swtx-202112310001773427錯誤2021財年http://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#LicenseAndServiceMemberhttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#LicenseAndServiceMemberhttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#LicenseAndServiceMember0.1520P3YP3Y00017734272021-01-012021-12-3100017734272021-06-30Iso4217：美元00017734272022-02-18Xbrli：共享00017734272021-12-3100017734272020-12-31Iso4217：美元Xbrli：共享00017734272020-01-012020-12-3100017734272019-01-012019-12-310001773427Swtx:SeriesAndBConvertiblePreferredStockMember2018-12-310001773427Swtx:JuniorSeriesAConvertiblePreferredStockMember2018-12-310001773427美國-GAAP：CommonStockMember2018-12-310001773427US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2018-12-310001773427Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-12-310001773427美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2018-12-3100017734272018-12-310001773427Swtx：SeriesAConvertiblePferredStockMember2019-01-012019-12-310001773427Swtx：SeriesBConvertiblePferredStockMember2019-01-012019-12-310001773427Swtx：SeriesBConvertiblePferredStockMember2019-01-012019-12-310001773427美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2019-01-012019-12-310001773427Swtx:JuniorSeriesAConvertiblePreferredStockMember2019-01-012019-12-310001773427美國-GAAP：CommonStockMember2019-01-012019-12-310001773427US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-01-012019-12-310001773427Swtx:SeriesAndBConvertiblePreferredStockMember2019-01-012019-12-310001773427Swtx:SeriesAndBConvertiblePreferredStockMember2019-12-310001773427Swtx:JuniorSeriesAConvertiblePreferredStockMember2019-12-310001773427美國-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001773427US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001773427Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-12-310001773427美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2019-12-3100017734272019-12-310001773427美國-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001773427US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001773427Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-01-012020-12-310001773427美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001773427Swtx:JuniorSeriesAConvertiblePreferredStockMember2020-12-310001773427美國-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001773427US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001773427Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001773427美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2020-12-310001773427美國-GAAP：CommonStockMember2021-01-012021-12-310001773427US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-01-012021-12-310001773427Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-01-012021-12-310001773427美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2021-01-012021-12-310001773427美國-GAAP：CommonStockMember2021-12-310001773427US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-12-310001773427Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001773427美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2021-12-3100017734272020-01-01SWTX：試用版0001773427美國-GAAP：PrivatePlacementMember2021-02-012021-02-280001773427美國-GAAP：PrivatePlacementMember2020-10-132020-10-130001773427美國-GAAP：超額分配選項成員2020-10-132020-10-130001773427美國-GAAP：超額分配選項成員2020-10-130001773427美國-GAAP：IPO成員2019-09-012019-09-120001773427美國-GAAP：IPO成員2019-09-120001773427美國-GAAP：IPO成員2019-09-122019-09-1200017734272019-09-122019-09-120001773427Swtx：SeriesBConvertiblePferredStockMember2019-03-310001773427Swtx：SeriesBConvertiblePferredStockMember2019-03-012019-03-310001773427Swtx：SeriesAConvertiblePferredUnitsMember2019-03-292019-03-290001773427Swtx:JuniorSeriesAConvertiblePreferredUnitsMember2019-03-292019-03-290001773427交換機：CommonUnitsMember2019-03-292019-03-290001773427交換機：IncentiveUnitsMember2019-03-292019-03-290001773427交換機：單元選項成員2019-03-292019-03-2900017734272019-08-012019-08-31Xbrli：純SWTX：段0001773427SRT：最小成員數2021-01-012021-12-310001773427SRT：最大成員數2021-01-012021-12-310001773427Swtx：SpringWorksTreateuticsLlcMember2021-12-310001773427美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember美國-GAAP：美國政府債務證券成員2021-12-310001773427美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001773427美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember美國-GAAP：商業紙張會員2021-12-310001773427SWTX：LongTermInvestmentsMember美國-GAAP：美國政府債務證券成員2021-12-310001773427美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember美國-GAAP：美國政府債務證券成員2020-12-310001773427美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001773427美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember美國-GAAP：商業紙張會員2020-12-310001773427SWTX：LongTermInvestmentsMember美國-GAAP：美國政府債務證券成員2020-12-310001773427美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001773427美國-GAAP：美國政府債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：美國政府債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：美國政府債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427美國-GAAP：美國政府債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001773427美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001773427美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001773427美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001773427美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001773427美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001773427美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2020-12-310001773427美國-GAAP：美國政府債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：美國政府債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：美國政府債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427美國-GAAP：美國政府債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2020-12-310001773427美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001773427美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001773427美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2020-12-310001773427美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001773427美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2020-12-310001773427美國-GAAP：租賃改進成員2021-12-310001773427美國-GAAP：租賃改進成員2020-12-310001773427美國-GAAP：租賃改進成員SRT：最大成員數2021-01-012021-12-310001773427US-GAAP：ComputerEquipmentMember2021-12-310001773427US-GAAP：ComputerEquipmentMember2020-12-310001773427US-GAAP：ComputerEquipmentMember2021-01-012021-12-310001773427美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2021-12-310001773427美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2020-12-310001773427美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2021-01-012021-12-310001773427Us-gaap:SoftwareAndSoftwareDevelopmentCostsMember2021-12-310001773427Us-gaap:SoftwareAndSoftwareDevelopmentCostsMember2020-12-310001773427Us-gaap:SoftwareAndSoftwareDevelopmentCostsMember2021-01-012021-12-310001773427美國-GAAP：建設正在進行成員2021-12-310001773427美國-GAAP：建設正在進行成員2020-12-310001773427SWTX：StamfordConnecticutMember2018-10-012018-10-310001773427SWTX：StamfordConnecticutMember2018-10-310001773427美國-GAAP：次要事件成員Swtx:LesseeOperatingLeaseRenewalOptionOneMemberSWTX：StamfordConnecticutMember2022-01-31SWTX：選項0001773427美國-GAAP：次要事件成員SWTX：StamfordConnecticutMemberSwtx:LesseeOperatingLeaseRenewalOptionTwoMember2022-01-310001773427美國-GAAP：次要事件成員SWTX：StamfordConnecticutMember2022-01-310001773427SWTX：DurhamNorth Carolina Member2018-08-310001773427SWTX：DurhamNorth Carolina Member2018-08-012018-08-310001773427美國-GAAP：研究和開發費用成員2021-01-012021-12-310001773427美國-GAAP：研究和開發費用成員2020-01-012020-12-310001773427美國-GAAP：研究和開發費用成員2019-01-012019-12-310001773427美國-GAAP：一般和行政費用成員2021-01-012021-12-310001773427美國-GAAP：一般和行政費用成員2020-01-012020-12-310001773427美國-GAAP：一般和行政費用成員2019-01-012019-12-310001773427SWTX：股權激勵計劃2019Member2019-01-012019-12-310001773427SWTX：股權激勵計劃2019MemberSwtx:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeAndNonEmployeeMemberSRT：最小成員數2021-01-012021-12-310001773427SWTX：股權激勵計劃2019MemberSwtx:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeAndNonEmployeeMemberSRT：最大成員數2021-01-012021-12-310001773427SWTX：股權激勵計劃2019Member2021-12-310001773427SWTX：EmployeeStockPurche ePlan2019Member2019-08-300001773427SWTX：EmployeeStockPurche ePlan2019Member2021-12-3100017734272019-01-012019-03-2900017734272019-03-2900017734272019-03-302019-12-310001773427美國-GAAP：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001773427SRT：最小成員數美國-GAAP：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001773427SRT：最大成員數美國-GAAP：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001773427SWTX：CeoPerformanceAwardMemberSRT：首席執行官執行官員成員美國-GAAP：員工股票期權成員2019-06-012019-06-30SWTX：分期付款0001773427SWTX：CeoPerformanceAwardMemberSRT：首席執行官執行官員成員美國-GAAP：員工股票期權成員2019-06-300001773427SWTX：CeoPerformanceAwardMember美國-GAAP：員工股票期權成員2021-12-310001773427SWTX：CeoPerformanceAwardMember美國-GAAP：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2018-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2019-01-012019-03-290001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2019-03-290001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2019-03-302019-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2019-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2020-01-012020-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2020-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2021-01-012021-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2021-12-310001773427SWTX：PfizerMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2017-08-012017-10-310001773427SWTX：PfizerMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMemberSwtx:JuniorSeriesAConvertiblePreferredUnitsMember2017-10-310001773427SWTX：PfizerMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMemberSwtx:JuniorSeriesAConvertiblePreferredUnitsMember2017-08-012017-10-310001773427SWTX：PfizerMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMemberSWTX：NiroacestatMember2017-08-012017-10-310001773427SWTX：Mirdametinib成員SWTX：PfizerMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2017-08-012017-10-310001773427Swtx：ClinicalCollaborationAgreement成員SWTX：BeigeneLtd成員2021-01-012021-12-310001773427Swtx：ClinicalCollaborationAgreement成員SWTX：BeigeneLtd成員2020-01-012020-12-310001773427Swtx：ClinicalCollaborationAgreement成員SWTX：BeigeneLtd成員2019-01-012019-12-310001773427Swtx:AssetPurchaseAndExclusiveLicenseAgreementMemberSWTX：KatholiekeUniversity it LeuvenMember2021-05-012021-05-310001773427Swtx:AssetPurchaseAndExclusiveLicenseAgreementMemberSWTX：KatholiekeUniversity it LeuvenMember2021-05-310001773427Swtx:AssetPurchaseAndExclusiveLicenseAgreementMemberSWTX：Jazz PharmPharmticals Ireland Limited成員2020-10-012020-10-310001773427Swtx:AssetPurchaseAndExclusiveLicenseAgreementMemberSWTX：Jazz PharmPharmticals Ireland Limited成員SRT：最大成員數2020-10-310001773427SWTX：MapkureMember美國-GAAP：系列APreferredStockMember2019-06-012019-06-300001773427SWTX：MapkureMember美國-GAAP：系列APreferredStockMember2019-06-300001773427SWTX：BeigeneLtd成員美國-GAAP：系列APreferredStockMember2019-06-012019-06-300001773427SWTX：BeigeneLtd成員美國-GAAP：系列APreferredStockMember2019-06-3000017734272019-06-30交換機交換機：個人0001773427Swtx:IndividuallyImmaterialCounterpartiesOneMember美國-GAAP：系列APreferredStockMember2019-06-012019-06-300001773427Swtx:IndividuallyImmaterialCounterpartiesOneMember美國-GAAP：系列APreferredStockMember2019-06-300001773427SWTX：MapkureMember美國-GAAP：系列APreferredStockMember2020-06-012020-06-300001773427SWTX：MapkureMember美國-GAAP：系列APreferredStockMember2020-06-300001773427SWTX：MapkureMember美國-GAAP：系列APreferredStockMember2021-12-310001773427SWTX：MapkureMember2021-01-012021-12-310001773427SWTX：MapkureMember2021-12-310001773427美國-GAAP：州和地方法律法規成員2021-12-310001773427SWTX：CityMember2021-12-310001773427SRT：董事成員2019-01-012019-01-010001773427SRT：董事成員2019-01-012019-12-310001773427美國-GAAP：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001773427美國-GAAP：員工股票期權成員2020-01-012020-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2021-01-012021-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2020-01-012020-12-31
美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至的財政年度12月31日, 2021
或
| | | | | |
| ☐ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告 |
委託文件編號： 001-39044
SPRINGWORKS治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | 83-4066827 |
| (成立為法團或組織的其他司法管轄區的州) | (國際税務局僱主識別號碼) |
| |
| 華盛頓大道100號 | 斯坦福德 | CT | 06902 |
| (主要行政辦公室地址) | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(203) 883-9490
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每節課的標題 | 交易代碼 | 每個交易所的名稱 在其上註冊的 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | SWTX | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。
是x不是¨
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。
是¨ 不是x
勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是x不是¨
用複選標記表示註冊人是否以電子方式提交；在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短期限)內，根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。是x不是¨
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ | 非加速文件服務器 | ☐ | 規模較小的報告公司 | ☐ |
| | | | | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是，☐否x
根據2021年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為$。2,902,816,927.
截至2022年2月18日，註冊人普通股的流通股數量為49,343,824.
引用成立為法團的文件
註冊人關於年度股東大會的最終委託書將在註冊人截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)，並在本文所述的範圍內通過引用併入第三部分.
SpringWorks治療公司
表格10-K的年報
目錄
| | | | | | | | |
| | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 4 |
第1A項。 | 風險因素 | 55 |
1B項。 | 未解決的員工意見 | 105 |
第二項。 | 屬性 | 105 |
第三項。 | 法律訴訟 | 105 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 105 |
| | |
第二部分 | | |
第五項。 | 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場 | 106 |
第六項。 | [已保留] | 107 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 107 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 122 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 123 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 152 |
第9A項。 | 控制和程序 | 152 |
第9B項。 | 其他信息 | 155 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 155 |
| | |
第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 156 |
第11項。 | 高管薪酬 | 156 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜 | 156 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事獨立性 | 156 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 156 |
| | |
第四部分 | | |
第15項。 | 展品和財務報表明細表 | 157 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 157 |
前瞻性陳述
本年度報告以Form 10-K或年度報告的形式包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年“私人證券訴訟改革法”和其他聯邦證券法中的安全港條款作出這樣的前瞻性陳述。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，這些前瞻性陳述可以通過使用諸如“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的否定詞來識別。這些前瞻性陳述包括但不限於有關以下方面的陳述：
•我們的產品開發活動和臨牀試驗的成功、成本和時間，包括有關我們正在進行的尼羅西坦3期臨牀試驗的時間、我們正在進行的米達米尼2b期臨牀試驗的時間以及任何其他臨牀試驗和相關準備工作的啟動和完成的時間、我們臨牀試驗結果可用的預期時間以及尼羅卡司他的3期臨牀試驗和米達米尼的2b期臨牀試驗的潛在註冊性質的陳述；
•來自臨牀研究的中期數據，例如ReNeu臨牀試驗的中期數據，包括其臨時主要療效、安全性和耐受性數據，可能不能預測此類研究的最終結果或其他正在進行或未來研究的結果；
•我們候選產品的潛在屬性和優勢；
•我們計劃將任何單獨或與其他公司合作獲得批准的候選產品商業化；
•我們有能力為我們的運營獲得資金，包括完成我們候選產品的進一步開發所需的資金，如果獲得批准，還可以實現商業化；
•我們預計現有現金、現金等價物和有價證券的期限將足以支付我們的運營費用和資本支出要求；
•我們的業務發展努力的潛力，以最大限度地發揮我們投資組合的潛在價值；
•我們識別、授權或獲取其他候選產品的能力；
•我們的第三方合作者有能力和意願繼續與我們的候選產品相關的研究和開發活動，包括那些正在開發的聯合療法；
•我們有能力獲得並保持對我們候選產品的監管批准，以及已批准候選產品標籤上的任何相關限制、限制或警告；
•針對硝氯西坦、米達美替尼和我們可能獲得一個或多個這些指定的任何其他候選產品的孤兒藥物指定、快速通道指定和突破性治療指定的潛在益處；
•我們有能力與目前營銷或參與開發硬纖維瘤、NF1-PN和其他腫瘤學和罕見疾病適應症的治療方法的公司競爭；
•我們對獲得和維護候選產品的知識產權保護或市場排他性的能力以及此類保護的持續時間的期望；
•我們成功製造候選產品用於臨牀前研究、臨牀試驗以及(如果獲得批准)用於商業用途的能力和潛力，以及我們目前的合同製造組織(CMO)支持候選產品的臨牀供應和商業規模生產的能力，以及我們未來可能選擇尋求更多CMO來製造藥物物質和成品的能力；
•我們候選產品的市場規模和增長潛力，以及我們單獨或與其他公司合作服務這些市場的能力；
•如果我們的產品獲得批准，我們的候選產品的市場接受率和程度；
•美國和其他國家的監管動態；
•我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力以及他們充分履行合同的能力；
•已上市或可能上市的競爭產品的成功；
•與正在進行的新冠肺炎大流行相關的風險，這可能會對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗產生不利影響；
•我們吸引和留住關鍵的科學、醫學、商業和管理人才的能力；
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•我們的財務表現；以及
•與我們的競爭對手或我們的行業相關的發展和預測。
本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件和未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括但不限於本年度報告第1A項風險因素和其他部分中描述的因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，否則我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。
我們可能會不時提供有關我們的行業、一般商業環境和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括對這些市場的潛在規模以及某些疾病的估計發病率和流行率的估計。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本質上會受到不確定性的影響，實際事件、情況或數字，包括實際的疾病患病率和市場規模，可能與所提供的信息大不相同。除非另有明確説明，否則我們從市場研究公司和其他第三方、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源準備的報告、研究調查、研究和類似數據中獲得本行業信息、業務信息、市場數據、流行信息和其他數據，在每種情況下，這些信息都來自我們認為可靠的來源，並且在某些情況下應用我們自己的假設和分析，這些假設和分析在未來可能被證明是不準確的。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，應用精確醫學方法為遭受毀滅性罕見疾病和癌症的未得到充分服務的患者羣體獲取、開發和商業化改變生命的藥物。我們有不同的小分子靶向腫瘤學候選產品組合，並正在推進兩個針對罕見腫瘤類型的潛在註冊臨牀試驗，以及其他幾個針對高度流行的基因定義癌症的項目。我們在研究、轉化科學和臨牀開發方面的戰略方針和卓越運營使我們能夠迅速將我們的兩個領先候選產品推進到後期臨牀試驗，同時與行業領先者建立多個共享價值合作伙伴關係，以擴大我們的產品組合。在此基礎上，我們繼續打造一家差異化的全集成生物製藥公司，專注於瞭解患者及其疾病，以開發變革性的靶向藥物。
尼羅卡司他
我們最先進的候選產品niroacestat是一種口服小分子γ分泌酶抑制劑或GSI，正在開發中，作為治療硬纖維瘤的單一療法。硬纖維瘤是一種罕見的、經常使人衰弱和毀容的軟組織腫瘤，目前還沒有獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批准的治療方法。我們相信，尼羅西汀可以解決現有治療方案的重大侷限性，有可能成為FDA批准的第一種治療新診斷和先前治療的韌帶樣瘤的藥物。自2017年8月我們從輝瑞(或輝瑞)那裏獲得批准以來，美國食品和藥物管理局已經批准了我們這一適應症的孤兒藥物名稱、快速通道名稱和突破性治療名稱，歐盟委員會也批准了用於治療軟組織肉瘤的硝氯西汀的孤兒藥物名稱。2019年5月，我們宣佈啟動DEFI試驗，這是一項可能註冊的3期臨牀試驗，適用於患有韌帶樣瘤的成年患者，2020年7月，我們宣佈全面招募DEFI試驗。我們預計將在2022年第一季度啟動這項試驗的背線分析，並在今年上半年報告這些數據。除了正在進行的DEFI試驗外，還在2020年9月與兒童腫瘤學小組(COG)合作啟動了一項第二階段臨牀試驗，以評估硝唑西汀對患有韌帶瘤的兒童患者的治療作用。
除了單一療法的開發外，我們還在開發新的聯合療法，將硝唑西汀與B細胞成熟抗原(BCMA)聯合用於多發性骨髓瘤的潛在治療。到目前為止，我們已經宣佈了與葛蘭素史克(GSK)、揚森生物技術公司(Janssen Biotech，Inc.)或揚森(Janssen)、輝瑞(Pfizer)、異基因治療公司(Alallgene Treateutics，Inc.)、Allgene，Precision BioSciences，Inc.或Precision Biosciences、Seagen Inc.或Seagen、AbbVie，Inc.或AbbVie，Inc.的合作，這七項合作中有五項代表正在進行的臨牀試驗，兩項代表有望在#年上半年開始給患者配藥的試驗。除了我們與領先的BCMA指導療法開發商的行業合作外，我們還與弗雷德·哈欽森癌症研究中心(Fred Hutch)和達納-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)合作，作為贊助研究協議的一部分，進一步探索NIOROCASTAT加強BCMA指導療法的能力。
米達米替尼
我們的第二個候選產品是mirdametinib，這是一種口服小分子MEK抑制劑，最初正在開發中，用於治療神經纖維瘤病1型相關叢狀神經纖維瘤(NF1-PN)，這是一種罕見的周圍神經鞘腫瘤，會導致嚴重的疼痛和毀容，最常見於兒童。我們相信，與其他MEK抑制劑相比，米達米尼有潛力提供一流的資料，以便為這類患者提供所需的長期治療。與尼羅西坦一樣，我們於2017年8月從輝瑞公司獲得了米達米尼的許可；從那時起，FDA已經為NF1-PN授予了米達米替尼孤兒藥物稱號和快速通道稱號，歐盟委員會也為NF1授予了米達米替尼孤兒藥物稱號。2019年10月，我們宣佈啟動ReNeu試驗，這是一項可能註冊的2b期臨牀試驗，適用於患有NF1-PN的兒童和成人患者。2021年6月，參加2b期ReNeu試驗的首批20名成年患者的中期臨牀數據在兒童腫瘤基金會NF會議上公佈。2021年11月，我們宣佈全面招募ReNeu試驗。
我們還在探索使用米達米尼作為單一療法和以絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路為靶點的聯合療法來治療基因定義的轉移性實體腫瘤。我們正在與百濟神州或百濟神州合作，評估米達米尼聯合百濟神州的利非拉非尼治療RAS突變和其他絲裂原活化蛋白激酶突變癌症的效果。與紀念斯隆·凱特琳癌症中心合作，我們正在評估米達米尼聯合氟維司瓊治療雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者。
在MAPK通路中同時存在突變和作為單一療法治療具有激活突變的實體瘤患者MEK1或MEK2。與聖裘德兒童研究醫院合作，我們正在評估米達美替尼治療兒童和年輕低級別膠質瘤患者的療效。
除了我們在開發硝唑西特和米達美替尼方面的努力外，我們還在推進更多的候選藥物，用於治療基因定義的轉移性實體腫瘤。第一個是BGB-3245，這是一種臨牀階段的RAF融合和二聚體抑制劑，正在通過MapKure、LLC或MapKure(我們和百濟神州共同擁有的實體)評估用於治療一組獨特的BRAF突變腫瘤的患者。我們還在推進兩個臨牀前階段的小分子項目，這兩個項目都是我們在2021年獲得許可的。第一個是我們從Katholieke University luuven(KU Leuven)和佛蘭德斯生物技術研究所(VIB)獲得許可的TEA Domain或TEAD抑制劑計劃，第二個是我們從Dana-Farber獲得許可的表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑組合，我們正在與斯坦福大學和Dana-Farber合作開發這一項目。
我們打算通過許可更多具有強大生物學基礎和有效作用機制的項目，在現有渠道之外繼續擴大我們的投資組合。我們還計劃繼續使用共享價值合作伙伴關係，以最大限度地發揮我們的療法為患者服務的潛力。我們在建立領先的臨牀前、臨牀、醫療和商業能力方面進行了投資，並專注於構建創新的合作伙伴關係，尋求為每一方調整激勵機制並優化業務成果。我們相信，這種方法將繼續使我們能夠擴大與創新者的合作關係，最大限度地發揮我們現有和未來產品組合的潛力，並支持建立一個可擴展和可持續的業務，專注於有效推進和商業化具有改變腫瘤患者生活潛力的候選產品。
新冠肺炎大流行
2019年12月，在中國武漢發現了一種新的冠狀病毒株-嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2，簡稱SARS-CoV-2。2010年3月11日，世界衞生組織將新冠肺炎(與SARS-CoV-2相關的疾病)的爆發定為全球大流行。世界各國政府和企業採取了前所未有的行動來緩解新冠肺炎的傳播，包括但不限於就地避難令、隔離措施、對旅行的重大限制，以及禁止許多員工上班的限制。自新冠肺炎疫情爆發以來，我們已經採取了一系列業務連續性措施，以減少對我們運營的潛在中斷，並保持我們研發計劃的完整性。到目前為止，我們目前正在進行的研發活動的執行還沒有受到任何實質性的幹擾；但是，由於此次大流行或新出現的新冠肺炎變異株的任何影響，我們可能會遇到可能影響我們研發時間表和成果的中斷。我們將繼續評估正在進行的新冠肺炎大流行以及新興變種對我們業務的影響。雖然新冠肺炎對我們未來業績的影響程度將取決於未來的事態發展，包括疫情的持續時間、蔓延和強度(包括任何復發)，新冠肺炎病毒新出現變異株的影響，以及能否獲得和採用有效的新冠肺炎疫苗和助推器，所有這些都仍不確定和難以預測，但全球流行病及其相關的經濟影響可能會對我們的業務、未來的財務狀況、運營結果和現金流造成實質性影響。
我們的策略
我們的目標是通過收購、開發和商業化服務不足的患者羣體的變革性藥物，繼續打造一家差異化的全球生物製藥公司。我們的目標是成為罕見疾病和靶向腫瘤學領域的行業領先者。
我們戰略的主要內容包括：
•有效地推動我們的主要候選產品niroacestat和mirdametinib在目前正在開發的罕見腫瘤學適應症方面獲得市場批准。我們相信，我們領先的藥物開發能力將使我們能夠繼續有效地推動我們的候選產品獲得上市批准，我們將在可能的情況下利用加速的監管途徑。自2017年8月成立以來，我們取得了快速進展，推動了兩款候選產品獲得上市批准。我們的第一個候選產品niroacestat獲得了FDA授予的治療韌帶樣腫瘤的孤兒藥物指定、快速通道指定和突破性治療指定，以及歐盟委員會授予的治療軟組織肉瘤的孤兒藥物指定。Niroacestat目前正在接受潛在的註冊DEFI試驗的評估；我們預計將在2022年第一季度啟動第三階段DEFI試驗的背線分析，並在今年上半年報告這些數據。我們的第二個候選產品，米達米替尼，被FDA和歐盟委員會授予治療NF1的孤兒藥物稱號，並被FDA授予治療NF1-PN的快車道稱號。米達美替尼目前正在接受潛在的
註冊的ReNeu試驗；2021年6月，參加2b期ReNeu試驗的首批20名成年患者的中期臨牀數據在兒童腫瘤基金會NF會議上公佈。2021年11月，我們宣佈全面招募ReNeu試驗。
•建立新諾昔特作為多發性骨髓瘤BCMA靶向治療的基石，並將我們的精確腫瘤學方法應用於高度流行的轉移性實體腫瘤的生物標誌物定義的亞組的治療。
•通過戰略合作伙伴關係最大限度地發揮我們產品組合的潛力，並部署我們的價值驅動方法來識別、收購和開發新藥，以進一步擴大我們的產品組合。我們已經建立了戰略合作伙伴關係，以開發創新的聯合療法，利用對驅動癌症的基本機制的新見解。我們的戰略是通過分擔選定合作項目的開發成本和下游經濟，使各方的激勵措施保持一致。通過實施這一戰略，我們相信，我們可以獲得整個生物製藥行業正在開發的有前途的療法，對於這些療法，我們有科學和臨牀的理由與我們現有的候選產品相結合。我們已經宣佈與阿洛金公司、百濟神州公司、葛蘭素史克公司、楊森公司、輝瑞公司、精密生物科學公司、賽根公司和艾伯維公司合作，並打算在未來建立更多的戰略合作伙伴關係。
•如果我們的候選產品獲得批准，無論是單獨還是與其他公司合作，都可以將其商業化，以便使用有重點和有效的方法將新藥帶給服務不足的患者羣體。如果我們的候選產品獲得批准，我們打算單獨或與其他公司合作，在美國和選定的國際市場營銷和商業化我們的候選產品。我們正在使用有重點和高效的方法建設我們的醫療組織和商業基礎設施，以適合相關產品機會的有針對性的方式初步建立市場準入、銷售和營銷能力。我們相信，這種方法將使我們能夠有效地接觸到我們的候選產品所針對的患者和醫生，並最大限度地發揮我們產品組合的商業潛力。
•繼續培育由患者倡導團體、關鍵意見領袖、研究機構和醫療保健提供者組成的緊密整合的網絡，為我們開發能夠改變患者及其家人生活的療法提供信息。我們認為，為了以高效和有影響力的方式發展我們的投資組合，培養一個關鍵利益相關者網絡勢在必行。整合這些利益相關者的經驗和見解，包括硬纖維瘤研究基金會、兒童腫瘤基金會和領先的學術醫生和研究人員，繼續指導我們開發能夠改變患有毀滅性罕見疾病和癌症的患者及其家人的生活的治療方法。
•通過我們對保持多元化、包容性和專業卓越文化的堅定承諾，吸引、留住和支持最優秀的人才。
我們的候選產品
我們的銷售渠道彙總在下面的圖表中。
____________________________
注：尼羅卡司他和米達米替尼(均由輝瑞公司授權)。
*獲得孤兒藥物、快速通道和突破性治療稱號。
†獲得了孤兒藥物和快速通道稱號。
(1)由我們和百濟神州共同擁有的實體MapKure開發。
在本報告中，當我們在這裏提到“潛在註冊試驗”時，我們指的是評估候選產品的有效性和安全性的臨牀試驗，以潛在地支持向適用的監管機構提交候選產品的營銷申請。這樣的試驗有時也被稱為2/3期或3期臨牀試驗或關鍵試驗。
尼羅卡司他
概述
Niroacestat是我們最先進的候選產品，是一種口服的、選擇性的GSI，我們正在開發用於治療某些腫瘤學適應症的藥物。γ分泌酶是一種蛋白酶複合體，能裂解許多跨膜蛋白，包括澱粉樣前體蛋白(APP)、Notch、HER4、E-cadherin、N-cadherin、BCMA和CD44。這些跨膜蛋白被γ分泌酶切割，導致這些蛋白的胞質結構域解鎖而產生的各種信號事件。γ分泌酶的幾種底物與多種疾病有關，包括阿爾茨海默病中的APP和癌症中的BCMA和Notch，這形成了將γ分泌酶作為治療靶點進行評估的理論基礎。我們相信，新近診斷和先前治療的硬纖維樣瘤都有很大的潛力使用尼格西司他。尼羅卡司他也有可能被更廣泛地用於癌症，無論是單獨使用還是與其他療法聯合使用，我們目前正在探索將尼羅卡司他與BCMA指導的療法結合使用，以潛在地治療多發性骨髓瘤。
硬纖維瘤是一種罕見的非轉移性軟組織腫瘤，可發生在兒童和成人身上。根據腫瘤大小和位置的不同，硬纖維瘤可能會導致嚴重的疾病，如疼痛、毀容、內出血和喪失活動能力。2018年6月，FDA批准尼羅卡司他的孤兒藥物指定用於治療硬纖維瘤，2018年11月，FDA批准尼羅卡司他快速通道指定用於治療進展性、不可切除、復發或難治性硬纖維樣腫瘤或深部纖維瘤病的成年患者。2019年8月，FDA批准新諾卡司他突破療法指定用於治療進展性、不可切除、復發或難治性硬纖維樣瘤或深部纖維瘤病的成人患者。此外，2019年9月，歐盟委員會批准了治療軟組織肉瘤的尼羅格司他孤兒藥物指定。
基於第一階段和第二階段臨牀試驗在硬纖維瘤患者中令人鼓舞的結果，2019年5月，我們宣佈啟動DEFI試驗，這是一項潛在的註冊第三階段臨牀試驗，是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的臨牀試驗，並於2020年7月宣佈全面招募該試驗。我們相信，我們設計的DIFI試驗是這樣的：如果尼羅西坦顯示出與迄今為止在硬纖維瘤患者中觀察到的一致的臨牀活性。
尼羅卡司他是這項臨牀試驗的主要終點，也就是無進展生存(PFS)，應該得到滿足。如果結果良好，我們計劃在美國申請上市批准，並選擇國際市場，儘管具體國家尚未最終確定。
除了我們在硬纖維瘤方面的開發努力外，我們正在評估硝唑西汀作為一種與BCMA靶向治療多發性骨髓瘤患者聯合使用的藥物。GSIS已被證明可以減少多發性骨髓瘤細胞上膜結合的BCMA的切割，從而提高BCMA靶向治療的活性。我們正在通過與幾個行業合作伙伴的臨牀合作來評估這一新的聯合治療方法。我們已經與葛蘭素史克、阿洛吉、揚森、Precision Biosciences、輝瑞、Seagen和AbbVie進行了單獨的非獨家臨牀合作，每一家公司都在開發一種或多種BCMA靶向療法。每一個合作伙伴都負責一項臨牀試驗的進行和費用，該試驗旨在評估尼羅卡司他與其各自的BCMA製劑聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)的效果。與葛蘭素史克、阿洛金、楊森、精密生物科學公司和輝瑞公司正在進行的臨牀試驗正在進行中，我們預計將在2022年上半年啟動與Seagen和AbbVie的臨牀試驗。
尼羅卡司他治療硬纖維瘤
疾病背景
硬纖維樣瘤，也被稱為侵襲性纖維瘤病或硬纖維瘤病，是一種罕見的軟組織腫瘤，其特點是生長模式可能會侵犯周圍的健康組織，包括關節、肌肉和內臟。硬纖維瘤的發病率是由腫瘤的位置和生長模式的侵襲性決定的。腸繫膜韌帶樣瘤發生在腹腔，可引起潛在的危及生命的腹部血管和腸梗阻。同樣，如果硬纖維瘤發生在頭部和頸部，可能會對重要結構造成潛在的危及生命的撞擊。當硬纖維樣腫瘤發生在關節附近時，即使是很小的損傷也會導致活動範圍的衰弱，行動不便和劇烈的疼痛。雖然大小不一，但在極少數情況下，韌帶樣腫瘤的直徑可超過30釐米。由於腫瘤，患者的生活質量可能會受到嚴重影響，包括長期疼痛、毀容和活動範圍障礙。一項對在兩個丹麥肉瘤中心-奧胡斯大學醫院(Aarhus University Hospital)和哥本哈根大學醫院(哥本哈根University Hospital)-治療的179名硬纖維瘤患者進行的流行病學研究表明，在確診為硬纖維瘤後，患者的醫療資源利用率在大約3年內顯著提高，部分原因是住院和門診就診次數增加以及住院天數增加，這突顯了這種疾病導致的發病率的重要性。
硬纖維瘤通常發生在15歲到60歲的患者中，更常見的是在生命的第三和四十年被診斷出來，女性的患病率高出兩到三倍。據估計，在美國，每年有1000到1500名新確診的硬纖維瘤患者。大多數硬纖維瘤病例是自發發生的，並與以下幾種突變中的一種有關CTNNB1該基因編碼β-連環蛋白。也有一部分硬纖維瘤患者的腫瘤可歸因於裝甲運兵車該基因編碼一種與β-連環蛋白降解有關的蛋白質。這些患者有一種被稱為家族性腺瘤性息肉病(FAP)的綜合徵，與普通人羣相比，FAP患者的韌帶樣腫瘤的發病率高出800到1000倍。什麼時候裝甲運兵車或CTNNB1如果存在突變，組織創傷，包括手術、懷孕或軟組織損傷，都可能導致韌帶樣腫瘤的形成。
硬纖維瘤的臨牀病程在不同的患者羣體中各不相同。在任何給定的患者中，韌帶樣腫瘤可以在快速生長和穩定時期之間交替，據報道，高達20%的患者自發消退。韌帶樣瘤在形態和影像學表現上可能有很大的不同，但通常是常規診斷。韌帶樣瘤通常在體檢或使用各種成像技術，如超聲、計算機斷層掃描或CT、磁共振成像或MRI時首次發現。組織學上，硬纖維樣瘤可見不同的膠原沉積，邊界不清。確診依賴於免疫組織化學染色對β-catenin的核定位。診斷也可以通過篩查基因突變來確認。CTNNB1和裝甲運兵車基因。
韌帶樣瘤儘管病態很強，但通常對死亡率的影響有限。由於這種對整體壽命的有限影響和目前糟糕的治療選擇，我們認為有相當大的韌帶樣瘤患者流行池。現有的硬纖維瘤治療方法成功率往往很低。高達70%的接受手術的患者會復發，這取決於患者的年齡、腫瘤位置和腫瘤大小。此外，根據我們從200多名醫生的採訪和調查中得到的反饋，這些醫生每人在過去五年中至少治療過五名硬纖維瘤患者，我們認為，大約50%的接受特定系統治療(如化療或酪氨酸激酶抑制劑)或局部幹預(如手術)的患者不會有令人滿意的治療結果，需要對他們的硬纖維瘤進行後續治療。根據這一市場調查，我們認為高達90%或更多的
患者最終將得到積極的幹預，我們估計，在未來十年的任何一年裏，大約有5500到7000名硬纖維瘤患者將在美國積極接受治療。
韌帶樣瘤的治療現狀
目前還沒有FDA批准的治療韌帶樣瘤的方法。在歷史上，硬纖維瘤是通過手術切除治療的，但由於越來越多的證據顯示，手術後腫瘤複發率高達70%，這可能會增加疾病負擔，需要額外的幹預，因此這種方法變得不那麼受歡迎。除了高複發率，手術本身也有併發症的風險，而且也可能是高度病態的，偶爾需要截肢。考慮到手術的潛在發病率，以及其益處的大小和持久性不確定，醫生現在通常對歷史上可能是手術候選者的患者採取警惕的等待方法。儘管手術有其侷限性，但當硬纖維瘤有很大的發病率或死亡率風險時，例如頭頸部的腫瘤，手術仍然可以使用。放射治療也可以單獨使用，也可以與手術聯合使用，但考慮到報告的發生繼發性腫瘤的風險，一般不推薦使用放射治療。
除了這些局部治療外，系統療法還被用於標籤外，具有不同程度的活性和耐受性。這些療法包括化療藥物，如脂質體阿黴素和長春花鹼/甲氨蝶呤，非甾體抗炎藥，抗激素療法和酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、伊馬替尼和帕佐帕尼。在這些藥物中，只有索拉非尼在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗中進行了研究；這項3期臨牀試驗是由研究者發起的，沒有生物製藥行業的贊助商。儘管索拉非尼在PFS方面與安慰劑相比有統計上的顯著改善，但耐受性是一個重大問題；20%的接受治療的患者因不良事件而停止治療，另外22%的接受治療的患者撤回了同意。中位隨訪時間為27個月，接受索拉非尼治療的患者中有61%停止治療。總體而言，我們認為現有的非標籤系統療法不太適合於硬纖維瘤的治療，並且沒有在這一人羣中表現出可接受的安全性和活動度的平衡。因此，我們認為韌帶樣瘤的治療存在着重大的未得到滿足的醫療需求。
作用機制
尼羅卡司他是一種口服的、有效的、選擇性的、可逆的、非競爭性的γ分泌酶小分子抑制劑，它是一種完整的蛋白酶複合體，可以裂解許多重要的跨膜蛋白，包括Notch。γ分泌酶對Notch的裂解導致Notch胞內域(NICD)的釋放，NICD穿梭於細胞核並激活下游靶基因的轉錄。Noch信號是細胞增殖的調節器，它的失調與許多形式的癌症有關。在韌帶樣腫瘤細胞系中，已觀察到硝唑西汀能顯著減少NICD的釋放，降低Notch信號通路的下游活性，減少腫瘤細胞的遷移、侵襲和生長。
硝唑西他治療硬纖維瘤的臨牀研究進展
在9項臨牀試驗中，約有300名受試者服用了硝唑西汀，這還不包括正在進行的臨牀試驗，如我們針對硬纖維瘤患者的3期DEFI試驗，以及與BCMA靶向治療的聯合試驗。尼羅卡司他的臨牀活性是在前兩次招募韌帶瘤患者的臨牀試驗中觀察到的。第一個是輝瑞公司在實體腫瘤患者中進行的一期劑量遞增臨牀試驗，其中一部分患者被診斷為韌帶樣瘤。考慮到在這項第一階段臨牀試驗中接受治療的硬纖維瘤患者中的硝氯西汀的活性，NCI在硬纖維瘤患者中進行了一項第二期臨牀試驗，該試驗評估了尼羅西汀150毫克，每天兩次，或BID，與我們的DEFI試驗中使用的劑量相同。Niroacestat最初的目的是作為阿爾茨海默病的潛在治療藥物，但評估其藥代動力學和生物分佈的早期臨牀試驗沒有證明有足夠的腦部暴露來追求這一適應症。考慮到諾奇在癌症中的作用，尼羅卡司他隨後被作為潛在的抗腫瘤藥物進行了研究。我們認為，尼洛西坦的外周受限暴露，以及迄今為止在臨牀試驗中表現出的安全性和耐受性，使其成為潛在的腫瘤學適應症中最好的GSI。
在健康成人受試者中進行的三個第一階段臨牀試驗中也對尼羅卡司他進行了研究，以評估單劑和多劑的藥代動力學和藥效學。尼羅卡司他在晚期癌症患者的臨牀試驗中進行了進一步的研究，無論是作為單一療法還是與其他藥物聯合使用。在到目前為止完成的所有臨牀試驗中，尼羅西坦的評估劑量範圍是每天1毫克，或qd，至330毫克，每天2次。
1期劑量遞增臨牀試驗
2009年6月，輝瑞公司開始在各種實體腫瘤患者中進行一期劑量遞增臨牀試驗。這項臨牀試驗旨在確定最大耐受劑量(MTD)，確定推薦的第二階段劑量，並評估
硝唑西坦的安全性和耐受性。64例實體瘤患者接受劑量的硝唑西汀治療，MTD測定為220 mg，2次/d。考慮到其類似的藥效學活性，但與220毫克的BID相比，推薦的第二階段劑量被確定為150毫克，BID。
在入選的64名實體瘤患者中，46名可評估療效，其中7名患有韌帶樣瘤。在這些硬纖維瘤患者中，5名患者經歷了PR(根據RECIST v1.0的測量，定義為靶病變至少減少了30%)，產生了71%的ORR。在可評估的韌帶樣腫瘤患者中，由於缺乏治療進展的患者，在發表時還沒有達到中位數的PFS。硬纖維樣瘤是由胚系突變引起的裝甲運兵車或者是自發突變參加了這項臨牀試驗。具有這兩種腫瘤突變特徵的患者都經歷了客觀的反應。在這項臨牀試驗中的39名可評估的非韌帶樣瘤患者中，其診斷包括結腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌和胰腺癌，只有一名患者經歷了客觀反應。這些患者中有幾個對之前的一些幹預措施無效。這些患者的平均治療時間超過四年，這表明尼羅西坦具有良好的長期耐受性。這項臨牀試驗的結果在2014年和2018年發表在同行評議的醫學期刊上。
參加第一階段臨牀試驗的64名患者接受了從20毫克Bid到330 mg Bid不等的劑量。最常見的與治療相關的不良事件(記錄在10%以上的患者中)是腹瀉(55%)、噁心(38%)、乏力(30%)、低磷血癥(27%)、嘔吐(23%)、皮疹(20%)和食慾下降(17%)。大多數不良事件是1級到3級，由於與治療相關的不良事件而減少劑量的情況很少見。導致暫時停藥或劑量減少的與治療相關的不良事件包括腹瀉、低磷血癥、皮疹、噁心、嘔吐和疲勞，其中大多數後來都得到了解決。7名患者(11%)因不良事件永久停止治療。其中，4名患者(6%)因與治療相關的不良事件而停用(1名為4級過敏性休克，1名為1級視力障礙，1名為3級藥物過敏反應，1名為3級皮疹)。試驗調查者認為4級過敏性休克不良事件與靜脈注射嗎啡止痛有關，因為這種不良事件在注射嗎啡25分鐘後開始。然而，不能排除與治療相關的因果關係，因為患者在靜脈注射嗎啡之前已經接受了第一劑量的硝氯西他。
在第一階段臨牀試驗中，對7名可評估的硬纖維瘤患者的長期隨訪證實，所有5名獲得PR的患者在48個月至73個月以上的時間內繼續保持他們的反應。截至2016年12月，已有4名患者停止接受尼羅西他治療，但在停止治療11至53個月後繼續隨訪，並保持無進展。總體而言，臨牀受益的平均持續時間超過63個月。此外，兩名患者在2017年公佈日期後繼續根據慈悲訪問協議接受尼羅西坦治療，其中一名患者在接受尼羅西他治療超過11年後一直接受治療，直到2020年12月。我們相信，在這項第一階段臨牀試驗中觀察到的臨牀受益持續時間和耐受性特徵支持了NCI隨後對硬纖維瘤患者進行硝氯西汀臨牀研究的理論基礎。
二期臨牀試驗
NCI於2014年11月開始對硬纖維瘤患者進行第二期臨牀試驗。這項臨牀試驗納入了17名硬纖維瘤患者，他們在三週的週期中每天服用硝氯西汀，推薦的第二階段劑量為150 mg，2次/d。患者被登記，而不考慮他們潛在的突變，包括生殖系和自發突變。裝甲運兵車突變，以及自發的CTNNB1突變(T41A和S45F)。這些患者接受了大量的預治療，之前治療失敗的中位數為4次(範圍為1至9次)，其中包括各種系統治療和局部幹預，包括手術。
使用RECIST v1.1對16名患者的反應進行評估。5名患者確診為PR，11名患者患有SD，在可評估的患者中，疾病控制率為100%。在5名確認服用硝唑西汀有PR的患者中，有4名之前曾接受過酪氨酸激酶抑制劑的治療，包括索拉非尼和伊馬替尼，但沒有報道有反應。由於缺乏治療進展的患者，在發表時還沒有達到PFS的中位數。觀察到的臨牀益處與潛在的突變、以前的治療次數和以前的治療類型無關。截至2022年1月，有4名患者繼續接受硝唑西他治療，每名患者的療程都超過6年。
根據RECIST V1.1的測量，2期臨牀試驗中的最佳反應顯示在下面的圖表中。虛線代表PR(定義為較基線減少30%)和進展性疾病(定義為較基線增加20%)的界限。SD反映在虛線之間。患者#01缺少基線CT測量，因此使用了MRI。根據治療方案，14號患者由於沒有返回臨牀試驗現場進行第一次再分期評估，隨後失去了隨訪機會，因此無法評估其療效。
下面的圖表描述了第二期臨牀試驗中硬纖維瘤患者的治療時間、臨牀反應和突變狀態。PR的時間用黑色箭頭表示，發表時繼續接受治療的10名患者用灰色箭頭表示。
2期臨牀試驗中的所有患者至少經歷了一次1級或2級不良事件。最常見的不良事件，不論級別，至少有30%的患者發生，包括腹瀉(76%)、低磷血癥(76%)、斑丘疹(71%)、天冬氨酸轉氨酶升高(59%)、噁心(53%)、淋巴細胞計數下降(53%)、口乾(41%)、丙氨酸轉氨酶升高(35%)和貧血(35%)。除低磷血癥外，所有這些不良事件都被報道為1級或2級。至少20%的患者發生的唯一3級不良事件是低磷血癥(47%)，這是已知的GSIs的類別效應，在試驗中口服磷酸鹽替代療法是可逆的。4名患者需要減少劑量，1名患者因2級蕁麻疹對劑量減少無反應而停止治療。沒有4級不良事件的報道。
擴展訪問計劃
2020年8月，明尼蘇達大學和Dana-Farber癌症研究所的研究人員發表了一份數據，在我們擴大准入計劃下，觀察了4名兒童和年輕成人韌帶樣腫瘤患者使用硝氯西他治療的臨牀益處。在這4例患者的臨牀活動中，1例完全緩解，2例部分緩解，1例病情穩定，無3級或4級不良事件報道。我們對這四名兒科和青壯年患者的數據感到鼓舞，這項第二階段臨牀試驗將使我們能夠進一步評估尼格列司他對年輕韌帶瘤患者的潛在益處。2020年9月，與COG合作啟動了一項第二階段臨牀試驗，以評估硝氯西汀對患有進展性、無法手術切除的硬纖維瘤的兒童和青少年的治療效果。
尼羅西汀治療硬纖維瘤的臨牀研究及調控途徑
根據在第一階段和第二階段臨牀試驗中觀察到的硬纖維瘤患者的臨牀受益程度，以及我們與FDA的討論，我們於2019年5月宣佈啟動我們潛在的註冊DEFI試驗。DEFI試驗是在我們針對硝唑西坦的開放調查新藥申請(IND)下進行的。截至2020年7月，該試驗已全部入選。
DEFI試驗是在北美和歐洲的臨牀地點進行的3期雙盲、隨機、安慰劑對照的臨牀試驗。DIFI試驗旨在評估硝唑西他與安慰劑在進展性硬纖維瘤患者中的有效性、安全性和耐受性。這項臨牀試驗將包括兩個階段：雙盲階段和可選的開放標籤擴展(OLE)階段。這項臨牀試驗招募的是硬纖維瘤患者，根據RECIST v1.1的測量，這些患者的腫瘤在過去12個月中至少增長了20%，並將包括未接受治療的患者以及復發和難治性患者。考慮到在以前的臨牀試驗中觀察到的治療效果，無論以前治療的數量和類型或特定的潛在突變，患者都有資格參加試驗。裝甲運兵車或CTNNB1.
