37368027375560550000美國-公認會計準則：其他當前責任成員美國-公認會計準則：其他非當前責任成員975000千真萬確P30D0001640266--12-312021Q1錯誤0001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVygr：Vyaadc計劃成員VYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成員2021-03-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVygr：FaProgramMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成員2021-03-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：DiscoveryProgram TwoMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成員2021-03-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：DiscoveryProgram OneMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成員2021-03-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：DiscoveryAndFaProgramsMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成員2021-03-310001640266VYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成員2021-01-012021-03-310001640266VYGR：非盈利協議成員2016-01-012016-12-310001640266VYGR：非盈利協議成員2016-12-310001640266VYGR：非盈利協議成員2017-12-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberSRT：最大成員數VYGR：Neurocrine 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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-Q


☒	每季度一次根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的報告。

在截至本季度末的季度內2021年3月31日.


☐	根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告。

由_至_的過渡期

委託文件編號：001-37625

旅行者治療公司

(其章程所指明的註冊人的確切姓名)


特拉華州		46-3003182
(述明或其他司法管轄權公司或組織)		(税務局僱主識別號碼)

悉尼街75號, 劍橋, 馬薩諸塞州		02139
(主要行政辦公室地址)		(郵政編碼)

(857) 259-5340

(註冊人電話號碼，包括區號)

不適用

(前姓名、前地址和前財政年度，如果自上次報告以來發生變化)

根據該法第12(B)條登記的證券：


每節課的標題	交易代碼	註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值0.001美元	VYGR	納斯達克全球精選市場

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是，不是。 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是，不是。 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者、較小的報告公司還是新興的成長型公司。見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。


大型加速濾波器	☐	加速文件管理器	☒
非加速文件服務器	☐	規模較小的報告公司	☐
		新興成長型公司	☐

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是 ☐不是，不是。 ☒

截至2021年5月5日，註冊人普通股的流通股數量(每股票面價值0.001美元)為37,728,183.

前瞻性陳述

這份關於Form 10-Q的季度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除本Form 10-Q季度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些風險、不確定性和其他重要因素可能導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。

詞語“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“設想”、“預期”、“目標”、“意志”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”，“類似的表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些標識性詞語。這些前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

●

我們計劃開發基於腺相關病毒(AAV)基因療法的候選產品並將其商業化；

●

我們識別和優化候選產品和新型AAV基因治療衣殼的能力；

●

我們與合作伙伴Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine的戰略協作和資金支持；

●

我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和相關時間表，以及我們的臨牀前開發努力和研究；

●

對我們的候選產品進行配方更改，這可能需要我們進行額外的臨牀研究，以便將我們的修改後的候選產品與早期版本連接起來；

●

我們計劃的VYTAL 1/2期臨牀試驗的啟動時間，以評估VY-HTT01治療亨廷頓病的療效；

●

我們解決申請VY-AADC的Restore-1期2臨牀試驗(NBIB-1817)作為帕金森病治療的臨牀擱置的能力，以及任何此類臨牀擱置解決的要求和時間；

●

提交申請的時間和我們為我們的候選產品獲得和維護監管批准的能力，包括為我們的計劃提交IND申請的能力；

●

我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；

●

我們繼續開發基因治療平臺的能力；

●

我們有能力為我們的候選產品開發符合當前良好製造實踐的製造能力；

●

我們獲得、開發和獲得監管許可的能力，以便將我們的AAV基因療法輸送到神經疾病的關鍵目標；

●

我們的知識產權地位以及我們獲得、維護和加強對我們專有資產的知識產權保護的能力；

●

我們對候選產品的潛在市場規模的估計，以及我們為這些市場服務的能力；

●

一旦獲得批准，我們的產品候選產品的市場接受率和程度；

●

我們籌集額外資本的計劃和能力，包括通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排；

●

我們的競爭地位和競爭產品的成功，這些產品已經或將要提供給我們正在追求的跡象；

●

政府法律法規的影響，包括在美國、歐盟和其他重要地區，如日本；

●

我們進行未來合作、戰略聯盟或許可安排的能力；以及

●

新冠肺炎疫情對我們的臨牀試驗和其他業務運營的潛在影響。

這些前瞻性陳述只是預測，我們可能無法實際實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望。您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們已在本季度報告(Form 10-Q)中包含的警示性聲明中包含了重要因素，特別是在我們於2021年2月25日提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的Form 10-K年度報告中的“第II部分，第1A項-風險因素”和“第I部分，第1A項-風險因素”中，這些因素可能會導致未來的實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應該閲讀這份Form 10-Q季度報告以及我們作為證物提交給此Form 10-Q季度報告的文件，因為我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

風險因素彙總

對我們證券的投資涉及風險和不確定性，您在評估我們的業務時應注意這些風險和不確定性。以下是我們認為我們的業務面臨的主要風險的摘要，在“第II部分，第1A項-風險因素”和本季度報告10-Q表的其他部分中有更全面的描述。下面描述的風險和不確定因素並不是我們面臨的唯一風險和不確定因素。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

●

我們有遭受重大虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將遭受虧損，可能永遠不會實現或保持持續的盈利能力。我們可能無法從候選產品的商業化中獲得足夠的收入，也可能永遠不會持續盈利。

●

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要時獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止某些產品開發工作或其他操作。

●

到目前為止，我們的所有收入都來自我們之前與賽諾菲Genzyme公司、AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司的合作，以及我們與Neurocrine Biosciences，Inc.正在進行的合作。如果終止任何正在進行的或未來的合作協議，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

●

我們的AAV基因治療候選產品基於一項新技術，這使得預測我們候選產品的開發持續時間和成本以及隨後獲得監管部門批准的時間和成本變得困難，甚至可能不可行。

●

基因和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。這樣的要求可能會延長監管審查過程，要求我們修改當前的研究或執行額外的研究，或者增加我們的開發成本，這反過來可能會迫使我們推遲、限制或終止某些項目。

●

我們可能會在臨牀前研究或臨牀試驗的開始、登記或完成過程中遇到重大延遲或困難，或者可能無法展示出令相關監管機構滿意的安全性和有效性，這可能會阻止我們及時將當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)。

●

我們的候選產品或管理候選產品的流程可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會延遲或阻礙其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的市場審批之後導致重大負面後果。

●

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

●

基因療法及其伴隨的診斷方法是新穎、複雜且難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

●

我們的基因治療方法利用來自病毒的載體，病毒可能被認為是不安全的，或者可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因療法的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生不利影響。

●

如果我們的產品和技術不能獲得和保持專利保護，或所獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

●

疾病或其他健康問題的廣泛爆發可能會嚴重擾亂我們的運營。當前的新冠肺炎疫情及其應對措施已經並將繼續對我們的業務、運營和未來業績產生不利影響。

旅行者治療公司

表格10-Q


		頁面
第一部分財務信息

第1項。	簡明合併財務報表(未經審計)	6

	濃縮合並資產負債表	6

	濃縮合並營業報表和全面虧損表	7

	股東權益簡明合併報表	8

	濃縮合並現金流量表	9

	未經審計的附註濃縮合並財務報表	10

第二項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	24

第三項。	關於市場風險的定量和定性披露	39

第四項。	控制和程序	40

第二部分：其他信息

第1項。	法律程序	40

第1A項。	危險因素	41

第二項。	未登記的股權證券銷售和收益的使用	106

第六項。	展品	107

	簽名	109

第一部分財務信息

旅行者治療公司

簡明綜合資產負債表

(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)

(未經審計)


	2010年3月31日		2011年12月31日
	2021		2020
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	117,799	$	104,440
有價證券		43,707		76,698
關聯方協同應收		4,253		8,012
預付費用和其他流動資產		10,078		8,619
流動資產總額		175,837		197,769
財產和設備，淨額		24,520		25,435
存款和其他非流動資產		2,247		2,316
經營性租賃、使用權資產		35,113		36,064
總資產	$	237,717	$	261,584
負債和股東權益
流動負債：
應付帳款	$	3,177	$	634
應計費用		10,535		14,205
其他流動負債		4,596		4,198
遞延收入，當期		6,443		7,729
流動負債總額		24,751		26,766
遞延收入，非流動		33,614		36,088
其他非流動負債		43,144		44,410
總負債		101,509		107,264
承付款和或有事項(見附註8)
股東權益：
優先股$0.001面值：5,000,0002021年3月31日和2020年12月31日授權的股票；不是在2021年3月31日和2020年12月31日發行和發行的股票		—		—
普通股，$0.001面值：120,000,0002021年3月31日和2020年12月31日授權的股票；37,556,055和37,368,027股票已發佈和傑出的分別於2021年3月31日和2020年12月31日		38		37
額外實收資本		433,849		430,324
累計其他綜合損失		(123)		(134)
累計赤字		(297,556)		(275,907)
股東權益總額		136,208		154,320
總負債和股東權益	$	237,717	$	261,584

附註是這些簡明的c++的一個組成部分。整合財務報表。

旅行者治療公司

簡明合併經營報表與全面虧損

(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)

(未經審計)


	截至三個月
	2010年3月31日
	2021		2020
協作收入	$	6,501	$	18,067
運營費用：
研發		22,346		32,294
一般和行政		9,744		10,206
總運營費用		32,090		42,500
營業虧損		(25,589)		(24,433)
其他收入：
利息收入		19		978
其他收入(費用)		3,921		(808)
其他收入合計		3,940		170
淨損失	$	(21,649)	$	(24,263)
其他綜合收益
可供出售證券未實現淨收益		11		525
其他綜合收益合計		11		525
綜合損失	$	(21,638)	$	(23,738)
每股基本和稀釋後淨虧損	$	(0.58)	$	(0.66)
加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股		37,501,065		36,963,255

附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。

旅行者治療公司

股東權益簡明合併報表

(金額以千為單位，共享數據除外)

(未經審計)


						累計
				其他內容		其他
	普通股			實繳		全面		累計		股東的
	股票	金額		資本		(虧損)收入		赤字		權益
2019年12月31日的餘額	36,865,116	$	37	$	412,227	$	(104)	$	(312,648)	$	99,512
既得股票期權的行使	3,035		—		34		—		—		34
限制性股票單位的歸屬	108,600		—		—		—		—		—
基於股票的薪酬費用	—		—		3,949		—		—		3,949
可供出售證券的未實現收益，税後淨額	—		—		—		525		—		525
淨損失	—		—		—		—		(24,263)		(24,263)
2020年3月31日的餘額	36,976,751	$	37	$	416,210	$	421	$	(336,911)	$	79,757

2020年12月31日的餘額	37,368,027	$	37	$	430,324	$	(134)	$	(275,907)	$	154,320
既得股票期權的行使	3,811		1		27		—		—		28
限制性股票單位的歸屬	184,217		—		—		—		—		—
基於股票的薪酬費用	—		—		3,498		—		—		3,498
可供出售證券的未實現收益，税後淨額	—		—		—		11		—		11
淨損失	—		—		—		—		(21,649)		(21,649)
2021年3月31日的餘額	37,556,055	$	38	$	433,849	$	(123)	$	(297,556)	$	136,208

附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。

旅行者治療公司

現金流量表簡明合併報表

(金額(以千為單位))

(未經審計)


	截至三個月
	2010年3月31日
	2021		2020
經營活動現金流
淨損失	$	(21,649)	$	(24,263)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整：
基於股票的薪酬費用		3,601		4,040
折舊		1,274		842
有價證券溢價和折價攤銷		102		(188)
其他非現金項目		(3,882)		808
營業資產和負債變動情況：
關聯方協同應收		3,759		2,213
預付費用和其他流動資產		323		(55)
經營性租賃、使用權資產		951		734
非流動資產		69		69
應付帳款		2,543		745
應計費用		(3,757)		(4,626)
經營租賃負債		(868)		(774)
遞延收入		(3,760)		(8,343)
用於經營活動的現金淨額		(21,294)		(28,798)
投資活動的現金流
購置物業和設備		(375)		(1,507)
出售設備所得收益		—		—
有價證券到期收益		35,000		110,500
投資活動提供的淨現金		34,625		108,993
融資活動的現金流
行使股票期權所得收益		28		34
融資活動提供的現金淨額		28		34
現金、現金等價物和限制性現金淨增加		13,359		80,229
期初現金、現金等價物和限制性現金		106,219		86,777
期末現金、現金等價物和限制性現金	$	119,578	$	167,006
現金和非現金活動的補充披露
已發生但尚未支付的資本支出	$	17	$	65

附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。

旅行者治療公司(Voyager Treateutics Inc.)

未經審計的簡明合併財務報表附註

1.業務性質

Voyager治療公司(“該公司”)是一家臨牀階段的基因治療公司，專注於為患有嚴重神經疾病的患者開發改變生命的治療方法。該公司專注於神經疾病，它認為腺相關病毒(“AAV”)基因治療方法可以增加或減少特定蛋白質的產生，可以減緩或減輕患者的症狀，因此具有臨牀意義。該公司已經建立了一個基因治療平臺，它認為該平臺將自己定位為AAV基因治療和嚴重神經疾病交匯處的領先公司。該公司的基因治療平臺使其能夠設計、優化、製造和提供其基於AAV的基因療法，這些療法有可能在一次給藥後提供持久的療效。

此外，該公司正在努力識別新的AAV衣殼，這是包裹病毒有效載荷遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。該公司在AAV基因療法和神經科學領域的專家團隊首先識別和選擇非常適合使用AAV基因療法治療的嚴重神經疾病。然後，該公司設計和優化AAV載體，以便將病毒有效載荷運送到目標組織或細胞。該公司的製造流程採用了一套成熟的系統，它相信這將使高質量的AAV載體能夠在商業規模上生產。我除了該公司的衣殼優化努力外，它還利用新穎的給藥模式、既定的給藥路線和劑量技術的進步，將其AAV基因療法最大限度地輸送到對感興趣疾病至關重要的目標組織、區域和細胞類型。該公司相信，它可以直接實現這一目標，通過對大腦、脊髓的離散區域進行有針對性的注射，或者通過系統地結合其新型衣殼來實現這一點。

該公司的業務戰略側重於發現、開發、製造和商業化其基因治療計劃。作為這一戰略的一部分，該公司已經形成了特定於AAV基因療法開發和製造的核心能力，並開始建設其商業基礎設施。這一商業戰略還包括商業開發活動，其中可能包括某些地區的內部許可活動或與合作者合作某些項目，正如該公司與Neurocrine Biosciences，Inc.(“Neurocrine合作協議”)正在進行的合作所證明的那樣。該公司將幾乎所有的努力都投入到產品研發、市場開發和籌集資金上。該公司面臨與生物技術和基因治療行業的公司相同的風險，包括但不限於：需要獲得足夠的資本繼續為其運營提供資金，臨牀前研究和臨牀試驗失敗的風險，候選產品獲得上市批准的需要，候選產品成功商業化並獲得市場認可的需要，對關鍵人員的依賴，專有信息和技術的保護，防止數據泄露和其他網絡安全威脅，遵守政府法規，競爭對手開發技術創新，以及從試點生產過渡到大規模生產的能力。

該公司有每年淨營業虧損的歷史。截至2021年3月31日，本公司累計虧損美元。297.6百萬美元。該公司沒有產生任何產品收入，主要通過公開發行和私募其股權證券以及之前與以下公司合作獲得的資金來為其運營提供資金賽諾菲Genzyme公司(“Sanofi Genzyme”)、AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司(統稱為“AbbVie”)，以及它與Neurocrine Biosciences，Inc.(“Neurocrine”)正在進行的合作。.

截至2021年3月31日，該公司已籌集約美元640.0銷售可轉換優先股和普通股(包括首次公開募股(IPO)和後續公開募股)以及合作協議的收益為100萬美元。截至2021年3月31日，公司擁有現金、現金等價物和可交易債務證券共$153.1百萬美元。根據目前的運營計劃，公司預計其現有的現金、現金等價物和可出售的債務證券，以及預期從開發中獲得的持續償還金額

與Neurocrine協作協議相關的成本，將使公司能夠滿足2022年年中之前計劃的運營費用和資本支出要求.

不能保證公司能夠及時或完全按公司接受的條款獲得額外的債務或股權融資，或從合作伙伴那裏獲得產品收入或收入。如果公司在需要時未能以可接受的條件獲得足夠的資金，可能會對公司的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

2.主要會計政策摘要及列報依據

陳述的基礎

隨附的本公司未經審核簡明綜合財務報表乃根據美國中期財務報告公認會計原則(“GAAP”)及S-X法規第10-01條的要求編制。因此，它們不包括GAAP要求的完整財務報表的所有信息和腳註。欲瞭解更多信息，請參閲公司於2021年2月25日提交給美國證券交易委員會(SEC)的截至2020年12月31日的財年Form 10-K年度報告中包含的合併財務報表和腳註。管理層認為，這些中期簡明綜合財務報表反映了所有必要的正常經常性調整，以便公平地列報公司在所述期間的財務狀況和經營業績。本附註中對適用指引的任何提及均指財務會計準則委員會(“FASB”)的“會計準則編纂”(“ASC”)和“會計準則更新”(“ASU”)中的權威美國公認會計原則。請參閲“最近採用的會計公告“以下是關於本公司採用2021年1月1日生效的新指導方針的討論。本季度報告中關於Form 10-Q的所有金額和披露都反映了這些變化的採用。

合併原則

未經審核的中期綜合財務報表包括本公司截至2020年12月31日止財政年度Form 10-K年報附註2“主要會計政策摘要及列報基準”所披露的本公司及其全資附屬公司的賬目。公司間賬户和交易已被取消。

預算的使用

按照公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出影響合併財務報表和附註中報告金額的估計和假設。公司管理層持續評估其估計數，包括但不限於與收入確認、應計費用、基於股票的薪酬費用和所得税有關的估計數。本公司根據過往經驗及其認為在當時情況下合理的其他特定市場或其他相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計或假設不同。為符合本期列報，對前幾期進行了某些重新分類。

重要會計政策摘要

本公司的重大會計政策沒有發生附註1所述的變化。重要會計政策摘要在其截至2020年12月31日的年度報告Form 10-K中的合併財務報表中。

3.公允價值計量

截至2021年3月31日和2020年12月31日，按公允價值經常性計量的資產和負債如下：


			報價：		意義重大
			在非活躍狀態下		其他		意義重大
			市場正在等待		可觀測		看不見的
			完全相同的資產		輸入量		輸入量
資產	總計		(一級)		(二級)		(第三級)

2021年3月31日	(單位：千)
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	109,155	$	109,155	$	—	$	—
有價證券：
美國國庫券		35,251		35,251		—		—
股權證券		8,456		8,456		—		—
總有價證券	$	43,707	$	43,707	$	—	$	—
購買股本證券的權證		5,638		—		5,638		—
總計	$	158,500	$	152,862	$	5,638	$	—
2020年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	103,992	$	103,992	$	—	$	—
有價證券：
美國國庫券		70,342		70,342		—		—
股權證券		6,356		6,356		—		—
總有價證券	$	76,698	$	76,698	$	—	$	—
購買股本證券的權證		3,816		—		3,816		—
總計	$	184,506	$	180,690	$	3,816	$	—

該公司根據相同證券在活躍市場的報價來衡量貨幣市場基金、美國國庫券和股本證券的公允價值。二級股權證券包括用於購買股權證券的權證，這些證券的估值採用Black-Scholes模型。Black-Scholes期權定價模型需要基於某些主觀假設的輸入，包括(A)預期股價波動，(B)預期獎勵期限的計算，(C)無風險利率，以及(D)預期股息。用於評估截至2021年3月31日和2020年12月31日的權證購買股權證券的假設如下：


	截至3月31日，		截至2013年12月31日。
	2021		2020
無風險利率	0.1	%	0.1	%
預期股息收益率	—	%	—	%
預期期限(以年為單位)	0.4		0.7
預期波動率	87.0	%	89.2	%

預期波動率以認股權證相關權益證券的歷史波動率為基礎，並根據與預期期限假設相稱的一段時間計算。預期期限基於權證在每個衡量日期的剩餘合同期限。無風險利率基於期限與權證預期期限一致的國庫券。預期股息率假設為零，因為發行認股權證的實體從未支付過股息，也沒有表示打算支付股息。

4.現金、現金等價物、限制性現金和可供出售的有價證券

截至2021年3月31日和2020年12月31日，現金、現金等價物和有價證券包括以下內容：


	攤銷		未實現		未實現		公平
	成本		收益		損失		價值

	(單位：千)
截至2021年3月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	109,155	$	—	$	—	$	109,155
有價證券：
美國國庫券		35,246		5		—		35,251
股權證券		1,220		7,236		—		8,456
總有價證券	$	36,466	$	7,241	$	—	$	43,707
貨幣市場基金和有價證券總額	$	145,621	$	7,241	$	—	$	152,862
截至2020年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	103,992	$	—	$	—	$	103,992
有價證券：
美國國庫券		70,348		—		6		70,342
股權證券		1,220		5,136		—		6,356
總有價證券	$	71,568	$	5,136	$	6	$	76,698
貨幣市場基金和有價證券總額	$	175,560	$	5,136	$	6	$	180,690

本公司截至2021年3月31日的所有可交易債務證券的合同到期日為一年或者更少。

下表對簡明合併資產負債表內的現金、現金等價物和限制性現金進行了對賬，這些現金合計為簡明合併現金流量表中顯示的相同金額的總和：


	截至3月31日，
	2021		2020

	(單位：千)
現金和現金等價物	$	117,799	$	165,227
存款和其他非流動資產中包含的限制性現金		1,779		1,779
現金總額、現金等價物和限制性現金	$	119,578	$	167,006

5.應計費用

截至2021年3月31日和2020年12月31日的應計費用包括以下內容：


	截至3月31日，		截至2013年12月31日。
	2021		2020

	(單位：千)
研發成本	$	6,134	$	6,624
員工補償成本		2,963		5,857
專業服務		1,279		1,228
應計貨物和服務		159		496
總計	$	10,535	$	14,205

6.租賃義務

經營租約

截至2021年3月31日，該公司已租用馬薩諸塞州劍橋市悉尼街75號和64號的辦公和實驗室空間，租期至2026年11月30日。

2020年3月，該公司簽訂了一項協議，在馬薩諸塞州列剋星敦海登大道75號租賃額外的實驗室和辦公空間，租期至2031年1月31日。該公司於2020年11月獲得了該空間的控制權並佔據了該空間。

本公司已從業主處獲得總計$$的租賃權改善獎勵。5.3悉尼街75號和64號租約的百萬美元。該公司還收到了#美元。5.6海登大道75號租約的百萬租約改善獎勵。租賃改進已作為固定資產資本化，本公司將獎勵記錄為其使用權資產的一個組成部分，並將其攤銷為租賃期限內租賃費用的減少。

該公司的租賃協議要求該公司持有現金保證金或不可撤銷的信用證，總金額為#美元。1.8應支付給業主的百萬美元，作為其履行租約義務的擔保。這些金額被記錄為限制性現金，幷包括在隨附的簡明綜合資產負債表中的存款和其他非流動資產中。

下表彙總了截至2021年3月31日按付款到期日劃分的公司在經營租賃項下的重大合同義務：


	總計和最低要求
	租賃費和付款費
	(單位：千)
2021年(今年剩餘時間)		6,016
2022		8,469
2023		8,723
2024		8,985
2025		9,644
此後		19,945
未來最低租賃付款總額	$	61,783
減去：推定利息		(15,044)
租賃總負債	$	46,739
報告為：
其他流動負債	$	4,596
其他非流動負債		42,143
租賃總負債	$	46,739

於截至2021年3月31日及2020年3月31日止三個月內，本公司每月產生租賃費用$1.8百萬美元的經營租賃費。截至2021年3月31日，加權平均剩餘租賃期限為6.6年，用於確定經營租賃負債的加權平均增量借款利率為8.0%.

7.其他法律責任

截至2021年3月31日和2020年12月31日，其他流動和非流動負債包括：


		截至3月31日，		截至2013年12月31日。
		2021		2020

	(單位：千)
其他流動負債
租賃責任		4,596		4,198
其他流動負債總額	$	4,596	$	4,198

其他非流動負債
租賃責任	$	42,143	$	43,409
其他		1,001		1,001
其他非流動負債總額	$	43,144	$	44,410

8.承擔及或有事項

重要協議

Neurocrine協作協議

協議摘要

2019年3月，本公司就其若干AAV基因治療產品的研究、開發和商業化簽訂了Neurocrine合作協議。根據Neurocrine合作協議，該公司同意合作進行四合作計劃(“神經分泌計劃”)，包括：(I)治療帕金森氏病的VY-AADC(NBIB-1817)(“VY-AADC計劃”)，(Ii)治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01(“FA計劃”)(統稱為“遺留計劃”)；以及(Iii)二計劃將由公司和Neurocrine在以後的日期確定(“發現計劃”)。

2019年6月，隨着與賽諾菲Genzyme的合作協議(“賽諾菲Genzyme合作協議”)的終止，該公司獲得了FA計劃的前美國權利。根據Neurocrine合作協議的條款，該公司在美國以外對FA計劃的權利隨後被轉讓給Neurocrine。為了促進將前美國對FA計劃的權利轉讓給Neurocrine，本公司與Neurocrine簽署了Neurocrine合作協議修正案(“2019年6月修改”)，Neurocrine支付了#美元。5.0給公司一百萬美元。根據Neurocrine合作協議，要求履行的義務的定價或範圍沒有其他變化。

2021年2月，Neurocrine通知本公司，它已選擇僅就VY-AADC計劃終止Neurocrine合作協議，自2021年8月2日起生效(“Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期”)。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。由於終止，Neurocrine VY-AADC計劃終止生效後，Neurocrine將不再向公司報銷與VY-AADC計劃相關的研究和開發活動。

根據Neurocrine合作協議的條款，該公司最初同意與Neurocrine合作，並向其某些知識產權授予獨家的、有版税的、不可轉讓的、可再許可的許可，用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途，用於在全球範圍內(I)VY-ADC計劃；(Ii)FA計劃；和(Iii)用於基因治療產品(“合作產品”)的研究、開發和商業化。由於關於VY-AADC項目的Neurocrine合作協議終止，根據Neurocrine合作協議的條款，本公司授予Neurocrine關於VY-AADC的許可證

計劃將到期，公司將重新獲得有關VY-AADC計劃的全球知識產權，自VY-AADC終止生效之日起生效。

根據雙方商定的、由聯合指導委員會(“JSC”)監督的開發計劃，除某些例外情況外，本公司有運營責任，負責在如下所述的每個Neurocrine計劃的特定事件(“過渡事件”)發生之前實施該計劃，並要求公司使用商業上合理的努力來開發相應的協作產品。Neurocrine已同意根據每個Neurocrine計劃的商定預算，承擔公司為每個Neurocrine計劃進行這些活動所產生的所有費用。如果公司違反其開發責任或在某些情況下控制權變更，Neurocrine有權利但沒有義務承擔此類Neurocrine計劃下的活動。

在每個Neurocrine計劃的過渡事件發生時，Neurocrine已同意承擔公司對該Neurocrine計劃的開發、製造和商業化活動的責任，並就未來的淨銷售額支付里程碑和特許權使用費，如下所述。過渡事件是：(I)關於VY-AADC計劃，公司收到VY-AAD的Restore-1期2臨牀試驗的背線數據C(NBIB-1817)(Ii)關於FA計劃，公司收到FA計劃候選產品的初始第一階段臨牀試驗的背線數據；(Iii)關於每個發現計劃，公司準備並由Neurocrine批准由Neurocrine向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的針對此類發現計劃中的第一個開發候選藥物的試驗性新藥(IND)申請。(Ii)關於FA計劃，公司收到FA計劃候選產品的第一階段臨牀試驗的背線數據；以及(Iii)關於每個發現計劃，公司準備並由Neurocrine批准將由Neurocrine向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的針對此類發現計劃的第一個開發候選藥物的試驗性新藥(IND)申請。對於每個遺留計劃，公司被授予在特定事件(“共同觸發事件”)發生時共同開發和共同商業化此類Neurocrine計劃的選擇權(“共同選擇”)。本公司同意在行使聯席選擇權時，與Neurocrine訂立成本及利潤分成安排(“聯席協議”)，並(I)為該等Legacy Program(“聯席產品”)共同開發合作產品並將其商業化，(Ii)分擔其成本、利潤及虧損，及(Iii)喪失適用聯席協議有效期內美國淨銷售額的若干里程碑及特許權使用費。共同觸發事件是：(I)關於VY-AADC計劃，公司收到正在進行的VY-AAD的Restore-1階段2臨牀試驗的背線數據C (NBIB-1817)及(Ii)關於FA計劃，接收FA計劃產品候選的初始第一階段臨牀試驗的背線數據。由於與VY-AADC計劃相關的Neurocrine協作協議終止，與VY-AADC計劃相關的過渡事件和Co-Co觸發事件將不再適用於Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。

根據Neurocrine合作協議，除協議中規定的例外情況外，本公司和Neurocrine同意根據本公司的共同股份選擇權分配利潤和虧損(I)。50%至Neurocrine和50VY-AADC計劃的協作產品向公司支付%，以及(Ii)60%至Neurocrine和40%用於FA計劃的協作產品；但是，如果Neurocrine有權在FDA接受提交生物製品許可證申請後的指定時間內選擇支付$35.0向公司支付百萬美元的費率轉移費，以將VY-AADC計劃的分配更改為55%至Neurocrine和45%給公司。雙方同意，每份聯席合作協議將賦予本公司在事先書面通知Neurocrine和Neurocrine的情況下以任何理由終止的權利，以及在某些情況下控制權變更時終止的權利。由於與VY-AADC計劃有關的Neurocrine協作協議終止，有關VY-AADC計劃的Co-Co期權將於Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日終止。

根據Neurocrine合作協議，公司的研究和開發活動按照雙方商定的計劃逐個項目進行，並由JSC監督，詳見Neurocrine合作協議。

各方已承諾就一份最多八Neurocrine有權提名靶標的靶基因(“靶標”)二探索計劃。探索計劃提名的目標是由JSC或執行官員達成共識批准的。

Neurocrine協作協議規定一筆不可退還的預付款#美元115.0百萬美元，以及Neurocrine根據(I)VY-AADC計劃為協作產品向公司支付的總計開發和監管里程碑付款，金額最高可達$170.0百萬美元；(Ii)為足總計劃提供至多$195.0百萬美元；及。(Iii)二探索計劃，最高可達$130.0每個Discovery計劃百萬美元。公司可能有權為每個協作產品獲得總計高達$的商業里程碑付款275.0100萬，所有Neurocrine計劃的商業里程碑付款總額上限為$1.1十億美元。由於終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，公司不再有權在達到指定里程碑後獲得與VY-AADC計劃相關的開發、監管和商業里程碑付款。此外，根據Neurocrine合作協議，Neurocrine購買了4,179,728該公司普通股的價格為$11.9625每股，總購買價為$50.0百萬美元。

Neurocrine還同意根據合作產品未來的淨銷售額向公司支付特許權使用費。適用於美國境內和境外淨銷售額的這些特許權使用費百分比的範圍是：(I)VY-AADC計劃的使用費百分比，分別是從十幾歲到三十歲以下和從十歲以下到二十歲以下；(Ii)FA計劃的使用費百分比，分別是從十幾歲到十幾歲和高個位數到十幾歲中期；以及(Iii)每個Discovery計劃的使用費，從高個位數到十幾歲中期和個位數中段不等。(Iii)VY-AADC計劃的使用費百分比，分別從十幾歲到三十歲以下和十歲以下到二十歲以下；(Ii)FA計劃的使用費百分比，分別從十幾歲到十幾歲，高個位數到十幾歲中期在逐個國家和逐個計劃的基礎上，版税支付將從協作產品的第一次商業銷售開始，並在(A)涵蓋協作產品或其在該國家的使用方法的最後一項專利到期時終止，(B)十年從協作產品在該國家/地區的首次商業銷售開始，以及(C)在該國家/地區的監管排他性或版税期限到期時。特許權使用費最高可減少50在特定情況下，包括與協作產品相關的專利權到期、在特定國家批准生物相似產品或需要向與任何協作產品的開發和商業化相關的第三方支付許可費。由於終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，本公司不再有權獲得與VY-AADC計劃相關的版税。此外，授予Neurocrine的許可應在適用於該國家/地區的此類協作產品的版税期限到期後，自動轉換為按國家/地區和產品的全額支付、非版税負擔、永久、不可撤銷、獨家許可。

根據Neurocrine合作協議的條款，除其中規定的例外情況外，每一方都擁有其員工或代理人在合作過程中單獨取得的所有知識產權的全部權利、所有權和權益。雙方共同擁有雙方僱員或代理人共同製造或發明的所有知識產權的所有權利、所有權和利益。.

