美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

For the transition period from to .

委託文件編號：001-37539

全球血液治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 741-7700

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是的☐不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為#美元。888.3截至2021年6月30日，基於納斯達克全球精選市場報告的收盤價。每位高管和董事持有的普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為註冊人的關聯公司。其他人持有的普通股股份，包括持有普通股流通股10%以上的某些持有人，並未被排除在外，因為這些人不被視為關聯公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2022年2月18日，註冊人擁有64,821,441普通股，面值0.001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

註冊人將在2022年股東年會上向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交的最終委託書的部分內容通過引用併入本報告的第三部分。此類委託書將在註冊人截至2021年12月31日的財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

全球血液治療公司。

2021年Form 10-K年度報告

目錄

i

有關前瞻性陳述的警示説明

本年度報告中所作的非歷史信息陳述屬前瞻性陳述，符合1933年《證券法》(修訂本)第27A條和1934年《證券交易法》(修訂本)第21E條的規定。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

II

我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》中的安全港條款作出上述聲明。這些陳述會受到某些風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定因素可能導致實際結果與預測或預期的結果大相徑庭。儘管我們相信，截至本報告發表之日，我們的前瞻性陳述所依據的假設是合理的，但我們不能向您保證，本報告中陳述的前瞻性陳述將被證明是準確的。在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將”、“將”或這些詞語的否定或其他類似術語來識別前瞻性陳述。一些可能導致我們的實際結果與我們的預期或信念大不相同的因素在“風險因素”標題下披露，以及本報告的其他部分，包括但不限於：與新冠肺炎相關的風險和不確定性，包括對我們業務的影響的程度和持續時間；我們將Oxbryta商業化的結果；Oxbryta和我們的候選產品的潛在安全性、有效性或其他治療益處；我們的資本資源；商業市場估計；啟動的時間、數據的可用性和完成；我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和這些臨牀試驗的結果、Oxbryta和我們的候選產品的監管批准途徑、我們正在進行的和未來的研究和開發努力、專利保護、醫療改革的影響、政府和第三方付款人行動、對第三方的依賴, 以及下面列出的其他風險。所有前瞻性陳述僅在發表之日發表，我們無意更新前瞻性陳述，以反映隨後的事態發展或實際結果。除非法律另有要求，否則我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，或修改任何前瞻性陳述以反映本報告日期後發生的事件或發展，即使未來有新的信息可用。因此，您不應認為我們隨着時間的推移保持沉默意味着實際事件如之前在任何此類前瞻性聲明中所表達或暗示的那樣。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得本行業、企業、市場和其他數據。

在這份10-K表格年度報告中，除文意另有所指外，“GBT”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指全球血液治療公司及其合併子公司。Oxbryta，GBT源解決方案®和GBT來源®是GBT的商標。本表格10-K還包含第三方的商標，任何此類商標都是其所有者的財產。

三、

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論可在下面的“風險因素”標題下找到，在就我們的普通股做出投資決定之前，應仔細考慮本年度報告Form 10-K和我們提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。

四.

v

第一部分

第1項。業務

概述

我們是一家生物製藥公司，我們的使命是發現、開發和提供改變生活的治療方法，為未得到充分服務的患者羣體帶來希望，從鐮狀細胞疾病或SCD開始。SCD成立於2011年，我們的目標是改變SCD的治療和護理，這是一種終生的、毀滅性的遺傳性血液疾病，其特徵是紅細胞或RBC破壞、血流受阻和缺氧，從而導致貧血、中風、多器官衰竭、嚴重疼痛危機和縮短患者壽命。SCD的特點也是歷史上缺乏理解、投資和關注。儘管SCD的根本原因已經被理解了幾十年，但與許多其他罕見疾病相比，治療創新和獲得護理的機會在歷史上一直落後。例如，在美國，患有SCD的人數大約是囊性纖維症患者的三倍。然而，自1983年通過《孤兒藥物法》以來，只有4種藥物被批准用於治療SCD，相比之下，至少有15種藥物被批准用於囊性纖維化。由於缺乏治療選擇，SCD患者遭受嚴重的發病率和過早死亡。

我們繼續在為SCD社區帶來創新療法的使命上取得進展。我們的第一種藥物Oxbryta是一種每天服用一次的口服療法，是FDA批准的第一種也是唯一一種直接抑制鐮狀血紅蛋白聚合(HBS)的藥物，HBS聚合是SCD患者紅細胞呈鐮狀和破壞的根本原因。Oxbryta於2019年11月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的加速批准，用於治療12歲及以上成人和兒童的SCD，自那以來，我們一直在商業上種植Oxbryta，服用Oxbryta的患者淨數量每季度都在增加。此外，在2021年10月，Oxbryta還獲得了享有盛譽的最佳生物技術產品獎。

我們還一直在努力將Oxbryta的覆蓋範圍擴大到更年輕的患者，因為我們相信早期幹預對SCD患者至關重要。在生命的早期開始疾病修正治療可能有助於預防SCD患者隨着時間的推移而出現的症狀和終末器官損害。這可能會改善兒童及其家人的日常生活，改善患者結果，並導致更少的醫療保健利用率，降低患者和家庭的醫療成本，以及整個醫療體系。2021年12月，FDA加速批准Oxbryta將治療SCD的適應症擴大到4歲至12歲以下的兒童。FDA還批准Oxbryta片劑用於口服混懸劑，這是一種分散的每日一次的片劑劑型，適合4歲至12歲以下的患者以及吞嚥整個片劑有困難的老年患者。我們將繼續研究Oxbryta在6個月至4歲以下的患者中的應用，因為我們希望有可能進一步擴大Oxbryta的使用範圍。

在世界範圍內，有數百萬人患有SCD，這種疾病主要發生在非洲、中東和南亞血統的人口中，據估計，全球每年有25萬至30萬新生兒出生。我們正在執行我們認為是一種深思熟慮和可持續的方法，並將考慮分銷和融資方法，以潛在地在全球範圍內提供獲得我們產品的機會，包括在撒哈拉以南非洲和印度。在美國、歐洲、海灣合作委員會或GCC、中東地區和拉丁美洲等我們目前的重點地區，我們相信在未來幾年內有機會將Oxbryta帶給超過350,000名SCD患者。

2022年2月，歐盟委員會(EC)批准Oxbryta作為單一療法或與羥基尿素(羥基尿素)聯合使用，用於治療12歲及12歲以上成人和兒童患者因SCD引起的溶血性貧血(由於紅細胞破壞而導致的低血紅蛋白)，這種授權包括歐洲聯盟或歐盟的所有成員國以及歐洲經濟區的其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)。在歐盟委員會批准之前，歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品委員會(CHMP)於2021年12月通過了一項積極的意見，建議Oxbryta獲得營銷授權，隨後我們向英國的藥品和保健品監管機構(MHRA)提交了一份申請，要求使用EC Decision Reliance程序獲得英國營銷授權。
 

為了在可能獲得上市批准之前為患者提供早期訪問，我們為美國以外的符合條件的SCD患者建立了早期訪問並命名了患者計劃，這些計劃的註冊人員包括位於英國、法國和德國的患者。在歐洲，英國和法國的SCD患者佔大多數。
 

根據與我們的分銷合作伙伴Biophma-中東和非洲，或Biophma-MEA的獨家協議，我們繼續推進在組成GCC地區的六個國家(巴林、科威特、阿曼、

1

卡塔爾、沙特阿拉伯和阿拉伯聯合酋長國(簡稱阿聯酋)。在GCC法案中，可以參考美國對Oxbryta的批准，以便在衞生當局進行審查時獲得該藥物。2021年第三季度，我們獲得了阿聯酋衞生與防禦部(MOHAP)對Oxbryta的營銷授權，用於治療12歲及以上成人和兒童的SCD，阿聯酋是美國以外第一個批准Oxbryta獲得監管批准的國家。

我們在多個國家和地區正在進行和計劃進行臨牀試驗，以進一步評估Oxbryta的安全性和有效性，包括旨在證明改善血紅蛋白和減少溶血導致器官功能障礙改善的試驗。這些試驗包括2a期HOPE-CHILDS 1試驗，這是一項開放標籤、單劑量和多劑量試驗，評估Oxbryta在6個月大的兒童患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和探索性治療效果。這些試驗還包括HOPE-KILDS 2研究，這是我們於2019年12月啟動的一項批准後驗證性研究，作為Oxbryta在美國加速批准的條件，該研究使用經顱多普勒(TCD)血流速度來尋求證明患有SCD的2至15歲兒童中風風險的降低。

除了Oxbryta，我們還從事其他研究和開發活動。我們的開發計劃包括Clacumab，一種P-選擇素抑制劑，目前處於第三階段開發，以研究其減少痛苦的血管閉塞危象(VOC)的發生率和由此導致的住院的可能性。此外，我們正在推進我們的下一代血紅蛋白聚合抑制劑GBT601，這是我們的科學家發現的，處於第一階段開發。我們的藥物發現團隊繼續致力於新的靶點，以潛在地開發下一波SCD的治療方法。作為我們建立渠道的努力的一部分，我們簽訂了許可內和協作協議，並定期評估許可內、收購或投資新業務、技術或資產或與其他業務實體進行相關討論的機會。

2020年3月，美國疾病控制和預防中心(CDC)宣佈發生與導致2019年冠狀病毒病的病毒SARS-CoV-2或新冠肺炎有關的全球大流行，這場大流行影響了我們的業務，包括我們Oxbryta的商業化和我們的研發活動。例如，我們看到Oxbryta每週新開的患者處方從2020年3月初的峯值大幅下降，我們預計新患者處方的比率可能會保持較低水平，這取決於疫情的進程。雖然我們已經恢復了在疫情開始時暫時暫停的大部分業務，但在某些情況下，我們的方法已經改變，以適應新的環境，例如更多地使用數字和基於互聯網的教育和外聯，以接觸醫療保健專業人員和付款人。我們不知道我們在業務中所做的調整或整個大流行將如何長期影響我們的業務。值得注意的是，大流行並沒有對我們的Oxbryta供應造成重大影響。我們仍然相信我們有足夠的Oxbryta供應來維持預計的患者需求到2023年，我們正在繼續生產Oxbryta片劑。

總體而言，我們的商業模式與我們的社會目標是一致的，我們的社會目標集中在強調SCD患者的差異和不平等。這包括通過教育、對SCD社區的支持和參與以及慈善捐贈來幫助解決這些問題，例如通過我們在2021年設立的GBT基金會。我們相信，培養一種價值觀驅動的文化，發展和支持我們的員工，併為我們的員工創造一個更加多樣化、公平和包容的環境，可以幫助我們更好地為SCD患者提供服務。

戰略

我們是SCD領域的專業領導者，我們的目標是使SCD成為一種得到很好管理的慢性疾病，並深刻影響這些患者面臨的醫療保健差異。我們相信，通過Oxbryta以及我們創新的患者支持計劃GBT源解決方案，我們已經建立了良好的執行記錄，並做出了更堅定的承諾來支持SCD社區。展望未來，我們正在努力推動Oxbryta在美國的商業化，包括通過我們專注於在最近擴大的標籤下推出Oxbryta，適用於4歲至12歲以下的兒童；在歐盟將Oxbryta商業化；擴大臨牀數據，支持Oxbryta在批准人羣和潛在的年輕患者中使用；在歐洲和中東確保更多的監管批准和補償；以及尋求向拉丁美洲擴張。我們還擁有強大的潛在同類最佳療法的強大管道，使用clacumab和GBT601，我們積極尋求新的創新來補充我們的SCD產品組合和SCD以外的其他罕見疾病。

我們戰略的主要內容如下：

在美國推出Oxbryta的基礎上

2021年，大約有3500張新處方是為Oxbryta開的。儘管受到新冠肺炎大流行的影響，但啟動的基本面仍然強勁，這繼續擴大了像慢性阻塞性肺病這樣服務不足的社區的健康和經濟差距。2020年6月，疾控中心確定SCD是少數幾種潛在的健康狀況，會使任何年齡的成年人患嚴重疾病和死於導致新冠肺炎的病毒的風險增加。我們認為，2021年大流行繼續對SCD患者到初級保健中心的就診產生負面影響，對SCD患者到醫療保健處方醫生和醫院的就診有記錄的影響

2

VOCs的住院日。此外，我們還看到Oxbryta每週新開的患者處方從2020年3月初的峯值大幅下降，我們預計新患者處方的比率可能會保持較低水平，這取決於疫情的進程。

儘管受到大流行的影響，幾個積極的驅動因素和動態推動了我們對Oxbryta的信心。自Oxbryta最初推出以來，服用Oxbryta的淨患者數量每個季度都在增加，越來越多的現實世界經驗表明，患者在服用Oxbryta的同時改善了整體健康狀況。我們還在2021年12月和2022年1月進行的市場調查顯示，醫生對Oxbryta的知曉率很高：在2021年12月的美國血液學會(ASH)年會和博覽會之後，參加會議的半數受訪HC回憶起提供的關於Oxbryta的真實證據，這些證據顯示，在使用Oxbryta後，VOCs、輸血和住院時間在統計上顯著減少。這一點很重要，因為超過一半接受調查的Oxbryta處方者提到，這些現實世界的證據將顯著增加Oxbryta的使用，超過90%的非處方者表示，這些數據將激勵他們開Oxbryta。患者和護理人員的意識也在提高，調查顯示，自我們開始測量以來，意識水平達到了最高水平。此外，超過70%的Oxbryta現有患者表示，它在控制他們的SCD方面效果非常好，幾乎所有現有的Oxbryta用户都回應説，他們可能會向其他人推薦它。此外，我們還收到了支持我們推出的教育和營銷材料的積極反饋，包括2021年8月發起的突破性直接面向消費者的廣告活動，重點是受患者歡迎的流媒體平臺。此外，GBT源解決方案是我們為患者提供的全面計劃，在患者的整個治療過程中為他們提供支持，目標是提高總體依從性。此外, 2021年12月，FDA加速批准Oxbryta將治療SCD的適應症擴大到4歲至12歲以下的兒童，並加快批准Oxbryta片劑用於口服混懸劑，這是一種分散的、每天一次的片劑劑型。

考慮到這些驅動力，我們預計Oxbryta的需求將在2022年繼續：

3

擴大支持Oxbryta的臨牀數據和潛在的批准產品標籤

Oxbryta的加速批准是基於我們的第三階段HOPE(血紅蛋白氧氣親和力調節抑制HBS聚合)研究和我們的開放標籤2a HOPE-KIDES 1階段研究的結果，該研究表明，Oxbryta的治療導致12歲及以上患者和4歲至12歲以下患者的血紅蛋白水平在臨牀上有意義和統計上的顯著改善，並伴隨着紅細胞破壞(溶血)的減少。

我們有一個全面的計劃，繼續建立支持Oxbryta安全性和有效性的臨牀證據。該計劃包括臨牀試驗，旨在證明改善血紅蛋白和減少溶血可以改善器官功能障礙(根據對不同器官的評估)。我們的臨牀試驗包括2a期HOPE-CHILD1試驗、第3期HOPE-CHILD2試驗和Oxbryta的其他臨牀試驗，以進一步研究Oxbryta在實際使用中對SCD患者的療效和安全性。2a期HOPE-CHILDS 1研究是一項開放標籤、單劑量和多劑量試驗，正在評估Oxbryta在6個月大的兒童患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和探索性治療效果。HOPE-CHIDS 2研究是我們於2019年12月啟動的一項批准後驗證性研究，作為Oxbryta在美國加速批准的條件，該研究正在使用TCD血流速度來尋求證明患有SCD的2至15歲兒童中風風險的降低。

2021年年中，我們啟動了一項回顧研究，以評估Oxbryta治療鐮刀細胞病患者的結果，並通過註冊數據登記來評估Oxbryta在鐮刀細胞病患者中的長期安全性和有效性，以使人們能夠更深入地瞭解Oxbryta的長期療效和安全性。這項復古研究的初步結果於2021年6月在歐洲血液學協會或EHA 2021年虛擬大會上公佈，並於2021年12月在美國血液病學會(ASH)年會和博覽會上公佈，表明Oxbryta治療與血紅蛋白水平升高和溶血標誌物減少相關。我們預計將在2022年公佈更多來自回顧研究的發現和來自前景研究的初步結果。

此外，我們正在計劃一項全面的計劃，以收集和評估現實世界的證據和歷史數據，以進一步評估血紅蛋白改善與器官損傷和長期結果之間的長期聯繫，最初的重點是中風和靜止性腦梗塞。我們還計劃研究Oxbryta對腦內血流、神經認知功能和腿部潰瘍癒合的潛在影響。我們的Oxbryta整體臨牀開發計劃的這些和其他方面也旨在使我們能夠隨着時間的推移尋求潛在的批准，用於小於當前年齡限制(4歲)、最小到9個月大的患者的Oxbryta產品標籤。

擴大Oxbryta在歐洲、中東和拉丁美洲的批准使用

在歐洲，大約有52,000名SCD患者，其中大部分分佈在英國和法國這兩個國家。2020年12月，我們在歐洲和美國以外的其他地區啟動了一項早期獲取計劃，用於治療12歲及以上SCD患者的溶血性貧血。通過該計劃，擁有早期獲得監管和法律途徑的國家的醫生可能能夠為符合條件的SCD患者申請Voxelotor，這些患者無法在臨牀試驗中獲得藥物。早期接入計劃正在英國、法國和德國這三個SCD的關鍵歐洲市場招募符合條件的SCD患者。

2021年1月，EMA接受了我們的營銷授權申請(MAA)，尋求Oxbryta的全面營銷授權，用於治療12歲及以上SCD患者的溶血性貧血(這是由於紅細胞被破壞而導致的低血紅蛋白)；2021年12月，EMA的CHMP通過了積極的意見，建議Oxbryta作為單一療法或與羥基尿素(羥基尿素)聯合營銷；以及2022年2月，EC批准Oxbryta作為單一療法或與羥基尿素(羥基尿素)聯合治療12歲及以上兒童SCD引起的溶血性貧血。歐盟營銷授權包括歐洲聯盟或歐盟的所有成員國，以及歐洲經濟區的其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)。
 

MAA基於我們的第三階段HOPE研究和我們的第二階段HOPE-CHILD1研究的數據，這兩項研究都在歐洲的臨牀地點招募了患者。EMA已將Oxbryta納入其優先藥物(Prime)計劃，EC已將Oxbryta指定為治療SCD患者的孤兒藥物。
 

4

2021年6月，Oxbryta成為第一個也是唯一一個獲得英國MHRA頒發的前景光明的創新藥物(PIM)稱號的SCD治療藥物。根據CHMP的積極意見，建議在歐盟批准Oxbryta，我們向MHRA提交了一份申請，要求使用EC Decision Reliance程序獲得英國營銷授權。2022年1月，MHRA根據Oxbryta的早期獲得藥品計劃(EAMS)授予了積極的科學意見，這意味着患有SCD並符合資格標準的英國患者可以在MHRA完成對MAA的審查時獲得Oxbryta。

 

在GCC地區，估計有超過100,000名12歲及以上的SCD患者，我們與Biophma-MEA達成了一項獨家協議，有可能獲得監管部門的批准，並在該地區分銷Oxbryta。在GCC地區，可以參考美國對Oxbryta的批准，以便在衞生當局進行審查時獲得該藥物。2021年第三季度，我們獲得了阿聯酋MOHAP對Oxbryta的營銷授權，用於治療12歲及以上成人和兒童的SCD，阿聯酋是美國以外第一個批准Oxbryta的國家。

在拉丁美洲，大約有10萬名SCD患者，其中大部分在巴西，我們計劃與當地合作伙伴建立一項分銷協議，以潛在地獲得監管部門的批准，並在該市場分銷Oxbryta。

推進我們的創新流水線：clacumab、GBT601和其他下一代治療方法

我們的戰略包括通過發現和開發治療SCD和嚴重血液疾病的新方法來擴大我們的產品線，這些努力包括我們的內部計劃Clacumab和GBT601，以及我們與Syros PharmPharmticals，Inc.或Syros合作的早期研究計劃。此外，我們的內部藥物發現和業務開發團隊積極尋找新的機會，以潛在地擴大我們的產品線。例如，2021年3月，我們與賽諾菲公司(Sanofi S.A.)達成了一項協議，獨家在全球範圍內授權SCD的兩個早期研究項目的全球版權：一個追求一種新的抗病機制，另一項利用一種新的方法來減少炎症和氧化應激。這些機制與Oxbryta的機制截然不同，具有潛在的互補性。下表總結了我們批准的產品和最先進的研發計劃：

Hbf，胎兒血紅蛋白；POC，概念驗證。

*批准包括歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威。對於英國，GBT已經向藥品和保健產品監管機構(MHRA)提交了一份申請，要求使用歐盟決定信賴程序獲得英國營銷授權。

我們的領先開發候選藥物clacumab是一種新型的全人抗P-選擇素的單抗，P-選擇素是SCD的臨牀驗證靶點，已知可以減少VOCs的發生率。我們於2018年8月從F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.(合稱“Roche”)那裏獲得了clacumab的許可。在授權給我們之前，羅氏進行了臨牀研究，招募了700多名非SCD患者，並證明瞭令人鼓舞的藥代動力學、安全性和耐受性。

5

Clacumab的資料。我們正在利用羅氏之前的臨牀研究中的安全數據來開發clacumab，作為一種潛在的治療方法，以減少SCD患者的VOCs頻率，並降低因VOC首次發作而需要住院治療的患者的醫院VOC再住院率。我們在2021年下半年啟動了兩項關鍵臨牀試驗的患者招募工作。一項研究是慢性預防研究，終點是在48周的治療期內VOCs的減少，另一項研究的終點是再次住院，終點是VOC首次住院後90天內再次入院的比率降低。

我們的下一代血紅蛋白聚合抑制劑GBT601也在開發中，這是我們的科學家發現和設計的一種分子。GBT601具有與Oxbryta相同的作用機制，但有可能通過以顯著較低的劑量獲得更高的血紅蛋白佔有率而獲得更好的療效。2021年12月，我們在第63屆ASH年會和博覽會以及我們的研發日上展示了我們GBT601的第一階段臨牀試驗的數據。第一階段的數據顯示，GBT601在健康志願者和SCD患者中耐受性良好，在接受多次遞增劑量GBT601的6名SCD患者隊列中，每日維持劑量為100毫克的3周後，平均血紅蛋白佔有率超過30%。在研究治療期間，所有6名患者的血液學參數均有改善，包括網織紅細胞和絕對網織紅細胞、乳酸脱氫酶(LDH)和間接膽紅素。此外，根據氧合掃描測試的評估，所有患者的紅細胞健康狀況都有所改善。我們相信，這些第一階段的研究結果提供了概念上的證據，即在每日一次的藥片中相對較低劑量的GBT601可以達到高目標Hb佔有率。將這些數據結合到我們的藥代動力學模型中預測，在相對較低的劑量下，可能會實現更高的血紅蛋白佔有率，從而使我們能夠進一步開發臨牀GBT601。我們預計在2022年年中之前在SCD患者中啟動GBT601的第二階段臨牀試驗。

雖然仍處於早期階段，但我們與Syros正在根據2019年12月簽訂的許可和合作協議或Syros協議進行合作，以發現、開發和商業化治療SCD和β地中海貧血的新療法。我們目前正在探索口服的小分子藥物，旨在上調胎兒血紅蛋白。胎兒血紅蛋白增加10%至30%可以稀釋參與聚合的脱氧血紅蛋白S的濃度，防止形成血紅蛋白聚合體。上調胎兒血紅蛋白水平可能對SCD和β地中海貧血有藥理療效。根據Syros協議，我們有權獲得獨家全球許可，以開發、製造和商業化合作產生的任何化合物或產品，但Syros有權在美國共同推廣第一款產品。

2021年3月，我們與賽諾菲達成了一項許可協議，即賽諾菲協議，在全球範圍內獨家許可SCD的兩個早期研究項目的權利：一個追求一種新的抗病機制，另一項利用一種新的方法來減少炎症和氧化壓力。這些機制與Oxbryta的機制截然不同，具有潛在的互補性。這些計劃來自賽諾菲的Bioverativ子公司，補充了我們現有的管道，並支持我們從多種方法解決SCD的戰略。根據賽諾菲協議的條款，我們將在全球範圍內進行所有研究、開發、監管和商業化活動。賽諾菲收到了225萬美元的預付款，並有權在實現某些開發、監管、商業和銷售方面的里程碑以及全球淨銷售額的個位數分級特許權使用費後，獲得最高約3.51億美元的付款。

改善全球SCD患者的護理

全球SCD患者人口的大部分在美國以外，包括全球發病率的75%以上在撒哈拉以南非洲地區以及印度、中東和拉丁美洲的大量人口。由於複雜的醫療保健系統，每個地區在提供醫療服務方面都面臨着獨特的挑戰，需要一種滿足當地社區需求的可定製方法。我們的臨牀計劃包括美國以外的地點，我們臨牀試驗的參與者有機會繼續服用Oxbryta，直到它在他們的國家商業化。我們正在制定戰略，以一種我們長期可持續的方式，讓這些地區的所有患者都能獲得Oxbryta。此外，我們相信，GBT601的潛在特徵可以進一步增強我們的藥品不僅在美國，而且對世界各地的患者都具有廣泛的獲取潛力。

2021年關鍵亮點

監管/商業

6

SCD社區

醫學會議演示文稿和出版物

7

臨牀與研究開發

公司

8

鐮狀細胞病概述

SCD是一種毀滅性的罕見的遺傳性血液疾病，會影響血紅蛋白，血紅蛋白是一種由紅細胞攜帶的蛋白質，它將氧氣輸送到全身的組織和器官。它攻擊身體的每個器官，並導致廣泛的併發症，包括炎症、多器官損傷和衰竭以及早期死亡。其中許多都是從貧血和溶血開始的。從童年開始，由於器官血流受阻，患者可能會遭受不可預測的反覆發作的劇烈疼痛或危機，這往往會導致身體和心理社會殘疾。此外，紅細胞的不斷破壞及其內容物釋放到血液中往往會導致血管受損或病變，從而進一步加劇血液流動障礙和多器官損害。SCD的後果可在兒童早期表現出來，可能包括中風、脾功能衰竭、肺動脈高壓、急性胸部綜合徵、肝臟疾病、腎功能衰竭、腿部潰瘍、陰莖異常勃起(由於頑固性陰莖勃起而導致的醫療緊急情況)和過早死亡。在美國，據估計，即使有可用的醫療護理，SCD也會使患者的預期壽命縮短約30年。

SCD是一種遺傳性血液疾病，由血紅蛋白β鏈中的單基因突變引起，導致突變的血紅蛋白，即HBS。血紅蛋白是紅細胞中的一種蛋白質，它將氧氣從肺部輸送到身體組織，在組織中釋放氧氣，並將二氧化碳從組織返回肺部。血紅蛋白通過與氧結合，然後通過變構作用釋放氧來實現這一點，這意味着血紅蛋白分子改變其形狀，在氧氣豐富的肺部對氧具有高親和力，在必須釋放氧的組織中對氧具有低親和力。氧合血紅蛋白是血紅蛋白的高氧親和力形式，當氧氣與血紅蛋白分子結合時，在呼吸過程中在肺中形成。脱氧血紅蛋白是血紅蛋白的一種低氧親和力形式，當血液從肺流向身體組織時，氧分子從結合部位被移除時形成。在SCD患者中，脱氧的HBS分子在RBC內聚合形成長而硬的棒狀結構，就像“氣球裏的劍”。結果，通常圓形而柔軟的紅細胞變得僵硬，並伸長成“鐮刀狀”。鐮狀紅細胞在血液中不能正常流動；它們堵塞小血管，減少流向器官的血液。這會導致所有身體組織的氧氣供應不足，或缺氧，這可能導致多器官衰竭和過早死亡。

下圖顯示了SCD患者出現鐮刀狀的過程，這是由於紅細胞中的脱氧HBs聚合，導致紅細胞破裂，從而導致貧血和/或血流閉塞。貧血和血流閉塞都會導致多器官功能障礙。

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RBC，紅細胞；GU，泌尿生殖系統

SCD表現在從父母那裏繼承了至少一個HBS基因，並從另一個父母那裏繼承了第二個β珠蛋白基因的額外突變的個體。SCD有幾種不同的基因類型，包括以下主要基因類型：

SCD患者和社區的影響

美國疾病控制與預防中心估計，美國SCD的患病率超過10萬人。據估計，在美國，SCD的發病率約為每2,000至2,500名新生兒中就有1例。此外，歐洲估計有52,000人患有這種疾病，GCC地區有10,000多名12歲及以上的人，拉丁美洲約有10,000人患有這種疾病，主要是在巴西。SCD主要發生在非洲、中東和南亞後裔的人口中，據估計，全球每年有25萬至30萬新生兒出生。雖然在美國、巴西、哥斯達黎加、法國、英國、西班牙和荷蘭，新生兒篩查是強制性的，但在世界其他地區的國家，包括歐洲、拉丁美洲、中東、南亞和撒哈拉以南非洲，新生兒篩查仍然不一致。

