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目錄

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區20549

​

​

表格：10-K

​

​

 (標記一)

☒

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告

截至的財政年度2020年12月31日

或

☐

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的過渡報告

​

在從中國到日本的過渡期內，中國從中國到日本，從中國到日本，從中國到中國，從中國到日本的過渡期，都是從中國到日本的過渡時期。

委託文件編號：001-37625

​

​

旅行者治療公司

(註冊人的確切姓名載於其約章)

​

​

 特拉華州

 

46-3003182

(述明或其他司法管轄權

公司或組織)

 

(美國國税局僱主

識別號碼)

​

 

悉尼街75號,
劍橋, 馬薩諸塞州

 

02139

(主要行政辦公室地址)

 

(郵政編碼)

​

(857) 259-5340

(註冊人電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

每節課的標題

交易代碼

註冊的每個交易所的名稱

普通股，面值0.001美元

VYGR

納斯達克全球精選市場

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法的第(13)節或第(15)(D)節提交報告。是  ☐   不是  ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交了1934年證券交易法第(13)或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是  ☒*編號：  ☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。是  ☒*編號：  ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司還是新興的成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

 

大型加速文件管理器

 ☐

  

加速的文件管理器

 ☒

非加速文件服務器

 ☐

  

規模較小的新聞報道公司

 ☒

​

​

​

​

新興成長型公司

☐

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(美國聯邦法典第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所完成的。☒

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法規則第312b-2條所定義)。是  ☐*編號：  ☒

截至2020年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，通過參考註冊人的普通股價格計算，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為$291.71000萬美元(根據截至該日期納斯達克全球精選市場的最新報告銷售價格)。

截至2021年2月19日，有37,653,805註冊人普通股的流通股，每股票面價值0.001美元。

以引用方式併入的文件

註冊人的最終委託書中有關其2021年股東年會的部分內容以引用的方式併入本年度報告的第III部分10-K表格(如有説明)。此類委託書預計將在與本報告相關的財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission)。

​

​

​

目錄

目錄

​

頁面

第一部分：第一部分。

​

​

​

​

第一項。

業務

5

項目1A。

風險因素

52

項目1B。

未解決的員工意見

116

第二項。

特性

116

第三項。

法律程序

116

第四項。

礦場安全資料披露

117

​

​

​

​

​

第二部分。

​

第五項。

註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

117

第6項。

選定的財務數據

118

項目7。

管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

118

項目7A。

關於市場風險的定量和定性披露

132

第8項。

財務報表和補充數據

132

項目9。

會計與財務信息披露的變更與分歧

132

項目9A。

管制和程序

132

項目9B。

其他資料

134

​

​

​

​

​

第三部分。

​

第(10)項。

董事、高管與公司治理

135

第11項。

高管薪酬

135

項目12。

某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜

135

第(13)項。

某些關係和相關交易，以及董事獨立性

135

第(14)項。

首席會計師費用及服務

135

​

​

​

​

​

第四部分。

​

第15項。

展品、財務報表明細表

135

第16項。

​

表格10-K摘要

​

136

​

​

​

​

​

簽名

F-46

​

​

2

目錄

前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除本Form 10-K年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些風險、不確定性和其他重要因素可能導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。

詞語“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“設想”、“預期”、“目標”、“意志”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”，“類似的表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些標識性詞語。這些前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

●我們計劃開發基於腺相關病毒(AAV)基因療法的候選產品並將其商業化；
●我們識別和優化候選產品和新型AAV基因治療衣殼的能力；
●我們與合作伙伴Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine的戰略協作和資金支持；
●我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和相關時間表，以及我們的臨牀前開發努力和研究；
●對我們的候選產品進行配方更改，這可能需要我們進行額外的臨牀研究，以便將我們的修改後的候選產品與早期版本連接起來；
●我們有能力解決我們的研究新藥(IND)申請計劃中的1b期臨牀試驗，以評估VY-HTT01治療亨廷頓病的臨牀擱置，以及VY-AADC的Restore-1期2臨牀試驗(NBIB-1817)作為治療帕金森病的臨牀擱置，以及任何此類臨牀擱置解決的要求和時機；
●為我們的候選產品提交申請的時間和能力，以及獲得和維護監管部門批准的能力，包括為我們的計劃提交IND申請的能力；
●我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
●我們繼續開發基因治療平臺的能力；
●我們有能力為我們的候選產品開發符合當前良好製造實踐的製造能力；
●我們獲得、開發和獲得監管許可的能力，以便將我們的AAV基因療法輸送到神經疾病的關鍵目標；
●我們的知識產權地位以及我們獲得、維護和加強對我們專有資產的知識產權保護的能力；
●我們對候選產品的潛在市場規模的估計，以及我們為這些市場服務的能力；
●一旦獲得批准，我們的產品候選產品的市場接受率和程度；

3

目錄

●我們籌集額外資本的計劃和能力，包括通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排；
●我們的競爭地位和競爭產品的成功，這些產品已經或將要提供給我們正在追求的跡象；
●政府法律法規的影響，包括在美國、歐盟和其他重要地區，如日本；
●我們進行未來合作、戰略聯盟或許可安排的能力；以及
●冠狀病毒病或新冠肺炎大流行對我們的臨牀試驗和其他業務運營的潛在影響。

這些前瞻性陳述只是預測，我們可能無法實際實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望。您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們在本年度報告(Form 10-K)中包含的警示性陳述中包含了重要因素，特別是在“第一部分，第1A項-風險因素”中，這些因素可能會導致未來的實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應該閲讀這份Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

風險因素彙總

對我們證券的投資涉及風險和不確定性，您在評估我們的業務時應注意這些風險和不確定性。以下是我們認為我們的業務面臨的主要風險的摘要，在“第一部分，第1A項-風險因素”和本10-K表格年度報告的其他部分中有更全面的描述。下面描述的風險和不確定因素並不是我們面臨的唯一風險和不確定因素。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

●我們在2020年前的每一年都出現了重大虧損，預計在可預見的未來我們將出現虧損，可能永遠不會實現或保持持續的盈利能力。我們可能無法從候選產品的商業化中獲得足夠的收入，也可能永遠不會持續盈利。
●我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要時獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止某些產品開發工作或其他操作。
●到目前為止，我們的所有收入都來自與賽諾菲Genzyme公司、AbbVie生物技術有限公司、AbbVie愛爾蘭無限公司和Neurocrine Biosciences，Inc.的合作。如果任何正在進行的或未來的合作協議被終止，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。
●我們的AAV基因治療候選產品基於一項新技術，這使得預測我們候選產品的開發持續時間和成本以及隨後獲得監管部門批准的時間和成本變得困難，甚至可能不可行。

4

目錄

●基因和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。這樣的要求可能會延長監管審查過程，要求我們修改當前的研究或執行額外的研究，或者增加我們的開發成本，這反過來可能會迫使我們推遲、限制或終止某些項目。
●我們可能會在臨牀前研究或臨牀試驗的開始、登記或完成過程中遇到重大延遲或困難，或者可能無法展示出令相關監管機構滿意的安全性和有效性，這可能會阻止我們及時將當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)。
●我們的候選產品或管理候選產品的流程可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會延遲或阻礙其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的市場審批之後導致重大負面後果。
●在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。
●基因療法及其伴隨的診斷方法是新穎、複雜且難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。
●我們的基因治療方法利用來自病毒的載體，病毒可能被認為是不安全的，或者可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因療法的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生不利影響。
●如果我們的產品和技術不能獲得和保持專利保護，或所獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。
●廣為流傳的口頭禪疾病或其他健康問題的突發可能會嚴重擾亂我們的運營。當前的新冠肺炎疫情及其應對措施已經並將繼續對我們的業務、運營和未來業績產生不利影響。

​

第一部分

第一項：   業務

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我們是一家臨牀階段的基因治療公司，專注於為患有嚴重神經疾病的患者開發改變生命的治療方法。我們專注於神經疾病，我們相信腺相關病毒(AAV)基因治療方法可以增加或減少特定蛋白質的產生，可以減緩或減輕患者的症狀，因此具有臨牀意義。我們已經建立了一個基因治療平臺，我們相信這將使我們成為AAV基因治療和嚴重神經疾病交匯處的領先公司。我們的基因治療平臺使我們能夠設計、優化、製造和交付我們的基於AAV的基因療法，這些療法有可能在一次給藥後提供持久的療效。

此外，我們正在努力識別新的AAV衣殼，這是包裹病毒有效載荷遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。我們在AAV基因治療和神經科學領域的專家團隊首先識別和選擇了非常適合使用AAV基因治療的嚴重神經疾病。然後，我們設計和優化AAV載體，以便將病毒有效載荷運送到目標組織或細胞。我們的製造流程採用了成熟的系統，我們相信這將使高質量的AAV載體能夠在商業規模上生產。除了我們的包圍式優化工作外，我們還利用了新的交付模式，

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目錄

已建立的給藥途徑，以及劑量技術的進步，以優化我們的AAV基因療法對目標組織、區域和細胞類型的交付，這些組織、區域和細胞類型對感興趣的疾病至關重要。我們相信我們可以直接做到這一點，通過靶向注射到大腦或脊髓的離散區域，或系統地，與我們的新型衣殼相結合。

我們的業務戰略側重於發現、開發、製造和商業化我們的基因治療計劃。作為這一戰略的一部分，我們已經形成了特定於AAV基因療法開發和製造的核心能力，並開始建設我們的商業基礎設施。這一業務戰略還包括業務開發活動，其中可能包括許可內活動或與合作者在特定地區合作某些項目，正如我們與Neurocrine Biosciences，Inc.(我們稱為Neurocrine)的持續合作所展示的那樣。自成立以來，我們的運營一直專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、確定要研究的神經疾病、推進我們的候選產品(包括交付和製造)，以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們主要通過私募可贖回的可轉換優先股、公開發行我們的普通股以及我們的戰略合作(包括我們之前與賽諾菲Genzyme公司、AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司(我們統稱為AbbVie)的合作)以及我們與Neurocrine的持續合作來為我們的運營提供資金。

下表彙總了我們的基因治療項目流水線：

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我們正在籌備的項目包括針對嚴重神經系統指徵的全資項目，包括亨廷頓病；單基因形式的肌萎縮側索硬化症(ALS)；與tau相關的疾病，包括阿爾茨海默病、額顳葉痴呆(FTD)和進行性核上性癱瘓(PSP)。我們可能會在美國、歐洲和日本為我們的某些候選產品尋求孤兒藥物指定、突破性治療指定或其他快速審查程序。此外，我們還與Neurocrine合作治療包括帕金森氏症和弗里德里希共濟失調在內的嚴重神經系統疾病。我們將我們與Neurocrine的合作稱為Neurocrine合作。

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目錄

作為Neurocrine合作的一部分，我們和Neurocrine一直在開發用於治療帕金森病的VY-AADC(NBIb-1817)，或VY-AADC計劃。VY-AADC(NBIB-1817)目前正在Restore-1階段2臨牀試驗中進行評估。2020年12月，FDA通知Neurocrine，FDA已經臨牀擱置了Restore-1階段2試驗，並隨後通知了Neurocrine向FDA提供完整迴應所需的信息。2021年2月，Neurocrine通知我們終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作，自2021年8月2日起生效，或Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，我們授予Neurocrine的許可證將到期，我們將根據合作協議重新獲得VY-AADC計劃的全球知識產權。我們打算支持研究贊助商和IND持有者Neurocrine在與完成數據安全和監測委員會(DSMB)要求的成像和臨牀評估以及提供美國食品和藥物管理局(FDA)為Restore-1階段2臨牀試驗要求的其他信息相關的持續事項上提供支持。成像要求包括額外的磁共振成像(MRI)，來自1b期試驗參與者的掃描，以及正電子發射斷層掃描(PET)，來自Restore-1階段2臨牀試驗參與者的掃描。我們計劃根據Neurocrine為響應DSMB請求而收集的其他信息，確定VY-AADC計劃的潛在前進道路。

VY-HTT01是我們治療亨廷頓病的臨牀基因治療候選藥物。VY-HTT01由一個AAV衣殼(AAV1)和一個專有的轉基因組成，該轉基因利用RNA幹擾途徑選擇性地降低或降低HTT mRNA的水平。

在非人類靈長類動物的研究中，一次性使用VY-HTT01導致HTT mRNA和蛋白的強勁而持久的減少，並且擊倒穩定在6-12個月之間，並且VY-HTT01載體基因組在紋狀體和皮層中廣泛分佈。在YAC128和BACHD轉基因亨廷頓病小鼠模型中，VY-HTT01治療顯示HTT mRNA和蛋白顯著減少，運動功能顯著改善。我們計劃在2021年的一次醫學會議上展示來自啟用IND的研究的臨牀前數據。

2020年9月，我們提交了一份IND申請，在亨廷頓病患者的1b期臨牀試驗中評估VY-HTT01。2020年10月，FDA暫停了我們的IND申請，等待某些化學、製造和控制(CMC)信息請求的解決。我們隨後收到了FDA的書面反饋，要求提供關於特定CMC主題的更多信息，包括藥物設備兼容性和藥物物質和產品表徵。我們預計將在2021年上半年對FDA提出的有關VY-HTT01的IND申請的額外請求做出全面迴應。根據我們臨牀擱置的解決方案和IND申請的批准，我們預計將啟動VY-HTT01的臨牀評估。

我們正在尋求更多處於臨牀前開發階段的候選產品，包括治療Friedreich的共濟失調、肌萎縮側索硬化症、tau相關的神經退行性疾病和其他嚴重的神經疾病的計劃。我們繼續評估可以通過應用基因替代或基因敲除方法使用AAV基因療法治療的其他嚴重神經疾病，並積極探索可以利用AAV載體的其他潛在治療方法。

最後，我們開發了與MRI兼容的實時手術中設備--可變軌跡陣列導向器(V-Tag®)，該設備可與其他神經導航系統配合使用，用於給藥和其他外科手術，以避免血管，降低手術中潛在出血的風險，並最大限度地擴大目標結構的藥物覆蓋面。2018年7月，FDA的設備和放射健康中心(CDRH)為V-Tag提供了510(K)許可。我們目前正在與ClearPoint Neuro，Inc.(前身為MRI幹預公司)或CLPT合作，進行該設備的工藝開發和製造，2019年3月，我們將V-Tag的上市前通知(510(K))許可轉移到了CLPT。調查人員已經使用了另一種與MRI兼容的設備，稱為ClearPoint®系統在我們的1期和1b期臨牀試驗以及VY-AADC的Restore-1期2臨牀試驗(NBIB-1817)中。我們目前計劃在VY-HTT01治療亨廷頓病的1b期臨牀試驗中使用V-TAG或ClearPoint系統。

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目錄

賽諾菲Genzyme協作

2015年2月，我們與賽諾菲Genzyme達成戰略合作，利用我們的綜合專業知識和資產開發針對某些嚴重神經疾病的AAV基因療法。根據協議，我們獲得了6500萬美元的預付現金，3000萬美元的預付股權投資，以及500萬美元的實物承諾，總計1.0億美元。在協議開始時，我們有資格獲得高達7.45億美元的期權和里程碑付款，同時保留美國對大多數項目的商業權。根據合作條款，我們授予賽諾菲Genzyme獨家選擇權(I)許可、開發和商業化治療帕金森氏症的VY-AADC(NBIB-1817)或VY-AADC計劃、VY-FXN01用於Friedreich共濟失調的VY-FXN01、或FA計劃、用於亨廷頓病的VY-HTT01或亨廷頓計劃的前美國權利，以及由賽諾菲Genzyme指定的未來計劃以及(Iii)在美國共同商業化VY-HTT01。賽諾菲Genzyme在逐個項目的基礎上完成第一項原則驗證性人類臨牀研究(POP研究)後，觸發了賽諾菲Genzyme對分裂地區計劃的每一項選擇。

2017年10月，賽諾菲Genzyme通知我們，它已決定不行使其對VY-AADC計劃的前美國權利的選擇權。因此，我們不再有權從賽諾菲Genzyme獲得與VY-AADC計劃相關的4500萬美元和6000萬美元的監管和商業里程碑付款。如果我們在VY-AADC(NBIB-1817)中使用某些賽諾菲Genzyme技術，賽諾菲Genzyme有權根據我們淨銷售額的百分比獲得個位數的低使用費，我們可能有義務向第三方許可方支付某些監管里程碑款項。

2019年6月，我們和賽諾菲Genzyme簽署了終止協議，終止了賽諾菲Genzyme合作協議或賽諾菲Genzyme終止協議。根據賽諾菲Genzyme終止協議的條款，賽諾菲Genzyme放棄了對亨廷頓計劃、FA計劃和未來計劃的獨家許可選擇權。我們已獲免除透過完成有關的民意研究計劃而提供研究及發展服務的責任。結果，我們獲得了亨廷頓計劃的全球轉播權，以及美國以外的足協計劃轉播權。根據我們與Neurocrine的合作和許可協議，或Neurocrine合作協議，前美國對FA計劃的權利隨後移交給Neurocrine。此外，我們和賽諾菲Genzyme簽訂了與某些AAV外殼相關的修訂和重新簽署的期權和許可協議，或修訂後的外殼協議。根據修訂的衣殼協議，賽諾菲Genzyme獲得獨家選擇權，可以選擇我們擁有或控制的最多兩個新型AAV衣殼，獨家使用最多兩個非中樞神經系統(CNS)適應症。

根據賽諾菲Genzyme終止協議，我們向賽諾菲Genzyme支付了1,000萬美元的預付款，並在我們提交IND申請後向賽諾菲Genzyme額外支付了1,000萬美元的里程碑付款，該候選產品包含根據亨廷頓計劃開發的或與亨廷頓計劃基本相關的某些知識產權，我們稱之為終止後高清產品。我們同意向賽諾菲Genzyme支付(I)在(A)提交終止後HD產品IND申請或(B)在美國或某些歐洲國家為終止後HD產品進行臨牀試驗的第一名患者劑量之前，從與終止後HD產品相關的再許可安排中獲得的任何收入的50%，以及(Ii)從美國以外的與以下相關的再許可安排中獲得的任何收入的低兩位數百分比：(I)向Sanofi Genzyme支付在(A)提交終止後HD產品的IND申請或(B)在美國或某些歐洲國家對終止後HD產品的臨牀試驗中的第一名患者進行劑量之前達成的任何收入的50%(I)從與終止後HD產品相關的再許可安排中獲得的任何收入的50%，以及(Ii)從美國境外與我們稱之為終止後FA產品，這些產品超過指定的閾值，並且在美國或某些歐洲國家對終止後FA產品的臨牀試驗中的第一位患者進行劑量之前簽訂，在每種情況下都受到一定的限制。我們還同意為解約後高清產品的淨銷售額支付較低的個位數版税。根據賽諾菲Genzyme合作協議，我們有權獲得某些實物服務。截至賽諾菲Genzyme終止協議生效之日，我們放棄了獲得約40萬美元未使用的實物服務的權利，我們已經放棄了脊髓性肌萎縮症計劃的權利，我們不再有權收到任何期權付款，根據賽諾菲Genzyme合作協議，來自賽諾菲Genzyme的監管或商業里程碑付款或特許權使用費。

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目錄

AbbVie Tau協作

在……裏面二月2018年，我們與AbbVie或AbbVie Tau合作協議簽訂了獨家合作和期權協議，研究、開發AAV和其他基於病毒的基因治療產品，並將其商業化，用於治療中樞神經系統疾病和其他與tau蛋白在人腦中聚集缺陷或過度聚集有關的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病。根據AbbVie Tau合作協議的條款，我們收到了以下預付款在AbbVie Tau合作協議終止(2020年8月3日，也就是AbbVie合作終止日期)之前，有資格獲得期權行權付款、未來發展和監管里程碑付款以及特許權使用費的公司和公司有資格獲得6900萬美元的期權行使付款、未來發展和監管里程碑付款以及特許權使用費。我們希望繼續推進與載體抗體相關的研究和開發工作，包括由AAV或其他病毒載體基因組組成的載體抗體化合物，這些病毒載體基因組編碼一種或多種針對tau蛋白並與tau蛋白結合的抗體，目前我們正在評估單獨或與其他潛在合作伙伴推進這些努力的選擇。

關於終止AbbVie Tau合作協議，我們有義務進行某些過渡活動，包括向AbbVie轉移在合作中產生的某些數據和報告，以及與合作中調查的某些化合物和候選產品相關的任何監管文件。所有這些活動都是在2020年9月30日或之前完成的。作為終止的結果，我們已經解除了合作項下未來的研究和開發義務。限制任何一方或其任何附屬公司直接或間接利用任何針對tau蛋白的矢量化抗體化合物，以及限制我們單獨或與任何第三方聯合直接或間接利用針對tau蛋白的指定抗體的排他性條款也已終止。每一方都保留了一份免版税的獨家許可，允許另一方在合作或聯合知識產權項下開發或代表其開發的某些知識產權中享有免版税的獨家許可，以利用其在合作中貢獻的抗體，併為任何其他目的保留一份聯合知識產權的免版税的非獨家許可。此外，從AbbVie合作終止之日起，AbbVie已經授予我們全球範圍內的、免版税的、可轉讓的、可再許可的(儘管是多層的)獨家許可，允許AbbVie在聯合知識產權中的興趣，以開發在合作下被調查的研究化合物或候選產品，這些化合物或候選產品不編碼AbbVie貢獻的抗體，也不包括AbbVie或其附屬公司擁有的活性藥物成分，用於所有人類診斷, 預防和治療用途。我們沒有義務償還我們從AbbVie收到的與簽訂AbbVie Tau合作協議相關的預付款，但我們不再有資格獲得期權付款、里程碑付款或根據該協議支付的特許權使用費。

AbbVie Alpha-Synuclein協作

在2月份 2019年，我們與AbbVie或AbbVie Alpha-synuclein Collaboration Agreement簽訂了獨家合作和期權協議，開發針對α-synuclein病理物種的矢量化抗體並將其商業化，用於潛在治療帕金森氏病和其他突觸核病。根據AbbVie Alpha-Synuclein合作協議的條款，我們收到了6,500萬美元的預付款，並有資格在AbbVie Alpha-Synuclein合作協議終止(即AbbVie合作終止日期)之前獲得期權行使付款、未來發展和監管里程碑付款以及特許權使用費。

關於AbbVie Alpha-synuclein合作協議的終止，我們有義務進行某些過渡活動，包括向AbbVie轉移在合作下產生的某些數據和報告，以及與合作中調查的化合物和候選產品有關的任何監管文件。所有這些活動都是在2020年9月30日或之前完成的。作為終止的結果，我們已經解除了合作項下未來的研究和開發義務。限制任何一方或其任何附屬公司直接或間接利用任何針對α-突觸核蛋白的矢量化抗體化合物，以及限制我們單獨或與任何第三方聯合直接或間接利用指定抗體的排他性條款也已終止。AbbVie保留了一項免版税的獨家許可，允許我們對聯合知識產權感興趣，以利用AbbVie為合作做出的貢獻的抗體。否則，我們將保留AbbVie在聯合知識產權中的權益的免版税、非獨家許可。我們沒有義務償還我們收到的預付款。

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目錄

艾伯維與簽訂AbbVie Alpha-Synuclein合作協議有關，但不再有資格獲得期權付款、里程碑付款或根據該協議支付的特許權使用費。

我們正在評估未來可能推進α-突觸核蛋白計劃的選擇。

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神經分泌協作

2019年1月，我們簽訂了Neurocrine合作協議，負責四個項目的研究、開發和商業化，其中包括VY-AADC計劃、FA計劃和其他未披露的計劃，即Discovery計劃。Neurocrine合作協議於2019年3月生效，此前根據1976年哈特-斯科特-羅迪諾反壟斷改進法案(經修訂)規定的適用等待期到期，並滿足慣常成交條件。根據Neurocrine協作協議的條款，我們收到了1.15億美元的預付款，並可能獲得未來開發和監管里程碑付款和特許權使用費。關於Neurocrine合作協議，Neurocrine還支付了5000萬美元作為股權購買我們普通股4179,728股的對價。2019年6月，隨着賽諾菲Genzyme合作協議的終止，我們獲得了亨廷頓計劃的全球權利和FA計劃的美國以外的權利。根據Neurocrine合作協議，我們對FA項目的前美國權利轉讓給了Neurocrine。為了促進將前美國對FA計劃的權利轉讓給Neurocrine，我們和Neurocrine修改了Neurocrine合作協議，我們收到了Neurocrine支付的500萬美元。“根據Neurocrine合作協議的條款，我們有義務使用商業上合理的努力來開發每個項目中的產品。Neurocrine根據商定的預算，負責我們為每個項目開展這些活動所產生的所有費用。

在……下面根據VY-AADC項目的Neurocrine合作協議條款，Neurocrine同意為VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗的臨牀開發提供資金(NBIB-1817)。在Restore-1階段2試驗的數據讀出之後，我們可以選擇：(I)共同商業化VY-AADC(NBIB-1817)根據50/50的成本和利潤分享安排，授予Neurocrine在美國的全部商業權利，並根據不在美國的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或(Ii)授予Neurocrine全部全球商業權，以換取基於全球銷售額的里程碑式付款和特許權使用費。根據VY-AADC計劃，我們有資格獲得總計1.7億美元的發展里程碑付款。根據VY-AADC計劃協作產品在美國和美國以外的未來淨銷售額(如果適用)，我們還有資格獲得版税，費率分別為十幾歲到三十歲和十幾歲到二十歲。

2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，從8月起生效。2,2021，或Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。由於終止，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，我們根據Neurocrine合作協議授予Neurocrine的VY-AADC計劃許可將到期，我們將根據Neurocrine合作協議條款重新獲得有關VY-AADC計劃的全球知識產權。我們打算在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究贊助商和IND持有者。我們計劃根據Neurocrine為迴應DSMB請求而收集的額外信息，確定VY-AADC計劃的潛在前進道路。在VY-AADC計劃終止生效日期之後，Neurocrine將不再向我們報銷與VY-AADC計劃相關的研發活動。

在……裏面加法作為預付款，我們有資格在FA計劃下獲得總計1.95億美元的開發里程碑付款，在每個Discovery計劃下獲得最高1.3億美元的付款。我們還可能有權為每個協作產品獲得總計2.75億美元的商業里程碑付款，所有計劃的商業里程碑付款總額上限為11億美元。根據協作產品的未來淨銷售額，我們還有資格獲得版税。適用於美國境內和境外淨銷售額的此類版税百分比的範圍為(I)FA計劃，從十幾歲到十幾歲

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目錄

以及(Ii)對於每個探索計劃，分別從高個位數到十幾歲，以及從中個位數到低青少年，分別是高個位數和高個位數到十幾歲左右；以及(Ii)對於每個探索計劃，分別從高個位數到十幾歲和中個位數到低青少年。

使命與戰略

我們的使命是成為AAV基因療法的世界領先者，專注於通過開發變革性療法來治療嚴重的神經疾病。我們實現這一使命的戰略是：

●優化推進我們的基因治療項目.我們在不同的發展階段都有很深的AAV基因治療計劃。我們最先進的臨牀候選人，VY-AADC(NBIB-1817)用於治療帕金森氏症的藥物評估在目前由FDA臨牀擱置的Restore-1階段2臨牀試驗中。我們已經完成了臨牀前研究，並提交了VY-HTT01的IND申請，VY-HTT01是我們治療亨廷頓病的臨牀候選藥物。在解決有關CMC主題的更多信息之前，IND被擱置。我們在臨牀前開發中還有幾個額外的基因治療項目。我們計劃推進這些項目，無論是我們自己的項目，還是與合作伙伴合作的項目，都將進入臨牀評估階段。
●合作和合作，以加強我們專注於嚴重神經疾病的基因治療計劃的渠道。我們相信，我們在針對嚴重神經疾病的AAV基因治療方面的領先地位和我們的基因治療平臺為我們提供了評估和利用外部機會的必要能力。因此，我們計劃通過收購、授權或其他戰略交易來機會性地擴大我們的渠道。
●持續投資我們的AAV基因治療平臺。我們計劃繼續投資於我們的基因治療平臺，以保持我們在神經疾病AAV基因治療領域的領先地位。具體地説，我們打算通過專注於(I)載體工程和優化；以及(Ii)劑量和輸送技術，進一步開發和增強我們的基因治療平臺。我們計劃通過設計和優化最適合目標疾病的載體來繼續產生新的AAV載體。利用我們對示蹤系統的研究努力和新的衣殼發現，我們相信，我們的基因治療平臺將有能力通過系統地提供我們的AAV基因療法，以最佳方式治療某些神經系統疾病。我們期望利用現有的新技術來給藥和輸送我們的AAV基因療法，以提高轉導效率和免疫應答。
●在商業化、高質量的AAV製造領域確立領先地位。我們相信，製造能力和專業知識是成功使用基因療法治療患者的關鍵。我們已經建立了現場最先進的工藝研究和開發設施，使實驗室規模的高質量AAV基因治療載體的製造成為可能。我們已經與多家當前良好的製造規範或cGMP合同製造商建立了合作關係。此前，我們通過與MassBiologics合作，發起了cGMP的生產活動。MassBiologics是一家獲得FDA許可的製造商，隸屬於馬薩諸塞大學醫學院(University Of Massachusetts Medical School)。我們宣佈與Thermo Fisher Science和Fujifilm DiSynth BioTechnologies達成更多協議，這兩家公司都是專門從事基因治療和AAV載體的合同製造商。我們正在使用桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，這是一種在昆蟲來源的細胞中大規模生產AAV載體的技術，最初是由我們生產團隊的幾名現任和前任成員在美國國立衞生研究院(NIH)發明和開發的，我們正在繼續改進這項技術。我們相信，通過這些關鍵關係對我們自己的商業製造過程進行監督，對於確保具有商業產量的高質量產品至關重要。
●保留我們節目的商業化權利。 我們擁有亨廷頓計劃、肌萎縮側索硬化症計劃和Tau計劃的全球轉播權。我們在Neurocrine合作下保留了FA計劃的共同開發和共同商業化權利，我們將從Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起恢復VY-AADC計劃的全球權利。就像這些和其他通過後期臨牀開發，我們打算建立自己的銷售和營銷基礎設施，並利用我們的合作伙伴關係來支持我們保留的項目

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目錄

商業化權利。合作代表着我們通過與生物製藥公司的合作伙伴關係來利用我們的AAV基因治療平臺和項目的戰略的重要進展，這些合作伙伴關係除了資本之外，還帶來了互補的專業知識、能力和經驗。
●擴大我們的知識產權組合。我們尋求擁有業界領先的知識產權組合。為此，我們為我們項目的各個方面尋求專利權，包括矢量工程和結構設計、我們的生產流程以及我們臨牀產品的所有功能，包括成分和輸送方法。我們預計將繼續擴大我們的知識產權組合，積極為我們的基因治療平臺和候選產品的有前途的方面尋求專利權。

神經疾病的AAV基因治療

基因治療是一種通過直接改變患者的基因表達來解決疾病的根本原因或主要表現的方法。我們相信，基因治療的靶向性可能會帶來強大的治療選擇，併為這些患者提供有意義和持久的好處。

雖然AAV基因治療可能被用於多種治療方法，但我們目前的重點是基因替換、基因敲除和載體抗體方法。基因置換的目的是恢復一種蛋白質的表達，這種蛋白質不表達、表達水平異常低或因功能喪失而發生功能突變。基因敲除，或基因沉默，旨在減少病理性突變的RNA或蛋白質的表達，這些RNA或蛋白質具有有害影響。使用AAV向載體傳遞抗體能夠增加腦實質中大量抗體的暴露，否則被動注射時無法以任何有意義的方式穿過血腦屏障。

我們的基因治療方法使用AAV載體，我們認為AAV載體是基因治療的理想載體，原因如下：

適用性廣。AAV能夠轉導或轉移治療性基因到多種細胞類型，包括中樞神經系統的靶細胞。

安全。我們相信AAV是安全的，目前還不知道AAV會在人類身上引起任何疾病。

不容易融合。AAV不容易整合到靶細胞的基因組中，從而降低致癌或誘發癌症的可能性。

可擴展性。AAV能夠按商業質量和規模生產。

我們認為神經系統疾病非常適合用AAV基因療法治療，原因如下：

經過驗證的目標。許多神經系統疾病是由明確定義的基因突變引起的，這些基因代表了AAV基因治療的基因驗證藥物靶點。

定向投放。我們相信，遞送技術的進步使得AAV載體可以直接遞送到大腦中的離散區域，通過腦脊液(CSF)更廣泛地遞送到整個脊髓，或者與我們的新型衣殼系統地結合使用。

持久表達式。用AAV載體一次性給藥和轉移治療性基因後，可以在中樞神經系統實現長期的基因表達。中樞神經系統中的神經元是終末分化的，或者不再分裂，從而消除了細胞分裂的可能性，從而稀釋了治療基因的表達。重複或連續給藥直接注射到中樞神經系統是複雜的，因此一次性AAV基因治療具有顯著的優勢。

免疫特權站點。由於在自給自足的系統中局部投藥，有害免疫反應或療效降低的風險降低。

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目錄

我們目前的重點是基因替換、基因敲除和載體抗體方法，我們還在積極探索其他潛在的治療方法，如基因編輯，以糾正或刪除細胞基因組中的基因。

旅行者基因治療平臺

我們已經建立了一個基因治療平臺，我們相信這將使我們成為AAV基因治療和嚴重神經疾病交匯處的領先公司。我們在AAV基因治療和神經科學領域的專家團隊首先識別和選擇了非常適合使用AAV基因治療的嚴重神經疾病。然後，我們設計和優化AAV載體，以便將病毒有效載荷運送到目標組織或細胞。最後，我們利用已建立的給藥途徑和給藥技術的進步，優化我們的AAV基因療法向對相關疾病至關重要的靶細胞的輸送，無論是直接向大腦的不同區域、脊髓進行定向輸注，還是系統地輸注。我們相信，優化這些參數中的每一個都是整個項目成功的關鍵因素。我們預計，我們目前和未來的流水線項目將利用我們的基因治療平臺產生的技術進步。

疾病選擇

我們根據以下標準評估潛在的產品計劃：

未得到滿足的需求。該適應症還有大量未得到滿足的醫療需求和巨大的商業潛力。

目標驗證。有強有力的證據表明，特定基因或蛋白的表達或缺乏，是導致疾病狀態的原因，或對疾病狀態至關重要。

使用AAV交付。有強有力的證據支持使用AAV載體靶向相關組織和細胞的能力，以實現足夠的靶基因表達。

臨牀讀數。AAV基因治療的臨牀影響可以清楚地衡量，包括通過被廣泛接受的臨牀終點和使用現有的和新的生物標記物。

製造業的可擴展性。可以製造足夠的AAV載體來提供晚期臨牀開發和商業化。

除了上述標準外，我們還尋找我們的知識可以轉移的疾病組。例如，我們相信，VY-AADC計劃中採用的一些輸送參數和成像技術可以應用於亨廷頓病或其他需要直接、定向輸送到大腦的AAV基因療法輸送。

向量工程及其優化

我們已經或打算推進我們的多個臨牀前計劃，以使用我們認為最適合我們每個計劃的AAV載體，通過使用我們現有的衣殼，通過對第三方覆蓋的衣殼序列行使非獨家的全球商業許可，或者通過設計或優化新型衣殼，來推動我們的多個臨牀前計劃。AAV載體的關鍵組成部分包括：(I)衣殼；(Ii)治療性基因，或轉基因；(Iii)啟動子，或驅動轉基因表達的DNA序列。

我們團隊的成員已經共同發現了許多已知的自然發生的AAV衣殼，也創造了有前途的基因工程AAV衣殼。基因工程衣殼已經產生了具有理想特性的載體，例如更高的生物效力和增強的組織特異性。我們認為，有機會進一步優化AAV衣殼，以提供與組織特異性和免疫原性等屬性相關的所需特徵。我們致力於使用多種不同的科學方法設計和篩選新型AAV衣殼。我們相信，這項工作產生的信息將增強我們合理設計具有特定特性的AAV衣殼用於特定治療應用的能力。例如，我們已經鑑定了幾種衣殼蛋白，它們的血腦屏障通透性明顯高於

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到目前為止，在進行的臨牀前實驗中自然產生的AAV衣殼，我們正在評估在當前和潛在的計劃中利用這些新衣殼的可能性。

2019年初，我們介紹了我們發現和開發的AAV衣殼，在靜脈注射後，通過改善腦和脊髓的轉導，並利用神經元特異性突觸素(SYN)啟動子或星形膠質細胞特異性膠質纖維酸性蛋白(GFAP)啟動子控制下的文庫，對轉導感興趣細胞類型的衣殼變體施加選擇性壓力，從而發現和開發了跨越血腦屏障(BBB)的AAV衣殼。作為這項工作的一部分，我們的科學家開發了一種名為TRACE(通過RNA的細胞類型特異性表達對AAV進行趨向性重定向)的專利系統，以便於為特定的治療應用選擇具有BBB交叉和細胞特異性轉導特性的AAV衣殼。示蹤系統是一個廣泛適用的、基於RNA的功能性AAV衣殼篩選平臺，它允許在體內快速研究具有細胞特異性轉導特性的AAV衣殼在野生型動物中的進化。在小鼠和非人類靈長類動物模型中，經過三輪選擇後，已經鑑定出多種衣殼變異體，與AAV9相比，中樞神經系統轉導和BBB穿透特性都有顯著改善。這些衣殼現在正處於表徵的高級階段，以便在我們的基因治療開發計劃中部署。我們還將該示蹤系統應用於進一步的衣殼變異庫，並在更多的細胞和組織類型中進行趨向性和轉導的選擇。我們預計將在2021年上半年的一次科學會議和其他報告中公佈關於我們在非人類靈長類動物身上進行的這些新型衣殼的實驗數據。

對於通過AAV基因治療傳遞的靶DNA，我們正在選擇我們認為具有適當活性和組織的啟動子，選擇性地用於我們的特定基因治療計劃。我們還在設計轉基因，一旦將其輸送到目標細胞，就能提供最佳的表達。

商業質量和規模的製造

能否在商業規模上生產高質量的AAV載體是AAV基因治療的關鍵成功因素。在NIH時，我們生產團隊的前成員發明並開發了桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，我們正在使用該系統，並一直在改進。該系統具有許多我們認為能夠實現高質量商業規模製造的屬性，包括：

產量高。一次500升規模的生產可以生產數千劑AAV基因療法。

高純度。相對較高比例的AAV載體含有治療性DNA，與替代的製造方法相比，減少了空衣殼的數量。此外，桿狀病毒/Sf9系統消除了引入哺乳動物細胞來源的雜質的風險。

可擴展性。這個過程已經複製了0.02升到250升不等的體積。我們相信，現有的流程可以擴展到更高的產量。

我們在馬薩諸塞州列剋星敦建立了最先進的工藝研發生產設施，用於現場生產研究級AAV矢量。我們還與專門生產基因治療和AAV載體的公司建立了多個合同製造關係。

優化投放方式和管理路線

確定AAV基因治療的最佳給藥途徑和遞送參數，如輸液量、流速、載體濃度和劑量以及針對特定疾病的配方，對於在中樞神經系統的靶向位置實現安全和有效的轉基因表達至關重要。我們的目標是開發臨牀上可行的方案，在患者中產生可重複性的結果。對於VY-AADC計劃和亨廷頓計劃，我們正在尋求直接腦內注射，稱為實質內注射。對於我們的ALS SOD1計劃和FA計劃，我們正在評估多種給藥途徑，包括在腦脊液中注射，稱為鞘內注射，以及靜脈注射、實質內注射和其他給藥選擇。

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V形標籤®-引導下腦實質內注射

我們用於VY-AADC(NBIB-1817)的手術入路在某些方面類似於用於腦深部刺激或DBS的立體定向入路，DBS是一種市場上基於設備的帕金森病治療方法。我們方法的一個主要區別是能夠使用實時的術中MRI來幫助醫生可視化地將VY-AADC(NBIB-1817)輸送到殼核，以避免特定的血管，從而降低手術過程中潛在出血的風險，並最大限度地覆蓋殼核。

VY-AADC的1b期臨牀試驗、單獨的1期後道試驗和Restore-1期2臨牀試驗(NBIB-1817)的研究人員使用了CLPT的實時、術中MRI系統ClearPoint System®。然而，並不是美國境內的所有神經外科單位都使用該系統，而且可能使用與實時MRI成像不兼容的其他神經導航系統。

因此，我們開發了V-Tag®作為我們的設備，作為一種實時、術中、MRI兼容的設備，可以與其他神經導航系統一起用於該手術和其他外科手術。2018年7月，我們獲得了FDA的510(K)批准。2019年3月，我們將我們的上市前通知(510(K))許可轉移到了CLPT，並繼續與CLPT就該設備的製造和臨牀供應進行合作。我們相信，我們從VY-AADC項目中獲得的經驗可以應用於我們亨廷頓項目的AAV基因治療，也可能應用於其他項目。

實質內分娩概述

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提供：沖繩科學技術學院。

我們的管道概述

我們已經利用我們的基因治療平臺組裝了一系列新的AAV基因療法，用於治療嚴重的神經疾病，這些疾病具有高度未得到滿足的醫療需求。根據疾病的不同，我們目前的AAV基因治療將使用基因替換、基因敲除或載體抗體方法。我們的目標是通過顯著增加或減少中樞神經系統內靶點相關蛋白的表達來解決特定疾病的潛在病因或主要表現。

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帕金森病：VY-AADC計劃

疾病和VY-AADC(NBIB-1817)概述

帕金森氏症是一種慢性、進行性和衰弱的神經退行性疾病，在美國約有100萬人受到影響，全球約有1000萬人受到影響。帕金森氏症的特徵是多巴胺及其功能喪失。多巴胺是大腦中產生的一種化學“信使”，參與控制運動。有些化學物質，如多巴胺，是由其他化學物質由稱為酶的蛋白質製成的。當酶aadc(芳香l-氨基酸脱羧酶)將化學物質左旋多巴轉化為多巴胺時，大腦中就會產生多巴胺。左旋多巴、AADC和多巴胺在健康人中均處於正常水平。

當大腦中的多巴胺水平下降，不再足以控制運動時，帕金森氏症的運動症狀可能會發生，包括震顫、運動緩慢或運動喪失、僵硬和姿勢不穩。當這種情況發生時，醫生可能會開左旋多巴藥物，AADC將其轉化為多巴胺的方式與自然產生的左旋多巴轉化為多巴胺的方式基本相同。

隨着帕金森氏症的惡化，大腦中需要將左旋多巴轉化為多巴胺的部分AADC酶減少。因此，每一劑左旋多巴藥物所產生的多巴胺的數量可能會減少。當這種情況發生時，患者的運動功能可能會惡化，對藥物的反應可能會出現更難預測的情況。

統一帕金森氏病評定量表(UPDRS)是一種標準的、被廣泛使用的帕金森氏病四部分臨牀評定量表，它評估認知、功能和運動缺陷，以及與藥物相關的併發症。UPDRS第三部分通過醫生檢查來測量運動功能。UPDRS是在患者正在服用帕金森氏病藥物(稱為“開”藥)和患者沒有服用帕金森病藥物(稱為“關”藥)的情況下進行的。此外，患者填寫的豪澤日記記錄了患者在幾天的時間內的運動反應，當他們有良好的活動能力時，無論是否有非麻煩的運動障礙，或不受控制的非自願運動；休息時間，當他們的活動能力較差時；以及當他們有不受控制的運動時，他們有麻煩的運動障礙。如下圖所示，隨着患者從蜜月期的早期進入帕金森氏症的晚期，按時寫日記的人減少了，而休假時間和運動障礙的人增加了。

我們正在研究的基因療法VY-AADC(NBIb-1817)旨在將AADC酶植入腦細胞，在那裏它可以將左旋多巴轉化為多巴胺。要做到這一點，AADC基因在一個被稱為“腺相關病毒載體”的轉運體中傳遞，我們稱之為AAV，就像一個字母，它攜帶大腦需要製造AADC酶的指令，AAV作為攜帶字母的信封。

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帕金森病(PD)進展綜述

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VY-AADC(NBIB-1817)1b期試驗(PD-1101)

2014年，加州大學舊金山分校(UCSF)啟動了一項開放標籤的1b期臨牀試驗，以優化VY-AADC(NBIb-1817)的開發。1b階段試驗的IND是由加州大學舊金山分校於2013年7月提交的，並於2015年10月移交給我們。2017年11月，我們完成了VY-AADC的這項開放標籤、劑量遞增的PD-1101階段1b試驗(NBIB-1817)。這項試驗包括15名帕金森氏症患者，旨在評估遞增劑量的VY-AADC(NBIb-1817)的安全性和有效性。在這項試驗中，一次性服用VY-AADC(NBIB-1817)使患者的運動功能得到改善，患者能夠減少每天服用的左旋多巴和其他帕金森病藥物。到目前為止，VY-AADC(NBIB-1817)的給藥一直耐受性良好。在這項試驗中接受治療的患者中，沒有報告與病媒相關的嚴重不良事件。

在核磁共振(MRI)引導下，每組5名患者中的3名患者接受單次遞增劑量的VY-AADC(NBIb-1817)治療。殼核是帕金森氏病患者大腦中與運動功能受損相關的一個區域。這項試驗的主要終點是治療的安全性和耐受性。該試驗包含三個主要設計功能：

●在手術中使用實時、術中MRI系統來協助醫生可視化分娩維-AADC(NBIB-1817)在手術過程中，應儘量避免接觸殼核，避免特定的血管，以降低出血的風險。
●更大的輸液量，旨在用VY-AADC增加殼核的覆蓋率(NBIB-1817)。
●更高濃度的VY-AADC(NBIB-1817)向量與之前完成的加州大學舊金山分校第一階段試驗相比。

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該試驗的次要終點用於評估VY-AADC(NBIB-1817)的潛在藥理活性，包括UPDRS、AADC正電子發射斷層掃描或PET成像、生活質量檢查、患者完成的豪澤日記(Hauser Dary)，在沒有麻煩的運動障礙的情況下及時監測情況，以及使用左旋多巴靜脈注射進行行為測試，以測量患者對左旋多巴的敏感性變化，以及測量運動功能的終點。

我們已經完成了PD-1101的註冊和為期三年的隨訪。數據表明，VY-AADC(NBIb-1817)總體上耐受性良好，使用VY-AADC(NBIB-1817)改善了患者的運動功能和生活質量，這是通過帕金森氏病試驗中使用的標準分數和衡量標準來衡量的。隊列1患者接受濃度為8.3×10的VY-AADC(NBIb-1817)的單次注射11每毫升載體基因組，或Vg/ml，使用高達450µL/殼核的輸液量，或每個患者高達900µL的輸液量，總劑量為7.5×1011VG。隊列2患者接受濃度為8.3×10的VY-AADC(NBIB-1817)的單次注射11Vg/ml，使用高達900µL/殼的輸液量，或高達1800µL/患者的輸液量，總劑量為1.5×1012VG。隊列3患者接受的VG濃度是對照組的三倍，為2.6×1012VY-AADC的輸液量(NBIB-1817)與隊列2患者接受的輸液量相同(每個殼核最多900µL)，總劑量最高4.5×1012VG。

VY-AADC(NBIB-1817)在三個隊列治療的所有15名患者中耐受性良好，沒有報告與病媒相關的嚴重不良事件(SAE)。15名患者中有14名在手術後兩天內出院。正如之前報道的那樣，一名患者經歷了兩次SAE：肺栓塞或肺內血塊，以及相關的心律失常或心律不齊。研究人員確定，這些SAE最有可能與服用該產品期間的不動有關；因此，深靜脈血栓的預防已被添加到臨牀試驗方案中。

參加隊列1、2和3的患者包括：

●平均為58被診斷為帕金森氏症的平均年齡為10年。
●儘管使用了最佳的抗帕金森病藥物治療，但由於運動併發症致殘，應接受包括腦深部刺激在內的手術幹預。
●在基線時，沒有麻煩的運動障礙的患者平均按時寫日記10.5小時，平均不寫日記的時間是4.6小時；這兩種日記測量標準都歸為醒着的一天16小時。
●UPDRS-III(運動功能)服藥時平均得分為13.5分，UPDRS-III停藥後得分為37.1分，UPDRS-II(日常生活能力)平均得分為3.9分，UPDRS-II停藥得分為16.5分。根據統一的運動障礙評定量表，第3組的患者在基線時比第1組和第2組的患者有更嚴重的運動障礙進入試驗，第3組的平均得分為30.2，而第1組和第2組的平均得分分別為19.2和17.4。
●在基線時，患者接受最佳水平的多種多巴胺能藥物治療，在許多情況下，包括金剛烷胺運動障礙或失控或非自願運動的治療。患者平均每天服用1526毫克口服發光二極管的帕金森病藥物。

VY-AADC(NBIB-1817)1期後路臨牀試驗(PD-1102)

在PD-1102第1階段臨牀試驗中，我們探索了VY-AADC(NBIb-1817)在殼核的後部或後部軌跡給藥，與上述PD-1101 1b期臨牀試驗第1至3組中使用的經額或頭頂給藥方法進行了比較。後路入路能更好地將VY-AADC(NBIB-1817)的注入與殼核的解剖結構對準，這減少了所需的軌跡數，潛在地減少了總的手術時間，並增加了殼核的總覆蓋率。在8例無SAE報道的患者中，用這種後路給藥VY-AADC(NBIB-1817)的耐受性良好。大多數患者在手術後第二天就出院了。我們有

