美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(馬克·科恩)

截至的財政年度12月31日，2019

或

委員會文件編號：001-37620

庫拉腫瘤公司

(註冊人的確切姓名載於其約章)

註冊人電話號碼，包括區號：(858) 500-8800

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)項登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。回答是肯定的。☐他説：“我不知道。”☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)節提交報告。回答是肯定的。☐*☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交了1934年《證券交易法》第(13)或15(D)節要求提交的所有報告；(2)在過去90多天內，註冊人一直遵守這樣的備案要求。是的。☒*☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。回答是肯定的。☒*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者、較小的報告公司還是新興的成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法規則第312b-2條所定義)。回答是肯定的。☐*☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。822.0截至2019年6月28日(註冊人最近完成的第二季度的最後一個交易日)根據納斯達克全球精選市場當天報告的收盤價19.69美元計算。註冊人的執行人員、董事及其附屬公司持有的普通股不包括在這一計算範圍內。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2020年2月20日，註冊人普通股流通股數量為45,428,045股份。

以引用方式併入的文件

註冊人提交給美國證券交易委員會(SEC)的最終委託書的部分內容，在根據本條例第14A條提交給證券交易委員會(SEC)之後，與註冊人2020年股東年會相關，通過引用併入本年度報告的第III部分，格式為Form 10-K。此類委託書將在註冊人截至2019年12月31日的財年結束後120天內提交給SEC。

庫拉腫瘤公司

目錄

II

第一部分

前瞻性陳述

本“年度報告”(Form 10-K)或“年度報告”可能包括符合“1933年證券法”(修訂後)或“證券法”第227A節的定義的前瞻性表述，這些前瞻性表述與未來事件或我們未來的財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。諸如但不限於“相信”、“預期”、“預期”、“估計”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“目標”、“可能”、“將會”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”以及類似的表達或短語，或這些表達或短語的否定，這些表述旨在識別前瞻性表述，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些標識性詞彙。這些陳述反映了我們對相關主題的信念和意見，並基於截至本年度報告日期我們掌握的信息。儘管我們相信本年度報告中包含的每一種前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述基於的信息可能是有限或不完整的，我們對未來的預測可能受到已知和未知風險和不確定性以及其他因素的影響，這些因素可能會導致這些前瞻性陳述明示或暗示的實際結果、活動水平、業績或成就有所不同。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。本年度報告中標題為“業務”、“風險因素”的章節, 和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本年度報告中的其他部分，討論一些可能導致這些差異的因素。這些前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

1

我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份年度報告中包含了重要的警告性陳述，特別是在“風險因素”部分，我們認為這些陳述可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應該完整地閲讀本年度報告和我們在本年度報告中引用的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述是截至本年度報告之日作出的，我們不承擔、也不特別否認任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於實現治療癌症的精準藥物的承諾。我們的流水線包括以癌症信號通路為靶點的小分子候選產品。 在那些有強有力的科學和臨牀理由來改善結果的地方，我們打算將它們與分子或細胞診斷配對，以確定哪些患者最有可能對治療有反應。我們計劃通過內部開發和戰略夥伴關係相結合的方式推進我們的候選產品，同時保持重要的開發和商業權利。

我們的主要候選產品tipifarnib是一種有效的、選擇性的口服生物利用的法尼基轉移酶抑制劑。Tipifarnib之前在5000多名癌症患者中進行了研究，在某些副作用可控的患者中顯示出令人信服和持久的抗癌活性。我們目前正在評估替法尼布在多種實體腫瘤和血液學適應症中的應用。

我們最先進的tipifarnib實體腫瘤適應症是在頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)患者身上，這些患者攜帶HRAS基因突變。2017年9月，我們報告了我們正在進行的針對HRAS突變復發或難治性HNSCC(RUN-HN)患者的概念性第二階段臨牀試驗，達到了其主要療效終點。2018年10月，我們報告了來自Run-HN的最新數據，顯示腫瘤HRAS突變等位基因頻率與tipifarnib的臨牀益處之間存在顯著關聯。基於這些觀察，我們在RUN-HN試驗中引入了最小HRAS突變變異等位基因頻率作為進入標準。根據美國食品和藥物管理局(FDA)和其他監管機構的反饋，我們於2018年11月啟動了替法尼布在HRAS突變株HNSCC中的全球、多中心、開放標籤、非比較註冊指導的臨牀試驗。臨牀試驗有兩個隊列：一個治療隊列，我們稱為AIM-HN，以及一個非幹預性篩查和結果隊列，我們稱為SEQ-HN。AIM-HN旨在招募至少59名具有高HRAS突變等位基因頻率的可評估HNSCC患者，這些患者以前接受過鉑類藥物治療。我們預計AIM-HN將在2021年第一季度全面入學。2019年10月，我們報告了最新數據從正在進行的Run-HN 我們相信的審判證實了HRAS突變等位基因頻率與抗腫瘤活性之間的關聯，我們相信進一步支持我們在HRAS突變HNSCC中進行的修訂的AIM-HN註冊導向試驗的設計。2019年12月16日，我們報道了FDA批准tipifarnib快速追蹤，用於治療白金治療進展後HRAS突變HNSCC患者。

2019年9月，我們報道了一項由研究人員贊助的針對攜帶HRAS突變的復發或難治性尿路上皮癌患者的替法尼布2期臨牀試驗，達到了其主要療效終點。該試驗在韓國首爾的三星醫療中心進行。對該試驗的進一步分析正在進行中，數據預計將在未來的醫學會議上公佈。另一項由研究人員贊助的替法尼布臨牀試驗正在由西班牙肺癌聯盟西班牙癌症集團(GECP)進行，用於治療攜帶HRAS突變的肺鱗癌患者。

除了抗HRAS突變實體瘤的活性外，我們有數據支持替法尼布抑制CXCL12的產生，CXCL12是一種趨化因子，與受體CXCR4和CXCR7結合，並調節與癌症相關的一些關鍵細胞過程，包括增殖、存活、遷移、侵襲和轉移。靶向CXCR4-CXCL12軸有可能影響表達CXCR4的原代腫瘤細胞，調節免疫反應，或與其他抗癌治療協同作用。作為使用tipifarnib影響表達CXCR4的原代腫瘤細胞的一個例子，我們一直在評估tipifarnib在各種淋巴瘤和白血病中的潛在效用。

2

據報道，CXCL12可促進攜帶CXCR4受體的淋巴瘤和白血病的進展。我們先前已確定CXCL12表達水平與復發或難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)患者的臨牀益處之間存在關聯。,用替法尼布治療。因此，我們設計了一個二期臨牀試驗。審判前瞻性地檢驗這一假設，即替法尼布治療將降低復發或難治性PTCL患者的CXCL12水平，並推動臨牀獲益。

2019年6月，我們報告了本次試驗的最新中期數據。這些數據表明，CXCL12的表達與臨牀益處以及兩個預先指定的擴展隊列中的臨牀概念驗證之間存在顯著的相關性：(1)血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)患者，這是一種侵襲性的T細胞淋巴瘤，其特徵通常是高水平的CXCL12表達；(2)在CXCL12基因的3‘-非翻譯區缺乏單核苷酸變異的PTCL患者。 此外，我們在輔助研究中表明，CXCL12表達水平升高是標準護理PTCL治療的負面預後因素。綜上所述，我們認為這些數據代表了第一次使用替法尼影響表達CXCR4的原發腫瘤T細胞的前瞻性臨牀驗證，並豐富了替法尼在PTCL中的臨牀活性。

考慮到在AITL患者中觀察到的高水平的臨牀活動，我們繼續招募患者，以獲得更多關於這一人羣的安全性和耐受性的經驗。在2019年12月8日於佛羅裏達州奧蘭多舉行的美國血液病學會(ASH)年會上，我們公佈了正在進行的tipifarnib試驗的進一步中期結果，顯示作為晚期AITL的單一療法，Tipifarnib具有強大和持久的活性，包括攜帶殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR，3DL2)基因變異的AITL患者的活性增強。

基於這些結果和FDA在第二階段結束會議上的反饋，我們計劃啟動一項替法尼治療包括AITL在內的濾泡輔助T細胞表型的復發或難治性晚期T細胞淋巴瘤的註冊指導試驗。這項單臂試驗的目標是招募128名復發或對至少一種先前的全身細胞毒治療無效的患者。這項試驗有兩個獨立的主要目標-所有入選患者的客觀應答率(ORR)和攜帶KIR突變的患者的客觀應答率(ORR)。將回顧性確定KIR突變狀態。兩個主要目標中的每一個都有9%的零假設，並且每一個都可以獨立實現。我們預計在2020年下半年開始這項試驗。.

CXCL12-CXCR4軸也被認為是腫瘤髓系細胞與骨髓微環境相互作用的關鍵介質，這些相互作用被認為是髓系腫瘤耐藥和疾病復發的重要因素。鑑於tipifarnib調節表達CXCR4的原發腫瘤細胞的潛力，我們還在進行一項正在進行的第二期臨牀試驗，以評估tipifarnib對復發或難治性急性髓系白血病(AML)和慢性粒單核細胞白血病(CMML)患者的臨牀益處。我們預計在2020年會有更多來自CMML隊列的數據。

此外，在2019年6月，我們報告了對之前進行的替法尼在復發或難治性淋巴瘤患者中進行的第二階段臨牀試驗的一項回顧性分析，該試驗發現，治療前腫瘤CXCL12的表達是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和真菌樣肉芽腫(最常見的皮膚T細胞淋巴瘤，CTCL)患者臨牀受益的潛在生物標誌物。趨化因子受體CXCR4及其配體CXCL12被認為與B細胞前體的滯留和B細胞歸巢到淋巴結有關，因此可能在B細胞的發育中起重要作用。此外，CXCR4-CXCL12軸的高表達已被報道與真菌樣肉芽腫的發病機制有關。鑑於CXCL12-CXCR4通路在許多血液系統惡性腫瘤中的重要性，以及我們的臨牀數據和我們對以前用替法尼布進行的臨牀研究的回顧性分析，我們相信我們的發現支持替普法尼在這些適應症中的更多潛在的臨牀開發。

我們相信tipifarnib有可能通過調節CXC12-CXCR4通路與其他抗癌治療協同作用。2019年1月，我們報告了胰腺癌患者CXCL12表達與替普法尼臨牀益處之間的潛在關聯。我們繼續做額外的臨牀前工作，以驗證替普法尼在CXCL12高亞羣胰腺癌患者中的有效性。例如，我們已經生成了臨牀前數據，顯示替法尼布可以阻斷活化的胰星狀細胞產生的CXCL12的產生。此外，在胰腺癌的臨牀前模型中，我們觀察到替法尼布與化療的協同作用。我們相信這些臨牀前數據以及我們對先前臨牀研究的回顧性分析支持替法尼布在包括胰腺癌在內的更廣泛的血液學和實體腫瘤適應症中的潛在用途，其中CXCL12通路在腫瘤的發生和發展中發揮作用，我們預計將在2020年下半年啟動胰腺癌的第二階段概念驗證臨牀試驗。

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我們的第二個候選產品是KO-947，它是一種有效的、選擇性的細胞外信號相關激酶(ERK)小分子抑制劑，我們正在推動將其作為一種潛在的治療方法，用於治療由於絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的突變或其他機制而導致活性失調的腫瘤患者。我們的臨牀前數據表明，KO-947在KRAS或BRAF突變的腺癌以及某些鱗狀細胞癌亞型中具有抗腫瘤活性。我們一直在評估KO-947的第一階段劑量遞增審判相信我們已經達到了推薦的P單用2劑KO-947。我們打算髮起一個評估隊列來評估KO-947治療慢性阻塞性肺疾病的安全性、藥代動力學、藥效學和臨牀活性HNSCC和食道Geal鱗狀細胞癌，或稱ESCC，帶有染色體11q13的擴增。我們的目標是產生足夠的臨牀數據允許美國將決定KO-947的潛在前進路線。

我們的第三個候選產品是KO-539，它是一種有效和選擇性的小分子抑制劑，可抑制混合腦膜素白血病，或腦膜素-MLL，蛋白質-蛋白質相互作用。我們已經產生的臨牀前數據支持KO-539在急性白血病的基因定義的亞羣中潛在的抗腫瘤活性，包括MLL基因重排或部分串聯複製的亞羣，以及那些在NPM1等基因上存在致癌驅動突變的亞羣。2019年7月，我們從FDA獲得了治療AML的KO-539的孤兒藥物名稱。我們於2019年9月啟動了KO-539治療復發或難治性AML的1/2期臨牀試驗。我們正在尋求在2020年底之前實現KO-539的推薦第二階段劑量，並有可能豐富NPM1突變的AML和重新排列的MLL基因定義的亞組。

除文意另有所指外，本年度報告中提及的“我們”、“我們”和“我們”指的是庫拉腫瘤公司(Kura Oncology，Inc.)。

我們的戰略

我們的戰略是發現、獲得、開發和商業化腫瘤學適應症中的創新抗癌藥物，這些藥物具有重大的未得到滿足的醫療需求和誘人的商業潛力。我們戰略的主要組成部分包括：

癌症治療中的精準藥物

癌症遺傳學的進步和新的分子診斷工具正在幫助確定為什麼一些患者對特定的治療有反應，而另一些患者幾乎沒有臨牀益處。癌症藥物發現和開發的這個新時代為創新治療提供了潛力，這些治療對患有特定癌症的患者更安全、更有效。我們的目標是通過將有針對性的療法與將獲得最大益處的患者相匹配，來改善患者的結果，併為降低醫療成本做出貢獻。我們正在開發一系列小分子候選產品，旨在抑制驅動癌症生長的突變或功能異常的細胞通路，並打算將它們與分子診斷配對，以識別那些最有可能對治療有反應的腫瘤患者。這種治療方法被稱為精準醫學。

癌症精確醫學的一個先驅例子是在晚期肺癌患者中開發針對表皮生長因子受體(EGFR)的小分子抑制劑。接受EGFR抑制劑治療的EGFR突變患者的應答率在65%的範圍內，而在未經選擇的肺部患者中，應答率約為10%。埃洛替尼(Tarceva)^®)在美國被批准為治療慢性阻塞性肺疾病患者的一線藥物

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非小細胞肺癌，或以表皮生長因子受體突變為特徵的非小細胞肺癌。使用精確醫學方法開發的批准藥物的其他例子包括ALK， BCR-ABL、BRAF和TRK抑制劑。

與傳統藥物開發相比，精準醫學有幾個優勢。我們相信，對更有可能對基於腫瘤生物學的靶向治療有反應的患者進行循證選擇，可以提供以下潛力：更高的臨牀前研究到臨牀研究的可譯性；提高總體應答率，臨牀開發需要更少的登記患者；以及在高度未得到滿足的需求領域加快臨牀開發。我們相信，精確醫學方法有可能以更低的風險、成本和時間表進行更有效的藥物開發。然而，通過精確醫學方法獲得成功的前提是對腫瘤生物學和候選產品的作用機制有透徹的瞭解。為了加深這種理解，我們對我們的每個項目進行了廣泛的翻譯研究。

我們對腫瘤學精準藥物發展的探討

轉化研究是綜合我們對基礎研究、臨牀前和臨牀數據的知識，對我們的候選產品的潛力進行“現場”理解的實踐，它是我們用來指導我們的精確醫學方法的主要方法。我們通過這兩種方式評估我們的候選產品體外培養和體內使用多種工具，包括患者來源的異種移植(PDX)模型，評估其作為治療藥物的潛力。PDX模型大多保留了供體腫瘤的主要組織學和遺傳學特徵，在許多情況下被證明可以預測臨牀結果，並越來越多地被用於臨牀前藥物評估、生物標記物識別、生物研究和個性化藥物策略。我們在臨牀前PDX研究中對我們的候選產品進行評估，試圖證實臨牀數據，確定潛在的臨牀適應症並確定其優先順序。

因為我們經常針對可檢測到的分子和/或基因改變，所以可以開發配套的診斷測試來識別這些改變。一旦我們確定了目標，我們將首先使用現有的診斷工具，如下一代測序或NGS，或RNA表達譜，以確定我們認為將從我們的候選產品中獲得更多好處的患者子集。隨着我們在臨牀上推進我們的候選產品並確定最重要的篩查標準，我們打算在技術合作夥伴的幫助下，在適當的情況下開發配套診斷，以尋求識別患者，如果我們的臨牀開發計劃成功，將支持我們候選產品的潛在註冊和營銷。

我們的臨牀開發戰略採用了一種有紀律的方法，旨在在開發早期識別響應信號，並降低開發風險。基於我們臨牀前研究的數據和臨牀數據，我們尋求在明確定義的患者羣體中評估我們的候選產品，並相信這將使我們更有可能展示出臨牀益處。這種方法的目的是允許及早洞察候選產品的治療潛力，以及快速臨牀開發和加快監管策略的可能性。

當我們推進我們的靶向治療流水線時，我們在我們的各種項目中採用了上述的部分或全部步驟。我們相信，這種方法的優勢在於，從臨牀前研究到臨牀研究有更高的可譯性，能夠利用臨牀和病理學趨勢進行全面的腫瘤分析，以及加快臨牀開發的潛力。

臨牀項目和流水線

Tipifarnib-口服法尼基轉移酶抑制劑

概述

Tipifarnib是一類被稱為法尼基轉移酶抑制劑(FTI)的候選產品的成員。2014年12月，我們從強生的附屬公司揚森製藥公司(Janssen PharmPharmtica NV)或揚森製藥公司(Janssen)獲得了tipifarnib的許可。此前，tipifarnib在70多個臨牀試驗中對5000多名腫瘤患者進行了研究，觀察到它作為單一藥物一般耐受性良好，副作用可控。儘管tipifarnib具有良好的安全性，並在某些患者身上顯示出令人信服和持久的抗癌活性，但在之前的任何臨牀試驗中，它的活性都不足以支持FDA的上市批准。然而，臨牀和臨牀前數據表明，在某些選定的患者羣體中，替法尼布有可能為治療選擇有限的癌症患者提供顯著的益處。除病毒學外，我們在全球範圍內都有權使用替法尼布。

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蛋白質法尼化與替法尼布

Tipifarnib是一種有效的、選擇性的蛋白質法尼化抑制劑。某些細胞蛋白必須與細胞內膜結合才能發揮作用。蛋白質與細胞內膜結合的機制之一是法尼化，它通過連接法尼基來修飾蛋白質。蛋白質與膜結合的另一種相關機制是蛋白質香葉酰化，即香葉基與蛋白質的結合。蛋白質法尼化和香葉基香葉化，統稱為蛋白質戊烯基化，由於法尼基和香葉基團的疏水性，導致細胞內蛋白質錨定在細胞膜的內側。

催化法尼基與蛋白質結合的酶稱為法尼基轉移酶。已經發現了法尼基轉移酶的小分子抑制劑，包括替法尼布在內的幾種抑制劑已經在人體臨牀試驗中進行了評估。小分子抑制劑通常被稱為FTI。許多參與細胞信號傳遞的蛋白質都經歷了戊烯基化，因為它們必須與腫瘤細胞內膜上的其他蛋白質結合才能正常發揮作用。用FTIs治療腫瘤可以逆轉腫瘤的幾個特徵，包括有絲分裂阻滯、誘導凋亡、生長抑制、組織侵襲、持續的血管生成和腫瘤生長，以及在動物模型中誘導腫瘤消退。

在估計的數百種蛋白質中，有些是完全法尼化的，或者完全是香葉化的；有些既是法尼化的，又是香葉化的；還有一些是自然法尼化的，但當法尼基轉移酶被抑制時，變成了香葉化的香葉化。HRAS是完全法尼化的蛋白質的一個例子，而KRAS和NRAS是兩種天然法尼化的蛋白質，但可能在用FTIs處理後變成香葉化的。

伴有HRAS突變的實體瘤

逆轉錄病毒相關DNA序列，或RAS，是一個膜相關蛋白家族，參與調節細胞分裂以響應生長因子刺激。HRAS是RAS家族的成員，包括其他原癌基因：KRAS和NRAS。這三個RAS基因共同構成了人類癌症中最頻繁突變的癌基因家族之一。儘管在人類癌症中，相對於KRAS和NRAS突變，HRAS突變總體上不太常見，但它們在上消化道、皮膚癌、甲狀腺癌和膀胱癌中的患病率較高。

HRAS蛋白參與調節細胞分裂以響應生長因子刺激。生長因子通過結合跨越細胞質膜的細胞表面受體發揮作用。一旦被激活，受體就會刺激細胞質中的信號轉導事件，通過這個過程，蛋白質和第二信使將信號從細胞外傳遞到細胞核，並指示細胞生長或分裂。HRAs定位於細胞膜，在許多信號轉導通路中起早期作用。HRAs起着分子開/關開關的作用--一旦HRAS被“打開”，它就會招募並激活受體信號傳播所需的蛋白質。在某些腫瘤中，HRAS或其上游調節因子的突變導致HRAS永久“開啟”，導致驅動腫瘤細胞生長的下游生長和增殖信號持續激活。FTI通過抑制HRAS的蛋白法尼化和隨後的膜定位，從而關閉HRAS，從而防止依賴於這些信號通路的細胞的異常生長和增殖。HRAS膜的定位完全依賴於蛋白的法尼化，因此我們相信替法尼布具有治療HRAS突變實體瘤的潛力。

HNSCC是由鱗狀細胞引起的多種不同類型的癌症之一。鱗狀細胞存在於皮膚的外層和粘膜中，粘膜是覆蓋在體腔(如氣道和腸道)的濕潤組織。HNSCC發生於口、鼻和喉部的粘膜，並按其位置進行分類。HNSCC是由多種因素引起的，這些因素可以改變細胞中的DNA。患這種癌症的最大風險因素是吸煙、咀嚼煙草和大量飲酒。此外，感染某些人類乳頭瘤病毒(HPV)株與HNSCC的發生有關。

HNSCC是一種高度未滿足需求的疾病。 R三個被批准的二線代理商的應答率， 西妥昔單抗(Erbitux^®)，nivolumab(Opdivo^®)和pembrolizumab(Keytruda^®)在13-16%的範圍內 在未選擇的人羣中，中位無進展生存期(PFS)約為2個月，中位總生存期不到8個月。文獻中的數據以及我們自己的臨牀數據表明，HRAS突變患者的應答率可能更低。

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其他類型的癌症可能由鱗狀細胞引起，包括外陰、陰莖、皮膚和肺鱗狀細胞癌。我們的臨牀前和臨牀數據表明，在HRAS突變的實體腫瘤中，鱗狀細胞腫瘤對替法尼治療敏感，在某些患者中，替法尼治療可以產生持久的反應。

替法尼治療HRAS突變型實體瘤的臨牀研究進展

HNSCC和其他SCC的概念驗證試驗。我們在2015年5月啟動了一項概念驗證第二階段臨牀試驗，以測試替普法尼是否可以用於治療具有HRAS突變的晚期腫瘤。這項臨牀試驗的啟動是基於我們的臨牀前數據，這些數據表明替法尼布抑制小鼠模型中HRAS突變細胞的增殖和HRAS腫瘤的生長。這項臨牀試驗最初設計為招募兩個隊列，每組18名患者，主要終點為ORR，腫瘤反應評估是根據實體腫瘤1.1版(RECIST 1.1)中的反應評估標準進行的，需要確認反應。