患者以1：1的比例被隨機分成兩組，每天服用150毫克的硝唑西他或安慰劑，共28天。在試驗中確認疾病進展的符合條件的患者可以進入可選的OLE階段，接受150毫克的硝氯西汀，2次/d。這項試驗旨在招募大約115名患者。主要PFS終點被定義為從隨機化到使用RECIST v1.1確定的病情進展或因任何原因死亡的評估日期為止的時間。記錄在案的放射學進展日期將由盲目的獨立中心審查確定。FDA表示，PFS的主要終點可以支持在設計充分的試驗中註冊，並有足夠的後續行動。我們於2019年5月啟動了DEFI試驗，於2020年7月實現了完全登記，我們預計2022年上半年將有TOPLI數據可用；然而，由於DEFI試驗是一項事件驅動型試驗，旨在衡量接受尼羅西他治療的患者與接受安慰劑治療的患者之間的療效差異，試驗TOPLI讀數的確切時間可能會根據登記動態、腫瘤進展事件的發生速率以及現場數據的錄入和驗證而變化。
DEFI試驗的設計總結如下：
DEFI試驗的關鍵次要終點包括安全性和耐受性、ORR、反應持續時間和腫瘤體積變化。患者報告的結果也將是DEFI試驗的關鍵次要終點，並將使用幾種結果工具進行評估，包括紀念斯隆·凱特琳/硬纖維瘤研究基金會硬纖維瘤影響和硬纖維瘤症狀量表、患者報告結果測量信息系統身體功能量表、歐洲癌症研究和治療組織生活質量問卷-CORE 30和簡短的疼痛清單。這些儀器被選擇來測量症狀、症狀對日常生活的影響以及與硬纖維瘤患者最相關的結果。
調控途徑
2018年6月，FDA批准尼羅卡司他的孤兒藥物指定用於治療硬纖維瘤，2018年11月，FDA批准尼羅卡司他快速通道指定用於治療進展性、不可切除、復發或難治性硬纖維樣腫瘤或深部纖維瘤病的成年患者。此外，2019年8月，FDA批准新諾卡司他突破療法指定用於治療進展性、不可切除、復發或難治性硬纖維樣瘤或深部纖維瘤病的成人患者。此外，2019年9月，歐盟委員會批准了治療軟組織肉瘤的尼羅格司他孤兒藥物指定。如果DEFI試驗的結果是有利的，我們計劃在美國申請上市批准，並選擇國際市場，儘管具體國家尚未最終確定。
尼羅西司他與BCMA靶向藥物聯合應用
BCMA是一種在多發性骨髓瘤(MM)細胞上普遍表達的細胞表面蛋白，單藥治療BCMA靶向藥物的臨牀活性已在該適應症中得到證實。GSIS可增加MM細胞上BCMA的表達。此前，我們已經在多個使用BCMA指導療法與GSI聯合使用的MM臨牀前模型中觀察到了這一結合機制的活性，2019年12月，我們的合作者葛蘭素史克在美國血液學學會年會上提交了臨牀前數據，展示了niroacestat在一組表達BCMA的人類癌細胞系中將BCMA靶向ADC belantamab mafodotin(現已獲FDA BLENREP批准)的療效提高了3,000倍的能力。我們認為，與BCMA指導的療法相比，這種組合
單用該藥可能通過提高應答率、延長臨牀受益時間或通過以較低劑量給藥來減少副作用，從而為多發性骨髓瘤患者提供有意義的臨牀益處。
2019年6月，我們與葛蘭素史克進行了臨牀合作，探索在RRMM患者中聯合使用尼羅格司他與他們的BCMA靶向ADC BLENREP(belantamab mafodotin-blmf)。BLENREP是臨牀上最先進的BCMA靶向ADC，被批准作為RRMM患者的單一療法，儘管之前至少使用了四種治療方法，包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體，但這些患者的病情仍在發展。我們認為，BCMA指導的治療，包括貝蘭塔單抗、馬福定，可以通過添加GSI(如硝唑西汀)來增強臨牀活性。2020年6月，我們宣佈了評估該組合的適應性1b期臨牀試驗的第一名患者的劑量。該試驗的初步臨牀數據預計將於2022年年中公佈。2021年10月，我們宣佈從第一個聯合劑量水平開始擴大第二階段隊列，根據在第一階段隊列中觀察到的令人鼓舞的初步數據，每三週評估0.95 mg/kg的BLENREP加硝唑西特劑量。我們還宣佈增加兩項新的子研究，探索BLENREP聯合硝唑西他、泊馬度胺和地塞米松以及來那度胺聯合地塞米松治療RRMM患者。葛蘭素史克負責試驗的進行和費用，試驗由一個雙方代表平等的聯合開發委員會管理。
2020年1月，我們進入了與BCMA靶向製劑的第二次合作，在這個案例中，我們使用了Allo-715，一種異體BCMA靶向嵌合抗原受體T細胞或CAR T細胞，是由allgene提出的候選治療產品。2020年12月，allgene宣佈FDA批准其IND研究Allo-715與硝唑西汀聯合使用。作為他們正在進行的Allo-715第一階段臨牀試驗的一部分，Allgene在2021年第一季度啟動了評估該組合的隊列。Allgene負責試驗的進行和費用，試驗由一個雙方代表平等的聯合開發委員會管理。
2020年9月，我們進入了與BCMA靶向藥物的第三次合作，在這種情況下是使用teclistamab，這是一種臨牀階段的雙特異性抗體，針對BCMA和CD3，由Janssen提出。Teclistamab已經在RRMM患者中證明瞭單一療法的臨牀活性。根據Janssen發表的數據顯示，在臨牀前多發性骨髓瘤模型中，teclistamab的活性在與GSI聯合使用時得到改善，我們相信，加入尼羅西坦可能會增強teclistamab的臨牀活性。Janssen在2021年第一季度啟動了一項第一階段臨牀試驗，評估了這一組合。揚森負責審判的進行和費用，審判由一個雙方代表平等的聯合監督委員會管理。
2020年9月，我們還進入了與BCMA靶向藥物的第四次合作，在這種情況下，我們與PBCAR269A合作，PBCAR269A是Precision Biosciences正在推進的一種針對BCMA的同種異體CAR T細胞療法。2021年6月，我們和Precision Biosciences宣佈了Precision Biosciences正在進行的評估PBCAR269A的1/2a期臨牀試驗的尼樂西特聯合用藥的第一名患者的劑量。精密生物科學公司將負責試驗的進行和費用，試驗由一個由各方平等代表的聯合指導委員會管理。
2020年10月，我們進入了與BCMA靶向製劑的第五次合作，在這種情況下是使用elranatamab，這是一種針對BCMA和CD3的臨牀期雙特異性抗體，由輝瑞公司開發。Elranatamab已經在RRMM患者中證明瞭單一療法的臨牀活性。根據輝瑞公司提供的數據顯示，在臨牀前多發性骨髓瘤模型中，elranatamab的活性在與GSI聯合使用時得到改善，我們相信，加入硝唑西他可能會增強elranatamab的臨牀活性。2021年12月，我們宣佈了評估該組合的1b/2期試驗中的第一名患者的劑量。輝瑞公司負責試驗的進行和費用，試驗由一個由各方平等代表的聯合開發委員會管理。
2021年6月，我們進入了與BCMA靶向製劑的第六次合作，在這種情況下，我們使用SEA-BCMA，這是一種臨牀階段的單克隆抗體，靶向BCMA是Seagen公司提出的。SEA-BCMA已經在RRMM患者中顯示出單一療法的臨牀活性。根據Seagen提供的數據，在臨牀前多發性骨髓瘤模型中，SEA-BCMA的活性在與GSI聯合使用時得到改善，我們認為加入硝唑西特可能會增強SEA-BCMA的臨牀活性。SeaGen預計將在2022年上半年啟動一項評估該組合的第一階段臨牀試驗。SeaGen將負責試驗的進行和費用，試驗由一個雙方代表平等的聯合開發委員會管理。
2021年12月，我們與一種BCMA靶向製劑ABBV-383進入了第七次合作，該藥物針對BCMA和CD3，ABBV-383是一種針對BCMA和CD3的臨牀期雙特異性抗體，由AbbVie提出。ABBV-383已經在RRMM患者中證明瞭單一療法的臨牀活性。AbbVie預計將在2022年上半年啟動一項評估該組合的1期臨牀試驗。AbbVie負責審判的進行和費用，審判由一個由各方平等代表的聯合指導委員會管理。
除了我們的臨牀合作，2020年9月，我們與Fred Hutch簽訂了一項贊助研究協議，以進一步探索由Fred Hutch的研究人員開發的各種臨牀前和患者衍生的多發性骨髓瘤模型中，niroacestat調節BCMA和增強BCMA靶向治療的能力；2021年8月，我們與Dana-Farber達成贊助研究合作，在各種臨牀前多發性骨髓瘤模型中進一步研究Noxacestat與BCMA靶向治療的作用。
疾病背景-多發性骨髓瘤
MM是一種漿細胞腫瘤，發病率和死亡率都很高，是美國第二常見的血液系統惡性腫瘤，約佔所有血液系統腫瘤的10%。NCI監測、流行病學和最終結果項目估計，2016年美國約有13萬名MM患者，其中約3萬人復發或對目前可用的治療方案無效，這意味着患者羣體幾乎沒有治療選擇，因此有很大的未得到滿足的醫療需求。據估計，2020年美國約有1.3萬人死於多發性骨髓瘤。
MM的特點是惡性漿細胞在骨髓中擴張和異常聚集，破壞了正常的骨髓功能，隨着時間的推移可導致貧血、高鈣血癥、血小板減少、骨痛、疲勞和體重減輕。隨着疾病的發展，它會破壞周圍的骨髓，並可能導致腎功能衰竭，增加感染的易感性，骨骼退化和神經系統疾病。
多發性骨髓瘤的治療現狀
多發性骨髓瘤的治療在過去的十年中有了很大的進步，這是由於對疾病過程的更深入的理解和序貫或多藥聯用的方法。新診斷的多發性骨髓瘤患者要麼接受幹細胞移植，要麼接受多種治療藥物的單獨或聯合治療，以試圖控制他們的疾病進展。這些藥物包括蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)、免疫調節藥物(如來那度胺)、單克隆抗體(如daratumab)、組蛋白去乙酰化酶抑制劑(如潘諾比妥)、烷化劑(如馬法蘭)、抗炎藥物(如地塞米松)和化療藥物(如阿黴素)。儘管目前有這些選擇，但臨牀反應和益處的持久性往往是短暫的。由於目前還沒有被認為是治癒的治療方法，幾乎所有在最初治療中倖存下來的患者最終都被認為對可用的治療方法有抵抗力或頑固性，他們的疾病仍在繼續發展。當這些經過大量預處理的患者達到這種晚期狀態時，他們通常會被引導到臨牀試驗，用實驗藥物進行治療。由於這些患者病情晚期，疾病難治性，以及以前的治療對他們的健康造成的損失，對治療的反應普遍較差。
由於BCMA僅在漿母細胞和分化漿細胞表面的表達受到限制，BCMA導向的藥物已成為治療RRMM患者的一種潛在的有前途的方法。這些藥物中第一個獲得監管批准的是葛蘭素史克的BLENREP(belantamab mafodotin-blmf)，這是一種BCMA靶向ADC，FDA於2020年8月批准其為RRMM成人的單一療法，此前至少接受過四種療法。2021年3月，百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)和藍鳥生物公司(Bluebird Bio，Inc.)的Abecma(Idecabtagene Vicleucel)，一種由BCMA指導的自體CAR T細胞療法，被FDA批准用於治療RRMM的成年患者，這些患者之前接受了四種或更多的治療。我們知道，在臨牀前和臨牀開發中，至少還有20個針對BCMA的不同計劃；這些計劃代表了各種治療模式，包括ADC、單克隆抗體、雙特異性抗體、自體CAR T細胞和同種異體CAR T細胞。
我們也知道至少有兩個人試圖將GSI和BCMA導向的藥物結合起來治療RRMM。百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)的子公司Juno治療公司目前正在評估一種由BCMA指導的自體CAR T細胞療法與Crenigacestat的聯合治療，Crenigacestat是一種於2017年12月從禮來公司(Eli Lilly And Company)獲得許可的GSI；該組合目前處於1/2階段臨牀測試。2018年12月，諾華公司授權另一種GSI AL102與其針對BCMA和CD3的雙特異性抗體WVT078結合使用；這種組合目前處於第一階段臨牀測試。Crenigacestat和AL102都已經在第一階段臨牀試驗中進行了評估，並觀察到這兩種藥物具有挑戰性的耐受性。
煙曲司他與BCMA靶向治療的聯合應用
我們相信，BCMA靶向療法將在未來多發性骨髓瘤的治療模式中發揮重要作用，我們的每個合作伙伴在正在研究的治療靶向BCMA的方式中都具有獨特的優勢。ADC和雙特異性抗體具有幾個吸引人的特點，包括傳統的輸液程序和標準的藥物製造、儲存和給藥過程。此外，在整個治療過程中，ADC和雙特異性抗體的劑量可以很容易地改變。同種異體CAR T細胞療法的好處是
使用“現成”細胞治療產品的一次性輸液可能產生深遠的臨牀益處。醫生和患者對給定的BCMA靶向治療方式的偏好可能取決於患者接受護理的治療環境、給定患者的臨牀特徵以及治療的有效性和耐受性概況。
考慮到我們的臨牀經驗和耐受性，我們認為在臨牀前MM模型的基礎上，與BCMA靶向治療聯合使用時，其耐受性將是活躍的。我們認為，通過維持MM細胞表面BCMA的高水平表達，以及通過減少脱落的可溶性BCMA胞外區(ECD)所導致的外周抗原下沉，尼羅西他可能是一種引人注目的、差異化的GSI，可與BCMA指導的治療相結合。我們認為，通過維持MM細胞表面BCMA的高水平表達，以及通過減少由於脱落的可溶性BCMA胞外區(ECD)而導致的外周抗原下沉，尼羅西汀可能是一種令人信服的差異化GSI，可與BCMA指導的治療結合使用。特別是，我們相信這種組合有可能提高應答率，延長臨牀受益的持續時間，或者通過使BCMA靶向治療能夠以較低的劑量與尼羅格司他聯合使用來減少副作用。
組合作用機制
γ分泌酶可以直接裂解結合在細胞膜上的BCMA，導致BCMA ECD從細胞表面釋放。通過抑制γ分泌酶，可以保護膜結合的BCMA，增加靶密度，同時降低可溶性BCMA ECD的水平，這可能是誘餌受體。在多發性骨髓瘤的多個臨牀前模型中觀察到了尼羅卡司他增強BCMA指導治療活性的能力，該模型於2019年12月在第61屆國際骨髓瘤大會上首次亮相。ST我們的合作者葛蘭素史克與貝蘭塔單抗馬福定聯合召開的美國血液病學會年度會議。
BLENREP對錶達BCMA的MM細胞的抑制作用可能有四種機制：(1)靶向傳遞其細胞毒性有效載荷，(2)抗體依賴的細胞毒性，(3)由於阻斷配體結合而抑制BCMA受體的信號轉導，以及(4)免疫原性細胞死亡。BLENREP是一種針對BCMA的人源化IgG1單克隆抗體，它連接到單甲基金黃色素F(MMAF)有效載荷上。以金黃色為基礎的細胞毒藥已被用於各種研究中的ADC，以及批准的藥物Brentuximab vedotin，一種CD30靶向分子，在幾種血液惡性腫瘤中被發現。
同種異體CAR T細胞療法，如Allo-715和PBCAR269A，對錶達BCMA的MM細胞的殺傷活性是由T細胞直接介導的對錶達BCMA的MM細胞的殺傷所驅動的。
BCMAxCD3雙特異性抗體(如teclistamab、elranatamab和ABBV-383)的活性是由T細胞的募集和激活來殺傷表達BCMA的MM細胞所驅動的。
針對BCMA的單克隆抗體(如SEA-BCMA)的活性是由阻斷BCMA介導的促生存和增殖信號、介導抗體依賴性細胞吞噬作用和增強抗體依賴性細胞毒性所驅動的。
下圖顯示了GSI(與BCMA導向的ADC結合使用)在減少γ分泌酶介導的BCMA裂解，導致癌細胞上靶(BCMA)密度增加和誘騙受體(可溶性BCMA ECD)水平降低方面的作用。
在2019年美國血液學學會年會上公佈的數據(如下所示)顯示，尼格列酯處理表達BCMA的癌細胞株後，細胞表面BCMA的表達水平顯著增加，而以可溶性BCMA水平衡量，BCMA的脱落相應減少。我們相信這些機制中的每一個對於增強BCMA導向療法的活性都很重要。
在BCMA導向療法中添加γ分泌酶抑制劑已經在臨牀前模型中得到證實，以增強BCMA導向療法在所有方式中的活性，包括ADC、雙特異性抗體、CAR T細胞療法和單克隆抗體，如下數據所示。在下面的演示中，左上角的面板顯示了對具有不同水平的BCMA表達的多發性骨髓瘤和淋巴瘤細胞系進行的為期3天的增殖檢測。結果表明，加入硝唑西汀可使Belantamab mafodotin對多發性骨髓瘤細胞的殺傷活性提高3000倍，並使多發性骨髓瘤外的belantamab mafodotin耐藥細胞株具有敏感性。右上角
專家組證明，在細胞毒性T淋巴細胞檢測中，添加GSI可以提高BCMA-CD3雙特異性抗體的活性。左下角顯示BCMA CAR T細胞對BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞的殺傷活性增強，與尼格列酯預先孵育24小時，以增加BCMA細胞表面的表達水平，並觀察到BCMA CAR T細胞對BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞的殺傷活性。右下角的面板顯示，SEA-BCMA，一種單克隆抗體，與GSI相結合，可增強多發性骨髓瘤細胞的細胞裂解。基於這些臨牀前數據，我們認為，通過增加BCMA的表面表達和減少可溶性BCMA的脱落，尼格列司他可能會增強BCMA導向療法靶向致病MM細胞的能力，並改善患者的臨牀活動性或耐受性。
我們的合作者Precision Biosciences在2021年12月的美國血液學會年會上提交的初步臨牀數據顯示，在評估其BCMA CAR T細胞療法PBCAR269A的1/2a期臨牀試驗中，Niroacestat可以導致多發性骨髓瘤患者BCMA CAR T細胞的擴張。當與尼羅格司他聯合使用時，低劑量的同種異體BCMA CAR T細胞，在這種情況下是PBCAR269A，實現了與作為單一治療的7倍高劑量的CAR T細胞相似的擴張性和持久性，如下圖所示。正在進行的研究包括兩個隊列，A組僅接受CAR T細胞治療，B組接受CAR T細胞治療和硝氯西汀聯合治療。
米達米替尼
概述
米達米替尼是一種口服的MEK1和MEK2的小分子抑制劑。MEK蛋白在MAPK通路中佔有舉足輕重的地位，MAPK通路是調節細胞生長和存活的關鍵信號網絡，在多種腫瘤和罕見疾病的適應症中發揮着核心作用。
我們最初正在研究米達米尼作為一種單一療法治療NF1-PN患者，NF1-PN是一種罕見的疾病，其特徵是MAPK通路突變導致周圍神經鞘瘤生長，導致嚴重疼痛、毀容和發病率。NF1-PN最常在出生後的頭20年被診斷出來，其特點是腫瘤呈侵襲性生長，通常在兒童時期生長得更快。2017年8月，我們從輝瑞公司獲得了米達米替尼的全球獨家使用權。2018年10月和2019年7月，FDA和歐盟委員會分別授予治療NF1的米達米替尼孤兒藥物稱號，2019年5月，FDA授予治療NF1-PN的米達米替尼快速通道稱號。
米達米替尼已經在8個1期和2期臨牀試驗中進行了評估，有200多名受試者接受了治療。神經纖維瘤病臨牀試驗聯盟進行了2期臨牀試驗，評估了19名NF1-PN患者中的米達米尼。在這項臨牀試驗中，42%的患者在治療12個月後經歷了客觀反應(定義為他們的目標PN腫瘤體積至少縮小了20%)。基於這些數據和我們與FDA的互動，我們於2019年10月啟動了米達米尼在NF1-PN患者中的潛在註冊單臂開放標籤2b期ReNeu臨牀試驗。ReNeu試驗的主要終點是ORR，客觀反應由體積MRI評估確定，即腫瘤體積比基線減少至少20%。如果這項臨牀試驗的結果良好，我們計劃在美國申請米達米尼的上市批准，並選擇國際市場，儘管具體國家尚未最終確定。
除了我們在NF1-PN中的單一治療計劃外，我們相信米達米替尼有望用於腫瘤學的多靶點聯合治療以及其他基因定義的腫瘤的治療。我們的第一項工作是評估米達米尼與百濟神州的RAF二聚體抑制劑利非拉非尼(BGB283)的聯合應用。2019年5月，我們宣佈啟動由百濟神州進行的這種組合的適應性1b/2期臨牀試驗。這項試驗目前正在美國和澳大利亞招募患有在MAPK途徑中存在相關基因突變的晚期或難治性實體腫瘤的患者，我們預計將報告這項試驗的初步臨牀數據，我們預計將在2022年公司贊助的研發日報告這項試驗的初步臨牀數據。此外，在由紀念斯隆·凱特琳癌症中心贊助、SpringWorks支持的正在進行的1b/2a期臨牀試驗中，我們正在評估米達米尼與fulvestrant聯合用於雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者，以及作為單一療法用於MEK1或MEK2存在激活突變的實體腫瘤患者。我們與聖裘德兒童研究醫院合作，正在進行一項1/2期臨牀試驗，評估米達美替尼治療兒童和年輕低級別膠質瘤患者的療效。
絲裂原活化蛋白激酶途徑的研究進展
MAPK通路依賴於Ras-RAF-MEK-ERK信號級聯，在所有人類細胞中是一條重要的生物通路，負責調節細胞的轉錄、增殖和存活。該通路的總體結構由一個小的GTP酶RAS和三個下游蛋白激酶RAF、MEK和ERK組成。此外，在RAS水平上，該途徑受到幾種蛋白質的負調控，包括神經纖維素，這是一種由Ras編碼的蛋白質。NF1吉恩。由於MEK對ERK的直接調控直接通過MAPK通路控制下游信號，MEK在這一信號級聯中佔有舉足輕重的地位，是解決MAPK通路過度激活對疾病發生和/或進展有重要影響的適應症的一個合理的治療靶點。
據報道，大約25%的人類癌症中存在MAPK通路的組成性激活，包括結腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和腎癌。途徑激活的原因是多種多樣的，而且是組織特異性的，但由以下一種或多種機制驅動，每一種機制如下圖所示：(I)一個或多個受體酪氨酸激酶的上游激活，如EGFR；(Ii)在一個或多個受體酪氨酸激酶的上游激活，如EGFR，(Ii)在一個或多個受體酪氨酸激酶中的突變。RAS異構體，如克拉斯以及(Iii)該途徑內的其他突變或畸變，例如在BRAF和NF1.
米達米尼治療NF1-PN
疾病背景
NF1是一種罕見的常染色體顯性遺傳性腫瘤易感性疾病，由基因突變引起NF1該基因編碼神經纖維蛋白，它是MAPK途徑的關鍵負調控因子。NF1是最常見的神經纖維瘤病，據估計，全球新生兒發病率約為每3000人中就有1例。我們估計，在美國大約有10萬名NF1患者。NF1具有臨牀異質性，表現為多種器官系統的各種症狀，包括異常色素沉着、骨骼畸形、腫瘤生長和認知障礙等神經併發症。與普通人羣相比，NF1患者的平均預期壽命縮短了15年。
NF1患者患叢狀神經纖維瘤(PN)的終生風險約為30%至50%，PN是一種沿着周圍神經鞘呈浸潤性生長的腫瘤，可能導致嚴重的毀容、疼痛和功能障礙；在極少數情況下，NF1-PN可能是致命的。NF1-PN最常見的診斷是在出生後的頭20年，可以用常規的成像技術來確認。這些腫瘤的特點是侵襲性生長，通常在兒童時期生長得更快。NF1-PN通常不會自發迴歸。在2012年發表的一項研究中，研究了NF1-PN的自然生長動態，95名NF1-PN患者接受了隨着時間的推移對單個PN病灶體積的監測。在這95名患者中，69名在最初評估時年齡大於16歲；這69名患者總共監測了146個NF1-PN病變。平均隨訪時間為2.4年(範圍為1.05至4.10年)，有6個病灶(4.1%)的體積減少了至少20%。
雖然NF1-PN是良性的，但這些腫瘤可能會發生惡性轉化，導致惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)。NF1患者患MPNST的終生風險為8%至15%，這一診斷顯示其12個月存活率低於50%。除了MPNST，NF1患者患其他惡性腫瘤的風險增加，包括乳腺癌和膠質瘤。
NF1-PN的治療現狀
MEK抑制劑Koselugo(Selumetinib)於2020年4月被FDA批准用於治療兩歲及以上患有有症狀的不可手術PN的NF1兒童患者，目前還在進行一項正在進行的第三階段臨牀試驗，用於治療患有有症狀的不可手術PN的成年NF1患者。雖然手術切除是NF1-PN患者的另一種治療選擇，但切除腫瘤需要較寬的切緣，這在NF1-PN患者中很少實現。這是因為NF1-PN起源於神經細胞並以浸潤性方式生長，
這使得在不出現永久性神經損傷和毀容等嚴重併發症的情況下成功切除腫瘤具有挑戰性。不符合手術條件的患者或術後復發的患者通常會接受各種標籤外療法的治療。在這些標籤外的療法中，有各種全身治療，如化療和免疫療法，但尚未顯示出持續的臨牀益處。
手術的不足突顯了改進系統療法的必要性。鑑於NF1-PN是由MAPK通路的過度激活驅動的，MEK抑制劑已經成為一類有望治療NF1-PN的藥物，我們相信MEK抑制劑有可能成為治療的標準。
除了Koselugo之外，我們知道至少還有另外兩種MEK抑制劑處於研究人員贊助的第二階段臨牀試驗中，用於這一適應症，包括一種被批准用於其他腫瘤學適應症的MEK抑制劑，有時在NF1-PN患者的標籤外使用。考慮到NF1-PN的終身性和破壞性，以及需要從很小的年齡就開始治療患者，我們認為最佳的MEK抑制劑具有較好的耐受性，可以在阻止或逆轉腫瘤生長的同時長期服用。
米達米尼治療NF1-PN
米達米替尼是一種口服的MEK1和MEK2的小分子抑制劑，我們正在開發它作為NF1-PN的單一療法。根據先前臨牀試驗的結果，我們認為，與其他MEK抑制劑相比，使用NF1-PN第二階段臨牀試驗的劑量和時間表的米達米尼有可能提供潛在的同類最佳概況，以便能夠對這一患者羣體進行所需的長期治療。考慮到米達米尼在之前的NF1-PN臨牀試驗中觀察到的臨牀活性和耐受性，並在與FDA討論後，我們設計了我們正在進行的潛在註冊2b期臨牀試驗或ReNeu試驗，我們相信這種方式有可能產生足夠的數據來支持兒童和成人NF1-PN患者的批准。如果ReNeu的試驗結果有利，我們計劃申請米達米替尼在美國的上市批准，並選擇國際市場，儘管具體國家尚未最終確定。
作用機制
神經纖維蛋白是RAS信號的關鍵阻滯物，在突變的NF1基因，導致MAPK通路的組成性激活。MEK抑制劑可以降低MAPK通路的活性，從而阻止或逆轉NF1-PN的生長，這已經在臨牀上被包括米達米尼在內的幾種MEK抑制劑觀察到。
米達米尼治療NF1-PN的臨牀研究進展
在8項臨牀試驗中，已有200多名受試者使用了米達米尼，這還不包括我們正在進行的NF1-PN患者的ReNeu試驗，以及正在進行的與百濟神州的1b/2期聯合臨牀試驗。米達米替尼在神經纖維瘤病臨牀試驗聯盟之前進行的第二階段臨牀試驗中顯示出臨牀活性，該試驗招募了青少年和成年NF1-PN患者，這項臨牀試驗的數據發表在2021年的臨牀腫瘤學雜誌上。鑑於米達米尼在這項臨牀試驗中的活性和耐受性，我們在潛在的註冊2b期ReNeu試驗中使用相同的劑量和時間表。此外，根據與FDA的討論，除了青少年和成人患者外，我們還將招募兒童NF1-PN患者。
米達米替尼已經在廣泛的劑量範圍(從1毫克qd到30 mg bid)的單一治療臨牀試驗中進行了測試，初始MTD被確定為15毫克，bid，推薦的第二階段劑量被確定為10 mg bid，5天一次，兩天一次。
在實體腫瘤一期單一療法臨牀試驗中進行的治療後活組織檢查顯示，低至1毫克/天的劑量具有藥效學效應，其衡量標準是磷酸化ERK水平比基線下降了90%以上，表明MAPK途徑受到抑制。此外，在NF1-PN患者的第二階段臨牀試驗中，觀察到4毫克BID及以下劑量的臨牀活動。這些低於MTD劑量的藥效學和臨牀活性數據構成了繼續在NF1-PN和基因定義的實體腫瘤中單獨或聯合使用米達米尼的理由。
到目前為止，米達米尼單藥治療晚期癌症患者，劑量低於10毫克，2次/d，採用間歇性方案，其安全性特點是毒性大多可控和可逆，而且觀察到米達米尼總體耐受性良好。這些不良反應中最常見的是皮疹、噁心、嘔吐、腹瀉和疲勞。
其他不良事件的報告頻率較低，儘管這些不良事件主要發生在接受10毫克以上和30毫克BID以上劑量的患者身上，這個範圍明顯高於我們正在進行的2b期ReNeu試驗中使用的最大允許劑量4毫克BID。這些不良事件包括眼部疾病(視力障礙、視力模糊和視網膜靜脈阻塞)、神經系統疾病(混亂、思維遲緩、説話含糊和幻覺)、肌肉骨骼和結締組織疾病(全身無力和頸部肌肉無力與肌酸激酶輕度和中度升高有關)以及心臟疾病(左心室射血分數降低和充血性心力衰竭)。
NF1-PN的2期臨牀試驗
第二階段臨牀試驗評估了患有NF1-PN的青少年和成年人的米達米尼，納入了19名年齡在16歲到39歲之間的患者。這項臨牀試驗於2014年6月開始，數據發表在2021年的《臨牀腫瘤學雜誌》上。患者接受2毫克/米的口服劑量。2 BID，最大劑量為4毫克，BID(不考慮食物)，四周為一個週期，三週開始，一週休息。8名患者(42%)在第12週期達到客觀應答，預期定義為目標PN容積減少至少20%，10名患者(53%)病情穩定。下面的圖表顯示了每個患者的最大腫瘤體積與基線相比的變化。
該方案規定，如果患者在第八個治療週期(相當於大約8個月)之前，他們的目標PN沒有達到至少15%的體積減少，那麼他們將被從臨牀試驗中除名。在第8個治療週期達到至少15%的目標PN下降的患者，但在第12個治療週期沒有達到至少20%的目標PN下降的患者，也被從試驗中剔除。重要的是，在隨後的其他MEK抑制劑的臨牀試驗中觀察到，一些NF1-PN患者在開始治療12個月或更長時間後達到了他們對治療的第一個客觀反應。因此，我們認為，這項臨牀試驗的設計沒有優化，無法證明米達米替尼在入選的NF1-PN患者中的抗腫瘤活性的全部潛力，我們的目標是在我們正在進行的潛在註冊2b期ReNeu試驗中解決這一問題，允許患者保持治療長達24個月。
作為試驗方案的一部分，患者完成了以下由患者報告的結果(PRO)衡量標準：(I)數字評分表-11，衡量疼痛強度；(Ii)簡短疼痛清單疼痛幹擾子量表，衡量疼痛對日常功能的影響；(Iii)兒科生活質量問卷NF1模塊，衡量16個領域具體疾病對健康的QOL影響。這些PRO指標顯示，服用米達米尼在多個方面都有統計上的顯著改善，包括在總樣本中，腫瘤疼痛強度比基線降低了第4週期，在總樣本中，在第8週期，認知功能比基線有所改善，對於部分有效的患者，生活質量得到了第8週期的改善。
米達米替尼在本試驗中總體耐受性良好。沒有4級或5級不良事件的報道。報告了發生在同一患者身上的兩個與治療相關的3級事件。任何級別最常見的不良反應是痤瘡樣皮疹(95%)、疲勞(58%)和噁心(53%)。5名患者(26%)因不良事件減少了劑量，包括1名3級腹部和/或背部疼痛患者，1名2級噁心患者，1名2級疲勞患者和2名1級皮疹患者。沒有患者因劑量限制毒性而停止治療。5名患者停止了米達美替尼治療：4名患者是由於被認為無法忍受的輕度皮疹，1名患者是因為不遵守試驗方案。
NF1-PN的2b期ReNeu試驗及其調控途徑
考慮到在之前的米達米尼第二階段臨牀試驗中觀察到的NF1-PN患者的臨牀受益程度，並從我們與FDA的討論中得知，我們在2019年第四季度啟動了潛在的註冊ReNeu臨牀試驗。ReNeu試驗是一項2b期縱向開放標籤臨牀試驗，旨在評估米達米替尼在至少兩歲的NF1-PN患者中的療效、安全性和耐受性，這些患者的NF1-PN無法手術，導致嚴重的發病率或嚴重畸形。ReNeu試驗正在北美的臨牀地點進行。與之前對NF1-PN患者進行的第二階段臨牀試驗一樣，米達米尼的口服速度為2毫克/米。2 BID劑量，最大劑量為4毫克，BID(不考慮食物)。給藥週期為四周，三週開始，一週休息。幹預期將持續長達24個週期。與之前的2期臨牀試驗不同，我們設計的ReNeu試驗的幹預期是最優的，可以證明米達米替尼在NF1-PN患者中的全面抗腫瘤活性。
2021年11月，我們宣佈2b期ReNeu試驗全面登記，有50多名成年人和50多名患有NF1-PN的兒科患者參加。主要終點是使用三維MRI容積分析測量ORR，並通過盲法獨立中心評審(BICR)進行評估。與之前的2期臨牀試驗一樣，客觀反應被定義為通過BICR使靶NF1-PN中的腫瘤體積減少至少20%。關鍵的次要終點包括反應持續時間和與健康相關的生活質量測量。
中期臨牀數據
2021年2月，我們報告了參加2b期ReNeu試驗的首批20名成年患者的中期臨牀數據，2021年6月，我們在兒童腫瘤基金會NF會議上公佈了這20名患者的最新數據。這些患者的人口統計數據和基線特徵見下表。
| | | | | |
| 特點 | n (%) |
| 登記的患者 | 20 |
| 入學時的中位年齡[量程]-年份 | 33.5 [19 – 69] |
性 男性 女性 |
4 (20)
16 (80) |
靶神經纖維瘤的定位 頭部和頸部 下肢 胸壁 脊柱旁 上肢 其他 |
9 (45)
6 (30)
1 (5)
1 (5)
1 (5)
2 (10) |
神經纖維瘤相關併發症的類型 疼痛 重大畸形 運動功能障礙/虛弱 下肢 上肢 入口處PN的進展 視神經膠質瘤 氣道功能障礙 其他 |
20 (100)
10 (50)
10 (50)
7 (35)
3 (15)
6 (30)
2 (10)
1 (5)
3 (15) |
截至2021年3月23日的數據截止日期，這20名患者中有10名(50%)實現了客觀反應，通過BICR評估，腫瘤體積至少減少了20%。下面的圖表顯示了前20名成人患者腫瘤體積與基線相比的最佳百分比變化。在達到初步客觀應答的10名患者中，有7名已確認部分應答。
______________________________
PD：進展性疾病；PR：部分緩解(定義為≥腫瘤體積縮小20%)；CPR：確認部分反應；UPR：未確認部分反應；SD：穩定期
接受評估的20名患者的療程如下表所示。截至2021年3月23日的數據截止日，16名患者(80%)仍在接受治療，4名患者停止治療，其中1名患者由於疾病進展，1名患者出現1級腹瀉的不良事件，1名參與者決定接受所需的MRI成像，1名患者因非治療相關的脊柱側凸惡化而無法接受鈦棒植入。在數據截止時，這20名患者的中位治療時間為13個週期(約12個月)，所有10名取得客觀應答的患者仍在接受治療。
______________________________
PR：部分緩解(定義為≥腫瘤體積縮小20%)；SD：病情穩定
截至2021年3月23日數據截止日，米達美替尼繼續總體耐受性良好。大多數與治療相關的不良事件(TRAE)都是1級或2級，只有一個3級皮疹報告；沒有4級或5級不良事件的報告。一名患者因出現3級皮疹而需要減少劑量。下表顯示了最常見的治療緊急不良事件(TEAE)，在接受評估的20名患者中有15%發生在≥中，以及截至數據截止日期的3級TEAE和TRAE。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 治療--急診急性呼吸窘迫綜合徵(≥佔患者的15%) | 與治療相關的不良反應 |
| 所有年級 n (%) | 3年級 n (%) | 四年級 n (%) | 3年級 n (%) | 四年級 n (%) |
不良事件 |
至少1個AE | 20 (100) | 3 (15) | — | 1 (5) | — |
痤瘡皮炎/皮疹/ 斑丘疹 | 18 (90) | 1 (5) | — | 1 (5) | — |
噁心 | 12 (60) | — | — | — | — |
腹瀉 | 10 (50) | — | — | — | — |
疲乏 | 6 (30) | — | — | — | — |
腹痛 | 6 (30) | — | — | — | — |
嘔吐 | 5 (25) | — | — | — | — |
乾性皮膚 | 4 (20) | — | — | — | — |
射血分數降低 | 4 (20) | — | — | — | — |
便祕 | 3 (15) | — | — | — | — |
呼吸困難 | 3 (15) | 1 (5) | — | — | — |
胃食管反流病 | 3 (15) | — | — | — | — |
關節痛 | 3 (15) | — | — | — | — |
耳朵痛 | 3 (15) | — | — | — | — |
尿路感染 | 3 (15) | — | — | — | — |
冠狀病毒感染 | — | 1 (5) | — | — | — |
冠狀病毒試驗呈陽性 | — | 1 (5) | — | — | — |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
頭痛 | — | 1 (5) | — | — | — |
非心源性胸痛 | — | 1 (5) | — | — | — |
脊柱側凸 | — | 1 (5) | — | — | — |
調控途徑
2018年10月，FDA授予治療NF1的米達米替尼孤兒藥物稱號；2019年5月，FDA授予米達米替尼快速通道稱號，用於治療至少兩歲患有NF1相關不可手術PN且進展或導致重大發病率的患者；2019年7月，歐盟委員會授予治療NF1的米達米替尼孤兒藥物稱號。如果2b期臨牀試驗結果良好，我們計劃在美國申請米達米尼的上市批准，並選擇國際市場。
米達米尼聯合RAF二聚體抑制劑(利非拉非尼)
概述
2018年9月，我們與百濟神州進行了全球臨牀合作，評估米達米尼與百濟神州的RAF二聚體抑制劑利非拉非尼聯合治療晚期或難治性實體腫瘤的療效。RAS突變，皇家空軍突變或其他MAPK通路異常。已經觀察到利菲拉非尼在所有已評估的蛋白質的同二聚體和異二聚體構象上都能有效地抑制BRAF、CRAF和ARAF。此外，單用利非拉非尼已顯示出治療腫瘤的活性。RAS和皇家空軍百濟神州主持的一項多中心開放標籤1期臨牀試驗中的突變。我們相信，利非拉非尼的臨牀活性可以通過添加像米達美替尼這樣的有效和選擇性的MEK抑制劑來增強，併為那些生長依賴於MAPK通路信號的癌症提供一種潛在的有前途的聯合療法，比如那些在MAPK信號通路上發生突變的癌症RAS或英國皇家空軍。2019年5月，我們宣佈啟動由百濟神州進行的適應性1b/2期臨牀試驗，目前正在美國和澳大利亞招募MAPK通路中存在相關基因突變的晚期或難治性實體腫瘤患者。
疾病背景
RAS突變
RAS突變是人類癌症中發現的最常見的遺傳畸變之一，這些驅動突變在所有實體腫瘤中約佔25%，相當於每年在美國新診斷的20多萬名患者。RAS蛋白由KRAS、HRAS和NRAS三種亞型組成，在受體酪氨酸激酶信號轉導中起核心作用，並導致MAPK通路中規範的RAF-MEK-ERK信號級聯下游激活。
下表説明瞭報告的流行性腦脊髓炎的流行情況。克拉斯和NRAS選定類型實體腫瘤的突變。
*代表非小細胞肺癌患者
我們相信有效的治療方法RAS突變代表着重要的臨牀需求。到目前為止，作為單一療法使用的MEK或RAF抑制劑在腫瘤患者中通常只表現出有限的臨牀活性。RAS突變。這些腫瘤通常對靶向治療反應不佳，RAS突變通常會帶來不良的預後，儘管不同的癌症類型的結果可能會有所不同RAS突變。
RAF突變
皇家空軍據報道，在所有實體腫瘤中有高達7%的突變，其中最廣泛描述的是BRAFV600突變，通常在轉移性黑色素瘤患者中發現。雖然目前已有批准的MEK-RAF靶向聯合療法治療慢性阻塞性肺疾病BRAF由於V600基因突變，患者最終在這些療法上取得進展，這代表着一個重要的未得到滿足的臨牀需求。
此外，還有許多非V600BRAF所描述的突變對目前批准的療法沒有反應，而現有療法的使用已被證明矛盾地增加了腫瘤細胞與這些非V600的能力。BRAF突變就會擴散。
其他MAPK像差
MAPK通路突變和異常的患者除了RAS和皇家空軍由於缺乏已獲批准的治療方法，突變也代表着大量未得到滿足的臨牀需求。這類腫瘤包括由NF1突變，如MPNST。
當前治療景觀
2021年5月，安進公司的LUMAKRAS(索托拉西布)，一種RAS GTP酶家族抑制劑，獲得了美國食品和藥物管理局的加速批准，用於治療成人糖尿病患者。克拉斯G12C突變為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，這些患者之前至少接受過一次系統治療。除了LUMAKRAS，目前還有多個項目正在進行臨牀開發RAS-突變型實體腫瘤，正在評估各種作用機制，並針對特定的RAS突變。
為皇家空軍突變，我們不知道目前FDA批准了任何療法來治療攜帶非V600病毒的患者BRAF突變。有幾種被批准的治療方法在適應症上皇家空軍突變是頻繁的，儘管沒有一個是為了解決皇家空軍除了那些靶向治療之外的突變BRAFV600突變，即使對於這些突變，也存在未得到滿足的醫療需求，因為患者最終會在這些療法上取得進展。
對於腫瘤有其他MAPK異常的患者，我們不知道目前FDA批准了任何治療方法。在我們認為這種MAPK通路異常頻繁的適應症中，有幾種被批准的治療方法，儘管這些治療方法並不是專門為解決這些異常而設計的。
米達美替尼與利非拉非尼聯合應用
我們相信，米達米尼與利非拉非尼聯合使用的生物學原理和差異化藥理學特性支持了在這些具有重大未得到滿足的醫療需求的基因定義的大型腫瘤人羣中提供顯著臨牀益處的潛力。我們正在進行的米達米尼和利非拉非尼新組合的1b/2期臨牀試驗是評估使用RAF二聚體抑制劑和MEK抑制劑垂直抑制MAPK通路的首批臨牀試驗之一。我們相信，這種結合有可能為患有實體腫瘤的患者提供有意義的臨牀益處。RAS突變，皇家空軍突變和其他MAPK通路異常。
米達米尼和利非拉非尼聯合應用顯示抗腫瘤活性的臨牀前數據RAS突變癌症模型在2015年美國癌症研究協會(AACR)會議上公佈。在這項臨牀前研究中，評價了多種MEK抑制劑與利非拉非尼的聯合應用，發現米達美替尼是協同作用最強、抗腫瘤活性最強的MEK抑制劑之一。在2020年AACR虛擬年會II上公佈的米達米尼與利非拉非尼聯合應用研究的更多臨牀前數據顯示，在體外和體內，一組含有多種不同化療藥物的癌症模型具有有效和協同的活性RAS突變。百濟神州的利非非尼在一項已完成的一期臨牀試驗中顯示出抗腫瘤活性。RAS和皇家空軍突變的實體瘤，觀察到總體耐受性良好。
組合作用機制
考慮到利非拉非尼的活性，我們認為它是最有前途的RAF抑制劑之一。特別是，已經觀察到利非拉非尼抑制RAF的二聚體和單體形式，我們認為這應該可以克服其他幾種RAF抑制劑所看到的自相矛盾的MAPK通路激活。此外，利非拉非尼在所有測試的RAF亞型的臨牀前研究中都顯示出很強的抑制作用。我們認為，這兩個屬性是該化合物在其第一階段臨牀試驗中觀察到的單一治療活性數據的主要原因。
目前批准的RAF抑制劑被設計用於治療腫瘤，其生長依賴於通過單體形式的BRAF的信號，例如BRAFV600突變，轉移性黑色素瘤中常見的MAPK畸變的一個子集。在這種情況下，在BRAF V600抑制劑的基礎上添加MEK抑制劑顯示出比單一治療BRAF抑制更顯著的臨牀活性。通過靶向RAF的單體和二聚體形式，RAF二聚體抑制劑，如利非拉非尼，被設計用於治療腫瘤，而不僅僅是那些含有RAF的腫瘤。BRAFV600突變，因此有可能解決更廣泛的遺傳定義的患者羣體。這包括RAS-突變癌症，主要通過異源和同源二聚體RAF發出信號；這兩種構象都有可能被lifirafenib解決。
下面的插圖描述了米達米尼和利非拉非尼如何聯合用於垂直抑制MAPK通路，以防止依賴該通路的癌細胞的增殖和存活。
我們認為，通過垂直抑制MAPK通路的兩個關鍵的相鄰成分，米達米尼和利非拉非尼的聯合使用可能解決耐藥性機制和反饋環，這些機制和反饋環阻礙了許多攜帶MAPK通路基因突變的毀滅性癌症的治療發展，例如在RAS, 皇家空軍和NF1。特別是，我們認為，1期臨牀數據顯示了利非拉非尼在單體和二聚體RAF中的活性，以及觀察到的米達美替尼在低劑量下的臨牀藥效學活性，這為領先的聯合療法治療MAPK信號異常的腫瘤提供了機會。
米達美替尼與利非拉非尼聯合應用的臨牀試驗
2019年5月，我們宣佈啟動適應性1b/2期臨牀試驗，評估米達米尼和利非拉非尼的聯合應用。這項臨牀試驗招募了在MAPK途徑中存在相關基因突變的晚期或難治性實體腫瘤患者。這項臨牀試驗是由百濟神州與我們在美國和澳大利亞合作進行的。臨牀試驗分為兩個階段。在第一階段，我們打算確定聯合治療的MTD和推薦的第二階段劑量。在第二階段，這項試驗預計將招募由具有感興趣的腫瘤類型和突變背景的患者組成的擴大隊列，其中可能包括非小細胞肺癌和子宮內膜癌。克拉斯為了評估聯合治療在推薦的第二階段劑量下的抗腫瘤療效、安全性和耐受性，我們對該聯合療法的突變情況進行了研究。我們預計將在2022年公司贊助的研發日報告正在進行的1b/2期試驗的初步臨牀數據。
米達美替尼治療其他MAPK異常實體瘤
我們還在評估米達米尼對存在其他MAPK異常的實體腫瘤的治療，包括單一療法和聯合療法。2021年6月，我們宣佈啟動米達米尼治療兒童和年輕人低級別膠質瘤的1/2期臨牀試驗。這項研究由聖裘德兒童研究醫院贊助，SpringWorks提供支持。2021年8月，我們宣佈了由紀念斯隆·凱特琳癌症中心贊助、SpringWorks支持的1b/2a期平臺研究中對米達米尼的評估，以探索該化合物作為單一療法和聯合療法治療含有MAPK激活突變的晚期實體腫瘤。這場審判始於第三次庭審。
2021年第四季度，該公司正在初步探索米達米尼在兩個患者隊列中的應用：第一個聯合治療富維斯特朗，這是一種選擇性雌激素受體降解劑，用於雌激素受體陽性、MAPK改變的轉移性乳腺癌患者(特別是在NF1)，並作為治療晚期致癌實體腫瘤的一種單一療法。MEK1或MEK2突變。
BGB-3245在基因界定的BRAF突變型實體瘤中的表達
2019年6月，我們宣佈成立MapKure，這是我們和百濟神州共同擁有的公司。百濟神州向MapKure授予了bgb-3245的獨家使用權，bgb-3245是一種單體和二聚體激活形式的新型、口服、選擇性小分子抑制劑。BRAF突變，包括V600BRAF突變、非V600 BRAF突變和RAF融合。MapKure正在通過臨牀開發推動BGB-3245在實體腫瘤患者中的應用BRAF驅動程序突變和BRAF在臨牀前研究中觀察到對該化合物敏感的融合。2020年2月，MapKure、百濟神州和SpringWorks宣佈啟動一項第一階段劑量遞增和擴大臨牀試驗，評估BGB-3245在患有晚期或難治性實體腫瘤的成年患者中的作用，這些腫瘤含有特定的基因突變，根據臨牀前的結果，這些突變預計對BGB-3245治療敏感。我們預計將在2022年公司贊助的研發日報告正在進行的試驗的初步臨牀數據。
除了我們在MapKure的重要但非控股的股權外，我們在MapKure的聯合指導委員會和董事會各有一個席位。我們還通過與MapKure簽訂服務協議，為BGB-3245的臨牀開發和其他業務活動做出貢獻。
基於臨牀前數據，我們認為BGB-3245在其BRAF結合和解離特性上可能是獨一無二的，與其他已知的RAF抑制劑相比，BGB-3245具有潛在的差異化抗腫瘤活性。我們相信，這可能會使BGB-3245更好地定位於臨牀開發，作為特定生物標記物定義的患者羣體的單一療法。這些生物標誌物包括從頭開始的第2類BRAF突變，從頭開始BRAF融合和BRAF用BRAF V600抑制劑治療後的耐藥性突變。
到目前為止，大約有200個獨特的突變體BRAF已經在人類腫瘤中發現了等位基因。活化BRAF突變分為三類：1類突變體，由構成活性單體組成，如V600E突變；2類突變體，由構成活性二聚體組成；3類突變體，它們是激酶受損或激酶死亡的。今天，只有1類BRAF突變獲得批准的靶向治療方案，如維莫拉非尼、達普拉非尼和恩可拉非尼，用於治療BRAF V600E/K突變的轉移性黑色素瘤。下表總結了截至2017年科學文獻中描述的BRAF突變的分佈情況。
儘管批准的BRAF抑制劑在1類患者中具有臨牀活性BRAF突變，新出現的證據表明，耐藥性通常是通過突變來發展的，這些突變通過蛋白質的二聚化來實現配體獨立的信號傳遞，例如p61。BRAFV600E和BRAFV600E/L514V，這代表了一個未得到滿足的醫療需求領域。BGB-3245已經證明瞭抗這些突變的臨牀前活性。
此外，BRAF融合蛋白最近被描述為癌細胞生長的驅動力，現在可以在臨牀環境中對患者進行這種融合篩選。最近的文獻表明，這些突變可能佔所有人類癌症的0.3%，目前在12種不同的腫瘤類型中發現了20種新的BRAF融合，並在特定的癌症中富集。我們認為，BGB-3245也可能適用於這些BRAF融合的患者。
許可和協作協議
輝瑞許可協議
我們最初是由輝瑞公司構思的，是一種創新的方式來推進可能為服務不足的患者帶來巨大希望的研究療法，輝瑞公司前執行副總裁兼首席醫療官Freda Lewis-Hall醫學博士DFAPA是我們的董事會成員。輝瑞最初進行了股權投資，還提供了特許權使用費和里程碑式的產品許可證，包括我們的兩個主要候選產品niroacestat和mirdametinib。
我們與輝瑞公司簽訂的每項許可協議的説明如下：
Niroacestat許可協議
2017年8月，我們與輝瑞公司簽訂了一項許可協議，或稱尼羅西塔許可協議，據此，我們獲得了(包括輝瑞公司)用於治療、診斷和預防所有疾病以及商業化治療、診斷和預防除阿爾茨海默病、乳腺癌和前列腺癌以外的所有疾病的研究、開發和製造硝氯西他的全球獨家可再許可權，以及用於治療、診斷和預防除阿爾茨海默病、乳腺癌和前列腺癌以外的所有疾病的尼羅西汀的商業化。此外，輝瑞公司同意，在十年內，它不會對硬纖維瘤進行伽馬分泌酶抑制劑的臨牀試驗。輝瑞保留了
將治療阿爾茨海默病、乳腺癌和前列腺癌的新諾卡司他商業化。隨後，我們在2019年7月修訂了與知識產權相關的某些條款的Niroacestat許可協議。
根據修訂後的Niroacestat許可協議，我們有義務在美國使用商業上合理的努力開發和尋求至少一種產品的監管批准，如果獲得監管批准，我們有義務在美國將該產品商業化。如果在美國獲得監管批准後，我們合理地預期該產品將在某些國家獲得一定程度的補償，則我們有義務在該國家使用商業上合理的努力開發和尋求該產品的監管批准，如果獲得監管批准，我們有義務在該國家將該產品商業化。
我們被要求在完成某些商業里程碑事件後向輝瑞支付總計2.325億美元。
我們將按中個位數到20多位數的百分比向輝瑞支付耐樂西汀銷售的分級特許權使用費，這可能會受到有效索賠到期、第三方許可到期金額和仿製藥競爭的扣除。
除非較早終止，否則Niroacestat許可協議將在所有版税義務到期時到期。專利權使用費期限將在以下較晚的時間(I)自第一次商業銷售起計十年，(Ii)所有法規或數據獨佔到期，以及(Iii)最後一項有效專利權利要求到期之日(以較晚者為準)到期。在適用於某個國家/地區的版税期限到期後，我們將繼續對在該國家/地區的版税期限內許可的所有IP擁有永久的、全額支付的非獨家許可。為方便起見，我們有權提前三十(30)天書面通知終止Niroacestat許可協議。輝瑞可能不會為方便起見而終止協議。如果另一方嚴重違反協議，並且在指定的治癒期限內未得到糾正，則我們或輝瑞均可終止Niroacestat許可協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或輝瑞均可終止Niogue acestat許可協議。如果輝瑞因我們未治癒的重大違約或我們的破產而終止協議，輝瑞將保留其對其行使選擇權的目標的許可證(除非輝瑞另行選擇)，但付款義務有所減少。
米達米替尼許可協議
2017年8月，我們與輝瑞簽訂了許可協議或Mirdametinib許可協議，根據該協議，我們獲得了用於治療所有疾病的Mirdametinib研究、開發、製造和商業化的全球獨家再許可權(包括輝瑞)。此外，輝瑞公司同意，在十年內，它將不會對NF1進行MEK抑制劑的臨牀試驗，但不包括由收購或被輝瑞收購的第三方擁有或控制的MEK抑制劑。我們隨後在2019年8月修訂了Mirdametinib許可協議，涉及與知識產權相關的某些條款。
根據修訂後的Mirdametinib許可協議，我們有義務在美國使用商業上合理的努力開發和尋求至少一種產品的監管批准，如果獲得監管批准，我們有義務在美國將該產品商業化。如果在美國獲得監管批准後，我們合理預期該產品將在某些國家獲得一定程度的報銷，則我們將在該國家/地區使用商業上合理的努力開發和尋求該產品的監管批准，如果獲得監管批准，我們將在該國家將該產品商業化。
我們被要求在完成某些商業里程碑事件後向輝瑞支付總計2.298億美元。
我們將為米達米替尼的銷售支付輝瑞分級版税，百分比從中位數到個位數到20多位數不等，這可能會受到有效索賠到期、第三方許可到期金額和仿製藥競爭的扣除。
除非提前終止，否則Mirdametinib許可協議將在所有版税義務到期時到期。專利權使用費期限將在以下較晚的時間(I)自第一次商業銷售起計十年，(Ii)所有法規或數據獨佔到期，以及(Iii)最後一項有效專利權利要求到期之日(以較晚者為準)到期。在適用於某個國家/地區的版税期限到期後，我們將繼續對在該國家/地區的版税期限內許可的所有IP擁有永久的、全額支付的非獨家許可。為方便起見，我們有權提前三十(30)天書面通知終止Mirdametinib許可協議。輝瑞可能不會為方便起見而終止協議。如果另一方嚴重違約，並且在指定的治癒期限內未得到糾正，我們或輝瑞均可終止Mirdametinib許可協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或輝瑞均可終止Mirdametinib許可協議。如果輝瑞因以下原因終止協議
對於我們未治癒的重大違約或我們的資不抵債，輝瑞保留其對其行使選擇權的目標的許可證(除非輝瑞另行選擇)，但付款義務有所減少。
百濟神州臨牀協作協議
2018年8月，我們與百濟神州簽訂了臨牀合作協議，即百濟神州合作協議，以評估百濟神州正在研究的RAF二聚體抑制劑利非非尼(BGB-283)和米達米尼聯合用於晚期或難治性實體腫瘤患者的1b期臨牀試驗的安全性、耐受性和初步療效。
我們和百濟神州有義務用商業上合理的努力來完成我們各自的臨牀試驗活動。百濟神州負責管理臨牀試驗，我們負責執行固定劑量處方活動，費用由我們承擔。每一方都將獨自承擔與臨牀試驗所用化合物的製造和供應相關的成本。在臨牀試驗完成後，如果雙方同意某些預先定義的標準已得到滿足，雙方將真誠地談判一項最終協議，以規定擴大臨牀合作和基於特定原則的商業關係，前提是雙方均無義務達成此類最終協議。
我們將與百濟神州平分臨牀試驗相關費用。合作由我們和百濟神州組成的平等代表的聯合指導委員會管理。
在規定的專營期內，任何一方都不得開發或商業化對方的化合物。此外，在本協議生效之日後的一段時間內，除百濟神州合作協議允許外，任何一方均不得臨牀開發(或準備臨牀開發)或商業化任何形式的某些抑制劑組合或含有任何此類組合的任何產品。
除非提前終止，否則百濟神州合作協議將於百濟神州向我們提供臨牀試驗最終臨牀試驗報告之日起一週年時到期。任何一方均可按以下方式終止百濟神州合作協議：(I)任何一方完全停止其化合物的所有開發；(Ii)任何一方合理地得出結論認為存在患者安全問題；或(Iii)如果監管機構撤回對任何一方的化合物或臨牀試驗的批准。如果另一方存在實質性違約，並且在規定的治癒期限內未得到糾正，則任何一方也可以終止百濟神州合作協議。
葛蘭素史克臨牀協作協議和修正案
2019年6月，我們與葛蘭素史克簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，即葛蘭素史克合作協議(GSK Collaboration Agreement)，以評估尼羅卡司與葛蘭素史克的BLENREP(belantamab mafodotin-blmf)、葛蘭素史克的BCMA ADC聯合使用的臨牀試驗，BLENREP(belantamab mafodotin-blmf)於2020年8月被FDA批准為成人複發性難治性多發性骨髓瘤(RRMM)的單一療法，此類聯合試驗也適用於適應性1b期臨牀試驗中的RRMM患者。
葛蘭素史克負責管理臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應硝氯西他以及某些與知識產權相關的費用除外。合作由一個由我們和葛蘭素史克平等代表的聯合開發委員會管理。在臨牀試驗完成後，在指定的時間內，任何一方都可以提出新的協議，以便進行一項或多項聯合療法的額外臨牀試驗，以治療復發和難治性多發性骨髓瘤。如果一方提議進行額外的臨牀試驗，雙方將真誠地談判最終協議的細節，以擴大臨牀合作，而不承擔義務。如果雙方沒有達成協議，並且只有一方希望繼續進行額外的臨牀試驗，如果另一方基於安全考慮不反對該協議，它可以這樣做。
除非提前終止，否則葛蘭素史克合作協議將在臨牀試驗預期的分析完成後到期。任何一方均可按以下方式終止葛蘭素史克合作協議：(I)如果任何一方實質性違反了GSK合作協議，並且在一定期限內仍未得到補救，(Ii)任何一方在破產、無力償債或類似程序中提交請願書，且此類訴訟在一定期限內未被駁回，(Iii)由於監管行動阻止一方供應其化合物，或者如果一方自行決定出於醫療、科學或法律原因決定停止其化合物的生產或開發，(Iv)任何一方均真誠地得出結論認為存在此類情況。如葛蘭素史克合作協議中所定義，或(V)在葛蘭素史克合作協議期限內出現任何一方化合物的臨牀擱置。
2021年10月，我們修改了葛蘭素史克合作協議，在正在進行的臨牀試驗中增加了額外的劑量方案，以評估尼羅卡司他和BLENREP的組合，併合作進行額外的試驗，評估與其他藥物的組合治療復發和難治性多發性骨髓瘤。通過這項修訂，我們宣佈從第一個組合劑量水平開始擴大第二階段隊列，根據在第一階段隊列中觀察到的令人鼓舞的初步數據，評估0.95毫克/公斤Q3W BLENREP加硝唑西特。與2.5毫克/公斤的Q3W BLENREP單一療法對照組相比，擴大的2期隊列正在進一步探索安全性和有效性概況，這與FDA批准的BLENREP單一療法的劑量和時間表相同。我們還宣佈增加兩項新的子研究，探索BLENREP聯合硝唑西他、泊馬度胺和地塞米松以及來那度胺聯合地塞米松治療RRMM患者。我們相信，來自這些子研究的數據可能會使未來的多發性骨髓瘤早期臨牀試驗成為可能。修正案沒有修改或修改各方的業務或財務責任。
同種異體基因臨牀協作協議
2020年1月，我們與allgene公司簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，即“異體基因合作協議”，以評估niroacestat與allgene公司針對BCMA靶向的同種異體CAR T細胞研究產品Allo-715聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤患者的療效。
Allgene公司負責管理第一階段臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但製造和供應硝氯西他以及某些與知識產權有關的費用除外。該合作由一個由我們和allgene平等代表的聯合開發委員會管理。
除非提前終止，否則同種異體基因合作協議將在臨牀試驗預期的分析完成後失效。任何一方均可按以下方式終止“同種異體基因合作協議”：(I)如果任何一方嚴重違反“同種異體基因合作協議”，且該協議在一定期限內仍未治癒；(Ii)任何一方在破產、資不抵債或類似程序中提出申請，且此類訴訟在一定期限內未被駁回；(Iii)由於監管行動阻止一方供應其化合物，或者如果一方自行決定出於醫療、科學或法律原因決定停止其化合物的製造或開發，(Iv)任何一方均真誠地得出結論認為存在這種情況。如同種異體基因協作協議中所定義的，或(V)如果在同種異體基因協作協議的期限內出現任何一方的化合物的臨牀擱置。
Janssen臨牀協作協議
2020年9月，我們與Janssen簽訂了一項臨牀合作和供應協議，即Janssen Collaboration Agreement，以評估我們正在研究的伽瑪分泌酶抑制劑(GSI)niroacestat與Janssen針對B細胞成熟抗原(BCMA)和CD3(Teclistamab)的雙特異性抗體聯合治療復發或難治性多發性骨髓瘤的療效。
Janssen負責管理第一階段臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。合作由一個由我們和詹森平等代表的聯合監督委員會管理。
除非提前終止，否則Janssen合作協議將在臨牀試驗預期的分析完成後到期。我們或Janssen可以按如下方式終止Janssen協作協議：(I)如果任何一方違反了Janssen協作協議，並且在一定時間內未得到治癒，(Ii)如果任何一方真誠地得出結論，研究可能不合理地影響患者的安全，並且安全問題不能通過修改協議來解決，或者(Iii)由於監管行動阻止一方提供其化合物，或者如果一方自行決定停止生產或開發用於醫療、科學或法律的化合物，則我們或Janssen可以按如下方式終止Janssen協作協議：(I)如果任何一方違反Janssen協作協議，並且在特定時間段內未得到治癒，(Ii)如果任何一方真誠地得出結論，認為研究可能不合理地影響患者的安全，並且無法通過修改協議來解決安全問題Janssen可以以任何理由終止Janssen合作協議，只要Janssen按照該協議的規定提前書面通知我們即可。如果我們合理和善意地相信Janssen沒有按照協議中描述的那樣使用Noxacestat，我們可能會終止與Janssen的合作協議並提供尼羅西他。
精密生物科學臨牀合作協議
2020年9月，我們與Precision Biosciences簽訂了一項臨牀試驗合作協議，即Precision Biosciences Collaboration協議，以評估尼羅西他聯合PBCAR269A(一種針對BCMA的研究性同種異體CAR T細胞治療候選藥物)治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者的療效。
精密生物科學公司負責管理1/2a期臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但製造和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。該合作由一個由我們和精密生物科學公司組成的平等代表的聯合指導委員會管理。在臨牀試驗完成後，在規定的時間內，任何一方都可以提出新的協議，以便進行一項或多項聯合療法的額外臨牀試驗。如果一方提議進行額外的臨牀試驗，雙方將真誠地談判最終協議的細節，以擴大臨牀合作，而不承擔義務。
除非提前終止，否則精密生物科學合作協議將在臨牀試驗預期的分析完成後到期。任何一方均可按以下方式終止精密生物科學合作協議：(I)如果任何一方重大違反精密生物科學合作協議，且在一定期限內未得到補救，(Ii)任何一方在破產、資不抵債或類似程序中提交請願書，且此類訴訟在一定期限內未被駁回，(Iii)由於監管行動阻止一方供應其化合物，或者如果一方自行決定出於醫療、科學或法律原因決定停止其化合物的製造或開發，(Iv)如精密生物科學合作協議中所定義，或(V)如果在精密生物科學合作協議期間出現任何一方化合物的臨牀擱置。此外，如果Precision Biosciences在審查現有數據後確定進一步開發或商業化聯合療法在商業上不合理，它可能會終止Precision Biosciences合作協議。
輝瑞臨牀合作協議
2020年10月，我們與輝瑞公司簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，即輝瑞合作協議，以評估尼羅西他聯合輝瑞針對BCMA和CD3的雙特異性抗體elranatamab治療復發或難治性多發性骨髓瘤的療效。
輝瑞公司負責管理1b/2期臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。合作由一個由我們和輝瑞公司平等代表的聯合開發委員會管理。
除非提前終止，否則輝瑞合作協議將在臨牀試驗預期的分析完成後到期。我們或輝瑞均可在以下情況下終止輝瑞合作協議：(I)任何一方嚴重違反輝瑞合作協議，且在一定時間內未能治癒；(Ii)如果任何一方善意地得出結論，研究可能不合理地影響患者的安全和健康；(Ii)如果研究無法通過修改協議來解決，或者(Iii)由於監管行動阻止一方供應其化合物，或者如果一方自行決定出於醫療、科學或法律原因停止其化合物的生產或開發。如果SpringWorks合理且真誠地認為硝樂西汀被以不安全的方式使用，而輝瑞未能合理且真誠地解決該問題，SpringWorks可能會終止與輝瑞的合作協議並提供產品。
SeaGen臨牀協作協議
2021年6月，我們與Seagen簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，Seagen協作協議，以評估Niroacestat與Seagen針對BCMA的研究性單克隆抗體SEA-BCMA聯合治療復發或難治性多發性骨髓瘤的療效。
SeaGen負責管理第一階段臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，或雙方同意進行的其他費用，但製造和供應硝氯西他以及某些與知識產權相關的費用除外。該合作由一個由我們和西根公司平等代表的聯合開發委員會管理。
除非提前終止，否則Seagen合作協議將在臨牀試驗預期的分析完成後到期。我們或Seagen可以終止Seagen合作協議：(I)如果任何一方違反Seagen合作協議，並且在特定時間段內未得到糾正；(Ii)如果任何一方在破產、資不抵債或類似程序中提交請願書，並且此類程序在特定時間段內未被駁回；(Iii)如果任何一方在與另一方真誠地會面和討論後真誠地結束，則終止協議對於保護參加研究的受試者的安全、健康或福利是必要的；(Iv)由於監管行動阻止一方參與研究，因此終止協議是必要的。(Iv)如果任何一方在與另一方進行真誠的會面和討論後真誠地結束該協議，則必須終止該協議，以保護參加研究的受試者的安全、健康或福利，(Iv)由於監管行動阻止一方自行決定出於醫療、科學或法律原因決定停止其化合物的開發、營銷或銷售，或(V)如果任何一方的化合物在Seagen合作協議期限內出現臨牀擱置，且在雙方討論後，任何一方合理地持有該化合物，則可自行決定停止其化合物的開發、營銷或銷售，或(V)如果任何一方的化合物在Seagen合作協議期間出現臨牀擱置，且經雙方討論後，任何一方合理地
得出的結論是，導致臨牀暫停的問題對臨牀試驗產生不利影響且無法解決，或者在臨牀試驗的實施過程中已經或將繼續產生不可接受的重大額外成本或延遲。
AbbVie臨牀協作協議
2021年12月，我們與AbbVie(AbbVie合作協議)簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以評估Niroacestat與AbbVie針對BCMA的研究性CD3雙特異性抗體ABBV-383聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的療效。
AbbVie負責管理1b期臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。合作由我們和AbbVie組成的平等代表的聯合指導委員會管理。
除非提前終止，否則AbbVie合作協議將在臨牀試驗預期的分析完成後到期。我們或AbbVie均可終止AbbVie合作協議：(I)如果任何一方嚴重違反AbbVie合作協議，並且在特定時間段內未得到糾正；(Ii)如果任何一方一再違反其在AbbVie合作協議下的義務，其累積效果是實質性違反AbbVie合作協議；(Iii)如果任何一方在破產、無力償債或類似程序中提交請願書，並且此類訴訟在一定期限內沒有被駁回，(Iv)如果任何一方結束了對AbbVie合作協議的違反，(Iii)如果任何一方在破產、無力償債或類似的訴訟程序中提交了請願書，並且此類訴訟在一定期限內沒有被駁回，(Iv)如果任何一方終止了其在AbbVie合作協議下的義務，(V)由於監管行動阻止一方供應其化合物，或如果一方自行決定出於醫療、科學或法律原因決定停止其化合物的開發、營銷或銷售，或(Vi)如果在AbbVie合作協議期間出現任何一方化合物的臨牀擱置，並且在雙方討論之後，任何一方合理地得出結論，導致臨牀擱置的問題對臨牀試驗產生不利影響且無法解決，或者已經或將繼續產生不可接受的重大額外費用或延遲。(V)如果在AbbVie合作協議期間出現關於任何一方的化合物的臨牀擱置，且經雙方討論，任何一方合理地得出結論認為，導致臨牀擱置的問題對臨牀試驗產生不利影響且無法解決，或者已經或將繼續產生不可接受的重大額外成本或延遲