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已完成登記，並繼續跟蹤PD-1102中的患者。這項試驗使用了與我們1b期臨牀試驗的隊列3相同的劑量濃度，但體積更大，產生的總劑量高達9.0×1012VG與總劑量高達4.5×1012VG在3號編隊。

PD-1102試驗包括8名晚期帕金森氏症患者。平均而言，PD-1102中登記的患者的基線特徵與PD-1101中登記的患者的基線特徵大體一致。在PD-1102試驗中，被診斷為帕金森氏症的患者平均年齡為57歲，平均持續時間為9年，所有患者對口服藥物的反應都不充分，由於致殘的運動併發症，他們都適合接受手術治療。在基線時，PD-1102患者的平均良好準點時間為9.1小時，當他們行動不便時的平均休班時間為6.8小時。

使用VY-AADC(NBIB-1817)後彈道給藥，殼核的平均覆蓋率為54%，與PD-1101相比，輸注時間減少了約2小時(從平均5.2小時減少到3.1小時)。在PD-1102中，VY-AADC(NBIb-1817)處理增加了殼核中的平均AADC酶活性，PET用[18F]氟多巴，我們稱之為18F-DOPA PET掃描，減少了85%。用18F-DOPA PET測量殼核中的AADC酶活性，反映了大腦中神經元將左旋多巴轉化為多巴胺的能力。

VY-AADC(NBIb-1817)1b期臨牀開發的最新結果

在運動中我們和Neurocrine在2020年9月召開的2020年9月舉行的精神障礙協會(MDS)虛擬大會上展示了PD-1101 1b期臨牀試驗所有三個隊列的最終三年數據，以及PD-1102第一期臨牀試驗的兩年數據。結果表明，一次性使用VY-AADC(NBIB-1817)治療顯示出運動功能的持續改善，包括更長的“正常”時間而沒有麻煩的運動障礙，UPDRS和第三部分評分的改善，以及帕金森病藥物需求的減少。

在PD-1101試驗的三年數據中，使用VY-AADC(NBIB-1817)的一次性治療顯示，在每個病例中，在所有病例中，使用VY-AADC(NBIB-1817)的一次性治療持續減少了-0.15至-1.91小時(適用的基線範圍為4.28至4.93小時)，並將沒有麻煩的運動障礙的“開啟”時間平均縮短了0.26至2.23小時(適用的基線為10.32至10.46小時)，在每個病例中都顯示出持續的“關閉”時間(從4.28小時到4.93小時的適用基線)和平均0.26小時到2.23小時(從10.32小時到10.46小時的適用基線)。VY-AADC(NBIB-1817)也顯示出三年後運動功能的持續改善，根據UPDRS第三部分藥物評分，根據臨牀醫生的評估，整個隊列的運動功能提高了-10.2到-19.0分(適用的基線範圍為35.8到38.2分)。帕金森病藥物的需求量也在第2組和第3組中以相當於左旋多巴的每日劑量平均分別減少了322.0毫克和441.2毫克，而適用基線分別為每天1507.0毫克和1477.0毫克。

PD-1102試驗中7名患者的兩年數據顯示，VY-AADC(NBIB-1817)將日記報告的“關閉”時間平均減少3.2小時，將日記報告良好的“正常”時間增加2.1小時(分別為9.3小時和6.6小時)。在這項研究中，接受VY-AADC(NBIB-1817)治療的患者在兩年後顯示出持續的運動功能改善，UPDRS第三部分非藥物治療評分改善為-12.0分(適用基線為34.4分)。帕金森病藥物的需求量也減少了，按相當於左旋多巴的每日劑量計算，平均每天減少439.5毫克，而基線為每天1500.9毫克。

兩項試驗的初步安全性數據顯示，VY-AADC(NBIB-1817)總體耐受性良好，沒有研究報告與藥物相關的嚴重不良反應。已報道的最常見的不良事件是PD-1101組患者的頭痛、感覺減退和肌肉骨骼疼痛，以及PD-1102組患者的上呼吸道感染、頭痛、噁心和抑鬱。

VY-AADC(NBIB-1817)恢復-1並恢復-2個計劃

2017年12月，我們向FDA提交了VY-AADC的IND(NBIB-1817)。作為VY-AADC(NBIB-1817)IND應用程序的一部分，化學、製造和控制部分包含了使用我們的桿狀病毒/Sf9製造工藝的VY-AADC(NBIB-1817)與VY-AADC之間的可比性的數據

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(NBIb-1817)是使用哺乳動物細胞系統生產的，該系統由HEK293細胞的三次轉染組成，該系統用於我們的兩個第一階段臨牀試驗。兩者都是在cGMP下生產的。我們的桿狀病毒/Sf9製造工藝專為臨牀和商業規模生產AAV載體而設計，與基於哺乳動物的系統相比，具有提高產量和高效可擴展性的潛力。我們已經證明，這種生產平臺的改變導致了類似的載體質量和活性。我們的桿狀病毒/Sf9系統生產的VY-AADC(NBIB-1817)正用於Restore-1期2臨牀試驗。2018年6月，FDA批准VY-AADC計劃基因治療的再生醫學高級治療指定，這使得公司贊助商和FDA在整個開發計劃中的互動水平得到了提高。該設計基於我們與VY-AADC的1b期臨牀數據(NBIB-1817)。FDA還批准了VY-AADC(NBIB-1817)的快速通道指定。

2018年12月，我們宣佈將Restore-1階段2中的第一名患者隨機分組，隨機、雙盲、假手術對照試驗，評估VY-AADC(NBIB-1817)治療運動波動患者中、晚期帕金森病的安全性和有效性。我們收到了FDA的書面反饋，包括在B型會議期間收到的FDA指導意見，即對於帕金森氏症這樣的疾病，建議進行兩個充足的、控制良好的臨牀試驗。根據從FDA收到的反饋，我們和Neurocrine修改了Restore-1臨牀試驗方案，以支持VY-AADC(NBIB-1817)在美國治療帕金森病的未來註冊申請(如果成功)。方案修改包括將計劃的入選患者從先前計劃的42名患者增加到大約85名患者，並調整未來的入選試驗，與之前的1：1隨機化相比，分別將患者隨機分配到VY-AADC(NBIB-1817)或假手術。資格標準基本保持不變：這項試驗可能適用於那些被診斷患有帕金森氏症至少四年、口服藥物反應不充分、白天至少有三個小時或更多休息時間的患者，根據一份經過驗證的自我報告的患者日記來衡量。預計方案修正案將促進登記和患者方便。

高達3.6x10的劑量12VG，我們稱之為最大雙側總劑量，被選為Restore-1期2臨牀試驗。考慮到使用桿狀病毒系統產生的後彈道和載體給藥的體積更大，這個劑量介於PD-1101的隊列2和3中給藥的最大總載體基因組劑量之間。

與假手術相比，Restore-1階段2臨牀試驗的主要療效終點是從基線到12個月的良好按時的平均改善，這是通過一份經過驗證的自我報告的患者日記在12個月時衡量的。次要終點包括日記休息時間的平均改善，UPDRS的其他運動功能和生活質量測量(UPDRS-II和-III得分)，帕金森病問卷(PDQ-39)的評估，以及通過參與者的臨牀總體印象(CGI)得分改善的比例衡量的患者的整體功能。這項試驗還將從非運動症狀量表(NMSS)中測量非運動症狀，以及安全性。

患者每日口服左旋多巴和相關藥物劑量的變化也將被記錄下來。在Restore-1第二階段臨牀試驗期間收集的生物標記物數據包括測量殼核的覆蓋率、以VY-AADC(NBIB-1817)為靶點的大腦特定區域，以及通過使用18F-DOPA的正電子發射斷層掃描測量殼核中AADC酶的表達和活性。

2020年11月，贊助商醫療監測和外科核心中心要求DSMB為Restore-1階段2臨牀試驗，審查在正在進行的臨牀試驗中觀察到的一些臨牀試驗參與者的某些患者MRI異常。在這次審查之後，DSMB要求提供有關在試驗參與者中觀察到的磁共振成像異常的更多信息，並建議暫停Restore-1階段2臨牀試驗中患者的劑量，等待DSMB對這些額外數據的審查。DSMB通知Neurocrine，試驗可以繼續進行患者篩查，試驗應該保持盲目。由於新冠肺炎大流行，參與Restore-1臨牀試驗的試驗地點在提出這一要求時沒有對患者進行篩查、招募或給藥。為了迴應DSMB暫停給患者服藥的建議，我們和Neurocrine決定推遲恢復Restore-1階段2中患者篩查的計劃

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臨牀試驗，直到Neurocrine提交了與這些問題相關的所需的快速IND安全性報告，DSMB能夠完成其評估。

2020年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)通知。Neurocrine表示，它已經暫停了Restore-1臨牀試驗。2021年1月，FDA通知了Neurocrine所需的信息，以便向FDA提供與臨牀擱置有關的完整迴應。FDA要求的信息包括對研究產品可能如何導致不良發現的評估，管理不良發現的緩解計劃，以及證明該產品仍然具有有利的益處/風險概況的支持性數據。

DSMB在2021年1月開會審查了更多的患者數據，並將在Restore-1階段2臨牀試驗中觀察到的MRI異常定性為具有不確定的臨牀意義。DSMB要求Neurocrine獲得並提供VY-AADC(NBIB-1817)臨牀計劃中過去和現在患者的更多信息。這項觀察的臨牀意義目前尚不清楚，正在評估中。

2021年2月，Neurocrine通知我們，它決定終止與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作，從8月起生效。2,2021年。合作協議對雙方在該協議下的項目保持完全效力。VY-AADC計劃終止後，我們授予Neurocrine的許可證將到期，我們將根據合作協議重新獲得VY-AADC計劃的全球知識產權。我們打算在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究贊助商和IND持有者。我們計劃根據以下附加信息確定VY-AADC計劃的潛在發展方向由Neurocrine應DSMB請求收集。

亨廷頓計劃：VY-HTT01

疾病概述

亨廷頓病是一種致命的遺傳性神經退行性疾病，會導致運動和認知功能進行性下降以及一系列行為和精神障礙。平均發病年齡為39歲，患者通常在確診後大約15至20年內死亡。根據美國亨廷頓病協會(Huntington‘s Disease Society of America)的數據，美國大約有3萬名患者患有亨廷頓病。亨廷頓病是由亨廷頓蛋白(HTT)基因突變引起的。亨廷頓氏病是一種常染色體顯性遺傳病，這意味着如果一個人的父母中只有一個人受到影響，那麼他就有遺傳這種疾病的風險。在美國，超過20萬人面臨着從患病父母那裏遺傳突變基因的風險。雖然HTT基因在健康個體中的確切功能尚不清楚，但它對於出生前的正常發育是必不可少的，HTT基因的突變最終會導致異常的細胞內亨廷頓蛋白聚集體的產生，從而導致神經細胞死亡。目前，還沒有針對亨廷頓病根本原因的已獲批准的治療方法，只有一種藥物，即四苯那嗪，已被批准用於治療亨廷頓氏病的特定運動症狀。

我們的治療方法

我們認為AAV基因療法是治療亨廷頓病的一種有吸引力的方法。由於導致亨廷頓病的HTT基因突變是毒性功能獲得突變，我們相信我們可以採用AAV基因治療方法來降低HTT基因的表達。此外，治療的靶細胞主要位於大腦的離散區域-紋狀體和皮質-可以通過AAV基因療法直接進入大腦進行靶向治療。VY-HTT01的作用機制是下調紋狀體和皮層神經元中HTT基因的表達，從而降低這些腦區與突變蛋白相關的毒性水平，並減緩認知和運動症狀的進展。我們相信，我們可以使用與VY-AADC(NBIB-1817)向大腦輸送相同的手術方法來處理這一計劃，從而使我們能夠利用先前的臨牀經驗。

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臨牀前研究

2015年，我們加入了賽諾菲Genzyme合作，並授予賽諾菲Genzyme獨家選擇權，在美國境外許可、開發和商業化VY-HTT01，並在美國共同商業化VY-HTT01，以及其他項目的權利。因此，賽諾菲Genzyme的亨廷頓病基因治療計劃與我們當時的努力相結合。我們在賽諾菲Genzyme的合作者已經完成了重要的臨牀前工作，重點是AAV基因治療亨廷頓病。賽諾菲Genzyme在亨廷頓病小鼠模型上的臨牀前研究證明瞭針對中樞神經系統HTT基因敲除的AAV基因治療的安全性和有效性。

如下圖所示，使用直接傳遞到中樞神經系統的AAV載體，觀察到與對照組相比，治療組HTT基因的表達平均降低了50%以上。沒有毒性跡象的報道。

AAV交付後HTT的擊倒(1)

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(1) Stanek等人，人類基因治療(2014)；25；461-474。本版權材料的出版商是Mary Ann Liebert，Inc.出版商。

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此外，通過評估運動功能的轉杆測試和測量小鼠抑鬱行為的Porsolt Swim測試，治療組觀察到了顯著的功能益處。在下圖中，無論是正常小鼠還是野生型小鼠，以及HTT突變小鼠，或YAC128小鼠，都接受了以htt基因敲除為靶點的AAV載體(以下標記為AAV2/1-miRNA-Htt)或陰性對照載體(以下標記為AAV2/1-Null)治療的評估。正如預期的那樣，在對照組小鼠中觀察到擊倒HTT沒有功能影響，而在YAC128小鼠中觀察到擊倒HTT有顯著的功能益處。

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減少亨廷頓病動物模型的行為缺陷(2)

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(2) Stanek等人，人類基因治療(2014)；25；461-474。本版權材料的出版商是Mary Ann Liebert，Inc.出版商。

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VY-HTT01是我們治療亨廷頓病的臨牀基因治療候選藥物。VT-HTT01由AAV衣殼(AAV1)和專有轉基因組成，它利用RNA幹擾途徑選擇性地擊倒或降低HTT信使RNA的水平。

在我們的臨牀前研究中，HTT mRNA抑制的程度(大於50%)和初級microRNA處理的高精度和高效率支持了我們的主要臨牀候選對象的選擇。此外，大型哺乳動物的臨牀前數據已經證明，殼核內單次給藥可顯著降低殼核中的HTT。

額外的臨牀前給藥研究進一步優化了給藥模式。在2018年末和2019年初，我們公佈的結果顯示，在成年非人類靈長類動物中，使用MRI引導的VY-HTT01手術交付和針對殼核和丘腦的新交付模式，在給藥後五週，HTT mRNA顯著減少。除了殼核外，以丘腦為靶點比單獨向殼核投遞更廣泛、保存更完好的神經通路到達皮層。在成年非人類靈長類動物中，在給藥5周後，這種新的劑量模式與VY-HTT01一起，導致紋狀體和皮質神經元中HTT的耐受性良好和顯著抑制，這兩個神經元在疾病的發展中起着關鍵作用。

最近，在非人類靈長類動物的研究中，一次注射VY-HTT01的耐受性很好，導致了HTT mRNA和蛋白的強健和廣泛的敲除，擊倒穩定在6-12個月之間，並且VY-HTT01載體基因組廣泛分佈在紋狀體和皮質中。在YAC128和BACHD轉基因亨廷頓病小鼠模型中，VY-HTT01治療顯示HTT mRNA和蛋白顯著減少，運動功能顯著改善。我們計劃在2021年的一次醫學會議和其他報告中展示來自啟用IND的研究的臨牀前數據。

VY-HTT01計劃狀態

2019年6月，我們和賽諾菲Genzyme簽署了賽諾菲Genzyme終止協議，根據該協議，賽諾菲Genzyme放棄了其對亨廷頓計劃的權利，包括其對亨廷頓計劃的獨家許可選項的權利。結果，我們獲得了亨廷頓病治療項目的全球權利。

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目錄

2020年9月，我們提交了一份IND申請，在亨廷頓病患者的1b期臨牀試驗中評估VY-HTT01。2020年10月，FDA暫停了我們的IND申請，等待某些化學、製造和控制(CMC)信息請求的解決。我們隨後收到了FDA的書面反饋，要求提供關於特定CMC主題的更多信息，包括藥物設備兼容性以及藥物物質和產品表徵，並計劃在2021年上半年向FDA提供完整的迴應。如果我們能夠解決臨牀擱置並獲得IND申請的批准，我們預計將啟動VY-HTT01的臨牀評估。

弗里德里希的共濟失調計劃：VY-FXN01

疾病概述

Friedreich‘s共濟失調是一種衰弱的神經退行性疾病，導致腿部和手臂協調不良，逐漸喪失行走能力，全身虛弱，感覺喪失，脊柱側彎，糖尿病和心肌病，以及視力、聽力和語言能力受損。典型的發病年齡為10到12歲，由於患者一般在35歲到45歲之間死於神經和心臟併發症，預期壽命會嚴重縮短。根據弗里德里希的共濟失調研究聯盟，美國大約有6400名患者患有這種疾病。目前還沒有FDA批准的治療這種疾病的方法。

弗里德里希的共濟失調患者有FXN基因突變，這種突變減少了Frataxin蛋白的產生，導致感覺通路退化和各種衰弱症狀。弗里德里希共濟失調是一種常染色體隱性遺傳病，這意味着一個人必須從父母雙方那裏獲得FXN基因的缺陷拷貝，才能患上這種疾病。一個健康的FXN基因拷貝，或正常Frataxin蛋白水平的50%，足以預防疾病表型。因此，我們認為，通過AAV基因治療將FXN蛋白水平恢復到正常水平的至少50%可能是一種成功的治療方法。

我們的治療方法

我們正在開發一種AAV基因治療方法，我們相信這種方法將通過靜脈注射將功能性版本的FXN基因傳遞到感覺通路。我們認為這種方法有可能改善Friedreich‘s共濟失調患者的平衡、行走能力、感覺能力、協調性、力量和功能能力。大多數Friedreich‘s共濟失調患者產生的Frataxin蛋白水平較低，雖然不足以預防疾病，但會使患者的免疫系統暴露於Frataxin。這降低了AAV基因療法表達的FXN蛋白引發有害免疫反應的可能性。

臨牀前研究

我們最初在非人類靈長類動物中進行了臨牀前研究，並在鞘內注射後，在脊髓區域的目標感覺神經節或神經元簇中獲得了高水平的FXN表達。最近，我們在非人類靈長類動物中進行了靜脈注射的臨牀前研究，並達到了感覺神經節和心臟中FXN的目標表達水平。使用AAV載體觀察到的FXN表達水平平均高於對照正常人腦組織中的FXN水平。在小腦齒狀核也觀察到FXN的表達，這是中樞神經系統的另一個區域，經常受到Friedreich共濟失調的影響，通常被認為很難進行治療。

我們的計劃狀態

作為Neurocrine合作的一部分，我們正在開發用於治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01。VY-FXN01目前處於臨牀前開發階段。我們和Neurocrine正在確定一個主要候選基因，它將包括衣殼、啟動子和FXN轉基因。我們正在完成AAV衣殼的生物分佈實驗，以確認靜脈注射後在非人類靈長類動物中有效轉導疾病靶組織的衣殼血清型。評估這些衣殼的標準包括安全性、轉基因表達的總體水平以及轉基因表達的解剖學和細胞分佈。此外，我們還對VY-FXN01的啟動子進行了優化，以獲得可接受的Frataxin替代治療指數。為了評估我們載體的治療潛力，我們

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目錄

已經在一種新的弗里德里希共濟失調基因小鼠模型上進行了測試。在這個Friedreich共濟失調的臨牀前模型中，我們的基因治療候選者基於多種功能測試，持久地改善了感覺功能並挽救了疾病表型。在生理和行為分析中，我們的基因治療候選藥物在單次給藥後10個月以上表現出劑量依賴性和持久性反應，防止了中樞和外周疾病的進展。我們還致力於更好地瞭解Friedreich‘s共濟失調的臨牀過程，識別潛在的流體生物標記物，併為未來的臨牀試驗選擇臨牀終點。如果我們和Neurocrine成功地確定了這一計劃的主要候選者，我們計劃完成IND支持研究，以評估其安全性和有效性。

肌萎縮側索硬化症計劃：VY-SOD102

疾病概述

肌萎縮側索硬化症是一種致命的神經退行性疾病，會導致肌肉萎縮、痙攣和虛弱，以及言語、吞嚥和呼吸障礙，隨着疾病的進展，許多患者需要呼吸機支持。ALS的平均發病年齡為55歲，中位生存期約為最初症狀出現後的三年。據估計，美國大約有2萬名患者患有這種疾病。家族性或遺傳性ALS約佔ALS病例的10%，估計20%的家族性ALS是由超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突變引起的。因此，據估計，美國有400-800名ALS患者是由SOD1基因突變引起的。

SOD1蛋白的正常功能是催化超氧陰離子(O2-)至過氧化氫(H2O2)和氧氣(O2)。SOD1的突變已被證明導致SOD1蛋白的毒性聚集體的形成，導致運動神經元的功能障礙和死亡。由SOD1基因某些突變引起的家族性肌萎縮側索硬化症患者比其他形式的肌萎縮側索硬化症患者進展更快，儘管這種更快進展的原因尚不清楚。

目前只有兩種FDA批准的治療ALS的方法，賽諾菲(Sanofi)的利魯唑(Riluzole)和依達拉奉(Edaravone)，前者被證明只有温和的療效，延長了幾個月的生命，後者被證明可以減緩日常功能的下降。

我們的治療方法

我們認為AAV基因治療是治療SOD1突變引起的單基因ALS的一種有吸引力的方法。由於引起肌萎縮側索硬化症的SOD1基因突變是毒性功能獲得突變，我們認為我們可以採用AAV基因治療方法，以抑制SOD1基因的表達為目標。此外，主要的靶細胞-運動神經元-駐留在脊髓內，我們相信通過實質內注射和其他給藥途徑，AAV基因治療可以有效地轉導脊髓。VY-SOD102的作用機制是下調運動神經元中SOD1的表達，從而潛在地降低與突變蛋白相關的毒性水平，減緩功能衰退，延長呼吸機非依賴生存時間。

我們相信，也有可能利用我們的方法來治療其他基因定義的肌萎縮側索硬化症。

以SOD1為靶點治療單基因ALS的臨牀前研究

我們的臨牀前研究結果表明，在治療單基因ALS時，採用實質內AAV載體向脊髓支架內注射靶向突變型SOD1的方法治療ALS。在被用作動物模型的小型豬中，由於它的脊髓大小與人脊髓相似，在脊髓實質內注射攜帶旨在抑制SOD1表達的轉基因的AAV載體後，觀察到SOD1表達顯著下調。使用VY-SOD102的這一新的給藥途徑使脊髓中SOD1 mRNA平均減少了70%和50%。

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目錄

頸部和胸部分別是呼吸功能的關鍵區域，82%位於頸部注射部位附近。此外，VY-SOD102使腰部SOD1 mRNA減少了22%。

SOD1基因的敲除也被報道在ALS動物模型中提供顯著的生存益處。如下面的例子所示，與對照組相比，使用AAV載體抑制突變的人SOD1基因表達的SOD1突變小鼠的中位生存期延長了87天。

提高SOD1基因敲除後的生存能力(1)

GRAPHIC

(1)經麥克米倫出版有限公司許可再版：福斯特等人，分子療法(2013)，21(12)；2148-2159，版權所有(2013)。紫色線條代表接受AAV基因治療的小鼠，灰色線條代表對照小鼠。

這些研究為我們用VY-SOD102治療SOD1突變引起的單基因ALS提供了原則證明。

我們的計劃狀態

2016年末，在篩選了一系列衣殼、microRNA表達盒(一段DNA片段，包含選擇性靶向SOD1基因表達的序列)和編碼有效載荷後，我們確定VY-SOD101為主要的臨牀候選基因。我們篩選了100多個RNAi序列，每個序列由一個

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目錄

在下圖中插入條帶，併成功識別了多個針對SOD1的高效RNAi序列，如下圖中的黃色條所突出顯示的那樣：

SOD1基因敲除的miRNA靶序列研究進展

GRAPHIC

針對SOD1基因表達的最有效的RNAi序列在多個microRNA表達盒和許多載體基因組配置中進行了評估。我們已經完成了必要的實驗，以評估這些潛在的候選線索，標準包括安全性、選擇性、有效性以及microRNA處理的效率和精確度。

2017年底，我們啟動了更多的臨牀前研究，以進一步優化我們的ALS計劃的治療方法，包括探索更多的給藥途徑和在大型動物模型中使用新型AAV衣殼。在這些研究的基礎上，我們選擇了VY-SOD102作為我們的主要候選者。VY-SOD102是我們治療單基因形式肌萎縮側索硬化症的臨牀候選藥物，它由AAV衣殼和專有轉基因組成，該轉基因利用RNA幹擾途徑選擇性地降低或降低SOD1 mRNA的水平。VY-SOD102有可能持久地降低脊髓中有毒突變SOD1蛋白的水平，以減緩疾病的進展。在2018年末和2019年初，我們公佈了VY-SOD102的數據，該數據採用了一種新的交付模式，包括椎板切除後一次性輸液到脊髓的頸部區域。此前報道的臨牀前數據包括哥廷根迷你豬脊髓中SOD1 mRNA的顯著減少，這種迷你豬的脊髓長度和直徑與人類脊髓相似。使用VY-SOD102的這種新的給藥方法在給藥後四周產生了整個脊髓SOD1 mRNA的顯著減少，且耐受性良好。2019年6月，隨着我們與賽諾菲Genzyme基因治療關係的重組，我們決定將資源重新分配給我們的亨廷頓計劃和新的發現努力。在提交IND申請將VY-SOD102推向臨牀開發之前，我們可能會尋找合作伙伴來推進我們的SOD1臨牀前計劃。我們目前正在進行臨牀前研究，以便在非人類靈長類動物中使用VY-SOD102產生數據，並提供替代給藥途徑。

Tau計劃

疾病概述

在健康人中，tau是一種豐富的可溶性細胞質蛋白，它與微管結合，微管是細胞中的關鍵結構蛋白，促進其穩定性和功能。在阿爾茨海默病和其他牛磺酸疾病中，tau聚集並形成不溶性的含有tau的神經原纖維纏結。Tau病理沿着大腦中不同的解剖路徑逐漸擴散，與許多tauopathy的疾病進展和嚴重程度密切相關，包括阿爾茨海默病(alzheimer‘s disease)、功能性血小板減少性紫癜(FTD)和原發性血小板減少性紫癜(PSP)。此外，tau基因的突變已被證明會導致遺傳性的tauopathy，包括FTD和PSP。因為在阿爾茨海默病和其他tau病中tau的病理程度與神經變性、突觸喪失和認知的嚴重程度密切相關。

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目錄

預防、減少或減緩tau病理髮展的努力已成為治療這些疾病的重要策略。

在之前的動物模型臨牀前研究中，儘管在三到六個月內每週或每兩週全身注射高劑量的抗tau單克隆抗體，但只有很低水平的抗體到達大腦，導致tau病理略有減少約40-50%。在使用非常高和頻繁的系統劑量的這些抗體治療後，tau病理的這種不完全和適度的減少可能會給患有各種tau病的人類帶來治療挑戰。為了解決這些侷限性，我們的tau計劃試圖開發AAV基因療法，將針對tau的單克隆抗體輸送到大腦，作為治療阿爾茨海默病和其他tau相關神經退行性疾病的潛在新療法。

我們的計劃狀態

Tau項目目前處於臨牀前階段。2018年2月，我們簽訂了AbbVie Tau合作協議，用於研究、開發AAV基因治療產品並將其商業化，用於治療中樞神經系統疾病和其他與tau蛋白在人腦中聚集缺陷或過度聚集相關的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病。AbbVie Tau合作協議於2020年8月全部終止。關於終止，我們有義務進行某些過渡活動，包括向AbbVie轉移某些根據合作產生的數據和報告，以及與合作中調查的某些化合物和候選產品有關的任何監管申報文件。所有這些活動都是在2020年9月30日或之前完成的。作為終止的結果，我們已經解除了合作項下未來的研究和開發義務。限制任何一方或其任何附屬公司直接或間接利用任何針對tau蛋白的矢量化抗體化合物，以及限制我們單獨或與任何第三方聯合直接或間接利用針對tau蛋白的指定抗體的排他性條款也已終止。每一方都為對方在聯合知識產權中的利益保留了免版税的獨家許可，以利用它對合作做出的貢獻的抗體，並保留了用於任何其他目的的聯合知識產權的免版税非獨家許可。此外，AbbVie已經向我們授予了全球範圍內的、免版税、可轉讓、可再許可(儘管有多個級別)的許可(自AbbVie協作終止之日起生效), 獲得AbbVie對聯合知識產權的興趣的獨家許可，以開發在合作下調查的研究化合物或候選產品，這些化合物或候選產品不編碼AbbVie貢獻的抗體，也不包括AbbVie或其附屬公司擁有的活性藥物成分，用於所有人類診斷、預防和治療用途。我們沒有義務償還從AbbVie收到的與簽訂AbbVie Tau合作協議相關的預付款，但我們不再有資格獲得期權付款、里程碑付款或根據該協議支付的特許權使用費。

終止後，我們繼續推進與載體抗體相關的研究和開發工作，包括由AAV或其他病毒載體基因組組成的載體抗體化合物，這些載體基因組編碼一個或多個針對tau蛋白並與tau蛋白結合的抗體。我們目前正在評估單獨或與其他潛在合作者一起推進這些努力的選擇。

未來計劃

我們正在評估可以通過應用基因替代或基因敲除方法使用AAV基因療法治療的其他嚴重神經疾病，並積極探索可以利用AAV載體的其他潛在治療方法。

協作和許可協議

神經分泌協作

2019年1月，我們簽訂了Neurocrine合作協議，對我們的某些AAV基因治療產品進行研究、開發和商業化。根據Neurocrine協作協議，在適用的等待期到期或終止，並收到任何必要的批准或許可(包括反壟斷審查)後，我們同意合作實施四個協作計劃，我們指的是這四個協作計劃

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目錄

我們將其統稱為Neurocrine計劃：用於治療帕金森病的VY-AADC計劃、用於治療Friedreich‘s共濟失調的FA計劃(包括開發VY-FXN01候選產品)以及VY-AADC計劃(我們稱為Legacy計劃)和Discovery計劃。

協作和許可證

根據Neurocrine合作協議的條款，在我們根據協議保留的權利的約束下，我們同意與Neurocrine合作，並向我們的某些知識產權授予獨家的、有版税的、不可轉讓的、可再許可的許可證，用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途，用於基因治療產品的研究、開發和商業化，在(I)VY-ADC計劃下，在全球範圍內，我們稱之為合作產品(Ii)在美國和“神經分泌合作協議”(Neurocrine Collaboration Agreement)在FA計劃方面仍然有效的所有國家的FA計劃；以及(Iii)在全球範圍內的每個探索計劃。

作為2019年6月賽諾菲Genzyme終止協議的結果，我們獲得了亨廷頓計劃的全球權利和FA計劃的美國以外的權利。根據Neurocrine合作協議，我們隨後將FA項目的前美國權利轉讓給了Neurocrine。為了促進我們將前美國對FA計劃的權利轉讓給Neurocrine，我們和Neurocrine修改了Neurocrine合作協議，我們收到了Neurocrine支付的500萬美元。

​

根據雙方同意的、由聯合指導委員會(JSC)監督的開發計劃，除某些例外情況外，我們對每個計劃的過渡事件之前的每個Neurocrine計劃的實施負有運營責任，如下所述，並要求我們使用商業上合理的努力來開發協作產品。Neurocrine已同意根據商定的預算為每個Neurocrine計劃承擔我們在開展這些活動時產生的所有費用。如果我們違反了我們的發展責任或在某些情況下發生了控制權變更，Neurocrine有權利但沒有義務承擔此類Neurocrine計劃下的活動。

​

在每個Neurocrine計劃的特定事件或過渡事件發生時，Neurocrine同意承擔我們對此類Neurocrine計劃的開發、製造和商業化活動的責任，並支付未來淨銷售額的里程碑和特許權使用費，如下所述。對於每個傳統計劃，我們被授予在特定事件或共同觸發事件發生時共同開發和共同商業化此類Neurocrine計劃的選擇權或共同選擇權。我們同意，在行使共同選擇權時，與Neurocrine或共同合作協議達成成本和利潤分享安排，並(I)共同開發此類Neurocrine計劃或共同合作產品的合作產品並將其商業化，(Ii)分擔其成本、利潤和虧損，以及(Iii)在適用的共同合作協議有效期內喪失某些里程碑和美國淨銷售額的特許權使用費。過渡事件是：(I)關於VY-AADC計劃，我們收到了正在進行的VY-AADC Restore-1階段2臨牀試驗(NBIB-1817)的背線數據；(Ii)關於FA計劃，我們收到了FA計劃候選產品的初始第一階段臨牀試驗的背線數據；以及(Iii)關於每個Discovery計劃，我們準備了IND申請，並且Neurocrine批准了將提交給共同觸發事件是：(I)關於VY-AADC計劃，我們收到正在進行的VY-AADC RESTORE-1階段2臨牀試驗的背線數據(NBIB-1817)；以及(Ii)關於FA計劃，JSC確定的適用開發計劃中指定的里程碑或指標的實現情況。

根據Neurocrine協作協議，除指定的例外情況外，我們和Neurocrine同意：(I)對於VY-AADC計劃的協作產品，Neurocrine和我們各佔50%的利潤和虧損；(Ii)對於來自FA計劃的協作產品，Neurocrine和我們各佔60%和40%的利潤和虧損；(I)對於來自VY-AADC計劃的協作產品，我們和Neurocrine的共同選擇權下的利潤和虧損將分別分配給Neurocrine和我們分別為50%和50%；然而，只要Neurocrine有權在FDA接受提交BLA後的特定時間內選擇向我們支付3500萬美元的費率轉換費用，以將VY-AADC計劃的撥款更改為Neurocrine的55%和我們的45%。雙方同意，在事先書面通知Neurocrine和Neurocrine後，每個共同-公司協議將賦予我們以任何理由終止的權利，以及在我們變更控制權時在某些情況下終止的權利。

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目錄

治理

根據Neurocrine協作協議，我們的研究和開發活動將根據各方同意的計劃逐個項目進行，並由JSC監督，JSC由雙方同等數量的代表組成。司法人員敍用委員會可以將其職權範圍內的事項轉授給司法人員敍用委員會的小組委員會。此外，“神經分泌協作協議”還設立了工作組，按主題逐一處理具體事項。如果工作組或小組委員會不能在規定時間內就其職權範圍內的事項達成一致，該事項應按順序提交聯委會，然後提交締約方的執行幹事。如果主管人員無法解決問題，則(I)對於每個遺留計劃，除特定的例外情況外，(A)Neurocrine有權在我們對該等Co-Co產品行使我們的Co-Co期權之前，或者如果該Co-Co期權到期或未行使，則有權解決該事項；以及(B)在我們及時行使我們的Co-Co期權之後，視該事項的主題而定，在某些情況下，Neurocrine或雙方或JSC以及(Ii)對於Discovery計劃，除特定例外情況外，Neurocrine有權解決此類問題。

候選人選拔

雙方已承諾就一份最多8個目標基因或目標的名單達成一致，Neurocrine有權從這些基因或目標中為兩個發現項目提名目標。探索計劃提名的目標必須得到JSC或執行官員的一致同意。

製造業

在Neurocrine計劃的過渡活動之前，我們負責為該計劃製造任何協作產品。交接活動結束後，雙方應根據任何適用的合作協議條款協商製造和供應責任。

財務術語

根據Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine已經向我們支付了1.15億美元的預付款。關於Neurocrine合作協議，Neurocrine還支付了5000萬美元作為股權購買我們普通股4179,728股的對價。Neurocrine協作協議規定，Neurocrine根據(I)VY-AADC計劃、(Ii)FA計劃(最高1.95億美元)和(Iii)兩個Discovery計劃中的每個Discovery計劃(每個Discovery計劃)向我們支付的協作產品的開發里程碑付款總額最高為1.7億美元；(Ii)FA計劃最高為1.95億美元；以及(Iii)兩個Discovery計劃中的每項計劃最高可達1.3億美元。我們可能有權為每個協作產品獲得總計2.75億美元的商業里程碑付款，所有Neurocrine計劃的商業里程碑付款總額上限為11億美元。

Neurocrine還同意根據未來合作產品的淨銷售額向我們支付特許權使用費。適用於美國境內和境外淨銷售額的這些特許權使用費百分比的範圍是：(I)VY-AADC計劃的使用費百分比分別為十幾歲至三十歲和低至二十歲；(Ii)FA計劃的專利使用費百分比分別為低青少年至高青少年和高個位數至青少年中期；以及(Iii)每個Discovery計劃的使用費百分比，從高個位數到十幾歲中期以及從中個位數到低個位數的範圍是：(I)對於VY-AADC計劃，分別是從十幾歲到三十歲和從低到二十歲；(Ii)對於FA計劃，分別從低至十幾歲到高至十幾歲；以及(Iii)對於每個Discovery計劃，從高個位數到十幾歲中期和從中個位數到低在逐個國家/地區和逐個計劃的基礎上，版税支付將從協作產品的第一次商業銷售開始，終止於(A)涵蓋協作產品或其在該國家/地區的使用方法的最後一項專利到期時，(B)自協作產品在該國家/地區首次商業銷售起10年內，以及(C)在該國家/地區的法規排他性到期或版税期限屆滿時。在特定情況下，版税支付最高可減少50%，包括與協作產品相關的專利權到期、生物相似產品在給定國家/地區獲得批准或需要向與任何協作產品的開發和商業化相關的第三方支付許可費。此外，授予Neurocrine的許可應在適用於該國家/地區的此類協作產品的版税期限到期後，自動轉換為按國家/地區和產品的全額支付、非版税負擔、永久、不可撤銷、獨家許可。

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目錄

知識產權

根據Neurocrine合作協議的條款，除其中規定的例外情況外，每一方都擁有其員工或代理人在合作過程中單獨取得的所有知識產權的全部權利、所有權和權益。雙方共同擁有雙方僱員或代理人共同製造或發明的所有知識產權的所有權利、所有權和利益。.

排他性

在Neurocrine合作協議期限內，任何一方及其各自的任何附屬公司均不得直接或間接開發針對合作產品所針對的目標的任何基於AAV的基因治療產品，但符合特定的例外情況，包括雙方進行基礎研究活動。

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終端

除非較早終止，否則Neurocrine合作協議將於(I)在相關地區內所有國家/地區的協作產品的版税期限最後一次到期或(Ii)所有Co-Co協議到期或終止時(以較晚者為準)到期。Neurocrine可以通過提供至少(A)180天的提前通知(如果該通知是在終止適用的協作產品首次商業銷售之前提供的)或(B)如果該通知是在終止適用的協作產品的首次商業銷售之後提供的提前一年的通知(如果該通知是在終止適用的協作產品的首次商業銷售之後提供的)，來全部或逐個計劃或逐個國家終止Neurocrine協作協議。如果Neurocrine質疑我們某些知識產權的有效性或可執行性，我們可以在特定條件下終止Neurocrine合作協議。在治療期的限制下，任何一方在另一方發生全部或部分實質性違約的情況下，均可在特定條件下終止Neurocrine合作協議。

 

在某些情況下終止後，Neurocrine已同意向美國授予某些Neurocrine知識產權的許可證，但須經雙方協商確定此類知識產權的使用費費率。在我們違反Neurocrine計劃的情況下，如果此類終止發生在過渡事件之後，則(I)如果該計劃的合作協議生效，則Neurocrine可以終止該計劃的合作協議，並且我們將不再擁有關於協作產品的共同開發和共同商業化權利；(Ii)在任何許可協議的約束下，Neurocrine將不再對由該計劃產生的任何協作產品承擔任何義務。(I)如果Neurocrine與該計劃相關的合作協議生效，則Neurocrine可以終止該計劃的合作協議，並且我們將不再擁有關於協作產品的共同開發和共同商業化的權利；(Ii)在任何許可協議的約束下，Neurocrine將不再對由該計劃產生的任何協作產品承擔任何義務。

2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇僅就VY-AADC計劃終止Neurocrine合作協議，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起生效。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。由於終止，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，本公司授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證將到期，我們將重新獲得有關VY-AADC計劃的全球知識產權。該公司打算在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究贊助商和IND持有者。我們計劃根據Neurocrine為迴應DSMB請求而收集的額外信息，確定VY-AADC計劃的潛在前進道路。

與馬薩諸塞州大學簽訂的許可協議

2014年1月30日，我們與馬薩諸塞大學(UMassus)簽訂了一項許可協議，根據該協議，馬薩諸塞大學向我們授予了其某些許可專利在全球範圍內的獨家、收取版税的許可，以製造、製造、使用、出售、銷售、銷售和進口使用基因治療應用程序的人類疾病領域的某些許可產品。我們的許可證受可能需要授予

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目錄

美國政府和馬薩諸塞州大學保留將許可專利用於教育和研究的權利，並在我們同意的情況下，將其用於非商業性患者護理，而無需向我們支付任何賠償。

作為根據協議授予我們的權利的代價，我們向馬薩諸塞州大學預付了20萬美元。我們有義務向UMASS支付(I)根據許可產品的淨銷售額支付的低至個位數的特許權使用費，(Ii)每年30000美元的維護費，可抵免在此期間應支付的特許權使用費，(Iii)可從該期間應支付的特許權使用費中扣除的最低年度特許權使用費支付總額，本協議頭四年每年的最低應付特許權使用費總額為低至六位數，每年的最低應付總金額為中位數六位數。根據開發和監管里程碑的實現情況，對前五種許可產品按許可產品收取費用，(V)再許可收入的百分比，隨時間從較低的兩位數百分比下降到個位數的中位數百分比。我們還同意在兩年內償還UMasss自協議生效之日起發生的專利相關費用約70萬美元。

根據協議，我們同意以商業上合理的努力開發特許產品，並將該等特許產品推向商業市場，並進一步同意某些開發里程碑。

該協議將於(I)協議下最後一款許可產品首次商業銷售後至少七年或(Ii)在沒有涉及許可產品的有效索賠之日(以較晚的日期為準)終止。我們有權在收到書面通知後90天內以任何理由終止協議，如果對方未能在收到書面通知後60天內糾正書面違約，我們和UMasss有權終止協議。

MASS生物製品公司與UMASS合作協議

2014年10月20日，我們與UMassics和MassBiologics簽訂了一項合作協議，根據協議，我們將(I)為UMassor MassBiologics實施的某些項目提供資金，(Ii)資助UMassics的某些教育項目，包括從2015年開始在我們的實驗室進行博士後研究，並從2015年開始舉辦年度系列講座，以及(Iii)與MassBiologics合作，建立使用cGMP製造重組AAV載體產品的可擴展流程。

2014年11月，我們同意了該協議下的第一個項目，根據該項目，我們在16個月內為MassBiologics執行的某些研發服務提供了約290萬美元的資金。該項目於2015年1月開工，2016年完工。我們和UMassand/或MassBiologics可能會同意在未來開展其他項目，屆時將就條款達成一致。

本協議有效期為五年，並自動續簽一年。任何一方都有權在每個續約期內以任何理由向對方發出90天的書面通知後終止本協議，或在書面通知的60天內另一方發生實質性違約而未得到糾正的情況下終止本協議。

我們將擁有根據本協議產生的涵蓋AAV材料的所有知識產權，無論是由我們的員工、UMassics和/或MassBiologics員工產生的，還是由我們的員工和UMassas和/或MassBiologics員工共同產生的。我們和UMassand/或MassBiologics(視情況而定)將共同擁有我們的員工和UMassics和/或MassBiologics(如果適用)的員工根據本協議產生的不包括AAV材料的任何知識產權。

競爭

生物製藥行業的特點是開發新技術和專有療法的競爭激烈而充滿活力。我們成功地開發成產品並商業化的任何候選產品都可能與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。雖然我們相信我們的基因治療平臺、產品計劃、候選產品和在以下領域的科學專業知識

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目錄

雖然基因治療和神經科學為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和公共和私營研究機構的競爭。

我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的AAV基因療法，包括AAVANTIBio公司、Abeona治療公司、Adverum BioTechnologies公司、Aevitas治療公司、Amicus治療公司、Apic Bio公司、應用基因技術公司、Asklepios生物製藥公司或AskBio公司(被拜耳收購)、Audentes治療公司(被Aentes治療公司收購Inc.，Lysogene SA，MeiraGTx Ltd.或MeiraGTx，Neurogene，Inc.，Novartis Gene Treateies，Inc.(前身為AveXis，Inc.)，Passage Bio，Inc.，Passage Bio，Inc.，Passage Treateutics，Inc.(被禮來公司收購)，PTC Treeutics，Inc.，Regenxbio Inc.，Sarepta Treeutics，Inc.，SIO Gene Treateuies，Inc.競爭對手在基因治療技術方面取得的任何進步都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。

我們預計VY-AADC(NBIB-1817)將潛在地與目前市場上銷售和正在開發的各種帕金森氏病療法競爭，包括美敦力公司銷售的DBS，雅培實驗室(2017年從聖裘德醫療公司收購)和其他醫療設備公司，AbbVie銷售的Duopa/Duodopa，以及其他新穎的非口服形式的左旋多巴，包括三菱Tanabe Pharma的ND0.帕金森病的基因治療競爭包括由腦神經治療生物公司開發的AAV2-GDNF和由MeiraGTx開發的AAV-GAD。SiO基因療法公司正在開發第二代LentiVector基因療法Axo-Lenti-PD(前身為OXB-102，於2018年從牛津生物醫學公司獲得許可)。

我們預計，我們的臨牀前項目將與開發中的各種療法競爭，包括：

●治療亨廷頓病的VY-HTT01將有可能與RG6042(Ionis-HTTR)競爭x)、WAVE-120101、WVE-120102和WAVE-003WAVE-003WAVE-120101、WVE-120102和WVE-003WAVE-003由浪潮生命科學有限公司和武田藥業合作開發公司有限，或武田，Sangamo治療公司與武田合作開發的鋅指蛋白(ZFP)療法，以及由uniQure開發的AAV基因療法和Spark正在開發的基因療法AMT-130；
●ALS的單基因形式的VY-SOD102可能會與BIIB067(Ionis-SOD1R)競爭x)由Biogen與Ionis合作，以及諾華基因療法公司和Apic Bio，Inc.正在開發的基因療法；治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01將有可能與輝瑞公司、PTC治療公司、StrideBio，Inc.與武田、AAVANTIBio，Inc.、諾華基因療法公司和LEXEO合作開發的AAV基因療法展開競爭
●治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01可能會與輝瑞公司(Pfizer，Inc.)、PTC治療公司正在開發的AAV基因療法展開競爭，Inc.，StrideBio，Inc.與武田、AAVANTIBio，Inc.、諾華基因療法公司和LEXEO治療公司合作；以及
●我們的Tau計劃針對包括阿爾茨海默病在內的各種疾病，PSP和FTD將有可能與羅氏基因技術公司(Roche Genentech Inc.)與AC Immune SA、禮來公司(Eli Lilly&Co.)、艾伯維(AbbVie)、Biogen和其他幾家公司合作開發的tau抗體展開競爭，以及由羅氏基因技術公司(Roche Genentech Inc.)開發的反義寡核苷酸程序愛奧尼斯與生物遺傳公司合作。

此外，目前從事非神經系統疾病基因療法的公司可以隨時決定開發神經系統疾病的基因療法。

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目錄

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對候選產品的批准以及將這些候選產品商業化方面的經驗也要豐富得多。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得候選產品的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的候選產品可能比我們可能商業化的任何候選產品更有效，或者更有效地營銷和銷售，在我們能夠收回開發和商業化任何候選產品的費用之前，可能會使我們的治療方法過時或缺乏競爭力。

生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的受試者註冊，以及獲得補充或必要於我們項目的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們預計，隨着新產品候選產品進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何候選產品都將以有效性、安全性、管理和交付的便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

製造業

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的可獲得性。為了滿足我們目前和計劃中的未來試驗的要求，我們開發了一個專有的製造平臺，為AAV的生產提供了一個健壯和可擴展的流程。我們正在使用桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，這是一種在昆蟲來源的細胞中大規模生產AAV載體的技術。我們專注於開發內部流程和能力，以生產高產量和高質量的基因療法。該工藝已經成功地轉移到我們的合同製造組織，在那裏它根據FDA的cGMP用於臨牀材料的製造。我們已經與Thermo Fisher Science和Fujifilm DiSynth BioTechnologies達成協議，進一步擴大我們的製造能力，以支持我們的基因治療計劃的發展。我們還建立了現場最先進的工藝研究和開發設施，以便能夠在實驗室和中試規模製造高質量的AAV基因治療載體。

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的節目材料。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。使用合同製造和依賴協作合作伙伴相對具有成本效益，並且消除了我們在開發初期對製造設施和額外員工進行直接投資的需要。雖然我們依賴合同製造商，但我們有具有製造和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商。

知識產權

概述

我們努力保護專有技術、發明和專有技術，以加強對我們業務發展具有重要商業意義的改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，

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目錄

無論是內部開發還是從第三方獲得許可。我們還依靠與我們的專有技術平臺相關的商業祕密和技術訣竅，依靠持續的技術創新和許可內的機會來發展、提高和保持我們在基因治療領域的地位，這可能對我們的業務發展至關重要。此外，我們還可以依賴於通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們的能力：獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和訣竅的專利和其他保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效的可強制執行的專利和知識產權的情況下運營。我們阻止第三方製造、製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的許可證、專利或商業祕密擁有的權利的程度。在某些情況下，這些權利可能需要由第三方許可方強制執行。對於許可的和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面具有商業用途。