在Neurocrine合作協議期限內，任何一方及其各自的任何附屬公司均不得直接或間接開發針對合作產品所針對的目標的任何基於AAV的基因治療產品，但符合特定的例外情況，包括雙方進行基礎研究活動。

除非提前終止，否則Neurocrine協作協議將在(I)在相關地區內所有國家/地區的協作產品的版税期限最後一次到期或(Ii)所有Co-Co協議到期或終止時(以較晚者為準)到期。Neurocrine可以通過提供至少(X)項來完全終止Neurocrine協作協議，或者在逐個計劃或逐個國家的基礎上終止Neurocrine協作協議。180天提前通知(如果該通知是在終止適用的協作產品首次商業銷售之前提供的)或(Y)一年期提前通知(如果該通知是在終止適用的協作產品首次商業銷售之後發出的)。如果Neurocrine對公司某些知識產權的有效性或可執行性提出質疑，公司可以在特定條件下終止與Neurocrine的合作協議。在治療期的約束下，任何一方在另一方發生全部或部分實質性違約的情況下，均可在特定條件下終止Neurocrine合作協議。

在某些情況下終止後，Neurocrine已同意向本公司授予某些Neurocrine知識產權的許可證，但須經雙方協商確定使用此類知識產權的特許權使用費費率。在本公司違反Neurocrine計劃的情況下，如果此類終止發生在過渡事件之後，則(I)如果合作-合作協議對該計劃有效，

Neurocrine可以終止此類計劃的Co-Co協議，並且公司將不再擁有關於協作產品的共同開發和共同商業化權利，以及(Ii)在任何許可協議的約束下，Neurocrine將不再對此類計劃產生的任何協作產品承擔任何義務。

VY-AADC計劃的終止

如上所述，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，本公司授予Neurocrine的有關VY-AADC計劃的許可證將到期，公司將根據Neurocrine合作協議條款重新獲得有關VY-AADC計劃的全球知識產權。自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，Neurocrine將不再向公司報銷與VY-AADC計劃相關的研究和開發活動，公司也不再有權獲得與VY-AADC計劃相關的未來里程碑或特許權使用費付款。該公司打算在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究贊助商和IND持有者。

該公司仍然相信，VY-AADC計劃為帕金森氏症患者帶來了巨大的希望，2020年9月在MDS虛擬大會上公佈的兩個1b期臨牀試驗的陽性多年安全性和有效性數據證明瞭這一點。由於在該公司的臨牀前產品組合中優先考慮由新型衣殼實現的新計劃，並將重點放在治療亨廷頓病的VY-HTT01計劃的臨牀工作上，該公司已經決定，在Neurocrine合作協議的這一部分終止後，它將不會自行推進VY-AADC計劃。相反，該公司希望一旦確定該計劃的潛在發展道路，就將VY-AADC的未來開發和商業化移交給合作伙伴。

會計分析

最初，Neurocrine合作協議包括以下履約義務：(I)每個遺留計劃的研究和開發服務，以及每個此類計劃的開發和商業化許可證；(Ii)每個發現計劃的研究和開發服務，以及每個計劃的開發和商業化許可證。每項計劃的研究服務和許可並不獨特，因為Neurocrine無法單獨受益於此類許可本身或行業中普遍存在的其他資源，而沒有相應的研究服務，因為該公司的獨特和專門的專業知識在市場上並不容易獲得。

該公司確定了$92.4百萬美元的固定交易價格，其中包括115.0百萬預付費用和$5.02019年6月修改的付款為百萬美元，由$折扣抵消27.6與美元相關的百萬美元50.0百萬股權投資4,179,728發行當日按公允價值計量的股票。本公司還有權報銷本公司在與每個Neurocrine計劃相關的過渡事件之前發生的費用。這些金額可根據計劃計劃和預算確定，公司有合同權利支付根據商定的計劃計劃發生的費用。該公司採用最可能的金額法，估計預計費用報銷為#美元。431.1一開始的時候是一百萬美元。該公司的結論是，這些金額不需要限制，已包含在最初的交易價格中。公司在每個報告日期都會考慮這一估計，並根據現有信息更新估計。在截至2021年3月31日的三個月內，公司將預期報銷金額的估計改為#美元。270.2100萬，基於截至2021年3月31日的預期。由於實現發展和監管里程碑的不確定性，在達到某些里程碑時向本公司支付的額外對價不包括在最初的交易價中。

本公司根據相對獨立售價將固定交易價分配給單獨的履約義務對於每項履行義務，或者在某些可變對價的情況下，考慮一項或多項履行義務。履約義務的估計獨立售價，包括許可證和

根據許可證的估計銷售價格，使用可比數據和市場數據，以及對執行研究服務的總體努力的估計以及研究服務的合理利潤，開發了研究服務。

該公司的結論是，與每個項目的成本報銷相關的可變對價將分配給每個項目，因為成本報銷具體涉及根據Neurocrine合作協議執行的各個項目服務。研究服務的報銷被認為是按市場匯率計算的，對所有履約義務的固定對價分配描述了它預計為這些義務收到的估計金額，沒有與研究報銷有關的可變對價。截至2021年3月31日，分配給每個計劃的與預期成本報銷相關的總可變對價如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
可變注意事項
VY-AADC計劃	$	53,397
FA計劃		80,408
發現計劃1		69,572
探索計劃2		66,831
總計	$	270,208

在相對獨立銷售價格分配的基礎上，不包括分配給個別履約義務的可變對價，將交易價格分配給單獨的履約義務如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
固定對價
VY-AADC計劃	$	49,045
FA計劃		20,647
發現計劃1		14,443
探索計劃2		8,247
總計	$	92,382

該公司使用基於投入的衡量方法(如迄今發生的成本)，在服務期間按比例確認與每項履約義務相關的交易價格，以估計已履行的比例，並在每個報告期結束時重新衡量其完成進度。

本公司認定，部分終止與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議代表了ASC 606項下的安排的修改，Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期的剩餘固定交易價格為$42.2應根據FA計劃和Discovery計劃1和2的獨立售價將100萬美元重新分配給這兩個計劃。因此，該公司記錄的收入累計調整數約為#美元。0.9由於每項履約義務項下需要履行的其餘服務與修改前的服務沒有區別，因此，部分履行的剩餘履約義務將增加100萬美元。該公司確定，公司對FA計劃、Discovery計劃1和Discovery計劃2履約義務的獨立銷售價格估計的合理變化，不會對重新分配或根據累積追趕調整記錄的收入金額產生實質性影響。

在截至2021年3月31日、2021年3月31日和2020年3月31日的三個月內，公司確認了6.5百萬美元和$14.5在此期間，與Neurocrine合作產生的與研發服務相關的收入和相應的應收費用分別為100萬美元。截至2021年3月31日，40.1與Neurocrine協作協議相關的遞延收入(百萬美元)，在隨附的精簡合併資產負債表中根據服務的期限將其分類為流動或非流動

預計將交付。此外，截至2021年3月31日，4.3與Neurocrine提供的研究和開發服務的可償還費用相關的協作應收賬款有100萬美元。

下表顯示了截至2021年3月31日的三個月內公司關聯方合作應收賬款和合同負債餘額的變化。


	餘額為						餘額為
	2020年12月31日		加法		扣減		2021年3月31日

		((以千計)
關聯方協同應收	$	8,012	$	3,363	$	(7,122)	$	4,253
合同責任：
遞延收入	$	43,689	$	—	$	(3,632)	$	40,057

截至2021年3月31日的三個月的應收賬款餘額的變化主要是由於欠公司的研究和開發服務款項，抵消了這一時期從Neurocrine公司收取的款項。

根據Neurocrine合作協議，與該公司的合作項目相關的成本包括內部和外部研究和開發成本，其中主要包括：工資和福利、實驗室供應、臨牀前研究、臨牀研究、諮詢服務和商業開發。該等成本計入本公司截至2021年3月31日及2020年3月31日止三個月的精簡綜合經營報表內的研發費用。

該公司產生了大約$0.8獲得Neurocrine協作協議的費用高達100萬美元，只有在交易完成時才支付，因此考慮了與客户簽訂合同的增量成本並資本化。這些成本記錄在預付費用和其他非流動資產中，並在提供研究服務期間攤銷。

其他協議

本公司已與合同研究機構和機構簽訂了各種協議，以許可知識產權。考慮到根據此類協議授予的權利，公司通常預付款項，由於所收購的技術被視為正在進行的研究和開發，這些款項被記錄為研究和開發費用。根據許可協議，該公司有義務支付額外的款項，這取決於具體的臨牀試驗和監管批准里程碑的實現情況，以及未來產品銷售的特許權使用費。知識產權許可協議包括潛在的里程碑付款，這取決於根據協議獲得許可的產品的開發，並取決於臨牀試驗或監管批准里程碑的實現。該公司在Restore-1階段2臨牀試驗中達到了與第一患者劑量相關的里程碑，這導致了一美元的0.12019年向其一個許可方支付100萬英鎊的里程碑式付款。本公司一般可在下列情況下終止許可協議30至90天事先書面通知。

此外，某些許可協議要求公司向許可方償還過去和正在進行的某些專利相關費用。

於截至二零一六年十二月三十一日止年度內，本公司與一非牟利組織訂立研究及發展資助安排，最高可提供4.0在實現臨牀和開發里程碑時，向該公司提供100萬美元的資金。該協議規定，公司在包括終止協議在內的某些情況下償還收到的金額，並支付最高可達2.6乘以任何已開發產品的成功開發和商業化所獲得的資金。在截至2017年12月31日的年度內，公司賺取了一筆里程碑式的付款$1.0百萬美元。本公司已評估該安排，並認為該安排為一項研究及發展融資安排，因為本公司可能會償還根據該安排收取的款項。因此，美元1.0迄今賺取的百萬美元在簡明綜合資產負債表中記為非流動負債。

訴訟

截至2020年12月31日，該公司不是任何重大法律事項或索賠的當事人，也沒有為任何訴訟責任設立應急準備金。

2021年1月22日，美國紐約東區地區法院對該公司及其某些現任和前任高管和董事提起了可能的集體訴訟，説明如下卡爾普訴旅行者治療公司等人案。，1號：21-cv-00381。起訴書聲稱是代表在2017年6月1日至2020年11月9日期間購買其普通股的股東提起的。起訴書一般聲稱，被告違反了1934年“證券交易法”第10(B)和/或20(A)節及其頒佈的規則10b-5，對亨廷頓計劃和該公司針對VY-HTT01的研究新藥申請做出了重大錯誤陳述或遺漏。除其他事項外，起訴書還要求未指明的補償性損害賠償。利息、律師費和專家費。2021年4月19日，法院指定了這起訴訟的主要原告，2021年4月30日，訴訟被移交給美國馬薩諸塞州地區法院(在那裏被分配了編號1：21-cv-10727)。該公司否認任何不當行為的指控，並相信它有針對這些指控的有效辯護，因此，打算在這起訴訟中積極為自己辯護。

9.股票薪酬

基於股票的薪酬費用

在簡明綜合經營報表和綜合虧損報表中確認的所有基於股票的補償獎勵的總補償成本如下：


	截至三個月
	2010年3月31日
	2021		2020

	(單位：千)
研發	$	1,371	$	1,685
一般和行政		2,230		2,355
基於股票的薪酬總費用	$	3,601	$	4,040

簡明綜合經營表和綜合損失表中包括的按獎勵類型劃分的基於股票的補償費用如下：


	截至三個月
	2010年3月31日
	2021		2020

	(單位：千)
股票期權	$	2,523	$	3,208
限制性股票獎勵和單位		975		741
員工購股計劃獎勵		103		91
基於股票的薪酬總費用	$	3,601	$	4,040

限售股單位

截至2021年3月31日的三個月，公司股權獎勵計劃項下未歸屬限制性股票單位活動的狀況和變化摘要如下：


		加權
		平均值
		授予日期
		公允價值
	單位	按單位計算
截至2020年12月31日的未歸屬限制性股票單位	638,471	$	12.74
授與	1,203,684	$	6.28
既得	(184,217)	$	11.55
沒收	(50,607)	$	9.40
截至2021年3月31日的未歸屬限制性股票單位	1,607,331	$	8.15

限制性股票單位的股票補償以授予之日公司普通股的公允價值為基礎，並在歸屬期間確認。公司授予的限制性股票單位通常等額授予，每年超過三年。在截至2021年3月31日的三個月內，本公司授予503,684等額歸屬的限制性股票單位，每年超過三年，及700,000等額歸屬的限制性股票單位，每年超過兩年。在截至2020年3月31日的三個月內授予的所有限制性股票單位均等額授予，每年超過三年。與限制性股票單位和獎勵有關的基於股票的薪酬支出為#美元。0.9百萬美元和$0.7截至2021年和2020年3月31日的三個月分別為100萬美元。

截至2021年3月31日，公司有未確認的與其未歸屬限制性股票單位相關的基於股票的薪酬支出美元。11.8百萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間確認2.2好幾年了。

股票期權

以下為截至2021年3月31日止三個月股票期權活動摘要：


		加權		剩餘	集料
		平均值		合同	內在性
		鍛鍊		生命	價值
	股票	價格		(按年計算)	(單位：萬人)
截至2020年12月31日未償還	5,485,078	$	14.77
授與	1,031,704	$	7.42
練習	(3,811)	$	7.27
取消或沒收	(261,109)	$	14.01
截至2021年3月31日未償還	6,251,862	$	13.59	7.7	$	—
可於2021年3月31日行使	3,165,450	$	15.18	6.5	$	—

使用黑色‑根據Scholes期權定價模型，截至2021年3月31日的三個月內，授予員工的期權的加權平均公允價值為1美元。4.81每股。與授予僱員和董事的股票期權有關的費用為#美元。2.5截至2021年3月31日的三個月為100萬美元。與授予僱員和董事的股票期權有關的費用為#美元。3.2截至2020年3月31日的三個月為100萬美元。

發放給員工和董事的每個期權的公允價值是在授予之日利用布萊克-斯科爾斯期權定價模型在以下加權平均假設下估計的：


	截至三個月
	2010年3月31日
	2021		2020
無風險利率	0.7	%	1.4	%
預期股息收益率	—	%	—	%
預期期限(以年為單位)	6.0		6.0
預期波動率	74.8	%	72.3	%

有幾個不是授予非政府組織的新股票期權‑截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月內的員工。與以前授予非政府組織的股票期權有關的費用‑在截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月裏，員工人數分別為De Minimis。

截至2021年3月31日，公司有未確認的與其未歸屬股票期權相關的基於股票的薪酬支出美元。22.0百萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間內確認2.8年份.

10.每股淨虧損

下表列出了在計算稀釋後每股淨虧損時被排除在外的已發行的潛在攤薄證券，因為將它們包括在內將是反攤薄的：


	截至3月31日，
	2021	2020
非既得性限制性普通股獎勵	156,863	176,471
未歸屬限制性普通股	1,607,331	747,427
未償還股票期權	6,251,862	6,065,155
總計	8,016,056	6,989,053

截至2021年及2020年3月31日止三個月的每股基本淨虧損與本公司簡明綜合經營表及全面虧損所顯示的每股攤薄淨虧損相同。

11.關聯方交易

截至2021年3月31日及2020年3月31日止三個月內，本公司從一在其前高管中，該公司前首席科學官Dinah Sah，Ph.D.支付給沙博士的服務費用總額為$0.1截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月均為100萬美元。

根據合作協議，該公司和Neurocrine已同意對該公司的某些AAV基因治療產品進行研究、開發和商業化(注8)。Neurocrine的到期金額反映為關聯方協作應收賬款。截至2021年3月31日，該公司約有4.3與Neurocrine相關的關聯方協作應收賬款為百萬美元。

項目2. 管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析

以下對我們財務狀況和運營結果的討論和分析應與本Form 10-Q季度報告中其他地方出現的未經審計的簡明合併財務報表和相關注釋以及我們截至2020年12月31日的Form 10-K年度報告中包括的審計財務信息及其註釋一起閲讀，該年報於2021年2月25日提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)或SEC。

我們對某些事件的實際結果和時間可能與任何前瞻性陳述中討論、預測、預期或指出的結果大不相同。我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，我們的實際運營結果、財務狀況和流動性，以及我們所經營的行業的發展可能與本季度報告中包含的10-Q表格中的前瞻性陳述大不相同。此外，即使我們的運營結果、財務狀況和流動性，以及我們經營的行業的發展與本Form 10-Q季度報告中包含的前瞻性陳述一致，它們也可能不能預測未來的結果或發展。

以下信息和任何前瞻性陳述應根據本10-Q表格季度報告中其他地方討論的因素來考慮，包括下列條款中確定的風險“第II部，第1項A級風險因素。“

這些前瞻性陳述是根據“1933年證券法”(修訂後)或“證券法”(修訂後)和“1934年證券交易法”(修訂後)第21E節(或交易法)的安全港條款作出的。這些聲明既不是承諾，也不是保證。我們提醒讀者不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述，這些陳述只反映了它們發表之日的情況。除非法律和證券交易委員會的規則特別要求，否則我們不承擔任何義務，公開更新或修改任何此類陳述，以反映我們的預期或任何此類陳述可能基於的事件、條件或環境的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性陳述中陳述的結果不同的可能性。

概述

我們是一家臨牀階段的基因治療公司，專注於為患有嚴重神經疾病的患者開發改變生命的治療方法。我們專注於神經疾病，我們相信腺相關病毒(AAV)基因治療方法可以增加或減少特定蛋白質的產生，可以減緩或減輕患者的症狀，因此具有臨牀意義。我們已經建立了一個基因治療平臺，我們相信這將使我們成為AAV基因治療和嚴重神經疾病交匯處的領先公司。我們的基因治療平臺使我們能夠設計、優化、製造和交付我們的基於AAV的基因療法，這些療法有可能在一次給藥後提供持久的療效。

此外，我們正在努力識別新的AAV衣殼，這是包裹病毒有效載荷遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。我們在AAV基因治療和神經科學領域的專家團隊首先識別和選擇了非常適合使用AAV基因治療的嚴重神經疾病。然後，我們設計和優化AAV載體，以便將病毒有效載荷運送到目標組織或細胞。我們的製造流程採用了成熟的系統，我們相信這將使高質量的AAV載體能夠在商業規模上生產。除了我們的衣殼優化努力外，我們還利用新穎的給藥模式、既定的給藥途徑和劑量技術的進步，將我們的AAV基因療法最大限度地輸送到對感興趣疾病至關重要的目標組織、區域和細胞類型。我們相信，我們可以直接做到這一點，通過對大腦或脊髓的離散區域進行有針對性的注射，或者通過系統地結合我們的新型衣殼來實現這一點。

我們的業務戰略側重於發現、開發、製造和商業化我們的基因治療計劃。作為這一戰略的一部分，我們已經形成了特定於AAV基因療法開發和製造的核心能力，並開始建設我們的商業基礎設施。這一商業戰略也包括商業

開發活動，可能包括許可內活動或與專一地理位置與合作者之間的關係，正如我們通過我們的與 Neurocrine Biosciences，Inc.，我們稱之為Neurocrine。自成立以來，我們的運營一直專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、確定要研究的神經疾病、推進我們的候選產品(包括交付和製造)，以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們主要通過私募可贖回的可轉換優先股、公開發行我們的普通股以及我們的戰略合作來為我們的運營提供資金，包括我們之前與賽諾菲健酶公司，或賽諾菲Genzyme合作，開始於2015年2月，於2019年6月終止，我們之前與艾伯維生物技術有限公司專注於tau相關疾病，或AbbVie Tau合作，始於2018年2月，於2020年8月終止，我們之前與AbbVie Tau的合作艾伯維愛爾蘭無限公司關注α-突觸核蛋白的病理種類，或AbbVie Alpha-synuclein合作，始於2019年2月，於2020年8月終止，以及我們與Neurocrine的持續合作始於2019年3月。我們將與Neurocrine的合作協議稱為Neurocrine合作協議，將與Neurocrine的合作稱為Neurocrine合作。

下表彙總了我們的基因治療項目流水線：

我們正在籌備的項目包括針對嚴重神經系統指徵的全資項目，包括亨廷頓病；單基因形式的肌萎縮側索硬化症(ALS)；與tau相關的疾病，包括阿爾茨海默病、額顳葉痴呆(FTD)和進行性核上性癱瘓(PSP)。我們可能會在美國、歐洲和日本為我們的某些候選產品尋求孤兒藥物指定、突破性治療指定或其他快速審查程序。此外，我們繼續與Neurocrine合作治療包括弗里德里希共濟失調在內的嚴重神經系統疾病。

作為Neurocrine合作的一部分，我們和Neurocrine一直在開發用於治療帕金森病的VY-AADC(NBIb-1817)，或VY-AADC計劃。VY-AADC(NBIB-1817)目前正在Restore-1階段2臨牀試驗中進行評估。FDA已授予VY-AADC(NBIB-1817)其再生醫學高級療法(RMAT)稱號，該稱號可提高公司贊助商與FDA之間在整個開發計劃中的互動水平，並已授予VY-AADC(NBIB-1817)快速通道稱號。

2020年12月，FDA通知Neurocrine，FDA已經臨牀擱置了Restore-1階段2試驗，並隨後通知了Neurocrine向FDA提供完整迴應所需的信息。2021年2月，Neurocrine通知我們終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作，自2021年8月2日起生效，或Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，我們授予Neurocrine的許可證將到期，我們將根據合作協議重新獲得VY-AADC計劃的全球知識產權。我們打算在與完成數據安全和監測委員會(DSMB)要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供美國食品和藥物管理局(FDA)要求的其他信息相關的持續事項上，支持研究贊助商和研究新藥申請(IND)持有人Neurocrine。成像要求包括額外的磁共振成像(MRI)，來自1b期試驗參與者的掃描，以及正電子發射斷層掃描(PET)，來自Restore-1階段2臨牀試驗參與者的掃描。雖然Neurocrine仍然是RESTORE-1臨牀研究的贊助商，但VY-AADC計劃的基礎技術許可證將於2021年8月2日歸還該公司。

我們仍然相信，VY-AADC計劃為帕金森氏病患者帶來了巨大的希望，2020年9月在MDS虛擬大會上公佈的兩項1b期臨牀試驗的多年安全性和有效性數據顯示了這一點。由於在我們的臨牀前產品組合中優先考慮由新型衣殼實現的新計劃，以及我們將重點放在VY-HTT01計劃治療亨廷頓病的臨牀工作上，我們決定在合作協議的該部分終止後，我們不會自行推進VY-AADC計劃。相反，我們希望一旦確定了該計劃的潛在發展道路，就會將VY-AADC的未來開發和商業化交給合作伙伴。

VY-AADC(NBIB-1817)第一階段臨牀開發

在1b期臨牀試驗中，我們評估了VY-AADC(NBIB-1817)在經額(即頭頂)手術分娩途徑中的交付情況，我們將其稱為PD-1101。在第1階段臨牀試驗中，我們正在探索使用後部軌跡(即頭後)手術交付VY-AADC(NBIb-1817)的方法，我們將其稱為PD-1102。PD-1101是一項用於VY-AADC(NBIB-1817)的開放標籤、劑量範圍的1b期臨牀試驗，用於評估安全性和有效性。我們招募了15名晚期帕金森病患者，並評估了VY-AADC(NBIb-1817)在三個不同的隊列中增加的體積或濃度，每個隊列中有五名患者。PD-1102是VY-AADC(NBIB-1817)的一項單獨的、開放標籤的第一階段臨牀試驗，用於評估納入8名晚期帕金森病患者的後路軌跡。我們已經完成了PD-1101和PD-1102的登記，完成了PD-1101的三年隨訪，並繼續跟蹤PD-1102的患者。到目前為止，這兩項試驗的數據表明，VY-AADC(NBIB-1817)總體上耐受性良好，服用VY-AADC(NBIB-1817)改善了患者的運動功能和生活質量，這是以帕金森病試驗中使用的標準分數和衡量標準來衡量的。

在2020年9月舉行的運動障礙協會(MDS)2020年虛擬大會上，我們和Neurocrine展示了PD-1101 1b期臨牀試驗所有三個隊列的最終三年數據，以及PD-1102一期臨牀試驗的兩年數據。結果表明，一次性使用VY-AADC(NBIB-1817)治療顯示出運動功能的持續改善，包括更長的“有效”時間而沒有麻煩的運動障礙，統一帕金森氏病分級量表(UPDRS)第三部分評分的改善，以及帕金森氏症藥物需求的減少。

在PD-1101試驗的三年數據中，使用VY-AADC(NBIB-1817)的一次性治療顯示，在每個病例中，在所有病例中，使用VY-AADC(NBIB-1817)的一次性治療持續減少了-0.15至-1.91小時(適用的基線範圍為4.28至4.93小時)，並將沒有麻煩的運動障礙的“開啟”時間平均縮短了0.26至2.23小時(適用的基線為10.32至10.46小時)，在每種情況下，均可使沒有麻煩的運動障礙的“開啟”時間平均縮短0.26至2.23小時(適用基線為10.32至10.46小時根據UPDRS第三部分藥物評分，VY-AADC(NBIB-1817)在三年後也顯示出持續的運動功能改善，每個臨牀醫生在隊列中的運動功能提高了-10.2到-19.0分(適用的基線範圍為35.8到38.2分)

