crnx-10k_20201231.htm

在從中國到日本的過渡期內，中國從中國到日本，從中國到日本的過渡期，都是從中國過渡到中國，從中國到日本的過渡期。

用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。*是，☐不是。

用複選標記表示註冊人是否不需要根據法案的第13或15(D)節提交報告。是，☐公司是中國公司，不是中國公司。

勾選標記表示註冊人是否：(1)已在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告；以及(2)在過去90天內，註冊人一直遵守此類備案要求。(2)在過去的90天內，註冊人一直遵守這樣的備案要求。*☐：是的，註冊人沒有提交該報告。(2)在過去的90天內，註冊人是否一直遵守這樣的備案要求。

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T條例第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。*☐：是，不是。

用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者、較小的報告公司還是新興的成長型公司。見1934年證券交易法第12b-2條對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐表示：

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(根據1934年證券交易法第12b-2條的定義)。*是，☐不是空殼公司。

截至2020年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)，根據註冊人普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價每股17.52美元，註冊人非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為505.7美元。

截至2021年2月26日，註冊人普通股的流通股數量為33,028,876股，每股面值0.001美元。

註冊人根據第14A條向證券交易委員會提交的2021年股東年會的最終委託書的某些部分將在本表格10-K所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，通過引用將其併入本表格10-K的第III部分。

這份Form 10-K年度報告包含符合1934年“證券交易法”(修訂後)第21E節或“交易法”含義的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果和財務狀況、業務戰略、預期產品、產品批准、研發成本、成功的時機和可能性、未來經營的計劃和目標以及預期產品的未來結果的陳述，均為前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些風險、不確定性和其他重要因素可能導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。這份Form 10-K年度報告還包含獨立各方和我們作出的有關市場規模和增長的估計和其他統計數據，以及有關我們行業的其他數據。此數據涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計。此外，對我們未來表現的預測、假設和估計，以及我們經營的市場的未來表現，必然會受到高度不確定性和風險的影響。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語或這些術語或其他類似表述的否定意義來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，可能會受到許多風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中描述的風險、不確定性和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的大不相同。此外，我們在不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能會不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律另有要求，否則我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、環境變化或其他原因。

我們在這份年度報告中使用了我們未決的商標Crinetics。本年度報告還包括屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號在出現時未使用^®但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們的權利，或者適用所有者不會主張其對這些商標和商標名的權利，但這些引用並不以任何方式表明我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用所有者不會主張其對這些商標和商號的權利。

投資我們的證券有很高的風險。您應該仔細考慮本報告中包含的第1A項“風險因素”中總結的風險。這些風險包括但不限於以下風險：

我們是一家臨牀階段的製藥公司，專注於罕見內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的新療法的發現、開發和商業化。內分泌途徑起着維持體內平衡的作用，通常使用通過G蛋白偶聯受體(GPCRs)作用的肽激素來調節生理的許多方面，包括生長、能量、新陳代謝、胃腸功能和應激反應。我們組建了一支經驗豐富的團隊，在內分泌GPCR方面擁有廣泛的藥物發現和開發專業知識，並建立了一個高效的藥物發現組織。我們已經發現了一條口服非肽(小分子)新化學實體的管道，這些化學實體以多肽GPCRs為靶點，用於治療各種罕見的內分泌疾病，這些疾病的治療方案具有顯著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我們的候選產品包括Paltusotine(前CRN00808)，它正在臨牀開發中，用於治療肢端肥大症和神經內分泌腫瘤(NETS)；CRN04777，它正在臨牀開發中，用於治療先天性高胰島素血癥(HI)；CRN04894，它正在臨牀開發中，用於治療過量的促腎上腺皮質激素(ACTH)疾病，包括庫欣病、先天性腎上腺增生(CAH)和異位ACTH綜合徵(EAS)。我們正在通過臨牀前發現和開發研究同時推進更多的候選產品。我們的願景是打造領先的內分泌公司，不斷開拓新的治療方法，幫助患者更好地控制疾病，改善他們的日常生活。

我們專注於口服非肽治療藥物的發現和開發，這些藥物以多肽GPCRs為靶點，具有眾所周知的生物學功能，經過驗證的生物標記物，並有可能顯著改善內分泌疾病和/或內分泌相關腫瘤的治療。我們的銷售渠道包括以下候選產品：

我們的主要候選產品Paltusotine建立了一類新的口服選擇性非肽2型生長抑素受體(Sst2)激動劑，用於治療肢端肥大症和NET。生長抑素是一種神經肽激素，能廣泛抑制腦下垂體分泌其他激素，包括生長激素(GH)。肢端肥大症是由良性垂體瘤引起的，它分泌過量的生長激素，進而導致肝臟分泌過量的胰島素樣生長因子-1(IGF-1)。生長激素軸的這種動態平衡的喪失會導致組織過度生長和全身其他不利的新陳代謝影響。在美國，大約有26000人患有肢端肥大症，取決於手術的成功與否，許多人都是慢性藥物幹預的候選對象，其中生長抑素肽類似物是主要的藥物治療方法。Net來源於腸道、肺或胰腺中常見的神經內分泌細胞。通常情況下，NET只有在發生廣泛的轉移性疾病時才能被診斷出來，而且往往會進展為肝功能衰竭。在美國，大約有171,000名成年人使用蚊帳。大多數NETs過度表達Sst2受體，注射多肽生長抑素類似物已成為許多NETS患者的一線治療標準，國家綜合癌症網絡指南中詳細説明瞭這一點。2020年，注射用生長抑素多肽類藥物約佔

全球銷售額32億美元，用於治療肢端肥大症、蚊帳和其他用途。這些藥物需要每月或每天痛苦的注射，就生長抑素肽類藥物而言，往往無法完全控制許多肢端肥大症患者的疾病。2020年7月，我們宣佈FDA批准帕多索坦治療肢端肥大症的孤兒藥物。

我們已經完成了兩項針對肢端肥大症患者的帕託西汀的全球第二期臨牀試驗，即雜技演員進化試驗和雜技演員邊緣試驗。EVERVE試驗是一項雙盲、安慰劑對照、隨機停藥研究，旨在評估帕妥索汀在肢端肥大症患者中的安全性、有效性和藥代動力學，這些患者的疾病是由奧曲肽LAR或蘭瑞肽庫單一療法進行生化控制的。EDGE試驗是一項開放標籤的探索性研究，主要旨在評估帕託索汀在肢端肥大症患者中的安全性、有效性和藥代動力學，這些患者接受生長抑素類似物單一療法治療，但其疾病不受生化控制。完成EVERVE和EDGE試驗的患者有資格參加Acrobat Advance Trial，這是一項開放標籤的長期擴展研究，旨在繼續評估Paltusotine在患者身上的安全性和有效性。

2020年10月，我們宣佈了肢端肥大症雜技第二階段項目的陽性背線結果。Edge達到了預先指定的主要終點，表明在肢端肥大症患者從注射生長抑素受體配體(SRL)轉換為奧曲肽或蘭瑞肽單一療法的庫中，每天一次口服Paltusotine後，IGF-1水平在第13周保持不變[胰島素樣生長因子-1的變化=-0.034(-0.107，0.107)，中位數(智商)]。在這個預先指定的初級分析人羣中，有25名患者入選(第1組)。在13周治療結束後的四周內，第一組患者的IGF-1水平較基線有意義(>20%)和迅速(兩週內)升高，這為肢端肥大症患者口服帕多索汀的治療活性提供了證據。在此期間，第一組患者的IGF-1水平顯著(>20%)和迅速(在兩週內)上升，這為肢端肥大症患者口服帕多索坦的治療活性提供了證據。EDGE還將另外22名患者納入四個不同的研究人羣(第2-5組)。

Evolve的註冊提前終止，使數據能夠在與Edge研究相同的時間線上用於監管互動。減少的樣本量不允許在隨機停藥期間的各組之間進行有意義的統計比較。這些患者關於低劑量帕妥索汀的數據與Edge研究中大多數患者的數據一起被包括在特別後的劑量反應分析中，這些患者中的大多數都接受了較高的劑量。對Edge組(組1，n=25)和Evolve組(n=13)的患者進行了事後分析，以探討帕洛託坦劑量對IGF-1抑制的影響。這些分析提供了10到40毫克劑量範圍內劑量反應的證據。當評估對IGF-1水平的影響時，觀察到了劑量依賴的結果：1)從注射SRL切換到Paltusotine，以及2)在洗脱階段停用Paltusotine。這些數據為未來研究中將要評估的劑量的選擇提供了依據。在60名雜技演員參與者(包括Edge和Evolve)中，Paltusotine總體上耐受性良好，這與之前在健康志願者中的臨牀研究結果一致。沒有因藥物相關的不良事件而中斷，在臨牀實驗室分析中沒有看到安全信號，沒有與治療相關的嚴重不良事件(SAE)，也沒有患者在治療期間需要標準肢端肥大症藥物的搶救治療。最常見的緊急不良反應(>10%)包括：頭痛、關節痛、乏力、周圍腫脹、感覺異常和多汗。

根據我們與美國食品和藥物管理局(FDA)和其他監管機構互動的反饋，我們已經確定了我們計劃的第三階段開發計劃，該計劃將包括兩項安慰劑對照臨牀試驗。我們計劃進行PATHFNDR-1試驗，這是一項為期9個月的雙盲安慰劑對照臨牀試驗，受試者為52名肢端肥大症患者，他們的平均IGF-1水平低於或等於正常上限(ULN)的1.0倍，並且正在接受穩定劑量的SRL單一療法(奧曲肽LAR或蘭瑞肽庫)。主要終點是與安慰劑相比，服用帕洛託汀的9個月治療期末IGF1ULN1.0×ULN患者的比例。我們還計劃進行第二項研究，PATHFNDR-2試驗，這是一項雙盲、安慰劑對照、為期12周的試驗，對象是74名IGF-1水平升高的肢端肥大症患者，他們的藥物治療很幼稚，或者沒有接受藥物治療(未治療的患者)。這項研究的主要終點也是與安慰劑相比，服用帕羅託西汀的患者在療程結束時胰島素樣生長因子-1≤1.0×ULN的比例。一種新的帕託索汀片劑配方計劃在這兩個試驗中使用。當在第一階段藥代動力學健康志願者研究中進行評估時，與先前試驗中使用的膠囊配方相比，該片劑的禁食要求較低，劑量比例暴露高達80毫克。我們計劃在2021年第二季度啟動我們的第三階段計劃，預計2023年這兩項研究的主要數據都會公佈。我們相信，如果成功，這些試驗可以支持帕多索汀在美國和歐洲的註冊，適用於所有需要藥物治療的肢端肥大症患者，包括未經治療的患者和那些從標準治療轉向的患者。

我們還在開發CRN01941，這是一種研究、口服、非肽Sst2激動劑，最初正在開發中，用於治療NETs。我們在健康志願者身上完成了一期臨牀試驗，以檢查CRN01941的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。CRN01941的第一階段數據顯示，該化合物沒有提供比帕洛託坦更好的療效。因此，我們停止了CRN01941的開發，將我們的資源集中在用於肢端肥大症和NETS的帕託索坦的開發上。我們相信，專注於Paltusotine為我們的Sst2特許經營權提供了最佳的前進道路。我們計劃啟動第二階段

CRN04777是我們的研究、口服、非肽類生長抑素受體5型(SST5)激動劑，設計用於治療先天性高胰島素血癥(HI)。先天性HI是一種罕見的破壞性遺傳病，與胰島素分泌失調有關，在這種疾病中，過量的胰島素從出生起就會產生危及生命的低血糖(低血糖)。失去對血糖水平的穩態控制可能會導致癲癇發作、發育障礙、學習障礙、昏迷甚至死亡。在美國，大約每25,000到50,000名新生兒中就有1名發生先天性HI。我們目前正在對健康志願者進行CRN04777的雙盲、隨機、安慰劑對照的1期研究，以評估單劑和多劑CRN04777的安全性和耐受性。此外，這項研究旨在通過測量健康志願者在葡萄糖或磺脲刺激下對胰島素分泌的抑制來評估CRN04777的潛在作用機制。葡萄糖或磺脲是一種增加胰島素分泌的藥物。我們預計2021年年中來自單一上升劑量隊列的初步數據，以及2021年下半年來自多個上升劑量隊列的初步數據。2020年9月，我們宣佈FDA批准CRN04777用於治療先天性HI的罕見兒科疾病。

CRN04894是我們的研究、口服、非肽類候選產品，旨在對抗ACTH，用於治療由過量ACTH引起的疾病，包括庫欣病、CAH和EAS。庫欣病是由於腦下垂體瘤分泌過多的ACTH引起的，而ACTH又會導致腎上腺向下遊合成和過度分泌皮質醇。皮質醇是人體的主要應激激素，過量會導致死亡率和發病率的顯著增加。CAH包括一系列疾病，這些疾病是由導致皮質醇合成受損的基因突變引起的。皮質醇的缺乏會導致反饋機制的喪失，導致ACTH水平持續升高，進而導致腎上腺皮質的過度刺激。由此導致的腎上腺增生和其他類固醇(特別是雄激素)和類固醇前體的過度分泌可以導致一系列的影響，從性腺發育不良到危及生命的礦質皮質激素調節失調。EAS是一種罕見的疾病，由分泌過量ACTH的非垂體腫瘤引起。EAS患者ACTH分泌的超生理學程度可能因庫欣戈德和嚴重危及生命的影響而不同。我們目前正在對健康志願者進行CRN04894的雙盲、隨機、安慰劑對照的第一階段研究，以評估單劑和多劑CRN04894的安全性和耐受性，並測量CRN04894對外源性ACTH刺激後皮質醇、皮質醇前體和腎上腺雄激素的抑制作用。我們預計2021年上半年來自單一上升劑量隊列的初步數據，以及2021年下半年來自多個上升劑量隊列的初步數據。

患有其他許多衰弱內分泌疾病的患者正在等待新的治療選擇，我們正在不斷評估下一步在哪裏部署我們的藥物發現努力。我們計劃繼續我們的藥物發現工作，並利用我們的專業知識來評估其他情況，包括甲狀旁腺機能亢進症、無功能垂體腺瘤和多囊腎病等適應症。我們所有的候選產品都已被發現、表徵和內部開發，併成為物質專利申請的主體，包括已頒發的涵蓋Paltusotine的美國專利，專利期限至2037年。我們保留將我們的候選產品商業化的全球權利，沒有任何版税義務。隨着時間的推移，如果獲得批准，我們打算通過我們自己的商業組織銷售我們的產品，我們相信該組織的規模可以適中，以覆蓋相對較少的專業內分泌專家，他們治療罕見的內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的患者。

我們的目標是通過創造多樣化的新療法組合來改變罕見內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的治療方式，從而提高護理標準。為達致這個目標，我們正採取以下策略：

內分泌系統通過荷爾蒙的作用調節身體的大部分生理活動，荷爾蒙是從不同器官分泌的化學和生化信使，影響生長、胃腸功能、成熟和發育、生殖、應激、新陳代謝和幾乎所有方面的動態平衡。激素在結構上是可變的，可以是單胺、類固醇、氨基酸、多肽或更大的蛋白質。內分泌系統包括垂體、下丘腦、胰腺、腎上腺、甲狀腺和甲狀旁腺、卵巢和睾丸等腺體和器官，以及專門的內分泌細胞。

荷爾蒙分泌是複雜的，身體通過幾種機制施加正反饋和負反饋控制來維持體內平衡。例如，位於眼睛後方、位於大腦底部的腦下垂體，由於其調節多個內分泌系統，有時被稱為“主內分泌腺”。垂體激素分泌的積極和消極控制通常由鄰近的下丘腦決定，它整合了身體其他部位(包括大腦)的反饋反應。就生長激素而言，生長激素的合成和分泌受到生長激素釋放激素(GHRH)的刺激，而生長抑素(生長抑素)則抑制它的合成和分泌，這兩種激素都是下丘腦肽。另一個例子是分泌胰島素和胰高血糖素的胰腺，它們分別降低和提高血糖水平。胰島素和胰高血糖素的分泌都受到生長抑素的抑制，生長抑素也是由胰腺中的特定細胞局部產生和分泌的。

激素失調可由內分泌器官缺陷引起，包括損傷、炎症、遺傳異常或來自內分泌細胞的腫瘤生長。這些侮辱會導致一種或多種荷爾蒙分泌不足或分泌過多，破壞體內平衡並導致疾病。例如，幾種嚴重的臨牀疾病，包括肢端肥大症和庫欣病，都是由垂體瘤分泌過量激素引起的。在胰腺中，遺傳缺陷或細胞功能障礙可導致胰腺激素分泌不足或分泌過多的紊亂(例如，高胰島素血癥)。

不同的GPCRs在體內的每一種細胞中都有表達，它們的功能是將信號從細胞外穿過細胞膜傳遞到細胞內、細胞之間和器官系統之間的信號通路。由於這些關鍵作用，GPCR超家族是最大和最重要的藥物靶標家族，大量針對這一類別的已獲批准的治療藥物突顯了這一點。然而，目前可用的大多數GPCR靶向藥物作用於受體，其天然配體是小分子，如組胺、腎上腺素和神經遞質。

大多數肽激素選擇性地與位於靶組織細胞表面的特定受體結合。肽荷爾蒙的受體通常是GPCRs，它們在許多生物過程中發揮核心作用，並與廣泛的疾病領域有關。已知的肽荷爾蒙有80多種，作用於120多種已知的不同受體。在歷史上，人們假設小分子不能複製或競爭多肽與其同源GPCRs之間的複雜相互作用。因此，大多數針對多肽GPCR開發的藥物本身就是多肽，這給製造和配方帶來了困難，並迫使患者頻繁注射，因為多肽通常不是口服生物利用型的。我們相信，我們開發獨特地結合肽激素GPCRs的新型小分子候選產品的方法將使我們能夠為患者提供口服生物利用度更高、更具選擇性、更有效和更好耐受性的治療藥物。

生長抑素受體家族的多肽GPCRs是內分泌生物學和多肽激素生理學固有的複雜和微妙控制的例證。生長抑素是40多年前首次分離出來的多肽激素，由多種類型的細胞產生，在全身具有多效性，其中許多與抑制其他激素或神經遞質的分泌有關，這種活性的選擇性激活使生長抑素興奮成為一種成熟的、商業上有效的機制。這些作用是由五種不同的生長抑素受體蛋白(SST1、SST2、SST3、SST4和SST5)介導的，它們降低了環磷酸腺苷(CAMP)的水平，cAMP是受GPCR激活調節的關鍵細胞內信號分子。這些受體中的每一個都在不同的組織亞羣中表達。例如，Sst2是Net中表達最廣泛的亞型，也是垂體中GH分泌被抑制的主要受體。SST5受體是由胰島細胞表達的，在胰島細胞中，SST5受體的激活可以有效地抑制胰島素的分泌。

圖1.GPCR信號由許多因素決定，包括配體的結合特性，這些特性決定了不同信號和調控通路的反應。選擇性地偏愛一條途徑而不是其他途徑被稱為有偏見的信號傳遞。一旦激活，GPCRs也可以被運輸到細胞內，在那裏它們要麼被定向降解，要麼被回收回細胞表面。

GPCRs最初被認為是對荷爾蒙和神經遞質做出反應的簡單開關，但後來顯示出複雜多樣的分子和細胞行為。許多結構和機制研究表明，不同的信號級聯和反饋機制創造了具有不同生理反應的多維通路。這些不同的反應基於配體結合動力學、受體調節和轉運(圖1)。一些細胞將信號傳遞到細胞內部，以調節各種細胞功能。其他反應減弱激素信號以防止過度刺激，包括受體內化(從細胞表面移除GPCR，使其無法與外部配體結合)、脱敏和下調。GPCR配體優先影響其中一條途徑(如G蛋白信號)的能力超過其他途徑(如受體下調)的能力被稱為有偏激動症。我們相信，我們對這些不同信號通路的瞭解使我們能夠開發口服小分子候選產品，這些產品不僅對特定受體亞型具有高度選擇性，而且還可以進一步定製，以激活特定的GPCR特性，並最終改善患者的預後。

我們所有的候選產品都是在內部發現和開發的，我們保留將候選產品商業化的全球權利，沒有版税或許可義務。下表總結了我們的候選產品渠道。

我們的主導產品Paltusotine是一種口服選擇性非肽Sst2激動劑，正在臨牀開發中用於治療肢端肥大症。FDA批准帕多索坦為治療肢端肥大症的孤兒藥物。我們的帕羅託汀1期試驗的結果顯示，最初的臨牀概念驗證是基於觀察到健康志願者的生長激素和胰島素樣生長因子-1分泌受到抑制。2020年10月，我們宣佈了肢端肥大症的雜技邊緣和進化第二階段試驗的陽性背線結果。Edge達到了預先指定的主要終點，表明在肢端肥大症患者中，每天口服一次Paltusotine，在第13周時IGF-1水平保持不變，這些患者從注射的生長抑素受體配體庫中切換到奧曲肽或蘭瑞肽單一療法。我們目前正在準備啟動Paltusotine的第三階段計劃，預計將於2021年第二季度啟動。我們還計劃在2021年啟動一項針對NETS併發類癌綜合徵患者的2期試驗。

肢端肥大症通常是由分泌過量生長激素的垂體瘤引起的。垂體瘤通常是良性腺瘤，除了生長激素分泌外，還表達生長抑素的膜受體。生長激素分泌增加會導致肝臟分泌過量的IGF-1。生長激素和胰島素樣生長因子-1促進組織生長，並對全身產生其他代謝作用。

肢端肥大症的症狀包括手和腳的異常生長以及導致面部特徵改變的骨骼形狀變化。骨骼和軟骨的過度生長和組織的增厚可導致關節炎、腕管綜合徵、關節疼痛、嘴脣、鼻子和舌頭腫大，聲帶增大導致聲音加深，由於氣道阻塞和心臟、肝臟和其他器官增大而導致睡眠呼吸暫停。其他症狀包括厚厚、粗糙、油性皮膚、皮膚標籤、過度出汗和皮膚氣味、疲勞和虛弱、頭痛、甲狀腺腫、性慾下降、女性月經異常和男性勃起功能障礙。隨着腫瘤的生長，它可能會衝擊視交叉的神經，導致視力問題和潛在的視力喪失。壓迫周圍的正常垂體組織會減少其他垂體激素的分泌，導致垂體功能減退。肢端肥大症患者的死亡率增加，主要是由於心血管疾病(糖尿病、高血壓)、呼吸系統疾病和腦血管疾病。

肢端肥大症通常在患者出現四肢增大和麪部特徵改變時被懷疑。在臨牀檢查中，由於嚴重頭痛、視力改變或因其他原因引起的腦部影像學檢查，垂體腫瘤也常被發現。血清IGF-1水平升高證實了肢端肥大症的懷疑，但正式診斷需要口服葡萄糖耐量試驗對血清生長激素水平缺乏抑制。然後使用腦垂體的磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描(CT)來定位腫瘤，確定其大小，並評估手術幹預的可能性。據估計，美國大約有26000名肢端肥大症患者。

治療的主要目標是降低血清GH，使IGF-1水平正常化，改善症狀，減輕腫瘤帶來的任何壓力。手術切除垂體瘤是首選治療方案，通常能迅速改善症狀。如果腫瘤很小，容易接近，可以完全切除，手術是可以治癒的。然而，許多肢端肥大症患者如果不適合手術或手術不成功，就會求助於藥物治療。生長抑素類似物奧曲肽(市場名稱為Sandostatin)和蘭瑞肽(市場名稱為Somatuline)對Sst2受體具有選擇性，是首選的一線藥物治療。然而，這些肽使許多患者沒有得到充分的控制。例如，臨牀內分泌學和代謝雜誌2014年發表的一項薈萃分析顯示，在接受奧曲肽或蘭瑞肽治療的4000多名肢端肥大症患者中，約有50%未能實現生化控制。聚乙二醇粘合劑(市場名稱為Somavert)是一種每日注射的生長激素受體拮抗劑，通常用於對生長抑素類似物耐藥或不耐受的患者。帕西雷肽(市場名稱為Signifor)是一種選擇性較低的SST受體激動劑，也被使用，對SST5、SST3和SST2受體具有活性。然而，在治療的頭兩到三週內，Psirepay治療會導致患者的空腹血糖水平升高，並在6個月內由於其抑制胰島素的SST5活性而顯著轉變為糖尿病前期和糖尿病(根據HbA1c水平來判斷)。口服多巴胺激動劑，如卡麥角林，也可以使用，但在大多數患者中不能實現激素正常化。因此，多巴胺激動劑通常用作生長抑素類似物的輔助藥物。雖然這些目前批准的藥物可以減輕疾病負擔, 儘管接受了治療，但許多患者仍然報告了肢端肥大症的症狀，特別是在每月給藥週期結束時。2020年，奧曲肽膠囊(市場名稱為MYCAPSSA)在美國獲得上市批准，用於對奧曲肽或蘭瑞肽治療有效並耐受的肢端肥大症患者進行長期維持治療。