Jazz PharmPharmticals資產購買和獨家許可協議
2020年10月，我們宣佈與Jazz PharmPharmticals愛爾蘭有限公司(Jazz)達成資產購買和獨家許可協議，即Jazz協議，根據該協議，Jazz收購了我們的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑計劃，包括PF-04457845。Jazz向我們預付了3500萬美元，基於某些臨牀開發、監管和商業里程碑的實現，未來可能會支付高達3.75億美元。此外，爵士有義務在未來PF-04457845的淨銷售額上向美國支付基於銷售的版税。
根據Jazz協議，Jazz有義務使用商業上合理的努力在美國開發至少一種產品並尋求監管部門的批准，如果獲得監管部門的批准，Jazz有義務在美國將此類產品商業化。
除非提前終止，否則爵士樂協議將以產品和國家/地區為基礎保持有效，直到爵士樂協議中定義的該產品在該國的版税期限屆滿為止。如果任何一方嚴重違反爵士樂協議，並且在一定時間內沒有得到糾正，任何一方都可以終止爵士樂協議。Jazz可以以任何理由終止Jazz協議，只要Jazz按照該協議的規定提前書面通知我們即可。
TEAD抑制劑組合許可協議
2021年5月，我們宣佈與Katholieke University luuven(KU Leuven)和佛蘭德斯生物技術研究所(VIB)達成全球獨家許可協議，根據協議，我們獲得了一系列新型小分子轉錄因子家族小分子抑制劑的許可，旨在潛在地治療由河馬通路異常信號驅動的生物標誌物定義的實體腫瘤。根據協議條款，我們向顧魯汶和VIB預付了1100萬美元。根據協議條款，KU魯汶和VIB還有資格獲得最高2.85億美元的開發、監管和商業里程碑，以及基於基於許可內技術開發的產品未來的任何淨銷售額的個位數分級百分比特許權使用費。
EGFR抑制劑組合許可協議和贊助研究協議
2021年10月，我們宣佈與達納-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute，簡稱Dana-Farber)達成全球獨家許可協議，根據該協議，我們獲得了一系列新型表皮生長因子受體(EGFR)小分子抑制劑組合的許可，用於治療EGFR突變肺癌。根據協議條款，我們預付了一筆
付給Dana-Farber的錢。根據協議條款，戴納-法伯公司還有資格獲得開發和商業里程碑，以及基於基於許可內技術開發的產品未來的任何淨銷售額的特許權使用費。
在此許可協議的同時，我們與斯坦福醫學簽訂了一項多年贊助的研究協議，為斯坦福醫學的實驗室以及達納-法伯的合作實驗室的持續研究和開發提供資金。這項贊助的研究協議旨在支持EGFR抑制劑組合朝着開發候選提名邁進的領先優化和轉化生物學努力。
製造業
我們依賴第三方生產尼羅西坦和米達美替尼。我們已經與合同生產組織(CMO)達成協議，為尼羅卡司他和米達美替尼項目生產藥物物質。
我們要求我們所有的CMO按照現行的良好製造規範或cGMP要求進行生產活動。我們目前完全依賴這些CMO進行放大和工藝開發工作，並生產足夠數量的候選產品用於臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計這些CMO將有能力支持臨牀供應和商業規模生產。雖然我們已經就成品硝氯西坦的商業供應達成了協議，但我們還沒有就商業生產(包括生產我們的活性藥物成分)達成其他正式協議。我們打算因應預期的商業需要，適時作出這類安排，包括可能為後備供應來源作出安排。
銷售和市場營銷
如果我們的任何候選產品獲得批准，我們打算單獨或與其他公司合作，在美國營銷和商業化這些產品，並選擇國際市場。
許多硬纖維瘤和NF1-PN患者由專科醫生管理，包括腫瘤學家、醫學遺傳學家和神經學家，因此我們相信可以通過有針對性的銷售隊伍來實現。
對於我們與其他代理商聯合開發的候選產品或高度流行的疾病，我們打算在接近潛在的市場批准時，與我們的合作伙伴合作，為每個候選產品制定商業化戰略，並將以考慮到我們各自的商業基礎設施、能力和特定國家的專業知識的方式分擔責任。
教育和患者倡議
我們通過一系列倡議與硬纖維瘤和NF1-PN成員積極合作，包括參與患者會議和教育倡議。這些成分的例子包括硬纖維瘤研究基金會、COG和兒童腫瘤基金會。我們開展這些活動是為了更好地瞭解這些患者面臨的負擔和未得到滿足的需求，以便我們能夠更有效地幫助他們獲得我們的產品候選產品(如果獲得批准)。在每一個疾病領域，我們都將通過提供信息、提高醫生意識和創建更有效的轉診途徑，支持對已確診患者的疾病意識和診斷以及隨後的治療。
競爭
製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈。雖然我們相信我們的候選產品、技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。
我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與批准的治療方案競爭，包括標籤外療法和未來可能出現的新療法。影響我們與其他療法有效競爭能力的關鍵因素包括我們產品的有效性、安全性、給藥方法、成本、促銷活動水平和知識產權保護。我們可能與之競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們大得多的財力和專業知識。
尼羅西司他在硬纖維瘤中的應用
目前還沒有FDA批准的治療韌帶樣瘤的方法。我們知道其他公司正在或可能正在開發這一適應症的產品，包括但不限於Ayala製藥公司、拜耳公司、Cellestia Biotech AG和Iterion Treateutics，Inc.我們還知道有幾種療法，其中一些是仿製藥，用於標籤外治療韌帶樣瘤。這些療法包括化療藥物，如脂質體阿黴素和長春花鹼/甲氨蝶呤，非甾體抗炎藥，抗激素療法和酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、伊馬替尼和帕佐帕尼。
米達美替尼在NF1-PN中的應用
阿斯利康的Koselugo是目前美國食品和藥物管理局批准的唯一一種治療NF1-PN的藥物。我們知道，其他公司正在或可能正在開發用於這一適應症的產品，包括但不限於Array BioPharma Inc.(輝瑞公司的子公司)、Daiichi Sankyo Co.，Ltd.、Exelixis，Inc.、F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Infix ion Bioscience，Inc.、NFlect Treeutics，Inc.、諾華國際公司和Teton Treeutics LLC。我們也知道有幾種療法，其中一些是仿製藥，在標籤外用於NF1-PN的治療。這些療法包括放射治療和各種全身治療，如化療和免疫療法。
多發性骨髓瘤的BCMA靶向治療和GSI聯合治療
對於多發性骨髓瘤的治療，我們知道其他公司正在或可能正在開發其他伽瑪分泌酶抑制劑與BCMA靶向治療相結合的藥物。這些公司包括但不限於百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)和與諾華國際公司(Novartis International AG)合作的阿亞拉制藥公司(Ayala PharmPharmticals，Inc.)。
米達美替尼和BGB-3245在MAPK異常癌中的應用
對於我們的生物標記物定義的實體腫瘤產品組合，我們知道其他公司正在或可能正在開發用於治療具有特定突變或畸變的實體腫瘤的產品，這些突變或畸變是我們計劃的目標。多款產品正處於開發目標中RAS突變，皇家空軍突變和其他絲裂原活化蛋白激酶異常，包括但不限於安進、阿斯利康、黑鑽石治療公司、勃林格-英格爾海姆國際公司、中外製藥有限公司、第一天生物製藥公司、禮來公司、Erasca公司、F.Hoffmann-La Roche有限公司、Hanmi製藥有限公司、Kinnate Biophma公司、默克公司、Mirati公司可能會有更多的公司擁有適合於解決這些患者羣體的計劃，這些計劃可能與我們的努力具有競爭力，但尚未披露具體的臨牀開發計劃。
TEAD抑制程序
我們知道其他處於早期開發階段的Tead棕櫚酰化抑制劑，包括但不限於Ikena Oncology，Inc.、Kyowa Kirin Co.Ltd.、Genentech，Inc.和Vivace Treeutics，Inc.的候選產品。
EGFR抑制劑計劃
有幾種小分子表皮生長因子受體抑制劑已經被美國食品和藥物管理局批准用於治療表皮生長因子受體突變的癌症，包括阿斯利康的泰瑞索(奧西美替尼)和易瑞沙(吉非替尼)，以及安斯泰拉斯製藥公司的Tarceva(埃洛替尼)。此外，我們還知道其他正在開發中的表皮生長因子受體抑制劑產品，包括但不限於由Bridge BioTreateutics，Inc.，Black Diamond Treeutics，Inc.，Blueprint Medicines Corporation，Cullinan Oncology，Inc.，EQRx，Inc.，Janssen，江蘇翰森製藥有限公司和禹漢公司正在開發的那些產品。
規模較小或處於早期階段的公司，包括專注於腫瘤學的治療公司，也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些公司還可能在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地、招募患者參加臨牀試驗以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。
政府和私人付款人的報銷也將對我們產品的定價和競爭力產生重大影響。我們的競爭對手可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠將我們的候選產品商業化之前建立強大的市場地位。
知識產權
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得並維護對我們的候選產品、製造和加工發現以及其他專有技術的專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，以及防止他人侵犯我們的專有權利。我們計劃使用多種方法來保護我們的專有地位，其中包括申請與專有技術、發明和改進相關的美國和外國專利申請，例如我們認為對我們業務的發展和實施很重要的物質成分和使用方法。例如，我們、我們的許可方或我們的合作者目前擁有或正在申請涵蓋我們候選產品物質組成的專利，我們計劃全面實施涵蓋一個或多個臨牀項目使用方法的專利保護。我們還依靠商業祕密、商標、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和保持我們的專有地位。
專利
在我們於2017年8月成立時，我們與輝瑞就我們的領先候選產品簽訂了許可協議，根據這些協議，我們獲得了輝瑞專利和專有技術的全球獨家權利，以開發、製造和商業化我們的領先候選產品。
根據尼羅卡司他許可協議，我們在美國和許多外國司法管轄區擁有與尼羅卡司他相關的專利權的獨家許可。根據Niroacestat許可協議授予的專利權包括在美國授予的6項專利(協議最初涵蓋3項此類專利，以及隨後在我們進行的工作基礎上並經輝瑞同意授予的另外3項專利)，以及在澳大利亞、加拿大、中國、法國、德國、西班牙、英國和日本等外國司法管轄區授予的超過25項專利。涵蓋物質組合物的美國專利的法定到期日為2025年，涵蓋目前正在臨牀開發的多晶型尼羅卡司他的美國物質組合物專利將於2039年到期，這兩種情況下都不包括專利期調整或任何監管延長，相關的外國同行預計將在2025年到期，每種情況下都不包括任何延長。如果我們成功地獲得監管部門批准niroacestat用於治療硬纖維瘤，我們預計將依靠孤兒藥物獨家經營，這通常給予在美國7年的市場獨家經營和在歐洲10年的市場獨家經營。請參閲上面的“許可和協作協議-輝瑞許可協議”，瞭解有關我們在NiRogacestat許可協議下的權利的更多信息。尼羅卡司他在美國獲得了治療硬纖維瘤的孤兒藥物稱號。
根據米達米替尼許可協議，我們擁有與米達米替尼相關的美國和許多外國司法管轄區專利權的獨家許可。根據Mirdametinib許可協議獲得許可的專利權包括基於我們和輝瑞進行的工作授予的專利，還包括兩項美國物質成分專利，這兩項專利涵蓋目前正在臨牀開發的多晶型Mirdametinib，這兩種專利將於2041年到期，每種情況下都不包括任何監管延期。如果我們成功獲得監管部門批准米達米替尼用於治療NF1，我們預計將依靠孤兒藥物獨家經營，這通常給予在美國7年的市場獨家經營和在歐洲10年的市場獨家經營。有關我們在Mirdametinib許可協議下的權利的更多信息，請參閲上面的“許可和協作協議-輝瑞許可協議”。FDA已經批准了NF1-PN的米達米替尼孤兒藥物名稱，歐盟委員會已經批准了NF1的米達米替尼孤兒藥物名稱。
對於涉及尼羅西坦或米達美替尼的聯合療法，可能會有機會提高我們的專利權，我們將進行探索。不能保證這些努力中的任何一個都會頒發專利。
商業祕密
除了專利，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。我們通常依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作夥伴簽訂保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密和專有技術。這些協議一般規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，在關係期間和之後必須保密。這些協議還一般規定，所有為我們完成或與我們的業務相關的工作產生的發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的發明(如果適用)，都應是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被第三方盜用。
承保範圍、定價和報銷
新藥產品的成功商業化在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私營健康保險公司和其他組織對這些藥物產品的報銷程度。
政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥品買單，並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起藥品的關鍵。藥品的銷售在很大程度上取決於國內外藥品成本由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付的程度，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷的程度。
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，藥品價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自己定價，但監測和控制公司的利潤。因此，在美國以外的市場，與美國相比，藥品的報銷可能會減少。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥產品是否以及在多大程度上將根據某些聯邦政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險)得到覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之間沒有統一的藥品承保和報銷政策，不同支付方的藥品承保和報銷水平可能會有很大差異。在美國，確定第三方付款人是否將為生物製品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的報銷費率的過程是分開的。關於生物製品，第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單(也稱為配方表)上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。, 或者將產品放在特定的處方水平，從而導致較低的報銷水平和較高的費用分擔義務強加給患者。如果第三方付款人決定不承保我們的候選產品，可能會降低醫生對產品的使用率。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。製造商可能無法獲得足夠的第三方報銷來維持足夠的價格水平，以實現其產品開發投資的適當回報。此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。第三方付款人決定承保某一特定醫療產品，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品提供保險，或將以適當的報銷費率提供保險。因此，承保範圍的確定過程通常需要製造商分別向每個付款人提供使用其產品的科學和臨牀支持，這是一個耗時的過程。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：
•其健康計劃下的覆蓋福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•符合成本效益；以及
•既不是試驗性的也不是調查性的。
承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，檢查醫療必要性，審查藥品的成本效益。如果第三方付款人認為一種產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會在FDA批准後覆蓋該產品，或者，如果他們這樣做了，支付水平可能不足以讓製造商銷售其產品賺取利潤。
此外，在許多外國，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。在歐盟(EU)，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響產品價格，這些體系為消費者支付了這些產品的很大一部分成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。不能保證有任何
對藥品實行價格管制或報銷限制的國家將允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。總體上，醫療成本特別是處方藥的下行壓力非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監控和報告、營銷以及進出口等藥品進行廣泛監管，包括但不限於尼羅格司他、米達美替尼和我們的其他候選產品。一般來説，在新藥上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，並提交監管機構審查和批准。
臨牀試驗
開發的臨牀階段涉及在合格研究人員的監督下，根據良好臨牀實踐(GCP)向健康志願者或患者使用研究產品，通常是未受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意書。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者的選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。作為IND的一部分，每項協議以及隨後對協議的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由機構覆核委員會(IRB)為每間進行臨牀試驗的機構審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期效益而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並且必須監督臨牀試驗直到完成。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。有關大多數臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交，以便在www.clinicaltrials.gov網站上發表。與產品、患者羣體、調查階段相關的信息, 作為臨牀試驗註冊的一部分，臨牀試驗的試驗地點和調查人員以及其他方面都是公開的。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可以推遲到審判結束之日後長達兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能是組合的：
•第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或受疾病影響的患者，他們最初接觸單劑，然後再接觸多劑候選產品。這些臨牀試驗的主要目的是評估該藥的新陳代謝、藥理作用、副作用耐受性和安全性。
•第二階段臨牀試驗涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，識別可能的不良反應和安全風險，並進行初步療效評價。
•第三階段臨牀試驗通常涉及多個地點的更多患者，旨在提供必要的數據，以證明該產品對其預期用途的有效性，其使用安全性，並建立該產品的總體益處/風險關係，併為產品批准提供充分的基礎。這些試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬產品在營銷過程中的實際使用。
註冊試驗是一種臨牀試驗，它充分滿足監管機構對候選藥物的療效和安全性的評估要求，從而可以用來證明該藥物的批准是合理的。一般來説，註冊試驗是3期試驗，但如果試驗設計提供了對臨牀益處的可靠評估，特別是在醫療需求未得到滿足的情況下，則可能是2期試驗。
批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些試驗被用來從預期治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期的安全隨訪。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行4期臨牀試驗，作為批准生物製品許可證申請(BLA)的條件。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。FDA或贊助商可以隨時暫停或終止臨牀試驗，或者FDA可以基於各種理由實施其他制裁，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准在其機構進行的臨牀試驗。對某些臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的登記和報告也有相關要求。
美國-FDA法規
審批流程
在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)以及其他聯邦和州的法規和條例，除其他事項外，管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及進出口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准待決的新藥申請或NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。
在美國，針對新產品或批准產品的某些更改的藥品開發通常包括臨牀前實驗室和動物試驗、向FDA提交IND(必須在臨牀試驗開始前生效)以及充分和受控的臨牀試驗，以確定該藥物對FDA申請批准的每個適應症的安全性和有效性。FDA上市前審批要求的滿足通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。
臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，長期的臨牀前試驗，如生殖毒性和致癌性的動物試驗，可能會繼續進行。
在開始人體臨牀試驗之前，每個IND提交後需要30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。
臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，給健康志願者或患者使用正在研究的新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合GCP，這是一個旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和待評估有效性標準的協議。每個涉及對美國患者進行檢測的方案和隨後的方案修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。
如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的試驗方案和知情同意信息也必須提交給IRB批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這三個階段可能會重疊。在第一階段，即首次將藥物引入健康的人體受試者或患者時，對藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，就會進行第三階段試驗，以獲得更多關於臨牀療效和安全性的信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以使FDA能夠評估該藥物的總體效益-風險關係，併為該藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分且控制良好的階段
3項臨牀試驗，以證明該藥的療效。在少數情況下，如果試驗是一個大型多中心試驗，證明內部一致性，並且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義，並具有潛在的嚴重後果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上不可能，則具有其他確認性證據的單一第三階段試驗可能就足夠了。
根據2016年12月13日頒佈的21世紀治療法案，治療嚴重或危及生命的研究藥物的製造商必須提供，例如通過在其網站上發佈其評估和迴應擴大准入請求的政策。這一要求適用於研究藥物的頒佈日期或首次啟動第二階段或第三階段試驗後60天中的較晚時間。在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA並提交給FDA。在該產品開始在美國市場銷售之前，需要FDA批准該產品。該NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與該產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本是相當高的。大多數NDA的提交還需繳納高額的申請使用費，目前2022財年為3,117,218美元，批准的NDA下的製造商和/或贊助商還需繳納合格產品的年度計劃費，目前為2022財年369,413美元。
FDA從收到NDA之日起有60天的時間來決定是否接受申請備案，這是根據FDA的門檻確定的，即該申請足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已經同意了新藥申請審查中的某些績效目標。大多數這類標準審查藥物產品的申請在10至12個月內得到審查；大多數優先審查藥物的申請在6至8個月內得到審查。優先審查可以應用於FDA認為在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。FDA可以將標準審查和優先審查的審查過程再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已經提供的信息的信息。
FDA還可以將新藥產品的申請，或者提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請，提交給諮詢委員會-通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組-進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合cGMP令人滿意，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全有效的。
在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發出一封批准信或一封完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或何時，這些缺陷在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。
批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在初步營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。
更改已批准申請中確定的某些條件，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA附錄並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。
排他性
一旦NDA批准了一種新的化學實體或NCE，即一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能接受任何
縮寫新藥申請，或ANDA，尋求批准該藥物的仿製藥版本。藥物的某些變化，如在包裝插入中增加新的適應症，與三年的排他期有關，在此期間，FDA不能批准包括這些變化的仿製藥的ANDA。
如果提交了第四段認證，ANDA可以在NCE排他性到期前一年提交。如果橙皮書中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期結束之前，不能提交ANDA。
專利期延長
在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以為一項專利申請最長五年的專利延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半-IND和NDA提交之間的時間-以及所有審查階段-NDA提交和批准之間的時間，最長可達五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期自批准之日起不得超過14年。
對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以申請臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每授予一項臨時專利展期，批准後的專利展期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在申請專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。臨時專利延期不適用於尚未提交保密協議的藥物。
孤兒藥物
根據《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期開發藥物或治療性生物藥物的成本將從美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請孤兒藥物稱號。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的特定活性成分用於治療特定疾病的NDA申請者，具有FDA孤兒藥物稱號，有權在美國為該產品的該適應症提供七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於孤兒藥物獨家產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物獨家持有人沒有證明它可以保證足夠數量的孤兒產品的供應，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。在某些情況下，fda也可以撤銷這樣的指定。, 例如，如果機構發現申請人的指定請求遺漏了“孤兒藥品法”及其實施條例所要求的重要信息。
快速審批指定和加速審批
FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。根據Fast Track計劃，候選新藥的贊助商可以要求FDA在候選藥物IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為Fast Track藥物。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選藥物是否有資格獲得快速通道指定。
除了其他好處，如能夠與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track藥物的NDA部分的審查。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。
根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物比現有治療提供有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。
在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀體徵的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果沒有進行必要的批准後研究，或者在上市後研究期間沒有確認臨牀益處，將允許FDA加速將該藥物從市場上召回。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都必須在批准前審查期內提交給該機構進行審查。
突破性治療指定
FDA的突破性療法指定為FDA高級員工提供了更廣泛的開發諮詢機會，允許滾動審查該藥物的批准申請，並表明，如果在提交藥物申請時有臨牀數據支持，該產品可能有資格獲得優先審查，這些藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或條件，如果初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。根據突破性療法計劃，新藥候選藥物的贊助商可以要求FDA在候選藥物IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選藥物是否有資格被指定為突破性療法。
臨牀試驗信息的披露
FDA監管產品(包括藥品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及其他方面的相關信息將作為臨牀試驗註冊的一部分在Clinicaltrials.gov上公開。贊助商也有義務在完成臨牀試驗後披露結果。在某些情況下，這些試驗結果的披露可推遲至試驗結束之日起最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。
審批後要求
根據FDA批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷、報告產品不良體驗以及遵守適用的跟蹤和追蹤要求有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。任何市場產品都有持續的年度使用費要求。
FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測該產品在商業化後的安全性和有效性。
FDA的規定要求產品必須在特定的設施中生產，並符合cGMP規定。cGMP規定要求質量控制和質量保證、記錄和文件的維護以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州政府機構登記他們的機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以檢查其是否符合cGMP要求。對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。
一旦一種藥物獲得批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產過程，或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造、產品完全退出市場或產品召回；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告函或擱置；
•FDA拒絕批准待批准的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或撤回產品批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。製造商和代表製造商行事的任何第三方只能針對批准的適應症並以與批准的產品標籤一致的方式宣傳藥品。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
歐盟法規
在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。
與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。
2014年4月，新的《臨牀試驗條例》(EU)第536/2014號獲得通過，並於2022年1月31日生效，廢除了《臨牀試驗指令2001/20/EC》。臨牀試驗條例直接適用於所有歐盟成員國，這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法。新的“臨牀試驗規例”的暫時性條文讓贊助商可以在先前的“臨牀試驗指令”和“臨牀試驗規例”的規定之間作出選擇，但申請批准臨牀試驗的申請是在新的“臨牀試驗規例”生效後的一年內提交的。如果贊助商選擇根據臨牀試驗指令提交，臨牀試驗將繼續受該指令管轄，直到新的臨牀試驗條例生效三年後。如果一項臨牀試驗在“臨牀試驗規例”生效後繼續進行超過3年，屆時“臨牀試驗規例”便會開始適用於該臨牀試驗。
新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)的單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交單一套文件，以及簡化臨牀試驗發起人的報告程序；臨牀試驗申請評估的統一程序，分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)，審查參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。
為了獲得一種藥物在歐盟的上市授權，我們可以根據所謂的集中式或國家授權程序提交營銷授權申請(MAA)。
集中程序
集中化程序規定，根據歐洲藥品管理局(EMA)的有利意見，授予單一的營銷授權，該授權在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。通過特定生物技術生產的藥物、被指定為孤兒藥物的產品、先進治療藥物(如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)以及含有用於治療特定疾病的新活性物質的產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病以及其他免疫功能障礙和病毒性疾病，必須實行集中程序。對於代表重大治療、科學或技術創新的產品，或者其授權將有利於公眾健康的產品，集中程序是可選的。根據集中程序，環保局評估MAA的最長時限為210天(不包括計時器)，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答人用藥品委員會(CHMP)提出的問題。在特殊情況下，CHMP可能會批准加速評估，因為預計一種醫藥產品將具有重大的公共衞生利益，特別是從治療創新的角度來看。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括停止時鐘。
國家授權程序
在幾個歐盟國家，還有另外兩種可能的途徑來授權醫藥產品，這兩種途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：
•分散的程序。使用分散程序，申請人可以在一個以上的歐盟國家申請同時批准尚未在任何歐盟國家獲得授權且不屬於集中程序的強制範圍的醫藥產品。
•互認程序。在互認程序中，根據一個歐盟成員國的國家程序，一種藥物首先在該國獲得授權。在此之後，可以在相關國家同意承認原始的國家營銷授權的程序中向其他歐盟國家尋求進一步的營銷授權。
根據上述程序，在批准MAA之前，EMA或歐洲經濟區(EEA)成員國的主管當局應根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。
歐盟監管排他性
在歐盟，授權上市的新產品(即參考產品)有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據專有期防止仿製藥申請者在歐盟申請仿製藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場排他期禁止成功的仿製藥申請者在歐盟首次授權參考產品十年後才能在歐盟將其產品商業化。如果在十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了一種或多種新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估中，認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼十年的市場專營期最多可以延長到十一年。
歐盟孤兒指定和排他性
在歐盟，指定孤兒醫藥產品的標準原則上與美國相似。根據(EC)141/2000號條例第3條，如果醫藥產品是用於診斷、預防或治療危及生命或使人長期衰弱的疾病，則可將其指定為孤兒；(Ii)當提出申請時，(A)此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報；或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，或者(Ii)在歐盟，如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會產生足夠的回報以及(Iii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這樣的方法，產品將對受(EC)847/2000號法規定義的疾病影響的人有重大益處。孤兒藥品有資格獲得減費或免費等財政獎勵，並在獲得營銷授權後，有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔權。孤兒指定申請必須在申請上市許可之前提交。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果當時該指定仍在等待中，則不會。
已提交營銷授權。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果在第五年結束時確定產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，那麼歐盟的十年市場獨佔權可能會減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時針對相同的適應症向類似產品授予營銷授權：
•第二個申請人可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更優越；
•申請人同意第二次申請孤兒藥品的；或者
•申請人不能提供足夠的孤兒藥品。
上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)，該區域由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成。
其他法規-世界其他地區
對於歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因司法管轄區而異。此外，臨牀試驗必須按照CGCP要求以及源自赫爾辛基宣言的適用法規要求和倫理原則進行。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。
其他醫保法
產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動，除了受到FDA的監管外，還受到美國許多監管機構的監管，包括CMS、HHS監察長辦公室和HHS民權辦公室、HHS的其他部門和司法部。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。
美國聯邦反回扣法規(AKS)禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取、收受或提供任何報酬，以誘使或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購任何商品、設施、物品或服務的回報，這些商品、設施、物品或服務全部或部分可根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療計劃報銷。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。AKS被解讀為適用於藥劑和醫療器械製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據AKS，這種行為本身就是非法的。取而代之的是，這項安排的合法性將根據其所有事實和情況的累積審查情況逐一進行評估。幾家法院將該法規的意圖要求解讀為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保險覆蓋的業務，那麼該法規就被違反了。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，根據聯邦民事虛假索賠法案的目的，包括因違反AKS而產生的項目或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
雖然我們不會直接向付款人提交索賠，但根據聯邦虛假索賠法案，藥品製造商可能會被追究責任，該法案對個人或實體(包括製造商)施加民事處罰，包括通過民事舉報人或Qui-tam訴訟，原因包括故意向聯邦計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)提交或導致向聯邦計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)提交虛假或欺詐性的項目或服務索賠，對未按索賠提供的項目或服務的索賠，或對醫療上不必要的項目或服務的索賠。政府可能會認為製造商“導致”了虛假或欺詐性索賠的提交，例如，向客户提供不準確的賬單或編碼信息，或者在標籤外宣傳產品。幾家生物製藥、醫療器械和其他醫療保健公司已根據聯邦虛假索賠和民事罰款法被起訴，原因包括涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為該產品向聯邦計劃收費。其他公司則因推銷產品作未經批准(例如，或標籤外)的用途，因而導致提交虛假聲明而被檢控。此外，民事罰款法規對任何被確定向或導致向聯邦醫療計劃提出索賠的人施加處罰，該人知道或應該知道是為了沒有按照聲稱提供的項目或服務或者是虛假或欺詐性的項目或服務提出索賠。
我們未來的營銷和與報告批發商或我們產品的估計零售價相關的活動(如果獲得批准)、用於計算醫療補助返點信息的價格報告和其他影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的信息，以及我們候選產品的銷售和營銷，都受到這些法律的嚴格審查。
1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，騙取或獲得任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻撓醫療福利計劃的任何金錢或財產，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲得任何醫療福利計劃擁有或控制或保管的任何金錢或財產，包括私人第三方付款人，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙任何醫療福利計劃的任何金錢或財產，包括私人第三方付款人與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的虛構或欺詐性陳述。與AKS類似，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖就可以實施違規。
此外，最近有一種趨勢，即聯邦和州政府加大了對支付給醫生和某些其他醫療保健提供者的監管力度。除其他事項外，“平價醫療法案”(Acfordable Care Act，簡稱ACA)通過“醫生支付陽光法案”(Doctors Payments Sunsun Act)，對承保製造商向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院提供的某些付款和“價值轉移”，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，規定了新的年度報告要求。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉讓和所有權或投資利益所需的信息可能會導致民事罰款。涵蓋的製造商必須在隨後每個日曆年的第90天之前提交報告，報告的信息將在可搜索的網站上公開提供。
我們可能需要遵守聯邦政府價格報告法(要求我們準確、及時地計算複雜的定價指標並向政府項目報告)，以及聯邦消費者保護和不正當競爭法(廣泛監管市場活動和可能損害消費者的活動)。
我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日發佈的最終HIPAA綜合規則，對承保實體及其業務夥伴持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“業務夥伴”，即在為承保實體或代表承保實體提供服務時創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理，儘管尚不清楚我們在正常業務過程中是否會被視為“業務夥伴”。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。有關歐盟數據隱私和安全法規的討論，請參閲下面的“歐洲數據收集”。
例如，加利福尼亞州的消費者隱私法(Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)於2020年1月生效，此後加州總檢察長頒佈了最終法規。該法律在收集和使用個人信息方面為加州消費者提供了廣泛的權利，並對某些企業施加了數據保護義務。雖然CCPA不適用於受HIPAA約束的受保護健康信息或聯邦法律定義的在研究中收集、使用或披露的個人信息，但CCPA仍可能影響我們的業務活動。此外，2020年11月3日，加州選民在一項投票倡議下通過了加州隱私權法案(California Privacy Rights Act，簡稱CPRA)。CPRA修訂了現有的CCPA，加入了新的消費者權利和額外的數據保護義務。CPRA下的新數據保護要求適用於在2022年1月1日或之後收集的信息。隨着最終法規的頒佈，加利福尼亞州總檢察長已經開始對違反CCPA的人採取執法行動。圍繞實施CCPA和CPRA修正案的不確定性表明，我們的業務容易受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。加利福尼亞州的法律進一步擴大了隱私和流程增強的需求，並承諾投入資源支持合規。此外，去年有十多個州提出了與CCPA和CPRA類似的條款的法案。其他州很可能在不久的將來通過類似CCPA和CPRA的法律，一項聯邦數據保護法也可能即將出台。
類似的州和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。這類法律一般是寬泛的，由各種國家機構和私人行動執行。此外，除了根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務外，許多州都有類似的欺詐和濫用法規或法規，這些法規或法規的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和相關的聯邦政府合規指南，並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、營銷支出或藥品定價有關的信息。
為了商業分銷產品，我們必須遵守州法律，該法律要求一個州的藥品和生物製品的製造商和批發商進行註冊，包括在某些州將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠在產品通過分銷鏈時跟蹤和追蹤產品的新技術。幾個州已經頒佈立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下會迅速變化，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的業務被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收益減少、監禁、將藥品排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些規定的指控，則我們可能面臨額外的報告義務和監督。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。確保業務安排符合適用的醫保法, 除了對政府當局可能進行的調查做出迴應外，這可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。
歐洲數據收集
在歐盟內或從歐盟產生的個人健康數據的收集和使用受數據保護指令和一般數據保護法規(GDPR)的規定管轄。本指令對以下內容提出了幾項要求：
這些信息包括與個人數據有關的個人同意、向個人提供的信息、向國家數據保護主管部門通知數據處理義務以及個人數據的安全性和保密性。數據保護指令和GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則。違反數據保護指令、GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法律的要求可能會導致罰款和其他行政處罰。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，並對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR條例可能會對我們處理的個人數據(包括臨牀試驗)施加額外的責任和責任，我們可能會被要求建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
當前和未來的立法
在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的多項立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。
例如，ACA包含了一些條款，這些條款使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，並可能通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣來降低藥品的盈利能力。解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥品回扣計劃計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下所欠的回扣，增加醫療補助藥物回扣計劃下製造商所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到登記在醫療補助管理的護理組織中的個人，建立其中，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%(根據2018年兩黨預算法提高，自2019年起生效)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。
此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施：
•2011年的預算控制法案(Budget Control Act)等內容包括，每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，這些削減將一直有效到2030年，但由於新冠肺炎大流行而暫停的2020年5月1日至2022年3月31日除外。暫停後，從2022年4月1日至2022年6月30日將降低1%的付款，2%的付款減免將於2022年7月1日恢復。
•2012年的美國納税人救濟法(American納税人救濟法)減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
•2017年4月13日，CMS發佈了一項最終規則，賦予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。
•2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以獲得某些試驗性新藥產品，這些產品已經完成了第一階段臨牀試驗，目前正在進行調查，等待FDA的批准。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。
•2019年5月23日， 發佈了一項最終規則，允許聯邦醫療保險優勢計劃(Medicare Advantage Plans)從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。
•2019年12月20日，前總統特朗普簽署了進一步綜合撥款法案(H.R.1865)，該法案廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。 不可能確定未來是否會開徵類似的税種。
此外，美國在藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也在不斷增加。 具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致美國國會進行了幾次調查，並提議並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。 在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示衞生和公眾服務部提供一份報告，説明打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格以及解決行業價格欺詐問題的行動；並指示FDA與提議根據2003年聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案以及FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了這樣的實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，各州根據這一規定進口的藥物將沒有資格根據社會保障法1927年條款獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被視為門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性的不利影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了實施最惠國待遇的臨時最終規則，或稱最惠國待遇, 在這種模式下，某些藥品和生物製品的醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值相近的經濟合作與發展組織(OECD)國家藥品製造商收到的最低價格計算。 然而，2021年12月29日，CMS取消了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和添加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
我們預計，未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。
美國各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。國會和特朗普政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。美國的各個州也越來越多地
通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、限制某些產品准入和營銷成本披露以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。
人力資本
截至2021年12月31日，我們擁有176名全職員工，其中98人專注於推動研發計劃，78人提供戰略業務發展、財務和行政領導專業知識以及一般和行政服務。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。 我們預計，在可預見的未來，員工人數將繼續增長，特別是在我們繼續開發產品和商業化能力的情況下。
我們相信，我們的員工是公司最重要的資產之一，是實現我們的目標和期望的關鍵。因此，我們非常重視吸引和留住人才。我們的管理團隊和職能負責人定期審查員工敬業度和滿意度調查，並監控員工流失率。
薪酬和福利
我們提供有競爭力的薪酬來吸引和留住最優秀的人才。我們的總薪酬包括具有市場競爭力的工資、獎金和股權。我們在全職員工受聘時提供股權，並通過年度股權贈與的方式提供股權，因為我們希望他們擁有公司的所有權股份，並致力於我們的長期成功。我們在醫療、家庭、金融、社區和休假等領域提供廣泛的福利，包括醫療保健和健康福利、401(K)計劃、獲得法律服務的機會、探親假和帶薪休假。
多樣性和包容性
多樣性和包容性是我們文化的重要組成部分。我們的重點是瞭解我們的多樣性和包容性、優勢和機會，並執行一項支持進一步進步的戰略。我們創建了一個員工資源小組，該小組在多樣性方面保持一致，如性別、種族、性取向或其他共同屬性，我們認為這些屬性有助於建立社區並提供發展機會。我們繼續致力於建立人才渠道，為工作場所的多樣性創造更多機會，並支持公司內部更大的代表性。
公司歷史和信息
我們最初於2017年8月在特拉華州成立，直到2019年3月29日，我們通過特拉華州的有限責任公司SpringWorks Treeutics，LLC開展業務。根據2019年3月29日完成的公司重組和合並或重組的條款，SpringWorks Treeutics，LLC的所有股權被交換為SpringWorks Treeutics，Inc.新發行的相同數量和類別的證券，因此SpringWorks Treeutics，LLC成為SpringWorks Treeutics，Inc.的全資子公司。
2019年9月17日，我們完成了首次公開募股(IPO)，據此我們發行和出售了10,350,000股普通股，包括承銷商全面行使其選擇權，以每股18.00美元的公開發行價額外購買1,350,000股普通股，扣除承銷折扣和佣金以及其他發售費用後，淨收益為1.697億美元。IPO結束後，我們已發行的可轉換優先股自動轉換為普通股。
2020年10月13日，我們完成了後續發行，據此我們發行和出售了5637,254股普通股，包括承銷商全面行使他們的選擇權，以每股51.00美元的公開發行價購買735,294股額外的普通股，扣除承銷折扣和佣金以及其他發售費用後，淨收益為2.695億美元。
我們擁有各種美國聯邦商標申請和未註冊商標，包括我們的公司名稱和徽標。本年度報告中提及的所有其他商標或商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本招股説明書附錄中提及的商標和商號沒有使用符號®和™，但此類提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。
有關上述交易的更多信息，見第II部分-項目7-管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析，以及第II部分-項目8所列合併財務報表附註1。
我們的主要執行辦事處位於康涅狄格州斯坦福德華盛頓大道100號，郵編：06902，電話號碼是(2038839490)。我們的網址是http://www.springworkstx.com.本公司網站包含或可從本公司網站獲取的信息不包含在本年度報告中，您不應將其視為本年度報告的一部分。
可用的信息