評估。帕金森病藥物的需求量也在第2組和第3組中以相當於左旋多巴的每日劑量平均分別減少了322.0毫克和441.2毫克，而適用基線分別為每天1507.0毫克和1477.0毫克。

PD-1102試驗中7名患者的兩年數據顯示，VY-AADC(NBIB-1817)將日記報告的“關閉”時間平均減少3.2小時，將日記報告良好的“正常”時間增加2.1小時(分別為9.3小時和6.6小時)。在這項研究中，接受VY-AADC(NBIB-1817)治療的患者在兩年後顯示出持續的運動功能改善，UPDRS第三部分非藥物治療評分改善為-12.0分(適用基線為34.4分)。帕金森病藥物的需求量也減少了，按相當於左旋多巴的每日劑量計算，平均每天減少439.5毫克，而基線為每天1500.9毫克。

兩項試驗的初步安全性數據顯示，VY-AADC(NBIB-1817)總體耐受性良好，沒有研究報告與藥物相關的嚴重不良反應。已報道的最常見的不良事件是PD-1101組患者的頭痛、感覺減退和肌肉骨骼疼痛，以及PD-1102組患者的上呼吸道感染、頭痛、噁心和抑鬱。

VY-AADC(NBIB-1817)恢復程序

隨着我們對VY-AADC(NBIb-1817)的持續臨牀開發，我們試圖從使用HEK293細胞三次轉染的哺乳動物細胞系統(用於我們的兩個第一階段臨牀試驗)轉向使用昆蟲來源的細胞和我們的桿狀病毒/Sf9製造工藝生產VY-AADC(NBIb-1817)。我們設計了我們的桿狀病毒/Sf9製造工藝，以生產臨牀和商業規模的AAV載體，與基於哺乳動物的系統相比，具有提高產量和更有效的可擴展性的潛力。

2017年12月，我們向FDA提交了一份IND，以在Restore-1階段2臨牀試驗中評估VY-AADC(NBIB-1817)，這是一項隨機、雙盲、假手術對照試驗，評估VY-AADC(NBIB-1817)治療運動波動患者中晚期帕金森病的安全性和有效性。作為VY-AADC(NBIB-1817)IND應用程序的一部分，化學、製造和控制部分包括了證明使用我們的桿狀病毒/Sf9製造工藝生產的VY-AADC(NBIB-1817)與使用哺乳動物細胞系統生產的VY-AADC(NBIB-1817)之間的相似性的數據。在每種情況下，VY-AADC都是在cGMP的作用下產生的。數據表明，這種生產平臺的改變導致了可比的媒介質量和活性。因此，我們決定在Restore-1階段2臨牀試驗中使用我們的桿狀病毒/Sf9系統生產的VY-AADC(NBIB-1817)。

2018年12月，我們宣佈對Restore-1階段2臨牀試驗中的第一名患者進行隨機化。我們收到了FDA的書面反饋，包括在B型會議期間收到的FDA指導意見，即對於帕金森氏症這樣的疾病，建議進行兩個充足的、控制良好的臨牀試驗。根據從FDA收到的反饋，我們和Neurocrine修改了Restore-1臨牀試驗方案，以支持VY-AADC(NBIB-1817)在美國治療帕金森病的潛在未來註冊申請。方案修改包括將計劃的入選患者從先前計劃的42名患者增加到大約85名患者，並調整未來的入選試驗，與之前的1：1隨機化相比，分別將患者隨機分配到VY-AADC(NBIB-1817)或假手術。資格標準基本保持不變：這項試驗可能適用於那些被診斷患有帕金森氏症至少四年、口服藥物反應不充分、白天至少有三個小時或更多休息時間的患者，根據一份經過驗證的自我報告的患者日記來衡量。預計方案修正案將促進登記和患者方便。

高達3.6x10的劑量¹²載體基因組，我們稱為最大雙側總劑量，被選為Restore-1階段2臨牀試驗。考慮到使用桿狀病毒系統產生的後彈道和載體給藥的體積更大，這個劑量介於PD-1101的隊列2和3中給藥的最大總載體基因組劑量之間。

Restore-1階段2臨牀試驗的主要療效終點是從基線到12個月的良好按時的平均改善，這是通過一份經過驗證的自我報告的患者日記在12個月時與假的相比來衡量的。

做手術。次要終點包括日記休息時間的平均改善，UPDRS的其他運動功能和生活質量測量(UPDRS-II和-III得分)，帕金森病問卷(PDQ-39)的評估，以及通過參與者的臨牀總體印象(CGI)得分改善的比例衡量的患者的整體功能。這項試驗還將從非運動症狀量表(NMSS)中測量非運動症狀，以及安全性。

患者每日口服左旋多巴和相關藥物劑量的變化也將被記錄下來。在Restore-1第二階段臨牀試驗期間收集的生物標記物數據包括測量殼核的覆蓋率、VY-AADC(NBIB-1817)靶向的大腦特定區域，以及通過使用18-F-Folodopa的正電子發射斷層掃描測量殼核中AADC酶的表達和活性。

2020年11月，贊助商醫療監測和外科核心中心要求DSMB為Restore-1階段2臨牀試驗，審查在正在進行的臨牀試驗中觀察到的一些臨牀試驗參與者的某些患者MRI異常。在這次審查之後，DSMB要求提供有關在試驗參與者中觀察到的磁共振成像異常的更多信息，並建議暫停Restore-1階段2臨牀試驗中患者的劑量，等待DSMB對這些額外數據的審查。DSMB通知Neurocrine，試驗可以繼續進行患者篩查，試驗應該保持盲目。由於新冠肺炎大流行，參與Restore-1臨牀試驗的試驗地點在提出這一要求時沒有對患者進行篩查、招募或給藥。為了迴應DSMB暫停患者劑量的建議，我們和Neurocrine決定推遲恢復Restore-1階段2臨牀試驗中患者篩查的計劃，直到Neurocrine提交了與這些問題相關的所需的快速IND安全報告，並且DSMB能夠完成其評估。

2020年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)通知。Neurocrine表示，它已經暫停了Restore-1臨牀試驗。2021年1月，FDA通知了Neurocrine所需的信息，以便向FDA提供與臨牀擱置有關的完整迴應。FDA要求的信息包括對研究產品可能如何導致不良發現的評估，管理不良發現的緩解計劃，以及證明該產品仍然具有有利的益處/風險概況的支持性數據。

DSMB在2021年1月開會審查了更多的患者數據，並將在Restore-1階段2臨牀試驗中觀察到的MRI異常定性為具有不確定的臨牀意義。DSMB要求Neurocrine獲得並提供VY-AADC(NBIB-1817)臨牀計劃中過去和現在患者的更多信息。這項觀察的臨牀意義目前尚不清楚，正在評估中。

2021年2月，Neurocrine通知我們，它決定終止與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作，從8月起生效。2,2021年。合作協議對雙方在該協議下的項目保持完全效力。VY-AADC計劃終止後，我們授予Neurocrine的許可證將到期，我們將根據合作協議重新獲得VY-AADC計劃的全球知識產權。我們打算在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究贊助商和IND持有者。儘管我們相信VY-AADC計劃可能有價值，但由於我們重新確定了候選產品組合的優先順序，我們決定不再推進VY-AADC計劃一旦我們重新獲得了基本的全球知識產權，我們就可以在沒有協作合作伙伴的情況下進行計劃。儘管Neurocrine仍然是Restore-1臨牀研究的贊助商，但VY-AADC項目的基礎技術許可將於2021年8月2日歸還給我們。

VY-HTT01與1/2期VYTAL臨牀計劃

VY-HTT01是我們治療亨廷頓病的臨牀基因治療候選藥物。VY-HTT01由一個AAV衣殼(AAV1)和一個專有的轉基因組成，該轉基因利用RNA幹擾途徑選擇性地擊倒或降低Huntingtin或HTT mRNA的水平。

在非人類靈長類動物的研究中，一次性使用VY-HTT01可導致HTT mRNA和蛋白的強勁而持久的減少，並在6-12個月內穩定下來，並且VY-HTT01載體基因組廣泛分佈於紋狀體和皮層，這兩個區域是疾病病理的核心區域。在YAC128和BACHD轉基因亨廷頓病小鼠模型中，VY-HTT01治療顯示HTT mRNA和蛋白顯著減少，運動功能顯著改善。我們計劃在2021年的一次醫學會議上展示來自啟用IND的研究的臨牀前數據。

2020年9月，我們提交了一份IND申請，在計劃中的1/2期臨牀試驗中評估VY-HTT01在亨廷頓病患者中的應用。2020年10月，FDA臨牀擱置了我們的IND申請，等待解決某些化學、製造和控制(或CMC)信息請求，隨後我們收到FDA的書面反饋，要求提供有關特定CMC主題的更多信息，包括藥物設備兼容性和藥物物質和產品表徵。我們對FDA關於IND申請VY-HTT01的額外請求提供了完整的迴應，並在2021年4月接到通知，FDA取消了對VY-HTT01的臨牀擱置。

我們計劃在今年第四季度在美國多個地點啟動VYTAL，這是VY-HTT01的1/2期臨牀試驗。計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗被設計為一項隨機、開放的研究，同時進行延遲啟動對照。該試驗將評估VY-HTT01在早期顯性亨廷頓病患者中的安全性和耐受性。次要終點包括疾病生物標誌物和臨牀結果測量。我們預計在2021年底啟動計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗，並預計在2022年提供初步的背線安全性、耐受性和生物標記物數據。

臨牀前流水線項目

我們正在尋求更多處於臨牀前開發階段的候選產品，包括治療Friedreich的共濟失調、肌萎縮側索硬化症、tau相關的神經退行性疾病和其他嚴重的神經疾病的計劃。我們繼續評估可以通過應用基因替代或基因敲除方法使用AAV基因療法治療的其他嚴重神經疾病，並積極探索可以利用AAV載體的其他潛在治療方法。

作為Neurocrine合作的一部分，我們正在開發VY-FXN01用於治療Friedreich共濟失調，這是一種衰弱的神經退行性疾病，導致腿部和手臂協調不良，逐漸喪失行走能力，全身虛弱，感覺喪失，脊柱側彎，糖尿病和心肌病，以及視力、聽力和言語受損。VY-FXN01目前處於臨牀前開發階段。我們和Neurocrine正在確定一個主要候選基因，它將包括衣殼、啟動子和FXN轉基因。我們正在完成AAV衣殼的生物分佈實驗，以確認靜脈注射後在非人類靈長類動物中有效轉導疾病靶組織的衣殼血清型。評估這些衣殼的標準包括安全性、轉基因表達的總體水平以及轉基因表達的解剖學和細胞分佈。此外，我們還對VY-FXN01的啟動子進行了優化，以獲得可接受的Frataxin替代治療指數。為了評估我們的載體的治療潛力，我們在一種新的弗里德里希共濟失調遺傳小鼠模型上進行了測試。在這個Friedreich共濟失調的臨牀前模型中，我們的基因治療候選者基於多種功能測試，持久地改善了感覺功能並挽救了疾病表型。在生理和行為分析中，我們的基因治療候選藥物在單次給藥後10個月以上表現出劑量依賴性和持久性反應，防止了中樞和外周疾病的進展。我們還致力於更好地瞭解Friedreich‘s共濟失調的臨牀過程，識別潛在的流體生物標記物，併為未來的臨牀試驗選擇臨牀終點。如果我們和Neurocrine成功地確定了這個項目的主要候選人, 我們計劃完成IND支持研究，以評估其安全性和有效性。

2018年，我們開始與AbbVie合作研究和開發特定的矢量化抗體化合物，該化合物由AAV或其他病毒衣殼和病毒載體基因組組成，該病毒載體基因組編碼一種或多種針對並結合tau蛋白的抗體，我們稱之為AbbVie Tau合作。2019年初，我們提出了使用針對各種形式的tau的治療性抗體來預防、減少或減緩tau病理的發展，作為治療阿爾茨海默病和其他tau病的重要潛在治療策略。由於血腦屏障或BBB，被動免疫後只有很低水平的抗體從體循環分佈到大腦，導致動物模型中tau病理略有減輕。另外，在2019年，我們開始與AbbVie合作研發由AAV或其他病毒衣殼和編碼一種或多種抗體的病毒載體基因組組成的特定載體抗體化合物，並開發針對病理種類的α-突觸核蛋白的抗體，用於潛在治療帕金森氏病和其他突觸核病，我們稱之為AbbVieα-突觸核蛋白協作。我們的矢量化抗體方法旨在通過潛在的一次性靜脈注射或靜脈注射，利用我們的新型BBB穿透性AAV衣殼，傳遞編碼用於產生治療性抗體的基因，從而繞過這一限制。與目前全身注射的抗體相比，這種方法可能會在大腦中產生更高水平的治療性抗體。

我們與AbbVie的兩次合作都被AbbVie終止，從2020年8月3日起生效，也就是AbbVie合作終止之日。由於這樣的終止，我們在每一次合作中都免除了未來的研發義務。限制任何一方或其任何附屬公司直接或間接利用任何針對tau蛋白或α-synuclein蛋白的矢量化抗體化合物的排他性條款也已經終止，並限制我們單獨或與任何第三方聯合直接或間接利用針對tau蛋白或AbbVie對AbbVieα-synuclein合作貢獻的特定抗體。每一方都保留一份免版税的獨家許可，以使對方對任何一方在合作或聯合IP下開發的某些知識產權感興趣，以利用其在每次合作中貢獻的抗體，以及將免版税的非獨家許可用於任何其他目的。此外，在AbbVie Tau合作的情況下，AbbVie已經授予我們全球範圍內的、免版税的、可轉讓的、可再許可的(儘管有多層)獨家許可，允許AbbVie在聯合IP中的權益利用合作中調查的研究化合物或候選產品，並且不編碼AbbVie貢獻的抗體或包括AbbVie或其附屬公司擁有的活性藥物成分，並且在AbbVie Tau合作的情況下，從AbbVie合作終止之日起生效；在AbbVie Tau合作的情況下，獨家許可AbbVie在聯合IP中的權益，這些研究化合物或候選產品不編碼AbbVie貢獻的抗體或包括AbbVie或其附屬公司擁有的活性藥物成分用於任何目的的AbbVie在聯合IP中的權益的非排他性許可，在每種情況下用於所有人類診斷, 預防和治療用途。我們沒有義務償還我們從AbbVie收到的與簽訂任何一項合作協議相關的預付款，但我們不再有資格獲得期權付款、里程碑付款或根據該協議支付的版税。我們希望繼續推進與載體抗體相關的研究和開發工作，包括由AAV或其他病毒衣殼組成的載體抗體化合物，以及編碼一種或多種針對tau蛋白並與tau蛋白結合的抗體的病毒載體基因組，我們目前正在評估單獨或與其他潛在合作伙伴推進這些努力的選擇。我們正在評估未來可能推進α-突觸核蛋白計劃的選擇。

除了上述計劃外，我們還在繼續評估可以通過應用基因替代或基因敲除方法使用AAV基因療法治療的其他嚴重神經疾病，並積極探索可以利用AAV載體的其他潛在治療方法。2019年初，我們介紹了我們發現和開發的新型AAV衣殼，這些衣殼在靜脈注射後穿過BBB，改善了腦和脊髓的轉導，並利用神經元特異性突觸素(SYN)啟動子或星形膠質細胞特異性膠質纖維酸性蛋白(GFAP)啟動子控制的文庫，對轉導感興趣細胞類型的衣殼變體施加選擇性壓力。作為這項努力的一部分，我們的科學家開發了一種名為Tracer的專有系統^TM(AAV的趨向性重定向通過RNA的細胞類型特異性表達)，以便於選擇具有BBB交叉和細胞特異性轉導特性的AAV衣殼，用於特定的治療應用。示蹤系統是一種廣泛適用的、基於RNA的功能性AAV衣殼篩選平臺，允許快速體內野生型動物中具有細胞特異性轉導特性的AAV衣殼的進化。我們已經開發出一系列新型的腺相關病毒(AAV)衣殼，在靜脈注射後，在非人類靈長類動物腦中的RNA表達量是AAV9的1000倍，在脊髓中的表達量是AAV9的100倍，AAV9是目前最有能力穿越血腦屏障的自然AAV血清型。我們相信，這些衣殼可能會在較低劑量下顯著增強對大腦中特定類型細胞的基因傳遞。這些衣殼現在正處於表徵的高級階段

在我們的基因治療開發項目中部署。我們還將該示蹤系統應用於進一步的衣殼變異庫，並在更多的細胞和組織類型中進行趨向性和轉導的選擇。我們計劃在2021年上半年的一次科學會議和其他報告中公佈關於非人類靈長類動物中這些新的血腦屏障穿透性衣殼的新數據。

最後，我們開發了我們自己的實時、術中、核磁共振兼容的設備，可變軌跡陣列導向器，或V-Tag™，可以與其他神經導航系統一起使用，用於給藥和其他外科手術，以避免血管，降低手術中潛在出血的風險，並最大限度地擴大目標結構的藥物覆蓋面。2018年7月，FDA的設備和放射健康中心(CDRH)為V-Tag提供了510(K)許可。我們目前正在與ClearPoint Neuro，Inc.(前身為MRI幹預公司)或CLPT合作，進行該設備的工藝開發和製造，2019年3月，我們將V-Tag的上市前通知(510(K))許可轉移到了CLPT。調查人員已經使用了另一種與MRI兼容的設備，稱為ClearPoint^®系統在我們的1期和1b期臨牀試驗以及VY-AADC的Restore-1期2臨牀試驗(NBIB-1817)中。我們目前計劃在我們計劃的VY-HTT01治療亨廷頓病的VYTAL階段1/2臨牀試驗中使用V-TAG或ClearPoint系統。

在2020年前，我們每年都出現嚴重的運營虧損。截至2021年3月31日的三個月，我們的淨虧損為2160萬美元。截至2021年3月31日，我們累計赤字為2.976億美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

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繼續投資於我們的基因治療平臺，以優化衣殼工程和有效載荷開發、製造、劑量和輸送技術；

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使用Neurocrine，IND持有者和Restore-1臨牀試驗贊助商，以確定VY-AADC的潛在前進道路(NBIB-1817)作為帕金森氏病的一種治療方法，除其他外，Neurocrine應DSMB的要求收集了額外的信息；

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為我們的其他項目啟動更多的臨牀前研究和臨牀試驗，並繼續研究和開發，包括啟動我們計劃的VYTAL 1/2期臨牀試驗，以評估VY-HTT01治療亨廷頓病；

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在我們的戰略合作下進行聯合研發，為我們的某些流水線項目進行研究、開發和商業化；

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繼續我們的工藝研發活動，並建立我們的研究級和商業製造能力；

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確定使用我們的AAV基因療法治療的其他神經疾病，並開發其他計劃或候選產品；

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致力於識別和優化新型AAV外殼；

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擴大我們的製造能力；

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開發、獲得和維護提供我們的AAV基因療法的設備的監管許可，並向製造和供應這些設備以用於我們的臨牀開發計劃的合作伙伴提供財務和運營支持；

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為我們成功完成臨牀開發的項目中出現的任何候選產品或設備尋求市場和監管批准；

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維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合；

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識別、獲取或授權其他候選產品和技術；

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建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何候選產品商業化；

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擴大我們的運營、財務和管理系統和人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；

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在我們擴大臨牀試驗和商業化努力的同時，增加我們的產品責任和臨牀試驗保險覆蓋範圍；以及

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繼續作為上市公司運營.

財務運營概述

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。在截至2021年3月31日的三個月裏，我們確認了Neurocrine協作帶來的650萬美元的協作收入。

有關我們與協作相關的收入確認政策的更多信息，以及我們與Neurocrine合作安排的關鍵條款的説明，請參閲附註8。承諾和或有事項，我們的簡明綜合財務報表包含在本季度報告的10-Q表格中。

在可預見的未來，我們預計我們幾乎所有的收入都將來自我們與Neurocrine現有的合作協議以及我們可能達成的任何其他戰略關係。如果我們的開發努力取得成功，我們未來還可能從產品銷售中獲得收入。

費用

研發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的項目發現工作，以及我們的項目和基因治療平臺的開發，其中包括：

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與員工有關的費用，包括工資、福利和股票薪酬費用；

●

為代表我們進行研發、臨牀和臨牀前活動、製造和生產設計的第三方進行的研究提供資金的成本；

●

用於設計、開發和製造臨牀前研究材料的實驗室用品和非資本設備的採購成本；

●

諮詢費；

●

設施成本，包括租金、折舊和維修費用；以及

●

根據我們的第三方許可協議維護許可的費用。

研究和開發成本在發生時計入費用。某些活動(如製造、臨牀前研究和臨牀試驗)的成本通常根據供應商和合作者提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估來確認。

目前，我們無法合理估計或知道完成我們的候選產品開發所需的工作的性質、時間和估計成本。我們也無法預測何時(如果有的話)會從我們候選產品的銷售中開始大量的現金淨流入。這是由於與開發此類候選產品相關的眾多風險和不確定性造成的，包括以下方面的不確定性：

●

成功登記並完成臨牀試驗；

●

建立適當的安全概況；

●

建立商業製造能力或與第三方製造商進行安排；

●

收到相關監管部門的上市批准；

●

單獨或與他人合作，在獲得批准後將候選產品商業化；

●

為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；

●

產品在獲得批准後持續可接受的安全狀況；以及

●

留住關鍵研發人員。

對於我們的任何候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本、時機和可行性。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們開發計劃的進展以及我們尋求將我們的候選產品轉移到臨牀試驗，包括啟動我們計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗，以評估VY-HTT01作為治療亨廷頓病的藥物，研究和開發成本將會增加。我們預計，Neurocrine部分終止Neurocrine合作協議將降低與VY-AADC計劃相關的研究和開發成本。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、業務發展、法律和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中沒有包括的公司設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

我們預計未來我們的一般和行政費用將增加，以支持持續的研發活動，包括正在進行的研發活動和啟動我們的候選產品的臨牀試驗，啟動我們計劃的VYTAL 1/2期臨牀試驗，以評估VY-HTT01作為亨廷頓病的治療方法。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的增加的費用和外部顧問的費用。我們還預計與上市公司相關的費用將增加，包括審計、法律、監管和税務相關服務的成本、董事和高級管理人員保險費、業務發展活動以及投資者關係成本。

其他收入(費用)

利息和其他收入(費用)主要包括我們的有價債務證券的利息收入和CLPT股權證券投資的收益或虧損。

關鍵會計政策和估算

我們認為，幾項會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績非常重要。我們稱這些政策為關鍵，因為這些具體領域通常需要我們在作出估計時對不確定的事項作出判斷和估計。在截至2021年3月31日的三個月裏，與我們截至2020年12月31日的財年Form 10-K年度報告中確定的那些相比，我們的關鍵會計政策沒有變化。重要的是，下面對我們運營業績的討論應與我們於2021年2月25日提交給SEC的Form 10-K年度報告中披露的關鍵會計政策一起閲讀。

經營成果

截至2021年3月31日、2021年3月和2020年3月的三個月比較

下表彙總了我們截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月的運營結果，以及這些項目的美元變化：


	截至三個月
	2010年3月31日
	2021		2020		變化

	(單位：千)
協作收入	$	6,501	$	18,067	$	(11,566)
運營費用：
研發		22,346		32,294		(9,948)
一般和行政		9,744		10,206		(462)
總運營費用		32,090		42,500		(10,410)
其他收入：
利息收入		19		978		(959)
其他收入(虧損)		3,921		(808)		4,729
其他收入合計		3,940		170		3,770
淨損失	$	(21,649)	$	(24,263)	$	2,614

協作收入

截至2021年和2020年3月31日的三個月，協作收入分別為650萬美元和1810萬美元。在截至2021年3月31日的三個月裏，協作收入的下降在很大程度上是由於我們減少了與Neurocrine協作相關的研發服務，包括VY-AADC計劃的終止通知。此外，在截至2020年3月31日的三個月中，我們確認了AbbVie Tau合作和AbbVie Alpha-synuclein合作的收入，這兩項合作均於2020年8月終止。在截至2021年3月31日的三個月裏，協作收入完全由與研究服務相關的650萬美元和Neurocrine協作的成本報銷組成。在截至2020年3月31日的三個月裏，合作收入包括與AbbVie Tau合作的研究服務相關的240萬美元，與AbbVie Alpha-synuclein合作的研究服務相關的120萬美元，以及與Neurocrine合作的研究服務和成本報銷相關的1450萬美元。在截至2021年3月31日的三個月裏，我們的協作收入沒有受到2019年冠狀病毒病(新冠肺炎)大流行的實質性影響。

由於AbbVie Tau合作，AbbVie Alpha-synuclein合作，以及僅就VY-AADC計劃，Neurocrine合作的終止，我們認為2021年的合作收入可能會繼續低於2020年的可比時期。

研發費用

研發支出從截至2020年3月31日的三個月的3230萬美元減少到截至2021年3月31日的三個月的2230萬美元，減少了1000萬美元。下表彙總了截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月的研發費用：


	截至三個月
	2010年3月31日
	2021		2020		變化

	(單位：千)
與員工和承包商相關的費用		9,272		12,579		(3,307)
外部研發費用	$	5,976	$	14,628	$	(8,652)
設施和其他費用		5,977		4,935		1,042
許可費		1,121		152		969
研發費用總額	$	22,346	$	32,294	$	(9,948)

截至2021年3月31日的三個月研發費用下降的主要原因是：

●

大約870萬美元用於減少外部研究和開發成本，主要與VY-AADC帕金森氏病治療計劃的臨牀和製造活動減少有關；大約330萬美元用於與研究和開發職能部門人員減少相關的員工和承包商相關成本的減少；

●

因海登大道75號租賃的額外空間而增加的設施費用和包括租金、折舊、維護和其他費用在內的其他費用約100萬美元和許可證費增加100萬美元部分抵消。

由於AbbVie Tau合作，AbbVie Alpha-synuclein合作，以及僅就VY-AADC計劃，Neurocrine合作的終止，我們認為2021年的研發成本可能會繼續低於2020年的可比時期。

新冠肺炎疫情繼續快速發展。我們的公司總部設在馬薩諸塞州，這是一個受疫情影響特別嚴重的州。我們已經並將繼續遵守適用的指導方針和安全措施，包括居家政策和只報告必要人員以確保業務連續性，以確保我們員工、顧問、承包商和員工的安全。我們的某些臨牀試驗地點和合作夥伴經歷了設施關閉或受到隔離、旅行限制和其他政府限制，並適當轉移了注意力和資源，以應對新冠肺炎對其自身運營和人員的影響。一些公司甚至參與了與新冠肺炎相關的研發工作。

我們為應對新冠肺炎而制定的當前工作場所安全措施要求我們在馬薩諸塞州的設施減少現場活動，包括進行臨牀前實驗的實驗室。因此，我們不得不優先考慮我們的臨牀前實驗，並終止或推遲一些非關鍵實驗，以維持我們臨牀前計劃的關鍵實驗。

我們將繼續關注新冠肺炎全球傳播引發的問題，並已經並將繼續採取適當和必要的措施，或我們認為最符合我們的業務、員工、合作者、股東和社區利益的措施。

一般和行政費用

一般和行政費用從截至2020年3月31日的三個月的1020萬美元減少到截至2021年3月31日的三個月的970萬美元。一般和行政費用減少的主要原因如下：

●

大約50萬美元，用於減少法律費用和與知識產權有關的費用；

●

大約30萬美元，用於減少行政職能人員編制以及降低股票薪酬費用所帶來的薪酬費用減少；

●

因在海登大道75號租賃了額外空間而增加的設施和其他費用，包括租金、折舊、維護和其他費用，部分抵消了大約20萬美元。

其他收入，淨額

在截至2021年和2020年3月31日的三個月中，確認的利息和其他收入分別約為390萬美元和20萬美元，涉及我們在中電普通股投資和購買中電普通股認股權證的未實現收益，以及有價證券餘額的利息收入。

流動性與資本資源

流動資金來源

我們主要通過私募可贖回的可轉換優先股、我們普通股的公開發行、賽諾菲Genzyme合作(始於2015年2月、於2019年6月終止)AbbVie Tau為我們的運營提供資金2018年2月開始、2020年8月終止的AbbVie Alpha-synuclein合作、2019年2月開始、2020年8月終止的AbbVie Alpha-synuclein合作，以及Neurocrine合作，始於2019年3月.

2021年2月，Neurocrine通知我們，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作，從8月起生效。2,2021年。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。我們打算在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究贊助商和IND持有者。作為終止的結果，在Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期之後，Neurocrine將不再向我們報銷與VY-AADC計劃相關的研發活動。

截至2021年3月31日，我們擁有1.531億美元的現金、現金等價物和可交易債務證券。根據我們目前的運營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和可出售的債務證券以及金額預計將收到與Neurocrine合作和許可協議相關的開發成本預計將得到報銷，這將使我們能夠滿足2022年年中之前計劃的運營費用和資本支出要求.

