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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格 10-K
| | | | | | | | |
| (標記一) | | |
| ☒ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的年度報告。 |
截至的財政年度12月31日, 2021 |
| 或 |
| ☐ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告。 |
| For the transition period from to |
| 佣金檔案編號 | 0-26301 |
聯合治療公司
(註冊人的確切姓名載於其約章)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 52-1984749 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | (税務局僱主
識別號碼) |
| 春街1040號， | 銀泉， | 國防部 | | 20910 |
| (主要行政辦公室地址) | | (郵政編碼) |
(301) 608-9292
註冊人的電話號碼，包括區號
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每節課的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | Uthr | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：
無
(班級名稱)
根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☐ | | 規模較小的報告公司 | ☐ |
| | | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☒
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
據納斯達克全球精選市場報道，根據2021年6月30日的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為$7,912,099,590.
截至2022年2月17日，發行人普通股的流通股數量，每股面值0.01美元，為45,132,102.
以引用方式併入的文件
註冊人為計劃於2022年6月27日召開的註冊人2022年股東年會提交的最終委託書的部分內容通過引用併入本10-K表格的第三部分。
目錄
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第一部分 | 3 |
第1項。 | 業務 | 3 |
第1A項。 | 風險因素 | 33 |
1B項。 | 未解決的員工意見 | 45 |
第二項。 | 屬性 | 45 |
第三項。 | 法律訴訟 | 46 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 46 |
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第二部分 | 46 |
第五項。 | 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場 | 46 |
第六項。 | [已保留] | 47 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 48 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 59 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | F-1 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 60 |
第9A項。 | 控制和程序 | 60 |
第9B項。 | 其他信息 | 60 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 61 |
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第三部分 | 61 |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 61 |
第11項。 | 高管薪酬 | 63 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜 | 63 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事獨立性 | 64 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 64 |
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第四部分 | 64 |
第15項。 | 展品和財務報表明細表 | 64 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 69 |
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簽名 | 69 |
第一部分
項目1.業務
概述
我們依靠我們的研發專業知識和獨特的創業文化，鼓勵多樣性、創新性、創造性、可持續性，簡單地説，就是樂趣。自成立以來，我們的使命一直是尋找治療肺動脈高壓的方法(多環芳烴)和其他危及生命的疾病。為了實現這一目標，我們已經成功地獲得了美國食品和藥物管理局(FDA：行情)的批准.林業局)對於五種藥物，我們一直在進行新的臨牀試驗，我們正在努力創造用於移植的人造器官的無限供應。
我們是第一家以公益公司的形式上市的生物技術或製藥公司(中國人民銀行)。我們的公益目的是通過(A)開發新的藥物療法；以及(B)擴大可移植器官的可獲得性的技術，為患者提供更光明的未來。與此同時，我們尋求為我們的股東提供卓越的財務業績，併為我們的社區提供對地球敏感的能源利用。
我們在美國營銷和銷售四種治療PAH的商業療法：Tyvaso®(曲普替尼)吸入液(提瓦索)，包括Tyvaso吸入系統；Remodlin®(曲普替尼)注射液(重新調整)；Orenitram® 曲普替尼緩釋片(奧倫硝胺)；和AdCirca®(他達拉非)片劑(建議)。Tyvaso還被批准用於治療與間質性肺疾病相關的肺動脈高壓(PH-ILD)。在美國，我們也營銷和銷售一種腫瘤學產品，聯合圖欣®(地諾昔單抗)注射液(單位圖新)，它被批准用於治療高危神經母細胞瘤，以及RemUnity®Remodrin泵(RemUnity)。在美國以外，我們通過銷售Tyvaso、Remodlin和Unituxin獲得收入。
我們正在積極推進一系列研發項目，其中包括我們現有產品的新適應症、配方和給藥裝置，以及治療PAH和其他疾病的新產品。
我們的主要執行辦事處位於馬裏蘭州20910，銀泉市斯普林街1040號和北卡羅來納州研究三角公園亞歷山大大道55號，郵編27709。
除文意另有所指或另有説明外，本年度報告中以表格10-K(此報告) to “聯合治療公司“並致”公司”, “我們”, “我們” or “我們的“是給聯合治療公司及其子公司的。
我們的商業產品
我們的商業產品組合包括以下內容：
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| 產品 | 交付方式 | 指示 | 現狀 | 我們的領土 |
| 提瓦索 | 通過超聲波霧化器吸入 | 多環芳烴與PH-ILD | 在美國、阿根廷和以色列的商業銷售* | 世界範圍 |
| 重新調整 | 連續皮下注射 | 多環芳烴 | 在美國、歐洲大部分地區**、阿根廷、加拿大、智利、哥倫比亞、以色列、日本、墨西哥、祕魯、韓國和委內瑞拉進行商業銷售 | 世界範圍 |
| 重新調整 | 持續靜脈注射 | 多環芳烴 | 在美國、歐洲大部分地區**、阿根廷、加拿大、哥倫比亞、以色列、日本、墨西哥、祕魯、沙特阿拉伯和韓國進行商業銷售 | 世界範圍 |
| 用於重新調整的Remity泵 | 經預裝盒連續皮下注射 | 多環芳烴 | 在美國的商業銷售 | 世界範圍 |
| 奧倫硝胺 | 口頭的 | 多環芳烴 | 在美國的商業銷售 | 世界範圍 |
| 單位圖新 | 靜脈注射 | 高危神經母細胞瘤 | 在美國、加拿大和日本的商業銷售 | 世界範圍 |
| 建議 | 口頭的 | 多環芳烴 | 在美國的商業銷售 | 美國 |
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*Tyvaso僅在阿根廷和以色列被批准用於PAH。
*Remodlin在英國以外的大多數主要歐洲市場銷售和銷售。
治療肺動脈高壓的產品
世界衞生組織(誰)將肺動脈高壓分為五組。PAH被指定為世衞組織第1組，包括多種病因，如特發性(意味着病因不明)和遺傳性PAH，以及與結締組織疾病相關的PAH。與肺疾病相關的肺動脈高壓，如PH-ILD，已被列為世界衞生組織第三類肺動脈高壓。此外，PAH患者根據臨牀嚴重程度被分成不同的類別，從功能I級(無症狀)到功能IV級(嚴重症狀)，範圍從功能I級(無症狀)到功能IV級(嚴重症狀)。PAH療法的標籤適應症通常指出，該藥物的臨牀研究主要包括一個或多個功能類別的患者。
我們的肺動脈高壓產品最初被批准僅用於治療肺動脈高壓。2021年3月，我們的一種產品Tyvaso獲得批准，除治療PAH外，還可用於治療PH-ILD。我們正在進一步研究和開發Tyvaso的其他適應症。有關更多詳細信息，請參閲研究與開發下面。
肺動脈高壓是一種威脅生命的疾病，會影響肺部的血管，其特徵是肺動脈(從心臟到肺的血管)壓力增加。在將血液輸送到肺部時，肺動脈內的壓力升高會使心臟的右側承受壓力。這最終會導致右心衰竭，最終導致死亡。PAH以血管壁結構改變、血小板聚集和平滑肌細胞功能改變為特徵。我們相信，PAH影響着全球約50萬人。我們看到被診斷患有這種疾病的人數有所增加，但由於這種疾病的罕見和診斷的複雜性，只有一小部分PAH患者正在接受治療。
目前FDA批准的治療PAH的方法主要集中在三個不同的分子途徑上：前列環素途徑、一氧化氮途徑和內皮素途徑。針對這三種途徑的藥物類別包括：
•前列環素類似物和ip前列環素受體激動劑。研究表明，肺動脈高壓患者的前列環素水平降低，前列環素是一種自然產生的分子，可以鬆弛肺血管，防止血小板聚集，並抑制肺血管平滑肌細胞的增殖。模仿前列環素作用的藥物，稱為前列環素類似物，是公認的PAH治療方法。另一類治療稱為IP前列環素受體激動劑，也通過前列環素途徑處理PAH。與廣泛模擬前列環素作用的前列環素類似物相比，IP前列環素受體激動劑選擇性地與IP受體結合(並激活)，IP受體是幾種前列環素受體之一。
•磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑和可溶性鳥苷酸環化酶(SGC)刺激劑。PAH患者還被證明降低了負責產生一氧化氮的酶的水平，一氧化氮是體內一種自然產生的物質，會導致肺血管鬆弛。一氧化氮通過增加細胞內環磷酸鳥苷GMP(循環GMP)。因此，另一種公認的治療方法是使用被稱為PDE-5抑制劑的藥物來抑制環狀GMP的降解。此外，sGC是在內皮細胞中發現的一種酶，也是一氧化氮的受體。當一氧化氮與sGC結合時，該酶可促進環狀GMP的產生。因此，sGC刺激物也被批准用於治療PAH。
•內皮素受體拮抗劑。PAH患者還被證明內皮素-1水平升高，內皮素-1是體內一種自然產生的肽，會導致肺血管收縮和結構變化。因此，另一種公認的治療方法是用被稱為內皮素受體拮抗劑的藥物來阻斷內皮素的作用(ETRAS).
因為這三種途徑中的任何一種或全部都可能成為患者的治療靶點，所以這些類別的藥物可以單獨或聯合使用來治療PAH患者。我們目前在這些類別中的兩個類別銷售藥物。Remodlin、Tyvaso和Orenitram都是前列環素類似物Treprostinil的製劑，Adcirca是一種PDE-5抑制劑。
PH-ILD也是一種罕見的疾病，在美國至少影響3萬名患者。2021年3月，Tyvaso成為FDA批准的第一種也是唯一一種治療PH-ILD的藥物。此前，其他幾種主要療法已經在PH-ILD患者中進行了研究，但沒有顯示出益處，在某些情況下可能會顯示出不良後果。
提瓦索
Tyvaso最初被FDA批准用於治療PAH，並於2009年在美國商業化推出。我們向美國的專業藥品分銷商銷售Tyvaso。我們確認Tyvaso產品淨銷售額為6.075億美元、4.833億美元和4.156億美元，分別佔截至2021年、2020年和2019年12月31日的總收入的36%、33%和29%。Tyvaso在美國、以色列和阿根廷獲得批准並商業化。
Tyvaso每天四次，在每個治療過程中最多呼吸12次，大約需要3分鐘。Tyvaso需要使用我們專有的Tyvaso吸入系統進行管理，該系統由一個超聲波霧化器和相關附件組成。一個含有Tyvaso的安瓶每天被排入Tyvaso吸入系統一次，因此Tyvaso吸入系統每天只需要清潔一次。Tyvaso受FDA監管，是一種藥物-設備組合產品，由Tyvaso藥物產品和Tyvaso吸入系統組成。
文塔維斯®(Iloprost)是市場上唯一另一種FDA批准的吸入型前列環素類似物。患者每天需要通過霧化器吸入文達維6-9次。根據其包裝插頁，每個文達維斯吸入劑包括
通過噴霧器持續吸入4到10分鐘。我們在美國完成了一項開放標籤研究，調查患者從Ventavis轉向Tyvaso的臨牀效果。與Ventavis相比，這項研究中的患者在使用Tyvaso時平均每天節省約1.4小時。
確定Tyvaso有效性的研究主要包括有功能性III級症狀的PAH患者(他們可能在休息時沒有症狀，但他們的活動因呼吸急促、疲勞或幾乎暈倒而受到極大限制)。在我們的試驗中，Tyvaso總體耐受性良好。最常見的副作用是一過性咳嗽、頭痛、噁心、頭暈和麪色發紅。
在2020年2月，我們報告了增加PH-ILD患者Tyvaso的3期註冊研究，包括潛在的特發性肺纖維化患者(IPF)和合並肺纖維化和肺氣腫。該研究滿足其所有主要和次要端點。2021年1月和6月，來自增加這項研究發表在新英格蘭醫學雜誌和柳葉刀呼吸醫學，分別為。2021年3月，FDA批准了我們對Tyvaso NDA的功效補充，這導致了反映該結果的修訂標籤增加學習。因此，Tyvaso成為FDA批准的第一種也是唯一一種治療PH-ILD的療法，我們估計在美國至少有3萬名患者受到影響。我們正在與一家國際分銷商合作，尋求在歐洲和美國以外的其他地區批准Tyvaso用於PH-ILD，根據增加研究結果。
2018年8月，我們與屈臣氏實驗室(Watson Laboratory，Inc.)就專利訴訟達成和解。華生)與其簡短的新藥申請相關(安達)尋求FDA批准在美國銷售Tyvaso的仿製藥。根據這項和解協議的條款，沃森可能會從2026年1月開始在美國推出其仿製藥Tyvaso，儘管在某些情況下，沃森可能會被允許提前進入市場。有關更多詳細信息，請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
重新調整
雷莫林分別於2002年和2004年被FDA批准用於皮下和靜脈注射，自2002年以來一直在美國商業化銷售。我們向美國的專業藥品分銷商和國際藥品分銷商銷售Remodlin。我們確認Remodlin淨產品銷售額為5.137億美元、5.167億美元和5.87億美元，分別佔截至2021年、2020年和2019年12月31日的總收入的31%、35%和40%。雷莫林被用於治療肺動脈高壓患者，以減輕與運動相關的症狀。確定有效性的研究包括功能性II-IV級(中度到重度)症狀的患者。如上表所示，在美國以外，雷莫德林用於治療多環芳烴的產品在歐洲大部分地區、加拿大、墨西哥以及亞洲、中東和南美洲的各個國家都有銷售和銷售。
我們相信雷莫特林具有許多特性，使其成為競爭療法的一種有吸引力的替代品。雷莫德林在室温下是穩定的，因此在輸液過程中不需要冷卻，患者也不需要使用冷凍包或冰箱來保持穩定。曲普替尼在一定條件下具有高度的溶解性和高效性，這使得我們能夠在濃縮液中生產Remodlin。這使得治療性濃度的雷莫德林可以通過皮下和靜脈輸液的微型輸液泵以非常低的流速輸送。在補充外部輸液泵之前，可以連續輸注Remodlin長達48小時。這一特點與市場上基於非曲前列的、持續注射的前列環素療法形成了有利的對比-Flolan®、維萊特里®和非專利的環前列烯醇(Epoprotenol)。
氟烷和普通環前列烯醇在室温下不穩定(因此需要冷藏或使用冷卻包)，但Veleri在室温下可能會穩定，具體取決於其濃度。氟羅蘭、仿製依波前列烯醇和維萊特里的半衰期比雷莫德林短，需要在泵重新灌裝之前混合。這些有競爭力的產品都不能通過皮下輸液給藥，因此只能靜脈給藥。
我們還面臨着來自美國和國外的Remodlin仿製藥製造商的競爭。請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
患者必須使用第三方生產的外部泵來輸送雷莫德林。史密斯醫療公司(Smiths Medical，Inc.)史密斯醫療公司)生產美國大多數患者用於給Remodlin注射的泵，包括CADD-MS® 3 (MS-3)用於皮下注射Remodlin的泵，以及CADD-Legacy®泵輸送靜脈注射雷莫德林。2015年，史密斯醫療公司通知我們，它計劃停止生產MS-3泵和相關的墨盒。我們與史密斯醫療公司簽訂了一項協議，為進一步提供MS-3泵和藥筒的製造提供資金，這些泵和藥筒僅與品牌的Remodlin一起使用。我們最近開始銷售一種名為RemUnity的下一代皮下泵 泵，並正在開發更多的下一代皮下和靜脈給藥系統，如下所述研究與開發.
雷莫林有嚴重的副作用。例如，當皮下注射Remodlin時，大多數患者會引起不同程度的輸液部位疼痛和反應(發紅和腫脹)。不能耐受皮下注射雷莫德林引起的輸液部位疼痛的患者可以改為靜脈注射雷莫德林。靜脈注射雷莫德林通過外科植入的中心靜脈導管持續給藥，類似於氟蘭、維萊特里和非專利環丙烯醇。通過植入靜脈導管接受治療的患者有發生血流感染和嚴重的全身感染(稱為膿毒症)的風險。與皮下和靜脈注射雷莫林相關的其他常見副作用
包括頭痛、腹瀉、噁心、下巴疼痛、血管擴張和水腫。如下所示，在研究與開發，我們正在開發一種名為RemoPro™的前藥版本的Remodlin，以減少皮下注射曲普替尼引起的輸液部位疼痛。
留置泵
在……裏面二月 2021年，我們推出了限量商業銷售的RemUnity泵，這是與DEKA研發公司(DEKA Research&Development Corp)合作開發的一種用於皮下注射曲普替尼的預充式半一次性系統。德卡)根據獨家開發和許可協議。RemUnity泵由一個小型、輕便、耐用的泵和控制器組成，設計的使用壽命至少為三年。RemUnity泵使用裝滿Remodlin的一次性藥筒，與填充其他目前可用的皮下泵相比，連接到泵上的患者操作較少。2019年11月，我們與DEKA的一家附屬公司簽訂了一項供應協議，製造並向我們供應RemUnity泵。根據協議條款，我們將報銷DEKA及其附屬公司製造RemUnity泵的所有費用。
RemUnity泵主要由簽約的專業藥店提供給患者，這些藥店提供預先裝滿Remodlin的RemUnity泵一次性藥筒。如下所示，在研究與開發，我們正在開發一種新版本的RemUnity泵，使我們能夠在製造過程中預裝墨盒。這一版本預計將延長保質期，簡化供應鏈，並將允許患者手頭保留更多的藥物產品。
根據RemUnity患者在推出後不久的初步反饋，我們瞭解到，在某些情況下，泵的警報可能過於敏感。這些警報問題不會引起安全問題，但為了確保泵持續的積極體驗，我們最近暫停了向RemUnity介紹新患者的工作，同時我們與DEKA合作優化警報配置文件。在我們繼續進行更廣泛的發射之前，我們正在對泵的警報進行最後的測試。
奧倫硝胺
Orenitram是FDA批准的唯一口服前列環素類似物，也是唯一在美國批准的口服PAH前列環素類藥物，可以滴定到最大耐受量，沒有劑量上限。2013年，FDA批准奧侖硝胺用於治療肺動脈高壓患者，以提高運動能力。支持Orenitram療效的主要研究是一項為期12周的單一治療研究，在該研究中，PAH患者沒有接受任何批准的背景PAH治療。2018年8月，我們宣佈我們對奧雷西蘭的臨牀研究稱為自由-電動汽車已經達到了第一次臨牀惡化事件的延遲時間這一主要終點。特別值得一提的是，初步結果顯示，與安慰劑相比，口服多環芳烴背景療法時，奧倫西蘭的臨牀惡化風險降低了25%(p=0.0391)，與安慰劑相比，服用奧倫西蘭的患者病情惡化的風險降低了61%(p=0.0002)。2019年10月，FDA批准了我們新藥申請的一項補充(NDA)更新Orenitram標籤以反映自由-電動汽車結果。因此，奧侖硝胺現在被證明可以延緩疾病進展，提高運動能力。隨機治療結束時，奧侖西蘭組和安慰劑組的死亡率相似。然而，在可獲得數據的參與者中(89%)，與研究結束時服用安慰劑相比，奧侖西蘭的死亡風險降低了37%(p=0.0324)。這些死亡率數據沒有反映在FDA批准的標籤中，因為它們包括開放標籤擴展研究中積累的數據。
中的次要端點自由-電動汽車這項研究包括6分鐘步行距離與基線的變化(6MWD)、Borg呼吸困難評分(呼吸短促試驗)、功能分級、NT-proBNP水平、6MWD和Borg呼吸困難聯合評分。以下彙總了FDA批准的更新標籤中未包含的次要端點數據：
•6MWD的變化：中位數6MWD在第24周趨於改善(Hodges-Lehmann治療估計：7米)。與安慰劑相比，在36周(13米)和48周(21米)，奧侖硝胺改善了6MWD的中位數。
•Borg呼吸困難評分和WHO功能分級的變化: 當被分類為“改善”、“無變化”或“惡化”時，與安慰劑相比，在24、36和48周，Orenitram組的參與者在Borg呼吸困難評分和WHO功能分級上表現出顯著的正向轉變。
•NT-proBNP水平的變化: 在24周和36周，奧侖硝胺顯著改善NT-proBNP水平。根據研究方案，48周時未對NT-proBNP進行評估。
•6MWD和Borg呼吸困難綜合評分的變化綜合6MWD和Borg呼吸困難評分，與安慰劑相比，在第24周評估時，Orenitram組顯著改善。
2020年，我們發表了一項回顧性研究的結果，在該研究中，在治療的前六個月，與Orenitram相比，selexipag與PAH相關的醫療費用平均高出67%。Selexipag和Orenitram是FDA批准的僅有的口服前列環素類藥物。
我們向在美國銷售Tyvaso和Remodlin的同一專業藥品分銷商銷售Orenitram。我們確認Orenitram淨產品銷售額為3.061億美元、2.931億美元和2.253億美元，分別佔截至2021年、2020年和2019年12月31日的總收入的18%、20%和16%。確定療效的研究主要包括功能性II-III級症狀和病因為特發性或遺傳性PAH(66%)或與結締組織疾病相關的PAH(26%)的患者。最常見的副作用
在我們的臨牀研究中觀察到頭痛、噁心和腹瀉。Orenitram目前只在美國獲得批准。我們的經銷商正尋求在美國以外的某些國家批准Orenitram。
2018年2月，我們與阿特維斯實驗室FL，Inc.(阿特維斯)與其ANDA尋求FDA批准在美國銷售仿製藥Orenitram有關。根據這項和解協議的條款，阿特維斯可能會從2027年6月開始在美國推出其仿製藥Orenitram，儘管在某些情況下，阿特維斯可能會被允許更早進入市場。我們還與另一家仿製藥公司ANI製藥公司(ANI PharmPharmticals，Inc.)就其尋求在美國銷售仿製藥Orenitram的ANDA進行專利訴訟。有關更多詳細信息，請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
建議
Adcirca是一種PDE-5抑制劑，其活性藥物成分為他達拉非。他達拉非也是Cialis的有效藥物成分。®，由禮來公司(Eli Lilly And Company)銷售(莉莉)用於治療勃起功能障礙。我們於2008年從禮來公司手中獲得了Adcirca在美國處理多環芳烴的商業權。我們以禮來公司確定的價格出售Adcirca，這與Cialis的定價是平價的。我們確認Adcirca產品淨銷售額為5590萬美元、6730萬美元和1.072億美元，分別佔我們截至2021年、2020年和2019年12月31日的總收入的3%、4%和7%。
2009年，FDA批准Adcirca的推薦劑量為40毫克，使其成為治療PAH的唯一每日一次的PDE-5抑制劑。提示加減可提高肺動脈高壓患者的運動能力。確定有效性的研究主要包括功能性II-III級症狀的患者。頭痛是最常見的副作用。
2018年8月，Mylan N.V.宣佈推出其仿製藥Adcirca，這對Adcirca的淨產品銷售造成了實質性的不利影響。2019年2月，更多的公司推出了AdCirca的仿製藥版本。2020年6月，我們修改了AdCirca許可協議，將其有效期延長至2023年12月31日。有關更多詳細信息，請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場獨佔性-非專利競爭和對我們知識產權的挑戰。
治療癌症的產品-聯合圖新
2015年3月，FDA批准了我們的生物製品許可證申請(BLA聯合用藥(Unituxin)聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素-2和13-順式維甲酸，用於治療高危神經母細胞瘤(一種罕見的兒科癌症)患者，這些患者對先前的一線多藥聯合治療至少部分有效。Unituxin是一種嵌合的單克隆抗體，由小鼠和人類的DNA組成，可誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性，這是一種細胞介導的免疫機制，通過這種機制，免疫系統可以主動針對已被特定抗體結合的細胞。聯合用藥有嚴重的副作用，包括感染、輸液反應、低鉀血癥、低血壓、疼痛、發熱和毛細血管滲漏綜合徵。2018年11月，我們獲得加拿大衞生部批准將聯合圖新上市，並於2019年底在加拿大啟動了該產品的商業銷售。2021年6月，我們的日本經銷商獲準在日本銷售聯合圖新，並在不久之後開始銷售。
我們確認Unituxin淨產品銷售額為2.023億美元、1.229億美元和1.137億美元，分別佔截至2021年、2020年和2019年12月31日的總收入的12%、8%和8%。
研究與開發
我們的大部分研究和開發工作集中在以下流水線項目上。我們還參與了各種額外的研究和開發工作，包括旨在通過再生醫學、三維器官生物打印、異種移植和其他技術增加可移植器官和組織的供應，並改善移植接受者的結果的技術。此外，我們還參與了其他各種研究和開發工作，包括旨在通過再生醫學、三維器官生物打印、異種移植和體外實驗肺灌注。請注意，我們對我們的研究和開發計劃的期望會受到下述條款所述風險的影響管理層的討論與分析--新冠肺炎對我們業務的影響和風險因素-與我們產品相關的風險-我們面臨着與新冠肺炎大流行相關的風險和不確定性，這可能會在一段未知的時間內嚴重擾亂我們的運營和/或業務。
選擇管道程序
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| 產品 | 交付方式 | 指示 | 現狀
研究名稱 | 我們的領土 | |
| Tyvaso DPI™(曲普替尼) | 通過預先填充的一次性墨盒吸入乾粉 | 多環芳烴與PH-ILD | 第三階段微風和關鍵的藥代動力學研究完成；NDA正在等待FDA的批准，預計將在2022年5月做出決定 | 世界範圍 | |
提瓦索
(曲普替尼) | 吸入 | PH-COPD | 第三階段完美無缺學習 | 世界範圍 | |
遠程專業版™
(皮下注射雷莫林前體藥物) | 連續皮下注射 | 多環芳烴 | 階段1 | 世界範圍 | |
| 替瓦索(曲普替尼) | 吸入 | IPF | 第三階段提頓研究 | 世界範圍 | |
Ralinepag
(IP受體激動劑) | 口頭的 | 多環芳烴 | 第三階段預支研究 | 在世界範圍內，受某些亞洲地區授予的超額許可證的限制 | |
奧羅拉-GT™
(基因療法) | 靜脈注射 | 多環芳烴 | 藍寶石留學(加拿大註冊階段) | 美國 | |
Remity泵和RemoPro
如上所述，在治療肺動脈高壓的產品--靜脈泵2021年2月，我們啟動了RemUnity泵的商業銷售，這是與DEKA合作根據獨家開發和許可協議開發的一種用於皮下注射曲普替尼的預充式半一次性系統。REMUNITY泵由一個小型、輕便、耐用的泵和單獨的控制器組成。RemUnity泵使用裝滿Remodlin的一次性藥筒，與填充其他目前可用的皮下泵相比，連接到泵上的患者操作較少。2019年11月，我們與DEKA的一家附屬公司簽訂了一項供應協議，製造並向我們供應RemUnity泵。根據協議條款，我們將報銷DEKA及其附屬公司製造RemUnity泵的所有費用。
RemUnity泵主要由簽約的專業藥店提供給患者，這些藥店提供預先裝滿Remodlin的RemUnity泵一次性藥筒。我們還在開發該系統的一個版本，其中將包括作為製造過程的一部分預先填充的一次性組件。這一版本預計將延長保質期，簡化供應鏈，並將允許患者手頭保留更多的藥物產品。
我們正在進行一系列的第一階段研究，以開發一種名為RemoPro的新的曲普替尼前體藥物，該藥物旨在實現皮下給藥，而不會出現目前與皮下Remodlin相關的部位疼痛。作為一種前體藥物，RemoPro被設計為在皮下組織中不起作用，這將減輕或消除局部疼痛，並在被吸收到血液中後代謝為曲普替尼。
最後，我們正在與兩家醫療設備製造商合作，為Remodlin開發額外的下一代泵系統。
提瓦索-完美無缺和提頓研究
我們正在註冊一項第三階段的註冊研究，名為完美無缺，這是一項關於世界衞生組織(WHO)第三組肺動脈高壓合併慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的Tyvaso的研究(PH-COPD)。目前還沒有FDA批准的治療PH-COPD的方法，我們估計在美國有10萬名患者受到影響。
我們還註冊了一項第三階段的研究，名為提頓1，這是一項關於特發性肺纖維化患者的Tyvaso的研究。這項研究的主要終點是絕對用力肺活量(FVC)從基線到第52周。這個提頓1這項研究是由來自增加這項研究表明，患有纖維化肺疾病的肺動脈高壓患者的某些關鍵肺功能參數得到了改善(改善了絕對用力用力肺活量，減少了潛在肺部疾病的惡化)。具體地説，在增加研究表明，在第8周和第16周，使用TYVISO治療可以顯著改善預計的用力肺活量百分比，其中特發性間質性肺炎(第8周：2.0%，p=0.0373和第16周：2.9%；p=0.0096)和特發性肺間質肺炎(第8周：2.5%；p=0.0380和第16周：3.5%；p=0.0147)的潛在病因改善最大。在慢性過敏性肺炎和環境/職業性肺部疾病患者中也觀察到一致的陽性效果。這些數據點與曲普替尼抗纖維化活性的大量臨牀前證據相結合，表明Tyvaso可能為纖維化肺部疾病患者提供一種治療選擇。2020年12月，FDA批准了Treprostinil治療IPF的孤兒稱號。我們也在開始提頓2，這是關於IPF中Tyvaso的額外的3期研究，類似於提頓1，但將在美國以外的地方進行。
如果Tyvaso DPI獲得批准，並且完美無缺和提頓研究成功後，我們還計劃尋求FDA的批准，將Tyvaso-ILD的標籤擴展到分別包括PH-COPD和IPF。
Tyvaso DPI
我們已經開發了一種名為Tyvaso DPI的吸入曲普替尼乾粉製劑，獲得了MannKind Corporation(MannKind Corporation)(曼肯德)。Tyvaso DPI結合了乾粉配方技術和夢幻船®吸入器技術在曼肯德的Afrezza中的應用®(人胰島素)Inhala該產品於2014年獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准。如果FDA批准Tyvaso DPI，我們相信這種新的吸入型Trepr與霧化的Tyvaso吸入溶液療法相比，Ostinil療法將為PAH和PH-ILD患者提供實質性的生活方式益處，因為它將：(1)管理時間更少，更容易維護，因為設備和藥物將以預填充、一次性使用的盒裝提供，不需要清潔和填充；以及(2)移動性和更方便，因為Dreambove設備和與Tyvaso DPI一起使用的藥盒的緊湊設計使設備能夠
我們完成了兩項Tyvaso DPI的臨牀研究。一項是在健康志願者中進行的研究，比較了Tyvaso DPI和Tyvaso吸入液的藥代動力學。我們在2020年10月完成了這項研究，並在2021年1月宣佈，這項研究證明瞭Tyvaso DPI和Tyvaso吸入液之間存在類似的全身性Treprostil暴露。2020年12月，我們完成了一項名為微風這項研究評估了將肺動脈高壓患者從Tyvaso吸入液轉換為Tyvaso DPI的安全性和藥代動力學。這個微風研究證明，在從Tyvaso吸入液轉為肺動脈高壓的受試者中，Tyvaso DPI的安全性和耐受性，以及Tyvaso DPI和Tyvaso吸入液之間類似的全身性三磷酸腺苷暴露。2021年4月，我們向FDA提交了一份NDA，尋求批准Tyvaso DPI治療PAH和PH-ILD。
2021年10月15日，FDA向我們提供了一封完整的回覆信(CRL)，其中拒絕批准Tyvaso DPI NDA。在其完整的迴應中，FDA列舉了一個阻礙Tyvaso DPI獲得批准的單一缺陷，這與第三方分析測試機構對Treprostinil藥物物質的公開檢查問題有關。CRL指出，但沒有指出這是一個不足之處，FDA尚未完成對2021年7月提交給FDA的一份公民請願書的審查，該請願書涉及Tyvaso DPI中一種賦形劑的安全性。2021年12月，我們重新向FDA提交了NDA，解決了CRL中引用的單一缺陷。2022年1月，FDA接受了我們重新提交的保密協議進行審查，並將我們的保密協議指定為1級重新提交，預計兩個月的審查期將於2022年2月結束。2022年2月，FDA要求提供有關Tyvaso DPI肺部安全性的更多信息。我們迴應了FDA的要求，FDA表示，我們的迴應構成了對Tyvaso DPI NDA的重大修訂，該修訂將FDA審查懸而未決的NDA的預期截止日期延長至2022年5月。
2021年8月，我們與MannKind簽訂了一項商業供應協議(供應協議)，後來於2021年10月修訂。根據供應協議，MannKind負責製造Tyvaso DPI，並在成本加成的基礎上向我們供應Tyvaso DPI。除非提前終止，否則供應協議的初始期限將持續到2031年12月31日，此後將自動續簽連續兩年的附加期限，除非我們在初始期限或任何附加續訂期限結束前發出24個月的書面不續訂通知，或MannKind發出48個月的書面通知不續簽。每一方當事人都有慣常的終止權，包括對另一方當事人的重大違約行為的終止，這些違約行為在特定的時間範圍內得不到補救，或者在另一方當事人清算、破產或資不抵債的情況下終止。
Ralinepag
Ralinepag是正在開發的治療PAH的下一代口服、選擇性和有效的前列環素受體激動劑。我們正在進行兩項Ralinepag的3期研究：(1)提前取得成果，這是一項以首次臨牀惡化事件的主要終點為主要終點的PAH患者的Ralinepag的事件驅動研究；以及(2)超前容量研究雷尼培格對以心肺運動試驗峯值攝氧量改變為主要終點的肺動脈高壓患者運動能力的影響。 這兩項研究都是全球性、多中心、安慰劑對照試驗，對口服背景PAH療法已獲批准的患者進行試驗。
極光-GT
我們正在進行一項臨牀研究(名為藍寶石)一種名為Aurora-GT的基因治療產品，在該產品中，分離出PAH患者自身的內皮祖細胞，並將其轉染人內皮型一氧化氮合酶基因，進行擴增體外實驗，然後送回給同一個病人。本產品旨在重建肺部受PAH損害的血管。這項研究正在加拿大進行，旨在作為加拿大監管機構提交的註冊階段研究，由加拿大北方治療公司贊助，我們在該公司中擁有49.7%的投票權股份和71.8%的財務股份。我們有獨家權利在美國追求這項技術，並將在以下情況下評估尋求FDA批准Aurora-GT的情況藍寶石是成功的。
器官制造
每年，終末期器官衰竭導致數百萬人死亡。這些患者中有相當一部分本來可以從器官移植中受益。不幸的是，在過去的半個世紀裏，可用於移植的可用的捐贈器官的數量並沒有顯著增加，而需求卻在飆升。我們的長期目標旨在解決這一短缺問題。隨着技術的進步，我們相信，創造無限量的可耐受的人造器官現在主要是一個工程挑戰，我們致力於尋找工程解決方案。我們致力於各種技術的研究和開發，旨在增加可移植器官和組織的供應，並通過再生醫學、三維器官生物打印、異種移植和體外實驗肺灌注。
2019年，我們與阿拉巴馬大學伯明翰分校(UAB)開發一個試點規模的、指定的無病原體設施來飼養轉基因豬，目標是在短期內開始對我們稱為UKidney™的異種移植腎臟進行人體臨牀試驗。2020年8月，UAB開始在該設施進行運營，首次引入轉基因豬，並於2021年3月，該設施獲得了美國實驗室動物護理認可協會(American Association For Actified Of Labal Animal Care)的合規性重新認證。2019年，我們還與紐約大學朗格尼健康(NYU Langone Health)(紐約大學)和馬裏蘭大學巴爾的摩分校，對我們的豬異種移植物進行臨牀前測試，這些異種移植物已經生成了關於我們的UKidney、UThymoKidney™和UHearts™的數據。
雖然我們繼續開發和商業化針對罕見和危及生命的疾病的療法，但我們認為器官制造是對一系列疾病的補充解決方案，其中許多疾病(如PAH)迄今已被證明通過更傳統的藥物和生物療法是無法治癒的。出於這個原因，我們在2015年創建了一家全資擁有的中國人民銀行，名為肺生物技術中國人民銀行，特許成立的明確目的是“地址[英]國家對可移植肺和其他器官的嚴重短缺，以及各種技術，要麼推遲了對這些器官的需求，要麼擴大了供應。“這也是為什麼我們把開發包括在內的原因。”擴大可移植器官可獲得性的技術“作為我們明確的公共利益目標的一部分，我們在2021年將聯合治療公司轉變為PBC。
最近，我們宣佈了器官制造項目的幾項關鍵成果：
•首例成功的豬心臟異種移植2022年1月，馬裏蘭大學醫學院的外科醫生在FDA擴大准入授權的情況下，成功地將一個實驗性的、轉基因的UHeart移植到了一個活人身上。
•臨牀前人體模型中成功的UKidney測試：2021年9月，紐約大學和UAB的合作者在腦死亡的器官捐贈者身上測試了我們的轉基因豬的UThymoKidney和UKidney，提供了臨牀前證據，證明轉基因豬器官可以超越異種移植最接近的免疫學障礙。UAB實驗的結果發表在美國移植雜誌在2022年1月。
•前活人肺灌注：2022年1月，我們宣佈超過200名患者在使用我們的集中式肺移植系統後接受了肺移植。體外實驗肺灌注服務。體外實驗肺灌注技術使外科醫生能夠評估邊緣肺的功能，以確定肺是否適合移植，從而增加了可移植肺的數量。這樣就可以使用原本不會被移植的肺。
•無人機運送器官：2021年10月，我們在多倫多總醫院成功完成了有史以來第一次移植肺的交付，證明瞭我們用零碳足跡飛機交付我們製造的器官的目標的可行性。
已停產的計劃
•特雷維恩特.2018年8月，我們收購了SteadyMed Ltd.(SteadyMed)，該公司正在開發Trevyent，一種用於皮下給藥的藥物-裝置組合產品Trevyent。收購SteadyMed後，我們於2019年6月向FDA提交了Trevyent的保密協議。2020年4月，FDA向我們發佈了一份CRL拒絕批准保密協議。在CRL之後，FDA提供的補充意見表明，我們需要重新設計產品，以在某些方面提高泵的準確性，並對重新設計的產品進行臨牀研究。這些額外的步驟可能會造成相當大的額外延遲，而額外的開發努力可能最終無法成功解決FDA的評論。考慮到FDA的這一額外反饋，我們認為繼續開發Trevyent在商業上不再合理，並停止了為美國市場開發該產品的努力。
•植入型Remodlin系統.2021年6月22日，我們和美敦力公司(美敦力)同意停止進一步努力開發Remodlin植入型系統並將其商業化(ISR)。作為背景，我們自2009年以來一直與美敦力合作開發ISR，通過美敦力開發的植入式系統為PAH患者提供雷莫德林。2019年2月25日，我們與美敦力公司簽訂了一項商業化協議，規定雙方合作在美國將ISR商業化(商業化協議)。儘管FDA批准了美敦力的上市前審批申請，但美國食品和藥物管理局(FDA)(PMA)對於2017年12月的ISR，該產品的商業發佈要求美敦力作為申請人滿足其PMA批准的某些條件。基於過去幾年PAH治療方案和範例的演變，以及滿足FDA批准條件所需的預期努力，我們和美敦力決定停止進一步努力開發ISR並將其商業化。我們正在與美敦力合作，共同商定一種方法來逐步結束開發計劃，並支持已經登記參加ISR臨牀研究的患者，費用由我們承擔。自2021年6月22日起，雙方同意終止《商業化協議》。
•OreniPro. 2022年2月，我們停止了口服前藥版本Orenitram的開發，我們稱之為OreniPro，因為最近的藥代動力學分析表明，OreniPro的劑量計劃將與Orenitram相似。
銷售及市場推廣
我們的商業PAH和PH-ILD產品的營銷戰略是利用我們的銷售和營銷團隊接觸處方者羣體：(1)提高PAH和PH-ILD的認識；(2)提高對PAH的漸進性和早期治療的重要性的理解；(3)提高對我們的商業產品以及它們如何適應疾病發展和治療的不同階段的認識。
商業產品的分銷
Tyvaso、Remodlin、Remunity泵、Orenitram和Unituxin在美國的分佈
我們通過兩家簽約的專業藥品分銷商在全美分銷Tyvaso、Remodlin、RemUnity泵和Orenitram：Accredo Health Group，Inc.及其附屬公司(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS專業知識)。假設FDA批准，我們將通過這些分銷商分銷Tyvaso DPI。T這些分銷商被要求保持一定的最低庫存水平，以確保向服用我們療法的患者提供不間斷的供應。我們按服務收費的方式向Accredo和CVS Specialty支付與這些產品分銷相關的某些輔助服務。如果我們的任何分銷協議到期或終止，在某些情況下，我們可能會被要求回購我們的經銷商持有的任何未售出的庫存。
這些專業藥品分銷商負責幫助患者獲得我們基於曲普替尼的產品的費用報銷，並提供其他支持服務。根據我們的經銷協議，我們以我們確定的轉讓價格向這些分銷商銷售我們的每一種基於曲普替尼的產品。我們還在美國建立了患者援助計劃，向符合條件的未參保或參保不足的患者免費提供我們的基於曲普替尼的產品。Accredo和CVS Specialty協助我們管理這些計劃。
我們通過與ASD Specialty Healthcare，Inc.(ASD Specialty Healthcare，Inc.)簽訂獨家經銷協議，在全美經銷聯合圖欣。ASD)，美國卑爾根公司的附屬公司。根據這項協議，我們以我們確定的轉讓價格將Unituxin出售給ASD，併為與Unituxin的分銷和支持相關的服務支付ASD費用。
只要我們提高其中任何一種產品的價格，每年的漲幅通常都是個位數的百分比。
“廣告”在美國的分佈
根據我們與禮來公司的製造和供應協議，禮來公司通過其批發商網絡代表我們製造和分銷Adcirca，其方式與其分銷自己的醫藥產品的方式相同。根據本協議的條款，在禮來公司完成Adcirca的製造後，我們將擁有Adcirca的所有權。Adcirca根據禮來公司收到的採購訂單發貨給客户。一旦發貨，禮來公司就會發送發票，並按照慣例的折扣和回扣(如果有的話)從客户那裏收取應付金額。儘管禮來公司代表我們提供這些服務，但我們仍然承擔損失風險，因為它與庫存、產品退貨和不付款發票有關。製造和供應協議將一直有效，直到2023年12月31日我們的AdCirca許可協議到期或提前終止。根據許可協議，禮來公司保留了與Adcirca有關的所有監管活動的權力，以及其零售定價，零售定價一直並預計將保持與Cialis的平價。我們還在美國建立了一個患者援助計劃，向符合條件的未參保或參保不足的患者免費提供Adcirca。
Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin的國際分佈
我們目前在美國以外地區向各個分銷商銷售Remodlin，每個分銷商在歐洲、中東、亞洲以及中南美洲的一個或多個國家擁有獨家經銷權。我們在美國以外的主要分銷商是Grupo Ferrer Internacional，S.A.(費雷爾)，該公司在這些地區中的許多地區擁有Remodlin營銷授權權。我們以商業方式向在以色列和阿根廷擁有獨家經銷權的分銷商銷售Tyvaso。我們還通過專業藥品批發商在加拿大分銷Remodlin和Unituxin。在一些我們沒有獲得銷售Remodlin許可證的市場，如土耳其、臺灣和英國，Remodlin可以在指定患者的基礎上獲得，但不是在市場上銷售，在這種情況下，單個患者的治療方案是由國家醫學審查委員會、醫院或醫療計劃在個案的基礎上批准的。在某些國家，類似的命名患者計劃也適用於Tyvaso。2020年11月，我們與費雷爾簽訂了一項獨家協議，在奧瑞硝胺也擁有Remodlin分銷權的地區分銷Orenitram。Ferrer計劃向歐洲藥品管理局(EMEA)提交奧倫硝胺的營銷授權申請(EMA)2022年。2021年12月，我們與費雷爾達成了一項獨家協議，在Tyvaso也擁有Remodlin分銷權的地區分銷Tyvaso。Ferrer計劃尋求Tyvaso在歐洲和其他幾個地區治療PH-ILD的營銷授權批准。我們通過一家在2021年第二季度獲得日本營銷授權的第三方分銷商在日本分銷聯合圖欣。
專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品獲得並保持專利保護，保護商業祕密，防止第三方侵犯我們的專有權，並在不侵犯美國和世界其他國家專有權的情況下運營。這些專有權中的許多都源於許可證和與第三方的其他戰略關係。除了知識產權，美國和國際監管機構經常為生物製藥產品製造商提供市場排他期。
專利為所有者提供了排除他人實施一項發明的權利。專利可能涵蓋產品的有效成分、用途、配方、劑量、給藥方式、給藥機制、製造工藝和其他方面。任何特定產品的專利保護期通常取決於各種專利的到期日，並可能因國而異，具體取決於專利的類型、覆蓋範圍和一國可獲得的侵權補救措施。我們的大多數商業產品和研究產品都受到專利的保護，這些專利的到期日期各不相同。
在美國和其他地方，生物製藥產品和方法的專利保護範圍和範圍存在重大法律問題。因此，我們不能確定我們擁有或許可的專利申請是否會作為專利發佈，或者我們發佈的專利是否會針對競爭對手提供有意義的保護。專利一旦頒發，就會受到美國和其他國家的行政訴訟和司法訴訟的挑戰。這樣的程序包括複查，各方間評論(知識產權)、授權後審查和美國專利商標局的幹預程序，以及歐洲專利局的反對程序。可能需要通過訴訟來強制執行、捍衞或獲得我們的專利和其他知識產權。任何行政訴訟或訴訟都可能需要我們投入大量資源，而且根據結果，可能會對我們某些專利或其他專有權利的範圍、有效性或可執行性產生不利影響。
Tyvaso、Remodlin和Orenitram專有權
我們有多項已頒發的專利和正在申請的專利，涵蓋了我們的基於曲普替尼的產品Tyvaso、Remodlin和Orenitram。我們已經獲得了兩項與製造曲普替尼相關的專利，這兩項專利將於2028年到期，並被列入FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中，通常被稱為橙色書(見橙色書下圖)，適用於Tyvaso、Remodlin和Orenitram。這兩項專利均受制於下文討論的知識產權程序仿製藥競爭與我國知識產權面臨的挑戰.
