美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格20-F

☐根據1934年“證券交易法”第12(B)或(G)條作出的註冊聲明

或

☒根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告

截至的財政年度六月三十日，2021

或

☐根據1934年證券交易所法令第13或15(D)條提交的過渡報告

或

☐根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的空殼公司報告

需要本空殼公司報告的事件日期_

由_的過渡期

委託文件編號：001-39621

Opthea Limited

(其章程所指明的註冊人的確切姓名)

不適用

(註冊人姓名英文譯本)

澳大利亞

(成立為法團或組織的司法管轄權)

4級
教堂街650號
南亞拉，維多利亞州3141
澳大利亞
+ 61 3 9826 0399

(主要行政辦公室地址)
企業服務公司
美洲大道1180號, 套房210
紐約, 紐約10036

(服務代理人的姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼和地址)

梅根·鮑德温醫生+61 39826 0399

郵箱：info@opthea.com

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券。

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券。

無

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：

無

註明截至年報所涵蓋期間結束時，發行人所屬各類資本或普通股的流通股數量。351,003,541普通股(包括美國存托股份相關股份)。12,717,119美國存托股份。

用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。☐ 是☒ 不是

如果此報告是年度報告或過渡報告，請用複選標記表示註冊人是否不需要根據1934年證券交易法第13或15(D)節提交報告。☐ 是☒ 不是

用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。☒ 是   ☐不是

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。☒ 是   ☐不是

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲“交易法”第12b-2條中對“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

如果一家新興成長型公司根據美國公認會計原則編制其財務報表，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據交易法第13(A)條提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(美國聯邦法典第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所完成的。☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件中包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，請用勾號表示註冊人選擇遵循哪個財務報表項目。

項目17☐項目18☐

如果這是年度報告，請用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。☐是☒不是

目錄

2

目錄

3

財務及其他資料的呈報

我們的報告和功能貨幣是美元，本年度報告中其他部分的Form 20-F(即年度報告)中包含的財務報表是以美元表示的。本年度報告中其他部分包括的合併財務報表和相關附註是根據國際會計準則理事會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)編制的，該準則在某些重要方面與美國公認會計準則(GAAP)有所不同。

除文意另有所指外，且僅為本年度報告的目的：

除以合同條款表示的美元金額外，本年度報告中包含的某些澳元金額在收到或支付時均以美元計價，除非另有説明，否則已按澳大利亞儲備銀行於2021年6月30日公佈的匯率折算為美元。這些換算不應被視為任何此類金額已經、可能或可能以該匯率或任何其他匯率兑換成美元或澳元的陳述。我們對這份年報中的一些數字進行了四捨五入的調整。因此，在某些表格中顯示為總計的數字可能不是其前面的數字的算術聚合。

本年度報告包括商標、商標名和服務標記，其中某些屬於我們和其他屬於其他組織的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名沒有使用®和™符號，但沒有這些引用並不意味着我們不會以任何方式主張我們的權利或適用所有者不會根據適用法律最大程度地主張其對這些商標和商標名的權利。我們不打算使用或展示其他方的商標、商號或服務標誌，並且此類使用或展示不應被解釋為暗示與這些其他方有關係，或由這些其他方背書或贊助我們。

這份年度報告包含有關我們的行業和業務的估計和信息，包括為我們的候選產品估計的市場規模和預計的市場增長率。除非另有明確説明，否則我們從第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得本行業、商業、市場、醫療和其他信息。

這些信息涉及許多假設和限制。雖然我們對本年報所載的所有披露負責，並相信本年報所包含的第三方市場地位、市場機會和市場規模數據是可靠的，但我們並未獨立核實該第三方數據的準確性或完整性。此外，對我們的未來業績和我們所在行業的未來業績的預測、假設和估計必然會受到很高的影響。

4

各種因素造成的不確定性和風險程度，包括“風險因素“和”前瞻性陳述“。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們估計的結果大不相同。

澳大利亞信息披露要求

除了我們的美國存託憑證(ADS)在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)或納斯達克(Nasdaq)上市外，我們的普通股主要在澳大利亞證券交易所(“ASX”)上市。作為澳交所上市的一部分，我們必須遵守澳大利亞法律規定的各種披露要求。2001年公司法而澳大利亞證券交易所上市規則。在“澳大利亞披露要求”副標題下提供的信息旨在 符合ASX列表和2001年公司法披露要求，並不打算滿足本年度報告所要求的信息。

5

民事責任的強制執行

我們是一家根據澳大利亞法律註冊成立的公共有限公司。我們的某些董事是非美國居民，他們幾乎所有的資產都位於美國以外。因此，您可能無法或無法執行以下操作：

您可能也難以在美國以外的法院執行在美國法院獲得的針對我們任何非美國常駐董事或我們的判決，包括根據美國證券法民事責任條款提起的訴訟。

有鑑於此，澳大利亞和美國之間沒有任何條約會影響澳大利亞對外國判決的承認或執行。我們還注意到，投資者可能能夠在澳大利亞法院對我們提起原始訴訟，以執行部分基於美國聯邦證券法的責任。本節中的披露不是基於律師的意見。

我們已指定Corporation Service Company作為我們的代理，就根據美國聯邦證券法對我們提起的任何訴訟接受訴訟程序服務。

6

前瞻性陳述

這份年度報告包含關於我們和我們的行業的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果、財務狀況、業務戰略和未來經營的計劃和目標的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以識別前瞻性陳述，因為它們包含諸如“預期”、“相信”、“思考”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”或“將”等詞的否定或其他類似術語或表述。

這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性陳述受許多已知和未知風險、不確定性、其他因素和假設的影響，包括“風險因素”和本年度報告其他部分所述的風險，除其他外：

7

這些風險並不是包羅萬象的。本年度報告的其他部分可能包括可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。新的風險因素可能會不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素，我們也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。本年度報告中包含的前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們沒有義務更新本年度報告中所作的任何前瞻性陳述，以反映本年度報告日期之後的事件或情況，或反映新信息或意外事件的發生，除非法律另有要求。我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。我們的前瞻性陳述不反映任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告發布之日我們掌握的信息。雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本質上是不確定的，提醒投資者不要過度依賴這些聲明。

您應該閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中引用並作為附件提交給本年度報告的文件，瞭解我們未來的實際結果、活動水平、業績和成就可能與我們預期的有所不同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

8

第一部分

不適用。

不適用。

保留。

不適用。

不適用。

投資我們的證券涉及很高的風險。在做出投資決定之前，您應仔細考慮並閲讀以下描述的所有風險和不確定因素，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的合併財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關注釋。如果實際發生以下任何風險，都可能損害我們的業務、前景、經營結果和財務狀況。在這種情況下，美國存託憑證的交易價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。您不應將我們披露的下列任何風險解讀為此類風險尚未發生。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括下面詳細討論的風險。除其他風險外，這些風險包括：

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

與我們候選產品的開發和商業化相關的風險

9

與法律和監管合規事項相關的風險

與我們對第三方的依賴相關的風險

與員工事務和管理我們的增長相關的風險

與知識產權相關的風險

與美國存託憑證所有權相關的風險

10

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們是一家臨牀期生物製藥公司，沒有批准商業銷售的產品。我們自成立以來就出現了淨虧損，我們預計在可預見的未來將出現重大虧損和不斷增加的運營虧損，而且我們可能永遠也不會盈利。

我們是一家臨牀期生物製藥公司，沒有批准商業銷售的產品。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、開發我們的候選產品OPT-302、許可某些相關技術、開展研究和開發活動(包括臨牀前研究和臨牀試驗)，以及為這些業務提供一般和行政支持。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，而且有很大的風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果和/或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的大量研發和其他費用。我們沒有盈利，自成立以來一直處於淨虧損狀態。截至2020年6月30日和2021年6月30日，我們的綜合虧損總額分別為1110萬美元和4490萬美元。截至2021年6月30日，我們累計虧損1.241億美元。我們已經並預計將繼續花費大量資源，為OPT-302和任何未來的候選產品的研發提供資金，並尋求監管部門的批准。隨着我們研究、開發、製造和臨牀試驗活動的增加，我們預計在未來幾年內將出現大量且不斷增加的運營虧損。此外，如果OPT-302被批准用於商業銷售，隨着我們建立銷售、營銷、分銷、製造、供應鏈和其他商業基礎設施，我們的商業化費用將大幅增加。結果, 我們的累計虧損也會大大增加。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生負面影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的總(赤字)股本和營運資本產生負面影響。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不能很好地預示我們未來的表現。即使我們最終創造了產品收入，我們也可能永遠不會盈利，如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

我們目前沒有產品收入來源，可能永遠不會盈利。

OPT-302尚未被批准用於商業銷售，我們預計OPT-302還需要幾年時間才能獲得批准(如果有的話)，我們能夠開始銷售OPT-302。到目前為止，我們還沒有從OPT-302的許可或商業化中獲得任何收入，預計在未來幾年內也不會從它那裏獲得收入。除非OPT-302或任何未來的候選產品(單獨或與未來的合作伙伴)成功完成臨牀試驗、獲得監管批准併成功商業化，否則我們將無法產生產品收入。儘管我們可能尋求從與第三方的協作或許可協議中獲得收入，但我們目前沒有此類協議可以為我們提供實質性的持續未來收入，而且我們可能永遠不會簽訂任何此類協議。我們能否從OPT-302或任何未來的候選產品中獲得未來的產品收入，還取決於許多其他因素，包括我們或我們未來的合作伙伴在以下方面的能力：

11

此外，由於與生物製品開發相關的眾多風險和不確定性因素，包括OPT-302可能無法在臨牀試驗中提前完成、完成可應用臨牀試驗的終點或獲得批准與一種或多種已批准的療法結合使用，我們無法預測費用增加的時間或金額，或者我們是否或何時能夠實現或維持盈利。此外，如果我們決定或要求美國食品和藥物管理局(FDA)或類似的非美國監管機構(包括歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或歐洲藥品管理局(EMA))在我們目前預期的基礎上進行研究或試驗，我們的費用可能會超出預期。即使我們完成了上述開發和管理流程，我們預計也會產生與推出和商業化這些產品相關的鉅額成本。

即使我們從銷售任何可能獲得批准的候選產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。如果我們不能實現盈利或不能持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。

我們將需要大量的額外資金來資助我們的運營，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。因此，我們可能無法完成OPT-302的開發和商業化，也無法開發新的候選產品。

作為一家臨牀階段的生物製藥公司，我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的研發費用將大幅增加，特別是隨着我們繼續OPT-302聯合抗VEGF-A治療濕性AMD的第三階段臨牀試驗，繼續OPT-302聯合AFLibercept治療持續性糖尿病黃斑水腫(DME)和其他視網膜疾病的臨牀開發，並開始商業化計劃。即使我們能夠獲得監管部門對OPT-302和我們可能開發的任何未來候選產品的批准，我們也需要大量的額外資金來將這些候選產品商業化。

我們對我們的財政資源將在多長時間內充分支持我們的業務的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能會因多種因素而有所不同，包括本“風險因素”部分其他部分討論的因素。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們現有的資本資源。我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎很多因素而定，包括：

12

我們將需要額外的資金來開發、獲得監管部門對OPT-302和任何未來候選產品的批准並將其商業化，包括完成我們正在進行的用於治療濕性AMD的OPT-302的第三階段臨牀試驗。特別是，我們將需要額外的資金來毫不拖延地推進我們正在進行的和未來計劃中的臨牀試驗，包括與某些監管里程碑的實現相關的付款。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們預計將通過公開或私人股本或債券發行或合作為未來的現金需求提供資金。我們還打算繼續申請澳大利亞政府提供的研發税收激勵計劃下的税收優惠。見“-與我們候選產品的開發和商業化相關的風險-我們在澳大利亞的研發税收激勵計劃下獲得了税收抵免，如果我們沒有或不遵守該計劃的規則，我們可能會被退還，或者我們可能在當前或未來的納税年度失去獲得税收抵免的資格，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。”額外資本可能沒有足夠的金額或合理的條款(如果有的話)。如果我們不能籌集到額外的資本，我們可能無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，我們的業務和財務狀況將受到負面影響。

籌集額外資本可能會對我們的美國存託憑證持有人造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

如果我們通過發行額外的股權證券或債務籌集更多資金，我們的美國存託憑證持有人可能會受到稀釋或受到我們可能產生的固定支付義務的負面影響。此外，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契諾或保護權，例如限制我們招致額外債務的能力、限制我們獲取、銷售或許可知識產權的能力，以及可能對我們開展業務的能力產生負面影響的其他運營限制。如果我們需要獲得額外的資金，這種額外的籌款努力可能會分散我們的管理和研究努力。

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日常活動，這可能會對我們開發和商業化OPT-302以及任何未來候選產品的能力產生負面影響。

就我們通過產品合作獲得額外資金的程度而言，這些安排通常要求我們放棄對我們的一些技術、候選產品或產品的權利，而且我們可能無法以可接受的條款簽訂此類協議(如果有的話)。如果我們無法及時獲得額外資金，我們可能需要縮減或終止部分或全部開發計劃或候選產品。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務和財務狀況產生嚴重的不利影響。

過去幾十年來，全球信貸和金融市場在不同時期經歷了極端的混亂，其特點是流動性和信貸供應減少，消費者信心下降，經濟增長放緩，失業率上升，經濟穩定不確定。如果信貸和金融市場再次出現這樣的混亂，對經濟狀況的信心惡化，我們的業務可能會受到損害。如果股票和信貸市場未來大幅惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資更難完成，成本更高，稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會損害我們的增長戰略、財務業績和股價，並可能要求我們推遲或放棄開發或商業化計劃。此外，在這種情況下，我們的一個或多個服務提供商、製造商或其他合作伙伴可能無法生存或無法履行對我們的承諾，這可能會直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

與我們候選產品的開發和商業化相關的風險

我們的業務在很大程度上依賴於OPT-302的成功，OPT-302是我們唯一處於臨牀開發階段的候選產品，尚未完成關鍵的3期臨牀試驗。如果我們無法獲得監管部門的批准併成功地將OPT-302或任何未來的候選產品商業化，或者我們在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。

到目前為止，我們產品開發的主要焦點一直是OPT-302聯合抗VEGF-A治療濕性AMD和DME患者。目前，OPT-302是我們唯一處於臨牀開發階段的候選產品。這可能會使我們公司的投資風險高於類似公司，這些公司擁有多個正在積極開發的候選產品，因此可能能夠更好地承受領先候選產品的失敗。OPT-302聯合治療濕性AMD、DME或其他適應症的OPT-302聯合療法的成功持續開發和最終監管批准對我們業務未來的成功至關重要。我們已經並將繼續投入大量的時間和財力用於OPT-302的臨牀開發。如果我們不能成功開發、獲得監管部門對OPT-302的批准並將其商業化，我們可能無法繼續運營。OPT-302未來的監管和商業成功面臨一些風險，包括以下風險：

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其中許多風險是我們無法控制的，包括與臨牀開發、監管提交過程相關的風險、對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷和銷售努力。在製藥業開發的大量藥物中，只有一小部分藥物向FDA提交了新藥申請或生物製品許可證申請(BLA)，更少的藥物獲得了商業化批准。此外，即使我們確實獲得了上市OPT-302的監管批准，任何此類批准也可能會受到我們可能銷售產品的指定用途或患者羣體的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續資助我們的發展計劃，我們也可能無法成功地開發OPT-302或將其商業化。如果我們或我們未來的任何開發合作伙伴無法開發OPT-302，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，OPT-302將成功商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和不確定的結果。我們的臨牀試驗可能無法充分證明OPT-302或任何未來候選產品的安全性和有效性。

OPT-302和任何未來的候選產品在獲得這些監管機構的上市批准之前，將接受由FDA和類似的非美國監管機構實施的嚴格和廣泛的臨牀試驗和廣泛的監管批准程序。藥物開發和審批過程漫長而昂貴，審批從來都不確定。例如，我們預計在2023年之前不會報告我們治療濕性AMD的OPT-302的3期臨牀試驗的背線數據，儘管FDA指定了Fast Track。研究中的新藥，如OPT-302，在臨牀試驗中可能不被證明是安全有效的。我們可能無法在首選地點進行臨牀試驗，招募臨牀研究人員，招募足夠數量的參與者，或者及時開始或成功完成臨牀試驗(如果有的話)。此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。

如果我們遇到臨牀試驗的延誤，我們的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的業務可能會受到損害。

在美國對任何候選產品進行臨牀研究都需要提交調查性新藥申請(IND)，並與FDA就臨牀方案達成協議，找到合適的臨牀地點和臨牀調查人員，確保每個這樣的地點的機構審查委員會批准此類研究，生產臨牀數量的候選產品，並向臨牀地點供應藥品。目前，我們在美國FDA有OPT-302的有效IND。如果任何這樣的未來IND沒有得到FDA的批准，我們的臨牀開發時間表可能會受到負面影響，任何未來的臨牀計劃都可能被推遲或終止。

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我們不能保證我們能夠成功完成所需的監管活動或啟動和完成臨牀試驗所需的所有其他活動。因此，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准，也可能無法成功地將我們的產品商業化。我們不知道其他臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。如果我們在臨牀測試中遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。重大臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有OPT-302和任何未來候選產品商業化的期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們成功商業化OPT-302或任何未來候選產品的能力，並可能損害我們的業務、運營結果和前景。可能導致臨牀開發延遲或不成功完成的事件包括：

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如果我們或我們未來的合作者無法及時完成臨牀試驗，可能會給我們帶來額外成本，並削弱我們創造產品收入、繼續開發、將OPT-302和任何未來候選產品商業化以及從產品銷售中獲得版税的能力。此外，如果我們對候選產品進行更改，我們可能需要進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，以橋接或證明我們修改後的候選產品與早期版本的可比性，這可能會推遲我們對當前候選產品和任何未來候選產品的臨牀開發計劃或市場批准。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他方面的負面影響。

臨牀試驗的及時完成在很大程度上取決於患者的登記情況。我們在招募足夠數量的患者來完成我們的任何臨牀試驗時可能會遇到延誤，或者無法招募，即使一旦招募，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。影響患者登記的因素很多，包括：

此外，其他公司正在為相同的適應症進行臨牀試驗，並尋求招募患者參加他們的試驗，否則這些試驗可能有資格參加我們的臨牀研究或試驗，這可能會導致我們的臨牀計劃招募緩慢和延遲。此外，由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這可能會進一步減少我們可以在這些地點進行臨牀試驗的患者數量。

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。如果我們無法招募足夠數量的患者完成臨牀測試，我們將無法尋求或獲得OPT-302的營銷批准，任何未來的候選產品都將受到損害，我們的業務將受到損害。即使我們能夠在我們的臨牀研究或試驗中招募足夠數量的患者，患者招募的延遲也可能導致成本增加，或者可能影響我們臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進OPT-302和任何未來候選產品的開發能力產生負面影響。

OPT-302和任何未來的候選產品可能會導致不良的副作用，或具有可能延遲或阻止其監管批准或限制已批准標籤的商業形象的其他特性。

OPT-302聯合療法或任何未來候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他類似的非美國監管機構推遲或拒絕監管批准。可能需要更多的臨牀研究來評估OPT-302聯合療法或任何

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未來的候選產品。我們沒有關於患者接受OPT-302聯合抗VEGF-A治療超過24周的臨牀安全性數據。

我們未來的試驗結果可能會揭示副作用或意想不到的特徵的高度和不可接受的嚴重性和流行率，例如，包括免疫原性。在這種情況下，我們可以暫停或終止我們的試驗，或者FDA或類似的非美國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗，或拒絕批准OPT-302與抗VEGF-A療法或任何或所有靶向適應症相結合的任何未來候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或登記受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些事件中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的負面影響。雖然OPT-302在我們已完成的臨牀試驗中耐受性良好，但服用藥物的患者已經經歷了某些不良事件，包括在我們治療濕性AMD的OPT-302聯合療法的2b期臨牀試驗中，一名患者出現了可能與治療相關的心肌梗死、眼內炎和玻璃體炎等嚴重不良事件，在我們的OPT-302聯合治療DME的1b/2a期臨牀試驗中，一名患者出現了潛在的中風相關SAE。

可能很難辨別在我們的臨牀試驗期間或使用我們批准的產品的患者觀察到的某些事件或症狀是否與OPT-302或任何未來的候選產品或批准的產品(包括與OPT-302聯合使用的抗VEGF-A療法)或其他因素有關。因此，即使最終確定此類事件或症狀不太可能與OPT-302或任何未來的候選產品或批准的產品相關，我們和我們的開發計劃也可能受到負面影響。我們正在開發OPT-302來補充現有的VEGF-A抑制劑，包括雷尼比珠單抗和阿普利賽特。玻璃體內抗VEGF-A治療有一些潛在的副作用，如眼內出血、眼壓升高、視網膜脱離、炎症、血管炎、眼內動脈阻塞或感染以及VEGF的過度抑制，以及潛在的全身副作用，如心臟病發作、中風、傷口癒合問題和高血壓。此外，OPT-302聯合抗VEGF-A治療濕性AMD的方法是連續幾周玻璃體內注射。玻璃體內注射藥物存在固有的風險，如現有的抗VEGF-A療法與OPT-302聯合使用可能會對眼睛造成傷害，以及其他併發症，包括結膜出血、點狀角膜炎、眼痛、結膜充血，後者導致分泌物、眼內炎症和眼內炎症。例如，在我們已完成的臨牀試驗中，服用OPT-302的患者已經經歷了潛在的與治療相關的眼部不良事件，如眼睛疼痛、玻璃體漂浮、眼睛刺激和眼壓升高。

我們不能向您保證，在我們的臨牀試驗或商業環境中，不會觀察到比迄今觀察到的與OPT-302聯合療法或任何未來候選產品相關的更多或更嚴重的副作用。如果觀察到這種不良副作用，可能會推遲或排除監管部門對OPT-302聯合療法或任何未來候選產品的批准，限制商業使用，或導致撤回之前批准的上市批准。如果我們或其他人發現OPT-302聯合療法或任何未來候選產品或產品引起的不良或不可接受的副作用：

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這些結果中的任何一個都可能減少或阻止我們批准的產品的任何銷售，或者大幅增加我們產品商業化和營銷的成本和費用。

即使我們完成了必要的第三階段關鍵臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴獲得OPT-302商業化的批准，OPT-302用於治療濕性AMD或任何其他適應症，以及我們開發的任何其他候選產品。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及類似的非美國監管機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在特定司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管部門獲得任何候選產品的上市許可，我們未來可能尋求開發的候選產品可能永遠也不會獲得監管部門的批准。雖然我們希望擴大我們的內部監管職能，以支持OPT-302的營銷審批流程，但我們之前沒有提交和支持獲得營銷審批所需的申請的經驗，預計將在一定程度上依賴第三方CRO或監管顧問來協助我們完成這一流程。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定生物產品候選藥物的安全性、純度、有效性和效力。要獲得監管部門的批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

無論是在美國還是在其他司法管轄區，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，如果真的獲得了批准，可能需要很多年，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的改變、附加法規或法規的改變或對每個提交的產品申請的監管審查的改變，都可能導致延遲批准或拒絕申請。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品(包括其他適應症中的OPT-302)的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力將受到嚴重損害。

在第三方使用濕式AMD或DME候選產品進行的臨牀試驗中，可能會出現療效不足、不良事件或不良副作用，這可能會對我們的股價、我們吸引額外資本的能力以及我們的開發計劃產生負面影響。

在第三方開發濕性AMD或DME候選產品的臨牀試驗中，可能會出現缺乏療效、不良事件或不良副作用。此外，其他公司還開發了用於濕性AMD和DME的產品，包括與抗VEGF-A療法結合使用的候選產品，過去曾遭遇挫折和臨牀試驗失敗，包括在第一階段和第二階段試驗取得積極數據後，在第三階段關鍵臨牀試驗中主要終點失敗。受試者在目前或以前進行的第三方臨牀試驗中遇到的療效不足、不良事件或不良副作用可能會對我們的股票價格、我們吸引額外資本的能力以及OPT-302的開發，甚至OPT-302作為候選產品的可行性產生負面影響。此外，任何此類不良事件或不良副作用都可能導致增加監管要求，或增加監管

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審查，OPT-302，這可能會導致OPT-302的開發和商業化延遲，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

已完成的臨牀試驗結果可能不能預測未來的結果。到目前為止，我們臨牀試驗的數據可能不能代表這些試驗完成或後期試驗所取得的結果。

正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品有很高的失敗率。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。OPT-302或任何未來候選產品的已完成臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果，包括我們的OPT-302聯合抗VEGF-A治療濕性AMD的3期臨牀試驗的結果，以及在某些患者身上的試驗結果可能無法預測其他患者獲得的結果。事實上，許多製藥和生物技術行業的公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。此外，從臨牀活動中獲得的數據可能會有不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。

我們的OPT-302聯合療法的2b期臨牀試驗的結果可能不能預測我們的3期臨牀計劃的結果，部分原因是我們沒有任何超過24周的臨牀試驗中關於OPT-302與抗VEGF-A聯合治療的臨牀數據，而且我們已經開始並計劃繼續在許多未包括在我們的2b期臨牀試驗中的臨牀中心進行我們的3期臨牀試驗。在之前的臨牀試驗中，接觸候選產品的患者數量和平均暴露時間可能不足以檢測出罕見的不良事件或發現，這些不良事件或發現可能只有在候選產品被應用到更多的患者和更長的時間後才能檢測到。如果我們的第三階段臨牀試驗結果沒有顯示長期的臨牀顯著療效結果，包括超過12個月或與任何一種已批准的抗VEGF-A療法結合使用，OPT-302聯合療法的任何批准標籤也可能受到限制。此外，如果在我們治療濕性AMD的第三階段臨牀計劃中，OPT-302與抗VEGF-A療法的組合在臨牀上沒有取得顯著優於在我們第三階段臨牀試驗的主要終點具有統計學意義的抗VEGF-A單一療法，或者FDA或類似的非美國監管機構需要在我們的第三階段臨牀計劃之外進行額外的臨牀試驗，以支持經批准的OPT-302標籤與多種抗VEGF-A療法結合使用，我們成功地將OPT-302商業化的能力

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的發現和結論可能會發生變化。我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。我們還可能不時披露臨牀試驗的中期數據。此外，我們可能只報告某些端點的中期分析，而不是所有端點的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。

此外，中期數據和最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。我們或我們的競爭對手未來額外披露中期數據也可能導致美國存託憑證和我們普通股的價格波動。此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。

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關於特定的候選產品或我們的業務。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者其他人，包括監管機構，不同意得出的結論，我們獲得OPT-302或任何未來候選產品的批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能會面臨激烈的競爭，這可能會導致其他人在我們之前或比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