目前可用的治療肢端肥大症的方法主要是需要注射的肽類藥物，這使得它們既痛苦又不方便。奧曲肽和派瑞肽通常每月肌肉注射，蘭瑞肽每月皮下深層注射，聚乙二醇胺每天皮下注射。少數患者報告在注射時和注射後數天疼痛、腫脹和瘀傷。此外，奧曲肽、蘭瑞肽和派瑞肽標籤需要由訓練有素的醫療保健提供者注射，因此對患者不便。最後，患者在注射時和注射後數天都會報告疼痛、腫脹和瘀傷。此外，奧曲肽、蘭瑞肽和派瑞肽標籤需要由訓練有素的醫療保健提供者進行注射，因此對患者不便。

我們認為，每天口服一次非肽類生長抑素激動劑，可以減少肢端肥大症患者過量的生長激素分泌，並使IGF-1水平正常化，通過消除痛苦的注射和減少就診頻率，將代表着一項重大的臨牀進步。此外，我們認為，與現有的庫存療法相比，它應該可以讓醫生更快地確定最佳劑量方案。

Net來源於胃腸道的腸內分泌系統細胞(約70%的病例)，但也可來源於肺部的神經內分泌細胞(約25%的病例)，或者更罕見的是來自胰腺的神經內分泌細胞。這些腫瘤通常生長緩慢，通常最初沒有症狀。因此，許多患者只有在廣泛轉移疾病的時候才被診斷出來，這些患者可能會進展為肝功能衰竭。在大約19%的病例中，這些腫瘤與5-羥色胺的過度分泌有關，導致類癌綜合徵，其特徵是嚴重腹瀉和潮紅。在美國，大約有171,000名成年人患有NET，其中大約33,000名患者患有類癌綜合徵。雖然NETS仍然是一種孤兒疾病，但它是僅次於結腸癌的第二種最常見的胃腸道惡性腫瘤。

大多數Net過度表達Sst2受體，注射多肽生長抑素類似物已成為類癌綜合徵患者的標準護理。雖然生長抑素類似物在歷史上主要用於類癌綜合徵患者，但對生長抑素類似物治療對更廣泛的NET患者羣體的積極影響的認識正在演變。例如，根據一項長期研究，蘭瑞肽被批准用於治療胃腸胰臟網絡，該研究顯示無進展存活率有顯著改善。然而，許多患者最終對需要增加倉庫製劑劑量的生長抑素類似物產生越來越多的抗藥性，或者使用短效類似物作為附加治療。2017年，5-羥色胺合成抑制劑telotristat被批准與生長抑素類似物(SSA)聯合治療類癌綜合徵腹瀉，治療SSA治療控制不充分的成年人。

Sst2在Net中的過表達也是生長抑素靶向放射成像診斷和分期腫瘤的基礎。多肽生長抑素類似物被修飾成螯合劑，可以利用它們的Sst2結合活性在腫瘤組織中濃縮放射性同位素，然後可以用正電子發射斷層掃描(PET)進行成像。最近，這種方法已經被用來提供β粒子發射器。¹⁷⁷魯為抗腫瘤活性。一種使用這種機制的藥物Lutathera顯著提高了無進展存活率，並大幅降低了患病風險。

在生長抑素類似物治療失敗的Net患者的3期試驗中，與雙倍劑量的奧曲肽LAR治療相比，加入奧曲肽LAR治療後進展或死亡。Lutathera於2018年被批准用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰神經內分泌腫瘤。

Paltusotine是我們的主要候選產品，是用於治療肢端肥大症的新型口服選擇性非肽Sst2激動劑的先驅，是同類藥物中的第一個已公佈臨牀結果的藥物。它旨在減少良性垂體瘤的過量生長激素分泌，並使肢端肥大症患者的IGF-1水平正常化。體外藥理學研究表明，帕託索汀有效地刺激了Sst2受體的活性，這可以通過減少表達人Sst2受體(EC)的細胞中cAMP的積累來衡量₅₀=0.25 nM，達到50%cAMP抑制的濃度)。使用其他SST受體亞型進行的類似實驗表明，Paltusotine對Sst2的選擇性是其他SST受體亞型的4000倍。

除了生長抑素受體導向的藥理作用外，Paltusotine在其他GPCRs、酶、離子通道和轉運體的各種檢測中幾乎沒有偏離目標的活性。根據對大鼠和狗的進一步體內研究，帕妥索汀抑制生長激素和胰島素樣生長因子-1的作用，這與其作用機制是一致的。我們在老鼠和狗身上進行了28天的良好實驗室實踐(GLP)毒性研究，沒有發現劑量限制的毒性，這支持將Paltusotine轉移到人類臨牀試驗中。

我們於2017年底開始了一項第一階段的雙盲安慰劑對照試驗，以評估99名健康志願者服用帕妥索汀的安全性、耐受性、PK和PD。這項試驗是在澳大利亞墨爾本的一箇中心進行的。單次遞增劑量(SAD，ARM)的受試者(最多20毫克)也被評估了帕妥索汀抑制生長激素分泌的能力。由於生長激素分泌在白天是脈動的，前五個SAD隊列中的受試者被給予GHRH靜脈推注(50微克)，以確保有一個可靠的高生長激素分泌窗口。這些生長激素反應在第一天(給藥前一天)和第一天(給藥帕妥索汀或安慰劑的第一天)進行評估。帕託索汀抑制血清IGF-1的能力是在多重遞增劑量(MAD)隊列中評估的。

在第一天服用GHRH導致血清GH迅速升高，持續約2小時。與第一天相比，血漿中帕託索坦的存在強烈地抑制了(約92%)刺激的生長激素分泌，這與化合物作為Sst2激動劑的活性一致。這種反應具有劑量依賴性。第一代Paltusotine膠囊約佔禁食受試者口服相同劑量的血漿總曝光量(曲線下面積，AUC)的75%。然而，當膠囊與標準化的高脂餐一起服用時，血漿AUC降低了大約83%，這表明第一代膠囊製劑應該在禁食條件下服用。在藥物-藥物相互作用隊列中，重複服用帕羅託汀不會改變敏感的CYP3A4報告者咪達唑侖的暴露，這表明帕妥索汀不太可能通過抑制主要由肝臟中主要CYP酶代謝的其他藥物的代謝而導致藥物相互作用。

在狂臂中，受試者服用帕羅託西汀7天(5 mg組)或10天(10-30 mg組)，每天測定血清IGF-1水平。在肢端肥大症患者和健康志願者中，持續抑制生長激素釋放會導致血清IGF-1水平降低。然而，與生長激素反應的快速反應相反，IGF-1水平已知下降得更緩慢，需要幾天接觸生長抑素激動劑才能產生明顯的效果。隨着帕託索汀濃度達到穩態，血清IGF-1濃度開始下降。這一下降在大約七天內達到穩定狀態。值得注意的是，IGF-1在最後一次服藥後幾天仍然受到抑制，但隨着帕多索坦血漿濃度的下降，IGF-1開始恢復。

Paltusotine在5毫克到30毫克的劑量範圍內表現出劑量依賴性的增加，最終消除半衰期為42到50小時，這與每天給藥一次的可能性一致。10毫克、20毫克和30毫克組對IGF-1水平的抑制作用相似，表明10毫克劑量達到了最大反應。帕託索坦對IGF-1的抑制程度與先前報道的健康志願者研究中觀察到的生長抑素類似肽(奧曲肽、蘭瑞肽)相似。在健康志願者中導致這種抑制水平的生長抑素類似物的濃度與最高批准劑量的患者的谷值濃度相當。這表明，在健康志願者中導致IGF-1最大抑制的藥物濃度可以轉化為對肢端肥大症患者有意義的IGF-1抑制。

試驗中帕妥索汀的安全性和耐受性與批准的多肽生長抑素類似物基本一致。在試驗中，Paltusotine在大約30%的受試者中導致輕度胃腸紊亂(如腹痛、胃氣、腹脹和腹瀉)，在大約10%的受試者中導致胰腺酶輕度升高。一名受試者在單次服用40毫克後出現中度腹痛。其他不良事件包括頭痛、頭暈和心律異常(包括非持續性室性心動過速，或nsVT)，這些都不是劑量依賴性的，在安慰劑受試者和/或服藥前也可以觀察到。中度的嚴重不良事件一例

NsVT是在單劑量1.25 mg後觀察到的，被認為不太可能與Paltusotine有關。根據這項第一階段臨牀研究的結論，我們選擇10毫克作為第二階段試驗的初始劑量。

在我們的第一階段研究之後，我們對肢端肥大症患者進行了帕妥索坦的全球第二階段臨牀試驗。第一項試驗名為EVERVE，是一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，研究對象是IGF-1水平由奧曲肽或蘭瑞肽單一療法生化控制的患者。我們還進行了第二個開放標籤的探索性試驗，名為EDGE，以評估帕託索汀對IGF-1水平未被奧曲肽或蘭瑞肽單獨生化控制的患者的影響。我們還在進行先期試驗，這是一項第2階段開放標籤的長期擴展研究，旨在評估Paltusotine在完成EVERVE或EDGE試驗的患者中的安全性和有效性。

2020年10月，我們宣佈了肢端肥大症Acrobat第二階段項目的陽性背線結果。Edge達到了預先指定的主要終點，表明一旦每天口服帕洛託汀，肢端肥大症患者從注射SRL、奧曲肽或蘭瑞肽單一療法轉換而來的患者，在第13周時胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平保持不變。[胰島素樣生長因子-1的變化=-0.034(-0.107，0.107)，中位數(智商)]。在這個預先指定的初級分析人羣中，有25名患者入選(第1組)。在13周治療結束後的四周內，第一組患者的IGF-1水平較基線有意義(>20%)和迅速(兩週內)升高，這為肢端肥大症患者口服帕多索汀的治療活性提供了證據。在此期間，第一組患者的IGF-1水平顯著(>20%)和迅速(在兩週內)上升，這為肢端肥大症患者口服帕多索坦的治療活性提供了證據。EDGE還將另外22名患者納入四個不同的研究人羣(第2-5組)。

正如之前宣佈的那樣，Evolve的登記提前終止，使得Edge研究的第二階段監管互動結束時可以獲得數據。減少的樣本量不允許在隨機停藥期間的各組之間進行有意義的統計比較。這些患者關於低劑量帕妥索汀的數據與Edge研究中大多數患者的數據一起被包括在特別後的劑量反應分析中，這些患者中的大多數都接受了較高的劑量。

對Edge組(組1，n=25)和Evolve組(n=13)的患者進行了組後分析，以探討帕託西汀劑量對IGF-1抑制的影響。這些分析提供了10到40毫克劑量範圍內劑量反應的證據。當評估對IGF-1水平的影響時，觀察到了劑量依賴的結果：1)從注射SRL切換到Paltusotine，以及2)在洗脱階段停用Paltusotine。這些數據和正在進行的暴露反應分析已經為選擇納入第三階段計劃的劑量提供了依據。

在60名雜技演員參與者(包括Edge和Evolve)中，Paltusotine總體上耐受性良好，這與之前在健康志願者中的臨牀研究結果一致。沒有因藥物相關的不良事件而中斷，在臨牀實驗室分析中沒有看到安全信號，沒有與治療相關的SAE，也沒有患者在治療期間需要標準的肢端肥大症藥物進行搶救治療。最常見的緊急治療不良事件(>10%)包括：頭痛、關節痛、乏力、周圍腫脹、感覺異常和多汗。

根據我們與FDA和其他監管機構互動的反饋，我們已經確定了我們計劃的第三階段開發計劃，該計劃將包括兩個安慰劑對照臨牀試驗。我們計劃進行PATHFNDR-1，這是一項為期9個月的雙盲、安慰劑對照的帕託索汀臨牀試驗，對象是52名肢端肥大症患者，他們的平均IGF-1水平低於或等於正常上限(ULN)的1.0倍，並且正在接受穩定劑量的SRL單一療法(奧曲肽LAR或蘭瑞肽庫)。主要終點是與安慰劑相比，在9個月的帕洛託汀治療結束時，胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子(≤)1.0×ULN的患者所佔比例。我們還計劃進行第二項研究，PATHFNDR-2，這是一項雙盲、安慰劑對照、為期12周的試驗，對象是74名IGF-1水平升高的肢端肥大症患者，他們的藥物治療很幼稚，或者沒有接受藥物治療(未治療的患者)。這項研究的主要終點也是與安慰劑相比，服用帕羅託西汀的患者在療程結束時胰島素樣生長因子-1≤1.0×ULN的比例。一種新的帕託索汀片劑配方計劃在這兩個試驗中使用。當在第一階段藥代動力學健康志願者研究中進行評估時，與先前試驗中使用的膠囊配方相比，該片劑的禁食要求較低，劑量比例暴露高達80毫克。我們計劃在2021年第二季度啟動我們的第三階段計劃，預計2023年這兩項研究的主要數據都會公佈。我們相信，如果成功，這些試驗可以支持帕妥索汀在美國和歐洲的註冊，適用於所有需要藥物治療的肢端肥大症患者。, 包括未經治療的患者和那些從標準護理轉變而來的患者。我們還計劃在2021年啟動一項針對NETS併發類癌綜合徵患者的2期試驗。

我們正在開發CRN04777，這是一種研究、口服、選擇性的非肽SST5受體激動劑，旨在抑制與先天性和獲得性高胰島素血癥相關的胰島素過度分泌，我們最初的重點是先天性HI。CRN04777旨在作用於SST5受體，SST5受體獨立於許多導致先天性HI的突變，因此，CRN04777應該能夠廣泛適用於具有各種潛在突變的先天性HI患者。我們目前正在進行CRN04777的一期臨牀研究，預計2021年年中來自單一上升劑量隊列的初步數據，以及2021年下半年來自多個上升劑量隊列的初步數據。

2020年9月，我們宣佈FDA批准CRN04777用於治療先天性HI的罕見兒科疾病。

高胰島素血癥是一種異質性疾病，其危險的低血糖水平是由胰島細胞分泌的胰島素增加引起的。最嚴重的高胰島素血癥來自先天性HI，這是一種潛在的疾病，其潛在的病理是由涉及調節？細胞胰島素分泌的關鍵基因的基因突變所驅動的。在美國，先天性HI的發病率約為每30,000到50,000名新生兒中就有1例。高胰島素血癥是新生兒和嬰兒持續低血糖的最常見原因之一。早期診斷對於預防慢性低血糖引起的神經系統併發症至關重要，慢性低血糖可能導致呼吸暫停、癲癇、發育延遲、學習障礙、癲癇甚至死亡。高胰島素血癥也可能是胰島素分泌腫瘤(胰島素瘤)患者的嚴重併發症。胰島素瘤是一種特殊類型的網狀細胞，來源於分泌胰島素並引起低血糖的胰島細胞。胰島素瘤的發病率為每100萬人中有1至4例。此外，在接受胃旁路手術的患者中，大約有10%到15%的患者會出現餐後高胰島素低血糖(通常稱為傾倒綜合徵)。胃旁路手術的數量繼續增加，從2011年的估計15.8萬例增加到2018年的25.2萬例。

通過餵養或輸注葡萄糖來維持血糖水平是治療先天性缺氧缺血性腦病的第一步。二氮嗪是唯一被批准的治療高胰島素血癥的藥物。它作用於ATP敏感的鉀通道，即K_ATP，它們參與胰島素分泌並抑制胰島素分泌。然而，大約55%到60%的先天性HI患者存在這些通道的突變，這限制了該藥物在這一人羣中的療效。二氮嗪也有嚴重的副作用，包括多毛症(身體大部分部位毛髮異常和過度生長)和肺動脈高壓，FDA就其在嬰兒和兒童中的使用發出了警告。奧曲肽(標籤外使用)在對二氮嗪反應不佳的患者中作為皮下注射使用，每天最多注射6次。奧曲肽是一種Sst2激動劑，可以抑制胰島素和胰高血糖素的分泌。由於胰高血糖素是抵抗低血糖的主要生理防禦機制，靶向Sst2對於先天性HI患者並不是最理想的，奧曲肽治療大約70%到75%的患者失敗。藥物治療失敗的患者通常進展為部分或幾乎完全的胰腺切除術，這可能導致I型糖尿病，必須在患者的餘生中進行治療。我們相信，口服SST5激動劑將提供一個重要的新治療選擇，它可以抑制胰島素分泌，同時避免胰高血糖素抑制，使這些患者保持正常血糖水平，並可能避免胰腺切除術，即手術切除全部或部分胰腺。

在發現Paltusotine的過程中，我們合成了許多其他類藥物非肽，其中一些還顯示出對其他生長抑素受體亞型的活性，包括SST5。因為已知SST5的激活會強烈抑制胰島素的分泌，所以我們專注於優化選擇性的SST5激動劑，以確定潛在的候選產品。

CRN04777在先天性缺氧缺血性腦病大鼠模型中進行了檢測(圖2)。在這個模型中，大鼠接受磺脲格列本脲治療，它通過作用於KATP通道來促進胰島素的釋放。此活動模擬K_ATP在大約一半的先天性HI患者中發現了通道突變。這種高水平的胰島素會降低大鼠的血糖。當這些大鼠接受我們的發育候選藥物治療後，血糖水平恢復到正常水平，在更高的劑量下，甚至達到高血糖狀態。重複給藥實驗表明，胰島素在7天后繼續受到抑制。此外，在這些實驗中，胰高血糖素的分泌沒有受到抑制。他説：

圖2.CRN04777對格列本脲誘導的大鼠低血糖的有效搶救為了模擬類似先天性HI的低血糖狀態，用磺脲類藥物格列本脲(30 mg/kg，白色圓圈)或賦形劑(虛線)治療大鼠。CRN04777在格列本脲3 mg/kg(白方)、10 mg/kg(灰方)、30 mg/kg(黑方)灌胃2h後灌胃。所有數據均為均數±標準差。

此外，CRN04777的類藥物特性符合我們用來確定候選產品是否應該進入臨牀前開發的嚴格內部標準。這包括對多種藥物的藥理學、選擇性、藥物相互作用潛力、口服生物利用度和PK的廣泛評估，合成可及性和初步的非GLP安全性評估，包括對老鼠的14天篩選毒理學和對狗的心血管安全性研究。

2021年初，我們啟動了一項雙盲、隨機、安慰劑對照的第一階段研究，以評估CRN04777 在健康成年志願者中的安全性和耐受性。此外，這項研究旨在通過測量健康志願者在葡萄糖或磺脲刺激下對胰島素分泌的抑制來測試CRN04777的潛在作用機制。葡萄糖或磺脲是一種增加胰島素分泌的藥物。我們預計將在2021年年中報告單一上升劑量隊列的初步數據，並在2021年下半年報告多個上升劑量隊列的初步數據。

我們正在開發CRN04894，這是一種研究中的口服非肽類ACTH拮抗劑，旨在拮抗促腎上腺皮質激素(ACTH)，旨在治療由過量ACTH引起的疾病，包括庫欣病、CAH和EAS。我們目前正在進行CRN04894的一期臨牀研究，預計2021年上半年來自單一上升劑量隊列的初步數據，以及2021年下半年來自多個上升劑量隊列的初步數據。

庫欣綜合徵是由哈維·庫欣在一個多世紀前首次描述的，是由於長期接觸高水平的糖皮質激素，特別是皮質醇造成的。常見的症狀包括脂肪墊(鎖骨、頸後、面部、軀幹)的生長，過度出汗，毛細血管擴張，皮膚變薄，肌肉無力，多毛，抑鬱/焦慮，高血壓，骨質疏鬆症，胰島素抵抗和高血糖，心臟病和一系列其他導致高發病率的代謝紊亂。雖然過量使用合成類固醇或腎上腺腫瘤可導致ACTH非依賴性疾病，但ACTH依賴型庫欣綜合徵(稱為庫欣病)是最常見的類型，佔所有病例的60%-80%，最常見的原因是垂體促腎上腺皮質激素細胞瘤分泌過多的ACTH。

庫欣病是一種孤兒症狀，在美國大約有10,000名患者。它在女性中更常見，通常在30歲到50歲之間。庫欣病通常需要數年時間才能確診，在普通人羣中很可能被低估，因為它的許多症狀，如嗜睡、抑鬱、肥胖、高血壓、多毛症和月經不規律可能被錯誤地歸因於其他更常見的疾病。

CAH包括一系列疾病，這些疾病是由導致皮質醇合成受損的基因突變引起的。皮質醇的缺乏會導致反饋機制的崩潰，導致ACTH水平持續升高，進而導致腎上腺皮質的過度刺激。由此導致的腎上腺增生和其他類固醇的過度分泌

(尤其是雄激素)和類固醇前體可以導致一系列的影響，從性腺發育不良到危及生命的礦質皮質激素調節失調。CAH是一種孤兒適應症，在美國大約有2.7萬名患者。

EAS是一種罕見的疾病，由分泌過量ACTH的非垂體腫瘤引起。EAS患者ACTH分泌的超生理學程度可能因庫欣戈德和嚴重危及生命的影響而不同。

與肢端肥大症一樣，庫欣病的一線治療方法是儘可能切除垂體腫瘤。當手術延遲、禁忌症或不成功時，需要藥物治療。腎上腺酶抑制劑(如美曲拉酮和酮康唑)可以阻止皮質醇的合成，可以改善症狀，但由於前體類固醇的積累和由此導致的缺乏負面反饋而產生機械性副作用。例如，甲吡酮與女性多毛症有關，必須對患者進行仔細監測，以避免腎上腺素減少症。酮康唑通常需要逐漸增加劑量以維持疾病控制，但這最終受到藥物肝毒性的限制。此外，它是肝臟中最重要的藥物代謝酶之一CYP3A4的有效抑制劑，導致藥物相互作用可能產生副作用。米非司酮是一種有效的糖皮質激素受體拮抗劑，已被批准用於控制庫欣綜合徵的高血糖，但由於其強大的抗孕酮活性而難以滴定，並具有重大的風險。生長抑素類似物派西肽抑制促腎上腺皮質激素的分泌，但在最近發表的一項研究中，在3期試驗中，只有15%-26%的患者尿遊離皮質醇正常化，而73%的患者由於該化合物對胰島素分泌的有效抑制而經歷了與高血糖相關的不良事件。Osilodrostat是一種皮質醇合成抑制劑，於2020年在美國獲得上市批准，用於治療患有庫欣病的成年患者，對這些患者來説，垂體手術不是一個選擇，或者還沒有治癒。

目前CAH的治療方法是終生每日補充糖皮質激素，試圖平衡皮質醇合成能力和緩解缺乏負反饋。不能精確地給糖皮質激素劑量往往會導致持續的過度或不足治療週期。治療不足會導致腎上腺危象，急性疾病肌肉內應激劑量的糖皮質激素是很常見的。與普通人羣相比，CAH患者發生骨折的風險是普通人的兩倍，通常患有高膽固醇血癥、胰島素抵抗和高血壓。與普通人羣相比，CAH患者的預期壽命縮短了7年，超過20%的CAH患者將死於併發腎上腺危象。因此，我們認為，對於同時治療庫欣病和CAH的改良藥物存在重大的未得到滿足的醫療需求。

EAS的治療選擇有限，如果可能，首要目標是手術切除腫瘤。如果不能選擇手術，可以用藥物治療來阻止皮質醇的產生。在某些情況下，如果腫瘤不能被定位，並且藥物治療不能完全阻斷皮質醇的產生，就需要腎上腺切除術。

