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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

☒	根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的年度報告。

截至的財政年度12月31日, 2021.

☐	根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告。

For the transition period from to .

委託文件編號：001-35347

克洛維斯腫瘤公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州		90-0475355
(述明或其他司法管轄權公司或組織)		(税務局僱主識別號碼)

熨斗大道5500號，套房100博爾德, 科羅拉多州		80301
(主要行政辦公室地址)		(郵政編碼)

(303) 625-5000

(註冊人電話號碼，包括區號)

不適用

(前姓名、前地址和前財政年度，如果自上次報告以來發生變化)

根據該法第12(B)條登記的證券



每節課的標題	交易代碼	註冊的每個交易所的名稱
普通股每股票面價值0.001美元	CLVS	納斯達克全球精選市場

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐ 不是 ⌧

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐ 不是 ⌧

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ⌧ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T條例第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。是 ⌧ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。


大型加速文件服務器	⌧	加速文件管理器	☐
非加速文件服務器	☐	規模較小的報告公司	☐
		新興成長型公司	☐

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ No ⌧

在2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二季度的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值為每股0.001美元，即每股面值0.001美元。671,298,229以註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場當日的收盤價每股5.8美元計算。

截至2022年2月22日，註冊人普通股的流通股數量(每股票面價值0.001美元)為142,244,650.

根據第14A條向證券交易委員會提交的註冊人最終委託書中與註冊人2022年股東年會相關的文件，將在註冊人截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交，這些文件通過引用併入本年度報告的第三部分，表格10-K中所述的範圍是通過引用的方式併入本年度報告第III部分的。該文件將根據第14A條提交給證券交易委員會，與註冊人2022年股東年會有關，這些文件將在註冊人截至2021年12月31日的會計年度結束後120天內提交，並以引用的方式併入本年度報告的第三部分。

		頁面
第一部分
第1項。	生意場	3
第1A項。	危險因素	40
1B項。	未解決的員工意見	70
第二項。	特性	70
第三項。	法律程序	71
第四項。	煤礦安全信息披露	71
第二部分
第五項。	註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場	71
第六項。	選定的財務數據	72
第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	72
第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	92
第八項。	財務報表和補充數據	93
第九項。	會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧	93
第9A項。	控制和程序	93
第9B項。	其他信息	96
第三部分
第10項。	董事、行政人員和公司治理	96
第11項。	高管薪酬	96
第12項。	某些實益擁有人的擔保擁有權以及管理層和相關股東事宜	96
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事獨立性	96
第14項。	主要會計費用和服務	96
第四部分
第15項。	展品和財務報表明細表	97
	簽名

第一部分

這份以Form 10-K格式提交的年度報告和通過引用併入本文的信息包括屬於或可能被視為“前瞻性陳述”的陳述。在某些情況下，這些前瞻性表述可以通過使用前瞻性術語來識別，包括術語“相信”、“估計”、“預期”、“預期”、“計劃”、“打算”、“可能”、“將會”、“應該”、“大約”或在每種情況下，它們的負面或其他變體或類似術語，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。它們出現在本Form 10-K年度報告的多個地方，包括有關我們的意圖、信念、預測、展望、分析或當前預期的陳述，這些陳述涉及我們批准的產品的市場接受度和商業可行性、我們銷售和營銷能力的發展和表現、我們的臨牀試驗合作伙伴、第三方製造商和診斷合作伙伴的表現、我們正在進行和計劃中的非臨牀研究和臨牀試驗、我們提交監管申請的時間和我們為我們的候選產品獲得和保持監管批准的能力。包括我們通過驗證性試驗和其他上市後要求確認經批准產品的臨牀益處和安全性的能力、我們產品的臨牀實用程度、尤其是在特定患者羣體中的臨牀實用程度、有關臨牀試驗數據的預期、對我們產品銷售的預期、我們的經營業績、財務狀況、流動性、我們籌集資金的能力、前景、增長和戰略、我們經營的行業，包括我們的競爭和可能影響該行業或我們的趨勢。

從本質上講，前瞻性陳述包含風險和不確定性，因為它們與事件、競爭動態和行業變化有關，並取決於未來可能發生或可能不發生的經濟環境，或者可能發生的時間比預期的更長或更短。我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，我們的實際運營結果、財務狀況和流動性以及我們所經營的行業的發展可能與本文包含的前瞻性陳述大不相同。

我們在本Form 10-K年度報告中所作的任何前瞻性陳述僅表示截至該聲明發表之日，我們沒有義務更新該等陳述以反映本Form 10-K年度報告日期之後發生的事件或情況，或反映意外事件的發生。

您還應仔細閲讀本年度報告“Form 10-K”中“風險因素”一節中描述的因素，以便更好地瞭解我們業務中固有的風險和不確定性，以及任何前瞻性陳述所涉及的風險和不確定性。不過，我們建議您參考我們關於Form 10-Q的季度報告、Form 8-K的當前報告以及我們的網站中關於相關主題的任何進一步披露。

克洛維斯腫瘤學^®，Clovis徽標和Rubra^®是Clovis Oncology，Inc.在美國和其他選定國家/地區的商標。本報告中出現的所有其他品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除非上下文另有要求，本報告中提及的“Clovis”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Clovis Oncology，Inc.及其合併的子公司。

第1項。

生意場

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於在美國、歐洲和其他國際市場收購、開發和商業化創新的抗癌藥物。我們的開發計劃針對癌症人羣的特定亞羣進行治療，同時與合作伙伴針對那些需要它們的適應症開發診斷工具，旨在將正在開發的化合物引導到最有可能從其使用中受益的人羣。

與軀體)相關的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，接受過兩種或兩種以上化療，並根據FDA批准的Rubra伴隨診斷選擇接受治療。Rubra於2018年4月獲得FDA的第二次批准，用於對對鉑類化療完全或部分有效的復發上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者進行維持治療。在這一維持治療適應症中，患者不需要使用Rubra進行診斷測試。

在2020年5月，FDA還批准了Rubra用於治療患有mCRPC的成年患者，這些患者與有害的BRCA突變(生殖系和/或體細胞)患者以前曾接受過雄激素受體導向治療和紫杉烷類化療，並根據FDA批准的Rubra伴隨診斷選擇進行治療。FDA根據TRITON2臨牀試驗的客觀應答率和反應持續時間加速批准了這一適應症。作為一種加速批准，該適應症的持續批准可能取決於驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。TRITON3臨牀試驗預計將作為Rubra在mCRPC中獲得批准的驗證性研究，併為我們尋求潛在的二線標籤擴展提供基礎。我們預計TRITON3的初步數據讀數將於2022年第二季度公佈。

在歐洲，歐盟委員會(European Commission)於2018年5月授予Rubra有條件的營銷授權，作為對鉑敏感、復發或進展性成人患者的單一療法。BRCA突變(生殖系和/或體細胞)、高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，接受過兩種或兩種以上以鉑為基礎的化療，不能耐受以鉑為基礎的進一步化療。2019年1月，歐盟委員會批准了營銷授權的變體，包括對對鉑類化療完全或部分有效的復發上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者進行維持治療。有了這一批准，Rubra在歐洲被授權用於複發性卵巢癌維持治療環境中的某些患者，無論他們BRCA突變狀態。在成功的補償談判之後，Rubra分別在德國、英國、意大利、法國、西班牙、荷蘭和瑞士銷售。

除了我們標註的適應症，我們還有一個臨牀開發計劃正在進行中，以進一步評估Rubra在各種實體腫瘤類型中的應用，無論是作為單一療法還是與其他藥物聯合使用，包括雅典娜3期研究，這是我們與百時美施貴寶公司(“Bristol Myers Squibb”)正在進行的臨牀合作的一部分，以評估其免疫療法Opdivo。^®(Nivolumab)與盧布拉卡聯合應用。我們預計2022年雅典娜的兩個獨立讀數的初步數據：Rubra單一療法與安慰劑(Athena-mono)在2022年第二季度，對Rubra與Opdivo(雅典娜-COMBO)的單獨分析結果預計在2022年第四季度。

上面討論的雅典娜-MONO、雅典娜-COMBO和TRITON3這三個預期數據讀數提供了在卵巢和前列腺癌早期治療中獲得更多患者羣體的批准的可能性。在雅典娜-MONO的頂級結果公佈後，我們計劃向FDA提交一份補充新藥申請(“sNDA”)，並請求更改歐洲MAA，我們計劃對隨後的TRITON3和雅典娜-COMBO預期數據讀數做同樣的事情，假設在每種情況下，第三期臨牀數據都是支持的。

每個階段3數據讀出的定時取決於協議規定的無進展生存(PFS)事件的發生，並且定時估計基於基於事件的預測。

我們擁有魯布拉卡的全球經營權。

FAP-2286是我們與3B製藥有限公司(“3BP”)開展的定向放射性核素治療合作的首批候選產品。FAP-2286是一種多肽靶向放射性核素療法(PTRT)和靶向成纖維細胞激活蛋白(FAP)的顯像劑。PTRT使用腫瘤細胞靶向多肽將放射核素特異性地輸送到腫瘤。在FDA批准了2020年12月提交的兩個IND以支持將FAP-2286用作成像和治療劑後，我們於2021年6月啟動了Lumiere臨牀研究的第一階段。Lumiere是Lu-177標記的FAP-2286的1/2期研究(¹⁷⁷Lu-FAP-2286)評估該化合物在晚期實體腫瘤患者中的應用，以確定FAP-2286作為一種治療藥物的劑量、程序和耐受性，作為全球研究的一部分，計劃在多種腫瘤類型中擴大隊列

程序。用鎵-68標記的FAP-2286(⁶⁸GA-FAP-2286)用於識別含有FAP的腫瘤，以便在本研究中進行治療。

在2022年期間，我們還預計Lumiere的第一階段數據將首次在核醫學重點會議上展示，FAP-2286的非臨牀數據的更多展示，以及我們探索FAP-2286與其他腫瘤學化合物結合的聯合研究計劃的啟動，以及2023年，可能的FAP-2286與FAP靶向的阿爾法發射器PTRT相關的IND申報。

我們擁有美國和全球對FAP-2286的權利，不包括歐洲(定義包括俄羅斯、土耳其和以色列)，3BP保留權利。

我們還在與3BP合作開展一項發現計劃，該計劃針對多達三個額外的、未披露的定向放射性核素治療目標，我們將對任何最終的候選產品擁有全球權利。

我們目前正在臨牀開發的候選產品Lucitanib是一種研究、口服、有效的血管生成抑制劑，可以抑制血管內皮生長因子受體1-3(“VEGFR1-3”)、血小板衍生生長因子受體α和β(“PDGFFRα/β”)以及成纖維細胞生長因子受體1-3(“FGFR1-3”)。Lucitanib抑制與Lenvima相同的三條通路^®(Lenvatinib)，已獲得FDA批准與Keytruda聯合用於某些人羣的子宮內膜癌患者^®Pembrolizumab(Pembrolizumab)，PD-1抑制劑。再加上Lucitanib與PD-1抑制劑聯合使用的臨牀前數據(與單一藥物相比，PD-1抑制劑顯示了更強的抗腫瘤活性)，這代表了Lucitanib與PD-1抑制劑聯合開發的科學依據，2019年2月，Lucitanib被添加到我們與百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的臨牀合作中。1b/2lio-1期研究正在評估Lucitanib和Opdivo在婦科癌症中的聯合應用。來自非透明細胞卵巢癌擴展隊列的中期數據在2021年ASCO大會上公佈，初步療效數據不支持非透明細胞卵巢癌的進一步發展。剩下的三個隊列，包括非透明細胞子宮內膜癌、宮頸癌、透明細胞卵巢癌和子宮內膜癌，在每個隊列的第一階段都有足夠的反應，可以進入第二階段。來自宮頸隊列的數據已經被接受為2022年3月婦科腫瘤學會2022年年會的全體報告，代表了這一婦科癌症子集的令人鼓舞的數據。然而，考慮到相互競爭的優先事項，包括FAP-2286的開發，我們已經決定，目前我們不會繼續研究Lucitanib在婦科癌症中的進一步開發。

我們擁有Lucitanib的全球(不包括中國)開發權和商業化權利。

克洛維斯成立於2009年。我們已經建立了我們的組織，以支持創新的腫瘤學藥物開發，用於治療特定的癌症人羣亞羣。為了實施我們的戰略，我們組建了一支經驗豐富的團隊，在全球臨牀和非臨牀開發、監管操作和腫瘤學商業化方面擁有核心能力，並與專門從事配套診斷開發的公司建立了合作關係。

我們仍然專注於三個關鍵戰略：第一，我們尋求推動Rubra的收入增長；第二，我們打算擴大我們的定向放射性核素治療計劃，其中包括目前正在登記的FAP-2286的Lumiere 1/2期臨牀研究，這是針對FAP的PTRT；第三，我們尋求實現長期的財務穩定。

我們的產品和發展戰略

我們繼續評估Rubra在選定的患者羣體中的使用情況，並在適當的情況下，與合作伙伴合作進行配套診斷開發。我們已經將Rubra的發展戰略重點放在我們認為患者羣體表現出更高頻率的突變的適應症上。BRCA腫瘤或具有其他同源重組缺陷(“HRD”)的腫瘤，其中PARP抑制劑在腫瘤中表現出臨牀或臨牀前活性。在新興的靶向放射性核素治療領域，我們的主要候選藥物FAP-2286針對成纖維細胞激活蛋白，該蛋白在多種實體腫瘤類型中高度表達，是腫瘤藥物開發的一個越來越感興趣的靶點。下表彙總了正在進行或計劃中的主要Clovis或合作者贊助的研究：

在某些試驗中，我們或我們的合作者可能會定期或持續地訪問臨時數據，而這些臨時數據不會在我們獲得這些數據的同一時間範圍內公開提供，甚至根本不會公開。

Rubra-一種PARP抑制劑

概述

Rubra是一種口服的PARP1、PARP2和PARP3的小分子抑制劑。我們於2011年6月從輝瑞公司獲得Rubra的授權，並擁有全球獨家經營權。Rubra已經在美國和歐洲獲得了用於複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的監管批准。Rubra還獲得了美國監管部門的批准，作為成人患者的單一療法治療BRCA1/2-突變的複發性、轉移性去勢耐受前列腺癌。

在美國，Rubra被FDA批准用於治療患有有害物質的成年患者BRCA(與受損DNA修復相關的人類基因)突變(生殖系和/或體細胞)相關的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，接受過兩種或兩種以上化療，並根據FDA批准的Rubra伴隨診斷選擇接受治療。BRCA突變被認為發生在大約25%的卵巢癌女性患者中。2018年4月，基於下文描述的3期ARIEL3臨牀試驗的陽性日期，FDA第二次批准Rubra用於對鉑類化療完全或部分有效的復發上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者的維持治療，這是一個更廣泛和更早的適應症。在這一維持治療適應症中，患者不需要使用Rubra進行診斷測試。

Rubra在美國也被批准用於治療患有mCRPC的成年患者，這些患者與有害的BRCA突變(生殖系和/或體細胞)，他們以前接受過雄激素受體導向治療和基於紫杉烷的化療，並根據FDA批准的伴發診斷選擇進行治療

魯布拉卡。FDA根據TRITON2臨牀試驗的客觀應答率和反應持續時間數據，於2020年5月加速批准了這一適應症。作為一種加速批准，該適應症的持續批准可能取決於驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。TRITON3臨牀試驗預計將於2022年第二季度讀出，預計將作為Rubra在mCRPC中批准的驗證性研究，以及潛在的二線標籤擴展。

在歐洲，Rubra被授權對複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者進行維持治療，這些患者對以鉑為基礎的化療完全或部分有效，無論他們的BRCA突變狀態。在成功的補償談判之後，Rubra已經在德國、英國、意大利、法國、西班牙、荷蘭和瑞士推出。

PARP抑制在腫瘤治療中的作用

人體細胞不斷受到可能對DNA造成損害的物質的攻擊，包括陽光和其他形式的輻射，以及可能導致DNA組成變化的DNA結合化學物質。細胞已經進化出多種機制來實現這種DNA修復，這些機制是相輔相成的，每個機制都驅動特定類型的DNA損傷的修復。如果一個細胞的DNA損傷修復系統不堪重負，那麼這個細胞就會在一種稱為凋亡的自殺過程中死去。癌症治療的一個基本原則是用輻射或DNA結合藥物(如烷化劑或鉑)對細胞進行深度損傷，以誘導細胞凋亡，從而導致癌細胞死亡。細胞中活躍的多種DNA修復機制可能會降低這些抗癌療法的活性。

PARP家族由17個結構上相關的蛋白質組成，這些蛋白質是根據序列相似性確定的。PARP1、PARP2和PARP3在DNA修復中起核心作用。它們被迅速招募到DNA損傷部位，並催化招募啟動受損DNA修復的額外蛋白質。乳腺癌1(“BRCA1“)和乳腺癌2(”BRCA2“)基因也在DNA修復途徑中發揮重要作用，例如同源重組。根據國家癌症研究所的數據，BRCA1和BRCA2突變與卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的風險增加有關。

Rubra是PARP酶的抑制劑，包括PARP1、PARP2和PARP3。PARP抑制劑在BRCA1/2突變和同源重組(“HR”)通過一種稱為合成致死性的機制修復缺陷的癌細胞系，在合成致死性機制中，細胞死亡需要丟失兩個基因/途徑。在潛在的遺傳缺陷的情況下，通過給予PARP抑制劑來抑制/失活修復通路BRCA突變通過積累未修復的DNA損傷導致腫瘤細胞死亡。

DNA修復基因以外的其他基因的改變BRCA1/2已在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中觀察到並導致遺傳風險。PARP抑制劑已經顯示出在具有非臨牀和臨牀活性的腫瘤中具有非臨牀活性的證據BRCAHR基因。由遺傳和表觀遺傳改變引起的DNA修復缺陷可導致“BRCA-樣“表型，也可能使腫瘤細胞對PARP抑制劑敏感。一種鑑定DNA修復缺陷患者的方法，這種缺陷是由基因突變以外的機制引起的BRCA或其他非-BRCAHR基因是評估雜合性丟失(“LOH”)，或一個基因的一個正常拷貝的丟失，當HR受損時，這是由容易出錯的DNA修復途徑引起的。

在這些科學觀察的基礎上，我們最初在卵巢癌患者中開發了Rubra，這些患者的腫瘤患有BRCA突變或其他HRD，這些分子標記將在Rubra第三階段研究中進一步探索，預計將在2022年讀出。

卵巢癌

根據美國癌症協會(American Cancer Society)的數據，美國估計將有超過1.9萬名女性被診斷出患有卵巢癌，到2022年，估計將有近1.3萬人死於卵巢癌。根據GLOBOCAN的數據，2020年，歐洲估計有6.6萬名女性被診斷出患有卵巢癌，卵巢癌是死亡率最高的癌症之一。根據美國國立衞生研究院國家癌症研究所的數據，超過75%的女性在晚期被診斷為卵巢癌。

Rubra在美國和歐洲的批准是經常性的BRCA突變卵巢癌治療環境基於兩個多中心、單臂、開放標籤臨牀試驗的數據，研究10(NCT01482715)和ARIEL2(NCT01891344)，研究對象為晚期卵巢癌女性BRCA-在之前的兩次或兩次以上化療後進展的突變型卵巢癌。所有患者口服Rubra 600 mg，每日兩次，作為單一治療。治療一直持續到病情惡化或出現不可接受的毒性。兩項研究的主要療效結果衡量標準均為客觀應答率(ORR)，由研究者根據實體腫瘤反應評估標準(“RECIST”)1.1版進行評估。來自一項盲目的獨立放射學審查(“BICR”)的結果是一致的。

在ARIEL3(NCT01968213)中研究了Rubra在卵巢癌維持治療環境中的療效。ARIEL3(NCT01968213)是一項雙盲多中心臨牀試驗，其中564名對鉑類化療有反應的複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者被隨機(2：1)分成兩組，分別每天兩次口服魯布拉卡片600毫克(n=375)或服用安慰劑(n=189)。治療一直持續到病情惡化或出現不可接受的毒性。所有患者對最近一次以鉑為基礎的化療都取得了(完全或部分)反應。隨機分組的依據是對最後一次鉑治療(完全或部分)的最佳反應、倒數第二次鉑治療後的進展時間(6至

初步療效分析以遞減方式評估了三個預期定義的分子亞組：1)腫瘤BRCA突變(“tBRCAmut”)患者，包括生殖系和體細胞BRCA突變(n=196)；2)HRD患者，包括tBRCAmut患者和BRCALOH高的野生型(n=354)，最後是意向治療人羣，或所有接受ARIEL3治療的患者(n=564)。ARIEL3顯示，與所有患者以及HRD和tBRCAmut亞組中的安慰劑相比，隨機服用Rubra的患者的PFS有統計上的顯著改善。在tBRCAmut患者中，Rubra組(n=130)的中位PFS為16.6個月(95%CI：13.4-22.9)，而安慰劑組(n=66)為5.4個月(95%CI：3.4-6.7)(危險比，或HR：0.23[95% CI: 0.16–0.34]Rubra組(n=106)的pBRCA野生型人羣的中位PFS為9.7個月(95%CI：7.9-13.1)，而安慰劑組(n=52)的中位PFS為5.4個月(95%CI：4.1-5.7)(HR：0.44[95% CI: 0.29–0.66]); p

BICR結果一致。在一項由BICR評估的對無進展生存的關鍵獨立次要終點的預先指定分析中，與安慰劑相比，Rubra組的PFS在所有三個人羣中也都得到了改善。在tBRCAmut患者中，Rubra組的中位PFS為26.8個月(95%CI：19.2至未達)，而安慰劑組為5.4個月(95%CI：4.9-8.1)(HR：0.20[95% CI: 0.13–0.32]; pBRCARubra組(n=106)野生型人羣的中位PFS為11.1個月(95%CI：8.2-NR)，而安慰劑組(n=52)為5.6個月(95%CI：2.9-8.2)(HR：0.55[95% CI: 0.35–0.89]; p=0.0135).

參加ARIEL3的患者包括三分之一的患者在之前的鉑類治療中取得了完全反應，三分之二的患者在之前的鉑類治療中取得了部分反應。在部分應答的患者中，37%在登記時有可測量的疾病，因此可以評估應答。研究人員評估的RECISTv1.1在接受Rubra治療的tBRCAmut組中確認的總有效率為37.5%(15/40)，其中17.5%(7/40)為完全應答。相比之下，安慰劑組的這一比例為9%(2/23)(p=0.0055)。TBRCAmut安慰劑組沒有看到完全反應。RECIST反應也觀察到在BRCA野生型HRD陽性BRCA野生型HRD陰性亞羣。在隨後對ARIEL3數據進行的特別後探索性分析中，與安慰劑相比，tBRCAmut組和意向治療人羣(包括BRCAmut患者)中沒有可測量疾病的患者的應答率也更高。RECIST的反應不是通過獨立的盲法審查來評估的。

ARIEL3的安全性數據顯示與先前的Rubra研究一致。與安慰劑組相比，ARIEL3 Rubra組的緊急不良事件(“TEAE”)一般是通過劑量調整來處理的，與死亡率或發病率的增加無關。最常見的(發生在5%的≥患者中)

在ARIEL3研究中，服用Rubra的患者報告的≥3級TEAE包括貧血/血紅蛋白降低(21%)、ALT/AST升高(10%)、中性粒細胞減少(7%)、虛弱/疲勞(7%)和血小板減少(5%)。接受Rubra治療的患者的TEAE停用率(不包括疾病進展)為15%，安慰劑組為2%。在ARIEL3中，出現骨髓增生異常綜合徵(“MDS”)/急性髓系白血病(“AML”)的患者出現在Rubra臂的比率為

在分析PFS時，總體存活率(OS)數據還不成熟(有22%的事件)。ARIEL3的綜合數據集於2017年9月初在2017年歐洲醫學腫瘤學會(“ESMO”)大會上公佈，隨後在柳葉刀。ARIEL3數據集構成了向FDA提交的sNDA以及2018年4月和2019年1月分別向EMA提交的營銷授權變更的基礎，支持Rubra在美國和2019年1月分別在美國和歐洲獲得批准，作為對鉑類化療完全或部分有效的復發上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者的維持治療。

ARIEL4驗證性研究(Nct 02855944)是一項3期多中心隨機對照Rubra與化療的研究，納入了349名複發性卵巢癌患者。BRCA接受過兩種或兩種以上化療的突變(包括生殖系和/或體細胞)。這項研究的主要終點是研究者評估的無進展生存期(“InvPFS”)，從有效人羣(如果有意義)到意向治療(“ITT”)人羣進行逐級分析。有效人羣包括具有有害腫瘤BRCA突變的患者組，並排除那些通過血液測試確定具有BRCA逆轉突變的患者。在BRCA突變的癌症中，恢復BRCA蛋白功能的逆轉突變的發展與基於鉑的化療和PARP抑制劑的耐藥性有關，這種情況在鉑耐藥患者和鉑敏感患者中更常見(在ARIEL2研究中，這兩種情況分別為13%和2%)。

2020年12月，我們宣佈，Rubra達到了主要研究終點，即在主要療效人羣中顯著改善INPFS與化療相比，風險比為0.64(p=0.001)。接受魯卡帕利治療的有效人羣患者的中位PFS為7.4個月，而接受化療的患者中位PFS為5.7個月。此外，在ITT人羣中，Rucaparib組在PFS的主要終點方面比化療組有統計學意義，風險比為0.67(p=0.002)。接受魯卡帕利治療的ITT患者的中位PFS為7.4個月，而接受化療的患者中位PFS為5.7個月。不良反應與已知的Rubra和化療的安全性相一致。BRCA逆轉突變的患者佔參加研究的患者的7%，正如預期的那樣，這些患者的InvPFS結果顯示，Rubra療法的益處有限。總存活率的中期分析是研究中的次要終點，其中51%的事件發生在意向治療的人羣中。這項分析顯示，化療組有總體生存優勢的趨勢，但隨着化療的進展，按方案交叉到Rubra的高比率(64%)令人困惑。對ITT患者羣體的分析表明，在試驗的任何時候接受Rubra治療的患者與沒有接受治療的患者相比，都有獲得OS優勢的趨勢。ARIEL4研究結果於2021年3月在婦科腫瘤學會婦女癌症虛擬年會(SGO)上公佈。ARIEL4的完成是在美國和歐洲的上市後承諾，該試驗的臨牀研究報告已經提交給監管機構進行審查，以履行這一承諾。

前列腺癌

美國癌症協會(American Cancer Society)估計，2022年美國約有26.8萬名男性被診斷出患有前列腺癌，而GLOBOCAN癌症情況説明書估計，2020年歐洲約有47.3萬名男性被診斷出患有前列腺癌。對去勢有抵抗力的前列腺癌發生轉移的可能性很高。轉移性去勢耐藥前列腺癌(“mCRPC”)是一種不治之症，通常與預後不良有關。預計到2020年，美國將有大約4.3萬名男性被診斷出患有mCRPC。根據美國癌症協會(American Cancer Society)的數據，mCRPC的五年存活率約為30%。一些出版物已經報道了胚系或體細胞突變。BRCA1或BRCA2根據2017年發表在JCO Precision Oncology上的一篇文章，mCRPC中約有12%。這些分子標誌物可用於選擇接受PARP抑制劑治療的患者。

海王星(T裏亞爾的R烏卡帕爾i職業學士學位tATE Indicati在……上面S)前列腺癌計劃於2016年下半年啟動，目前包括兩項由Clovis贊助的研究。TRITON2和TRITON3的註冊均已完成。

TRITON2研究(NCT02952534)是一項針對患有mCRPC的男性患者進行的多中心第二階段單臂Rubra研究，納入了患有MCRPC的患者。BRCA其他同源重組修復基因的突變(包括種系和/或體細胞)或其他有害突變。TRITON2研究中的患者事先接受了至少一種雄激素受體(“AR”)導向治療和一種以前基於紫杉烷的化療，並對患者進行了有害胚系或體細胞突變的篩查。BRCA1, BRCA2或其他13個預先指定的同源重組(“HR”)基因之一。研究參與者根據基因突變的類型和疾病狀態被分成三組，分別由基因組測序和RECIST標準確定。每個隊列每天接受兩次600毫克的Rubra治療，並根據以下標準進行分組：a)在任何一種情況下發生突變BRCA1, BRCA2或者ATM基因，其腫瘤可以通過內臟和/或結節性疾病來測量；B)在以下兩種疾病中的突變BRCA1, BRCA2或ATM基因，其腫瘤不能用內臟和/或結節性疾病測量，或C)突變，與對PARP抑制的敏感性有關，無論是否有可測量的疾病。主要研究終點包括根據修改後的RECIST v.1.1/PCWG3標準確認的ORR和反應持續時間(“DOR”)，這些標準由BICR通過獨立評審對基線可測量疾病的患者進行評估，對基線無可測量疾病的患者進行PSA反應評估。次要終點包括總體存活率(“OS”)、臨牀受益率以及安全性和耐受性。

TRITON2的療效和安全性數據構成了2019年末提交給FDA的sNDA的基礎。SNDA數據集中的可評估患者羣體包括：62名RECIST可評估的患者BRCA(生殖系和/或體細胞)突變和可測量疾病(BICR)；115名患有BRCA(生殖系和/或體細胞)突變和可測量或不可測量的疾病；以及209名HRD陽性的mCRPC患者。通過BICR，RECIST可評估的患者羣體顯示44%的ORR(N=62；95%CI 31，57)。具有生殖系的患者的客觀應答率是相似的。BRCA與軀體BRCA突變。在數據截止點，中位DOR是不可評估的。此外，在對115名患有有害疾病的患者的分析中，觀察到55%的確認PSA應答率(95%可信區間45，64)。BRCA突變(生殖系和/或體細胞)和可測量或不可測量的疾病。

TRITON2評估了在參加研究的209名HRD陽性mCRPC患者中，每日兩次單藥治療Rubra 600毫克的安全性，包括115名BRCA-mCRPC突變。最常見的不良反應(大於或等於20%的患者；CTCAE 1-4級)發生在BRCA突變羣體(n=115)為乏力/乏力、噁心、貧血、ALT/AST升高、食慾下降、便祕、皮疹、血小板減少、嘔吐和腹瀉。最常見的實驗室異常(≥35%，CTCAE分級為1~4級)為ALT升高、白細胞減少、磷酸鹽減少、中性粒細胞絕對數減少、血紅蛋白減少、鹼性磷酸酶升高、肌酐升高、甘油三酯升高、淋巴細胞減少、血小板減少、鈉減少。

2020年5月，FDA批准Rubra用於治療與有害的BRCA突變(胚系和/或軀體)相關的mCRPC成年患者，這些患者之前曾接受雄激素受體導向治療和基於紫杉烷的化療，並被選擇接受FDA批准的伴隨診斷的治療。FDA根據TRITON2臨牀試驗的客觀應答率和反應持續時間加速批准了這一適應症。作為一種加速批准，該適應症的持續批准可能取決於驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。TRITON3臨牀試驗預計將作為Rubra在mCRPC批准的驗證性研究。基金會醫學的基於血液的診斷測試FoundationOne Liquid CDX於2020年8月獲得FDA批准，是一種輔助診斷方法，用於檢測有害的BRCA突變(種系和/或體細胞)，以選擇mCRPC患者接受Rubra治療。

TRITON3研究(NCT02975934)是對參加mCRPC的男性進行的第三階段比較研究BRCA突變型和ATM(包括生殖系和/或體細胞)患者，他們在AR靶向治療方面取得了進展，並且還沒有在去勢抵抗的環境中接受化療。TRITON3將在這些患者中將Rubra與醫生選擇的AR靶向治療或化療進行比較。這項研究計劃的主要終點是放射學PFS。TRITON3在2017年第一季度啟動，TRITON3的背線數據預計將在2022年第二季度發佈，這取決於議定書規定的PFS事件數量的發生。

腫瘤學臨牀試驗聯盟正在贊助3期Caspar研究(NCT04455750)，將苯扎魯胺和魯布拉卡聯合與單獨使用苯扎魯胺在mCRPC中進行比較。這項研究目前正在招生中

這項研究預計將在美國國家臨牀試驗網絡(NCTN)的全國範圍內招募約1,000名患者，目前是唯一一項評估PARP抑制劑和一種具有總體生存終點的新型抗雄激素藥物組合的研究。該聯盟是由國家癌症研究所贊助的NCTN的一部分。卡斯帕目前正在招收病人。

腫瘤不可知性研究

LODESTAR臨牀研究(NCT04171700)是一項第2階段研究，評估Rubra作為單一療法治療複發性實體腫瘤的患者，這些患者與同源重組修復(“HRR”)基因的有害突變有關，涉及多種腫瘤類型。主要隊列包括患有腫瘤突變的患者。BRCA1, BRCA2,PALB2、RAD51C、RAD51D以及一個探索性隊列，其中包括幾個額外基因的腫瘤突變患者。這項研究始於2019年末，基於正在進行的研究的初步結果，我們看到了令人鼓舞的證據表明，患有雙等位基因腫瘤突變的患者的活動情況令人鼓舞。BRCA或其他靶基因。重要的是，對於BRCA-突變的乳腺和胰腺以及某些其他類型的腫瘤，大多數腫瘤都有雙等位基因丟失。儘管在分子定義的患者子集中有這些令人鼓舞的數據，但我們已經確定，與我們的其他替代方案(包括開發FAP-2286)相比，在這一人羣中進行驗證性研究的預期時間並不代表進一步研究的足夠重要的機會。

Opdivo聯合試驗

我們與百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)正在進行的合作包括評估Rubra與百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)免疫療法Opdivo的結合^®(Nivolumab)在雅典娜3期研究中用於卵巢癌。

我們認為，臨牀前的理論基礎支持我們的PARP抑制劑Rubra與免疫檢查點抑制劑(如PD-1抑制劑Opdivo)聯合使用的潛力。BRCA1和BRCA2而其他HRD突變與腫瘤突變負擔增加有關，這可能會產生額外的腫瘤特異性抗原或“新表位”。腫瘤突變負擔的增加已被證明與免疫檢查點阻斷的益處增加相關。此外，由PARP抑制劑誘導的細胞死亡被認為是免疫原性的，並由於DNA片斷釋放到胞漿中而刺激了一條“刺狀”途徑。在小鼠研究中，Rucaparib和一種抗PD-1抗體顯示出抗腫瘤活性。BRCA1變異的卵巢腫瘤。Rucaparib與抗PD-L1或抗CTLA-4抗體的組合在臨牀前研究中同樣令人信服。

Clovis贊助的雅典娜3期研究正在評估Rubra和Opdivo的組合，2019年2月，Lucitanib與Opdivo組合被添加到臨牀協作中。

雅典娜是一項四臂一線維持治療研究(NCT03522246)，旨在評估Rubra和Opdivo、Rubra、Opdivo和安慰劑在大約1000名新診斷的III/IV期高級別卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者中的療效，這些患者已經完成了基於鉑的化療。主要目標是：第一，確定Rubra是否延長了PFS與安慰劑(Athena-mono)的對比；第二，確定Rubra和Opdivo的組合是否有效地延長了PFS與Rubra單一療法(Athena-como)的對比。雅典娜的這項研究始於2018年，並於2020年第二季度完成登記，以逐步遞減的方式評估Rubra的兩個關鍵結果：在人力資源開發人羣中，單一療法與安慰劑在一線維持環境中的對比，包括BRCA，以及在所有來者(意向治療)人羣中，以及後來在所有來者(意向治療)人羣中Rubra和Opdivo組合的任何潛在優勢。雅典娜是第一個在一項研究設計中評估PARP抑制劑作為單一療法並與抗PD-1聯合使用的一線開關維護研究。我們預計2022年第二季度在所有研究人羣中使用Rubra單一療法與安慰劑的結果，然後在2022年第四季度，在意向治療研究人羣中使用Rubra加Opdivo與Rubra的結果。兩個雅典娜讀數(雅典娜-MONO和雅典娜-COMBO)的時間取決於協議指定的PFS事件的發生。

1b/2lio-1期研究正在評估Lucitanib和Opdivo在婦科癌症中的聯合應用。來自非透明細胞卵巢癌擴展隊列的中期數據在2021年ASCO大會上公佈，初步療效數據不支持非透明細胞卵巢癌的進一步發展。剩下的三個隊列，包括非透明細胞子宮內膜癌、宮頸癌、透明細胞卵巢癌和子宮內膜癌，在每個隊列的第一階段都有足夠的反應，可以進入第二階段。來自宮頸隊列的數據已經被接受為2022年3月婦科腫瘤學會2022年年會的全體報告，代表了這一婦科癌症子集的令人鼓舞的數據。然而，考慮到相互競爭的優先順序，

包括FAP-2286的開發，我們已經決定目前不會繼續研究Lucitanib在婦科癌症中的進一步開發。

百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)贊助了Checkmate 9KD(NCT03338790)，這是一項mCRPC的第二階段三臂研究，評估Opdivo+Rubra、Opdivo+Docetaxel+強的鬆和Opdivo+enzalutamine，目的是確定這些組合如何影響客觀應答率和PSA應答率。這項研究於2017年第四季度啟動，完成了生物標誌物陰性或陽性疾病患者的招募，腫瘤組織樣本被用於確定生物標誌物的狀態。百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)在2021年期間的醫學會議上公佈了這項研究的數據，結果顯示，聯合用藥在化療前或化療後HR缺乏的mCRPC患者中顯示出臨牀療效，在存在明顯活動的患者中值得注意。BRCA突變。HR熟練型腫瘤患者的臨牀活動有限。聯合用藥的安全性與預期一樣，基於單個成分，沒有新的安全信號，而且需要更長時間的隨訪和潛在的比較研究，以更好地表徵在這一患者羣體中添加Rucaparib的Opdivo的臨牀益處。正在進行的生物標誌物分析將進一步探索化療後人羣中聯合治療受益的潛在預測因素。

百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)贊助的FRATION-GC(NCT02935634)是一項評估Opdivo與其他療法聯合治療進展期胃癌的2期多臂研究。除了其他組合外，該試驗還包括對Opdivo+Rubra、Yervoy+Rubra和Opdivo+Yervoy+Rubra的三聯體組合進行評估。雖然觀察到這些含有Rubra的組合具有安全和可耐受的安全性，但在這種免疫療法-幼稚的、經過大量預處理的患者羣體中並沒有顯示出有效性，因此，對這些組合在這一人羣中的胃食道癌患者的研究將於2022年完成。

配套診斷

美國食品和藥物管理局(FDA)批准的三種配套診斷測試已經商業化，可用於選擇癌症患者接受Rubra治療。

Foundation Medicine，Inc.(“Foundation”)銷售其實體腫瘤綜合配套診斷測試FoundationOne^®CDX(“F1CDx”)，一種基於測序的新一代體外診斷設備，用於檢測324個基因的替換、插入和缺失改變以及拷貝數改變(包括BRCA1/2)，選擇基因重排，以及基因組特徵，包括雜合性缺失、微衞星不穩定性和腫瘤突變負擔，使用腫瘤組織樣本。F1CDx被批准為選擇卵巢癌患者的輔助診斷工具BRCA1/2用於Rubra治療的突變。

2020年8月，基金會獲得了FoundationOne Liquid CDX的批准，這是一種基於下一代測序的定性體外診斷測試，分析了311個基因(包括BRCA1/2)利用從外周全血血漿中提取的循環無細胞DNA。一種液體CDX被批准為選擇mCRPC和卵巢癌患者的輔助診斷方法BRCA使用Rubra治療的1/2突變。

BRACAnalysis CDX^®，是一種基於血液的檢測方法，用於定性檢測和分類人類生殖系突變。BRCA1/2由Myriad Genetics實驗室公司商業化的基因BRACAnalysis CDX被批准為選擇卵巢癌患者的輔助診斷工具。BRCA1/2用於Rubra治療的突變。

FAP-2286與放射性核素治療發展計劃

FAP-2286是一種針對成纖維細胞激活蛋白(“FAP”)的研究性診斷和治療藥物。2019年9月，我們獲得了美國和全球對FAP-2286的使用權，不包括歐洲(包括俄羅斯、土耳其和以色列)，3B製藥公司保留了FAP-2286的發現者權利。除了我們在FAP-2286開發方面的合作外，我們還在與3BP合作進行一項發現計劃，該計劃旨在針對多達三個額外的、未披露的定向放射性核素治療目標，我們將獲得任何最終產品候選的全球權利。

專利申請正在審理中，該專利申請要求FAP-2286一般和具體(包括關於物質組成的權利要求)，如果發佈，有效期將在2040年。

成纖維細胞激活蛋白作為放射性藥物靶點的作用

FAP在癌症相關成纖維細胞(“CAF”)中高度表達，這種細胞存在於大多數癌症類型中，這使得它有可能成為一種廣泛的實體腫瘤的合適靶點。CAFs在許多癌症的腫瘤微環境中非常普遍，並且持續存在於腫瘤的所有惡性階段，從原發腫瘤到轉移。FAP在正常成纖維細胞上的表達有限，降低了在正常組織中發揮作用的可能性。

PTRT是腫瘤學中一種新興的藥物，它涉及系統地給藥少量的放射性發射物質(一種放射性核素)，這種物質與多肽結合在一起，用作靶向藥物。這種肽能夠識別並結合癌細胞或其微環境中的特定靶點，預期的結果是向腫瘤提供高劑量的輻射，同時由於其快速的全身清除而節省正常組織。具有不同發射特性的放射性核素，主要是β粒子或更強的α粒子，被用來向腫瘤相關目標傳遞細胞毒性輻射。為了使靶向放射性藥物安全有效，它必須迅速附着到癌細胞或靠近癌細胞，在腫瘤部位保留足夠的時間，使放射性核素對癌細胞具有活性，對非癌細胞的附着最小，然後迅速從體內清除。在大多數情況下，放射性核素可以通過核醫學成像技術進行可視化，以評估該製劑的特異性，支持一種精確的醫學方法來傳遞該製劑的治療形式。

針對FAP的小分子顯像劑的臨牀研究已經在多種癌症適應症中驗證了這一靶點，並支持PTRT的進一步評估。以FAP為靶點的放射性藥物至少有兩種潛在的抗腫瘤活性模式：輻射交叉，腫瘤細胞由於接近CAF而受到照射；CAF耗盡，擾亂腫瘤細胞和腫瘤間質之間的通訊。此外，在某些腫瘤類型中，如肉瘤和間皮瘤，FAP在腫瘤細胞本身也有表達，在這些腫瘤中，FAP靶向的放射性藥物可能具有直接的抗腫瘤作用。

此外，一個明顯的生物學基礎支持將靶向放射性核素治療與癌症治療相結合，包括PARP抑制劑和抗PD(L)-1藥物。雖然我們最初的開發重點將是FAP-2286的單一療法，但我們打算在臨牀前和臨牀上探索這些類型的聯合療法。

FAP-2286候選產品包括選擇性地與FAP結合的肽，以及可將放射性醫用同位素連接到其上用作顯像劑或治療劑的連接物和位點。我們的初步發展計劃包括使用鎵-68(⁶⁸Ga)作為顯像劑和~(177)Le(¹⁷⁷魯)作為一種治療劑。

人蔘皂甙抗腫瘤作用的實驗研究¹⁷⁷LU-FAP-2286已經在表達FAP的腫瘤模型中進行了臨牀前評估。在2020年ESMO虛擬大會上提交的數據表明，單劑IV劑量的¹⁷⁷在兩種不同的小鼠移植模型中，Lu-FAP-2286對腫瘤生長有顯著的抑制作用：(1)穩定轉染人FAP的HEK293細胞(HEK-FAP)；(2)表達內源性FAP的Sarc4809肉瘤患者來源的異種移植模型。

評估FAP在各種實體腫瘤類型中表達的非臨牀數據在2021年10月的AACR-NCI-EORTC會議上公佈。FAP在胰腺導管腺癌、原發不明癌、涎腺、間皮瘤、結腸癌、膀胱癌、肉瘤、鱗狀非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌等多種適應症中均有高表達。在這些腫瘤類型中，FAP在原發和轉移腫瘤標本中均有高表達，且與腫瘤分期或分級無關。分析還表明，在大多數腫瘤類型中，FAP的表達主要定位於腫瘤細胞周圍的腫瘤相關成纖維細胞(CAF)，並整合到腫瘤微環境中。此外，在間葉性癌(包括肉瘤和間皮瘤)中，除了CAF外，腫瘤細胞中也有表達。這些數據支持在Lumiere計劃的第二階段擴展隊列中對多種腫瘤類型進行FAP-2286的研究。在2022年期間的核醫學會議上，預計會有更多的非臨牀報告和臨牀數據的初步報告。

FAP-2286報告的首例臨牀經驗，命名為患者使用

如果在命名患者或類似計劃下沒有其他合適的選擇，德國和某些其他國家的醫生可能會用實驗藥物治療患有危及生命的疾病或導致嚴重殘疾的疾病的患者。醫生可以開始治療特定的病人，直到有了商業產品。

並鼓勵患者在可能的情況下參加臨牀試驗。指定的患者計劃不是臨牀試驗，治療醫生單獨負責並獨立做出所有決定，包括劑量以及療效和安全性的評估，藥物贊助商在決策中沒有任何作用。

2019年12月，Richard P.Baum教授在德國巴德貝爾卡舉行的國際精密腫瘤學基金會研討會上報告了他在11名患者中使用FAP-2286的初步獨立臨牀經驗。在鮑姆教授的診所，FAP-2286與⁶⁸用PET/CT掃描腫瘤顯像劑GA，用~(177)Te作治療劑。這些數據發表在2021年的“核醫學雜誌”(Journal Of Nuclear Medicine)上。

正如德國早期命名的患者用途所表明的那樣，學術界已經對探索FAP作為成像和治療靶點的潛力產生了濃厚的興趣。

我們的FAP-2286臨牀開發計劃

我們在2020年12月提交了FAP-2286的兩個IND，用作成像和治療藥物，以支持一項初步的1/2期研究，以確定FAP-2286作為一種治療劑的劑量、時間表和耐受性，作為全球開發計劃的一部分，FAP-2286計劃在多種腫瘤類型中擴大隊列。FDA批准了這兩種IND，我們在2021年6月啟動了Lumiere第一階段臨牀研究。Lumiere是一項1/2期的鈈-177研究(¹⁷⁷LU)標記的FAP-2286(¹⁷⁷LU-FAP-2286)，並正在評估該化合物在晚期實體腫瘤患者中的應用。FAP-2286鎵-68(⁶⁸Ga)標記FAP-2286(⁶⁸GA-FAP-2286)將用於確定FAP陽性腫瘤患者是否適合在本研究中進行治療。

目前正在進行的Lumiere研究的第一階段部分，目前正在進行第二劑量隊列的登記，正在評估¹⁷⁷Lu-FAP-2286，並將確定對FAP陽性腫瘤患者推薦的研究治療藥物的第二階段劑量和方案⁶⁸GA-FAP-2286。一旦確定了第二階段的劑量，計劃在多種腫瘤類型中進行第二階段的擴展隊列，預計將在2022年下半年啟動。

在2期發展中識別要探索的腫瘤類型是我們相當關注的一個焦點，因為在多種腫瘤類型中觀察到高水平的FAP表達，使得在這樣的擴展隊列中選擇有限數量的腫瘤類型具有挑戰性。我們相信，我們將有機會在一項單方案泛腫瘤研究中評估至少七種腫瘤類型，在每一種腫瘤類型中都有預先確定的停止和加速登記標準。我們相信FAP-2286為我們提供了在多種腫瘤類型中尋求加速批准的潛力。

在2022年期間，我們還期待正在進行的Lumiere研究的第一階段數據首次在核醫學重點會議上公佈，以及啟動我們的聯合研究計劃，以探索FAP-2286與其他腫瘤學化合物的結合。此外，我們預計可能會有FAP-2286的IND申請，該文件與阿爾法發射放射性核素Actdium-225(²²⁵AC)在2023年作為一種獨特的PTRT治療。

除了我們正在進行和計劃中的研究外，加州大學舊金山分校還贊助了兩項獨立的、由研究人員發起的、僅限成像的研究，⁶⁸GA標記FAP-2286。第一項研究，NCT04621435調查了⁶⁸GA-FAP-2286檢測實體瘤轉移癌第二項研究，NCT05180162，評估了⁶⁸GA-FAP-2286用於確定肝、心和肺纖維化背景下的病理性纖維化。這兩項研究目前都在進行中。