我們有368項專利申請在美國和其他司法管轄區待決。至少有29項專利申請已經由授予我們技術獨家許可權的大學或其代表在美國和外國司法管轄區提交併正在等待中。到目前為止，已經向我們的許可方頒發了82項專利，這些許可方已經授予了我們對該技術的獨家許可權。到目前為止，已經向我們的許可方頒發了117項專利，這些許可方已經向我們授予了該技術的非獨家許可權，還有40項申請正在審批中。我們的政策是提交專利申請，以保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明的改進。我們為各種技術尋求美國和國際專利保護，包括：研究工具和方法、將遺傳物質轉化為細胞的方法、基於AAV的生物製品、設計新型AAV結構的方法、治療感興趣疾病的方法以及我們基於AAV的產品的製造方法。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權利來保護其他可能被用來發現和驗證目標以及可能被用來識別和開發新生物產品的技術。我們在一定程度上通過保密和專有信息協議尋求保護。我們是各種其他許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發中使用特定技術的權利。

公司自有知識產權

帕金森氏病

我們擁有四個正在申請的專利家族，其中五個已頒發專利，69個專利申請針對編碼AADC基因用於治療的AAV結構。這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年開始到期，但可能會延長專利期限。

亨廷頓病

我們擁有6個正在申請專利的家族，其中35個專利申請針對藥物組合物和靶向HTT治療亨廷頓病的方法。這一系列的專利通常預計將於2037年開始到期，但可能會延長專利期。

肌萎縮側索硬化症

我們擁有5個正在申請的專利家族，其中3個已頒發專利，35個專利申請針對治療肌萎縮側索硬化症的SOD1，我們擁有第六個專利家族的所有權，其中7個專利申請針對治療肌萎縮側索硬化症的藥物成分和方法，以保護我們的知識產權，這些專利來自肌萎縮側索硬化症協會的資助撥款。我們擁有一個正在申請專利的家族，其中一個專利申請針對9號染色體開放閲讀框72，或C9orf72，用於治療肌萎縮側索硬化症。

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目錄

這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年開始到期，但可能會延長專利期限。

弗里德里希(氏)共濟失調

我們擁有三個正在申請的專利家族，有10項專利申請，我們擁有一個正在申請的專利家族的所有權，其中有8項專利申請是針對編碼Frataxin結構的AAV，用於治療Friedreich‘s共濟失調。這些專利家族授予的專利通常預計將於2036年開始到期，但可能會延長專利期限。

肌萎縮側索硬化症、聯體核病症和抗體

我們擁有11個針對抗體的正在申請的專利系列，有22項專利申請。第一個專利家族有五項專利申請，涉及中和抗體的檢測方法。接下來的9個專利家族有16項專利申請，涉及矢量化抗體和其他療法。最後一個專利家族有一項針對蛋白質矢量化增強的專利申請。這些家族授予的專利通常預計將於2036年開始到期，但可能會延長專利期。

我們有一個正在申請的專利家族，其中一個專利申請針對治療阿爾茨海默病的藥物組合物和方法。我們還有一個正在申請的專利家族，其中一個專利申請是針對藥物組合物和治療肌萎縮側索硬化症的方法。這些家族授予的專利通常預計將於2041年開始到期，但可能會延長專利期。

我們有一個正在申請的專利家族，其中一個專利申請是針對藥物組合物和治療聯核症的方法。這一家族授予的專利通常預計將於2041年開始到期，但可能會延長專利期。

神經病理性疼痛

我們擁有一個正在申請專利的家族，其中一個專利申請針對治療神經性疼痛的藥物成分和方法。這一系列的專利通常預計將於2041年開始到期，但可能會延長專利期。

可調控的表達

我們擁有兩個正在申請的專利家族，其中四個專利申請是針對AAV轉基因的可調控表達控制。這一專利家族授予的專利一般預計將於2036年開始到期，但可能會延長專利期限。

送貨

我們擁有一個正在申請專利的家族，其中一個專利申請針對套管輸送系統和使用方法。這一專利家族授予的專利一般預計將於2039年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們擁有針對軌跡陣列輸送設備的兩個未決專利家族的所有權權益，包括V-Tag設備和使用方法。這些專利家族授予的專利通常預計將於2037年開始到期，但可能會延長專利期限。

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工程學

我們擁有10個正在申請的專利家族，其中1個已頒發專利，29個專利申請是針對AAV生產和/或外殼的工程，我們擁有兩個專利家族的所有權，其中兩個專利申請是針對外殼的工程。在我們擁有的待定申請中，有一項申請是針對示蹤法，用於選擇具有BBB交叉和細胞特異性轉導特性的AAV衣殼。還在等待的是針對使用示蹤劑方法鑑定的衣殼變異體的臨時申請，該方法顯示出比AAV9更好的特性。這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們擁有3個專利家族，其中6項已頒發專利，45項針對載體基因組工程的專利申請。這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們擁有一個專利家族和一個針對基因組工程的專利申請。這一專利家族授予的專利通常預計將於2040年開始到期，但可能會延長專利期限。

生產、化學、製造和控制

我們擁有26個正在申請的專利家族，其中50個專利申請針對AAV生產和CMC。這一專利家族授予的專利通常預計將於2035年開始到期，但可能會延長專利期限。我們擁有一個未決專利家族的所有權權益，該家族有15項針對AAV生產和CMC的專利申請。

許可知識產權

我們已經獲得了針對物質成分和使用方法的專利的獨家許可和非獨家許可。

在人類疾病基因治療的獨家領域，我們已經授權了六個家族的專利和專利申請，這些專利和專利申請針對的是來自馬薩諸塞大學的RNAi結構作為載體有效載荷，它們的設計和在神經疾病治療中的使用。這些專利和申請系列在美國和其他地區正在申請和/或授權，包括92項已授權專利和12項申請。專利已在美國、加拿大、歐洲、以色列、日本、韓國和澳大利亞獲得。一些成員國的國有化已經在德國、西班牙、法國、英國、意大利和荷蘭發生。這些專利家族授予的專利一般預計將在2022年至2025年之間到期，但可能會延長專利期限。

我們已經從馬薩諸塞大學獨家授權了針對新型AAV衣殼的三個系列的專利和專利申請。這些專利和申請系列在美國和其他地區待批和/或授權，包括35項已授權專利和22項申請。專利已在美國、歐洲和日本獲得。瑞士、德國、丹麥、西班牙、法國、英國、愛爾蘭、意大利、荷蘭和瑞典對一些成員進行了國有化。這些專利家族授予的專利一般預計將在2030年至2035年之間到期，但可能會延長專利期限。

我們已經從美國衞生與公眾服務部NIH獲得了針對在昆蟲細胞中生產AAV的專利系列的非獨家許可。這一系列專利在美國、加拿大、澳大利亞和歐洲獲得授權，在德國、法國和英國進一步國有化，包括8項已授權專利。這一專利家族授予的專利一般預計將於2022年到期，但可能會延長專利期限。

我們從利蘭·斯坦福初級大學董事會那裏獲得了一項針對新穎AAV衣殼的非獨家許可專利系列。這個系列包括5項已授權的專利。這些專利家族授予的專利一般預計將從2027年開始到期，但可能會延長專利期限。

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我們從Ablexis，LLC獲得了兩個系列的專利和專利申請的非獨家許可。這些專利和專利申請系列在美國和其他地區正在申請和/或授權，包括40項已授權專利和11項申請。專利已在澳大利亞、加拿大、歐洲、韓國、新西蘭和美國獲得。奧地利、比利時、丹麥、法國、德國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、波蘭、西班牙、瑞士和英國對一些成員進行了國有化。這些專利家族授予的專利一般預計將在2029年至2030年之間到期，但可能會延長專利期限。

我們已經從加州理工學院獲得了針對AAV衣殼的兩個非獨家專利和專利申請系列。這些專利和專利申請系列在美國和國際上正在申請中，包括19項已授權專利和24項申請。專利已在美國獲得授權。這些專利家族授予的專利通常預計將於2034年開始到期，但可能會延長專利期限。

商標保護

我們擁有美國註冊局。第4,545,283號服務標誌為Voyager Treeutics，4,621,083號服務標誌為Voyager Treeutics標識，用於“基因治療領域的藥物研究和開發”。這些商標分別於2014年6月3日和2014年10月14日在美國專利商標局主冊(USPTO)獲得註冊。

我們還擁有美國註冊局。商標V-TAG和美國註冊商標編號6,024,564標號為6,019,421的V-tag標識為“醫療系統，包括用於在醫療過程中引導、定位或放置診斷設備或治療設備的外科設備，即支架、探針、針、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物，以及作為一個單元出售的相關軟件，上述設備均不用於心臟消融；核磁共振兼容的醫療系統，包括用於在核磁共振引導過程中引導、定位或放置診斷設備或治療設備的核磁共振兼容外科設備，即支架、探針、針、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物，以及作為一個單元出售的相關軟件，上述均不用於心臟消融“，以及歐洲共同體V-Tag商標註冊(編號017430182,2018年5月8日註冊)和英國商標(UK00917430182，5月註冊醫療過程中的支架、探針、針頭、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物及相關軟件作為一個整體出售；MRI兼容的醫療系統，由MRI兼容的外科設備組成，用於在MRI引導的過程中引導、定位或放置診斷設備或治療設備，即支架、探針、針、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物，以及作為一個單元出售的相關軟件。

我們計劃註冊與我們的生物製品相關的商標。

商業祕密保護

最後，在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。此外，我們亦致力維持物業的實體安全，以及資訊科技系統的實體和電子安全，以確保我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

政府管制與產品審批

在美國，生物製品，包括基因治療產品，根據公共衞生服務法(PHS Act)獲得FDA的營銷許可，並受聯邦食品、藥物和化粧品法(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act)的監管，或

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FDCA。除其他事項外，FDCA和PHS法案及其相應的法規都對涉及生物製品的檢測、製造、安全、純度、效力、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、進出口、報告、廣告和其他促銷活動進行管理。在對生物製品進行臨牀測試之前，必須獲得FDA的批准，基因治療產品的每一項臨牀研究方案都要經過FDA的審查，在某些情況下，還會通過重組DNA諮詢委員會(RAC)，由美國國立衞生研究院(NIH)進行審查。生物製品根據公共衞生服務法(PHSA)的規定，通過生物製品許可證申請(BLA)被批准上市。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，組織和高級治療辦公室(OTAT)負責基因治療的審查和評估。CBER與NIH及其RAC密切合作，後者就基因治療問題向NIH提出建議，並參與與擬議和正在進行的基因治療方案相關的科學、安全、倫理和社會問題的公開討論。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。FDA還公佈了有關基因治療產品的一般指導文件、臨牀前評估、觀察參與延遲不良事件基因治療研究的受試者、病毒脱落、環境評估、效力測試以及基因治療IND中的化學、製造和控制信息。FDA的指導文件提供了該機構對特定主題的當前想法，但沒有法律約束力。

美國生物製品開發進程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

●根據良好的實驗室操作規範(GLP)和適用的實驗動物人道使用要求或其他適用法規完成非臨牀實驗室測試和動物研究；
●按cGMPs標準編制臨牀試驗材料；
●向FDA提交IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效；
●機構評審委員會(IRB)在啟動每項臨牀試驗之前對每個臨牀地點進行評審；
●由機構生物安全委員會(IBC)批准，評估臨牀研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險；
●根據FDA的法規(通常稱為良好臨牀實踐或GCP)和保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的生物製品的安全性、純度、效力和有效性；
●向FDA提交一份BLA以供上市批准，其中包括來自非臨牀試驗和臨牀試驗結果的安全性、純度、效力和有效性的實質性證據；
●在BLA批准生產生物製品的一個或多個製造設施之前，FDA滿意地完成檢查，以評估是否符合cGMP，以確保該設施、方法和控制足以保持生物製品的特性、強度、質量和純度；

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目錄

●FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀研究地點進行審計；
●FDA諮詢委員會的潛在會議，以徵求專家對關鍵問題的意見，幷包括外部委員會成員的投票；
●FDA對BLA的審查和批准或許可，以及相關使用費的支付；以及
●c遵守任何審批後要求，包括實施風險評估和緩解策略，或REMS，以及進行審批後研究的潛在要求。

臨牀前研究

在對任何生物候選產品(包括基因治療產品)進行人體測試之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀試驗，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

關於基因治療產品的特別規定和指南

人類基因治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新且不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證研究期的長短、FDA為確定人類基因治療產品的安全性、有效性、純度和效力而需要納入研究的患者數量，也不能保證這些研究中產生的數據是否可以被FDA接受以支持上市批准。NIH和FDA有一個公眾可訪問的數據庫，即基因修飾臨牀研究信息系統，其中包括基因轉移研究的信息，並作為一個電子工具，促進報告和分析這些研究的不良事件。以前，當基因治療研究在接受NIH重組DNA研究資助的機構進行時，在IND提交給FDA之前，必須根據NIH涉及重組DNA分子的研究指南或NIH指南，向NIH生物技術活動辦公室(OBA)提交方案和相關文件，並在OBA註冊。對於接受NIH資金用於涉及重組DNA研究的機構的調查人員來説，遵守NIH指導方針是強制性的，但許多公司和其他不受NIH指導方針約束的機構自願遵循了這些指導方針。根據FDA和NIH在2018年的一項提案，RAC在審查基因治療方案方面的作用將被完全取消，贊助商將不再需要向NIH提交有關此類方案的報告。展望未來，NIH表示，RAC將繼續作為NIH在基因編輯、合成生物學和神經技術等新興領域的顧問委員會發揮作用。

FDA發佈了各種關於基因治療的指導文件，包括最近於2020年1月發佈的最終指導文件，涉及基因治療IND的化學、製造和控制信息，罕見疾病的基因治療和視網膜疾病的基因治療，以及2021年1月發佈的神經退行性疾病人類基因治療指南草案。雖然FDA已經表示，之前發佈的這些和其他指導文件沒有法律約束力，但我們認為，我們遵守這些指導文件很可能是獲得我們可能開發的任何基因治療候選產品獲得批准所必需的。這些指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；測試的適當設計以衡量支持IND或BLA應用的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷進行。

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IND和IRB流程

臨牀研究贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些臨牀前試驗通常在IND提交後繼續進行。IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在研究開始前要求對方案進行某些修改，或者FDA在30天內將臨牀研究擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。對於基因治療協議，如果FDA允許IND繼續進行，但RAC決定有理由對該協議進行全面的公開審查，FDA將在其IND審查完成時要求贊助商將該協議的啟動推遲到RAC審查過程完成之後。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物製品候選產品實施臨牀封存。如果FDA強制實施臨牀擱置，則在沒有FDA授權的情況下，研究可能不會重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。

支持市場應用的臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格的調查人員(通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生)的監督下，給健康的志願者或受試者服用生物製品候選藥物。臨牀試驗是在詳細説明臨牀研究的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀研究將被停止的停止規則。每個協議和對協議的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀研究都必須由一個獨立的IRB審查和批准，該委員會在進行臨牀研究的每個機構或為其提供服務。評審委員會負責保障研究參與者的福利和權利，並會考慮參與臨牀試驗的個人所面對的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀研究受試者或他或她的法律代表簽署，並必須監督臨牀研究直到完成。此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。涉及重組或合成(或兩者兼而有之)核酸分子的臨牀試驗，如果是在接受美國國立衞生研究院資助的機構進行的或由該機構贊助的，也必須由國際生物倫理委員會(IBC)進行審查。, 一個地方機構委員會，負責審查和監督在該機構進行的基礎和臨牀研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：

●第一階段。生物製品最初被引入健康的人體，並進行安全性測試。對於一些治療嚴重或危及生命的疾病的產品，特別是當產品本身毒性太大而無法合乎道德地給健康志願者使用時，最初的人體測試通常是在患者身上進行的。OTAT發佈的基因治療產品臨牀試驗指南指出，FDA已經確定，這些產品的益處-風險比不能保證它們在健康的人體受試者中進行評估。
●第二階段。生物產品在有限的患者羣體中進行評估，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和劑量計劃。
●第三階段。在地理上分散的臨牀試驗地點進行臨牀試驗，以進一步評估劑量、臨牀療效、效力和安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險/收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。

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批准後的臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，可能會在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期的安全隨訪。FDA建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷調查。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗研究者進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重的和意想不到的不良事件，來自其他研究的任何發現，在實驗室動物或動物身上的測試結果，書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA，NIH和調查人員體外培養表明對人類受試者有重大風險的測試，或與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生率的任何重要增加。贊助商必須在確定該信息符合報告條件後15個歷日內提交IND安全報告。贊助商還必須在最初收到信息後七個歷日內通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣地，如果某項臨牀試驗沒有按照該委員會的規定進行，或該生物製品與對病人造成意想不到的嚴重傷害有關，IRB可暫停或終止對其所在機構進行的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關生物製品物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入不定性劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法精確定義的產品進行生產控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，贊助商還必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。歐盟和其他國家也有公佈臨牀試驗信息的類似要求。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究藥物的機會。FDA的規定允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在急診和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。

在考慮為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的IND申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準都適用的情況下確定是否合適：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並不是不合理的；以及擴大研究項目的使用。

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幹預臨牀研究的啟動、進行或完成，這些研究可能支持產品的上市批准或以其他方式影響產品的潛在開發。

贊助商必須在2期或3期研究啟動的較早時間，或在藥物或生物藥物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天，公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以獲得某些研究用新藥產品，這些產品已經完成了I期臨牀試驗，正在進行調查，等待FDA的批准。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權利法案》，藥品製造商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者，但製造商必須制定一項內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

兒科研究

根據2003年“兒科研究公平法”，其申請或補充必須包含足夠的數據，足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或申請人計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他信息。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可以隨時要求修改該計劃。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的附加要求和程序載於“食品和藥物管理局安全和創新法”。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清單，原因是兒科人羣中的疾病患病率較低。國會修訂了2017年FDA重新授權法案。此前，已被授予孤兒藥物指定資格的藥物可免除《兒科研究公平法》的要求。根據修訂後的第505B條，從2020年8月18日開始，某些分子靶向癌症適應症在提交申請或申請補充時，必須提交兒科評估、豁免或延期。

美國審查和審批流程

生物製品的臨牀試驗完成後，在該生物製品商業化銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發結果、實驗室和動物研究結果、人體研究結果、有關產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據兒科研究公平法(PREA)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准(如果有的話)。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費。根據聯邦法律，大多數申請的提交都要繳納申請使用費，2021年聯邦財政年度，需要臨牀數據的申請的使用費為2875,842美元。經批准的發起人

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申請還需繳納年度計劃費，2021財年的年費為336,432美元。在某些情況下可以減免費用，包括一家小型企業首次提出申請時可以免除申請費。此外，被指定為孤兒藥物的候選產品的BLAS不會評估使用費，除非候選產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後的60天內，FDA會審查提交的BLA，以確定其是否實質上完整，然後再接受該機構提交申請。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。申請還需要以可以通過FDA電子系統處理的電子格式發佈和提交。如果電子提交與FDA的系統不兼容，BLA可以被拒絕提交。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全、有效和有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將提出安全性或有效性難題的新型生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會(通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組)進行審查、評估，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要實施REMS以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS, BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS；如果需要，FDA將不會在沒有REMS的情況下批准BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了保證符合cGMP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

最後，對於基因治療產品，如果製造商不遵守良好的組織實踐或GTP，FDA也不會批准該產品。這些標準可以在FDA的法規和指南中找到，這些法規和指南管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/Ps)的方法、設施和控制，HCT/Ps是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受體體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的傳入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/P，並在適用的情況下，通過篩選和測試對捐贈者進行評估。

儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。識別出的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改，也可能是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會大大限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。

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FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。作為批准的條件，FDA還可能要求額外的非臨牀測試作為第四階段的承諾。

FDA根據PDUFA同意的績效目標之一是在提交後10個月內審查標準BLAS，並在提交後6個月內審查優先BLAS，隨後將做出審查決定。FDA並不總是達到PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交文件中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後仍在繼續，特別是在cGMP方面。我們將依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業批量。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。批准後，這些生產設施將接受FDA生物製品團隊的每兩年一次的檢查，這種檢查可能導致FDA Form 483缺陷觀察或警告信的發佈，這可能導致工廠關閉和其他更嚴重的處罰和罰款。在制定任何製造變更制度之前，需要確定是否需要FDA事先批准。如果不符合FDA的預期，FDA可能會限制供應，並可能採取進一步行動。年度產品報告要求每年提交。其他適用於生物製品的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分, 製造商被要求對產品的每一批進行一定的測試，然後才能發佈銷售。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次執行的所有測試結果的摘要的放行協議。FDA還可能對許多產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。需要建立系統來記錄和評估衞生保健提供者和患者報告的不良事件，並評估產品投訴。嚴重程度的增加或新的不良事件可能導致標籤更改或產品召回。商業產品的製造缺陷可能導致產品召回。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中宣傳產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求可能會導致限制產品的銷售或將該產品從市場上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准或吊銷執照、臨牀封存、警告或無題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

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生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體必須向FDA和某些州機構登記其經營場所，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和附加的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

快車道、突破性治療、優先審查和再生性先進治療指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和再生高級治療指定。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速通道審查，無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供(且FDA必須批准)提交剩餘信息的時間表，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。

其次，如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供開發和批准方面的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指派一名跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟有效地設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在個案的基礎上確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以從以下幾個方面來説明：治療某種疾病的有效性增加，限制治療的產品反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對這類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

隨着2016年12月通過的21世紀治療法案，國會授權FDA加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性先進療法指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性療法可獲得的好處，優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。

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美國專利期恢復

根據FDA批准使用我們候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過1400年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間的一半，加上BLA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，減去申請人未盡到應有努力的任何時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們目前擁有或許可的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利期，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

市場和數據獨佔性

2010年3月23日簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案(ACA)包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。截至2021年1月1日，FDA已批准29種生物相似產品在美國使用。目前還沒有批准可互換的生物仿製藥。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。FDA預計將在短期內敲定額外的指導意見。

根據BPCIA，製造商可以提交“生物相似”或“可與”先前批准的生物製品或“參考產品”互換的生物製品許可證申請。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，FDA必須發現該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑可以在先前給藥後交換，而不會增加安全風險或與獨家使用參考生物製劑相關的療效降低的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年後才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包括贊助商自己的臨牀前數據和充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些專有期。在這一關頭，還不清楚FDA認為“可互換”的產品實際上是否會被受州藥劑法管轄的藥房輕易取代。

孤兒藥物名稱和排他性

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號(ODD)，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。“孤兒藥品法”(Orphan Drug Act)規定，該藥物或生物製品用於治療罕見疾病或疾病，通常是一種在美國影響不到20萬人或超過20萬人的疾病或疾病，並且無法合理預期在美國開發和製造治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途是

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由FDA公開披露。ODD不會在監管審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間。

如果一種具有ODD的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售相同的生物製品，除非在有限的情況下，例如不能為患者提供該產品，或者顯示出比具有孤兒獨佔權的產品更好的臨牀優勢。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。

然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者對於同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示獲得批准。特別是，在基因療法的背景下，什麼是構成孤兒藥物排他性的“同一藥物”的概念仍然在變化，FDA已經發布了指導意見草案，建議不會僅僅因為轉基因或載體的微小差異就認為兩種基因治療產品是不同的藥物。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的生物製品獲得了比指定範圍更廣的適應症的上市批准，它可能沒有資格獲得孤兒產品獨家經營權。

兒科排他性

在美國，兒科專有權是另一種非專利專有權，如果被授予，則在任何現有的監管專有權的期限(包括參考產品和孤兒藥物專有期)上附加額外6個月的市場保護。如果申請贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管專營期或專利保護期延長6個月。因此，根據BPCIA，兒科專營權將適用於生物製品的現有專有期增加了6個月-即FDA將不考慮生物相似產品的申請的四年期限，以及FDA將不批准生物類似產品申請的12年期限。

其他醫療保健法

雖然我們目前市場上沒有任何產品，但我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州當局的額外醫療法規和執法的約束。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及醫生陽光法律法規，如果我們的候選產品獲得批准，我們開始商業化，其中許多法律和法規可能會變得更適用於我們。如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

此外，ACA旨在拓寬獲得醫療保險的渠道，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收税費，並實施額外的醫療政策改革。關於生物製藥產品，除了ACA中包含的2009年生物製品價格競爭和創新法案外，ACA還擴大和增加了醫療補助計劃涵蓋的藥品的行業回扣，並對醫療保險處方藥福利的覆蓋要求進行了修改。

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自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，要求廢除和取代該法律的條款。例如，隨着特朗普總統於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這一條款的廢除於2019年生效，該條款要求大多數美國人購買最低水平的醫療保險。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也是無效的。2019年12月18日，第五巡迴上訴法院確認了下級法院的裁決，即ACA的個人授權部分違憲，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對ACA的條款進行補充分析。此後，美國最高法院同意審理此案。此案的口頭辯論於2020年11月10日進行。2021年2月10日，拜登政府撤回了司法部對這起訴訟的支持。美國最高法院預計將在2021年的某個時候做出裁決。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款的實施。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得醫療保健的機會。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對有既往疾病(包括與新冠肺炎相關的併發症)的人的保護的政策；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃(包括工作要求)的示威和豁免；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的負擔能力(包括對受撫養人的負擔能力)的政策。

處方藥的成本在美國也一直是相當大的討論話題。到目前為止，美國國會最近已經進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。為此，特朗普總統發佈了幾項行政命令，旨在降低處方藥產品的成本。目前尚不清楚，在拜登政府的領導下，這些命令是否會繼續有效，以及在多大程度上會繼續有效。此外，2020年9月24日，特朗普政府敲定了一項規則制定，允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康和安全構成額外風險，並會為消費者節省大量成本。FDA已經發布了指南草案，允許製造商進口他們自己批准在其他國家銷售的FDA批准的藥物(多市場批准的產品)。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

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附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範着我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化會如何影響我們未來的運營。

美國“反海外腐敗法”

美國“反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act)禁止公司和個人從事某些活動，以獲取或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

美國同伴診斷學的回顧與批准

如果安全有效地使用治療藥物取決於體外培養在診斷時，FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時，批准或批准該診斷，也就是所謂的伴隨診斷。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據該指南，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤上指明的用途。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該藥物治療和治療的贊助商體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。

指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已被批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，則這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。該指南規定，根據研究計劃和課題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或者同時提交IND和IDE。

如果FDA確定配套的診斷設備或輸送設備(組合產品)對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果該配套的診斷或輸送設備沒有被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。配套診斷或輸送設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。的回顧體外培養因此，伴隨着對我們癌症治療方法的審查而進行的伴隨診斷很可能涉及FDA的藥物評估和研究中心和FDA的CDRH辦公室的審查的協調。

在FDCA下，體外培養診斷(包括伴隨診斷)作為醫療設備進行管理。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面受FDCA及其實施條例和其他聯邦和州法律法規的管轄。除非適用豁免，否則診斷測試需要市場推廣。

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在商業銷售前獲得FDA的批准或批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是上市前通知(也稱為510(K)批准)和上市前批准(PMA批准)。

PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供關於該設備的安全性和有效性的合理保證，以及關於該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請需繳納醫療器械產品審查費。2021年聯邦財政年度，PMA審查的標準費用為365,657美元，小企業費用為91,414美元。

510(K)必須證明建議的設備實質上等同於另一個合法銷售的設備，或不需要上市前批准的謂詞設備。在評估510(K)時，FDA將確定該設備是否具有與謂詞設備相同的預期用途，以及(I)是否具有與謂詞設備相同的技術特徵，或(Ii)具有不同的技術特徵，以及(A)支持實質等價性的數據包含信息，包括適當的臨牀或科學數據，如果FDA認為有必要，這些信息可以證明該設備與合法上市的設備一樣安全和有效，以及(B)它不會引起與謂詞設備不同的安全性和有效性問題。大多數510(K)計劃不需要臨牀數據才能獲得批准，但FDA可能會要求提供這樣的數據。FDA尋求在提交後90天內審查510(K)計劃並採取行動，但如果該機構發現審查510(K)計劃需要更多信息，可能需要更長的時間。如果FDA得出結論認為新設備實質上不等同於謂詞設備，新設備將被歸類為第III類，製造商將被要求提交PMA以銷售產品。2018年7月23日，FDA的CDRH為我們的V-Tag批准了510(K)®與磁共振成像兼容的設備。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准，然後才能開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該產品。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，與IND非常相似，例如，每個歐盟國家的每項臨牀試驗都要提交臨牀試驗申請；在日本，臨牀試驗通知是必須的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

生物醫藥產品的覆蓋範圍、定價和報銷

如果我們的產品獲準上市，我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療機構。這些第三方付款人越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋和報銷限制以及仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

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我們的公司信息

我們於2013年6月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街75號，郵編：02139。其他業務，包括實驗室空間，位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街64號，馬薩諸塞州02139號和馬薩諸塞州列剋星敦海登大道75號。我們租賃了我們的辦公和實驗室空間，其中約74,000平方英尺位於馬薩諸塞州劍橋市的兩個地點，32,142平方英尺位於馬薩諸塞州的列剋星敦。我們在劍橋的租約將於2026年到期，我們在列剋星敦的租約將於2031年到期。

員工與人力資本資源

截至2020年12月31日，我們在美國僱傭了177名全職員工，包括134名研發人員和45名一般和行政人員，以及兩名兼職員工。我們的62名員工要麼擁有醫學博士學位，要麼擁有博士學位。我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係是積極的。

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和新增的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

可用的信息

我們的互聯網地址是http://www.voyagertherapeutics.com.我們在以電子方式向美國證券交易委員會提交或提交這些材料後，在合理可行的情況下，儘快在我們的網站上或通過我們的網站免費提供我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告、委託書以及根據“證券交易法”第13(A)或15(D)條提交或提交的這些報告的任何修訂。我們網站上的信息不是本年度報告(截至2020年12月31日)的一部分。

項目11A.   風險因素

以下風險因素和本年度報告中的10-K表格中的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註對此應慎重考慮。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本年度報告(Form 10-K)的第3頁。如果以下風險之一發生了，我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景可能會受到實質性的不利影響.

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們在2020年前的每一年都出現了重大虧損，預計在可預見的未來我們將出現虧損，可能永遠不會實現或保持持續的盈利能力。

我們是一家臨牀階段的基因治療公司，運營歷史有限，尚未從我們候選產品的銷售中獲得收入。對生物技術公司的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，而且有很大的風險，即任何候選產品都將無法安全有效、無法獲得監管部門的批准或無法在商業上可行。我們還沒有證明有能力完成我們的候選產品的任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。為了將我們的候選產品商業化，我們繼續在研發和其他運營方面產生鉅額費用。在2020年前，我們每年都出現嚴重的運營虧損。我們報告截至2020年12月31日的年度淨收益為3670萬美元，主要是由於與終止相關的收入確認

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我們之前與AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司的合作，或統稱為AbbVie。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為4360萬美元和8830萬美元。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為275.9美元。

我們歷來主要通過私募我們的可贖回可轉換優先股、公開發行我們的普通股來為我們的運營融資。和戰略協作，包括o您之前與賽諾菲Genzyme公司，或賽諾菲Genzyme，以及AbbVie，以及我們與Neurocrine Biosciences，Inc.，或Neurocrine的持續合作.

到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的財力來搭建我們的基因治療平臺，選擇產品方案，進行研究和開發，包括我們候選產品的臨牀前開發，建立我們的知識產權組合，建設我們的團隊，並建立戰略合作伙伴關係。合作。我們預計可能需要幾年時間才能實現商業化產品，如果我們能成功做到這一點的話。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度有很大的波動。我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加：

●繼續投資於我們的基因治療平臺，以優化衣殼工程和有效載荷的開發、製造、劑量和給藥技術；
●與IND持有者和Restore-1臨牀試驗贊助商Neurocrine合作，根據Neurocrine正在收集的其他信息，確定VY-AADC(NBIb-1817)作為帕金森病治療的潛在途徑對數據安全和監控委員會(DSMB)請求的迴應;
●為我們的其他項目啟動額外的臨牀前研究和臨牀試驗，並繼續研究和開發，並尋求解決VY-HTT01治療亨廷頓病的臨牀擱置問題；
●在我們的戰略合作下進行聯合研發，為我們的某些流水線項目進行研究、開發和商業化；
●繼續我們的工藝研發活動，並建立我們的研究級和商業製造能力；
●識別我們的腺相關病毒或AAV基因療法治療的其他神經系統疾病，並開發其他計劃或候選產品；
●致力於識別和優化新型AAV外殼；
●擴大我們的製造能力；
●開發、獲取和維護提供我們的AAV基因療法的設備的監管許可，並向製造和供應這些設備的合作伙伴提供財務和運營支持，以便在我們的臨牀開發計劃中使用；
●尋求營銷和成功完成臨牀開發的任何我們的候選產品或設備的監管批准；
●維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合；
●識別、獲取或授權其他候選產品和技術；
●發展銷售、市場營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何候選產品商業化；

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●擴大我們的運營、財務和管理系統和人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營；
●在我們擴大臨牀試驗和商業化努力的同時，增加我們的產品責任和臨牀試驗保險覆蓋範圍；以及
●繼續運營作為一家上市公司。

由於與醫藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現持續的盈利。如果出現以下情況，我們的費用將會增加：

●我們是根據美國食品和藥物管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)的要求，或者其他監管機構重新設計或修改試驗或研究，或在目前預期的基礎上進行試驗或研究；
●在收到監管許可以開始我們計劃的臨牀項目或使用此類臨牀項目所需的配套設備方面存在任何延誤；或
●有任何延誤嗎？在我們的臨牀試驗或候選產品的開發中招募或完成患者。

為了實現盈利並保持盈利，我們必須單獨或與我們的合作者一起開發和商業化具有巨大市場潛力的候選產品，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動包括：完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗；獲得候選產品的上市批准；開發和獲得任何所需配套設備的營銷批准；臨牀和商業規模的生產；營銷和銷售獲得批准的產品；滿足任何上市後要求，並達到市場對此類產品的足夠接受程度，並從第三方付款人那裏獲得和維持足夠的承保範圍及報銷額度；保護我們的知識產權組合的權益。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失全部或部分投資。

我們可能無法從候選產品的商業化中獲得足夠的收入，也可能永遠不會持續盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與我們的協作合作伙伴成功完成當前和未來候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准的能力。我們是一家臨牀分期公司。我們預計在接下來的幾年裏不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠也不會成功做到這一點。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們和我們的合作者在以下方面的成功：

●完成我們的候選產品和任何必需的配套設備的臨牀前和臨牀開發，並確定新的產品候選；
●為我們完成臨牀試驗的候選產品尋求並獲得監管和市場批准；
●發佈和商業化我們通過建立銷售、市場營銷部門獲得監管和營銷批准的候選產品和分銷基礎設施，或者可替換地，與商業化合作夥伴合作；

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●獲取和如果獲得批准，保持政府和第三方付款人為我們的產品候選產品提供足夠的保險和補償；
●為我們的載體和候選產品維護和增強可持續的、可擴展的、可重複的和可轉讓的製造流程；
●與具有財務、運營和技術能力的第三方建立和維護供應和製造關係，以在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持臨牀開發和市場對我們候選產品的需求(如果獲得批准)；
●使我們的候選產品獲得足夠的市場接受度，作為一種可行的治療方案；
●應對任何相互競爭的技術和市場發展；
●根據需要實施額外的內部系統和基礎設施；
●在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中協商有利條件，並在此類合作中履行我們的義務；
●獲取、維護、保護、執行和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；
●避免和抗辯第三方關於幹擾或侵權的指控；以及
●吸引、招聘和退出留住合格的人才。

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與任何已批准的候選產品商業化相關的成本也會很高。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們重新設計或修改臨牀前研究或臨牀試驗，或在我們目前預期的基礎上進行臨牀前研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要時獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止某些產品開發工作或其他操作。

我們預計與我們正在進行和計劃中的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續或啟動我們的候選產品的臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。自2015年11月16日首次公開募股(IPO)完成以來，我們還產生了與上市公司運營相關的成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或進行業務開發交易，我們可能會被迫推遲、減少或取消某些研究和開發計劃或任何未來的商業化努力。.

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。自.起2020年12月31日，我們的現金、現金等價物和可交易債務證券為$174.8百萬美元。根據我們目前的運營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和可出售的債務證券，以及與Neurocrine合作和許可協議(或Neurocrine合作協議)相關的開發成本預期的持續償還金額，將使我們能夠滿足2022年年中之前計劃的運營費用和資本支出要求。.

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我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

●我們產品的產品發現、臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本考生和任何必要的配套設備；
●我們研發項目的範圍、進度、結果、成本、優先順序和數量；
●我們戰略合作的進展和狀態，包括我們負責的任何研發成本、我們的合作者是否願意和有能力批准他們負責的研發成本的理想預算、我們的合作伙伴可能行使任何選項來開發或許可他們可能擁有的某些產品和候選產品、我們可能從我們的合作伙伴那裏收到未來的里程碑付款和版税，以及我們的合作者是否決定行使他們的權利終止全部或部分合作；
●根據我們可能成為參與方的任何其他合作協議，我們有義務償還或有權獲得臨牀前開發和臨牀試驗費用的補償，或達到里程碑或發生其他觸發付款的開發；在何種程度上，我們有義務報銷或有權獲得報銷的臨牀前開發和臨牀試驗成本，或實現里程碑或發生觸發付款的其他開發；
●對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
●我們有能力以有利的條件為我們的候選產品建立和維持合作、分銷或其他營銷安排(如果有的話)；
●準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間；
●在多大程度上我們收購或許可其他候選產品和技術，包括與這些候選產品和技術相關的任何知識產權，或者收購或投資於其他業務，例如我們在ClearPoint Neuro，Inc.(以前稱為MRI幹預公司)，或CLPT；
●與此相關的成本評估可能對我們的候選產品交付有用的替代設備，包括我們的潛在交付設備，如可變軌跡陣列導向器或V-Tag®；
●提高我們的製造能力以及確保商業前和商業生產的製造安排的成本；
●我們或我們的合作者在未來獲得市場批准的任何候選產品的產品銷售水平；
●作為一家上市公司的運營成本，滿足適用的財務、監管和質量控制標準，滿足醫療合規要求，以及保持足夠的產品、臨牀試驗和董事和高級管理人員責任保險覆蓋範圍；以及
●建立或簽約銷售、製造、營銷、分銷和其他商業化能力的成本如果我們獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品.

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成必要的數據或結果來維持我們的合作者的財務支持，或獲得營銷批准和實現產品銷售。例如，我們與Neurocrine合作的某些計劃的2021年擬議預算取決於這些計劃在2021年第一季度的進展和狀況。如果我們無法實現證明這些計劃取得進展所需的里程碑，Neurocrine可能不願在所需的水平上資助這些計劃，或者根本不願意為這些計劃提供資金，這可能需要我們為這些計劃提供比我們更大程度的資助

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預計，拒絕追求某些計劃目標或停止一個或多個計劃。我們的產品收入(如果有)以及根據我們的協作協議支付的任何商業里程碑付款或特許權使用費付款將來自銷售可能在很多年內無法商業銷售的產品(如果有的話)。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資和業務發展來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資或業務發展交易，或者根本無法獲得。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生足夠的產品收入來實現持續的盈利能力，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們有權從我們的合作伙伴Neurocrine獲得的金額以外，我們沒有任何承諾的外部資金來源，用於償還某些研發費用，實現指定的監管和商業里程碑，以及根據我們的合作協議支付特許權使用費。如果我們通過出售股本或與股本掛鈎的證券(包括可轉換債券)籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、獲得額外資本、收購或剝離業務、進行資本支出或宣佈股息。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。我們發行額外的證券，無論是股票還是債務，或者這種發行的可能性，都可能導致我們普通股的市場價格下降。此外，我們現有的股東可能不同意此類融資的條款。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。因此，這種合作、聯盟或許可安排可能會導致普通股的市場價格下跌。

我們有限的經營歷史可能會讓我們的股東很難評估到目前為止我們業務的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的公司。我們的運營歷史很短，到目前為止僅限於建立我們的團隊、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、確定要研究的神經疾病、推進我們的候選產品(包括交付和製造)以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。因此，如果我們有更長的經營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。為了實現我們目前的目標，我們需要在未來從一家專注於研發的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度之間和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

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與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們的AAV基因治療候選產品基於一項新技術，這使得預測我們候選產品的開發持續時間和成本，並隨後獲得監管部門批准變得困難，甚至可能不可行。目前只有兩種AAV基因療法產品在美國獲得批准。在歐洲，只有兩種AAV基因治療產品獲得批准。

到目前為止，我們的研究和開發努力集中在我們的基因治療平臺上，確定了我們最初的目標疾病適應症和最初的候選產品。我們未來的成功取決於我們成功開發出可行的AAV基因治療候選產品。目前，我們的候選產品VY-AADC(NBIB-1817)中只有一種處於臨牀開發階段，其餘的處於臨牀前開發階段。AAV基因療法是一項相對較新的技術。我們無法準確預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，或者這些候選產品是否會獲得上市批准。不能保證我們在候選產品的臨牀前測試或開發過程中不會遇到問題或延遲，不能保證此類問題或延遲不會導致意想不到的成本，也不能保證任何此類問題或延遲能夠及時或有利可圖地解決(如果有利可圖)。在擴大我們的製造能力方面，我們也可能遇到意想不到的問題或延誤。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的候選產品相比，基因療法等新產品候選的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。在2017年8月之前，FDA從未批准過基因治療產品。從那時起，它已經批准Spark Treeutics，Inc.(2019年被F.Hoffmann-La Roche Ltd.或Roche收購)的AAV基因治療產品Luxturna或Spark用於遺傳性失明患者，以及諾華公司AVEXIS的AAV基因治療產品Zolgensma用於兒童脊髓性肌萎縮症患者。FDA還批准了三種非AAV基因治療產品：諾華國際公司的Kymriah，用於兒童和年輕人的一種急性淋巴細胞白血病；Kite Pharma公司的Yescarta，或Kite Pharma，用於某些形式的非霍奇金淋巴瘤的成人患者；以及Kite Pharma公司的Tecartus by Kite Pharma，用於成人複發性/難治性套細胞淋巴瘤。在歐洲，兩種AAV基因治療產品-uniQure N.V.的Glybera或uniQure和Spark的Luxturna-已獲得營銷授權；然而，uniQure決定在2017年不尋求續簽此類授權，並已將Glybera撤出歐洲市場。歐盟委員會還批准了四種非AAV基因治療產品，Orchard Treeutics(荷蘭)BV的Strimvelis、Kymriah、Yescarta和藍鳥生物的ZYNTEGLO，用於治療一種輸血依賴型β地中海貧血。

例如，在2020年10月，FDA通知我們，在亨廷頓病患者中評估VY-HTT01的計劃1b期臨牀試驗的IND申請已被臨牀擱置，等待某些化學、製造和控制或CMC問題的解決。我們計劃在2021年上半年對FDA提出的有關VY-HTT01的IND申請的額外要求提供完整的迴應。我們解決臨牀擱置和啟動VY-HTT01臨牀試驗的能力的任何延誤，都可能要求我們招致額外的臨牀開發成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，或者延遲或潛在地危及我們開始產品銷售和從該計劃獲得收入的能力。

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另外，在二零二零年十一月，主辦方醫療監測和外科核心要求恢復-1階段2臨牀試驗的dsmb審查在正在進行的臨牀試驗中觀察到的一些臨牀試驗參與者的某些患者核磁共振異常。。在這次審查之後，DSMB要求提供更多的患者水平的數據，並建議暫停Restore-1階段2臨牀試驗中的患者劑量，等待DSMB對這些額外數據的審查。為了迴應DSMB暫停患者劑量的建議，我們和Neurocrine決定推遲恢復Restore-1階段2臨牀試驗中患者篩查的計劃，直到Neurocrine提交了與這些問題相關的所需的快速IND安全報告，並且DSMB能夠完成其評估。此外，在2020年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)通知説。Neurocrine表示，它已經暫停了Restore-1階段2臨牀試驗。2021年1月，FDA通知了Neurocrine所需的信息，以便向FDA提供與臨牀擱置有關的完整迴應。Fda要求的信息包括對研究產品可能如何引起不良發現的評估，以及需要管理的緩解計劃。

58

目錄

不利的發現和支持性數據，證明候選產品繼續具有有利的收益/風險概況。 DSMB在2021年1月開會審查了更多的患者數據，並要求Neurocrine提供更多信息。這些觀察的臨牀意義目前尚不清楚，正在評估中。我們打算支持臨牀試驗贊助商和IND持有者Neurocrine在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上提供支持。我們計劃根據Neurocrine為響應DSMB請求而收集的其他信息，確定VY-AADC計劃的潛在前進路徑如果Restore-1階段2臨牀試驗的臨牀擱置得到解決，我們決定恢復作為VY-AADC計劃臨牀試驗贊助商的臨牀活動，我們可能需要承擔額外的臨牀開發成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並延遲或潛在地危及我們開始產品銷售和從該計劃獲得收入的能力。

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很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定我們的候選產品需要多長時間才能商業化。到目前為止，為數不多的監管批准可能不表明FDA、歐盟委員會或其他監管機構可能需要批准什麼，或者是否需要不同或額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持特定司法管轄區的監管批准。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准所需的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

基因和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。這樣的要求可能會延長監管審查過程，要求我們修改當前的研究或執行額外的研究，或者增加我們的開發成本，這反過來可能會迫使我們推遲、限制或終止某些項目。

FDA的生物製品評估和研究中心(CBER)監管人類使用的生物製品。CBER內部的組織和高級療法辦公室(OTAT，前身為細胞、組織和基因療法辦公室)負責審查基因療法和相關產品，併成立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會(Ccell，Organization and Gene Treaties Consulting Committee)，為CBER的審查提供建議。

NIH資助的機構需要讓他們的機構生物安全委員會(IBC)以及機構審查委員會(IRB)審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。PD-1101 1b期臨牀試驗VY-AADC(NBIB-1817)，PD-1102第一階段試驗探索交付VY-AADC(NBIB-1817)使用後彈道，恢復-1階段2臨牀試驗正在多個地點進行，因此受到這些當局的監督。如果試驗的方案被修改，這些試驗將需要由相應的機構IRBs重新審查，任何方案或方案修改的任何延誤或未能獲得機構IRB的批准都可能延誤、中斷或限制在一個或多個參與的臨牀試驗地點進行臨牀試驗。例如，我們和我們的合作伙伴Neurocrine在2020年4月暫停了對新患者的篩查，以便登記參加Restore-1階段2臨牀試驗在FDA實施臨牀擱置之前，以便於IRB審查對Restore-1臨牀試驗方案的某些修訂。試驗中任何患者篩查或劑量的恢復取決於VY-AADC臨牀擱置的解決方案(NBIB-1817)。

由我們或其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利或不可預見的發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的審批要求。同樣，EMA和歐盟內個別國家的地方衞生當局可能會發布關於基因治療藥物的臨牀開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。EMA和美國聯邦和州一級的機構都表示有興趣進一步監管新的生物技術，包括基因療法。此外，基因治療產品被認為是轉基因生物或轉基因產品，在每個國家都有這樣的監管。轉基因產品類型的指定以及隨後的處理和處置要求可能因國家而異，在整個歐盟也是不同的。滿足每個特定國家/地區的要求，並獲得批准

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目錄

在這些國家開始臨牀試驗可能會導致臨牀試驗的開始、進行或完成的延遲。包括亞太地區在內的世界其他地區也可能面臨類似的問題。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。除其他事項外，我們已要求fda提供反饋，包括VY-AADC(NBIB-1817)並對提出的關鍵方案進行了設計。2018年全年，我們與FDA進行了多次互動，並收到了某些需要進一步澄清的書面反饋。2018年12月，我們與FDA舉行了B型會議，討論了以下項目的總體發展和關鍵計劃VY-AADC(NBIB-1817)。我們收到了FDA的書面反饋，包括FDA在B型會議期間收到的指導意見，建議對帕金森氏症這樣的疾病進行兩項充分和良好控制的臨牀試驗。

關於我們的Neurocrine合作協議，我們同意轉讓對VY-AADC(NBIB-1817)帕金森氏病臨牀研究項目的贊助，或VY-AADC PNurocrine，要求將相關的IND申請轉移到Neurocrine。過渡過程需要向美國食品和藥物管理局提交更多的監管文件並進行審查。. 根據從FDA收到的反饋，我們和Neurocrine修改了Restore-1臨牀試驗方案。方案修改包括將計劃登記的患者從之前計劃的42名增加到大約85名，並過渡到VY-AADC的2：1隨機分配。(NBIB-1817)或假手術，分別與之前的1：1隨機化相比。我們或Neurocrine可能從FDA得到的任何進一步指導都可能導致對臨牀的進一步修改VY-AADC(NBIB-1817)協議和協議中的額外成本或延遲VY-AADC P程序。 在Neurocrine終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議後，Neurocrine仍然是Restore-1階段2臨牀試驗的贊助商和適用IND的持有者。如果對Restore-1期2臨牀試驗的贊助轉回給我們以推進該計劃，這樣的過渡將需要向FDA提交額外的監管文件並進行審查，並可能導致額外的成本和患者登記參加Restore-1階段2臨牀試驗的延遲.