我們的互聯網地址是www.springworkstx.com。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的那些報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向其提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快可通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本年度報告Form 10-K或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為http://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。
第1A項。風險因素
在評估公司和我們的業務時，除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股有很高的風險。如果下列風險和不確定性實際發生，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。以下描述的風險並非詳盡無遺，也不是公司面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，我們無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。
特定於公司的重大風險因素摘要
我們已經包括了我們認為是SpringWorks特有的重大風險的摘要。該摘要不包括與我們的業務相關的所有重大風險，也不是我們風險因素的決定性排名或優先順序。此外，將這些風險中的某些風險放在摘要部分，而不是其他風險，並不構成在考慮投資我們的證券時，摘要中包含的風險因素是唯一需要考慮的重大風險的指導意見。我們相信，這份10-K表格年度報告中列出的所有風險因素對於瞭解我們公司都很重要，應該慎重考慮。此外，特定於公司的重大風險摘要沒有包括充分理解這些風險所需的適當詳細程度，隨後相應的風險因素提供了充分理解和理解與我們業務相關的這些特定於公司的風險所需的必要細節和背景。
與我們的研發相關的風險
•我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品niroacestat和mirdametinib的成功，以及我們正在開發的其他候選產品。如果我們不能成功地完成候選產品的臨牀開發、獲得監管部門的批准或將其商業化，或者如果我們在這方面遇到延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
•我們沒有參與主要候選產品的早期開發，也沒有參與正在與我們的候選產品一起開發的第三方代理的開發；因此，我們依賴於為我們的候選產品準確生成、收集、解釋和報告某些臨牀前和臨牀試驗數據的第三方。
•如果我們的臨牀試驗未能複製我們或第三方進行的早期臨牀前研究或臨牀試驗的陽性結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化。
•我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“背線”和初步數據可能會隨着更多數據的獲得而發生變化，不一定能預測已完成研究的最終結果或其他正在進行或未來研究的結果，並受可能導致重大變化的審計和驗證程序的約束。
•作為一個組織，我們從未成功完成過任何註冊臨牀試驗，對於我們可能開發的任何候選產品，我們都可能無法做到這一點。
•我們預計將與其他療法結合開發新諾昔特和米達美替尼，並有可能開發未來的候選產品，而聯合使用產品的安全或供應問題可能會推遲或阻止此類候選產品的開發和批准。
•如果我們在招募患者參加我們的任何臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
•用於治療硬纖維瘤的硝唑西坦和用於治療NF1-PN的米達美替尼的目標患者人數很少，並且尚未最終確定，如果我們對可治療患者數量的估計低於預期，我們候選產品的銷售潛在收入(如果獲得批准)將受到影響，我們實現盈利的能力也將受到影響。
與我們依賴第三方相關的風險
•我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功履行合同職責、在預期期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准，也無法將其商業化。
•由於我們依賴第三方製造和供應合作伙伴，我們的臨牀前和臨牀開發材料的供應可能會變得有限或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意。
•我們還沒有進行商業規模的生產，如果獲得批准，我們預計將依靠第三方生產和加工我們的候選產品的商業批量。
•我們依賴少數幾家供應商提供用於生產我們的候選產品的一些材料，並依賴一家公司為我們的每個候選產品生產活性藥物成分。
•我們現有的和未來的合作將對我們的業務非常重要。如果我們無法維持現有的協作或進入新的協作，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。此外，我們的合作者在執行協作活動的許多方面擁有廣泛的自由裁量權，他們可能會採取我們不同意的行動。
與我們的知識產權有關的風險
•我們的主要候選產品依賴於從第三方(包括輝瑞或輝瑞)獲得的知識產權許可，終止這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。
•如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
與政府監管相關的風險
•我們已經獲得了硝唑西坦和米達美替尼的孤兒藥物指定，可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得或保持這樣的指定或與這樣的指定相關的好處，包括潛在的市場排他性，這可能會對我們的財務業績產生負面影響。
•我們主要候選產品的一部分在中國製造，額外的產能來自印度，通過第三方製造商。如果這些製造商的運營受到嚴重幹擾，貿易戰或政治動盪可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
與管理我們的業務和運營相關的風險
•我們需要擴大組織規模，在管理這種增長時可能會遇到困難。
•我們沒有將市場上的產品商業化的歷史，我們還沒有實施我們的商業化運作。我們正在通過投入大量時間和金錢來建設這些能力，為商業化做準備。不能保證我們會成功地建立我們的商業化能力。
•我們目前沒有獨立發現新候選產品所需的內部研究能力，我們計劃在一定程度上通過識別和授權或獲取其他人已經發現和初步開發的其他候選產品來執行我們的增長戰略。我們可能不會成功地執行我們的增長戰略，或者這樣的增長戰略可能不會產生預期的結果。
•我們目前的業務集中在兩個地點，我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害或其他不可預見或無法控制的事件的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險
•自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計未來還將繼續出現淨虧損。
•我們的運營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們的前景和成功的可能性。
•我們將需要額外的資金來支持我們的運營，如果我們不能獲得必要的資金，我們將無法完成我們候選產品的開發和商業化。
•籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
與我們普通股相關的風險
•我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
•我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對股東批准的事項施加重大控制。
•我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。
•我們的章程指定某些特定的法院作為我們與股東之間某些糾紛的唯一和排他性法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
特定於公司的重大風險因素
與我們的研發相關的風險
我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品niroacestat和mirdametinib的成功，以及我們正在開發的其他候選產品。如果我們不能成功地完成候選產品的臨牀開發、獲得監管部門的批准或將其商業化，或者如果我們在這方面遇到延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
到目前為止，我們還沒有完成任何註冊臨牀試驗或任何候選產品的開發。我們未來的成功和從我們的候選產品中創造收入的能力(我們預計這在幾年內都不會發生)取決於我們成功開發一個或多個候選產品並獲得監管部門批准並將其商業化的能力。2020年7月，我們宣佈全面登記我們可能註冊的硝唑西坦3期臨牀試驗，並宣佈在2019年10月啟動米達米替尼的潛在註冊2b期臨牀試驗。如果我們的任何一個主要候選產品遇到安全或功效問題、開發延遲或監管問題或其他問題，包括持續的新冠肺炎大流行，我們的發展計劃和業務將受到嚴重損害。
我們所有的其他候選產品都處於早期開發階段，需要在一個或多個司法管轄區進行臨牀前開發、臨牀開發、監管審查和批准方面的大量額外投資。
如果我們遇到任何延遲或阻礙監管部門批准我們的候選產品或將其商業化的問題，我們可能沒有財力繼續開發候選產品，或修改現有候選產品或與其進行新的合作，這些問題包括：
•我們無法向美國食品和藥物管理局(FDA)或類似的外國監管機構證明我們的候選產品是安全有效的；
•我們的財政和其他資源不足，無法完成必要的臨牀前研究和臨牀試驗；
•我們的臨牀前研究、臨牀試驗或其他與我們相似的候選產品的臨牀試驗的陰性或不確定的結果，導致決定或要求進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗或放棄計劃；
•我們的臨牀試驗中的受試者或使用與我們的候選產品相似的藥物或治療性生物製劑的個人所經歷的與產品相關的不良事件；
•延遲提交研究用新藥申請(IND)或類似的外國申請，或延遲或未能獲得監管機構必要的批准以開始臨牀試驗，或在臨牀試驗開始後暫停或終止臨牀試驗；
•FDA、歐洲藥品管理局(EMA)或類似的外國監管機構就我們臨牀試驗的範圍或設計施加的條件；
•我們的候選產品在臨牀試驗期間效果不佳；
•對照組(如安慰劑組)的表現好於預期，這可能導致我們的臨牀試驗結果為陰性或不確定；
•延遲招募受試者參加臨牀試驗；
•臨牀試驗受試者輟學率高；
•臨牀試驗所需的候選產品或其他材料的供應或質量不足；
•高於預期的臨牀試驗或製造成本；
•不利於FDA、EMA或類似的監管機構對臨牀試驗場地進行檢查和審查；
•我們的第三方承包商或調查人員未能及時或根本不遵守監管要求或履行合同義務；
•監管要求、政策和指南的延遲和變更，包括對一般臨牀試驗或特別是針對我們的療法施加額外的監管監督；或
•FDA、EMA和類似的外國監管機構對數據的不同解釋。
我們沒有參與主要候選產品的早期開發，也沒有參與正在與我們的候選產品一起開發的第三方代理的開發；因此，我們依賴於為我們的候選產品準確生成、收集、解釋和報告某些臨牀前和臨牀試驗數據的第三方。
我們沒有參與或控制任何我們的主要候選產品或正在與我們的候選產品結合開發的第三方代理的初始臨牀前和臨牀開發。我們依賴於第三方根據適用的協議以及法律、法規和科學標準進行研究和開發；準確報告針對該等候選產品進行的所有臨牀前研究和臨牀試驗的結果；以及正確收集和解釋這些試驗的數據。如果這些活動不符合、不準確或不正確，我們候選產品的臨牀開發、監管批准或商業化將受到不利影響。
如果我們的臨牀試驗未能複製我們或第三方進行的早期臨牀前研究或臨牀試驗的陽性結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化。
我們對候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗，無論是由我們還是第三方進行的，都不一定能預測我們以後進行的臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠完成我們計劃中的候選產品的臨牀試驗，這些臨牀試驗的積極結果也可能不會在我們隨後的臨牀前研究或臨牀試驗中複製。
製藥和生物科技行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現、臨牀前研究和臨牀試驗中的安全性或有效性觀察(包括以前未報告的不良事件)等引起的。例如，我們正在進行米達美替尼的非臨牀和臨牀吸收、分佈、代謝和排泄(ADME)研究，我們無法預測這些ADME研究結果是否會對我們候選產品的開發計劃產生不利影響。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准。此外，FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准，這可能導致FDA、EMA或類似的外國監管機構推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“背線”和初步數據可能會隨着更多數據的獲得而發生變化，不一定能預測已完成研究的最終結果或其他正在進行或未來研究的結果，並受可能導致重大變化的審計和驗證程序的約束。
我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的臨時背線或初步數據，例如2021年2月和2021年6月宣佈的ReNeu試驗(我們的米達米尼2b期臨牀試驗)中成年患者的中期數據更新。這些臨時更新是基於對當時可獲得的數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，這些數據以及相關的發現和結論可能會發生變化。我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的任何背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到並充分評估了額外的數據，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。例如，我們的ReNeu試驗的臨時數據反映了第一批登記參加試驗的成年患者的結果，但我們還沒有報告所有患者的這項試驗的最終數據，這些結果可能與我們在成人中的數據有實質性的不同。臨時背線或初步數據也要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待中期背線或初步數據。此外，我們可能只報告某些端點的中期分析，而不是所有端點的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。結果, 中期數據可能不能預測同一研究的最終結果，也不能預測正在進行或將來研究的結果。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。
此外，包括監管機構在內的其他機構可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的臨時或初步數據與後期、最終或實際結果不同，或者其他人(包括監管部門)不同意得出的結論，我們獲得正在研究的候選產品或任何其他候選產品並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
作為一個組織，我們從未成功完成過任何註冊臨牀試驗，對於我們可能開發的任何候選產品，我們都可能無法做到這一點。
我們需要成功地完成註冊臨牀試驗，才能獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准，才能將任何候選產品推向市場。開展臨牀試驗，包括後期註冊臨牀試驗，是一個複雜的過程。作為一個組織，我們以前沒有完成過任何註冊臨牀試驗。為了做到這一點，我們將需要建立和擴大我們的臨牀開發和監管能力，而我們可能無法招聘和培訓合格的人員。我們還預計將繼續依賴第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行合同職責、在預期期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交和批准我們的候選產品的新藥申請(NDA)。與我們的競爭對手相比，我們可能需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。
我們預計將與其他療法結合開發新諾昔特和米達美替尼，並有可能開發未來的候選產品，而聯合使用產品的安全或供應問題可能會推遲或阻止此類候選產品的開發和批准。
我們打算開發尼羅西特和米達美替尼，並可能開發其他未來的候選產品，與一種或多種其他批准或未批准的合理療法相結合，用於治療癌症或其他疾病。例如，我們目前正在通過與開發此類療法的行業領先者合作，評估米達米尼與百濟神州的RAF二聚體抑制劑lifirafenib和尼羅格司他聯合使用的七種BCMA指導療法的療效。
即使我們開發的任何候選產品獲得市場批准或商業化，以便與其他現有療法聯合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA、EMA或美國以外的類似外國監管機構可能會撤銷與我們產品聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法中的任何一種都可能出現安全性、有效性、製造或供應問題。如果我們與候選產品結合使用的療法被替換為我們選擇的任何一種適應症的標準護理
候選產品、FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，就會被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。
我們也可以選擇聯合一種或多種尚未被FDA、EMA或類似的外國監管機構批准上市的癌症療法來評估尼羅西坦、米達美替尼或任何其他未來的候選產品。如果未經批准的癌症療法最終不能單獨或與我們的產品一起獲得市場批准，我們將無法營銷和銷售尼格西司他、米達美替尼或我們與未經批准的癌症療法聯合開發的任何候選產品。此外，未經批准的癌症療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括潛在的嚴重不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。
如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或將其推向市場。
如果我們在招募患者參加我們的任何臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成，除了其他因素外，還取決於我們是否有能力招募足夠數量的病人蔘加試驗，直到試驗結束為止。由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難，包括：
•協議中規定的患者資格和排除標準；
•分析臨牀試驗主要終點所需的患者羣體大小；
•我們的研究項目或臨牀供應鏈因新冠肺炎大流行相關因素而延遲；
•患者與臨牀試驗地點的距離；
•臨牀試驗設計；
•我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力，以及這些研究人員識別和招募合適患者的能力；
•對我們的候選產品的安全狀況的感知；
•我們取得和維持病人同意的能力；以及
•參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險。
例如，我們正在開發用於治療硬纖維瘤的硝唑西汀和用於治療NF1-PN的米達米尼，這兩種疾病都是罕見的疾病，患者人數較少。因此，儘管我們已經完成了DEFI和ReNeu試驗的登記，但我們在這些候選產品的臨牀試驗中可能會遇到困難，部分原因是這些患者人數較少。此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可獲得的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的臨牀試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計我們的一些臨牀試驗將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行，這將減少在這些臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。此外，在米達米尼的情況下，由於醫生或患者對不良耐受性的認知，我們可能會面臨登記困難。
患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能影響我們臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。
治療硬纖維瘤的尼羅西坦和治療NF1-PN的米達美替尼的目標患者人羣很少，而且還沒有確定，如果我們對可治療患者數量的估計是
低於預期，如果獲得批准，我們從候選產品銷售中獲得的潛在收入將受到影響，我們實現盈利的能力也將受到影響。
如果我們的產品獲得批准，我們對患有我們目標疾病的患者數量以及這些疾病患者子集的估計都是基於我們的信念和估計，這些估計可能被證明是不正確的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、治療我們目標疾病患者的內科醫生的意見、患者基礎和二級市場研究數據庫。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率，我們可能獲得的任何候選產品的監管批准可能包括限制使用或禁忌症，從而減少可尋址的患者羣體。因此，目標患者人數可能會低於預期，在這種情況下，我們候選產品的潛在銷售收入(如果獲得批准)將低於預期。
與我們依賴第三方相關的風險
我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功履行合同職責、在預期期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准，也無法將其商業化。
根據與大學、醫療機構、合同研究組織或CRO、戰略合作伙伴和其他機構達成的協議，我們依賴第三方進行臨牀前研究的某些方面，並依賴包括獨立研究人員在內的第三方進行臨牀試驗。我們預計將與這些第三方談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表被推遲，並增加成本。
我們於2017年8月開始運營，並繼續建設基礎設施並招聘執行運營計劃所需的人員。在我們的臨牀試驗過程中，我們尤其嚴重依賴第三方，因此，可能對臨牀研究人員的控制有限，對他們的日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀方案的情況。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是根據適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會減輕我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守良好臨牀實踐或GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發過程中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查臨牀試驗贊助商、臨牀研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們暫停或終止這些試驗，或者在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查之後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據當前良好生產規範(CGMP)要求生產的產品進行，並且可能需要大量患者。
我們未能或這些第三方未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到不利影響。
執行我們臨牀前研究或臨牀試驗方面的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀前研究和臨牀項目投入了足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的開發時間表(包括臨牀開發時間表)可能會被延長、延遲或終止，並且我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲或完全被排除在外。
如果我們與這些第三方CRO或其他機構的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO或其他第三方達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。
更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的開發時間表的能力產生重大影響。持續的新冠肺炎全球大流行和政府採取的應對措施也對我們的CRO產生了重大影響，我們預計，由於新冠肺炎及其新出現的變異株的死灰復燃，我們的CRO可能面臨進一步的幹擾，這可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力。雖然我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
由於我們依賴第三方製造和供應合作伙伴，我們的臨牀前和臨牀開發材料的供應可能會變得有限或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意。
我們依靠第三方合同製造商生產我們所有的臨牀前和臨牀試驗產品供應。我們沒有生產任何產品供應的製造設施。不能保證我們的臨牀前和臨牀開發產品供應不會受到限制、中斷、質量令人滿意或繼續以可接受的價格供應。特別是，我們製造商的任何更換都可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。
候選產品的製造過程要接受FDA、EMA和類似的外國監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如cGMP。如果我們的任何製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的零部件或其他材料的供應因其他原因變得有限或中斷，我們可能會被迫自己製造材料(我們目前沒有能力或資源)，或者與其他第三方簽訂協議，這可能是我們無法以合理的條款做到這一點的話。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應都可能顯著延遲。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將這些技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素會增加我們對這些製造商的依賴，或者要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的候選產品。如果我們因為任何原因被要求更換製造商, 我們將被要求驗證新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。此外，製造商可能擁有該製造商獨立擁有的與我們的候選產品製造相關的技術。這將增加我們對這些製造商的依賴，或者要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一家制造商生產我們的候選產品。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能需要我們在以前的臨牀供應和任何新制造商的供應之間進行過渡研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。
如果我們或第三方未能執行我們的製造要求並遵守cGMP，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：
•無法啟動或繼續開發中的候選產品的臨牀試驗；
•延遲提交產品候選的監管申請或獲得監管批准；
•失去現有或未來合作者的合作；
•對第三方製造設施進行監管部門的額外檢查；
•要求停止分銷或召回我們的候選產品批次；以及
•如果產品候選產品被批准上市和商業化，則無法滿足我們產品的商業需求。
此外，我們還與具有適當專業知識、設施和規模的包裝供應商簽訂合同，以滿足我們的需求。未能保持cGMP可能會導致承包商受到fda的制裁，這可能會影響我們的運營能力或導致延誤。
在任何臨牀開發項目中。我們相信我們目前的包裝承包商是按照cGMP運作的，但我們不能保證FDA、EMA或類似的外國監管機構不會得出不符合規定的結論。此外，包裝服務合同的任何延遲，或合同製造商未能按照需要履行服務，都可能會推遲任何臨牀試驗、註冊和發佈，這可能會對我們的業務產生負面影響。持續的新冠肺炎大流行對我們獲得臨牀前和臨牀前試驗產品供應的能力有多大的影響，將取決於病毒(及其新出現的變異株)傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動，並可能導致延誤。如果我們目前的第三方合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得市場批准的產品商業化的能力產生不利影響。
我們的候選產品和我們可能開發的任何藥物都可能與其他候選產品和藥品競爭生產設施。我們不能保證我們能夠與其他在cGMP法規下運營並可能有能力為我們生產的製造商達成類似的商業安排。我們現有或未來製造商的任何業績失誤都可能延誤臨牀開發或市場批准。
我們還沒有進行商業規模的生產，如果獲得批准，我們預計將依靠第三方生產和加工我們的候選產品的商業批量。
如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將繼續依賴第三方製造商。雖然我們已就氯硝西他成品的商業供應訂立製造及供應協議，但我們尚未訂立其他第三方供應安排，包括供應活性藥物成分。如果我們與第三方就候選產品的商業供應達成未來的製造安排，如果獲得批准，我們將依賴這些第三方按照合同和法規要求(包括與質量控制和保證相關的要求)及時履行其義務。
我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須經過FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA、EMA或類似的外國監管機構提交申請後進行。我們不直接控制合同製造夥伴的製造過程，並且將完全依賴合同製造合作伙伴遵守cGMP要求來生產我們的候選產品。如果我們的合同製造商不能成功地生產出符合我們規格和FDA、EMA或類似外國監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法直接控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些設施來生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。
我們依賴少數幾家供應商提供用於生產我們的候選產品的一些材料，並依賴一家公司為我們的每個候選產品生產活性藥物成分。
我們目前依賴於少數幾家供應商提供我們的候選產品所使用的一些材料和開發這些產品所需的流程。我們不能保證這些供應商或服務提供商將繼續經營，或有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保它們不會被我們的競爭對手或其他沒有興趣繼續與我們合作的公司購買。我們使用少量供應商使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。一般來説，替代材料的替代供應來源相對較少。我們目前的供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。尋找合適的替代供應商、材料和工藝可能需要大量時間，而且可能很難建立符合監管要求的替代供應商。供應的任何中斷或延遲都可能損害我們對候選產品進行開發和最終商業化的能力。
我們現有的和未來的合作將對我們的業務非常重要。如果我們無法維持現有的協作或進入新的協作，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。此外，我們的合作者在執行協作活動的許多方面擁有廣泛的自由裁量權，他們可能會採取我們不同意的行動。
我們戰略的一個重要部分是評估，並在被認為合適的情況下，延長我們目前的合作伙伴關係，或在未來建立更多的合作伙伴關係，包括可能與主要生物製藥公司建立的合作伙伴關係。我們的產品開發能力有限，目前正在建設我們的臨牀前研發和商業能力。因此，我們已經與其他公司達成合作，為我們提供重要的技術，以便更全面地開發我們的候選產品，我們也可能與其他公司達成合作，為我們的計劃提供重要的技術或資金。
我們當前或將來可能擴展或加入的任何合作都可能帶來許多風險，包括以下風險：
•合作者在決定他們將應用的努力和資源方面有很大的自由裁量權；
•合作者可能未按預期履行義務的；
•合作者不得根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如可能轉移資源或創造競爭優先級的戰略交易)，對獲得監管批准的任何候選產品進行開發和商業化，或可能選擇不繼續或續簽開發或商業化計劃或許可安排；
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試；
•合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品和候選產品競爭的產品，前提是合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化；
•對於涉及尚未一起測試的聯合療法的合作，緊急治療的不良事件可能是不可預見的，並可能對我們候選產品的單一療法開發產生負面影響；
•與我們合作發現的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品競爭，這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化；
•合作者可能無法遵守有關候選產品或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求；
•對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分銷權限且獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品或產品；
•與合作者的分歧，包括在專有權、合同解釋或首選開發過程上的分歧，可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
•合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能會使用我們的專有信息，從而招致可能危害或使我們的知識產權或專有信息無效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟；
•合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；以及
•協作者可能會終止合作，如果終止，我們可能會失去對適用候選產品的許可權，或者可能需要籌集更多資金來進一步開發或商業化適用候選產品。
根據我們與百濟神州的合作協議，米達米尼和利非拉非尼的組合正在進行1b/2期臨牀試驗。此外，根據我們與業界領先的BCMA導向療法開發商達成的七項合作協議，正在對復發或難治性多發性骨髓瘤患者聯合使用尼羅卡司他和每個此類開發商的BCMA導向療法進行評估。根據這些現有的協作安排，在完成
在進行相關臨牀試驗後，我們和我們的合作伙伴將有機會真誠地進行談判，為擴大各自的臨牀合作和建立潛在的商業關係做好準備。然而，無論適用的臨牀試驗結果如何，我們的合作伙伴都沒有義務繼續開發這些組合產品。我們還與百濟神州共同組建了MapKure來開發BGB3245，雖然我們為臨牀開發和其他業務活動做出了貢獻，並在MapKure的董事會和聯合指導委員會中有代表，但我們不能控制開發過程。MapKure可能會追求與我們的預期不同的發展計劃，這可能會成功，也可能不會成功。
如果我們的合作沒有成功地發現、開發候選產品並將其商業化，或者如果我們的其中一個合作伙伴選擇不簽訂合作協議來追求未來的發展，我們可能不會收到此類合作下的任何未來資金、里程碑或版税付款。與本報告中描述的產品開發、監管審批和商業化相關的風險也可能適用於我們的合作者的活動。
此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的認知可能會受到不利影響。
此外，我們在為我們的候選產品尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。為了使我們能夠成功地與候選產品合作，潛在合作伙伴必須根據我們正在尋求的條款以及其他可供其他公司授權的產品，認為我們的候選產品在他們認為有吸引力的市場上具有經濟價值。此外，大型生物製藥公司之間最近發生了大量的商業合併，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們能否就合作達成最終協議，除其他因素外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議合作者對許多因素的評估。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動或規劃的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的專業知識或資金，而這些可能是我們無法接受的條件，或者根本無法獲得。如果我們不能進行合作，或者沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品。, 將它們推向市場並從藥品銷售中獲得收入，或者繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。即使我們成功地建立了新的戰略合作伙伴關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲，或者批准的產品銷售令人失望，我們可能無法維持這種戰略合作伙伴關係。與我們的候選產品相關的新戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場也是如此。
與我們的知識產權有關的風險
我們的主要候選產品依賴於第三方(包括輝瑞)許可的知識產權，終止這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的喪失，這將損害我們的業務。
我們依賴於專利、技術訣竅和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。所有涉及尼羅西坦和米達美替尼的專利，以及使用我們候選產品的任何聯合療法都是從第三方獲得許可的。任何產品許可證的終止都可能導致重大權利的喪失，並將對我們將候選產品商業化的能力造成實質性的不利損害。
根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：
•許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
•我們在與我們的候選產品的開發和商業化相關的使用許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；以及
•由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權。
如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
在保護我們擁有的知識產權方面，我們通常也面臨所有相同的風險，就像我們許可的知識產權一樣，這些風險如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們將產品商業化的能力可能會受到嚴重影響。
如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們是許可協議的一方，根據這些協議，我們為我們的候選產品授予關鍵專利。在我們於2017年8月開始運營時，我們與輝瑞簽訂了四項許可協議，包括我們的每個主要候選產品niroacestat和mirdametinib的許可協議，這兩項協議都在2019年進行了修改和重述。我們現有的每個許可證都對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品。雖然我們於2020年10月將涵蓋我們FAAH抑制劑計劃的輝瑞許可協議轉讓給Jazz PharmPharmticals愛爾蘭有限公司或Jazz，但不能保證Jazz將遵守該許可的條款，這可能導致許可終止，我們無法收回該資產，以彌補Jazz與此類出售相關的潛在實質性違反對我們的義務。
我們可能對這些許可內權利、活動或可能與我們許可內知識產權相關的任何其他知識產權的維護和起訴控制有限。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動是否已經或將會遵守適用的法律和法規，或者是否會產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟或保護授權給我們的某些知識產權的方式的控制有限。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不會像我們自己進行的那樣激烈。
與政府監管相關的風險
我們已經獲得了硝唑西坦和米達美替尼的孤兒藥物指定，可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得或保持這樣的指定或與這樣的指定相關的好處，包括潛在的市場排他性，這可能會對我們的財務業績產生負面影響。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物和治療性生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物或治療性生物製劑是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或治療性生物製劑，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，這種罕見疾病或疾病的一般定義是每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回研發藥物或治療性生物製劑的成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵，如獲得資助的機會然而，在某些情況下，FDA可能會撤銷這樣的指定，例如，如果FDA發現申請人的指定請求遺漏了《孤兒藥品法》及其實施條例所要求的重要信息。如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA或生物製品許可證申請(BLA)，在七年內以相同的適應症銷售相同的產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。
2018年6月，FDA批准了治療硬纖維瘤的尼羅卡司他的孤兒藥物指定，2019年9月，歐盟委員會批准了治療軟組織肉瘤的尼羅卡司他的孤兒藥物指定。2018年10月，FDA授予米達米替尼治療NF1的孤兒藥物稱號，2019年7月，歐盟委員會授予治療NF1的米達米替尼孤兒藥物稱號。我們可能會尋求孤兒藥物
用於其他適應症或我們其他候選產品的尼羅西坦和米達美替尼的名稱。不能保證我們將能夠獲得這樣的稱號。
即使我們在特定適應症中的任何未來候選產品獲得孤兒藥物指定，我們也可能不是第一個獲得市場批准的用於孤兒指定適應症的尼羅卡司他、米達米替尼或任何其他此類候選產品，因為與開發藥品相關的不確定性。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。
此外，即使我們在美國獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物或治療性生物製品可以被批准用於相同的疾病。即使在孤兒產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物或治療生物更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物或治療生物。在歐洲，如果一種類似的醫藥產品因我們正在尋求的相同適應症而被授予孤兒藥物稱號，我們可能會被阻止銷售我們的產品。一旦獲得授權，除少數例外情況外，歐盟成員國、歐洲藥品管理局或歐盟委員會的主管當局都不得接受具有相同治療適應症的其他類似醫藥產品的申請或授予營銷授權。如果具有相同孤兒適應症的類似藥品比原來的孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好，也可以批准其上市。
涵蓋尼羅卡司他化學結構的美國物質成分專利將於2025年到期，涵蓋目前正在臨牀開發的多晶型尼羅卡司他的三項美國物質成分專利將於2039年到期。涵蓋幾種多晶型米達米尼的兩項美國專利，包括目前正在臨牀開發的多晶型，將於2041年到期。儘管專利有效期是預期的，但如果孤兒藥物的獨佔性不能保護這些產品免受競爭，我們的業務和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。孤兒藥物指定既不會縮短藥物或治療生物學的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物或治療生物學帶來任何優勢。此外，雖然我們可能會為未來的候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。
我們主要候選產品的一部分在中國製造，額外的產能來自印度，通過第三方製造商。如果這些製造商的運營受到嚴重幹擾，貿易戰或政治動盪可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們目前將製造業務外包給第三方，我們的主要候選產品的臨牀數量是由這些第三方在美國以外(包括中國)生產的，額外的產能來自印度。我們預計這些候選產品將繼續使用這樣的第三方製造商。無論是由於自然災害還是其他原因，這些國家的製造商的任何生產中斷或無法生產足夠數量的產品來滿足我們的需求，都可能會削弱我們日常運營業務和繼續開發我們的候選產品的能力。此外，由於其中一些製造商位於中國，如果美國或中國政府的政策改變、中國的政治動盪或不穩定的經濟狀況，我們可能會受到產品供應中斷和成本增加的影響。例如，貿易戰可能導致我們使用的化學中間體在中國製造的關税。這些事項中的任何一項都可能對我們的業務和經營結果產生實質性的不利影響。對臨牀試驗中使用的我們候選產品的任何生產批次或類似行動的召回都可能會推遲試驗，或損害試驗數據的完整性及其在未來監管申報文件中的潛在用途。此外，任何一家制造商的生產中斷或未能遵守監管要求，都可能大大推遲潛在產品的臨牀開發，並降低第三方或臨牀研究人員對擬議試驗的興趣和支持。這些中斷或故障還可能阻礙我們候選產品的商業化，損害我們的競爭地位。進一步, 我們可能會受到中國和印度當地貨幣價值波動的影響。未來當地貨幣的升值可能會增加我們的成本。此外，我們的勞動力成本可能會繼續上升，因為這些國家對熟練勞動力的需求增加，而熟練勞動力的可獲得性下降，導致工資率上升。
與管理我們的業務和運營相關的風險
我們需要擴大組織規模，在管理這種增長時可能會遇到困難。
截至2021年12月31日，我們有176名全職員工。隨着我們的臨牀開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計我們將需要更多的管理、臨牀、製造、醫療、監管、銷售、營銷、財務、法律和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：
•招聘、整合、留住和激勵更多員工；
•有效管理我們的開發工作，包括我們候選產品的臨牀、製造和質量審查過程，同時遵守我們對承包商、合作伙伴和其他第三方的合同義務；以及
•改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。
我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間來管理這些增長活動。
目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於第三方，包括獨立組織、顧問和顧問，以提供某些服務來支持和執行我們的運營。我們不能保證這些第三方的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果提供的服務的質量、準確性或數量因任何原因受到影響，我們的臨牀試驗可能會被推遲或終止，我們可能無法獲得或可能在獲得監管機構批准我們的候選產品或以其他方式推進我們的業務方面出現重大延誤。我們不能保證能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問公司，或找到其他合適的外間承辦商和顧問公司，或根本不能保證。
如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的開發和商業化目標。
我們沒有將市場上的產品商業化的歷史，我們還沒有實施我們的商業化運作。我們正在通過投入大量時間和金錢來建設這些能力，為商業化做準備。不能保證我們會成功地建立我們的商業化能力。
我們目前正處於商業能力建設的早期階段，如果獲得批准，我們可以單獨或與其他公司聯合銷售我們的候選產品。建立商業化能力將需要大量的時間和金錢投入，並可能轉移大量的管理重點和資源。此外，我們將與具有成熟商業化和營銷能力的大型生物製藥和生物技術公司競爭，因為我們尋求招聘合適的人員。因此，不能保證我們建立商業化能力的努力一定會成功。
我們目前沒有獨立發現新候選產品所需的內部研究能力，我們計劃在一定程度上通過識別和授權或獲取其他人已經發現和初步開發的其他候選產品來執行我們的增長戰略。我們可能不會成功地執行我們的增長戰略，或者這樣的增長戰略可能不會產生預期的結果。
雖然我們目前正在建設內部發現和臨牀前研究和開發能力，但不能保證我們將成功地實現獨立發現和初步開發新產品候選產品的能力。我們還計劃通過內部許可或從其他公司、學術機構或其他資產發起人那裏收購新的候選產品，包括那些可能對現有產品候選產品進行補充的候選產品。如果我們不能識別、授權或收購和整合候選產品，我們實施增長戰略的能力就會受到限制。
確定新產品候選產品的研究計劃和業務開發工作需要大量的技術、財政和人力資源，而我們目前的內部藥物發現和臨牀前研究和開發能力有限。許可內和獲取候選產品或開發計劃通常需要支付大量款項和費用，並且可能會消耗寶貴的資源。除了對我們現有的候選產品進行開發和商業化之外，我們還需要投入大量的時間和人員來開發和商業化任何授權內或獲得的技術或產品候選。我們的業務開發努力或收購或許可嘗試可能無法為臨牀開發和商業化產生更多補充或成功的候選產品，原因包括：
•我們的識別或業務開發方法或搜索標準和流程可能無法成功識別潛在的候選產品，開發進展的成功機率很高；
•我們可能無法或不願意彙集足夠的資源或專業知識來識別和授權或獲取更多候選產品；
•對於我們尋求授權或收購的候選產品，我們可能無法與這些候選產品的許可方或所有者達成可接受的條款；
•我們授權或獲得的任何候選產品可能在臨牀前研究或臨牀試驗中不會成功；
•我們可能無法成功制定或開發此類未獲許可或已獲得的候選產品；
•這類未獲許可或已獲得的候選產品可能被證明具有有害的副作用，或可能具有其他特徵，使產品不太可能獲得監管部門的批准或在獲得批准後無法銷售；
•競爭對手可能會開發替代產品，使這些獲得許可的候選產品過時或吸引力降低；
•未授權或已獲得的候選產品可能受第三方專利或我們可能無法訪問的其他獨家權利的保護；
•我們開發的未授權或已獲得的候選產品可能不允許我們像目前預期的那樣最好地利用我們的專業知識以及我們的開發和商業基礎設施；
•在我們開發候選產品的過程中，我們授權或獲得的候選產品的市場可能會發生變化，因此該候選產品可能會變得不合理，無法繼續開發；
•我們授權或獲得的候選產品可能無法以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本無法生產；以及
•我們授權或獲得的候選產品可能不會被患者、醫學界或第三方付款人接受為安全有效。
如果這些事件中的任何一個發生，我們可能無法成功執行我們的增長戰略，或者我們的增長戰略可能無法產生預期的結果。
我們目前的業務集中在兩個地點，我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害或其他不可預見或無法控制的事件的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
我們目前的總部設在康涅狄格州斯坦福德。我們的開發業務目前位於北卡羅來納州的達勒姆。我們目前將我們的製造業務外包給第三方，我們的臨牀批量候選產品是由美國以外的這些第三方生產的，包括在加拿大、中國、法國和印度。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、醫療流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們第三方合同製造商的製造設施，都可能對我們的業務運營能力(特別是日常運營能力)產生重大不利影響，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。
無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。地震或其他自然災害可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部或開發業務，損壞關鍵基礎設施(如我們的第三方代工製造商的製造設施)，或者以其他方式中斷運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，災難恢復和業務連續性計劃可能被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理方法的一部分，我們將保險覆蓋範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。但是，如果發生
如果這些設施發生事故或事故，我們不能向您保證保險金額足以賠償任何損害和損失。如果我們的設施或我們第三方合同製造商的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的一段時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險
自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計未來還將繼續出現淨虧損。
自我們成立以來，我們在每個報告期都發生了重大的淨虧損。到目前為止，我們主要通過股權融資來為我們的運營提供資金。我們所有的收入都來自根據Jazz資產購買和許可協議收到的不可退還的預付款，我們沒有任何產品被批准用於商業銷售或經常性收入來源。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會從這些產品中獲得任何收入。我們繼續產生鉅額研發費用和其他與我們持續運營相關的費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來每年都出現虧損。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為1.739億美元、4560萬美元和5830萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們累計逆差分別為2.925億美元和1.186億美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品，尋求監管部門的批准，併為其商業化做準備，我們預計這些損失將會增加，包括我們的主要候選產品niogue acestat和mirdametinib，以及任何未來的候選產品。
我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加：
•通過潛在的註冊臨牀試驗和潛在的其他適應症，推動我們的主要候選產品尼羅西特和米達美替尼的開發；
•通過臨牀開發和後期臨牀開發推進我們其他候選產品的開發計劃；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•為進一步的臨牀前和臨牀開發投資或許可其他技術或產品候選；
•聘請更多人員，包括臨牀、質量控制、科學、醫療、業務發展和財務人員，並繼續建設我們的基礎設施；
•擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；以及
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准並打算單獨或與第三方聯合進行商業化的任何產品商業化。
為了成為並保持盈利，我們或任何潛在的未來合作伙伴必須開發並最終將具有巨大市場潛力的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和臨牀試驗，獲得候選產品的上市批准，製造，獲得報銷批准，營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的產品，並滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致股東損失全部或部分投資。新冠肺炎疫情或其他因素導致的市場波動也可能對我們在需要時獲得資本的能力產生不利影響。
即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發、註冊和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
我們的運營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們的前景和成功的可能性。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們成立於2017年8月，到目前為止，我們的運營一直專注於為我們的候選產品準備和執行臨牀試驗，建設我們的基礎設施，籌集資金和執行合作伙伴關係。因此，我們用來評估業務的業務有限，如果我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明充分的活動或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法確保市場準入和報銷，從而無法在商業上可行。
雖然我們在2020年7月宣佈全面登記NIOGACEAT的DIFI試驗(可能是註冊的3期臨牀試驗)，並在2021年11月宣佈全面登記參加RENeu試驗(可能是米達米替尼的2b期臨牀試驗)，但我們還沒有證明有能力成功完成任何候選產品的臨牀試驗，我們還沒有批准商業銷售的產品，到目前為止我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到早期生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，或者其他已知或未知的因素和風險，這些因素和風險可能是罕見或獨特的。
此外，我們正在建設商業化能力，以便從一家專注於發展的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司，而這種過渡可能不會成功。
我們將需要額外的資金來支持我們的運營，如果我們不能獲得必要的資金，我們將無法完成我們候選產品的開發和商業化。
自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量現金對我們的候選產品進行進一步的研發和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管部門的批准，並推出任何我們獲得監管部門批准的產品並將其商業化。截至2021年12月31日，我們擁有4.327億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金、現金等價物和有價證券將足以在本年度報告提交之日後至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。然而，我們未來的資本需求和現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同，我們無論如何都將需要額外的資本，以完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准。我們每月的支出水平將根據新的和正在進行的開發和公司活動而有所不同。由於與我們的候選產品開發相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計用於開發以及任何經批准的營銷和商業化活動所需的實際資金。
我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：
•我們候選產品的臨牀試驗的啟動、進度、時間、成本和結果；包括由於持續的新冠肺炎大流行或其他原因導致的臨牀試驗延遲可能導致的任何不可預見的成本；
•我們為這些候選產品制定的臨牀和臨牀前開發和製造計劃；
•我們開發或授權的候選產品的數量和特點；
•確定和評估潛在的候選產品進行收購或許可的成本，包括臨牀前活動或臨牀活動的成本；
•我們可能選擇簽訂的任何合作或許可協議的條款；
•滿足FDA、EMA和其他可比外國監管機構制定的監管要求的結果、時間和成本；
•提交、起訴、辯護和執行我們的專利主張和其他知識產權的費用；
•知識產權糾紛的辯護費用，包括第三方對我們或我們的候選產品提起的專利侵權訴訟；
•技術和市場競爭發展的影響；
•商業規模外包製造活動的成本和完成時間；
•在我們選擇單獨或與第三方合作將我們的產品商業化的地區，為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力；以及
•在成功完成候選產品的開發和監管審批活動後取得的商業成功程度。
雖然我們在2020年10月成功完成了後續公開募股，籌集了約2.695億美元(扣除費用)，但如果我們無法籌集足夠的資金或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品或一個或多個其他研發計劃的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持來支持我們的發展努力，我們也不能確定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本不能。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前(我們可能永遠不會這樣做)，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排來為我們未來的現金需求提供資金。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，現有股東的所有權可能會被稀釋。此外，任何債務融資都可能使我們承擔固定支付義務和公約，限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求為我們的主導產品或任何未來的候選產品尋找商業或開發合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者放棄我們對候選產品或技術的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己。
與我們普通股相關的風險
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金紅利。此外，未來的債務或其他融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對股東批准的事項施加重大控制。
我們的高級管理人員、董事和他們的親信TE截至2021年12月31日，美國和持有超過5%普通股的股東合計實益持有我們約51.9%的已發行的有表決權的股票。因此，這些股東將有能力通過此次持股對我們施加影響。位置。這些股東也許能夠決定所有的事情。
需要股東批准的。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，這些提議或要約是股東可能認為最符合他們作為我們股東之一的利益的。
我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。
我們修訂和重述的公司註冊證書或公司註冊證書，以及經進一步修訂的修訂和重述的章程或章程，包含可能延遲或阻止我們公司控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變動的條款。其中一些規定包括：
•董事會分為三個級別，交錯任期三年，不是所有的董事會成員都是一次選舉產生的；
•禁止股東通過書面同意採取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；