ACTH通過一種名為黑素皮質素2型受體(MC2R)的多肽GPCR發揮作用，這種多肽在腎上腺中特異表達。ACTH激活MC2導致cAMP合成增加，皮質醇合成和分泌增加，腎上腺細胞肥大。CRN04894是MC2R的一種有效的、選擇性的非肽拮抗劑，旨在阻斷ACTH的作用，並防止其對庫欣病和CAH患者腎上腺的過度刺激。CRN04894在模擬庫欣病的齧齒動物ACTH挑戰模型中阻斷皮質酮分泌的能力證明瞭體內概念的正確性(圖3)。

2021年初，我們啟動了一項雙盲、隨機、安慰劑對照的1期研究，以評估單劑和多劑 在健康成年志願者中的安全性和耐受性。此外，該研究旨在通過測量CRN04894在外源性ACTH刺激後抑制皮質醇、皮質醇前體和腎上腺雄激素的能力來測試其潛在的作用機制。我們預計2021年上半年來自單一上升劑量隊列的初步數據，以及2021年下半年來自多個上升劑量隊列的初步數據。

新藥商業化競爭激烈，我們可能面臨來自世界各地許多製藥或生物技術公司的競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少或更方便的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性和便利性。

對於肢端肥大症手術失敗的患者，注射多肽生長抑素激動劑和生長激素受體拮抗劑是主要的藥物治療方法。有三種注射生長抑素類似物被批准用於治療肢端肥大症：奧曲肽(由諾華公司銷售)、蘭瑞肽(由Ipsen生物製藥公司銷售)。和派西肽(由諾華公司銷售)。聚乙二醇粘合劑(由輝瑞公司銷售)是一種每日注射的生長激素受體拮抗劑，通常用於生長抑素類似物不能完全控制的患者。也可以使用口服多巴胺激動劑，如溴隱亭和卡麥角林。2020年，Chiasma公司在美國獲得了口服奧曲肽產品MYCAPSSA的市場批准，該產品用於對奧曲肽或蘭瑞肽有反應並耐受治療的肢端肥大症患者進行長期維持治療。從臨牀開發的其他產品來看，都是多肽生長抑素激動劑或生長激素受體拮抗劑的新劑型。其他為肢端肥大症開發新藥物療法的公司包括Camurus AB公司、無畏製藥公司、Enesi製藥有限公司、Ionis製藥公司/反義治療有限公司、Midatech製藥公司、Aqqtive治療公司和Rani治療公司。

多肽生長抑素類似物注射庫用於治療Net。在生長抑素治療不能完全控制類癌綜合徵症狀的成年人中，端曲坦乙酯(由Tersera治療公司銷售)是一種口服的附加療法。靶向療法伊維洛莫司(由諾華公司銷售)和孫尼替尼蘋果酸鹽(由輝瑞公司銷售)通常只用於高級別腫瘤患者，這些腫瘤只佔NETs的一小部分。2018年，FDA批准諾華公司的Lutathera用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰神經內分泌腫瘤，以及Progenics PharmPharmticals的放射治療劑，用於治療需要系統抗癌治療的患者的碘酚胍掃描陽性、不可切除、局部晚期或轉移性嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤。Camurus和ITM Isotopen Technologien目前正在進行用於治療NET的新化合物的第三階段試驗。其他開發Nets療法的公司還包括Aadi Bioscience、EpicentRx，Inc.、和記中國醫療技術公司、Ipsen、默克製藥公司、諾華公司、Onoceutics公司、Provetus BiopPharmticals、RadioMedex、Tarveda Treeutics和Xencor。

對於CHI，通過餵養或輸注葡萄糖來維持血糖水平是控制疾病的第一步。二氮嗪(由Teva製藥公司銷售)是唯一被批准的治療高胰島素血癥的方法。奧曲肽(標籤外使用)作為皮下注射用於對二氮嗪反應不佳的患者。藥物治療失敗的患者通常進展為部分或幾乎完全的胰腺切除術，這可能導致I型糖尿病，必須在患者的餘生中進行治療。Xeris製藥公司(Xeris PharmPharmticals，Inc.)的即用胰高血糖素於2019年獲得上市批准。開發潛在用於先天性HI的產品的公司包括Hanmi製藥公司和帶有胰高血糖素類似物的新西蘭製藥公司(Zharma A/S)。其他開發潛在用於先天性HI的產品的公司包括艾格生物製藥公司(Eiger BiopPharmticals，Inc.)和瑞祖爾特公司(Rezolute，Inc.)。

與肢端肥大症一樣，庫欣病的一線治療方法是儘可能切除垂體腫瘤。腎上腺酶抑制劑(甲吡酮、酮康唑)可阻止皮質醇的合成，並能改善症狀。米非司酮(由Corcept治療公司銷售)是一種糖皮質激素受體拮抗劑，被批准用於控制庫欣綜合徵的高血糖。Osilodrostat(由Recordati銷售)是一種皮質醇合成抑制劑，已被批准用於治療內源性庫欣綜合徵。生長抑素激動劑派瑞肽也被批准用於庫欣病。Strongbridge Biophma公司正在分別用左旋酮康唑進行3期臨牀試驗。其他開發可能用於庫欣病的產品的公司包括Corcept Treeutics，Inc.和Cyclacel PharmPharmticals，Inc。Neurocrine Biosciences和Spruce Biosciences正在開發用於治療CAH的CRF受體拮抗劑。

可能還有其他早期臨牀項目，如果獲得批准，將與我們的產品競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業適用性方面取得的進步和更大的進步，競爭可能會進一步加劇

在這些領域投資的資金可獲得性。我們的成功將在一定程度上基於我們建立和積極管理藥物組合的能力，這些藥物組合可以滿足未得到滿足的醫療需求，並在患者治療中創造價值。

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞我們的專利權。我們擁有已頒發的專利和與我們的候選產品相關的專利申請。例如，我們擁有與我們的主要候選產品Paltusotine相關的專利和專利申請，與我們的ACTH拮抗劑產品候選CRN04894相關的專利和專利申請，以及與我們的SST5產品候選CRN04777相關的專利申請。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交針對我們的專有技術、發明、改進和候選產品的專利申請，這些技術、發明、改進和產品候選對我們的業務發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅以及持續的創新來發展、加強和保持我們在內分泌領域的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力獲得並維護對我們的技術、發明和改進的專利和其他專有保護；保護我們的商業祕密的機密性；捍衞和執行我們的專有權，包括我們未來可能擁有的任何專利；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利以及第三方其他專有權利的情況下運營的能力。

截至2021年3月30日，我們擁有四項已授權的美國專利、一項已授權的澳大利亞專利、一項未決的美國專利申請和19個外國司法管轄區的未決專利申請，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利組織、歐亞專利組織、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非、臺灣、烏克蘭和委內瑞拉，這些專利申請針對我們的主要產品候選Paltusotine和其他相關化合物。作為物質的組合物，以及針對藥物組合物和此類化合物的用途的權利要求，包括使用Paltusotine治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤和/或疼痛。美國的專利預計將於2037年7月到期，沒有任何因監管延遲而延長專利期的情況。此外，我們擁有兩項美國專利、一項未決的美國專利申請和19個外國司法管轄區的未決專利申請，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利組織、歐亞專利組織、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非、臺灣、烏克蘭和委內瑞拉，其權利要求涉及我們主要產品候選Paltusotine的晶型(晶型)，以及針對藥物組合物的權利要求。製造這種晶體形式的方法以及使用該晶體形式治療肢端肥大症和神經內分泌腫瘤。美國的專利預計將於2039年1月到期，沒有任何因監管延遲而延長專利期的情況。我們還擁有一項未決的美國專利申請，該專利申請涉及我們的主要產品候選藥物Paltusotine的配方，以及這些配方用於治療肢端肥大症和神經內分泌腫瘤。美國的專利申請如果發佈，預計將於2041年9月到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

截至2021年3月30日，我們擁有一項美國專利，一項未決的美國專利申請，以及17個外國司法管轄區的未決專利申請，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利組織、歐亞專利組織、印度、以色列、印度尼西亞、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非、臺灣和烏克蘭，這些申請針對我們領先的ACTH產品候選CRN04894作為物質成分，以及針對CRN04894的藥物成分和用途的主張這項美國專利預計將於2039年6月到期，沒有任何因監管延遲而延長專利期的情況。

截至2021年3月30日，我們擁有一項未決的美國專利申請，一項未決的國際專利申請，以及包括阿根廷、臺灣和委內瑞拉在內的3個外國司法管轄區的未決專利申請，這些申請涉及我們的SST5產品候選CRN04777和其他相關化合物的物質組成，以及針對此類化合物的藥物組成和用途的索賠，包括使用CRN04777治療高胰島素血癥。美國的專利申請如果發佈，預計將於2040年8月到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

我們擁有的其他專利和專利申請針對的是作為物質組合物的各種化合物、包含這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物的相關方法。這些已頒發的專利，以及我們未決專利申請中可能頒發的任何專利，預計將在2036年至2041年之間到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。我們還擁有與我們候選產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密，包括相關的製造工藝和技術。我們還擁有向美國專利商標局提交的三份商標註冊申請，在英國首次公開募股(IPO)提交的三份商標註冊申請，以及向歐盟知識產權局(EUIPO)提交的三份商標註冊申請。

關於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和工藝，我們打算在可能的情況下尋求專利保護，包括成分、使用方法、劑量和配方。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。

已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利可以提供自最早有效申請日期起20年的排他性權利。此外，在某些情況下，涵蓋或聲稱FDA批准的產品的已頒發美國專利的期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期限而實際上丟失的部分期限，這稱為專利期限延長。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外地區的專利期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是從最早有效申請之日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於製藥和生物技術領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關的專利法及其在美國以外的解釋也是不確定的。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能保證未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、產品的使用方法或製造方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定性。例如，第三方可能擁有阻止我們將候選產品商業化和實踐我們專有技術的阻止專利，而我們發佈的專利可能會受到挑戰、無效或規避。, 這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供保護或競爭優勢，使我們不能對抗擁有類似技術的競爭對手。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。由於這些原因，我們可能會在產品候選方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要很長的時間，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少專利提供的商業優勢。

此外，我們的大部分知識產權，包括我們領先項目的知識產權，都是通過使用我們的小企業創新研究基金(SBIR Grants)提供的美國政府資金產生的，該基金由美國國立衞生研究院(National Institutes Of Health)的國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所授予我們，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的貝赫-多爾法案，美國政府可能在我們當前或未來的候選產品中擁有某些知識產權。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們在某些情況下將這些發明中的任何一項授予第三方獨家、部分獨家或非獨家許可。如果我們沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。

我們的非臨牀和臨牀研究候選產品的製造、測試和存儲由第三方合同製造商和分銷商進行。我們不打算建造工廠或設施來開發或商業規模生產或儲存我們的候選產品。到目前為止，合同製造商已經滿足了我們的製造要求，我們希望他們能夠提供足夠數量的我們的候選產品，以滿足估計的全面商業需求。然而，合同製造商可能被要求增加生產規模，或者我們可能需要尋找替代供應商。

我們打算在主要市場建立商業基礎設施，以有效地支持我們候選產品的商業化，如果我們認為監管部門即將批准特定地理市場的第一個候選產品的話。孤兒產品的商業基礎設施通常由一支有針對性的專業銷售隊伍組成，他們需要一羣專注的醫生，由銷售管理、醫療聯絡、內部銷售支持、內部營銷小組和分銷支持提供支持。罕見疾病的商業化治療面臨的一個獨特挑戰是，由於疾病人羣非常少，有時甚至是異質的，很難確定符合條件的患者。

對孤兒市場很重要的其他功能包括管理關鍵客户，如管理型護理組織、團購組織、專業藥店和政府帳户。為了開發合適的商業基礎設施，我們將不得不投入大量的財務和管理資源，其中一些資源將在確認我們的任何候選產品將獲得批准之前投入。

在適當的情況下，我們可能在未來選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售力量來協助我們的候選產品商業化。在某些情況下，我們可以考慮建造我們自己的商業基礎設施。

美國聯邦、州和地方各級政府當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時候不遵守適用的美國要求可能會使申請人受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

一旦確定了要開發的候選產品，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須提交

臨牀前試驗的結果，連同生產信息和分析數據一起，作為IND的一部分提交給FDA。IND是美國食品和藥物管理局(FDA)授權給人類使用研究用新藥產品的請求。IND還將包括一項協議，其中包括詳細説明第一階段臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果第一階段適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗仍可能繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗存在安全擔憂，或者不符合FDA的特定要求，在FDA通知贊助商暫停暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。

根據GCP規定，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究對象對參與任何臨牀試驗提供書面知情同意。臨牀試驗必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的方案下進行。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA，對於嚴重的和意想不到的不良事件，必須及時向FDA和調查人員提交安全報告。在產品開發過程中進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或他或她的法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規定。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。取決於它的憲章, 該小組可以基於對來自試驗的某些數據的訪問來確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：

批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的市場批准之後進行。這些試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交NDA之前。可以要求在其他時間開會。這些會議可以為贊助商提供一個機會，讓贊助商分享到目前為止收集的數據的信息，讓FDA提供建議，並讓贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交關鍵的第三階段臨牀試驗計劃，他們認為這些計劃將支持新藥的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在ind處於活動狀態並獲得批准之前，必須至少每年向fda提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告，並且必須向fda和調查人員提交書面ind安全性報告，其中包括嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露在相同或類似藥物下對人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的嚴重可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中所列的增加。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商被要求註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開獲得。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。

產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息都將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議需要支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可以獲得此類費用的豁免。FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)的指導方針，FDA的目標是從提交標準NDA之日起10個月內，讓一個新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，以允許進行實質性審查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。

FDA可能會將一種新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。如果FDA確定申請、製造工藝或生產設施不可接受，它將在提交文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準。

在FDA對NDA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的處方信息。CRL表示申請的審核週期已結束，將不會以目前的形式批准該申請。CRL通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發放了CRL，贊助商必須重新提交保密協議，或者解決信件中指出的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會大大限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求贊助商進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，目的是在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略(REMS)，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不符合監管要求，或者在最初的營銷之後出現問題，營銷許可可能會被撤回。

兒科研究公平法案(PREA)要求贊助商對大多數藥物進行兒科臨牀試驗，包括新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現該藥物在兒科臨牀試驗完成之前已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則沒有合理的預期可以從產品的銷售中收回在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物產品的成本。在提交保密協議之前，必須請求指定孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔權的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物的指定還使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或者對於同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同適應症獲得批准。如果競爭對手獲得FDA定義的同一種藥物的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，則孤兒獨佔也可能在七年內阻止我們的候選產品獲得批准。此外，如果孤兒指定產品獲得的銷售許可範圍大於指定的適應症，則它可能沒有資格獲得孤兒專賣權。

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道候選產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交FDA審批的候選產品，包括具有快速通道指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。如果候選產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，與市場上的產品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選產品有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估一項被指定為優先審查的新藥申請

努力為審查提供便利。FDA努力在提交日期的6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物產品在確定候選產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效(考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏)，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響後，即有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能會要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果贊助商未能進行所需的上市後試驗，或者此類試驗未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的藥物可能會受到加速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

食品和藥物管理局安全與創新法案，或FDASIA，建立了一類被稱為“突破性療法”的藥物，這些藥物可能有資格獲得突破性療法的指定。贊助商可尋求FDA將候選產品指定為“突破性療法”，前提是該候選產品旨在單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有顯著改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。該指定包括所有快速通道計劃功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性治療指定是一種不同於加速批准和優先審查的狀態，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。

快速通道指定、優先審查和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一名候選產品符合其中一項或多項計劃的資格，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會在適當的時候為我們的候選產品探索其中的一些機會。

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都需要FDA進一步審查和批准。藥品製造商和其他參與批准藥品的製造和分銷的實體必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和其他法律法規。生產流程的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產過程，或未能遵守法規要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

此外，FDA還密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出那些與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明，這些聲明是FDA批准的，並符合批准的標籤的規定。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。內科醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請者提供了為期五年的美國境內非專利市場獨家經營權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，這種活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或第505(B)(2)條提交的另一種藥物的縮寫新藥申請(ANDA)或根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症，如果申請人沒有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的其中一項專利的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(不包括生物利用度研究)對批准申請是必要的，則美國食品藥品監督管理局(Fda)也可以為新的食品藥品管理局(Nda)提供三年的市場獨家經營權，或者是對現有的新藥品藥品(Nda)的補充。, 現有藥物的劑量或強度。這項為期三年的專營權僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活化劑的藥物的ANDA或505(B)(2)NDA。五年和三年的專營權不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權，以證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上額外提供6個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物專營權可能提供七年的市場專營期，除非在某些情況下。

對於我們可能尋求監管批准的任何候選治療產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的報銷，其中包括聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)、TRICARE和退伍軍人管理局(Veterans Administration)等政府醫療計劃，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選治療產品尋求報銷的價格可能會受到付款人的質疑、降價或拒絕。

確定付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的報銷費率的過程是分開的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將有足夠的報銷費率可用。此外，在美國，付款人之間對於保險或報銷沒有統一的政策。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。如果我們開發的任何產品沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者只能在有限的水平上獲得足夠的補償，那麼我們開發的任何產品都可能無法成功商業化，並獲得令人滿意的財務回報。

第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得任何可能被批准上市的產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，這將是獲得監管批准所花費的費用之外的額外費用。與其他可用療法相比，第三方付款人可能不認為我們的候選產品在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保優惠覆蓋所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資實現適當回報。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革和擬議的改革，這些改革可能會阻止或推遲候選藥品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響候選藥品的有利可圖的銷售。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。

在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)(隨後經“醫療保健和教育協調法案”(Health Care And Education Harciliation Act)修訂，統稱為ACA)獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。經修訂的ACA除其他事項外：(1)提高了製造商在醫療補助藥品退税計劃下所欠的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到參加醫療補助管理保健組織的個人；(2)對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體，根據它們在一些政府醫療計劃中的市場份額，建立了不可抵扣的年費；(3)通過在340B藥品定價計劃中增加新的實體，擴大了340B藥品定價計劃下較低定價的可獲得性(4)提高了醫療補助藥品退税計劃下製造商必須支付的法定最低退税；(5)擴大了醫療補助計劃的資格標準；(6)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；(7)創建了一個新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意在覆蓋間隔期內，向符合條件的受益人提供適用品牌藥物談判價格的70%的銷售點折扣, 作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；(8)建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；以及(9)在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、國會和行政方面的挑戰。例如，2017年的減税和就業法案(Tax Act)包括了一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官或德克薩斯州地區法院法官裁定，個人強制令是ACA的一個關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，ACA的其餘條款也是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院確認了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，但將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案，儘管尚不清楚最高法院將如何裁決。目前也不清楚廢除、挑戰或取代ACA的其他努力(如果有的話)將如何影響ACA

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括從2020年5月1日至2021年3月31日暫時暫停的每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，以及減少對幾種類型的醫療保險提供者的支付。此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。這些改革舉措中的任何一項實施的可能性都不確定，特別是考慮到新的總統行政當局。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括

價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(Right To Trial Act)簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為患者提供了一個聯邦框架，讓患者可以獲得某些已經完成I期臨牀試驗的研究性新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA批准的情況下尋求治療。“試用權法案”沒有為任何一方或個人確立任何新的權利或積極的權利，也沒有制定任何新的任務、指令或附加規定，要求符合條件的研究新藥產品的製造商或贊助商提供更多的准入。

聯邦和州醫療法律法規限制生物製藥行業的商業行為。這些法律包括反回扣和虛假索賠法律法規和透明度法律法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何項目或服務。個人或實體不需要實際瞭解本法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案，除其他事項外，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或在知情的情況下製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些虛假記錄或陳述對向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法案和民事罰款法規而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法(Health Insurance Porability and Accounability Act，簡稱HIPAA)制定了額外的聯邦民事和刑事法規，其中禁止在知情和故意的情況下執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)支付或以其他方式轉移價值有關的信息，從2022年開始，某些其他醫療專業人員、教學醫院、適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告所有權和投資利益

類似的州和外國法律法規也可能限制生物製藥行業的商業行為，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業行為，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者支付費用。要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告的州法律法規，這要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬以及價值項目；要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。

確保遵守適用的醫療法律和法規的努力可能涉及鉅額成本。違反醫保法可能會導致重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在參與聯邦醫療保險、醫療補助和其他美國醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少，以及削減或重組業務。

許多州、聯邦和外國法律，包括消費者保護法律和法規，管理個人信息(包括與健康相關的信息)的收集、傳播、使用、獲取、保密和安全。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律法規(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)可能適用於我們的

運營或我們合作伙伴的運營。例如，經健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案修訂的HIPAA對HIPAA涵蓋的實體(包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，以及代表其開展涉及受保護健康信息的某些活動的商業夥伴)的隱私、安全和傳輸提出了某些要求。在歐洲，GDPR於2018年5月生效，對歐洲經濟區內個人個人數據的處理提出了嚴格的要求。此外，GDPR加強了對將個人數據從位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點轉移到美國和其他司法管轄區的審查，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“足夠的”數據保護法；2020年7月，歐盟法院通過宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效並對標準合同條款的使用施加進一步限制，限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，這可能會增加我們的成本和我們有效處理來自歐洲經濟區的個人數據的能力。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及對不合規公司的潛在罰款，最高可達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%，以金額較大者為準。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守納入英國國家法律的GDPR和GDPR, 後者有能力分別處以最高1750萬英磅或全球營業額4%的罰款，以金額較大者為準。英國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，例如，關於如何在每個司法管轄區之間合法轉移數據，這將使我們面臨進一步的合規風險。

截至2021年2月28日，我們有93名全職員工，其中29人擁有博士或醫學博士學位。我們的員工中沒有一人由工會代表，也沒有一人受到集體談判協議的保護。我們認為我們與員工的關係很好。此外，我們還依賴一些顧問來協助我們。

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和以現金為基礎的績效獎金來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事，以通過激勵這些個人盡其所能實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

我們為我們的臨牀試驗維持有限的產品責任保險，每次發生的保險金額為1000萬美元，總計1000萬美元。然而，保險範圍正變得越來越昂貴，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額獲得或維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。

我們於2008年11月18日成立為特拉華州的一家公司。我們的主要執行辦事處位於加州聖地亞哥2號大廈巴恩斯峽谷路10222號，郵編為92121，電話號碼是(858450-6464)。2017年1月，我們成立了澳大利亞全資子公司Crinetics Australia Pty Ltd，簡稱CAPL，為我們在澳大利亞的產品和開發候選公司開展各種臨牀前和臨牀前活動。

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交的報告修訂可在我們的網站www.crinetics.com上免費獲得，在我們以電子方式將這些材料提交給SEC或將其提供給SEC後，我們將在合理可行的範圍內儘快將這些材料提交給SEC。SEC維護一個網站，其中包含以電子方式向SEC提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。該網站網址為www.sec.gov。SEC和我們網站中的信息或可通過SEC和我們的網站訪問的信息不包含在本文件中，也不被視為本文件的一部分。此外，我們對這些網站的URL的引用僅用於非活動文本引用。

投資我們的普通股有很高的風險。在作出購買或出售普通股的投資決定之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。如果下列任何風險得以實現，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下跌，你可能會損失部分或全部投資。下面描述的風險並不是我們可能面臨的唯一風險，其他未知或我們目前認為無關緊要的風險或不確定性也可能損害我們的業務和未來前景。

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大經營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入，也可能永遠不會盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

醫藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們從2010年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、發現潛在的候選產品，以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們發現和開發候選產品的方法還沒有得到證實，我們也不知道我們是否能夠開發出任何有商業價值的產品。此外，我們的候選產品Paltusotine、CRN04777和CRN04894中只有三個處於臨牀開發階段，而我們的其他開發項目仍處於臨牀前或發現階段。我們尚未證明有能力成功完成任何關鍵的臨牀試驗、獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化醫藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何收入。自成立以來，我們累計淨虧損，截至2020年12月31日，我們累計赤字167.6美元。我們的虧損主要是由於與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的業務相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受虧損，我們預計隨着我們繼續開發、尋求監管部門對任何批准的產品的批准並可能將其商業化，這些虧損將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終商業化產生可觀收入的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，發現更多的候選產品，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動的初級階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。此外，我們還沒有展示出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性的能力，特別是在生物製藥行業。由於與醫藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是我們正在進行和計劃中的Paltusotine、CRN04777和CRN04894的臨牀試驗，繼續我們的研究和開發活動，併為我們的其他開發計劃進行臨牀前研究，並尋求監管部門批准我們目前的候選產品和任何未來的候選產品，包括我們可能開發的甲狀旁腺機能亢進症和無功能垂體腺瘤的候選產品。

