美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-Q

(標記一)

在截至本季度末的季度內2021年3月31日

或

的過渡期                至                

委託文件編號：001-38537

AVROBIO，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其約章)

註冊人電話號碼，包括區號：(617) 914-8420

根據該法第12(B)節登記的證券：

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》(Securities Exchange Act)第13節或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否一直遵守此類提交要求。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第(13)(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。☐*☒

截至2021年5月6日，註冊人擁有41,766,122普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

目錄

i

與我們業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，在評估我們的業務時，您應該意識到這一點。這些風險包括但不限於以下風險：

II

上述風險因素摘要應與以下完整風險因素的文本一起閲讀，在題為“風險因素”的部分和本Form 10-Q季度報告中列出的其他信息中，包括我們的合併財務報表和相關注釋，以及我們提交給美國證券交易委員會(SEC)的其他文件中。上面總結的或下面完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們並不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

三、

關於以下內容的説明前瞻性陳述

本季度報告(Form 10-Q)包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年“證券法”(“證券法”)第227A節和修訂後的1934年“證券交易法”(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些陳述可以用前瞻性術語來識別，比如“目標”、“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“設計目標”、“估計”、“期望”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“努力”、“應該”或這些術語或其他類似術語的否定。我們的前瞻性陳述是基於對我們公司的一系列預期、假設、估計和預測，不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。我們可能無法真正實現前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的業務和前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括我們的陳述中固有的風險和不確定性，這些風險和不確定性涉及：

四.

我們所有的前瞻性陳述都是截至本季度報告發布之日的10-Q表格。在每種情況下，實際結果都可能與這些前瞻性信息大不相同。我們不能保證這樣的期望或前瞻性陳述將被證明是正確的。在提交給美國證券交易委員會(“證券交易委員會”)的其他公開披露或其他定期報告或其他文件或文件中提到的一個或多個風險因素或風險和不確定因素中提到的一個或多個風險因素或風險和不確定因素的發生或任何重大不利變化，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。除非法律另有要求，否則我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性表述，以反映在本季度報告10-Q表日之後發生的實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化或其他影響此類前瞻性表述的情況，即使這些結果、變化或情況明確表示任何前瞻性信息將無法實現。我們在本Form 10-Q季度報告之後發佈的任何公開聲明或披露，如果修改或影響本Form 10-Q季度報告中包含的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本Form 10-Q季度報告中的此類陳述。

關於商標的説明

本報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除非上下文另有要求，本報告中提及的“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指AVROBIO，Inc.

v

第一部分-財務信息

壓縮合並資產負債表

(未經審計)

(單位為千，每股數據除外)

附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。

1

簡明合併經營報表和全面虧損

(未經審計)

(單位為千，每股數據除外)

附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。

2

股東權益簡明合併報表

(未經審計)

(單位：千)

附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。

3

簡明合併現金流量表

(未經審計)

(單位：千)

附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。

4

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

5

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

6

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

7

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

8

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

9

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

10

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

11

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

12

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

13

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

14

AVROBIO，Inc.

未經審計的簡明合併財務報表附註(續)

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

15

您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營業績的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本季度報告中其他地方的相關注釋，以及我們截至2020年12月31日的年度報告中的經審計的綜合財務報表和相關注釋，這些報表包括我們截至2020年12月31日的年度報告中的Form 10-K年度報告中包含的綜合財務報表和相關注釋。本討論和分析中包含的或本報告其他部分闡述的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。可能導致未來結果與前瞻性陳述中預測的結果大不相同的因素包括但不限於我們在截至2020年12月31日的10-K表格年度報告中闡述的那些因素，以及我們隨後提交給證券交易委員會的文件中補充的那些因素。

概述

我們是一家領先的臨牀階段基因治療公司，我們的使命是讓人們從終生的遺傳病中解脱出來。我們公司致力於開發潛在的治療藥物。離體以慢病毒為基礎的基因療法，用於治療單劑量治療方案下的罕見疾病患者。我們的基因療法使用從患者身上獲取的造血幹細胞，然後用慢病毒載體進行修飾，插入等同於目標疾病中有缺陷的基因的功能拷貝。我們相信，我們的方法旨在將患者的幹細胞轉化為治療產品，有可能為一系列疾病提供治療益處。我們最初的重點是一組罕見的遺傳性疾病，稱為溶酶體疾病，其中一些目前主要通過酶替代療法(ERT)進行治療。這些溶酶體疾病具有眾所周知的生物學特徵，確定了患者羣體，建立了護理標準，但仍有大量未得到滿足的需求，並代表着巨大的市場機會，2020年全球淨銷售額約為48億美元。

我們最初的流水線包括六個基於慢病毒的基因治療計劃：用於治療Fabry病的AVR-RD-01；用於治療胱氨酸病的AVR-RD-04；用於治療1型高謝病的AVR-RD-02；用於治療亨特綜合徵的AVR-RD-05；用於治療高謝病3型的AVR-RD-06；以及用於治療龐貝病的AVR-RD-03。AVR-RD-01目前正在進行研究人員贊助的第一階段臨牀試驗和公司贊助的第二階段臨牀試驗中用於治療Fabry病的評估。在研究人員贊助的AVR-RD-01的第一階段臨牀試驗中，已經有5名患者服用了藥物，登記工作已經完成。在我們公司贊助的AVR-RD-01第二階段臨牀試驗(我們稱之為FAB-GT臨牀試驗)中，已有7名患者服用了藥物，我們正在積極為我們目前活躍在澳大利亞、加拿大和美國的網站招募更多的潛在患者。AVR-RD-04目前正在研究中治療胱氨酸病 我們在加州大學聖地亞哥分校(UCSD)的合作者在1/2期研究人員贊助的臨牀試驗中，對3名患者進行了給藥。我們公司贊助的AVR-RD-02第1/2期臨牀試驗中已有一名患者用於治療1型高謝病，我們稱之為Guard1臨牀試驗，我們正在澳大利亞和加拿大積極招募，並計劃在美國、以色列和歐洲設立更多地點。我們曼徹斯特大學的合作者正在研究AVR-RD-05用於治療亨特綜合徵，一項由研究人員贊助的1/2期臨牀試驗預計將於2022年上半年開始。AVR-RD-06是我們治療高謝病3型的臨牀前計劃，我們預計今年將要求與食品和藥物管理局(FDA)召開會議，討論進入臨牀的潛在途徑。我們治療龐培病的AVR-RD-03項目目前處於臨牀前開發階段，2020年我們完成了啟用IND的概念驗證臨牀前研究，毒理學研究預計將於2021年完成。我們目前預計，到2021年底，我們的管道中總共將有20到25名患者服用藥物。