如前所述，在2020年10月，FDA通知我們，在我們計劃的1b期臨牀試驗中評估亨廷頓病患者VY-HTT01的IND申請被臨牀擱置，等待某些CMC信息請求得到解決。我們之前曾在2017年的IND前會議上徵求並收到FDA對VY-HTT01開發計劃的反饋。然而，由於FDA只批准每個給定適應症的產品舉行一次IND前會議，因此我們無法在2020年9月提交IND申請之前與FDA就自2017年會議以來計劃的變化進行額外的正式磋商。現在我們已經收到了FDA關於臨牀擱置原因的具體書面反饋，我們可以安排與FDA召開一次A型會議，討論解決潛在的CMC信息請求的步驟，如果可能的話，推進我們的VY-HTT01的臨牀開發。我們解決臨牀擱置和啟動VY-HTT01臨牀試驗的能力出現任何延誤，都可能要求我們招致額外的臨牀開發成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並延遲或潛在地危及我們開始產品銷售和從亨廷頓計劃中獲得收入的能力。

我們計劃繼續尋求FDA的指導，並將其納入我們每個潛在臨牀候選藥物的持續開發計劃中。如果我們未能諮詢監管機構或徵求監管機構的指導，或無法從監管機構獲得足夠頻繁或詳細的指導，我們可能會被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和審批過程比我們預期的更長。由於監管審批過程增加或延長以及對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作者造成負面影響’能夠及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)。

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目錄

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能説明晚期臨牀試驗的有效性。

我們所有的候選產品都處於早期開發階段。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們的候選產品可能無法在臨牀前測試或臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中顯示出了令人振奮的結果。此外，臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。同樣，臨牀試驗產生的中期結果不一定能預測最終結果，一項已完成的臨牀試驗的結果可能不會在隨後的類似研究設計的臨牀試驗中重複。例如，PD-1101 1b期臨牀試驗和單獨的PD-1102第1期臨牀試驗的數據表明，一次性使用VY-AADC(NBIB-1817)可以持續改善帕金森氏症患者的運動功能。然而，這些結果可能不能預測Restore-1階段2臨牀試驗或任何未來臨牀試驗的結果。我們的一些臨牀試驗，包括PD-1101和PD-1102臨牀試驗，是在小患者羣中進行的，沒有進行盲法或安慰劑對照，因此很難預測我們在這些試驗中觀察到的有利結果是否會在更大、更先進的臨牀試驗中持續或重複，例如帕金森氏症、Restore-1期2臨牀試驗或Restore-2期3臨牀試驗。為以後更大規模的臨牀試驗和潛在的商業生產擴大規模, 我們從PD-1101和PD-1102臨牀試驗中使用的新制造工藝過渡到Restore-1階段2臨牀試驗的新制造工藝，如下所述。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。

通過臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果更多的患者沒有體驗到陽性結果，如果這些結果不可重現，或者如果我們的產品隨着時間的推移活性減弱，我們的產品可能不會獲得EMA或FDA的批准。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會有不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會因為很多因素而遇到監管延誤或拒絕，包括在產品開發期間監管政策的變化。如果不能通過在更大患者羣體的晚期臨牀試驗中證明我們產品的安全性和有效性來確認早期試驗的有利結果，可能會損害我們的業務，我們可能永遠不會成功實現商業化或創造產品收入。

殼核的劑量和覆蓋率PD-11011b期臨牀試驗、單獨的PD-1102 1期臨牀試驗和Restore-1 2期臨牀試驗與之前由其他方進行的臨牀試驗中殼胺的劑量和覆蓋率不同。在Restore-1第二階段臨牀試驗中選擇的最大載體基因組總劑量可能不能證明VY-AADC(NBIB-1817)在Restore-1階段2臨牀試驗中，或在潛在的Restore-2階段3臨牀試驗中。任何未能證明安全性或有效性的決定都可能導致在任何後續的臨牀試驗中修改殼胺的劑量和/或覆蓋範圍，這樣的決定可能會導致延遲實現市場授權，或者可能導致限制或完全終止該計劃。.

我們的一些合作者的臨牀試驗結果受到了在臨牀試驗設計之前沒有完全預料到的因素的負面影響。例如，在AAV2-AADC的第一階段臨牀試驗中看到的一些臨牀反應的程度，與我們之前在早期臨牀試驗中評估的VY-AADC(NBIb-1817)類似，與以前治療帕金森氏症的手術療法中觀察到的安慰劑效果相似。在AAV2-AADC的第一階段臨牀試驗中，我們看到的一些臨牀反應的程度類似於我們在早期臨牀試驗中評估的VY-AADC(NBIb-1817)。因此，我們不能依賴之前的1期試驗結果作為VY-AADC(NBIB-1817)治療效果的指標。我們認為，為了增加臨牀獲益的可能性，VY-AADC(NBIb-1817)的輸注劑量和體積應該優化，以大幅增加殼核的覆蓋率，殼核是VY-AADC(NBIb-1817)靶向的大腦區域。然而，目前還不可能知道我們是否正在優化這些參數，因此，我們是否能夠實現殼核的充分覆蓋和臨牀益處是不可能的。

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目錄

VY-AADC的PD-1101 1b期臨牀試驗(NBIB-1817)結合了幾個設計特徵，試圖增加殼核，特別是後殼核的覆蓋面積。我們使用了更大的輸液量和更高劑量的VY-AADC(NBIB-1817)，我們使用了ClearPoint®VY-AADC(NBIB-1817)系統可為醫生提供實時、術中、磁共振成像(MRI)輔助，幫助醫生通過手術給患者使用VY-AADC(NBIB-1817)。

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在PD-1102第一階段臨牀試驗中，我們使用VY-AADC(NBIb-1817)的後部或頭部後部給藥進入殼核，而在上述PD-1101階段1b臨牀試驗中使用的是經額或頭頂給藥方法。後方入路能更好地將VY-AADC(NBIB-1817)的注入與殼核的解剖結構相匹配，從而有可能減少總手術時間並增加殼核的總覆蓋率。用這種後路給藥VY-AADC(NBIB-1817)迄今耐受性良好，沒有嚴重不良反應或SAE的報道。

由於第一階段臨牀開發中使用的技術的性質，以及許多可以改變的變量，這項試驗產生的數據可能不能提供統計上顯著或持久的臨牀益處的證據。例如，醫生可能會在輸液過程中使用套管，也就是不同長度的小管，或者可能使用不同的輸液速度或輸液角度。這些差異可能會影響最終到達殼核的VY-AADC(NBIB-1817)的劑量，從而導致高度可變的結果。同樣，到目前為止，我們對後置分娩入路的經驗有限，我們已經選擇該入路作為Restore-1期2臨牀試驗的首選手術給藥途徑。此外，使用後側入路可能不會產生臨牀上優於經額入路的結果。

高達3.6x10的劑量12載體基因組作為最大雙側總劑量已被選擇用於Restore-1期2臨牀試驗。這一劑量水平介於PD-1101階段1b試驗的隊列2和3中使用的最大總載體基因組劑量之間，考慮到使用桿狀病毒系統產生的後部軌跡和載體使用的體積更大。我們以前沒有在臨牀試驗中評估過這個劑量水平。為了達到安全性、一級和二級療效終點，為Restore-1期2臨牀試驗選擇的劑量濃度和體積可能會被修改，無論選擇的劑量濃度和體積如何，我們可能永遠不會達到預期的安全性和有效性結果。

Restore-1階段2臨牀試驗是一項隨機、雙盲、假手術對照試驗，計劃招募大約85名患者參加，這些患者被診斷患有帕金森氏症至少四年，對口服藥物沒有足夠的反應，根據一份經過驗證的自我報告的患者日記，他們白天至少有3個小時的休息時間。修訂後的臨牀試驗方案規定，患者將以2：1的比例隨機分配到VY-AADC(NBIB-1817)或者是假手術。患者資格標準和方案設計，包括試驗中的患者總數和接受治療的患者數量VY-AADC(NBIB-1817)或安慰劑，在試驗過程中可能會隨着招募挑戰、臨牀患者評估、數據收集、統計分析修改和其他因素(如迄今對臨牀試驗方案的修改)而發生變化。

Restore-1階段2臨牀試驗的主要療效終點是從基線到12個月的平均改善，沒有麻煩的運動障礙，或者是良好的準時，根據一份經過驗證的自我報告的患者日記在12個月時與安慰劑相比衡量。次要終點包括從統一帕金森病評定量表(UPDRS-II、-III評分)、帕金森病問卷(PDQ-39)中得出的日記休息時間、其他運動功能和生活質量衡量標準，以及通過參與者在臨牀總體印象(CGI)評分上有所改善的比例來衡量患者的整體功能。這項試驗還旨在通過非運動症狀量表(NMSS)來衡量非運動症狀，以及安全性。主端點和次端點可以在試驗期間根據協議設計的變化進行調整。

在Restore-1第二階段臨牀試驗期間收集的生物標記物數據包括測量殼核的覆蓋範圍，即大腦的特定區域VY-AADC(NBIB-1817)，並使用Fluodopa F-18通過正電子發射斷層掃描(PET)測量殼核中AADC酶的表達和活性。這項試驗還旨在記錄患者口服左旋多巴和相關藥物的日劑量的變化。

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目錄

如果該項目的贊助商轉回給我們，我們將計劃繼續尋求FDA的指導，並將其納入我們的臨牀試驗計劃。與FDA關於Restore-1和Restore-2臨牀試驗計劃的額外互動可能會導致當前計劃的改變。

此外，我們已經並可能繼續在Restore-1階段2臨牀試驗和計劃中的Restore-2階段3臨牀試驗中使用我們的AAV基因治療載體的不同製造工藝。我們已經開始生產VY-AADC(NBIB-1817)使用我們的桿狀病毒/Sf9系統，而不是在HEK 293細胞中製造，HEK 293細胞用於一期臨牀試驗。我們還開始使用我們的桿狀病毒/Sf9系統來生產我們的其他候選產品，包括VY-HTT01。我們已經進行了研究，以證明當前版本和新版本之間的可比性。然而，帕金森病的Restore-1階段2臨牀試驗和潛在的Restore-2階段3臨牀試驗的結果可能與PD-1101階段1b或單獨的PD-1102階段1臨牀試驗的結果不同VY-AADC(NBIB-1817)使用我們的桿狀病毒/Sf9系統生產，而不是使用HEK 293細胞。

我們未來可能並打算在美國以外的地點對候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不會接受在這些地點進行的試驗數據。

到目前為止，我們只在美國進行了臨牀試驗。然而，我們未來可能會選擇進行一項或多項臨牀試驗，或者將地點納入美國以外的當前或未來臨牀試驗。

雖然FDA可能會接受來自美國以外地點或臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須經過精心設計，並由合格的研究人員按照道德原則進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗或試驗地點受適用的當地法律約束，但FDA是否接受數據將取決於其確定試驗或試驗地點是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受來自美國以外的任何試驗或試驗地點的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。

進行國際臨牀試驗或使用國際試驗場地所固有的其他風險包括：

●國外可能限制或限制我們進行臨牀試驗能力的監管要求；
●遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的行政負擔，包括對製藥和生物技術產品和治療的監管；
●由於醫療服務或文化習俗的差異，入選患者未能遵守臨牀規程或對臨牀數據的收集和評估不足；
●外匯波動；
●相關司法管轄區對知識產權的保護減弱或喪失；以及
●與特定外國有關的政治、經濟、環境和健康風險，包括與自然資源有關的風險災害或疾病爆發，包括目前的冠狀病毒病2019年，或新冠肺炎大流行。

我們可能會在臨牀前研究或臨牀試驗的開始、登記或完成過程中遇到重大延遲或困難，或者可能無法展示出令相關監管機構滿意的安全性和有效性，這可能會阻止我們及時將當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)。

在獲得監管部門批准銷售我們當前和未來的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品的安全性和有效性。至

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目錄

在進行臨牀試驗之前，我們必須首先完成臨牀前試驗和研究，以支持IND申請或其他司法管轄區的類似申請。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究是否及時完成或取得成功結果。我們完成臨牀前測試和研究的能力取決於我們獲得進行此類測試和研究所需的動物和其他用品的能力。如果我們無法獲得進行臨牀前測試和研究所需的所有動物和其他用品，我們可能無法及時或根本無法完成這些臨牀前測試和研究。例如，我們的一些支持IND的毒理學和其他研究需要某些非人類靈長類動物，這些非人類靈長類動物通常是從中華人民共和國或中華人民共和國進口的，而目前美國和中國之間的貿易關係使得這些非人類靈長類動物的來源變得困難。在獲得足夠的非人類靈長類動物以進行臨牀前研究和測試方面，我們已經並可能繼續遇到延誤。我們無法及時或根本無法獲得足夠的這些非人類靈長類動物的供應，可能會削弱我們完成臨牀前測試和研究以支持其他司法管轄區的IND申請或類似申請的能力，或者延誤此類申請的提交。

此外，我們無法預測FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們計劃中的臨牀項目，或者我們的臨牀前測試和研究結果是否最終會支持我們臨牀前和臨牀項目的進一步發展。

例如，在2020年9月，我們向FDA提交了一份IND報告，該報告建議啟動VY-HTT01在亨廷頓病患者中的1b期臨牀試驗。2020年10月，FDA通知我們，VY-HTT01的IND申請被臨牀擱置，等待某些CMC信息請求的解決。雖然我們已收到FDA對這些請求的書面反饋，並計劃在2021年上半年向FDA提交完整的回覆，但我們不能確定這些請求是否會迅速或根本得到解決，以及何時或是否允許我們啟動VY-HTT01的1b期臨牀試驗。

我們在臨牀試驗方面的經驗也非常有限。國際足聯贊助商的轉讓VY-AADC PNeurocrine的程序要求Neurocrine在任何地點都是Restore-1期2臨牀試驗的贊助商. 贊助過渡需要向監管官員提交額外的監管文件並進行審查，並導致額外的成本和患者登記參加Restore-1階段2臨牀試驗的延遲。在Neurocrine終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議後，Neurocrine仍然是Restore-1階段2臨牀試驗的贊助商和適用IND的持有者。如果恢復-1期2期臨牀試驗的贊助商轉回給我們，這樣的過渡將需要向FDA提交額外的監管文件並進行審查，並可能導致額外的成本和患者登記參加Restore-1階段2臨牀試驗的延遲.

我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。臨牀試驗失敗可能發生在測試的任何階段。同樣，我們未來臨牀試驗的啟動可能會有延遲或困難。由於與基因治療產品相關的額外的監管不確定性，我們沒有啟動RESTORE-1階段2臨牀試驗VY-AADC(NBIB-1817)作為帕金森氏症的一種治療方法，直到我們與OTAT會面，討論了我們提議的試驗設計和整體開發計劃。雖然我們已收到OTAT的反饋並將其適當地納入我們的計劃中，但設計的臨牀試驗可能無法實現預期定義的主要臨牀終點或提供有利的效益風險比來支持生物製品許可證申請或BLA的提交或批准。如前所述，在2020年11月，主辦方醫療監視器和外科核心要求恢復-1階段2臨牀試驗的dsmb審查在正在進行的臨牀試驗的一些臨牀試驗參與者中觀察到的某些患者MRI異常。。在這次審查之後，DSMB要求提供更多的患者水平的數據，並建議在對這些額外數據進行審查之前，暫停Restore-1階段2臨牀試驗中的患者劑量。為了迴應DSMB的建議，我們和Neurocrine決定推遲恢復Restore-1階段2臨牀試驗中患者篩查的計劃，直到Neurocrine提交了與這些事項相關的所需的快速IND安全報告，並且DSMB能夠完成其評估。2020年12月，美國FDA通知Neurocrine，它已經暫停了Restore-1階段2臨牀試驗。 DSMB在2021年1月開會審查了更多的患者數據，並將MRI異常定性為具有不確定的臨牀意義，並要求Neurocrine提供更多信息。

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64

目錄

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。根據FDA、EMA或其他監管機構的要求，我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或那些具有所需或所需特徵的患者，以及時或根本不能完成我們的臨牀試驗。患者登記和試驗完成受到許多因素的影響，包括：

●可感知的風險和收益神經疾病的AAV基因治療方法；
●分娩程序的感知風險，例如用於VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01的顱內輸液；
●對我們的候選產品進行配方更改，這可能需要我們進行額外的臨牀研究，以便將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來；
●患者人數a確認病人身份的程序；
●試驗的設計協議;
●資格和排除標準；
●對基因治療載體已有抗體的患者不能參與試驗；
●被研究產品候選的感知風險和收益；
●競爭療法和臨牀試驗的可用性；
●被調查疾病的嚴重程度；
●對潛在患者進行基因檢測的可用性；
●為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；
●患者補償不足；
●獲得並維護患者同意的能力；
●參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；
●我們有能力找到訓練有素的醫生來進行這樣的臨牀試驗，特別是臨牀試驗，如VY-AADC(NBIB-1817)RESTORE-1階段2和RESTORE-2階段3臨牀試驗，在這些臨牀試驗中，我們在歷史上一直使用並預期將使用ClearPoint系統，該系統僅在美國少數學術醫療中心可用；
●這個能夠商業化推出V-Tag，這是我們的實時、手術中、與MRI兼容的設備，並能夠培訓醫生使用該設備進行臨牀試驗；
●患者是否願意參加安慰劑對照試驗，包括使用假手術的試驗；
●醫生的病人轉介做法；以及
●能夠在治療期間和治療後充分監測患者。

此外，我們計劃在美國、歐盟和其他司法管轄區尋求上市批准，這可能要求我們在外國進行臨牀試驗。我們能夠成功啟動、註冊和

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目錄

在任何外國完成臨牀試驗都會面臨許多在外國開展業務所獨有的風險，包括：

●難以建立或管理與臨牀研究機構或CRO和醫生的關係；
●臨牀試驗的實施標準不同；
●在一些國家缺乏具有足夠監管專門知識來審查AAV基因治療方案的現有小組；
●我們無法為此類臨牀試驗找到合格的本地合作伙伴或合作者；以及
●遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括藥品和生物技術產品及治療的監管。

如果我們很難招募到足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止一些或所有地方正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

其他可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

●延遲與監管機構或合作者就試驗設計、實施、管理達成共識或臨牀試驗的其他方面；
●延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；
●在每個臨牀試驗地點延遲開放臨牀試驗地點或獲得所需的IRB或獨立倫理委員會的批准；
●由監管部門實施臨牀擱置，例如FDA於2020年10月擱置了我們計劃中的VY-HTT01 1b期臨牀試驗的IND申請，或於2020年12月擱置了IND關於VY-AADC(NBIb-1817)治療帕金森氏病的Restore-1期2臨牀試驗的臨牀擱置申請；或
●由於發生嚴重不良事件，或在檢查了我們的臨牀試驗操作或試驗地點，或我們或我們的合作者做出決定後，例如暫停篩查和招募帕金森氏病的Restore-1期2臨牀試驗的患者，或監管機構或IRBs要求暫停或終止出於各種原因進行臨牀研究，包括不遵守法規要求或發現參與者暴露在不可接受的健康風險中；
●我們、我們的合作伙伴、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未能遵守臨牀試驗方案或法規要求；
●我們、我們的合作伙伴、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未按照FDA的良好臨牀實踐或GCP或歐盟適用的監管指南執行；
●醫生未能遵守給藥方案導致不同的結果；
●我們候選產品的測試、驗證、製造和交付到臨牀現場的延遲，包括與我們簽約執行某些功能的第三方的延遲；
●我們的候選產品或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量不足或不足；

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目錄

●延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；
●臨牀試驗地點或患者退出試驗的比率高於我們的預期；
●選擇需要長時間臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點;
●收到底片或者臨牀試驗結果不確定的；
●與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，這些不良事件被認為超過了其潛在的好處；
●其他發起人進行的同類藥物試驗發生嚴重不良事件的；
●需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化；或
●臨牀費用審判我們候選產品的數量可能比我們預期的要多。

任何無法成功啟動或完成臨牀前研究和臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本和潛在延遲，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。此外，如果我們對候選產品進行製造或配方更改，例如我們以前從基於HEK 293的生產系統過渡到桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，或者由於意外的臨牀試驗結果，我們可能需要進行額外的研究，以便將修改後的候選產品與更早的版本連接起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或SAE，我們可能會：

●BE延遲獲得我們的候選產品的市場批准，如果我們能夠做到這一點的話；
●獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
●使用包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤獲得批准；
●產品的使用方式可能會發生變化；
●需要進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求；
●讓監管機構撤銷或暫停對該產品的批准，或以風險評估和緩解戰略(REMS)的形式對其分銷施加限制；
●需附加警告或禁忌證等標籤説明；
●被起訴或以其他方式成為爭議程序的一方；或
●體驗損害了我們的聲譽。

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目錄

我們的候選產品或管理候選產品的流程可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會延遲或阻礙其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的市場審批之後導致重大負面後果。

在過去由其他人用非AAV基因治療載體進行的臨牀試驗中，基因治療引起了幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例。其他潛在的副作用可能包括免疫反應和插入致癌，即在細胞生長或分裂中重要的基因附近插入功能基因導致細胞分裂失控的過程，這可能會增加惡性轉化的風險。如果我們的載體顯示出類似的不良反應或其他不良反應，我們可能會被要求停止或推遲我們的候選產品的進一步臨牀開發，或者在批准後將該產品從市場上撤回。例如，在最近發表的一篇關於肝細胞癌患者的綜述中，發現一小部分AAV2包含野生型AAV2的完整基因組序列，提示AAV2可能與插入癌的發生有關。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也會引起副作用。VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01被設計成直接給藥到大腦中的目標區域和細胞，需要患者接受腦部手術。將AAV基因療法直接送入大腦是有風險的。在加州大學舊金山分校進行的前一期1期臨牀試驗中，有3名患者因接受手術治療而出血。VY-AADC(NBIB-1817)。參與PD-1101 1b期臨牀試驗、單獨的PD-1102 1期後彈道試驗和恢復-1期2期臨牀試驗的研究人員VY-AADC(NBIB-1817)，已經使用並可能繼續使用ClearPoint系統來提供殼核中插管的準確位置，並允許實時的術中MRI來幫助醫生可視化VY-AADC(NBIB-1817)在手術過程中，應儘量避免接觸殼核，避免特定的血管，以降低出血的風險。到目前為止，ClearPoint系統僅用於有限的基因治療神經外科手術。在1b期臨牀試驗中，一名患者經歷了兩次SAE，肺栓塞或肺內血塊，以及相關的心律失常或心律失常，這些被確定與外科手術和長時間不動有關，而不是VY-AADC(NBIB-1817)。我們可能會在未來的試驗中使用V-Tag，這是我們與CLPT共同開發的一種專有的實時、手術中、與MRI兼容的設備。這種給藥途徑的臨牀數據有限。如果出現與上述手術程序相關的其他副作用，或者在使用ClearPoint系統或V-Tag時遇到問題，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。

在Restore-1階段2臨牀試驗中，在一些參與者中觀察到MRI異常。為了幫助研究贊助商Neurocrine，我們繼續檢查這些異常的潛在原因和臨牀意義。

如果將來我們無法證明此類副作用是由給藥過程或相關程序引起的，或無法充分修改試驗方案來解決此類副作用，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症候選產品。對於“擊倒”或減少基因表達或其編碼蛋白生產的產品，它們對身體其他部位的影響，或“偏離目標”的效應，可能會導致不可預見的毒性。即使我們能夠證明未來的任何SAE都不是與產品相關的，並且監管機構沒有命令我們停止進一步開發我們的候選產品，這種情況也可能會影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求延遲、暫停或終止任何候選產品的臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保好處大於風險。這樣的REMS可以包括，其中包括概述要分發給患者的產品的風險的用藥指南，以及向健康護理從業者的溝通計劃，或者將該產品的使用限制在受過專門培訓的神經外科醫生和/或特定中心。此外，最初被認為與臨牀試驗的研究治療無關的不良事件稍後可能會被發現

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目錄

由學習治療引起的。如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

●監管部門主管部門可以暫停或撤回對該候選產品的批准；
●監管部門可能要求在標籤上附加警告；
●我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；
●我們可能會被起訴，並對對病人造成的傷害承擔責任；以及
●我們的聲譽可能受苦吧。

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

我們可能無法獲得我們的任何候選產品的孤兒藥物指定或獨家經營權，我們為這些候選產品尋求此類指定。如果我們的競爭對手能夠獲得構成“同一種藥物”的產品的孤兒藥物專營權，並與我們的候選產品具有相同的適應症，我們可能在很長一段時間內不能讓競爭對手的產品獲得適用的監管機構的批准。對於我們可能獲得孤兒藥物指定或獨家專利的產品，我們可能無法根據監管機構關於產品“同一性”的決定阻止其他類似產品的批准或上市授權。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》或《孤兒藥品法》，如果一種產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物或生物製品。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物或生物製品的成本。我們已經收到FDA的反饋，用於治療帕金森氏病的VY-AADC(NBIB-1817)沒有資格被指定為孤兒疾病，因為它在帕金森氏病早期階段的使用潛力超過了美國20萬患者的標準。在美國，用於治療帕金森病的VY-AADC(NBIB-1817)沒有資格被指定為孤兒，因為它在帕金森病早期階段的使用潛力超過了美國20萬患者的標準。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，其影響不超過歐盟10000人中的5人。此外，用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，在沒有激勵措施的情況下，被授予孤兒稱號。, 該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明在開發該藥物或生物製品方面的必要投資是合理的。我們收到了孤兒藥物產品委員會的反饋，稱帕金森氏症的VY-AADC(NBIB-1817)很可能不會被授予孤兒稱號，因為委員會不會授予針對疾病更嚴重階段的產品這樣的地位。

一般而言，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得適用的監管當局不能批准在該市場排他期內治療相同適應症的構成相同藥物的產品的另一營銷申請，但在有限的情況下除外。如果其他贊助商在我們之前獲得此類批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們可能會被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果BLA贊助商提交的兒科數據充分迴應了FDA對此類數據的書面要求，則美國的專有期可以延長6個月。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場獨佔，那麼在歐盟的專營期可以縮短到六年。如果任何監管機構確定指定請求是

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目錄

如果產品存在實質性缺陷，或者製造商不能保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求。

我們相信，除了治療帕金森病的VY-AADC(NBIB-1817)外，我們目前所有的項目都有資格獲得孤兒藥物指定。2019年3月15日，我們收到FDA的通知，VY-HTT01，一種AAV基因療法，含有編碼靶向亨廷頓蛋白信使RNA的microRNA的轉基因，已被批准用於治療亨廷頓病的孤兒藥物指定。即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物或生物製品可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物或生物製品不是相同的藥物或生物製品，或者在臨牀上被證明更安全或更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准另一種藥物或生物製品治療相同的疾病。特別是，在基因療法的背景下，什麼是構成孤兒藥物排他性的“同一藥物”的概念仍然在變化，FDA最近發佈的指導意見草案表明，它不會僅僅因為轉基因或載體的微小差異就認為兩種基因治療產品是不同的藥物。在歐盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

●第二申請人可以在其申請書中證明其醫藥產品，儘管與孤兒相似已獲授權、更安全、更有效或者臨牀療效更好的藥品；
●原孤兒藥品上市授權書持有人同意再次申請孤兒藥品的；
●持有原孤兒藥品上市授權書的，不能足量供應。孤兒醫藥產品。

即使我們為候選產品尋求FDA、歐盟委員會或其他監管機構的孤兒藥物指定，也不能保證監管機構會批准這種指定。此外，將我們的任何候選產品指定為孤兒藥物並不能保證任何監管機構最終會批准該候選產品或阻止其他產品因適用監管機構關於產品“相同”的決定而獲得上市授權。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年重新授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的管理解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒專營期，無論其臨牀優勢如何。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA為我們的候選產品指定的潛在突破性療法可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經並可能在未來為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物製品，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物或生物製品，fda和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時

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目錄

將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也可能有資格獲得加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能會決定這些藥物或生物製品不再符合資格條件。

FDA為我們的候選產品指定潛在的再生藥物高級療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經並可能在未來為我們的一些候選產品尋求再生醫學高級療法(RMAT)的稱號。根據21世紀治療法案，或治療法案，有資格獲得FDA的RMAT指定的候選產品必須(I)被認為是治療法案定義的“再生醫學療法”；(Ii)打算治療、修改、逆轉或治癒一種或多種嚴重或危及生命的疾病或病症；以及(Iii)初步臨牀證據表明，有可能解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求。基因療法，包括轉基因細胞，導致細胞或組織的持久修飾，可能符合《治療法》中關於再生醫學療法的定義。

​

RMAT計劃旨在促進此類療法的有效開發和加速審查。獲得RMAT指定的候選產品的新藥申請或BLA可能有資格通過(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點或(2)依賴於從大量地點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在的替代物或中間終點。已獲得加速批准的RMAT指定並受到批准後要求的候選產品可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集或在批准前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足這些要求。

​

2018年6月，FDA批准VY-AADC(NBIB-1817)基因療法治療運動波動患者的帕金森病的RMAT稱號，這些患者的運動波動難以進行醫療管理。該設計基於PD-1101 1b期臨牀試驗的數據。

​

指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的其他候選產品之一符合RMAT指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，FDA稍後可能會決定，獲得RMAT指定的候選產品不再符合指定條件。或者，我們或我們的合作伙伴可以決定不繼續對以前獲得RMAT認證的候選產品進行臨牀開發，或者決定針對尚未獲得RMAT認證的適應症繼續開發該候選產品。

FDA的快速通道指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請FDA快速通道指定。VY-AADC(NBIB-1817)已被FDA授予快車道稱號。我們可能會為我們的產品尋求這樣的稱號

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目錄

其他候選產品。快速通道指定並不能確保候選產品將獲得市場批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，與傳統的FDA程序相比，Fast Track產品可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到候選產品臨牀開發計劃數據的支持，它可能會撤銷該指定。快速通道指定本身並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA的優先審查指定可能不會帶來更快的監管審查或批准過程，而且無論如何，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種沒有足夠治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是標準的10個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否給予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予它。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定會在批准方面帶來任何優勢。接受FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻礙我們獲得部分或全部候選產品商業化的批准。如果我們或任何當前或未來的合作伙伴無法獲得所需的監管批准，或者延遲獲得所需的監管批准，我們或他們可能無法將我們的產品商業化，我們的創收能力可能會受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到美國FDA和其他監管機構以及美國食品和藥物管理局(EMA)以及其他國家類似監管機構的全面監管。如果未獲得候選產品的營銷批准，我們將無法將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CRO來幫助我們完成這一過程。

要獲得上市批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管部門的批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和國外獲得上市批准的過程都是昂貴的；如果需要額外的臨牀試驗，如果完全獲得批准，可能需要多年時間，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。例如，在美國，獲得美國市場批准的提交費用超過200萬美元，未來可能會更高。在開發期間、附加法規或法規的頒佈過程中，或在針對每個提交的產品申請的監管審查中，如果營銷審批政策發生變化，可能會導致申請審批或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。任何營銷

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目錄

我們或任何當前或未來的合作伙伴最終獲得的批准可能會受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

FDA和其他機構的中斷也可能延長新產品由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。特朗普政府還採取了幾項行政行動，這些行動可能會對FDA從事常規監管和監督活動的能力造成重大負擔，或者以其他方式大幅推遲。

此外，2018年7月，我們從FDA設備和放射健康中心(CDRH)獲得了我們潛在的遞送設備V-Tag的510(K)監管許可。要使該設備可供使用，還需要額外的步驟，包括產品的製造以及符合州和聯邦醫療設備的法律法規。我們希望在我們潛在的交付設備的開發和製造中依賴於第三方。例如，2018年5月，我們與CLPT簽訂了主服務和供應協議，規定CLPT按照我們的要求執行某些製造、供應、開發和服務，包括供應ClearPoint系統和插管設備，以及在V-Tag上進行合作。2019年3月，我們將V-Tag設備的上市前通知(510(K))許可轉給了CLPT。CLPT獨家負責與V-Tag相關的法規遵從性。

因此，如果我們或任何當前或未來的合作伙伴在獲得批准方面遇到延誤，或者我們或他們未能獲得或保留對我們的候選產品和設備的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力可能會受到嚴重損害。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。

即使我們為我們的候選產品獲得了任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息的持續監管要求的約束。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件或包含可能代價高昂的上市後測試(包括第四階段臨牀試驗)的要求，以及監控產品質量、安全性和有效性的監督。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件和任何產品不符合BLA中的規格的情況。FDA的指導意見建議，接受某些類型基因治療的患者要接受長達15年的潛在不良事件的隨訪觀察。批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施必須支付使用費，FDA和其他監管機構將持續審查和定期檢查是否符合當前良好的製造規範(CGMP)、要求以及遵守在BLA或國外營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，或者該監管機構不同意該產品的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回該產品或暫停生產。

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目錄

如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

●發出警告聲稱我們違法的信件；
●申請禁制令或者處以行政、民事、刑事處罰或者罰款的；
●暫停或者撤銷監管審批；
●暫停任何正在進行的臨牀試驗；
●拒絕批准由我們或我們的客户提交的懸而未決的BLA或類似的國外營銷申請或其任何補充品協作夥伴；
●限制營銷或產品的製造；
●扣押、扣留該產品或者以其他方式要求該產品退出市場的；
●拒絕允許進出口產品的；
●拒絕讓我們進去供應合同，包括政府合同。

任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA的政策以及同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們不能保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

生物製藥行業的特點是開發新技術和專有療法的競爭激烈而充滿活力。我們成功地開發成產品並商業化的任何候選產品都可能與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。雖然我們相信我們在基因治療和神經科學領域的基因治療平臺、產品計劃、候選產品和科學專長為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和公共和私人研究機構的競爭。

我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的AAV基因療法，包括AAVANTIBio公司、Abeona治療公司、Adverum BioTechnologies公司、Aevitas治療公司、Amicus治療公司、Apic Bio公司、應用基因技術公司、Asklepios生物製藥公司或AskBio公司(被拜耳收購)、Audentes治療公司(被Aentes治療公司收購Inc.、Lysogene SA、MeiraGTx Ltd.或

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目錄

MeiraGTx，Neurogene，Inc.，Novartis Gene Treatuies，Inc.(前身為AveXis，Inc.)，Passage Bio，Inc.，Passage Bio，Inc.(被禮來公司收購)，PTC Treeutics，Inc.，Regenxbio Inc.，Sarepta Treeutics，Inc.，SIO Gene Treateuies，Inc.，Solid Biosciences，Inc.，Spark Treeutics，Inc.(競爭對手在基因治療技術方面取得的任何進步都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。

我們預計VY-AADC(NBIB-1817)將潛在地與目前市場上銷售和正在開發的各種帕金森氏病療法競爭，包括美敦力公司銷售的DBS，雅培實驗室(2017年從聖裘德醫療公司收購)和其他醫療設備公司，AbbVie銷售的Duopa/Duodopa，以及其他新穎的非口服形式的左旋多巴，包括三菱Tanabe Pharma的ND0.帕金森病的基因治療競爭包括由腦神經治療生物公司開發的AAV2-GDNF和由MeiraGTx開發的AAV-GAD。SiO基因療法公司正在開發第二代LentiVector基因療法Axo-Lenti-PD(前身為OXB-102，於2018年從牛津生物醫學公司獲得許可)。

我們預計，我們的臨牀前項目將與開發中的各種療法競爭，包括：

●治療亨廷頓病的VY-HTT01將有可能與RG6042(Ionis-HTTR)競爭x)、WAVE-120101、WVE-120102和WAVE-003WAVE-003WAVE-120101、WVE-120102和WVE-003WAVE-003由浪潮生命科學有限公司和武田藥業合作開發公司有限公司，或武田，一種由Sangamo治療公司與武田合作開發的鋅指蛋白(ZFP)療法，以及AMT-130，一種由uniQure開發的AAV基因療法和一種由Spark開發的基因療法；
●針對ALS單基因形式的VY-SOD102將與Biogen與Ionis合作開發的BIIB067(Ionis-SOD1Rx)以及由諾華基因療法公司和Apic Bio，Inc.開發的基因療法展開競爭；針對Friedreich共濟失調的VY-FXN01將與輝瑞公司、PTC治療公司、StrideBio公司正在開發的AAV基因療法展開潛在競爭
●治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01將可能與輝瑞公司、PTC治療公司、StrideBio公司與武田公司、AAVANTIBio公司、諾華基因治療公司和LEXEO治療公司合作開發的AAV基因療法展開競爭；以及
●我們針對包括阿爾茨海默病、PSP和FTD在內的tau病的Tau計劃可能會與羅氏基因技術公司(Roche Genentech Inc.)與AC免疫公司、禮來公司(Eli Lilly&Co.，AbbVie)合作開發的tau抗體展開競爭，Biogen和其他幾家公司，以及由Ionis與Biogen合作開發的反義寡核苷酸計劃。

我們還知道有幾家公司和機構已經或正在開發與V-Tag競爭的實時、手術中、MRI兼容的設備。PD-1101階段1b、單獨的PD-1102階段1後道試驗和VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIB-1817)的研究人員已經並可能繼續使用CLPT的ClearPoint系統。

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，擁有更多的財務、技術和其他資源，如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的併購，包括最近涉及多家基因治療公司的交易，可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作協議。如果競爭對手開發和商業化更安全、更有效、擁有更少或更少的產品，我們的商業機會可能會減少或消失

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目錄

副作用較輕，比我們可能開發的任何產品都更方便或更便宜。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，或者可能獲得孤兒藥物或其他市場獨家經營權，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者減少我們臨牀試驗的可註冊對象數量，以支持監管機構提交和批准我們的產品。此外，我們的競爭對手開發或獲得的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品。這些第三方還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點以及為患者註冊臨牀試驗方面與我們競爭。

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營就會受到損害。

即使我們獲得並保持FDA對我們的候選產品的批准，我們的候選產品也可能永遠不會在美國以外獲得批准，這將限制我們的市場機會，並對我們的業務產生不利影響。

FDA批准美國的候選產品並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構批准該候選產品，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市審批的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及不同於美國的要求和行政審查期限，也可能比美國的要求更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗或生產控制要求。在美國以外的許多國家，候選產品必須單獨批准報銷，然後才能在該國批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。我們打算向EMA提交營銷授權申請，以批准我們在歐盟的候選產品，但根據EMA的意見獲得歐盟委員會的批准是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，FDA或歐盟委員會也可能限制該產品上市的適應症。, 要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有批准候選產品的要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家推出。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。我們任何候選產品的監管審批都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮候選產品市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到損害。

此外，由於英國最近退出歐盟(通常稱為英國退歐)，我們在英國尋求營銷批准方面可能面臨更高的風險。根據英國與歐盟達成的正式退出安排，英國從2020年12月31日起退出歐盟。2020年12月24日，英國和歐盟簽署了《貿易與合作協定》。該協議規定了在每個司法管轄區批准和承認醫療產品的某些程序。由於英國對藥品的監管框架涵蓋了藥品的質量、安全性和有效性，

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目錄

如果藥品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和候選產品的監管制度產生實質性影響。由於《貿易與合作協議》而導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們在英國和/或歐盟將任何候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能會被迫限制或推遲在英國和/或歐盟尋求任何候選產品的監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或者特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

與第三方相關的風險

到目前為止，我們所有的收入都來自於我們與賽諾菲Genzyme、AbbVie和Neurocrine。我如果任何正在進行的或未來的協作協議被終止，我們的業務財務狀況、運營結果和前景都可能受到損害。

2015年2月，我們簽署了賽諾菲Genzyme合作協議，以利用我們在神經系統疾病基因治療方面的綜合專業知識和資產。根據賽諾菲Genzyme合作協議，我們收到了大約1.0億美元的預付款。根據協議，我們授予賽諾菲Genzyme獨家許可、開發和商業化(I)VY-AADC計劃、Friedreich的共濟失調計劃、FA計劃、亨廷頓病計劃(或亨廷頓計劃)和未來計劃(統稱為Split Region計劃)的前美國權利，並授予賽諾菲Genzyme將我們的亨廷頓計劃候選產品在美國共同商業化的遞增選擇權，以及(Ii)我們脊髓性肌萎縮症計劃的全球權利。如果賽諾菲Genzyme已經行使了除VY-AADC計劃之外的分割地區計劃的選擇權，它將被要求向我們支付選擇權行使權。在協議開始時，我們有資格在實現特定的監管和商業里程碑後獲得總計7.45億美元的收入，以及根據賽諾菲Genzyme行使其選擇權的計劃候選產品淨銷售額的百分比進行分級特許權使用費支付。

2019年6月，我們和賽諾菲Genzyme簽署了終止協議，終止了賽諾菲Genzyme合作協議或賽諾菲Genzyme終止協議。根據賽諾菲Genzyme終止協議的條款，賽諾菲Genzyme放棄了對亨廷頓計劃、FA計劃和上述未具名的未來計劃的獨家許可選擇權，我們被解除了根據賽諾菲Genzyme合作協議在這些計劃下提供研發服務的義務。結果，我們獲得了亨廷頓項目的全球轉播權和美國以外的足協項目轉播權。根據Neurocrine合作協議，我們對FA計劃的前美國權利又從我們轉移到了Neurocrine Biosciences。關於賽諾菲Genzyme終止協議，我們還放棄了脊髓性肌萎縮症計劃的權利。截至終止日期，我們還放棄了獲得約40萬美元未使用的實物服務的權利，根據賽諾菲Genzyme合作協議，我們不再有權從賽諾菲Genzyme獲得任何期權付款、監管或商業里程碑付款或特許權使用費。

2018年2月，我們與AbbVie簽訂了獨家合作和期權協議，我們稱之為AbbVie Tau合作協議，用於研究、開發AAV基因治療產品並將其商業化，用於治療中樞神經系統疾病和其他與tau蛋白在人腦中聚集缺陷或過度聚集有關的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病。根據AbbVie Tau合作協議的條款，我們收到了6900萬美元的預付款，並有資格獲得期權行使付款、未來發展和監管里程碑付款以及在

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目錄

終止AbbVie Tau合作協議，自2020年8月3日起生效。我們繼續推進與載體抗體相關的研究和開發工作，包括由AAV或其他病毒載體基因組組成的載體抗體化合物，該基因組編碼靶向並結合tau蛋白的一種或多種抗體。我們目前正在評估單獨或與潛在合作者共同推進這些努力的選擇。如果我們為該計劃尋找其他協作夥伴，我們可能無法以我們可以接受的條款及時找到合適的協作者，或者根本找不到合適的協作者。如果我們選擇自行推進此計劃，我們的支出將會增加，而且我們可能缺乏合適的協作合作伙伴可以提供的資源或專業知識。如果我們找不到合適的合作伙伴，或者不能或不願意增加我們對TAU計劃的財政承諾來進行其開發，我們可能不得不推遲或縮減該計劃。

2019年1月，我們簽訂了Neurocrine合作協議，對四個項目進行研究、開發和商業化，其中包括VY-AADC計劃、我們的FA計劃，以及我們和Neurocrine稍後將確定的兩個計劃，即Discovery計劃。根據協議條款，我們收到了1.15億美元的預付款，並可能獲得未來開發和監管里程碑以及特許權使用費。關於Neurocrine合作協議，Neurocrine還支付了5000萬美元作為股權購買我們普通股4179,728股的對價。2019年6月，隨着賽諾菲Genzyme合作協議的終止，我們和Neurocrine修改了Neurocrine合作協議，以促進我們從Sanofi Genzyme獲得的FA計劃的前美國權利轉讓給Neurocrine。關於這項修正案，我們收到了Neurocrine支付的500萬美元。

根據Neurocrine合作協議的條款，在我們根據協議保留的權利的約束下，我們同意與Neurocrine合作，並向我們的某些知識產權授予獨家的、有版税的、不可轉讓的、可再許可的許可，用於基因治療產品的研究、開發和商業化的所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途，我們稱為合作產品，在(I)VY-ADC計劃下，在全球範圍內；我們把這些項目中的每一個都稱為神經分泌項目，統稱為神經分泌項目。

根據雙方同意的開發計劃(將由聯合指導委員會監督)，除某些例外情況外，我們對每個Neurocrine計劃的實施負有運營責任(在每個計劃的特定過渡事件之前)，並要求我們使用商業上合理的努力來開發協作產品。Neurocrine已同意根據商定的預算為每個Neurocrine計劃承擔我們在進行這些活動時產生的所有費用。如果我們違反了我們的發展責任或在某些情況下發生了控制權變更，Neurocrine有權利但沒有義務承擔此類Neurocrine計劃下的活動。

在每個項目發生特定事件時，Neurocrine同意承擔此類項目的開發、製造和商業化活動的責任，並向我們支付未來淨銷售額的里程碑和特許權使用費。對於VY-AADC計劃和FA計劃中的每一個，我們可以選擇在特定事件發生時共同開發和共同商業化此類計劃。如果我們選擇行使我們的共同開發和共同商業化選項，我們和Neurocrine已同意達成一項成本和利潤分享安排，根據該協議，我們和Neurocrine同意為該項目共同開發和商業化協作產品，並分擔其成本、利潤和虧損，並且我們將在適用的共同開發和共同商業化協議有效期內放棄某些里程碑和美國淨銷售額的特許權使用費。如上所述，我們與協作相關的研發活動可能不會成功。Neurocrine可以在終止適用的協作產品首次商業銷售之前提供至少180天的提前通知，或者在終止適用的協作產品首次商業銷售之後提供至少一年的提前通知，從而完全終止Neurocrine協作協議，或者在每個計劃或國家/地區的基礎上終止Neurocrine協作協議。如果Neurocrine終止協議，我們將負責與Neurocrine項目相關的所有研究和開發費用，並且不會收到根據Neurocrine合作協議未來的任何里程碑付款或特許權使用費付款。

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目錄

Neurocrine可能無法成功獲得我們合作產生的候選產品的批准，或者無法將所產生的產品商業化或製造。此外，Neurocrine與合作相關的目標可能與我們的最佳利益不一致。關於我們授予Neurocrine的權利，Neurocrine可能會採取對我們不利的行動，也可能會停止、減緩或剝奪其在合作下的開發和商業化努力。在任何這樣的情況下，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到實質性的損害。

2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，自2021年8月2日起生效，我們稱之為Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。VY-AADC計劃終止後，我們授予Neurocrine的許可證將到期，我們將根據合作協議重新獲得VY-AADC計劃的全球知識產權。 我們計劃根據Neurocrine為響應DSMB請求而收集的其他信息，確定VY-AADC計劃的潛在前進道路。

​

2019年2月，我們達成了一項合作協議，我們稱之為AbbVie Alpha-synuclein Collaboration Agreement，用於研究、開發針對α-synuclein的AAV基因治療產品，並將其商業化，用於帕金森氏症和其他突觸核病等適應症。根據AbbVie Alpha-synuclein合作協議的條款，我們收到了6500萬美元的預付款，並有資格在AbbVie Alpha-synuclein合作協議終止(2020年8月3日生效)之前獲得期權行使付款、未來發展和監管里程碑付款以及特許權使用費。我們正在繼續評估我們對α-突觸核蛋白計劃未來的選擇。如果我們為該計劃尋找其他協作夥伴，我們可能無法以我們可以接受的條款及時找到合適的協作者，或者根本找不到合適的協作者。如果我們選擇自行推進此計劃，我們的支出將會增加，而且我們可能缺乏合適的協作合作伙伴可以提供的資源或專業知識。如果我們找不到合適的合作伙伴，或者不能或不願意增加我們對α-synuclein計劃的財政承諾來進行其開發，我們可能不得不推遲或縮減該計劃。

到目前為止，我們只使用ClearPoint系統來交付我們的候選產品。雖然未來可能會使用其他交付設備，但ClearPoint系統或ClearPoint系統製造商的任何問題都可能導致我們某些候選產品的開發和商業化延遲，這可能會對我們的業務產生不利影響。

我們用於VY-AADC(NBIB-1817)的手術入路在某些方面類似於用於DBS的立體定向入路。我們方法的一個主要區別是能夠使用實時的術中MRI掃描來幫助醫生可視化將VY-AADC(NBIB-1817)輸送到殼核的過程，以避免特定的血管，從而潛在地降低手術過程中出血的風險，並最大限度地擴大殼核的覆蓋面。

參與PD-1101階段1b臨牀試驗、單獨的PD-1102階段1後道試驗和Restore-1階段2臨牀試驗的研究人員VY-AADC(NBIB-1817)已經使用並可能繼續使用稱為ClearPoint系統的實時、術中MRI成像系統。ClearPoint系統由CLPT製造。並不是美國所有的神經外科單位都使用ClearPoint系統，而且可能使用與實時MRI成像不兼容的其他神經導航系統。研究人員已經在Restore-1階段2臨牀試驗中的某些位置使用了ClearPoint系統，並可能在未來的臨牀試驗中繼續使用它VY-AADC(NBIB-1817)以及任何其他直接注射到大腦的候選產品。因此，ClearPoint系統的任何問題，如發現使用ClearPoint系統導致不良事件或產品召回，或ClearPoint系統製造商CLPT的問題，如破產或由於缺乏盈利能力而決定停止生產該系統，都可能推遲我們某些候選產品的開發或商業化，包括VY-AADC(NBIB-1817)，因為目前沒有其他的ClearPoint系統製造商。在美國以外，ClearPoint系統並沒有在神經外科部門廣泛使用或使用。