•股東特別會議必須由董事會主席、首席執行官或者授權董事的過半數召開；
•股東提名和提名進入董事會的提前通知要求；
•要求我們的股東不得罷免我們的董事會成員，除非出於法律要求的任何其他投票，而且必須獲得當時有權在董事選舉中投票的我們有表決權股票中不少於三分之二的流通股的批准；
•要求批准不少於三分之二的有表決權股票的全部流通股，以股東行動修訂任何章程或修訂公司註冊證書的具體條款；董事會有權在未經股東批准的情況下按董事會決定的條款發行可轉換優先股，其中可轉換優先股可能包括高於普通股持有人權利的權利。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們公司註冊證書和章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得對我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻礙委託書競爭，使股東更難選舉他們選擇的董事，或者導致我們採取他們想要的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。
我們的章程指定某些特定的法院作為我們與股東之間某些糾紛的唯一和排他性法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們的章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院或衡平法院將是州法律索賠的唯一和排他性法院，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱違反我們任何董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們股東的受信責任的訴訟，(Iii)根據該州一般公司法的任何規定提出索賠的任何訴訟。適用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或章程的有效性，或(V)任何主張受內部事務原則或特拉華論壇條款管轄的索賠的訴訟。特拉華州論壇條款不適用於根據1933年證券法(修訂後)、證券法、1934年證券交易法(修訂後)或交易法產生的任何訴訟因由。我們的章程進一步規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國康涅狄格州地區法院將是解決根據證券法或聯邦論壇條款提出訴訟原因的任何投訴的唯一和獨家論壇。本公司附例規定，任何人士或實體購買或以其他方式取得本公司股本股份的任何權益，均視為已知悉並獲同意。
遵守前述特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款；但是，如果股東不能也不會被視為放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和條例。
特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東帶來額外的訴訟費用，特別是在股東不居住在特拉華州或康涅狄格州或附近的情況下。此外，特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果發現聯邦論壇條款在訴訟中不可執行，我們可能會產生與解決此類訴訟相關的額外費用。聯邦論壇條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。衡平法院或美國康涅狄格州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能比我們的股東更有利或更不利。
一般風險因素
與研發和生物製藥行業相關的風險
臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。
要獲得將任何候選產品商業化所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明該候選產品對人體是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。我們可能無法建立適用監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。
早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。此外，我們正在進行並計劃進行一些開放標籤試驗，在這些試驗中，患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的情況是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。. 開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能會誇大任何治療效果，因為這些試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者僅僅因為意識到接受了實驗性治療而認為自己的症狀有所改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。如果一項隨機、安慰劑對照的臨牀試驗被設計為允許登記的受試者交叉到治療臂上，則可能存在在交叉之前無意中使受試者失明的風險，這可能會限制這些數據的臨牀意義，並可能需要進行額外的臨牀試驗。因此，開放標籤試驗的結果可能不能預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果，當我們在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們會對這些候選產品進行開放標籤臨牀試驗。
對於每個候選產品，成功完成臨牀試驗是向FDA提交NDA、向EMA提交營銷授權申請(MAA)以及向可比的外國監管機構提交類似的營銷申請，從而最終批准任何候選產品並進行商業營銷的先決條件。
儘管我們已經啟動了可能註冊的尼羅西坦和米達米尼臨牀試驗，但我們不知道這些試驗或我們的任何臨牀試驗，包括使用尼羅西特和米達米尼的聯合療法的試驗，是否會如期完成，如果可以的話，或者在某些情況下，這樣的臨牀試驗是否會開始。
我們可能會在啟動或完成臨牀試驗以及準備監管提交方面遇到延誤。在我們可能進行的任何未來臨牀試驗期間或作為結果，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們當前的候選產品或任何未來候選產品商業化的能力，包括：
•我們的臨牀試驗和臨牀前計劃因與新冠肺炎大流行相關的因素而延遲；
•監管機構、機構審查委員會或倫理委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•我們可能會在與預期的臨牀試驗地點和預期的CRO就可接受的條款達成協議方面遇到延誤或無法達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，並且在不同的CRO和臨牀試驗地點之間可能會有很大差異；
•任何候選產品的臨牀試驗可能無法顯示出可接受的安全性或有效性，或產生陰性或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者我們可能決定放棄產品開發計劃；
•任何候選產品的臨牀試驗所需的受試者數量可能比我們預期的要多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者受試者可能退出這些臨牀試驗，或者不能以比我們預期更高的速度回來接受治療後的隨訪；
•我們的第三方承包商可能不能及時遵守法規要求或履行他們對我們的合同義務，或者根本不遵守，或者可能偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點或研究人員；
•我們可能會選擇，或監管機構、IRBs或道德委員會可能要求，我們或我們的研究人員因各種原因暫停或終止臨牀研究或試驗，包括不遵守監管要求或發現參與者暴露在不可接受的健康風險中；
•任何候選產品的臨牀試驗成本都可能比我們預期的要高；
•我們候選產品的供應或質量或對我們候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足以啟動或完成給定的臨牀試驗；
•我們的候選產品可能有不良副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的研究人員、監管機構、IRBs或倫理委員會暫停或終止臨牀試驗；
•其他療法的臨牀測試報告可能會引起人們對我們候選產品的安全性或有效性的擔憂；以及
•FDA、EMA或類似的監管機構可能會要求我們提交額外的數據，如長期毒理學研究，或在允許我們啟動臨牀試驗之前強加其他要求。
如果臨牀試驗由我們、正在進行臨牀試驗的機構的IRBs、FDA、EMA或類似的監管機構暫停或終止，或者由數據安全監測委員會(DSMB)建議暫停或終止，我們也可能遇到延遲。暫停或終止臨牀試驗可能是由於多種因素造成的，其中包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或臨牀試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良反應、未能證明使用產品或治療有好處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政行動的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查和評論了我們的臨牀試驗設計之後，也可能改變審批要求。
如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的成本將會增加。我們不知道我們的臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重新分配，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。由我們的合作伙伴贊助的臨牀試驗與我們的候選產品結合我們合作伙伴的療法構成了相同的開發風險。
生物製藥的成功開發是高度不確定的。
生物製藥的成功開發是高度不確定的，取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的。在開發早期階段看起來很有前途的候選產品可能無法投放市場，原因包括：
•臨牀試驗結果可能顯示候選產品的效果不如預期(例如，臨牀試驗可能達不到其主要或關鍵的次要終點)或具有不可接受的副作用或毒性；
•未獲得必要的監管批准或延遲獲得此類批准。除其他因素外，這種延遲可能是由於患者未能通過試驗篩查過程、臨牀試驗登記緩慢、患者退出試驗、患者失去隨訪所致；
•達到試驗終點的時間長度，數據分析或NDA準備的額外時間要求，與FDA的討論，FDA要求額外的臨牀前或臨牀數據(如長期毒理學研究)，或意外的安全或製造問題；
•臨牀前研究結果可能顯示候選產品沒有預期的有效或有有害的副作用；
•供應問題、製造成本和配方問題，包括我們無法成功地將我們的候選產品與其他療法相結合；
•上市後的審批要求；以及
•其他公司及其競爭產品和技術的專有權，這可能會阻止我們的候選產品商業化。
完成臨牀試驗和提交上市批准申請以供監管機構做出最終決定所需的時間長度因候選產品的不同和不同國家的不同而有很大不同，可能很難預測。
即使我們成功獲得市場批准，任何批准的產品的商業成功在很大程度上也將在很大程度上取決於第三方付款人(包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助計劃(Medicaid Program)等政府付款人以及美國或外國特定國家的政府組織)的承保範圍和足夠的報銷，這些機構可能會受到旨在降低醫療成本的現有和未來醫療改革措施的影響。第三方付款人可能要求我們進行額外的研究，包括與產品成本效益相關的上市後研究，才有資格獲得報銷，這可能代價高昂，並會轉移我們的資源。如果政府和其他醫療保健付款人一旦獲得批准，不為我們的產品提供保險和足夠的補償，市場認可度和商業成功將會降低。
此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，我們將在提交安全和其他上市後信息和報告以及註冊方面受到重大監管義務，並將需要繼續遵守(或確保我們的第三方提供商遵守)我們在批准後進行的任何臨牀試驗的cGMP和GCP。此外，我們、監管機構或第三方始終存在這樣的風險，即我們、監管機構或第三方可能會在產品獲得批准後發現以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件。遵守這些要求的成本很高，如果我們的候選產品在審批後未能遵守或出現其他問題，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
由於我們的資源和獲得額外資金的渠道有限，我們必須優先開發某些計劃和候選產品；這些決定可能被證明是錯誤的，並可能對我們的業務產生不利影響。
由於多種原因，我們可能無法通過購買或許可來識別和獲得可行的臨牀開發候選新產品。如果我們不能發現和獲得更多的候選產品，我們的業務可能會受到實質性的損害。
識別和追求新的候選產品和疾病目標的努力需要大量的技術、財政和人力資源，無論它們最終是否成功。我們目前依賴於第三方，包括目前和未來的合作者，來執行我們所有的研究和臨牀前活動。項目最初可能在臨牀前研究中顯示出希望，但在臨牀開發過程中未能產生積極的結果，原因有很多，包括：
•使用的方法可能不能成功識別潛在的適應症和/或候選產品；或
•經過進一步的研究，候選產品可能會被證明具有有害的不良影響或其他特徵，表明它們不太可能是有效的產品。
由於我們的財力和人力資源有限，我們打算最初將重點放在有限適應症的計劃和候選產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品的機會，或尋求我們現有候選產品的其他跡象，這些候選產品稍後可能被證明具有更大的商業潛力或更大的成功可能性。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明是不成功的潛在計劃上。
我們未來的臨牀試驗或我們未來合作伙伴的臨牀試驗可能會揭示以前的臨牀前研究或臨牀試驗中未曾見過的重大不良事件，並可能導致安全狀況，這可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選產品。
如果在我們的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加我們的臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄一個或多個候選產品的試驗或開發工作。例如，米達米尼先前的2期臨牀試驗被終止，1/2期臨牀試驗的2期部分的登記也因觀察到每日兩次15毫克或更高劑量的米達米尼使用間歇和連續給藥計劃的不良事件而被暫停。這些不良事件包括眼部疾病(視力障礙、視力模糊和視網膜靜脈阻塞)、神經系統疾病(混亂、思維遲緩、説話含糊和幻覺)、肌肉骨骼和結締組織疾病(全身無力和頸部肌肉無力，並伴有肌酸磷酸激酶輕度和中度升高)以及心臟疾病(左心室射血分數降低和充血性心力衰竭)。雖然這些劑量明顯高於我們正在進行的NF1-PN的米達米尼2b期臨牀試驗中允許的最大劑量4毫克，但我們計劃在這項試驗中治療患者長達24個月，這將比之前試驗中任何受試者接受米達米尼治療的時間都要長。在我們正在進行的2b期臨牀試驗中，我們可能會觀察到類似於先前臨牀試驗中高劑量米達美替尼由於潛在延長的治療時間或其他因素而出現的不良反應。此外，該試驗正在招募兒童NF1-PN患者。米達米尼在16歲以下兒童中的安全性數據有限，在這一患者羣體中可能會觀察到意想不到的不良事件。
如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們開發的任何候選產品的臨牀試驗，這些候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力將被推遲或取消。在臨牀試驗中觀察到的嚴重不良事件或其他不良事件，以及耐受性問題，可能會阻礙或阻止市場接受有爭議的候選產品。
我們、FDA、EMA或類似的外國監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來發現它們會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不妨礙候選產品獲得或維持上市批准，也可以對批准施加限制，或者批准的產品可能受到框式警告，這是FDA關於安全問題最突出的警告，由於與其他療法相比，批准產品的耐受性，不良副作用可能會阻礙市場接受批准的產品。
增加對我們候選產品的同情使用的需求可能會對我們的聲譽造成負面影響，並損害我們的業務。
我們正在開發候選產品，用於治療目前有限或沒有可用的治療選擇的適應症。個人或團體有可能針對公司開展顛覆性的社交媒體活動，這些活動與要求有重大未得到滿足的醫療需求的患者獲得未經批准的藥物有關。如果我們在擴大訪問權限政策下決定提供或不提供任何當前或未來候選產品的訪問權限，我們的聲譽可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到損害，如果我們遇到類似的社交媒體宣傳活動。
最近媒體對個別患者擴大准入請求的關注導致地方和國家一級引入並頒佈了被稱為“試用權”法律的立法，例如2018年5月30日簽署成為法律的2017年聯邦“試用權法案”，該法案旨在允許患者比傳統的擴大治療更早獲得未經批准的治療。“試用權法案”(Right To Trial Act Of 2017)於2018年5月30日簽署成為法律，旨在允許患者比傳統的擴大範圍更早地獲得未經批准的治療。
訪問程序。這一領域的激進主義和立法的一個可能後果可能是，我們需要啟動一個意想不到的擴大准入計劃，或者比預期更早地讓我們的產品候選產品更廣泛地提供。
此外，一些患者在獲得商業批准之前通過慈悲使用、擴大獲得計劃或嘗試獲得藥物的權利獲得藥物，他們患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。在這些患者羣體中發生嚴重不良事件的風險很高，如果我們向這些患者提供這些產品，可能會對我們候選產品的安全性產生負面影響，這可能會導致重大延誤或無法成功將我們的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們在擴大准入計劃下向患者提供我們的任何候選產品，我們未來可能需要重組或暫停任何同情使用和/或擴大准入計劃，這可能會引發與此類計劃的現有或潛在參與者相關的負面宣傳或其他中斷。
我們面臨着來自其他生物製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手也許能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司以及大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員、經驗豐富的營銷和製造組織以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是當它們開發出治療疾病的新方法時，我們的候選產品也專注於治療。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加速新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的更多資本，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能在獨家基礎上成功地開發、收購或許可更有效、更安全的藥物或生物製品。, 比我們的候選產品更容易商業化或成本更低，或者可能開發我們可能需要的專有技術或獲得專利保護，以開發我們的技術和產品。我們相信，影響我們候選產品開發和商業成功的關鍵競爭因素是功效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。
即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手產品的供應和價格也可能會限制我們對候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法切換到我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物製品或選擇保留我們的候選產品供在有限情況下使用，我們可能無法執行我們的商業計劃。
即使我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。
如果我們開發的任何未來候選產品獲得市場批准，無論是作為單一代理還是與其他療法聯合使用，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。市場對任何候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於多個因素，包括：
•與其他治療方法相比的療效和潛在優勢；
•如果獲得批准，有能力提供我們的產品以具有競爭力的價格出售；
•與其他治療方法相比，使用方便和容易；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•營銷和分銷支持的實力；
•能夠獲得足夠的第三方覆蓋、市場準入和足夠的補償；以及
•任何副作用的流行率和嚴重程度。
更改候選產品的製造方法或配方可能會導致額外的成本或延誤。
隨着候選產品通過臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中被改變，以努力優化過程和結果，這是很常見的。這樣的改變有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這樣的改變還可能需要額外的測試，包括橋接或可比性測試，以證明在生產改變、FDA通知或FDA批准後在臨牀試驗中獲得的臨牀數據的有效性。
由於之前所有的尼格西特和米達美替尼的臨牀試驗都是由第三方進行的，我們將需要進行分析和其他測試，以證明任何新的藥物產品材料在所有方面，包括效力，都可以與這些早期臨牀試驗中使用的產品相媲美。我們不能保證任何此類產品都能通過所需的可比性測試，不能保證我們僱傭的任何未來第三方製造商都能成功生產我們的候選產品，也不能保證我們僱傭的任何第三方製造商生產的任何材料對患者產生的效果與我們迄今觀察到的關於先前臨牀試驗中使用的材料的效果相同。
所有這些都可能推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲批准我們的候選產品，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。
此外，我們還沒有商業規模的製造或加工，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們可能無法這樣做。我們可能會在努力優化我們的製造流程時做出改變，但我們不能保證即使是對我們的流程進行很小的改變，也會產生安全有效的療法，並被批准用於商業銷售。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
由於在臨牀試驗中測試我們的候選產品，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀試驗、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：
•無法將候選產品推向市場；
•對我們產品的需求減少；
•損害我們的聲譽；
•臨牀試驗參與者退出，不能繼續進行臨牀試驗；
•由監管機構發起調查；
•相關訴訟的辯護費用；
•轉移管理層的時間和資源；
•對臨牀試驗參與者或接受批准產品的患者給予鉅額金錢獎勵；
•產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
•收入損失；
•耗盡所有可用的保險和我們的資本資源；
•如果獲得批准，不能將任何候選產品商業化；以及
•我們的股票價格下跌。
我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的產品的商業化。即使我們與任何當前或未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，但如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。雖然我們目前承保的是臨牀試驗保險，但我們承保的保險金額可能不足夠，而且將來我們可能無法維持這一保險範圍，或者我們可能無法以合理的費用獲得額外或替代保險(如果有的話)。我們的保險單也有各種各樣的免責條款，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。
與知識產權相關的風險
我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力，而專利條款可能不足以保護我們的競爭地位。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。
我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和保持對我們的專有技術和我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密的保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力受到我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行專利的權利的程度的影響。如果我們的專利到期，或者我們無法確保和維持對我們開發的任何產品或技術的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。各種展期，如專利期限調整和/或展期，可能是可用的，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。我們目前的物質成分專利，包括尼羅西坦和米達美替尼，都是輝瑞公司與我們公司的成立相關的許可。涵蓋尼羅卡司他化學結構的美國物質成分專利將於2025年到期，涵蓋目前正在臨牀開發的多晶型尼羅卡司他的三項美國物質成分專利將於2039年到期。兩項美國專利，涵蓋幾種不同形式的米達美替尼, 包括目前正在臨牀開發的多態形式，將於2041年到期。我們最早的專利可能會在候選產品獲得美國或外國司法管轄區的上市批准之前或之後不久到期。在現有專利到期後，我們目前打算依靠孤兒藥物的獨家經營權來銷售我們的主導產品。一旦專利有效期到期，我們可能會面對包括仿製藥在內的競爭性產品的競爭。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。涵蓋我們主要候選產品的專利到期，以及我們無法獲得額外的專利保護，也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
申請專利的過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們向第三方授權或授權給第三方並依賴於我們的許可人或被許可人的技術。
生物製藥領域專利的強度涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們現在或將來擁有或許可的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使他們沒有受到挑戰，覆蓋我們產品的專利和專利申請
應聘者可能沒有充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。如果我們持有的專利對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。
由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，因此不能肯定任何與候選產品相關的專利申請都是第一個提交的。此外，對於至少有一項權利要求在2013年3月16日之前享有優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序，或由美國專利商標局(USPTO)提起訴訟，以確定誰最先發明瞭申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。
我們不能確定我們是第一個發明任何正在申請中的專利的人，如果不是，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不相信會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被認定為有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的候選產品自由運營，但我們的競爭對手可能會實現已發佈的索賠，包括我們認為無關的專利，這阻礙了我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯了此類索賠。其他公司可能會在獨立的基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，這些產品不會侵犯我們的專利或其他知識產權，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們產品的專利的權利要求進行設計。此外, 我們的一些專利申請和專利可能涵蓋我們和我們的合作者共同擁有的發明。不能保證我們和我們的合作者將就執行有效的專利戰略所需的專利申請和起訴戰略相關事宜達成一致，也不能保證我們的合作者做出的決定將與我們保護我們獨有知識產權的目標一致。
最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。根據2013年頒佈的“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱“美國發明法”)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先申請”制度下，假設其他有關可專利性的條件均獲符合，最先提出專利申請的發明人一般都有權獲得該發明的專利，而不論該發明是否由另一發明人較早作出。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，以及建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與美國發明法相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性修改，包括“第一次申請”條款，都是在2013年3月才生效的。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新規定的適用性尚未確定，需要進行審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞任何專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：
•其他公司可能能夠製造或使用與我們候選產品的成分相似但不在我們專利權利要求範圍內的化合物；
•我們目前候選產品中的活性成分最終將在仿製藥產品中商業化，在配方或使用方法方面可能沒有專利保護；
•一家公司或其許可人(視情況而定)可能未能履行其對美國政府的義務，涉及任何由美國政府撥款資助的許可內專利和專利申請，從而導致專利權的喪失；
•該公司或其許可人(視具體情況而定)可能不是第一個為這些發明提交專利申請的公司；
•其他公司可以獨立開發類似或替代技術，或複製我們的任何技術；
•一項待決的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
•我們或我們的許可人的專利(視具體情況而定)或我們或他們的部分專利可能會因事先的公開披露而失效；
•其他公司可能會規避我們擁有或授權的專利；
•有可能有未公佈的申請或專利申請被保密，以後可能會提出涉及我們類似於我們的產品或技術的權利要求；
•外國法律可能不會像保護美國法律那樣保護我們或我們的許可人(視具體情況而定)的專有權；
•我們擁有或未授權的已授權專利或專利申請的權利要求，如果已經發布，可能不包括我們的候選產品；
•我們擁有的或未授權的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，可能會縮小範圍，或因第三方的法律挑戰而被認定為無效或不可執行；
•擁有或許可中的專利或專利申請的發明人可能與競爭對手有牽連，開發圍繞我們的專利進行設計的產品或方法，或對我們或他們被指定為發明人的專利或專利申請懷有敵意；
•擁有或許可中的專利或專利申請可能遺漏了應被列為發明人的個人或包括不應被列為發明人的個人，這可能導致這些專利或從這些專利申請中頒發的專利被認定為無效或不可強制執行；
•我們過去從事過科學合作，將來也會繼續這樣做。這些合作者可能會開發與我們相鄰或競爭的產品，而這些產品不在我們的專利範圍之內；
•不得開發可以獲得專利保護的其他專有技術；
•我們開發的候選產品可能受到第三方專利或其他專有權的保護；或者
•別人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。
除了專利保護，我們嚴重依賴專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。除了合同措施外，我們還試圖使用物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。例如，在擁有授權訪問權限的員工或第三方盜用商業祕密的情況下，此類措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索權可能不足以充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，商業祕密可能由其他人以阻止我們進行法律追索的方式獨立開發。如果我們的任何機密或專有信息(如我們的商業祕密)被泄露或挪用，或者任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。
此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會招致鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密(包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式)，但第三方可以獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。
因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均須保密，除非在特殊情況下，否則不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構思的、與我們目前或計劃中的業務或研發有關的發明，或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的發明，都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有技術被第三方盜用。
知識產權侵權的第三方索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及在不侵犯第三方專有權利的情況下使用我們的專有技術的能力。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方之間的審查、授權後審查和在美國專利商標局的複審程序，或者在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於我們領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。
如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：
•侵權和其他知識產權索賠，無論案情如何，提起訴訟可能既昂貴又耗時，並可能轉移我們管理層對核心業務的注意力；
•侵權的實質性損害賠償，如果法院裁定爭議產品或技術侵犯或侵犯了第三方的權利，我們可能不得不支付這筆賠償金，如果法院發現侵權是故意的，我們可能被勒令支付三倍的損害賠償金和專利權人的律師費；
•法院禁止我們開發、製造、營銷或銷售我們的候選產品，或使用我們的專有技術，除非第三方將其產品權利許可給我們，而這並不是必需的；
•如果從第三方獲得許可，我們可能需要支付大量版税、預付費用和其他金額，和/或授予我們產品的知識產權交叉許可；以及
•重新設計我們的候選產品或流程，使它們不會侵權，這可能是不可能的，或者可能需要大量的金錢支出和時間。
我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。一般而言，在美國進行臨牀試驗和其他開發活動受《美國法典》第35篇第271節規定的安全港豁免保護。如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，第三方可能會通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行其專利。雖然我們不相信任何可能對我們候選產品的商業化產生實質性不利影響的專利主張(如果獲得批准)都是有效和可執行的，但我們的這種看法可能是不正確的，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有用“清晰和令人信服的”證據，即更高的證明標準，才能反駁這一推定。可能有我們目前不知道的第三方專利，對材料、配方、製造方法或
與使用或製造我們的候選產品相關的治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的結構或分子，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化，除非我們獲得了適用專利下的許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行為止。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得了許可，或者直到該專利到期或最終被認定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可都可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本無法獲得許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受損或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠使用授權給我們的相同技術。此外，如果我們的專利和任何專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅, 它可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們或我們的許可人可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
第三方可能聲稱我們的員工、顧問、合作者或合作伙伴不當使用或泄露機密信息或挪用商業祕密。
就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱傭的個人以前曾受僱於大學或其他生物製藥或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。雖然目前沒有針對我們的索賠待決，儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權(包括商業祕密或其他專有信息)。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功抗辯這類索賠，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能會公佈。, 這可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行這類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們的財力要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。
我們可能無法成功獲得或保持必要的權利，以便以可接受的條款開發任何未來的候選產品。
由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權的能力。
我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能會開發含有我們的化合物和預先存在的藥物化合物的產品。我們可能無法獲得或
許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的來自第三方的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)，這可能會損害我們的業務。我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得許可給我們的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。
此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構可能會向我們提供一個選項，讓我們就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們實施我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權，或者不能保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發這樣的項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使任何專利申請面臨無法頒發的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。
我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審、各方間複審或授權後複審程序中審查專利主張，來挑戰第三方在美國專利中主張的專利權的可專利性。這些程序非常昂貴，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局(EPO)或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能很高，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，那麼我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。
此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他人沒有就已頒發專利或任何未決申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或(如果適用)許可方是第一個發明該技術的公司。我們的競爭對手也可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋我們與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利或任何專利申請，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。如果另一方就與我們擁有或許可給我們的發明類似的發明提交了美國專利申請，我們或(如果是許可內技術)許可人可能不得不參與USPTO宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。如果我們或我們的一名許可人是涉及我們擁有或許可給我們的發明的美國專利申請的幹擾程序的一方，即使我們成功了，我們也可能會招致鉅額成本，轉移管理層的時間，並消耗其他資源
由第三方挑起或由美國專利商標局提起的幹擾程序可能是必要的，以確定關於我們的專利或任何專利申請或我們許可人的發明的優先權。不利的結果可能會導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外，由於知識產權訴訟所需披露的資料數目龐大，我們的一些機密資料可能會因在訴訟期間披露而受到損害。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涵蓋我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟，要求強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、撥款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性，例如，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們不能充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。
美國和前美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。我們無法預測
這些裁決或法院、美國國會或美國專利商標局未來的任何裁決都可能影響我們專利的價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在全球所有國家申請、起訴和保護候選產品專利的費用都很高。雖然我們的某些許可專利(包括覆蓋我們主要候選產品的專利)已經在主要市場和其他國家頒發，但我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品相關的保護，這可能會使我們或我們的許可人很難阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為普遍侵犯了我們的專有權。第三方發起訴訟以挑戰我們專利權在外國司法管轄區的範圍或有效性可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，任何專利申請都有可能無法發佈，並可能引發第三方向我們或我們的許可人提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性的損害。
根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動或Hatch-Waxman修正案獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期延長不得超過自產品批准之日起共計十四年的剩餘專利期，只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。
與政府監管相關的風險
我們在美國、歐盟和其他司法管轄區對我們候選產品的監管審批過程目前還不確定，將是漫長、耗時和內在不可預測的，我們可能會在我們候選產品的臨牀開發和監管審批(如果有的話)方面遇到重大延誤。
藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷都受到美國FDA、歐盟EMA和類似的外國監管機構的廣泛監管。在獲得相應監管機構的營銷批准之前，我們不允許在任何司法管轄區銷售任何產品。我們之前沒有向FDA提交過保密協議，也沒有向EMA提交過MAA，也沒有向可比的外國監管機構提交過類似的營銷申請。在美國，NDA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對於每個所需的適應症都是安全、純淨和有效的。保密協議還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須完成成功的審批前檢查。
FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。
此外，臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項相關的延遲或失敗：
•如果適用，獲得開始臨牀試驗的監管授權；
•是否有財政資源可用於開始和完成計劃中的試驗；
•與未來的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些條款可以進行廣泛的談判，不同的CRO和臨牀試驗地點的條款可能會有很大差異；
•在每個臨牀試驗地點獲得獨立IRB或倫理委員會的批准；
•及時招募合適的患者參加臨牀試驗；
•患者完成臨牀試驗或返回治療後隨訪；
•臨牀試驗場所偏離臨牀試驗方案、不符合GCP要求或者退出試驗的；
•解決臨牀試驗過程中出現的任何患者安全問題；
•解決與新的或現有的法律或法規的任何衝突；
•增加新的臨牀試驗地點；或
•根據cGMP規定生產用於臨牀試驗的合格材料。
患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，並受許多因素的影響。此外，臨牀試驗可能由我們、正在進行此類臨牀試驗的機構的irb、fda、ema或類似的外國監管機構暫停或終止，或者dsmb建議暫停或終止此類臨牀試驗，原因包括未能按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、fda、ema或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或臨牀試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、失敗。政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力也將被推遲。此外，完成任何臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
自2020年3月以來，國外和國內對設施的檢查基本上被擱置，fda一直致力於優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以
滿足用户費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務的工作，優先考慮其他更高層次的檢查需求(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法對公共衞生進行監督檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA沒有確定遠程互動評估是足夠的，則FDA表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品和藥物管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到了完整的回覆信。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。
FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對我們候選產品的監管計劃。
FDA批准新藥的一般方法是在相關患者羣體中對候選產品進行一個或多個受控良好的3期臨牀試驗。3期臨牀試驗通常涉及大量患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。
我們的臨牀試驗結果可能不支持我們的候選產品獲得批准。此外，我們的候選產品可能無法獲得監管部門的批准，或者監管部門的審批可能會被推遲，原因有很多，包括以下幾個原因：
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗的劑量方案、設計或實施；
•我們可能無法向FDA、EMA或類似的外國監管機構證明我們的候選產品對於其建議的任何適應症都是安全有效的；
•我們可能會遇到新冠肺炎大流行帶來的安全或療效問題；
•臨牀試驗結果可能達不到FDA、EMA或國外同類監管機構批准的統計顯著性水平；
•我們可能無法證明我們的候選產品的臨牀和其他益處大於它們的安全風險；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以令FDA、EMA或類似的外國監管機構滿意，不足以支持在外國司法管轄區提交保密協議或其他類似提交，或在美國或其他地方獲得監管批准；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施；以及
•FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
我們可能會根據對註冊試驗進行的中期分析，尋求監管部門批准我們的候選產品，特別是如果中期分析對主要終點具有統計意義，並且安全數據顯示出可接受的安全性和耐受性。任何此類中期分析的結果將在NDA前會議上與FDA討論，以評估數據是否足以支持提交NDA；但是，如果FDA不同意中期分析為監管批准提供了足夠的基礎，我們將在此類註冊試驗結束之前不會提交NDA。
FDA的突破性治療指定或快速通道指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。
美國食品藥品監督管理局(FDA)已批准新諾卡司他治療進展性、不可切除、復發或難治性硬纖維樣瘤或深層纖維瘤病的成人患者的快速通道指定和突破性療法指定，並已批准米達米替尼快速通道指定用於治療至少兩歲以上與NF1相關的不可手術PN患者，這些患者正在進展或導致顯著的發病率。我們可能會為我們的其他候選產品尋求突破性治療認證或快速通道認證。
如果一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予該稱號，因此，即使我們相信我們的某個候選產品有資格獲得該稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。即使我們獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。
突破性療法被定義為一種產品，其目的是單獨或與一種或多種其他產品聯合治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。
指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的產品相比，接受突破性治療指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使候選產品符合突破性療法的資格，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，並撤銷突破性療法的指定。
在美國以外的臨牀試驗地點進行的臨牀試驗結果可能不會被FDA接受，在外國司法管轄區以外開發的數據也可能不會被這樣的外國監管機構接受。
我們的候選產品之前的一些臨牀試驗是在美國境外進行的，我們打算在美國以外進行更多的臨牀試驗。儘管FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會接受在相關司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據需要滿足某些條件。例如，FDA要求臨牀試驗必須根據倫理原則(如IRB或倫理委員會的批准和知情同意)由合格的研究人員精心設計、實施和實施，試驗人羣必須充分代表美國民眾，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人羣和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定這些試驗是否符合所有適用的美國法律和法規。不能保證FDA會接受在美國境外進行的試驗數據，認為這是對營銷申請的充分支持。同樣，我們也必須確保提交給外國監管機構的任何數據都符合其臨牀試驗的標準和要求，也不能保證類似的外國監管機構會接受來自其管轄範圍外進行的試驗的數據。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。
美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和開出藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的安排可能會使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，包括但不限於聯邦反回扣法規(AKS)和聯邦虛假索賠法案(FCA)，這些法律和法規可能會限制此類公司銷售、營銷和分銷藥品的業務或財務安排和關係。特別是，我們候選產品的研究，以及醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他
一般的業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。請參閲標題為的部分“商業--其他醫保法。”
藥劑製品的分銷須遵守額外的規定和規例，包括廣泛的紀錄保存、發牌、儲存和保安規定，以防止未經授權售賣藥劑製品。製藥公司還可能受到聯邦消費者保護和不正當競爭法的約束，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下會迅速變化，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下。聯邦和州執法機構繼續密切審查醫療保健公司和醫療保健提供者之間的互動，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用的醫保法，以及迴應政府當局可能進行的調查，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。
政府和執法部門可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃之外、合同損害和削減或限制我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。任何違反這些法律的行為，即使成功辯護，也可能導致生物製藥製造商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將在其他司法管轄區成功獲得我們候選產品的監管批准。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，EMA或類似的外國監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區獲準銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。
我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的審批有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家推出。如果我們不遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。
即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。
如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息方面的持續監管要求，包括美國的聯邦和州要求以及可比的外國監管機構的要求。此外，對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，我們將繼續遵守cGMP和GCP要求。
製造商和製造商的設施必須符合FDA、EMA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP規定以及適用的產品跟蹤和追蹤要求。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估遵守cGMP的情況，以及遵守在任何NDA、BLA或其他營銷申請中做出的承諾以及之前對檢查意見的迴應。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。
我們為候選產品獲得的任何監管批准可能會受到產品上市的批准指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括監控候選產品的安全性和有效性的第四階段臨牀試驗和監測。我們希望包括在任何批准的產品標籤中的某些終點數據也可能不會出現在此類標籤中，包括探索性或次要終點數據，如患者報告的結果測量。FDA還可能要求風險評估和緩解策略(REMS)計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對長期患者隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA、EMA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守包括提交安全和其他上市後信息以及報告和註冊在內的要求。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會強制實施同意法令或撤回批准。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制我們產品的銷售或製造，將產品從市場上召回，或自願或強制召回產品；
•罰款、警告函或者暫停臨牀試驗的；
•FDA拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請，或暫停或吊銷許可證批准；
•產品被扣押、扣留或拒絕允許進口或出口我們的候選產品；以及
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。FDA、EMA和類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或不能適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。
如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們很難盈利銷售任何候選產品。
我們候選產品的成功(如果獲得批准)取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷。我們不能確保我們的候選產品可以獲得承保和報銷，或準確估計我們候選產品的潛在收入，也不能保證我們可能開發的任何產品都能獲得承保和報銷。
為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。覆蓋範圍和來自政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠補償對於新產品的接受度至關重要。
政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品的使用是否符合以下條件的確定：
•其健康計劃下的覆蓋福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•符合成本效益；以及
•既不是試驗性的也不是調查性的。
在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得承保和充分的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以讓我們實現或維持盈利能力，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。此外，一旦獲得批准，第三方付款人可能不會覆蓋使用候選產品後所需的長期後續評估，也不會為這些評估提供足夠的補償。患者一旦獲得批准，就不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付他們大部分的費用。與新批准產品的保險覆蓋和報銷相關的不確定性很大。目前很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。請參閲標題為的部分業務-覆蓋範圍、定價和報銷。
正在進行的醫療立法和監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
法規、法規或對現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果有任何這樣的改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
在美國，已經並將繼續有許多立法舉措來控制醫療成本。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國生物製藥行業產生了重大影響。
此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。見標題為“商業-當前和未來的立法.”