生物製藥行業競爭激烈，受到快速創新和重大技術進步的影響。我們相信，影響OPT-302和任何未來候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性和耐受性、可靠性、給藥的便利性、價格、仿製藥的競爭水平和報銷。我們的競爭對手包括跨國製藥公司、專業生物技術公司、大學和其他研究機構。許多生物技術和製藥公司正在致力於開發或營銷針對我們目標的相同疾病的藥物。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。

目前有許多大型製藥和生物技術公司正在開發治療濕性AMD和DME的產品，或者已經獲得商業批准的治療濕性AMD或DME的產品，包括羅氏公司、Regeneron公司和諾華公司。濕性AMD目前的治療標準是單一療法的抗VEGF-A治療，包括雷尼比珠單抗和阿弗洛塞特，以及貝伐單抗的非標籤使用。這些藥物都是久負盛名的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受，這可能會讓這些人很難説服他們改用OPT-302聯合療法。除了直接針對濕式AMD或DME的其他公司的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型的療法或患者和醫生偏好的競爭。此外，許多公司正在開發新的療法，隨着OPT-302或任何未來的候選產品在臨牀開發過程中取得進展，我們無法預測護理標準會是什麼。

如果我們的競爭對手銷售的產品比我們的產品更有效、更安全或更便宜，比我們的產品更耐用或注射負擔更輕(包括OPT-302)，或者比我們的產品更早上市，我們可能無法取得商業成功。此外，生物製藥行業的特點是技術變革迅速。如果我們不能站在技術變革的前沿，我們就可能無法有效地競爭。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術、產品或候選產品過時、競爭力下降或不經濟。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術、人力和其他資源，他們可能更有能力開發、製造和銷售技術領先的產品。此外，與我們相比，許多競爭對手在進行新藥品的非臨牀研究和人體臨牀試驗以及獲得人類治療產品的監管批准方面擁有更長的運營歷史和更豐富的經驗。濕性AMD和DME的臨牀試驗可能相對昂貴和耗時。FDA和類似的非美國監管機構的批准要求可能會隨着時間的推移而改變，這可能需要改變正在進行的或未來的臨牀試驗設計，這可能會影響時間表和成本。再者，我們很多競爭對手已建立分銷渠道，讓他們的產品商品化，但我們卻沒有這樣的渠道或能力。此外，許多競爭對手擁有更高的知名度和更廣泛的協作關係。

因此，我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品或任何未來候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發併成功批准比我們的產品更有效、更方便、使用更廣泛、成本更低或安全性更好的藥物，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。如果我們不能有效地與這些公司競爭，那麼我們可能無法將我們的候選產品或任何未來的候選產品商業化，也無法在市場上取得競爭地位。這將對我們的創收能力產生負面影響。我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員，建立臨牀試驗場地和招募患者進行臨牀試驗，以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。我們無法在業務的任何這些方面進行有效競爭，可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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FDA對未來候選產品的快速指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物或生物藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道指定。我們可能會為我們未來的某些候選產品尋求快速通道認證，但不能保證FDA會將這一地位授予我們未來的任何候選產品。如果獲得批准，快速通道指定使產品有資格更頻繁地與FDA互動，討論開發計劃和臨牀試驗設計，以及對申請進行滾動審查，這意味着該公司可以在完成整個提交之前提交其營銷申請的完整部分進行審查。根據FDA提供的政策和程序，具有快速通道指定的候選產品的營銷申請可能有資格獲得優先審查，但快速通道指定並不保證任何此類資格或最終獲得FDA的上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發過程、審查或批准，而且獲得快速通道認證並不能保證FDA最終獲得批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。此外，FDA可以隨時撤銷任何快速通道的指定。

OPT-302和任何未來的候選產品可能不會在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他商業成功所必需的人中獲得足夠的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。考慮到正在開發或目前批准用於治療濕性AMD和DME的藥物數量，如果我們不能成功地使用OPT-302，包括與現有療法結合，基於有效性、安全性和耐受性、劑量和管理，實現差異化，市場接受度將受到限制。例如，目前治療濕性AMD的方法，包括ranibizumab、afLibercept和貝伐單抗的低成本、非標籤使用，在醫學界得到了很好的確立，並在許多情況下被認為顯示出有意義的臨牀反應。因此，醫生可能會在沒有OPT-302的情況下繼續依賴這些治療，或者可能繼續使用現有的治療方法作為一線治療。醫學界也可能抵制對我們的任何靶向適應症採用聯合療法而不是單一療法。特別是，最近的臨牀發展集中在使用VEGF-A抑制劑維持視力增長，同時減少注射次數。雖然我們計劃評估OPT-302與批准的和/或生物相似形式的VEGF-A抑制劑共同配製的可能性，為醫生提供治療選擇的靈活性，並減少患者的注射頻率和次數，但不能保證我們會成功，也不能保證任何聯合配方的產品將具有良好的安全性。如果我們不能減輕OPT-302聯合療法的注射負擔，或者不能證明在相對較高的注射頻率和次數超過護理標準的抗VEGF-A療法的情況下有足夠的療效改善，可以為患者開發OPT-302的聯合配方，或者以其他方式增加OPT-302劑量的療效持續時間。, 或者，如果醫生認為更頻繁的治療方案是必要的，OPT-302的市場接受度可能會受到限制，這將損害我們的業務、財務狀況和手術結果。

此外，OPT-302的潛在市場機會很難準確估計。如果OPT-302獲得治療濕性AMD的上市批准，它將被批准僅與一種或多種抗VEGF-A療法聯合使用，並且可能僅限於與一種或多種抗VEGF-A療法聯合使用，這取決於我們每一項3期臨牀試驗的結果是否支持OPT-302與一種以上抗VEGF-A療法聯合使用的批准標籤。OPT-302的市場機會將取決於在濕性AMD治療中繼續使用抗VEGF-A療法，以及OPT-302被批准為聯合療法的此類抗VEGF-A療法的市場份額。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

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醫療產品的銷售還取決於醫生開這種療法的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在不同醫生羣體制定的治療指南中以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫師組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私營保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的療法相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。

教育醫學界和第三方付款人瞭解OPT-302聯合療法的益處可能需要大量資源，而且可能不會成功。展示我們候選產品的安全性和有效性，並獲得監管部門的批准，並不能保證未來的收入。我們的商業成功還取決於第三方付款人(包括政府付款人)對我們的候選產品的覆蓋範圍和足夠的報銷，這可能很難獲得或耗時，範圍可能有限，並且可能無法在我們尋求營銷我們產品的所有司法管轄區獲得。

如果我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到影響。

我們打算將我們的候選產品開發重點放在治療濕性AMD和其他視網膜疾病適應症上，如二甲基醚(DME)或視網膜靜脈阻塞(RVO)。我們對有可能從我們的候選產品治療中受益的可尋址患者羣體的預測是基於估計的。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受我們候選產品的治療。我們的市場機會也可能受到未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果我們的任何估計不準確，我們的任何候選產品的市場機會都可能顯著減少，並對我們的業務產生不利影響。

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如果OPT-302被FDA批准為治療濕性AMD的聯合療法，批准將僅限於這一特定適應症，除非我們尋求監管部門對其他適應症的批准，否則我們將被禁止銷售OPT-302用於其他適應症。如果我們被確定已推廣或正在推廣OPT-302用於未經批准或“標籤外”的用途，從而損害我們的聲譽和業務，我們可能會受到罰款、處罰或禁令。

如果OPT-302獲得治療濕性AMD的上市批准，它將被批准僅與一種或多種抗VEGF-A療法結合使用，並可能僅限於一種用於治療濕性AMD的抗VEGF-A療法，這取決於我們正在進行的關鍵3期臨牀試驗的結果。雖然我們也在開發用於其他視網膜疾病的OPT-302，但任何監管機構對濕性AMD的OPT-302的批准都不包括任何其他適應症的治療。因此，我們將被禁止推廣用於治療DME的OPT-302，除非我們獲得FDA對此類適應症的批准。

FDA嚴格監管有關處方藥的促銷聲明。雖然醫生可以選擇為產品標籤中未描述的用途以及與臨牀試驗中測試並經監管機構批准的用途不同的用途開出處方，但我們被禁止營銷和推廣未經FDA或類似的非美國監管機構特別批准的適應症的產品。這些“標籤外”的使用在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對一些患者的適當治療。美國的監管部門一般不會限制或規範醫生在行醫過程中選擇治療的行為。然而，監管機構確實限制生物技術或製藥公司在標籤外使用的通信。如果FDA認定我們的促銷活動構成對非標籤使用的促銷，它可以要求我們修改我們的促銷材料，並要求我們接受FDA的監管或執法行動以及其他機構的行動，包括髮出警告信或無標題信、暫停或從市場上撤回批准的產品、強制或自願召回、民事罰款、返還資金、經營限制、額外的報告要求和/或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議、禁令或刑事起訴的約束)，這些行為中的任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

OPT-302正在開發中，作為一種聯合療法與抗VEGF-A療法一起使用，這會使我們暴露在額外的風險中。

我們正在開發與目前批准的VEGF-A抑制劑聯合使用的OPT-302。即使OPT-302獲得上市批准或商業化，我們仍將面臨FDA或類似監管機構可能因安全性、有效性、製造或供應問題而撤銷部分或全部批准的抗VEGF-A療法的風險。這可能會導致OPT-302的商業化受到限制，或者商業上不太成功。

我們還可能結合一個或多個尚未獲得FDA或類似外國監管機構批准上市的其他候選產品對OPT-302或任何其他未來候選產品進行評估。我們將不能營銷和銷售OPT-302或我們開發的任何候選產品，這些產品與最終未獲得上市批准的任何此類未經批准的療法相結合。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他候選產品，或撤銷它們對我們選擇結合OPT-302或我們開發的任何候選產品進行評估的藥物的安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得OPT-302或我們開發的任何候選產品的批准或上市。

如果我們不能開發和商業化更多的候選產品，我們可能無法發展我們的業務。

雖然OPT-302的開發和商業化目前是我們的主要關注點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估與視網膜疾病相關的其他療法的開發和商業化。這一戰略的成功主要取決於我們識別和驗證新的候選治療藥物，以及識別、開發和商業化新藥和生物製品的能力。我們的研究工作最初可能在發現潛在的新藥和生物製品方面顯示出希望，但由於一些原因未能產生可供臨牀開發的候選產品，包括：

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如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄一個或多個項目的開發工作，這可能會損害我們的業務、運營結果和前景，並可能導致我們停止運營。未來確定新產品候選產品的研究計劃可能需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終證明不成功的潛在計劃或候選產品上。

在商業銷售之前，候選產品可能需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗以及FDA和/或類似的非美國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證，任何獲得批准的此類產品都將以經濟的方式生產或生產，成功商業化，被市場廣泛接受，或比其他商業替代產品更有效。

在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區，我們的業務可能會受到衞生流行病的影響，包括新冠肺炎大流行的不斷演變的影響。

在我們集中臨牀試驗地點或其他業務運營的地區，衞生流行病可能會對我們的業務產生負面影響，包括導致我們所依賴的第三方製造商和CRO的運營嚴重中斷。例如，新型冠狀病毒病2019年或新冠肺炎大流行給世界各地的公共衞生和經濟帶來了巨大的挑戰，並繼續影響員工、患者、社區和商業運營，以及美國經濟和金融市場，儘管美國食品和藥物管理局批准了針對新冠肺炎的疫苗。

根據澳大利亞聯邦和州政府發佈的指導意見，我們為所有員工過渡到遠程工作環境。關於這些措施，我們可能會受到基於、引起或與新冠肺炎以及我們的行動和迴應有關的索賠，包括我們可能做出的繼續運營或重新開放我們設施的任何決定。此外，澳大利亞和世界各地持續的就地庇護訂單以及我們的在家工作政策的影響可能會對生產率產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其程度部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。這些以及類似的，也許更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生負面影響。隨着大流行的繼續，我們啟動臨牀試驗地點、維持患者登記和招募新患者的能力可能會受到負面影響，這可能會影響未來的時間表。我們吸引更多臨牀試驗地點和主要研究人員進行臨牀試驗和進行必要的臨牀試驗地點啟動程序的能力可能會受到聯邦、州和地方政府施加的隔離、就地和類似限制的影響。這些限制也可能禁止患者參加或繼續參加我們的臨牀試驗。首席調查人員和臨牀試驗現場工作人員作為醫療保健提供者，可能增加了對新冠肺炎的接觸。雖然我們正在進行的臨牀試驗中沒有患者因新冠肺炎而停止治療，但我們的某些患者已經感染了新冠肺炎。, 新冠肺炎對我們的患者、臨牀試驗地點的工作人員或主要研究人員的進一步健康影響可能會對我們的臨牀試驗在他們的地點進行產生負面影響類似地，我們臨牀試驗的潛在參與者(其中許多人在醫學上很脆弱)可能不願參加我們的臨牀試驗，而且已登記的患者可能不願繼續參加我們的臨牀試驗，因為他們不願前往所需的篩查地點以及臨牀試驗訪問和程序。如果隔離、避難所和類似的限制繼續阻礙患者的行動或中斷醫療服務，登記的患者可能無法遵守臨牀試驗方案。在……裏面

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此外，我們可能需要制定和實施額外的臨牀研究政策和程序，旨在幫助保護患者免受新冠肺炎疾病的侵襲，這可能包括使用遠程醫療訪問、對患者和臨牀試驗地點進行遠程監測，以及旨在確保根據研究方案收集可能因大流行而中斷的臨牀試驗的數據並與良好的臨牀實踐，或任何重大的臨牀試驗地點機構評審委員會(IRB)審查和批准的任何重大方案偏差，都可能對我們的臨牀開發時間表以及我們獲得候選產品獲得監管部門批准的能力產生實質性的負面影響，並可能顯著增加我們的成本。我們還可能看到，由於監管機構員工資源的限制或其他原因，我們報告臨牀試驗結果或與監管機構、倫理委員會或其他重要機構互動的能力受到了影響。此外，美國食品藥品監督管理局或類似的非美國監管機構可能會拒絕接受在新冠肺炎影響加劇的地區進行的臨牀試驗數據。

此外，我們依賴第三方CRO和其他第三方來協助我們的臨牀開發活動，我們不能保證他們會因新冠肺炎疫情而繼續及時和令人滿意地履行合同職責。此外，隔離、避難所和類似的政府訂單可能會影響美國和其他國家第三方製造設施的人員，或者影響材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈。特別值得一提的是，我們藥品生產中使用的某些材料的一些供應商位於歐洲。無論如何，如果新冠肺炎大流行持續並持續很長一段時間，或更嚴重地影響地理位置，對我們的業務產生特別影響，我們的臨牀開發時間表可能會受到重大幹擾，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。

此外，雖然新冠肺炎大流行帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但這場大流行可能導致全球金融市場嚴重和長期中斷，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會損害我們的業務以及我們的普通股和美國存託憑證的價值。

與法律和監管合規事項相關的風險

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，否則會阻止新產品的及時開發、批准或商業化，或者根本不會阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們運作可能依賴的其他政府機構(包括那些資助研究和發展活動的機構)的資助，也受到政治過程的影響，而政治過程本身就是變化無常和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減慢必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，FDA等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品和藥物管理局於2020年3月宣佈，打算將對外國製造設施和產品的大部分檢查推遲到2020年4月。同樣在2020年3月，FDA宣佈打算暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。FDA繼續在個案的基礎上進行關鍵任務檢查和其他活動，以確保FDA監管的藥品符合適用的FDA要求。2020年7月，FDA恢復了國內優先檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎大流行，或者發佈對臨牀試驗產生實質性影響的指導意見。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們的運營中，作為

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作為一家上市公司，政府未來的關閉或延遲可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的運營。

即使我們將OPT-302或任何未來的候選產品商業化，我們也可能面臨實現盈利的挑戰，例如我們的產品可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

在美國和其他國家，根據病情接受處方治療的患者通常依賴第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。第三方付款人(包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型醫療服務提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織)對我們的產品的承保範圍和報銷充足，對於大多數患者能夠負擔得起醫療服務和藥品(如OPT-302或我們的任何候選產品)至關重要。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。政府和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起OPT-302等治療至關重要。

在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定我們的產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下得到覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。其他國家也有同等的權力機構，扮演着類似的角色。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

我們能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於第三方付款人(包括政府醫療保健計劃和私人健康保險公司)對這些產品和相關治療的承保範圍和足夠補償的程度。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，我們產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的報銷費率的過程分開。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和補償。第三方付款人還可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。

美國和國外的政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物和新批准產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，因此，他們可能無法為OPT-302和未來的候選產品提供足夠的報銷。越來越多地，某些第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們不能確保我們或我們未來的合作伙伴商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷級別是多少。承保範圍和報銷可能會影響我們或我們未來使用的任何候選產品的需求或價格

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合作者獲得市場批准。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們和我們未來的合作者可能無法成功地將任何獲得營銷批准的候選產品商業化。如果第三方付款人決定不承保或不單獨報銷使用我們產品的醫療產品或治療，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用。假設第三方付款人承保了我們的候選產品或使用我們候選產品的療法，那麼由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。我們不能確定OPT-302在美國的承保範圍和報銷範圍是否可用，以及任何未來的候選產品和可能提供的任何報銷可能不夠充分，或者在未來可能會減少或取消。

新批准的藥物在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的非美國監管機構批准藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着一種藥物將在所有情況下獲得支付，或以涵蓋我們的成本(包括研究、開發、製造、銷售和分銷)的費率支付。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，可能只是暫時的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。我們開發的任何經批准的產品，如果不能及時從政府資助和私人付款人那裏獲得保險和有利可圖的報銷費率，可能會損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些非美國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲或限制我們產品的商業發佈，可能會持續很長一段時間，這可能會對我們在該特定國家銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

要實現並保持盈利，我們或任何潛在的未來合作伙伴必須開發並最終將OPT-302或任何具有巨大市場潛力的未來候選產品在扣除銷售成本和其他費用後以足夠的利潤率進行商業化。OPT-302或任何未來候選產品的商業化可能會帶來相當大的銷售成本，並且不能保證我們能夠在OPT-302或任何未來候選產品的銷售方面實現適當的毛利率。

美國醫療法律和實施法規的變化，以及醫療政策的變化，以及其他國家法律和政策的相應變化，可能會以我們目前無法預測的方式影響我們的業務，並可能損害我們的業務和運營結果。

有關醫療保健系統的幾項行政、立法和監管方面的變化以及擬議中的變化已經並可能繼續存在，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入，製藥業一直是這些努力的特別焦點，並受到重大立法倡議的重大影響。

《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)經2010年《醫療保健和教育和解法案》(Health Care And Education Harciliation Act)修訂，統稱為《平價醫療法案》(Affordable Care Act)，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。平價醫療法案“，除其他事項外：(1)對吸入、輸液、滴注、植入或注射且一般不通過零售社區藥店分發的藥品和生物製品引入了新的製造商平均價格定義；(2)增加了製造商根據”平價醫療法案“應獲得的最低醫療補助回扣。

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醫療補助藥品回扣計劃和擴大醫療補助使用收費的回扣責任，將醫療補助管理的醫療機構的使用也包括在內；(3)建立品牌處方藥費用，品牌處方藥的製藥商必須向聯邦政府支付；(4)通過增加有資格參加340B藥品定價計劃的新實體，擴大了有資格參與340B藥品定價計劃的覆蓋實體的名單；(3)建立了品牌處方藥製造商必須向聯邦政府支付的品牌處方藥費用；(4)擴大了有資格參加340B藥品定價計劃的覆蓋實體的名單；(5)建立了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法(BBA)提高到70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；(6)將製造商的Medicaid返點責任擴大到發放給參加Medicaid管理的個人的承保藥品(7)擴大了醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州為更多的個人提供醫療補助，包括收入低於聯邦貧困水平133%的個人，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；(8)為後續生物產品創建一個許可證框架；(9)在CMS建立一個醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，平價醫療法案的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。例如，2017年的減税和就業法案(TCJA)被頒佈，其中包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除了平價醫療法案(Affordable Care Act)對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的税基分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，個人強制令是平價醫療法案的一個關鍵且不可分割的特徵，因此，由於它作為TCJA的一部分被廢除，因此平價醫療法案的其餘條款也是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定，個人強制令違憲，但將案件發回地區法院，以確定《平價醫療法案》的其餘條款是否也無效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，平價醫療法案整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。因此，“平價醫療法案”將以目前的形式繼續有效。平價醫療法案有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案。

自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2011年的預算控制法和隨後的法律，將向提供者支付的醫療保險金額每財年總計減少2%，這些法律始於2013年，將一直有效到2030年，除非國會採取額外的行動。由於新冠肺炎大流行，這些醫療保險自動減支措施已於2020年5月1日至2021年12月31日暫停實施。2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括進一步減少了對幾類提供者的醫療保險支付，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。新的法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對客户對我們產品的需求和負擔能力以及我們的財務運營結果產生實質性的負面影響。

此外，最近政府對製藥公司為其上市產品定價的方式加強了審查，這導致了幾次國會調查和擬議的聯邦立法，以及州政府的努力，這些努力旨在提高產品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港。

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管理人員和製造商，其實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令，將某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年8月10日發佈了一項擬議的規則，試圖廢除最惠國模式臨時最終規則。此外，根據最近的一項行政命令，拜登政府表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格。在州一級，美國各個州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或對覆蓋或訪問的其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們成功商業化的候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對我們獲得批准的任何產品的價格構成額外的下行壓力。針對新冠肺炎疫情，政府有可能採取額外行動。醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。一旦獲得上市批准，實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。我們無法預測美國未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

作為一家主要總部設在美國以外的公司，我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

作為一家在澳大利亞擁有大量業務和國際臨牀試驗項目的公司，我們的業務面臨着與在美國以外開展業務相關的風險。我們的許多供應商和臨牀試驗關係都位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到多種因素的影響，包括：

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如果我們未能遵守有關藥品人體臨牀試驗和上市審批的非美國監管要求，我們可能會被阻止在非美國市場銷售我們的候選產品，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生負面影響。

在美國境外營銷我們的候選產品時，有關進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異，可能需要額外的測試。我們預計，我們未來候選產品的臨牀開發將涉及在美國以外的司法管轄區進行的多項臨牀試驗。作為一家公司，我們在獲得非美國監管部門批准方面沒有直接經驗。在美國境外獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。我們可能不會及時獲得非美國監管部門的批准(如果有的話)。FDA的批准並不保證得到可比的非美國監管機構的批准，一個非美國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。如果不遵守這些法規要求或獲得所需的批准，可能會削弱我們為候選產品開發非美國市場的能力，並可能損害我們的運營結果和財務狀況。

價格管制可能會在美國以外的市場實施，這可能會對我們未來的盈利能力產生負面影響。

在一些國家，特別是歐盟成員國、日本、澳大利亞和加拿大，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸關方可能會對價格和補償水平施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。在某些國家，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價審批。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對公佈國家和其他國家的價格或報銷水平造成進一步的壓力。如果我們的產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務、收入或盈利能力可能會受到損害。

我們在澳大利亞的研發税收激勵計劃下獲得了税收優惠，如果我們沒有或不遵守該計劃的規則，我們可能會被退還，或者我們可能在本納税年度或未來納税年度失去享受税收優惠的資格，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營業績。

我們過去曾根據研發税收獎勵計劃(R&D計劃)獲得現金獎勵，以抵消我們在澳大利亞和其他司法管轄區發生的臨牀試驗成本和其他符合條件的費用。我們未來產生的某些研究和開發費用可能不符合條件

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研發計劃下的現金獎勵。例如，在澳大利亞境外發生的與我們未來的臨牀試驗相關的費用通常不符合研發計劃下的現金獎勵條件。此外，澳大利亞聯邦政府和澳大利亞税務局(ATO)可能會改變監管制度的規則或修改過去的納税申報表，因此，支付給我們的金額可能需要向ATO償還，包括與我們截至2021年6月30日的財年有關的税收激勵金額，作為我們合併財務報表中的當期應收賬款。我們總共收到了2,850萬美元(A$40.5百萬)在截至6月30日的五個財年的現金税收優惠中，2021年以下研發計劃。自.起2021年6月30日，我們目前在研發計劃下的應收税款是我們$5.0 百萬。此應收金額為的2021年6月30日以澳大利亞立法為基礎的2021年6月30日。對立法的任何擬議的修改，例如税率的改變s 符合資格要求，可能會對我們現時在研發計劃下的應收税款有追溯力的影響。，目前沒有發生過這樣的立法變化。。任何為減少我們目前或將來可根據研發計劃申索的金額而作出的規則更改，以及對研發計劃所作的任何追溯修訂，如減少我們在過去税務年度所聲稱的優惠，均可能損害我們的業務、財務狀況及經營業績。

英國或英國退出歐盟或歐盟(通常稱為“英國退歐”)，可能會對我們在英國或歐盟獲得我們候選產品的監管批准的能力產生不利影響，並可能要求我們在英國或歐盟開發和商業化我們的候選產品，或者從英國的製造合作伙伴那裏獲得我們候選產品的臨牀供應。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日退出歐盟，也就是通常所説的英國退歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國有一個過渡期，直到2020年12月31日(“過渡期”)，在此期間歐盟規則繼續適用。2020年12月，一項勾勒出英國與歐盟未來貿易關係的貿易與合作協議(《貿易與合作協議》)達成一致。

由於英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，英國退歐已經並可能繼續對我們的候選產品在英國或歐盟的開發、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。目前還不清楚英國的藥品和保健產品監管機構是否有足夠的準備來處理它可能收到的越來越多的營銷授權申請。任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都將推遲或阻止我們的候選產品在英國或歐盟商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。

雖然“貿易與合作協定”規定了英國和歐盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易可能會產生過渡期結束前不存在的額外的非關税成本。此外，如果英國在醫藥產品的監管方面與歐盟背道而馳，未來可能會徵收關税。因此，我們現在和將來都可能面臨運營業務的重大額外費用(與過渡期結束前的情況相比)，這可能會嚴重和實質性地損害或推遲我們創造收入或實現業務盈利的能力。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化都可能給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一種都可能發生的看法，可能會顯著減少全球貿易，特別是受影響國家與英國之間的貿易。英國退歐也可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是來自歐盟的員工。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們將任何由此產生的產品商業化，我們將面臨更大的風險。參加我們臨牀試驗的受試者、患者或其他使用我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品或我們可能開發的產品

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如果造成傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們的臨牀試驗責任保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。我們無法以可接受的成本獲得產品責任保險，或無法以其他方式防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或推遲我們開發的任何產品或候選產品的商業化。如果我們獲得開發中的候選產品的上市批准，我們打算擴大產品的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內，但我們可能無法為任何獲準上市的產品獲得商業上合理的產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。如果我們因產品、候選產品或工藝造成的任何傷害而被起訴，我們的責任可能會超出我們的產品責任保險覆蓋範圍和我們的總資產。針對我們的索賠，無論其價值或潛在結果如何，也可能產生負面宣傳，或損害我們獲得醫生對我們產品的認可或擴大我們的業務的能力。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的關係受到廣泛適用的醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨處罰、刑事制裁、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少的風險。