隊列1納入HRAS突變的甲狀腺惡性腫瘤患者，與甲狀腺組織學無關。10名可評估的患者被納入隊列1的第一階段。儘管在幾名患者中觀察到了疾病穩定時間延長的證據，但我們在甲狀腺隊列的第一階段沒有看到客觀的反應，隊列接近於進一步的招募。Cohort 2最初的設計是為了招募任何符合資格標準的非血液性HRAS突變腫瘤(甲狀腺癌除外)患者。2017年3月，我們在第15屆國際靶向抗癌治療大會上公佈了這項試驗的初步數據，包括使用tipifarnib治療的三名HRAS突變HNSCC患者的隊列數據，其中兩人獲得了確認的部分應答(PR)。基於這些數據，我們修改了臨牀試驗方案，將隊列2的登記完全集中在HRAS突變的HNSCC患者身上。此外，在我們的第二階段臨牀試驗中，一些患有HRAS突變唾液腺癌的患者接受了tipifarnib的治療，其中幾人腫瘤縮小，病情穩定時間延長。

2017年9月，我們報道了我們在HRAS突變HNSCC患者中進行的替法尼布概念性臨牀試驗，在參加試驗的前6名可評估的HNSCC患者中，有4名確認的部分反應達到了其主要療效終點。在HRAS突變的HNSCC患者達到主要療效終點後，我們進一步修改了臨牀試驗方案，增加了HRAS突變的非HNSCC患者的第三個隊列。

2018年10月，我們在歐洲醫學腫瘤學大會上報告了我們在HRAS突變HNSCC患者中使用tipifarnib的概念驗證臨牀試驗的最新數據，以及我們在歐洲醫學腫瘤學大會上其他HRAS突變SCC隊列中的初步數據。對現有腫瘤活檢樣本的分析表明，腫瘤HRAS突變等位基因頻率，或患者腫瘤中編碼DNA的突變HRAS編碼DNA與野生型HRAS DNA的比較，與接受替法尼治療的患者的臨牀益處之間存在顯著關聯。在14例腫瘤HRAS突變等位基因頻率大於20%的HNSCC或其他鱗癌患者中，7例獲得PR，1例未確認PR，2例病情穩定超過6個月。在等位基因頻率低於20%的7名患者中，沒有觀察到有意義的臨牀益處。來自癌症基因組圖譜的數據表明，大約5%的HNSCC患者的HRAS突變等位基因頻率超過20%。

在2018年10月數據更新後，我們修改了正在進行的針對HRAS突變SCC患者的tipifarnib第2期概念驗證臨牀試驗，引入了最低腫瘤HRAS突變等位基因頻率作為進入標準，並每天兩次口服600 mg作為起始劑量。在波士頓舉行的AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌症治療國際會議上， 馬薩諸塞州2019年10月29日，我們提供了關於這項試驗的最新數據，顯示18名可評估療效的患者中有10名獲得了確認的PR，ORR為56%。此外，8名患者經歷了疾病穩定，其中2名患者實現了未經證實的PR。接受tipifarnib治療的18名可評估患者的中位PFS為6.1個月，而上一次治療的中位PFS為2.8個月，其中使用tipifarnib取得PR的患者為8.3個月，病情穩定的患者為4.5個月。患者的中位數為之前兩次治療(範圍0-6)，在最後一次治療中沒有觀察到任何反應。試驗中出現的治療不良事件與已知的替普法尼的安全性情況一致。最常觀察到的不良事件是與血液學相關的，並在最佳支持性護理和/或劑量中斷的情況下處理。值得注意的是，在試驗中，共有5名可評估的HNSCC患者從600毫克劑量開始，所有人都獲得了客觀的臨牀反應。

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HRAS突變型HNSCC的註冊導向試驗。基於在我們的概念驗證中觀察到的積極結果臨牀根據FDA和其他監管機構的反饋，我們於2018年11月啟動了一項針對HRAS突變HNSCC復發或轉移患者的全球、多中心、開放標籤、註冊指導的臨牀試驗。 該試驗有兩個隊列：一個是非幹預性篩查和結果隊列，我們稱之為SEQ-HN，另一個是治療隊列，我們稱為AIM-HN。

SEQ-HN被設計為一項病例對照試驗，以確定HRAS突變的復發或轉移性HNSCC患者的治療結果。SEQ-HN的主要目標是確定攜帶HRAS突變的HNSCC患者與不攜帶已知HRAS突變的HNSCC患者一線治療的ORR。此外，這一篩查和結果隊列有望使具有HRAS突變的患者能夠確定是否有可能加入AIM-HN。

AIM-HN旨在招募至少59名HRAS突變型HNSCC患者，這些患者之前接受過基於鉑的治療。根據我們概念驗證臨牀試驗的觀察，如果患者的血清白蛋白水平大於或等於3.5g/dL，AIM-HN患者的腫瘤HRAS突變等位基因頻率必須大於或等於35%，或大於或等於20%。參加試驗的患者將在28天的治療週期中的第1-7天和第15-21天接受600毫克的口服替法尼，每天兩次。試驗的主要終點是ORR，這是根據RECIST 1.1標準確定的，並經獨立的放射學審查證實。AIM-HN檢測復發和轉移疾病二線治療ORR的零假説15%和感興趣ORR的30%之間的差異的能力約為80%，其中15%是二線治療對復發和轉移性疾病的ORR的點估計，而30%是被認為是感興趣的ORR。根據FDA的反饋，我們認為AIM-HN如果呈陽性，可能足以支持尋求加速批准的新藥申請或NDA。我們預計這項臨牀試驗將在2021年第一季度全面納入。

研究人員贊助的HRAS突變型實體腫瘤試驗. 除了我們公司贊助的針對HRAS突變實體瘤的臨牀試驗外，一項由研究人員贊助的替法尼布治療HRAS突變肺鱗癌的臨牀試驗正在進行中。 這項概念驗證臨牀試驗由GECP進行，旨在招募至少18名患者。這項臨牀試驗的主要終點是ORR，次要終點包括PFS、反應持續時間和安全性。

研究人員贊助的替法尼布臨牀試驗也在進行中，用於治療攜帶HRAS突變的晚期尿路上皮癌，這些癌症都曾接受過治療。這項概念驗證臨牀試驗由韓國首爾的三星醫療中心贊助，旨在招募至少18名患者。這項臨牀試驗的主要終點是6個月的PFS，次要終點包括ORR、反應持續時間和安全性。2019年9月，我們報告稱，該試驗達到了主要療效終點。我們預計這些數據將在即將召開的醫學會議上公佈。

配套診斷 對於Tipifarnib在HRAS突變型實體瘤中。患者目前正在參加正在進行的第二階段概念驗證HRAS突變腫瘤臨牀試驗和我們的AIM-HN臨牀試驗，這些試驗或者基於臨牀站點從臨牀站點使用的NGS面板獲得的關於患者腫瘤HRAS突變狀態的信息，或者基於從對臨牀站點的患者樣本進行基因篩查的第三方實驗室獲得的信息。與我們的合作者合作，我們已經獲得了研究設備豁免(IDE)，用於將定性聚合酶鏈式反應(QPCR)檢測用作我們的AIM-HN臨牀試驗的配套診斷測試。我們預計，監管部門批准tipifarnib作為治療HRAS突變腫瘤患者的藥物將需要FDA批准HRAS試驗，其形式為配套診斷試驗，該試驗已經過準確性、精確度和重複性的驗證。

Tipifarnib在HRAS突變型實體瘤中的註冊策略。我們對tipifarnib治療HRAS突變型實體腫瘤的直接策略是生成一個數據包，以支持HRAS突變型HNSCC的上市批准申請。我們還將尋求擴大tipifarnib在其他HRAS突變實體腫瘤中的潛在用途，包括HRAS突變的SCC，而不是HNSCC，因為我們相信這可能代表着近期將tipifarnib的使用擴大到更廣泛的HRAS突變癌症的機會。從長遠來看，我們對tipifarnib的發展戰略是朝着更早的治療方向前進，並最終在系統治療環境的連續統一體中治療HRAS突變的SCC患者。我們認為有必要評估tipifarnib與其他藥物的聯合使用，包括化療、免疫治療和靶向治療，以推進到更早的治療路線，我們還在繼續研究臨牀前疾病模型中的各種組合。

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替法尼布的臨牀研究進展作為CXCL12-CXCR4途徑抑制劑

在過去的幾年裏，我們發現tipifarnib抑制了CXCL12的產生，CXCL12是一種被認為在人類癌症中發揮核心作用的趨化因子。 趨化因子是一類具有趨化作用的小肽。它們介導細胞功能，包括激活、存活、生長、分化和運輸，並通過與靶細胞表面受體結合發揮作用。CXCL12是一種趨化因子，表達於多種細胞類型，包括不同器官的內皮細胞和基質細胞。它的受體CXCR4已被證實在大多數造血細胞類型上都有表達，包括T細胞、B細胞和所有其他類型的細胞。此外，CXCR4在多種實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤中也有表達。有證據表明，CXCL12-CXCR4通路在癌細胞歸巢和轉移中起作用，因此是腫瘤治療的潛在靶點。CXCL12與CXCR4和CXCR7受體結合，激活多條通路上的分化信號。CXCR4-CXCL12軸調節造血幹細胞生態位。此外，最近的證據表明，抑制CXCR4信號可以恢復對CTLA-4和PD-1檢查點抑制劑的敏感性。靶向CXCR4-CXCL12軸提供了影響表達CXCR4的原代腫瘤細胞、調節免疫反應或與其他靶向抗癌治療協同作用的可能性。

2017年6月，我們通過對PTCL患者進行的第2期概念驗證試驗的回顧性分析，發現CXCL12-CXCR4通路是替法尼布的潛在治療靶點。在其多種功能中，CXCL12被證明是髓系細胞歸巢至骨髓，淋巴細胞歸巢至淋巴結和其他器官所必需的。基於我們對CXCL12作為PTCL臨牀活動性潛在生物標誌物的初步觀察，我們開始研究CXCL12通路在其他適應症中的作用。

外周T細胞淋巴瘤/A血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤

淋巴瘤是最常見的血癌。T細胞淋巴瘤佔所有侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的20%，由許多不同亞型的快速生長淋巴瘤組成。這些患者的預後很差，5年存活率約為30%。儘管在過去十年中獲得了幾項批准，但復發和/或難治性PTCL的治療仍然是一個重要的未得到滿足的醫療需求。最近推出的三種藥物，普拉曲克索(Pralatrexate) (弗洛廷^®)、羅米迪菌素(Istodax)^®)和貝利諾斯特(Beleodaq^®)，是基於對不到130名患者的單臂臨牀試驗批准的，每個患者的應答率在25%-27%之間，在未選定的人羣中只有兩到三個月的中位PFS。此外，沒有一種被批准的藥物顯示出生存益處。國家綜合癌症網絡指南目前建議對復發和/或難治性患者進行臨牀試驗。

2018年12月，我們報告了在我們的替法尼布治療復發或難治性PTCL患者的第二階段臨牀試驗中，來自兩個擴大隊列的ASH的初步數據。數據顯示，在AITL擴展隊列中，CXCL12的表達與臨牀益處以及臨牀概念驗證的成就之間存在顯著的相關性。根據試驗方案，當觀察到四個或更多反應時，擴展隊列被認為是積極的。該試驗還確定了AITL和非AITL患者中被認為是特別敏感的亞羣。具體地説，CXCL12及其受體CXCR4高表達的患者使用替普法尼的ORR為50%(5/10)，臨牀受益率為90%(9/10為完全緩解、部分緩解或穩定)。在這項第二階段臨牀試驗中，患者的中位數為之前的三條治療路線(範圍1-7)。在大約40%的PTCL患者中觀察到CXCL12的高表達。CXCL12/CXCR4的高表達率對鑑別PTCL患者可能受益於替法尼有90%的敏感性和93%的特異性。

除了第2期臨牀數據外，ASH還報道了兩項輔助的非臨牀研究的結果。首先，使用標準治療藥物治療的PTCL患者的腫瘤庫樣本，研究了CXCL12和CXCR4的表達。CXCL12/CXCR4高表達的PTCL患者預後較差，提示CXCL12是標準PTCL治療的不良預後因素。在第二個試驗中，在小鼠骨髓培養模型中，研究了基質細胞與替吡法尼孵育對CXCL12分泌的影響。Tipifarnib減少基質細胞分泌CXCL12趨化因子，為觀察到的臨牀活動提供了潛在的作用機制。

2019年6月，在阿姆斯特丹舉行的歐洲血液病協會年會上，我們報告説，在第二階段的每個擴展隊列中都實現了主要療效終點臨牀替法尼布治療複發性或難治性PTCL的臨牀試驗。此外，16例AITL患者的NGS顯示包括KIR3DL2在內的殺傷細胞免疫球蛋白樣受體的突變/變異率很高(50%)。在8名KIR3DL2突變患者中，有4名患者獲得完全緩解(CR)，2名患者獲得PR，2名患者病情穩定。此外，KIR3DL2突變突變等位基因頻率高可預測AITL對替法尼布的緩解率。KIR3DL2突變的腫瘤表達低水平的CXCL5及其受體CXCR1和CXCR2，這是對替法尼產生耐藥性的潛在機制。

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2019年12月8日，在奧蘭多舉行的ASH年會上佛羅裏達州，我們介紹了正在進行的第二階段AITL患者的最新情況臨牀 替法尼布的臨牀試驗在病人中復發或難治性PTCL。截至2019年11月11日數據截止日，共有26名復發或難治性AITL患者在試驗的所有階段入選。在20名可評估療效的患者中，5名患者獲得CR，5名患者獲得PR，或在可評估的基礎上為50%，在意向治療的基礎上為38%。此外，3名患者病情穩定。患者之前的三種方案的中位數(範圍1-7)。 NGS 在19例患者的活組織檢查中，有10例(53%)攜帶KIR3DL2變異體，其中四人獲得一次CR和三次PR，CR率為40%，ORR為70%。相比之下，9例KIR3DL2野生型AITL患者的CR率為11%，ORR為22%。

Tipifarnib在第二階段的耐受性一般良好臨牀試驗，不良反應與其已知的安全性相一致。最常觀察到的與治療相關的不良事件(等級)≥(3)血液學相關，包括血小板減少、中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、發熱、中性粒細胞減少和淋巴細胞減少。基於這些結果和FDA在第二階段結束會議上的反饋，我們計劃啟動一項多中心、單臂註冊指導的臨牀試驗，對象是128名具有濾泡輔助性T細胞表型的晚期T細胞淋巴瘤患者，包括AITL，這些患者至少對一種先前的全身細胞毒治療復發或無效。這項試驗有兩個獨立的主要目標-所有登記的患者的ORR和攜帶KIR突變的患者的ORR。KIR突變狀態需追溯確定。兩個主要目標中的每一個都有9%的零假設，並且每一個都可以獨立實現。我們預計在2020年下半年開始這項試驗。

其他血液系統惡性腫瘤

CXCL12-CXCR4軸是癌性髓系細胞與骨髓微環境相互作用的關鍵介質，這些相互作用被認為是髓系腫瘤耐藥和疾病復發的重要因素。考慮到tipifarnib調節CXCR4表達的原發腫瘤細胞的潛力，我們相信tipifarnib可能會為急性髓系疾病(AML)和慢性粒細胞白血病(CMML)以及其他淋巴瘤(如B細胞淋巴瘤，如DLBCL)和T細胞淋巴瘤以外的患者提供臨牀益處。伴有濾泡輔助T細胞表型的晚期T細胞淋巴瘤，如PTCL、CTCL和真菌樣肉芽腫.

我們目前正在進行的CMML第二階段臨牀試驗中評估tipifarnib。CMML是一種骨髓幹細胞的紊亂，其中白細胞增多或單核細胞增多是一個明顯的特徵。CMML的臨牀表現各不相同，從主要的骨髓增生異常(一種無效的血細胞生產)到主要的骨髓增生(一種血細胞的過度生產)。

2017年12月，我們報告了我們在ASH進行的替法尼布治療CMML的第二階段臨牀試驗的初步結果。這項試驗的主要目標是在9名可評估的KRAS或NRAS野生型CMML患者中實現3個客觀應答，總有效率為33%。雖然在RAS野生型患者中觀察到的信號令人鼓舞，但我們對潛在CXCL12途徑生物標誌物的發現已將我們在CMML中的重點轉移到評估替法尼布在CMML中的活性的其他潛在生物標誌物，包括CXCL12途徑的激活。

我們對正在進行的CMML臨牀試驗數據的分析，以及由Janssen和其他AML和MDS的其他人贊助的先前臨牀試驗的數據，證實了CXCL12通路的激活(通過CXCR4/CXCR2基因表達和骨髓細胞歸巢的比率來衡量)是除CMML外，AML患者tipifarnib活性的潛在生物標誌物。因此，我們修訂了針對CMML患者的2期臨牀試驗，納入了預期的復發和/或難治性MDS/骨髓增殖性腫瘤(MPN)隊列，包括CXCL12途徑生物標記物水平升高的CMML和AML患者。我們在這項試驗中最初的關注點是CMML隊列，我們預計CMML隊列的數據將在2020年公佈。

CXCL12由骨髓微環境產生，與白血病細胞上的同源受體CXCR4結合並激活，促進白血病細胞在骨髓微環境中的轉運和歸巢，並使白血病細胞與基質細胞和細胞外基質保持密切接觸，從而產生促生長和抗凋亡信號。AML原始細胞高水平表達CXCR4被認為與不良預後有關。最近的臨牀前和臨牀研究表明，用小分子、多肽和單克隆抗體等不同類型的藥物靶向治療AML的CXCL12-CXCR4軸是安全的和潛在的臨牀實用價值。與tipifarnib正在調節CXCL12-CXCR4途徑的假設一致，我們對27名先前未接受治療的低風險和老年AML患者的骨髓樣本中的基因表達進行了分析，這些患者在之前的癌症治療評估計劃(CTEP 20)第二階段臨牀試驗中接受了tipifarnib的治療，結果表明CXCL12的高表達與這些患者的臨牀活動之間存在潛在的關聯。

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替法尼布在其他潛在的CXCL12表達適應症中未來發展的其他機會可能包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和我真菌病，皮膚T細胞淋巴瘤的一種。在國家癌症研究所贊助的替普法尼在未選定的其他復發或難治性血液系統惡性腫瘤患者中進行的第二階段臨牀試驗中，觀察到了這些適應症中的每一種反應。

實體瘤

CXCL12的高表達被認為是某些實體腫瘤患者的不良預後因素，包括胰腺癌、肺癌和食管癌和胃癌。在胰腺癌的特定情況下，我們相信tipifarnib有可能通過調節CXC12-CXCR4通路與其他抗癌治療協同作用。我們繼續做額外的臨牀前工作，以驗證替普法尼在CXCL12高亞羣胰腺癌患者中的有效性。例如，我們已經生成了臨牀前數據，顯示替法尼布可以阻斷活化的胰星狀細胞產生的CXCL12的產生。此外，在胰腺癌的臨牀前模型中，我們觀察到替法尼布與化療的協同作用。

為了研究CXCL12表達與胰腺癌患者臨牀益處之間的關係，我們對INT-11研究進行了回顧性分析。INT-11是一項由Janssen主持的晚期胰腺癌患者使用吉西他濱加替法尼布與吉西他濱加安慰劑進行的隨機、安慰劑對照的3期臨牀試驗。2019年1月，我們在2019年胃腸道癌症研討會上公佈了新的發現，確定了接受替法尼治療的胰腺癌患者CXCL12表達與臨牀益處之間的潛在關聯。

目前報道的胰腺癌的五年生存率約為10%，迫切需要確定新的分子機制來驅動抗腫瘤活性和提高生存率。我們相信我們的臨牀前數據以及我們對INT-11第3期研究的回顧性分析支持替法尼布治療胰腺癌的潛在臨牀益處，在胰腺癌中CXCL12通路在腫瘤的發生和發展中起作用。

分析來自癌症基因組圖譜的數據，我們還發現CXCL12的高表達與低KRAS突變等位基因頻率(≤5%，約佔胰腺癌患者的30%)的胰腺腫瘤之間存在關聯。這一觀察可能導致使用KRAS突變等位基因頻率作為一種工具，可能有助於識別CXCL12過度表達且更有可能對替法尼治療有反應的腫瘤患者。我們相信這些發現支持替普法尼治療胰腺癌的發展，我們預計將在2020年下半年啟動一項第二階段的概念驗證臨牀試驗。

使用CXCL12生物標記物的替比法尼的註冊策略。我們在CXCL12驅動的適應症中進行tipifarnib第二期臨牀試驗的目的是確認tipifarnib的臨牀活性，驗證生物標記物假説，並優化每種疾病的劑量和時間表，以告知是否繼續進行註冊研究。對於每種疾病的適應症，我們評估了一些標準來決定是否使用替法尼布(Tipifarnib)。這些標準包括：生物標記物驗證、持久的臨牀益處證據、快速臨牀開發的潛力、進入早期治療路線的潛力、專利和法規獨佔性的潛力以及商業潛力。基於我們的tipifarnib治療複發性或難治性AITL的第二期臨牀試驗結果以及這些患者尚未得到滿足的高度需求，我們現在正準備啟動一項註冊指導試驗，用於治療包括AITL在內的濾泡輔助T細胞表型的複發性或難治性T細胞淋巴瘤。我們相信，我們與FDA第二階段結束會議的反饋表明，按照設計，這項試驗可能會支持NDA尋求加速批准tipifarnib這一適應症。

KO-947-一種有效的ERK1/2抑制劑

我們正在推進KO-947，一種ERK的小分子抑制劑，作為一種潛在的治療方法，用於治療由於MAPK途徑的突變或其他機制而導致活性失調的腫瘤患者，包括肺癌、結直腸癌和胰腺癌。2017年4月，我們給KO-947第一階段臨牀試驗中的第一名患者開了藥。我們從阿拉克斯製藥有限責任公司(或稱阿拉克斯，一傢俬營生物製藥公司)手中收購了KO-947。

KO-947，表現出對ERK激酶的有效抑制和相對於大約400個激酶的高選擇性。KO-947也顯示出對MAPK通路的長時間抑制。體內。在服用單劑後體內，KO-947幾乎完全抑制MAPK信號通路72小時以上。該途徑的長期抑制支持間歇性給藥計劃的可能性。

