美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至2019年12月31日的財年

或

在由至至的過渡期內

委託檔案編號：001-37378

ATyr Pharma，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號(858)731-8389

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐不是

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

是☐不是

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速濾波器☐加速文件管理器☐非加速文件服務器規模較小的報告公司新興成長型公司

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐不是

根據2019年6月28日，也就是註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日，註冊人普通股在納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)的收盤價每股5.13美元，註冊人非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為10,206,392美元。每位高管和董事持有的普通股都不在計算之列。對於其他目的，此附屬公司地位的確定可能不是決定性的。

截至2020年3月19日，註冊人普通股的流通股數量為9,352,498股，每股票面價值為0.001美元。

以引用方式併入的文件

根據第14A條向美國證券交易委員會(SEC)提交的與註冊人2020年股東年會相關的委託書部分，將在本年度報告的10-K表格中引用併入本年度報告的第III部分。此類委託書將在註冊人截至2019年12月31日的財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會(SEC)。

ATyr Pharma，Inc.

表格10-K的年報

截至2019年12月31日的財年

目錄

在這份Form 10-K(年度報告)年度報告中，除文意另有所指外，“aTyr Pharma”、“aTyr”、“Company”、“We”、“Our”和“us”指aTyr製藥公司和我們的子公司盤古生物製藥有限公司。

本年度報告中使用的市場數據和某些其他統計信息基於獨立的行業出版物、政府出版物、市場研究公司的報告或其他獨立來源。一些數據也是基於我們的善意估計。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本質上會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。

我們擁有各種美國聯邦商標申請和未註冊商標，包括我們的公司名稱。本年度報告中提及的所有其他商標或商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中的商標和商號均不帶符號^®和™，但這種提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指標。

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前瞻性陳述

除歷史信息外，本年度報告和本文引用的信息還包含符合1933年證券法(修訂後的證券法)第27A節和1934年修訂的證券交易法(交易法)第21E節的前瞻性聲明，包括有關我們的業務、我們的財務狀況、生物製藥產品的研究和開發、臨牀試驗活動的時間以及其他描述我們的目標、預期、意圖或信念的聲明。這些陳述包括但不限於“業務”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本年度報告中其他章節的陳述。這些陳述反映了我們目前的觀點和假設，可能會受到風險和不確定性的影響，特別是生物製藥產品開發和商業化過程中固有的風險和不確定性。實際結果可能與本年度報告中討論的結果大不相同。可能導致或導致此類差異的因素包括但不限於本年度報告第23頁開始的題為“風險因素”的項目11A中確定的因素，以及我們在提交給美國證券交易委員會(SEC)的其他文件(包括我們的10-Q季度報告)中討論的那些因素。因此，提醒您不要過度依賴這些前瞻性陳述。我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映此類陳述發表之日之後發生的事件或情況。

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第一部分

項目1.業務

我們是一家生物治療公司，致力於基於新的免疫途徑的創新藥物的發現和開發。我們的研究和開發工作集中在一個新發現的生物學領域，即tRNA合成酶的細胞外功能和信號通路。在細胞外tRNA合成酶生物學及其對免疫反應影響的十多年基礎科學的基礎上，我們建立了一個全球知識產權體系，針對來自20個tRNA合成酶基因及其細胞外靶標(如神經粘連蛋白-2(NRP2))的潛在蛋白質組成管道。

我們的主要關注點是ATYR1923，這是一種臨牀階段的候選產品，與NRP2受體結合，旨在下調間質性肺疾病(ILDS)的免疫參與。ATYR1923是一種融合蛋白，由組氨酸tRNA合成酶(HARS)的免疫調節域與人類抗體的片段囊化(Fc)區融合而成，是NRP2的選擇性調節劑，在炎症性疾病狀態下下調先天和獲得性免疫反應。我們正在開發ATYR1923作為治療ILDS患者的潛在藥物，ILDS是一組免疫介導的疾病，導致肺組織進行性纖維化。我們選擇肺結節病作為ILD的第一個適應症，目前正在招募患者進行概念驗證1b/2a期臨牀試驗。這項研究旨在評估多劑量ATYR1923的安全性、耐受性和免疫原性，並評估已建立的臨牀終點和某些生物標記物，以評估ATYR1923的初步活性。我們正在進行的1b/2a期臨牀試驗的主要終點--安全性和耐受性的盲法中期分析顯示，研究藥物(ATYR1923或安慰劑)被觀察到總體耐受性良好，沒有與藥物相關的嚴重不良事件(SAE)，這與早期在健康志願者中進行的1期研究結果一致。我們目前的1b/2a期臨牀試驗的最終結果將指導ATYR1923在肺結節病方面的未來發展，併為ATYR1923在其他ILDS(如慢性過敏性肺炎(CHP)和結締組織病ILD(CTD-ILD))中的潛力提供洞察力。

2020年1月，我們與Kyorin製藥有限公司(Kyorin)簽訂了在日本開發和商業化用於ILDS的ATYR1923的許可。根據與Kyorin的合作和許可協議(Kyorin協議)，Kyorin獲得了在日本為所有形式的ILDS開發和商業化ATYR1923的獨家權利。我們收到了800萬美元的預付款，在實現某些開發、監管和銷售里程碑後，我們有資格獲得總計1.67億美元的額外費用，以及在日本的淨銷售額從個位數中位數到十幾歲左右不等的分級版税。根據Kyorin協議的條款，Kyorin將資助在日本的所有研究、開發、監管、營銷和商業化活動，並支持我們為1923年ATYR1923所做的全球開發努力。

隨着ATYR1923的臨牀開發，我們一直在擴大對NRP2抗體和tRNA合成酶的瞭解。

NRP2是一種受體，在淋巴發育和調節炎症反應中起關鍵作用。在許多形式的癌症中，NRP2的高表達與較差的預後相關。NRP2可以與多個配體和輔受體相互作用，影響它們的功能。我們正在積極研究NRP2受體生物學，包括在內部和與關鍵的學術思想領袖合作，以確定各種疾病的候選新產品，包括癌症、炎症和淋巴管生成。我們已經產生了一組特定的NRP2抗體，我們相信這些抗體在腫瘤學中具有潛在的治療價值，目前正在實驗模型中評估這些抗體。我們也在與其他合作者和學術界密切合作，在這些領域進行進一步的研究。例如，2019年1月，我們擴大了一項成功的試點研究，並與內布拉斯加大學醫學中心(UNMC)和在NRP2生物學領域發表了大量論文的Kaustubh Datta博士進行了研究合作。2019年10月，我們與波士頓兒童醫院的NRP2生物學專家Diane Bielenberg博士進行了一項研究合作，以檢查抗NRP2抗體在潛在的新角色和適應症中的治療效果。比倫伯格博士的研究將首先探索以平滑肌收縮不正常為特徵的疾病，如尿失禁和胃腸道動力障礙，目前的治療方法往往療效有限，副作用嚴重。

我們對tRNA合成酶的持續研究是通過產業界和學術界的合作進行的。2019年3月，我們與CSL Behring(CSL)簽訂了一項研究合作和期權協議，以開發從我們的臨牀前流水線中衍生出的最多四種tRNA合成酶的候選產品。根據合作條款，CSL有義務為所有研究和開發活動提供資金，並將根據研究里程碑的成就和CSL繼續開發的決心，為每個合成酶項目支付總計425萬美元(如果所有四個合成酶項目都提前支付1700萬美元)的期權費用。

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治療候選管道

戰略

我們戰略的主要內容包括：

開發ATYR1923以解決間質性肺部疾病中未得到滿足的醫療需求。我們相信，通過在肺結節病中建立概念驗證，我們可以洞察ATYR1923在其他ILDS中的潛力，如CHP和CTD-ILD。我們的資源專門用於完成我們的ATYR1923階段1b/2a臨牀試驗，如果試驗成功，我們相信我們可以加快開發用於肺結節病的ATYR1923，使其獲得監管部門的批准。此外，我們ATYR1923階段1b/2a試驗和我們的Kyorin協議的成功，可能使我們有機會推出更多針對CHP和CTD-ILD的第二階段臨牀試驗。

利用我們在這一新興生物學領域的領先地位，擴大我們對NRP2抗體治療潛力的認識。NRP2是一種受體，在淋巴發育和調節炎症反應中起關鍵作用。在許多形式的癌症中，NRP2的高表達與較差的預後相關。這些關聯可能代表着新的治療藥物機會。我們致力於將這一新發現的生物學突破性領域轉化為治療應用，無論是通過我們的內部研究，還是通過學術合作，例如我們與貝倫伯格博士和波士頓兒童醫院的研究合作。

根據我們對細胞外tRNA合成酶生物學的理解，建立一個多樣化的生物製劑管道。我們繼續深化我們在基於tRNA合成酶的生物候選產品生產方面的專業知識，目標是開發具有多種治療方式的計劃。我們打算與業界和學術界的合作伙伴合作，進一步開發這一領域的產品。我們與CSL的合作將探索從我們的臨牀前流水線中開發多達四種額外tRNA合成酶的項目的潛力。

ATYR1923

ATYR1923概述

我們最初正在開發ATYR1923作為ILD患者的潛在治療藥物，ILD是一組免疫介導的疾病，導致肺組織進行性纖維化。ATYR1923是NRP2的選擇性調節劑，在炎症性疾病狀態下下調先天和獲得性免疫反應。2018年6月，我們公佈了ATYR1923的第一個人類階段臨牀試驗的數據。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究調查了36名健康志願者靜脈注射ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和藥代動力學(PK)。結果表明，該藥物在測試的所有劑量水平下總體耐受性良好，沒有明顯的不良反應，觀察到的PK曲線支持每月一次給藥方案的可能性。

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在進行第一階段臨牀試驗的同時，我們還在一些齧齒動物肺損傷和炎症的臨牀前模型中展示了ATYR1923的治療潛力。例如，我們分別在2017年和2018年美國胸科學會(ATS)年會上展示了小鼠博萊黴素肺損傷模型和大鼠博萊黴素肺損傷模型的積極結果。此外，我們在硬皮病基金會2018年全國患者大會上展示了硬皮病慢性移植物抗宿主病模型的積極發現。在2019年ATS年會上，我們提供的數據表明，ATYR1923在各種ILD實驗模型中具有階段依賴性的抗炎和抗纖維化作用。

在諮詢主要意見領袖的基礎上，對這些數據進行了全面的回顧，最終我們選擇了肺結節病作為我們ATYR1923 1b/2a期臨牀試驗計劃的第一個ILD適應症。

我們目前正在對36例肺結節病患者進行ATYR1923的1b/2a期概念驗證臨牀試驗。這項1b/2a期研究是一項ATYR1923的多劑量遞增、安慰劑對照的首發患者研究，旨在評估多劑量ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK曲線。2019年12月，我們對安全性和耐受性進行了預先計劃的盲目中期分析，這是我們正在進行的1b/2a期臨牀試驗的主要終點，結果顯示，研究藥物(ATYR1923或安慰劑)總體耐受性良好，沒有藥物相關的SAE，這與早期對健康志願者的1期研究結果一致。次要終點包括類固醇保留效應和其他已建立的臨牀終點的評估，以及評估ATYR1923初步活性的潛在生物標記物。

行動的背景和機制

ATYR1923是NRP2的選擇性調節劑，在炎症性疾病狀態下下調先天和獲得性免疫反應。

ATYR1923計劃的啟動是為了利用我們對HARS家族(Resokine通路)胞外蛋白的瞭解來開發一種具有HARS N端免疫調節活性的治療藥物。

Resokine蛋白家族由HARS基因通過蛋白水解或選擇性剪接而來。我們認為這些剪接變異體是先天免疫和獲得性免疫激活的重要調節器。來自HARS基因的蛋白質，包括全長和剪接變體，都存在於循環中。我們將細胞外的HARS蛋白稱為Resokine，以區別於參與蛋白質合成的細胞內酶。我們的科學家首先發現了Resokine途徑的新的免疫調節作用。

HARS基因產生了許多剪接變異體，雖然大多數剪接變異體失去了催化活性，但許多仍保留着N-末端結構域(IMOD結構域)。這個N-末端結構域是在多細胞生物體的進化發展過程中附加到HARS上的，對蛋白質合成活性不是必需的，在原核生物中並不常見，並且在哺乳動物物種中保持着高度的同源性。HARS的選擇性剪接可能在細胞生長和分化過程中受到差異調控，不同於全長蛋白的結構性高水平表達，這表明這些剪接變體可能在細胞生長和發育中發揮不同的作用。

最近，在闡明細胞外HARS衍生蛋白的作用方面取得了重大進展，包括通過表達4000多個細胞表面蛋白的細胞微陣列系統的篩選，鑑定了IMOD結構域的一個可能的細胞受體。這種篩選方法確定了兩種NRP2亞型(Neuropilin 2A和2B)是IMOD結構域唯一令人信服和特異的結合夥伴。HARS與NRP2的相互作用似乎是由HARS的IMOD結構域特異性介導的，HARS的IMOD結構域與NRP2的結合是特異的，與Nrp1沒有明顯的結合，Nrp1是與HARS關係最密切的細胞表面受體。在其他氨基酰基tRNA合成酶中也發現了一個結構上與IMOD結構域相似的結構域(稱為WHEP結構域)，但這些結構域沒有與NRP2結合，表明這是一種高度特異的相互作用。Resokine/NRP2軸的發現代表了一種以前未知的生物調節機制，它可能作為一種通過神經毛細蛋白受體介導的細胞過程的動態平衡調節器。這些過程的放鬆可能導致一系列疾病，通過調節Resokine/NRP2軸來解決潛在的疾病病因，可以選擇性地針對這些疾病。

NRP2是一種多效性共受體，參與多種生物學途徑，包括免疫調節、淋巴管生成、神經元發育和重塑、細胞生長、遷移和分化以及癌症的發生。這些生物學過程是通過幾個信號系統的複雜相互作用來介導的，這些信號系統包括信號素/叢狀蛋白受體家族、VEGF-C/VEGFR3受體家族以及CCL21驅動的運輸和整合素信號通路。越來越多的證據表明，NRP2會影響髓系細胞的生物學，如炎症部位的激活和募集。例如，肺泡巨噬細胞上NRP2的表達調節吸入性LPS引起的氣道炎症反應。

ATYR1923的開發建立在我們對HARS細胞外活性的生物學理解的基礎上。這種新的分子實體作為NRP2的選擇性調節劑，在炎症反應中下調先天和獲得性免疫反應。

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疾病狀態。ATYR1923是一種融合蛋白，由HARS的免疫調節域與人抗體的Fc區融合而成。

臨牀前發展

我們的轉化動物模型的臨牀前開發階段被選擇來幫助告知和降低ATYR1923的臨牀開發風險。我們通過一組不同的實驗性肺部疾病模型以及在正常動物中評估了ATYR1923的生物活性和安全性，尋找活性信號和潛在的生物標誌物，同時確認耐受性和良好的安全性。

博萊黴素致小鼠肺損傷的實驗研究

ATYR1923顯著減輕了兩種博萊黴素誘導的小鼠肺損傷模型中的肺纖維化和炎症。博萊黴素誘導的肺損傷模型以前曾被用作ILD治療藥物開發的翻譯模型，包括藥物吡非尼酮(Esbriet®)和九替丹尼(Ofev®)，這兩種藥物都於2014年10月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，用於治療特發性肺纖維化(IPF)。ATYR1923在此模型中進行治療性應用，可產生與吡非尼酮、抗TGF抗體和地塞米松相當或更強的活性。這些臨牀前實驗在2017年5月於華盛頓舉行的ATS國際大會上以海報的形式公佈。

博萊黴素致大鼠肺損傷的實驗研究

在博萊黴素誘導的大鼠肺損傷模型中，ATYR1923顯著減輕了肺纖維化和炎症，並改善了肺功能。博萊黴素誘導的大鼠模型允許分析功能終點，如呼吸頻率，這在老鼠身上是不可能的。數據顯示，從第1天或第9天開始服用ATYR1923，可以使肺功能恢復到以呼吸分鐘容積衡量的正常水平，呼吸分鐘容積是衡量呼吸頻率的一種指標，在炎症情況下會加劇。相反，9tedanib在減少這些動物的纖維化和間質/肺泡炎方面無效。這些結果可能表明，在模型的炎症階段使用ATYR1923治療可能有利於減少炎症依賴性纖維化。2018年5月，在加利福尼亞州聖地亞哥舉行的ATS國際大會上，這項實驗以海報的形式呈現。

小鼠硬皮病慢性移植物抗宿主病模型(SSC-cGVHD)

ATYR1923在早期給藥的硬皮病慢性移植物對宿主疾病小鼠模型中顯著降低了肺和皮膚纖維化的程度。我們採用了一種次要組織相容性抗原不匹配模型，據報道，該模型可以模擬人類疾病的許多病理症狀。每週靜脈注射ATYR1923(0.4 mg/kg)與每日口服9tedanib(60 mg/kg)進行比較，早期幹預從第7天開始，晚期幹預從第21天開始。

從第7天開始，ATYR1923在皮膚和肺部都顯示出強勁和一致的治療活性，與未經治療的對照組相比，皮膚真皮厚度和肺部組織纖維化或Ashcroft評分顯著降低。兩個器官的肌成纖維細胞數量和羥脯氨酸(即膠原)含量也明顯減少。每週服用ATYR1923的觀察效果與每日服用九替丹尼相似。ATYR1923在0.4毫克/公斤的晚期幹預在這種劑量模式下沒有顯著效果，這與我們的假設一致，即ATYR1923在疾病的活動性炎症階段可能最活躍。在這個模型中，全身GvHD反應對肺和皮膚的損害是間接的，但我們觀察到ATYR1923具有一致的治療活性，支持我們的治療假設，即ATYR1923可以下調組織損傷後的免疫反應和炎症，防止進展為纖維化，這為治療ILD提供了一個有吸引力的藥物概況。

該模型的數據於2018年7月在賓夕法尼亞州費城舉行的硬皮病基金會全國患者教育會議上公佈。這個全身性疾病模型的結果與之前在2017年和2018年ATS上公佈的直接肺損傷模型是一致的。

SSC-cGVHD(SSC-ILD)；痤瘡假單胞菌(結節病)；直鏈球菌(CHP)；SKG(Ra-ILD)

ATYR1923在以下ILD小鼠模型中進行了評估：硬皮瘤性慢性移植物抗宿主病(Scl CGVHD)、直立型糖多孢菌誘導的CHP、痤瘡丙酸桿菌誘導的肺纖維化(結節病)和SKG小鼠類風濕性關節炎相關間質肺疾病(RA-ILD)。ATYR1923每週靜脈注射1次，劑量為0.4~3 mg/kg。

在硬化性cGVHD模型中，小劑量ATYR1923(0.4 mg/kg)顯著減輕了組織病理學和生化分析所確定的皮膚和肺纖維化。同樣，ATYR1923降低了高炎性實驗性慢性肝病和結節病模型中幾種纖維化相關細胞因子或趨化因子(如干擾素-γ、單核細胞趨化蛋白-1/CCL2、白細胞介素-6、CXCL10)的蛋白水平。此外，流式細胞術分析從SKG小鼠肺部分離的細胞顯示，ATYR1923處理的動物的淋巴細胞數量明顯減少。

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ATYR1923在硬皮病型cGVHD小鼠模型中具有藥理活性，在該模型的活動性炎症階段給藥。此外，蛋白質和細胞分析表明，ATYR1923在ILD的其他動物模型中具有強大的免疫調節活性，這些作用在高度炎症或T細胞驅動的模型中最為突出。這些數據與我們的假設是一致的，即ATYR1923調節炎症反應，可能導致隨後的下游抑制纖維化，就像在硬皮瘤性GvHD模型中觀察到的那樣。

2019年5月，在德克薩斯州達拉斯舉行的ATS國際大會上，這些實驗以海報的形式呈現。

基於我們的翻譯生物學計劃，通過直接肺損傷或全身病理學驅動的不同實驗動物模型的活動，以及我們對ATYR1923和NRP2相互作用以及我們藥物作用機制所涉及的細胞類型的瞭解，我們決定將該計劃推進到患者試驗中。在諮詢主要意見領袖的基礎上，對這些翻譯數據進行了全面審查，最終我們選擇肺結節病作為我們ATYR1923 1b/2a期臨牀試驗計劃的第一個ILD適應症。