和多囊腎病，以及其他適應症。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。此外，我們預計作為一家上市公司會產生額外的運營成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資證券將使我們能夠為至少未來12個月的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權或債務融資，如我們於2020年4月完成的後續公開募股，或其他來源，如戰略合作。我們目前沒有任何現成的贈款，我們也不希望贈款收入成為未來收入的主要來源。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。例如，2019年8月，我們與SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.或銷售代理簽訂了銷售協議或銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過銷售代理出售高達7500萬美元的普通股。然而，不能保證銷售代理根據當時的市場條件或我們認為合適的數量或價格成功完成未來的銷售。此外，在某些情況下(包括髮生重大不利變化)，吾等或銷售代理可在提前十天通知其他各方或任何一家銷售代理的情況下，隨時終止銷售協議。試圖獲得額外的資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

確定潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入(如果有的話)將來自銷售我們預計在很多年內不會有商業用途的產品(如果有的話)。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行(例如我們於2020年4月完成的後續公開發行)以及根據銷售協議、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來為我們的現金需求融資。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可用)可能涉及包括契約在內的協議。

限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈分紅。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。

我們的開發工作還處於早期階段，臨牀開發中只有三種候選產品。我們所有的其他研究項目仍處於臨牀前或發現階段。如果我們不能成功開發候選產品或在開發過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的開發工作處於早期階段，臨牀開發中只有三種候選產品：Paltusotine、CRN04777和CRN04894。我們所有的其他開發項目仍處於臨牀前或藥物發現階段。我們投入了幾乎所有的精力和財力來開發我們當前的候選產品、潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，我們預計這在很多年內都不會發生。我們候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

我們業務的成功，包括我們為公司融資並在未來創造任何收入的能力，將主要取決於Paltusotine以及我們的其他候選產品的成功開發、監管批准和商業化，而這可能永遠不會發生。在未來，我們可能還會依賴於我們可能開發或獲得的其他候選產品；然而，考慮到我們的早期開發階段，可能需要幾年(如果有的話)才能證明一種治療的安全性和有效性足以保證其商業化。如果我們不能開發我們的候選產品，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們業務的成功主要取決於我們發現、開發和商業化利用我們內部能力創造的產品的能力，包括我們科學家和藥物開發人員的經驗。雖然我們相信我們擁有一個高生產率的藥物發現和開發組織，但我們還沒有、也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在之後獲得上市批准。我們可能無法成功地發現更多的候選產品，將這些候選產品從臨牀前研究轉移到臨牀開發中，我們目前正在開發的任何候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，可能需要額外的臨牀測試，或者使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。

臨牀前和臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果(如果有的話)，或者獲得監管部門的批准。

臨牀前和臨牀藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候發生。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。我們行業候選產品的歷史不合格率很高。

候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果可能不能預測該候選產品後來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果也不一定代表最終結果。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵，儘管

通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。特別是，雖然我們已經進行了臨牀前研究，並獲得了治療肢端肥大症患者的Paltusotine的第二階段結果，但我們不知道Paltusotine在未來的臨牀試驗中將表現如何，包括由於我們將在計劃中的Paltusotine第三階段臨牀試驗中使用我們的新片劑配方而產生的任何差異。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，儘管早期結果非常有希望，但許多候選產品在臨牀試驗中失敗了。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。此外，儘管我們的候選產品都針對內分泌疾病和/或內分泌相關腫瘤，但我們不能向您保證，我們的臨牀前計劃將能夠在健康志願者身上從候選鑑定進展到第一階段臨牀概念驗證。

由於上述原因，我們不能確定我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

臨牀試驗的開始或完成、終止或暫停的任何延遲都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們的創收能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。此外，我們可能在一定程度上依賴於臨牀前、臨牀和質量數據，這些數據由臨牀研究機構(CRO)和其他第三方為我們的候選產品提交法規。雖然我們已經或將會就這些第三方的服務達成協議，但我們對它們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或(如果適用)根據我們與他們的協議及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或收集額外的數據。無論哪種情況，我們的開發成本都會增加。我們計劃在2021年第二季度在肢端肥大症患者中啟動Paltusotine的第三階段計劃。此外，我們於2020年提交了CRN04894的IND，並於2021年2月在美國開始了一期臨牀試驗。我們還於2021年2月在德國啟動了CRN04777的一期臨牀試驗。我們可能會對美國以外的任何其他未來候選產品進行臨牀試驗。Fda或類似的外國監管機構可能會要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後才能允許我們根據任何ind或類似的監管申請啟動臨牀試驗。, 這可能會導致額外的延遲，並增加我們臨牀前開發計劃的成本。我們正在進行的和計劃中的候選產品臨牀試驗的開始或完成過程中出現的任何此類延誤，都可能嚴重影響我們的產品開發成本。

我們不知道我們計劃中的試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下方面相關的延遲：

此外，新冠肺炎大流行造成的幹擾可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。這些主管部門可能會由於多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有療效、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們將臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們目前正在並可能繼續為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀協議，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品的上市審批被拒絕。

如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

此外，許多導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的因素，也可能最終導致候選產品的監管審批被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或生產更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以便將我們修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來。我們的臨牀試驗因此出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有獨家商業化候選產品權利的任何期限，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

新冠肺炎大流行可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的藥品製造、非臨牀活動和臨牀試驗。

2019年12月，一種新的冠狀病毒株SARS-CoV-2及其引起的疾病新冠肺炎在中國武漢被發現。這種病毒繼續在全球傳播，並幾乎存在於世界上每個國家和地區，包括那些我們擁有活躍臨牀試驗地點的國家和地區。大流行和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。為了應對新冠肺炎的蔓延，我們已經關閉了辦公室，除了實驗室和數量有限的其他人員，而我們其餘的員工則繼續在辦公室以外的地方工作。隨着新冠肺炎疫情的持續，我們可能會遇到可能嚴重影響我們的業務、藥品製造、非臨牀活動和臨牀試驗的中斷，包括：

此外，新冠肺炎的蔓延已經並可能繼續嚴重影響我們普通股的交易價格，並可能進一步嚴重影響我們及時或根本無法籌集額外資本的能力。

新冠肺炎可能會在多大程度上影響我們的業務，包括我們的藥品生產、非臨牀活動、臨牀試驗和財務狀況，這將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測。就新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績產生不利影響的程度而言，它還可能增加本節中描述的許多其他風險。此外，如果未來新冠肺炎或其變體進一步爆發，另一種高傳染性或傳染性疾病或其他健康問題的爆發，我們可能會面臨與新冠肺炎類似的風險。

我們可能會發現，考慮到患有我們正在開發的候選產品的疾病的患者數量有限，我們很難招募患者參加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

受試者登記是臨牀試驗時間安排的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、相互競爭的臨牀試驗以及臨牀醫生和患者的

對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥以及任何正在開發的藥物。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。任何計劃中的或正在進行的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們所針對的疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。例如，我們的每一個目標適應症都是一個孤立的適應症，特別是我們的主要候選產品Paltusotine，它針對的是肢端肥大症，目前在美國大約有2.6萬人患有這種疾病。我們在確定和招募適合我們計劃或正在進行的臨牀試驗的疾病階段的受試者，以及在治療期間和治療後充分監測這些受試者時，也可能會遇到困難。如果我們找不到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷受試者的過程可能會被證明是昂貴的。

我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的隨訪期的完成情況。我們目前計劃評估我們的候選產品的條件是孤兒或罕見疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願意參加我們的試驗，包括存在針對相似患者羣體的並行臨牀試驗，如果他們不願意參加具有安慰劑對照設計的臨牀試驗或獲得批准的療法，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募受試者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間表可能會推遲。我們無法招募足夠數量的受試者參加我們未來的任何臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

我們不能向您保證，我們在確定預期臨牀試驗時間表時使用的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲的情況，這會導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

使用我們的候選產品可能會產生副作用或不良事件，這可能會嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

就像藥品的一般情況一樣，很可能會有與我們候選產品的使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和盛行率，這是不可接受的。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期(如果獲得批准)。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。例如，在我們的Paltusotine第二階段臨牀試驗中觀察到的最常見的副作用(>10%)是頭痛、關節痛、周圍腫脹、背痛和多汗。此外，雖然我們還沒有完成任何其他候選產品的臨牀試驗，但很可能會有與使用它們相關的副作用。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展。此外，監管部門可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

當我們在更大、更長時間和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案和配方，或者當這些候選產品獲得監管部門的批准後使用變得更加廣泛時，在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況，都可能由受試者報告。如果這些副作用在開發後期或批准後才知道(如果有的話)，這些發現可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的候選產品受到廣泛的監管和合規，這既昂貴又耗時，可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。

我們候選產品的臨牀開發、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不允許銷售我們的候選產品。獲得監管部門批准的過程成本高昂，通常在臨牀試驗開始後需要數年時間，而且根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性，以及目標適應症和患者羣體，可能會有很大差異。審批政策或法規可能會發生變化，FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。在我們獲得FDA的保密協議批准之前，我們和任何未來的合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選產品。

在獲得在美國或國外將候選產品商業化的批准之前，我們或我們未來的潛在合作伙伴必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以有不同的解釋。即使我們相信我們候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。例如，雖然我們正計劃在不同的患者羣體(服用穩定劑量SRL單一療法的患者和未接受藥物治療的患者)中進行Paltusotine的兩項3期臨牀試驗，但在NDA或同等外國營銷申請獲得批准之前，FDA或類似的外國監管機構可能會要求進行額外的臨牀試驗，或建議對我們計劃的臨牀試驗進行修改，以支持批准NDA或同等的外國營銷申請。FDA或類似的外國監管機構(視情況而定)還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的內容。

FDA或類似的外國監管機構可以基於多種原因延遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限以及與價格主管部門的協議。此外，對某些上市藥品的安全性提出質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選產品商業化。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功完成了FDA或外國監管部門的審批程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得我們候選產品的NDA或國外營銷申請的批准，FDA或類似的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括4期臨牀試驗)的表現和/或REMS的實施情況而批准，這可能是確保批准後安全使用該藥物所必需的。FDA或類似的外國監管機構也可能會批准比我們最初要求的適應症或患者人數更有限的候選產品，而FDA或類似的外國監管機構可能不會批准我們認為對產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、適應症和發現計劃。例如，在2020年4月，我們宣佈CRN01941在健康志願者中的第一階段數據顯示，該化合物並不代表比帕洛託坦有改善。因此，我們停止了CRN01941的開發，將資源集中在Paltusotine的開發上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

我們已經從FDA獲得了治療肢端肥大症的帕妥索汀的孤兒藥物名稱，並獲得了歐洲藥品管理局(EMA)的CRN04777治療先天性HI的孤兒藥物名稱。我們還計劃為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物名稱。然而，我們可能無法獲得或維護我們的任何候選產品的孤兒藥物指定，並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果一種產品打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒產品。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)孤兒藥物產品委員會(Committee For Orphan Medicinal Products)授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在歐盟，這種疾病的影響不超過每10,000人中就有5人。我們已經在美國獲得了治療肢端肥大症的帕圖索汀的孤兒藥物名稱，我們打算在歐盟尋求類似的孤兒藥物名稱。我們還獲得了CRN04777在歐洲用於治療先天性HI的孤兒藥物名稱。我們還計劃為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物名稱。然而，不能保證FDA或EMA的孤兒藥物產品委員會會為我們申請的任何適應症授予孤兒稱號。

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔權的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品質量。在歐洲，適用的專營期為10年，但如果產品不再符合孤兒指定標準，或者如果該產品的利潤足夠高，因此不再有理由獲得市場專有權，則可以將此專有期縮短至6年。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA或類似的外國監管機構得出結論認為，如果後者被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，那麼該藥物在臨牀上更優越，那麼FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

FDA已經批准CRN04777用於治療先天性HI的罕見兒科疾病，然而，不能保證FDA批准CRN04777將導致優先審查憑證。

2012年，國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商頒發優先審查代金券。該計劃旨在鼓勵用於預防和治療某些罕見兒科疾病的新藥和生物製品的開發。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了對一種“罕見兒科疾病”的藥物或生物治療的批准，並且符合一定的標準，就有資格獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

FDA已經批准CRN04777用於治療先天性HI的罕見兒科疾病，然而，即使CRN04777獲得FDA的批准，也不能保證我們能夠獲得優先審查憑證。此外，國會在法規中包括了一項日落條款，授權實施罕見兒科疾病優先審查代金券計劃。具體地説，FDA不得將代金券授予上市申請的贊助商，除非(I)該藥物於2024年9月30日獲得罕見兒科疾病指定，然後不遲於2026年9月30日獲得FDA的批准；或(Ii)國會重新授權該計劃。即使我們在當前的法定截止日期2024年9月30日之前收到了CRN04777的罕見兒科疾病指定，如果我們在2026年9月之前沒有獲得批准，我們也可能無法收到憑證。即使立法延長了批准這種罕見的兒科疾病指定藥物必須獲得批准才能獲得優先審查憑證的日期，我們也可能無法在該日期之前獲得批准，即使我們獲得了批准，我們也可能無法獲得優先審查憑證。

我們已經並將繼續在美國境外進行Paltusotine和CRN04777的臨牀試驗，我們可能會對我們的其他候選產品這樣做。然而，FDA和其他國外同行可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們在澳大利亞進行了Paltusotine的第一階段臨牀試驗，我們已經並計劃在美國以外的中心進行更多的Paltusotine臨牀試驗。此外，我們的CRN04777第一階段臨牀試驗目前正在德國進行。我們相信，在美國境外產生的臨牀數據將被FDA和國外的同類機構接受，因此，我們可以開始在美國或歐盟進行註冊臨牀試驗，而不需要重複早期的臨牀試驗。如果FDA、英國藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)或其他外國對等機構不接受任何此類數據，我們可能會被要求進行額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們的開發計劃的某些方面，這可能會損害我們的業務。

儘管FDA、MHRA和其他外國對等機構可能會接受完全在美國境外進行的臨牀試驗的數據，而不是在IND下進行的，但接受這樣的研究數據通常要遵守某些條件。例如，FDA要求臨牀試驗必須按照GCP進行，如果FDA認為有必要進行現場檢查，則必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據。此外，當研究僅在美國以外的地點進行時，FDA通常不會預先對研究的臨牀或非臨牀方案進行評論，因此存在額外的潛在風險，即FDA可能會確定非美國臨牀試驗的研究設計或方案不充分，這可能需要我們進行額外的臨牀或非臨牀試驗。

在美國境外進行試驗還會使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

例如，從2020年1月31日起，英國開始退出歐盟，通常被稱為“英國退歐”，並在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，在不同的監管制度下運作。歐洲的立法，包括關於臨牀試驗的立法(包括即將出台的歐盟臨牀試驗條例，或歐盟CTR)，不再直接適用於英國。英國目前的臨牀試驗規則源於現有的歐盟立法(如英國法律所實施的那樣)，然而，展望未來，英國的規則可能會與歐盟法律背道而馳。雖然英國的監管當局已在“藥物及醫療器械條例草案”中表示，英國的新規則會與歐盟的法例緊密配合，但詳細的建議仍有待公佈。此外，由於聯合王國不再是歐洲聯盟的一部分，加入歐盟的各種好處不再適用於聯合王國，例如，聯合王國贊助的橫跨幾個歐洲國家的試驗現在需要有個人或組織在歐洲聯盟擔任法律代表或贊助商；尚不清楚聯合王國是否可以進入歐洲聯盟的臨牀試驗數據庫，如臨牀試驗信息系統(用於臨牀試驗信息存儲的中央歐盟門户網站)；此外，新規則適用於從歐盟和歐洲經濟區向英國進口研究用藥品。因此，英國退歐可能會造成額外的行政負擔，包括對我們計劃在英國和歐盟進行的臨牀試驗和活動造成的中斷和不確定性, 影響我們與現有和潛在客户、合作伙伴、供應商和員工的關係。儘管英國和歐盟現在已經就未來的貿易關係達成協議，將於2021年1月1日起在歐盟-英國貿易與合作協議中實施，該協議包括商品零關税，並規定了監管合作，但該協議並不涵蓋所有有關醫藥產品供應的監管領域，這可能會受到未來雙邊討論的影響，這可能會進一步改變英國和歐盟在這方面的關係。影響我們在英國或其他歐盟國家開展業務的能力的變化，或適用於我們在這些國家的業務的監管制度的變化(如批准我們的候選產品)，可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀研究的初步或主要結果或數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。作為我們數據分析的一部分，我們還會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會對所有數據進行全面和仔細的評估。因此，一旦收到並充分評估了其他數據，我們報告的背線結果可能與未來相同研究的結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使此類結果合格。*背線數據還須遵守審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據存在實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。有時，我們也可能會披露我們臨牀研究的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者其他人(包括監管部門)不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們依賴第三方進行許多臨牀前研究和臨牀試驗。如果第三方未能根據GCP及時進行臨牀試驗，可能會延誤或阻礙我們尋求或獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化的能力。

我們依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括我們正在進行的Paltusotine、CRN04777、CRN04894的臨牀試驗，以及我們候選產品的任何未來臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案和法規要求進行臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們對我們的第三方承包商的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行，我們對CRO和其他第三方的依賴不會減輕我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和審判地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗地點未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外, 我們的臨牀試驗必須使用cGMP規定生產的產品。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。

不能保證任何此類CRO、調查人員或其他第三方將投入足夠的時間和資源進行此類試驗或按照合同要求履行職責。如果這些第三方中的任何一方未能在預期截止日期前完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不達標，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們提交的FDA提交的任何NDA被推遲或拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，延遲會發生，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。雖然我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產我們的臨牀前和臨牀開發候選產品，並期望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀前和臨牀開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。此外，我們候選產品的原材料在某些情況下來自單一來源的供應商。如果我們的任何候選產品或未來候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)意外失去供應，我們可能會遇到延遲、中斷、暫停或終止，或需要重新啟動或重複任何未決或正在進行的臨牀試驗。例如，新冠肺炎疫情會在多大程度上影響我們為開發我們的產品和候選產品獲得足夠供應的能力，這將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動。

第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行。我們不控制第三方製造商的生產過程，並且完全依賴第三方製造商來遵守藥品生產的cGMP要求。如果這些第三方製造商不能成功地製造出符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求(包括與製造高效力化合物相關的要求)的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

此外，我們可能無法與第三方製造商建立任何協議或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何表現不佳都可能延誤臨牀開發或上市審批，任何相關的補救措施實施起來都可能是昂貴或耗時的。我們目前沒有安排多餘的供應或第二來源的所有必要原材料用於生產我們的候選產品。如果我們目前的第三方製造商不能按照協議履行，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得市場批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

由於我們目前依賴其他第三方來生產我們的候選產品並進行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工和顧問簽訂保密協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入他人技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷或退出市場的限制，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品在獲得批准時遇到了意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

在我們的任何候選產品可能獲得批准後，FDA可能會對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴和耗時的批准後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求，以監控產品的安全性和有效性。FDA還可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗繼續遵守cGMP和GCP要求。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷都將受到監管要求和持續的監管審查的約束。美國食品藥品監督管理局嚴格監管有關藥品的促銷聲明。具體地説，產品不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的市場批准，醫生可能仍然會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，2020年總統選舉的結果可能會影響我們的商業和行業。也就是説，特朗普政府採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這可能會對FDA從事常規監管和監督活動的能力造成重大負擔，或者以其他方式大幅推遲，比如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷申請來執行法規。很難預測這些行政行動是否或如何實施，或者在拜登政府的領導下是否會被撤銷和取代。新政府的政策和優先事項是未知的，可能會對管理我們候選產品的法規產生重大影響。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助也受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥和生物製品或對批准的藥品和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，FDA等某些監管機構不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月10日宣佈打算推遲對外國製造設施和產品的大部分檢查，並於2020年3月18日暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，2020年7月10日，FDA宣佈打算恢復對國內製造設施的某些現場檢查，但須遵循基於風險的優先順序制度。FDA打算使用這種基於風險的評估系統來確定在特定地理區域內可能發生的監管活動的類別，範圍從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

我們的候選產品可能不會在商業上取得成功。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場認可。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

如果任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人或患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立保險的程度、足夠的報銷水平和優惠的定價政策。如果我們的產品不能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷充足，對於大多數患者來説都是能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥的關鍵。我們是否有能力實現政府當局、私人健康保險公司和其他組織對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功將這些產品商業化的能力。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

第三方付款人越來越多地挑戰藥品和服務的價格，當有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並且只向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的方便性，現有藥物的定價也可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法實現產品開發投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得令人滿意的財務回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品覆蓋和報銷政策的典範。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將得到始終如一的應用或首先獲得足夠的補償。此外，有關報銷的規章制度經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規章制度很可能會發生變化。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司固定自己的醫療產品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或價格監管的其他變化可能會限制我們能夠對我們的產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。醫療成本總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們面臨着來自已經開發或可能開發生長抑素激動劑產品或其他候選產品的實體的競爭。如果這些公司開發技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術更有效，我們開發產品併成功商業化的能力可能會受到不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，對專利和創新產品以及候選產品的重視程度很高。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。尤其是內分泌紊亂領域競爭激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和其他研究機構可能活躍在內分泌研究領域，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、招募臨牀試驗受試者以及確定和批准新產品候選方面面臨競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

對於先天性HI，通過餵養或輸注葡萄糖來維持血糖水平是控制疾病的第一步。二氮嗪(由Teva製藥公司銷售)是唯一被批准的治療高胰島素血癥的方法。奧曲肽(標籤外使用)作為皮下注射用於對二氮嗪反應不佳的患者。藥物治療失敗的患者通常進展為部分或幾乎完全的胰腺切除術，這可能導致I型糖尿病，必須在患者的餘生中進行治療。Xeris製藥公司(Xeris PharmPharmticals，Inc.)的即用胰高血糖素於2019年獲得上市批准。開發潛在用於先天性HI的產品的公司包括Hanmi製藥公司和帶有胰高血糖素類似物的新西蘭製藥公司(Zharma A/S)。其他開發潛在用於先天性HI的產品的公司包括艾格生物製藥公司(Eiger BiopPharmticals，Inc.)和瑞祖爾特公司(Rezolute，Inc.)。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了對任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度以及患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。例如，競爭對手可以開發另一種生長抑素激動劑的口服配方或其他技術，使肽療法的管理更加方便。如果我們不能有效地競爭，我們從我們可能開發的產品的銷售中獲得收入的機會，如果獲得批准，可能會受到不利的影響。

我們的目標是患有罕見的內分泌疾病，包括肢端肥大症、Net、與ACTH過量相關的疾病，如庫欣病、CAH和EAS，以及先天性HI，這些患者的數量很少，而且還沒有得到準確的證實。如果我們產品的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們專注於治療孤兒和罕見疾病的研究和產品開發。考慮到患有我們目標疾病的患者為數不多，我們繼續成功地識別出患有這些疾病的患者，這對我們的增長和盈利能力至關重要。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及有可能從我們的產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能治療的患者數量。此外，我們每種產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或可能無法接受我們的產品治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們的產品獲得了很大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

我們可能會尋求與我們的產品進行合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能沒有意識到這種關係的好處。