醫療保健提供者和第三方付款人將在我們獲得監管批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律，這些法律可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。特別是，我們候選產品的研究，以及醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃以及其他業務或財務安排。

這些法律包括但不限於以下內容：

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根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因各種促銷和營銷活動而被起訴，例如：向處方醫生提供免費旅行、免費或折扣商品、不正當的諮詢費和贈款以及其他金錢利益；向定價服務報告虛高的平均批發價，然後由聯邦計劃用來設定報銷率；從事標籤外促銷；以及向醫療補助回扣計劃提交誇大的最佳價格信息，以減少醫療補助回扣的責任。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或判例法。如果我們因違反這些法律或法規而被起訴，而我們沒有成功地為自己辯護，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括實施重大的民事、刑事和行政制裁、損害賠償、返還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能損害我們的業務運營能力和我們的業績。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們未來可能會受到新的、修訂的或現有的法律法規的影響或制約，包括隨着我們的業務繼續擴大，或者如果我們在美國以外的司法管轄區開展業務。多個非美國司法管轄區，包括歐盟、其成員國、英國、日本和澳洲等，已通過法例和規例，增加或改變這些司法管轄區內有關收集、使用、披露和轉移個人資料的規定，並已設立程序，對未能遵守相關義務的人士施加實質懲罰。此外，某些國家已經通過或正在考慮通過法律，要求當地數據居留和/或限制數據的國際轉移和/或對某些個人信息實施數據本地化要求。這些法律有可能增加合規成本、不合規風險和對不合規的懲罰。

歐洲的數據收集受到有關個人信息的收集、使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

我們可能會從位於歐洲經濟區的個人收集、處理、使用或傳輸與我們的業務相關的個人信息，包括與在歐洲經濟區或歐洲經濟區進行臨牀試驗相關的個人信息。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們可能會尋求將這些產品在歐洲經濟區商業化。歐洲經濟區內個人健康數據的收集和使用受“一般數據保護條例”((EU)2016/679)的規定以及歐盟和具體國家的其他法律和法規管轄。GDPR具有“域外”影響範圍，因為它適用於涉及向歐洲經濟區或英國(如適用)的個人提供商品或服務以及對其行為的監督的任何個人數據的處理，而不管歐洲經濟區或英國(如適用)是否存在機構。因此，GDPR適用於我們在歐洲經濟區和英國進行的臨牀試驗和其他手術。

“個人資料保護條例”列出多項在處理個人資料時必須遵守的規定，包括：在某些情況下委任資料保護主任的義務；加強問責性和備存紀錄的義務；增加資料控權人的透明度義務；對代我們處理個人資料的服務提供者施加繁重的責任；在某些情況下進行所謂的資料保護影響評估的義務；在某些情況下遵守資料當事人行使更多權利的義務；加強資料當事人同意的標準；以及通知某些重要個人的義務。此外，GDPR實質上擴展了明確提供什麼來構成個人數據的定義(例如，包括通過澄清GDPR適用於“假名”(密鑰編碼)數據，

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這通常由贊助商在臨牀試驗的上下文中進行處理，其中不需要識別潛在的受試者)。因此，GDPR可能會增加我們的合規負擔，包括強制執行可能繁瑣的文件要求，並授予個人某些權利，以控制我們如何收集、使用、披露、保留和利用有關他們的信息。處理敏感的個人數據，如身體健康狀況，可能會增加GDPR下的合規負擔，這是外國監管機構積極感興趣的話題。此外，GDPR規定了違規報告要求，更強有力的監管執法，以及最高2000萬歐元(和/或英國GDPR，1750萬英鎊)或最高4%的全球年收入(以較高者為準)的罰款。雖然GDPR在決定如何遵守各種要求方面提供了一定的靈活性，但我們已經並將繼續投入大量的努力和費用，以確保繼續遵守這些要求。

此外，GDPR的要求可能會定期變化。GDPR還規定，成員國可以制定自己的國家法律法規，引入與處理包括與健康相關的個人數據在內的“特殊類別個人數據”相關的具體要求。在英國，2018年數據保護法在這方面是對英國GDPR的補充。這可能會導致歐洲經濟區和/或英國在適用、解釋和執行適用於處理個人數據的法律時出現更大的分歧，在適用的情況下，遵守這些法律可能會增加我們的成本，並可能增加我們的總體合規風險。此類針對特定國家的法規還可能限制我們在歐洲經濟區和/或英國業務背景下收集、使用和共享數據的能力，和/或可能導致我們的合規成本增加，最終對我們的業務產生不利影響，損害我們的業務和財務狀況。

此外，GDPR禁止將個人數據從歐洲經濟區、英國和瑞士轉移到歐盟委員會或其他相關監管機構尚未就其發佈所謂“充分性決定”(稱為“第三國”)的美國和其他國家，除非轉移各方已實施具體的保障措施來保護被轉移的個人數據。用於向美國傳輸個人數據的主要保障措施之一是由美國商務部管理的歐盟-美國隱私盾牌框架。然而，歐盟最近的一些法院裁決令人懷疑，是否有能力使用歐盟-美國隱私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)和瑞士-美國隱私盾牌(Swiss-U.S.Privacy Shield)的主要替代方案之一，即歐盟委員會的標準合同條款，合法地將個人數據轉移到美國和其他第三國。此外，歐盟委員會最近發佈了新版本的標準合同條款，從2021年9月開始，所有從歐洲經濟區到第三國(包括美國)的個人數據新傳輸都必須使用這些標準合同條款，所有依賴標準合同條款現有版本從歐洲經濟區向第三國傳輸個人數據的現有傳輸必須在2022年12月之前被取代。實施新的標準合同條款將需要對我們與客户、子處理器和供應商之間的數據傳輸安排進行重大的合同改革。現在必須逐案評估現有和新的標準合同條款的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監督法和個人權利，可能需要制定額外的補充技術、組織和(或)合同措施和(或)合同條款。

目前，標準合約條款的可行替代辦法即使有的話，也寥寥無幾，而這些補充措施在確保個人資料獲得足夠程度的保護方面的性質和成效，仍然存在一些不明朗的地方。因此，從歐洲經濟區和英國向美國和其他第三國轉移個人數據可能不完全符合GDPR中規定的跨境數據轉移限制。隨着監管機構就個人數據出口機制發佈進一步的指導意見(包括可以和不可以使用標準合同條款的情況)和/或開始採取執法行動，我們可能會遭受額外的成本、投訴和/或監管調查或罰款。此外，如果我們無法在我們開展業務的國家和地區之間和/或與提供商接洽和/或以其他方式轉移個人數據，這可能會影響我們接收和/或提供服務的方式、地理位置或相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響，並普遍增加合規風險。此外，歐洲以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，這可能會增加我們業務的運營成本和複雜性。

此外，在英國脱歐後，英國與歐洲經濟區在數據保護法某些方面的關係仍存在一定程度的不確定性。2021年6月，歐盟委員會(European Commission)根據GDPR發佈了一項充分性決定，允許從歐洲經濟區向英國轉移個人數據(為英國移民管制目的進行的轉移除外)，在四年內不受限制。在此之後，只有在英國繼續確保足夠的數據保護水平的情況下，才能續簽充分性決定。在這四年中，歐盟委員會將繼續關注歐盟的法律狀況。

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如果英國偏離了發佈充分性決定時的數據保護水平，它可能會在任何時候進行幹預。如果撤回或不續簽適當性決定，從歐洲經濟區向英國轉移個人數據將需要一個有效的“轉移機制”，我們可能需要實施新的流程和實施新的協議，例如標準合同條款，以使從歐洲經濟區向英國轉移個人數據的行為得以繼續，這可能會擾亂我們的運營。

此外，雖然英國的數據保護制度目前允許從英國向歐洲經濟區和歐盟委員會充分性決定涵蓋的其他第三國傳輸數據，並且目前包括一個框架，允許繼續使用現有版本的標準合同條款從英國向第三國傳輸個人數據，但這一點未來可能會發生變化，任何此類變化都可能對我們從英國向歐洲經濟區和其他第三國傳輸個人數據產生影響。特別是，英國信息專員辦公室表示，它正在制定自己定製的標準合同條款版本，目前尚不清楚歐盟委員會發布的新標準合同條款是否會被接受為允許將個人數據從英國轉移到第三國的有效機制，以及/或者是否有任何英國版本的標準合同條款將取代現有的和/或新的歐盟版本的標準合同條款。這可能需要同時實施英國和歐盟版本的標準合同條款，這將需要大量的資源，並導致大量的實施和管理成本。

如果我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或自律標準，可能會導致負面宣傳、轉移管理時間和精力，以及政府實體或其他人對我們提起訴訟。在許多司法管轄區，執法行動和不遵守規定的後果正在上升。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

如果我們不能獲得必要的監管批准，我們將無法將OPT-302或任何未來的候選產品商業化，我們創造產品收入的能力將受到損害。

OPT-302和我們可能開發的任何未來候選產品，以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、研究、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構以及美國以外類似監管機構的全面監管。如果不能獲得任何候選產品的市場批准，從而將其商業化，可能會對我們從產品銷售中創造任何收入的能力產生負面影響。

我們尚未獲得監管機構的批准，可以在任何司法管轄區銷售任何候選產品，而且我們的候選產品可能永遠不會獲得我們開始產品銷售所需的適當監管批准。在我們獲得FDA的BLA監管批准或美國以外監管機構的類似申請之前，我們或任何合作者都不得在美國或任何其他司法管轄區銷售我們的候選產品。

獲得FDA批准BLA或從美國以外的監管機構獲得類似申請所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情權。在向FDA提交BLA或向任何其他非美國監管機構提交類似申請以批准任何候選產品之前，我們需要完成關鍵的第三階段臨牀試驗，並在安全性、耐受性和有效性方面證明良好的結果。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異。

要獲得上市批准，需要向監管機構提交針對每個治療適應症的大量非臨牀和臨牀數據和支持信息，以確定我們的候選產品在特定適應症中的安全性和有效性。我們希望依靠第三方CRO、顧問和我們的合作者來協助我們提交和支持獲得市場批准所需的申請。要獲得市場批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。提交上市審批申請或問題(包括與收集適當數據和檢查流程相關的申請)時出現的錯誤，最終可能會延遲或影響我們獲得監管部門批准、將候選產品商業化以及創造產品收入的能力。

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如果我們不能獲得國際司法機構的監管批准，我們將無法在美國以外的地方銷售我們的候選產品。

如果我們成功開發了任何產品，我們打算在美國以外的其他司法管轄區銷售這些產品。為了在其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。我們可能不會及時獲得非美國監管部門的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准。美國以外的一個監管機構的批准並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。如果我們的任何候選產品未能獲得另一個國家監管機構的批准，我們將無法在該國將我們的產品商業化，該候選產品的商業前景和我們的業務前景可能會下降。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，我們必須先獲得產品報銷批准，然後監管機構才會批准該產品在該國銷售。獲得非美國監管機構的批准和遵守非美國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能確保在任何其他國家獲得批准。, 而在一個國家未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。此外，如果我們未能遵守監管要求、候選產品上市後出現問題或其他原因，可能會撤回對我們任何候選產品的監管批准。如果我們不遵守國際市場的監管要求，不能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到負面影響。

即使OPT-302聯合療法或任何未來的候選產品獲得監管部門的批准，它仍可能面臨未來的開發和監管困難。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，它也將受到FDA和類似的非美國監管機構的持續要求，這些監管機構管理安全和其他上市後信息的製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、進出口、廣告、促銷、記錄和報告。FDA和類似的非美國監管機構將繼續密切監測任何產品的安全狀況，即使在批准後也是如此。如果FDA或類似的非美國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後意識到新的安全信息，它可能會要求更改標籤或建立風險評估和緩解策略或類似策略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。

此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合當前的良好生產實踐(CGMP)、法規和標準。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回該產品或暫停生產。如果我們、我們的候選產品或我們候選產品的製造設施不符合適用的法規要求，或發現此類產品造成的不良副作用，監管機構可以：

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上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將產品商業化和創造產品收入的能力。

任何在美國獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的嚴格審查。違規行為，包括宣傳我們的產品用於未經批准(或標籤外)的用途，將受到政府的強制執行函、調查和調查以及重大的民事和刑事制裁。在美國，根據聯邦和州法規，從事不允許的促銷我們的產品用於非標籤用途也可能使我們面臨虛假索賠訴訟，這可能導致重大的民事和刑事處罰。此外，類似的非美國監管機構將嚴格審查任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和促銷活動。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生負面影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們已經並預計將繼續依靠第三方製造商生產OPT-302或任何未來的候選產品。如果第三方製造商未能根據我們的規格和法規標準為我們生產可接受的候選產品，可能會延遲或削弱我們啟動或完成臨牀試驗、獲得和維持監管批准或將批准的產品商業化的能力。

像OPT-302這樣的生物藥物的製造是複雜的，識別合格供應商的過程需要大量的時間和金錢投入。我們不擁有或運營用於生產臨牀或商業批量候選產品的製造設施，我們也缺乏這樣做的資源和能力。因此，我們目前依賴於第三方製造商供應OPT-302和任何未來的候選產品，預計在可預見的未來也將依賴這些製造商。

我們目前與賽默飛世爾的分公司Patheon N.V.有獨家來源關係，根據該關係，他們向我們供應OPT-302型藥物物質和藥物產品。如果我們與Patheon的供應安排出現任何中斷，包括影響Patheon或Thermo Fisher Science的任何不良事件，可能會對OPT-302的臨牀開發和其他操作產生負面影響，同時我們正在努力確定和鑑定替代供應來源。此外，我們沒有長期的供應安排，可以購買抗VEGF-A療法與OPT-302在我們的臨牀試驗中聯合使用，並以購買訂單的方式獲得此類藥物產品。我們現有的抗血管內皮生長因子藥物供應商有任何併發症-

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A療法可能會大大推遲我們的OPT-302臨牀試驗，包括我們治療濕性AMD的OPT-302第三階段關鍵臨牀計劃，或者OPT-302的監管批准。

依賴第三方供應商和製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品或產品，我們就不會受到這些風險的影響。例如，如果我們不保持我們的關鍵製造關係，包括與Patheon的關係，我們可能無法及時或根本無法找到替代製造商或發展我們自己的製造能力，這可能會推遲或削弱我們獲得監管部門批准我們產品的能力，並大幅增加我們的成本或耗盡利潤率(如果有的話)。如果我們確實找到了替代製造商，我們可能無法以對我們有利的條款和條件及時與他們達成協議(如果有的話)，而且在新工廠獲得FDA和其他類似的非美國監管機構的資格和註冊或許可之前，可能會有很大的延誤。

即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

FDA和其他類似的非美國監管機構要求製造商註冊製造設施。FDA和其他類似的非美國監管機構也會檢查這些設施，以確認是否符合cGMP。合同製造商可能面臨製造或質量控制問題，導致藥品生產和發貨延遲，或者承包商可能無法保持遵守適用的cGMP要求的情況。對於第三方製造商事故的發生，我們可能幾乎無法控制。如果我們的第三方製造商和供應商未能通過此類檢查並以其他方式令人滿意地完成針對我們候選產品的FDA批准方案，可能會導致監管行動，例如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或禁令或吊銷運營許可證。此外，我們的第三方製造商和供應商受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理廢物處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規，如果不遵守這些法律法規，可能會導致與對這些第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。任何未能遵守cGMP要求或其他FDA或類似的非美國法規要求的行為都可能對我們的臨牀研究活動以及我們開發OPT-302或任何未來候選產品以及在獲得批准後銷售我們的產品的能力造成負面影響。

如果OPT-302或任何未來的候選產品被FDA或其他類似的非美國監管機構批准用於商業銷售，我們可能需要大量生產此類候選產品。我們打算在一定程度上使用第三方製造商進行商業批量的opt-302

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推介該候選產品和其他候選產品。我們的製造商可能無法及時或有效地提高我們任何候選產品的生產能力，甚至根本不能。如果我們無法成功提高候選產品的製造能力，則該候選產品的監管審批或商業投放可能會延遲，或者候選產品的供應可能會出現短缺。

此外，我們的第三方製造商的運營可能會受到地震、電力短缺、電信故障、信息技術系統故障或破壞、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫學流行病(如最近的新冠肺炎疫情)以及其他天災或人為災害或業務中斷的影響。由於火災、自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件對我們的設施造成的損壞或長時間中斷，可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

我們目前和預期的未來對他人生產候選產品的依賴可能會對我們未來的利潤率以及我們開發候選產品和及時將任何獲得監管部門批准的產品商業化的能力產生負面影響。

在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素會增加我們對這些製造商的依賴，或者要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新的製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規和指南的設施和程序，並且製造商可能需要獲得適用的許可證或批准。如果我們能夠確定替代來源，與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

生物產品的生產是複雜的，我們面臨着許多生產風險，任何一種風險都可能大幅增加我們的成本，限制我們產品的供應。

生物產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。生物製品製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大和驗證初始生產以及確保避免污染方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難、質量控制(包括產品的穩定性)、質量保證測試、操作員錯誤和合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和非美國法規。我們不能向您保證未來不會發生任何與OPT-302製造有關的穩定性或其他問題。

OPT-302的製造過程複雜、監管嚴格，存在幾個風險，包括：

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到目前為止，OPT-302僅由一家第三方製造商Patheon生產，僅用於臨牀前研究和1、2和3期試驗。任何此類失敗都將要求我們尋找替代生產來源，這可能會導致我們計劃的臨牀試驗出現相當大的額外費用和延遲。我們的工藝開發能力有限，只能獲得外部製造能力。我們沒有，目前也不打算購買或開發生產用於人體臨牀試驗或商業化的原料藥或填充藥產品的設施或能力。臨牀試驗材料供應的任何延遲或中斷，包括我們或Patheon違反我們與Patheon的協議，或我們無法在任何工作説明書中同意供應條款或相關服務，都可能推遲臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延誤的時間段，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。

更改候選產品的製造方法或配方可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品通過非臨牀研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中被改變，以努力優化過程和結果，這是很常見的。這樣的改變有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致OPT-302或任何未來的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行銜接臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲OPT-302或任何未來候選產品的批准，或危及我們開始銷售和創造收入的能力。

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗和某些方面的研究和開發活動，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成該等試驗、研究或測試。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、顧問和臨牀研究人員，來進行我們的臨牀試驗和我們研發活動的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，將會延誤我們的產品開發活動，而這些替代安排可能無法以我們可以接受的條件提供。

我們對這些第三方進行研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照總體研究計劃和臨牀試驗方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常被稱為當前的良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。我們還被要求登記正在進行的臨牀試驗，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方可能還與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未根據法規要求、標準操作程序或臨牀試驗協議成功履行合同職責、滿足預期截止日期或進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得OPT-302或任何未來候選產品的上市批准，並且我們將無法或可能延遲我們的候選產品成功商業化。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲OPT-302或任何未來候選產品的臨牀開發、市場批准和/或商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的收入。

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與我們的科學顧問或臨牀研究人員之間的關鍵協議糾紛或利益衝突可能會推遲或阻礙我們候選產品的開發或商業化。

我們已經或可能與第三方簽訂的任何協議，如合作、許可、配方供應商、製造、臨牀研究機構或臨牀試驗協議，都可能引起雙方權利和義務的爭議。可能會在合同解釋、知識產權所有權或使用權、研發的範圍和方向、監管批准的方式或商業化戰略等方面產生分歧。我們打算在一系列治療領域開展研究計劃，但我們對這些機會的追求可能會導致與這些協議的其他各方發生衝突，這些協議可能在這些相同的治療領域開發或銷售藥品或進行其他活動。任何爭議或商業衝突都可能導致我們終止協議、推遲我們產品開發計劃的進度、損害我們續簽協議或獲得未來協議的能力、導致知識產權損失、增加我們的財務負擔或導致代價高昂的訴訟。

我們與學術機構和其他機構的外部科學顧問和合作者一起工作，幫助我們進行研發工作。我們的科學顧問不是我們的員工，可能有其他義務限制了他們對我們的可用性。如果他們為我們工作和他們為另一個實體工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務。

我們可能會尋求為我們的候選產品建立商業合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立它們，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來資助開支。我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發我們的候選產品，並將其商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或類似的非美國監管機構批准的可能性，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，以及與我們的技術所有權相關的不確定性的存在，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對此類所有權提出挑戰，則可能存在這種不確定性。合作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比與我們合作的協作對我們的候選產品更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，大型製藥公司之間出現了大量的業務合併，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款、甚至根本不能就合作進行談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

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與員工事務和管理我們的增長相關的風險

我們必須吸引和留住高技能員工，才能取得成功。如果我們不能留住我們現有的高級管理團隊和科學顧問，或者不能繼續吸引和留住合格的科學、技術和商業人才，我們的業務就會受到影響。

由於生物技術和製藥行業對這類人員的激烈競爭，我們可能無法吸引或留住合格的人員和顧問。尤其是，我們正在美國招聘員工，包括高級員工，因為我們正在繼續OPT-302的臨牀開發，併為潛在的商業化做準備。因此，美國對這類候選人的招聘環境非常激烈。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司都比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及在行業中更長的歷史。他們還可以提供更多樣化的機會和更好的職業晉升機會。對於高素質的應聘者來説，這些特點中的一些可能比我們提供的更具吸引力。如果我們不能吸引和留住必要的人員和顧問來實現我們的業務目標，我們可能會受到限制，這將嚴重阻礙我們實現發展和商業目標，阻礙我們籌集額外資本的能力，以及我們實施業務戰略的能力。

近年來，我們行業的管理人員流失率很高。我們高度依賴我們管理團隊成員以及其他關鍵員工和顧問的開發、監管、商業化和業務發展專業知識。如果我們失去了一名或多名高管或其他關鍵員工或顧問，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。除某些例外情況外，我們的任何高管或其他主要員工或顧問都可以在提前三個月通知的情況下隨時終止聘用，而更換這些人員可能是困難和耗時的，因為我們行業中擁有必要技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫中招聘和留住員工和顧問的競爭非常激烈，我們可能無法招聘、培訓、留住或激勵這些人。此外，我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。這種缺乏保險的情況意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人服務的損失。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

我們的員工、承包商、供應商、首席調查員、顧問和未來的合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、承包商、供應商、首席調查員、顧問或未來合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些各方的不當行為可能包括未能遵守FDA或類似的非美國當局法規，未能向FDA或類似的非美國監管機構提供準確的信息，未能遵守美國聯邦、州和非美國的醫療欺詐和濫用法律法規，未能及時、完整或準確地報告財務信息或數據，或未向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。第三方不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。雖然我們已經通過了行為準則，但並不總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果由於這一不當行為而對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響。, 包括施加鉅額罰款或其他制裁。如果我們或我們未來的合作伙伴以違反欺詐和濫用及其他醫療保健法的方式銷售產品，或者如果我們或我們未來的合作伙伴違反政府價格報告法，我們或我們未來的合作伙伴可能會受到行政民事和/或刑事處罰，以及其他制裁。

大多數州也有類似於這些聯邦法律的法規或法規，可能適用於私營保險公司報銷的藥品和服務等項目。我們和/或我們未來的合作伙伴可能會因違反這些聯邦和州法律中的任何一項而受到行政、民事和刑事制裁。製藥業

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根據這些法律，以及其他醫療保健公司因各種促銷和營銷活動而被起訴，例如：向處方醫生提供免費旅行、免費商品、虛假的諮詢費和贈款以及其他金錢利益；向定價服務報告虛高的平均批發價，然後由聯邦計劃用來設定報銷率；從事標籤外促銷；以及向醫療補助返點計劃提交誇大的最佳價格信息，以減少醫療補助返點的責任。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或判例法。

我們在管理我們的增長時可能會遇到困難，這可能會對我們的運營產生負面影響。

隨着我們推進候選產品的臨牀開發計劃，尋求美國和其他地區的監管批准，並增加正在進行的產品開發計劃的數量，我們預計我們將需要增加我們的產品開發、科學和管理人員。特別是，隨着OPT-302結合抗血管內皮生長因子-A療法治療濕性AMD的第三階段臨牀試驗的進展，我們將需要更多的臨牀開發運營關鍵人員以及更多的關鍵財務和行政人員。我們還需要建立商業能力，以便將任何可能獲得批准的候選產品商業化。這種演變可能會影響我們的戰略重點以及我們的資源部署和分配。

我們有能力有效地管理我們的運營和增長，這取決於我們的程序、報告系統以及運營、財務和管理控制的持續改進。作為一家公司，我們目前沒有銷售、營銷和分銷方面的經驗或基礎設施，我們的業務目前僅限於臨牀開發活動，隨着我們業務的擴大，我們可能需要管理與這些第三方的更多關係。我們可能無法有效或及時地實施行政和業務改進，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。如果我們不能應對這些挑戰，我們可能無法執行我們的業務戰略，並可能被迫花費比預期更多的資源來解決這些問題。

我們將來可能會獲得更多的技術和互補的業務。收購涉及許多風險，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害，包括管理層將注意力從核心業務上轉移，未能有效利用收購的技術，未能成功整合收購的業務或實現預期的協同效應，或者我們的業務或被收購的業務失去關鍵員工。

如果OPT-302或任何未來的候選產品獲得批准，我們打算建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和組織，將OPT-302或任何未來的候選產品商業化，或者將這些功能外包給一個或多個第三方。這兩種選擇中的任何一種都將是昂貴和耗時的。部分或全部這些費用可能會在OPT-302或任何未來的候選產品獲得批准之前發生。此外，我們可能無法聘請一支在我們打算瞄準的醫療市場擁有足夠規模或足夠專業知識的銷售隊伍。

如果我們不能成功地管理我們的增長和我們日益複雜的運營，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

與知識產權相關的風險

我們的成功取決於我們為我們的產品和技術獲得和維護知識產權保護的能力。

我們的成功在很大程度上將取決於我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者是否有能力建立和維持對我們擁有和許可的知識產權(包括我們計劃開發的候選產品)的充分保護，以及在不侵犯他人知識產權的情況下開發這些候選產品並將由此產生的產品商業化的能力。除了採取其他措施保護我們的知識產權外，我們還持有已頒發的專利，我們已經申請了專利，我們打算在我們認為合適的時候繼續申請專利，這些專利的權利涵蓋了我們的技術、工藝和候選產品。我們已經在美國和某些非美國司法管轄區提交了專利申請，以獲得我們開發的發明的專利權，要求涉及與我們的計劃相關的物質組成、使用方法和其他技術。不能保證