自2015年成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、收購或發現候選產品並保護相關知識產權、為我們的計劃開展發現、研發活動以及規劃潛在的商業化。到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入，主要通過私募我們的證券和公開發行我們的普通股來為我們的運營提供資金。到2021年3月31日，我們從出售優先股中獲得了8750萬美元的現金收益總額；在扣除承銷折扣、佣金和費用之前，通過我們的首次公開發行(IPO)和後續發行出售我們的普通股所得的現金收入總額為428.1美元；扣除佣金和費用之前的現金收入總額為850萬美元，通過我們的“市場”設施出售我們的普通股所得的現金收入總額為850萬美元。

此外，我們還出現了嚴重的運營虧損。我們創造足以實現盈利的產品收入的能力將在很大程度上取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品和計劃的成功開發和最終商業化。截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月，我們的淨虧損分別為2690萬美元和2600萬美元。截至2021年3月31日，我們的累計赤字為291.3美元。我們預計至少在未來幾年內，隨着我們將當前和未來的候選產品從發現推進到臨牀前開發和臨牀試驗，並尋求監管機構對我們候選產品的批准，我們將繼續招致鉅額費用。我們已經將我們正在籌備中的項目數量擴大到總共六種研究性基因療法，其中三種目前正在臨牀開發中。因此，這些項目的進一步發展將需要我們花費大量資源來提拔這些候選人。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與此相關的鉅額商業化費用。

16

到產品製造、營銷、銷售和分銷。我們還可能產生與許可內或獲取其他候選產品相關的費用。

我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前(如果有的話)，我們預計將通過外部來源的收益為我們的運營提供資金，其中大部分收益將來自出售股權，包括我們後續發行的淨收益和在我們的“市場”設施(ATM)下出售普通股的淨收益。在此之前，我們預計將從外部來源獲得資金，其中大部分收益將來自股權銷售，包括我們的後續發行和在我們的“市場”設施(ATM)下出售普通股的淨收益。我們還計劃尋求從外部來源獲得更多資金，包括我們擴大或加入新的借款安排；澳大利亞政府支付研發獎勵；以及我們就我們的一個或多個項目簽訂潛在的未來合作協議。如果需要，我們可能無法以優惠的條件籌集額外資金或達成其他協議或安排，或者根本無法達成此類協議或安排。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們潛在的許可證內或收購。

由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能不會盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止運營。

截至2021年3月31日，我們擁有233.0美元的現金和現金等價物。我們相信，截至2021年3月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2023年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。見“-流動性和資本資源”。要為超出這一點的運營提供資金，我們將需要籌集額外的資本，這一點無法保證。

AVR-RD-01(Fabry)法規更新

2021年3月11日，在我們於2021年3月31日召開的AVR-RD-01第一階段結束會議前大約三週，FDA批准了Frapzyme的全部(也稱為傳統)批准^®在酶替代療法(ERT)超過18年後，(瓊脂苷酶β)在替代終點的基礎上獲得了加速批准：減少腎活檢腎小管周毛細血管(PTCs)中的球三糖神經酰胺(GL-3)(也稱為Gb3)。我們認為，將Frapzyme轉換為完全批准為基於這個替代終點的ERT的潛在完全批准開闢了一條新的途徑，而不是基於估計腎小球濾過率(EGFR)的終點，後者通常需要更長的研究時間。此外，轉換為完全批准限制了治療Fabry病的新療法可用的加速批准途徑，這種方法現在必須在替代終點上顯示出比Frapzyme更好的治療益處，例如對於未得到滿足的需求。減少PTCS中的GL-3是目前唯一被接受作為批准Fabry ERT的基礎的替代終點。

由於Frapzyme的完全批准，以及FDA對我們最初提議的試驗設計的反饋，我們不能按照我們在第一階段結束會議的簡報中設計並提交給FDA的FAB-GT第二階段試驗的設計，為AVR-RD-01尋求加速批准途徑。相反，我們認為有一條新的潛在調控途徑可以完全批准AVR-RD-01，通過使用腎活檢終點的單一註冊試驗，類似於我們正在進行的FAB-GT試驗的主要終點。雖然我們還沒有與FDA討論這項擬議的試驗設計，但我們打算在2021年下半年與FDA接觸，討論我們修訂後的方法並取得一致意見。雖然FDA的指南規定，替代終點的可接受性是基於個案的基礎上確定的，可能適合用於特定藥物或生物臨牀開發計劃的特定替代終點不應被假定為適合用於處於不同臨牀環境的不同計劃，但我們相信，最近基於完全/幾乎完全減少活體腎PTC中GL-3夾雜物的替代終點而完全批准Frapzyme，可能會潛在地支持在腎PTC的登記試驗中使用這一終點。我們認為，根據完全/幾乎完全減少活體腎PTC中GL-3夾雜物的替代終點，我們相信，最近完全批准Frapzyme可能會支持將這一終點用於註冊試驗，該終點可能適合於特定藥物或生物臨牀開發計劃中使用的特定替代終點。根據FDA的審查和反饋，我們打算使用腎活檢替代終點進行一項針對Frapzyme的單一、面對面的潛在註冊試驗，目標是在2022年年中啟動臨牀試驗。我們計劃向FDA建議，這樣的註冊試驗的範圍、規模和持續時間都可以與其他基因治療試驗相媲美。

此外，根據FDA在第一階段結束會議期間提供的反饋，我們計劃要求在2021年下半年與FDA召開一次C型會議，討論有關AVR-RD-01的化學、製造和控制(CMC)信息，這些信息將支持我們正在計劃的註冊試驗的啟動，以及未來可能提交的BLA。同時，我們打算就計劃中的AVR-RD-01註冊試驗向歐洲藥品管理局(EMA)尋求科學建議。

截至2021年5月6日，我們已經為FAB-GT試驗中的7名患者提供了劑量，目前還招募了更多的參與者。為了支持AVR-RD-01在更廣泛的Fabry病人羣中的潛在使用，我們計劃在2021年第二季度修訂FAB-GT試驗方案，允許女性參與者參加，消除抗體狀態排除，並增加關於被認為是ERT侷限性的額外參數的數據收集，例如評估AVR-RD-01潛在能力的終點

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以解決心血管和中樞神經系統的表現。經修改後， 我們計劃招募最多14名參與者參加FAB-GT試驗。

新冠肺炎更新

隨着全球醫療界對新冠肺炎大流行做出迴應，2020年，包括我們的臨牀站點在內的許多醫院暫時暫停了選擇性醫療程序，包括在我們的研究基因療法的臨牀試驗中為新患者配藥。雖然新患者的劑量和從登記患者中收集的數據已經開始在臨牀地點恢復，但臨牀活動繼續延遲或中斷的程度將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展。包括可能出現的關於新冠肺炎的新信息，為遏制或對待其影響而採取的行動，以及對當地、地區、國家和國際市場的經濟影響。我們繼續對大多數員工實行在家工作的政策，不包括我們的實驗室員工和數量有限的非實驗室員工。對於這些員工，我們已經實施了旨在遵守適用的聯邦、州和地方指南的安全措施，以應對新冠肺炎大流行。根據適用法律或法規的要求，我們可能需要採取影響我們運營的額外行動，或我們認為最符合我們員工利益的行動。