現金流

下表提供了截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月我們的現金流信息：


	截至3月31日的三個月：
	2021		2020

	*(單位：千)
現金淨額(用於)由以下機構提供：
經營活動	$	(21,294)	$	(28,798)
投資活動		34,625		108,993
融資活動		28		34
現金、現金等價物和限制性現金淨增加	$	13,359	$	80,229

經營活動中使用的淨現金

在截至2021年3月31日的三個月裏，運營活動中使用的淨現金為2130萬美元，而截至2020年3月31日的三個月中，運營活動中使用的現金淨額為2880萬美元。與截至2020年3月31日的三個月相比，截至2021年3月31日的三個月在經營活動中使用的現金減少，主要是因為AbbVie Tau合作和AbbVie Alpha-synuclein合作在2020年期間終止，以及Neurocrine合作的VY-AADC計劃於2021年1月終止。

投資活動提供的淨現金

截至2021年3月31日的三個月，投資活動提供的淨現金為3460萬美元，而截至2020年3月31日的三個月，投資活動提供的現金淨額為1.09億美元。截至2021年3月31日的三個月，投資活動提供的淨現金主要包括3500萬美元的有價證券到期日，部分抵消了40萬美元的房地產和設備購買。截至2020年3月31日的三個月，投資活動提供的現金主要包括1.105億美元的有價證券到期日，部分被150萬美元的房地產和設備購買所抵消。

融資活動提供的淨現金

在截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月裏，融資活動提供的淨現金是微不足道的，與行使股票期權的收益有關。

資金需求

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續或啟動我們的候選產品的臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與計劃銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作伙伴的責任。此外，我們預計與上市公司運營、滿足財務控制、滿足監管和質量標準、滿足醫療保健合規要求以及維持產品、臨牀試驗以及董事和高級管理人員責任保險範圍相關的成本將會增加。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或進行業務開發交易，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們目前的運營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和可出售的債務證券以及預計將收到的預期從開發費用中獲得的報銷金額

與Neurocrine協作協議相關的協議，將使我們能夠滿足2022年年中之前計劃的運營費用和資本支出要求。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

●

我們的候選產品和任何必需的配套設備的產品發現、臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；

●

我們研發項目的範圍、進度、結果、成本、優先順序和數量；

●

項目的進展和現狀我們的戰略協作，包括我們負責的任何研發成本、我們的合作者批准他們負責的研發成本的理想預算的意願和能力、我們的合作伙伴可能行使任何選項來開發或許可他們可能擁有的某些產品和候選產品、我們可能從我們的合作伙伴那裏收到未來的里程碑付款和版税，以及我們的合作者是否決定行使他們的權利終止全部或部分合作；以及我們的合作伙伴可能從我們的合作伙伴那裏收到的未來里程碑付款和版税，以及我們的合作者行使其權利終止全部或部分合作的任何決定；

●

根據我們可能成為參與方的任何其他合作協議，我們有義務償還或有權獲得臨牀前開發和臨牀試驗費用的補償，或達到里程碑或發生其他觸發付款的開發；在何種程度上，我們有義務報銷或有權獲得報銷的臨牀前開發和臨牀試驗成本，或實現里程碑或發生觸發付款的其他開發；

●

對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

●

我們有能力以有利的條件為我們的候選產品建立和維持合作、分銷或其他營銷安排(如果有的話)；

●

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間；

●

我們在多大程度上收購或許可其他候選產品和技術，包括與該等候選產品和技術相關的任何知識產權，或收購或投資於其他業務，例如我們對CLPT的投資；

●

與評估可能對交付我們的候選產品(包括我們的潛力)有用的替代設備相關的成本輸送裝置，如可變軌跡陣列導軌或V-Tag®；

●

提高我們的製造能力以及確保商業前和商業生產的製造安排的成本；

●

我們或我們的合作者在未來獲得市場批准的任何候選產品的產品銷售水平；

●

作為一家上市公司的運營成本，滿足適用的財務、監管和質量控制標準，滿足醫療合規要求，以及保持足夠的產品、臨牀試驗和董事和高級管理人員責任保險覆蓋範圍；以及

●

建立或簽訂銷售、製造、營銷、分銷和其他商業化能力的合同的成本(如果我們獲得監管部門的批准來營銷我們的候選產品)。

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入(如果有的話)和任何商業里程碑付款

或根據我們的協作協議支付的特許權使用費，將來自銷售可能在很多年內無法商業銷售的產品(如果有的話)。因此，我們將需要繼續依賴額外的融資和業務發展交易來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。

在此之前，如果有的話，因為我們可以產生足夠的產品收入來實現持續的盈利能力，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們有權從Neurocrine獲得的某些研發費用的報銷、特定監管和商業里程碑的實現以及與Neurocrine合作下正在進行的計劃相關的特許權使用費外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。。如果我們通過出售股本或與股本掛鈎的證券(包括可轉換債券)籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、獲得額外資本、收購或剝離業務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的候選產品的權利。

合同義務

我們在正常的業務過程中與臨牀研究組織、合同製造組織和機構簽訂協議，以許可知識產權。我們可以隨時取消這些合同，通常是在提前30到90天書面通知的情況下。

我們的知識產權許可協議包括潛在的里程碑付款，這取決於使用協議許可的知識產權的產品的開發，並取決於臨牀試驗或監管批准里程碑的實現。根據適用協議的條款，我們還可能被要求支付年度維護費或最低應付金額，從低四位數到低五位數不等。

我們在劍橋和馬薩諸塞州列剋星敦的設施的辦公和實驗室空間租賃也產生了不可取消的運營租賃承諾。我們預計這些承諾下的租賃成本在2021年剩餘時間內總計600萬美元，並以每年的速度增長；2025年，我們預計總租賃成本約為960萬美元。

在我們於2021年2月25日提交給證券交易委員會的10-K表格年度報告中，管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析中描述的我們的合同義務和承諾沒有實質性的變化。

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有根據適用的證券交易委員會規則定義的任何表外安排。

項目3.關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。我們有政策要求我們投資於高質量的發行人，限制我們對任何單個發行人的敞口，並確保充足的流動性。我們主要接觸的是

市場風險是利率敏感性，它受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資，包括現金等價物，以貨幣市場基金和有價證券的形式存在，並投資於美國國債。由於我們的投資組合期限較短，而且我們的投資風險較低，立即調整100個基點的利率不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。

我們目前沒有面臨與外幣匯率變化相關的市場風險；但我們未來可能會與位於亞洲和歐洲的供應商簽約，屆時可能會受到外幣匯率波動的影響。

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們認為，在截至2021年3月31日的三個月裏，通脹不會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。

項目4. 控制和程序

管理層對信息披露控制和程序的評估

我們維持“交易法”下第13a-15(E)或15d-15(E)條中定義的“披露控制和程序”，是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在SEC規則和表格規定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。我們的披露控制和程序包括但不限於控制和其他程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中需要披露的信息得到積累，並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時做出有關要求披露的決定。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2021年3月31日我們的披露控制和程序的有效性。我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，而管理當局在評估可能的控制和程序的成本效益關係時，必須運用其判斷。我們的首席執行官和首席財務官根據上述評估得出結論，截至2021年3月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

我們繼續審查和記錄我們的披露控制和程序，並可能不時做出旨在提高其有效性和確保我們的系統與我們的業務同步發展的更改。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年3月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制沒有發生變化，這一術語在《交易法》下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能對其產生重大影響。

第二部分：其他信息

項目1. 法律程序

在日常業務運作中，我們不時涉及知識產權、商業安排和其他事宜的訴訟、索償、調查、法律程序和訴訟威脅。雖然這些訴訟和索賠的結果無法確切預測，但截至2021年3月31日，我們沒有參與任何可能或最近已經對我們的財務狀況或盈利能力產生重大影響的法律事項、索賠或仲裁程序，但下文所述除外。沒有懸而未決的政府訴訟，據我們所知，也沒有人打算對我們不利。我們不是任何重要程序的當事人，在這些程序中，任何董事、成員

吾等之高級管理層或聯營公司之任何人士，無論是對吾等或吾等附屬公司不利之一方，或擁有對吾等或吾等附屬公司不利之重大利益。

2021年1月22日，美國紐約東區地區法院對我們以及我們的某些現任和前任官員和董事提起了可能的集體訴訟，標題為“卡普訴旅行者治療公司”，編號1：21-cv-00381。起訴書聲稱是代表在2017年6月1日至2020年11月9日期間購買我們普通股的股東提起的。起訴書一般聲稱，被告違反了1934年證券交易法第10(B)和/或20(A)節及其頒佈的規則10b-5，對亨廷頓計劃和我們的VY-HTT01 IND做出了重大錯誤陳述或遺漏。除其他事項外，起訴書還要求未指明的補償性損害賠償、利息、律師和專家費用以及費用。2021年4月19日，法院指定了這起訴訟的主要原告。，並於2021年4月21日將訴訟移交給美國馬薩諸塞州地區法院(在那裏已分配案件編號1：21-cv-10727)。我們否認任何不當行為的指控，並相信我們有針對這些指控的有效辯護，因此，我們打算在這起訴訟中積極為自己辯護。

項目1A. 風險因素

本季度報告(Form 10-Q)中的以下風險因素和其他信息，包括我們的簡明綜合財務報表及其相關附註，應慎重考慮。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本季度報告(Form 10-Q)的第1頁。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來的增長前景都可能受到重大的不利影響.

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們有遭受重大虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將遭受虧損，可能永遠不會實現或保持持續的盈利能力。

我們是一家臨牀階段的基因治療公司，運營歷史有限，尚未從我們候選產品的銷售中獲得收入。對生物技術公司的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，而且有很大的風險，即任何候選產品都將無法安全有效、無法獲得監管部門的批准或無法在商業上可行。我們還沒有證明有能力完成我們的候選產品的任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。為了將我們的候選產品商業化，我們繼續在研發和其他運營方面產生鉅額費用。我們有遭受重大運營虧損的歷史。截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月，我們的淨虧損分別為2130萬美元和2430萬美元。截至2021年3月31日，我們的累計赤字為2.976億美元。

在歷史上，我們主要通過私募我們的可贖回可轉換優先股、公開發行我們的普通股以及戰略合作來為我們的業務提供資金，包括我們之前與賽諾菲Genzyme公司、AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司(或統稱為AbbVie)的合作，以及我們與Neurocrine Biosciences，Inc.(Neurocrine Biosciences，Inc.)的持續合作。

到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的財力來搭建我們的基因治療平臺，選擇產品方案，進行研究和開發，包括我們候選產品的臨牀前開發，建立我們的知識產權組合，建設我們的團隊，並建立戰略合作伙伴關係。合作。我們預計可能需要幾年時間才能實現商業化產品，如果我們能成功做到這一點的話。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。淨虧損

我們每個季度的收入可能會有很大的波動。我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加：

●

繼續投資於我們的基因治療平臺，以優化衣殼工程和有效載荷開發、製造、劑量和輸送技術；

●

與正在研究的新藥Neurocrine或IND、持有者和恢復-1臨牀試驗贊助商合作，根據Neurocrine正在收集的其他信息，確定VY-AADC(NBIb-1817)作為帕金森病治療的潛在途徑迴應數據安全和監測委員會(簡稱DSMB)的請求；

●

為我們的其他項目啟動額外的臨牀前研究和臨牀試驗，並繼續研究和開發，包括啟動我們計劃的VYTAL 1/2期臨牀試驗，以評估VY-HTT01用於治療亨廷頓病；

●

在我們的戰略合作下進行聯合研發，為我們的某些流水線項目進行研究、開發和商業化；

●

繼續我們的工藝研發活動，並建立我們的研究級和商業製造能力；

●

識別我們的腺相關病毒或AAV基因療法治療的其他神經系統疾病，並開發其他計劃或候選產品；

●

致力於識別和優化新型AAV外殼；

●

擴大我們的製造能力；

●

開發、獲得和維護提供我們的AAV基因療法的設備的監管許可，並向製造和供應這些設備以用於我們的臨牀開發計劃的合作伙伴提供財務和運營支持；

●

尋求營銷和成功完成臨牀開發的任何我們的候選產品或設備的監管批准；

●

維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合；

●

識別、獲取或授權其他候選產品和技術；

●

建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何候選產品商業化；

●

擴大我們的運營、財務和管理系統和人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；

●

在我們擴大臨牀試驗和商業化努力的同時，增加我們的產品責任和臨牀試驗保險覆蓋範圍；以及

●

繼續作為上市公司運營。

由於與醫藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現持續的盈利。如果出現以下情況，我們的費用將會增加：

●

美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構要求我們重新設計或修改試驗或研究，或進行目前預期之外的試驗或研究；

●

在收到監管許可以開始我們計劃的臨牀項目或使用此類臨牀項目所需的配套設備方面存在任何延誤；或

●

在我們的臨牀試驗或候選產品的開發過程中，患者的招募或完成過程中會有任何延誤。

為了實現盈利並保持盈利，我們必須單獨或與我們的合作者一起開發和商業化具有巨大市場潛力的候選產品，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動包括：完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗；獲得候選產品的上市批准；開發和獲得任何所需配套設備的營銷批准；臨牀和商業規模的生產；營銷和銷售獲得批准的產品；滿足任何上市後要求，並達到市場對此類產品的足夠接受程度，並從第三方付款人那裏獲得和維持足夠的承保範圍及報銷額度；保護我們的知識產權組合的權益。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失全部或部分投資。

我們可能無法從候選產品的商業化中獲得足夠的收入，也可能永遠不會持續盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與我們的協作合作伙伴成功完成當前和未來候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准的能力。我們是一家臨牀分期公司。我們預計在接下來的幾年裏不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠也不會成功做到這一點。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們和我們的合作者在以下方面的成功：

●

完成我們的候選產品和任何必需的配套設備的臨牀前和臨牀開發，並確定新的候選產品；

●

為我們完成臨牀試驗的候選產品尋求並獲得監管和市場批准；

●

通過建立銷售、營銷和分銷基礎設施或與商業化合作夥伴合作，推出並商業化我們獲得監管和營銷批准的候選產品；

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如果獲得批准，政府和第三方付款人將為我們的候選產品獲得並維持足夠的保險和報銷；

●

為我們的載體和候選產品維護和增強可持續的、可擴展的、可重複的和可轉讓的製造流程；

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與具有財務、運營和技術能力的第三方建立和維護供應和製造關係，以在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持臨牀開發和市場對我們候選產品的需求(如果獲得批准)；

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使我們的候選產品獲得足夠的市場接受度，作為一種可行的治療方案；

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應對任何相互競爭的技術和市場發展；

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根據需要實施額外的內部系統和基礎設施；

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在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中協商有利條件，並在此類合作中履行我們的義務；

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獲取、維護、保護、執行和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；

●

避免和抗辯第三方關於幹擾或侵權的指控；以及

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吸引、聘用和留住人才。

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與任何已批准的候選產品商業化相關的成本也會很高。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們重新設計或修改臨牀前研究或臨牀試驗，或在我們目前預期的基礎上進行臨牀前研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們預計與我們正在進行和計劃中的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續或啟動我們的候選產品的臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。自2015年11月16日首次公開募股(IPO)完成以來，我們還產生了與上市公司運營相關的成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或進行業務開發交易，我們可能會被迫推遲、減少或取消某些研究和開發計劃或任何未來的商業化努力。.

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。截至2021年3月31日，我們的現金、現金等價物和可銷售債務證券為153.1百萬美元。根據我們目前的運營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和可出售的債務證券，以及與Neurocrine合作和許可協議(或Neurocrine合作協議)相關的開發成本預期的持續償還金額，將使我們能夠滿足2022年年中之前計劃的運營費用和資本支出要求。.

我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

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我們的候選產品和任何必需的配套設備的產品發現、臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；

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我們研發項目的範圍、進度、結果、成本、優先順序和數量；

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我們戰略合作的進展和狀態，包括我們負責的任何研發成本、我們的合作者是否願意和有能力批准他們負責的研發成本的理想預算、我們的合作伙伴可能行使任何選項來開發或許可他們可能擁有的某些產品和候選產品、我們可能從我們的合作伙伴那裏收到未來的里程碑付款和版税，以及我們的合作者是否決定行使他們的權利終止全部或部分合作；

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對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

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我們有能力以有利的條件為我們的候選產品建立和維持合作、分銷或其他營銷安排(如果有的話)；

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準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間；

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在多大程度上我們收購或許可其他候選產品和技術，包括與這些候選產品和技術相關的任何知識產權，或者收購或投資於其他業務，例如我們在ClearPoint Neuro，Inc.(以前稱為MRI幹預公司)，或CLPT；

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與此相關的成本評估可能對我們的候選產品交付有用的替代設備，包括我們的潛在交付設備，如可變軌跡陣列導向器或V-Tag®；

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提高我們的製造能力以及確保商業前和商業生產的製造安排的成本；

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我們或我們的合作者在未來獲得市場批准的任何候選產品的產品銷售水平；

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建立或簽約銷售、製造、營銷、分銷和其他商業化能力的成本，如果我們獲得監管部門的批准來營銷我們的候選產品的話.

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成必要的數據或結果來維持我們的合作者的財務支持，或獲得營銷批准和實現產品銷售。如果我們無法實現證明這些項目取得進展所需的里程碑，Neurocrine

可能不願按預期水平或根本不願為這些計劃提供資金，這可能需要我們為這些計劃提供比我們預期更多的資金，拒絕追求某些計劃目標或中斷一個或多個計劃。我們的產品收入(如果有)以及根據我們的協作協議支付的任何商業里程碑付款或特許權使用費付款將來自銷售可能在很多年內無法商業銷售的產品(如果有的話)。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資和業務發展來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資或業務發展交易，或者根本無法獲得。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生足夠的產品收入來實現持續的盈利能力，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們有權從我們的合作伙伴Neurocrine獲得的金額以外，我們沒有任何承諾的外部資金來源，用於償還某些研發費用，實現指定的監管和商業里程碑，以及根據我們的合作協議支付特許權使用費。如果我們通過出售股本或與股本掛鈎的證券(包括可轉換債券)籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、獲得額外資本、收購或剝離業務、進行資本支出或宣佈股息。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。我們發行額外的證券，無論是股票還是債務，或者這種發行的可能性，都可能導致我們普通股的市場價格下降。此外，我們現有的股東可能不同意此類融資的條款。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。因此，這種合作、聯盟或許可安排可能會導致普通股的市場價格下跌。

我們有限的經營歷史可能會讓我們的股東很難評估到目前為止我們業務的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的公司。我們的運營歷史很短，到目前為止僅限於建立我們的團隊、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、確定要研究的神經疾病、推進我們的候選產品(包括交付和製造)以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。因此，如果我們有更長的經營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。為了實現我們目前的目標，我們需要在未來從一家專注於研發的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度之間和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們的AAV基因治療候選產品基於一項新技術，這使得預測我們候選產品的開發持續時間和成本，並隨後獲得監管部門批准變得困難，甚至可能不可行。目前只有兩種AAV基因療法產品在美國獲得批准。在歐洲，只有兩種AAV基因治療產品獲得批准。

到目前為止，我們的研究和開發努力集中在我們的基因治療平臺上，確定了我們最初的目標疾病適應症和最初的候選產品。我們未來的成功取決於我們成功開發出可行的AAV基因治療候選產品。目前，我們的候選產品VY-AADC(NBIB-1817)中只有一種處於臨牀開發階段，其餘的處於臨牀前開發階段。我們預計在2021年底之前啟動計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗，VY-HTT01是我們治療亨廷頓病的臨牀候選藥物。AAV基因療法是一項相對較新的技術。我們無法準確預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，或者這些候選產品是否會獲得上市批准。不能保證我們在候選產品的臨牀前測試或開發過程中不會遇到問題或延遲，不能保證此類問題或延遲不會導致意想不到的成本，也不能保證任何此類問題或延遲能夠及時或有利可圖地解決(如果有利可圖)。在擴大我們的製造能力方面，我們也可能遇到意想不到的問題或延誤。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的候選產品相比，基因療法等新產品候選的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。在2017年8月之前，FDA從未批准過基因治療產品。從那時起，它已經批准Spark Treeutics，Inc.(2019年被F.Hoffmann-La Roche Ltd.或Roche收購)的AAV基因治療產品Luxturna或Spark用於遺傳性失明患者，以及諾華公司AVEXIS的AAV基因治療產品Zolgensma用於兒童脊髓性肌萎縮症患者。FDA還批准了三種非AAV基因治療產品：諾華國際公司的Kymriah，用於兒童和年輕人的一種急性淋巴細胞白血病；Kite Pharma公司的Yescarta，或Kite Pharma，用於某些形式的非霍奇金淋巴瘤的成人患者；以及Kite Pharma公司的Tecartus by Kite Pharma，用於成人複發性/難治性套細胞淋巴瘤。在歐洲，兩種AAV基因治療產品-uniQure N.V.的Glybera或uniQure和Spark的Luxturna-已獲得營銷授權；然而，uniQure決定在2017年不尋求續簽此類授權，並已將Glybera撤出歐洲市場。歐盟委員會還批准了四種非AAV基因治療產品，Orchard Treeutics(荷蘭)BV的Strimvelis、Kymriah、Yescarta和藍鳥生物的ZYNTEGLO，用於治療一種輸血依賴型β地中海貧血。

例如，在2020年10月，FDA通知我們，在亨廷頓病患者中評估VY-HTT01的計劃中的1/2期臨牀試驗的IND申請已被臨牀擱置，等待某些化學、製造和對照或CMC問題的解決。我們在2021年第一季度對FDA提出的關於VY-HTT01的IND申請的額外請求提供了完整的迴應。2021年4月，FDA取消了對VY-HTT01 IND的臨牀控制並確認我們可以繼續我們計劃的VYTAL 1/2期臨牀試驗.

我們計劃在今年第四季度在美國多個地點啟動VYTAL，這是VY-HTT01的1/2期臨牀試驗。計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗被設計為一項隨機、開放的研究，同時進行延遲啟動對照。該試驗將評估VY-HTT01在早期顯性亨廷頓病患者中的安全性和耐受性。次要終點包括疾病生物標誌物和臨牀結果測量。VY-HTT01的臨牀前數據顯示，在亨廷頓病轉基因動物模型中，突變的HTT蛋白顯著減少，導致疾病表型的改善。在非人類靈長類動物中的更多數據表明，VY-HTT01廣泛分佈在紋狀體和皮層，這兩個區域是疾病病理的核心區域，並且HTT mRNA和蛋白質顯著和持久地減少。我們預計在2021年底啟動計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗，並預計在2022年提供初步的背線安全性、耐受性和生物標記物數據。

此外，在2020年11月，贊助商醫療監測和外科核心要求恢復-1階段2臨牀試驗的DSMB審查在正在進行的臨牀試驗中在一些臨牀試驗參與者中觀察到的某些患者MRI異常。在這次審查之後，DSMB要求提供更多的患者水平的數據，並建議暫停Restore-1階段2臨牀試驗中的患者劑量，等待DSMB對這些額外數據的審查。為了迴應DSMB暫停患者劑量的建議，我們和Neurocrine決定推遲恢復Restore-1階段2臨牀試驗中患者篩查的計劃，直到Neurocrine提交了與這些問題相關的所需的快速IND安全報告，並且DSMB能夠完成其評估。此外，在2020年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)通知説。Neurocrine表示，它已經暫停了Restore-1階段2臨牀試驗。2021年1月，FDA通知了Neurocrine所需的信息，以便向FDA提供與臨牀擱置有關的完整迴應。FDA要求的信息包括對研究產品可能如何導致不良發現的評估，管理不良發現的緩解計劃，以及證明候選產品繼續具有有利的益處/風險概況的支持性數據。 DSMB在2021年1月開會審查了更多的患者數據，並要求Neurocrine提供更多信息。這些觀察的臨牀意義目前尚不清楚，正在評估中。我們打算支持臨牀試驗贊助商和IND持有者Neurocrine在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上提供支持。我們計劃根據Neurocrine為響應DSMB請求而收集的其他信息，確定VY-AADC計劃的潛在前進路徑如果Restore-1階段2臨牀試驗的臨牀擱置得到解決，我們決定恢復作為VY-AADC計劃臨牀試驗贊助商的臨牀活動，我們可能需要承擔額外的臨牀開發成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並延遲或潛在地危及我們開始產品銷售和從該計劃獲得收入的能力。

很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定我們的候選產品需要多長時間才能商業化。到目前為止，為數不多的監管批准可能不表明FDA、歐盟委員會或其他監管機構可能需要批准什麼，或者是否需要不同或額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持特定司法管轄區的監管批准。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准所需的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

FDA的生物製品評估和研究中心(CBER)監管人類使用的生物製品。CBER內部的組織和高級療法辦公室(OTAT，前身為細胞、組織和基因療法辦公室)負責審查基因療法和相關產品，併成立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會(Ccell，Organization and Gene Treaties Consulting Committee)，為CBER的審查提供建議。

NIH資助的機構需要讓他們的機構生物安全委員會(IBC)以及機構審查委員會(IRB)審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。PD-1101 1b期臨牀試驗VY-AADC(NBIB-1817)，PD-1102第一階段試驗探索交付VY-AADC(NBIB-1817)使用後彈道，恢復-1階段2臨牀試驗正在多個地點進行，因此受到這些當局的監督。如果試驗的方案被修改，這些試驗將需要由相應的機構IRBs重新審查，任何方案或方案修改的任何延誤或未能獲得機構IRB的批准都可能延誤、中斷或限制在一個或多個參與的臨牀試驗地點進行臨牀試驗。例如，我們和我們的合作伙伴Neurocrine在2020年4月暫停了對新患者的篩查，以便登記參加Restore-1階段2臨牀試驗在FDA實施臨牀擱置之前，以便於IRB審查對Restore-1臨牀試驗方案的某些修訂。這個

恢復試驗中的任何患者篩查或劑量取決於VY-AADC臨牀擱置的解決方案(NBIB-1817)。

由我們或其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利或不可預見的發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的審批要求。同樣，EMA和歐盟內個別國家的地方衞生當局可能會發布關於基因治療藥物的臨牀開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。EMA和美國聯邦和州一級的機構都表示有興趣進一步監管新的生物技術，包括基因療法。此外，基因治療產品被認為是轉基因生物或轉基因產品，在每個國家都有這樣的監管。轉基因產品類型的指定以及隨後的處理和處置要求可能因國家而異，在整個歐盟也是不同的。滿足每個特定國家的要求並獲得在這些國家開始臨牀試驗的批准，可能會導致臨牀試驗的啟動、進行或完成的延遲。包括亞太地區在內的世界其他地區也可能面臨類似的問題。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。除其他事項外，我們已要求fda提供反饋，包括VY-AADC(NBIB-1817)並對提出的關鍵方案進行了設計。2018年全年，我們與FDA進行了多次互動，並收到了某些需要進一步澄清的書面反饋。2018年12月，我們與FDA舉行了B型會議，討論了以下項目的總體發展和關鍵計劃VY-AADC(NBIB-1817)。我們收到了FDA的書面反饋，包括FDA在B型會議期間收到的指導意見，建議對帕金森氏症這樣的疾病進行兩項充分和良好控制的臨牀試驗。

關於我們的Neurocrine合作協議，我們同意轉讓對VY-AADC(NBIB-1817)帕金森氏病臨牀研究項目的贊助，或VY-AADC PNurocrine，要求將相關的IND申請轉移到Neurocrine。過渡過程需要向美國食品和藥物管理局提交更多的監管文件並進行審查。. 根據從FDA收到的反饋，我們和Neurocrine修改了Restore-1臨牀試驗方案。方案修改包括將計劃登記的患者從之前計劃的42名增加到大約85名，並過渡到VY-AADC的2：1隨機分配。(NBIB-1817)或假手術，分別與之前的1：1隨機化相比。我們或Neurocrine可能從FDA得到的任何進一步指導都可能導致對臨牀的進一步修改VY-AADC(NBIB-1817)協議和協議中的額外成本或延遲VY-AADC P程序。在Neurocrine終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議後，Neurocrine仍然是Restore-1階段2臨牀試驗的贊助商和適用IND的持有者。如果對Restore-1期2臨牀試驗的贊助轉回給我們以推進該計劃，這樣的過渡將需要向FDA提交額外的監管文件並進行審查，並可能導致額外的成本和患者登記參加Restore-1階段2臨牀試驗的延遲.