由於在此類市場開發或商業化候選產品所需的資金成本，我們可能會尋求達成合作、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選產品。我們為我們的候選產品建立此類合作的努力可能不會成功，因為我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能認為我們的候選產品不具備展示安全性和有效性或重大商業機會所需的潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，任何未來的協作協議都可能限制我們與潛在的合作者簽訂其他協議。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或審批延遲、候選產品的安全性受到質疑或批准的產品銷售不令人滿意，我們可能無法維持此類合作。如果我們不能成功地將這些協作與我們現有的運營和公司文化相結合，我們也可能無法實現此類協作的好處。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，如果獲得批准，戰略合作伙伴可以協商某些權利來控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們不能建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們預計將建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的。作為一家公司，我們以前在醫藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織存在重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理地理上分散的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們也可以選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。我們可能無法在可接受的財務條件下進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，甚至根本無法。此外，如果我們在這些功能上依賴第三方，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們的產品商業化不成功, 無論是我們自己，還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法產生任何未來的產品收入，我們將招致重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場的經營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及管理我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

我們的經營業績可能波動很大，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由多種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

這些因素的累積影響可能導致我們季度和年度經營業績的大幅波動和不可預測性。因此，對我們的經營業績進行逐期比較可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來業績的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們可能向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了之前公佈的任何我們可能提供的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們依賴於我們的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理人員或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，特別是首席執行官，以及我們的資深科學家和高級管理團隊的其他成員。這些人中的任何一個人失去服務都可能延遲或阻礙我們產品流水線的成功開發、我們計劃中的臨牀試驗的啟動或完成，或者我們候選產品的商業化。雖然我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法如期保留他們的服務。我們目前沒有為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。這種缺乏保險的情況意味着我們可能沒有足夠的賠償來補償這些人的服務損失。

我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在聖地亞哥地區，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理人員以及科學和臨牀人員。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到一些限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們在成功地管理我們的增長和擴大我們的業務方面可能會遇到困難。

截至2021年2月28日，我們有93名全職員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們通過我們在澳大利亞的全資子公司進行某些研發業務。如果我們失去在澳大利亞運營的能力，或者如果我們的子公司無法獲得澳大利亞法規允許的研發税收抵免，我們的業務和運營結果可能會受到影響。

2017年1月，我們成立了澳大利亞全資子公司CAPL，為我們在澳大利亞的產品和開發候選者開展各種臨牀前和臨牀活動。由於地理位置遙遠，目前在澳大利亞缺乏員工，以及我們在澳大利亞缺乏運營經驗，我們可能無法有效或成功地在澳大利亞監測、開發和商業化我們的主導產品，包括進行臨牀試驗。此外，我們不能保證我們在澳大利亞為我們的候選產品進行的任何臨牀試驗的結果將被FDA或外國監管機構接受，以進行開發和商業化審批。

此外，澳大利亞現行税收法規規定，可退還的研發税收抵免相當於合格支出的43.5%。如果我們失去在澳大利亞運營CAPL的能力，或者如果我們沒有資格或無法獲得

如果研發税收抵免，或者澳大利亞政府大幅減少或取消税收抵免，我們的業務和經營業績可能會受到不利影響。

我們受到各種外國、聯邦和州醫療法律法規的約束，如果我們不遵守這些法律法規，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的任何產品。這些法律包括：

確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規可能涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的諮詢和顧問委員會安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或案例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、歸還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、額外報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束)。

有關不遵守這些法律的指控，利潤減少，以及我們業務的縮減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並且可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何針對我們的此類訴訟，我們的業務也可能會受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們受到政府監管和其他與隱私、數據保護和信息安全相關的法律義務的約束。遵守這些要求可能會給我們帶來額外的成本和負債，或抑制我們收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

隱私和數據安全已經成為美國、歐盟和許多其他司法管轄區的重大問題，我們未來可能會在這些司法管轄區開展業務。隱私和數據保護的立法和監管格局在繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務，並可能增加我們的合規成本和責任敞口。當我們接收、收集、處理、使用和存儲個人和機密數據時，我們正在或可能受到各種與數據隱私和安全相關的法律法規的約束，包括在美國的HIPAA和CCPA(定義如下)，以及在歐盟和歐洲經濟區的一般數據保護條例或GDPR。遵守這些隱私和數據安全要求是嚴格和耗時的，可能會增加我們的業務成本，儘管我們做出了這些努力，但我們仍有可能面臨罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性和不利的影響。

在美國，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經“促進經濟和臨牀健康的健康信息技術法案”及其各自的實施條例修訂後，除其他事項外，對覆蓋實體及其業務夥伴持有的個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告等方面實施了某些標準。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們在知情的情況下以未經HIPAA授權或允許的方式從HIPAA覆蓋的實體接收個人可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。根據聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission)或聯邦貿易委員會(FTC)的説法，即使HIPAA不適用，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，也構成了違反聯邦貿易委員會法(Federal Trade Commission Act)第5(A)條的不公平行為或做法，或違反了聯邦貿易委員會法(Federal Trade Commission Act)第5(A)條。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，需要更強有力的保護措施。

此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。舉例來説，加州頒佈了2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息共享，以及獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在責任。此外，加州最近通過了“加州隱私權法案”(CPRA)。CPRA將對覆蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序，對數據使用的限制，對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程改變。此外，CCPA還催生了許多關於新的聯邦和州隱私立法的提案，如果這些立法獲得通過，可能會增加我們的潛在責任，增加我們的合規成本，並對我們的業務產生不利影響。如果我們不遵守適用的法律和法規，我們可能會受到懲罰或制裁。, 如果我們在知情的情況下以未經HIPAA或適用州法律授權或允許的方式從承保實體獲取或披露個人可識別的健康信息，包括刑事處罰。

在歐洲經濟區，GDPR對個人數據的控制人和處理者提出了許多要求，例如，在獲得個人同意以處理其個人數據方面的高標準、向個人披露的可靠信息和強有力的個人數據權利制度、數據泄露通知的短時間期限、對信息的保留和二次使用的限制、與健康數據和假名(即密鑰編碼)數據有關的重大要求，以及當我們與第三方處理者就個人數據的處理簽約時的義務。GDPR允許歐盟

成員國制定額外的法律法規，進一步限制基因、生物識別或健康數據的處理。如果不遵守GDPR和歐盟成員國適用的國家數據保護法的要求，可能會被處以最高20,000,000歐元或上一財年全球年營業額4%(以較高者為準)的罰款，以及其他監管調查、聲譽損害、命令停止/更改我們對我們數據的處理、執行通知和/或評估通知(強制審計)。我們還可能面臨民事索賠，包括代表訴訟和其他集體訴訟類型的訴訟(個人受到傷害)，可能會帶來鉅額賠償或損害賠償責任，以及相關費用、內部資源轉移和聲譽損害。

我們還受歐盟關於跨境將個人數據轉移出歐洲經濟區的規則的約束。歐洲最近的法律發展造成了從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的複雜性和不確定性。最近的一次是在2020年7月16日，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架(European-US Privacy Shield Framework，簡稱Privacy Shield)無效，根據該框架，個人數據可以從歐洲經濟局轉移到根據隱私盾牌計劃進行自我認證的美國實體。雖然CJEU支持標準合同條款的充分性(歐盟委員會批准的一種標準合同形式，認為這是一種充分的個人數據傳輸機制，也是隱私權盾牌的潛在替代方案)，但它明確表示，在所有情況下，僅依賴這些條款未必就足夠了。現在必須在個案基礎上評估標準合同條款的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度。CJEU接着表示，如果主管監管機構認為目的地國無法遵守標準合同條款，並且無法通過其他方式獲得所需水平的保護，則該監管機構有義務暫停或禁止這種轉讓。這些最近的事態發展可能需要我們審查和修改我們向美國/在美國進行和/或接收個人數據傳輸的法律機制。由於監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括不能使用標準合約條款的情況，以及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外費用、投訴及/或監管調查或罰款。, 和/或如果我們無法在我們開展業務的國家和地區之間傳輸個人數據，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，從2021年1月1日起，我們受GDPR和英國GDPR的約束，GDPR與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，例如，最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%以上的罰款。英國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，也不清楚英國的數據保護法律和法規在中長期將如何發展，以及進出英國的數據傳輸將如何長期受到監管。目前，歐盟和英國貿易與合作協議(EU And UK Trade And Cooperation Agreement)商定了4至6個月的寬限期，最遲將於2021年6月30日結束，同時各方討論有利於英國的充分決定。然而，目前尚不清楚歐盟委員會是否(以及何時)可以批准一項充分性決定，允許數據從歐盟成員國長期轉移到聯合王國，而不需要額外的措施。這些變化可能會導致額外的成本，增加我們的總體風險敞口，並要求我們尋找替代解決方案來合規地將數據轉移到英國。

遵守美國和外國的數據隱私和安全法律、規則和法規可能會要求我們在合同中承擔更繁重的義務，要求我們進行代價高昂的合規工作，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們或我們的合作伙伴或供應商在某些司法管轄區的運營能力。這些不斷演變的定律中的每一個都可能受到不同的解釋。如果我們不遵守任何此類法律、規則或法規，我們可能面臨政府調查和/或執法行動、罰款、民事或刑事處罰、私人訴訟或負面宣傳，這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

最近頒佈的法律、未來的法律和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市批准的候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。在ACA中對我們的潛在產品候選具有重要意義的條款中，ACA：對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立不可抵扣的年費；擴大醫療補助計劃的資格標準；提高製造商根據醫療補助藥品回扣計劃必須支付的法定最低迴扣；創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及

在醫療保險和醫療補助服務中心建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。例如，税法包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官或德克薩斯州地區法院法官裁定，個人強制令是ACA的一個關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，ACA的其餘條款也是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院確認了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，但將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案，儘管尚不清楚最高法院將如何裁決。目前也不清楚其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響ACA或我們的業務。

此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月2日，2011年預算控制法案簽署成為法律，其中包括每財年向提供者支付的醫療保險金額減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2021年3月31日暫停支付除外。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家提供者支付的醫療保險，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。這些改革舉措中的任何一項實施的可能性都不確定，特別是考慮到新的總統行政當局。

在州一級，美國各個州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，這些新的法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格更大的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品涉嫌在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、沒有警告危險的指控。

候選產品固有的疏忽、嚴格責任和違反保修。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售產品的人可能會對我們提出索賠，這些產品可能會在未來獲得批准，或者可能會根據州消費者保護法提出索賠。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們目前總共擁有1000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗，或者如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超出我們承保範圍或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。

如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，我們和我們未來的任何潛在合作伙伴都將被要求向監管機構報告，如果不這樣做，將導致對我們業務造成實質性損害的制裁。

如果我們和我們任何潛在的未來合作伙伴成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和我們的任何潛在未來合作伙伴報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件的話。我們有義務報告的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們任何潛在的未來合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們或我們未來的任何潛在合作伙伴或CRO未能履行此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准或批准未來的產品。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工和獨立承包商(包括首席調查員、CRO、顧問和供應商)可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(1)FDA的法律法規和其他類似的監管要求，包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律，(2)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，或者(3)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥品，這些都可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們採取的檢測和防止此類活動的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即一個人或一個政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響。

本公司的財務狀況和財務結果，包括但不限於施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及削減我們的業務，這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們可能會進行戰略性交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮策略性交易，例如收購公司、購買資產，以及知識產權、產品或技術的外發或內發許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略夥伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的任何交易都可能增加我們的近期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、有風險和代價高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然不能保證我們將承擔或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非且直到此類申請頒發專利，而且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍內。我們不能保證我們的專利申請會導致專利被髮出，或者已經發出的專利能夠提供足夠的保護，使之不受具有類似技術的競爭對手的攻擊，也不能保證發出的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們所有權的保護程度是不確定的。可能只有有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能獲得與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

儘管截至2021年3月30日，我們在美國擁有12項已頒發專利，但我們不能確定美國專利商標局(USPTO)、美國專利商標局(USPTO)或外國專利局和法院是否會認為我們在美國的其他未決專利申請、相應的國際專利申請和某些外國領土上的專利申請中的權利要求可被視為可申請專利，也不能確定我們已頒發專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可強制執行。

專利申請過程中存在許多風險和不確定性，不能保證我們或我們未來的任何潛在合作伙伴都能成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括但不限於以下內容：

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時或在所有保護可能具有商業優勢的司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他候選競爭產品商業化的專利。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有的任何專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小或失效。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可強制執行的專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查(PGR)和各方間審查(IPR)，或挑戰我們擁有的專利權的其他類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們的專利可能會受到授權後的挑戰程序，例如在外國專利局的反對，挑戰我們的發明優先權或與我們的專利和專利申請相關的其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

我們的大部分知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對總部設在美國的公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們的大部分知識產權，包括我們的領先項目的知識產權，都是通過使用美國政府提供的資金產生的，這些資金是由美國國立衞生研究院(National Institutes Of Health)國家糖尿病和消化系統疾病研究所(National Institute of Di糖尿病and消化系統疾病)和腎臟疾病研究所(National Institute Of Health)在2020年前授予我們的SBIR補助金提供的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)或貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，如果美國政府確定：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為了滿足公共衞生或安全需要而採取必要的政府行動；或者(Iii)為了滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)，政府採取行動是必要的，則美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可。如果我們沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含其中任何一項發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人或受讓人能夠證明已做出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們未來的任何知識產權也是通過使用美國政府資金產生的，那麼貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果這些事件發生，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。如果第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，我們可能會承擔損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上有賴於避免侵犯第三方的專利和專有權利。但是，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內和國外，生物製藥行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和以前的PGR訴訟。在此之前，美國國內和國外都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和以前的PGR訴訟

美國專利商標局和/或相應的外國專利局。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。

隨着生物製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。也不能保證沒有我們知道的、但我們認為與我們的業務無關的現有技術，儘管如此，這些技術最終可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並且可能：

儘管截至本Form 10-K年度報告的日期，沒有第三方聲稱我們侵犯了專利，但其他人可能持有可能阻止我們候選產品上市的專有權利。任何與專利相關的訴訟都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，如果我們決定故意侵權，並要求我們獲得製造或營銷我們的候選產品的許可證，則可能會使我們承擔潛在的損害賠償責任，並試圖禁止與我們的產品或工藝相關的商業活動。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供(如果有的話)。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或流程以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中的不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能導致負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於知識產權訴訟或行政訴訟需要披露大量資料，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或者對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上受到質疑，我們頒發的專利可能會被認定為無效或不可強制執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由包括被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括但不是

僅限於缺乏新穎性、明確性、書面描述或不可使用性。不可執行性斷言的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

第三方也可以向美國專利商標局或國外專利局提出類似的無效索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括複審、PGR、知識產權、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方在無效或不可強制執行的法律斷言上獲勝，我們將失去至少部分甚至全部對我們的技術或平臺或我們可能開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

法律斷言無效和/或不可執行性之後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利無效。不能保證與我們的專利和專利申請相關的所有潛在的現有技術都已找到。也不能保證沒有我們知道但我們不相信會影響我們專利和專利申請中的權利要求的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響權利要求的有效性或可執行性。

如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或其他與我們知識產權有關的法律程序需要披露大量資料，我們的一些機密資料可能會因在這類訴訟或其他訴訟程序中披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。第三方可能會阻止我們銷售我們自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術，這些專利可能會阻止我們銷售自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告、聽證結果、動議裁決以及訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

為了確定發明的優先權，派生程序可能是必要的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得權利許可。

由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生程序可能對於確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權是必要的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對派生程序的辯護可能會失敗

而且，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響，這些合作伙伴關係將幫助我們將候選產品推向市場。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據“萊希-史密斯法案”，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在這個制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這就要求我們瞭解從發明到專利申請的時間。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(1)提交任何與我們的候選產品相關的專利申請或(2)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明的公司。

萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交現有技術，以及由美國專利商標局管理的授權後訴訟程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使我們的專利權無效，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利主張無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO訴訟中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交也不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果我們的專利主張首先被第三方作為被告在地區法院訴訟中提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和實施藥品專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、USPTO或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能面臨前僱員或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功了

在對此類索賠進行辯護時，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們的候選產品沒有獲得專利期的延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA批准我們候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”(Hatch-Waxman Amendment)獲得有限的專利期恢復。Hatch-Waxman修正案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期延長不得超過自產品批准之日起共計十四年的剩餘期限，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或者製造方法的權利要求方可延長。(二)專利有效期的延長，自產品批准之日起不得超過十四年；只有涉及該批准的藥品、其使用方法或者其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的截止日期內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得延長或恢復專利期，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

儘管截至2021年3月30日，我們在美國已經頒發了12項專利，在美國和其他國家也在等待專利申請，但在世界所有國家提交、起訴和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，而且還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權的保護，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權利的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制授予第三方許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的

競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

獲得和維持我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

我們的專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請有效期內的不同時間點支付給美國專利商標局和各個外國專利局。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各種外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了信譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，無意中的失誤可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

即使我們已經向美國專利商標局提交了三份商標註冊申請，我們也不能保證我們的註冊或未註冊的美國商標或商號，或在其他地區註冊的相應商標或商號不會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，並且這些各方中的任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息(包括我們的商業祕密)，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍可能獲得該信息或可能獨立獲得該信息或類似信息，我們無權阻止他們利用該技術或信息與我們競爭。如果這些事件中的任何一種發生，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利公佈前申請專利保護，或者我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在製藥行業，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問來幫助我們開發候選產品，這在製藥行業是很常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他製藥公司，或以前可能曾向其他製藥公司提供或目前可能正在向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或

這可能會對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理團隊和其他員工的注意力。

我們的普通股2018年才開始在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)交易，我們不能保證我們的普通股將能夠保持活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們普通股的交易價格可能波動很大，我們普通股的購買者可能會遭受重大損失。

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是製藥公司的股票市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分和許多其他因素的影響，包括：

此外，在過去，在製藥公司股票的市場價格出現波動後，股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。

我們未能滿足納斯達克全球精選市場的持續上市要求，可能導致我們的普通股被摘牌。

如果我們未能滿足納斯達克全球精選市場的持續上市要求，如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股的時候出售或購買我們普通股的能力。在退市的情況下，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動將允許我們的普通股重新上市，穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克最低出價要求，或防止未來不遵守納斯達克的上市要求。

如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。

截至2021年2月26日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的58%左右。因此，這些人共同行動，有能力控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，包括選舉和罷免董事，批准任何重大交易，以及我們的管理和商業事務。這種所有權集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股價格的升值(如果有的話)。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金紅利。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的價值會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。

我們的現有股東在公開市場出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票或認為這些出售可能會發生的想法可能會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外的股本證券籌集足夠資本的能力。

持有我們已發行普通股的7240,744股的持有者，或截至2021年2月26日我們已發行普通股總數的大約22%，根據證券法有權登記他們的股票。根據證券法註冊這些股票將導致這些股票根據證券法不受限制地自由交易，但根據證券法第144條的規定，由關聯公司持有的股票除外。這些股東出售證券可能會對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們是一家新興的成長型公司，也是一家規模較小的報告公司，適用於這類公司的披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，根據就業法案的定義，我們是一家規模較小的報告公司，根據證券法頒佈的規則，我們是一家較小的報告公司。我們可能會一直是一家新興的成長型公司，直到本財年的最後一天，也就是我們首次公開募股(IPO)完成五週年後的最後一天。然而，如果某些事件發生在這一五年期結束之前，包括如果我們成為一家“大型加速申報公司”，我們的年總收入超過10.7億美元，或者我們在任何三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在這五年結束前不再是一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

此外，就業法案規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這使得新興的成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們原本適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不利用這項豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或經修訂的會計準則。

我們也是一家規模較小的報告公司，在確定我們的非附屬公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個工作日超過2.5億美元，或我們最近一年的年收入超過1億美元后，我們仍將是一家規模較小的報告公司，直到下一財年。

整個財年，我們非附屬公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個工作日超過7億美元。與新興成長型公司類似，規模較小的報告公司能夠提供簡化的高管薪酬披露，並承擔某些其他減少的披露義務，包括(其中包括)只需提供兩年的經審計財務報表，且無需提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。

我們可能會選擇利用新興成長型公司和規模較小的報告公司可以獲得的部分(但不是全部)豁免。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會降低或更加波動。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

我們還受特拉華州一般公司法第2203節中包含的反收購條款的約束。根據第2203條，公司一般不能與任何持有其股本15%或以上的股東進行業務合併，除非持有該股票的股東已持有該股票三年，或(除其他例外情況外)董事會已批准這筆交易。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院將是我們和我們的股東之間基本上所有爭議的獨家論壇，而我們的修訂和重述的章程規定，聯邦地區法院應是解決根據證券法提出的任何申訴的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何聲稱違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟的獨家論壇，或者任何對我們提出受內部事務原則管轄的索賠的訴訟的獨家論壇；但是，如果這一排他性論壇規定

或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。此外，我們修訂和重述的附例還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。這些條款可能會限制股東在司法法庭上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的法律中的這一條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能是有限的。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不要指望在不久的將來就能盈利，而且可能永遠不會實現盈利。只要我們繼續因税收目的而蒙受損失，或NOL，此類NOL將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到此類NOL到期(如果到期)。截至2020年12月31日，我們收到的聯邦、州和外國NOL分別約為118.2美元、124.1美元和160萬美元。我們即將到期的聯邦NOL和我們的州NOL將於2035年開始到期，除非以前使用過。在2017年12月31日之後的應税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但只能用於抵消2020年12月31日之後開始的應税年度我們應税收入的80%。我們的外國NOL不會過期。我們還有聯邦和加州研發信貸結轉，總額分別為450萬美元和270萬美元，可用於抵消所得税債務。聯邦研發税收抵免將於2030年開始到期，除非之前使用過。加州的研發税收抵免不會過期。我們還有總計140萬美元的聯邦孤兒藥物抵免，除非以前使用過，否則這些抵免將於2040年開始到期。

我們的NOL和其他税收屬性(包括税收抵免)將受到美國國税局和州税務機關的審查和可能的調整。此外，一般而言，根據經修訂的1986年“國內税法”(Internal Revenue Code)第382和383條或該法典，經歷“所有權變更”的公司利用其所有權變更前的NOL或税收抵免來抵消未來的應税收入或所得税負債的能力受到限制。出於這些目的，所有權變更通常發生在持有公司股票至少5%的一個或多個股東或股東羣體的股票所有權在三年滾動期間的總和超過50個百分點的情況下。如果最終敲定，目前根據守則第382條提出的財政部法規可能會進一步限制我們利用所有權變更前的NOL或税收抵免的能力，如果我們在未來經歷這樣的所有權變更的話。類似的規則可能適用於州或外國税法。在2015年第四季度、2018年第一季度和2020年第二季度，我們經歷了代碼第382節所指的所有權變更。這些所有權變更已經並將繼續受到我們的NOL和税收抵免的年度使用限制。然而，假設我們在未來一段時間內有應納税所得額或所得税負債，我們的NOL和税收抵免預計不會在未使用的情況下到期。雖然我們預計這些限制不會限制我們NOL或税收抵免的使用，但這些限制可能會導致我們的NOL或税收抵免在可以使用之前到期，如果我們是盈利的，我們未來的現金流可能會因為我們增加的納税義務而受到不利影響。此外，我們股票所有權的未來變化，其中許多不是我們所能控制的, 可能導致額外的所有權變更和進一步的年度限制。由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，我們已經記錄了與我們的NOL和其他遞延税項資產相關的全額估值津貼。

我們和我們的任何第三方製造商和供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商將使用生物材料、強力化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品、生物製劑和化合物，它們可能會危害人類健康和環境安全。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、搬運和處置。遵守適用的環境法律法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而造成的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能會承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能會被暫停。

雖然我們為員工因使用危險材料或其他工傷而受傷而可能產生的某些成本和開支維持工傷賠償保險，但該保險可能不提供

對潛在責任有足夠的保險。我們不為可能因儲存或處置生物、危險或放射性物質而對我們提出的有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會招致鉅額費用，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或未來的潛在合作伙伴的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO和其他承包商、顧問和合作者的計算機系統很容易受到計算機病毒、網絡安全威脅、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於新冠肺炎大流行，我們還可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡罪犯利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常在針對目標啟動之前不會被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密丟失還是其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品。, 與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會中斷。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近主要地震斷層和火區，位於主要地震斷層和火區附近，並被鞏固在某個地理區域內，對我們的最終影響尚不清楚。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和費用。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受制於出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》和由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁法規，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅遊法》、《美國愛國者法》。以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反貪法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當付款或任何其他有價值的公共或私營部門收受款項。我們可能會在美國境外聘請第三方進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為這一事件承擔責任。