我們繼續密切關注這一迅速發展的形勢及其對我們公司的潛在影響。有關新冠肺炎疫情對我們業務影響的更多信息，請參閲本季度報告第1.A部分第II部分的“風險因素”一節。

其他更新

2021年1月19日，我們宣佈任命Diana M.Escolar，醫學博士，FAAN為我們的首席醫療官。

2021年2月8日，我們公佈了用於治療Fabry病的AVR-RD-01、用於治療高謝病1型的AVR-RD-01和用於治療胱氨酸病的AVR-RD-04的臨牀試驗的新數據。我們在第17屆世界年會上展示了這些數據。專題討論會™，於2021年2月8日當週舉行。

2021年2月25日，我們宣佈，歐盟委員會批准了治療胱氨酸病的AVR-RD-04的孤兒藥物名稱。

我們綜合運營結果的組成部分

運營費用

研發費用

研發費用主要包括與我們的候選產品的發現和開發相關的成本。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括與我們的候選產品開發相關的成本，包括：

我們根據服務提供商提供給我們的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。

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我們對候選產品的直接研發費用按項目進行跟蹤，主要包括外部成本，例如與我們的臨牀前開發、流程開發、製造和臨牀開發活動相關的支付給外部顧問、CRO、CMO和中心實驗室的費用。我們按計劃進行的直接研發費用還包括根據許可協議產生的費用。我們不會將員工成本或設施費用(包括折舊或其他間接成本)分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不會單獨分類。我們主要使用內部資源來監督研究和發現，以及管理我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動。這些員工在多個計劃中工作，因此，我們不按計劃跟蹤他們的成本。

下表彙總了我們與候選產品相關的研發費用(單位：千)：

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，我們預計未來幾年我們的研發費用將大幅增加，特別是隨着我們繼續推進候選產品的開發，我們增加了人員成本，包括基於股票的薪酬、承包商成本和設施成本。我們還預計將向與我們簽訂許可協議以獲得我們候選產品權利的第三方支付與里程碑和特許權使用費相關的額外費用。

我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需的努力的性質、時間和成本，也無法知道我們的任何候選產品何時可能開始大量現金淨流入(如果有的話)。這種不確定性是由於與產品開發和商業化相關的眾多風險和不確定性造成的，包括以下方面的不確定性：

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我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准。我們的臨牀試驗可能會得到意想不到的結果。我們可能會選擇停止、推遲或修改某些候選產品的臨牀試驗，或者將重點放在其他候選產品上。在臨牀前和臨牀開發中，這些變量中的任何變量的結果的任何變化都可能意味着與這些候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果美國食品和藥物管理局或其他監管機構推遲了我們的臨牀試驗計劃的開始，或者要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們由於任何原因(包括持續的新冠肺炎大流行)而在參加我們計劃的任何臨牀試驗方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金、相關福利、差旅和股票補償費用。一般和行政費用還包括法律、諮詢、會計和審計服務的專業費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和候選產品的開發，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，與上市公司相關的會計、審計、法律、監管、合規、董事和高級管理人員保險成本以及投資者和公關費用將繼續增加。我們預計這些服務的額外成本將大幅增加我們的一般和行政費用。此外，如果我們認為候選產品有可能獲得監管機構的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，尤其是與我們候選產品的銷售和營銷有關的情況下，工資和費用將會增加。

其他(費用)收入，淨額

其他(費用)收入，淨額主要包括我們的現金和現金等價物賺取的利息收入以及外幣變動。

綜合運營結果

截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月比較

下表彙總了我們的綜合運營結果(單位：千)：

20

研發費用

在截至2021年3月31日的三個月裏，研發費用增加了大約30萬美元，從截至2020年3月31日的三個月的1830萬美元增加到1850萬美元。這一增長歸因於與推進我們的流水線項目相關的項目開發活動的增加，包括與人員相關的成本增加了180萬美元，諮詢費增加了80萬美元，基於非現金股票的薪酬增加了70萬美元，臨牀成本增加了60萬美元。這些增長被製造成本減少了210萬美元和臨牀前成本減少了140萬美元所部分抵消。

一般和行政費用

截至2021年3月31日的三個月，一般和行政費用為840萬美元，而截至2020年3月31日的三個月為830萬美元。增加10萬美元的原因是，與人事相關的費用增加了110萬美元，基於非現金股票的薪酬增加了110萬美元，但諮詢費用減少了110萬美元，主要與設施成本、專業費用和法律費用有關的其他費用減少了100萬美元。

其他(費用)收入，淨額

截至2021年3月31日的三個月，其他(費用)淨額不到10萬美元，其中主要包括在此期間確認的外幣損失，而截至2020年3月31日的三個月的其他收入淨額為60萬美元。下降的主要原因是由於我們的股票收益率較低貨幣市場基金。

流動性與資本資源

自我們成立以來，我們沒有產生任何收入，並因我們的運營而產生了重大的運營虧損和負現金流。到目前為止，我們的運營資金主要來自通過首次公開募股(IPO)出售優先股和普通股的收益，我們還通過後續發行和我們的“在市場”設施(ATM設施)籌集了額外資本。 到2021年3月31日，我們從出售優先股中獲得了8750萬美元的現金收益總額；在扣除承銷折扣、佣金和開支之前，通過我們的首次公開募股和後續發行出售我們的普通股獲得的現金收益總額為428.1美元；在扣除佣金和費用之前，通過我們的自動取款機設施出售我們的普通股獲得的現金收益總額為850萬美元。

2019年7月1日，我們向美國證券交易委員會(SEC)提交了S-3表格的貨架登記聲明，即2019年7月的貨架登記聲明，其中涵蓋我們提供、發行和出售總計2.0億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。我們同時與作為銷售代理的Cowen and Company，LLC簽訂了一項銷售協議，以規定我們不時在2019年7月貨架下的ATM產品中提供、發行和銷售高達5000萬美元的普通股。美國證券交易委員會(SEC)於2019年7月10日宣佈2019年7月擱板生效。

2019年12月20日，我們向美國證券交易委員會(SEC)提交了S-3表格的貨架登記聲明，即2019年12月的貨架登記聲明，其中涵蓋我們提供、發行和出售總計2.5億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。美國證券交易委員會(SEC)於2020年1月14日宣佈2019年12月擱板生效。