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任何這些專利申請將作為專利頒發，或者對於那些成熟為專利的申請，這些專利的聲明將排除其他人制造、使用或銷售我們的候選產品或與我們的候選產品競爭或相似的產品。在我們沒有尋求也沒有尋求專利保護的國家，第三方可能可以在沒有我們許可的情況下製造和銷售我們的候選產品，而我們可能無法阻止他們這樣做。

關於專利權，我們不知道我們的任何候選產品的任何未決專利申請是否會導致有效保護我們的技術、工藝和產品候選的專利的頒發，或者我們的任何已頒發的專利或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作伙伴頒發的專利是否會有效地阻止其他公司將競爭技術、工藝和產品商業化。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表，直到作為專利發佈。因此，我們不能確定我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者是第一個提出我們擁有或許可的專利或未決專利申請中要求的發明的人，或者我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者是第一個為此類發明申請專利保護的人。有關我們專利組合的説明，請參閲本年度報告中的“項目4B業務概述”。

我們對OPT-302或任何未來候選產品所做的任何更改，以使它們具有我們認為更有利的特性，可能不在我們現有的專利和專利申請範圍內，我們可能需要提交新的申請和/或為任何此類更改的候選產品尋求其他形式的保護。圍繞我們候選產品的技術的專利版圖可能是擁擠的，不能保證我們能夠獲得足夠的專利保護，足以覆蓋OPT-302或任何未來候選產品的替代品。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者也有可能在獲得專利保護之前，無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護或強制執行專利，包括我們從第三方許可或許可給第三方的技術，並可能依賴我們當前或未來的許可人、被許可人或協作者來執行這些活動，這意味着我們可能不會起訴這些專利申請，並以符合我們業務最佳利益的方式強制執行這些專利。如果我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者未能建立、維護、保護或執行此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會減少或取消。如果我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。

與其他生物科技公司的專利權一樣，我們擁有和許可的專利權的範圍、有效性和可執行性一般都是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。近年來，這些領域一直是業內訴訟的對象。因此，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或協作者的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是高度不確定的。我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者的未決和未來專利申請可能不會導致頒發專利，從而完全或部分保護我們的技術或候選產品或由此產生的產品，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。專利審查過程可能要求我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者縮小未決和未來專利申請的權利要求範圍，這將限制獲得的專利保護範圍(如果有的話)。我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者的專利申請不能針對第三方實施此類申請中當前聲稱的技術，除非且直到專利從此類申請中頒發，並且僅限於該問題的權利要求足夠廣泛，以涵蓋這些第三方正在實施的技術的情況下，才能強制執行我們和我們的當前或未來的許可人、被許可人或合作者的專利申請。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在最終產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有的和許可內的專利可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。我們希望在可能的情況下，為我們已頒發的專利尋求延長專利期限。這包括在美國的“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)下，

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它允許專利期限在專利的原始到期日之後延長至多五年，作為對監管延誤的補償。然而，這樣的專利期延長不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。只有一項適用於每個監管審查期限的專利可以延長，並且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長，擴展的權利限於批准的產品、其批准的用途和/或其製造。在專利期延長期間，專利權利要求不能全範圍強制執行，而應限於經批准的產品範圍。此外，包括美國FDA在內的適用當局和任何類似的非美國監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。此外，我們可能因為未能在適用的截止日期內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。如果發生這種情況，我們有權獨家銷售我們的產品的任何期限都將比我們預期的要短，我們的競爭對手可能會比其他情況下更早獲得批准並推出產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

美國以外的國家給予知識產權發明人和擁有人的法律保護，可能不及美國的保護或有效，因此，我們可能無法在美國以外的地方取得和執行與美國相同程度的知識產權。無論是在美國還是在國外提交的專利申請，我們的專利申請都可能會受到挑戰，或者可能無法獲得頒發的專利。

此外，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能還不夠廣泛，不足以阻止其他公司實踐我們的技術，或開發競爭產品或將其商業化。此外，其他公司可以獨立開發或商業化類似或替代技術或藥物，或圍繞我們的專利進行設計。我們的專利可能會受到挑戰、無效、規避或縮小，或者無法為我們提供任何競爭優勢。在許多非美國國家，專利申請和/或頒發的專利或其部分必須翻譯成母語。如果我們的專利申請或頒發的專利翻譯錯誤，它們可能不能充分覆蓋我們的技術；在某些國家，可能無法糾正錯誤的翻譯，這可能會導致專利保護不能充分覆蓋我們在這些國家的技術。

在世界各國對候選產品申請、起訴、強制執行和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些非美國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦法律和某些州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以利用我們沒有獲得專利保護的司法管轄區的技術來開發自己的產品，甚至可以將其他侵權的產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與OPT-302或任何未來的候選產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

在美國以外的司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利和其他知識產權保護。這可能會使我們很難阻止侵犯我們專利的行為，或者在總體上阻止侵犯我們專有權的競爭產品的營銷。在非美國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們或我們的合作者提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。

對可專利性的要求各不相同，某些國家提高了對可專利性的要求，要求在專利申請中進行更多的披露。此外，某些國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家，如果專利被侵犯，或者如果我們被迫向第三方授予許可，我們的補救措施可能有限，這可能

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大大降低了這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護OPT-302和任何未來候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及技術和法律上的複雜性，而獲得和實施生物製藥專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。近年來，美國最高法院發佈了一些裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利，或者裁定某些主題不符合專利保護的條件。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據國會、聯邦法院、美國專利商標局和非美國司法管轄區同等機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

專利改革法，如《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，以及專利法解釋方式的變化，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響與專利申請相關的申請和起訴戰略的條款，包括從“首先發明”到“第一發明人到申請”專利制度的改變，允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術的變化，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的附加程序，各方間審查和派生程序。美國專利商標局制定了管理《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)管理的法規和程序，與《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相關的專利法的許多實質性修改，特別是“第一個提交申請的發明人”條款，已於2013年生效。Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或保護我們發佈的專利的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們可能無法獲得開發和商業化OPT-302和任何未來候選產品所需的知識產權或技術。

圍繞我們項目的專利環境是複雜的，可能有一個或多個第三方專利和專利申請包含可能與OPT-302相關的主題。根據這些專利申請最終可能提出的權利要求，法院如何解釋已發佈的專利權利要求，以及OPT-302或任何未來候選產品的最終配方和使用方法，我們可能需要獲得許可證才能實踐這些專利中所要求的技術。不能保證這些許可證將以商業上合理的條款提供，或者根本不能保證。如果第三方不向我們提供必要的許可，或僅以對我們沒有吸引力或不可接受的條款提供許可，我們可能無法開發和商業化我們的一個或多個候選產品，這將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。此外，即使我們獲得了此類知識產權的許可，但隨後未能履行相關許可協議下的義務，或者此類許可協議因任何其他原因終止，我們也可能失去根據這些協議獲得許可的技術的權利。

許可或收購第三方知識產權是許多公司經營的領域，其利益與我們的利益相沖突，另外幾家老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本不能。如果我們不能成功取得所需的第三方知識產權，或不能保持現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的

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計劃或產品候選，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的知識產權的訴訟或其他程序，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並對我們的業務成功產生負面影響。

第三方可能侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。未來，我們可能會啟動法律程序，以強制或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。此外，第三方可能會對我們提起法律訴訟，挑戰我們擁有、控制或擁有權利的知識產權的有效性或範圍。例如，仿製藥或生物相似藥品製造商或其他競爭對手或第三方可能會對我們專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們進行復雜、宂長且代價高昂的訴訟或其他訴訟。這些訴訟程序可能既昂貴又耗時，而我們在這些訴訟程序中的許多對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們擁有、控制或有權擁有的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。訴訟可能會導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋候選產品的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告通常會提出反訴，稱其無效或不可執行。質疑有效性的理由可能是被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性。, 明顯的或非使能的。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的陳述。在侵權或宣告性判決程序中，法院可以裁定我們擁有或授權給我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋該主題為理由，拒絕阻止另一方使用被指控為侵權的主題。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、範圍縮小、無法強制執行的風險，或以不排除第三方以競爭產品進入市場的方式進行解釋。

第三方向美國專利商標局提交現有技術的發行前申請，或反對、派生、撤銷、複審、各方間審查或幹預程序，或其他授權前或授權後程序，或在美國或其他司法管轄區由第三方引起或由我們提起的其他專利局程序或訴訟，可能對於確定與我們的專利或專利申請有關的發明的發明性、優先權、專利性或有效性是必要的。不利的結果可能使我們的候選技術或產品得不到專利保護，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者可能要求我們從勝利方獲得許可權，以便能夠在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們的候選產品。如果在這種情況下勝訴的一方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，或者根本不提供許可證，我們的業務可能會受到損害。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠使用授權給我們的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。即使我們成功地為此類訴訟或訴訟辯護，我們也可能會招致鉅額費用，我們的辯護可能會分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，許多非美國司法管轄區擁有與美國不同的發現規則，這可能會使保護或執行我們的專利變得極其困難。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對美國存託憑證和我們的普通股價格產生負面影響。

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第三方可能會對我們提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售OPT-302以及我們可能開發和使用我們的專有技術的任何未來候選產品的能力，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。第三方可能會對我們提起訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，或者我們可能會對第三方提起訴訟，挑戰第三方控制的知識產權的有效性或範圍，包括異議、幹擾、撤銷、複審、各方間在美國專利商標局或其他司法管轄區的同行面前審查或派生程序。這些訴訟程序可能既昂貴又耗時，而我們在這些訴訟程序中的許多對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。

如果我們被發現故意侵犯了第三方的專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍的損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將OPT-302或任何未來的候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們可能不知道可能與OPT-302或任何未來候選產品和技術相關的所有第三方知識產權。我們不知道任何事實會導致我們得出結論，任何第三方專利的有效和可強制執行的權利要求將被合理地解釋為涵蓋我們的候選產品。至於尚待處理的第三者申請，我們不能肯定地預測會提出哪些索償申請(如有的話)，或該等索償申請的範圍。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上會對我們有利。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將可能開發的任何候選產品以及主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的負面影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何這樣的美國專利的有效性，我們需要克服有效性的推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效性提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果針對我們或其他商業化合作夥伴成功地主張了任何此類第三方專利(包括那些可能從此類申請中發佈的專利)，而我們無法成功質疑任何此類所主張的專利的有效性或可執行性，則我們和其他商業化合作夥伴可能會被阻止將我們的候選產品商業化，或者可能被要求支付鉅額損害賠償金。, 包括三倍的損害賠償金和律師費，如果我們被發現故意侵犯所聲稱的專利，或者獲得此類專利的許可，而這些專利可能不是以商業合理的條款獲得的，或者根本就沒有。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。上述任何一項都會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

儘管我們已經審查了某些第三方專利和專利申請，我們認為這些專利和專利申請可能與我們的候選治療方案或產品相關，但我們尚未對我們的候選治療方案或產品進行操作自由搜索或分析，而且我們可能不知道有哪些專利或未決或未來的專利申請一旦發佈，將阻礙我們的候選治療方案或產品商業化。因此，我們不能保證我們的候選治療藥物或產品或其商業化不會也不會侵犯任何第三方的知識產權。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱知識產權被挪用，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被要求使用或披露任何此類員工前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息，或者第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利中擁有權益。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員服務，或遭受其他損害。此類知識產權可以授予第三方，我們

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可能需要獲得此類第三方的許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們無法保護我們的機密信息和商業祕密，這將損害我們的業務和競爭地位。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還在很大程度上依賴商業祕密，包括非專利的技術訣竅、技術和其他專有材料和信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。然而，這些步驟可能是不夠的，我們可能無法與所有這些各方達成協議，或者這些各方中的任何一方可能違反協議並泄露我們的商業祕密，而且可能沒有足夠的補救措施來處理這種違反協議的行為。我們不能向您保證我們的商業祕密不會泄露，或者我們可以有意義地保護我們的商業祕密。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。如果競爭對手合法獲取或獨立開發我們作為商業祕密保護的任何技術或信息，我們將無權阻止該競爭對手利用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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如果發生任何此類事件，都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們的商標和商號得不到維護和充分保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到負面影響。

如果將來不能獲得商標註冊，可能會限制我們保護和執行商標的能力，並阻礙我們在業務所在國家的營銷努力。我們可能無法保護我們的商標和商品名稱的權利，我們可能需要在我們感興趣的市場中與潛在的合作伙伴或客户建立知名度。作為加強未來商標權和防止侵權的一種手段，我們可能會被要求向第三方提出商標索賠或提起商標異議訴訟。這可能是昂貴和耗時的，可能會給像我們這樣規模的公司帶來財務資源壓力，而且我們可能不會成功地執行我們的商標權。此外，我們的註冊或未註冊商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、宣佈通用或被認定為侵犯其他商標。

未來在美國和我們可能提交申請的其他非美國司法管轄區的商標申請可能不被允許或隨後可能會遭到反對。即使這些申請導致商標註冊，第三方也可能在未來挑戰我們對這些商標的使用或註冊。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號來建立品牌認知度，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到負面影響。

我們的候選產品可能會比預期更早地面臨來自生物相似產品的競爭。

即使我們成功地獲得了監管部門的批准，比我們的競爭對手更快地將候選產品商業化，我們的候選產品也可能面臨來自生物相似產品的競爭。在美國，我們的候選產品受到FDA的監管。2009年的生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡短的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有品牌產品的相似性，可能將其指定為“可互換”生物製劑。根據BPCIA，生物相似產品的申請只有在最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定這些旨在實施BPCIA的流程何時可能被FDA完全採用，但任何此類流程都可能對我們候選產品的未來商業前景產生重大不利影響。

如果我們的任何候選產品根據BLA被批准為生物製品，我們可能獲得的任何排他性都有可能因為國會的行動或其他原因而縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥或生物相似競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似產品將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物產品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。此外，競爭對手可以決定放棄生物相似的批准程序，在完成自己的臨牀前研究和臨牀試驗後提交完整的BLA。在這種情況下，根據BPCIA我們可能有資格獲得的任何專營權都不會阻止競爭對手在其產品獲得批准後立即進行營銷。

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在歐洲，歐盟委員會已經根據過去幾年發佈的一套針對生物相似批准的一般和特定產品類別的指南，授予了幾種生物相似產品的營銷授權。在歐洲，競爭對手可以參考支持批准創新生物產品的數據，但要在創新產品獲得批准後10年才能將其投放市場。如果在這10年中的前8年中，營銷授權持有者獲得批准使用一種或多種新的治療適應症，而這些適應症與現有療法相比帶來了顯著的臨牀益處，則這10年的市場專營期可以延長到11年。此外，公司可能會在其他國家開發生物相似產品，如果獲得批准，這些產品可能會與我們的產品競爭。

如果競爭對手能夠獲得我們候選產品的生物仿製藥的市場批准，如果獲得批准，此類產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。這些有競爭力的產品可能會立即在我們的候選產品可能獲得批准的每一項指標上與我們競爭。

與美國存託憑證所有權相關的風險

我們證券的活躍和流動性市場可能無法發展，這可能會損害美國存託憑證的市場價格。

儘管我們的美國存託憑證(ADS)在美國納斯達克(Nasdaq)上市，但活躍的美國存託憑證交易市場可能永遠不會發展，或者如果發展起來，這個市場可能無法持續。我們無法預測這次兩地上市對普通股和美國存託憑證價值的影響。然而，普通股和美國存託憑證同時上市可能會稀釋該等證券在一個或兩個市場的流動性，並可能對美國存託憑證活躍交易市場的發展產生不利影響。

美國存託憑證的交易價和交易量可能會波動，美國存託憑證持有者可能會遭受重大損失。

我們普通股和美國存託憑證的價格和交易量可能會受到一些事件的重大影響，例如關於我們、我們的合作伙伴或我們的主要競爭對手目前正在開發的候選產品的科學和臨牀結果的公告、與我們活動部門相關的市場條件的變化、我們或我們的主要競爭對手宣佈新合同、技術創新和合作、有關知識產權的發展，以及我們或我們的主要競爭對手對新產品的開發、監管批准和商業化以及我們財務業績的變化。

此外，股票市場可能會受到相當大的價格和交易量波動的影響，而這些波動往往不能反映有關上市公司的運營和財務表現。特別是，生物技術公司的股價過去一直高度波動，未來可能會繼續高度波動。由於我們經營的是單一行業，我們特別容易受到這些因素的影響，以致影響我們的行業。股票市場的波動以及宏觀經濟環境可能會對美國存託憑證的價格產生重大影響。由於這種波動，投資者可能無法以或高於最初為證券支付的價格出售他們的美國存託憑證。美國存託憑證的市價和成交量可能受多種因素影響，包括：

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這些及其他市場和行業因素可能會導致美國存託憑證的市場價格和需求波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者隨時出售其美國存託憑證，並可能在其他方面對美國存託憑證交易市場的流動性產生負面影響。

我們目前不打算為我們的證券支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於美國存託憑證價格的升值。

自2005年2月以來，我們沒有宣佈或支付我們普通股的任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前打算投資我們未來的收益(如果有的話)，為我們的運營和增長提供資金。因此，在可預見的未來，您不太可能從您的美國存託憑證上獲得任何股息，而投資美國存託憑證的成功將取決於其未來的價值是否升值。因此，投資者可能需要在價格升值後出售所持美國存託憑證的全部或部分，這可能永遠不會發生，這是實現未來投資收益的唯一途徑。不能保證美國存託憑證會升值，甚至維持我們股東購買它們的價格。尋求現金股息的投資者應該考慮不購買美國存託憑證。

雖然我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息，但如果宣佈此類股息，美國存託憑證的託管機構已同意向您支付其或託管人在扣除費用和支出後從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的我們普通股數量成比例的這些分配。然而，根據存款協議規定的限制，向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動，允許向美國存託憑證持有人分派美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西。這意味着

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如果向您提供普通股是非法或不切實際的，您可能不會收到我們對我們普通股的分派或從中獲得的任何價值。這些限制可能會對您的美國存託憑證的價值產生負面影響。此外，匯率波動可能會影響我們能夠分配的澳元金額，以及我們的股東在支付現金股息或我們申報並以澳元支付的其他分配(如果有的話)時收到的美元金額。這些因素可能會損害美國存託憑證的價值，進而損害持有者從出售美國存託憑證中獲得的美元收益。

現有持有者未來出售普通股或美國存託憑證可能壓低普通股或美國存託憑證的市場價格。

截至2021年6月30日，我們共有351,003,541股普通股已發行，其中包括2021年3月和6月行使預融資權證時發行的7,493,568股美國存託憑證相關普通股。截至本年報日期，行使所有可行使普通股的未行使購股權將可認購新普通股，相當於攤薄股本約3.25%。*根據普通股可行使的未行使購股權認購的普通股將有資格於未來在公開市場出售，但須受若干法律及合約限制所規限。在公開市場出售大量普通股可能會壓低美國存託憑證的市場價格。如果這些額外的普通股在公開市場出售，或者如果人們認為它們將在公開市場出售，普通股和美國存託憑證的交易價格可能會大幅下降，這可能會削弱我們未來通過發行普通股、美國存託憑證或其他證券籌集額外資本的能力。

本公司普通股和美國存託憑證的雙重上市可能會對美國存託憑證的流動性和價值產生負面影響。

我們的美國存託憑證在納斯達克上市，我們的普通股在澳大利亞證券交易所上市。我們無法預測這次兩地上市對我們普通股和美國存託憑證價值的影響。然而，我們的普通股和美國存託憑證同時上市可能會稀釋這些證券在一個或兩個市場的流動性，並可能對美國存託憑證活躍交易市場的發展產生負面影響。美國存託憑證的價格也可能受到我們普通股在澳交所交易的負面影響。

作為一家擁有在美國公開交易的美國存託憑證(ADS)的公司，我們的運營成本將大幅增加，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家美國存託憑證在美國公開交易的公司，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計、保險和其他費用。此外，薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案以及美國證券交易委員會(SEC)和納斯達克(Nasdaq)實施的相關規則對在美國上市的上市公司提出了各種要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制。我們的管理層和其他人員將需要在這些合規計劃上投入大量時間，我們還需要增加人員並建立內部合規基礎設施。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。這些法律法規也會增加我們吸引和留住合格人才加入董事會、董事會委員會或擔任高級管理層的難度和成本。此外，如果我們無法履行作為在美國上市的上市公司的義務，我們可能會面臨美國存託憑證退市、罰款、制裁和其他監管行動，並可能提起民事訴訟。

美國投資者可能難以對我們的公司、我們的董事或高級管理人員以及本年度報告中點名的專家執行民事責任。

本年度報告中點名的我們的高級管理層和董事會中的某些成員是非美國居民，這些人的大部分資產都位於美國以外的地方。在這份年度報告中，我們的高級管理人員和董事會中的某些成員是非美國居民，這些人的大部分資產都位於美國以外。因此，根據美國證券法的民事責任條款，在美國向這類人送達訴訟程序或執行在美國法院獲得的對他們不利的判決可能是不切實際的。即使您成功提起此類訴訟，澳大利亞法院是否會根據這些民事責任條款在最初的訴訟或美國法院的判決中執行美國證券法下的某些民事責任也是值得懷疑的。此外，在美國或其他地方提起的訴訟中，懲罰性賠償的裁決可能在澳大利亞或美國以外的其他地方不可執行。如果美國證券法規定的貨幣損害賠償不尋求賠償，將被認為是懲罰性的

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索賠人遭受的損失或損害，旨在懲罰被告。任何判決在澳大利亞的可執行性將取決於案件的具體事實以及當時生效的法律和條約。美國和澳大利亞目前沒有條約或法規規定承認和執行對方國家的民商事判決(仲裁裁決除外)。

因此，與在美國司法管轄區註冊成立的公司的股東相比，我們的公眾股東可能更難通過針對我們、我們的管理層或我們的董事的行動來保護他們的利益。此外，作為一家在澳大利亞註冊成立的公司，“2001年公司法”(Cth)或“公司法”的條款規定了可以啟動股東派生訴訟的情況，這些情況可能與在美國註冊成立的公司不同，而且在許多方面不那麼寬鬆。

澳大利亞的收購法可能會阻止對我們提出的收購要約，或者可能會阻止收購我們普通股或美國存託憑證(ADS)的重要頭寸。

我們是在澳大利亞註冊成立的，受澳大利亞收購法的約束。在其他方面，我們受到公司法的約束。除一系列例外情況外，《公司法》禁止收購我們已發行的有表決權股票的直接或間接權益，前提是收購該權益將導致一個人在我們公司的投票權增加到20%以上，或從高於20%到低於90%的起點增加。澳大利亞的收購法可能會阻止對我們提出的收購要約，或者可能會阻止收購我們普通股的重要頭寸。這可能會對我們的董事會起到輔助作用，並可能剝奪或限制我們的股東出售其普通股的機會，並可能進一步限制我們的股東從此類交易中獲得溢價的能力。見附件2.3“證券説明”和我國憲法。

我們的憲法和適用於我們的澳大利亞法律法規可能會對我們採取有利於股東的行動的能力產生不利影響。

作為一家澳大利亞公司，我們受到的公司要求與根據美國法律成立的公司不同。我們的憲法以及“公司法”規定了作為澳大利亞公司適用於我們的各種權利和義務，而這些權利和義務可能不適用於美國公司。這些要求可能與許多美國公司的運作方式不同。在投資我們的證券之前，您應該仔細審閲附件2.3“證券説明”中列出的這些事項的摘要以及我們的章程(作為本年度報告的附件)。

您作為美國存託憑證持有人蔘與任何未來優先認購權發售或選擇收取普通股股息的權利可能有限，這可能會導致您的持股被稀釋。

存款協議規定，除非向ADS持有者分銷權利和任何相關證券是根據證券法登記或根據1933年證券法(修訂後的證券法)或證券法豁免登記，否則託管機構不會向您提供權利。如果我們向普通股持有人提供現金或股票紅利的選擇權，根據存款協議，存託人可能要求我們提供令人滿意的保證，即向美國存託憑證持有人提供要約不需要根據證券法註冊任何證券，然後才能向美國存託憑證持有人提供選擇權。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交註冊聲明，或努力使此類註冊聲明宣佈生效。此外，我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。因此，ADS持有者可能無法參與我們的配股，也可能無法選擇以股票形式收取股息，他們持有的股份可能會被稀釋。此外，如果託管機構無法出售未行使或未分發的權利，或者如果出售不合法或不合理可行，它將允許權利失效，在這種情況下，您將不會獲得這些權利的價值。

您可能無法行使對您的美國存託憑證相關普通股的投票權。

美國存託憑證持有人只能根據存款協議的規定，對美國存託憑證所代表的普通股行使表決權。存管協議規定，在收到本公司普通股持有人任何會議的通知後，託管銀行將確定一個記錄日期，以確定有權指示行使投票權的ADS持有人。在及時收到我方的通知後，如果我方提出要求，託管機構應在記錄日期(I)向持有人分發以下通知：

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我們發出的會議或徵求同意或委託書，以及(Ii)關於持有人發出指示的方式的聲明。

您可以指示託管機構對您的美國存託憑證相關的普通股進行投票。否則，您將不能行使您的投票權，除非您撤回您持有的美國存託憑證相關的普通股。然而，你可能不會提前很久就知道會議的情況，無法撤回那些普通股。如果我們要求您的指示，託管人將在接到我們的及時通知後通知您即將進行的投票，並安排將我們的投票材料遞送給您，並將嘗試按照您的指示投票普通股。我們不能保證您會及時收到投票材料，以確保您可以指示託管機構投票您的普通股或撤回您的普通股，以便您可以自己投票。如果我們不徵求您的指示，您仍然可以向託管機構發送投票指令，託管機構可能會嘗試執行這些指令，但不需要這樣做。

根據我們的憲法，任何將在股東大會上審議的決議都應以舉手錶決的方式決定，除非根據我們憲法的規定要求進行投票。投票前可要求進行投票，如屬舉手錶決，則可要求在緊接舉手錶決結果宣佈之前或之後進行投票。舉手錶決時，ADS持有者的多張贊成票將只被算作一張贊成票，除非需要投票，否則一張反對票將被否決。

您的美國存託憑證的轉讓和相關普通股的提取可能會受到限制。

您的美國存託憑證可以在存託機構的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可以隨時或不時地結清賬簿。當我們的賬簿或託管機構的賬簿關閉時，或者如果我們或託管機構認為出於法律、政府或政府機構的任何要求或根據存款協議的任何規定，或者出於任何其他原因，或者出於您交出您的美國存託憑證並獲得相關普通股的權利的任何其他原因，託管人可以拒絕交付、轉讓或登記您的美國存託憑證的轉讓，或者在任何時候，如果我們或託管機構認為這樣做是明智的，則我們可以拒絕交付、轉讓或登記您的美國存託憑證的轉讓，但您有權交出您的美國存託憑證並獲得相關的普通股。在交出您的美國存託憑證和收到相關普通股方面可能會出現暫時性的延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿，或者我們已經關閉了轉讓賬簿，普通股轉讓被阻止以允許在股東大會上投票，或者我們正在為我們的普通股支付股息。此外，當您欠下手續費、税金和類似費用的錢，以及為了遵守適用於美國存託憑證或提取普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，您可能無法交出您的美國存託憑證並獲得相關普通股。見“項目12D-美國存托股份説明”。