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KO-947已經在一個由200多種不同的PDX模型組成的小組中進行了評估，這些模型包括20種不同的臨牀適應症，利用間歇給藥來識別潛在的鉛臨牀適應症並確定其優先順序。2017年4月在美國癌症研究協會(AACR)年會上公佈的臨牀前數據顯示，KO-947表現出了強大和持久的活性，包括腫瘤的退化。 在含有KRAS和BRAF突變的肺、結直腸和胰腺腫瘤中HNSCC和ESCC缺少MAPK途徑的突變。在這些以MAPK通路突變或失調為特徵的腫瘤亞羣中，KO-947的反應率超過50%。通過我們的臨牀前研究，我們已經確定了潛在的發展機會，包括KRAS和BRAF突變癌症和鱗狀細胞癌。此外，我們已經確定了潛在的生物標誌物，使臨牀開發的患者選擇策略成為可能。

2018年4月，我們在AACR上公佈了臨牀前數據，包括11q13擴增被確定為鱗癌中KO-947活性的潛在生物標誌物。染色體11q13區擴增是鱗狀細胞癌常見的基因改變，約佔HNSCC的20%，ESCC的約50%。

我們已經在一期劑量遞增試驗中評估了KO-947。最近，我們在一名參加試驗的患者身上觀察到了劑量限制的嚴重不良事件，在評估KO-947的安全性和潛在的臨牀活性的同時，我們自願暫停了新患者的招募。我們還與FDA會面討論了安全性觀察，FDA將KO-947第一階段臨牀試驗部分臨牀擱置。

我們相信，我們已經確定了KO-947作為單一療法的推薦第二階段劑量和額外的安全性監測，我們正在努力解除部分臨牀擱置，並啟動擴大隊列，以評估KO-947在攜帶染色體11q13擴增的HNSCC和ESCC患者中的安全性、藥代動力學、藥效學和臨牀活性。我們的目標是產生足夠的臨牀數據，以便對KO-947的潛在路徑做出數據驅動的決定。

KO-539-一種MENIN-MLL相互作用的選擇性抑制劑

我們正在開發一種口服生物利用的腦膜素-MLL相互作用的小分子抑制劑，用於治療基因定義的急性白血病亞羣，包括急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病，或ALL。Menin-MLL項目是從密歇根大學(University Of Michigan)或密歇根大學(University Of Michigan)的董事會獲得許可的。

MLL重排或MLL-r白血病的特徵是MLL基因的染色體易位，主要見於AML和ALL患者，並影響兒童和成人。這些易位形成編碼MLL融合蛋白的癌基因，在MLL-r白血病的發生、發展和發展中起着致病作用。MLL融合蛋白驅動與血細胞惡性轉化相關的一小部分靶基因表達上調，然而，融合蛋白的功能依賴於與致癌輔助因子Menin的結合。這意味着，腦膜素-MLL相互作用是分子治療的一個有價值的靶點，並支持發展腦膜素-MLL蛋白-蛋白質相互作用的抑制劑。

MLL融合蛋白的靶基因也被發現在更廣泛的AML亞羣中過表達，其特徵是NPM1，DNMT3A，IDH1，IDH2突變和MLL基因的另一種突變，稱為MLL-部分串聯複製，或MLL-PTD。這些突變似乎也依賴於Menin和MLL之間的相互作用，這表明Menin-MLL複合體是由不同的致癌驅動突變驅動的表觀遺傳失調的中心節點，這些突變在AML和其他血液系統惡性腫瘤中非常重要。

在臨牀前研究中，KO-539已顯示出對MLL-r白血病細胞系增殖的有效和選擇性抑制作用。2017年11月，我們在AACR-NCI-EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上報告了臨牀前數據，顯示出對體內以NPM1、DNMT3A、IDH1和IDH2的MLL重排或突變為特徵的AML模型。我們進一步證明，腦膜素-MLL相互作用的抑制導致MLL融合靶基因的下調和分化標誌物的上調。

2019年9月，我們啟動了KO-539在復發或難治性AML患者中的1/2期臨牀試驗，以調查KO-539在人類中的安全性和耐受性，確定推薦的2期劑量，表徵KO-539的藥代動力學，並評估任何早期抗腫瘤活性的證據。我們預計達到推薦的第二階段劑量，有可能 在2020年豐富NPM1突變的AML和MLL重新排列的遺傳定義的亞組。

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許可證和資產購買協議

揚森製藥公司

2014年12月，我們與Janssen簽訂了許可協議，該協議於2016年6月修訂，授予我們在病毒學以外的所有適應症中開發和商業化tipifarnib的獨家全球權利，幷包括授予再許可的權利。根據許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化tipifarnib，並且，除了將Janssen現有的tipifarnib材料庫存免費轉讓給我們之外，我們對tipifarnib的所有未來開發和商業化成本負責。根據許可協議，Janssen有權通過談判從我們那裏拿回獨家許可，以真誠協商的條款開發和商業化tipifarnib，Janssen可以在Tipifarnib用於HRAS突變患者腫瘤學的第二階段臨牀試驗完成後的60天內行使該許可，並由我們向Janssen提供此類臨牀試驗的完整數據包。2018年6月，揚森拒絕行使這一第一談判權。

根據許可協議的條款，我們於2015年1月向強生創新-JJDC，Inc.發行了本金為100萬美元的可轉換本票，該票據在我們2015年3月的私募中自動轉換為普通股。當tipifarnib開始商業銷售時，我們有義務向janssen支付我們淨銷售額的十分之一的分級使用費，這取決於我們的淨銷售額，在發生仿製藥競爭或強制許可的情況下，我們有義務向janssen支付標準的使用費抵銷條款，以產品和國家為基礎，直到最後一個在該國到期的許可產品許可專利的有效權利要求到期為止，也就是與此相關的任何監管排他性到期之時。如果第一個適應症獲得特定的監管批准，我們還需要向Janssen支付總計高達2500萬美元的監管里程碑付款，如果獲得特定的監管批准，我們還需要為後續的每個適應症支付額外的款項。此外，如果超過指定的銷售門檻，我們將被要求支付總計高達5000萬美元的銷售里程碑付款。如果我們根據從Janssen獲得的許可授予再許可，我們需要向Janssen支付從我們的再被許可人收到的任何預付款、一次性付款或里程碑付款的一定百分比，但根據許可協議到期的監管里程碑付款的某些例外情況。

除非我們選擇提前終止許可協議，否則與Janssen的許可協議將一直有效，直到我們對Janssen的所有版税和再許可收入義務到期為止，這是根據產品和國家/地區的具體情況確定的。如果我們未能履行許可協議下的義務，並且不能在指定的時間內糾正此類故障，Janssen可以終止許可協議，從而導致我們失去對tipifarnib的許可權利。

阿拉克斯製藥有限責任公司

2014年12月，我們與阿拉克斯簽訂了一項資產購買協議，該協議於2015年2月修訂並重述，根據該協議，我們購買了阿拉克斯在其ERK抑制劑計劃中的所有專利權，包括KO-947和其他備用化合物，以及相關知識產權。當購買的專利權涵蓋的候選產品開始商業銷售時，我們有義務向Arax支付淨銷售額較低的個位數百分比的分級許可使用費，具體取決於我們的淨銷售額以及版税補償的標準條款。我們還被要求向Araax支付總計高達970萬美元的開發和監管里程碑付款，其中30萬美元已經支付，如果實現了特定的開發事件和監管批准。根據資產購買協議的條款，2014年12月，我們向Araax發行了本金為50萬美元的可轉換本票，該票據在我們2015年3月的私募中自動轉換為普通股。

密歇根大學

2014年12月，我們與密歇根大學簽訂了一項許可協議，該協議於2015年3月、2015年7月、2016年9月、2017年2月、2017年5月和2017年8月進行了修改，授予我們在某些專利權下對我們的Menin-MLL計劃中的化合物的全球獨家權利。根據本許可協議，我們向密歇根大學支付了不可退還的預付許可費，並有義務支付密歇根大學每年的許可維護費。我們還被要求向密歇根大學支付開發和監管里程碑付款，如果第一個適應症實現了特定的開發和監管事件，我們還需要向密歇根大學支付總計高達340萬美元的款項，併為隨後的每個適應症支付額外款項。如果我們根據密歇根大學的許可授予再許可，我們需要向密歇根大學支付從再許可中收到的一定金額的一定百分比。當許可專利權涵蓋的產品開始商業銷售時，我們有義務向密歇根大學支付我們淨銷售額的較低個位數百分比的分級使用費，具體取決於我們的

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淨銷售額，包括特許權使用費補償和基於銷售的里程碑的標準撥備。許可化合物的所有未來開發、監管和商業工作將由我們完全完成，費用由我們自理。密歇根大學保留將許可的化合物用於非商業性研究、內部和/或教育目的的權利，並有權向其他非營利性研究機構授予相同的有限權利。根據協議，作為我們2015年3月私募的結果，我們向密歇根大學發行了79,113股普通股，公允價值為50萬美元。與密歇根大學的許可協議將在最後到期的專利權到期時終止，或由我們隨時發出90天的書面終止通知終止，或由密歇根大學在我們破產、我們未能在30天內修復付款或我們嚴重違反協議而在60天內未修復時終止。

競爭

治療癌症的新產品的開發和商業化競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。雖然我們相信我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。我們的許多競爭對手擁有明顯更多的財力、技術和人力資源。規模較小的初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們目前的候選產品面臨競爭，未來的候選產品也將面臨競爭，這些競爭來自制藥、生物技術和其他相關市場的細分市場，這些市場尋求針對與癌症相關的分子改變和信號通路的方法。我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化我們候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們的產品更有效、更方便、成本更低或安全性更好的藥物，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面可能比我們更成功。

此外，我們將需要與診斷公司合作開發我們的候選產品，並且在建立這些合作時將面臨來自其他公司的競爭。我們的競爭對手還將在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。

此外，我們還面臨着更廣泛的市場競爭，以獲得具有成本效益和可報銷的癌症治療。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療或這些方法的組合。市場上有多種治療癌症的藥物可供選擇。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果有獲得批准的話)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的輔助使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將高於競爭對手的仿製藥，包括品牌仿製藥。因此，我們成功推向市場的任何候選產品要獲得市場認可，並獲得相當大的市場份額，都會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發過程中取得進展，護理標準將是什麼。

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Tipifarnib大賽

雖然目前還沒有針對法尼基轉移酶的批准藥物，但我們知道有幾種化合物現在或以前已經在臨牀開發中，包括默克的Lonafarnib、百時美施貴寶的BMS-214662、阿斯泰拉斯製藥公司(前身為OSI製藥公司)、CP-609,754和阿斯利康的AZD3409。據我們所知，目前還沒有正在進行的評估這些藥物治療癌症的臨牀試驗。然而，在腫瘤學的背景下啟動這些藥物中的另一種藥物的臨牀開發可能會變得具有競爭意義，如果tipifarnib或我們的其他候選產品不能提供相對於競爭產品的可持續優勢，我們可能無法成功地與當前和未來的競爭對手競爭。

即使我們成功地開發了我們的候選產品，由此產生的產品也將在每個靶向治療適應症上與各種現有藥物競爭。儘管目前還沒有被批准專門用於治療HRAS突變實體瘤的藥物，但已經有幾種靶向療法被批准用於治療HNSCC，包括禮來公司/默克KGaA公司的西妥昔單抗(Erbitux^®)，百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的nivolumab(Opdivo^®)和默克的pembrolizumab(Keytruda^®)，和Sq-NSCLC，包括Keytruda，Opdivo，羅氏的atezolizumab(騰訊^®)和禮來公司的ramucirumab(Cyramza^®)。雖然目前還沒有針對CXCL12的已獲批准的藥物，但我們知道諾克森的奧拉普司聚乙二醇，目前正在臨牀開發中。目前批准用於PTCL的競爭藥物包括Belinostat(Beleodaq^®)和普拉曲辛(Folotyn^®)，由Spectrum PharmPharmticals，romidessin(Istodax)銷售^®)，由Celgene和Brentuximab vedotin(Adcetris)銷售^®)用於間變性大細胞淋巴瘤，由西雅圖遺傳學公司銷售。目前還沒有被批准用於治療CMML的靶向療法。

ERK抑制劑競賽

雖然目前還沒有針對ERK的獲批藥物，但我們知道有幾種化合物正在臨牀開發中，包括BioMed Valley Discoveries的ulixertinib(bvd-523)、禮來公司的LY-3214996、默克的MK-8353、諾華的LTT-462型、Asana的ASN007和ASTX的ASTX-029.此外，也有可能其他公司也在從事以ERK為靶點的化合物的發現或臨牀前開發。這些競爭對手如果在臨牀開發方面取得成功，可能會在我們的化合物之前獲得臨牀活動、監管批准和市場採用，從而限制我們的化合物獲得顯著市場份額的能力。儘管我們認為KO-947與上述候選藥物相比有幾個潛在的優勢，包括效力、延長的途徑抑制和作為靜脈輸注的能力，但這些結果可能不會在臨牀試驗中轉化為更好的治療效果。

Menin-MLL抑制劑競爭

雖然目前還沒有針對腦膜素-MLL相互作用的批准藥物，但我們知道有其他公司從事腦膜素-MLL抑制劑的發現、臨牀前或臨牀開發，包括Syndax。儘管目前還沒有專門針對mll-r白血病的靶向治療方法，但有幾種產品正在臨牀開發中，包括艾必治公司的epz-5676和諾華公司的米多妥林。此外，輝瑞的Palbociclib(Ibrance)^®)也在開發中，並已獲得加速批准，與來曲唑聯合治療某些基因識別的絕經後婦女。

商業化

我們還沒有建立銷售、營銷或產品分銷基礎設施，因為我們的主要候選者仍處於臨牀開發階段。我們預計，我們將致力於保留我們的任何候選產品在北美的商業權，我們未來可能會獲得營銷批准。我們還可能尋求保留我們的任何候選產品在歐洲的商業權，我們未來可能會獲得營銷批准。我們目前預計，如果適當的話，我們將尋求通過一支專注、專業的內部銷售隊伍進入北美或歐洲腫瘤學市場。

在獲得市場批准後，我們希望通過在北美建立一個專注於內部商業團隊(營銷、分析、市場準入和銷售)來銷售我們的產品，從而開始商業化活動。我們還可以在歐洲建立一個專注的商業團隊來銷售我們的產品。在我們保持商業權利的地區以外，我們可以與第三方就我們的任何候選產品在外國司法管轄區獲得營銷批准達成分銷和其他營銷安排。

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我們的目標還包括建立一個商業團隊為我們未來可能推出的任何產品制定和實施戰略帶到市場。我們預計我們的目標是商業團隊包括制定關於以下方面倡議市場開發或商業化任何經批准的產品。

我們目前預計，未來可能與我們合作開發與我們的治療產品一起使用的任何商業配套診斷產品的任何第三方都將極有可能擁有這些診斷產品的商業權。

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀試驗，以及我們可能商業化的任何產品的商業生產。我們所有的候選產品都是小分子，由可用的起始材料在合成過程中製造。化學目前在製造過程中不需要不尋常的設備。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以低成本高效地生產的候選產品。

對於我們所有的候選產品，我們的目標是在向FDA提交保密協議之前，識別和資格製造商提供活性藥物成分或原料藥，以及藥品產品服務。

我們通常希望依靠第三方來製造我們或我們的合作者可能開發的任何配套診斷程序。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品和我們的核心技術(包括新型生物標記和診斷髮現以及其他技術訣竅)獲得並維護專有或知識產權保護，從而在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有或知識產權。我們期望通過許可或提交我們自己的美國、國際和外國專利申請來保護我們的專有和知識產權地位，這些申請與我們的專有技術、發明和改進有關，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位，我們通常通過與第三方簽訂合同義務來保護這一地位。

我們目前並預計將繼續提交或許可針對我們的主要候選產品的專利申請，以努力建立關於這些候選產品的物質組成的知識產權地位，以及可能有助於選擇合適的患者羣體使用我們的任何候選產品、配方、使用這些候選產品治療各種癌症的過程和方法的生物標記物的知識產權地位，我們預計將繼續提交或許可針對我們的主要候選產品的專利申請，以努力建立關於這些候選產品的物質組成的知識產權地位，以及可能有助於選擇合適的患者羣體以使用我們的任何候選產品用於治療各種癌症的生物標記物。我們擁有或許可一系列專利組合，包括已頒發的美國專利及其在多個外國司法管轄區的對應專利、待審的美國專利申請、根據《專利合作條約》待決的申請以及多個外國司法管轄區的相應待決專利申請。我們已經從Janssen那裏獨家授權了大約20個專利系列。獲得許可的Janssen物質組成和使用方法專利於2016年在美國和歐洲到期。美國專利商標局(U.S.Patent and Trademark Office，簡稱PTO)向我們授予了幾項針對替法尼布治療HRAS突變體HNSCC方法的專利，相應的專利已經在一些外國司法管轄區頒發。2019年7月和11月，美國PTO向美國頒發了針對使用任何法尼基轉移酶抑制劑治療HRAS突變HNSCC的專利。此外，2019年7月和2020年1月，歐洲專利局(European Patent Office，簡稱EPO)向美國授予了使用tipifarnib治療HRAS突變HNSCC患者的方法的專利。美國PTO還向美國頒發了使用tipifarnib治療AITL的方法和使用tipifarnib治療表達CXCL12的PTCL或AML的方法的專利。2019年10月, 美國PTO向我們頒發了一項專利，涉及用任何法尼基轉移酶抑制劑治療表達CXCL12的PTCL或AML的方法。我們正在申請更多使用法尼基轉移酶抑制劑的美國和外國的治療方法專利，特別是使用替法尼布。我們還獨家從紀念斯隆·凱特琳癌症中心獲得了與替法尼布使用方法相關的專利家族許可。此外，美國專利商標局和包括歐洲專利局在內的一些外國司法管轄區已經向美國頒發了專利，涉及KO-947物質的組成和某些結構相關的化合物，以及使用這些化合物治療癌症的方法，我們正在為KO-947申請更多的美國和外國專利。我們已經從密歇根大學獲得獨家許可，或共同擁有與我們的Menin-MLL項目相關的多個專利申請家族。美國PTO已經向密歇根大學和美國頒發了涵蓋以下組成的專利

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KO-539和某些結構相關的化合物，以及使用這些化合物治療癌症的方法，我們正在為KO-539申請更多的美國和外國專利。我們目前並預計將繼續在美國向歐洲主要市場國家和世界其他主要市場的同行申請專利。

除了我們迄今提交的專利申請外，我們還計劃通過提交針對腫瘤學分子靶標及其衍生物的劑型、治療方法和其他抑制劑化合物的專利申請，繼續擴大我們的知識產權組合。具體地説，我們預計，我們將在美國和國際上為涵蓋這些化合物的新物質成分、製造這些化合物的化學成分和工藝、它們的中間體和/或代謝物、這些化合物在各種療法中的使用以及為這些化合物的患者選擇使用生物標記物尋求專利保護。但是，我們可能向第三方提交或許可的這些或其他專利申請可能不會導致專利的頒發，並且任何頒發的專利可能包括降低其價值和/或可能被質疑、無效或規避的有限索賠。請參閲“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”。

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們通過與合作者、科學顧問、員工和顧問簽訂保密協議，以及與我們的員工和選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的專有信息。保密協議旨在保護我們的專有信息，並在協議或條款要求發明轉讓的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。

橙色圖書列表

在通過NDA尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出某些專利，這些專利的權利要求涵蓋申請人的產品。一旦獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都將在FDA批准的帶有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。任何申請簡化的新藥申請或ANDA，尋求批准橙書中列出的藥物的仿製藥等效版本或涉及橙書中列出的藥物的第505(B)(2)條NDA的任何申請人必須向FDA證明：(1)作為申請標的的藥物產品的專利信息沒有提交給FDA；(2)該專利已經到期；(3)該專利到期的日期；(四)專利無效或者製造、使用、銷售被申請藥品不受侵犯的。最後一項認證稱為第四段認證。必須向作為認證標的的專利的每個所有者以及ANDA或第505(B)(2)條申請所指的經批准的保密協議的持有人提供第四段認證的通知。申請人也可以選擇提交一份“第VIII節”聲明，證明其建議的標籤不包含或刻出任何與專利使用方法有關的語言，而不是證明列出的使用方法專利。

如果NDA持有者和/或專利所有人在收到第四款認證通知後45天內對橙皮書列出的某項專利提出專利挑戰，FDA在收到第四款認證、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對申請人有利的裁決後30個月內不得批准ANDA。ANDA或第505(B)(2)條的申請也將在橙皮書中列出的該參考藥物的任何適用的非專利專有權到期之前不會獲得批准，如下所述。

非專利專有性

除了專利排他性，上市藥物的NDA持有人可能有權獲得一段非專利排他期，在此期間，FDA不能批准依賴於上市藥物的ANDA或第505(B)(2)條的申請。例如，製藥商可以在FDA批准NCE後獲得五年的非專利專有權，NCE是一種含有FDA在任何其他NDA中都沒有批准的活性部分的藥物。“活性部分”被定義為負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在五年的排他期內，FDA不能接受任何尋求批准該藥物仿製藥版本的ANDA或任何第505(B)(2)條對相同活性部分的NDA的申請，這取決於FDA對該藥物的調查結果，但如果後續申請人進行了第四段認證，FDA可以接受四年後的申請。五年的NCE排他性並不妨礙提交、審查或批准505(B)(1)保密協議。

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專利期延長

在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半-從研究新藥(IND)申請到NDA提交之間的時間-加上所有審查階段-NDA提交和批准之間的時間，最長可達五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。包括延期在內的總專利期自保密協議批准之日起不得超過14年。

對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以申請臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每授予一項臨時專利展期，批准後的專利展期將減少一年。美國專利商標局局長必須確定，正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物很有可能獲得批准。臨時專利延期不適用於尚未提交保密協議的藥物。

政府監管

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。除其他事項外，“聯邦食品、藥品和化粧品法”(Federal Food，Drug and Cosmetic Act)以及其他聯邦和州法規和條例對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口進行管理。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准待決的NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，新產品的藥品開發或批准產品的某些更改通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交必須在臨牀試驗開始之前生效的IND，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定該藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。

在開始人體臨牀試驗之前，每個IND提交後需要30天的等待期。如果FDA在這30天內沒有暫停IND，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，給健康志願者或患者使用正在研究的新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐或GCP，這是一項旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明臨牀試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議。每個涉及對美國患者進行檢測的方案和隨後的方案修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的試驗方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會(IRB)批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。

支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這三個階段可能會重疊。在第一階段，即首次將該藥物引入健康的人類患者時，對該藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，如果可能的話，在早期進行測試。

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有效的證據。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行臨牀試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，就會進行第三階段臨牀試驗，以獲得更多關於臨牀療效和安全性的信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以使FDA能夠評估該藥物的總體效益-風險關係，併為該藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和控制良好的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效。在少數情況下，如果研究是一項大型的多中心臨牀試驗，證明內部一致性，並且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義，並可能導致嚴重的後果，而在第二次臨牀試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的，則具有其他確鑿證據的單一3期臨牀試驗可能就足夠了。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA並提交給FDA。在該產品開始在美國上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本很高，而且申請用户的費用通常每年都會增加。