2019年7月，我們完成了2019年7月的承銷公開發行，即2019年7月的後續發行，發行了7475,000股我們的普通股，公開發行價為每股18.50美元，其中包括975,000股我們的普通股，這是由於承銷商充分行使了以公開發行價購買額外股票的選擇權，減去了承銷折扣和佣金。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，我們從此次發行中獲得的淨收益為1.295億美元。

2020年2月，我們在2019年12月的貨架下完成了承銷的公開發行，即2020年2月的後續發行，發行了435萬股我們的普通股，公開發行價為每股23.00美元，減去了承銷折扣和佣金。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，我們從此次發行中獲得的淨收益為9360萬美元。

2020年6月，我們在自動櫃員機機制下出售了總計384,140股普通股，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後的淨收益為810萬美元。截至2020年12月31日，約有4150萬美元的普通股可通過自動櫃員機機制在未來發行。

21

2020年11月，我們完成了500萬股普通股的承銷公開發行，即2020年11月的後續發行，公開發行價為每股15.00美元，減去承銷折扣和佣金。我們從2020年11月起獲得的淨收益如下-在發行時，扣除承保折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，為7020萬美元。

截至2021年3月31日，我們擁有2.33億美元的現金和現金等價物。超過即時需求的現金投資主要是為了流動性和保本。我們相信，我們截至2021年3月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2023年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。

現金流

下表彙總了我們每一期的現金流(以千為單位)：

經營活動

在截至2021年3月31日的三個月中，運營活動使用了2730萬美元的現金、現金等價物和限制性現金，這是由於我們淨虧損2690萬美元，以及我們運營資產和負債的變化使用的現金530萬美元，部分被490萬美元的非現金費用所抵消。我們營業資產和負債的淨變化主要是由於應計費用和其他負債減少了380萬美元，預付和其他流動資產增加了150萬美元。非現金費用主要包括460萬美元的基於股票的薪酬支出和30萬美元的折舊和攤銷費用。

在截至2020年3月31日的三個月中，經營活動使用了2240萬美元的現金、現金等價物和限制性現金，這是由於我們淨虧損2600萬美元，部分被我們運營資產和負債的變化50萬美元以及非現金費用310萬美元所提供的現金所抵消。我們營業資產和負債的淨變化主要是由於正在進行的臨牀前、製造和臨牀試驗工作導致預付費用和其他流動資產減少100萬美元，其他資產減少30萬美元，應計費用和其他負債增加60萬美元，但被應付賬款減少140萬美元部分抵消。非現金費用主要包括280萬美元的基於股票的薪酬支出和30萬美元的折舊支出。

投資活動

截至2021年3月31日的三個月，投資活動中使用的淨現金為10萬美元，而截至2020年3月31日的三個月為60萬美元。用於投資活動的現金減少的主要原因是購買的財產和設備減少。

融資活動

截至2021年3月31日的三個月，融資活動提供的淨現金為80萬美元，而截至2020年3月31日的三個月為9370萬美元。融資活動提供的現金減少，主要是由於同期2月份的後續發行籌集了9360萬美元的收益，部分抵消了行使股票期權收益增加的80萬美元。

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資金需求

儘管不斷演變的新冠肺炎疫情總體上對我們的公司和全球經濟產生了影響，但我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗的情況下。我們的費用也會增加，因為我們：

我們相信，截至2021年3月31日，我們現有的2.33億美元現金和現金等價物將使我們能夠為2023年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用，這取決於我們選擇在哪裏商業化。

在我們能夠產生足以實現盈利的產品收入(如果有的話)之前，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作協議、政府和其他第三方資金、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排的組合來滿足我們的現金需求。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過政府和其他第三方資金、合作協議、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。

合同義務和承諾

我們的合同義務和承諾的披露在我們於2021年3月18日提交給美國證券交易委員會(SEC)的Form 10-K財年年度報告中的“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析-合同義務和承諾”的標題下進行了闡述。截至2021年3月31日，其中包含的表格沒有重大變化。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的合併財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制我們的合併財務報表和相關披露要求我們做出影響資產、負債、收入、成本和費用的報告金額以及財務報表中或有資產和負債的披露的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。

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在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。在.期間 截至2021年3月31日的三個月，我們的關鍵會計政策沒有實質性的變化。我們的關鍵會計政策在截至財年的Form 10-K年度報告中以“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--關鍵會計政策和重大判斷和估計”為標題進行了描述 2020年12月31日，這份報告於3月提交給美國證券交易委員會(SEC)。18, 2021，以及第1項所列綜合財務報表附註，簡明合併未經審計財務報表，在本季度報告的10-Q表格中。

新興成長型公司地位

我們是一家“新興成長型公司”，在2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中被定義為“新興成長型公司”，我們可能會利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的某些豁免。我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。JOBS法案第107條規定，新興成長型公司可以利用JOBS法案提供的延長過渡期來實施新的或修訂的會計準則。我們選擇使用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，因此，由於這次選舉，我們的財務報表可能無法與遵守上市公司生效日期的公司相提並論。我們可能會利用這些豁免，直到本財年IPO五週年後的最後一天，或者更早的時間，以至於我們不再是一家新興的成長型公司。如果我們的年收入超過10.7億美元，非附屬公司持有的股票市值超過700.0美元(我們已經上市至少12個月，並在Form 10-K中提交了一份年報)，或者我們在三年內發行了超過10億美元的不可轉換債務證券，我們就不再是一家新興的成長型公司。

表外安排

AS3月31日的日期，2021年，我們沒有任何重大的表外安排，如根據交易法頒佈的S-K條例第303(A)(4)(Ii)項所定義。

最近發佈的會計公告

附註2披露了最近發佈的會計聲明的描述，這些聲明可能會影響我們的財務狀況和經營業績。“重要會計政策摘要”我們的合併財務報表出現在本季度報告開頭的Form 10-Q中。

利率風險

截至2021年3月31日，我們擁有233.0美元的現金和現金等價物，其中主要包括貨幣市場基金。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感度，利率敏感度受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的現金等價物是在短期貨幣市場基金中持有的。*由於我們投資組合的持續時間較短，我們的投資風險較低，立即利率變化100個基點不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。

外幣兑換風險

我們面臨着匯率風險。我們的總部設在美國，在那裏，我們的大部分一般和行政費用以及研發成本都是以美元計價的。我們的部分研發成本由我們在澳大利亞和加拿大的子公司承擔，這些子公司的功能貨幣是美元，但分別以澳元和加元進行交易。在截至2021年和2020年3月31日的三個月中，我們分別確認了2.5萬美元和1.6萬美元的外幣交易損失。這些虧損主要與我們的澳大利亞和加拿大子公司以美元以外的貨幣進行交易而導致的未實現和已實現外幣損益有關。這些外幣交易損益計入其他費用，淨額計入我們的綜合營業報表。我們相信，美元、澳元、英鎊和加元之間10%的匯率變動不會對我們的財務狀況或經營業績產生實質性影響。