除了上面提到的曲普替尼專利外，我們還有其他特定於我們基於曲普替尼的產品的專利，包括以下專利：
•提瓦索。 我們已經獲得了兩項專利，一項是治療肺動脈高壓的方法，另一項是治療肺動脈高壓的試劑盒。這兩項專利將於2028年到期，並列在《橘子書》中。與這兩項專利相對應的專利在其他幾個國家頒發。我們還獲得了兩項通過吸入給予曲普替尼治療肺動脈高壓的專利，這兩項專利將於2024年到期。這兩項專利也列在《橙色書》中。
•重新調整. 我們已經獲得了三項美國專利，涵蓋雷莫林的一種改進稀釋劑，將於2028年和2029年到期。我們還有另一項專利，涉及靜脈注射某些稀釋劑的雷莫德林，該專利將於2024年到期。我們已經獲得了兩項專利，涉及一種帶有檸檬酸緩衝液的曲普替尼配方，將於2024年到期。我們已經獲得了另一項專利，該專利涉及一種通過靜脈注射一定速率給予曲普替尼治療肺動脈高壓的方法，該專利將於2024年到期。所有這七項專利都列在《橙色書》中。
•奧倫硝胺. 我們的Orenitram專利涵蓋治療多環芳烴的使用方法、口服配方、受控水分儲存和製造方法，以及Supernus製藥公司授權給我們的控制釋放配方。(上流星)。這些專利將在2024年至2031年期間在美國到期，並在2024年至2030年期間在世界各國到期。
我們還有更多與Tyvaso、Remodlin和Orenitram相關的美國和國際專利申請待決。
橙色書
在通過保密協議尋求藥物批准時，或在批准保密協議後頒發新專利時，申請人必須向FDA提交每一項專利，該專利要求涵蓋申請人的產品或產品的使用方法。提交的每一項專利隨後都會發表在橙色書上。看見政府管制--專利期限與管制排他性有關更多詳細信息，請參見下面的內容。Remodlin目前擁有9項未到期的橙書上市專利，到期日從2024年到2029年不等。Tyvaso目前有六項未到期的橙書上市專利將於2028年到期。Orenitram目前擁有12項未到期的橙皮書列出的專利，到期日期從2024年到2031年不等。更多的專利申請正在等待中，如果獲得批准，可能有資格在橙皮書中列出。
監管排他性
•提瓦索。 2010年，FDA批准Tyvaso為孤兒藥物指定，導致孤兒專營期於2016年7月到期。2021年3月，FDA授予Tyvaso為期三年的PH-ILD臨牀試驗獨家經營權，因為增加研究和擴展Tyvaso標籤以包括PH-ILD適應症。這一專營期將延長至202年3月。4，如果Tyvaso DPI被批准用於PH-ILD，還將覆蓋它。二零零四年，歐盟委員會將Tyvaso指定為治療PAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的孤兒藥物，這將賦予我們十年的專營期，如果我們獲得上市批准的話。2020年12月，FDA批准了用於治療IPF的曲普替尼的孤兒稱號。因此，如果我們的提頓研究是成功的，FDA批准我們的補充NDA更新Tyvaso標籤以包括IPF適應症，FDA應該為新適應症授予七年的孤兒藥物專營權。
•雷莫德林。 Remodlin在美國和歐洲的監管排他性已經到期。
•奧倫尼特蘭。 2019年11月，在我們的補充保密協議獲得批准以反映自由-電動汽車結果在Orenitram的標籤上，FDA授予孤兒專有權，因為新的適應症表明Orenitram可以延緩PAH患者的疾病進展。這項專營權將於2026年10月到期。
Supernus許可證
2006年，我們與Supernus簽訂了獨家許可協議，使用Supernus的某些技術製造Orenitram。根據協議，我們在基於開發和商業推出用於PAH的Orenitram的特定里程碑實現時向Supernus支付一定的金額，如果我們開發Orenitram作為第二個適應症，我們將有義務支付額外的里程碑付款。此外，協議規定，我們將根據全球淨銷售額支付個位數的百分比特許權使用費。這項特許權使用費的期限將於2026年第二季度到期。
仿製藥競爭與我國知識產權面臨的挑戰
Remodrin-仿製競爭
我們解決了與Sandoz，Inc.(桑多茲)與ANDA尋求FDA批准銷售Remodlin的仿製藥有關，2019年3月，Sandoz宣佈其仿製藥在美國上市。我們還與其他仿製藥公司達成了類似的和解協議，其中一些公司還推出了Remodlin的仿製藥的銷售。到2021年12月31日，我們已經看到Remodlin在美國的銷售因仿製藥Treprostinil的競爭而受到的影響微乎其微。我們目前正在與Sandoz及其營銷合作伙伴RareGen進行訴訟，RareGen是Liquidia Corporation(Liquidia Corporation)(Liquidia Corporation)的子公司。液化石膏)，涉及用於皮下輸送雷莫德林的輸液裝置。我們瞭解到，仿製曲普替尼最初是由Sandoz/RareGen公司推出的，僅供靜脈注射使用。2021年5月，Liquidia宣佈，在FDA批准了一種可以通過史密斯醫療MS-3泵輸送產品的藥盒後，Sandoz的仿製曲普替尼已可用於皮下使用。見附註14-訴訟，我們的合併財務報表包含在本報告中。
多個歐洲國家的監管機構於2018年開始批准Remodlin的仿製藥版本，隨後於2019年和2020年在這些國家中的大多數國家批准定價並推出。因此，我們的國際Remodlin收入面臨壓力，原因是競爭加劇，以及某些國際分銷商銷售的Remodlin在受仿製藥競爭影響的國家銷售的合同轉讓價格降低。
Tyvaso和Orenitram-未來潛在的仿製藥競爭
我們還與Watson和Actavis解決了與他們的ANDA相關的訴訟，尋求FDA批准在我們的某些美國專利到期之前分別銷售Tyvaso和Orenitram的仿製藥。根據和解協議，沃森和阿特維斯可以從2026年1月開始在美國銷售他們的仿製藥Tyvaso和Orenitram
和2027年6月，儘管在某些情況下他們可能會被允許更早進入市場。來自這些仿製藥公司的競爭可能會減少我們的淨產品銷售額和利潤。我們最近對ANI提起了專利侵權訴訟，因為ANI的ANDA正在尋求FDA的批准，以銷售Orenitram的仿製藥。這起訴訟還處於非常早期的階段，審判定於2023年5月。如果ANI在懸而未決的訴訟中獲勝，它可能會加速發起對Orenitram的仿製藥競爭，這可能會減少我們的產品淨銷售額和利潤。見附註14-訴訟，我們的合併財務報表包含在本報告中。
Liquidia-Yutrepia
我們正在與Liquidia就與Tyvaso相關的三項專利進行專利訴訟。訴訟同時在兩個論壇進行：(1)聯邦地區法院；(2)專利審判和上訴委員會(PTAB美國專利商標局)。
作為背景，Liquidia在2020年1月向美國食品和藥物管理局提交了初步的保密協議，以批准Yutrepia™(前身為LIQ861)，這是一種用於吸入的曲普替尼的乾粉製劑。Yutrepia NDA是根據505(B)(2)調控途徑提交的，Tyvaso作為參考上市藥物，並於2021年11月獲得FDA的初步批准。如果Liquidia推出Yutrepia，它將與Tyvaso、Tyvaso DPI(如果獲得批准)和我們其他基於Treprostinil的產品直接競爭。
在Yutrepia NDA最初提交後，我們向聯邦地區法院提起訴訟，指控Liquidia侵犯了我們的三項專利。因此，FDA自動禁止在最長30個月(2022年10月到期)內批准Liquidia的NDA的最終批准，或在地區法院訴訟做出最終判決之前(以先發生者為準)。Liquidia爭辯説，這三項專利的每一項主張都是無效的和/或沒有受到Yutrepia的侵犯。審判定於2022年3月進行。
另外，Liquidia一直試圖通過向PTAB提交知識產權請願書來使這些專利無效。知識產權訴訟中的挑戰者的舉證責任(證據佔優勢)比地方法院訴訟(清晰和令人信服的證據)更低，可以成功地挑戰專利權利要求的有效性。PTAB拒絕啟動其中一項知識產權，另外兩項正在單獨的時間表上進行：
•美國專利號：9,593,066：2020年10月，PTAB拒絕提起與該專利相關的知識產權訴訟，因為Liquidia未能確定在該專利的任何權利要求上獲勝的合理可能性。
•美國專利號：9,604,901：2021年10月，PTAB發佈了關於Liquidia與該專利相關的知識產權的最終書面裁決。PTAB維持了這項專利的兩項權利要求的可專利性，其中一項是在地方法院訴訟中對Liquidia提出的，並發現該專利的其他七項權利要求是不可申請專利的。在任何知識產權上訴耗盡之前，本專利的所有權利要求均有效。2021年12月，我們根據法院的權利要求解釋裁決，在地區法院訴訟中提出了一項規定，即Liquidia不侵犯‘901專利。這一規定受我們有權在適當的時候對法院的索賠解釋提出上訴的權利。
•U.S. Patent No. 10,716,793：2021年8月，PTAB提起了與該專利相關的知識產權訴訟。PTAB必須在2022年8月之前發佈關於這一知識產權的最終書面決定。
為了在我們地區法院對Liquidia的訴訟中獲勝，我們需要一個判決，證明這些專利中至少有一項的權利要求不是無效的，並且受到Yutrepia的侵犯。我們必須以證據優勢來證明侵權行為，而為了使Liquidia公司在其無效抗辯中獲勝，它必須通過明確而有説服力的證據來證明其無效。有關詳情，請參閲附註14-訴訟，到我們的合併財務報表。
AdCirca-仿製藥競賽
Adcirca治療肺動脈高壓的美國專利於2017年11月到期，FDA授予的監管排他性於2018年5月到期，導致Mylan N.V.於2018年8月推出仿製藥Adcirca，2019年2月由更多公司推出仿製藥。Adcirca的仿製藥競爭對Adcirca的淨產品銷售產生了實質性的不利影響。
一般信息
我們打算大力執行與我們產品相關的知識產權。然而，我們不能向您保證，我們將在捍衞我們的專利權方面取得勝利，或者其他ANDA申請者或其他挑戰者不會就我們的產品提出額外的挑戰。我們的專利可能會被宣佈無效，無法強制執行，或者被發現不涵蓋我們產品的一種或多種仿製藥。如果任何ANDA申請者或品牌產品的505(B)(2)保密協議的申請者獲得銷售其Treprostinil產品的批准和/或在任何專利訴訟中獲勝，我們受影響的產品將受到更激烈的競爭。專利到期、專利訴訟和來自仿製藥或其他品牌曲前列丁醇製造商的競爭可能會對我們基於曲前列替尼的產品收入產生重大的不利影響-包括預期的新產品例如Tyvaso DPI-我們的利潤，以及我們的股票價格。這些潛在的影響本質上很難預測。有關更多討論，請參閲標題為的風險因素，我們的知識產權可能不能有效地阻止競爭對手開發競爭產品，如果成功，這些產品可能會對我們的收入和利潤產生實質性的不利影響。%s，包含在第一部分, 項目1A--風險因素包括在本報告中。
AdCirca許可協議
2008年，禮來公司授予我們在美國開發、營銷、推廣和商業化治療肺動脈高壓的Adcirca的獨家許可證。我們同意根據AdCirca的淨產品銷售額支付禮來公司的版税。禮來公司保留開發、製造和商業化含有他達拉非的藥物產品的獨家權利。他達拉非是Adcirca的活性藥物成分，用於在美國境外治療肺動脈高壓和治療世界各地的其他疾病。禮來公司保留了與Adcirca有關的所有監管活動以及制定Adcirca批發價的權力，AdCirca的批發價一直並預計將繼續與Cialis的價格持平。2017年5月，我們修改了與禮來公司的Adcirca許可協議，以澄清和延長協議期限，並在2017年11月專利到期後修改協議的經濟條款。因此，我們必須向禮來公司支付里程碑式的付款，相當於每100萬美元的產品淨銷售額支付32.5萬美元，外加相當於我們產品淨銷售額10%的特許權使用費。2020年6月，我們修改了AdCirca許可協議，將其有效期延長至2023年12月31日。此前，該協議原定於2020年底到期。到期後，我們仍有義務退還之前出售給分銷商的到期未售出的任何Adcirca的購買價格。有關更多討論，請參閲我們的建議產品説明包含在第一部分，項目1-業務概述-治療肺動脈高壓的產品。
我們還同意以固定的製造成本收購AdCirca。該協議提供了一種機制，通常與全國藥品製造成本的增加有關，根據該機制，禮來公司可能會提高AdCirca的製造成本。
優尼圖新專有權與監管排他性
我們在美國對聯合用藥的孤兒藥物獨家經營權將於2022年3月到期，這使得FDA不能批准任何以相同適應症銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下。此外，我們的BLA的批准授予了12年的數據獨佔期，直到2027年3月，在此期間，FDA可能不會批准聯合利華的生物相似藥物。根據與斯克裏普斯研究所簽訂的非獨家許可協議，我們支付聯合利華淨銷售額1%的特許權使用費。我們沒有覆蓋優圖新的專利。
代卡協議
2014年12月，我們與DEKA簽訂了一項獨家協議，開發一種預充式、半一次性的雷莫林皮下給藥系統，我們稱之為雷莫林泵。我們與DEKA的協議將在根據協議推出第一個產品後的最後25年內到期，或在根據涵蓋RemUnity泵的協議從DEKA獲得許可的專利的最後一個有效權利要求到期時到期。根據協議條款，我們資助了與RemUnity泵相關的開發成本，並將繼續資助與新版本泵相關的進一步開發成本。我們將根據RemUnity泵和與該系統一起使用的Remodlin藥物產品的商業銷售情況，向DEKA支付產品費用和個位數的特許權使用費。任何一方都可以在另一方重大違約並在相關治療期後仍未治癒時立即終止協議，或者在另一方破產或資不抵債的情況下立即終止協議。2019年11月，我們與DEKA的一家附屬公司簽訂了一項供應協議，製造和供應RemUnity泵。根據這份供貨協議，我們負責製造RemUnity泵的所有費用。RemUnity泵在美國和其他國家的已頒發專利和正在申請的專利中均有涉及。目前頒發的美國專利的到期日從2027年到2033年不等。
Tyvaso DPI和MannKind協議
2018年9月，我們與MannKind簽訂了全球獨家許可和合作協議，開發用於治療PAH的Tyvaso DPI並將其商業化。該協議於2018年10月15日生效。
根據我們與MannKind的協議，我們負責與Tyvaso DPI相關的全球開發、監管和商業活動，我們與MannKind分擔製造責任。根據協議條款，我們在2018年10月協議生效後向MannKind支付了4500萬美元，在實現具體發展目標後，我們在2019年和2020年分別支付了2500萬美元。MannKind還有權從我們產品的淨銷售額中獲得較低的兩位數版税。此外，我們有權自行決定擴大許可範圍，以包括其他治療肺動脈高壓的活性成分。我們將向MannKind支付高達4000萬美元的額外選擇權行使和開發里程碑付款，用於根據此選項添加到許可證中的每個產品(如果有)，以及我們任何此類產品淨銷售額的兩位數低特許權使用費。
根據我們與MannKind達成的許可協議，我們擁有與Treprostinil吸入粉和Dreambove設備相關的各種已授予和正在申請的專利和專利申請的獨家許可，包括覆蓋美國和其他主要市場國家的多個專利系列。這些專利涵蓋藥物配方、設備和設備部件，以及製造工藝和中間體。已頒發專利的到期日從本世紀20年代中期到本世紀30年代中期。受未決專利申請影響的額外專利，如果發佈，到期日將是本世紀30年代末。我們相信，我們從MannKind獲得許可的某些已發佈和正在申請的專利(如果已發佈)將有資格在Tyvaso DPI的橙皮書中列出。
Ralinepag與競技場協議
2018年11月15日，我們與Arena PharmPharmticals，Inc.(競技場)與ralinepag有關。2019年1月24日，為了完成許可協議預期的交易：(1)Arena向我們授予了在整個宇宙中開發、製造和商業化Ralinepag的永久、不可撤銷和獨家的權利；(2)Arena向我們轉讓了與Ralinepag相關的某些其他資產，其中包括相關域名和商標、許可證、某些合同、庫存、監管文件、研究新藥(工業(3)我們向Arena承擔了某些有限責任，其中包括(但不限於)上述假定合同和IND項下在交易結束後產生的所有義務；(4)我們向Arena支付了8000萬美元，這筆費用作為我們收購的正在進行的研發支出，幷包括在截至2019年12月31日的年度綜合運營報表中的研發支出。(3)我們承擔了Arena的某些有限責任，包括但不限於上述假定合同和IND項下在交易結束後產生的所有義務；以及(4)我們向Arena支付了8000萬美元，這筆款項作為收購進行中的研發支出，幷包括在截至2019年12月31日的年度綜合運營報表中。我們還將向Arena支付：(1)一次性支付2.5億美元，用於我們在美國獲得的治療PAH的吸入型Ralinepag的上市批准(如果有)；(2)一次性支付1.5億美元，用於我們在日本、法國、意大利、英國、西班牙或德國的任何一個國家獲得的治療任何適應症的口服版本的Ralinepag的上市批准；(2)一次性支付1.5億美元，用於我們在日本、法國、意大利、英國、西班牙或德國獲得的治療任何適應症的口服版本的Ralinepag；以及(3)對任何含有雷尼帕格作為有效成分的藥品的淨銷售額收取較低的兩位數分級特許權使用費，但須對第三方許可證付款進行某些調整。根據我們與Arena的許可協議，我們擁有與Ralinepag相關的各種已授予和未決的專利和申請的獨家許可，這些專利和申請涉及藥物配方、製造和劑量等。這些專利和專利申請中的許多都有資格列入橙皮書。根據潛在的專利期限延長和額外的專利申請，我們認為美國對Ralinepag的專利保護可能至少會持續到本世紀30年代中期。
其他
我們是與正在開發的療法和技術相關的各種其他許可協議的締約方。這些許可協議要求，如果我們成功地商業化開發這些療法，我們必須按銷售額的百分比付款，並可能需要在實現某些里程碑時支付其他款項。
製造和供應
我們在自己的工廠生產一次供應的Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin。特別是，我們在馬裏蘭州銀泉的工廠合成了Tyvaso和Remodlin中的活性成分Treprostinil和Orenitram的活性成分Treprostinil Diolamine。我們在我們的銀泉工廠生產地努西單抗(Unituxin)的活性成分迪努昔單抗(Dinutuximab)。我們在銀泉工廠生產Tyvaso、Remodlin和Unituxin藥品。我們在北卡羅來納州研究三角公園的工廠生產奧侖硝胺藥物產品，幷包裝、倉儲和分銷Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin。
我們根據預期需求至少維持兩年的Tyvaso、Remodlin和Orenitram庫存，我們與第三方合同製造商簽訂合同，以補充我們某些產品的產能，以減輕我們可能無法在內部生產足夠數量來滿足患者需求的風險。例如，Baxter Pharmtics Solutions，LLC獲得了FDA、EMA和其他各種國際監管機構的批准，可以為我們生產Remodlin。我們依靠伍德斯托克消毒解決方案公司作為Tyvaso的另外一家制造商，我們完全依靠Minnetronix公司生產我們Tyvaso吸入系統中使用的霧化器。我們沒有計劃為聯合用藥的活性成分地努西單抗或成品聯合用藥或奧侖硝胺藥物產品開發多餘的製造來源。
德卡及其附屬公司目前完全負責製造RemUnity泵。MannKind是Tyvaso DPI的唯一製造商。我們目前依靠第三方合同製造商來生產雷尼派格。
雖然我們相信更多的第三方可以提供類似的產品、服務和材料，但很少有公司可以取代我們現有的第三方製造商和供應商。供應商或製造商的變更可能會導致與我們各自產品相關的製造、分銷和研究工作的延遲，或導致成本增加。另請參閲項目1A--風險因素包括在本報告中。
競爭
許多製藥公司從事治療心肺疾病和癌症的產品的研究、開發和商業化。在治療多環芳烴方面，我們與美國和世界其他地區的許多經批准的產品競爭，包括以下產品：
•仿製曲普替尼和仿製他達拉非。如上所述，這些產品已分別於2019年和2018年在美國上市專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性-仿製藥競爭。
•弗洛蘭，維萊特里，和仿製的依波前列烯醇。氟羅蘭(愛普前列烯醇)是一種通過靜脈輸注的前列環素。葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)(葛蘭素史克)於1996年開始在美國銷售氟羅蘭。2008年，FDA批准仿製藥依波前列烯醇用於治療PAH。2010年，Actelion Limited(Actelion)(2017年被強生收購)開始銷售維萊特里，這是靜脈注射埃博司汀的另一個版本。
•追蹤器® 和普通老闆。Tracleer(Bosentan)是一種口服ETRA療法，用於治療PAH，2001年在美國獲得批准，2002年在歐洲獲得批准。Tracleer由Actelion在全球銷售。仿製藥Bosentan於2019年在美國上市，在其他國家也有銷售。
•文塔維斯和伊洛梅丁®。文塔維斯(Iloprost)2004年在美國獲得批准，2003年在歐洲獲得批准，是一種吸入型前列環素類似物。Ventavis目前由Actelion在美國和拜耳先靈製藥公司(Bayer Schering Pharma AG)銷售。拜耳)在歐洲。拜耳還在美國以外的某些國家銷售伊洛前列素，這種靜脈注射形式被稱為伊洛梅丁。
•REVATIO®和非專利檸檬酸西地那非。REVATIO(枸櫞酸西地那非)於2005年在美國獲得批准，是輝瑞生產的一種口服PDE-5抑制劑療法。REVATIO含有枸櫞酸西地那非，與偉哥具有相同的活性成分®。2012年，幾家公司開始銷售枸櫞酸西地那非的仿製藥。
•萊泰里斯®和非專利Ambrisentan。Letairis(Ambrisentan)於2007年在美國獲得批准，是由Gilead Sciences，Inc.(基列)用於治療多環芳烴。2008年，葛蘭素史克獲得了EMA對Letairis在歐洲的營銷授權，該公司在歐洲被稱為Volibra®。2015年，吉列德宣佈了雄心壯志Ambrisentan和他達拉非作為治療PAH的前期聯合療法的研究，我們認為這推動了Ambrisentan和他達拉非的更多使用。仿製藥Ambrisentan於2019年在美國上市。
•最佳方案®.Opsumit(Macitentan)於2013年在美國和歐盟獲得批准，是Actelion銷售的一種治療PAH的口服ETRA療法。
•阿德帕斯®.Adempas(Riociguat)於2013年在美國獲得批准，2014年在歐盟獲得批准，是一種sGC刺激劑，目標是與PDE-5抑制劑類似的血管擴張途徑，並被批准用於慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和肺動脈高壓。Adempas是拜耳銷售的一種口服療法。
•上行®. Uptravi(Selexipag)於2015年12月在美國獲得批准，並於2016年5月獲得EMA批准，是Actelion銷售的口服IP前列環素受體激動劑。Actelion在其他多個司法管轄區也有申請待決。Uptravi還由日本新屋株式會社在日本銷售。
在開發的後期階段，還有多種研究用的多環芳烴療法，包括以下幾種：
•尤特雷皮亞使用Liquidia公司正在開發的一次性吸入器設計的一種用於肺深部給藥的曲普替尼乾粉製劑。2021年11月，Liquidia宣佈FDA初步批准了Yutrepia治療PAH的NDA，最終批准等待上述訴訟引發的監管緩期的解決專利和其他財產權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰。2020年末，Liquidia完成了與RareGen，LLC的業務合併，RareGen，LLC銷售Remodlin的仿製藥。Liquidia已經表示，在Tyvaso的監管排他性於2024年3月到期後，它計劃尋求批准，將Yutrepia的標籤擴大到包括PH-ILD。
•Sotatercept，一種注射的TGF-β調節劑，由Acceleron Pharma，Inc.(加速器)，該公司於2021年11月被默克公司(Merck&Co.，Inc.)收購。Acceleron公司於2020年1月宣佈成功完成了針對PAH患者的第二階段研究。第三階段，註冊試驗，稱為星光燦爛該項目於2020年12月啟動，另外三項第3階段研究已經開始。Acceleron已經表示，它也可能研究Sotatercept治療PH-ILD。
•伊馬替尼，一種目前用於治療癌症的藥物，商標為Gleevec®，正在由三家公司開發用於治療多環芳烴。Tenax治療公司宣佈計劃在2022年啟動一項口服制劑的3期研究。Aerovate治療公司宣佈，它啟動了伊馬替尼吸入劑的2/3期臨牀研究。Aerami治療控股公司正在進行吸入型伊馬替尼的1期試驗，並已宣佈計劃在2022年初啟動2/3期試驗。
•TPIP(NS1009)，一種棕櫚曲普替尼吸入劑(一種曲普替尼前體藥物的乾粉納米制劑)正在由Insmed Inc.(Insmed)。TPIP目前正在進行PAH患者的第二階段研究，Insmed已經宣佈計劃開始對PH-ILD和IPF患者的研究。
•L606，一種吸入型脂質體形式的曲普替尼，由Pharmosa生物製藥公司(Pharmosa Biopharm Inc.)正在開發。帕爾莫薩)，它完成了一項在健康志願者中進行的第一階段研究。Pharmosa於2021年8月啟動了一項第三階段研究。
•培濟維他地爾(PB1046)(Pemziviptadil，PB1046)，這是一種皮下注射的、緩釋的天然人血管活性腸肽類似物，由PhaseBio製藥公司(PhaseBio PharmPharmticals，Inc.)正在開發。PhaseBio)。2021年12月，PhaseBio公司宣佈暫停其針對帕金森氏症患者的2期研究，原因是新冠肺炎大流行對製造業、相關藥品供應和該研究的登記率產生了影響。
•羅替利特乙酯(RVT-1201)，一種色氨酸羥化酶抑制劑，由Altavant Sciences，Inc.(阿爾塔凡特)，住友生物製藥有限公司(Sumitovant Biophma Ltd.)的全資子公司，用於治療PAH。Altavant正在進行PAH患者的2期臨牀研究，並正在進行IPF的1期研究。
•塞拉魯替尼(GB002)Gossamer Bio，Inc.正在開發一種吸入型PDGF受體激酶抑制劑，用於治療PAH。兩項第二階段臨牀研究正在進行中。
•TiVUS™是SoniVie公司正在開發的一種超聲導管系統，用於治療與肺動脈高壓相關的去神經功能。該系統已經在肺動脈高壓患者身上進行了1期試驗。一場關鍵的審判正在進行中。
•MK-5475，一種每日一次的吸入型sGC興奮劑，由Merck Sharpe&Dohme Corp.開發，用於PAH(2/3期)和PH-COPD(1期)。
•扎米卡斯特(BIA 5-1058)，一種口服有效和選擇性的多巴胺β羥化酶抑制劑，由Bial Portela C.S.A.正在開發，用於治療PAH。第二階段研究已於2021年10月完成。
口服非前列環素治療(如PDE-5抑制劑和ETRAs)通常作為病情最輕的PAH患者(功能性II級患者)的一線治療。隨着患者病情的發展(功能等級III和IV)，通常會增加更先進的批准療法，如吸入前列環素類似物(如Tyvaso)或輸注前列環素類似物(如Remodlin)。Orenitram是美國第一個被批准的口服前列環素類治療PAH的藥物，提供了一種比Remodlin和Tyvaso更方便的替代療法。使用現有的口服療法可能會推遲許多患者吸入或輸注前列環素治療的需要。因此，口腔治療的可獲得性影響了對我們吸入型和輸液型產品的需求。
Orenitram面臨來自Uptravi的直接競爭，Uptravi被證明可以延緩疾病進展，降低因PAH住院的風險。Orenitram的最初適應症僅限於提高運動能力，這可能導致醫生開出Uptravi而不是Orenitram。然而，如上所述，Uptravi是一種口服前列環素受體激動劑。前列環素類似物如Orenitram廣泛模擬前列環素的作用，而IP前列環素受體激動劑選擇性地與IP受體結合，IP受體是幾種前列環素受體之一。此外，Orenitram的標籤允許醫生靈活地根據耐受性將每個患者的劑量滴定到一定的水平，而沒有任何規定的最大劑量。相比之下，Uptravi的標籤將上調限制在特定的最大劑量。考慮到PAH的進行性，我們相信許多患者在他們的疾病進展到Uptravi後，會開始使用奧侖尼蘭或我們的另一種基於曲普替尼的療法。2018年8月，我們公佈了我們的自由-電動汽車臨牀研究表明，奧侖硝胺延緩了臨牀惡化的時間，在關鍵的臨牀措施上都有改善，在研究結束時，表明對存活率有積極影響。2019年10月，FDA批准了我們的Orenitram NDA的一種補充劑，擴大了Orenitram的標籤，表明除了提高運動能力外，它還可以延緩疾病的進展。我們認為，這些臨牀結果和最新的標籤已經導致奧侖硝胺的使用增加。
自2018年8月在美國推出仿製藥他達拉非以來，我們一直面臨Adcirca的仿製藥競爭，這大大減少了我們的Adcirca收入。自2019年以來，我們在美國和某些歐洲國家也面臨着Remodlin的仿製藥競爭。最後，我們已與阿特維斯和屈臣氏達成和解協議，允許他們在2027年6月和2026年1月分別推出Orenitram和Tyvaso的仿製藥版本，或在某些情況下更早推出。有關這些和其他潛在仿製藥競爭對手的詳細信息，請參閲上面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
如果獲得Yutrepia的最終批准，Tyvaso、Tyvaso DPI(如果獲得批准)和我們的其他基於Treprostini的產品可能會面臨來自Liquidia的競爭，Yutrepia是一種乾粉吸入型Treprostinil。
除了Tyvaso，還沒有批准的治療PH-ILD的方法。沒有任何治療方法被批准用於治療PH-COPD。我們計劃為Tyvaso尋求PH-COPD適應症和Tyvaso DPI(如果獲得批准)，假設我們的 完美無缺研究是成功的。如上所述，幾種PAH候選藥物也可能被開發用於PH-ILD或PH-COPD(e.g., Yutrepia、Sotatercept、MK-5476和TPIP)。其他公司現在正在開發或將來可能開發治療世衞組織第3組肺動脈高壓的療法，包括INOPulse®，Bellerophon Treeutics，Inc.正在開發一種吸入型一氧化氮釋放系統，用於治療纖維化間質性肺疾病(Bellerophon Treateutics，Inc.)文件)有肺動脈高壓風險的患者，以及與COPD和結節病等其他指徵相關的肺動脈高壓患者。FIRD的第三階段研究正在進行中。
此外，使用抗纖維化療法治療潛在的肺部疾病(例如下面討論的IPF療法)可以推遲世衞組織第三組肺動脈高壓的發病。
根據調查結果，增加在這項研究中，我們擴大了我們對吸入曲普替尼的研究力度，以檢查其在治療與PH-ILD相關的肺部疾病方面的使用情況，包括我們的提頓特發性肺纖維化患者的肺泡灌洗液研究如果提頓計劃是成功的，我們期待為Tyva尋求IPF適應症SO和Tyvaso DPI(如果批准)。目前有兩種療法被批准用於治療IPF：Ofev®(Inetedanib)，由勃林格-英格爾海姆國際有限公司(Boehringer Inglheim International GmbH)和Esbriet銷售®(吡非尼酮)，由F.Hoffman-La Roche Ltd.(羅氏)。然而，臨牀研究表明，這些療法只能減緩IPF患者的肺功能下降，導致對阻止或逆轉IPF肺功能下降的治療的需求嚴重不足。在IPF的高級臨牀開發中，有許多潛在的競爭療法。這些療法包括但不限於加拉帕戈斯公司的GLPG4716(第一階段)、FibroGen公司的Pamrevlumab(第三階段)、F.Hoffmann-La Roche AG的rhPTX-2、以前的PRM-151(重組人五肽-2)(第三階段)、Galecto公司的GB0139(第二階段)。賽諾菲公司(Sanofi S.A.)的belumosudil(KD025)(第2階段)、MediciNova公司的tipelukast(MN-001)(第2階段)、日東電工公司的ND-L02-S0201(第2階段)、百時美施貴寶公司的Orencia® (Abatacept)(第2階段)和BMS-986278(第2階段)，Celgene Corporation的CC-90001(第2階段)，以及Horizon Treeutics Plc的HZN-825型(第2階段)。
聯合圖新可能面臨來自卡爾孜巴的競爭® (Dinutuximab Beta)，一種由ApeIron Biologics AG開發的抗體產品，在歐洲獲得批准用於治療高危神經母細胞瘤，但在美國沒有獲得批准。2016年10月，EUSA Pharma(UK)Ltd宣佈已獲得Qarziba的全球商業化權利。此外，Y-mAbbs治療公司(Y-mAbbs Treateutics，Inc.)Y-mAb)，正在開發幾種針對候選藥物的GD-2，並於2020年11月獲得FDA對Danyelza的批准®(Naxitamab)-
GQGK)用於治療復發和難治性(二線)骨或骨髓高危神經母細胞瘤的兒童和成人患者。Y-mAb還在進行納西他單抗治療一線高危神經母細胞瘤的研究。
我們與上述所有產品的開發商、製造商和分銷商在客户、資金、許可、人員、第三方合作者、產品開發和商業化方面展開競爭。其中許多公司擁有比我們多得多的財務、營銷、銷售、分銷和技術資源，以及在研發、產品開發、製造和營銷、臨牀試驗和監管事務方面的更多經驗。
政府管制
藥品審批流程
美國和其他國家的政府機構對藥品的研究、開發、測試、製造、推廣、營銷、分銷、抽樣、儲存、批准、標籤、記錄保存、批准後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國，不遵守聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDC法案)、《公共衞生服務法》(PHSA)和其他聯邦法規可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准待決的NDA或BLAS、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。
滿足FDA的上市前審批要求是極其昂貴的，通常需要多年時間。根據產品或疾病的類型、複雜性和新穎性，所需的實際成本和時間可能會有很大不同。藥品受到美國FDA、歐盟EMA和其他國家類似監管機構的嚴格監管。一種新藥在美國上市前通常需要的步驟與大多數其他國家要求的步驟相似，包括：(1)臨牀前測試；(2)向FDA提交IND；(3)臨牀研究，包括在健康志願者和患者身上進行良好控制的臨牀試驗，以確定每個藥物適應症的安全性、有效性和劑量-反應特性；(4)向FDA提交NDA；以及(5)FDA對NDA的審查和批准。
臨牀前試驗
臨牀前試驗包括產品化學和配方的實驗室評估，以及探索毒性和概念驗證的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。
呈交IND
臨牀前試驗的結果作為IND的一部分提交給FDA，以及其他信息，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。如果FDA在提交IND後30天內沒有異議，IND將生效，IND中提議的臨牀試驗可以開始。
臨牀研究
臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，給健康志願者或患者使用正在研究的新藥。臨牀試驗必須：(1)符合聯邦法規；(2)符合良好的臨牀實踐(GCP)，這是一個國際標準，旨在保護患者的權利和健康，並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色；以及(3)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的標準的協議。每個涉及對美國患者進行檢測的方案和隨後的方案修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。
如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息還必須得到機構審查委員會的批准(IRB)。IRB也可因未能遵守IRB的要求而要求某一地點的臨牀試驗暫時或永久停止，或施加其他條件。
支持NDA的臨牀試驗通常是按順序進行的，但這些階段可能會重疊。
•階段1包括將藥物最初引入健康的人體受試者或患者，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，如果可能，還包括有效性的早期證據。
•第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行研究，以評估藥物在特定的、有針對性的適應症中的療效，探索耐受性和最佳劑量，並確定可能的不良反應和安全風險。
•第三階段試驗，也被稱為關鍵研究、主要研究或高級臨牀試驗，在更多的患者身上證明瞭臨牀有效性和安全性，通常是在不同的臨牀研究地點，並允許FDA評估藥物的總體效益-風險關係，併為藥物標籤提供足夠的信息。
•第四階段研究通常在上市批准後進行，以滿足法規要求或提供與藥物使用相關的額外數據。
FDA審批流程
在成功完成所需的臨牀測試後，NDA通常會提交給美國的FDA，營銷授權申請通常會提交給歐盟的EMA。在該產品可以在美國上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和對照相關的數據彙編。
FDA在收到NDA後有60天的時間來決定申請是否會被接受備案。如果FDA確定申請不夠完整，不足以進行實質性審查，它可以要求提供更多信息，並拒絕接受申請備案，直到提供信息為止。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已經同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。大多數非優先藥物的申請都會在10到12個月內進行審查。特殊路徑，包括“加速批准”、“快速通道”狀態、“突破性治療”狀態和“優先審查”狀態，被授予某些在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。這些特殊的途徑可以顯著減少FDA審查NDA所需的時間，但不能保證產品會獲得FDA的批准。2018年5月，《試用權法案》建立了一條新的監管途徑，以增加被診斷患有危及生命的疾病或狀況的患者獲得未經批准的調查性治療的機會，這些患者已經用盡了批准的治療方案，並且無法參與臨牀試驗。
FDA可以將對新型藥品或出現安全性或有效性難題的藥品的申請提交給諮詢委員會，該委員會通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以進行審查、評估，並就申請是否應被批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在審查過程中，FDA還審查該藥物的產品標籤，以確保向醫療保健專業人員和消費者傳達適當的信息。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和製造藥物的設施，以確保它們符合FDA當前的良好製造規範(環鳥苷酸).