FDA從收到NDA之日起有60天的時間來決定是否接受申請備案，這是根據FDA的門檻確定的，即該申請足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已經同意在對NDA的審查中設定某些績效目標，以鼓勵及時性。大多數標準審查藥品的申請在提交後12個月內進行審查；大多數優先審查藥物的申請在提交後8個月內進行審查。優先審查可以應用於FDA認為在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。FDA可以將標準審查和優先審查的審查過程再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已經提供的信息的信息。

FDA還可以將新藥產品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請，提交給外部諮詢委員會-通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組-進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合當前良好的生產實踐，或cGMP-規範生產的質量體系-令人滿意，而且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全有效的。

在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發出一封批准信或一封完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或何時，這些缺陷在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。

批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在初步營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。

更改已批准申請中確定的某些條件，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA補充件並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充通常需要類似於

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美國食品和藥物管理局在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與其在審查NDA補充劑時使用的程序和行動相同。

快速審批指定和加速審批

FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。根據Fast Track計劃，候選新產品的贊助商可以要求FDA在候選產品IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選產品指定為Fast Track藥物。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得快速通道認證。

根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物比現有治療提供有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。

在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀體徵的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的批准後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。不進行所需的批准後研究，或在批准後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA加速將該藥物撤出市場。所有根據加速法規批准的候選產品的宣傳材料都要經過FDA的優先審查。

如果提交被授予快速通道指定，贊助商可以與FDA進行更頻繁的互動，FDA可以在申請完成之前審查NDA的部分內容。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。

突破性治療指定

FDA還被要求加快開發和審查申請批准的藥物，這些藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或條件，如果初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。根據突破性療法計劃，新候選產品的贊助商可以要求FDA在候選產品的IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選產品指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得突破性療法指定。

孤兒藥物名稱和排他性

“孤兒藥品法”為開發治療罕見疾病或疾病的產品提供了激勵措施。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒。這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，無法從產品的銷售中收回在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物的成本。如果贊助商證明一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA將授予該產品孤兒指定為孤兒疾病適應症，前提是同一藥物尚未被批准用於贊助商正在尋求孤兒指定的適應症。如果相同的藥物已經被批准用於贊助商尋求孤兒指定的適應症，贊助商必須提出看似合理的臨牀優勢假設才能獲得孤兒指定。在提交保密協議之前，必須請求指定孤兒。在FDA批准孤兒稱號後，FDA披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。

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孤兒指定可以為製造商提供福利，如研究撥款、税收抵免、處方藥使用費法案申請費用減免，以及獲得孤兒藥物專營權的資格。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的活性部分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這在七年內禁止FDA批准另一種具有相同活性成分的產品用於相同的適應症，除非在有限的情況下。在某些情況下，孤兒藥物專營權不會阻止另一種產品的批准，包括在相同適應症下，具有相同活性成分的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於獲批准的產品，或者被證明對患者護理做出了重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物專營權的公司無法滿足市場需求。此外，FDA可以批准一種以上的產品用於同一孤兒適應症或疾病，只要這些產品含有不同的有效成分。此外，競爭對手可能會因孤兒藥物具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或者獲得相同產品的批准，但可能獲得孤兒藥物排他性的不同適應症的批准。

在歐盟，指定孤兒還使一方有權獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，以及在藥品或生物製品獲得批准後給予10年的市場獨佔權。如果孤兒指定標準不再得到滿足，這一期限可能縮短到六年，包括證明產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的。

在提交上市審批申請之前，必須要求指定為孤兒。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

審批後要求

一旦保密協議獲得批准，產品將受到某些審批後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品只能按照批准的適應症和批准的標籤的規定銷售。然而，公司可能會分享真實且不具誤導性的信息，否則這些信息與FDA批准的藥物標籤一致。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求批准後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和監督，以監控批准產品的效果，或者FDA可能會對批准施加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品生產、包裝和標籤程序經批准後必須繼續符合cGMP。藥品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。在FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守監管標準，如果該公司在初步營銷後遇到問題，或者後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。

兒科信息

根據兒科研究公平法(PREA)，NDA或NDA的補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該藥物對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以給予提交數據的全部或部分豁免或延期。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。

兒童最佳藥品法案(BPCA)為NDA持有者提供了六個月的延長任何藥物專有權-專利或非專利-如果滿足特定條件的權利。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生益處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在法定時間內進行並報告所要求的研究。BPCA下的申請被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。

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美國食品和藥物管理局(FDA)關於陪伴診斷的規定

我們的藥品可能依賴於體外培養配套診斷，用於選擇我們認為對我們的癌症療法有反應的患者。如果治療產品的安全和有效使用取決於體外培養診斷，或IVD，FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷。該政策在2014年8月FDA的指導文件中進行了説明。

FDA要求體外培養伴隨診斷旨在選擇對癌症治療有反應的患者，以便在藥物批准的同時獲得該診斷的上市前批准(PMA)。我們相信FDA將要求PMA批准一個或多個體外培養配套診斷，以確定適合我們癌症治療的患者羣體。對這些問題的回顧體外培養伴隨診斷與我們癌症治療的審查一起涉及協調FDA的藥物評估和研究中心以及FDA的設備和放射健康中心的審查。

PMA過程，包括臨牀和非臨牀數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供關於該設備的安全性和有效性的合理保證，以及關於該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請需交納申請費。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且控制良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明，當同一樣本由多個實驗室的多個用户多次檢測時，該診斷產生可重現的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

PMA的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出批准信，要求申請人同意特定的條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

在一款設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須在FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局(FDA)定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

不遵守適用的監管要求可能導致FDA採取執法行動，這可能包括以下任何制裁：警告信、罰款、禁令、民事或刑事處罰、召回或扣押當前或未來的產品、運營限制、部分暫停或完全停產、拒絕提交新產品或撤回PMA批准。

臨牀試驗和IDE

幾乎總是需要臨牀試驗來支持PMA應用。在某些情況下，一個或多個較小的IDE研究可能會先於關鍵的臨牀試驗，旨在證明研究設備的安全性和有效性。

所有研究設備的臨牀研究都必須符合FDA的要求。如果根據FDA的規定，研究設備可能會對患者構成重大風險，FDA必須在開始研究使用之前批准IDE申請。IVD試驗通常不需要IDE，因為FDA不認為它們有重大風險，因為結果不會影響試驗中的患者。然而，在一項臨牀試驗中，IVD

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結果指導癌症患者的治療護理，我們相信FDA可能會認為這項調查存在重大風險，需要IDE應用。

IDE應用程序必須有適當的數據支持，例如實驗室測試結果，這些數據表明在人體上測試設備是安全的，並且測試協議是科學合理的。FDA通常會批准特定數量的患者使用IDE。非重大風險設備不需要FDA批准IDE。重大風險和非重大風險的調查設備都需要獲得將使用該設備的試驗中心的IRBs的批准。

在臨牀試驗期間，贊助商必須遵守FDA關於研究人員選擇、臨牀試驗監測、報告和記錄保存的IDE要求。調查人員必須徵得患者的知情同意，嚴格遵守調查計劃和試驗方案，控制調查設備的配置，並遵守所有報告和記錄保存要求。在批准PMA批准之前，FDA通常會檢查與試驗進行有關的記錄以及支持PMA申請符合適用要求的臨牀數據。

雖然QSR並不完全適用於調查設備，但對設計和開發控制的QSR要求確實適用。贊助商還必須按照IDE申請中描述的質量控制以及FDA可能對製造施加的任何IDE批准條件來製造研究設備。

外國監管

除了美國的法規外，只要我們選擇在美國以外銷售任何產品，我們還將受到有關我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國監管機構的批准，才能開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該產品。審批程序因國家而異，時間可能比FDA審批所需的時間長或短。各國對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求差別很大。與美國一樣，批准後的監管要求，如有關產品製造、營銷或分銷的要求，將適用於任何在美國境外獲得批准的產品。

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，廣泛監管藥品的研究、開發、測試、製造，包括任何製造變更、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告，以及我們正在開發的藥品的進出口。

外國也有管理健康信息的隱私和安全以及使用個人信息銷售或營銷產品的法規，包括2018年5月25日生效的一般數據保護條例(EU)2016/679或GDPR，該法規對從位於歐盟的個人收集和/或處理健康數據和/或在歐盟銷售或營銷產品的任何實體施加隱私和安全義務。根據GDPR，對重大違規行為可以處以最高2000萬歐元的罰款或最高佔侵權者全球年營業額4%的罰款，以金額較大者為準。

其他醫療法規和環境問題

除了FDA對藥品營銷的限制外，我們還受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。這些法律包括透明度法、反回扣法、虛假聲明法和有關提供藥品樣本的規定等。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止個人和實體在知情的情況下故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報推薦個人或購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務。

聯邦虛假索賠法律，包括《虛假索賠法案》，除其他事項外，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假索賠，或在知情的情況下做出或導致做出虛假陳述以支付虛假索賠。根據這些法律，製藥公司因涉嫌抬高藥價而被起訴，它們向定價服務機構報告，而定價服務機構又被政府用來設定

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聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)報銷費率，以及據稱向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假聲明法。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法(HIPAA)規定，除其他外，執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療事務有關的虛假陳述，都要承擔刑事和民事責任。

經“經濟和臨牀健康衞生信息技術法案”或“HITECH法案”及其實施條例修訂的HIPAA還規定了保護受保險實體及其業務夥伴使用和披露的受保護健康信息的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款，這些實體及其業務夥伴創建、接收、維護或傳輸與為受覆蓋實體或代表受覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息。許多州和外國司法管轄區也有管理個人可識別健康信息的隱私和安全的法律法規，這些法律彼此之間以及HIPAA之間往往有所不同。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與此類法律定義的向醫生支付或進行其他價值轉移有關的信息，以及教學醫院。它還要求某些製造商和團購組織每年報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益。

大多數州也有類似於聯邦反回扣法令和虛假申報法的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商跟蹤和報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息。某些州和地方法律也要求藥品銷售代表註冊。我們的活動還可能受到某些有關健康信息隱私和安全的州法律的約束，HIPAA可能不會先發制人。

由於這些法律的範圍廣泛，而現有的法定例外情況和監管避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的經營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大行政、刑事和民事處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准。個人舉報人以政府名義提起的私人“基坦”訴訟，或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

除了適用於或將來可能適用於我們的業務的監管計劃外，我們正在或可能會受到各種環境、健康和安全法律法規的約束，這些法律法規管理着我們的實驗室程序以及我們在研發活動中使用和處置的任何危險或潛在危險物質。我們目前並不期望這些環境、健康和安全法律或法規會對我們目前或計劃中的未來活動產生重大影響。

承保和報銷

我們任何可能獲得批准的候選產品的銷售，包括我們可能開發的任何藥物或配套診斷方法，在一定程度上將取決於第三方付款人支付產品成本的程度。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的產品或處方清單上，其中可能不包括FDA批准的所有藥品作為適應症。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。足夠的第三方付款人報銷可能不會

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使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

我們獲得市場批准的任何候選產品可能不會被第三方付款人認為是醫學上必要的或成本效益高的，我們可能需要在未來進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明任何此類產品的醫療必要性和/或成本效益。儘管如此，我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療成本表現出越來越大的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。繼續對此類控制和措施感興趣並採取這些措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品(如我們正在開發的候選產品)的支付。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，推動醫療體系改革的興趣重大，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的具體焦點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，經《醫療保健和教育和解法案》(簡稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)被簽署為法律，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收税費，並實施額外的醫療政策改革。在醫藥產品方面，ACA擴大和增加了醫療補助計劃覆蓋的藥品的行業回扣，並對醫療保險處方藥福利的覆蓋要求進行了修改。剩下的就是對ACA某些方面的司法和國會挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲ACA某些條款的實施，或者以其他方式規避ACA授權的一些醫療保險要求。與此同時，國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年頒佈的立法，非正式名稱為減税和就業法案包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除了ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2020年聯邦一攬子支出計劃永久取消，從2020年1月1日起，ACA要求對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，從2021年1月1日起，還取消了醫療保險公司税。2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為減税和就業法案的一部分，國會已廢除了這一“個人強制令”。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。目前尚不清楚這一決定、未來的決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA。

此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。這些變化包括從2013年4月1日起每財年向提供者支付的醫療保險總額減少至多2%，由於隨後對法規(包括BBA)的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這些變化將一直有效到2029年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

最近，政府加強了對製造商為其市場產品定價的方式的審查。例如，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低醫療保險下的藥品成本，以及改革政府

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藥品報銷計劃方法論。 在聯邦層面，特朗普政府的財政年度預算提案2020 包含可能在預算過程中或在其他未來立法中頒佈的進一步藥品價格控制措施，例如，允許聯邦醫療保險D部分計劃談判聯邦醫療保險B部分下某些藥品的價格的措施，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，以及取消低收入患者仿製藥的成本分擔的措施。此外，特朗普政府還發布了一份“藍圖”,或計劃，以降低藥品價格和降低藥品的自付成本，這些藥品包含增加藥品製造商競爭的建議，增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力，激勵製造商降低其產品的標價，並降低消費者支付的藥品的自付成本。衞生與公眾服務部(HHS)已經就其中一些措施徵求了反饋意見，並根據現有的權力實施了其他措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。這一最終規則編纂了CMS的政策變化，並於2019年1月1日生效。雖然其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

在接下來的幾年裏，可能會對政府健康項目進行更多的立法和監管改革，這可能會對製藥公司和我們的候選產品的成功產生重大影響。

員工

截至2019年12月31日，我們總共有60名員工，其中57名是全職員工。。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥科學園路3033號Suit220，郵編92121，電話號碼是(858500-8800)。我們還在馬薩諸塞州劍橋市設有辦公室。我們在www.kuraoncology.com上有一個網站。我們的網站和網站上包含的或可通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本年度報告，也不會被視為本年度報告的一部分。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年“證券交易法”(經修訂)第13(A)和15(D)節或交易法提交或提交的此類報告的修正案，在我們以電子方式向SEC提交或向SEC提供這些材料後，在合理可行的情況下儘快在我們網站的投資者和媒體部分免費提供。

本年度報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。我們在本年度報告中使用或展示其他方的商標、商業外觀或產品，不打算也不暗示商標或商業外觀所有者與我們建立關係，或對我們進行背書或贊助。

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危險因素

除本文包含的歷史信息或以引用方式併入的歷史信息外，本年度報告和以引用方式併入的信息包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。這些報表包括對我們的會計和財務的預測、未來的計劃和目標、未來的經營和經濟業績以及其他有關未來業績的報表。這些聲明不是對未來業績或事件的保證。我們的實際結果可能與這裏討論的結果大不相同。可能導致或促成我們實際業績差異的因素包括以下部分討論的因素，以及在第二部分題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的項目7中討論的因素，以及本年度報告的其他部分以及通過引用併入本年度報告的任何其他文件中討論的因素。您應仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告中包含或合併的所有其他信息。這些風險因素中的每一個，無論是單獨存在還是合併在一起，都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響，也會對我們普通股投資的價值產生不利影響。可能還有我們目前不知道的或我們目前認為是無關緊要的額外風險，這也可能損害我們的業務和財務狀況。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

到目前為止，我們主要通過股權和債務融資來為我們的運營提供資金。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在季度和年度之間大幅波動。我們預計，如果我們能做到這一點，我們的費用將大幅增加。:

要想盈利並保持盈利，我們必須開發一個或多個具有巨大市場潛力的產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀試驗，成功開發配套診斷，為這些候選產品獲得FDA和可比外國當局的營銷批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生可觀的、甚至足以實現盈利的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，可能會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

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我們是一家臨牀階段的公司，沒有批准的產品，也沒有歷史上的產品收入。因此，我們預計我們的財務和經營業績將在不同時期有很大不同。

我們是一家臨牀階段的公司，自成立以來一直處於虧損狀態，預計在可預見的未來還將繼續虧損。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及到很大程度的不確定性。我們預計，由於各種因素，我們的實際財務狀況和經營業績將在季度和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。可能導致這些波動的與我們業務相關的因素包括：

因此，我們必須根據與臨牀期公司相關的許多潛在挑戰和變數來評估我們成功的可能性，其中許多挑戰和變數不在我們的控制範圍內，不應依賴過去的運營或財務業績作為未來業績的指標。我們經營和財務業績的波動可能會導致我們的股價下跌。有可能在未來的一些時期，我們的經營業績將高於或低於證券分析師或投資者的預期，這也可能導致我們的股價下跌。

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我們有限的經營歷史可能會使您很難評估我們業務到目前為止的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的公司，運營歷史有限。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、確定和獲得潛在的候選產品、承擔候選產品的臨牀前、臨牀和監管開發，以及進行替普法尼的商業前和診斷相關活動。.我們還沒有證明我們有能力成功完成支持FDA批准的臨牀試驗或配套診斷開發，獲得市場批准，生產商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動，我們還沒有證明我們有能力成功完成臨牀試驗或配套診斷開發，獲得市場批准，生產商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。藥物從被發現到獲得上市批准，平均需要10到15年的時間來開發。因此，如果我們有較長的運營歷史，您根據我們迄今較短的運營歷史對我們未來的成功或生存能力做出的任何預測可能都不會像我們有較長的運營歷史時那樣準確。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們未來可能需要從一家專注於研發的公司轉變為一家有能力支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資本。籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的某些權利。

在此之前，如果有的話，因為我們可以產生足夠的產品收入來支持我們的運營，我們將需要籌集與我們持續運營相關的額外資本。我們預計將通過股票發行和債務融資相結合的方式為我們的現金需求融資。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們股東作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

2019年3月，我們與中國簽訂了場內發行銷售協議。SVB Leerink LLC和Stifel，Nicolaus&Company，InCorporation，SVB Leerink LLC and Stifel，Inc.或2019年自動櫃員機設施，根據該條款，我們可隨時全權決定發行總價高達7,500萬美元的普通股。 我們尚未出售2019年自動取款機設施下的任何普通股。

2018年11月，我們進入了與硅谷銀行或貸款人簽訂的貸款和擔保協議，或SVB貸款協議，提供高達2000萬美元的一系列定期貸款。根據SVB貸款協議的條款，貸款人最初向我們提供了750萬美元的定期貸款，在2020年5月1日之前的任何時候都可以額外提供1,250萬美元。除了我們的定期貸款安排，我們沒有任何承諾的外部資金來源。雖然我們定期貸款安排下的任何金額都未償還，但我們必須遵守肯定和限制性的契約，包括關於交付財務報表、維護庫存、繳納税款、維護保險、處置財產、企業合併或收購、產生額外債務以及與關聯公司進行交易的契約，以及其他習慣契約。如果我們在定期貸款安排下違約，貸款人可能會加快我們的償還義務，並控制我們質押的資產，這可能需要我們重新談判協議中對我們不太有利的條款，或者立即停止運營。此外，如果我們被清算，貸款人獲得償還的權利將優先於我們普通股持有人從清算中獲得任何收益的權利。當發生違約事件時，貸款人可以根據我們的定期貸款工具宣佈違約，包括我們未能履行SVB貸款協議，違反了我們根據《聯合國憲章》所訂立的某些其他公約。SVB貸款協議或發生重大不利變化，從而要求我們立即償還貸款，或試圖通過談判或訴訟撤銷違約聲明。貸款人對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。

我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外的資金，或者根本不能。除有限的例外情況外，我們的定期貸款安排還禁止我們在沒有貸款人事先書面同意的情況下產生債務。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力。

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與我們候選產品的發現和開發相關的風險

我們高度依賴我們的主要候選產品tipifarnib的成功，它仍處於臨牀開發階段，我們不能保證tipifarnib或任何其他候選產品將獲得監管部門的批准，這在它們商業化之前是必要的。.