臨牀前評估

在我們正在進行的Lumiere研究中，我們將重點放在FAP-2286單一療法的臨牀開發上，而在臨牀前，我們正在評估一些FAP-2286藥物的組合。癌症發現和免疫學雜誌據報道，非臨牀研究表明，表達FAP的CAF具有很強的免疫抑制活性，可以促進腫瘤的發展分子癌，可增強對PD-1/PD-L1阻斷等基於免疫的治療的抵抗力。我們目前正在評估FAP-2286和PD-1單克隆抗體在同基因小鼠腫瘤模型中的療效和作用機制。

此外，還出版了一些出版物，包括科學報道，分子癌症治療和藥理學前沿，報告靶向放射治療與PARP抑制劑相結合的非臨牀支持

增強功效。放射療法是通過放射性輻射造成DNA損傷而起作用的，如果這種損傷得不到修復，細胞最終會死亡。這些非臨牀研究還報道，抑制PARP與多種TRT藥物聯合使用可能會增強療效。基於此，我們目前正在對FAP-2286與我們的PARP抑制劑Rubra在腫瘤模型中的聯合進行臨牀前評估。

最後，科學報告、臨牀腫瘤學以及歐洲核醫學和分子成像雜誌已經公佈的數據顯示，已知輻射與一些目前被批准為特定癌症適應症的標準治療藥物有協同作用。例如,核醫學與生物學報道稱，吉西他濱作為胰腺癌和其他癌症的一線化療藥物，是一種眾所周知的放射增敏劑，可能與FAP-2286聯合使用。我們目前正在對已批准的腫瘤藥物結合放射進行高通量篩選，以確定FAP-2286開發的更多潛在組合。

Lucitanib-一種VEGFR、PDGFR和FGFR抑制劑

Lucitanib是一種研究、口服、有效的血管生成抑制劑，可抑制血管內皮生長因子受體1-3(“VEGFR1-3”)、血小板衍生生長因子受體α和β(“PDGFFRα/β”)以及成纖維細胞生長因子受體1-3(“FGFR1-3”)。

Lucitanib的物質成分專利將在美國和歐洲分別於2030年和2028年到期，專利期限最長可延長5年。我們擁有Lucitanib的全球(不包括中國)開發權和商業化權利。

血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子和成纖維細胞生長因子：酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤中的作用

血管內皮生長因子是一個相關的細胞外蛋白家族，正常情況下調節人類的血管和淋巴管發育。它們通過結合和激活VEGF受體發揮作用，VEGF受體是一種細胞表面蛋白，將生長信號傳遞給參與新血管發育的特定細胞。某些血管內皮生長因子通過刺激新血管的形成來促進多發性實體腫瘤的生長，從而滋養腫瘤並使其生長和轉移。腫瘤會產生過量的血管內皮生長因子。這會導致VEGFR信號過多，並在腫瘤內形成新的血管。誘導血管生成的VEGF配體通常存在於各種癌症適應症中，包括一種名為腎細胞癌的腎癌，一種名為肝細胞癌的肝癌，胃癌，頭頸癌和其他實體腫瘤。

血小板衍生生長因子家族由五種不同形式的血小板衍生生長因子配體組成，它們通過兩種不同的受體(PDGF受體、α/？)與細胞反應結合並激活細胞反應。在腫瘤中，PDGF信號在促進細胞增殖、侵襲、遷移和血管生成的腫瘤發生發展的多個方面發揮着不同的作用。編碼PDGFRα受體的基因擴增和/或突變在多種癌症中都能觀察到，包括肺癌、一種被稱為膠質母細胞瘤的侵襲性腦癌和一種被稱為胃腸道間質瘤的胃腸道癌症。PDGFRα基因的擴增導致腫瘤細胞表面PDGFFRα蛋白的過度生產或過度表達。腫瘤細胞表面PDGFRα的過度表達導致受體信號增強，從而刺激某些類型的腫瘤細胞失控增殖。

FGFs是一個相關的細胞外蛋白家族，通常調節人類細胞的增殖和存活。FGF家族由22個配體組成，通過與4個FGFR(FGFR1-4)結合對細胞產生生理效應。與PDGF家族一樣，一些腫瘤表現出FGF/FGFR基因的擴增/突變，導致FGFR信號通路的持續激活，導致細胞分裂失控。包括FGFR1基因擴增和含有幾個FGF配體的染色體11q區域擴增的FGF異常發生率相對較高的腫瘤包括乳腺癌和肺癌。此外，在肉瘤、卵巢癌、肺腺癌、膀胱癌、結直腸癌和子宮內膜癌等多種癌症適應症中也可觀察到FGFR基因的擴增/突變。

作為血管內皮生長因子受體1-3、血管內皮生長因子受體α/§和血管生長因子受體1-3的抑制劑，考慮到這些受體激酶在腫瘤進展和轉移形成中的作用，Lucitanib具有在分子標記確定的目標患者羣體中靶向三個相關的促血管生成生長因子的潛在好處。早期研究的數據表明，Lucitanib對VEGF的抑制可能是其活性的主要驅動力，臨牀前和臨牀數據都為Lucitanib與其他藥物聯合應用的進一步開發提供了科學依據。

靶向血管生成和免疫檢查點通路可能對抗腫瘤活性有協同作用。根據臨牀腫瘤學自然評論(Fukumura 2018)，血管生成已被證明在腫瘤微環境中具有免疫抑制作用，抑制了抗腫瘤免疫反應。血管生成的免疫作用包括調節T細胞向腫瘤的浸潤、抑制樹突狀細胞成熟、調節細胞粘附分子和免疫細胞羣。小分子RTK抑制劑或單克隆抗體抑制血管生成可能逆轉免疫抑制。這些數據提示，PD-(L)1抑制劑的臨牀活性可能通過盧西塔尼抑制血管生成而增強。Clovis對多種同基因腫瘤模型的臨牀前研究表明，Lucitanib與PD-1抑制劑聯合使用可提供優異的活性。多期1-3期研究正在研究血管生成和PD-(L)1抑制劑在不同適應症中的結合。

Lucitanib抑制與Lenvima(Lenvatinib)相同的三個途徑，Lenvima(Lenvatinib)與PD-1抑制劑Keytruda(Pembrolizumab)聯合使用顯示出令人鼓舞的結果，這種組合已被FDA批准加速治療某些形式的子宮內膜癌。如上所述，再加上Lucitanib與PD(L)-1抑制劑聯合使用的臨牀前數據，代表了開發Lucitanib與PD(L)-1抑制劑聯合使用的科學依據，2019年2月，Lucitanib加入了我們與百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的臨牀合作，評估與Opdivo的聯合應用。

LIO-1是一項開放標籤的1b/2期研究(NCT04042116)，目的是將Lucitanib聯合Opdivo用於晚期婦科癌症和其他實體腫瘤，以確定Lucitanib聯合Opdivo治療晚期實體腫瘤(1b期)患者的推薦劑量；然後評估Lucitanib和Opdivo對晚期婦科實體腫瘤(第2期)患者(包括卵巢癌、子宮內膜癌和宮頸癌)的安全性和有效性。根據RECIST V1.1，研究者評估的LiO-1研究的主要療效終點是ORR。

來自非透明細胞卵巢癌擴展隊列的中期數據在2021年ASCO大會上公佈，初步療效數據不支持非透明細胞卵巢癌的進一步發展。剩下的三個隊列，包括非透明細胞子宮內膜癌、宮頸癌、透明細胞卵巢癌和子宮內膜癌，在每個隊列的第一階段都有足夠的反應，可以進入第二階段。來自宮頸隊列的數據已經被接受為2022年3月婦科腫瘤學會2022年年會的全體報告，代表了這一婦科癌症子集的令人鼓舞的數據。然而，考慮到相互競爭的優先事項，包括FAP-2286的開發，我們已經決定，目前我們不會繼續研究Lucitanib在婦科癌症中的進一步開發。

競爭

新藥的開發和商業化競爭激烈，我們面臨着來自世界各地主要製藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構的競爭。我們的競爭對手可能會開發或銷售比我們已經或將要商業化的任何產品或新技術更有效、更安全或成本更低的產品或新技術，或者可能比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准。

醫藥產品的收購或許可也非常激烈。更成熟的公司已經承認了許可或收購產品的戰略，它們可能比我們更具競爭優勢，其他採取類似或不同產品收購方式的新興公司也是如此。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員以及建立臨牀試驗地點和招募臨牀試驗患者方面與我們競爭。

製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。競爭可能會進一步加劇，因為在技術的商業適用性方面取得了進展，在這些領域的投資獲得了更多的資本。我們的成功將在一定程度上基於我們建立和積極管理藥物組合的能力，這些藥物組合可以滿足未得到滿足的醫療需求，並在患者治療中創造價值。

魯布拉卡大賽

林帕爾扎^®/olaparib(阿斯利康英國有限公司)是第一個上市的PARP抑制劑，並已在以下適應症中在美國獲得批准：

●

對患有有害或疑似有害生殖系或軀體疾病的成年患者進行維持治療BRCA-突變(“gBRCAm”或“sBRCAm”)晚期卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，對一線鉑類化療完全或部分有效；

●

與貝伐單抗聯合用於成人晚期上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者的維持治療，這些患者對以鉑為基礎的一線化療完全或部分有效，其癌症與HRD陽性狀態相關，其定義如下：

o

有害的或疑似有害的BRCA突變，和/或

o

基因組不穩定；

●

用於治療已接受過三種或三種以上化療的惡性或疑似有害gBRCAm晚期卵巢癌的成年患者；

●

用於成人複發性上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的維持治療，這些患者對鉑類藥物化療完全或部分有效；

●

對於患有有害或疑似有害的gBRCAm的成人患者，人表皮生長因子受體2(“HER2”)陰性的轉移性乳腺癌在新輔助、輔助或轉移環境下接受化療；

●

維持治療患有有害或懷疑有害的gBRCAm轉移性胰腺癌的成年病人，而該病人接受以鉑為基礎的一線化療方案至少16周後，病情仍未進展；以及

●

用於治療患有有害或疑似有害胚系或體細胞同源重組修復(“HRR”)基因突變的mCRPC的成年患者，這些患者在使用苯扎魯胺或阿比特龍治療後出現進展。

Lynparza在歐洲被批准為治療以下疾病的單一療法：

●

成人晚期(FIGOⅢ、Ⅳ期)患者的維持治療BRCA1/2-突變(生殖系和/或軀體)高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，在完成一線鉑類化療後有反應(完全或部分)；

●

對對鉑敏感的複發性高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者進行維持治療，這些患者對鉑類化療有反應(完全或部分)；

●

成人患者的生殖系治療BRCA1/2-突變，HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌。患者之前應該在(NEO)中接受蒽環類藥物和紫杉烷類藥物的治療。佐劑或轉移環境，除非患者不適合這些治療。激素受體陽性的乳腺癌患者也應該在之前的內分泌治療中或之後進展，或者被認為不適合內分泌治療；

●

用於成人生殖系患者的維持治療BRCA1/2-患有胰腺轉移性腺癌的突變，並且在一線化療方案內接受至少16周的鉑治療後仍未進展；以及

●

用於治療抗去勢轉移性前列腺癌和BRCA1/2-突變(胚系和/或體細胞)，在之前的治療(包括一種新的激素製劑)後取得進展。

Lynparza在歐洲被批准與貝伐單抗聯合用於：

●

晚期(FIGO期III和IV期)高級別上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌成人患者的維持治療，這些患者在一線鉑類化療聯合貝伐單抗治療後有反應(完全或部分)，其癌症與同源重組缺陷HRD陽性狀態相關BRCA1/2突變和/或基因組不穩定；

阿斯利康公司和默克公司在全球腫瘤學方面進行了戰略合作，共同開發並共同商業化治療多種癌症的Lynparza。Lynparza正在接受單獨和與其他藥物聯合進行的研究，涉及幾種腫瘤類型的多個適應症。聯合使用奧拉帕利和其他藥物的多項卵巢癌試驗預計在未來12-24個月內在一線設置(Duo-O，ENGOT-OV43)和二線設置(MEDIOLA)中讀出數據。2022年2月，奧拉帕利布+阿比特龍治療一線mCRPC的3期mCRPC試驗的陽性數據被提交給了Gu ASCO會議。與其他藥物聯合使用奧拉帕利的數據讀數預計也將在未來12-24個月內在mCRPC上公佈(KEYLYNK-010)。新的奧拉帕利數據可能會削弱Rubra在卵巢癌和前列腺間隙中的相對價值。

澤居拉^®/niraparib(葛蘭素史克)是第一個被批准在週期性環境下進行維護的PARP抑制劑，並在美國獲得批准，具有以下適應症：

●

用於成人晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療，這些患者對一線鉑類化療完全或部分有效；

●

維持治療對鉑類化療完全或部分有反應的複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌；以及

●

用於治療患有晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者，這些患者之前曾接受過三種或三種以上化療方案的治療，並且其癌症與HRD陽性狀態相關，其定義如下：

o

有害的或疑似有害的BRCA突變，或

o

這些患者基因組不穩定，在最後一次鉑類化療有效後6個多月出現進展。

Zejula在歐洲獲得批准：

●

作為對鉑敏感的複發性高級別漿液性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者的維持治療的單一療法，這些患者對以鉑為基礎的化療(完全或部分)有反應；以及

●

作為維持治療晚期上皮(FIGO III和IV期)高級別卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的單一療法，這些患者在完成一線鉑類化療後有反應(完全或部分)。

Zejula在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌的其他臨牀研究正在進行中或計劃中。楊森製藥公司擁有專門為世界各地前列腺癌患者(日本除外)開發和商業化niraparib的許可權。在未來12-24個月內，尼拉帕利布聯合其他藥物進行的多項卵巢癌試驗預計將在一線(第一)和第二線(Moonstone)環境中讀出。來自mCRPC震級試驗的積極數據於2022年2月在顧ASCO會議上公佈。有關niraparib的新數據可能會損害Rubra在卵巢和前列腺空間的相對價值。

Talzenna™/talazoparib(輝瑞)在美國和歐盟被批准用於治療具有有害或疑似有害生殖系的成年患者BRCA-突變(GBRCAm)HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌。在TALAPRO-2和TALAPRO-3試驗中，他唑帕利還分別在苯扎魯胺加他唑帕利與安慰劑治療新的mCRPC或HRD相關的mCSPC患者的第三階段試驗中接受評估。

有幾種PARP抑制劑在臨牀開發中，包括艾伯維公司公司的維利帕利和ABT-767，以及百濟神州公司的帕米帕利。雖然大多數PARP抑制劑的開發都集中在卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌上，但更多的努力也針對膀胱癌、肺癌和胰腺癌。

在PARP類之外，Avastin^®/bevacizumab在美國被批准用於卵巢癌的以下適應症：

●

卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌聯合卡鉑和紫杉醇，然後阿瓦斯丁作為單一藥物，用於初次手術切除後的III或IV期疾病；

●

卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌聯合紫杉醇、聚乙二醇脂質體阿黴素或拓撲替康治療不超過2次化療方案的鉑耐藥復發疾病；

●

上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌聯合卡鉑和紫杉醇或卡鉑和吉西他濱，然後阿瓦斯丁作為單一藥物治療鉑敏感型復發疾病。

此外，阿瓦斯丁^®/bevacizumab在歐盟被批准用於卵巢癌的以下適應症：

●

聯合卡鉑和紫杉醇一線治療晚期(國際婦產科聯合會(FIGO)III B、III C和IV期)上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌；

●

聯合卡鉑和吉西他濱，或聯合卡鉑和紫杉醇，用於治療對鉑敏感的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌首次復發的成人患者，這些患者以前沒有接受貝伐單抗或其他血管內皮生長因子抑制劑或血管內皮生長因子受體靶向藥物的治療；以及

●

與紫杉醇、拓撲替康或聚乙二醇化脂質體阿黴素聯合用於治療對鉑耐藥的複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者，這些患者以前接受過不超過兩種化療方案，並且沒有接受過貝伐單抗或其他VEGF抑制劑或VEGF受體靶向藥物的治療。

其他被批准用於晚期卵巢癌的類外藥物包括化療藥物(例如，基於鉑的對聯療法、鉑單一療法、非鉑化療等)、多西他濱(Doxil)、多西他濱(Doxil)^®(Janssen Biotech，Inc.)和Hycamtin^®(諾華製藥公司)。在臨牀開發中，還有更多的類外藥物可能會對Rubra構成未來的競爭威脅，包括單獨使用或與其他藥物聯合使用多種PD-1抑制劑。

FAP-2286大賽

截至2022年1月，生物製藥行業中至少有24家公司正在開發至少64種針對FAP的治療劑或顯像劑，包括PTRT、非肽基放射性核素療法、肽靶向放射性核素顯像劑、抗體藥物結合療法和其他FAP靶向療法。在這64種藥物中，至少有14種正在開發為FAP靶向放射性核素療法。貝塔發射器¹⁷⁷Lu是用於治療目的的主要放射性同位素；然而，α發射體(例如，²²⁵(AC)也在接受調查。

正在開發FAP靶向放射性核素療法的公司有諾華公司、Point Biophma公司、Precision分子公司和Philogen S.p.A.公司。正在開發用於成像應用的FAP靶向放射性核素的公司有Sofie Biosciences公司、Lantheus公司和Noria Treeutics公司。公司還在開發FAP靶向療法，這種療法不會對實體腫瘤產生輻射。這些公司包括Avacta生命科學有限公司、分子夥伴公司、AG公司、安進公司、羅氏公司、Psioxus治療公司、BioXcel治療公司、Oncomatryx Biophma公司、Umoja Biophma公司和Evotec公司。

此外，公司正在開發針對FAP以外的配體的放射性核素療法；這些療法也可能與FAP-2286競爭，特別是如果它們尋求治療Clovis腫瘤學感興趣的同一種腫瘤類型的話。

對於我們感興趣的實體腫瘤的治療，被批准的、可廣泛獲得的或已建立的護理標準的藥物也可能是對FAP-2286的競爭威脅。

開發FAP靶向放射性核素療法或顯像劑的公司

●	2021年3月，索菲生物科學公司授予諾華公司在全球獨家開發和商業化針對FAP的治療應用的權利，該資產庫被稱為“FAPI系列”，包括FAPI-46和FAPI-74。此外，該協議還包括諾華公司為這些資產開發成像應用程序的共同獨家權利。截至2022年1月，諾華和蘇菲生物科學公司都沒有披露他們用於治療應用的FAPI系列的臨牀開發計劃。

●

Point Biophma Global Inc.正在開發PNT6555，這是一種基於D-Ala-boroPro的以放射性配體為目標的FAP。Point Biophma公司已經披露，它打算在多種腫瘤類型中開發PNT6555，並將於2022年開始進行一期臨牀研究。PNT6555正在與一個阿爾法發射器(²²⁵交流)和Beta發射器(¹⁷⁷魯平)。此外，Point Biophma公司正在支持PNT2004計劃，該計劃正在開發其他FAP靶向藥物。Point Biophma公司還與Avacta公司簽訂了一項獨家許可協議，利用其技術(Precision)開發一系列FAP激活的放射性藥物，包括作為FAP底物的阿黴素前體藥物。

●	精密分子公司正在開發用於治療應用的PMI31和用於成像應用的PMI07。

●	Philogen S.p.A.正在開發OncoFAP，這是一種小分子配體，具有不可切割的間隔基和DOTAGA螯合劑，可連接到包括放射性核素在內的各種有效載荷上。OncoFAP-68Ga已被用於診斷患有晚期實體腫瘤的癌症患者。

●	蘭修斯/諾裏亞治療公司於2021年3月從諾裏亞治療公司獲得了開發、製造和商業化NTI-1309的全球獨家權利。NTI-1309是一種針對FAP的成像劑。2021年6月，拜耳收購了諾裏亞治療公司。

除了正在開發以FAP為目標的代理的公司外，大學和研究機構正在生成數據，這些數據可能會為以FAP為目標的代理的未來發展計劃提供信息。這些機構和大學包括全印度醫學科學研究所(正在開發小分子FAP抑制劑，包括DOTA.SA.FAPi和DOTAGA(SA.FAPi)2)，北京大學(開發了TEFAPI-06和TEFAPI-07，這兩種都是白蛋白結合物靶向FAP的小分子抑制劑)，普渡大學(開發了FAPI-DOTA，一種針對FAP的PI3K抑制劑，FL-L1-TubBH和其他FAP配體顯像劑明尼蘇達大學(研製出B12IgG單克隆抗體)和拉德布大學醫學中心奈梅亨(研製出28H1)。

開發非FAP靶向放射性核素療法或顯像劑的公司

Endocyte/諾華-2017年9月，Endocyte，Inc.授權開發和商業化靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)的藥物，包括候選藥物177Lu-PSMA-617。2018年4月，Endocyte啟動了VISION，這是一項隨機、開放標籤的3期試驗，評估了177Lu-PSMA-617在研究人員選擇的治療標準下與對照組中最佳治療標準治療晚期前列腺癌的療效和安全性。2018年12月，諾華公司收購了Endocyte，2021年3月，諾華公司宣佈3期VISION試驗(NCT03511664)滿足了兩個主要終點，包括總體存活率和放射學進展無進展存活率。這些數據隨後發表在“新英格蘭醫學雜誌”(New England Journal Of Medicine)上。

2021年9月，FDA批准對mCRPC患者優先審查177Lu-PSMA-617(處方藥使用費法案日期預計在2022年上半年)。如果獲得批准，177Lu-PSMA-617有可能改善FDA確定的嚴重疾病的治療、診斷或預防。諾華公司還將利用歐洲第三階段VISION試驗的結果尋求177Lu-PSMA-617的營銷授權。

此外，其他非FAP靶向放射性核素療法正處於臨牀開發的早期階段，包括但不限於FPI-2059(Fusion PharmPharmticals)、FPI-2059(以前稱為IPN-1087和3BP-227)靶向神經降壓素受體1。此外，拜耳正在開發三種化合物，包括BAY2287411(靶標mesothelin)、BAY2701439(靶標HER2)和BAY2315497

開發其他與放射性核素無關的FAP靶向療法的公司

除了尋求將放射性核素輸送到人體的FAP靶向製劑外，還在開發其他與放射性核素無關的FAP靶向製劑。

AVACTA生命科學有限公司有兩個治療平臺(PRECTION和TMAC，“腫瘤微環境激活藥物結合物”的縮寫)，正被用於靶向FAP和其他配體。精確平臺可用於產生在循環中不活躍的化療藥物的前藥形式。TMAC平臺正被用於設計活性藥物結合物，以幫助將化療毒素集中輸送到腫瘤微環境。

AVA6000是一種使用Precision平臺的FAP激活的阿黴素前體藥物。在腫瘤微環境中，AVA6000與FAP結合並被FAP切割，從而將活性阿黴素輸送到腫瘤。至少一項臨牀試驗(NCT04969835)正在評估AVA6000在實體腫瘤中的安全性、藥代動力學和療效。

分子夥伴公司與安進公司合作，正在開發MP0310(也稱為AMG506)，這是一種針對DARPin的多特異性FAP x 4-1BB^®毒品候選人。MP0310(AMG 506)被設計用來激活腫瘤中的免疫細胞，而不是身體其他部位的免疫細胞。MP0310(AMG 506)正在進行至少一項針對晚期實體腫瘤患者的臨牀試驗(NCT04049903)的研究。

此外，分子夥伴公司正在開發MP0317，這是一種針對FAP和CD40的DARPin候選藥物。MP0317正在至少一項臨牀試驗中接受研究(NCT05098405)在晚期實體瘤患者中。分子夥伴公司透露，這項臨牀試驗的結果將在2022年下半年公佈。

2021年12月，分子合作伙伴公司披露，它正在與諾華公司合作，開發一種針對特定腫瘤相關抗原的DARPin偶聯放射配基療法。諾華公司將負責放射性配體療法的臨牀開發和商業化。

羅氏正在開發幾種針對FAP的藥物，包括RO7122290(也稱為RG7827)和RO7300490(也稱為RG6189)。RG7827是一種與4-1BB配體相連的針對FAP的雙特異性單克隆抗體。RG6189也是一種與CD40相似的針對FAP的雙特異性單克隆抗體。

RO7122290/RG7827的兩項臨牀試驗包括一項1b期試驗(NCT04826003)，該試驗正在研究RO7122290在接受obinutuzumab預處理後在CEACAM5高表達的轉移性、微衞星穩定的結直腸癌患者中聯合使用ciBisatamab的情況，以及一項1b/2期傘形試驗(NCT03869190)，該試驗研究單藥RG7827和RG7827與阿替唑單抗聯合治療患者的效果。

在一期1期試驗(NCT04857138)中，RO7300490作為單一藥物或與阿替唑單抗聯合應用於實體瘤患者，正在評估其安全性、藥代動力學和抗腫瘤活性。

儘管羅氏正在開發另外兩種針對FAP的藥物(RG7461/RO6874281和RG7386/RO6874813)，但羅氏宣佈已經停止了這兩種藥物的開發。

Psioxus治療公司正在開發一種溶瘤腺病毒載體(NG-641)，旨在將基因輸送到腫瘤細胞，產生針對腫瘤相關間質成纖維細胞的蛋白。NG-641病毒編碼FAP靶向雙特異性T細胞激活因子(FAP-TAC)、趨化因子CXCL9和CXCL10以及幹擾素α的基因。截至2022年1月，ClinicalTrials.gov上列出了三項NG-641臨牀試驗。

BioXcel治療公司正在開發talobstat(BXCL701)，這是一種旨在抑制二肽基肽酶(DPP)8/9並通過靶向FAP阻止免疫逃避的分子。截至2022年1月，ClinicalTrials.gov上列出了12項他博斯特(BXCL701)的臨牀試驗。

Oncomatryx Biophma SL正在開發OMTX705，這是一種與細胞溶素相連的抗FAP抗體藥物結合物。體內實驗表明，OMTX705與吉西他濱和/或紫杉醇聯合應用時，腫瘤生長抑制率達100%，腫瘤消退。截至2022年1月13日，ClinicalTrials.gov上沒有OMTX705的臨牀試驗。

Umoja Biophma正在開發針對FAP的UB-TT500。TT500使用Umoja Biophma的“TumorTags”技術。TumorTag可以將分子與癌細胞結合，並將它們“標記”為CAR-T細胞的靶標。

Evotec正在開發一種小分子FAP抑制劑；然而，Evotec尋求將其技術授權給合作伙伴。

Lucitanib競賽

在婦科癌症(主要是子宮內膜和宮頸)中，Lucitanib面臨的競爭威脅包括其他激酶抑制劑和檢查點抑制劑。

衞材和默克已經建立了戰略合作，在全球範圍內共同開發和共同商業化Lenvima(Lenvatinib)，這是一種激酶抑制劑，包括子宮內膜癌。LENVIMA目前處於第三階段，與培溴利珠單抗聯合用於晚期或復發子宮內膜癌的一線治療(LEAP-001)。LENVIMA目前被批准用於治療非微衞星不穩定-高或錯配修復缺陷的晚期子宮內膜癌患者，這些患者在之前的系統治療後病情惡化，不適合進行根治性手術或放射治療。

在宮頸癌方面，最近幾種藥物和組合的批准改變了這種癌症的治療格局。在一線轉移環境中，培溴利珠單抗聯合化療和貝伐單抗獲得批准，與化療和貝伐單抗相比具有顯着的生存優勢。SeaGen還獲得了FDA的批准，用於宮頸癌復發轉移環境中的tisotomab vedotin(ADC靶向組織因子)，Regeneron的cymplimab(PD-1抑制劑)也已被FDA接受優先審查，並於2022年1月做出決定。

許可協議

輝瑞。

2011年6月，我們與輝瑞公司(Pfizer，Inc.)簽訂了一項許可協議，以獲得Rubra的全球獨家開發和商業化權利。排他性權利是排他性的，即使對輝瑞也是如此，並且包括授予再許可的權利。根據許可協議的條款，我們向輝瑞支付了700萬美元的預付款，並要求我們向輝瑞支付額外的款項，以實現許可協議要求的某些開發、監管和銷售里程碑以及銷售特許權使用費。在FDA批准Rubra之前，我們支付了140萬美元的里程碑式付款，這筆款項被確認為收購的正在進行的研發費用。

從2016年到2020年，我們向輝瑞支付了總計8250萬美元的里程碑式付款，這筆付款與FDA和歐盟委員會(European Commission)對Rubra的批准有關。這些里程碑式的付款被確認為無形資產，並在魯布拉卡的估計剩餘使用壽命內攤銷。

根據許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化魯布拉卡，我們對魯布拉卡的所有正在進行的開發和商業化成本負責。如果達到了特定的臨牀研究目標和監管申報、接受和批准，我們需要向輝瑞支付監管里程碑款項，總額高達800萬美元。此外，如果Rubra的特定年度銷售目標得以實現，我們有義務向輝瑞支付銷售里程碑款項，這些目標涉及2.5億美元或更高的年度銷售目標，總計可能達到1.7億美元的里程碑付款總額，並按淨銷售額的青少年中期百分比分級支付特許權使用費，根據我們需要從第三方獲得任何權利才能將Rubra商業化，我們有義務向輝瑞支付特許權使用費抵消的標準條款。

除非我們選擇提前終止許可協議，否則與輝瑞的許可協議將一直有效，直到我們對輝瑞的所有特許權使用費和再許可收入義務到期為止，這是根據產品和國家/地區的情況確定的。如果我們未能履行協議規定的義務，並且不能在規定的時間內糾正此類失敗，輝瑞可以終止協議，導致我們失去對Rubra的權利，並有義務向輝瑞轉讓或許可我們在Rubra擁有的任何知識產權或其他權利，包括我們對Rubra的監管備案、監管批准、專利和商標。

阿斯利康英國有限公司

於二零一二年四月，我們與阿斯利康英國有限公司(“阿斯利康”)訂立許可協議，在一系列專利及專利申請下取得與Rubra相關的獨家權利，該系列專利及專利申請聲稱可治療某些適應症的PARP抑制劑患者的方法。該許可證使Rubra的開發和商業化可用於這些專利要求的用途。阿斯利康還從Rubra的淨銷售中獲得特許權使用費。

3B PharmPharmticals GmbH(“3個基點”)

2019年9月，我們與3BP簽訂了一項全球許可和協作協議，以開發和商業化一種針對FAP的PTRT和成像代理。主要候選者在內部被指定為FAP-2286，正在根據締約方商定的全球發展計劃進行開發。我們負責計劃中描述的所有臨牀前和臨牀開發活動的成本，包括有限數量的3個基點的全職等價物的成本，以及在合作的臨牀前開發階段發生的外部成本。在2019年9月簽署許可和協作協議後，我們向3BP支付了940萬美元的預付款，我們確認這筆款項是收購的正在進行的研發費用。

根據FAP協議的條款，我們需要額外支付3個基點的年度技術接入費，並在某些開發和監管里程碑事件(或在某些日期，以較早發生者為準)實現後支付。我們還有義務根據每年實現的淨銷售額，為FAP靶向治療產品和成像劑的淨銷售額支付3個基點的個位數到較低的兩位數的特許權使用費。此外，根據我們可能授予的任何分許可，3BP有權獲得任何對價的34%，不包括治療產品的特許權使用費。

根據許可和合作協議，我們有義務勤奮努力開發FAP-2286，並將以FAP為目標的治療產品和成像劑商業化，我們對我們地區的所有商業化成本負責。3個基點的協議將一直有效，直到我們對3個基點的特許權使用費義務到期，這是基於逐個產品和各國的基礎上確定的，除非我們選擇提前終止協議。如果我們不能履行協議規定的義務，並且不能在規定的時間內糾正這種失敗，3BP可以終止協議，導致我們的權利喪失。3BP還有權在與我們的控制權變更相關的某些情況下終止協議，即收購方保留與FAP目標治療產品競爭的產品，或者在尚未獲得營銷授權的情況下，不同意當時的全球開發計劃。

我們在2020年12月提交了FAP-2286的兩個IND，用作成像和治療藥物，以支持一項初步的第一階段研究，以確定FAP-2286作為一種治療劑的劑量和耐受性，作為全球開發計劃的一部分，FAP-2286計劃在多種腫瘤類型中擴大隊列。2021年4月，由於FDA接受IND作為治療劑，我們根據220萬美元的許可和合作協議向3BP支付了里程碑式的付款。2021年9月，我們根據330萬美元的許可和協作協議向3BP支付了里程碑式的付款，這是我們啟動Lumiere 1/2階段研究的結果。

2020年2月，我們與3BP敲定了一項藥物發現合作協議的條款，以確定最多三個額外的PTRT未披露目標，我們將獲得所有候選產品的全球權利。我們負責根據發現計劃進行的所有臨牀前和臨牀開發活動的成本，包括有限數量的3個基點的全職等價物的成本，以及每個合作目標在發現和臨牀前開發階段發生的外部成本。Discovery協作協議於2019年12月31日生效，為此我們產生了210萬美元的技術訪問費，我們累積了這筆費用，並將其確認為研發費用。

根據Discovery協作協議的條款，我們需要額外支付3個基點的年度技術訪問費，以及在某些開發和監管里程碑事件(或在某些日期，以較早發生的日期)實現時支付的費用。我們還有義務根據實現的季度淨銷售額，為許可產品的淨銷售額(如協議中的定義)支付3個基點的6%的特許權使用費。

根據Discovery合作協議，我們有義務以勤奮的努力開發和商業化從Discovery計劃中產生的候選產品(如果有的話)，我們對所有臨牀開發和商業化成本負責。3個基點的協議將一直有效，直到我們的

特許權使用費義務為3個基點，這是在逐個產品和逐個國家的基礎上確定的，除非我們選擇提前終止協議。如果我們不能履行協議規定的義務，並且不能在規定的時間內糾正這種失敗，3BP可以終止協議，導致我們的權利喪失。

Advenchen實驗室有限責任公司

於二零一三年十一月十九日，吾等以賣方代表身份，由本公司、EOS、其股東(“賣方”)及Sofinnova Capital V FCPR收購本公司、EOS、其股東(“賣方”)及Sofinnova Capital V FCPR於二零一三年十一月十九日由本公司、EOS、其股東(“賣方”)及Sofinnova Capital V FCPR訂立的該等購股協議(日期為二零一三年十一月十九日)所載的所有已發行及已發行股本。收購完成後，EOS成為本公司的全資子公司。根據股票購買協議的條款，除了收購完成時支付的初始購買價和應支付給Advenchen的其他許可費(如下所述)外，吾等還有責任在獲得FDA關於lucitanib的首次保密協議批准後向賣方支付6,500萬美元的里程碑式付款。

2008年10月，ethical Oncology Science，S.p.A.(“EOS”)(現稱Clovis Oncology Italia Srl)與Advenchen Laboratory LLC(“Advenchen”)簽訂獨家許可協議，在全球(不包括中國)開發和商業化lucitanib。

我們有義務按Lucitanib的淨銷售額按年淨銷售額的中位數至個位數的百分比支付Advenchen分級特許權使用費。此外，在許可協議的第一次和第二次修訂生效後，我們需要向Advenchen支付我們從分許可人那裏獲得的任何對價(不包括版税)的25%，以代替協議中規定的里程碑義務。根據協議，我們有義務使用商業上合理的努力開發和商業化至少一種含有Lucitanib的產品，我們還負責Lucitanib的所有剩餘開發和商業化成本。

除非我們選擇提前終止協議，否則與Advenchen的許可協議將一直有效，直到我們對Advenchen的所有版税義務到期為止，這是根據產品和國家/地區的具體情況確定的。如果我們未能履行協議規定的義務，並且不能在規定的時間內糾正此類故障，Advenchen可以終止協議，從而導致我們失去對Lucitanib的權利。

政府監管

美國政府當局(包括聯邦、州和地方當局)和其他國家的政府當局對Rubra和我們的其他候選產品等醫藥產品的製造、研究和臨牀開發、營銷、標籤和包裝、儲存、分銷、批准後的監測和報告、廣告和促銷、定價以及進出口等進行廣泛監管。我們的候選產品必須通過NDA程序獲得FDA的批准，然後才能合法地投放美國市場。在歐盟，產品在歐洲藥品管理局(EMA)通過上市授權申請(MAA)程序對屬於集中程序或國家MAA程序(儘管是通過相互認可或分散程序)範圍內的產品進行良好評估後，需要獲得歐洲委員會(EC)的批准。我們的候選產品在其他國家投放市場之前，將受到類似的要求。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。此外，不遵守適用的監管要求可能導致警告信、臨牀扣留、民事或刑事處罰、召回或扣押產品、禁令、取消律師資格、部分或全部暫停生產或將產品撤出市場。

美國政府監管

在美國，FDA根據“聯邦食品、藥物和化粧品法”(“FDCA”)及其實施條例對藥物進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。FDA在候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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完成廣泛的非臨牀實驗室測試(產品化學、毒性和配方評估)和非臨牀動物研究，所有這些都是根據FDA的良好實驗室操作規程進行的；

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向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效，並且必須至少每年更新；

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進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定每個建議適應症的候選產品的安全性和有效性；

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以NDA的形式向FDA提交產品首次商業銷售的上市授權申請，或向FDA提交sNDA，要求批准新的適應症(如果該產品已被批准用於另一適應症)；

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圓滿完成FDA對生產和測試活性藥物成分(“原料藥”)和成品的生產設施的批准前檢查，以評估是否符合現行良好生產規範(“cGMP”)和/或參與臨牀研究的場所，以評估是否符合良好臨牀規範(“GCP”)；

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如果FDA召集了一個諮詢委員會，諮詢委員會的審查工作是否圓滿完成；以及

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FDA在任何用於預期用途的藥物的商業營銷或銷售之前，審查和批准上市授權申請和產品處方信息。

IND是FDA授權給人類使用候選藥物以進一步研究候選藥物的安全性和/或有效性的請求。IND提交的文件的中心焦點是候選藥物的總體研究計劃和人體研究的方案。IND還包括適當的動物研究或其他人體研究的結果，以及製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻，以支持候選產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND將在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，要求推遲擬議的臨牀研究，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA允許臨牀試驗開始，也可能不會。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下並根據GCP給人類受試者服用候選藥物，其中包括要求所有研究受試者提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的療效標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。此外，建議進行臨牀試驗的每個醫療中心還必須獲得機構審查委員會(IRB)的批准，然後才能啟動試驗，IRB必須監督研究直到完成。臨牀試驗必須遵守中央註冊和結果報告要求，例如在www.clinicaltrials.gov上。

候選產品的臨牀研究一般分為三個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。調查的三個階段如下：

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階段1.階段1包括將候選產品引入人體的初始階段。第一階段臨牀試驗通常受到密切監測，可能會在目標疾病或狀況的患者或健康志願者中進行。這些研究旨在評估候選產品在人體內的安全性、劑量耐受性、新陳代謝和藥理作用，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得關於候選產品的藥代動力學和藥理作用的足夠信息，以便設計控制良好、科學有效的第二階段臨牀試驗。第一階段臨牀試驗的參與者總數各不相同，但一般在20到80人之間。

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第二階段包括進行的對照臨牀試驗，以初步或進一步評估該產品候選產品在特定適應症患者中的有效性，以確定劑量耐受性和最佳劑量，並確定與該藥物相關的可能的副作用和安全風險。在第二階段進行的臨牀試驗包括對特定適應症候選產品的初步或進一步評估的有效性，以確定劑量耐受性和最佳劑量，以及確定與該藥物相關的可能的副作用和安全風險。第二階段臨牀試驗通常受到良好的控制，密切監測，並在有限的患者羣體中進行，通常不超過數百名參與者。

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第三階段臨牀試驗通常是在擴大的患者羣體中進行的對照臨牀試驗，通常在地理上分散的臨牀試驗地點進行。它們是在初步證據表明藥物的有效性已經獲得之後進行的，目的是進一步評估劑量、臨牀有效性和安全性，建立研究藥物產品的總體效益-風險關係，併為產品批准提供充分的基礎。第三階段臨牀試驗通常涉及數百至數千名參與者。

關鍵研究是一項臨牀研究，它充分滿足監管機構對候選藥物的有效性和安全性的評估要求，從而可以用來證明該產品的批准是合理的。一般來説，關鍵研究也是第三階段研究，但如果試驗設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠評估，特別是在醫療需求未得到滿足的情況下，則可能是第二階段研究。

人體臨牀試驗本質上是不確定的，第一階段、第二階段和第三階段測試可能無法成功完成。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為獨立數據監測委員會(“IDMC”)。IDMC在臨牀試驗期間獲得對非盲目數據的特殊訪問，如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他原因(如沒有顯示療效)，可能會停止臨牀試驗。我們還可能根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境暫停或終止臨牀試驗。

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，將以NDA或sNDA的形式向FDA提交詳細的產品開發信息，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。

該申請包括從相關的非臨牀和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或模糊的結果，以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上都足夠，以確定候選產品的安全性和有效性，使FDA滿意。

一旦提交的上市申請被接受備案，FDA的目標是在受理備案後10個月內審查申請，或者，如果贊助商已獲得優先審查指定，則根據嚴重疾病治療的改善，在接受備案後6個月內對申請進行審查。FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程通常會大大延長。FDA可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准該申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在FDA對NDA或sNDA進行評估並對將生產該藥品和/或其原料藥的臨牀研究設施和/或生產設施進行檢查後，可以出具批准函或完整的回覆函。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請還沒有準備好審批。完整的回覆函可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵3期臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。即使提交了這樣的附加信息，FDA也可能最終決定該申請不符合批准標準。FDA還可以批准NDA，並制定風險評估和緩解戰略計劃，以降低風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤、制定足夠的控制和規範或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗等為批准條件。這種上市後測試可能包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測該產品在商業化後的安全性和有效性。對腫瘤學產品的監管批准通常要求對臨牀試驗中的患者進行長時間的跟蹤，以確定該藥物的總體生存益處。

根據FDA批准生產或分銷的產品受到FDA的持續監管，包括記錄保存要求和藥物不良反應的報告。該產品的不良事件體驗必須及時向FDA報告，FDA要求實施藥物警戒計劃，以主動尋找這些不良事件。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。

藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，檢查質量和合規性，這對我們和我們的第三方製造商提出了一定的程序和文件要求。在這種檢查之後，FDA可能會在FDA 483表格上發佈通知和警告信，這些通知可能會導致我們修改某些活動。表格FDA 483通知，如果在FDA檢查結束時發佈，可以列出FDA調查人員認為可能違反了cGMP或其他FDA法規或指南的情況。如果不能充分和迅速地糾正這些意見，可能會導致進一步的監管執法行動。除了FDA 483通知和警告信外，不遵守法定和監管要求的製造商還可能面臨法律或監管行動，例如暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事處罰。此外，生產流程的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗和我們產品的任何商業銷售和分銷。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批流程和要求因國家而異，時間可能比FDA審批所需的時間長或短。

無論我們是否持有FDA對某一產品的批准，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准，然後才能開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該產品。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐洲，臨牀試驗申請(“CTA”)必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，就可以進行臨牀試驗開發。

在歐盟，藥品可以通過使用集中授權程序或國家授權程序進行授權。在中央程序下，營銷授權申請提交給EMA，EMA的CHMP對申請進行審查併發布意見。該意見由負責決定申請的教統會考慮。如果申請獲得批准，歐盟委員會將授予對所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威有效的單一營銷授權。對於含有用於治療某些疾病(包括癌症)的新活性物質的人類藥物，集中化程序是強制性的。

國家授權程序，即分散和互認程序，適用於不強制實行集中程序的產品。使用分散程序，申請人可以在一個以上的歐盟國家申請同時批准尚未在任何歐盟國家獲得授權且不屬於集中程序的強制範圍的醫藥產品。根據互認程序，一種藥物首先在一個歐盟成員國根據該國的國家程序獲得授權。在此之後，可以在相關國家同意承認原始的國家營銷授權的程序中向其他歐盟國家尋求進一步的營銷授權。

由於聯合王國(下稱“英國”)離開歐盟，英國不再是統一的歐盟藥品網絡的一部分。英國政府出臺立法，允許繼續註冊、銷售和獲得藥品。

這些產品包括允許執行“北愛爾蘭議定書”的法規。建立了一個全面的國家制度，授權人類使用的醫藥產品；製造、進口、分銷、銷售和供應這些產品；標籤和廣告；以及藥物警戒。在北愛爾蘭，歐盟的規定將根據北愛爾蘭議定書繼續適用。

可用的特別監管程序

正式會議

鼓勵我們在研究藥物的開發和審查以及市場應用方面與衞生當局接觸並尋求指導。在美國，我們和FDA之間可能會舉行不同類型的官方會議。每種會議類型遵循不同的程序。每一次會議的結論和協議都包含在FDA發佈的官方最終會議紀要中。

EMA還提供了與我們對話的機會。這通常是以科學建議的形式進行的，這是由CHMP的科學建議工作組提供的。每次科學諮詢會議都會產生一筆費用。

FDA或EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等方面的問題而提供的。這樣的建議對贊助商沒有法律約束力。為了獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的約束性承諾，可以使用特別議定書評估(SPA)程序。SPA是FDA對方案的評估，目的是與贊助商達成協議，即方案設計、臨牀終點和統計分析是可接受的，以支持監管部門批准候選產品在所研究適應症方面的有效性。FDA對SPA的協議對FDA具有約束力，除非在有限的情況下，例如FDA在臨牀研究開始後發現對確定產品的安全性或有效性至關重要的重大科學問題，或者如果研究贊助商沒有遵循與FDA達成的協議。不能保證一項研究最終足以支持批准，即使這項研究受到SPA的約束。

孤兒藥物名稱

FDA可能會授予孤兒藥物稱號，這些藥物旨在治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者如果在美國影響超過20萬人，並且沒有合理的預期針對這種疾病或疾病的藥物的開發和製造成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療影響歐盟共同體不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物或生物製品的必要投資是不合理的，可指定該產品。

在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。

在歐洲，孤兒藥物指定還使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在藥物或生物製品獲得批准後授予10年的市場排他性。如果孤兒藥物指定標準不再符合，包括證明該產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可能縮短至6年。

在提交上市審批申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

兒科發展

在美國，FDCA規定，如果應FDA的書面要求提交調查報告，研究一種藥物在兒科人羣中的使用情況，FDCA將為該藥物額外提供六個月的市場排他性。除了這一潛在的排他性好處外，非處方藥必須包含數據(或上市後活動的建議)，以評估所有相關兒科人羣中聲稱適應症的研究藥物產品的安全性和有效性，以便支持該藥物對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或者如果滿足某些標準，則批准全部或部分豁免。關於兒科發展計劃的討論可以在任何時候與FDA討論，但通常發生在第二階段會議結束和提交NDA之間的任何時間。

對於EMA，在提交初始營銷授權申請和向現有營銷授權提交變更以增加額外適應症之前，必須同意兒科調查計劃和/或豁免或延期請求。

美國的突破性治療指定

作為2012年食品和藥物管理局安全與創新法案通過的結果，美國國會創建了突破性療法指定計劃。如果初步臨牀證據表明，一種用於治療嚴重疾病的藥物在一個或多個臨牀重要終點可能比現有療法有實質性改善，FDA可能會授予該藥物突破性治療地位。突破性療法的指定是為了促進和加快候選產品的開發和FDA審查，贊助商在提交或修改IND時可能會提出這一要求。具體地説，突破性療法的指定可能使贊助商有權在藥物開發期間與FDA舉行更頻繁的會議，對臨牀試驗設計提供密集的指導，並由高級管理人員組成的跨學科團隊加快FDA的審查。然而，與其他藥物相比，該指定並不能保證更快的開發或審查時間，也不能保證該藥物將獲得FDA的最終上市批准。一旦獲得批准，FDA可以隨時撤銷這一指定。

美國的快速審批

FDA有各種計劃，包括快速通道、優先審查和加速審批，旨在加快或簡化藥物和生物製品的審查過程，和/或根據替代終點規定藥物或生物製品的批准。即使一種藥物符合這些計劃中的一個或多個，FDA稍後也可能決定該藥物不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段將縮短。一般來説，有資格參加這些計劃的藥物是那些治療嚴重或危及生命的藥物，那些有潛力解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些比現有治療方法提供有意義益處的藥物。例如，根據NDA中提交的3期臨牀試驗的結果，在申請人的請求下，FDA可以授予NDA優先審查指定，將FDA對申請採取行動的目標日期設定為自60天申請日起6個月(如果藥物是新的分子實體)，而不是FDA標準的10個月審查期。如果初步評估表明，如果一種產品獲得批准，在沒有令人滿意的替代療法的情況下，或與市場上的產品相比有可能有顯著改善時，就會給予優先審查。優先審查指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