隨着我們業務的持續增長，我們的經營業績和現金流將受到外幣匯率變化的影響，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。到目前為止，我們還沒有簽訂任何外幣對衝合約，以減輕我們面臨的外幣兑換風險。

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信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官(分別是我們的首席執行官和首席財務官)的參與下，評估了截至2021年3月31日我們的披露控制程序的有效性。根據交易法，規則13a-15(E)和規則15d-15(E)所定義的“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，這些控制和程序旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格中規定的期限內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，以便及時做出有關要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理層在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。雖然我們繼續評估我們的披露控制和程序，包括與我們的財務報告內部控制相關的新程序和程序，但根據截至2021年3月31日對我們的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年3月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年3月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(根據外匯法案規則第13a-15(F)條和規則15d-15(F)條的定義)沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對其產生重大影響。

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第二部分-其他資料

我們可能會不時受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們正常的商業活動過程中出現的。雖然訴訟和索賠的結果無法確切預測，但截至2021年3月31日，我們目前沒有受到我們認為的任何懸而未決或受到威脅的訴訟如果被確定為對我們不利，將有理由預計個別或總體上將對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，訴訟可能會因為辯護和和解成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。

投資我們的普通股有很高的風險。在投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下風險和不確定性，以及本Form 10-Q季度報告中的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關説明、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及我們提交給美國證券交易委員會(SEC)的其他文件。我們下面描述的任何風險因素都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。如果發生其中一個或多個風險或不確定性，我們普通股的市場價格可能會下跌，這可能會導致您損失購買我們普通股的全部或部分資金。我們目前未知或認為無關緊要的額外風險也可能損害我們的業務。以下某些陳述是前瞻性陳述。請參閲本季度報告中的10-Q表格中的“前瞻性信息”。

與我們的業務、財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了淨虧損。我們預計在可預見的未來將出現淨虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們已蒙受淨虧損。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我們分別淨虧損119.7美元和7,300萬美元，截至2021年3月31日的三個月淨虧損2,690萬美元。在歷史上，我們主要通過私募我們的優先股，以及最近我們的首次公開發行和普通股的後續公開發行，以及在我們的“市場”設施下出售我們的普通股來為我們的運營提供資金。我們幾乎把所有的努力都投入到研究和開發上，包括我們候選產品的臨牀和臨牀前開發，以及組建我們的團隊。我們預計，如果有的話，還需要幾年時間才能將任何候選產品商業化。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加：

為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，隨着我們尋求完成候選產品的臨牀前和臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售這些或任何我們可能獲得市場批准(如果有的話)並滿足任何上市後要求的未來候選產品，我們的費用將大幅增加。我們可能永遠不會成功

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在任何或所有的這些活動，即使我們這樣做了，我們也可能永遠不會產生足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們從未從產品銷售中獲得收入，未來幾年也不會這樣做，如果有的話。

我們能否從產品銷售中獲得收入並實現盈利，取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准的能力。我們預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者在以下方面的成功：

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與任何已批准的候選產品商業化相關的成本也會很高。如果FDA或其他外國監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果在需要時不能獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他操作。

截至2021年3月31日，我們擁有233.0美元的現金和現金等價物。我們相信，我們截至2021年3月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2023年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。對現金資源的這一預測是前瞻性信息，涉及風險和不確定因素，我們的實際支出金額可能會因許多因素而發生重大變化和不利影響。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的支出可能會被證明比我們目前的預期要高得多。

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、啟動進一步的臨牀試驗並尋求對我們的候選產品進行營銷批准，以及繼續增強和優化我們的載體技術和製造流程時，尤其是當我們繼續研發、啟動進一步的臨牀試驗並尋求對我們的候選產品進行營銷批准的時候。此外，我們已經將我們正在籌備中的項目數量擴大到總共六種研究性基因療法，其中三種正在臨牀開發中。因此，這些項目的進一步發展將需要我們花費大量資源來提拔這些候選人。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計，作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們不能在需要時或在合理的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

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確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入，如果有的話，將來自或基於銷售的產品，這些產品可能在很多年內無法商業化，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有股東的權益，限制我們的經營，或者導致我們放棄寶貴的權利。

我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。如果我們通過出售股權、可轉換債務證券或其他基於股權的衍生證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。我們產生的任何額外債務都會導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取知識產權或許可知識產權的能力的限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。此外，我們發行額外的證券，無論是股權還是債務，或這種發行的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌，現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。

我們有限的經營歷史可能會使您很難評估我們業務到目前為止的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的公司，成立於2015年11月。到目前為止，我們的業務僅限於公司組織、招聘關鍵人員、業務規劃、籌集資金、獲得我們技術的權利、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及規劃和支持某些候選產品的臨牀試驗，以及建立研發和製造能力。我們尚未證明有能力完成候選產品的臨牀試驗、獲得市場批准、生產臨牀或商業規模的產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像它們所能做到的那樣準確。此外，作為一家初創公司，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。

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與發現和開發我們的候選產品相關的風險

冠狀病毒病(新冠肺炎)大流行或類似的公共衞生危機造成的業務中斷已經並可能繼續導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。新冠肺炎大流行繼續擾亂受影響地區內外的正常商業運營，並對世界各地的企業和金融市場產生重大負面影響。我們繼續監控我們的運營和適用的政府建議，並繼續為大多數員工(不包括我們的實驗室員工和數量有限的非實驗室員工)實施在家工作政策。儘管採取了這些措施，但新冠肺炎大流行可能會影響我們以及我們所依賴的第三方勞動力的健康和可用性。如果我們的管理層成員和其他關鍵人員因新冠肺炎而無法履行職責或可用時間有限，我們可能無法執行我們的業務戰略和/或我們的運營可能會受到負面影響。我們可能會遇到員工資源有限的情況，包括員工或他們的家人生病，或者員工希望避免與個人或大羣人接觸。

此外，包括患者登記和數據收集在內的臨牀試驗活動依賴於全球臨牀試驗地點，這些地點已經並將繼續受到新冠肺炎大流行的不利影響。例如，隨着全球醫療界對新冠肺炎病例和住院人數的波動做出迴應，包括我們的臨牀站點在內的許多醫院暫時暫停了選擇性程序，其中包括使用我們的研究性基因療法為新患者提供劑量。雖然新患者的劑量已經開始恢復，但我們繼續臨牀活動而不再拖延或中斷的能力將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展。。此外，雖然我們繼續對已經服藥的患者進行持續的數據收集，但某些數據收集已經延遲，而且與新冠肺炎相關的中斷可能會導致額外的延遲，特別是在發現新的病毒變體並繼續傳播的情況下。我們目前正在美國、加拿大和澳大利亞對我們的候選產品進行臨牀試驗，並計劃擴展到包括日本、歐洲、以色列和巴西在內的其他地區，這些地區都受到了新冠肺炎的影響。