ILDS、肺結節病和免疫學的作用

ILDS是一組免疫介導的疾病，導致肺組織進行性纖維化。ILD有100多種不同的類型，其中四種主要形式是：肺結節病、CTD-ILD、CHP和特發性肺纖維化。在各種形式的ILD中，我們將重點放在幾種導致嚴重和進行性肺部疾病的疾病上，並分享免疫病理生理學特徵，這些特徵可能會受到ATYR1923的影響，正如我們的臨牀前模型所顯示的那樣。這些肺部疾病被認為具有可測量的免疫成分，涉及先天和獲得性免疫機制，這些機制在幾個細胞和非細胞水平上促進了發病，並可能導致進行性疾病，導致纖維化和死亡。我們臨牀關注的第一個ILD是肺結節病。

結節病的免疫發病機制尚不清楚。一個主要的假説是，肉芽腫的形成涉及抗原、人類白細胞抗原(HLA)Ⅱ類分子和T細胞受體之間的相互作用：一個假定的結節抗原被循環中的抗原提呈細胞(APC；巨噬細胞，樹突狀細胞)吞噬，隨後APC和CD4+T細胞之間的相互作用啟動了肉芽腫的形成。T淋巴細胞活化在結節病的發病機制中起着至關重要的作用。

結節病影響所有年齡段的人，但通常在50歲之前出現，發病率在20至39歲達到頂峯。這種疾病通常始於肺部、皮膚或淋巴結，但幾乎可以影響任何器官。肺部的結節病稱為肺結節病，90%或更多的結節病患者有肺部受累。肺結節病是ILD的一種主要形式。對患病率的估計各不相同；然而，我們認為大約有20萬美國人患有肺結節病。肺結節病患者的預後從良性和自限性到慢性、衰弱的纖維性疾病和死亡率不等。

對於肺結節病患者，治療的主要目標通常是改善患者的生活質量，同時次要地控制與肉芽腫相關的炎症，這些炎症可能導致更永久性的纖維化和肺功能損害。ATYR1923可能通過提供免疫調節功能來幫助消炎，從而對肺結節病提供治療益處。此外，ATYR1923在T細胞和巨噬細胞中的作用機制可能與在肺結節病中觀察到的細胞病理學重疊。在臨牀前研究中，已經觀察到ATYR1923可以抑制參與調節炎症和免疫反應的細胞因子，減弱T細胞的激活，同時也調節巨噬細胞內小體的成熟。與我們的機制研究相關，我們還發現NRP2在包括巨噬細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞在內的髓系細胞激活過程中上調，ATYR1923可以與這些細胞上的NRP2結合。此外，在博萊黴素誘導的ILD動物模型中，已經觀察到ATYR1923可以顯著減少炎症依賴的肺纖維化，並改善呼吸功能參數，特別是在疾病的炎症階段使用時。因此，基於這些數據，我們認為，通過抑制纖維化級聯的炎症部分，ATYR1923可以為有症狀的肺結節病患者提供一種比口服皮質類固醇和其他免疫抑制療法更安全、潛在更有效、毒性更小的替代療法，並防止進展為纖維化。

臨牀進展

ATYR1923 1期臨牀試驗

2018年6月，我們宣佈了在澳大利亞進行的首次人類ATYR1923第一階段臨牀試驗的結果。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究評估了健康志願者靜脈注射(IV)ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK。第一階段的研究招募了36名健康志願者，他們被隨機分到六個連續隊列中的一個，接受單次靜脈注射ATYR1923或安慰劑。隊列遞增的ATYR1923劑量範圍為0.03 mg/kg~5.0 mg/kg。結果表明，該藥物在測試的所有劑量水平下總體耐受性良好，在服用ATYR1923後或在整個一個月的隨訪期內，沒有觀察到明顯的不良反應或誘導抗藥物抗體。這個

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單次給藥後ATYR1923的PK在評估的劑量範圍內呈線性關係。較高劑量的ATYR1923在一個月的隨訪期結束時產生持續的血清濃度，高於預計的治療閾值，支持每月一次給藥方案的可能性。

同時，如上所述，我們通過進行幾個體內和體外模型進一步闡明瞭ATYR1923的潛在臨牀用途，從而擴大了我們對ATYR1923治療潛力的認識。這些翻譯研究數據，以及第一階段臨牀試驗結果和與主要意見領袖的討論，幫助指導了我們的ATYR1923的開發計劃。2018年9月，我們宣佈肺結節病為下一項研究的適應症。

ATYR1923 1b/2a期臨牀試驗

在FDA於2018年10月接受我們的研究性新藥申請(IND)後，我們於2018年12月啟動了ATYR1923的概念驗證1b/2a階段臨牀試驗。1b/2a期臨牀試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多次遞增劑量的首次住院試驗，IVATYR1923在36名患者中進行。這項研究是在接受口服皮質類固醇(OCS)逐漸減少方案的肺結節病患者中進行的，三組各12名患者，劑量水平分別為1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg。

該研究的主要目的是評估ATYR1923多個遞增劑量的安全性和耐受性。次要目標包括評估ATYR1923的潛在類固醇節約效果。此外，還將評估ATYR1923 PK和多劑量給藥後的免疫原性。其他令人感興趣的終點包括對ATYR1923治療肺結節病療效的探索性評估，方法是評估以下各項隨時間的變化：氟脱氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(FDG-PET)/CT肺成像；以預測用力呼氣容積百分比(FVC%)和肺一氧化碳彌散量(DLCO)評估肺功能；感興趣的血清生物標誌物；健康相關生活質量評估和問卷；以及皮膚損害的測量(基線為皮膚受累的患者)。

這項研究由三個交錯劑量隊列組成。每個隊列將包括三個階段：篩查期，為期20周的安慰劑對照治療期，以及為期四周的隨訪期，最終研究評估在第24周結束。在每個隊列中，12名患者將被隨機分為ATYR1923(N=8)或安慰劑(N=4)。研究藥物將通過靜脈輸注每4周給藥一次，共6劑(治療20周)。被評估的ATYR1923劑量水平分別為1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg。將有大約36名患者入選。從第15天開始，患者將根據特定的指南開始縮減(減少)口服口服避孕藥，從他們每天10-25毫克(或等量)的起始量到每天5.0毫克的目標劑量，並在第50天或之前完成。OCS劑量將在24周內逐漸減少，患者將在剩下的研究中接受跟蹤，以確定他們維持這個5.0毫克劑量的能力。可選的是，如果調查者認為可行，可以在第16周訪問後嘗試將OCS劑量進一步減少到每天5.0毫克以下。在研究的任何時候需要增加OCS劑量的患者應該繼續接受盲法研究藥物，並一直跟蹤到研究結束。

第一批到第三批將以交錯的方式依次錄取。在給定隊列中至少有6名患者接受了至少3次靜脈注射研究藥物(ATYR1923或安慰劑)後，累積的非盲法安全性數據將由數據安全監測委員會(DSMB)審查。下一次預定(更高劑量)隊列的登記可以在本審查完成、劑量遞增獲得DSMB批准以及其餘6名患者已納入當前隊列後開始進行。在此審查完成後，可以開始登記參加下一個預定(更高劑量)的隊列，劑量遞增得到DSMB批准，其餘6名患者已進入當前隊列。劑量遞增將繼續以這種方式進行，直到達到ATYR1923的最高計劃劑量水平，或滿足暫停登記的標準。

2019年12月，我們宣佈了一項預先計劃的、盲目的安全性和耐受性中期分析的結果，這是我們1b/2a期臨牀試驗的主要終點。研究藥物(ATYR1923或安慰劑)被觀察到總體耐受性良好，沒有藥物相關的SAE，這與健康志願者早期的第一階段研究結果一致。不良事件(AEs)的嚴重程度大多為輕度或中度，研究調查者將其評估為與研究藥物無關。中期安全性數據結果來自15名肺結節病患者，他們至少接受了一劑盲法研究藥物(ATYR1923或安慰劑)。接受評估的患者的平均年齡約為51歲。患者包括53%的男性和47%的女性，其中73%是高加索人，27%是非洲裔美國人。重複給藥未見抗藥物抗體的產生。臨牀化驗值或生命體徵沒有明顯的趨勢。在我們的研究中完成了這一重要的中期步驟後，我們現在集中精力展示ATYR1923的活性，並推進我們的試驗，以提供證據證明ATYR1923作為一種改善肺結節病患者生活的治療選擇的潛力。

我們正在與美國結節病研究基金會(FSR)合作，FSR是一個領先的非營利性組織，致力於尋找結節病的治療方法，並改善對結節病患者的護理。根據合作條款，FSR將協助我們的ATYR1923階段1b/2a臨牀試驗的臨牀試驗場地啟動和患者登記。我們在美國有17個地點參與了這項研究。FSR的臨牀研究網絡(FSR-CSN)由一個由領先臨牀中心的主要研究人員組成的指導委員會領導，已經投票支持這項概念驗證研究。

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在試驗繼續進行的同時，由於最近在美國爆發的新冠肺炎疫情，我們正在進行的1b/2a期臨牀試驗中的許多臨牀試驗地點已經暫時暫停了以前登記的患者的劑量和/或新患者的登記。因此，我們預計臨牀試驗的主要結果將被推遲。我們正在與我們的臨牀試驗地點保持密切聯繫，以評估並試圖減輕新冠肺炎對我們臨牀試驗的影響，包括任何延誤的範圍。

京林協定

2020年1月，我們簽訂了《京林協議》，為日本ILDS開發和商業化ATYR1923。

根據Kyorin協議的條款，Kyorin獲得了在日本為ILDS開發和商業化ATYR1923的獨家權利，並將負責為日本的研究、開發、監管、營銷和商業化活動提供相關成本的資金。我們負責為日本提供所有藥品，並支持ATYR1923的開發活動。我們收到了800萬美元的預付款，在實現某些開發、監管和銷售里程碑後，我們有資格獲得總計高達1.67億美元的額外費用，以及在日本的淨銷售額從個位數中位數到十幾歲左右不等的分級特許權使用費。特許權使用費義務繼續以產品為基礎，直到適用的許可專利最後到期、仿製藥進入日本、任何監管專有期到期以及該產品在日本首次商業銷售後十年(以較早者為準)。

除非早先終止，否則Kyorin協議的期限將持續到特許權使用費義務期滿為止。在Kyorin協議生效一週年後，Kyorin有權提前90天向本公司發出書面通知，以任何理由終止協議。如果另一方違反協議並未能糾正違約、資不抵債或對協議下許可的某些知識產權提出質疑，任何一方均可終止《京林協議》。

我們的探索引擎

NRP2受體生物學

我們計劃利用我們的發現引擎來確定感興趣的NRP2受體生物學途徑，並通過我們自己、合作者和學術界的共同努力，為各種疾病的臨牀前和臨牀研究選擇更多的候選產品。

NRP2是一種受體，在淋巴發育和調節炎症反應中起關鍵作用。在許多形式的癌症中，NRP2的高表達與較差的預後相關。NRP2可以與多個配體和輔受體相互作用，影響它們的功能。我們正在積極研究NRP2受體生物學，包括在內部和與關鍵的學術思想領袖合作，以確定各種疾病的候選新產品，包括癌症、炎症和淋巴管生成。我們已經產生了一組特定的NRP2抗體，我們相信這些抗體在腫瘤學中具有潛在的治療價值，目前正在實驗模型中評估這些抗體。

NRP2是一種多效性細胞表面受體，最初是基於它在神經元發育過程中軸突引導的作用而被識別的，後來被證明在淋巴系統的發育中起着重要的作用。重要的是，NRP2基因敲除的小鼠已被證明淋巴發育受損。NRP2可以與多個配體和輔受體結合，影響多種功能，包括與3型信號素和叢狀蛋白的相互作用，以及多種形式的血管內皮生長因子，特別是參與淋巴發生的VEGF-C和CCL21(Chemokine Ligand 21)。最近的研究表明，NRP2在多種免疫細胞上都有高水平的表達，它可能在免疫細胞的遷移、抗原提呈、吞噬和細胞間的相互作用中發揮重要作用。NRP2在免疫系統中的作用已經在最近的幾篇論文中得到了描述，包括來自德國德累斯頓的理工大學(Schellenberg等人)。摩爾。免疫系統。90：239-244,2017)和UNMC(Roy等人，Front。免疫系統。2017年08時1228分)。與這一觀點一致，NRP2在免疫系統的各種細胞中表達，如B細胞、T細胞、NK細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞，包括例如肺泡巨噬細胞，並在免疫細胞激活和遷移的調節中發揮重要作用(參見例如，Mendes-da-Cruz等人，PLoS one 9(7)e103405,2014)，包括內體成熟、自噬和外溢細胞的調節418 176-184 2018)。

這些文獻表明，NRP2可能是許多不同環境中生物反應的重要調節因子，具有潛在的治療幹預作用。我們目前正在評估NRP2在控制免疫反應和淋巴發育方面的作用，特別是在腫瘤學的背景下。我們正在設計最佳的治療方法，以調節這一新發現的途徑，用於一些高度未得到滿足的醫療需求的疾病，並進一步瞭解這一發現的潛在治療意義及其對我們的翻譯科學的影響。

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內布拉斯加大學醫學中心

2019年1月，我們擴大了一項成功的試點研究，並與UNMC進行了研究合作。UNMC的Datta博士的實驗室在NRP2領域發表了大量文章，致力於闡明該受體在腫瘤生物學中的作用，特別是與髓系細胞有關的作用。通過這次合作，我們希望擴大我們對用區域特異性抗體阻斷NRP2在癌症中的潛在影響的理解。“

波士頓兒童醫院

2019年10月，我們與NRP2生物學專家Diane Bielenberg博士和波士頓兒童醫院開展了一項研究合作，以檢查抗NRP2抗體在潛在的新角色和適應症中的治療效果。比倫伯格博士的研究將首先探索以平滑肌收縮不正常為特徵的疾病，如尿失禁和胃腸道動力障礙，目前的治療方法往往療效有限，副作用嚴重。具體地説，將檢測抗NRP2抗體在小鼠模型中預防、抑制或逆轉平滑肌失代償的能力。

中空器官，如膀胱或胃腸道，通過平滑肌收縮作用排出廢物。異常的壓力，特別是膀胱內的壓力，可引起膀胱壁肥大，導致炎症和纖維化，最終導致平滑肌失代償，向腎臟傳遞的壓力增加，並造成病理性腎損害。NRP2促進平滑肌鬆弛的能力，以及它在中空器官中的強健表達，暗示這一軸可以在以平滑肌收縮不適當為特徵的情況下用於治療。

我們的團隊也在與其他致力於這些途徑的現有團隊合作，我們很高興瞭解更多關於NRP2的信息，以及它如何在某些疾病中發揮作用，以及它如何與其他已知的受體相互作用。我們將繼續研究NRP2如何利用共同的機制，包括VEGF-C、信號素3F和CCL21來調節不同的通路。我們相信，通過增加我們對NRP2功能的理解，使用活體實驗，並建立在這一生物學新領域的新興文獻基礎上，我們將能夠選擇和開發更多針對未得到滿足的醫學疾病的候選產品。

TRNA合成酶生物學

細胞外tRNA合成酶生物學代表了一組新發現的潛在的生理調節因子和潛在的治療幹預點。

TRNA合成酶最初被認為只在蛋白質合成中起作用，它通過催化tRNA的氨酰化作用合成相應的氨基酸。1999年，我們的董事會成員兼創始人Paul Schimmel，Ph.D.和他的同事發現，從tRNA合成酶的一個基因中提取的蛋白質可以作為血管生成的細胞外調節器。最近的研究進展進一步強化了這樣的觀點，即tRNA合成酶可能在細胞反應中發揮更廣泛的作用，而不僅僅是它們在蛋白質合成中的典型作用。特別是，人們越來越認識到，tRNA合成酶可能參與了一系列以前未被認識到的作用，無論是在細胞內還是在細胞外環境中，tRNA合成酶都參與了響應細胞應激和組織內穩態的一系列角色。

以ATYR1923為模型，我們開發了一種將tRNA合成酶從概念推進到產品候選的過程。這一過程利用我們早期發現的數據以及當前的科學文獻對tRNA合成酶蛋白結構、基因剪接和組織特異性調控的理解來確定潛在的活性蛋白結構域。篩選方法被用來鑑定這些tRNA合成酶衍生蛋白的靶細胞和細胞外受體。這些細胞系統隨後可用於作用機制研究，以闡明這些蛋白質在細胞反應中所起的作用及其潛在的治療作用。我們打算通過產業界和學術界的合作來擴大我們對tRNA合成酶生物學的瞭解。

凱斯萊

2019年3月，我們與CSL簽訂了一項研究合作和選項協議，以開發從我們的臨牀前流水線中衍生出的最多四種tRNA合成酶的候選產品。根據合作條款，CSL有義務在合作期間資助與開發適用的候選產品相關的所有研究和開發活動。根據研究里程碑的成就和CSL繼續發展的決心，CSL可能有義務為每個合成酶項目支付總計425萬美元的期權費用(如果所有四個合成酶項目都提前支付1700萬美元)。此外，aTyr有義務授予CSL一項選擇權，就此次研究合作中產生的每一位IND候選人的全球權利進行談判。具體的許可條款將在每個計劃選項行使後的排他期內協商。CSL擁有進入任何合成酶項目下一個研究階段的全權決定權，不能保證CSL會選擇與我們就研究合作產生的任何IND候選人談判許可協議。

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香港科技大學

2007年10月，我們成立了香港子公司盤古生物製藥有限公司(盤古生物製藥)，以支持我們在tRNA合成酶生物學方面的基礎和翻譯研究。我們持有盤古生物製藥98%的流通股，香港科技大學(科大)的一家子公司持有剩餘的流通股。盤古生物製藥最初與科大訊飛合作發現和開發氨基酰tRNA合成酶蛋白療法。從2008年7月開始，盤古生物製藥與香港科技大學合作，與香港特別行政區政府簽訂了一系列三項研究資助協議，以開展tRNA合成酶生物學的發現和開發方面的研究。2019年12月，盤古生物製藥修改了與科大訊飛一家子公司的聯合研究協議，根據該協議，盤古生物製藥同意資助2020年進行的關於開發氨基酰tRNA合成酶蛋白療法的研究。

作為根據這些協議開展的工作的結果，香港科技大學的研究人員在盤古生物製藥公司的支持下，幫助發現了HARS的一種剪接變體，它可以將較小的、活性的IMOD結構域從全長tRNA合成酶中釋放出來，並已被證明可以調節免疫系統。到目前為止，香港科技大學的研究人員已經發現了200多種被授予專利的新穎成分，並在同行評議的科學期刊上發表了6篇文章，詳細介紹了他們的研究。

我們最近宣佈，盤古生物製藥與科大訊飛一起獲得了大約75萬美元的撥款，用於建立一個高通量的雙特異性抗體開發平臺。最初，這項研究將集中在包括癌症在內的疾病上，NRP2的過度表達與這些疾病有很大的關聯。雙特異性抗體方法為闡明NRP2及其輔助受體作為藥物靶點的治療潛力提供了進一步的差異化機會。NRP2直接與不同的輔助受體分子相互作用，包括某些叢蛋白、整合素和趨化因子受體，如CCR7，這使得它成為雙特異性抗體的主要靶點，這些抗體可以同時針對這兩個受體，並調節這些信號複合體的活性。這個為期兩年的項目由香港政府創新科技署根據夥伴關係研究計劃提供資金。這筆贈款將為估計項目總成本的大約50%提供資金，aTyr將貢獻剩餘的50%。

盤古生物製藥是根據這些協議進行的研究所產生的所有知識產權的唯一實益所有者，但須遵守科大訊飛子公司在進行研究時使用科大訊飛的某些背景知識產權的權利，如果盤古生物製藥為研究計劃下的任何工作申請個人資助，則須遵守任何涉及此類資助作品所有權的書面協議的條款和條件。盤古生物製藥公司(Pangu BioPharma)每季度為這項研究提供資金。任何一方如未糾正對方違反協議的行為，均可終止協議。