美國各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。請參閲-如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們很難有利可圖地銷售任何候選產品。
這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項措施都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
在標籤外使用或誤用我們的產品可能會損害我們在市場上的聲譽或導致傷害，從而導致代價高昂的產品責任訴訟。
我們正在開發治療硬纖維瘤的硝唑西汀和治療NF1-PN的米達米尼。如果我們的候選產品獲得FDA的批准，我們只能針對其特別批准的適應症並以與批准的標籤一致的方式宣傳或營銷我們的候選產品。我們將培訓我們的營銷和銷售隊伍，防止宣傳我們的產品在批准的使用適應症之外的候選用途，即所謂的“標籤外用途”。然而，我們不能阻止醫生在標籤外使用我們的產品，這是醫生獨立的專業醫學判斷，他或她認為這樣做是合適的。此外，將我們的產品用於FDA批准以外的適應症可能無法有效治療此類疾病。對我們候選產品的任何此類標籤外使用都可能損害我們在醫生和患者中的市場聲譽。如果醫生試圖將我們的產品用於這些未經批准的用途，可能還會增加患者受傷的風險，這可能會導致產品責任訴訟，這可能需要大量的財務和管理資源，並可能損害我們的聲譽。此外，FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們的合作者沒有以與批准的標籤一致的方式推廣我們的產品(如果獲得批准)，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反FDCA和其他與處方藥推廣和廣告相關的法規，包括FCA，可能會導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。
美國食品藥品監督管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題造成的中斷可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時或完全商業化開發、批准或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對美國證券交易委員會和我們業務可能依賴的其他政府機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減慢必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關閉，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，美國食品藥品監督管理局表示，它正在努力確保及時審查醫療產品申請，以符合其用户收費績效目標。然而，美國食品和藥物管理局可能無法繼續保持目前的速度，批准時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或臨牀地點檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和藥物管理局無法在審查期內完成此類必要的檢查。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，政府未來的關閉或延誤可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地將我們的業務資本化並繼續運營。
歐盟藥品營銷和報銷法規可能會對我們在歐洲成員國營銷和接受產品保險的能力產生重大影響。
我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，藥品的定價受到政府管制和其他市場監管，這可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，我們候選產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。
就像美國的AKS禁令一樣，向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品，在歐盟也是被禁止的。向醫生提供福利或利益受歐盟成員國的國家反賄賂和其他法律管轄，在英國的業務將受英國相關法律的約束，包括2010年英國反賄賂法案。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。
支付給某些歐盟成員國醫生的款項必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管機構，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業規範或專業行為準則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
此外，在大多數外國國家，包括歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了多種選擇，以限制其國家醫療保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以轉而採用直接或間接控制公司將醫藥產品投放市場的盈利能力的制度。在某些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。不能保證任何對生物製藥產品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對公佈國家和其他國家的價格或報銷水平造成進一步的壓力。如果定價不能令人滿意，或者我們的產品無法得到報銷或在範圍或金額上受到限制, 我們的銷售收入和我們任何候選產品在這些國家的潛在盈利能力都將受到負面影響。
我們在努力遵守不斷變化的全球數據保護法律和法規的過程中可能會招致鉅額成本，任何未能或被認為未能遵守此類法律和法規的行為都可能損害我們的業務和運營。
全球數據保護格局正在迅速演變，我們可能或將受到眾多聯邦、州和外國法律法規以及監管指南的制約或影響，這些法律法規和法規規範着個人數據的收集、使用、披露、傳輸、安全和處理，例如我們收集的與臨牀試驗相關的參與者和醫療保健提供者的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，這可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們或我們的服務提供商在某些司法管轄區運營或收集、存儲、轉移、使用和共享個人數據的能力，導致我們承擔責任或給我們帶來額外的合規或其他成本。如果我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或自律標準，可能會導致負面宣傳、轉移管理時間和精力，以及政府實體或其他人對我們提起訴訟。例如，加州最近通過了加州數據隱私保護法案(California Data Privacy Protection Act)，該法案於2020年1月生效，在企業收集和使用他們的信息方面為加州消費者提供了廣泛的權利。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息例外，但CCPA可能會影響我們的業務活動。加利福尼亞州總檢察長提出了法規草案，這些法規草案迄今尚未最終敲定，如果獲得通過，可能會進一步影響我們的商業活動。儘管法規遲遲未能通過，加利福尼亞州總檢察長從7月1日開始對違規者採取執法行動, 2020年。圍繞CCPA實施的不確定性表明，我們的業務容易受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。加利福尼亞州的新法律進一步擴大了隱私和程序增強以及資源承諾，以支持遵守加州的法規要求，並可能在美國其他州或全國範圍內出臺類似的法律。
除了我們在美國的業務可能受到醫療保健和其他與健康信息和其他個人信息的隱私和安全相關的法律的約束外，我們還可能尋求在歐洲經濟區進行臨牀試驗，並可能受到額外的歐洲數據隱私法律、法規和指南的約束。一般數據保護條例，(歐盟)2016/679，或GDPR，於2018年5月25日生效，涉及個人數據的處理和此類數據的自由流動。GDPR對受GDPR約束的公司提出了廣泛的嚴格要求，包括要求有法律依據處理與身份和/或身份可識別的個人有關的個人信息，並將此類信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)，向這些個人提供有關其個人信息處理的細節，保持個人信息的安全，與第三方簽訂數據處理協議。
這些措施包括處理個人信息的當事人，迴應個人對其個人信息行使權利的請求，向國家數據保護主管部門和受影響的個人報告涉及個人數據的安全漏洞，任命數據保護官員，進行數據保護影響評估，保存內部記錄，並根據保留期適當刪除個人信息。GDPR大幅提高了我們在任何不遵守規定的情況下可能受到的處罰，包括對某些相對較輕的罪行處以最高1000萬歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對較嚴重的罪行處以最高2000萬歐元或我們全球年營業額總額的4%的罰款。鑑於迄今為止GDPR的執行有限，我們面臨着對審判新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。
特別是，歐盟成員國的國家法律正在進行調整，以適應GDPR的要求，從而實施可能部分偏離GDPR的國家法律，並對不同國家施加不同的義務，因此我們預計歐洲經濟區不會在統一的法律環境下運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR特別允許國家法律施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在很大差異，導致了額外的不確定性。此外，英國將於2020年1月31日正式退出歐盟，這對英國的影響是不確定的，目前還無法預測。
如果我們在歐洲經濟區開始臨牀試驗，我們還必須確保我們保持足夠的保障措施，以便能夠根據歐洲數據保護法將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地方，特別是轉移到美國。我們預計，我們將繼續面臨不確定性，即我們遵守歐洲隱私法規定的任何義務的努力是否足夠。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護機構的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或生物製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國客户或生物製藥合作伙伴猶豫、不願或拒絕繼續使用我們的產品和解決方案的情況，原因是某些數據保護機構在解釋現行法律(包括GDPR)時對他們施加的當前(尤其是未來)數據保護義務可能帶來的風險。這樣的客户或生物製藥合作伙伴也可能認為任何其他合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或其他方面令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成實質性損害。
管理國際業務的額外法律法規可能會對我們的業務產生負面影響或限制。
如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須投入更多的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。美國“反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。FCPA還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保持準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護充分的內部會計控制系統。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，FCPA給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了FCPA的執法行動。
各種法律、法規和行政命令也限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力，增加我們的開發成本。
如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。
我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。
除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴直接或間接授權、承諾、提供、提供、招攬或接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將會隨着時間的推移而增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，即使我們沒有明確授權或事先了解此類活動，我們也可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責。
與管理業務和運營相關的風險
正在進行的新冠肺炎大流行可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。
2019年12月，在中國武漢發現了一種新的冠狀病毒株-嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2，簡稱SARS-CoV-2。這種由SARS-CoV-2或新冠肺炎引起的疾病已經成為一種全球流行病。這場流行病和政府採取的應對措施直接和間接地對世界各地的企業和商業產生了重大影響：勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。為了應對新冠肺炎的傳播，我們的工作人員一直在我們的辦公室之外繼續他們的工作。儘管截至本報告日期，我們目前正在進行的研發活動的執行沒有因此次大流行而受到任何實質性的幹擾，包括新冠肺炎病毒新出現的變異株的影響，以及新冠肺炎疫苗的獲得和使用，所有這些都仍然不確定和難以預測，但我們可能會繼續遇到嚴重影響研發時間表和結果的中斷，包括但不限於：
•延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；
•臨牀站點啟動的延遲或困難，包括招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的困難；
•將醫療資源從臨牀試驗的進行中分流，包括將用作我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員分流；
•由於聯邦、州或外國政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制或臨牀試驗受試者訪問和研究程序的中斷(如法律、法規或機構政策認為非必要的程序)，可能影響受試者數據和臨牀研究終點的完整性，以及患者無法前往試驗地點或完成預定的研究訪問，導致關鍵臨牀試驗活動(如臨牀試驗地點數據監測)的中斷；
•FDA或其他監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響審查和批准時間表；
•由於人員短缺、生產減速或停工以及交付系統中斷，導致從我們的合同製造組織接收我們候選產品的供應中斷或延遲；
•由於我們簽約的研究機構的限制或有限的操作而中斷臨牀前研究；
•我們可能由於正在進行的新冠肺炎大流行的影響而招致的不可預見的成本，包括緩解努力的成本；
•全球信貸和金融市場惡化，這可能會限制我們獲得外部融資為我們的業務和資本支出提供資金的能力；
•與投資有關的風險，包括由於當前市場狀況和不利的投資業績而難以清算投資；
•員工資源的限制，否則將集中在我們的研發活動中，包括員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸；或
•影響我們的服務提供商和協作合作伙伴的上述類型的中斷或限制，包括運行臨牀試驗的合同研究組織和贊助我們提供候選產品或以其他方式參與的臨牀試驗的協作合作伙伴。
自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已經獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多疫苗。由此產生的對疫苗的需求，以及根據1950年“國防生產法案”(Defense Production Act)或同等的外國立法徵用的製造設施和材料的潛力，可能會使我們更難獲得臨牀試驗所需產品的材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。此外，由於新冠肺炎疫情，其他生物製藥公司的普通股交易價格也出現了高度波動。新冠肺炎疫情持續演變，持續和長期影響難以預測。雖然這場大流行的負面影響似乎正在減輕，疫苗已經在美國廣泛分發並繼續分發，但許多其他國家根本沒有或在廣泛的基礎上開發或分發疫苗，因此，可能會繼續看到新冠肺炎病毒的廣泛影響。對整體經濟的負面影響，導致股市波動，以及對許多行業、勞動力和零售商的負面影響仍在繼續。此外，已經出現了許多新冠肺炎病毒的變異株，我們目前可用的疫苗有可能對這些變異株沒有保護作用。目前的大流行和未來任何潛在的復發或爆發對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，也不能有把握地預測，例如疾病的最終地理傳播和分佈。, 疫情持續時間，美國和其他國家的旅行限制和社會距離，企業關閉或商業中斷，旨在對抗新冠肺炎病毒的治療和疫苗的成功，以及美國和其他國家診斷、控制和治療埃博拉病毒的其他行動的有效性。如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務和開發活動的能力可能會受到實質性和負面影響。不能保證任何此類中斷或延誤不會對我們的業務、運營結果、財務資源的獲取和我們的財務狀況產生實質性的不利影響。
如果我們失去關鍵的管理人員，或者如果我們不能招聘更多的高技能人員，我們執行業務戰略的能力將受到損害，可能導致失去市場或市場份額，並可能降低我們的競爭力。
我們能否在競爭激烈的生物製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人才。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括首席執行官SaQib Islam、首席財務官Frank Perier、首席商務官Bhavesh Ashar、首席運營官Badreddin Edris、研發主管Michael Burgess和首席開發官L.Mary Smith。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法為這些人找到合適的替代者，都可能損害我們的業務。
我們行業對技術人才的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件及時或根本無法聘用和留住高素質人才的能力。為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金獎勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的股權獎勵。隨着時間的推移，限制性股票獎勵和股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員是隨意的員工，他們可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。考慮到我們計劃的階段和擴大業務的計劃，我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵整個組織的高技能初級、中級和高級人員。
我們的內部計算機系統，或我們的供應商、其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞。
雖然我們已實施保安措施，但我們的內部電腦系統，以及我們的註冊辦事處和其他第三者(包括我們的承辦商和顧問)的電腦系統，都很容易受到電腦病毒和未經授權進入的破壞。與我們規模和行業內的其他公司一樣，我們一直是網絡釣魚攻擊的目標，我們的數據和系統也受到攻擊。與新冠肺炎全球大流行相關的第三方網絡釣魚和社交工程攻擊有所增加。雖然我們相信到目前為止我們還沒有遇到任何重大的系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。例如，臨牀前或臨牀數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或財務或機密信息的不當披露，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。
我們還可能面臨因挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失我們公司和我們的承包商或顧問的信息系統和網絡中的信息而導致的風險。此外，外部各方可能試圖侵入我們的系統或我們承包商或顧問的系統，或以欺詐手段誘使我們的人員或我們承包商或顧問的人員披露敏感信息，以獲取我們的數據和/或系統。我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。如果我們的資訊科技系統或承辦商或顧問公司的資訊科技系統受到重大破壞，可能會損害市場對我們保安措施成效的觀感，亦可能損害我們的聲譽和信譽。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。此外，我們可能會受到監管行動和/或個人和團體在私人訴訟中提出的索賠，這些訴訟涉及與數據收集和使用做法有關的隱私問題和其他數據隱私法律和法規，包括關於濫用或不當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性的做法。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而持續監測和更新。此外，儘管我們做出了努力，, 這些事件發生的可能性不能完全消除。此外，不能保證我們的內部信息技術系統或我們的第三方承包商的系統，或我們的顧問為實施足夠的安全和控制措施所做的努力，將足以保護我們免受系統故障時的故障、服務中斷、數據惡化或丟失，或者在發生可能導致金融、法律、商業或聲譽損害的網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或內部威脅攻擊時，防止數據被盜或損壞。
我們的員工、獨立承包商、顧問、學術合作者、合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。
我們面臨員工、獨立承包商、顧問、學術合作者、合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，未能遵守FDA、EMA和類似的外國監管機構的法律，向FDA、EMA和類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。我們已經通過了商業行為和道德規範，但並非總是能夠識別和阻止我們的員工、獨立承包商、顧問、學術合作者、合作伙伴和供應商的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守這些法律或法規而引起的。如果對我們採取任何行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會導致民事、刑事和行政處罰、損害賠償和罰款。, 如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及我們的業務縮減，我們將面臨監禁、交還、可能被排除在政府醫療保健計劃之外、額外的報告義務和監督。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。
我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括有關處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物的法律和法規。我們的開發活動涉及使用生物和危險材料，並可能產生危險廢物產品。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這些風險可能導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，環境破壞導致昂貴的清理，以及適用法律和法規對這些材料和指定廢物的使用、儲存、搬運和處置的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時所採用的安全程序大體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會減少我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。
此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們不能預測這些變化的影響，也不能確定我們未來的合規性。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷而可能招致的費用和開支，但該保險可能不足以應付潛在的責任。我們不承保特定的生物廢物或危險廢物保險、工人補償或財產和意外傷害及一般責任保險，包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。
税法的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局(Internal Revenue Service)和美國財政部(U.S.Treasury Department)的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了很多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生實質性的不利影響。股東應諮詢他們的法律和税務顧問，瞭解税法的潛在變化對我們普通股投資的影響。
我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。
截至2021年12月31日，我們的聯邦、州和城市淨營業虧損結轉分別為2.578億美元、1.511億美元和370萬美元，可用於減少未來的應税收入。2018年至2021年產生的聯邦淨營業虧損2.535億美元將在一段時間內被限制為抵消80%的應税收入，直到完全利用。2017年報告的聯邦淨運營虧損為430萬美元，州和市淨運營虧損結轉將在不同日期到期，直至2040年。我們還有1670萬美元的聯邦税收抵免，可以用來抵消未來的税收負擔。這些税收抵免結轉將在2038年開始的不同日期到期。
根據修訂後的1986年國税法第382和383條，我們所有權的改變可能會限制我們每年可用來抵消未來應納税收入(如果有的話)的淨營業虧損結轉和税收抵免結轉的金額。這一限制一般適用於我們公司所有權在三年內累計變更超過50%的情況。任何此類限制都可能大大降低我們在淨營業虧損結轉和税收抵免結轉到期前利用它們的能力。根據第382和383條的規定，自我們成立以來發生的私募和其他交易，以及我們的首次公開募股(IPO)，可能會引發這樣的所有權變更。任何此類限制，無論是由於首次公開募股、之前的私募、我們現有股東出售我們的普通股，還是我們額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。一般來説，根據現行法律，2017年12月31日之後產生的聯邦淨營業虧損不會到期，也不能追溯到之前的納税年度。然而，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CORE Act)暫停了2018年、2019年和2020年產生的淨營業虧損的80%應税收入限制，前提是這些虧損在特殊的五年結轉期間或2018、2019年或2020納税年度耗盡。此外，如上所述，在2020年12月31日之後的納税年度，CARE法案的條款不再適用，此類聯邦淨營業虧損的扣除額限制在我們未來任何納税年度應納税所得額的80%。
英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響，這可能會降低我們普通股的價格。
繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日退出歐盟，也就是俗稱的英國退歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國有一個過渡期，直到2020年12月31日，也就是過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。過渡期結束後，歐盟和英國就貿易和其他戰略和政治問題的某些方面簽訂了英國退歐後的貿易與合作協議，該協議於2021年1月1日臨時適用，並於2021年5月1日生效，一經英國和歐盟雙方批准，將正式適用。
由於英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，在過渡期之後，英國退歐的最終影響可能會對我們候選產品在英國或歐盟的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生重大影響。例如，由於圍繞英國退歐的不確定性，EMA從倫敦遷至阿姆斯特丹。英國不再受從歐洲藥品管理局獲得歐盟範圍內營銷和製造授權的集中程序的保護，根據上述貿易和合作協議，英國和歐盟將有單獨的藥品授權程序。由於英國退歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們將候選產品在英國或歐盟商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。此外，我們可能被要求繳納税款或關税，或在將我們的候選產品進口到歐盟時受到其他障礙的影響，或者我們可能會在歐盟建立製造工廠以規避這些障礙的費用，我們可能會被要求支付税款或關税，或者受到其他障礙的影響，或者我們可能會因為在歐盟建立製造工廠而產生費用，以繞過這些障礙。如果出現上述任何結果，我們可能被迫限制或推遲在英國或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，或者產生運營我們業務的大量額外費用，這可能會對我們創造收入或實現業務盈利的能力造成重大和實質性的損害或延遲。國際貿易的任何進一步變化, 英國退歐或其他原因導致的關税和進出口法規可能會給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，可能會顯著減少全球貿易，特別是受影響國家與英國之間的貿易。還有一種可能是，英國退歐可能會對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是那些來自歐盟的員工。
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。我們未來的部分臨牀試驗可能會在美國以外的地方進行，不利的經濟條件導致美元走弱，這將使這些臨牀試驗的操作成本更高。此外，最近的全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力降低(如果有的話)。疲軟或下滑的經濟或國際貿易爭端也可能給我們的供應商帶來壓力，其中一些供應商位於美國以外，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
與公司財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們未來的虧損數額是不確定的，我們的季度和年度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下降。
由於多種因素，我們的季度和年度經營業績未來可能會出現大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能很難預測，包括以下因素：
•我們候選產品或競爭候選產品的臨牀試驗的時機和成功或失敗，或我們行業競爭格局中的任何其他變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合；
•我們成功招募和留住臨牀試驗受試者的能力，以及因此類努力中的困難而造成的任何延誤；
•我們為我們的候選產品獲得市場批准的能力，以及我們可能獲得的任何此類批准的時間和範圍；
•與我們的候選產品相關的研究和開發活動的時間、成本和投資水平，這可能會不時發生變化；
•製造我們的候選產品的成本，這可能會根據生產數量和我們與製造商的協議條款而有所不同；
•我們吸引、聘用和留住人才的能力；
•我們將會或可能發生的用於開發更多候選產品的支出；
•如果我們的候選產品獲得批准，對他們的需求水平可能會有很大的不同；
•在獲得監管部門批准之前和之後，對支持候選產品的商業化努力進行投資的時間和水平；
•關於我們的候選產品(如果獲得批准)的風險/收益概況、成本和報銷政策，以及與我們的候選產品競爭的現有和潛在的未來療法；以及
•未來的會計聲明或我們會計政策的變化。
這些因素的累積影響可能導致我們季度和年度經營業績的大幅波動和不可預測性。因此，對我們的經營業績進行逐期比較可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們可能向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。
與普通股相關的風險
我們普通股的活躍交易市場可能不會持續下去。
我們的普通股於2019年9月13日在納斯達克全球精選市場開始交易。考慮到我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場有可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響我們股東出售股票的能力。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作伙伴關係或以普通股作為對價收購公司或產品的能力。
我們的股票價格可能會波動，股東可能會損失全部或部分投資。
我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除了本“風險因素”一節和本報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：
•我們正在進行的潛在註冊臨牀試驗的開始、登記或結果；
•我們對候選產品的監管備案的任何延誤，以及與適用監管機構對此類備案的審查有關的任何不利發展或被認為不利的發展，包括但不限於FDA發出的“拒絕備案”信函或要求提供更多信息的請求；
•未來臨牀試驗的不良結果或延遲；
•我們決定啟動臨牀試驗，而不是啟動臨牀試驗或終止現有的臨牀試驗
•不利的監管決定，包括未能獲得我們的候選產品或任何未來候選產品的監管批准；
•適用於我們的候選產品或任何未來候選產品的法律或法規的變化，包括但不限於審批的臨牀試驗要求；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•對我們製造商不利的發展；
•我們無法為任何經批准的產品獲得足夠的產品供應，或無法以可接受的價格獲得足夠的產品供應；
•如果需要，我們無法建立合作或夥伴關係；
•如果獲得批准，我們的候選產品未能商業化；
•重要的醫療、科學、管理人員增減；
•與使用我們的候選產品相關的意想不到的嚴重安全問題；
•介紹我們或我們的競爭對手提供的新產品或服務；
•可與我們的候選產品競爭的其他候選產品的臨牀試驗結果；
•宣佈我們或我們的競爭對手的重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；
•我們有能力有效地管理我們的增長；
•季度經營業績的實際或預期變化；
•我們的現金頭寸；
•我們沒有達到投資界的估計和預測，或者我們本來可能向公眾提供的估計和預測；
•發表有關本公司或本行業的研究報告，特別是產品候選報告，或證券分析師的正面或負面推薦或撤回研究報道；
•同類公司的市場估值變化；
•股票市場的整體表現；
•我們或我們的股東將來出售我們的普通股；
•本公司普通股成交量；
•會計實務的變更；
•內部控制不力；
•與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•一般政治和經濟狀況；以及
•其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。
此外，一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場，都經歷了由於新冠肺炎大流行或其他宏觀經濟因素造成的極端價格和成交量波動，而且經常
與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們普通股的市場價格不超過股東的購買價格，該股東在我們的投資可能無法實現任何回報，並可能損失部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和分散管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務、經營業績或財務狀況。
作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間在新的和現有的合規倡議上。
作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。我們必須遵守交易法的報告要求，其中包括我們必須向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而採納的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月，“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案”(Dodd-Frank Wall Street改革and Consumer Protection Act)或“多德-弗蘭克法案”(Dodd-Frank Act)頒佈。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，比如“薪酬話語權”和代理訪問。
根據截至2020年第二季度最後一天非附屬公司持有的普通股市值，我們於2020年12月31日成為一家大型加速申報公司。因此，在這個時候，我們不再有資格獲得就業法案中的新興成長型公司(EGC)條款，我們也受到了多德-弗蘭克法案(Dodd-Frank Act)的要求。
股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預期的方式運營業務的方式。
我們的現有股東在公開市場出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。
如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。截至2021年12月31日，公司有49,247,985股已發行普通股，其中470,310股為限制性股票獎勵，有待未來歸屬。
截至2021年12月31日，大約51.9%的普通股由超過5%的普通股的董事、高管和持有者實益持有，並將受到證券法第144條的某些限制。
此外，根據我們現有的股權補償計劃，在各種歸屬時間表和證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，根據我們現有的股權補償計劃，受未償還期權約束或為未來發行預留的普通股股票將有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。此外，根據2019年股票期權和股權激勵計劃為發行預留的普通股數量將於每年1月1日自動增加，其中2020年1月1日是首次增加，並將持續到2030年1月1日(包括2030年1月1日)，增加前一歷年12月31日我們股本的總流通股數量的5%，或董事會確定的較少數量的股票。除非我們的董事會每年選擇不增加可供未來授予的股票數量，否則我們的股東可能會遭受額外的稀釋。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果一位或多位跟蹤我們的分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果，也不能防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施要求的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，都可能揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。
我們將被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層將被要求每年評估這些控制的有效性。
截至2020年12月31日，根據截至2020年第二季度最後一天非附屬公司持有的普通股市值，我們成為了一家大型加速申報機構，不再有資格成為EGC。因此，我們的獨立註冊會計師事務所必須根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層評估沒有發現的問題，並可能導致更多的發現，可能包括重大缺陷。我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，可能導致我們的財務報表重述，並要求我們承擔補救費用。
我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
我們必須遵守交易法的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們在根據“交易所法案”提交或提交的報告中要求披露的信息能夠在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內積累並傳達給管理層，並進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，或任何內部管制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理而非絕對的保證，確保管制制度的目標得以達致。這些固有的限制包括這樣的現實：決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。
1B項。未解決的員工意見
沒有。
項目2.屬性
我們的總部設在康涅狄格州斯坦福德，根據2022年11月到期的租約，我們在那裏租賃了大約24,000平方英尺的辦公空間。2022年1月，我們修改了這份租賃協議，將租期延長至2028年4月，包括兩個五年續訂選項或一個十年續訂選項。我們的開發業務總部設在北卡羅來納州的達勒姆，根據2023年到期的租約，我們已在那裏租賃了約10350平方英尺的辦公空間，並有兩個五年期續簽選項。我們相信我們的辦公空間足以滿足我們目前的需要。
項目3.法律訴訟
我們目前不是任何重大法律程序的一方。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第二部分
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股自2019年9月13日起在納斯達克全球精選市場掛牌上市，交易代碼為“SWTX”。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。
我們普通股的持有者
截至2022年2月18日，我們的普通股大約有160名登記在冊的股東。
股利政策
我們從未為我們的普通股支付過現金股息，在可預見的未來也不會支付任何現金股息。
股票表現圖表
本業績圖表不應被視為根據《交易法》第18條的規定進行了“備案”，也不應通過引用方式併入我們根據《證券法》或《交易法》提交的任何備案文件中，除非在該備案文件中通過具體引用明確規定了這一點。
下圖顯示了從2019年9月13日(也就是我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易之日)到2021年12月31日，我們對我們的普通股、標準普爾500指數、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資價值。業績圖中顯示的我們普通股的歷史股價表現並不一定預示着未來的股價表現。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 累計總退貨日期結束 |
| 9/13/19 | 9/30/19 | 12/31/19 | 3/31/20 | 6/30/20 | 9/30/20 | 12/31/20 | 3/31/21 | 6/30/21 | 9/30/21 | 12/31/21 |
| Springworks治療公司 | 100.00 | | 95.80 | | 170.08 | | 119.31 | | 185.59 | | 210.65 | | 320.46 | | 325.10 | | 364.16 | | 280.34 | | 273.88 | |
| S&P 500 | 100.00 | | 99.03 | | 108.01 | | 86.84 | | 104.68 | | 114.03 | | 127.88 | | 135.78 | | 147.39 | | 148.25 | | 164.59 | |
| 納斯達克生物技術 | 100.00 | | 95.49 | | 115.76 | | 103.86 | | 131.81 | | 130.72 | | 146.34 | | 145.54 | | 158.85 | | 157.15 | | 146.37 | |
| 納斯達克複合體 | 100.00 | | 97.86 | | 110.06 | | 94.70 | | 124.00 | | 137.94 | | 159.49 | | 164.20 | | 180.09 | | 179.68 | | 194.86 | |
股權補償計劃
表格10-K中第5項所要求的有關股權薪酬計劃的信息，通過引用本年度報告中表格10-K中第三部分的第12項而併入本文。
最近出售的未註冊證券
沒有。
購買股權證券
沒有。
我們公開發行普通股所得款項的使用
2019年9月17日，我們完成了普通股的首次公開募股(IPO)，據此，我們以每股18.00美元的價格向公眾發行和出售了10,350,000股普通股。
我們首次公開募股中我們普通股的全部發售是根據證券法根據經修訂的S-1表格中的登記聲明(第333-233351號文件)進行登記的，該S-1表格於2019年9月12日被美國證券交易委員會宣佈生效。在出售了與我們的首次公開募股(IPO)結束相關的所有股票後，發售終止。摩根大通證券有限責任公司(J.P.Morgan Securities LLC)、高盛公司(Goldman Sachs&Co.LLC)和考恩公司(Cowen and Company，LLC)擔任我們首次公開募股(IPO)的聯合簿記管理人。
我們從IPO中獲得的毛收入總額為1.863億美元，扣除承銷折扣和佣金以及其他發行成本後，淨收益總額為1.697億美元。承銷折扣和佣金或發售費用均未直接或間接發生或支付給我們的任何董事或高級管理人員或他們的聯繫人，或擁有我們普通股10%或以上的人，或我們的任何聯屬公司。
2020年10月13日，公司完成了5,637,254股普通股的承銷公開發行，包括根據承銷商全面行使增發選擇權出售的735,294股普通股，發行價為每股51美元，為公司帶來2.695億美元的淨收益。
我們根據證券法第424(B)(5)條於2020年10月8日提交給美國證券交易委員會(Sequoia Capital)的最終招股説明書中描述了上述後續發行所得資金的計劃用途，但沒有實質性變化。
項目6.保留
第7項。 管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析
您應閲讀以下有關我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本年度報告(Form 10-K或年度報告)其他部分中標題為“選定的財務數據”部分以及合併財務報表和相關注釋。 除非上下文另有要求，否則所有提及的“我們”、“我們”、“我們”或“公司”均指SpringWorks治療公司及其子公司。本討論包含基於當前預期的前瞻性陳述，涉及風險和不確定性。我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，我們的實際運營結果、財務狀況和流動性，以及我們經營的業務和行業的發展，可能與本年度報告中包含的前瞻性陳述中討論或預測的結果存在實質性差異。我們在本年度報告的其他部分討論我們認為可能導致或促成這些潛在差異的風險和其他因素，包括在第1A項下。在“風險因素”和“關於前瞻性陳述的特別説明”項下。另外，即使我們的結果是
由於本公司的經營狀況、財務狀況和流動性，以及我們經營的業務和行業的發展與本年度報告中包含的前瞻性陳述一致，這些陳述可能不能預測未來的結果或發展。我們提醒讀者不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述，這些陳述只反映了它們發表之日的情況。除非法律和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的規則特別要求，否則我們不承擔任何義務，公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或任何此類聲明可能基於的事件、條件或情況的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性聲明中陳述的那些結果的可能性的變化。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，應用精確醫學方法為遭受毀滅性罕見疾病和癌症的未得到充分服務的患者羣體獲取、開發和商業化改變生命的藥物。我們有不同的小分子靶向腫瘤學候選產品組合，並正在推進兩個針對罕見腫瘤類型的潛在註冊臨牀試驗，以及其他幾個針對高度流行的基因定義癌症的項目。我們在研究、轉化科學和臨牀開發方面的戰略方針和卓越運營使我們能夠迅速將我們的兩個領先候選產品推進到後期臨牀試驗，同時與行業領先者建立多個共享價值合作伙伴關係，以擴大我們的產品組合。在此基礎上，我們繼續打造一家差異化的全球生物製藥公司，專注於瞭解患者及其疾病，以開發變革性的靶向藥物。
如第一部分第1項所述。“商業”，我們目前在臨牀開發中有三種候選產品。請參閲第一部分第1項。“商業”欄目，總結我們的臨牀計劃。
2021年2月，我們與Cowen and Company，LLC簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以發行
並出售我們普通股的股票，其總髮行收益有時最高可達2億美元(股票)
通過考恩擔任我們的銷售代理。在投遞配售通知書後，並受條款及條件所規限
根據銷售協議的規定，考恩可以通過法律允許的、被視為“在市場上”出售股票的任何方式出售股票。
根據修訂後的1933年證券法頒佈的第415(A)(4)條規定的“發售”。我們可以出售
股份數額及時間由吾等不時釐定，但須受出售條款及條件規限。
根據銷售協議，吾等並無義務出售任何股份，但吾等並無責任根據銷售協議出售任何股份。我們或考恩可能會暫停或
通知對方並符合其他條件的，終止股票發行。截止到十二月三十一號，
於二零二一年，吾等並無根據銷售協議出售任何股份。
2020年10月13日，我們完成了普通股的後續公開發行。關於
在此次發行中，我們以每股51.00美元的價格向公眾發行和出售了5637,254股普通股。扣除1720萬美元的承銷折扣和佣金以及約80萬美元的發售費用後，此次發行的淨收益為2.695億美元。
2019年9月12日，我們完成了普通股的首次公開募股(IPO)。與IPO相關，我們以每股18.00美元的價格向公眾發行和出售了10,350,000股普通股。在扣除1300萬美元的承銷折扣和佣金以及約350萬美元的發售費用後，此次IPO的淨收益為1.697億美元。
在首次公開募股結束時，196,076,779股已發行的可轉換優先股被自動轉換為29,794,359股普通股，轉換率為6.5810。首次公開募股(IPO)後，沒有流通股優先股。
我們最初成立於2017年8月，是特拉華州的一家有限責任公司，名為SpringWorks Treeutics，LLC。在我們成立的同時，我們從輝瑞(輝瑞)那裏獲得了尼羅卡司他和米達美替尼的全球獨家許可。從我們成立到2019年3月29日，我們通過SpringWorks Treeutics，LLC開展業務，並在所得税方面被視為合夥企業。根據2019年3月29日完成的公司重組條款，SpringWorks Treeutics，LLC的所有股權被交換為SpringWorks Treeutics，Inc.新發行的相同數量和類別的證券，因此，SpringWorks Treeutics，LLC成為SpringWorks Treeutics，Inc.的全資子公司。重組後，我們現在的業務是SpringWorks Treeutics，Inc.。
自2017年8月成立以來，我們幾乎所有的資源都投入到為我們的候選產品進行研發活動，執行我們的業務發展戰略，建立我們的知識產權組合，
組織和配備我們公司的人員，建設商業化能力，業務規劃，籌集資金，併為這些活動提供一般和行政支持。
到目前為止，我們所有的收入都來自2020年10月根據與Jazz PharmPharmticals愛爾蘭有限公司或Jazz達成的資產購買和許可協議收到的不可退還的預付款。我們沒有任何獲準商業銷售的產品或經常性收入來源。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別擁有4.327億美元和5.618億美元的現金、現金等價物和可供出售的有價證券。自成立以來，我們的運營資金主要來自重組前出售A系列可轉換優先股的淨收益1.023億美元，重組後出售B系列可轉換優先股的淨收益1.246億美元，2019年9月首次公開募股的淨收益169.7美元，以及2020年10月後續融資的淨收益2.695億美元。我們相信，我們的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠在本年度報告提交之日後至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。
自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.739億美元、4560萬美元和5830萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的累計赤字分別為2.925億美元和1.186億美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。此外，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，因為我們：
•通過臨牀開發推進我們的候選產品，包括我們正在進行的可能註冊的硝唑西坦3期臨牀試驗和正在進行的可能註冊的米達米尼2b期臨牀試驗；
•推進我們的其他臨牀前和臨牀開發計劃，包括我們的聯合療法，進入和通過臨牀開發；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；
•增加研發活動的數量，以確定、獲得和開發候選產品；
•增聘臨牀、質控、醫療、科學等技術人員；
•擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造、業務發展和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•完成商業規模的外包製造活動；
•在我們選擇單獨或與第三方合作將我們的產品商業化的地區，為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力；以及
•投資或授權其他候選技術或產品。
除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。此外，如果我們單獨或與其他公司合作，獲得監管部門對尼羅卡司他或米達美替尼的批准，我們預計將產生與發展我們的商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷活動相關的鉅額費用。
我們的許可和協作協議
輝瑞許可協議
2017年8月，我們與輝瑞公司簽訂了一項許可協議，即NIOROGACEAT許可協議，根據該協議，我們獲得了NIOROCASTAT的全球獨家使用權。隨後，我們在2019年7月修訂了Niroacestat許可協議，涉及與知識產權相關的某些條款。根據修訂後的Niroacestat許可協議，我們需要在完成某些商業里程碑事件時向輝瑞支付總計2.325億美元的款項。我們將向輝瑞公司支付銷售硝唑西他的分級特許權使用費，百分比從
個位數到20多歲，可能會因有效索賠到期、第三方許可證下到期的金額和仿製藥競爭而被扣除。
2017年8月，我們與輝瑞公司簽訂了許可協議或Mirdametinib許可協議(統稱為“輝瑞許可協議”)，根據該協議，我們獲得了Mirdametinib的全球獨家使用權。我們隨後在2019年8月修訂了Mirdametinib許可協議，涉及與知識產權相關的某些條款。根據修訂後的Mirdametinib許可協議，我們需要在完成某些商業里程碑事件時向輝瑞支付總計2.298億美元。我們將為米達米替尼的銷售支付輝瑞分級特許權使用費，百分比從中位數的個位數到20多位數不等，這可能會受到有效索賠到期、第三方許可到期金額和仿製藥競爭的扣除。
與達成輝瑞許可協議有關，我們向輝瑞發行了總計6,437,500股Junior Series A可轉換優先股，這些單位根據重組被轉換為我們Junior Series A可轉換優先股的6,437,500股。在首次公開招股結束時，小系列A股自動轉換為普通股，轉換率為6.5810：1(或978,194股普通股)。截至2020年12月31日，我們尚未根據輝瑞許可協議支付任何里程碑或特許權使用費。
TEAD許可協議
2021年5月，我們與KU Leuven和VIB簽訂了獨家全球許可協議，根據該協議，我們獲得了TEAD轉錄因子家族的新型小分子抑制劑組合的許可，旨在潛在地治療由河馬通路異常信號驅動的生物標記物定義的實體腫瘤。根據協議條款，我們向顧魯汶和VIB預付了1100萬美元。根據協議條款，KU魯汶和VIB還有資格獲得最高2.85億美元的開發、監管和商業里程碑，以及基於基於許可內技術開發的產品未來的任何淨銷售額的個位數百分比分級特許權使用費。
EGFR許可協議
2021年10月，我們與Dana-Farber簽署了獨家全球許可協議，並與Stanford Medicine簽署了一項贊助研究協議，用於治療表皮生長因子受體(EGFR)突變癌症的新型小分子抑制劑組合。根據與戴納-法伯公司的許可協議條款，該公司向戴納-法伯公司支付了一筆預付款，戴納-法伯公司將有資格獲得開發和商業里程碑以及基於基於許可內技術產生的任何未來淨銷售額的特許權使用費。
在此許可協議的同時，我們與斯坦福醫學簽訂了一項多年贊助的研究協議
為斯坦福醫學實驗室和合作實驗室的持續研究和開發提供資金
在達納-法伯。這項贊助的研究協議旨在支持領先優化和翻譯生物學。
隨着EGFR抑制劑組合朝着開發候選提名邁進。根據與斯坦福大學達成的贊助研究協議，本公司已被授予談判許可進一步知識產權的選擇權，這些許可可能產生於贊助研究的執行。
百濟神州臨牀協作協議
2018年8月，我們與百濟神州有限公司或百濟神州簽訂了一項臨牀合作協議，以評估利非非尼和米達美替尼聯合治療晚期或難治性實體腫瘤患者的1b期臨牀試驗的安全性、耐受性和初步療效。每一方都將獨自承擔與臨牀試驗所用化合物的製造和供應相關的成本。我們和百濟神州將平分與臨牀試驗相關的其他費用。
葛蘭素史克臨牀試驗合作和供應協議
2019年6月，我們與葛蘭素史克(GlaxoSmithKline，簡稱GSK)達成臨牀試驗協作和供應協議，在適應性1b期臨牀試驗中評估硝唑西汀聯合貝蘭塔單抗馬福定治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者。2021年10月，我們宣佈從第一個聯合劑量水平開始擴大第二階段隊列，根據在第一階段觀察到的令人鼓舞的初步數據，每三週評估一次BLENREP加硝唑西他的0.95 mg/kg劑量。我們還宣佈增加了兩項新的子研究，這兩項研究將探索BLENREP聯合硝唑西特、泊馬度胺和地塞米松以及聯合來那度胺+地塞米松。葛蘭素史克負責試驗的進行和費用，試驗由一個雙方代表平等的聯合開發委員會管理。
同種異體基因臨牀試驗協作和供應協議
2020年1月，我們與allgene治療公司或allgene公司簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以評估niroacestat與allgene的研究用同種異體B細胞成熟抗原(BCMA)、靶向嵌合抗原受體(CAR)或T細胞產品Allo-715聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤患者的療效。Allgene公司負責管理第一階段臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但製造和供應硝氯西他以及某些與知識產權有關的費用除外。合作由一個聯合開發委員會管理，該委員會由我們和allgene平等代表。
Janssen臨牀協作協議
2020年9月，我們與Janssen Biotech，Inc.或Janssen簽訂了一項臨牀合作和供應協議，以評估我們正在研究的伽瑪分泌酶抑制劑(GSI，niroacestat)與Janssen針對BCMA和CD3的雙特異性抗體(Teclistamab)聯合治療復發或難治性多發性骨髓瘤的療效。Janssen負責管理第一階段臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。合作由一個由我們和詹森平等代表的聯合監督委員會管理。
精密生物科學臨牀合作協議
2020年9月，我們與Precision BioSciences，Inc.或Precision Biosciences簽訂了一項臨牀試驗合作協議，以評估尼羅西他聯合PBCAR269A(一種針對BCMA的研究性同種異體CAR-T細胞治療候選藥物)治療復發或難治性多發性骨髓瘤的療效。精密生物科學公司負責管理1/2a期臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但製造和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。該合作由一個由我們和精密生物科學公司組成的平等代表的聯合指導委員會管理。
輝瑞臨牀合作協議
2020年10月，我們與輝瑞公司簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以評估硝唑西他聯合輝瑞針對BCMA和CD3的雙特異性抗體elranatamab治療復發或難治性多發性骨髓瘤的療效。輝瑞公司負責管理1b/2期臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。合作由一個由我們和輝瑞公司平等代表的聯合開發委員會管理。
SeaGen臨牀協作協議
2021年6月，我們與Seagen進行了一項臨牀合作，聯合使用Seagen針對BCMA的研究性單克隆抗體SEA-BCMA對復發或難治性多發性骨髓瘤患者進行評估。根據協議條款，除製造硝氯西他鈉和某些與知識產權相關的費用外，Seagen負責合作的進行和費用，合作由一個雙方代表平等的聯合開發委員會管理。
AbbVie臨牀協作協議
2021年12月，我們與AbbVie進行了一項臨牀合作，以聯合AbbVie針對BCMA的研究中的CD3雙特異性抗體ABBV-383來評估硝唑西他治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的療效。根據協議的條款，除了製造硝唑西他和某些與知識產權有關的費用外，AbbVie負責合作的進行和費用，合作將由一個雙方代表平等的聯合指導委員會管理。
爵士樂 製藥資產購買和獨家許可協議
2020年10月，我們和Jazz宣佈了一項資產購買和獨家許可協議，根據該協議，Jazz收購了我們的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑計劃，包括PF-04457845。Jazz向我們支付了3500萬美元的預付款，根據某些臨牀開發的成就，未來可能會支付高達3.75億美元。
監管和商業里程碑。此外，爵士有義務在未來PF-04457845的淨銷售額上向美國支付基於銷售的版税。
有關我們的許可和協作協議的更多信息，請參閲“業務許可和協作協議”。
新冠肺炎的影響
2019年12月，在中國武漢發現了一種新的冠狀病毒株-嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2，簡稱SARS-CoV-2。2010年3月11日，世界衞生組織將新冠肺炎(與SARS-CoV-2相關的疾病)的爆發定為全球大流行。世界各國政府和企業採取了前所未有的行動來緩解新冠肺炎的傳播，包括但不限於就地避難令、隔離措施、對旅行的重大限制，以及禁止許多員工上班的限制。自新冠肺炎疫情爆發以來，我們已經採取了一系列業務連續性措施，以減少對我們運營的潛在中斷，並保持我們研發計劃的完整性。到目前為止，我們目前正在進行的研發活動的執行還沒有受到任何實質性的幹擾；但是，由於此次大流行或新出現的新冠肺炎變異株的任何影響，我們可能會遇到可能影響我們研發時間表和成果的中斷。我們將繼續評估正在進行的新冠肺炎大流行以及新興變種對我們業務的影響。雖然新冠肺炎對我們未來業績的影響程度將取決於未來的事態發展，包括疫情的持續時間、蔓延和強度(包括任何復發)、新冠肺炎病毒新變異株的影響以及新冠肺炎疫苗的推出，所有這些都仍不確定和難以預測，但全球流行病及其相關經濟影響可能會對我們的業務、未來的財務狀況、運營結果和現金流造成實質性影響。
我們運營結果的組成部分
收入
到目前為止，我們所有的收入都來自2020年10月根據Jazz資產購買和許可協議收到的不可退還的預付款。我們沒有從銷售產品中獲得任何商業收入。如果我們針對當前候選產品或未來可能開發的其他候選產品所做的開發工作取得成功並能夠商業化，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。我們沒有任何經常性收入來源。我們可能會不時簽訂合作和許可協議，規定應向我們支付的某些款項。因此，我們未來可能會從此類協作或許可協議中獲得收入。
研發費用
我們的研發費用包括與我們的候選產品開發相關的費用。這些費用包括：
•與員工相關的費用，包括研發人員的工資、福利和股票薪酬；
•支付給顧問的與我們的研發項目直接相關的服務費用；
•根據與代表我們或與我們合作進行研究和開發活動的第三方合同研究機構或CRO、調查性臨牀試驗地點、學術機構和顧問達成的協議而發生的費用；
•與臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用；
•與生產用於臨牀前試驗和臨牀試驗的藥物物質和成品相關的成本；
•與技術和知識產權許可相關的成本；以及
•某些設施和與設施相關的費用，包括租金和其他與設施有關的費用和其他用品的費用。
我們研發費用的很大一部分是外部成本，我們逐個項目對其進行跟蹤。其他研發費用包括內部研發成本，如我們研發員工的薪酬相關成本，以及折舊和其他間接成本，我們不按計劃跟蹤這些成本。
臨牀開發支出，包括與我們的候選產品相關的預付許可費和里程碑付款，在發生時計入研究和開發費用。這些費用包括進行開發活動所發生的費用，包括工資和福利、材料和用品、臨牀前費用、臨牀試驗和相關臨牀製造費用、設備折舊、合同服務和其他外部費用。某些開發活動(如製造和臨牀試驗)的成本是基於對完成特定任務的進度進行評估的基礎上確認的，這些評估使用基於時間的衡量標準或數據，例如我們的供應商向我們提供的有關其實際完成的活動或產生的成本的信息。