新冠肺炎疫情導致並可能繼續推遲或以其他方式對我們的候選產品以及我們的業務的臨牀試驗的登記或進展產生不利影響的其他因素包括：

此外，三種新冠肺炎疫苗在2020年底和2021年初獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，未來可能會有更多疫苗獲得授權。由此產生的對疫苗的需求，以及根據1950年國防生產法案或同等外國立法徵用的製造設施和材料的潛力，可能會使我們臨牀試驗所需產品的材料或製造槽變得更加困難，這可能會導致這些試驗的延遲。

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這些以及新冠肺炎大流行引發的其他因素可能會惡化，並進一步對我們進行臨牀試驗的能力和我們的業務產生不利影響一般情況下，並且可能會對我們的運營、財務狀況和業績產生實質性的不利影響。新冠肺炎大流行對我們或我們第三方合作伙伴業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法有信心地預測，包括疫情持續的時間。大流行，疫苗的效力和安全性，第三方生產和分銷疫苗的能力，和可能出現的關於以下方面的新信息突變冠狀病毒這導致了新冠肺炎, 其中包括.

我們基於慢病毒的候選基因治療產品基於一項新技術，這使得很難預測候選產品開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們已將研發精力集中在基於慢病毒的基因治療方法上，我們未來的成功取決於我們成功開發出可行的基因治療候選產品。不能保證我們在開發新產品候選產品時不會遇到問題或延誤，也不能保證這些問題或延誤不會導致意想不到的成本，也不能保證任何此類開發問題都能得到解決。例如，我們臨牀試驗的及時招募取決於全球臨牀試驗地點，這些地點已經並可能繼續受到新冠肺炎大流行的不利影響，特別是在病例死灰復燃的情況下。此外，我們柏拉圖平臺的實施和升級，包括我們向T目標集中幹預，或TCI，在我們的單劑調理療法中使用丁硫丹進行調理，可能會導致我們的研發活動延遲或受挫，我們可能沒有意識到這些努力的預期好處。此外，我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻礙我們及時或有利可圖地完成臨牀研究或將我們的產品商業化(如果有的話)。例如，截至2021年5月6日，我們只給5名患者使用我們的柏拉圖平臺，我們計劃將其用於我們正在進行的AVR-RD-01的FAB-GT臨牀試驗中的大多數患者以及AVR-RD-02的Guard1臨牀試驗中的所有患者。我們使用一次性供應品將LV2慢病毒載體或我們的細胞處理轉移到工業化的自動化封閉式系統的實施可能不會成功，或者可能會遇到不可預見的延遲，這可能會導致可用於臨牀試驗和未來商業銷售(如果有的話)的產品供應短缺或延遲，或者損害我們的研發努力，包括我們正在進行和未來的臨牀試驗中的產品。此外，不能保證使用我們專有的LV2慢病毒載體或使用該自動化系統生產的產品最終將獲得迄今觀察到的同樣有利的初步結果。此外，FDA通常傾向於臨牀試驗是雙盲的，並可能包括假對照。由於慢病毒基因療法的治療方案的性質，這樣的試驗設計在實施上可能具有挑戰性。

此外，FDA和其他外國監管機構的臨牀試驗要求，以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，都因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的產品候選產品更昂貴，花費的時間也更長。到目前為止，只有數量有限的基因療法獲得了FDA或外國監管機構的上市授權。很難確定我們的候選產品在美國、加拿大、歐洲或其他主要市場需要多長時間或多少費用才能獲得監管部門的批准，也很難確定將我們的候選產品商業化需要多長時間(如果有)。外國監管機構的批准可能並不意味着FDA可能需要批准什麼，反之亦然。

基因和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，在審查中向CBER提供建議。在接受美國國立衞生研究院(NIH)重組DNA研究資金的機構進行的基因治療臨牀試驗也受NIH指南的約束，根據該指南，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延誤。如果我們要聘請NIH資助的機構進行臨牀試驗，該機構的IBC及其機構審查委員會(IRB)將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。同樣，外國監管機構可能會就基因治療藥物的開發和營銷授權發佈新的指導方針，並要求我們遵守這些新指導方針。

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FDA、NIH和歐洲藥品管理局(EMA)都表示有興趣進一步監管生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA提倡一種基於風險的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步規範生物技術產業。這種行動可能會延遲或阻止某些或所有的我們的候選產品。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果我們沒有做到這一點，我們可能會被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和審批過程比我們預期的更長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。

FDA繼續發展評估基因和細胞治療產品的方法。例如，該機構發佈了一系列草案和最終指導文件，除其他主題外，涉及基因治療產品開發、審查和批准的各個方面，包括與基因治療產品相關的臨牀和製造問題。2020年1月，FDA發佈了一份最終指南，建議對接受人類基因治療的患者進行長期隨訪研究，因為基因治療的不良和不可預測結果的風險增加，可能會出現延遲的不良事件。我們無法確定此類指南或FDA可能發佈的其他指南是否會與我們的候選基因療法相關或對其產生不利影響，或者是否會對任何適用的法規開發和審查過程的持續時間或費用產生不利影響。

我們的候選產品和管理候選產品的流程可能會導致不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻礙其監管審批、限制其商業潛力或在任何潛在的市場審批之後導致重大負面後果的特性。

在進行臨牀試驗期間，患者的健康可能會發生變化，包括疾病、受傷、不適或致命後果。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀項目中測試我們的候選產品時，或者當我們的候選產品獲得監管部門批准後使用變得更加廣泛時，患者可能會報告在早期臨牀試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的臨牀試驗中未發生或未檢測到的情況。基因治療還面臨這樣的潛在風險，即由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的載體的其他成分的持續生物活性，在給予基因治療後，不良事件的發生將被推遲。許多時候，只有在研究產品在更大規模的關鍵臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。FDA的指南建議接受基因治療的患者接受長達15年的潛在不良事件的長期隨訪觀察。如果額外的臨牀或長期隨訪經驗表明，我們的任何候選產品有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，這種批准可能會被撤銷或限制。