我們還與盤古生物製藥公司簽訂了一項許可協議，根據該協議，盤古生物製藥公司向我們授予了盤古生物製藥公司在世界各地研究、開發、製造、使用、進口、出口、分銷、要約銷售、銷售和銷售包含此類專利權和技術訣竅的產品的獨家、版税許可(有權再許可)，以及盤古生物製藥公司的某些獨家和共同擁有的專利權和專有技術，用於在世界各地進行任何治療、預測或診斷用途的研究、開發、製造、使用、進口、出口、分銷、要約銷售、銷售和銷售包含此類專利權和專有技術的產品。

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈。我們目前的候選產品以及未來我們可能開發或商業化的任何其他療法都將面臨來自制藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構的競爭。我們的競爭對手可能擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和成熟的營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的更多資本，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效、更安全或成本更低的藥物產品。

雖然我們相信我們是唯一一家從事基於tRNA合成酶和NRP2受體生物學新功能的療法的發現和開發的公司，但我們知道還有其他公司可以與我們的臨牀階段候選產品ATYR1923競爭，用於治療肺結節病和其他ILDS，如下所述。

ATYR1923

對於肺結節病患者，治療的主要目標通常是改善患者的生活質量，同時次要地控制可能導致更永久性纖維化和肺功能損害的炎症。目前，FDA批准的唯一治療結節病的藥物是強的鬆(一種皮質類固醇)和H.P.Acthar Gel(一種由Mallinckrodt公司在全球銷售的促腎上腺皮質激素注射劑)，這兩種藥物於1952年獲得批准，由於毒性和成本問題，醫生並未廣泛使用。公認的護理標準是口服皮質類固醇(OCS)，它主要通過抑制炎症基因發揮作用。OCS療法已被證明可以穩定或改善疾病症狀，儘管一旦OCS療法逐漸減少或停止，通常會復發。長期使用OCS與顯著的副作用相關，包括體重大幅增加、胰島素抵抗、骨質疏鬆和感染風險。替代方案，如免疫抑制和細胞毒性

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藥物已被用作非甾體類藥物；然而，這些療法也可能有顯著的副作用和毒性，包括惡性腫瘤。鑑於長期口服口服環磷酰胺、免疫抑制劑和細胞毒性治療方案的已知毒性，結節病患者的治療僅限於那些有症狀且疾病被認為是活動期的患者。結節病肉芽腫的存在將疾病定義為活動期，肉芽腫性炎症是肺結節病纖維化的主要原因。到目前為止，研究還沒有清楚地證明OCS或其他免疫抑制療法可以防止疾病進展或纖維化的形成。對於結節病來説，需要更安全、更有效的治療方法，以減少或取代長期口服口服藥物治療的需要。

如果ATYR1923治療肺結節病成功，我們相信它可能在ILD的其他適應症中也有應用。免疫抑制療法傳統上被用來治療大多數ILDS，儘管幾乎沒有證據表明這些適應症是安全或有效的。我們知道有兩種FDA批准的產品具有治療一種特殊形式的ILD的適應症，即特發性肺纖維化(IPF)。由F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Shionogi&Co.和Ildon製藥有限公司在全球銷售的Esbriet(吡非尼酮)和由勃林格-英格爾海姆國際有限公司(Boehringer Inglheim International GmbH)在全球銷售的小分子酪氨酸激酶抑制劑Ofev(Inetedanib)均於2014年10月獲得FDA批准用於治療IPF。Esbriet®已於2008年和2011年分別在日本和歐洲獲得批准。OFEV®在2019年獲得了另一種形式的ILD的適應症，即系統性硬化症相關性ILD(SSC-ILD)。在對照的臨牀研究中，這些療法可以減緩肺功能的下降，但在大多數患者中與顯著的副作用、持續的症狀和進展性疾病相關。有許多公司從事各種形式ILD潛在新療法的臨牀開發，包括諾華製藥公司、勃林格-英格爾海姆國際有限公司、百時美施貴寶公司、FibroGen公司、加拉帕戈斯公司、吉利德科學公司、Mallinckrodt公司和F.Hoffmann-La Roche有限公司等。然而，大多數開發活動集中在IPF上，主要活動有限。

銷售及市場推廣

我們打算在戰略上適當的地方，在美國和歐洲建立必要的商業基礎設施，以便有效地支持我們的候選產品商業化，如果我們認為監管部門即將批准特定地理市場的第一批候選產品的話。我們可以選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售隊伍來幫助我們的產品在選定的地理位置或特定的適應症進行商業化。例如，我們最近向Kyorin授予了在日本開發和商業化ATYR1923的權利。

對治療學營銷很重要的其他功能包括管理護理組織、團購組織、專業藥店和政府帳户等關鍵客户的管理。為了開發合適的商業基礎設施，我們將不得不投入大量的財務和管理資源，其中一些資源將在確認我們的任何候選產品將獲得批准之前投入。

製造業

我們目前與第三方簽訂合同，為我們的臨牀前研究和臨牀試驗候選產品進行製造和測試，並打算在未來這樣做。我們不擁有或運營用於臨牀或商業生產候選產品的製造或測試設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。合同開發和製造組織(CDMO)和合同研究組織(CRO)的使用具有成本效益，並消除了我們在開發初期對製造設施和額外資源的直接投資的需要。雖然我們依賴CDMO和CRO，但我們有具有豐富生物製劑開發和製造經驗的人員來監督此類CDMO和CRO。

ATYR1923是一種融合蛋白，通過包涵體表達和摺疊重建天然結構在重組大腸桿菌中表達。為了成功生產ATYR1923臨牀前和臨牀藥物物質和藥物產品，我們與美國的CDMO在開發和當前的良好製造規範(CGMP)方面進行了合作。我們與CROS簽訂了合同，對ATYR1923進行標籤、儲存和分發到臨牀現場。

到目前為止，我們的CDMO和CRO已經滿足了我們臨牀開發的製造要求，我們希望我們目前的CDMO和CRO能夠提供足夠數量的候選產品，以滿足我們預期的臨牀開發需求。

專利和專有權利

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護專利保護，以涵蓋我們候選產品的組成、它們的使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明。我們擁有或擁有獨家許可，已頒發或允許的專利申請超過220項，預計到期日從2026年到2034年。除了專利保護，我們還依賴商業祕密。

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並仔細監控我們的專有信息，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。我們還依靠技術訣竅、持續的技術創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在細胞外tRNA合成酶生物學、它們的受體和相關的信號通路領域的專利地位，例如，NRP2的抗體療法。

第三方可能持有知識產權，包括專利權，這對我們的產品開發是重要的或必要的。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，可能會受到實質性的損害。

我們計劃通過提交針對新的治療方法、療法及其具有新的治療或藥代動力學特性的更多新產品形式的專利申請，繼續擴大我們的知識產權。具體地説，我們在美國和國際上為涵蓋我們的蛋白質療法、抗體療法、下一代產品形式以及這些組合物在各種療法中的使用的新型物質組合物尋求專利保護。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈前可以大幅縮小，專利發佈後可以重新解釋其範圍。因此，我們不知道我們的候選產品中是否有任何產品是可保護的，還是仍然受到可強制執行的專利的保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會作為專利在任何特定的司法管轄區頒發，或者任何頒發的專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月，而且科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現，我們不能確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先權。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)或外國專利局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如異議，挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。即使最終結果對我們有利，這樣的訴訟也可能導致我們招致鉅額費用。

ATYR1923

我們的ATYR1923專利組合由多個與HARS衍生物相關的專利系列組成，包括IMOD結構域、相關的剪接變體、與其他療法的組合，以及具有改進的治療活性或藥代動力學特性的下一代產品形式。截至2020年1月，我們的ATYR1923專利組合包括由我們和我們98%持股的子公司盤古生物製藥共同擁有的專利系列，包括在美國、澳大利亞、中國、歐洲、日本和香港的已頒發專利，以及在美國、加拿大、中國和香港正在處理的專利申請。美國專利預計將在2030年至2031年之間到期，沒有任何因監管延遲而延長專利期的情況，而前美國專利和從這些專利申請中頒發的專利(如果有)預計將在2030年到期，沒有任何專利期延長。

ATYR1923的專利組合包括由我們和盤古生物製藥公司共同擁有的另一個專利系列，其中包括針對HARS的相關剪接變體的專利申請。這一專利系列包括在美國、澳大利亞、中國、日本、新西蘭和中國香港地區頒發的專利。美國和加拿大的專利申請正在審理中。已頒發的專利以及從這些專利申請中頒發的任何專利(如果有的話)預計將於2031年到期，不會有任何專利期延長。

ATYR1923專利組合中還包括針對ATYR1923特定產品形式的已頒發專利和正在申請的專利申請，以及其他HARS剪接變體，包括針對Fc融合蛋白的專利系列，以及用於治療肺部炎症的組合，以及其他適應症。一個針對特定Fc融合蛋白的家族包括在美國、歐洲、香港和日本獲得的專利，以及在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、印度和日本正在申請中的專利。在某些情況下，專利申請是作為美國臨時申請在美國提交的，在某些情況下是根據PCT作為國際申請提交的。如果發佈，來自專利申請的專利預計將在2034年至2038年之間到期，沒有任何專利期延長。

我們的胞外tRNA合成酶蛋白管道被一系列專利家族所覆蓋，這些專利家族針對所有20個人胞質tRNA合成酶。在美國和其他地方頒發了許多專利，包括針對特定治療性蛋白質組合物的美國專利，相應的蛋白質多核苷酸序列，以及某些抗體組合物

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特定的剪接變體。這些案件由我們和盤古生物製藥公司共同擁有，包括在美國、澳大利亞、加拿大、歐洲、中國和日本的已頒發專利和/或未決申請。從這些申請中頒發的專利(如果有的話)預計將在2031年到期，不會有任何專利期延長。GARS(甘氨酰-tRNA合成酶)、DARS(天冬氨酰-tRNA合成酶)、YARS(酪氨酰-tRNA合成酶)和其他tRNA合成酶也分別提交了其他專利申請，這些專利申請頒發的任何專利預計都將在2026年至2030年之間到期，沒有任何專利期延長。此外，我們正在積極擴大針對NRP2抗體的專利組合，包括治療成分、使用方法和診斷用途。目前，抗NRP2的專利組合包括兩個針對鼠源性抗體療法的專利系列。這些專利申請頒發的任何專利預計都將在2039年至2040年之間到期，沒有任何專利期延長。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們申請專利的大多數國家，專利期一般是從發出專利的非臨時專利申請最早提交之日起20年。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能有資格延長，這允許專利期限恢復，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利延期不能將專利剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋獲批准藥物的專利的有效期。未來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們預計將申請延長涵蓋這些產品的專利期限。我們打算在任何可以獲得專利的司法管轄區尋求延長我們頒發的任何專利的專利期，但不能保證適用當局(包括美國的FDA)會同意我們對是否應該批准此類延長以及即使批准了延長的期限的評估。

我們的機密和專有信息也依賴於商業祕密保護。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密(包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式)，但第三方可以獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或透露給我們的所有關於我們的業務或財務的機密信息都將保密，除非在特定情況下，否則不會向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構思的、與我們目前或計劃中的業務或研發有關的發明，或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的發明，都是我們的專有財產。

政府監管

美國的政府當局，包括聯邦、州和地方當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對生物產品的製造、研究和臨牀開發、營銷、標籤和包裝、儲存、分銷、批准後的監測和報告、廣告和促銷以及生物產品的進出口等方面進行廣泛的監管，如我們正在開發的那些生物產品的生產、研究和臨牀開發、營銷、標籤和包裝、儲存、分銷、批准後的監測和報告、廣告和促銷，以及我們正在開發的生物產品的進出口。這類產品的定價在許多國家也受到監管。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。

美國政府監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。任何未經批准的新生物或劑型，包括先前批准的生物製劑的新用途，都需要FDA批准才能在美國上市。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。如果我們在產品開發過程、臨牀測試、批准過程中或在批准之後的任何時候未能遵守適用的FDA或其他要求，我們可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准懸而未決的申請、吊銷或吊銷執照、未命名或警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。FDA的任何執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

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FDA在候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定我們的候選產品是否會及時獲得批准(如果有的話)。

IND是FDA授權在臨牀試驗中給人類使用正在研究的新藥或生物製品的請求。IND提交的材料包括總體研究計劃和人體試驗方案。IND還包括臨牀前測試的結果，包括動物和體外研究，以評估該產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵；化學、製造和控制信息；以及任何可用人體數據或文獻，以支持研究中的新藥的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND將在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA允許臨牀試驗開始，也可能不會。FDA可以在臨牀試驗期間的任何時候實施臨牀擱置，並可以對試驗施加某些限制的部分臨牀擱置，例如，施加劑量限制或限制試驗的時間框架。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的療效標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。此外，在啟動試驗之前，還必須獲得每個臨牀試驗地點的IRB的批准，並且IRB必須監督試驗，直到試驗完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。

藥物的臨牀研究一般分為三個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。

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在某些情況下，FDA可能會以贊助商同意在批准後進行額外的臨牀試驗為條件批准候選產品的BLA。在其他情況下，贊助商可以在獲得批准後自願進行額外的臨牀試驗，以獲得更多關於該藥物的信息。這類批准後研究通常被稱為4期臨牀試驗。在進行FDA要求作為批准條件的4期臨牀試驗方面，如果不能進行盡職調查，可能會導致FDA撤回對該產品的批准。

臨牀試驗贊助商必須在贊助商確定信息符合報告條件後15個歷日內，向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的不良反應、嚴重疑似不良反應率比方案或研究人員手冊中列出的任何臨牀重要不良反應發生率的增加，或其他研究或動物或體外試驗的任何發現，表明暴露在候選產品中的人體存在重大風險。贊助商還必須在最初收到信息後七個歷日內通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。我們還可以根據不斷變化的業務目標或競爭環境暫停或終止臨牀試驗。

BLA提交

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的檢測，則有關研究用生物產品的詳細信息將以BLA的形式提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。ATYR1923和我們其他潛在的候選產品都是蛋白質，它們將作為生物製品受到BLA營銷途徑的約束。根據聯邦法律，大多數BLA的提交需要繳納申請使用費，而獲得批准的BLA的贊助商也需要繳納年度處方藥產品計劃費。這些費用通常每年都會增加。孤兒藥物產品的申請免收BLA使用費，除非申請包括罕見疾病或疾病以外的適應症。

BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上都足夠，以確定研究新藥產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在生物製劑可以在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA的批准。

在批准BLA之前，FDA通常會對生產該產品的一個或多個設施進行批准前檢查。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位，以確保符合GCP。

此外，FDA可能會將任何NDA或BLA，包括對提出安全性或有效性難題的新生物候選的申請，提交給諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA關於BLA的決定

FDA對血乳酸進行評估，以確定數據是否表明該生物是安全、純淨、有效或有效的。在FDA評估了BLA並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，它可能會出具批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表示申請的審查週期已完成，申請尚未準備好審批。CRL通常列出提交文件中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀數據或額外的關鍵3期臨牀試驗，或與臨牀試驗、臨牀前研究或臨牀試驗相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。

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製造業。然而，即使提交了這一補充信息，FDA也可能最終認定BLA不符合批准標準，併發布否認聲明。

FDA還可以通過風險評估和緩解戰略(REMS)計劃批准BLA，以降低與該產品相關的風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤、開發足夠的控制和規範，或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗為條件批准。這種上市後測試可能包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測該產品在商業化後的安全性和有效性。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

加速審批和加速審批計劃

贊助商可以根據旨在加快FDA對NDA和BLAS的審查和批准的計劃，尋求其產品候選的批准。例如，可以將快車道指定給用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物，該疾病或狀況有可能通過提供一種不存在的療法或一種可能優於基於療效或安全因素的現有療法的療法來解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。快速通道指定的主要好處是在開發和測試期間與FDA更頻繁的互動，以及優先審查的資格。FDA還可以在提交完整的申請之前滾動審查NDA或BLA中關於快速通道產品的部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。根據在BLA中提交的3期臨牀試驗的結果，FDA可能會授予BLA優先審查指定，將FDA對申請採取行動的目標日期設定為FDA接受申請後6個月。如果有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善，則給予優先審查。如果不符合優先審查的標準, 該申請受FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。如果臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，贊助商可能會撤銷該指定，或者FDA可能會撤銷該指定。

根據加速審批計劃，FDA可以根據合理可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可以早於不可逆轉的發病率或死亡率測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，批准BLA，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。獲得加速批准的藥品和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥品和生物製品相同的安全和有效性法定標準。上市後試驗或上市批准後正在進行的試驗的完成通常需要驗證藥物的臨牀益處與替代終點的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。此外，贊助商可以尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果該藥物打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的重大治療效果。如果指定，FDA應採取行動加快產品營銷申請的開發和審查，包括在產品開發過程中與贊助商會面，及時向贊助商提供建議，以確保收集臨牀前和臨牀數據的開發計劃儘可能有效，讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查, 併為FDA審查小組指派一名跨學科的項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並作為審查小組和贊助商之間的科學聯絡人。

審批後要求

根據FDA的批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明或對製造過程的一些更改，都要經過FDA的事先審查和批准。

藥品製造商要接受FDA和州政府機構對cGMP要求的定期突擊檢查。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們候選產品的臨牀批量，並預計未來將依賴第三方生產商業批量。未來的fda和州檢查可能會在我們的工廠或我們的合同製造商的工廠發現合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者要求

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有大量的資源需要糾正。此外，如果發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的要求，可能會對產品、製造商或批准的BLA持有者造成限制，包括從市場上撤回或召回該產品，或採取其他自願的、由FDA發起的或可能推遲或禁止進一步營銷的司法行動，或導致實施上市後研究或試驗，以評估新的安全風險。

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格管理。藥品只能按照批准的適應症，並按照批准的標籤的規定進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

孤兒指定和排他性

FDA可以將孤兒藥物指定給旨在治療一種罕見疾病或疾病的藥物，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發和製造治療這種疾病或疾病的藥物的成本。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。

孤兒藥物指定在監管審查和批准過程中不傳達任何優勢或縮短持續時間，但它使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種產品是第一個獲得FDA批准其具有孤兒指定的適應症的產品，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，如果競爭對手獲得FDA定義的用於治療相同適應症或疾病的相同藥物的批准，孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的一種產品獲得批准。

兒科試驗與排他性

根據修訂後的2003年“兒科研究公平法”(PREA)，BLAS或BLA的補充必須包含足以評估研究藥物或生物製品在所有相關兒科人羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該藥物對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。如果贊助商計劃為含有新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥品提交營銷申請，必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃(PSP)，如果沒有此類會議，則在啟動第三階段或第二/3階段臨牀試驗之前儘早提交初步兒科研究計劃(PSP)。最初的PSP必須包括髮起人計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或者如果滿足某些標準，則批准全部或部分豁免。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗收集的數據考慮兒科計劃的改變，贊助商可以在任何時候提交對商定的初始PSP的修正案。, 和/或其他臨牀開發計劃。對兒科數據的要求不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症的藥物或生物，除非在某些情況下。

在美國，兒科專有權是另一種非專利專有權，如果獲得批准，可以在任何現有的監管專有權(包括孤兒專有權)的條款上附加額外的6個月的市場保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面要求，則可以授予這六個月的排他性。

世界其他地區的政府監管

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和我們產品的任何商業銷售和分銷。為眾多不同的司法管轄區建立監管合規系統的成本可能非常高。儘管上述有關美國的許多問題同樣適用於歐盟和其他司法管轄區，但審批過程因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。

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無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准，然後才能開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該產品。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，每個臨牀方案都必須向每個國家的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交臨牀試驗授權申請(CTA)，這很像FDA和IRB。一旦CTA根據一個國家的要求被接受，臨牀試驗就可以繼續進行。

管理臨牀試驗進行的要求和過程因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP適用的法規要求和起源於“赫爾辛基宣言”的倫理原則進行的。

藥品承保範圍、定價和報銷

我們獲得監管部門批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態都存在重大不確定性。在美國和其他國家，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍和第三方付款人的報銷。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。私人付款人在制定自己的報銷政策時，通常遵循醫療和醫療補助服務中心(CMS)關於聯邦醫療保險和醫療補助的承保政策和支付限制的決定。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的報銷費率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。可能沒有或不足以提供足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人認為一種產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司在盈利的情況下銷售其產品。