美國存託憑證持有人不被視為我們普通股的持有人。

美國存託憑證持有人不會被視為我們普通股的持有人，除非他們按照存款協議和適用的法律法規交出美國存託憑證以獲得其美國存託憑證相關的普通股。存託機構是美國存託憑證相關普通股的持有者。因此，除根據存款協議所享有的權利外，美國存託憑證持有人並無任何作為本公司普通股持有人的權利。見“項目12D-美國存托股份説明”。

ADS持有者可能無權就存款協議下的索賠進行陪審團審判，這可能會導致任何此類訴訟中對原告不利的結果。

管理美國存託憑證的存款協議規定，美國存託憑證的持有人和實益擁有人，包括那些在二級交易中獲得美國存託憑證的持有人和所有人，在因存款協議或美國存託憑證引起或與之相關的任何法律程序中，在適用法律允許的最大限度內，不可撤銷地放棄接受陪審團審判的權利，包括根據聯邦證券法對我們或託管機構提出的索賠。如果這一陪審團審判豁免條款被適用法律禁止，訴訟仍可以根據陪審團審判的存款協議條款進行。據我們所知，根據聯邦證券法，陪審團審判豁免的可執行性尚未由聯邦法院最終裁決。不過，我們相信，根據規管存款協議的紐約州法律，豁免陪審團審訊條文一般可由紐約州法院或聯邦法院執行，該等法院或聯邦法院對存款協議所引起的事宜具有非排他性司法管轄權，並適用該等法律。在決定是否強制執行陪審團審判豁免條款時，紐約法院和聯邦法院將考慮協議中陪審團審判豁免條款的可見性是否足夠突出，以至於一方當事人在知情的情況下放棄了任何權利。

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由陪審團審判。我們認為存款協議和美國存託憑證都是如此。此外，紐約法院不會強制執行陪審團審判豁免條款，以阻止聽起來像欺詐或基於債權人疏忽的可行抵銷或反訴，即未能應擔保人的要求清算抵押品，或在故意侵權索賠(與合同糾紛相反)的情況下，我們認為這些都不適用於存款協議或美國存託憑證。

存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定都不能作為美國存託憑證的任何持有人或實益所有人，或我們或託管機構對遵守聯邦證券法任何條款的放棄。如果閣下或美國存託憑證的任何其他持有人或實益擁有人就該等事宜向吾等或託管銀行提出索賠，閣下或該等其他持有人或實益擁有人可能無權就該等索賠進行陪審團審判，這可能會限制和阻止針對吾等和/或託管銀行的訴訟。如果根據存款協議對吾等和/或託管人提起訴訟，則只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果，這除其他外，取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。

由於陪審團審訊豁免涉及美國存託憑證或存款協議引起或相關的申索，吾等相信，就美國存託憑證註銷及普通股撤回之前產生的申索而言，豁免很可能會繼續適用於從ADS融資中提取普通股的ADS持有人或實益擁有人，而對於其後就撤回之後產生的申索而從ADS融資中提取美國存託憑證所代表的普通股的ADS持有人或實益擁有人，豁免很可能不適用。然而，據我們所知，目前還沒有關於陪審團審判豁免是否適用於從ADS融資中撤回美國存託憑證所代表的普通股的ADS持有人或實益所有者的判例法。

我們目前根據國際財務報告準則(IFRS)報告財務業績，這在某些重大方面與美國公認會計原則(即美國GAAP)不同。

目前，我們根據國際財務報告準則報告我們的財務報表。IFRS和美國GAAP之間已經並可能在未來出現某些重大差異，包括與收入確認、無形資產、基於股票的薪酬支出、所得税和每股收益相關的差異。因此，如果按照美國公認會計原則編制，我們歷史或未來時期的財務信息和報告的收益可能會有很大不同。此外，除非適用法律要求，否則我們不打算提供IFRS和美國GAAP之間的對賬。因此，您可能無法將我們根據IFRS編制的財務報表與那些根據美國GAAP編制財務報表的公司進行有意義的比較。

作為一家外國私人發行人，我們不受美國證券法規定的許多規則的約束，而且與美國公司相比，我們向SEC提交的信息更少。

根據美國證券交易委員會的規則和規定，我們是一家外國私人發行人，因此，我們不受適用於在美國境內組織的上市公司的所有披露要求的約束。例如，我們不受1934年證券交易法(修訂後的證券交易法)或交易法下的某些規則的約束，這些規則規範與徵集適用於根據交易法註冊的證券的委託書、同意或授權有關的披露義務和程序要求，包括交易法第14節下的美國委託書規則。此外，我們的高級管理層和董事在購買和銷售我們的證券時，不受“交易法”第16節的報告和“短期”利潤回收條款以及相關規則的約束。此外，雖然我們目前每年和每半年提交一次關於我們在澳交所上市的文件，並預計每年和每半年提交一次財務報告，但我們將不需要像美國上市公司那樣頻繁或及時地向SEC提交定期報告和財務報表，也不需要根據交易法提交Form 10-Q季度報告或Form 8-K當前報告。此外，外國私人發行人在每個財年結束後四個月之前都不需要提交20-F表格的年度報告。因此，與我們不是外國私人發行人相比，關於我們公司的公開信息可能會更少。

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作為一家外國私人發行人，我們被允許在公司治理方面採用某些與納斯達克公司治理上市標準有很大不同的母國做法，與我們完全遵守納斯達克公司治理上市標準的情況相比，這些做法對股東的保護可能會更少。

作為一家在納斯達克上市的外國私人發行人，我們將受制於他們的公司治理上市標準。然而，納斯達克規則允許外國私人發行人遵循本國的公司治理做法。澳洲的一些公司治理做法可能與納斯達克公司治理上市標準不同。例如，我們可以讓非獨立董事加入我們的薪酬和提名委員會，我們的獨立董事不一定會定期召開只有獨立董事會成員出席的會議。目前，我們最大限度地遵循本國的做法。因此，與適用於美國國內發行人的公司治理上市標準相比，我們的股東可能得到的保護較少。有關我們公司治理實踐的概述，請參閲“項目16G-公司治理”。

我們未來可能會失去外國私人發行人的地位，這可能會導致大量的額外成本和費用。

雖然我們目前有資格成為外國私人發行人，但外國私人發行人地位的確定每年都是在發行人最近完成的第二財季的最後一個工作日做出的，因此，我們的下一次決定將在2021年12月31日做出。在未來，如果我們未能達到在相關確定日期維持我們的外國私人發行人地位所需的條件，我們將失去外國私人發行人的地位。例如，如果我們50%或更多的證券由美國居民持有，我們的高級管理層或董事中超過50%是美國居民或公民，我們可能會失去外國私人發行人的地位。

根據美國證券法，我們作為美國國內發行人的監管和合規成本可能遠遠高於我們作為外國私人發行人的成本。如果我們不是外國私人發行人，我們將被要求向SEC提交關於美國國內發行人表格的定期報告和註冊聲明，這些表格在某些方面比外國私人發行人可用的表格更詳細和廣泛。根據美國證券交易委員會的現行規則，我們將被要求根據美國公認會計原則(GAAP)而不是國際財務報告準則(IFRS)編制我們的財務報表，並修改我們的某些政策，以符合美國國內發行人要求的公司治理做法。這種將我們的財務報表轉換為美國公認會計原則的做法將涉及大量的時間和成本。此外，我們可能無法依賴外國私人發行人可以獲得的美國證券交易所某些公司治理要求的豁免，如上述豁免，以及與徵集委託書相關的程序要求的豁免。

根據“就業法案”(JOBS Act)，我們是一家“新興成長型公司”，將能夠利用降低適用於新興成長型公司的披露要求，這可能會降低我們的普通股美國存託憑證(ADS)對投資者的吸引力。

根據就業法案的定義，我們是一家“新興成長型公司”。但只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非“新興成長型公司”的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條的審計師認證要求，以及免除就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何黃金降落傘付款進行無約束力諮詢投票的要求。

我們無法預測投資者是否會發現普通股或美國存託憑證的吸引力降低，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者認為普通股或美國存託憑證的吸引力下降，普通股或美國存託憑證的交易市場可能會不那麼活躍，普通股或美國存託憑證的價格可能會更加波動。我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將在以下最早出現的情況下停止成為新興成長型公司：(I)財政年度的最後一天，我們的年收入超過10.7億美元；(Ii)財政年度的最後一天，我們有資格成為“大型加速申報公司”；(Iii)在之前的三年中，我們發行了超過10億美元的不可轉換債務證券；以及(Iv)2026年6月30日。(I)我們的年收入超過10.7億美元的財政年度的最後一天；(Ii)我們有資格成為“大型加速申報公司”的財政年度的最後一天；(Iii)我們在之前的三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期；以及(Iv)2026年6月30日。

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作為一家美國上市公司，我們必須遵守額外的監管合規要求，包括第404條，如果我們不能保持有效的內部控制系統，我們可能無法準確報告財務業績或防止欺詐。

根據第404條，我們的管理層將被要求評估和證明我們在截至2022年6月30日的財年發佈合併財務報表時對財務報告的內部控制的有效性。第404條還要求我們的獨立註冊會計師事務所提供一份關於財務報告內部控制有效性的證明報告，從我們不再是“新興成長型公司”之日起的年度報告開始，也就是從我們的美國存託憑證首次公開發行之日起至多五個財年。

遵守第404條的成本將大幅增加，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會對我們的業績產生不利影響。我們未來可能需要聘請更多員工或聘請外部顧問來遵守這些要求，這將進一步增加開支。如果我們未能在規定的時間內遵守第404條的要求，我們可能會受到包括SEC和Nasdaq在內的監管機構的制裁或調查。此外，如果我們不能證明我們對財務報告的內部控制的有效性，我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，我們的普通股和美國存託憑證的市場價格可能會下跌。未能對財務報告實施或保持有效的內部控制也可能限制我們未來進入資本市場的機會，並使我們每個人、我們的董事和我們的高級職員都承擔重大的金錢和刑事責任。此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準正在給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能會導致合規性方面的持續不確定性。由於不斷修訂披露和治理做法，可能會導致更高的成本和更高的成本。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力因其應用和實踐方面的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務、財務狀況、業績和前景可能會受到不利影響。

我們很可能會被歸類為被動外國投資公司，這可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

一般來説，就美國聯邦所得税而言，一家非美國公司將被視為被動型外國投資公司(PFIC)，在任何課税年度(1)其總收入的75%或更多由被動型收入組成，或(2)其資產平均季度價值的50%或更多可歸因於產生或為生產被動型收入而持有的資產。就這些測試而言，被動收入通常包括股息、利息、出售或交換投資性財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%股份的非美國公司被視為持有其比例的資產份額，並直接獲得該另一公司的收入比例份額。

不能保證我們在過去、當前或未來的任何納税年度都不會被視為PFIC，根據我們的收入、資產、活動和市值的性質和構成，我們很可能在截至2021年6月30日的納税年度和未來的納税年度被視為PFIC。但是，我們的PFIC地位是基於年度確定的，可能每年都會改變。我們作為PFIC的地位將取決於我們的收入構成以及我們資產的構成和價值，這一點根據我們在任何證券發行中籌集的現金的使用速度。我們的美國法律顧問對我們的結論或我們對我們的PFIC地位的期望不發表任何意見。

如果我們是美國持有者(如下文題為“10e-Taxation”一節所述)持有美國存託憑證的任何課税年度的PFIC，則無論我們是否繼續符合PFIC的資格，該美國持有者都可能受到不利的税收後果的影響，包括不符合資本利得或實際或視為股息的任何優惠税率、某些被視為遞延的税項的利息費用以及額外的報告要求。在美國持有者擁有美國存託憑證之後的所有年份，無論我們是否繼續符合上述PFIC測試，我們都將繼續被視為美國持有者的PFIC，除非美國持有者做出有效和及時的合格選舉基金(QEF)或按市值計價的選擇，或做出被視為

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一旦我們不再是PFIC，我們就不打算提供美國持有者參加QEF選舉所需的信息。有關PFIC規則的進一步討論以及在我們被歸類為PFIC的情況下美國聯邦所得税的不利後果，請參見“項目10E—税收.”

如果一名美國人被視為擁有我們至少10%的普通股，該持有者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。

如果美國持股人被視為(直接、間接或建設性地)擁有我們普通股或美國存託憑證至少10%的價值或投票權，則出於美國聯邦所得税的目的，該美國持有者可能被視為我們集團中每一家“受控外國公司”(如果有)的“美國股東”。由於我們集團包括一家美國子公司(Opthea US Inc.)，我們目前和未來的某些非美國子公司將被視為受控公司，無論我們是否被視為受控外國公司。受控外國公司的美國股東可能被要求每年報告其在美國的應税收入中按比例分配的“F子部分收入”、“全球無形低税收入”和受控外國公司對美國房地產的投資，無論我們是否進行任何分配。就受控制的外國公司而言，作為美國股東的個人一般不會被允許獲得某些減税或外國税收抵免，而這些減税或外國税收抵免將被允許給予作為美國公司的美國股東。我們不能保證我們將向任何美國股東提供遵守上述報告和支付義務可能需要的信息。如果不遵守這些義務，美國股東可能會受到重大罰款，並拖延相關美國聯邦所得税申報單訴訟時效的開始。美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則可能適用於他們在美國存託憑證的投資。

未來税法的變化可能會對我們的公司產生實質性的不利影響，並減少我們股東的淨回報。

我們的税收待遇取決於税收法律、法規和條約的頒佈或變更，或其解釋，正在考慮的税收政策舉措和改革，以及我們所在司法管轄區税務當局的做法，包括與經濟合作與發展組織(Organization for Economic Co-Operation and Development，簡稱OECD)的税基侵蝕和利潤轉移項目、歐盟委員會的國家援助調查和其他舉措相關的做法。這些變化可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。我們無法預測未來可能提出或頒佈什麼税制改革，或者這些變化將對我們的業務產生什麼影響，但這些變化，只要它們被納入税收立法、法規、政策或實踐，可能會影響我們的財務狀況以及我們開展業務的國家未來的整體或有效税率，減少我們股東的税後回報，並增加税收遵從的複雜性、負擔和成本。

税務機關可能不同意我們在某些税收立場上的立場和結論，從而導致意外的成本、税款或無法實現預期的利益。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，美國國税局(US Internal Revenue Service)或其他税務機構可能會根據我們的公司間安排和轉移定價政策，質疑我們按税收管轄範圍進行的收入分配以及我們關聯公司之間支付的金額，包括與我們知識產權開發相關的金額。同樣，税務機關可以斷言，我們在一個我們認為我們沒有建立應税聯繫的司法管轄區(根據國際税收條約通常被稱為“常設機構”)要納税，這樣的斷言如果成功，可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。*税務機關可能會認為我們應該支付實質性所得税債務、利息和罰款，在這種情況下，我們預計我們可能會對這種評估提出異議。如果我們對這樣的評估提出異議，可能會耗時很長，成本也很高，如果我們在這方面不成功，我們可能會對這種評估提出異議。在這種情況下，我們可能會對這種評估提出異議。如果對這種評估提出異議，可能會耗時很長，成本也很高，如果我們沒有成功地在一個或多個司法管轄區對此提出異議

一般風險因素

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

普通股或美國存託憑證的市場價格可能會波動，而在過去，經歷過股票市場價格波動的公司曾受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致

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這會降低成本，分散管理層對其他業務的注意力，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，美國存託憑證的價格及其交易量可能會下降。

美國存託憑證的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。自1985年以來，作為澳大利亞的一家上市公司，我們的股權證券目前受到多位分析師的關注。如果覆蓋我們公司的證券或行業分析師減少，美國存託憑證的交易價格可能會受到負面影響。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不正確或不利的研究報告，美國存託憑證的價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，或下調我們的證券評級，對美國存託憑證的需求可能會下降，這可能導致美國存託憑證的價格或交易量下降。

我們依賴我們的信息技術系統以及我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的系統。我們的內部計算機系統或我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的系統可能出現故障或遭受安全漏洞、中斷或事件，這可能導致我們的開發計劃受到重大破壞或數據丟失，或危及與我們業務相關的敏感信息的隱私、安全、完整性或機密性，並可能損害我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果。

在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息，包括知識產權、專有業務信息和個人信息。我們的內部技術系統和基礎設施，以及我們當前或未來的第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的系統和基礎設施容易受到計算機病毒、惡意軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信及電氣故障導致的未經授權的訪問或使用、拒絕服務攻擊、網絡攻擊或互聯網上的網絡入侵、黑客攻擊、網絡釣魚和其他社會工程攻擊、組織內部人員(包括員工或承包商)、丟失或被盜，或能夠訪問組織內部系統的人員的破壞。針對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且這些攻擊是由越來越複雜和有組織的非美國政府、組織和個人實施的，他們的動機和專業知識範圍很廣。例如，2020年6月，一次針對澳大利亞政府實體和公司的協同網絡安全攻擊。除了提取或訪問敏感信息外，此類攻擊還可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性，威脅信息的安全性、保密性、完整性和可用性。訪問敏感信息的移動設備的普遍使用也增加了可能導致此類敏感信息(可能包括機密信息)的數據安全事件的風險, 其他知識產權或個人信息)受到未經授權的訪問或以其他方式泄露。雖然據我們所知，到目前為止，我們還沒有遇到任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃受到重大破壞，並對聲譽、財務、法律、監管、商業或運營造成重大損害。我們在減輕、調查和應對潛在安全事件、入侵、中斷、網絡安全問題、錯誤、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序和安全漏洞方面的成本可能會很高，雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的數據安全和信息技術系統，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外中斷、延遲、停止服務以及對我們的業務和我們的競爭地位造成其他損害。

例如，我們候選產品的已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何實際或感知的安全漏洞影響我們的系統(或我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的系統)，或導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、發佈或以其他方式處理個人信息，或損壞我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會延遲。此類違規行為可能需要根據各種非美國國內(聯邦和州)隱私和安全法律(如果適用)通知政府機構、媒體或個人，包括經HITECH修訂的HIPAA及其實施細則和條例，以及聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission)頒佈的法規和州違約通知法。此外,

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我們的責任保險在類型或金額上可能不足以覆蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關事件相關的所有損失和索賠。

我們或任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問未能或被認為未能遵守我們的隱私、保密、數據安全或類似義務，或任何數據安全事件或其他安全漏洞，導致意外、非法或未經授權訪問、使用、發佈、處理或傳輸敏感信息(包括個人信息)，可能會導致負面宣傳、損害我們的聲譽、政府調查、執法行動、監管罰款、訴訟或針對我們的公開聲明，可能導致第三方失去對我們的信任，或可能導致數據安全或類似義務，其中任何一項都可能損害我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果。

如果我們保留個人可識別的健康信息，如果我們或我們的業務夥伴未能遵守HIPAA的要求，我們可能會受到HIPAA的罰款和處罰(包括民事和刑事)。此外，數據安全事件和其他安全漏洞可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致更大的危害。雖然我們已經實施了旨在保護我們的信息、數據、信息技術系統、應用程序和基礎設施的數據安全措施，但不能保證這些措施將成功防止服務中斷或數據安全事件。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險，使我們承擔着重大的未投保責任。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們相信，我們維持對我們這種規模和類型的業務的保險慣例，包括臨牀試驗責任保險。然而，我們可能會遭受一些無法投保的損失，或者我們認為投保在經濟上是不合理的。此外，發生的任何損失都可能超過保單限額，向我們支付的保單可能不會及時支付。此類虧損可能會對我們的業務前景、經營結果、現金流和財務狀況產生負面影響。我們不知道我們目前的承保水平是否足夠，或者我們是否能夠在未來獲得足夠的承保水平的保險(如果有的話)。任何重大的未投保責任都可能需要我們支付大量費用，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生負面影響。

如果我們不能實施和保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確報告我們的經營結果，履行我們的報告義務或防止欺詐，投資者對我們公司的信心和美國存託憑證的市場價格可能會受到負面影響。

2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(A)條要求我們的管理層每年評估和報告財務報告內部控制的有效性，並找出財務報告內部控制中的任何重大弱點。儘管截至2021年6月30日，我們尚未發現我們的財務報告內部控制存在任何重大弱點，並已彌補了之前的重大弱點，但如果未來我們未能保持有效的內部控制，因為此類標準會不時被修改、補充或修訂，我們可能無法確保我們能夠持續得出結論，即我們根據第404(A)節對財務報告實施了有效的內部控制。

重大弱點的存在可能導致財務報表錯誤，進而可能導致我們的財務報告中的錯誤或財務報告的延遲，這可能要求我們重新陳述我們的經營業績或導致我們的審計師出具有保留的審計報告。為了建立和維持有效的財務報告披露控制和程序以及內部控制，我們需要投入大量資源，並提供重要的管理監督。開發、實施和測試我們內部控制的變化可能需要對我們的董事和員工進行專門的合規培訓，需要大量成本來修改我們現有的會計系統，需要相當長的時間才能完成，並轉移管理層對其他業務事項的注意力。然而，這些變化可能不能有效地建立和維持足夠的內部控制。

如果我們不能得出結論認為我們對財務報告進行了有效的內部控制，或者我們的獨立審計師不願意或不能根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條的要求，就我們對財務報告的內部控制的有效性提供一份無保留的報告，投資者可能會對我們的經營結果失去信心，美國存託憑證的價格可能會下跌，我們可能會受到訴訟或監管執法行動的影響。此外，如果我們無法滿足薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，我們可能無法繼續在納斯達克上市。

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我們於1984年根據澳大利亞法律成立，名稱為Circadian Technologies Limited。1985年，我們完成了普通股的首次公開發行，並將我們的普通股在澳大利亞證券交易所(ASX)上市。2015年12月，我們公司更名為Opthea Limited。我們的總部和註冊辦事處位於澳大利亞南雅拉教堂街650號第4層0403套房，郵編：VIC 3141。我們的電話號碼是+61398260399。我們在美國的流程服務代理是公司服務公司，地址是New York New York，NY 10036，地址為美洲大道1180號，郵編：210。我們的網址是www.opthea.com。對本網站的引用僅為不活躍的文本參考，本年度報告中包含或可通過本網站評估的信息不屬於本年度報告的一部分。美國證券交易委員會維護着一個網站(Www.sec.gov)，其中包含以電子方式向SEC提交的報告、委託書和信息聲明以及有關注冊人(如我們)的其他信息。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在開發一種治療高度流行和進展性視網膜疾病的新療法。我們正在開發我們的第三階段候選產品OPT-302，這是一種生物製劑，旨在抑制VEGF-C和VEGF-D，以補充用於治療眼科疾病的VEGF-A抑制劑。抗VEGF-A療法代表了濕性老年性黃斑變性(AMD)和其他視網膜疾病的護理標準；然而，由於許多患者對這些治療沒有足夠的反應，仍有一個重大的醫療需求沒有得到滿足。OPT-302是眼科臨牀開發中唯一的VEGF-C和VEGF-D的生物抑制劑，不同於標準的治療方法，當與VEGF-A抑制劑聯合使用時，OPT-302旨在實現對血管內皮生長因子(VEGF)家族的更廣泛的抑制，並針對臨牀抵抗機制來提高視力。OPT-302聯合療法的主要適應症是濕性AMD，這是一種慢性進行性疾病，是50歲以上患者失明的主要原因。在一項有366名患者參加的2b期濕性AMD臨牀試驗中，2.0毫克OPT-302與標準的抗血管內皮生長因子-A療法雷尼比珠單抗(Lucentis)相結合，在第24周達到了視力比單一雷尼比珠單抗療法在統計學上顯著提高的主要終點。我們打算在2021年上半年對未接受治療的濕性AMD患者啟動兩個關鍵的3期臨牀試驗，以評估OPT-302聯合抗VEGF-A療法與抗VEGF-A單一療法的有效性和安全性。我們預計將在2023年報告這些3期臨牀試驗的背線數據。除了我們對濕性AMD的臨牀試驗, 在1b/2a期臨牀試驗中，我們觀察到OPT-302與另一種標準的抗VEGF-A治療藥物afLibercept(Eylea)聯合使用改善了治療難治性糖尿病性黃斑水腫(DME)患者的臨牀結果。我們保留在全球範圍內開發和商業化治療濕性AMD和DME的OPT-302的權利，並相信OPT-302的新治療機制有可能為其他進展性眼病提供治療益處。

濕性AMD是一種進展迅速的疾病，在幾周到幾個月的時間裏，中心視力會喪失，在這個過程中，眼後部會形成異常的新血管，這一過程被稱為脈絡膜新生血管(CNV)。這些新形成的血管具有高度的通透性，滲出的液體會導致液體堆積和視網膜病變的形成。這反過來會對視網膜中的感覺細胞產生不利影響，如果不加以治療，會導致視力迅速喪失。

濕性AMD在美國影響大約100萬人，在歐洲影響250萬人。濕性AMD和其他眼部新生血管疾病的治療標準是使用主要抑制VEGF-A的單一療法。這些治療藥物包括雷尼比珠單抗和阿普利賽特，它們可以阻止VEGF-A分子與VEGF受體結合並激活，從而抑制血管的形成和通透性。由於患濕性AMD的風險隨着年齡的增長而增加，據預測，人口的整體老齡化將導致美國和世界各地的濕性AMD病例數量顯著增加。儘管接受了領先的治療標準ranibizumab和afLibercept中的一種或兩種，但許多濕性AMD患者也體驗到了次優的臨牀反應，這兩種治療在2019年的全球年銷售額總計超過119億美元。此外，近一半的濕性AMD患者使用標籤外的貝伐單抗治療，作為一種成本較低的抗VEGF-A替代療法。因此，我們相信，可以改善濕性AMD患者視力的新型療法有一個重要的、不斷擴大的市場機會。濕性AMD的銷售額有可能超過雷尼比珠單抗和afLibercept的年銷售額總和。

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儘管VEGF-A抑制劑得到了廣泛的應用和商業上的成功，但至少45%的濕性AMD患者在接受VEGF-A抑制劑治療後經歷了某種程度的次優臨牀反應，大多數患者在治療12個月後未能達到20/40的視力，這為視力的進一步提高提供了機會。此外，許多患者在接受VEGF-A抑制劑常規治療後，視網膜積液持續存在，視力提高不足以恢復日常活動，如駕駛和閲讀。此外，常規使用VEGF-A單一療法後視力的改善通常不會在長期使用中持續。