即使我們沒有明確授權或實際瞭解我們的員工、代理、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動，我們也不會向他們提供任何信息。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

作為一家上市公司，我們的運營產生了巨大的成本，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。我們必須遵守交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會(SEC)提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會(SEC)和納斯達克為實施薩班斯-奧克斯利法案條款而隨後通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案，SEC在這些領域通過了額外的規則和規定，例如強制性的“薪酬話語權”投票要求，當我們不再是一家新興成長型公司時，這些要求將適用於我們。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預期的方式運營業務的方式。

適用於上市公司的規則和條例已經增加，並可能繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動變得更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收入或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本。例如，我們預計這些規則和規定將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能需要承擔大量費用才能保持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。

如果證券或行業分析師不發表有關我們業務的研究報告或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。我們目前對證券和行業分析師的研究報道有限。如果證券或行業分析師不繼續報道我們的公司，我們股票的交易價格將受到負面影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，我們的股價很可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，人們對我們股票的興趣可能會下降，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley)第404節，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位時，除非我們不再是一個加速申報的公司，否則我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為報告公司的要求，我們正在實施額外的財務和管理控制以及報告系統和程序。如果我們或我們的審計師不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

雖然我們已經確定我們的財務報告內部控制自2020年12月31日起生效，但我們不能向您保證，未來我們的財務報告內部控制將不會存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始其第404條審查，就確定我們對財務報告的內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性、市場失去信心。

我們普通股的價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克(Nasdaq)、美國證券交易委員會(SEC)或其他監管機構的制裁或調查。如果不能糾正我們在財務報告內部控制方面的任何重大弱點，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能會限制我們未來進入資本市場的機會。

税法的變化，包括2020年美國總統和國會選舉的結果，可能會影響我們的財務狀況和運營結果。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，其中任何一項都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。特別是，美國最近的總統和國會選舉可能會導致税收立法、法規和政府政策的重大變化和不確定性，這些法律、法規和政府政策直接影響我們的業務或間接影響我們，因為影響到我們的製造商和供應商。例如，美國政府可能對商業實體的税收進行重大改革，其中包括永久提高企業所得税税率，提高適用於全球無形低税收入的税率，取消某些免税，以及對某些類型的收入徵收最低税率或附加税。目前還沒有提出具體的美國税收立法，這些變化被頒佈或實施的可能性尚不清楚。我們目前無法預測這些變化是否會發生，如果會，對我們業務的最終影響。如果這些變化對我們、我們的供應商或我們的客户有負面影響，包括由於相關的不確定性，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生實質性的不利影響。

過去，證券集體訴訟經常是在證券市場價格下跌後對公司提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，佔地29,499平方英尺。我們的公司總部主要用於公司、研究、開發、臨牀、監管、製造和質量職能。我們對這個設施的租約將於2025年8月到期，根據某些條件，我們可以選擇將租期再延長五年。

我們相信我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供合適的額外空位。

我們目前不是任何重大法律程序的一方。我們可能會不時地捲入法律訴訟，或受到正常業務過程中附帶的索賠的影響。無論結果如何，由於辯護和和解費用、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能會對我們產生不利影響，也不能保證會取得有利的結果。

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，股票代碼為“CRNX”。

截至2021年2月26日，我們普通股的登記持有人有13人。這一數字是從我們的股東記錄中得出的，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀人和其他受託人的名義持有的。

我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們的業務運營提供資金，並預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關股息政策的任何決定將由我們的董事會在考慮我們的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所包含的限制的限制。

有關我們的股權補償計劃的信息，請參閲本年度報告第三部分表格10-K中的第(12)項，在此引用作為參考。

2018年7月17日，美國證券交易委員會宣佈，我們在與首次公開募股相關的S-1表格(第333-225824號文件)上提交的註冊聲明(文件編號333-225824)生效。IPO於2018年7月20日結束，我們以每股17.00美元的價格向公眾發行和出售了690萬股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權。在扣除約820萬美元的承銷折扣和佣金以及估計約260萬美元的發售費用之前，我們從IPO中獲得了1.173億美元的毛收入。此次發行的主承銷商是摩根大通證券有限責任公司、Leerink Partners LLC和Piper Jaffray&Co，沒有直接或間接向我們的董事或高級管理人員、擁有我們任何類別股權證券10%或以上的人或我們的任何附屬公司支付或支付發售費用。

截至2020年12月31日，我們已將首次公開募股(IPO)所得資金中約5790萬美元用於一般企業用途，包括Paltusotine的開發以及我們其他開發項目的臨牀前和臨牀開發。與我們首次公開募股(IPO)招股説明書中描述的用途相比，該等收益的計劃用途沒有實質性變化。

您應該閲讀以下關於我們財務狀況和經營結果的討論，以及本年度報告中其他地方的合併財務報表及其附註。

我們是一家臨牀階段的製藥公司，專注於罕見內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的新療法的發現、開發和商業化。內分泌途徑起着維持體內平衡的作用，通常使用通過G蛋白偶聯受體(GPCRs)作用的肽激素來調節生理的許多方面，包括生長、能量、新陳代謝、胃腸功能和應激反應。我們組建了一支經驗豐富的團隊，在內分泌GPCR方面擁有廣泛的藥物發現和開發專業知識，並建立了一個高效的藥物發現組織。我們已經發現了一條口服非肽(小分子)新化學實體的管道，這些化學實體以多肽GPCRs為靶點，用於治療各種罕見的內分泌疾病，這些疾病的治療方案具有顯著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我們的候選產品包括Paltusotine(前身為CRN00808)，它正在臨牀開發中，用於治療肢端肥大症和神經內分泌腫瘤(或NETS)；CRN04777，它正在臨牀開發中，用於治療先天性高胰島素血癥(HI)；以及CRN04894，它正在臨牀開發中，用於治療過量的促腎上腺皮質激素(ACTH)疾病，包括庫欣病、先天性腎上腺增生和異位ACTH綜合徵。我們正在通過平行的臨牀前研究推進更多的候選產品。我們的願景是打造領先的內分泌公司，不斷開拓新的治療方法，幫助患者更好地控制疾病，改善他們的日常生活。

我們專注於口服非肽治療藥物的發現和開發，這些藥物以多肽GPCRs為靶點，具有眾所周知的生物學功能，經過驗證的生物標記物，並有可能顯著改善內分泌疾病和/或內分泌相關腫瘤的治療。

到目前為止，我們已經將幾乎所有的資源投入到藥物發現、進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得和維護與我們的候選產品相關的專利，以及為這些操作提供一般和行政支持。我們已經確認了各種研發撥款的收入，但沒有任何產品被批准銷售，也沒有產生任何產品銷售。到目前為止，我們的運營資金主要來自我們的贈款收入、我們優先股的私募以及我們普通股的銷售。截至2020年12月31日，我們擁有170.9美元的無限制現金、現金等價物和投資證券。

自成立以來，我們累計淨虧損，截至2020年12月31日，我們累計赤字1.676億美元。根據我們臨牀試驗和臨牀前研究的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出，我們的淨虧損可能會在季度之間和每年之間波動很大，這取決於我們的臨牀試驗和臨牀前研究的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。我們預計，隨着我們進行正在進行的和計劃中的臨牀試驗、繼續我們的研發活動和進行臨牀前研究、招聘更多的人員、保護我們的知識產權併產生與上市公司相關的成本，包括與保持遵守交易所上市和證券交易委員會(SEC)的要求、董事和高級管理人員保險費以及投資者關係成本相關的審計、法律、監管和税務相關服務，我們的費用和運營虧損將大幅增加。

我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成開發，並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准，我們預計這將需要數年時間。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，在我們能夠從銷售我們的候選產品中獲得可觀的收入之前(如果有的話)，我們預計將通過股票發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本不能籌集額外資金或達成這樣的其他安排。如果我們不能在需要時籌集資金或達成其他安排，將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、縮減或停止現有候選產品的開發，或我們擴大產品線的努力。

2017年1月，我們成立了Crinetics Australia Pty Ltd，簡稱CAPL，這是一家全資子公司，成立的目的是為我們的產品和開發候選人開展各種臨牀前和臨牀活動。我們相信，CAPL將有資格獲得澳大利亞政府為研發費用提供的某些財政獎勵。具體地説，澳大利亞税務局規定，澳大利亞研究和發展税收激勵計劃(Australian Research and Development Tax Incentive Program，簡稱澳大利亞税收激勵計劃)下的合格研發支出的43.5%的現金退還給與此類項目相關的大部分研發活動在澳大利亞運營的澳大利亞公司，可以獲得可退還的税收抵免。非澳大利亞母公司的澳大利亞全資子公司有資格獲得可退税的税收抵免，前提是該澳大利亞子公司保留對數據的權利

以及在澳大利亞產生的知識產權，並提供母公司及其合併子公司在申請退税抵免期間的總收入低於2000萬澳元。如果我們失去在澳大利亞運營CAPL的能力，或者如果我們沒有資格或無法獲得研發税收抵免，或者澳大利亞政府大幅減少或取消税收抵免，我們收到的實際退款金額可能與我們的估計不同。

到目前為止，我們還沒有從批准的產品的商業銷售中獲得任何收入，我們預計至少在可預見的未來(如果有的話)也不會從我們候選產品的商業銷售中獲得收入。2020、2019年和2018年的收入來自美國國立衞生研究院(National Institutes Of Health)國家糖尿病、消化系統和腎臟疾病研究所授予我們的小企業創新研究補助金(SBIR Grants)。我們目前沒有任何有效的SBIR贈款，我們也不希望贈款收入成為未來資金的重要來源。

到目前為止，我們的研究和開發費用主要與我們候選產品的發現努力以及臨牀前和臨牀開發有關。研究和開發費用被確認為已發生，在收到用於研究和開發的貨物或服務之前所支付的款項被資本化，直到收到貨物或服務為止。

我們認識到澳大利亞的税收優惠是一種減少研發費用的措施。金額是根據符合條件的研發支出確定的。當有合理保證將收到澳大利亞税收激勵，相關支出已發生，且澳大利亞税收激勵金額能夠可靠衡量時，確認澳大利亞税收激勵。

我們的直接研發費用主要包括外部成本，例如支付給與我們的臨牀試驗、臨牀前和非臨牀研究相關的CRO、研究地點和顧問的費用，以及與臨牀試驗材料製造相關的成本。在截至2020年12月31日的三年中，我們的大部分第三方費用與Paltusotine的研發有關。我們將我們的人員和設施相關資源部署到我們所有的研發活動中。

我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用，因為我們將繼續開發我們的候選產品和發現新的候選產品。由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們無法確定我們候選產品當前或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。此外，我們無法預測哪些候選產品可能會受到未來合作的影響，何時會確保這樣的安排(如果有的話)，以及這樣的安排會在多大程度上影響我們的開發計劃和資本要求。

一般和行政費用主要包括行政、財務和其他行政職能人員的薪金和與員工有關的費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括與設施相關的成本、與知識產權和公司事務相關的法律費用、會計和諮詢服務的專業費用、保險費和商業規劃費用。我們預計未來我們的一般和行政費用將增加，以支持我們持續的研發活動，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，還將支持商業化活動。我們還預計，與保持遵守交易所上市和證券交易委員會要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務、董事和高級管理人員保險費以及與上市公司運營相關的投資者關係成本都將增加。

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則(即美國公認會計原則)編制的。編制這些財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們合併財務報表中報告的資產、負債、收入和費用以及或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與收入確認、應計費用和基於股票的薪酬相關的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)其他部分的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策和估計對編制我們的綜合財務報表最為關鍵。

根據澳大利亞税收優惠，CAPL有資格從澳大利亞税務局獲得符合條件的研發支出的現金退款。當有合理保證將獲得澳大利亞税收優惠、相關支出已經發生且金額可以可靠計量時，澳大利亞税收優惠被確認為研發費用的減少。雖然我們預計我們的估計與實際收到的金額不會有實質性差異，但如果我們對收到澳大利亞税收優惠的金額和時間的估計與實際收到的金額不同，這可能會導致我們報告的任何特定時期的金額過高或過低。

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們會定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們應計研發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研發活動相關的服務所發生的成本，但我們尚未收到發票。

我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與研究和開發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。

在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致研發費用的預付。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動進行時或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。

雖然我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。直至目前為止，我們對這類開支的估計與實際招致的金額並無重大差異。

本公司在安排開始時決定該安排是否為租約。期限超過12個月且被確定為經營租賃的租賃，根據該安排規定的最低租賃付款現值計入綜合資產負債表中的經營租賃資產、應計費用以及其他流動負債和非流動經營租賃負債。最低租賃付款的租賃費用在租賃期限內以直線基礎確認。

基於股票的薪酬支出是指股票期權獎勵的估計授予日期的公允價值和員工股票購買計劃權利在獎勵的必要服務期(通常是歸屬期間)內以直線方式攤銷的成本。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計所有股票期權授予的公允價值，並在發生沒收時確認沒收。

使用諸如Black-Scholes期權定價模型等估值模型估計截至授予日的股票獎勵的公允價值，受到一些複雜變量的假設的影響，這些變量包括預期股價波動性、無風險利率、股票期權的預期期限、預期股息收益率以及授予日相關普通股的公允價值。假設的變化可能會對公允價值以及最終確認多少股票薪酬支出產生重大影響。這些輸入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。

由於沒有足夠的公開市場來交易我們的普通股，也缺乏足夠的特定於公司的歷史和隱含波動率數據，我們對預期波動率的估計是基於一組類似的上市公司的歷史波動率。為了進行這些分析，我們選擇了具有與我們相似的特徵的公司，包括企業價值、風險概況和在行業中的地位。歷史股價信息足以滿足股票獎勵的預期壽命。我們使用選定公司股票在計算出的股票獎勵預期期限的等價期內的每日收盤價來計算曆史波動性數據。我們將繼續應用這一過程，直到獲得關於我們普通股價格波動性的足夠歷史信息。我們已經使用“簡化”方法估計了我們員工股票期權的預期壽命。據此，預期壽命等於期權的歸屬期限和原始合約期限的平均值。期權預期期限內的無風險利率以零息美國國庫券的收益率為基礎。

下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

贈款收入。-Grant收入與我們的SBIR Grant相關的可報銷費用相關，截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分別為71,000美元和120萬美元。我們2020和2019年的收入主要與一項SBIR補助金的研究活動有關，該基金於2020年第一季度完成。我們預計贈款收入在未來一段時間內不會很大。

研發費用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，平均研發費用分別為5700萬美元和4150萬美元。這一增長主要是由於製造和開發活動的支出增加了840萬美元，這與我們的Paltusotine臨牀和非臨牀活動以及我們的其他臨牀和臨牀前研究計劃有關。此外，我們2020年的業績顯示成本增加了630萬美元，這主要是由於僱傭了更多的人員(其中包括200萬美元的額外股票薪酬)和110萬美元的諮詢服務額外支出。

一般和行政費用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，總費用和行政費用分別為1800萬美元和1350萬美元。增加的主要原因是與人事有關的費用增加了400萬美元(其中包括210萬美元的額外股票薪酬)，以及用於招聘費用和商業化前活動的支出50萬美元。

其他收入(費用)。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額分別為110萬美元和340萬美元。減少的原因是我們的可供出售投資證券組合的收入減少，原因是此類證券的市場收益率下降。

下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

贈款收入。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的財年，Grant的收入總額分別為120萬美元和240萬美元。我們2019年的收入主要與一項SBIR贈款的研究活動有關，而我們2018年的收入主要與兩項此類贈款的研究活動有關。

研發費用。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，平均研發費用分別為4150萬美元和2450萬美元。這一增長主要是由於製造和開發活動的支出增加了990萬美元，這與我們的Paltusotine的臨牀和非臨牀活動以及我們的其他臨牀和臨牀前計劃有關。此外，我們2019年的業績反映出，由於招聘了額外的人員(其中包括210萬美元的額外股票薪酬)，成本增加了450萬美元。

一般和行政費用。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，總支出和行政費用分別為1350萬美元和670萬美元。這一增長主要是因為與人事相關的成本增加了320萬美元(其中包括190萬美元的額外股票薪酬)，用於商業化前活動和公司法律服務的支出增加了160萬美元，以及作為上市公司運營的相關費用。

其他收入(費用)。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額分別為340萬美元和160萬美元。這一增長主要是由於2018年從投資者那裏籌集的資金導致現金和投資餘額增加而獲得的利息收入。

自公司成立以來，我們已累計出現淨虧損和運營現金流為負的情況，並預計在可預見的未來，我們將繼續出現淨虧損。截至2020年12月31日，我們累計逆差167.6美元，無限制現金、現金等價物和投資證券170.9美元。

下表提供了截至2020年12月31日的三年期間我們每一年的現金流信息(單位：千)：

經營活動。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，運營活動中使用的淨現金分別為6200萬美元和4640萬美元。運營中使用的現金增加主要是由於與Paltusotine相關的開發和製造活動以及我們的其他臨牀和臨牀前項目，以及與人員相關的成本增加。在截至2020年12月31日的一年中，運營活動中使用的淨現金主要是由於我們淨虧損7380萬美元，經1140萬美元的非現金費用(包括股票薪酬和折舊費用)調整後，以及我們運營資產和負債的40萬美元變化。在截至2019年12月31日的一年中，運營活動中使用的淨現金主要是由於我們的淨虧損5040萬美元以及我們的運營資產和負債的210萬美元的變化，經620萬美元的非現金費用(包括基於股票的薪酬和折舊費用)進行了調整。

投資活動。投資活動主要包括投資證券的購買和到期日，其次是與購買財產和設備相關的現金流出。這些活動導致2020年和2019年分別淨流入約20萬美元和4170萬美元的資金。

融資活動。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，融資活動提供的淨現金分別為1.146億美元和6.7萬美元。2020年融資活動提供的現金淨額主要是2020年4月我們公開發行普通股的淨收益1.079億美元，以及我們自動取款機發售的股票淨收益640萬美元(定義如下)，以及行使普通股期權的30萬美元。2019年融資活動提供的現金淨額是股票期權行使的結果，扣除股票回購活動後的淨額。

經營活動。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，運營活動中使用的淨現金分別為4640萬美元和1950萬美元。運營中使用的現金增加主要是由於與Paltusotine相關的開發和製造活動以及我們的其他臨牀和臨牀前項目，以及與人員相關的成本增加。在截至2019年12月31日的一年中，運營活動中使用的淨現金主要是由於我們的淨虧損5040萬美元以及運營資產和負債的210萬美元的變化，經620萬美元的非現金費用(包括基於股票的薪酬和折舊費用)進行了調整。在截至2018年12月31日的一年中，運營活動中使用的淨現金主要是由於我們淨虧損2710萬美元，經240萬美元的非現金費用(主要是基於股票的薪酬和折舊費用)調整後，以及530萬美元的運營資產和負債變化。

投資活動。投資活動主要包括投資證券的購買和到期日，其次是與購買財產和設備相關的現金流出。這些活動導致2019年資金淨流入約4170萬美元，而2018年使用的資金約為1.195億美元。

融資活動。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，融資活動提供的淨現金分別為6.7萬美元和1.702億美元。2019年融資活動提供的現金淨額是股票期權行使的結果，扣除股票回購活動後的淨額。2018年融資活動提供的現金淨額主要歸因於出售B系列可轉換優先股的淨收益6,330萬美元，我們7月份首次公開募股(IPO)籌集的1.065億美元的淨收益，以及行使普通股期權的50萬美元。

截至2020年12月31日，我們擁有170.9美元的無限制現金、現金等價物和投資證券。根據我們目前和預期的運營水平，我們相信我們的現金、現金等價物和短期投資將足以在本10-K表格年度報告提交給證券交易委員會之日起至少一年內履行我們的預期義務。然而，我們對我們的財政資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同。

我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程是昂貴的，這些試驗的進展和費用的時間也是不確定的。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)為我們的現金需求提供資金。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷這些候選產品。

2019年8月，我們與SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.或統稱為銷售代理簽訂了銷售協議或銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過銷售代理或自動取款機發售總髮行價高達7500萬美元的普通股。根據銷售協議進行的普通股銷售將直接在納斯達克全球精選市場上或通過我們於2019年8月19日提交的S-3表格中的有效擱置登記聲明，以普通經紀商按市價交易的方式進行。此外，根據銷售協議的條款，我們還可以通過銷售代理在納斯達克全球精選市場或其他地方以協商價格或與當時市場價格相關的價格出售普通股。吾等並無責任，亦不能提供任何保證，保證吾等會繼續根據銷售協議出售股份。在某些情況下(包括髮生重大不利變化)，銷售代理(就其本身而言)或吾等可在向其他各方發出10天通知後隨時終止銷售協議，或由銷售代理就其本身在任何時間終止銷售協議。我們將向銷售代理支付相當於每股銷售總價3%的佣金，作為他們代理普通股銷售的佣金。2020年，在扣除佣金後，我們在ATM機發行中發行了257,764股普通股，淨收益為640萬美元。

2020年4月17日，我們完成了822.25萬股普通股的公開發行，公開發行價為每股14.00美元。扣除折扣和佣金以及730萬美元的發售成本後，我們從那次發售中獲得了大約1.079億美元的收益。

在提交的期間內，我們沒有，目前也沒有任何表外安排，這是根據適用的證券交易委員會規則定義的。

我們的現金、現金等價物和投資證券包括隨時可用的支票和貨幣市場賬户中持有的現金，以及短期債務證券。我們面臨着與利率和市場價格波動相關的市場風險。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感度，利率敏感度受到美國利率總體水平變化的影響。不過，由於我們投資組合中的工具屬短期性質，預料市場利率的突然變動不會對我們的財政狀況或經營業績造成重大影響。

我們與幾個國家的供應商、CRO和調查地點簽訂合同，包括南美、歐洲和亞太地區的國家。因此，我們受到與這些協議相關的外幣匯率波動的影響。我們不會對衝我們的外幣匯率風險。到目前為止，我們沒有因為這些合同上的外幣變化而產生任何實質性的不利影響。

2017年1月，我們在澳大利亞成立了全資子公司CAPL，這使我們面臨外幣匯率風險。CAPL的功能貨幣是美元。境外子公司的非本位幣資產和負債按資產負債表日的有效外幣匯率重新計量為美元，非貨幣性資產和資本賬户除外，它們按交易日有效的歷史外幣匯率重新計量。費用一般按外幣匯率重新計量，匯率與每個期間的實際平均匯率接近。外幣交易和重新計量的已實現和未實現淨損益在合併經營表中的其他收入(費用)淨額中報告，截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分別約為160,000美元和50,000美元。

截至2020年12月31日，理論上澳元匯率變動10%的影響不會帶來實質性的得失。

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們在本報告所述期間的經營業績有實質性影響。

根據本項目的要求，我們的綜合財務報表和我們的獨立註冊會計師事務所的報告在此引用本報告第15項中的適用信息，並從第F-1頁開始列示。

我們維持信息披露控制和程序，旨在確保在美國證券交易委員會的規則和表格規定的時間內記錄、處理、彙總和報告我們的交易所法案報告中需要披露的信息，並將這些信息積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時做出關於所需披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本效益關係。此外，任何控制系統的設計，部分也是基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計在所有潛在的未來情況下都能成功實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被檢測到。

截至2020年12月31日，我們在我們的管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的監督下，在我們的管理層(包括我們的首席財務官)的參與下，對我們的披露控制程序和程序的設計和操作的有效性進行了評估，如交易法規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2020年12月31日，我們的披露控制程序在合理的保證水平下是有效的。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。財務報告內部控制是在我們的管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的監督和參與下設計的一個過程，目的是為財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制外部財務報表提供合理保證。我們對財務報告的內部控制包括那些政策和程序：(I)與保存合理詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置的記錄有關；(Ii)提供合理保證，保證交易被記錄為必要的，以便根據GAAP編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行；(Iii)就防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權的收購、使用或處置我們的資產提供合理保證。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現所有的錯報。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在財務報表的編制和列報方面提供合理的保證。

截至2020年12月31日，我們的管理層使用特雷德韋委員會內部控制-綜合框架(2013)贊助組織委員會提出的標準評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。根據這一評估，我們的管理層得出結論，截至2020年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

在截至2020年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響，或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