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。舉例來説，ACA包含的條款可能會降低藥品的盈利能力，例如，增加銷售給醫療補助計劃的藥品的回扣，將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃，對某些聯邦醫療保險D部分受益人提供強制性折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費。ACA的某些方面仍然面臨司法和國會的挑戰，特朗普政府也在努力廢除或取代ACA的某些方面。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經頒佈了修改ACA某些條款的法律。例如，2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以縮小大多數聯邦醫療保險(Medicare)D部分計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。BBA還延長了覆蓋差距折扣計劃，從2019年開始將生物仿製藥包括在內。2017年的減税和就業法案包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。2018年6月14日, 美國聯邦巡迴上訴法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，聯邦政府無需向辯稱欠他們的第三方付款人支付超過120億美元的ACA風險走廊付款。此案隨後已上訴至美國最高法院。2018年12月14日，美國德克薩斯州北區地區法院法官(德州地區法院法官)裁定，個人強制令是ACA的關鍵和不可分割的特徵，因此，由於作為2017年減税和就業法案的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定，個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。2018年12月，CMS發佈了一項最終規則，允許根據ACA風險調整計劃進一步向某些ACA合格的健康計劃和醫療保險發行商收取和支付款項，以迴應聯邦地區法院關於CMS用來確定這種風險調整的方法的訴訟結果。此外，2020年聯邦一攬子支出計劃從2020年1月1日起永久取消了ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，並從2021年1月1日起取消了健康保險公司税。此外，2017年1月20日，特朗普總統簽署了一項行政命令，指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲實施ACA的任何條款，這些條款會給各州帶來財政負擔，或者給個人、醫療保健提供者、醫療保健機構、

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保險公司，或藥品或醫療器械製造商。國會還可以考慮隨後的額外立法，以修改、廢除或取代被廢除的ACA的內容。因此，ACA的全部影響，任何取代它的內容的法律，或者圍繞它的廢除或取代對我們業務的政治不確定性仍不清楚。採取政府控制和措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制藥品支付。

此外，特朗普政府2020財年的預算提案包含了進一步的藥品價格控制措施，這些措施可能會在2020年預算過程中或未來的其他立法中實施，例如，允許聯邦醫療保險D部分計劃談判聯邦醫療保險B部分下某些藥物的價格的措施，允許一些州根據聯邦醫療補助計劃談判藥品價格，以及取消低收入患者仿製藥的成本分擔。此外，特朗普政府還發布了一份降低藥品價格、降低藥品自付成本的“藍圖”，其中包含了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。美國衞生與公眾服務部(HHS)已經就其中一些措施徵求了反饋意見，並在現有權限下實施了其他措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這一最終規則將CMS的政策變化編纂為2019年1月1日生效。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

在歐共體，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療費用特別是處方藥的總體下行壓力很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性都可能受到影響。此外，美國和其他國家越來越重視成本控制措施，我們預計這將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

其他醫療法律和合規性要求

如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們可能會受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們提議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州對患者隱私的監管。可能影響我們運作能力的法律包括：

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ACA擴大了欺詐和濫用法律的適用範圍，除其他外，修改了聯邦反回扣法規的意圖要求和包含在美國法典第42編第1320a-7b條中的適用的刑事醫療欺詐法規。根據法定修正案，個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA規定，政府可以斷言，就民事虛假索賠法案或民事罰款法規而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些法律適用於轉介患者獲得任何來源報銷的醫療項目或服務，而不僅僅是聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助計劃(Medicaid Program)。

我們還受到美國《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，FCPA)的約束，該法案禁止為了獲得或保留業務而向外國政府及其官員支付或提供不正當的報酬。我們為阻止員工、顧問和其他人不當付款或提供付款而實施的保障措施可能無效，違反《反海外腐敗法》和類似法律可能會導致嚴厲的刑事或民事制裁，或針對我們的其他責任或訴訟，其中任何一項都可能損害我們的聲譽、業務、財務狀況和運營結果。

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括嚴厲的民事和刑事處罰、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外以及監禁、交還、損害賠償、罰款、額外的報告要求和監管監督以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

員工

截至2019年12月31日，我們有44名員工，其中39名為全職員工。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

關於細分市場的財務信息

我們只在一個會計部門運營。請參閲本年度報告其他部分的綜合財務報表附註1。

新興成長型公司地位

根據2012年Jumpstart Our Business Startups Act(JOBS Act)，我們有資格成為一家新興成長型公司。新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。到2020年12月31日，我們可能是一家新興的成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位。

企業信息

我們於2005年9月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州聖地亞哥，郵編92121,250號套房約翰·霍普金斯法院3545號，我們的電話號碼是(858731-8389)。我們的網址是www.atyrpharma.com。

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建議您將本年度報告與我們不時提交給證券交易委員會的其他報告和文件一併閲讀。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的對這些報告的修訂，在以電子方式向SEC提交或提交給SEC後，在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費提供。您可以直接從我們或SEC獲得這些報告的副本。此外，SEC還為電子文件提交人(包括aTyr Pharma，Inc.)維護信息。在其網站www.sec.gov上。我們還在我們的網站上提供關於我們業務的新聞稿和其他財務信息和更新的副本。我們不會將我們網站上的信息或可通過我們網站訪問的信息合併到本年度報告中，您也不應考慮將我們網站上或可通過我們網站訪問的任何信息作為本年度報告的一部分。

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第1A項。風險因素

您應仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告和我們其他公開申報文件中的其他信息。任何這些風險的發生都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景，或者導致我們的實際結果與我們在本報告中以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中包含的結果大不相同。在評估我們的業務時，您應該考慮我們公開申報文件中描述的所有風險因素。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們將需要籌集額外的資本或建立戰略合作伙伴關係，為我們的運營提供資金。

候選治療產品的開發是昂貴的，我們預計我們的研發費用將會波動。截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和可供出售投資為3110萬美元。從那時起，我們收到了與Kyorin協議有關的800萬美元，以及我們承銷的後續普通股公開發行的大約2070萬美元的毛收入，這還沒有扣除我們應支付的承銷折扣、佣金和發售費用。我們相信，我們目前的現金、現金等價物和可供出售的投資，將足以滿足我們從本年度報告發布之日起至少一年的預期現金需求。然而，由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外的資金，通過股權或債務發行、贈款資金、合作、戰略合作伙伴關係和/或許可安排。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

無論如何，我們將需要額外的資金來完成更多的臨牀試驗，包括更大的、關鍵的臨牀試驗，以獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化。

在當前的經濟環境下籌集資金可能會帶來額外的挑戰。即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金，如果市場狀況有利，或者如果我們有具體的戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅縮減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，或者我們可能無法根據需要擴大我們的業務、維持我們現有的組織和員工基礎或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們增發證券或發行此類證券的可能性可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股本或可轉換證券將導致我們所有股東的股權被稀釋。額外的債務將增加我們的固定支付義務，並可能要求我們同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及其他可能對我們的業務開展能力產生不利影響的運營限制。此外，任何籌款活動都可能使我們的管理層從他們的日常活動中分心，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。

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我們可能決定加入更多的戰略夥伴關係，包括與製藥和生物技術公司的合作，以加強和加快我們候選產品的開發和潛在的商業化。我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，由於各種原因，我們可能無法成功地為我們的任何候選產品和計劃建立任何新的戰略合作伙伴關係或其他協作安排，包括與合作伙伴的戰略契合以及在商業價值和監管風險分析方面的差異。我們可能無法及時、以可接受的條件或根本無法談判戰略夥伴關係。由於與建立戰略夥伴關係相關的許多風險和不確定性，我們無法預測我們將在何時(如果有的話)建立任何新的戰略夥伴關係。即使我們成功地建立了新的戰略合作伙伴關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果我們在候選產品的開發或審批過程中遇到不利結果或延誤，或者批准的產品的銷量低於預期，我們可能無法維持這種戰略合作伙伴關係。

我們有大量的債務，這可能會造成風險，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

截至2019年12月31日，我們與硅谷銀行和Solar Capital Ltd.(貸款人)之間的貸款和擔保協議(修訂後的貸款協議)下的定期貸款(定期貸款)包括730萬美元的未償還本金，按月償還，直至2020年11月。此外，我們還有180萬美元的最終付款將於2020年第四季度到期。定期貸款以我們的所有資產和我們國內子公司的資產為抵押，但抵押品不包括我們或我們的子公司持有的任何知識產權，也不包括我們擁有或持有的外國子公司中超過65%的有表決權的證券。然而，根據與貸款人簽訂的負面質押安排的條款，我們已同意不會侵犯我們或我們子公司的任何知識產權。因此，如果我們拖欠貸款協議下的任何義務，貸款人可能會取消其擔保權益的抵押品贖回權，並清算部分或全部抵押品，這將損害我們的業務、財務狀況和運營結果，並可能要求我們減少或停止運營。

除其他事項外，我們的負債水平和性質可能包括：

我們還可能在未來承擔更多的債務，這將增加上述與我們的債務相關的每一個風險。

除其他事項外，貸款協議限制了我們的以下能力：轉讓、出售、租賃、轉讓、轉讓或以其他方式處置我們的某些資產；從事我們目前從事的業務以外的任何業務或與其合理相關的業務或其合理擴展；經歷某些控制權變更事件；創造、招致、承擔或對某些債務承擔責任；授予某些留置權；支付股息和進行某些其他限制性付款；進行某些投資；與任何附屬公司進行任何重大交易(某些例外情況除外)；或允許我們的某些補貼。貸款協議包括一項重大不利變化條款，使貸款人能夠在我們遇到重大不利變化時要求立即償還未償債務。重大不利變化條款涵蓋貸款人對相關抵押品或該等抵押品價值的留置權的完善或優先權方面的重大減損、我們業務運營的重大不利變化或我們償還剩餘債務任何部分的前景的條件或重大減損。

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貸款協議中的經營限制和契約，以及我們未來可能簽訂的任何融資協議，可能會限制我們為我們的運營融資、從事商業活動或擴大或全面推行我們的商業戰略的能力。我們遵守這些公約的能力可能會受到我們無法控制的事件的影響，我們可能無法履行這些公約。違反貸款協議下的任何契諾可能導致貸款協議下的違約，這可能導致定期貸款項下的所有未償還債務立即到期和應付。

自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。

我們是一家臨牀階段的生物治療公司，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。自2005年成立以來，我們每年都出現淨虧損，其中截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的合併淨虧損分別為2380萬美元、3450萬美元和4820萬美元。截至2019年12月31日，我們累計赤字為3.223億美元。

我們已將大部分財力投入研發，包括我們的臨牀和臨牀前開發活動。到目前為止，我們主要通過出售股權證券和可轉換債券以及風險債務和定期貸款來為我們的運營提供資金。我們未來淨虧損的數額將部分取決於我們未來支出的比率，以及我們通過股權發行、贈款資金、合作、戰略夥伴關係和/或許可安排獲得資金的能力。我們還沒有開始對任何候選產品進行關鍵的臨牀試驗，如果有的話，我們還需要幾年時間才能有準備好商業化的候選產品。即使我們獲得監管部門的批准銷售候選產品，我們未來的收入也將取決於我們候選產品獲得批准的任何市場的規模，以及我們在這些市場上獲得足夠的市場接受度、第三方付款人的報銷和我們候選產品的足夠市場份額的能力。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們預計，在以下情況下，我們的費用將隨着我們正在進行的活動而波動：繼續我們對ATYR1923或我們可能開發的任何其他候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；進一步開發我們候選產品的製造流程；為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管批准；最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化；尋求識別和驗證更多候選產品；維護、保護和擴大我們的知識產權組合；收購或獲得許可的其他候選產品和技術；並創建額外的基礎設施，以支持我們作為上市公司的運營以及我們的產品開發和規劃的未來商業化努力。

我們造成的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的一個很好的指示。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略協作合作伙伴成功完成候選產品的開發並獲得將產品商業化所需的監管批准的能力。我們預計在可預見的未來(如果有的話)不會從產品銷售中獲得收入。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

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即使我們的一個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何這樣的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果FDA或其他國內或國外的監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

與我們候選產品的發現、開發和監管相關的風險

我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤和其他挑戰，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗昂貴、耗時、經常延遲，而且結果不確定。我們不能保證我們在肺結節病患者身上進行的ATYR1923階段1b/2a臨牀試驗，或我們可能計劃進行的未來試驗，將按計劃啟動或進行，或如期完成(如果有的話)。我們不能向您保證，我們的候選產品在未來不會受到新的臨牀擱置或重大延遲的影響。由於臨牀擱置或其他原因而無法在美國啟動或完成我們候選產品的臨牀試驗，將推遲我們的臨牀開發計劃，可能需要我們產生額外的臨牀開發成本，並可能削弱我們獲得美國監管機構對此類候選產品的批准的能力。

一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括但不限於：

任何延遲或無法成功完成臨牀前和臨牀開發都可能導致我們的額外成本，並削弱我們的創收能力。此外，如果我們對候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以便將修改後的候選產品與較早版本連接起來。

如果我們的臨牀試驗結果，包括我們正在進行的針對肺結節病患者的ATYR1923階段1b/2a臨牀試驗，被認為是陰性或不確定的，或者如果我們的候選產品存在安全問題或不良事件，我們可能被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准或遵守額外的上市後測試要求；延遲獲得對我們候選產品的市場批准(如果有的話)；獲得對沒有預期或期望的適應症或患者羣體的批准；通過標籤獲得批准，包括讓監管機構撤回對產品的批准或以修改後的風險評估和緩解策略(REMS)的形式對其分銷施加限制；受到訴訟；或我們的聲譽受到損害。

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到目前為止，ATYR1923在人體中的安全性和有效性還沒有得到很大程度的研究。因此，ATYR1923和未來的候選產品可能會導致尚未預測的不良事件。此外，由於疾病的自然發展，將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件。如上所述，任何這些事件都可能阻止我們成功完成候選產品的臨牀開發，並削弱我們將任何產品商業化的能力。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀研究的初步或主要數據，這些數據基於對當時可獲得的數據的初步分析，結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看頂線數據。有時，我們也可能會披露我們臨牀研究的中期數據。

此外，我們可能只報告某些端點的中期分析，而不是所有端點的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。例如，我們最近宣佈了安全性和耐受性的盲目中期分析結果，這是我們正在進行的1b/2a期臨牀試驗的主要終點。這些結果可能與本次試驗的最終數據不一致。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中，我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對特定產品、候選產品或我們的業務的未來決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的主要數據與實際結果不同，或者其他人(包括監管部門)不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

如果我們不能成功完成或以其他方式推進臨牀開發，不能獲得監管或營銷批准，或不能成功地將我們的候選治療產品(包括ATYR1923)商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

到目前為止，我們已經花費了大量的時間、資源和精力來發現和開發與來自HARS家族(Resokine通路)和NRP2生物學的胞外蛋白相關的候選產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們還沒有開始或完成對我們的候選產品進行人體臨牀試驗的任何評估，這些試驗旨在展示令FDA滿意的療效。在我們能夠在美國或其他司法管轄區營銷或銷售我們的候選治療藥物之前，我們需要開始和完成更多的臨牀試驗(包括尚未開始的更大規模的關鍵試驗)，管理臨牀和生產活動，從美國FDA和其他司法管轄區的類似監管機構獲得必要的監管批准，獲得充足的臨牀和商業生產供應，建立商業能力，這可能包括與第三方建立營銷合作關係，以及在某些司法管轄區獲得補償授權等。我們不能向您保證，我們將能夠成功完成必要的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，確保足夠的商業供應，或以其他方式成功地將我們的候選治療藥物商業化。如果我們的候選產品沒有獲得監管部門的批准，即使我們確實獲得了監管部門的批准，我們也可能永遠不會從商業銷售中獲得可觀的收入(如果有的話)。如果我們不能成功地將我們的候選治療藥物商業化，我們可能無法產生足夠的收入來維持和發展我們的公司，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果將受到不利影響。

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由於各種原因，我們在招募患者參加臨牀試驗時可能會遇到困難，包括患有我們某些候選產品正在研究的疾病的患者數量有限，這可能會推遲或停止我們候選產品的臨牀開發。

確定患者並使其有資格參加我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們可能選擇評估我們的候選產品的某些條件可能是罕見的疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。例如，我們目前正在評估ATYR1923在肺結節病患者中的1b/2a期臨牀試驗。雖然對肺結節病患病率的估計各不相同，但我們估計美國大約有20萬名患者患有肺結節病。然而，我們估計，在這些人口中，大約有30%的人患有進展性疾病，因此我們的目標人口要少得多。我們臨牀試驗的資格標準可能會進一步限制我們試驗中可用的參與者。特別是，在我們的ATYR1923 1b/2a期試驗中，患者必須(除其他標準外)：(I)在規定的一段時間內有經活檢證實的肺結節病的診斷；(Ii)根據肺功能測試、呼吸困難評估和FDG-PET掃描，有症狀或活動性疾病；(Iii)在一定劑量下服用穩定劑量的類固醇。我們可能無法識別和招募足夠數量的有問題的疾病患者，這些患者符合我們的臨牀試驗的資格標準，並願意參加。一旦登記，患者可能會因為不便、試驗要求負擔、與我們的候選產品相關的不良事件、試驗方案要求的限制或其他原因而決定或被要求停止我們的臨牀試驗。

我們能否及時識別、招募、招募和維持足夠數量的患者，或那些在研究中具有實現多樣性所需或期望的特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗，包括我們針對肺結節病患者的ATYR1923階段1b/2a臨牀試驗，也可能受到其他因素的影響，包括：

我們計劃在美國尋求初步的營銷批准。如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

此外，如果患者因我們的臨牀試驗或生物技術或蛋白質療法行業的不良事件的負面宣傳或其他原因(包括類似患者羣體的競爭性臨牀試驗)而不願參加我們的臨牀試驗，招募患者、進行研究和獲得監管機構對潛在產品的批准的時間可能會推遲。這些延遲可能導致成本增加、推遲我們的產品開發或完全終止我們的臨牀試驗。如果我們因任何原因難以招募和維持足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

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我們目前的候選產品和我們可能從我們的發現引擎開發的任何其他候選產品代表了新的治療方法，這些方法可能會導致重大延遲，或者可能不會產生任何商業上可行的藥物。

到目前為止，我們的大部分研究和開發工作都集中在研究tRNA合成酶生物學的細胞外功能上，這是一個新發現的生物學領域。我們還確定NRP2是ATYR1923的受體，並將研究重點放在NRP2生物學上。我們未來的成功高度依賴於基於這些生物學新領域的候選產品的成功開發，包括ATYR1923和來自Resokine途徑或其他途徑的其他候選產品。基於細胞外tRNA合成酶的生物學和NRP2生物學代表了一種新的藥物發現和開發方法，據我們所知，還沒有使用這種方法或基於這種方法開發藥物。儘管其他天然存在的蛋白質，如促紅細胞生成素和胰島素作為治療藥物已經成功開發，但來自Resokine途徑和其他tRNA合成酶途徑的蛋白質和相關抗體代表了一類新的蛋白質療法，而我們對這些療法的發展是基於我們對人類生理學的新理解。特別是，tRNA合成酶的作用機制及其在免疫調節和組織再生中的作用還沒有得到廣泛的研究，這類蛋白質療法在人類中的安全性也沒有得到廣泛的評估。我們選擇開發的候選治療產品可能不具有我們目前賦予它們的生理功能，可能具有有限的治療應用或沒有治療應用，或者可能出現我們還不知道的安全問題。我們不能確定我們的發現引擎將產生安全、有效、經監管機構批准、可製造、可擴展或有利可圖的候選治療產品。

由於我們的工作代表了一種新的治療方法，我們的候選產品(包括ATYR1923)的開發和商業化使我們面臨許多挑戰，包括：

此外，公眾對安全問題的看法，包括採用新的療法或新的治療方法，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果獲得批准，醫生可能會對採用和開出新的療法的意願產生不利影響。醫生、醫院和第三方付款人在採用新產品、技術和治療實踐方面往往行動遲緩。醫生可能會認為這種療法太複雜或未經證實而不能採用，並可能選擇不實施這種療法。基於這些和其他因素，醫療保健提供者和付款人可能會決定，我們獲得監管批准的任何候選治療方案的好處不會或不會超過其成本。任何不能成功開發商業上可行的藥物都將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們的臨牀前研究中產生的數據和與Resokine途徑相關的患者樣本數據可能不能預測或指示我們的候選產品在患者身上的免疫調節活性或治療效果(如果有的話)。