在美國的SCD患者中，大約45%的人年齡在18歲以下，大約60%到65%的人具有HbSS基因，這通常被稱為鐮狀細胞性貧血，其餘35%到40%的人具有其他基因類型。在所有類型的SCD中，導致疾病後果的機制涉及HBs在其脱氧狀態下的聚合，這導致RBC鐮刀狀。我們的第三階段HOPE研究包括所有SCD基因類型的SCD患者，並顯示Oxbryta在所有SCD基因類型中都是活躍的。因此，Oxbryta被批准用於所有SCD基因型。

SCD與較高的醫療利用率和經濟負擔相關。據估計，在美國，有併發症的SCD患者每年的醫療費用高達286,000美元，末端器官損傷推動了主要的醫療利用，SCD患者平均每年接受30至54天的醫療服務。此外，可能會給患者和社會帶來巨大的經濟負擔：據估計，SCD患者被剝奪了大約70萬美元的終生收入損失，這還不包括對照顧者生產力的影響。因此，我們相信，安全、有效和方便的口腔治療SCD有可能受到患者、醫生和付款人的歡迎。

近50%的SCD患者在一年內會經歷一次或多次VOC。在SCD患者的所有住院治療中，至少有80%是因為VOC，在其中約50%的病例中，患者將在90天內再次入院接受另一種VOC，這增加了指數住院的成本。因此，我們相信，一種安全、有效和方便的治療方法可以減少VOCs和相關的再次住院的頻率，有可能受到患者、醫生和付款人的歡迎。

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其他當前的治療方案

從歷史上看，SCD療法的創新有限，SCD患者的醫療需求仍有很大的未得到滿足。近年來，這種情況已經開始改變，包括FDA於2019年11月批准Oxbryta，以及FDA批准的孤兒藥物大幅增加。然而，目前批准的其他治療方案也有侷限性。

第一種被批准用於治療SCD的藥物被稱為羥基尿素，最初被批准作為化療藥物，於1998年被FDA批准用於治療每年有三次或三次以上痛苦危象的成年人的鐮狀細胞性貧血。羥基脲的使用受到其副作用、患者反應多變以及對長期毒性的擔憂的顯著限制。羥基脲的副作用包括生育障礙、抑制白細胞或中性粒細胞減少，以及抑制血小板或血小板減少，這會使患者面臨感染和出血的風險。

2017年7月，FDA批准L-谷氨醯胺口服粉用於5歲及以上的SCD患者，以減少與該疾病相關的嚴重併發症。2018年1月，Endari的營銷商Emmaus Life Science，Inc.®(L-谷氨醯胺口服粉)宣佈該產品可供患者使用。Endari以粉末的形式提供給患者，需要大量服用(5克-15克)與液體或食物混合，每天兩次。

2019年11月，FDA批准了Adakveo®(Crizanlizumab)用於減少16歲及以上SCD成人和兒童患者VOCs或疼痛危機的頻率，並在2019年底之前向患者提供。Crizanlizumab由醫療保健提供者每月一次通過30分鐘的靜脈注射或靜脈輸注給藥。

除了使用羥基尿素、L-谷氨醯胺和Crizanlizumab治療外，輸血也是一種選擇，可以幫助緩解貧血(SCD的常見症狀)，減少紅細胞的鐮狀。輸血有許多侷限性，包括治療費用、缺乏統一的可及性，以及從過敏反應到血液傳播感染和鐵超載等嚴重併發症的風險，這些併發症可能會導致器官損傷。目前對SCD患者唯一有可能治癒的治療方法是骨髓移植，這需要合適的匹配捐贈者，但存在巨大的風險，包括大約5%的死亡率。儘管目前有其他治療選擇，如輸血和姑息治療急性疼痛發作，但SCD患者仍面臨嚴重的發病率和過早死亡。

鑑於SCD對患者的破壞性影響和這些患者的高昂護理成本，對以下治療的需求一直未得到滿足：

此外，雖然已經批准了治療VOCs患者或疼痛危象的方法，但仍有機會通過以下治療來改善護理：

Oxbryta-一種一流的每日一次口服療法

2019年11月，我們獲得FDA加速批准Oxbryta用於治療12歲及以上成人和兒童SCD，2021年12月，我們獲得FDA加速批准Oxbryta用於治療4歲至12歲以下兒童SCD。在批准擴大標籤的同時，FDA批准了Oxbryta的新配方：口服混懸片，一種分散的每日一次的片劑劑型，適用於4歲至12歲以下的患者以及吞嚥整個片劑有困難的老年患者。Oxbryta是一種每日一次的口服療法，是FDA批准的第一種直接抑制鐮狀血紅蛋白聚合的治療方法，鐮狀血紅蛋白聚合是SCD的根本原因。此外，Oxbryta最近被批准用於

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在歐盟銷售治療12歲及以上成人和兒童SCD引起的溶血性貧血，作為單一療法或與羥基尿素(羥基尿素)聯合使用，並在阿聯酋銷售用於治療12歲及以上成人和兒童SCD。

我們認為Oxbryta的美國標籤突出了醫生和患者的幾個重要屬性，包括：

血紅蛋白生物學及Oxbryta的作用機制綜述

血紅蛋白將氧氣從肺部輸送到人體組織，將氧氣釋放到組織中，並通過改變其形狀使其在氧氣豐富的肺部對氧氣具有高親和力，而在必須釋放氧氣的組織中對氧氣具有低親和力，從而將二氧化碳從組織返回肺部。評估血紅蛋白在肺部獲得和結合氧氣以及向組織中釋放氧氣的難易程度的一個重要工具是氧平衡曲線，或稱OEC。OEC代表氧合血紅蛋白的比例，以垂直軸上的氧飽和度(O2%飽和度)相對於血液中溶解的氧氣量的百分比測量，表示為水平軸上的氧分壓(PO2)，單位為毫米汞(MmHg)。

我們已經在臨牀前模型中證明瞭我們的新型血紅蛋白修飾劑，包括Oxbryta，與血紅蛋白結合，導致氧親和力增加。Oxbryta對測量的OEC的影響是曲線左移。換句話説，在給定的血液中普遍存在的氧分壓下，我們觀察到在服用Oxbryta後，血液中的氧飽和度百分比或氧合血紅蛋白比例更高。

在幾項SCD的臨牀前研究中，科學家們已經證明，氧合狀態的血紅蛋白是一種有效的HBS聚合抑制物。由於HBs聚合發生在脱氧狀態，我們認為增加氧合血紅蛋白的比例，或使OEC左移，應該可以延緩HBs的聚合，防止紅細胞的鐮刀狀，這可能會改善SCD的許多臨牀表現。重要的是，我們能夠測量血紅蛋白修飾的比例(%HbMOD)，它表示為Oxbryta佔據或結合的血紅蛋白分子的百分比。

HBF在胎兒發育過程中存在，在嬰兒中持續長達6至9個月，直到被成人血紅蛋白取代，它對氧氣具有固有的高親和力，這對發育中的胎兒從母親的血液中獲取氧氣至關重要。患有SCD的新生兒直到大約6到9個月大時才會經歷紅細胞鐮刀樣改變，在此之後不再表達HBF。此外，人們還觀察到，少數遺傳了HBS突變和基因修飾的人，儘管他們的血液中表達了高達90%的HBS，但他們的紅細胞中持續表達10%至30%的HBF的人在成年後沒有表現出SCD的臨牀表現。HBF稀釋了可參與聚合的脱氧HBs的濃度，從而阻止了血紅蛋白聚合物的形成。

基於這些觀察，在我們開發Oxbryta的過程中，我們假設為了延遲HBS的聚合，Oxbryta只需要與患者血液中總血紅蛋白的大約10%到30%結合。關於增加血紅蛋白對氧的親和力的一個理論問題是，過高的氧親和力可能會阻止血紅蛋白向組織中釋放氧氣，從而導致缺氧。然而，我們還沒有觀察到我們的臨牀項目中有任何發現表明有任何這種組織損傷的證據。基於HBF數據、我們的動物毒理學研究和我們的臨牀研究，我們相信我們已經證明，我們對患者血液中總血紅蛋白的目標修飾不會對組織的氧氣輸送造成不利影響。這一點得到了我們在SCD患者和健康志願者中進行的運動測試的支持，這些測試表明SCD患者和健康志願者的氧耗正常，參加HOPE研究的患者的促紅細胞生成素水平沒有劑量水平或暴露相關的增加。

Oxbryta通過與血紅蛋白的阿爾法鏈結合來增加血紅蛋白對氧氣的親和力。Oxbryta已被證明保持一定比例的HBS處於氧化狀態，因此它不能參與聚合。與HBF類似，Oxbryta通過稀釋總HBs和一定比例的Oxbryta結合的血紅蛋白，防止血紅蛋白聚合物的形成。根據其作用機制，我們認為Oxbryta可以減少SCD的身體和臨牀表現。

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Oxbryta 3期及其他臨牀試驗綜述

第三階段希望研究

我們完成了Oxbryta在成人和青少年SCD患者中的隨機、雙盲、安慰劑對照、多國家3期臨牀試驗，我們將其稱為HOPE(血紅蛋白氧親和力調節抑制HBS聚合)研究，我們將其中期結果用作我們根據FDA NDA法規H分部加速批准的基礎。來自第三階段HOPE研究的274名12歲及以上的SCD患者的數據顯示，HOPE研究達到了其主要終點：與安慰劑相比，服用Oxbryta 1500 mg的患者在24周時血紅蛋白增加超過1g/dL：在24周的治療後，接受Oxbryta的患者中有51.1%的患者血紅蛋白增加超過1g/dL，而接受安慰劑的患者中這一比例為6.5%(P

隨着Oxbryta的加速批准，我們於2020年9月向FDA提交了第三階段HOPE研究的最終研究報告。這份報告包括了第三階段HOPE研究的完整長期結果，該結果表明，Oxbryta 1500毫克可在治療72周後持續改善血紅蛋白水平和溶血標誌物。如下圖所示，與安慰劑(約25%)相比，絕大多數患者(約90%)在研究期間的一個或多個時間點的Hb較基線改善了1g/dL以上。研究還發現，間接膽紅素和網織紅細胞百分比中的溶血標誌物顯著改善。與24周的數據一致，Oxbryta的治療仍然耐受性良好。最常見的副作用是頭痛、腹瀉、腹痛、噁心、關節痛、皮疹和發熱。最終的第三階段研究數據發表在2021年5月的柳葉刀血液學.

Hb，血紅蛋白

資料來源：Voxelotor在患有鐮狀細胞病的青少年和成人中的長期療效和安全性：HOPE試驗72周分析，ASH 2020海報#1716

正如在2020年12月的ASH年度會議和博覽會上提出的那樣，服用Oxbryta 1500 mg的患者VOCs的年化發病率(2.4)低於安慰劑(2.8)；在研究前一年經歷過兩次或更多VOCs的患者中，這一數字差異更大。此外，對第三階段HOPE研究的長期結果進行的後期分析發現，服用Oxbryta後達到的較高血紅蛋白水平與72周內VOCs的發生率較低相關。平均血紅蛋白水平最高超過72周的患者服用Oxbryta的VOCs最少，隨着Hb水平的增加，VOC率逐漸降低。雖然3期HOPE研究並不是為了顯示對VOCs的影響而設計或提供的，但這些結果表明，通過抑制聚合來減少SCD患者的溶血和提高血紅蛋白的重要性。

對第三階段HOPE研究的長期結果的另一項分析使用了臨牀全球變化印象(CGI-C)量表，這是一種經過驗證的結果衡量標準，提供了對治療效果的整體評估。結果顯示，與安慰劑相比，接受Oxbryta治療的醫生在72周後對患者整體健康狀況的改善程度進行了統計上顯着的提高。

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作為加速批准Oxbryta的一部分，我們與FDA達成協議，從2021年到2025年，每年6月向FDA提交中期報告，對所有接受治療的患者完成至少五年的隨訪。我們在2021年12月的ASH年會和博覽會上報告了HOPE研究的這個開放標籤擴展(OLE)的第一個結果。如下圖所示，這些數據證實了長期服用Oxbryta對12歲及以上的SCD患者的持久療效，這一點從之前接受900 mg和1500 mg Oxbryta的患者在OLE期間血紅蛋白和溶血標誌物的持續改善中得到證明。此外，從安慰劑轉向Oxbryta的患者從OLE開始到第120周，血紅蛋白水平和溶血指標都有所改善，這與第三階段HOPE研究結果一致。HOPE研究OLE的安全性數據與對12歲及以上SCD患者進行的HOPE第三階段研究的數據一致。

真實世界使用研究

來自Oxbryta真實世界經驗的數據和分析在2020年和2021年的醫學會議上提交，包括最近在2021年12月舉行的ASH年會和博覽會上。這些醫學會議演示的亮點包括：

其他研究

我們正在進行並計劃進行Oxbryta的更多臨牀試驗，包括我們的2a期HOPE-CHIES 1研究、我們的3期HOPE-CHILDS 2研究、我們的積極研究以及專注於睡眠質量、腦內血流、神經認知功能和腿部潰瘍癒合的研究。希望兒童1號研究、希望兒童2號研究以及我們的Oxbryta整體臨牀開發計劃的其他方面也是為了讓我們能夠隨着時間的推移尋求批准Oxbryta用於小於當前年齡限制(4歲)、最小到9個月大的患者的產品標籤。

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階段2a希望-兒童1研究

我們正在進行的2a期臨牀試驗中，繼續評估單劑和多劑Oxbryta在青少年和兒童SCD患者中的安全性和藥代動力學，我們稱之為HOPE-KILD1研究。我們正在進行的HOPE-CHILDS 1研究始於2016年8月，是一項開放標籤、單劑和多劑的2a期研究，旨在評估Oxbryta在4至17歲SCD兒童患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和探索性治療效果。研究的A部分評估了13名6至17歲的患者單次服用600毫克Oxbryta，而B部分的目的是探索Oxbryta每天900 mg和1500 mg的劑量，40名12至17歲的患者連續24周服用Oxbryta。研究的C部分是對4至17歲的患者進行長達48周的單次1500毫克劑量(或相當於重量的治療)的評估，D部分是通過治療緊急不良事件(TEAE)和嚴重不良事件(SAE)來評估6個月至4歲以下患者按相當於1500毫克的重量計算的Oxbryta的安全性。

A部分青少年(12至17歲)的藥代動力學或PK數據表明，Oxbryta在青少年和成人中的PK和半衰期相似，結果支持每天一次給藥。A部分兒童患者(6-11歲)的數據顯示，與青少年和成人相比，兒童的PK暴露更高，這為12歲以下兒童未來的兒科研究提供了劑量選擇。

B部分的主要目標是評估Oxbryta對貧血的效果。次要目標包括對溶血和PK圖譜的臨牀測量的影響。此外，在這項研究中，我們能夠評估TCD血流速度測量的探索性終點，因為TCD是衡量兒童和青少年SCD患者卒中風險的指標。在HOPE CHIDS-1研究中，TCD測量不是主要或次要終點或資格標準。B部分顯示出對Oxbryta治療的血液學反應，表現為溶血和貧血的一個或多個標記物(血紅蛋白、未結合膽紅素和網織紅細胞百分比)的改善。

C部分的主要目標是通過TCD血流速度來評估腦血流的變化，它已經完成了對4至17歲患者的登記。C部分的次要指標包括對臨牀溶血指標、腦血流變化和PK譜的影響。對C部分登記的45名4至11歲的SCD兒童的數據進行的中期分析表明，Oxbryta(1500毫克或以體重為基礎的等效物分散在適合兒科的配方中)治療後，血紅蛋白迅速和持續改善。47%的患者早在兩週前就觀察到血紅蛋白比基線增加超過1g/dL，並持續到24周，這與第三階段HOPE研究中12歲及以上患者的結果一致。同時也觀察到溶血標誌物的改善。

D部分於2020年開始招募6個月至4歲以下的患者，並將評估以體重為基礎的等量1500毫克的安全性作為主要終點。次要指標包括對臨牀溶血指標和PK譜的影響。

第三階段希望-兒童2研究

作為在美國加速批准Oxbryta的條件，並有可能獲得Oxbryta的完全監管批准，我們將繼續在HOPE-KILDS研究中研究Oxbryta，這是我們於2019年12月發起的一項批准後驗證性研究，該研究使用TCD血流速度來尋求證明2至15歲兒童中風風險的降低。HOPE-CHIDS 2是一項隨機、安慰劑對照的第三階段試驗，將在美國、歐洲和非洲的大約50個地點招募大約220名條件TCD血流速度(170-199釐米/美國證券交易委員會)的患者。這項研究的主要目標是通過TCD水平的平均變化來評估Oxbryta在24周後降低SCD兒童中風風險方面的效果。關鍵的輔助指標包括96周時TCD轉為正常或異常，隨着時間的推移，血紅蛋白的變化以及對臨牀溶血指標的影響。

HOPE-KILD 2試驗活動正在進行中，美國以及非洲和中東和北非地區的許多國家已經開始對參與者進行篩選和登記。整個治療週期為96周，鑑於Oxbryta的加速批准，我們已與FDA達成協議，在2025年7月之前提交中期研究報告，在2026年3月之前完成試驗，並在2026年9月之前提交最終研究報告。

積極學習

我們正在進行的第四階段活動(使用Voxelotor改善動作圖)研究是一項開放標籤的單臂研究，旨在評估接受Oxbryta治療的12至55歲SCD患者的日常體力活動和睡眠質量。

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銷售和市場營銷

我們的商業足跡包括一支由大約100名面向客户的人員組成的現場隊伍。這包括我們的銷售資源、付款人帳户管理以及患者和分銷支持。此外，我們的基礎設施包括基於家庭辦公室的商業營銷、患者支持和分銷團隊。Oxbryta的推出在整個大流行期間一直在繼續，直到最近，一直只專注於12歲及以上的患者。我們的商業努力一直以17個州為目標，這些州大約80%的SCD患者居住在美國。我們的商業足跡使我們能夠拜訪美國主要的SCD醫療保健提供者和中心，包括為SCD患者看病的血液學家、兒科血液學家和初級保健醫生。

隨着Oxbryta的標籤最近擴展到包括4歲至12歲以下的兒童，我們正在積極推出這一產品線延伸。我們繼續呼籲大多數SCD兒科HCP，其中許多人在12歲及以上的兒科患者中有Oxbryta的經驗，我們相信這將導致更有效的推出。此外，在擴大標籤獲得批准後，我們已經在我們的目標列表中增加了一些額外的HCP，以確保大多數兒科專家都能接受教育。

我們還提供一個全面的患者支持計劃，稱為GBT源解決方案，以支持我們在美國的商業化。這一高度接觸的支持計劃通過以下方式幫助患者完成整個流程：(I)審查保險覆蓋範圍選項並解釋福利；(Ii)與專業藥房合作伙伴網絡合作，協調將Oxbryta運送到患者選擇的任何地方；(Iii)為符合條件的患者提供財政和共同支付援助；以及(Iv)幫助患者按照治療醫生的處方與護士支持團隊進行治療。

關於Oxbryta在美國以外的商業化，我們已經在歐洲建立了戰略位置的子公司，並正在建設一支小型團隊和可能需要的額外能力，以有效地支持這種潛在的商業化，但需要獲得任何必要的批准。隨着Oxbryta最近在歐盟獲得批准(以及我們最近向MHRA申請潛在的英國營銷授權)，我們目前正將這些能力集中在擁有最多SCD患者的有限數量的核心歐洲市場，我們預計在這些市場推出Oxbryta的內部銷售隊伍較少。在適當的情況下，我們還可以利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售隊伍來擴大Oxbryta的商業供應。例如，我們已經與Biophma-MEA建立了在GCC地區分銷Oxbryta的分銷協議。

我們目前預計，我們將不需要大型製藥合作伙伴將Oxbryta或我們的候選產品商業化，儘管我們可能會考慮在某些地區為某些新分子實體(NME)或用於其他戰略目的的適應症進行合作。我們在推進項目時，會定期評估我們的商業化戰略。

競爭

生物製藥行業競爭激烈。有許多公共和私營生物製藥公司、大學、政府機構和其他研究機構積極參與產品的研究和開發，這些產品可能與我們的候選產品相似，或面向類似的市場。此外，尋求開發和商業化類似Oxbryta和我們的候選產品的產品和療法的公司數量可能會增加。

關於Oxbryta、Clacumab和GBT601，我們面臨着來自FDA目前批准的三種治療方法的競爭：羥基尿素(以幾個品牌銷售，包括Siklos®Medunik USA，Inc.和Droxia.®百時美施貴寶公司以及仿製藥)，批准用於減少鐮狀細胞性貧血患者治療成人和兩歲及以上SCD兒童患者的痛苦危象和輸血需求；Endari®(由Emmaus Medical，Inc.銷售)，被批准用於減少5歲及以上SCD患者的急性併發症；Adakveo(由諾華製藥公司銷售)，被批准用於減少16歲及以上SCD成人和兒童患者的VOCs頻率。多家公司正在開發SCD慢性治療的候選產品，其他幾家公司正在進行早期臨牀試驗，以研究SCD慢性治療的新作用機制。例如，Forma Treateutics Holdings，LLC和Agios PharmPharmticals，Inc.分別使用etavopivat和mitapivat評估臨牀開發中用於SCD潛在治療的丙酮酸激酶-R(PKR)激活劑。另一個例子是Fulcrum治療公司，該公司使用口服胎兒血紅蛋白(HBF)誘導劑FTX-6058用於SCD患者的臨牀開發。我們還可能面臨針對嚴重SCD患者的一次性治療的競爭，包括造血幹細胞移植、基因治療和基因編輯。例如，藍鳥生物公司目前正在從事lovo-cel的臨牀開發，其目標是通過在體外將功能性人類β-珠蛋白基因植入患者自身的造血幹細胞，然後將修改後的幹細胞移植到患者的血液中來治療SCD。藍鳥已經表示，它計劃在SCD尋求其基因治療產品的加速開發和批准途徑。此外，基因編輯是改變基因組DNA特定序列的過程，多家公司正在研究SCD的潛在治療方法。例如，CRISPR Treeutics AG和Vertex

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製藥公司目前正在參與CTX001的臨牀共同開發，以潛在治療SCD，合作的重點是使用CRISPR的CRISPR/Cas9基因編輯技術，以發現和開發針對人類疾病潛在遺傳原因的潛在新療法。此外，幾種藥物正在開發中，用於治療SCD患者的VOC。

我們的一些潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，擁有比我們多得多的財力、技術和人力資源，並在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對治療的批准以及這些治療的商業化方面擁有顯著更多的經驗。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

Oxbryta在國際市場的監管路徑

2022年2月，歐共體批准Oxbryta作為單一療法或與羥基尿素(羥基尿素)聯合使用，用於治療12歲及12歲以上成人和兒童患者因SCD引起的溶血性貧血，這種授權包括歐盟所有成員國以及歐洲經濟區的其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)。在歐共體批准之前，CHMP採納了積極的意見，建議Oxbryta獲得營銷授權。

現在英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經退出歐盟，通常被稱為英國退歐，英國將不再被歐盟授予的集中式MA覆蓋，因此，英國不在EC為Oxbryta頒發的集中式營銷授權的覆蓋範圍內(同時，根據北愛爾蘭議定書，集中式MA將繼續在北愛爾蘭得到承認)。因此，Oxbryta在英國的潛在監管批准現在將需要向英國藥品監管機構MHRA提出申請。從2021年1月1日起的兩年內，MHRA可能依賴於歐盟委員會根據中央程序批准MA的決定，以可能更快地授予新的英國MA。根據CHMP的積極意見，建議在歐盟批准Oxbryta，我們向MHRA提交了使用這種EC Decision Reliance程序的英國MA的申請。

在提交我們的MAA之前，2016年11月，歐盟委員會授予Oxbryta治療SCD的歐盟孤兒藥物稱號，並於2017年6月授予Oxbryta治療SCD的Prime稱號。Prime計劃是一種監管機制，為藥物開發商提供早期和積極的EMA支持，以幫助患者儘早從創新的新產品中受益，這些產品已顯示出顯著滿足未滿足的醫療需求的潛力。2022年1月，MHRA根據EAMS向Oxbryta授予了積極的科學意見。此外，我們還在歐洲啟動了一項針對患者和醫生的早期訪問計劃，這些患者和醫生可能需要在潛在的營銷授權之前訪問Oxbryta。

2020年9月，我們與Biophma-MEA達成獨家協議，在GCC地區分銷Oxbryta。生物醫藥-MEA負責向每個國家的相關監管機構註冊Oxbryta，以可能使其廣泛使用。雖然這一過程仍在進行中，但可以參考美國對Oxbryta的批准，以便在監管部門進行審查期間允許在GCC地區獲得該藥物。

製造業

我們正在將Oxbryta片劑形式的固體口服制劑和最近獲得FDA批准的一種新的口服懸浮形式的片劑商業化。我們相信，我們已經獲得了充足的這兩種製劑的供應，以滿足我們迫切的商業、臨牀和非臨牀需求。

在製造方面，我們沒有擁有或運營，也沒有任何建立製造設施的計劃。我們目前依賴第三方合同製造組織(CMO)來滿足我們的商業、臨牀和非臨牀活動對原材料、藥物物質和藥物產品的所有要求，我們已經與一些CMO簽訂了商業製造協議，以支持Oxbryta的商業化。我們打算繼續依賴CMO來實現Oxbryta的商業化和持續開發，以及任何其他候選產品的開發和商業化，包括Clacumab和GBT601。雖然我們依賴CMO，但我們有具有豐富製造經驗的人員和第三方顧問來監督與我們的合同製造商的關係。

為了降低藥品供應中斷的風險，當我們認為這樣做是合理的時，我們從多個供應商採購材料，因此，一般來説，任何一個供應來源的損失都不應對商業生產、項目時間表或我們研究或臨牀試驗的供應庫存產生重大不利影響。例如，我們已經建立了一個

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商業藥物物質的第二來源和Oxbryta商業供應的成品藥物的第二來源。然而，目前我們只有一家或有限數量的供應商為Oxbryta和其他項目提供這些材料，失去主要供應來源可能會推遲Oxbryta的供應或推遲我們的開發計劃。我們保持某些材料的安全庫存，以幫助避免生產延誤，但我們不知道這些庫存是否足夠。我們不能保證我們是否或何時可以建立額外的來源，或者這些來源在我們可能遇到的所有情況下是否都是足夠的。

藥物發現與開發

我們的目標是建立一個強大的產品線，專注於發現和開發治療SCD和嚴重血液疾病的新療法。我們的研發流水線針對多種病理疾病，包括血管閉塞和血紅蛋白聚合，我們最先進的開發項目是clacumab和GBT601。

我們有一個積極的業務發展戰略，這可能提供新的機會，以擴大我們的產品線，為SCD的下一代治療。為此，我們已經與羅氏、賽諾斯和賽諾菲公司達成了協議。

與F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.的許可協議

2018年8月，我們與羅氏簽訂了許可協議，即羅氏協議，根據某些專利權和專有技術，羅氏授予我們獨家和可再許可的全球許可，以開發和商業化Clacumab，包括任何針對P-選擇素的、從Clacumab衍生的修飾化合物，用於除診斷用途外的所有適應症和用途。羅氏保留了Clacumab的非獨家、全球範圍內的永久、免版税許可，僅用於任何診斷用途。

我們正在開發Clacumab作為治療SCD患者VOCs的方法，我們希望能夠利用羅氏之前的臨牀研究中的安全性數據，這些數據沒有在SCD患者中使用，隨着我們繼續開發Clacumab。我們已經啟動了Clacumab的兩個關鍵的3期臨牀試驗。一項研究旨在衡量SCD患者在一年內每12周服用clacumab(30 mg/kg)或安慰劑時VOCs頻率的減少。第二項研究將根據首次VOC住院後VOC的90天再住院率的主要終點來評估Clacumab。該試驗的參與者將在VOC住院後接受單劑Clacumab(30 mg/kg)或安慰劑，在出院期間。

根據羅氏協議，我們已向羅氏支付了200萬美元的預付款和總計730萬美元的臨牀開發里程碑付款。根據該協議，我們有義務為SCD適應症向羅氏支付總計1.255億美元的里程碑付款，其中包括根據SCD適應症中Clacumab某些臨牀開發和監管里程碑的成就而支付的最高4,050萬美元，以及根據Clacumab年淨銷售額達到某些門檻而支付的最高8,500萬美元。此外，根據該協議，我們有義務向羅氏支付總計640萬美元的里程碑式付款，這些付款是根據Clacumab的此類臨牀開發和監管里程碑的實現而欠第三方的。我們還將根據除SCD適應症以外的任何其他適應症的某些臨牀開發和監管里程碑的成就，向羅氏支付高達1925萬美元的里程碑付款。我們有權在沒有羅氏同意的情況下將我們在羅氏協議下的權利再許可給我們的關聯公司。在某些條件和限制的約束下，包括羅氏在下文中所述的第一次談判權，我們也將有權在羅氏事先書面同意的情況下，根據合作伙伴協議，將我們在羅氏協議下的權利再許可給非關聯公司，該協議不會被無理拒絕或推遲。如果在《羅氏協議》項下的特許權使用費或其他付款義務到期或《羅氏協議》提前終止之前的任何時間，我們打算簽訂合作伙伴協議，向clacumab再許可權利，則羅氏將有權在排他期內與我們真誠地協商該擬議交易的條款和條件。