本項目要求的信息將包含在我們提交給證券交易委員會的與我們的2021年股東年會相關的最終委託書或最終委託書中，最終委託書預計將在我們截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交，標題為“董事選舉”、“公司治理”、“我們的高管”，以及(如果適用)“拖欠第16(A)條報告”，並通過引用併入本文。

我們已經通過了適用於我們的高級管理人員、董事和員工的商業行為和道德準則，該準則可在我們的網站www.crinetics.com上查閲。“商業行為和道德守則”包含按照最高商業道德標準開展公司業務的一般準則，旨在符合2002年“薩班斯-奧克斯利法案”第406條和S-K條例第406項的“道德準則”。此外，我們打算迅速披露(I)適用於我們的主要高管、首席財務官、首席會計官或控制人或執行類似職能的人員的對我們的“商業行為和道德準則”的任何修訂的性質，以及(Ii)對授予這些指定人員的我們的道德準則條款的任何豁免(包括默示的豁免)的性質、獲得豁免的人的姓名以及將來在我們的網站上的豁免日期。

本項目要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“高管薪酬和其他信息”，並以引用的方式併入本文。

第十二條某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項。

本條款要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”，並通過引用併入本文。

本項目要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“某些關係和相關人員交易”、“董事會獨立性”和“董事會委員會”，並通過引用併入本文。

本項目要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“獨立註冊會計師費用”，並以引用的方式併入本文。

Crinetics製藥公司的財務報表與獨立註冊會計師事務所BDO USA LLP的財務報表一起包含在這份Form 10-K年度報告中。

所有明細表都被省略，因為它們不適用，或者要求的信息顯示在財務報表或附註中。

本年度報告的10-K表格的展品清單列在緊接簽名頁之前的展品索引上，並通過引用併入本文。

我們審計了Crinetics PharmPharmticals，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2020年12月31日和2019年12月31日的合併資產負債表，截至2020年12月31日止三年內各年度的相關合並經營及全面虧損報表、可轉換優先股及股東權益(虧損)和現金流量，以及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在各重大方面公平地反映了本公司於2020年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日的財務狀況，以及截至2020年12月31日止三年內各年度的經營業績及現金流量，符合美國公認的會計原則。

正如綜合財務報表附註2所述，由於採用會計準則編纂主題842租賃，本公司於2019年改變了租賃會計方法。

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的合併財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

	12月31日， 2020			12月31日， 2019
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	93,087		$	40,326
投資證券		77,793			78,066
預付費用和其他流動資產		6,612			4,947
流動資產總額		177,492			123,339
財產和設備，淨值		3,181			3,946
經營性租賃使用權資產		2,232			2,510
受限現金		500			500
其他資產		40			82
總資產	$	183,445		$	130,377

負債與股東權益
流動負債：
應付賬款和應計費用	$	5,588		$	5,498
應計薪酬和相關費用		4,066			2,118
其他流動負債		835			724
流動負債總額		10,489			8,340
經營租賃負債，非流動		4,014			4,849
未歸屬股票負債		23			49
總負債		14,526			13,238
承擔和或有事項(附註7)
股東權益：
優先股，面值0.001美元；授權10,000股，無股份已發行或未償還日期為2020年12月31日或2019年12月31日		—			—
普通股和實收資本，面值0.001美元；授權股份200,000股，截至2020年12月31日，已發行和已發行的33,017股和33,001股；截至2019年12月31日，已發行和已發行股票分別為24,296股和24,263股		336,508			210,793
累計其他綜合收益		25			148
累計赤字		(167,614	)		(93,802	)
股東權益總額		168,919			117,139
總負債和股東權益	$	183,445		$	130,377

	截至十二月三十一日止的年度，
	2020			2019			2018
贈款收入	$	71		$	1,193		$	2,428
運營費用：
研發		56,998			41,506			24,479
一般事務和行政事務		18,026			13,519			6,659
總運營費用		75,024			55,025			31,138
運營虧損		(74,953	)		(53,832	)		(28,710	)
其他收入(費用)：
利息收入		991			3,460			1,748
其他收入(費用)，淨額		150			(50	)		(153	)
其他收入合計(淨額)		1,141			3,410			1,595
淨損失		(73,812	)		(50,422	)		(27,115	)
其他全面收益(虧損)：
投資證券的未實現收益(虧損)		(123	)		87			61
綜合損失	$	(73,935	)	$	(50,335	)	$	(27,054	)
每股淨虧損：
每股淨虧損-基本和攤薄	$	(2.42	)	$	(2.09	)	$	(2.23	)
加權平均股份-基本股份和稀釋股份		30,448			24,175			12,142

	敞篷車優先股						普通股		普普通通股票和實繳		累計其他全面			累計			總計股東的
	股票			金額			股票		資本		收入			赤字			股權投資(赤字)
2018年1月1日的餘額		28,763		$	29,700			1,550	$	1,243	$	—		$	(16,265	)	$	(15,022	)
發行B系列可轉換債券首選，扣除225美元的費用淨額		19,641			63,275			—		—		—			—			—
轉換優先股換成普通股		(48,404	)		(92,975	)		14,713		92,975		—			—			92,975
發行普通股，扣除交易成本後的淨額		—			—			6,900		106,472		—			—			106,472
股份歸屬的規限回購		—			—			541		21		—			—			21
股票期權的行使		—			—			337		231		—			—			231
以股票名義發行的股票採購計劃		—			—			20		282		—			—			282
基於股票的薪酬		—			—			—		2,320		—			—			2,320
綜合收益		—			—			—		—		61			—			61
淨損失		—			—			—		—		—			(27,115	)		(27,115	)
2018年12月31日的餘額		-			-			24,061		203,544		61			(43,380	)		160,225
股份歸屬的規限回購		—			—			63		94		—			—			94
股票期權的行使		—			—			90		126		—			—			126
以股票名義發行的股票採購計劃		—			—			49		735		—			—			735
基於股票的薪酬		—			—			—		6,294		—			—			6,294
綜合收益		—			—			—		—		87			—			87
淨損失		—			—			—		—		—			(50,422	)		(50,422	)
2019年12月31日的餘額		—			—			24,263		210,793		148			(93,802	)		117,139
發行普通股，扣除交易成本後的淨額		—			—			8,499		114,283		—			—			114,283
股份歸屬的規限回購		—			—			17		26		—			—			26
股票期權的行使		—			—			171		288		—			—			288
以股票名義發行的股票採購計劃		—			—			51		691		—			—			691
基於股票的薪酬		—			—			—		10,427		—			—			10,427
綜合損失		—			—			—		—		(123	)		—			(123	)
淨損失		—			—			—		—		—			(73,812	)		(73,812	)
2020年12月31日的餘額		—		$	—			33,001	$	336,508	$	25		$	(167,614	)	$	168,919

	截至十二月三十一日止的年度，
	2020			2019			2018
經營活動：
淨損失	$	(73,812	)	$	(50,422	)	$	(27,115	)
將淨虧損與經營活動中使用的淨現金進行對賬：
基於股票的薪酬		10,427			6,294			2,320
折舊及攤銷		948			887			471
非現金租賃費用		278			226			—
購買折扣和攤銷的增加投資證券的淨溢價		(227	)		(1,229	)		(433	)
其他，淨額		(17	)		(4	)		—
因以下方面的變化而增加(減少)的現金：
預付費用和其他資產		(1,623	)		(2,221	)		(1,802	)
應付賬款和應計費用		2,723			696			7,361
經營租賃負債		(724	)		(608	)		—
遞延租金		—			—			(261	)
用於經營活動的現金淨額		(62,027	)		(46,381	)		(19,459	)
投資活動：
購買投資證券		(135,592	)		(108,136	)		(118,399	)
投資證券的到期日		135,995			150,295			—
購置物業和設備		(186	)		(492	)		(1,059	)
投資活動提供(用於)的現金淨額		217			41,667			(119,458	)
融資活動：
發行可轉換優先股的收益，扣除交易成本		—			—			63,275
發行普通股所得收益(扣除交易成本)		114,283			—			106,472
行使股票期權所得收益		288			126			451
回購未歸屬股份		—			(59	)		—
融資活動提供的現金淨額		114,571			67			170,198
現金、現金等價物和限制性現金淨變化		52,761			(4,647	)		31,281
現金、現金等價物和限制性現金-期初		40,826			45,473			14,192
現金、現金等價物和限制性現金-期末	$	93,587		$	40,826		$	45,473
現金、現金等價物和限制性現金的構成：
現金和現金等價物	$	93,087		$	40,326		$	44,973
受限現金		500			500			500
期末現金、現金等價物和限制性現金	$	93,587		$	40,826		$	45,473
非現金融資活動：
根據股票採購計劃發行的股票	$	691		$	735		$	282
購置財產和設備應累算的金額	$	6		$	112		$	42
未歸屬股票負債的變動	$	26		$	94		$	21
租户改善津貼	$	—		$	—		$	3,304

Crinetics製藥公司(以下簡稱“公司”)是一家臨牀階段製藥公司，於2008年11月18日在特拉華州註冊成立，總部設在加利福尼亞州聖地亞哥。該公司專注於罕見內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的新療法的發現、開發和商業化。2017年1月，公司成立了澳大利亞全資子公司Crinetics Australia Pty Ltd(“CAPL”)，為其開發候選公司開展各種臨牀前和臨牀活動。

2018年7月6日，公司對其普通股進行了3.29股1股的反向股票拆分。普通股的票面價值和授權股份沒有因反向股票拆分而進行調整。反向股票拆分導致公司A系列和B系列優先股的轉換價格進行了調整，以反映轉換後將發行的普通股數量按比例減少。隨附的合併財務報表和合並財務報表附註對所有列示期間的反向股票拆分具有追溯力。

合併財務報表包括本公司和CAPL的賬目。所有公司間賬户和交易已在合併中取消。本公司和CAPL的本位幣均為美元。未以功能貨幣計價的資產和負債按資產負債表日的有效外幣匯率重新計量為美元，非貨幣性資產除外，這些資產按交易日有效的歷史外幣匯率重新計量。外幣交易和重新計量的已實現和未實現淨損益在合併業務表中的其他收入(費用)中列報，並不是所有列報期間的實質性損益。

經營部門被確定為企業的組成部分，其離散的財務信息可供首席運營決策者在做出有關資源分配和評估業績的決策時進行評估。該公司在一個運營部門中查看其運營並管理其業務。

從一開始，該公司就將其幾乎所有的努力都投入到藥物發現和開發以及進行臨牀前研究和臨牀試驗上。該公司的經營歷史有限，公司業務和市場的銷售和收入潛力未經證實。實現盈利業務的成功過渡取決於實現足以支持公司成本結構的收入水平。

截至2020年12月31日，該公司擁有1.709億美元的無限制現金、現金等價物和投資證券。該公司相信，它有足夠的現金來滿足這些財務報表發佈之日起至少未來12個月的資金需求。

公司自成立以來經營活動出現淨虧損和負現金流，截至2020年12月31日累計虧損1.676億美元。該公司預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損，並相信它將需要籌集大量額外資本來完成未來幾年的業務計劃。該公司計劃繼續通過股票發行、債務融資或其他來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，為其運營虧損和資本融資需求提供資金。如果公司無法獲得足夠的額外資金，公司可能被迫削減開支，延長與供應商的付款期限，清算資產，或暫停或削減計劃的計劃。這些行動中的任何一項都可能對公司的業務、經營結果和未來前景造成實質性損害。我們不能保證將來是否可以獲得這種融資和資本，也不能保證這些資金和資本的條款是否可用，也不能保證將來可能會有這樣的融資和資本。

新冠肺炎疫情在全球範圍內造成了重大的商業中斷。新冠肺炎對公司運營和財務業績的影響程度將取決於某些事態發展，包括疫情的持續時間和蔓延情況，以及對公司的臨牀試驗、員工和銷售商的影響。為了應對新冠肺炎的蔓延，該公司已經關閉了除實驗室和數量有限的其他人員之外的所有辦公室，而其餘員工則繼續在公司辦公室以外的地方工作。在這一點上，

新冠肺炎可能會影響公司的財務狀況或未來的經營結果不確定。長期的疫情爆發可能對該公司的財務業績和業務運營產生重大不利影響，包括該公司完成某些臨牀試驗的時間和能力，以及推進其候選藥物的開發和籌集額外資本所需的其他努力。

為應對這場大流行，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》(簡稱CARE法案)於2020年3月27日簽署成為法律。除其他事項外，CARE法案包括與可退還工資税抵免、推遲僱主的社會保障支付、淨營業虧損利用和結轉期、修改淨利息扣除限制以及對合格裝修物業的税收折舊方法進行技術更正等相關的税收條款。CARE法案對公司截至2020年12月31日的年度所得税規定沒有產生實質性影響。

該公司的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。編制本公司的合併財務報表要求其作出估計和假設，這些估計和假設會影響本公司合併財務報表和附註中報告的資產、負債、收入和費用以及或有資產和負債的披露。公司合併財務報表中最重要的估計涉及澳大利亞研發税收激勵計劃下的應收賬款、應計費用和相關研發費用、為確定公司經營租賃使用權資產而確定的估計增量借款利率所依據的假設，以及為確定基於股票的補償而確定股權獎勵公允價值所依據的假設。雖然這些估計是基於該公司對當前事件和未來可能採取的行動的瞭解，但實際結果可能最終與這些估計和假設大不相同。

會計指引界定了公允價值，為計量公允價值建立了一致的框架，並擴大了按公允價值經常性或非經常性基礎上計量的每個主要資產和負債類別的披露範圍。公允價值被定義為退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產所收到的金額或轉移負債所支付的金額。因此，公允價值是一種基於市場的計量，應該根據市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設來確定。作為考慮此類假設的基礎，會計準則建立了一個三級公允價值層次結構，對計量公允價值時使用的投入進行了優先排序，如下所示：

第三級：無法觀察到的輸入，其中市場數據很少或沒有，這要求報告實體制定自己的假設。

由於該等工具屬短期性質，本公司流動金融資產、受限制現金及流動金融負債的賬面值被視為代表其各自的公允價值。

現金和現金等價物包括隨時可用的支票和貨幣市場賬户中持有的現金，以及購買時到期日為3個月或更短的短期債務證券。限制性現金是指作為公司設施租賃抵押品持有的現金，在隨附的綜合資產負債表中報告為長期資產。

所有投資均被歸類為“可供出售”，並根據期末類似證券的報價市場價格或定價模式確定的公允價值列賬。資產負債表日合同到期日少於12個月的投資被視為短期投資。合同期限超過一年的投資也被歸類為短期投資，因為該公司有能力在未來12個月內清算投資，用於運營。

投資證券的已實現損益計入收益，並使用確定出售證券成本的特定識別方法得出。本公司並未因出售以下產品而錄得任何重大損益

在所列任何期間可供出售的投資證券。由於本公司的所有投資持股均以債務證券的形式存在，因此被認定為臨時性的未實現損益將作為累計其他全面收益的組成部分進行報告。任何證券的公允價值低於成本被認為是暫時性的，這會導致計入收益併為該證券建立一個新的成本基礎。利息收入在賺取時確認，幷包括在投資收入中，購買溢價的攤銷和投資證券購買折扣的增加也是如此。

可能使公司面臨嚴重集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和投資證券。本公司在聯邦保險金融機構的存款超過聯邦保險限額。該公司在這些賬户中沒有遭受任何損失，並相信其現金餘額不會因為持有這些存款的存款機構的財務狀況而面臨重大風險。此外，該公司還制定了關於已批准投資和投資到期日的指導方針，旨在保持安全性和流動性。

本公司在安排開始時決定該安排是否為租約。從2019年1月1日開始，期限超過12個月的租賃被確定為經營租賃，根據安排要求的最低租賃付款現值，計入綜合資產負債表中的經營租賃資產、應計費用和其他流動負債和非流動經營租賃負債。最低租賃付款的租賃費用在租賃期限內以直線基礎確認。

物業和設備包括租賃改進、實驗室和各種其他設備。該等資產按成本列報，並在相關資產的預計使用年限內按直線折舊。該公司估計其實驗室和其他設備的使用壽命如下：實驗室設備-三到五年；辦公設備-三到五年；計算機和軟件-三年。租賃改進按改善工程的估計使用年限或相關租約的剩餘期限攤銷。

維修和維護成本在發生時計入費用，大幅延長資產使用壽命的支出計入資本化。

長期資產包括財產和設備。當事件及情況顯示資產可能減值，而該等資產估計產生的未貼現現金流少於該等資產的賬面金額時，則計入減值虧損。本公司在這些綜合財務報表列報的任何期間均未確認任何減值損失。

該公司的設施租賃包括以租金減免和租賃改善津貼的形式提供的激勵措施，以及固定的年度租金上漲。本公司在考慮激勵措施和規定的租金上漲後，以直線方式在租賃期內確認租金總支出。在2019年1月1日之前，租金費用與租賃支付金額之間的差額被記錄為遞延租金。

該公司的贈款收入來自美國國立衞生研究院(National Institutes Of Health)提供的小企業創新研究補助金(“SBIR補助金”)。該公司確認SBIR獎助金收入為可報銷獎助金成本，在預算期間內發生的獎助金成本超過預先批准的獎勵限額。與這些報銷相關的成本作為研究和開發費用的一個組成部分反映在所附的綜合業務報表中。超過賬單的收益作為預付費用和其他流動資產的組成部分包括在內。

研發(R&D)費用主要包括工資、工資税、員工福利和參與研發工作的個人的股票薪酬，以及諮詢費、第三方研發費用、實驗室用品、臨牀材料和管理費用(包括設施和折舊成本)，這些費用被澳大利亞的税收優惠所抵消。

下面將對此進行討論。研發費用在發生時計入費用。在收到將用於研發的貨物或服務之前支付的款項將資本化，直到收到貨物或服務為止。根據與進行和管理該公司臨牀試驗的合同研究機構簽訂的合同產生的成本也包括在研究和開發費用中。這些協議的財務條款和活動因合同而異，可能導致費用水平參差不齊。一般來説，這些協議規定了推動費用記錄的活動，如啟動和啟動活動、患者的登記和治療，或完成其他臨牀試驗活動。與臨牀試驗相關的費用是根據服務提供商對所做工作的估計和/或陳述而累計的，包括患者登記的實際水平、患者研究的完成情況和臨牀試驗的進展情況。其他與患者登記或治療相關的附帶費用在合理確定的情況下應計。如果本公司根據其臨牀試驗協議有義務支付的金額被修改(例如，由於臨牀試驗方案或將要執行的工作範圍的變化)，本公司將在預期基礎上相應調整其應計項目。合同付款義務的修訂在引起修訂的事實變得合理確定的期間計入費用。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，應計研發費用分別為210萬美元和280萬美元，是合併資產負債表中應付賬款和應計費用的組成部分。

根據澳大利亞研發税收激勵計劃(“澳大利亞税收激勵計劃”)，CAPL有資格從澳大利亞税務局獲得符合條件的研發支出的現金退款。如有合理保證相關開支已發生、金額可可靠計量及將獲得澳洲税務優惠，則澳洲税務優惠被確認為研發費用的減少。該公司確認，截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，研發費用分別減少了60萬美元、100萬美元和120萬美元。

基於股票的補償支出是指公司股權獎勵的估計授予日期公允價值，包括股票期權和根據公司的員工股票購買計劃發行的股票，按直線方式在此類獎勵的必要服務期(通常是歸屬期間)內確認。該公司在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計股權獎勵的公允價值，並在發生沒收時予以確認。如果股票獎勵的歸屬受到基於業績的里程碑的約束，則在很可能實現里程碑或達到業績條件後的剩餘服務期內記錄費用。

該公司按照資產負債法核算所得税，這要求確認已包括在合併財務報表中的事件的預期未來税收後果的遞延税項資產和負債。根據此方法，遞延税項資產及負債乃根據綜合財務報表與資產及負債的税基之間的差額，採用預期差額將會撥回的年度的現行税率，以釐定遞延税項資產及負債。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入中確認。

公司確認遞延税項淨資產的程度是，公司認為這些資產更有可能變現。在作出這樣的決定時，管理層會考慮所有可用的正面和負面證據，包括現有應税暫時性差異的未來逆轉、預計未來的應税收入、税務籌劃戰略以及最近經營的結果。如果管理層確定公司未來能夠實現超過其記錄淨額的遞延税項資產，管理層將對遞延税項資產估值撥備進行調整，這將減少所得税撥備。

本公司按兩步程序記錄不確定的税務倉位，即(1)管理層根據倉位的技術優點決定是否更有可能維持税務倉位，以及(2)對於那些更有可能達到確認門檻的税務倉位，管理層確認最終與相關税務機關達成和解時可能實現的50%以上的最大税收優惠金額。(2)對於那些更有可能達到確認門檻的税務倉位，管理層確認最終與相關税務機關達成和解時可能實現的50%以上的最大税收優惠金額。該公司在所得税支出中確認與未確認的税收優惠相關的利息和罰款，任何應計利息和罰款都將包括在相關的税收負債中。在截至2020年12月31日的三年中，沒有記錄此類成本。

綜合虧損由本公司的淨虧損和本公司各期投資證券的未實現收益組成。

每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數量，不考慮潛在的稀釋證券。每股攤薄淨虧損的計算方法是將淨虧損除以使用庫存股和IF折算法確定的期間已發行普通股和稀釋普通股等價物的加權平均股數。稀釋普通股等價物由可轉換優先股、需要回購的普通股和根據公司的股票期權計劃發行的期權組成。在列報的所有期間，用於計算基本和稀釋已發行股票的股份數量沒有差別，因為納入潛在的稀釋證券將是反稀釋的。

不包括在稀釋每股淨虧損計算中的潛在攤薄證券(普通股等值股票)如下(以千計)，因為這樣做將是反攤薄的：

2019年12月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新(ASU)2019-12號，關於所得税(話題740)，簡化了所得税的會計處理(ASU 2019-12年)。董事會發布了這一ASU，作為其簡化倡議的一部分，目的是改進GAAP的領域，降低成本和複雜性，同時保持有用性。影響公司的主要條款是，當持續業務和其他項目(例如，非持續業務和其他全面收入)出現虧損時，取消期間內遞增税額分配方法的例外情況。ASU 2019-12適用於年度期間，以及這些年度期間內的過渡期，從2020年12月15日之後開始。允許提前領養，包括在過渡期內領養。該公司已選擇在2020財年第四季度提前採用ASU 2019-12；但是，提前採用並不會產生累積效應。

2018年8月，FASB發佈了ASU 2018-13年度的“披露框架-公允價值計量的披露要求的變化”，提高了ASC 820“公允價值計量和披露”要求的披露的有效性，並修改了公允價值計量的披露要求，包括考慮成本和收益。本公司於2020年採用該準則；該準則的採用並未對公司的合併財務報表產生實質性影響。

2016年6月，FASB發佈了ASU No.2016-13《金融工具--信貸損失(主題326)：金融工具信用損失的計量》(主題326)。主題326修訂了關於報告以攤餘成本為基礎持有並可供出售的債務證券的資產的信貸損失的指導方針。對於以攤餘成本為基礎持有的資產，主題326取消了當前GAAP中可能的初始確認閾值，而是要求實體反映其對所有預期信貸損失的當前估計。信貸損失準備是從金融資產的攤餘成本基礎上扣除的計價賬户，用以表示預計應收回的淨額。對於可供出售的債務證券，信用損失應以類似於現行GAAP的方式計量，但第326主題將要求將信用損失作為津貼而不是減記來列報。ASU的這一更新影響到持有金融資產和租賃淨投資的實體，這些租賃沒有通過淨收入按公允價值核算。這一更新對公司在2022年12月15日之後的財年有效，包括這些財年內的過渡期。該公司目前正在評估即將採用的這一新準則對其合併財務報表的影響。

2020年8月，FASB發佈了ASU 2020-06，可轉換債務和其他期權的債務(分主題470-20)和實體自有股權的衍生品和套期保值合同(分主題815-40)：實體自有股權中可轉換工具和合同的會計處理，這簡化了某些具有以下特點的金融工具的會計處理