我們的科學家使用體內篩選系統發現了Resokine途徑，該系統旨在測試嚴重免疫活動或炎症的動物模型中潛在的免疫調節活性，並結合Jo-1抗體在一組肌病患者中潛在阻斷Resokine途徑的數據，這種疾病發生在一種特殊的罕見疾病-抗合成酶綜合徵中。轉化醫學，或應用基本科學發現來開發促進人類健康的療法，受到一些固有風險的影響。特別是，臨牀前觀察形成的科學假設可能被證明是不正確的，在動物模型中產生的數據或在有限的患者羣體中觀察到的數據可能價值有限，並且可能不適用於在適用的法規要求和我們的方案要求的受控條件下進行的臨牀試驗。例如，我們還沒有廣泛研究ILDS患者中Resokine通路的活性，這構成了我們正在進行的ATYR1923在肺結節病患者中的臨牀試驗的基礎。

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我們對Jo-1抗體患者這一途徑活性的瞭解可能不適用於我們的目標患者人羣。此外，我們基於免疫細胞過度激活或缺乏的疾病分類，以及我們的假設，即這些都是我們候選產品的潛在適應症，可能被證明沒有治療意義。因此，我們從動物研究和患者樣本數據中得出的關於含有IMOD結構域的分子潛在的免疫調節活性的結論可能無法在其他動物模型或臨牀試驗中得到證實。此外，基於NRP2參與ATYR1923作用機制的發現，我們對NRP2通路的作用，特別是Resokine通路如何調控疾病病理的認識還在不斷擴大。任何未能在受控臨牀試驗中證明我們的候選產品所需的安全性和有效性的情況都將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們之前已經在美國以外的地方進行過ATYR1923的臨牀試驗，我們可能還會進行其他的臨牀試驗。然而，FDA可能不會接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

2018年6月，我們在澳大利亞完成了ATY1923在健康受試者中的第一階段臨牀試驗。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究調查了36名健康志願者靜脈注射ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK。此外，我們可能會選擇在美國以外的國家進行ATYR1923的額外臨牀試驗，這取決於適用的監管批准。

雖然FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這樣的研究數據通常會受到某些條件的限制。例如，如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)該數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；以及(Ii)該試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行的。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。此外，當研究僅在美國以外的地點進行時，FDA通常不會預先對研究的臨牀方案發表意見，因此，FDA可能會確定非美國臨牀試驗的研究設計或方案不充分，這可能需要我們進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

在美國境外進行臨牀試驗也會使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

我們的候選治療產品可能會導致不良副作用或具有其他可能延遲或阻礙其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致上市批准(如果有的話)後的重大負面後果的特性。

我們的候選產品引起的不良副作用，或在我們的臨牀前研究、臨牀試驗或未來可能出現的安全性、耐受性或毒性問題，可能會導致我們或監管機構中斷、限制、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他類似外國機構推遲或拒絕監管批准。

在我們於2016年和2017年完成的第一個臨牀試驗候選藥物ATYR1940的1b/2期臨牀試驗中，我們觀察到一些受試者服用ATYR1940後，ATYR1940的抗體水平較低。雖然這些抗體觀察到沒有相關的臨牀症狀，但在較長的療程中發展出更高水平的此類抗體可能最終會限制療效，並引發陰性的自身免疫反應，包括髮生抗合成酶綜合徵。抗合成酶綜合徵可包括以下一種或多種臨牀特徵：ILD、炎症性肌病和炎症性多發性關節炎。在我們的ATYR1940 1b/2期臨牀試驗中，一些患者出現了全身輸液相關反應(IRR)和停藥。我們建立了程序性措施，包括降低ATYR1940的濃度和靜脈給藥速率，以努力將全身性IRRS的發生和抗藥物抗體的形成降至最低。在實施這些程序後，我們確實在臨牀試驗中觀察到IRR率下降，但我們不能保證這些措施將有效地將正在進行的ATYR1923 1b/2a期臨牀試驗或任何未來臨牀試驗中出現的全身性IRR或抗藥抗體的形成降至最低，或導致患者留在未來的臨牀試驗中。全面性IRR和其他併發症或副作用可能會損害我們候選產品的進一步開發和/或商業化，包括ATYR1923。此外，我們的候選產品設計為靜脈注射，這可能會引起副作用，包括急性免疫反應和注射部位反應。不良免疫反應的風險仍然是

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我們非常關注蛋白質療法，我們不能保證這些或其他風險不會在我們的任何臨牀試驗中發生，我們的候選產品。長期接觸蛋白質療法還存在延遲不良事件的風險，這種療法必須重複使用，以管理慢性疾病，如抗體的產生，這種情況可能會隨着時間的推移而發生。如果發生任何此類不良事件，可能包括抗體導致的抗合成酶綜合徵或與抗體相關的IRR的出現，我們的臨牀試驗的進一步進展可能會停止或延遲，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用或其他安全問題，可能會導致一些潛在的重大負面後果。

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們發現或發現其他候選產品的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵要素是將ATYR1923的應用擴展到其他免疫介導的疾病，並利用我們的發現引擎來確定NRP2生物和源自tRNA合成酶的細胞外蛋白的治療潛力，以幫助識別或發現其他候選產品。我們正在進行的研究中有很大一部分涉及新化合物和藥物發現方法，包括我們的專利技術。我們的藥物發現活動使用我們的專利技術，可能不能成功地識別出對治療疾病有用的候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在一個最終被證明是不成功的潛在產品候選上。如果我們不能為臨牀前和臨牀開發和監管批准確定合適的候選產品，我們將無法產生產品收入，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們可能會面臨生產停頓和其他與我們的tRNA合成酶治療藥物的臨牀或商業生產相關的挑戰。

所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品合同開發和製造組織(CDMO)，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或在晚期臨牀試驗中使用的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些規定管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運行，以控制和保證調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致污染物的引入，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的CDMO必須及時提供支持生物許可證申請(BLA)的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的FDA的良好實驗室規範(GLP)和cGMP規定。我們CDMO和其他CRO的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品的條件。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准這些產品。

監管部門還可以在批准產品銷售後的任何時候對該產品的生產設施進行審計。如果對我們的設施或我們的CDMO和CRO的設施進行的任何此類檢查或審核發現未能遵守適用的法規，或者如果違反我們的產品規格或適用法規的行為獨立於此類檢查或審核而發生，我們或相關監管機構可能會要求我們或第三方採取可能代價高昂或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或者暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

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如果我們或我們的任何CDMO和CRO未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新生物產品的未決申請，或撤銷先前存在的批准。此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，臨牀或商業供應可能會嚴重中斷。另一家制造商將需要通過補充BLA獲得資格，這可能會導致進一步的延誤。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構可能還會要求進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

此外，我們基於tRNA合成酶的治療候選藥物的生產帶來了與生物製品生產相關的挑戰，包括更大、更復雜的分子的內在不穩定性，以及需要確保在不同設施或不同批次生產的藥物物質的一致性。由於污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤，生物製品的生產過程極易受到產品損失的影響。對於我們的任何候選產品，即使與正常製造和分銷流程的微小偏差都可能導致產量降低、產品缺陷和其他供應中斷。此外，儘管tRNA合成酶代表了一類蛋白質，它們在不同的生理途徑中可能具有共同的免疫調節特性，但每種tRNA合成酶都有不同的結構，並且可能具有獨特的製造要求，這些要求不適用於整個類別。例如，融合蛋白，如ATYR1923，包括一個額外的抗體結構域來改善PK特性，因此可能需要比其他基於tRNA合成酶的候選治療方法更復雜和更耗時的製造過程。目前，我們正在大腸桿菌中生產ATYR1923分子，方法是在包涵體中表達並摺疊以重建天然結構。我們其中一個候選產品的製造流程可能不適合我們開發的其他候選產品，我們可能需要聘請多個第三方製造商來生產我們的候選產品。任何影響我們候選產品生產操作的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次失敗, 我們的藥品和藥品供應中的撤回、召回或其他中斷可能會延誤我們候選產品的開發。我們還可能不得不註銷庫存，為供應不符合規格或過期的藥品而招致其他費用和開支，採取代價高昂的補救措施，或尋求更昂貴的製造替代方案。任何生產中斷或延遲，或任何不能持續生產充足的候選產品以供我們的臨牀試驗或商業規模使用，都將損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且任何批准的範圍可能比我們預期的要窄。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。即使我們的候選產品在臨牀試驗中表現出安全性和有效性，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，我們可能會因為未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者監管機構政策的變化而受到延誤或拒絕。監管機構還可以批准比要求的適應症更少或更有限的候選產品，可以對劑量施加限制，也可以根據上市後研究的表現給予批准。此外，監管機構可能不會批准我們的候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。

根據我們可能提交的任何孤兒藥物指定申請，我們可能不會為我們的候選產品獲得孤兒藥物指定，並且我們已經收到或可能收到的任何孤兒藥物指定可能不會授予市場排他性或其他預期的商業利益。

我們可以為我們的候選產品申請孤兒藥物稱號。對於第一個在指定適應症上獲得批准的特定產品，孤兒藥物狀態在歐洲可以獲得長達10年的市場獨家經營權，在美國可以獲得長達7年的市場獨家經營權。我們不能向您保證，我們將能夠獲得孤兒藥物指定，或依賴孤兒藥物或類似的指定，以排除其他公司使用相同的主要作用機制製造或銷售產品，以達到我們在這些時間框架後追求的相同適應症。此外，如果最初的指定標準在孤兒產品的市場授權後發生了重大變化，歐洲的市場排他性可以從10年減少到6年。即使我們是第一個獲得孤兒藥物適應症上市授權的公司，在某些情況下，競爭對手的產品也可能在市場獨佔期內被批准用於相同的適應症，例如，如果後者被證明在臨牀上優於孤兒產品，或者如果後來的產品被認為是與我們的產品不同的產品。此外，市場排他性不會阻止競爭對手獲得與我們相同的候選產品的批准，這些候選產品的適應症不同於我們已被授予孤兒藥物稱號的那些適應症，或者用於與我們的孤兒產品相同適應症的其他類型的產品。

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FDA的突破性治療或快速通道指定可能不會導致加速開發或監管審查或批准。

我們可能會不時地為我們的候選產品尋求突破性治療或快速通道指定，儘管我們可能會選擇不這樣做。突破性的治療指定是針對一種打算治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，初步臨牀證據表明，與現有療法相比，該候選產品可能會在臨牀顯著終點上顯示出實質性的改善。快速通道指定是針對治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決未得到滿足的醫療需求。FDA擁有廣泛的自由裁量權，決定是否批准這些指定。因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得突破性治療或快速通道指定，我們也不能向您保證FDA會決定批准。即使我們接受突破性治療或快速通道指定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為該產品不再符合資格標準，它可能會撤回突破性治療或快速通道指定。此外，突破性治療計劃是一個相對較新的計劃。因此，我們不能確定我們的候選產品是否有資格或將有資格獲得突破性治療指定。如果我們不能利用這些或任何其他加快發展和監管的途徑，我們的業務可能會受到損害。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的審查。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，此類產品也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、上市後研究、不良事件報告以及提交安全性、有效性和其他上市後信息的持續監管要求的約束，包括美國的聯邦和州要求以及可比的外國監管機構的要求。

我們和我們的CDMO將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況以及對任何BLA或營銷授權申請(MAA)中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人將需要繼續在法規遵從性的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

我們為候選產品獲得的任何監管批准都可能受到產品上市的批准指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測候選產品的安全性和有效性的監督要求。如果出現新的安全問題，我們可能會被要求更改標籤。任何解決藥物安全或療效問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保遵從性的成本。

我們必須遵守有關產品廣告和促銷的要求。違規行為，包括實際或據稱促銷我們的產品用於未經批准或標籤外的用途，將受到執行函、調查和調查，以及民事和刑事制裁。任何實際或據稱不遵守標籤和促銷要求的行為都可能對我們的業務產生負面影響。在美國，根據聯邦和州法規，從事不允許的促銷我們的產品用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假索賠訴訟，這可能導致民事和刑事處罰和罰款，這些協議將實質性限制我們宣傳或分銷我們藥品的方式，並將我們排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃之外。這些虛假索賠法規包括聯邦虛假索賠法案，該法案允許任何個人代表聯邦政府對製藥公司提起訴訟，指控其提交虛假或欺詐性索賠，或導致提交此類虛假或欺詐性索賠，由聯邦醫療保險(Medicare)或醫療補助(Medicaid)等聯邦計劃支付。如果政府在訴訟中獲勝，個人將分擔任何罰款或和解資金。如果我們不合法推廣我們批准的產品，我們可能會受到此類訴訟，如果我們不能成功防禦此類行為，這些行為可能會損害我們盈利的能力。

批准的BLA或MAA的持有者必須提交新的或補充的申請，並獲得批准對批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。我們還可以被要求進行上市後的臨牀試驗，以驗證我們的產品在一般或特定患者亞組中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通過加速審批途徑獲得的，我們可能需要進行一次成功的上市後臨牀試驗，以確認我們的產品的臨牀益處。不成功的上市後研究或未能完成這樣的試驗可能會導致撤回上市批准。

如果監管機構發現某種產品存在以前不為人知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產該產品的設施存在問題，或不同意對該產品進行促銷、營銷或貼標籤，該監管機構可能會對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法機構可能會採取其他措施：

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任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依賴於與Kyorin和CSL的合作，並可能依賴於與其他第三方的合作來開發我們的某些候選產品並將其商業化。如果我們的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們已經並可能繼續就特定候選產品的研究和開發進行研究合作。我們唯一的收入來源有賴於這些合作者履行他們在這些安排下的職責。例如，我們最近與Kyorin簽訂了一項許可協議，在日本開發和商業化用於ILDS的ATYR1923，根據該協議，我們收到了800萬美元的預付款。我們還有資格在實現某些開發、監管和銷售里程碑後，獲得總計高達1.67億美元的額外收入，以及在日本的淨銷售額從個位數中位數到十幾歲不等的分級特許權使用費。我們之前與CSL簽訂了一項研究合作協議，涉及開發最多四種tRNA合成酶衍生的候選產品，CSL將為研發活動提供資金，並可能有義務根據研究里程碑的成就和CSL繼續開發的決心，為每個合成酶項目支付總計425萬美元的選擇費。我們的合作者的開發努力受到與我們獨立開發的候選產品相同的風險和不確定因素的影響。

有些合作者的產品開發工作可能不會成功。我們的合作者可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，也可能無法成功地營銷和商業化獲得監管部門批准的任何此類產品。其他協作者可能沒有在這些安排涵蓋的計劃上投入足夠的時間或資源，我們可能無法控制這些協作者分配給這些計劃的時間或資源。任何這些事件的發生都可能導致我們從這些安排中獲得很少或沒有收入，失去驗證我們的候選產品的機會，或者迫使我們減少或停止在這些領域的開發努力。

我們的合作者可能會違反或終止與我們的協議，包括在符合某些事先書面通知要求的情況下無故終止，並且我們可能無法成功簽訂和維護其他候選產品開發的合作安排。例如，在Kyorin協議生效一週年後，Kyorin有權提前90天書面通知我們，以任何理由終止協議。根據CSL協議，CSL有權自行決定進入任何合成酶項目的下一個研究階段，並且不能保證CSL將選擇與我們就研究合作產生的任何IND候選人談判許可協議。此外，如果我們無法維持現有的協作安排或進入新的協作安排，我們產生許可、里程碑或版税收入的能力將受到嚴重損害。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，這些第三方的表現可能不會令人滿意。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方對我們的候選產品進行部分或所有方面的產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並不能免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的任何候選產品，只要我們繼續自主開發和商業化，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀試驗都按照適用的研究計劃和方案以及GCP進行。

如果這些第三方未根據法規要求或我們聲明的研究計劃和協議成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究和開發活動(包括臨牀試驗)，我們

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將無法完成或可能延遲完成支持未來BLA提交和批准我們的候選產品所需的臨牀前研究和臨牀試驗。

我們依賴並打算依賴第三方為我們的候選產品生產臨牀前、臨牀和商業供應。

除了一些支持臨牀前活動的內部能力外，我們沒有，也不打算在內部獲得生產我們的臨牀前和臨牀候選產品數量的基礎設施或能力，我們缺乏在臨牀或商業規模生產我們的任何候選產品的內部資源和能力。依賴CDMO和CRO會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

此外，如果適用的製造流程不屬於CDMO或在公共領域內，則每個CDMO可能需要許可證才能製造我們的候選產品或其組件，並且我們可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權。這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀開發、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻礙我們的產品成功商業化。

我們目前依靠單一的CDMO進行ATYR1923的工藝開發和擴大，包括生產原料藥，以滿足我們初步臨牀試驗的預計需求。我們與我們的CDMO沒有長期合同，我們的CDMO可能會因各種原因終止與我們的協議，包括技術問題或我們實質性違反適用協議規定的義務。此外，如果我們在某些情況下延遲生產，我們的CDMO可能會將資源重新分配給我們的候選產品的生產，而製造我們候選產品的製造設施可能會受到地震和其他自然災害、勞動力短缺、停電和許多其他因素的不利影響。如果我們的CDMO未能達到合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代CDMO，我們的臨牀開發活動可能會延遲，或者我們可能會損失潛在的收入。生物藥物的生產受到FDA和世界各地類似監管機構的複雜和嚴格的監管，儘管存在具有必要的製造和監管專業知識和設施的替代CDMO，但安排替代CDMO、將製造程序轉移到這些替代CDMO以及證明由這些新CDMO生產的材料的可比性可能非常昂貴且需要大量時間。任何產品的新CDMO都將被要求遵守適用的法規要求。這些CDMO可能無法以成本、批量或及時的方式生產我們的候選產品，以完成我們候選產品的臨牀開發或生產商業上成功的產品。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行、監督和監控我們的臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們一直依賴，並預計將繼續依賴第三方CRO、臨牀研究人員和臨牀試驗地點，以確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行。雖然我們已經並將繼續就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響將是有限的。我們將只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。

我們和我們的研究人員和CRO必須遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA通過定期檢查研究贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行GCP。如果我們或我們的研究人員和CRO未能遵守適用的GCP，在我們未來的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准任何上市申請之前進行額外的意外臨牀試驗。經過檢查，FDA可能會確定我們的臨牀試驗不符合GCP。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠數量的測試對象來評估我們候選產品的安全性和有效性。因此，如果我們的研究人員和CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，我們可能會被要求重複此類臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。

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我們的研究人員和CRO不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否在我們的臨牀和臨牀前項目上投入了足夠的時間和資源。他們還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們的研究人員或CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期截止日期前完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會推遲，我們候選產品的商業前景將受到不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

我們依靠第三方來生產我們的候選產品，我們與業界和各種學術機構合作，開發基於tRNA合成酶生物學的治療應用的發現引擎。在這些活動中，我們有時被要求與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，前提是提前通知我們，並且可能會推遲發佈一段指定的時間，以確保我們有權從合作中獲得知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能會與其他各方共享這些權利。我們還開展聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或發佈信息(包括我們的商業祕密)，在我們在發佈時沒有專有權或其他受保護的權利的情況下。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能取得、維持或保護與我們的候選產品有關的知識產權，或這些知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們可能不能在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方為我們的專有技術和產品候選在美國和其他國家獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力。

為了保護我們的專有地位，我們在美國和海外提交了與我們的新技術和候選產品相關的專利申請，這些技術和產品對我們的業務非常重要。這一過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

發明的可專利性，以及生物技術和製藥領域專利的有效性、可執行性和範圍涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。因此，出於多種原因，我們擁有的或許可中的專利申請可能不會作為涵蓋我們候選產品的專利頒發，或者根本不會在美國或其他國家或地區作為專利頒發。例如，不能保證我們是第一個發明或第一個就我們的專利申請中聲稱的發明提交專利申請的公司，也不能保證我們的專利申請要求專利標的。我們也可能不知道與我們的專利和專利申請相關的潛在現有技術，如果有，這些現有技術可能會被第三方用作尋求使專利無效或阻止專利從待決專利申請中頒發的理由。即使專利確實成功頒發，即使這些專利披露了我們候選產品的某些方面，第三方也可能會質疑它們的有效性，