在FDA對NDA和製造設施進行評估後，FDA可能會發出一封批准信或一封完整的回覆信，其中通常會列出提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些條件得到了FDA滿意的解決，FDA將發出一封批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使在重新提交之後，FDA也可能會決定該申請不符合批准的監管標準。
審批後法規要求
一旦保密協議獲得批准，該產品將受到持續監管。例如，藥品只能根據其批准的適應症和根據其批准的標籤的規定進行銷售。FDA嚴格監管處方藥的審批後營銷、標籤和廣告，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。
FDA批准NDA後，仍需提交不良事件報告和定期報告。此外，作為NDA批准的一項條件，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀研究，和/或風險評估和緩解策略(REMS)以幫助確保該藥物的益處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃、處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監控和患者登記簿的使用。此外，質量控制以及藥品製造、包裝和標籤程序必須繼續符合cGMP要求。製造設施受到FDA和某些州機構的持續審查和定期檢查。
如果一家公司未能遵守監管標準，或者後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤銷產品批准或要求產品召回。如果發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件或製造工藝問題，或未能遵守法規要求，也可能導致(1)修訂批准的標籤；(2)實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或(3)根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：(1)限制產品的銷售或生產；(2)罰款、警告信或批准後臨牀試驗的擱置；(3)FDA拒絕批准待定的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或吊銷產品許可證批准；(4)產品扣押或扣留，或拒絕允許產品進出口；或(5)禁令或施加民事或刑事處罰。
批准對已批准產品的更改
對已批准申請中確立的條件的某些更改，包括適應症、標籤、設備或製造工藝或設施的更改，需要在更改之前提交和FDA批准的NDA或NDA補充件
可以實現。新適應症的NDA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，FDA在審查補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。
孤兒藥物
根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果一種藥物的目的是治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者沒有合理的預期美國銷售額將足以收回開發和生產成本，申請人可以要求FDA將該產品指定為美國的“孤兒藥物”。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得孤兒藥物指定和FDA批准的NDA或BLA申請者，通過特定的遞送方式治療特定疾病的特定活性成分，有權在美國獲得七年的獨家營銷期。在七年的時間裏，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，這意味着它具有更高的有效性或安全性，或者對患者護理做出了重大貢獻(例如改變了給藥系統)。 孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。《21世紀治療法案》(治癒法)，於2016年12月成為法律，擴大了有資格獲得孤兒藥物撥款的研究類型。孤兒藥物指定也可能使申請人有資格獲得與研發成本相關的聯邦税收抵免。
專利期限與規制排他性
1984年，“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)為仿製藥創建了一個更快的審批程序，稱為ANDA。一般而言，ANDA規定銷售的藥物產品具有與批准藥物相同強度、給藥途徑和劑型的相同活性成分，並已通過生物等效性測試證明在治療上與批准藥物相同，該藥物被稱為參考上市藥物(RLD)。除生物等效性測試的要求外，ANDA申請者無需進行或提交臨牀前或臨牀測試結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為批准藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始批准藥物開出的處方進行替代。2018年，FDA推進了旨在促進藥品競爭和患者獲得仿製藥的政策，例如發佈關於製造複雜仿製藥的指導意見，以及仿製藥申請可能被推遲批准的情況。
NDA申請者被要求識別每一項專利，並要求其權利涵蓋藥物(藥物物質或藥物產品)或FDA批准的藥物使用方法。一旦產品獲得批准，這些專利就列在FDA批准的藥物產品中，並附有治療等效性評估，通常被稱為橙皮書。2021年1月頒佈的2020年橙書透明度法案修訂了關於橙書中列出的專利類型和排他性相關信息的法定條款。這些變化的影響尚不清楚。每一位ANDA申請者都必須向FDA就RLD的每一項橙皮書列出的專利做出幾項認證中的一項。第三段認證規定，ANDA申請人在專利到期後尋求批准。第四段認證聲稱，專利不會阻礙ANDA的批准，因為專利無效或不可強制執行，或者因為專利即使有效，也沒有受到新產品的侵犯。如果申請人沒有對所列專利提出異議，ANDA將在所有要求所引用產品的所列專利到期之前不會獲得批准。或者，對於覆蓋被批准的適應症的使用方法專利，ANDA申請人可以向FDA提交一份聲明，説明該公司沒有尋求批准所涵蓋的適應症。作為一個實際問題，只有當RLD被批准用於多種適應症，其中至少有一種不受專利保護時，這才是可用的。
如果ANDA申請人已向FDA提交了第四款認證，一旦ANDA被FDA接受備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到30個月前、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決。
Hatch-Waxman法案還規定，專利期限可以延長，以補償在FDA監管審查期間損失的部分專利壽命。這一延長期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的一半時間，加上NDA提交日期和其批准之間的全部時間，最長可延長5年，並限制專利期在批准後不能延長超過14年。一般説來，如果該產品代表了含有活性成分的藥物的首次允許商業銷售，則可以延長專利期。根據歐洲法律，類似的專利期限延長也是可以獲得的。
ANDA也將在任何非專利專有權到期之前不會獲得批准，例如獲得新化學實體NDA批准的專有權到期。聯邦法律規定，在批准不含之前批准的有效成分的藥物後，有五年的期限，在此期間，除非提交的藥物包含第四段證明，否則不能提交這些藥物的仿製藥的ANDA，在這種情況下，提交可以在原始產品批准後四年提交。在批准以新的劑型、給藥途徑或組合的形式銷售含有先前批准的活性成分的藥物的申請後，或者在新的使用條件下需要新的
對於贊助商或為贊助商進行的臨牀試驗，FDC法案規定了三年的排他性，在此期間FDA不能有效批准ANDA用於滿足某些法定要求的這種新的使用條件、劑型或強度。
第505(B)(2)條新藥申請
大多數藥品(生物製品除外)根據FDC法案第505(B)(1)條提交的NDA(ANDA)獲得FDA的上市批准。第三種選擇是根據FDC法案第505(B)(2)條提交的一種特殊類型的NDA，通常被稱為第505(B)(2)條NDA，它使申請人能夠部分依賴FDA對現有產品的安全性和有效性數據的發現，或出版的文獻，以支持其申請。
第505(B)(2)條規定的新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途，可提供FDA批准的替代途徑。第505(B)(2)條允許申請人提交保密協議，其中申請人至少部分依賴於為證明藥物是否安全或有效而進行的研究中的信息，這些信息不是由申請人進行的，也不是為申請人進行的，申請人也沒有獲得參考或使用的權利。第505(B)(2)條的申請人如果能夠確定依賴對先前批准的產品進行的研究在科學上是合適的，則可以消除進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以針對所有或部分已批准參考產品的標籤適應症，以及第505(B)(2)條NDA申請人已提交數據的任何新適應症，批准新產品候選。
就第505(B)(2)條申請人依賴FDA先前的安全性和有效性調查結果而言，申請人必須向FDA證明與ANDA申請人相同的程度，證明橙皮書中以前批准的產品所列的任何專利。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以推遲到要求引用產品的所有列出的專利到期為止，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權(例如獲得新活性成分批准的排他性)過期為止，並且在第四款認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月才能解決訴訟或侵權案件中對條款505(B)(2)申請人有利的裁決。
在美國境外營銷醫藥產品
在美國以外，我們營銷產品的能力也取決於是否獲得監管機構的營銷授權。外國監管審批過程可能包括與上述FDA審查和審批過程相關的部分或全部風險，管理進行臨牀試驗和上市授權的要求因國家而異。
生物製品
用於預防、治療或治癒人類疾病或狀況的生物製品受FDC法案和PHSA的監管。生物製品是通過BLA批准上市的，BLA遵循申請程序，並帶有與NDA非常相似的批准要求。為了幫助降低引入不確定因素增加的風險，PHSA強調對屬性不能精確定義的產品進行生產控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停執照，在出現短缺和嚴重公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國引入或傳播。
在BLA獲得批准後，產品還可能需要正式批次放行，這意味着製造商必須向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行協議。FDA還可能對許多產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試，然後再由製造商發佈批次供分銷。與藥品一樣，在生物製品獲得批准後，製造商必須解決出現的任何安全問題，召回或停產，並在獲得批准後接受定期檢查。
2009年“生物製品價格競爭與創新法案”(BPCI Act)為被證明與FDA許可的參考生物製品“生物相似”的生物製品創建了一條簡短的審批途徑，以最大限度地減少重複測試。生物相似性要求生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，如果沒有豁免，必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀研究來證明這一點。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的錯綜複雜，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在解決的實施構成了重大障礙。2018年7月，FDA宣佈了一項行動計劃，以鼓勵生物仿製藥的開發和高效審查，包括在該機構內設立一個新的辦公室，專注於治療性生物製品和生物仿製藥。2020年12月20日，作為新冠肺炎救濟法案的一部分，國會修改了公共衞生服務法，以進一步簡化生物相似審查程序，使其可以選擇證明標籤中建議的使用條件之前已經為參考產品獲得批准，而這曾經是申請的一項要求。2021年9月，FDA發佈了兩份指導文件，旨在通知潛在申請者，並促進擬議生物仿製藥的開發和
可互換生物仿製藥，以及描述FDA對BPCIA增加的某些法定要求的解釋。
從參考產品第一次獲得許可之時起，參考生物被授予12年的獨家專利權。在簡化批准路徑下提交的第一個生物製品被批准為生物相似物，並且還滿足與參考產品的互換性的附加標準，在設定的時間內對在簡化批准路徑下提交的其他生物製品具有排他性。從2020年3月起，根據FDC法案被批准為藥物的某些產品，如胰島素和人類生長激素，現在被視為PHSA下的生物製品，這意味着它們可能面臨通過生物仿製藥途徑的競爭，它們可能沒有資格獲得授予新BLAS的12年專營期。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。
基於細胞和基於組織的產品
以細胞和組織為基礎的產品製造商必須遵守FDA目前的良好組織規範(CGTP)，這是FDA的法規，規定了生產此類產品所使用的方法、設施和控制措施。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的傳入、傳播和傳播。細胞和組織產品也可能受到與其他生物和藥物產品相同的批准標準，包括安全性和有效性的證明，如果它們符合某些標準，如細胞或組織的操作超過最低限度，或者如果它們打算用於非同源用途(與細胞來源不同的用途)。
治療法案設立了一個新的FDA組織和高級治療與再生高級治療辦公室(FAD.N：行情)大鼠)指定，這使得產品有資格接受FDA的優先審查和加速審批。有資格被指定為老鼠的療法包括細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用這些療法的任何組合產品，但某些例外情況除外。對於老鼠的指定，該產品還必須用於治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明該產品具有解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。
醫療器械的監管
我們目前沒有任何獨立的醫療設備授權，但我們確實擁有FDA對Tyvaso吸入系統的授權，作為Tyvaso的藥物-設備組合NDA的一部分。此外，我們的業務合作伙伴擁有運送我們藥品所需的醫療設備許可，例如，包括RemUnity泵。根據FDC法案，醫療器械也可能受到FDA的批准和廣泛的監管。醫療器械分為三類：I類、II類或III類。等級越高，表明與該設備相關的風險程度越高，確保安全性和有效性所需的控制量也越大。
除非獲得FDA法規的豁免，否則所有設備都必須遵守一套一般控制措施，包括遵守FDA質量體系法規(QSR)，其中規定了良好的製造規範要求；設施註冊和產品上市；不良醫療事件的報告；真實和非誤導性的標籤；以及推廣與其明確或批准的預期用途一致的設備。第二類和第三類設備受到額外的特殊控制，可能需要FDA批准上市前通知(510(k))或批准PMA申請。
大多數I類設備都不受FDA的上市前審查或批准。除了一些例外，第二類設備必須通過510(K)程序被FDA“批准”，該程序要求公司證明該設備與市場上已有的某些“斷言”設備“實質上等同”。為了實質上等同，建議的裝置必須與謂語裝置具有相同的預期用途，或者具有與謂語裝置相同的技術特徵，或者具有不同的技術特徵，並且不會引起與謂語裝置不同的安全或有效性問題。一旦510(K)計劃獲得批准，任何可能嚴重影響設備安全或有效性的更改都需要提交併批准新的510(K)計劃，然後才能實施更改。2018年11月，FDA宣佈計劃大幅修訂510(K)計劃，以鼓勵依賴現代謂詞(例如，歷史不到10年的謂詞)。2019年1月，FDA還最終敲定了針對知名設備類型的替代510(K)路徑的指導方針，即“基於安全和性能的路徑”，該路徑依賴於現代基於性能的標準和當前的技術原則來證明實質上的等價性。
FDA認為構成最大風險的設備，如維持生命、維持生命或一些植入式設備，或有新的預期用途的設備，或使用與合法銷售的設備實質上不等同的先進技術的設備，被歸入III類，需要PMA申請的批准。PMA通常需要來自臨牀試驗的數據，以確定該設備的安全性和有效性。一旦獲得批准，某些影響設備安全或有效性的變更，例如製造設施、方法或質量控制程序的變更，或設計規範的變更，都需要提交PMA附錄。一些“修訂前”的設備(1976年5月28日之前合法上市的設備)是非機密的，但必須經過FDA的上市前通知和審批程序才能進行商業分銷。510(K)計劃有時也需要臨牀數據。
FDA還允許直接提交從頭開始請願書。該程序允許其新型設備被自動歸類為III類的製造商根據其設備存在低或中等風險來請求將其醫療設備降級為I類或II類，而不需要提交和批准PMA。在2012年食品藥品監督管理局安全與創新法案頒佈之前(FDASIA)，醫療器械只能符合從頭開始如果製造商首先提交了510(K)上市前通知，並收到FDA的確定，即該設備不是實質上等效的，則該設備將被歸類。FDASIA簡化了從頭開始通過允許製造商請求分類路徑從頭開始直接分類，而不首先向FDA提交510(K)上市前通知，並收到實質上不等同的確定。
510(K)、從頭開始或PMA過程可能昂貴、漫長且不可預測。FDA的510(K)審批過程通常需要3到12個月的時間，但也可能持續更長時間。獲得PMA批准的過程比510(K)審批過程成本更高，也更不確定，通常需要一到三年的時間，甚至更長時間，從向FDA提交申請開始。此外，PMA批准通常需要進行一項或多項臨牀試驗。儘管贊助商投入了時間、精力和成本，但設備可能不會獲得FDA的批准或批准。治療法案要求FDA建立一項計劃，以加快對威脅生命或不可逆轉的衰弱疾病或狀況提供更有效治療或診斷的設備的訪問，這些疾病或條件不存在批准或批准的治療方法，或者與現有的批准或批准的替代藥物相比具有顯著優勢。2018年12月，FDA發佈了關於這一“突破性”設備途徑的最終指導意見，允許贊助商在開發過程中直接與FDA互動，並對其提交的材料進行優先審查。2021年1月，FDA發佈了安全技術計劃(SAFER Technologies Program)的最終指導意見(步驟)，鼓勵創新和進入市場，這些設備技術比目前的替代方案更安全，但在其他方面不符合突破性的設備標準，包括治療不危及生命或合理可逆情況的設備技術。STEP仿照突破性設備計劃，旨在提供類似的好處，包括增加與FDA的溝通和優先審查。
醫療器械的臨牀試驗與藥物或生物製品的臨牀試驗受到類似的要求。涉及重大風險設備(例如，可能對人體健康、安全或福利造成嚴重風險的設備)的臨牀試驗必須獲得FDA對研究設備豁免的批准(伊德)申請和IRB批准後方可開始研究。涉及非重大風險設備的臨牀試驗不需要提交IDE以供FDA批准，但必須在研究開始前獲得IRB批准。在研究期間，贊助商必須遵守FDA適用的要求，例如，包括試驗監測、挑選臨牀研究人員並向他們提供研究計劃、確保IRB審查、不良事件報告、記錄保存要求，以及禁止推廣研究設備或聲稱其安全性或有效性。臨牀研究中的臨牀研究人員還必須遵守FDA的規定，必須徵得患者的知情同意，嚴格遵守研究計劃和研究方案，控制研究設備的處置，並遵守所有報告和記錄保存要求。此外，試驗開始後，贊助商、FDA或IRB可以出於各種原因隨時暫停或終止臨牀試驗，包括認為研究對象的風險大於預期收益。
在一種設備被批准或批准上市後，大量且普遍的監管要求繼續適用。這些措施包括：
•美國食品藥品監督管理局(FDA)的設立登記和設備清單；
•要求製造商(包括第三方製造商)在設計和製造過程的所有方面都遵循嚴格的設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。;
•標籤條例和FDA禁止推廣研究產品，或推廣已批准或已批准的產品的“標籤外”用途；
•與促銷活動有關的要求；
•批准或批准對510(K)批准設備的產品修改，這些修改可能會嚴重影響安全性或有效性，或者可能對我們批准的設備之一的預期用途造成重大改變，或者批准對PMA批准的設備;的某些修改
•醫療器械報告條例，要求製造商向fda報告其銷售的設備可能已經導致或促成死亡或嚴重傷害，或者已經發生故障，並且如果故障再次發生;，該設備或其銷售的類似設備可能會導致或促成死亡或嚴重傷害。
•更正、移除和召回報告條例，要求製造商向fda報告現場更正和產品召回或移除，以降低設備對健康構成的風險或補救可能對健康;構成風險的違反fdca的行為。
•美國食品和藥物管理局的召回權力，根據這一權力，該機構可以命令設備製造商從市場上召回違反;和
•上市後監測活動和法規，當FDA認為有必要保護公眾健康或為該設備提供額外的安全性和有效性數據時，適用這些活動和法規。
FDA對醫療器械擁有廣泛的監管和執法權力，類似於藥品和生物製品的監管和執法權力。這些規定很複雜，而且隨着時間的推移，往往會變得更加嚴格。監管變化可能會導致額外的限制或要求。美國食品和藥物管理局通過定期實施這些監管要求。
突擊檢查。任何不遵守適用法規要求的行為都可能導致FDA採取執法行動，其中可能包括以下任何制裁措施：
•不良宣傳、警告信、無題信，已經引起了我們的注意，包括信件、罰款、禁令、同意法令和民事處罰；
•修理、更換、退款、召回或扣押產品；
•限產、部分停產、全面停產的；
•拒絕監管部門批准或PMA批准新產品或服務、新的預期用途或修改現有產品或服務的請求；
•撤回已經批准的監管許可或PMA批准；或
•刑事起訴。
各州還對醫療器械製造商和分銷商提出了監管要求。FDA還對進出美國的醫療設備的進出口實施某些控制。此外，每個外國都對醫療器械提出了自己的監管要求。各州還對醫療器械製造商和分銷商提出了監管要求。不遵守適用的聯邦或州要求可能導致(除其他事項外)：(1)罰款、禁令和民事處罰；(2)召回或扣押產品；(3)生產限制、部分暫停或完全關閉生產；(4)拒絕批准新產品的請求；(5)撤回已批准的批准；以及(6)刑事起訴。
FDA還對進出美國的醫療設備的進出口實施某些控制。此外，每個外國都對醫療器械提出了自己的監管要求。在歐盟，醫療器械沒有授權程序。醫療器械在合格評估過程(可能包括通知機構的參與)之後，由其製造商自行決定並在歐盟市場上進行CE標誌和投放市場。
組合產品
組合產品是由兩個或兩個以上FDA監管的產品成分或產品組合而成的產品，例如藥物-裝置或裝置-生物。組合產品可以採取多種形式，例如由物理或化學組合的組件製成的單個實體，或者由單獨包裝的產品組成的單個單元。每種聯合產品都被分配了一個首席FDA中心，該中心有權進行上市前審查和監管，根據聯合產品的哪個組成部分提供主要的行動模式，即預計對產品的總體預期治療效果做出最大貢獻的行動模式。如果組合產品的分類不明確或潛在客户中心分配不明確或有爭議，贊助商可以要求召開會議，提交指定請求(RFD)，FDA將在RFD提交後60個日曆日內發出指定函。根據組合產品的類型，FDA可能要求對組合產品單獨申請批准、許可或許可，或要求對組成部件單獨申請。在審查營銷申請期間，領導中心可能會諮詢或與FDA其他中心合作。2017年，FDA發佈了最終文件，解決了cGMP要求的應用和與組合產品相關的分類問題。
“治療法案”規定了一些與組合產品有關的條款，例如贊助商和FDA之間的分歧談判程序，以及旨在簡化FDA對含有已獲批准成分的組合產品的上市前審查的要求。對於由FDA批准的藥物和設備的主要作用模式組成的藥物-設備組合產品，Cures Act將Hatch Waxman的要求應用於上市前審查過程，因此關於列出的藥物的專利糾紛可能會導致組合產品的510(K)批准或PMA批准的延遲。此外，“治療法”將排他性條款(例如，新的化學實體和孤兒藥物排他性)應用於具有裝置主要作用模式的組合產品的裝置許可和審批過程。
政府對醫藥產品的報銷
在美國，許多獨立的第三方健康計劃和政府醫療保健計劃，如醫療補助和醫療保險，為患者使用我們的商業產品付費。根據這些政府計劃，我們產品銷售額的一大部分將得到報銷。我們的產品能否獲得足夠的政府報銷取決於影響這些計劃的法規變化和控制。
醫療補助是一項聯邦和州的聯合計劃，由各州管理，面向低收入和殘疾受益人。我們參加了醫療補助藥品回扣計劃，根據該計劃，作為根據聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分為我們的藥物提供聯邦資金的條件，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付由醫療補助報銷的覆蓋的門診藥物的回扣。醫療補助回扣是基於我們每月和每季度向美國醫療保險和醫療補助服務中心(CES)報告的定價數據。胞質)，管理醫療補助和醫療保險計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，對於創新者產品，每種藥物的最佳價格通常代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有適用的銷售和相關的返點、折扣和其他價格優惠。如果我們成為
意識到我們上一季度的報告是不正確的，或由於重新計算定價數據而發生了變化，我們有義務在這些數據最初到期後最多三年內重新提交更正後的數據。
2020年12月31日，CMS發佈了一項最終規定，修改了之前的醫療補助藥品退税計劃規定，允許報告與基於價值的採購安排有關的多個最佳價格數字(從2022年開始)；對“產品線延長”、“新配方”和相關術語進行定義，其實際效果是擴大被視為受替代退税公式約束的產品線延長的範圍(從2022年開始)；並修訂製造商贊助的患者福利計劃的最佳價格和平均製造商價格排除，特別是關於此類排除在上下文中的適用性。
聯邦醫療保險是由聯邦政府管理的一項聯邦計劃，為65歲或以上的個人以及某些殘疾人和慢性病患者提供有保險的醫療福利。我們需要提供平均銷售價格(ASP)每季度向CMS提供我們某些產品的信息。我們報告的ASP必須基於法律定義的公式以及CMS對法規的規定和解釋來計算。CMS使用ASP信息來計算聯邦醫療保險B部分承保的藥品的聯邦醫療保險報銷費率。
聯合用藥完全作為住院治療使用，通常會根據醫療保險A部分得到報銷，A部分包括住院福利。然而，由於聯合用藥被指定用於治療兒科癌症，醫療保險不太可能涵蓋治療，但醫療補助計劃可能會覆蓋需要護理的兒科患者。
根據醫療保險B部分，Remodlin和Tyvaso是可報銷的，該部分涵蓋醫生服務和門診護理。管理該計劃的聯邦醫療保險B部分承包商根據當地的覆蓋範圍確定覆蓋Remodlin和Tyvaso，並根據法定指南提供補償。
我們向向聯邦醫療保險D部分產品(Adcirca和Orenitram)報銷的贊助商支付回扣，作為聯邦醫療保險D部分計劃的一部分，這是一項自願向聯邦醫療保險受益人提供門診處方藥福利的計劃IES。我們預計，如果得到FDA的批准，Tyvaso DPI也將根據聯邦醫療保險D部分得到補償。
州醫療補助計劃還按照法定指導方針確定的費率報銷我們商業產品的成本。如上所述，當Remodlin、Tyvaso、Adcirca、Orenitram和Unituxin由州醫療補助計劃報銷時，我們必須為這些州醫療補助計劃支付產品回扣。我們預計，如果得到FDA的批准，Tyvaso DPI也將如此。聯邦法律要求任何AT參與了醫療補助藥品回扣計劃，還參與了公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的製造商的藥品。340B計劃由美國衞生資源和服務管理局(Health Resources And Services Administration)管理(HRSA)，要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過340B的製造商承保門診藥物的“最高價格”。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得醫療服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B上限價格使用法定公式計算，該公式基於根據醫療補助藥品返點計劃計算的所涵蓋門診藥物的平均製造商價格和返點金額，一般來説，受醫療補助價格報告和返點責任約束的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。
一項關於340B最高價格的計算和對明知和故意向覆蓋實體收取過高費用的製造商施加民事罰款的規定於2019年1月1日生效。這一規定的實施可能會以我們無法預料的方式影響我們在340B計劃下的義務和潛在責任。我們還被要求每季度向HRSA報告我們的340B最高價格，然後HRSA將其公佈給340B覆蓋的實體。此外，人權事務高級專員還設立了一個行政爭議解決機構(adr)根據2021年1月13日生效的最終法規的流程，針對覆蓋實體對製造商進行過高收費的索賠，以及製造商對340B覆蓋實體違反禁止轉移或重複折扣的禁令的索賠。這類索賠將通過由政府官員組成的ADR小組解決，該小組做出的決定只能在聯邦法院上訴。ADR訴訟可能會使我們受到覆蓋實體的發現和其他繁瑣的程序要求的影響，並可能導致額外的責任。此外，可能會出台立法，如果獲得通過，將進一步將340B計劃擴大到更多的承保實體，將製造商的最高價格義務擴大到所謂的“合同藥店”，或者要求參與的製造商同意為住院環境中使用的藥物提供340B的折扣定價。未來對製造商平均價格和醫療補助退税金額定義的任何額外更改都可能影響我們的340B最高價格計算，並對我們的運營結果產生負面影響。
為了有資格在聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下使用聯邦資金支付我們的產品，並由某些聯邦機構和受贈人購買，我們還參加了美國退伍軍人事務部(USDA)(弗吉尼亞州(美國個股)聯邦供應日程表(FSS)定價計劃。根據這一計劃，我們有義務根據FSS合同提供我們的產品供採購，根據該合同，我們必須遵守標準的政府條款和條件，並向某些聯邦機構收取不高於法定聯邦最高價格(FCP)。FCP基於非聯邦平均製造商價格(非FAMP)，我們每季度和每年計算並向退伍軍人管理局報告。我們還參與了Tricare零售藥房計劃，根據該計劃，我們對通過Tricare零售藥房網絡分發給Tricare受益人的創新產品的使用支付季度回扣。返點按年度非FAMP和FCP之間的差額計算。定價和返點計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到我們、政府或監管機構以及法院的解釋，這可能會隨着時間的推移而變化和發展。
此外，在美國，製藥公司的藥品定價目前受到密切關注，預計將繼續受到密切關注，包括那些從其他公司收購產品後提高產品價格的公司。在聯邦和州一級，有許多正在進行的努力，試圖通過價格上限、基於價值的定價以及增加透明度和披露義務等工具，間接或直接監管藥品價格，以降低總體醫療成本。有幾個州已經通過或正在考慮立法，要求或聲稱要求公司報告定價信息，包括專有定價信息。例如，2017年，加利福尼亞州通過了一項處方藥價格透明度州法案，要求提前通知某些超過指定門檻的藥品的漲價，並對其做出解釋。類似的法案以前也曾在聯邦一級提出，其他州也頒佈了，未來可能會提出更多的立法。
反回扣、虛假聲明法和處方藥營銷法
聯邦反回扣法令(AKS)禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排個人購買、租賃、訂購或轉介個人提供根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務。這項法規被廣泛解釋為適用於藥品製造商和處方者、購買者、處方經理和其他人之間的安排。“報酬”一詞被廣泛解釋為適用於任何有價值的東西，包括，例如，禮物、現金支付、捐贈、免除付款、所有權權益，以及為公平市場價值以外的東西提供任何物品、服務或補償。AKS下的責任可以在沒有證明對法規的實際瞭解或違反該法規的具體意圖的情況下被確立。雖然AKS有多項法定例外情況和規管上的避風港，可保障某些常見的商業安排和活動免受檢控或監管制裁，但例外情況和規管上的避風港範圍有限。涉及向開處方、購買或推薦藥品和生物製品(包括某些折扣)的人支付報酬的做法，或者聘用顧問、顧問和演講者等個人的做法，如果不完全符合例外或安全港的要求，可能會受到審查。此外，許多常見的做法都沒有安全的避風港，比如教育和研究資助、慈善捐贈、產品支持和患者援助計劃。監管避風港還受到多個政府機構的監管修訂和解釋。
例如，2020年11月，美國衞生與公眾服務部(U.S.Department of Health and Human Services)敲定了一項之前被放棄的提案，該提案修改了AKS的折扣安全港規定，旨在激勵製造商降低標價，並降低聯邦計劃受益者的自付成本。該規定修訂了AKS折扣安全港，以排除製造商對Medicare Part D計劃的直接或通過藥房福利經理(DX.N：行情)的回扣.PBMS)，為預先設定的銷售點降價創造了一個新的安全港，併為製造商為向製造商提供的服務向PBM支付的服務費創造了一個新的安全港。為了迴應代表PBM的行業協會提出的法律挑戰，拜登政府同意將該規定的生效日期推遲一年，至2023年1月1日。現在知道拜登政府是否會進一步推遲、重寫或允許該規則生效還為時過早，如果是這樣的話，該規則將對我們在Medicare Part D計劃下的產品承保談判產生什麼影響，或者該規則是否會影響我們與商業保險公司的承保安排。目前還不清楚該規則是否會在不增加聯邦醫療保險D部分保費的情況下降低淨價和受益人自付成本，這可能會影響D部分計劃覆蓋我們產品的意願，以及該計劃或其PBM可能向我們尋求的價格優惠或其他條款。違反AKS的行為可被處以監禁、刑事罰款、損害賠償、民事罰款、被排除在聯邦醫療保健計劃之外，以及聯邦民事虛假索賠法案(TW.N：行情)規定的責任.FCA).
FCA禁止任何人提出或安排出示虛假或欺詐性的政府資金申索，或作出或安排作出對虛假或欺詐性的申索有重大意義的虛假陳述，以及禁止任何人提出或安排出示虛假或欺詐性的申索。根據邊境禁區提出的訴訟可由律政司提出，或以龜潭個人以政府名義採取的行動。這些私人可以分擔被告在追回或和解時向政府支付的金額。許多製藥和其他醫療保健公司已根據FCA被起訴，罪名是涉嫌抬高藥價，它們向定價服務報告，定價服務反過來被政府用來設定聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)的報銷費率；涉嫌向客户免費提供產品，希望客户為產品開出聯邦計劃的賬單；違反AKS；實質性偏離法定要求的製造標準；以及基於與某些營銷行為(包括標籤外促銷)相關的指控。FCA的責任在醫療保健行業具有潛在的重大意義，因為該法規規定，每項虛假或欺詐性索賠或聲明將獲得三倍的損害賠償和重大強制性處罰，以及被排除在聯邦醫療保健計劃之外。
許多州也有類似於AKS和FCA的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。幾個州已經頒佈立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃；向州政府提交定期報告，包括向個別醫療保健提供者提供禮物和付款的報告；定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動；和/或註冊其銷售代表。一些州禁止某些銷售和營銷行為，包括向醫療保健提供者提供禮物、餐飲或其他物品，還有一些州禁止為某些處方藥的患者提供自付支持。
聯邦醫生支付陽光法案，以開放支付計劃的形式實施，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商，這些製造商可以根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康計劃進行支付
保險計劃(某些例外情況除外)每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年開始，適用的製造商還將被要求報告向醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊護士助產士支付和轉移價值的信息。
我們還受到許多其他反賄賂和反欺詐法律的約束，包括美國“反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act)、英國“反賄賂法”(Briefit Act)和聯邦“民事貨幣處罰法”(Civil Monetary Payment Law)。
作為銷售和營銷過程的一部分，製藥公司經常向醫生提供批准的藥物樣本。處方藥營銷法(PDMA)對藥品和藥品樣品的分銷施加了要求和限制，並禁止各州向處方藥分銷商發放許可證，除非州許可計劃滿足某些聯邦指導方針，其中包括儲存和處理的最低標準，以及關於樣品請求和分發的信息的記錄保存要求。PDMA規定了對違規行為的民事和刑事處罰。此外，PDMA要求製造商和分銷商向FDA提交類似的藥品樣本信息。
根據這些聯邦和州法律，制裁可能包括三倍損害賠償、民事處罰、根據政府計劃將製造商的產品排除在報銷範圍之外、刑事罰款和監禁。
在美國以外，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則的約束。向醫生提供福利或優惠，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品，這在歐盟是被禁止的，受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。某些歐盟成員國或行業行為準則要求公開披露支付給醫生的費用。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
2010年患者保護和平價醫療法案(PPACA)
PPACA擴大了美國境內的醫療保險覆蓋範圍。PPACA極大地改變了政府和商業付款人為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，PPACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；建立了一種不同的方法，根據醫療補助藥物回扣計劃(MDRP)，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的門診藥物計算製造商欠下的回扣；提高製造商在MDRP下的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到登記在醫療補助管理的護理組織中的個人；對某些品牌處方藥的製造商建立年費和税收；創建Medicare Part D承保缺口折扣計劃，作為其產品在Medicare Part D下承保的條件之一，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品在協議價格基礎上的銷售點折扣；並擴大公共衞生服務法的340B藥品定價計劃，包括對違規行為設置新的處罰。
PPACA及其某些條款一直受到司法挑戰，以及廢除或取代它們或改變其解釋或實施的努力。例如，2017年12月頒佈的減税和就業法案，取消了根據1986年美國國税法(Internal Revenue Code)第5000A條的規定，對未能保持最低基本保險的個人的税基支付要求，通常指的是自2019年1月1日起生效的“個人強制令”。2018年12月14日，德克薩斯州一名美國地區法院法官裁定，由於國會廢除了個人強制令，《平價醫療法案》整體違憲。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院(第五巡回法庭)確認了地區法院裁決中宣佈個人授權違憲的部分，併發回給地區法院，由地區法院首先進行分析，根據哪些法規的規定可以與之分離，從而保持不變。在將案件發回地區法院之前，最高法院被要求審理此案。最高法院審理了此案，並推翻了第五法院的確認，理由是原告沒有資格挑戰這項法律，也沒有涉及其合憲性。最高法院的裁決給ACA留下了更多挑戰的機會。
2018年兩黨預算法修訂了聯邦醫療保險法(經PPACA修訂)，將製造商必須同意在聯邦醫療保險D部分承保折扣計劃下向合格受益人提供的銷售點折扣從50%提高到70%，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件，在2020年5月1日至2020年12月31日期間暫停聯邦醫療保險自動減支。可能還會有與PPACA相關的額外立法變化、監管變化和司法挑戰。目前尚不清楚PPACA及其實施，以及任何廢除、取代或以其他方式修改或廢除PPACA或其部分內容的努力將如何影響我們的業務。
21世紀治療法案
2016年12月13日簽署成為法律的治療法案包含了廣泛的條款，旨在促進臨牀研究，並簡化和加快FDA的審查和批准過程。例如，該法律澄清了FDA在針對罕見疾病的藥物方面的權力，並擴大了可用於支持基因靶向藥物或變異蛋白靶向藥物的藥物或生物應用的數據和信息的類型。該法律要求FDA促進再生性先進療法的開發計劃，並提供快速審查。該法律進一步要求FDA建立一個項目，以評估真實世界證據的使用，即來自隨機臨牀試驗以外的來源的證據，以支持某些藥物和生物製品申請的批准，並滿足批准後的要求；2018年，FDA發佈了評估真實世界證據的框架。2019年，FDA宣佈了許多旨在改善和簡化藥品審批流程的舉措和指導性文件。這些舉措的效果尚不清楚，這些舉措仍在實施和宣佈中。與孤兒藥物、聯合產品和醫療器械相關的其他關鍵條款在上文單獨討論。
國家藥品和醫療器械營銷法
如果PPACA沒有先發制人，幾個司法管轄區要求製藥公司報告與藥品營銷和促銷相關的費用，並報告向這些司法管轄區的醫療從業者支付的禮物和付款，或者為銷售代表獲得執照，並要求他們滿足教育和其他要求。其中一些司法管轄區也禁止各種與市場營銷有關的活動。還有一些州要求公開與藥品定價和臨牀研究及其結果相關的信息。此外，某些州要求製藥公司實施合規計劃或營銷規範，其他幾個州也在考慮類似的提議。遵守這些法律是困難和耗時的，不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰或其他民事執法行動。
隱私法
我們必須遵守眾多管理健康和其他個人信息隱私和安全的聯邦、州和非美國法律。在美國，許多聯邦和州法律法規管理着健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。這些法律中的許多在很大程度上是不同的，可能不會產生相同的效果，從而使遵守工作複雜化。遵守這些法律是困難的、不斷髮展的、耗時的。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師，包括集體訴訟律師，一直並可能繼續活躍在這一領域。
“1996年健康保險可攜性和責任法案”(希帕)將隱私、安全和違規報告義務(包括強制性合同條款)強加給受該規則約束的覆蓋實體，涉及保護可單獨識別的健康信息的隱私和安全。雖然我們不受HIPAA的直接約束(提供某些員工福利除外)，但如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。我們還可能從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息。
此外，我們還必須遵守加州消費者隱私法(CCPA)。CCPA於2020年1月1日生效，對數據的使用和共享透明度設定了一定的要求，併為加州居民提供了有關使用、披露和保留其個人數據的某些權利。CCPA及其實施條例自頒佈以來已經進行了多次修改。同樣，美國有許多聯邦和州一級的立法提案，這些提案可能會在影響我們業務的領域施加新的義務或限制。這些法律和法規正在演變，可能會對我們的活動施加限制或以其他方式對我們的業務產生不利影響。遵守CCPA的義務和不斷變化的立法要求我們除其他外，更新我們的通知，並在內部和與我們的合作伙伴開發新的流程。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到罰款、處罰或私人訴訟。
在美國以外，隱私和數據安全方面的立法和監管格局仍在繼續發展。隱私和數據安全問題越來越受到關注，這些問題可能會影響我們的業務，包括歐盟一般數據保護條例(GDPR)，該法案於2018年5月25日生效，如果未能遵守其要求，可能會處以高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款。此外，CCPA和美國、歐洲、亞洲和拉丁美洲頒佈的法律法規增加了潛在的執法和訴訟活動。
如果我們在歐盟招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗，我們可能會受到額外的隱私限制，包括與收集、使用、存儲、傳輸和其他處理與歐洲經濟區個人有關的個人數據(包括個人健康數據)有關的限制(歐洲經濟區)由GDPR管轄。GDPR對處理個人數據的公司提出了幾項要求，對將個人數據轉移出歐洲經濟區(包括向美國)的行為制定了嚴格的規則，並對未能遵守GDPR和相關法規要求的公司處以罰款和處罰
歐盟成員國的國家數據保護法。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。GDPR下的義務可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與任何歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國退出歐盟，通常被稱為英國退歐，給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前還不清楚進出英國的數據傳輸將如何受到監管。
由於新冠肺炎疫情導致我們實施了遠程工作政策，通常受保護的信息(包括公司機密信息)可能不那麼安全。網絡安全和數據安全威脅不斷演變，並增加了發生事件的風險，這些事件可能會影響我們的運營或危及我們的業務信息或敏感的個人信息，包括健康數據。
我們可能還需要從員工那裏收集更多與健康相關的信息，以管理我們的員工隊伍。如果我們或我們的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守適用的數據保護和隱私法律法規以及相關僱傭規則，或者如果我們遭遇涉及個人信息的數據泄露，我們可能會受到政府執法行動或私人訴訟的影響。
此外，如果我們向歐洲經濟區或瑞士以外轉移個人數據的能力受到限制，我們的業務可能會受到不利影響，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。
其他法律法規
許多其他法律和監管制度影響着我們的業務和運營。例如，我們的研究和開發工作可能受到與安全工作條件、實驗室操作、在研究和開發活動中使用動物以及購買、儲存、移動、進口、出口以及使用和處置危險或潛在危險物質相關的法律、法規和建議的約束。反壟斷法和競爭法可能會限制我們簽訂某些涉及獨家許可權的協議的能力。未來的立法和行政行動將繼續影響我們的業務，其程度和程度我們無法準確預測。
環境問題
我們受到許多法律法規的約束，這些法規要求我們遵守聯邦、州和地方的環境保護法規。我們相信，我們的業務在所有實質性方面都遵守此類適用的法律和法規。我們對這些要求的遵守在過去一年中沒有改變，預計不會對我們的資本支出、現金流、收益或競爭地位產生實質性影響。
人力資本
我們團結在一起，致力於為未得到滿足的需求開發創新療法，並致力於成為對患者、環境和社會產生積極影響的負責任的公民。我們的員工，我們稱他們為“無神論者這些承諾對我們的使命至關重要，因為它們有着實現我們目標的共同激情和奉獻精神。截至2021年12月31日，我們在全球的11家工廠約有965名員工。
我們的人民使命側重於五個關鍵承諾，為Unitherans提供：
•富有挑戰性、創新性的工作
•職業晉升的機會
•自主地做好他們最好的工作
•鼓舞人心的工作環境，使工作和生活融為一體
•有競爭力的薪酬和福利
2021年，我們實現了每位員工175萬美元的收入，在我們的行業同行中名列前茅。我們強烈認為，如果不以我們的Unitherian家族為核心，並致力於確保他們的健康和參與度，這種行業領先的生產力是無法保持的。本公司董事會薪酬委員會(衝浪板)監督我們的人力資本管理優先事項。
“Unitherian”文化。我們有意識地努力保持我們的創業文化。我們相信，這會給Unitherers灌輸更多的主人翁意識、意義和承諾，激勵他們盡最大努力實現我們雄心勃勃的目標。此外，我們相信，我們的文化為我們提供了競爭優勢，使我們能夠吸引最優秀的人才來推動創新和卓越，以追求我們的關鍵戰略目標。
PBC轉換。2021年，我們將聯合治療公司轉變為一家公益公司，成為本行業唯一家這樣做的公司。作為一家公益公司，我們的董事會現在有義務平衡其以患者為中心的公共利益目標的利益、股東的財務利益以及其他利益相關者的利益，這些利益受到我們的行為的實質性影響，例如Unitherans。我們相信，這一轉變有助於進一步強調我們對Unitherans的承諾，以及我們為患者創造更光明未來的使命驅動的公共利益目標。
招聘、留住和人才開發。我們努力招聘非常聰明的人，他們對我們的目標充滿熱情，並將在我們獨特的文化中茁壯成長。我們為尤尼瑟人提供各種各樣的個人和職業發展機會，讓他們成長和茁壯成長。我們認為，與我們的行業同行相比，我們的招聘和人才開發努力是導致我們的人員流失率較低的關鍵因素，而我們的行業同行在歷史上的趨勢遠遠低於行業平均水平。2021年，我們延續了這一趨勢，我們的自願離職率為7.2%，遠低於13.6%的行業平均水平(基於怡安/雷德福的數據，從2020年6月1日到2021年6月1日生命科學和醫療器械行業的人員流失研究，2021年12月出版)。
多樣性和包容性。我們為我們多樣化的勞動力感到自豪，我們堅信，成為一個偉大的工作場所意味着多樣化和包容性。婦女佔所有Unitherans的50%，我們的勞動力中有36%的人認為自己是種族或少數民族的成員。我們通過許多不同的方式促進多樣性和包容性，包括支持Unitherian資源小組，以及通過我們的包容性諮詢小組，該小組就多樣性、公平性和包容性戰略和倡議向我們的Dei執行委員會提供持續的意見。2021年，作為我們多年全公司培訓計劃的一部分，100%的Unithers員工參加了培訓、促進討論和其他活動，以促進和豐富人們對重要的多樣性、公平和包容性主題的認識。
員工溝通和參與度。我們鼓勵Unitherers直言不諱，當他們發現一個問題時，我們就採取行動。我們還採取措施促進我們管理團隊的主動溝通，包括Unitherian認可、領導層的個人更新和跨職能參與。我們的Unitherian參與倡議包括將Unitherian與公司管理層聯繫起來的市政廳會議、將Unitherian與患者體驗聯繫起來的以患者為中心的會議，以及使用Facebook的Workplace來創建Unitherian專用的社交環境以連接不同職能的Unitherian。我們還定期進行廣泛的調查，以徵求異教徒的意見。我們的努力在最近的Unitherian參與度調查結果中得到了證明，調查結果顯示，大約93%的受訪者“高度信任並有可能被留住”。
全面獎勵和員工福利的整體方法。我們需要一支才華橫溢的勞動力隊伍。因為優尼瑟人是推動我們戰略目標的關鍵，我們提供強有力的人力資源計劃，證明我們對優尼瑟人的財務、心理和身體健康的高度重視。我們全面的總獎勵方案包括短期和長期激勵薪酬，使我們所有的全職Unitherers都能參與到我們的財務成功中來。例如，所有全職家庭傭工都有資格獲得最低7.5萬美元的年薪，包括工資和獎金。我們還通過我們的長期激勵計劃讓每位全職Unitherian成為股東，從而為Unitherian提供有意義的機會，讓他們分享我們的成功。我們提供市場領先的福利計劃，並提供各種健康和健康設施和計劃，例如現場託兒中心和最先進的健身中心，並提供全天候Unitherian援助計劃。
我們的新冠肺炎迴應。在新冠肺炎大流行期間，我們對Unitherian人健康的承諾至關重要，他們正在努力支持向我們的患者持續供應藥品。在整個疫情期間，我們一直與Unitherans保持持續聯繫，以幫助保持他們的安全和感覺聯繫在一起。在大流行初期，我們迅速採取行動，將所有可以遠程工作的Unitherers轉變為在家工作的模式，並專注於為那些被要求在我們的設施工作的Unitherers提供儘可能安全的工作環境。2021年春，我們提前向員工傳達了我們分階段恢復面對面工作的計劃，使Unitherers能夠做出相應的計劃，我們繼續為混合工作安排提供靈活的選擇。作為我們繼續努力確保我們的Unitherers的健康和安全的一部分，我們要求所有Unitherers在2021年9月返回面對面工作之前全面接種疫苗。我們還鼓勵Unitherans在他們有資格這樣做時接受助推劑注射。我們繼續為因COVID相關原因而需要隔離的Unitherers提供帶薪假期。我們繼續致力於確保儘可能安全的工作環境，並感謝Unitherans在這一史無前例的時期所做的貢獻。
董事會監督。我們的董事會通過其薪酬委員會監督我們的人力資本管理戰略，包括我們對多樣性、公平和包容性的關注；工作場所環境和文化；以及人才發展和留住。這些議題通常至少每年在薪酬委員會和董事會全體會議上進行審查和討論。
企業網站
我們的互聯網網址是http://www.unither.com。我們就Form 10-K、Form 10-Q、Form 3、Form 4、Form 5、Form 8-K及其任何和所有修訂提交給美國證券交易委員會(SEC)的文件，以及對這些文件的任何和所有修訂，在合理可行的情況下，可儘快通過本互聯網網站免費查閲(美國證券交易委員會)。也可以通過美國證券交易委員會獲得這些信息，網址為http://www.sec.gov/edgar/searchedgar/companysearch.html.
關於我們執行官員的信息
以下是截至2022年2月24日的名單，列出了有關我們高管的某些信息。每位高管任職至年度股東大會後召開的第一次董事會會議，直至選出繼任者並取得資格，或直至其提前辭職或被免職。根據其僱傭合同的條款，每名行政官員的任期將終止。
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| 名字 | 年齡 | | 職位 |
| 馬丁·羅斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A. | 67 | | 董事長兼首席執行官 |
| 邁克爾·本科維茨 | 50 | | 總裁兼首席運營官 |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | 54 | | 首席財務官兼財務主管 |
| 保羅·A·馬洪，J.D. | 58 | | 執行副總裁、總法律顧問、公司祕書 |
馬丁·羅斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A..,聯合治療公司成立於1996年，自成立以來一直擔任董事長兼首席執行官。此前，她創建了衞星廣播公司SiriusXM。她是九項美國專利的發明人或共同發明人，還有其他專利正在申請中。她的開創性著作，你的生命還是我的生命：地理學如何解決異種移植中私人和公共利益之間的衝突預計全球病毒生物監測和可移植器官的供應將大大增加。
邁克爾·本科維茨2011年加入聯合治療公司，擔任我們負責組織發展的執行副總裁，並於2016年晉升為總裁兼首席運營官。他負責我們所有的商業、醫療事務和公司合規活動，大多數全公司的行政職能，包括人力資源和信息技術，我們的許多業務開發工作，以及我們的幾個關鍵業務聯盟和合作夥伴關係。
詹姆斯·C·埃吉蒙德2013年1月加入聯合治療公司，擔任財務主管兼戰略財務規劃部副總裁。埃吉蒙德於2015年3月晉升為首席財務官兼財務主管。在加入聯合治療公司之前，他在2008年至2013年1月期間擔任克拉克建築集團副總裁、公司總監和財務主管。1998年至2008年，他還在公司執行董事會公司擔任過各種職務，2005年至2008年，擔任董事財務部執行董事。他的職業生涯始於畢馬威泥炭馬威律師事務所(KPMG Peat Marwick LLP)，從1990年到1998年，他在那裏擔任過各種職務，包括離職前的高級經理。
保羅·A·馬洪，J.D.自1996年聯合治療公司成立以來，一直擔任該公司的總法律顧問和公司祕書。2001年，馬洪先生全職加入聯合治療公司，擔任高級副總裁、總法律顧問和公司祕書。2003年，馬洪先生晉升為執行副總裁、總法律顧問和公司祕書。在2001年之前，他以一家專門從事技術和媒體法律的律師事務所的負責人和管理合夥人的身份為聯合治療公司服務，該公司於1996年成立。
第1A項。風險因素
與我們的產品和運營相關的風險
我們嚴重依賴Tyvaso、Remodlin和Orenitram的銷售來創造收入和支持我們的運營。
Tyvaso、Remodlin和Orenitram的銷售額佔我們收入的絕大部分。其中任何一種產品的銷售額大幅下降都可能對我們的運營產生實質性的不利影響。各種各樣的事件，如撤銷監管批准或處方做法或劑量模式的重大變化，其中許多將在下面的其他風險因素中描述，可能會導致這些產品的銷售額大幅下降，或增長速度低於預期。我們產品目前和預期的仿製版本已經減少，並可能繼續減少我們的收入。新療法的批准，如Yutrepia，可能會對我們當前和潛在新產品的銷售產生負面影響。如果製造、營銷、分銷或銷售我們商業產品的第三方不能令人滿意，或者我們不能管理我們的內部製造流程，銷售額可能會下降。最後，如果我們不能在我們預期的時候成功推出Tyvaso DPI，或者由於監管或其他原因根本不能成功推出Tyvaso DPI，或者推出Tyvaso DPI後對它的需求沒有達到我們的預期，那麼我們的Treprostinil產品的收入機會可能會大大低於我們的預期。
如果我們的產品在臨牀試驗中失敗，我們將無法銷售這些產品。
為了獲得FDA和國際監管機構的批准來銷售新產品，或者擴大我們現有產品的產品標籤，我們必須進行臨牀試驗，證明我們的產品是安全有效的。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權。監管機構可能會要求我們修改正在進行的試驗或進行額外的試驗，這些試驗在過去和未來都可能導致重大延誤和額外成本，可能不會成功。與法規要求更改或增加試驗相關的延遲和成本可能會導致我們停止開發產品的努力，就像他們對Trevyent和ISR所做的那樣。如果我們的臨牀試驗不成功，或者我們沒有充分解決已發現的缺陷，我們將不會獲得銷售新產品或新適應症所需的批准。我們無法確切預測完成必要的臨牀試驗或獲得監管部門對我們當前或未來產品的批准需要多長時間或花費多少錢。完成臨牀試驗和獲得監管批准所需的時間和成本因產品、適應症和國家而異。此外，未能獲得監管部門的批准或延遲獲得監管部門的批准，在過去和未來可能需要我們確認減值費用。
我們的臨牀試驗過去曾進行過，未來可能會因各種原因而中止、推遲、取消或取消資格，這些原因包括：(1)新冠肺炎大流行，最初導致我們暫停了大部分臨牀研究的註冊，並可能再次如此；(2)藥物無效，或者醫生和/或患者認為藥物無效，或者其他療法更有效或更方便；(3)患者沒有按照我們預期的速度參加或完成臨牀試驗；(4)臨牀試驗場所或第三方在良好的臨牀實踐下不遵守試驗方案和要求的質量控制(GCP)美國以外的法規和類似法規；(5)患者在治療過程中出現嚴重副作用或在我們的試驗過程中因不良事件而死亡；(6)在特定國家進行的臨牀試驗結果不為其他國家的監管機構所接受。
我們可能不會成功地與現有的或新開發的藥物或產品競爭。
競爭可能會對我們的經營業績產生負面影響。我們與老牌製藥公司爭奪市場份額，並在資金、執照、專業知識、人員、臨牀試驗患者和研究人員、顧問和第三方合作者等方面展開競爭。與我們相比，許多競爭對手擁有更多的財務、營銷、製造、銷售、分銷和技術資源，以及更多已獲批准的產品。這些競爭對手中的許多人還在研發、臨牀試驗、銷售和營銷以及監管事務等對成功至關重要的領域擁有更豐富的經驗。
目前，許多治療方法都在與我們的商業療法競爭。例如，在治療PAH方面，我們與超過15種品牌和仿製藥競爭。2018年8月推出的仿製藥Adcirca的銷售對我們的Adcirca的銷售產生了實質性的不利影響。Remodlin的仿製藥在美國上市可能會對我們的收入產生重大影響，而仿製藥競爭已經對我們在美國以外的Remodlin收入產生了重大影響。我們的競爭對手也在開發可能與我們競爭的新產品。例如，Liquidia正在開發Yutrepia，如果成功，它將直接與Tyvaso、Tyvaso DPI(如果獲得批准)和我們其他以Treprostinil為基礎的產品競爭。
如果患者和醫生認為與我們競爭的產品比我們的更安全、更有效、侵入性更小、更方便和/或更便宜，他們可能會停止使用我們的產品。如果醫生將我們的產品與競爭產品聯合使用，他們可能會減少我們產品的處方劑量。此外，許多競爭療法比我們的產品侵入性更小或更方便，使用這些競爭療法往往會推遲或阻止我們的療法的啟動。
我們產品的成功商業化取決於第三方付款人(包括政府當局和私人健康保險公司)的承保範圍和足夠的報銷。藥品定價和報銷壓力可能會對我們的銷售產生負面影響。
我們產品的商業成功在很大程度上取決於聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等政府支付者以及私人保險公司的承保範圍。國內或國外政府醫療保健計劃的可獲得性或報銷範圍的減少可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。政府支付者和/或第三方支付者越來越多地試圖限制醫藥產品的價格，並經常挑戰新藥或昂貴藥品的定價。在美國以外的許多市場，政府通過實施參考定價、降價、退税、與收入相關的税收和利潤管制來控制處方藥的價格。財政壓力可能會導致美國政府付款人和/或私人健康保險公司實施政策，降低我們產品的報銷費率，限制未來的價格上漲，將藥品的報銷費率限制在國際支付的費率，要求自動替代仿製藥，要求對新產品的初始承保提出更嚴格的要求，實施階梯療法政策，要求患者在使用我們的產品之前嘗試包括仿製藥在內的其他藥物，或者採取其他類似措施，使患者更難獲得我們的產品。
我們的前列環素類似產品(Tyvaso、Remodlin和Orenitram)和我們的腫瘤學產品(Unituxin)都是昂貴的療法。我們的專業藥房分銷商可能無法從商業和政府付款人那裏為我們的產品獲得足夠的補償，以激勵他們支持我們的產品。第三方付款人可能會根據同一疾病的其他療法定價的變化或開發新的付款方法來支付和償還治療成本，例如使用成本效益研究或基於價值的付款合同，從而減少我們產品的報銷金額。第三方付款人通常鼓勵使用價格較低的非專利替代療法，這對我們的Adcirca收入產生了重大影響，也可能對我們的Remodlin收入產生重大影響。如果商業和/或政府付款人不承保我們的產品或限制付款率，患者和醫生可以選擇承保的競爭產品，並且可能具有較低的自付成本。
我們的製造戰略使我們面臨重大風險。
我們必須能夠生產出足夠數量的商業產品來滿足需求。我們在自己的工廠生產Remodlin、Orenitram、Tyvaso和Unituxin，包括這些產品中的有效成分，並依賴第三方增加Remodlin和Tyvaso的生產能力。我們的商業和開發階段產品的某些要素依賴於各種第三方獨家制造商，詳見以下標題為的風險因素：我們在一定程度上依賴於第三方來執行對我們的業務至關重要的活動。如果我們的任何內部或第三方製造和供應安排因合規問題、與新冠肺炎疫情相關的問題或其他原因而中斷，我們可能沒有足夠的庫存來滿足未來的需求。供應商和/或服務提供商的變化可能會中斷我們商業產品的生產，並阻礙我們商業發射計劃和臨牀試驗的進展。
我們的內部製造流程使我們在從事日益複雜的製造流程時面臨風險。我們在沒有FDA批准的後備生產基地的情況下生產所有供應的Orenitram和Unituxin，也不打算聘請第三方來生產這些材料。我們的長期器官制造計劃將涉及異常複雜的製造過程，其中許多從未嘗試過臨牀或商業規模。開發和實施這樣的製造工藝需要大量的時間和資源，而我們可能永遠無法成功做到這一點。我們製造戰略的其他風險包括：
•我們、我們的第三方製造商和其他參與制造過程的第三方(如運營測試和存儲設施的第三方)均受FDA當前的良好製造規範、當前良好的紙巾規範和類似的國際監管標準以及與設備製造相關的其他質量標準的約束。我們對第三方製造商的合規性進行控制的能力是有限的。
•在開發新產品的製造業務時，我們可能會遇到設計和實施流程和程序以確保符合適用法規的困難。
•自然災害和人為災害(如火災、污染、斷電、颶風、地震、洪水、恐怖襲擊和戰爭行為)、疾病爆發以及新冠肺炎等影響我們內部和第三方製造基地的流行病都可能導致供應中斷。
•即使我們、我們的第三方製造商和其他參與制造過程的第三方遵守適用的藥品和器械製造法規，我們產品的無菌和質量也可能不合格，此類產品不能銷售或使用或可能被召回。
•FDA及其國際同行將要求對我們產品的新制造商或我們運營的新制造設施進行新的測試和合規性檢查。
•由於與新冠肺炎相關的延誤或其他原因，美國食品藥品監督管理局和其他監管機構可能無法及時檢查我們或我們第三方製造商的設施，這可能會導致我們的產品無法獲得必要的監管批准。
•我們可能無法以令人滿意的條件或根本不能與所需的製造商簽訂合同。
•製造和包裝我們的產品所需的材料和組件供應可能會變得稀缺或不可用，這可能會延誤此類產品的製造和隨後的銷售。使用替代材料或部件製造的產品在銷售前必須獲得FDA和適用的國際監管機構的批准。
•為交付我們的產品而製造設備的業務合作伙伴必須遵守FDA的醫療設備要求。任何針對他們的不合規、召回或執法行動都可能對我們的銷售和運營產生不利影響。
•我們內部製造設施的基礎設施，以及我們第三方製造商的某些設施正在老化。這些設施擁有高度複雜的公用事業系統。如果這些系統中的任何一個需要長期維修或更換，受影響的設施可能在很長一段時間內無法生產產品。
•我們與我們的第三方製造商一起，依靠當地市政當局為我們的設施提供清潔的水，這些水被加工成高純度的水，並作為我們三種商業藥品的關鍵成分。如果當地市政當局無法提供符合相關質量標準的水，我們和我們的第三方製造商可能無法生產產品，直到這種情況得到補救。
•我們的原材料和耗材供應鏈遍佈全球，非常複雜。總部設在中國的供應商在我們的供應鏈中扮演着重要的角色。涉及中國或我們供應鏈中其他國家的政治動盪或貿易爭端可能會影響我們的能力以及我們第三方製造商採購原材料和消耗品的能力。
這些因素中的任何一個都可能擾亂我們商業產品的銷售，推遲臨牀試驗或新產品的商業化，導致產品責任索賠和產品召回，並導致更高的成本。考慮到通過第三方或內部製造流程獲得替代安排的必要監管批准所涉及的時間長度和複雜性，我們的製造過程中的中斷可能會很嚴重。
我們面臨着與新冠肺炎疫情相關的風險和不確定性，這可能會在一段未知的時間內嚴重擾亂我們的運營和/或業務。
我們的業務、運營、財務業績、流動性和股票價格可能會受到全球新冠肺炎疫情的負面影響。這種影響的程度，包括這種影響的持續時間和嚴重程度，將取決於許多我們目前無法準確預測或評估的不斷演變的因素，其中除其他外包括：流行病的持續時間和範圍，包括出現新的毒株，如“三角洲”、“奧密克戎”和未來的變種；它對全球和區域醫療基礎設施的影響，以及患者獲得醫療服務的能力；對全球和區域經濟和經濟活動的負面影響；政府、企業和個人為應對大流行而採取的行動；推出和長期安全。以及大流行消退後經濟和醫療系統恢復的速度。由於社會疏遠/自我孤立，大流行給醫療保健基礎設施帶來的負擔，工作場所和醫生辦公室關閉，旅行中斷，隔離，以及其他因素，我們的業務可能會受到實質性的不利影響，其中包括：
•中斷了我們的開發管道。我們正在開發的新產品的審批，現有產品的潛在標籤擴展，以及新批准的產品的推出可能會推遲或受阻，這將損害我們的收入增長前景。例如，與流行病相關的供應問題推遲了我們推出RemUnity泵的時間。此外，由於大流行的爆發，我們的許多臨牀試驗的註冊被暫停。雖然這些研究的註冊已經恢復，但我們可能會遇到進一步的延遲或困難，包括臨牀站點啟動和招募臨牀站點調查人員和臨牀站點工作人員的延遲或困難。我們的臨牀試驗，包括主題數據和臨牀研究終點的完整性和完整性，也可能受到以下因素的影響或延遲：(1)由於醫院或研究機構政策、政府法規的變化、醫院和其他醫療資源優先用於應對大流行的努力或與大流行相關的其他原因，導致醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移；(2)由於政府、僱主和其他方面強加或建議的旅行限制，或其他臨牀試驗參與者訪問和研究程序中斷，導致關鍵臨牀試驗活動(如臨牀試驗地點數據監測)的中斷；或(3)由於人員短缺、生產放緩或分銷系統中斷和中斷，導致我們的研究候選藥物或其他研究材料的供應中斷。此外，我們的管道可能會因fda或其他監管機構的運作中斷或延誤而延誤。, 他們非常忙於應對新冠肺炎疫情。由此類中斷導致的臨牀試驗的任何延長或取消優先級，或監管審查的延遲，都可能對我們的新產品和標籤擴展的開發和研究產生重大影響。
•我們現有產品的收入減少。新冠肺炎使許多患者很難或不可能去他們的醫生辦公室確定我們的藥物是否合適。因此，在2020年4月，我們經歷了開始使用以曲普替尼為基礎的藥物的新患者數量的暫時下降。雖然新患者人數已恢復到大流行前的水平，但隨着新冠肺炎大流行的持續，或者如果大流行導致獲得醫療服務進一步受到限制，可能會再次出現下降，這可能會對我們的收入造成負面影響。患者可能無法到醫生辦公室就診或接受所需的診斷測試以確保報銷我們的治療費用，或任何專業藥房護士無法在適當情況下探望患者以提供使用我們治療方法的培訓和幫助，也可能導致現有患者停止使用我們的藥物或阻止新患者開始使用我們的藥物。此外，我們的商業現場團隊與開處方的醫生進行的虛擬會議可能沒有面對面的會議那麼有效，這可能會對醫生開我們藥物的頻率產生負面影響。新冠肺炎對我們供應鏈造成的任何中斷也可能對我們的收入產生負面影響。
•擾亂了我們的行動。新冠肺炎可能會擾亂我們運營的許多方面，這可能會損害我們的業務和前景。雖然我們在2021年9月對所有工作人員實施了強制性疫苗要求，但受某些醫療和宗教豁免的限制，我們繼續對所有人員保持靈活的在家工作政策，但不包括維持最低基本手術所需的人員。我們對在家工作人員的依賴可能會對生產效率產生負面影響，或擾亂、延遲或以其他方式對我們的業務產生不利影響。遠程工作還可能增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響，其中任何一項都可能對我們的業務運營產生不利影響，或推遲與當地和聯邦監管機構、製造地點、臨牀試驗地點和其他第三方進行必要的互動。此外，我們以及與我們簽約進行分銷、生產和研發活動的第三方可能會遇到招聘和聘用關鍵人員的能力受到限制的情況，原因是旅行限制和“就地避難”令導致無法與候選人會面。我們和與我們接觸的第三方也可能會遇到員工或其家人生病、員工希望避免與大羣人接觸或在家工作的員工帶來的運營挑戰。大規模疫苗生產和分銷工作(如“翹曲速度行動”)，以及主要進口口岸的積壓，影響了我們產品生產中使用的某些材料的可用性和交貨期。如果我們或我們的第三方供應商和合同製造商無法採購材料，可能會阻止我們無限期地生產我們的產品，直到這些材料可用。
新冠肺炎以及此次疫情引發的地區和全球經濟狀況的動盪，也可能加劇或加劇本報告中討論的其他風險因素，這些風險因素可能會對我們的業務、財務狀況、運營業績、流動性和股票價格產生實質性的不利影響。此外，新冠肺炎大流行或未來任何疾病的爆發，也可能以我們目前未知或我們目前認為不會構成重大風險的方式影響我們的運營和財務業績。新冠肺炎大流行的可能影響程度本質上很難預測，最終將取決於我們無法控制的一些因素，包括大流行的最終持續時間和嚴重程度以及由此帶來的經濟影響。
我們在一定程度上依賴於第三方來執行對我們的業務至關重要的活動。
第三方在對我們的運營至關重要的活動中為我們提供協助，例如：(1)生產我們的臨牀和商業產品；(2)進行臨牀試驗、臨牀前研究和其他研發活動；(3)獲得監管部門的批准；(4)開展藥物警戒相關和產品投訴活動，包括藥物安全、報告不良事件和產品投訴；(5)獲得醫療器械許可和批准，用於輸送我們的藥物；以及(6)營銷和分銷我們的產品。第三方繼續執行這些關鍵活動的能力的任何中斷，包括新冠肺炎疫情造成的中斷，都可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。服務提供商的任何變動都可能中斷我們產品和服務的生產和分銷，並阻礙我們的臨牀試驗、商業推出計劃和相關收入的進展。
我們依靠不同的分銷商來營銷、分銷和銷售Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin。如果他們的銷售努力不成功，或者減少或停止銷售，我們的收入可能會大幅下降。在美國以外，我們在很大程度上依賴我們的國際分銷商來獲得和維護我們產品的監管批准，並按照適用的法律法規營銷和銷售我們的產品。在美國，我們所有的Treprostine收入都來自對兩家分銷商Accredo和CVS Specialty的銷售。如果這兩家分銷商中的任何一家在給定的時間段內下了明顯較大或較小的訂單，我們的收入可能會以一種不能反映患者需求的方式受到實質性影響。
禮來公司為我們製造和供應AdCirca。我們使用禮來公司的藥品批發商網絡來分銷Adcirca。如果禮來公司無法生產或供應Adcirca，或者其分銷網絡中斷，它可能會延遲、中斷或阻止我們銷售Adcirca。我們完全依賴第三方提供泵和其他運送Remodlin所需的供應品。市場上可用的泵數量有限，如果沒有可行的替代泵供應，任何特定泵的停產都可能對我們的Remodlin收入產生重大不利影響。我們完全依賴Minnetronix公司作為Tyvaso吸入系統的唯一製造商。由於Tyvaso是一種藥物-設備組合，如果沒有Tyvaso吸入系統，我們就不能銷售Tyvaso。
我們嚴重依賴MannKind和其他第三方來製造、測試和儲存Tyvaso DPI，並滿足所有與Tyvaso DPI製造相關的FDA要求。這包括維護符合FDA的設施，並解決FDA對製造過程的任何擔憂。如果MannKind因任何原因無法為我們生產Tyvaso DPI，我們Tyvaso DPI的商業銷售(如果獲得FDA批准)可能會受到實質性的不利影響。
我們嚴重依賴DEKA及其附屬公司來開發、製造和監管Remunity Remodlin泵。新冠肺炎造成的供應中斷影響了德卡獲得生產足夠數量的RemUnity泵和配件所需的某些零部件和原材料的能力，推遲了我們開始商業銷售的能力。最後，我們還依賴各種獨家供應商提供與Ralinepag、RemoPro和我們正在為Remodlin開發的其他泵相關的製造活動。有關使用第三方合同製造商造成的風險的進一步討論，請參閲上面標題為的風險因素。我們的製造戰略使我們面臨重大風險。.