OPT-302旨在通過針對VEGF家族的替代成員，即VEGF-C和VEGF-D，來解決濕性AMD和其他視網膜疾病(如DME)治療範例中的不足，目前的護理治療標準並不針對這些成員。VEGF-C和VEGF-D與VEGF-A共同作用於血管新生和血管滲漏，這是濕性AMD和DME的主要特徵。另外，應用VEGF-A抑制劑後，VEGF-C和VEGF-D的表達上調，以補償VEGF-A的抑制作用，這可能是臨牀抗VEGF-A單藥耐藥的重要機制之一。我們正在開發OPT-302，與標準的抗VEGF-A單藥聯合使用，以實現對VEGF家族的更廣泛抑制，目的是提高整體療效，並顯示出比單獨抑制VEGF-A所能達到的更好的視力收益。

在我們已完成的2b期濕性AMD臨牀試驗中，2.0毫克的OPT-302與雷尼比珠單抗聯合使用在第24周顯示出比使用雷尼比珠單抗(我們稱之為雷尼比珠單抗療法)的患者在第24周的平均視力提高有顯著的統計學意義。這項試驗是一項國際性、多中心、雙掩蔽試驗，涉及366名未接受治療的濕性AMD患者。患者被隨機分成3組，每4周玻璃體內注射0.5毫克或2.0毫克OPT-302，同時聯合0.5毫克雷比珠單抗或0.5毫克雷尼比單抗治療。治療方法為玻璃體內注射，每4周注射一次，共20周(共6次治療)。主要終點是24周時最佳矯正視力(BCVA)與糖尿病視網膜病變早期治療研究(ETDRS)標準眼表基線的平均變化，我們稱之為視力。接受2.0毫克OPT-302聯合治療的患者與接受雷比珠單抗治療的患者相比，視力在統計學上有顯著改善。在接受2.0毫克OPT-302聯合治療的患者中，在第24周時視力比基線平均提高了+14.2個字母，而接受雷尼比珠單抗治療的患者視力平均提高了10.8個字母，這在統計學上顯著提高了+3.4個字母。接受2.0毫克OPT-302聯合治療的患者也顯示出視網膜解剖的改善，這與試驗中觀察到的視力提高是一致的，包括在24周前視網膜液體和病變大小減少。在預先指定的亞組分析中，OPT-302的活性在被認為更難用抗VEGF-A治療的病變類型中被觀察到。我們到目前為止的臨牀經驗，包括給藥超過1, 在我們的臨牀試驗中，對399名視網膜疾病患者使用800劑OPT-302，表明OPT-302玻璃體腔內注射耐受性良好，治療緊急不良事件(TEAE)的發生率與抗VEGF-A單一療法相當。

2020年8月，我們成功地完成了與美國食品和藥物管理局(FDA)的第二階段結束會議，以及與歐洲藥品管理局(EMA)的科學建議會議。監管部門的參與為我們提供了濕式AMD的OPT-302第三階段臨牀計劃的指導，我們相信這將支持在美國提交生物製品許可證申請和在歐洲提交營銷授權申請。在這一年中，我們取得了更多的監管里程碑，首先是我們成功地向FDA申請了初步的兒科研究計劃(IPSP)豁免，該豁免於2021年3月收到。獲得豁免意味着我們將不必在兒科人羣中進行額外的OPT-302研究，以便在美國人羣中使用OPT-302。此外，2021年7月，FDA批准OPT-302與抗VEGF-A聯合治療濕性AMD患者的快速通道指定。我們相信FDA的快速通道指定承認了濕性AMD管理中未得到滿足的重大醫療需求，以及OPT-302在解決這一問題上可能發揮的潛在作用。FDA對OPT-302的快速通道指定有利於加快第三階段臨牀計劃和隨後的潛在審批過程，包括與FDA更頻繁的溝通和會議，以及對其BLA完成部分進行滾動審查。

我們在2021年3月啟動了兩個同時進行的治療濕性AMD的關鍵3期臨牀試驗。這些雙掩蔽、假對照的3期臨牀試驗招募了未接受治療的患者，評估了2.0毫克的OPT-302與雷尼比珠單抗(Lucentis)(稱為SHARE試驗)或afLibercept(稱為COSTRATE試驗)(稱為COSTRATE試驗)聯合使用的有效性和安全性，並與每個單獨試驗中的RANibizumab或afLibercept單一療法進行了比較，評估了OPT-302與RANibizumab(Lucentis)或afLibercept(Eylea)聯合治療的有效性和安全性。此外，為了瞭解使用頻率較少的opt-302治療效果的持久性，每個試驗都將比較opt-302與適用劑量聯合使用的臨牀療效。

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VEGF-A抑制劑每4周和每8周給藥一次。為保持一致性，SHARE和COSTORY 3期試驗在我們治療濕性AMD的OPT-302聯合療法的2b期臨牀試驗的基礎上並保持其主要特點，同時評估OPT-302聯合療法在更長的治療期和更多患者中的使用情況。兩項試驗的主要終點都將是第52周時視力較基線的平均變化。患者將繼續服藥至第96周，以在第100周進一步評估長期安全性。自2021年3月第一批患者在我們的第三階段關鍵計劃中接受治療以來，我們一直在繼續 啟動更多的臨牀試驗站點，並在 美國於2021年8月，第一批網站在加拿大開放註冊，及 2021年10月，首批網站開始招生。在歐洲和 亞太地區。總體而言，我們預計將註冊 每項試驗約有990名患者，招募患者 來自全球20多個國家，並報道最新消息 2023年下半年的數據。 如果在第3期臨牀試驗第52周完成初步療效階段的結果是有利的，我們打算向FDA和EMA提交生物製品許可證和營銷授權申請 分別.

除了我們的關鍵的3期臨牀試驗之外，我們還計劃開發一種OPT-302的聯合制劑，該製劑含有一種批准的和/或生物相似的抗VEGF-A療法，設計用於在一次玻璃體內注射聯合制劑後實現對VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的抑制。目前OPT-302是一種聯合治療方法，包括在玻璃體內注射VEGF-A抑制劑後順序注射OPT-302。我們相信，聯合配方的OPT-302和VEGF-A抑制劑產品可以為醫生提供靈活的治療選擇，並減少患者的注射頻率和次數。我們打算在治療濕性AMD的第一階段臨牀試驗中提交聯合配方產品的調查性新藥申請(IND)。

我們還在研究OPT-302對DME的治療潛力。DME是一種進行性眼病，是糖尿病視網膜病變(DR)的併發症，DR是由糖尿病患者長期血糖水平升高而導致的視網膜損害。二甲基醚會導致視力模糊、嚴重失明和失明。濕性AMD和DME有相似的潛在病理生理基礎，包括視網膜新生血管和血管通透性增加，因此，VEGF-A抑制劑也被認為是DME的標準護理治療。基於其作用機制和迄今的臨牀結果，我們相信OPT-302也有可能為DME患者帶來治療益處。在我們的1b/2a期臨牀試驗中，OPT-302聯合afLibercept治療難治性DME患者，我們觀察到在這一適應症中，OPT-302聯合治療改善了臨牀結果的證據。

我們還相信，我們的新治療機制有可能為濕性AMD和DME以外的其他進展性視網膜疾病提供治療益處。我們可能會進一步研究OPT-302改善息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)患者臨牀結果的有效性。PCV是濕性AMD的一種形式，在亞洲人羣中非常普遍，與其他濕性AMD亞型相比，對抗VEGF-A治療的反應較差。除了濕性AMD和DME，我們還可以探索OPT-302在其他視網膜疾病中的應用，在這些疾病中，VEGF-C或VEGF-D抑制劑可能具有治療潛力，如視網膜靜脈阻塞(RVO)。

我公司

我們是一家在澳大利亞證券交易所和納斯達克上市的上市公司。我們已經組建了一支在生物技術，特別是新生血管疾病方面擁有深厚科學、臨牀和商業專長的專家團隊。我們的首席執行官兼總經理梅根·鮑德温博士在眼科適應症和癌症的新生血管和治療策略方面擁有20多年的研發和生物製藥行業經驗。在加入我們公司之前，她是Genentech的博士後研究員和副市場策劃經理，在加入抗血管生成治療商業組之前，她在那裏進行血管生成研究。我們的副總裁、財務和公司祕書凱倫·亞當斯(Karen Adams)之前是維克多·斯莫爾貢集團(Victor Smorgon Group)的首席財務官。她在澳大利亞、英國、美國和愛爾蘭的私人和上市公司擔任董事會級別的職位，擁有20多年的財務管理經驗。我們相信，我們高級管理層豐富的經驗和成功的業績記錄，再加上我們與業界和醫學界領先者建立的關係，為我們提供了治療新生血管疾病的生物藥物開發方面的獨特見解。

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我們的戰略

我們的目標是成為視網膜疾病治療藥物開發和商業化的領先者。我們策略的主要元素是：

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我們的管道

下表彙總了 我們的候選產品OPT-302的臨牀開發階段和狀態。

血管內皮生長因子在眼部疾病中的作用

多種眼科疾病和情況，包括濕性AMD和DME，涉及異常的血管形成和生長，以及血管通透性和由此導致的滲漏，從而促進疾病的進展。在濕性AMD中，病變由新形成的血管組成，這些血管通常是脆弱和滲漏的，導致液體在眼後視網膜組織中積聚。如下圖所示，如果不進行治療，這種液體可能會導致視網膜腫脹，擾亂眼睛中感覺細胞和神經元的局部結構和功能，導致視力喪失。在DME患者中，高血糖水平會導致生理變化，導致血管通透性，這也會導致黃斑(視網膜中央區域)積水或水腫，並導致視力喪失。

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新生血管和血管通透性是許多視網膜疾病的主要特徵，導致病變形成、水腫和視網膜光感受器層扭曲，導致視力喪失。

與視網膜疾病進展相關的新生血管和血管滲透性是由一系列被稱為VEGFs的相關生長因子驅動的。VEGF家族的成員，包括VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D，通過結合和激活VEGF受體VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3發揮其活性。受體激活觸發信號通路，導致新血管的發育，這一過程被稱為血管生成，以及血管通透性。

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血管內皮生長因子家族的成員對血管內皮生長因子受體有重疊但不同的特異性。

血管內皮生長因子-A

VEGF-A是VEGF生長因子家族中最具特徵性的成員，也是第一個成為治療幹預靶點的成員。VEGF-A是一種強有力的生長因子，其在眼部新生血管形成中的作用已被證實。動物模型中VEGF-A的過度表達表明，VEGF-A是濕性AMD進展的關鍵標誌--新生血管和血管通透性的致病因子。濕性AMD患者房水中VEGF-A水平升高。VEGF-A與VEGFR-1和VEGFR-2結合，VEGFR-1調節VEGF-A活性，VEGFR-2是血管新生和血管通透性的關鍵驅動因素。幾種血管內皮生長因子-A抑制劑已經被批准用於治療一些新生血管性眼病。按收入計算，兩種領先的眼部VEGF-A抑制劑雷尼比珠單抗(Ranibizumab)和阿普利塞特(AfLibercept)在2019年的全球年銷售額合計超過119億美元。

血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D

血管內皮生長因子-C(VEGF-C)和血管內皮生長因子-D(VEGF-D)參與了新生血管性疾病的發生和持續發展，在多種病理條件下其水平升高證明瞭這一點。VEGF-C和VEGF-D均可刺激新生血管形成，VEGF-C可通過與VEGFR-2結合誘導通透性，而不依賴於VEGF-A的活性。此外，VEGF-C和VEGF-D與VEGFR-3結合，VEGFR-3是一種不被VEGF-A激活的受體，它賦予VEGF-C和VEGF-D不同於VEGF-A的生物活性。VEGFR-3的激活可刺激血管增殖，調節血管通透性、血管滲漏和水腫形成。VEGF-C和VEGF-D的受體結合譜和不同的生物學活性提示，抑制VEGF-C和VEGF-D可能通過與VEGF-A抑制劑的活性無關或協同作用而在眼科疾病中具有治療潛力。

VEGF-C和VEGF-D可能導致對VEGF-A類藥物的耐藥性

濕性AMD和DME的標準護理治療抑制了其受體VEGF-A的激活，這些受體通常表達在血管內皮細胞上。這可以抑制血管生長和滲漏，從而穩定疾病，改善視網膜眼部疾病患者的臨牀結果，包括視力。然而，並不是所有的患者對VEGF-A抑制劑都有完全的反應。相當大比例的濕性AMD和DME患者有進一步提高視力和/或需要解決持續性視網膜積液的機會。

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在抗VEGF-A治療後。此外，即使定期進行抗血管內皮生長因子-A治療，視力的提高也往往不會持續很長時間。這種耐藥性的發生可能是因為抗VEGF-A的單一療法不能完全解決濕性AMD和DME的多因素髮病機制，包括沒有阻斷VEGF-C和VEGF-D的活性。

VEGF-C和VEGF-D參與了抗VEGF-A治療耐藥的發生。已觀察到VEGF-C和/或VEGF-D水平在抗VEGF-A治療後上調，尤其是在濕性AMD患者中。在第三方研究人員對濕性AMD患者進行的一項研究中，觀察到兩個月劑量的VEGF-A抑制劑貝伐單抗(Avastin)後，眼房水中VEGF-C水平增加了66%。這一點如下圖所示。

每月玻璃體腔內注射貝伐珠單抗可提高濕性AMD患者眼房水中VEGF-C水平

由Cabral等人進行的研究。(2018年)

即使在VEGF-A抑制劑存在的情況下，VEGF-C和VEGF-D的上調也可以繼續通過VEGFR-2驅動信號傳遞，以及通過VEGFR-3傳遞信號，這兩者都可能促進持續濕性AMD相關的血管生成和血管通透性。VEGF-C和VEGF-D介導的VEGFR-2和VEGFR-3的激活，以及VEGF-A抑制後VEGFR-2和VEGFR-3的代償性升高，可能有助於抗VEGF-A單藥治療的次優臨牀反應。我們相信OPT-302聯合VEGF-A抑制劑可以通過廣泛阻斷VEGF生長因子家族來解決嚴重視網膜疾病對標準護理治療的臨牀亞反應性的一個關鍵機制，而這是抗VEGF-A單一療法所不能達到的。

OPT-302

我們正在開發我們的第三階段候選產品OPT-302，這是一種生物製劑，旨在抑制VEGF-C和VEGF-D，以補充現有的VEGF-A抑制劑，用於治療濕性AMD和DME等眼科疾病。抗VEGF-A療法代表了濕性AMD和其他視網膜疾病的護理標準。然而，由於許多患者對這些治療沒有充分的反應，仍然有一個重大的未得到滿足的需求。作為眼科臨牀開發中唯一的VEGF-C和VEGF-D的生物抑制劑，OPT-302不同於標準的護理VEGF-A抑制劑，它與VEGF-A抑制劑聯合使用，旨在通過實現對VEGF家族的更廣泛的抑制來提高視力，從而解決抗VEGF-A單一療法的次優臨牀反應。

2019年，我們完成了一項有366名患者參加的OPT-302聯合雷尼比珠單抗治療濕性AMD的2b期臨牀試驗，在第24周達到了在統計學上顯著優於雷尼比珠單抗治療的平均視力提高的主要終點。2021年3月，我們在濕性AMD患者中啟動了兩個關鍵的3期臨牀試驗，以評估OPT-302聯合抗VEGF-A療法與標準護理單一療法的有效性和安全性。我們在濕性AMD患者中啟動了這兩個關鍵的3期臨牀試驗，以評估OPT-302與抗VEGF-A聯合治療與單獨抗VEGF-A治療相比的有效性和安全性。我們預計將在2023年報告這些3期臨牀試驗的背線數據。此外，在我們的OPT-302的1b/2a期臨牀試驗中，

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與單藥治療相比，我們觀察到臨牀活動性和視力改善的證據表明，阿普利塞特與阿普利塞特聯合治療持久性DME。在對399名患者進行了1800多劑OPT-302單獨治療或與標準護理VEGF-A抑制劑聯合使用後，觀察到OPT-302在兩種疾病適應症的1期和2期臨牀研究中耐受性良好。

OPT-302行動機制

我們設計了OPT-302作為配體陷阱，能夠結合和隔離VEGF-C和VEGF-D，從而阻止這些生長因子激活VEGFR-2和VEGFR-3。OPT-302由人VEGFR-3的前三個胞外區組成，與Fc區或人免疫球蛋白G的恆定片段融合₁，或IgG₁，如下圖所示。VEGF-C和VEGF-D的功能獨立於VEGF-A，但與VEGF-A並行，以驅動新生血管和血管滲漏，這些都是濕性AMD和DME的關鍵特徵。另外，應用VEGF-A抑制劑後，VEGF-C和VEGF-D的表達上調，以補償VEGF-A的抑制作用，這可能是臨牀耐受VEGF-A單藥的重要機制之一。

OPT-302的結構

包括其他配體的受體結合域的配體陷阱療法已經被批准用於一些適應症。其中一種藥物是afLibercept，市場名稱為Eylea，這是一種配體陷阱，由VEGFR-1和VEGFR-2的胞外結構域組成，主要通過結合和抑制VEGF-A來介導其活性。AFLibercept已被市場批准用於治療繼RVO和DR之後的濕性AMD、DME和黃斑水腫。在兔身上，OPT-302已被證明具有與afLibercept相似的眼生物分佈和玻璃體內藥代動力學特徵，全身暴露較少。

濕性AMD

AMD是一種慢性進行性黃斑疾病，黃斑是視網膜的一部分，含有最集中的光敏細胞，負責細節、高視力和中心視力。AMD的發展與年齡密切相關，75歲以上的人中有高達40%的人會受到影響。AMD有兩種形式，乾性AMD和濕性AMD。乾性AMD是最常見的形式，約佔所有AMD病例的85%至90%。然而，乾性AMD可以發展為濕性AMD，濕性AMD佔與該病相關的嚴重視力損失的90%。

濕性AMD是一種進展迅速的疾病，在幾周到幾個月的時間內出現中心視力喪失，是50歲以上患者視力喪失的主要原因。濕性AMD最常見的症狀是中心視力喪失、物體變形或視力模糊。周邊視力通常保持完好。這種疾病通常最初隻影響一隻眼睛，隨着時間的推移，它很有可能發生在第二隻眼睛。如果不進行治療，濕性AMD可能會導致視力迅速喪失和失明，對患者進行日常活動(如駕駛和閲讀)的能力產生不利影響。

濕性AMD發生在脈絡膜中的新血管，或眼部視網膜下的血管層，侵入視網膜層並滲漏液體。這些新血管的形成被稱為CNV。這些新形成的血管具有高度的通透性，這可能會導致液體堆積，並對視網膜中的感覺細胞產生不利影響。

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濕性AMD可根據病變內的新生血管模式分為隱匿性或典型性。在隱匿性病變中，所有血管都在視網膜色素上皮(RPE)以下，血管造影上的區域呈點狀。相比之下，由於新生血管位於RPE上方，經典病變在血管造影上顯示為邊界清晰的區域。如果50%或更多的血管位於RPE以上，則典型病變進一步細分為以典型為主；如果大於0%且小於50%的血管位於RPE以上，則可進一步細分為最小的典型病變。經典的含有VEGF-A的皮損往往對抗VEGF-A治療最敏感。

濕性AMD的新生血管病變分型

濕性AMD還有一種亞型，稱為視網膜血管瘤樣增生(RAP)。RAP病變是一種CNV，視網膜中的新生血管突入視網膜下間隙，並與脈絡膜循環相連。10%到21%的濕性AMD患者有RAP病變，這在老年高加索患者中更常見。雖然沒有專門批准的治療RAP病變的方法，但患者通常使用VEGF-A抑制劑進行治療。

PCV是濕性AMD的進一步亞型。PCV是一種內部脈絡膜血管的異常，導致視網膜血管擴張，類似息肉，稱為息肉突起。PCV通常對VEGF-A抑制劑治療反應不佳，許多患者只有在對這些治療無效後才被診斷為PCV。PCV在亞洲國家有很高的流行率，在日本濕性AMD推定病例中有23%至54%的患者患有PCV。據報道，在有濕性AMD推定病例的高加索患者中，患病率在4%至10%之間。

濕性AMD的治療現狀及其侷限性

美國食品和藥物管理局(FDA)批准了四種VEGF-A抑制劑用於治療濕性AMD，所有這些藥物都是作為單一療法定期玻璃體內注射的。這些VEGF-A抑制劑包括：VEGF-A特異性抗體ranibizumab、抗體片段brolucizumab(Beovu)和基於VEGFR的配體TRAP afLibercept。VEGF-A抗體bevacizumab是FDA批准的一種治療結直腸癌和其他癌症的藥物，許多醫生也在標籤外使用它來治療濕性AMD，約佔全球注射抗VEGF-A藥物的46%。此外，聚乙二醇鈉(Macugen)是一種適體或抗體樣RNA結構，可以抑制VEGF-A，但在生物VEGF-A抑制劑獲得批准後，現在很少使用。最近的臨牀發展集中於使用VEGF-A抑制劑維持視力增長，同時減少注射次數。

VEGF-A抑制劑可穩定90%以上濕性AMD患者的視力下降。然而，這些療法對許多患者的療效是有限的。≥15字母視力的改善通常發生在不到40%的接受治療的患者中。此外，儘管經常使用血管內皮生長因子-A抑制劑進行治療，但許多患者的視力沒有得到足夠的提高，無法恢復日常的活動，如駕駛和閲讀。儘管正在使用抗血管內皮生長因子-A抑制劑進行治療，慢性視力喪失也可能發生。對接受VEGF-A抑制劑治療5年的患者的回顧性和前瞻性分析發現，在治療一年後，許多患者的視覺功能在最初的改善後，在隨後的幾年中逐漸下降，導致大部分增長最終被逆轉。此外，在臨牀環境中，接受VEGF-A抑制劑治療的患者中，多達三分之二的患者在治療後仍有視網膜積液，約25%的患者在治療12個月後視力進一步喪失。儘管正在進行治療，但治療方案有限，適用於那些反應不充分或視力下降的患者。

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治療的標準是VEGF-A抑制劑，通常涉及從一種抗VEGF-A單一療法切換到另一種，獲得的額外視覺益處最小。

濕性AMD治療的市場機遇

濕性AMD在美國大約有100萬人受到影響，在歐洲大約有250萬人受到影響。由於患濕性AMD的風險隨着年齡的增長而增加，據預測，人口的整體老齡化將導致美國和世界各地的濕性AMD病例數量顯著增加。儘管接受了領先的治療標準ranibizumab和afLibercept中的一種或兩種，但許多濕性AMD患者也體驗到了次優的臨牀反應，這兩種治療在2019年的全球年銷售額總計超過119億美元。此外，近一半的濕性AMD患者使用標籤外的貝伐單抗治療，作為一種成本較低的抗VEGF-A替代療法。因此，我們相信，可以改善濕性AMD患者視力的新型療法有一個重要的、不斷擴大的市場機會。濕性AMD的銷售額有可能超過雷尼比珠單抗和afLibercept的年銷售額總和。

我們相信，OPT-302與標準的VEGF-A抑制劑聯合使用，可以提供比單獨抑制VEGF-A更好的結果，從而解決濕性AMD患者尚未得到滿足的重大需求。

濕性AMD的1/2a期臨牀試驗結果

2017年，根據FDA於2015年接受的一項研究性新藥(IND)申請，我們完成了OPT-302在濕性AMD患者中的1/2a期臨牀試驗。審判分為兩部分。第一部分是第一階段的人類首例20名患者的劑量遞增研究，其中OPT-302以三個遞增劑量(0.3毫克、1.0毫克或2.0毫克)遞增，要麼與0.5毫克雷尼比單抗聯合使用，要麼單獨作為2.0毫克單一療法，每四周一次，共三劑，並在第12周進行隨訪。第二部分是2a階段的31名患者的劑量擴大試驗，其中2.0毫克OPT-302與雷尼比珠單抗聯合使用。第二部分是2a階段，31名患者參加，其中2.0毫克OPT-302與雷尼比珠單抗聯合使用，共三次。第二階段為2a階段，31名患者參加，其中2.0毫克OPT-302與雷尼比珠單抗聯合使用在接受治療的51名患者中，49%的患者未接受治療，51%的患者以前接受過抗血管內皮生長因子-A治療。之前接受治療的患者在參加試驗之前平均接受了17次玻璃體內血管內皮生長因子-A抑制劑的治療，相當於之前平均1.3年的治療。1/2a期試驗在美國的14個試驗點進行。

OPT-302在與雷尼比珠單抗聯合或作為單一療法測試的最高劑量下耐受性良好。沒有觀察到劑量限制毒性(DLT)，也沒有達到最大耐受劑量(MTD)。沒有與治療相關的嚴重不良事件(SAE)。最常見的TEAE是結膜出血、眼痛和角膜炎症，主要與玻璃體內注射有關。TEAES不會導致任何患者的研究永久中斷。在沒有或存在雷尼比珠單抗的情況下，OPT-302的藥代動力學曲線相似，在這項臨牀試驗中沒有證據表明OPT-302具有免疫原性。

雖然這項試驗的重點是安全性，但我們也觀察到了臨牀受益的初步信號。根據OPT-302單一治療和OPT-302聯合治療後標準眼表上可讀字母的數量，在未接受治療的患者和之前接受抗VEGF-A治療的患者中觀察到視力的改善。如下圖所示，12周後，在所有劑量組的患者中，未接受治療的患者視力較基線平均增加了+10.8個字母，接受OPT-302聯合治療的以前接受治療的患者視力平均增加了+4.9個字母。

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接受OPT-302聯合雷尼比珠單抗治療的初治和既往治療的濕性AMD患者從基線到第12周的平均視力變化

此外，OPT-302聯合治療後視力的改善與解剖學結果一致，例如視網膜內和視網膜下液體的減少。通過光譜域光學相干斷層掃描(SD-OCT)評估的視網膜厚度，使用稱為中央子場厚度(CST)的標準標準，在OPT-302聯合治療後也有所減少。

濕性AMD的2b期臨牀試驗結果

基於1/2a期試驗的陽性結果，我們於2019年8月完成了OPT-302聯合雷尼比單抗的國際多中心雙掩蔽2b期臨牀試驗，共對366名治療初治者進行了試驗。如下圖所示，患者被隨機分成三組，分別接受0.5毫克或2.0毫克OPT-302與0.5毫克雷尼比珠單抗或雷尼比珠單抗治療，其中包括假注射。假玻璃體內注射包括將注射器集線器壓在眼睛表面，以模仿玻璃體內注射，這樣患者就會被隨機分配到治療組中。給藥方法為玻璃體腔內注射，每4周1次，共治療6次，共20周。臨牀試驗的主要終點是24周時ETDRS標準眼表上BCVA較基線的平均變化。次要結果指標包括BCVA中獲得³15個字母的患者的比例、視網膜厚度的變化、視網膜內和視網膜下液體的變化以及BCVA中失去³15個字母的患者的比例。