快速通道是一種更類似於突破性療法指定的指定，但它是基於包括非臨牀或機械數據在內的初步數據授予的，並允許與FDA進行更頻繁的溝通，以加快藥物開發

加速審批規定，旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新藥在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處並優於現有療法的替代終點有效的情況下，可更早獲得批准。替代終點是用作間接或替代測量的實驗室測量或體徵，代表臨牀上有意義的結果。FDA還將考慮這種情況的嚴重性、稀有性或流行率。作為加速批准的藥物的批准條件，需要進行一項或多項上市後驗證性研究，以確認

由替代標記物試驗預測的對臨牀益處的影響，其定義為對患者的感覺、功能或生存方式具有積極影響。

歐盟的加速審查

根據歐盟的中央程序，對營銷授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括計時器停止，申請人將在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息)。在特殊情況下，當一種醫藥產品預期具有重大公眾健康利益時，CHMP可能會給予加速評估，該評估由三個累積標準定義：要治療的疾病的嚴重性(例如，嚴重致殘或危及生命的疾病)；缺乏或不足適當的替代治療方法；以及預期有很高的治療效益。在這種情況下，EMA確保在提交MAA後150天內給出CHMP的意見，不包括時鐘停頓。

藥品承保範圍、定價和報銷

Rubra和我們獲得監管批准的任何其他藥品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，獲得批准的藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人能否報銷。第三方付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療服務提供者、公共和私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與設定付款人將為藥品支付的價格或報銷費率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單或處方集上的特定藥物產品，其中可能不包括特定適應症(或批准藥物的所有適應症)的FDA批准或歐盟委員會/特定國家批准的所有藥物。第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，並實施控制以管理成本。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得批准所需的成本。在任何情況下, 我們批准的產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將建立適當的報銷費率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。第三方付款人在與製造商的合同中實施價格保護，以限制製造商提高價格的能力，以換取提供與其他競爭藥品平等的機會。

美國政府管理的處方藥福利為其提供了一定的成本控制工具。聯邦醫療保險D部分處方藥福利作為公共部門和私營部門的合作伙伴關係運作，聯邦醫療保險D部分處方藥計劃從聯邦醫療保險計劃獲得資金，這些計劃用於向藥房支付分發給聯邦醫療保險D部分參保人的藥物。D部分處方藥計劃尋求通過與製造商簽訂合同來控制成本，這些製造商支付回扣以換取有利的處方位置。抗癌藥物目前在這些處方中有保證的有利地位，但醫療保險計劃可以取消這一地位，這將導致更高的回扣支付。即使有了目前保證的有利處方安排，當患者進入被稱為“甜甜圈洞”的覆蓋空白期時，我們仍然必須支付患者費用的一部分。我們參加此Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃是因為這是我們產品獲得Medicare Part D承保的前提條件。

在未來，我們與商業藥房福利經理(“PBM”)和聯邦醫療保險D部分處方藥計劃的安排存在一些不確定性。2020年11月，衞生與公眾服務部監察長辦公室(OIG)發佈了一項最終規則，從2026年1月1日起，取消向聯邦醫療保險(Medicare)D部分計劃或代表此類計劃向PBM支付的回扣的反回扣法規安全港。雖然我們無法預測這一變化對它目前合同方式的影響，但這個新框架可能會顯著改變它與D部分計劃發起人和代表此類計劃的PBM開展業務的方式。這項規則制定還為藥房櫃枱的銷售點折扣建立了一個新的安全港，併為製藥製造商和PBM之間的某些服務安排建立了一個新的安全港，從2021年1月1日起生效。我們目前的大多數合同都不符合將於2026年生效的要求。我們重新談判這些協議可能會產生成本，而且它們的條款可能不那麼優惠。

美國聯邦政府正在繼續尋求其他成本控制工具。在之前於2021年作為《重建更好法案》(Build Back Better Act)的一部分提出的立法中，有一些條款允許聯邦政府就聯邦醫療保險(Medicare)A部分和B部分涵蓋的一些高成本藥物的價格進行談判。更廣泛地説，如果所有藥物的成本上漲速度快於通脹，所有藥物都將受到通脹處罰。儘管BBBA尚未通過，但該法案的某些部分可能會被納入其他可能更成功的法律中。

最近，政府對製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出了旨在改革政府計劃補償方法等內容的法案。美國個別州也越來越積極地執行旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。我們預計，美國聯邦、州和地方政府將繼續考慮立法限制醫療成本的增長，包括處方藥的成本。未來的立法可能會限制對我們產品等藥品的支付。

我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到政府和第三方保險和補償決定對患者的影響。增加共同保險責任可能會阻止患者接受藥物治療，包括我們的產品。為了抵消共同保險對患者依從性的影響，我們向美國聯邦醫療保健計劃不覆蓋的患者提供共同支付援助。然而，聯邦醫療保險計劃已經實施了一項新規定，由於繼續向患者提供共同支付援助，這將導致我們對州醫療補助計劃的回扣大幅增加。這項規定將於2023年1月1日生效，除非PhRMA對醫療保險計劃的訴訟勝訴。如果這項規定生效，我們可能需要評估提供共同保險支持，這將對藥物依從性非常不利。

其他國家也有不同的定價和報銷方案，而且各國之間差別很大。在歐洲，政府通過其定價和報銷規則以及對為消費者支付藥品成本提供資金的國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格。這些司法管轄區實行的制度是，只有在就特定人羣的補償價格達成一致後，才能銷售產品。根據具體國家的談判，這一價格可能等同於歐盟委員會(European Commission)批准的適應症或受限人羣。為了在歐洲獲得報銷和定價批准，其中一些歐洲國家可能需要額外的經濟證據，稱為衞生技術評估(HTA)。在歐洲國家，重複的價格/報銷談判根據當地的醫療狀況進行，隨着時間的推移可能會導致較低的報銷價格。

醫療費用特別是處方藥的總體下行壓力很大。其結果是，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，特別是在歐洲，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。特別是，對於每一個新的適應症，都需要進行新的談判才能在歐洲國家獲得補償；此外，歐洲國家的定價談判往往與比較國的籃子掛鈎；由於英國退歐，目前尚不清楚國家籃子的變化是否會很快發生。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐洲推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。此外，歐盟競爭法允許成員國之間平行進口品牌藥品。這使得政府批准的魯布拉卡價格相對較高的國家的買家可以從魯布拉卡價格相對較低的國家購買。在我們售價相對較低的國家購買Rubra轉售在我們售價相對較高的國家轉售可能會影響我們在Rubra上的整體利潤率，從而對我們的收益產生負面影響。

在美國和歐洲，保險政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

廣告和促銷

FDA和其他美國聯邦監管機構通過FDCA和FDA的實施條例和標準等密切監管藥品的營銷和推廣。FDA對營銷和促銷活動的審查包括，但不限於，直接面向消費者的廣告、醫療保健提供者指導的廣告和促銷、銷售代表與醫療保健專業人員的溝通、關於未經批准或“標籤外”用途的溝通、行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。產品在獲得批准之前不能進行商業推廣。經批准後，產品促銷只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。FDA的規定也對製造商關於標籤外使用的通信施加了嚴格的限制。如果不遵守FDA關於未經批准的藥物使用或其他違反其廣告和標籤法律法規的適用要求和限制，可能會導致FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局採取不利的宣傳和執法行動。可能會有一系列可能產生重大商業後果的處罰，包括產品查封、禁令、行政補救、民事和/或刑事罰款、實質性限制公司促銷或分銷產品方式的協議，或可能要求向醫療保健專業人員或消費者發佈糾正性廣告或其他糾正性溝通的監管執法信函。

其他醫療法律和合規性要求

我們受到各種針對醫療保健行業欺詐和濫用的法律的約束，包括聯邦和州的反回扣法和虛假申報法。違反這些法律可能會導致民事和刑事處罰，包括罰款、監禁和行政補救措施，如被排除在聯邦醫療保健計劃之外。

聯邦反回扣條例禁止任何人在知情的情況下直接或間接故意索取、接受、提供或支付報酬，以引薦個人，或提供、推薦或安排商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)支付。“平價醫療法案”擴大了“反回扣法規”的適用範圍，除其他事項外，該法案還修訂了“美國聯邦法典”第42編第1320a-7b節所載的聯邦“反回扣法規”和“醫療欺詐刑事法規”的意圖要求。根據這項法定修正案，個人或實體不再需要實際瞭解聯邦反回扣法規或違反該法規的具體意圖，即可實施違規。此外，政府可以斷言，違反聯邦反回扣法規提交的索賠，就民事虛假索賠法案(下文討論)或民事罰款法規而言，構成虛假或欺詐性索賠。許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些法律適用於轉介患者獲得任何來源報銷的醫療項目或服務，而不僅僅是聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助計劃(Medicaid Program)。

聯邦民事虛假索賠法案規定，除其他事項外，任何人故意提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦計劃(包括聯邦醫療計劃)付款的索賠，都將承擔責任。“虛假索賠法”中的“qui tam”條款允許個人代表聯邦政府提起民事訴訟，指控被告向聯邦政府提交虛假索賠，並分享任何金錢追回。此外，各州還頒佈了類似於“虛假申報法”的虛假申報法。這些州法律中的許多都適用於向任何第三方付款人提交索賠的情況，而不僅僅是聯邦醫療保健計劃。當一家實體被確定違反了聯邦虛假索賠法案時，它可能被要求支付最高三倍於政府承受的實際損害賠償，外加民事罰款和罰款。

此外，任何人向聯邦醫療保險或醫療補助受益人提供或轉移任何報酬，包括免除共同支付和可扣除金額(或其中任何部分)，而該人知道或應該知道該報酬可能會影響受益人對聯邦醫療保險或醫療補助應支付項目或服務的特定提供者、從業者或供應商的選擇，則可能對每個不當行為處以最高2萬美元的民事罰款。此外，在某些情況下，根據聯邦反回扣法規和虛假索賠法案，經常放棄醫療保險和醫療補助受益人的共同支付和免賠額的提供者也可能被追究責任，該法案可能會施加額外的處罰。這一禁令的法定例外之一是，基於對財務需求的個性化確定或合理收集努力的耗盡，非常規、未經宣傳的免賠額或可扣除金額。然而，衞生與公眾服務部監察長辦公室強調，這一例外應該

僅偶爾用於滿足特定患者的特殊財務需求。雖然這一禁令僅適用於聯邦醫療保健計劃受益人，但對商業付款人覆蓋的患者提供的共付金和免賠額的例行豁免可能會牽涉到適用的州法律，其中包括非法的欺詐計劃、過高的服務費、對患者合同的侵權幹預以及成文法或普通法欺詐。如果我們的患者援助計劃被發現與適用法律不一致，我們可能會被要求重組或終止此類計劃，否則將受到重大處罰。

除上述法律外，藥品製造商還必須向CMS報告支付給醫生和教學醫院的款項，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。未向CMS提交所需信息可能會導致針對未及時、準確和完整地在年度提交中報告的所有付款、價值轉移或所有權或投資利益，根據通貨膨脹調整後的民事罰款，每年最高可達178,581美元(或因“明知失敗”，每年最高可達11.9萬美元)。適用的藥品製造商必須收集每個日曆年的數據，並在隨後每個日曆年的3月31日之前向CMS提交報告。此外，越來越多的州法律要求製造商向州報告定價和營銷信息。這些法律施加了行政和合規負擔，可能會影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。

對於在美國受醫療補助計劃覆蓋的上市產品，我們有各種義務，包括政府價格計算、報告和退税要求，這些要求通常要求產品向醫療補助計劃和某些購買者(包括根據340B藥品折扣計劃購買的“覆蓋實體”)提供大幅回扣/折扣。我們還被要求向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供此類產品的折扣，根據該時間表，還應適用其他法律和要求。這些計劃要求提交定價數據，根據複雜的法定公式計算折扣和回扣，以及執行受聯邦採購條例管轄的政府採購合同。管理此類計算的指導並不總是明確的，可能需要在人員、系統和資源方面進行大量投資才能符合要求。如果不能正確計算我們的價格，或者提供所需的折扣或回扣，我們可能會受到很大的處罰。

根據醫療補助和340B計劃計算的回扣和折扣的一個組成部分是“額外回扣”，這是一個複雜的計算，其部分基礎是品牌藥品的價格隨着時間的推移相對於通貨膨脹率的增長率(基於美國勞工部公佈的CPI-U)。這一計算是基於與品牌藥物的保密協議相關的第一個完整季度銷售額的基準定價數據，即使在將保密協議轉移給另一家制造商時，基準數據通常也不能重置。在某些情況下，如果價格漲幅與NDA第一季度的銷售額相比相對較高，這種“額外回扣”計算可能會導致醫療補助回扣高達藥品“平均製造商價格”的100%，340B的價格為一便士。另外，受指令89/105/EEC的控制，歐盟/歐洲經濟區(“歐洲經濟區”)的定價和報銷受國家規則和政策管轄，成員國之間可能有所不同。

此外，1996年的“健康保險可攜性和責任法案”(“HIPAA”)概述了幾項聯邦罪行，包括醫療欺詐和與醫療保健事項有關的虛假陳述。根據HIPAA，大多數需要開我們產品處方的醫療服務提供者和我們從他們那裏獲取患者健康信息的醫療服務提供者都受到隱私和安全要求的約束。雖然我們不直接受到HIPAA的約束，但如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式從HIPAA覆蓋的實體獲取個人可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要對法規有實際瞭解，也不需要有違反該法規的具體意圖就可以實施違規。

消費者信息的隱私和保護仍然是一個發展中的領域，我們繼續關注美國和歐洲的立法和監管發展。例如，加州消費者隱私法(CCPA)於2020年1月1日生效，並要求我們就我們的數據收集、使用和共享做法向消費者進行新的披露。它還提供了數據泄露的行動原因。除了加州，其他許多州也在制定自己的數據隱私保護措施，這與CCPA一起，可能會給我們帶來責任或增加我們的經營成本。其他國家也有或正在制定管理個人信息收集、使用和傳輸的法律。例如，《一般數據保護條例》(法規(EU)2016/679)、英國《2018年數據保護法》和《瑞士聯邦數據保護法》以及《瑞士聯邦數據保護法和數據保護條例》規範了英國、歐盟以及歐盟、英國以及歐盟和英國以外的國家之間對個人數據的處理，包括美國未能提供足夠的隱私保護並保持對歐盟、英國和瑞士隱私法的遵守，這可能會危及商業交易

跨越國界，並導致重罰。與CCPA或其他美國州框架的影響類似，這些歐洲法律可能會給我們帶來責任或增加我們的經營成本。

診斷性測試的規管

在美國，醫療器械設計和開發、非臨牀和臨牀測試、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口，以及上市後監督等方面，都受到FDCA及其實施條例和其他聯邦和州法規的監管。根據FDCA，診斷測試被歸類為醫療器械。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷前需要獲得FDA的上市許可或批准，這取決於FDA對它們的分類。

在美國，設備根據FDA認為合理確保其安全性和有效性所需的控制措施被分為三類(I類、II類或III類)之一。I類和II類設備受一般控制，包括但不限於性能標準、上市前通知(也稱為510(K)許可)和上市後監控。III類設備是指支持或維持人類生命的設備，在防止損害人類健康方面具有重要意義，或者存在潛在的、不合理的患病或受傷風險。與I類或II類設備相比，III類設備受到更嚴格的審查和批准要求，即所謂的上市前批准或PMA批准。由於我們的第三方合作伙伴正在開發的診斷測試在防止損害人類健康方面具有重要意義，因此它們被視為III類設備，需要經過PMA審批流程。

PMA的申請必須有有效的科學證據支持，這通常需要大量的數據，包括技術、非臨牀、臨牀和製造數據，以證明該設備的安全性和有效性，使FDA滿意。對於診斷測試，PMA應用程序通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分，FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規，FDA對最初的PMA申請的審查需要6到10個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，可能需要幾年的時間才能完成。如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出一封批准信或一封批准信，這通常包含一些必須滿足的條件，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是有利的，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不被批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後在PMA的修正案中提交數據。一旦獲得批准，如果不遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，FDA可能會撤回PMA批准。, 或者在最初的營銷之後發現問題。

我們和正在開發配套診斷程序的第三方合作者協同工作，以生成與PMA應用程序一起提交所需的數據，診斷合作伙伴負責與FDA的設備和放射健康中心(“CDRH”)保持密切聯繫，以確保將要求的任何更改納入開發計劃。與FDA就我們的候選藥物產品以及配套診斷產品候選召開的會議，通常會在適當的時候包括來自藥物評估與研究中心和CDRH的代表，以確保NDA和PMA提交得到協調，使FDA能夠對這兩個提交進行並行審查。FDA已經發布了指導文件，涉及“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據這些指導文件，對於像我們的候選產品這樣的新型治療產品，配套診斷設備的PMA通常應該在治療的同時開發和批准或批准。為了實現這一點，診斷可能要遵守批准後研究要求。

在歐盟，歐盟2017/746號法規從2022年5月26日開始對體外診斷的監管框架進行了實質性修改。該規定對體外診斷提出了某些要求，並對所謂的符合性評估機構起到了更強的作用。合格評估機構(所謂的“通知機構”)將在設備進入歐盟市場之前獨立監控設備是否符合安全和性能要求。為了防止基本保健產品的供應中斷，特別是在COVID的背景下-

19日的大流行，歐盟委員會同意逐步推出這項規定。法規要求的某些方面的適用日期已根據設備的風險類別進行了修改。

對於根據IVD法規不需要通知機構參與的CE標誌設備，或對於“新”設備(即既沒有通知機構證書也沒有現行指令98/79/EC規定的符合性聲明的設備)，不建議進行任何更改。對於這些類型的設備，IVD法規將從2022年5月26日開始適用。為美國PMA註冊產生的數據可能足以滿足歐盟和其他國家的監管要求。

專利和專有權利

我們候選產品、技術和專有技術的專有性質及其保護對我們的業務非常重要。我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力保護我們候選產品、技術和專有技術的專有性質，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們在美國和國際上為我們的候選產品和其他技術尋求專利保護。我們的政策是對我們認為對我們的業務發展很重要的技術、發明和改進申請專利或授予許可。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和不斷創新來發展和保持我們的競爭地位。我們不能確保我們的任何待決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們現有的任何專利或未來授予我們的任何專利在保護我們的技術方面都會有商業上的用處。

2011年6月，我們從輝瑞公司獲得了獨家的全球許可，可以開發和商業化魯卡帕裏。2012年4月，根據一系列專利和專利申請，我們獲得了阿斯利康的獨家許可，該專利和專利申請允許rucaparib用於治療PARP抑制劑患者的某些方法的開發和商業化。

根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(“Hatch-Waxman Act”)，我們獲得了針對rucaparib物質組成的6,495,541號美國專利的專利期延長至2023年11月22日。此外，其他專利和專利申請涉及製造方法、使用方法、給藥方案、各種鹽和多晶型，以及有效期到2035年的製劑。這些專利和專利申請包括從輝瑞公司獲得許可的rucaparib camsyate鹽/多晶型專利系列(將於2031年到期)，以及針對高劑量強度rucaparib片劑的專利系列(將於2035年到期)。到目前為止，Rucaparib Camsyate鹽/多晶型專利已在53個司法管轄區(包括美國和歐洲)頒發，4個司法管轄區的申請正在審理中。針對高劑量強度Rucaparib片劑的專利，包括所有商業劑量強度，在美國和其他6個司法管轄區頒發，包括歐洲專利局在內的12個司法管轄區的申請正在等待中。聲稱涵蓋Rubra及其用途的美國專利列在FDA批准的帶有治療等效性評估的藥物產品中，通常被稱為橙皮書。

由於Rubra不包含先前批准的有效成分，《哈奇-瓦克斯曼法案》在2016年12月19日獲得批准後，提供了五年的新化學實體(NCE)專有期，在此期間，仿製藥競爭對手不能為Rubra的仿製版本提交簡化的新藥申請(ANDA)，除非提交的文件包含第四段證明，即Rubra的橙皮書中列出的一項或多項專利是無效的、不可強制執行的或不會受到擬議的ANDA的侵犯也就是説，根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)的規定，2020年12月19日是仿製藥競爭對手可以向FDA提交ANDA申請許可銷售Rubra仿製藥的最早日期。從那時起，仿製藥實體被允許提交rucaparib的ANDA申請，並提供第四段認證，聲明Rubra的橙皮書中列出的一項或多項專利未被侵犯、無效或不可強制執行。我們還沒有收到任何第四段認證通知函，據我們所知，到目前為止還沒有關於魯卡帕裏的ANDA申請。2021年3月，FDA發佈了關於rucaparib camsyate的行業特定產品指南修訂草案，取代了之前於2018年2月發佈的指南。因為rucaparib camsyate被認為是一種細胞毒性藥物，fda公佈的指南要求任何尋求批准非專利形式rucaparib的各方都要提交Bio-Ind，並建議在“患有有害藥物的女性患者”中顯示生物等效性。BRCA與晚期癌症相關的突變，他們已經接受了兩種或兩種以上的化療，並正在接受一種rucaparib camsyate方案。“該指南提出了額外的標準，包括證明生物等效性達到90%的置信區間。證明生物等效性

Rubra只是ANDA批准過程中的第一步。在一場潛在的ANDA訴訟中，仿製藥挑戰者還需要成功挑戰或圍繞Orange Book列出的專利進行設計，其中一些專利要到2035年才會到期。如果進行了第四段認證，仿製藥公司必須提供第四段通知函，告知克洛維斯該認證。如果發生這種情況，克洛維斯將有機會對這家仿製藥公司提起專利侵權訴訟。如果在收到第四款通知函後的45天內提起訴訟，《哈奇-瓦克斯曼法案》規定FDA有權在30個月內最終批准提議的仿製藥。30個月的逗留期限一般從收到第四款通知函之日起算。30個月的緩期可能會縮短或延長，包括由於訴訟的和解、法院命令(包括地區法院對案件是非曲直的裁決)或專利到期。

Rucaparib Camsyate鹽/多晶型專利家族中的兩項歐洲專利(歐洲專利2534153和其分部歐洲專利3150610)遭到反對。特別值得一提的是，雙方於2017年6月20日提交了反對歐洲專利2534153的通知。在2018年12月4日舉行的口頭聽證會上，歐洲專利局反對部維持了修訂和縮小形式的歐洲專利2534153，聲稱擁有某些結晶形式的rucaparib Camsyate，包括但不限於Rucaparib S-Camsyate Form A，即Rubra中的晶體形式。Clovis和對手Hexal AG對歐洲反對黨分部的書面決定提出上訴，並於2019年11月提交了答覆上訴摘要。上訴的口頭聽證會定於2022年12月8日舉行。

通用電氣(英國)有限公司於2020年4月30日對歐洲專利3150610提出了反對，理由與反對歐洲專利2534153的通知中提出的理由相似，這些理由在此類訴訟中很常見。克羅維斯對歐洲專利3150610中的反對通知做出了迴應，修改了針對在抑制PARP活性或治療癌症的方法中使用馬來酸rucaparib的權利要求。也就是説，修改後的索賠不包括魯布拉卡。在2021年11月18日舉行的口頭聽證會上，歐洲專利3150610被撤銷，歐洲專利局的書面決定日期為2021年12月15日。克洛維斯於2022年1月28日提交了上訴通知，並在2022年4月25日之前提交了上訴摘要。在上訴期間，反對部的裁決的效力暫緩生效，在技術上訴委員會發布自己的裁決之前，該專利仍然有效。

我們已經根據歐洲專利2534153申請了魯布拉卡的補充保護證書，並相信可以延長到2033年。此外，在歐洲，監管排他性有效期為10年，外加一年的新適應症；因此，我們在2028年之前在歐洲擁有Rubra的監管排他性，包括所有形式的rucaparib，如果EMA批准了與現有療法相比帶來顯著臨牀益處的後續適應症，直到2029年。

我們在2013年11月收購了EOS，並與Advenchen簽訂了許可協議，從而獲得了lucitanib的使用權。我們有權在全球(不包括中國)開發和商業化Lucitanib。物質組成和使用方法Lucitanib和一組結構相關化合物的專利保護在美國、歐洲和日本發佈，在其他司法管轄區發佈或正在等待發布。在美國，物質組成專利將於2030年到期，在其他司法管轄區，它將於2028年到期。我們相信，根據美國“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)和其他司法管轄區的類似條款，專利期限的延長可以將我們的Composal of Matter專利延長至多五年。此外，針對Lucitanib製造方法的專利在美國、歐洲和中國頒發。

2019年9月，我們從3BP獲得了開發多肽靶向放射性核素療法(PTRT)和靶向成纖維細胞激活蛋白(FAP)的顯像劑(包括FAP-2286)並將其商業化的權利。我們擁有全球開發權，以及美國和全球商業化權利，不包括歐洲(包括俄羅斯、土耳其和以色列)，3BP在歐洲保留權利。專利申請正在審理中，該專利申請要求FAP-2286一般和具體(包括關於物質組成的權利要求)，如果發佈，有效期將在2040年。

此外，我們打算在任何時候為我們未來獲得的任何產品或候選產品和相關技術尋求專利保護。

像我們這樣的製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，在專利頒發之前，專利申請中要求的覆蓋範圍可以大大減少。因此，我們不知道我們獲得的候選產品或許可是否會獲得專利保護，或者，如果頒發了任何專利，它們是否會提供重要的專有保護或會受到挑戰，

被規避的或者被宣佈無效的。由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月，而且科學或專利文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，在此之前，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局(簡稱“美國專利商標局”)宣佈的干涉訴訟，以確定發明或異議的優先權，或者在美國或外國專利局的其他第三方訴訟中，這兩種訴訟中的任何一種都可能給我們帶來鉅額成本，即使最終結果對我們有利。不能保證專利一旦頒發，是否會被有管轄權的法院認定為有效。第三方專利糾紛的不利結果可能會使我們對第三方承擔重大責任，需要從第三方獲得有爭議的權利許可，或者要求我們停止使用特定的化合物或技術。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家或司法管轄區，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，一項專利的期限可以通過調整專利期限來延長，這可以補償專利權人在授予一項專利時的行政拖延，或者如果一項專利被最終放棄，而不是另一項專利，則可以縮短。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格延長，這允許專利期限恢復，作為FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利延期不能將專利剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利期限。未來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們預計將申請延長涵蓋這些產品的專利期限。

為了保護我們已頒發的任何專利和專有信息的權利，我們可能需要對侵權的第三方提起訴訟，或者利用法院或參加聽證會來確定這些專利或其他專有權利的範圍和有效性。這類訴訟通常代價高昂，對我們來説可能非常耗時，我們不能向您保證，決定當局會做出對我們有利的裁決。不利的決定可能會允許第三方使用我們的技術，而不需要向我們支付許可費，或者可能迫使我們將所需的技術許可給第三方。這樣的決定甚至可能導致我們的專利無效或範圍受到限制，或與我們的專利或未決專利申請相關的權利被沒收。為慎重起見，我們打算對我們認為侵犯了我們的一項或多項專利的第三方提起訴訟。

此外，我們一直在尋求並打算繼續尋求孤兒藥物地位，只要有機會就會這樣做。如果一種具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得了其具有這種稱號的適應症的第一次監管批准，該產品有權獲得孤兒排他性，這意味着適用的監管機構不得批准任何其他申請，除非在某些非常有限的情況下，否則在美國的七年內和在歐洲的十年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請。孤兒藥物指定並不阻止競爭對手開發或銷售不同的藥物作為適應症。

我們的機密和專有信息也依賴於商業祕密保護。不能保證其他公司不會獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露此類技術，也不能保證我們能夠切實保護我們的商業祕密。然而，我們相信，開發技術創新所需的大量成本和資源將有助於我們保護我們產品的競爭優勢。

我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其披露的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，個人構思的所有發明都是我們的專有財產。然而，不能保證這些協議將在未經授權使用或披露商業祕密的情況下為我們的商業祕密提供有意義的保護或足夠的補救措施。

製造業

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，用於商業用途，或非臨牀研究和臨牀試驗，並打算在未來這樣做。我們目前與第三方合同製造組織(“CMO”)簽訂了長期協議，生產Rubra的活性成分和最終產品。我們不擁有或運營用於生產商業和臨牀批量候選產品的製造設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。為了滿足我們對商業製造的預期需求，我們正在與我們現有的第三方供應商合作，以確保有足夠的產能來滿足我們的製造需求。雖然我們依賴合同製造商，但我們有具有豐富製造經驗的人員來監督與合同製造商的關係。

我們已經開發了Rubra活性藥物成分(“原料藥”)的生產工藝，足以滿足臨牀需求和預計的商業需求。魯布拉卡原料藥的生產由龍沙有限公司(“龍沙”)負責。2019年，先進中間體(即轉換為原料藥之前的庫存)的製造業務擴大到第二個龍沙工廠。Rubra藥物產品配方和生產該配方的製造工藝已經發展到足以滿足臨牀需求和預計的商業需求的程度。一家能夠同時進行配方開發和藥品生產的第三方CMO目前正在生產Rubra藥品。

到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們的製造要求，我們預計他們將滿足預期的全面商業需求。

隆扎協議-魯布拉卡

於二零一六年十月三日，吾等與龍沙訂立製造服務協議(“協議”)，長期製造及供應魯卡帕里布原料藥。根據這項協議，龍沙在10年的協議期內是Rubra原料藥的非獨家制造商。龍沙在現有的龍沙工廠建造了一條生產列車，以生產Rubra原料藥。生產線提供了製造能力，以滿足我們目前對Rubra原料藥商業供應的預期需求。我們按計劃支付了資本計劃費用，用於資本、設備和其他與生產列車建設相關的成本。從2018年第四季度開始，一旦設施投入運營，我們有義務在2025年12月31日到期的協議有效期內每季度支付固定的設施費用，除非經雙方同意延長期限。

於訂立協議時，吾等對協議進行整體評估，並分為租賃及非租賃部分，包括營運倉庫空間租賃、設備融資租賃、購買租賃改進及按每項可交付項目的相對公允價值計算的預付製造成本。2018年10月，生產列車投入使用，我們記錄了協議的各個組成部分。

2021年6月16日，我們與龍沙簽訂了“協定”第2號修正案(“修正案2”)。根據修正案2的條款，我們向龍沙支付了110萬美元，以改變生產列車的用途，使龍沙能夠利用該設施為第三方生產除Clovis原料藥之外的其他產品。龍沙保證第三方生產列車的最低百分比使用率，龍沙將根據這一最低百分比使用率從2023年開始降低我們的固定設施費用。如果龍沙能夠利用超過最低保證百分比的費用，它將增加對我們固定設施費用的減免。

任何一方均可因另一方實質性違反協議而終止協議，但須事先書面通知並有一段治療期。如果魯布拉卡因某些原因退出市場，我們可以提前90天書面通知終止協議。如果我方終止合同，或龍沙公司因我方重大違約而終止合同，我們有義務賠償龍沙公司提供的任何服務，或龍沙公司因預期將向我們提供服務而產生的費用，並在協議剩餘期限內向龍沙公司支付任何資本項目費用和季度固定設施費用的剩餘金額。如果我們因龍沙的實質性違約而終止協議，龍沙有義務償還我們之前支付的全部或部分資本項目費用。

FAP-2286

FAP-2286的前體(不含放射性核素的原料藥)目前正由CMO生產。到目前為止，目前的生產工藝已經足以滿足當前的臨牀需求。我們可能會進行額外的開發工作，以進一步優化前體的製造工藝。該藥的成品¹⁷⁷LU-FAP-2286目前正在一家CMO製造。目前的產品和工藝已經充分開發，可以滿足即時的臨牀需求。為了支持更大規模的臨牀開發或商業化需求，額外的放大工作和/或額外的生產能力將是必要的。

2021年10月，我們與ITM Isotope Technologies Munich SE簽訂了一項臨牀供應協議，為我們提供ITM的無載體治療性放射性同位素¹⁷⁷盧，恩多魯金·貝塔(Endolucin Beta)^®，用於未來五年FAP-2286的臨牀開發。

盧西坦尼

Lucitanib的API目前正由一家CMO生產。到目前為止，目前的生產工藝已經足以滿足當前的臨牀需求。我們可能會承擔額外的開發工作，以進一步優化活性藥物成分的製造工藝。Lucitanib的成品藥物目前正在一家CMO生產。目前的產品和工藝已經充分開發，可以滿足即時的臨牀需求。為了支持更大規模的臨牀開發或商業化需求，額外的放大工作和/或額外的生產能力將是必要的。

商業運營

我們在美國和歐洲的商業組織已經到位，並支持Rubra的商業銷售。我們相信，Rubra的腫瘤學市場可以通過一個有針對性的銷售和營銷組織來解決，該組織的能力包括管理關鍵客户，如管理性護理組織、團購組織、腫瘤學集團網絡和政府帳户。我們通過由特定數量的專業藥店和分銷商組成的有限分銷網絡銷售Rubra。醫療保健提供者給患者開魯布拉卡，專業藥店和分銷商直接向患者分發魯布拉卡。我們打算繼續宣傳Rubra目前的適應症和未來可能獲得的任何其他適應症。我們在世界其他地方保留魯布拉卡的權利。

2020年10月，我們通過了一項新的美國商業戰略，以應對由於腫瘤學商業團隊面對面接觸腫瘤學實踐的趨勢而導致的具有挑戰性的銷售環境，新冠肺炎進一步加速了這一趨勢，它嚴重限制了腫瘤學患者的就診和癌症診斷。醫生們越來越喜歡數字通信和虛擬點對點互動，他們可以在選擇的時候訪問這些互動。新的混合戰略提升了數字編程、虛擬交流和點對點互動，同時減少了面對面推廣，剩下的面對面活動將更具針對性。這種混合戰略不需要規模龐大的美國商業組織，並且在2020年11月初，該組織的規模縮減到了大約85名員工。

顧客

我們目前獲準在美國和歐洲市場銷售Rubra。我們主要通過有限數量的專業分銷商和專業藥房供應商(統稱為我們的客户)分銷我們的產品。我們的客户隨後將我們的產品出售給患者和醫療保健提供者。我們認為，失去其中一個客户不會對我們產品的分銷能力產生重大影響，因為我們預計銷售量將被剩餘的客户平均吸收。另外，我們與某些付款人和其他第三方有安排，規定政府授權和私下協商的回扣、退款和折扣。

員工

截至2022年2月17日，我們有413名員工，其中278名在美國受僱，135名在美國以外受僱。我們的美國員工中沒有一個是工會代表，極少數國際員工受到集體談判協議的保護。

我們的成功有賴於我們能否留住和吸引高素質的管理和技術人員。人才管理對我們執行長期增長戰略的能力至關重要。我們認識到留住、成長和發展員工的重要性。我們繼續致力於倡導包容的文化，重視平等、機會和尊重。為了支持我們的包容性文化，我們相信我們提供有競爭力的薪酬和福利，包括每年的薪酬差距評估；提供尊重的工作場所培訓，以加強員工的理解；並努力在組織的各個級別招聘多樣化的人才庫。

員工的安全和福祉對我們來説在任何一年都是至關重要的，鑑於新冠肺炎，我們在2020財年和2021財年尤其關注員工的安全和福祉。為了應對疫情，我們為遠程工作的員工提供了生產力和協作工具和資源，包括培訓和工具包，以幫助領導者有效地領導和管理遠程團隊。此外，2021年全年，我們繼續加強和推動支持員工身心健康的計劃。

關於克洛維斯

我們於2009年4月根據特拉華州的法律註冊成立，並於2011年11月完成了我們普通股的首次公開募股(IPO)。我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“CLVS”。我們的主要行政辦公室位於科羅拉多州博爾德市80301號套房100號熨斗大道5500號，我們的電話號碼是(3036255000)。我們在舊金山、加利福尼亞州、奧克蘭、加利福尼亞州、劍橋、英國、倫敦、英國、米蘭、意大利和歐洲其他幾個地方設有額外的辦事處。我們的網址是Www.clovisoncology.com。我們的網站和網站上包含的或可以通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本報告，也不會被視為本報告的一部分。

可用的信息

作為一家上市公司，我們向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交報告和委託書。這些文件包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告和附表14A中的委託書，以及對該等報告和委託書的任何修訂，這些文件在我們向美國證券交易委員會提交或向其提交後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費查閲。一次在Www.clovisoncology.com，請訪問投資者和新聞/美國證券交易委員會備案文件，查找此類報告的副本。美國證券交易委員會還在www.sec.gov上保留了一個網站，其中包含有關我們和其他以電子方式向美國證券交易委員會提交的發行人的報告、委託書和其他信息。

第1A項。危險因素

我們的業務面臨重大風險和不確定性。某些因素可能會對我們的業務前景、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響，您應該慎重考慮。因此，在評估我們的業務時，除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他公開文件中包含或引用的其他信息外，我們鼓勵您考慮以下對風險因素的整體討論。我們目前沒有預料到或我們目前認為無關緊要的其他事件也可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

風險因素摘要

我們的業務運營受到許多風險和不確定性的影響，包括那些我們無法控制的風險和不確定性，這些風險和不確定性可能導致我們的業務、財務狀況或經營業績受到損害，包括以下風險：

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我們自成立以來已遭受重大虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損，再加上我們有限的營運資金和不可預測的魯布拉卡銷售額，令人對我們的財務可行性以及我們是否能夠繼續作為一家持續經營的企業產生重大懷疑；

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我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得，原因有很多，包括市場狀況，我們從臨牀研究中產生積極數據的能力，以及我們的股東需要批准對我們的公司註冊證書進行修訂，以增加我們被授權發行的普通股的數量。如果不能獲得額外的資金，可能會影響我們繼續我們的發展計劃和成功地將Rubra商業化的能力，以及我們繼續作為一個持續經營的企業的能力；

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新冠肺炎疫情對我們的收入和繼續經營業務的能力的影響；

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償還我們的長期債務需要大量現金，我們的業務可能沒有足夠的現金流來支付我們的鉅額債務；

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在發生根本性變化時，我們可能無法籌集到償還債務所需的資金，我們債務中的條款可能會推遲或阻止對我們有利的收購；

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我們高度依賴Rubra的銷售收入，市場接受度和商業可行性的速度和程度，包括Rubra和我們其他候選產品的安全性、有效性和效力，可能會限制Rubra的商業成功；

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如果我們對Rubra或我們獲得市場批准的其他候選產品的銷售、營銷和分銷能力不足，我們可能無法從銷售我們的產品中獲得足夠的收入；

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我們不能保證Rubra在其他療法和適應症方面的開發計劃將會成功，或者我們的其他候選產品將獲得監管部門的批准；

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我們對FDA和其他監管機構對我們候選產品的數據和信息的解釋以及FDA和其他監管機構對我們提交的材料的解釋、FDA和其他監管機構提交的決定、潛在的諮詢委員會會議日期和諮詢委員會建議以及FDA和其他監管機構的產品批准決定和相關時間表對我們業務的影響的預期；

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已上市或即將上市的競爭性藥物的成功；

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我們的非臨牀研究和臨牀試驗的成功和時機；

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我們有能力通過我們的驗證性試驗驗證Rubra的臨牀益處，並滿足其他上市後要求和上市後承諾，我們有能力獲得和保持Rubra和我們其他候選產品的監管批准，以及Rubra的標籤和我們可能獲得的任何其他批准；

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我們有能力聘請和留住有足夠能力和能力支持Rubra和我們的其他候選產品商業化的第三方製造商，以及這些第三方製造商的表現；

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我們為我們的候選產品獲得和維護知識產權保護的能力，包括保護我們的知識產權免受挑戰的能力；

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我們有能力保持與授權合作伙伴的合作，以開發我們的候選產品；

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我們候選產品的潛在市場的規模和增長，以及我們為這些市場服務的能力；

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關鍵科學技術人員或者管理人員流失；

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美國和其他國家的監管動態；

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我們的經營業績很難預測，可能會波動，如果我們的經營業績低於投資者或分析師的預期，我們股票的交易價格可能會下降；

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我們的股票價格已經並可能繼續波動，這將影響您的投資價值和我們以優惠條款籌集額外資本的能力，或者根本沒有影響；

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未來出售和發行我們的普通股或購買我們普通股的權利，包括通過我們的股權激勵計劃，可能會導致您的投資被稀釋，並導致我們的股價下跌。

與新冠肺炎大流行相關的風險

新冠肺炎的爆發可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

2020年1月30日，世界衞生組織(“世衞組織”)宣佈最近爆發的新型冠狀病毒病(“新冠肺炎”)是國際關注的突發公共衞生事件，並於2020年3月11日宣佈新冠肺炎疫情為大流行。這導致了更多的旅行限制，隔離，“工作時間-

在美國、歐洲和亞太地區(包括我們將Rubra商業化的國家和我們已經計劃或正在進行臨牀試驗的國家)，“家庭”和“就地避難所”訂單以及某些非必要業務的長期關閉。隨着美國和歐洲某些地區冠狀病毒病例數量的重新上升，以及病例未來趨勢的持續不確定性，這些限制、隔離、關閉和對全球企業的其他幹擾繼續發展，在許多領域還在增加。冠狀病毒的影響很難評估或預測。

我們在截至2021年12月31日的年度和季度創造產品收入的能力受到新冠肺炎疫情的負面影響，這主要是因為疫情對腫瘤學治療和實踐，尤其是卵巢癌，造成更少的診斷，以及更少的患者前往美國的面對面辦公室就診。由於新冠肺炎疫情，我們的美國和歐洲銷售團隊接觸醫院、診所、醫生和藥店的機會減少和/或受到限制。我們在歐洲的發射是在這樣的環境下進行的，早在2020年2月下旬開始，我們的實地工作人員就不允許訪問醫院。同樣，我們從2020年5月開始在美國推出治療前列腺癌的Rubra，但我們實際接觸醫院、診所、醫生和藥店的機會仍然有限。由於新冠肺炎形勢的不可預測性和不斷變化的競爭格局，很難識別或預測新患者啟動的任何趨勢。

新冠肺炎的爆發對金融市場、全球經濟或特定國家或地區的經濟產生了重大影響。具體地説，新冠肺炎疫情可能會導致我們所依賴的第三方製造商的運營減少，擾亂我們的供應鏈，或者以其他方式限制我們獲得足夠的材料來生產Rubra和我們的候選產品的能力。雖然我們相信魯布拉卡和我們的候選產品有足夠的供應來按計劃繼續我們的商業和臨牀運營，但魯布拉卡和我們的候選產品或其中包含的材料來自受新冠肺炎影響地區的設施，或者隨着新冠肺炎疫情或其中斷的惡化而可能受到影響的設施。如果我們的原材料或成品供應鏈或分銷鏈中的任何第三方受到新冠肺炎疫情造成的限制(包括人員短缺、生產放緩和交付系統中斷)的不利影響，我們的供應鏈可能會中斷，從而限制我們生產和分銷Rubra用於商業銷售的能力，以及我們的臨牀試驗和研發運營的候選產品。不能保證最近的新冠肺炎疫情或任何潛在的未來疫情不會影響我們未來的供應鏈，這可能會對我們的臨牀試驗計劃和業務運營產生實質性的不利影響。

我們的銷售人員進入醫院、診所、醫生和藥店的機會已經減少和/或受到限制，這可能會對我們未來的銷售產生實質性的不利影響。雖然我們的現場員工可以使用數字工具來促進與醫療保健提供者的遠程會議，但我們不能確保這些方法將是有效的。此外，目前可能正在使用Rubra的患者，或者可能有資格使用我們的產品的患者，可能無法與他們的醫療保健提供者面對面會面，這可能會減少重新配藥或新患者開始的次數，影響我們在目前批准的卵巢癌適應症中從Rubra獲得的收入，以及影響我們目前在BRCA-突變的轉移性耐閹割前列腺癌，於2020年第二季度獲得批准。

在截至2021年12月31日的3個月和12個月裏，我們沒有看到新冠肺炎大流行對我們的臨牀試驗造成實質性幹擾。然而，隨着奧密克戎變異導致的新冠肺炎病例增加，以及隔離的可能性，被視為非必要的醫療服務不可用，或者患者不願尋求治療，我們可能會在2022年看到註冊人數的延遲。例如，包括Lumiere在內的臨牀研究中的新患者招募可能會受到影響，臨牀試驗的進行可能會因地理位置不同而有所不同，因為一些地區受到的不利影響更大。

此外，新冠肺炎可能會影響我們的員工、我們的代理商及其員工或與我們有業務往來的公司的員工，從而擾亂我們的業務運營。我們已經實施了在家工作的政策，可能會遇到員工資源方面的限制。我們對在家工作人員的日益依賴可能會對生產效率產生負面影響，或擾亂、延遲或以其他方式對我們的業務產生不利影響。在家工作的影響和新冠肺炎給個人帶來的其他負擔可能會影響我們的員工留任。此外，我們對在家工作人員的依賴可能會增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響，其中任何一項都可能對我們的業務運營產生不利影響，或推遲與當地和聯邦監管機構、製造地點、研究或臨牀試驗地點以及其他重要機構和承包商的必要互動。

2020年3月18日，《家庭第一冠狀病毒應對法》和《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》分別於2020年3月18日和27日頒佈，以應對新冠肺炎大流行。FFCR法案和CARE法案包含許多所得税條款，例如放寬對利息抵扣和使用2017年12月31日之後的應税年度產生的淨營業虧損的限制。2021年3月11日，拜登總統簽署了一項額外的冠狀病毒救助方案，題為2021年美國救援計劃法案，其中包括向一些美國人支付刺激性款項，延長幾項CARE法案的救濟計劃，擴大兒童税收抵免，為疫苗接種提供資金，以及其他與新冠肺炎相關的援助計劃。CARE法案、FFCR法案和ARPA尚未對公司產生實質性影響；不過，我們將繼續研究這些法案以及任何未來的經濟救濟立法可能對我們的業務產生的影響。

由於冠狀病毒的流行，我們的普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直非常不穩定。由於這種波動性和新冠肺炎未來對我們業務和運營的影響的不確定性，我們可能會面臨融資困難，或者可能只能以不利的條款籌集資金。此外，冠狀病毒傳播導致的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。我們開展業務的地方的一些政府已經採取了刺激計劃，以幫助受新冠肺炎影響的企業，包括通過促進貸款安排。我們可以獲得這些貸款計劃以獲得額外的營運資金，但不能保證我們會獲得任何此類貸款，而且我們目前不知道此類貸款計劃的條款。

包括政府和非政府組織在內的外部各方在抗擊新冠肺炎的蔓延和嚴重程度方面的有效性，可能會對我們遭受的損失產生實質性影響。這些事件在任何時期都可能對我們的經營業績造成實質性的不利影響，根據其嚴重性，還可能對我們的財務狀況產生實質性的不利影響。

與我們的財務狀況和資本金要求有關的風險

我們自成立以來已遭受重大虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損，再加上我們有限的營運資金，這令人對我們的財務可行性以及我們是否能夠繼續作為一家持續經營的企業產生重大懷疑。

我們的審計師關於我們截至2021年12月31日的年度財務報表的報告中有一段説明，與我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在重大疑問有關。我們是一家經營歷史有限的生物製藥公司。我們沒有盈利，自2009年4月成立以來，每年都出現虧損。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.645億美元、3.692億美元和4.04億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為28.773億美元。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，風險很高，需要大量的資本投資。我們繼續產生鉅額研發費用和其他與我們持續運營相關的費用。我們的營運資金有限。我們已經獲得了監管部門的批准，可以在美國和歐洲銷售Rubra，但不知道Rubra是否會在其他司法管轄區獲得批准，或者是否會在其他腫瘤類型和適應症上獲得批准，或者它是否會獲得市場認可，並在長期內取得商業上的成功。雖然我們從產品銷售中獲得收入，但這些收入不足以支持我們的運營，而且可能永遠不足以支持我們的運營。Rubra的收入在前幾個季度並不穩定，主要是由於新冠肺炎的影響以及市場上來自其他產品的競爭。我們預計在可預見的未來將繼續出現虧損和負現金流。我們需要大量的現金資源來執行我們的商業計劃，我們將需要籌集更多的現金來繼續為我們的運營計劃提供資金。我們希望通過公共或私人股本或債券發行、合作等方式為我們的運營計劃提供資金, 短期和長期的戰略聯盟和其他類似的許可安排。我們不能確定是否會以可接受的條件獲得額外資金，或者根本不能肯定，原因有很多，包括市場狀況、我們從臨牀研究中產生積極數據的能力，以及我們的股東需要批准對我們的公司註冊證書進行修訂，以增加我們被授權發行的普通股數量。上述因素在很大程度上不是我們所能控制的，這些因素使人對我們在提交本年度報告之日起一年內繼續經營下去的能力產生了極大的懷疑。隨附的財務報表是以持續經營為基礎編制的，考慮了正常業務過程中的資產變現和負債清償情況。財務報表不包括與資產金額的可收回性和分類有關的任何調整，也不包括與資產金額的分類有關的任何調整。