我們在很大程度上依賴第三方合同研究機構、合同實驗室、臨牀研究場所和其他第三方來進行臨牀試驗、臨牀前研究和其他研發活動。此外，我們正在開發的某些產品的成功將取決於第三方贊助的臨牀試驗。第三方未按照研究方案、質量控制、GCP或其他適用要求進行或協助我們進行臨牀試驗
或者提交相關的監管文件，可能會限制或阻止我們在尋求監管批准時依賴這些試驗結果的能力。
有關與我們產品相關的實際或預期副作用和不良事件的報告可能會導致我們的銷售額下降。
有關與我們產品相關的副作用和不良事件的報告可能會影響醫生開處方的決定或患者使用我們產品的意願，這可能會對我們產品的銷售產生重大不利影響。與靜脈注射雷莫德林使用的輸送系統相關的已知風險的一個例子是膿毒症，這是一種由多種細菌引起的嚴重的、潛在威脅生命的血液感染。此外，Unituxin與嚴重的副作用有關，其標籤包含與潛在的輸液反應和神經毒性相關的方框警告。我們被要求向FDA報告某些不良事件。新產品的開發，以及現有產品的新配方和適應症，可能會導致新的副作用和不良事件，這些副作用和不良事件的性質可能很嚴重。
特殊利益集團的負面關注可能會損害我們的業務。
我們的早期研發涉及監管部門要求的動物試驗，我們直接進行，也通過與第三方的合同進行。我們的異種移植和再生醫學項目在很大程度上依賴於使用動物來製造和測試我們的產品。某些特殊利益集團明確反對將動物用於研究目的。任何針對我們動物研究活動的負面關注、威脅或破壞行為都可能阻礙我們業務的運作。
我們可能沒有維持足夠的保險範圍來保護我們免受重大產品責任索賠。
藥品和診斷藥物的測試、製造、營銷和銷售涉及產品責任風險。我們可能無法將目前的產品責任保險維持在可接受的費用(如果有的話)。此外，我們的保險範圍可能不足以承保所有可能的索賠。如果損失大大超過我們的責任保險覆蓋範圍，我們可能會遇到財務困難，或者可能被迫倒閉。臨牀測試和最終營銷和銷售新產品、現有產品的重新配方版本或在新適應症中使用現有產品可能會使我們面臨現有政策未涵蓋的新產品責任風險。
如果我們不能吸引和留住關鍵管理人員和合格的科技人才，我們就可能無法實現我們的經營目標。
我們的管理團隊成員，包括我們的創始人、董事長兼首席執行官馬蒂娜·羅斯布拉特博士，在確定我們的業務戰略和維護我們的企業文化方面發揮着至關重要的作用。失去羅斯布拉特博士或我們高級管理團隊的任何其他成員的服務和領導可能會對我們的業務產生不利影響。我們不為我們的高級管理團隊成員購買關鍵人物人壽保險。如果不能為我們的高級管理團隊成員物色、聘用和留住合適的繼任者，並且不能有效地傳遞知識，可能會阻礙我們實現業務目標。我們今後的成敗，還取決於我們能否吸引和留住科技人才。我們行業對這類人才的競爭非常激烈。如果我們不能吸引和留住這些和睦家，我們可能就不能成功地開發和商業化治療PAH和其他疾病的新療法。
與合法合規相關的風險
我們必須遵守美國和其他國家廣泛的法律法規。如果不能及時獲得批准或不遵守這些要求，可能會延誤、中斷或阻礙我們產品的商業化。
我們開發的產品必須經過監管機構的批准才能上市和銷售。我們的研發工作必須遵守廣泛的法規，包括FDA和美國農業部頒佈的法規。獲得和維持新藥監管審批的過程漫長、昂貴且不確定。對於我們的移植項目，監管審批過程尤其不確定，這些項目包括異種移植、再生醫學、3D器官生物打印和基於細胞的產品的開發。一旦獲得批准，我們產品的生產、分銷、廣告和營銷都將受到廣泛的監管，包括產品標籤、嚴格的藥物警戒和不良事件及醫療器械報告、投訴處理、儲存、分銷和記錄要求。我們的候選產品在過去和將來可能無法獲得監管部門的批准。如果獲得批准，產品批准可以以完成上市後臨牀研究為條件，同時對特定產品的使用或營銷施加重大限制，並因未能遵守監管要求(如上市後要求和上市後承諾)或在商業引入後發生不良事件而撤回。我們的產品獲得FDA批准的能力一直受到，未來也可能受到提交給監管機構的臨牀試驗和其他數據的結果和質量的實質性影響，以及我們的製造業務和我們的第三方合同製造商和合同實驗室的質量。此外，第三方可以向FDA提交公民請願書，要求推遲批准我們的產品或對我們的產品附加批准條件。如果成功，公民請願可能會大大推遲, 甚至阻止，對我們產品的認可。例如，第三方向FDA提交了一份公民請願書，要求FDA拒絕批准Tyvaso DPI，和/或為了批准該產品而施加額外要求。這促使FDA要求提供有關Tyvaso DPI的更多信息，並將Tyvaso DPI NDA的預期審查截止日期從2022年2月推遲到2022年5月。
FDA和其他監管機構對我們目前上市的產品的監管批准僅限於那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件。
對我們產品的任何監管批准僅限於FDA認為我們的產品安全有效的特定疾病和適應症。批准的產品的新配方和新適應症也需要FDA的批准。雖然醫生可能會為產品標籤中未説明的用途以及不同於監管機構批准的用途(稱為“標籤外”用途)開出藥物處方，但我們推廣產品的能力僅限於FDA特別批准的那些適應症。不遵守FDA與促銷和廣告相關的規則和指南，可能導致FDA拒絕批准產品、暫停或從市場上撤回批准的產品、產品召回、執法行動、民事訴訟或刑事起訴。
我們必須遵守世界各地司法管轄區限制某些營銷行為的各種法律。
我們的業務活動可能會受到世界各地限制特定營銷行為的司法管轄區法律的挑戰，例如：
•反回扣和虛假索賠法規、“反海外腐敗法”和“英國行賄法”。在美國，聯邦反回扣法令禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬(即任何有價值的東西)，以誘導或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據任何聯邦資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險或醫療補助)可報銷的任何醫療產品或服務。該法規被廣泛解釋為適用於藥品製造商和處方者、購買者、專業藥房、處方經理、患者和其他人之間的安排。根據這項法規，我們的做法可能並不總是符合安全港保護的要求。
•聯邦虛假索賠法案，禁止任何人在知情的情況下提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或做出或導致虛假陳述對虛假或欺詐性索賠具有重要意義。根據這項法律，製藥和醫療保健公司因銷售產品用於未經批准和不可報銷的用途而導致虛假索賠而面臨法律責任。
•類似的州法律和法規，包括反回扣和虛假報銷法，適用於根據醫療補助報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人，包括私人付款人。
在各州的基礎上遵守這些和類似的法律是困難的、耗時的，並且需要大量的資源。根據這些法律與我們的運營相關的任何調查、調查或其他法律程序，即使我們成功地進行了辯護，或因未能遵守而對我們施加的任何懲罰，都可能對我們的業務和財務狀況或聲譽產生實質性的不利影響。根據這些聯邦和州法律，制裁可能包括三倍的民事罰款、支付損害賠償金、罰款、將我們的產品排除在聯邦醫療保健計劃的報銷範圍之外、監禁以及削減或重組我們的業務。
政府醫療改革和其他改革可能會對我們的收入、成本和運營結果產生不利影響。
我們的行業受到嚴格監管，法律或政府醫療保健計劃的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。我們無法預測未來與醫療改革相關的聯邦或州立法或行政改革將如何影響我們的業務。
政治、經濟和監管的影響可能會導致美國醫療行業發生根本性變化，特別是考慮到目前美國對處方藥成本的批評越來越多。我們預計將繼續有立法和監管建議，以影響我們將產品商業化和有利可圖地銷售產品的能力。例如，我們預計拜登政府、美國國會、州立法機構和監管機構可能會通過或加快採用旨在控制醫療成本的新醫療政策和改革，例如聯邦和州政府對政府資助的藥品報銷(包括聯邦醫療保險和醫療補助)的控制，向政府醫療保健計劃支付處方藥回扣和罰款的新要求或加強要求，以及旨在要求製藥公司通過必要的披露證明其價格合理的額外藥品成本透明措施。
在聯邦一級，已經並將繼續有許多與醫療保健相關的立法和監管舉措和改革，這些舉措和改革對製藥業產生了重大影響。例如，PPACA極大地改變了政府和商業付款人為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。PPACA是一項廣泛的措施，旨在擴大美國國內的醫療覆蓋範圍，主要是通過對僱主和個人實施與醫療覆蓋相關的任務，以及擴大醫療補助計劃。PPACA及其某些條款一直受到司法挑戰，以及廢除或取代它們或改變其解釋或實施的努力。目前尚不清楚PPACA及其實施，以及廢除、取代或以其他方式修改或廢除PPACA或其部分內容的努力將如何影響我們的業務。
此外，在美國，有關藥品定價實踐的立法、監管和執法方面的興趣也與日俱增。除其他事項外，美國國會已經進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度；降低政府支付者計劃下處方藥的成本；審查定價與製造商患者計劃之間的關係；以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，2020年11月20日，CMS發佈了
在上述討論的最惠國示範項目中，還有一項擬議的立法正在待定，該立法將建立一種基於國際參考價格的醫療保險B部分藥品和生物支付方法。
美國各個州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的措施。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。
我們預計，PPACA和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會對我們任何批准的產品的承保範圍和付款造成額外的下行壓力，並對我們的業務產生不利影響。任何減少醫療保險和其他政府計劃的報銷都可能導致商業支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。未來進一步採取的州和聯邦醫療改革措施可能會限制州和聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。2020年10月，美國衞生與公眾服務部(HHS)和FDA發佈了關於向美國進口低成本藥物的兩條新途徑的最終規則和指導意見。最終規定允許從加拿大進口某些處方藥，該指導意見描述了藥品製造商為在國外生產並原本打算在外國銷售的FDA批准的藥品和生物製品進口到美國的程序。此外，在2020年11月，HHS通過了一項規則，將取消保護醫療保險D部分向藥房福利經理提供回扣的避風港，使其免受反回扣法規的影響。為了迴應代表PBM的行業協會提出的法律挑戰，拜登政府同意將該規定的生效日期推遲到2023年1月1日。很難預測任何此類立法或行政行動對我們產品在美國的使用和報銷的影響(如果有的話)，包括進口我們產品的仿製版本的可能性。
如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們參與了醫療補助藥品回扣計劃和其他要求我們為產品支付回扣或提供折扣的政府計劃，並對這些計劃負有一定的價格報告義務。某些計劃，如340B計劃和退伍軍人管理局FSS定價計劃，對我們被允許向某些實體收取的產品或我們獲得監管批准的任何未來產品的價格施加了限制。有關這些計劃及其要求的法律和法規變化可能會對這些計劃對我們的產品或我們獲得監管批准的任何未來產品的覆蓋範圍和報銷產生負面影響，並可能對我們的運營結果產生負面影響。如果我們不遵守這些價格報告、返點支付或定價要求，可能會對我們的財務業績產生不利影響。適用的法律和法規，包括PPACA及其頒佈的法規，可能會以我們無法預料的方式影響我們的義務。
定價和返點計算因產品和計劃而異。計算很複雜，通常會受到我們、政府或監管機構以及法院的解釋。如果我們必須重新陳述或重新計算根據這些計劃提供的信息，我們的合規成本可能會增加。此外，我們可能要對與提交定價數據相關的錯誤負責，包括追溯返點和計劃退款。如果我們被發現故意向政府提交虛假的製造商平均價格或最佳價格信息，在我們的ASP數字報告中做出虛假陳述，故意提供與非FAMP申請相關的虛假信息，或者向340B覆蓋的實體收取超過法定最高價格的費用，我們可能會招致重大的民事罰款。某些未能及時提交所需數據的情況也可能導致信息每遲交一天的民事罰款。我們還可能成為“虛假申報法”和其他法律法規的指控對象。此外，誤報和未及時向CMS報告數據也可能是CMS終止我們的醫療補助藥品退款協議的理由，根據該協議，我們參與了醫療補助藥品退款計劃。如果CMS終止我們的回扣協議，則在聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分項下，不能為我們承保的門診藥物支付任何聯邦款項。
衞生與公眾服務部(CMS)、退伍軍人事務部(VA)和衞生與公眾服務部監察長辦公室(OIG)都在追查那些被指沒有及時向政府報告數據的製造商。政府機構也可能對計劃的解釋、要求或參與條件做出改變，其中一些可能會對先前估計或支付的金額產生影響。我們不能保證我們提交的材料不會被CMS、退伍軍人管理局或其他政府機構發現不完整或不正確。
根據我們關於通過與參與340B計劃的承保實體簽訂合同的第三方藥房(稱為“340B合同藥房”)以340B上限價格分銷340B計劃藥物的現行政策，我們可能會受到執法或處罰。越來越多地使用340B合同藥房，再加上缺乏監督和透明度，導致與340B購買的藥品被轉移給340B承保實體以外的個人相關的340B法定違規行為的風險增加，並導致當340B購買的藥品也向醫療補助收費時，禁止“重複折扣”。過去十年來，340B合同藥店的使用呈指數級增長，加劇了這些計劃的完整性風險。我們採用了一項新的340B合同藥房政策，通過限制發貨給符合特定標準的340B合同藥房來解決這些風險。我們新的合同藥房政策旨在
保護患者的訪問權限，同時解決合同藥店激增帶來的合規性和完整性問題-這些問題給這一重要的安全網計劃蒙上陰影，並有可能破壞這一計劃。儘管如此，某些340B覆蓋的實體和HHS在一份不具約束力(現已撤回)的諮詢意見中指出，在他們看來，340B計劃中的製造商有義務以340B的最高價格向作為覆蓋實體代理的所有合同藥房銷售340B藥物。
我們和其他一些製造商提起訴訟，挑戰諮詢意見和HRSA對合同藥房的總體立場。HRSA隨後撤回了諮詢意見，但向包括我們在內的製造商發出信函，威脅稱，如果製造商不放棄他們的340B合同藥房政策，就會採取執法行動。我們於2021年6月23日在美國哥倫比亞特區地區法院對HHS和HRSA提起訴訟。2021年9月22日，HRSA與其他製造商一起向我們發出信函，對HRSA的340B解釋提出質疑，稱HRSA正在將“這一問題提交HHS監察長辦公室(OIG)“，以便採取可能的執法行動。我們還沒有收到OIG關於我們340B合同藥房政策的任何溝通。2021年11月5日，法院批准了我們的即決判決動議，裁定威脅執行行動的信件“包含基於對第340B條的錯誤解讀的法律推理”。HRSA於2021年12月28日提交了上訴通知，上訴正在審理中。如果HRSA在上訴中獲勝或發展出一種新的責任理論，我們可能面臨執法行動或處罰，以及負面宣傳。我們預計，像我們這樣的政策遵守情況將繼續受到訴訟。
如果我們和其他製造商不能遏制340B合同藥店造成的濫用行為的激增，我們可能會看到340B最高限價下調後的銷售增加，這可能會對我們的收入產生實質性的不利影響。
藥品的患者援助計劃已經受到政府、立法機構和執法機構越來越多的關注。這些活動可能導致有效降低我們產品的價格或需求，損害我們的業務或聲譽，或使我們受到罰款或處罰。
公司贊助的患者援助計劃，包括保險費和共同支付援助計劃，以及製造商對提供此類援助的第三方慈善機構的捐贈，都受到了更嚴格的審查。律政司(美國司法部)已對涉嫌違反聯邦虛假索賠法和其他與患者援助計劃相關的法律的製藥公司採取執法行動。2017年12月，我們與美國政府達成民事和解協議，以解決司法部對我們支持非營利性患者援助項目的調查，並在和解時向美國政府支付了2.1億美元(外加利息)。我們還簽訂了公司誠信協議(中央情報局)與OIG合作，OIG要求我們維持公司合規計劃，並在五年內承擔一系列明確的公司誠信義務。
我們可能會被要求在未來承擔鉅額費用來遵守中央情報局(CIA)的規定。如果我們未能遵守適用的監管要求或中央情報局，或者如果我們的供應商或捐贈接受者未能遵守適用的要求或指導，我們可能會受到包括罰款、暫停監管審批(導致我們暫停生產、分銷或營銷活動)、產品召回、扣押我們的產品、刑事起訴、被排除在包括Medicare和Medicaid在內的政府醫療保健計劃之外的懲罰，以及繁重的補救措施。這些處罰中的任何一項都可能對我們的經營業績、我們公司的價值和我們的聲譽產生不利影響。患者和醫生可能會避免使用我們的產品，即使我們已經解決了導致不利監管行動的問題。
國會議員呼籲OIG發佈關於患者援助計劃的修訂指南。由於這次全行業調查，OIG、美國司法部或其他機構採取的行動可能會減少對我們產品的需求和/或聯邦和州醫療保健對我們產品的覆蓋。如果這些事件中的任何一個或全部發生，我們的業務、前景和股價都可能受到實質性的不利影響。
付款人和PBM已經開發出機制，通過自付累加器計劃限制商業保險計劃的自付援助的好處。這些計劃不允許使用自付援助的患者將製造商的自付費用計入他們每年自付的最高金額。因此，使用自付援助的患者因使用這些計劃而受到經濟上的懲罰。一些州已經通過立法，限制使用自付累加器計劃，而另一些州則表示，應該允許這些計劃限制醫療成本，並鼓勵患者使用成本較低的仿製藥。此外，一些州在有治療等價物的情況下，對製造商自付計劃施加了限制。越來越多地使用此類計劃或新的法律限制製造商提供自付援助的能力，可能會影響患者獲得我們的產品並限制產品的使用，這反過來可能對我們的業務、前景和股票價格產生不利影響。
對我們活動中使用的危險材料處理不當可能會使我們承擔重大的補救責任。
我們的研發和製造活動涉及化學品和危險物質的受控使用。我們正在擴大這些活動的規模和地點。患者可能會使用我們無法控制的方式處理我們的產品。此類活動使我們受制於管理、儲存和處置危險材料的眾多聯邦、州和地方環境和安全法律法規。遵守當前和未來的環境法律法規可能需要付出巨大的代價。這些材料造成意外污染或傷害的風險無法完全消除。一旦化學和危險物質離開我們的設施，我們就無法控制承包商處置這些危險廢物的方式。我們可能要承擔與危險材料排放清理相關的重大民事損害或費用，這類責任可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
社交媒體平臺的日益使用帶來了新的風險和挑戰。
社交媒體越來越多地被用來交流有關我們的產品和我們的療法旨在治療的疾病的信息。我們行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。這種演變帶來了不確定性和不合規風險。例如，患者和其他人可能會使用社交媒體渠道來評論產品的有效性或報告所謂的不良事件。當此類披露發生時，我們可能無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者由於我們對產品的言論受到限制，我們可能無法抵禦社交媒體產生的政治和市場壓力。在任何社交網站上，也存在不恰當地披露敏感信息或負面或不準確的評論的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任，面臨過度限制性的監管行動，或對我們的業務造成其他損害。
與我們的知識產權和數據隱私相關的風險
如果我們許可或獲得知識產權的任何協議被違反或終止，我們可能會失去繼續開發、製造和銷售此類協議涵蓋的產品的權利。
我們的業務有賴於我們持續利用我們根據涵蓋藥品或其他產品或技術的產品許可和購買協議從第三方獲得的知識產權的能力。我們可能需要許可第三方擁有的額外知識產權，才能繼續開發我們的產品並將其商業化。這種對他人知識產權的依賴涉及以下風險：
•我們可能無法以合理的成本或根本不能獲得我們的業務所需的知識產權；
•如果我們的任何產品許可或購買協議終止，我們可能會失去開發、製造和銷售與該等許可或協議相關的產品的權利；
•我們開發和銷售與知識產權有關的產品的權利往往僅限於特定地區和使用領域(例如治療特定疾病)；以及
•如果知識產權許可人未能維護被許可的知識產權，我們可能會失去任何阻止他人開發或銷售此類知識產權所涵蓋的類似產品的能力。此外，我們可能被迫自己承擔維護知識產權的鉅額費用，或採取法律行動迫使許可人這樣做。
我們的知識產權可能不能有效地阻止競爭對手開發競爭產品，如果成功，這些產品可能會對我們的收入和利潤產生實質性的不利影響。
我們的商業和發展療法受我們的專利權保護的期限是有限的。我們目前合成和生產曲普替尼(Tyvaso、Tyvaso DPI、Remodlin和Orenitram的活性成分)的三項美國專利已於2017年10月到期，還有三項將於2028年到期。我們與基於曲普替尼的個別產品相關的專利將在2024年至2031年期間不同時間到期。我們與一些仿製藥公司達成了和解協議，允許某些公司在美國推出Remodlin的仿製版本，允許其他公司在美國推出Orenitram和Tyvaso的仿製版本。Adcirca治療肺動脈高壓的美國專利於2017年11月到期，FDA授予的監管排他性於2018年5月到期，導致Adcirca的仿製藥於2018年8月推出。我們沒有涵蓋優圖信的已頒發專利或未決專利申請。有關更多詳情，請參閲第一部分，項目1-商業-專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性-非專利競爭和對我們知識產權的挑戰。
我們不能確定我們現有的或任何新的專利將有效地阻止或推遲競爭對手將新產品推向市場的努力，或者更多的專利申請將導致新的專利。當我們的專利到期時，競爭對手可能會開發我們產品的仿製版本，並以更低的價格銷售它們，以與我們的產品競爭。競爭對手還可能尋求圍繞我們的專利進行設計，或將專利治療方法(如受專利保護的適應症)從我們產品的仿製版本標籤中排除，以努力開發不侵犯我們專利的競爭產品。此外，外國司法管轄區的專利法可能不會像美國的專利法那樣保護我們的專利權。
第三方已經並可能在未來通過專利訴訟和/或向美國專利商標局或其他適用的專利申請局或其他適用的專利申請局提起訴訟程序(包括重新審查、知識產權、授權後審查和幹預程序)挑戰我們專利的有效性，並可能在未來通過其他方式挑戰我們專利的有效性。2020年3月，Liquidia就我們的兩項曲前列相關專利提交了知識產權申請，2020年10月，PTAB就其中一項專利提起了知識產權訴訟，並拒絕就另一項專利提起訴訟。於2020年4月，我們收到Liquidia的第四段通知信，其中指出Liquidia的保密協議包含一項證明，聲稱Yutrepia不會侵犯Tyvaso橙皮書中目前列出的任何專利，因為這些專利無效、不可強制執行，和/或不會因Yutrepia的商業製造、使用或銷售而受到侵犯。2020年6月，我們對Liquidia提起專利侵權訴訟，涉及其對Yutrepia的保密協議。2021年1月，Liquidia提交了一份知識產權申請，要求獲得一項額外的專利，我們將該專利列在Tyvaso的橙皮書中，並在懸而未決的訴訟中對Liquidia提出了指控。我們還在與ANI進行與其ANDA相關的專利訴訟，尋求FDA批准銷售Orenitram的仿製藥。
專利訴訟可能會耗時、令人分心、成本高昂，其結果可能難以預測，對我們不利。如果我們不能成功地保護我們的專利，我們的業務可能會受到負面影響。即使我們的專利被確定為有效或可強制執行，競爭對手也可以通過有效地圍繞我們的專利權利進行設計來繞過我們的專利。因此，我們的專利可能不會為我們提供任何競爭優勢。
我們還依靠商業祕密來保護我們的專有技術訣竅和其他我們不公開披露的技術進步。我們與Unitherers以及我們向其披露商業祕密和機密信息的其他人簽訂的保密協議不一定能防止在未經我們授權的情況下使用或披露我們的商業祕密。這些協議可能難以執行、耗時且成本高昂，或者在未經授權披露的情況下可能無法提供足夠的補救措施。如果我們的商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳播此類技術或信息的人利用該技術或信息與我們競爭，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。
第三方可能聲稱我們的產品或服務侵犯了他們的專利和其他知識產權，這可能導致支付版税，對我們的利潤產生負面影響，使我們面臨代價高昂且耗時的訴訟，或導致我們失去銷售相關產品的能力。
如果我們目前沒有獲得許可的第三方專利對於我們製造、使用或銷售我們的產品是必要的，那麼我們就需要獲得必要的許可以防止侵權。對於利用戰略合作伙伴或其他供應商的知識產權的產品或服務，這些供應商可能有義務自費獲得這些專利所需的許可；否則，我們將負責這些許可的成本。根據這些許可證支付的特許權使用費和其他費用將侵蝕我們銷售相關產品和服務的利潤。此外，我們可能無法以可接受的條款或根本無法獲得這些許可證。如果我們無法獲得所需的許可或無法更改產品的設計以避免侵犯第三方專利，我們將無法繼續製造或銷售相關產品。
如果第三方對我們的侵權行為提起法律訴訟，我們可能會招致鉅額訴訟辯護費用，我們管理層的注意力可能會從我們的日常業務運營上轉移開，無論訴訟是否有可取之處。訴訟產生的不利判決或和解可能要求我們為侵權行為支付鉅額損害賠償金，或獲得繼續使用侵權索賠標的知識產權的許可，或者可能導致限制我們開發、製造或銷售產品能力的禁令救濟。
信息技術安全漏洞和其他幹擾可能危及我們的信息，並使我們承擔法律責任，這將導致我們的業務和聲譽受損。
我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施，其中大部分外包給第三方，包括基於“雲”的平臺。我們收集、存儲和使用敏感或機密數據，包括知識產權、我們的專有業務信息、供應商、客户和業務合作伙伴的專有業務信息以及個人身份信息。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略至關重要。我們受制於美國及海外的法律法規，例如1996年的《健康保險可攜帶性及責任法案》(Health Insurance Porability And Accounability Act)和歐盟有關數據隱私的法規，這些法規要求我們保護某些類型信息的隱私和安全。我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，由於員工失誤、瀆職或其他中斷而被攻破，或者受到系統故障的影響。由於用於獲取未經授權的訪問、禁用或降級服務或破壞系統的技術經常變化，並且可能很難在很長一段時間內被檢測到，因此我們可能無法預料到這些技術或實施足夠的預防措施。任何漏洞或故障都可能危及存儲在我們的網絡或第三方網絡上的敏感和機密信息，並將此類信息暴露在公開披露、丟失或被盜的風險之下。任何實際或所謂的未經授權訪問、披露或其他信息丟失都可能導致法律索賠或訴訟、根據保護個人信息隱私的法律承擔責任、擾亂我們的運營以及損害我們的聲譽，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。我們可能因上述任何一項而產生的費用，可能會對我們的業務、財務狀況產生不利影響。, 或行動的結果。鑑於新冠肺炎大流行以來，越來越多的人使用會議技術開展業務，這些網絡安全風險正變得更加普遍。
與我們的融資能力、負債和投資相關的風險
如果我們需要額外的融資，但無法獲得，我們的產品開發和銷售努力可能會受到限制。
我們可能需要尋求額外的資金來源，以滿足計劃外或計劃內的支出。計劃外支出可能是巨大的，可能是由於在臨牀試驗中遇到困難而對產品開發計劃或產品供應進行了必要的修改。我們還可能在準備商業銷售的產品或維持我們目前市場上銷售的治療產品的銷售水平方面面臨意想不到的成本。我們的信貸協議包含肯定和消極的契約，其中包括限制我們招致額外債務的能力。如果我們不能以商業上合理的條款或根本不能獲得額外的資金，我們可能會被迫推遲臨牀研究，縮減手術，或者通過可能要求我們放棄某些產品或潛在市場的權利的合作安排來獲得資金。
我們可能無法產生足夠的現金來償還或償還我們的債務，這可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性的不利影響。
根據我們的信貸協議，我們最多可以借到15億美元，該協議將於2025年12月到期。目前，我們的未償還本金餘額為8.0億美元。我們償還或再融資信貸協議下的債務義務的能力以及我們未來可能產生的任何債務將取決於我們的財務狀況和經營業績，這些因素受到許多我們無法控制的因素的影響。我們可能無法從經營活動中維持足夠的現金流水平，使我們能夠支付債務的本金和利息。我們無法產生足夠的現金流來履行我們的債務義務，這將對我們的財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。如果我們不能在債務到期時償還或再融資，我們可能會被迫採取不利行動，包括減少或推遲投資和資本支出，處置物質資產或業務，尋求額外的債務或股本，或重組或再融資我們的債務。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法實施任何此類替代措施，即使成功，這些行動也可能無法使我們履行任何此類償債義務。此外，我們承受競爭壓力和應對行業變化的能力可能會受到損害。
我們可以根據我們的信貸協議選擇使用倫敦銀行間同業拆借利率(LIBOR)計算的利率。倫敦銀行間同業拆借利率(LIBOR)監管機構宣佈，打算在2023年6月之後停止強制銀行提交計算信貸協議中使用的LIBOR利率的利率。如果相關的LIBOR利率在2023年6月之後不復存在，我們和作為行政代理的富國銀行可能會修改信貸協議，以建立替代基準參考利率。如果我們的利率上升，我們的利息支出就會增加，這可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。
我們的投資組合受到市場、利息、運營和信用風險的影響，這些風險可能會降低其價值。
我們維持着一個投資組合，包括：(1)公司債務證券；(2)對公開交易的股權證券的戰略投資；以及(3)對非上市公司的戰略債務和股權投資。這些投資受一般經濟條件、金融市場波動、市場和行業動態、利率變化、影響證券發行商業務、前景和信用評級的行業和公司發展以及其他因素的影響，這些因素中的每一個都已經並可能在未來影響我們從投資中獲得的收入、我們投資的可變現淨值，以及我們出售這些投資的能力。這些因素已經並可能在未來導致我們：(A)我們的投資收入下降；(B)創紀錄的減值費用降低我們投資組合的賬面價值；或(C)以低於我們的收購成本出售投資；每一種情況都可能對我們的流動性和我們的收益產生負面影響。我們通過分散投資和監控投資組合的整體風險來緩解這些風險的努力可能不會成功，我們投資的價值可能會下降。我們投資的私人持股公司可能特別容易受到上述因素的影響，因為這些公司通常處於開發技術或產品的早期階段，這些技術或產品可能永遠不會實現，這可能導致我們在這些公司的全部或大部分投資損失。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的價格可能波動很大，可能會下跌。
在製藥和生物技術領域，普通股的價格可能波動很大。因此，市場的重大價格和成交量波動可能與經營業績無關。由於一般市場狀況以及以下因素，我們普通股的價格可能會大幅下跌，其中包括：
•與新冠肺炎疫情相關的事態發展和相關的經濟影響，以及它們對我們的業務、財務狀況或運營結果的影響；
•季度和年度財務業績以及未能達到我們或證券分析師的預期；
•入選時間和臨牀試驗結果；
•關於與我們的產品相關的知識產權面臨的通用或其他挑戰、推出我們的產品或其他競爭產品的仿製版本以及來自仿製和其他產品的競爭對我們收入的影響的公告；
•關於訴訟事宜的公告，包括Sandoz和RareGen對我們提起的訴訟，以及我們與Liquidia正在進行的專利訴訟，涉及其對Yutrepia的保密協議等；
•關於我們努力獲得FDA批准並推出新產品(如Tyvaso DPI)的公告；
•醫生、患者、投資者或公眾對我們或他人銷售或開發的產品的有效性和/或安全性的擔憂；
•影響政府付款人報銷我們的治療產品的變化或新的法律法規，私營保險公司報銷政策的變化，以及圍繞高價治療費用的負面宣傳；
•宣佈技術創新或新產品或關於我們現有產品的公告，特別是包括開發新的、與之競爭的PAH療法；
•我們或我們的現有股東大量出售我們的普通股，或擔心可能發生此類出售；
•我們未來發行普通股或其他可能被視為稀釋我們股東權益的活動；
•投資者和/或分析師關於我們的公司、我們的產品或我們的業務的謠言或不正確的陳述；
•未能或延遲獲得或維持國內或國際監管部門的批准；
•發現我們的市場產品存在以前未知的問題，或我們的製造、監管、合規、促銷、營銷或銷售活動出現問題，導致我們的產品受到監管處罰或限制，直至我們的產品退出市場；以及
•對衝基金或其他投資者在我們的普通股中積累了大量空頭頭寸，或者對衝基金或其他機構投資者通過可能導致短期持有的投資策略大量積累了我們的普通股。
特拉華州法律、我們的章程、章程以及僱傭和許可協議等條款可能會阻止或推遲可能對我們的公眾股東有利的控制權變更或管理層變更。
特拉華州法律的某些條款、我們重述的公司註冊證書以及我們第九個修訂和重述的章程可能會阻止、推遲或阻止合併、要約收購或委託書競爭；由我們大量證券的持有者接管控制權；和/或由我們的股東更換或撤換目前的管理層。例如，我們之前重述的公司註冊證書將我們的董事會分為三類。我們董事會最近的解密將分階段進行，所有董事在2023年年度股東大會之前都不會每年選舉一次。在此之前，這一規定可能會增加股東更換多數董事的難度。它還可能通過限制普通股的投票權來阻止大量普通股的積累。此外，由於我們最近轉變為中國人民銀行，我們的董事會在評估收購要約時，必須考慮和平衡股東的財務利益、受我們的行為重大影響的利益相關者的利益，以及我們追求特定公共利益的目的。特拉華州PBC法律的這一要求可能會使我們公司成為比傳統營利性公司更不具吸引力的收購目標。
我們大部分僱傭協議中的競業禁止條款和所有其他限制性條款將在未經董事會批准的控制權變更時終止。同樣，在某些情況下，控制權的改變可能會加速已發行股票期權和限制性股票單位的授予。由於控制權變更的宣佈以及我們廣泛的控制權變更遣散費計劃導致我們股價的任何上漲，根據該計劃，如果Unitherers在控制權變更後被無故解僱(或他們有充分理由終止僱傭)，他們可能有權獲得遣散費福利，這可能會使收購我們公司的成本對買家來説明顯更高。
我們簽訂了某些許可協議，一般禁止我們的交易對手或其關聯公司採取必要步驟，在整個協議期限內以及之後的一段指定期限內直接或間接收購或與我們合併。我們也是某些許可協議的一方，這些許可協議限制我們將許可給我們的權利轉讓或轉讓給第三方，包括我們希望與之合併的第三方，或者那些試圖收購我們的人。這些協議通常要求，如果我們考慮變更控制權，必須事先徵得交易對手的同意。如果這些交易對手拒絕同意，相關協議可能被終止，我們將失去相關許可權。例如，禮來公司和MannKind公司有權在某些控制權交易發生變化時分別終止我們與Adcirca和Tyvaso DPI相關的許可協議。這些限制性的控制權變更條款可能會阻礙或阻止可能使我們的股東受益的合併或其他交易。
我們的股東必須依靠股票升值來獲得他們在我們的投資的任何回報。
我們從未支付過，也不打算支付現金股息。我們的信貸協議可能會限制我們這樣做。因此，對我們普通股的投資回報完全取決於我們普通股價格未來的升值(如果有的話)。
我們的獨家論壇章程可能會限制我們的股東在他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他工會人士發生糾紛的論壇上提出索賠的能力。
我們的章程規定，在法律允許的最大範圍內，除非我們以書面形式同意另一個法院，否則：(A)特拉華州衡平法院(或者，如果該法院沒有管轄權，或拒絕接受，則是另一個州法院或位於特拉華州的聯邦法院)將成為任何聲稱公司內部索賠的投訴的獨家法院，包括基於董事現任或前任高管、工會或股東違反職責，或因以下原因而對公司權利提出的索賠：(A)特拉華州衡平法院(或，如果該法院沒有管轄權，則為另一州法院或位於特拉華州的聯邦法院)以及(B)聯邦地區法院將是根據修訂後的1933年證券法提出的任何申訴的獨家論壇。論壇條款的選擇可能會限制我們的股東在論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他尤尼瑟人發生糾紛的索賠的能力，並可能會阻止此類訴訟。法院是否會執行這一規定還存在不確定性。如果法院裁定選擇法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生額外的費用，以解決其他司法管轄區的此類訴訟。我們選擇法院條款的目的是在法律允許的最大程度上適用於上述類型的訴訟和訴訟，包括根據州法律或聯邦證券法主張索賠的任何衍生訴訟。我們的股東不會
根據所選擇的論壇條款的實施，視為放棄了我們遵守所有適用的聯邦證券法及其下的規則和法規的義務。
2021年9月，我們改建為特拉華州人民銀行。轉換可能不會帶來我們預期的好處，要求我們的董事平衡股東利益和其他利益，並可能使我們面臨額外的訴訟和其他風險。
2021年9月30日，我們的股東批准了我們重述的公司註冊證書的修正案，成為PBC，我們在同一天完成了向PBC的轉換。雖然我們的董事會認為我們轉換為PBC符合股東的最佳利益，但我們作為PBC的地位可能不會帶來我們預期的好處。例如，我們可能無法實現我們的公益目的，也可能無法實現作為中國人民銀行的預期積極影響。
PBC與傳統的特拉華州營利性公司的主要區別之一是，PBC的董事在作出決策時，有義務平衡股東的財務利益、受PBC行為重大影響的利益相關者的利益，以及追求公司特定的公共利益目的。這一平衡義務的應用可能允許我們的董事根據中國人民銀行轉換前適用的受託責任做出他們不可能做出的決定。不能保證我們的董事會將解決我們股東的財務利益、我們特定的公共利益目標或受我們行為重大影響的利益相關者之間的衝突，從而有利於我們股東的財務利益。例如，在出售控制權交易中，我們的董事會將被要求考慮和平衡上述因素，並可能因考慮其他因素而選擇接受不會使短期股東價值最大化的要約。特拉華州PBC法律的這一要求可能會使我們公司成為比傳統營利性公司更不具吸引力的收購目標。
特拉華州人民銀行還必須至少每隔一年向其股東提交一份聲明，説明人民銀行對其促進公共利益目的的努力的成功程度的評估，以及受人民銀行行為重大影響的那些人的最佳利益。如果公眾認為我們沒有成功地促進我們的公共利益目標，或者我們對公共利益目標的追求對我們股東的財務利益產生了負面影響，這種看法可能會對我們的聲譽產生負面影響，這可能會對我們的業務、運營業績和股價產生不利影響。此外，特拉華州的PBC法規可能會被修改，要求更明確或更繁瑣的報告要求，這可能會增加遵守規定所需的時間和費用。
作為特拉華州的PBC，我們可能會面臨更大的訴訟風險。
特拉華州人民銀行的股東(如果他們個人或集體擁有人民銀行2%的流通股，或(2)提起訴訟之日市值在200萬美元或以上的股份，以較小者為準)可以提起衍生品訴訟，指控董事未能平衡股東和公眾利益。傳統的特拉華州營利性公司不受這一潛在責任的約束。作為一家中國人民銀行，我們可能會受到越來越多的衍生品訴訟，這可能會代價高昂，需要管理層的關注，這可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。此外，目前涉及人民銀行的判例法有限(包括解釋和適用人民銀行董事的平衡義務的判例法)，這可能會使我們面臨更多的訴訟風險，直到制定更多的判例法或採取更多的立法行動。
1B項。未解決的員工意見
沒有。
項目2.屬性
馬裏蘭州-我們在馬裏蘭州銀泉市擁有一個41.5萬平方英尺的實驗室和辦公大樓綜合體，作為我們的聯合總部，用於生產我們的產品。這些生產活動包括合成Tyvaso、Tyvaso DPI和Remodlin中的活性成分Treprostinil、Orenitram中的活性成分Treprostinil diolamine以及Unituxin中的活性成分地諾昔單抗。我們還在我們的銀泉綜合體生產Tyvaso、Remodlin和Unituxin藥品。 2019年，我們完成了新的細胞培養和純化設施的建設。2021年初，我們決定改變這個設施的用途，以生產自體細胞，用於將肺支架細胞化，用於臨牀研究。
北卡羅來納州-我們在北卡羅來納州研究三角公園擁有一座38萬平方英尺的聯合制造工廠和寫字樓。RTP設施)，這是我們的聯合總部，由我們的臨牀研發、商業化以及我們的物流和製造人員佔據。我們生產奧侖硝胺藥品，我們在這個地方包裝、倉儲和分銷Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin。我們還擁有一塊132英畝的土地，在我們的RTP設施旁邊有大約160,000平方英尺的建築空間，我們使用這些空間來研究、開發和製造與我們的肺再生計劃、辦公空間相關的設施，並用於未來的擴建。
我們相信這些設施，連同其他各種自有和租賃設施，足以應付我們目前的業務，並有合理的額外土地和設施可供日後擴建。
項目3.法律訴訟
目前，在正常業務過程中，我們不時會在法律程序中受到索償的影響。雖然我們目前認為，這些訴訟的最終結果，無論是個別的還是總體的，都不會對我們的財務狀況、現金流或經營結果造成實質性的損害，但法律訴訟本身就是不確定的，不利的裁決可能個別地或總體地對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。請參閲附註14-訴訟，我們的合併財務報表，在此併入作為參考。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第二部分
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“UTHR”。
持有人人數
截至2022年2月17日，共有34名普通股持有者登記在冊。
股利政策
我們從未支付過現金股息，目前也沒有打算在可預見的未來支付普通股的現金股息，我們的信貸協議包含可能限制我們這樣做的契約。我們打算保留任何收益用於我們的業務運營。
發行人購買股票證券
在截至2021年12月31日的一年中，我們沒有回購任何未償還的股權證券。
五年累計股東報酬率比較
下圖顯示了我們的普通股從2016年12月31日到2021年12月31日的表現，與對納斯達克美國基準TR指數和納斯達克ICB：4577製藥股指數中分別代表的股票的投資進行了比較，假設期初的投資為100美元，以及股息(如果有的話)的再投資。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下討論應與我們的合併財務報表和合並財務報表的相關注釋一起閲讀。本文件中的所有陳述均截至本報告提交給美國證券交易委員會(SEC)之日(美國證券交易委員會)。我們不承擔公開更新或修改這些聲明的義務，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。
以下管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析以及本報告的其他部分包含根據1934年證券交易法第21E條的安全港條款作出的前瞻性陳述(《交易所法案》)和1995年的《私人證券訴訟改革法》。這些陳述基於我們對未來結果的信念和預期，以及截至本10-K表格報告提交給美國證券交易委員會之日可獲得的信息，其中包括與以下內容相關的陳述：
•新冠肺炎疫情對我們的業務、運營結果、流動性和運營的潛在影響，以及我們緩解這種潛在影響的能力；
•對收入、支出、盈利能力和現金流的預期，包括Tyvaso收入的預期增長，因為它的標籤擴大到包括與間質性肺疾病相關的肺動脈高壓(PHH：行情)(T.N：行情).PH-ILD);
•我們手頭有足夠的現金來支持運營；
•我們有能力以對我們有利或完全有利的條件獲得融資；
•我們有能力獲得並保持國內和國際監管部門的批准；
•鑑於競爭日益激烈，包括來自仿製藥的競爭，以及來自政府和其他付款人要求降低與醫療保健相關的成本的壓力，我們有能力保持我們產品的有吸引力的定價；
•我們商業產品的預期銷售量和銷售時間，以及未來潛在的商業產品，包括各項研究和開發工作對這些產品銷售的預期影響；
•臨牀研究、其他研究和開發工作以及相關法規備案和批准的時間和結果包括我們正在處理的新藥申請(NDA)用於Tyvaso DPI；
•FDA和其他監管和政府執法機構未決的和潛在的未來法律和監管行動的結果，以及我們產品的監管排他性的預期持續時間；
•正在進行的訴訟的時間和結果，包括Sandoz，Inc.(桑多茲)和Liquidia PAH，LLC(前身為RareGen，LLC)(RareGen)；MSP Recovery對我們提起的訴訟；我們與Liquidia Technologies，Inc.的專利訴訟(液化石膏)與其對Yutrepia的保密協議有關，以及與ANI製藥公司(ANI PharmPharmticals，Inc.)(阿尼)與其簡短的新藥申請相關(安達)尋求FDA批准銷售仿製藥Orenitram；以及我們與美國衞生與公眾服務部(U.S.Department of Health and Human Services)(MS.N：行情)的訴訟(T.N：行情)HHS)和美國衞生資源服務管理局(HRSA)與公共衞生服務的340億藥品定價計劃(340B計劃);
•競爭療法對我們商業產品銷售的影響以及我們即將到期的未售出產品的庫存量，包括仿製藥Adcirca和Remodlin的影響；已有療法(如Uptravi)和新開發療法(如Yutrepia)的影響；
•期望我們能夠通過我們的內部製造能力和第三方製造基地生產足夠數量的商業產品並保持足夠的庫存，以及我們獲得並保持FDA和其他監管機構的相關批准的能力；以及我們將能夠通過我們的內部製造能力和第三方製造地點生產足夠數量的商業產品並保持足夠的庫存，以及我們獲得並保持FDA和其他監管機構的相關批准的能力；
•我們的知識產權保護是否充分，我們擁有或許可的專利的有效期和到期日，以及我們產品的監管專有期；
•我們最近轉變為特拉華州一家公益公司的影響(中國人民銀行);
•任何包含“相信”、“尋求”、“預期”、“預期”、“預測”、“計劃”、“打算”、“估計”、“應該”、“可能”、“可能”、“將會”、“計劃”或類似表述的陳述；以及
•本報告中包含或通過引用併入的非歷史事實的其他陳述。
我們提醒您，這些陳述不是對未來業績的保證，可能會受到許多不斷變化的風險和不確定性的影響，我們可能無法準確預測或評估這些風險和不確定性，這可能會導致我們的實際結果與預期結果大不相同，包括我們在第一部分，第1A項--風險因素在我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中，我們對本報告和其他警示聲明中描述的因素、警示語言和風險因素進行了詳細説明。
新冠肺炎對我們業務的影響
隨着新冠肺炎疫情進入第三個年頭，我們仍然關注我們患者和員工的健康和福祉，我們稱之為無神論者，同時保持業務連續性。仍然很難預測這場大流行及其相關的經濟影響最終將對我們的業務產生什麼影響，特別是在達美航空和奧密克戎等新變種不斷湧現的情況下。
我們的財政狀況很好。我們仍然相信，我們健康的資產負債表使我們處於有利地位，能夠承受這場大流行的影響。手頭有足夠的現金、現金等價物和有價證券為我們今天的運營提供至少兩年的資金，無論我們未來的收入如何，我們能夠留住和聘用新的Unithers員工，繼續我們的研發和商業活動，並進行新的戰略投資。
我們的產品供應充足。新冠肺炎疫情給製藥和醫療器械製造商的供應鏈帶來了巨大的壓力。然而，到目前為止，我們已經設法避免了由於我們長期的庫存政策和供應宂餘而造成的任何材料供應中斷。
就我們的屈前列尼類產品而言，根據我們長期的庫存政策，我們有足夠的成品屈前列尼類藥物產品(Tyvaso、Remodlin和Orenitram)在目前的需求水平下供應市場至少兩年。此外，我們還生產自己的曲普替尼活性藥物成分(API接口)，在我們位於馬裏蘭州銀泉市的工廠有足夠三年使用的曲普替尼原料藥，並備有大量製造該原料藥所需的關鍵原材料庫存。這些產品和原料藥供應品都存放在我們在美國自己的倉庫裏。我們的基於屈前列尼的產品的生產，無論是在內部還是在我們的合同製造商，基本上都在照常進行，我們目前預計我們的基於屈前列尼的產品不會出現任何供應短缺。
我們還保持了大量的Unituxin藥品供應和額外生產所需原材料的庫存，並打算繼續生產足以滿足當前患者需求的Unituxin。與我們的曲普替尼產品不同，聯合妥泰是一種保質期較短的生物製劑，因此我們維持長期庫存的能力是有限的。因此，供應鏈中斷比我們基於曲普替尼的產品更有可能導致聯合妥欣供應中斷。此外，與我們基於曲普替尼的產品相比，新冠肺炎疫苗的生產對聯合圖新制造所使用的供應的可用性產生了更大的不利影響。
對於我們目前最暢銷的兩種產品：Tyvaso和Remodlin，我們有多餘的合格生產基地。如果任何一個地點受到疫情的影響，生產活動可能會轉移到另一個合格的地點，每個地點都有能力供應全球市場。我們的內部製造和包裝業務獨立配備人員，並按技術能力(例如口服固體劑量、無菌小瓶灌裝等)進行物理隔離。如果任何內部運營受到疫情的影響，我們相信該地區和員工可以分別關閉和隔離，而不會影響其他製造地區。
到目前為止，我們還沒有遇到支持我們正在進行的臨牀試驗所需的藥物產品和設備供應的任何中斷。
向患者分發藥品的工作仍在繼續，沒有中斷。專業藥房分銷商，我們要求他們在任何給定的時間保持至少30天的庫存，繼續向患者和醫院運送我們的產品。專業藥店向我們保證，他們已經執行了業務連續性計劃，以避免供應中斷。他們還向我們保證，他們的護理支持服務將繼續通過面對面和虛擬訪問相結合的方式進行，這些服務是治療開始和治療過程中培訓患者安全用藥所必需的。同樣，我們沒有意識到聯合用藥對神經母細胞瘤患者的治療分佈有任何干擾。我們已經制定了應急計劃，以確保替代產品運輸能力，以便在傳統貨運業務中斷的情況下將我們的產品交付給分銷商。
我們的商業化努力保持靈活性。在疫情爆發之初，我們的實地商業團隊只能虛擬地與醫生會面。此外，患者開始我們的治療變得更加困難，因為患者無法去醫生的辦公室確定我們的藥物是否合適，以及醫生擔心引發新的肺動脈高壓(多環芳烴)通過遠程醫療進行治療。這對我們2020年第二季度的收入產生了負面影響，我們認為，在成功的自由-電動汽車奧侖硝胺FDA標籤的研究與改進。從那時起，我們的實地團隊越來越能夠恢復與醫生的面對面訪問，儘管虛擬訪問仍然很常見，這取決於大流行(包括變種)對任何特定地區或醫院的影響。
我們的臨牀研究受到了影響。由於大流行，我們正在進行的大多數臨牀研究最初在2020年第一季度暫停了登記，但已經參加研究的患者繼續接受研究藥物並根據需要完成必要的臨牀評估。我們所有研究的註冊暫停都被取消了，但最初我們只能在有限的幾個臨牀試驗地點重新開放註冊。我們繼續經歷與新冠肺炎相關的註冊延遲，但越來越多地恢復到更典型的、大流行前的投保率。
有關新冠肺炎給我們的業務帶來的風險的更多討論，請參閲上面標題為我們面臨着與新冠肺炎大流行相關的風險和不確定性，這可能會在一段未知的時間內嚴重擾亂我們的運營和/或業務.