與Syros製藥公司的合作。

2019年12月，我們簽署了Syros協議，以發現、開發和商業化治療SCD和β地中海貧血的新療法。根據協議，Syros將使用其領先的基因控制平臺來確定治療靶點並發現可能誘導胎兒血紅蛋白的小分子藥物，我們有權獲得獨家全球許可，有權根據Syros在合作中產生的相關知識產權和專有技術，開發、製造和商業化合作產生的任何化合物或產品，但須受Syros選擇在美國共同推廣第一個產品的限制。如果我們行使選擇權，我們將負責化合物或產品的所有開發、製造、監管活動和商業化。Syros和我們將負責我們自己進行研究活動的費用，但我們將為至少三年的臨牀前研究提供總計4000萬美元的資金。除非提前終止或延長，否則協議下的研究計劃將在協議三週年時結束。

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根據Syros協議，我們向Syros支付了2,000萬美元的預付款，如果我們行使期權，我們可能有義務向Syros支付高達3.15億美元的期權行使、開發、監管、商業化和基於銷售的里程碑，這些都是合作產生的每個候選產品和產品。我們還有義務向Syros支付中高個位數的分級版税，作為協作產生的任何產品的日曆年淨銷售額的百分比，但要進行一定的削減。

與賽諾菲公司簽訂的許可協議。

2021年3月，我們簽訂了賽諾菲協議，根據賽諾菲控制的某些專利權和專有技術，賽諾菲向我們授予了獨家和可再許可的許可，允許我們使用、開發、製造、商業化和以其他方式開發某些化合物，包括針對兩個特定目標之一或調節兩個特定目標之一的化合物，以及任何含有用於診斷、預防和/或治療全球人類疾病的許可化合物的產品。賽諾菲保留使用其技術進行非臨牀開發和製造化合物的權利，而不是根據賽諾菲協議獲得許可的化合物或許可產品。

根據賽諾菲協議，我們向賽諾菲支付了225萬美元的預付款，並同意在與許可產品相關的某些開發、監管、商業和銷售里程碑實現後，支付總計3.51億美元的里程碑付款。我們還同意向賽諾菲支付許可產品年淨銷售額的低個位數到中個位數百分比的版税，從許可產品在該國的首次商業銷售開始，一直持續到(I)該許可產品在該國首次商業銷售後十年，(Ii)根據許可專利權或涵蓋該許可產品的某些派生專利權提出的最後一項有效索賠到期，以及(Iii)該許可產品在該國家/地區的監管排他性到期。在某些情況下，專營權費率可能會有所下調。

我們自費負責授權產品在全球範圍內的所有開發、製造、監管活動和商業化。根據賽諾菲協議，我們同意在某些地區使用商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准並將一種或多種授權產品商業化。

賽諾菲協議將在所有適用的特許權使用費條款到期之日起按許可產品和國家/地區到期，除非提前終止。在賽諾菲關於許可產品和國家/地區的協議到期後，我們關於適用國家/地區中適用許可產品的許可將成為全額支付、永久和不可撤銷的許可。任何一方都可以在治療期過後或在發生某些破產事件時，因另一方的重大違約行為而終止賽諾菲協議。我們可以在提前90天書面通知賽諾菲後，以任何理由或無任何理由終止賽諾菲協議，如果我們對賽諾菲專利權的有效性或可執行性提出質疑，賽諾菲可能會終止賽諾菲協議。在賽諾菲協議到期前終止時，賽諾菲根據賽諾菲協議授予我們的所有權利和許可，或與特定終止的許可產品有關的權利和許可(視情況而定)將終止並歸還賽諾菲。

社會、治理、人力資本與環境

社交

我們致力於解決SCD社區長期面臨的醫療不平等問題，並與醫療體系內外的不公正現象作鬥爭。2021年3月，我們成立了GBT社會賦權理事會，這是一個由獨立顧問組成的小組，其中包括少數族裔活動家、醫生、公共衞生專家和民間領袖，以提供不同的觀點和建議，説明我們如何應用我們的專業知識和資源，在未來對SCD社區和我們生活和工作的社區產生積極影響。2021年9月，我們成立了GBT基金會，這是一個501(C)(3)非營利性組織，主要由我們公司資助。GBT基金會尋求改善世界各地服務不足社區的健康和福祉，特別是SCD患者的健康和福祉，並將通過為嚴重疾病患者提供教育、賦權和創新，為關注健康、性別和種族公平的組織提供資金。

多樣性與包容性

自我們成立以來，我們一直認識到，擁有一個更加多樣化、公平和包容的環境可以通過提高績效、更好的決策、提高生產率和更大的動力來幫助我們更好地為患者提供服務。我們的信念是，為了促進創新、增加機會和減少差距，我們的員工隊伍需要反映我們所服務的患者和社區，並根據為患者、護理人員和社區帶來的價值獲得補償。從2021年提交委託書開始，我們開始發佈年度員工數據，作為我們對透明度的承諾的一部分，這些數據表明我們的團隊代表了廣泛的文化和專業背景，我們相信這豐富了我們的文化

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並將推動我們未來的發展和成功。2021年和2022年，我們被納入彭博社性別平等指數，該指數包括承諾通過政策制定、代表性和透明度披露其支持性別平等的努力的上市公司。2022年，該指數涵蓋了418家公司，其中只有23家是醫療保健公司。

我們致力於在我們的公司和整個生物技術行業促進工作場所的發展、多樣性和包容性，或WDDI，並採用了生物技術創新組織(BIO)創建的WDDI原則。我們致力於走在努力發展多元化和有才華的全球勞動力隊伍的前沿。我們承諾儘自己的一份力量，促進我們的員工、客户和患者之間的多樣性和包容性。

人力資本資源

截至2021年12月31日，我們在全球擁有457名全職員工，其中包括153名研發人員和304名銷售、一般和行政人員，其中包括我們的商業團隊。如果我們的業務需要，我們已經並預計將繼續不時保留顧問。

我們認為我們的員工是我們服務客户和實現改變SCD待遇的目標的關鍵因素，這取決於我們是否有能力繼續吸引、聘用和留住合格的人員。我們認為，從歷史上看，我們的員工流動率一直相對較低，低於生命科學公司的平均水平，但隨着我們最近員工人數的增長和向商業階段公司的演變，以及新冠肺炎疫情的影響，我們經歷了員工離職人數的增加。鑑於我們的財力和往績，我們繼續能夠填補空缺的職位，並增加我們的員工人數，以支持我們的使命。

為了幫助吸引、聘用和留住技術人才，我們提供激勵的工作環境、定期的績效反饋、發展機會、職業晉升潛力以及專注於我們的使命和員工福祉的工作場所文化。我們提供學習和發展機會，以提高所有員工的領導和管理能力以及職業發展，提供技術和職能培訓，並支持多元化和包容性目標。此外，我們還監控並定期調整我們的薪酬計劃，以期提供具有競爭力的薪酬(包括工資、獎勵獎金和股權)和福利組合。從2020年開始，我們通過年度獨立評估確認，沒有證據表明我們基於性別和種族的整體薪酬做法存在重大差異。

我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係很好。

環境與氣候變化

我們尋求建立一家可持續、充滿活力的公司，為全球患者開發具有最佳療效和安全性的藥物。我們認識到，我們公司的可持續性與我們以一致和有意義的方式理解和接觸所有利益相關者的能力息息相關。從我們的董事會和領導團隊開始，我們致力於在治理、社會責任和誠信支柱推動下的長期價值，貫穿於我們所做的一切，包括員工敬業度、研發、運營、商業化和患者獲得藥物的機會。我們在幫助保護環境和減少我們對氣候變化的影響方面所做的努力包括，通過LEED Silver認證搬到我們的新總部所在地；利用技術來減少能源和水資源消耗；在可行的情況下減少、回收和重新利用我們的資源；促進員工通勤計劃；以及與第三方組織合作，在研究中以倫理方式對待動物。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋Oxbryta和我們的候選產品和組合物的專利和專利申請，它們的使用方法和製造工藝，以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他發明方面。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們計劃繼續擴大我們的知識產權組合。我們努力為具有商業價值的新發明迅速提交國內和國際專利申請，包括針對我們正在開發的候選產品所創造或確定的組合物和治療方法的申請。我們的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和保持專利和其他專有權利，保護我們與我們業務相關的具有商業重要性的技術、發明和專有技術，捍衞和執行我們當前和未來發布的專利(如果有)，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們還依賴於

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技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可機會，以開發和維護我們的知識產權組合。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利(如果有)發佈之前大幅縮小，專利範圍可以在專利發佈後由法院重新解釋。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能導致專利主張的進一步縮小甚至取消。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者如果發佈任何專利主張，是否會為我們的業務提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。

由於美國和其他某些司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中的發現往往滯後於實際發現，我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先級。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾訴訟或派生訴訟，以確定發明的優先權。

專利

我們的專利組合包括多項已頒發的美國和外國專利，以及處於不同起訴或許可階段的多項美國和外國專利申請。我們的主要專利和專利申請涉及我們的一般HBS知識產權組合，其中包括Oxbryta及其類似物。

我們的HBS知識產權組合包括與Oxbryta和/或抑制HB聚合的類似物相關的多個專利系列和專利申請。這些專利家族包括專門與Oxbryta有關的專利和專利申請，涵蓋某些物質組成、使用方法、製造方法、商業配方以及Oxbryta及其類似物的多晶型。未決的專利申請分佈在多個司法管轄區，包括美國、《專利合作條約》下的司法管轄區和其他國家。

關於Oxbryta，我們是Oxbryta的唯一美國專利獲得者，包括Oxbryta的物質組成、使用方法、配方和晶型。這些已頒發的涵蓋Oxbryta的美國專利列在FDA橙皮書中，將在2032年至2037年之間到期，沒有任何適用的專利期限延長。此外，特別是Oxbryta，我們是歐洲和某些其他外國司法管轄區已頒發的成分物質專利的唯一所有者。我們在美國與Oxbryta相關的未決專利申請或相應的外國專利申請可能頒發的任何專利，如果頒發，預計將在2032年至2037年之間到期，不會有任何適用的專利期限延長。其中一些未決的專利申請是由我們和加州大學的董事共同擁有的，如下所述。

我們的HBS知識產權組合中的其他專利包括涵蓋Oxbryta類似物的額外頒發的美國專利。這些專利，以及我們與美國Oxbryta類似物相關的未決專利申請或相應的外國專利申請可能頒發的任何專利，目前預計將在2032年至2039年之間到期，不會有任何適用的專利期限延長。其中一些未決的專利申請由我們和Regents共同擁有，如下所述。

對於我們和Regents共同擁有的那些專利和待處理的申請，我們已經從Regents那裏獨家授權了Oxbryta和某些Oxbryta類似物的全球專利權，其中一些專利權是我們與Regents共同擁有的。作為我們獨家許可的交換，我們同意在未來的淨銷售額上向Regents支付低於1%的特許權使用費，並使用商業上合理的努力來開發、製造、營銷和銷售許可專利涵蓋的產品。與共同擁有專利權相關的風險在“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節中得到了更充分的討論。

具體來説，關於GBT601，我們是涵蓋其物質組成的已發佈美國專利的唯一所有者，該專利將於2039年到期，沒有任何適用的專利期延長，我們也是歐洲已發佈的物質組成專利的唯一所有者，以及同一專利系列在其他外國司法管轄區的未決申請。歐洲專利以及從同一專利家族頒發的任何其他外國專利將於2039年到期，不會有任何適用的專利期限延長。

關於Clacumab，我們是羅氏公司與Clacumab相關的專利組合的全球獨家許可獲得者，其中包括已頒發的美國和外國專利以及涉及Clacumab成分的未決申請。我們預計，如果Clacumab獲得批准，將有資格在美國和歐洲等不同司法管轄區獲得監管排他性(例如，生物製品的數據排他性和孤兒藥物排他性)，這些排他性可能會延續到專利到期之後。

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除了我們的HBS和Clacumab知識產權組合外，我們還擁有其他已獲授權的美國和外國專利，尋求獲得更多已獲授權的專利，並隨着時間的推移提交與我們其他研發項目相關的專利申請。

 

專利期

美國專利的基本期限是自專利要求優先權的最早提交的非臨時專利申請的提交日期起20年，假設所有維護費都已支付。美國專利的有效期可以通過專利期限調整來延長，這是對專利所有者在USPTO的行政延遲進行補償，其程度被專利所有者在USPTO獲得專利時的延遲所抵消。在某些情況下，美國專利的期限會因終止免責聲明而縮短，從而將其期限縮短到即將到期的專利的期限。根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱哈奇-瓦克斯曼法案)，美國專利的期限可能有資格延長專利期限，以説明至少在授予專利後藥物處於開發和監管審查階段的一些時間。對於FDA批准是活性成分第一次獲準上市的藥物，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許延長一項美國專利的有效期，該專利包括至少一項權利要求，涵蓋FDA批准的藥物的成分、FDA批准的使用該藥物的治療方法和/或FDA批准的藥物的製造方法。延長的專利期限不能超過專利未延長期滿後的五年或自FDA批准藥物之日起14年這兩個較短的期限。包括歐洲和日本在內的一些外國司法管轄區也有類似的專利期限延長條款，允許延長涵蓋經適用的外國監管機構批准的藥物的專利的期限。在FDA批准Oxbryta之後，我們申請了Oxbryta物質組成專利的延長, 我們預計未來將為任何其他獲得FDA批准的符合條件的候選產品申請延長專利期限，以及在其他可延長專利期限的司法管轄區申請延長專利期限。

商業祕密

除了專利，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。我們通常依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們通過與員工、顧問、科學顧問和承包商建立保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密和專有技術。這些協議一般規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，在關係期間和之後都必須保密。這些協議通常還規定，為我們履行的或與我們的業務有關的工作產生的所有發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的所有發明，應為我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被第三方盜用。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。這類產品的定價在許多國家也受到監管。一般來説，在新產品投放市場之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。

美國藥物和生物製品開發

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)對藥品進行監管，根據FDCA和公共衞生服務法案(Public Health Service Act)對生物製品及其實施條例進行監管。藥品和生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁包括FDA拒絕批准待定申請或已批准申請的補充、撤回批准、吊銷許可證、臨牀封存、無標題或警告函、自願或強制性產品召回、從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還、或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

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我們的候選產品必須通過NDA或生物製品許可證申請或BLA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：

非臨牀和臨牀測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定我們的任何候選產品的任何批准是否會及時或根本不會獲得批准。支持NDA或BLA所需的數據是在兩個不同的發展階段產生的：非臨牀和臨牀。非臨牀開發階段通常包括合成活性成分、開發配方和確定製造工藝，以及在實驗室進行非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究，以支持後續的人體臨牀測試。作為產品候選贊助商，我們必須將非臨牀研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。FDA也可能在試驗開始後進行臨牀擱置。當臨牀暫停後，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或恢復之前解決任何懸而未決的問題或問題。FDA還可能實施部分臨牀擱置，將試驗限制在一定的劑量或一定的時間長度或一定數量的受試者。

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP向健康志願者或患者提供候選產品，這些研究人員通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的獨立內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

臨牀試驗

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

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批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的市場批准之後進行，以從預期治療適應症的患者的治療中獲得更多經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。此外，作為加速批准的一部分，例如我們根據FDA的H分部法規獲得的Oxbryta，至少需要一項上市後研究來驗證臨牀益處。

作為候選產品贊助商，我們必須至少每年向FDA提交詳細的臨牀試驗結果和其他信息的進度報告，以及針對嚴重和意外的可疑不良事件向FDA和研究調查人員提交的書面IND安全報告，其他研究或動物或體外試驗的結果表明暴露於該候選產品的人類存在重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應的發生率相比有任何臨牀上重要的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。與臨牀試驗同步進行, 公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中必須包括測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

嚴重疾病或疾病候選產品的製造商被要求提供其關於評估和迴應個別患者獲得該候選產品的請求的政策，例如通過在其網站上張貼。這一要求適用於候選產品的2期或3期試驗首次啟動時，或(如果適用)候選產品被指定為突破性療法、快速通道產品或再生先進療法後15天。

NDA、BLA和FDA審查程序

非臨牀研究和臨牀試驗的結果，連同其他詳細信息，包括廣泛的製造信息和關於候選產品的組成和擬議標籤的信息，以NDA或BLA的形式提交給FDA，請求批准將藥物或生物製品用於一個或多個指定的適應症。FDA審查NDA以確定藥物對於其預期用途是否安全有效，以及BLA以確定生物製品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及該產品是否按照cGMP要求生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在藥物或生物製品可以在美國合法銷售之前，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。

根據PDUFA，每個NDA和BLA通常都附有用户費用(按年調整)。根據FDA的收費時間表，截至2022年9月30日，NDA或BLA的使用費為3,117,218美元。PDUFA還對人類藥物和生物製品徵收處方藥產品計劃年費(369,413美元)。免除或減免的費用是

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在某些情況下可以使用，包括對僱員人數少於500人的小企業提出的第一次申請免除申請費。此外，根據FDCA第526條，已被指定為治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品(稱為孤兒藥物)的產品的申請不收取申請費，除非申請包括治療非罕見疾病或疾病的適應症。用於治療SCD的Oxbryta已被FDA和EC批准為孤兒藥物。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前會對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA的備案。FDA應該在收到提交的文件後60天內決定是否接受NDA或BLA提交申請。一旦NDA或BLA被接受備案，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA根據PDUFA商定的目標和政策，FDA應完成對其已接受審查的NDA或BLA的初步審查，並在規定的期限內(對於標準NDA或BLA，在10個月內，對於機構指定的優先審查的NDA或BLA，在6個月內)回覆申請人。然而，FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先NDA和BLA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。

在批准NDA或BLA之前，FDA將對新產品的製造設施(如果適用，包括合同製造商的設施)進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能審計臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可以將新產品候選或提出安全性或有效性難題的候選產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在審查過程中，FDA和申請人之間可能會進行廣泛的討論。FDA對NDA和BLA的審查和評估非常全面和耗時，可能需要比最初計劃更長的時間才能完成。

此外，根據管理加速審批的FDA NDA條例H分部，FDA可根據充分和受控的臨牀試驗批准新藥產品的NDA，該試驗證明該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，或基於對除存活率或不可逆轉發病率以外的臨牀終點的影響。相應的生物製品加速審批條款在FDA生物製品條例的E分部。FDA根據H分部批准加速批准治療嚴重或危及生命的疾病併為患者提供比現有治療更有意義的治療益處的新藥，而Oxbryta的NDA根據H分部獲得FDA批准，根據H分部批准的藥物，如Oxbryta，需要在至少一項上市後研究中進行進一步評估，以驗證臨牀益處。作為加速批准的條件，FDA還可能施加營銷限制，以限制分銷或使用，以確保藥物的安全使用，儘管FDA沒有對2019年加速批准Oxbryta片劑或2021年加速批准Oxbryta片劑口服暫停使用提出任何此類要求。根據H分部尋求加速審批並不能確保更快的開發時間表或確保監管審批。

在FDA對NDA或BLA進行評估後，它將發佈批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准，並且通常會描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，解決信中發現的所有不足之處，撤回申請，或請求舉行聽證會。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA或BLA不符合批准標準。

美國孤兒藥物名稱

2015年，我們被FDA批准為Oxbryta治療SCD的孤兒藥物。根據美國的《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人的疾病或疾病(如果沒有合理的預期在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回，則在美國影響到不到20萬人)。在提交保密協議或BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒產品指定不會在監管審查和審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間，但確實會帶來如下所述的其他潛在開發和商業化好處。

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我們的NDA正在尋求Oxbryta用於治療SCD的批准，有資格免除PDUFA申請費中的孤兒使用費。此外，我們應該有資格獲得額外的激勵措施，包括為Oxbryta合格的臨牀試驗提供税收抵免，Oxbryta也有資格獲得相當長一段時間的監管市場獨佔期，這段時間將於2026年11月到期。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或病症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對相同適應症銷售相同藥物或生物製品的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全的方式或通過對患者護理做出重大貢獻來顯示出對孤兒獨家產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，並可能因同一產品不同於孤兒產品具有排他性的適應症而獲得批准。競爭對手還可以通過獲得相同產品(或包含我們候選產品的競爭對手產品)的孤立產品獨家經營權，在七年內阻止我們的某一產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的產品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該產品可能沒有資格獲得孤兒產品獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是相同的。

加快開發和審查計劃

除了美國的孤兒藥物指定外，Oxbryta還獲得了FDA對SCD潛在治療的快速通道指定。FDA的快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病的新藥或生物製品的過程，在這些情況下，非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求。快速通道指定既適用於候選產品，也適用於正在研究的特定適應症。對於具有快速通道指定的候選產品，贊助商可能會與FDA有更頻繁的互動。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定具有Fast Track稱號的候選產品可能有效，則FDA還可以在申請完成之前啟動對候選產品營銷申請的部分進行審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後部分提交時才開始。

任何提交給FDA進行營銷的候選產品，包括根據Fast Track計劃提交的，都可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。任何候選產品如果治療嚴重或危及生命的疾病，都有資格接受優先審查，如果獲得批准，與現有療法相比，將在安全性和有效性方面提供顯著改善。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的候選產品的申請。我們對Oxbryta的保密協議由FDA根據優先審查進行審查，並根據H分部獲得加速批准。

此外，Oxbryta還獲得了FDA對SCD潛在治療的突破性治療指定。根據FDA的突破性治療指定計劃，贊助商可以尋求FDA將其產品候選指定為突破性療法，如果候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，此外，FDA還提供密集的指導，以確保有效的藥物開發計劃。快速通道指定、優先審查、加速審批和突破性指定不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

兒科信息

根據修訂後的《兒科研究公平法》，NDA或BLA或NDA或BLA的補充必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。贊助商如果計劃提交候選產品的營銷申請，其中包括新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，則需要在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有第二階段會議，則應在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘早提交初步兒科研究計劃或PSP。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。贊助商可以將修改提交到

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如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據來考慮兒科計劃的變化，則可在任何時候達成一致的初始PSP。一般來説，具有已被批准為孤兒藥物指定的適應症的候選產品可以免除要求包含對所聲稱的兒科患者適應症的產品的安全性和有效性的評估的要求。因此，我們對Oxbryta的保密協議不需要進行此PREA評估。

上市後要求

在新產品獲得批准後，公司和批准的產品將受到FDA的持續監管，包括監測和記錄保存活動、提交NDA或BLA年度報告、報告不良體驗、產品抽樣和分銷要求，以及遵守複雜的宣傳和廣告要求，其中包括限制推廣用於或產品未獲批准的患者羣體的藥物(稱為“標籤外使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動以及與醫療保健提供者的互動。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類標籤外用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用這些材料時提交給FDA，並可能要求在某些情況下提前審查，例如新產品發佈，包括根據FDA的H分部加速審批條例批准的Oxbryta等藥物。上市批准後120天后，加速批准藥物的促銷材料必須在使用前30天提交。此外，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，公司可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或BLA，或NDA或BLA補充劑的批准，這可能需要額外的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括添加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施, 包括風險評估和緩解策略或REMS，或進行上市後研究以評估新發現的安全問題。FDA有權在某些情況下要求對產品降低的有效性進行上市後研究，FDA可能會要求與新的降低有效性信息相關的標籤更改。

任何處方藥產品和藥品樣品的分銷都必須遵守美國《處方藥營銷法》(PDMA)，該法案在聯邦一級對藥品和藥品樣品的分銷進行監管，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。《藥品供應鏈安全法案》(Drug Supply Chain Security Act，簡稱DSCSA)於2013年頒佈，旨在建立一個電子系統，以識別和跟蹤在美國分銷的某些處方藥，包括生物製品。DSCSA要求製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將於2023年11月結束。該法律的要求包括對可疑產品進行檢疫和迅速調查，以確定其是否為非法產品，並向貿易夥伴和FDA通報任何非法產品。製造商及其合作者還被要求在處方藥包裝上放置唯一的產品標識符。該識別碼由國家藥品編碼、序列號、批號和有效期組成，以二維數據矩陣條形碼的形式，可由人和機器讀取。

FDA的規定要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP要求。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP要求生產我們的產品的臨牀和商業數量。我們的第三方製造商必須遵守cGMP要求，其中包括質量控制和質量保證、記錄和文件的維護，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。發現違規條件，包括不符合cGMP要求，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA或BLA的持有者進行限制，包括召回。

橙色圖書清單

FDCA的第505節描述了三種類型的營銷申請，這些申請可以提交給FDA，以請求新藥的上市授權。第505(B)(1)條保密協議是一種包含安全性和有效性調查的完整報告的應用程序。第505(B)(2)條規定的保密協議是這樣一種申請，在該申請中，申請人部分地依賴於並非由申請人或為其進行的調查，並且申請人沒有從由其進行或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。第505(J)條通過提交簡化的新藥申請(ANDA)，為批准的藥品的仿製藥建立了簡化的審批流程。ANDA規定了一種

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具有與先前批准的產品相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、標籤、性能特徵和預期用途等的仿製藥產品。有限的變化必須通過FDA的適宜性請願書預先批准。ANDA被稱為“縮寫”，因為它們通常不需要包括非臨牀和臨牀數據來確定安全性和有效性。取而代之的是，仿製藥申請者必須通過體外、體內或其他測試，科學地證明他們的產品與創新者藥物在生物上等效，或以相同的方式發揮作用。仿製藥必須在與創新藥物相同的時間內將等量的有效成分輸送到受試者的血液中，並且通常可以由藥劑師根據為參考上市藥物開出的處方進行替代。

在通過保密協議(包括505(B)(2)保密協議)尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出某些專利，這些專利要求涵蓋申請人的產品和使用方法。在NDA批准後，該藥物申請中列出的每一項專利都將在具有治療等效性評估的批准藥物產品中發佈，也被稱為橙皮書。潛在競爭對手可能會引用這些產品來支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

任何申請人申請ANDA或505(B)(2)NDA，尋求批准橙皮書中所列藥物的仿製藥等效版本，必須向FDA提交與提交給FDA的參考產品專利有關的專利證明：(1)沒有向FDA提交作為申請標的的參考藥物或使用方法的專利信息；(2)提交給FDA的任何和所有此類專利已經過期；(3)任何此類專利的有效期，且ANDA或505(B)(2)NDA在該專利到期後方可申請批准；或(4)任何此類專利無效或不會因製造、使用或銷售ANDA或505(B)(2)NDA的藥品而受到侵犯。最後一項認證稱為第四款認證。一般而言，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人通過第四款認證對上市專利提出質疑，或者申請人不尋求批准專利使用方法，否則ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利到期之前不能獲得批准。如果申請人未對所列專利提出異議，或未表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA或505(B)(2)保密協議申請將不會獲得批准，直到所有要求參考產品的所列專利均已到期。

如果競爭對手已經向FDA提供了第四款認證，競爭對手還必須在FDA接受申請備案後20天內向參考上市藥物的NDA持有人和專利所有人發送第四款認證的通知。然後，保密協議持有人或專利權人可以針對第四款證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證通知後45天內提起專利侵權訴訟，將阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申請，直到訴訟日期、專利到期、訴訟和解、侵權案件中對申請人有利的裁決或法院可能下令的較短或較長期限(以較早的30個月為準)。這一禁令通常被稱為30個月的滯留。

在ANDA或505(B)(2)NDA申請人提交第四款證明的情況下，NDA持有人或專利權人定期採取行動觸發30個月的暫緩執行，因為他們認識到相關的專利訴訟可能需要數月或數年才能解決。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能會被推遲很長一段時間，這取決於申請人所作的專利認證和參考藥品贊助商發起專利訴訟的決定。

關於我們批准的Oxbryta片劑原始配方的NDA，我們在橙色手冊中列出了9項專利，對於我們批准的Oxbryta片劑口服混懸劑的NDA，我們在橙色手冊中列出了8項專利。

美國專利期限恢復和在美國和歐盟的市場排他性和生物仿製藥

根據FDA批准Oxbryta和我們的任何候選藥物的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期限延長(也稱為專利期限恢復)。Hatch-Waxman修正案允許最長五年的專利期恢復，作為對產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和NDA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的期間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延長專利期限，延長專利期限的申請必須在專利到期前提交。美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後，審查和批准任何延長專利期限的申請。在FDA批准Oxbryta之後，我們申請了Oxbryta的專利期恢復。

根據FDCA的營銷排他性條款，第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人在美國境內有五年的非專利營銷排他性。一種藥物是一種新的化學實體，如果

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FDA之前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新者藥物相同的適應症，還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或擁有參考批准所需的所有數據的合法權利。然而，如果申請包含由持有活性藥物保密協議的創新者向FDA列出的專利之一的專利無效或非侵權證明，則可以在四年後提交申請。FDA已授予Oxbryta為期五年的營銷獨家經營權，該獨家經營權將於2024年11月到期。

FDCA還為含有先前已批准的活性部分的藥品提供三年的NDA或現有NDA的補充，如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究)對於批准申請至關重要，例如新的適應症、劑量或現有藥物的強度。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA。

五年和三年的排他性不會推遲競爭對手提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，這些試驗是證明安全性和有效性所必需的。兒科排他性是美國另一種類型的監管市場排他性，如果獲得批准，將使現有排他期和專利條款的結束時間增加六個月，並可根據FDA發佈的此類兒科試驗的預先批准書面請求自願完成兒科試驗，其中有關在兒科人羣中使用候選產品的信息可能會在該人羣中產生健康益處。