如果我們不能在本年度報告提交之日起一年內繼續經營下去，可能需要承擔的債務。如果我們被迫縮減、重組、限制或停止運營，我們的股東可能會損失他們在我們公司的所有投資。

我們將需要大量額外資金，而這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，甚至根本無法提供。如果我們不能獲得額外的資金，我們將無法繼續我們的發展計劃，為我們的運營計劃提供資金，並繼續作為一家持續經營的企業。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量資金來推進我們產品的臨牀開發，並推出我們的產品並將其商業化。在我們能夠產生足夠的產品收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計短期和長期內都會通過公開或私募股權或債券發行、合作、戰略聯盟和其他類似的許可安排來為我們的運營計劃提供資金。我們預計，在可預見的未來，我們預計不會有足夠的產品收入來滿足我們的現金需求，而且我們可能永遠也不會做到這一點。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外的資金，或者根本不能。我們獲得額外融資的能力將取決於許多因素，其中包括我們從臨牀和臨牀前研究中產生積極數據的能力、資本市場狀況以及這些風險因素中描述的其他風險。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們將無法為我們的運營計劃提供資金，可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個產品的開發或商業化。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。我們可能無法繼續我們的行動。

此外，為了繼續通過出售股權證券(或可轉換為我們股權證券的證券)籌集資金，我們將需要我們的股東在2022年股東年會上重新考慮並批准一項修訂我們的公司註冊證書的提案，以增加我們被授權發行的普通股數量。我們不能肯定我們的股東會批准這樣的提議。如果我們的股東不批准這樣的提議，我們籌集資金用於未來12個月後運營的能力將受到極大限制，我們將需要考慮可能更昂貴的資金來源，可能是通過招致更多債務或就我們的一個或多個產品或候選產品達成戰略合作伙伴關係或許可安排，其中我們可能不得不放棄某些未來的商業化權利，以獲得臨時資金。我們不能確定我們是否能以可接受的條件或足夠的金額獲得這些其他資金來源，以滿足我們的要求並繼續我們的業務。

償還長期債務需要大量現金，而我們的業務可能沒有足夠的現金流來償還我們的鉅額債務。

截至2021年12月31日，我們有3,000萬美元的未償還本金總額1.25%的可轉換優先債券(“2025年債券”)，8580萬美元的未償還本金總額4.50%的可轉換優先債券將於2024年到期(“2024年債券(2019年發行)”)，以及新一系列4.50%的2024年到期的可轉換優先債券(“2024年債券(2020年發行)”)的未償還本金總額5750萬美元，連同2024年債券和2025年債券，此外，截至2021年12月31日，根據我們的雅典娜臨牀試驗融資協議，我們有1.472億美元的未償還本金總額。我們有義務開始按季度償還雅典娜臨牀試驗融資，從以下最早發生的情況開始：(I)終止雅典娜試驗，(Ii)FDA批准對Rubra新藥申請(“NDA”)的標籤部分進行更新，以便在標籤中包括雅典娜試驗產生的適應症的治療，(Iii)我們確定雅典娜試驗的結果不足以實現這種擴展，以涵蓋基於以下條件的適應症的日期：(I)終止雅典娜試驗的結果，(Ii)FDA批准對Rubra新藥申請(“NDA”)的標籤部分進行更新，以將雅典娜試驗產生的適應症的治療包括在標籤中，(Iii)我們確定雅典娜試驗的結果不足以實現這種擴展，以涵蓋基於以下條件的適應症

我們是否有能力按計劃支付票據的利息和本金，在發生根本變化時支付票據的回購價格，或在到期時開始償還雅典娜臨牀試驗融資，這取決於我們未來的表現，這受到經濟、財務、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。我們未來可能沒有足夠的現金來償還債務。如果我們無法產生這樣的現金流或獲得額外的資金來源，我們可能需要採取一個或多個替代方案，例如重組債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外股本。我們對債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們目前的財務狀況。我們可能無法參與其中的任何一項

或以合意的條件從事這些活動。如果我們不能履行債券下的義務，我們就會違約，這也可能導致我們其他債務義務的違約和加速。

我們可能無法在發生根本變化時籌集回購票據所需的資金，或在控制權變更時無法籌集雅典娜臨牀試驗融資協議，我們未來和目前的債務可能會限制我們回購票據的能力。

倘吾等於債券到期日前進行債券契約所界定的重大變更，持有人可要求吾等以現金方式購回全部或任何部分債券，基本變更購回價格相等於待購回債券本金的100%，另加基本變更購回日(但不包括基本變更購回日)的應計及未付利息。此外，如果我們的控制權發生變更，我們必須根據雅典娜臨牀試驗融資協議向貸款人支付，如果控制權變更發生在還款開始日期之前，我們必須向貸款人支付根據該協議我們借入的金額的1.75倍，如果控制權變更發生在還款開始日期之後(減去之前支付給貸款人的所有季度付款的金額)，我們必須向貸款人支付根據該協議借入的金額的2倍(“清償金額”)。我們可能沒有或沒有能力在基本變動購回日借入回購債券所需的資金。此外，我們回購票據的能力可能會受到法律、監管機構或管理我們未來債務的協議的限制，包括對雅典娜臨牀試驗融資協議中規定的某些債務的回購限制。我們未能在契約要求購回債券時購回債券，將構成契約項下的違約。契約違約或根本變化本身也可能導致管理其他當前債務的協議違約，如雅典娜臨牀試驗融資協議，或我們未來的債務。例如，雅典娜臨牀試驗融資協議下的違約事件(除其他事件外，包括違反或終止我們與Rubra相關的材料許可協議，以及我們其他材料債務項下的違約), 貸款人有權宣佈立即到期應付的清償金額。如果在任何適用的通知或寬限期之後加快償還相關債務，我們可能沒有足夠的資金償還債務和在需要時回購債券。

我們可能會招致更多債務或採取其他會加劇上述風險的行動；我們可能不會從未來的運營中產生足夠的現金流來履行我們在票據、雅典娜臨牀試驗融資協議下的義務，以及我們未來可能產生的任何債務。

我們未來可能會招致大量的額外債務，受我們未來簽訂的任何債務工具中包含的限制，其中一些可能是擔保債務，如雅典娜臨牀試驗融資協議。我們不受管理票據的契約條款的限制，不得招致額外的債務、擔保現有或未來的債務、對我們的債務進行資本重組或採取不受管理票據的契約條款限制的其他一些行動，這些行動可能會削弱我們在到期時就票據或雅典娜臨牀試驗融資協議付款的能力。我們是否有能力為債券或日後的債務進行再融資，將視乎當時的資本市場和我們的財政狀況而定。此外，規管我們日後可能欠下的任何債務的協議，可能會包含財務及其他限制性公約，限制我們從事可能對我們的長遠最佳利益有利的活動的能力。如果我們不遵守這些公約，可能會導致違約事件，如果不治癒或免除違約，可能會導致我們的部分或全部債務加速增長。

契約和雅典娜臨牀試驗融資協議中的條款可能會推遲或阻止對我們的有利收購。

在票據和管理票據的契約中，以及雅典娜臨牀試驗融資協議中的某些條款，可能會使第三方試圖收購我們變得更加困難或昂貴。例如，如果接管構成了根本變化，那麼持有者將有權要求我們以現金回購他們的票據。此外，如果接管構成了徹底的根本性變化，那麼我們可能需要暫時提高轉化率。在任何一種情況下，以及在其他情況下，我們在票據、管理票據的契約和雅典娜臨牀試驗融資協議下的義務可能會增加收購我們的成本，或者以其他方式阻礙第三方收購我們或撤換現任管理層，包括在我們普通股的持有者或持有者可能認為有利的交易中。

與我們的工商業相關的風險

我們高度依賴魯布拉卡的商業成功；魯布拉卡可能不會獲得市場認可，也可能不會在商業上取得成功，我們可能無法從運營中獲得盈利和正現金流。

Rubra在美國和歐洲有商業銷售。Rubra的市場接受度和商業成功程度將取決於許多因素，包括：

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我們銷售和營銷戰略和運營的有效性;

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遵守所有適用於Rubra和我們的商業活動的法規要求，包括美國食品和藥物管理局和美國食品藥品監督管理局要求的上市後要求和上市後承諾，通過完成某些驗證性試驗、藥理學研究和額外的診斷開發;來驗證Rubra的臨牀益處或安全性

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患者和醫學界對Rubra的接受度，以及替代和競爭產品和療法的可獲得性、感知優勢和相對成本、安全性和有效性;

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盧布拉卡的持續可接受的安全概況以及在這些方面發生的任何意想不到的副作用、不良反應或誤用，或任何不利宣傳;

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我們的第三方製造商有能力生產Rubra的商業供應，保持與監管機構的良好關係，並開發、驗證和維護商業上可行的製造工藝，這些工藝在要求的範圍內符合cgmp法規;的要求。

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管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和足夠的補償，以及患者為Rubra;付費的意願和能力

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競爭產品或療法的開發或商業化;

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對Rubra的營銷和分銷支持，包括批准的標籤在多大程度上支持商業成功的促銷活動;

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魯布拉卡的實際市場規模，可能與預期的;不同

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我們在Rubra;公司內部和對其實施知識產權的能力

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我們能夠避免第三方專利幹擾或專利侵權索賠;和

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我們有能力獲得監管部門的批准，包括定價和報銷，將Rubra在美國和歐洲以外的市場商業化。

由於其中許多因素超出了我們的控制範圍，我們不能向您保證，通過出售Rubra，我們將能夠繼續增加有意義的收入。此外，我們可能會經歷Rubra的銷售在不同時期的大幅波動。我們還有另外兩種候選產品，Lucitanib和FAP-2286，正在進行臨牀開發。我們無法在美國、歐洲和任何其他可能獲得批准的地區成功地將Rubra商業化，或此類批准的任何重大延誤，都可能對我們執行業務戰略的能力產生實質性的不利影響，並最終從Rubra獲得足夠的收入，以達到或維持盈利或維持我們預期的運營水平。

如果我們對Rubra或我們獲得營銷的候選產品的銷售、營銷和分銷能力如果審批不充分，我們可能無法從產品銷售中獲得收入。

在Rubra推出之前，我們作為一家公司還沒有將任何藥品商業化。為了實現Rubra和任何可能獲得FDA或類似外國監管機構批准的候選產品的商業成功，我們必須繼續保持或擴大我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排提供這些服務。我們正在與目前擁有廣泛、資金充足和更有經驗的銷售和營銷業務的公司競爭。我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

我們已經建立了一個現場組織和其他能力，在美國和歐洲銷售、營銷和分銷Rubra，建立和管理銷售組織存在重大風險。可能阻礙我們自己有效地將Rubra商業化的因素包括：

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我們無法招聘、培訓、留住和激勵足夠數量的合格和有效的銷售和營銷人員;

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銷售人員無法產生足夠的銷售線索，無法接觸醫生或説服足夠數量的醫生使用或開Rubra;和

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我們無法有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊。

如果我們無法保持Rubra的有效銷售、營銷和分銷能力，或者我們無法獨立或與第三方為Rubra或我們獲得營銷批准的任何其他候選產品完全建立和維持在美國以外的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生產品收入或可能無利可圖。如果建立和維持一個銷售和營銷組織的成本超過了這樣做的成本效益，我們可能無法盈利。

對於我們的候選產品，我們可以選擇與擁有直銷隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們在某些地區的銷售隊伍和分銷系統。如果我們對我們的任何候選產品達成許可或聯合促銷安排，我們的產品收入可能會低於我們直接營銷或銷售我們批准的產品的收入。此外，我們因這類安排而獲得的任何收入，將全部或部分視乎這些第三者的努力，而這些努力可能不會成功，而且一般不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條款或根本不能達成這樣的安排，我們可能無法成功地將我們獲得監管部門批准的候選產品商業化。如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們不能保證Rubra在其他療法和適應症方面的開發計劃將會成功，或者我們的其他候選產品將獲得監管部門的批准。

到目前為止，我們已經投入了大量的精力和財力來獲取和開發我們的候選產品。我們的業務完全依賴於我們候選產品的成功開發和商業化。

我們的每一種候選產品都需要臨牀開發、臨牀、非臨牀和製造活動的管理、多個司法管轄區的監管批准、獲得製造供應、建立商業組織和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品。到目前為止，我們已經獲得了FDA和EMA的監管批准，可以分別在美國和歐洲銷售Rubra。我們可能不會獲得監管部門對Rubra用於更廣泛的適應症和治療路線或其他腫瘤類型的批准，我們也可能永遠不會獲得其他候選產品的監管批准。此外，我們的某些產品開發計劃可能會考慮由第三方合作者開發配套診斷程序。配套診斷作為醫療設備受到監管，在我們的候選產品商業化之前，它們本身必須獲得FDA或某些其他外國監管機構的批准才能上市。

我們不能確定Rubra能否成功開發以擴展其目前的標籤以包括其他適應症，也不能確定我們的任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中取得成功，也可能得不到監管部門的批准。我們的兩個候選產品，CO-101和Rociletinib，在最初有希望的數據公佈後，遇到了開發和監管方面的挫折，導致我們停止了正在進行的臨牀試驗的註冊。即使我們成功獲得監管部門的批准，銷售我們的一個或多個其他候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於我們的診斷合作者是否有能力在需要時獲得與我們的候選產品一起使用的配套診斷技術的監管批准，以及我們獲得監管批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果我們的目標市場沒有我們估計的那麼重要，如果獲得批准，我們可能不會從這類產品的銷售中獲得大量收入。

我們計劃尋求監管部門的批准，將我們的候選產品商業化，並在美國、歐洲和其他國家將Rubra的其他適應症商業化。雖然監管批准的範圍在其他國家類似，但在許多其他國家，要獲得單獨的監管批准，需要遵守這些國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及對我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的監管要求，我們無法預測這些司法管轄區的成功。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵，儘管已經通過非臨牀研究和初步臨牀試驗取得了進展。生物製藥行業的公司在高級臨牀試驗中由於缺乏療效或不良安全性而遭受重大挫折的情況並不少見，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。事實上，基於一項關鍵研究的負面結果，我們停止了我們之前的候選產品CO-101的進一步開發，並且由於FDA發佈了一封完整的回覆信，我們決定停止正在進行的洛西替尼的開發。此外，我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

儘管我們正在進行臨牀試驗，但我們可能會在正在進行的臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募患者，或者是否會如期完成。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括與以下各項相關的延遲：

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取得監管部門批准開庭審理的；

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與未來的合同研究機構(“CRO”)和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些條款可以進行廣泛的談判，不同的CRO和試驗地點的條款可能會有很大差異；

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在每個地點獲得機構審查委員會(“IRB”)的批准；

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招募合適的患者參加試驗；

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及時開發和驗證配套診斷；

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讓患者完成試驗或返回治療後隨訪；

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臨牀站點偏離試驗方案或者退出試驗的；

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增加新的臨牀試驗地點；或

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生產足夠數量的可供臨牀試驗使用的候選產品。

患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的規模和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的藥物相對於其他現有療法(包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥)的潛在優勢的看法。此外，我們依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。這些主管部門可能會由於一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作、試驗地點或生產地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有療效、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們在完成或終止任何候選產品的臨牀試驗時遇到延遲，

我們候選產品的前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

FDA、EMA和類似外國機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法獲得監管部門對Rubra在其他適應症和治療系列或我們其他候選產品的批准，我們的業務將受到嚴重損害。

獲得FDA、EMA和類似外國當局的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異。我們已經在美國和歐洲獲得了Rubra的監管批准，Rubra可能無法獲得更廣泛的適應症和治療路線或其他腫瘤類型的監管批准，或者我們現有的任何其他候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能無法獲得監管批准。事實上，隨着FDA就洛西替尼的NDA發佈了一封完整的回覆信，我們決定停止正在進行的洛西替尼的開發。

我們的候選產品可能無法獲得監管部門的批准或審批可能會因多種原因而延遲，包括以下原因：

●

FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；

●

我們可能無法向FDA、EMA或類似的外國監管機構證明候選產品對於其建議的適應症是安全有效的；

●

臨牀試驗結果可能達不到FDA、EMA或國外同類監管機構批准的統計顯著性水平；

●

FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對非臨牀研究或臨牀試驗數據的解釋；

●

從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交NDA、MAA或其他提交，或者不足以獲得美國、歐盟或其他地方的監管批准；

●

FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不批准我們與其簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施；

●

FDA、EMA或類似的外國監管機構可能無法批准我們考慮與合作伙伴共同開發的配套診斷方法；以及

●

FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

這一漫長的審批過程，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們為候選產品獲得的任何監管批准也可能受到產品上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試、臨牀試驗和監督要求，以監控候選產品的安全性和有效性。此外，如果FDA、EMA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，產品的製造流程、定價、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守當前良好的生產實踐和良好的臨牀實踐。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造流程有關的問題，或未能遵守監管要求，除其他事項外，可能會導致：

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限制產品的銷售或製造、從市場上召回產品或自願或強制召回產品；

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罰款、警告函或者暫停臨牀試驗的；

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FDA、EMA和類似的外國當局拒絕批准未決的申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷產品許可證批准；

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扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；

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禁制令或施加民事或刑事處罰。

所有上述限制、義務和要求也適用於Rubra，我們已經在美國和歐盟獲得了某些適應症的監管批准。

我們可以有條件地向美國和外國監管機構尋求一個或多個候選產品的批准，完全批准的條件是滿足監管機構的要求。例如，我們從FDA獲得了對Rubra的初步適應症的加速批准，並從EMA獲得了對Rubra的初步適應症的有條件的營銷授權。這些審批途徑中的每一個都有一定的審批條件，其中一些可能是審批後的，例如使用盡職調查進行審批後的試驗或確認性試驗。如果我們不能滿足監管機構的要求，即產品加速或有條件批准的條件，如果確認性試驗顯示不利的結果或增加或額外的不良副作用，或者如果監管機構重新評估我們候選產品的數據或風險效益概況，則加速或有條件批准的可用性可能會被撤回，或者我們的有條件批准可能不會導致完全批准或可能被撤銷或不續簽。或者，如果產品獲得批准，我們可能會被要求更改候選產品的標籤適應症，甚至將產品從市場上撤回。

FDA、EMA和類似的外國當局的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國、歐盟或國外未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務產生不利影響。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

Rubra和我們的其他候選產品可能會導致不良副作用，或具有其他可能延遲或阻礙其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致上市批准(如果有的話)後的重大負面後果的特性。

可歸因於我們候選產品的不良事件(“不良事件”)可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA、EMA或其他類似外國機構延遲或拒絕監管批准。到目前為止進行的臨牀研究已經產生了與我們的候選產品相關的不良反應，其中一些已經很嚴重。接受Rubra治療的患者通常會出現噁心、嘔吐、便祕、排便障礙、貧血/血紅蛋白降低、食慾下降、腹瀉、腹痛、血小板減少和乏力/乏力。在對Lucitanib的研究中，高血壓、蛋白尿和需要補充的亞臨牀甲狀腺功能減退是最常見的不良反應。就像所有腫瘤學藥物的情況一樣，在未來的試驗中使用它們可能會有其他潛在的有害特徵，包括更大、更長的第三階段臨牀試驗。當我們評估我們的候選產品與其他活性試劑的結合使用時，我們可能會遇到安全問題，因為每個代理的組合安全概況，這可能會對該開發戰略構成重大挑戰。

我們的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA、EMA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的不良事件可能會影響患者招募或登記患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

●

這類產品的銷量可能會下降；

●

監管部門可以撤銷或者限制對該產品的審批；

●

監管部門可能要求在標籤上附加警告；

●

我們可能需要制定一份用藥指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者；

●

可能需要進行額外的非臨牀或臨牀研究、更改標籤或更改制造工藝、規格和/或設施

●

我們可能會被起訴，並對對病人造成的傷害承擔責任；以及

●

我們的聲譽可能會受損。

上述任何情況都將損害或阻止此類產品的銷售，使我們無法實現或保持對候選產品的市場接受度，增加我們的費用，並削弱我們成功將Rubra商業化的能力。由於Rubra是商業化的，與臨牀研究相比，它可能在更廣泛的人羣和不那麼嚴格控制的環境中使用。因此，監管機構、醫療從業者、第三方付款人或患者可能會認為或得出結論，使用Rubra與以前未知的嚴重不良影響相關，從而破壞我們的商業化努力。

如果不能成功驗證、開發和獲得配套診斷的監管批准，可能會損害我們的藥物開發戰略。

在適當的情況下，在我們的臨牀開發戰略的背景下，我們尋求確定疾病類別中可能從我們正在開發的候選產品中獲得選擇性和有意義益處的患者亞羣。通過與合作伙伴合作，我們可能會開發配套診斷技術，以幫助我們在臨牀試驗期間以及與我們的候選產品商業化相關的過程中，更準確地識別特定子集內的患者。配套診斷作為醫療設備受到FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准。我們不在內部開發配套診斷程序，因此在開發和獲得這些配套診斷程序的批准方面，我們依賴於我們的第三方合作者的持續合作和努力。我們和我們的合作者可能

在開發和獲得配套診斷批准方面遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證相關的問題。我們的合作者開發配套診斷程序或獲得監管部門批准的任何延誤或失敗都可能延誤或阻止我們的候選產品獲得批准。此外，我們的合作者可能會遇到生產困難，這可能會限制配套診斷的供應，他們和我們都可能難以在臨牀社區中接受配套診斷的使用。如果這樣的配套診斷不能獲得市場認可，將對我們從產品銷售中獲得收入的能力產生不利影響。此外，與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於候選產品的開發和商業化的配套診斷程序，或者我們與該診斷公司的關係可能終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成協議，獲得與我們候選產品的開發和商業化相關的替代診斷測試，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化造成不利影響和/或延遲。

我們依賴第三方進行非臨牀研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來監控和管理我們正在進行的非臨牀和臨牀項目的數據。我們依賴這些參與者來執行我們的非臨牀和臨牀研究，並且只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP，這是FDA、EMA和類似的外國監管機構對我們所有臨牀開發產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和審判地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的產品。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。

如果發生未治癒的重大違約事件，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排或以商業上合理的條款這樣做。此外，我們的CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和非臨牀項目中。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果CRO需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

更換或添加額外的CRO涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，延遲會發生，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。雖然我們謹慎地處理與CRO的關係，但不能保證我們將來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們完全依賴第三方來生產我們的臨牀藥物供應和Rubra的商業供應，如果這些第三方未能保持FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准、未能提供足夠數量的藥品或未能以可接受的質量水平或價格提供給我們，我們的任何候選產品的開發和商業化都可能被停止、推遲或利潤下降。

我們目前沒有也不打算在內部獲得基礎設施或能力來生產我們的臨牀藥物供應，用於我們的臨牀試驗，我們缺乏資源和能力來生產任何臨牀或商業規模的候選產品。對於活性藥物物質和成品的生產，我們不控制其生產操作，完全依賴我們的合同生產夥伴遵守cGMP法規要求。如果我們的合同製造商不能成功生產符合FDA、EMA或類似外國監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們對我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。

我們依賴我們的製造商從第三方供應商那裏購買生產我們產品所需的材料。我們用於生產藥品的原材料供應商數量有限，包括中國供應商，可能需要評估替代供應商，以防止生產我們用於臨牀試驗和商業銷售的產品所需材料的生產可能中斷。我們無法直接控制製造商採購這些原材料的過程或時間。此外，我們目前還沒有就這些原材料的商業化生產達成任何直接協議。由於需要更換第三方製造商，產品或候選產品或其原材料組件的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們的臨牀試驗的完成和我們候選產品的潛在監管批准。如果我們的製造商或我們在我們的候選產品獲得監管批准後無法購買這些原材料，我們候選產品的商業發佈將被推遲或出現供應短缺，這將削弱我們從銷售候選產品中獲得收入的能力。

我們依賴我們的第三方製造商進行必要的工藝開發和放大工作，以支持我們候選產品更高的臨牀開發和商業化要求。以商業上合理的條件及時開展這些活動，對於我們候選產品的成功開發和商業化至關重要。我們希望我們的第三方製造商能夠提供足夠數量的我們的候選產品，以滿足預期的臨牀和全面商業需求，但是，如果目前與我們合作的第三方不能滿足我們的供應要求，我們將需要尋找替代供應商。雖然我們相信有其他合同製造商具有製造我們候選產品的技術能力，但我們不能確定確定並與這些來源建立關係不會導致重大延誤或材料額外成本。還可能需要相當長的時間才能為我們的產品、候選產品和組件建立替代供應來源，並使任何此類新來源獲得FDA或任何適用的外國監管機構的批准。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續依賴第三方合同製造商。雖然我們與龍沙簽訂了長期協議，為魯布拉卡生產原料藥和成品藥，但這些都是我們分別供應魯布拉卡原料藥和成品藥的單一來源，我們還沒有與任何替代供應商簽訂協議。根據目前的供應協議，我們目前通過個人採購訂單獲得成品藥品的供應。

我們面臨與關鍵原材料的可用性相關的風險，例如在生產我們的候選產品時使用的放射性同位素。

我們候選產品的製造¹⁷⁷Lu-FAP-2286及其伴生顯像劑⁶⁸GA-FAP-2286將要求使用有時會受到全球供應限制的原材料，這可能會推遲我們對含有這些原材料的產品的工作。例如，對我們獲得充足的鈈-177供應的能力的任何限制¹⁷⁷Lu-FAP-2286可能會阻止我們在臨牀試驗中收集足夠的數據，或者當我們獲得監管部門對該候選產品的營銷批准時，有限的供應可能會阻止我們

滿足商業需求。鈈-177的供應限制也可能大幅增加其製造成本。¹⁷⁷Lu-FAP-2286，這將增加我們的臨牀試驗成本，並降低候選產品的商業潛力。

此外，我們計劃使用⁶⁸GA在我國顯像劑開發中的應用⁶⁸GA-FAP-2286。增加的未來需求⁶⁸GA可能會超過目前的生產能力。如果我們不能獲得足夠數量的鎵-68用於⁶⁸GA-FAP-2286，我們可能無法收集到足夠的數據⁶⁸GA-FAP-2286用於臨牀試驗或可能尋求批准⁶⁸GA-FAP-2286。此外，我們候選產品的批准在一定程度上取決於對患者羣體的篩查和監測，以及配套的顯像劑，如⁶⁸GA-FAP-2286在我們的臨牀試驗中，如果我們不能獲得足夠的資金，我們將在這些候選產品的批准和商業化方面遇到相應的延誤。⁶⁸佐治亞州。

我們的商業成功取決於我們的候選產品如果獲得批准，在醫生、患者、醫療保健付款人和癌症診所的主要運營商中獲得顯著的市場接受度。

即使我們的其他候選產品獲得了監管部門的批准，該產品也可能不會獲得醫生、醫療保健付款人、患者和醫療界的市場認可，而這些都是商業成功的關鍵。我們獲得批准的任何候選產品是否被市場接受取決於許多因素，包括：

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臨牀試驗證明的有效性和安全性；

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該候選產品和競爭產品投放市場的時機；

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批准該藥品的臨牀適應症和經監管部門批准的產品標籤，包括標籤上可能要求的警告；

●

同伴診斷的批准、可獲得性、市場接受度和報銷情況；

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被醫生、癌症診所的主要經營者和患者接受為安全有效的治療方法；

●

這種候選產品相對於替代療法的潛在和可感知的優勢，特別是關於我們針對這種候選產品的患者亞羣；

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這種候選產品在更廣泛的患者羣體中的安全性，包括它在批准的適應症之外的使用；

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與替代治療相關的產品成本、安全性和有效性；

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第三方付款人和政府當局是否有足夠的補償和定價；

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相對方便和容易管理；

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不良副作用的發生率和嚴重程度；以及

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我們銷售和營銷努力的有效性。

如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、醫療保健付款人和患者的足夠認可，我們將無法產生可觀的收入，我們可能無法實現或保持盈利。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，受到快速而重大的技術變革的影響。此外，腫瘤學市場的競爭非常激烈。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司和大學以及其他研究機構(見第一部分，第1項-商業，競爭部分)。

我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織。葛蘭素史克通過收購特薩羅公司(Tesaro Inc.)獲得了Zejula的權利，收購於2019年1月完成。生物技術和製藥行業的更多併購可能會導致更多的資源集中在

我們的競爭對手。因此，這些公司可能會比我們更快地獲得監管部門的批准，在銷售和營銷他們的產品方面也可能更有效。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的更多資本，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功開發、收購或許可比我們目前正在開發或可能開發的任何候選藥物更有效或成本更低的藥物產品。如果獲得批准，我們的候選產品將面臨來自商業上可獲得的藥物的競爭，以及我們競爭對手正在開發並稍後進入市場的藥物的競爭。

老牌製藥公司可能會大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能會降低我們候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，才能克服價格競爭，並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護，獲得FDA、歐盟委員會或其他監管機構的批准，或者發現、開發和商業化藥物，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的候選產品在某些細分市場中的報銷可能有限或不可用，這可能會使我們很難有利可圖地銷售我們的產品。

與新藥的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。我們已經獲得了Rubra在美國和歐盟的多種適應症的營銷授權。我們打算尋求更多的批准，以便在美國、歐洲和其他選定的外國司法管轄區銷售Rubra和其他候選產品。我們的產品在國內和國際市場的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於我們的任何產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。政府和其他第三方付款人越來越多地試圖通過限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療成本，因此，他們可能無法為我們的產品支付或提供足夠的付款。這些付款人可能會得出結論，我們的產品比現有或以後推出的產品更不安全、效率更低或成本效益更低，第三方付款人可能不會批准我們的產品承保和報銷，或者可能停止為這些產品提供承保和報銷。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可。我們不能保證我們的任何產品都有承保範圍或足夠的報銷。即使我們為我們的產品獲得保險，第三方付款人也可能無法建立足夠的報銷金額，這可能會減少對我們產品的需求，或降低我們產品的價格。如果我們未來的產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們可能無法實現或維持盈利。

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經發生了，我們預計還會繼續有一些立法和監管方面的變化，這些變化可能會影響我們銷售產品的有利可圖的能力。美國政府和其他國家政府對推進醫療改革表現出了濃厚的興趣。特別是，2003年的醫療保險現代化法案修訂了美國醫療保險計劃下許多產品的支付方法。這導致了較低的報銷率。2010年，頒佈了經“醫療保健和教育和解法案”(統稱為“平價醫療法案”)修訂的“患者保護和平價醫療法案”。“平價醫療法案”(Affordable Care Act)極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。政府採取的此類改革措施可能會對美國或國際醫療保健產品和服務的定價以及政府機構或其他第三方付款人提供的報銷金額產生不利影響。

此外，支付方法，包括對伴隨診斷的支付，可能會受到醫療立法和監管舉措的影響。例如，CMS已經開始捆綁在患者在醫院門診接受服務時訂購的某些實驗室測試的聯邦醫療保險(Medicare)付款，2018年，CMS開始根據私人付款人、聯邦醫療保險優勢計劃(Medicare Advantage Plan)和醫療補助管理的醫療保健計劃(Medicaid Managed Care Plan)為實驗室服務支付的報告價格的加權平均來支付臨牀實驗室服務的費用。

聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。最近，政府對製造商為其上市產品定價的方式也加強了審查，導致國會進行了幾次調查，並提出了旨在改革政府計劃補償方法等內容的法案。美國個別州也越來越積極地執行旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療機構和其他醫療服務支付者為控制或降低醫療成本所做的持續努力，可能會對我們可能獲得監管批准的任何藥品的需求，以及我們為產品設定令人滿意的價格、創造收入以及實現和保持盈利的能力產生不利影響。

在一些國家，特別是在歐洲，處方藥的定價受到政府的管制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較。如果我們的候選產品在特定國家/地區無法獲得報銷或報銷範圍或金額有限，或者如果定價水平不令人滿意，我們可能無法在該國家/地區實現或維持我們產品的盈利能力。

如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的經營戰略。此外，我們將需要擴大我們的組織，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

近年來，我們行業的管理人員流失率很高。我們能否在競爭激烈的生物科技和製藥行業中競爭，有賴於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人才。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，特別是我們的總裁兼首席執行官Patrick J.Mahaffy博士，我們的臨牀開發和藥物警戒執行副總裁兼首席醫療官Gillian C.Ivers-Read博士，我們的執行副總裁、技術運營和首席監管官Gillian C.Ivers-Read博士，以及我們的執行副總裁兼首席科學官Thomas Harding博士，他們的服務對成功實施我們的候選產品獲取、開發和監管戰略至關重要。

儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學、開發和商業團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。根據他們的聘用安排，我們的每一位行政人員都可以隨時自願終止聘用，只需提前30天通知即可。我們與所有員工的僱傭協議規定可以隨意聘用，這意味着我們的任何員工都可以隨時離開我們的工作，與我們的高管一起或與我們的高管以外的其他人一起離職，而不需要通知。失去任何高管或其他關鍵員工的服務，以及我們無法找到合適的替代者，都可能損害我們的業務、財務狀況和前景。我們的成功還有賴於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中層和高級管理人員以及初級、中層和高級科學和醫療人員。

截至2022年2月17日，我們僱傭了413名員工。隨着我們的發展計劃和戰略的發展，我們希望擴大我們的管理、運營、財務和其他資源的員工基礎。未來的增長將給管理層成員帶來重大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們的業務擴展，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤，失去商業機會，失去員工，以及剩餘員工的生產力下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財政資源從其他項目中分流出來。如果我們的管理層不能有效地管理我們的預期增長，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們創造收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。

由於生物製藥、生物技術、製藥等行業對有限數量的合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理和科學人才。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司比我們擁有更多的財政和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。他們還可以提供更多樣化的機會和更好的職業晉升機會。這些特點中的一些可能比我們提供的更能吸引高素質的應聘者。為了吸引有價值的員工繼續受僱於我們，我們提供了隨時間推移而授予的股票期權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的速度和成功將受到限制。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨的風險是，我們的員工和獨立承包商，包括首席調查員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他非法活動。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽，未能遵守FDA和其他類似監管機構的法律和法規，向這些機構提供準確的信息，遵守我們建立的生產標準，包括cGMP要求，遵守美國和國外的聯邦和州數據隱私、證券、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。員工或承包商的不當行為也可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。我們已經通過了《商業道德守則》和其他合規政策，但並不總是能夠識別和阻止員工和承包商的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟的影響，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果有人對我們採取這樣的行動, 如果我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行為可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們與醫療保健專業人員、調查人員、顧問、客户(實際的和潛在的)和第三方付款人的關係正在並將繼續受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度和披露(或“陽光”)法律、政府價格報告以及醫療信息隱私和安全法律的直接或間接約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。

我們的業務可能直接或間接通過我們的客户，遵守各種聯邦和州欺詐和濫用法律，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案。這些法律可能會影響我們目前與臨牀研究研究者和研究對象的活動，以及建議和未來的銷售、營銷、疾病意識和患者援助計劃。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州對患者隱私的監管。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

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聯邦反回扣條例“(Anti-Kickback Statement)規定，除其他事項外，禁止任何人在知情和故意的情況下索取、收受、提供或支付報酬，包括任何回扣、賄賂或某些回扣，直接或間接誘使或換取個人推薦，或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，這些商品、設施、物品或服務將全部或部分根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)支付。個人或實體不需要實際瞭解聯邦“反回扣條例”或違反法律的特殊意圖即可實施違法；此外，政府可斷言，根據聯邦“虛假申報法”，包括因違反聯邦“反回扣條例”而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；

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聯邦虛假報銷法，包括《虛假報銷法》，對個人或實體故意提出或導致提交虛假或欺詐性的聯邦項目的付款或批准索賠，或故意做出虛假陳述，以不正當地避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務，施加刑事和民事處罰，包括通過民事“Qui-tam”或“告密者”訴訟；

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1996年的健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，除其他外，對故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃和做出與醫療事務有關的虛假陳述的計劃施加刑事和民事責任。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規；

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經《經濟和臨牀健康信息技術法案》及其實施條例修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》，該法案還對某些承保醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所，以及為他們提供涉及使用或披露個人可識別健康信息的服務的業務夥伴提出了某些要求，涉及保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸。;

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聯邦民事罰金法規，除其他事項外，禁止向知道或應該知道可能影響受益人選擇可由聯邦或州政府計劃報銷的特定項目或服務的醫療保險或醫療補助受益人提供或給予報酬；

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聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以付款的藥品、設備、生物製品和醫療用品的某些製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足醫和脊椎按摩師)和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及所述醫生持有的所有權和投資權益

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聯邦消費者保護和不正當競爭法，這些法律廣泛地監管市場活動和可能損害消費者的活動;

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聯邦政府價格報告法，要求藥品製造商計算複雜的定價指標並向包括CMS在內的政府機構報告，這些報告的價格可用於計算上市產品的報銷和/或折扣。參與這些計劃和遵守適用的要求可能會導致聯邦醫療保健計劃下需要報銷的產品有潛在的大幅折扣，並增加基礎設施成本，並可能限制製藥商提供某些市場折扣的能力，;和

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類似的州法律和法規，例如州反回扣、虛假聲明、消費者保護和不正當競爭法，這些法律可能適用於製藥商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排，以及提交涉及任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。;州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，否則將限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項。;例如，在某些情況下，對提供給醫療保健專業人員和實體的禮物、補償和其他報酬及價值項目的跟蹤和報告，以及管理健康信息隱私和安全的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，我們的候選產品在美國以外的研究和開發，以及我們的產品或候選產品一旦在美國境外商業化後的任何銷售，也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及大量成本，包括對基礎設施和額外資源的投資。因為這些法律的廣度和

由於法定例外和避風港的範圍有限，我們的一些業務活動，包括我們的諮詢協議和與醫生的其他關係，可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府和執法當局可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及我們業務的削減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

遵守數據隱私法律法規是複雜的，可能會使我們面臨各種風險。

我們的運營環境依賴於對大量個人個人信息的收集、處理、分析和解釋，而且在許多情況下，還要求數據跨越許多國家的邊界傳輸，在這些國家，存在着不同的、可能相互衝突的有效數據隱私法。例如，2018年5月生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)和2020年1月生效的加州消費者隱私法(California Consumer Privacy Act)對我們以及與我們簽約的第三方如何收集、共享、出口或以其他方式處理個人信息提出了嚴格要求，並對違反規定的行為規定了重大處罰。我們的系統或我們的第三方承包商的系統被破壞，或其他未能保護我們收集的數據不被第三方濫用或破壞的行為，可能會將此類個人信息暴露給未經授權的人。

任何涉及大量個人信息丟失或其他侵犯隱私的事件都可能導致重大責任、聲譽損害、與商業合作伙伴的關係受損，以及根據世界各地制定或正在制定的法律可能受到鉅額罰款。這類事件還可能導致我們使用個人信息和/或跨國轉移個人信息的能力受到限制。

我們的業務活動可能受到“反海外腐敗法”(“FCPA”)以及類似的反賄賂和反腐敗法律的約束。

我們受到許多反腐敗法律的約束，包括美國的《反海外腐敗法》(U.S.FCPA)和英國的《反賄賂法案》(British Briefit Act)。我們不遵守適用於我們的反腐敗法律可能會導致處罰，這可能會損害我們的聲譽，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流或前景。《反海外腐敗法》一般禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務和/或其他利益而向外國官員支付不當款項。《反海外腐敗法》還要求上市公司保持準確的賬簿和記錄，並設計一套充分的內部會計控制制度。我們定期審查和更新我們的政策、程序和內部控制，旨在提供合理的保證，確保我們、我們的員工、分銷商和其他中介機構遵守我們必須遵守的反腐敗法律。然而，任何政策、程序和內部控制的有效性都有固有的侷限性，包括可能出現人為錯誤，以及規避或凌駕於政策、程序和內部控制之上。不能保證這些政策、程序或內部控制在任何時候都有效，也不能保證我們不會因我們的員工、分銷商和其他中介機構對我們的業務採取的行動而根據這些或其他法律承擔責任。

美國證券交易委員會和司法部繼續將《反海外腐敗法》的執法活動視為高度優先事項。我們的所有員工、代理、承包商或合作者或我們附屬公司的所有員工、代理、承包商或合作者是否都會遵守所有適用的法律和法規並不確定，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止我們開展業務。任何此類違規行為都可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際業務、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

我們面臨着固有的產品責任風險。例如，如果我們開發的任何產品在產品測試、製造、營銷或銷售過程中據稱造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何這樣的

產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，如果獲得批准，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

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對我們的候選產品或我們可能開發的產品的需求減少；

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損害我們的聲譽；

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臨牀試驗參與者退出；

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由監管機構發起調查；

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相關訴訟的辯護費用；

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轉移管理層的時間和資源；

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對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

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增加保險費；

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產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；

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產品銷售收入損失；

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無法將我們的候選產品商業化；以及

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我們的股票價格下跌。

我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們開發的產品的商業化。我們有一個產品責任保險計劃，涵蓋我們正在進行的臨牀試驗；然而，我們維持的保險金額可能不足以支付我們可能招致的所有責任。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種各樣的免責條款，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或通過和解協議達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他供應商、承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞。

我們和我們的業務合作伙伴在我們的計算機網絡上維護敏感的公司數據，包括我們的知識產權和專有業務信息，以及某些臨牀試驗信息。網絡安全攻擊正變得越來越常見，包括但不限於惡意軟件、試圖未經授權訪問數據(包括通過勒索軟件、社會工程或其他手段)以及其他可能導致系統中斷、信息被挪用和數據被破壞的電子安全漏洞。雖然我們已實施保安措施，但我們的內部電腦系統，以及我們的CRO和其他承辦商及顧問的電腦系統，仍容易受到電腦病毒、未經授權進入、天災、恐怖主義、戰爭、電訊及電力故障的破壞。這包括我們或我們的CRO、供應商、承包商或顧問沒有成為目標，但間接受到網絡攻擊影響的事件。此外，為了應對新冠肺炎疫情，我們的大部分員工目前都在遠程工作。這可能會增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響。雖然到目前為止，我們還沒有遇到任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。例如，丟失或無法訪問已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗的臨牀試驗數據，即使是暫時的，也可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，醫療保健提供者經常成為網絡安全攻擊的目標, 如果臨牀試驗站點因此類攻擊而受到幹擾，它們繼續參與試驗或向我們提供試驗數據的能力可能會受到影響。例如，愛爾蘭醫療服務主管遭受了

2021年5月的重大勒索軟件和敲詐勒索攻擊，影響了愛爾蘭各地醫療服務的提供。雖然我們的臨牀試驗沒有延遲或受到負面影響，我們的數據也沒有受到影響，但我們的幾個臨牀試驗地點受到了攻擊的影響。同樣，我們依賴第三方生產我們的產品和候選產品，包括臨牀試驗供應，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務和開發計劃產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們的業務受到複雜和不斷變化的美國和外國法律法規、信息安全政策以及與隱私和數據保護(包括個人信息的使用、處理和跨境傳輸)相關的合同義務的約束。這些法律和法規可能會發生變化和不確定的解釋，可能會導致索賠、改變我們的業務做法或處以罰款，否則可能會損害我們的業務。我們接收、生成和存儲大量且數量不斷增加的敏感信息和業務關鍵信息，包括員工和個人數據、研發信息、商業信息以及商業和財務信息。網絡攻擊、入侵、中斷或其他數據安全事件可能導致法律索賠或訴訟、聯邦或州法律保護個人信息隱私的責任、監管處罰、鉅額補救成本、擾亂關鍵業務運營並轉移管理和關鍵信息技術資源的注意力。在美國和歐洲，必須向受影響的個人發出泄露個人信息的通知，對於廣泛的泄露，可能需要向媒體或美國州總檢察長或其他政府當局發出通知。這樣的通知可能會損害我們的聲譽和競爭能力。

英國脱離歐盟可能代價高昂，難以遵守，並可能損害我們的業務。

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。我們的大部分非美國臨牀、監管事務和藥物警戒業務以及我們的歐洲商業組織都設在英國。在英國退歐的預期下，我們已經採取措施將某些活動從英國遷走，以便在英國退歐後繼續遵守歐盟的某些法律法規。儘管英國的監管環境目前與歐盟一致，但隨着英國決定取代或複製哪些歐盟法律，英國退歐可能導致法律不確定性，並可能導致各國法律法規出現分化。因此，我們可能被要求遵守英國的監管要求，這些監管要求是對歐盟監管要求的補充，或者與歐盟的監管要求不一致，從而導致某些成本重複，並給在歐洲運營帶來新的挑戰。英國退歐的全部影響是不確定的，因此，我們目前無法完全預測結果可能對我們的業務產生什麼影響，特別是如果我們的歐洲業務或存在成為我們業務的更重要組成部分的話。

歐元或英鎊價值的波動可能會對我們的運營結果產生負面影響，並增加我們的成本。

我們從魯布拉卡在英國和歐盟的銷售中獲得收入。我們還在英國和其他歐洲國家開展研發活動，這些活動的部分付款以歐元和英鎊計價。因此，我們面臨外匯風險，我們的經營業績可能會受到美元對歐元或英鎊匯率波動的影響，例如英國退歐公投結果後英鎊貶值。我們目前沒有簽訂任何外幣套期保值合約，以降低外幣匯率變動的影響，外幣套期保值具有內在的風險，可能會造成意想不到的損失。

我們的業務涉及使用危險材料，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境法律和法規，這可能是昂貴的，並限制了我們的業務方式。

我們的研發活動以及我們的第三方製造商和供應商的活動涉及我們擁有的危險材料的受控儲存、使用和處置，包括我們候選產品的成分和其他危險化合物，預計將包括FAP-2286中包含的放射性物質。我們以及我們的製造商和供應商必須遵守有關這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置的法律法規。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物被儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們不能完全消除污染的風險，污染可能會導致我們的研發工作和業務運營中斷，我們的員工和其他人受傷，環境破壞導致昂貴的清理工作。

以及管理這些材料和指定廢物產品的使用、儲存、搬運和處置的適用法律和法規規定的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時所採用的安全程序大體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍。我們目前不承保生物或危險廢物保險。

環境、社會和治理問題可能會影響我們的業務和聲譽。

除了財務業績的重要性外，人們越來越多地根據公司在各種環境、社會和治理(“ESG”)問題上的表現來評判公司，這些問題被認為有助於公司業績的長期可持續性。

各種組織衡量公司在這類ESG主題上的表現，這些評估的結果被廣泛宣傳。此外，投資於專門投資在此類評估中表現良好的公司的基金越來越受歡迎，主要機構投資者公開強調了此類ESG措施對其投資決策的重要性。評估中考慮的主題包括公司在氣候變化和人權方面的努力和影響、道德和法律遵從性，以及公司董事會在監督各種可持續發展問題方面的作用。除了在此類評估中通常考慮的主題外，在我們的醫療保健行業，公眾獲得藥品的能力問題尤其重要。

鑑於投資者越來越關注ESG問題，我們不能肯定我們會成功處理這些問題，或者我們是否會成功滿足社會對我們適當角色的期望。我們在這方面的任何失敗或被認為的失敗都可能對我們的聲譽和我們的業務、股價、財務狀況或經營結果產生重大不利影響，包括隨着時間的推移我們業務的可持續性。

氣候變化、極端天氣事件、地震和其他自然災害可能會對我們的業務產生不利影響。

近年來，極端天氣事件和不斷變化的天氣模式，如暴風雨、洪水、乾旱、火災和氣温變化，變得更加常見。因此，我們可能面臨各種自然災害或極端天氣風險，如颶風、龍捲風、火災、乾旱或洪水，或氣候變化對環境的影響可能導致的其他事件，如海平面上升。例如，如果發生大地震，我們可能會經歷業務中斷、設施被毀和生命損失，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

氣候變化的潛在影響還可能包括與額外監管要求相關的運營成本增加，以及在減少能源、用水和温室氣體排放方面的投資。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們在保護與我們的技術有關的知識產權方面的努力不夠充分，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有或許可的專利申請可能無法在美國或其他國家獲得專利。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的權利要求進行設計。如果我們持有或追求的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，

我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，幹擾程序可以由第三方發起，也可以由美國專利商標局(U.S.Patent and Trademark Office，簡稱“PTO”)提起，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的方法，以及我們藥物開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。雖然我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠獲得我們的專有技術、信息或技術的第三方以達成保密協議，但我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不符。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們不能阻止向第三方披露與我們的技術相關的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。