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目錄

我們已經開發了V-TAG，作為我們的實時、術中設備，它與MRI成像兼容，可以與其他神經導航系統一起使用來給VY-AADC(NBIB-1817)和其他外科手術使用VY-AADC(NBIB-1817)。我們相信，到目前為止，我們在臨牀試驗中提供VY-AADC(NBIB-1817)所獲得的經驗，以及我們開發V-TAG的工作，可能會為我們的亨廷頓計劃和其他項目提供AAV基因療法。2018年7月，我們從CDRH獲得了V-Tag的510(K)監管許可。要使該設備可供使用，還需要其他步驟，包括產品的製造以及符合州和聯邦醫療設備的法律法規。

我們希望在我們潛在的交付設備的開發和製造中依賴於第三方。2018年5月，我們與中興通訊就包括V-Tag在內的設備開發和製造簽訂了主服務和供應協議。該協議規定CLPT執行某些製造、供應、開發和其他服務，包括供應ClearPoint系統和插管裝置。2019年3月，我們將V-Tag設備的上市前通知(510(K))許可轉移給了CLPT，並期待與CLPT就該設備的製造和臨牀供應進行合作。

我們未來可能會尋求與其他第三方進行合作。如果我們無法進行這樣的合作，或者如果這些合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們未來可能會尋求進行更多協作，包括銷售、營銷、分銷、開發、許可和/或更廣泛的協作協議。我們可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司、生物技術公司和醫療器械製造商。然而，我們可能無法以有利的條件或根本不能進行額外的合作。我們從協作中創造收入的能力將取決於我們和我們的合作者成功履行這些安排中分配給我們每個人的職能的能力。此外，我們的合作者可能有能力放棄研究或開發項目並終止適用的協議。此外，在我們的合作者負責的任何臨牀試驗中，如果結果不成功，可能會損害公眾對我們基因治療平臺的看法和前景。

我們與當前或未來任何合作伙伴的關係可能會帶來幾個風險，包括以下風險：

●合作者在確定他們將投入的工作和資源的數量和時間方面有很大的自由裁量權適用於這些合作；
●合作者可能未按預期或期望履行其義務；
●作為這些合作的一部分進行的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功；
●合作者不得對獲得監管部門批准的任何候選產品進行開發和商業化，也不得基於臨牀前研究或臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化或可獲得的資金或外部因素(如收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；
●合作者可以推遲臨牀前研究和臨牀試驗，為臨牀前研究和臨牀試驗提供資金不足，停止臨牀前研究或臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀前研究或臨牀試驗，或要求新的候選產品配方用於臨牀前研究或臨牀試驗；
●我們可能無法訪問或可能被限制披露有關正在合作開發或商業化的候選產品的某些信息，因此，向我們的股東告知該候選產品的狀態的能力可能有限；
●合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能

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目錄

想要成功在比我們更具經濟吸引力的條件下開發或商業化；
●與我們合作開發的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的產品競爭候選產品或產品，這可能會導致合作者停止為我們候選產品的商業化投入資源；
●對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分銷權利並獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷任何此類候選產品；
●與合作者的分歧，包括在專有權、合同解釋或首選課程方面的分歧對於任何候選產品的開發，可能會導致該候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會給我們帶來與該候選產品相關的額外責任或費用，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
●合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能使用我們的專有信息以可能危害或使我們的知識產權或專有信息無效或使我們面臨潛在訴訟的方式招致訴訟；
●在根據我們的合作開發的知識產權的所有權或發明權方面可能會出現爭議；
●合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；
●我們的合作協議條款可能會限制我們與其他第三方建立某些關係，從而限制我們的選擇；以及
●協作可能為了合作者的方便，我們可能會被終止，如果終止，我們可能需要籌集額外的資金，以進一步開發或商業化適用的候選產品。

協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們的合作不能成功地開發產品並將其商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金，也不會收到合作下的里程碑或特許權使用費付款。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。例如，我們與Neurocrine合作的某些計劃的2021年擬議預算取決於這些計劃在2021年第一季度的進展和狀況。如果我們無法實現證明這些計劃取得進展所需的里程碑，Neurocrine可能不願意為這些計劃提供所需水平的資金，或者根本不願意為這些計劃提供資金，這可能需要我們為這些計劃提供比我們預期更大的資金，拒絕追求某些計劃目標或停止一個或多個計劃。此外，根據其對我們的合同義務，如果我們的合作者參與業務合併，可能會弱化或終止任何經我們許可的候選產品的開發或商業化。如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商界和金融界的看法可能會受到不利影響。本定期報告中描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動。

在尋找合適的合作者方面，我們將面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們能否與任何未來的合作者達成最終的合作協議，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及建議的合作者對幾個因素的評估。這些因素可能包括

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目錄

這些風險包括但不限於臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選對象產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性(如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對此類所有權提出挑戰時可能存在的不確定性)，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。根據未來的許可協議，我們還可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂特定條款的協議。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和承擔開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條款或根本無法獲得的。如果我們不能達成合作，沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場，也無法繼續開發我們的基因治療平臺。如果我們向候選產品授予權利，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

我們一直依賴，我們預計將繼續依賴第三方來進行、監督和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

我們希望依靠CRO、臨牀試驗地點和其他供應商來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗能夠正確和及時地進行。我們還可能聘請第三方(如臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員)進行或協助我們的臨牀試驗或其他臨牀前和臨牀研發工作。雖然我們會就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響將是有限的。我們將只控制我們第三方服務提供商活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照適用的方案、法律、質量、監管和科學標準進行的。我們對這些第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。例如，PD-1101的1b期臨牀試驗VY-AADC(NBIB-1817)和單獨的PD-1102一期臨牀試驗，探索給藥VY-AADC(NBIB-1817)使用後彈道在幾個位置進行。RESTORE-1第二階段臨牀試驗的方案規定，臨牀試驗將在20多個臨牀試驗地點進行，包括神經外科和神經科患者轉介地點。如果任何地點終止了特定的臨牀試驗，我們或我們的合作者將被要求找到其他方或地點進行此類臨牀試驗。我們可能無法找到新的團體來對我們的候選產品進行新的試驗，或者為此類試驗獲得我們的候選產品或AAV載體的臨牀供應。如果我們選擇將目前由我們的第三方服務提供商執行的與進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗相關的部分或全部活動內部化，或者如果由於服務提供商終止了我們的合作關係而要求我們這樣做，那麼我們可能需要採購更多的技術和人員來執行相關活動。我們將部分或所有相關活動內部化的努力可能不會成功，無論是在期望的時間表上，還是完全不成功。

我們和我們的第三方服務提供商必須遵守FDA的良好實驗室操作規範(GLP)和實施、記錄和報告啟用IND的臨牀前研究和臨牀研究結果的GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在規定的時間內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和實驗室來執行這些GLP和GCP，FDA可能會在這些實驗室確定我們的臨牀前研究和臨牀試驗不符合GLP或GCP。如果我們、我們的合作者或我們的第三方服務提供商未能

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目錄

如果我們遵守適用的GLP或GCP，在我們未來的臨牀前研究或臨牀試驗中產生的臨牀前或臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准相關的IND或營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠數量的患者來評估我們候選產品的安全性和有效性。因此，如果我們、我們的合作者或我們的第三方服務提供商未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，我們可能需要重複此類臨牀前研究或臨牀試驗，這將延誤監管審批過程。不遵守規定還可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們的第三方服務提供商不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否在我們的臨牀和非臨牀項目上投入了足夠的時間、注意力、專業知識和資源。這些第三方服務提供商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們的第三方服務提供商未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或無法成功將我們的候選產品商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

與製造業相關的風險

基因療法及其伴隨的診斷方法是新穎、複雜且難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的可獲得性。為了滿足我們目前和計劃中的未來試驗的要求，我們開發了一個專有的製造平臺，為AAV的生產提供了一個健壯和可擴展的流程。我們正在使用桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，這是一種在昆蟲來源的細胞中大規模生產AAV基因治療載體的技術。該過程已經成功地轉移到我們的合同製造組織，在那裏它被用於根據FDA的cGMP製造臨牀材料。我們還建立了現場最先進的工藝研究和開發設施，以實現實驗室規模的臨牀高質量AAV基因治療載體的製造。

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的節目材料。我們目前正在評估我們的製造能力，雖然我們目前還沒有自己的臨牀或商業規模的製造，但我們可能會選擇建立這些能力。使用合同製造和依賴協作合作伙伴相對具有成本效益，並且消除了我們在開發初期對製造設施和額外員工進行直接投資的需要。雖然我們依賴合同製造商，但我們有具有製造和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商。

到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們對計劃材料的製造要求。我們希望第三方製造商能夠提供足夠數量的我們的計劃材料，以滿足預期的臨牀試驗規模需求。為了滿足我們對商業製造的預期需求，我們目前與之合作的第三方可能需要擴大他們的生產規模，或者我們將需要尋找替代供應商。我們相信，我們的計劃材料有其他供應來源，可以滿足我們的臨牀和商業需求，儘管我們不能確定，如果有必要，確定並與這些來源建立關係不會導致重大延誤或材料額外成本。

到目前為止，我們的第三方製造商已經達到了我們計劃材料的質量標準。藥品製造商必須遵守州和聯邦政府嚴格執行的cgmp要求。

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目錄

法規，以及適用時的外國要求。如果我們或我們的合同製造組織未能遵守或記錄此類法規要求，可能會導致我們臨牀研究項目材料的延遲或中斷。如果我們或我們的製造商不遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應產生重大不利影響。我們未來可能依賴他人生產我們的候選產品，這也可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的獲得監管批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物製品本來就很難製造。我們的項目材料是使用技術複雜的工藝製造的，需要專門的設備和設施，高度特定的原材料、電池和試劑，以及其他生產限制。這些原料、電池和試劑中有幾個是由有限數量的供應商提供的。儘管我們的目標是儘可能有後備物資和原材料、電池和試劑的供應商，但如果我們的主要來源不可用，我們也不能確定它們是否足夠。關鍵原料、細胞系或試劑的短缺或生產過程中的技術問題可能會導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們使用的原材料組件的製造過程中的任何變化都可能對我們的製造過程造成意想不到的或不利的影響，包括延誤。

可能需要配套的診斷設備來診斷遺傳病或確定產品中某些成分的患者抗體水平，還可能需要複雜的、技術複雜的製造工藝。如果我們或我們的代工組織未能製造此類診斷或遵守相關法規要求或批准，我們可能會尋求將此類製造流程轉移到另一家代工組織。我們可能無法及時或根本不能過渡這樣的過程，我們的商業化和開發努力可能會被推遲。

延遲獲得對我們或我們的合作者的製造的監管批准流程和設施或中途中斷諸如此類製造業過程可能會推遲或擾亂我們的商業化努力。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產獲得批准的基因治療產品。

在我們可以開始在我們自己的設施或合作者的設施中商業化生產候選產品之前，我們必須獲得FDA對我們的製造過程和我們合作者的設施的監管批准。製造授權還必須獲得相應的歐盟監管機構的批准。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產獲得批准的基因治療產品，因此，我們獲得批准所需的時間還不確定。此外，在我們的任何候選產品獲得上市批准之前，我們必須通過FDA和其他相關監管機構對我們或我們的合作者的製造設施進行的審批前檢查。為了獲得批准，我們需要確保我們的所有流程、方法和設備都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審核。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP，在我們與這些第三方合作糾正違規或尋找合適的替代供應商時，我們可能會遇到生產延遲或中斷的情況。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的過程中，我們有義務在生產、記錄保存和質量控制上花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們不遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何產品。

如果不遵守正在進行的監管要求，可能會導致我們暫停生產，或者採取昂貴或耗時的補救措施。

監管部門在批准銷售產品後，可以隨時對該產品的生產設施進行審計，或者每兩年進行一次檢查。如果任何此類檢查或審核發現不符合適用法規，或者如果違反產品規格或適用法規的行為獨立於

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目錄

在這種檢查或審計中，相關監管機構可能要求採取補救措施，這些措施的實施可能代價高昂或耗時，可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉製造設施。強加給我們的第三方製造商、我們的合作者或我們的任何此類補救措施都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們的第三方製造商、我們的合作伙伴或我們未能遵守適用的cGMP法規，FDA和外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准待決的新產品候選申請或暫停或撤銷原有的批准。這種情況可能會導致我們的業務、財務狀況、經營業績和前景受到損害。

此外，如果任何第三方製造商的供應延遲或中斷，我們的臨牀或商業材料的供應可能會嚴重中斷。我們已經與我們的合同製造商簽訂了協議，根據這些協議，我們正在就cGMP製造流程和分析方法進行合作，以生產我們的AAV候選產品。因此，如果我們無法與合同製造商達成協議，為我們的產品計劃生產臨牀或商業材料，或者如果我們與合同製造商的協議終止，我們將不得不尋找合適的替代製造商。這可能會推遲我們或我們的合作者進行臨牀試驗或將我們當前和未來的候選產品商業化的能力。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管部門還可能要求進行額外的試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

我們的產品或候選產品的製造過程中的任何污染，原材料、細胞或試劑短缺，或我們的任何主要供應商未能交付必要的組件，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃的延誤。

鑑於生物製品生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按期生產候選產品的能力產生不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。

我們生產過程中所需的一些原材料來自生物來源。這些原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生產我們的候選產品時使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

候選產品供應中斷或庫存損失可能會損害我們的經營業績和財務狀況。

我們的候選產品和產品輸送設備採用技術複雜的工藝製造，需要專門的設備、高度特定的原材料和其他生產限制。這些過程的複雜性，以及政府對我們的候選產品和輸送設備的製造和儲存的嚴格標準，使我們面臨製造風險。雖然發佈用於臨牀試驗或商業化的候選產品批次要進行樣本測試，但某些缺陷可能要在產品發佈後才能發現。此外，工藝偏差或已批准工藝更改的意外影響可能會導致這些中間產品不符合穩定性要求或規範。我們的候選產品和輸送裝置必須在一定温度範圍內無菌環境下儲存和運輸。如果這些温度和環境條件偏離，候選產品或設備的實用工具的剩餘保質期可能會受損，或者其有效性和安全性可能會受到負面影響，使其不再適合使用。

製造和分銷困難的發生或疑似發生可能會導致庫存損失，在某些情況下還會導致產品召回，從而造成聲譽損害和產品責任風險。任何發現的問題的調查和補救都可能導致生產延遲、鉅額費用、銷售損失和新產品發佈的延遲。任何成品供應的中斷或損失都可能阻礙我們及時分銷產品和滿足客户需求的能力。存儲過程中出現的任何不可預見的故障

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目錄

產品或供應的損失可能會推遲我們的臨牀試驗，如果我們的候選產品獲得批准，將導致我們失去市場份額，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

失穩獲得訪問或保護與我們的產品或候選產品的製造相關的知識產權可能會導致更改、延遲和/或無法製造此類產品或候選產品。

與生物製品生產相關的知識產權是複雜的。如果我們無法保持對製造技術(如我們的商業祕密)的控制，或者我們無法在足夠多的司法管轄區全面保護正在進行的改進，這將影響我們生產用於商業銷售的產品或用於臨牀前測試或臨牀試驗的候選產品的能力，我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

我們目前使用昆蟲細胞AAV生產系統或哺乳動物細胞系統生產我們的產品。我們知道有第三方在其產品的製造過程中也使用這些系統，並在其AAV製造系統上擁有知識產權。如果我們確定某些第三方知識產權對於我們的產品和候選產品的製造是必要的，並且無法許可或以其他方式訪問該知識產權，則將影響我們生產用於商業銷售的產品或用於臨牀前測試或臨牀試驗的候選產品的能力，並且我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

與我們的業務運營相關的風險

我們在確定或發現其他候選產品的努力中可能不會成功，也可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能成功的計劃或候選產品。

我們業務的成功取決於我們識別、開發和商業化通過我們的基因治療平臺產生的候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。雖然VY-AADC(NBIB-1817)如果我們的產品目前處於臨牀開發階段，而我們的其他候選產品處於臨牀前開發階段，我們可能會因為幾個原因而無法確定其他潛在的臨牀開發候選產品。例如，我們的研究可能無法成功確定潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，可能在商業上不可行於製造，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。

此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲尋找某些計劃或候選產品或後來證明具有更大商業潛力的指示的機會。我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估某一候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。或者，我們也可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。我們目前的幾個臨牀前項目以前都是與第三方合作的一部分。雖然我們已經在這些項目上投入了大量資源，但我們未來可能會決定停止其中一個或多個項目的開發活動。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們未來的成功取決於我們能否留住管理團隊的關鍵成員，以及吸引、留住和激勵合格的人才。

我們高度依賴管理、科學和臨牀團隊主要成員的管理、技術和科學專長，包括總裁兼首席執行官G.Andre Turenne。

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目錄

雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議或聘書，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。我們目前沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研發和商業化目標。

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為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，對我們的成功也是至關重要的。目前缺乏具有豐富基因治療經驗的熟練個人，這種情況很可能會持續下去。因此，包括基因治療研究和載體制造在內的對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為很多製藥、生物科技公司和學術機構都在爭奪擁有類似技能的人。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功，或申請上市批准，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。

如果我們成功地執行我們的業務戰略，我們將需要擴大我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持我們任何獲準銷售的候選產品的商業化。我們不能保證我們將來會有足夠的資源來管理我們所有的計劃項目。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，可能導致顯著的額外成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施很可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在每個領域的系統和程序，並吸引和留住足夠數量的有才華的員工。我們可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、首席調查員、顧問、合作者和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們採用了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況產生重大影響。, 行動和前景的結果，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

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目錄

當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規發生了許多變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們或任何合作者銷售我們獲得營銷批准的任何產品的有利可圖的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或報銷範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》(Health Care and Education Affordability Coliliation Act，簡稱ACA)修訂。此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月，2011年8月，除其他外，2011年預算控制法案(Budget Control Act Of 2011)為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE Act)，向提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2030年。2012年的美國納税人救濟法(American納税人救濟法)減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，要求廢除和取代該法律的條款。例如，隨着特朗普總統於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這一條款的廢除於2019年生效，該條款要求大多數美國人購買最低水平的醫療保險。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也是無效的。2019年12月18日，第五巡迴上訴法院確認了下級法院的裁決，即ACA的個人授權部分違憲，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對ACA的條款進行補充分析。此後，美國最高法院同意審理此案。該案的口頭辯論於2020年11月10日進行，美國最高法院預計將在2021年的某個時候做出裁決。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款的實施。然而，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這一機會。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對有既往疾病(包括與新冠肺炎相關的併發症)的人的保護的政策；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃(包括工作要求)的示威和豁免；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的負擔能力(包括對受撫養人的負擔能力)的政策。

美國和外國司法管轄區的處方藥價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們藥品的價格。

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目錄

處方藥的成本在美國和其他司法管轄區也一直是相當大的討論主題。到目前為止，美國國會最近已經進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下藥品的成本，以及改革政府計劃產品的報銷方法。為此，特朗普總統發佈了幾項行政命令，旨在降低處方藥產品的成本。其中某些行政命令反映在最近頒佈的法規中，包括一項實施特朗普總統最惠國模式的臨時最終規則，但這種最終規則目前受到全國性初步禁令的約束。在拜登政府執政期間，這些行政命令和隨之而來的法規是否會繼續有效，還有待觀察。此外，2020年9月24日，特朗普政府敲定了一項規則制定，允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康和安全構成額外風險，並會為消費者節省大量成本。FDA已經發布了指南草案，允許製造商進口他們自己批准在其他國家銷售的FDA批准的藥物(多市場批准的產品)。在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣等。, 對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，醫療機構和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在其他國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的管制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品或候選產品與其他可用的療法進行成本效益比較。如果我們的產品或候選產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到嚴重損害。

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我們可能直接或間接地受到聯邦、州和外國醫療法律法規的約束，包括欺詐和濫用法、虛假申報法以及健康信息隱私和安全法。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，遵守各種聯邦和州法律和法規，包括但不限於聯邦“反回扣法令”、聯邦“民事和刑事虛假索賠法案”，以及“醫生支付陽光法案”。這些法律將影響我們提議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私法的約束。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括但不限於：

●聯邦反回扣條例，除其他事項外，禁止個人和實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或祕密地索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或作為對提交給個人購買、推薦、租賃或配備根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)可報銷的項目或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是製藥製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人之間的安排。此外，ACA還修改了聯邦反回扣法規的意圖要求。個人或實體不再需要對該法規有實際瞭解或有違反該法規的具體意圖；

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目錄

●聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事貨幣懲罰法，包括民事虛假報銷法，除其他事項外，禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府付款人的付款或批准索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。ACA提供的和最近針對藥品和醫療器械製造商的政府案件支持這樣的觀點，即違反聯邦反回扣法規和某些營銷做法，包括標籤外促銷，可能牽涉到民事虛假索賠法案；
●1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案(HIPAA)，該法案制定了額外的聯邦刑法，禁止任何人在知情的情況下故意執行或試圖執行計劃，或做出虛假或欺詐性的聲明，以欺詐任何醫療福利計劃付款人(例如，公共或私人)；
●HIPAA，AS修正根據《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HITECH)及其實施條例，並經HIPAA最終總括規則再次修訂，對HITECH和遺傳信息非歧視法下的HIPAA隱私、安全、執行和違反通知規則進行了修改；對2013年1月公佈的HIPAA進行了其他修改，其中對受規則約束的實體(如醫療計劃、醫療保健清晰度)在未經適當授權的情況下對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求
●聯邦透明度法律，包括作為ACA一部分的聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃付款的藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商，除特定的例外情況外，每年向CMS報告與向醫生和教學醫院提供的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，並由CMS在公開的網站上披露這些信息；以及
●州和/或外國法律等同於上述每一項聯邦法律，例如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於涉及由非政府第三方付款人報銷的醫療項目或服務的安排和索賠；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息；州法律要求製藥公司遵守制藥行業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南的法律；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而在某些情況下(如特定的疾病州)使合規工作複雜化。

由於這些法律範圍廣泛，而法定例外情況和避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害、名譽損害、利潤和未來收益減少、監禁以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

歐盟禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國2010年《反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

支付給某些歐盟成員國醫生的款項必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生，並得到醫生的僱主--他的僱主--的批准。

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目錄

或其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管當局。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括有關處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露事件提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向歐盟以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰，包括可能處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR一直是並將繼續是一個嚴格且耗時的過程，它已經增加並將繼續增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們或我們的合作者可能會因任何歐洲活動而面臨罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有的產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，我們可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

●減少對任何產品的需求我們可以發展的候選人；
●收入損失；
●對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
●為相關訴訟辯護所需的大量時間和費用；
●臨牀試驗參與者退出；
●無法將我們可能開發的任何候選產品商業化；以及
●對我們的聲譽和重大損害媒體的負面關注。

儘管我們維持產品責任保險的承保金額為每次事故100萬美元和總計200萬美元，臨牀測試責任保險的承保金額為每次事故1000萬美元和總計1000萬美元，但此保險可能不足以覆蓋我們可能招致的所有責任。我們預計，每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們都需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

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目錄

如果我們、我們的合作者或我們或我們的合作者聘請的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的費用。

我們、我們的合作者以及我們僱傭的任何第三方製造商都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的產生、處理、運輸、處置和暴露的法律法規，以及與職業健康和安全相關的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料或任何其他與工作相關的傷害導致污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們為員工因使用危險材料或其他工傷而受傷而可能招致的某些費用和開支維持一般責任保險和工傷賠償保險，但該保險可能不足以應付潛在的責任。我們不會為因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會招致鉅額費用，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，對於任何當前或未來的合作者或第三方合同製造商的運營，如果他們未能遵守適用的環境、健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物，我們可能要對由此產生的任何損害、聲譽損害或我們候選產品或產品的製造和供應中斷承擔責任。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。最近的全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和混亂。嚴重或長期的經濟低迷，如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。正從嚴重經濟危機中復甦的歐盟尤其如此。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

疾病或其他健康問題的廣泛爆發可能會嚴重擾亂我們的運營。目前的冠狀病毒病2019年(新冠肺炎)大流行及其應對措施已經並將繼續對我們的業務、運營和未來業績產生不利影響。

健康問題，如流行病或其他我們無法控制的醫療緊急情況，可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務產生負面影響。

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目錄

2019年12月，一種名為嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2型的新型冠狀病毒株，也被稱為SARS-CoV-2，導致2019年冠狀病毒病，也被稱為新冠肺炎，開始在中國和其他國家報道。世界衞生組織宣佈此次疫情為大流行和全球公共衞生緊急狀態。除了受到直接影響的人外，還有數百萬人受到美國、歐盟和世界各地地方和國家政府通過隔離、旅行限制、加強邊境審查和其他措施減緩疫情傳播的努力的影響。

新冠肺炎疫情繼續快速發展。我們的公司總部設在馬薩諸塞州，該州在大流行的第一波浪潮中受到了特別嚴重的打擊。我們已經並將繼續遵守適用的指導方針和安全措施，包括居家政策和只報告必要人員以確保業務連續性，以確保我們員工、顧問、承包商和員工的安全。我們的某些臨牀試驗地點和合作夥伴經歷了設施關閉或受到隔離、旅行限制和其他政府限制，並適當轉移了注意力和資源，以應對新冠肺炎對其自身運營和人員的影響。一些公司甚至參與了與新冠肺炎相關的研發工作。此外，我們已經並可能繼續經歷CRO和第三方製造商向我們提供的服務延遲的情況。

我們為應對新冠肺炎而制定的當前工作場所安全措施要求我們在馬薩諸塞州的設施減少現場活動，包括進行臨牀前實驗的實驗室。因此，我們不得不優先考慮我們的臨牀前實驗，並終止或推遲一些非關鍵實驗，以維持我們臨牀前計劃的關鍵實驗。如果這些措施必須維持很長一段時間，或者如果聯邦和州當局建議採取更嚴格的工作場所安全措施，我們可能需要推遲或終止其他臨牀前試驗，包括我們臨牀前計劃的關鍵實驗，我們預計這可能會對我們的臨牀前計劃的開發和監管計劃和時間表產生重大不利影響。如果以這種方式影響的任何臨牀前實驗與協作計劃相關，我們從合作者那裏獲得的相關活動的報銷收入可能會減少或延遲。

此外，在FDA強制實施Restore-1期2臨牀試驗的臨牀暫停之前，我們參加臨牀試驗的速度比我們預期的要慢，這是因為我們和我們的合作伙伴Neurocrine在2020年4月暫停了患者篩查，以評估試驗參與者因新冠肺炎大流行的安全性等。

新冠肺炎最終對我們的業務、財務狀況和運營結果的影響程度將取決於未來的事態發展，例如大流行的持續時間和範圍，以及政策制定者、企業和個人的反應，這些都是高度不確定和無法準確預測的。未來，在大流行期間以及一旦疫情平息後，可能會對我們的業務和運營產生其他實質性的不利影響。由於健康原因或政府限制，員工和其他關鍵人員可能生病、被隔離或無法工作和/或旅行。個人防護設備和其他對實驗室運營和/或維護當前或未來工作場所安全措施至關重要的用品供應鏈中斷，可能會限制我們維持業務連續性的能力。監管機構可能會推遲對包括IND和BLAS在內的候選產品的檢查、審查和批准。隔離和旅行限制可能會影響我們的第三方製造商和其他供應商及時向我們提供臨牀用品或原材料的能力。對建築業施加的限制可能會導致我們目前和計劃中的建設項目延遲完成，導致項目延誤、成本增加，並擾亂我們目前的實驗室活動和一般運營。長期呆在家裏的政策和分散的勞動力可能會抑制我們將運營恢復到新冠肺炎大流行前的正常水平，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力，從而抑制我們的能力, 讓我們的業務按預期發展，並使我們預期的組織增長變得更加困難。我們正在投入財政資源，以緩解新冠肺炎大流行帶來的業務調整。如果我們需要進入資本市場，以滿足新冠肺炎疫情影響帶來的要求，就不能保證融資會以有吸引力的條款提供，如果真的有的話。

我們將繼續關注新冠肺炎在全球傳播帶來的問題，並已經並將繼續採取適當和必要的措施，或我們認為最符合我們公司利益的措施。

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目錄

企業、員工、合作者、股東和社區。然而，不能保證大流行不會對我們的業務、運營和未來的業績產生實質性的不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

我們候選產品的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。

我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們對這些疾病的瞭解和理解而做出的估計。我們候選產品的總潛在市場機會最終將取決於一系列因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準(如果被批准用於特定適應症的銷售)、醫學界的接受度、患者准入以及產品定價和報銷。流行率估計往往基於不準確和可能不合適的信息和假設，方法是前瞻性和投機性的。我們在為我們的目標適應症制定估計流行範圍的過程中，涉及到從多個來源整理有限的數據。雖然我們相信這些消息來源是可靠的，但我們還沒有獨立核實數據。因此，我們向美國證券交易委員會(SEC)提交或提交的定期報告和其他報告中包含的患病率估計值應謹慎看待。此外，該等報告所使用的數據及統計資料，包括由這些資料所得出的估計，可能與我們的競爭對手所作的資料及估計有所不同，或與目前或未來由獨立來源進行的研究有所不同。

這些數據的使用涉及風險和不確定因素，這些數據可能會根據各種因素而發生變化。我們的估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變我們尋求解決的疾病的估計發病率或流行率。我們在美國、歐盟和其他地方的目標疾病患者數量可能會低於預期，或者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸，所有這些都會損害我們的運營結果和業務。此外，由於我們在美國、歐盟和其他地方針對的一些疾病患者可能會增加對新冠肺炎的易感性，因此新冠肺炎大流行可能會限制願意參加與我們產品相關的臨牀試驗或接受我們產品治療的患者數量，這將損害我們的運營結果和業務。

如果我們不能建立銷售、醫療事務和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何產品收入。

為了成功地將我們的臨牀開發項目可能產生的任何產品商業化，我們將需要進一步開發這些能力，無論是我們自己還是與其他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來銷售我們可能開發的任何產品都將是昂貴和耗時的，而且可能會延誤任何產品的推出。此外，我們不能確定我們是否能夠成功地發展這一能力。

根據Neurocrine合作協議，Neurocrine同意通過宣讀VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIB-1817)來資助臨牀開發。如果Neurocrine沒有終止與VY-AADC(NBIb-1817)有關的Neurocrine協作協議，在Restore-1期2臨牀試驗數據讀出後，我們將可以選擇：(1)根據50/50的成本和利潤分攤安排與Neurocrine在美國共同商業化VY-AADC(NBIb-1817)，並根據前美國的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或者(2)保留VY-AADC(NBIb-1817)和Neurocrine在美國的合作協議，並根據前美國的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或者(2)保留VY-AADC(NBIb-1817)和Neurocrine在美國的合作協議根據FA計劃的Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine已經同意通過VY-FXN01的第一階段臨牀試驗為開發提供資金。在第一階段臨牀試驗的數據讀出後，我們可以選擇：(1)根據60/40的成本和利潤分享安排，在美國與Neurocrine共同商業化VY-FXN01，或(2)保留根據授予Neurocrine的全部全球商業權，根據全球銷售額獲得里程碑式付款和特許權使用費的權利。

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目錄

未來，我們可能會尋求與其他實體就我們的其他候選產品達成合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠條款達成此類協議(如果有的話)。如果當前或未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法自行開發必要的功能，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的醫療事務、營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。我們可能會面臨與創建一個獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。我們的銷售人員也可能面臨接觸醫生或説服足夠數量的醫生使用或開出我們的產品的困難，或者如果我們缺乏補充產品，則銷售我們的產品，這可能會使我們與擁有更廣泛產品線的公司相比處於不利地位。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們潛在產品的複雜性和獨特性，這些努力可能需要比通常需要更多的資源。如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者或第三方付款人的市場認可，我們將無法從此類產品中獲得大量收入，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

新批產品的承保範圍和報銷情況不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們預計，當基因治療產品獲得監管部門的批准時，例如我們正在開發的那些產品，一次給藥的成本將是巨大的。我們預計，政府和私人付款人的覆蓋和報銷將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於國內外，我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或者將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用是否符合以下條件的確定：

●有保障的福利根據其健康計劃；
●安全、有效和醫學上必要的；
●適用於特定的患者和適應症；
●與其他治療方法相比，方便且易於管理；
●與其他療法相比，成本效益更高；以及
●既不是試驗性的，也不是調查。

第三方付款人對生物製藥產品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，此類產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，從第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個不同的付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，並得到醫學協會和技術評估委員會的支持。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資(包括我們的研究、開發、製造、銷售和

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目錄

配送費。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。假設我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。為治療自己的病情而開處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。此外，在獲得新近批准的藥物和生物製品的承保和報銷方面可能會有重大延誤，而且承保範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。

與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助計劃(Medicaid)等政府付款人，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何制定覆蓋和報銷政策的典範。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。

CMS負責確定是否應根據聯邦醫療保險計劃批准產品的承保和報銷。很難預測CMS將如何決定對我們這樣的新產品的承保和補償，因為對於這些類型的產品，沒有大量的既定做法和先例。目前，CMS還沒有批准任何基因治療產品的覆蓋和報銷。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更為保守。例如，幾種抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐盟成員國尚未獲批報銷。很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定，特別是考慮到我們候選產品的成本可能非常高，而且此類產品的定價非常不確定。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低很多。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的產品收入。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。付款人越來越多地考慮將新的指標作為報銷標準的基礎，例如平均銷售價格(ASP)、平均製造商價格(AMP)和實際採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已經開始調查採購成本數據，以設定醫療補助報銷費率，CMS已經開始至少每月公開提供藥房全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。管理新藥和設備產品的上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從營銷或產品許可之後開始。

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目錄

批准了。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長一段時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

因此，很難預測這些不斷變化的報銷指標對付款人覆蓋我們或我們的合作伙伴能夠商業化的候選產品的意願的影響。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本，特別是處方藥、外科手術和其他治療的下行壓力變得很大。因此，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們的候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學會和技術評估委員會、醫生、患者和一般基因治療產品的醫療保健付款人的支持和接受，特別是我們的候選產品，因為它們在醫學上是必要的、具有成本效益和安全的，因此我們的候選產品在一定程度上將取決於醫學協會和技術評估委員會、醫生、患者和醫療保健付款人的支持和接受，特別是我們的候選產品，因為它們在醫學上是必要的、具有成本效益和安全的。我們商業化的任何產品都可能得不到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果獲準商業化銷售，將取決於幾個因素，包括：

●功效臨牀試驗證明的候選產品的安全性；
●候選產品相對於替代療法的潛在和感知優勢；
●相對於替代療法的治療費用；
●候選產品獲得FDA或歐盟委員會或其他監管機構批准的臨牀適應症；
●患者意識到並願意尋求基因分型；
●醫生開出新療法的意願；
●醫生是否願意接受有關產品候選人管理的專門培訓；
●目標患者羣體嘗試新療法的意願；
●任何副作用的流行率和嚴重程度；
●FDA、EMA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品經批准的標籤中包含的任何限制或警告，或限制將我們的產品與其他藥物一起使用；
●相對方便和容易管理；

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目錄

●營銷和分銷支持的實力；
●競爭產品投放市場的時機；
●宣傳我們的產品或競爭產品和治療方法；以及
●足夠的第三頁RTY付款人覆蓋範圍和報銷。

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能完全知道。

我們的基因治療方法利用來自病毒的載體，病毒可能被認為是不安全的，或者可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因療法的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新技術，到目前為止，美國和歐盟批准的基因治療產品很少。公眾的認知可能會受到基因治療不安全的説法的影響，基因治療可能不會得到公眾或醫學界的接受。醫學事件，如新冠肺炎大流行，強調某些病毒的有害影響，也可能間接培養公眾對基於病毒的療法的負面看法。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的遺傳病的醫生，他們開出的治療處方涉及使用我們的候選產品來代替或補充他們熟悉的、可能獲得更多臨牀數據的現有治療方法。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。

例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括在使用非AAV基因治療載體的其他試驗中看到的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗中的不良事件和SAE，例如在Restore-1第二階段臨牀試驗中使用的一些患者身上檢測到的MRI異常，或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗，即使最終不能歸因於相關的候選產品，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延誤，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果我們獲得批准將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，特別是在英國或歐盟，與國際業務相關的各種風險可能會損害我們的業務。

我們預計，在將我們的候選產品在美國境外商業化時，我們將面臨額外的風險，包括：

●國外對藥品和生物製品審批的監管要求不同；
●減少或喪失對我們知識產權的保護；
●關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；
●經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
●在國外居住或旅行的員工遵守税法、就業法、移民法和勞動法；
●外匯波動，這可能導致營業費用增加，收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；

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●在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
●影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的短缺；
●因地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)、自然災害(包括地震、颱風、洪水和火災)或經濟或政治不穩定而造成的商業中斷；以及
●難度更大在美國以外的司法管轄區執行我們的合同。

我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃運作的每個司法管轄區的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的簿冊和記錄，併為國際業務設計和維持足夠的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。在許多外國，其他人從事適用於我們的美國法律和法規(包括《反海外腐敗法》)所禁止的商業行為是很常見的。此外，FCPA給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了FCPA的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們將業務擴展到美國以外，將需要我們投入更多資源來遵守這些法律，而這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。SEC還可能暫停或禁止發行人因違反FCPA的會計規定而在美國交易所交易證券。雖然我們期望執行旨在遵守這些法律和政策的政策和程序，但不能保證我們的員工、承包商和代理商將遵守這些法律和政策。如果我們不能成功應對國際擴張和運營的挑戰，我們的業務和運營業績可能會受到損害。

與我們的知識產權有關的風險

我們開發和商業化候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可條款和條件。

我們依賴來自第三方的某些專利權和專有技術的許可，這些專利權和專有技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的製造過程和候選產品相關的技術。這些許可和其他許可可能不會提供在我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域和所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。這些許可還可能要求我們將某些權利返還給許可人，並支付與協議項下的再許可專利和其他權利相關的某些金額。

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目錄

在某些情況下，特別是在與學術機構的許可中，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、強制執行或保護專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和強制執行。如果我們的許可人未能保留這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。在某些情況下，我們擁有或可能以非獨家方式從第三方獲得技術許可。在這種情況下，其他被許可人可能有權在不受我們監督或控制的情況下，在各自的領域實施我們許可的專利。其他被許可人可能選擇以損害我們利益的方式強制執行我們許可的專利，例如，倡導權利要求解釋或同意與我們的立場或利益相沖突的無效立場。除上述外，與我們從第三方授權的專利權相關的風險也將適用於我們擁有或將來可能擁有的專利權。

此外，在我們的許多許可協議中，我們有責任對侵犯我們許可的專利的任何第三方提起訴訟。我們的某些許可協議還要求我們達到開發門檻以維護許可，包括為產品開發和商業化設定時間表，以及在產品開發和商業化過程中的最低年度盡職義務。我們的某些許可協議包含“無異議”條款，這些條款禁止和阻止我們採取任何行動來限制或縮小許可方的知識產權。在某些情況下，這些限制延伸到我們許可方的任何知識產權，而不僅僅是授權給我們的知識產權。這些限制可能會限制我們開發或商業化產品的能力，或將此類努力擴展到任何許可證範圍之外。根據許可協議，可能會出現有關知識產權的爭議，包括：

●權利範圍根據許可協議授予的許可和其他與解釋相關的問題；
●我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
●我們合作開發關係下的專利和其他權利的再許可；
●我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
●由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和專有技術的發明或所有權；以及
●論專利發明的優先權先進的技術。

如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果我們未能履行這些許可協議下的義務，或者我們處於破產狀態，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發、製造或銷售許可涵蓋的產品，或者可能面臨協議下的其他處罰。終止我們的任何涉及知識產權的協議，或減少或取消我們在這些協議下的權利，可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。終止還可能導致與此類終止相關的不利條款，或者可能導致我方承擔許可或將知識產權返還給先前許可人的義務。

此外，導致我們某些特許專利權和技術的研究是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説進行權。在美國政府資助下開發新技術時，美國政府通常會獲得任何由此產生的專利的某些權利，包括授權美國政府的非排他性、免版税的許可。

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目錄

政府或代表其的第三方將發明用於非商業目的。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府或第三方代表政府行使此類權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果我們的產品和技術不能獲得和保持專利保護，或所獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家獲得並保持對我們候選產品和製造技術的專利保護的能力。我們和我們的許可方已經並打算在未來通過在美國和海外提交與我們的許多技術和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些技術和產品對我們的業務非常重要。

專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們可能沒有、也可能沒有能力在一些或所有相關司法管轄區以合理成本或及時提交、起訴、維持、執行、抗辯或許可所有必要或可取的專利申請。例如，在某些情況下，基因治療領域的某些學術研究人員的工作已經進入公共領域，這可能會危及我們為與這些先前工作相關或在此基礎上進行的某些發明獲得專利保護的能力。因此，我們可能無法獲得任何此類專利，以防止他人使用我們的技術、開發和營銷競爭產品來治療這些適應症。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。在某些情況下，我們可能能夠獲得專利保護，但這種保護可能會在我們將受這些權利保護的產品商業化之前到期，從而使我們的產品得不到有意義的保護。在其他情況下，當我們的知識產權由第三方合作者、被許可人或合作伙伴管理時，該第三方可能會在起訴、維護、保護或強制執行我們的專利時不盡職盡責。這種行為可能導致無法維護或獲得保護、權利喪失、專利期喪失，或者在第三方行為疏忽或不公平的情況下，專利被發現無法強制執行。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們和我們許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是高度不確定的。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。特別是，在任何專利申請的起訴過程中，基於該申請的任何專利的頒發可能取決於我們生成額外的臨牀前或臨牀數據的能力，這些數據支持我們提議的權利要求的專利性。我們可能無法及時生成足夠的額外數據，甚至根本無法生成。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們和我們許可人的專利保護的價值、縮小範圍或消除其可執行性。

我們可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中發現的發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下，只有在發佈時才發表，或者根本不發表。因此，我們不能確定我們或許可方是第一個分別在任何已擁有的或任何許可的專利或未決專利申請中提出權利要求的發明，或者在該專利申請作為專利發表或發佈之前，哪個實體是第一個申請專利保護的實體。專利和出版物的數據庫，以及搜索這些專利和出版物的方法，本質上是有限的，因此回顧和了解全部內容是不切實際的。

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目錄

所有已發佈和待決專利申請的範圍。因此，我們和我們許可的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的。

即使我們許可的或將來可能擁有的專利申請確實以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

儘管有法律上對有效性的推定，但專利的頒發對於其發明性、所有權、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，這可能會在美國和國外的法院和專利局受到質疑。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上存在分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，導致我們終止對此類知識產權的訪問，或者增加我們對許可人的財務或其他義務。

我們目前向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為的相關知識產權或技術的權利範圍，導致我們無法使用相關協議，或增加我們認為是相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能無法通過收購和許可證內獲得對我們的候選產品的必要權利。

我們目前擁有某些知識產權的權利，可以通過第三方的許可來開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權，也可能無法獲得這些成分、使用方法、工藝或其他知識產權的許可。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀或技術開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。

我們目前與一個或多個第三方共同擁有某些知識產權。我們可能無法獲得第三方利益的許可，因此我們無法獨家訪問和控制此類共有資產。在這種情況下，根據專利申請的管轄權，我們可能無法在沒有其他共同所有人的同意或會計的情況下許可、強制執行或利用共同所有的權利。在這種情況下，根據專利申請的管轄權，我們可能無法在沒有其他共同所有人的同意或會計的情況下許可、強制執行或利用共同所有的權利。

我們有時與非營利性和學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們可以通過談判獲得該機構在協作中獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下協商許可證。如果

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目錄

我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，這可能會阻礙我們開發我們的項目的能力。我們還可能決定不行使此類機構權利的選擇權。

如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持現有的知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的候選產品或製造方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

獲得和維持我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們獲得許可的專利和/或申請的有效期內，我們將向美國專利商標局(USPTO)和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和其他各種專利和/或申請的政府費用，以及我們未來可能擁有的任何專利權。我們依靠我們的外部法律顧問或我們的許可合作伙伴向專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們許可的知識產權的這些要求。在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式來糾正疏忽。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的部分或全部專利權喪失，並可能損害我們投資組合中其他知識產權的實力。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

2019年2月1日，作為對美國某些制裁的迴應，委內瑞拉政府開始要求外國實體以Petro支付所有官方費用，包括專利費(無論是懸而未決的事項還是新的請願費)。Petro是尼古拉斯·馬杜羅(Nicolás Maduro)政府於2018年2月創建的一種“加密貨幣”，目的是在規避美國2018年3月19日根據特朗普總統的行政命令發佈的金融制裁的同時，收取美元。該行政命令禁止涉及“由委內瑞拉政府、為委內瑞拉政府或代表委內瑞拉政府在2018年1月9日或之後發行的任何數字貨幣、數字硬幣或數字令牌”的交易。這項禁令適用於任何美國實體，除非獲得許可證豁免。我們沒有這樣的許可證，因此可能無法在委內瑞拉獲得專利。.