我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續投資於與開發我們的候選產品和臨牀前計劃相關的活動，以及某些候選產品進入後期開發階段，我們的研究和開發費用將大幅增加，包括我們正在進行的可能註冊的niroacestat第三階段臨牀試驗(即DEFI試驗)，以及我們正在進行的可能註冊的米達米替尼臨牀試驗(即ReNeu試驗)。進行必要的臨牀試驗以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括行政、財務、商業、公司和業務發展以及行政職能人員的薪金和相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和行政諮詢服務的專業費用；保險費；行政差旅費用；與設施有關的費用，包括直接折舊成本、設施租金和維護分配費用以及其他運營成本。
我們預計，隨着我們增加員工以支持候選產品的持續開發，並擴大運營以支持組織，未來我們的一般和管理費用將會增加。
利息和其他收入
利息和其他收入主要由利息收入組成。利息收入包括從我們的現金、現金等價物和可供出售的有價證券中賺取的利息。
股權投資虧損
股權投資損失是指公司在MapKure投資損失中所佔的份額，採用股權會計方法核算。
所得税
所得税採用資產負債法核算。遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面金額與其各自的計税基礎之間的差額及營業虧損及税項抵免結轉之間的差異而確認未來税項後果。遞延税項資產和負債採用制定的税率計量，該税率預計將適用於預計收回或結算這些臨時差額的年度的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響，在包括制定日在內的期間確認為收入。遞延税項資產和負債的變動計入所得税撥備。
我們確認遞延税項資產的程度是，我們認為這些資產更有可能變現。在作出這樣的決定時，管理層會考慮所有可用的正面和負面證據，包括現有應税暫時性差異的未來逆轉、預計未來的應税收入、税務籌劃戰略和最近經營的結果。若根據現有證據的分量，部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現，則會提供估值免税額。如果管理層確定我們能夠在以下時間實現遞延税金資產
如果未來超過我們的淨記錄金額，管理層將對遞延税項資產估值免税額進行調整，這將減少所得税撥備。
我們根據會計準則編纂(ASC)主題740記錄不確定的税務頭寸，這是一個兩步過程，其中(1)管理層根據該頭寸的技術優勢確定是否更有可能維持該税收頭寸，(2)對於那些更有可能達到確認閾值的税務頭寸，管理層確認最終與相關税務機關結算時可能實現的50%以上的最大税收優惠金額。
我們為與不確定的税收狀況相關的各個税務機關可能支付的税款預留準備金。這些儲備金是基於我們在其提交的文件或立場中是否以及有多少税收優惠在任何與税收優惠相關的潛在或有事項得到解決後更有可能實現的決定。與少繳所得税有關的潛在利息將被歸類為所得税費用的一個組成部分，任何相關的處罰將被歸類為營業報表中的所得税費用。
SpringWorks Treeutics，LLC在2019年3月29日重組之前選擇根據美國國税局代碼的合夥條款接受治療。不過，其5間全資附屬公司，即SpringWorks Operating Company、SpringWorks附屬公司1、SpringWorks附屬公司2、SpringWorks附屬公司3及SpringWorks附屬公司4，或合併後的附屬公司，均屬應課税公司。
重組後，SpringWorks治療公司成為SpringWorks治療公司的100%所有者，創建了一個新的最終母公司和一個合併的所得税申報集團。報告實體的重組和税務狀況的改變並未對綜合税項撥備產生影響。
截至2021年12月31日，我們有聯邦、州和城市的淨營業虧損結轉，分別為2.578億美元、1.511億美元和370萬美元，可用於減少未來的應税收入。2018年至2021年產生的聯邦淨營業虧損253.5美元，將在一段時間內無限期抵消應税收入的80%，直到完全利用。2017年報告的聯邦淨運營虧損為430萬美元，州和市淨運營虧損結轉將在不同日期到期，直至2040年。我們還有1670萬美元的聯邦税收抵免，可以用來抵消未來的税收負擔。這些税收抵免結轉將在2038年開始的不同日期到期。
行動結果
截至2021年12月31日的年度與2020年12月31日的年度比較
下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | | | |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 | | $CHANGE | | %變化 |
| 許可收入 | | $ | — | | | $ | 35,000 | | | $ | (35,000) | | | (100) | % |
| 運營費用： | | | | | | | | |
| 研發 | | 101,676 | | | 51,859 | | | 49,817 | | | 96 | % |
| 一般事務和行政事務 | | 71,792 | | | 29,465 | | | 42,327 | | | 144 | % |
| 總運營費用 | | 173,468 | | | 81,324 | | | 92,144 | | | 113 | % |
| 運營虧損 | | (173,468) | | | (46,324) | | | (127,144) | | | 274 | % |
| 其他收入： | | | | | | | | |
| 利息收入，淨額 | | 698 | | | 1,330 | | | (632) | | | (48) | % |
| 其他收入(虧損) | | (152) | | | 25 | | | (177) | | | (708) | % |
| 其他收入合計 | | 546 | | | 1,355 | | | (809) | | | (60) | % |
| 股權投資虧損 | | (988) | | | (605) | | | (383) | | | 63 | % |
| 淨虧損 | | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | | | $ | (128,336) | | | 282 | % |
收入
我們沒有確認截至2021年12月31日的年度的任何收入，目前也沒有任何經常性收入來源。截至2020年12月31日的年度收入為3500萬美元，這要歸功於2020年10月Jazz與我們之間的資產購買和獨家許可協議相關的不可退還的預付款。
研發費用
在截至2021年12月31日的一年中，研發費用增加了4980萬美元，從截至2020年12月31日的5190萬美元增加到1.017億美元，增幅為96%。
研發費用增加的原因是與許可、藥品製造和試驗成本有關的外部成本增加了2540萬美元，與人員數量增加相關的員工成本增加和基於非現金份額的薪酬支出增加導致內部成本增加了2320萬美元，與設施相關的支出增加了120萬美元，以及其他雜項部門開支增加了120萬美元。這是因為研發費用增加了2540萬美元，內部成本增加了2320萬美元，這是由於與人員數量增加和基於非現金份額的薪酬支出相關的員工成本增加，以及與設施相關的其他雜項部門開支增加了120萬美元。外部成本的增加是由於與藥品製造和試驗成本相關的外部成本增加了1440萬美元，以及為TEAD抑制劑計劃的內部許可向KU Leuven和VIB支付的1100萬美元不可退還的預付款。
我們的研發費用匯總如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 | | $CHANGE |
| 與人員相關的 | | $ | 39,102 | | | $ | 15,900 | | | $ | 23,202 | |
| 許可、試驗和藥品製造 | | 57,181 | | | 31,766 | | | 25,415 | |
| 與設施相關的和其他 | | 5,393 | | | 4,193 | | | 1,200 | |
| 研發費用總額 | | $ | 101,676 | | | $ | 51,859 | | | $ | 49,817 | |
一般和行政費用
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政費用分別為7180萬美元和2950萬美元，情況如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 | | $CHANGE |
| 與人員相關的 | | $ | 44,861 | | | $ | 16,476 | | | $ | 28,385 | |
| 專業和諮詢費 | | 20,923 | | | 10,437 | | | 10,486 | |
| 與設施相關的和其他 | | 6,008 | | | 2,552 | | | 3,456 | |
| 一般和行政費用總額 | | $ | 71,792 | | | $ | 29,465 | | | $ | 42,327 | |
一般和行政費用的增加主要是由於我們在一般和行政職能中僱用了更多的人員，因為我們繼續擴大我們的業務以支持組織，包括商業化能力，以及基於非現金股份的薪酬費用的增加。此外，一般和行政費用包括增加1050萬美元的信息技術費用以及諮詢和專業服務，包括法律、監管和合規。
其他收入
其他收入的減少是由於截至2021年12月31日的一年中，與截至2020年12月31日的一年相比，利息收入淨額減少。這一下降是由於新冠肺炎大流行的經濟影響導致利率大幅下降，導致2020年部分時間現金、現金等價物和有價證券回報率下降，並持續到2021年12月31日的全年。
截至2020年12月31日與2019年12月31日止年度比較
下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度運營結果。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | | | |
| (單位：千) | | 2020 | | 2019 | | $CHANGE | | %變化 |
| 許可收入 | | $ | 35,000 | | | $ | — | | | $ | 35,000 | | | 100 | % |
| 運營費用： | | | | | | | | |
| 研發 | | $ | 51,859 | | | $ | 42,545 | | | $ | 9,314 | | | 22 | % |
| 一般事務和行政事務 | | 29,465 | | | 16,694 | | | 12,771 | | | 77 | % |
| 總運營費用 | | 81,324 | | | 59,239 | | | 22,085 | | | 37 | % |
| 運營虧損 | | (46,324) | | | (59,239) | | | 12,915 | | | (22) | % |
| 其他收入： | | | | | | | | |
| 利息收入，淨額 | | 1,330 | | | 3,547 | | | (2,217) | | | (63) | % |
| 其他收入(虧損) | | 25 | | | — | | | 25 | | | 100 | % |
| 其他收入合計 | | 1,355 | | | 3,547 | | | (2,192) | | | (62) | % |
| 股權投資虧損 | | (605) | | | (2,614) | | | 2,009 | | | (77) | % |
| 淨虧損 | | $ | (45,574) | | | $ | (58,306) | | | $ | 12,732 | | | (22) | % |
收入
截至2020年12月31日的年度收入為3500萬美元，這要歸功於2020年10月Jazz與我們之間的資產購買和獨家許可協議相關的不可退還的預付款。
研發費用
截至2020年12月31日的年度，研發支出從截至2019年12月31日的4,250萬美元增加至5,190萬美元，增幅為22%。
研發費用增加的原因是內部成本增加了610萬美元，這是由於與人員數量增加相關的員工成本增加以及基於非現金份額的薪酬支出增加所推動的。此外，研究和開發支出包括與藥品製造和試驗成本相關的外部成本增加240萬美元，與設施相關的支出增加90萬美元，以及其他雜項部門支出增加90萬美元。
我們的研發費用匯總如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | |
| (單位：千) | | 2020 | | 2019 | | $CHANGE |
| 與人員相關的 | | $ | 15,900 | | | $ | 9,814 | | | $ | 6,086 | |
| 試驗和藥物製造 | | 31,766 | | | 29,415 | | | 2,351 | |
| 與設施相關的和其他 | | 4,193 | | | 3,316 | | | 877 | |
| 研發費用總額 | | $ | 51,859 | | | $ | 42,545 | | | $ | 9,314 | |
一般和行政費用
截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，一般和行政費用分別為2950萬美元和1670萬美元，情況如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | |
| (單位：千) | | 2020 | | 2019 | | $CHANGE |
| 與人員相關的 | | $ | 16,476 | | | $ | 8,745 | | | $ | 7,731 | |
| 專業和諮詢費 | | 10,437 | | | 6,061 | | | 4,376 | |
| 與設施相關的和其他 | | 2,552 | | | 1,888 | | | 664 | |
| 一般和行政費用總額 | | $ | 29,465 | | | $ | 16,694 | | | $ | 12,771 | |
一般和行政費用增加的主要原因是，隨着我們繼續擴大我們的業務以支持本組織，我們在一般和行政職能中僱用了更多的人員，以及基於非現金股份的薪酬費用增加。此外，一般和行政費用包括諮詢和專業服務(包括法律、監管和合規)增加了440萬美元。
其他收入
其他收入的減少是由於截至2020年12月31日的一年中，與截至2019年12月31日的年度相比，利息收入淨額減少。這一下降是由於新冠肺炎大流行的經濟影響導致利率大幅下降，導致截至2020年12月31日的一年中現金、現金等價物和有價證券的回報率較低。
流動性和資本資源
流動資金來源
自成立以來，我們已經出現了運營虧損和負運營現金流，預計至少在可預見的未來，我們將繼續虧損。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.739億美元、4560萬美元和5830萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的累計赤字分別為2.925億美元和1.186億美元。我們的有價證券包括高質量、高流動性的可供出售的債務證券，包括公司債務證券、美國政府證券和商業票據。
資金需求
我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未償應付賬款、應計費用和預付費用的變化中。
我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券餘額將足以在本年度報告提交之日後至少12個月內滿足我們的運營費用和資本支出要求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們現有的資本資源。
我們未來的撥款需求，將視乎多項因素而定，包括：
•我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、進度、時間、成本和結果，包括DEFI試驗和ReNeu試驗；
•我們為這些候選產品制定的臨牀開發計劃；
•我們開發的候選產品的數量和特點；
•滿足美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)和其他類似外國監管機構制定的監管要求的結果、時間和成本；
•我們可能選擇簽訂的現有和任何未來許可或協作協議的條款，包括預付款、里程碑和版税義務的金額；
•與新技術許可內相關的其他成本，如研發和人員成本的任何增加；
•提交、起訴、辯護和執行我們的專利主張和其他知識產權的費用；
•知識產權糾紛的辯護費用，包括第三方對我們或我們的候選產品提起的專利侵權訴訟；
•技術和市場競爭發展的影響；
•商業規模外包製造活動的成本和完成時間；
•在我們選擇將我們的產品自行商業化的地區，為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力的成本；以及
•在成功完成候選產品的開發和監管審批活動後取得的商業成功程度。
我們將需要額外的資金，以滿足臨牀試驗、其他研發支出、商業活動和業務發展努力的運營需要和資本要求。由於與我們候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀研究相關的增加的資本支出和運營支出的金額。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，目前的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
現金流
下表彙總了我們在每個報告期間的現金來源和使用情況：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 用於經營活動的現金淨額 | | $ | (127,877) | | | $ | (32,191) | | | $ | (47,444) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | | 83,592 | | | (418,832) | | | (4,260) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | | 1,157 | | | 270,485 | | | 333,708 | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | | $ | (43,128) | | | $ | (180,538) | | | $ | 282,004 | |
經營活動中使用的現金流
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度，運營活動中使用的淨現金分別為1.279億美元、3220萬美元和4740萬美元。
在截至2021年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們本年度的淨虧損1.739億美元，經4090萬美元的非現金費用和510萬美元的淨營業資產和負債變動調整後的淨虧損。非現金費用主要包括3840萬美元的股權補償費用，100萬美元的非現金經營租賃費用攤銷和100萬美元的股權投資損失，這些損失與我們在中國的投資有關。
MapKure。我們淨營業資產和負債的變化主要是由於應付帳款和應計費用淨增加1200萬美元，但被預付費用和其他非流動資產增加530萬美元和租賃負債減少140萬美元所部分抵消，這是由於經營租賃的現金支付所致。
在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們本年度的淨虧損4560萬美元，經1200萬美元的非現金費用和130萬美元的淨營業資產和負債變動調整後的淨虧損。非現金費用主要包括1000萬美元的基於股權的補償支出，100萬美元的非現金經營租賃支出攤銷，以及60萬美元的與我們在MapKure的投資相關的股權投資損失。我們淨營業資產和負債的變化主要是由於應付帳款和應計費用淨增加460萬美元，但被預付費用和其他非流動資產增加200萬美元和租賃負債減少140萬美元所部分抵消，這是由於經營租賃的現金支付推動的。
截至2019年12月31日的年度經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們本年度的淨虧損5830萬美元，經590萬美元的非現金費用調整後，我們的淨運營資產和負債淨變化490萬美元。非現金費用主要包括310萬美元的基於股權的薪酬支出和與我們在MapKure的投資相關的260萬美元的股權投資損失。我們淨營業資產和負債的變化主要是由於應付帳款和應計費用增加了830萬美元，但預付費用和其他非流動資產增加了300萬美元，部分抵消了這一變化。
投資活動的現金流
在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金為8360萬美元，這得益於可供出售的有價證券淨銷售額8560萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，投資活動中使用的淨現金為4.188億美元，用於購買4.427億美元的可供出售債務證券，我們2020年6月在MapKure的投資為350萬美元，資本支出為60萬美元，被出售和到期可供出售債務證券的收益2800萬美元所抵消。截至2019年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為430萬美元，主要與MapKure的360萬美元投資和70萬美元的資本支出有關。
融資活動提供的現金流
在截至2021年12月31日的一年裏，融資活動提供的淨現金為120萬美元，這是行使股票期權的收益的結果。在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為2.705億美元，其中包括普通股發行收益，扣除發行成本2.696億美元，以及行使股票期權90萬美元。融資活動提供的淨現金在截至2019年12月31日的年度為3.337億美元，在截至2018年12月31日的年度為5,040萬美元。截至2019年12月31日的年度，融資活動提供的淨現金主要包括A系列和B系列可轉換優先股以及IPO的收益。
合同義務和其他承諾
我們在正常業務過程中籤訂臨牀試驗、臨牀前研究、製造和其他用於運營目的的服務和產品的合同。這些合同一般規定在通知後一段時間後終止，因此我們認為我們在這些協議下的不可撤銷義務不是實質性的。
截至2021年12月31日，我們沒有為不確定的税收頭寸記錄任何準備金。
表外安排
根據適用的美國證券交易委員會規則，我們目前沒有任何表外安排。
關鍵會計政策和估算
管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的重要會計政策在本年報其他地方的綜合財務報表附註3中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。
收入
我們確認收到的與藥品開發和商業化相關的對價收入，這些收入是通過各種方式進行的，包括公司內部開發、與第三方聯合開發或合作協議、產品權利的出售或對外許可等。這些安排和協議的條款可能包含多個承諾的商品和服務，其中可能包括許可證、技術訣竅、藥品、相關協議和其他可交付成果。根據這些安排向我們支付的款項可能包括以下一項或多項：預付許可費；里程碑付款；以及未來產品銷售的版税。
在ASC 606範圍內的安排，與客户的合同收入
我們根據ASC 606確認收入，該標準適用於與客户簽訂的所有合同，但不包括其他標準範圍內的合同，如協作安排和租賃。
根據ASC 606，當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映了我們確定我們期望從這些商品或服務中獲得的對價。為了確定我們確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。作為這些安排的會計核算的一部分，我們可能需要做出重大判斷，包括確定合同中的履約義務，估計交易價格中包含的可變對價金額，以及為每項履約義務分配交易價格。
一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估合同中承諾的貨物或服務，並確定哪些是履約義務。
我們評估每一項承諾的貨物或服務是否不同，以確定合同中的履行義務。這種評估涉及主觀判斷，可能要求管理層對個別承諾的商品或服務以及這些商品或服務是否可與合同關係的其他方面分開作出判斷。承諾的貨物和服務被認為是不同的，前提是：(I)客户可以單獨或與客户隨時可以獲得的其他資源一起從貨物或服務中受益(即，貨物或服務能夠是不同的)，以及(Ii)實體向客户轉讓貨物或服務的承諾與合同中的其他承諾是可以分開識別的(即，在合同範圍內，轉讓貨物或服務的承諾是不同的)。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，我們會考慮客户的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場上的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可與合同中的其他承諾分開時，我們也會考慮合同的預期利益。如果承諾的商品或服務不是不同的，實體需要將該商品或服務與其他承諾的商品或服務結合起來，直到它識別出一捆不同的商品或服務。
如果合同中承諾的對價包括可變金額，我們估計我們有權獲得的對價金額，以換取將承諾的商品或服務轉移給客户。我們採用期望值法或最可能值法來確定變量的對價金額。我們在交易價格中包含了估計可變對價的無限制金額。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。在每個項目的末尾
在隨後的報告期內，我們重新評估交易價格中包含的估計可變對價和任何相關限制，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕為基礎記錄的。
然後，當每項履約義務在某個時間點或一段時間內得到履行時，如果隨着時間的推移，基於一種產出或投入方法的使用，我們確認分配給各個履約義務的交易價格的金額為收入。
知識產權許可：我們的許可協議條款包括功能性知識產權的許可，因為知識產權的功能性預計不會因為我們正在進行的活動而發生實質性變化。對於與其他承諾捆綁在一起的許可(即，對於與安排中的其他承諾的商品和服務沒有區別的許可)，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果是隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。
預付費用：如果許可協議被確定有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的交易價格的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定許可是否被視為主要項目，以及合併履行義務是否在一段時間或某個時間點得到履行。
里程碑付款：在每項包括里程碑付款(可變對價)的安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。里程碑付款，如開發和監管批准里程碑，通常被認為在相關活動實現之前不太可能實現，因為臨牀試驗和獲得監管批准的成功具有不確定性，這使得在相關事件發生之前，不太可能認為重大收入逆轉是不可能的。
版税：對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的商業里程碑付款)且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目的安排，我們將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時確認收入。
報銷、費用分攤和利潤分享付款：根據某些安排，我們已經獲得了一部分研發費用的報銷，或者參與了該等研發費用的成本分攤。這種報銷和成本分攤安排在我們的綜合運營報表中反映為研發費用的減少，因為我們不認為提供報銷的研發服務是我們正在進行的主要或中心業務的一部分。
應計研究和開發成本
研究開發費用在發生時計入研究開發費用。這些費用包括進行開發活動所發生的費用，包括工資和福利、股權補償費用、臨牀前費用、臨牀試驗和相關臨牀製造費用、合同服務和其他外部費用。某些研發活動產生的費用，包括與合同研究機構、臨牀試驗相關的調查地點和合同製造組織執行的特定活動相關的費用，是根據對特定任務的進度或完成情況的評估，使用基於時間的衡量標準或數據(如供應商向我們提供的有關實際發生成本的信息)來確認的。這些活動的付款基於個別安排的條款，這可能與費用確認模式不同。進行相關活動的供應商尚未開具發票的研發活動費用在合併財務報表中反映為應計研發費用。未來將收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性差異。在本報告所列期間，我們的應計費用與實際費用之間沒有實質性差異。
最近的會計聲明
有關更多信息，請參見我們的合併財務報表附註3“重要會計政策摘要--最近發佈的會計公告”。
第7A項。 關於市場風險的定量和定性披露
我們投資活動的主要目標是確保流動性和保存資本。我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險包括利率敏感性。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券分別為4.327億美元和5.618億美元，其中包括銀行存款、高流動性貨幣市場基金和對高質量、高流動性可供出售債務證券的投資。利率的歷史波動對我們來説並不重要。截至2021年12月31日，我們沒有未償債務。由於我們的現金等價物的短期到期日，以及我們可供出售的債務可交易證券的高質量、高流動性的性質，利率立即改變一個百分點不會對我們的現金等價物的公平市場價值產生實質性影響。為了將未來的風險降至最低，我們打算維持我們在機構市場基金中的現金等價物和有價證券投資組合，這些投資組合包括美國財政部和美國財政部支持的回購協議、短期美國國債以及對高質量、高流動性的可供出售債務證券的投資，包括公司債務證券、政府支持的企業證券和商業票據。我們不認為通貨膨脹、利率變化或匯率波動對我們在本文所述任何時期的經營業績產生重大影響。
項目8.財務報表和補充數據
合併財務報表索引
| | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | 124 |
| |
合併資產負債表 | 126 |
| |
合併業務報表 | 127 |
| |
合併全面損失表 | 128 |
| |
優先股和成員/股東權益/(虧損)合併報表 | 129 |
| |
合併現金流量表 | 130 |
| |
合併財務報表附註 | 131 |
獨立註冊會計師事務所報告
致SpringWorks治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了SpringWorks治療公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的三年內每年的相關合並運營報表、綜合虧損、優先股和成員/股東權益/(虧損)和現金流量以及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2022年2月24日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | |
| 應計研究和開發成本 |
| |
對該事項的描述
| 截至2021年12月31日，該公司的研發成本應計總額為1000萬美元。正如綜合財務報表附註3所述，某些研發活動產生的費用，包括與合同研究機構開展的特定活動、與臨牀試驗相關的調查地點和合同製造組織相關的費用，是根據對特定任務的進度或完成情況的評估而確認的，這些評估採用基於時間的衡量標準或數據，如供應商向本公司提供的實際發生成本的信息。這些活動的付款依據個別安排的條款，這些條款可能與所發生的費用模式不同。
審計公司的研究和開發應計項目尤其複雜，因為管理層需要根據臨牀試驗的數量和第三方服務提供商的使用程度來估計每個報告期發生的、尚未開具賬單的成本。此外，由於臨牀試驗的持續時間以及從第三方收到發票的時間，截至審計報告日期，實際發生的金額通常不為人所知。 |
| |
我們是如何在審計中解決這一問題的
| 我們瞭解了情況，評估了設計，並測試了對公司研發成本會計的內部控制的操作有效性，包括對應計研發費用的完整性和估值的控制。
為了測試公司的研發應計項目，我們的審計程序包括評估管理層用來估計記錄的應計項目的重要假設，以及測試基礎數據的完整性和準確性。為了驗證這些重大假設，我們檢查了公司與第三方服務提供商的合同和任何相關修訂，與負責監督這些活動的公司研發人員確認了臨牀試驗和其他研發項目的進展情況，並直接從第三方獲得了信息，其中包括第三方對迄今發生的成本的估計。我們還測試了從第三方收到的後續發票，以評估記錄的應計項目的完整性。 |
/s/ 安永律師事務所
自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
紐約，紐約
2022年2月24日
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2021 | | 十二月三十一日，
2020 |
| (單位為千，不包括共享和每股數據) | | | |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 103,961 | | | $ | 147,089 | |
| 有價證券 | 269,540 | | | 361,395 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 9,409 | | | 4,914 | |
| 流動資產總額 | 382,910 | | | 513,398 | |
| 長期有價證券 | 59,230 | | | 53,336 | |
| 財產和設備，淨值 | 3,187 | | | 1,075 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 1,010 | | | 1,944 | |
| 股權投資 | 2,883 | | | 3,871 | |
| 受限現金 | 565 | | | 565 | |
| 其他資產 | 2,709 | | | 2,002 | |
| 總資產 | $ | 452,494 | | | $ | 576,191 | |
| 負債與股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 3,429 | | | $ | 1,350 | |
| 應計費用 | 25,378 | | | 14,885 | |
| 經營租賃負債，流動 | 1,162 | | | 1,375 | |
| 流動負債總額 | 29,969 | | | 17,610 | |
| 長期經營租賃負債 | 129 | | | 1,359 | |
| 其他長期負債 | — | | | 164 | |
| 總負債 | 30,098 | | | 19,133 | |
| 承諾和或有事項 | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股， $0.0001面值， 10,000,000授權股份， 不是已發行或已發行的股份 傑出的 2021年12月31日和2020年12月31日。 | — | | | — | |
普通股， $0.0001面值， 150,000,000授權股份， 49,247,985和 48,819,591股票 已發佈 和 傑出的 分別於2021年12月31日和2020年12月31日。 | 5 | | | 5 | |
| 額外實收資本 | 715,216 | | | 675,615 | |
| 累計其他綜合收益(虧損) | (312) | | | 41 | |
| 累計赤字 | (292,513) | | | (118,603) | |
| 股東權益總額 | 422,396 | | | 557,058 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 452,494 | | | $ | 576,191 | |
請參閲合併財務報表附註。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位為千，不包括共享和每股數據) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| | | | | |
| 許可收入 | $ | — | | | $ | 35,000 | | | $ | — | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 101,676 | | | 51,859 | | | 42,545 | |
| 一般事務和行政事務 | 71,792 | | | 29,465 | | | 16,694 | |
| 總運營費用 | 173,468 | | | 81,324 | | | 59,239 | |
| 運營虧損 | (173,468) | | | (46,324) | | | (59,239) | |
| 其他收入： | | | | | |
| 其他收入(費用) | (152) | | | 25 | | | — | |
| 利息收入，淨額 | 698 | | | 1,330 | | | 3,547 | |
| 其他收入合計 | 546 | | | 1,355 | | | 3,547 | |
| 股權投資虧損 | (988) | | | (605) | | | (2,614) | |
| 淨虧損 | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | | | $ | (58,306) | |
| 將淨虧損調整為普通股股東和單位股東應佔淨虧損： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | | | $ | (58,306) | |
| 可歸因於撲滅A系列可轉換優先股和初級A系列可轉換優先股的淨收益 | — | | | — | | | 7,729 | |
| 普通股股東和單位股東應佔淨虧損，基本虧損和攤薄虧損 | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | | | $ | (50,577) | |
| | | | | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (3.59) | | | $ | (1.05) | | | $ | (3.81) | |
| | | | | |
| 加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股 | 48,497,790 | | | 43,300,063 | | | 13,274,836 | |
請參閲合併財務報表附註。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位：千) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 淨虧損 | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | | | $ | (58,306) | |
| 其他全面收益的變化： | | | | | |
| 有價證券未實現收益(虧損)，淨額 | (353) | | | 41 | | | — | |
| 其他綜合收益變動總額 | $ | (353) | | | $ | 41 | | | $ | — | |
| 綜合損失 | (174,263) | | | (45,533) | | | (58,306) | |
| 可歸因於撲滅A系列可轉換優先股和初級A系列可轉換優先股的淨收益 | — | | | — | | | 7,729 | |
| 普通股股東應佔綜合虧損 | $ | (174,263) | | | $ | (45,533) | | | $ | (50,577) | |
請參閲合併財務報表附註。
| | |
SpringWorks治療公司
優先股和成員/股東權益/(虧損)合併報表 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2019年12月31日、2020年和2021年12月31日的年度 |
| A和B系列 | | | 初級系列A | | | | | | 額外實收資本 | | 累計其他綜合收益 | | 累計赤字 | | 總計 |
| 可兑換優先 | | | 可兑換優先 | | 普普通通 | | | | |
| (單位為千，共享和單位數據除外) | 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | | | |
| 2018年12月31日的餘額 | 63,600,000 | | | 62,930 | | | | 6,437,500 | | | 2,014 | | | 3,101,206 | | | — | | | 1,069 | | | — | | | (22,452) | | | (19,369) | |
| 發行A系列可轉換優先股，淨額 | 39,400,000 | | | 39,367 | | | | | | | | | | | | | | | | | | — | |
發行B系列可轉換優先股，淨額為$413在法律費用中 | 86,639,279 | | | 124,590 | | | | | | | | | | | | | | | | | | — | |
| A系列敞篷車優先滅火 | | | (9,597) | | | | | | | | | | | | | | | | 9,597 | | | 9,597 | |
| 初級系列A敞篷車優先滅火 | | | | | | | | 1,868 | | | | | | | | | | | (1,868) | | | — | |
首次公開發行(IPO)結束時發行普通股，淨額為$16,570在發行成本中 | | | | | | | | | | 10,350,000 | | | 1 | | | 169,729 | | | | | | | 169,730 | |
| 基於股票的薪酬費用 | | | | | | | | | | | | | | 3,109 | | | | | | | 3,109 | |
| 沒收限制性股票獎勵 | | | | | | | | | | (248,568) | | | | | | | | | | | — | |
| 可轉換優先股轉換為普通股 | (189,639,279) | | | (217,290) | | | | (6,437,500) | | | (3,882) | | | 29,794,359 | | | 3 | | | 221,169 | | | | | | | 217,290 | |
| 股票期權的行使 | | | | | | | | | | 9,080 | | | | | 21 | | | | | | | 21 | |
| 淨虧損 | | | | | | | | | | | | | | | | | | (58,306) | | | (58,306) | |
| 2019年12月31日的餘額 | — | | | — | | | | — | | | — | | | 43,006,077 | | | 4 | | | 395,097 | | | — | | | (73,029) | | | 322,072 | |
| 股票期權的行使 | | | | | | | | | | 190,484 | | | | | 893 | | | | | | | 893 | |
在後續發行結束時發行普通股，淨額為$17,908在發行成本中 | | | | | | | | | | 5,637,254 | | | 1 | | | 269,591 | | | | | | | 269,592 | |
| 沒收限制性股票獎勵 | | | | | | | | | | (14,224) | | | | | | | | | | | — | |
| 基於股票的薪酬費用 | | | | | | | | | | | | | | 10,034 | | | | | | | 10,034 | |
| 其他綜合收益，税後淨額 | | | | | | | | | | | | | | | | 41 | | | | | 41 | |
| 淨虧損 | | | | | | | | | | | | | | | | | | (45,574) | | | (45,574) | |
| 2020年12月31日的餘額 | — | | | — | | | | — | | | — | | | 48,819,591 | | | 5 | | | 675,615 | | | 41 | | | (118,603) | | | 557,058 | |
| 股票期權的行使 | | | | | | | | | | 151,643 | | | — | | | 1,157 | | | | | | | 1,157 | |
| 發行限制性股票獎勵 | | | | | | | | | | 332,226 | | | — | | | | | | | | | — | |
| 沒收限制性股票獎勵 | | | | | | | | | | (55,475) | | | — | | | | | | | | | — | |
| 基於股票的薪酬費用 | | | | | | | | | | | | | | 38,444 | | | | | | | 38,444 | |
| 其他綜合虧損，税後淨額 | | | | | | | | | | | | | | | | (353) | | | | | (353) | |
| 淨虧損 | | | | | | | | | | | | | | | | | | (173,910) | | | (173,910) | |
| 2021年12月31日的餘額 | — | | | — | | | | — | | | — | | | 49,247,985 | | | 5 | | | 715,216 | | | (312) | | | (292,513) | | | 422,396 | |
請參閲合併財務報表附註。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位：千) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 經營活動 | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | | | $ | (58,306) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整： | | | | | |
| 折舊費用 | 490 | | | 349 | | | 192 | |
| 非現金經營租賃費用 | 993 | | | 1,049 | | | — | |
| 股票補償費用 | 38,444 | | | 10,034 | | | 3,109 | |
| 股權投資虧損 | 988 | | | 605 | | | 2,614 | |
| 經營性資產和負債的變動 | | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | (4,609) | | | (1,205) | | | (2,327) | |
| 其他資產 | (707) | | | (843) | | | (656) | |
| 應付帳款 | 2,074 | | | (1,304) | | | 1,880 | |
| 應計費用 | 9,912 | | | 5,945 | | | 6,385 | |
| 遞延租金 | — | | | — | | | (335) | |
| 租賃責任 | (1,388) | | | (1,411) | | | — | |
| 其他長期負債 | (164) | | | 164 | | | — | |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (127,877) | | | $ | (32,191) | | | $ | (47,444) | |
| 投資活動 | | | | | |
| 資本支出 | (2,016) | | | (642) | | | (670) | |
| 股權投資 | — | | | (3,500) | | | (3,590) | |
| 購買有價證券 | (305,423) | | | (442,690) | | | — | |
| 出售和到期債務證券的收益 | 391,031 | | | 28,000 | | | — | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | $ | 83,592 | | | $ | (418,832) | | | $ | (4,260) | |
| 融資活動 | | | | | |
| 發行普通股所得收益，扣除發行成本 | — | | | 269,592 | | | 169,730 | |
| 發行A系列可轉換優先股所得款項(扣除發行成本) | — | | | — | | | 39,367 | |
| 發行B系列可轉換優先股所得款項(扣除發行成本) | — | | | — | | | 124,590 | |
| 行使股票期權所得收益 | 1,157 | | | 893 | | | 21 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | $ | 1,157 | | | $ | 270,485 | | | $ | 333,708 | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | (43,128) | | | (180,538) | | | 282,004 | |
| 現金和現金等價物，包括受限現金，期初 | 147,654 | | | 328,192 | | | 46,188 | |
| 現金和現金等價物，包括受限現金，期末 | $ | 104,526 | | | $ | 147,654 | | | $ | 328,192 | |
| | | | | |
| 因採用ASC 842而未包括在上文中的補充非現金項目 | | | | | |
| 經營性租賃使用權資產的初步確認 | $ | — | | | $ | 2,879 | | | $ | — | |
| 租賃負債的初步確認 | — | | | (4,030) | | | — | |
請參閲合併財務報表附註。
SpringWorks治療公司
合併財務報表附註
1.業務性質
SpringWorks治療公司或公司於2017年8月18日在特拉華州成立。
該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，採用精確醫學方法，為遭受毀滅性罕見疾病和癌症的未得到充分服務的患者羣體獲取、開發和商業化改變生命的藥物。該公司擁有不同的小分子靶向腫瘤學候選產品組合，並正在推進兩個針對罕見腫瘤類型的潛在註冊臨牀試驗，以及其他幾個針對高度流行的基因定義癌症的項目。二這些方案中有晚期臨牀候選產品：尼羅西特和米達米替尼。
新冠肺炎大流行
2020年3月11日，世界衞生組織將這種與新型冠狀病毒新冠肺炎株相關的疾病的爆發定為全球大流行。世界各國政府和企業採取了前所未有的行動來緩解新冠肺炎的傳播，包括但不限於就地避難令、隔離措施、對旅行的重大限制，以及禁止許多員工上班的限制。關於這一流行病的經濟影響的不確定性給金融市場帶來了極大的波動。新冠肺炎引發的全球疫情(包括新冠肺炎病毒新出現的變異株的影響)並未對公司的財務狀況、經營業績或現金流產生重大影響。雖然目前的新冠肺炎疫情對公司未來業績的影響程度將取決於未來的事態發展，但這場流行病及其相關影響，包括流行病的持續時間、蔓延和強度(包括任何復發)、新冠肺炎病毒新出現的變異株的影響以及新冠肺炎疫苗的推出，所有這些都仍不確定和難以預測，可能會對公司未來的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性影響。
在市場上提供產品
2021年2月，本公司與Cowen and Company，LLC簽訂了一項銷售協議，根據該協議，本公司可以發行和出售普通股股票，總髮售收益最高可達$200.0不時通過考恩作為我們的銷售代理。在發出配售通知後，在符合銷售協議的條款和條件的情況下，考恩可以通過法律允許的任何方法出售股票，這被視為根據1933年修訂的證券法頒佈的第415(A)(4)條規定的“市場發售”。本公司可根據銷售協議出售普通股股份，出售金額及時間將視乎銷售協議的條款及條件而定，但本公司並無義務根據銷售協議出售任何股份。截至2021年12月31日，本公司尚未根據銷售協議出售其普通股的任何股份。
後續服務
2020年10月13日，本公司完成了5,637,254包銷公開發行的普通股，包括735,294根據承銷商充分行使其購買額外股份的選擇權而出售的普通股，發行價為$。51.00每股，為公司帶來淨收益$269.5百萬美元。
首次公開發行(IPO)
2019年9月12日，該公司完成了普通股的首次公開募股(IPO)。關於首次公開募股，該公司發行和出售了10,350,000其普通股向公眾公佈的價格為#美元。18.00每股。首次公開募股的淨收益約為美元。169.7扣除承保折扣和佣金$後的百萬美元13.0百萬美元，並提供約$3.5百萬美元。
在IPO結束時，196,076,779已發行的可轉換優先股的股票自動轉換為29,794,359普通股，換算率為6.5810-為了一個人。在首次公開募股(IPO)之後，有不是已發行優先股的股份。
反向股票拆分
2019年8月，公司董事會和股東批准了一對一-6.5810公司普通股的反向股票拆分。反向股票拆分於2019年8月30日生效。由於反向股票拆分而有權獲得零碎股份的股東在首次公開發行(IPO)價格上獲得了代替零碎股份的現金支付。
B系列敞篷車優先考慮
2019年3月，本公司授權出售和發行最多86,639,279B系列可轉換優先股的股份。B系列可轉換優先融資以原價#美元分一批完成。1.4428每股總收益$125百萬美元。發行成本總計為$0.4百萬美元。
A系列可轉換優先股和初級A系列可轉換優先股各自的清算優先股條款隨着B系列可轉換優先股的發行而發生變化。具體地説，在收到原始發行價的一倍後，A系列可轉換優先股在最終分配給所有股東之前不參與與初級A系列可轉換車優先股的分配，並且初級A系列可轉換車優先股不與所有其他股東一起參與最終分配。該公司的結論是，A系列可轉換優先股和初級A系列可轉換優先股清算優先權的變化是這些工具經濟上的重大變化，因此被計入清償。在A系列可轉換優先股和初級A系列可轉換優先股被取消後，立即以公允價值重新發行了相同數量的股票。因此，(1)轉讓給優先股持有人的對價的公允價值與(2)已清償票據的賬面金額(扣除發行成本)之間的差額計入留存收益。
重組
2019年3月29日之前，本公司通過特拉華州有限責任公司SpringWorks Treeutics，LLC開展業務。2019年3月29日，本公司完成了一系列交易，根據這些交易，SpringWorks治療公司的全資子公司SpringWorks MergerSub LLC與SpringWorks治療公司合併，SpringWorks治療公司在合併或重組後倖存下來，成為SpringWorks治療公司的全資子公司。
重組完成後，SpringWorks治療公司的歷史合併財務報表成為SpringWorks治療公司的歷史合併財務報表。
作為重組的一部分：
SpringWorks治療有限責任公司A系列可轉換優先股持有者收到一在重組前持有的每股A系列可轉換優先股，換取SpringWorks治療公司A系列可轉換優先股的股票；
SpringWorks Treateutics，LLC的Junior Series A可轉換優先股持有者收到一在緊接重組前持有的每個初級A系列可轉換優先股中母公司持有的初級A系列可轉換優先股的股份；
共用單位持有人已收到一在緊接重組前持有的每股普通股中，持有SpringWorks治療公司普通股的股份；
各優秀獎勵單位轉化為一在緊接重組前持有的每個獎勵單位的SpringWorks Treeutics，Inc.的普通股份額，該等普通股須根據適用於該等獎勵單位的歸屬時間表進行歸屬；以及
持有可購買SpringWorks Treateutics，LLC的普通單位或單位期權的持有者收到一可按緊接重組前持有的單位期權購買公司普通股的可行使股票期權，行權價與緊接重組前的單位期權相同。該等股票期權將繼續按照適用於該等單位期權的歸屬時間表進行歸屬。
2.風險和流動性
公司自成立以來虧損，經營現金流為負，累計虧損#美元。292.5百萬美元和$118.6百萬美元，營運資金為$352.9百萬美元和$319.42021年12月31日和2020年12月31日分別為100萬。到目前為止，該公司確認的唯一收入是2020年10月根據與Jazz製藥愛爾蘭有限公司(Jazz PharmPharmticals愛爾蘭Limited)或Jazz達成的資產購買和許可協議收到的不可退還的預付款。該公司沒有任何獲準商業銷售的產品或經常性收入來源。該公司面臨與任何有大量開發支出的生物製藥公司相關的風險。不能保證公司的開發項目會成功，不能保證開發的產品會獲得必要的監管批准，也不能保證任何批准的產品在商業上都是可行的。此外，該公司在技術快速變化的環境中運營，在很大程度上依賴於其員工、顧問、顧問和供應商的服務。
該公司擁有現金、現金等價物和有價證券#美元。432.7百萬美元和$561.8分別截至2021年12月31日和2020年12月31日。根據公司在2021年12月31日的現金、現金等價物和有價證券，管理層估計，其目前的流動資金將使其能夠在這些財務報表發佈之日後至少12個月內支付運營費用。
3.重要會計政策摘要
陳述的基礎
這些合併財務報表是根據美國公認的會計原則或美國公認會計原則編制的。
合併原則
合併財務報表包括SpringWorks治療公司及其子公司(統稱為本公司)的賬目。所有公司間交易和餘額都已在合併中沖銷。對本公司缺乏控制權但確實有能力對經營和財務政策產生重大影響的企業實體的投資採用權益會計方法核算。
預算的使用
按照美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出影響財務報表和附註中報告金額的估計和假設。這些合併財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於應計研發費用和基於股票的薪酬獎勵的估值。該公司根據歷史經驗、已知趨勢和其他其認為在當時情況下合理的特定市場或相關因素作出估計。實際結果可能與這些估計不同。在持續的基礎上，管理層評估其估計，並在事實或情況發生變化時調整這些估計和假設。估計的變化記錄在它們被知道的那段時間內。
段信息
運營部門被定義為實體的組成部分，其獨立的離散信息可供首席運營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估績效時進行評估。公司在#年查看其運營情況並管理其業務。一操作部分。
現金和現金等價物
該公司將收購時到期日在3個月或以下的所有高流動性票據視為現金等價物。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的現金和現金等價物為$104.0百萬美元和$147.1分別為百萬美元。
有價證券
有價證券按公允價值報告，未實現損益計入累計其他綜合收益。在每個報告期，公司都會評估公允價值是否低於攤銷成本，這些下降是否由於信貸損失，以及公司持有投資直到預期復甦的能力和意圖。如果這兩個標準都符合持有意向或持有能力，則因信貸損失而導致的公允價值下降將通過其他收入(費用)計入公司合併經營報表的備抵；
受公允價值小於攤餘成本基礎的金額的限制。如果不符合任何一項標準，任何以前記錄的信貸損失撥備和任何超過公允價值的超額攤銷成本基礎都將記錄在公司綜合經營報表的其他收入(費用)中。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，該公司沒有為其有價證券的信貸損失或減值計提任何撥備。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和可供出售的有價證券。公司將其現金、現金等價物餘額和有價證券餘額與高質量的金融機構保持一致，公司的有價證券投資於高質量、高流動性的債務證券，包括公司債務證券、美國政府證券和商業票據。
財產和設備
財產和設備包括計算機設備、軟件、傢俱和租賃改進，並按成本入賬。財產和設備在其預計使用年限內按直線折舊。
收入
該公司確認收到的與藥品開發和商業化有關的對價收入，這是通過各種方式進行的，包括公司內部開發、與第三方聯合開發或合作協議、產品權利的出售或對外許可等。這些安排和協議的條款可能包含多個承諾的商品和服務，其中可能包括許可證、技術訣竅、藥品、相關協議和其他可交付成果。根據這些安排向公司支付的款項可能包括以下一項或多項：預付許可費；里程碑付款；以及未來產品銷售的特許權使用費。
在ASC 606範圍內的安排，與客户的合同收入
該公司根據ASC 606確認收入，該規定適用於與客户簽訂的所有合同，但不包括其他標準範圍內的合同，如合作安排和租賃。
根據ASC 606，當其客户獲得承諾的貨物或服務的控制權時，該公司確認收入，數額反映了公司確定它期望收到的交換這些貨物或服務的對價。為了確定公司認定屬於ASC 606範圍內的安排的收入確認，公司執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在公司履行其履約義務時確認收入。作為這些安排的會計工作的一部分，公司可能需要做出重大判斷，包括確定合同中的履約義務、估計交易價格中包含的可變對價金額以及將交易價格分配給每項履約義務。
一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，公司將評估合同中承諾的貨物或服務，並確定哪些是履行義務。
為了確定合同中的履約義務，公司評估每一項承諾的貨物或服務是否不同。這種評估涉及主觀判斷，可能要求管理層對個別承諾的商品或服務以及這些商品或服務是否可與合同關係的其他方面分開作出判斷。承諾的貨物和服務被認為是不同的，前提是：(I)客户可以單獨或與客户隨時可以獲得的其他資源一起從貨物或服務中受益(即，貨物或服務能夠是不同的)，以及(Ii)實體向客户轉讓貨物或服務的承諾與合同中的其他承諾是可以分開識別的(即，在合同範圍內，轉讓貨物或服務的承諾是不同的)。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，公司會考慮客户的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可以與合同中的其他承諾分開識別時，公司還會考慮合同的預期利益。如果承諾的商品或服務不是不同的，實體需要將該商品或服務與其他承諾的商品或服務結合起來，直到它識別出一捆不同的商品或服務。
如果合同中承諾的對價包括可變金額，公司估計其有權獲得的對價金額，以換取將承諾的貨物或服務轉讓給客户。本公司採用期望值法或最可能值法確定可變對價金額。該公司在交易價格中計入了不受限制的估計可變對價金額。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。在隨後的每個報告期結束時，本公司重新評估交易價格中包含的估計可變對價和任何相關限制，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕為基礎記錄的。
然後，當每項履約義務在某個時間點或一段時間內得到履行時，如果隨着時間的推移，基於使用產出或輸入法，分配給各個履約義務的交易價格金額被確認為收入。
知識產權許可：公司許可協議的條款包括功能性知識產權的許可，因為知識產權的功能性預計不會因公司正在進行的活動而發生重大變化。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證(即與安排中的其他承諾商品和服務沒有區別的許可證)，公司利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是在一段時間內還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，還會確定為確認收入而衡量進展的適當方法。
預付費用：如果許可協議被確定有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可人並且被許可人能夠使用許可並從中受益時，公司確認分配給許可的交易價的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，公司利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定許可證是否被視為主要項目，以及合併履行義務是否在一段時間或某個時間點得到履行。
里程碑付款：在每項包括里程碑付款(可變對價)的安排開始時，公司評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。里程碑付款，如開發和監管批准里程碑，通常被認為在相關活動實現之前不太可能實現，因為臨牀試驗和獲得監管批准的成功具有不確定性，這使得在相關事件發生之前，不太可能認為重大收入逆轉是不可能的。
版税：對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的商業里程碑付款)且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目的安排，本公司將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時(以較晚者為準)確認收入。
報銷、費用分攤和利潤分享付款：根據某些安排，公司已獲得部分研發費用的報銷或參與該等研發費用的成本分攤。這種報銷和成本分攤安排在公司的綜合經營報表中反映為研究和開發費用的減少，因為公司不認為提供報銷的研究和開發服務是其正在進行的主要或核心業務的一部分。
研究與開發
根據ASC 730“研究和開發”，臨牀開發支出，包括與美國食品和藥物管理局(FDA)尚未批准的產品相關的預付許可費和里程碑付款，在發生時計入研究和開發費用。這些費用包括進行開發活動所發生的費用，包括工資和福利、股權補償費用、臨牀前費用、臨牀試驗和相關臨牀製造費用、合同服務和其他外部費用。某些研發活動發生的費用，包括與合同研究機構、與臨牀試驗相關的調查地點和合同製造組織執行的特定活動相關的費用，是根據對特定任務的進度或完成情況的評估，使用基於時間的衡量標準或數據(如供應商向公司提供的有關實際完成的活動或發生的成本的信息)確認的。這些活動的付款基於個別安排的條款，這可能與費用確認模式不同。已發生的研究和開發活動的費用尚未由履行相關協議的供應商開具發票
活動在合併財務報表中作為應計研究和開發費用反映。未來將收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
一般事務和行政事務
一般和行政費用主要包括薪金和相關費用，包括行政、財務、公司、商業、業務發展和行政職能人員的股票薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費；行政差旅費用；以及與設施有關的費用，其中包括直接折舊成本以及設施的租金和維護費用以及其他運營費用。
股權薪酬費用
該公司根據ASC 718“薪酬-股票薪酬”對員工股權薪酬進行會計處理，這要求對員工和非員工董事的所有股權獎勵在經營報表中根據授予日期獎勵的公允價值確認為費用。該公司的股權獎勵一般授予三或四年了.
股票補償費用以授予日期公允價值為基礎，在獎勵的必要服務期內(通常是授予期限)採用直線法確認。
對於受業績條件制約的獎勵，以及同時包含市場和業績條件的獎勵，當管理層確定有可能實現里程碑時，公司將在剩餘的服務期內使用加速確認方法確認股權獎勵補償費用。管理層根據截至報告日期對績效條件的預期滿意度來評估何時可能實現基於績效的里程碑。
本公司根據會計準則更新指南(ASU，No.2016-9)的採納，在實際沒收事件發生時確認沒收。
以市場條件為基礎的績效獎勵的授予日期公允價值是使用蒙特卡洛模擬方法估計的，該方法納入了截至授予日期績效條件得到滿足的概率。
對於已發行的股票期權，公司使用Black-Scholes期權定價模型估計授予日期的公允價值和由此產生的基於股票的補償費用。
Black-Scholes期權定價模型要求使用確定股票獎勵公允價值的某些主觀假設。Black-Scholes期權定價模型中使用的輸入為：
•普通股的公允價值，即公司普通股的當前交易價格。
•預期期限 - 預期期限代表基於股權的獎勵預期未償還的期間。由於可供本公司使用的特定於本公司的歷史信息有限，本公司使用簡化方法計算預期期限。
•預期波動率 - 該公司缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率信息。因此，它主要根據一組公開交易的同行公司的歷史波動性來估計其預期的股票波動性，並預計將繼續這樣做，直到它擁有關於自己交易的股票波動性的足夠歷史數據。
•無風險利率 - 無風險利率基於授予零息美國國庫券時有效的美國國庫券收益率，其到期日大致等於獎勵的預期期限。
•預期紅利 - 該公司從未對其普通股或股票支付過紅利，也沒有計劃對其普通股支付紅利。因此，預期股息收益率為零.