由於Rubra不包含先前批准的有效成分，《哈奇-瓦克斯曼法案》在2016年12月19日獲得批准後，提供了五年的新化學實體(NCE)專有期，在此期間，仿製藥競爭對手不能為Rubra的仿製版本提交簡化的新藥申請(ANDA)，除非提交的文件包含第四段證明，即Rubra的橙皮書中列出的一項或多項專利是無效的、不可強制執行的或不會受到擬議的ANDA的侵犯也就是説，根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)的規定，2020年12月19日是仿製藥競爭對手可以向FDA提交ANDA申請許可銷售Rubra仿製藥的最早日期。從那時起，仿製藥實體被允許提交rucaparib的ANDA申請，並提供第四段認證，聲明Rubra的橙皮書中列出的一項或多項專利未被侵犯、無效或不可強制執行。我們還沒有收到任何第四段認證通知函，據我們所知，到目前為止還沒有關於魯卡帕裏的ANDA申請。如果進行了第四段認證，仿製藥公司必須提供第四段通知函，告知克洛維斯該認證。如果發生這種情況，克洛維斯將有機會對這家仿製藥公司提起專利侵權訴訟。如果在收到第四款通知函後的45天內提起訴訟，《哈奇-瓦克斯曼法案》規定FDA有權在30個月內最終批准提議的仿製藥。30個月的逗留期限一般從收到第四款通知函之日起算。但是，如果在第一次NDA批准之日起的五年NCE專營期內獲得第四款認證，則30個月的逗留期限從產品首次獲得批准之日起延長至五年。30個月的緩期可能會縮短或延長，包括由於訴訟的和解、法院命令(包括地區法院對案件是非曲直的裁決)或專利到期。提起ANDA訴訟的一方也可以在訴訟中反訴我們的一項或多項專利是無效的、不可強制執行的和/或沒有受到侵犯。如果Orange-Book列出的所有專利都被認定為無效、可強制執行和/或未被侵犯，則可能會在這些專利到期之前銷售與之競爭的仿製藥，這將損害我們的業務。

在我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請方面，可能需要通過第三方或美國專利辦公室提起的幹擾程序來確定發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

知識產權侵權的第三方索賠可能會阻礙或推遲我們的藥物發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上有賴於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括幹擾、各方間審查和複審美國專利商標局的程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的第三方專利。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能會有當前正在處理的專利申請，這可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行為止。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得許可、限制我們的使用，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。在任何一種情況下，這樣的許可都可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、限制我們的使用、支付版税或重新設計我們的侵權候選產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的一些候選產品的專利保護、專利起訴和專利執法都依賴於第三方。

雖然我們通常尋求並獲得全面起訴、維護和強制執行與我們的候選產品相關的專利的權利，但有時與我們的候選產品相關的平臺技術專利可能由我們的許可方控制。阿斯利康許可的使用方法專利就是這種情況。如果阿斯利康或我們未來的任何許可合作伙伴不能適當地起訴、維護或執行適用於我們任何候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各地為我們所有候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或在總體上違反我們的專有權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移開來。

如果我們違反了我們向第三方候選產品授予商業化權利的任何協議，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們授權所有候選產品的使用、開發和商業化權利，並可能在未來獲得類似的許可。根據我們現有的每一項許可協議，我們都必須遵守商業化和開發、勤勉義務、里程碑付款義務、特許權使用費支付和其他義務。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反許可協議，包括未能使用商業上合理的努力來開發或商業化候選產品，我們的許可合作伙伴可能有權全部或部分終止許可。一般來説，我們的任何一個執照或其他執照在未來的損失可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成實質性的損害。

知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能不能充分保護我們的業務，或使我們能夠保持我們的競爭優勢。以下示例是説明性的：

●

其他公司可能能夠製造與我們的候選產品相似的化合物，但這些化合物不在我們擁有或獨家許可的專利權利要求的範圍內；

●

我們或我們的許可人或戰略合作伙伴可能不是第一個做出我們擁有或獨家許可的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；

●

我們或我們的許可人或戰略合作伙伴可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的公司；

●

其他公司可以自主開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；

●

我們未決的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；

●

我們擁有或獨家許可的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，或者可能會因為我們的競爭對手的法律挑戰而被認定為無效或不可執行；

●

我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息，開發出有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

●

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；以及

●

別人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。

如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

與我們普通股、可轉換優先票據和長期債務所有權相關的風險

我們的經營業績很難預測，可能會波動。如果我們的經營業績低於證券分析師或投資者的預期，我們股票的交易價格可能會下降。

我們的經營業績很難預測，可能會在不同季度和年度間大幅波動。因此，儘管我們可能會不時為Rubra提供銷售指導，但您不應依賴Rubra在任何時期的銷售業績作為未來業績的指標。此外，這樣的指導是基於可能不正確或可能隨季度變化的假設，在我們最近獲得市場批准的適應症中正確預測銷售額可能特別困難。此外，魯布拉卡的銷售額有時低於證券分析師和投資者的預期，也低於前期銷售額，未來魯布拉卡的銷售額也可能低於前期銷售額、我們自己的指導和/或證券分析師和投資者的預期。如果我們沒有達到我們可能給出的任何指引，或者分析師或投資者的預期，我們的股價可能會受到負面影響，可能會很大。我們認為，我們的季度和年度運營業績可能會受到多種因素的影響，包括：

●

Rubra的客户訂購模式，在不同時期可能會有很大不同；

●

對魯布拉卡的總體需求水平，包括任何競爭產品的影響以及接受魯布拉卡治療的患者的療程；

●

政府和衞生行政部門、私人健康保險公司、管理醫療項目和其他第三方付款人為Rubra提供保險和補償的程度；

●

我們有能力建立或向患者和醫學界證明Rubra的安全性、有效性或價值，以及與現有和未來的治療方法相比，Rubra在復發卵巢癌適應症和Rubra未來可能獲得批准的其他適應症方面的感知優勢；

●

從銷售總額中扣除的金額的變化，包括政府規定的回扣、退款和折扣，這些變化可能會因為政府折扣百分比的變化而變化，包括我們已經或未來可能採取的價格上漲導致的政府折扣百分比的增加，或者由於有權獲得政府回扣和折扣的實體的不同利用水平以及患者人口結構的變化；

●

擴大客户以政府折扣價格購買Rubra或獲得政府規定的購買Rubra回扣的資格範圍；

●

我們銷售成本的變化；

●

Rubra批准的適應症中新患者的發生率；

●

我們支持Rubra銷售的銷售和營銷工作的時間、成本和投資水平；以及

●

我們或我們的合作伙伴在我們的研發和其他活動中投資的時間、成本和水平，這些活動涉及Rubra、Lucitanib和我們的其他候選產品。

此外，我們業務的變化，如與我們的開發計劃相關的開發、製造和臨牀試驗費用的增加，或我們承擔額外計劃、業務活動或進入戰略交易，包括未來可能收購的產品、技術或業務，也可能導致我們的費用大幅波動。

由於這些和其他原因，我們很難準確預測Rubra的未來銷售額、運營費用或未來的利潤或虧損。因此，我們未來的經營業績可能會低於我們可能給出的任何指引，也可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們普通股的交易價格下降，可能會大幅下降。

我們的股票價格一直在波動，而且可能會繼續波動，你可能會損失全部或部分投資。

我們普通股的交易價格一直不穩定，而且可能繼續波動，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。在截至2021年12月31日的12個月內，我們在納斯達克全球精選市場上的普通股價格從每股2.7美元到10.34美元不等。除了本“風險因素”一節和本報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

●

我們的能力以及其他人對我們是否能夠繼續經營下去的看法；

●

監管行為或決定的不良後果；

●

我們的產品未能成功商業化；

●

臨牀試驗中實際或預期的不良結果或延遲；

●

與使用我們的任何產品相關的意想不到的嚴重安全問題；

●

適用於我們產品的法律或法規的變化，包括但不限於審批的臨牀試驗要求；

●

與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為產品獲得專利保護的能力；

●

我們決定啟動臨牀試驗，不啟動臨牀試驗或終止現有臨牀試驗；

●

不能為經批准的藥品獲得充足的產品供應或者不能以可接受的價格獲得足夠的產品供應；

●

我們對包括CMOS和CRO在內的第三方以及為我們提供配套診斷產品的合作伙伴的依賴；

●

關鍵科學技術人員或者管理人員的增減；

●

未能達到或超過我們可能向公眾提供的有關發展里程碑的任何財務指導或期望；

●

季度經營業績的實際或預期變化；

●

未能達到或超過投資界的估計和預測；

●

股票市場的整體表現和其他可能與我們的經營業績或競爭對手的經營業績無關的因素，包括類似公司的市場估值變化；

●

生物技術和生物製藥行業的狀況或趨勢；

●

介紹我們或我們的競爭對手提供的新產品；

●

宣佈我們或我們的競爭對手的重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；

●

債務或股權證券的發行，以及對我們有能力發行額外的債務和股權證券以對債務義務進行再融資併為我們的運營提供資金的看法；

●

重大訴訟，包括專利或股東訴訟；

●

我們或我們的股東將來出售我們的普通股；

●

本公司普通股成交量；

●

發表有關本公司或本行業的研究報告，或證券分析師提出正面或負面建議或撤回研究報道；

●

內部控制不力；

●

一般政治經濟條件；

●

天災人禍的影響；以及

●

其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。

此外，整個股市，特別是納斯達克全球精選市場和生物技術公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括這些“風險因素”中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大的不利影響。

由於我們已發行的債券可以轉換為我們普通股的股票，我們普通股的波動或低迷價格可能會對我們債券的交易價格產生類似的影響。此外，債券的存在可能會鼓勵市場參與者賣空我們的普通股，因為轉換債券可能會壓低我們普通股的價格。

部分或全部債券的轉換可能會稀釋現有股東的所有權權益。2025年未償還債券的持有者可以在緊接2025年5月1日前一個營業日交易結束前的任何時間轉換這些債券。未償還2024年債券的持有者可以在緊接2024年8月1日前一個營業日交易結束前的任何時間轉換這些債券。轉換後，債券持有人將獲得普通股。在公開市場上出售轉換後發行的普通股股票可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。我們無法預測未來發行的規模或它們可能對我們普通股的市場價格產生的影響(如果有的話)。大量普通股的發行和出售，或認為此類發行和出售可能發生的看法，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，並削弱我們通過出售額外股本或可轉換債券籌集資金的能力。

在一家公司的股票價格經歷了一段時間的波動之後，經常會有人對公司提起訴訟。在2015年11月羅西替尼監管更新導致我們的股價下跌之後，已經對我們提起了一些訴訟，並達成了和解。與羅西替尼有關的其餘訴訟將在第一部分第3項--法律訴訟中討論。如果對我們提起這些訴訟和其他類似的訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大和不利的影響。

我們的雅典娜臨牀試驗融資協議包含許多公約和其他條款，如果違反這些條款，可能會導致我們的未償債務立即加速。

根據我們的雅典娜臨牀試驗融資協議，我們必須償還我們從貸款人那裏借來的金額，上限是特定的季度金額，這是基於出售Rubra產生的收入以及我們可能就Rubra達成的任何外部許可安排或和解所收到的其他金額。如果在2025年12月30日或之前支付的總金額少於在此之前借入的總金額，我們還將被要求向貸款人額外支付相當於該日差額的一次性付款。在該日期之後，季度付款繼續進行，直到貸款人收到的付款相當於融資協議下借款金額的兩倍。

根據融資協議，我們同意對我們的業務進行某些限制，包括對股息、股票回購和償還某些債務的限制，以及對某些契約的限制，包括對雅典娜審判的限制。我們在融資協議下的義務以我們與Rubra相關的所有資產(包括知識產權)的優先擔保權益為擔保。

如果根據融資協議發生違約事件(包括違反或終止我們任何材料許可協議下的違約或終止，以及我們其他重大債務項下的違約)，貸款人有權要求立即償還我們的債務，其金額可能高達我們根據該協議借入的金額的兩倍。

此外，如果我們在到期時(包括到期日或發生流動性事件時)沒有支付融資協議下的債務，該事件包括我們控制權的變更或違約事件發生後的要求，貸款人將有權取消我們作為抵押品質押的資產的抵押品贖回權，並出售這些資產，出售所得將用於償還債務。

我們不能保證我們不會違反融資協議的契諾或其他條款，或者不會根據融資協議發生違約事件；如果發生違約或違約事件，我們也不能保證我們能夠按照我們認為可以接受的條款，從貸款人那裏獲得必要的豁免或修訂，或者對相關債務進行再融資，或者根本不能保證。融資協議下的違約也可能觸發管理我們優先可轉換票據的契約下的違約。

因此，任何未能在到期時支付我們的義務，任何違反或違約我們的契諾或融資協議下的其他義務，或任何其他允許任何貸款人要求立即償還借款的事件，都可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，融資協議可能會降低我們對潛在收購者的吸引力；如果我們的控制權發生變化，要求從我們的可用現金或收購收益中解除融資協議，將減少我們股東可獲得的收益。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的運營。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在一次以上的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售還可能導致對我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得優先於我們普通股持有者的權利、優惠和特權。

根據債券預留供日後發行的普通股，在債券條款允許的範圍內，將有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

根據我們的股權激勵計劃，我們的薪酬委員會(或其指定人員)有權向我們的員工、董事和顧問發放基於股權的激勵獎勵。見第二部分，第5項-註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股票證券，瞭解我們2011年股票激勵計劃下未來可供授予的普通股數量。根據我們的2011年計劃，未來期權和限制性股票單位的授予和普通股的發行可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。此外，我們保留了相當數量的普通股，以便在轉換債券時發行。

我們的憲章文件和特拉華州法律中的一些條款可能具有反收購效果，可能會阻礙其他公司收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會讓我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。這些規定包括：

●

授權發行“空白支票”優先股，其條款可以設定，股票可以在未經股東批准的情況下發行；

●

限制股東罷免董事；

●

創建交錯的董事會；

●

禁止股東在書面同意下采取行動，從而要求所有股東行動必須在我們的股東會議上進行；

●

取消股東召開股東特別會議的能力；

●

允許我們的董事會在某些導致控制權變更的交易中加速授予尚未行使的期權；以及

●

規定提名進入董事會或提出可在股東大會上採取行動的事項的事先通知要求。

這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能會阻止、推遲或阻止某人收購我們或與我們合併，無論這是否符合我們的股東的願望或對我們有利。根據特拉華州的法律，一家公司一般不能與任何持有其股本15%或更多的股東進行商業合併，除非持有者持有該股票已有三年，或者除其他事項外，董事會已經批准了這筆交易。公司註冊證書或章程或特拉華州法律中任何具有推遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。此外，我們未償還票據的某些條款可能會使第三方更難或更昂貴地收購我們。債券的回購價格必須以現金支付，這一義務可能會阻礙、推遲或阻止對本公司的收購，否則將有利於我們的證券持有人。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價很可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。事實上，我們已經有分析師在2021年停止了對我們公司的報道。

我們的普通股可能沒有一個可行的公開市場，因此，您可能很難出售您持有的我們普通股的股份。

我們的普通股在2011年11月首次公開募股之前沒有公開交易。我們普通股在納斯達克全球精選市場上活躍的交易市場可能無法持續。由於這些和其他因素，你可能無法以對你有吸引力的價格轉售你的股票。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作伙伴關係或以普通股作為對價收購公司或產品的能力。

1B項。

未解決的員工意見

不適用。

第二項。

特性

我們的主要辦事處位於五個租賃設施中：位於科羅拉多州博爾德的一個29,256平方英尺的設施，主要用於公司職能；位於加利福尼亞州舊金山的一個24,877平方英尺的設施，用於臨牀開發運營；位於加利福尼亞州奧克蘭的一個32,660平方英尺的設施，用於臨牀開發運營和研究實驗室空間；位於英國劍橋的一個11,805平方英尺的設施，用於我們的歐洲監管和臨牀業務；以及位於意大利米蘭的一個393平方英尺的設施，用於商業活動。這些租約分別於2023年1月、2026年12月、2028年4月、2029年7月和2022年11月到期。我們還在歐洲各地的幾個地點租賃辦公場所。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在可預見的未來的需要。

第三項。

法律程序

見注12，承諾和或有事項.

第四項。

煤礦安全信息披露

不適用。

第二部分

第五項。	註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

市場信息和持有者

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，交易代碼為CLVS。

2022年2月15日，共有26名普通股持有者登記在冊。記錄數量的持有人不包括其股票通過銀行、經紀商和/或其他金融機構在代名人賬户或街道名稱賬户中登記持有的人數大幅增加。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來與我們的股息政策有關的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。根據我們的雅典娜臨牀試驗融資協議，我們同意對某些初級付款進行限制，包括支付股息。

根據股權補償計劃授權發行的證券

股權薪酬計劃信息

截至2021年12月31日


				數量
				證券
				剩餘
				可用
				用於發行
				在權益項下
				補償
		加權的-		平面圖
	要發行的證券數量	平均值		(不包括
	在鍛鍊時發放	行權價格		證券
	未完成期權的數量	傑出的		反射
	和限制性股票	選項		(A)欄中)
計劃類別	(a)	(b)		(c)
證券持有人批准的股權補償計劃(1)(2)	10,693,461	$	33.36	9,832,300
未經證券持有人批准的股權補償計劃	—		—	—
總計	10,693,461	$	33.36	9,832,300

(1)	截至2021年12月31日，根據我們的2020股票激勵計劃(於2021年6月10日修訂的“2020計劃”)授權發行的股票有10,970，00股，該計劃於2020年4月22日生效，也就是我們的董事會批准2020計劃的日期。

(2)	截至2021年12月31日，根據我們於2021年4月生效的2021年員工購股計劃(ESPP)，共有2783,229股可發行。2022年2月9日，我們董事會的薪酬委員會修改了ESPP，將根據該計劃可發行的股票總數從300萬股減少到100萬股。

性能圖表⁽¹⁾

下圖比較了2016年12月31日至2021年12月31日假設將100億美元現金投資於我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。這樣的回報是基於歷史結果，並不是為了暗示未來的表現。納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的數據假設股息進行再投資。

(1)

就1934年修訂的證券交易法第18條而言，本績效圖表不應被視為“徵集材料”，也不應被視為已向美國證券交易委員會“存檔”，也不應被視為以其他方式承擔該條款下的責任，也不應被視為通過引用納入Clovis Oncology，Inc.根據修訂的1933年證券法提交的任何文件。

第六項。

選定的財務數據

不是必需的。

第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和相關附註，這些內容出現在本年度報告末尾的Form 10-K表格中。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分陳述的一些信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應該閲讀本報告的“風險因素”一節，討論可能導致實際結果與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同的重要因素。

概述

魯布拉卡^®是一種口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶小分子抑制劑(“PARP”)，在美國上市，用於治療複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的兩種適應症，也是轉移性去勢抵抗前列腺癌(“mCRPC”)的適應症。最初的適應症於2016年12月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，涵蓋了對患有有害物質的成年患者的治療BRCA(與受損DNA修復相關的人類基因)突變(生殖系和/或體細胞)相關的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，接受過兩種或兩種以上化療，並根據FDA批准的Rubra伴隨診斷選擇接受治療。Rubra於2018年4月獲得FDA的第二次批准，用於對對鉑類化療完全或部分有效的復發上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者進行維持治療。在這一維持治療適應症中，患者不需要使用Rubra進行診斷測試。

除了我們標註的適應症，我們還有一個臨牀開發計劃正在進行中，以進一步評估Rubra在各種實體腫瘤類型中的應用，無論是作為單一療法還是與其他藥物聯合使用，包括雅典娜Pahse 3研究，作為我們與百時美施貴寶公司(“Bristol Myers Squibb”)正在進行的臨牀合作的一部分，以評估其免疫療法Opdivo。^®(Nivolumab)與盧布拉卡聯合應用。我們預計2022年雅典娜的兩個獨立讀數的初步數據：Rubra單一療法與安慰劑(Athena-mono)在2022年第二季度，對Rubra與Opdivo(雅典娜-COMBO)的單獨分析結果預計在2022年第四季度。

每個階段3數據讀出的定時取決於協議規定的無進展生存(PFS)事件的發生，並且定時估計基於基於事件的預測。

我們擁有魯布拉卡的全球經營權。

FAP-2286是我們與3B製藥有限公司(“3BP”)開展的定向放射性核素治療合作的首批候選產品。FAP-2286是一種多肽靶向放射性核素療法(PTRT)和靶向成纖維細胞激活蛋白(FAP)的顯像劑。PTRT使用腫瘤細胞靶向多肽將放射核素特異性地輸送到腫瘤。在FDA批准了2020年12月提交的兩個IND以支持將FAP-2286用作成像和治療劑後，我們於2021年6月啟動了Lumiere臨牀研究的第一階段。Lumiere是Lu-177標記的FAP-2286的1/2期研究(¹⁷⁷作為全球開發計劃的一部分，FAP-2286(LU-FAP-2286)將評估該化合物在晚期實體腫瘤患者中的應用，以確定FAP-2286作為一種治療藥物的劑量、時間表和耐受性，該藥物計劃用於多種腫瘤類型的擴展隊列。用鎵-68標記的FAP-2286(⁶⁸GA-FAP-2286)用於識別含有FAP的腫瘤，以便在本研究中進行治療。

我們擁有美國和全球對FAP-2286的權利，不包括歐洲(定義包括俄羅斯、土耳其和以色列)，3BP保留權利。

我們還在與3BP合作開展一項發現計劃，該計劃針對多達三個額外的、未披露的定向放射性核素治療目標，我們將對任何最終的候選產品擁有全球權利。

我們擁有Lucitanib的全球(不包括中國)開發權和商業化權利。

我們於2009年4月開始運營。到目前為止，我們已將幾乎所有資源投入到確定候選產品和授權產品、執行與候選產品相關的開發活動以及對這些操作的一般和行政支持上。在截至2021年12月31日的一年中，我們創造了1.488億美元的產品收入，與Rubra的銷售相關。我們主要使用公開發行普通股、可轉換優先票據和與雅典娜試驗相關的融資協議的淨收益為我們的運營提供資金。

我們從來沒有盈利過，截至2021年12月31日，我們的累計赤字為28.773億美元。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們分別發生了2.645億美元、3.692億美元和4.04億美元的淨虧損，截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物總計1.434億美元。

自成立以來，我們遭受了巨大的淨虧損，我們預計在可預見的未來，運營虧損和負現金流將持續下去。

產品許可協議

有關我們的產品許可協議的討論，請參閲註釋13：許可協議，在第二部分第8項所列合併財務報表附註中，財務報表和補充數據，請參閲本年報的10-K表格。

財務運營概述

收入

2021年期間，我們錄得與Rubra銷售相關的1.488億美元收入。有關我們的收入確認政策的進一步討論，請參閲下面的“關鍵會計政策和重要判斷和估計”。我們創造收入和盈利的能力取決於我們成功地將產品商業化的能力。我們無法在美國、歐洲和任何可能獲得批准的外國地區成功地將Rubra商業化，或此類批准的任何重大延誤，都可能對我們執行業務戰略的能力產生實質性的不利影響，並最終從Rubra獲得足夠的收入，以達到或維持盈利或維持我們預期的運營水平。

我們通過我們的患者援助計劃免費向符合條件的患者提供商業標籤的Rubra，這些患者中的大多數都在接受聯邦醫療保險(Medicare)的治療，而這些患者由於經濟上的需要而符合條件。本產品通過代表我們管理程序的獨立供應商分發。它不是通過我們的專業經銷商和專業藥房網絡分銷的。此產品既不包含在交易價格中，也不包含在實現產品收入的可變考慮因素中。與此免費產品相關的製造成本包括在銷售、一般和管理費用中。在截至2021年和2020年12月31日的一年中，這種免費藥物的供應量分別約佔商業供應量的18%和17%，或商業價值分別相當於2480萬美元和3040萬美元。

我們在截至2021年12月31日的財年中創造產品收入的能力受到了新冠肺炎疫情的負面影響，這主要是因為疫情對腫瘤治療和實踐，尤其是卵巢癌的持續影響，導致美國的診斷和親自前往辦公室就診的患者減少。由於新冠肺炎疫情，我們的美國和歐洲銷售團隊無法實際進入醫院、診所、醫生和藥店，和/或受到限制。我們在歐洲的發射是在這樣的環境下進行的，早在2020年2月下旬開始，我們的實地工作人員就不允許訪問醫院。同樣，我們從2020年5月開始在美國推出治療前列腺癌的Rubra，但我們實際接觸醫院、診所、醫生和藥店的機會仍然有限。由於新冠肺炎形勢的不可預測性和不斷變化的競爭格局，很難識別或預測新患者啟動的任何趨勢。

研發費用

研發費用包括為開發我們的候選產品和配套診斷而產生的成本，其中包括：

●

與收購許可內產品有關的許可費和里程碑付款，這些費用和里程碑付款在我們的合併運營報表和收購的正在進行的研究和開發的全面虧損中報告；

●

與員工相關的費用，包括工資、福利、差旅和以股份為基礎的薪酬費用；

●

根據與CRO和進行臨牀試驗的研究地點達成的協議而發生的費用；

●

獲取、開發和製造臨牀試驗材料的成本；

●

與非臨牀活動和監管業務相關的成本；

●

市場研究和疾病教育；以及

●

與為我們的候選產品開發配套診斷程序相關的活動。

研究和開發成本在發生時計入費用。與許可內的產品和技術相關的許可費和里程碑付款，如果確定它們將來沒有其他用途，將計入費用。一定要支付的費用

開發活動，如臨牀試驗和臨牀供應品的製造，是基於對完成特定任務的進度進行評估的基礎上進行的，使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活或供應商提供給我們的信息。與2020年相比，我們2021年的研發費用有所下降。我們預計2022年全年的研發成本將與2021年基本持平。

在截至2021年12月31日的一年中，我們沒有看到新冠肺炎大流行對我們的臨牀試驗造成實質性幹擾。然而，隨着奧密克戎變異導致的新冠肺炎病例增加，以及隔離的可能性，被視為非必要的醫療服務不可用，或者患者不願尋求治療，我們可能會在2022年看到註冊人數的延遲。例如，包括Lumiere在內的臨牀研究中的新患者招募可能會受到影響，臨牀試驗的進行可能會因地理位置不同而有所不同，因為一些地區受到的不利影響更大。此外，我們可能會放慢或推遲某些試驗的登記，以管理費用。

下表列出了我們正在開發的產品在特定計劃基礎上的研發和已獲得的正在進行的研發成本。與人員相關的成本、折舊和基於份額的薪酬沒有分配給具體的方案，因為它們被部署在多個正在開發的項目中，因此在下表中被單獨歸類為人事和其他費用。


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019

	(單位：千)
魯卡帕里布費用
研發	$	96,255	$	159,364	$	184,617
Rucaparib合計		96,255		159,364		184,617
FAP費用
研發		9,230		6,928		3,633
收購的正在進行的研究和開發		5,476		—		9,440
FAP總計		14,706		6,928		13,073
Lucitanib費用
研發		9,353		6,860		5,128
Lucitanib合計		9,353		6,860		5,128
洛西替尼費用
研發		(176)		(1,089)		1,101
洛西替尼合計		(176)		(1,089)		1,101
人事和其他費用		71,940		85,644		88,667
總計	$	192,078	$	257,707	$	292,586

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括行政、商業、財務、法律、投資者關係、人力資源和信息技術職能人員的工資和相關費用。其他一般及行政開支包括設施費、通訊費、資訊科技費、公司保險費，以及法律、諮詢及會計服務的專業費用。隨着FDA於2016年12月19日批准Rubra，與Rubra相關的所有銷售和營銷費用都包括在銷售、一般和管理費用中。由於新冠肺炎大流行，我們的美國和歐洲銷售團隊實際接觸醫院、診所、醫生和藥店的機會減少和/或受到限制，這降低了2021年的銷售和營銷費用，並可能延續到2022年，至少在很大程度上延續到2022年。此外，由於美國、歐洲和亞太地區增加了旅行限制、隔離令、“在家工作”和“就地避難”命令，以及延長了某些非必要業務的關閉，需要出差的面對面會議將繼續減少，從而減少我們的銷售、一般和行政費用。

新冠肺炎的流行加速了腫瘤學實踐對更多數字節目的偏好，包括數字、點對點互動和減少面對面的推廣。為了滿足這些不斷變化的偏好，我們採取了一種混合商業戰略，將增加數字推廣活動、增加在線資源和更多的點對點互動與減少和更有針對性的面對面推廣相結合。2020年第四季度推出了基於這種混合方法的新工具和績效指標。我們採用這一策略是為了更好地接觸客户，達到他們想要的方式，從而實現恢復增長的目標。

特別是在新冠肺炎持續影響降低的情況下。在截至2021年12月31日的一年中，由於我們的美國商業機構在2020年第四季度減少了大約45名員工，採用這一戰略還有助於降低銷售和營銷費用。我們預計，與2021年相比，2022年的銷售、一般和行政成本總體上將保持一致。

收購的正在進行的研發費用

收購的正在進行的研究和開發費用包括獲得一種新藥化合物的預付款，以及隨後的里程碑式付款。如果藥物沒有獲得上市監管部門的批准，而且沒有獲得這種批准，未來沒有其他用途，那麼獲得的正在進行的研究和開發付款將立即支出。一旦獲得監管部門的批准，收購權利的付款和相關的里程碑付款將資本化，此類資產的攤銷將計入產品銷售成本。

其他收支

其他收入和支出主要包括與CRO、調查地點和合同製造商的交易產生的外幣損益，這些交易以美元以外的貨幣支付。其他支出還包括與我們的可轉換優先票據相關的已確認利息支出。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則編制的。在編制這些財務報表時，我們需要做出影響資產、負債、費用、收入和相關披露報告金額的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與收入、無形資產減值、臨牀試驗應計項目和基於股份的補償費用相關的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及各種其他被認為在當時情況下是合理的因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)其他部分的合併財務報表附註中有更詳細的描述。我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。

收入確認

我們目前獲準在美國和歐洲市場銷售Rubra。我們主要通過有限數量的專業分銷商和專業藥房供應商(統稱為我們的客户)分銷我們的產品。我們的客户隨後將我們的產品出售給患者和醫療保健提供者。另外，我們與某些付款人和其他第三方有安排，規定政府授權和私下協商的回扣、退款和折扣。

產品銷售收入在履行履行義務時確認，即客户在某個時間點(通常是在交貨時)獲得對我們產品的控制權。如果我們本應確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短時間，我們將在發生合同時支出獲得合同的增量成本。

根據合同條款，我們有權這樣做。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額在未來期間很可能不會發生重大逆轉的情況下，才會包含在淨銷售價格中。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們會調整這些估計，這將影響這些差異已知期間的產品收入和收益。

在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了1.488億美元的產品收入。關於產品收入核算的完整討論，見附註3。收入確認.

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具欠款發票，用於支付所提供的服務或在達到合同里程碑時的欠款。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們會定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。預計應計研究和開發費用的示例包括：

●

支付給CRO的與臨牀研究相關的費用；

●

支付給與臨牀研究有關的調查地點的費用；

●

向供應商支付與非臨牀開發活動相關的費用；

●

支付給與開發配套診斷相關的供應商的費用；以及

●

向供應商支付的與臨牀用品的產品製造、開發和分銷相關的費用。

我們根據與代表我們進行和管理臨牀研究的多個CRO簽訂的合同，對所接受的服務和花費的努力進行估計，以此為基礎支付與臨牀研究相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。其中一些合同下的付款取決於一些因素，如患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段、病人登記人數、啟用的地點數目，以及在每段期間所需的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付金額。儘管我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。

基於股份的薪酬

要確定要記錄的基於股票的補償金額，我們需要對股票期權截至授予日期的公允價值進行估計。補償費用在獎勵的授權期內確認。計算股票獎勵的公允價值需要我們做出高度主觀的假設。我們使用Black-Scholes期權定價模型來評估我們的股票期權獎勵。使用這種估值方法需要我們對預期股息率、我們普通股的價格波動性、接近我們股票期權預期期限的一段時間的無風險利率以及我們股票期權的預期期限做出假設。我們將股息收益率定為零，因為我們從未支付過現金股利，目前也無意支付現金股利。

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度的股票期權公允價值是在授予日使用以下各個時期的加權平均假設估計的：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
股息率	—		—		—
波動性(A)	101	%	99	%	93	%
無風險利率(B)	1.30	%	0.49	%	1.67	%
預期期限(年)(C)	6.2		6.0		5.9

(a)	波動率：預期波動率是使用我們的歷史數據估計的。

(b)	無風險利率：利率基於授予日零息美國國債的收益率，該債券的到期日接近期權的預期期限。

(c)	預期期限：預計獲獎期限是根據我們的歷史數據估算的。

我們確認截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，基於股票的薪酬支出分別約為2550萬美元、5080萬美元和5430萬美元。截至2021年12月31日，與未歸屬期權相關的未確認基於股份的補償支出(經預期沒收調整後)為840萬美元，預計將在加權平均剩餘歸屬期間1.5年內確認。截至2021年12月31日，與RSU相關的未確認基於股份的補償支出(經預期沒收調整後)為2590萬美元，預計將在估計的加權平均剩餘歸屬期間確認為1.9年。

我們估計預計將發生的沒收水平，並僅記錄我們最終預計將授予的那些獎勵的補償費用。

庫存

存貨以先進先出(“FIFO”)為基礎，以成本或估計可變現淨值中較低者為準。庫存包括活性藥物成分(“原料藥”)、合同製造成本和間接費用分配。一旦監管部門批准，我們就開始對發生的庫存相關成本進行資本化。在監管部門批准之前，可能用於支持我們產品商業投放的藥物製造成本被確認為研究和開發費用。

我們定期分析庫存水平的過剩數量和陳舊(過期)，考慮的因素，如歷史和預期的未來銷售與現有量比較，以及Rubra的剩餘保質期。Rubra成品自制造之日起保質期為四年。我們希望在保質期前把成品賣出去。原料藥目前的保質期為自制造之日起5年，但可以非物質成本重新測試，效力不會預期下降，從而根據需要延長其保質期。根據我們對Rubra的長期銷售預測，我們預計在大約7年的時間裏消耗幾乎所有的原料藥。

我們減記過時的庫存、成本基礎超過估計可變現價值的庫存和/或超過預期銷售需求的庫存。過期的產成品庫存將被處理，相關成本將作為產品收入成本註銷。資產負債表日後12個月內預計不會消耗的庫存被歸類為長期庫存。長期庫存主要由原料藥組成。

API目前由龍沙公司生產。由於原料藥在我們購買時已經針對其預期用途進行了大量生產，因此我們將原料藥歸類為在製品庫存。此外，我們目前與一家第三方製造商共同生產Rubra成品。原料藥供應中斷或終止，或我們商業產品的生產中斷或終止，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。由於損壞而註銷的API以及與龍沙生產列車相關的某些成本都包括在綜合運營和全面虧損報表中的其他運營費用中。

臨牀試驗中使用的庫存在被確定為研究和開發費用時，作為研究和開發費用支出。

截至2021年12月31日，我們有1370萬美元的當前庫存和1.098億美元的長期庫存。

無形資產

與許可協議下資本化里程碑相關的固定壽命無形資產在其剩餘使用壽命(估計為剩餘專利壽命)期間按直線攤銷。如果我們對產品使用壽命的估計短於剩餘的專利壽命，則使用較短的週期。攤銷費用作為銷售成本的一個組成部分記錄在合併經營報表和全面損失表中。

無形資產的減值評估至少在第四季度每年進行一次，如果存在減值指標，則評估的頻率更高。可能導致損害或觸發臨時損害評估的事件包括決定停止藥物開發、收到有關我們的候選藥物或具有潛在競爭力的候選藥物的更多臨牀或非臨牀數據、候選藥物臨牀開發計劃的變化，或有關該藥物潛在銷售的新信息。就任何減值評估而言，無形資產截至評估日期的公允價值與無形資產的賬面價值進行比較。如果無形資產的賬面價值既不可收回又超過其公允價值，則確認減值損失。

經營成果

截至2021年12月31日的年度與截至2020年12月31日的年度比較(單位：千)


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021						2020
	美國		前美國		總計		美國		前美國		總計
成交價	$	146,357	$	60,133	$	206,490	$	178,427	$	36,035	$	214,462
銷售扣除額：
政府退税和退款		(18,426)		(24,155)		(42,581)		(19,620)		(16,312)		(35,932)
折扣和費用		(12,258)		(2,894)		(15,152)		(12,548)		(1,460)		(14,008)
銷售扣除額合計		(30,684)		(27,049)		(57,733)		(32,168)		(17,772)		(49,940)
產品收入		115,673		33,084		148,757		146,259		18,263		164,522
運營費用：
外部銷售成本--產品		22,526		10,929		33,455		29,526		6,602		36,128
銷售成本--無形資產攤銷		2,480		2,891		5,371		2,287		2,890		5,177
研發		178,643		7,959		186,602		249,444		8,263		257,707
銷售、一般和行政		104,145		24,255		128,400		139,455		24,439		163,894
收購的正在進行的研究和開發		5,476		—		5,476		—		—		—
其他運營費用		15,220		—		15,220		3,804		—		3,804
總費用		328,490		46,034		374,524		424,516		42,194		466,710
營業虧損	$	(212,817)	$	(12,950)		(225,767)	$	(278,257)	$	(23,931)		(302,188)
其他收入(費用)：
利息支出						(34,103)						(30,508)
外幣損失						(3,177)						(72)
可轉換優先票據轉換虧損						—						(35,075)
債務清償損失						—						(3,277)
法定結算損失						(2,325)						—
其他收入						444						1,361
其他收入(費用)，淨額						(39,161)						(67,571)
所得税前虧損						(264,928)						(369,759)
所得税(費用)福利						404						547
淨虧損					$	(264,524)					$	(369,212)

產品收入。在截至2021年12月31日的一年中，產品總收入與上年同期相比有所下降，主要原因是美國確診病例減少和患者就診人數減少，這主要是由於正在進行的新冠肺炎大流行，因為隨着腫瘤學實踐和患者繼續適應病毒的影響和來自市場上其他產品的競爭，前往面對面辦公室就診的患者減少，包括卵巢癌一線維持治療的增加可能對二線維護的影響。

截至2021年12月31日的一年中，美國產品收入與上年同期相比減少了3060萬美元，而截至2021年12月31日的一年中，不含美國的產品收入與上年同期相比增加了1480萬美元。除美國外產品收入的增長是由於Rubra將於2019年和2020年在歐洲國家推出。

產品收入是在扣除包括回扣、退款和其他折扣在內的可變因素後入賬的。截至2021年12月31日的一年，產品收入在美國為1.157億美元，在美國以外為3310萬美元。總可變因素分別佔截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度確認交易價格的28.0%和23.3%。可變因素的增加主要是因為與我們在歐洲的銷售相關的歐洲國家醫療服務回扣，以及與我們在美國的銷售相關的PHS/340B折扣。與美國相比，歐洲國家簽訂了更大的政府回扣和折扣，這導致了可變因素的總體增加。隨着歐洲銷售額佔總銷售額的百分比增加，可變因素也將增加。由於承保實體擴大了340億藥品計劃的採購，與我們在美國銷售相關的小靈通折扣有所增加。

銷售成本-產品。截至2021年12月31日的一年，產品銷售成本下降，主要原因是產品收入減少。產品銷售成本主要涉及該期間與Rubra銷售相關的製造、運費和特許權使用費成本。

由於產品收入的減少，截至2021年12月31日的一年中，美國產品銷售成本比上年同期減少了700萬美元。

由於產品收入的增加，截至2021年12月31日的一年中，不含美國的產品銷售成本比上年同期增加了430萬美元。

銷售成本-無形資產攤銷。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的一年中，我們確認的銷售成本分別為540萬美元和520萬美元，與FDA和歐盟委員會批准Rubra相關的資本化里程碑付款攤銷相關。

研發費用。除了與醫學研究和疾病教育相關的活動外，研究和開發費用都歸因於我們的美國部門。在截至2021年12月31日的一年中，研究和開發費用與上年同期相比有所下降，這主要是由於Rubra的研究和開發成本降低。這一下降與我們針對前列腺癌的Triton研究、針對卵巢癌的Ariel和Athena研究、製造成本、分子診斷成本和人員成本有關。這些減少被與FAP和Lucitanib相關的成本增加部分抵消。

銷售、一般和行政費用。在截至2021年12月31日的一年中，銷售、一般和行政費用與上一年同期相比有所下降，原因是人員成本、營銷成本和基於股份的薪酬支出減少了2960萬美元，這主要是因為我們的美國商業機構在2020年第四季度縮減了大約45名員工。此外，我們的法律費用減少了560萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，銷售、一般和管理費用的總降幅主要與我們的美國部門有關，而我們在美國以外的銷售、一般和管理費用與上年同期相比保持相對穩定。

收購了正在進行的研發費用。2021年4月，由於FDA接受IND作為治療劑，我們根據220萬美元的許可和合作協議向3BP支付了里程碑式的付款。2021年9月，我們根據許可和協作協議向3BP支付了330萬美元的里程碑式付款。

其他營業費用。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們確認了與龍沙生產列車相關的其他運營費用。這筆費用與我們每個季度支付給龍沙的固定設施費用有關，當我們不在龍沙生產庫存時，我們將這筆費用確認為其他運營費用。

如註釋12所述，承諾和或有事項，我們在2021年6月修訂了該協議，導致取消了對原始協議中承認的租賃組成部分的確認。取消確認租賃部分，向龍沙支付110萬美元，以及取消確認與龍沙生產列車相關的固定資產，導致虧損30萬美元，包括在其他運營費用中。龍沙保證最低

根據這一最低百分比使用率，第三方和龍沙生產列車的使用率將從2023年開始降低我們的固定設施費用。如果龍沙能夠利用超過最低保證百分比的費用，它將增加對我們固定設施費用的減免。

利息支出。在截至2021年12月31日的一年中，利息支出與前一年同期相比有所增加，原因是我們與雅典娜試驗相關的融資協議下的利息支出增加了930萬美元。這部分被上一年發生的與我們的可轉換優先票據交易相關的430萬美元未攤銷債務發行成本的註銷所抵消。我們在本年度沒有類似的沖銷。

外幣損失。以功能貨幣以外的貨幣計價的交易根據交易發生時的匯率進行記錄。在截至2021年12月31日的一年中，由於年內發生的重大匯率波動，交易損失與上年同期相比有所增加。

可轉換優先票據轉換虧損。2020年1月，我們完成了以每股9.25美元的價格註冊直接發行我們的普通股共計17,777,679股。我們利用股票發行所得在私下談判的交易中回購了總計1.234億美元的2024年票據(2019年發行)本金。此外，我們還支付了與交易相關的常規費用和開支。這些交易導致截至2020年12月31日的年度虧損780萬美元。在截至2021年12月31日的年度內，沒有類似的交易。

2020年11月，我們與我們2024年債券(2019年發行)的持有者簽訂了一項私下談判的交換和購買協議。根據協議，為換取持有人持有的2024年票據(2019年發行)本金總額約6480萬美元，吾等同意向持有人發行若干普通股(“交換股份”)，其交換比率部分基於協議執行後七天定價期內普通股的每日成交量加權平均價格(“VWAP”)。

交換股票的數量是利用交換比率計算的，該比率部分基於我們普通股的平均VWAP(以下限為準)，定價期限為7天，從2020年11月5日開始，到2020年11月13日結束(包括2020年11月13日)。2020年11月，我們根據債務交換交易發行了15,112,848股互換股票。因此，我們在交易中確認了2730萬美元的損失。

債務清償損失。2020年4月，我們與我們2021年票據的持有人簽訂了一項私下談判的交換協議，根據該協議，我們向該持有人發行了目前未償還的2024年票據(2019年發行)中約3610萬美元的額外2024年票據(2019年發行)，以換取該持有人持有的2021年票據的本金總額約3280萬美元，這導致了330萬美元的債務清償損失。

法律和解損失。於2021年第四季度，我們記錄了一筆230萬美元的費用，與附註12中討論的綜合衍生品投訴的和解有關，承諾和或有事項.