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步。我們的知識產權可能因國而異，外國的保護可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，而且還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是那些與生物技術產品或治療方法有關的保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。例如，2014年4月

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目錄

美國貿易代表辦公室的報告確定了一些國家，包括印度和中國，據報道，這些國家在採購和執行專利權方面遇到了挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入報告。隨着英國退歐，在英國獲得、捍衞和執行知識產權存在不確定性。由於這一過渡而頒佈的國際條約和條例可能會阻礙或喪失我們在聯合王國獲得或維護有意義的知識產權的能力。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

涵蓋我們候選技術或產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

如果我們的許可合作伙伴之一或我們對第三方提起法律訴訟，要求強制執行涵蓋我們的技術或候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋該技術或候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是指控與專利訴訟有關的個人，包括髮明家、公司僱員、合作者或顧問，在起訴期間向美國專利商標局隱瞞有關專利性的信息材料，或做出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括髮行前提交，單方面複查，撥款後審查，各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。其中一些機制甚至可能被第三方匿名利用。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選技術或產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的現有技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們的一個或多個候選產品或我們的支持技術的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護、保密和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、合作者、承包商和其他第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。此外，我們亦致力維持物業的實體安全，以及資訊科技系統的實體和電子安全，以確保我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品和使用我們的專有技術的能力，而不會侵犯我們的專有權利和

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第三方的知識產權。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們可能成為有關我們產品和技術的侵權訴訟索賠的一方或受到威脅，包括來自競爭對手或非執業實體的索賠，這些索賠沒有相關的產品收入，我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。此外，我們可能會成為與我們的候選產品和技術有關的知識產權對抗程序或訴訟的一方或受到威脅，包括單方面複審、撥款後審查和各方間在美國專利商標局或外國專利局之前進行審查。第三方可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮索賠的是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張其專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們的候選產品或所主張的第三方專利所涵蓋的任何其他候選產品或技術商業化的能力造成不利影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何此類聲稱的第三方美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效性提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。其他司法管轄區也存在類似的挑戰。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能需要獲得該第三方的許可才能繼續開發、製造和營銷我們的候選產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫停止開發，包括法庭命令。, 侵權技術或者候選產品的製造和商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們的候選產品，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。此外，我們可能被迫重新設計我們的候選產品，尋求新的監管批准，並根據合同協議賠償第三方。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

競爭對手可能侵犯我們的知識產權或我們許可合作伙伴的知識產權，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。反擊侵權或未經授權的使用索賠或針對侵權索賠進行辯護可能是昂貴和耗時的。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們擁有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了其現任或前任僱主的所謂商業祕密，或者聲稱擁有我們自己的知識產權，我們可能會受到損害。

我們的許多董事、員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保這些個人不會在其網站上使用他人的專有信息或專有技術

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在為我們工作期間，我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的員工、顧問、顧問和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯這類索償，訴訟也可能導致鉅額費用，並會分散管理層的注意力。

美國專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

專利改革立法可能會增加圍繞專利申請起訴和專利授權執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“最先發明”制度轉變為“最先發明人申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在第一發明人到申請制下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論是否有另一位發明人在更早的時候做出了這項發明。美國專利商標局頒佈了管理Leahy-Smith法案管理的法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交申請的發明人條款，於2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案增加了對更早提交申請的投資，從而增加了圍繞我們專利申請起訴的不確定性和成本，並可能增加對我們已頒發專利的強制執行或保護，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)設立的行政法庭，即專利審判和上訴委員會(Patent Trial and Appeals Board，簡稱PTAB)，可能會對我們未來的業務運營產生影響。例如，PTAB自2013年成立以來，專利挑戰程序的初步結果導致許多美國專利主張無效。因此，PTAB作為一個成本更低、速度更快、潛在效力更強的專利挑戰法庭，可能會增加我們自己的許可專利受到挑戰的可能性，從而增加維護和執行這些專利的不確定性和成本。而且，如果出現這樣的挑戰，我們可能沒有權利控制防守。在某些情況下，我們可能需要依賴我們的許可方來考慮我們的建議併為此類挑戰辯護，可能它不會以最好地保護我們的利益的方式這樣做。

我們還可能接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與其他有爭議的程序，如異議、派生、複審、各方間審查，或授權後審查程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的產品。

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從事生物製品和藥品開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定，因為法院正在處理基因或基因產品專利等問題。最近在以下項目下提供的指導伯克海默訴惠普公司。(2018年4月19日)和Vanda PharmPharmticals，Inc.訴West-Ward PharmPharmticals(2018年6月7日)指示USPTO審查員瞭解適用於治療方法索賠、天然產品和原則(包括所有自然產生的核酸)的法院裁決的後果。我們某些候選產品的專利包含與自然產生的特定DNA序列相關的權利要求，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，美國專利商標局最近的指導意見可能使我們不可能在未來可能提起訴訟的專利申請中尋求類似的專利主張。

我們不能向您保證，我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述法院裁決、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測美國最高法院的裁決會對我們產生什麼影響梅奧合作服務訴普羅米修斯實驗室案和分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.或其他適用的法院裁決可能會對生命科學公司在未來獲得或執行與其產品和技術相關的專利的能力產生影響。這些決定、USPTO發佈的指導意見和其他案件的裁決，或者USPTO指導意見或程序的改變，都可能對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生不利影響。

此外，儘管美國最高法院裁定自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利條件的標的物，但某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場或付費獲得這些主張的許可來為自己辯護。在上述任何情況或其他涉及第三方知識產權的情況下，如果我們未能成功地就專利侵權索賠進行抗辯，我們可能會被迫支付損害賠償金或受到禁令的約束，從而阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

在美國以外，其他法院也開始處理遺傳物質的專利問題。2015年8月，澳大利亞高等法院裁定，孤立的基因不能在澳大利亞申請專利。該決定沒有涉及使用遺傳物質的方法。在其他國家，任何類似範圍的裁決都可能影響我們的知識產權範圍。所有國家關於遺傳物質專利的含糊不清和不斷變化的法律可能會直接影響我們確保和/或保持對我們產品的專利保護的能力。

如果我們沒有獲得候選產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到損害。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利(可能包括非基因治療化合物)可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許最長五年的專利延長期，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不能超過自產品批准之日起的14年，每個FDA批准的產品只能延長一項專利，只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才能延長。此外，我們目前或將來的某些許可可能無法根據《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)控制許可方或其他被許可方對橙書上市的決定或專利期延長決定。因此，如果我們的一項重要許可專利符合《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)規定的專利期延長資格，並且它涵蓋了除我們自己的候選產品之外的另一被許可人的產品，如果另一被許可人首先尋求並獲得該延期，我們可能無法獲得該延期。但是，我們可能不會因為以下原因而獲準延期

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目錄

例如，沒有在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查，沒有在適用的截止日期內提出申請，沒有在相關專利到期之前提出申請，或者沒有滿足適用的要求。

2009年的“生物製品價格競爭和創新法案”為參考生物製品提供了長達12年的市場排他性。我們的產品可能無法獲得這樣的專營權。此外，在任何此類延期期間提供的專利保護的適用期限或範圍可能小於我們的要求。如果我們不能獲得專利期限的延長，或者任何這種延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們在美國專利商標局擁有“Voyager Treeutics”和“Voyager Treeutics Logo”標誌的服務商標註冊，以及“V-Tag”和“Voyager軌跡陣列指南”標誌的歐洲共同體商標註冊。我們的商標或商標名可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被發現侵犯了先前的第三方商標。我們可能無法保護我們在商標或商號上的權利，這是我們在感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度所必需的。競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，包含我們的註冊或未註冊商標或商號變體的先前註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立起名稱認可，那麼我們就可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利的影響。我們執行和保護與商標、商業祕密、域名、版權和其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保障程度並不明朗，因為知識產權是有限度的，而這些權利可能不足以保障我們的業務或維持我們的競爭優勢。例如：

●其他公司可能能夠生產與我們的候選產品相似但不在對我們擁有、許可或將來可能獲得的專利的權利要求；
●我們，或我們的許可合作伙伴或當前或未來的合作者，可能不是第一個做出我們許可或將來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；
●我們，或我們的許可合作伙伴，或當前或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的某些發明的專利申請；
●其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；
●我們未決的專利申請或我們未來可能擁有的專利申請可能不會導致已頒發的專利；
●我們擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於我們的競爭對手的法律挑戰；

108

目錄

●我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息，開發出有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
●我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
●他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響；以及
●我們可以選擇不為某些發明、商業祕密或專有技術申請專利，第三方隨後可以申請專利不包括這樣的知識產權。

如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

當員工、顧問、顧問或有權訪問我們專有信息的人員終止與我們的關係時，我們可能無法對我們的專有技術或商業祕密保持足夠的控制。

儘管我們努力保護我們的專有技術和商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過以前與我們有關聯但與其他公司(包括我們的競爭對手)建立了員工、承包商、顧問或顧問關係的人違反保密和/或競業禁止義務來發現這些信息或獲得這些信息的好處。如果及時發現，我們行使權利以防範這類違規行為的努力，在法律上可能是不可能的，或者如果開始實施，也可能不會成功。

也有可能的是，隨着我們在多個地理區域發展壯大，可能無法始終保持與公司政策的一致性和/或合規性。在任何此類情況下，失去對我們專有信息的控制或適當管理的風險都可能危及我們的知識產權。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

由於我們目前依賴某些第三方生產全部或部分候選產品並進行質量測試，而且我們與各種組織和學術機構合作推進我們的基因治療平臺和流水線，因此我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分方式是在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議(如果適用)。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入他人技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或由第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

109

目錄

為了應對持續的新冠肺炎疫情，各國專利法的變化，以及接觸美國和/或外國專利律師和法院的機會減少或受限，可能會損害我們在世界各地追求、獲得、執行或捍衞我們的知識產權專利保護的能力。

為了應對正在發生的新冠肺炎大流行，許多國家專利局頒佈了緊急措施和替代程序，以立案、起訴和裁決與知識產權有關的糾紛。雖然其中一些新規則涉及延長某些提交截止日期的規定，但這些緊急情況規則都沒有在訴訟環境中進行測試，或者它們與其他國家的法律是否協調一致。

進入美國專利商標局和其他專利局受到政府強制要求的原地庇護或居家命令的限制，從而限制了我們在任何支持我們知識產權的法庭出庭的能力。如果對這些審裁處的剩餘電子訪問中斷或不存在，我們可能無法在所有司法管轄區確保、捍衞或執行專利保護。

我們還依賴美國和外國專利律師來管理我們的知識產權。如果我們與律師的聯繫因新冠肺炎對這些服務提供商及其組織的影響而減少或丟失，我們可能無法管理、維護或確保我們的知識產權地位。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的高管、董事、主要股東和他們的關聯公司對我們的公司具有重大影響。

我們高管、董事、主要股東及其附屬公司(包括附屬於Third Rock Ventures、LLC和Neurocrine的投資基金)持有的股份合計佔我們截至2020年12月31日已發行普通股總股本的36%左右。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括董事選舉和任何出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

●延遲、延遲或防患於未然改變對我們的控制；
●妨礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併；或
●阻止潛在的收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們的控制權。

我們普通股的活躍交易市場可能不會持續下去。

我們的普通股於2015年11月11日開始在納斯達克全球精選市場交易。考慮到我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場有可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響我們股東出售股票的能力。

出售相當數量的股票我們的普通股在公開市場上使我們的股票價格墜落.

在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股份。如果這些人在公開市場上出售或表示有意出售我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，根據我們的股票激勵計劃，受未償還期權或限制性股票單位或RSU約束的普通股股票，或根據我們的股票激勵計劃預留供未來發行的普通股，在各種歸屬時間表的規定以及修訂後的1933年證券法第144條和第701條允許的範圍內，將有資格在公開市場出售。我們還提交了S-8表格的登記聲明，允許普通股

110

目錄

在行使期權或結算RSU時發行，在公開市場上自由銷售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。我們還有一份S-3表格的有效登記聲明，可以出售總計高達3.0億美元的普通股和優先股，不確定的債務證券本金和不確定的權證數量，其中我們已經預留了1.0億美元，用於根據我們於2019年11月6日與Cowen and Company，LLC簽訂的銷售協議，通過在市場上發行或談判交易的方式發行、發行和銷售普通股。

在符合特定條件的情況下，我們普通股的某些持有者有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的購買者造成重大損失。.

我們普通股的價格可能會波動，可能會有很大波動。從2020年1月1日到2020年12月31日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的銷售價格從14.80美元的高位到6.26美元的低位不等。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

●我們的成功地將我們獲得市場批准的任何候選產品商業化；
●我們的候選產品或我們的競爭對手的監管行動和臨牀試驗結果；
●有競爭力的產品或技術的成功；
●我們候選產品的臨牀試驗結果；
●競爭對手候選產品的臨牀試驗結果；
●我們合作的開始、終止和成功，包括我們的合作伙伴履行對我們的義務的能力或意願；
●美國和其他國家的法規或法律發展；
●與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議；
●關鍵人員的招聘或者離職；
●與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；
●我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品或技術的結果該等候選產品商業化的成本，以及任何該等候選產品或技術的開發成本；
●實際或證券分析師對財務業績、發展時間表或建議的估計發生預期變化；
●我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化；
●能夠為我們的候選產品獲得第三方報銷；
●改變醫療保健支付制度的結構；

111

目錄

●製藥和生物技術行業的市場狀況；
●一般經濟、工業和市場狀況；以及
●本“風險因素”一節和本年度報告表格10-K其他部分所描述的其他因素。

如果我們的經營業績在一段時間內低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們的經營業績在不同時期的任何波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們財務業績的這種比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

在過去，在一家公司的證券市場價格波動之後，經常會有針對該公司的證券集體訴訟。如果我們不能獲得監管部門對我們候選產品的批准，或者如果我們無法將我們的產品商業化，我們還可能面臨證券集體訴訟。正如在“第二部分，第3項--法律訴訟”中所述，我們和我們的某些現任和前任官員和董事已被列為據稱的集體訴訟的被告。如果對我們提起這項訴訟和其他類似的訴訟，可能會導致我們支付鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們在如何使用我們的可用資金方面擁有廣泛的自由裁量權，我們可能無法有效地使用這些資金，這可能會影響我們的運營結果，並導致我們的股價下跌。

我們的管理層將在運用我們現有的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，並可能以不會改善我們的經營業績或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。如果我們的管理層未能有效利用我們的可用資金，可能會造成財務損失，從而導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品和臨牀前項目的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的可用資金。

我們一直是一個“較小的報告公司”和適用於這類公司的信息披露要求的降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。.

由於我們以前是一家較小的報告公司，或稱SRC，我們被允許並一直依賴於減少了對SRC的披露要求，包括減少了有關高管薪酬的披露義務。在本Form 10-K年度報告提交後，我們依賴SRC可獲得的降低披露要求的能力將停止，包括我們的最終委託書中與我們的2021年股東年會相關的部分，這些部分通過引用併入本Form 10-K年度報告的第三部分。

我們目前正面臨與股價下跌相關的法律訴訟和訴訟，這可能會分散我們的管理層的注意力，並可能導致鉅額費用或對我們不利的重大判決。

生物技術和製藥行業公司的證券市場價格，包括我們普通股的市場價格，一直非常不穩定，並經歷了往往與這些公司的經營業績無關或不成比例的波動。2021年1月22日，美國紐約東區地區法院對我們以及我們的某些現任和前任官員和董事提起了可能的集體訴訟。除其他事項外，起訴書還要求未指明的補償性損害賠償、利息、律師和專家費用以及費用。由於我們股價的波動，我們未來可能會成為類似訴訟的目標。

在這類法律訴訟中，我們可能會招致鉅額費用，而這些費用和任何相關的和解或判決可能不在保險範圍之內。我們的聲譽也可能受到不利影響，管理層的注意力和資源將被轉移，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成嚴重損害。

112

目錄

作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們預計這些費用將會增加，因為我們將不能再依賴SRC可獲得的降低的披露要求。此外，2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”、“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”以及美國證券交易委員會和納斯達克股票市場隨後實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動變得更加耗時和昂貴。例如，這些規則和規定使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者承擔更高的成本才能獲得相同或類似的保險。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人才加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第2404節，或第2404節，我們必須由管理層提交一份關於我們財務報告內部控制的報告。為了遵守第404條，我們必須參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並執行詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並開展持續的報告和改進財務報告內部控制的過程。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，正如第404節所要求的那樣。如果我們在財務報告的內部控制中發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們修訂和重述的公司註冊證書、章程和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他事項外，這些條文包括：

●建立一種分類董事會，每年只選出三類董事會成員中的一類；
●僅經董事會決議，方可變更本公司授權的董事人數；
●限制股東從董事會罷免董事的方式；
●制定股東提案的提前通知要求，以便在股東大會和董事會提名中採取行動；
●要求股東行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；

113

目錄

●限制召開股東大會的人數；
●授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一項股東權利計劃，即所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及
●要求獲得我們所有股東有權投票修訂或廢除的至少75%投票權的批准我們修訂和重述的公司註冊證書或章程的某些條款。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州一般公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意另一個論壇，否則特拉華州衡平法院將是以下情況的唯一和獨家論壇：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員和僱員違反對我們或我們股東的受託責任的訴訟；(Iii)根據特拉華州通用公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟；或(Iii)根據特拉華州通用公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟。在每一案件中，均受衡平法院管轄，對其中被指名為被告的不可或缺的當事人具有屬人管轄權。任何人士購買或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何權益，將被視為已知悉並同意本公司經修訂及重述的公司註冊證書的這項規定。此選擇法院條款不適用於根據1934年修訂的“證券交易法”引起的訴訟，我們同樣不打算將此選擇的法院條款應用於根據修訂的1933年“證券法”引起的訴訟。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出不符合1934年證券交易法(修訂後)或1933年證券法(修訂後)的索賠的能力，因為他或她認為司法論壇有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛，這可能會阻止針對我們以及我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟，即使訴訟成功，可能會使我們的股東受益。向衡平法院提出索賠的股東在尋求任何此類索賠時可能面臨額外的訴訟費用，特別是如果他們不居住在特拉華州或附近的話。衡平法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決或結果可能比我們的股東更有利。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書的這一條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序，或者不能強制執行，我們可能會招致額外的費用和業務中斷，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

114

目錄

一般風險因素

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

税法的改變可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。2017年12月22日，美國政府頒佈了TCJA，對修訂後的1986年國內收入法(簡稱該法)進行了重大修訂。除其他事項外，TCJA對公司税進行了重大改革，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，將淨利息支出的扣税限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)，將淨營業虧損扣減(NOL)限制在本年度應税收入的80%，以及在每種情況下取消NOL結轉，用於2017年12月31日之後開始的納税年度發生的虧損(儘管任何此類NOL可能對海外收益徵收一次性減税，無論這些收益是否匯回國內，取消美國對外國收益的税收(某些重要的例外情況除外)，允許立即扣除某些新投資，而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，以及修改或廢除許多業務扣除和抵免。

作為國會對新冠肺炎大流行的迴應的一部分，家庭第一冠狀病毒反應法於2020年3月18日頒佈，CARE法案於2020年3月27日頒佈，新冠肺炎救濟條款包括在2021年綜合撥款法案(簡稱CAA)中，該法案於2020年12月27日頒佈。所有這些都包含大量的税收條款。特別是，CARE法案追溯並暫時(從2021年1月1日之前的納税年度開始)暫停適用作為TCJA的一部分頒佈的80%收入限制的NOL的使用。它還規定，在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的任何課税年度產生的NOL，通常有資格追溯到五年內。CARE法案還暫時(從2019年或2020年開始的納税年度)放寬了淨利息支出的減税限制，將限制從調整後應税收入的30%提高到50%。

根據TCJA、FFCR法案、CARE法案和CAA的監管指導正在並將繼續提供，這些指導最終可能會增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。國會也有可能會頒佈與新冠肺炎疫情相關的額外立法，由於美國總統行政當局和參議院控制權的變化，也可能會頒佈額外的税收立法；任何此類額外的立法都可能對我們產生影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上符合TCJA、FFCR法案、CARE法案或CAA。

我們可能無法利用我們結轉的淨營業虧損的很大一部分。

截至2013年12月31日。2020年，我們有聯邦和州NOL結轉分別為1.534億美元和1.409億美元，從2033年開始到期。這些NOL結轉可能到期，未使用，不能用來抵消我們未來的所得税債務。如上所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，經CARE法案修訂的TCJA包括對美國聯邦税率和NOL結轉管理規則的更改，這些更改可能會對我們未來利用NOL抵消應税收入的能力產生重大影響。目前也不清楚各州將如何迴應TCJA、FFCR法案或CARE法案。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。此外，如果大股東的所有權權益在三年內累計變動超過50%，NOL結轉的使用可能會受到守則第382節和類似國家條款的年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的NOL結轉金額。年度限額的數額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。我們公司自成立以來已經完成了幾筆交易，這些交易導致了根據守則第382條的所有權變更。此外，我們股票所有權的未來變化，其中一些不在我們的控制範圍內，可能會導致未來的所有權變化。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的一大部分。

115

目錄

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們目前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、破壞、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或與我們簽約的第三方的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息丟失或其他類似中斷，而且可能需要花費大量資源才能進行補救。例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還可能面臨信息系統和網絡中維護的信息(包括員工的個人信息)被盜用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失所造成的風險。外部人員可能試圖侵入我們的系統或與我們簽約的第三方的系統，或以欺詐手段誘使我們的員工或此類第三方的員工披露敏感信息以訪問我們的數據。

隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而持續監測和更新。儘管我們作出了努力，但這些事件發生的可能性仍不能完全消除。儘管我們為可能因網絡相關事件而招致的某些費用保有網絡風險保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位和市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的信譽可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少有分析師對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會下跌。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的估值，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

1B項。  發佈了未解決的員工評論

不適用。

​

項目2.   和屬性

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市，包括實驗室在內的其他業務也位於馬薩諸塞州列剋星敦。我們租賃了我們的辦公和實驗室空間，其中約74,000平方英尺位於馬薩諸塞州劍橋市的兩個地點，32,142平方英尺位於馬薩諸塞州的列剋星敦。

第三項：   要求進行法律訴訟

在日常業務運作中，我們不時涉及知識產權、商業安排和其他事宜的訴訟、索償、調查、法律程序和訴訟威脅。雖然這些訴訟和索賠的結果無法確切預測，但截至2020年12月31日，我們沒有參與任何可能具有或在最近過去具有重大意義的法律事項、索賠或仲裁程序。

116

目錄

對我們的財務狀況或盈利能力的影響。沒有懸而未決的政府訴訟，據我們所知，也沒有人打算對我們不利。吾等並不參與任何重大程序，而在該程序中，吾等的任何董事、高級管理人員或聯營公司的任何一方對吾等或吾等的附屬公司不利，或擁有對吾等或吾等的附屬公司不利的重大利益。

2021年1月22日，美國紐約東區地區法院對我們和我們的某些現任和前任官員和董事提起了可能的集體訴訟，標題如下卡爾普訴旅行者治療公司等人案(Karp v.Voyager Treeutics，Inc.)..，1號：21-cv-00381。起訴書聲稱是代表在2017年6月1日至2020年11月9日期間購買我們普通股的股東提起的。起訴書一般聲稱，被告違反了1934年證券交易法第10(B)和/或20(A)節及其頒佈的規則10b-5，對亨廷頓計劃和我們的VY-HTT01 IND做出了重大錯誤陳述或遺漏。除其他事項外，起訴書還要求未指明的補償性損害賠償、利息、律師和專家費用以及費用。我們否認任何不當行為的指控，並相信我們有針對這些指控的有效辯護，因此，我們打算在這起訴訟中積極為自己辯護。

項目4.   -礦山安全披露

不適用。

​

第二部分

​

第五項：   是註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。

我們的普通股自2015年11月11日起在納斯達克全球精選市場交易，交易代碼為“VYGR”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2021年2月19日，我們的普通股約有14名登記持有者。實際的股東人數超過了這個記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

自成立以來，我們的普通股沒有支付過任何現金股利，在可預見的將來也不會支付現金股利。

​

最近出售的未註冊證券

在截至2020年12月31日的年度，我們發行了非法定股票期權，以購買總計172,500股我們的普通股和可分別為總計29,000股我們的普通股設定的限制性股票單位獎勵，分別授予三名個人，在我們的2015年股票期權和激勵計劃之外，作為該個人根據納斯達克上市規則5635(C)(4)接受與我們一起工作的要約的誘因材料。我們打算以S-8表格的形式提交一份登記聲明，以便在獎勵成為可行使或可結算(視情況而定)的時間之前登記這些獎勵所涉及的普通股股票。

​

​

​

117

目錄

項目6.    選定的財務數據

​

不適用。

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項目七、    管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析

您應該閲讀下面對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告(Form 10-K)中其他部分的相關附註。除歷史信息外，本討論和分析還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同。我們在下面和本報告的其他部分討論我們認為可能導致或促成這些差異的因素，包括項目1a中列出的因素。在本年度報告Form 10-K中的“風險因素”和“前瞻性陳述”項下。

我們是一家臨牀階段的基因治療公司，專注於為患有嚴重神經疾病的患者開發改變生命的治療方法。我們專注於神經疾病，我們相信腺相關病毒(AAV)基因治療方法可以增加或減少特定蛋白質的產生，可以減緩或減輕患者的症狀，因此具有臨牀意義。我們已經建立了一個基因治療平臺，我們相信這將使我們成為AAV基因治療和嚴重神經疾病交匯處的領先公司。我們的基因治療平臺使我們能夠設計、優化、製造和交付我們的基於AAV的基因療法，這些療法有可能在一次給藥後提供持久的療效。

此外，我們正在努力識別新的AAV衣殼，這是包裹病毒有效載荷遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。我們在AAV基因治療和神經科學領域的專家團隊首先識別和選擇了非常適合使用AAV基因治療的嚴重神經疾病。然後，我們設計和優化AAV載體，以便將病毒有效載荷運送到目標組織或細胞。我們的製造流程採用了成熟的系統，我們相信這將使高質量的AAV載體能夠在商業規模上生產。除了我們的衣殼優化努力外，我們還利用新穎的給藥模式、既定的給藥途徑和劑量技術的進步，將我們的AAV基因療法最大限度地輸送到對感興趣疾病至關重要的目標組織、區域和細胞類型。我們相信，我們可以直接做到這一點，通過對大腦的離散區域、脊髓進行有針對性的注射，或者通過系統地結合我們的新型衣殼來實現這一點。

我們的業務戰略側重於發現、開發、製造和商業化我們的基因治療計劃。作為這一戰略的一部分，我們已經形成了特定於AAV基因療法開發和製造的核心能力，並開始建設我們的商業基礎設施。此業務戰略還包括業務開發活動，其中可能包括許可內活動或與專一地理位置與合作者之間的關係，正如我們通過我們的與 神經內分泌。自成立以來，我們的運營一直專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、確定要研究的神經疾病、推進我們的候選產品(包括交付和製造)，以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們主要通過私募可贖回的可轉換優先股、公開發行我們的普通股以及我們的戰略合作來為我們的運營提供資金，包括我們之前與賽諾菲基因酶，或賽諾菲Genzyme合作，開始於2015年2月，於2019年6月終止，我們之前與艾伯維專注於tau相關疾病，或AbbVie Tau合作，始於2018年2月，於2020年8月終止，我們之前與AbbVie Tau的合作艾伯維關注α-突觸核蛋白的病理種類，或AbbVie Alpha-synuclein合作，始於2019年2月，於2020年8月終止，以及我們與Neurocrine的持續合作，或稱為Neurocrine協作，始於2019年3月。我們將我們與Neurocrine的合作協議稱為Neurocrine合作協議。

2021年2月，Neurocrine通知我們，它已選擇僅就VY-AADC計劃終止Neurocrine合作，從2021年8月2日起生效，或終止Neurocrine VY-AADC計劃

118

目錄

生效日期。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。我們打算支持臨牀試驗贊助商和IND持有者Neurocrine在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上提供支持。由於終止，Neurocrine VY-AADC計劃終止後生效自那時起，Neurocrine將不再向我們報銷與VY-AADC計劃相關的研究和開發活動。

在2020年前，我們每年都出現嚴重的運營虧損。我們報告截至2020年12月31日的一年的淨收益為3670萬美元，這主要是由於與我們之前終止與AbbVie的合作有關的收入確認。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為275.9美元。我們報告截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度分別淨虧損4360萬美元和8830萬美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

●繼續投資我們的基因治療平臺以優化衣殼工程學和有效載荷開發製造、配料和輸送技術；
●使用Neurocrine，IND持有者和Restore-1臨牀試驗贊助商，以確定VY-AADC的潛在前進道路(NBIB-1817)作為帕金森氏病的一種治療方法，除其他外，基於神經分泌對DSMB的響應而收集的額外信息；
●為我們的其他項目啟動額外的臨牀前研究和臨牀試驗，並繼續研究和開發，並尋求解決VY-HTT01治療亨廷頓病的臨牀擱置問題；
●在我們的戰略合作下進行聯合研發，為我們的某些流水線項目進行研究、開發和商業化；
●繼續我們的工藝研發活動，並建立我們的研究級和商業製造能力；
●確定使用我們的AAV基因療法治療的其他神經疾病，並開發其他計劃或候選產品；
●致力於識別和優化新型AAV外殼；
●擴大我們的製造業能力;
●開發、獲得和維護提供我們的AAV基因療法的設備的監管許可，並向製造和供應這些設備以用於我們的臨牀開發計劃的合作伙伴提供財務和運營支持；
●為我們成功完成臨牀開發的項目中產生的候選產品或設備尋求市場和監管批准；
●維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合；
●識別、獲取或授權其他候選產品和技術；
●建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何候選產品商業化；
●擴大我們的運營、財務和管理系統和人員，包括支持我們臨牀發展的人員NT、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營；

119

目錄

●增額在我們擴大臨牀試驗和商業化努力的同時，我們的產品責任和臨牀試驗保險覆蓋範圍；以及
●繼續作為上市公司運營。

財務運營概述

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。在截至2020年12月31日的一年中，我們確認了AbbVie Tau合作帶來的5080萬美元的合作收入，包括與終止相關的4630萬美元的確認，來自AbbVie Alpha-synuclein合作的6370萬美元的合作收入(包括與終止相關的5890萬美元的確認)，以及來自Neurocrine合作的5670萬美元的合作收入。有關我們與協作相關的收入確認政策的更多信息，請參閲標題為“-關鍵會計政策和估計-收入”的部分。

在可預見的未來，我們預計我們幾乎所有的收入都將來自我們與Neurocrine的合作協議以及我們未來可能達成的任何其他戰略合作。如果我們的開發努力取得成功，我們還可以從產品銷售中獲得收入。

費用

研發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的項目發現工作，以及我們的項目和基因治療平臺的開發，其中包括：

●僱員-工資、福利、股票薪酬等相關費用；
●為代表我們進行研發、臨牀前活動、製造和生產設計的第三方進行的研究提供資金的成本；
●用於設計、開發和製造臨牀前研究材料的實驗室用品和非資本設備的採購成本；
●諮詢費；
●設施成本，包括租金、折舊和維修費用；以及
●維護費根據我們的第三方許可協議獲得許可。

研究和開發成本在發生時計入費用。某些活動(如製造、臨牀前研究和臨牀試驗)的成本通常根據供應商和合作者提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估來確認。

目前，我們無法合理估計或知道完成我們的候選產品開發所需的工作的性質、時間和估計成本。我們也無法預測何時(如果有的話)會從我們候選產品的銷售中開始大量的現金淨流入。這是由於與開發此類候選產品相關的眾多風險和不確定性造成的，包括以下方面的不確定性：

●成功登記並完成臨牀試驗；
●建立適當的安全概況；

120

目錄

●建立商業製造能力或與第三方製造商進行安排；
●收到相關監管部門的上市批准；
●單獨或與他人合作，在獲得批准後將候選產品商業化；
●為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；
●產品在獲得批准後持續可接受的安全狀況；以及
●密鑰環的保留搜索和開發人員。

對於我們的任何候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本、時機和可行性。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們開發計劃的進展以及我們尋求將我們的其他候選產品(包括治療亨廷頓病的VY-HTT01)投入臨牀試驗，研究和開發成本將會增加。我們預計，Neurocrine部分終止Neurocrine合作協議將降低與VY-AADC計劃相關的研究和開發成本。然而，我們繼續評估VY-AADC計劃的潛在發展方向，如果Restore-1階段2臨牀試驗的贊助轉回給我們，我們預計研究和開發成本將比我們目前的預測大幅增加。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、業務發展、法律和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中沒有包括的公司設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

我們預計未來我們的一般和行政費用將增加，以支持持續的研發活動，包括正在進行的研發活動和我們候選產品的臨牀試驗的啟動。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的增加的費用和外部顧問的費用。我們還預計與上市公司相關的費用將增加，包括審計、法律、監管和税務相關服務的成本、董事和高級管理人員保險費、業務發展活動以及投資者關係成本。

其他收入(費用)

利息和其他收入(費用)主要包括我們的可銷售債務證券的利息收入和對ClearPoint Neuro，Inc.(以前稱為MRI幹預公司)或CLPT的股權證券投資的收益或損失。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的綜合財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些綜合財務報表是按照美國公認的會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中報告的資產、負債、收入和費用以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件，以及在這種情況下被認為是合理的各種其他因素。實際效果

121

目錄

在不同的假設或條件下，可能與這些估計不同。在持續的基礎上，我們根據環境、事實和經驗的變化來評估我們的判斷和估計。對估計進行重大修訂的影響(如有)將從估計發生變化之日起前瞻性地反映在財務報表中。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)中其他地方的合併財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為在編制財務報表時使用的以下會計政策需要最重要的判斷和估計。

收入確認-ASC 606

在截至2020年12月31日的一年中，我們的收入來自AbbVie Tau協作、AbbVie Alpha-synuclein協作和Neurocrine協作。我們根據財務會計準則委員會，或FASB，會計準則編纂，或ASC，主題606確認收入從與客户的合同中獲得的收入，或ASC 606。自2018年1月1日起，我們採用了修改後的追溯過渡法，採用了ASC 606的規定。在這種方法下，我們記錄了自通過之日起對所有合同最初應用新標準的累積效果。

我們簽訂了ASC 606範圍內的合作協議，根據這些協議，我們向我們的某些候選產品授權並提供研發服務。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付費用；研究和開發成本的報銷；開發、監管和商業里程碑付款；以及特許產品淨銷售額的特許權使用費。

根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期以這些商品或服務換取的對價。為確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入金額，我們執行以下五個步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的測量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)在(或作為)我們履行每項履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉讓給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。

我們協議中承諾的商品或服務通常包括我們的知識產權或研發服務的許可權。我們為合同中的其他項目提供期權，當客户選擇行使此類期權時，這些項目將作為單獨的合同入賬，除非期權為客户提供了實質性的權利。我們評估客户的物質權利選項，或免費或打折購買額外商品或服務的選項。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為一項單獨的履行義務。履約義務是指合同中承諾將一種獨特的貨物或服務轉讓給客户的貨物或服務，當(I)客户可以單獨或與其他隨時可用的資源一起從貨物或服務中受益，以及(Ii)承諾的貨物或服務可與合同中的其他承諾分開識別時，該義務被認為是不同的。在評估承諾的貨品或服務是否獨特時，我們會考慮多項因素，例如基本知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力、是否有所需的專業知識，以及該等貨品或服務與合約內其他貨品或服務是不可分割或相輔相成的。

我們根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額來估算交易價格。對價可以包括固定對價或變動對價。在每項包含可變對價的安排開始時，我們都會評估潛在的付款金額和收到付款的可能性。我們使用最可能金額法或預期金額法來估計預期收到的金額，基於哪種方法最能預測預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，並且

122

目錄

包括在交易價格中，僅在未來期間確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的範圍內。

我們的合同通常包括開發和監管里程碑付款，這些付款是根據最可能的金額方法評估的，如果很可能發生重大收入逆轉，則會受到限制。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。在每個報告期結束時，我們會重新評估實現該等發展里程碑的可能性和任何相關限制，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期內的協作收入。到目前為止，我們尚未確認任何與實現開發、監管或商業里程碑收入相關的考慮因素，這些收入來自我們的任何協作安排。

對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的里程碑付款)且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目的安排，我們將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配到的履約義務已經履行(或部分履行)時(以較晚者為準)確認收入。到目前為止，我們尚未確認任何與我們的任何協作安排產生的基於銷售的版税收入相關的考慮因素。

我們根據每項履約義務的估計獨立銷售價格來分配交易價格。我們必須建立一些假設，這些假設需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。我們利用關鍵假設來確定服務義務的獨立銷售價格，這可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價以及估計成本。此外，在確定材料權利的獨立售價時，我們利用了可比交易、產品開發和臨牀試驗成功概率的行業標準以及期權行使可能性的估計。可變對價具體分配給合同中的一項或多項履約義務，當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關，而分配的金額與我們預期為履行每項履行義務而獲得的金額一致時，可變對價被具體分配給合同中的一個或多個履行義務。

當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

預付款和費用在收到或到期時作為合同負債記錄在遞延收入內，直到我們履行這些安排下的義務為止。當我們的對價權是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。從Neurocrine協作確認的收入的很大一部分與業績義務有關，根據業績義務，收入採用比例業績模型予以確認。收入是使用基於投入的計量確認的，這涉及到根據實際發生的成本與總預計成本的比較來衡量每項履約義務的進展情況。我們估計完成每項研究和開發服務的預期剩餘成本 履行義務。我們評估每個報告期的進度指標，如有必要，調整該指標和相關收入確認。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具欠款發票，用於支付所提供的服務或在達到合同里程碑時的欠款。我們根據事實和事實對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計

123

目錄

當時我們知道的情況。我們會定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們應計研發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研發活動相關的服務所發生的成本，但我們尚未收到發票。

我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，將與研究和開發活動相關的費用記錄在我們對收到的服務和花費的努力的估計上。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致研發費用的預付。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付金額。將用於未來研發活動的貨物和服務的不可退還的預付款是在活動進行或收到貨物時而不是在付款時支出的。

雖然我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。直至目前為止，我們對這類開支的估計與實際招致的金額並無重大差異。

經營成果

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度對比：

下表彙總了我們截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度運營結果，以及這些項目(以美元計算)的變化：

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​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年終

​

​

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

​

​

2020

    

2019

    

變化

​

​

​

(單位：千)

​

協作收入

​

$

171,128

    

$

104,391

    

$

66,737

​

運營費用：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

研發

​

 

108,753

​

 

119,735

​

 

(10,982)

​

一般和行政

​

 

34,991

​

 

36,335

​

 

(1,344)

​

總運營費用

​

 

143,744

​

 

156,070

​

 

(12,326)

​

其他收入：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

利息收入

​

 

1,659

​

 

6,457

​

 

(4,798)

​

其他收入

​

 

7,698

​

 

1,625

​

 

6,073

​

其他收入合計

​

 

9,357

​

 

8,082

​

 

1,275

​

淨收益(虧損)

​

$

36,741

​

$

(43,597)

​

$

80,338

​

協作收入

截至2020年12月31日的年度協作收入為1.711億美元，截至2019年12月31日的年度協作收入為1.044億美元。2020年協作收入增加6670萬美元，主要是因為AbbVie Tau協作和AbbVie Alpha-synuclein協作於2020年8月終止。在截至2020年12月31日的一年中，我們確認了與AbbVie Tau合作的研究服務相關的5080萬美元。這一金額包括與終止日期之前提供的研究服務相關的450萬美元，以及終止日期時協議項下剩餘的4630萬美元遞延收入，因為截至2020年9月30日，我們的所有義務都已完成。在截至12月31日的一年中，我們還確認了與AbbVie Alpha-synuclein合作的研究服務相關的6370萬美元。2020年。這一金額包括與終止日期之前提供的研究服務相關的480萬美元，以及終止日期時協議項下剩餘的5890萬美元遞延收入，因為截至2020年9月30日，我們的所有義務都已完成。此外，我們

124

目錄

在截至2020年12月31日的一年中，確認了與Neurocrine協作相關的5670萬美元收入，用於提供與協作相關的服務和報銷費用。我們預計，終止與VY-AADC計劃相關的合作將導致與所提供的服務相關的收入減少，以及從Neurocrine合作中報銷的費用。

在截至2020年12月31日的一年中，我們的協作收入沒有受到新冠肺炎疫情的實質性影響。在接下來的一段時間裏，新冠肺炎疫情可能會影響我們的協作收入和運營。

研發費用

研發支出從截至2019年12月31日的1.197億美元減少到截至2020年12月31日的1.088億美元，減少了1090萬美元。下表彙總了我們在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度的研發費用：

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​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年終

​

​

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

​

​

2020

    

2019

    

變化

​

​

​

(單位：千)

​

外部研發費用

​

$

44,698

    

$

64,212

​

$

(19,514)

​

與員工和承包商相關的費用

​

 

44,895

​

 

38,211

​

 

6,684

​

設施、技術和其他費用

​

 

18,634

​

 

16,693

​

 

1,941

​

許可費

​

 

526

​

 

619

​

 

(93)

​

研發費用總額

​

$

108,753

​

$

119,735

​

$

(10,982)

​

​

在截至2020年12月31日的一年中，研發費用的減少主要歸因於以下幾個方面：

​

●減少約1,950萬美元的外部研發成本，主要與臨牀和與VY-AADC計劃相關的製造活動，以及與我們針對亨廷頓病的VY-HTT01計劃相關的臨牀前和製造活動；
●被員工相關和顧問薪酬成本增加約670萬美元所抵消，因為我們繼續增加研發人員，以支持我們在計劃活動方面的內部努力；以及
●增長了大約190萬美元用於設施和其他費用，包括租金、折舊、維修和其他費用，原因是在海登大道75號租賃了額外空間；

新冠肺炎疫情繼續快速發展。我們的公司總部設在馬薩諸塞州，這是一個受疫情影響特別嚴重的州。我們已經並將繼續遵守適用的指導方針和安全措施，包括居家政策和只報告必要人員以確保業務連續性，以確保我們員工、顧問、承包商和員工的安全。我們的某些臨牀試驗地點和合作夥伴經歷了設施關閉或受到隔離、旅行限制和其他政府限制，並適當轉移了注意力和資源，以應對新冠肺炎對其自身運營和人員的影響。一些公司甚至參與了與新冠肺炎相關的研發工作。

我們為應對新冠肺炎而制定的當前工作場所安全措施要求我們在馬薩諸塞州的設施減少現場活動，包括進行臨牀前實驗的實驗室。因此，我們不得不優先考慮我們的臨牀前實驗，並終止或推遲一些非關鍵實驗，以維持我們臨牀前計劃的關鍵實驗。

我們將繼續關注新冠肺炎全球傳播引發的問題，並已經並將繼續採取適當和必要的措施，或我們認為最符合我們的業務、員工、合作者、股東和社區利益的措施。

125

目錄

一般和行政費用

一般和行政費用從截至2019年12月31日的年度的3630萬美元減少到截至2020年12月31日的年度的3500萬美元，減少了130萬美元。一般和行政費用的變化主要是由於以下原因：

●法律和知識產權費用減少約180萬美元；
●由增加的大致50萬美元，用於與行政職能人員增加相關的補償費用；

其他收入，淨額

在截至2020年和2019年12月31日的年度確認的利息和其他收入約為940萬美元和810萬美元，主要是由於截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分別有770萬美元和160萬美元的收益，涉及我們對中電普通股的普通股投資和認股權證的收益，以及有價證券餘額的利息收入。

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度比較：

下表彙總了我們截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度運營業績，以及這些項目(以美元計)的變化：

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​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年終

​

​

​

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

​

​

​

2019

    

2018

    

變化

​

​

​

(單位：千)

​

協作收入

​

$

104,391

    

$

7,619

    

$

96,772

​

運營費用：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

研發

​

 

119,735

​

 

64,905

​

 

54,830

​

一般和行政

​

 

36,335

​

 

33,809

​

 

2,526

​

總運營費用

​

 

156,070

​

 

98,714

​

 

57,356

​

其他收入：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

利息收入

​

 

6,457

​

 

3,310

​

 

3,147

​

其他收入(費用)

​

 

1,625

​

 

(683)

​

 

2,308

​

其他收入合計(淨額)

​

 

8,082

​

 

2,627

​

 

5,455

​

所得税前虧損

​

​

(43,597)

​

​

(88,468)

​

​

44,871

​

所得税優惠

​

​

—

​

​

180

​

​

(180)

​

淨損失

​

$

(43,597)

​

$

(88,288)

​

$

44,691

​

協作收入

截至2019年12月31日的年度，協作收入為1.044億美元，截至2018年12月31日的年度，協作收入為760萬美元。2019年協作收入增加了9680萬美元，這主要是由於賽諾菲Genzyme合作於2019年6月終止，以及我們在2019年初加入了Neurocrine協作和AbbVie Alpha-synuclein協作。作為終止的結果，我們向賽諾菲Genzyme支付了1000萬美元，並在提交IND申請後於2020年9月額外支付了1000萬美元包含某些知識產權的候選產品，這些知識產權是根據或實質上與用於亨廷頓病的VY-HTT01開發的，或離職後高清產品。2019年，我們確認了與賽諾菲Genzyme合作相關的3180萬美元收入。這一金額包括與在終止日期之前提供的研究服務有關的290萬美元、與實物相關的服務20萬美元，以及在終止日期根據協議剩餘的4870萬美元遞延收入。這些金額被2019年6月支付的1000萬美元和2020年9月提交IND申請而支付給賽諾菲Genzyme的1000萬美元所抵消。此外，我們

126

目錄

確認與AbbVie Tau協作、AbbVie Alpha-synuclein協作和Neurocrine協作相關的收入分別為1130萬美元、130萬美元和6000萬美元，用於提供與協作相關的服務和報銷費用。

研發費用

研發支出從截至2018年12月31日的年度的6,490萬美元增加到截至2019年12月31日的年度的119.7美元，增幅為5,480萬美元。下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度研發費用：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年終

​

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

​

2019

    

2018

    

變化

​

​

(單位：千)

外部研發費用

​

$

64,212

    

$

28,890

​

$

35,322

與員工和承包商相關的費用

​

 

38,211

​

 

26,075

​

​

12,136

設施、技術和其他費用

​

 

16,693

​

 

9,305

​

 

7,388

許可費

​

 

619

​

 

635

​

 

(16)

研發費用總額

​

$

119,735

​

$

64,905

​

$

54,830

研究和開發費用的變化主要歸因於研究和開發，包括以下內容：

●大約3530萬美元，用於增加的外部研發成本，主要與臨牀和VY-AADC計劃的製造活動，亨廷頓計劃的臨牀前和製造活動。
●大約1210萬美元，用於增加研發員工相關和顧問薪酬成本(包括增加270萬美元的股票薪酬)，因為我們繼續增加研發人員，以支持我們的計劃渠道；以及
●大約7.4美元100萬美元，用於增加設施和其他費用，包括租金、折舊、維修和其他費用，原因是在悉尼街64號和75號租用了額外空間；

一般和行政費用

一般和行政費用增加了250萬美元，從截至2018年12月31日的年度的3380萬美元增加到截至2019年12月31日的年度的3630萬美元。一般和行政費用的變化主要是由於以下原因：

●約640萬美元，用於員工人數增加和基於股票的員工薪酬成本增加補償。這一增長被確認與我們的前首席執行官史蒂文·保羅博士在截至2018年12月31日的年度的退休協議有關的540萬美元的股票薪酬所抵消；
●約110萬美元，用於增加法律和知識產權費用；以及
●大約$40萬美元用於增加設施和其他費用，包括租金、折舊、維護和其他費用。

127

目錄

其他收入，淨額

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，分別確認了約810萬美元和260萬美元的利息和其他收入，這與有價證券餘額的利息收入有關，這是我們AbbVie Alpha-synuclein和Neurocrine合作的結果，在2019年增加了2.35億美元，此外，我們對CLPT普通股投資和認股權證購買CLPT普通股的損益也有所增加。

所得税

截至2019年12月31日的年度沒有應付所得税。在截至2018年12月31日的財年，我們記錄了20萬美元的所得税優惠，與我們的替代最低税(AMT)負債相關。

​

流動性與資本資源

流動資金來源

我們主要通過私募可贖回的可轉換優先股、我們普通股的公開發行、賽諾菲Genzyme合作(始於2015年2月、於2019年6月終止)AbbVie Tau為我們的運營提供資金2018年2月開始、2020年8月終止的AbbVie Alpha-synuclein合作、2019年2月開始、2020年8月終止的AbbVie Alpha-synuclein合作，以及Neurocrine合作，始於2019年3月.

2021年2月，Neurocrine通知我們，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作，從8月起生效。2,2021年。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。我們打算在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究贊助商和IND持有者。作為終止的結果，在Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期之後，Neurocrine將不再向我們報銷與VY-AADC計劃相關的研發活動。

截至2020年12月31日，我們擁有1.748億美元的現金、現金等價物和可交易債務證券。根據我們目前的運營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和可出售的債務證券以及預計將收到的與Neurocrine合作和許可協議相關的開發成本預計將得到報銷，這將使我們能夠滿足2022年年中之前計劃的運營費用和資本支出要求.