此外，在美國，2009年的《生物製品價格競爭和創新法》為被證明與FDA批准的生物製品“高度相似”或“生物相似”或“可互換”的生物製品建立了一條簡化的審批途徑。這一途徑允許競爭對手參考FDA關於創新生物製品的先前批准和與BLA一起提交的數據，以在創新生物製品獲得批准12年後獲得生物相似申請的批准。12年的專營期從創新者產品的最初批准開始，而不是從後來的新適應症(如果有的話)的批准開始。此外，12年的專營期並不妨礙另一家公司獨立開發與創新產品高度相似的產品，生成全面BLA所需的所有數據並尋求批准。此外，生物相似的申請人可以通過推斷一個適應症的臨牀數據來支持對其他適應症的批准，從而獲得對創新者產品批准的一個或多個適應症的批准。在歐盟，一旦創新者產品的市場獨家經營權到期，歐盟委員會也同樣授予生物仿製藥的營銷授權。EMA已經發布了一般和特定產品類別的指南，以幫助生物相似開發商準備生物仿製藥的營銷授權申請。在歐盟申請生物類似物上市授權的申請人必須通過與參考生物藥物的可比性研究來證明：(I)他們的生物藥物與參考藥物高度相似, 儘管所有生物藥物固有的自然變異性；以及(Ii)生物相似藥物和參考藥物在安全性、質量和療效方面沒有臨牀上有意義的差異。美國和歐盟都為生物製劑競爭者提供了在相關專營期結束時或在某些情況下，在這一時期到期之前尋求批准生物相似產品的途徑(例如，如果生物相似申請者通過從一個適應症推斷臨牀數據來支持對其他適應症的批准，從而獲得對創新者產品批准的一個或多個適應症的批准)。我們知道，許多製藥和生物技術公司以及其他公司正在積極從事生物仿製藥或可互換產品的研究和開發。

聯邦、州和外國醫保法，包括反回扣、欺詐和濫用以及衞生信息隱私和安全法

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到許多監管機構的監管，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、美國司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

儘管我們不提供醫療服務，不提交第三方報銷申請，也不直接從Medicare、Medicaid或其他第三方付款人為我們的產品付款，但我們受到聯邦和州政府廣泛適用的醫療欺詐和濫用監管和執法的約束。此外，醫療保健提供者和第三方付款人在推薦藥品和其他醫療項目和服務方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、向醫生和教學醫院支付款項的報告以及患者隱私法律法規和其他醫療保健法的約束。

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可能適用於我們業務的醫療欺詐和濫用以及健康信息隱私和安全法律包括：

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此外，定價和返點計劃必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助返點要求以及ACA最近的要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。任何受控物質的處理必須符合美國《受控物質法》和《受控物質進出口法》。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)自願召回或停止生產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

在美國，為了幫助患者負擔得起我們批准的產品，我們可能會利用各種計劃來幫助他們，包括患者援助計劃和符合條件的患者的自付優惠券計劃。政府執法機構對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷支持服務，對這些計劃的一些調查已導致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保險公司已指示其網絡藥店不再接受該保險公司確定的某些特殊藥物的共付券。我們的自付優惠券計劃可能成為保險公司類似行動的目標。此外，2013年11月，CMS向通過ACA市場銷售的合格健康計劃的發行者發佈了指導意見，鼓勵此類計劃拒絕第三方提供的患者費用分擔支持，並表示CMS打算監控此類支持的提供，並可能在未來採取監管行動加以限制。CMS隨後發佈了一項規定，要求個人市場合格的健康計劃接受第三方保費和

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某些與政府有關的實體的費用分攤付款。2014年9月，衞生部監察長辦公室(OIG)發佈了一份特別諮詢公告，警告製造商，如果他們不採取適當措施，排除D部分受益人使用共同支付優惠券，他們可能會受到聯邦反回扣法規和/或民事罰款法律的制裁。因此，公司將這些D部分受益人排除在使用自付優惠券之外。

接受公司資金支持的第三方患者援助項目已成為政府和監管機構加強審查的對象。OIG制定了指導方針，建議製藥商向向醫療保險患者提供共同支付援助的慈善組織捐款是合法的，前提是這些組織是真正的慈善機構，完全獨立於製造商，不受制造商控制，根據一致的財務標準以先到先得的方式向申請者提供援助，並且不將援助與捐贈者的產品的使用掛鈎。然而，對患者援助項目的捐贈受到了一些負面宣傳，併成為政府多項執法行動的對象，原因是有指控稱，這些捐款被用來推廣品牌藥品，而不是其他成本較低的替代產品。具體地説，近年來，根據各種聯邦和州法律，政府對其患者援助計劃的合法性提出了質疑，導致了多項和解。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一些調查、起訴、定罪和和解。2020年11月，OIG發佈了欺詐警報，強調了其觀點，即藥品宣傳演講節目可能構成高風險的欺詐和濫用。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。

關於數據收集以及個人信息的使用、處理和跨境轉移的規定

我們在歐洲有子公司、員工和業務，這使我們受到額外的隱私限制，包括與員工信息有關的限制。我們還在某些司法管轄區進行，並預計將繼續進行臨牀試驗或繼續招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗，在這些試驗中，我們可能會受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據違規行為的通知、確保採取某些問責措施以及在使用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外, GDPR包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR增加了我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。遵守GDPR將繼續是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國2018年《數據保護法》是對歐盟GDPR的實施和補充，在英國生效。2021年6月，歐共體通過了一項關於向英國轉移個人數據的充分性決定，為期四年(至2025年6月)。同樣，英國已經決定，它認為整個歐洲經濟區(EEA)(由歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)對於數據保護來説是足夠的。這確保了英國和歐洲經濟區之間的數據流不受影響。

加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。自2020年1月起，CCPA要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的方法，並監管員工信息。此外，加州選民於2020年11月通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA將增加關於處理和存儲個人信息的義務，這些義務計劃於2023年1月生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月)。雖然目前CCPA和CPRA中有受保護的例外情況

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受HIPAA、CCPA和CPRA約束的健康信息正在並將影響我們的業務活動。美國其他州也在考慮制定綜合性隱私立法，行業組織經常在這些領域採用並倡導新標準。

歐盟藥物開發、孤兒藥物和優質名稱

在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC或指令試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在目前的制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構或NCA，以及一個或多個道德委員會。根據現行制度，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的會員國的國家藥品管理局和道德操守委員會報告。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，或稱條例，該條例於2022年1月取代了目前的臨牀試驗指令2001/20/EC，徹底改革了歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，新條例直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。例如，新規則規定了通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定了臨牀試驗申請評估的最後期限。

2016年11月，歐共體根據EMA孤兒藥品委員會(COMP)的積極建議，將Oxbryta指定為治療SCD的孤兒藥品。歐盟的孤兒藥物地位與美國的孤兒藥物地位有類似但不相同的要求和好處，包括批准上市授權後10年的市場獨家經營權，EMA指定的特定產品諮詢，以及某些監管費用的減免。

2017年6月，EMA授予Oxbryta治療SCD的Prime稱號。Prime計劃是一種監管機制，為藥物開發商提供早期和積極的EMA支持，以幫助患者儘早從創新的新產品中受益，這些產品已經證明有潛力顯著滿足未得到滿足的醫療需求，在歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法的情況下，或者如果有，新藥將帶來主要的治療優勢。它的目的是建立在EMA提供的科學建議計劃和加速評估程序的基礎上。該計劃是自願的，藥物必須符合資格標準才有資格獲得Prime。Prime計劃對正在開發的藥物開放，申請者打算通過集中程序對其進行初步MAA。如果為Prime方案選擇了一種藥物，EMA：

被選入Prime計劃的藥品預計也將受益於EMA在申請上市授權時的加速評估程序。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

歐盟藥品審查和批准

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的MA：

集中MA由EC根據CHMP的意見通過集中程序發佈，並在整個EEA區域內有效。集中化程序對於某些類型的產品是強制性的，例如

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生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、高級治療藥物(基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病的新活性物質的藥物產品。鑑於2016年Oxbryta被指定為治療SCD的孤兒藥物，這一強制性集中程序適用於治療SCD的Oxbryta。

對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。

根據中央程序，環境影響評估評估的最長時限一般為210天，但不包括計時停頓時間，屆時申請人應提供補充書面或口頭信息，以回答《氣候變化框架公約》提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見和支持文件一起提供給歐共體，歐共體在收到EMA的建議後67天內發出營銷授權，歐共體做出最終決定。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品有望對公眾健康產生重大影響時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括時鐘停頓，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

國家MA由歐盟成員國主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐盟成員國銷售，則該國家MA可以通過相互承認程序在其他成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散程序在不同的成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國或RMS。RMS主管當局編制評估報告草案、產品特性概要草案或SmPC，以及標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(稱為有關成員國)批准。如果相關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，對RMS建議的評估、SmPC、標籤或包裝沒有提出異議，則該產品隨後在所有相關成員國(即RMS和相關成員國)獲得國家MA。

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，英國將不再被集中的MA覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中的MA將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中MA的醫藥產品於2021年1月自動轉換為英國MA。從2021年1月開始的兩年內，MHRA可能依賴於歐盟在集中程序中批准新的MAA的決定，以更快地批准新的英國MA。需要單獨的應用程序。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的MA，以期更快地在英國授予MA。

歐盟數據和市場排他性

在歐盟，創新的醫藥產品在獲得市場授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權和另外兩年的市場獨家經營權。如果授予數據排他性，當在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時，禁止仿製藥或生物相似申請者參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前或臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，MA持有者獲得了一種或多種新的治療適應症的授權，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被確定為與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多11年。然而，不能保證一種產品會被EMA視為創新的醫藥產品，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的MA，並具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整獨立數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

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歐盟孤兒指定和排他性

在歐盟，歐共體在審查了EMA的孤兒藥物產品委員會的意見後，批准指定孤兒藥物，以促進以下產品的開發：(1)旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)要麼(I)這種疾病影響歐洲經濟區不超過10,000人中的5人，要麼(Ii)如果沒有孤兒身份帶來的好處，藥物的開發不太可能產生足夠的回報，證明其開發所需的投資是合理的，(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者，如果存在這種方法，產品將對受這種疾病影響的人產生重大好處，如(EC)847/2000條例所定義。

在歐盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得財務激勵，如降低費用或免除費用，並在MA批准後授予10年的市場排他性。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或歐盟成員國的任何主管當局都不能接受申請或批准MA購買“類似的醫藥產品”。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果在五年後確定不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明該產品足夠有利可圖而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。在非常特殊的情況下，市場排他性也可以被撤銷，例如，如果(I)確定類似的醫藥產品比授權產品更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)營銷授權持有人同意這種撤銷；或(Iii)營銷授權持有人不能供應足夠的孤立醫藥產品。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。2016年11月，我們在歐盟獲得Oxbryta的孤兒藥物指定，用於SCD的潛在治療。

自2021年1月起，英國將採用單獨的孤兒藥物指定程序。沒有上市前的授權孤兒指定(在歐盟有)，孤兒指定的申請將在MAA時由MHRA審查。這些標準與歐盟的標準相同，只是它們只適用於英國(即在英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法)。

歐盟的兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品有資格根據補充保護證書(SPC)將保護延長六個月，前提是在提交產品的SPC申請的同時，或在SPC到期前的任何時候，即使試驗結果為陰性，也可以申請延長保護。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱歐(俗稱脱歐)。此後，該國於2017年3月正式通知歐盟，它打算根據《里斯本條約》第50條退出。英國於2020年1月底正式脱離歐盟。有一段過渡期，在此期間歐盟製藥法繼續適用於英國，該法律於2020年12月到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，該協議自2021年1月起暫時適用，自2021年5月起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有預見英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》、歐盟監管框架)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。

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將繼續在北愛爾蘭適用)。因此，英國的監管制度目前與歐盟的監管制度一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對醫療產品和器械的監管要求，仍有待觀察。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，如GCC地區、拉丁美洲、東歐或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們或我們的合作伙伴未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

報銷

我們產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人為我們的產品提供保險的程度，例如政府醫療計劃(例如，聯邦醫療保險和醫療補助)、商業保險和託管醫療組織，以及這些第三方付款人為我們的產品提供的報銷水平。患者和提供者不太可能使用我們的產品，除非提供保險並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。在美國，沒有統一的藥品保險和報銷政策，一個付款人決定為產品提供保險和足夠的報銷，並不能保證其他付款人也會做出類似的決定。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。然而，許多私人支付者使用CMS確定的承保決定和付款金額作為制定其承保和補償政策的指導方針。承保範圍的確定過程往往既耗時又昂貴，可能需要我們為每個付款人單獨提供科學和臨牀支持，以使用我們的候選產品，但不能保證獲得承保和足夠的補償。

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃旨在限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷，以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，ACA包含的條款可能會降低藥品的盈利能力，方法是增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣，將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額對某些聯邦醫療保險D部分受益人和年費進行強制折扣。採取一般控制和措施，再加上在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品的付款。

醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。自2010年起，ACA對醫療補助藥品退税計劃進行了幾項改革，包括將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税從製造商平均價格的15.1%提高到AMP的23.1%，增加了製藥商的退税責任，並增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方，如緩釋製劑)的新退税計算，創建了一種計算吸入、輸注、滴注、植入或注射藥品的退税的新方法，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。ACA還擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍，要求製藥商從2010年起為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口(到2014年分階段實施)。定價和回扣計劃還必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助回扣要求。

2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方必須由

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藥房和治療委員會。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的藥物的需求。D部分處方藥計劃涵蓋的任何我們產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，這些新符合條件的實體(兒童醫院除外)將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。

此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。例如，針對340B藥品定價計劃下的補償公式更改的訴訟正在進行中，該計劃目前正在美國最高法院待決。此外，還有多起與眾多製藥商試圖根據340B計劃限制銷售有關的法庭案件。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們當前或未來產品的承保醫院，以及影響我們可能向此類產品收取此類設施的費率。

2009年的《美國復甦和再投資法案》為聯邦政府提供了資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。這項研究的計劃由衞生與公眾服務部、醫療研究和質量局和國家衞生研究院於2012年發佈，並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。雖然比較有效性研究的結果並不是為了授權公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚研究將對Oxbryta或我們的候選產品的銷售產生什麼影響(如果任何此類藥物或它們打算治療的情況是此類研究的主題)。也有可能的是，比較有效性研究證明瞭競爭對手的藥物的益處，可能會對Oxbryta或我們的候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人不認為我們的藥物與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將我們的藥物作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款或使用水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物。

近年來，其他法律導致某些醫療保險提供者的直接或間接報銷減少，包括：

這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。我們預計，美國對成本控制措施的日益重視將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

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在許多外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。在任何監管批准之後，還可能需要很長一段時間才能在不同的成員國獲得各種定價和報銷批准。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

美國醫療改革和監管改革

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人已經並將繼續頒佈法律，以控制醫療成本，並總體上改革美國的醫療體系。例如，ACA於2010年3月通過，極大地改變了政府和私營保險公司提供和資助醫療保健的方式。ACA擴大了對未參保者的覆蓋範圍，同時控制了總體醫療成本。關於藥品，除其他事項外，ACA提出了一種新的方法，即對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的回扣，增加了Medicaid藥品回扣計劃下製造商的最低Medicaid回扣，並將回扣計劃擴大到在Medicaid管理的護理組織中登記的個人，對某些品牌處方藥的製造商建立了年費和税收，以及Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在保險間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的50%的銷售點折扣。作為製造商的門診藥物被納入聯邦醫療保險D部分的一項條件，根據隨後的立法，所需的折扣在2019年1月增加到70%。

ACA的一些條款尚未完全實施，而某些條款受到了司法和國會的挑戰。2021年6月，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月至2021年8月的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

2017年10月，前總裁·特朗普簽署了一項行政命令，終止了根據ACA向保險公司報銷的成本分擔補貼。前特朗普政府得出的結論是，ACA要求向保險公司支付的成本分擔削減或CSR尚未收到國會的必要撥款，並宣佈將立即停止支付這些款項，直到這些撥款到位。幾個州的總檢察長提起訴訟，要求阻止政府終止補貼，但他們要求發佈限制令的請求在2017年10月被一名聯邦法官駁回。2020年8月，美國聯邦巡迴上訴法院在兩個不同的案件中裁定，聯邦政府對之前幾年(包括2017年)的未支付CSR負有全額責任。對於健康保險公司在2018年及以後提出的企業社會責任索賠，將需要進一步的訴訟來確定到期金額(如果有的話)。此外，2018年6月，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府無需向第三方付款人支付超過120億美元的ACA風險走廊付款，第三方付款人辯稱這些付款是欠他們的。然而，2020年4月，美國最高法院推翻了美國聯邦巡迴上訴法院的裁決，將案件發回美國聯邦索賠法院，結論是政府有義務根據相關公式支付這些風險走廊付款。目前尚不清楚這些裁決將對我們的業務產生什麼影響。此外，2019年12月，前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。

ACA的全部影響、任何廢除、取代或修改其中內容的法律，以及圍繞其廢除、取代或修改對我們業務的政治不確定性仍不清楚。我們預計未來可能會採取更多的聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健藥品和服務支付的金額，進而可能大幅降低某些開發項目的預期價值，降低我們的盈利能力，並可能增加我們的監管負擔和運營成本。

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在美國，關於藥品定價做法的立法和執法興趣越來越大，包括特殊藥品。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。

此外，在2020年12月，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的拆除和增加工作已推遲到2023年1月。此外，拜登政府目前正在審查這一變化的實施情況以及處方藥產品銷售點降價和藥房福利經理服務費的新安全港，可能會進行修改或廢除。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

最終，2018年5月，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

研究與開發

截至2021年12月31日的年度的研發費用為2.116億美元，截至2020年12月31日的年度為1.551億美元，截至2019年12月31日的年度為1.746億美元。

關於細分市場的財務信息

我們在一個報告部門運營，該部門致力於發現、開發和商業化治療嚴重血液疾病的新療法。請參閲本報告其他部分所列合併財務報表附註1“列報的組織和依據”。

企業信息

我們於2011年2月在特拉華州註冊成立，並於2012年5月開始運營。我們的主要執行辦事處位於加利福尼亞州舊金山南部Oyster Point大道181號，郵編：94080。我們的電話號碼是(650)741-7700，電子郵件地址是Investors@gbt.com。我們的互聯網網址是www.gbt.com。我們網站的任何部分都不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告中。

建議您閲讀本Form 10-K年度報告以及我們不時提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他報告和文件。特別是，請閲讀我們的Form 10-Q季度報告和我們可能不時提交的任何最新Form 8-K報告。您可以直接從我們這裏或從美國證券交易委員會獲取這些報告的副本。此外，美國證券交易委員會還為電子申報機構(包括全球血液治療公司)維護信息。在其網站www.sec.gov上。我們在美國證券交易委員會以電子方式存檔或提供此類材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的互聯網網站上免費提供我們的定期和最新報告。

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第1A項。風險因素

這份Form 10-K年度報告包含基於我們當前預期的前瞻性信息。由於我們的業務受到許多風險的影響，我們的實際結果可能與我們所作或代表我們所作的任何前瞻性陳述大不相同，這一部分包括對可能影響我們的業務、經營業績、財務狀況和我們普通股交易價格的重要因素的討論。您應仔細考慮這些風險因素，以及本Form 10-K年度報告中包含的所有其他信息以及我們提交給美國證券交易委員會的其他公開文件。

與商業化相關的風險

我們的業務在很大程度上取決於我們成功地將Oxbryta商業化的能力，Oxbryta或我們可能開發或獲得的任何未來藥物的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人以及醫學界和市場中的其他人對市場的接受程度。

我們的業務在很大程度上依賴於我們能否成功地將我們第一個也是唯一獲得批准的用於治療鐮狀細胞病(SCD)的產品Oxbryta商業化。Oxbryta或我們批准用於商業銷售的任何未來藥物可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界和市場上其他人的足夠市場接受度。如果Oxbryta或任何其他批准的藥物沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從藥品銷售中獲得大量收入，我們也可能無法盈利。在批准報銷之前，醫療保健付款人可能要求我們證明該藥物除了治療目標適應症外，還為患者提供了遞增的健康益處。例如，政府和私人付款人根據FDA的H分部法規或H分部對美國食品和藥物管理局(FDA)批准的產品的承保範圍進行限制的例子數不勝數。我們教育醫學界和第三方付款人瞭解Oxbryta或任何未來獲準商業銷售的藥物的好處的努力將需要大量資源，而且可能永遠不會成功。市場對Oxbryta和我們可能追求的任何其他批准藥物的接受程度將取決於一系列因素，包括：

例如，在我們推出Oxbryta後不久，導致2019年冠狀病毒病(新冠肺炎)的新型冠狀病毒SARS-CoV-2的爆發演變為一場全球大流行，對世界各地的人和實體產生了重大影響。鑑於新冠肺炎疫情，我們暫停了現場團隊的大多數面對面互動，包括訪問醫生辦公室、診所和醫院，以及與付款人的面對面會議。雖然我們最近在遵循適當的新冠肺炎協議的某些情況下增加了面對面的接觸，但我們仍然在更大程度上利用基於數字和互聯網的教育和外聯，而不是大流行之前。新冠肺炎疫情也降低了我們與醫學界和投資界接觸的能力。這些措施和其他措施已經影響了我們將Oxbryta商業化的能力，並可能對我們的整體業務產生重大影響，我們的商業努力可能會繼續受到幹擾，以及其他可能對我們的業務產生實質性影響的中斷。

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如果我們對Oxbryta的銷售和營銷能力無效，或者我們無法為任何未來獲準在美國或其他地理市場進行商業銷售的藥物建立或確保有效的銷售和營銷能力，我們的商業努力可能會失敗。

2019年，我們建立了我們認為足以在2019年12月在美國商業推出Oxbryta的基礎設施。這包括建立一個具有技術專長的銷售和營銷組織，並支持分銷能力，使Oxbryta在美國商業化。我們在美國的Oxbryta商業化將繼續是昂貴的、困難的、有風險的和耗時的，隨着時間的推移，我們可能無法部署或擁有足夠的資源來支持Oxbryta的成功商業化。對於我們在歐洲和美國以外的其他地區潛在地將Oxbryta商業化的努力，這一點也是次要的。我們商業努力中的任何失敗或延誤，包括推出後相關組織結構、資源或活動的任何變化，都可能對Oxbryta或任何其他產品的商業化產生不利影響，如果有任何產品獲得批准的話。

儘管我們的許多員工在受僱於其他公司時都有將產品商業化的經驗，但我們2019年推出的Oxbryta是我們作為管理團隊一起營銷和銷售藥物的第一次經驗。為了成功地將Oxbryta或我們可能開發或獲得的任何其他藥物商業化，我們將需要繼續發展和加強我們的商業能力，無論是我們自己還是與其他人合作。我們對所需銷售隊伍規模的估計可能會大大超過或低於將Oxbryta或任何其他候選產品有效商業化所需的實際銷售隊伍規模(如果有)。例如，我們的銷售代表人數可能比要求的多得多，因此可能會產生額外的成本。

鑑於新冠肺炎疫情，我們暫停了現場團隊的大多數面對面互動，包括訪問醫生辦公室、診所和醫院，以及與付款人的面對面會議。雖然我們最近增加了面對面的接觸，並繼續通過數字和基於互聯網的教育和外聯與醫療專業人員和付款人接觸，但減少面對面互動的影響尚不清楚，儘管我們相信這可能影響了Oxbryta的新患者處方。我們已經看到Oxbryta每週的新患者處方從2020年3月初的峯值大幅下降，我們預計新患者處方的比率可能會保持較低水平，這取決於大流行的進程。

我們商業努力的另一個潛在挑戰是SCD患者就診的頻率。我們認為，患有SCD的醫療補助和醫療保險患者中，近一半每年至少沒有一次看血液學家。這種看醫生的頻率很低，在新冠肺炎大流行期間加劇了這種情況，可能會阻礙Oxbryta的處方。

對於某些地理市場，我們可能會尋求與其他實體合作，以利用它們在當地的營銷和分銷能力，例如我們與Biophma-中東和非洲的分銷協議，或Biophma-MEA，以在海灣合作委員會或GCC地區分銷Oxbryta，但我們可能無法以優惠的條款訂立或維持此類協議。如果我們的合作者沒有投入足夠的資源將Oxbryta或未來的藥物商業化(如果有的話)，並且我們無法自行開發必要的銷售和營銷能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們還可能與目前擁有廣泛且資金雄厚的營銷和銷售業務的公司競爭。例如，2019年11月，FDA批准諾華公司的生物藥物crizanlizumab用於減少SCD患者血管閉塞危象(VOC)的頻率；2020年10月，諾華公司宣佈歐盟委員會(EC)批准crizanlizumab用於預防SCD患者的VOC復發；2021年10月，英國國家健康與護理卓越研究所(NICE)宣佈建議使用Crizanlizumab作為管理准入協議的一部分。如果沒有有效的內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們將無法成功地與更成熟的公司競爭，我們的商業努力和創造收入的能力將受到損害。

我們的盈利能力將在很大程度上取決於我們以具有競爭力的價格銷售足夠數量的產品的能力，以及是否有足夠的保險和通過政府或私人第三方付款人進行補償。在美國和其他地方，新批准的產品的保險範圍和報銷狀態是不確定的，由於價格控制、資源限制或報銷限制，如果不能為Oxbryta或我們可能開發的任何其他產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並損害我們創造收入的能力。

我們的目標患者人數很少，因此，Oxbryta或我們的任何候選產品的定價、覆蓋範圍和報銷如果獲得批准，必須足以支持我們的商業基礎設施。為了實現盈利，我們的人均價格必須足以收回我們的開發和製造成本以及其他費用，並且我們必須能夠以這些價格銷售足夠數量的產品。此外，為Oxbryta和任何其他候選產品提供政府資助或私人保險，如果有任何批准的適應症，以及政府和私人付款人的報銷程度，對於大多數患者來説，如果獲得批准，能夠購買Oxbryta或我們的任何其他特殊產品將是至關重要的。在……裏面

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特別是，Oxbryta片劑和口服緩釋片在美國的每月批發採購成本(WAC)為10,417美元，而美國相當大比例的SCD患者依賴於政府計劃，如Medicare和Medicaid，以獲得藥物和其他醫療保健，因此Oxbryta的聯邦和州覆蓋範圍對於我們在美國Oxbryta的商業化努力的成功至關重要。Oxbryta或我們可能開發或獲得的任何未來藥物的銷售將在很大程度上取決於國內外此類藥物的費用將由第三方付款人支付的程度，如私人健康保險公司，包括健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織，以及政府健康管理計劃。如果無法獲得報銷，或者只能獲得有限的報銷，我們可能無法成功地將Oxbryta或我們可能開發或獲得的任何未來藥物商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

新批准的藥物產品的保險範圍和報銷存在很大的不確定性，更多的不確定性與產品的保險範圍有關，如Oxbryta，這些產品根據H分部獲得FDA的加速批准(包括在要求進行上市後驗證性研究以驗證臨牀益處之前)。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。例如，付款人的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為高得令人無法接受的共同支付。此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。付款人在確定報銷時考慮的因素是基於產品是否是：其健康計劃下的承保福利；安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者；成本效益；以及既不是試驗性的也不是研究性的。

在美國，關於新藥報銷的重大決定由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部的一個機構，它決定新藥是否以及在多大程度上將根據聯邦醫療保險覆蓋和報銷，聯邦和州計劃與製藥商簽訂合同，就Medicare、VA/Federal Supply Schedule、340B和Medicaid藥品返點計劃下的Medicaid等提供折扣藥品價格。與這些安排有關的做法和要求非常複雜，並受到不同的監管要求和時間框架的制約，這將影響Oxbryta的商業化。例如，藥品製造商為購買醫療補助而支付的回扣由各州決定，在某些情況下，如果一家公司沒有簽訂回扣協議，其醫療補助銷售將受到“事先授權”程序的約束，該程序要求州機構批准才有資格獲得醫生的處方報銷。限制也可能來自當地醫療保險運營商、財政中介機構或醫療保險行政承包商等實體。此外，為某些聯邦醫療保險患者提供藥房福利的聯邦醫療保險D部分並不要求參與的處方藥計劃涵蓋一類產品內的所有藥物。如果私人或政府付款人，包括Medicare Part D處方藥計劃，如果獲得批准，限制獲取Oxbryta或我們的任何候選產品，或拒絕或限制報銷，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續對Oxbryta以及我們可能開發或獲得的任何未來藥物的潛在定價和使用施加壓力。在許多國家，例如歐洲的許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的約束，隨着時間的推移，這些法規的變化會增加我們在美國以外的候選產品獲得定價和使用批准的能力的不確定性。此外，這種制度下的藥品價格總體上比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向美國以外的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤，使我們能夠在特定市場開始或繼續商業化。