上市產品概述
我們營銷和銷售以下商業產品：
•提瓦索，一種前列環素類似物Treprostinil的吸入製劑，由FDA和阿根廷和以色列的監管機構批准，用於改善PAH患者的運動能力。Tyvaso還於2021年3月被FDA批准用於改善PH-ILD患者的運動能力。
•重新調整，這是一種持續輸注的曲普替尼製劑，FDA批准用於皮下和靜脈給藥，以減輕PAH患者與運動相關的症狀。雷莫林也已在美國以外的多個國家獲得批准。2021年2月，我們開始在美國銷售Remunity泵，這是一種新的Remodlin皮下給藥系統。
•奧倫硝胺，一種片劑劑型的曲普替尼，由FDA批准，用於延緩PAH患者的疾病進展和提高運動能力。
•單位圖新，一種在美國、加拿大和日本被批准用於治療高危神經母細胞瘤的單克隆抗體。
•建議，這是FDA批准的一種口服PDE-5抑制劑，用於改善PAH患者的運動能力。
有關我們商業產品的更多詳細信息，請參閲第一部分，項目1-業務-我們的商業產品。
研究與開發
我們致力於為我們現有的產品研發新的適應症和輸送裝置。這包括Tyvaso DPI，一種Tyvaso的乾粉吸入劑。WE最近還開發了一種用於Remodlin的新泵，稱為RemUnity泵，目前正在開發一種新版本的Remunity泵。 我們還在與兩家醫療器械製造商合作，開發雷莫林的新給藥系統。我們正在研究PH-COPD患者的Tyvaso(完美無缺研究)和特發性肺纖維化(提頓研究)。
此外，我們正在開發治療PAH的新產品(RemoPro、Ralinepag和Aurora-GT)。我們還致力於一些器官移植相關技術的早期研究和開發，包括再生醫學、三維器官生物打印、異種移植和體外實驗肺灌注。有關我們的研發計劃的更多詳細信息，請參閲第I部，第1項—業務—研究和開發。
收入
我們的產品淨銷售額包括上述五種商業產品的銷售額。我們已經與Accredo Health Group，Inc.及其附屬公司簽訂了單獨的、非獨家分銷協議(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS專業知識)在美國經銷Tyvaso、Remodlin、Remunity泵和Orenitram，我們已經與amerisourceBergen Corporation的子公司ASD Specialty Healthcare，Inc.簽訂了獨家經銷協議，在美國經銷Unituxin美國。我們最近修改了與Accredo和CVS Specialty的協議，包括Tyvaso DPI的分銷，如果它得到FDA的批准的話。WE還向國際分銷商銷售Tyvaso、Remodlin和Unituxin。我們通過禮來公司(Eli Lilly And Company)的藥品批發網絡銷售Adcirca(莉莉)。只要我們提高了這些產品的價格，每年的漲幅通常都是個位數的百分比，除了Adcirca，它的價格完全由禮來公司制定。
我們要求我們的專業藥品分銷商為我們的基於Treprostini的療法保持合理的庫存儲備水平，因為這些療法的中斷可能會危及生命。我們的專業藥品分銷商通常根據當前的使用趨勢以及合同的最低和最高庫存要求按月下單。因此，我們的基於屈前列腺素的療法的銷售可能會因訂單的時間和數量而有所不同，並不能準確反映患者需求的變化。
運營費用
我們將大量資源投入到我們的各種臨牀試驗和其他研發工作中，這些工作既有內部進行的，也有通過第三方進行的。我們還不時地授權或獲取更多的技術和化合物，以便納入我們的開發流程。我們的運營費用包括下面描述的成本。
產品銷售成本
我們的產品銷售成本主要包括製造產品的成本、授予我們銷售相關產品權利的許可協議下的特許權使用費和里程碑付款、銷售產品時產生的直接和間接分銷成本，以及當前和預計報廢的庫存儲備成本。這些成本還包括直接製造和間接支持人員的基於股份的薪酬和工資相關費用、商業分銷的質量審查和放行、直接材料和用品、折舊、與設施相關的費用和其他管理費用。
研究與開發
我們的研發費用主要包括與產品研發和上市後研究承諾相關的成本。這些成本還包括研發職能的基於股份的薪酬和薪資相關費用、臨牀前和臨牀研究的專業費用、與臨牀製造相關的成本、與設施相關的費用、監管成本，以及在FDA批准相關產品之前向第三方合同製造商支付相關費用的相關成本。費用還包括第三方安排的費用，包括正在開發的治療的許可安排所要求的預付費用和里程碑付款。由於我們流水線項目的擴大，我們已經並預計將繼續招致與臨牀試驗相關的鉅額費用。
銷售、一般和管理
我們的銷售、一般和管理費用主要包括與批准的產品商業化相關的成本，以及支持我們運營的一般和管理成本。銷售費用還包括基於股份的薪酬、與工資相關的費用、產品營銷和銷售運營成本，以及為支持我們的銷售努力而產生的其他成本。一般和行政費用還包括我們的核心企業支持職能，如人力資源、財務、法律和外部成本，以支持我們的核心業務，如保險費、律師費和其他專業服務費。
基於股份的薪酬
從歷史上看，我們在修訂和重新設定的股權激勵計劃下授予股票期權，在我們的股票跟蹤獎勵計劃下授予獎勵(STAP)。根據這些計劃發放的獎勵已於2015年停止發放。目前，我們根據聯合治療公司修訂和重新制定的2015年股票激勵計劃授予股票期權和限制性股票單位(修訂至今，2015年計劃)，規定發行最多11,000,000股我們的普通股，包括根據我們股東於2021年6月批准的2015年計劃修訂和重述而增加的1,000,000股。2019年2月，我們的董事會批准了2019年激勵股票激勵計劃(The2019年激勵計劃)，其中規定根據授予新聘用的Unitherian人的獎勵，發行最多99,000股我們的普通股。目前，我們根據2015年計劃以股票期權和限制性股票單位的形式向Unitherers和董事會成員發放股權獎勵，並根據2019年激勵計劃向新聘用的Unitherers授予限制性股票單位。股票期權和限制性股票單位的授予日期公允價值在其歸屬期間按比例確認為基於股份的補償費用。
STAP獎勵和股票期權的公允價值是使用Black-Scholes-Merton模型下的投入和假設來衡量的。限制性股票單位的公允價值是使用授予日我們的股票價格來計量的。雖然我們不再頒發STAP獎，但我們仍然有大約伊利110萬截至2021年12月31日，N STAP獎項懸而未決。我們將STAP獎勵記為負債，因為它們是以現金結算的。因此，我們必須在每個財務報告期末重新衡量STAP獎勵的公允價值，直到獎勵不再懸而未決。這種重新計量導致的STAP負債的變化被記錄為基於股份的薪酬費用(福利)的調整，並可能在我們的運營費用中造成期間內的大幅波動。除其他因素外，以下因素對各個時期確認的與STAP獎勵相關的基於股票的補償支出(福利)金額有重大影響：(1)我們普通股價格的波動(具體而言，我們普通股價格的上漲通常會導致我們的STAP負債和相關補償支出的增加，而我們股票價格的下降通常會導致我們的STAP負債和相關補償支出的減少)；以及(2)未償還獎勵的數量的變化。(2)我們的普通股價格的波動(具體地説，我們普通股價格的上漲通常會導致我們的STAP負債和相關補償支出的增加)；以及(2)未予獎勵的數量的變化。
未來展望
我們預計近期的整體收入增長將主要受到以下因素的推動：(1)Tyvaso的銷售額增長，因為它的標籤擴大到包括PH-ILD；(2)在我們擴大Orenitram的標籤以反映其結果後，使用Orenitram的患者數量繼續增加；(2)在我們擴大Orenitram的標籤以反映其結果後，使用Orenitram的患者數量繼續增加自由-電動汽車研究；(3)推出Tyvaso DPI的銷售(四)經批准的；Tyvaso可能被批准在歐洲和其他新市場用於治療PH-ILD；以及(5)我們一些產品的價格小幅上漲；被Adcirca的進一步仿製藥侵蝕部分抵消。我們相信，中長期的額外收入增長將通過將我們正在籌備中的四個關鍵治療平臺商業化來推動，這些平臺包括以下所述的使能技術：
| | | | | |
| 站臺 | 支持技術 |
| Tyvaso(吸入曲普替尼) | 泰瓦索DPI完美無缺學習,提頓研究 |
| 瑞莫林(腸外曲普替尼) | RemoPro、RemUnity(機器填充)、附加下一代泵系統 |
| 新化學物質和新生物製品 | 拉里納帕格，藍寶石學習 |
| 器官制造與移植 | 異種移植，三維器官生物打印，再生醫學，體外實驗肺灌注 |
我們相信，這四個治療平臺的多樣化組合將在中長期內帶來顯著的收入增長。有關我們的研究及發展計劃的更多詳情，請參閲第一部分，項目1-業務-研究和開發。
我們實現目標、發展業務和保持盈利的能力將取決於許多因素，其中包括：(1)我們開發的產品的臨牀前研究、臨牀試驗和監管批准申請的時機和結果；(2)我們成功推出新產品的時機和程度；(3)對我們產品的需求；(4)我們產品的價格以及公共和私人健康保險組織對我們產品的報銷；(5)我們在行業內面臨的競爭，包括來自仿製藥公司和新的PAH療法的競爭；(4)我們產品的價格和公共和私人健康保險組織對我們產品的報銷；(5)我們在行業內面臨的競爭，包括來自仿製藥公司和新的PAH療法的競爭；(6)我們在日益複雜的法律和監管環境中有效管理業務的能力；(7)我們抵禦專利挑戰的能力；(8)新冠肺炎大流行的持續時間和嚴重程度；以及(9)第一部分，第1A項--風險因素，包括在本報告中。
我們在一個競爭激烈的市場中運營，其中少數大型製藥公司控制着大多數可用的PAH療法。這些製藥公司在市場上地位穩固，擁有比我們更多的財務、技術和營銷資源。此外，還有一些處於後期開發階段的研究產品，如果獲得批准，可能會侵蝕我們現有商業療法的市場份額，並使我們未來試圖銷售的任何療法更難獲得市場接受。
經營成果
本報告的這一部分一般討論2021年、2020年和2019年的項目以及2021年和2020年的同比比較。有關2020年和2019年同比比較的討論未包括在本報告中，請參閲第二部分，項目7-管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析-經營成果我們於2021年2月24日提交的10-K表格(我們的2020年度報告).
收入
下表列出了總收入的組成部分(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑換 | | 百分比變化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 產品淨銷售額： | | | | | | | | | | | | | |
| 提瓦索 | $ | 607.5 | | | $ | 483.3 | | | $ | 415.6 | | | $ | 124.2 | | | $ | 67.7 | | | 26 | % | | 16 | % |
| 重新調整 | 513.7 | | | 516.7 | | | 587.0 | | | (3.0) | | | (70.3) | | | (1) | % | | (12) | % |
| 奧倫硝胺 | 306.1 | | | 293.1 | | | 225.3 | | | 13.0 | | | 67.8 | | | 4 | % | | 30 | % |
| 單位圖新 | 202.3 | | | 122.9 | | | 113.7 | | | 79.4 | | | 9.2 | | | 65 | % | | 8 | % |
| 建議 | 55.9 | | | 67.3 | | | 107.2 | | | (11.4) | | | (39.9) | | | (17) | % | | (37) | % |
| 總收入 | $ | 1,685.5 | | | $ | 1,483.3 | | | $ | 1,448.8 | | | $ | 202.2 | | | $ | 34.5 | | | 14 | % | | 2 | % |
與2020年相比，2021年我們基於曲普替尼的產品(Tyvaso、Remodlin和Orenitram)的淨產品銷售額增長了1.342億美元。
與2020年相比，Tyvaso公司2021年的產品淨銷售額有所增加，這主要是因為銷售量增加，反映了PH-ILD標籤擴大後患者數量的增加，其次是價格上漲。
與2020年相比，2021年Remodlin淨產品銷售額下降，原因是美國Remodlin淨產品銷售額減少了2890萬美元，但國際Remodlin淨產品銷售額增加了2590萬美元，部分抵消了這一影響。美國Remodrin淨產品銷售額的下降主要是由於銷售量的減少，其次是毛收入對淨收入的扣除增加。國際Remodrin淨產品銷售額的增加主要是因為一家國際分銷商在2020年減少了訂單，以減少其庫存，這是仿製藥競爭預期影響的結果。
與2020年相比，Unituxin 2021年的淨產品銷售額有所增加，原因是銷量增加，價格上漲的程度較小。2021年銷售數量的增加包括與在日本推出Unituxin相關的1840萬美元。
毛淨比扣除額
我們確認的收入淨額包括：(1)返點和退款；(2)即時支付折扣；(3)銷售退貨津貼；(4)分銷商費用。這些扣減被稱為從總額到淨額的扣除，主要基於反映歷史經驗以及合同和法定要求的估計數。我們目前使用分銷商的報告和現有的行業數據(包括我們對分銷渠道中剩餘庫存的估計)來估算我們的銷售退貨額度。下表包括與這些扣除相關的負債賬户的對賬(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日的年度 |
| | 返點和退款 | | 及時支付折扣 | | 銷售退貨準備 | | 分銷商費用 | | 總計 |
| 餘額，2021年1月1日 | | $ | 65.3 | | | $ | 3.0 | | | $ | 12.5 | | | $ | 3.7 | | | $ | 84.5 | |
| 可歸因於以下方面的銷售撥備： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 217.0 | | | 38.5 | | | — | | | 31.3 | | | 286.8 | |
| 前期 | | 1.6 | | | — | | | (3.9) | | | 0.2 | | | (2.1) | |
| 歸因於以下方面的銷售的付款或積分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (151.8) | | | (34.7) | | | — | | | (22.4) | | | (208.9) | |
| 前期 | | (64.3) | | | (3.0) | | | (2.3) | | | (4.9) | | | (74.5) | |
| 餘額，2021年12月31日 | | $ | 67.8 | | | $ | 3.8 | | | $ | 6.3 | | | $ | 7.9 | | | $ | 85.8 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2020年12月31日的年度 |
| | 返點和退款 | | 及時支付折扣 | | 銷售退貨準備 | | 分銷商費用 | | 總計 |
| 平衡，2020年1月1日 | | $ | 51.7 | | | $ | 2.6 | | | $ | 14.2 | | | $ | 4.1 | | | $ | 72.6 | |
| 可歸因於以下方面的銷售撥備： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 196.1 | | | 32.5 | | | — | | | 20.6 | | | 249.2 | |
| 前期 | | (0.2) | | | — | | | — | | | (0.3) | | | (0.5) | |
| 歸因於以下方面的銷售的付款或積分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (139.7) | | | (29.6) | | | — | | | (16.9) | | | (186.2) | |
| 前期 | | (42.6) | | | (2.5) | | | (1.7) | | | (3.8) | | | (50.6) | |
| 平衡，2020年12月31日 | | $ | 65.3 | | | $ | 3.0 | | | $ | 12.5 | | | $ | 3.7 | | | $ | 84.5 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2019年12月31日的年度 |
| | 返點和退款 | | 及時支付折扣 | | 銷售退貨準備 | | 分銷商費用 | | 總計 |
| 餘額，2019年1月1日 | | $ | 54.7 | | | $ | 3.2 | | | $ | 22.4 | | | $ | 4.8 | | | $ | 85.1 | |
| 可歸因於以下方面的銷售撥備： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 172.8 | | | 31.3 | | | (2.6) | | | 19.0 | | | 220.5 | |
| 前期 | | 5.9 | | | — | | | (3.6) | | | — | | | 2.3 | |
| 歸因於以下方面的銷售的付款或積分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (126.1) | | | (28.9) | | | — | | | (15.0) | | | (170.0) | |
| 前期 | | (55.6) | | | (3.0) | | | (2.0) | | | (4.7) | | | (65.3) | |
| 餘額，2019年12月31日 | | $ | 51.7 | | | $ | 2.6 | | | $ | 14.2 | | | $ | 4.1 | | | $ | 72.6 | |
產品銷售成本
下表按主要類別彙總了產品銷售成本(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑換 | | 百分比變化 |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 產品銷售成本 | $ | 116.7 | | | $ | 101.0 | | | $ | 117.4 | | | $ | 15.7 | | | $ | (16.4) | | | 16 | % | | (14) | % |
基於股份的薪酬費用(1) | 5.8 | | | 7.1 | | | 0.2 | | | (1.3) | | | 6.9 | | (18) | % | | NM(2) |
| 產品銷售總成本 | $ | 122.5 | | | $ | 108.1 | | | $ | 117.6 | | | $ | 14.4 | | | $ | (9.5) | | | 13 | % | | (8) | % |
(1)參考基於股份的薪酬下面的章節進行討論。
(2)計算沒有意義。
產品銷售成本，不包括基於股份的薪酬。與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度產品銷售成本增加，主要是因為RemUnity泵在2021年2月推出後發貨。
研究與開發
下表按主要類別彙總研發費用(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑換 | | 百分比變化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 研發項目 | $ | 515.7 | | | $ | 328.2 | | | $ | 1,182.2 | | | $ | 187.5 | | | $ | (854.0) | | | 57 | % | | (72) | % |
基於股份的薪酬費用(1) | 24.4 | | | 29.5 | | | 0.4 | | | (5.1) | | | 29.1 | | | (17) | % | | NM(2) |
| 研發費用總額 | $ | 540.1 | | | $ | 357.7 | | | $ | 1,182.6 | | | $ | 182.4 | | | $ | (824.9) | | | 51 | % | | (70) | % |
(1)參考基於股份的薪酬下面的章節進行討論。
(2)計算沒有意義。
研究和開發，不包括以股份為基礎的薪酬。與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度研發費用增加的原因是：(1)與我們2021年3月決定停止在美國開發Trevyent有關的1.073億美元正在進行的研發減損費用；(2)1.05億美元購買兒科疾病優先審查代金券，我們在提交Tyvaso DPI NDA後贖回該代金券；以及(3)1160萬美元的減損費用，與重新調整以下項目之一的用途有關這些增長被我們與MannKind的許可和協作協議下里程碑付款的減少以及第三階段完成後成本的降低部分抵消截然不同2020年的聯合圖新研究。
銷售、一般和管理
下表按主要類別彙總了銷售、一般和管理費用(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑換 | | 百分比變化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 一般事務和行政事務 | $ | 294.3 | | | $ | 241.8 | | | $ | 230.7 | | | $ | 52.5 | | | $ | 11.1 | | | 22 | % | | 5 | % |
| 銷售和市場營銷 | 64.4 | | | 54.9 | | | 60.7 | | | 9.5 | | | (5.8) | | | 17 | % | | (10) | % |
基於股份的薪酬費用(1) | 108.3 | | | 127.2 | | | 44.8 | | | (18.9) | | | 82.4 | | | (15) | % | | 184 | % |
| 銷售、一般和管理費用合計 | $ | 467.0 | | | $ | 423.9 | | | $ | 336.2 | | | $ | 43.1 | | | $ | 87.7 | | | 10 | % | | 26 | % |
(1)參考基於股份的薪酬下面的章節進行討論。
一般和行政，不包括基於股份的薪酬。與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度一般和行政費用增加，主要原因是：(1)訴訟費用增加；(2)諮詢費用增加。
基於股份的薪酬
下表按主要類別彙總了基於股份的薪酬支出(福利)(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑換 | | 百分比變化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 股票期權 | $ | 25.4 | | | $ | 44.0 | | | $ | 70.5 | | | $ | (18.6) | | | $ | (26.5) | | | (42) | % | | (38) | % |
| 限制性股票單位 | 24.7 | | | 20.5 | | | 13.3 | | | 4.2 | | | 7.2 | | 20 | % | | 54 | % |
| STAP大獎 | 86.6 | | | 97.8 | | | (39.7) | | | (11.2) | | | 137.5 | | (11) | % | | 346 | % |
| 員工購股計劃 | 1.8 | | | 1.5 | | | 1.3 | | | 0.3 | | 0.2 | | 20 | % | | 15 | % |
| 以股份為基礎的薪酬費用總額 | $ | 138.5 | | | $ | 163.8 | | | $ | 45.4 | | | $ | (25.3) | | | $ | 118.4 | | | (15) | % | | 261 | % |
下表按合併運營報表中的項目彙總了基於股份的薪酬支出(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑換 | | 百分比變化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 產品銷售成本 | $ | 5.8 | | | $ | 7.1 | | | $ | 0.2 | | | $ | (1.3) | | | $ | 6.9 | | | (18) | % | | NM(1) |
| 研發 | 24.4 | | | 29.5 | | | 0.4 | | | (5.1) | | | 29.1 | | | (17) | % | | NM(1) |
| 銷售、一般和管理 | 108.3 | | | 127.2 | | | 44.8 | | | (18.9) | | | 82.4 | | | (15) | % | | 184 | % |
| 以股份為基礎的薪酬費用總額 | $ | 138.5 | | | $ | 163.8 | | | $ | 45.4 | | | $ | (25.3) | | | $ | 118.4 | | | (15) | % | | 261 | % |
(1)計算沒有意義。
與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度基於股票的薪酬支出減少，主要原因是：(1)由於2021年授予和未償還的獎勵減少，股票期權費用減少；(2)2021年我們的股價上漲42%，導致STAP費用減少，而2020年我們的股價上漲了72%，這部分被限制性股票單位費用的增加所抵消。請參閲註釋8-以股份為基礎的薪酬，請訪問我們的合併財務報表以獲取更多信息。
其他收入，淨額
與2020年同期相比，截至2021年12月31日的一年的其他收入淨額發生變化，主要是因為確認了我們對股權證券投資的未實現和已實現淨收益以及我們的或有對價資產的未實現淨損益。請參閲註釋4-投資及注5-公允價值計量，有關更多信息，請參閲我們的合併財務報表。
私人持股公司的投資減值
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們分別記錄了與我們對私人持股公司的投資相關的減值費用230萬美元和910萬美元。
所得税費用(福利)
截至2021年12月31日的一年，所得税支出為1.181億美元，而2020年同期為1.241億美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的有效所得税税率(ETR)分別約為20%和19%。與截至2020年12月31日的年度相比，我們截至2021年12月31日的年度的ETR有所增加，這主要是由於混合州所得税税率的提高和税收抵免的減少，但部分被遞延税項估值免税額的減少所抵消。有關更多詳細信息，請參閲附註10-所得税我們的合併財務報表。
財務狀況、流動性與資本資源
我們的運營資金主要來自銷售我們的商業產品，並不時地通過第三方融資安排。我們相信，我們目前的流動資金足以為正在進行的業務和未來的業務計劃提供資金，因為我們預計我們的商業產品收入將總體增長。此外，我們的客户羣保持穩定，我們認為它的信用風險最小。然而，對未來現金流的任何預測都固有地受到不確定性的影響，我們可能會尋求其他形式的融資。2018年6月，我們簽訂了信貸協議(信貸協議)，該公司提供高達15億美元的無擔保循環信貸額度。根據2025年到期的信貸協議，我們的未償還餘額總額為8.0億美元，截至2021年12月31日和2020年12月31日，在我們的綜合資產負債表中被歸類為非流動負債。
有關波動解釋的信息，請參閲2020和2019，請參閲我們的2020年度報告。
現金和現金等價物與有價證券投資
現金及現金等價物和有價證券包括以下內容(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 百分比變化 |
| 2021 | | 2020 | | 2021 v. 2020 |
| 現金和現金等價物 | $ | 894.8 | | | $ | 738.7 | | | 21 | % |
| 適銷對路的投資--當前 | 1,035.9 | | | 1,096.3 | | | (6) | % |
| 適銷對路的投資--非流動投資 | 1,649.9 | | | 1,149.6 | | | 44 | % |
| 現金及現金等價物和有價證券投資總額 | $ | 3,580.6 | | | $ | 2,984.6 | | | 20 | % |
現金流
現金流包括以下內容(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 百分比變化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 經營活動提供(用於)的現金淨額 | $ | 598.2 | | | $ | 755.7 | | | $ | (206.6) | | | (21) | % | | 466 | % |
| 用於投資活動的淨現金 | $ | (486.9) | | | $ | (738.5) | | | $ | (335.4) | | | 34 | % | | (120) | % |
| 融資活動提供(用於)的現金淨額 | $ | 44.8 | | | $ | (16.9) | | | $ | 611.2 | | | 365 | % | | (103) | % |
經營活動
我們的營業資產和負債主要由應收賬款、存貨、應付賬款、應計費用、STAP獎勵的負債以及與税收相關的應收賬款和應收賬款組成。
與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的一年，經營活動提供的現金淨額減少了1.575億美元，這主要是由於：(1)購買了一張兒科疾病優先審查憑證；(2)支付的所得税現金增加了6050萬美元；(3)支付給STAP獎勵的現金增加了5500萬美元，但利息支付的現金減少了450萬美元，以及其他資產和負債的變化被部分抵消。
投資活動
與截至2020年12月31日的一年相比，截至2021年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額減少了2.516億美元，這主要是因為用於總購買、銷售和有價證券投資到期的現金減少了3.155億美元，但用於購買房產、廠房和設備的現金增加了6150萬美元，部分抵消了這一減少。
融資活動
與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度用於融資活動的現金淨額減少6,170萬美元，主要原因是：(1)截至2021年12月31日的年度，我們的信貸額度沒有償還，而截至2020年12月31日的年度，我們的信用額度償還了5,000萬美元；(2)與截至2021年12月31日的年度相比，在截至2021年12月31日的年度，行使股票期權的收益增加了1,620萬美元。(2)截至2021年12月31日的年度，我們的信貸額度沒有償還，而截至2020年12月31日的年度，我們的信貸額度償還了5,000萬美元；(2)與截至2021年12月31日的年度相比，行使股票期權的收益增加了1,620萬美元。
無擔保循環信貸安排
2018年6月，我們簽署了信貸協議，其中規定了高達15億美元的無擔保循環信貸安排。2018年6月27日，我們在這一安排下借入2.5億美元，並用這筆資金償還了2018年終止的前一項信貸安排下的未償債務。2019年1月，我們在該融資機制下額外借入了8.0億美元，並將這筆資金用於與Arena的全球許可協議相關的預付款。在截至2021年12月31日的年度內，我們沒有償還信貸協議下的餘額。於截至2020年12月31日止年度內，我們根據信貸協議支付了5,000萬美元及2億美元餘額。2019，分別為。截至2021年12月31日和2022年2月24日，總餘額8.0億美元仍未償還。請參閲注7-債務，我們的合併財務報表。
合同義務
截至2021年12月31日，我們有以下合同義務(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 按期到期付款 |
| | | 總計 | | 不到1年 | | 2-3年 | | 4-5年 | | 5年以上 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 經營租賃義務 | | $ | 18.9 | | | $ | 3.1 | | | $ | 5.1 | | | $ | 3.5 | | | $ | 7.2 | |
長期債務義務(1) | | 863.9 | | | 16.0 | | | 31.9 | | | 816.0 | | | — | |
STAP規定的義務(2) | | 99.2 | | | 99.2 | | | — | | | — | | | — | |
SERP規定的義務(3) | | 86.7 | | | 18.2 | | | 22.8 | | | 6.8 | | | 38.9 | |
購買義務(4) | | 477.1 | | | 342.6 | | | 100.6 | | | 19.3 | | | 14.6 | |
總計(5) (6) | | $ | 1,545.8 | | | $ | 479.1 | | | $ | 160.4 | | | $ | 845.6 | | | $ | 60.7 | |
(1)長期債務包括信貸協議項下基於LIBOR的浮動利率債券的未來本金和利息支付，假設信貸協議的合同到期日。信貸協議將於2025年12月到期。截至2021年12月31日，我們已將全部8.0億美元的未償餘額歸類為非流動負債，因為我們無意在2022年期間償還未償餘額的任何部分。請參閲注7-債務請參閲我們的合併財務報表以瞭解更多細節。
(2)根據截至2021年12月31日的可行使未償還STAP獎勵的內在價值進行估計。請參閲註釋8-以股份為基礎的薪酬請參閲我們的合併財務報表以瞭解更多細節。
(3)由精算派生的、未貼現的、估計的未來福利支出組成。請參閲附註11-僱員福利計劃-補充行政人員退休計劃請參閲我們的合併財務報表以瞭解更多細節。
(4)購買義務主要包括：(1)與新產品和現有產品的研發(包括臨牀試驗)相關的承諾；(2)主要與我們繼續投資建設更多設施以支持產品和技術的開發和商業化有關的資本支出的公開採購訂單；(3)在正常業務過程中採購商品和服務的公開採購訂單。我們履行義務的時間和金額可能會根據未來的某些事件而有所不同。
(5)除上表所列金額外，根據合同規定，我們有義務在我們與第三方簽訂的協議達到各種開發、監管和商業里程碑時付款。這些付款取決於未來發生的各種事件，其中一些事件發生的不確定性很高。該等或有付款並未計入上表，除有關或有對價債務的公允價值外，並未計入我們的綜合資產負債表。請參閲附註12-承諾和或有事項請參閲我們的合併財務報表以瞭解更多細節。
(6)截至2021年12月31日，我們合併資產負債表中的其他非流動負債包括390萬美元的未確認税收優惠負債，包括相關利息和罰款。由於可能取消這些未確認税收優惠的未來事件的時間存在高度不確定性，我們無法估計結算期，因此我們已將這些未確認税收優惠排除在上表之外。請參閲附註10-所得税請參閲我們的合併財務報表以瞭解更多細節。
許可協議下的義務
我們向禮來公司支付相當於我們Adcirca淨產品銷售額的10%的特許權使用費，以及每1,000,000美元AdCirca淨產品銷售額的里程碑付款，相當於325,000美元。根據與Supernus的許可協議，我們根據Orenitram的產品淨銷售額支付個位數的百分比版税。我們還向斯克裏普斯研究所支付聯合圖新銷售1%的特許權使用費。我們還簽訂了其他許可協議，根據這些協議，我們需要在實現某些開發和商業化目標時支付里程碑式的付款，並在許可協議涵蓋的產品商業化時支付特許權使用費。請參閲附註12-承諾和或有事項請參閲我們的合併財務報表以瞭解更多細節。
表外安排
我們持有一個未合併的可變利息實體的權益(VIE)。我們確定我們不是這個實體的主要受益者。因此，我們沒有鞏固這個VIE。請參閲附註4-投資-可變利益實體。我們沒有任何其他S-K規則第303(A)(4)項所指的表外安排。
關鍵會計政策和估算摘要
我們根據美國公認的會計原則編制我們的綜合財務報表(公認會計原則)。GAAP要求我們做出影響合併財務報表中報告的金額和時間的估計和假設。隨着我們意識到最新信息或新的發展，這些估計和假設可能會發生變化，並對報告的金額產生重大影響。我們認為以下會計政策對我們的合併財務報表至關重要，因為它們需要我們在應用時使用我們的判斷和估計(包括前瞻性的判斷和估計)。
收入確認
我們從銷售我們的五種商業產品中獲得收入：Tyvaso、Remodlin、Orenitram、Unituxin和Adcirca。收入在我們將產品控制權轉讓給經銷商時確認，因為我們的合同只有一項履約義務(交付我們的產品)。這些收入受到各種產品銷售津貼的影響，稱為毛淨扣除，從收入中扣除，以確定產品淨銷售額。有關我們相關會計政策的説明，請參閲附註2-重要會計政策摘要-收入確認我們的合併財務報表。
以下類別的從總額到淨額的扣除涉及使用重大估計和判斷以及從外部來源獲得的信息。
返點和退款
我們最重要的回扣與我們參加州醫療補助計劃、向某些國內分銷商提供合同回扣以及向涵蓋聯邦醫療保險D部分和商業計劃的管理型醫療機構提供的合同回扣有關。退款與我們參與美國退伍軍人事務部和340B覆蓋實體的計劃有關。雖然我們在確認收入的同時應計回扣和退款，但向分銷商銷售我們產品的實際回扣或退款直到未來一段時間才會向我們開具發票，通常是在銷售之日起六個月內。由於這一時間滯後，我們必須估計將累積的回扣和退款金額。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們與返點和按存儲容量使用計費相關的負債分別為6780萬美元和6530萬美元。
與我們參與州醫療補助計劃相關的估計特別容易受到調整，因為在我們記錄應計項目與單個州醫療補助計劃最終開具發票之間可能會有很長的時間間隔，這可能會發生在我們的產品銷售後數年。由於醫療補助和其他退税的時間滯後，在任何特定季度，我們的調整可能會包括對前幾個季度應計項目的修訂。從歷史上看，調整我們的估計以反映實際結果或更新的預期對我們的整體財務業績並不重要。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的每一年，歸因於前期銷售的撥備不到我們產品淨銷售額的1%。
有關與我們的毛淨扣除額相關的負債賬户的前滾，請參閲上面標題為運營結果--從總額到淨額的扣除額.