我們未來的成功在很大程度上取決於我們能否獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的主要候選產品tipifarnib商業化。我們的其他候選產品還處於早期開發階段。我們的業務完全依賴於我們候選產品的成功開發和商業化。我們還沒有完成任何候選產品的開發；我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們也沒有證明我們可以成功地開發出適銷對路的產品。

在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，Tipifarnib將需要額外的臨牀開發、對臨牀、臨牀前和製造活動的評估、一個或多個司法管轄區的監管批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力。FDA還通知我們，在HRAS突變體HNSCC中，需要經過批准的配對診斷才能獲得tipifarnib的批准。伴隨診斷作為醫療設備受到監管，必須單獨獲得FDA的批准才能上市。在我們獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣tipifarnib或任何其他候選產品，而且我們可能永遠也不會獲得這樣的監管批准。儘管其他國家的監管批准範圍類似，但在一些國家，存在額外的監管要求和潛在的監管風險，我們無法預測這些司法管轄區能否成功。

2018年11月，我們啟動了第一項針對復發或難治性HRAS突變HNSCC患者的註冊指導臨牀試驗。不能保證這場審判會按時完成，或者根本不能保證。在獲得批准將替吡法尼或未來的候選產品(如果有的話)在美國或國際上商業化之前，我們必須向FDA和其他監管機構證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋，候選產品之前試驗的有利結果可能不會在隨後的臨牀試驗中複製。即使我們相信臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。我們與FDA和其他監管機構就我們的臨牀試驗設計保持頻繁、持續的對話，包括患者選擇標準、劑量計劃和統計分析計劃。FDA或其他監管機構有可能在任何時候對我們臨牀試驗的設計或實施提出反對意見。任何此類異議都可能推遲我們註冊指導的臨牀試驗的啟動或完成。雖然我們從我們與FDA的討論和我們與FDA第二階段結束會議的會議紀要中相信，如果AIM-HN呈陽性，tipifarnib有可能加速批准tipifarnib用於治療攜帶HRAS突變的復發或難治性HNSCC患者，但FDA在批准過程中有很大的自由裁量權，可能不會根據以下數據批准批准AIM-HN和RUN-HN。即使試驗結果是陽性的，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果。也不能保證來自SEQ-HN的數據將支持tipifarnib在HRAS突變體HNSCC中的任何潛在的市場應用。如果試驗結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持上市申請，我們可能需要花費大量額外資源進行額外試驗，以支持蒂法尼布的潛在批准。

我們以前沒有向FDA提交過保密協議，或類似的產品批准文件 此外，我們還不能確定替普法尼是否會在臨牀試驗中獲得成功，也不能確定任何適應症是否會獲得監管部門的批准。我們無法預測是否或何時會尋求對替法尼布的監管審查，以尋找任何其他適應症。如果我們沒有得到監管部門的批准，不能及時或完全成功地將替法尼布商業化，我們可能無法繼續我們的業務。即使我們成功地獲得了監管部門的批准，將替普法尼推向市場，我們的收入也將在一定程度上取決於我們的合作者將配套診斷藥物商業化的能力，以及我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果治療HRAS突變HNSCC和其他疾病的市場機會沒有我們估計的那麼大，我們的業務和前景可能會受到損害。

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我們的發現、臨牀前和臨牀開發專注於為基因定義癌症患者開發靶向療法，這是一個快速發展的科學領域，我們正在採取的發現和開發藥物的方法可能永遠不會產生適銷對路的產品。

針對基因定義癌症患者的靶向療法的發現和開發，以及形成我們努力發現和開發候選產品的基礎的科學發現，都是一個相對較新和發展迅速的科學領域。支持基於這些發現開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。我們候選產品的患者羣體沒有完全確定，但比一般治療的癌症羣體要少得多，需要對患者進行篩查和識別，才有資格接受我們的治療。患者的成功識別取決於幾個因素，包括篩選足夠數量的患者以確定他們是否存在特定的基因改變或表達水平，確定特定的基因改變或表達水平對我們的候選產品有何反應，以及開發配套的診斷方法來確定此類基因改變或表達水平。此外，即使我們成功地識別了患者，我們也不能確定由此產生的患者數量是否足以讓我們成功地將任何我們能夠獲得市場批准並實現盈利的產品商業化。因此，我們不知道我們治療基因定義癌症患者的方法是否會成功。如果我們的方法不成功，我們的生意就會受到影響。

為了執行我們推進tipifarnib臨牀開發的戰略，我們已經設計了tipifarnib的臨牀試驗，並期望設計未來的tipifarnib和我們的其他候選產品的臨牀試驗，包括具有特定屬性的患者，例如我們認為與特定癌症亞羣相關的特定基因改變、腫瘤組織學或表達水平。我們這樣做的目標是招募對我們的候選產品有最高反應概率的患者，並在我們的概念驗證第二階段臨牀試驗中招募這些患者，以顯示早期和統計上有意義的臨牀療效證據。我們在對替法尼在某些癌症適應症的臨牀試驗數據的回顧性分析中確定的潛在分子生物標記物可能不會在我們正在進行的第二階段臨牀試驗或我們可能在這些適應症中進行的未來臨牀試驗中被前瞻性地驗證為替法尼布活性的生物標誌物。如果我們無法識別可預測候選產品反應的分子或基因改變或生物標記物，或者我們無法在臨牀試驗中包括具有適用的基因改變或表達水平的患者，或者如果我們的候選產品未能如我們預期的那樣發揮作用，我們評估療效、尋求參與FDA快速審查和批准計劃(包括突破性治療、快速通道指定、優先審查和加速批准)或其他尋求加速臨牀開發和監管時間表的能力可能會受到影響，從而導致開發時間延長

我們可能會發現很難招募患者參加替法尼布的臨牀試驗。招募患者的困難可能會推遲或阻止我們的候選產品的臨牀試驗。

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀研究的時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們候選產品的速度，如果我們在招募過程中遇到困難，我們的臨牀試驗可能會出現延誤。

除了我們的tipifarnib臨牀試驗的潛在人羣較少之外，我們的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的試驗參與者，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，或者確保他們的疾病足夠嚴重或不太先進，不能將他們納入試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的。例如，許多治療HNSCC患者的醫生不會常規篩查患者的基因突變，例如HRAS基因中存在的致癌突變。為了解決這些限制，我們已經與第三方實驗室簽訂了合同，為我們的臨牀地點對患者進行基因篩查提供便利。然而，不能保證這些努力將是有效的。

我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，這是因為接受試驗的候選產品的已知風險和好處，包括試驗所需程序和測試的次數和頻率、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者的臨牀試驗地點的鄰近和可用性，以及醫生的患者轉介做法。例如，隨着免疫治療藥物nivolumab和pembrolizumab的批准，許多HNSCC患者在化療和/或西妥昔單抗等一線治療失敗後，現在正在接受其中一種藥物的治療。如果患者或治療他們的醫生出於任何原因不願意或不能參與我們的研究，招募患者、進行研究和獲得潛在產品的監管批准的時間表可能會推遲。

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此外，在估計生物標記物的頻率，如HNSCC患者中HRAS突變的頻率時，我們依賴於科學文獻中發表的數據以及我們和我們合作者的經驗。對HNSCC中HRAS突變的頻率進行了初步研究。人類乳頭瘤病毒陰性人羣沒有反映HPV相關的HNSCC在美國。用來識別已發表數據集中突變的技術可能與我們目前使用的技術不同，這可能會使跨臨牀試驗比較結果變得更加困難。此外，分子生物標誌物學術研究中的樣本質量可能不能反映側重於病理診斷的標準臨牀實踐。在我們的AIM-HN臨牀試驗中，我們使用的腫瘤HRAS突變等位基因頻率最低為20%。來自TCGA，HNSCC，Temporary的數據表明，HRAS突變等位基因頻率大於20%的患者約佔HNSCC總人數的5%。如果在我們的AIM-HN臨牀試驗中檢測到的腫瘤HRAS突變等位基因頻率等於或大於臨牀截止值的發生率與TCGA數據庫或我們的第二期臨牀試驗經驗顯著不同，我們可能需要篩查更多的HNSCC患者，以確定那些攜帶HRAS突變的患者可能是我們的臨牀審判。即使攜帶HRAS突變的患者被確認，參與臨牀試驗的興趣也可能很低，而且可能是潛在的。審判在我們的臨牀試驗地點，受試者可能距離太遠而無法參與。我們或第三方合作者在篩選患者或識別HRAS突變患者以登記我們的AIM-HN時的任何延誤或失敗臨牀臨牀試驗和其他正在進行的試驗可能會推遲或阻止我們完成臨牀試驗，這可能會阻止我們獲得監管部門的批准或將替普法尼及時或有利可圖地商業化，甚至根本無法實現。

如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管批准，包括：

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的初步或中期結果不一定能預測最終結果。我們可能會在完成或最終無法完成候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。

我們的候選產品失敗的風險很高。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀前和臨牀測試，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。這項測試費用昂貴，難以設計和實現，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。此外，我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的初步或中期結果不一定能預測最終結果。例如，我們從替法尼布治療HRAS突變型HNSCC的陽性2期臨牀試驗可能無法預測AIM-HN或我們可能進行的任何其他後期臨牀試驗的結果。AIM-HN的主要終點是ORR，根據RECIST 1.1標準確定，並由獨立的放射學審查確定。獨立放射學審查是指聘請與藥物開發計劃無關的第三方放射科醫生對初級放射影像進行獨立評估的正式過程。到目前為止，我們正在進行的HRAS突變型HNSCC第二階段概念驗證臨牀試驗中披露的所有患者反應都經過了試驗調查員的評估。與獨立的放射學審查不同，調查員評估的反應是由調查員或他們的附屬放射科同事執行的，他們可能知道試驗治療、患者病史或其他信息，這些信息可能會影響他們在應用RECIST 1.1的規則和慣例時的選擇。相反，獨立的放射學審查員對非放射學臨牀信息或其他輔助信息的訪問有限，這些信息可能會通知他們應用RECIST 1.1響應規則。已發表的文獻表明，當研究人員評估的應答率通過獨立的放射學審查得到驗證時，應答率持續下降。此外，由於解剖位置的複雜性，HNSCC病變很難評估。對於AIM-HN，我們將

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通過局部放射學檢查，確定具有符合RECIST 1.1靶區標準的可測量疾病的試驗受試者。這可能會進一步減少少數HRAS突變HNSCC患者中有資格加入AIM-HN的受試者數量。

在單個臨牀地點或少數臨牀地點進行的臨牀試驗的結果可能不能預測其他臨牀地點或隨後的臨牀試驗的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。例如，FDA之前在2005年6月向Janssen發出了一封不批准tipifarnib作為治療老年未經治療的急性髓細胞白血病(AML)的信。我們不可能確切地預測我們的候選產品是否或何時會在人體上證明是有效或安全的，或者是否會獲得監管部門的批准。

我們的臨牀試驗可能會出現延誤，我們不知道正在進行的或計劃中的臨牀試驗是否會按時開始或招募患者，是否需要重新設計或如期完成(如果有的話)。如果FDA或類似的外國監管機構或IRBs對我們的替法尼布或我們的任何其他候選產品的臨牀試驗研究計劃有意見，我們需要解決這些問題，這些研究可能會推遲，也可能根本不會開始。如果我們或FDA或其他類似的監管機構在任何時候確定患者可能或正在面臨不可接受的健康風險(包括死亡風險)，或者如果化合物不是按照cGMP法規或可接受的質量生產的，臨牀試驗可能會被我們或FDA或其他類似監管機構推遲、暫停或提前終止。我們最近收到了FDA對我們的KO-947第一階段臨牀試驗的部分臨牀擱置，不能保證FDA會取消擱置，也不能保證FDA或其他類似的監管機構未來不會將我們的任何其他候選產品置於臨牀擱置狀態。在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力。臨牀試驗可能會因為成本高於我們的預期或各種原因而延遲、暫停或提前終止，例如：

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如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些臨牀試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否需要重組，或者是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

到目前為止，已經進行的替法尼的臨牀前和臨牀試驗可能沒有按照適用的法規標準進行，這可能會導致進一步開發的成本增加或重大延誤。

2014年12月，我們從Janssen那裏獲得了開發我們的主要候選產品tipifarnib的權利，在我們獲得許可之前，tipifarnib的開發完全由Janssen或與其簽約的任何第三方進行。因此，我們沒有參與任何這些開發活動，也沒有任何控制權。由於我們對Janssen與tipifarnib相關的開發活動沒有投入，我們可能會發現Janssen執行的臨牀開發或製造活動的某些要素不符合適用的法規標準，或者存在其他缺陷，特別是相對於目前的要求，因為tipifarnib的開發始於20世紀90年代。Tipifarnib先前開發過程中的任何此類缺陷都可能對我們獲得監管部門批准tipifarnib的能力產生不利影響。

我們的候選產品可能會導致嚴重的不良事件或產生不可接受的副作用，從而延遲、限制或阻止它們的開發。

如果我們的候選產品在臨牀前或臨牀試驗中出現不可接受的副作用，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，在這些人羣中，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。

Tipifarnib已經在5000多名腫瘤科患者中進行了研究，總體耐受性良好，並顯示出可控的副作用特徵。任何級別的最常見的血液學不良事件都是中性粒細胞減少，或白細胞減少，貧血和血小板減少，或血小板減少。任何級別最常見的非血液學不良事件是胃腸系統疾病，如噁心、厭食、腹瀉和嘔吐、疲勞和皮疹。治療

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在之前的替吡法尼臨牀研究中，停用的比例大約在20-25%之間。我們正在進行的第二階段臨牀試驗中正在探索一系列劑量和給藥時間表。到目前為止，在我們正在進行的替法尼2期臨牀試驗中觀察到的副作用與之前的觀察大體一致；然而，不能保證通過進一步的臨牀研究，包括我們的AIM-HN臨牀試驗，不會發現更多或更嚴重的副作用。楊森公司已經授予艾格生物製藥公司(Eiger BiopPharmticals)的子公司EB製藥有限責任公司(EB Pharma LLC)開發用於病毒學適應症的tipifarnib的權利。EB Pharma公司可能在病毒學適應症中進行的臨牀試驗中可能會發現不良副作用，這可能會對替法尼布的開發、商業化或潛在價值產生負面影響。

我們目前正在對非血液惡性腫瘤患者進行一期臨牀試驗來評估KO-947，並正在進行一項1/2期臨牀試驗，以評估KO-539在復發或難治性急性髓細胞白血病中的療效。任何觀察到的，與藥物相關的副作用可能會影響患者對潛在治療有效劑量藥物的耐受性，這反過來可能會影響患者招募或登記患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。另外，如果r如果我們正在進行或計劃中的替普法尼、KO-947或KO-539的臨牀試驗結果顯示嚴重不良事件或副作用的頻率和嚴重程度不可接受，我們的試驗可能會被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。生物製藥行業開發的許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出希望，但後來發現它們會產生副作用，阻礙這些化合物的進一步發展。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財力和管理資源有限，我們必須專注於數量有限的研究項目和候選產品，以及特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的發現和臨牀前開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。

如果我們或我們的第三方合作伙伴未能成功開發和商業化供腫瘤學家使用的診斷測試平臺，可能會損害我們開發和商業化我們的候選產品的能力。

我們商業戰略的核心要素之一是篩選和識別可能從我們的候選產品中獲得有意義的臨牀益處的分子或基因改變患者的子集。這些患者亞羣的成功識別取決於靈敏、準確和成本效益高的分子和其他診斷測試的開發，以及這些測試在臨牀現場的廣泛採用和使用，以篩選足夠數量的患者，以確定他們是否適合使用我們的候選產品進行治療。

由於我們沒有內部診斷測試能力，我們廣泛依賴第三方合作者來開發這些診斷測試並將其商業化。我們的目標是為腫瘤學家提供一種靈敏、準確和成本效益高的診斷測試解決方案，使他們能夠獲得分子測試數據，幫助他們確定他們的患者是否有資格參加我們的臨牀試驗。此外，我們預計，如果tipifarnib獲得市場批准，相當大比例的患者將使用NGS測試等診斷測試平臺進行識別，而不是我們和我們的第三方合作者目前正在開發的基於qPCR的伴隨診斷分析。

我們和我們的第三方合作者在開發和獲得這些診斷測試的批准時可能會遇到困難。無論是在臨牀開發階段，還是在批准商業銷售時，我們在臨牀現場採用和使用這些診斷測試都可能會遇到困難。我們或第三方合作伙伴未能開發或獲得監管部門對這些診斷測試的批准，或未能讓足夠數量的臨牀站點採用和使用這些診斷測試，都可能延遲或阻止我們的候選產品獲得批准，這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成我們的臨牀試驗或將我們的產品商業化(如果有的話)。

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如果不能成功驗證、開發和獲得監管部門對我們候選產品的配套診斷的批准，可能會損害我們的藥物開發戰略和運營結果。

作為我們業務戰略和臨牀開發方法的核心要素之一，我們尋求篩選和識別可能從我們的候選產品中獲得有意義的臨牀益處的分子或基因改變患者亞羣。為了實現這一目標，我們的某些項目將需要開發和商業化配套的診斷程序，以獲得市場批准。我們依靠第三方合作伙伴開發用於臨牀試驗的配套診斷技術，如果成功，我們將依靠第三方合作伙伴開發配套診斷技術，將我們的候選產品商業化。伴隨診斷是與相關產品的臨牀程序一起開發的，並作為醫療設備受到監管。例如，對於用於治療HRAS突變型HNSCC的tipifarnib，我們和我們的第三方合作者已經獲得了一種IDE，用於使用基於qPCR的檢測來識別HRAS突變型腫瘤患者，作為AIM-HN這一適應症的伴隨診斷。患者也可以根據臨牀站點從該站點或第三方使用的NGS小組獲得的關於患者腫瘤HRAS突變狀態的信息進行入選，以確定患者的腫瘤特徵。此外，我們還引入了最低腫瘤HRAS突變等位基因頻率作為AIM-HN的入選標準。我們臨牀站點使用的NGS面板的結果可能在不同的站點之間不準確或不一致，並且可能與我們的伴隨診斷獲得的結果不一致，因此我們的替吡法尼或伴隨診斷的開發可能會延遲或複雜。

如果我們的tipifarnib或其他臨牀試驗的第二階段臨牀試驗結果呈陽性，並且我們在這些臨牀試驗中驗證了我們的生物標記物假説，我們計劃合作開發和驗證配套診斷測試，以幫助在我們決定為這些候選產品進行的任何後續臨牀試驗中選擇患者，並在必要時準備並提交IDE申請，以便在臨牀試驗中使用配套診斷。我們或我們的第三方合作者在開發或獲得IDE批准以在我們的臨牀試驗中使用配套診斷技術方面的任何延誤或失敗都可能推遲或阻止我們開始或完成臨牀試驗。配套診斷與醫療器械一樣，受到FDA和類似外國監管機構的監管，在商業化之前需要單獨批准或批准。到目前為止，FDA已經要求癌症治療的大多數伴隨診斷應用PMA。FDA已經通知我們，要獲得替法尼布在HRAS突變體HNSCC中的上市批准，需要經過批准的配對診斷。我們和我們的第三方合作者在開發和獲得這些配套診斷程序的批准時可能會遇到困難。我們或第三方合作者開發配套診斷程序或獲得監管部門批准的任何延誤或失敗都可能推遲或阻止我們的候選產品獲得批准。將配套診斷作為產品標籤的一部分的批准將限制候選產品的使用，僅限於那些表達該產品開發用於檢測的特定基因改變的患者。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴或談判保險補償計劃方面遇到延誤。, 所有這些都可能阻止我們及時完成臨牀試驗或將我們的產品商業化，如果有利可圖的話。

如果我們或我們的第三方合作伙伴未能成功將為我們的候選產品開發的配套診斷程序商業化，可能會損害我們將這些候選產品商業化的能力。

即使我們或我們的合作診斷協作者成功獲得監管部門對我們候選產品的配套診斷的批准，我們的協作者：

此外，我們或我們的合作者可能會遇到生產困難，這些困難可能會限制配套診斷程序的供應、影響易用性、影響價格或難以在臨牀社區接受配套診斷程序的使用。

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如果用於我們候選產品的配套診斷不能獲得市場認可，我們從候選產品銷售中獲得收入的能力可能會受到損害。如果對執行配套診斷測試的實驗室的保險報銷不充分，利用率可能會很低，患者腫瘤可能不會被全面篩查，以確定是否存在預測對我們候選產品的反應的遺傳標記。如果我們或我們的合作者未能將這些配套診斷技術商業化，我們可能無法與另一家診斷公司達成協議，以獲得與我們的候選產品相關的替代診斷測試的供應，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化造成不利影響和延遲。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方承包商和組織進行臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類臨牀試驗。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方承包商、臨牀數據管理組織、獨立承包商、醫療機構和臨牀研究人員來支持我們的臨牀前開發活動和進行我們的臨牀試驗，包括我們在HRAS突變體HNSCC中進行的tipifarnib的註冊指導臨牀試驗，我們正在進行的tipifarnib的其他第二期臨牀試驗，我們的KO-947期臨牀試驗和KO-539的1/2期臨牀試驗，以及任何其他後續的tipifarnib和這些協議可能會因各種原因終止，包括第三方未能履行。如果我們被要求達成替代安排，我們的產品開發活動可能會被推遲。

我們與許多其他公司競爭，其中一些公司可能是我們的商業競爭對手，爭奪這些第三方的資源。大型製藥公司往往與這些第三方供應商有更廣泛的協議和關係，而這些第三方供應商可能會優先考慮這些大型製藥公司的要求，而不是我們的要求。我們所依賴的第三方可能隨時終止與我們的合約，這可能會導致我們候選產品的開發和商業化延遲。如果任何此類第三方終止與我們的合約或未能按照約定履行協議，我們可能會被要求達成替代安排，這可能會導致我們的產品開發計劃發生重大成本和延誤。此外，我們與這些第三方達成的協議一般不保證員工的流動率和可用性，這可能會導致這些第三方中斷對我們的候選產品的研究。

我們對這些第三方進行臨牀試驗的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並不能減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照臨牀試驗的一般調查計劃和方案進行。此外，FDA和其他監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的GCP指南，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們還被要求在規定的時間內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，我們的臨牀試驗數據在很大程度上依賴第三方數據管理器。不能保證這些第三方不會在設計、管理或保留我們的數據或數據系統時出錯。不能保證這些第三方會通過FDA或其他監管審計，這可能會推遲或阻止監管批准。

如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們的候選產品成功商業化的努力。

我們依賴第三方生產我們的產品，以供臨牀前和臨牀試驗的候選產品使用，並期望繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本和質量獲得足夠數量的候選產品或產品的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有擁有或運營生產我們的候選產品的設施，我們也沒有任何製造人員。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產替法尼布和替法尼布的臨牀用品，並預計將繼續依賴於第三方生產替法尼布和替法尼布的臨牀供應品。

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我們的其他候選產品可用於臨牀前和臨牀測試。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們也將依賴第三方進行商業生產。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。我們還希望依賴其他第三方來包裝和標記藥物產品，併為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。

製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括藥物配方和製造技術的開發以及過程控制。原料藥和醫藥產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大和驗證初始生產和沒有污染方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制(包括產品的穩定性)，質量保證測試，操作員錯誤，合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。此外，如果在我們的產品或製造我們產品的製造設施中發現污染物，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間，以調查和補救污染。我們已經開發了一種改進的藥品生產工藝和一種正在我們的AIM-HN臨牀試驗中使用的替法尼布的改進片劑配方。儘管我們的第一階段相對生物利用度研究顯示了原始片劑和改良片劑之間的藥代動力學可比性，但我們不能確定在我們的AIM-HN或其他臨牀試驗中，我們不會觀察到可能影響臨牀結果的片劑之間的差異。

如果我們無法開發具有可接受的穩定性和無菌特性的候選產品配方，或者我們的任何候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)出現意外延遲或供應中斷，我們的業務可能會受到損害，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或者我們可能被要求重新啟動或重複進行中的臨牀試驗。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但如果我們對所需數量的估計被證明是不準確的、我們遭受候選產品供應的意外損失，或者我們被要求生產新的候選產品供應以滿足法規要求或規格，我們可能需要製造額外的候選產品供應。由於需要更換供應商、合同製造商或其他第三方製造商，候選產品或其原材料組件的供應出現任何重大延遲或中斷，都可能嚴重損害我們的業務，並延誤我們候選產品的臨牀試驗、產品測試和潛在的監管批准的完成。我們現有或未來的製造商、供應商或分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准或我們產品的商業化，造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。我們目前沒有安排大量藥物和藥物製品的多餘供應或第二來源。如果我們目前的合同製造商不能履行協議, 我們可能會被要求更換這樣的製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們可能無法與第三方製造商建立任何協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的合同製造商用於生產我們候選產品的設施必須得到包括FDA在內的適用監管機構的批准，檢查將在NDA提交給FDA後進行。我們完全依賴我們的合同製造合作伙伴來遵守FDA對替普法尼和我們其他候選產品的活性藥物物質和成品的製造要求。如果我們的合同製造商不能成功地製造出符合我們的規格和FDA監管要求的材料，他們將無法獲得或保持FDA對製造設施的批准。此外，我們對我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限。如果FDA或任何其他適用的監管機構

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如果我們的供應商或合同製造商決定不再為生產我們的候選產品而批准這些設施，或者如果我們的供應商或合同製造商決定不再供應或製造我們的產品，我們可能需要尋找替代的製造設施，在這種情況下，我們可能無法以可接受的條款確定臨牀或商業供應的製造商，或者根本無法確定製造商，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的候選產品的能力。第三方製造商可能無法遵守cGMP規定或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。

與監管部門批准我們的候選產品相關的風險以及其他法律合規性問題

如果我們不能獲得所需的監管批准，或者在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

在商業化之前，我們的候選產品必須根據美國的NDA獲得FDA的批准，並獲得歐洲藥品管理局(EMA)和美國以外的類似監管機構的批准。無論是在美國還是在國外，獲得營銷批准的過程都是昂貴的，如果真的獲得了批准，也需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。如果未獲得候選產品的營銷批准，我們將無法將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們沒有提交和支持獲得市場批准所需的申請的經驗，希望在這一過程中依賴第三方CRO來幫助我們。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。除其他要求外，獲得市場批准還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，可能沒有可接受的響應持久性，可能沒有可接受的風險-收益概況，或者可能被證明具有不良或意想不到的副作用。, 毒性或其他特徵，可能妨礙我們獲得上市許可，或阻止或限制商業用途。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。開發期間市場審批政策的變化、附加法規或法規的變更或對每個提交的產品申請的監管審查的變更也可能導致申請的延遲或阻止審批。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