截至2020年12月31日的年度與截至2019年12月31日的年度比較(單位：千)


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020						2019
	美國		前美國		總計		美國		前美國		總計
成交價	$	178,427	$	36,035	$	214,462	$	160,450	$	7,867	$	168,317
銷售扣除額：
政府退税和退款		(19,620)		(16,312)		(35,932)		(13,437)		(1,771)		(15,208)
折扣和費用		(12,548)		(1,460)		(14,008)		(9,826)		(277)		(10,103)
銷售扣除額合計		(32,168)		(17,772)		(49,940)		(23,263)		(2,048)		(25,311)
產品收入		146,259		18,263		164,522		137,187		5,819		143,006
運營費用：
銷售成本-產品		29,526		6,602		36,128		28,179		1,747		29,926
銷售成本--無形資產攤銷		2,287		2,890		5,177		1,956		2,804		4,760
研發		249,444		8,263		257,707		275,518		7,628		283,146
銷售、一般和行政		139,455		24,439		163,894		161,132		21,637		182,769
收購的正在進行的研究和開發		—		—		—		9,440		—		9,440
其他運營費用		3,804		—		3,804		9,711		—		9,711
總費用		424,516		42,194		466,710		485,936		33,816		519,752
營業虧損		(278,257)		(23,931)		(302,188)		(348,749)		(27,997)		(376,746)
其他收入(費用)：
利息支出						(30,508)						(19,405)
外幣損失						(72)						(547)
可轉換優先票據轉換虧損						(35,075)						—
(損失)債務清償收益						(3,277)						18,480
法定結算損失						—						(26,750)
其他收入						1,361						6,342
其他收入(費用)，淨額						(67,571)						(21,880)
所得税前虧損						(369,759)						(398,626)
所得税優惠(費用)						547						(1,798)
淨虧損					$	(369,212)					$	(400,424)

產品收入。在截至2020年12月31日的一年中，產品收入與上年同期相比有所增長，這主要是由於Rubra的銷售持續增長，Rubra已獲準在美國和歐洲市場銷售。在成功的報銷談判之後，Rubra已於2019年和2020年在歐洲國家推出。2020年5月，FDA批准Rubra作為一種單一療法治療成年患者BRCA1/2-突變的復發、轉移性去勢耐受前列腺癌，我們已經在美國推出了針對前列腺癌的Rubra。產品收入是在扣除包括回扣、退款和其他折扣在內的可變因素後記錄的。截至2020年12月31日的一年，產品收入在美國為1.463億美元，在美國以外為1820萬美元。可變因素分別佔截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度確認交易價格的23.3%和15.0%。可變因素的增加主要是由於與我們在歐洲的銷售相關的歐洲國家醫療服務回扣。與美國相比，歐洲國家簽訂了更大的政府回扣和折扣合同，這導致了可變因素的總體增加。由於歐洲的銷售額與美國相比按百分比計算有所增加，可變因素也將增加。在美國，截至2020年12月31日的一年中，小靈通的按存儲容量使用計費比前一年有所增加。此外，在美國，在截至2020年12月31日的一年中，GPO折扣有所增加，從2020年1月開始，我們開始提供付款人回扣，這包括在截至2020年12月31日的年度的折扣和費用中。

銷售成本-產品。截至2020年12月31日的一年，產品銷售成本增加，主要原因是產品收入增加。產品銷售成本主要涉及該期間與Rubra銷售相關的製造、運費和特許權使用費成本。

由於產品收入的增加，截至2020年12月31日的一年中，美國產品銷售成本比上年同期增加了130萬美元。

由於產品收入的增加，截至2020年12月31日的一年中，不含美國的產品銷售成本比上年同期增加了490萬美元。

銷售成本-無形資產攤銷。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我們確認的銷售成本分別為520萬美元和480萬美元，與FDA和歐盟委員會批准Rubra相關的資本化里程碑付款攤銷相關。

研發費用。除了與醫學研究和疾病教育相關的活動外，研究和開發費用都歸因於我們的美國部門。在截至2020年12月31日的一年中，研究和開發費用與上年同期相比有所下降，這主要是由於Rubra的研究和開發成本降低。減少與我們針對前列腺癌的Triton研究、針對卵巢癌的Ariel研究、終止我們的ATLAS研究、診斷開發成本和人員成本有關。這些減少部分被我們雅典娜聯合研究與百時美施貴寶的卵巢癌免疫療法Opdivo相關的成本增加所抵消。雅典娜研究於2018年第二季度啟動，我們在2020年第二季度完成了目標招生。此外，與FAP和Lucitanib相關的研究和開發成本比上一年有所增加。

銷售、一般和行政費用。在截至2020年12月31日的一年中，銷售、一般和行政費用與上年同期相比有所下降，原因是營銷成本減少了1310萬美元，基於股票的薪酬支出減少了320萬美元。此外，由於新冠肺炎大流行，旅行減少了400萬美元。

在截至2020年12月31日的一年中，美國的銷售、一般和行政費用與上年同期相比減少了2,170萬美元，這是由於營銷成本下降、基於股份的薪酬支出以及新冠肺炎疫情導致的旅行減少。

在截至2020年12月31日的一年中，不含美國的銷售、一般和行政費用比前一年同期增加了280萬美元，這是由於2020年與Rubra在歐洲國家推出相關的商業活動所致。

收購了正在進行的研發費用。在2019年9月與3BP簽署許可和協作協議後，我們向3BP支付了940萬美元的預付款，這與我們的美國部門相關。

其他營業費用。在截至2020年12月31日的年度內，我們確認了與註銷一些損壞的API相關的其他運營費用，以及與我們在龍沙的生產列車相關的某些成本，這與我們的美國部門相關。我們預計2021年期間與我們每個季度的固定設施費用相關的這些費用將增加，因為我們預計有足夠的庫存，並不計劃在2021年期間在龍沙生產庫存。

利息支出。在截至2020年12月31日的一年中，由於與我們的雅典娜試驗相關的2019年5月融資協議，利息支出與前一年同期相比有所增加。此外，我們年內的可轉換優先票據交易導致了430萬美元的未攤銷債務發行成本的註銷，這筆成本被記錄為利息支出。

清償債務的損益。2020年4月，我們與我們2021年票據的持有人簽訂了一項私下談判的交換協議，根據該協議，我們向該持有人發行了目前未償還的2024年票據(2019年發行)中約3610萬美元的額外2024年票據(2019年發行)，以換取該持有人持有的2021年票據的本金總額約3280萬美元，這導致了330萬美元的債務清償損失。

2019年8月，我們回購了未償還2021年票據的本金總額1.903億美元和200萬美元的應計利息，回購總價為1.718億美元。這次回購導致註銷了200萬美元的未攤銷債務發行成本，並確認了1850萬美元的債務清償收益。

法律和解損失。2019年第二季度，我們記錄了2680萬美元的費用，以了結安第斯國內合作伙伴提出的投訴。

其他收入。在截至2020年12月30日的一年中，由於我們的可供出售證券賺取了利息收入，其他收入有所下降。從截至2020年6月30日的季度到2020年12月31日，我們沒有可供出售的證券。

流動性與資本資源

持續經營和管理層的計劃

自成立以來，我們遭受了巨大的淨虧損，並依賴於我們通過債務和股權融資為我們的運營提供資金的能力。我們預計，在可預見的未來，營業虧損和負現金流將持續下去，即使魯布拉卡現在創造了收入。Rubra在前幾個季度的收入並不一致，主要原因是新冠肺炎的影響以及來自市場上其他產品的競爭，包括卵巢癌一線維持治療增加可能對二線維護的影響，這使得預測收入變得困難。除了其他因素外，Rubra未來的收入將在一定程度上取決於從新冠肺炎的影響中復甦的時機和程度，任何這樣的復甦預計都需要幾個季度的時間才能對我們的財務業績產生重大影響。我們預計在可預見的未來，Rubra的收入不足以滿足我們的現金需求，而我們可能永遠無法做到這一點。我們需要大量的現金資源來執行我們的商業計劃，我們將需要籌集更多的現金來繼續為我們的運營計劃提供資金。我們不能確定是否會以可接受的條件獲得額外資金，特別是考慮到我們將需要股東批准對我們公司註冊證書的修訂，以增加我們被授權發行的普通股數量。上述因素在很大程度上不是我們所能控制的，這些因素使人對我們在提交本年度報告之日起一年內繼續經營下去的能力產生了極大的懷疑。隨附的財務報表是以持續經營為基礎編制的。, 它考慮的是正常業務過程中的資產變現和負債清償。該等財務報表並不包括任何與資產金額的可收回性及分類或負債分類有關的調整，而該等調整可能須於年報10-K表格所載的財務報表發出之日起一年內作為持續經營企業繼續經營。

在短期內，我們相信我們的運營計劃有一定的靈活性，特別是在管理某些可自由支配的開支方面，以適應我們預期Rubra收入的變化，以及潛在融資來源的可用性和時機，以滿足我們的營運資金需求。然而，根據我們雅典娜臨牀融資協議目前的現金、現金等價物和流動性，以及目前對Rubra銷售產生的收入的估計，我們將需要在短期內籌集額外的資本，以便為我們未來12個月的運營計劃提供資金。我們獲得額外融資(包括通過合作和許可安排)的能力將取決於一系列因素，其中包括我們從臨牀研究中產生積極數據的能力，重要的是我們的雅典娜-單聲道臨牀試驗(我們預計2022年第二季度的初步數據)、資本市場狀況和下文中描述的其他風險。風險因素在這份Form 10-K年度報告中。我們預計在短期和長期內通過公開或私人股本或債券發行、合作、戰略聯盟和其他類似的許可安排來為我們的運營計劃提供資金。

根據我們之前建立的自動取款機計劃，我們目前有能力額外發行約1,530萬美元的普通股，假設我們普通股的剩餘授權但未發行的股票以每股1.69美元的發行價出售，這是我們普通股在納斯達克全球精選市場2022年2月22日的收盤價。不能保證我們將能夠根據自動櫃員機計劃或關於我們能夠出售任何此類股票的價格出售我們普通股的任何股份，而根據自動櫃員機計劃出售我們普通股的任何股票的價格可能會導致公司現有股東的額外稀釋。

在我們的股東在我們的2022年股東年會上批准我們的公司註冊證書修正案以增加公司授權發行的普通股股票數量之前，我們極不可能通過公開或私人股本發行(或發行可轉換為我們的股權證券的證券)來籌集足夠的額外資本。我們不能肯定我們的股東會批准這樣的提議。如果我們的股東不批准這樣的提議，我們籌集資金為未來12個月的運營提供資金的能力將受到極大限制。

鑑於我們通過潛在的股權發行籌集足夠資本的能力存在不確定性，我們還將考慮其他資金來源，可能是通過進一步負債或就我們的一個或多個產品或候選產品達成戰略合作伙伴關係或許可安排，在這些情況下，我們可能不得不放棄某些未來的商業化權利，以獲得臨時資金。我們正在為我們的產品和美國以外的候選產品探索各種合作和許可安排，但這在很大程度上將取決於我們從臨牀研究中產生積極數據的能力。我們不能肯定我們是否有其他資金來源，或以可接受的條件，或有足夠的金額來滿足我們的要求。

如果我們無法籌集足夠的額外資本(這取決於我們無法控制的因素)，我們將需要進一步削減開支，包括可能推遲、縮減或取消某些管道開發計劃，並對我們的業務進行更重大的重組，以便繼續作為一家持續經營的企業，為我們承諾的義務和營運資金需求提供資金。我們不能保證我們能夠實現這樣的重組，也不能保證這樣的重組在長期內會成功，從而使我們能夠為我們的要求和我們的計劃提供足夠的資金，以便為FAP-2286的開發提供資金，最大限度地發揮其潛力。

現金的來源和用途

下表列出了以下每個期間的主要現金來源和用途：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019

	(單位：千)
用於經營活動的現金淨額	$	(196,057)	$	(252,728)	$	(323,615)
投資活動提供的淨現金(用於)		(312)		126,328		143,398
融資活動提供的現金淨額		100,157		203,644		119,888
匯率變動對現金及現金等價物的影響		(589)		1,152		286
現金及現金等價物淨(減)增	$	(96,801)	$	78,396	$	(60,043)

經營活動

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動中使用的淨現金與上年同期相比有所下降，主要原因是經非現金項目調整後的淨虧損減少以及營運資本組成部分的變化。

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的淨現金與上年同期相比有所下降，主要原因是經與我們債務交易相關的非現金項目調整後，淨虧損減少。此外，這一期間的存貨付款減少，部分被預付和應計研究和開發費用的付款所抵消。

投資活動

在截至2021年12月31日的一年中，沒有重大的投資活動，而在截至2020年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金包括1.446億美元的可供出售證券的銷售，部分被1000萬美元的可供出售證券的購買和800萬美元的里程碑付款所抵消。

截至2019年12月31日的年度，投資活動提供的淨現金包括6.220億美元的可供出售證券的銷售，部分被4.598億美元的可供出售證券的購買和1580萬美元的里程碑付款所抵消。

融資活動

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金包括我們在2021年期間“在市場”發行的1.169億美元淨收益，以及根據我們與雅典娜試驗相關的融資協議借款獲得的4750萬美元，部分被支付我們2021年票據的6440萬美元所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金包括髮行普通股的收益2.467億美元，發行我們的2024年票據(2020年發行)的收益5660萬美元，部分被我們支付的2024年票據的1.644億美元所抵消。此外，根據我們的融資協議，我們還有6510萬美元的借款收益。

截至2019年12月31日的年度，融資活動提供的淨現金包括我們發行2024年票據(2019年發行)的2.549億美元收益，我們融資協議下的借款收益3290萬美元，以及員工股票購買計劃下員工股票期權行使和股票發行收到的330萬美元，部分被我們2021年票據1.7億美元的清償所抵消。

於2021年5月17日，吾等與摩根大通證券有限責任公司及美國銀行證券有限公司作為代理人(“代理人”)訂立分銷協議(“分銷協議”)，根據該協議，吾等可不時透過代理人發售及出售總髮行價高達7,500萬美元的普通股股份，而該等交易被視為根據1933年證券法(經修訂)第415(A)(4)條所界定的“在市場上”發售，包括所作的銷售。包括直接在納斯達克全球精選市場或任何其他現有的股票交易市場，或通過大宗交易或法律允許的任何其他方式(包括談判交易)向做市商出售股票。銷售可以按照銷售時的市場價格進行，也可以按照與當時的市場價格相關的價格進行，也可以按照協商價格進行。在2021年5月18日至2021年6月9日期間，我們根據分銷協議出售了總計13,492,231股普通股，扣除佣金和發售費用後，我們獲得的毛收入為7500萬美元，淨收益為7250萬美元，有效地完成了我們根據分銷協議可能進行的銷售。

分銷協議項下股份的發行及出售乃根據吾等於2021年2月25日提交予美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)之S-3表格之有效登記聲明(檔案號333-253485)及經於2021年5月5日提交美國證券交易委員會之S-3表格生效前修正案第1號修訂而作出。本次發行在本公司日期為2021年5月7日的招股説明書中進行了描述，並在日期為2021年5月17日的招股説明書附錄中進行了補充，該説明書於2021年5月17日提交給美國證券交易委員會。我們已經並打算使用本次發售的淨收益用於一般公司目的，包括為我們的開發計劃提供資金，與Rubra相關的銷售和營銷費用，償還、回購或再融資我們的債務，根據我們的許可協議支付里程碑，一般和行政費用，收購或許可其他候選產品或企業，以及營運資金。

於2021年8月16日，吾等與代理商訂立分銷協議(“八月分銷協議”)，根據該協議，吾等可不時透過代理商發售本公司普通股，總髮行價最高可達1.25億美元，交易總額根據1933年證券法第415(A)(4)條的定義被視為“在市場上”發售，包括以普通經紀交易方式進行的銷售，包括直接在納斯達克全球精選市場或任何或向做市商或通過做市商以大宗交易或任何其他允許的方式進行的銷售

法律，包括私下協商的交易。銷售可以按照銷售時的市場價格進行，也可以按照與當時的市場價格相關的價格進行，也可以按照協商價格進行。在2021年8月17日至2021年9月15日期間，我們根據8月分銷協議出售了總計9379,976股普通股，扣除佣金和發售費用後，我們獲得的毛收入為4300萬美元，淨收益為4150萬美元。在2021年11月5日至2021年11月16日期間，我們總共出售了731,292股普通股，扣除佣金和發售費用後，我們獲得的毛收入為310萬美元，淨收益為300萬美元。在2022年1月18日至2022年2月15日期間，我們總共出售了12697,044股普通股，扣除佣金和發售費用後，我們獲得的毛收入為2810萬美元，淨收益為2720萬美元。

根據我們於2021年2月25日向美國證券交易委員會提交的S-3表格的有效登記聲明(第333-253485號文件)，以及經於2021年5月5日提交給美國證券交易委員會的該表格生效前修正案第1號修訂，根據8月分銷協議的股份發行及出售乃根據本公司於2021年2月25日提交予美國證券交易委員會的S-3表格的有效登記聲明(第333-253485號文件)而進行。本次發行在公司日期為2021年5月7日的招股説明書中進行了描述，並在日期為2021年8月16日的招股説明書附錄中進行了補充，該説明書於2021年8月16日提交給美國證券交易委員會。我們已經並打算將此次發售的淨收益用於一般公司目的，包括為我們的開發計劃提供資金、與Rubra相關的銷售和營銷費用、償還、回購或再融資我們的債務、根據我們的許可協議支付里程碑、一般和行政費用、收購或許可其他候選產品或企業以及營運資金。

現金需求

我們預計在可預見的未來會出現重大虧損，因為我們將Rubra商業化，並擴大我們的銷售、一般和行政職能，以支持我們商業組織的增長，以及我們完成與FAP-2286和Lucitanib相關的研究和開發活動。

截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物總計1.434億美元，流動負債總額為1.252億美元。如上所述，在2021年12月31日之後，我們通過“在市場上”的股票發行計劃額外籌集了2720萬美元的淨收益。

由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

●

我們Rubra產品的銷售收入；

●

我們追求的候選產品、伴隨診斷和適應症的數量和特徵；

●

實現各種開發、監管和商業里程碑，從而根據我們的許可協議條款向合作伙伴支付所需款項；

●

研究和開發我們的候選產品和相關配套診斷以及進行臨牀和非臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；

●

為我們的候選產品和配套診斷獲得監管批准的時間和所涉及的成本；

●

商業化活動的成本，包括營銷和分銷成本；

●

我們成功商業化的任何候選產品的製造成本；

●

專利權利要求的準備、提交、起訴、維持、辯護和執行所涉及的費用，包括訴訟費用和訴訟結果；以及

●

我們產品的銷售時間、收據和銷售金額(如果有的話)。

下表彙總了我們在2021年12月31日的合同義務(單位：千)：


	少於1						超過5個
	年		1至3年		3至5年		年數		總計
可轉換優先票據	$	—	$	143,282	$	300,000	$	—	$	443,282
可轉換優先票據的利息		10,198		17,727		1,260		—		29,185
融資協議(本金和利息)(B)		8,500		68,000		104,718		113,218		294,436
經營租賃承諾		5,224		9,342		9,780		4,952		29,298
購買和其他承諾(A)		13,152		20,385		9,863		—		43,400
總計	$	37,074	$	258,736	$	425,621	$	118,170	$	839,601

(a)

於二零一六年十月三日，吾等與一家非獨家第三方供應商就Rubra有效成分的生產訂立製造及服務協議(“協議”)。根據協議條款，我們將向第三方供應商提供Rubra活性成分供應的滾動預測，我們將按季度更新該預測。我們有義務訂購足以滿足任何預測中規定的初始數量的材料。此外，第三方供應商在其現有設施中建造了一條生產列車，以生產Rubra活性成分。我們有義務按計劃支付資本計劃費用，用於資本設備和與生產列車建造相關的其他成本。設施於2018年10月投入運營後，除非經雙方同意延長，否則我們有義務在2025年12月31日到期的協議有效期內每季度支付固定設施費用。

(b)

就融資協議於資產負債表及上表所反映之金額為吾等於指定期間應付予貸款人之最高金額。根據我們的融資協議應支付的款項在很大程度上是基於我們和我們的被許可人對Rubra的淨銷售額。Rubra的銷量在歷史上一直不穩定，未來的銷量很難預測。因此，我們的融資協議截至2021年12月31日的預期到期日是根據融資協議中規定的季度上限金額和某些其他強制性付款顯示的。實際付款可能會波動，可能會少於上表中反映的金額。關於融資協議及其項下我們的付款義務的完整説明，見附註9，債務.

版税和許可費承諾

魯布拉卡。根據與第三方簽訂的許可協議，我們有一定的義務，這取決於實現各種發展、監管和商業里程碑。從2016年到2020年，我們向輝瑞支付了總計8250萬美元的里程碑式付款，這筆付款與FDA和歐盟委員會(European Commission)對Rubra的批准有關。這些里程碑式的付款被確認為無形資產，並在魯布拉卡的估計剩餘使用壽命內攤銷。

FAP。2019年9月，我們與3BP簽訂了一項全球許可和協作協議，以開發和商業化一種針對FAP的PTRT和成像代理。主要候選者在內部被指定為FAP-2286，正在根據締約方商定的全球發展計劃進行開發。我們負責計劃中描述的所有臨牀前和臨牀開發活動的成本，包括有限數量的3個基點的全職等價物的成本，以及在合作的臨牀前開發階段發生的外部成本。在2019年9月簽署許可和協作協議後，我們向3BP支付了940萬美元的預付款，我們確認這筆款項是收購的正在進行的研發費用。

根據FAP協議的條款，我們需要額外支付每年3個基點的技術接入費，以及在某些開發和監管里程碑事件(或某些

日期，以較早者為準)。我們還有義務根據每年實現的淨銷售額，為FAP靶向治療產品和成像劑的淨銷售額支付3個基點的個位數到較低的兩位數的特許權使用費。此外，根據我們可能授予的任何分許可，3BP有權獲得任何對價的34%，不包括治療產品的特許權使用費。

我們在2020年12月提交了FAP-2286的兩個IND，用作成像和治療藥物，以支持一項初步的第一階段研究，以確定FAP-2286作為一種治療劑的劑量和耐受性，作為全球開發計劃的一部分，FAP-2286計劃在多種腫瘤類型中擴大隊列。2021年4月，由於FDA接受IND作為治療劑，我們根據220萬美元的許可和合作協議向3BP支付了里程碑式的付款。2021年9月，我們根據許可和協作協議向3BP支付了330萬美元的里程碑式付款。

根據Discovery合作協議，我們有義務以勤奮的努力開發和商業化從Discovery計劃中產生的候選產品(如果有的話)，我們對所有臨牀開發和商業化成本負責。3個基點的協議將一直有效，直到我們對3個基點的特許權使用費義務到期，這是基於逐個產品和各國的基礎上確定的，除非我們選擇提前終止協議。如果我們不能履行協議規定的義務，並且不能在規定的時間內糾正這種失敗，3BP可以終止協議，導致我們的權利喪失。

盧西塔尼。於二零一三年十一月十九日，吾等以賣方代表身份，由本公司、EOS、其股東(“賣方”)及Sofinnova Capital V FCPR收購本公司、EOS、其股東(“賣方”)及Sofinnova Capital V FCPR於二零一三年十一月十九日由本公司、EOS、其股東(“賣方”)及Sofinnova Capital V FCPR訂立的該等購股協議(日期為二零一三年十一月十九日)所載的所有已發行及已發行股本。收購完成後，EOS成為本公司的全資子公司。根據股票購買協議的條款，除了收購完成時支付的初始購買價和應支付給Advenchen的其他許可費(如下所述)外，吾等還有責任在獲得FDA關於lucitanib的首次保密協議批准後向賣方支付6,500萬美元的里程碑式付款。

我們有義務按Lucitanib的淨銷售額按年淨銷售額的中位數至個位數的百分比支付Advenchen分級特許權使用費。另外，在第一條和第二條生效之後，

對於許可協議的修訂，我們需要向Advenchen支付我們從再許可人那裏獲得的任何對價(不包括特許權使用費)的25%，以代替協議中規定的里程碑式的義務。根據協議，我們有義務使用商業上合理的努力開發和商業化至少一種含有Lucitanib的產品，我們還負責Lucitanib的所有剩餘開發和商業化成本。

新冠肺炎大流行的影響

這種物理訪問的減少和/或限制降低了2021年的銷售和營銷費用，並可能延續到2022年，至少在很大程度上延續到2022年。此外，由於美國、歐洲和亞太地區增加了旅行限制、隔離令、“在家工作”和“就地避難”命令，以及延長了某些非必要業務的關閉，需要出差的面對面會議和會議將會減少，從而減少我們的銷售、一般和行政費用。我們相信，我們有足夠的Rubra和我們的候選產品供應，可以按計劃繼續我們的商業和臨牀業務。

新冠肺炎的流行加速了腫瘤學實踐對更多數字節目的偏好，包括數字、點對點互動和減少面對面的推廣。為了滿足這些不斷變化的偏好，我們採取了一種混合商業戰略，將增加數字推廣活動、增加在線資源和更多的點對點互動與減少和更有針對性的面對面推廣相結合。2020年第四季度推出了基於這種混合方法的新工具和績效指標。我們採取這一戰略是為了更好地接觸客户，以他們想要的方式接觸他們，目標是恢復增長，特別是在新冠肺炎的持續影響降低的情況下。

由於冠狀病毒的流行，我們的普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直非常不穩定。由於新冠肺炎對我們業務和運營未來影響的這種波動性和不確定性，我們可能會面臨融資困難，或者可能只能以不利的條款籌集資金。

表外安排

在提交期間，我們沒有任何表外安排，目前也沒有，這是美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission)頒佈的規則所定義的。

税損結轉

截至2021年12月31日，我們有大約18億美元的淨營業虧損(“NOL”)結轉，以抵消未來的聯邦所得税。我們還結轉了2.593億美元的研發和孤兒藥品税收抵免，以抵消未來的聯邦所得税。聯邦淨營業虧損結轉和研發結轉以及孤兒藥品税收抵免結轉將在不同時間到期，直至2041年。

我們相信，根據美國國税法第382條定義的所有權變更是因為我們於2012年4月完成了普通股的公開發行。從成立到所有權變更日期累計的聯邦淨營業虧損和税收抵免結轉的未來使用將受到年度限制，以抵消未來的應税收入。所有權可能會在未來發生變化，這將限制自上次估計所有權變化以來產生的NOL數量。截至2021年12月31日，我們在美國的淨遞延税資產8.739億美元計入了100%的估值津貼，因為我們認為税收優惠很可能不會完全實現。在未來，如果我們確定與我們的税收結轉相關的部分或全部税收優惠將實現，淨收入將在確定期間增加。

近期採用和發佈的會計準則

關於最近通過和發佈的會計準則的討論，見附註2，重要會計政策摘要，在第二部分第8項所列合併財務報表附註中，財務報表和補充數據，請參閲本年報的10-K表格。

第7A項。

關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2021年12月31日，我們擁有現金，現金等價物1.434億美元，包括銀行活期存款和貨幣市場基金。我們的投資政策的主要目標，是保留本金和維持適當的流動資金，以應付營運需要。我們的投資政策規定了我們投資的信用質量標準，並限制了任何單一發行、發行人或投資類型的信用敞口。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資是短期證券。我們可供出售的證券面臨利率風險，如果市場利率上升，其價值將會下降。由於我們投資組合的期限較短，而且我們的投資風險較低，立即調整利率100個基點不會對我們投資組合的公允價值產生實質性影響。

我們與全球的合同研究機構、調查地點和合同製造商簽訂合同，在這些合同中，付款以美元以外的貨幣支付。此外，2016年10月3日，我們與一家瑞士公司簽訂了生產和供應Rubra活性成分的製造和服務協議。根據這項協議的條款，魯布拉卡活性成分的供應以及用於資本設備的預定資本計劃費用以及與建造生產列車相關的其他成本將以瑞士法郎支付。一旦生產設施於2018年10月投入運營，我們有義務在協議有效期內每個季度支付固定的設施費用，該協議將於2025年12月31日到期。

截至2021年12月31日，根據瑞士製造和服務協議，我們有4340萬美元的採購承諾，我們需要匯出到期的瑞士法郎金額。由於可能存在的其他變數，很難量化匯率特定變動的影響。然而，我們估計，如果截至2021年12月31日，美元相對於瑞士法郎的價值升值10%，那麼美國的總價值將會減少。

瑞士製造和服務協議項下的美元採購承諾增加約1,060萬美元。同樣，美元對瑞士法郎貶值10%將使美元購買承諾總額增加約330萬美元。

雖然我們定期持有外幣，主要是歐元、英鎊和瑞士法郎，但我們不使用其他金融工具來對衝外匯風險。以功能貨幣以外的貨幣計價的交易根據交易發生時的匯率進行記錄。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的總負債中分別約有4%和3%是以功能貨幣以外的貨幣計價的。

第八項。

財務報表和補充數據

本項目所需的財務報表載於本報告項目15，從F-1頁開始列報。

第九項。	會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧

沒有。

第9A項。

控制和程序

關於信息披露控制和程序有效性的結論

我們的披露控制和程序旨在確保我們根據1934年修訂的“證券交易法”(“交易法”)提交或提交的報告中要求披露的信息在證券交易委員會的規則和表格規定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務和會計官，以便及時做出有關所需披露的決定。任何管制和程序，無論其設計和運作如何完善，都只能提供合理的保證，以達致預期的管制目標。

截至2021年12月31日，我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，對《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的披露控制和程序的設計和操作的有效性進行了評估。根據這項評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序的設計和運營在合理的保證水平上是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維持有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性。財務報告內部控制是由公司主要行政人員和主要財務官設計或監督，並受董事會、管理層和其他人員影響的程序，旨在根據公認會計原則對財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：

●

與保存合理詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置的記錄有關；

●

提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照普遍接受的會計原則編制綜合財務報表，並且我們的收入和支出僅根據管理層和董事的授權進行；以及

●

提供合理保證，防止或及時發現可能對合並財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間的任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

截至2021年12月31日，我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了我們對《交易法》第13a-15(F)或15d-15(F)條規定的財務報告的內部控制的有效性。在進行評估時，管理層使用了#年建立的標準。內部控制-集成框架(2013年框架)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。根據其評估，我們的管理層決定，截至2021年12月31日，我們根據這些標準對財務報告保持了有效的內部控制。

此外，我們截至2021年12月31日的財務報告內部控制有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所(Ernst&Young，LLP)審計。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有任何變化，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

獨立註冊會計師事務所報告

致Clovis Oncology，Inc.的股東和董事會。

財務報告內部控制之我見

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了Clovis Oncology，Inc.截至2021年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，截至2021年12月31日，Clovis Oncology，Inc.(本公司)在所有重要方面都保持着對財務報告的有效內部控制。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益(虧損)和現金流量，以及2022年2月23日的相關説明和我們的報告就此發表了無保留意見，其中包括一段關於本公司作為持續經營企業繼續經營的能力的説明性段落。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都保持了有效。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和操作有效性，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及其侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有按照公司管理層和董事的授權才能進行；(2)提供合理的保證，以便於根據公認的會計原則編制財務報表，以及公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/s/安永律師事務所

科羅拉多州丹佛市

2022年2月23日

第9B項。

其他信息

沒有。

第三部分

本Form 10-K年度報告中省略了第III部分要求的某些信息，在此引用了我們根據1934年證券交易法第14A條(經修訂)與我們的2022年股東年會有關的最終委託書，在本Form 10-K中也稱為我們的2022年委託書，我們預計不遲於2022年4月30日向美國證券交易委員會提交該委託書。

第10項。

董事、行政人員和公司治理

關於我們董事的信息，包括審計委員會和審計委員會財務專家，以及高管和遵守交易所法案第16(A)條的情況將包括在我們的2022年委託書中，並通過引用併入本文。

我們已根據納斯達克治理規則的要求和適用的美國證券交易委員會規則的定義，為我們的所有董事、高級管理人員和員工制定了商業道德準則。股東可以在我們的網站上找到我們的商業道德準則的副本，網址是Www.clovisoncology.com或從以下地址免費索要副本：

克洛維斯腫瘤公司

注意：投資者關係

熨斗大道5500號，套房100

科羅拉多州博爾德，郵編：80301

我們將在我們的網站上公佈“商業道德守則”的任何修訂和“美國證券交易委員會”或“納斯達克”規則要求披露的任何豁免。

第11項。

高管薪酬

本項目要求的有關高管薪酬的信息將包括在我們的2022年委託書中，並通過引用併入本文。

第12項。

某些實益擁有人的擔保擁有權以及管理層和相關股東事宜

本條款要求的有關某些受益所有者和管理層的擔保所有權的信息將包括在2022年委託書中，並通過引用併入本文。

第13項。

某些關係和關聯交易與董事獨立性

本項目要求的有關某些關係和關聯交易以及董事獨立性的信息將包括在2022年委託書中，並通過引用併入本文。

第14項。

主要會計費用和服務

本項目要求的有關主要會計費用和服務的信息將包括在2022年委託書中，並通過引用併入本文。

第四部分

第15項。

展品和財務報表明細表

(a)	以下文件作為本報告的一部分提交：

(一)財務報表。

請參考本報告F-1頁上的Clovis Oncology，Inc.財務報表索引。

(2)財務報表附表。

所有財務報表附表都被省略了，因為它們不適用或不需要，或者因為這些信息包括在財務報表或其附註中的其他地方。

(3)展品。

請參閲作為本年度報告10-K的一部分提交的展品索引。

展品索引

展品數		展品説明

3.1(5)		Clovis Oncology，Inc.公司註冊證書的修訂和重新發布。

3.2(17)		Clovis Oncology，Inc.修訂和重新註冊的註冊證書的修訂證書。

3.3(5)		修訂和重新制定Clovis Oncology，Inc.的附則。

3.4(20)		Clovis Oncology，Inc.修訂和重新修訂的章程的第1號修正案。

4.1(3)		Clovis Oncology，Inc.普通股證書表格

4.2(13)		截至2018年4月19日的契約，由Clovis Oncology，Inc.和紐約銀行梅隆信託公司(Bank of New York Mellon Trust Company，N.A.)作為受託人簽署。

4.3(13)		截至2018年4月19日的第一份補充契約，由Clovis Oncology，Inc.和紐約梅隆銀行信託公司(Bank of New York Mellon Trust Company，N.A.)共同簽署。

4.4(18)		截至2019年8月13日，由Clovis Oncology，Inc.和紐約銀行梅隆信託公司(Bank of New York Mellon Trust Company，N.A.)作為受託人簽署的契約.

4.5(19)		根據1934年證券交易法第12條登記的註冊人證券的説明。

4.6(22)		截至2020年11月17日，由Clovis Oncology，Inc.和作為受託人的紐約梅隆銀行信託公司(Bank of New York Mellon Trust Company，N.A.)之間簽署的與2024年債券(2020年發行)有關的契約。

10.1*(4)		Clovis Oncology，Inc.和輝瑞簽署的許可協議，日期為2011年6月2日。

10.2+(1)		克洛維斯腫瘤公司2009年股權激勵計劃。

10.3+(4)		克洛維斯腫瘤公司。2011年股票激勵計劃。

10.4+(26)		克洛維斯腫瘤公司2020年股票激勵計劃。

10.5+(1)		克洛維斯腫瘤公司2009年股權激勵計劃股票期權協議的形式。

10.6+(4)		克洛維斯腫瘤公司2011年股票激勵計劃股票期權協議的形式。

10.7+(21)		Clovis Oncology，Inc.202表格0股票激勵計劃期權協議。

10.8+(21)		Clovis Oncology，Inc.202表格0股票激勵計劃限售股單位協議。

10.9+(3)		僱傭協議，日期為2011年8月24日，由Clovis Oncology，Inc.和Patrick J.Mahaffy簽署。

10.10+(3)		僱傭協議，日期為2011年8月24日，由Clovis Oncology，Inc.和Gillian C.Ivers-Read簽署。

10.11+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Paul Klingenstein之間的賠償協議，日期為2009年5月15日。

10.12+(1)		Clovis Oncology，Inc.和James C.Blair之間的賠償協議，日期為2009年5月15日。

展品數		展品説明

10.13+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Edward J.McKinley之間的賠償協議，日期為2009年5月15日。

10.14+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Thorlef Spickschen之間的賠償協議，日期為2009年5月15日。

10.15+(1)		Clovis Oncology，Inc.和M.James Barrett之間的賠償協議，日期為2009年5月15日。

10.16+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Brian G.Atwood之間的賠償協議，日期為2009年5月15日。

10.17+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Patrick J.Mahaffy之間的賠償協議，日期為2009年5月12日。

10.18+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Gillian C.Ivers之間的賠償協議，日期為2009年5月12日-Read。

10.19+(4)		Clovis Oncology，Inc.2011年現金獎金計劃。

10.20+(2)		Clovis Oncology，Inc.和Ginger L.Graham之間的賠償協議，日期為2013年6月13日。

10.21+(2)		Clovis Oncology，Inc.和Keith Flaherty之間的賠償協議，日期為2013年6月13日。

10.22(6)		於二零一三年十一月十九日由本公司、EOS、附件A所列賣方及Sofinnova Capital V FCPR(以賣方代表身份行事)簽訂的股票購買協議，由本公司、EOS、附件A所列賣方及Sofinnova Capital V FCPR以賣方代表的身份簽署。

10.23*(6)		Advenchen Laboratory LLC和ethical Oncology Science S.P.A.簽訂的、日期為2008年10月24日的開發和商業化協議，經日期為2010年4月13日的第一修正案和日期為2012年7月30日的第二修正案修訂。

10.24+(9)		Clovis Oncology，Inc.和Lindsey Rolfe之間的賠償協議，自2015年8月3日起生效。

10.25+(15)		修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2019年2月27日，由Clovis Oncology UK Limited、Clovis Oncology，Inc.和Lindsey Rolfe博士簽署。

10.26+(7)		Clovis Oncology，Inc.和Daniel W.Muehl之間的賠償協議，日期為2016年2月17日。

10.27+(12)		僱傭協議，日期為2017年7月6日，由Clovis Oncology，Inc.和Daniel Muehl簽署。

10.28*(8)		Clovis Oncology，Inc.與輝瑞簽訂的許可協議第一修正案，日期為2016年8月30日。

10.29+(10)		克洛維斯腫瘤公司2011年股票激勵計劃RSU協議的形式。

10.30*(10)		製造服務協議，由Clovis Oncology，Inc.和龍沙有限公司簽署，日期為2016年10月3日。

展品數		展品説明
10.31*(11)		Clovis Oncology，Inc.和Strata Oncology，Inc.之間簽署的Strata試驗合作協議，日期為2017年1月30日。

10.32+(14)		Clovis Oncology，Inc.和Robert W.Azelby之間的賠償協議，日期為2018年10月11日。

10.33+(14)		Clovis Oncology，Inc.和Richard A.Fair之間的賠償協議，日期為2018年10月11日。
10.34+(15)		僱傭協議，日期為烏利6,2017，由Clovis Oncology，Inc.和PAUL毛利率.

10.35+(15)		Clovis Oncology，Inc.和P之間的賠償協議，日期為2016年9月9日奧爾·E·格羅斯.

10.36 (16)		Clovis Oncology，Inc.、其中指定為擔保人的某些子公司、不時的貸款人和行政代理方之間的融資協議，日期為2019年5月1日。

10.37(16)		質押和擔保協議，日期為2019年5月1日，由設保人一方和行政代理方簽訂。

10.38#(23)		許可和合作協議，日期為2019年9月20日，由3B製藥有限公司和Clovis Oncology，Inc.簽署，或由3B PharmPharmticals GmbH和Clovis Oncology，Inc.簽署。

10.39+(24)		僱傭協議，日期為是啊4,2021年，由Clovis Oncology，Inc.和託馬斯·C·哈丁(Thomas C.Harding)撰寫，並在兩者之間。

10.40+(24)		賠償協議，日期為是啊2021年3月3日，Clovis Oncology，Inc.和T霍姆斯·C·哈丁.

10.41+(25)		賠償協議，日期為JULY 12，2021年，由Clovis Oncology，Inc.和R奧尼特·西曼托夫.

10.42+(26)		克洛維斯腫瘤公司。2021年員工股票購買計劃。

21.1(27)		Clovis Oncology，Inc.子公司名單。

23.1		獨立註冊會計師事務所的同意書.

31.1		根據修訂後的1934年證券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)條認證主要執行人員。

31.2		根據修訂後的1934年證券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)條認證主要財務官。

32.1		根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350節對主要高管的認證。

32.2		根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條通過的《美國法典》第18篇第1350節對主要財務官的認證。

101		以下材料摘自Clovis Oncology，Inc.截至2021年12月31日的10-K表格年度報告，報告格式為在線可擴展商業報告語言(IXBRL)：(I)綜合經營報表和全面虧損報表，(Ii)綜合資產負債表，(Iii)

100

展品數		展品説明
		合併股東權益表(虧損)、(Iv)合併現金流量表和(V)合併財務報表附註

104		Clovis Oncology公司截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告的封面採用iXBRL格式。

(1)	2011年6月23日在S-1表格(檔案號333-175080)上作為證物與註冊人的註冊聲明一起提交。

(2)	於2013年6月14日作為證物與註冊人當前的8-K表格報告(檔案號001-35347)一起提交。

(3)	於2011年8月31日以表格S-1(檔案號333-175080)的註冊人註冊説明書第2號修正案作為證物提交。

(4)	於2011年10月31日以表格S-1(檔案號333-175080)的註冊人註冊説明書第3號修正案作為證物提交。

(5)	作為證物於2012年3月15日提交註冊人年度報告Form 10-K。

(6)	於2013年11月19日作為證物與註冊人當前的8-K表格報告(檔案號001-35347)一起提交。

(7)	於2016年4月1日與註冊人目前的8-K報告(檔案號001-35347)一起作為證物提交。

(8)	於2016年11月4日作為證物與註冊人的10-Q表格季度報告一起提交。

(9)	於2016年2月29日在註冊人年度報告表格10-K中作為證物提交。

(10)	作為證物於2017年2月23日提交註冊人年度報告Form 10-K。

(11)	作為證物於2017年5月4日與註冊人的季度報告一起提交給10-Q表格。

(12)	於2017年7月7日與註冊人目前的8-K報告(檔案號001-35347)一起作為證物提交。

(13)	作為證據於2018年4月19日與註冊人當前的8-K報告(檔案號001-35347)一起提交。

(14)	作為證據於2018年10月12日與註冊人當前的8-K報告(檔案號001-35347)一起提交。

(15)	作為證物於2019年2月28日提交註冊人年度報告Form 10-K。

(16)	於2019年5月2日與註冊人當前的8-K報告(檔案號001-35347)一起作為證物提交。

(17)	於2019年6月6日與註冊人當前的8-K報告(檔案號001-35347)一起作為證物提交。

(18)	於2019年8月13日與註冊人當前的8-K報告(檔案號001-35347)一起作為證物提交。

(19)	作為證物於2020年2月26日提交註冊人年度報告Form 10-K。

(20)	作為證物於2020年4月16日與註冊人現行的8-K表格報告(檔案號001-35347)一起提交。

(21)	於2020年6月4日與註冊人當前的8-K報告(檔案號001-35347)一起作為證物提交。

(22)	於2020年11月17日與註冊人目前的8-K報告(檔案號001-35347)一起作為證物提交。

(23)	於2021年2月25日提交註冊人年度報告Form 10-K作為證物。

(24)	於2021年5月5日以10-Q表格隨註冊人季度報告提交作為證物。

(25)	作為證據於2021年7月13日與註冊人當前的8-K表格報告(檔案號001-35347)一起提交。

(26)	於2021年8月4日與註冊人季度報告10-Q表格一起作為證物提交。

(27)	於2021年11月3日與註冊人季度報告10-Q表格一起作為證物提交。

+表示管理合同或補償計劃。

*已尋求或批准對本展覽的部分內容進行保密處理，這些部分已被省略並單獨提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。

# 根據S-K和Clovis條例第601(B)(10)項對本展品的機密部分進行了編輯

Oncology，Inc.同意向美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)提供一份任何經過編輯的信息或遺漏的時間表和/或根據要求提供展覽。

101

合併財務報表索引

合併財務報表索引

獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42)	F-2

合併經營報表和全面虧損	F-5

合併資產負債表	F-6

合併股東權益報表(虧損)	F-7

合併現金流量表	F-8

合併財務報表附註	F-9

F-1

獨立註冊會計師事務所報告

致Clovis Oncology，Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Clovis Oncology公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益(虧損)和現金流量，以及相關的附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2022年2月23日發佈的報告對此發表了無保留意見。

公司作為一家持續經營的公司繼續經營的能力

隨附的綜合財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註1所述，本公司自成立以來一直遭受經常性虧損和運營現金流為負，預計在可預見的未來將繼續遭受經常性虧損和運營現金流為負，並表示對公司作為持續經營企業的持續經營能力存在很大疑問。附註1中還介紹了管理層對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

以下傳達的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的溝通不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，而吾等亦不會透過傳達以下關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與該等事項相關的賬目或披露提供單獨意見。

研究與開發應計項目


對該事項的描述	截至2021年12月31日，該公司應計3510萬美元的研發成本。公司應計研究和開發成本中發生的某些臨牀研究費用的完整性和估值受到與所收到的服務和花費的努力相關的估計不確定性風險的影響。如本公司合併財務報表附註2所述，

F-2

開發活動(如臨牀試驗)是根據對完成特定任務的進度進行評估的基礎上確認的，使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活或供應商提供給公司的有關實際成本的信息。這些活動的付款依據個別安排的條款，這些條款可能與所發生的費用模式不同。

審計管理層對研發費用的應計是複雜和可判斷的，這是因為管理層在確定提供服務的時間段、患者登記人數、激活的地點數量和每個階段要花費的工作水平時需要進行重大估計。該公司與代表其進行和管理臨牀研究的多個合同研究機構(“CRO”)簽訂了合同。這些協議的財務條款可能會經過談判和修改，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。

我們是如何在審計中解決這一問題的

我們得到了瞭解，評估了設計，並測試了對公司應計研發成本會計控制的操作有效性。例如，我們測試了對管理層審查研發應計計算的控制，包括審查CRO的確認、患者登記、激活的地點以及相關的合同成本。

為了測試估計的應計研究和開發，我們執行了審計程序，其中包括評估方法和測試上面討論的重要假設，測試管理層使用的基礎數據，以及評估管理層估計的歷史準確性。我們詢問了臨牀研究經理以瞭解重要試驗的狀態，討論了研究的任何延遲或新進展，以瞭解活動對研究會計的影響，並直接與CRO確認了重要成本驅動因素的狀態，如患者登記和站點激活。

第六街融資協議

對該事項的描述

截至2021年12月31日，該公司自成立以來已經提取了1.473億美元的本金，併產生了3120萬美元的利息支出，這與第六街融資安排有關。正如綜合財務報表附註10所述，本公司於2019年訂立融資協議，計劃借入所需款項以償還每個財政季度臨牀試驗的實際成本及開支。他們有義務按季度償還貸款，償還的時間和金額取決於幾個確定的事件。這些付款是基於收入的一定百分比，每個季度的最高還款金額。因此，借入的金額和償還的金額是可變的。每期，本公司將根據修訂後的預期剩餘現金流估計確定新的實際利率。新的實際利率將用於對剩餘期間的利息支出進行前瞻性確認。

審計融資協議是複雜的，對未來預期現金流的估計是主觀的，並受到預期的未來市場或經濟狀況的影響。對這些條款和未來現金流的評估對協議的會計有重大影響。

我們是如何在審計中解決這一問題的

我們對融資協議的公司會計控制進行了瞭解、評估和測試，包括管理層對某些條件或事件的可能性的審查，以及在計算利率時使用的某些其他假設，包括收入增長率和預計發生的臨牀費用。

F-3

為了測試融資協議，我們執行了審計程序，其中包括測試用於計算利率的預期現金流背後的假設，包括收入增長率和預計產生的臨牀費用。我們將管理層使用的假設與當前的行業和經濟趨勢進行了比較，並評估了公司客户基礎或產品批准的變化以及其他因素是否會影響這些假設。我們還評估了管理層對某些條件或事件的概率的估計，這推動了某些會計結論。我們評估了管理層估計的歷史準確性，並對重大假設進行了敏感性分析，以評估這些假設變化將導致的計算利息支出的變化。

/s/ 安永律師事務所

自2009年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

科羅拉多州丹佛市

2022年2月23日

F-4

克洛維斯腫瘤公司

合併經營報表和全面虧損


`	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019

	(單位為千，每股除外)
收入：
產品收入	$	148,757	$	164,522	$	143,006
運營費用：
銷售成本-產品		33,455		36,128		29,926
銷售成本--無形資產攤銷		5,371		5,177		4,760
研發		186,602		257,707		283,146
銷售、一般和行政		128,400		163,894		182,769
收購的正在進行的研究和開發		5,476		—		9,440
其他運營費用		15,220		3,804		9,711
總費用		374,524		466,710		519,752
營業虧損		(225,767)		(302,188)		(376,746)
其他收入(費用)：
利息支出		(34,103)		(30,508)		(19,405)
外幣損失		(3,177)		(72)		(547)
可轉換優先票據轉換虧損		—		(35,075)		—
(損失)債務清償收益		—		(3,277)		18,480
法定結算損失		(2,325)		—		(26,750)
其他收入		444		1,361		6,342
其他收入(費用)，淨額		(39,161)		(67,571)		(21,880)
所得税前虧損		(264,928)		(369,759)		(398,626)
所得税(費用)福利		404		547		(1,798)
淨虧損		(264,524)		(369,212)		(400,424)
其他全面收益(虧損)：
扣除税後的外幣換算調整		874		567		(272)
可供出售證券未實現淨虧損，税後淨額		—		(6)		41
其他全面收益(虧損)：		874		561		(231)
綜合損失	$	(263,650)	$	(368,651)	$	(400,655)

基本普通股和稀釋後普通股每股虧損：
普通股基本和稀釋後淨虧損	$	(2.29)	$	(4.38)	$	(7.43)
已發行基本和稀釋加權平均普通股		115,528		84,307		53,873

請參閲合併財務報表附註。

F-5

克洛維斯腫瘤公司

合併資產負債表


	十二月三十一日，
	2021		2020

資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	143,428	$	240,229
應收賬款淨額		26,868		26,511
庫存，淨額		13,688		30,714
預付研發費用		2,397		4,245
其他流動資產		11,706		9,130
流動資產總額		198,087		310,829
盤存		109,848		104,123
財產和設備，淨值		6,554		12,085
使用權資產，淨額		19,109		30,438
無形資產淨額		60,371		65,743
商譽		63,074		63,074
其他資產		15,790		19,262
總資產	$	472,833	$	605,554
負債和股東權益(赤字)
流動負債：
應付帳款	$	27,308	$	26,692
應計研究與開發費用		35,121		43,500
租賃負債		3,414		5,330
可轉換優先票據		—		64,198
融資協議項下的借款		8,500		—
其他應計費用		50,871		45,208
流動負債總額		125,214		184,928
長期租賃負債-減去流動部分		19,731		31,640
可轉換優先票據-減去流動部分		436,772		434,846
融資協議項下借款--減去本期部分		169,956		110,917
其他長期負債		—		1,971
總負債		751,673		764,302
承付款和或有事項(附註12)
股東權益：
優先股，面值$0.001每股；10,000,000授權股份，不是在2021年12月31日和2020年12月31日發行和發行的股票		—		—
普通股，$0.001每股面值，200,000,000分別於2021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；129,109,543和103,699,109股票已發佈和傑出的分別於2021年12月31日和2020年12月31日		129		104
額外實收資本		2,641,712		2,498,179
累計其他綜合損失		(43,430)		(44,304)
累計赤字		(2,877,251)		(2,612,727)
股東虧損總額		(278,840)		(158,748)
總負債和股東赤字	$	472,833	$	605,554

請參閲合併財務報表附註。

F-6

克洛維斯腫瘤公司

合併股東權益報表(虧損)


						累計
				其他內容		其他
	普通股			實繳		全面		累計
	股票	金額		資本		收益(虧損)		赤字		總計

	(除股份金額外，以千為單位)
2019年1月1日的餘額	52,797,516	$	53	$	2,034,141	$	(44,634)	$	(1,843,091)	$	146,469
員工購股計劃下普通股的發行	175,634		—		1,905		—		—		1,905
股票期權的行使	188,829		—		1,361		—		—		1,361
通過歸屬限制性股票單位發行普通股	312,304		—		—		—		—		—
基於股份的薪酬費用	—		—		54,304		—		—		54,304
法律和解	1,482,058		2		22,745		—		—		22,747
可供出售證券未實現淨收益	—		—		—		41		—		41
外幣折算調整	—		—		—		(272)		—		(272)
其他融資成本	—		—		(388)		—		—		(388)
淨虧損	—		—		—		—		(400,424)		(400,424)
2019年12月31日的餘額	54,956,341		55		2,114,068		(44,865)		(2,243,515)		(174,257)
普通股發行，扣除發行成本	11,090,000		11		83,416		—		—		83,427
員工購股計劃下普通股的發行	283,588		1		1,419		—		—		1,420
股票期權的行使	34,599		—		(57)		—		—		(57)
通過歸屬限制性股票單位發行普通股	1,012,699		1		(1)		—		—		—
基於股份的薪酬費用	—		—		50,794		—		—		50,794
可供出售證券未實現淨收益	—		—		—		(6)		—		(6)
外幣折算調整	—		—		—		567		—		567
可轉換優先票據轉換	36,321,882		36		248,599		—		—		248,635
其他融資成本	—		—		(59)		—		—		(59)
淨虧損	—		—		—		—		(369,212)		(369,212)
2020年12月31日的餘額	103,699,109		104		2,498,179		(44,304)		(2,612,727)		(158,748)
普通股發行，扣除發行成本	23,603,499		24		116,900		—		—		116,924
員工購股計劃下普通股的發行	375,153		—		1,146		—		—		1,146
股票期權的行使	7,087		—		35		—		—		35
通過歸屬限制性股票單位發行普通股	1,424,695		1		(1)		—		—		—
基於股份的薪酬費用	—		—		25,453		—		—		25,453
外幣折算調整	—		—		—		874		—		874
淨虧損	—		—		—		—		(264,524)		(264,524)
2021年12月31日的餘額	129,109,543	$	129	$	2,641,712	$	(43,430)	$	(2,877,251)	$	(278,840)