基於股份的薪酬
我們的股票獎勵分為負債(STAP獎勵)或權益(股票期權、限制性股票單位和員工股票購買計劃下的股票購買權)。我們根據(1)授予日和每個報告期結束時尚未支付的STAP獎勵的公允價值；(2)授予日股票期權和限制性股票單位的公允價值；(3)根據我們的員工股票購買計劃購買股票的購買日期公允價值，確認基於股票的相關薪酬支出。除限制性股票外，我們使用Black-Scholes-Merton估值模型估計所有基於股票的獎勵的公允價值。我們使用授予日的股價來衡量限制性股票單位的公允價值。估值模型，如Black-Scholes-Merton模型，需要使用可能對公允價值和相關補償費用的估計產生重大影響的主觀假設才能確認。這些假設包括我們股票價格的預期波動性和預期的獎勵期限。發展這些假設需要使用判斷力。有關Black-Scholes-Merton估值模型中使用的假設的更多信息，請參見附註8-以股份為基礎的薪酬，我們的合併財務報表。
近期發佈的會計準則
見注3-近期發佈的會計準則，請參閲我們的合併財務報表，瞭解我們預期將採用最近發佈的會計準則的信息。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
投資風險
截至2021年12月31日，我們已在公司債務證券以及美國政府和機構證券上投資了27億美元。這些投資的市值與現行市場利率的變化成反比。一般來説，隨着利率的上升，債務投資的市場價值預計會下降。相反，隨着利率的降低，債務投資的市場價值預計會增加。到目前為止，我們還沒有經歷這些投資價值的大幅波動。然而，為了應對市場風險，我們投資期限不超過三年的債務證券，通常將這些投資持有至到期，以便它們可以按其聲明或面值贖回。我們的許多投資可能會在到期前被各自的發行人贖回。下表彙總了截至2021年12月31日的預期到期日和加權平均利率(單位：百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 預期到期日 |
| 2022 | | 2023 | | 2024 |
| | | | | |
| 可供出售的投資 | $ | 1,004.8 | | | $ | 1,153.4 | | | $ | 496.5 | |
| 加權平均利率 | 1.1 | % | | 0.6 | % | | 0.8 | % |
在金融市場持續不穩定和不明朗的時期，我們可能會面臨額外的與投資有關的風險，這些風險可能會對我們投資的價值和流動性產生重大影響。鑑於這些風險，我們積極關注我們所投資的證券和證券類別的市場狀況和發展。此外，我們認為我們保持保守的投資方式，因為我們只投資於期限相對較短的非結構化、高評級證券，我們認為這些證券可以減少我們面臨的過度風險。雖然我們認為我們採取審慎措施來降低與投資相關的風險，但此類風險無法完全消除，因為可能會發生我們無法控制的情況。
利率風險
截至2021年12月31日和2020年12月31日，根據我們的信貸協議，我們有8.0億美元的未償還本金總額，該協議按浮動利率計息。因此，我們在這類浮動利率債務上面臨利率風險。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度裏，我們借款的可變利率部分每增加100個基點，我們的年度利息支出將分別增加約800萬美元或43%，800萬美元或34%。請參閲注7-債務，我們的合併財務報表。
股價風險
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的股票跟蹤獎勵計劃下分別有110萬和210萬個獎項懸而未決。這些獎項被稱為STAP大獎。STAP獎勵傳達了以現金形式獲得相當於我們普通股增值的數額的權利，這是根據授予和行使之日之間我們普通股收盤價的增加來衡量的。截至2021年12月31日和2020年12月31日，STAP獎勵總負債餘額分別為1.024億美元和9680萬美元。估計STAP獎勵的公允價值需要使用某些投入，這些投入可能會對公允價值的確定和我們確認的基於股份的薪酬支出(收益)的金額產生重大影響。在估計公允價值時使用的投入包括我們普通股的價格、我們普通股價格的預期波動率、無風險利率、STAP獎勵的預期期限和預期股息率。截至2021年12月31日和2020年12月31日，在其他因素保持不變的情況下，我們的股價每變動一美元，我們STAP獎勵負債的公允價值將分別增加或減少約100萬美元和160萬美元。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們持有可隨時確定公允價值分別為7040萬美元和7840萬美元的股權證券投資，這些投資包括在當前適銷對路的投資在我們合併的資產負債表中。我們對這些公開交易的股權證券的投資按公允價值記錄，並受市場價格波動的影響。這些投資的公允價值變動記錄在我們的綜合經營報表中其他收入，淨額。截至2021年12月31日和2020年12月31日，價格變化10%將使這些投資的公允價值分別增加或減少700萬美元和780萬美元。
項目8.財務報表和補充數據
聯合治療公司
合併財務報表索引
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獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | | F-2 |
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截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表 | | F-5 |
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截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的綜合營業報表 | | F-6 |
| | |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的綜合全面收益表 | | F-7 |
| | |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的股東權益合併報表 | | F-8 |
| | |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的合併現金流量表 | | F-9 |
| | |
合併財務報表附註 | | F-10 |
獨立註冊會計師事務所報告
致聯合治療公司的股東和董事會：
對財務報表的幾點看法
我們已經審計了隨附的聯合治療公司(The United Treateutics Corporation)的合併資產負債表。公司截至2021年12月31日和2020年12月31日，截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、全面收益、股東權益和現金流量，以及指數中列於第15(A)(2)項的相關附註和財務報表明細表(統稱為合併財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PASB)的標準進行了審計(PCAOB)，公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制，依據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》中確立的標準(2013年框架)和我們2022年2月24日的報告，對此發表了毫無保留的意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指在對已傳達或要求傳達給本公司審計委員會的綜合財務報表進行當期審計時產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。傳達關鍵審計事項不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，而吾等亦不會透過傳達以下關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨意見。
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| | 收入減少-考慮回扣 |
| | |
描述
這件事 | | 截至2021年12月31日，累計回扣和退款為6780萬美元，其中一部分與回扣有關，在截至2021年12月31日的一年中，該公司確認了與回扣和退款相關的2.186億美元的收入減少。正如綜合財務報表附註2所述，公司確認扣除回扣後的收入，通常稱為“收入減少”或“毛淨扣除”。回扣津貼包括由於公司參加各種政府醫療保健計劃而規定的折扣、向某些國內分銷商提供的合同回扣以及與商業付款人簽訂的合同折扣。該公司根據實際收入、合同折扣率、每份合同的預期利用率、歷史付款經驗、產品定價的變化以及有關計劃法規和指導方針變化的信息，以產品為基礎估計應計返點。該公司在產品銷售的同一時期內應計返點；然而，第三方報告和支付返點金額會有一定的時間滯後。 由於與第三方報告返點金額相關的時間滯後、用於確定返點價格的政府定價的計算以及時間滯後假設的判斷性，審計返點是複雜的。與政府定價計算相關的複雜性需要專家的參與。 |
| | |
我們是如何解決問題的
這件事發生在
我們的審計 | | 我們測試瞭解決與回扣測量和估值相關的重大錯報風險的控制措施。例如，我們測試了對管理層審查應計回扣的控制，包括由第三方提供的重要假設和數據輸入。 為了測試回扣，我們的審計程序包括評估使用的方法和假設以及公司使用的基礎數據等。我們對照歷史趨勢評估了管理層使用的假設，評估了前期估計應計項目的變化，並對照實際結果評估了公司估計的歷史準確性。我們進行了按產品分類的實質性分析。我們利用政府定價專家評估公司的政府定價方法，並計算用於估計公司產品樣本回扣的政府價格。 |
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/s/ 安永律師事務所
自2003年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
泰森，弗吉尼亞州
2022年2月24日
獨立註冊會計師事務所報告
致聯合治療公司的股東和董事會：
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013年框架)》中確立的標準，對聯合治療公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。COSO標準)。在我們看來，聯合治療公司(The United Treateutics Corporation)公司)根據COSO標準，截至2021年12月31日，在所有重要方面保持對財務報告的有效內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PASB)的標準進行了審計(PCAOB)，本公司截至2021年12月31日及2020年12月31日的綜合資產負債表，截至2021年12月31日止三個年度各年度的相關綜合經營報表、綜合收益、股東權益及現金流量，以及指數所列第15(A)(2)項本公司的相關附註及財務報表附表，以及本公司於2022年2月24日的報告，均就此發表無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都保持了有效。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和操作有效性，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及其侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產交易和處置的記錄；(2)提供合理保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出只有在獲得公司管理層和董事的授權後才能進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有在公司管理層和董事授權的情況下才能進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/安永律師事務所
泰森，弗吉尼亞州
2022年2月24日
合併資產負債表
(以百萬為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 894.8 | | | $ | 738.7 | |
| 適銷對路的投資 | 1,035.9 | | | 1,096.3 | |
應收賬款，不是2021年和2020年的津貼 | 198.7 | | | 157.4 | |
| 庫存，淨額 | 93.8 | | | 86.5 | |
| 其他流動資產 | 100.4 | | | 88.3 | |
| 流動資產總額 | 2,323.6 | | | 2,167.2 | |
| 適銷對路的投資 | 1,649.9 | | | 1,149.6 | |
| 商譽和其他無形資產淨額 | 44.6 | | | 158.1 | |
| 財產、廠房和設備、淨值 | 780.9 | | | 731.6 | |
| 遞延税項資產，淨額 | 261.9 | | | 238.6 | |
| 其他非流動資產 | 108.2 | | | 169.9 | |
| 總資產 | $ | 5,169.1 | | | $ | 4,615.0 | |
| 負債與股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付賬款和應計費用 | $ | 174.6 | | | $ | 187.0 | |
| | | |
| | | |
| 股票跟蹤獎勵計劃 | 102.4 | | | 96.8 | |
| | | |
| 其他流動負債 | 28.4 | | | 39.5 | |
| 流動負債總額 | 305.4 | | | 323.3 | |
| 信用額度 | 800.0 | | | 800.0 | |
| 其他非流動負債 | 104.8 | | | 96.5 | |
| 總負債 | 1,210.2 | | | 1,219.8 | |
| 承付款和或有事項--附註12 | | | |
| | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，面值$.01, 10,000,000授權股份，不是已發行股份 | — | | | — | |
| | | |
普通股，面值$.01, 245,000,000授權股份，71,727,021和71,126,314已發行的股份，以及45,107,805和44,507,098分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行的股票 | 0.7 | | | 0.7 | |
| 額外實收資本 | 2,245.4 | | | 2,148.7 | |
| 累計其他綜合損失 | (23.0) | | | (14.2) | |
國庫股，26,619,2162021年12月31日和2020年12月31日的股票 | (2,579.2) | | | (2,579.2) | |
| 留存收益 | 4,315.0 | | | 3,839.2 | |
| 股東權益總額 | 3,958.9 | | | 3,395.2 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 5,169.1 | | | $ | 4,615.0 | |
請參閲合併財務報表附註。
合併業務報表
(單位為百萬，每股數據除外)
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| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 收入： | | | | | |
| 產品淨銷售額 | $ | 1,685.5 | | | $ | 1,483.3 | | | $ | 1,448.8 | |
| | | | | |
| 總收入 | 1,685.5 | | | 1,483.3 | | | 1,448.8 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 產品銷售成本 | 122.5 | | | 108.1 | | | 117.6 | |
| 研發 | 540.1 | | | 357.7 | | | 1,182.6 | |
| 銷售、一般和管理 | 467.0 | | | 423.9 | | | 336.2 | |
| | | | | |
| 總運營費用 | 1,129.6 | | | 889.7 | | | 1,636.4 | |
| 營業收入(虧損) | 555.9 | | | 593.6 | | | (187.6) | |
| | | | | |
| 利息收入 | 16.7 | | | 28.6 | | | 44.2 | |
| 利息支出 | (18.6) | | | (23.5) | | | (44.2) | |
| | | | | |
| 其他收入，淨額 | 42.2 | | | 49.3 | | | 22.6 | |
| 對私人持股公司的投資減值 | (2.3) | | | (9.1) | | | — | |
| 其他收入合計(淨額) | 38.0 | | | 45.3 | | | 22.6 | |
| 所得税前收入(虧損) | 593.9 | | | 638.9 | | | (165.0) | |
| 所得税(費用)福利 | (118.1) | | | (124.1) | | | 60.5 | |
| 淨收益(虧損) | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | | | $ | (104.5) | |
| 每股普通股淨收益(虧損)： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 10.60 | | | $ | 11.65 | | | $ | (2.39) | |
| 稀釋 | $ | 10.06 | | | $ | 11.54 | | | $ | (2.39) | |
| 已發行普通股加權平均數： | | | | | |
| 基本信息 | 44.9 | | | 44.2 | | | 43.8 | |
| 稀釋 | 47.3 | | | 44.6 | | | 43.8 | |
請參閲合併財務報表附註。
綜合全面收益表
(單位：百萬)
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| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 淨收益(虧損) | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | | | $ | (104.5) | |
| 其他綜合(虧損)收入： | | | | | |
| | | | | |
| 固定收益養老金計劃： | | | | | |
| | | | | |
| 期間產生的扣除税後的精算收益(虧損) | 5.6 | | | (8.0) | | | (10.6) | |
| 精算收益和前期服務成本攤銷，計入定期養老金淨額和税後結算淨額 | 0.6 | | | 1.3 | | | (1.7) | |
| 總固定收益養老金計劃(扣除税收) | 6.2 | | | (6.7) | | | (12.3) | |
| 可供出售證券的未實現(虧損)收益，税後淨額 | (15.0) | | | 6.7 | | | 6.0 | |
| 其他綜合(虧損)收入，税後淨額 | (8.8) | | | — | | | (6.3) | |
| 綜合收益(虧損) | $ | 467.0 | | | $ | 514.8 | | | $ | (110.8) | |
請參閲合併財務報表附註。
股東權益合併報表
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 其他內容
實繳
資本 | | 累計
其他
全面
損失 | | 財務處
庫存 | | 留存收益 | | 股東權益 |
| | 股票 | | 金額 | |
| 餘額，2018年12月31日 | 70.2 | | | $ | 0.7 | | | $ | 1,940.2 | | | $ | (7.9) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,434.8 | | | $ | 2,788.6 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (104.5) | | | (104.5) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售證券的未實現收益 | — | | | — | | | — | | | 6.0 | | | — | | | — | | | 6.0 | |
| 固定收益養老金計劃 | — | | | — | | | — | | | (12.3) | | | — | | | — | | | (12.3) | |
| 根據員工購股計劃發行的股票 | — | | | — | | | 4.1 | | | — | | | — | | | — | | | 4.1 | |
為限制性股票單位發行的普通股(RSU)既得 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 預扣税金的RSU | — | | | — | | | (2.1) | | | — | | | — | | | — | | | (2.1) | |
| 股票期權的行使 | 0.2 | | | — | | | 9.9 | | | — | | | — | | | — | | | 9.9 | |
| 基於股份的薪酬 | — | | | — | | | 85.1 | | | — | | | — | | | — | | | 85.1 | |
| 會計變更的累積影響 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (5.1) | | | (5.1) | |
從臨時權益改劃為永久權益(1) | — | | | — | | | 10.8 | | | — | | | — | | | — | | | 10.8 | |
| 可變利益實體的解體 | — | | | — | | | (0.1) | | | — | | | — | | | — | | | (0.1) | |
| 餘額，2019年12月31日 | 70.5 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,047.9 | | | $ | (14.2) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,325.2 | | | $ | 2,780.4 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 514.8 | | | 514.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售證券的未實現收益 | — | | | — | | | — | | | 6.7 | | | — | | | — | | | 6.7 | |
| 固定收益養老金計劃 | — | | | — | | | — | | | (6.7) | | | — | | | — | | | (6.7) | |
| 根據員工購股計劃發行的股票 | 0.1 | | | — | | | 4.7 | | | — | | | — | | | — | | | 4.7 | |
| 為歸屬的RSU發行的普通股 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 預扣税金的RSU | — | | | — | | | (3.7) | | | — | | | — | | | — | | | (3.7) | |
| 股票期權的行使 | 0.4 | | | — | | | 33.8 | | | — | | | — | | | — | | | 33.8 | |
| 基於股份的薪酬 | — | | | — | | | 66.0 | | | — | | | — | | | — | | | 66.0 | |
| 會計變更的累積影響 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (0.8) | | | (0.8) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2020年12月31日 | 71.1 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,148.7 | | | $ | (14.2) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,839.2 | | | $ | 3,395.2 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 475.8 | | | 475.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | (15.0) | | | — | | | — | | | (15.0) | |
| 固定收益養老金計劃 | — | | | — | | | — | | | 6.2 | | | — | | | — | | | 6.2 | |
| 根據員工購股計劃發行的股票 | 0.1 | | | — | | | 5.6 | | | — | | | — | | | — | | | 5.6 | |
| 為歸屬的RSU發行的普通股 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 預扣税金的RSU | — | | | — | | | (10.8) | | | — | | | — | | | — | | | (10.8) | |
| 股票期權的行使 | 0.4 | | | — | | | 50.0 | | | — | | | — | | | — | | | 50.0 | |
| 基於股份的薪酬 | — | | | — | | | 51.9 | | | — | | | — | | | — | | | 51.9 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 餘額，2021年12月31日 | 71.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,245.4 | | | $ | (23.0) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 4,315.0 | | | $ | 3,958.9 | |
(1)根據與東麗實業公司(TORAY Industries Inc.)的許可協議(東麗)，我們發佈了200,000我們普通股的股份(後來拆分成400,000東麗於2007年向東麗出售股份)，並賦予東麗要求我們以每股1美元的價格回購股份的權利。27.21每股(糾正錯誤)，這導致此類股份在臨時股權內進行分類。在2019年，我們終止了與東麗的許可協議，看跌期權也終止了。因此，在許可協議終止後，我們將$10.8百萬美元，從臨時股本到額外的實收資本。
請參閲合併財務報表附註。
合併現金流量表
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨收益(虧損) | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | | | $ | (104.5) | |
| 對淨收益(虧損)與經營活動提供(用於)的現金淨額進行調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 49.9 | | | 49.9 | | | 45.9 | |
| 基於股份的薪酬費用 | 138.5 | | | 163.8 | | | 45.4 | |
| 對私人持股公司的投資減值 | 2.3 | | | 9.1 | | | — | |
| 財產、廠房和設備的減值 | 19.2 | | | 5.4 | | | 17.2 | |
| 無形資產減值費用 | 113.4 | | | — | | | — | |
| 出售股權證券的已實現收益 | (92.6) | | | (3.4) | | | (2.6) | |
| 其他 | 65.9 | | | (47.0) | | | (29.7) | |
| | | | | |
| 營業資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | (41.3) | | | (6.0) | | | 24.4 | |
| 盤存 | (7.5) | | | 10.3 | | | 12.9 | |
| 應付賬款和應計費用 | (12.5) | | | 38.6 | | | (16.3) | |
| | | | | |
| 其他資產和負債 | (112.9) | | | 20.2 | | | (199.3) | |
| 經營活動提供(用於)的現金淨額 | 598.2 | | | 755.7 | | | (206.6) | |
| 投資活動的現金流： | | | | | |
| 購買房產、廠房和設備 | (120.8) | | | (59.3) | | | (83.7) | |
| 出售財產、廠房和設備所得收益 | — | | | 2.4 | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| 持有至到期投資的銷售/到期日 | — | | | — | | | 39.7 | |
| 購買可供出售的債務證券 | (1,895.3) | | | (2,308.8) | | | (1,271.5) | |
| 可供出售債務證券的到期日 | 1,370.1 | | | 1,523.4 | | | 799.2 | |
| 出售可供出售的債務證券 | 47.6 | | | 76.5 | | | 180.9 | |
| 出售股權證券投資 | 111.5 | | | 27.3 | | | 20.5 | |
| 購買私人持股公司的投資 | — | | | — | | | (8.0) | |
| | | | | |
| 可變利息實體解除合併導致現金減少 | — | | | — | | | (12.5) | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 用於投資活動的淨現金 | (486.9) | | | (738.5) | | | (335.4) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 信貸額度收益 | — | | | — | | | 800.0 | |
| 償還信用額度 | — | | | (50.0) | | | (200.0) | |
| | | | | |
| 債券發行成本的支付 | — | | | (1.7) | | | (0.7) | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 行使股票期權所得收益 | 50.0 | | | 33.8 | | | 9.9 | |
| 根據員工購股計劃發行股票所得款項 | 5.6 | | | 4.7 | | | 4.1 | |
| 預扣税金的限制性股票單位 | (10.8) | | | (3.7) | | | (2.1) | |
| | | | | |
| 融資活動提供(用於)的現金淨額 | 44.8 | | | (16.9) | | | 611.2 | |
| 現金及現金等價物淨增加情況 | $ | 156.1 | | | $ | 0.3 | | | $ | 69.2 | |
| 現金和現金等價物，年初 | 738.7 | | | 738.4 | | | 669.2 | |
| 現金和現金等價物，年終 | $ | 894.8 | | | $ | 738.7 | | | $ | 738.4 | |
| 補充現金流信息： | | | | | |
| 支付利息的現金 | $ | 16.2 | | | $ | 20.7 | | | $ | 41.0 | |
| 繳納所得税的現金 | $ | 153.3 | | | $ | 92.8 | | | $ | 120.2 | |
| | | | | |
| 非現金投融資活動： | | | | | |
| | | | | |
| 物業、廠房和設備的非現金附加費 | $ | 3.7 | | | $ | 3.5 | | | $ | 54.5 | |
| | | | | |
請參閲合併財務報表附註。
合併財務報表附註
1.組織機構和業務描述
聯合治療公司是一家生物技術公司，專注於創新產品的開發和商業化，以滿足慢性和危及生命的患者未得到滿足的醫療需求。2021年9月30日，我們轉變為特拉華州的一家公益公司，以明確的公益目的通過(A)開發新的藥物療法；以及(B)擴大可移植器官的可獲得性的技術，為患者提供更光明的未來.
我們已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准(林業局)銷售以下療法：Tyvaso®(曲普替尼)吸入液(提瓦索)、Remodlin®(曲普替尼)注射液(重新調整)、Orenitram®曲普替尼緩釋片(奧倫硝胺)、Unituxin®(地諾昔單抗)注射液(單位圖新)和AdCirca®(他達拉非)片劑(建議)。我們還從銷售Tyvaso、Remodlin和Unituxin中獲得美國以外的收入。
在本公司合併財務報表的這些附註中使用的，除文意另有所指外，術語“我們”, “我們”, “我們的“，類似的術語指的是聯合治療公司及其合併子公司。
2. 重要會計政策摘要
列報依據和合並原則
隨附的聯合治療公司及其合併子公司的綜合財務報表是按照美國普遍接受的會計原則編制的(公認會計原則)。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。上一年度的某些金額已重新分類，以符合本年度的列報方式。在合併現金流量表的經營活動部分，我們將上期金額的一部分重新歸類為其他資產和負債添加到行項目出售股權證券的已實現收益與本期報表保持一致。
預算的使用
根據公認會計原則編制我們的合併財務報表要求我們的管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響我們在合併財務報表日期報告的資產和負債額以及報告期內報告的收入和費用。我們的估計是基於我們認為合理和適當的關於歷史經驗、當前可獲得的信息和預期發展的假設。然而，由於估計的使用涉及到固有程度的不確定性，實際結果可能與這些估計不同。估計用於但不限於收入確認、基於股份的薪酬、確定在企業合併中收購的資產和承擔的負債的公允價值、有價證券投資、公允價值計量(包括那些與或有對價相關的)、庫存儲備、對私人持股公司的投資、所得税、商譽和其他無形資產，以及與我們的補充高管退休計劃相關的義務。
公允價值計量
公允價值是以市場為基礎的計量，而不是特定於實體的計量。公允價值計量的目標是估計在當前市場條件下，在計量日期市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債的價格。出售資產或轉讓負債的此類交易假設發生在該資產或負債的主要市場，或在沒有主要市場的情況下，發生在該資產或負債的最有利市場。
須按公允價值計量披露的資產及負債，須根據用於釐定公允價值的投入(或假設)的三級公允價值層次進行分類。在公允價值層次中披露資產或負債的水平是基於對相關公允價值計量整體意義重大的最低水平投入。公允價值計量框架下的指引適用於財務會計準則委員會(FASB)的其他現有會計指引(FASB)要求或允許公允價值計量的編碼。請參閲附註5中的相關披露-公允價值計量。
現金等價物
現金等價物包括自收購之日起到期日不超過三個月的高流動性投資。
適銷對路的投資
我們的可銷售投資主要是債務證券，我們將其歸類為可供出售的債券。如果我們既有積極的意圖，又有能力持有證券到到期日，那麼證券就被歸類為持有到到期日。我們在收購證券時確定證券的適當分類，並在每個資產負債表日評估此類分類的適當性。可供出售債務證券按公允價值入賬，未實現損益中與信用無關的部分計入公允價值的組成部分。累計其他綜合收益(虧損)股東權益，直到實現。持有至到期的債務證券按攤銷成本記錄，並根據折價或溢價的攤銷進行調整。相關的折價和溢價在這些證券的期限內攤銷，作為對收益率的調整，使用實際利息法。有市場的投資被歸類為以下兩種類型中的一種當前或非流動資產根據其合同到期日在我們的合併資產負債表中。
我們每季度監測我們的可供出售投資的減值情況，如果情況允許，我們會更頻繁地監測。如果債務證券的賬面價值超過其公允價值，我們會評估任何減值是否是信用損失或其他因素造成的。對於處於未實現虧損狀態的投資，我們通過考慮有關該工具的可收回性、當前市場狀況、投資發行人的財務狀況和業務前景以及對經濟狀況的合理和可支持的預測的信息來確定是否存在信用損失。如果投資公允價值的下降是信用損失的結果，而與信用損失無關的未實現損失將記錄在我們的綜合經營報表中，則應計入信用損失撥備。其他綜合收益(虧損).
我們的有價證券投資還包括對上市公司的投資。我們在這些公司持有的股權證券按公允價值記錄。上市股權證券的公允價值變動記錄在我們的綜合經營報表中其他收入，淨額.
盤存
存貨按成本(先進先出法)或可變現淨值中較低者列報，由以下各項組成，減去準備金後的淨額(單位：百萬)： | | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一號， |
| | 2021 | | 2020 |
| 原料 | $ | 17.6 | | | $ | 18.4 | |
| 正在進行的工作 | 31.9 | | | 29.5 | |
| 成品 | 44.3 | | | 38.6 | |
| 總庫存 | $ | 93.8 | | | $ | 86.5 | |
商譽和其他無形資產
商譽賬面值不攤銷，但須接受年度減值測試。我們在第四季度每年進行商譽減值測試，如果存在減值指標，我們會更頻繁地進行商譽減值測試。首先，我們評估各種相關的定性因素，以評估商譽分配給的報告單位的公允價值是否比其賬面價值更有可能低於其賬面價值。這些定性因素包括：(1)行業和市場狀況；(2)當前和預期的銷售和成本因素；以及(3)整體財務表現。如果我們根據我們的定性評估得出結論認為報告單位的公允價值很可能低於其賬面價值，則我們將計量該報告單位的公允價值，並將其公允價值與其賬面價值進行比較(商譽減值測試的第一步)。自2020年1月1日採用ASU 2017-04後，我們不再需要進行第二步商譽減值測試。減值費用僅限於分配給報告單位的商譽金額，因此，新準則取消了使用步驟2計算商譽減值費用的要求。我們對2021年和2020年的商譽減值測試進行了定性評估。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的幾年中，我們對商譽的評估不是不會造成任何減值損失。在截至2019年12月31日的年度內，我們註銷了$3.5與可變權益實體解除合併有關的百萬商譽，如附註4所述-投資—可變利息實體—解除可變利益實體的合併。
壽命不定的無形資產不攤銷，但如果存在減值指標，則每年或更頻繁地評估減值。我們的無限期無形資產包括購買的正在進行的研發(知識產權研發)資產，這些資產是按其收購日期的估計公允價值計量的。在截至2021年12月31日的年度內，我們確認知識產權研發減損費用為113.4與我們決定停止在美國開發Trevyent有關的百萬美元®我們決定停止與生物力學肺相關的研究和開發工作，分別在下面商譽表的腳註1和2中描述。有幾個不是截至2020年12月31日止年度內與無限期無形資產有關的減值虧損。截至2019年12月31日止年度，我們確認減值費用為$8.8百萬與我們終止的與可變利益實體的許可協議相關的知識產權研發資產，如附註4所述-投資—可變利息實體—解除可變利益實體的合併。
只要發生事件或環境變化表明無形資產的賬面價值可能無法收回，應攤銷的無形資產就會被審查減值。減值損失在該等資產的賬面價值超過其公允價值時予以計量和確認。我們錄製了不是截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，減值損失與應攤銷的無形資產相關。
商譽和其他無形資產包括以下內容(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 | | 截至2020年12月31日 |
| | 毛收入 | | 累計攤銷 | | 網絡 | | 毛收入 | | 累計攤銷 | | 網絡 |
| 商譽 | $ | 28.0 | | | $ | — | | | $ | 28.0 | | | $ | 28.0 | | | $ | — | | | $ | 28.0 | |
| 其他無形資產： | | | | | | | | | | | |
| 技術、專利和商號 | 6.7 | | | (5.6) | | | 1.1 | | | 6.7 | | | (5.5) | | | 1.2 | |
正在進行的研究和開發(1)(2) | 15.5 | | | — | | | 15.5 | | | 128.9 | | | — | | | 128.9 | |
| | | | | | | | | | | |
| 總計 | $ | 50.2 | | | $ | (5.6) | | | $ | 44.6 | | | $ | 163.6 | | | $ | (5.5) | | | $ | 158.1 | |
(1)2021年3月，由於FDA在2021年2月提供的書面意見，我們決定停止Trevyent在美國的開發。根據FDA於2020年4月發出的完整回覆信，FDA在我們與FDA開會討論我們計劃為Trevyent重新提交NDA之後，提供了這些書面意見。我們將這一決定確定為與Trevyent相關的知識產權研發資產減值的潛在指標，該資產的賬面價值為#美元。107.3截至2020年12月31日，這一數字為100萬。基於我們決定停止Trevyent在美國的開發，我們在2021年期間完全減值了與Trevyent相關的知識產權研發資產。$107.3百萬美元的減值費用記錄在研發在我們的合併運營報表中。
(2)2021年1月，我們決定停止與生物力學肺相關的研發工作。由於這一決定，我們完全減損了與這些努力相關的知識產權研發資產，其賬面價值為#美元。6.1在2021年期間，這一數字為100萬。減損費用記錄在研發在我們的合併運營報表中。
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度相關攤銷費用為0.1百萬，$0.2百萬美元，以及$0.2分別為百萬美元。截至2021年12月31日，在接下來的五年及以後的每一年中，與已確定壽命的無形資產相關的攤銷費用總額估計不到$1.0每年百萬美元。
物業、廠房和設備
財產、廠房和設備按成本記錄，並使用直線法在其估計使用年限內折舊。按主要類別劃分的財產、廠房和設備的估計使用年限如下：
| | | | | | | | |
| 土地改良 | | 15年數 |
| 建築物 | | 25-39年數 |
| 建築改善 | | 10-39年數 |
| 傢俱、設備和車輛 | | 3-25年數 |
| 租賃權的改進 | | 剩餘租賃期或改善工程的預計使用年限，以較短者為準 |
| | |
物業、廠房和設備(PP&E)由以下內容組成(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一號， |
| | 2021 | | 2020 |
| 土地及土地改善工程 | $ | 132.6 | | | $ | 74.9 | |
| 建築物、建築物改進和租賃改進 | 612.7 | | | 593.6 | |
| 在建建築物 | 55.1 | | | 47.4 | |
| 傢俱、設備和車輛 | 322.9 | | | 325.0 | |
| 小計 | 1,123.3 | | | 1,040.9 | |
| 減去累計折舊 | (342.4) | | | (309.3) | |
| 財產、廠房和設備、淨值 | $ | 780.9 | | | $ | 731.6 | |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度折舊費用為49.8百萬，$49.7百萬美元，以及$45.7分別為百萬美元。
在建樓宇包括與我們的建築工程有關的直接成本。
2019年，我們完成了新的細胞培養和純化設施的建設。在2021年，我們決定改變這個設施的用途，以生產自體細胞，我們打算用這些細胞來細胞化肺支架，用於臨牀研究。改變該設施用途的決定是該設施受損的一個指標，我們在2021年對其進行了評估。根據我們的減損評估，我們記錄了一美元11.62021年我們重新調整設施用途時處置的設備的減損費用為100萬英鎊。在截至2021年12月31日的一年中，我們錄得19.2總計百萬的PP&E減值費用，其中16.7一百萬美元被記錄在研發在我們的綜合運營報表和$2.5一百萬美元被記錄在銷售、一般和管理在我們的合併運營報表中。在截至2020年12月31日的一年中，我們錄得5.4百萬PP&E減值費用，記錄在銷售、一般和管理在我們的合併運營報表中。
2021年10月，我們獲得了一個141,960位於馬裏蘭州銀泉市的一座平方英尺的商業建築，用於未來的擴建。總成交價是$。50.9包括税收、關閉成本和其他相關費用，其中大部分作為土地和基於我們對物業的預期用途的土地改善而資本化。
對私人持股公司的投資
我們使用計量替代方案來衡量我們在私人持股公司的非控股股權投資，因為這些投資的公允價值不容易確定。在這種選擇下，投資是按成本減去任何減值來計量的，並根據任何可觀察到的價格變化進行調整。我們單獨監測這些投資是否有任何可觀察到的價格變化或減值指標。對於同一發行人的相同或類似投資，我們調整這些投資的計量，以確保有序交易中可觀察到的價格變化。我們在評估是否有任何可觀察到的價格變動時，會考慮於資產負債表日或該日之前發生的相關交易，包括任何潛在的融資機會。當確定相關交易時，有必要仔細審查隨之而來的權利和義務，如投票權、清算優惠和保護條款，以評估此類交易是否被視為類似或相同的投資。當一筆交易被確定為與我們的投資相似或相同時，我們會在估值模型或分析中使用各種投入(如貼現率、清算事件的時間和波動性)來評估投資的公允價值。我們將我們對私人持股公司的投資包括在其他非流動資產在我們合併的資產負債表中。
這些投資必須接受定期減值審查，如果減值，投資將按照FASB會計準則編撰(FASB會計準則彙編)的公允價值進行計量和記錄。ASC) 820, 公允價值計量。在每個報告日期，我們通過評估是否發生了可能對投資公允價值產生重大不利影響的事件或情況，對這些投資進行單獨的減值審查。如果發生此類事件或情況，我們將估計投資的公允價值。在這種情況下，我們使用不可觀察到的輸入(包括公司管理層的假設)來確定投資的估計公允價值。
庫存股
回購的庫存股按成本入賬，包括佣金和手續費。庫藏股出售或再發行的成本採用先進先出法確定。出售庫存股的相關損益確認為對股東權益的調整。
收入確認
我們根據以下五個步驟為我們與客户的合同安排確定收入確認：(1)確定與客户簽訂的每份合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(5)當(或作為)我們履行相關履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。
收入來自於出售我們的五商業批准的產品：Tyvaso、Remodlin、Orenitram、Unituxin和Adcirca。我們在將產品控制權轉讓給經銷商時確認收入，這通常是產品發貨或交付給經銷商的時候。未來交付我們產品的收入將基於我們的分銷商提供給我們的訂單。
見附註13-段信息，獲取按商業產品、地理區域和客户分類的收入信息。
毛淨比扣除額
按照製藥行業的慣例，我們的產品銷售額是扣除各種形式的毛淨扣除額後記錄的。這些扣減項目包括：(1)回扣和退款；(2)即時付款折扣；(3)銷售退貨津貼；(4)分銷商費用和其他津貼。我們估計這些儲備是在我們確認產品收入的同一時期內進行的。
銷售給分銷商。確認的產品淨銷售額代表我們認為未來收入不會發生重大逆轉的金額。
估計從總額到淨額的扣除額涉及到使用重要的假設和判斷，以及從外部來源獲得的信息。對於我們的返點和退款負債，特別是在支付退款或退款方面經歷的時間滯後可能會導致這些應計項目在未來一段時間內進行修訂。然而，基於我們估計這些應計項目的重要歷史和經驗，以及我們基於預期值法對這些應計項目的發展，我們認為在銷售期間記錄的我們的估計不會有重大變化。我們總共認出了一筆$2.1在截至2021年12月31日的一年中，我們的產品淨銷售額增加了100萬美元，總計為0.5在截至2020年12月31日的一年中，我們的產品淨銷售額增長了100萬美元，總銷售額為2.3截至2019年12月31日的一年，我們的產品淨銷售額減少了100萬美元，與前期產品銷售確認的收入有關。
返點和退款. 返點補貼包括因參加各種政府醫療保健計劃而獲得的強制折扣、對某些國內分銷商的合同返點以及與商業付款人簽訂的合同折扣。我們會考慮實際收入、合同折扣率、每份合同下的預期利用率和歷史付款經驗，以產品為基礎估計我們的返點負債。我們還會考慮產品定價的變化以及有關計劃法規和指導方針變化的信息。我們的按存儲容量使用計費是指分銷商為特定產品支付給我們的發票價格與分銷商客户為該產品支付的合同價格之間的差額應支付給分銷商的合同折扣。我們在逐個產品的基礎上估計我們的按存儲容量使用計費責任，主要考慮歷史付款經驗。雖然我們在產品銷售的同一時期應承擔返點和退款的責任，但第三方報告和支付返點或退款的金額會有一段時間的滯後，大部分退款和退款都是在銷售期間內支付的。六個月從銷售之日起。我們對回扣和退款的負債包括在我們綜合資產負債表的應付帳款和應計費用中。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的應計回扣和退款為$67.8百萬美元和$65.3分別為百萬美元。此外，在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們確認了218.6百萬，$195.9百萬美元，以及$178.7與回扣和按存儲容量使用計費相關的收入扣減分別為100萬英鎊。
即時付款折扣. 我們向我們的許多經銷商提供即時付款折扣，通常是在以下時間內付款30幾天。根據我們向符合條件的總代理商銷售的經驗，在銷售期內估計即時支付折扣。我們的國內經銷商經常利用這些折扣，我們預計他們會繼續這樣做。即時工資折扣被記錄為從我們綜合資產負債表中顯示的應收賬款餘額中扣除。
產品退貨. AdCirca和Unituxin的銷售條款包括貫穿整個分銷渠道的退貨權。對於Adcirca，我們承認退貨補貼，因為客户有權退還過期產品，最長可達12產品到期後幾個月(通常24至36在最初的銷售之後幾個月)。退貨產品被銷燬。Adcirca的監管排他性於2018年5月到期，Adcirca的仿製藥版本從2018年第三季度開始可供購買。由於仿製藥的上市，我們經歷了Adcirca需求的大幅下降，這可能導致經銷商和其他下游客户持有的庫存到期而未售出。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們對AdCirca的產品退貨津貼為$6.3百萬美元和$12.5分別為百萬美元。我們將退貨津貼記錄在其他電流和非流動負債在我們合併的資產負債表中。我們制定了截至2021年12月31日和2020年12月31日的退貨責任，這是基於我們對下游渠道中Adcirca庫存數量的估計，以及我們預計經銷商和其他下游客户不會銷售的庫存數量。這些估計是利用我們分銷商的報告和其他第三方數據得出的，包括對Adcirca配方的估計，以及仿製藥進入者對我們認為可與Adcirca相媲美的其他品牌產品的歷史影響。在截至2021年12月31日的年度內，我們確認減少了$3.9與我們的產品退貨津貼相關的收入減少了100萬美元。在截至2020年12月31日的年度內，我們認識到不是與我們的產品退貨免税額相關的收入扣除的變化。在截至2019年12月31日的年度內，我們確認減少了$6.2與我們的產品退貨免税額相關的百萬美元的收入扣減。
對於聯合圖信，我們發運的產品的保質期通常是九至14在第一次銷售幾個月後。然而，我們的歷史回報並不是實質性的，因此，我們沒有記錄聯合利華的退貨津貼。對於我們其他商業產品的銷售，我們不會向客户提供一般的退貨權利。
分銷商費用和其他津貼. 分銷商費用包括支付給某些分銷商的分銷費和其他服務費。這些費用是根據合同金額或適用於購買我們的產品或在給定時間內提供的服務單位的費率計算的。我們對分銷商費用的責任包括在應付賬款和應計費用在我們合併的資產負債表中。
應收貿易賬款
在確認收入後，我們向客户開具發票並收到付款，從而產生客户的應收賬款，其列示方式如下應收賬款在我們合併的資產負債表中。應收賬款由分銷商應收的短期款項組成(一般30至90天數)，並按我們預計收取的金額列明。如果認為有必要，我們會根據對特定經銷商賬户可收款能力的評估，為可疑賬户撥備。我們沒有確認截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年的應收賬款的任何減值損失。應收賬款的變化主要是由於我們產品訂單的時間和數量、我們產品控制權何時移交給我們的經銷商以及現金收取的時間。
建議
Adcirca是由禮來公司為我們製造的，並代表我們通過其藥品批發商網絡進行分銷。具體地説，禮來公司代表我們處理與銷售AdCirca相關的所有行政職能，包括接收和處理客户採購訂單，向客户發貨，以及為客户開具發票和收取客户付款。我們確認Adcirca的總銷售額(扣除從總到淨扣除的準備金)是基於我們確定，由於我們在產品轉移給我們的客户之前對產品的控制，我們充當了委託人。我們對產品庫存的實際所有權，我們承擔所有庫存風險的事實，我們對產品是否被客户接受的主要責任，以及我們通過與商業支付者的合同決策和參與政府資助的項目影響產品淨銷售額的能力，都證明瞭我們的控制能力。
研究與開發
研發費用按已發生的費用計入，但在向我們提供服務之前支付的費用除外。相關費用包括內部勞動力和管理費用、購買藥品和開發產品權利的成本、臨牀試驗中使用的材料、支付給第三方的服務費以及與藥物開發和臨牀試驗相關的材料。
作為我們業務戰略的一部分，我們可能會授權開發和商業化候選產品的權利。對於每個許可證內交易，我們都會評估我們是否獲得了流程或活動以及足以構成GAAP定義的“業務”的輸入。按照公認會計原則的定義，“業務”由輸入和應用於那些有能力創造輸出的輸入的流程組成。雖然企業通常有產出，但一套完整的活動不一定要有產出才有資格成為企業。當我們確定我們沒有獲得足夠的流程或活動來構成一項業務時，任何預付款以及商業前里程碑付款將立即在產生它們的期間作為收購的知識產權研發支出。在監管機構批准後向第三方支付的里程碑付款將作為無形資產資本化，並在相關產品的估計剩餘使用壽命內攤銷。
我們確認以下成本，以及其他成本，作為發生相關成本期間的研究和開發費用：
•在獲得FDA批准之前，與內部或合同製造活動相關的成本，或對我們的製造流程進行未經證實的重大更改的成本；
•在研究和開發階段對未來沒有替代用途的技術的權利進行許可所產生的成本；以及
•與在監管批准之前獲得藥品候選產品許可證和分銷權的安排相關的預付款，未來沒有任何替代用途。
基於股份的薪酬
一般來説，股票期權授予的公允價值在授予日期計量，相關補償費用在必要的服務期內按比例確認。我們在行使股票期權時發行新的普通股。此外，某些高管有時擁有績效條件的股票期權，這些條件的既得權與特定目標標準的實現掛鈎。所有獎勵的基於股份的薪酬支出在其歸屬期間按比例記錄，這取決於獎勵的具體條款和特定業績條件的實現情況。沒收行為在發生時予以確認。請參閲附註8-基於股份的薪酬.
我們使用授予日的股價來計量限制性股票單位的公允價值，相關補償費用在歸屬期間按比例確認。每個限制性股票單位使持有者有權獲得一歸屬時我們普通股的份額。我們在限制性股票單位歸屬後發行新的普通股。
根據我們的股票跟蹤獎勵計劃，獎勵需要在行使時現金結算，並被歸類為負債。因此，相關現金支付獎勵的公允價值在每個報告日期重新計量，直至獎勵被行使或不再未償還為止。在每個財務報告日期，未清償現金結算獎勵的公允價值的相關變化被確認為基於股份的薪酬支出的調整。
我們在要約期開始或授予日通過我們的員工股票購買計劃衡量擬購買的股票的公允價值，並在必要的服務期(要約期)按比例確認相關補償費用。我們在每個發行期或行使日結束時發行新的普通股。
所得税
我們按照資產負債法核算所得税。根據這一方法，我們根據財務報表賬面金額與資產和負債的計税基礎之間的差額確定遞延税項資產和負債，採用預計暫時性差額有望逆轉的年度的現行税率。如果根據現有證據，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，我們將對任何遞延税項淨資產適用估值扣除。
我們認識到已經採取的不確定的税收狀況的好處，或者我們預計只有在這種税收狀況更有可能持續的情況下，我們才會接受所得税申報單。我們確認收益的金額等於我們確定的最大金額，該金額在和解時實現的可能性超過50%。不確定税收狀況的最終解決可能導致與我們的合併財務報表中確認的金額不同的金額。
我們已選擇將全球無形低税收入税作為減税和就業法案的一部分，作為税收發生期間的税收支出的一部分進行核算。
每股收益
每股基本收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以期內已發行普通股的加權平均股數。每股普通股攤薄收益(虧損)的計算方法是淨收入(虧損)除以當期已發行普通股的加權平均股數，再加上其他證券轉換或行使時的潛在攤薄效應。在我們發生淨虧損期間，每股基本虧損和攤薄虧損都是通過淨虧損除以加權平均流通股來計算的。潛在的稀釋證券被排除在計算之外，因為它們的影響將是反稀釋的。
信用風險集中
面臨信用風險的金融工具包括現金、貨幣市場基金、存單、可交易債務證券和貿易應收賬款。我們在聯邦保險的金融機構維持我們的現金和貨幣市場基金。雖然存入這些機構的餘額經常超過聯邦存款保險公司的限額，但到目前為止，我們還沒有在相關賬户上遇到任何損失。此外，我們通過在我們認為信譽良好和財務穩健的金融機構保持資金來限制我們的風險敞口。我們的有價證券投資是由信用等級較高的法人實體和政府出資企業發行的。我們通過投資期限相對較短的高評級證券來緩解投資風險，我們認為這些證券不會使我們面臨不適當的投資或信用風險。此外，我們的投資政策並沒有規定投資複雜或結構性金融工具。在任何時候，我們的貿易應收賬款都集中在少數主要客户中。如果其中任何一家金融機構、發行人或客户未能履行這些金融工具條款下的義務，我們面臨的潛在損失的最大風險將等於我們綜合資產負債表中報告的金額。
3. 近期發佈的會計準則
採用的會計準則
2019年12月，美國財務會計準則委員會(FASB)發佈會計準則更新(ASU) No. 2019-12, 簡化所得税的核算 (ASU 2019-12)，通過刪除740專題(所得税)一般原則的某些例外，簡化了所得税的核算，並通過澄清和修訂現有指導方針，提高了適用的一致性。ASU 2019-12財年從2020年12月15日之後開始生效。我們於2021年1月1日採用了新準則，對我們的財務報表沒有實質性影響。
2020年1月，FASB發佈了ASU第2020-01號，投資-股權證券(主題321)、投資-股權方法和合資企業(主題323)以及衍生品和對衝(主題815)-澄清主題321、主題323和主題815(新興問題特別工作組的共識)之間的相互作用 (ASU 2020-01)，它涉及轉換和退出權益法的會計問題，並衡量某些購買的期權和遠期合同以獲得投資。ASU 2020-01從2020年12月15日之後的財年開始生效。我們於2021年1月1日採用了新準則，對我們的財務報表沒有實質性影響。
尚未採用的會計準則
2020年3月，FASB發佈了ASU第2020-04號，參考匯率改革(主題848)：促進參考匯率改革對財務報告的影響 (ASU 2020-04)，它提供了可選的權宜之計和例外，以減輕參考LIBOR或其他可能因參考匯率改革而終止的參考利率的合同修改和對衝關係的會計負擔。ASU 2020-04立即生效，有效期至2022年12月31日。本指南適用於我們的信貸協議，它引用了倫敦銀行間同業拆借利率(LIBOR)。請參閲注7-債務瞭解更多有關我們信用協議的信息。本指引的採納和未來的選舉預計不會對我們的綜合財務報表產生實質性影響，因為如果有必要，該指引將放寬對匯率改革未來影響的會計要求。
4. 投資
適銷對路的投資
可供出售的債務證券
可供出售債務證券按公允價值入賬，未實現損益中與信用無關的部分計入公允價值的組成部分。累計其他綜合損失股東權益，直到實現。可供出售的債務證券包括以下內容(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 | 攤銷成本 | | 未實現毛利 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 2,178.9 | | | $ | 2.0 | | | $ | (7.3) | | | $ | 2,173.6 | |
| 公司債務證券 | 482.5 | | | 0.6 | | | (2.0) | | | 481.1 | |
| 總計 | $ | 2,661.4 | | | $ | 2.6 | | | $ | (9.3) | | | $ | 2,654.7 | |
| 在我們的綜合資產負債表中以下列標題報告： | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | | | | | | | $ | 39.3 | |
| 當前適銷對路的投資 | | | | | | | 965.5 | |
| 非流動有價證券投資 | | | | | | | 1,649.9 | |
| 總計 | | | | | | | $ | 2,654.7 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日 | 攤銷成本 | | 未實現毛利 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 1,902.4 | | | $ | 9.8 | | | $ | (0.1) | | | $ | 1,912.1 | |
| 公司債務證券 | 331.2 | | | 3.2 | | | — | | | 334.4 | |
| 總計 | $ | 2,233.6 | | | $ | 13.0 | | | $ | (0.1) | | | $ | 2,246.5 | |
| 在我們的綜合資產負債表中以下列標題報告： | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | | | | | | | $ | 79.0 | |
| 當前適銷對路的投資 | | | | | | | 1,017.9 | |
| 非流動有價證券投資 | | | | | | | 1,149.6 | |
| 總計 | | | | | | | $ | 2,246.5 | |
下表彙總了可供出售的債務證券的合同到期日(單位：百萬)。實際到期日可能與合同到期日不同，因為其中某些債務證券的發行人有權贖回證券或提前償還證券下的義務，無論是否處以罰款。
| | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 |
| | 攤銷成本 | | 公允價值 |
| 一年內到期 | $ | 1,003.8 | | | $ | 1,004.8 | |
| 一到三年後到期 | 1,657.6 | | | 1,649.9 | |
| | | |
| 總計 | $ | 2,661.4 | | | $ | 2,654.7 | |
公允價值易於確定的股權證券投資
我們持有可隨時確定公允價值為$的股權證券投資。70.4百萬美元和$78.4分別截至2021年12月31日和2020年12月31日當前適銷對路的投資在我們合併的資產負債表中。我們投資的一傢俬人持股公司於2020年上市，另一家於2021年上市。因此，我們對這些公司股權證券的投資現已按公允價值入賬，並計入當前適銷對路的投資在我們的綜合資產負債表中，而不是按下文所述進行計量對私人持股公司的投資。上市股權證券的公允價值變動記錄在我們的綜合經營報表中其他收入，淨額。請參閲注5-公允價值計量.