在許多非美國司法管轄區，包括歐盟或歐盟的一些國家，藥物的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。在許多國家/地區，定價審查期在批准營銷或產品許可後開始，在某些情況下可能無法獲得報銷。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該國家/地區銷售該產品所產生的收入產生負面影響。各國對藥品定價的要求差別很大，產品在獲得批准後可能會繼續受到政府的控制。例如，在歐盟，報銷必須在逐個國家的基礎上進行談判，在許多國家，在報銷獲得批准之前，該產品不能商業化推出。此外，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度所提供的醫療產品的範圍。

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委員會建議締約國採取必要的措施，以減少醫療費用，並控制供人使用的醫藥產品的價格，包括批准醫藥產品的具體價格，或對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。此外，為了在一些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較，或者滿足定價批准的其他標準。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何產品或候選產品做出有利的報銷和定價安排。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為Oxbryta或我們的候選產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計將面臨與Oxbryta以及我們可能開發或獲得的任何未來藥物的銷售相關的定價壓力，原因是管理醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力越來越大以及額外的立法和政治變化。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。例如，第三方付款人越來越需要新技術的益處和臨牀結果的更高水平的證據，與其他療法進行基準比較，尋求基於性能的折扣，並挑戰所收取的價格。我們不能確定Oxbryta或我們商業化的任何其他產品是否有保險，如果有，報銷率是否足夠，因為新產品進入市場的壁壘越來越高。此外，藥品價格在我們產品銷售或可能銷售的市場受到嚴格審查，藥品定價和其他醫療成本繼續受到巨大的政治和社會壓力，我們預計這些壓力將在全球範圍內繼續並升級。

我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們是否有能力將Oxbryta和我們的候選產品商業化，並在美國和歐洲以外的市場獲得足夠的補償。如果Oxbryta或我們的候選產品(如果獲得批准)無法獲得或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，或者基於居住在國外的大量SCD患者，我們的業務和運營可能會受到損害，我們的股票價格可能會受到不利影響，我們可能會經歷一段時間的波動，我們可能難以籌集資金，我們的運營結果可能會受到不利影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。

我們目前的計劃包括在歐洲、GCC地區和拉丁美洲追求Oxbryta的商業化。將Oxbryta以及我們可能開發或獲得的任何未來藥物在國外市場商業化，使我們面臨更多的風險和不確定性，包括：

這些因素中的任何一個都可能削弱我們將Oxbryta以及我們可能在美國以外開發或獲得的任何未來藥物商業化的能力，這可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

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在Oxbryta的監管批准下，對於在任何司法管轄區獲得監管批准的任何其他候選產品，我們正在並將受到持續的監管義務和審查，其中可能包括與產品標籤、分銷或其他上市後要求相關的重大限制。

即使候選產品獲得批准，監管機構仍可能對其指示用途、批准的標籤、分銷或營銷施加重大限制，或者可能對可能代價高昂的上市後研究提出持續要求。例如，由於FDA在H分部下的加速審批路徑下批准了Oxbryta，我們必須至少進行一次上市後驗證性研究來驗證臨牀風險/益處，我們打算通過HOPE-CHILDS 2研究來滿足這一要求，但我們可能無法成功和及時地完成該研究或任何其他上市後驗證性研究，以保持批准或獲得完全批准。此外，FDA已經限制了批准標籤下的Oxbryta的指示使用，只允許4歲及以上的患者使用。雖然我們計劃進行更多的研究，以可能將指示的年齡範圍降低到9個月歲，但如果未能與FDA就這些研究達成一致，未能從這些研究中獲得足夠的結果，或者與監管機構就結果的解釋存在分歧，可能會阻止在我們批准的標籤內擴大年齡範圍。

此外，任何涉及藥物安全或其他藥物相關問題的新立法都可能導致延誤或增加成本，以確保遵守。對於Oxbryta和任何其他獲得批准的候選產品，它們至少都將遵守當前標準的現行法規要求，即標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息，包括美國的聯邦和州要求。此外，監管機構不得批准Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。

例如，開發用於預防兒童SCD患者的Oxbryta是我們當前業務戰略的重要組成部分，如果我們無法獲得針對所需年齡範圍或其他關鍵標籤參數的Oxbryta的全面監管批准，我們的業務可能會受到影響。

此外，製造商及其工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造實踐，即cGMP。對於Oxbryta、Clacumab、GBT601和我們可能追求的任何其他候選產品，我們完全依賴第三方合同製造商提供臨牀以及任何候選產品和產品的商業供應。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續審查和定期檢查，以評估cGMP要求的合規性，並必須繼續在合規性的所有領域投入時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。我們還被要求向FDA和類似的外國監管機構報告某些生產問題，並遵守Oxbryta和任何未來產品的廣告和促銷要求。此外，我們有義務及時報告與Oxbryta和我們的候選產品有關的任何不良事件或嚴重不良事件。我們未能在規定的時間範圍內報告我們意識到的不良事件，可能會對我們的商業化、開發計劃、業務和運營產生嚴重的負面後果。此外，處方藥的任何宣傳信息或材料都受到各種複雜的法律和法規限制，包括但不限於與批准產品的批准標籤保持一致。不遵守Oxbryta或任何其他經批准的產品(如果有)的這些標準營銷要求，可能會對我們的商業化活動、業務和運營產生嚴重的負面後果。

如果FDA或任何類似的外國監管機構發現產品存在以前未知的問題，如意外嚴重或頻率的不良事件，或產品生產設施的問題，或不同意贊助商與產品促銷、營銷或標籤相關的活動，這些監管機構可能會對該產品或我們實施限制或制裁，包括要求將該產品從市場上召回。此外，在美國，根據聯邦反回扣、欺詐和濫用法規，與候選產品有關的廣泛商業化和上市前活動可能面臨重大民事和/或刑事責任和制裁。如果我們未能遵守這些複雜的適用監管要求中的任何一項，監管機構或執法當局可以：

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作為一家公司，我們在獲得批准、推出任何候選產品或產品並將其商業化，以及遵守大多數複雜的持續監管要求以保持獲得批准的產品上市方面的經驗僅限於Oxbryta。在美國、歐洲和我們尋求將Oxbryta或任何其他候選產品商業化的任何其他司法管轄區(如果獲得批准)，將繼續付出巨大的努力和管理層的關注來滿足這些要求。確保業務安排符合適用的醫療法律和監管要求，以及應對政府可能對涉嫌違法的行為進行的調查，可能需要我們花費大量時間和資源進行迴應，並可能分散管理層對我們業務的注意力，併產生負面宣傳，即使不會產生重大責任。任何未能遵守這些複雜的持續監管要求的行為都可能嚴重影響我們將Oxbryta商業化並從Oxbryta獲得收入的能力，或獲得批准、推出、商業化並從Clacumab、GBT601或任何其他候選產品獲得收入的能力。如果我們受到監管機構的制裁，或者如果監管機構撤回或限制對我們候選產品的批准，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果將受到嚴重損害。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係正在或將直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

我們目前和未來的業務是或將直接或間接通過我們的處方者、客户和第三方付款人進行的，受各種美國聯邦和州醫療保健法律法規的約束。這些法律可能會影響我們目前的業務運營，包括我們的銷售、營銷、分銷、商業化、醫療和教育項目以及我們的臨牀研究活動，它們可能會約束我們的業務和財務安排以及我們與醫療保健提供者、醫生和其他方的關係，我們通過這些安排來營銷、銷售和分銷Oxbryta以及我們可能開發或獲得的任何未來藥物。在我們開展業務的司法管轄區，我們還可能受到額外的醫療保健、法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。可能影響我們運作能力的法律包括聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法律、1996年美國聯邦健康保險可攜帶性和責任法案或HIPAA、醫生支付陽光法案，以及類似的州法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法律以及類似的非美國欺詐和濫用法律法規，這些法律和法規可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人報銷的醫療項目或服務的索賠。

確保我們的業務活動(包括我們的運營和與第三方的安排)遵守適用的醫療法律和法規是複雜、耗時、成本高昂的，並可能對我們的運營產生實質性影響。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用、價格報告或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。

儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些要求而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。此外，實現和保持遵守適用的聯邦、州和外國隱私、安全和欺詐要求的成本很高。任何因違反這些要求而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了防禦，也可能導致我們產生鉅額法律費用，轉移我們管理層對業務和運營的注意力，並可能對我們的普通股價格產生負面影響。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境和其他因素的快速變化的影響。美國的聯邦和州執法機構經常在醫療行業進行大量調查、起訴、定罪和和解，在歐盟，對一般數據保護條例2016/679，即GDPR的執行正在增加。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、將產品或個人排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、個人監禁、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束)，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的縮減或重組。此外，防禦任何這樣的

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行動可能代價高昂、耗費時間，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用的要求，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會限制或規範批准後的活動，影響我們以盈利方式銷售Oxbryta和我們獲得上市批准的任何其他候選藥物的能力，並阻止或推遲我們候選藥物的上市批准。例如，2010年，經《醫療與教育協調法案》或《平價醫療法案》(ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療服務提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。自頒佈以來，ACA的許多方面都面臨着許多司法、行政和立法方面的挑戰。ACA對我們業務的全面影響，任何挑戰的潛在影響，包括任何廢除和/或取代其中內容的法律，以及圍繞任何廢除或取代立法的政治不確定性，仍不清楚。

此外，在聯邦一級，法規和條例通常會影響與聯邦計劃和醫療補助相關的各種參數。例如，CMS於2016年發佈的關於醫療補助藥品回扣計劃的最終規則，修訂了參與該計劃的製造商計算“製造商平均價格”的方式。這些聯邦法律法規以及未來可能提出和通過的其他新法律和改革措施的全部影響仍不確定，但可能會導致醫療補助和其他醫療保健資金的進一步減少，或生產成本上升，這可能對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

最近，美國國會進行了多次調查，提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品和生物製品的計劃報銷方法。此外，國會和多個總統政府已經表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。一旦獲得批准，這些措施可能會減少對Oxbryta和我們的候選藥物的最終需求，或者隨着時間的推移對我們的產品定價施加壓力。

此外，近年來還針對生物製藥行業進行了其他一些立法和監管方面的改革。例如，《藥品質量和安全法》對生物製藥產品製造商規定了與產品跟蹤和追蹤有關的義務。在這項立法的要求中，製造商必須向產品所有權轉讓的個人和實體提供有關產品的某些信息，在產品上貼上產品標識，並保留有關產品的某些記錄。製造商必須以電子方式將信息傳輸給後續產品所有者。製造商還被要求核實購買製造商產品的人是否獲得了適當的許可。此外，製造商有產品調查、檢疫、處置和FDA和貿易夥伴通知責任，涉及假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品，這些產品會導致嚴重的健康後果或對人類造成死亡，以及作為欺詐性交易對象的產品，或者以其他方式不適合分銷，從而合理地可能導致嚴重的健康後果或死亡的產品。

我們預計，美國未來可能採取的聯邦和州醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，增加監管負擔和運營成本，減少我們藥品的淨收入，並對我們收到的Oxbryta和我們任何獲準使用的候選藥物的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些立法和行政努力大大增加了醫療保健計劃的可用性、保險覆蓋範圍和報銷作為一般事項以及Oxbryta和我們的候選產品的不確定性，我們無法預測這些事件將如何影響我們的業務或運營。

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因此，目前很難確定這些努力對我們業務的全面影響。在美國，許多SCD患者參加了Medicaid計劃，與ACA或醫療保健計劃、保險覆蓋範圍或報銷相關的不確定性或變化的影響通常對我們的業務或運營結果有特別重大的影響。此外，保險公司有關自付優惠券政策的變化和/或新立法或監管行動的引入和頒佈可能會限制或以其他方式負面影響我們的患者支持計劃，這可能會導致更少的患者使用Oxbryta或我們可能開發和商業化的其他產品，因此可能對我們的銷售、業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出與我們類似、更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況以及我們成功將Oxbryta和我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們目前知道各種現有的治療和開發候選藥物正在或可能與Oxbryta、Clacumab和GBT601競爭SCD的潛在治療。例如，FDA在2019年11月批准了諾華的crizanlizumab。Crizanlizumab和Clacumab都是用於治療SCD患者VOCs的人源性P-選擇素單抗。FDA對Crizanlizumab的批准導致了另一種新的創新SCD產品比Oxbryta早約一週進入美國SCD市場，並且比我們的clacumab候選產品(可能是Crizanlizumab的直接競爭對手)或GBT601的任何潛在批准都要早得多。此外，諾華公司於2020年10月宣佈，歐盟委員會批准Crizanlizumab用於預防SCD患者的VOCs復發，2021年10月，英國NICE宣佈建議使用Crizanlizumab作為受控准入協議的一部分，這意味着在歐盟委員會批准Oxbryta在歐盟使用之前，Crizanlizumab在歐洲獲得批准。因此，如果我們成功開發並獲得SCD患者候選產品的批准，Crizanlizumab的商業化可能會影響Oxbryta以及Clacumab和GBT601的商業化。

我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。因此，這些公司獲得監管批准的速度可能比我們更快，在銷售和營銷他們的產品方面也可能更有效。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效或成本更低的產品，或者比我們更早實現專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透的產品。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使Oxbryta或我們的候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地營銷任何藥物或候選產品來對抗競爭對手。

如果Oxbryta或我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。我們成功識別患者並獲得可觀市場份額的能力將是我們實現盈利和增長所必需的。

我們最初的開發和商業化努力集中在Oxbryta治療SCD的潛力上。我們對患有SCD的人數以及有可能從Oxbryta治療中受益的SCD患者子集的預測都是基於我們的信念和估計。這些估計是從包括科學文獻在內的各種來源得出的，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變SCD的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力正在進行中，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外，Oxbryta和我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受Oxbryta或我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。對任何批准的產品的標籤限制，包括根據H分部的任何批准可能施加的任何限制，也可能限制Oxbryta和我們的候選產品的潛在市場規模。此外，即使我們為Oxbryta或我們可能開發或獲得的任何其他藥物獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

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與我們的財務狀況、我們對額外資本的需求和我們的債務有關的風險

我們是一家生物製藥公司，只有一種藥物獲準在美國上市，而且運營歷史有限。我們自成立以來已經蒙受了重大損失，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受損失。我們自成立以來產生的收入有限，再加上我們有限的運營歷史，可能會使您難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家生物製藥公司，只有一種藥物Oxbryta獲準上市，而Oxbryta目前僅獲準在美國和歐盟兩個主要市場上市。我們也有有限的經營歷史，您可以根據它來評估我們的業務和前景。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們主要專注於Oxbryta的開發，我們目前的臨牀開發活動集中在Oxbryta和我們的候選藥物上。自2011年2月成立以來，我們沒有盈利，自2012年5月開始主營業務以來，每年都出現虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為3.031億美元和2.476億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為13億美元。我們只是在2019年12月Oxbryta商業推出時才開始產生收入，主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金，其次是通過債務融資，包括可轉換債券。我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用，並預計在可預見的未來會出現虧損。我們預計這些損失將會增加，因為我們：

在2019年12月Oxbryta商業推出之前，我們從未從產品銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法實現顯著的收入或盈利。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。我們未能保持足夠的現金儲備來將Oxbryta商業化、推進我們的開發計劃或獲得將任何其他產品商業化的批准，或我們未能實現持續盈利，都將削弱我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、營銷Oxbryta、使我們的研發渠道多樣化、營銷我們可能確定和追求的任何其他候選產品(如果獲得批准)或繼續運營的能力。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們可能需要大量的額外資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時以可接受的條件獲得此類資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止Oxbryta的商業化活動、我們的產品開發努力或其他運營。籌集額外資本可能會使我們受到不利條款的影響，導致我們現有股東的股權稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對Oxbryta、我們的候選產品或技術的權利。

我們目前正在將Oxbryta商業化，並研究Oxbryta的臨牀開發，以支持其可能獲得FDA的全面批准，以及可能的標籤擴展機會。在其他活動中，我們正在評估單劑和多劑Oxbryta的安全性和藥代動力學，這是我們的HOPE-KILDS 1研究，這是一項針對青少年和兒童SCD患者的2a期臨牀試驗。我們的Oxbryta臨牀計劃還包括我們的希望-兒童2研究，這是我們的TCD

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Oxbryta在SCD中的確證後研究(潛在地滿足FDA關於H分部下的確證後研究的要求)。鑑於新冠肺炎疫情，我們暫時推遲或暫停了我們的研發活動，包括暫停所有由GBT贊助的臨牀試驗的篩查和登記(包括我們的HOPE-KILDS 2研究)。我們的臨牀試驗活動已經恢復，我們認為適當的措施已經到位。此外，我們已經開始並計劃開始對我們的候選產品Clacumab和GBT601進行臨牀試驗，我們正在進行其他項目的非臨牀研究活動。雖然我們已經恢復了臨牀試驗活動，但我們繼續看到我們的臨牀試驗的登記和某些其他方面的負面影響，我們認為這些方面與持續的新冠肺炎大流行有關，我們不確定地知道新冠肺炎大流行對我們臨牀開發活動的長期影響。

發現、開發和商業化生物製藥產品是昂貴和耗時的，我們預計我們的銷售、一般和管理以及研發費用將因我們正在進行的活動而大幅增加，特別是在我們繼續將Oxbryta商業化並致力於Oxbryta、Clacumab、GBT601和其他我們可能在臨牀試驗中識別和追求的候選產品的研發工作的情況下。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的營運資本分別為7.14億美元和5.531億美元，資本資源包括現金和現金等價物以及投資，分別為7.348億美元和5.609億美元。我們預計，我們現有的資本資源包括現金和現金等價物以及有價證券，將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。由於商業化、報銷以及任何臨牀開發和監管審批過程的結果非常不確定，我們無法合理估計成功將Oxbryta商業化並完成我們正在進行的和計劃中的Oxbryta或任何其他候選產品活動的額外開發所需的實際資本額。

由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權或債務融資或其他來源，如戰略合作或許可證和開發協議。任何額外的籌款努力可能會轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們可能確定和追求的任何其他候選產品的能力產生不利影響。此外，這種融資可能導致對股東的稀釋，強制實施債務契約和償還義務，或可能影響我們業務的其他限制。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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在我們需要的時候，在我們可以接受的條件下，或者根本就沒有額外的資金可用。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能被要求推遲、限制或終止我們對Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們可能確定和追求的任何其他候選產品的開發或商業化活動，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們已經揹負了大量的債務，未來可能會產生更多的債務。償還債務需要大量現金，而我們的業務可能沒有足夠的現金流來支付我們的鉅額債務。

截至2021年12月31日，我們的總負債為5.804億美元，包括我們2028年到期的1.875%可轉換優先債券(即2028年債券)項下的3.34億美元未償債務，以及我們修訂和重述的貸款協議下的2.244億美元債務，或定期貸款，資金由Pharmakon Advisors LP管理，它們是作為抵押品代理的BioPharma Credit PLC，作為貸款人的BPCR Limited Partnership，以及作為貸款人的Biophma Credit Investments V(Master)LP。在我們現有和未來債務條款的限制下，我們可能會產生額外的債務，確保現有或未來的債務，或對我們的債務進行再融資。我們可能需要使用運營現金流的很大一部分來支付債務的利息和本金。我們是否有能力按計劃支付債務本金、支付利息或對債務進行再融資，取決於我們未來的表現以及我們從業務中產生足夠現金流的能力，這些都受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。此類支付將減少我們可用於研發、營運資本、資本支出和其他企業用途的資金，並限制我們為研發、營運資本、資本支出、擴張計劃和其他投資獲得額外融資的能力，這反過來可能會限制我們實施業務戰略的能力，增加我們在業務、行業或整體經濟低迷中的脆弱性，限制我們計劃或應對業務和行業變化的靈活性，並阻止我們在商機出現時利用它們。此外，如果我們無法產生足夠的現金流來償還債務和為我們的運營提供資金, 我們可能被要求採取一個或多個替代方案，例如出售資產、重組債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外股本。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務違約。

此外，就目前的新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績產生不利影響的程度而言，它還可能導致本“風險因素”部分描述的許多其他風險加劇，例如與我們根據2028年票據所承擔的債務相關的風險、定期貸款、我們需要籌集更多資本以支持我們的運營和償還債務的需要，以及我們遵守管理我們債務的協議中所載公約的能力。

我們在可轉換優先票據下產生了債務，並且是一項貸款和擔保協議的一方，該協議包含可能限制我們的業務和融資活動的經營契約。

2021年12月，我們發行了2028年債券，根據該債券，我們每半年支付一次利息，年利率為1.875%。2028年債券將於2028年12月15日到期，除非提前轉換或回購，屆時我們將根據自己的選擇，以現金、普通股或兩者的組合結算2028年債券的任何轉換。在某些情況下，2028年票據持有人可能會要求吾等在到期日期前以現金償還2028年票據項下尚未償還的全部或部分本金及利息，這可能會對我們的財務業績產生不利影響。

於2021年12月，吾等就優先擔保信貸安排訂立定期貸款，根據該貸款安排，吾等在簽署原始貸款協議或於2019年12月根據先前貸款協議提取本金總額7,500萬美元及於2020年11月根據先前貸款協議提取本金總額7,500萬美元的後續定期貸款部分的基礎上，再獲額外提供1,000萬美元。定期貸款項下的借款以我們所有資產的優先擔保權益和留置權為擔保，但某些例外情況除外。

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定期貸款除其他事項外，還限制了我們的能力：

此外，根據定期貸款，我們必須遵守各種運營契約和違約條款，這些條款可能會限制我們為我們的運營提供資金、從事業務活動或擴大或全面推行我們的業務戰略的能力。違反這些契約或條款中的任何一項都可能導致定期貸款違約，這可能導致該貸款下的所有未償債務立即到期和支付。

任何無法遵守2028年票據或定期貸款條款的行為都可能對我們的業務運營和財務狀況產生負面影響。

轉換可轉換債務證券，如2028年債券，可能會稀釋我們股東的所有權權益，或者可能壓低我們普通股的價格。

2020年8月，財務會計準則委員會發布了會計準則更新號2020-06，具有轉換和其他選擇權的債務(分主題470-20)和衍生工具和對衝--實體自身權益的合同(分主題815-40)，這是我們很早就採用的。該準則改變了可轉換債務工具的會計處理，包括取消受益轉換特徵和現金轉換模式，使更多可轉換工具作為一個單位核算，並簡化了資產負債表上債務的分類和每股收益的計算。在計算稀釋每股收益時，所有可以全部或部分現金結算的可轉換工具(包括2028年票據)將被要求使用IF轉換方法。“如果轉換”的方法可能會稀釋我們股東的所有權利益。在2028年票據轉換時，由於我們已選擇不可撤銷地將結算方式固定為管理票據的契約中的實物結算，因此在這種轉換時可發行的普通股在公開市場上的任何銷售都可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。此外，2028年債券的存在可能會鼓勵市場參與者賣空，因為2028年債券的轉換可以用來滿足空頭頭寸，或者2028年債券預期轉換為我們普通股的股票可能會壓低我們普通股的價格。

我們與2028年債券相關的有上限的看漲期權交易可能會對我們的普通股價值產生不利影響。

關於2028年債券的定價，我們與2028年債券的某些初始購買者和其他金融機構簽訂了封頂看漲期權交易，我們稱之為封頂看漲交易對手。大寫字母C預計All一般會在轉換任何2028年債券時減少潛在的股權攤薄，但此類減少有上限。在建立其對上限催繳的初始對衝時，上限催繳對手方或其各自的關聯公司告知我們，他們購買了我們普通股的股份或就我們的普通股進行了各種衍生品交易。受上限催繳對手方或其各自聯營公司可於2028年債券到期日前於二級市場交易中訂立或解除與我們普通股有關的各種衍生工具或買入或出售我們的普通股或其他證券以調整其對衝頭寸(並可能於受上限催繳的每一行權日(預計將於票據到期日前的第31個預定交易日起計的30個交易日開始的每個交易日，或在與回購、贖回或提早轉換2028年債券有關的任何上限催繳終止後)作出調整。這一活動可能會導致我們普通股的市場價格下降或避免上升。這些交易和活動對我們普通股市場價格的潛在影響(如果有的話)將在一定程度上取決於市場狀況，目前無法確定。這些活動中的任何一項都可能對我們普通股的價值產生不利影響。

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我們受制於有上限的通話交易的交易對手風險。

有上限的贖回對手方是金融機構，我們面臨的風險是，它們中的任何一家或所有機構都可能在上限贖回下違約。我們對有上限的看漲期權交易對手的信用風險敞口將不會由抵押品擔保。過去的全球經濟狀況導致了許多金融機構實際或被認為的失敗或財務困難。若有上限催繳對手進入破產程序，吾等將成為該等程序中的無抵押債權人，其債權相當於吾等當時在與該上限催繳對手的上限催繳下的風險敞口。我們的風險敞口將取決於許多因素，但一般來説，我們風險敞口的增加將與市場價格的增加和我們股票價格的波動相關。普通股。此外，一旦有上限的贖回交易對手違約，我們可能會遭受比我們目前預期的普通股更多的稀釋。我們不能對有上限的看漲期權交易對手的財務穩定性或生存能力提供保證。

逐步取消、替換或無法獲得倫敦銀行間同業拆借利率(LIBOR)可能會影響定期貸款的利率，以及我們以優惠條款獲得未來債務融資的能力。

我們對定期貸款項下的浮動利率貸款承擔利率風險。在我們的信貸安排下，貸款以三個月期LIBOR為基準來確定利率。2017年7月，金融市場行為監管局(LIBOR的監管機構)表示，將在2021年後逐步取消LIBOR作為基準，以便有序過渡到替代參考利率，並提出了替代方案。定期貸款規定，如果三個月期LIBOR不能作為確定定期貸款適用利率的基準，或確定了一個特定日期，在該日期之後，三個月期LIBOR將不再用於確定貸款利率，吾等和貸款人將努力制定替代利率，該利率考慮到當時美國確定貸款利率的現行市場慣例，並將對定期貸款進行修訂，以反映雙方商定的利率，以及可能適用的其他相關定期貸款變化。目前尚不清楚建議的三個月倫敦銀行同業拆息的替代參考利率是否會獲得市場的長期接受，以取代三個月倫敦銀行同業拆息。此外，逐步淘汰或更換倫敦銀行同業拆息可能會擾亂整體金融市場。此外，從倫敦銀行同業拆借利率過渡的後果可能會導致我們可變利率債務的借款成本增加，這可能會對我們的利息支出、運營業績和現金流產生不利影響。這種逐步退出的性質和選擇替代參考利率的不確定性，加上金融市場的混亂，可能對我們的財政狀況產生重大不利影響。, 這可能會對我們的經營業績和現金流產生不利影響，並可能對我們以有利條件獲得未來債務融資的能力產生不利影響。

與我們的業務和我們的候選產品的臨牀開發、監管審查和批准相關的風險

如果我們無法獲得監管部門的批准，在美國進一步擴大Oxbryta的標籤，或在其他司法管轄區獲得Oxbryta的監管批准，或在一個或多個司法管轄區獲得Clacumab、GBT601或我們可能識別和開發的任何其他候選產品的監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。FDA和類似的外國監管機構，如歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)的批准是漫長和不可預測的，取決於許多因素。批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。我們只在美國和歐盟兩個主要市場獲得了Oxbryta的監管批准。此外，由於英國退出歐盟(通常被稱為英國退歐)，英國將不再被集中的MA覆蓋，其中包括我們針對Oxbryta的MA。因此，我們正在利用從2021年1月1日起為期兩年的EC Decision Reliance程序，尋求英國藥品和保健品監管機構(MHRA)批准Oxbryta。雖然與與我們的MAA同時向EMA提出完全不同的申請相比，利用EC Decision Reliance程序可以顯著加快Oxbryta在英國的潛在監管批准速度，但不能保證MHRA是否或何時會批准此類申請。根據我們在GCC的經銷安排，我們計劃隨着時間的推移，尋求相關國家對Oxbryta的更多監管批准。我們可能永遠無法獲得Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們未來可能尋求開發的任何其他候選產品的這些或任何其他監管批准。

候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括但不限於：

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漫長的監管審查和審批過程，以及非臨牀研究和臨牀試驗結果固有的不可預測性，以及我們對任何候選產品的依賴，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法在美國以外的其他司法管轄區銷售Oxbryta，或我們可能在美國或其他地方推出的Clacumab、GBT601或其他候選產品，這將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

Oxbryta的加速開發和監管審批計劃，如H分部下的加速審批，可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程，可能不會導致任何批准，並可能導致稍後撤回的批准。

FDA通過H分部下的加速審批程序批准了Oxbryta，並根據H分部下的加速審批程序批准了我們的監管申請，即擴大Oxbryta標籤以包括4至11歲兒童的SCD治療。雖然FDA根據H分部批准了Oxbryta，但我們不能保證我們可能開發的任何其他候選產品有資格在美國(包括H分部)或任何外國監管司法管轄區享受任何此類加速計劃或從中受益。
 

2017年6月，EMA授予Oxbryta治療SCD的Prime稱號。Prime計劃是一種監管機制，為藥物開發商提供及早和積極的EMA支持，以幫助患者儘早從創新的新產品中受益，這些產品已顯示出顯著滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。我們不能保證Oxbryta或我們可能開發的任何其他候選產品將從Prime資格中受益。