請參閲合併財務報表附註。

F-7

克洛維斯腫瘤公司

合併現金流量表


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019

	(單位：千)
經營活動
淨虧損	$	(264,524)	$	(369,212)	$	(400,424)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整：
基於股份的薪酬費用		25,453		50,794		54,304
折舊及攤銷		8,496		8,198		7,768
可供出售證券溢價和折扣攤銷		—		(174)		(1,521)
債務發行成本攤銷		2,430		2,672		2,858
沖銷與可轉換優先票據交易有關的債務發行成本		—		4,345		—
可轉換優先票據轉換虧損		—		35,075		—
債務清償損失		—		3,277		(18,480)
法定結算損失		—		—		22,747
其他		1,817		340		804
營業資產和負債變動情況：
應收賬款		(746)		(5,407)		(7,518)
庫存		12,574		5,321		(26,160)
預付和應計的研發費用		(5,088)		(8,313)		23,233
其他經營性資產和負債		(2,941)		10,831		(6,837)
應付帳款		736		(5,852)		12,289
其他應計費用		25,736		15,377		13,322
用於經營活動的現金淨額		(196,057)		(252,728)		(323,615)
投資活動
購置物業和設備		(312)		(354)		(3,290)
出售財產和設備所得收益		—		—		275
購買可供出售的證券		—		(9,962)		(459,835)
出售可供出售的證券		—		144,644		621,998
收購的正在進行的研發-里程碑付款		—		(8,000)		(15,750)
投資活動提供的淨現金(用於)		(312)		126,328		143,398
融資活動
出售普通股所得收益，扣除發行成本		116,924		246,668		—
發行可轉換優先票據所得款項，扣除發行成本		—		56,619		254,879
支付可轉換優先票據		(64,418)		(164,443)		—
可轉換優先票據的終絕		—		—		(169,853)
根據融資協議借款所得收益		47,462		65,119		32,871
行使股票期權和購買員工股票所得收益		1,182		1,362		3,266
融資租賃的付款方式		(780)		(1,470)		(1,115)
對其他長期負債的償付		(213)		(211)		(160)
融資活動提供的現金淨額		100,157		203,644		119,888
匯率變動對現金及現金等價物的影響		(589)		1,152		286
(減少)現金和現金等價物增加		(96,801)		78,396		(60,043)
期初現金及現金等價物		240,229		161,833		221,876
期末現金和現金等價物	$	143,428	$	240,229	$	161,833
補充披露現金流信息：
支付利息的現金	$	11,071	$	12,075	$	10,515
非現金投融資活動：
限制性股票單位的歸屬	$	10,019	$	7,493	$	5,442

請參閲合併財務報表附註。

F-8

克洛維斯腫瘤公司

合併財務報表附註

1.業務性質

魯布拉卡^®是一種口服小分子聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(“PARP”)抑制劑，在美國上市，用於二對於複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的適應症，也是轉移性去勢耐藥前列腺癌(“mCRPC”)的適應症。最初的適應症於2016年12月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，涵蓋了對患有有害物質的成年患者的治療BRCA(與受損DNA修復相關的人類基因)突變(生殖系和/或體細胞)相關的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌二或更多化療，並根據FDA批准的Rubra伴隨診斷選擇治療。Rubra於2018年4月獲得FDA的第二次批准，用於對對鉑類化療完全或部分有效的復發上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者進行維持治療。在這一維持治療適應症中，患者不需要使用Rubra進行診斷測試。

在歐洲，歐盟委員會(European Commission)於2018年5月授予Rubra有條件的營銷授權，作為對鉑敏感、復發或進展性成人患者的單一療法。BRCA突變(生殖系和/或體細胞)、高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌二或更多以前以鉑為基礎的化療路線，以及無法耐受進一步以鉑為基礎的化療的人。2019年1月，歐盟委員會批准了營銷授權的變體，包括對對鉑類化療完全或部分有效的復發上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者進行維持治療。有了這一批准，Rubra在歐洲被授權用於複發性卵巢癌維持治療環境中的某些患者，無論他們BRCA突變狀態。在成功的補償談判之後，Rubra分別在德國、英國、意大利、法國、西班牙、荷蘭和瑞士銷售。

除了我們標註的適應症，我們還有一個臨牀開發計劃正在進行中，以進一步評估Rubra在各種實體腫瘤類型中的應用，無論是作為單一療法還是與其他藥物聯合使用，包括雅典娜3期研究，這是我們與百時美施貴寶公司(“Bristol Myers Squibb”)正在進行的臨牀合作的一部分，以評估其免疫療法Opdivo。^®(Nivolumab)與盧布拉卡聯合應用。我們預計初始數據來自二雅典娜2022年期間的獨立讀數：魯布拉卡單一療法與安慰劑(雅典娜-Mono)在2022年第二季度的對比，對魯布拉卡與Opdivo(雅典娜-COMBO)的單獨分析結果預計將在2022年第四季度公佈。

這個三上面討論的雅典娜-MONO、雅典娜-COMBO和TRITON3預期數據讀數提供了在卵巢癌和前列腺癌的早期治療中獲得更多患者羣體的批准的可能性。在雅典娜-Mono的主要結果公佈後，我們計劃提交補充新藥

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我們向FDA提交了申請(“sNDA”)，並要求對歐洲MAA進行修改，我們計劃對隨後的TRITON3和雅典娜-COMBO預期數據讀數進行同樣的操作，前提是這兩種情況下的3期臨牀數據都是支持的。

每個階段3數據讀出的定時取決於協議規定的無進展生存(PFS)事件的發生，並且定時估計基於基於事件的預測。

我們擁有魯布拉卡的全球經營權。

FAP-2286是我們與3B製藥有限公司(“3BP”)開展的定向放射性核素治療合作的首批候選產品。FAP-2286是一種多肽靶向放射性核素療法(PTRT)和靶向成纖維細胞激活蛋白(FAP)的顯像劑。PTRT使用腫瘤細胞靶向多肽將放射核素特異性地輸送到腫瘤。在FDA批准了2020年12月提交的兩個IND以支持將FAP-2286用作成像和治療劑後，我們於2021年6月啟動了Lumiere臨牀研究的第一階段。Lumiere是Lu-177標記的FAP-2286的1/2期研究(¹⁷⁷作為全球開發計劃的一部分，FAP-2286(LU-FAP-2286)將評估該化合物在晚期實體腫瘤患者中的應用，以確定FAP-2286作為一種治療藥物的劑量、時間表和耐受性，該藥物計劃用於多種腫瘤類型的擴展隊列。用鎵-68標記的FAP-2286(⁶⁸GA-FAP-2286)用於識別含有FAP的腫瘤，以便在本研究中進行治療。

我們擁有美國和全球對FAP-2286的權利，不包括歐洲(定義包括俄羅斯、土耳其和以色列)，3BP保留權利。

我們還在與3BP合作開展一項發現計劃，該計劃針對多達三個額外的、未披露的定向放射性核素治療目標，我們將對任何最終的候選產品擁有全球權利。

我們目前正在臨牀開發的候選產品Lucitanib是一種研究、口服、有效的血管生成抑制劑，可以抑制血管內皮生長因子受體1-3(“VEGFR1-3”)、血小板衍生生長因子受體α和β(“PDGFFRα/β”)以及成纖維細胞生長因子受體1-3(“FGFR1-3”)。Lucitanib抑制與Lenvima相同的三條通路^®(Lenvatinib)，已獲得FDA批准與Keytruda聯合用於某些人羣的子宮內膜癌患者^®Pembrolizumab(Pembrolizumab)，PD-1抑制劑。再加上Lucitanib與PD-1抑制劑聯合使用的臨牀前數據(與單一藥物相比，PD-1抑制劑顯示了更強的抗腫瘤活性)，這代表了Lucitanib與PD-1抑制劑聯合開發的科學依據，2019年2月，Lucitanib被添加到我們與百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的臨牀合作中。1b/2lio-1期研究正在評估Lucitanib和Opdivo在婦科癌症中的聯合應用。來自非透明細胞卵巢癌擴展隊列的中期數據在2021年ASCO大會上公佈，初步療效數據不支持非透明細胞卵巢癌的進一步發展。剩下的三包括非透明細胞子宮內膜癌、宮頸癌、透明細胞卵巢癌和子宮內膜癌在內的隊列顯示，每個隊列在第一階段都有足夠的反應，可以進入第二階段。來自頸部隊列的數據已經被接受為2022年3月召開的婦科腫瘤學會2022年年會的全體報告，代表了這一婦科癌症子集的令人鼓舞的數據。(注：非透明細胞子宮內膜癌、宮頸透明細胞癌和透明細胞卵巢癌和子宮內膜癌)在每個隊列的第一階段都有足夠的反應，可以進入第二階段。來自頸部隊列的數據已經被接受為2022年3月婦科腫瘤學會2022年年會的全體報告，代表着令人鼓舞的數據。然而，考慮到相互競爭的優先事項，包括FAP-2286的開發，我們已經決定，目前我們不會繼續研究Lucitanib在婦科癌症中的進一步開發。

我們擁有Lucitanib的全球(不包括中國)開發權和商業化權利。

持續經營和管理計劃

自成立以來，我們遭受了巨大的淨虧損，並依賴於我們通過債務和股權融資為我們的運營提供資金的能力。我們預計，在可預見的未來，營業虧損和負現金流將持續下去，即使魯布拉卡現在創造了收入。Rubra的收入在前幾個季度並不一致，主要是由於新冠肺炎的影響以及來自市場上其他產品的競爭，包括對第二季度的影響-

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這可能是由於卵巢癌一線維持治療的增加而導致的線路維護，這使得預測收入變得困難。除了其他因素外，Rubra未來的收入將在一定程度上取決於從新冠肺炎的影響中復甦的時機和程度，任何這樣的復甦預計都需要幾個季度的時間才能對我們的財務業績產生重大影響。我們預計在可預見的未來，Rubra的收入不足以滿足我們的現金需求，而我們可能永遠無法做到這一點。我們需要大量的現金資源來執行我們的商業計劃，我們將需要籌集更多的現金來繼續為我們的運營計劃提供資金。我們不能確定是否會以可接受的條件獲得額外資金，特別是考慮到我們將需要股東批准對我們公司註冊證書的修訂，以增加我們被授權發行的普通股數量。上述因素在很大程度上不是我們所能控制的，這些因素使人對我們在提交本年度報告之日起一年內繼續經營下去的能力產生了極大的懷疑。

在短期內，我們相信我們的運營計劃有一定的靈活性，特別是在管理某些可自由支配的開支方面，以適應我們預期Rubra收入的變化，以及潛在融資來源的可用性和時機，以滿足我們的營運資金需求。然而，根據我們雅典娜臨牀融資協議目前的現金、現金等價物和流動性，以及目前對Rubra銷售產生的收入的估計，我們將需要在短期內籌集額外的資本，以便為我們未來12個月的運營計劃提供資金。我們獲得額外融資(包括通過合作和許可安排)的能力將取決於一系列因素，其中除其他外，包括我們從臨牀研究中產生積極數據的能力，重要的是我們的雅典娜-單聲道臨牀試驗(我們預計初步日期為2022年第二季度)、資本市場狀況以及本10-K表格年度報告中風險因素項下描述的其他風險。我們預計在短期和長期內通過公開或私人股本或債券發行、合作、戰略聯盟和其他類似的許可安排來為我們的運營計劃提供資金。

我們目前有能力發行大約$15.3根據我們先前建立的自動櫃員機計劃，額外發行100萬股普通股，假設我們普通股的剩餘授權但未發行的股票以$#的發行價出售。1.69每股，即我們普通股在納斯達克全球精選市場2022年2月22日的收盤價。不能保證我們將能夠根據自動櫃員機計劃或關於我們能夠出售任何此類股票的價格出售我們普通股的任何股份，而根據自動櫃員機計劃出售我們普通股的任何股票的價格可能會導致公司現有股東的額外稀釋。

在我們的股東在我們的2022年股東年會上批准我們的公司註冊證書修正案以增加公司授權發行的普通股股票數量之前，我們極不可能通過公開或私人股本發行(或發行可轉換為我們的股權證券的證券)來籌集足夠的額外資本。我們不能肯定我們的股東會批准這樣的提議。如果我們的股東不批准這樣的提議，我們籌集資金的能力將為我們下一步的運營提供資金。12個月將會受到很大的限制。

如果我們無法籌集足夠的額外資本(這取決於我們無法控制的因素)，我們將需要進一步削減開支，包括可能推遲、縮減或取消某些管道開發計劃，並對我們的業務進行更重大的重組，以便繼續作為一家持續經營的企業，為我們承諾的義務和營運資金需求提供資金。如果根據我們的雅典娜臨牀融資協議發生違約事件，或者如果違約事件被確定為可能發生，我們將把根據該協議到期和應付的所有債務歸類為流動負債。我們不能保證我們能夠實現這樣的重組，也不能保證這樣的重組會在

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從長遠來看，這將使我們能夠為我們的需求和我們的計劃提供足夠的資金，以充分發揮其潛力為FAP-2286的開發提供資金。

2.主要會計政策摘要

陳述的基礎

所附財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。合併財務報表包括我們的賬目和我們的全資子公司。所有重要的公司間餘額和交易都已在合併中沖銷。隨附的財務報表是以持續經營為基礎編制的，考慮了正常業務過程中的資產變現和負債清償情況。財務報表不包括任何與資產金額的可回收和分類或負債分類有關的調整，如果我們無法在財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去，則可能需要對資產金額或負債分類進行調整。

預算的使用

按照美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響資產、負債、費用和收入以及相關披露的報告金額。在持續的基礎上，我們評估我們的估計，包括與收入扣除、無形資產減值、臨牀試驗應計項目和基於股份的補償費用相關的估計。我們根據歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的其他特定市場或其他相關假設進行估計。實際結果可能與這些估計或假設不同。

收入確認

我們目前獲準在美國和歐洲市場銷售Rubra。我們主要通過有限數量的專業分銷商和專業藥房供應商(統稱為我們的客户)分銷我們的產品。我們的客户隨後將我們的產品出售給患者和醫療保健提供者。另外，我們與某些付款人和其他第三方有安排，規定政府授權和私下協商的回扣、退款和折扣。見注3，收入確認.

銷售成本-產品

產品銷售成本主要包括材料、第三方製造成本以及應付給Rubra銷售許可合作伙伴的運費和版税。

銷售成本-無形資產攤銷

無形資產攤銷的銷售成本包括FDA批准Rubra後向我們的許可合作伙伴支付的資本化里程碑付款的攤銷。里程碑付款在Rubra的預計剩餘專利壽命內按直線攤銷。

金融工具的公允價值

現金和現金等價物按公允價值列賬。金融工具，包括其他流動資產和應付賬款，按成本列賬，考慮到其短期性質，成本接近公允價值(見附註5，公允價值計量).

現金和現金等價物

我們將購買三個月或以下的原始到期日的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括主要投資於存單、商業票據以及美國政府和美國政府機構債務的銀行活期存款和貨幣市場基金。

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應收帳款

我們根據經驗和具體確定的風險提供信用損失準備金。當我們確定不太可能收回應收賬款並停止收款努力時，應收賬款將從備用金中註銷。

庫存

存貨以先進先出(“FIFO”)為基礎，以成本或估計可變現淨值中較低者為準。庫存包括活性藥物成分(“原料藥”)、合同製造成本和間接費用分配。一旦監管部門批准，我們就開始對發生的庫存相關成本進行資本化。在監管部門批准之前，可能用於支持我們產品商業投放的藥物生產所發生的成本被確認為研究和開發費用。

我們定期分析庫存水平的過剩數量和陳舊(過期)，考慮的因素，如歷史和預期的未來銷售與現有量比較，以及Rubra的剩餘保質期。魯布拉卡成品的保質期為四年了從製造之日起。我們希望在保質期前把成品賣出去。該原料藥目前的保質期為五年從製造之日起，但可以以非物質成本重新測試，而不會降低效力，從而根據需要延長其保質期。我們預計在大約一年的時間內消耗幾乎所有的原料藥。七年了基於我們對Rubra的長期銷售預測。

我們減記已過時的產成品庫存、成本基礎超過其預計可變現價值的庫存和/或超過預期銷售需求的庫存。過期庫存將被處置，相關成本將作為產品收入成本註銷。資產負債表日後12個月內預計不會消耗的庫存被歸類為長期庫存。長期庫存主要由原料藥組成。

API目前由龍沙公司生產。由於原料藥在我們購買時已經針對其預期用途進行了大量生產，因此我們將原料藥歸類為在製品庫存。此外，我們目前與一家第三方製造商共同生產Rubra成品。原料藥供應中斷或終止，或我們商業產品的生產中斷或終止，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。由於損壞而註銷的API和與龍沙生產列車相關的某些成本包括在綜合運營報表和全面虧損中的其他運營費用。

臨牀試驗中使用的庫存在被確定為研究和開發費用時，作為研究和開發費用支出。

財產和設備

財產和設備按成本減去累計折舊列報。財產和設備在資產的預計使用年限內使用直線折舊。對購買用於生產和臨牀試驗的設備進行評估，以確定該設備是否僅對處於開發階段的候選藥物有益，或者是否有替代用途。具有替代用途的設備是大寫的。符合某些融資租賃標準的租賃資產被資本化，相關租賃付款的現值計入負債。融資租賃安排下的資產在估計使用年限內採用直線法折舊。租賃改進按資產的經濟壽命或租賃期限(以較短的為準)攤銷。維護費和維修費在發生時計入。我們資本化資產的估計使用年限如下：


		估計數
		使用壽命
計算機硬件和軟件		3至5年份
租賃權的改進		6年份
實驗室、製造和辦公設備		5至7年份
傢俱和固定裝置		10年份

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長壽資產

當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，我們會審查長期資產的減值。回收能力是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流進行比較來衡量的。如果資產的賬面價值超過其未來的未貼現淨現金流量，則就資產賬面價值超過資產公允價值的金額確認減值費用。

無形資產淨額

與許可協議下資本化里程碑相關的固定壽命無形資產在其剩餘使用壽命(估計為剩餘專利壽命)期間按直線攤銷。如果我們對產品使用壽命的估計短於剩餘的專利壽命，則使用較短的週期。攤銷費用作為銷售成本的一個組成部分記錄在合併經營報表和全面虧損報表中。

商譽

商譽於2013年11月因收購EOS而入賬。商譽是指收購價格超過在企業合併中收購的淨資產公允價值的部分，按照收購會計方法核算，不攤銷，但在第四季度至少每年進行減值測試，或者在發現可能表明潛在減值的觸發事件時進行減值測試。我們的組織方式是二我們根據我們的運營部門(美國和不包括美國)確定我們的商譽被分配給美國報告單位，並通過評估定性因素來確定報告單位的公允價值是否比其賬面價值更有可能(即超過50%)低於其賬面價值，從而進行減值測試。根據我們的定性評估以及美國報告單位的賬面價值為負值，我們確定報告單位的公允價值不太可能低於其賬面價值。因此，沒有必要進行商譽減值量化測試。的確有不是截至2021年12月31日的商譽減值。

其他流動資產

其他流動資產包括以下內容(以千計)：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2021		2020
預付保險	$	794	$	782
預付費IT		769		753
預付費變量注意事項		1,336		1,191
預付費用-其他		1,936		2,193
應收增值税(“增值税”)		4,307		2,202
應收賬款-其他		2,499		1,884
其他		65		125
總計	$	11,706	$	9,130

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其他應計費用

其他應計費用包括以下費用(以千計)：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2021		2020
應計人事費用	$	15,714	$	18,334
可轉換優先票據的應計利息		3,283		2,991
應付所得税		1,579		907
應計公司律師費及專業服務		141		459
應計特許權使用費		5,463		6,617
應計變量考慮因素		17,211		11,701
應計法定結算損失		2,325		—
應計費用-其他		5,155		4,199
總計	$	50,871	$	45,208

段信息

我們有二運營和可報告部門(美國和不包括美國)，基於按地理區域劃分的產品收入。我們根據首席運營決策者(“CODM”)(即我們的首席執行官)用於決策和評估業績的內部報告來指定我們的報告分部作為我們的可報告分部的來源。CODM根據地理區域的產品收入分配資源並評估每個運營部門的績效。因此，我們認為我們的業務是二可報告的運營部門，用於評估業績、分配資源、設定運營目標和預測我們未來的財務業績。

我們在公司的基礎上管理我們的資產，而不是按部門管理，因為我們的許多資產是共享或混合的。我們的CODM不會按可報告部門定期審查資產信息。這兩個細分市場的大部分長期資產都位於美國。

研發費用

研究和開發成本在發生時計入費用，包括但不限於工資和福利、基於股份的薪酬、臨牀試驗活動、藥物開發和製造、配套診斷開發和第三方服務費，包括合同研究機構和調查地點。

某些開發活動(如臨牀試驗)的成本是根據對完成特定任務的進度進行評估的基礎上確認的，使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活或供應商提供給我們的有關實際成本的信息。這些活動的付款基於個別安排的條款，這些條款可能與已發生的成本模式不同，並在綜合資產負債表中作為預付或應計研究和開發費用反映在綜合資產負債表上。

已獲得的正在進行的研發費用

我們已經獲得並預計將繼續獲得開發和商業化新藥候選藥物的權利。獲得一種新藥化合物的預付款，以及隨後的里程碑付款，立即作為收購的正在進行的研究和開發支出，前提是該藥物尚未獲得上市監管部門的批准，而且如果沒有獲得這種批准，未來沒有其他用途。一旦獲得監管部門的批准，收購權利的付款和相關的里程碑付款將資本化，此類資產的攤銷將計入產品銷售成本。

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基於股份的薪酬費用

以股份為基礎的薪酬被確認為發放給員工和董事的所有以股份為基礎的獎勵的費用，並基於估計公允價值。我們使用Black-Scholes期權定價模型在授予日確定基於股權的薪酬。最終預期授予的獎勵的價值在必要的服務期內以直線方式確認為費用。估計的罰沒率的任何變化都將被前瞻性地考慮在內。

廣告費

由於2016年FDA批准了Rubra並進行了商業投放，我們開始產生廣告費用。廣告費用是在提供服務或送貨時支出的。我們招致了$18.1百萬，$17.0百萬美元和$21.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度支出分別為100萬英鎊。

法定結算損失

在我們於2015年11月監管機構宣佈我們正在進行的羅西替尼臨牀試驗出現不利進展後，我們和我們的某些現任和前任高管在各種證券訴訟中被點名。由於這些訴訟，在截至2021年12月31日的一年中，我們記錄了一筆$2.3百萬美元以了結附註12所述的綜合衍生工具投訴，承諾和意外情況。在2019年，我們記錄了一筆$26.8一百萬美元，以了結對南極的控訴。

信用風險集中

可能使我們面臨集中信用風險的金融工具主要是現金和現金等價物。我們以貨幣市場賬户的形式在我們認為信譽良好的金融機構維持現金和現金等價物餘額。我們沒有存在表外會計損失風險的金融工具。

外幣

我們對外業務的資產和負債按現行匯率換算成美元，經營結果按報告期的平均匯率換算。由此產生的換算調整計入綜合資產負債表中的累計其他全面虧損。以功能貨幣以外的貨幣計價的交易根據交易發生時的匯率進行記錄。交易損益在綜合經營表和全面損失表上計入外幣損益。截至2021年12月31日和2020年12月31日，大約4%和3我們總負債的百分比分別以功能貨幣以外的貨幣計價。

所得税

我們按資產負債法核算所得税。遞延税項資產及負債按預期該等差額會影響應課税收入的年度的現行税率，就現有資產及負債的賬面金額與其各自課税基礎之間的差額所導致的未來税項後果予以確認。當税務狀況在審計期間更有可能持續時，才會確認税收優惠。如果目前的證據表明這些好處被認為更有可能無法實現，遞延税項資產就會減去估值撥備。

最近採用的會計準則

2020年8月，FASB發佈了指導意見，簡化了發行人對債務和股權工具的會計處理。該指導意見適用於2021年12月15日之後的財年，包括這些財年內的過渡期。允許提前申請。我們於2022年1月1日採納了該指南這對我們的合併財務報表和相關披露沒有實質性影響。

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3.收入確認

產品收入

產品銷售收入在履行履行義務時確認，即客户在某個時間點(通常是在交貨時)獲得對我們產品的控制權。如果我們本應確認的資產的預期攤銷期限為一一年或更短的時間。

可變對價準備金

產品銷售收入按銷售淨價(交易價)計入，其中包括對已建立準備金的可變對價的估計，並因價格優惠而產生，價格優惠包括回扣、退款、折扣、自付援助、預計產品返還以及我們與客户、醫療保健提供者、付款人和其他與我們產品銷售相關的間接客户之間的合同中提供的其他津貼。這些準備金是根據在相關銷售中賺取或索賠的金額計算的，並被歸類為應收賬款減少或流動負債。在適當情況下，這些估計考慮了一系列可能的結果，這些結果是根據相關因素進行概率加權的，例如我們的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，這些儲備反映了我們根據合同條款對我們有權獲得的對價金額的最佳估計。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額在未來期間很可能不會發生重大逆轉的情況下，才會包含在淨銷售價格中。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們會調整這些估計，這將影響這些差異已知期間的產品收入和收益。

政府退税。回扣包括醫療補助藥品回扣計劃、醫療保險覆蓋缺口計劃、Tricare健康計劃以及各種歐洲國家醫療服務、患病基金和退款計劃下的強制折扣。回扣是在最終向福利計劃參與者分發產品後欠下的金額，基於與公共部門福利提供者的合同協議或法律要求。該等儲備於確認相關收入的同一期間入賬，導致產品收入減少及建立流動負債，並計入綜合資產負債表的應計開支。我們的返點估計是基於一系列可能的結果，這些結果是對估計的付款人組合進行概率加權的。回扣的應計金額是基於我們自Rubra產品發佈以來積累的歷史數據的預期使用率。

GPO和付款人返點。我們與各種私人付款人組織和團購組織(GPO)簽訂合同，主要是保險公司、藥房福利經理和醫院，就使用我們的產品支付回扣。我們估計了這些回扣，並在確認相關收入的同一時期記錄了這些估計，導致產品收入減少，並建立了流動負債。

按存儲容量使用計費。按存儲容量使用計費是指簽約客户(目前主要包括GPO、公共衞生服務(“PHS”)組織和聯邦政府實體通過聯邦供應時間表採購)以折扣價直接從我們的專業分銷商購買時發生的折扣。專科分銷商反過來收取專科分銷商最初支付的價格與醫療保健提供者支付給專業分銷商的折扣價格之間的差額。這些準備金是在確認相關收入的同一時期建立的，導致產品收入和應收賬款減少。專業經銷商按存儲容量使用計費的應計費用是根據已知的按存儲容量使用計費比率和針對專業經銷商的已知銷售額(根據醫療保健提供商的估計利用率進行調整)估算的。

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折扣和費用。我們的付款條件從30至60天。向專業經銷商和專業藥店提供各種形式的對價，包括服務費和在指定期限內付款的即時支付折扣。我們預計這些客户將立即獲得工資折扣，因此，當收入確認時，我們將從產品銷售中扣除全部折扣和服務費。

自付援助。擁有商業保險並符合一定資格要求的患者可以獲得自付援助。這項計劃的目的是降低患者自掏腰包的費用。自付援助的責任基於第三方管理員在月底提供的實際計劃參與情況。

退貨。按照行業慣例，我們通常只向客户提供被認為是保質期較短的產品或超過保質期六個月的產品的退貨權利。到目前為止，我們只有最低限度的產品退貨，目前我們沒有產品退貨的應計項目。我們將繼續根據更多的歷史經驗評估我們對產品退貨的估計。

我們每個單獨佔總收入10%或更多的客户(均為美國細分市場的客户)的產品收入包括以下內容：


	十二月三十一日，	十二月三十一日，
	2021	2020
客户A	15%	21%
客户B	9%	14%
客户C	15%	18%
客户D	11%	11%
客户E	5%	10%
客户費用	16%	6%

4.財產和設備

財產和設備包括以下內容(以千計)：


	十二月三十一日，
	2021		2020
實驗室、製造和辦公設備	$	1,145	$	1,267
租賃權的改進		12,111		17,256
傢俱和固定裝置		2,735		2,782
計算機硬件和軟件		2,013		1,835
總資產和設備		18,004		23,140
減去：累計折舊		(11,450)		(11,055)
財產和設備合計(淨額)	$	6,554	$	12,085

與財產和設備有關的折舊費用約為#美元。3.1百萬，$3.0百萬美元和$3.0截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。

5.公允價值計量

公允價值被定義為於計量日在市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移資產或負債的本金或最有利市場上的負債(按退出價格)而收到的交換價格或支付的交換價格。可用於計量公允價值的三個級別的投入包括：

1級：	相同資產或負債在活躍市場上的報價。我們的一級資產包括貨幣市場投資。我們沒有1級債務。

第2級：	1級價格以外的可觀察投入，例如活躍市場中類似資產或負債的報價，或可觀察到或可由資產或負債整個期限的可觀察市場數據證實的其他投入。我們沒有二級資產或負債。

F-18


第3級：	市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入。我們沒有三級資產或負債。

下表列出了我們在經常性基礎上按公允價值計量的資產(以千計)：


	天平		1級		2級		3級
2021年12月31日
資產：
貨幣市場投資	$	72,934	$	72,934	$	—	$	—
按公允價值計算的總資產	$	72,934	$	72,934	$	—	$	—
2020年12月31日
資產：
貨幣市場投資	$	147,921	$	147,921	$	—	$	—
按公允價值計算的總資產	$	147,921	$	147,921	$	—	$	—

有幾個不是截至2021年12月31日或2020年12月31日按公允價值經常性計量的負債。

未按公允價值記錄的金融工具包括我們的可轉換優先票據。截至2021年12月31日，2024年債券(2019年發行)的賬面金額為$84.4百萬美元，即扣除剩餘債務發行成本後的本金總額，公允價值為#美元。65.1百萬美元。截至2021年12月31日，2024年債券(2020年發行)的賬面金額為$56.8百萬美元，即扣除剩餘債務發行成本後的本金總額，公允價值為#美元。47.5百萬美元。於2021年12月31日，2025年債券的賬面金額為$295.5百萬美元，即扣除剩餘債務發行成本後的本金總額，公允價值為#美元。205.4百萬美元。公允價值是根據若干投資銀行公佈的指示性定價或可轉換優先票據的交易水平(沒有在任何證券交易所上市或在交易商間自動報價系統上報價)使用第2級投入確定的。見注9，債務討論可轉換優先票據。應付賬款和應計費用的賬面價值因其短期到期日而接近其公允價值。

6.庫存

下表顯示了截至2021年12月31日和2020年12月31日的庫存(單位：千)：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2021		2020
在製品	$	85,084	$	102,507
成品淨額		38,452		32,330
總庫存	$	123,536	$	134,837

在2021年12月31日，我們有$13.7百萬美元的當前庫存和109.8數以百萬計的長期庫存。

7.無形資產

截至2021年12月31日和2020年12月31日，許可協議下與資本化里程碑相關的無形資產包括以下內容(以千計)：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2021		2020
無形資產-里程碑	$	79,850	$	79,850
累計攤銷		(19,479)		(14,107)
無形資產總額(淨額)	$	60,371	$	65,743

這些無形資產的預計使用壽命是根據Rubra的預計剩餘專利壽命計算的，在歐洲延長到2031年，在美國延長到2035年。

F-19

我們記錄的攤銷費用為#美元。5.4百萬美元和$5.2在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，分別有100萬美元與資本化里程碑付款有關。攤銷費用計入銷售成本--合併經營報表和全面虧損的無形資產攤銷。

截至2021年12月31日的無形資產預計未來攤銷費用如下(單位：千)：


2022	$	5,371
2023		5,371
2024		5,371
2025		5,371
2026		5,371
此後		33,516
	$	60,371

8.租契

在安排開始時，我們會根據獨特的事實和情況來確定安排是否屬於或包含租約。期限超過一年的租賃在資產負債表上確認為使用權資產、租賃負債和長期租賃負債(如適用)。我們選擇不在資產負債表上確認一年或一年以下的租期。租賃負債及其相應的使用權資產根據預期租賃期內的租賃付款現值入賬。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，我們採用適當的遞增借款利率，即在類似經濟環境下以類似期限以抵押方式借款的利率，其金額相當於租賃付款。對於支付的初始直接成本或收到的獎勵等項目，可能需要對使用權資產進行某些調整。

租賃的組成部分應分為三類：租賃組成部分(例如土地、建築物等)、非租賃組成部分(例如公共區域維護、維護、消耗品等)。和非組成部分(如財產税、保險等)。然後，固定和實質固定合同對價(包括任何與非租賃組成部分相關的對價)必須根據分配給租賃組成部分和非租賃組成部分的公允價值進行分配。

我們的設施經營租賃有租賃組成部分、非租賃組成部分和非租賃組成部分，我們之所以將它們分開，是因為非租賃組成部分和非組成部分的租賃支付是可變的，不計入租賃負債的計量。租賃部分導致使用權資產被記錄在資產負債表上，並在營業報表中以直線基礎作為租賃費用攤銷。

我們在美國和歐洲租用了所有的辦公設施。初始租期為12個月或以下的租約不計入資產負債表；我們按租賃期內的直線原則確認這些租約的租賃費用。大多數租約包括一個或多個續訂選項。租約續期選擇權的行使由我們全權決定。我們的租賃協議不包含任何重大剩餘價值擔保或重大限制性契約。

在2021年6月30日之前，我們在龍沙的生產列車上獲得了某些設備的融資租賃和運營租賃，龍沙是我們的Rubra原料藥的非獨家制造商。根據附註12中討論的修正案2的條款，承諾和或有事項，我們取消了在與龍沙的原始協議中確認的租賃組成部分。這包括經營租賃負債和使用權(“ROU”)資產、融資租賃負債和ROU資產以及租賃改進資產和負債。取消確認租賃組成部分，支付#美元。1.1100萬美元給龍沙，與龍沙生產列車相關的固定資產被取消確認，造成了#美元的損失。0.3百萬美元，包括在截至2021年12月31日的年度的綜合運營和全面虧損報表中的其他運營費用中。我們還評估了預付製造成本的減值，並確定不是截至2021年12月31日的年度減值。

F-20

租賃費用和相關現金流的構成如下(以千計)：


	截至十二月三十一日止的年度，		截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020
租賃費
融資租賃成本：
使用權資產攤銷	$	947	$	1,895
租賃負債利息		363		816
經營租賃成本		5,223		4,649
短期租賃成本		320		401
可變租賃成本		2,193		2,071
總租賃成本	$	9,046	$	9,832

融資租賃的營業現金流	$	363	$	816
營業租賃的營業現金流	$	5,223	$	4,649
融資租賃產生的現金流	$	780	$	1,470

加權平均剩餘租期和加權平均貼現率如下：


	2021年12月31日		2020年12月31日
加權平均剩餘租賃年限(年)
經營租約		5.9		6.6
融資租賃		不適用		5.0
加權平均貼現率
經營租約		8%		8%
融資租賃		不適用		8%

截至2021年12月31日，根據這些租賃協議到期的未來最低承諾如下(以千為單位)：


	經營租約
2022		5,224
2023		4,673
2024		4,669
2025		4,825
2026		4,955
此後		4,952
現值調整		(6,153)
租賃付款現值	$	23,145

F-21

9.債項

以下為我們於2021年12月31日及2020年12月31日的可轉換優先票據摘要(本金金額以千計)：


	本金金額		本金金額				每1,000美元的轉換率
	2021年12月31日		2020年12月31日		利率，利率	到期日	本金(股)
2021年票據	$	—	$	64,418	2.50%	2021年9月15日	16.1616
2024年票據(2019年發行)		85,782		85,782	4.50%	2024年8月1日	137.2213
2024年債券(2020年發行)		57,500		57,500	4.50%	2024年8月1日	160.3334
2025年票據		300,000		300,000	1.25%	May 1, 2025	13.1278
總計		443,282		507,700
未攤銷債務發行成本		(6,510)		(8,656)
可轉換優先票據	$	436,772	$	499,044

2021年票據

2014年9月，我們完成了一項私募，募集資金為287.5本金總額為百萬美元2.52021年到期的可轉換優先票據(“2021年票據”)的淨收益為$278.3扣除招股費用後的百萬美元。根據會計準則，轉換特徵不符合分叉標準，全部本金在合併資產負債表中作為長期負債記錄。

於2020年4月，吾等與2021年票據持有人(“持有人”)訂立一項私下協商的交換協議，根據該協議，吾等向該持有人發行約$2021年票據。36.1我們目前未償還的2024年票據(2019年發行)的本金總額為100萬美元，以換取約$32.8由該持有人持有的2021年票據本金合計為百萬元(“交易所交易”)，所得款項為$3.3債務清償損失百萬。我們沒有從交易所交易中獲得任何現金收益。

2021年9月15日，我們全額付清了64.4我們2021年未償還票據的本金為100萬英鎊。

2024年票據(2019年發行)

2019年8月，我們完成了對合格機構買家的定向增發，金額為$263.0本金總額為百萬美元4.502024年到期的可轉換優先票據百分比(“2024年票據(2019年發行)”)，淨收益為$254.9在扣除承保折扣和佣金以及發售費用後，為100萬美元。根據會計準則，轉換特徵不符合分叉標準，全部本金在合併資產負債表中作為長期負債記錄。

2024年債券(2019年發行)受作為發行人的公司和作為受託人的紐約梅隆銀行信託公司之間的契約條款管轄。2024年債券(2019年發行)為優先無擔保債券，息率為4.50年息%，每半年支付一次，於2月1日和八月一日每一年。2024年債券(2019年發行)將於2024年8月1日到期，除非提前回購或轉換。

持有人可以在緊接到期日前一個營業日交易結束前的任何時間轉換全部或任何部分2024年債券(2019年發行)。轉換後，持有者將獲得我們普通股的股份，初始轉換率為137.2213每1,000美元股票，本金為2024年債券(2019年發行)，相當於換股價格約為1,000美元7.29每股。轉換率可能會在契約中描述的某些事件發生時進行調整。此外，在到期日之前或我們發出贖回通知之前發生的某些公司事件之後，在某些情況下，我們將提高與此類公司事件相關或在相關贖回期間選擇轉換2024年票據(2019年發行)的持有人的轉換率。

我們將無權在2024年票據(2019年發行)到期前贖回。如果我們在2024年票據(2019年發行)到期日之前進行契約定義的根本改變，持有人可能要求我們以現金方式回購全部或部分2024年票據(2019年發行)，基本改變回購價格等於100將回購的2024年債券(2019年發行)本金的百分比，加上基本變化回購日期(但不包括)的應計和未付利息。2024年債券(2019年發行)不提供償債基金。

F-22

2024年票據(2019年發行)的償付權優先於我們的任何在償付權上明顯從屬於2024年票據(2019年發行)的債務；與我們所有不是如此從屬的負債(包括2025年票據)的償付權相等；在擔保此類債務的資產價值範圍內，實際上優先於任何有擔保的債務，包括我們在第六街融資協議下的借款；在結構上低於所有債務和其他負債(包括貿易)。

關於發行2024年債券(2019年發行)，我們產生了$8.0上百萬美元的債券發行成本。債務發行成本在綜合資產負債表上從可轉換優先票據中扣除，並使用實際利息法在2024年票據(2019年發行)的預期壽命內攤銷為利息支出。我們確定債務的預期壽命等於五年期2024年債券(2019年發行)期限。

2020年1月，我們完成了註冊的直接發行17,777,679我們普通股的價格為$9.25每股出售給我們2024年債券(2019年發行)的有限數量的持有者。我們利用股票發行所得資金，從這些股東手中回購了總額為#美元的股票。123.42024年票據(2019年發行)的本金金額為2024年票據(2019年發行)的本金。此外，我們還支付了與交易相關的常規費用和開支。因此，$3.6百萬美元的未攤銷債務發行成本被取消確認，我們確認了一美元7.8在交易中損失百萬美元。

2020年4月，我們完成了上面2021年票據部分討論的交易所交易。

在交易所交易中發行的額外2024年票據(2019年發行)作為該契約項下的額外票據發行，日期為2019年8月13日(“契約”)，由本公司和作為受託人的北卡羅來納州紐約梅隆銀行信託公司之間發行，其條款與我們目前未償還的2024年票據(2019年發行)基本相同，只是額外發行的2024年票據(2019年發行)將從2020年2月1日起計息，額外2024年票據的首次付息日期為2024年。持有人從2020年2月1日至2020年4月20日(包括該日)向本公司支付了額外的2024年票據(2019年發行)的應計利息。額外的2024年票據(2019年發行)被視為單一系列證券，目前未償還的2024年票據(2019年發行)。

在2020年4月和5月，大約24.32024年發行的債券本金(2019年發行)轉換為3,331,870按以下轉換率計算的我們普通股的股份137.22132024年債券本金為每股1,000股(2019年發行)。

2020年11月，我們與我們2024年債券(2019年發行)的持有者簽訂了一項私下談判的交換和購買協議。根據協議，以換取大約$64.8考慮到持有人持有的2024年債券(2019年發行)的本金總額為100萬美元，我們同意向持有人發行若干普通股(“交換股份”)，使用的交換比率部分基於協議執行後七天定價期內普通股的每日成交量加權平均價格(“VWAP”)。

此外，根據協議，我們向持有者出售了$。57.5百萬美元的新系列債券的本金總額4.502024年到期的可轉換優先債券百分比(“2024年債券(2020年發行)”)，購買價為$1,000本金每$1,000。

交換股票的數量是利用交換比率計算的，該比率部分基於我們普通股的平均VWAP(以下限為準)，定價期限為7天，從2020年11月5日開始，到2020年11月13日結束(包括2020年11月13日)。2020年11月，我們發佈了15,112,848根據債務交換交易交換股份。因此，$1.4百萬美元的未攤銷債務發行成本被取消確認，我們確認了一美元27.3在交易中損失百萬美元。

2024年債券(2020年發行)

2024年債券(2020年發行)受作為發行人的公司和作為受託人的紐約梅隆銀行信託公司之間的契約條款管轄。2024年發行的債券(2020年發行)為優先無擔保債券，息率為4.50年息%，每半年支付一次，於2月1日和八月一日每一年。2024年債券(2020年發行)將於2024年8月1日到期，除非提前回購或轉換。

F-23

持有者可以在緊接到期日前一個營業日交易結束前的任何時間轉換全部或任何部分2024年債券(2020年發行)。轉換後，持有者將獲得我們普通股的股份，初始轉換率為160.33342024年債券(2020年發行)本金為每股1,000美元的股票，相當於換股價格約為1,000美元6.24每股。初始轉換價格相當於溢價約為10%至上次報告的售價$5.672020年11月4日每股。轉換率可能會在契約中描述的某些事件發生時進行調整。此外，在到期日之前或我們發出贖回通知之前發生的某些公司事件之後，在某些情況下，我們將提高與此類公司事件相關或在相關贖回期間選擇轉換2024年票據(2020年發行)的持有人的轉換率。

我們將無權在2024年債券(2020年發行)到期前贖回。如果我們在2024年票據(2020年發行)到期日之前進行契約定義的根本改變，持有人可能要求我們以現金方式回購全部或部分2024年票據(2020年發行)，根本改變回購價格等於100將回購的2024年債券(2020年發行)本金的%，加上基本變化回購日期(但不包括)的應計和未付利息。2024年發行的債券(2020年發行)不提供償債基金。

2024年票據(2020年發行)的償付權排在我們任何明確從屬於2024年票據(2020年發行)的債務的償付權之上；與我們所有不是如此從屬的負債(包括2024年票據(2019年發行)和2025年票據)的償付權相等；實際上，在擔保此類債務的資產價值範圍內，包括我們在第六街融資協議下的借款(如下所述)，我們對任何有擔保債務的償付權實際上較低；以及結構

關於發行2024年債券(2020年發行)，我們產生了$0.9上百萬美元的債券發行成本。發債成本於綜合資產負債表中從可轉換優先票據中扣除，並按實際利息法於2024年票據(2020年發行)的預期年期內攤銷為利息開支。我們確定債務的預期壽命等於四年制2024年債券(2020年發行)期限。

2025年票據

2018年4月，我們完成了承銷的公開募股(IPO)，募集資金為300.0本金總額為百萬美元1.252025年到期的可轉換優先票據(“2025年票據”)的淨收益為$290.9在扣除承保折扣和佣金以及發售費用後，為100萬美元。根據會計準則，轉換特徵不符合分叉標準，全部本金在合併資產負債表中作為長期負債記錄。

2025年發行的票據受作為發行人的公司和作為受託人的紐約梅隆銀行信託公司之間的契約條款管轄，並輔之以該債券的某些第一個補充契約的條款。2025年債券為優先無抵押債券，息率為1.25年息%，每半年支付一次，於五月一日和11月1日每一年。除非提前兑換、贖回或回購，否則2025年債券將於2025年5月1日到期。

2025年債券持有人可以在緊接到期日前一個營業日交易結束前的任何時間轉換全部或任何部分2025年債券。轉換後，持有者將獲得我們普通股的股份，初始轉換率為13.1278每股1,000股，本金為2025年債券，相當於換股價格約為1,000美元76.17每股。轉換率可能會在契約中描述的某些事件發生時進行調整。此外，在到期日之前或我們發出贖回通知之前發生的某些公司事件發生後，在某些情況下，我們將提高2025年債券持有人在與此類公司事件相關的情況下或在相關贖回期間選擇轉換2025年票據的轉換率。

在2022年5月2日或之後，我們可以根據自己的選擇贖回2025年債券，全部或部分，如果我們普通股的最後報告銷售價格至少是150當時有效的轉換價格的%，至少在20在任何時間內的交易日(不論是否連續)30結束的連續交易日不超過二於本公司發出書面贖回通知日期前一個交易日，贖回價格為100%的

F-24

將贖回的2025年期債券的本金金額，另加贖回日(但不包括贖回日)的應計未付利息。2025年債券沒有提供償債基金。

若吾等於2025年票據到期日前進行契約所界定的根本改變，持有人可要求吾等以現金方式購回全部或部分2025年票據，其根本改變回購價格相等於100將購回的2025年債券本金的%，另加基本變動購回日(但不包括)的應計及未付利息。

2025年債券的償付權優先於我們在償付權上明確從屬於2025年票據的任何債務；在擔保該等債務的資產價值範圍內，實際上優先於任何有擔保債務的償付權；在結構上低於我們子公司的所有債務和其他負債(包括貿易應付賬款)。

關於發行2025年債券，我們產生了$9.1上百萬美元的債券發行成本。發債成本於綜合資產負債表中從可轉換優先票據中扣除，並按實際利率法於2025年票據的預期年期內攤銷為利息開支。我們確定債務的預期壽命等於七年期2025年債券的期限。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，與可轉換優先票據相關的未攤銷債務發行成本餘額為$6.5百萬美元和$8.7分別為百萬美元。

截至2021年12月31日，我們的可轉換票據的到期日包括以下內容(以千為單位)：


2022	$	—
2023		—
2024		143,282
2025		300,000
2026		—
此後		—
		443,282
降低債券發行成本		(6,510)
當前部分		—
長期部分	$	436,772

第六街融資協議

2019年5月1日，我們與Sixth Street Partners，LLC(“Sixth Street”)的某些附屬公司簽訂了一項融資協議(“融資協議”)，根據該協議，我們計劃向Sixth Street借款，以償還我們在每個財季發生的實際成本和支出(僅限於商定的預算金額)，因為與雅典娜臨牀試驗相關的支出總額最高可達$175百萬(實際借款金額，即“借款金額”)。雅典娜是我們最大的臨牀試驗，目標登記人數為1,000患者橫跨多個國家270網站至少在25國家。Clovis贊助的雅典娜晚期卵巢癌3期研究正在一線維持治療環境中，評估Rubra加nivolumab(PD-1抑制劑)、Rubra、nivolumab和一種安慰劑在完成鉑類化療的新診斷患者中的應用。這項研究於2018年第二季度啟動，在2020年第二季度完成登記，雅典娜研究的主要數據預計將於2022年公佈，具體取決於協議指定的PFS事件的發生。