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可執行性或範圍，可能導致此類專利縮小或失效。此外，即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或者阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們對候選產品持有、許可或追求的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，如果獲得批准，我們可以銷售任何受專利保護的候選產品的時間將會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。美國和其他司法管轄區專利法的改變也可能降低我們的專利和專利申請的價值，或者縮小我們的專利保護範圍。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，而第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們擁有或授權的與我們的計劃或候選產品相關的專利申請不作為專利頒發，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們不能為我們的候選產品提供排他性，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們未來產品的商業化能力。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否會被認定為無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。任何對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，專利有一個有限的期限。在美國，專利的自然失效時間一般是提交後20年。雖然可能有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的任何未決專利申請確實獲得了專利，監管審批的可能延遲也可能意味着，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間可能會比我們通常預期的要短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，所以我們不能確定我們是第一個提交與候選產品有關的專利申請的公司。此外，如果第三方已經提交了這樣的專利申請, 在美國，第三方可以發起干涉程序，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題的人。即使獲得了涵蓋我們候選產品各個方面的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們也可能面臨來自仿製藥的競爭。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們亦致力保障我們的資料和商業祕密的完整性和保密性，方法是維持我們處所的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，但這些保安措施可能會被違反。雖然我們期望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠獲得我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。例如，任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。, 我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。盜用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果我們為保護我們的商業祕密而採取的措施不充分，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方盜用我們的專有信息和流程。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化(如果有的話)。

如果我們不能阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們會有任何這樣的可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成實質性的不利影響。

此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不符。因此，在阻止第三方在美國以外的國家實施我們的發明，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品時，我們可能會遇到重大問題。

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關於我們的候選產品或我們未來產品的製造、銷售或使用侵犯第三方專利或其他知識產權的索賠可能會導致代價高昂的訴訟，或者即使避免了訴訟，也可能需要大量的時間和金錢來解決。

我們的商業成功在一定程度上有賴於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟數量很大，包括專利侵權訴訟、幹擾、反對和向美國專利商標局和相應的外國專利局提起的當事人之間的複審程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們獲得了適用專利的許可，或者直到該等專利到期。

同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得許可或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可都可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這些可能無法以合理的商業條款或根本無法獲得，或者需要大量的時間和金錢支出。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能無法通過收購和許可獲得或保持對我們開發流水線的候選治療產品和流程的必要權利。

我們相信，通過第三方的許可和我們擁有的專利，我們擁有知識產權，這對於開發我們的候選產品是必要的或有用的。由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法根據合理的商業條款或根本無法從第三方獲得或授予許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。這些機構可能會為我們提供一個選項，以協商該機構從合作中獲得的技術權利的許可。無論知識產權的第一次談判權如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

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此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們簽署了許多對我們的業務非常重要的知識產權許可協議，並希望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議要求我們承擔各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費和其他義務，我們預計未來的許可協議也將如此。如果我們未能履行這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。

我們可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的商業條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。我們不能保證不存在可能對我們當前候選產品或未來產品強制實施的第三方專利，從而導致禁止我們的銷售，或者就我們的銷售而言，我們有義務向第三方支付版税或其他形式的賠償。

在某些情況下，我們許可技術的專利訴訟由許可方控制。如果我們的許可人不能從他們那裏獲得並維護我們許可的專有知識產權的專利或其他保護，我們可能會失去我們對知識產權的權利或與這些權利相關的專有權，我們的競爭對手可能會使用這些知識產權來營銷競爭產品。在某些情況下，我們可以控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反了與此類起訴相關的任何義務，我們可能會對我們的許可人承擔重大責任。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，而且由於我們行業中科學發現的快速發展，這一問題變得複雜起來。根據許可協議，可能會出現有關知識產權的爭議，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的專利、我們許可人的專利或我們的其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的知識產權。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效、不可強制執行或未被侵犯，或可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。

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由第三方引起或由我們提起的幹擾或派生程序對於確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請有關的發明或其他庫存事項的優先權可能是必要的。我們還可能參與美國專利商標局或其外國同行關於我們的知識產權或他人知識產權的其他訴訟，例如複審或反對訴訟。任何此類訴訟的不利結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得相關技術的權利，或者可能導致我們失去寶貴的知識產權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可(如果提供任何許可的話)，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。我們也可能在知識產權歸屬方面與他人發生糾紛。例如，我們與某些方面共同開發知識產權。, 因此，在根據這些關係開發的知識產權的所有權方面可能會出現分歧。如果我們不能解決這些糾紛，我們可能會失去寶貴的知識產權。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

我們僱傭的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會被指控無意或以其他方式使用或泄露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。例如，我們可能會因為參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。針對這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠，我們可能有必要提起訴訟，或者我們可能會達成協議，澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的專有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請律師事務所和其他專業人員幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可強制執行。

如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，要求強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、撥款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與許多其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此獲得、維護和實施生物技術專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。此外，美國和其他地方最近的立法和司法發展在某些情況下取消了對專利權人的保護，使專利更難獲得，或者增加了獲得、維護和執行專利的能力的不確定性。例如，國會最近通過了內容廣泛的專利改革法案，美國目前正在實施，未來可能還會通過進一步的專利改革法案。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。例如，在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.案中，美國最高法院裁定，對自然產生的物質的某些主張不能申請專利。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利都會因為這一裁決而被判無效，但我們無法預測法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決會如何影響我們專利的價值。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的總體價值帶來了不確定性。取決於美國國會、聯邦法院、USPTO及其各自的外國對應機構的決定和行動, 管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或維護和執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的有效性或辯護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，還可能影響專利訴訟。美國專利商標局目前正在制定管理《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)管理的法規和程序，與《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一批提交條款的修改，已於2013年3月16日頒佈。雖然尚不清楚《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)，但《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已授權專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

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許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或在總體上違反我們的專有權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

與我們的業務運營相關的風險

我們可能會使用我們的財務和人力資源來追求特定的業務戰略、研究計劃或候選產品，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的戰略、計劃或候選產品。

由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲追求某些戰略機會或某些後來被證明具有更大商業潛力的計劃、候選產品或指示的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。此外，我們可能會選擇追求一種研究、臨牀或商業策略，但最終不會產生我們想要的結果。我們在當前和未來候選產品研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過戰略合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品有價值的權利，如果我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利，或者我們可能會將內部資源分配給某個治療領域或市場的候選產品，而在該領域或市場中進行合作安排會更有利。任何未能以成功的方式配置資源或利用戰略的行為都將對我們的業務產生不利影響。

我們的業務可能會受到健康流行病的影響，包括最近爆發的新冠肺炎疫情，這些疫情發生在我們或我們所依賴的第三方集中了臨牀試驗地點、重要的製造設施或其他業務運營的地區。他説：

我們的業務可能會受到包括新冠肺炎在內的健康流行病的不利影響，因為在我們或我們依賴的第三方集中了臨牀試驗地點、重要的製造設施或其他業務運營的地區。

如果新冠肺炎疫情繼續蔓延，我們可能需要限制我們的業務運營或實施限制，包括延長在家工作的政策。如果疫情傳播到更大的人口或更廣泛的地理區域，可能會更難控制，在這種情況下，這裏描述的風險可能會顯著增加。

我們正在進行的針對肺結節病患者的ATYR1923階段1b/2a臨牀試驗將受到新冠肺炎爆發的影響。特別是，患者的登記和參與可能會困難或延遲。根據美國疾病控制和預防中心的數據，患有包括肺部疾病在內的嚴重慢性疾病的人因新冠肺炎而患重病的風險更高。因此，我們正在進行的1b/2a期臨牀試驗中的現有或潛在患者可能會選擇不登記、不參加後續臨牀訪問或退出試驗，以防感染新冠肺炎。此外，如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。在試驗繼續進行的同時，由於最近在美國爆發的新冠肺炎疫情，我們正在進行的1b/2a期臨牀試驗中的許多臨牀試驗地點已經暫時暫停了以前登記的患者的劑量和/或新患者的登記。因此，我們預計臨牀試驗的主要結果將被推遲。我們正在與我們的臨牀試驗地點保持密切聯繫，以評估並試圖減輕新冠肺炎對我們臨牀試驗的影響，包括任何延誤的範圍。這些事件中的任何一項都可能顯著推遲我們的1b/2a期臨牀試驗，增加完成我們1b/2a期臨牀試驗的成本，並導致人們對我們1b/2a期臨牀試驗數據的完整性、可靠性或穩健性提出質疑。

此外，根據Kyorin協議的條款，我們依賴Kyorin為在日本的所有研究、開發、監管、營銷和商業化活動提供資金，並支持我們為1923年ATYR1923所做的全球開發努力。如果在日本或在京林運營或依賴第三方運營的其他地區，由於新冠肺炎疫情爆發，京林的運營受到限制，ATYR1923在日本或全球的開發可能會嚴重延遲並受到不利影響，這反過來可能會推遲或限制我們根據“京林協議”收到的任何額外付款。

此外，我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方對我們的候選產品進行部分或所有方面的產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試。當很多材料都放在

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如果我們依賴不止一家供應商獲得我們所依賴的材料，新冠肺炎疫情導致的港口關閉、旅行禁令和其他限制可能會擾亂我們的供應鏈，或者限制我們獲得足夠材料開展業務的能力。

由於這些事件和不確定性，我們可能需要通過股票發行、贈款資金、合作、戰略合作伙伴關係和/或許可安排的組合，以及可能通過債務融資(如果以可接受的條款提供或根本不存在)來獲得額外資金。我們可能無法以可接受的條件籌集額外資金，或者根本無法籌集。新冠肺炎對資本市場的影響可能會影響我們未來可獲得的融資的可獲得性、金額和類型。如果我們無法籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷這些候選產品。

新冠肺炎疫情或類似的衞生疫情的最終影響高度不確定，隨時可能發生變化。我們還不知道對我們的業務、我們所依賴的第三方業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟的潛在延遲或影響的全部程度。這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴執行團隊的主要成員，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。我們的行業目前缺乏技術人才，這種情況很可能會持續下去。因此，對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。我們可能無法以可以接受的條件吸引和留住人才，因為很多製藥和生物技術公司都在爭奪擁有類似技能的人。此外，如果移民法的變化增加了對移民的限制，現有的熟練員工池可能會進一步減少。未能在臨牀前研究或臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去任何高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。此外，我們的普通股目前的交易價格低於我們大多數已發行股票期權的行權價格。因此，對於我們現有的員工來説，這些“水下”選項作為激勵和留住員工的工具就不那麼有用了。

我們未來可能會進行內部重組活動，這些活動可能會導致我們的業務中斷，或者對我們的運營結果或財務狀況造成實質性損害。

我們可能會不時進行內部重組活動，因為我們會根據業務戰略和長期運營計劃的發展，繼續評估和嘗試優化我們的成本和運營結構。例如，我們在2018年5月實施了一項企業重組和計劃優先順序計劃，其中包括裁員。任何此類重組活動都可能導致核銷或其他重組費用。我們不能保證我們已經或將來進行的任何重組活動都會達到我們最初預期的成本節約、運營效率或其他好處。重組活動還可能導致在過渡期及之後失去連續性、積累知識和效率低下。此外，內部重組可能需要管理層和其他員工大量的時間和精力，這可能會轉移人們對商業運營的注意力。如果我們進行或未來進行的任何內部重組活動未能實現部分或全部預期收益，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到重大不利影響。

我們面臨着與國際業務相關的各種風險，這些風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

目前，我們與香港科技大學合作，通過盤古生物製藥開展研究活動。此外，我們已經在歐盟(EU)和澳大利亞進行了臨牀試驗，未來可能會在國際上進行臨牀試驗。如果我們的任何候選產品被批准在美國以外的地方商業化，我們希望要麼使用我們自己的銷售組織，要麼有選擇地與第三方簽訂協議，在全球或更有限的地理區域營銷我們的產品。我們正在並預計將繼續面臨與國際業務相關的各種風險，包括：外國對藥品和生物製品審批的不同監管要求；對知識產權的保護減少或不確定；關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；以及可能導致收入減少的外匯波動，以及在另一個國家開展業務的其他義務。

如果不能繼續我們的國際業務或將我們的候選產品在美國以外的地區商業化，可能會削弱我們的創收能力，並損害我們的業務、前景和運營結果。

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我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、首席調查員、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA和非美國監管機構的規定，向FDA和非美國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為所採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠勝訴，我們可能會招致重大責任和成本。如果使用我們的候選產品傷害了患者，或者即使這種傷害與我們的候選產品無關，也被認為傷害了患者，我們的監管批准可能會被撤銷或受到其他負面影響，我們可能會面臨代價高昂且具有破壞性的產品責任索賠。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行抗辯，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們為我們的臨牀試驗投保產品責任保險，每次保險金額為1,000萬美元，總金額最高可達1,000萬美元，但受某些免賠額和免賠額的限制。儘管我們相信我們的保險金額對於我們行業中類似的公司來説是典型的，但我們可能沒有足夠的保險範圍，或者無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任而造成的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業上合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，並對我們的聲譽造成不利影響，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

患有我們候選產品所針對的疾病的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，可能既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會遭受不良事件，包括死亡，原因可能與我們的候選產品有關。此類事件可能使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，延誤、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄商業化努力。即使在我們不相信不良事件與我們的產品相關的情況下，對該情況的調查也可能很耗時或不確定。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的候選產品獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

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如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工傷保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

在我們開展業務的司法管轄區，我們受到反腐敗法律的約束。

我們受到許多反腐敗法律的約束，包括《反海外腐敗法》和其他各種反腐敗法律。《反海外腐敗法》一般禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務和/或其他利益而向外國官員支付不當款項。我們的業務依賴於政府和監管實體的批准和許可，因此，我們與這些實體的互動會帶來一定的風險。雖然我們已經通過了一項商業行為和道德準則，其中包括管理員工與政府實體互動的條款，以減輕這些風險，但不能保證這將成功防止違反反腐敗法的行為。如果我們不遵守反腐敗法律和其他管理與政府實體開展業務的法律(包括當地法律)，我們可能會受到刑事和民事處罰以及其他補救措施，這可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。對任何實際或涉嫌違反此類法律的調查也可能損害我們的聲譽或對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

我們利用信息技術系統和網絡來處理、傳輸和存儲與我們的業務活動相關的電子信息。隨著數碼技術的使用日益增加，網絡事件，包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入電腦系統和網絡，可能導致我們的知識產權被盜，其發生的頻率和複雜性都有所增加。這些威脅對我們的系統和網絡的安全以及我們數據的機密性、可用性和完整性構成了風險。不能保證我們會成功地防止網絡攻擊或減輕其影響。

雖然我們已實施保安措施，但我們的內部電腦系統，以及我們的承辦商和顧問公司的電腦系統，都很容易受到這類網絡攻擊的破壞，包括電腦病毒、未經授權的進入、自然災害、恐怖主義、戰爭、電訊和電力故障。這樣的事件可能會導致我們的運營中斷。例如，我們候選產品的已完成臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們的成本。此外，竊取我們的知識產權或專有業務信息可能需要花費大量費用才能補救。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞、我們的知識產權被盜或不適當地披露機密或專有信息，我們可能遭受聲譽損害，或面臨訴訟或不利的監管行動，我們候選產品的開發可能會被推遲。

我們可能會受到某些法規的約束，包括聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及醫療信息隱私和安全法律。任何不遵守這些規定的行為都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的運營可能會受到各種聯邦和州醫療法律的約束，包括但不限於欺詐和濫用法律(包括虛假索賠和反回扣法律)、數據隱私和安全法律(包括經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的1996年《醫療保險攜帶和責任法案》)，以及有關向醫療保健提供者提供付款或其他價值項目的透明度法律。這些法律可能會影響我們的研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州對患者隱私的監管。我們的一些商業活動可能會受到其中一項或多項法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括重大的行政民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、可能被排除在參加聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保險之外。

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醫療保健計劃、額外的報告要求和監管監督以及我們業務的縮減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

此外，自2018年5月25日起，《一般數據保護條例》(GDPR)規範了歐盟內個人數據的收集和使用。GDPR涵蓋任何向歐盟居民提供商品或服務的企業，無論其位置如何，因此可以納入我們在歐盟成員國的活動。GDPR對個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的要求，包括對“敏感信息”的特殊保護，包括居住在歐盟的個人的健康和基因信息。GDPR賦予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下要求刪除個人信息，並賦予個人在其認為其權利受到侵犯時尋求法律補救的明確權利。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到尚未被認為提供“充分”隱私保護的地區(如目前的美國)實施了嚴格的規定。不遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求，可能會稍微偏離GDPR，可能會導致警告信、強制性審計和經濟處罰，包括高達全球收入的4%或2000萬歐元的罰款，以金額較大者為準。由於GDPR的實施，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。

此外，與數據保護當局將尋求強制遵守GDPR的方式有關的不確定性很大。例如，目前尚不清楚當局是會對在歐盟做生意的公司進行隨機審計，還是隻在接到投訴稱違反GDPR後才採取行動。缺乏合規標準和先例、執法不確定性以及與確保GDPR合規相關的成本可能會非常繁重，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭某些個人數據的實體施加了更多隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關這些公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長可能會從2020年7月1日開始對違規行為採取執法行動。CCPA於2018年9月23日修訂，目前尚不清楚這項立法將做出哪些進一步修改(如果有的話)，或者將如何解釋。正如目前所寫的那樣，CCPA可能會影響我們的業務活動，並體現出我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷。例如，2017年3月，英國政府向歐盟發出正式法律通知，稱英國將退出歐盟(俗稱英國退歐)，這可能導致一段相當不確定的時期，特別是與全球金融市場相關的時期，這可能會對我們籌集額外資本的能力產生不利影響。嚴重或長期的經濟低迷，如全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括無法在需要時以可接受的條件籌集額外資本(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的CDMO帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震、乾旱、洪水、火災或其他自然災害的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們位於加利福尼亞州聖地亞哥，我們的製造活動由美國各地的代工組織進行。我們在澳大利亞進行了ATYR1923的第一階段臨牀試驗，並在香港贊助了研究。我們目前的ATYR1923階段1b/2a試驗正在美國各地進行，並可能擴展到歐洲的地點。這些地理位置中的一些過去曾經歷過自然災害，包括嚴重的地震。地震、乾旱、洪水、火災、疾病流行或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用所有或大部分設施，損壞關鍵基礎設施(如我們CDMO的製造設施)，或者中斷運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，以及我們的保險覆蓋範圍的限制，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

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與我們候選產品商業化相關的風險

如果我們不能建立銷售和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有任何銷售、營銷和分銷藥品的基礎設施。為了推銷我們的候選產品，如果獲得FDA或任何其他監管機構的批准，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地招致這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

如果我們與第三方達成協議或合作，進行銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入給我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何藥物的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們依靠第三方製造商來生產我們的候選產品，但我們還沒有與任何這樣的製造商達成支持商業化的協議。

我們還沒有確保我們的任何候選產品的商業批量的製造能力。雖然我們打算依賴第三方製造商進行商業化，但我們尚未簽訂支持全面商業化生產的長期商業供應協議，我們或我們的CDMO可能無法處理簽訂商業供應協議所需的驗證活動，或以其他方式與製造商協商協議，以支持我們以商業合理的條款進行商業化活動。

我們可能會遇到與開發或製造有關的技術或科學問題，我們可能無法及時解決或無法利用現有資金解決這些問題。如果我們或我們的CDMO無法規模化生產我們候選產品的商業批量，或者我們的CDMO沒有通過所需的監管審批前檢查，我們的商業化努力將受到損害。

此外，我們與CDMO關係的任何重大中斷都可能損害我們的業務。我們的候選產品有相對較少的潛在製造商，這些製造商可能無法在我們需要的時候供應我們的藥物產品，或者以商業上合理的條件供應這些產品。如果我們與目前的CDMO以及未來與我們簽約的任何製造商的關係中斷，都將導致我們完成候選產品的臨牀開發或商業化的能力延遲，並可能需要我們招致額外的成本。

我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況和我們成功將候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，受到快速而重大的技術變革的影響。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司和大學以及其他研究機構。雖然我們相信我們是唯一一家從事基於tRNA合成酶和NRP2生物學新功能的療法的發現和開發的公司，但我們知道還有其他公司可以與我們的候選產品ATYR1923競爭治療肺結節病和其他ILDS。