在過去，基因治療有幾個顯著的副作用，包括多個報道的白血病、骨髓增生異常綜合徵和其他臨牀試驗中出現的死亡病例。例如，最近在第三方慢病毒基因療法治療鐮狀細胞疾病的臨牀試驗中報告了一例輸血依賴性貧血和一例急性髓系白血病。這些安全事件目前正在調查中，雖然有幾個因素被認為是潛在的直接或促成原因，包括在調理過程中使用丁硫丹，但截至本季度報告10-Q表格的日期，尚未得出明確結論。基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生額外的副作用。基因治療產品可能出現的副作用包括服藥後早期的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性或給患者帶來安全風險。使用病毒載體進行基因治療的另一個傳統安全問題是載體插入致癌的可能性，從而導致轉導細胞的惡性轉化。此外，在第三方觀察到了由於載體整合而導致的顯性克隆擴張。離體慢病毒基因治療臨牀試驗，包括1例地中海貧血和2例腦腎上腺腦白質營養不良。雖然到目前為止還沒有這些患者惡變的報告，但這些病例和任何類似病例都需要進一步監測和跟進。雖然我們的慢病毒基因治療方法旨在避免給藥後針對載體的免疫原性，但不能保證患者不會產生可能影響治療的抗體。此外，儘管我們正在研究一項潛在實施分子細胞遺傳學篩查的計劃，但不能保證我們將及時或完全成功地實施此類篩查程序，或者如果實施，它們將提高我們基因治療產品候選產品的安全性。如果我們的任何基因治療產品

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候選人在不可接受的比率或嚴重程度上表現出不良副作用，我們可能會決定或被要求停止或推遲此類候選產品的臨牀開發。

除了我們的候選產品所造成的副作用外，作為我們過程改進和優化努力的一部分，我們不時評估的調節、管理流程或相關程序也可能導致不良副作用。基因治療患者通常會服用一種或多種清髓藥物，從骨髓中移除幹細胞，以便在骨髓中留出足夠的空間，讓修改過基因的幹細胞植入併產生後代。這一過程會導致不良反應，並會暫時損害患者的免疫系統(稱為中性粒細胞減少症)和形成血液凝塊(稱為血小板減少症)的能力。

2019年，我們開始結合公司贊助的臨牀試驗，向我們的候選產品採用新的調理方案過渡，使用白丹作為清髓調理劑，而不是我們之前使用的馬法蘭。使用這種調理方案的目的是利用精確劑量程序TCI，在從患者體內移除足夠量的骨髓細胞和潛在風險(如毒性或移植失敗)之間取得平衡。雖然我們認為調理療法可以在有限的住院期間進行，但我們不能保證調理不需要更長的住院時間。我們的調理療法可能不會成功，也可能會導致不良的副作用。例如，在我們正在進行的每一項臨牀試驗中，都觀察到了幾種不良反應，包括條件化過程後中性粒細胞和血小板計數的抑制。雖然這種與調理相關的不良事件是意料之中的，但如果將來由調理過程或相關程序引起的任何此類不良事件繼續以不可接受的比率或嚴重程度繼續發生，FDA或其他外國監管機構可以命令我們停止開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。已經有一些與治療相關的骨髓增生異常綜合徵的病例，這是一種血液疾病，是急性髓系白血病的潛在先兆，在先前存在的癌症患者中，丁硫丹治療被認為是這種繼發性惡性腫瘤的一個促成因素。儘管我們正在研究一項潛在地實施分子細胞遺傳學篩查的計劃，作為一種額外的降低風險的措施, 不能保證這些程序會及時實施，也不能保證一旦實施就會成功。即使我們能夠證明不良事件與產品無關，此類事件也可能對患者招募或入選患者完成臨牀試驗的能力產生不利影響，並導致我們的股票價格下跌。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保益處大於風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、針對醫療從業者的溝通計劃，以及對如何或在哪裏分發、分配或使用產品的限制。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受程度，導致我們的股票價格下跌，並嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們對AVR-RD-01治療Fabry病的監管方法最近發生了變化，不能保證我們新提出的監管途徑將被監管機構接受。

2021年3月11日，在我們於2021年3月31日召開的AVR-RD-01第一階段結束會議前大約三週，FDA批准了Frapzyme的全部(也稱為傳統)批准^®(瓊脂苷酶β)在ERT根據替代終點獲得加速批准18年多之後：減少活檢PTC中的GL-3(也稱為Gb3)包裹體。轉換為完全批准限制了治療Fabry病的新療法可用的加速批准途徑，這種方法現在必須在替代終點上顯示出比Frapzyme更好的臨牀益處。減少PTCS中的GL-3是目前唯一被接受作為批准Fabry ERT的基礎的替代終點。

由於Frapzyme的完全批准，以及FDA對我們最初提議的試驗設計的反饋，我們不能按照我們在第一階段結束會議的簡報中設計並提交給FDA的FAB-GT第二階段試驗的設計，為AVR-RD-01尋求加速批准途徑。相反，我們打算在2021年下半年與FDA接觸，討論和

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獲取反饋在……上面a修訂後監管部門方法. 要接受FDA的審查，並反饋，我們打算使用腎活檢替代終點進行一項單獨的、面對面的註冊試驗，與Frapzyme進行比較。作為可能全面批准AVR-RD-01的基礎，目標是在2022年年中啟動臨牀試驗。AVR-RD-01的這一計劃中的監管路徑存在許多風險，包括以下風險：

臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。我們不能保證任何臨牀研究，包括我們建議的AVR-RD-01註冊試驗，都將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。任何不能使用腎活檢替代終點成功進行我們提議的AVR-RD-01註冊試驗或其他不能成功完成我們的AVR-RD-01臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，並削弱我們的創收能力。“

我們從未完成過關鍵臨牀試驗或註冊臨牀試驗，可能無法完成我們可能開發的任何候選產品。

我們所有候選產品的開發都處於早期階段。截至2021年5月6日，我們在四項正在進行的臨牀試驗中只給16名患者服用了藥物。這些正在進行的臨牀試驗，以及潛在的其他關鍵臨牀試驗(也稱為註冊試驗)必須完成，才能獲得FDA或其他監管部門的批准，才能將這些候選產品推向市場。我們在準備、提交和起訴監管文件方面的經驗有限，之前還沒有為任何產品候選提交過生物製品許可證申請或BLA。

進行後期臨牀試驗是一個複雜而漫長的過程，我們不希望所有參與臨牀試驗的患者的數據都是相關的或有意義的。例如，我們的AVR-RD-01第二期臨牀試驗(我們稱為FAB-GT臨牀試驗)的主要療效終點是治療後從基線改變到一年。