負債和權益，包括可轉換工具和實體自有權益的合同。具體地説，ASU 2020-06通過取消當前GAAP要求的主要分離模式，簡化了可轉換工具發行的會計處理。此外，ASU取消了股權合約有資格獲得衍生品範圍例外所需的某些結算條件，並簡化了某些領域的稀釋每股收益(EPS)的計算。ASU 2020-06將在2023年12月15日之後的財年生效，包括這些財年內的過渡期。允許提前採用，從2020年12月15日之後的財年開始，包括這些財年內的過渡期。財務會計準則委員會已明確規定，一個實體應在其年度財政年度開始時採用該指導意見。修正案將以修改後的追溯或完全追溯的過渡方式通過。*公司目前正在評估採用ASU 2020-06可能對其合併財務報表和相關披露產生的潛在影響。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，可供出售的投資證券包括以下內容(以千為單位)：

所有在2020年12月31日和2019年12月31日持有的可供出售的投資證券的到期日都不到24個月。

截至2020年12月31日，公司所有可供出售的投資證券均未出現重大未實現虧損。本公司審查了截至2020年12月31日的投資持有量，並根據(I)發行機構的財務實力和(Ii)沒有證券處於未實現虧損狀態12個月或更長時間的事實，確定其未實現虧損不被視為臨時虧損。因此，本公司並未在其財務報表中確認與其可供出售投資證券相關的任何減值。

該公司持有由高流動性、投資級債務證券組成的投資證券。本公司根據其投資會計和報告服務提供商報告的一個或多個估值確定其投資證券的公允價值。投資服務提供商使用分級證券定價模型對證券進行估值，該模型主要依賴於行業公認的估值服務提供的估值。此類估值可能基於相同資產或負債的活躍市場交易價格(一級投入)，或使用直接或間接可觀察到的投入(二級投入)的估值模型，例如類似資產或負債的報價、收益率曲線、波動性因素、信用利差、違約率、損失嚴重性、標的工具或債務的當前市場和合同價格、經紀商和交易商報價以及其他相關經濟指標。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，按公允價值經常性計量的金融資產如下(單位：千)：

該公司的政策是在事件發生之日或導致轉移的環境變化之日確認公允價值層次之間的轉移。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，沒有調入或調出3級。

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的三年，折舊費用分別為90萬美元、90萬美元和50萬美元。

2018年經營租賃。2018年2月，經2018年3月修訂後，本公司就加利福尼亞州聖地亞哥的一家新設施簽訂了一份不可撤銷的運營租賃。租約的初始期限為七年，將於2025年8月到期，本公司有權將租期再延長五年，並有終止選擇權

需繳納提前解約費。該租約須支付基本租賃費以及公共區域維護和其他成本的額外費用，幷包括某些租賃獎勵和租户改善津貼。租金費用是在租賃期內以直線方式確認的。該公司估計的遞增完全抵押借款利率為8.0%，用於其現值計算，因為設施租賃沒有規定的利率，隱含利率也不容易確定。

根據租賃條款，公司向出租人提供金額為50萬美元的不可撤銷信用證。如果公司根據租賃條款違約，出租人有權使用信用證。

未來的最低還款額。截至2020年12月31日，不可取消經營租賃下的未來最低付款如下(以千為單位)：

租金費用在本公司設施租賃期內以直線方式記錄。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的財年，租金支出分別為100萬美元、100萬美元和60萬美元。

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的每一年中，計入租賃負債的營業租賃現金流金額支付的現金為110萬美元。

在正常業務過程中，公司可能會不時受到各種索賠和訴訟的影響。本公司預計這些問題的解決不會對其財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

2017年4月和12月，根據2015年10月簽訂的A系列優先股購買協議，該協議要求初步成交，在達到某些指定里程碑後，隨後完成交易，公司發行了總計11,505,268股A系列可轉換優先股，毛收入為1,200萬美元，扣除發售成本40,000美元。2018年2月和3月，該公司發行了總計1964.12萬股B系列可轉換優先股，扣除與此次發行相關的發行成本20萬美元，總收益為6350萬美元。

可轉換優先股的持有者有權獲得某些慣例優惠，例如相對於普通股股東的股息和清算優先權，以及某些反稀釋保護。可轉換優先股被歸類在股東權益(虧損)之外，因為這些股票包含某些贖回特徵，而這些特徵並不完全在公司的控制範圍之內。就本公司首次公開發售(“IPO”)而言，本公司A系列及B系列可轉換優先股的流通股自動轉換為14,712,571股普通股(見附註9)。

為配合本公司於2018年7月20日完成首次公開招股，本公司修訂及重述公司註冊證書，授權發行2億股普通股，每股面值0.001美元，以及授權發行1000萬股優先股，每股面值0.001美元。

該公司於2018年7月完成首次公開募股(IPO)，以每股17.00美元的價格向公眾出售了690萬股普通股。扣除承銷折扣和佣金以及1080萬美元的發行成本後，首次公開募股(IPO)的收益約為1.065億美元。

2020年4月17日，該公司完成了822.25萬股普通股的公開發行，公開發行價為每股14.00美元。此次發行的收益約為1.079億美元，扣除承銷折扣和佣金以及730萬美元的發行成本。該等股份是根據本公司下文討論的貨架登記聲明登記的。

2019年8月13日，本公司提交了S-3表格的登記説明書(《擱置登記説明書》)，內容涵蓋發行高達3.00億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和單位。註冊聲明於2019年8月29日生效。

於2019年8月13日，本公司亦與SVB Leerink LLC及Cantor Fitzgerald&Co.(統稱為“銷售代理”)訂立銷售協議(“銷售協議”)，根據該協議，本公司可不時透過銷售代理(“自動櫃員機發售”)出售總髮行價最高達7,500萬美元的普通股股份(“自動櫃員機發售”)。貨架註冊聲明包括一份招股説明書，其中包括不時通過自動櫃員機發售、發行和出售高達7500萬美元的公司普通股的招股説明書。根據銷售協議將出售的股票可以根據貨架登記聲明進行發行和出售。

在截至2020年12月31日的一年中，在扣除20萬美元的佣金後，該公司根據自動取款機發售的普通股總共出售了257,764股，淨收益為640萬美元。

2015年10月，有關發行本公司A系列可轉換優先股，本公司若干創辦人訂立股份限制協議，據此，於股東終止聘用本公司或終止對本公司的服務時，1,914,893股先前未受限制的普通股須由本公司回購。本公司的765,957股普通股回購權利於2015年10月失效，其餘股份將按每月23,936股的速度失效，因此普通股將於2019年10月完全歸屬。根據股份限制協議的條款，普通股股份在發生某些事件時亦須加速歸屬，以致所有該等限制性股份於本公司B系列優先股融資於2018年2月結束時全部歸屬。股票限制協議導致普通股被視為註銷和重新發行，因此，出於會計目的，回購的股票在歸屬之前不被視為已發行。這些股份截至2015年10月的公允價值被確認為歸屬期間的補償費用。在截至2018年12月31日的年度內，公司確認了這些獎勵的基於股票的薪酬40萬美元。

公司於2018年7月通過了《2018年度激勵獎勵計劃》(《2018年度計劃》)。根據將於2028年7月到期的2018計劃，公司可向身為本公司僱員、高級管理人員、董事或顧問的個人授予基於股權的獎勵。根據2018計劃發行的期權一般自授予和歸屬之日起10年期滿，為期四年。截至2020年12月31日，根據2018年計劃，共有1967191股普通股可供發行。

2018年計劃包含一項條款，允許在截至2028年1月1日的每個日曆年的第一天每年增加可供發行的普通股數量，金額相當於：(I)上一日曆年12月31日本公司已發行普通股總數的5%，或(Ii)本公司確定的較小金額。根據這項常青樹條款，2021年1月1日，根據2018年計劃，可額外發行1,650,846股股票。

2015年2月，公司通過了“Crinetics PharmPharmticals，Inc.2015股票激勵計劃”(“2015計劃”)，規定向公司員工、董事會成員和顧問發放股權獎勵。一般來説，根據該計劃發行的期權在四年內授予，10年後到期。在2018年計劃通過後，不能根據2015年計劃進行額外的股權獎勵。

根據2015年計劃頒發的某些獎勵允許在授予之前行使。根據該等提前行使條款發行的股份可由本公司回購，直至完全歸屬為止。截至2020年12月31日，根據提前行使條款發行的15,951股未歸屬股份需由本公司回購。合併資產負債表反映了截至2020年12月31日和2019年12月31日的未歸屬股票負債分別為2.3萬美元和4.9萬美元。

2018年7月，公司通過了《2018年員工購股計劃》(以下簡稱《ESPP》)。ESPP允許參與者通過工資扣除購買普通股，扣除額最高可達其合格薪酬的20%。截至2020年12月31日，根據ESPP，共有614,223股普通股可供發行。

ESPP包含一項條款，允許在每個日曆年的第一天至2028年1月1日每年增加可供發行的普通股數量，金額相當於：(I)上一日曆年12月31日公司普通股已發行股票總數的1%，或(Ii)本公司決定的較小金額。根據這項常青樹條款，2021年1月1日，根據ESPP，未來可供發行的額外330,169股股票。巴塞羅那

在截至2020年12月31日的一年中，公司股票期權計劃下的活動如下：

				加權的-		加權的-		集料
				平均值		平均值		固有的
	選項			鍛鍊		剩餘		價值
	傑出的			價格		術語		(000’s)
2019年12月31日的餘額		3,127,391		$	11.52
授與		1,604,470		$	19.16
練習		(170,696	)	$	1.68
沒收和過期		(139,632	)	$	19.51
2020年12月31日的餘額		4,421,533		$	14.42		8.1	$	15,930
已歸屬，預計將於2020年12月31日歸屬		4,421,533		$	14.42		8.1	$	15,930
可於2020年12月31日行使		1,957,407		$	11.02		7.4	$	11,766

合計內在價值是指公司普通股在2020年12月31日的收盤價與執行價低於收盤價的股票期權的行權價之間的差額。

2020、2019年和2018年期間行使的期權總內在價值分別為250萬美元、200萬美元和240萬美元。

該公司利用布萊克·斯科爾斯期權定價模型對其股權計劃下的獎勵進行估值。下表彙總了用於估計根據公司股票期權計劃授予的股票期權的公允價值的加權平均假設，以及在本報告所述期間根據ESPP可購買的股票：

在確定股權獎勵的公允價值時使用的關鍵假設以及公司的基本原理如下：(I)預期期權期限--預期期限代表期權預期未償還的期限，並已使用簡化方法估算，該期限是合同期權期限及其歸屬期的平均值；(Ii)預期波動率--預期波動率假設是基於生物技術行業同類公司的波動性，這些公司的股票價格是公開可得的；(I)預期波動率假設是基於生物技術行業類似公司的同業集團的波動性，這些公司的股價是公開可得的；(Ii)預期波動率假設是基於生物技術行業類似公司的同業集團的波動性，這些公司的股價是公開可得的；(Iii)無風險利率--無風險利率是基於授予到期日接近預期獎勵條件的零息美國國庫券時有效的美國國債收益率；(Iv)預期股息率--預期股息率假設為零，因為公司從未支付過股息，目前也無意在未來這樣做。

在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，授予員工的股票期權的加權平均公允價值分別為每股12.83美元、16.35美元和4.66美元。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，ESPP下獎勵的加權平均公允價值分別為每股8.07美元、10.59億美元和8.15美元。

公司向員工和非員工發放股權獎勵的股票薪酬支出如下(單位：千)：

截至2020年12月31日，與期權獎勵相關的未確認股票薪酬成本為2690萬美元，預計將在剩餘約2.4年的加權平均期間確認。截至2020年12月31日，公司ESPP項下與股票購買權相關的未確認的基於股票的補償成本為130萬美元，預計將在大約1.6年的剩餘加權平均期間確認。

該公司在美國、各個州的司法管轄區和澳大利亞都要納税；然而，由於該公司自成立以來一直處於虧損狀態，因此它沒有在其經營的任何司法管轄區繳納所得税。截至2020年12月31日，公司的聯邦、州和外國淨營業虧損分別約為118.2美元、124.1美元和160萬美元。2017年後產生的1.119億美元的聯邦結轉虧損將無限期結轉，可用於抵消未來年度應税收入的80%，而2018年前產生的結轉虧損將於2035年到期，除非以前使用過。國家虧損結轉也從2035年開始到期，除非以前使用過，而本公司的國外虧損結轉不會到期。該公司還擁有聯邦和加州研發信貸結轉，總額分別為450萬美元和270萬美元。聯邦信用額度將於2030年開始到期，除非之前使用過，而州信用額度不會到期。該公司還擁有總計140萬美元的聯邦孤兒藥物信貸結轉，除非以前使用過，否則將於2040年開始到期。

由於根據美國國税法第382和383條未來可能發生的所有權變更，該公司用於抵消未來應税收入的NOL和信貸結轉可能受到重大年度限制。這些所有權的改變可能會限制NOL和信貸結轉的金額，這些結轉可以分別用於抵消未來的應税收入和所得税。一般來説，税法定義的“所有權變更”是指在三年內發生的一次或一系列交易，導致某些股東或公眾團體對公司已發行股票的所有權變更超過50%。在2020年期間，該公司完成了一項研究，以評估在2020年7月15日之前的一段時間內是否發生了第382條所指的所有權變更。研究發現，在研究期間發生了幾次這樣的所有權變動，這導致公司的淨資產和信用結轉的年度使用受到限制，或“税收屬性”結轉；然而，研究結果也表明，在研究期間產生的公司税收屬性結轉都不會

該税項的到期完全是由於該税項屬性結轉的年度使用限制所致。未來的所有權變更仍可能發生，這可能會進一步限制公司利用其税收屬性結轉的能力。

本公司自2017年起的聯邦所得税報税表、自2016年起的州所得税報税表以及自2018年開始的澳大利亞納税申報單均須經税務機關審核；然而，本公司在封閉年產生的税務屬性結轉也須經審核和重新計量。目前還沒有進行這樣的審計。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，遞延税淨資產由以下內容組成(單位：千)：

遞延税項資產的變現取決於未來收益(如果有的話)，而收益的時間和金額是不確定的。管理層評估現有的正面和負面證據，以估計未來是否會產生足夠的應税收入來使用現有的遞延税項資產。根據現有證據的份量，包括公司的營業虧損歷史，管理層已經確定，公司的遞延税金淨資產很有可能無法變現。因此，本公司已設立估值津貼，以完全抵銷該等遞延税項淨資產。

在截至2020年12月31日的三年期間，所得税費用與通過對截至2020年12月31日的三年期間的運營虧損適用法定聯邦所得税税率計算的金額的對賬如下(以千為單位)：

由於估值免税額的存在，未來未確認税收優惠的變化不會對本公司的實際税率產生任何影響。該公司預計其未確認的税收優惠在未來12個月內不會有任何實質性變化。

展品

數

展品説明

以引用方式併入本文

已歸檔

特此聲明

表格

日期

數

3.1

修訂及重訂的公司註冊證書

8-K

7/20/2018

3.1

3.2

修訂及重新制定附例

8-K

4/14/2020

3.1

4.1

證明普通股股份的股票證樣本

S-1/A

7/09/2018

4.1

4.2

由註冊人及其某些股東於2018年2月9日修訂和重新簽署的投資者權利協議

S-1

6/22/2018

4.2

4.3

註冊證券説明

10.1#

Crinetics製藥公司2015年股票激勵計劃(經修訂)

S-1/A

7/09/2018

10.1

10.2#

Crinetics PharmPharmticals，Inc.2015年股票激勵計劃下經修訂的股票期權協議格式

S-1

6/22/2018

10.2

10.3#

Crinetics製藥公司2018年獎勵計劃

S-1/A

7/09/2018

10.3

10.4#

Crinetics PharmPharmticals，Inc.2018年激勵獎勵計劃下的股票期權協議格式

S-1/A

7/09/2018

10.4

10.5#

Crinetics PharmPharmticals，Inc.2018年員工股票購買計劃及其要約文件

S-1/A

7/09/2018

10.5

10.6#

R.Scott Struthers和登記人之間修訂和重新簽署的就業協議，自2018年5月25日起生效

S-1

6/22/2018

10.6

10.7#

修訂和重新簽署的僱傭協議，自2018年5月22日起生效，由馬克·J·S·威爾遜(Marc J.S.Wilson)和註冊人之間簽署

S-1

6/22/2018

10.7

10.8#

由Alan Krasner醫學博士和註冊人簽署並於2018年6月15日生效的僱傭協議

S-1/A

7/09/2018

10.8

10.9#

修訂和重新簽署的就業協議，自2018年5月22日起生效，由Ajay Madan和登記人之間簽署

10-Q

8/07/2020

10.1

10.10#

董事及高級人員的彌償協議格式

S-1/A

7/09/2018

10.9

10.11#

6262 Lusk Investors LLC和註冊人之間的租賃協議，日期為2018年2月21日，經修訂

S-1

6/22/2018

10.9

10.12#

非員工董事薪酬計劃

S-1/A

7/09/2018

10.11

10.13

本公司、SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.之間的銷售協議，日期為2019年8月13日。

S-3

8/13/2019

1.2

21.1

註冊人子公司名單

S-1

6/22/2018

21.1

23.1

BDO USA，LLP，獨立註冊會計師事務所同意

31.1

根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席執行官進行認證。

31.2

根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席財務官進行認證。

根據修訂後的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的以下簽名者代表其簽署。

根據修訂後的1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。

特拉華州		26-3744114
(州或其他司法管轄區指公司或組織)		(税務局僱主識別號碼)

巴恩斯峽谷路10222號，2號樓，加利福尼亞州聖地亞哥		92121
(主要行政辦公室地址)		(郵政編碼)

每節課的標題	註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股票面價值0.001美元	納斯達克全球精選市場

大型加速文件管理器	☐	加速的文件管理器	☐
非加速文件服務器		規模較小的新聞報道公司
新興成長型公司

		頁面
第一部分
項目1	業務	3
項目A	風險因素	28
項目1B	未解決的員工意見	67
項目2	屬性	67
項目3	法律程序	67
項目4	煤礦安全信息披露	67

第二部分
第5項	註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場	68
項目6	選定的財務數據	68
項目7	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	69
第7A項	關於市場風險的定量和定性披露	76
項目8	財務報表和補充數據	76
項目9	會計與財務信息披露的變更與分歧	76
項目9A	管制和程序	76
項目9B	其他信息	77

第III部
第10項	董事、高管與公司治理	78
項目11	高管薪酬	78
項目12	某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜	78
項目13	特定關係、關聯交易與董事獨立性	78
項目14	首席會計費及服務	78

第四部分
項目15	展品、財務報表明細表	79
項目16	表格10-K摘要	79
	簽名

	頁面
獨立註冊會計師事務所報告	F-2
合併資產負債表	F-3
合併經營報表和全面虧損	F-4
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損)	F-5
合併現金流量表	F-6
合併財務報表附註	F-7



		圖3.口服CRN04894 1毫克/千克(淺灰色方塊)、3毫克/千克(深灰色方塊)或10毫克/千克(黑色方塊)抑制ACTH刺激的大鼠皮質酮釋放，與賦形劑處理的動物(白色圓圈)相比。

	截至十二月三十一日止的年度，						美元
	2020			2019			變化
贈款收入	$	71		$	1,193		$	(1,122	)
運營費用：
研發		56,998			41,506			15,492
一般事務和行政事務		18,026			13,519			4,507
總運營費用		75,024			55,025			19,999
運營虧損		(74,953	)		(53,832	)		(21,121	)
其他收入(費用)，淨額		1,141			3,410			(2,269	)
淨損失	$	(73,812	)	$	(50,422	)	$	(23,390	)

	截至2020年12月31日
	攤銷成本		毛收入未實現收益		毛收入未實現損失			公平市場價值
可供出售的投資證券：
美國政府和機構的義務	$	74,222	$	6	$	(5	)	$	74,223
存單		2,161		14		—			2,175
公司債務證券		1,385		10		—			1,395
總計	$	77,768	$	30	$	(5	)	$	77,793

	截至2019年12月31日
	攤銷成本		毛收入未實現收益		毛收入未實現損失			公平市場價值
可供出售的投資證券：
美國政府和機構的義務	$	43,275	$	94	$	(1	)	$	43,368
存單		5,931		51		—			5,982
商業票據		17,645		—		—			17,645
公司債務證券		11,067		7		(3	)		11,071
總計	$	77,918	$	152	$	(4	)	$	78,066

	截至2020年12月31日
	1級		2級		3級		總計
投資證券：
美國政府和機構的義務	$	60,222	$	14,001	$	—	$	74,223
存單		—		2,175		—		2,175
公司債務證券		—		1,395		—		1,395
按公允價值計量的總資產	$	60,222	$	17,571	$	—	$	77,793

	12月31日， 2020		12月31日， 2019
預付研發費用	$	3,062	$	2,478
澳大利亞應收税收優惠		1,720		929
預付保險		693		648
應收利息		113		224
預付費用和其他資產		1,024		668
總計	$	6,612	$	4,947

	12月31日， 2020		12月31日， 2019
租賃權的改進	$	3,494	$	3,494
實驗室設備		1,551		1,468
辦公設備		653		567
計算機和軟件		41		41
按成本價計算的物業和設備		5,739		5,570
減去累計折舊和攤銷		2,558		1,624
總計	$	3,181	$	3,946

截至十二月三十一日止的年度：	最低要求付款
2021	$	1,173
2022		1,208
2023		1,244
2024		1,280
2025		871
未來最低租賃付款總額		5,776
扣除的利息		927
經營租賃總負債		4,849
減少經營租賃負債，當期		835
經營租賃負債，非流動	$	4,014

	截至十二月三十一日止的年度，
股票期權獎勵	2020			2019			2018
預期期權期限	6.0年			59年			6.0年
預期波動率		78	%		78	%		70	%
無風險利率		0.8	%		2.3	%		2.8	%
預期股息收益率		—	%		—	%		—	%

	截至十二月三十一日止的年度，
ESPP	2020			2019			2018
預期期權期限	1.4年			1.8年			1.1年
預期波動率		84	%		65	%		66	%
無風險利率		0.2	%		2.2	%		2.4	%
預期股息收益率		—	%		—	%		—	%

	十二月三十一日，
	2020			2019
遞延税項資產：
淨營業虧損結轉	$	33,994		$	15,990
資本化研究費用		4,231			4,864
研發和其他税收抵免		6,881			4,676
基於股票的薪酬		3,233			1,343
租賃責任		1,358			1,560
應計費用和其他淨額		1,932			886
遞延税項資產總額		51,629			29,319
遞延税項負債：
使用權資產		(625	)		(702	)
其他遞延税項負債		(132	)		(22	)
遞延税項資產負債淨額		50,872			28,595
減去：估值免税額		(50,872	)		(28,595	)
遞延税項淨資產	$	—		$	—

	公司名稱

日期：2021年3月30日	由以下人員提供：	/s/R.斯科特·斯特拉瑟斯
		R·斯科特·斯特拉瑟斯(R.Scott Struthers)博士
		總裁兼首席執行官

名字	標題	日期

/s/R.斯科特·斯特拉瑟斯	總裁、首席執行官兼董事	2021年3月30日
R·斯科特·斯特拉瑟斯(R.Scott Struthers)博士	(首席執行官)

/s/馬克·J·S·威爾遜(Marc J.S.Wilson)	首席財務官	2021年3月30日
馬克·J·S·威爾遜	(首席財務會計官)

/s/*温德爾·維倫加(Wendell Wierenga)博士	董事會主席	2021年3月30日
温德爾·維倫加(Wendell Wierenga)博士

/s/卡米爾·貝德羅西安(Camille Bedrosian)	導演	2021年3月30日
卡米爾·貝德羅辛

/s/馬修·K·福斯特(Matthew K.Fust)	導演	2021年3月30日
馬修·K·福斯特

/s/s斯蒂芬·卡爾多(Stephen Kaldor)博士	導演	2021年3月30日
斯蒂芬·卡爾多(Stephen Kaldor)博士

韋斯頓·尼科爾斯(Weston Nichols)博士	導演	2021年3月30日
韋斯頓·尼科爾斯博士

/s/s斯蒂芬妮·奧基(Stephanie Okey)	導演	2021年3月30日
斯蒂芬妮·奧基