我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的更多資本，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品，或者比我們更早實現專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品。

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任何當前候選產品或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

即使獲得FDA和類似的外國監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和第三方付款人是否接受我們的候選產品具有醫療用途、成本效益和安全性。我們向市場推出的任何產品都可能不會獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能知道。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比我們的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源，而我們的競爭對手可能擁有更多的資源或品牌認知度來有效地營銷他們的產品。如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠認可，我們將無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。

新批產品的承保範圍和報銷情況不確定。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫學和醫療補助服務中心(CMS)做出，由CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者在制定自己的報銷政策時，通常遵循CMS的覆蓋政策和支付限制。很難預測CMS將如何決定對像我們這樣的根本性新產品的補償，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。獲得新批准藥品的報銷可能會有重大延誤，我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得任何批准藥品的承保範圍和有利可圖的付款費率，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國以外，國際銷售通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低很多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。藥品淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。

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此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。例如，2010年3月通過的“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)(統稱為ACA)已於2010年3月通過，該法案經2010年的“醫療保健和教育協調法案”(Health Care And Education Conciliation Act)修訂，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。ACA的某些方面仍然面臨司法和國會的挑戰，特朗普政府最近也在努力廢除或取代ACA的某些方面。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經頒佈了法律，修改了ACA的某些條款，比如從2019年1月1日開始取消對不遵守ACA購買醫療保險的個人授權的處罰。此外，2020年聯邦一攬子支出計劃從2020年1月1日起永久取消了ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，並從2021年1月1日起取消了健康保險公司税。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為2017年《減税和就業法案》的一部分，國會已廢除了《個人強制令》。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定，個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。目前還不清楚這一決定是如何做出的。, 未來的裁決、隨後的上訴以及廢除和取代ACA的其他努力將影響ACA和我們的業務。此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力不斷增加以及其他立法變化(包括可能廢除和取代ACA)，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。醫療成本總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

此外，在我們產品可能銷售的市場，藥品價格受到嚴格審查。藥品定價和其他醫療保健費用繼續受到巨大的政治和社會壓力，我們預計這種壓力將在全球範圍內繼續並不斷上升。如果承保和報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得市場批准的候選產品商業化。因此，我們可能難以籌集資金，我們的經營業績可能會受到不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

從歷史上看，我們普通股的市場價格一直非常不穩定，而且很可能會繼續波動，你可能會損失全部或部分投資。

我們普通股的市場價格一直在波動，可能會受到各種因素的影響而出現廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。*除了本報告的這一部分和其他地方討論的因素外，這些因素還包括：

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此外，在股票市場交易的公司，特別是在納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)和生物技術公司交易的公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續招致巨大的成本，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔我們作為私人公司沒有發生的法律、會計和其他費用。此外，薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley)以及美國證券交易委員會(SEC)和納斯達克證券市場(Nasdaq Stock Market)隨後實施的規則對上市公司提出了各種要求。2010年7月，《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》(Dodd-Frank Act)頒佈。多德-弗蘭克法案(Dodd-Frank Act)中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求SEC在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。最近的立法允許規模較小的“新興成長型公司”從首次公開募股(IPO)定價之日起，在更長的一段時間內，最多五年內實施其中的許多要求。我們選擇利用這項立法，但不能保證我們不會被要求比預算或計劃更早地實施這些要求，從而招致意想不到的費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預期的方式運營業務的方式。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來執行這些合規計劃。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如, 我們預計這些規則和規定將使我們更難和更昂貴地維持董事和高級管理人員責任保險，我們被要求支付鉅額費用來維持我們目前的此類保險水平。

我們的高管、董事、5%的股東和他們的關聯公司目前擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對提交給股東批准的事項施加重大控制。

截至2020年3月19日，根據我們掌握的最新信息，我們的高管、董事、我們所知擁有我們5%有表決權股票的持有人及其附屬公司擁有我們大約25.01%的有表決權股票。*我們的一個主要股東擁有我們已發行的無投票權可轉換優先股的全部股份，如果轉換，將進一步增加我們的首席執行官、董事、我們所知的持有我們5%有表決權股票的股東及其附屬公司持有我們的有表決權股票的比例。因此，我們的高管、董事、據我們所知，持有我們5%有表決權股票的股東及其附屬公司將有能力通過他們的所有權狀況來影響我們，並可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，或許能夠控制董事選舉、我們組織文件的修改或批准。

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任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

我們是一家“新興成長型公司”，我們不能確定降低適用於新興成長型公司的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據“就業法案”的定義，我們是一家“新興成長型公司”。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型上市公司的各種報告要求的豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師認證要求，減少關於高管薪酬和我們的定期報告和委託書的披露義務，以及免除就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款進行非約束性諮詢投票的要求。在2020年12月31日之前，我們可能是一家新興成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位，包括如果在此之前的任何6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，或者如果我們在此之前的任何財年的總年收入達到10.7億美元或更多，在這種情況下，我們將不再是一家新興成長型公司，在接下來的12月31日，或者，如果我們在此之前的任何三年期間發行超過10億美元的不可轉換債券，我們將不再是新興成長型公司。我們將立即停止成為一家新興的成長型公司。即使我們不再有資格成為一家新興的成長型公司，我們仍可能有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多同樣的豁免，不受披露要求的限制。, 包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少了關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

根據就業法案，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。

未來股權證券的出售和發行可能會導致我們的股東被稀釋，對我們的業務施加限制或限制，並可能導致我們的股票價格下跌。

我們未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務，我們可能會通過股票發行、債務、贈款資金、合作、戰略合作和/或許可安排的組合來尋求額外的資金。例如，2020年2月，我們完成了4,235,294股普通股的承銷後續公開發行，向公眾公佈的價格為每股4.25美元。2020年3月，承銷商充分行使了超額配售選擇權，額外發行635,294股普通股，在扣除承銷折扣、佣金和我們應支付的發售費用之前，發行總收益約為2,070萬美元。這些融資活動可能會對我們的股東權利、我們普通股的市場價格和我們的運營產生不利影響，並可能要求我們放棄一些技術、知識產權或候選產品的權利，發行額外的股本或債務證券，或以其他方式同意對我們不利的條款。

此外，2019年5月，我們與H.C.Wainwright&Co.，LLC(Wainwright)簽訂了一項市場產品計劃(ATM Offering Program)的銷售協議，根據該計劃，我們可以提供和出售總髮行價高達1000萬美元的普通股。Wainwright有權按相當於總收益3%的固定佣金費率收取佣金。根據與Wainwright的自動櫃員機發售計劃，截至2019年12月31日，我們已以每股5.43美元的平均價格出售了總計611,687股普通股，淨收益約為300萬美元。

此外，我們的現有股東在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股本證券籌集資金的能力。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響，即使這種出售與我們的業務表現之間沒有關係。

我們還註冊或計劃註冊所有根據我們的員工福利計劃可能發行的普通股，以及作為獎勵授予的購買我們普通股股票的普通股基礎期權的股票。因此，一旦註冊，這些股票可以在發行時在公開市場上自由出售，但受到證券法的限制。此外，我們的董事和高級管理人員可以根據交易法規則10b5-1建立程序化的出售計劃，以實現我們普通股的銷售。如果這些事件中的任何一個導致我們的股票在公開市場上大量出售，出售可能會降低我們普通股的交易價格，並阻礙我們未來籌集資金的能力。

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如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少分析師開始報道或繼續報道我們，我們股票的交易價格可能會下降。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的估值，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。例如，2018年，三名分析師停止覆蓋我們的股票，2019年，一名分析師停止覆蓋我們的股票，一名分析師跳槽時，一家銀行的覆蓋範圍被暫停。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟經常是在證券市場價格下跌後對公司提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本和管理層注意力和資源的轉移，這可能會損害我們的業務，並導致我們的股價下跌。

我們可能無法遵守納斯達克資本市場的所有適用上市要求或標準，納斯達克可能會將我們的普通股退市。

我們的普通股目前在納斯達克資本市場上市。為了維持上市，我們必須滿足最低財務和其他持續上市的要求和標準。其中一個要求是，我們普通股的最低出價至少為每股1.00美元。例如，2018年8月，我們收到納斯達克證券市場(Nasdaq)上市資格部的一封信，通知我們在通知日期前連續30個交易日，我們普通股的買入價已收於根據Nasdaq上市規則5450(A)(1)(最低買入價要求)在Nasdaq全球精選市場繼續上市所需的每股最低買入價1.00美元以下。

2019年2月，我們將普通股從納斯達克全球精選市場轉移到納斯達克資本市場上市。2019年6月28日，我們向特拉華州國務卿提交了我們重新註冊的公司證書的修正案證書，以實現我們已發行和已發行普通股的14股1股反向拆分。反向股票拆分於下午5點生效。美國東部時間2019年6月28日，我們的普通股於2019年7月1日開始在納斯達克資本市場進行拆分調整交易。

2019年7月16日，我們接到納斯達克通知，截至2019年7月15日，我們已連續10個交易日將收盤價維持在1.00美元以上，因此重新遵守了最低投標價格要求。不能保證我們未來會繼續遵守1.00美元的最低買入價要求，或遵守納斯達克的其他持續上市標準。

如果未來我們不能在分配的寬限期內遵守最低投標價格要求，我們的普通股將被摘牌。如果我們的普通股沒有資格繼續在納斯達克或其他國家證券交易所上市，我們普通股的交易可以在場外交易市場進行，也可以在為非上市證券設立的電子公告牌(如粉單或場外公告牌)上進行。在這種情況下，出售我們的普通股或獲得準確的普通股報價可能會變得更加困難，證券分析師和新聞媒體對我們的報道也可能會減少，這可能會導致我們的普通股價格進一步下跌。此外，如果我們不在大型交易所上市，我們可能很難籌集額外的資本。

我們在使用現金、現金等價物和投資時擁有廣泛的自由裁量權，並面臨與我們可能購買的有價證券相關的風險。

我們在運用現有現金、現金等價物和投資方面擁有相當大的自由裁量權。我們預計將使用我們現有的現金為研發活動提供資金，並用於營運資金和一般企業用途，包括為上市公司的運營成本提供資金。此外，在使用之前，我們可能會將現有現金投資於某些短期投資，包括但不限於投資級計息證券。從歷史上看，對這些證券的投資一直具有很高的流動性，只經歷了非常有限的違約。然而，近年來金融市場的波動給這些投資的流動性和安全性帶來了額外的不確定性。此外，我們可能會將這些收益用於不會為我們的股東帶來顯著回報或任何回報的目的。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

截至2019年12月31日，我們的聯邦淨營業虧損結轉(NOL)約為1.637億美元，其中2018年12月31日之後產生的5120萬美元的NOL將無限期結轉，1.125億美元的NOL將於2025年開始到期。我們有大約1.633億美元的州NOL結轉，這些結轉將於2021年開始到期。缺少未來的應税項目

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收入將對我們在某些NOL到期前使用的能力產生不利影響。在截至2017年12月31日的納税年度產生的未使用虧損不會到期，可能會無限期結轉，但在任何給定年度只能扣除本年度應納税所得額的80%(計算時不考慮NOL的扣除)。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守新頒佈的聯邦税法。

一般而言，根據修訂後的1986年國內收入法(Internal Revenue Code)第382節或該法典，經歷“所有權變更”(如該法典第382節和適用的財政部條例所界定)的公司利用變更前的NOL抵銷未來應税收入的能力受到限制。我們過去經歷過所有權變更，並且可能會經歷未來的所有權變更(可能包括與此次發行相關的所有權變更)，這可能會影響我們利用NOL抵消收入的能力。此外，我們利用已收購或未來可能收購的公司的NOL的能力可能會受到限制。還有一種風險是，由於監管變化，如暫停使用NOL或其他不可預見的原因，我們現有的NOL可能到期或無法用於減少未來的所得税負擔，包括出於州税收的目的。由於這些原因，即使我們實現盈利，我們也可能無法利用資產負債表上反映的大部分NOL，這可能會導致我們未來的納税義務增加，並可能對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將以我們的股票價值為限。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

此外，根據貸款協議，吾等不得在未經貸款人同意的情況下派發現金股息，而未來的債務工具可能會實質上限制我們就普通股支付股息的能力。任何有關派息政策的未來決定將由吾等董事會酌情作出，並將取決於(其中包括)吾等的經營業績、財務狀況、資本要求、税務考慮、法律或合約限制、業務前景、現有或當時存在的債務工具的要求、一般經濟狀況及董事會認為相關的其他因素。

我們修訂和重述的公司證書和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難撤換我們目前的管理層、收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會讓我們的股東受益。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的法律和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們修訂和重述的公司註冊證書和附例包括以下條款：

這些條款單獨或共同可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或管理層變動。

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院是我們和股東之間某些糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司章程規定，特拉華州衡平法院將是以下方面的唯一和獨家論壇：(I)任何代表我們提起的派生訴訟或法律程序；(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或員工違反對我們公司或我們股東的受託責任的索賠的訴訟；(Iii)根據特拉華州公司法或我們修訂和重述的公司註冊證書或章程的任何規定對我們公司提出索賠的任何訴訟；或(Iv)任何聲稱違反我們公司或我們的股東的受託責任的訴訟；或(Iv)任何根據特拉華州公司法或我們修訂和重述的公司註冊證書或章程的任何條款而產生的針對我們公司的索賠的訴訟，或(Iv)這種法院條款的選擇不適用於為執行證券法或交易法規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員、其他員工或股東發生糾紛的某些索賠的能力，這可能會阻止與此類索賠有關的訴訟，儘管我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和法規的遵守。如果法院發現這一選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

1B項。未解決的員工評論。

不適用。

項目2.財產

根據2023年5月15日到期的租賃協議，我們租用了位於加利福尼亞州聖地亞哥#250套房約翰·霍普金斯法院3545號的總部。租賃範圍包括20,508平方英尺的可出租辦公和實驗室空間。我們相信我們的設施足以滿足我們的需要，並會在需要時提供適當的額外空間。

3.法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。我們在日常業務活動中可能會不時受到各種法律程序和索賠的影響。雖然訴訟及索償的結果不能確切預測，但我們不相信本行是任何索償或訴訟的一方，而該等索償或訴訟的結果如對吾等不利，則合理地預期會個別或整體對吾等的經營業績或財務狀況產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

第四項礦山安全信息披露

不適用。

第二部分

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場交易，代碼為“LIFE”。

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紀錄持有人

截至2020年3月19日，我們普通股的記錄持有者約為43人。持有者的大致數量是基於在該日期在我們的記錄中登記的實際持有者數量，不包括“街頭名下”的持有者或由存託信託公司維護的證券頭寸名單中確定的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。此外，根據我們的貸款協議，我們不得在未經貸款人同意的情況下支付現金股息，未來的債務工具可能會嚴重限制我們支付普通股股息的能力。未來與我們的股息政策有關的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、資本要求、税務考慮、法律或合同限制、業務前景、現有或當時存在的債務工具的要求、一般經濟狀況以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃授權發行的證券

關於我們股權補償計劃的信息在此併入本年度報告第三部分第12項。

最近出售的未註冊證券

在截至2019年12月31日的年度內，我們沒有發行或出售任何未在Form 10-Q季度報告或當前Form 8-K報告中披露的未註冊證券。

發行人購買股票證券

在截至2019年12月31日的年度內，我們沒有回購任何證券。

第六項：精選財務數據。

以下所列精選財務數據來自我們經審計的綜合財務報表，可能不能代表未來的經營業績。以下選定的財務數據應與合併財務報表及其附註以及本年度報告中其他部分的第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一併閲讀。除每股金額外，金額以千為單位。

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第七項管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

你應該閲讀下面的討論和分析，同時閲讀本年度報告中其他地方的“項目6.財務數據精選”以及綜合財務報表和相關附註。以下討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於各種因素，包括標題為“第1A項”的因素，我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。風險因素。“

概述

我們是一家生物治療公司，致力於基於新的免疫途徑的創新藥物的發現和開發。我們的研究和開發工作集中在一個新發現的生物學領域，即tRNA合成酶的細胞外功能和信號通路。在細胞外tRNA合成酶生物學及其對免疫反應影響的十多年基礎科學的基礎上，我們建立了一個全球知識產權體系，針對來自20個tRNA合成酶基因及其細胞外靶標(如神經粘連蛋白-2(NRP2))的潛在蛋白質組成管道。

我們的主要關注點是ATYR1923，這是一種臨牀階段的候選產品，與NRP2受體結合，旨在下調間質性肺疾病(ILDS)的免疫參與。ATYR1923是一種融合蛋白，由組氨酸tRNA合成酶(HARS)的免疫調節域與人類抗體的片段囊化(Fc)區融合而成，是NRP2的選擇性調節劑，在炎症性疾病狀態下下調先天和獲得性免疫反應。我們正在開發ATYR1923作為治療ILDS患者的潛在藥物，ILDS是一組免疫介導的疾病，導致肺組織進行性纖維化。我們選擇肺結節病作為ILD的第一個適應症，目前正在招募患者進行概念驗證1b/2a期臨牀試驗。這項研究旨在評估多劑量ATYR1923的安全性、耐受性和免疫原性，並評估已建立的臨牀終點和某些生物標記物，以評估ATYR1923的初步活性。我們正在進行的1b/2a期臨牀試驗的主要終點--安全性和耐受性的盲法中期分析顯示，研究藥物(ATYR1923或安慰劑)被觀察到總體耐受性良好，沒有與藥物相關的嚴重不良事件(SAE)，這與早期在健康志願者中進行的1期研究結果一致。我們目前的1b/2a期臨牀試驗的最終結果將指導ATYR1923在肺結節病方面的未來發展，併為ATYR1923在其他ILDS(如慢性過敏性肺炎(CHP)和結締組織病ILD(CTD-ILD))中的潛力提供洞察力。

2020年1月，我們與Kyorin製藥有限公司(Kyorin)簽訂了在日本開發和商業化用於ILDS的ATYR1923的許可。根據與Kyorin的合作和許可協議(Kyorin協議)，Kyorin獲得了在日本為所有形式的ILDS開發和商業化ATYR1923的獨家權利。我們收到了800萬美元的預付款，在實現某些開發、監管和銷售里程碑後，我們有資格獲得總計1.67億美元的額外費用，以及在日本的淨銷售額從個位數中位數到十幾歲左右不等的分級版税。根據Kyorin協議的條款，Kyorin將資助在日本的所有研究、開發、監管、營銷和商業化活動，並支持我們為1923年ATYR1923所做的全球開發努力。

隨着ATYR1923的臨牀開發，我們一直在擴大對NRP2抗體和tRNA合成酶的瞭解。

NRP2是一種受體，在淋巴發育和調節炎症反應中起關鍵作用。在許多形式的癌症中，NRP2的高表達與較差的預後相關。NRP2可以與多個配體和輔受體相互作用，影響它們的功能。我們正在積極研究NRP2受體生物學，包括在內部和與關鍵的學術思想領袖合作，以確定各種疾病的候選新產品，包括癌症、炎症和淋巴管生成。我們已經產生了一組特定的NRP2抗體，我們相信這些抗體在腫瘤學中具有潛在的治療價值，目前正在實驗模型中評估這些抗體。我們也在與其他合作者和學術界密切合作，在這些領域進行進一步的研究。例如，2019年1月，我們擴大了一項成功的試點研究，並與內布拉斯加大學醫學中心(UNMC)和考斯塔布·達塔博士展開了研究合作，後者在

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NRP2生物學領域。2019年10月，我們與波士頓兒童醫院的NRP2生物學專家Diane Bielenberg博士進行了一項研究合作，以檢查抗NRP2抗體在潛在的新角色和適應症中的治療效果。比倫伯格博士的研究將首先探索以平滑肌收縮不正常為特徵的疾病，如尿失禁和胃腸道動力障礙，目前的治療方法往往療效有限，副作用嚴重。

我們對tRNA合成酶的持續研究是通過產業界和學術界的合作進行的。2019年3月，我們與CSL Behring(CSL)簽訂了一項研究合作和期權協議，以開發從我們的臨牀前流水線中衍生出的最多四種tRNA合成酶的候選產品。根據合作條款，CSL有義務為所有研究和開發活動提供資金，並將根據研究里程碑的成就和CSL繼續開發的決心，為每個合成酶項目支付總計425萬美元(如果所有四個合成酶項目都提前支付1700萬美元)的期權費用。