在截至2021年、2020和2019年12月31日的年度內，我們收到了111.5百萬，$27.3百萬美元，以及$20.5出售這些股權證券所得的現金分別為100萬美元。2021年，我們出售了在兩家上市公司的投資，實現了美元的收益。92.6百萬美元。在2020至2019年期間，我們出售了在一家上市公司的投資，實現了1美元的收益3.4百萬美元和$2.6分別為百萬美元。收益記錄在其他收入，淨額在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度綜合運營報表中。
對私人持股公司的投資
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們對民營公司的非控股股權投資保持在美元。31.1百萬美元和$84.8總計分別為百萬美元。我們付了$8.0在截至2019年12月31日的一年中，對私人持股公司的投資為100萬美元。不是這些款項是在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內支付的。
當可觀察到的價格交易與我們的投資相似或相同時，我們會執行估值分析，使用各種輸入信息(例如折扣率、清算事件的時間和同行公司股票的價格波動性)來評估我們投資的公允價值。我們根據估值分析調整投資的公允價值，並確認可觀察到的價格變動期間的損益。在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的幾年中，我們總共實現了零, $25.5百萬美元，以及$1.2我們的投資價值分別為100萬美元。這些收益是在其他收入，淨額在我們的合併運營報表中。
在2021年期間，我們觀察到我們在以下領域的投資的減值指標二我們投資的私人公司，這導致我們確認了總計#美元的減值費用。2.3百萬美元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們錄得9.1百萬和零分別扣除與我們對私人持股公司的投資相關的減值費用。這些減損費用記錄在對私人持股公司的投資減值在我們的合併運營報表中。
私人持股公司非控制性股權投資的累計減值和向下公允價值調整，以及私人持股公司的累計公允價值向上調整為#美元。4.1百萬美元和$1.9截至2021年12月31日，分別為100萬。
可變利息實體
我們對您進行評估R可變權益實體的權益(VIES)，並將合併我們在其中擁有控股權並被視為主要受益人的任何VIE。控股財務權益具有以下兩個特徵：(1)有權指導VIE的活動，從而對其經濟表現產生最大影響；(2)有義務吸收VIE可能對VIE產生重大潛在影響的損失，或有權從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的利益。如果同時滿足這兩個特徵，我們將被視為主要受益者，因此將把該VIE整合到我們的綜合財務報告中社會聲明。
未合併的可變利息實體
2019年11月，我們與DEKA研發公司(DEKA Research&Development Corporation)的一家附屬公司簽訂了一項供應協議(德卡)製造和供應RemUnity®給我們打氣。根據供應協議的條款，我們報銷附屬公司製造和供應RemUnity泵的所有費用。我們確定聯屬公司是VIE，因為我們目前是聯屬公司的唯一客户，而聯屬公司目前依賴我們對其成本的報銷來維持其運營。我們已確定我們不是該關聯公司的主要受益者，因為我們沒有權力指導或控制其與醫療器械製造相關的重大活動。因此，我們沒有將聯屬公司的經營業績和財務狀況與我們合併。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的合併資產負債表包括10.6百萬美元和$11.7分別有數百萬美元的資產與供應協議有關。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的合併資產負債表包括2.0百萬美元和$24.0我們有義務償還與供貨協議有關的費用，責任分別為100萬英鎊。雖然供應協議的條款使我們面臨各種未來的損失風險，因為我們有責任償還聯屬公司製造和供應RemUnity泵所產生的所有費用，但我們相信，截至2021年12月31日，由於我們與聯屬公司的參與，我們面臨的最大損失風險為#美元。10.6100萬美元，與上述供應協議相關的資產金額。
可變利息實體的合併
2019年8月，我們簽訂了一項運營協議和信託協議，該協議涉及將一項資產貢獻給一個新設立的信託，我們是該信託的受益人。該信託基金是出於法律和行政目的而創建的，預計未來不會進行購買。作為資產的運營方，我們必須承擔與資產運營和維護相關的所有未來費用。因此，該信託被認為是VIE，因為它依賴我們的資本來維持未來的運營費用。我們被認為是VIE的主要受益人，因為我們是財政支持的唯一提供者，可以在沒有原因的情況下單方面罷免受託人。因此，我們合併了VIE的資產負債表和經營結果。
截至2021年12月31日，我們的合併資產負債表包括49.3因整合此VIE而產生的百萬資產，包括在財產、廠房和設備、淨值。在合併未被認為是ASC 805中定義的企業的VIE之後，企業合併, 不是確認了損益。該VIE對我們的資產和一般信用沒有追索權，VIE資產不能用於清償VIE債務。我們的總損失險是$。49.3我們貢獻了百萬資產，如上所述。
可變利益實體的解體
2017年4月，我們賺了一美元7.5向一傢俬人持股公司投資100萬美元的少數股權。除了我們的投資，我們還簽訂了獨家許可、開發和商業化協議(許可協議)與這家公司合作。許可協議賦予我們足夠的控制權，要求我們將該公司視為VIE，並將該公司的資產負債表和經營結果合併為該公司的主要受益者。
2019年6月，我們選擇終止許可協議。許可協議的終止導致我們在2019年損害了一項相關的知識產權研發資產，並確認了1美元的減值費用。8.8百萬美元，包括在研發在我們的合併運營報表中。自2019年許可協議終止生效後，我們不再有權指導實體的活動。因此，我們在2019年解除了該實體的合併。我們對實體資產負債表的解除合併，其中包括$3.5百萬美元的商譽和8.4百萬美元的臨時股本，導致解除合併淨虧損$2.0百萬美元。我們沒有進一步的義務為該實體提供資金。2021年，我們確認了一筆減值費用，相當於我們在這傢俬人持股公司的股權投資的全部價值。1.3百萬元，並將減值費用記入對私人持股公司的投資減值在我們的合併運營報表中。
5. 公允價值計量
須按公允價值計量的資產和負債須在公允價值層次內披露。公允價值層次結構對用於確定公允價值的投入的質量和可靠性進行排名。因此，按公允價值列賬或允許按公允價值列賬的資產和負債，根據對計量公允價值有重要意義的最低水平投入，在公允價值層次結構中歸類為以下類別之一：
第1級-公允價值是通過使用活躍市場上相同資產和負債的未調整報價來確定的。
第2級-公允價值是通過使用直接或間接可觀察到的第1級報價以外的投入來確定的。投入可以包括活躍市場中類似資產和負債的報價或非活躍市場中相同資產和負債的報價。相關的輸入還可以包括估值或其他定價模型中使用的那些，如利率和收益率曲線，這些都可以得到可觀察到的市場數據的證實。
第3級-公允價值是通過使用不可觀察和未經市場數據證實的投入來確定的。使用這些輸入涉及重大的主觀判斷。
我們按公允價值對某些資產和負債進行會計處理，並將這些資產和負債歸類到公允價值層次中。我們的其他流動資產和其他流動負債擁有接近其賬面價值的公允價值。應按公允價值計量的資產和負債如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 |
| | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 天平 |
| 資產 | | | | | | | |
貨幣市場基金(1) | $ | 516.7 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 516.7 | |
| | | | | | | |
美國政府和機構證券(2) | — | | | 2,173.6 | | | — | | | 2,173.6 | |
公司債務證券(2) | — | | | 481.1 | | | — | | | 481.1 | |
股權證券(3) | 70.4 | | | — | | | — | | | 70.4 | |
或有對價(4) | — | | | — | | | 1.2 | | | 1.2 | |
| 總資產 | $ | 587.1 | | | $ | 2,654.7 | | | $ | 1.2 | | | $ | 3,243.0 | |
| 負債 | | | | | | | |
或有對價(5) | — | | | — | | | 20.8 | | | 20.8 | |
| 總負債 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 20.8 | | | $ | 20.8 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2020年12月31日 |
| | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 天平 |
| 資產 | | | | | | | |
貨幣市場基金(1) | $ | 323.1 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 323.1 | |
| | | | | | | |
美國政府和機構證券(2) | — | | | 1,912.1 | | | — | | | 1,912.1 | |
公司債務證券(2) | — | | | 334.4 | | | — | | | 334.4 | |
股權證券(3) | 78.4 | | | — | | | — | | | 78.4 | |
或有對價(4) | — | | | — | | | 4.1 | | | 4.1 | |
| 總資產 | $ | 401.5 | | | $ | 2,246.5 | | | $ | 4.1 | | | $ | 2,652.1 | |
| 負債 | | | | | | | |
或有對價(5) | — | | | — | | | 17.1 | | | 17.1 | |
| 總負債 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 17.1 | | | $ | 17.1 | |
(1)包括在現金和現金等價物在我們合併的資產負債表中。
(2)包括在現金和現金等價物和當前和非流動有價證券投資在我們合併的資產負債表中。請參閲附註4-投資—可上市投資-可供出售的債務證券以獲取更多信息。這些證券的公允價值主要由相同證券的交易數據衡量或證實，這些證券的相關交易活動不夠頻繁，不足以被視為一級投入或交易更活躍的可比證券。
(3)包括在當前適銷對路的投資在我們合併的資產負債表中。這些證券的公允價值是根據活躍市場中相同工具的市場報價計算的。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們確認了50.8百萬美元和$25.1這些證券的淨未實現收益和已實現收益分別為100萬美元。我們在年內將這些損益記錄在我們的綜合經營報表中。其他收入，淨額。請參閲註釋4-投資—適銷對路的投資--對公允價值易於確定的股權證券的投資.
(4)包括在其他非流動資產在我們截至2021年12月31日的綜合資產負債表中其他流動資產和其他非流動資產在我們截至2020年12月31日的綜合資產負債表中。我們使用蒙特卡羅模擬來估計或有對價的公允價值。蒙特卡洛模擬納入了第三級輸入，包括同行公司股票的價格波動性和在特定時間段內完成某些里程碑的可能性。我們或有對價資產的公允價值減少了#美元。2.9從2020年12月31日到2021年12月31日。損失記錄在其他收入，淨額在我們的合併運營報表中。
(5)包括在其他非流動負債在我們合併的資產負債表中。我們的或有對價債務的公允價值已使用概率加權貼現現金流模型(DCFS)。DCFS納入了第3級投入，包括我們認為市場參與者將認為與定價相關的估計折扣率以及預計的現金流時間和金額，這些信息部分是根據每項收購協議的具體要求進行估計和制定的。我們或有對價負債的公允價值增加了$。3.7從2020年12月31日到2021年12月31日。損失記錄在研發在我們的合併運營報表中。
金融工具的公允價值
現金及現金等價物、應收賬款、應付賬款和應計費用的賬面價值因到期日較短而接近公允價值。我們的有價證券投資和或有對價的公允價值在公允價值層次中如上所述。請參閲附註4-投資。我們債務的賬面價值是根據債務的可變利率對未償債務的公允價值進行的合理估計。
6. 應付賬款和應計費用
應付賬款和應計費用按主要類別包括以下內容(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一號， |
| | 2021 | | 2020 |
| 應付帳款 | $ | 3.8 | | | $ | 4.1 | |
| | | |
| 應計費用： | | | |
| 與銷售相關(版税、返點和費用) | 85.3 | | | 84.5 | |
| 與薪資相關的 | 53.6 | | | 47.9 | |
| 與研發相關的 | 19.0 | | | 27.8 | |
| 其他 | 12.9 | | | 22.7 | |
| 應計費用總額 | $ | 170.8 | | | $ | 182.9 | |
| | | |
| 應付賬款和應計費用總額 | $ | 174.6 | | | $ | 187.0 | |
7. 債務
信貸協議
2018年6月，我們簽訂了信貸協議(信貸協議)與富國銀行(Wells Fargo Bank)、全國銀行(National Association)(富國銀行(Wells Fargo))，作為行政代理和Swingline貸款方，以及各種其他貸款方，提供：(1)高達#美元的無擔保循環信貸安排1.010億美元；以及(2)第二筆最高可達#億美元的無擔保循環信貸安排。500.0百萬美元(根據我們的要求，這些設施最高可增加$300.0在獲得現有的或新的貸款人對這種增加和其他條件的承諾的情況下，總共有100萬美元)。在2020年12月，我們將信貸協議的到期日延長了一年，至2025年12月。
根據我們的選擇權，根據信貸協議借入的金額按LIBOR利率或浮動基準利率計息，在每種情況下，外加基於我們的總負債與利息、税項、折舊及攤銷前收益(根據信貸協議計算)的綜合比率按季度確定的適用保證金。到目前為止，我們選擇對倫敦銀行間同業拆借利率(LIBOR)的未償還餘額加上適用的保證金計算利息。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們在信貸協議下的未償還本金餘額為$800.0所有這些都被歸類為非流動負債，因為我們不打算在一年內償還這筆金額的任何部分。
信貸協議包含習慣違約事件和習慣肯定和否定契約。截至2021年12月31日，我們遵守了這些公約。Long Biotechnology PBC是我們根據信貸協議為我們的義務提供擔保的唯一子公司，儘管我們的一個或多個其他子公司可能需要不時地為我們的義務提供擔保。
關於信貸協議，我們將債務發行成本資本化，這些成本將在信貸協議的合同期限內攤銷為利息支出。截至2021年12月31日，美元2.4年錄得百萬美元其他流動資產及$6.9百萬英寸其他非流動資產在我們合併的資產負債表中。
在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的每一年，我們的綜合運營報表中報告的利息支出與我們在信貸協議下的借款有關。
8. 基於股份的薪酬
截至2021年12月31日，我們有二股東批准的股權激勵計劃：聯合治療公司修訂和重新啟動的股權激勵計劃(The1999年計劃)和聯合治療公司修訂並重新修訂了2015年股票激勵計劃(修訂至今，2015年計劃)。2015年計劃規定發放最多11,000,000根據2015年計劃授予的獎勵，我們普通股的股份，其中包括1,000,000根據我們股東於2021年6月批准的2015年計劃修訂和重述而增加的股份。根據1999年的計劃，不會再頒發任何獎勵。我們也有一股權激勵計劃，聯合治療公司2019年激勵股票激勵計劃(The2019年激勵計劃)，這還沒有得到我們股東的批准，這是納斯達克證券市場規則允許的。2019年激勵計劃於2019年2月由我公司董事會批准，規定發放最多99,000根據授予新員工的獎勵，我們普通股的股份。目前，我們以股票期權和限制性股票單位的形式向員工和董事會成員發放基於股權的獎勵(RSU根據2015年計劃，我們根據2019年激勵計劃向新聘用的員工發放RSU。請參閲標題為股票期權和下面的RSU。
我們之前在聯合治療公司股票跟蹤獎勵計劃(2008 STAP)和聯合治療公司2011年股票追蹤獎勵計劃(2011 STAP)。我們將2008年STAP和2011年STAP統稱為STAP以及在這兩項計劃中的任何一項下未完成的獎勵STAP大獎。請參閲標題為股票跟蹤獎勵計劃下面。我們於2015年6月停止發放STAP獎項。
2012年，我們的股東批准了聯合治療公司(United Treateutics Corporation)員工股票購買計劃(ESPP)，其結構符合《國税法》第423條。請參閲標題為員工購股計劃下面。
下表反映了在我們的合併營業報表中確認的基於股份的薪酬費用的組成部分(以百萬為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 股票期權 | $ | 25.4 | | | $ | 44.0 | | | $ | 70.5 | |
| RSU | 24.7 | | | 20.5 | | | 13.3 | |
| STAP大獎 | 86.6 | | | 97.8 | | | (39.7) | |
| 員工購股計劃 | 1.8 | | | 1.5 | | | 1.3 | |
| 基於股份的税前薪酬支出總額 | $ | 138.5 | | | $ | 163.8 | | | $ | 45.4 | |
| 以股份為基礎的薪酬作為庫存的一部分資本化 | $ | 1.0 | | | $ | 1.0 | | | $ | 0.7 | |
股票期權
我們使用Black-Scholes-Merton估值模型來估計股票期權的公允價值，這要求我們做出一些假設，這些假設可能會對公允價值和相關補償費用的估計產生重大影響。用於估計公允價值的假設包括我們普通股的價格、我們普通股的預期波動率、無風險利率、股票期權獎勵的預期期限和預期股息收益率。
在2017年3月和2018年3月，我們向某些高管發放了帶有業績條件的股票期權，這些期權的授予條件與達到指定的業績標準有關，這些標準的目標業績水平從一至三年。在履約期結束時，衡量所達到的業績水平，並確定可歸屬的最終股份數量。這些獎勵的基於股份的薪酬支出在其歸屬期間按比例記錄，這取決於獎勵的具體條款和指定業績標準的預期實現情況。截至2021年12月31日，這些獎項的表演期已經結束，2017年3月和2018年3月授予的獎項已經歸屬。在2021年和2020年期間，我們沒有授予帶有業績歸屬條件的股票期權。
下面描述了用於確定股票期權公允價值的需要估計的關鍵投入：
預期期限-預期期限反映了我們預計仍未獲獎的估計時間段。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的幾年裏，我們使用簡化的方法為我們的股票期權開發這一投入，因為我們沒有足夠的與股票期權行使相關的歷史數據。在簡化方法下，預期期限反映了歸屬日期和獎勵到期日之間的加權平均中點。有關與我們的STAP獎項相關的預期術語輸入，請參閲股票跟蹤獎勵計劃下面一節。
預期波動率-波動率是對我們普通股價格在一段時間內波動(歷史波動率)或預期波動(預期波動率)的衡量標準。我們使用歷史波動率，基於我們的普通股在緊接獎勵之前的一段時間內的每週價格觀察，該期限等於其預期期限，最長期限為五年。我們認為，我們普通股價格在過去幾年中的波動五年通常提供對未來長期波動性的可靠預測。
無風險利率-無風險利率是與美國國庫券可用收益率一致的平均利率，期限等於獎勵的預期期限。
預期股息收益率-我們不會為普通股支付現金股息，未來也不會這樣做。因此，股息收益率是零.
以下加權平均假設用於估計截至2021年、2020年和2019年12月31日的12個月內授予員工的股票期權的公允價值：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 預計獲獎期限(年) | 5.7 | | 5.6 | | 5.8 |
| 預期波動率 | 32.5 | % | | 33.4 | % | | 33.8 | % |
| 無風險利率 | 1.0 | % | | 0.5 | % | | 2.4 | % |
| 預期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
我們的股權激勵計劃下的股票期權活動和狀況摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 選項數量 | | 加權平均行權價 | | 加權平均剩餘
合同期限(年) | | 合計內在價值(單位：百萬) |
| 在2021年1月1日未償還 | 7,680,194 | | | $ | 126.27 | | | | | |
| 授與 | 43,653 | | | 177.33 | | | | | |
| 練習 | (405,536) | | | 123.47 | | | | | |
| 沒收 | (333) | | | 146.03 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還金額 | 7,317,978 | | | $ | 126.73 | | | 4.6 | | $ | 653.9 | |
| 可於2021年12月31日行使 | 5,592,698 | | | $ | 125.92 | | | 4.4 | | $ | 504.2 | |
| 未歸屬於2021年12月31日 | 1,725,280 | | | $ | 129.34 | | | 5.3 | | $ | 149.7 | |
於截至二零二一年十二月三十一日止三年內，每年授予之購股權之加權平均公允價值為$。56.69, $34.56，及$39.63，分別為。在截至2021年12月31日的三年期間，每年授予的股票期權的總公允價值為$。50.4百萬，$73.5百萬美元，以及$37.4分別為百萬美元。
與股票期權相關的股票薪酬支出總額記錄如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 產品銷售成本 | $ | 0.1 | | | $ | 0.5 | | | $ | 0.8 | |
| 研發 | 0.5 | | | 2.0 | | | 3.7 | |
| 銷售、一般和管理 | 24.8 | | | 41.5 | | | 66.0 | |
| 基於股份的税前薪酬支出 | 25.4 | | | 44.0 | | | 70.5 | |
| 相關所得税優惠 | (0.8) | | | (3.1) | | | (16.0) | |
| 以股份為基礎的薪酬費用，扣除税款後的淨額 | $ | 24.6 | | | $ | 40.9 | | | $ | 54.5 | |
| | | | | |
截至2021年12月31日，與股票期權相關的未確認薪酬成本為$25.7百萬美元。截至2021年12月31日，未歸屬未償還股票期權的加權平均剩餘歸屬期間為1.2好幾年了。
股票期權行權數據彙總如下(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 使用的選項數量 | 405,536 | | | 466,731 | | | 191,508 | |
| 從行使期權收到的現金 | $ | 50.0 | | | $ | 33.8 | | | $ | 9.9 | |
| 行使期權的總內在價值 | $ | 26.6 | | | $ | 22.9 | | | $ | 11.5 | |
通過行使期權實現的税收優惠(1) | $ | 5.3 | | | $ | 5.4 | | | $ | 2.6 | |
(1)我們在所得税(費用)福利範圍內的合併營業報表中確認了這些税收優惠。
RSU
2016年6月，我們開始向非僱員董事發放RSU。2017年10月，我們也開始向員工發放RSU。每個RSU使收件人有權一歸屬時我們普通股的份額。我們使用授予日的股票價格來衡量RSU的公允價值。RSU的股份補償費用在其歸屬期間按比例記錄。
以下是截至2021年12月31日的年度內與RSU有關的活動和狀況摘要：
| | | | | | | | | | | |
| | RSU數量 | | 加權平均授予日期公允價值 |
| 未歸屬於2021年1月1日 | 440,528 | | | $ | 102.40 | |
| 授與 | 188,378 | | | 166.19 | |
| 既得 | (210,676) | | | 106.23 | |
| 沒收/取消 | (27,691) | | | 121.33 | |
| 未歸屬於2021年12月31日 | 390,539 | | | $ | 129.76 | |
與RSU相關的基於股份的薪酬費用總額記錄如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 產品銷售成本 | $ | 2.1 | | | $ | 1.6 | | | $ | 1.0 | |
| 研發 | 8.2 | | | 7.0 | | | 4.4 | |
| 銷售、一般和管理 | 14.4 | | | 11.9 | | | 7.9 | |
| 基於股份的税前薪酬支出 | 24.7 | | | 20.5 | | | 13.3 | |
| 相關所得税優惠 | (5.9) | | | (4.8) | | | (3.0) | |
| 以股份為基礎的薪酬費用，扣除税款後的淨額 | $ | 18.8 | | | $ | 15.7 | | | $ | 10.3 | |
| | | | | |
截至2021年12月31日，與授予RSU相關的未確認補償成本為#美元31.5百萬美元。截至2021年12月31日，未歸屬未償還RSU的加權平均剩餘歸屬期限為1.8好幾年了。
股票跟蹤獎勵計劃
STAP獎勵傳達了以現金形式獲得相當於我們普通股增值的數額的權利，這是根據授予和行使之日之間我們普通股收盤價的增加來衡量的。STAP獎項將於十在大多數情況下，它們在授予日期的每個週年紀念日期間以相等的增量授予四年制句號。
短期聯合行動計劃的總負債餘額為#美元。102.4百萬美元和$96.8截至2021年12月31日和2020年12月31日，分別為100萬歐元，所有這些都在我們的合併資產負債表中歸類為流動負債。
估計STAP獎勵的公允價值需要使用某些投入，這些投入可能會對公允價值的確定和我們確認的補償費用(收益)金額產生重大影響。在估計公允價值時使用的投入包括我們普通股的價格、我們普通股價格的預期波動率、無風險利率、STAP獎勵的預期期限和預期股息率。STAP獎勵的公允價值是在每個財務報告期結束時計量的，因為獎勵是以現金結算的。請參考這些需要估計的關鍵輸入的説明，這些輸入用於確定中獎勵的公允價值股票期權上文節。STAP獎項的預期期限輸入説明如下：
預期期限-預期期限反映了我們預計仍未獲獎的估計時間段。我們使用剩餘合同期限的加權平均中點來計算未完成STAP獎勵的預期期限。
下表包括用於衡量未完成STAP獎勵的公允價值的加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一號， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 預計獲獎期限(年) | 1.3 | | 1.7 | | 2.0 |
| 預期波動率 | 30.0 | % | | 34.8 | % | | 29.1 | % |
| 無風險利率 | 0.4 | % | | 0.1 | % | | 1.6 | % |
| 預期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
我們普通股的收盤價是$。216.08, $151.79，及$88.08分別是2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日。
截至2021年12月31日的一年中，STAP獎項的活動和狀況摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 獲獎人數 | | 加權平均行權價 | | 加權平均剩餘合同期限(年) | | 合計內在價值(單位：百萬) |
| 在2021年1月1日未償還 | 2,121,860 | | | $ | 118.48 | | | | | |
| 授與 | — | | | — | | | | | |
| 練習 | (1,027,738) | | | 112.72 | | | | | |
| 沒收 | (562) | | | 145.30 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還金額 | 1,093,560 | | | $ | 123.89 | | | 2.5 | | $ | 100.8 | |
| 可於2021年12月31日行使 | 1,083,560 | | | $ | 124.55 | | | 2.6 | | $ | 99.2 | |
| 未歸屬於2021年12月31日 | 10,000 | | | $ | 52.57 | | | 0.9 | | $ | 1.6 | |
與STAP獎勵相關的基於股份的薪酬支出(福利)如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 產品銷售成本 | $ | 3.5 | | | $ | 4.9 | | | $ | (1.7) | |
| 研發 | 15.0 | | | 19.9 | | | (8.2) | |
| 銷售、一般和管理 | 68.1 | | | 73.0 | | | (29.8) | |
| 基於股份的税前薪酬支出(福利) | 86.6 | | | 97.8 | | | (39.7) | |
| 相關所得税(福利)費用 | (14.7) | | | (19.3) | | | 9.0 | |
| 基於股份的薪酬費用(福利)，税後淨額 | $ | 71.9 | | | $ | 78.5 | | | $ | (30.7) | |
在截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度內，為結算STAP演習而支付的現金為$81.1百萬，$26.1百萬美元，以及$7.6分別為百萬美元。
員工購股計劃
2012年6月，我們的股東批准了ESPP，該計劃的結構符合美國國税法第423條的規定。ESPP為符合條件的員工提供了在每個提供期末通過可選的累計工資扣除以折扣價購買我們普通股的權利。服務期從2012年開始，連續出現六個月期從每年的9月5日和3月5日開始。合資格的僱員最高可供款至15基本薪資的百分比，受ESPP中定義的某些年度限制的限制。股票的收購價等於以下兩者中的較低者85在特定發行期的第一個交易日或最後一個交易日，我們普通股收盤價的百分比。此外，ESPP規定，任何符合條件的員工不得購買超過4,000在任何發行期間的股票。ESPP有一個20年期期限，並將根據ESPP可以發行的股票總數限制為3.0百萬美元。
9. 股東權益
普通股每股收益
每股普通股的基本收益(虧損)是用淨收益(虧損)除以當期已發行普通股的加權平均股數來計算的。每股普通股攤薄收益(虧損)的計算方法是淨收入(虧損)除以期內已發行普通股的加權平均股數，並根據我們的已發行股票期權、RSU和根據ESPP可發行的股票的潛在稀釋影響進行調整，就像它們被授予和行使一樣。
普通股基本收益和稀釋後收益(虧損)的構成如下(除每股金額外，以百萬計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 分子： | | | | | |
| 淨收益(虧損) | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | | | $ | (104.5) | |
| 分母： | | | | | |
| 加權平均流通股-基本 | 44.9 | | | 44.2 | | | 43.8 | |
稀釋證券的影響(1): | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 股票期權、RSU和員工股票購買計劃 | 2.4 | | | 0.4 | | | — | |
加權平均股份-稀釋(2) | 47.3 | | | 44.6 | | | 43.8 | |
| 每股普通股淨收益(虧損)： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 10.60 | | | $ | 11.65 | | | $ | (2.39) | |
| 稀釋 | $ | 10.06 | | | $ | 11.54 | | | $ | (2.39) | |
股票期權和RSU不在計算範圍內(2) | 0.1 | | | 6.6 | | | 7.2 | |
(1)使用庫存股方法計算。
(2)某些股票期權和RSU的普通股被排除在稀釋後每股收益的計算之外，因為它們的影響將是反稀釋的。在截至2019年12月31日的一年中，我們出現了淨虧損，因此，所有根據ESPP可發行的已發行股票期權、RSU和股票都被排除在我們的稀釋每股收益計算之外。
累計其他綜合損失
下表包括按組成部分、税後淨額劃分的累計其他綜合虧損變動情況(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益養老金計劃(1) | | 外幣兑換損失 | | | | 可供出售證券的未實現損益 | | 總計 |
| 餘額，2021年1月1日 | $ | (6.7) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | 10.4 | | | $ | (14.2) | |
| 改敍前的其他綜合(虧損)收入 | 5.6 | | | — | | | | | (15.0) | | | (9.4) | |
| 從累計其他全面虧損中重新分類的金額 | 0.6 | | | — | | | | | — | | | 0.6 | |
| 本期其他綜合(虧損)收入淨額 | 6.2 | | | — | | | | | (15.0) | | | (8.8) | |
| 餘額，2021年12月31日 | $ | (0.5) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (4.6) | | | $ | (23.0) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益養老金計劃(1) | | 外幣兑換損失 | | | | 可供出售證券的未實現損益 | | 總計 |
| 平衡，2020年1月1日 | $ | — | | | $ | (17.9) | | | | | $ | 3.7 | | | $ | (14.2) | |
| 改敍前的其他綜合(虧損)收入 | (8.0) | | | — | | | | | 6.7 | | | (1.3) | |
| 從累計其他全面虧損中重新分類的金額 | 1.3 | | | — | | | | | — | | | 1.3 | |
| 本期其他綜合(虧損)收入淨額 | (6.7) | | | — | | | | | 6.7 | | | — | |
| 平衡，2020年12月31日 | $ | (6.7) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | 10.4 | | | $ | (14.2) | |
(1)請參閲附註11-員工福利計劃—補充行政人員退休計劃，其中確定了我們的合併運營報表中確認了重新分類調整的標題及其相關的税務影響。
10. 所得税
所得税費用(福利)的組成部分包括以下內容(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 當前： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | 112.3 | | | $ | 114.6 | | | $ | 63.1 | |
| 狀態 | 24.6 | | | 20.0 | | | 9.4 | |
| 總電流 | 136.9 | | | 134.6 | | | 72.5 | |
| 延期 | | | | | |
| 聯邦制 | (10.1) | | | 1.6 | | | (120.1) | |
| 狀態 | (8.7) | | | (12.1) | | | (12.9) | |
| 延期總額 | (18.8) | | | (10.5) | | | (133.0) | |
| 所得税費用(福利)合計 | $ | 118.1 | | | $ | 124.1 | | | $ | (60.5) | |
以下是2021年、2020年和2019年按21%的法定聯邦税率計算的所得税費用(福利)與報告的所得税費用(福利)(以百萬為單位)的對賬：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 按法定税率繳納的聯邦税 | $ | 124.7 | | | $ | 134.2 | | | $ | (34.7) | |
| 更改估值免税額 | (18.7) | | | (3.1) | | | (5.7) | |
| 州税，扣除聯邦福利後的淨額 | 14.6 | | | 7.0 | | | (3.1) | |
| 不可扣除的補償 | 11.8 | | | 11.5 | | | 6.3 | |
| 一般商業信貸 | (11.5) | | | (24.0) | | | (21.3) | |
| 從國外獲得的無形收入的扣除 | (2.8) | | | (2.2) | | | (3.3) | |
| 不確定的税收狀況 | (1.0) | | | 4.8 | | | (0.3) | |
| 其他 | 1.0 | | | (4.1) | | | (1.6) | |
| 國外收入調整 | — | | | — | | | 5.1 | |
| VIE的解固 | — | | | — | | | (1.9) | |
| 所得税費用(福利)合計 | $ | 118.1 | | | $ | 124.1 | | | $ | (60.5) | |
| 實際税率 | 20 | % | | 19 | % | | 37 | % |
遞延税金淨資產的組成部分如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一號， |
| | 2021 | | 2020 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 無形資產 | $ | 186.1 | | | $ | 176.0 | |
| 基於股份的薪酬 | 73.4 | | | 73.1 | |
| 準備金和應計負債 | 18.3 | | | 18.8 | |
| SERP | 10.9 | | | 10.9 | |
| 諾爾斯 | 8.3 | | | 9.7 | |
| 投資中的基差 | 1.4 | | | 7.4 | |
| 其他 | 5.0 | | | 5.6 | |
| 遞延税項資產總額 | 303.4 | | | 301.5 | |
| 減去：估值免税額 | (11.5) | | | (35.5) | |
| 遞延税項淨資產總額 | 291.9 | | 266.0 |
| 遞延税項負債： | | | |
| 廠房和設備主要是由於折舊的差異 | (28.2) | | | (26.1) | |
| 其他 | (1.8) | | | (1.3) | |
| 遞延税項負債總額 | (30.0) | | | (27.4) | |
| 遞延税項總資產，淨額 | $ | 261.9 | | | $ | 238.6 | |
截至2021年12月31日，我們結轉的聯邦、外國和州淨營業虧損總額為零, $4.3百萬美元，以及$131.3它們要麼在2030年開始的不同日期到期，要麼沒有到期日期。我們預期該等結轉將有大量到期而未使用，因此我們已為相關遞延税項資產設立估值免税額。
我們在美國和各個外國司法管轄區都要繳納聯邦和州税。2013年前的納税年度，我們不再需要接受美國國税局(Internal Revenue Service)和所有其他主要司法管轄區的所得税審查。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們擁有3.6百萬美元和$4.5百萬未確認的税收優惠，不包括利息和罰款，如果確認將影響我們的實際税率. 與我們的税務狀況相關的未確認税收優惠總額可能會根據未來的事件而發生變化，這些事件包括但不限於正在進行的税務審計和評估的結算以及適用的訴訟時效到期。考慮到審查帶來的潛在調整的不確定性，未確認税收優惠的餘額在未來12個月內可能會發生重大變化，這是合理的。然而，由於尚待審查的年數，我們無法估計對未確認税收優惠總額餘額可能進行的全部調整。s.