我們按季度根據融資協議產生借款，從截至2019年3月31日的季度內發生的此類費用開始，一般在以下情況中最早發生時結束：(I)雅典娜試驗終止，(Ii)雅典娜試驗臨牀研究方案下所有活動的完成日期，(Iii)我們支付出院金額的日期(融資協議中的定義)，(Iv)發生對我們的控制權變更(或出售我們所有或幾乎所有與Rubra相關的資產)的日期，或我們收到我們違反與Rubra相關的重大許可協議項下義務的通知的日期，以及(V)2022年9月30日。

F-25

我們有義務在季度結束後30天內按季度償還款項，從下列最早發生的情況開始：(I)終止雅典娜試驗，(Ii)FDA批准對Rubra新藥申請(“NDA”)的標籤部分進行更新，以便在標籤中包括雅典娜試驗產生的適應症的治療，(Iii)我們確定雅典娜試驗的結果不足以實現Rubra標籤的這種擴展以涵蓋基於適應症的日期2022年(“還款起始日”)。我們預計在2022年10月30日之前支付第一筆款項，除非其他事件之一發生在2022年9月30日之前。

●

9.75%(該比率可以遞增增加到大約10.25%如果借款金額超過$166.5百萬)本季度我們和我們在世界各地的子公司以及我們在美國的未來授權廠商(如果有的話)記錄的Rubra直接淨銷售額；

●

19.5%我們和我們的子公司在本季度收到的基於我們未來在美國以外的外部許可方銷售Rubra的任何特許權使用費支付(如果有的話)；以及，如果有的話，我們和我們的子公司在該季度收到的任何特許權使用費；以及

●

19.5%我們和我們的子公司收到的與Rubra的任何其他商業化安排相關的任何其他金額，包括任何預付款和里程碑付款以及侵權索賠的收益(這些付款不受下文所述上限的限制)。

季度付款上限為$8.5100萬美元，除非FDA擴大Rubra NDA的標籤部分，在標籤上包括雅典娜試驗產生的適應症的治療，在這種情況下，季度付款上限為$13.5百萬美元。如果借款總額超過$166.5，這樣的季度限額將逐步提高到最高約$8.94百萬美元和$14.19分別為百萬美元。根據協議，需要償還的最高金額是二乘以借入的總金額，可以是$350百萬美元，如果我們全額借款的話175融資協議項下的百萬美元。

如果我們在2025年12月30日或之前沒有支付至少等於借款金額的款項，我們將被要求一次性付款，金額等於該借款金額減去上述所有先前季度付款的總和。所有其他付款都取決於魯布拉卡的表現。融資協議沒有最終到期日。

根據質押和擔保協議，我們在融資協議下的義務以我們與Rubra相關的所有資產的優先擔保權益為擔保，包括知識產權和我們全資子公司Clovis Oncology UK Limited和Clovis Oncology愛爾蘭有限公司的股權質押(Clovis Oncology UK Limited)和Clovis Oncology愛爾蘭有限公司(Clovis Oncology愛爾蘭Limited)。此外，這些債務由Clovis Oncology UK Limited和Clovis Oncology愛爾蘭有限公司擔保，並由這些子公司所有資產的優先擔保權益擔保。

根據融資協議，吾等已同意對吾等業務的若干限制，包括對支付若干限制性次級付款的限制，包括支付股息、留置權限制，以及對我們的非擔保人附屬公司擁有與Rubra相關的若干資產及產生債務的能力的若干限制。

吾等可隨時向貸款人支付相等於(A)(A)(I)之款項(“清償金額”)，終止融資協議(如該日期早於還款開始日期)。1.75乘以借款金額，或(Ii)如果該日期晚於還款開始日期，2.00乘以借款金額減去(B)以前支付給貸款人的所有季度付款的總額加上(B)根據貸款文件應計但尚未支付的所有其他債務，包括費用償還。

如果(I)吾等控制權發生變更，吾等必須向貸款人支付清償金額，以及(Ii)融資協議項下的違約事件(其中包括違反或終止吾等與Rubra相關的材料許可協議項下的違約或終止，以及吾等其他重大債務項下的違約)，貸款人有權宣佈清償金額立即到期和應付。

在截至2021年12月31日的一年中，我們錄得170.0百萬美元作為綜合資產負債表中的長期負債，未來季度提取將作為長期負債記錄在綜合資產負債表中。在這筆交易中，我們產生了$1.8上百萬美元的債券發行成本。債務發行成本在綜合資產負債表中從第六街融資負債中扣除，並作為利息攤銷。

F-26

使用直線法計算融資協議預期壽命內的費用。截至2021年12月31日和2020年12月31日，未攤銷債務發行成本餘額為1美元。1.3百萬美元和$1.5分別為百萬美元。

在截至2021年12月31日的一年中，我們使用的實際利率為13.7%。對於隨後的期間，我們將使用前瞻性方法，即根據對剩餘現金流的修訂估計來確定新的實際利率。新利率是將修訂後的剩餘現金流估計的現值與債務的賬面金額相等的貼現率，將用於確認剩餘期間的利息支出。在這種方法下，實際利率不是恆定的，預期現金流的任何變化都被前瞻性地確認為對有效收益率的調整。

就融資協議於資產負債表及下表所反映之金額為吾等於指定期間應付予貸款人之最高金額。根據我們的融資協議應支付的款項在很大程度上是基於我們和我們的被許可人對Rubra的淨銷售額。Rubra的銷量在歷史上一直不穩定，未來時期的銷量很難預測。因此，我們的融資協議截至2021年12月31日的預期到期日(以千為單位)如下所示，以上述季度上限金額和融資協議中規定的某些其他強制性付款為基礎。實際付款可能會波動，可能少於下表中反映的金額。有關融資協議及其項下我們的付款義務的完整説明，請參閲上文。


2022	$	8,500
2023		34,000
2024		34,000
2025		70,718
2026		34,000
此後		113,218
		294,436
降低債券發行成本		(1,278)
較少未確認的利益		(114,702)
當前部分		(8,500)
長期部分	$	169,956

下表列出了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度確認的利息支出總額(單位：千)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
可轉換票據的利息	$	11,363	$	11,934	$	13,680
債務發行成本攤銷		2,430		2,672		2,858
與可轉換債券交易相關的債券發行成本取消確認		—		4,345		—
融資租賃利息		363		816		759
融資協議項下借款的利息		19,894		10,624		1,997
其他利益		53		117		111
利息支出總額	$	34,103	$	30,508	$	19,405

10.股東權益

普通股

普通股持有者有權一對所有將由我們的股東投票表決的事項進行每股投票。根據可能適用於任何優先股流通股的優惠，普通股持有人有權按比例獲得董事會可能宣佈的股息(如果有的話)。

F-27

2020年5月，我們出售了11,090,000我們的普通股公開發行，價格為$。8.05每股。此次發行的淨收益為$。82.8在扣除承保折扣和佣金以及發售費用後，為100萬美元。

於2021年5月17日，吾等與摩根大通證券有限責任公司及美國銀行證券股份有限公司作為代理人(“代理人”)訂立分銷協議(“分銷協議”)，根據該協議，吾等可不時透過代理人發售及出售合計發行價高達$$的普通股股份。75.0根據1933年“證券法”(修訂本)第415(A)(4)條所界定的“在市場上”發售的交易，包括通過普通經紀交易(包括直接在納斯達克全球精選市場或向其他現有的股票交易市場)進行的銷售，或以大宗交易或法律允許的任何其它法律允許的方式(包括協商交易)向市場莊家進行的銷售，以及向或通過市場莊家進行的銷售(根據1933年證券法(修訂本)第415(A)(4)條的定義)。銷售可以按照銷售時的市場價格進行，也可以按照與當時的市場價格相關的價格進行，也可以按照協商價格進行。在2021年5月18日至2021年6月9日期間，我們總共銷售了13,492,231根據分派協議，我們的普通股產生的總收益為#美元。75.0百萬美元，淨收益為$72.5在扣除佣金及要約開支後，本公司的銷售總額為600萬歐元，有效地完成了根據經銷協議我們可能作出的銷售。我們已經並打算將此次發售的淨收益用於一般公司目的，包括為我們的開發計劃提供資金、與Rubra相關的銷售和營銷費用、償還、回購或再融資我們的債務、根據我們的許可協議支付里程碑、一般和行政費用、收購或許可其他候選產品或企業以及營運資金。

於2021年8月16日，吾等與代理商訂立分銷協議(“八月分銷協議”)，根據該協議，吾等可不時透過代理商發售普通股股份，總髮行價最高可達$。125.0根據一九三三年證券法(修訂本)第415(A)(4)條所界定的“在市場上”發售的交易，包括以普通經紀交易方式進行的銷售，包括直接在納斯達克全球精選市場或其他現有的股份交易市場進行的銷售，或以大宗交易或法律允許的任何其他方式(包括私下協商的交易)向市場莊家或通過市場莊家進行的銷售。銷售可以按照銷售時的市場價格進行，也可以按照與當時的市場價格相關的價格進行，也可以按照協商價格進行。在2021年8月17日至2021年9月15日期間，我們總共銷售了9,379,976根據8月份的分銷協議，我們的普通股產生了#美元的總收益43.0百萬美元，淨收益為$41.5在扣除佣金和提供費用後，為100萬美元。在2021年11月5日至2021年11月16日期間，我們總共銷售了731,292我們普通股的股份帶來的總收益為$3.1百萬美元，淨收益為$3.0在扣除佣金和提供費用後，為100萬美元。

年終後，於2022年1月18日至2022年2月15日期間，我們總共出售了12,967,044我們普通股的股份帶來的總收益為$28.1百萬美元，淨收益為$27.2在扣除佣金和提供費用後，為100萬美元。

我們已經並打算將此次發售的淨收益用於一般公司目的，包括為我們的開發計劃提供資金、與Rubra相關的銷售和營銷費用、償還、回購或再融資我們的債務、根據我們的許可協議支付里程碑、一般和行政費用、收購或許可其他候選產品或企業以及營運資金。

累計其他綜合損失

累計的其他全面虧損包括外幣換算調整的變化，包括子公司本位幣的變化，以及可供出售證券的未實現損益。

F-28

與其他綜合收益(虧損)各組成部分相關的累計餘額變動情況彙總如下(單位：千)：


	外幣		未實現		累計總額
	翻譯調整		(虧損)收益		其他全面損失
2019年12月31日的餘額	$	(44,732)	$	(133)	$	(44,865)
其他綜合收益(虧損)		567		(6)		561
税前合計		(44,165)		(139)		(44,304)
税收效應		—		—		—
2020年12月31日的餘額		(44,165)		(139)		(44,304)
其他綜合收益(虧損)		874		—		874
税前合計		(43,291)		(139)		(43,430)
税收效應		—		—		—
2021年12月31日的餘額	$	(43,291)	$	(139)	$	(43,430)

有幾個不是在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中，從累計其他綜合虧損中重新分類。

11.以股份為基礎的薪酬

股票期權

2020年4月，我公司董事會批准了《2020年股權激勵計劃》(簡稱《2020年計劃》)，並於批准後施行。2020年計劃規定向我們的員工和董事授予不合格股票期權、股票增值權、限制性股票、限制性股票單位、績效獎勵和其他基於股票的獎勵(統稱為“獎勵”)。根據2020年計劃授權發行的普通股有10,970,000在2021年12月31日，這代表了最初的儲備。可按比例授予的股票期權一年期句號或三年制董事董事會撥款期限。員工股票期權通常授予三-或四年制句號為33% or 25在第一年之後的期權懸崖歸屬的百分比和剩餘的期權在隨後的每個月按比例歸屬。所有股票期權到期10自授予之日起數年。

二零一一年八月，本公司董事會批准了二零一一年股票激勵計劃(“二零一一年計劃”)，該計劃於二零一一年十一月首次公開發售結束時生效。2011年計劃規定向我們的員工和董事授予激勵性和非限制性股票期權、股票增值權、限制性股票、限制性股票單位、績效獎勵和其他基於股票的獎勵。可按比例授予的股票期權一年期句號或三年制董事董事會撥款期限。員工股票期權通常授予四年制句號為25%的期權在第一年後懸崖歸屬，其餘的期權在隨後的每個月按比例歸屬。所有股票期權到期10自授予之日起數年。

2020年計劃的通過不影響根據2011年計劃授予的任何懸而未決的獎勵的條款和條件。2020計劃通過後，將不再根據2011計劃發放未來的贈款，但2011計劃將繼續對根據該計劃發放的尚未發放的獎勵有效。

分別截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度基於股份的薪酬支出在隨附的綜合經營報表和全面虧損報表中確認如下(以千計)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
研發	$	12,924	$	25,577	$	25,838
銷售、一般和行政		12,529		25,217		28,466
以股份為基礎的薪酬費用總額	$	25,453	$	50,794	$	54,304

我們做到了不是在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，我們不會確認與基於股票的薪酬支出相關的税收優惠，因為我們保持了淨營業虧損結轉，並已針對截至2021年12月31日的整個遞延税淨資產建立了估值撥備。

F-29

下表彙總了與我們購買普通股的期權相關的活動：


				加權
		加權		平均值	集料
		平均值		剩餘	固有的
	數量	鍛鍊		合同	價值
	選項	價格		期限(年)	(千人)
在2020年12月31日未償還	6,502,169	$	37.78
授與	1,205,469		5.93
練習	(7,087)		4.98
沒收	(690,512)		27.41
截至2021年12月31日的未償還金額	7,010,039	$	33.36	5.4	$	—
已歸屬，預計將於2021年12月31日歸屬	6,868,290	$	33.90	5.3	$	—
於2021年12月31日歸屬並可行使	5,518,597	$	39.99	4.5	$	—

上表中的合計內在價值代表税前內在價值，基於我們的收盤價#美元。2.71截至2021年12月31日，如果所有持有現金期權的期權持有人在2021年12月31日行使了期權，期權持有人本應收到的期權。

下表彙總了截至2021年、2020年和2019年12月31日及截至2019年12月31日的股票期權信息(單位為千，不包括加權平均授予日期每股公允價值)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
加權平均授予日每股公允價值	$	4.70	$	5.67	$	13.53
行使期權的內在價值	$	15	$	381	$	1,525
從股票期權行權中收到的現金	$	35	$	236	$	1,361

截至2021年12月31日，與未歸屬期權相關的未確認的基於股份的薪酬支出(經預期沒收調整後)為1美元。8.4百萬元，估計加權平均剩餘歸屬期間為1.5好幾年了。

根據下表中提供的加權平均假設，使用Black-Scholes期權定價模型在授予日估計每個股票獎勵的公允價值：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
股息率	—		—		—
波動性(A)	101	%	99	%	93	%
無風險利率(B)	1.30	%	0.49	%	1.67	%
預期期限(年)(C)	6.2		6.0		5.9

(a)	波動率：預期波動率是使用我們的歷史數據估計的。

(b)	無風險利率：該利率基於到期期限接近期權預期期限的零息美國公債授予日的收益率。

(c)	預期期限：獲獎的預期期限是根據我們的歷史數據估計的。

截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度內歸屬的股票期權總公平價值為$13.4百萬，$22.4百萬美元和$32.8分別為百萬美元。

限制性股票

從2016年開始，我們根據2011計劃和2020計劃向員工發放限制性股票單位(RSU)。RSU授予以下任一項：(I)兩年同50歸屬百分比一年由批出日期起計，餘下的50歸屬百分比兩年由批出日期起計或(Ii)以上四年了同25歸屬百分比一年由批出日期起計，餘下的75在接下來的每個季度按比例授予以下項目三年，如贈款協議中所定義的。歸屬RSU在歸屬期末以我們普通股的股份支付。RSU是根據授予日標的股票的公允價值計量的。歸屬時向員工發行的普通股價值的最低法定税額由我們通過出售我們普通股的登記股份來支付。

F-30

下表彙總了與我們的未授權RSU相關的活動：



		加權
		平均值
	數量	授予日期
	單位	公允價值
未歸屬於2020年12月31日	2,964,297	$	14.36
授與	2,689,091		6.19
既得	(1,424,695)		16.76
沒收	(545,271)		8.30
未歸屬於2021年12月31日	3,683,422	$	8.36
預計在2021年12月31日之後歸屬	3,289,585	$	8.51

截至2021年12月31日，與RSU相關的未確認的基於股份的薪酬支出(經預期沒收調整後)為美元。25.9百萬元，估計加權平均剩餘歸屬期間為1.9好幾年了。

預留供發行的普通股

截至2021年12月31日，我們為未來發行預留普通股如下：


		可用於
		格蘭特	的總股份
	普通股	或未來	普通股
	傑出的	發行	已保留
2011年股票激勵計劃	6,783,310	—	6,783,310
2020年股票激勵計劃	3,910,151	7,049,071	10,959,222
2011年員工購股計劃	—	2,783,229	2,783,229
總計	10,693,461	9,832,300	20,525,761

員工購股計劃

2021年4月，我們的董事會通過了Clovis Oncology，Inc.2021年員工股票購買計劃(ESPP)，我們的股東隨後於2021年6月批准了該計劃。根據2021年的ESPP，3,000,000普通股可供購買。我們之所以採用2021年ESPP，是因為根據其條款，2011 ESPP已於2021年8月24日到期。在2021年ESPP獲得批准後，不是未來的報價是根據2011年ESPP提供的，但2011年ESPP將繼續對其下的當前報價有效。

2021年ESPP規定了連續的六個月期優惠期，在此期間，參與計劃的員工可以選擇最多擁有10在每個要約期結束時扣留並用於購買普通股的補償的%。普通股的收購價為85普通股在每個發售期間的第一個交易日的公允價值較低的百分比，或者普通股在發售期間的最後一個交易日的公允價值較低的百分比。董事會可以在他們認為必要或建議的任何方面隨時修改2021年ESPP，前提是股東對某些事件的批准。董事會或薪酬委員會也可以隨時暫停或終止2021年ESPP。

根據2011年的ESPP，我們出售了158,382和283,588分別在2021年和2020年向員工發放股票。根據2021年ESPP，我們出售了216,7712021年向員工發放股份。有幾個2,783,229截至2021年12月31日，根據2021年ESPP可供出售的股票。截至二零一一年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度，根據二零一一年及二零二一年公共服務電子化計劃授予的購買獎勵之加權平均估計授權日公平價值為$。2.18及$4.63分別為每股。2011年ESPP和2021年ESPP記錄的基於股份的薪酬支出總額約為#美元。0.7百萬，$1.1在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，分別為100萬美元和100萬美元。2022年2月9日，我們董事會的薪酬委員會修改了員工持股計劃，以減少根據該計劃可發行的股票總數。3,000,000至1,000,000股份。

F-31

在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，發放給我們員工的購買獎勵的公允價值是根據下表中提供的加權平均假設使用Black-Scholes期權定價模型估算的：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
股息率	—		—		—
波動性(A)	91	%	138	%	79	%
無風險利率(B)	0.10	%	0.90	%	2.20	%
預期期限(年)(C)	0.5		0.5		0.5

(a)	波動率：預期波動率是使用我們的歷史數據估計的。

(b)	無風險利率：該利率基於授予時有效的美國國債收益率，條款類似於購買權的合同條款。

(c)	預期期限：獎勵的預期期限代表購買計劃的六個月提供期限.

12.承擔及或有事項

製造和服務協議承諾

於二零一六年十月三日，吾等與一家非獨家第三方供應商就Rubra有效成分的生產訂立製造及服務協議(“協議”)。根據協議條款，我們將向第三方供應商提供Rubra活性成分供應的滾動預測，我們將按季度更新該預測。我們有義務訂購足以滿足預測中規定的初始數量的材料。此外，第三方供應商已經在其現有設施中建造了一列生產Rubra活性成分的生產線。我們按計劃支付了資本計劃費用，用於資本、設備和其他與生產列車建設相關的成本。從2018年第四季度開始，一旦設施投入運營，我們有義務在2025年12月31日到期的協議有效期內每季度支付固定的設施費用，除非經雙方同意延長期限。截至2021年12月31日，美元43.4根據該協議，仍有數百萬的購買承諾。

2021年6月16日，我們與龍沙簽訂了第2號修正案(“修正案2”)。根據修正案2的條款，我們向龍沙支付了$1.1此外，龍沙公司還將重新調整生產線的用途，以便龍沙公司能夠利用該工廠為第三方生產除用於Clovis的原料藥外的其他產品。龍沙保證第三方生產列車的最低百分比使用率，龍沙將根據這一最低百分比使用率從2023年開始降低我們的固定設施費用。如果龍沙能夠利用超過最低保證百分比的費用，它將增加對我們固定設施費用的減免。我們評估了修正案2，並確定我們在2021年6月30日不再與龍沙簽訂租約，因為修正案2修改了協議條款，因為龍沙將為第三方使用部分生產列車。該協議不再轉讓指導使用已確定資產的權利，克洛維斯不再有權從該資產獲得基本上所有的經濟利益。因此，這一安排不再屬於ASC 842“租賃”的範圍，從而取消了對原始協議中確認的租賃組成部分的確認。這包括經營租賃負債和ROU資產、融資租賃負債和ROU資產和租賃改進資產和負債。取消確認租賃組成部分，支付#美元。1.1100萬美元給龍沙，與龍沙生產列車相關的固定資產被取消確認，造成了#美元的損失。0.3百萬美元，包括在截至2021年12月31日的年度的綜合運營和全面虧損報表中的其他運營費用中。我們還評估了預付製造成本的減值，並確定不是截至2021年12月31日的年度減值。

F-32

法律訴訟

我們和我們的一些官員在幾起訴訟中被列為被告，如下所述。我們不能合理地預測這些法律訴訟的結果，也不能估計可能造成的損失金額或損失範圍(如果有的話)。這些訴訟中的不利結果可能會對我們的運營結果、現金流或財務狀況產生重大不利影響。

洛西替尼相關訴訟

2017年3月，二本公司的假定股東Macalinao和McKenry(“原告”)向特拉華州衡平法院對本公司的若干董事和高級管理人員提出股東派生投訴。2017年5月4日，Macalinao和McKenry訴訟被合併為一個訴訟程序，標題為Re Clovis Oncology，Inc.衍生品訴訟，案件編號2017-0222(“合併衍生品訴訟”)。

2017年5月18日，原告提起合併核實股東派生訴狀(《合併派生訴狀》)。綜合衍生工具控訴一般指稱，被告違反其對本公司的受信責任，涉嫌導致或容許對本公司的業務運作及前景作出失實陳述，未能確保針對洛西替尼的Tiger-X臨牀試驗是按照適用的規則、規例及協議進行，以及從事內幕交易。除其他事項外，綜合衍生品起訴書還要求賠償金錢損害賠償金。

2017年7月31日，被告提出動議，要求駁回合併衍生品訴訟。原告於2017年8月31日對駁回動議提出異議，被告於2017年9月26日提出答辯，進一步支持駁回動議。

雖然駁回動議仍懸而未決，但2018年11月19日，原告提交了一項動議，要求允許提起補充合併申訴，並於2018年11月20日，法院批准了這項動議。2018年11月27日，原告提交了補充訴狀(“補充衍生品訴狀”)，其中增加了有關公司、馬哈菲先生和馬斯特先生與美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission)達成和解的指控。根據法院輸入的簡報時間表，被告於2019年2月6日提交了一項補充動議，要求駁回補充衍生品訴訟；原告於2019年2月22日提交了反對簡報；被告於2019年3月5日提交了回覆簡報。2019年6月19日，法院就被告的駁回動議進行了口頭辯論。在口頭辯論中，法院命令各方提交關於駁回動議的補充信函摘要。

2019年10月1日，特拉華州衡平法院副校長約瑟夫·R·斯萊茨三世(Joseph R.Slights III)發佈了一份備忘錄，部分同意和部分拒絕被告的駁回動議。補充衍生品訴訟被駁回，因為原告對不當得利和內幕交易的衍生品索賠被駁回。法院允許原告因違反受託責任而提出的剩餘派生索賠繼續進行。被告於2019年12月27日提交了對補充衍生品投訴的答覆。

2019年12月17日，當事人參加調解，未達成和解。於2019年12月22日，本公司董事會成立特別訴訟委員會(“SLC”)，對補充衍生工具起訴書中聲稱的索賠進行調查。2020年2月18日，SLC採取行動，擱置綜合衍生訴訟的所有法律程序，等待其調查完成。原告於2020年3月3日提交了對留任動議的反對意見，SLC於2020年3月13日提交了答覆。2020年5月12日，在聽取了口頭辯論後，斯萊茨副校長批准了SLC的動議，將程序推遲到2020年9月18日，以便SLC可以完成調查。2020年9月11日，副校長斯萊茨批准了各方的請求，將暫緩期限延長至2020年10月31日，以便讓SLC有更多時間完成調查。2020年10月26日，副總理斯萊茨批准了各方的請求，將逗留期限進一步延長至2020年11月15日。2020年11月13日，副總理斯萊茨批准了各方的請求，將逗留期限進一步延長至2020年12月15日。

在2020年12月16日，法律顧問委員會提交了一份載有其調查結果的報告(下稱“法律顧問委員會報告”)。SLC報告的結論是，綜合衍生品訴訟中聲稱的索賠缺乏可取之處。具體地説，SLC的報告認定，被告沒有違反與該公司的Tiger-X有關的受託責任

F-33

臨牀試驗。因此，在SLC報告提交的同一天，SLC向特拉華州衡平法院提出了終止綜合衍生訴訟的動議。關於終止動議的簡報時間表尚未確定。

2021年3月26日，應原告的要求，SLC提出了一項保護令的動議，試圖阻止對SLC調查的索賠的案情進行發現。2021年3月29日，該公司加入了SLC的保護令動議。根據法院於2021年4月5日錄入的日程安排規定，原告於2021年4月16日對保護令動議提出異議，SLC於2021年4月30日提交答辯狀。2021年8月10日，副校長斯萊斯批准了各方的請求，即取消對SLC提出的保護令動議的口頭辯論，因為各方表示，他們已經就該動議達成了協議。

2022年1月7日，原告、本公司、SLC三方參加調解，雙方原則上達成和解未決訴訟的協議。在簽署最終和解協議及(其中包括)法院批准等條件下，本公司同意採取若干企業管治改革，包括(其中包括)選舉一2023年股東年會前，克洛維斯董事會將設立新的獨立董事，併成立管理層披露委員會。本公司或任何被告均不會就和解的主要條款作出財務貢獻。此外，根據協議的原則條款，公司同意不反對或反對原告要求判給不超過$的律師費和費用的申請。2.325法院最終判給本公司的款項將由本公司支付。

歐洲專利對抗賽

二RUCAPARIB Camsyate鹽/多晶型專利家族中的歐洲專利(歐洲專利2534153及其分部歐洲專利3150610)遭到反對。特別值得一提的是，雙方於2017年6月20日提交了反對歐洲專利2534153的通知。在2018年12月4日舉行的口頭聽證會上，歐洲專利局反對部維持了修訂和縮小形式的歐洲專利2534153，聲稱擁有某些結晶形式的rucaparib Camsyate，包括但不限於Rucaparib S-Camsyate Form A，即Rubra中的晶體形式。克洛維斯和一對手Hexal AG對歐洲反對黨分部的書面決定提出上訴，並於2019年11月提交了答覆上訴摘要。上訴的口頭聽證會定於2022年12月8日舉行。

通用電氣(英國)有限公司於2020年4月30日對歐洲專利3150610提出了反對，理由與反對歐洲專利2534153的通知中提出的理由相似，這些理由在此類訴訟中很常見。克羅維斯對歐洲專利3150610中的反對通知做出了迴應，修改了針對在抑制PARP活性或治療癌症的方法中使用馬來酸rucaparib的權利要求。也就是説，修改後的索賠不包括魯布拉卡。在2021年11月18日舉行的口頭聽證會上，歐洲專利3150610被撤銷，歐洲專利局的書面決定日期為2021年12月15日。克洛維斯於2022年1月28日提交了上訴通知，並打算在2022年4月25日之前提交上訴摘要。在上訴期間，反對部的裁決的效力暫緩生效，在技術上訴委員會發布自己的裁決之前，該專利仍然有效。

在歐洲，監管排他性有效期為10年，外加一年的新適應症；因此，我們在2028年之前在歐洲擁有Rubra的監管排他性，包括所有形式的rucaparib，如果EMA批准了與現有療法相比帶來顯著臨牀益處的後續適應症，直到2029年。

F-34

13.許可協議

魯布拉卡

2011年6月，我們與輝瑞公司簽訂了一項許可協議，以獲得Rubra的全球獨家開發和商業化權利。排他性權利是排他性的，即使對輝瑞也是如此，並且包括授予再許可的權利。根據許可協議的條款，我們賺了$7.0根據許可協議的要求，該公司向輝瑞支付了100萬美元的預付款，並需要向輝瑞支付額外款項，以實現某些開發、監管和銷售里程碑，以及銷售版税。在FDA批准Rubra之前，我們支付了里程碑式的付款$1.4100萬美元，其中確認為收購的正在進行的研究和開發費用。

2016至2020年間，我們總共向輝瑞支付了82.5與FDA和歐盟委員會(European Commission)為Rubra收到的批准相關的里程碑式付款100萬美元。這些里程碑式的付款被確認為無形資產，並在魯布拉卡的估計剩餘使用壽命內攤銷。

根據許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化魯布拉卡，我們對魯布拉卡的所有正在進行的開發和商業化成本負責。我們被要求向輝瑞支付監管里程碑款項，最高可額外支付$8.0如果特定的臨牀研究目標和監管申報、接受和批准得以實現，則總計為100萬。此外，如果Rubra的具體年度銷售目標實現，我們有義務向輝瑞支付銷售里程碑款項，這些目標與#美元的年銷售目標相關。250.0100萬美元及以上，總計可能達到里程碑式的付款總額#美元。170.0魯布拉卡的價格為600萬歐元，並按淨銷售額的十幾歲左右的百分比分級支付特許權使用費，根據我們需要從第三方獲得任何權利才能將Rubra商業化的程度，有標準的特許權使用費補償條款。

2012年4月，我們與阿斯利康簽訂了一項許可協議，在一系列專利和專利申請下獲得與Rubra相關的獨家權利，這些專利和專利申請要求在某些適應症下治療PARP抑制劑患者的方法。該許可證使Rubra的開發和商業化可用於這些專利要求的用途。阿斯利康還從Rubra的淨銷售中獲得特許權使用費。

FAP-2286和放射性核素治療發展計劃

2019年9月，我們與3BP簽訂了一項全球許可和協作協議，以開發和商業化一種針對FAP的PTRT和成像代理。主要候選者在內部被指定為FAP-2286，正在根據締約方商定的全球發展計劃進行開發。我們負責計劃中描述的所有臨牀前和臨牀開發活動的成本，包括有限數量的3個基點的全職等價物的成本，以及在合作的臨牀前開發階段發生的外部成本。在2019年9月簽署許可和協作協議後，我們獲得了9.4100萬的預付款增加到3個基點，我們確認這是收購的正在進行的研發費用。

根據FAP協議的條款，我們需要額外支付3個基點的年度技術接入費，並在某些開發和監管里程碑事件(或在某些日期，以較早發生者為準)實現後支付。我們還有義務根據每年實現的淨銷售額，為FAP靶向治療產品和成像劑的淨銷售額支付3個基點的個位數到較低的兩位數的特許權使用費。此外，3BP有權獲得34任何對價的%，不包括治療產品的特許權使用費，根據我們可能授予的任何再許可。

根據許可和合作協議，我們有義務勤奮努力開發FAP-2286，並將以FAP為目標的治療產品和成像劑商業化，我們對我們地區的所有商業化成本負責。3個基點的協議將一直有效，直到我們對3個基點的特許權使用費義務到期，這是基於逐個產品和國家的基礎上確定的，除非我們選擇終止協議。

F-35

早些時候。如果我們不能履行協議規定的義務，並且不能在規定的時間內糾正這種失敗，3BP可以終止協議，導致我們的權利喪失。3BP還有權在與我們的控制權變更相關的某些情況下終止協議，即收購方保留與FAP目標治療產品競爭的產品，或者在尚未獲得營銷授權的情況下，不同意當時的全球開發計劃。

我們在2020年12月提交了FAP-2286的兩個IND，用作成像和治療藥物，以支持一項初步的第一階段研究，以確定FAP-2286作為一種治療劑的劑量和耐受性，作為全球開發計劃的一部分，FAP-2286計劃在多種腫瘤類型中擴大隊列。2021年4月，根據許可和協作協議，我們向3個基點支付了里程碑式的付款，金額為$2.2美國食品和藥物管理局接受IND作為治療劑的結果是600萬美元。2021年9月，我們賺了一美元3.3根據許可和合作協議，100萬裏程碑付款增加到3個基點。

2020年2月，我們敲定了與3bp的藥物發現合作協議的條款，以確定三其他未披露的PTRT目標，我們將獲得所有候選產品的全球權利。我們負責根據發現計劃進行的所有臨牀前和臨牀開發活動的成本，包括有限數量的3個基點的全職等價物的成本，以及每個合作目標在發現和臨牀前開發階段發生的外部成本。Discovery協作協議於2019年12月31日生效，為此我們產生了$2.1百萬技術接入費，我們累積了這筆費用，並將其確認為研發費用。

根據Discovery協作協議的條款，我們需要額外支付3個基點的年度技術訪問費，以及在某些開發和監管里程碑事件(或在某些日期，以較早發生的日期)實現時支付的費用。我們也有義務支付3個基點的年薪。6許可產品淨銷售額(根據協議中的定義)的版税百分比，基於實現的季度淨銷售額。

盧西坦尼

於二零一三年十一月十九日，吾等以賣方代表身份，由本公司、EOS、其股東(“賣方”)及Sofinnova Capital V FCPR收購本公司、EOS、其股東(“賣方”)及Sofinnova Capital V FCPR於二零一三年十一月十九日由本公司、EOS、其股東(“賣方”)及Sofinnova Capital V FCPR訂立的該等購股協議(日期為二零一三年十一月十九日)所載的所有已發行及已發行股本。收購完成後，EOS成為本公司的全資子公司。根據股票購買協議的條款，除了收購完成時支付的初始購買價格和應支付給Advenchen的其他許可費(如下所述)外，我們還有義務向賣方支付里程碑式的付款$65.0在獲得FDA關於Lucitanib的第一個NDA批准後，

我們有義務按Lucitanib的淨銷售額按年淨銷售額的中位數至個位數的百分比支付Advenchen分級特許權使用費。此外，在許可協議的第一次和第二次修改生效後，我們需要向Advenchen支付25除特許權使用費外，我們從分許可人處獲得任何對價的%，以代替協議中規定的里程碑義務。根據協議，我們有義務使用商業上合理的努力開發和商業化至少一種含有Lucitanib的產品，我們還負責Lucitanib的所有剩餘開發和商業化成本。

除非我們選擇終止與Advenchen的許可協議，否則與Advenchen的許可協議將一直有效，直到我們對Advenchen的所有版税義務到期為止，這是根據產品和國家/地區的具體情況確定的

F-36

早些時候達成了協議。如果我們未能履行協議規定的義務，並且不能在規定的時間內糾正此類故障，Advenchen可以終止協議，從而導致我們失去對Lucitanib的權利。

14.普通股每股淨虧損

每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以期內已發行普通股的加權平均數。每股攤薄淨虧損的計算方法是將淨虧損除以已發行普通股等價物的加權平均數，對於股票期權和RSU採用庫存股方法，對於可轉換優先票據採用IF轉換方法。由於我們在報告期間的淨虧損，所有可能稀釋的普通股等價物都被認為是反稀釋的，不包括在稀釋每股淨虧損的計算中。

由於其反稀釋作用，下表所列各期結束時的流通股不包括在每股攤薄淨虧損的計算中(以千計)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021	2020	2019
股票激勵計劃下的普通股	3,683	3,095	2,480
可轉換優先票據	24,928	25,969	41,598
潛在稀釋股份總數	28,611	29,064	44,078

15.所得税

我們要繳納美國聯邦、州和外國所得税。所得税前虧損的地理構成如下(以千計)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
國內	$	(265,578)	$	(370,839)	$	(399,497)
外國		650		1,080		871
所得税前總虧損	$	(264,928)	$	(369,759)	$	(398,626)

所得税撥備由以下當期和遞延税項費用(福利)金額組成(以千為單位)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
當期税額：
美國聯邦和州	$	18	$	50	$	3
外國		(422)		(597)		1,795
總當期費用(收益)		(404)		(547)		1,798
遞延税金：
美國聯邦和州		—		—		—
外國		—		—		—
遞延總收益(收益)		—		—		—
所得税費用(福利)合計	$	(404)	$	(547)	$	1,798

F-37

下面提供了美國聯邦法定所得税税率與我們的有效税率之間的對賬：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
法定税率的聯邦所得税優惠	21.0	%	21.0	%	21.0	%
州所得税優惠，扣除聯邦優惠後的淨額	2.6		1.6		2.9
税收抵免	2.3		1.5		1.1
不確定税收狀況的變化	(0.2)		(0.1)		4.3
可轉換債務交易	—		(2.2)		—
上一年真實的UPS	1.1		(0.9)		(0.1)
基於股份的薪酬	(2.5)		(2.6)		(2.3)
税率變動	2.4		(1.4)		(0.1)
更改估值免税額	(25.4)		(16.1)		(26.5)
其他	(1.1)		(0.6)		(0.8)
有效所得税率	0.2	%	0.2	%	(0.5)	%

我們遞延税項資產和負債的重要組成部分如下(以千計)：


	十二月三十一日，
	2021		2020
遞延税項資產：
淨營業虧損結轉	$	441,548	$	414,932
税收抵免結轉		250,781		247,064
利息支出限額結轉		8,026		5,371
無形資產		125,679		94,558
基於股份的薪酬費用		31,246		33,169
產品採購成本		5,571		4,992
租賃負債		5,553		6,122
應計負債及其他		10,253		7,488
遞延税項資產總額		878,657		813,696
估值免税額		(873,898)		(806,622)
遞延税項資產，扣除估值免税額後的淨額		4,759		7,074
遞延税項負債：
使用權資產		(4,581)		(6,799)
預付費用和固定資產		(178)		(275)
遞延税項負債總額		(4,759)		(7,074)
遞延納税淨負債	$	—	$	—

美國於2017年12月22日頒佈了減税和就業法案(以下簡稱法案)，要求美國股東對某些外國子公司賺取的全球無形低税收入(GILTI)徵税。財務會計準則委員會工作人員問答，題目740，第5號，“全球無形低税收入的會計處理”指出，一個實體可以做出會計政策選擇，要麼確認暫時性基礎差額遞延税額，預計在未來幾年將其轉回為GILTI，要麼在税收發生當年只作為期間費用計提與GILTI相關的税費。我們已經選擇在税收發生的年份對GILTI進行核算。

遞延税項資產的變現取決於許多因素，包括未來收益，其時間和金額都是不確定的。由於管理層認為這些資產在可預見的將來不太可能變現，因此為遞延税淨資產餘額設立了估值撥備。我們錄得淨增的估值免税額為#美元。67.3百萬美元和$56.1截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的淨營業虧損及應攤銷研發費用分別為100萬歐元，主要是由於年內產生的淨營業虧損及應攤銷研發費用的增長所致。

此外，如果税項優惠在有關税務機關根據技術價值進行審核後更有可能持續，我們會確認該等税項優惠。如果不確定的税收狀況在審計期間持續的可能性低於50%，則不會被確認。如果達到門檻，則在結算時以高於50%可能性門檻的最大金額計量和確認税收優惠。截至2021年12月31日的未確認税收優惠餘額為$8.5百萬英鎊，如果確認，只要我們繼續受制，就不會影響我們的實際税率。

F-38

到全額估值津貼。下表彙總了未確認的税收優惠總額(以千為單位)：


		截至十二月三十一日止的年度，
		2021	2020
年初餘額	$	8,004	$	7,525
與上期納税狀況相關的變化		31		64
與本期税務頭寸相關的增加		450		415
與税務機關達成和解		—		—
訴訟時效屆滿		—		—
年終餘額	$	8,485	$	8,004

截至2021年12月31日，我們大約有1.8億美元，1.7十億美元，零美國聯邦、州和外國淨營業虧損分別結轉。美國聯邦政府在該法案頒佈前產生的淨營業虧損總計為#美元。1.1十億美元，將從2029至2037如果不加以利用，則在該法案頒佈後產生的美國聯邦淨營業虧損總計為#美元。0.710億美元，不會過期，而且會無限期結轉。美國州淨營業虧損將於2025至2041 如果不利用的話。我們有研發和孤兒藥品税收抵免結轉$259.3如果不加以利用，從2030年到2041年將有100萬美元到期。

我們相信，根據美國國税法第382條定義的所有權變更是因為我們於2012年4月完成了普通股的公開發行。自成立至所有權日期變更期間累積的聯邦營業淨虧損(“NOL”)和税收抵免結轉的未來使用將受到年度限制，以抵消未來的應税收入。所有權可能會在未來發生變化，這將限制自上次估計所有權變化以來產生的NOL數量。2009年1月1日至2014年12月31日期間(孤兒藥品税收抵免除外)以及2016年1月1日至2021年12月31日期間的聯邦和州所得税仍可接受審計。我們的境外子公司在2017年12月31日至2021年12月31日期間還接受其運營所在司法管轄區税務機關的税務審計。

我們可能會被評估與税務頭寸結算相關的利息和罰款，這些金額將在評估時在所得税費用中確認。到目前為止，還沒有確認利息和罰款。

16.僱員福利計劃

我們為我們的美國員工維持退休計劃，該計劃符合美國國税法第401(K)節的規定。該計劃允許符合條件的員工自行決定將税前薪酬推遲到美國國税局(IRS)的年度限額。我們把捐款匹配到4符合條件的僱員補償的%或法律允許的最高金額。向美國員工捐款的總費用約為#美元。1.9百萬，$2.1百萬美元和$2.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。我們的國際僱員參加退休計劃或退休後人壽保險計劃，受他們居住的國家有效的當地法律管轄。我們為國際僱員的退休計劃或退休後人壽保險計劃貢獻了大約$。1.4百萬，$1.5百萬美元和$1.1截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。

F-39

17.細分市場信息

下表提供了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度可報告細分市場的信息(以千為單位)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021						2020						2019
	美國		前美國		總計		美國		前美國		總計		美國		前美國		總計
產品收入	$	115,673	$	33,084	$	148,757	$	146,259	$	18,263	$	164,522	$	137,187	$	5,819	$	143,006
運營費用：
銷售成本-產品		22,526		10,929		33,455		29,526		6,602		36,128		28,179		1,747		29,926
銷售成本--無形資產攤銷		2,480		2,891		5,371		2,287		2,890		5,177		1,956		2,804		4,760
研發		178,643		7,959		186,602		249,444		8,263		257,707		275,518		7,628		283,146
銷售、一般和行政		104,145		24,255		128,400		139,455		24,439		163,894		161,132		21,637		182,769
收購的正在進行的研究和開發		5,476		—		5,476		—		—		—		9,440		—		9,440
其他運營費用		15,220		—		15,220		3,804		—		3,804		9,711		—		9,711
總費用		328,490		46,034		374,524		424,516		42,194		466,710		485,936		33,816		519,752
營業虧損	$	(212,817)	$	(12,950)		(225,767)	$	(278,257)	$	(23,931)		(302,188)	$	(348,749)	$	(27,997)		(376,746)
其他收入(費用)：
利息支出						(34,103)						(30,508)						(19,405)
外幣損失						(3,177)						(72)						(547)
可轉換優先票據轉換虧損						—						(35,075)						—
(損失)債務清償收益						—						(3,277)						18,480
法定結算損失						(2,325)						—						(26,750)
其他收入						444						1,361						6,342
其他收入(費用)，淨額						(39,161)						(67,571)						(21,880)
所得税前虧損						(264,928)						(369,759)						(398,626)
所得税(費用)福利						404						547						(1,798)
淨虧損					$	(264,524)					$	(369,212)					$	(400,424)

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18.季度資料(未經審計)

截至2021年12月31日和2020年12月31日的季度運營結果如下(單位：千)：


	三月三十一號，		六月三十日，		9月30日，		十二月三十一日，		三月三十一號，		六月三十日，		9月30日，		十二月三十一日，
	2021		2021		2021		2021		2020		2020		2020		2020
收入：		`
產品收入	$	38,053	$	36,820	$	37,916	$	35,968	$	42,564	$	39,887	$	38,772	$	43,299
運營費用：
銷售成本-產品		8,268		8,294		8,506		8,387		9,096		9,120		8,438		9,474
銷售成本--無形資產攤銷		1,343		1,343		1,343		1,342		1,212		1,280		1,343		1,342
研發		52,805		45,759		46,222		41,816		68,221		69,878		62,902		56,706
銷售、一般和行政		29,941		32,918		32,196		33,345		42,598		41,902		38,636		40,758
收購的正在進行的研究和開發		—		2,204		3,272		—		—		—		—		—
其他運營費用		3,707		3,884		3,841		3,788		3,449		355		—		—
總費用		96,064		94,402		95,380		88,678		124,576		122,535		111,319		108,280
營業虧損		(58,011)		(57,582)		(57,464)		(52,710)		(82,012)		(82,648)		(72,547)		(64,981)
其他收入(費用)：
利息支出		(8,037)		(8,770)		(8,786)		(8,510)		(9,561)		(6,739)		(6,859)		(7,349)
外幣(虧損)收益		(546)		(206)		(1,248)		(1,177)		(877)		142		633		30
可轉換優先票據轉換虧損		—		—		—		—		(7,791)		—		—		(27,284)
債務清償損失		—		—		—		—		—		(3,277)		—		—
法定結算損失		—		—		—		(2,325)		—		—		—		—
其他收入		183		107		101		53		841		239		79		202
其他收入(費用)，淨額		(8,400)		(8,869)		(9,933)		(11,959)		(17,388)		(9,635)		(6,147)		(34,401)
所得税前虧損		(66,411)		(66,451)		(67,397)		(64,669)		(99,400)		(92,283)		(78,694)		(99,382)
所得税優惠(費用)		134		3		(13)		280		68		36		18		425
淨虧損	$	(66,277)	$	(66,448)	$	(67,410)	$	(64,389)	$	(99,332)	$	(92,247)	$	(78,676)	$	(98,957)
普通股基本和稀釋後淨虧損	$	(0.64)	$	(0.61)	$	(0.56)	$	(0.50)	$	(1.39)	$	(1.15)	$	(0.89)	$	(1.02)
已發行基本和稀釋加權平均普通股		102,246		108,481		121,217		128,471		71,662		80,453		88,255		96,681

F-41

簽名

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽名者代表其簽署本報告。

	克洛維斯腫瘤公司

	由以下人員提供：	/S/Patrick J.Mahaffy
		帕特里克·J·馬哈菲
日期：2022年2月23日		董事總裁兼首席執行官

根據修訂後的1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員代表註冊人在指定的日期以註冊人的身份簽署：

名字	標題	日期

/S/Patrick J.Mahaffy	董事總裁兼首席執行官(首席行政主任)	2022年2月23日
帕特里克·J·馬哈菲	董事總裁兼首席執行官(首席行政主任)	2022年2月23日

/S/Daniel W.Muehl 丹尼爾·W·穆爾(Daniel W.Muehl)	執行副總裁兼首席財務官 (首席財務官和首席會計官)	2022年2月23日

/S/布萊恩·G·阿特伍德布萊恩·G·阿特伍德	董事	2022年2月23日

/S/Robert W.AZELBY 羅伯特·W·阿澤爾比	董事	2022年2月23日

/S/詹姆斯·C·布萊爾詹姆斯·C·布萊爾	董事	2022年2月23日

/S/理查德·A·費爾理查德·A·費爾	董事	2022年2月23日

/S/Keith Flaherty 基思·弗萊厄蒂	董事	2022年2月23日

/S/Ginger L.Graham 生薑L.格雷厄姆(Ginger L.Graham)	董事	2022年2月23日

/S/保羅·克林根斯坦保羅·克林根斯坦	董事	2022年2月23日

/S/Edward J.McKinley 愛德華·J·麥金利	董事	2022年2月23日

/S/羅尼特·西曼托夫羅尼特·西曼托夫	董事	2022年2月23日

/S/THORLEF SPICKSCHEN 索爾夫·斯皮克欽	董事	2022年2月23日