OPT-302聯合雷尼比珠單抗治療濕性AMD 2b期臨牀試驗設計

如下圖所示，366名未接受治療的患者被隨機分為3組，每組1：1：1。在所有的分析中，我們使用了來自362名患者的數據，這些患者對他們的視力進行了基線評估，並在服藥後至少完成了一次隨訪，作為改良的治療人羣(MITT)意圖。試驗中患者的關鍵納入標準包括被歸類為隱匿性、輕度經典或主要經典的CNV，以及ETDRS標準眼表上的≥25和≥60字母的BCVA。2b期試驗在美國、歐洲、以色列和英國的109個試驗點進行。

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濕性AMD 2b期臨牀試驗的患者分佈

Q4W指的是每四周給藥一次。IVT是指通過玻璃體內注射給藥。

在本年度報告的統計結果陳述中，p值是對觀察結果的統計意義的度量，或者是觀察結果純粹是偶然實現的概率。按照慣例，p值為0.05或更低通常被認為具有統計意義。FDA和類似的非美國監管機構在評估臨牀試驗結果(包括以p值衡量的統計顯著性)時，利用報告的統計指標來評估報告的藥物產品安全性和有效性的證據。

視覺敏鋭度的提高

2b期臨牀試驗達到了主要終點，顯示與雷尼比珠單抗治療組相比，2.0毫克OPT-302聯合治療組在第24周的平均視力提高在統計學上顯著高於基線。下圖説明瞭2毫克OPT-302聯合治療組患者的平均視力比基線提高了14.22%，而在第24周接受雷尼比珠單抗治療的患者平均視力提高了10.84%(p=0.0107)。與雷尼比珠單抗療法相比，OPT-302聯合用藥組在統計上顯著提高了+3.4個字母，視力結果相對提高了30%以上。早在第8周就觀察到了視力改善的證據，並在整個試驗過程中一直持續到第24周。小劑量0.5 mg OPT-302聯合治療組的平均視力與雷尼比珠單抗治療組比較差異無統計學意義(P>0.05)。然而，在幾個解剖學結果上，2.0毫克和0.5毫克OPT-302聯合治療組之間觀察到了劑量反應的證據，例如第24周時視網膜厚度和視網膜內和視網膜下積液患者的比例。

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接受雷比珠單抗或OPT-302聯合治療的未接受治療的濕性AMD患者從基線到第24周的平均視力變化

所有圖中顯示的誤差條表示SEM，或平均值的標準誤差。

試驗的次要結果測量也支持主要終點。如下圖所示，我們觀察到更大比例的患者≥15, ≥10和≥2.0 mg OPT-302聯合治療組與雷尼比珠單抗治療組比較有5個字母。此外，患者失去的比例≥15, ≥10和≥2.0 mg OPT-302聯合治療組的5個字母低於雷尼比珠單抗治療組。2b期試驗不是為次級和探索性終點的統計學意義而設計的，也不是為了檢測次級結果測量中的統計學顯著性差異而設計的。

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增加的患者比例更大，失去的患者更少，≥15, ≥10和≥OPT-302聯合治療與雷尼比珠單抗治療比較的5篇文獻

減少視網膜厚度和液體

除了視力在統計上有顯著改善外，OPT-302聯合療法還使視網膜厚度有了更大幅度的降低。患者視網膜厚度的減少與視網膜內液體堆積的減少和疾病嚴重程度的降低是一致的，因為在濕性AMD患者中，視網膜內液體堆積的增加與視力的喪失有關。下圖描繪了24周時，OPT-302聯合治療組與雷尼比珠單抗治療組相比，視網膜厚度的平均下降幅度更大。

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與雷比珠單抗相比，OPT-302聯合治療後視網膜厚度從基線到第24周的減幅更大

與雷尼比珠單抗治療組相比，OPT-302聯合治療組出現視網膜下液和視網膜內液的患者較少。視網膜下積液的存在是濕性AMD的一個特徵，其分辨率被稱為視網膜“乾燥”，而視網膜內積液是視力低下和抗VEGF-A治療效果不佳的預後生物標誌物。如下圖所示，與雷尼比珠單抗治療相比，使用OPT-302聯合治療後，視網膜下積液的患者減少了約10%，視網膜內積液的患者減少了5%。

與雷比珠單抗治療相比，OPT-302聯合治療後24周出現視網膜下和視網膜內積液的患者較少

與雷尼比珠單抗治療相比，OPT-302聯合治療組在疾病嚴重程度的解剖學指標上有了更大的改善，包括在總病變面積和CNV面積平均減少的探索性終點上。如下圖所示，接受OPT-302聯合治療的患者與雷尼比珠單抗治療相比，總病變面積和CNV面積均進一步減少了約39%。

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與雷比珠單抗相比，OPT-302聯合治療後總病變面積和CNV面積從基線到第24周的減少幅度更大

濕性AMD皮損亞型治療效果的改善

2b期試驗設計中納入了一些預先指定的亞組和探索性分析，以確定哪些濕性AMD患者可能對OPT-302反應最好。2b期試驗隨機選擇了多種病變形態的患者，包括隱匿性病變、輕度經典病變和以典型病變為主的病變。此外，2b期試驗還調查了其他濕性AMD亞型(包括PCV和RAP)在事後分析中的有效性。這項試驗不是為這些亞組和探索性分析的統計學意義而設計的，也不是為了檢測相關測量中的統計學顯著性差異而設計的。

參加我們2b期試驗的患者包括44%的隱匿性、43%的輕度典型和13%的主要典型病變類型，這與報告的未接受治療的濕性AMD患者的分佈相似。以經典為主的患者通常對VEGF-A抑制劑治療反應良好，而OPT-302聯合治療的附加益處在每個治療臂只有15名患者的小患者組中看不到。在2b期試驗中隨機抽取的大多數患者都有隱匿性或最小程度的經典病變。這些患者對雷尼比珠單抗治療的反應不如那些以典型皮損為主的患者。接受OPT-302聯合治療的隱匿性和最小經典損害的患者，與單一治療雷尼比珠單抗相比，視力從第8周開始改善，一直持續到第24周。下圖説明瞭在接受OPT-302聯合治療的每種病變類別中，與雷尼比珠單抗治療相比，每種病變類別在24周內視力的平均變化。

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OPT-302聯合治療與雷尼比珠單抗治療相比，濕性AMD皮損類型患者基線至24周視力的平均變化

在一項事後分析中，在隱匿性病變亞組中，從基線到第24周，OPT-302聯合治療組的平均視力提高為+16.2個字母(n=53)，而雷尼比珠單抗治療組(n=51)的平均視力提高了+10.2個字母，提高了+6.0個字母。此外，在最小經典亞組中，OPT-302聯合治療組從基線到24周的平均視力提高為+13.7個字母(n=53)，而雷尼比珠單抗治療組(n=53)為+11.1個字母，增加了+2.7個字母。

OPT-302聯合治療與雷比珠單抗治療相比，隱匿性和輕度經典皮損患者從基線到第24周的視力提高

特別是，在隱匿性病變亞組中，我們觀察到更大比例的患者≥15和≥OPT-302聯合治療組與雷尼比珠單抗治療組相比有10個字母(分別比雷尼比珠單抗治療高出22%和19%)。在最小經典子羣中，我們觀察到更大比例的患者(比雷尼比珠單抗治療高出約10%)獲得≥OPT-302聯合治療組與雷尼比珠單抗治療組比較有10個字母。

在有隱匿性病變的患者中，OPT-302聯合療法還導致視網膜厚度較基線平均減少-134.6µm，而雷尼比珠單抗療法的平均厚度為-103.5µm。與雷尼比珠單抗治療組相比，OPT-302聯合治療在減少最小經典病變的視網膜厚度方面沒有更大的臨牀益處。

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在有隱匿性病變的患者中，24周時，OPT-302聯合用藥組的視網膜下積液和視網膜內積液的患者分別比單獨使用雷尼比珠單抗治療的患者少了約13%和12%。在輕度經典損害的患者中，在第24周，接受OPT-302聯合治療的患者出現視網膜下液和視網膜內液的患者比接受雷尼比珠單抗治療的患者少約2%。

如下圖所示，到第24周時，與接受雷尼比珠單抗治療的患者相比，在OPT-302聯合治療後，患有隱匿性和最小經典損害的患者的濕性AMD總損害面積和CNV面積也有更大的減少。

與雷比珠單抗相比，OPT-302聯合治療隱匿性和輕度經典皮損患者的總皮損面積從基線到第24周的縮小幅度更大

與雷比珠單抗治療相比，OPT-302聯合治療隱匿性和輕度經典皮損患者的CNV面積從基線到第24周有更大的減少

OPT-302聯合療法在最大程度上改善了隱匿性皮損的視力，與最小的經典皮損或主要的經典皮損相比，在每種情況下，與雷尼比珠單抗治療相比，OPT-302聯合療法都能最大程度地提高視力。雖然這些結果是在未接受治療的濕性AMD患者中產生的，但治療後的皮損分類

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使用OPT-302聯合治療或雷尼比珠單抗治療表明，幾乎所有的病變都轉移到了一種神祕的形態上。這表明，OPT-302聯合治療也有可能為以前接受過抗VEGF-A單一治療的患者提供好處，因為治療後他們的皮損主要是隱蔽的形態。

RAP和PCV病變亞型

在我們的2b期臨牀試驗中，超過85%的入選患者在隨機試驗中沒有檢測到RAP病變，這些患者對OPT-302的反應比RAP病變的患者更好。在沒有RAP損害的患者中，使用OPT-302聯合治療的患者從基線到24周的平均視力提高為+15.0字母(n=103)，而接受雷尼比珠單抗治療的患者(n=102)視力增加了+10.6字母，增加了+4.4字母。

與雷比珠單抗治療相比，OPT-302聯合治療後無RAP損害的患者在基線至24週期間視力的平均變化

在大多數濕性AMD患者中，沒有RAP損害的患者中有隱匿性或最小經典損害的患者佔大多數，OPT-302聯合療法(n=88)從基線到第24周的平均視力提高為+16.1個字母，而接受雷尼比珠單抗治療(n=87)的患者平均視力提高了+10.3個字母，提高了+5.7個字母。這代表的是將首先對治療濕性AMD的OPT-302聯合療法計劃的第三階段試驗的主要終點進行初步分析的患者羣體，隨後是對總患者羣體和每8周劑量組的分析。

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OPT-302聯合治療與雷比珠單抗治療相比，RAP缺失的隱匿性和輕度經典病變聯合治療組的視力從基線到24周的平均變化

RAP缺失的隱匿性病變患者在24周時，OPT-302聯合療法(n=49)的平均視力提高了+16.8個字母，而雷尼比珠單抗治療組(n=47)的平均視力提高了+10.2個字母，平均提高了+6.5個字母。在24周時，OPT-302聯合療法(n=39)的RAP缺失患者的平均視力提高了+14.9個字母，而接受雷尼比珠單抗治療的患者(n=40)的平均視力提高了+10.0個字母，提高了+4.7個字母。

OPT-302聯合治療與雷比珠單抗治療相比，RAP缺失的隱匿性和輕度經典皮損的視力從基線到24周的平均變化

OPT-302改善PCV病變的治療效果

在PCV病變的患者中，從基線到第24周，OPT-302聯合治療組的平均視力提高為+13.5個字母(n=22)，而雷尼比珠單抗治療組(n=20)的平均視力提高了+6.9個字母。這相當於+6.7個字母的好處，幾乎是視力提高的兩倍

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從OPT-302聯合治療後的基線開始觀察。與其他濕性AMD亞型相比，雷尼比珠單抗治療PCV患者效果不佳。

安全性和容忍性

在這項2b期試驗中，OPT-302耐受性良好，眼部炎症發生率非常低，在雷尼比珠單抗玻璃體內治療中加入OPT-302沒有發現安全問題。與雷尼比珠單抗治療組相比，OPT-302聯合治療組的眼部TEAE發生率相似。在大約15%的患者中，TEAE被認為與潛在的治療相關。最常見的與治療相關的TEAE是眼睛疼痛、玻璃體漂浮、眼睛刺激和眼壓升高。一名患者因TEAE而停止試驗，這被認為與治療無關。接受OPT-302聯合治療的三名患者有潛在的與治療相關的SAE：玻璃體炎、眼內炎和心肌梗死各一例。

濕性AMD的關鍵3期臨牀試驗

我們在2021年3月啟動了兩個同時進行的治療濕性AMD的關鍵3期臨牀試驗。這些雙掩蔽、假對照的3期臨牀試驗招募了未接受治療的患者，評估了2.0毫克OPT-302聯合抗VEGF-A治療濕性AMD未接受治療的患者與標準治療標準的抗VEGF-A治療相比的有效性和安全性。此外，為了瞭解較少劑量的OPT-302治療效果的持久性，每個試驗都比較了OPT-302與適用的VEGF-A抑制劑在每4周和每8周給藥方案中的臨牀療效。兩項試驗的主要終點都將是第52周時視力較基線的平均變化。患者將繼續服藥至第96周，以在第100周進一步評估長期安全性。我們預計將在2023年報告背線數據。如果在第3階段臨牀試驗第52周完成主要療效階段的結果是有利的，我們打算申請OPT-302在美國、歐盟和某些其他地區用於治療濕性AMD的上市批准。該公司已經啟動了臨牀試驗地點，啟動了患者招募，並獲得了監管和倫理委員會的批准，這些批准來自世界多個國家和地區，包括美國和歐洲和亞太地區的幾個國家。按照計劃，在每個第三階段臨牀試驗的患者招募過程中，將繼續激活站點。

OPT-302聯合雷尼比珠單抗(SHARE)3期試驗的研究

在OPT-302聯合雷尼比珠單抗(RANIBIZUMA)或SHARE 3期試驗的研究中，未接受治療的濕性AMD患者將被隨機分為三個治療組之一。被隨機分配到標準劑量組的患者將接受標準治療，每4周接受0.5毫克雷尼比單抗聯合2.0毫克OPT-302的標準治療，每4週一次給藥方案。在延長的劑量組中，將每4周至第52周注射0.5毫克雷尼比珠單抗，同時每4周注射2.0毫克OPT-302，在12周內共注射3次，然後每8周至第52周注射一次OPT-302，在沒有使用OPT-302的就診時進行假注射。被隨機分配到對照組的患者將接受0.5毫克的雷比珠單抗治療，同時每4周至52周進行一次假玻璃體腔注射。主要和次要療效結果將在第52周的療效階段結束時確定。然後，每個患者將繼續在安全階段再接受一年的治療，達到100周，以評估總共兩年的安全性和耐受性。

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OPT-302聯合AFLibercept研究(COSTARE)3期試驗

在OPT-302與afLibercept研究或COSTAR，3期試驗相結合的試驗中，未接受治療的濕性AMD患者將被隨機分為三個治療組之一。被隨機分配到標準劑量組的患者將在12周內每4周接受一次2.0毫克的afLibercept治療，共接受3次總劑量，然後每8周至第52周服用一次afLibercept，同時每4周至52周給予2.0毫克OPT-302。在延長的劑量組中，2.0毫克的阿普利塞普和2.0毫克的OPT-302將在12周內每4周注射一次，總共服用3次，然後每8周給藥一次，至第52周，在沒有使用OPT-302和AFLibercept的就診時進行假注射。被隨機分配到對照組的患者將接受每四周一次的2.0毫克阿普利塞特注射，為期12周，共三次，然後每八週一次至第52週一次，同時每四周至第52周進行一次假玻璃體腔注射。與海岸試驗類似，海岸試驗的一級和二級療效結果將在第52周療效階段結束時進行評估。然後，每個患者將繼續在安全階段再接受一年的治療，達到100周，以評估總共兩年的安全性和耐受性。

為保持一致性，SHARE和COSTORY 3期試驗在我們治療濕性AMD的OPT-302聯合療法的2b期臨牀試驗的基礎上並保持其主要特點，同時評估OPT-302聯合療法在更長的治療期和更多患者中的使用情況。此外，我們2b期臨牀試驗的結果也為3期試驗的設計提供了依據。對2b期試驗的分析表明，OPT-302聯合療法在濕性AMD患者(代表大多數濕性AMD患者)中的視力比單一雷尼比珠單抗療法進一步提高了5.7個字母。基於這些積極的數據，3期試驗的主要終點將首先在每4周服用OPT-302的最小經典和隱匿性皮損的患者中進行初步分析，然後對患者總人數和每8周給藥組進行分析。

聯合配方的發展

目前OPT-302是一種聯合治療方法，包括在玻璃體內注射VEGF-A抑制劑後順序注射OPT-302。我們計劃開發一種OPT-302的聯合制劑，通過批准和/或生物相似的抗VEGF-A治療來實現對VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的抑制，只需一次玻璃體內注射聯合制劑就可以達到抑制VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的目的。我們相信，聯合配方的OPT-302和VEGF-A抑制劑產品可以為醫生提供靈活的治療選擇，並減少患者的注射頻率和次數。

我們目前正在評估與多個第三方獲得許可和/或產生生物相似的抗VEGF-A療法的機會，我們打算與OPT-302共同配製這種療法，並通過非臨牀研究取得進展，包括啟用IND的安全性和耐受性研究。我們打算在治療濕性AMD的第一階段臨牀試驗中提交該聯合配方產品的IND。

糖尿病性黃斑水腫

糖尿病黃斑水腫是DR的併發症，DR是糖尿病患者視網膜血管的一種疾病。糖尿病患者長期血糖水平升高或高血糖會對視網膜的小血管或毛細血管造成損害。隨之而來的視網膜細胞供氧的慢性減少導致組織損傷，被稱為DR。大約三分之一的DR患者或多達10%的糖尿病患者發展為DME，其特徵是黃斑內液體堆積和視網膜增厚，是糖尿病人羣中大部分中心視力喪失的原因。中環-

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當液體滲入黃斑中心凹區域而出現腫脹或水腫時，即可診斷為DME受累。

二甲基醚的治療現狀及其侷限性

血管內皮生長因子-A抑制劑治療是DME治療的一線標準。Ranibizumab和afLibercept都被批准用於治療DME，與濕性AMD相似，許多患者接受貝伐單抗治療，作為一種非標籤、低成本的替代VEGF-A抑制劑療法。許多中樞受累的DME患者在治療的前12個月需要幾乎每月玻璃體內注射VEGF-A抑制劑，隨後幾年需要較少的注射以維持臨牀益處。血管內皮生長因子-A抑制劑已經在很大程度上取代了激光光凝作為治療DME的方法。

抗炎皮質類固醇藥物地塞米松(Ozurdex)和氟喹諾酮(Illuvian)也被批准用於中樞受累的二甲基醚(DME)。然而，這些藥物很少被用作一線治療，因為與抗VEGF-A治療相比，這些藥物的視力結果較差。對抗VEGF-A治療反應不足的持續性DME患者，玻璃體內注射皮質類固醇已顯示出一定的療效。然而，由於玻璃體內皮質類固醇與高眼壓等眼部不良事件的發生率有關，因此需要慎重考慮從抗血管內皮生長因子-A類藥物改用皮質類固醇類藥物，但效果不佳。

儘管針對VEGF-A的治療在DME的治療中得到了廣泛的應用，但仍有大量的需求尚未得到滿足，因為許多患者表現出不理想的反應，仍然難以治療，或者需要頻繁注射才能使黃斑持續滲漏。在接受VEGF-A抑制劑治療的中樞受累的DME患者中，多達三分之二的患者沒有表現出液體減少或臨牀上有意義的視力改善。此外，在接受VEGF-A抑制劑治療的DME患者中，大約25%的患者在治療後仍有黃斑增厚和腫脹。這種耐藥性的發生可能是因為選擇性抗VEGF-A單一療法不能完全解決DME發病機制中的所有因素。因此，針對其他因素和途徑的聯合治療有可能改善DME患者的臨牀結果。

二甲醚處理的市場機遇

據估計，全球約有130萬至200萬人患有二甲基醚，其中包括14%的1型糖尿病患者和6%的2型糖尿病患者。開發DME的風險隨着時間的推移而增加。根據威斯康星州糖尿病視網膜病變流行病學研究，經過10年的隨訪，20%的1型糖尿病患者和25%的2型糖尿病患者將發展為DME。Ranibizumab和afLibercept是兩種獲準用於治療DME的VEGF-A抑制劑，2019年全球年銷售額合計超過119億美元。其中約22%的銷售額可歸因於二甲基醚的治療。

OPT-302在二甲醚中的潛力

我們認為，OPT-302作為VEGF-C和VEGF-D的有效抑制劑，有可能為DME患者提供顯著的治療益處。儘管濕性AMD和DME的潛在病因不同，但VEGF家族成員在這兩種疾病的發展過程中都起着一定的作用。VEGF-C和VEGF-D及其受體與糖尿病的發生發展密切相關。例如，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者視網膜中VEGF-C和VEGF-A的水平更高，VEGFR-2和VEGFR-3的表達也更高。最初被批准用於治療濕性AMD患者的VEGF-A抑制劑雷尼比珠單抗(Ranibizumab)和阿普利塞特(AfLibercept)也已被批准用於治療DME患者。與濕性AMD類似，貝伐單抗也經常在標籤外用於治療DME。

在我們已完成的1b期劑量遞增臨牀試驗中，我們觀察到，我們認為OPT-302與afLibercept聯合使用的劑量反應是有希望的證據，包括儘管患者以前曾接受過抗VEGF-A治療，但視力仍有進一步改善。在我們完成的2a期臨牀試驗中，我們觀察到OPT-302聯合治療後，難治性DME患者的視力改善結果和視網膜厚度減少的證據。

OPT-302在二甲基醚中的1b期臨牀試驗

2018年，我們在9名之前接受抗VEGF-A治療的持續性DME患者中完成了OPT-302聯合AFLibercept的1b期劑量遞增臨牀試驗。患者被

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3次遞增劑量(0.3 mg、1.0 mg、2.0 mg)OPT-302聯合2.0 mg阿普利賽特玻璃體腔注射，每4周1次，共3次。初步分析是在最後一次服藥後的第12周，也就是四周後進行的。

在1b期試驗的所有9名患者中，從基線到第12周，所有劑量組的平均視力提高了+7.7個字母，隨着OPT-302劑量的增加，視力有明顯的劑量反應。12周時，視網膜厚度較基線平均減少了-71µm，9名患者中有6名(67%)有≥額外中心凹厚度減少50%。

OPT-302聯合afLibercept治療12周後視力的劑量依賴性增加和視網膜厚度的減少

在1b期試驗的9名患者中，有5名患者接受了雙側、持續治療-難治性二甲基醚(DME)。在這些患者中，研究眼接受OPT-302聯合阿普利賽特，對側眼接受標準的抗VEGF-A單一治療。在這些雙眼疾病患者中，從基線到第12周，研究眼視力的平均變化為+10.0個字母，對側眼為+2.6個字母。從基線到第12周，OPT-302聯合治療的研究眼的視網膜厚度相應減少了-80µm，而接受抗VEGF-A單一治療的同組患者的視網膜厚度減少了-6µm。

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在雙眼DME患者中，OPT-302聯合治療與抗VEGF-A單藥治療的對側眼相比，提高了視力並減少了視網膜厚度

OPT-302與AFLibercept聯合使用在所有劑量水平下耐受性良好，沒有DLTS，也沒有達到MTD。在眼壓、心電圖或生命體徵方面沒有與治療相關的臨牀顯著變化。最常見的不良反應與玻璃體內注射有關。

OPT-302在二甲基醚中的2a期臨牀試驗

根據我們1b期試驗的陽性結果，我們於2020年6月報道了2a期試驗對抗VEGF-A治療無效的持續性DME患者的結果。與1b期試驗類似，這項概念驗證試驗旨在調查OPT-302改善持續性DME患者預後的能力。主要終點是視力的臨牀反應率以及安全性和耐受性。

臨牀試驗設計

這項2a期試驗是一項隨機、雙掩蔽、劑量擴大試驗，招募了被診斷為持續性中心受累的DME患者，儘管之前定期服用抗VEGF-A單藥。這些患者被認為是難以治療的患者羣體，因為他們之前接受過抗VEGF-A治療，並經歷了不理想的臨牀反應。在我們的試驗中，這些患者被定義為視力在20/40和20/320之間，或者≤73和≥ETDRS標準眼表上的24個BCVA字母，視網膜厚度≥SD-OCT上的320µm。在這項2a期試驗中，每個治療組先前玻璃體內注射抗血管內皮生長因子-A的平均次數為8次，這反映了納入這項試驗的患者都經過了嚴格的預治療，從緊接上次注射到試驗開始的平均時間為39天。

2a期試驗在美國、以色列、澳大利亞和拉脱維亞的53個試驗點進行。在144名隨機參加試驗的患者中，115名患者完全符合試驗方案，並被納入我們的臨牀療效分析。患者被隨機分為兩組，一組接受2.0毫克OPT-302聯合2.0毫克阿普利塞普治療，另一組接受假注射聯合2.0毫克阿普利塞普治療。患者每四周接受一次玻璃體內注射，共三次。初步分析是在最後一次服藥後的第12周，也就是四周後進行的。

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OPT-302聯合AFLibercept治療持續性糖尿病性黃斑水腫2a期臨牀試驗設計

PRN指的是順理成章，或根據需要進行治療。

視覺敏鋭度的提高

試驗的主要療效終點是臨牀反應率，定義為接受opt-302聯合治療的患者達到≥與基線相比，第12周的視力提高了5個字母。我們預定義的成功度量標準是大於或等於38%的響應率，這是基於歷史觀察，這些觀察顯示實現以下目標的能力有限≥5長期抗VEGF-A單藥治療對DME患者療效的改善。作為一項探索性試驗，這一2a期試驗並不能檢測OPT-302聯合療法與AFLibercept單一療法相比的統計學意義。

我們觀察到，接受opt-302聯合治療的患者中有52.8%達到了≥與基線相比，第12周的視力提高了5個字母，達到了本試驗預先指定的主要療效終點。

與基線相比，第12周時接受OPT-302聯合治療的患者視力的平均變化為+5.9個字母，而接受afLibercept單一治療的患者的平均視力變化為+6.1個字母。在OPT-302聯合治療組中，視力提高的患者百分比≥10和≥15個字母更高，患者丟失的百分比≥5個字母低於阿普利塞組。這些視覺功能的測量如下圖所示。