如果另一家公司在我們之前獲得了對tipifarnib的監管批准，我們可能無法從可用的監管排他期中受益。

由於涵蓋tipifarnib的物質專利組合已於2016年在美國和歐洲國家到期，而我們針對我們潛在的tipifarnib適應症的已頒發的美國和外國專利數量有限，我們的tipifnib商業戰略依賴於獲得使用方法和治療方法專利，包括針對特定適應症和生物標誌物的專利、與tipifarnib相關的其他專利、與包括tipifarnib在內的法尼基轉移酶抑制劑相關的治療專利以及非專利。在美國，製藥商在FDA批准新化學實體(NCE)的NDA後，可以獲得五年的非專利專有權，NCE是一種含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的藥物。“活性部分”被定義為負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在五年的排他期內，FDA不能接受任何尋求批准該藥物仿製藥版本的ANDA或任何第505(B)(2)條對相同活性部分的NDA的申請，這取決於FDA對該藥物的調查結果，但如果後續申請人進行了第四段認證，FDA可以接受四年後的申請。EB製藥公司從楊森公司獲得了開發用於病毒學適應症的tipifarnib的許可權。如果EB Pharma獲得

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在我們的一種腫瘤學獲得監管批准之前，監管部門批准tipifarnib用於病毒學適應症。或其他非病毒學如果有跡象表明，五年的專營期將從EB Pharma獲得監管批准之日開始，因此，我們可能有權獲得的監管專營期可能會縮短或取消，替普法尼的商業前景可能會因此而受到損害。

此外，如果EB Pharma獲得tipifarnib用於病毒學適應症的批准，EB Pharma可能會以較低的價格銷售tipifarnib，這可能會對我們銷售tipifarnib用於腫瘤學或其他非病毒學適應症的價格產生不利影響。

我們可能無法獲得我們尋求的候選產品的孤立藥物獨家經營權，這可能會限制這些候選產品的潛在盈利能力。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人。一般來説，如果具有孤兒稱號的產品隨後獲得了其獲得該稱號的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，從而阻止適用的監管機構在排他期內批准同一藥物的同一適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

2019年7月，FDA授予KO-539治療AML的孤兒藥物稱號。如果KO-539獲得了比AML更廣泛的適應症的市場批准，KO-539可能不再有資格獲得市場獨家經營權。此外，我們打算為我們的一些其他候選產品申請孤兒稱號，包括tipifarnib。然而，獲得孤兒資格可能很困難，對於我們的其他候選產品，我們可能不會成功做到這一點。EMA通常不承認分子定義的非孤兒疾病適應症的子集為孤兒，例如，EMA之前拒絕了間變性淋巴瘤激酶或ALK陽性NSCLC藥物產品的孤兒指定。因此，我們預計目前不能在歐洲獲得HRAS突變體HNSCC子集中tipifarnib的孤兒藥物稱號。即使我們要獲得候選產品的孤兒專有權，比如KO-539，這種專有性可能不能有效地保護產品免受同一孤兒條件下不同藥物的競爭，這種競爭可能會在專有期內獲得批准。此外，在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後可能會批准針對相同疾病的另一種相同藥物的申請。對於我們可能開發用於治療罕見癌症的任何候選產品，如果未能獲得孤兒指定，和/或無法在適用的專營期內保持該指定，可能會降低我們充分銷售適用候選產品以平衡開發費用的能力，這將對我們的運營結果和財務狀況產生負面影響。

如果我們獲得孤兒稱號和FDA批准我們的任何候選產品用於腫瘤學適應症，我們將有權獲得該孤兒適應症的七年市場獨家經營權。然而，如果競爭對手獲得了此類候選產品的仿製藥用於另一種適應症的批准，醫生將不會被阻止在市場獨佔期內為孤兒適應症開仿製藥。這種處方做法可能會對我們的孤兒適應症候選產品的銷售產生不利影響。

FDA的快速通道指定，例如批准tipifarnib用於治療白金治療進展後HRAS突變HNSCC患者，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以向FDA申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予該稱號，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得該稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。我們的替法尼布候選產品已被美國食品及藥物管理局授予快速通道稱號，用於治療糖尿病。HRAS突變的HNSCC患者在白金治療進展後，但不能保證我們將在未來的任何候選產品中獲得這一稱號。

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此外，儘管我們已經收到了替普法尼的稱號，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。許多獲得快速通道指定的藥物都未能獲得藥品批准。

FDA指定的突破性療法，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們目前沒有任何候選產品的突破性療法稱號，但如果我們的臨牀數據支持這樣的稱號，我們打算尋求這樣的稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的開發途徑。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。然而，縮短的時間表可能會給產品開發帶來重大的化學、製造和控制挑戰。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能會決定這些候選產品不再符合資格條件，並撤銷此類指定。

如果不能在國際司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在國外銷售。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們或我們的第三方合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試和不同的審批標準。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或我們的第三方合作者可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，在一些國家或司法管轄區未能獲得上市批准可能會影響我們在其他地方獲得批准的能力。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛的批准後監管要求的約束，並可能受到批准後的限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括其測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和其他監管機構的全面監管。這些要求包括但不限於安全和其他批准後信息和報告的提交、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的cGMP要求，包括FDA和其他監管機構的定期檢查、對向醫生分發樣品的限制或要求、對向醫生和其他醫療保健提供者支付款項的跟蹤和報告，以及記錄保存要求。

FDA還可能要求進行昂貴的批准後研究或臨牀試驗和監測，以監測該產品的安全性或有效性。美國食品藥品監督管理局嚴密監管藥品的審批後營銷和促銷活動，以

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確保藥品的銷售僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商使用其產品的溝通施加了嚴格的限制，如果我們超出他們批准的適應症推廣我們的產品，我們可能會因標籤外推廣而受到執法行動的影響。違反與處方藥推廣相關的聯邦食品、藥物和化粧品法案可能會導致調查，指控他們違反了聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。

此外，稍後發現我們的產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

不遵守歐盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。同樣，不遵守歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。

我們與客户和第三方付款人的關係以及我們的一般業務運營可能受到適用的反回扣、欺詐和濫用、隱私和其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少等處罰。

醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、營銷支出和/或藥品定價有關的信息。一些州和地方法律也要求藥品銷售代表註冊。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的經營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、額外的報告要求和監督。, 被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)，返還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的縮減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規發生了許多變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

例如，2010年3月，奧巴馬總統簽署了患者保護和平價醫療法案，經醫療保健和教育和解法案修訂，或統稱為ACA，一項全面的法律旨在擴大獲得醫療保險的機會，提高質量，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。

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在ACA的條款中，對我們潛在的候選產品和我們的業務具有重要意義的條款如下：

司法和國會方面的挑戰依然存在，特朗普政府也在努力廢除或取代ACA的某些方面。ACA的某些變化，如聯邦税收立法取消了ACA的個人健康保險任務，推遲實施某些ACA強制收取的費用，以及ACA為彌補大多數聯邦醫療保險藥物計劃(通常稱為“甜甜圈洞”)的覆蓋差距而對ACA進行的其他變化，最近頒佈或實施了這些變化，這些變化的效果尚不清楚。2018年12月14日，美國得克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為《減税和就業法案》的一部分，國會廢除了《個人強制令》。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。目前尚不清楚這一決定、未來的決定、隨後的上訴以及廢除和取代ACA的其他努力將如何影響ACA和我們的業務。我們無法預測醫療改革立法或法規的最終內容、時間或效果，也無法預測潛在的立法或法規對我們的影響。

此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。這些變化包括，從2013年開始，向提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)支付總額從2013年開始每財年最高減少2%，由於隨後的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這一削減將持續到2029年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)，其中包括減少向某些醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律和其他可能的立法可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

此外，最近政府加強了對製造商為其市場產品定價的方式的審查。因此，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下藥品的成本，並改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府的2020財年預算提案包含了進一步的藥品價格控制措施，這些措施可能會在預算過程中或在未來的其他立法中頒佈。此外，特朗普政府發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的“藍圖”，其中包含了增加藥品製造商競爭、提高某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。美國農業部衞生和公眾服務部已就其中一些措施徵求反饋意見，並根據其現有權限實施了其他措施。例如，在2019年5月，CMS發佈了最終規則允許Medicare Advantage計劃選項使用從1月1日開始B部分藥物的階梯療法，2020.

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這一最終規則將2019年1月1日生效的CMS政策變更編入法典. 雖然許多這樣的潛力和其他潛力措施可能需要額外授權才能生效,國會和特朗普政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。未來的立法可能會改變藥品定價動態。我們無法預測未來醫療改革、立法或監管可能影響我們業務的所有方式。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的立法修改，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些改變對我們候選產品的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和審批後測試和其他要求的影響。外國立法變化也可能影響我們將候選產品商業化的能力。

此外，加利福尼亞州最近頒佈了被稱為美國第一部“類似GDPR”的法律。加州消費者隱私法(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)為消費者創造了新的個人隱私權(這個詞在法律中有廣泛的定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。從2020年1月1日起，CCPA要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式選擇退出某些個人信息的銷售，並允許數據泄露的新訴訟理由。CCPA可能會影響(可能顯着)我們的業務活動，並表明我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據相關的不斷變化的監管環境的影響。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響(如果有的話)。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的管制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害，可能會受到嚴重影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律法規的懲罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

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此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的發現、臨牀前開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的候選產品獲得和維護知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們將候選產品成功商業化的能力可能會受到損害。

我們打算依靠法規專有期、專利、商業祕密保護、保密協議和許可協議的組合來保護與我們當前的候選產品和開發計劃相關的知識產權。如果我們可能擁有、許可或追求的任何專利、專利申請或未來專利對我們當前或未來的候選產品或產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會威脅到我們將當前或未來的候選產品或產品商業化的能力。此外，如果我們在開發工作中遇到延誤，我們可以銷售我們當前或未來的任何候選產品或我們獲得任何專利保護的產品的時間段將會縮短。考慮到新產品候選產品或產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品或產品商業化之前或之後不久到期。

如果競爭對手設計出在不侵犯我們專利權的情況下與我們競爭的產品，我們的專利權可能無法保護我們受專利保護的產品和候選產品。例如，我們在tipifarnib上的專利權受到限制，影響了我們排除第三方與我們競爭的能力。特別是，涵蓋替吡法尼原料藥的物質專利組合物的專利期於2016年在美國和歐洲國家到期。原料藥的物質組成專利通常被認為是最強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與所用原料藥的任何特定使用、製造或配方無關。美國PTO向我們授予了幾項針對替法尼布治療HRAS突變型HNSCC方法的專利，一些外國司法管轄區也頒發了相應的專利。2019年7月和11月，美國PTO向美國頒發了針對使用任何法尼基轉移酶抑制劑治療HRAS突變HNSCC的專利。此外，在2019年7月和2020年1月，歐洲專利局向我們授予了針對用替法尼布治療HRAS突變HNSCC患者的方法的專利。美國PTO還向美國頒發了使用tipifarnib治療AITL的方法和使用tipifarnib治療表達CXCL12的PTCL或AML的方法的專利。2019年10月，美國PTO向我們頒發了一項專利，涉及使用任何法尼基轉移酶抑制劑治療表達CXCL12的PTCL或AML的方法。

雖然這些專利目前是有效的，但不能保證法院會同意其中任何一項專利是有效的或可強制執行的。此外，如果競爭對手開發tipifarnib用於專利要求以外的適應症，我們將無法阻止他們根據我們目前頒發的專利在美國或其他司法管轄區銷售tipifarnib。數量有限的專利針對某些HRAS突變型HNSCC患者使用替法尼布已在外國司法管轄區獲得批准。我們正在為替法尼和法尼基轉移酶抑制劑申請更多美國和外國的治療方法專利，但不能保證會授予任何這樣的專利。

我們已在美國和多個外國司法管轄區(包括歐洲)發出專利，涵蓋KO-947物質和某些結構上相關的化合物的組成，以及使用該等化合物治療癌症的方法。我們還在美國頒發了專利，涉及KO-539物質的組成和某些結構相關的化合物，以及使用這些化合物治療癌症的方法。雖然這些專利目前是有效的，但不能保證法院會同意其中任何一項專利是有效的或可強制執行的。

我們正在為KO-947和KO-539申請更多的美國和外國專利，但不能保證會授予任何此類專利。在美國可以延長專利期限，以説明監管機構在獲得候選產品的人類市場批准方面的延遲；但是，每個上市化合物只能延長一項專利。根據我們與Janssen就tipifarnib達成的許可協議，我們和Janssen同意在獲得可用的專利期延長方面進行合作。我們和楊森可能不會達成協議，也不會獲得專利期延長。此外，包括美國專利商標局和FDA在內的適用機構以及其他國家/地區的任何同等監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕授予專利延期，或可能授予比請求更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手將獲得

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只要競爭對手不侵犯我們可能持有的任何使用方法專利，必要的監管批准就可以提供與tipifarnib相同原料藥的產品。競爭對手可能會參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們預計，在專利到期和我們能夠獲得的任何監管排他性之後，競爭對手可能會以較低的價格製造和銷售替普法尼的仿製藥，這將減少替普法尼的收入。在某些司法管轄區，立法強制品牌藥物的仿製藥替代。

我們依賴我們的許可方起訴和維護對我們的業務至關重要的專利和專利申請。如果我們的許可方未能有效保護這些知識產權，可能會對我們的業務和運營產生不利影響。

我們從第三方獲得了一些開發項目的專利權，包括Janssen的tipifarnib和密歇根大學(University Of Michigan)的Menin-MLL項目中的化合物。作為第三方的被許可方，我們依賴這些第三方提交和起訴專利申請，維護專利，並根據我們的一些許可協議保護被許可的知識產權。對於我們的某些專利或專利申請和其他知識產權，我們沒有也沒有對這些活動擁有主要控制權。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的一些許可人簽訂的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許執行或抗辯，我們也需要我們許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在被許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為這可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。

關於tipifarnib的專利組合(從楊森那裏獲得許可)，楊森保留起訴和維護該組合內的專利和專利申請的權利，並對我們許可範圍內外的侵權者主張此類專利，並針對無效和不可強制執行的索賠對此類專利進行抗辯。在專利組合中，楊森有權起訴和維護專利組合內的專利和專利申請，並對我們許可範圍內外的侵權者主張此類專利，並針對無效和不可強制執行的索賠對此類專利進行辯護。雖然我們有權就所採取的行動以及起訴和執行的後備權利與Janssen進行磋商，但授予另一被許可人(如EB Pharma)的tipifarnib權利可能會影響Janssen在行使其起訴、維護和執行權時的利益，其方式可能比我們更有利於該其他被許可人的利益。

如果我們違反了從第三方向我們的候選產品授予商業化權利的任何協議，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權，我們的運營可能會受到實質性的損害。

我們已經從Janssen那裏獲得了除病毒學以外的所有適應症的使用、開發和商業化權利，用於我們的主要候選產品tipifarnib。我們還擁有密歇根大學薄荷-MLL項目中KO-539和其他化合物的授權權。此外，我們還獲得了紀念斯隆·凱特林癌症中心與替法尼使用方法有關的專利系列的全球獨家許可。因此，我們目前的業務計劃取決於我們是否滿足某些條件，以維持揚森協議，以及我們在該協議和其他許可內協議下獲得許可的權利。Janssen許可協議和密歇根大學許可協議分別規定，我們必須履行與各自候選產品的商業化和開發、里程碑付款、特許權使用費支付和其他義務相關的盡職義務。如果我們未能遵守與janssen的許可協議中的任何條件或義務，或違反我們與janssen簽訂的任何其他許可協議或許可協議，而我們的業務或產品候選者依賴這些許可協議或許可協議，janssen或其他許可人可能有權全部或部分終止適用的協議，從而使我們對許可技術和知識產權的權利和/或我們為開發和商業化某些候選產品而獲得的任何權利失效，包括就我們與janssen的許可協議而言，tipifarninier。失去根據我們與揚森的許可協議、我們的其他許可協議或我們可能簽訂的任何未來許可協議授予我們的權利，這些許可協議授予我們的業務或產品候選者所依賴的權利。, 這將使我們無法進一步開發適用的候選產品，並將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成重大損害。

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製藥和生物技術公司的專利申請涉及高度複雜的法律和事實問題，如果對我們不利，可能會對我們的專利地位產生負面影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。某些在美國可以申請專利的發明可能不會在其他國家獲得專利，反之亦然。此外，我們在外國司法管轄區執行專利權的能力可能沒有在美國那麼有效。例如，一些外國，如印度和中國，可能不允許或執行治療人體的方法的專利。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們無法確定我們或我們的許可人是否最先提出了我們擁有或許可的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們或我們的許可人是最先為此類發明申請專利保護的。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將具有競爭力的技術和產品商業化。無論是美國等國專利法的修改，還是專利法解釋的改變，都有可能降低我國專利的價值，縮小我國專利保護的範圍，甚至完全取消我國的專利保護。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。美國專利局制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，於2013年3月16日生效。因此，尚不清楚萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，我們可能需要向美國專利商標局提交第三方預先發行的現有技術，或參與反對、派生、複審、各方間審查、授予後審查或幹擾訴訟，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。？任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。

即使我們擁有和許可的專利申請作為專利頒發，它們的頒發形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。即使我們擁有和特許的專利可能提供這種保護或競爭優勢，我們也可能沒有資源有效地執行我們在這些專利下的權利，這可能是昂貴和耗時的。此外，我們的競爭對手可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們擁有或許可的專利。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致獨家經營權或經營自由的喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

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獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利辦公室和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利辦公室和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了信譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，無意中的失誤可以通過支付滯納金或根據適用的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

由於我們行業的競爭非常激烈，競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們頒發的專利、許可人的專利或其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可強制執行，狹隘地解釋該專利的權利要求，或以我們的專利不包括有關技術為由拒絕阻止對方使用有關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。我們也可以選擇簽訂許可協議，以解決專利侵權索賠或在訴訟前解決糾紛，任何此類許可協議都可能要求我們支付版税和其他可能高額的費用。此外，由於知識產權訴訟所需披露的資料數目龐大，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們以及我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥行業有相當多的知識產權訴訟。我們可能會成為未來與我們的產品和技術有關的知識產權對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括在美國專利商標局的幹擾或派生訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能需要獲得該第三方的許可才能繼續開發和營銷我們的產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內獲得或維護我們開發管道所需的權利。

目前，根據Janssen的獨家許可，我們擁有在病毒學以外的所有領域開發tipifarnib的知識產權，紀念斯隆·凱特琳癌症中心擁有與tipifarnib使用方法有關的專利系列的全球獨家許可，以及密歇根大學對我們的腦膜-MLL計劃中KO-539和其他化合物的所有治療適應症的全球獨家許可。因為我們的節目可能

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如果我們的產品涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些專有權的能力。此外，配套診斷程序可能需要我們或開發該診斷程序的第三方合作者獲得第三方擁有的專有權，而這些專有權可能是不可用的。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或授權任何成分、使用方法或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

例如，我們可能會與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的發現和臨牀前開發工作。通常，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們可以通過談判獲得該機構在協作中獲得的任何技術權利的許可。無論知識產權的第一次談判權如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密，包括非專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們尋求保護我們的機密專有信息，部分是通過與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，但是，我們不能確定已經與所有相關方簽訂了此類協議。此外，在我們簽訂此類協議的範圍內，任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的競爭地位將受到損害。

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療，在醫學界已經很成熟了，醫生可能會繼續依賴這些治療方法，而不是我們的候選產品。此外，與我們的產品相比，醫生、患者和第三方付款人可能更喜歡其他新產品，例如最近批准的免疫腫瘤療法，人們對這些產品的認識和興趣越來越高。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

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我們目前沒有營銷和銷售隊伍。如果我們無法建立有效的銷售或營銷能力，或無法與第三方達成協議，以便在我們的候選產品獲得監管部門批准的情況下銷售或營銷我們的候選產品，則我們可能無法有效地銷售或營銷我們的候選產品(如果獲得批准)，或產生產品收入。

我們目前沒有營銷或銷售團隊來營銷、銷售和分銷我們的任何能夠獲得監管部門批准的候選產品。要將任何候選產品商品化，我們必須逐個地區建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或與第三方安排這些服務，這樣做可能不會成功。如果我們的候選產品獲得監管機構的批准，我們打算建立一支具有技術專長和支持分銷能力的內部銷售或營銷團隊，將我們的候選產品商業化，這將是昂貴和耗時的，需要我們的高管高度關注才能管理。有商業經驗的有能力的經理可能需要確定併成功招聘到我們公司。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都將對我們獲得市場批准的任何產品的商業化產生不利影響。對於我們所有或某些候選產品的商業化，我們可以選擇在全球範圍內或在逐個地區的基礎上，與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。如果我們不能在需要時以可接受的條款或根本不能達成這樣的安排，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們沒有成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的合作, 我們未來的產品收入將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品都將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或者正在開發用於治療我們正在開發的候選產品的疾病適應症的產品。其中一些有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。

具體地説，有大量公司正在開發或營銷癌症治療藥物，包括許多主要的製藥和生物技術公司，它們可能會與替吡法尼、KO-947、KO-539和任何其他未來的候選產品直接競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場或放慢我們的監管批准之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥。仿製藥目前正在市場上尋找我們正在尋求的適應症，預計在未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

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與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊，以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們展開競爭。

新批產品的承保範圍和報銷情況不確定。如果不能獲得或維持新產品或現有產品的承保範圍和足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

政府和私人付款人提供的保險和報銷的範圍和範圍對於大多數患者來説是能夠負擔得起昂貴的治療費用的關鍵。我們候選產品在國內外的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常是由衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構CMS做出的，因為CMS決定一種新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險(Medicare)下得到覆蓋和報銷。私人付款人經常(但不總是)遵循CMS關於保險和報銷的決定。很難預測CMS將就像我們這樣的根本性新產品的承保和補償做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。我們或我們的合作者可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。儘管如此，我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。

美國以外國家的報銷機構可能比CMS更為保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，而在某些歐洲國家尚未獲批報銷。在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低很多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。此外，製藥公司的藥品定價也受到了更嚴格的審查。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了聯邦和州立法，旨在通過要求製藥公司通知保險公司和政府監管機構漲價並解釋漲價原因，降低處方藥的自付成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃藥品報銷方法等方式，提高藥品定價的透明度。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。醫療費用總體上的下行壓力，特別是處方藥和

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外科手術和其他治療，已經變得非常緊張。因此，新產品進入醫療保健市場的壁壘越來越高。