現金流

下表提供了截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度現金流信息。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年終

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

2020

    

2019

    

2018

​

​

    

(單位：千)

​

現金淨額(用於)由以下機構提供：

​

 

​

​

​

​

​

​

​

​

經營活動

​

$

(96,716)

​

$

48,666

​

$

(15,887)

​

投資活動

​

 

112,995

​

 

(90,477)

​

 

26,467

​

融資活動

​

 

3,163

​

 

80,994

​

 

4,749

​

現金及現金等價物淨增加情況

​

$

19,442

​

$

39,183

​

$

15,329

​

128

目錄

經營活動的現金流

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的淨現金為9670萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金主要是由於一次性確認了與終止AbbVie Tau合作和AbbVie Alpha-synuclein合作有關的1.052億美元遞延收入，被3670萬美元的淨收入和營運資本變化所抵消。

在截至2019年12月31日的一年中，運營活動提供的淨現金為4870萬美元，主要是由於我們增加了研發活動和基礎設施以支持我們的計劃計劃，從與AbbVie Alpha-Synuclein合作和Neurocrine合作相關的預付款中收到的現金增加了1.57億美元，但扣除股票薪酬和折舊後的運營費用增加了5740萬美元。

截至2018年12月31日的年度內，運營活動中使用的現金淨額為1,590萬美元，主要原因是2018年與AbbVie Tau合作相關的預付款增加了6,900萬美元的遞延收入，但由於研發活動增加，以及一般和行政費用增加，扣除股票薪酬和折舊後的運營費用淨額增加了1,670萬美元。業務活動中使用的現金減少也被預付費用和其他流動資產增加以及應計費用減少所抵消。

投資活動的現金流

在截至2020年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金為113.0美元。截至2020年12月31日的年度，投資活動提供的現金主要是由於1.955億美元的有價證券到期收益，被7040萬美元的有價證券購買和1230萬美元的房地產和設備購買所抵消。

截至2019年12月31日的一年中，投資活動中使用的淨現金為9050萬美元。截至2019年12月31日的年度，投資活動中使用的現金主要是由於購買了4.942億美元的有價證券以及購買了510萬美元的房地產和設備，但被4.113億美元的有價證券到期收益所抵消。

在截至2018年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金為2650萬美元。截至2018年12月31日的年度，投資活動提供的現金主要是3.64億美元有價證券到期的收益，被購買3.332億美元的有價證券以及購買430萬美元的房地產和設備所抵消。

融資活動的現金流

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為320萬美元，主要是由於行使股票期權的收益，以及我們的員工根據我們的員工股票購買計劃購買我們的普通股。

在截至2019年12月31日的年度內，融資活動提供的淨現金為810億美元，主要涉及根據與Neurocrine合作的股票購買協議向Neurocrine發行4179,728股普通股，以及行使股票期權的收益。

在截至2018年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為470萬美元，與行使股票期權的收益以及員工根據員工購股計劃購買普通股有關。

129

目錄

資金需求

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續或啟動我們的候選產品的臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與計劃銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作伙伴的責任。此外，我們預計與上市公司運營、滿足財務控制、滿足監管和質量標準、滿足醫療保健合規要求以及維持產品、臨牀試驗以及董事和高級管理人員責任保險範圍相關的成本將會增加。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或進行業務開發交易，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們目前的運營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和可出售的債務證券以及預計將收到的與Neurocrine協作協議相關的開發成本預期的報銷金額將使我們能夠滿足到2022年年中的計劃運營費用和資本支出要求。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

●範圍，我們產品的產品發現、臨牀前研究和臨牀試驗的進度、結果和成本候選人以及所需的任何配套設備；
●這個我們研發項目的範圍、進度、結果、成本、優先順序和數量；
●項目的進展和現狀我們的戰略協作，包括我們負責的任何研發成本、我們的合作者批准他們負責的研發成本的理想預算的意願和能力、我們的合作伙伴可能行使任何選項來開發或許可他們可能擁有的某些產品和候選產品、我們可能從我們的合作伙伴那裏收到未來的里程碑付款和版税，以及我們的合作者是否決定行使他們的權利終止全部或部分合作；以及我們的合作伙伴可能從我們的合作伙伴那裏收到的未來里程碑付款和版税，以及我們的合作者行使其權利終止全部或部分合作的任何決定；
●根據我們可能成為參與方的任何其他合作協議，我們有義務償還或有權獲得臨牀前開發和臨牀試驗費用的補償，或達到里程碑或發生其他觸發付款的開發；在何種程度上，我們有義務報銷或有權獲得報銷的臨牀前開發和臨牀試驗成本，或實現里程碑或發生觸發付款的其他開發；
●對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
●我們有能力以有利的條件為我們的候選產品建立和維持合作、分銷或其他營銷安排(如果有的話)；
●準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間；
●我們在多大程度上收購或許可其他候選產品和技術，包括與該等候選產品和技術相關的任何知識產權，或收購或投資於其他業務，例如我們對CLPT的投資；
●與評估可能對交付我們的候選產品(包括我們的潛力)有用的替代設備相關的成本輸送裝置，如可變軌跡陣列導軌或V-Tag®；
●提高我們的製造能力以及確保商用前和商用前的製造安排的成本商業化生產；

130

目錄

●我們或我們的合作者在未來獲得市場批准的任何候選產品的產品銷售水平；
●作為一家上市公司的運營成本，滿足適用的財務、監管和質量控制標準，滿足醫療合規要求，以及保持足夠的產品、臨牀試驗和董事和高級管理人員責任保險覆蓋範圍；以及
●建立或運行的成本承包銷售、製造、營銷、分銷和其他商業化如果我們獲得監管部門的批准來推銷我們的候選產品，我們就會有更多的能力。

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入(如果有)以及根據我們的協作協議支付的任何商業里程碑付款或特許權使用費付款將來自銷售可能在很多年內無法商業銷售的產品(如果有的話)。因此，我們將需要繼續依賴額外的融資和業務發展交易來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。

在此之前，如果有的話，因為我們可以產生足夠的產品收入來實現持續的盈利能力，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們有權從Neurocrine獲得的某些研發費用的報銷、特定監管和商業里程碑的實現以及與Neurocrine合作下正在進行的計劃相關的特許權使用費支付外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股本或與股本掛鈎的證券(包括可轉換債券)籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、獲得額外資本、收購或剝離業務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的候選產品的權利。

合同義務

我們在正常的業務過程中與臨牀研究組織、合同製造組織和機構簽訂協議，以許可知識產權。我們可以隨時取消這些合同，通常是在提前30到90天書面通知的情況下。

我們的知識產權許可協議包括潛在的里程碑付款，這取決於使用協議許可的知識產權的產品的開發，並取決於臨牀試驗或監管批准里程碑的實現。根據適用協議的條款，我們還可能被要求支付年度維護費或最低應付金額，從低四位數到低五位數不等。

我們在劍橋和馬薩諸塞州列剋星敦的設施的辦公和實驗室空間租賃也產生了不可取消的運營租賃承諾。我們預計這些承諾下的租賃成本在2021年總計780萬美元，並以每年的速度增長；2025年，我們預計總租賃成本約為960萬美元。

131

目錄

如本年度報告Form 10-K中的其他部分所述，包括第一部分，第1項-業務我們目前還與Neurocrine簽署了一項合作協議。

表外安排

根據美國證券交易委員會(SEC)的適用規則，我們在提出的期間內沒有，目前也沒有任何表外安排。

較小的報告公司狀態

​

根據交易法第12b-2條規則的定義，我們以前是一家“較小的報告公司”，並且已經被允許依賴，並一直依賴於減少了對較小報告公司的披露要求，包括減少了有關高管薪酬的披露義務。在本Form 10-K年度報告提交後，我們依賴於較小報告公司可獲得的降低披露要求的能力將停止，包括我們的最終委託書中與我們的2021年股東年會相關的部分，這些部分通過引用併入本Form 10-K年度報告的第三部分。

​

項目7A。   關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。我們有政策要求我們投資於高質量的發行人，限制我們對任何單個發行人的敞口，並確保充足的流動性。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資(包括現金等價物)以貨幣市場基金和有價證券的形式存在，並投資於美國財政部和美國政府機構債務。由於我們的投資組合期限較短，而且我們的投資風險較低，立即調整利率100個基點不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。

我們目前沒有面臨與外幣匯率變化相關的市場風險；但我們未來可能會與位於亞洲和歐洲的供應商簽約，屆時可能會受到外幣匯率波動的影響。

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們認為，在截至2020年12月31日的一年中，通脹不會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。

項目8.    財務報表和補充數據

​

根據本項目第(8)項要求提交的財務報表附在本報告之後。這些財務報表的索引見項目615。

​

項目9.    在會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

沒有。

​

項目9A。   控件和程序

管理層對信息披露控制和程序的評估

我們維持“交易法”下第13a-15(E)或15d-15(E)條中定義的“披露控制和程序”，是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在SEC規則和表格規定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。我們的披露控制和程序包括但不限於控制和其他程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中需要披露的信息得到積累，並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時做出有關要求披露的決定。

132

目錄

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2020年12月31日我們的披露控制程序的有效性。我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，而管理當局在評估可能的控制和程序的成本效益關係時，必須運用其判斷。我們的首席執行官和首席財務官根據上述評估得出結論，截至2020年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

我們繼續審查和記錄我們的披露控制和程序，並可能不時做出旨在提高其有效性和確保我們的系統與我們的業務同步發展的更改。

管理層關於財務報告內部控制的年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條將財務報告內部控制定義為由公司主要執行人員和主要財務官或履行類似職能的人員設計或監督，並由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括以下政策和程序：

●涉及到保持合理、詳細、準確、公平地反映公司資產交易和處置情況的記錄；
●提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照普遍接受的會計原則編制財務報表，並確保公司的收支僅按照管理層和董事的授權進行；以及
●提供合理的保證防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

在首席執行官和首席財務會計官的監督和參與下，我們的管理層根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會在內部控制-綜合框架(2013年框架)中提出的標準，評估了截至2020年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2020年12月31日起有效。

我們截至2020年12月31日的財務報告內部控制有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所(Ernst&Young LLP)審計，並出具了有關審計的認證報告，包括在本報告中。

財務報告內部控制的變化

在截至2020年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

​

​

133

目錄

獨立註冊會計師事務所報告書

​

致旅行者治療公司的股東和董事會。

​

財務報告內部控制之我見

​

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》(2013年框架)(COSO標準)中確立的標準，審計了Voyager Treeutics，Inc.截至2020年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，旅行者治療公司(本公司)截至2020年12月31日在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。

​

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的綜合資產負債表，截至2020年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表和綜合收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及相關附註和我們於2021年2月25日發佈的報告，對此發表了無保留意見。

​

意見基礎

​

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的管理層財務報告內部控制年度報告中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

​

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定是否在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制。

​

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和操作有效性，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

​

財務報告內部控制的定義及其侷限性

​

公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有按照公司管理層和董事的授權才能進行；(2)提供合理的保證，以便於根據公認的會計原則編制財務報表，以及公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。

​

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

​

/s/安永律師事務所

波士頓，馬薩諸塞州

2021年2月25日

​

第9B項。   其他信息

​

沒有。

​

134

目錄

第三部分

​

項目10.   董事、高管和公司治理

​

通過引用納入我們2021年股東年會委託書中的信息，我們預計將在與本10-K表格年度報告相關的財年結束後120天內向證券交易委員會提交委託書。

​

項目11.   高管薪酬

​

通過引用納入我們2021年股東年會委託書中的信息，我們預計將在與本10-K表格年度報告相關的財年結束後120天內向證券交易委員會提交委託書。

​

項目12.某些受益所有人和管理層的    擔保所有權及相關股東事項

​

通過引用納入我們2021年股東年會委託書中的信息，我們預計將在與本10-K表格年度報告相關的財年結束後120天內向證券交易委員會提交委託書。

​

項目13.    某些關係和相關交易，以及董事獨立性

通過引用納入我們2021年股東年會委託書中的信息，我們預計將在與本10-K表格年度報告相關的財年結束後120天內向證券交易委員會提交委託書。

​

​

項目14.    總會計師費用和服務

​

通過引用納入我們2021年股東年會委託書中的信息，我們預計將在與本10-K表格年度報告相關的財年結束後120天內向證券交易委員會提交委託書。

​

第四部分

​

項目15.    展品、財務報表明細表

​

(A)(1)財務報表。

 

  

書頁

獨立註冊會計師事務所報告

  

F- 1

 

 

合併資產負債表

  

F-3

 

 

合併經營表和全面收益表(虧損)

  

F-4

 

 

股東權益合併報表

  

F-5

 

 

合併現金流量表

  

F-6

 

 

合併財務報表附註

  

F-7

​

(A)(2)財務報表附表。

135

目錄

所有明細表都被省略，因為它們不是必需的，或者因為所需的信息已在綜合財務報表或附註中提供，該報表或附註載於上文第(8)項所述的綜合財務報表或附註中。

(A)(3)展品。

請參閲緊接在本年度報告簽名頁前面的10-K表格中的證物索引。下列展品索引中所列的展品作為本10-K表格年度報告的一部分進行歸檔或合併，以供參考。

​

項目16.    Form 10-K摘要

​

本Form 10-K年度報告不包括摘要。

​

​

136

目錄

​

獨立註冊會計師事務所報告書

​

致旅行者治療公司的股東和董事會。

對財務報表的意見

​

我們已經審計了旅行者治療公司(“本公司”)截至12月的合併資產負債表。截至12月31日、2020年和2019年的相關合並經營報表和截至12月31日的三個年度的全面收益(虧損)、股東權益和現金流量。2020年31日及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，合併財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的財務狀況，以及截至2020年12月31日的三年中每一年的運營結果和現金流，符合美國公認會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2020年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2021年2月25日發佈的報告對此發表了無保留意見。

採用ASU編號2016-02

​

正如綜合財務報表附註2所述，由於採用ASU2016-02號租賃及相關修訂，本公司於2019年改變了租賃會計方法。

意見基礎

​

這些財務報表由公司管理層負責。“我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

​

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。傳達關鍵審計事項不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，而吾等亦不會透過傳達以下關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨意見。

​

F-1

目錄

​

​

​

​

​

比例績效模型下的收入確認

對該事項的描述

​

如綜合財務報表附註9所述，本公司於2019年簽訂合作協議，截至2020年12月31日止年度的合作收入為5,670萬美元。公司確認使用比例履約法分配給每項履約義務的對價。收入是使用基於投入的計量確認的，這涉及到根據實際發生的成本與總預計成本的比較來衡量每項履約義務的進展情況。

​

審計、合作和確認的其他研發收入尤其具有挑戰性和判斷性，因為比例績效計算涉及管理層對完成每項績效義務的研發服務的預期剩餘成本估計的主觀假設。預計要完成的剩餘成本的變化可能會對確認的協作收入金額產生重大影響。

​

我們是如何在審計中解決這一問題的

​

​

我們瞭解了公司的流程，對設計進行了評估，並測試了公司協作收入確認流程內部控制的運行有效性。除其他外，我們的程序包括測試公司的內部控制，以確保管理層對完成每項績效義務的研發服務的預期剩餘成本估計的完整性和準確性。

​

我們的審計程序包括檢查公司的合同，測試用於確定完成每項履約義務的研發服務的預期剩餘成本的基礎數據的完整性和準確性。我們對研發人員進行了詢問，以驗證管理層的估計，並將管理層的估計與合同中要求的績效義務進行比較，以評估按比例計算績效的合理性。我們還進行了回顧性審查，以評估公司對完成研發服務剩餘時數的歷史估計，並進行了敏感性分析，以評估管理層假設的合理變化的重要性。

​

/s/ 安永律師事務所

​

自2015年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

​

波士頓，馬薩諸塞州

2021年2月25日

​

F-2

目錄

旅行者治療公司

合併資產負債表

(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

2011年12月31日

 

​

    

2020

    

2019

 

資產

​

​

    

​

​

    

​

流動資產：

​

​

​

​

​

​

​

現金和現金等價物

​

$

104,440

​

$

86,042

​

流通有價證券

​

 

76,698

​

 

195,491

​

關聯方協同應收

​

​

8,012

​

​

18,496

​

預付費用和其他流動資產

​

 

8,619

​

 

4,630

​

流動資產總額

​

 

197,769

​

 

304,659

​

財產和設備，淨額

​

 

25,435

​

 

17,986

​

存款和其他非流動資產

​

 

2,316

​

 

1,723

​

非流動有價證券

​

 

—

​

 

1,920

​

經營性租賃、使用權資產

​

​

36,064

​

​

28,472

​

總資產

​

$

261,584

​

$

354,760

​

負債和股東權益

​

​

​

​

​

​

​

流動負債：

​

​

​

​

​

​

​

應付帳款

​

$

634

​

$

4,070

​

應計費用

​

 

14,205

​

 

21,516

​

其他流動負債

​

​

4,198

​

​

3,193

​

遞延收入，當期

​

 

7,729

​

 

47,233

​

流動負債總額

​

 

26,766

​

​

76,012

​

遞延收入，非流動

​

 

36,088

​

 

147,260

​

其他非流動負債

​

 

44,410

​

 

31,976

​

總負債

​

 

107,264

​

​

255,248

​

承付款和或有事項(見附註9)

​

​

​

​

​

​

​

股東權益：

​

​

​

​

​

​

​

優先股，$0.001面值：5,000,000授權股份；不是在2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日發行和發行的股票

​

​

—

​

​

—

​

普通股，$0.001面值：120,000,000授權股份；37,368,027和36,865,116股票已發佈和傑出的分別於2020年12月31日和2019年12月31日

​

 

37

​

 

37

​

額外實收資本

​

 

430,324

​

 

412,227

​

累計其他綜合損失

​

 

(134)

​

 

(104)

​

累計赤字

​

 

(275,907)

​

 

(312,648)

​

股東權益總額

​

 

154,320

​

​

99,512

​

總負債和股東權益

​

$

261,584

​

$

354,760

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

附註是這些合併財務報表的組成部分。

​

F-3

目錄

旅行者治療公司

合併經營表和全面損益表(虧損)

(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年終

​

​

​

2011年12月31日

 

​

    

2020

    

2019

    

2018

 

協作收入

​

$

171,128

    

$

104,391

    

$

7,619

    

運營費用：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

研發

​

 

108,753

​

 

119,735

​

 

64,905

​

一般和行政

​

 

34,991

​

 

36,335

​

 

33,809

​

總運營費用

​

 

143,744

​

​

156,070

​

 

98,714

​

營業收入(虧損)

​

​

27,384

​

​

(51,679)

​

​

(91,095)

​

其他收入(費用)，淨額：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

利息收入

​

 

1,659

​

 

6,457

​

 

3,310

​

其他收入(費用)，淨額

​

 

7,698

​

 

1,625

​

 

(683)

​

其他收入合計

​

 

9,357

​

 

8,082

​

 

2,627

​

所得税前收入(虧損)

​

​

36,741

​

​

(43,597)

​

​

(88,468)

​

所得税優惠

​

​

—

​

​

—

​

​

180

​

淨收益(虧損)

​

$

36,741

​

$

(43,597)

​

$

(88,288)

​

其他綜合(虧損)收入

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

可供出售證券未實現(虧損)淨收益

​

 

(30)

​

 

29

​

 

34

​

其他綜合(虧損)收入合計

​

 

(30)

​

 

29

​

 

34

​

綜合收益(虧損)

​

$

36,711

​

$

(43,568)

​

$

(88,254)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

每股基本淨收益(虧損)

​

$

0.99

​

$

(1.21)

​

$

(2.75)

​

稀釋後每股淨收益(虧損)

​

​

0.98

​

​

(1.21)

​

$

(2.75)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

加權平均已發行普通股，基本股

​

 

37,132,447

​

 

35,898,266

​

 

32,065,781

​

加權平均已發行普通股，稀釋後

​

​

37,348,514

​

​

35,898,266

​

 

32,065,781

​

​

​

附註是這些合併財務報表的組成部分。

​

​

F-4

目錄

​

旅行者治療公司

股東權益合併報表

(金額以千為單位，共享數據除外)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

 

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

累計

​

​

​

​

​

​

 

​

​

​

​

​

​

​

其他內容

​

其他

​

​

​

​

​

 

​

​

普通股

​

實繳

​

全面

​

累計

​

股東的

 

​

    

股票

    

金額

    

資本

    

損失

    

赤字

    

權益

 

2017年12月31日的餘額

​

31,572,044

​

$

32

​

$

295,019

​

$

(287)

​

$

(160,713)

​

$

134,051

​

既得股票期權的行使

​

384,186

​

​

—

​

​

3,891

​

​

—

​

​

—

​

​

3,891

​

限制性股票的歸屬

​

319,891

​

​

—

​

​

9

​

​

—

​

​

—

​

​

9

​

根據ESPP發行普通股

​

88,774

​

​

—

​

​

969

​

​

—

​

​

—

​

​

969

​

基於股票的薪酬費用

​

—

​

​

—

​

​

15,710

​

​

—

​

​

—

​

​

15,710

​

可供出售證券的未實現收益，税後淨額

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

34

​

​

—

​

​

34

​

對ASU第2016-01號產生的期初累計赤字和經營報表的累計效果調整

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

120

​

​

(120)

​

​

—

​

對ASU第2014-09號所致期初累計赤字和遞延收入的修正追溯調整

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

(19,930)

​

​

(19,930)

​

淨損失

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

(88,288)

​

​

(88,288)

​

2018年12月31日的餘額

​

32,364,895

​

$

32

​

$

315,598

​

$

(133)

​

$

(269,051)

​

$

46,446

​

既得股票期權的行使

​

250,276

​

​

1

​

​

2,713

​

​

—

​

​

—

​

​

2,714

​

發行與Neurocrine合作協議相關的普通股

​

4,179,728

​

​

4

​

​

77,613

​

​

—

​

​

—

​

​

77,617

​

根據ESPP發行普通股

​

70,217

​

​

—

​

​

663

​

​

—

​

​

—

​

​

663

​

基於股票的薪酬費用

​

—

​

​

—

​

​

15,640

​

​

—

​

​

—

​

​

15,640

​

可供出售證券的未實現收益，税後淨額

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

29

​

​

—

​

​

29

​

淨損失

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

(43,597)

​

​

(43,597)

​

2019年12月31日的餘額

​

36,865,116

​

$

37

​

$

412,227

​

$

(104)

​

$

(312,648)

​

$

99,512

​

既得股票期權的行使

​

228,436

​

​

—

​

​

2,319

​

​

—

​

​

—

​

​

2,319

​

限制性股票單位的歸屬

​

170,367

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

根據ESPP發行普通股

​

104,108

​

​

—

​

​

1,279

​

​

—

​

​

—

​

​

1,279

​

基於股票的薪酬費用

​

—

​

​

—

​

​

14,499

​

​

—

​

​

—

​

​

14,499

​

可供出售證券的未實現虧損，税後淨額

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

(30)

​

​

—

​

​

(30)

​

淨收入

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

36,741

​

​

36,741

​

2020年12月31日的餘額

​

37,368,027

​

$

37

​

$

430,324

​

$

(134)

​

$

(275,907)

​

$

154,320

​

​

​

​

​

附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。

​

​

F-5

目錄

旅行者治療公司

合併現金流量表

(金額(以千為單位))

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年終

​

​

​

2011年12月31日

 

​

    

2020

    

2019

    

2018

 

經營活動現金流

​

​

    

​

​

    

​

​

    

​

淨收益(虧損)

​

$

36,741

​

$

(43,597)

​

$

(88,288)

​

對經營活動提供的淨收益(虧損)與淨現金(用於)進行調整：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

基於股票的薪酬費用

​

 

14,934

​

​

15,640

​

​

15,710

​

折舊

​

 

3,817

​

​

2,765

​

​

2,117

​

有價證券溢價和折價攤銷

​

​

27

​

​

(3,584)

​

​

(2,163)

​

實物研發費用

​

​

—

​

​

616

​

​

176

​

遞延租金

​

 

—

​

​

—

​

​

52

​

普通股和認股權證購買權益證券的公允價值變動

​

​

(7,698)

​

​

(1,612)

​

​

807

​

營業資產和負債變動情況：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

關聯方協同應收

​

​

10,484

​

​

(18,496)

​

​

—

​

預付費用和其他資產

​

 

(551)

​

​

1,675

​

​

(3,937)

​

經營性租賃、使用權資產

​

​

(7,592)

​

​

2,951

​

​

—

​

其他非流動資產

​

 

275

​

​

(343)

​

​

(180)

​

應付帳款

​

 

(3,436)

​

​

2,598

​

​

(282)

​

應計費用

​

 

(6,480)

​

​

11,728

​

​

(1,600)

​

經營租賃負債

​

​

13,439

​

​

(2,506)

​

​

—

​

租賃獎勵福利

​

 

—

​

 

—

​

 

321

​

遞延收入

​

​

(150,676)

​

​

80,831

​

​

61,380

​

經營活動提供的現金淨額(用於)

​

 

(96,716)

​

 

48,666

​

 

(15,887)

​

投資活動的現金流

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

購置物業和設備

​

 

(12,097)

​

 

(7,718)

​

 

(4,305)

​

出售設備所得收益

​

​

—

​

​

172

​

​

—

​

購買有價證券

​

 

(70,403)

​

 

(494,231)

​

 

(333,228)

​

有價證券到期或出售所得收益

​

 

195,495

​

 

411,300

​

 

364,000

​

投資活動提供(用於)的現金淨額

​

 

112,995

​

 

(90,477)

​

 

26,467

​

融資活動的現金流

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

發行與Neurocrine協作協議相關的普通股所得收益

​

​

—

​

​

77,617

​

​

—

​

行使股票期權所得收益

​

 

2,319

​

 

2,714

​

 

3,889

​

根據ESPP購買普通股的收益

​

​

844

​

​

663

​

​

860

​

融資活動提供的現金淨額

​

 

3,163

​

​

80,994

​

​

4,749

​

現金及現金等價物淨增加情況

​

 

19,442

​

 

39,183

​

 

15,329

​

期初現金、現金等價物和限制性現金

​

 

86,777

​

 

47,594

​

 

32,265

​

現金、現金等價物和限制性現金期末

​

$

106,219

​

$

86,777

​

$

47,594

​

現金和非現金活動的補充披露

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

採用新會計準則的影響

​

$

—

​

$

—

​

$

20,050

​

以經營租賃負債換取的經營租賃使用權資產

​

$

10,818

​

$

30,964

​

$

—

​

已發生但尚未支付的資本支出

​

$

831

​

$

434

​

$

300

​

​

​

附註是這些合併財務報表的組成部分。

​

F-6

目錄

旅行者治療公司(Voyager Treateutics Inc.)

合併財務報表附註

​

1.業務性質

Voyager治療公司(“該公司”)是一家臨牀階段的基因治療公司，專注於為患有嚴重神經疾病的患者開發改變生命的治療方法。該公司專注於神經疾病，它認為腺相關病毒(“AAV”)基因治療方法可以增加或減少特定蛋白質的產生，可以減緩或減輕患者的症狀，因此具有臨牀意義。該公司已經建立了一個基因治療平臺，它認為該平臺將自己定位為AAV基因治療和嚴重神經疾病交匯處的領先公司。該公司的基因治療平臺使其能夠設計、優化、製造和提供其基於AAV的基因療法，這些療法有可能在一次給藥後提供持久的療效。

此外，該公司正在努力識別新的AAV衣殼，這是包裹病毒有效載荷遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。該公司在AAV基因療法和神經科學領域的專家團隊首先識別和選擇非常適合使用AAV基因療法治療的嚴重神經疾病。然後，該公司設計和優化AAV載體，以便將病毒有效載荷運送到目標組織或細胞。該公司的製造流程採用了一套成熟的系統，它相信這將使高質量的AAV載體能夠在商業規模上生產。除了該公司的衣殼優化努力外，它還利用新穎的給藥模式、既定的給藥路線和劑量技術的進步，將其AAV基因療法最大限度地輸送到對所關注疾病至關重要的目標組織、區域和細胞類型。該公司相信，它可以直接實現這一目標，通過對大腦、脊髓的離散區域進行有針對性的注射，或者通過系統地結合其新型衣殼來實現這一點。

該公司的業務戰略側重於發現、開發、製造和商業化其基因治療計劃。作為這一戰略的一部分，該公司開發了AAV基因療法開發和製造方面的核心能力。此業務戰略還包括業務開發活動，其中可能包括許可內活動或與協作者在某些地區與合作伙伴合作的某些計劃，正如該公司通過其持續的與Neurocrine Biosciences，Inc.的合作(“Neurocrine合作協議”)。該公司將幾乎所有的努力都投入到產品研發、市場開發和籌集資金上。該公司面臨與生物技術和基因治療行業的公司相同的風險，包括但不限於：需要獲得足夠的資本繼續為其運營提供資金，臨牀前研究和臨牀試驗失敗的風險，候選產品獲得上市批准的需要，候選產品成功商業化並獲得市場認可的需要，對關鍵人員的依賴，專有信息和技術的保護，防止數據泄露和其他網絡安全威脅，遵守政府法規，競爭對手開發技術創新，以及從試點生產過渡到大規模生產的能力。

在2020年前，該公司每年都出現淨營業虧損。截至2020年12月31日，本公司累計虧損美元。275.9百萬美元。該公司沒有產生任何產品收入，其運營資金主要來自公開發行和私募其股權證券，以及它以前與賽諾菲Genzyme公司(“Sanofi Genzyme”)、AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司(統稱為“AbbVie”)的合作以及它與Neurocrine Biosciences，Inc.(“Neurocrine”)正在進行的合作提供的資金。

根據其目前的運營計劃，公司預計其現有的現金、現金等價物和可出售的債務證券以及正在進行的與Neurocrine協作協議相關的開發費用預期的報銷金額，將使公司能夠滿足其計劃的運營費用和資本支出要求到2022年年中。

不能保證公司能夠以公司可以接受的條款及時獲得額外的債務或股權融資，或從合作伙伴那裏獲得產品收入或收入

F-7

目錄

或者一點也不。如果公司在需要時未能以可接受的條件獲得足夠的資金，可能會對公司的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

2.重要會計政策摘要

以下是編制這些財務報表時遵循的主要會計政策的摘要。

陳述的基礎

隨附的合併財務報表包括該公司及其子公司Voyager證券公司在消除所有公司間賬户和交易後的財務報表。隨附的綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“GAAP”)編制。

預算的使用

按照公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出影響合併財務報表和附註中報告金額的估計和假設。公司管理層持續評估其估計數，包括但不限於與收入確認、應計費用、基於股票的薪酬費用和所得税有關的估計數。本公司根據過往經驗及其認為在當時情況下合理的其他特定市場或其他相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計或假設不同。

金融工具的公允價值

ASC主題820，公允價值計量根據美國會計準則(“ASC 820”)，為按公允價值計量的工具建立了公允價值層次結構，區分了基於市場數據的假設(可觀察到的投入)和公司自己的假設(不可觀察到的投入)。可觀察到的投入是市場參與者根據從本公司以外的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察的投入是反映公司對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的投入的假設，是根據當時可獲得的最佳信息制定的。

ASC 820將公允價值確定為交換價格或退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債將收到的金額。作為在公允價值計量中考慮市場參與者假設的基礎，ASC 820建立了一個三級公允價值層次結構，該層次區分了以下各項：

●1級-相同資產或負債的活躍市場報價。
●二級-直接或間接可觀察到的一級投入以外的投入，如報價市場價格、利率和收益率曲線。
●3級-使用公司制定的假設估計得出的不可觀察到的輸入，這些假設反映了市場參與者將使用的假設。

在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在釐定公允價值時所作出的判斷程度最大的是分類為第3級的工具。公允價值層次內的金融工具的水平是以對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平為基礎。

由於短期性質，資產負債表中反映的現金及現金等價物、預付費用和其他流動資產、應付賬款和應計費用的賬面價值接近其公允價值。

F-8

目錄

現金和現金等價物

該公司將收購時原始到期日在90天或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括銀行持有的現金和貨幣市場基金持有的金額。

有價證券

該公司將購買剩餘期限超過3個月的有價證券歸類為可供出售。剩餘到期日大於一年的有價證券和有價證券被歸類為非流動有價證券，公司有意願和能力在未來至少12個月內持有這些有價證券。2016年，本公司投資於一家供應商，並獲得普通股和認股權證，以購買該實體的普通股。普通股被認為是可供出售的有價證券，包括在當前的有價證券中，權證自2021年9月到期以來包括在流動資產中。

所有可供出售的債務證券均按公允價值列賬，未實現損益計入其他全面收益(虧損)，作為股東權益的組成部分，直至實現。購買時產生的任何溢價或折扣均攤銷和/或計入利息收入和/或費用。已實現損益採用特定的確認方法確定，並計入其他收入(費用)。如果對公允價值的任何調整反映了投資價值的下降，公司將使用基於預期損失的前瞻性方法來估計某些類型金融工具的信貸損失，包括應收貿易賬款和可供出售的債務證券。不是除暫時性損失外，均已確認。

截至2020年12月31日、2020年和2019年12月31日的現金、現金等價物和有價證券包括以下內容：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

攤銷

​

未實現

​

未實現

​

公平

 

​

    

成本

    

收益

    

損失

    

價值

 

​

​

(單位：千)

 

截至2020年12月31日

    

​

    

    

​

    

    

​

    

    

​

    

​

包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金

​

$

103,992

​

$

—

​

$

—

​

$

103,992

​

有價證券：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

美國國庫券

​

 

70,348

​

​

—

​

​

6

​

 

70,342

​

股權證券

​

​

1,220

​

​

5,136

​

​

—

​

​

6,356

​

總有價證券

​

$

71,568

​

$

5,136

​

$

6

​

$

76,698

​

貨幣市場基金和有價證券總額

​

$

175,560

​

$

5,136

​

$

6

​

$

180,690

​

截至2019年12月31日。

    

​

    

    

​

    

    

​

    

    

​

    

​

包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金

​

$

78,303

​

$

—

​

$

—

​

$

78,303

​

有價證券：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

美國國庫券

​

 

195,467

​

​

52

​

​

28

​

 

195,491

​

股權證券

​

​

1,220

​

​

700

​

​

—

​

​

1,920

​

總有價證券

​

$

196,687

​

$

752

​

$

28

​

$

197,411

​

貨幣市場基金和有價證券總額

​

$

274,990

​

$

752

​

$

28

​

$

275,714

​

​

本公司於2020年及2019年12月31日的所有可出售債務證券的合約到期日均為一年或者更少。

F-9

目錄

受限現金

截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，公司維持的限制性現金總額約為美元。1.8百萬美元和$0.7分別以貨幣市場賬户的形式持有，作為公司設施租賃義務的抵押品。餘額計入隨附的綜合資產負債表中其他非流動資產的存款。下表提供了合併資產負債表內現金、現金等價物和限制性現金的對賬，這些現金合計為現金流量表中顯示的相同金額的總和：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

​

2020

    

2019

    

2018

​

​

​

(單位：千)

​

現金和現金等價物

​

$

104,440

​

$

86,042

​

$

46,859

​

存款和其他非流動資產中包含的限制性現金

​

​

1,779

​

​

735

​

​

735

​

現金總額、現金等價物和限制性現金

​

$

106,219

​

$

86,777

​

$

47,594

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

財產和設備

物業和設備包括實驗室設備、傢俱和辦公設備以及租賃改進，並按成本減去累計折舊列賬。沒有改善或延長相應資產壽命的維護和維修在發生時計入運營費用，而重大增建和改造的成本則計入資本化。折舊是使用直線法在資產的預計使用年限內計算的。

長期資產減值

當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司評估長期資產的潛在減值。回收能力是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的預期未來未貼現淨現金流進行比較來衡量的。如果該等資產被視為減值，應確認的減值以該資產的賬面價值超過其公允價值的金額計量。本公司自成立至2020年12月31日未確認任何減值損失。

收入確認

截至2020年12月31日，公司的所有收入均來自與賽諾菲Genzyme，AbbVie，和神經分泌.

本公司簽訂在ASC 606範圍內的協作協議，與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”)，根據該協議，公司向公司的某些候選產品授予權利，並提供研發服務。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付費用；研發成本的報銷；開發、監管和商業里程碑付款；以及許可產品淨銷售額的版税。

根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期以這些商品或服務換取的對價。為了確定被確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入數額，公司執行以下五個步驟：(I)識別合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同上下文中是否不同；(Iii)交易價格的計量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行每項履約義務時(或作為履行義務)確認收入。只有當實體有可能收取其有權獲得的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，公司才會將五步模式應用於合同。

F-10

目錄

公司安排中承諾的貨物或服務通常包括公司知識產權和研發服務的許可權。本公司為合同中的其他項目提供期權，當客户選擇行使此類期權時，這些項目將作為單獨的合同入賬，除非期權為客户提供了實質性的權利。該公司評估客户的物質權利選項，或免費或打折獲得額外商品或服務的選項。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為一項單獨的履行義務。履約義務是指合同中承諾將一種獨特的貨物或服務轉讓給客户的貨物或服務，當(I)客户可以單獨或與其他隨時可用的資源一起從貨物或服務中受益，以及(Ii)承諾的貨物或服務可與合同中的其他承諾分開識別時，該義務被認為是不同的。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，本公司會考慮以下因素：基礎知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力或所需的專業知識是否現成，以及商品或服務與合同中的其他商品或服務是不可分割的還是相互依存的。

本公司根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額估算交易價格。對價可以包括固定對價或變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時，該公司評估潛在付款金額和收到付款的可能性。本公司採用最可能金額法或預期金額法，根據哪一種方法最能預測預期收到的金額來估計預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能在未來期間不會發生重大逆轉的情況下，才會包含在交易價格中。

該公司的合同通常包括開發和監管里程碑付款，這些付款是按照最可能金額法評估的，如果收入可能出現重大逆轉，則會受到限制。不在公司或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管部門的批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。在每個報告期結束時，本公司會重新評估實現該等發展里程碑的可能性及任何相關限制，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期內的協作收入。到目前為止，公司還沒有確認任何與實現開發、監管或商業里程碑收入有關的對價，這些收入來自公司的任何合作安排。

對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的里程碑付款)且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目的安排，本公司將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時(以較晚者為準)確認收入。到目前為止，本公司尚未確認任何與本公司任何合作安排產生的基於銷售的特許權使用費收入有關的對價。

本公司根據每項履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格。公司必須開發需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司利用關鍵假設來確定服務義務的獨立銷售價格，其中可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價以及估計成本。此外，在確定材料權利的獨立售價時，該公司利用可比交易、臨牀試驗成功概率和對期權行使可能性的估計。可變對價具體分配給合同中的一個或多個履行義務，當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關時，分配的金額與公司預期為履行每項履行義務而獲得的金額一致。

當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，公司利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是在一段時間內還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，

F-11

目錄

衡量進度。該公司在每個報告期都會評估進度衡量標準，如有必要，還會調整績效衡量標準和相關收入確認。

預付款和費用在綜合資產負債表中作為合同負債記錄在遞延收入內，直至公司履行其在這些安排下的義務。當公司的對價權利是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。

研究與開發

研究和開發成本計入進行研究和開發活動所發生的費用。這些成本包括員工薪酬成本、外部研究、顧問成本、贊助研究、許可費、流程開發和設施成本。設施成本主要包括租金、水電費和折舊的分配。

租契

根據會計準則編纂(ASC)842租契，於2019年1月1日通過，公司在開始時確定安排是否為或包含租賃。對於租期在12個月或以下的租約，本公司不確認使用權資產或租賃負債。該公司的經營租賃在其綜合資產負債表上確認為其他長期資產、其他流動負債和其他長期負債。本公司並無任何融資租賃。

使用權資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表公司支付租賃產生的租賃款項的義務。經營租賃使用權資產和負債在租賃開始日根據租賃期內租賃付款的現值確認。由於本公司的租約通常不提供隱含利率，因此本公司根據租賃開始日可獲得的信息對其遞增借款利率進行估計，以確定租賃付款的現值。經營租賃使用權資產還包括任何租賃預付或遞延租賃付款的影響，並因租賃激勵而減少。租賃條款可能包括在合理確定公司將行使選擇權時延長或終止租約的選擇權。租賃費用在租賃期內以直線方式確認。

該公司與租賃和非租賃組成部分簽訂了租賃協議，通常單獨核算。與本公司租賃房產相關的非租賃部分一般指與該房產相關的公共區域維護費。

在2019年1月1日之前，來自經營性租賃的租金費用和租賃激勵是在租賃期內直線確認的。已確認租金支出與租金支付之間的差額在隨附的綜合資產負債表中記為遞延租金。

研究合同成本和應計項目

公司與科研機構和其他公司簽訂了各種研發合同。這些協議通常是可以取消的。該公司記錄了估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，公司分析研究的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期末的應計餘額時，可能會做出重大判斷和估計。實際結果可能與公司的估計不同。該公司的歷史應計估計與實際成本沒有實質性差異。

專利費

本公司將專利申請及相關法律費用列為已發生的費用，並在所附經營説明書中將其歸類為一般費用和行政費用。

F-12

目錄

基於股票的薪酬費用

公司根據ASC主題718對其基於股票的薪酬獎勵進行核算薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)。ASC 718要求對員工、董事和其他服務提供商(稱為非員工)的所有基於股票的支付，包括限制性股票單位和股票期權的授予，都必須根據授予日期的公允價值在綜合運營報表中確認為費用。該公司估計使用Black-Scholes期權定價模型授予的期權的公允價值。公司使用其普通股的公允價值來確定限制性股票獎勵和限制性股票單位的公允價值。

Black-Scholes期權定價模型需要基於某些主觀假設的投入，包括(I)預期股價波動率，(Ii)預期獎勵期限的計算，(Iii)無風險利率和(Iv)預期股息。由於缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率數據，該公司根據一組公開交易的類似公司的歷史波動率與其普通股的歷史波動率進行混合，來估計預期波動率。歷史波動率是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。預期波動率的計算基於一組與本公司具有相似特徵的代表性公司的歷史波動率，包括產品開發階段和生命科學行業焦點。本公司採用美國證券交易委員會員工會計公告第107號規定的簡化方法。股份支付，計算授予員工的股票期權的預期期限，因為它沒有足夠的歷史行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限。對於授予非僱員的股票期權，本公司利用安排的合同條款作為預期期限假設的基礎。無風險利率以期限與股票期權預期期限一致的國庫券為基礎。預期股息收益率假設為零由於該公司從未支付過股息，目前也沒有計劃對其普通股支付任何股息。

本公司在相關服務期間(通常是接受相關服務的期間)按股票補償獎勵的公允價值以直線方式支出，並在實際沒收未歸屬獎勵時對其公允價值進行調整。在相關服務期間，本公司的股票補償獎勵的公允價值在相關服務期間(通常是接受相關服務的期間)內支出，並在實際沒收未歸屬獎勵時進行調整。

當管理層確定有可能達到業績條件時，公司將根據業績條件在剩餘的服務期間記錄基於業績的薪酬獎勵的費用。管理層根據截至報告日期對績效條件的預期滿意度來評估何時可能實現績效條件。

所得税

所得税根據ASC主題740記錄，所得税(“ASC 740”)，其中使用資產負債法準備遞延税金。根據這一方法，遞延税項資產和負債是根據資產和負債的財務報告和納税報告基準之間的差異確定的，並使用預期差異逆轉時預期生效的頒佈税率和法律進行計量。除非根據現有證據的份量，遞延税項資產更有可能變現，否則公司會為遞延税項淨資產提供估值津貼。

根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税收狀況進行了會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。至於税項優惠是否更有可能實現，則視乎税務情況的技術優點，以及現有的事實和情況而定。截至2020年12月31日，本公司沒有任何重大不確定的税務頭寸。

綜合收益(虧損)

綜合收益(虧損)由淨收益(虧損)和其他綜合收益或虧損組成。其他綜合收益或虧損包括有價證券的未實現收益或虧損。

F-13

目錄

每股淨收益(虧損)

每股基本淨收入(虧損)的計算方法是將淨收入(虧損)除以當期已發行普通股的加權平均股數，不考慮潛在的稀釋證券。每股攤薄淨收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以使用庫存股和IF轉換法確定的期間普通股和潛在攤薄證券的加權平均數。

就每股攤薄淨收益(虧損)而言，未歸屬的限制性普通股和已發行股票期權被視為潛在攤薄證券。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，未歸屬的限制性普通股和未償還股票期權被排除在每股攤薄淨虧損的計算之外，因為它們的影響將是反攤薄的，因此，截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，每股基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損是相同的。

下表列出了在計算稀釋後每股淨收益(虧損)時被排除在外的已發行的潛在攤薄證券，因為這樣做將是反攤薄的：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

​

    

2020

​

    

2019

​

    

2018

​

非既得性限制性普通股獎勵

​

 

156,863

​

 

176,471

​

 

235,294

​

未歸屬限制性普通股

​

​

527,625

​

​

455,404

​

​

—

​

未償還股票期權

​

 

5,379,856

​

 

5,317,326

​

 

4,225,152

​

總計

​

 

6,064,344

​

 

5,949,201

​

 

4,460,446

​

​

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，基本淨收益(虧損)和稀釋加權平均流通股如下。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

​

​

2020

​

2019

​

2018

​

​

(單位為千，共享數據除外)

分子：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

淨收益(虧損)

​

$

36,741

​

$

(43,597)

​

$

(88,288)

每股基本淨收益(虧損)的分母：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

加權平均流通股-基本

​

​

37,132,447

​

​

35,898,266

​

​

32,065,781

每股攤薄淨收益(虧損)的分母：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

加權平均流通股

​

​

37,132,447

​

​

35,898,266

​

​

32,065,781

普通股期權和限制性股票單位

​

​

216,068

​

​

—

​

​

—

加權平均流通股-稀釋

​

​

37,348,514

​

​

35,898,266

​

​

32,065,781

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

信用風險和表外風險的集中度

本公司擁有不是具有表外風險的金融工具，如外匯合約、期權合約或其他外幣對衝安排。可能使公司面臨集中信用風險的金融工具是現金和現金等價物。該公司的現金存放在金融機構的賬户中，可能會超過聯邦保險的限額。本公司並未在該等賬户中經歷任何信貸損失，亦不相信其在該等基金上有任何重大信貸風險。

供應商集中度

該公司依賴第三方製造商為其計劃中的研究和開發活動提供某些產品。特別是，該公司依賴一家獨家制造商向其提供與該公司的研究和開發計劃相關的特定載體。

F-14

目錄

段信息

運營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席運營決策者在決定如何分配資源和評估業績時進行評估。本公司和本公司的首席運營決策者、本公司的首席執行官將本公司的運營和管理業務視為一個單一的運營部門，即開發基因療法並將其商業化的業務。

最近採用的會計公告

2016年，財務會計準則委員會(FASB)發佈了ASU 2016-13年度財務會計準則，金融工具-信用損失(主題326)：金融信用損失的測量金融工具(“ASU 2016-13”)修訂了減值模型，要求實體使用基於預期損失的前瞻性方法來估計某些類型金融工具的信貸損失，包括應收貿易賬款和可供出售的債務證券。本公司於2020年1月1日採用該標準。根據我們的投資組合構成、當前市場狀況和歷史信用損失活動，採用這一標準並未對合並財務報表和相關披露產生實質性影響。

2018年8月，FASB發佈了ASU第2018-13號，披露框架-公允價值計量披露要求的變化(“亞利桑那州立大學2018-13年度”)。作為其披露框架項目的一部分，本準則取消、增加和修改了公允價值計量的某些披露要求。公司於2020年1月1日的規定生效日期採用了該標準。採用這一準則並未對合並財務報表和相關披露產生實質性影響。

近期會計公告

2020年8月，FASB發佈了ASU No.2020-06，債務-帶轉換和其他期權的債務(分主題470-20)和衍生工具和對衝-實體自有股權的合同(分主題815-40)。該準則修訂了關於可轉換工具的指引和實體自有權益合同的衍生品範圍例外，並修訂了相關的每股收益(EPS)指引。ASU將對規模較小的報告公司在2023年12月15日之後的財年以及這些財年內的中期有效。允許在2020年12月15日之後的財年提前採用，包括這些財年內的過渡期。本公司正在評估ASU 2020-06年度虧損對合並財務報表的影響，預計不會產生實質性影響。

2019年12月，FASB發佈了2019-12年度ASU證書。所得税(話題740)：簡化所得税核算。(“ASU(2019-12年)”)，旨在簡化所得税的會計處理。ASU(2019-12年)刪除了主題740中一般原則的某些例外情況，還澄清和修改了現有指南的某些方面，以改進一致性應用。新標準將在2020年12月15日之後的財年對公共企業實體生效。本公司正在評估ASU在2019-12年實施後可能對其財務狀況和運營結果產生的潛在影響。

F-15

目錄

3.公允價值計量

截至2020年12月31日和2019年12月31日，按公允價值經常性計量的資產和負債如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

報價：

​

意義重大

​

​

​

 

​

​

​

​

​

在非活躍狀態下

​

其他

​

意義重大

 

​

​

​

​

​

市場正在等待

​

可觀測

​

看不見的

 

​

​

​

​

​

完全相同的資產

​

輸入量

​

輸入量

​

資產

    

總計

    

(一級)

    

(二級)

    

(第三級)

 

​

​

(單位：千)

 

2020年12月31日

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金

​

$

103,992

​

$

103,992

​

$

—

​

$

—

​

有價證券：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

美國國庫券

​

​

70,342

​

​

70,342

​

​

—

​

​

—

​

股權證券

​

​

6,356

​

​

6,356

​

​

—

​

​

—

​

總有價證券

​

$

76,698

​

$

76,698

​

$

—

​

$

—

​

購買股本證券的權證

​

​

3,816

​

​

—

​

​

3,816

​

​

—

​

總計

​

$

184,506

​

$

180,690

​

$

3,816

​

$

—

​

2019年12月31日

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金

    

$

78,303

​

$

78,303

​

$

—

​

$

—

​

有價證券：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

美國國庫券

​

​

195,491

​

​

195,491

​

​

—

​

​

—

​

股權證券

​

​

1,920

​

​

1,920

​

​

—

​

​

—

​

總有價證券

​

$

197,411

​

$

197,411

​

$

—

​

$

—

​

購買股本證券的權證

​

​

554

​

​

—

​

​

554

​

​

—

​

總計

​

$

276,268

​

$

275,714

​

$

554

​

$

—

​

​

該公司根據活躍市場對相同證券的報價來衡量貨幣市場基金、美國國債和股本證券的公允價值。二級股權證券包括購買使用Black-Scholes模型估值的股權證券的權證。Black-Scholes期權定價模型需要基於某些主觀假設的輸入，包括(I)預期股價波動，(Ii)預期獎勵期限的計算，(Iii)無風險利率，以及(Iv)預期股息。用於對截至2020年12月31日、2020年和2019年12月31日的權證進行估值的假設如下。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

2020

​

2019

​

無風險利率

​

0.1

%

​

1.6

%

​

預期股息收益率

​

—

%

​

—

%

​

預期期限(以年為單位)

​

0.7

​

​

1.7

​

​

預期波動率

​

89.2

%

​

71.6

%

​

​

預期波動率以認股權證相關權益證券的歷史波動率為基礎，並根據與預期期限假設相稱的一段時間計算。預期期限基於權證在每個衡量日期的剩餘合同期限。無風險利率基於期限與權證預期期限一致的國庫券。預期股息收益率假設為零由於發行認股權證的實體從未支付過股息，也沒有表示打算支付股息。

​

F-16

目錄

4.預付費用和其他流動資產

預付費用和其他流動資產包括以下內容：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

 

​

    

2020

    

2019

 

​

​

(單位：千)

​

購買股本證券的權證

​

$

3,816

​

$

554

​

預付研發合同

    

​

1,674

​

​

1,999

​

其他流動資產

​

​

1,575

​

​

1,398

​

預付保險

​

 

1,459

​

 

203

​

應計應收利息

​

​

95

​

​

476

​

總計

​

$

8,619

​

$

4,630

​

​

​

5.財產和設備，淨值

財產和設備，網絡包括以下內容：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

    

2020

    

2019

 

​

​

(單位：千)

​

實驗室設備

​

$

18,093

​

$

13,748

​

租賃權的改進

​

​

15,469

​

​

7,129

​

傢俱和辦公設備

​

​

2,410

​

​

1,888

​

在建

​

 

866

​

 

2,188

​

其他

​

​

167

​

 

690

​

總資產和設備

​

 

37,005

​

 

25,643

​

減去：累計折舊

​

 

(11,570)

​

 

(7,657)

​

財產和設備，淨額

​

$

25,435

​

$

17,986

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

該公司記錄了$3.8百萬，$2.8百萬美元，以及$2.1截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度折舊費用分別為100萬美元。

6.應累算開支

應計費用包括以下內容：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

    

2020

    

2019

 

​

​

(單位：千)

​

研發成本

​

$

6,624

​

$

13,248

​

員工補償成本

​

​

5,857

​

​

5,733

​

專業服務

​

 

1,153

​

 

897

​

應計貨物和服務

​

 

496

​

 

1,386

​

其他

​

​

75

​

​

252

​

總計

​

$

14,205

​

$

21,516

​

​

​

7.租賃義務

經營租約

截至2020年12月31日，該公司已租用馬薩諸塞州劍橋市悉尼街75號和64號的辦公和實驗室空間，租期至2026年11月30日。

F-17

目錄

2020年3月，該公司簽訂了一項協議，在馬薩諸塞州列剋星敦海登大道75號租賃額外的實驗室和辦公空間，租期至2031年1月31日。該公司於2020年11月獲得了該空間的控制權並佔據了該空間。

公司從業主那裏獲得了總計$$的租賃權改善獎勵。5.3悉尼街75號和64號租約的100萬美元。該公司還收到了#美元。5.6海登大道75號租約的百萬租約改善獎勵。租賃改進已資本化為租賃改進，本公司將激勵措施記錄為其使用權資產的組成部分，並將其攤銷為租賃期限內租賃費用的減少。

公司的租賃協議要求公司保持#美元的現金保證金或不可撤銷的信用證。1.8向房東支付百萬英鎊，作為其履行租約義務的擔保。這些金額被記錄為限制性現金，幷包括在隨附的合併資產負債表中的存款和其他非流動資產中。

下表彙總了截至2020年12月31日按付款到期日劃分的公司在經營租賃項下的重大合同義務：

​

​

​

​

​

​

    

總計和最低要求

 

​

    

租賃費和付款費

 

​

​

(單位：千)

​

2021

​

$

7,822

​

2022

​

 

8,469

​

2023

​

 

8,723

​

2024

​

​

8,985

​

2025

​

​

9,644

​

此後

​

​

19,945

​

未來最低租賃付款總額

​

$

63,588

​

減去：推定利息

​

​

(15,981)

​

租賃總負債

​

$

47,607

​

報告為：

​

​

​

​

其他流動負債

​

$

4,198

​

其他非流動負債

​

​

43,409

​

租賃總負債

​

$

47,607

​

​

經營租賃的總租賃成本約為$6.2百萬美元和$5.7在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內分別產生了100萬美元。截至2020年12月31日，加權平均剩餘租賃期限為6.8年，用於確定經營租賃負債的加權平均增量借款利率為8.0%.