如前所述，在2020年10月，FDA通知我們，在我們計劃的1/2期臨牀試驗中評估亨廷頓病患者VY-HTT01的IND申請被臨牀擱置，等待某些CMC信息請求得到解決。我們之前曾在2017年的IND前會議上徵求並收到FDA對VY-HTT01開發計劃的反饋。然而，由於FDA只批准每個給定適應症的產品舉行一次IND前會議，因此我們無法在2020年9月提交IND申請之前與FDA就自2017年會議以來計劃的變化進行額外的正式磋商。儘管我們已經解決了臨牀擱置問題，但我們啟動計劃中的VY-HTT01 VYTAL 1/2期臨牀試驗的能力的任何延遲或無法啟動，都可能要求我們產生額外的臨牀開發成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並延遲或潛在地危及我們開始產品銷售和從VY-HTT01獲得收入的能力亨廷頓病(Huntington‘s disease)或亨廷頓病(Huntington’s Program).

我們計劃繼續尋求FDA的指導，並將其納入我們每個潛在臨牀候選藥物的持續開發計劃中。如果我們未能諮詢監管機構或徵求監管機構的指導，或無法從監管機構獲得足夠頻繁或詳細的指導，我們可能會被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和審批過程比我們預期的更長。由於監管審批過程增加或延長以及對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作者造成負面影響’能夠及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能説明晚期臨牀試驗的有效性。

我們所有的候選產品都處於早期開發階段。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們的候選產品可能無法在臨牀前測試或臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中顯示出了令人振奮的結果。此外，臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。同樣，臨牀試驗產生的中期結果不一定能預測最終結果，一項已完成的臨牀試驗的結果可能不會在隨後的類似研究設計的臨牀試驗中重複。例如，PD-1101 1b期臨牀試驗和單獨的PD-1102第1期臨牀試驗的數據表明，一次性使用VY-AADC(NBIB-1817)可以持續改善帕金森氏症患者的運動功能。然而，這些結果可能不能預測Restore-1階段2臨牀試驗或任何未來臨牀試驗的結果。我們的一些臨牀試驗，包括PD-1101和PD-1102臨牀試驗，都是在較小的患者羣中進行的，沒有進行盲法或安慰劑對照，因此很難預測我們在此類試驗中觀察到的有利結果是否會在更大、更先進的臨牀試驗中持續或重複，例如帕金森氏病的Restore-1階段2臨牀試驗或潛在的Restore-2階段3臨牀試驗。為以後更大規模的臨牀試驗和潛在的商業生產擴大規模, 我們從PD-1101和PD-1102臨牀試驗中使用的新制造工藝過渡到Restore-1階段2臨牀試驗的新制造工藝，如下所述。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。

通過臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果更多的患者沒有體驗到陽性結果，如果這些結果不可重現，或者如果我們的產品隨着時間的推移活性減弱，我們的產品可能不會獲得EMA或FDA的批准。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會有不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會因為很多因素而遇到監管延誤或拒絕，包括在產品開發期間監管政策的變化。如果不能通過在更大患者羣體的晚期臨牀試驗中證明我們產品的安全性和有效性來確認早期試驗的有利結果，可能會損害我們的業務，我們可能永遠不會成功實現商業化或創造產品收入。

殼核的劑量和覆蓋率PD-11011b期臨牀試驗、單獨的PD-1102 1期臨牀試驗和Restore-1 2期臨牀試驗與之前由其他方進行的臨牀試驗中殼胺的劑量和覆蓋率不同。在Restore-1第二階段臨牀試驗中選擇的最大載體基因組總劑量可能不能證明VY-AADC(NBIB-1817)在Restore-1階段2臨牀試驗中，或在潛在的Restore-2階段3臨牀試驗中。任何未能證明安全性或有效性的決定都可能導致在任何後續的臨牀試驗中修改殼胺的劑量和/或覆蓋範圍，這樣的決定可能會導致延遲實現市場授權，或者可能導致限制或完全終止該計劃。.

我們的一些合作者的臨牀試驗結果受到了在臨牀試驗設計之前沒有完全預料到的因素的負面影響。例如，在AAV2-AADC的第一階段臨牀試驗中看到的一些臨牀反應的程度，與我們之前在早期臨牀試驗中評估的VY-AADC(NBIb-1817)類似，與以前治療帕金森氏症的手術療法中觀察到的安慰劑效果相似。在AAV2-AADC的第一階段臨牀試驗中，我們看到的一些臨牀反應的程度類似於我們在早期臨牀試驗中評估的VY-AADC(NBIb-1817)。因此，我們不能依賴之前的1期試驗結果作為VY-AADC(NBIB-1817)治療效果的指標。我們認為，為了增加臨牀獲益的可能性，VY-AADC(NBIb-1817)的輸注劑量和體積應該優化，以大幅增加殼核的覆蓋率，殼核是VY-AADC(NBIb-1817)靶向的大腦區域。然而，目前還不可能知道我們是否正在優化這些參數，因此，我們是否能夠實現殼核的充分覆蓋和臨牀益處是不可能的。

PD-1101 1b期臨牀試驗VY-AADC(NBIB-1817)結合了幾個設計特點，試圖增加殼核的覆蓋面積，特別是後殼核。我們使用了更大的輸液量和更高劑量的VY-AADC(NBIB-1817)，我們使用ClearPoint^®為外科醫生提供實時、術中磁共振成像或MRI輔助的系統VY-AADC(NBIB-1817)給病人的。

在PD-1102的1期臨牀試驗中，我們使用了後部或後部的分娩方式VY-AADC(NBIB-1817)與前述PD-1101 1b期臨牀試驗中使用的經額或頭頂給藥方法相比，該藥物可進入殼核。後路入路能更好地對齊輸液VY-AADC(NBIB-1817)利用殼核的解剖結構，潛在地減少了總的手術時間，並增加了殼核的總覆蓋率。行政管理VY-AADC(NBIB-1817)這種後路手術到目前為止耐受性良好，沒有嚴重不良反應或SAE的報道。

由於第一階段臨牀開發中使用的技術的性質，以及許多可以改變的變量，這項試驗產生的數據可能不能提供統計上顯著或持久的臨牀益處的證據。例如，醫生可能會在輸液過程中使用套管，也就是不同長度的小管，或者可能使用不同的輸液速度或輸液角度。這些差異可能會影響VY-AADC(NBIB-1817)最終到達殼核，導致高度可變的結果。同樣，到目前為止，我們對後置分娩入路的經驗有限，我們已經選擇該入路作為Restore-1期2臨牀試驗的首選手術給藥途徑。後側入路的使用可能不會產生比經額入路更好的臨牀結果。

高達3.6x10的劑量¹²載體基因組作為最大雙側總劑量已被選擇用於Restore-1期2臨牀試驗。這一劑量水平介於PD-1101階段1b試驗的隊列2和3中使用的最大總載體基因組劑量之間，考慮到使用桿狀病毒系統產生的後部軌跡和載體使用的體積更大。我們以前沒有在臨牀試驗中評估過這個劑量水平。為了達到安全性、一級和二級療效終點，為Restore-1期2臨牀試驗選擇的劑量濃度和體積可能會被修改，無論選擇的劑量濃度和體積如何，我們可能永遠不會達到預期的安全性和有效性結果。

Restore-1階段2臨牀試驗是一項隨機、雙盲、假手術對照試驗，計劃招募大約85名患者參加，這些患者被診斷患有帕金森氏症至少四年，對口服藥物沒有足夠的反應，根據一份經過驗證的自我報告的患者日記，他們白天至少有3個小時的休息時間。修訂後的臨牀試驗方案規定，患者將

隨機2：1到VY-AADC(NBIB-1817)或者是假手術。患者資格標準和方案設計，包括試驗中的患者總數和接受治療的患者數量VY-AADC(NBIB-1817)或安慰劑，在試驗過程中可能會隨着招募挑戰、臨牀患者評估、數據收集、統計分析修改和其他因素(如迄今對臨牀試驗方案的修改)而發生變化。

Restore-1階段2臨牀試驗的主要療效終點是從基線到12個月的平均改善，沒有麻煩的運動障礙，或者是良好的準時，根據一份經過驗證的自我報告的患者日記在12個月時與安慰劑相比衡量。次要終點包括從統一帕金森病評定量表(UPDRS-II、-III評分)、帕金森病問卷(PDQ-39)中得出的日記休息時間、其他運動功能和生活質量衡量標準，以及通過參與者在臨牀總體印象(CGI)評分上有所改善的比例來衡量患者的整體功能。這項試驗還旨在通過非運動症狀量表(NMSS)來衡量非運動症狀，以及安全性。主端點和次端點可以在試驗期間根據協議設計的變化進行調整。

在Restore-1第二階段臨牀試驗期間收集的生物標記物數據包括測量殼核的覆蓋範圍，殼核是大腦的特定區域VY-AADC(NBIB-1817)，並使用Fluodopa F-18通過正電子發射斷層掃描(PET)測量殼核中AADC酶的表達和活性。這項試驗還旨在記錄患者口服左旋多巴和相關藥物的日劑量的變化。

如果該項目的贊助商轉回給我們，我們將計劃繼續尋求FDA的指導，並將其納入我們的臨牀試驗計劃。與FDA就Restore-1和潛在的Restore-2臨牀試驗計劃進行的額外互動可能會導致當前計劃的改變。

此外，我們已經並可能繼續在Restore-1階段2臨牀試驗和潛在的Restore-2階段3臨牀試驗中使用我們的AAV基因治療載體的不同製造工藝。我們已經開始生產VY-AADC(NBIB-1817)使用我們的桿狀病毒/Sf9系統，而不是在HEK 293細胞中製造，HEK 293細胞用於一期臨牀試驗。我們還開始使用我們的桿狀病毒/Sf9系統來生產我們的其他候選產品，包括VY-HTT01。我們已經進行了研究，以證明當前版本和新版本之間的可比性。然而，帕金森病的Restore-1階段2臨牀試驗和潛在的Restore-2階段3臨牀試驗的結果可能與PD-1101階段1b或單獨的PD-1102階段1臨牀試驗的結果不同VY-AADC(NBIB-1817)使用我們的桿狀病毒/Sf9系統生產，而不是使用HEK 293細胞。

我們未來可能並打算在美國以外的地點對候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不會接受在這些地點進行的試驗數據。

到目前為止，我們只在美國進行了臨牀試驗。然而，我們未來可能會選擇進行一項或多項臨牀試驗，或者將地點包括在美國以外的當前或未來臨牀試驗中。

雖然FDA可能會接受來自美國以外地點或臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須經過精心設計，並由合格的研究人員按照道德原則進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗或試驗地點受適用的當地法律約束，但FDA是否接受數據將取決於其確定試驗或試驗地點是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受來自美國以外的任何試驗或試驗地點的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。

進行國際臨牀試驗或使用國際試驗場地所固有的其他風險包括：

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外國監管要求可能會限制或限制我們進行臨牀試驗的能力；

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遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的行政負擔，包括對製藥和生物技術產品和治療的監管；

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由於醫療服務或文化習俗的差異，入選患者未能遵守臨牀規程或對臨牀數據的收集和評估不足；

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外匯波動；

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相關司法管轄區對知識產權的保護減弱或喪失；以及

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與特定外國有關的政治、經濟、環境和健康風險，包括與自然資源有關的風險災害或疾病爆發，包括目前的冠狀病毒病2019年，或新冠肺炎大流行。

在獲得監管部門批准銷售我們當前和未來的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品的安全性和有效性。要進行臨牀試驗，我們必須首先完成臨牀前試驗和研究，以支持IND申請或其他司法管轄區的類似申請。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究是否及時完成或取得成功結果。我們完成臨牀前測試和研究的能力取決於我們獲得進行此類測試和研究所需的動物和其他用品的能力。如果我們無法獲得進行臨牀前測試和研究所需的所有動物和其他用品，我們可能無法及時或根本無法完成這些臨牀前測試和研究。例如，我們的一些支持IND的毒理學和其他研究需要某些非人類靈長類動物，這些非人類靈長類動物通常是從中華人民共和國或中華人民共和國進口的，而目前美國和中國之間的貿易關係使得這些非人類靈長類動物的來源變得困難。在獲得足夠的非人類靈長類動物以進行臨牀前研究和測試方面，我們已經並可能繼續遇到延誤。我們無法及時或根本無法獲得足夠的這些非人類靈長類動物的供應，可能會削弱我們完成臨牀前測試和研究以支持其他司法管轄區的IND申請或類似申請的能力，或者延誤此類申請的提交。

此外，我們無法預測FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們計劃中的臨牀項目，或者我們的臨牀前測試和研究結果是否最終會支持我們臨牀前和臨牀項目的進一步發展。

例如，在2020年9月，我們向FDA提交了一份IND報告，與計劃啟動VY-HTT01在亨廷頓病患者中的1/2期臨牀試驗有關。2020年10月，FDA通知我們，VY-HTT01的IND申請被臨牀擱置，等待某些CMC信息請求的解決。雖然我們已經解決了臨牀擱置問題，但我們的VYTAL 1/2期臨牀試驗計劃的啟動被推遲了。

我們在臨牀試驗方面的經驗也非常有限。國際足聯贊助商的轉讓VY-AADC PNeurocrine的程序要求Neurocrine成為任何地點Restore-1期2臨牀試驗的贊助商. 贊助過渡需要向監管官員提交額外的監管文件並進行審查，並導致額外的成本和患者登記參加Restore-1階段2臨牀試驗的延遲。跟隨

儘管Neurocrine終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，Neurocrine仍然是Restore-1階段2臨牀試驗的發起人和適用IND的持有者。如果恢復-1期2期臨牀試驗的贊助商轉回給我們，這樣的過渡將需要向FDA提交額外的監管文件並進行審查，並可能導致額外的成本和患者登記參加Restore-1階段2臨牀試驗的延遲.

我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。臨牀試驗失敗可能發生在測試的任何階段。同樣，我們未來臨牀試驗的啟動可能會有延遲或困難。由於與基因治療產品相關的額外的監管不確定性，我們沒有啟動RESTORE-1階段2臨牀試驗VY-AADC(NBIB-1817)作為帕金森氏症的一種治療方法，直到我們與OTAT會面，討論了我們提議的試驗設計和整體開發計劃。雖然我們已收到OTAT的反饋並將其適當地納入我們的計劃中，但設計的臨牀試驗可能無法實現預期定義的主要臨牀終點或提供有利的效益風險比來支持生物製品許可證申請或BLA的提交或批准。如前所述，在2020年11月，主辦方醫療監視器和外科核心要求恢復-1階段2臨牀試驗的dsmb審查在正在進行的臨牀試驗的一些臨牀試驗參與者中觀察到的某些患者MRI異常。。在這次審查之後，DSMB要求提供更多的患者水平的數據，並建議在對這些額外數據進行審查之前，暫停Restore-1階段2臨牀試驗中的患者劑量。為了迴應DSMB的建議，我們和Neurocrine決定推遲恢復Restore-1階段2臨牀試驗中患者篩查的計劃，直到Neurocrine提交了與這些事項相關的所需的快速IND安全報告，並且DSMB能夠完成其評估。2020年12月，美國FDA通知Neurocrine，它已經暫停了Restore-1階段2臨牀試驗。 DSMB在2021年1月開會審查了更多的患者數據，並將MRI異常定性為具有不確定的臨牀意義，並要求Neurocrine提供更多信息。

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。根據FDA、EMA或其他監管機構的要求，我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或那些具有所需或所需特徵的患者，以及時或根本不能完成我們的臨牀試驗。患者登記和試驗完成受到許多因素的影響，包括：

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AAV基因療法治療神經系統疾病的風險和益處；

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分娩程序的感知風險，例如用於VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01的顱內輸液；

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對我們的候選產品進行配方更改，這可能需要我們進行額外的臨牀研究，以便將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來；

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患者羣體的大小和識別患者的程序；

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試驗方案的設計；

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資格和排除標準；

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對基因治療載體已有抗體的患者不能參與試驗；

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被研究產品候選的感知風險和收益；

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競爭療法和臨牀試驗的可用性；

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被調查疾病的嚴重程度；

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對潛在患者進行基因檢測的可用性；

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為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；

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患者補償不足；

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獲得並維護患者同意的能力；

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參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；

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我們有能力找到訓練有素的醫生來進行這樣的臨牀試驗，特別是臨牀試驗，如VY-AADC(NBIB-1817)RESTORE-1階段2、計劃中的VYTAL階段1/2以及潛在的RESTORE-2階段3臨牀試驗，在這些臨牀試驗中，我們在歷史上一直使用並預計將使用ClearPoint系統，該系統僅在美國少數學術醫療中心可用；

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商業化推出的能力V形標籤，我們的實時、手術中、與MRI兼容的設備，並培訓醫生使用該設備進行臨牀試驗；

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患者是否願意參加安慰劑對照試驗，包括使用假手術的試驗；

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醫生的病人轉介做法；以及

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在治療期間和治療後充分監測患者的能力。

此外，我們計劃在美國、歐盟和其他司法管轄區尋求上市批准，這可能要求我們在外國進行臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

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難以建立或管理與臨牀研究機構或CRO和醫生的關係；

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臨牀試驗的實施標準不同；

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在一些國家缺乏具有足夠監管專門知識來審查AAV基因治療方案的現有小組；

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我們無法為此類臨牀試驗找到合格的本地合作伙伴或合作者；以及

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遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括對製藥和生物技術產品和治療的監管。

如果我們很難招募到足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止一些或所有地方正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

其他可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

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延遲與監管機構或合作者就臨牀試驗的設計、實施、管理或其他方面達成共識；

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延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；

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在每個臨牀試驗地點延遲開放臨牀試驗地點或獲得所需的IRB或獨立倫理委員會的批准；

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由監管部門實施臨牀擱置，例如FDA於2020年12月對VY-AADC(NBIB-1817)在帕金森氏病中的Restore-1期2臨牀試驗的IND申請進行了臨牀擱置；

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由於嚴重不良事件，或在檢查我們的臨牀試驗操作或試驗地點後，或在我們或我們的合作者做出決定後，例如暫停篩查和招募帕金森氏病Restore-1期2臨牀試驗的患者，或監管機構或IRBs因各種原因要求暫停或終止臨牀研究，包括違反法規要求或發現參與者面臨不可接受的健康風險；

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我們、我們的合作伙伴、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未能遵守臨牀試驗方案或法規要求；

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我們、我們的合作伙伴、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未按照FDA的良好臨牀實踐或GCP或歐盟適用的監管指南執行；

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醫生未能遵守給藥方案導致不同的結果；

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我們候選產品的測試、驗證、製造和交付到臨牀現場的延遲，包括與我們簽約執行某些功能的第三方的延遲；

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我們的候選產品或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量不足或不足；

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延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；

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臨牀試驗地點或患者退出試驗的比率高於我們的預期；

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選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；

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收到陰性或不確定的臨牀試驗結果；

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與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，這些不良事件被認為超過了其潛在的好處；

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其他發起人進行的同類藥物試驗發生嚴重不良事件的；

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需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化；或

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我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高。

任何無法成功啟動或完成臨牀前研究和臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本和潛在延遲，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。此外，如果我們對候選產品進行製造或配方更改，例如我們之前從基於HEK 293的產品過渡

如果將我們的生產系統轉換為桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，或者由於意外的臨牀試驗結果，我們可能需要進行額外的研究，以將我們的修改後的候選產品與更早的版本連接起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或SAE，我們可能會：

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如果我們有能力的話，在獲得我們的候選產品的市場批准方面要延遲；

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獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；

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使用包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤獲得批准；

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產品的使用方式可能會發生變化；

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需要進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求；

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讓監管機構撤銷或暫停對該產品的批准，或以風險評估和緩解戰略(REMS)的形式對其分銷施加限制；

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需附加警告或禁忌證等標籤説明；

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被起訴或以其他方式成為爭議程序的一方；或

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我們的聲譽受到損害。

在過去由其他人用非AAV基因治療載體進行的臨牀試驗中，基因治療引起了幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例。其他潛在的副作用可能包括免疫反應和插入致癌，即在細胞生長或分裂中重要的基因附近插入功能基因導致細胞分裂失控的過程，這可能會增加惡性轉化的風險。如果我們的載體顯示出類似的不良反應或其他不良反應，我們可能會被要求停止或推遲我們的候選產品的進一步臨牀開發，或者在批准後將該產品從市場上撤回。例如，在最近發表的一篇關於肝細胞癌患者的綜述中，發現一小部分AAV2包含野生型AAV2的完整基因組序列，提示AAV2可能與插入癌的發生有關。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也會引起副作用。VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01被設計成直接給藥到大腦中的目標區域和細胞，需要患者接受腦部手術。將AAV基因療法直接送入大腦是有風險的。在加州大學舊金山分校進行的前一期1期臨牀試驗中，有3名患者因接受手術治療而出血。VY-AADC(NBIB-1817)。參與PD-1101 1b期臨牀試驗、單獨的PD-1102 1期後彈道試驗和恢復-1期2期臨牀試驗的研究人員VY-AADC(NBIB-1817)，已經使用並可能繼續使用ClearPoint系統來提供殼核中插管的準確位置，並允許實時的術中MRI來幫助醫生可視化VY-AADC(NBIB-1817)在手術過程中避免特定的血管進入殼核

程序，目的是降低出血的風險。到目前為止，ClearPoint系統僅用於有限的基因治療神經外科手術。在1b期臨牀試驗中，一名患者經歷了兩次SAE，肺栓塞或肺內血塊，以及相關的心律失常或心律失常，這些被確定與外科手術和長時間不動有關，而不是VY-AADC(NBIB-1817)。我們可能會在未來的試驗中使用V-Tag，這是我們與CLPT共同開發的一種專有的實時、手術中、與MRI兼容的設備。這種給藥途徑的臨牀數據有限。如果出現與上述手術程序相關的其他副作用，或者在使用ClearPoint系統或V-Tag時遇到問題，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。

在Restore-1階段2臨牀試驗中，在一些參與者中觀察到MRI異常。為了幫助研究贊助商Neurocrine，我們繼續檢查這些異常的潛在原因和臨牀意義。

如果將來我們無法證明此類副作用是由給藥過程或相關程序引起的，或無法充分修改試驗方案來解決此類副作用，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症候選產品。對於“擊倒”或減少基因表達或其編碼蛋白生產的產品，它們對身體其他部位的影響，或“偏離目標”的效應，可能會導致不可預見的毒性。即使我們能夠證明未來的任何SAE都不是與產品相關的，並且監管機構沒有命令我們停止進一步開發我們的候選產品，這種情況也可能會影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求延遲、暫停或終止任何候選產品的臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保好處大於風險。這樣的REMS可以包括，其中包括概述要分發給患者的產品的風險的用藥指南，以及向健康護理從業者的溝通計劃，或者將該產品的使用限制在受過專門培訓的神經外科醫生和/或特定中心。此外，最初被認為與臨牀試驗的研究治療無關的不良事件稍後可能被發現是由研究治療引起的。如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

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監管部門可以暫停或者撤銷對該產品候選產品的審批；

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監管部門可能要求在標籤上附加警告；

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我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；

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我們可能會被起訴，並對對病人造成的傷害承擔責任；以及

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我們的聲譽可能會受損。

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

我們可能無法獲得我們的任何候選產品的孤兒藥物指定或獨家經營權，我們為這些候選產品尋求此類指定。如果我們的競爭對手能夠獲得構成“同一種藥物”的產品的孤兒藥物專營權，並與我們的候選產品具有相同的適應症，我們可能在很長一段時間內不能讓競爭對手的產品獲得適用的監管機構的批准。對於我們可能獲得孤兒藥物指定或獨家專利的產品，我們可能無法根據監管機構關於產品“同一性”的決定阻止其他類似產品的批准或上市授權。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)或《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物或生物製品。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物或生物製品的成本。我們收到了FDA的反饋，VY-AADC(NBIB-1817)用於治療帕金森氏症的藥物不符合孤兒疾病的指定標準，因為它在帕金森氏症早期階段的使用潛力超過了美國20萬患者的標準。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在歐盟，這種疾病的影響不超過每萬人中就有5人。此外，被指定為孤兒的產品是用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，並且在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明在開發該藥物或生物製品方面的必要投資是合理的。我們收到了孤兒藥品委員會的反饋，可能不會被授予孤兒稱號VY-AADC(NBIB-1817)這是因為該委員會不會對針對疾病更嚴重階段的產品授予此類地位。

一般而言，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得適用的監管當局不能批准在該市場排他期內治療相同適應症的構成相同藥物的產品的另一營銷申請，但在有限的情況下除外。如果其他贊助商在我們之前獲得此類批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們可能會被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果BLA贊助商提交的兒科數據充分迴應了FDA對此類數據的書面要求，則美國的專有期可以延長6個月。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場獨佔，那麼在歐盟的專營期可以縮短到六年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，孤兒藥物的排他性可能會被撤銷。

我們相信，除了治療帕金森病的VY-AADC(NBIB-1817)外，我們目前所有的項目都有資格獲得孤兒藥物指定。2019年3月15日，我們收到FDA的通知，VY-HTT01，一種AAV基因療法，含有編碼靶向亨廷頓蛋白信使RNA的microRNA的轉基因，已被批准用於治療亨廷頓病的孤兒藥物指定。即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物或生物製品可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物或生物製品不是相同的藥物或生物製品，或者在臨牀上被證明更安全或更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准另一種藥物或生物製品治療相同的疾病。具體地説，在基因療法的背景下，以孤兒藥物排他性為目的的“同一種藥物”的概念仍在不斷變化，fda最近發佈了指南草案，暗示它不會考慮兩種基因療法。

產品僅根據轉基因或載體的微小差異而不同。在歐盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

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第二申請人可以在其申請中證明，其藥品雖然與已獲授權的孤兒藥品相似，但更安全、更有效或臨牀效果更好；

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原孤兒藥品上市授權書持有人同意再次申請孤兒藥品的；

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持有原孤兒藥品上市授權書的，不能供應足量的孤兒藥品。

即使我們為候選產品尋求FDA、歐盟委員會或其他監管機構的孤兒藥物指定，也不能保證監管機構會批准這種指定。此外，將我們的任何候選產品指定為孤兒藥物並不能保證任何監管機構最終會批准該候選產品或阻止其他產品因適用監管機構關於產品“相同”的決定而獲得上市授權。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年重新授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的管理解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒專營期，無論其臨牀優勢如何。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA為我們的候選產品指定的潛在突破性療法可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經並可能在未來為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物製品，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物或生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也可能有資格獲得加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能會決定這些藥物或生物製品不再符合資格條件。

FDA為我們的候選產品指定潛在的再生藥物高級療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經並可能在未來為我們的一些候選產品尋求再生醫學高級療法(RMAT)的稱號。根據21世紀治療法案，或治療法案，有資格獲得FDA的RMAT指定的候選產品必須(I)被認為是治療法案定義的“再生醫學療法”；(Ii)打算治療、修改、逆轉或治癒一種或多種嚴重或危及生命的疾病或病症；以及(Iii)初步臨牀證據表明，有可能解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求。基因療法，包括轉基因細胞，導致細胞或組織的持久修飾，可能符合《治療法》中關於再生醫學療法的定義。

RMAT計劃旨在促進此類療法的有效開發和加速審查。獲得RMAT指定的候選產品的新藥申請或BLA可能有資格通過(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點或(2)依賴於從大量地點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在的替代物或中間終點。已獲得加速批准的RMAT指定並受到批准後要求的候選產品可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集或在批准前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足這些要求。

2018年6月，FDA批准RMAT指定為VY-AADC(NBIB-1817)帕金森氏病患者運動波動的基因治療，這對醫療管理是很困難的。該設計基於PD-1101 1b期臨牀試驗的數據。

指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的其他候選產品之一符合RMAT指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，FDA稍後可能會決定，獲得RMAT指定的候選產品不再符合指定條件。或者，我們或我們的合作伙伴可以決定不繼續對以前獲得RMAT認證的候選產品進行臨牀開發，或者決定針對尚未獲得RMAT認證的適應症繼續開發該候選產品。

FDA的快速通道指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請FDA快速通道指定。VY-AADC(NBIB-1817)已被FDA授予快車道稱號。我們可能會為我們的其他候選產品尋求這樣的稱號。快速通道指定並不能確保候選產品將獲得市場批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，與傳統的FDA程序相比，Fast Track產品可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到候選產品臨牀開發計劃數據的支持，它可能會撤銷該指定。快速通道指定本身並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA的優先審查指定可能不會帶來更快的監管審查或批准過程，而且無論如何，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種沒有足夠治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是標準的10個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否給予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予它。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定會在批准方面帶來任何優勢。接受FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻礙我們獲得部分或全部候選產品商業化的批准。如果我們或任何當前或未來的合作伙伴無法獲得所需的監管批准，或者延遲獲得所需的監管批准，我們或他們可能無法將我們的產品商業化，我們的創收能力可能會受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到美國FDA和其他監管機構以及美國食品和藥物管理局(EMA)以及其他國家類似監管機構的全面監管。如果未獲得候選產品的營銷批准，我們將無法將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CRO來幫助我們完成這一過程。