下表顯示了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度未確認税收優惠負債總額(不包括利息和罰款)的對賬(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 未確認的税收優惠，期初 | $ | 4.5 | | | $ | — | | | $ | 0.5 | |
| 與上期税務頭寸相關的毛減 | (0.1) | | | — | | | (0.5) | |
| 與上期税務頭寸相關的毛增 | — | | | 3.8 | | | — | |
| 與本期税務頭寸相關的毛增 | 0.7 | | | 0.7 | | | — | |
| 本期結算造成的毛數減少 | (1.5) | | | — | | | — | |
| 未確認的税收優惠，期末 | $ | 3.6 | | | $ | 4.5 | | | $ | — | |
我們將與不確定税位相關的利息和罰金記錄為所得税費用的一個組成部分。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們對未確認税收優惠的負債約為0.3百萬美元和$0.4利息和罰金的應計費用分別為100萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們記錄了大約0.1百萬收益和$0.3在我們的綜合經營報表中，利息和罰金的應計費用分別為100萬英鎊。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們對未確認的税收優惠(包括相關利息和罰款)的總負債約為美元。3.9百萬美元和$4.9分別為百萬美元。截至2019年12月31日，我們做到了不是否有任何未被承認的税收優惠。
從2022年開始，2017年的減税和就業法案取消了在發生研發支出期間扣除研發支出的選項，並要求納税人根據美國國税法第174條在5或15年內攤銷研發支出。儘管國會正在考慮將攤銷要求推遲到以後幾年的立法，但我們不能保證攤銷要求會被廢除或以其他方式修改。如果這一要求不被廢除或推遲，它將增加我們從2022年開始支付所得税的現金。
11. 員工福利計劃
補充行政人員退休計劃
我們維持聯合治療公司補充高管退休計劃(SERP)為我們管理團隊的某些高級成員提供退休福利。
適齡退休的參與者60或年齡較大者有資格領取按月付款或一次過付款，這是根據他們過去一年的總基本工資的平均值計算的。36有幾個月的活躍就業時間，但需要進行某些調整。相關福利支付從以下日期的第一天開始六退休後的第幾個月。選擇每月獲得付款的參與者將在其餘生中繼續獲得付款。此外，選擇接受一次過發放的參與者將獲得一筆相當於退休時估計每月付款現值的款項。截至2021年12月31日和2020年12月31日，所有SERP參與者都選擇了一次性發放。參與者因死亡、殘疾或年齡前控制權變更以外的任何原因終止僱傭60將無權根據SERP獲得任何福利。
由於我們不為SERP提供資金，我們確認的負債等於在每個財政年度結束時衡量的預計福利義務。
預計福利債務的期初和期末餘額對賬如下(以百萬計)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 年初預計福利義務 | $ | 68.6 | | | $ | 56.1 | |
| 服務成本 | 3.4 | | | 2.8 | |
| 利息成本 | 0.9 | | | 1.3 | |
| | | |
| 已支付的福利 | — | | | — | |
| 淨精算(收益)損失 | (5.8) | | | 8.4 | |
| 年底預計福利義務 | $ | 67.1 | | | $ | 68.6 | |
計入其他流動負債的金額(1) | $ | 18.2 | | | $ | 19.1 | |
| 計入其他非流動負債的金額 | $ | 48.9 | | | $ | 49.5 | |
(1)這一數額是對有資格退休的參與者的福利義務，他們的福利支付可以在一年各自的資產負債表日期。
使用以下加權平均假設來衡量SERP債務：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 貼現率 | 2.05 | % | | 1.49 | % |
| 加薪 | 4.00 | % | | 4.00 | % |
| 一次性利率 | 2.75 | % | | 2.25 | % |
與2020年同期相比，2021年12月31日終了年度的貼現率和一次性利率的增加導致預計福利義務減少#美元。1.3百萬美元和$4.02021年12月31日，分別為100萬。
在我們的合併經營報表中確認的定期養老金淨成本構成如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 服務成本 | $ | 3.4 | | | $ | 2.8 | | | $ | 2.2 | |
| 利息成本 | 0.9 | | | 1.3 | | | 1.4 | |
| 攤銷先前服務費用 | 0.7 | | | 1.3 | | | 1.5 | |
| 精算淨收益攤銷 | — | | | — | | | (2.2) | |
| 安置點 | — | | | — | | | (1.9) | |
| 總計 | $ | 5.0 | | | $ | 5.4 | | | $ | 1.0 | |
服務成本構成在以下範圍內報告運營費用其他組件在中報告其他收入，淨額在我們的合併運營報表中。
已在其他綜合(虧損)收入中確認的與SERP有關的金額如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 精算淨收益(虧損) | $ | 5.8 | | | $ | (8.4) | | | $ | (12.9) | |
| 前期服務成本 | 0.7 | | | 1.3 | | | 1.5 | |
| 安置點 | — | | | — | | | (1.9) | |
| 在其他綜合(虧損)收入中確認的總額 | 6.5 | | | (7.1) | | | (13.3) | |
| 税收(費用)優惠 | (0.3) | | | 0.4 | | | 1.0 | |
| 合計(扣除税金) | $ | 6.2 | | | $ | (6.7) | | | $ | (12.3) | |
下表列出了與SERP有關的金額，這些金額包括在我們的合併業務表中尚未確認為定期養老金淨成本組成部分的累計其他全面虧損中(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 淨精算(收益)損失 | $ | (2.0) | | | $ | 3.8 | | | $ | (4.5) | |
| 前期服務成本 | 1.3 | | | 2.0 | | | 3.3 | |
| 計入累計其他綜合虧損的合計 | (0.7) | | | 5.8 | | | (1.2) | |
| 税費 | 1.2 | | | 0.9 | | | 1.2 | |
| 合計(扣除税金) | $ | 0.5 | | | $ | 6.7 | | | $ | — | |
累計福利義務(一項不考慮參與者未來工資增長的衡量標準)為#美元。59.1百萬美元和$58.72021年12月31日和2020年12月31日分別為100萬人。
根據目前的假設，包括選擇一次性分配和預期的未來服務，未來的估計福利支付如下(以百萬為單位)：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | |
| 2022 | $ | 18.2 | |
| 2023 | 6.3 | |
| 2024 | 16.5 | |
| 2025 | 6.8 | |
| 2026 | — | |
| 此後 | 38.9 | |
| 總計 | $ | 86.7 | |
員工退休計劃
我們維持401(K)條減薪計劃，該計劃對所有符合條件的全職員工開放。根據401(K)計劃，符合條件的員工可以做出不超過法定限額的税前或税後貢獻。目前，我們對401(K)計劃的酌情匹配繳費等於40參與者所選薪資延期的百分比。已受僱於以下項目的參與者可立即獲得等額繳費三年制；否則，匹配的繳款將按年授予，每隔一年以三分之一的增量遞增三年制一段時間，直到三年制已達到聘用要求。
12. 承諾和或有事項
租契
我們根據運營租賃安排租賃設施和設備，這些安排的期限將在不同日期到期，直至2031年。某些租賃安排包括續簽選擇權和升級條款。此外，我們所簽訂的各種租約，都要求我們在整個租期內遵守某些習慣契約。如果我們不能遵守這些公約，在不遵守的情況下不能達成令人滿意的解決方案，這些協議可能會終止。
截至2021年12月31日，不可取消經營租賃的未來最低租賃付款如下(以百萬為單位)：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2022 | $ | 3.1 | |
| 2023 | 2.7 | |
| 2024 | 2.4 | |
| 2025 | 1.7 | |
| 2026 | 1.8 | |
| 此後 | 7.2 | |
| 總計 | $ | 18.9 | |
總運營租賃費用為$3.6百萬，$3.5百萬美元，以及$4.9截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。在經營租賃費用中記錄的金額包括非實質性的短期租賃。
2021年8月，我們簽訂了一項商業供應協議(供應協議)與MannKind Corporation(曼肯德)，後來於2021年10月修訂。根據供應協議，MannKind負責製造Tyvaso DPI，並在成本加成的基礎上向我們供應Tyvaso DPI。除非提前終止，否則供應協議的初始期限將持續到2031年12月31日，此後將自動續簽兩年制除非任何一方提供不續訂通知，否則本合同條款。我們確定供應協議包含某些租賃組成部分，並選擇了將租賃和非租賃組成部分合併為單一租賃組成部分的權宜之計。所有付款義務的性質是可變的，費用為#美元。9.6在截至2021年12月31日的一年中產生了100萬美元。
里程碑付款和版税義務
我們是某些許可協議的締約方，根據這些協議，我們已獲得或獲得了涵蓋我們的商業和/或開發階段產品的知識產權。一般來説，這些協議要求我們在實現某些產品開發和商業化目標時支付里程碑式的現金付款，並在商業銷售時支付版税。下表概述了我們根據其中某些協議承擔的財務義務：
| | | | | | | | |
| 交易對手 | 相關產品 | 我們的財務義務 |
| Supernus製藥公司 | 奧倫硝胺 | 到2026年第二季度，Orenitram產品淨銷售額的個位數特許權使用費 |
| 莉莉 | 建議 | 十淨銷售額的特許權使用費百分比，外加里程碑付款$325,000每$1,000,000在產品淨銷售額中 |
| 斯克裏普斯研究所 | 單位圖新 | 一聯合圖信產品淨銷售額的特許權使用費百分比 |
| 德卡研發公司(Deka Research&Development Corp.) | 留置泵 | RemUnity泵的產品淨銷售額和系統使用的Remodlin的淨銷售額的產品費用和個位數特許權使用費；DEKA開發和製造成本的報銷 |
| 曼肯德公司 | Tyvaso DPI | Tyvaso DPI產品淨銷售額的兩位數版税較低，最高可達$50.0百萬美元的發展里程碑付款(所有款項都已經支付) |
| 競技場 | Ralinepag | 對ralinepag(任何管理途徑)的產品淨銷售額收取較低的兩位數、分級版税；一次性支付$250.0在FDA批准用於治療PAH的Ralinepag吸入劑配方後，支付100萬美元；以及一次性支付#美元150.0在某些非美國司法管轄區批准口服版本的ralinepag治療任何適應症後， |
13. 段信息
我們的運作方式是一該中心致力於運營細分市場，專注於產品的開發和商業化，以滿足慢性病和危及生命的患者未得到滿足的需求。我們的首席執行官作為我們的首席運營決策者，在綜合的基礎上管理和分配資源到我們公司的運營中。這使我們的首席執行官能夠評估我們可用資源的總體水平，並確定如何根據我們全公司的長期戰略目標，在功能、治療領域和研發項目中最好地部署這些資源。
我們每種商業產品的淨產品銷售額、產品銷售成本和毛利潤如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的年度 | 提瓦索(1) | | 重新調整(1) | | 奧倫硝胺 | | 單位圖新 | | 建議 | | 總計 |
| 產品淨銷售額 | $ | 607.5 | | | $ | 513.7 | | | $ | 306.1 | | | $ | 202.3 | | | $ | 55.9 | | | $ | 1,685.5 | |
| 產品銷售成本 | 26.8 | | | 37.9 | | | 19.7 | | | 14.2 | | | 23.9 | | | 122.5 | |
| 毛利 | $ | 580.7 | | | $ | 475.8 | | | $ | 286.4 | | | $ | 188.1 | | | $ | 32.0 | | | $ | 1,563.0 | |
| | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | |
| 產品淨銷售額 | $ | 483.3 | | | $ | 516.7 | | | $ | 293.1 | | | $ | 122.9 | | | $ | 67.3 | | | $ | 1,483.3 | |
| 產品銷售成本 | 24.5 | | | 23.2 | | | 18.7 | | | 12.6 | | | 29.1 | | | 108.1 | |
| 毛利 | $ | 458.8 | | | $ | 493.5 | | | $ | 274.4 | | | $ | 110.3 | | | $ | 38.2 | | | $ | 1,375.2 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2019年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | |
| 產品淨銷售額 | $ | 415.6 | | | $ | 587.0 | | | $ | 225.3 | | | $ | 113.7 | | | $ | 107.2 | | | $ | 1,448.8 | |
| 產品銷售成本 | 19.6 | | | 21.1 | | | 15.0 | | | 15.7 | | | 46.2 | | | 117.6 | |
| 毛利 | $ | 396.0 | | | $ | 565.9 | | | $ | 210.3 | | | $ | 98.0 | | | $ | 61.0 | | | $ | 1,331.2 | |
(1)產品淨銷售額和產品銷售成本包括相應產品的輸送裝置的銷售額，就Remodlin而言，包括RemUnity泵。
地理收入是根據我們的客户(分銷商)所在的國家/地區確定的。按地理區域劃分的外部客户總收入如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 美國 | $ | 1,564.2 | | | $ | 1,412.1 | | | $ | 1,323.2 | |
| 世界其他地區 | 121.3 | | | 71.2 | | | 125.6 | |
| 總計 | $ | 1,685.5 | | | $ | 1,483.3 | | | $ | 1,448.8 | |
我們在美國的三家分銷商的收入超過了總收入的10%。這三家分銷商的收入佔總收入的百分比如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 總代理商1 | 50 | % | | 55 | % | | 54 | % |
| 總代理商2 | 29 | % | | 28 | % | | 22 | % |
| 總代理商3 | 11 | % | | 8 | % | | 8 | % |
按地理區域劃分的長期資產(房產、廠房和設備)如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 美國 | $ | 768.1 | | | $ | 717.3 | | | $ | 723.1 | |
| 世界其他地區 | 12.8 | | | 14.3 | | | 15.4 | |
| 總計 | $ | 780.9 | | | $ | 731.6 | | | $ | 738.5 | |
14. 訴訟
桑多茲反壟斷訴訟
2019年4月16日，Sandoz Inc.(桑多茲)及其營銷合作伙伴RareGen，LLC(現名為Liquidia PAH，LLC，Liquidia Corporation的子公司)(RareGen)，向美國新澤西州地區法院提起訴訟，指控US和Smiths Medical ASD，Inc.(史密斯醫療公司)，聲稱我們和史密斯醫療公司在原告推出其仿製藥Remodlin的努力中從事了反競爭行為。特別是，起訴書聲稱，我們和史密斯醫療公司簽訂了一項生產CADD-MS的協議，非法阻礙了競爭。®3個藥筒，專門用於輸送皮下Remodlin，而不使這些藥筒可用於輸送Sandoz的仿製藥Remodlin。雙方在預計原告將於2019年10月4日提出動議，尋求初步禁令救濟的情況下，完成了快速證據開示。我們和史密斯醫療公司提交了駁回申訴的動議，我們於2019年10月25日提出反對原告要求初步禁令的動議。2020年1月29日，法院發佈了一項裁決，駁回了桑多斯和拉雷根尋求的初步禁令請求。根據法庭的説法，“[Sandoz和RareGen]沒有履行他們的責任，證明在訴訟中最終勝訴的可能性是合理的。“法院還駁回了Our and Smiths Medical提出的駁回整個訴訟的動議。原告拒絕就法院拒絕他們的初步禁令動議提出上訴。2020年3月30日，原告提交了一份修改後的起訴書，增加了一項指控，指控我們拒絕允許Sandoz接觸墨盒，違反了我們早先與Sandoz達成的專利和解協議。雙方已經基本完成了發現，Sandoz和聯合治療公司已經就各種問題通報了即決判決動議。我們正在等待法院對這些動議的裁決，審判日期尚未確定。我們預計最早在2022年年中之前不會進行審判。
史密斯醫療公司於2020年11月13日被從該案中解職，這是基於解決原告與史密斯醫療公司之間的糾紛達成的和解協議。作為和解協議的一部分，史密斯醫療公司向原告支付了#美元。4.25該協議向原告披露並向原告提供與MS-3墨盒相關的某些規格和其他信息，並授予原告在美國獲得史密斯醫療公司與MS-3墨盒相關的專利和版權以及與MS-3泵和墨盒相關的某些其他信息的非獨家、免版税的許可。
我們認為原告的主張是毫無根據的，並打算積極為訴訟辯護。然而，由於任何訴訟固有的不確定性，我們不能保證不會產生不利的結果。任何這種性質的訴訟都可能涉及鉅額費用，不利的結果可能導致對我們的業務不利的鉅額金錢損失和/或禁令救濟。我們目前無法合理估計由於訴訟的早期階段以及審判結果固有的不可預測性而造成的一系列潛在損失。
與Liquidia Technologies，Inc.的訴訟
2020年3月30日，Liquidia Technologies，Inc.液化石膏)提交二請願書各方間回顧(知識產權)與專利審訊及上訴委員會(PTAB美國專利商標局(USPTO)。在請願書中，Liquidia尋求使美國專利號9,604,901(‘901專利) and 9,593,066 (the ‘066專利)，兩者都涉及一種製造曲普替尼的方法，曲普替尼是Tyvaso、Tyvaso DPI、Remodlin和Orenitram中的活性藥物成分。這些專利於2017年3月頒發，並被列入FDA批准的藥物產品治療等效性評估出版物，也被稱為橙皮書，適用於Tyvaso、Remodlin和Orenitram。2020年7月，我們對請願書提交了初步答覆。2020年10月13日，PTAB拒絕就‘066專利提起知識產權訴訟，因為Liquidia未能確定與’066專利相關的任何索賠獲勝的合理可能性。同樣在2020年10月13日，PTAB對901號專利提起知識產權訴訟。我們在2021年10月8日收到了PTAB的最終書面決定。最終書面裁決發現，Liquidia已證明七901專利的權利要求，但未能證明二其他索賠。每一方都有權對本決定提出上訴，在任何上訴得到解決之前，任何索賠的取消都不會生效。PTAB目前正在處理決定後的問題，上訴時間尚未開始。
2020年1月，Liquidia向FDA提交了一份NDA，要求批准Yutrepia，一種曲普替尼的乾粉吸入劑，用於治療PAH。該NDA是根據505(B)(2)調控途徑提交的，Tyvaso作為參考上市藥物。2021年11月，FDA初步批准了Liquidia的NDA。
在2020年4月，我們收到了第四段認證通知函(通知信)，聲明它打算在Tyvaso的橙書中列出的所有專利到期之前銷售Yutrepia。通知函指出，Liquidia對Yutrepia的保密協議包含第四段證明，聲稱這些專利無效、不可強制執行，和/或不會因Yutrepia的商業製造、使用或銷售而受到侵犯。
2020年6月4日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控Liquidia侵犯了‘901和’066兩項專利，這兩項專利都將於2028年12月到期。我們是在以下時間內提起訴訟的45收到Liquidia關於其NDA申請的通知的天數。因此，根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，FDA被法規禁止批准Liquidia的NDA，期限最長可達303個月或直至訴訟解決為止，兩者以先發生者為準。2020年7月16日，Liquidia對我們的投訴提交了答覆，其中包括反訴，其中指控訴訟中有爭議的專利無效，不會因Yutrepia的商業製造、使用或銷售而受到侵犯。
2020年7月21日，美國專利商標局向我們頒發了一項與Tyvaso相關的新專利。新專利，美國專利號10,716,793(‘793專利)，2027年5月14日到期，並列在Tyvaso的橙色書中。2020年7月22日，我們對Liquidia提交了修改後的起訴書，其中包括侵犯‘793專利的索賠。‘793號專利涉及一種通過吸入給藥的方法，幷包括對用於給藥Tyvaso的劑量方案的權利要求。2020年8月5日，Liquidia對我們修改後的申訴提出了答覆，該申訴重複了其抗辯和反訴，並增加了與‘793專利相關的新抗辯和反訴。2020年8月26日，我們提交了一項動議，駁回Liquidia基於轉讓人禁止反言對‘793專利的無效抗辯。法院駁回了我們的動議，認為鑑於有必要進行密集的事實調查，現在就最終解決這個問題還為時過早。我們可以繼續主張轉讓人禁止反言抗辯，並在以後的案件中提出解決方案，無論是在審判中還是在明確的預審動議中。2021年12月28日，我們根據法院的權利要求解釋裁決，提出了一項關於Liquidia不侵犯‘901專利的規定。這一規定受我們有權在適當的時候對法院的索賠解釋提出上訴的權利。2022年1月7日，Liquidia提出簡易判決動議，理由是鑑於早些時候做出的宣佈相關專利(美國專利No.8,497,393)無效的決定，‘901和’066號專利基於附隨禁止反言而無效。雙方目前正在向該動議通報情況，聽證會日期尚未確定。此案定於2022年3月28日開庭審理。
2021年1月7日，Liquidia再次向PTAB提交知識產權申請。在請願書中，Liquidia尋求使‘793專利無效。2021年8月11日，PTAB發佈了啟動審查的決定。雙方目前正在根據案件時間表提交證據和論點，PTAB發佈關於‘793專利的最終書面裁決的最後期限將是2022年8月。對PTAB最終書面裁決的任何上訴都將推遲任何最終結果。
2021年6月4日，我們在特拉華州地區的專利案件中提交了一項動議，要求提交一份修改後的起訴書，增加對Liquidia和Liquidia前員工Robert Roscigno博士的商業祕密挪用索賠。法院駁回了這項動議，因為增加額外的索賠會影響案件時間表。因此，我們在北卡羅來納州法院將這些索賠作為單獨的案件提交給Liquidia和Robert Roscigno。Liquidia和Roscigno向美國北卡羅來納州中區地區法院撤銷了這些索賠。雙方目前正在通報該案是應該在州法院還是在聯邦法院提起訴訟。
我們計劃大力執行與Tyvaso相關的知識產權。
MSP回收訴訟
2020年7月27日，MSP Recovery Claims，Series LLC；MSPA Claims 1，LLC；以及Series PMPI，MAO-MSO Recovery II，LLC(原告)提起“集體訴訟”(The投訴)反對關愛之聲聯盟，Inc.(CVC)和我們在美國馬薩諸塞州地區法院。起訴書稱，我們在向肺動脈高壓基金捐款時與CVC進行協調，從而違反了聯邦Racketeer影響和腐敗組織法和各種州法律，以便這些捐款將用於服用我們生產和銷售的藥物的聯邦醫療保險患者的共同支付義務。原告聲稱收到了來自各種Medicare Advantage醫療計劃和其他保險實體的任務，這些實體允許他們代表這些實體提起訴訟，以追回他們為我們的藥品支付的據稱誇大的金額。2021年4月6日，法院批准了我們將此案移交給佛羅裏達州南區美國地區法院的動議。二可能屬於這一類別的成員Humana Inc.和UnitedHealthcare Insurance Company已通知我們，他們可能會直接向我們索賠，以追回所稱的多付款項。
2021年10月15日，我們對訴狀提出判決動議，駁回原告的訴訟請求。同一天，原告提交了修改後的起訴書(修改後的申訴)這包括基於所謂事實的國家反壟斷索賠，這些事實與Sandoz和RareGen在上述問題上提出的事實類似。修改後的起訴書增加了MSP Recovery Claims Series 44，LLC作為原告，史密斯醫療ASD和CVC作為被告。由於修改後的申訴，法院裁定我們要求對訴狀作出判決的動議是沒有意義的。2021年12月15日，我們提交了一項動議，駁回修改後的起訴書中原告的所有索賠，包括新的反壟斷索賠。駁回的動議仍然懸而未決。法院已經制定了案件時間表，審判將於2024年6月開始。
我們打算對這起訴訟進行有力的抗辯。
向ANI製藥公司提起專利訴訟。
I2021年2月，我們收到了ANI的第四段認證通知函，表明ANI提交了一份簡短的新藥申請(安達)向FDA申請在以下專利到期前銷售Orenitram的仿製藥：
| | | | | |
| 美國專利號 | 到期日 |
| 8,252,839 | May 2024 |
| 9,050,311 | May 2024 |
| 9,278,901 | May 2024 |
| 7,544,713 | 2024年7月 |
| 7,417,070 | 2026年7月 |
| 8,497,393 | 2028年12月 |
| 9,604,901 | 2028年12月 |
| 9,592,066 | 2028年12月 |
| 8,747,897 | 2029年10月 |
| 8,410,169 | 2030年2月 |
| 8,349,892 | 2031年1月 |
ANI的通知信指出，ANDA包含第四段認證，聲稱這些專利是無效的、不可強制執行的，和/或不會因ANI的ANDA提交文件中描述的擬議產品的商業製造、使用或銷售而受到侵犯。作為對ANI通知函的迴應，我們於2021年4月1日向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控ANI侵犯了上述每一項專利。根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，FDA被自動排除在最長時間內批准ANI的ANDA30自收到ANI的通知函起數月，或直至美國地區法院就構成暫緩執行的所有專利(以先發生者為準)作出不利我們的最終判決為止。法院已經為該案設定了時間表，審判定於2023年5月8日開始，雙方目前正在進行發現和解決索賠構建。
我們之前與阿特維斯實驗室FL公司(Actavis Laboratory FL，Inc.)就訴訟達成和解。阿特維斯)與其向FDA提交的ANDA相關，以銷售Orenitram的仿製藥。根據我們的和解協議，阿特維斯被允許在2027年6月銷售其仿製版本的Orenitram。如果ANI在懸而未決的訴訟中勝訴，它可能會加快Actavis的推出日期。我們不知道Actavis是否獲得並保留了180天的獨家專利權，如果是的話，根據其第一次申請的地位，它是否獲得了其他仿製藥競爭對手的獨家專利權。
我們打算大力執行與Orenitram相關的知識產權。
340B計劃訴訟
我們參與了公共衞生服務的340億藥品定價計劃(340B計劃)，我們通過它以折扣價向承保實體銷售我們的產品，包括通過與此類承保實體有合同的藥店(340億家合同藥房)。越來越多地使用340B合同藥房，再加上缺乏監督和透明度，導致與340B購買的藥品被轉移給340B承保實體以外的個人相關的340B法定違規行為的風險增加，並導致當340B購買的藥品也向醫療補助收費時，禁止“重複折扣”。2020年11月13日，我們通知了美國衞生資源和服務管理局(HRSA)我們將開始實施量身定做的340B合同藥房政策，目標是在不擾亂現狀或給承保實體或其患者帶來困難的情況下，遏制340B計劃的濫用。大約在同一時間，其他一些製造商也宣佈了他們自己的政策，旨在遏制340B計劃的濫用。
2020年12月30日，美國衞生與公眾服務部(HHS)總法律顧問發佈不具約束力的諮詢意見(The諮詢意見)得出的結論是，除其他事項外，製藥商有義務以340B折扣價將其藥品出售給不限數量的340B合同藥店。2021年5月17日，HRSA給我們發了一封信，聲明我們的340B合同藥房政策違反了340B法規。HRSA還向五其他製藥商。我們對這封信作出了迴應，澄清了我們的政策，並要求HRSA提供更多信息。到目前為止，HRSA還沒有做出迴應。
聯邦政府關於使用340B合同藥店的聲明引發了各種訴訟。在其中一起案件中，法院得出結論認為諮詢意見存在“法律缺陷”，作為迴應，衞生和公眾服務部撤回了諮詢意見。儘管撤回了諮詢意見，但HRSA已明確表示，它不會撤回2021年5月17日給我們的信和執法行動的威脅。
2021年6月23日，我們在美國哥倫比亞特區地區法院開始對HRSA和HHS提起訴訟，試圖證明我們340B計劃合同藥房政策的合法性。儘管有訴訟，但在2021年9月22日，HRSA與其他製造商一起向我們發出信函，對HRSA的340B解釋提出質疑，稱HRSA正在將“這一問題提交HHS監察長辦公室(HHS Office Of The Inspector General)(OIG)“，以便採取可能的執法行動。我們沒有收到OIG關於我們340B合同藥房政策的任何信息。與此同時，各方提交併全面通報了
即決判決的交叉動議，法院於2021年10月12日聽取了對這些動議的口頭辯論，以及涉及諾華的一起相關案件中的類似動議。2021年11月5日，法院部分批准了我們的即決判決動議，併發布了一項裁決，認為HRSA威脅執行行動的信件“包含基於對第340B條的錯誤解讀的法律推理”。法院解釋説：“[t]法規通俗易懂的語言、目的和結構不符合禁止藥品製造商不得在通過合同藥店銷售承保藥品時附加任何條件。他們也不會許可證所有條件。因此，任何未來的執法行動都必須以新的法律規定、新的立法規則或成熟的法律理論為基礎，即第340B條排除了這裏所討論的具體條件。“HRSA和HSS於2021年12月28日向美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院提出上訴，上訴正在審理中。
涉及其他製造商的訴訟也在與我們的案件同步進行，這些案件中發佈的裁決對HRSA和HHS對340B法規的解釋得出了不同的結論。
我們打算大力捍衞我們的340B項目合同藥房政策。
15. 競技場許可協議
2018年11月15日，我們與Arena簽訂了與Ralinepag相關的獨家許可協議，Ralinepag是一種正在開發的治療PAH的下一代口服、選擇性和有效的前列環素受體激動劑。2019年1月24日，為了完成許可協議預期的交易：(1)Arena向我們授予了在整個宇宙中開發、製造和商業化Ralinepag的永久、不可撤銷和獨家的權利；(2)Arena向我們轉讓了與Ralinepag相關的某些其他資產，其中包括相關域名和商標、許可證、某些合同、庫存、監管文件、研究新藥(工業)109021號申請(與Ralinepag有關)，以及非臨牀、臨牀前和臨牀試驗數據；(3)我們承擔了Arena的某些有限責任，其中包括上述假定合同和IND項下在關閉後產生的所有義務；以及(4)我們向Arena支付了#美元的預付款。800.0在2019年第一季度的綜合運營報表中，這筆費用作為收購的正在進行的研發支出，並計入研發費用中。我們還將向Arena支付：(1)一次性付款$250.0100萬美元，用於我們在美國獲得的治療PAH的吸入型Ralinepag的上市批准(如果有的話)；(2)一次性支付#美元150.0我們在日本、法國、意大利、英國、西班牙或德國獲得的首個(如果有的話)口服版本雷尼培格用於治療任何適應症的上市批准費用為100萬美元；以及(3)任何含有雷尼培格作為有效成分的藥品的淨銷售額的較低兩位數分級特許權使用費，取決於對第三方許可付款的某些調整。
16. 優先複核憑證
2020年12月28日，我們達成了一項協議，以#美元的價格獲得兒科罕見疾病優先審查券。105.0百萬美元。2021年1月21日，我們完成了交易，並將美元105.0百萬內研發在截至2021年12月31日的年度綜合營業報表中。我們在2021年4月提交Tyvaso DPI的保密協議時兑換了這張代金券。
附表II-估值及合資格賬目
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 遞延税項資產的估值免税額 |
| | | 年初餘額 | | 從費用中扣除的附加費用 | | 其他附加功能 | | 扣減 | | 年終餘額 |
截至2021年12月31日的年度(1) | | $ | 35.5 | | | $ | 4.4 | | | $ | — | | | $ | (28.4) | | | $ | 11.5 | |
截至2020年12月31日的年度(2) | | $ | 36.6 | | | $ | — | | | $ | 3.0 | | | $ | (4.1) | | | $ | 35.5 | |
截至2019年12月31日的年度(3) | | $ | 42.6 | | | $ | 1.9 | | | $ | 0.9 | | | $ | (8.8) | | | $ | 36.6 | |
(1)扣除涉及資本投資的變化和我們對外國實體的投資。
(2)其他增加與我們對外國實體投資的變化有關。扣除主要與資本投資和國家淨營業虧損的變化有關。
(3)其他增加與我們對外國實體投資的變化有關。扣除涉及資本投資的變化和收購外國實體。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 庫存儲備 |
| | 年初餘額 | | 從費用中扣除的附加費用 | | 扣減 | | 年終餘額 |
| 截至2021年12月31日的年度 | $ | 16.8 | | | $ | 10.0 | | | $ | (11.1) | | | $ | 15.7 | |
| 截至2020年12月31日的年度 | $ | 20.9 | | | $ | 7.7 | | | $ | (11.8) | | | $ | 16.8 | |
| 截至2019年12月31日的年度 | $ | 26.0 | | | $ | 8.4 | | | $ | (13.5) | | | $ | 20.9 | |
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在董事長兼首席執行官、首席財務官和財務主管的參與下，評估了截至2021年12月31日，根據1934年證券交易法第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的披露控制和程序的有效性。基於這一評估，我們的董事長兼首席執行官、首席財務官兼財務主管得出結論，我們的披露控制和程序自2021年12月31日起生效。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(根據1934年證券交易法修訂後的規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)。我們對財務報告的內部控制旨在向我們的管理層和董事會提供關於財務報告的可靠性和根據公認會計原則編制外部財務報表的合理保證。所有針對財務報告的內部控制，無論設計得有多好，都有固有的侷限性。由於這些固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的內部控制，也只能對財務報告的可靠性和根據公認會計原則編制外部財務報表提供合理保證。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會於#年提出的標準，評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。內部控制-綜合框架(2013)。管理層的評估包括對我們財務報告內部控制設計的評估，以及對我們財務報告內部控制操作有效性的測試。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。
獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所(Ernst&Young LLP)發佈了一份關於我們財務報告內部控制的認證報告。安永律師事務所的報告載於項目8這份報告的一部分。
獨立註冊會計師事務所認證
我們獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的認證報告載於項目8本報告的標題為“獨立註冊會計師事務所報告”，並通過引用併入本報告。
財務報告內部控制的變化
在截至2021年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有任何變化，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
第9B項。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
有關本公司董事會成員的資料載於下文標題。董事會。第10項要求提供的關於在以下情況下出現的被提名人和董事的補充資料建議1： 選舉董事在我們目前定於2022年6月27日召開的2022年年度股東大會的最終委託書中(2022年委託書)在此引用作為參考。有關我們高級管理人員的信息請參見項目1本報告標題下的有關我們高管的信息。關於我們的審計委員會和我們的審計委員會的財務專家的信息出現在標題下本公司董事會各委員會--審計委員會在我們的2022年委託書中，本文通過引用將其合併於此。
顯示在標題下的信息拖欠款項第16(A)條報告在我們的2022年委託書中，本文通過引用將其合併於此。
我們有書面的行為和商業道德準則，適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官以及聯合治療公司的每一個其他董事、高級管理人員和員工。行為守則和商業道德可在我們的互聯網網站上查閲，網址為http://ir.unither.com/corporate-governance。我們將免費提供一份《行為準則》和《商業道德規範》，方法是提出書面請求並將其郵寄到我們的公司總部辦公室，以引起投資者關係部的注意。如對“操守及商業道德守則”中適用於主要行政人員、主要財務人員及主要會計人員的條文作出任何修訂或豁免，我們打算在四個工作天內將該等資料張貼在我們的互聯網網站上，網址為Www.unither.com.
董事會
克里斯托弗·考西(Christopher Causey)，工商管理碩士。
前顧問和醫療主管
雷蒙德·德韋克(Raymond Dwek)，C.B.E.，F.R.S.
牛津大學名譽退休董事牛津糖生物學研究所
理查德·吉爾特納
前Lyxor Asset Management投資組合經理，Lyxor Asset Management是法國興業銀行(SociétéGénérale，S.A.)的資產管理集團。
凱瑟琳·克萊因(Katherine Klein)博士。
賓夕法尼亞大學沃頓商學院副院長兼教授
雷·庫茲韋爾
董事工程，谷歌公司。
琳達·馬克斯韋爾，醫學博士，工商管理碩士。
頭頸外科醫生；生物醫學公司董事創始人區域(加拿大)
尼爾達·梅薩，J.D.
哥倫比亞大學城市可持續發展與股權規劃項目兼職教授兼董事
朱迪·D·奧利安(Judy D.Olian)，博士。
昆尼皮亞克大學校長
克里斯托弗·帕塔斯基，J.D.，M.G.A.
Patusky Associates，LLC創始負責人
馬丁·羅斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A.
聯合治療公司董事長兼首席執行官
路易斯·沙利文醫學博士
美國衞生與公眾服務部前部長
湯米·湯普森，J.D.
威斯康星大學系統臨時校長；美國衞生與公眾服務部前部長
項目11.高管薪酬
有關第11項要求的高管薪酬的信息將出現在標題下董事薪酬, 薪酬討論和分析，以及高管薪酬數據在我們的2022年委託書中，並以引用的方式併入本文。
有關第11項要求的賠償委員會的信息將出現在標題下薪酬委員會報告在我們的2022年委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項
第12項要求的有關我們普通股實益所有權的信息將出現在普通股的實益所有權在我們的2022年委託書中，並以引用的方式併入本文。
根據股權補償計劃授權發行的證券
下表列出了截至2021年12月31日我們根據股權補償計劃授權發行的證券的信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 計劃類別 | | 在行使未償還期權和RSU時將發行的證券數量(A)(3) | | 未平倉期權的加權平均行權價(B)(4) | | 根據股權補償計劃未來可供發行的證券數量(不包括(A)欄所反映的證券)(C)(5) |
證券持有人批准的股權補償計劃(1) | | 7,701,852 | | | $ | 126.73 | | | 5,964,775 | |
未經證券持有人批准的股權補償計劃(2) | | 6,665 | | | — | | | 75,768 | |
| 總計 | | 7,708,517 | | | $ | 126.73 | | | 6,040,543 | |
(1)所有已發行的股票期權都是根據我們的兩個股權激勵計劃發行的，這兩個計劃分別於1999年和2015年獲得證券持有人的批准。大多數未完成的RSU是根據2015年計劃發放的。此外，作為我們ESPP的一部分，我們的員工有權以折扣價購買我們的普通股，該計劃於2011年獲得證券持有人的批准。根據1999年的計劃，不會再頒發任何獎勵。有關這些圖則的資料載於附註8-基於股份的薪酬我們的合併財務報表。
(2)我們有一個股權激勵計劃，即2019年誘致性股票激勵計劃，該計劃沒有得到我們股東的批准，這一計劃沒有得到《納斯達克股票市場規則》的許可。2019年激勵計劃於2019年2月由我們的董事會批准，根據授予新員工的獎勵，我們將發行總計最多99,000股普通股。目前，我們只向2019年激勵計劃下的新員工發放RSU。有關此計劃的資料載於附註8-基於股份的薪酬我們的合併財務報表。
(3)(A)欄包括7,317,978股根據1999及2015計劃發行的已發行購股權行使後可發行的普通股；383,874股根據2015年計劃發行的已發行RSU可發行的股份；以及6,665股根據2019年誘因計劃發行的已發行RSU歸屬後可發行的股份。2015年計劃和2019年激勵計劃使用股份計算公式來確定計劃下可供發行的股票數量。按照這一公式，根據2015計劃發行的每個期權計為1股，而根據2015計劃和2019年激勵計劃發行的每個RSU分別計為1.35股和2.14股。(A)欄下的數字代表在未實施股份計算公式的情況下，根據我們的未償還獎勵可發行的實際股份數目。
(4)(B)欄僅代表已發行股票期權的加權平均行權價。未償還的RSU不包括在此計算中，因為它們沒有行使價。
(5)(C)欄分別包括2,581,300股、3,383,475股和75,768股，分別根據ESPP、2015年計劃和2019年激勵計劃可供未來發行。根據ESPP，員工可以在6個月的發行期內購買股票，購買金額相當於(1)發行期第一天普通股收盤價的85%，或(2)發行期最後一天普通股收盤價的85%。請參閲註釋8-股份薪酬-員工購股計劃以獲取更多信息。(C)欄下的數字假設包括在(A)欄內的所有390,539個未完成的RSU都歸自己所有。每個RSU在(A)欄中只計為一股，因為在歸屬時只有一股可以發行。然而，如果任何RSU沒有歸屬，根據2015年計劃和2019年激勵計劃，未來可供發行的股票數量將分別增加1.35股和2.14股，這是因為上文附註(3)中描述的股份計算公式。
第十三項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
有關第13項要求的關聯方交易和董事獨立性的信息將出現在標題下其他事項-某些關係和關聯方交易，我們的公司治理-董事會和被提名人-董事的獨立性，以及我們的公司治理-董事會結構-董事會委員會在我們的2022年委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
第14項要求提供的有關注冊人支付的主要會計費用和審計委員會的審批前政策和程序的信息將列在標題下審計事項在我們的2022年委託書中，並以引用的方式併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表明細表
在審查作為本報告證物納入或納入作為參考的協議時，重要的是要注意，這些協議是為了向投資者提供有關其條款的信息，並不打算提供任何其他事實或披露有關聯合治療公司或協議其他各方的任何其他信息。這些協議包含適用協議的每一方所作的陳述和保證。這些陳述和保證完全是為了適用協議的其他各方的利益而作出的，並且：(1)不應被視為對事實的明確陳述，而應被視為各方之間分擔風險的一種方式；(2)在某些情況下，通過與適用協議談判有關的向另一方作出的披露而受到限制，這些披露不一定反映在協議中；(3)可能以不同於投資者可能具有重大意義的方式適用重要性標準；以及(4)僅在適用協議的日期或協議中規定的其他一個或多個日期作出，並以最近的事態發展為準。
因此，這些陳述和保證可能不描述截至其作出之日或任何其他時間的實際情況。有關聯合治療公司的更多信息，可以在本報告和我們的其他公開文件中找到，這些文件可以通過美國證券交易委員會的網站免費獲得，網址是：http://www.sec.gov.
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| (a)(1) | 作為本報告10-K表格的一部分提交的我們的財務報表在本表格10-K第II部分第8項下的合併財務報表索引中列出。 |
| (a)(2) | 附表II-估值和合格賬户作為本10-K表格的一部分提交。所有其他時間表都被省略，因為它們不適用或不需要，或者因為我們的合併報表或附註中包含了所需的信息。 |
| (a)(3) | 作為本表格10-K的一部分提交的展品列在展品索引中，在此引用作為參考。 |
本報告的某些證物僅包括在提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的本報告副本中。在向聯合治療公司提出書面要求並支付合理費用(包括提供複印件的費用)後，將向股東提供個別展品的副本。股東可以聯繫：聯合治療公司，收信人：投資者關係部，馬裏蘭州20910，銀泉春街1040Spring Street，1040Spring Street，1040Spring Street，Silver Spring，郵編：20910。
展品索引
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證物編號： | 描述 |
| 2.1* | Arena PharmPharmticals，Inc.和註冊人之間的獨家許可協議，日期為2018年11月15日，通過引用附件2.1併入註冊人於2019年1月25日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 3.1 | 重述的註冊人註冊證書，通過引用註冊人2021年10月1日提交的8-K表格當前報告的附件3.1併入。 |
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| 3.2 | 第九條修訂和重新修訂的註冊人章程，通過引用註冊人2021年2月5日提交的當前8-K表格報告的附件3.1併入。 |
| 4.1 | 請參考展品。3.1和3.2. |
| 4.2*** | 根據交易法第12條註冊的證券説明。 |
| 10.1 | 註冊人與其每一位董事和高級管理人員之間的賠償協議表，通過引用註冊人於2021年10月1日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入。 |
| 10.2** | 註冊人與瑪蒂娜·羅斯布拉特於2009年1月1日簽訂的經修訂並重新簽署的高管聘用協議，該協議通過參考註冊人截至2009年3月31日的10-Q表格季度報告的附件10.2合併而成。 |
| 10.3** | 註冊人與瑪蒂娜·羅斯布拉特博士之間於2015年1月1日修訂並重新簽署的高管僱傭協議修正案，通過引用附件10.1併入註冊人2014年12月17日提交的當前表格8-K報告中。 |
| 10.4** | 註冊人與Michael Benkowitz之間的僱傭協議，日期為2016年6月26日，通過引用附件10.1併入註冊人於2016年6月22日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.5** | 註冊人與Michael Benkowitz之間的控制權變更協議，日期為2012年2月14日，通過引用附件10.2併入註冊人2016年4月28日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.6** | 註冊人與James Edgeond之間的僱傭協議，日期為2015年3月13日，通過引用附件10.55併入註冊人截至2014年12月31日年度的Form 10-K年度報告中。 |
| 10.7** | 註冊人與James Edgeond之間的僱傭協議修正案，日期為2016年10月25日，通過引用註冊人截至2016年9月30日的Form 10-Q季度報告的附件10.1併入。 |
| 10.8** | 註冊人與James Edgeond於二零一四年十一月十二日訂立的控制權變更協議，於截至二零一四年十二月三十一日止年度註冊人的10-K表格年報中引用附件10.56併入。 |
| 10.9** | 註冊人與保羅·馬洪於2001年6月16日簽訂的僱傭協議，該協議以註冊人截至2002年3月31日的Form 10-Q季度報告的附件10.4為依據。 |
| 10.10** | 2002年12月11日註冊人與保羅·馬洪之間的僱傭協議修正案，該修正案通過引用註冊人截至2002年12月31日的財政年度10-K表格的附件10.43併入。 |
| 10.11** | 保羅·A·馬洪與註冊人於2001年6月16日簽訂的僱傭協議的2004年12月29日修正案，該修正案先前經修訂，通過引用註冊人於2004年12月29日提交的當前8-K表格報告的附件10.4併入。 |
| 10.12** | 對保羅·馬洪和註冊人於2001年6月16日簽訂的經修訂的就業協議的修正案，日期為2006年7月31日，通過引用註冊人於2006年8月4日提交的當前8-K表格報告的附件10.3併入。 |
| 10.13** | 註冊人與Paul Mahon之間的僱傭協議修訂表，日期為2009年1月1日，通過引用註冊人截至2009年3月31日季度10-Q表格的附件10.3併入。 |
| 10.14** | 註冊人與保羅·馬洪之間的僱傭協議修正案表格，日期為2010年2月22日，通過引用註冊人截至2009年12月31日年度10-K表格年度報告的附件10.46併入。 |
| 10.15** | 聯合治療公司修訂後的股權激勵計劃自2004年9月24日起生效，通過引用註冊人截至2004年9月30日的10-Q表格季度報告的附件10.1併入其中。 |
| 10.16** | 聯合治療公司修訂和重新啟動股權激勵計劃的第一修正案，自2015年6月2日起生效，通過引用附件10.6併入註冊人截至2015年6月30日的Form 10-Q季度報告中。 |
| 10.17** | 註冊人根據修訂和重訂的股權激勵計劃授予員工的獎勵條款和條件的格式，該計劃通過引用註冊人於2004年12月17日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入。 |
| 10.18** | 註冊人根據修訂和重訂的股權激勵計劃授予非僱員獎勵的條款和條件的格式，該計劃通過引用註冊人於2004年12月17日提交的當前8-K表格報告的附件10.2併入。 |
| 10.19** | 聯合治療公司補充高管退休計劃，自2006年7月1日起生效，通過引用註冊人於2006年5月4日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.20 | 聯合治療公司補充行政人員退休計劃拉比信託文件於2007年12月28日由註冊人與作為受託人的威爾明頓信託公司簽訂，註冊人於2007年12月28日提交的8-K表格的附件10.1通過引用註冊人當前報告的附件10.1註冊成立。 |
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證物編號： | 描述 |
| 10.21** | 聯合治療公司股票跟蹤獎勵計劃，通過引用註冊人截至2008年6月30日的10-Q表格季度報告的附件10.1併入。 |
| 10.22** | 聯合治療公司股票跟蹤獎勵計劃的第一修正案，通過引用註冊人於2009年9月18日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.23** | 聯合治療公司股票跟蹤獎勵計劃的第二修正案，通過引用註冊人於2012年2月6日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.24** | 註冊人根據聯合治療公司股票跟蹤獎勵計劃授予非僱員獎勵的條款和條件的格式，該條款和條件通過引用註冊人截至2008年6月30日的10-Q表格季度報告的附件10.2併入。 |
| 10.25** | 註冊人在2010年1月1日之前根據聯合治療公司股票跟蹤獎勵計劃授予員工的獎勵條款和條件的表格，該計劃通過引用註冊人截至2008年6月30日的Form 10-Q季度報告的附件10.3併入。 |
| 10.26** | 註冊人於2010年1月1日或之後根據聯合治療公司股票追蹤獎勵計劃向員工授予獎勵的條款和條件的表格，該計劃通過引用註冊人截至2009年12月31日的10-K表格年度報告的附件10.48併入。 |
| 10.27** | 在2011年3月15日或之後，根據聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃和聯合治療公司2008年股票跟蹤獎勵計劃授予員工的獎勵的條款和條件的格式，該計劃通過參考2011年5月2日提交的註冊人的S-8表格註冊聲明(註冊號333-173858)的附件10.2併入。 |
| 10.28** | 註冊人在聯合治療公司股票跟蹤獎勵計劃下使用的授權函格式，通過引用註冊人截至2008年6月30日的季度10-Q表格中的附件10.4併入。 |
| 10.29 | 根據註冊人截至2010年9月30日的季度報告10-Q表的附件10.1，在針對其中指明的註冊人董事和高級管理人員的衍生品訴訟的各方之間，簽署了2010年10月25日的和解條款，該條款通過引用註冊人截至2010年9月30日的10-Q表格季度報告中的附件10.1併入。 |
| 10.30** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃，通過引用註冊人於2011年3月18日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.31** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃的第一修正案，通過引用註冊人於2012年2月6日提交的8-K表格當前報告的附件10.2併入。 |
| 10.32** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃第二修正案，通過引用註冊人截至2012年9月30日的10-Q表格季度報告的附件10.1併入。 |
| 10.33** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃的第三修正案，通過引用註冊人於2013年2月4日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.34** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃第四修正案，通過引用註冊人於2014年1月31日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.35** | 註冊人在2011年3月15日或之後根據聯合治療公司股票跟蹤獎勵計劃或聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃授予非僱員的獎勵的條款和條件的格式，這些條款和條件通過引用註冊人於2011年3月18日提交的當前8-K表格的附件10.3併入。 |
| 10.36** | 註冊人在聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃下使用的授權函格式，通過引用註冊人於2011年3月18日提交的8-K表格當前報告的附件10.4併入。 |
| 10.37** | 聯合治療公司員工股票購買計劃，通過引用註冊人截至2012年6月30日的10-Q表格季度報告的附件10.1併入。 |
| 10.38** | 聯合治療公司修訂和重新啟動了2015年股票激勵計劃，該計劃通過引用註冊人提交的2021年6月25日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.39** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃授予非僱員董事的授出通知表格和非限制性股票期權的標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人2015年6月29日提交的當前8-K表格報告的附件10.2併入。 |
| 10.40** | 授予通知表格和根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃授予某些高管的不合格股票期權的標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人於2015年6月29日提交的8-K表格當前報告的附件10.3併入。 |
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證物編號： | 描述 |
| 10.41** | 授予通知表格和根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃授予員工的不合格股票期權的標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人2015年6月29日提交的8-K表格當前報告的附件10.4併入。 |
| 10.42** | 授予通知表格及根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃授予非僱員董事的限制性股票單位標準條款和條件，該計劃通過參考註冊人截至2016年6月30日的Form 10-Q季度報告的附件10.1併入。 |
| 10.43** | 授予通知表格及根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃授予員工的不合格股票期權的標準條款和條件(績效歸屬)，該計劃通過引用附件10.59併入註冊人截至2016年12月31日止年度的10-K表格年報。 |
| 10.44** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向員工授予的授予通知表格和限制性股票單位標準條款和條件，該計劃通過引用附件10.45併入註冊人截至2017年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.45** | 授予聯合治療公司若干高管的授出通知表格及購股權標準條款及條件修訂並重新修訂了2015年股票激勵計劃(適用於2019-2022年股票期權)，該計劃通過引用附件10.45併入註冊人截至2018年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.46** | 聯合治療公司2019年誘導股票激勵計劃，通過引用附件10.1併入註冊人2019年3月1日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.47** | 限制性股票單位授出通知表格和2019年誘導股票激勵計劃下的條款和條件，通過引用附件10.2併入註冊人於2019年3月1日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.48* | 批發產品採購協議，日期為2018年1月1日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution開展業務)與註冊人簽訂，日期為2018年1月1日，註冊人通過引用註冊人截至2017年12月31日的Form 10-K季度報告中的附件10.51合併。 |
| 10.49 | 對批發產品採購協議的第一修正案，日期為2018年11月27日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution經營業務)和註冊人之間簽署，通過引用附件10.47併入註冊人截至2018年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.50 | 對批發產品採購協議的第二次修訂，日期為2019年2月1日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution經營業務)和註冊人(通過引用附件10.48併入註冊人截至2018年12月31日的10-K年度報告)簽署。 |
| 10.51* | 第三次產品批發採購協議修正案，日期為2019年3月1日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution經營業務)和註冊人(通過引用附件10.49併入註冊人截至2018年12月31日的Form 10-K年度報告)。 |
| 10.52+ | 第四次產品批發採購協議修正案，日期為2019年9月18日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution經營業務)和註冊人(通過引用附件10.52併入註冊人截至2019年12月31日的Form 10-K年度報告)。 |
| 10.53+ | 第五次產品批發採購協議修正案，日期為2019年11月13日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution經營業務)和註冊人(通過引用附件10.59併入註冊人截至2019年12月31日的10-K表格年度報告)簽署。 |
| 10.54+ | 第六次產品批發採購協議修正案，日期為2020年3月1日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution開展業務)和註冊人(通過引用註冊人的Form 10-Q季度報告中的附件10.1合併)對截至2020年3月31日的季度進行修訂。 |
| 10.55+ | 第七次產品批發採購協議修正案，日期為2020年5月12日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution開展業務)和註冊人(通過引用註冊人的Form 10-Q季度報告中的附件10.1合併)對截至2020年6月30日的季度進行修訂。 |
| 10.56 | 第八次產品批發採購協議修正案，日期為2020年5月13日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution開展業務)和註冊人(通過引用註冊人的Form 10-Q季度報告中的附件10.2合併)對截至2020年6月30日的季度進行修訂。 |
| 10.57+*** | 第九修正案批發產品採購協議，日期為2021年10月6日，由作為CuraScript SD專業分銷開展業務的Priority Healthcare Distribution，Inc.和註冊人之間簽署。 |
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證物編號： | 描述 |
| 10.58 | 專業藥房網絡協議，日期為2018年1月1日，註冊人與Accredo Health Group，Inc.之間的協議，通過引用附件10.52併入註冊人截至2017年12月31日的Form 10-K季度報告中。 |
| 10.59 | 信貸協議，日期為2018年6月27日，註冊人、其某些附屬公司作為擔保人，其中提及的貸款人和富國銀行全國協會(Wells Fargo Bank，National Association)作為行政代理和Swingline貸款人，通過引用註冊人於2018年6月28日提交的當前8-K表格報告的附件10.2併入。 |
| 10.60 | 信貸協議第一修正案，日期為2018年11月2日，註冊人、其某些附屬公司作為擔保人，其中提及的貸款人和富國銀行全國協會(Wells Fargo Bank，National Association)作為行政代理和Swingline貸款人，通過引用註冊人2020年12月2日提交的當前8-K表格報告中的附件10.1併入。 |
| 10.61 | 信貸協議第二修正案，日期為2020年12月1日，註冊人、其某些附屬公司作為擔保人，其中提及的貸款人和富國銀行全國協會(Wells Fargo Bank，National Association)作為行政代理和Swingline貸款人，通過引用註冊人2020年12月2日提交的當前8-K表格報告中的附件10.2併入。 |
| 10.62 | 美利堅合眾國於2017年12月19日通過美國司法部並代表衞生與公眾服務部監察長辦公室與登記人簽署的和解協議，通過引用附件10.1併入登記人於2017年12月20日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.63 | 註冊人與衞生與公眾服務部監察長辦公室於2017年12月18日簽署的公司誠信協議，通過引用附件10.2併入註冊人於2017年12月20日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 21*** | 註冊人的子公司。 |
| 23.1*** | 獨立註冊會計師事務所安永律師事務所同意。 |
| 31.1*** | 根據1934年證券交易法第13a-14(A)條頒發首席執行官證書。 |
| 31.2*** | 根據1934年證券交易法第13a-14(A)條認證首席財務官。 |
| 32.1*** | 根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條頒發首席執行官證書。 |
| 32.2*** | 根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條認證首席財務官。 |
| 101*** | 以下財務信息來自我們於2022年2月24日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K，格式為內聯可擴展商業報告語言(IXBRL)：(1)我們截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表，(2)我們截至2021年12月31日期間每一年的綜合經營報表，(3)我們截至12月31日期間每一年的綜合全面收益表。2021年，(5)我們截至2021年12月31日的三年的合併現金流量表，(6)我們的合併財務報表附註。 |
| 104*** | 封面交互式數據文件(嵌入在iXBRL文檔中) |
+本展品中遺漏了某些已識別的信息，因為這些信息(1)不是實質性的，(2i)如果公開披露會對競爭造成傷害。
*根據經修訂的1933年證券法第406條或經修訂的1934年證券法第24b-2條，對本展品的某些部分給予保密待遇。本文件中遺漏的部分已提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。
**指定管理合同和薪酬計劃。
*現送交存檔。
注：除上文另有説明外，所有引用註冊人先前向證券交易委員會提交的報告而納入的證物均在第000-26301號文件下存檔。
項目16.表格10-K總結
沒有。
簽名
根據1934年證券交易法第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的以下簽名人代表其簽署。
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| | 聯合治療公司 |
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| 由以下人員提供： | /s/瑪蒂娜·羅斯布拉特 |
| 2022年2月24日 | | 馬丁·羅斯布拉特，博士。 董事長兼首席執行官 |
根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 | |
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| /s/瑪蒂娜·羅斯布拉特 | | 董事長兼首席執行官兼董事
(首席行政主任) | | 2022年2月24日 | |
| 瑪蒂娜·羅斯布拉特 | | | |
| | | | | | |
| /s/James C.EDGEMOND | | 首席財務官兼財務主管
(首席財務官和首席會計官) | | 2022年2月24日 | |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | | | |
| | | | | | |
| /s/克里斯托弗·考西(Christopher Causey) | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 克里斯托弗·考西 | | | |
| | | | | | |
| /s/Raymond Dwek | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 雷蒙德·德韋克 | | | |
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| /s/理查德·吉爾特納 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 理查德·吉爾特納 | | | |
| | | | | | |
| /s/凱瑟琳·克萊恩(Katherine Klein) | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 凱瑟琳·克萊恩 | | | |
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| /s/Raymond Kurzweil | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 雷蒙德·庫茲韋爾 | | | |
| | | | | | |
| /s/琳達·麥克斯韋爾 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 琳達·馬克斯韋爾 | | | |
| | | | | | |
| /s/尼爾達·梅薩 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 尼爾達·梅薩 | | | |
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| /s/朱迪·D·奧利安 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 朱迪·D·奧利安 | | | |
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| /s/Christopher PATUSKY | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 克里斯托弗·帕塔斯基 | | | |
| | | | | | |
| /s/路易斯·W·沙利文(Louis W.Sullivan) | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 路易斯·W·沙利文 | | | |
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| /s/湯米·G·湯普森 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 湯米·湯普森 | | | |