除了CMS和私人付款人，國家綜合癌症網絡和美國臨牀腫瘤學會等專業組織也可以通過確定護理標準來影響新藥報銷的決定。此外，許多私人付款人與銷售軟件的商業供應商簽約，這些供應商提供的指導方針試圖限制某些被認為對現有替代產品提供有限好處的產品的使用，並因此對其進行報銷。此類組織可能會制定限制報銷或使用我們產品的指導方針。

此外，一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求單獨獲得配套診斷測試的覆蓋範圍和報銷，除了我們為我們的候選產品尋求的覆蓋範圍和報銷之外。由於適用於我們的候選產品的相同原因，我們和我們的合作者是否有能力獲得任何配套診斷測試的覆蓋範圍和足夠的報銷存在重大不確定性。如果我們候選產品的配套診斷測試的保險覆蓋範圍和報銷不足，利用率可能會很低，並且可能無法全面篩查患者腫瘤是否存在預測對我們候選產品的反應的遺傳標記。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有的產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品或產品造成了傷害，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們目前的產品責任保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗，或者如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

與員工事務、增長管理和宏觀經濟狀況相關的風險

我們目前的員工數量有限，高度依賴我們的首席執行官，我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們是一家臨牀階段的公司，運營歷史有限，截至2019年12月31日，我們只有57名全職員工和3名兼職員工。我們高度依賴於Troy E.Wilson博士，J.D.，我們的總裁兼首席執行官，以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們已經與我們的高管簽訂了聘書協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

招聘和留住合格的科研、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功的能力。

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實施我們的業務戰略。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，來幫助我們制定我們的發現和臨牀前開發以及商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力就會受到限制。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷，我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在監管事務和商業領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。最近的全球金融危機造成了資本和信貸市場的極端波動和混亂。嚴重或長期的經濟低迷，如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。這在歐洲尤其如此，歐洲正在經歷持續的嚴重經濟危機。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

英國脱歐公投已經並可能繼續對全球資本和貨幣市場造成幹擾。然而，英國退歐決定的全部影響仍不確定。根據英國和歐盟之間的正式退出安排，英國將受到過渡期的約束，直至2020年12月31日，或過渡期。在過渡期結束後，聯合王國和歐洲聯盟之間關於聯合王國和歐洲聯盟之間的海關和貿易關係的談判預計將繼續進行。在過渡期和隨後的談判期間，我們的經營結果和獲得資本的機會可能會受到利率、匯率和其他市場和經濟波動以及監管和政治不確定性的負面影響。英國退歐也可能對我們的客户、分銷商和供應商產生不利影響，這反過來又會對我們的財務狀況產生不利影響。

我們的業務可能會受到網絡安全威脅的負面影響。

在我們的正常業務過程中，我們使用我們的數據中心和網絡來存儲和訪問我們專有的業務信息。我們面臨各種網絡安全威脅，包括對我們的信息技術基礎設施的網絡安全攻擊，以及其他人試圖獲取我們的專有或敏感信息。我們用來監控這些威脅和減少我們暴露的程序和控制可能不足以防止網絡安全事件。這些事件的結果可能包括業務中斷、失去機會、虛報財務數據、被盜資產或信息的責任、實施額外安全保護措施導致的成本增加、訴訟和聲譽損害。此外，竊取我們的知識產權或專有業務信息可能需要花費大量費用才能補救。與網絡安全事件相關的任何補救費用或其他責任可能無法通過其他方式獲得全額保險或賠償。

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如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

儘管我們實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的CRO、合作者和第三方的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有經歷過任何這樣的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發計劃受到實質性的破壞。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，我們可能會在嘗試恢復或複製數據時產生大量成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任和/或我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們的運營很容易受到自然災害、斷電、恐怖活動和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件的發生可能會對我們的業務造成實質性的損害。

位於加利福尼亞州的企業過去曾因可用電力短缺而遭受停電，未來的任何停電都可能擾亂我們的運營。我們很容易受到大地震、野火和其他自然災害的影響，我們沒有對任何此類自然災害對我們業務的潛在後果進行系統分析，也沒有合適的恢復計劃。我們不投保任何業務中斷保險，以補償我們可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能導致我們的業務遭受重大損失。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的股票價格可能會有很大波動，根據我們股票目前的交易量，您可能很難賣出您的股票。

自2015年11月5日以來，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)上市，代碼為“KURA”。納斯達克報告的我們普通股在2015年11月5日至2019年12月31日期間的每股高價和低價，分別為24.03美元和2.50美元。我們無法預測投資者對我們公司的興趣能在多大程度上維持納斯達克或任何其他交易所未來活躍的交易市場。我們有幾個股東，包括關聯股東，他們持有我們的大量股票。我們的任何大股東出售大量股票都可能對我們的交易價格產生不利影響，特別是考慮到我們的歷史交易量很小。如果持有我們普通股的股東出售，表明有意在公開市場出售大量普通股，或者如果他們被認為將在公開市場出售大量普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。此外，如果活躍的交易市場不能持續，或者交易量有限，我們普通股的持有者可能很難出售他們的股票。

我們普通股的價格可能會波動，可能會受到許多因素的影響，其中一些因素是我們無法控制的。

我們普通股的市場可能會因為各種因素而大幅波動，其中一些因素可能是我們無法控制的。除了本“風險因素”一節和本報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

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此外，股票市場，特別是小型生物技術公司的股票，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。這些事件還可能導致證券訴訟，無論案情或結果如何，辯護都可能是昂貴和耗時的。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括這些“風險因素”中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大的不利影響。

我們在使用現金方面擁有廣泛的自由裁量權，可能不會有效地使用我們的現金，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

我們的管理層在運用我們的現金資源方面擁有廣泛的自由裁量權。由於決定我們使用現金資源的因素的數量和多變性，我們的管理層可能不會以最終增加我們普通股價值的方式使用我們的現金。如果我們的管理層不能有效地運用我們的現金，可能會損害我們的業務。在使用之前，我們可以將現金投資於短期、投資級、有息證券。這些投資可能不會給我們的股東帶來有利的回報。如果我們不以提高股東價值的方式投資或運用現金，我們可能無法實現預期的財務結果，這可能會導致我們的股票價格下跌。

FINRA銷售行為要求可能會限制股東買賣我們股票的能力。

金融行業監管局(Financial Industry Regulatory Authority，簡稱FINRA)已通過規則，要求經紀自營商在向客户推薦投資時，必須有合理理由相信該投資適合該客户。在向非機構客户推薦投機性或低價證券之前，經紀自營商

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必須合理努力獲取客户的財務狀況、納税狀況、投資目標等信息。根據對這些規則的解釋，FINRA已經表示，它認為投機性或低價證券很可能不適合至少一些客户。如果這些FINRA要求適用於我們或我們的證券，它們可能會使經紀自營商更難建議至少一些他們的客户購買我們的普通股，這可能會限制我們的股東買賣我們普通股的能力，並可能對我們普通股的市場和價格產生不利影響。

我們有效的貨架登記聲明所涵蓋的股票的轉售可能會對我們的普通股的市場價格產生不利影響公開市場上的股票一旦發展起來，反過來又會對我們籌集額外股本的能力產生負面影響。

我們普通股在公開市場上的出售或可供出售，可能會對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。這可能會削弱我們通過出售股權或股權掛鈎證券籌集額外資本的能力。我們向美國證券交易委員會(SEC)提交了一份已被宣佈生效的擱置登記聲明，登記了13,947,599股我們普通股的轉售。貨架登記聲明允許隨時轉售這些股票，但須遵守以下條件適用法律規定的限制。這個在公開市場上轉售我們的大量普通股可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，並使您更難在您認為合適的時間和價格出售我們的普通股。此外，我們預期，由於有大量股份根據擱置登記聲明登記，因此在該登記聲明中點名的出售股東將在相當長一段時間內繼續發售擱置登記聲明所涵蓋的股份，這段時間的確切持續時間無法預測。因此，根據擱置登記聲明進行發售所產生的不利市場和價格壓力可能會持續很長一段時間，對我們普通股市場價格的持續負面壓力可能會對我們籌集額外股本的能力產生重大不利影響。

我們會因為遵守影響上市公司的法律法規而增加成本和對管理層的要求，這可能會損害我們的經營業績。

作為一家上市公司，我們已經並將承擔大量的法律、會計和其他費用，包括與上市公司報告要求相關的成本。我們還已經並將產生與當前公司治理要求相關的成本，包括第404節的要求和2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，以及美國證券交易委員會(SEC)或納斯達克(Nasdaq)或任何其他證券交易所或交易商間報價系統實施的規則，我們的普通股未來可能在這些系統上上市。近年來，上市公司用於報告和公司治理的費用大幅增加。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績、我們的業務運營能力和投資者對我們的看法。

我們被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節的某些方面。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條要求上市公司除其他外，對其財務報告內部控制進行年度審查和評估。確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常進行評估。我們未能按照薩班斯-奧克斯利法案的要求保持內部控制的有效性，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，這可能會對我們普通股的價格產生不利影響。此外，如果我們遵守新的或更改的法律、法規和標準的努力與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃、未償還股票期權、認股權證或其他方式，可能會導致我們股東的持股比例被稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的運營。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。

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如果我們在不止一次交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，之前交易中的投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。此外，任何這樣的出售都可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得優先於我們普通股持有者的權利、優惠和特權。此外，我們未來出售我們的普通股或現有股東轉售我們的普通股，或認為可能發生這樣的出售，都可能導致我們普通股的市場價格下跌。2019年3月，我們進入了 2019自動櫃員機設施，根據這一設施，我們可以隨時根據我們的單獨判斷，提供和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達7500萬美元。根據協議，我們尚未出售任何普通股。 2019自動取款機設施。 2019年6月，我們完成了公開募股，以每股17.00美元的價格出售了總計678.5萬股普通股。在扣除承銷折扣、佣金和發售費用後，公開發售的淨收益約為1.081億美元。

根據我們的修訂並重申2014年股權激勵計劃，或根據2014年計劃，我們有權向我們的員工、董事和顧問授予由普通股組成的股權獎勵。截至2019年12月31日，我們擁有d 800,835 根據2014年計劃為未來發行預留的普通股股份以及購買最多總計4,080,031股已發行普通股。根據2014計劃，未來可供授予的股票數量將在每年1月1日至2025年1月1日自動增加，增幅為上一歷年12月31日我們已發行普通股總數的4%，這取決於我們董事會在任何給定年份採取行動減少增加規模的能力。2020年1月1日，根據2014年計劃自動增持，導致根據2014年計劃未來可供授予的額外股份為1,815,361股。

此外，我們可能會授予或規定授予購買我們普通股股份的權利，根據我們的2015年員工購股計劃，或ESPP。截至2019年12月31日，我們根據ESPP為未來發行預留了199,162股普通股。根據ESPP為發行預留的普通股數量將在截至2025年1月1日的每個日曆年1月1日自動增加，減去上一日曆年12月31日已發行普通股總數的1%和2,000,000股，這取決於我們董事會在任何給定年份採取行動減少增加規模的能力。2019年12月，董事會決定不自動增加我們根據ESPP在2020年發行的普通股預留股份數量。此外，截至2019年12月31日，以每股3.31美元的行使價購買最多33,988股我們普通股的權證尚未發行。

任何未來的撥款任何可行使或可轉換為我們普通股的期權、認股權證或其他證券的行使或轉換，或該等股票的行使或轉換，以及該等股票在市場上的任何出售，都可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書，以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們的股東可能認為有利的董事會變動。其中一些規定包括：

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州一般公司法第2203節的條款管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書中的其他條款，以及修訂和重述的章程，可能會使股東或潛在收購者更難獲得對我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻礙委託書競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變更可能會產生實質性的不利影響。關於我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果。

任何時候都可能頒佈新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規章或條例，這可能會影響我們國內外收入的税收待遇。任何新的税收都可能對我們的國內和國際業務運營以及我們的業務和財務業績產生不利影響。此外，現有的税務法律、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，2017年頒佈的非正式名稱為減税和就業法案的立法，對修訂後的1986年美國國税法(Internal Revenue Code)進行了重大修訂。美國國税局(Internal Revenue Service)和其他税務機構未來關於減税和就業法案的指導可能會影響我們，減税和就業法案的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税淨資產的變現、外國收益的徵税以及根據減税和就業法案或未來改革立法對費用的扣除可能會對我們的遞延税項資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性來抵消未來應税收入或税款的能力可能有限。

根據減税和就業法案，2018年和未來幾年發生的聯邦淨運營虧損可能會無限期結轉，但此類聯邦淨運營虧損的扣除是有限的。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案。此外,根據修訂後的1986年國税法第382和383條，以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”，這就是通常被定義為在三年期間股權所有權價值變化超過50%，公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力或税收可能是有限的。我們在過去和現在都經歷過所有權變更。E也可能會經歷其他內容由於我們股票所有權的後續變化，未來的所有權也會發生變化，其中一些可能不在我們的控制範圍之內. 如果所有權發生變化，我們使用我們的淨營業虧損結轉的能力受到實質性的限制，這將有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。因此，如果我們賺取應税收入淨額，我們可能無法使用我們的淨營業虧損的全部或大部分結轉和其他税收屬性，這可能會導致我們未來的納税義務增加，並對我們未來的現金流產生不利影響。

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在可預見的將來，我們不打算為我們的股本支付現金股息。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何股息，在可預見的未來也不會支付任何股息。未來任何現金股息的支付將取決於我們的財務狀況、合同限制，包括我們定期貸款安排下的限制、適用公司法實施的償付能力測試、經營結果、預期的現金需求和其他因素，並將由我們的董事會酌情決定。我們的股東不應該指望我們會為我們的已發行股本支付現金或其他股息。

沒有。

我們與阿拉克斯簽訂的轉租合同將於2020年4月到期，我們在加利福尼亞州聖地亞哥擁有約5216平方英尺的可出租辦公空間。2020年1月，我們在加利福尼亞州聖地亞哥簽訂了一份13,420平方英尺的寫字樓租賃合同，預計將於2020年5月開始，與我們目前公司總部的分租到期相關。根據2020年8月到期的租約，我們還在馬薩諸塞州劍橋市佔據了約3766平方英尺的辦公空間。我們相信我們的設施足以應付目前的需要，並會在有需要時提供適當的額外空間。

我們目前不是任何實質性法律程序的當事人，我們的財產也不是任何重大法律程序的標的。

不適用。

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第二部分

市場信息

自2015年11月5日起，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場掛牌上市，交易代碼為“KURA”。

紀錄持有人

截至2020年2月20日，有大約128個持有者我們普通股的記錄，不包括我們普通股的實益所有人，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀人和其他受託人的名義持有的。

股利政策

我們從未為我們的任何股本支付過現金股息，目前我們打算保留我們未來的收益(如果有的話)，為我們業務的發展和增長提供資金。在可預見的將來，我們不打算向普通股持有者支付現金紅利。此外，我們的定期貸款條款目前禁止我們支付現金股息，但有慣例例外。未來任何與我們的股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定。並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求以及董事會認為相關的其他因素。.

根據股權補償計劃授權發行的證券

有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，通過引用本年度報告第三部分第12項的方式併入本報告。

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股票表現圖與累計總回報

下圖顯示了假設在2015年11月5日投資100美元(以及此後股息的再投資)在(I)Kura Oncology，Inc.的普通股，(Ii)Nasdaq綜合指數和(Iii)Nasdaq生物技術指數的每一隻股票上的累計總股東回報。下圖中的比較是基於歷史數據，並不表示或意在預測我們普通股或指數的未來表現。

前述圖表僅隨本年報提供，並未隨本年報一起提交，且不應被視為通過引用方式併入根據證券法或交易法提交的任何其他文件中，無論是由我們在本年報日期之前或之後提交的，無論該等文件中使用的任何一般註冊語言如何，除非我們通過引用明確將這些材料納入任何此類文件中。

62

下表列出了截至2019年12月31日、2018年、2017年、2016年和2015年的精選歷史財務數據。所有選定的歷史財務數據均取自我們經審計的財務報表，除每股數據外，均以千元計。

請參閲以下精選財務數據，連同本年報其他部分所載的第7項“管理層對財務狀況及經營成果的討論及分析”，以及本公司經審核的財務報表及相關附註。

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以下關於庫拉腫瘤公司財務狀況和經營結果的討論應與本年度報告中的財務報表和這些報表的註釋一起閲讀。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他地方陳述的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險、假設和不確定性的前瞻性陳述。可能導致實際結果與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素包括但不限於“項目1A”中提出的那些因素。本年度報告中的“風險因素”。 本年度報告中包含的所有前瞻性陳述均以提交本年度報告時我們掌握的信息為基礎，除非法律另有要求，否則我們沒有義務公開更新或修改任何前瞻性陳述。關於截至2018年12月31日和2017年12月31日的會計年度財務結果的比較，請參閲我們公司的《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析》項目7截至2018年12月31日的財年Form 10-K年度報告，於2019年3月5日提交給SEC.

所提及的“Kura Oncology，Inc.”、“We”、“Us”和“Our”指的是Kura Oncology，Inc.。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於實現精準藥物治療的承諾。癌症的治療。我們的產品線由小分子候選產品組成，以癌症信號通路為目標，在這些途徑中，有強有力的科學和臨牀理由來改善結果，我們打算將它們與分子或細胞診斷配對，以識別那些最有可能對治療有反應的患者。我們計劃通過內部開發和戰略夥伴關係相結合的方式推進我們的候選產品，同時保持重要的開發和商業權利。

我們的主要候選產品tipifarnib是一種有效的、選擇性的口服生物利用的法尼基轉移酶抑制劑。Tipifarnib之前在5000多名癌症患者中進行了研究，在某些副作用可控的患者中顯示出令人信服和持久的抗癌活性。我們目前正在評估替法尼布在多種實體腫瘤和血液學適應症中的應用。

我們對替吡法尼最先進的實體腫瘤適應症是針對攜帶HRAS基因突變的HNSCC患者。2017年9月，我們報告了我們正在進行的針對HRAS突變復發或難治性HNSCC患者的Run-HN概念驗證第二階段臨牀試驗達到了其主要療效終點。2018年10月，我們報告了來自Run-HN的最新數據，顯示腫瘤HRAS突變等位基因頻率與tipifarnib的臨牀益處之間存在顯著關聯。基於這些觀察，我們在RUN-HN試驗中引入了最小HRAS突變變異等位基因頻率作為進入標準。根據FDA和其他監管機構的反饋，我們於2018年11月啟動了替普法尼在HRAS突變體HNSCC中的全球、多中心、開放標籤、非比較註冊指導的臨牀試驗。臨牀試驗有兩個隊列：一個治療隊列，我們稱為AIM-HN，以及一個非幹預性篩查和結果隊列，我們稱為SEQ-HN。AIM-HN旨在招募至少59名具有高HRAS突變等位基因頻率的可評估HNSCC患者，這些患者以前接受過鉑類藥物治療。我們預計AIM-HN將在2021年第一季度全面入學。2019年10月，我們報告了正在進行的Run-HN試驗的最新數據，我們認為這些數據證實了HRAS突變等位基因頻率與抗腫瘤活性之間的關聯，我們相信進一步支持我們在HRAS突變HNSCC中進行的修訂的AIM-HN註冊導向試驗的設計。2019年12月16日，我們報道了FDA批准tipifarnib用於這是一種特殊的治療方法。鉑類藥物治療進展後HRAS突變型HNSCC患者。

2019年9月，我們報道了一個由調查人員贊助的第二階段臨牀在攜帶HRAS基因突變的復發或難治性尿路上皮癌患者中進行的替法尼布試驗達到了其主要療效終點。該試驗在韓國首爾的三星醫療中心進行。對該試驗的進一步分析正在進行中，數據預計將在未來的醫學會議上公佈。GECP正在進行另一項由研究人員贊助的替法尼布臨牀試驗，用於治療攜帶HRAS突變的肺鱗癌患者。

除了抗HRAS突變實體瘤的活性外，我們有數據支持替法尼布抑制CXCL12的產生，CXCL12是一種趨化因子，與受體CXCR4和CXCR7結合，並調節與癌症相關的一些關鍵細胞過程，包括增殖、存活、遷移、侵襲和轉移。靶向CXCR4-CXCL12軸有可能影響表達CXCR4的原代腫瘤細胞，調節免疫反應，或與其他抗癌治療協同作用。作為使用tipifarnib影響表達CXCR4的原代腫瘤細胞的一個例子，我們一直在評估tipifarnib在各種淋巴瘤和白血病中的潛在效用。

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據報道，CXCL12可促進攜帶CXCR4受體的淋巴瘤和白血病的進展。我們之前已經發現，在接受替法尼治療的復發或難治性PTCL患者中，CXCL12的表達水平與臨牀益處之間存在關聯。因此，我們設計了一項2期臨牀試驗，以前瞻性地檢驗這一假設，即替法尼布治療將降低復發或難治性PTCL患者的CXCL12水平，並推動臨牀益處。

2019年6月，我們報告了這項試驗的最新中期數據，這些數據顯示，CXCL12的表達與臨牀益處以及兩個預先指定的擴展隊列中的臨牀概念驗證之間存在顯著關聯：(1)AITL患者，這是一種侵襲性形式的T細胞淋巴瘤，通常以CXCL12高表達為特徵；(2)PTCL患者，他們在CXCL12基因的3‘-非翻譯區缺乏單核苷酸變異。 此外，我們在輔助研究中表明，CXCL12表達水平升高是標準護理PTCL治療的負面預後因素。綜上所述，我們認為這些數據代表了第一次使用替法尼影響表達CXCR4的原發腫瘤T細胞的前瞻性臨牀驗證，並豐富了替法尼在PTCL中的臨牀活性。

考慮到在AITL患者中觀察到的高水平的臨牀活動，我們繼續招募患者，以獲得更多關於這一人羣的安全性和耐受性的經驗。在2019年12月8日於佛羅裏達州奧蘭多舉行的ASH年會上，我們公佈了正在進行的tipifarnib試驗的進一步中期結果，顯示作為晚期AITL的單一療法，Tipifarnib具有強大和持久的活性，包括攜帶KIR3DL2基因變異的AITL患者的活性增強。

基於這些結果和FDA在第二階段結束會議上的反饋，我們計劃啟動一項替法尼治療包括AITL在內的濾泡輔助T細胞表型的復發或難治性晚期T細胞淋巴瘤的註冊指導試驗。這項單臂試驗的目標是招募128名復發或對至少一種先前的全身細胞毒治療無效的患者。這項試驗有兩個獨立的主要目標-所有登記的患者的ORR和攜帶KIR突變的患者的ORR。將回顧性確定KIR突變狀態。兩個主要目標中的每一個都有9%的零假設，並且每一個都可以獨立實現。我們預計在2020年下半年開始這項試驗。.