OPT-302聯合治療和阿普利賽特單藥治療後12周的視力測定

接受OPT-302聯合治療的患者與單獨使用afLibercept治療的患者相比，視網膜厚度也有所降低，如下圖所示。

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與單藥治療相比，OPT-302聯合治療後視網膜厚度從基線下降到12周的幅度更大

持續性DME患者的既往治療史

先前的研究表明，DME患者在基線時視力輕度下降20/40或更好，表現出與任何VEGF-A療法相似的結果：ranibizumab、afLibercept和bevacizumab。然而，在基線視力較差(20/50或更差)的患者中，afLibercept在治療的前12個月比ranibizumab和bevacizumab有更好的結果。研究還表明，對雷尼比珠單抗反應不足的DME患者在改用afLibercept後，在解剖學和功能上都有了進一步的改善。

由於招募大量既往治療史相同的患者的挑戰，我們設計了2a期試驗，通過隨機選擇不同既往治療史的患者來加快招募速度。這一策略使我們能夠更廣泛地瞭解持久性DME患者以前的治療歷史，這將為我們未來DME試驗的設計提供信息。

為了探討既往治療史差異的重要性，我們收集了參加2a期DME試驗的患者詳細的抗VEGF-A治療史。隨機進入我們的2a期試驗的患者有不同的既往治療史，其中包括很少或不規律的劑量和/或用afLibercept、ranibizumab和bevacizumab治療。大約三分之一的患者以前只接受過afLibercept治療，或在試驗登記前立即接受了3次抗VEGF-A治療。大約11%的患者在試驗登記之前的3次抗VEGF-A治療中只接受過雷尼比珠單抗(Ranibizumab)治療，而大約44%的患者在試驗登記之前只接受過貝伐單抗治療。有貝伐單抗治療史的患者被要求在隨機進入試驗之前立即接受至少一次注射afLibercept或ranibizumab。對我們2a期試驗結果的事後分析表明，一些患者可能受益於afLibercept療效的提高和/或切換到我們試驗中每四周一次的劑量週期中使用的afLibercept療法。在僅接受過afLibercept，或在試驗登記前立即接受了3次抗VEGF-A治療的患者子組(稱為之前的afLibercept治療史)中，afLibercept單一治療組觀察到的視力平均改善為+3.4個字母(n=13)。, 相比之下，在隨機進入試驗後，接受afLibercept單一療法(n=27)的那些先前治療史變化較大的患者的平均改善為+7.4個字母。這表明，參加試驗的大多數患者在參加試驗之前，對所有抗VEGF-A治療沒有達到最大的反應。

由於觀察到有可變治療史的患者在試驗中每四周接受一次afLibercept治療，治療史為先前afLibercept的患者子集的治療收益增加。

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可能代表測試OPT-302提供額外益處的能力的最嚴格和變化最小的患者羣體。如下圖所示，在這個更加同質的患者羣體中，接受OPT-302聯合治療的患者顯示，從基線到第12周，他們的視力平均提高了+6.6個字母(n=22)，而服用afLibercept單一療法的患者視力平均提高了+3.4個字母(n=13)。

OPT-302聯合治療前有阿普利賽特治療史的患者在視覺敏感度方面有更大的提高

此外，27.3%的患者獲得了≥10個字母，上漲9.1%≥OPT-302聯合治療後，從基線到12周視力15個字母。沒有接受過阿普利賽特治療的患者獲得≥阿普利賽特單次治療組視力10個字母。此外，失敗者的比例≥1個字母在OPT-302聯合治療組為9.1%，在阿普利賽特單獨治療組為23.1%。我們相信，如下圖所示，這些結果有力地支持了OPT-302改善持續性DME患者視力的潛力，儘管之前接受了抗VEGF-A單藥治療。

從基線到第12周，有過阿普利昔康治療史的患者視力增加和喪失的比例

在這一亞組患者中，既往有阿普利康治療史的患者中，解剖學變化與功能性視力結果是一致的。如下圖所示，在一週內，opt-302聯合治療組的視網膜厚度平均下降幅度大於afLibercept單一治療組。

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12.具體地説，OPT-302聯合治療組中有22.7%的患者在第12周時視網膜厚度至少減少了300µm，相比之下，接受afLibercept單一治療的患者中只有7.7%的患者經歷了至少300微米的視網膜厚度減少。

OPT-302聯合治療前有阿普利賽特治療史的患者的視網膜厚度平均下降幅度更大

安全性和容忍性

OPT-302聯合治療耐受性良好。有一例可能與治療相關的腦血管意外或中風的SAE，導致一名患者停止治療並退出試驗。最常見的TEAE是結膜出血和眼壓升高，主要與玻璃體內注射有關。TEAE沒有導致任何患者的試驗中斷。眼內炎症的發生率很低，每個治療組只有一名患者發生，觀察到的事件是可控的，能夠得到解決。

我們現在擁有廣泛的全球臨牀給藥經驗，在399名患者反覆玻璃體內注射OPT-302後，表現出良好的耐受性，在兩種疾病適應症的三項國際臨牀研究中，結合兩種領先的治療標準抗VEGF-A療法，超過1800劑OPT-302與兩種領先的抗VEGF-A治療藥物雷尼比珠單抗(Ranibizumab)和阿普利賽特(AfLibercept)聯合使用。特別是，在我們的臨牀試驗中，所有治療組的眼內炎症發生率都是相似的。

視網膜靜脈阻塞

基於OPT-302在濕性AMD和DME的臨牀試驗的陽性臨牀數據，我們打算優先考慮這兩個適應症的未來發展，同時探索在其他眼科適應症(如RVO、DR和其他涉及CNV異常的疾病)中開發OPT-302的潛在機會。

RVO是一種威脅視力的視力障礙，原因是將血液輸送到視網膜外的一條靜脈受阻。阻塞的靜脈可能會滲漏血液和液體，導致腫脹，從而導致黃斑水腫。持續的、治療不當的黃斑水腫與RVO相關，會導致視力模糊，導致視力顯著下降，最終導致失明。黃斑水腫是RVO患者視力喪失的最常見原因。

與濕性AMD和DME相似，治療與RVO相關的黃斑水腫的一線標準是玻璃體內抗VEGF-A單藥治療。然而，血管內皮生長因子-A抑制劑只有在大約30%到40%的黃斑水腫合併RVO的患者中才能顯著改善視力，而不是假手術對照組。據報道，50歲以上人羣中RVO的患病率為0.7%，即美國和歐洲約180萬人。美國和歐洲有超過50萬人患有黃斑

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與RVO相關的水腫。我們相信OPT-302有可能為繼發於RVO的黃斑水腫患者帶來治療益處。

競爭

生物技術和製藥行業以及眼科疾病部門的特點是技術迅速進步，對疾病病因的理解不斷髮展，競爭激烈，對知識產權的重視程度很高。雖然我們相信OPT-302和我們的知識和經驗為我們提供了一定的競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的大量潛在競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前研究、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。因此，我們的競爭對手在開發、商業化和獲得廣泛的市場認可方面可能比我們更成功。此外, 我們競爭對手的產品可能比我們或我們的開發合作伙伴可能商業化的任何治療更有效或更有效地營銷和銷售，並可能使我們的候選產品過時或不具競爭力，然後我們才能收回與開發和商業化候選產品相關的費用。

我們正在開發OPT-302，用於治療濕性AMD和其他視網膜疾病適應症，如DME和RVO，以及某些聯合藥物。擁有可能與OPT-302競爭的產品的公司包括羅氏集團、Regeneron製藥公司和諾華製藥，它們銷售的抗血管內皮生長因子-A療法包括雷尼比珠單抗(Lucentis)和阿弗洛韋特(Eylea)，分別是濕性AMD的護理治療標準，以及Ocugen，Inc.，Ocle Treeutix，EyePoint PharmPharmticals，Kodiak Sciences Inc.我們也知道其他公司正在研究全眼的治療方法，包括Santen，Inc.和Oculal Treeutix，Inc.。此外，由Genentech，Inc.銷售的貝伐單抗(Avastin)也用於治療濕性AMD。

我們的競爭對手有可能成功地開發出比我們的候選產品更有效的技術，或者使我們的技術過時或缺乏競爭力，或者成功地為我們的候選產品開發生物相似或可互換的產品。我們預計，隨着新公司進入我們的市場，以及圍繞生物仿製藥和其他視網膜療法的科學發展繼續加速，特別是一旦ranibizumab和afLibercept接近失去獨家經營權，我們未來將繼續面臨日益激烈的競爭。我們無法預測生物仿製藥或其他競爭產品的進入會在多大程度上影響我們產品或候選產品的潛在未來銷售。

關於我們目前和潛在的未來候選產品，我們相信，我們是否有能力有效地競爭，開發能夠經濟高效地製造和成功銷售的產品，將取決於我們的能力：

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我們與Selexis SA的商業許可協議

2013年10月，我們與Selexis SA或Selexis簽訂了商業許可協議或Selexis協議，根據該協議，Selexis在某些專利、專有技術和由Selexis控制的其他知識產權項下授予我們非獨家的、全球性的、可再許可的許可，以使用Selexis提供的某些細胞系、交付物和材料來製造OPT-302和相關產品，以及使用、銷售和以其他方式開發該等產品。

我們在簽訂Selexis協議時向Selexis支付了象徵性的預付款。在實現某些開發和商業里程碑後，我們還需要根據Selexis協定支付總額約130萬美元的某些款項。我們還有義務為授權產品的全球淨銷售額支付較低的個位數運營版税。我們的專利使用費義務將按產品和國家/地區繼續，直到相關專利到期，但無論如何都不會延長到2024年10月以後。特許權使用費期滿後，我們的許可證將繼續，併成為全額支付、永久和不可撤銷的許可證。

Selexis協議將在最後一個許可專利到期之日到期。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或破產而終止《Selexis協議》。我們也可以在事先通知Selexis的情況下隨時終止Selexis協議。

知識產權

截至2021年6月30日，我們擁有超過21項已授權的美國專利、超過4項美國專利申請、超過71項已授權的非美國專利和超過5項未決的非美國申請。我們目前頒發的所有專利和專利申請預計都將在2022年4月至2034年11月之間到期。

關於可溶性形式的VEGFR-3，我們擁有並擁有專利家族的許可權，包括在美國、歐洲、加拿大和澳大利亞頒發的專利，這些專利預計將在2022年至2031年之間到期。這些專利涵蓋物質組合物和/或使用權利要求，包括針對治療與異常血管生長相關的眼病的權利要求，如濕性AMD。

關於OPT-302，我們擁有一個專利系列，擁有兩項已授權的美國專利，一項已在38個國家驗證的已授權的歐洲專利，以及在日本、澳大利亞、南非、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、哥倫比亞、新加坡和俄羅斯等司法管轄區獲得的超過8項已授權的非美國專利。專利申請正在美國和其他八個非美國司法管轄區待決，包括歐洲、中國、巴西、韓國和印度。這兩項已頒發的美國專利的權利要求涵蓋OPT-302物質的組成及其用途和/或生產該物質的核酸、載體和宿主細胞。這些已發佈的專利和未決的專利申請，如果發佈，預計將在2034年到期，不考慮任何專利期限的延長。

專利提供的實際保護可能因國家而異，這取決於專利的類型、該國專利局或法院確定的專利覆蓋範圍以及該國可獲得的法律補救措施。以上列表中的信息基於我們目前對我們擁有、控制或獨家許可的專利的評估。這些信息可能會被修改，例如，如果法律或法律裁決的變化影響了我們的專利，或者如果我們知道了新的信息。在美國和美國以外的其他重要市場，生物技術產品和方法可獲得專利保護的程度和範圍仍未解決。我們預計這場訴訟

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可能是確定我們某些專利和其他專有權利的期限、有效性、可執行性和/或範圍所必需的。與我們的一項或多項專利有關的不利決定或裁決可能會導致產品失去專利保護，進而比預期更早地將競爭對手的產品或後續生物製品推向市場。

每個國家的專利在不同的時間到期，這取決於各種因素，包括相應專利申請的提交日期、專利期限調整的可用性、專利期限的延長和補充保護證書以及對終端免責聲明的要求。在包括美國在內的大多數國家，專利期是從適用國家的非臨時專利申請或其外國等價物的最早聲稱提交日期起20年。在美國，在某些情況下，專利期限可以通過調整專利期限來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政延誤而造成的損失；如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄，且到期日期較早，則專利期限可能會縮短。在美國，根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”，專利也有資格獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。延長專利期不得超過自產品批准之日起14年的剩餘專利期，每個監管審查期間只能延長一項適用於監管審查期間的專利，並且只能延長涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求，延長的權利限於批准的產品、其批准的用途和/或其製造。

雖然我們相信我們擁有和許可的專利和專利申請為我們提供了競爭優勢，但生物技術和製藥公司的專利地位可能是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。我們可能無法開發可申請專利的產品或方法，也無法從未決的專利申請中獲得專利。在頒發專利的情況下，專利可能不足以保護我們或我們的合作伙伴擁有或許可的專有技術。我們現有的專利，或在未決申請上頒發的專利，可能會受到挑戰、無效、侵權或規避。此外，美國或其他國家或地區專利法的變更可能會限制我們保護或執行專利的能力，或者可能會追溯適用於影響我們專利的期限和/或範圍。根據美國或外國法律，我們的專利已經並可能在發行後的行政訴訟或訴訟中被第三方質疑為無效、未被侵犯或不可強制執行，或者它們可能被第三方侵犯。因此，我們正在或可能不時地在法院和行政法庭參與保護和執行我們的專利或其他知識產權，例如在美國專利商標局。各方間在美國和其他地方的複審或複審程序、外國異議程序或相關的法律和行政程序。在發行後的行政訴訟或訴訟中，保護我們的專利或執行我們的專有權的成本可能是巨大的，結果可能是不確定的。不利的結果可能允許第三方在未經我們許可的情況下使用我們的專有技術。

此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與其商業合作伙伴、合作者、員工和顧問簽訂保密和發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予它通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、僱員和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現相關或由此產生的專有技術和發明的權利糾紛。

我們的商業成功在一定程度上也取決於不侵犯第三方的所有權。目前還不確定，頒發任何第三方專利是否會要求我們為我們的候選產品或流程改變其開發或商業策略，或者是否需要獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化其未來產品所需的專有權許可，可能會對我們產生不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也聲稱擁有我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。

截至2021年6月30日，我們或我們的子公司已在包括美國和歐洲在內的九個司法管轄區註冊並擁有“Opthea”商標。除上述註冊商標外，我們目前依賴我們的未註冊商標、商號和服務標誌，以及我們的域名和徽標(視情況而定)來營銷我們的品牌，並建立和維護品牌認知度。

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政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及非美國國家的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和審批後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求OPT-302或任何未來候選產品的批准或許可的國家監管機構的各種非臨牀、臨牀和商業批准要求。

美國生物製品開發

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案和公共衞生服務法及其實施條例對生物製品進行監管。藥品和生物製品也受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀封存、無題或警告函、產品召回或市場撤回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨以及民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

我們的候選產品和我們未來開發的任何生物產品都必須通過生物製品許可證申請(BLA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。BLA是一個或多個特定適應症的生物製品上市的批准申請，必須包含安全性、純度和效力的證明。FDA的審查和批准流程通常涉及以下內容：

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非臨牀研究與工業

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，在某些情況下建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的實施受到聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的規定。

在美國開始候選產品的首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是美國食品和藥物管理局(FDA)授權給人類使用研究用新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括評估候選產品的毒理學、PK、藥理學和PD特性的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及支持研究產品使用的任何可用人體數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，直到IND贊助商和FDA解決了懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。在產品開發過程中進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。對於新的適應症，可能需要單獨的新IND。此外，每個擬進行臨牀試驗的地點均須有一個獨立的內部評審委員會，在該地點開始臨牀試驗前，審核和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並監察該項研究，直至研究完成為止。監管當局、IRB或贊助商可以各種理由隨時暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不大可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他原因(如沒有顯示療效)，可能會停止臨牀試驗。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果。為批准BLA的目的, 人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持BLA。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA可以通過現場檢查來驗證數據。

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在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能會成為批准《法案》的一項條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發用於測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法，或用於生物製品的安全性、純度和效價的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

BLA的提交、審查和批准

假設臨牀試驗成功完成，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品在一個或多個適應症上銷售。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目標是在接受提交申請後的10個月內(60天的過程)審查標準申請，或者，如果申請符合優先審查的資格，則在FDA接受提交申請後的6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清可以顯著延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及製造、加工、包裝或持有該產品的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或生產設施不可接受，它將在提交文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準。

在FDA對BLA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆函。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可以在沒有首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤的情況下發布完整的回覆函。在發出完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，將BLA置於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續使用這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件批准該產品。

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一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

任何提交給FDA審批的生物營銷申請都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的計劃的資格，例如優先審查、快速通道指定、突破性治療和加速批准。

如果一種產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改善，則該產品有資格優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查為10個月)。2021年7月，OPT-302被FDA授予治療濕性AMD的快速通道指定。

此外，贊助商可以要求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物或生物製品也有資格獲得加速批准。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。

此外，為治療嚴重或危及生命的疾病或病症的安全性和有效性而研究的產品，在確定該產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效，並考慮到病症的嚴重性、稀有性或流行度以及是否有替代療法，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，可加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

即使一種產品符合其中一項或多項計劃的條件，FDA稍後也可能決定該產品不再符合合格條件，或決定FDA審查和批准的時間段不會縮短。此外，優先審查、快速通道指定、突破性治療指定和加速批准不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒。罕見疾病或疾病是指在美國影響不到20萬人的疾病或疾病，或者在美國影響20萬人或更多人的疾病或疾病，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物的成本將從該藥物或生物的美國銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳達任何優勢，也不會自動縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒專營權，這意味着FDA可能不會

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批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內以相同的適應症銷售相同的產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物專有性的產品的臨牀優勢。孤兒排他性並不妨礙FDA針對相同的疾病或狀況批准不同的藥物或生物，或針對不同的疾病或狀況批准相同的藥物或生物。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請費。如果指定的孤兒產品被批准使用的範圍比其獲得孤兒指定的指示範圍更廣，則該產品不得獲得孤兒專有權。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與質量控制和質量保證、記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的使用費要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費。生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP，cGMP對我們和我們的第三方製造商有一定的程序和文件要求。生產流程的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應，或生產工藝問題，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出那些與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明，這些聲明是FDA批准的，並符合批准的標籤的規定。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。FDA不會對這種行為進行監管

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醫生在他們的治療選擇上。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)經2010年簽署成為法律的《醫療保健和教育和解法案》(Affordable Care Act)修訂，其中包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭與創新法案》(Biologics Price競爭and Innovation Act of 2009)，該法案為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。到目前為止，許多生物仿製藥已根據BPCIA獲得許可，許多生物仿製藥已在歐洲獲得批准。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了其審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性要求生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參比產品生物相似，並且該產品必須證明其在任何給定患者中都能預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，生物和參比生物可以在先前給藥後交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物而降低療效的風險。在不增加安全風險或相對於獨家使用參比生物而降低療效的風險的情況下，產品必須證明其在任何給定的患者中都能產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，生物和參比生物可以交替使用或交換。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造流程，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的專營期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含申請人自己的臨牀前數據和充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些專有期。在這一關頭，還不清楚FDA認為“可互換”的產品實際上是否會被受州藥劑法管轄的藥房輕易取代。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響都存在很大的不確定性。

其他美國醫療法律和合規性要求

在美國，我們目前和未來的業務除受FDA的監管外，還受聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門(如監察長辦公室、民權辦公室、衞生資源和服務管理局)、美國司法部(DoJ)和司法部內的各個聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助項目可能必須遵守《社會保障法》(Social Security Act)中的反欺詐和濫用條款、虛假申報法、透明度和價格報告法、《健康保險攜帶和責任法案》(HeIPAA)的隱私和安全條款，或HIPAA和類似的州法律，每項法律都已修訂(視情況而定)。我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排可能受到聯邦政府以及我們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的醫療法律、法規和執法的約束。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全、價格報告和透明度法律。我們的一些商業前活動受到其中一些法律的約束。

除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療計劃可全部或部分報銷的任何項目或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣

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法令被解釋為適用於治療產品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。有一些法定的例外情況和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外情況和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管避風港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是“反回扣法令”下的非法行為。取而代之的是，將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估這項安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。

此外，“平價醫療法”還修訂了“反回扣法令”下的意圖標準，使之達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法令或有違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。此外，法院發現，如果薪酬的“一個目的”是誘導推薦，則違反了聯邦“反回扣法規”(Anti-Cickback Statement)。違反“反回扣條例”可能會導致重大的民事和刑事罰款，以及每一次違反、監禁和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的懲罰。此外，“平價醫療法案”編纂了判例法，即根據聯邦“虛假申報法”(FCA)的規定，包括因違反聯邦“反回扣法規”而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠，如下所述。

聯邦虛假索賠法，包括FCA(可由普通公民通過民事訴訟強制執行)和民事罰金法，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府(包括聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃)提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠的材料，或索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司一直並將繼續受到起訴，其中包括涉嫌向客户免費提供產品，預期客户將為該產品向聯邦計劃開具賬單，以及由於這些公司營銷該產品用於未經批准的、標籤外的用途，從而導致提交虛假聲明，因此通常是無償的。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，除其他事項外，禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，騙取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查，以及明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重要事實。與反回扣法案一樣，平價醫療法案修改了HIPAA下某些醫療欺詐法規的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或具有違反該法規的具體意圖，即可實施違規。當一個實體被確定違反了FCA時，政府可以對每個虛假索賠處以民事罰款和懲罰，外加三倍的損害賠償，並將該實體排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經“經濟和臨牀健康衞生信息技術法案”(HITECH)及其實施條例修訂後，對某些承保醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其各自的業務夥伴和承保分包商提出了有關個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的要求。其中，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於商業夥伴，即代表覆蓋實體創建、維護、傳輸、接收或獲取與提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，許多州的法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA往往沒有先發制人，可能會產生比HIPAA更令人望而卻步的效果，從而使合規工作複雜化。

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此外，《平價醫療法案》中的聯邦醫生支付陽光法案或陽光法案及其實施條例要求某些藥品、器械、生物和醫療用品製造商每年向CMS報告與向醫生支付或分配給醫生的某些付款或其他價值轉移有關的信息，這些藥品、器械、生物和醫療用品根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以獲得付款。在這種情況下，聯邦醫生支付陽光法案或陽光法案或其實施條例要求某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息(定義為包括(醫生、牙醫、視光師、足科醫生及脊醫)醫生和教學醫院，或應醫生和教學醫院的要求或代表其指定的實體或個人，每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。如果報道不準確，可能會受到處罰。從2022年1月1日起生效，被覆蓋的製造商將被要求報告 付款和其他將上一年的價值轉移給某些非醫生提供者，包括醫師助理、執業護士、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士

許多州都有與上述聯邦法律類似的法規或條例，這些法律或法規的範圍可能更廣，可能適用於任何付款人。我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，和/或州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、藥品定價或營銷支出有關的信息。某些州和地方法律也要求藥品銷售代表註冊。我們可能受制於管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中一些法律可能比美國的法律更嚴格(例如歐盟通過並隨後於2018年5月生效的GDPR)。這些法律可能在很大程度上各不相同，也可能不會產生相同的效果，從而使合規工作進一步複雜化。

為了商業分銷產品，我們必須遵守州法律，該法律要求一個州的藥品和生物製品的製造商和批發商進行註冊，包括在某些州將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠在產品通過分銷鏈時跟蹤和追蹤產品的新技術。幾個州已經頒佈立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。此外，如果我們在國外有業務運營或在其他國家和司法管轄區(包括加拿大或歐盟)銷售我們的任何產品，我們可能會受到額外的監管。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規是一項代價高昂的努力。如果我們的操作被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或任何其他當前或未來適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大的民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府計劃(如Medicare和Medicaid)之外、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人“基坦”訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害賠償。如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及我們業務的縮減或重組，那麼我們將承擔額外的報告義務和監督，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護穩健且可擴展的系統以符合具有不同合規或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

在美國的承保範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國和國外市場，任何產品的銷售

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我們能否獲得監管部門對商業銷售的批准，在一定程度上將取決於第三方付款人為此類產品提供保險的程度和建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。政府醫療保健計劃(如美國的聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid))以及商業支付者的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於第三方付款人對這些產品和相關治療的承保和報銷程度，第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用並建立報銷水平。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常是由衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構CMS做出的。CMS決定我們的產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下得到覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對使用治療性藥物的決定：

我們不能確保我們商業化的任何產品都有保險或報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。覆蓋範圍也可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。報銷可能會影響我們獲得監管部門批准的任何產品的需求或價格。

我們可能會開發一些產品，一旦獲得批准，就可以由醫生進行管理。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為此類藥物通常價格較高。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的利用率。

第三方付款人除了質疑其安全性和有效性外，還越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益。為我們的產品獲得報銷可能特別困難，因為品牌藥物和在醫生監督下使用的藥物往往價格較高。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得承保和充分的報銷。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們成功開發的任何候選產品商業化。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，對管理式醫療的重視、健康維護組織日益增加的影響力，以及美國額外的立法變化，都增加了醫療定價的壓力，我們預計這種壓力將繼續增加。醫療費用特別是處方藥價格總體上漲的下行壓力

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藥品、醫療器械和外科手術等治療手段變得非常緊張。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

美國醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革以及擬議的改革已經並將繼續進行，這些改革可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響獲得營銷批准的候選產品的有利可圖銷售的能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，《平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式。除上述條款外，“平價醫療法案”中對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下：

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自頒佈以來，平價醫療法案的某些方面一直面臨着行政、法律和政治方面的挑戰。舉例來説，減税和就業法案(TCJA)包括一項條款，從2019年1月1日起廢除“平價醫療法案”(Affordable Care Act)對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的税基分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，平價醫療法案整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。因此，“平價醫療法案”將以目前的形式繼續有效。平價醫療法案有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案。

可能會通過進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，奧巴馬總統簽署了“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)，其中包括每一財年向醫療服務提供者支付的醫療保險總額減少2%，該法案從2013年4月1日開始生效，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2030年。由於新冠肺炎大流行，這些醫療保險自動減支措施已於2020年5月1日至2021年12月31日暫停實施。2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括進一步減少了對幾類提供者的醫療保險支付，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也在不斷增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了一項聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日, CMS發佈了一項臨時最終規則，執行特朗普政府的最惠國行政命令，將某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險(Medicare)B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年8月10日發佈了一項擬議的規則，試圖廢除最惠國模式臨時最終規則。此外，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為預算協調過程的一部分。美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制生物製藥產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或對覆蓋或訪問的其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

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此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們成功商業化的候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。針對新冠肺炎疫情，政府有可能採取額外行動。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能獲得監管部門的批准，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

歐盟產品審批流程

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。