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AVR-RD-01，在每個PTC中的Gb3包涵體的平均數量，如在患者腎活檢中測量的。第二位患者是FAB-GT試驗的N215S基因型與晚發性心臟變異表型和較低的血漿lyso-Gb3水平相關。這位患者的心臟變異表型通常不會導致Gb3在腎臟和皮膚中積聚，因此我們預計從這位患者獲得的數據不會對我們的某些療效終點產生有意義的影響。FAB-GT臨牀試驗，包括腎臟和皮膚活檢。儘管如此，從這位患者收集的數據中可能還有其他重要的見解。FAB-GT臨牀試驗。 此外,雖然在FAB-GT臨牀試驗中對第三名患者進行了腎臟活檢，作為.的結果人類錯誤在處理活組織檢查樣本時 在… 外部實驗室供應商, 腎Gb3包涵體無法評估，也將不可用。不過，我們期望繼續採集英來自第三名患者的其他數據，包括腎功能指標，如估計的腎小球濾過率和測量的腎小球濾過率。

此外，我們還沒有在美國對我們的任何候選產品進行任何公司贊助的臨牀試驗，我們與FDA的互動通常是有限的。我們不能確定需要多少額外的AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或任何其他候選產品的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。為了在美國開始臨牀試驗，我們需要尋求FDA接受我們的每個候選產品的IND。我們不能保證我們向FDA提交的任何IND或我們在其他國家提交的任何類似的臨牀試驗申請都會被接受。雖然我們已經得到FDA的批准，可以在美國開始AVR-RD-01和AVR-RD-02的臨牀測試，而且AVR-RD-04的研究人員領導的臨牀試驗的贊助商也收到了同樣的許可，但不能保證我們將能夠提交併確保我們的任何其他候選產品獲得類似的批准。在為我們的任何候選產品提交IND之前，我們還可能被要求進行額外的臨牀前測試，任何此類測試的結果都可能不是陽性的。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交BLA並批准我們的任何候選產品。我們可能需要比我們的競爭對手更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成我們計劃的臨牀試驗或延遲，可能會阻止或推遲我們的任何候選產品的商業化。

正在進行的AVR-RD-01的1期臨牀試驗是由大學衞生網絡進行的研究人員贊助的試驗，正在進行的AVR-RD-04的1/2期臨牀試驗也是由我們在加州大學聖地亞哥分校的合作者贊助的臨牀試驗。此外，計劃中的AVR-RD-05的1/2期臨牀試驗將是由我們在曼徹斯特大學的合作者贊助的研究人員贊助的試驗。我們不控制由研究人員贊助的試驗的設計或管理，也不控制進行這些試驗所需的任何IND或國外同類產品的提交或批准，而由研究人員贊助的試驗可能會根據這些第三方的行為而危及所產生的臨牀數據的有效性，識別出可能影響我們的研究結果或臨牀試驗的對我們候選產品的重大擔憂，並對我們從FDA或其他適用的監管機構獲得上市批准的能力產生不利影響。如果此試驗或其他研究人員贊助的試驗結果與我們計劃的公司贊助試驗的結果不一致或不同，或引起對我們的候選產品的擔憂，FDA或外國監管機構可能會質疑公司贊助試驗的結果，或對此類結果進行比其他情況更嚴格的審查。在這種情況下，FDA或此類外國監管機構可能會要求我們獲取並提交額外的臨牀數據，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發或上市審批。此外，雖然研究人員贊助的試驗可能對我們自己的臨牀開發工作提供信息，但這些試驗可能會對我們自己的臨牀開發工作有所幫助。, 不能保證我們能夠使用這些試驗的數據作為監管部門批准我們的候選產品的基礎。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在以後的試驗中取得的結果。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的臨牀試驗結果，也不一定能預示最終結果。例如，不能保證從臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到的先前結果，如安全性、活性或效果持久性的信號，將在正在進行的或未來的研究或試驗中重複或繼續。此外，在收集和分析了所有數據之後，初步結果可能不能代表試驗的最終結果。基因治療和生物產品候選通過臨牀試驗的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會有不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，關鍵臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們公司在設計和進行臨牀試驗方面的經驗有限，我們可能無法設計和執行臨牀試驗來支持監管部門的批准。

由於許多因素，我們還可能遇到監管延遲或拒絕，包括在我們的候選產品開發期間，由於監管政策的變化或競爭療法的批准。我們目前或未來的任何候選產品都可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果。任何這樣的失敗都會導致我們放棄候選產品。

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此外，到目前為止進行的臨牀試驗都是開放標籤研究，並在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的情況是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者僅僅因為意識到接受了實驗性治療而認為自己的症狀有所改善。此外，被選中進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道患者已經接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋信息。 因為我們的臨牀試驗vt.s.s.正在進行中，我們報告的數據都是初步的，可能會有變化。AS在提供中期報告的開放標籤研究中是典型的，安全性和功效定期審查和驗證數據。因此，某些數據可能會隨着時間的推移而變化，包括報告的安全事件數量的減少或增加，直到研究結束時鎖定數據庫。

我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續進行候選產品的臨牀試驗。

儘管我們預計到2021年底，我們所有臨牀項目的總劑量將達到20至25名患者，但不能保證我們會實現這一目標。我們的患者招募和臨牀試驗活動的時機和成功與否取決於我們招募患者參與的能力以及所需的隨訪期的完成情況。由於生物技術或基因治療領域相關不良事件的負面宣傳，患者可能不願參加我們的基因治療臨牀試驗，例如，一家慢病毒基因治療公司最近宣佈其鐮狀細胞病臨牀試驗中出現輸血依賴型貧血和急性髓系白血病病例，類似患者羣體的競爭性臨牀試驗，使用我們載體的候選產品的臨牀試驗，現有治療方法的存在或其他原因。此外，我們目前和未來可能瞄準的適應症是罕見疾病，這可能會限制我們正在進行或計劃進行的臨牀試驗中可能登記的患者池。招募患者、進行研究以及獲得我們候選產品的監管批准的時間表可能會被推遲，包括持續的新冠肺炎疫情，這可能會導致成本增加、延遲推進候選產品、延遲測試候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。例如，由於新冠肺炎大流行，在我們正在進行的臨牀試驗中，患者登記和劑量被暫時暫停，某些數據收集也被推遲。雖然患者登記和劑量活動已經開始恢復，但由於新冠肺炎大流行或其他因素，未來可能會有更多的暫停。

我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。例如，2017年，正在進行的由研究人員贊助的AVR-RD-01第一階段臨牀試驗在患者招募方面遇到了延誤，原因是在確定要登記的患者和評估來自篩查的潛在試驗參與者的信息方面出現了延誤。2019年，我們遇到了公司贊助的治療高謝病的AVR-RD-02 1/2期臨牀試驗的患者招募延遲，我們稱之為Guard1臨牀試驗。雖然許多患者已經被確定參加Guard1臨牀試驗，但我們遇到了患者預篩查失敗，影響了登記的開始。此外，由於新冠肺炎大流行，在2020年，我們的Guard1調查網站啟動活動遇到了漫長的時間表，這也影響了患者登記。

患者登記和試驗完成受以下因素影響：