要獲得上市批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管部門的批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和國外獲得上市批准的過程都是昂貴的；如果需要額外的臨牀試驗，如果完全獲得批准，可能需要多年時間，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。例如，在美國，獲得美國市場批准的提交費用超過200萬美元，未來可能會更高。在開發期間、附加法規或法規的頒佈過程中，或在針對每個提交的產品申請的監管審查中，如果營銷審批政策發生變化，可能會導致申請審批或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或任何當前或未來的合作伙伴最終獲得的任何營銷批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

FDA和其他機構的中斷也可能延長新產品由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能

對我們的業務有實質性的不利影響。特朗普政府還採取了幾項行政行動，這些行動可能會對FDA從事常規監管和監督活動的能力造成重大負擔，或者以其他方式大幅推遲。

此外，2018年7月，我們從FDA設備和放射健康中心(CDRH)獲得了我們潛在的遞送設備V-Tag的510(K)監管許可。要使該設備可供使用，還需要額外的步驟，包括產品的製造以及符合州和聯邦醫療設備的法律法規。我們希望在我們潛在的交付設備的開發和製造中依賴於第三方。例如，2018年5月，我們與CLPT簽訂了主服務和供應協議，規定CLPT按照我們的要求執行某些製造、供應、開發和服務，包括供應ClearPoint系統和插管設備，以及在V-Tag上進行合作。2019年3月，我們將V-Tag設備的上市前通知(510(K))許可轉給了CLPT。CLPT獨家負責與V-Tag相關的法規遵從性。

因此，如果我們或任何當前或未來的合作伙伴在獲得批准方面遇到延誤，或者我們或他們未能獲得或保留對我們的候選產品和設備的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力可能會受到嚴重損害。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。

即使我們為我們的候選產品獲得了任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息的持續監管要求的約束。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件或包含可能代價高昂的上市後測試(包括第四階段臨牀試驗)的要求，以及監控產品質量、安全性和有效性的監督。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件和任何產品不符合BLA中的規格的情況。FDA的指導意見建議，接受某些類型基因治療的患者要接受長達15年的潛在不良事件的隨訪觀察。批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施必須支付使用費，FDA和其他監管機構將持續審查和定期檢查是否符合當前良好的製造規範(CGMP)、要求以及遵守在BLA或國外營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，或者該監管機構不同意該產品的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回該產品或暫停生產。

如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

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發出一封警告信，聲稱我們是違法的；

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申請禁制令或者處以行政、民事、刑事處罰或者罰款的；

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暫停或者撤銷監管審批；

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暫停任何正在進行的臨牀試驗；

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拒絕批准我們或我們的合作伙伴提交的懸而未決的BLA或類似的國外營銷申請或其任何補充申請；

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限制產品的銷售或者生產；

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扣押、扣留該產品或者以其他方式要求該產品退出市場的；

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拒絕允許進出口產品的；

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拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。

任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA的政策以及同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們不能保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

生物製藥行業的特點是開發新技術和專有療法的競爭激烈而充滿活力。我們成功地開發成產品並商業化的任何候選產品都可能與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。雖然我們相信我們在基因治療和神經科學領域的基因治療平臺、產品計劃、候選產品和科學專長為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和公共和私人研究機構的競爭。

我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的AAV基因療法，包括AAVANTIBio公司、Abeona治療公司、Adverum BioTechnologies公司、Aevitas治療公司、Amicus治療公司、Apic Bio公司、應用基因技術公司、Asklepios生物製藥公司或AskBio公司(被拜耳收購)、Audentes治療公司(被Aentes治療公司收購Inc.，Lysogene SA，MeiraGTx Ltd.或MeiraGTx，Neurogene，Inc.，Novartis Gene Treateies，Inc.(前身為AveXis，Inc.)，Passage Bio，Inc.，Passage Bio，Inc.，Passage Treateutics，Inc.(被禮來公司收購)，PTC Treeutics，Inc.，Regenxbio Inc.，Sarepta Treeutics，Inc.，SIO Gene Treateuies，Inc.競爭對手在基因治療技術方面取得的任何進步都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。

我們預計VY-AADC(NBIB-1817)將潛在地與目前市場上銷售和正在開發的各種帕金森氏病療法競爭，包括美敦力公司銷售的DBS，雅培實驗室(2017年從聖裘德醫療公司收購)，以及其他醫療設備公司，由AbbVie銷售的Duopa/Duodopa，以及

其他新穎的非口服形式的左旋多巴，包括三菱Tanabe Pharma的ND0612(2017年從NeuroDerm收購)，Acorda Treeutics的吸入型左旋多巴，INBRIJA和Sunovion PharmPharmticals，或Sunovion的舌下阿樸嗎啡，KYNMOBI。帕金森病的基因治療競爭包括由腦神經治療生物公司開發的AAV2-GDNF和由MeiraGTx開發的AAV-GAD。SiO基因療法公司正在開發第二代LentiVector基因療法Axo-Lenti-PD(前身為OXB-102，於2018年從牛津生物醫學公司獲得許可)。

我們預計，我們的臨牀前項目將與開發中的各種療法競爭，包括：

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治療亨廷頓病的VY-HTT01可能會與Tak-686由Sangamo治療公司與武田合作開發，AMT-130是由uniQure開發的AAV基因療法和Spark正在開發的基因療法；

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作為一種單基因形式的肌萎縮側索硬化症，VY-SOD102將有可能與Biogen與Ionis合作開發的BIIB067(Ionis-SOD1Rx)以及諾華基因療法公司和Apic Bio公司開發的基因療法展開競爭；

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治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01將可能與輝瑞公司、PTC治療公司、StrideBio公司與武田公司、AAVANTIBio公司、諾華基因治療公司和LEXEO治療公司合作開發的AAV基因療法展開競爭；以及

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我們針對包括阿爾茨海默病、PSP和FTD在內的tau病的Tau計劃可能會與羅氏基因技術公司(Roche Genentech Inc.)與AC免疫公司、禮來公司(Eli Lilly&Co.，AbbVie)合作開發的tau抗體展開競爭，Biogen和其他幾家公司，以及由Ionis與Biogen合作開發的反義寡核苷酸計劃。

我們還知道有幾家公司和機構已經或正在開發與V-Tag競爭的實時、手術中、MRI兼容的設備。PD-1101階段1b、單獨的PD-1102階段1後道試驗和VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIB-1817)的研究人員已經並可能繼續使用CLPT的ClearPoint系統。

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，擁有更多的財務、技術和其他資源，如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的併購，包括最近涉及多家基因治療公司的交易，可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作協議。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，或者可能獲得孤兒藥物或其他市場獨家經營權，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者減少我們臨牀試驗的可註冊對象數量，以支持監管機構提交和批准我們的產品。此外，我們的競爭對手開發或獲得的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品。這些第三方還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點以及為患者註冊臨牀試驗方面與我們競爭。

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營就會受到損害。

即使我們獲得並保持FDA對我們的候選產品的批准，我們的候選產品也可能永遠不會在美國以外獲得批准，這將限制我們的市場機會，並對我們的業務產生不利影響。

FDA批准美國的候選產品並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構批准該候選產品，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市審批的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及不同於美國的要求和行政審查期限，也可能比美國的要求更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗或生產控制要求。在美國以外的許多國家，候選產品必須單獨批准報銷，然後才能在該國批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。我們打算向EMA提交營銷授權申請，以批准我們在歐盟的候選產品，但根據EMA的意見獲得歐盟委員會的批准是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，FDA或歐盟委員會也可能限制該產品上市的適應症。, 要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有批准候選產品的要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家推出。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。我們任何候選產品的監管審批都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮候選產品市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到損害。

此外，由於英國最近退出歐盟(通常稱為英國退歐)，我們在英國尋求營銷批准方面可能面臨更高的風險。根據英國與歐盟達成的正式退出安排，英國從2020年12月31日起退出歐盟。2020年12月24日，英國和歐盟簽署了《貿易與合作協定》。該協議規定了在每個司法管轄區批准和承認醫療產品的某些程序。由於英國醫藥產品的監管框架(涵蓋醫藥產品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷)源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和候選產品的監管制度產生重大影響。由於《貿易與合作協議》而導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們在英國和/或歐盟將任何候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能會被迫限制或推遲在英國和/或歐盟尋求任何候選產品的監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或者特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

與第三方相關的風險

到目前為止，我們所有的收入都來自我們之前與賽諾菲、Genzyme和AbbVie以及我們與Neurocrine的持續合作。我如果任何正在進行的或未來的協作協議被終止，我們的業務財務狀況、運營結果和前景都可能受到損害。

2015年2月，我們簽署了賽諾菲Genzyme合作協議，以利用我們在神經系統疾病基因治療方面的綜合專業知識和資產。根據賽諾菲Genzyme合作協議，我們收到了大約1.0億美元的預付款。根據協議，我們授予賽諾菲Genzyme獨家許可、開發和商業化(I)VY-AADC計劃、Friedreich的共濟失調計劃、FA計劃和亨廷頓計劃以及未來計劃(統稱為Split Region計劃)的前美國權利，並授予賽諾菲Genzyme將我們的亨廷頓計劃候選產品在美國共同商業化的增量選擇權，以及(Ii)我們的脊髓性肌萎縮症計劃的全球權利。如果賽諾菲Genzyme已經行使了除VY-AADC計劃之外的分割地區計劃的選擇權，它將被要求向我們支付選擇權行使權。在協議開始時，我們有資格在實現特定的監管和商業里程碑後獲得總計7.45億美元的收入，以及根據賽諾菲Genzyme行使其選擇權的計劃候選產品淨銷售額的百分比進行分級特許權使用費支付。

2019年6月，我們和賽諾菲Genzyme簽署了終止協議，終止了賽諾菲Genzyme合作協議或賽諾菲Genzyme終止協議。根據賽諾菲Genzyme終止協議的條款，賽諾菲Genzyme放棄了對亨廷頓計劃、FA計劃和上述未具名的未來計劃的獨家許可選擇權，我們被解除了根據賽諾菲Genzyme合作協議在這些計劃下提供研發服務的義務。結果，我們獲得了亨廷頓項目的全球轉播權和美國以外的足協項目轉播權。根據Neurocrine合作協議，我們對FA計劃的前美國權利又從我們轉移到了Neurocrine Biosciences。關於賽諾菲Genzyme終止協議，我們還放棄了脊髓性肌萎縮症計劃的權利。截至終止日期，我們還放棄了獲得約40萬美元未使用的實物服務的權利，根據賽諾菲Genzyme合作協議，我們不再有權從賽諾菲Genzyme獲得任何期權付款、監管或商業里程碑付款或特許權使用費。

2018年2月，我們與AbbVie簽訂了獨家合作和期權協議，我們稱之為AbbVie Tau合作協議，用於研究、開發AAV基因治療產品並將其商業化，用於治療中樞神經系統疾病和其他與tau蛋白在人腦中聚集缺陷或過度聚集有關的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病。根據AbbVie Tau合作協議的條款，我們收到了6900萬美元的預付款，並有資格在AbbVie Tau合作協議終止(2020年8月3日生效)之前獲得期權行使付款、未來發展和監管里程碑付款以及特許權使用費。我們繼續推進與載體抗體相關的研究和開發工作，包括由AAV或其他病毒載體基因組組成的載體抗體化合物，該基因組編碼靶向並結合tau蛋白的一種或多種抗體。我們目前正在評估單獨或與潛在合作者共同推進這些努力的選擇。如果我們為該計劃尋找其他協作夥伴，我們可能無法以我們可以接受的條款及時找到合適的協作者，或者根本找不到合適的協作者。如果我們選擇自行推進此計劃，我們的支出將會增加，而且我們可能缺乏合適的協作合作伙伴可以提供的資源或專業知識。如果我們找不到合適的合作伙伴，或者不能或不願意增加我們對TAU計劃的財政承諾來進行其開發，我們可能不得不推遲或縮減該計劃。

2019年1月，我們簽訂了Neurocrine合作協議，對四個項目進行研究、開發和商業化，其中包括VY-AADC計劃、我們的FA計劃，以及我們和Neurocrine稍後將確定的兩個計劃，即Discovery計劃。根據協議條款，我們收到了1.15億美元的預付款，並可能獲得未來開發和監管里程碑以及特許權使用費。關於Neurocrine合作協議，Neurocrine還支付了5000萬美元作為股權購買我們普通股4179,728股的對價。2019年6月，隨着賽諾菲Genzyme合作協議的終止，我們和Neurocrine修改了Neurocrine合作

協助將我們從賽諾菲Genzyme收購的FA項目的前美國權利轉讓給Neurocrine的協議。關於這項修正案，我們收到了Neurocrine支付的500萬美元。

根據Neurocrine合作協議的條款，在我們根據協議保留的權利的約束下，我們同意與Neurocrine合作，並向我們的某些知識產權授予獨家的、有版税的、不可轉讓的、可再許可的許可，用於基因治療產品的研究、開發和商業化的所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途，我們稱為合作產品，在(I)VY-ADC計劃下，在全球範圍內；我們把這些項目中的每一個都稱為神經分泌項目，統稱為神經分泌項目。

根據雙方同意的開發計劃(將由聯合指導委員會監督)，除某些例外情況外，我們對每個Neurocrine計劃的實施負有運營責任(在每個計劃的特定過渡事件之前)，並要求我們使用商業上合理的努力來開發協作產品。Neurocrine已同意根據商定的預算為每個Neurocrine計劃承擔我們在進行這些活動時產生的所有費用。如果我們違反了我們的發展責任或在某些情況下發生了控制權變更，Neurocrine有權利但沒有義務承擔此類Neurocrine計劃下的活動。

在每個項目發生特定事件時，Neurocrine同意承擔此類項目的開發、製造和商業化活動的責任，並向我們支付未來淨銷售額的里程碑和特許權使用費。對於VY-AADC計劃和FA計劃中的每一個，我們可以選擇在特定事件發生時共同開發和共同商業化此類計劃。如果我們選擇行使我們的共同開發和共同商業化選項，我們和Neurocrine已同意達成一項成本和利潤分享安排，根據該協議，我們和Neurocrine同意為該項目共同開發和商業化協作產品，並分擔其成本、利潤和虧損，並且我們將在適用的共同開發和共同商業化協議有效期內放棄某些里程碑和美國淨銷售額的特許權使用費。如上所述，我們與協作相關的研發活動可能不會成功。Neurocrine可以在終止適用的協作產品首次商業銷售之前提供至少180天的提前通知，或者在終止適用的協作產品首次商業銷售之後提供至少一年的提前通知，從而完全終止Neurocrine協作協議，或者在每個計劃或國家/地區的基礎上終止Neurocrine協作協議。如果Neurocrine終止協議，我們將負責與Neurocrine項目相關的所有研究和開發費用，並且不會收到根據Neurocrine合作協議未來的任何里程碑付款或特許權使用費付款。

Neurocrine可能無法成功獲得我們合作產生的候選產品的批准，或者無法將所產生的產品商業化或製造。此外，Neurocrine與合作相關的目標可能與我們的最佳利益不一致。關於我們授予Neurocrine的權利，Neurocrine可能會採取對我們不利的行動，也可能會停止、減緩或剝奪其在合作下的開發和商業化努力。在任何這樣的情況下，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到實質性的損害。

2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，自2021年8月2日起生效，我們稱之為Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。VY-AADC計劃終止後，我們授予Neurocrine的許可證將到期，我們將根據合作協議重新獲得VY-AADC計劃的全球知識產權。我們已決定不會在Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期後自行推進VY-AADC計劃。相反，一旦確定了VY-AADC計劃的潛在發展方向，我們希望將VY-AADC(NBIB-1817)的未來開發和商業化交給合作伙伴。

2019年2月，我們達成了一項合作協議，我們稱之為AbbVie Alpha-synuclein Collaboration Agreement，用於研究、開發針對α-synuclein的AAV基因治療產品，並將其商業化，用於帕金森氏症和其他突觸核病等適應症。根據AbbVie Alpha-synuclein合作協議的條款，我們收到了6500萬美元的預付款，並有資格在AbbVie Alpha-synuclein合作協議終止(2020年8月3日生效)之前獲得期權行使付款、未來發展和監管里程碑付款以及特許權使用費。我們正在繼續評估我們對α-突觸核蛋白計劃未來的選擇。如果我們為該計劃尋找其他協作夥伴，我們可能無法以我們可以接受的條款及時找到合適的協作者，或者根本找不到合適的協作者。如果我們選擇自行推進此計劃，我們的支出將會增加，而且我們可能缺乏合適的協作合作伙伴可以提供的資源或專業知識。如果我們找不到合適的合作伙伴，或者不能或不願意增加我們對α-synuclein計劃的財政承諾來進行其開發，我們可能不得不推遲或縮減該計劃。

到目前為止，我們只使用ClearPoint系統來交付我們的候選產品。雖然未來可能會使用其他交付設備，但ClearPoint系統或ClearPoint系統製造商的任何問題都可能導致我們某些候選產品的開發和商業化延遲，這可能會對我們的業務產生不利影響。

我們用於VY-AADC(NBIB-1817)的手術入路在某些方面類似於用於DBS的立體定向入路。我們方法的一個主要區別是能夠使用實時的術中MRI掃描來幫助醫生可視化將VY-AADC(NBIB-1817)輸送到殼核的過程，以避免特定的血管，從而潛在地降低手術過程中出血的風險，並最大限度地擴大殼核的覆蓋面。

參與PD-1101階段1b臨牀試驗、單獨的PD-1102階段1後道試驗和Restore-1階段2臨牀試驗的研究人員VY-AADC(NBIB-1817)已經使用並可能繼續使用稱為ClearPoint系統的實時、術中MRI成像系統。我們還可以在計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗中使用ClearPoint系統。ClearPoint系統由CLPT製造。並不是美國所有的神經外科單位都使用ClearPoint系統，而且可能使用與實時MRI成像不兼容的其他神經導航系統。研究人員已經在Restore-1階段2臨牀試驗中的某些位置使用了ClearPoint系統，並可能在未來的臨牀試驗中繼續使用它VY-AADC(NBIB-1817)以及任何其他直接注射到大腦的候選產品。因此，ClearPoint系統的任何問題，如發現使用ClearPoint系統導致不良事件或產品召回，或ClearPoint系統製造商CLPT的問題，如破產或由於缺乏盈利能力而決定停止生產該系統，都可能推遲我們某些候選產品的開發或商業化，包括VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01，因為目前沒有其他的ClearPoint系統製造商。在美國以外，ClearPoint系統並沒有在神經外科部門廣泛使用或使用。

我們已經開發了V-TAG，作為我們的實時、術中設備，它與MRI成像兼容，可以與其他神經導航系統一起使用來給VY-AADC(NBIB-1817)和其他外科手術使用VY-AADC(NBIB-1817)。我們相信，到目前為止，我們在臨牀試驗中提供VY-AADC(NBIB-1817)所獲得的經驗，以及我們開發V-TAG的工作，可能會為我們的亨廷頓計劃和其他項目提供AAV基因療法。2018年7月，我們從CDRH獲得了V-Tag的510(K)監管許可。要使該設備可供使用，還需要其他步驟，包括產品的製造以及符合州和聯邦醫療設備的法律法規。

我們希望在我們潛在的交付設備的開發和製造中依賴於第三方。2018年5月，我們與中興通訊就包括V-Tag在內的設備開發和製造簽訂了主服務和供應協議。該協議規定CLPT執行某些製造、供應、開發和其他服務，包括供應ClearPoint系統和插管裝置。2019年3月，我們將V-Tag設備的上市前通知(510(K))許可轉移給了CLPT，並期待與CLPT就該設備的製造和臨牀供應進行合作。

我們未來可能會尋求與其他第三方進行合作。如果我們無法進行這樣的合作，或者如果這些合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們未來可能會尋求進行更多協作，包括銷售、營銷、分銷、開發、許可和/或更廣泛的協作協議。我們可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司、生物技術公司和醫療器械製造商。然而，我們可能無法以有利的條件或根本不能進行額外的合作。我們從協作中創造收入的能力將取決於我們和我們的合作者成功履行這些安排中分配給我們每個人的職能的能力。此外，我們的合作者可能有能力放棄研究或開發項目並終止適用的協議。此外，在我們的合作者負責的任何臨牀試驗中，如果結果不成功，可能會損害公眾對我們基因治療平臺的看法和前景。

我們與當前或未來任何合作伙伴的關係可能會帶來幾個風險，包括以下風險：

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合作者在決定他們將應用於這些合作的努力和資源的數量和時間方面有很大的自由裁量權；

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合作者可能未按預期或期望履行其義務；

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作為這些合作的一部分進行的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功；

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合作者不得對獲得監管部門批准的任何候選產品進行開發和商業化，也不得基於臨牀前研究或臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化或可獲得的資金或外部因素(如收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；

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合作者可以推遲臨牀前研究和臨牀試驗，為臨牀前研究和臨牀試驗提供資金不足，停止臨牀前研究或臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀前研究或臨牀試驗，或要求新的候選產品配方用於臨牀前研究或臨牀試驗；

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我們可能無法訪問或可能被限制披露有關正在合作開發或商業化的候選產品的某些信息，因此，向我們的股東告知該候選產品的狀態的能力可能有限；

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合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品，前提是合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化；

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與我們合作開發的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品競爭，這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化；

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對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分銷權利並獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷任何此類候選產品；

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與合作者的分歧，包括對任何候選產品的專有權、合同解釋或首選開發過程的分歧，可能會導致這些候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致額外的

我們對這些候選產品的責任或費用，或可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；

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合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能會使用我們的專有信息，從而招致可能危害或使我們的知識產權或專有信息無效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟；

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在根據我們的合作開發的知識產權的所有權或發明權方面可能會出現爭議；

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合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；

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我們的合作協議條款可能會限制我們與其他第三方建立某些關係，從而限制我們的選擇；以及

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為了合作者的方便，我們可能會終止合作，如果終止，我們可能需要籌集更多資金，以進一步開發或商業化適用的候選產品。

協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們的合作不能成功地開發產品並將其商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金，也不會收到合作下的里程碑或特許權使用費付款。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。如果我們無法實現證明這些計劃取得進展所需的里程碑，Neurocrine可能不願意在所需的水平上資助這些計劃，或者根本不願意資助這些計劃，這可能需要我們為這些計劃提供比我們預期更大的資助，拒絕追求某些計劃目標或中斷一個或多個計劃。此外，根據其對我們的合同義務，如果我們的合作者參與業務合併，可能會弱化或終止任何經我們許可的候選產品的開發或商業化。如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商界和金融界的看法可能會受到不利影響。本定期報告中描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動。

在尋找合適的合作者方面，我們將面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們能否與任何未來的合作者達成最終的合作協議，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及建議的合作者對幾個因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選對象產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性(如果存在對此類所有權的挑戰而不考慮挑戰的是非曲直)，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。根據未來的許可協議，我們還可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂特定條款的協議。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得

額外的專業知識和額外的資本，這些可能無法以可接受的條款或根本無法提供給我們。如果我們不能達成合作，沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場，也無法繼續開發我們的基因治療平臺。如果我們向候選產品授予權利，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

我們一直依賴，我們預計將繼續依賴第三方來進行、監督和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

我們希望依靠CRO、臨牀試驗地點和其他供應商來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗能夠正確和及時地進行。我們還可能聘請第三方(如臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員)進行或協助我們的臨牀試驗或其他臨牀前和臨牀研發工作。雖然我們會就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響將是有限的。我們將只控制我們第三方服務提供商活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照適用的方案、法律、質量、監管和科學標準進行的。我們對這些第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。例如，PD-1101的1b期臨牀試驗VY-AADC(NBIB-1817)和單獨的PD-1102一期臨牀試驗，探索給藥VY-AADC(NBIB-1817)使用後彈道在幾個位置進行。RESTORE-1第二階段臨牀試驗的方案規定，臨牀試驗將在20多個臨牀試驗地點進行，包括神經外科和神經科患者轉介地點。此外，我們預計將在美國多個地點啟動計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗VY-HTT01。如果任何地點終止特定臨牀試驗，我們或我們的合作者將被要求找到其他方或地點進行此類臨牀試驗。我們可能無法找到新的團體來對我們的候選產品進行新的試驗，或者為此類試驗獲得我們的候選產品或AAV載體的臨牀供應。如果我們選擇將目前由我們的第三方服務提供商執行的與進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗相關的部分或全部活動內部化，或者如果由於服務提供商終止了我們的合作關係而要求我們這樣做，那麼我們可能需要採購更多的技術和人員來執行相關活動。我們將部分或所有相關活動內部化的努力可能不會成功，無論是在期望的時間表上，還是完全不成功。

我們和我們的第三方服務提供商必須遵守FDA的良好實驗室操作規範(GLP)和實施、記錄和報告啟用IND的臨牀前研究和臨牀研究結果的GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在規定的時間內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和實驗室來執行這些GLP和GCP，FDA可能會在這些實驗室確定我們的臨牀前研究和臨牀試驗不符合GLP或GCP。如果我們、我們的合作者或我們的第三方服務提供商未能遵守適用的GLP或GCP，在我們未來的臨牀前研究或臨牀試驗中產生的臨牀前或臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准相關的IND或市場應用之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠數量的患者來評估我們候選產品的安全性和有效性。因此，如果我們、我們的合作者或我們的第三方服務提供商未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，我們可能需要重複此類臨牀前研究或臨牀試驗，這將延誤監管審批過程。不遵守規定還可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們的第三方服務提供商不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否在我們的臨牀和非臨牀項目上投入了足夠的時間、注意力、專業知識和資源。這些第三方服務提供商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們的第三方服務提供商未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性

由於未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到損害，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

與製造業相關的風險

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的可獲得性。為了滿足我們目前和計劃中的未來試驗的要求，我們開發了一個專有的製造平臺，為AAV的生產提供了一個健壯和可擴展的流程。我們正在使用桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，這是一種在昆蟲來源的細胞中大規模生產AAV基因治療載體的技術。該過程已經成功地轉移到我們的合同製造組織，在那裏它被用於根據FDA的cGMP製造臨牀材料。我們還建立了現場最先進的工藝研究和開發設施，以便能夠在實驗室規模製造高質量的AAV基因治療載體。

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的節目材料。我們目前正在評估我們的製造能力，雖然我們目前還沒有自己的臨牀或商業規模的製造，但我們可能會選擇建立這些能力。使用合同製造和依賴協作合作伙伴相對具有成本效益，並且消除了我們在開發初期對製造設施和額外員工進行直接投資的需要。雖然我們依賴合同製造商，但我們有具有製造和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商。

到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們對計劃材料的製造要求。我們希望第三方製造商能夠提供足夠數量的我們的計劃材料，以滿足預期的臨牀試驗規模需求。為了滿足我們對商業製造的預期需求，我們目前與之合作的第三方可能需要擴大他們的生產規模，或者我們將需要尋找替代供應商。我們相信，我們的計劃材料有其他供應來源，可以滿足我們的臨牀和商業需求，儘管我們不能確定，如果有必要，確定並與這些來源建立關係不會導致重大延誤或材料額外成本。

到目前為止，我們的第三方製造商已經達到了我們計劃材料的質量標準。藥品製造商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規，以及適用的外國要求。如果我們或我們的合同製造組織未能遵守或記錄此類法規要求，可能會導致我們臨牀研究項目材料的延遲或中斷。如果我們或我們的製造商不遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應產生重大不利影響。我們未來可能依賴他人生產我們的候選產品，這也可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的獲得監管批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物製品本來就很難製造。我們的項目材料是使用技術複雜的工藝製造的，需要專門的設備和設施，高度特定的原材料、電池和試劑，以及其他生產限制。這些原料、電池和試劑中有幾個是由有限數量的供應商提供的。儘管我們的目標是儘可能有後備物資和原材料、電池和試劑的供應商，但如果我們的主要來源不可用，我們也不能確定它們是否足夠。一個人的短缺

關鍵的原材料、細胞系或試劑，或生產過程中的技術問題可能會導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們使用的原材料組件的製造過程中的任何變化都可能對我們的製造過程造成意想不到的或不利的影響，包括延誤。

可能需要配套的診斷設備來診斷遺傳病或確定產品中某些成分的患者抗體水平，還可能需要複雜的、技術複雜的製造工藝。如果我們或我們的代工組織未能製造此類診斷或遵守相關法規要求或批准，我們可能會尋求將此類製造流程轉移到另一家代工組織。我們可能無法及時或根本不能過渡這樣的過程，我們的商業化和開發努力可能會被推遲。

延遲獲得對我們或我們的合作者的製造的監管批准流程和設施或中途中斷諸如此類製造業過程可能會推遲或擾亂我們的商業化努力。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產獲得批准的基因治療產品。

在我們可以開始在我們自己的設施或合作者的設施中商業化生產候選產品之前，我們必須獲得FDA對我們的製造過程和我們合作者的設施的監管批准。製造授權還必須獲得相應的歐盟監管機構的批准。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產獲得批准的基因治療產品，因此，我們獲得批准所需的時間還不確定。此外，在我們的任何候選產品獲得上市批准之前，我們必須通過FDA和其他相關監管機構對我們或我們的合作者的製造設施進行的審批前檢查。為了獲得批准，我們需要確保我們的所有流程、方法和設備都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審核。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP，在我們與這些第三方合作糾正違規或尋找合適的替代供應商時，我們可能會遇到生產延遲或中斷的情況。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的過程中，我們有義務在生產、記錄保存和質量控制上花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們不遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何產品。