CXCL12-CXCR4軸也被認為是腫瘤髓系細胞與骨髓微環境相互作用的關鍵介質，這些相互作用被認為是髓系腫瘤耐藥和疾病復發的重要因素。鑑於tipifarnib調節表達CXCR4的原發腫瘤細胞的潛力，我們還在進行一項正在進行的第二期臨牀試驗，以評估tipifarnib對復發或難治性AML和CMML患者的臨牀益處。我們預計在2020年會有更多來自CMML隊列的數據。

此外，在2019年6月，我們報告了對先前進行的替法尼在復發或難治性淋巴瘤患者中進行的第二階段臨牀試驗的一項回顧性分析，該試驗確定治療前腫瘤CXCL12的表達是DLBCL和真菌病(CTCL的最常見形式)患者潛在的臨牀益處的生物標誌物。在Tipifarnib對復發或難治性淋巴瘤患者進行的第二階段臨牀試驗中，我們發現治療前腫瘤CXCL12的表達是DLBCL和真菌病(CTCL的最常見形式)患者臨牀受益的潛在生物標誌物。趨化因子受體CXCR4及其配體CXCL12被認為與B細胞前體的滯留和B細胞歸巢到淋巴結有關，因此可能在B細胞的發育中起重要作用。此外，CXCR4-CXCL12軸的高表達已被報道與真菌樣肉芽腫的發病機制有關。鑑於CXCL12-CXCR4通路在許多血液系統惡性腫瘤中的重要性，以及我們的臨牀數據和我們對以前用替法尼布進行的臨牀研究的回顧性分析，我們相信我們的發現支持替普法尼在這些適應症中的更多潛在的臨牀開發。

我們相信tipifarnib有可能通過調節CXC12-CXCR4通路與其他抗癌治療協同作用。2019年1月，我們報告了胰腺癌患者CXCL12表達與替普法尼臨牀益處之間的潛在關聯。我們繼續做額外的臨牀前工作，以驗證替普法尼在CXCL12高亞羣胰腺癌患者中的有效性。例如，我們已經生成了臨牀前數據，顯示替法尼布可以阻斷活化的胰星狀細胞產生的CXCL12的產生。此外，在胰腺癌的臨牀前模型中，我們觀察到替法尼布與化療的協同作用。我們相信這些臨牀前數據以及我們對先前臨牀研究的回顧性分析支持替法尼布在包括胰腺癌在內的更廣泛的血液學和實體腫瘤適應症中的潛在用途，其中CXCL12通路在腫瘤的發生和發展中發揮作用，我們預計將在2020年下半年啟動胰腺癌的第二階段概念驗證臨牀試驗。

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我們的第二個候選產品是KO-947，這是一種有效的、選擇性的ERK小分子抑制劑，我們正在開發這種藥物，作為一種潛在的治療方法，用於治療由於MAPK途徑中的突變或其他機制而導致活性失調的腫瘤患者。我們的臨牀前數據表明，KO-947在KRAS或BRAF突變的腺癌以及某些鱗狀細胞癌亞型中具有抗腫瘤活性。我們已經在一期劑量遞增試驗中對KO-947進行了評估，並相信我們已經達到了推薦的KO-947作為單一療法的第二期劑量。我們打算髮起一個評估隊列來評估KO-947治療HNSCC的安全性、藥代動力學、藥效學和臨牀活性帶有染色體11q13擴增的ESCC。我們的目標是產生足夠的臨牀數據允許美國將決定KO-947的潛在前進路線。

我們的第三個候選產品是KO-539，它是一種有效的、選擇性的腦膜素-MLL蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制劑。我們已經產生的臨牀前數據支持KO-539在急性白血病的基因定義的亞羣中潛在的抗腫瘤活性，包括MLL基因重排或部分串聯複製的亞羣，以及那些在NPM1等基因上存在致癌驅動突變的亞羣。2019年7月，我們從FDA獲得了治療AML的KO-539的孤兒藥物名稱。我們於2019年9月啟動了KO-539治療復發或難治性AML的1/2期臨牀試驗。我們正在尋求在2020年底之前實現KO-539的推薦第二階段劑量，並有可能豐富NPM1突變的AML和重新排列的MLL基因定義的亞組。

流動性概述

截至2019年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資236.9美元。 百萬美元。根據下文所述的SVB貸款協議條款，我們可自行決定在2020年5月1日之前的任何時間向貸款人額外借款最多1,250萬美元。2019年6月，我們完成了公開募股，淨收益約為1.081億美元。2019年3月，我們進入了2019年自動櫃員機設施，根據該條款，我們可隨時全權決定發行總價高達7,500萬美元的普通股。我們還沒有出售2019年自動取款機設施下的任何普通股。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中產生任何收入，我們也沒有任何批准的產品。自成立以來，我們主要通過股權和債務融資為我們的運營提供資金。我們預計，我們未來將需要大量的額外融資，以繼續為我們的運營提供資金，如下文“流動性和資本資源”標題下更全面地討論的那樣。

財務運營概述

研發費用

我們專注於產品方案的研究和開發。我們的研發費用包括與我們的研發活動相關的成本，包括工資、福利、以股份為基礎的薪酬和其他人員成本、臨牀試驗成本、非商業產品的製造成本、支付給外部服務提供商和顧問的費用、設施成本和用品、臨牀和臨牀前研究和研發所使用的設備和材料。所有這些費用都計入已發生的研發費用。我們就某一特定研發項目的授權技術支付的款項，如果將來在其他研發項目或其他方面沒有其他用途，因此沒有單獨的經濟價值，則在發生該等成本時作為研發成本支出。截至2019年12月31日，我們沒有獲得許可的技術，這些技術在研發項目或其他方面有替代的未來用途。

我們不能確定我們候選產品當前或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。目前，由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們無法確定地估計我們在繼續開發我們的候選產品和其他流水線項目時將產生的成本和所需的時間表。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們未來的研究和開發費用將取決於我們開發的每個候選產品的臨牀前和臨牀成功程度，以及對這些候選產品的商業潛力的持續評估。此外，我們無法預測哪些候選產品可能會受到未來合作的影響，何時會確保這樣的安排(如果有的話)，以及這樣的安排會在多大程度上影響我們的開發計劃和資本要求。

66

臨牀試驗的完成可能需要幾年或更長時間，時間長短通常根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有所不同。由於臨牀開發過程中出現的差異，臨牀試驗的成本在項目的整個生命週期內可能會有很大差異，其中包括：

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括員工在行政、財務、業務發展及支援職能方面的薪金、福利、以股份為基礎的薪酬及其他人事成本。其他重大的一般和行政費用包括與獲得和維護我們的專利組合相關的成本、審計、法律、投資者和公共關係的專業服務、公司活動和分配的設施。

其他收入(費用)

其他收入(費用)主要包括管理費收入、利息收入、利息支出和債務清償損失。管理費收入是根據與阿拉克斯簽訂的經修訂的管理服務協議賺取的。利息支出主要包括長期債務的利息。於2018年，吾等因於2018年11月訂立SVB貸款協議而錄得債務清償虧損。

所得税

我們發生了淨虧損，沒有記錄任何美國聯邦或州所得税優惠，因為它們已被估值津貼抵消。

經營成果

截至2019年12月31日和2018年12月31日的財政年度比較 

下表以千為單位列出了我們歷年的經營成果：

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研發費用。下表以千為單位説明瞭我們在過去幾年中研發費用的構成：

與2018年相比，截至2019年12月31日的年度與tipifarnib相關的研發費用減少的主要原因是，伴隨診斷減少了140萬美元，臨牀用品製造活動減少了110萬美元；臨牀試驗成本增加了150萬美元，部分抵消了這一減少。KO-539相關研發費用的大幅減少主要是由於2018年IND支持活動的完成。KO-539的1/2期臨牀試驗於2019年9月啟動，人員成本和其他費用包括員工工資及相關費用、設施費用和管理費用。人員成本和其他費用的增加是為了支持我們的替吡法尼註冊指導臨牀試驗和KO-539的1/2期臨牀試驗。非現金股份薪酬支出的減少主要是由於2018年完全歸屬的限制性股票獎勵。我們預計，隨着我們繼續推進替普法尼、KO-947和KO-539的臨牀開發和研究活動，未來我們的研究和開發費用將會增加。

一般事務和行政事務費用。與2018年相比，截至2019年12月31日的年度一般和行政費用增加，主要是由於基於非現金股份的薪酬增加了200萬美元，人員成本增加了180萬美元。我們預計我們的一般和行政費用將在未來一段時間內增加，以支持我們計劃增加的研發活動和商業化前的努力。

其他收入，淨額. 增加與2018年相比，截至2019年12月31日的一年的其他收入淨額主要是由於利息收入增加了150萬美元。

流動性與資本資源

自成立以來，我們主要通過股權和債務融資為我們的運營提供資金。我們致力於資助研究和開發項目，包括髮現性研究、臨牀前和臨牀開發活動。

2019年6月，我們完成了公開募股，以每股17.00美元的價格出售了總計678.5萬股普通股。在扣除承銷折扣、佣金和發售費用後，公開發售的淨收益約為1.081億美元。

2019年3月，我們進入2019年ATM設施根據該條款，我們可隨時全權決定發行總價高達7,500萬美元的普通股。我們尚未出售2019年自動取款機設施下的任何普通股。

2018年11月，我們簽訂了SVB貸款協議，提供高達2000萬美元的一系列定期貸款。於訂立SVB貸款協議時，吾等借入750萬美元，或A期貸款，所得款項部分用於償還與牛津金融有限責任公司及矽谷銀行於2016年4月27日訂立的貸款及擔保協議(經2017年5月及2017年10月修訂)下的未償還債務餘額，或SVB-Oxford定期貸款。在償還SVB-牛津定期貸款後，A期貸款的淨收益約為60萬美元。根據SVB貸款協議的條款，我們可全權酌情在2020年5月1日之前的任何時間額外借款最多1,250萬美元，或B期貸款，以及與A期貸款一起的B期貸款。此外，每筆B期貸款的金額必須等於500萬美元或B期貸款下剩餘的金額，兩者以較小者為準。所有的定期貸款。都將到期在……上面的預定到期日。2023年5月1日, 或到期日。定期貸款的償還期限僅為2020年11月30日之前的利息，然後從2020年12月1日開始每月等額支付本金加應計利息。定期貸款的年利率為(I)5.50%和(Ii)(A)《華爾街日報》報道的最優惠利率加(B)0.25%之和。此外，最後支付的款項為房租的7.75%

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提取的定期貸款的金額將在到期日、提早還款或提前還款中較早的日期到期。如果我們選擇提前償還定期貸款，預付費相當於1%或 2% 世界上最大的然後未償還的本金餘額也將到期，這取決於提前還款的時間。請參閲備註7，長期債務，在未來財務報表附註，瞭解定期貸款安排的進一步細節。

我們在SVB貸款協議下的義務以我們除知識產權以外的幾乎所有資產為抵押，但包括出售、許可或以其他方式處置我們知識產權的收益。我們的知識產權受到負面公約的約束，其中包括禁止我們出售、轉讓、轉讓、抵押、質押、租賃、授予擔保權益或以其他方式侵犯我們的知識產權，但有限的例外情況除外。

我們自成立以來就出現了營業虧損，經營活動產生了負現金流。截至2019年12月31日，我們積累了赤字為2.129億美元。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續和啟動我們的候選產品的臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作伙伴的責任。此外，我們預計，作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們不能在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

截至2019年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資2.369億美元。根據我們目前的計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物和短期投資將足以為我們到2022年的運營費用和資本支出需求提供資金。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們也沒有任何經過批准的產品。我們不知道什麼時候，或者我們是否會從產品銷售中獲得任何收入。除非我們獲得監管部門的批准，並將我們目前或未來的候選產品之一商業化，否則我們預計不會從產品銷售中獲得可觀的收入。我們在開發新的治療產品時面臨所有風險，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們預計，我們將需要大量額外資金用於我們的持續運營。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略合作伙伴關係或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們的定期貸款安排，我們沒有任何承諾的外部資金來源。在合理的條件下，可能無法獲得額外的資本(如果有的話)。除有限的例外情況外，我們的定期貸款安排也禁止我們負債。

69

未經貸款人事先書面同意。如果我們通過出售股票或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資(如果可行)可能涉及的協議包括增加固定支付義務，以及限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息、出售或許可知識產權以及其他可能對我們的業務開展能力產生不利影響的經營限制。如果我們通過與第三方的合作、戰略合作或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品有價值的權利，包括我們的其他技術、未來的收入流或研究計劃，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們不能在需要的時候籌集額外的資金，我們就可能無法執行我們的商業計劃。因此，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和商業化我們的候選產品的權利，即使我們更願意自己開發和商業化這些候選產品，並且我們的業務、財務狀況和運營結果將受到實質性的不利影響，我們也可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和商業化我們的候選產品的權利。

下表以千為單位彙總了我們歷年的淨現金流活動： 

經營活動. 這個截至2019年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額比2018年增加610萬美元，主要原因是淨虧損增加270萬美元，應付帳款和應計費用增加430萬美元，但因溢價攤銷減少80萬美元和有價證券折扣增加而部分抵消。

投資活動。這個與2018年相比，截至2019年12月31日的年度用於投資活動的現金淨額減少3300萬美元，主要是由於有價證券的到期日和銷售增加了2310萬美元，有價證券的購買量減少了990萬美元。

融資活動. 截至2019年12月31日止年度融資活動提供的現金淨額主要包括我們2019年6月公開發行普通股的收益總額約為1.082億美元。截至2018年12月31日的年度，融資活動提供的淨現金主要包括2018年1月我們與Cowen and Company，LLC之前的市場安排下出售普通股的收益，以及我們2018年7月公開募股的收益，總額約為1.322億美元。

合同義務

以下是截至2019年12月31日我們的重要合同義務摘要(以千為單位)：

______________________

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我們在正常過程中籤訂了短期的、可撤銷的協議。運營部使用用於臨牀研究的臨牀站點和CRO、專業顧問和各種第三方對於臨牀前研究，臨牀供應製造業和其他服務業通過採購訂單或其他文件，或除發票外未記錄的文件。此類短期協議的未履行期限一般少於一每一年以現金支付，並在貨物和服務交付時以現金支付。根據這些協議進行的工作的性質是，在大多數情況下，服務可能被取消在事先通知……的情況下9少於0天。取消時應支付的款項通常僅包括所提供服務的付款和截至取消之日為止發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消義務。這些付款不包括在上面的合同義務表中。

排除在上表是里程碑或合同付款義務，取決於某些里程碑或事件的實現情況，如果此類義務的金額和時間未知或不確定的話。我們的許可協議可在180天或更短的時間內由我們以書面通知取消。如果實現了許可內協議下的監管和商業里程碑，我們可能需要支付最高約8000萬美元的里程碑付款，外加銷售特許權使用費。在2020年1月，我們與BRE CA Office Owner LLC租賃位於加州聖地亞哥高崖大道12730號，郵編92130，或聖地亞哥租賃的大樓，面積約13,420平方英尺。聖地亞哥租賃預計將於2020年5月1日開始。聖地亞哥租約的初始期限為五年零四個月，將於2025年8月31日到期，我們有一次性選擇權將聖地亞哥租約再延長五年。根據聖地亞哥租約，第一年的最低租金約為每月58,000美元，比最初的租期每年增加3.0%。我們預計將使用該辦公場所作為我們新的主要行政辦公室和一般辦公用途。

表外安排

根據美國證券交易委員會(SEC)適用法規的定義，我們沒有任何表外安排，這些安排合理地可能對我們的財務狀況、經營業績、流動性、資本支出或資本資源產生當前或未來的重大影響。

關鍵會計政策和管理估算

美國證券交易委員會將關鍵會計政策定義為，在管理層看來，對描述我們的財務狀況和經營結果以及要求管理層做出判斷很重要的那些政策。管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則編制的。編制這些財務報表需要影響資產、負債和費用報告金額的估計和判斷，以及財務報表中或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和基於股份的薪酬相關的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及各種其他被認為在當時情況下是合理的因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年度報告的財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計至關重要。

研發費用

我們根據我們當時瞭解的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。如果實際提供服務的時間或努力程度與估計有所不同，我們會相應調整應計項目。不可退還的商品和服務預付款，包括將在未來研發活動中使用的過程開發或臨牀用品的製造和分銷費用，將被遞延，並在相關商品或服務被消費或提供服務期間確認為費用。我們就某一特定研發項目支付的與許可內技術相關的付款，無論將來是否用於其他研發項目，都沒有其他用途，因此在發生此類成本時，沒有單獨的經濟價值作為研發成本支出。

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臨牀試驗成本和應計項目

我們根據完成的工作應計臨牀試驗費用。在確定應計金額時，我們依賴於基於登記、臨牀試驗完成和其他事件而產生的總成本的估計。我們採用這種方法是因為我們相信可以對臨牀試驗不同階段的費用做出合理可靠的估計。然而，臨牀試驗的實際成本和時間是高度不確定的，受到風險的影響，可能會根據許多因素而變化。實際臨牀試驗成本與我們在任何前期累積的估計臨牀試驗成本之間的差異將在實際成本已知的下一階段確認。從歷史上看，我們估計的應計費用與實際發生的費用大致相同；然而，未來可能會出現重大差異。

股份支付

我們通過使用Black-Scholes期權定價模型或Black-Scholes模型估計每個股票期權在授予之日的公允價值，來核算與授予員工、董事會成員和非僱員顧問的股票期權相關的基於股票的薪酬支出。Black-Scholes模型要求使用主觀假設，包括標的普通股的公允價值、波動性、預期期限、無風險利率和預期股息收益率。預期授予的獎勵的公允價值是在獎勵的必要服務期減去實際沒收後按直線基礎確認和攤銷的。

最近採用的會計公告

見本年度報告財務報表附註3，近期會計公告。

利率風險

我們持有某些金融工具，現行利率的變化可能會導致有價證券本金的波動。可能使我們面臨高度集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和短期投資。我們將多餘的現金主要投資於貨幣市場基金、公司債務證券、美國國債和商業票據。我們投資活動的主要目標是確保流動性和保本，同時在不顯著增加風險的情況下最大化我們從有價證券中獲得的收入。此外，我們制定了關於批准的投資和投資期限的指導方針，旨在維護安全和流動性。對於我們的短期投資，我們認為市場利率的上升或下降不會對實現價值或運營報表和全面虧損產生重大影響。我們認為，如果利率在2019年12月31日發生10.0%的變化，這一變化不會對截至該日我們投資組合的公允價值產生實質性影響。

如附註7所述，我們的定期貸款也會受到利息費用波動的影響。長期債務, 在本年度報告的財務報表附註中，其中截至2019年12月31日的債券計息以一定的速度等於(I)為5.50%，(Ii)為(A)為《華爾街日報》報道的最優惠利率加(B)為0.25%，兩者中較大者因此，在2023年5月的到期日之前，它們都會受到利率變化的影響。 如果利率在2019年12月31日發生10%的變化，截至那時，這一變化不會對我們的利息支出產生實質性影響。

通貨膨脹風險

通貨膨脹通常通過增加我們的臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通脹在截至2019年12月31日、2018年或2017年12月31日的年度內對我們的業務、財務狀況或運營結果產生了實質性影響。

根據本項目要求提供的財務報表和補充數據包括在本年度報告的第(15)項中，並從F-1頁開始列示。

沒有。

72

我們維持信息披露控制和程序，旨在確保根據《交易所法案》要求在我們的報告中披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格規定的時限內得到記錄、處理、彙總和報告，並積累此類信息並將其傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時做出有關所需披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼完善，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，而在達到合理的保證水平時，管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本效益關係。

根據美國證券交易委員會規則13a-15(B)的要求，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督下，對截至本年度報告所涵蓋期間結束時我們的披露控制程序的設計和運作的有效性進行了評估。基於上述，我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義的對財務報告的充分內部控制。在本公司管理層(包括行政總裁及財務總監)的監督及參與下，我們於#年根據該架構所訂立的準則，對本公司財務報告內部控制的成效進行評估。《內部控制框架-綜合框架(2013框架)》由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。基於這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2019年12月31日起有效。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永律師事務所(Ernst&Young LLP)審計，這份報告包含在本文中。

財務報告內部控制的變化

我們對財務報告的內部控制沒有發生變化，這與管理層在截至最近一個季度的季度對此類內部控制的評估有關。2019年12月31日，已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的公司。

73

獨立註冊會計師事務所報告

致庫拉腫瘤公司的股東和董事會。

財務報告內部控制之我見

我們根據內部控制中建立的標準，審計了Kura Oncology，Inc.截至2019年12月31日的財務報告內部控制 — 特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的綜合框架(2013年框架)(COSO標準)。在我們看來，Kura Oncology，Inc.(本公司)根據COSO標準，截至2019年12月31日，在所有實質性方面都保持了對財務報告的有效內部控制。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了Kura Oncology，Inc.截至2019年12月31日和2018年12月31日的資產負債表，截至2019年12月31日的三年中每一年的相關經營報表和綜合虧損、股東權益和現金流量，以及相關的附註。(統稱為“財務報表”)我們2020年2月25日的報道對此發表了毫無保留的意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都保持了有效。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和操作有效性，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及其侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有按照公司管理層和董事的授權才能進行；(2)提供合理的保證，以便於根據公認的會計原則編制財務報表，以及公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/s/安永律師事務所

加利福尼亞州聖地亞哥

2020年2月25日

74

沒有。

75

第三部分

本項目要求且以下未列明的信息將在我們的2020年度股東大會的最終委託書(或委託書)中的“董事選舉”和“高管人員”部分列出，委託書將在截至2019年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文。

我們已為董事、高級管理人員(包括我們的首席執行官和首席財務會計官)和員工制定了一份書面道德準則，稱為“商業行為和道德準則”。商業行為和道德準則可在我們的網站上查閲，網址為Www.kuraoncology.com在我們的投資者和媒體頁面的公司治理部分。我們將在我們的網站上及時披露(I)適用於我們的主要高管、首席財務官、首席會計官或控制人或執行類似職能的人員的對《商業行為和道德準則》的任何修訂的性質，以及(Ii)根據SEC規則和法規要求披露的針對這些特定個人之一的《商業行為和道德準則》條款的任何豁免的性質，包括默示放棄的性質、獲得豁免的人的姓名和豁免的日期。(I)對於根據SEC規則和法規要求披露的這些特定個人之一，我們將及時披露適用於我們的主要高管、首席財務官、首席會計官或控制人或執行類似職能的人員的任何修訂的性質，包括默示放棄的性質。

本項目所要求的信息將在我們的委託書中標題為“高管薪酬”和“非僱員董事薪酬”的章節中陳述，並在此併入作為參考。

本條款所要求的信息將在委託書中的“某些受益所有人和管理的擔保所有權”一節中闡述，並在此引入作為參考。

S-K條例第(201)(D)項所要求的信息將在我們的委託書中標題為“高管薪酬”的章節中陳述，並通過引用併入本文。

本項目要求的信息將在我們的委託書中標題為“某些關係和關聯方交易”和“關於董事會和公司治理的信息”的章節中陳述，並通過引用併入本文。

本項目所要求的信息將在本公司委託書中的“批准獨立註冊會計師事務所選擇”一節中列出，並在此併入作為參考。

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第四部分

沒有提供財務報表明細表，因為要求提供的信息要麼不需要，要麼顯示在財務報表或附註中。

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