2018年5月，我們實施了公司重組和計劃優先計劃(重組計劃)，以簡化我們的運營，並將開發努力集中在我們的候選治療藥物ATYR1923的推進上。在重組計劃方面，我們裁員約30%，至42名全職員工。我們於2018年6月完成裁員。我們記錄了大約90萬美元的員工遣散費和其他相關的解僱福利，以及大約40萬美元的一次性非現金股票補償費用，這是因為根據我們的高管離職和控制變化政策，基於時間的未償還股權獎勵的歸屬條款加快了。

財務運營概述

組織與業務；合併原則

我們幾乎所有的活動都是通過特拉華州的一家公司aTyr Pharma，Inc.在我們位於加利福尼亞州聖地亞哥的工廠進行的。ATyr製藥公司於2005年9月在特拉華州註冊成立。合併財務報表包括我們的賬目以及截至2019年12月31日我們在香港持有98%多數股權的子公司盤古生物製藥有限公司。所有公司間交易和餘額在合併中都會被沖銷。

租契

2019年1月1日，我們通過了會計準則更新(ASU)第2016-02號，租賃(主題842)(ASU第2016-02號)。對於我們的長期經營租賃，我們在合併資產負債表中確認了使用權資產和租賃負債。租賃負債被確定為未來租賃付款的現值，採用我們將在租賃開始日以抵押基礎借入等值資金時支付的估計利率。使用權資產基於經任何預付或遞延租金調整後的負債。我們在開始日期決定租賃期時，會考慮續期選擇權和終止選擇權是否有合理的保證可以行使。

我們選擇了新標準中過渡指導允許的一攬子實際權宜之計，其中包括允許我們從綜合資產負債表中剔除期限為12個月或以下的租賃(短期租賃)的確認，我們選擇不將長期租賃的租賃組成部分和非租賃組成部分分開。

經營租賃的租金費用在租賃期內以直線方式確認，並計入我們綜合經營報表中的經營費用。

上期金額繼續按照我們的歷史會計慣例在以前的租賃指導下進行報告，會計準則編纂(ASC)840，租賃。有關採用ASU No.2016-02的影響的更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的合併財務報表附註1中的“-最近的會計聲明”。

收入確認

2019年3月，我們與CSL簽訂了一項研究合作和選項協議，以開發源自我們臨牀前流水線中最多四種tRNA合成酶的候選產品(CSL協議)。根據CSL協議的條款，CSL將在合作期間為與開發適用的候選產品相關的所有研究和開發活動提供資金。CSL向我們報銷所有研發活動的費用。雙方將分六個階段進行研發活動。第一階段總額為60萬美元，於2019年5月獲得資金，未來階段將按季度提供資金。

此外，CSL將根據研究里程碑的成就和CSL繼續開發的決心，為每個合成酶項目支付高達425萬美元的期權費用(如果所有四個合成酶項目都提前支付1700萬美元)。截至2019年12月31日，尚未達到任何研究里程碑。我們將授予CSL一項選擇權，就此次研究合作產生的每個研究新藥(IND)候選藥物在全球範圍內的權利進行談判。具體的許可條款將在每個計劃選項行使後的排他期內協商。

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CSL有權提前45天通知終止全部研究合作和期權協議，或終止一個或多個合成酶的研究合作和期權協議。任何一方都有權在另一方實質性違約或資不抵債的情況下終止本協議。

在截至2019年12月31日的一年中，我們根據CSL協議確認了422,000美元的協作收入。

研發費用

到目前為止，我們的研究和開發費用主要用於我們候選產品的開發和臨牀試驗，以及針對其他基於tRNA合成酶的免疫調節劑的潛在治療應用的研究努力(包括為我們以前與斯克裏普斯研究所的研究合作提供資金)，以及最近與NRP2生物學相關的研究努力。這些費用主要包括：

處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計本年度我們的研究和開發費用水平將增加，主要包括與我們的ATYR1923階段1b/2a臨牀試驗和研究相關的費用，以及基於我們的tRNA合成酶生物學和NRP2生物學的其他潛在療法。

我們不能確定我們候選產品當前或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。特別是，由於最近在美國爆發的新冠肺炎疫情，我們正在進行的1b/2a期臨牀試驗中的許多臨牀試驗地點已經暫時暫停了以前登記的患者的劑量和/或新患者的登記。因此，我們預計臨牀試驗的主要結果將被推遲。這一延遲還可能導致與試驗相關的某些研究和開發費用在未來幾個季度發生，最終，與臨牀試驗有關的這些費用的產生可能會發生重大轉移。目前，由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，以及我們計劃的早期階段，我們無法確定地估計我們將產生的成本或我們繼續開發候選產品所需的時間表。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。此外，我們無法預測哪些計劃或候選產品可能會受到未來合作的影響，何時會確保這樣的安排(如果有的話)，以及這樣的安排會在多大程度上影響我們的發展計劃和資本要求。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括員工在行政、財務及行政、公司發展及行政支援職能方面的薪金及相關成本，包括以股票為基礎的薪酬開支及福利。其他重要的一般和行政費用包括會計、法律服務、與申請和維護專利相關的費用、保險費用、各種顧問的費用、佔用費用、信息系統費用和折舊。

其他收入(費用)

2016年11月，我們與硅谷銀行和Solar Capital Ltd.(貸款人)簽訂了經修訂的貸款和擔保協議(Loan Agreement)，最多借入2000萬美元，可分三批發行(定期貸款)，其中1000萬美元於2016年11月獲得資金，其中500萬美元於2017年6月獲得資金，500萬美元於2017年12月獲得資金。除其他收入(費用)外，淨額主要包括現金、現金等價物和投資賺取的利息收入，以及我們向貸款人提供的未償還定期貸款的利息支出，如下所述。

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關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些合併財務報表是根據美國公認的會計原則(GAAP)編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響截至合併財務報表之日報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內報告的費用。我們監測和分析這些項目的事實和情況的變化，這些估計可能在未來發生重大變化。我們根據我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，這些因素的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源並不容易看出。估計的變化反映在報告的結果中，在這段時間內，這些變化已為人所知。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。

我們在本年報其他部分的經審核綜合財務報表附註2中討論了涉及較高判斷性和複雜性的會計政策和假設。我們相信，我們與研發費用應計項目相關的會計政策在對我們報告的綜合財務結果進行會計核算時涉及最重要的估計和判斷。

研究與開發費用應計項目

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具欠款發票，用於支付所提供的服務或在達到合同里程碑時的欠款。我們根據當時已知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們會定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。預計應計研究和開發費用的例子包括支付給研究地點和與臨牀試驗相關的CRO的費用；與臨牀前開發活動相關的服務提供商；以及與產品製造、開發和臨牀用品分銷相關的服務提供商。

我們目前依賴第三方進行我們候選產品的臨牀開發和生產，以支持我們正在進行的和未來的臨牀試驗。我們根據合同安排向這些第三方(包括顧問、CRO、製造商和其他服務提供商)支付費用，其中可能包括基於時間和材料的付款、基於項目的費用和里程碑付款。我們對這些費用的應計費用是根據我們對根據合同安排接受的服務和花費的努力的估計計算的。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的服務提供商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。其中一些合同下的付款取決於一些因素，如患者的成功登記和臨牀里程碑的完成。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果服務的實際執行時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。

雖然我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，我們可能會報告在任何特定時期內過高或過低的金額。到目前為止，我們的估計和實際發生的金額之間沒有實質性的差異。

經營成果

截至2019年12月31日與2018年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

收入。收入包括我們與CSL的研究協作和期權協議下的協作收入。

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研發費用。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，研發費用分別為1400萬美元和2040萬美元。減少640萬美元的主要原因是人員相關成本減少了280萬美元，這主要是由於2018年5月開始減少人員，與我們與斯克裏普斯研究所(我們於2018年11月終止的研究合作)相關的成本減少了170萬美元，臨牀前研發費用減少了170萬美元，以及由於產品製造成本降低而減少了70萬美元。與我們的ATYR1923階段1b/2a臨牀試驗相關的70萬美元的增加部分抵消了這一減少。

一般和行政費用。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，一般和行政費用分別為940萬美元和1240萬美元。減少300萬美元的主要原因是，人員相關費用減少220萬美元，主要原因是2018年5月減少兵力，以及專業費用減少80萬美元。

其他收入(費用)，淨額。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額分別為80萬美元和170萬美元。90萬美元的減少主要是由於我們與貸款人之間的定期貸款本金餘額下降，我們於2018年6月開始償還這些貸款。

截至2018年12月31日的年度與截至2017年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

研發費用。截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度，研發費用分別為2040萬美元和3010萬美元。減少970萬美元的主要原因是與完成與ATYR1923和ATYR1940有關的臨牀前和某些臨牀研究有關的減少420萬美元、產品製造成本減少330萬美元、人員相關成本減少170萬美元(這主要是重組計劃的結果)、總體研究和開發費用減少140萬美元以及基於非現金股票的薪酬支出減少20萬美元。與啟動我們的ATYR1923階段1b/2a臨牀試驗相關的110萬美元的增加部分抵消了這一減少。

一般和行政費用。截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度，一般和行政費用分別為1240萬美元和1710萬美元。減少460萬美元的主要原因是，由於2017年高管換屆，非現金股票薪酬支出減少了320萬美元，由於員工人數減少，人員相關成本減少了60萬美元，這主要是重組計劃的結果，以及知識產權和法律費用減少了80萬美元。

其他收入(費用)，淨額。截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度，其他支出分別為170萬美元和110萬美元。60萬美元的增長主要是因為與我們的定期貸款相關的利息支出增加。

流動性與資本資源

自成立以來，我們的運營出現了虧損和負現金流。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為3.223億美元，預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損。截至2019年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和可供出售的投資3110萬美元。從那時起，我們收到了與Kyorin協議有關的800萬美元，以及我們承銷的後續普通股公開發行的大約2070萬美元的毛收入，這還沒有扣除我們應支付的承銷折扣、佣金和發售費用。我們相信，我們目前的現金、現金等價物和可供出售的投資，將足以滿足我們從本年度報告發布之日起至少一年的預期現金需求。

流動資金來源

從我們成立到2019年12月31日，我們主要通過出售股權證券和可轉換債券以及風險債務和定期貸款為我們的運營提供資金。

債務融資

我們與貸款人就定期貸款簽訂了貸款協議。根據貸款協議，我們有義務在2018年6月1日之前只支付利息，然後通過

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到期日為2020年11月18日。因此，我們從2018年6月開始支付定期貸款的本金餘額。根據“華爾街日報”(Wall Street Journal)的報道，定期貸款在計息月份的前一個月的最後一天按最優惠利率計息，外加4.10%。當定期貸款到期或提前支付相應的未償還餘額時，應支付相當於資金金額8.75%的最後付款。我們可以選擇全額預付定期貸款的未償還餘額，根據預付款發生的時間，預付費從1.0%到3.0%不等，包括任何非使用費。我們打算在2020年11月的到期日註銷根據我們的貸款協議到期的未償還金額。

關於第一批，我們向每家貸款人發行了認股權證，以每股43.93美元的行使價購買3415股我們的普通股。關於第二批，我們向每家貸款人發行了認股權證，以每股50.37美元的行使價購買1,489股我們的普通股。關於第三批，我們向每家貸款人發行了認股權證，以每股51.98美元的行使價購買1,443股我們的普通股。認股權證可立即行使，合約期最長為七年。

出售股權證券

2016年6月，我們與Cowen and Company，LLC(Cowen)簽訂了一項市場產品計劃(ATM Offering Program)的銷售協議，根據該協議，我們能夠不時提供和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達3500萬美元。2019年5月，我們終止了與考恩的自動櫃員機發售計劃。根據與考恩的自動櫃員機發售計劃，我們以每股7.88美元的平均價格出售了總計243,393股普通股，淨收益為180萬美元。

2019年5月，我們與H.C.Wainwright&Co.，LLC(Wainwright)就自動櫃員機發售計劃達成了一項銷售協議，根據該計劃，我們可以發售總髮行價高達1000萬美元的普通股。Wainwright有權按相當於總收益3%的固定佣金費率收取佣金。根據與Wainwright的自動櫃員機發售計劃，截至2019年12月31日，我們已以每股5.43美元的平均價格出售了總計611,687股普通股，淨收益為300萬美元。

2020年2月，我們完成了4235,294股普通股的承銷後續公開發行，向公眾公佈的價格為每股4.25美元。2020年3月，承銷商全面行使增發635,294股普通股的超額配售選擇權。在扣除承銷折扣、佣金和我們應支付的發售費用之前，承銷的後續公開發行的總收益(包括超額配售)約為2070萬美元。我們預計將此次發行的淨收益用於一般企業用途，包括臨牀試驗費用、研發費用、製造費用和一般行政費用。

現金流

下表彙總了所示各期間的現金流量淨額活動(以千為單位)：

經營活動。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，運營活動中使用的淨現金分別為2000萬美元、3110萬美元和4240萬美元。這些期間在經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們的淨虧損。在截至2019年12月31日的一年中，運營活動中使用的淨現金與我們的淨虧損之間的主要差異與非現金費用有關，包括：折舊60萬美元，基於股票的薪酬180萬美元，債務貼現增加和非現金利息支出70萬美元，使用權資產增加70萬美元，以及我們的淨運營資產和負債減少20萬美元。在截至2018年12月31日的一年中，運營活動中使用的淨現金與我們的淨虧損之間的主要差異與非現金費用有關，包括：折舊和攤銷70萬美元，基於股票的薪酬340萬美元，債務貼現增加和非現金利息支出100萬美元，以及我們的淨運營資產和負債增加140萬美元。在截至2017年12月31日的一年中，運營活動中使用的淨現金與我們的淨虧損之間的主要差異與非現金費用有關，包括：折舊和攤銷70萬美元，基於股票的薪酬680萬美元，債務貼現增加和非現金利息支出60萬美元，以及我們的淨運營資產和負債增加210萬美元。

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投資活動。截至2019年12月31日的年度，投資活動提供的淨現金包括500萬美元的投資證券淨到期日。截至2018年12月31日的年度，投資活動中提供的淨現金包括3780萬美元的投資證券淨到期日，部分被60萬美元的財產和設備購買所抵消。截至2017年12月31日的一年，投資活動中使用的現金淨額包括2630萬美元的投資證券淨購買額和130萬美元的財產和設備購買額。

融資活動。截至2019年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為130萬美元，主要包括扣除發行成本的普通股市場發行收益440萬美元，以及扣除發行成本的註冊直接發行收益490萬美元，部分被定期貸款本金支付的800萬美元所抵消。在截至2018年12月31日的一年中，融資活動使用的現金淨額為420萬美元，主要包括定期貸款本金支付470萬美元，扣除發行成本後，部分被普通股市場發行的40萬美元淨收益所抵消。截至2017年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為5270萬美元，主要包括私募股權證券收益4250萬美元(扣除同期支付的發售成本)和第二批和第三批定期貸款(扣除發行成本)的990萬美元。巴塞羅那

資金需求

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續推進ATYR1923的臨牀開發，繼續我們關於基於tRNA合成酶生物學和NPR2生物學的其他潛在療法的研究和開發活動，以及為我們可能開發的候選產品尋求市場批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。我們目前沒有銷售或營銷能力，需要擴大我們的組織來支持這些活動。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能大不相同。

我們未來的資本需求很難預測，並會視乎很多因素而定，包括：

在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們預計將通過股權發行、贈款資金、合作、戰略合作伙伴關係和/或許可安排的組合，以及當我們更接近將我們的候選產品商業化(可能通過債務融資)的時候，為我們的現金需求提供資金。如果我們通過出售股權籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們普通股股東的權利產生不利影響。如果我們通過與第三方的合作、戰略合作或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、我們的其他技術、未來的收入流或研究計劃的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。額外的債務將增加我們的固定支付義務，並可能要求我們同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及其他可能對我們的業務開展能力產生不利影響的運營限制。我們可能無法以可接受的條件籌集額外資金，或者根本無法籌集。新冠肺炎對資本市場的影響可能會影響我們未來可獲得的融資的可獲得性、金額和類型。如果我們不能籌集到更多的資金，我們可能會被要求推遲，限制，

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減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷這些候選產品。

合同義務和承諾

下表彙總了截至2019年12月31日我們的合同義務：

我們在正常業務過程中與臨牀試驗地點和臨牀用品製造機構以及供應商簽訂了臨牀前安全性和研究研究、研究用品和其他服務和產品用途的合同。這些合同一般規定在通知期後終止，因此屬於可撤銷合同，不包括在合同義務和承諾表中。

近期會計公告

有關最近發佈的會計聲明的討論，請參閲本年度報告中我們的合併財務報表附註2中題為“最近的會計聲明”的章節。

表外安排

在提交期間，我們沒有，目前也沒有任何表外安排，正如SEC的規則和法規所定義的那樣。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

利率風險

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2019年12月31日，我們擁有總計3110萬美元的現金、現金等價物和可供出售投資。我們將多餘的現金投資於投資級、有息證券。我們投資活動的主要目標是保持本金和流動性。為了實現這一目標，我們投資於貨幣市場基金、美國國債、公司和金融機構的高質量可銷售債務工具，以及合同到期日不到一年的政府支持和資產支持證券。如果與2019年12月31日的利率相比，利率立即統一上調100個基點，那麼加息不會對我們的運營業績產生實質性影響。

我們不認為我們的現金、現金等價物和可供出售的投資有重大的違約或流動性不足風險。雖然我們相信我們的現金和現金等價物不包含過度風險，但我們不能絕對保證未來我們的投資不會受到市場價值不利變化的影響。此外，我們在一家或多家金融機構持有大量現金和現金等價物，這些現金和現金等價物超過了聯邦保險的限額。

我們的定期貸款以浮動利率計息，利率等於最優惠利率的總和，正如“華爾街日報”在計息月份前一個月的最後一天報道的那樣，加4.10%。因此，提高這些公佈的利率將增加我們在定期貸款項下的利息支付。利率每提高一個百分點，每年將增加大約10萬美元的支出，不會對我們的經營業績產生實質性影響。

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外幣兑換風險

根據以美元以外的貨幣(包括英鎊、歐元、港元和澳元)計價的合同義務，我們在美國以外的地區發生了費用，包括臨牀研究機構和臨牀試驗地點的費用。在每個報告期結束時，這些負債按當時適用的外匯匯率兑換成美元。因此，我們的業務受到美元與外幣匯率波動的影響。我們進行外幣對衝交易並不是為了減輕我們面臨的外幣兑換風險。匯率波動可能會對我們的費用、經營業績、財務狀況和現金流產生不利影響。由於英國政治決定退歐(Brexit)，英鎊經歷了更高的波動性。然而，到目前為止，包括與英國退歐相關的波動對我們沒有產生重大影響，美元兑英鎊或美元兑歐元匯率變動10%不會對我們的運營結果或財務狀況產生實質性影響。

通貨膨脹的影響

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本、製造成本、臨牀試驗成本以及其他研發和管理成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們的經營結果或財務狀況在本報告所述期間有實質性影響。

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項目8.財務報表和補充數據

獨立註冊會計師事務所報告

ATyr製藥公司的董事會和股東。

對財務報表的意見

我們審計了aTyr Pharma，Inc.(本公司)截至2019年12月31日和2018年12月31日的合併資產負債表、截至2019年12月31日的三個年度的相關合並經營表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司於2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，以及截至2019年12月31日的三年內每年的運營結果和現金流，符合美國公認會計原則。

採用ASU編號2016-02

如綜合財務報表附註2所述，由於採用會計準則更新(ASU)2016-02號租賃(主題842)及相關修訂，本公司於2019年改變了租賃會計方法

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/安永律師事務所

自2008年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

2020年3月26日

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ATyr Pharma，Inc.

合併資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

請參閲隨附的説明。

67

ATyr Pharma，Inc.

合併業務報表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

請參閲隨附的説明。

68

ATyr Pharma，Inc.

合併全面損失表

(單位：千)

請參閲隨附的説明。

69

ATyr Pharma，Inc.

股東權益合併報表

(單位為千，共享數據除外)

請參閲隨附的説明。

70

ATyr Pharma，Inc.

合併現金流量表

(單位：千)