根據H分部批准的藥物需要在至少一項上市後研究中進行進一步評估，以驗證臨牀益處。為了滿足這一要求，我們正在進行TCD後驗證性研究，HOPE-CHILDS 2研究。我們之前宣佈，FDA同意將TCD血流速度作為Oxbryta批准後驗證性研究的一個可接受的主要終點，以證明FDA完全批准了降低中風風險的目的，並且我們已經與FDA就TCD驗證後研究的設計達成了最終協議。

我們可能無法完成HOPE-KILDS 2研究或任何其他成功的上市後驗證性研究，以維持批准並實現完全批准。此外，我們要求的上市後確認計劃的數據和結果可能無法驗證Oxbryta維持批准和實現完全批准的臨牀益處，在這種情況下，該產品可能需要從市場批准中撤回。

由於新冠肺炎疫情的影響，我們暫停了HOPE-KILDS 2研究的篩選和註冊。我們的臨牀試驗活動已經恢復，我們認為適當的措施已經到位。在我們恢復臨牀治療期間

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在試驗活動中，我們繼續看到登記和我們臨牀試驗的某些其他方面的負面影響，我們認為這些方面與持續的新冠肺炎大流行有關，我們不能肯定地知道新冠肺炎大流行對我們的HOPE-KILDS 2研究的長期影響。

如果FDA或外國監管機構認為我們的臨牀開發數據不再支持任何加速計劃，包括通過FDA(如根據H分部進行的加速批准)，則可以撤回對該計劃的加速批准，並且如果(其中包括)所需的上市後驗證性研究尚未完成或FDA確定上市後驗證性研究的結果不能證實臨牀益處，則可以撤銷根據H分部進行的加速批准。

我們除Oxbryta外的所有項目仍處於早期開發階段，因此我們仍然非常依賴Oxbryta在臨牀和市場上的潛在成功。如果我們不能成功地將Oxbryta用於SCD的商業化或按照我們的計劃完成Oxbryta的臨牀開發活動，或者在這樣做的過程中遇到延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

到目前為止，我們已經在Oxbryta的非臨牀和臨牀開發上投入了我們的大部分精力和財力，包括進行非臨牀研究和臨牀試驗，尋求監管批准，併為這些操作提供一般和行政支持。我們的其他候選臨牀產品處於早期開發階段，我們唯一的Oxbryta臨牀開發計劃是SCD。我們未來的成功在很大程度上取決於我們繼續成功地繼續開發、獲得和維持監管部門對Oxbryta的批准，以及將Oxbryta在美國國內外用於SCD的商業化能力。

我們正在進行的HOPE-CHILD1研究、HOPE-CHILDS 2研究(這是我們批准後的驗證性研究)以及其他正在進行和計劃中的臨牀試驗中評估Oxbryta在SCD患者中的應用。鑑於新冠肺炎疫情，我們暫時推遲或暫停了某些研發活動，包括暫停所有GBT贊助的臨牀試驗的篩選和登記。我們的臨牀試驗活動已經恢復，我們認為適當的措施已經到位。雖然我們已經恢復了臨牀試驗活動，但我們繼續看到我們的臨牀試驗的登記和某些其他方面的負面影響，我們認為這些方面與持續的新冠肺炎大流行有關，我們不確定地知道新冠肺炎大流行對我們臨牀開發活動的長期影響。此外，我們目前和計劃中的臨牀試驗，以及其他實體的鐮刀細胞相關臨牀試驗，都是針對相同或相似的患者羣體，而招募這些患者的競爭可能會使我們的招募速度比預期的更慢或更困難。

我們所有的其他項目都處於研究和開發的早期階段。因此，即使獲得了clacumab計劃的許可，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果也非常依賴Oxbryta。我們也非常依賴我們從Oxbryta臨牀項目中獲得的數據和結果，包括HOPE-KILDS 2研究。HOPE-CHIDS 2研究的主要終點與TCD測量有關，我們以前沒有使用這一主要終點在SCD患者中進行過Oxbryta的任何3期臨牀研究，我們也不認為這一測量方法已被用作任何其他SCD療法的註冊研究的主要終點。

隨着我們繼續Oxbryta的臨牀開發，我們產生的額外數據可能與迄今為止與FDA討論的數據不同，包括在有效性和/或安全性方面不太有利。如果發生這種情況，可能會對我們繼續開發Oxbryta和將其商業化產生重大影響。此外，根據我們從HOPE-CHIDS 2研究中獲得的結果，如果所需的上市後確認計劃沒有完成，或者FDA確定結果不能證實臨牀風險/益處，則可能會撤回H分部下的批准加速Oxbryta(這也意味着無法實現完全批准，也可能意味着Oxbryta可能被要求從市場上移除)，這取決於我們打算滿足H分部下的批准後確證要求的結果。我們沒有與FDA就我們的HOPE-CHILDS 2研究達成特殊的協議評估協議。

我們不能確定Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們尋求開發的任何其他候選產品將在非臨牀研究或臨牀試驗中成功，也不能獲得並保持任何監管批准。如果我們沒有獲得監管部門對Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候選產品的監管批准，或未能成功將其商業化，我們可能需要花費大量額外的時間和資源來確定其他候選產品，推進它們的非臨牀和臨牀開發，並申請監管批准，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

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Oxbryta作為SCD患者潛在的疾病修改抗鐮刀劑的開發代表了一種新的治療方法，我們的臨牀試驗結果可能不會有利或以其他方式支持任何尋求、批准、擴大範圍或維持任何監管批准的進一步決定。

我們將我們的產品研究和開發努力集中在開發新的、基於機制的療法上，用於治療具有重大未得到滿足的需求的嚴重血液疾病，我們未來的成功取決於這種治療方法的成功。FDA和其他類似監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定任何候選產品的安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。到目前為止，只有四種已獲批准的治療SCD、Oxbryta、Crizanlizumab、羥基脲和L-谷氨醯胺的藥物，Oxbryta是第一個被批准的直接針對SCD患者防止血紅蛋白分子聚合的治療方法，作為減少SCD患者紅細胞鐮狀的一種機制。因此，針對SCD患者這種機制的候選治療產品(如Oxbryta)的臨牀試驗的設計和進行受到未知風險的影響，我們正在進行或計劃進行的Oxbryta治療SCD的臨牀試驗可能會遇到挫折，因為對這些患者的臨牀經驗有限。

特別是，美國和歐洲的監管機構還沒有就如何衡量和實現SCD治療的有效性發布明確的指導意見。基於我們與FDA關於HOPE研究設計的討論，我們決定測量血紅蛋白水平的變化作為第三階段HOPE研究的主要終點。這一主要終點以前沒有在任何SCD治療的登記研究中使用。雖然FDA和歐盟委員會批准Oxbryta上市的部分依據是這一新的終點，但其他監管機構可能不接受此類數據作為監管申請或批准的支持。

我們沒有在HOPE研究A部分中的任何一個潛在的關鍵次級終點(與VOCs發作和我們開發的患者報告結果工具有關)方面取得統計學上顯著的結果，並且我們可能不會在其他臨牀試驗中獲得關鍵終點，包括Oxbryta的任何上市後確證研究。此外，在其他正在進行的臨牀試驗中，我們可能不會在HOPE研究A部分的主要終點方面獲得相同的結果，包括我們正在進行的TCD驗證性後研究，HOPE-CHILDS 2研究。任何無法按照適用監管機構可接受的方案和終點設計臨牀試驗，以及無法獲得和保持Oxbryta、Clacumab、GBT601和我們可能追求的任何其他候選產品的監管批准的情況，都將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

早期研究的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果，初步研究可能無法為Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們可能尋求的其他候選產品建立或維護足夠的安全性或有效性概況，以證明進入高級臨牀試驗或申請監管批准是合理的。

Oxbryta、Clacumab、GBT601和我們可能追求的任何其他候選產品的非臨牀研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。例如，到目前為止，我們在SCD中Oxbryta的非臨牀研究和臨牀試驗主要涉及一種SCD基因，稱為HbSS，這些研究的結果可能不會在臨牀試驗或普通患者羣體中複製到其他SCD基因類型中。此外，在我們針對12歲及以上SCD患者的發展計劃中獲得的結果，例如在我們的第三階段希望研究中，可能不會在我們正在進行的兒科人羣研究中複製，包括我們的希望-兒童1研究和希望-兒童2研究。

在上市後研究中評估的產品和在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法證明預期的安全性和有效性，儘管已經通過非臨牀研究和早期臨牀試驗取得了進展。儘管在早期的研究中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良反應，生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。由於Oxbryta根據H分部獲得批准，要求成功完成驗證性臨牀試驗以獲得FDA的完全批准，如果我們的驗證性研究結果不能證明有效性和安全性足以獲得Oxbryta的完全監管批准並保持其在美國的上市批准，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大影響。

此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得上市批准，部分原因是監管機構對數據和結果的不同解釋。例如，我們的HOPE-KILDS 1研究旨在評估Oxbryta對運動能力的影響，通過心肺運動試驗(CPET)在12歲及以上的SCD患者中進行測量，該研究採用了“開放標籤”試驗設計，我們未來可能會使用開放標籤試驗設計。開放標籤臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。在許多情況下，開放標籤臨牀試驗

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只測試候選的研究產品，有時可能會以不同的劑量水平進行測試，就像我們的HOPE-CHILDS 1研究一樣。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，在這種情況下，患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了研究中的治療，或者是“調查者偏見”，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道對患者實施的治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。在安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時，開放標籤試驗的結果可能無法預測Oxbryta或我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果。此外，後來的研究或項目的數據和結果可能會因為各種其他原因與早期的發現相沖突。

我們在任何正在進行的或未來的臨牀試驗中，如果不能證明支持Oxbryta繼續營銷所需的特性、FDA的完全批准、Oxbryta在美國或國外的額外營銷批准，或對Clacumab、GBT601或我們可能選擇開發的任何其他候選產品的營銷批准，將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成嚴重損害。

在我們能夠獲得Oxbryta在美國和歐盟以外的任何營銷批准之前，外國監管機構可能會施加額外的要求，目前還不完全清楚這些要求的範圍。

在我們能夠獲得任何潛在適應症的候選產品的營銷批准之前，我們必須成功地完成臨牀試驗。FDA通常要求至少兩項關鍵的、控制良好的3期臨牀試驗作為提交NDA或BLA的條件，通常不認為一項3期臨牀試驗足以支持產品批准。FDA通常只會在以下情況下才會考慮依賴一項關鍵試驗：此外，還存在對該藥物的其他良好對照研究(例如，針對其他劑型或其他人羣)，或者如果關鍵試驗是一項多中心試驗，提供了高度可靠和統計上強有力的證據，證明瞭重要的臨牀益處，並且基於倫理原因很難進行驗證性研究。

FDA批准Oxbryta在H分部加速批准途徑下用於治療SCD，這一加速途徑下的批准意味着我們需要進行至少一項上市後驗證性研究，足以驗證Oxbryta的臨牀益處，我們打算通過我們的HOPE-KILDS研究滿足這一要求。在歐洲，根據人用藥品委員會(CHMP)的積極意見，歐共體批准Oxbryta用於治療SCD引起的溶血性貧血。根據CHMP的積極意見，我們向MHRA提交了使用EC Decision Reliance程序的英國營銷授權申請，儘管有這種積極的意見和歐盟的批准，但不能保證MHRA是否或何時將授權Oxbryta在英國上市。

外國當局可能不認為我們正在進行的、計劃中的或未來可能進行的Oxbryta臨牀試驗的結果足以獲得或維持美國以外的任何監管和/或定價或報銷批准。例如，Oxbryta可能不會被批准在英國上市。如果需要，任何上市後的驗證性研究都會導致成本增加，並可能導致美國以外的臨牀開發和上市審批流程的延遲，這可能需要我們花費比我們可用的資源更多的資源。此外，FDA和類似的外國當局可能會對成功的保密協議或其他適用的上市授權申請所需的要素持有不同的意見，這可能會導致我們改變開發、監管和/或商業化戰略。

我們在進行或完成臨牀試驗方面可能會遇到很大的延誤，這反過來又會導致額外的成本，並可能最終阻止Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們可能確定和追求的任何其他候選產品的臨牀開發和商業化的成功或及時完成。

在獲得監管部門批准銷售我們的任何候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。此外，由於FDA在H分部的加速審批路徑下批准了Oxbryta，我們必須至少進行一次上市後驗證性研究，以驗證臨牀風險/益處，我們打算通過我們的HOPE-CHILDS 2研究來滿足這一要求。臨牀測試是昂貴、耗時和不確定結果的，我們不能保證我們目前或未來針對Oxbryta或我們可能尋求的任何其他候選產品的任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。例如，鑑於新冠肺炎疫情，我們暫停了HOPE-CHIDS 2研究的所有站點激活、篩選和註冊活動(在可行的情況下，合同和其他行政研究啟動活動除外)。我們的臨牀試驗活動已經恢復，我們認為適當的措施已經到位。雖然我們已經恢復了臨牀試驗活動，但我們繼續看到我們的臨牀試驗的登記和某些其他方面的負面影響，我們認為這些方面與持續的新冠肺炎大流行有關，我們不確定地知道新冠肺炎大流行對我們臨牀開發活動的長期影響。此外，目前還不清楚我們未來是否會被要求暫停或推遲我們的臨牀試驗活動。

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一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

如果臨牀試驗因任何原因暫停或終止，我們也可能遇到延遲(這可能是由於我們、進行此類試驗的機構的IRBs或倫理委員會、此類試驗的獨立安全審查委員會或FDA或其他監管機構終止的結果)。臨牀試驗可能因各種原因而暫停或終止，包括未能按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、我們或FDA或其他監管機構檢查臨牀試驗操作或試驗地點導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，或未能證明使用Oxbryta或候選藥物有好處。此外，如果我們對Oxbryta或我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以將開發計劃從先前版本的數據和結果連接到修改後的版本。

臨牀試驗延遲可能會縮短我們擁有將候選藥物或產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將Oxbryta和我們的候選產品商業化的能力。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的藥物開發和審批過程，或危及我們維持FDA目前對Oxbryta的批准的能力(或在美國以外實現FDA的全面批准或額外的產品批准)，並危及我們繼續或開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

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在我們的臨牀試驗中招募患者或保持對劑量或其他要求的遵從性的困難可能會推遲或阻止Oxbryta或我們的候選產品的臨牀試驗，這反過來可能會推遲或阻止我們獲得或保持將Oxbryta和我們的候選產品商業化所需的監管批准的能力。

確定並使患者有資格參與我們正在進行的和計劃中的Oxbryta、Clacumab、GBT601和我們可能開發的任何其他候選產品的臨牀試驗，這對我們的成功至關重要。我們的臨牀開發工作最初專注於罕見的慢性血液疾病。例如，根據疾病控制和預防中心的估計，在美國，以Oxbryta為標誌的SCD的流行率約為10萬人。因此，在我們的目標適應症中，可以用於臨牀試驗的患者池有限。我們可能無法確定、招募和招募足夠數量的受試者來完成我們的臨牀試驗，原因包括：研究藥物的已知風險和益處、競爭療法的可用性、我們正在進行的其他臨牀試驗以及其他實體針對相同或相似患者羣體的鐮狀細胞相關臨牀試驗、潛在受試者的臨牀試驗地點的鄰近和可用、患者參與臨牀試驗的可用性和意願以及醫生的轉介做法等因素。

此外，如果我們臨牀試驗中的受試者未能遵守我們的劑量方案或臨牀試驗中的其他要求，我們可能無法在我們的試驗中生成FDA或類似監管機構可接受的臨牀數據。例如，我們的HOPE-CHILDS 2研究(我們的批准後驗證性研究)的成功進行將需要TCD測量的一致性，這就是為什麼我們為參與此類臨牀試驗的臨牀試驗地點提供特定培訓和設備的原因。如果不能獲得一致的高質量讀數，可能會導致數據難以解釋，或者延遲或混淆結果。如果臨牀站點或患者出於任何原因不願意或無法參與、完成或遵守我們的研究方案，招募受試者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。

如果我們在登記過程中遇到困難或延遲，或因其他原因無法成功完成Oxbryta或我們可能追求的任何其他候選產品的臨牀試驗，我們的成本可能會增加，我們獲得和保持監管批准(或實現Oxbryta的完全監管批准)並從Oxbryta獲得產品收入的能力將受到損害，任何這些候選產品都將受到影響。任何這些情況都會損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

如果在Oxbryta或我們的候選產品的開發過程中發現了嚴重的不良事件或不可接受的副作用，我們可能需要推遲、限制或終止我們的臨牀開發活動。

臨牀試驗本質上只利用了潛在患者羣體中的一小部分樣本。例如，我們在SCD患者中進行的第三階段HOPE研究只代表了SCD患者中非常小的一部分。Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們可能開發的任何其他候選產品的副作用可能僅在臨牀試驗的後期階段、或僅在涉及不同患者羣體(如兒科患者)的試驗中、或僅在批准後研究中發現，例如我們的HOPE-KILDS研究(我們的TCD驗證性研究)，或批准產品所需的安全性報告。許多最初在早期測試中表現出希望的批准藥物和候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步開發。此外，在非人類中使用Oxbryta進行的非臨牀毒理學研究以及涉及其他血紅蛋白修飾劑(Oxbryta除外)的臨牀試驗表明，當相當大比例的血紅蛋白被修飾時，組織中的氧氣輸送減少。通過增加HBS對氧氣的親和力，血紅蛋白修飾劑可以引起氧氣水平的變化，從而潛在地導致組織缺氧。到目前為止，Oxbryta的臨牀研究還沒有顯示出組織缺氧的證據。然而，如果Oxbryta或我們可能開發的任何其他候選產品與組織缺氧或任何其他不良副作用或臨牀試驗或非臨牀研究中的意外不良特徵有關，我們可能需要放棄它們的開發或將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，對於Oxbryta，這樣的結果也可能顯著影響或要求我們終止Oxbryta的商業銷售。

儘管FDA和歐盟委員會已分別批准Oxbryta用於治療SCD的孤兒藥物指定，但我們可能不會收到Clacumab、GBT601或任何其他候選產品的孤兒藥物指定，我們可能會為其提交新的孤兒藥物指定申請，並且我們已經收到或未來可能收到的任何孤兒藥物指定可能不會授予市場排他性或其他預期的商業利益。

我們的業務戰略專注於開發治療罕見的慢性血液疾病的候選產品，這些產品可能符合FDA或歐盟孤兒藥物指定的條件。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。2015年和2016年，FDA和EC(根據EMA的積極建議採取行動)分別批准Oxbryta用於治療患者的孤兒藥物

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使用SCD。
 

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的相同適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，歐盟的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。
 

儘管FDA和EMA已分別授予Oxbryta治療SCD的孤兒藥物稱號，但我們可能會在其他司法管轄區申請Oxbryta的孤兒藥物稱號，或申請其他適應症，或為clacumab、GBT601或我們未來可能開發和追求的其他候選產品申請孤兒藥物稱號。適用的監管機構可能不會授予我們這些額外的指定。此外，我們從FDA和EMA獲得的或可能從任何其他監管機構(如果有)獲得的任何孤立藥物指定項下授予的獨家經營權，可能無法有效保護Oxbryta或我們追求的任何其他候選產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。例如，在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種產品在臨牀上優越，或者FDA可以批准同一產品的競爭對手申請，但適應症與孤兒藥物名稱不同，則FDA可以隨後批准另一種產品用於治療相同的疾病。此外，立法者或監管機構可以重新評估和選擇修改孤兒藥物專有性法律或法規，其方式可能對現有或未來的孤兒藥物指定產生實質性影響。我們不知道這些當局未來是否、何時或如何改變他們的孤立藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。任何無法確保或維持孤兒藥物指定或該指定的排他性利益的情況都將對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，即使我們收到的任何孤兒藥物名稱保持不變，我們也可能無法從這些針對Oxbryta或我們追求的任何其他候選產品的法規排他性中實現顯著的商業利益。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴並將繼續依賴第三方來進行我們的一些非臨牀研究和所有臨牀試驗，併為我們執行其他任務。如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO，包括我們用於Oxbryta臨牀試驗的CRO，以監控和管理我們正在進行的一些非臨牀研究和所有臨牀計劃的數據。我們依賴這些方來執行這些非臨牀研究和臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO和其他供應商必須遵守所有適用的cGMP、GCP和當前的良好實驗室實踐或GLP，這些都是由FDA、歐洲經濟區成員國主管當局或EEA和類似的外國監管機構執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查研究贊助商、主要研究人員、研究地點、製造設施、非臨牀測試設施和其他承包商來執行這些規定。如果我們或我們的任何CRO或其他供應商未能遵守適用的法規，在我們的非臨牀研究和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，適用的監管機構可能會暫停監管批准，或者要求我們在批准我們的營銷申請之前重複或執行額外的非臨牀和臨牀研究，這將推遲監管審查和批准過程，可能會造成重大影響。

此外，非臨牀研究和臨牀試驗的執行，隨後產生的數據和結果的彙編和分析，以及為我們的試驗和商業化提供產品，需要各方之間的協調。為了有效和高效地履行這些職能，這些各方必須相互溝通和協調。這些第三方可以在短時間內就我們未治癒的重大違約或在某些其他情況下終止與我們的協議。如果我們與第三方CRO或其他主要供應商(包括製造和測試設施)的任何關係終止，我們可能無法及時或根本無法與替代CRO或其他主要供應商達成安排，或以商業合理的條款這樣做。此外，我們的CRO和其他主要供應商不是我們的員工，除了根據我們與他們的協議提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的計劃投入了足夠的時間和資源。此外，這些第三方CRO或其他主要供應商也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果CRO或其他主要供應商未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的數據和結果的質量或準確性或他們提供的產品因任何原因(包括未能遵守我們的協議或法規要求)受到影響，我們的開發活動可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法尋求、獲得或維持監管部門對或

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成功地將Oxbryta或我們的任何候選產品商業化。更換或增加CRO或任何其他主要供應商涉及額外的成本、時間和管理資源以及重點。此外，我們的CRO或其他主要供應商也可能產生比預期更高的成本。

此外，對於我們候選產品的任何營銷申請，監管機構可能會對我們的設施和/或參與藥物開發計劃的第三方進行批准前檢查，包括在我們非常依賴的臨牀試驗地點、CMO或其他第三方。審批前檢查的重大負面結果，如果有的話，可能會實質性地推遲候選藥物的潛在批准。因此，我們對第三方CRO、其他主要供應商和其他第三方的依賴可能會使我們面臨挑戰、延誤和成本，對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們正在或將完全依賴第三方生產Oxbryta、Clacumab、GBT601以及我們可能用於非臨牀研究和臨牀試驗的任何其他候選產品，我們預計將繼續這樣做，以滿足Oxbryta的商業供應和我們可能進行的任何其他產品商業化。如果任何第三方不能向我們提供足夠數量的藥品，或不能以可接受的質量或數量水平或價格提供，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有，也不打算在內部獲得為Oxbryta的商業銷售以及我們正在或可能為Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候選產品製造藥品供應的基礎設施或能力，目前我們預計我們不會建立或獲得商業規模生產Oxbryta或我們的任何候選產品所需的資源。我們完全依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商來生產我們的候選產品，用於我們的臨牀試驗，以及Oxbryta的商業生產或任何必要的上市後研究，我們希望對獲得上市批准的任何其他候選產品也採取同樣的做法。如果與我們簽約的任何製造商未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，目前沒有或預計會開發必要的能力或資源，或者與一個或多個不同的製造商達成協議，而我們可能無法在合理的條款和時間內做到這一點，如果根本沒有的話。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成試驗，但由於需要更換第三方製造商等可能的原因，正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料供應的任何重大延遲或中斷都可能極大地推遲臨牀開發和我們候選產品的潛在監管批准，這可能會損害我們的業務和運營結果。我們預計將依賴多個第三方生產Oxbryta的商業用品，以及Clacumab、GBT601或任何其他候選產品(如果獲得批准)。

我們可能無法與第三方製造商就Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候選產品建立或維護任何協議，或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立或維護Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候選產品的協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們在clacumab方面對第三方製造商的依賴帶來了額外的潛在風險，包括由於我們製造生物製品的經驗少於我們製造口服藥物的經驗。因此，我們將更加依賴我們的第三方製造商的專業知識和經驗。

此外，我們所有的合同製造商都與其他公司合作，為這些公司供應和/或製造材料或產品，這使我們的製造商在生產此類第三方材料和產品時面臨監管和市場風險。因此，未能滿足生產這些材料和產品的監管要求可能會影響對我們合同製造商工廠的監管評估或許可，行業整合、定價或其他市場因素可能會導致我們的合同製造商縮減、終止或拒絕續訂我們的

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材料。這些因素中的任何一個都可能對我們將Oxbryta商業化或開發、獲得額外的監管批准或進一步推廣Oxbryta或我們的候選產品(如果獲得批准)的能力產生負面影響。

Oxbryta、Clacumab、GBT601和我們可能確定和追求的任何其他候選產品可能會與其他候選產品和上市藥物競爭生產設施。我們現有或未來製造商的任何業績失誤都可能推遲或損害臨牀開發、營銷批准或商業化。儘管我們相信我們有足夠的供應來商業化Oxbryta並進行我們正在進行的臨牀試驗，但如果我們無法與其他合同製造商建立關係，或者我們當前或未來的合同製造商不能按協議執行，我們可能會遇到延誤，並在我們持續的商業化和臨牀開發活動中產生額外成本。我們目前和預期未來在生產Oxbryta、我們的候選產品和任何其他上市藥物方面對他人的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將Oxbryta或任何其他在及時和具有競爭力的基礎上獲得上市批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

如果我們所依賴的代工設施不能繼續滿足監管要求或無法滿足我們的供應需求，我們的業務將受到損害。

所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的Oxbryta和我們的候選產品的合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMPs或美國以外的類似法規要求生產。這些規定管理生產過程和程序，包括記錄保存，以及質量體系的實施和運行，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致污染物的引入，或導致Oxbryta或我們的候選產品的性能或穩定性無意中發生變化。我們的第三方製造商或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、暫停生產、扣押或自願召回候選產品或上市藥物、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們的任何其他候選產品的臨牀或商業供應造成重大不利影響。

在其他要求中，我們或我們的合同製造商必須提供所有必要的文件，以支持尋求及時批准候選產品的營銷申請，並必須遵守FDA和其他監管機構通過其設施檢查計劃執行的GLP和cGMP法規。我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過審批前檢查，以確保符合適用的法規，作為Oxbryta獲得監管批准的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們的任何其他候選產品或相關質量體系的製備有關的製造設施。雖然我們監督合同製造商，但我們不能控制合同製造合作伙伴的製造過程，而且完全依賴合同製造合作伙伴遵守這些複雜的法規要求。如果這些製造商、設施、記錄或系統沒有通過審批前檢查和審查，Oxbryta的額外監管批准或Clacumab、GBT601或我們的任何其他候選產品的監管批准可能永遠不會獲得批准或可能被大幅推遲。

此外，在批准產品銷售後的任何時間，監管機構還可以對我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，另一家制造商將需要通過補充營銷申請獲得資格，這將導致進一步的延誤、不確定性和成本。如果發生這種情況，隨着我們建立替代供應來源，我們的商業分銷或臨牀試驗可能會顯著推遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始製造商的專利，我們在尋求將此類技能轉移給備用或替代供應商時可能會受到合同限制或其他挑戰。除了驗證任何新制造商的設施和程序是否符合質量標準和所有適用法規，我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝將根據先前提交給FDA或其他監管機構或批准的規格生產我們的產品或候選產品。與新制造商驗證相關的延遲和成本可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。

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此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，對於供應我們候選產品的製造商來説，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行銜接研究。我們可能無法成功地證明臨牀供應的可比性，這可能需要進行更多的臨牀試驗，並導致我們的商業化活動和臨牀開發計劃暫停或延遲。這些因素中的任何一個都可能導致我們產生更高的成本，並可能導致Oxbryta或我們的候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲或終止。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密和機密信息，這增加了競爭對手發現它們或我們的關鍵信息被挪用或披露的可能性。

由於我們確實或將依賴第三方來生產Oxbryta和進行我們臨牀開發活動的其他方面，以及Clacumab、GBT601和我們可能追求的任何其他候選產品，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與任何合作者、CRO、製造商和顧問簽訂保密協議以及(如果適用)其他形式的協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密和機密信息可能被我們的競爭對手知曉、可能無意中被納入其他人的技術中、或被披露或以違反這些協議的方式使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或機密信息，或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們的協議通常限制某些合作者、CRO、製造商、其他主要供應商和顧問發佈數據的能力，儘管我們的許多合同規定了在特定情況下發布數據的權利。嚴重違反這些出版條款可能會損害我們的競爭地位。此外，我們還開展聯合研究和開發計劃，這可能需要我們分享商業祕密和其他機密信息。儘管我們努力保護我們的商業祕密和機密信息，但我們的競爭對手可能會通過違反與這些程序相關的協議、獨立開發或發佈我們在發佈時沒有專有權或其他受保護的權利的信息來發現它們。競爭對手發現我們的商業祕密或機密信息將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們或我們的許可方無法為Oxbryta或我們的候選產品獲得並維護足夠的知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的候選產品，而我們成功將Oxbryta、Clacumab、GBT601和我們可能追求的其他候選產品商業化的能力可能會受到損害。專利政策和規則的變化可能會削弱我們保護我們產品的能力，並增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上取決於我們獲得和維護知識產權保護的能力，特別是專利，我們可能就Oxbryta和我們的候選產品和技術(包括Clacumab和GBT601)獲得獨家許可或與美國和其他國家的其他公司單獨和聯合擁有這些專利。我們尋求通過在美國和海外提交與Oxbryta以及我們的候選產品和技術相關的專利申請來保護我們的專有地位。

獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時、不確定和複雜的，我們或我們的許可人可能無法以合理的成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或維護、執行和許可可能從此類專利申請中發佈的任何專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護授予第三方或從第三方獲得許可的專利的權利。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。如果我們當前或未來的許可方、被許可方或合作伙伴未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會減少或取消。如果我們的許可人、被許可人或合作伙伴在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，則此類專利權可能會受到損害。

62

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律、技術和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。此外，我們可能不知道可能與Oxbryta或我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的，還是第一個為此類發明申請專利保護的。因此，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值仍然存在高度不確定性。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人、被許可人或合作伙伴縮小我們或我們的許可人、被許可人或合作伙伴的未決和未來專利申請的權利要求範圍，這可能會限制可能獲得的專利保護範圍。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候選產品的全部或部分專利，或有效阻止其他候選競爭產品商業化的專利。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護的形式發佈, 防止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代的候選產品，或者通過成功地縮小我們的專利範圍或使其無效或使其不可執行來繞過我們的專利。我們和我們的許可人、被許可人或合作伙伴的專利申請不能針對實踐該等申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從該等申請中頒發，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。

我們不能向您保證與我們的專利和專利申請相關的所有可能相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。此外，我們可能會將現有技術提交給美國專利商標局或USPTO進行第三方預發行，或參與反對、派生、重新審查、各方之間的審查、授予後審查或幹擾訴訟，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將Oxbryta或我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候選產品。

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同候選產品或將其商業化的能力，或限制Oxbryta或我們候選產品的專利保護期限。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們類似或相同的藥物商業化。

美國不時制定專利改革立法，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而降低我們的專利和專利申請的價值，縮小我們的專利保護範圍，或者削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月15日之前的美國，最先提出所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱AIA)，美國開始實行類似於其他國家的先申請制度。AIA還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的任何進一步變化都可能降低我們的專利和專利申請的價值，或縮小我們潛在的專利保護範圍。

我們的產品和候選產品可能有資格在不同司法管轄區的不同期限內獲得各種監管排他性。例如，我們預計clacumab如果獲得批准，將有資格獲得監管排他性，包括數據

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生物製品的排他性和孤兒藥物的排他性，在美國和歐洲等不同的司法管轄區，其排他性可能會延伸到clacumab專利到期之後。美國和歐盟都為生物製劑競爭者提供了在相關專營期結束時或在某些情況下，在這一時期到期之前尋求批准生物相似產品的途徑(例如，如果生物相似申請者通過從一個適應症推斷臨牀數據來支持對其他適應症的批准，從而獲得對創新者產品批准的一個或多個適應症的批准)。因此，現有的排他性形式可能無法為我們提供足夠的保護，以排除其他人將與我們類似或相同的藥物商業化。

我們可能會受到指控侵犯第三方專利或專有權利的索賠，和/或試圖使我們的專利無效的索賠，這將是昂貴、耗時的，如果成功地對我們提出主張，將推遲或阻止Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們可能開發的任何其他候選產品的開發和商業化。

我們不能保證Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們可能開發的任何其他候選產品不會侵犯現有或未來的第三方專利。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，因此可能會有我們不知道的正在等待的申請，這些申請可能會導致我們以後將Oxbryta或我們可能開發的任何候選產品商業化而侵犯已頒發的專利。此外，我們可能不知道一項或多項已頒發的專利會因Oxbryta、Clacumab、GBT601或我們的任何其他候選產品的製造、銷售或使用而受到侵犯。

在未來，我們可能會成為Oxbryta、Callacumab、GBT601或任何其他候選產品的第三方知識產權訴訟的一方或受到針對我們的訴訟的威脅，這將導致我們產生鉅額費用，如果對我們不利，如果我們被發現故意侵犯第三方的專利，可能導致我們支付鉅額損害賠償金，包括三倍的損害賠償金和律師費。我們還可能被要求賠償與我們有合同關係的當事人不受此類索賠的影響。如果對我們提起專利侵權訴訟，我們可能被迫停止或推遲作為訴訟標的的產品或候選產品的研究、開發、製造或銷售。由於專利侵權索賠，或為了避免潛在索賠，我們可能選擇或被要求尋求第三方的許可，以繼續開發、製造和營銷Oxbryta和我們的候選產品，並很可能被要求支付許可費或版税，或兩者兼而有之，這可能是一筆巨大的費用。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這將使我們的競爭對手能夠獲得向我們許可的相同知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將產品商業化，或被迫重新設計產品，或停止某些方面的業務運營。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，此類訴訟也可能是昂貴、不確定和耗時的，並會將管理層的注意力從我們的核心業務上轉移開。這些事件中的任何一件都可能嚴重損害我們的業務。

除了針對我們的侵權索賠外，如果第三方在美國準備並提交專利申請，並且也聲稱擁有與我們相似或相同的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹擾或派生程序，以確定哪一方有權獲得有爭議的發明的專利。我們還可能參與美國專利商標局的授權後或各方之間的審查，歐洲專利局的反對程序，或其他司法管轄區專利局關於我們與Oxbryta和我們的候選產品和技術有關的知識產權的類似程序。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手或其他方可能侵犯我們的專利或其他知識產權。儘管我們目前沒有捲入任何知識產權訴訟，但如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋Oxbryta或我們的候選產品之一的專利，被告可能會反駁稱，涵蓋Oxbryta或我們候選產品的專利無效和/或不可執行。此外，根據2009年《生物製品價格競爭和創新法》，還有一條簡短的監管途徑，用於監管批准生物相似或可互換的生物產品，這可能會為第三方挑戰覆蓋clacumab的專利創造一條訴訟途徑。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴司空見慣，對有效性的質疑或不可執行的斷言有多種潛在理由。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果往往是非常不可預測的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。

此外，我們的訴訟辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響，包括我們將Oxbryta商業化、籌集繼續我們的臨牀試驗所需的資金、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係，以幫助我們將Oxbryta和我們的候選產品推向國內外市場的能力。

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此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。例如，發明權糾紛可能源於開發我們的候選產品所涉及的第三方義務的衝突，或者是由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。可能有必要提起訴訟，以抗辯這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠，或者我們可以達成協議，澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響，包括我們籌集將Oxbryta商業化所需資金的能力，繼續我們的臨牀試驗，繼續我們的研究計劃，從第三方獲得必要的技術許可，或者建立開發合作伙伴關係，幫助我們將我們的候選產品推向市場。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們與第三方共同擁有專利和專利申請。在某些情況下，我們利用或強制執行這些專利權，或阻止第三方向他人授予與這些專利權有關的許可的能力可能是有限的。

我們與第三方共同擁有某些專利和專利申請。在與共同所有專利權的每個共同所有人沒有達成協議的情況下，我們將受到關於共同所有權的默認規則的約束。有些國家要求所有共同所有人同意才能實施、許可或轉讓共同擁有的專利，如果我們不能從共同所有人那裏獲得同意，我們可能無法在這些國家利用該發明或許可或轉讓我們在這些專利和專利申請下的權利。例如，我們從加州大學的Regents或Regents獨家授權了涵蓋Oxbryta和某些Oxbryta類似物的全球專利權，其中一些專利權是我們與Regents共同擁有的。此外，在美國，每個共同所有人可能被要求加入我們可能希望提起的任何索賠或訴訟的一方，以強制執行這些專利權，這可能會限制我們追查第三方侵權索賠的能力。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

我們僱用的人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密或其他機密信息的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的機密專有信息。這些協議旨在保護我們的專有信息。然而，我們不能確定已經與所有相關方簽訂了此類協議，我們也不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。例如，任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。我們還試圖通過維護我們的房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全來維護我們機密專有信息的完整性和機密性，但這些安全措施可能會被破壞。強制要求第三方非法獲得並使用商業祕密或機密技術是昂貴、耗時和不可預測的。保密協議的可執行性因管轄區不同而不同。如果我們的任何機密

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如果專利信息是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。

未能獲取或維護商業祕密或保密的專有技術貿易保護可能會對我們的競爭地位產生不利影響。此外，我們的競爭對手可以獨立開發實質上同等的專有信息，甚至可以就這些信息申請專利保護。如果成功獲得這種專利保護，我們的競爭對手可能會限制我們使用我們的商業祕密或機密技術。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們僱用外部公司，並依賴他們支付其中的許多費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些複雜的程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來糾正。然而，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家對Oxbryta和我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在全球所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以向我們擁有專利保護但專利執法力度不強的地區出口侵權產品。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

在世界各地，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。執行我們專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請可能無法發佈，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

專利法或專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術複雜性，也涉及法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。此外，AIA最近在美國頒佈，導致美國專利制度發生重大變化。

AIA帶來的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國轉變為在要求同一發明的不同當事人提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利的“先到案”制度。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將

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這要求我們瞭解從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們迅速提交關於我們發明的專利申請。

AIA引入的其他一些變化包括限制專利權人提起專利侵權訴訟的範圍，併為第三方提供在USPTO挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。AIA及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

美國專利商標局最近制定了管理AIA管理的法規和程序，與AIA相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月才生效。因此，法院尚未解決其中許多條款，目前尚不清楚友邦保險將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。AIA及其實施可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人或合作伙伴的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人或合作伙伴已頒發的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，或在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了增加了我們未來獲得專利的能力的不確定性外，這也增加了一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。同樣，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型方面相對嚴格。這些變化可能會限制我們未來獲得可能對我們的業務重要的新專利的能力。

與我們的商業和工業有關的風險

引發新冠肺炎的新型冠狀病毒SARS-CoV-2引發的流行病，以及類似的疫情和其他公共衞生危機，可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的商業化活動、臨牀試驗和臨牀前研究。

流行病、類似疫情和其他公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。例如，新冠肺炎大流行對世界各地的個人和實體產生了重大影響。由於新冠肺炎疫情，我們已經並可能繼續經歷可能對我們的業務產生實質性影響的中斷。這場大流行或其他健康危機，或法律法規的變化，如就地避難令，對我們業務和經營業績的影響程度將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展，包括可能出現的關於新冠肺炎的新信息，以及為遏制新冠肺炎或應對其影響而採取的行動等。

由於新冠肺炎疫情，我們業務運營的各個方面已經並可能繼續受到幹擾。為了應對疫情，我們實施了在家工作的政策，讓我們的行政人員和某些其他員工繼續在我們辦公室以外的地方工作，並將現場員工限制為只有數量有限的員工，這些員工有迫切需要留在設施中。遠程工作的增加可能會增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響，任何通信中斷都可能對我們的業務運營產生不利影響，或推遲與當地和聯邦監管機構、倫理委員會、製造地點和臨牀試驗地點的必要互動。此外，由於就地避難令或其他強制性旅行限制，進行現場研究和開發的工作人員進入我們的實驗室空間的機會可能有限，這些核心活動可能會受到嚴重限制或減少，可能會持續很長一段時間。

新冠肺炎疫情還降低了與醫學界和投資界接觸的能力，包括由於會議取消或重新安排格式。例如，鑑於新冠肺炎疫情，我們暫停了現場團隊的大多數面對面互動，包括訪問醫生辦公室、診所和醫院，以及與付款人的面對面會議。雖然我們最近增加了面對面的接觸，並繼續通過數字和基於互聯網的教育和外聯與醫療專業人員和付款人接觸，但減少面對面互動的影響尚不清楚，儘管我們相信這可能影響了Oxbryta的新患者處方。這些措施和其他措施可能會顯著影響我們將Oxbryta商業化的能力，例如繼續限制新患者登記。

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此外，我們正在進行和計劃中的臨牀試驗已經並可能繼續受到新冠肺炎大流行的影響。例如，鑑於新冠肺炎大流行，我們暫停了所有由GBT贊助的臨牀試驗的篩查和招募(在可行的情況下，某些合同和其他行政研究啟動活動除外)。我們的臨牀試驗活動已經恢復，我們認為適當的措施已經到位。雖然我們已經恢復了臨牀試驗活動，但我們繼續看到我們的臨牀試驗的登記和某些其他方面的負面影響，我們認為這些方面與持續的新冠肺炎大流行有關，我們不確定地知道新冠肺炎大流行對我們臨牀開發活動的長期影響。此外，未來是否會要求我們再次暫停或推遲此類活動，目前還不得而知。此類中斷導致我們的臨牀試驗的任何延長或取消優先順序，或監管審查的延遲，都可能對Oxbryta或我們的候選產品的開發和研究產生重大影響。由於醫院或研究機構政策、聯邦、州或地方法規的變化、醫院和其他與大流行相關的原因，研究程序(尤其是任何可能被認為不必要的程序)、現場啟動、參與者招募和登記、參與者劑量、研究化合物的運輸、臨牀試驗材料的分發、研究監測、現場檢查和數據分析可能會由於醫院或研究機構政策、聯邦、州或地方法規的變化、醫院和其他醫療資源的優先順序用於大流行工作或其他與大流行相關的原因而延遲或暫停。部分取決於新冠肺炎大流行的程度和持續時間, 一些參與者和臨牀研究人員可能無法遵守臨牀試驗方案，我們可能會遇到更多的患者研究撤回或方案偏差。例如，如果隔離或其他旅行限制(無論是自願的還是必需的)阻礙參與者的行動，影響對研究地點的訪問，或長時間中斷醫療服務，就可能發生這種情況。因此，我們可能無法進行臨牀試驗。

此外，新冠肺炎疫情已經並可能繼續導致美國食品和藥物管理局及其他國內外監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響我們的臨牀試驗的進行、徵求機構對我們的監管策略的意見的能力以及可能提交的文件或與監管機構的互動，這些監管機構負責監督我們的研究、開發和促銷活動。例如，新冠肺炎疫情導致美國食品和藥物管理局暫停了一些國內外的檢查。2021年4月，FDA發佈了行業指南，正式宣佈計劃使用遠程互動評估，使用風險管理方法，以滿足用户費用承諾和目標日期。FDA開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查最安全，2021年7月，FDA開始逐步過渡到國內監督檢查的標準操作水平。2021年11月，FDA宣佈正在制定一項計劃，從2022年2月開始恢復優先的外國檢查，包括監視和應用相關檢查。持續的旅行限制和其他不確定因素繼續影響監督行動。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。如果FDA確定需要進行檢查才能批准營銷申請，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查, 如果FDA發現了對設施或場地的充分性的擔憂，或者目前沒有足夠的信息來確定設施或場地的可接受性，並且已經發現了其他缺陷，FDA表示，它通常打算分別發出帶有或不帶有與場地相關的缺陷的完整回覆信。此外，如果沒有足夠的信息來確定設施的可接受性，並且沒有發現其他缺陷，FDA可能會推遲對申請採取行動，直到檢查完成。在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，監管活動也可能出現延誤。任何此類中斷或延誤的程度和影響目前都無法預測。

我們和我們的供應商以及合作者的研究、臨牀前開發和製造運營也可能受到新冠肺炎疫情的不利影響。我們目前利用第三方供應和製造原材料、組件和Oxbryta以及我們的候選產品，運輸Oxbryta和我們的候選產品以及製造材料，以及執行與Oxbryta和我們的候選產品相關的某些測試，包括臨牀研究和穩定性測試。如果我們或我們供應鏈中的任何第三方在生產Oxbryta或我們的候選產品或進行研發時使用的材料受到冠狀病毒爆發造成的限制的不利影響，我們的供應鏈可能會中斷，我們製造和運輸Oxbryta和我們的候選產品用於商業和研發活動的能力可能會受到限制。特別是，自新冠肺炎大流行開始以來，FDA已經為新冠肺炎的三種疫苗授予了緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的潛力，可能會使獲得支持Oxbryta商業化或開發我們候選產品所需的材料或製造槽變得更加困難。

此外，由於新冠肺炎疫情，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直非常不穩定。因此，我們可能會面臨通過股權或債務融資籌集資金的困難，或者此類融資交易可能會以不利的條款進行。雖然經濟衰退帶來的潛在經濟影響和持續時間

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大流行可能很難評估或預測，它已經造成並可能導致全球金融市場進一步嚴重混亂，這可能會降低我們獲得資本的能力，無論是完全還是以有利的條件。此外，新冠肺炎疫情引發的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們的普通股價值產生實質性的不利影響。

新冠肺炎大流行或任何其他衞生流行病的最終影響非常不確定，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、我們的商業化活動、我們的臨牀和臨牀前計劃、我們的臨牀、臨牀前、研究、製造和監管活動、醫療保健系統或整個全球經濟的潛在延遲或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性的不利影響，我們將繼續密切關注情況。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴高管以及團隊其他成員在管理、商業、研發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。雖然我們與我們的每一位高管都有聘書，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。

招聘和留住合格的科學、醫療、臨牀、技術運營人員以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。在我們的行業和地理市場，招聘合格人員的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。自新冠肺炎疫情爆發以來，此類努力已經並可能繼續變得更具挑戰性，由於其他疫情爆發或其他重大業務中斷，我們未來可能會經歷類似的挑戰。此外，如果我們從競爭對手那裏僱傭人員，我們可能會受到指控，稱他們被不正當地索要，或他們泄露了專有或其他機密信息，或他們的前僱主擁有他們的研究成果。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們還依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問。, 協助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們已經實施並預計將繼續完善我們的銷售、營銷和分銷能力，並預計擴大我們的產品開發能力，因此，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

隨着Oxbryta商業化所需的基礎設施的建立，以及我們目前和計劃中的產品開發活動，我們的員工數量和業務範圍都有了顯著而快速的增長，特別是在銷售、營銷和分銷、監管事務、研究和藥物開發方面，我們預計隨着Oxbryta最近在歐盟獲得批准，我們的基礎設施將進一步擴大。為了管理這一增長和未來的增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘、培訓和保留足夠數量的合格人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理我們最近或未來增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

如果我們不能成功地發現、開發、獲得或商業化更多的候選產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力可能會受到損害。

儘管我們的大量努力將集中在繼續商業化、臨牀測試和尋求Oxbryta的額外監管批准上，但我們戰略的一個關鍵要素是利用專有發現和開發技術來追求、開發和商業化一系列產品。我們正在尋求通過我們的內部研究計劃來做到這一點，也可能有選擇地尋求商業上的協同作用，在許可內或收購更多的資產，如clacumab。除Oxbryta外，我們所有其他潛在的候選產品仍處於早期開發階段。研究計劃以

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確定候選產品需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括以下原因：

如果我們不能成功地開發和商業化clacumab、GBT601或任何其他候選產品，我們的業務和未來前景可能會受到損害，我們的業務將更容易受到我們在開發和商業化Oxbryta過程中遇到的任何問題的影響。

如果對我們提出了成功的產品責任索賠，我們可能會產生大量的責任和成本。如果使用Oxbryta或我們的候選產品傷害了患者，或者被認為傷害了患者，即使這種傷害與Oxbryta或我們的候選產品無關，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

Oxbryta的商業化，Oxbryta和我們的候選產品，包括clacumab和GBT601，在臨牀試驗中的使用，以及我們獲得營銷批准的任何其他產品的銷售，使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。Oxbryta或我們的候選產品可能會引發不良事件。由於Oxbryta已獲批准並正在銷售，產品責任索賠的風險可能會增加。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

根據我們目前的商業活動和臨牀計劃，我們提供的產品責任保險的金額是我們認為足夠的，但我們可能無法以合理的成本或足夠的金額獲得並維持保險範圍，以保護我們免受因責任而造成的損失。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

在治療過程中，患者可能會遭受不良事件，包括死亡，原因可能與我們的產品或候選產品有關，也可能與之無關。解決此類事件可能很耗時，可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，需要我們

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向受傷患者支付鉅額費用，可能會推遲、負面影響或終止我們獲得或保持監管部門批准將我們的產品或候選產品推向市場的機會，如果獲得批准，可能會要求我們暫停或放棄任何獲得批准的候選產品的商業化努力，或者可能會削弱我們籌集資金進行開發或商業化努力的能力。對這些事件的調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選接收或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們可能選擇使用我們的財務和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而不是利用最終可能更有利可圖或成功可能性更大的其他計劃或候選產品。

由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對計劃或候選產品或後來被證明具有比我們所追求的更大商業潛力的指示的機會的追求。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來候選產品研發計劃上的支出，包括Clacumab和GBT601，可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過戰略合作、許可或其他合作安排放棄對該候選產品有價值的權利，如果我們保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利，或者我們可能會將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，而在該領域達成合作安排會更有利。

我們目前或未來任何潛在的合作、分銷或其他安排可能不會成功，這可能會對我們的運營和財務狀況產生不利影響。

我們可能會尋求與製藥或生物技術公司的合作、分銷或其他安排，以開發Oxbryta、Clacumab、GBT601和其他候選產品或將其商業化。例如，我們與Syros PharmPharmticals，Inc.簽訂了發現、開發和商業化治療SCD和β地中海貧血的新療法的許可與合作協議；與賽諾菲簽訂了許可協議，根據該協議，我們獲得了賽諾菲控制的某些知識產權下的獨家許可，可以使用、開發、製造、商業化和以其他方式開發某些化合物來治療SCD和其他人類疾病；與Biophma-MEA簽訂了獨家經銷協議，在GCC地區分銷Oxbryta。與在美國和國際上與領先的製藥或生物技術公司就我們的產品或候選產品達成選擇性安排相比，我們可能會選擇性地進行額外的合作、分銷或其他安排，這取決於為我們保留商業化權利的好處。如果我們決定達成這樣的安排，我們在尋找合適的合作伙伴方面將面臨激烈的競爭。我們是否就任何合作、分銷或其他安排達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專業知識的評估、擬議安排的條款和條件，以及擬議合作伙伴對一些因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或類似的外國監管機構批准的可能性，產品或候選產品的潛在市場，製造和向患者交付產品或候選產品的成本和複雜性, 競爭產品的潛力，我們對技術所有權的任何不確定性，如果我們的所有權受到挑戰，而不考慮挑戰的是非曲直以及行業和市場狀況，就可能發生這種情況。此外，談判、記錄和執行這些安排既複雜又耗時，如果我們選擇這樣做，我們在建立和執行更多合作或其他替代安排方面的努力可能不會成功。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利。

我們達成的任何合作、許可、分銷或其他安排可能不會成功，可能會以對我們不利的方式進行修改或實施，並可能增加我們的潛在責任。我們安排的成功將在很大程度上取決於我們和我們的合作伙伴的努力和活動，他們通常有很大的自由裁量權來決定他們將應用於這些合作的努力和資源。安排當事方之間在研究、開發和商業化事項上的分歧可能導致開發進程的延誤或可適用產品或候選產品的商業化，在某些情況下還會導致昂貴和耗時的爭端、談判或安排的終止。這些分歧很難成功解決，任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。此外，我們依賴我們的合作伙伴遵守他們所在地區的適用法律和法規，例如在GCC地區關於我們與比亞普馬-中東和非洲地區的安排。合作伙伴不遵守適用法律可能會導致我們承擔責任，並對我們的運營和商業聲譽造成負面影響。由於各種各樣的原因，製藥和生物技術行業的許多此類安排都沒有取得成功的結果。

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我們目前和預期的國際業務可能會使我們面臨與在美國以外開展業務相關的商業、監管、政治、運營、財務、定價和報銷以及經濟風險。

我們的業務戰略目前包括國際運營和擴張，包括計劃在美國國內外進行持續和更多的研究，計劃在歐盟和英國(有待監管部門批准)將Oxbryta商業化，並計劃尋求監管部門批准在更多患者羣體中將Oxbryta商業化。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：

任何此類因素可能會對我們目前和計劃在美國以外的活動施加額外的責任、義務或責任，我們可能需要建立額外的機制並支付額外的費用，以確保遵守現有和新的要求，這可能會嚴重損害我們的國際業務和潛在的擴張，從而損害我們的運營結果。

我們受制於美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規(統稱為“貿易法”)。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，貿易法禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接地向公共或私營部門的接受者支付腐敗或不正當的款項或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的活動將會增加。我們聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們已經與Biophma-MEA簽訂了在GCC地區分銷Oxbryta的獨家協議，如果獲得批准在任何此類地區上市，我們預計將與更多第三方簽訂在美國以外地區分銷和商業化Oxbryta和我們的其他候選產品的合同。我們可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

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我們的員工、代理商、承包商或合作者的不當行為或其他不當行為可能會對我們的聲譽、我們的業務、前景、經營業績和財務狀況造成不利影響。

我們不能確保我們的合規控制、政策和程序在任何情況下都能保護我們免受員工、代理、承包商或合作者的行為的影響，這些行為會違反我們所在司法管轄區的法律或法規，包括FDA、醫療保健、僱傭、海外腐敗行為、環境、競爭和患者隱私法規。我們的員工、代理、承包商或合作者的不當行為可能包括故意或無意未能做到：

特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。不當行為還可能涉及不當使用(包括交易)在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。

此外，我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區類似的反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到《反海外腐敗法》的監管。

我們不能確定我們的所有員工、代理商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些要求的高度複雜性。我們已經通過了行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能在控制未知或未管理的風險或損失方面無效，或者在保護我們免受政府調查或因未能遵守這些要求而引起的其他行動或訴訟方面無效。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響。

我們的內部計算機系統或第三方供應商的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的業務和運營受到實質性幹擾。

儘管我們實施了安全措施，但我們的內部計算機系統和我們的第三方供應商的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞，而訪問機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險。關於我們的數據和信息技術基礎設施，我們繼續投資於保護這類基礎設施，但不能保證我們的努力將防止服務中斷或發現我們系統中的漏洞。

如果發生任何此類事件並導致我們的運營中斷，可能會對我們的業務和運營造成不利影響，或者導致關鍵或敏感信息的丟失，這可能會給我們造成財務、法律、商業或聲譽損害。例如，Oxbryta或我們的任何候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗或非臨牀研究中的數據丟失可能會損害我們的商業化活動，導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關違規行為的索賠。因此，任何此類網絡攻擊或入侵都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

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與我們的股票證券相關的風險

我們普通股的市場價格一直並可能繼續高度波動。

自2015年8月首次公開募股以來，我們普通股的市場價格經歷了波動，而且可能會繼續波動。我們的股價可能會因各種因素而大幅波動，包括以下因素：

此外，在股票市場交易的公司，尤其是在納斯達克市場交易的公司，都經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素，包括新冠肺炎疫情對全球經濟的影響，都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。例如，關於藥品定價和製藥公司漲價的負面宣傳已經並可能繼續對生物技術和製藥股票市場產生負面影響。在過去，在市場經歷一段時間的波動之後，證券公司經常會被提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致

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大量成本和轉移管理層的注意力和資源，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度和年度經營業績未來可能會出現大幅波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。我們的經營業績可能會因各種因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的財務指導，這樣的股價下跌也可能發生。

未來出售和發行我們的普通股或普通股購買權，包括根據我們的股權激勵計劃或在2028年票據轉換時，將導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。2020年8月，我們提交了一份S-3表格的註冊聲明，涉及我們的普通股、優先股、債務證券、權證和單位或其任何組合的註冊。與該登記的提交同時進行

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根據聲明，我們進入了一項“在市場”發行計劃，即ATM，規定我們不時地發行、發行和出售我們普通股的最高股票，總銷售毛收入最高可達2億美元，根據修訂後的1933年證券法的定義，這被視為“在市場上發行”。自.起2021年12月31日，我們有根據自動櫃員機出售和發行普通股1,601,884股，扣除承銷折扣、佣金和我們應支付的其他發售費用140萬美元之前，總收益為4540萬美元。根據本註冊聲明或其他規定進行的任何額外證券出售或發行都可能導致我們的股東的股權被稀釋，並可能導致我們股票的市場價格下跌。此外，購買我們未來可能發行和出售的證券的新投資者可以獲得高於我們現有股東權利的權利。

我們還被授權根據我們修訂和重新修訂的2015年股票期權和激勵計劃，或2015年計劃，向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。根據2015年計劃，未來可供授予的股票數量將自動每年增加多達前一歷年12月31日我們已發行股本的4%，這取決於我們的董事會或薪酬委員會是否有能力在任何給定年份採取行動減少增加的規模。此外，我們修訂和重新修訂的2017年激勵計劃，或2017年激勵計劃，使我們和我們的子公司能夠授予非限制性股票期權和其他基於股權的獎勵，以吸引目前沒有受僱於我們或我們的子公司的員工接受我們或我們的子公司的工作。截至2022年1月31日，根據2017年激勵計劃(受重組、資本重組、股票股息、股票拆分或股本類似變化的調整)，有1,611,486股預留股票供發行給新入職員工。我們還保留了普通股，以根據我們修訂和重新制定的2015員工購股計劃(2015 ESPP)進行發行，從2016年1月1日至2025年1月1日，普通股數量將自動每年增加3,000,000股普通股，(Ii)截至前一日曆年12月31日我們已發行股本的1%，或(Iii)我們2015 ESPP管理人確定的較少數量的股票。目前，我們計劃根據2015年計劃，即2017年激勵計劃，登記可供發行的股票數量的任何增加, 並在任何此類增加的有效性之後立即提交2015年ESPP。如果我們的董事會選擇根據2015年計劃、2017年激勵計劃或2015 ESPP增加未來可供授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，我們的股價可能會下跌。