對於首次公開發行(IPO)前的股權補償授予，本公司使用市場法的特殊情況估計股權獎勵的公允價值，包括準則上市公司法和先例交易法，即
這是一種稱為回溯求解的方法。這一期權定價模型被用來求解隱含的總股本價值，該價值與公司的A系列可轉換優先股“反解”為優先股的價格一致。回溯方法從涉及另一種證券的同時交易中推導出一種股權證券的隱含股權價值，以計算股權價值。使用這些估值方法需要管理層對其單位和股票的預期波動性、流動性事件前的時間和無風險利率做出假設。股權價值通過期權定價方法分配給普通股、激勵股和可轉換優先股，以及普通股、限制性優先股和可轉換優先股。根據這一方法，普通股和激勵股以及普通股只有在可供分配的資金超過可轉換優先股在預期流動性事件(如戰略出售、合併或IPO)時的清算優先股價值時才具有價值。
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行的加權平均股數。稀釋每股淨虧損不包括未歸屬限制性股票和股票期權的潛在影響，因為由於公司的淨虧損，它們的影響將是反稀釋的。由於公司在報告的每個時期都有淨虧損，所以每股基本淨虧損和稀釋後淨虧損是相同的。
所得税
所得税採用資產負債法核算。遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面金額與其各自的計税基礎之間的差額及營業虧損及税項抵免結轉之間的差異而確認未來税項後果。遞延税項資產和負債採用制定的税率計量，該税率預計將適用於預計收回或結算這些臨時差額的年度的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響，在包括制定日在內的期間確認為收入。遞延税項資產和負債的變動計入所得税撥備。
該公司確認遞延税項資產的程度是，它認為這些資產更有可能變現。在作出這樣的決定時，管理層會考慮所有可用的正面和負面證據，包括現有應税暫時性差異的未來逆轉、預計未來的應税收入、税務籌劃戰略和最近經營的結果。若根據現有證據的分量，部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現，則會提供估值免税額。如果管理層確定公司未來能夠實現超過其記錄淨額的遞延税項資產，管理層將對遞延税項資產估值撥備進行調整，這將減少所得税撥備。
本公司根據美國會計準則第740條記錄不確定的税務倉位，其依據分兩步走：(1)管理層根據税務倉位的技術優勢決定是否維持該等税務倉位；(2)對於符合最有可能確認門檻的税務倉位，管理層確認最終與相關税務機關達成和解後可能實現的超過50%的最大税項優惠金額。(2)對於那些更有可能達到確認門檻的税務倉位，管理層確認在最終與相關税務機關達成和解後可能實現的超過50%的最大税收優惠金額。
本公司為與不確定的税收狀況相關的各税務機關可能支付的税款預留了準備金。這些準備金是基於對本公司在其提交的文件或頭寸中獲得的税收優惠是否以及有多少更有可能在解決與税收優惠相關的任何潛在或有事項後實現的確定。與少繳所得税有關的潛在利息將被歸類為所得税費用的一個組成部分，任何相關的處罰將被歸類為營業報表中的所得税費用。
SpringWorks Treeutics，LLC在2019年3月29日重組之前選擇根據美國國税局代碼的合夥條款接受治療。然而，它的五家全資子公司，SpringWorks Operating Company，SpringWorks子公司1，SpringWorks子公司2，SpringWorks子公司3，以及SpringWorks子公司4，都是應納税的公司。
重組後，SpringWorks治療公司成為100擁有SpringWorks Treateutics，LLC的%股權，創建了一家新的終極母公司，併成立了一個合併的所得税申報集團。報告實體的重組和税務狀況的改變並未對綜合税項撥備產生影響。
最近採用和最近發佈的會計公告
最近採用的會計聲明沒有對公司的財務報表產生重大影響，最近發佈的會計聲明預計也沒有對公司的財務報表產生重大影響。
4.有價證券
下表彙總了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日按賬面淨值計算的可供出售的有價證券：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 |
| (單位：千) | 攤銷成本 | | 未實現毛利 | | 未實現虧損總額 | | 估計公允價值 |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 短期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | $ | 105,043 | | | $ | 3 | | | $ | (79) | | | $ | 104,967 | |
| 公司債務證券 | 78,729 | | | — | | | (52) | | | 78,677 | |
| 商業票據 | 85,896 | | | — | | | — | | | 85,896 | |
| 長期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 59,414 | | | — | | | (184) | | | 59,230 | |
| 總計 | $ | 329,082 | | | $ | 3 | | | $ | (315) | | | $ | 328,770 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日 |
| (單位：千) | 攤銷成本 | | 未實現毛利 | | 未實現虧損總額 | | 估計公允價值 |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 短期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | $ | 157,079 | | | $ | 24 | | | $ | (1) | | | $ | 157,102 | |
| 公司債務證券 | 74,773 | | | 2 | | | (10) | | | 74,765 | |
| 商業票據 | 129,528 | | | — | | | — | | | 129,528 | |
| 長期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 53,310 | | | 26 | | | — | | | 53,336 | |
| 總計 | $ | 414,690 | | | $ | 52 | | | $ | (11) | | | $ | 414,731 | |
該公司的有價證券是可供出售的證券，由高質量、高流動性的債務證券組成，包括公司債務證券、美國政府證券和商業票據。
公司在綜合資產負債表中被歸類為短期有價證券的可供出售證券將在資產負債表日起一年或更短時間內到期。自資產負債表日起一年以上到期的有價證券被歸類為非流動證券。截至2021年12月31日，本公司未持有任何超過五年的投資。
5.公允價值計量
在經常性基礎上計量的公司金融資產的公允價值根據公允價值等級進行分類，公允價值等級由以下三個級別組成：
第1級-活躍市場的未調整報價，在計量日期可獲得相同的、不受限制的資產或負債的報價。
第2級-活躍市場中類似資產和負債的報價，非活躍市場中的報價，或在該工具的整個期限內可直接或間接觀察到的投入。
第三級--價格或估值技術需要對公允價值計量有重要意義且不可觀察到的投入(即很少或沒有市場活動的支持)。
公允價值等級是基於估值技術的投入，這些技術用於計量公允價值，這些公允價值要麼是可觀察的，要麼是不可觀察的。可觀察到的輸入反映了市場參與者將根據從獨立來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的假設，而不可觀察到的輸入反映了報告實體基於其自己的市場假設進行的定價。
下表列出了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日在經常性基礎上計量的金融資產和負債的公允價值等級：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 |
| | | 公允價值層次 |
| (單位：千) | 總計 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 按公允價值列賬的金融工具(資產頭寸)： | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 89,905 | | | $ | 89,905 | | | $ | — | | | — |
| 短期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 104,967 | | | 104,967 | | | — | | — |
| 公司債務證券 | 78,677 | | | — | | 78,677 | | | — |
| 商業票據 | 85,896 | | | — | | 85,896 | | | — |
| 長期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 59,230 | | | 59,230 | | | — | | — |
| 總計 | $ | 418,675 | | | $ | 254,102 | | | $ | 164,573 | | | $ | — | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日 |
| | | 公允價值層次 |
| (單位：千) | 總計 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 按公允價值列賬的金融工具(資產頭寸)： | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 107,723 | | | $ | 107,723 | | | — | | — |
| 短期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 157,102 | | | 157,102 | | | — | | — |
| 公司債務證券 | 74,765 | | | — | | 74,765 | | | — |
| 商業票據 | 129,528 | | | — | | 129,528 | | | — |
| 長期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 53,336 | | | 53,336 | | | — | | — |
| 總計 | $ | 522,454 | | | $ | 318,161 | | | $ | 204,293 | | | $ | — | |
該公司在經常性基礎上按公允價值計量的金融資產包括現金等價物(由貨幣市場基金和有價證券組成)。
該公司的貨幣市場基金很容易轉換為現金，每個基金在本季度最後一天的資產淨值用於確定公允價值。美國政府證券被歸類為1級，並利用市場報價進行估值。該公司的公司債務證券和商業票據被歸類為2級，並利用各種市場和行業投入進行估值。
由於現金等價物、應付帳款和應計費用的短期到期日，公司合併資產負債表中反映的賬面金額接近公允價值。
6.財產和設備
財產和設備，淨值如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 | | 使用壽命 |
| 租賃權的改進 | | $ | 1,357 | | | $ | 1,184 | | | 租期或租期5年，以較短者為準 |
| 計算機設備 | | 157 | | | 157 | | | 3年份 |
| 傢俱 | | 360 | | | 97 | | | 5年份 |
| 軟件 | | 361 | | | 62 | | | 3年份 |
| 在建工程 | | 1,971 | | | 104 | | | |
| | 4,206 | | | 1,604 | | | |
| 減去累計折舊 | | (1,019) | | | (529) | | | |
| | $ | 3,187 | | | $ | 1,075 | | | |
折舊費用為$490,000, $349,000，及$192,000分別截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日止年度。
7.租契
經營租約
該公司的經營租賃與房地產有關。
2018年10月，該公司簽訂了位於康涅狄格州斯坦福德的公司總部的租約。租約將於2022年11月到期。公司收到了$1.5從前租户那裏收取與租約有關的100萬美元。租賃費增加了2%，在隨後的每一年。該公司設立了一筆#美元的保證金。0.5一百萬美元，以信用證的形式支付。2022年1月，本公司修訂了本租賃協議，將租期延長至2028年4月，二五年期續訂選項或一十年期續訂選項。租賃費增加了2.5從2022年12月1日開始的每一年的百分比。
於2018年8月，本公司訂立五年期在北卡羅來納州達勒姆(公司臨牀開發業務所在地)的運營租賃，二五年期續訂選項。租賃費增加了2.75在隨後的每個4好幾年了。續期內的租金將按當時的市價計算。
與ASC 842應用相關的彙總租賃信息
以下信息是根據自2020年1月1日起採用的ASC 842披露的。公司綜合經營報表中記錄的租賃成本構成如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 |
| 經營租賃成本 | | | | |
| 固定 | | $ | 993 | | | $ | 1,049 | |
| 變量 | | 548 | | | 486 | |
| 總租賃成本 | | $ | 1,541 | | | $ | 1,535 | |
該公司的租賃包括在其綜合資產負債表中，如下所示：
| | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | | 截至2021年12月31日 | | 截至2020年12月31日 |
| 經營租約 | | | | |
| 經營性租賃使用權資產 | | $ | 1,010 | | | $ | 1,944 | |
| 經營租賃資產總額 | | $ | 1,010 | | | $ | 1,944 | |
| | | | |
| 經營租賃負債，流動 | | $ | 1,162 | | | $ | 1,375 | |
| 長期經營租賃負債 | | 129 | | | 1,359 | |
| 經營租賃負債總額 | | $ | 1,291 | | | $ | 2,734 | |
截至2021年12月31日，公司根據ASC 842規定的經營租賃債務到期日如下：
| | | | | | | | |
| (單位：千) | | 經營租約 |
| 2022 | | $ | 1,182 | |
| 2023 | | 135 | |
| 2024 | | — | |
| 2025年及其後 | | — | |
| 租賃付款總額 | | 1,317 | |
| 減去：推定利息 | | (26) | |
| 租賃負債現值 | | $ | 1,291 | |
與本公司租賃相關的加權平均剩餘租期和折扣率如下：
| | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 |
| 加權-平均剩餘租期(以年為單位) | | |
| 經營租約 | | 1.1 |
| 加權平均貼現率 | | |
| 經營租約 | | 3.5 | % |
與公司租賃相關的補充現金流信息如下：
| | | | | | | | |
| (單位：千) | | 2021年12月31日 |
| 為計量租賃負債所包括的金額支付的現金： | | |
| 營業租賃的營業現金流 | | $ | 1,388 | |
| 以新的經營租賃負債換取的使用權資產 | | — | |
截至2021年12月31日，本公司並無任何尚未開始的租約為本公司帶來重大權利及義務。
8.應計費用
應計費用包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | 十二月三十一日， |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 |
| 應計專業費用 | | $ | 1,108 | | | $ | 827 | |
| 應計薪酬和福利 | | 12,081 | | | 5,834 | |
| 應計研究與開發 | | 10,069 | | | 7,922 | |
| 應計其他 | | 2,120 | | | 302 | |
| 應計費用總額 | | $ | 25,378 | | | $ | 14,885 | |
9. 基於權益的薪酬
公司在下列期間記錄了以股權為基礎的薪酬支出總額：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 研發 | | $ | 14,664 | | | $ | 3,055 | | | $ | 731 | |
| 一般事務和行政事務 | | 23,780 | | | 6,979 | | | 2,378 | |
| 股權薪酬費用總額 | | $ | 38,444 | | | $ | 10,034 | | | $ | 3,109 | |
2019年股權激勵計劃
《2019年股權激勵計劃》規定，向公司高管、員工、董事等關鍵人員(含顧問)授予激勵性股票期權、不合格股票期權、股票增值權、限制性股票單位、限制性股票獎勵、非限制性股票獎勵和股息等價權。根據2019年股權激勵計劃，每年1月1日至2030年1月1日(包括2030年1月1日)可供發行的股票數量累計增加5於緊接十二月三十一日前一天已發行的本公司普通股股數的百分之百或本公司薪酬委員會釐定的較少股數。
股票期權和限制性股票獎勵的條款，包括歸屬要求，由董事會或其代表決定，符合2019年股權激勵計劃的規定。公司授予員工的股票期權和限制性股票獎勵一般三或四年了，公司授予董事的股票期權和限制性股票獎勵一般在一到三年內授予。
截至2021年12月31日，有4,061,466根據2019年股權激勵計劃，未來可發行的股票。
2019年民營企業計劃
2019年3月29日，公司通過了與重組相關的2019年股票期權和激勵計劃，或2019年私營公司計劃。在通過2019年私人公司計劃方面，根據2018年股權計劃授予的所有未償還激勵單位和單位期權都被交換為2019年私人公司計劃下的股票期權和限制性股票。
關於IPO，沒有觸發對2019年私人公司計劃的修改，在2019年股權激勵計劃生效後，不能根據2019年私人公司計劃進行進一步的授予。然而，根據2019年私人公司計劃，任何獎勵被沒收、取消、在行使或結算獎勵時被扣留以滿足行使價或預扣税款、由本公司在歸屬前重新收購、在未發行股票的情況下獲得滿足、到期或以其他方式終止(行使除外)的普通股股份將重新計入根據2019年股權激勵計劃可供發行的普通股股份。
2018年股權計劃
2018年1月，公司通過了2018年股權激勵計劃，或2018年股權計劃。2019年3月19日，公司修改了運營協議，允許授予單位期權。如上所述，關於通過2019年私營公司計劃，所有懸而未決的獎項都換成了2019年私營公司計劃下的相同獎項。根據2018年股權計劃，不能提供進一步的撥款。
2019年員工購股計劃
2019年8月30日，公司股東批准了2019年員工購股計劃，即ESPP，該計劃在2019年9月12日公司與IPO相關的註冊聲明生效之前立即生效。總計442,153根據ESPP，普通股被預留供發行。此外，根據ESPP可能發行的普通股數量將在每年1月1日至2028年1月1日(包括2028年1月1日)自動增加，以(I)中較小者為準。663,229普通股股份，(Ii)1在緊接十二月三十一日之前已發行的本公司普通股股數的百分比或(Iii)該較少股數
由ESPP的管理員決定。截至2021年12月31日，有1,360,410根據ESPP為發行保留的股份。截至2021年12月31日，ESPP還沒有啟動任何招股期限。
股票期權
通過重組，公司在2018年12月31日期間的單位期權變化摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 獲獎人數 | | 加權平均練習
價格 |
| 截至2018年12月31日未償還 | | — | | | — | |
| 授與 | | 148,415 | | | $ | 1.65 | |
| 截至2019年3月29日未償還 | | 148,415 | | | 1.65 | |
截至2021年12月31日的重組期間，公司股票期權變動情況摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權平均練習
價格 | | 加權
平均值
剩餘合同
生命
(年) | | 固有骨料
價值 |
| 截至2019年3月29日未償還 | | 148,415 | | | $ | 1.65 | | | — | | | — | |
| 授與 | | 3,177,233 | | | 5.21 | | | — | | | — | |
| 練習 | | (9,080) | | | 2.30 | | | — | | | — | |
| 沒收/取消 | | (90,843) | | | 2.18 | | | — | | | — | |
| 截至2019年12月31日未償還 | | 3,225,725 | | | 5.08 | | | 9.4 | | 107,771,472 | |
| 授與 | | 1,580,788 | | | 35.90 | | | — | | — | |
| 練習 | | (190,484) | | | 4.69 | | | — | | — | |
| 沒收/取消 | | (110,483) | | | 23.49 | | | — | | — | |
| 在2020年12月31日未償還 | | 4,505,546 | | | 15.51 | | | 8.7 | | 256,860,405 | |
| 授與 | | 2,547,813 | | | 73.37 | | | — | | — | |
| 練習 | | (151,643) | | | 7.62 | | | — | | — | |
| 沒收/取消 | | (188,303) | | | 37.34 | | | — | | — | |
| 截至2021年12月31日的未償還金額 | | 6,713,413 | | | 37.03 | | | 8.2 | | 196,012,147 | |
| 可於2021年12月31日行使 | | 2,736,057 | | | 17.86 | | | 7.4 | | 122,887,280 | |
總內在價值的計算方法是從公司普通股在成交日的收盤價中減去期權的行權價，再乘以每個期權的股票數量。
在確定2021年授予的股票期權的公允價值時使用的假設包括0.50% – 1.33%，預期股息率為0.00%，預期期限(以年為單位)5.5幾年-6.1年份和預期波動率70.0% - 75.0%.
2019年CEO業績獎
2019年6月，公司首席執行官獲得176,411股票期權，或2019年CEO業績獎。2019年CEO績效獎可以授予48每月分期付款的依據是四年了服務狀況、業績狀況(流動性事件，如IPO)和市場狀況，假設在每個歸屬日期期間持續僱傭和服務。在歸屬期間四年了，除非在每個授予日達到市場狀況，否則不會獲得2019年CEO績效獎。如果市場狀況不是在歸屬日期達到，而是在未來歸屬日期實現，則在自上次達到該市場狀況的最後日期起的整個期間內獲得獎勵。全部或部分
獎品可以在最初的四年制服務期(如果在此之後下一次達到市場狀況)四年制在服務期間，伊斯拉姆先生仍在繼續任職。公司普通股在美國國家證券交易所上市，並達到60-交易日平均收盤價至少為1美元28.49每股(根據股票拆分、資本重組和類似事件進行調整)。
在截至2021年12月31日的年度內，44,103首席執行官業績獎的期權在對適用於該獎項的市場條件滿意後即可行使。
截至2021年12月31日，與未歸屬股票期權相關的未確認補償費用總額為#美元。117.8百萬美元，公司預計將在加權平均剩餘期內確認約2.7好幾年了。在截至2021年12月31日的一年中，股票期權的股票薪酬總支出為1美元。33.0百萬美元。
限制性股票
公司2018年12月31日期間通過重組產生的激勵單位變動情況彙總如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | 單位數 | | 加權
平均值
授予日期
公允價值 |
| 截至2018年12月31日未歸屬和未償還 | | | | | | 2,503,744 | | | $ | 1.25 | |
| 既得 | | | | | | (228,209) | | | 0.81 | |
| 沒收 | | | | | | (12,570) | | | 1.45 | |
| 截至2019年3月29日未歸屬和未償還 | | | | | | 2,262,965 | | | 1.24 | |
自重組至2021年12月31日期間，公司限制性股票變動情況摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | 數
的股份 | | 加權
平均值
授予日期
公允價值 |
| 截至2019年3月29日未歸屬和未償還 | | | | | | 2,262,965 | | | $ | 1.24 | |
| 既得 | | | | | | (737,530) | | | 1.26 | |
| 沒收 | | | | | | (235,998) | | | 1.36 | |
| 截至2019年12月31日未歸屬和未償還 | | | | | | 1,289,437 | | | 1.21 | |
| 既得 | | | | | | (588,345) | | | 1.14 | |
| 沒收 | | | | | | (14,224) | | | 1.45 | |
| 截至2020年12月31日的未歸屬和未償還 | | | | | | 686,868 | | | 1.26 | |
| 授與 | | | | | | 332,226 | | | 73.31 | |
| 既得 | | | | | | (493,309) | | | 1.19 | |
| 沒收 | | | | | | (55,475) | | | 13.75 | |
| 截至2021年12月31日未歸屬和未償還 | | | | | | 470,310 | | | 50.76 | |
截至2021年12月31日，與未歸屬限制性股票相關的未確認補償費用總額為#美元。18.5百萬美元，公司預計將在加權平均剩餘期內確認約1.73好幾年了。在截至2021年12月31日的一年中，限制性股票薪酬支出總額為$5.4百萬美元。
10.許可和協作協議
輝瑞。
於二零一七年八月及十月，本公司訂立四與輝瑞或輝瑞就某些技術的權利達成許可協議或許可協議。根據許可協議，該公司從輝瑞公司獲得了使用、研究、開發、製造和商業化某些產品的權利，包括尼羅西坦和米達美替尼。在連接中
根據許可協議，該公司發佈了6,437,500初級系列A敞篷車的單位優先於輝瑞公司(見注1)。不是公司收到了這些單位的現金。
該公司被要求向輝瑞里程碑公司支付總額高達$232.5一百萬美元用於尼羅卡司他，總額最高可達$229.8在某些商業里程碑事件完成後，每個人將獲得100萬美元的米達米替尼獎金。根據每個許可協議，還應根據淨銷售額的指定百分比(從個位數的中位數百分比到較低的20%)支付版税，每個許可協議下的版税支付將持續到適用於該產品的許可專利最後到期為止，但不低於十年在第一次以國家為基礎的商業銷售之後。
百濟神州股份有限公司
2018年8月，該公司與百濟神州有限公司或百濟神州簽訂了一項臨牀合作協議，對米達米尼和指定為利非拉非尼的百濟神州化合物的聯合進行臨牀研究。根據協議條款，本公司和百濟神州平分與臨牀研究相關的費用。百濟神州需要提供百濟神州複方，公司需要提供米達美替尼進行臨牀研究。合作由一個聯合指導委員會指導。具體的發展領域需要聯合指導委員會所有成員的一致同意。
該公司記錄的費用為#美元。1.1百萬，$0.9百萬美元和$1.0在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，與本合作協議相關的費用分別為100萬美元，這些費用在公司的運營報表中被歸類為研發費用。
TEAD抑制劑組合許可協議
2021年5月，該公司宣佈與魯汶大學(Katholieke University Luuven)和佛蘭德斯生物技術研究所(VIB)簽署了一項全球獨家許可協議，根據該協議，該公司獲得了一系列轉錄因子家族的新型小分子抑制劑的許可，用於潛在治療由河馬通路異常信號驅動的生物標記物定義的實體腫瘤。根據協議條款，該公司預付了#美元。11KU魯汶和VIB的研發費用為600萬歐元，在合併經營報表中記為研發費用。根據協議條款，KU魯汶和VIB也有資格獲得最高$285根據基於許可內技術開發的產品的任何未來淨銷售額，在開發、法規和商業里程碑以及基於未來任何淨銷售額的分級個位數百分比特許權使用費中，可獲得600萬美元的使用費。
EGFR抑制劑組合許可協議和贊助研究協議
2021年10月，該公司宣佈與達納-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute，簡稱Dana-Farber)達成獨家全球許可協議，根據該協議，它獲得了一系列用於治療EGFR突變肺癌的新型表皮生長因子受體(EGFR)小分子抑制劑的許可。根據協議條款，該公司向戴納-法伯公司支付了一筆預付款，這筆款項在綜合經營報表中記為研發費用。根據協議條款，戴納-法伯公司還有資格獲得開發和商業里程碑，以及基於基於許可內技術開發的產品未來的任何淨銷售額的特許權使用費。
在達成這項許可協議的同時，該公司與斯坦福醫學公司簽訂了一項多年贊助的研究協議，為斯坦福醫學公司的一個實驗室以及戴納-法伯的合作實驗室的持續研究和開發提供資金。這項贊助的研究協議旨在支持EGFR抑制劑組合朝着開發候選提名邁進的領先優化和轉化生物學努力。
葛蘭素史克臨牀合作協議
2019年6月，該公司與葛蘭素史克(GlaxoSmithKline，簡稱GSK)或葛蘭素史克(GSK，簡稱GSK)簽訂了一項臨牀合作協議，以評估尼羅卡司他和貝蘭塔單抗馬福定的安全性、耐受性和初步療效。根據葛蘭素史克合作協議的條款，葛蘭素史克將贊助並進行尼羅西汀與葛蘭素史克的B細胞成熟抗原或BCMA抗體-藥物結合物belantamab mafodotin聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤患者的1b期適應性研究。葛蘭素史克將承擔與這項研究相關的所有開發成本。公司同意為研究目的製造和供應公司大院。
2021年10月，該公司宣佈從第一個組合劑量水平開始擴大第二階段隊列，根據在第一階段觀察到的令人鼓舞的初步數據，每三週評估一次BLENREP加硝唑西他的0.95毫克/公斤劑量。該公司還宣佈增加兩項新的子研究，這兩項研究將探索BLENREP加硝唑西他、泊馬度胺和地塞米松以及來那度胺加地塞米松。
根據葛蘭素史克合作協議，葛蘭素史克負責管理臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但製造和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。該合作由一個由公司和葛蘭素史克公司平等代表的聯合開發委員會管理。在臨牀試驗完成後，在指定的時間內，任何一方都可以提出新的協議，以便進行一項或多項聯合療法的額外臨牀試驗，以治療復發和難治性多發性骨髓瘤。如果一方提議進行額外的臨牀試驗，雙方將真誠地談判最終協議的細節，以擴大臨牀合作，而不承擔義務。如果雙方沒有達成協議，並且只有一方希望繼續進行額外的臨牀試驗，如果另一方基於安全考慮不反對該協議，它可以這樣做。
同種異體基因臨牀協作協議
2020年1月，該公司與allgene治療公司簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以評估niroacestat與allgene公司的研究用同種異體BCMA靶向嵌合抗原受體(CAR)T細胞產品Allo-715聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的療效。
Allgene公司負責管理第一階段臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但製造和供應硝氯西他以及某些與知識產權有關的費用除外。該合作由一個由公司和Allgene公司平等代表的聯合開發委員會管理。
Janssen臨牀協作協議
2020年9月，該公司與揚森生物技術公司(Janssen Biotech，Inc.)簽訂了一項臨牀合作和供應協議，以評估該公司正在研究的伽瑪分泌酶抑制劑(GSI)與Janssen針對BCMA和CD3的雙特異性抗體聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的療效。
Janssen負責管理第一階段臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。該合作由一個由公司和揚森公司平等代表的聯合監督委員會管理。
精密生物科學臨牀合作協議
2020年9月，該公司與Precision BioSciences，Inc.或Precision Biosciences公司簽訂了一項臨牀試驗合作協議，以評估新諾卡司他與PBCAR269A(一種針對BCMA的研究中的同種異體基因或CAR-T細胞療法候選藥物)聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤患者的療效。
精密生物科學公司負責管理1/2a期臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但製造和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。該合作由一個由公司和精密生物科學公司平等代表的聯合指導委員會管理。
輝瑞臨牀合作協議
2020年10月，該公司與輝瑞公司簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以聯合輝瑞公司針對BCMA和CD3的雙特異性抗體elranatamab對復發或難治性多發性骨髓瘤患者進行評估。
輝瑞公司負責管理1b/2期臨牀試驗，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應硝唑西他以及某些與知識產權相關的費用除外。該合作由一個由該公司和輝瑞公司平等代表的聯合開發委員會管理。
SeaGen臨牀協作協議
2021年6月，該公司與Seagen公司進行臨牀合作，聯合使用Seagen公司針對復發或難治性多發性骨髓瘤患者的BCMA的研究性單克隆抗體SEA-BCMA來評估尼格列司他治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的療效。
根據協議條款，除製造硝氯西他鈉和某些與知識產權相關的費用外，Seagen負責合作的進行和費用，合作由一個雙方代表平等的聯合開發委員會管理。
AbbVie臨牀協作協議
2021年12月，該公司與AbbVie公司進行臨牀合作，聯合AbbVie公司針對BCMA的研究CD3雙特異性抗體ABBV-383對復發或難治性多發性骨髓瘤患者進行評估。
根據協議的條款，除了製造硝唑西他和某些與知識產權有關的費用外，AbbVie負責合作的進行和費用，合作由一個雙方代表平等的聯合指導委員會管理。
Jazz PharmPharmticals資產購買和獨家許可協議
2020年10月，公司和Jazz宣佈了一項資產購買和獨家許可協議，根據該協議，Jazz收購了公司的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑計劃，包括PF-4457845。FAAH抑制劑計劃是該公司在2018年獲得的許可協議的一部分。Jazz預付了$35百萬美元給公司，未來可能支付的金額最高可達$375100萬美元，基於某些臨牀開發、監管和商業里程碑的成就。此外，爵士樂有義務向該公司支付基於分級銷售的特許權使用費，該特許權使用費的未來淨銷售額為PF-4457845，在個位數範圍內。
根據Jazz協議，Jazz有義務使用商業上合理的努力在美國開發至少一種產品，並尋求監管部門的批准，如果獲得監管部門的批准，Jazz有義務在美國將此類產品商業化。
根據爵士協議收到的報酬
該公司根據ASC 606評估了爵士樂協議，並確定只有一個履行義務，許可證是不同商品捆綁中的主要項目。該公司在截至2020年12月31日的期間內轉讓了捆綁商品中的所有項目，包括許可證。許可證是功能性知識產權，鑑於知識產權的功能性預計不會因公司正在進行的活動而發生重大變化，因此，收入應在某個時間點確認。該公司在截至2020年12月31日的期間將預付款確認為收入。在相關活動完成之前，公司不會承認開發或監管批准的里程碑；特許權使用費，包括基於銷售水平的商業里程碑付款，將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配到的履約義務已經履行(或部分履行)時確認，對於爵士樂協議而言，這將是相關銷售發生的時間段。
11.投資
MapKure
2019年6月，本公司宣佈成立本公司與百濟神州共同擁有的實體MapKure。百濟神州向MapKure授予了BGB-3245的獨家使用權，BGB-3245是一種口服小分子選擇性抑制劑，可抑制特定的BRAF驅動程序突變和基因融合。MapKure正在推進BGB-3245的臨牀開發，用於攜帶BRAF驅動突變和基因融合的實體腫瘤患者，這些突變和基因融合在臨牀前研究中被觀察到對這種化合物敏感。除了公司在MapKure的股權外，公司還分別任命了一名成員加入MapKure的聯合指導委員會和董事會。該公司還通過與MapKure簽訂的一項服務協議，為BGB-3245的臨牀開發和其他業務活動做出貢獻。
在2019年6月成立MapKure的同時，公司購買了3,500,000A系列MapKure首選單位，或25%所有權權益，為$3.5百萬，百濟神州領到10,000,000A系列優先單位作為其貢獻的知識產權的報酬，或71.4%所有權權益。二每個人都購買了250,000A系列首選單元，或1.8各佔1%的所有權權益。
2020年6月，本公司額外購買了3,500,000A系列MapKure首選設備，售價$3.5100萬美元，這是MapKure初始投資條款要求的。截至2021年12月31日，公司在MapKure的所有權權益為38.9%.
該公司確定MapKure是一個可變利益實體。該公司不是主要受益者，因為該公司沒有權力指導對MapKure的經濟表現影響最大的活動。因此，本公司不合並該實體的財務報表，並使用權益會計方法對這項投資進行會計核算。本公司重申其截至2021年12月31日的評估。根據ASC 323-10-35-6，該公司根據一個季度的滯後記錄MapKure的收益或虧損部分。
截至2021年12月31日止年度，本公司確認1.0賠償其在MapKure損失中所佔份額的100萬美元的損失。該公司對MapKure的投資包括在綜合資產負債表的“權益法投資”中。該公司的投資餘額為#美元。2.9截至2021年12月31日，這是該公司因參與MapKure而面臨的最大損失敞口。
12.承諾和或有事項
截至2021年12月31日，該公司的義務包括設施的運營租賃。請參閲腳註7：租契以獲取更多信息。
該公司在正常業務過程中就臨牀試驗、臨牀前研究、製造和用於運營目的的其他服務和產品簽訂合同。這些合同一般規定在通知後一段時間後終止，因此本公司認為這些協議下的不可撤銷義務不是實質性的。
此外，公司排除了里程碑或特許權使用費付款或其他合同付款義務，因為這些義務的時間和金額未知或不確定。
或有事件
本公司在正常業務過程中可能會不時涉及糾紛或監管調查。當本公司確定虧損既可能且可合理估計時，如果該金額對整個財務報表具有重大意義，則記錄並披露負債。當或有重大損失僅有合理可能時，本公司不記錄負債，而是披露索賠的性質和金額，以及損失或損失範圍的估計(如果可以合理估計的話)。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，沒有任何訴訟或意外事件至少造成重大損失的合理可能性。
13.所得税
截至2021年12月31日和2020年12月31日，本公司沒有當期或遞延所得税支出或福利，因為本公司自成立以來一直虧損。
截至2021年12月31日，該公司的聯邦、州和城市淨營業虧損結轉為$257.8百萬，$151.1百萬美元和$3.7分別為100萬美元，可用於減少未來的應税收入。2018年至2021年產生的聯邦淨營業虧損為$253.5百萬美元，將可用於抵消80應納税所得額的百分比在一段時間內不確定，直到完全使用為止。聯邦淨營業虧損結轉$4.32017年報告的淨營業虧損為100萬美元，州和市的淨營業虧損結轉將在不同的日期到期，直至2040年。該公司還享有#美元的聯邦税收抵免。16.7100萬美元，這筆錢可以用來抵消未來的納税義務。這些税收抵免結轉將在2038年開始的不同日期到期。
淨營業虧損和税收抵免結轉將受到國税局和州税務機關的審查和可能的調整。如果大股東的所有權權益在超過三年的時間內發生某些累積變化，淨營業虧損和税收抵免結轉可能會受到年度限額的限制。
根據“國税法”第382條和第383條以及類似的國家規定和“國税法”中的其他規定，這一比例分別為50%。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的金額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。
截至2021年12月31日或2020年12月31日，該公司沒有為不確定的税收狀況記錄任何準備金。本公司已完成截至2020年12月31日的研發信貸結轉研究，尚未對截至2021年12月31日年度的研發信貸結轉進行研究。2021年的研究一旦完成，可能會導致公司研發信貸結轉的調整。已就本公司的研究及發展信貸提供全額估值免税額，如需作出調整，該項調整將由估值免税額的調整所抵銷。因此，如果需要調整，不會對資產負債表或業務表和全面虧損造成影響。
與未確認的税收優惠相關的利息和懲罰性費用(如果有的話)將在隨附的營業報表和全面虧損報表中歸類為所得税費用。截至2021年12月31日，公司擁有不是與不確定的税收狀況相關的應計利息或罰金。
由於公司處於虧損結轉狀態，因此在所有存在虧損結轉的納税年度，公司通常都要接受美國聯邦、州和地方所得税當局的審查。本公司目前未在任何納税年度接受美國國税局或任何其他司法管轄區的審查。
遞延税項資產和負債的主要組成部分如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一號， |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 淨營業虧損結轉 | | $ | 63,418 | | | $ | 23,630 | |
| 研發學分 | | 2,581 | | | 1,673 | |
| 孤兒藥品信貸 | | 14,198 | | | 5,519 | |
| 應計費用 | | 18 | | | 1,225 | |
| 折舊 | | 128 | | | 71 | |
| 股票薪酬 | | 8,476 | | | 1,972 | |
| 經營租賃負債 | | 271 | | | 574 | |
| 合夥投資 | | 356 | | | — | |
| 遞延税項資產總額 | | 89,446 | | | 34,664 | |
| 遞延納税義務： | | | | |
| 經營性租賃使用權資產 | | (212) | | | (408) | |
| 其他 | | (2) | | | — | |
| 估值免税額 | | (89,232) | | | (34,256) | |
| 遞延税項淨資產 | | $ | — | | | $ | — | |
如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延税項資產很可能不會變現，ASC 740需要計入估值準備金，以減少報告的遞延税項資產。在考慮了所有積極和消極的證據後，公司在2021年12月31日和2020年12月31日對其遞延税項資產記錄了全額估值津貼，因為公司管理層已經確定，這些資產更有可能無法變現。估值免税額增加#美元。55.02021年的100萬美元主要涉及該公司發生的淨虧損以及產生的聯邦研究和孤兒藥物抵免。
本公司截至2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日止年度的實際税率為零百分比。以下是按聯邦法定税率計算的所得税費用與公司有效所得税税率的對賬：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 法定税率 | 21.00 | % | | 21.00 | % | | 21.00 | % |
| 美國各州和地方所得税，扣除美國聯邦所得税優惠 | 5.15 | | | — | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | (0.03) | | | 0.55 | | | — | |
| 研發信貸 | 0.50 | | | 2.12 | | | 0.57 | |
| 孤兒藥品信貸 | 4.99 | | | 11.95 | | | — | |
| 其他 | — | | | 0.02 | | | (0.04) | |
| 更改估值免税額 | (31.61) | | | (35.64) | | | (21.53) | |
| 實際税率 | — | % | | — | % | | — | % |
14.401(K)計劃
2017年，該公司通過了一項符合税務條件的員工儲蓄和退休計劃，即401(K)計劃，覆蓋了所有21歲以上的全職員工。根據401(K)計劃，參與者可以選擇向401(K)計劃繳納聯邦允許的税前收入最高限額。在2021年1月1日之前，本公司未作出任何配套出資。截至2021年12月31日的年度，等額捐款費用總額為$0.5百萬美元包括在經營報表中。
15.關聯方交易
輝瑞公司是該公司的重要股東，一名輝瑞公司前僱員是董事會成員。有關與輝瑞公司達成的交易的更多詳情，請參見附註9。
在首次公開募股(IPO)之前，該公司將董事會(BOD)視為關聯方。該公司記錄的諮詢和BOD費用總額為$0.22019年1月1日至IPO日期期間的100萬美元。截至2019年12月31日的年度，公司記錄的諮詢和BOD費用總額為$0.3百萬美元。
16.每股淨虧損
每單位和每股的基本和攤薄淨虧損計算如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位為千，不包括共享和每股數據) | | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 分子： | | | | | | |
| 淨虧損 | | (173,910) | | | (45,574) | | | (58,306) | |
| 可歸因於撲滅A系列可轉換優先股和初級A系列可轉換優先股的淨收益 | | — | | | — | | | 7,729 | |
| 普通股股東應佔淨虧損 | | (173,910) | | | (45,574) | | | (50,577) | |
| 分母： | | | | | | |
| | | | | | |
| 加權平均流通股、基本股和稀釋股 | | 48,497,790 | | | 43,300,063 | | | 13,274,836 | |
| | | | | | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | | (3.59) | | | (1.05) | | | (3.81) | |
不包括在每股攤薄計算中的潛在攤薄證券如下所示，因為它們將是反攤薄的：
| | | | | | | | | | | |
| 截止到十二月三十一號， |
| 2021 | | 2020 |
| 已發行和已發行的普通股期權 | 6,713,413 | | | 4,505,546 | |
| 受未來歸屬限制的限制性股票 | 470,310 | | | 686,868 | |
| 潛在稀釋證券總額 | 7,183,723 | | | 5,192,414 | |
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官(分別是我們的首席執行官和首席財務官)的參與下，對截至本報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序的設計和運行的有效性進行了評估，這些控制和程序的設計和運行符合《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條的規定。
根據我們的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序有效，可以合理保證我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息經過積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時做出有關所需披露的決定。
財務報告的內部控制
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層有責任建立和保持對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》第13a-15(F)條中被定義為由公司主要高管和主要財務官設計或在其監督下，由公司董事會、管理層和其他人員實施的過程。按照公認的會計原則，就財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，幷包括以下政策和程序：(I)與保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產交易和處置的記錄有關的政策和程序；(Ii)提供合理保證，確保交易在必要時予以記錄，以便根據公認會計原則編制財務報表，且本公司的收支僅根據公司管理層和董事的授權進行；及(Iii)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權的收購、使用或處置本公司資產的行為。(Iii)提供合理保證，確保本公司的收入和支出僅根據本公司管理層和董事的授權進行；以及(Iii)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權的收購、使用或處置本公司的資產。
在編制本年度報告時，我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，根據以下標準評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性內部控制--特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的綜合框架(2013框架)(“COSO標準”)。根據其評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。
獨立註冊會計師事務所認證報告
我們截至2021年12月31日的財務報告內部控制有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所(Ernst&Young LLP)進行審計，這一點在本年度報告Form 10-K其他部分的報告中有所説明。
對控制措施有效性的限制
我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，預計我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制不會防止所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論構思和操作如何完善，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且控制的好處必須相對於其成本來考慮。由於所有控制系統的固有限制，任何控制評估都不能絕對保證所有控制問題和欺詐實例(如果有的話)都已被檢測到。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
財務報告內部控制的變化
在截至2021年12月31日的第四季度，我們對財務報告的內部控制(如交易法規則13a-15(F)所定義)沒有發生變化，這與交易法規則13a-15(D)段要求的評估有關，這對我們對財務報告的內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性產生重大影響。
獨立註冊會計師事務所報告
致SpringWorks治療公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，對SpringWorks治療公司截至2021年12月31日的財務報告進行了內部控制審計。我們認為，根據COSO標準，SpringWorks治療公司(以下簡稱“本公司”)在所有重要方面都對截至2021年12月31日的財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表，截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、綜合虧損、優先股和成員/股東權益/(虧損)和現金流量，以及相關附註和我們於2022年2月24日發佈的報告，對此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持對財務報告的有效內部控制，並對隨附的“管理層財務報告內部控制報告”中所載的財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都保持了有效。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和操作有效性，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及其侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有按照公司管理層和董事的授權才能進行；(2)提供合理的保證，以便於根據公認的會計原則編制財務報表，以及公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/安永律師事務所
紐約，紐約
2022年2月24日
第9B項。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目11.高管薪酬
本項目要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項
本項目要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
第十三項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目14.主要會計費用和服務
本項目要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表明細表
財務報表
作為本報告一部分提交的合併財務報表列於第122頁的財務報表索引。
財務報表明細表
美國證券交易委員會(SEC)適用的會計法規中規定的所有附表都不是相關指示所要求的，或者是不適用的，因此被省略了。
陳列品
S-K條例第601項和本10-K年度報告第15(B)項所要求的證物列於緊接本10-K年度報告簽字頁之前的附件索引中。展品索引中列出的展品在此引用作為參考。
項目16.表格10-K總結
該公司已選擇不包括摘要信息。
展品索引
| | | | | | | | |
展品
數 | | 描述 |
| 3.1 | | 經修訂並重新簽署的註冊人現行有效的公司註冊證書。(通過引用附件3.1併入註冊人於2019年9月17日提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的當前表格8-K報告中)。 |
| 3.2 | | 註冊人的現行章程。(通過引用附件3.2併入註冊人於2019年9月17日提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的當前表格8-K報告中)。 |
| 3.3 | | 對註冊人現行章程的修訂。(通過引用附件3.1併入註冊人於2020年5月27日提交給證券交易委員會的8-K表格當前報告中)。 |
| 4.1 | | 證明普通股股份的股票樣本證書(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書(第333-233351號文件)附件4.1註冊成立)。 |
| 4.2 | | 修訂和重新簽署了註冊人與其若干股東於2018年8月30日簽訂的投資者權利協議(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊説明書附件4.2(第333-233351號文件)成立為公司)。 |
| 4.3 | | 註冊人證券説明(註冊人於2020年3月12日向美國證券交易委員會提交的截至2019年12月31日的10-K表格年度報告附件4.3註冊成立。) |
| 4.4 | | 修訂和重新簽署的投資者權利協議修正案，日期為2021年2月25日(註冊機構於2021年2月25日向美國證券交易委員會提交的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告附件4.4)。 |
| 10.1 | | 2019年股票期權和激勵計劃及其獎勵協議的格式(通過參考2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明S-1/A表(第333-233351號文件)附件10.1合併)。 |
| 10.2* | | 修訂和重新制定2019年股票期權和股權激勵計劃及其獎勵協議的格式. |
| 10.3 | | 2019年員工購股計劃(參照2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊説明書S-1/A表(文件編號333-233351)附件10.3成立)。 |
| 10.4 | | 高級管理人員現金獎勵獎金計劃(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-233351)附件10.4)。 |
| 10.5* | | 第二，修訂和重新制定了非員工董事薪酬政策。 |
| 10.6 | | 賠償協議表，由註冊人與其每名董事之間提供(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書附件10.6(第333-233351號文件)為法團)。 |
| 10.7 | | 賠償協議表，由註冊人及其每一名高級人員之間填寫(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書附件10.7(第333-233351號文件)為法團)。 |
10.8§ | | 註冊人輝瑞、SpringWorks子公司2，Inc.和輝瑞產品公司之間於2019年7月31日修訂和重新簽署的許可協議(合併於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格註冊聲明的附件10.8(文件編號333-233351))。 |
10.9§ | | 註冊人輝瑞、SpringWorks子公司3，Inc.和華納-蘭伯特公司之間於2019年8月7日修訂和重新簽署的許可協議 (通過引用附件10.9併入註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-233351))。 |
10.10§ | | 由SpringWorks子公司3、中國人民銀行和百濟神州股份有限公司於2018年8月16日簽署的臨牀合作協議(合併於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格註冊聲明(文件編號333-233351)附件10.10)。 |
10.11§ | | 註冊人和葛蘭素史克公司之間的臨牀試驗合作和供應協議，日期為2019年6月25日(通過參考2019年9月12日提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的註冊人註冊聲明S-1/A表格第10.11號(文件編號333-233351)合併)。 |
10.11.1§ | | GlaxoSmithKline LLC與SpringWorks Treateutics，Inc.於2021年10月22日簽署的截至2019年6月25日的臨牀試驗合作和供應協議的第1號修正案(通過引用註冊人於2021年10月27日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件1.1(文件編號001-39044)合併)。 |
10.12§ | | 轉讓和承擔租賃，日期為2018年10月10日，由研發子公司和結構性投資組合管理有限責任公司(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會(SEC)的S-1/A表格註冊聲明(文件編號333-233351)附件10.12合併)。 |
| 10.13# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和SaQib Islam之間的協議(根據註冊人於2021年8月4日提交給證券交易委員會的10-Q表格季度報告的附件10.1成立為法團)。 |
| | | | | | | | |
| 10.14# | | 修訂和重新簽署的就業協議，日期為2021年7月30日，由登記人和小弗朗西斯·I·佩裏爾(Francis I.Perier，Jr.)簽署。(通過引用附件10.2併入註冊人於2021年8月4日提交給證券交易委員會的Form 10-Q季度報告中)。 |
| 10.15# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和Badreddin Edris之間簽署(註冊人於2021年8月4日提交給證券交易委員會的10-Q表格季度報告附件10.3成立為法團)。 |
| 10.16# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和Bhavesh Ashar(註冊人於2021年8月4日提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的10-Q表格季度報告附件10.4成立為法團)。 |
| 10.17# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和Michael Burgess之間簽訂(註冊人於2021年8月4日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告附件10.5成立為法團)。 |
| 10.18# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和L.Mary Smith(根據註冊人於2021年8月4日提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的10-Q表格季度報告附件10.6成立為法團)簽署。 |
| 10.19# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和Daniel J.Pichl之間簽訂(註冊人於2021年8月4日提交給證券交易委員會的10-Q表格季度報告附件10.7成立為法團)。 |
| 10.20# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和Herschel S.Weinstein(通過參考2021年8月4日提交給證券交易委員會的註冊人10-Q季度報告附件10.8成立為法團)簽署。 |
| 10.21 | | 銷售協議，日期為2021年2月25日，由SpringWorks Treeutics，Inc.和考恩有限責任公司簽訂(合併內容參照註冊人於2021年2月25日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告附件1.1(文件編號001-39044))。 |
| 21.1 | | 註冊人的子公司(通過參考註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-233351)附件21.1註冊成立)。 |
| 23.1* | | 獨立註冊會計師事務所安永律師事務所同意。 |
| 24.1* | | 授權書(包括在本年度報告的10-K表格簽名頁上)。 |
| 31.1* | | 根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)或規則15d-14(A)對首席執行官的認證。 |
| 31.2* | | 根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)或規則15d-14(A)認證首席財務官。 |
| 32.1† | | 根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官的認證。 |
| 32.2† | | 根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條通過的“美國法典”第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔。 |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔。 |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) |
__________________________________________
* 謹此提交。
#表示管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
† 根據修訂後的1934年證券交易法第18條的規定，本證書不會被視為“已存檔”，也不受該條款責任的約束。此類認證不會被視為通過引用被納入根據修訂後的1933年證券法提交的任何申請，除非是通過引用明確納入該申請的範圍。
§ 對於本展品的編輯部分，我們已給予保密待遇。本展品的編輯部分已單獨提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。
簽名
根據1934年證券交易法的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽名人代表其簽署。
| | | | | | | | | | | |
| | SPRINGWORKS治療公司 |
| | |
| 日期：2022年2月24日 | | 由以下人員提供： | /s/薩奇布·伊斯拉姆 |
| | | 薩奇布·伊斯拉姆 |
| | | 首席執行官 |
授權書
以下個人簽名的每一人在此授權並任命薩奇布·伊斯拉姆和弗朗西斯·I·佩裏埃，以及他們各自作為其真實合法的事實代理人和代理人，有充分的替代和重新替代的權力，並有充分的權力在沒有對方的情況下行事，以他或她的名義、地點和代理行事，以每個人的名義和代表，單獨和以下述身份行事，並以表格10-K提交對本年度報告的任何和所有修訂，並提交本年度報告。授予上述事實代理人和代理人及其每一人完全的權力和權力，以作出和執行每一項行為和事情，批准和確認上述事實代理人和代理人或他們中的任何一人或他們或他們的替代者可以合法地作出或導致作出的所有行為和事情。(三)授權、授權、授權和授權，批准和確認上述事實代理人和代理人或他們中的任何一人或他們的替代者或其替代者可以合法地作出或導致作出的一切作為和事情。
根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /s/薩奇布·伊斯拉姆 | | 董事首席執行官兼首席執行官
(首席行政主任) | | 2022年2月24日 |
| 薩奇布·伊斯拉姆，J.D. | | | |
| | | | |
| /s/小弗朗西斯·I·佩裏爾(Francis I.Perier，Jr.) | | 首席財務官
(首席財務官) | | 2022年2月24日 |
| 弗朗西斯·I·佩裏爾(Francis I.Perier，Jr.) | | | |
| | | | |
| /s/Michael P.Nofi | | 首席會計官
(首席會計官) | | 2022年2月24日 |
| 邁克爾·P·諾菲(Michael P.Nofi) | | | |
| | | | |
| /s/Daniel S.Lynch | | 主席 | | 2022年2月24日 |
| 丹尼爾·S·林奇(Daniel S.Lynch)，M.B.A. | | | | |
| | | | |
| /s/Alan Fuhrman | | 董事 | | 2022年2月24日 |
| 艾倫·福爾曼 | | | | |
| | | | |
| /s/Julie Hambleton | | 董事 | | 2022年2月24日 |
| 朱莉·漢布爾頓醫學博士。 | | | | |
| | | | |
| /s/Freda Lewis-Hall | | 董事 | | 2022年2月24日 |
| Freda Lewis-Hall，醫學博士，DFAPA | | | | |
| | | | |
| /s/傑弗裏·施瓦茨 | | 董事 | | 2022年2月24日 |
| 傑弗裏·施瓦茨，工商管理碩士 | | | | |
| | | | |
| /s/Stephen Squinto | | 董事 | | 2022年2月24日 |
| 斯蒂芬·斯奎託(Stephen Squinto)博士 | | | | |