如果不遵守正在進行的監管要求，可能會導致我們暫停生產，或者採取昂貴或耗時的補救措施。

監管部門在批准銷售產品後，可以隨時對該產品的生產設施進行審計，或者每兩年進行一次檢查。如果任何此類檢查或審核發現未遵守適用法規，或者如果違反產品規格或適用法規的行為獨立於此類檢查或審核而發生，則相關監管機構可能要求採取實施成本高昂或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉製造設施。強加給我們的第三方製造商、我們的合作者或我們的任何此類補救措施都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們的第三方製造商、我們的合作伙伴或我們未能遵守適用的cGMP法規，FDA和外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准待決的新產品候選申請或暫停或撤銷原有的批准。這種情況可能會導致我們的業務、財務狀況、經營業績和前景受到損害。

此外，如果任何第三方製造商的供應延遲或中斷，我們的臨牀或商業材料的供應可能會嚴重中斷。我們已經與我們的合同製造商簽訂了協議，根據這些協議，我們正在就cGMP製造流程和分析方法進行合作，以生產我們的AAV候選產品。因此，如果我們不能與我們的合同製造商達成協議，為我們的產品計劃生產臨牀或商業材料，或者如果我們與我們的

如果合同製造商被終止，我們將不得不尋找合適的替代製造商。這可能會推遲我們或我們的合作者進行臨牀試驗或將我們當前和未來的候選產品商業化的能力。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管部門還可能要求進行額外的試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

我們的產品或候選產品的製造過程中的任何污染，原材料、細胞或試劑短缺，或我們的任何主要供應商未能交付必要的組件，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃的延誤。

鑑於生物製品生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按期生產候選產品的能力產生不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。

我們生產過程中所需的一些原材料來自生物來源。這些原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生產我們的候選產品時使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

候選產品供應中斷或庫存損失可能會損害我們的經營業績和財務狀況。

我們的候選產品和產品輸送設備採用技術複雜的工藝製造，需要專門的設備、高度特定的原材料和其他生產限制。這些過程的複雜性，以及政府對我們的候選產品和輸送設備的製造和儲存的嚴格標準，使我們面臨製造風險。雖然發佈用於臨牀試驗或商業化的候選產品批次要進行樣本測試，但某些缺陷可能要在產品發佈後才能發現。此外，工藝偏差或已批准工藝更改的意外影響可能會導致這些中間產品不符合穩定性要求或規範。我們的候選產品和輸送裝置必須在一定温度範圍內無菌環境下儲存和運輸。如果這些温度和環境條件偏離，候選產品或設備的實用工具的剩餘保質期可能會受損，或者其有效性和安全性可能會受到負面影響，使其不再適合使用。

製造和分銷困難的發生或疑似發生可能會導致庫存損失，在某些情況下還會導致產品召回，從而造成聲譽損害和產品責任風險。任何發現的問題的調查和補救都可能導致生產延遲、鉅額費用、銷售損失和新產品發佈的延遲。任何成品供應的中斷或損失都可能阻礙我們及時分銷產品和滿足客户需求的能力。任何不可預見的產品儲存失敗或供應損失都可能推遲我們的臨牀試驗，如果我們的候選產品獲得批准，將導致我們的市場份額損失，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

失穩獲得訪問或保護與我們的產品或候選產品的製造相關的知識產權可能會導致更改、延遲和/或無法製造此類產品或候選產品。

與生物製品生產相關的知識產權是複雜的。如果我們無法保持對製造技術(如我們的商業祕密)的控制，或者我們無法在足夠多的司法管轄區全面保護正在進行的改進，這將影響我們生產用於商業銷售的產品或用於臨牀前測試或臨牀試驗的候選產品的能力，我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

我們目前使用昆蟲細胞AAV生產系統或哺乳動物細胞系統生產我們的產品。我們知道有第三方在其產品的製造過程中也使用這些系統，並在其AAV製造系統上擁有知識產權。如果我們確定某些第三方知識產權對於我們的產品和候選產品的製造是必要的，並且無法許可或以其他方式訪問該知識產權，這將影響我們生產用於商業銷售的產品或產品的能力。

臨牀前試驗或臨牀試驗的候選者以及我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

與我們的業務運營相關的風險

我們在確定或發現其他候選產品的努力中可能不會成功，也可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能成功的計劃或候選產品。

我們業務的成功取決於我們識別、開發和商業化通過我們的基因治療平臺產生的候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。雖然VY-AADC(NBIB-1817)如果我們的產品目前處於臨牀開發階段，而我們的其他候選產品處於臨牀前開發階段，我們可能會因為幾個原因而無法確定其他潛在的臨牀開發候選產品。例如，我們的研究可能無法成功確定潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，可能在商業上不可行於製造，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。

此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲尋找某些計劃或候選產品或後來證明具有更大商業潛力的指示的機會。我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估某一候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。或者，我們也可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。我們目前的幾個臨牀前項目以前都是與第三方合作的一部分。雖然我們已經在這些項目上投入了大量資源，但我們未來可能會決定停止其中一個或多個項目的開發活動。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們未來的成功取決於我們能否留住管理團隊的關鍵成員，以及吸引、留住和激勵合格的人才。

我們高度依賴管理、科學和臨牀團隊主要成員的管理、技術和科學專長，包括總裁兼首席執行官G.Andre Turenne。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議或聘書，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。我們目前沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研發和商業化目標。

為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，對我們的成功也是至關重要的。目前缺乏具有豐富基因治療經驗的熟練個人，這種情況很可能會持續下去。因此，包括基因治療研究和載體制造在內的對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為很多製藥、生物科技公司和學術機構都在爭奪擁有類似技能的人。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功，或申請上市批准，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務可能會阻礙

這將損害我們的研發和商業化目標，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。

如果我們成功地執行我們的業務戰略，我們將需要擴大我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持我們任何獲準銷售的候選產品的商業化。我們不能保證我們將來會有足夠的資源來管理我們所有的計劃項目。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，可能導致顯著的額外成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施很可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在每個領域的系統和程序，並吸引和留住足夠數量的有才華的員工。我們可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、首席調查員、顧問、合作者和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們採用了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況產生重大影響。, 行動和前景的結果，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規發生了許多變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們或任何合作者銷售我們獲得營銷批准的任何產品的有利可圖的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或報銷範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》(Health Care and Education Affordability Coliliation Act，簡稱ACA)修訂。此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月，預算控制

除其他事項外，2011年的法案為國會削減開支創造了措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE Act)，向提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2030年。2012年的美國納税人救濟法(American納税人救濟法)減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，要求廢除和取代該法律的條款。例如，隨着特朗普總統於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這一條款的廢除於2019年生效，該條款要求大多數美國人購買最低水平的醫療保險。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也是無效的。2019年12月18日，第五巡迴上訴法院確認了下級法院的裁決，即ACA的個人授權部分違憲，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對ACA的條款進行補充分析。此後，美國最高法院同意審理此案。該案的口頭辯論於2020年11月10日進行，美國最高法院預計將在2021年的某個時候做出裁決。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款的實施。然而，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這一機會。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對有既往疾病(包括與新冠肺炎相關的併發症)的人的保護的政策；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃(包括工作要求)的示威和豁免；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的負擔能力(包括對受撫養人的負擔能力)的政策。

美國和外國司法管轄區的處方藥價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們藥品的價格。

處方藥的成本在美國和其他司法管轄區也一直是相當大的討論主題。到目前為止，美國國會最近已經進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下藥品的成本，以及改革政府計劃產品的報銷方法。為此，特朗普總統發佈了幾項行政命令，旨在降低處方藥產品的成本。其中某些行政命令反映在最近頒佈的法規中，包括一項實施特朗普總統最惠國模式的臨時最終規則，但這種最終規則目前受到全國性初步禁令的約束。在拜登政府執政期間，這些行政命令和隨之而來的法規是否會繼續有效，還有待觀察。此外，2020年9月24日，特朗普政府敲定了一項規則制定，允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康和安全構成額外風險，並會為消費者節省大量成本。FDA已經發布了指南草案，允許製造商進口他們自己批准在其他國家銷售的FDA批准的藥物(多市場批准的產品)。在.

在州一級，個別州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，醫療機構和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在其他國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的管制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品或候選產品與其他可用的療法進行成本效益比較。如果我們的產品或候選產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們可能直接或間接地受到聯邦、州和外國醫療法律法規的約束，包括欺詐和濫用法、虛假申報法以及健康信息隱私和安全法。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，遵守各種聯邦和州法律和法規，包括但不限於聯邦“反回扣法令”、聯邦“民事和刑事虛假索賠法案”，以及“醫生支付陽光法案”。這些法律將影響我們提議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私法的約束。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括但不限於：

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聯邦反回扣條例“，除其他事項外，禁止個人和實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或回報個人推薦或購買、推薦、租賃或提供聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)下可報銷的物品或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是製藥製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人之間的安排。此外，ACA還修改了聯邦反回扣法規的意圖要求。個人或實體不再需要對該法規有實際瞭解或有違反該法規的具體意圖；

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聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事貨幣懲罰法，包括民事虛假報銷法，除其他事項外，禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府付款人的付款或批准索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。ACA提供的和最近針對藥品和醫療器械製造商的政府案件支持這樣的觀點，即違反聯邦反回扣法規和某些營銷做法，包括標籤外促銷，可能牽涉到民事虛假索賠法案；

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1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，它制定了額外的聯邦刑法，禁止任何人在知情和故意的情況下執行或

試圖執行計劃或做出虛假或欺詐性陳述以欺騙任何醫療福利計劃，而不考慮付款人(例如，公共或私人)；

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HIPAA，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HITECH)及其實施條例修訂，並經HIPAA最終總括規則修訂，根據HITECH和《遺傳信息非歧視法》對HIPAA隱私、安全、執行和違反通知規則進行修改；對HIPAA於2013年1月公佈的其他修改，其中對受規則約束的實體(如健康)在未經適當授權的情況下對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求

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聯邦透明度法，包括作為ACA一部分的聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以付款的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商，除具體的例外情況外，每年向CMS報告與向醫生和教學醫院提供的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。此後每個歷年的第一天，CMS會在公開的網站上披露該等信息；以及

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州和/或外國法律等同於上述每一項聯邦法律，例如，州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於涉及由非政府第三方付款人報銷的醫療項目或服務的安排和索賠；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息；州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南；在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而在某些情況下(如特定的疾病狀態)使遵守工作複雜化。

由於這些法律範圍廣泛，而法定例外情況和避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害、名譽損害、利潤和未來收益減少、監禁以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

歐盟禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國2010年《反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

支付給某些歐盟成員國醫生的款項必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，並對處理個人數據的公司施加了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、獲得與個人數據相關的個人的同意、向以下方面提供信息有關的要求

這些措施包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露通知，以及在使用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向歐盟以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰，包括可能處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR一直是並將繼續是一個嚴格且耗時的過程，它已經增加並將繼續增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們或我們的合作者可能會因任何歐洲活動而面臨罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有的產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，我們可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

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對我們可能開發的任何候選產品的需求減少；

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收入損失；

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對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

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為相關訴訟辯護所需的大量時間和費用；

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臨牀試驗參與者退出；

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無法將我們可能開發的任何候選產品商業化；以及

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損害了我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注。

儘管我們維持產品責任保險的承保金額為每次事故100萬美元和總計200萬美元，臨牀測試責任保險的承保金額為每次事故1000萬美元和總計1000萬美元，但此保險可能不足以覆蓋我們可能招致的所有責任。我們預計，每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們都需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們、我們的合作者或我們或我們的合作者聘請的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的費用。

我們、我們的合作者以及我們僱傭的任何第三方製造商都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的產生、處理、運輸、處置和暴露的法律法規，以及與職業健康和安全相關的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果因以下原因造成污染或傷害

如果我們使用危險材料或任何其他與工作相關的傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，並且任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們為員工因使用危險材料或其他工傷而受傷而可能招致的某些費用和開支維持一般責任保險和工傷賠償保險，但該保險可能不足以應付潛在的責任。我們不會為因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會招致鉅額費用，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，對於任何當前或未來的合作者或第三方合同製造商的運營，如果他們未能遵守適用的環境、健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物，我們可能要對由此產生的任何損害、聲譽損害或我們候選產品或產品的製造和供應中斷承擔責任。

疾病或其他健康問題的廣泛爆發可能會嚴重擾亂我們的運營。目前的冠狀病毒病2019年(新冠肺炎)大流行及其應對措施已經並將繼續對我們的業務、運營和未來業績產生不利影響。

健康問題，如流行病或其他我們無法控制的醫療緊急情況，可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務產生負面影響。

2019年12月，引起2019年冠狀病毒病的一種新的冠狀病毒株-嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2，也被稱為SARS-CoV-2，也被稱為新冠肺炎，開始出現在中國和其他國家都有報道。世界衞生組織宣佈此次疫情為大流行和全球公共衞生緊急狀態。除了受到直接影響的人外，還有數百萬人受到美國、歐盟和世界各地地方和國家政府通過隔離、旅行限制、加強邊境審查和其他措施減緩疫情傳播的努力的影響。

新冠肺炎疫情繼續快速發展。我們的公司總部設在馬薩諸塞州，該州在大流行的第一波浪潮中受到了特別嚴重的打擊。我們已經並將繼續遵守適用的指導方針和安全措施，包括居家政策和只報告必要的人員以確保業務連續性，以確保我們員工的安全。, 顧問、承包商和員工。我們的某些臨牀試驗地點和合作夥伴經歷了設施關閉或受到隔離、旅行限制和其他政府限制，並適當轉移了注意力和資源，以應對新冠肺炎對其自身運營和人員的影響。一些公司甚至參與了與新冠肺炎相關的研發工作。此外，我們已經並可能繼續經歷CRO和第三方製造商向我們提供的服務的延遲，包括由於也用於製造新冠肺炎疫苗的材料(如玻璃)供應有限而造成的延遲和中斷。

我們為應對新冠肺炎而制定的當前工作場所安全措施要求我們在馬薩諸塞州的設施減少現場活動，包括進行臨牀前實驗的實驗室。因此，我們不得不優先考慮我們的臨牀前實驗，並終止或推遲一些非關鍵實驗，以維持我們臨牀前計劃的關鍵實驗。如果這些措施必須維持很長一段時間，或者如果聯邦和州當局建議採取更嚴格的工作場所安全措施，我們可能需要推遲或終止其他臨牀前實驗，包括我們臨牀前計劃的關鍵實驗，我們預計這可能會對我們的發展產生實質性的不利影響。

以及我們臨牀前項目的監管計劃和時間表。如果以這種方式影響的任何臨牀前實驗與協作計劃相關，我們從合作者那裏獲得的相關活動的報銷收入可能會減少或延遲。

此外，在FDA強制實施Restore-1期2臨牀試驗的臨牀暫停之前，我們參加臨牀試驗的速度比我們預期的要慢，這是因為我們和我們的合作伙伴Neurocrine在2020年4月暫停了患者篩查，以評估試驗參與者因新冠肺炎大流行的安全性等。

新冠肺炎最終對我們的業務、財務狀況和運營結果的影響程度將取決於未來的事態發展，例如大流行的持續時間和範圍，以及政策制定者、企業和個人的反應，這些都是高度不確定和無法準確預測的。未來，在大流行期間以及一旦疫情平息後，可能會對我們的業務和運營產生其他實質性的不利影響。由於健康原因或政府限制，員工和其他關鍵人員可能生病、被隔離或無法工作和/或旅行。個人防護設備和其他對實驗室運營和/或維護當前或未來工作場所安全措施至關重要的用品供應鏈中斷，可能會限制我們維持業務連續性的能力。監管機構可能會推遲對包括IND和BLAS在內的候選產品的檢查、審查和批准。隔離和旅行限制可能會影響我們的第三方製造商和其他供應商及時向我們提供臨牀用品或原材料的能力。對建築業施加的限制可能會導致我們目前和計劃中的建設項目延遲完成，導致項目延誤、成本增加，並擾亂我們目前的實驗室活動和一般運營。長期呆在家裏的政策和分散的勞動力可能會抑制我們將運營恢復到新冠肺炎疫情前的正常水平以及吸引、留住和激勵合格人員的能力，從而使我們的運營能夠如預期那樣發展，並使我們預期的組織增長變得更加困難。我們正在投入財政資源，以緩解新冠肺炎大流行帶來的業務調整。如果我們需要進入資本市場，以滿足新冠肺炎疫情影響帶來的要求，就不能保證融資會以有吸引力的條款提供，如果真的有的話。

我們將繼續關注新冠肺炎全球傳播引發的問題，並已經並將繼續採取適當和必要的措施，或我們認為最符合我們的業務、員工、合作者、股東和社區利益的措施。然而，不能保證大流行不會對我們的業務、運營和未來的業績產生實質性的不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

我們候選產品的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。

我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們對這些疾病的瞭解和理解而做出的估計。我們候選產品的總潛在市場機會最終將取決於一系列因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準(如果被批准用於特定適應症的銷售)、醫學界的接受度、患者准入以及產品定價和報銷。流行率估計往往基於不準確和可能不合適的信息和假設，方法是前瞻性和投機性的。我們在為我們的目標適應症制定估計流行範圍的過程中，涉及到從多個來源整理有限的數據。雖然我們相信這些消息來源是可靠的，但我們還沒有獨立核實數據。因此，我們向美國證券交易委員會(SEC)提交或提交的定期報告和其他報告中包含的患病率估計值應謹慎看待。此外，該等報告所使用的數據及統計資料，包括由這些資料所得出的估計，可能與我們的競爭對手所作的資料及估計有所不同，或與目前或未來由獨立來源進行的研究有所不同。

這些數據的使用涉及風險和不確定因素，這些數據可能會根據各種因素而發生變化。我們的估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變估計的發病率或流行率

我們尋求解決的疾病。我們在美國、歐盟和其他地方的目標疾病患者數量可能會低於預期，或者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸，所有這些都會損害我們的運營結果和業務。此外，由於我們在美國、歐盟和其他地方針對的一些疾病患者可能會增加對新冠肺炎的易感性，因此新冠肺炎大流行可能會限制願意參加與我們產品相關的臨牀試驗或接受我們產品治療的患者數量，這將損害我們的運營結果和業務。

如果我們不能建立銷售、醫療事務和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何產品收入。

為了成功地將我們的臨牀開發項目可能產生的任何產品商業化，我們將需要進一步開發這些能力，無論是我們自己還是與其他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來銷售我們可能開發的任何產品都將是昂貴和耗時的，而且可能會延誤任何產品的推出。此外，我們不能確定我們是否能夠成功地發展這一能力。

根據Neurocrine合作協議，Neurocrine同意通過宣讀VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIB-1817)來資助臨牀開發。如果Neurocrine沒有終止與VY-AADC(NBIb-1817)有關的Neurocrine協作協議，在Restore-1期2臨牀試驗數據讀出後，我們將可以選擇：(1)根據50/50的成本和利潤分攤安排與Neurocrine在美國共同商業化VY-AADC(NBIb-1817)，並根據前美國的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或者(2)保留VY-AADC(NBIb-1817)和Neurocrine在美國的合作協議，並根據前美國的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或者(2)保留VY-AADC(NBIb-1817)和Neurocrine在美國的合作協議根據FA計劃的Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine已經同意通過VY-FXN01的第一階段臨牀試驗為開發提供資金。在第一階段臨牀試驗的數據讀出後，我們可以選擇：(1)根據60/40的成本和利潤分享安排，在美國與Neurocrine共同商業化VY-FXN01，或(2)保留根據授予Neurocrine的全部全球商業權，根據全球銷售額獲得里程碑式付款和特許權使用費的權利。

未來，我們可能會尋求與其他實體就我們的其他候選產品達成合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠條款達成此類協議(如果有的話)。如果當前或未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法自行開發必要的功能，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的醫療事務、營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。我們可能會面臨與創建一個獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。我們的銷售人員也可能面臨接觸醫生或説服足夠數量的醫生使用或開出我們的產品的困難，或者如果我們缺乏補充產品，則銷售我們的產品，這可能會使我們與擁有更廣泛產品線的公司相比處於不利地位。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們潛在產品的複雜性和獨特性，這些努力可能需要比通常需要更多的資源。如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者或第三方付款人的市場認可，我們將無法從此類產品中獲得大量收入，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

新批產品的承保範圍和報銷情況不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們預計，當基因治療產品獲得監管部門的批准時，例如我們正在開發的那些產品，一次給藥的成本將是巨大的。我們預計，政府和私人付款人的覆蓋和報銷將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於國內外，我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或者將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用是否符合以下條件的確定：

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其健康計劃下的覆蓋福利；

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安全、有效和醫學上必要的；

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適用於特定的患者和適應症；

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與其他治療方法相比，方便且易於管理；

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與其他療法相比，成本效益更高；以及

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既不是試驗性的也不是調查性的。

第三方付款人對生物製藥產品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，此類產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，從第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個不同的付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，並得到醫學協會和技術評估委員會的支持。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資(包括我們的研究、開發、製造、銷售和分銷費用)的足夠回報。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。假設我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。為其病情開具處方藥的患者及其處方醫生, 通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。此外，在獲得新近批准的藥物和生物製品的承保和報銷方面可能會有重大延誤，而且承保範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。

與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助計劃(Medicaid)等政府付款人，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何制定覆蓋和報銷政策的典範。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。

CMS負責確定是否應根據聯邦醫療保險計劃批准產品的承保和報銷。很難預測CMS將如何決定對我們這樣的新產品的承保和補償，因為對於這些類型的產品，沒有大量的既定做法和先例。目前，CMS還沒有批准任何基因治療產品的覆蓋和報銷。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更為保守。例如，幾種抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐盟成員國尚未獲批報銷。很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定，特別是考慮到我們候選產品的成本可能非常高，而且此類產品的定價非常不確定。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低很多。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的產品收入。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。付款人越來越多地考慮將新的指標作為報銷標準的基礎，例如平均銷售價格(ASP)、平均製造商價格(AMP)和實際採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已經開始調查採購成本數據，以設定醫療補助報銷費率，CMS已經開始至少每月公開提供藥房全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。管理新藥和設備產品的上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得某一產品在特定國家的市場批准，但隨後會受到價格法規的約束，這會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長一段時間。, 並對我們在那個國家銷售產品所能產生的收入產生負面影響。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

因此，很難預測這些不斷變化的報銷指標對付款人覆蓋我們或我們的合作伙伴能夠商業化的候選產品的意願的影響。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本，特別是處方藥、外科手術和其他治療的下行壓力變得很大。因此，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們的候選產品在商業上的成功也將取決於

這一部分是關於醫學協會和技術評估委員會、醫生、患者和一般的基因治療產品的醫療保健付款人，特別是我們的候選產品的支持和接受，認為這是醫學上必要的、具有成本效益的和安全的。我們商業化的任何產品都可能得不到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果獲準商業化銷售，將取決於幾個因素，包括：

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臨牀試驗證明的這些候選產品的有效性和安全性；

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候選產品相對於替代療法的潛在和感知優勢；

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相對於替代療法的治療費用；

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候選產品獲得FDA或歐盟委員會或其他監管機構批准的臨牀適應症；

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患者意識到並願意尋求基因分型；

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醫生開出新療法的意願；

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醫生是否願意接受有關產品候選人管理的專門培訓；

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目標患者羣體嘗試新療法的意願；

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任何副作用的流行率和嚴重程度；

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FDA、EMA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品經批准的標籤中包含的任何限制或警告，或限制將我們的產品與其他藥物一起使用；

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相對方便和容易管理；

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營銷和分銷支持的實力；

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競爭產品投放市場的時機；

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宣傳我們的產品或競爭產品和治療方法；以及

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足夠的第三方付款人保險和報銷。

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能完全知道。

基因治療仍然是一項新技術，到目前為止，美國和歐盟批准的基因治療產品很少。公眾的認知可能會受到基因治療不安全的主張的影響，以及基因治療

可能得不到公眾或醫學界的認可。醫學事件，如新冠肺炎大流行，強調某些病毒的有害影響，也可能間接培養公眾對基於病毒的療法的負面看法。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的遺傳病的醫生，他們開出的治療處方涉及使用我們的候選產品來代替或補充他們熟悉的、可能獲得更多臨牀數據的現有治療方法。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。

例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括在使用非AAV基因治療載體的其他試驗中看到的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗中的不良事件和SAE，例如在Restore-1第二階段臨牀試驗中使用的一些患者身上檢測到的MRI異常，或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗，即使最終不能歸因於相關的候選產品，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延誤，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果我們獲得批准將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，特別是在英國或歐盟，與國際業務相關的各種風險可能會損害我們的業務。

我們預計，在將我們的候選產品在美國境外商業化時，我們將面臨額外的風險，包括：

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國外對藥品和生物製品審批的監管要求不同；

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減少或喪失對我們知識產權的保護；

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關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；

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經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；

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在國外居住或旅行的員工遵守税法、就業法、移民法和勞動法；

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外匯波動，這可能導致營業費用增加，收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；

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在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；

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影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的短缺；

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地緣政治行動造成的商業中斷，包括地震、颱風、洪水和火災等自然災害造成的戰爭和恐怖主義，或者經濟或政治不穩定造成的商業中斷；以及

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在美國以外的司法管轄區執行我們的合同的難度更大。

我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃運作的每個司法管轄區的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。FCPA還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，要求公司保存賬簿和記錄

確保準確和公平地反映公司(包括國際子公司)的所有交易，併為國際業務設計和維持一個適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。在許多外國，其他人從事適用於我們的美國法律和法規(包括《反海外腐敗法》)所禁止的商業行為是很常見的。此外，FCPA給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了FCPA的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們將業務擴展到美國以外，將需要我們投入更多資源來遵守這些法律，而這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。SEC還可能暫停或禁止發行人因違反FCPA的會計規定而在美國交易所交易證券。雖然我們期望執行旨在遵守這些法律和政策的政策和程序，但不能保證我們的員工、承包商和代理商將遵守這些法律和政策。如果我們不能成功應對國際擴張和運營的挑戰，我們的業務和運營業績可能會受到損害。

與我們的知識產權有關的風險

我們開發和商業化候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可條款和條件。

我們依賴來自第三方的某些專利權和專有技術的許可，這些專利權和專有技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的製造過程和候選產品相關的技術。這些許可和其他許可可能不會提供在我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域和所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。這些許可還可能要求我們將某些權利返還給許可人，並支付與協議項下的再許可專利和其他權利相關的某些金額。

在某些情況下，特別是在與學術機構的許可中，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、強制執行或保護專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和強制執行。如果我們的許可人未能保留這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。在某些情況下，我們擁有或可能以非獨家方式從第三方獲得技術許可。在這種情況下，其他被許可人可能有權在不受我們監督或控制的情況下，在各自的領域實施我們許可的專利。其他被許可人可能選擇以損害我們利益的方式強制執行我們許可的專利，例如，倡導權利要求解釋或同意與我們的立場或利益相沖突的無效立場。除上述外，與我們從第三方授權的專利權相關的風險也將適用於我們擁有或將來可能擁有的專利權。

此外，在我們的許多許可協議中，我們有責任對侵犯我們許可的專利的任何第三方提起訴訟。我們的某些許可協議還要求我們滿足開發

維持許可證的門檻，包括確定開發和商業化產品的既定時間表，以及開發和商業化產品的最低年度盡職義務。我們的某些許可協議包含“無異議”條款，這些條款禁止和阻止我們採取任何行動來限制或縮小許可方的知識產權。在某些情況下，這些限制延伸到我們許可方的任何知識產權，而不僅僅是授權給我們的知識產權。這些限制可能會限制我們開發或商業化產品的能力，或將此類努力擴展到任何許可證範圍之外。根據許可協議，可能會出現有關知識產權的爭議，包括：

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許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

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我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

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我們合作開發關係下的專利和其他權利的再許可；

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我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

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由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和專有技術的發明或所有權；以及

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專利技術發明的優先權。

如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果我們未能履行這些許可協議下的義務，或者我們處於破產狀態，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發、製造或銷售許可涵蓋的產品，或者可能面臨協議下的其他處罰。終止我們的任何涉及知識產權的協議，或減少或取消我們在這些協議下的權利，可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。終止還可能導致與此類終止相關的不利條款，或者可能導致我方承擔許可或將知識產權返還給先前許可人的義務。

此外，導致我們某些特許專利權和技術的研究是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説進行權。當在美國政府資助下開發新技術時，美國政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權美國政府或第三方代表美國政府將發明用於非商業目的的非排他性、免版税許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府或第三方代表政府行使此類權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果我們的產品和技術不能獲得和保持專利保護，或所獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家獲得並保持對我們候選產品和製造技術的專利保護的能力。我們和我們的許可方已經並打算在未來通過在美國和海外提交與我們的許多技術和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些技術和產品對我們的業務非常重要。