在不久的將來，我們總流通股的很大一部分可能會在市場上出售，這可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。我們普通股的相當大一部分流通股由少數股東持有，包括我們的董事、高級管理人員和重要股東。我們的股東出售相當數量的股票，或預期可能發生這樣的出售，可能會大大降低我們普通股的市場價格。

我們也已登記或打算登記我們普通股的所有股份，但須受根據我們的股權激勵計劃已發行或預留供未來發行的期權或其他股權獎勵的約束。因此，根據歸屬安排和行使期權，以及適用證券法律的限制，這些股票將可在公開市場出售。此外，我們的董事、高管和某些關聯公司已經或可能在未來根據《交易法》第10b5-1條制定計劃出售計劃，以實現我們普通股的銷售。如果這些事件中的任何一個導致我們的股票在公開市場上大量出售，出售可能會降低我們普通股的交易價格，並阻礙我們籌集未來資本的能力。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

根據最新的公開信息，截至2021年12月31日，我們的高管、董事、5%的股東及其附屬公司實益擁有我們約52%的已發行普通股。這些股東有能力通過他們的所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

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我們在使用我們的資本資源時擁有廣泛的自由裁量權，包括現金和現金等價物以及短期和長期有價證券，並可能以您不同意的方式或最終可能不會增加您投資價值的方式投資或使用我們的資本資源。

我們在使用我們的資本資源方面擁有廣泛的自由裁量權，包括現金和現金等價物以及短期和長期有價證券。您可能不同意我們的決定，我們使用我們的資本資源可能不會給我們的股東帶來任何回報。我們希望利用我們現有的資本資源繼續將Oxbryta用於治療SCD的商業化和臨牀開發，包括在我們的2a階段HOPE-CHIES 1研究、我們的第3階段HOPE-CHIES 2研究、我們的其他研究和開發活動，包括其他臨牀和非臨牀研究，包括Clacumab和GBT601，以及用於營運資本和一般企業用途。如果我們不能有效地利用我們的資本資源，可能會損害我們追求增長戰略的能力，而且我們對這些資源的投資可能無法獲得顯著回報(如果有的話)。我們的股東將沒有機會影響我們如何使用我們的資本資源的決策。

我們重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。

我們重述的公司註冊證書、修訂和重述的法律和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的附則包括以下條款：

這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。

我們重述的公司註冊證書或修訂和重述的法律或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們未來利用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，預計在不久的將來不會盈利，我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期。根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，通常定義為在三年期間其股權所有權發生了超過50%的變化(按價值或投票權)，該公司使用變更前淨營業虧損結轉或NOL以及其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵銷變更後收入或税收的能力可能是有限的。我們經歷了由於首次公開募股而發生的所有權變更，以及由於我們的一些

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後續產品；然而，我們不認為這些所有權變更會顯着限制我們使用變更前NOL結轉的能力。我們可能會經歷隨後的股票所有權變化，包括我們未來的後續發行，其中一些是我們無法控制的。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變化前的NOL結轉來抵消美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。此外，根據2017年減税和就業法案(經2020年冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案修訂)，我們不得使用2017年12月31日之後開始的納税年度產生的淨營業虧損結轉，以減少2021年12月31日之後任何年度的應納税所得額超過80%，並且我們不得將2021年12月31日之後結束的納税年度產生的任何淨營業虧損結轉到之前年度。無論“所有權變更”發生與否，這些新規則都適用。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，我們的股東實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格升值。

在可預見的未來，我們目前不打算為我們的普通股支付任何現金股息。我們目前打算將未來的收益(如果有的話)用於投資，為我們的增長提供資金。因此，在可預見的未來，你不太可能從你的普通股上獲得任何股息。由於我們不打算支付股息，您是否有能力從您的投資中獲得回報，將取決於我們普通股未來的市場價值是否會升值。不能保證我們的普通股會升值，甚至維持持有者購買時的價格。

一般風險因素

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們投資和拓展業務並履行財務義務、吸引和留住第三方承包商及合作伙伴以及籌集更多資本的能力取決於我們的經營和財務業績，而這又受許多因素的影響，包括當前的經濟和政治形勢以及金融、商業和其他我們無法控制的因素，例如失業率(尤其是新冠肺炎疫情造成的失業率)、美國未投保人數、總統選舉結果、其他政治影響和通脹壓力。例如，由於失業、就業不足或可能廢除ACA的某些條款，美國個人的保險覆蓋面全面減少或喪失，可能會減少對醫療服務和藥品的需求。此外，由於新冠肺炎大流行，目前醫療服務和資源的可獲得性受到限制。如果更少的患者因為沒有保險覆蓋範圍而尋求醫療護理，或者由於醫療保健系統的資源限制而無法獲得醫療護理，我們可能會在Oxbryta的商業化和我們候選產品的任何最終商業化方面遇到困難，我們的業務、運營結果、財務狀況和現金流可能會受到不利影響。

此外，某些事件已經並可能引起或促成全球金融危機，這些危機已經引發並在未來可能導致資本和信貸市場的極端波動和混亂。例如，2020年1月，英國正式退出歐盟(俗稱英國退歐)。英國退歐已經並可能繼續對歐洲和/或全球經濟和市場狀況產生不利影響，並可能繼續加劇全球金融市場的不穩定，並圍繞我們的業務製造不確定性，包括影響我們與進行一些非臨牀研究和臨牀試驗的第三方的現有關係，以及我們與供應商和其他第三方承包商建立新關係的能力，這可能會對我們的業務、財務業績和運營產生不利影響。這些措施還可能對我們籌集額外資本的能力產生不利影響，有可能擾亂我們目前開展和計劃開展業務的市場以及我們開展業務的税務管轄區，並對這些或其他司法管轄區的税收優惠或債務產生不利影響。此外，國家和國際法律法規的變化和法律上的不確定性可能會給我們的臨牀和監管戰略帶來困難。

嚴重或長期的經濟低迷，包括新冠肺炎疫情的結果，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力降低(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能使我們與承包商和潛在合作伙伴的關係緊張。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見新冠肺炎疫情、當前經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

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為了遵守適用於我們作為一家上市公司的規則，包括2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們產生了巨大的成本，並花費了大量的時間和精力。如果我們未能遵守這些規則，包括對財務報告保持適當和有效的披露控制和內部控制系統，我們的財務報告的準確性和及時性可能會受到不利影響，我們可能會受到制裁或其他懲罰，從而損害我們的業務。

作為一家上市公司，我們必須遵守修訂後的1934年證券交易法或2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條的報告要求，以及納斯達克的規則和條例。《交易法》要求我們向美國證券交易委員會提交準確、及時的季度、年度和當前報告。第404條一般要求我們的管理層和獨立註冊會計師事務所報告我們財務報告內部控制的有效性，並要求我們包括我們獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制有效性的意見。我們還必須遵守《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》(簡稱《多德-弗蘭克法案》)中與公司治理和高管薪酬相關的重要條款，包括美國證券交易委員會根據《多德-弗蘭克法案》採納的“薪酬話語權”規則。我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，並花費了管理層和其他人員大量的時間和精力來遵守適用於我們作為上市公司的規則。

我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，對我們對財務報告的內部控制的有效性進行了評估，目的是提供第404條要求的報告。根據我們的評估和使用特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)的標準，我們的管理層、首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，我們的獨立註冊會計師事務所已經測試了我們財務報告控制的設計和操作有效性，並就我們的財務報告內部控制提供了所需的證明報告。然而，在我們或他們隨後的審查和測試過程中，可能會發現重大缺陷或重大缺陷，我們可能無法在提供所需報告之前對其進行補救。如果未來發現我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷或重大缺陷，我們可能無法及時發現或糾正錯誤，我們的合併財務報表可能會出現重大錯報。我們或我們的獨立註冊會計師事務所可能無法持續地得出我們對財務報告具有有效的內部控制的結論，這可能會損害我們的經營業績，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們股票的交易價格下跌。此外，任何未能準確和及時報告我們的財務業績的行為都可能導致制裁、訴訟, 我們的股票從納斯達克退市或其他將對我們的業務造成實質性損害的不良後果。

此外，股東激進主義、當前的政治環境以及更高水平的政府審查和監管改革可能會導致上市公司面臨大量新的監管和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施任何新的合規倡議。此外，任何新的規則和法規都將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規則和規定將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能需要產生大量成本來維持我們目前的此類保險水平。新的法律法規以及影響上市公司的現有法律法規的變化，包括薩班斯-奧克斯利法案的條款和美國證券交易委員會和納斯達克通過的規則，可能會導致我們在迴應他們的要求時增加成本。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震、疾病爆發(例如新冠肺炎)或其他自然災害的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

地震、疾病爆發(如新冠肺炎)或其他自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。由於新冠肺炎疫情，我們被阻止使用我們總部的全部或大部分設施，未來發生的事件(包括流行病、地震、停電或自然災害)可能會阻止我們在未來使用我們的全部或大部分設施。此外，關鍵基礎設施的損壞或使用受到限制，例如我們的第三方合同製造商的製造設施或對我們的研發活動至關重要的其他設施，可能會使我們難以或在某些情況下無法在相當長的一段時間內繼續我們的業務的某些方面。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們可能會受到不利的立法或監管税收變化的影響，這可能會對我們的財務狀況產生負面影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的股東或我們產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。例如，2017年12月，國會通過了《減税和就業法案》，對税法進行了廣泛而複雜的修改。此外，現任美國總統政府和國會繼續考慮修改美國税法。我們無法預測税務法律、法規和裁決是否會在何時、以什麼形式或在什麼日期頒佈、頒佈或決定，這可能會導致我們或我們股東的納税義務增加，或者要求我們改變經營方式，以將我們納税義務的增加降至最低。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究，或者發表不準確或不利的研究，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師可能沒有發表足夠數量的關於我們公司的研究報告，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。此外，如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌或增加波動性。此外，如果我們的經營業績未能達到分析師的預測，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

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項目1B。未解決的員工意見

沒有。

第二項。屬性

我們的總部位於加利福尼亞州舊金山南部，我們在那裏擁有辦公和研發實驗室空間，根據不可取消的運營租賃或租賃，我們在那裏租賃了164,150平方英尺的空間。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需要和可預見的未來。

第三項。法律訴訟

截至本年度報告10-K表格的日期，我們並未參與任何重大法律訴訟。將來，我們可能會受到正常業務過程中出現的法律程序和索賠的影響。

第四項。煤礦安全信息披露

不適用。

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第II部

第五項。註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股於2015年8月12日在納斯達克全球精選市場開始交易，交易代碼為“GBT”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

最近出售的未註冊證券

2021年12月30日，我們向一位認可投資者發行了83,132股普通股，總購買價約為210萬美元。

根據《證券法》第4(A)(2)節，上述證券的發售和出售被視為不涉及公開發行的發行人的交易而獲得豁免登記。這筆交易的買方在購買證券時向我們表示，它是為了投資而不是為了分銷而收購證券，它可以承擔投資的風險，並無限期持有證券。買方收到書面披露，這些證券沒有根據《證券法》進行登記，任何轉售都必須根據登記或可獲得的此種登記豁免進行。就《證券法》而言，上述證券被視為受限證券。

除上文所披露的發行及出售外，於截至2021年12月31日止年度內，吾等並無發行或出售任何未於Form 10-Q季度報告或當前Form 8-K報告中披露的非註冊證券。

發行人購買股票證券

在截至2021年12月31日的季度內，我們沒有回購任何證券。

普通股持有者

截至2022年2月18日，共有6名登記持有人持有64,821,441股我們普通股的流通股。我們相信，在那個日期，我們普通股的受益所有者人數要多得多。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關本公司股權薪酬計劃的資料以本年報第III部分第12項作為參考。

股利政策

我們從未宣佈或支付過任何現金股息。我們目前預計將保留所有未來的收益，用於我們業務的運營和擴展，因此，在可預見的未來，我們預計不會支付任何現金股息。

性能圖表

以下內容不被視為已向美國證券交易委員會“備案”，也不會以引用方式併入我們根據修訂後的1933年證券法提交的任何文件中，無論是在本文件日期之前或之後進行的，也不考慮此類文件中以參考語言進行的任何一般合併。

下圖將環球血液治療公司的五年累計普通股股東總回報與納斯達克綜合指數、納斯達克生物技術指數和納斯達克製藥指數的累計總回報相匹配。該圖表跟蹤了從2016年12月31日到2021年12月31日在我們的普通股和每個指數(包括所有股息的再投資)中投資100美元的表現。

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此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。

第六項。已保留

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第7項。管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本年度報告中題為“財務數據精選”的部分，以及本年度報告中其他部分包含的我們的綜合財務報表和相關注釋。本討論和本年度報告的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如對我們的計劃、目標、預期和意圖的陳述。在本年度報告中，諸如“可能”、“將”、“預期”、“預期”、“估計”、“打算”等詞語和類似的表述(以及涉及未來事件、條件或情況的其他詞語或表述)旨在識別前瞻性陳述，如本文其他部分所述。由於許多因素，包括本年度報告“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家生物製藥公司，我們的使命是發現、開發和提供改變生活的治療方法，為未得到充分服務的患者羣體帶來希望，從鐮狀細胞疾病或SCD開始。SCD成立於2011年，我們的目標是改變SCD的治療和護理，SCD是一種終生的、破壞性的遺傳性血液疾病，以紅細胞破壞、血流閉塞和缺氧為特徵，會導致貧血、中風、多器官衰竭、嚴重疼痛危機和縮短患者壽命。SCD的特點也是歷史上缺乏理解、投資和關注。儘管SCD的根本原因已經被理解了幾十年，但與許多其他罕見疾病相比，治療創新和獲得護理的機會在歷史上一直落後。例如，在美國，患有SCD的人數大約是囊性纖維症患者的三倍。然而，自1983年通過《孤兒藥物法》以來，只有4種藥物被批准用於治療SCD，相比之下，至少有15種藥物被批准用於囊性纖維化。由於缺乏治療選擇，SCD患者遭受嚴重的發病率和過早死亡。

我們繼續在為SCD社區帶來創新療法的使命上取得進展。我們的第一種藥物Oxbryta是一種每天服用一次的口服療法，是FDA批准的第一種也是唯一一種直接抑制鐮狀血紅蛋白聚合的藥物，鐮狀血紅蛋白聚合是SCD中紅細胞呈鐮狀和破壞的根本原因。Oxbryta於2019年11月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的加速批准，用於治療12歲及以上成人和兒童的SCD，自那以來，我們一直在商業上種植Oxbryta，服用Oxbryta的患者淨數量每季度都在增加。此外，在2021年10月，Oxbryta還獲得了享有盛譽的最佳生物技術產品獎。

我們還一直在努力將Oxbryta的覆蓋範圍擴大到更年輕的患者，因為我們相信早期幹預對SCD患者至關重要。在生命的早期開始疾病修正治療可能有助於預防SCD患者隨着時間的推移而出現的症狀和終末器官損害。這可能會改善兒童及其家人的日常生活，改善患者結果，並導致更少的醫療保健利用率，降低患者和家庭的醫療成本，以及整個醫療體系。2021年12月，FDA加速批准Oxbryta將治療SCD的適應症擴大到4歲至12歲以下的兒童。FDA還批准Oxbryta片劑用於口服混懸劑，這是一種分散的每日一次的片劑劑型，適合4歲至12歲以下的患者以及吞嚥整個片劑有困難的老年患者。我們將繼續研究Oxbryta在6個月至4歲以下的患者中的應用，因為我們希望有可能進一步擴大Oxbryta的使用範圍。

在世界範圍內，有數百萬人患有SCD，這種疾病主要發生在非洲、中東和南亞血統的人口中，據估計，全球每年有25萬至30萬新生兒出生。我們正在執行我們認為是一種深思熟慮和可持續的方法，並將考慮分銷和融資方法，以潛在地在全球範圍內提供獲得我們產品的機會，包括在撒哈拉以南非洲和印度。在美國、歐洲、海灣合作委員會或GCC、中東地區和拉丁美洲等我們目前的重點地區，我們相信在未來幾年內有機會將Oxbryta帶給超過350,000名SCD患者。

2022年2月，歐盟委員會(EC)批准Oxbryta作為單一療法或與羥基尿素(羥基尿素)聯合使用，用於治療12歲及12歲以上成人和兒童患者因SCD引起的溶血性貧血(由於紅細胞破壞而導致的低血紅蛋白)，這種授權包括歐洲聯盟或歐盟的所有成員國以及歐洲經濟區的其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)。在歐盟委員會批准之前，歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品委員會(CHMP)於2021年12月通過了一項積極的意見，建議Oxbryta獲得營銷授權，隨後我們向英國的藥品和保健品監管機構(MHRA)提交了一份申請，要求使用EC Decision Reliance程序獲得英國營銷授權。

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為了在可能獲得上市批准之前為患者提供早期訪問，我們為美國以外的符合條件的SCD患者建立了早期訪問並命名了患者計劃，這些計劃的註冊人員包括位於英國、法國和德國的患者。在歐洲，英國和法國的SCD患者佔大多數。
 

根據與我們的分銷合作伙伴Biophma-中東和非洲或Biophma-MEA達成的獨家協議，我們繼續努力在組成GCC地區的六個國家(巴林、科威特、阿曼、卡塔爾、沙特阿拉伯和阿拉伯聯合酋長國或阿聯酋)擴大Oxbryta的准入。在GCC法案中，可以參考美國對Oxbryta的批准，以便在衞生當局進行審查時獲得該藥物。2021年第三季度，我們獲得了阿聯酋衞生與防禦部(MOHAP)對Oxbryta的營銷授權，用於治療12歲及以上成人和兒童的SCD，阿聯酋是美國以外第一個批准Oxbryta獲得監管批准的國家。

我們在多個國家和地區正在進行和計劃進行臨牀試驗，以進一步評估Oxbryta的安全性和有效性，包括旨在證明改善血紅蛋白和減少溶血導致器官功能障礙改善的試驗。這些試驗包括2a期HOPE-CHILDS 1試驗，這是一項開放標籤、單劑量和多劑量試驗，評估Oxbryta在6個月大的兒童患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和探索性治療效果。這些試驗還包括HOPE-KILDS 2研究，這是我們於2019年12月啟動的一項批准後驗證性研究，作為Oxbryta在美國加速批准的條件，該研究使用經顱多普勒(TCD)血流速度來尋求證明患有SCD的2至15歲兒童中風風險的降低。

除了Oxbryta，我們還從事其他研究和開發活動。我們的開發計劃包括Clacumab，一種P-選擇素抑制劑，目前處於第三階段開發，以研究其減少痛苦的血管閉塞危象(VOC)的發生率和由此導致的住院的可能性。此外，我們正在推進我們的下一代血紅蛋白聚合抑制劑GBT021601或GBT601的開發，這是我們的科學家發現的，處於第一階段開發。我們的藥物發現團隊繼續致力於新的靶點，以潛在地開發下一波SCD的治療方法。

作為我們建立渠道的努力的一部分，我們簽訂了許可內和協作協議，並定期評估許可內、收購或投資新業務、技術或資產或與其他業務實體進行相關討論的機會。

根據我們於2018年8月簽訂的許可協議或羅氏協議，我們從F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.(統稱“羅氏”)獲得了clacumab的許可。在向我們授權Clacumab之前，羅氏進行了臨牀研究，招募了700多名非SCD患者，並證明瞭Clacumab令人鼓舞的藥代動力學、安全性和耐受性。我們希望能夠利用羅氏之前的臨牀研究中的安全數據，繼續開發clacumab作為一種潛在的治療方法，以減少SCD患者的VOC頻率，並降低因VOC首次發作而需要住院治療的患者的醫院VOC再住院率。2021年7月，我們宣佈啟動兩項關鍵的Clacumab 3期臨牀試驗。一項研究是一項慢性預防研究，主要終點是48周治療期內VOCs的比率，另一項研究的重點是再次住院，主要終點是VOC首次住院後90天內再次入院的比率。

我們還與Syros PharmPharmticals，Inc.或Syros合作開展了一個正在進行的早期研究計劃，根據2019年12月簽訂的許可和合作協議或Syros協議，以發現、開發和商業化治療SCD和β地中海貧血的新療法。我們目前正在探索口服的小分子藥物，旨在上調胎兒血紅蛋白。根據Syros協議，我們有權獲得獨家全球許可，以開發、製造和商業化合作產生的任何化合物或產品，但Syros有權在美國共同推廣第一款產品。

此外，我們在2021年3月與賽諾菲公司或賽諾菲公司簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了賽諾菲公司控制的某些知識產權下的獨家許可，可以使用、開發、製造、商業化或以其他方式開發某些化合物，包括針對或調節兩個特定靶點之一的化合物，或獲得許可的化合物，用於治療全球人類疾病。我們目前打算探索可能治療SCD的許可化合物，我們相信這些機制是不同的，可能是Oxbryta的補充。

2020年3月，美國疾病控制和預防中心(CDC)宣佈發生與導致2019年冠狀病毒病的病毒SARS-CoV-2或新冠肺炎有關的全球大流行，這場大流行影響了我們的業務，包括我們Oxbryta的商業化和我們的研發活動。例如，我們看到Oxbryta每週新開的患者處方從2020年3月初的峯值大幅下降，我們預計新患者處方的比率可能會保持較低水平，這取決於疫情的進程。雖然我們已經恢復了在大流行開始時暫停的大部分業務，但在某些情況下，我們的做法已經改變，以適應新的環境，例如

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更多地使用基於數字和互聯網的教育和外聯來接觸醫療保健專業人員或HCP和付款人。我們不知道我們在業務中所做的調整或整個大流行將如何長期影響我們的業務。值得注意的是，大流行並沒有對我們的Oxbryta供應造成重大影響。我們仍然相信我們有足夠的Oxbryta供應來維持預計的患者需求到2022年，我們正在繼續生產Oxbryta片劑。

總體而言，我們的商業模式與我們的社會目標是一致的，我們的社會目標集中在強調SCD患者的差異和不平等。這包括通過教育、對SCD社區的支持和參與以及慈善捐贈來幫助解決這些問題，例如通過我們在2021年設立的GBT基金會。我們相信，培養一種價值觀驅動的文化，發展和支持我們的員工，併為我們的員工創造一個更加多樣化、公平和包容的環境，可以幫助我們更好地為SCD患者提供服務。

我們沒有盈利，自成立以來，每年都會因運營而蒙受虧損和負現金流。我們主要通過出售股權證券和債務融資為我們的業務提供資金，包括2019年的幾次後續發行，通過這些發行，我們額外出售了3986,890股普通股，扣除承銷成本和佣金以及發售費用後的收益為2.197億美元。2019年12月，我們簽訂了一項1.5億美元的定期貸款協議，即2019年定期貸款，扣除債券發行成本後，我們提取了7250萬美元的收益，並於2020年11月提取了剩餘的7480萬美元債券發行成本淨額。2021年12月，我們簽訂了修訂和重新簽署的貸款協議，即A&R定期貸款，修訂了2019年定期貸款，將定期貸款總額增加了1.00億美元。扣除350萬美元的債券發行成本，我們獲得的總收益為9650萬美元。2021年12月，我們發行了本金總額為3.45億美元的2028年到期的1.875%可轉換優先債券，或以私募方式發行的2028年債券。2028年發行債券的本金總額反映首次購買者已全面行使購買選擇權，以額外購買總值4,500萬元的2028年債券本金。扣除債券發行和發行成本，我們獲得的總收益為1100萬美元，其中3.34億美元來自此次發行。

截至2021年12月31日的年度，我們的淨虧損為3.031億美元；截至2020年12月31日的年度，淨虧損為2.476億美元；截至2019年12月31日的年度，淨虧損為2.668億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為13億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的銷售、一般和行政成本造成的。截至2021年12月31日，我們擁有7.348億美元的現金、現金等價物和投資。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

收入確認

我們根據會計準則彙編，主題606，確認收入。與客户簽訂合同的收入，或ASC 606, 一旦將承諾的產品或服務的控制權轉讓給客户，其金額反映了我們期望從這些產品或服務中獲得的對價。

為了確定我們確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。只有當我們很可能會收取我們有權獲得的基本上所有對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模式應用於合同。

產品銷售，淨額

我們的產品銷售包括Oxbryta在美國的銷售，我們於2019年12月開始向客户發貨。在2019年12月之前，我們沒有產品銷售。我們在美國向有限數量的專業藥店和一家專業公司銷售Oxbryta

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總代理商(每個人都是“客户”或統稱為我們的“客户”)。與我們客户的這些協議規定，在產品交付給客户時，產品的所有權將轉移。客户隨後將我們的產品直接分發給患者或將我們的產品轉售給醫院和某些藥店。

當客户獲得我們產品的控制權時，我們確認產品銷售收入，這發生在某個時間點，通常是在交付給我們的客户時。在這一點上，我們有權獲得付款，我們的客户獲得所有權以及所有權的風險和回報。運輸和搬運活動被認為是履行活動，而不是單獨的履行義務。付款期限通常是交貨後30-60天給我們的客户。

我們考慮了可以降低交易價格的項目的影響，如可變對價和支付給客户或付款人的對價。與這些項目有關的數額在合同開始時估計，並在每個報告期結束時更新，以獲得更多信息。我們在考慮了各種形式的可變對價的影響後，記錄了產品銷售收入。我們在收入確認時記錄的這些可變對價項目中的每一項都需要大量的估計、判斷和從外部來源獲得的信息。如果管理層的估計與實際結果不同，我們將記錄在調整期內會影響產品銷售的調整。

返點：我們受制於美國政府規定的醫療補助藥品退税計劃、聯邦醫療保險D部分處方藥福利計劃和其他政府醫療保健計劃的退税。返點金額基於與公共部門福利提供者的合同協議或法律要求。我們使用期望值方法根據法定貼現率和預期使用率來估計這些回扣。回扣的預期利用率是根據專業藥店和專業分銷商的第三方數據進行估計的。對這些回扣的估計每季度進行調整，以反映最新的信息。我們記錄了與產品相關的未付回扣的應計負債，這些回扣的控制權已轉移給客户。

即時付款折扣：如果我們的客户在所有權轉讓後的規定時間內為我們的產品付款，我們將向他們提供折扣，這些條款在合同中明確規定。我們使用最可能的金額方法來估計即時付款折扣。我們希望我們的客户能獲得即時付款折扣。因此，當收入確認時，我們從產品總銷售額中扣除全部折扣，並將這些折扣記錄為應收賬款的減少。

共同繳費援助：我們為擁有商業保險並符合一定資格要求的患者提供共同支付援助。我們使用期望值方法，根據第三方管理員提供的數據，基於對計劃贖回的估計來估計共同付款援助。共同支付援助的估計數每季度調整一次，以反映實際情況。我們記錄了與控制權已轉移給客户的產品相關的未贖回共同付款援助的應計負債。

聯邦醫療保險D部分覆蓋差距：聯邦醫療保險D部分承保缺口是一項聯邦計劃，旨在補貼美國聯邦醫療保險受益人的處方藥成本，該計劃要求製造商為出售給符合條件的患者的處方藥提供部分聯邦醫療保險D部分保險覆蓋缺口。覆蓋缺口的資金通常開發票並以欠款方式支付。我們使用期望值方法估計聯邦醫療保險D部分承保缺口的影響，該方法基於本季度活動的預期金額加上已知前幾個季度的應計餘額。對Medicare Part D承保缺口影響的估計每季度調整一次，以反映實際經驗。我們記錄了與Medicare Part D承保缺口相關的未付準備金的應計負債。

產品退貨：與行業慣例一致，我們提供有限的產品退貨權利，通常允許退回損壞或有缺陷的產品，或在產品到期前幾個月內至產品到期後幾個月內退貨。我們在估計潛在產品退貨時考慮了幾個因素，包括髮貨產品的到期日、有限的產品退貨權、監控渠道庫存水平的第三方數據、產品的保質期、處方趨勢以及其他相關因素。我們預計產品退貨將無關緊要。除了這些有限的退貨，我們不提供任何產品保修。

按存儲容量計費：按存儲容量使用計費是簽約方直接從專業分銷商購買時發生的折扣。合同方目前主要包括公共衞生服務機構和通過聯邦供應時間表採購的聯邦政府實體，通常以折扣價購買產品。專業經銷商反過來收取專業經銷商最初支付的價格與與我們簽約的各方支付給專業經銷商的折扣價格之間的差額。按存儲容量使用計費的準備金是基於已知的對合同方的銷售。我們在確認相關收入的同一時期建立了沖銷準備金，導致產品收入和應收賬款的減少。

總代理商費用：我們的專業經銷商根據合同確定的固定銷售百分比，向我們提供有償的分銷服務。我們估計這些分銷商費用，並在確認相關收入的同一時期記錄此類估計，導致產品收入減少。我們記錄了未支付分銷商費用的應計負債。

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上述項目均為可變對價，我們在收入確認時予以記錄，並需要大量估計、判斷和從外部來源獲得的信息。如果管理層的估計與實際結果不同，我們將記錄在調整期內會影響產品銷售的調整。

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度與我們的銷售津貼和應計項目有關的活動(單位：千)：