專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們可能沒有、也可能沒有能力在一些或所有相關司法管轄區以合理成本或及時提交、起訴、維持、執行、抗辯或許可所有必要或可取的專利申請。例如，在某些情況下，基因治療領域的某些學術研究人員的工作已經進入公共領域，這可能會危及我們為與這些先前工作相關或在此基礎上進行的某些發明獲得專利保護的能力。因此，我們可能無法獲得任何此類專利，以防止他人使用我們的技術、開發和營銷競爭產品來治療這些適應症。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。在某些情況下，我們可能能夠獲得專利保護，但這種保護可能會在我們將受這些權利保護的產品商業化之前到期，從而使我們的產品得不到有意義的保護。在其他情況下，當我們的知識產權由第三方合作者、被許可人或合作伙伴管理時，該第三方可能會在起訴、維護、保護或強制執行我們的專利時不盡職盡責。這種行為可能導致無法維護或獲得保護、權利喪失、專利期喪失，或者在第三方行為疏忽或不公平的情況下，專利被發現無法強制執行。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們和我們許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是高度不確定的。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。特別是，在任何專利申請的起訴過程中，基於該申請的任何專利的頒發可能取決於我們生成額外的臨牀前或臨牀數據的能力，這些數據支持我們提議的權利要求的專利性。我們可能無法及時生成足夠的額外數據，甚至根本無法生成。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們和我們許可人的專利保護的價值、縮小範圍或消除其可執行性。

我們可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中發現的發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下，只有在發佈時才發表，或者根本不發表。因此，我們不能確定我們或許可方是第一個分別在任何已擁有的或任何許可的專利或未決專利申請中提出權利要求的發明，或者在該專利申請作為專利發表或發佈之前，哪個實體是第一個申請專利保護的實體。專利和出版物的數據庫以及搜索它們的方法天生就是有限的，因此審查和了解所有已發佈和待決專利申請的全部範圍是不切實際的。因此，我們和我們許可的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的。

即使我們許可的或將來可能擁有的專利申請確實以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

儘管有法律上的有效性推定，但專利的頒發對於其發明性、所有權、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，這可能會在美國的法院和專利局受到質疑。

無論是國內還是國外。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上存在分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，導致我們終止對此類知識產權的訪問，或者增加我們對許可人的財務或其他義務。

我們目前向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為的相關知識產權或技術的權利範圍，導致我們無法使用相關協議，或增加我們認為是相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能無法通過收購和許可證內獲得對我們的候選產品的必要權利。

我們目前擁有某些知識產權的權利，可以通過第三方的許可來開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權，也可能無法獲得這些成分、使用方法、工藝或其他知識產權的許可。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀或技術開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。

我們目前與一個或多個第三方共同擁有某些知識產權。我們可能無法獲得第三方利益的許可，因此我們無法獨家訪問和控制此類共有資產。在這種情況下，根據專利申請的管轄權，我們可能無法在沒有其他共同所有人的同意或會計的情況下許可、強制執行或利用共同所有的權利。在這種情況下，根據專利申請的管轄權，我們可能無法在沒有其他共同所有人的同意或會計的情況下許可、強制執行或利用共同所有的權利。

我們有時會與非與盈利和學術機構簽訂書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們可以通過談判獲得該機構在協作中獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻礙我們開發我們的項目的能力。我們還可能決定不行使此類機構權利的選擇權。

如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持現有的知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的候選產品或製造方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

獲得和維持我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們獲得許可的專利和/或申請的有效期內，我們將向美國專利商標局(USPTO)和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和其他各種專利和/或申請的政府費用，以及我們未來可能擁有的任何專利權。我們依靠我們的外部法律顧問或我們的許可合作伙伴向專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們許可的知識產權的這些要求。在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式來糾正疏忽。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的部分或全部專利權喪失，並可能損害我們投資組合中其他知識產權的實力。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

2019年2月1日，作為對美國某些制裁的迴應，委內瑞拉政府開始要求外國實體以Petro支付所有官方費用，包括專利費(無論是懸而未決的事項還是新的請願費)。Petro是尼古拉斯·馬杜羅(Nicolás Maduro)政府於2018年2月創建的一種“加密貨幣”，目的是在規避美國2018年3月19日根據特朗普總統的行政命令發佈的金融制裁的同時，收取美元。該行政命令禁止涉及“由委內瑞拉政府、為委內瑞拉政府或代表委內瑞拉政府在2018年1月9日或之後發行的任何數字貨幣、數字硬幣或數字令牌”的交易。這項禁令適用於任何美國實體，除非獲得許可證豁免。我們沒有這樣的許可證，因此可能無法在委內瑞拉獲得專利。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步。我們的知識產權可能因國而異，外國的保護可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，而且還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是那些與生物技術產品或治療方法有關的保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。例如，美國貿易代表辦公室2014年4月的一份報告指出，包括印度和中國在內的一些國家報告了專利權採購和執法方面的挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入報告。隨着英國退歐，在英國獲得、捍衞和執行知識產權存在不確定性。由於這一過渡而頒佈的國際條約和條例可能會阻礙或喪失我們在聯合王國獲得或維護有意義的知識產權的能力。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在任何訴訟中獲勝，因為我們

如果有，賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

涵蓋我們候選技術或產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

如果我們的許可合作伙伴之一或我們對第三方提起法律訴訟，要求強制執行涵蓋我們的技術或候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋該技術或候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是指控與專利訴訟有關的個人，包括髮明家、公司僱員、合作者或顧問，在起訴期間向美國專利商標局隱瞞有關專利性的信息材料，或做出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括髮行前提交，單方面複查，撥款後審查，各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。其中一些機制甚至可能被第三方匿名利用。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選技術或產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的現有技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們的一個或多個候選產品或我們的支持技術的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護、保密和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、合作者、承包商和其他第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。此外，我們亦致力維持物業的實體安全，以及資訊科技系統的實體和電子安全，以確保我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者在不侵犯第三方專有權利和知識產權的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品和使用我們的專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們可能成為有關我們產品和技術的侵權訴訟索賠的一方或受到威脅，包括來自競爭對手或非執業實體的索賠，這些索賠沒有相關的產品收入，我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。此外，我們可能會成為與我們的候選產品和技術有關的知識產權對抗程序或訴訟的一方或受到威脅，包括單方面複審、撥款後審查和各方間在美國專利商標局或外國專利局之前進行審查。第三方可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮索賠的是非曲直。第三方可能會選擇與我們進行訴訟以強制執行或

否則就會向我們主張他們的專利權。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們的候選產品或所主張的第三方專利所涵蓋的任何其他候選產品或技術商業化的能力造成不利影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何此類聲稱的第三方美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效性提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。其他司法管轄區也存在類似的挑戰。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能需要獲得該第三方的許可才能繼續開發、製造和營銷我們的候選產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫(包括法院命令)停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，我們還可能被判承擔金錢損失的責任，包括三倍的損害賠償和律師費。, 如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們的候選產品，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。此外，我們可能被迫重新設計我們的候選產品，尋求新的監管批准，並根據合同協議賠償第三方。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

競爭對手可能侵犯我們的知識產權或我們許可合作伙伴的知識產權，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。反擊侵權或未經授權的使用索賠或針對侵權索賠進行辯護可能是昂貴和耗時的。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們擁有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了其現任或前任僱主的所謂商業祕密，或者聲稱擁有我們自己的知識產權，我們可能會受到損害。

我們的許多董事、員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們盡力確保這些個人在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工、顧問、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能不會成功地與實際上構思或開發知識產權的每一方簽署此類協議。

開發我們認為屬於自己的知識產權。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯這類索償，訴訟也可能導致鉅額費用，並會分散管理層的注意力。

美國專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

專利改革立法可能會增加圍繞專利申請起訴和專利授權執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“最先發明”制度轉變為“最先發明人申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在第一發明人到申請制下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論是否有另一位發明人在更早的時候做出了這項發明。美國專利商標局頒佈了管理Leahy-Smith法案管理的法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交申請的發明人條款，於2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案增加了對更早提交申請的投資，從而增加了圍繞我們專利申請起訴的不確定性和成本，並可能增加對我們已頒發專利的強制執行或保護，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)設立的行政法庭，即專利審判和上訴委員會(Patent Trial and Appeals Board，簡稱PTAB)，可能會對我們未來的業務運營產生影響。例如，PTAB自2013年成立以來，專利挑戰程序的初步結果導致許多美國專利主張無效。因此，PTAB作為一個成本更低、速度更快、潛在效力更強的專利挑戰法庭，可能會增加我們自己的許可專利受到挑戰的可能性，從而增加維護和執行這些專利的不確定性和成本。而且，如果出現這樣的挑戰，我們可能沒有權利控制防守。在某些情況下，我們可能需要依賴我們的許可方來考慮我們的建議併為此類挑戰辯護，可能它不會以最好地保護我們的利益的方式這樣做。

我們還可能接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與其他有爭議的程序，如異議、派生、複審、各方間審查，或授權後審查程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的產品。

從事生物製品和藥品開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定，因為法院正在處理基因或基因產品專利等問題。最近在以下項目下提供的指導伯克海默訴惠普公司。(2018年4月19日)和Vanda PharmPharmticals，Inc.訴West-Ward PharmPharmticals(2018年6月7日)指示USPTO審查員瞭解適用於治療方法索賠、天然產品和原則(包括所有自然產生的核酸)的法院裁決的後果。我們某些候選產品的專利包含與自然產生的特定DNA序列相關的權利要求，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，美國專利商標局最近的指導意見可能使我們不可能在未來可能提起訴訟的專利申請中尋求類似的專利主張。

我們不能向您保證，我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述法院裁決、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測美國最高法院的裁決會對我們產生什麼影響梅奧合作服務訴普羅米修斯實驗室案和分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.或其他適用的法院裁決可能會對生命科學公司在未來獲得或執行與其產品和技術相關的專利的能力產生影響。這些決定、USPTO發佈的指導意見和其他案件的裁決，或者USPTO指導意見或程序的改變，都可能對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生不利影響。

此外，儘管美國最高法院裁定自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利條件的標的物，但某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場或付費獲得這些主張的許可來為自己辯護。在上述任何情況或其他涉及第三方知識產權的情況下，如果我們未能成功地就專利侵權索賠進行抗辯，我們可能會被迫支付損害賠償金或受到禁令的約束，從而阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

在美國以外，其他法院也開始處理遺傳物質的專利問題。2015年8月，澳大利亞高等法院裁定，孤立的基因不能在澳大利亞申請專利。該決定沒有涉及使用遺傳物質的方法。在其他國家，任何類似範圍的裁決都可能影響我們的知識產權範圍。所有國家關於遺傳物質專利的含糊不清和不斷變化的法律可能會直接影響我們確保和/或保持對我們產品的專利保護的能力。

如果我們沒有獲得候選產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到損害。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利(可能包括非基因治療化合物)可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許最長五年的專利延長期，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不能超過自產品批准之日起的14年，每個FDA批准的產品只能延長一項專利，只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才能延長。此外，我們目前或將來的某些許可可能無法根據《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)控制許可方或其他被許可方對橙書上市的決定或專利期延長決定。因此，如果我們的一項重要許可專利符合《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)規定的專利期延長資格，並且它涵蓋了除我們自己的候選產品之外的另一被許可人的產品，如果另一被許可人首先尋求並獲得該延期，我們可能無法獲得該延期。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。

2009年的“生物製品價格競爭和創新法案”為參考生物製品提供了長達12年的市場排他性。我們的產品可能無法獲得這樣的專營權。此外，在任何此類延期期間提供的專利保護的適用期限或範圍可能小於我們的要求。如果我們不能獲得專利期限的延長，或者任何這種延長的期限範圍小於我們要求的，

在此期間，我們將有權獨家銷售我們的產品，我們的產品可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們在美國專利商標局擁有“Voyager Treeutics”和“Voyager Treeutics Logo”標誌的服務商標註冊，以及“V-Tag”和“Voyager軌跡陣列指南”標誌的歐洲共同體商標註冊。我們的商標或商標名可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被發現侵犯了先前的第三方商標。我們可能無法保護我們在商標或商號上的權利，這是我們在感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度所必需的。競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，包含我們的註冊或未註冊商標或商號變體的先前註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立起名稱認可，那麼我們就可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利的影響。我們執行和保護與商標、商業祕密、域名、版權和其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保障程度並不明朗，因為知識產權是有限度的，而這些權利可能不足以保障我們的業務或維持我們的競爭優勢。例如：

●

其他人也許能夠製造與我們的候選產品相似的基因治療產品，但這些產品不在我們擁有、許可或未來可能獲得的專利主張的覆蓋範圍內；

●

我們，或我們的許可合作伙伴或當前或未來的合作者，可能不是第一個做出我們許可或將來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；

●

我們，或我們的許可合作伙伴，或當前或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的某些發明的專利申請；

●

其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；

●

我們未決的專利申請或我們未來可能擁有的專利申請可能不會導致已頒發的專利；

●

我們擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於我們的競爭對手的法律挑戰；

●

我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息，開發出有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

●

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

●

他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響；以及

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我們可以選擇不為某些發明、商業祕密或專有技術申請專利，然後第三方可以申請涵蓋這些知識產權的專利。

如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

當員工、顧問、顧問或有權訪問我們專有信息的人員終止與我們的關係時，我們可能無法對我們的專有技術或商業祕密保持足夠的控制。

儘管我們努力保護我們的專有技術和商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過以前與我們有關聯但與其他公司(包括我們的競爭對手)建立了員工、承包商、顧問或顧問關係的人違反保密和/或競業禁止義務來發現這些信息或獲得這些信息的好處。如果及時發現，我們行使權利以防範這類違規行為的努力，在法律上可能是不可能的，或者如果開始實施，也可能不會成功。

也有可能的是，隨着我們在多個地理區域發展壯大，可能無法始終保持與公司政策的一致性和/或合規性。在任何此類情況下，失去對我們專有信息的控制或適當管理的風險都可能危及我們的知識產權。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

由於我們目前依賴某些第三方生產全部或部分候選產品並進行質量測試，而且我們與各種組織和學術機構合作推進我們的基因治療平臺和流水線，因此我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分方式是在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議(如果適用)。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入他人技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或由第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

為了應對持續的新冠肺炎疫情，各國專利法的變化，以及接觸美國和/或外國專利律師和法院的機會減少或受限，可能會損害我們在世界各地追求、獲得、執行或捍衞我們的知識產權專利保護的能力。

為了應對正在發生的新冠肺炎大流行，許多國家專利局頒佈了緊急措施和替代程序，以立案、起訴和裁決與知識產權有關的糾紛。雖然其中一些新規則涉及延長某些提交截止日期的規定，但這些緊急情況規則都沒有在訴訟環境中進行測試，或者它們與其他國家的法律是否協調一致。

進入美國專利商標局和其他專利局受到政府強制要求的原地庇護或居家命令的限制，從而限制了我們在任何支持我們知識產權的法庭出庭的能力。應不應該

如果其餘對這些審裁處的電子訪問中斷或不存在，我們可能無法在所有司法管轄區確保、捍衞或執行專利保護。

我們還依賴美國和外國專利律師來管理我們的知識產權。如果我們與律師的聯繫因新冠肺炎對這些服務提供商及其組織的影響而減少或丟失，我們可能無法管理、維護或確保我們的知識產權地位。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的高管、董事、主要股東和他們的關聯公司對我們的公司具有重大影響。

我們的高管、董事、主要股東及其附屬公司，包括附屬於Third Rock Ventures、LLC和Neurocrine的投資基金的持股，代表着截至2021年4月9日我們最新的已發行普通股的總計約37%的實益所有權。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括董事選舉和任何出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

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推遲、推遲或阻止我們控制權的變更；

●

妨礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併；或

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阻止潛在的收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們的控制權。

我們普通股的活躍交易市場可能不會持續下去。

我們的普通股於2015年11月11日開始在納斯達克全球精選市場交易。考慮到我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場有可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響我們股東出售股票的能力。

出售相當數量的股票我們的普通股在公開市場上使我們的股票價格墜落.

在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股份。如果這些人在公開市場上出售或表示有意出售我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，根據我們的股票激勵計劃，受未償還期權或限制性股票單位或RSU約束的普通股股票，或根據我們的股票激勵計劃預留供未來發行的普通股，在各種歸屬時間表的規定以及修訂後的1933年證券法第144條和第701條允許的範圍內，將有資格在公開市場出售。我們還提交了S-8表格的登記聲明，允許行使期權或結算RSU而發行的普通股股票在公開市場上自由出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。我們還有一份S-3表格的有效登記聲明，用於出售總計高達3.0億美元的普通股和優先股股票，不確定本金的債務證券，以及不確定數量的認股權證，其中我們已預留1.00億美元，用於根據我們於2019年11月6日與考恩公司簽訂的銷售協議，通過在市場上發行或談判交易的方式發行、發行和出售普通股。.

在符合特定條件的情況下，我們普通股的某些持有者有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或者將他們的股票包括在我們可能提交的登記聲明中。

100

我們自己或其他股東。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的購買者造成重大損失。.

我們普通股的價格可能會波動，可能會有很大波動。從2021年1月1日到2021年3月31日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的銷售價格從最高的9.15美元到最低的4.56美元不等。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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我們成功地將任何獲得市場批准的候選產品商業化；

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我們的候選產品或我們的競爭對手的監管行動和臨牀試驗結果；

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有競爭力的產品或技術的成功；

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我們候選產品的臨牀試驗結果；

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競爭對手候選產品的臨牀試驗結果；

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我們合作的開始、終止和成功，包括我們的合作伙伴履行對我們的義務的能力或意願；

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美國和其他國家的法規或法律發展；

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與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議；

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關鍵人員的招聘或者離職；

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與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；

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我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品或技術的結果、將這些候選產品商業化的成本以及任何此類候選產品或技術的開發成本；

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關於財務業績、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；

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我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化；

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能夠為我們的候選產品獲得第三方報銷；

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改變醫療保健支付制度的結構；

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製藥和生物技術行業的市場狀況；

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一般經濟、工業和市場狀況；以及

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本“風險因素”一節和本季度報告10-Q表其他部分所描述的其他因素.

如果我們的經營業績在一段時間內低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們的經營業績在不同時期的任何波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們財務業績的這種比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

101

在過去，在一家公司的證券市場價格波動之後，經常會有針對該公司的證券集體訴訟。如果我們不能獲得監管部門對我們候選產品的批准，或者如果我們無法將我們的產品商業化，我們還可能面臨證券集體訴訟。正如在“第二部分，第一項--法律訴訟”中所述，我們和我們的某些現任和前任官員和董事已被列為據稱的集體訴訟的被告。如果對我們提起這項訴訟和其他類似的訴訟，可能會導致我們支付鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們在如何使用我們的可用資金方面擁有廣泛的自由裁量權，我們可能無法有效地使用這些資金，這可能會影響我們的運營結果，並導致我們的股價下跌。

我們的管理層將在運用我們現有的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，並可能以不會改善我們的經營業績或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。如果我們的管理層未能有效利用我們的可用資金，可能會造成財務損失，從而導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品和臨牀前項目的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的可用資金。

我們目前正面臨與股價下跌相關的法律訴訟和訴訟，這可能會分散我們的管理層的注意力，並可能導致鉅額費用或對我們不利的重大判決。

生物技術和製藥行業公司的證券市場價格，包括我們普通股的市場價格，一直非常不穩定，並經歷了往往與這些公司的經營業績無關或不成比例的波動。2021年1月22日，美國紐約東區地區法院對我們以及我們的某些現任和前任官員和董事提起了可能的集體訴訟。除其他事項外，起訴書還要求未指明的補償性損害賠償、利息、律師和專家費用以及費用。由於我們股價的波動，我們未來可能會成為類似訴訟的目標。

在這類法律訴訟中，我們可能會招致鉅額費用，而這些費用和任何相關的和解或判決可能不在保險範圍之內。我們的聲譽也可能受到不利影響，管理層的注意力和資源將被轉移，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成嚴重損害。

作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。此外，2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”、“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”以及美國證券交易委員會和納斯達克股票市場隨後實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動變得更加耗時和昂貴。例如，這些規則和規定使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者承擔更高的成本才能獲得相同或類似的保險。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人才加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第2404節，或第2404節，我們必須由管理層提交一份關於我們財務報告內部控制的報告。為了繼續遵守第404條，我們必須繼續參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續投入內部資源，可能需要聘請外部顧問，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄財務內部控制的充分性。

102

在報告過程中，繼續採取適當步驟改進控制流程，通過測試驗證控制是否按照文件規定運作，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，正如第404節所要求的那樣。如果我們在財務報告的內部控制中發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們修訂和重述的公司註冊證書、章程和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他事項外，這些條文包括：

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建立分類董事會，每年只選舉三類董事會成員中的一類；

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僅經董事會決議，方可變更本公司授權的董事人數；

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限制股東從董事會罷免董事的方式；

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制定股東提案的提前通知要求，以便在股東大會和董事會提名中採取行動；

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要求股東行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；

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限制召開股東大會的人數；

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授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一項股東權利計劃，即所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及

●

要求我們的所有股東有權投票修訂或廢除我們修訂和重述的公司註冊證書或章程的某些條款時，需要獲得至少75%的股東的批准。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州一般公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

103

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意另一個論壇，否則特拉華州衡平法院將是以下情況的唯一和獨家論壇：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員和僱員違反對我們或我們股東的受託責任的訴訟；(Iii)根據特拉華州通用公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟；或(Iii)根據特拉華州通用公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟。在每一案件中，均受衡平法院管轄，對其中被指名為被告的不可或缺的當事人具有屬人管轄權。任何人士購買或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何權益，將被視為已知悉並同意本公司經修訂及重述的公司註冊證書的這項規定。此選擇法院條款不適用於根據1934年修訂的“證券交易法”引起的訴訟，我們同樣不打算將此選擇的法院條款應用於根據修訂的1933年“證券法”引起的訴訟。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出不符合1934年證券交易法(修訂後)或1933年證券法(修訂後)的索賠的能力，因為他或她認為司法論壇有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛，這可能會阻止針對我們以及我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟，即使訴訟成功，可能會使我們的股東受益。向衡平法院提出索賠的股東在尋求任何此類索賠時可能面臨額外的訴訟費用，特別是如果他們不居住在特拉華州或附近的話。衡平法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決或結果可能比我們的股東更有利。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書的這一條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序，或者不能強制執行，我們可能會招致額外的費用和業務中斷，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

一般風險因素

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。最近的全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和混亂。嚴重或長期的經濟低迷，如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。正從嚴重經濟危機中復甦的歐盟尤其如此。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

104

税法或其實施或解釋的變更可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

税法的改變可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。2017年12月22日，美國政府頒佈了TCJA，對修訂後的1986年國內收入法(簡稱該法)進行了重大修訂。除其他事項外，TCJA對公司税進行了重大改革，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，將淨利息支出的扣税限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)，將淨營業虧損扣減(NOL)限制在本年度應税收入的80%，以及在每種情況下取消NOL結轉，用於2017年12月31日之後開始的納税年度發生的虧損(儘管任何此類NOL可能對海外收益徵收一次性減税，無論這些收益是否匯回國內，取消美國對外國收益的税收(某些重要的例外情況除外)，允許立即扣除某些新投資，而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，以及修改或廢除許多業務扣除和抵免。

作為國會對新冠肺炎大流行的迴應的一部分，家庭第一冠狀病毒反應法於2020年3月18日頒佈，CARE法案於2020年3月27日頒佈，新冠肺炎救濟條款包括在2021年綜合撥款法案(簡稱CAA)中，該法案於2020年12月27日頒佈。所有這些都包含大量的税收條款。特別是，CARE法案追溯並暫時(從2021年1月1日之前的納税年度開始)暫停適用作為TCJA的一部分頒佈的80%收入限制的NOL的使用。它還規定，在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的任何課税年度產生的NOL，通常有資格追溯到五年內。CARE法案還暫時(從2019年或2020年開始的納税年度)放寬了淨利息支出的減税限制，將限制從調整後應税收入的30%提高到50%.

根據TCJA、FFCR法案、CARE法案和CAA的監管指導正在並將繼續提供，這些指導最終可能會增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。國會也有可能會頒佈與新冠肺炎疫情相關的額外立法，由於美國總統行政當局和參議院控制權的變化，也可能會頒佈額外的税收立法；任何此類額外的立法都可能對我們產生影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上符合TCJA、FFCR法案、CARE法案或CAA。

我們可能無法利用我們結轉的淨營業虧損的很大一部分。

截至2013年12月31日。2020年，我們有聯邦和州NOL結轉分別為1.534億美元和1.409億美元，從2033年開始到期。這些NOL結轉可能到期，未使用，不能用來抵消我們未來的所得税債務。如上所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，經CARE法案修訂的TCJA包括對美國聯邦税率和NOL結轉管理規則的更改，這些更改可能會對我們未來利用NOL抵消應税收入的能力產生重大影響。目前也不清楚各州將如何迴應TCJA、FFCR法案或CARE法案。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。此外，如果大股東的所有權權益在三年內累計變動超過50%，NOL結轉的使用可能會受到守則第382節和類似國家條款的年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的NOL結轉金額。年度限額的數額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。我們公司自成立以來已經完成了幾筆交易，這些交易導致了根據守則第382條的所有權變更。此外，我們股票所有權的未來變化，其中一些不在我們的控制範圍內，可能會導致未來的所有權變化。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的一大部分。

105

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們目前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、破壞、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或與我們簽約的第三方的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息丟失或其他類似中斷，而且可能需要花費大量資源才能進行補救。例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還可能面臨信息系統和網絡中維護的信息(包括員工的個人信息)被盜用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失所造成的風險。外部人員可能試圖侵入我們的系統或與我們簽約的第三方的系統，或以欺詐手段誘使我們的員工或此類第三方的員工披露敏感信息以訪問我們的數據。

隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而持續監測和更新。儘管我們作出了努力，但這些事件發生的可能性仍不能完全消除。儘管我們為可能因網絡相關事件而招致的某些費用保有網絡風險保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位和市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的信譽可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少有分析師對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會下跌。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的估值，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

項目2. 未登記的股權證券銷售和收益的使用

最近出售的未註冊證券

2020年11月13日，我們的董事會批准向一名新員工授予激勵獎，其中包括(I)一項非法定股票期權，以每股8.43美元的行使價購買我們總計76,500股普通股，自2021年1月11日起生效，以及(Ii)。一項限制性股票單位獎勵，代表有權獲得最多13,000股我們的普通股，自2021年4月1日起生效。根據納斯達克股票市場上市規則5635(C)(4)，此獎勵是作為員工進入我們工作的誘因材料，並在我們現有的股權薪酬計劃之外發放。股票期權的期限為10年，歸屬時間超過4年，其中25%的股票期權標的股票在授予生效日一週年時歸屬，75%的股票期權標的股票在授予生效日一週年後按月分36次等額歸屬。限制性股票單位獎勵從授予生效日期的一週年開始，在三年內等額分期付款。股票期權和限制性股票單位獎勵的授予是

106

以該僱員是否繼續受僱於我們為條件。股票期權和限制性股票單位獎勵受制於適用的股權獎勵協議的條款和條件。

項目6. 展品

作為本季度報告的一部分提交或提供的展品列於《展品索引》中，在此併入作為參考。

107

展品索引

通過引用將其併入：

展品
不是的。

描述

表格或
進度表

展品
不是的。

歸檔
與…約會
證交會

SEC文件
數

歸檔
特此聲明

31.1

根據交易所法案規則13a-14或15d-14認證首席執行官。

31.2

根據交易所法案規則13a-14或15d-14認證首席財務官。

32.1+

依據交易所法令第13a-14(B)或15d-14(B)及18 U.S.C.第1350條證明主要行政人員及主要財務主任

101.INS

內聯XBRL實例文檔-實例文檔不會顯示在交互數據文件中，因為XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。

101.SCH

內聯XBRL分類擴展架構文檔。

101.CAL

內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。

101.DEF

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔.

101.LAB

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。

101.PRE

內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。

104

封面交互數據文件-封面交互數據文件不會顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中

+	本合同附件32.1中提供的證明被視為隨本季度報告10-Q表格一起提供，並且不會被視為根據修訂後的1934年證券交易法第18節的目的進行了“存檔”，除非註冊人通過引用明確地將其納入其中。

108

簽名

根據1934年證券交易法的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的以下簽名者代表其簽署。


日期：2021年5月10日	旅行者治療公司

	由以下人員提供：	書名/作者Andre Turenne/G.Andre Turenne
		G·安德烈·圖雷恩
		首席執行官、總裁兼董事
		(首席行政主任)

	由以下人員提供：	/s/艾莉森·多瓦爾
		艾莉森·多瓦爾
		首席財務官
		(首席財務會計官)

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