截至2018年12月31日的年度租金支出總額根據ASC 840記錄租契大約是$4.0百萬美元。

F-18

目錄

8.其他法律責任

截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，其他流動和非流動負債包括：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

2020

    

2019

​

​

(單位：千)

​

其他流動負債

​

​

​

​

​

​

租賃負債

​

4,198

​

​

3,193

​

其他流動負債總額

$

4,198

​

$

3,193

​

​

​

​

​

​

​

​

其他非流動負債

​

​

​

​

​

​

租賃負債

$

43,409

​

$

30,975

​

其他

​

1,001

​

​

1,001

​

其他非流動負債總額

$

44,410

​

$

31,976

​

​

​

9.承擔及或有事項

重要協議

Neurocrine協作協議

協議摘要

2019年3月，本公司就其若干AAV基因治療產品的研究、開發和商業化簽訂了Neurocrine合作協議。根據Neurocrine合作協議，該公司同意合作進行四協作計劃(“神經分泌計劃”)，包括：(I)VY-AADC計劃；(Ii)FA計劃(統稱為“遺產計劃”)；和(Iii)二計劃將由公司和Neurocrine在以後確定(“發現計劃”).

2019年6月，隨着賽諾菲Genzyme合作協議的終止，該公司獲得了美國以外的FA權利計劃。根據Neurocrine合作協議的條款，該公司在美國以外對FA計劃的權利隨後被轉讓給Neurocrine。為了促進將FA計劃的前美國權利轉讓給Neurocrine，該公司Neurocrine執行了Neurocrine協作協議的修正案(“2019年6月修改”)，Neurocrine支付了$5.0百萬致公司。根據Neurocrine協作協議，要求履行的義務的定價或範圍沒有其他變化.

根據Neurocrine合作協議的條款，該公司已同意與Neurocrine合作，並向其某些知識產權授予獨家的、有版税的、不可轉讓的、可再許可的許可證，用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途，用於在全球範圍內(I)VY-ADC計劃；(Ii)FA計劃；和(Iii)用於基因治療產品(“合作產品”)的研究、開發和商業化。

根據雙方商定的、由聯合指導委員會(“JSC”)監督的開發計劃，除某些例外情況外，本公司有運營責任，負責在如下所述的每個Neurocrine計劃的特定事件(“過渡事件”)發生之前實施該計劃，並要求公司使用商業上合理的努力來開發相應的協作產品。Neurocrine已同意根據每個Neurocrine計劃的商定預算，承擔公司為每個Neurocrine計劃進行這些活動所產生的所有費用。如果公司違反其開發責任或在某些情況下控制權變更，Neurocrine有權利但沒有義務承擔此類Neurocrine計劃下的活動。

F-19

目錄

在每個Neurocrine計劃的過渡事件發生時，Neurocrine已同意承擔公司對該Neurocrine計劃的開發、製造和商業化活動的責任，並就未來的淨銷售額支付里程碑和特許權使用費，如下所述。過渡事件是：(I)關於VY-AADC計劃，公司收到VY-AAD的Restore-1期2臨牀試驗的背線數據C(NBIB-1817)；(Ii)關於FA計劃，公司收到FA計劃候選產品的初始第一階段臨牀試驗的背線數據；以及(Iii)關於每個發現計劃，公司準備並由Neurocrine批准由Neurocrine向FDA提交的IND申請，用於此類發現計劃中的第一個開發候選者的IND申請。(Ii)關於FA計劃，公司收到FA計劃候選產品的第一階段臨牀試驗的背線數據；以及(Iii)關於每個發現計劃，公司準備並由Neurocrine批准將由Neurocrine為此類發現計劃中的第一個開發候選向FDA提交的IND申請。對於每個遺留計劃，公司被授予在特定事件(“共同觸發事件”)發生時共同開發和共同商業化此類Neurocrine計劃的選擇權(“共同選擇”)。本公司同意在行使聯席選擇權時，與Neurocrine訂立成本及利潤分成安排(“聯席協議”)，並(I)為該等Legacy Program(“聯席產品”)共同開發合作產品並將其商業化，(Ii)分擔其成本、利潤及虧損，及(Iii)喪失適用聯席協議有效期內美國淨銷售額的若干里程碑及特許權使用費。共同觸發事件是：(I)關於VY-AADC計劃，公司收到正在進行的VY-AAD的Restore-1階段2臨牀試驗的背線數據C (NBIB-1817)以及(Ii)關於FA計劃，接收FA計劃產品候選的初始第一階段臨牀試驗的背線數據。

根據Neurocrine合作協議，除協議中規定的例外情況外，本公司和Neurocrine同意根據本公司的共同股份選擇權分配利潤和虧損(I)。50%至Neurocrine和50VY-AADC計劃的協作產品向公司支付%，以及(Ii)60%至Neurocrine和40%用於FA計劃的協作產品；但是，如果Neurocrine有權在FDA接受提交生物製品許可證申請後的指定時間內選擇支付$35.0向公司支付百萬美元的費率轉移費，以將VY-AADC計劃的分配更改為55%至Neurocrine和45%給公司。雙方同意，每份聯席合作協議將賦予本公司在事先書面通知Neurocrine和Neurocrine的情況下以任何理由終止的權利，以及在某些情況下控制權變更時終止的權利。

根據Neurocrine合作協議，該公司的研究和開發活動按照雙方商定的計劃逐個項目進行，並由JSC監督，詳見Neurocrine合作協議。

各方已承諾就一份最多八Neurocrine有權提名靶標的靶基因(“靶標”)二探索計劃。探索計劃提名的目標必須得到JSC或執行官員的一致同意。

Neurocrine協作協議規定一筆不可退還的預付款#美元115.0百萬美元，以及Neurocrine根據(I)VY-AADC計劃為協作產品向公司支付的總計開發和監管里程碑付款，金額最高可達$170.0百萬美元；(Ii)為足總計劃提供至多$195.0百萬美元；及。(Iii)二探索計劃，最高可達$130.0每個Discovery計劃百萬美元。公司可能有權為每個協作產品獲得總計高達$的商業里程碑付款275.0100萬，所有Neurocrine計劃的商業里程碑付款總額上限為$1.1十億美元。此外，根據Neurocrine合作協議，Neurocrine購買了4,179,728該公司普通股的價格為$11.9625每股，總購買價為$50.0百萬美元。

Neurocrine還同意根據合作產品未來的淨銷售額向公司支付特許權使用費。適用於美國境內和境外淨銷售額的這些特許權使用費百分比的範圍是：(I)VY-AADC計劃的使用費百分比，分別是從十幾歲到三十歲以下和從十歲以下到二十歲以下；(Ii)FA計劃的使用費百分比，分別是從十幾歲到十幾歲和高個位數到十幾歲中期；以及(Iii)每個Discovery計劃的使用費，從高個位數到十幾歲中期和個位數中段不等。(Iii)VY-AADC計劃的使用費百分比，分別從十幾歲到三十歲以下和十歲以下到二十歲以下；(Ii)FA計劃的使用費百分比，分別從十幾歲到十幾歲，高個位數到十幾歲中期在逐個國家和逐個計劃的基礎上，版税支付將從協作產品的第一次商業銷售開始，並在(A)涵蓋協作產品或其在該國家的使用方法的最後一項專利到期時終止，(B)十年從協作產品在該國家/地區的首次商業銷售開始，以及(C)在該國家/地區的監管排他性或版税期限到期時。特許權使用費最高可減少

F-20

目錄

50在特定情況下，包括與協作產品相關的專利權到期、在特定國家批准生物相似產品或需要向與任何協作產品的開發和商業化相關的第三方支付許可費。此外，授予Neurocrine的許可應在適用於該國家/地區的此類協作產品的版税期限到期後，自動轉換為按國家/地區和產品的全額支付、非版税負擔、永久、不可撤銷、獨家許可。

根據Neurocrine合作協議的條款，除其中規定的例外情況外，每一方都擁有其員工或代理人在合作過程中單獨取得的所有知識產權的全部權利、所有權和權益。雙方共同擁有雙方員工或代理人共同製造或發明的所有知識產權的所有權利、所有權和利益。

在Neurocrine合作協議期限內，任何一方及其各自的任何附屬公司均不得直接或間接開發針對合作產品所針對的目標的任何基於AAV的基因治療產品，但符合特定的例外情況，包括雙方進行基礎研究活動。

除非提前終止，否則Neurocrine協作協議將在(I)在相關地區內所有國家/地區的協作產品的版税期限最後一次到期或(Ii)所有Co-Co協議到期或終止時(以較晚者為準)到期。Neurocrine可以完全終止Neurocrine協作協議，或者在逐個計劃或逐個國家的基礎上終止Neurocrine協作協議，方法是至少提供(A)。180天提前通知(如果該通知是在終止適用的協作產品首次商業銷售之前提供的)，或者(B)一年期提前通知(如果該通知是在終止適用的協作產品首次商業銷售之後發出的)。如果Neurocrine對公司某些知識產權的有效性或可執行性提出質疑，公司可以在特定條件下終止與Neurocrine的合作協議。在治療期的約束下，任何一方在另一方發生全部或部分實質性違約的情況下，均可在特定條件下終止Neurocrine合作協議。

在某些情況下終止後，Neurocrine已同意向本公司授予某些Neurocrine知識產權的許可證，但須經雙方協商確定使用此類知識產權的特許權使用費費率。在本公司違反Neurocrine計劃的情況下，如果此類終止發生在過渡事件之後，則(I)如果該計劃的合作協議生效，則Neurocrine可以終止該計劃的合作協議，並且本公司將不再擁有關於協作產品的共同開發和共同商業化權利；(Ii)在任何許可協議的約束下，Neurocrine將不再對由該計劃產生的任何協作產品承擔任何義務。

VY-AADC計劃的終止

2021年2月，Neurocrine通知本公司，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作，自2021年8月2日起生效(Neurocrine VY-AADC項目終止生效日期“)。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。

由於終止，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，公司授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證將到期，公司將根據Neurocrine合作協議條款重新獲得有關VY-AADC計劃的全球知識產權。該公司打算在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究贊助商和IND持有者。

F-21

目錄

會計分析

最初，Neurocrine合作協議包括以下履約義務：(I)每個遺留計劃的研究和開發服務，以及每個此類計劃的開發和商業化許可證；(Ii)每個發現計劃的研究和開發服務，以及每個計劃的開發和商業化許可證。每項計劃的研究服務和許可並不獨特，因為Neurocrine無法單獨受益於此類許可本身或行業中普遍存在的其他資源，而沒有相應的研究服務，因為該公司的獨特和專門的專業知識在市場上並不容易獲得。

該公司確定了$92.4百萬美元的固定交易價格，其中包括115.0百萬預付費用和$5.02019年6月修改的付款為百萬美元，由$折扣抵消27.6與美元相關的百萬美元50.0百萬股權投資4,179,728發行當日按公允價值計量的股票。本公司還有權報銷本公司在與每個Neurocrine計劃相關的過渡事件之前發生的費用。這些金額可根據計劃計劃和預算確定，公司有合同權利支付根據商定的計劃計劃發生的費用。該公司採用最可能的金額法，估計預計費用報銷為#美元。431.1一開始的時候是一百萬美元。該公司的結論是，這些金額不需要限制，已包含在最初的交易價格中。公司在每個報告日期都會考慮這一估計，並根據現有信息更新估計。在2020年第四季度，本公司進一步修訂了預期報銷的估計數為#美元。316.2根據目前的預期，這一數字為100萬美元。由於實現發展和監管里程碑的不確定性，在達到某些里程碑時向本公司支付的額外對價不包括在最初的交易價中。

本公司根據相對獨立售價將固定交易價分配給單獨的履約義務對於每項履行義務，或者在某些可變對價的情況下，考慮一項或多項履行義務。履約義務(包括許可和研究服務)的估計獨立銷售價格是根據許可的估計銷售價格、使用可比數據和市場數據以及對執行研究服務的總體努力的估計以及研究服務的合理利潤而制定的。

該公司的結論是，與每個計劃的成本報銷相關的可變對價將分配給每個相應的計劃，因為成本報銷具體涉及根據Neurocrine合作協議執行的各個計劃服務。研究服務的報銷被認為是按市場匯率計算的，對所有履約義務的固定對價分配描述了它預計為這些義務收到的估計金額，沒有與研究報銷有關的可變對價。截至2020年12月31日，分配給每個計劃的與預期費用報銷相關的總可變對價如下：

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​

​

​

​

履行義務

​

金額

​

​

​

(單位：千)

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可變注意事項

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VY-AADC計劃

​

$

86,480

​

FA計劃

​

​

87,991

​

發現計劃1

​

​

72,247

​

探索計劃2

​

​

69,515

​

總計

​

$

316,233

​

​

F-22

目錄

在相對獨立銷售價格分配的基礎上，不包括分配給個別履約義務的可變對價，將交易價格分配給單獨的履約義務如下：

​

​

​

​

​

​

履行義務

​

金額

​

​

​

(單位：千)

​

固定對價

​

​

​

VY-AADC計劃

​

$

80,373

​

FA計劃

​

​

6,005

​

發現計劃1

​

​

3,002

​

探索計劃2

​

​

3,002

​

總計

​

$

92,382

​

​

該公司使用基於投入的衡量方法(如迄今發生的成本)，在服務期間按比例確認與每項履約義務相關的交易價格，以估計已履行的比例，並在每個報告期結束時重新衡量其完成進度。

截至2020年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日止年度，本公司確認56.7百萬美元和$60.0與Neurocrine合作的收入分別為數百萬美元，與期內進行的研發服務相關，以及相應的應收成本償還。截至2020年12月31日，43.8與Neurocrine協作協議相關的遞延收入為100萬美元，根據預計提供服務的期限，該協議在隨附的綜合資產負債表中被歸類為流動或非流動。此外，截至2020年12月31日，有美元8.0與Neurocrine提供的研究和開發服務的可償還費用相關的協作應收賬款有100萬美元。

下表顯示了截至2020年12月31日的一年中，公司關聯方協作應收賬款和合同負債餘額的變化情況：

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​

​

​

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​

​

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​

​

​

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​

餘額為

​

    

​

​

​

餘額為

​

​

​

2019年12月31日

​

加法

​

扣減

​

2020年12月31日

​

​

​

​

((以千計)

​

關聯方協同應收

​

$

18,496

​

$

35,952

​

$

(46,436)

​

$

8,012

​

合同責任：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

遞延收入

​

$

70,040

​

$

​

​

$

(26,351)

​

$

43,689

​

​

截至2020年12月31日的年度應收賬款餘額的變化主要是由於該公司提供的研究和開發服務所欠該公司的款項，抵消了這一期間從Neurocrine收取的款項。

與協作計劃相關的成本包括內部和外部研發成本，其中主要包括：工資和福利、實驗室用品、臨牀前研究、臨牀研究、諮詢服務和商業開發。這些成本計入公司截至2020年12月31日的年度綜合營業報表中的研發費用。

該公司產生了大約$0.8獲得Neurocrine協作協議的費用高達100萬美元，只有在交易完成時才支付，因此考慮了與客户簽訂合同的增量成本並資本化。這些成本記錄在預付費用和其他非流動資產中，並在提供研究服務期間攤銷。

F-23

目錄

賽諾菲Genzyme合作協議

協議摘要

2015年2月，該公司簽訂了賽諾菲Genzyme合作協議，其中包括一筆不可退還的預付款$65.02000萬。此外，在簽訂賽諾菲Genzyme合作協議的同時，賽諾菲Genzyme還簽訂了B系列股票購買協議，根據該協議，賽諾菲Genzyme收購了10,000,000B系列優先股的價格為$30.02000萬。

根據賽諾菲Genzyme合作協議，該公司授予賽諾菲Genzyme許可、開發和商業化的獨家選擇權(I)以下項目的除美國以外的權利，這些項目稱為分割領土項目；治療帕金森氏病的VY-AADC(NBIb-1817)，治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01(“FA計劃”)，由賽諾菲Genzyme指定的未來計劃(“未來計劃”)，以及治療亨廷頓病的VY-HTT01(“亨廷頓計劃”)，並提供在美國和美國共同商業化VY-HTT01的增量選項，該計劃將由賽諾菲Genzyme指定(“未來計劃”)，用於治療亨廷頓病的VY-AADC(“VY-AADC計劃”)、用於Friedreich共濟失調的VY-FXN01(“FA計劃”)和用於亨廷頓病的VY-HTT01賽諾菲Genzyme在逐個項目完成首個原則驗證性人類臨牀研究(“POP研究”)後，選擇了分割領域項目和脊髓肌萎縮症項目。

在賽諾菲Genzyme行使選擇權之前，該公司獨自承擔與開發分割領土計劃和脊髓肌萎縮計劃相關的所有費用，但以下情況除外：(I)應公司要求並經雙方同意，賽諾菲Genzyme將提供價值高達$的“實物”服務5.0(Ii)賽諾菲Genzyme將負責亨廷頓計劃發展計劃下活動的成本和開支，只要這些活動由賽諾菲Genzyme有權從患者倡導團體獲得的財政支持支付。

終止協議

於2019年6月14日(“終止日”)，本公司與賽諾菲Genzyme簽署終止協議，終止賽諾菲Genzyme合作協議(“賽諾菲Genzyme終止協議”)。根據賽諾菲Genzyme終止協議的條款，賽諾菲Genzyme放棄了對亨廷頓計劃、FA計劃和未來計劃的獨家許可選擇權。本公司透過完成有關的民意研究計劃，獲解除在該等計劃下提供研究及發展服務的責任。結果，該公司獲得了亨廷頓計劃的全球轉播權和美國以外的足球協會計劃轉播權。根據與Neurocrine的合作和期權協議，FA計劃的美國以外的權利又從該公司轉移到Neurocrine。此外，本公司與賽諾菲Genzyme簽訂了一份關於AAV外殼的經修訂和重新簽署的期權和許可協議(“經修訂的外殼協議”)。根據修訂後的Capsid協議，賽諾菲Genzyme獲得了獨家選擇權，獨家許可最多二精選公司擁有或控制的新型AAV外殼，獨家使用最多二非中樞神經系統(“非中樞神經系統”)適應症。

賽諾菲Genzyme根據賽諾菲Genzyme合作協議向公司授予獨家的、不可撤銷的、永久的、免版税的、全額支付的、可再許可(通過多層)、不可轉讓的全球許可，使賽諾菲Genzyme在亨廷頓計劃和FA計劃下產生或使用的合作技術的權益中擁有這些計劃。此外，賽諾菲Genzyme還向該公司授予了賽諾菲Genzyme技術的非獨家、不可撤銷、永久、免版税、全額支付、可再許可(通過多層)、不可轉讓的全球許可。賽諾菲Genzyme技術為賽諾菲Genzyme合作協議做出了貢獻，並在終止日期之前用於開發或製造候選產品。

根據賽諾菲Genzyme終止協議，該公司賺取了$10.0向賽諾菲Genzyme預付了100萬美元，並支付了$10.0在以下時間內向賽諾菲Genzyme支付百萬美元里程碑款項十五天根據亨廷頓計劃(以下簡稱“亨廷頓計劃”)開發或實質上與亨廷頓計劃相關的某些知識產權的候選產品(“終止後HD產品”)的研究新藥(“IND”)申請。該公司已同意向賽諾菲Genzyme(I)支付。50從與郵政有關的再許可安排中獲得的任何收入的百分比-

F-24

目錄

在(A)提交終止後高清產品的IND申請或(B)分別在美國或某些歐洲國家為終止後高清產品的臨牀試驗中的第一位患者提供劑量之前，以及(Ii)從美國以外的再許可安排中獲得的任何收入的低至兩位數百分比，該收入與根據FA計劃開發的或與FA計劃基本相關的包含知識產權的產品有關，並且在(A)提交終止後HD產品的IND申請或(B)在美國或某些歐洲國家為終止後HD產品的臨牀試驗中的第一名患者提供劑量之前簽訂，並且在(A)提交終止後高清產品的IND申請或(B)在美國或某些歐洲國家為終止後高清產品的臨牀試驗中的第一個患者提供劑量之前簽訂；在美國或某些歐洲國家，超過指定閾值且在美國或某些歐洲國家的FA產品臨牀試驗中的第一位患者給藥之前，在每種情況下都會受到一定的限制。該公司還同意為解約後高清產品的淨銷售額支付較低的個位數版税。根據賽諾菲Genzyme合作協議，該公司有權獲得某些實物服務。截至賽諾菲Genzyme終止協議生效之日，該公司放棄了獲得約1美元的權利。0.4根據賽諾菲Genzyme合作協議，賽諾菲Genzyme放棄了其對脊髓肌萎縮症計劃的權利，並且不再有權從賽諾菲Genzyme獲得任何期權付款、監管或商業里程碑付款或特許權使用費。

根據賽諾菲Genzyme合作協議，該公司向賽諾菲Genzyme授予了免版税、全額支付、可再許可(通過多個層級)、不可轉讓的全球獨家許可，該許可享有根據賽諾菲Genzyme合作協議在脊髓肌萎縮計劃下產生或使用的協作技術的權益，以製造、開發和商業化任何脊髓肌萎縮產品。根據修訂後的Capsid協議，該公司已授予賽諾菲Genzyme獨家選擇權，最高可評估四不費吹灰之力。在衣殼評估期間，本公司已向賽諾菲Genzyme授予了進行評估研究的衣殼知識產權的非獨家許可。此外，賽諾菲Genzyme能夠評估高達二額外的衣帽，每個額外的衣帽支付六位數的低報酬。本公司沒有義務對衣殼進行任何額外的研究。賽諾菲Genzyme將有權獲得最多二衣殼，每個都有一個特定的非中樞神經系統症狀。賽諾菲Genzyme可酌情針對不同的指定非中樞神經系統適應症行使同一衣殼的兩種選擇權。在行使每一項選擇權時，賽諾菲Genzyme已同意向該公司支付$1.0百萬期權行權費。根據修訂後的《賽諾菲許可協議》，本公司還有權在完成某些里程碑式的事件後，獲得潛在的開發和監管里程碑付款，這些事件涉及的許可衣殼產品(“賽諾菲許可產品”)的總金額最高可達$15.0每種賽諾菲授權產品百萬美元。此外，對於每個特定的適應症，賽諾菲Genzyme已同意向該公司支付一次性銷售里程碑付款#美元20.0如果所有賽諾菲許可產品的全球淨銷售額超過指定金額，並且賽諾菲許可產品全球淨銷售額的低至中個位數分級版税支付(按賽諾菲許可產品的逐個賽諾菲許可產品計算)，則可獲得600萬歐元的許可使用費，而賽諾菲許可產品的全球淨銷售額則為低至中個位數的分級特許權使用費，則按賽諾菲許可產品逐個賽諾菲許可產品計算。

會計分析

賽諾菲Genzyme終止協議修改了賽諾菲Genzyme合作協議的定價和範圍。由於此次修改不會在賽諾菲Genzyme合作協議中增加不同的商品或服務，因此該協議被認為是對原合同的修改。

賽諾菲Genzyme終止協議包括以下履約義務：(I)用於亨廷頓計劃開發、製造和商業化的協作技術和賽諾菲Genzyme技術的全球許可；以及(Ii)用於FA計劃的開發、製造和商業化的協作技術和賽諾菲Genzyme技術的全球許可。由於賽諾菲Genzyme終止協議簽署後控制權已轉移，該等履約義務在終止日即已履行。因此，賽諾菲Genzyme合作協議下尚未確認的交易價格的其餘部分在終止日確認為收入。

公司確認了$28.7終止日的收入為百萬美元。此金額由$組成。48.7截至終止日期與原協議相關的遞延收入(百萬美元)，減去(X)$10.0與公司在終止日向賽諾菲Genzyme支付的費用相關的百萬美元，以及(Y)$10.0在賽諾菲公司於2020年9月提交用於治療亨廷頓病的VY-HTT01的IND申請後，該公司向賽諾菲Genzyme支付了里程碑式的付款。

F-25

目錄

在2020年9月與提交VY-HTT01的IND相關的里程碑式付款之後，該公司將這筆付款記錄為遞延收入的沖銷。$20.0該公司總共向賽諾菲Genzyme支付的100萬美元被視為支付給客户的對價，因此計入了交易價格的降低。

截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度，本公司確認32.6百萬美元和$0.9分別有100萬美元的收入與賽諾菲Genzyme合作下履行的義務有關。

AbbVie Tau合作協議

協議摘要

​

於2018年2月，本公司與AbbVie訂立獨家合作及期權協議(“AbbVie Tau合作協議”)，就AAV及其他基於病毒的基因治療產品進行研究、開發及商業化，以治療中樞神經系統疾病及其他與人腦tau蛋白有缺陷或過度聚集有關的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病。根據AbbVie Tau合作協議，該公司和AbbVie同意合作研究和開發由AAV或其他病毒衣殼和編碼AAV或其他病毒衣殼的病毒載體基因組組成的特定載體抗體化合物一或更多針對並結合tau蛋白的抗體。合作由研究期(“研究期”)、開發期(“開發期”)和獨家許可選項(“許可選項”)組成。AbbVie Tau合作協議包括一筆不可退還的預付款#美元。69.0在研究期內，向本公司支付1百萬美元的服務費。

在研究期間，每一方都同意確定最多五合作中包含的抗體。在某些條件和例外情況下，雙方同意選擇最多三抗體(每個，一個“研究抗體”)作為產生研究化合物(每個，一個“研究化合物”)的候選者，AbbVie有權選擇二的三研究抗體。該公司被要求勤奮努力進行抗體工程和其他研究活動，以創造研究化合物，並開發含有或由這些研究化合物組成的候選產品(“候選產品”)。本公司在研究期間的成本和開支由本公司獨自承擔。在研究期間的一段特定時間內，AbbVie有權行使一或更多的獨家開發選項(每個選項為“開發選項”)，最多可選擇三研究化合物(“選定的研究化合物”)及其相應的候選產品(“選定的候選產品”)進入開發階段。

在AbbVie行使發展選擇權後，AbbVie同意向公司支付#美元80.0第一個選定的研究化合物為百萬美元和$30.0每人百萬美元，最高可達二其他精選研究化合物。在開發期間，該公司有義務勤奮努力，為選定的研究化合物和相應的候選產品開展開發活動，包括啟用IND應用和第一階段臨牀試驗活動。本公司獨自承擔開發期內的成本和開支。在開發期的特定部分(“許可選擇期”)，AbbVie有權行使其許可選擇權，進一步開發和商業化所有研究化合物(“許可化合物”)和相應的候選產品(“許可產品”)。在AbbVie行使其許可證選擇權後，AbbVie同意一次性支付#美元。75.0此外，公司同意向AbbVie授予獨家的全球許可，並有權根據公司的某些知識產權進行再許可，以開發和商業化用於所有人類診斷、預防和治療用途的許可化合物和許可產品。此外，在AbbVie行使許可證選擇權後，該公司有一定的義務完成任何研究化合物和候選產品尚未完成的任何剩餘研究和開發活動。

公司的研發活動將根據雙方同意的計劃進行，並由一個聯合治理委員會(“JGC”)監督，具體內容見AbbVie Tau合作協議。對研究或開發計劃的任何重大修訂均須經本公司和AbbVie雙方同意，並可通過JGC進行。

 

F-26

目錄

根據AbbVie Tau合作協議，AbbVie必須使用商業上合理的努力至少開發和商業化一授權產品在美國、日本、英國、德國、法國、意大利和西班牙。在行使許可證選擇權後，AbbVie公司完全負責與特許化合物和特許產品有關的所有開發和商業化活動，費用和費用由其自行承擔，但須遵守商定的研究和開發計劃。該公司有權選擇在逐個指示的基礎上分擔艾伯維與特許產品有關的開發成本，以換取特定的版税增長(“成本分攤選項”)。如果公司行使成本分攤選擇權，公司將向AbbVie償還AbbVie的適用開發費用，或者在某些預算超支的情況下，AbbVie將從AbbVie欠公司的里程碑和特許權使用費中扣除不超過特定上限的適用開發費用。

 

根據AbbVie Tau合作協議，該公司有資格就每個獲得許可的建築羣獲得指定的開發和首次銷售里程碑付款，總金額最高可達$550.0如果是阿爾茨海默病的適應症，最高可達400萬美元230.0如屬阿爾茨海默氏症以外的第一個適應症，費用為百萬元，最高可達$115.0100萬美元用於隨後的非阿爾茨海默病適應症。此外，該公司有資格獲得分級遞增的特許權使用費，範圍從高個位數到中到高的青少年(或者，如果公司行使了其成本分攤選擇權，則為20%以下)百分比的許可產品按許可化合物按許可化合物的總淨銷售額計算，但在某些情況下可能會減少。對於每個許可產品，AbbVie還有權減少或取消對該許可產品的版税支付，以換取AbbVie以公平市場價值一次性支付的款項，由雙方協商或根據AbbVie Tau合作協議中規定的爭議解決程序確定。

​

終端

2020年8月3日(“AbbVie合作終止日期”)，根據AbbVie Tau合作協議的條款和條件，完全終止AbbVie Tau合作協議生效，但須遵守協議規定的存續權利和義務。在這種終止的情況下，公司有義務進行某些過渡活動，包括向AbbVie轉移根據合作產生的某些數據和報告，以及與合作中調查的某些化合物和候選產品有關的任何監管文件。所有這些活動都是在2020年9月30日或之前完成的。作為終止的結果，該公司已經解除了合作項下未來的研究和開發義務。限制任何一方或其任何附屬公司直接或間接利用任何針對tau蛋白的矢量化抗體化合物，以及限制本公司單獨或與任何第三方聯合直接或間接利用針對tau蛋白的特定抗體的排他性條款也已終止。每一方都保留一份免版税的獨家許可，用於另一方在合作下開發或代表雙方開發的某些知識產權(“聯合知識產權”)中的權益，以利用其在合作中貢獻的抗體，以及用於任何其他目的的聯合知識產權的免版税非獨家許可。此外，自AbbVie合作終止之日起，AbbVie已向公司授予全球範圍內的、免版税、可轉讓、可再許可(儘管有多個級別), 獲得AbbVie對聯合知識產權的興趣的獨家許可，以開發在合作下調查的研究化合物或候選產品，這些化合物或候選產品不編碼AbbVie貢獻的抗體，也不包括AbbVie或其附屬公司擁有的活性藥物成分，用於所有人類診斷、預防和治療用途。本公司沒有義務償還其從AbbVie收到的與簽訂AbbVie Tau合作協議相關的預付款，但不再有資格獲得期權付款、里程碑付款或根據該協議支付的特許權使用費。

會計分析

公司根據ASC 606評估了AbbVie Tau合作協議下承諾的貨物和服務，並確定AbbVie Tau合作協議包括以下履約義務：(I)研究期間的研究服務(通過交付最終研究報告)，包括識別研究抗體、進行研究活動以及向AbbVie提供信息，以使AbbVie能夠確定是否三該等權利包括(I)擬提交的發展選擇權(統稱為“研究服務”)；及(Ii)與首個研究化合物及相關候選產品的發展選擇權相關的重大權利(“首個發展選擇權資料權利”)。第一個開發選項為AbbVie提供了(I)選定研究大院的額外開發服務，以及

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目錄

(Ii)行使許可證選擇權的能力。該公司得出結論認為，該期權提供了一項實質性權利，因為AbbVie在行使第一個開發期權時支付的對價將低於本公司在合同範圍外預期收到的金額。

該公司的結論是，根據ASC 606，First Development Option實質性權利是一項單獨的履約義務。第一發展期權實質性權利有別於安排中的其他履行義務，因為這是合同中AbbVie獲得安排中其他承諾貨物或服務的利益所不需要的選項。第一個開發期權的實質性權利不包括在行使期權時交付的基礎商品或服務，而是代表有權獲得開發服務和以有利價格獲得許可期權對客户的價值。

公司收到了一筆不可退還的預付款$69.0作為AbbVie Tau合作協議項下的對價，這是最初的交易價格。在AbbVie行使開發和許可期權或達到某些里程碑時向本公司支付的額外對價不包括在交易價格中，因為它們與期權費用和里程碑有關，這些費用和里程碑只能在行使期權後實現或在初始合同條款之外。

本公司根據不同履約義務的相對獨立售價將交易價格分配給各自的履約義務。公司根據每項義務的估計獨立銷售價格(“ESP”)確定合同開始時的獨立銷售價格。該公司根據執行服務的成本(包括預期的內部費用以及與第三方的服務和供應費用(包括合理利潤率)的內部估計)確定研究服務義務的ESP。第一個Development Option材料權利的ESP是根據AbbVie將為行使開發和許可選擇權支付的費用、執行開發服務的估計成本(包括合理利潤率)、使用可比交易的許可選擇權的估計價值以及AbbVie行使開發和許可選擇權的可能性確定的。

根據相對獨立銷售價格，交易價格在單獨的履約義務中的分配如下：

​

​

​

​

​

​

履行義務

​

金額

​

​

​

(單位：千)

​

研究服務

​

$

34,482

​

優先開發選項物料權

​

​

34,518

​

總計

​

$

69,000

​

​

該公司使用基於投入的研究總成本計量方法，在服務期間按比例確認與研究服務相關的金額，以估計完成的比例，並在每個報告期結束時重新衡量完成進度。分配給第一個發展期權重要權利的金額被記錄為遞延收入，預計將在期權相關商品和服務轉讓期間或期權到期時確認。

在截至2020年12月31日的年度內，公司確認4.5在AbbVie合作終止日期之前，與AbbVie Tau合作協議相關的研究服務相關的收入達到100萬美元。在截至2020年12月31日的年度內，公司確認46.3鑑於公司在2020年9月30日之後在AbbVie Tau合作協議下沒有任何剩餘的履約義務，與AbbVie合作終止日遞延收入中包括的剩餘金額相關的額外收入為100萬美元。截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度，本公司確認11.3百萬美元和$6.9在此期間，與AbbVie Tau合作相關的收入中有100萬美元與研究服務有關。

F-28

目錄

AbbVie Alpha Synuclein協作協議

協議摘要

​

於2019年2月，本公司與AbbVie訂立獨家合作及期權協議(“AbbVie Alpha-synuclein Collaboration Agreement”)，以研究、開發及商業化AAV及其他針對α-Synuclein病理性品種的病毒基因治療產品，以潛在治療帕金森氏症及其他以錯摺疊α-Synuclein蛋白異常積聚為特徵的疾病(“Synucleinopathies”)。根據AbbVie Alpha-synuclein合作協議，該公司和AbbVie公司已同意合作研究和開發由AAV或其他病毒衣殼和編碼AAV或其他病毒衣殼的病毒載體基因組組成的特定載體抗體化合物一或更多針對並結合α-突觸核蛋白的抗體。合作由一個研究期(“ASN研究期”)、一個可選的開發期(“ASN開發期”)和一個獨家許可選項(“ASN許可選項”)組成。AbbVie Alpha-synuclein合作協議包括向公司預付不可退還的$65.0ASN研究期間的服務費用為100萬美元。

在ASN研究期間，公司有義務進行鍼對建築的研究活動一或更多編碼由AbbVie指定的抗體(“AbbVie指定的抗體”)的病毒載體，這些抗體最初是由AbbVie提供的抗體。公司有義務以勤奮的努力開展研究活動，以創造研究化合物(“ASN研究化合物”)，並開發含有ASN研究化合物或由ASN研究化合物組成的候選產品(“ASN候選產品”)。本公司獨自承擔ASN研究期間的費用和開支。在ASN研究期間的一段特定時間內，AbbVie有權行使一或更多獨家開發選項，最多可選擇四ASN研究化合物及其相應的ASN產品候選進入ASN開發期。

在AbbVie行使進入ASN開發期的選擇權(“ASN開發選擇權”)後，AbbVie同意向公司支付#美元。80.0百萬美元用於第一個ASN研究大院和$30.0每人百萬美元，最高可達三其他ASN研究化合物。在ASN開發期間，該公司有義務勤奮努力，為每個選定的ASN研究化合物和相應的選定ASN產品候選產品進行開發活動，包括啟用IND應用和第一階段臨牀試驗活動。本公司獨自承擔ASN開發期內的費用和費用。在ASN開發期的一段特定時間內，AbbVie有權行使其ASN許可證選擇權，進一步開發和商業化所有ASN Research化合物和相應的ASN候選產品。在AbbVie行使其ASN許可選擇權後，該公司同意向AbbVie授予獨家的全球許可，並有權根據公司的某些知識產權進行再許可，以開發和商業化用於所有人類診斷、預防和治療用途的許可化合物和許可產品。此外，在AbbVie行使ASN許可證選擇權後，該公司有一定義務完成任何ASN Research化合物和ASN產品候選產品尚未完成的任何剩餘研究和開發活動。

公司的研發活動將根據雙方同意的計劃進行，並由一個聯合治理委員會(“ASN JGC”)監督，具體內容見AbbVie Alpha-synuclein合作協議。然而，對研究或開發計劃的任何實質性修改都需要經雙方同意，這可能是通過ASN JGC進行的。

根據AbbVie Alpha-synuclein合作協議，AbbVie必須使用商業上合理的努力至少開發和商業化一在美國、日本、英國、德國、法國、意大利和西班牙都有特許產品。在行使ASN許可選擇權後，AbbVie將完全負責與許可化合物和許可產品有關的所有開發和商業化活動，費用和費用自負，但公司有義務完成商定的研究和開發計劃中規定的任何剩餘研究和開發活動。

F-29

目錄

根據AbbVie Alpha-Synuclein合作協議的條款，該公司有資格獲得(I)指定的開發和首次銷售里程碑付款，每個獲得許可的化合物的總金額最高可達$450.0在帕金森氏症適應症的情況下，最高可達400萬美元185.0如屬帕金森氏症以外的第一個適應症，費用為百萬元及$92.5為隨後的非帕金森氏症適應症支付100萬美元；(2)根據所有許可產品和所有適應症的淨銷售額支付指定的商業里程碑付款，總額不超過$500.0(Iii)按許可化合物計算的許可產品淨銷售額合計在中位數個位數百分比範圍內的分級、遞增的特許權使用費，但在某些情況下可能會減少。(Iii)按許可複合體計算的按許可化合物計算的許可產品總淨銷售額的分級、遞增的特許權使用費。

終端

在AbbVie合作終止之日，AbbVie Alpha-synuclein合作協議的全部終止根據其條款和條件生效，但須受協議項下尚存的權利和義務的限制。在這種終止的情況下，公司有義務進行某些過渡活動，包括向AbbVie轉移根據合作產生的某些數據和報告，以及與合作中調查的化合物和候選產品有關的任何監管文件。所有這些活動都是在2020年9月30日或之前完成的。作為終止的結果，該公司已經解除了合作項下未來的研究和開發義務。限制任何一方或其任何附屬公司直接或間接利用任何針對α-synuclein蛋白的矢量化抗體化合物的排他性條款，以及限制本公司單獨或與任何第三方聯合直接或間接利用特定抗體的條款也已終止。AbbVie保留了該公司在聯合知識產權中的權益的免版税獨家許可證，以利用AbbVie為合作做出的貢獻的抗體。否則，該公司將保留AbbVie在聯合知識產權中的權益的免版税、非獨家許可。公司沒有義務償還從AbbVie收到的與簽訂AbbVie Alpha-synuclein合作協議相關的預付款，但不再有資格獲得期權付款、里程碑付款或根據協議支付的特許權使用費。

會計分析

公司根據ASC 606評估了AbbVie Alpha-synuclein協作協議下承諾的貨物和服務，並確定AbbVie Alpha-synuclein協作協議包括以下履約義務：(I)ASN研究期內的研究服務(通過交付最終研究報告)，包括開展研究活動和向AbbVie提供信息，以使AbbVie能夠確定是否行使四ASN開發選項(統稱為“ASN研究服務”)和(Ii)與第一個ASN研究複合體和相關ASN產品候選上的第一個ASN開發選項相關的材料權利(“ASN第一開發選項材料權利”)。第一個ASN開發選擇權的行使為AbbVie提供了(I)選定的ASN Research大院的額外開發服務和(Ii)行使ASN許可證選擇權的能力。由於AbbVie在行使第一個ASN Development期權時支付的對價將低於本公司在合同範圍外預期收到的金額，因此該期權提供了一項實質性權利。

該公司的結論是，ASN First Development Option材料權利是ASC 606項下的一項單獨履行義務，因為AbbVie獲得了額外的服務和ASN許可證選擇權，作為額外的對價，這比在合同範圍外提供的金額有很大折扣。ASN First Development Option實質性權利有別於安排中的其他履行義務，因為這是合同中AbbVie獲得安排中其他承諾商品或服務的利益所不需要的選項。ASN First Development Option材料權利不包括在行使選擇權時交付的基礎商品或服務，而是代表有權獲得開發服務和以有利價格獲得ASN許可選擇權對客户的價值。

公司收到了一筆不可退還的預付款$65.0AbbVie Alpha-synuclein合作協議項下的對價為100萬歐元，該協議代表成立時的交易價格。在行使ASN開發和ASN許可選擇權時向公司支付的額外對價

F-30

目錄

AbbVie或在達到某些里程碑時被排除在交易價格之外，因為它們與期權費用和里程碑有關，而期權費用和里程碑只能在行使期權後才能實現，或者不在最初的合同條款之外。

本公司根據不同履約義務的相對獨立售價將交易價格分配給各自的履約義務。公司根據每項義務的ESP確定合同開始時的獨立售價。該公司根據執行服務的成本(包括預期的內部費用以及與第三方的服務和供應費用(包括合理利潤率)的內部估計)確定研究服務義務的ESP。ASN First Development Option材料權利的ESP是根據AbbVie將為行使ASN Development和ASN許可選擇權支付的費用、執行開發服務的估計成本(包括合理利潤率)、使用可比交易的ASN許可選擇權的估計價值以及由AbbVie行使ASN Development和許可選擇權的可能性確定的。

根據相對獨立銷售價格，交易價格在單獨的履約義務中的分配如下：

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​

​

​

​

履行義務

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金額

​

​

​

(單位：千)

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ASN研究服務

​

$

23,768

​

ASN第一開發選項材料權

​

​

41,232

​

總計

​

$

65,000

​

​

本公司使用基於投入的研究總成本計量方法，在服務期間按比例確認與ASN研究服務相關的金額，以估計完成的比例，並在每個報告期結束時重新衡量其完成進度。分配給ASN First Development期權材料權利的金額被記錄為遞延收入，預計將在期權相關商品和服務轉讓期間或期權到期時確認。

在截至2020年12月31日的年度內，本公司確認4.8在AbbVie合作終止日期之前執行的與AbbVie Alpha-synuclein協作協議相關的ASN Research Services相關收入中的100萬美元。在截至2020年12月31日的年度內，公司確認的額外收入為58.9由於公司在2020年9月30日之後在AbbVie Alpha-synuclein合作協議下沒有任何履約義務，因此，與AbbVie合作終止日的遞延收入中包括的剩餘金額相關的600萬美元是與AbbVie合作終止日的遞延收入中包括的剩餘金額相關的。截至2019年12月31日止年度，本公司確認1.3截至該日止期間，與AbbVie Alpha-synuclein合作有關的收入中，有100萬美元與ASN Research Services相關。

ClearPoint Neuro，Inc.許可證和證券購買協議

於二零一六年九月，本公司與ClearPoint Neuro，Inc.(“CLPT”)(前身為MRI Intermediation，Inc.)訂立證券購買協議(“證券購買協議”)及許可協議(“CLPT許可協議”)。CLPT是ClearPoint的唯一供應商®該系統目前正被該公司用於正在進行的開發和臨牀試驗。根據證券購買協議，本公司支付了$2.0100萬股CLPT普通股，以及購買額外CLPT普通股的認股權證。公司還簽訂了CLPT許可協議，其中規定了CLPT技術的某些權利，並規定CLPT轉讓製造ClearPoint系統的權利和技術訣竅，使公司能夠利用ClearPoint系統的替代供應商用於公司的開發和臨牀試驗。於二零一七年，本公司終止CLPT許可協議，而該協議項下所有先前及未來的承諾及義務均告無效。

於2018年5月，本公司與中電訂立總服務及供應協議(“中電供應協議”)，規定中電按本公司要求進行若干製造、供應、開發及服務，包括供應ClearPoint系統及套管裝置。2019年3月，本公司

F-31

目錄

將V-Tag設備的上市前通知(510(K))許可移交給CLPT，並將與CLPT在設備的製造和臨牀供應方面進行合作。

截至2020年12月31日，本公司持有普通股和認股權證，可購買額外普通股作為流動資產。

其他協議

本公司已與合同研究機構和機構簽訂了各種協議，以許可知識產權。考慮到被許可的權利，公司通常支付預付款，由於收購的技術被視為正在進行的研究和開發，這些款項被記錄為研究和開發費用。根據許可協議，該公司有義務支付額外的款項，這取決於具體的臨牀試驗和監管批准里程碑的實現情況，以及未來產品銷售的特許權使用費。知識產權許可協議包括潛在的里程碑付款，這取決於根據協議獲得許可的產品的開發，並取決於臨牀試驗或監管批准里程碑的實現。截至2020年12月31日，該公司在Restore-1階段2臨牀試驗中達到了與第一個患者劑量相關的里程碑，導致了$0.1向其一個許可方支付了100萬英鎊的里程碑式付款。本公司一般可在下列情況下終止許可協議30-90天事先書面通知。

此外，某些許可協議要求公司向許可方償還過去和正在進行的某些專利相關費用。在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，公司產生了0.5百萬，$0.6百萬美元，以及$0.8百萬美元的費用，分別與這些可報銷的專利成本有關，這些費用被記錄為一般費用和行政費用

於截至二零一六年十二月三十一日止年度內，本公司與一非牟利組織訂立研究及發展資助安排，最高可提供4.0在實現臨牀和開發里程碑時，向該公司提供100萬美元的資金。該協議規定，公司在包括終止協議在內的某些情況下償還收到的金額，並支付最高可達2.6乘以任何已開發產品的成功開發和商業化所獲得的資金。在截至2017年12月31日的年度內，公司賺取了一筆里程碑式的付款$1.0百萬美元。本公司評估該安排，並斷定該安排為一項研究及發展融資安排，因為本公司可能會償還根據該安排收取的款項。因此，美元1.0截至2017年12月31日的年度收入為100萬美元，在合併資產負債表中記為非流動負債。

訴訟

本公司不是任何重大法律事項或索賠的當事人，截至2020年12月31日或2019年12月31日，本公司沒有為任何訴訟責任設立應急準備金。

2021年1月22日，美國紐約東區地區法院對該公司及其某些現任和前任官員和董事提起了可能的集體訴訟，標題為“卡普訴旅行者治療公司”，編號1：21-cv-00381。起訴書聲稱是代表在2017年6月1日至2020年11月9日期間購買其普通股的股東提起的。起訴書一般聲稱，被告違反了1934年證券交易法第10(B)和/或20(A)節及其頒佈的規則10b-5，對亨廷頓計劃及其針對VY-HTT01的研究新藥申請做出了重大錯誤陳述或遺漏。除其他事項外，起訴書還要求未指明的補償性損害賠償。利息、律師費和專家費。該公司否認任何不當行為的指控，並相信它有針對這些指控的有效辯護，因此，打算在這起訴訟中積極為自己辯護。

​

F-32

目錄

10.優先股

本公司已授權的優先股總額為5,000,000截至2020年12月31日、2020年和2019年12月31日的股票。

11.普通股

截至2020年12月31日、2020年12月31日、2019年12月31日，本公司授權120,000,000普通股，每股$0.001每股面值。

一般信息

普通股持有人的表決權、分紅和清算權受制於優先股持有人的權利、權力和優先權。普通股具有以下特點：

投票

普通股的持有者有權一在所有股東會議上為每股普通股投票，並以書面行動代替會議。

分紅

如果董事會宣佈分紅，普通股持有者有權獲得分紅。不是股息已宣佈或付訖從公司成立之日起就一直由本公司負責。

清算

普通股持有者有權在公司發生任何自願或非自願清算、解散或清盤或發生被視為清算事件時按比例分享公司可供分配給股東的剩餘資產。

預留供未來發行的股份

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

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​

    

2020

    

2019

 

根據創辦人協議預留予歸屬限制性股票獎勵的股份

 

156,863

​

176,471

​

為行使已發行股票期權預留的股份

 

5,485,078

​

5,317,326

 

為歸屬已發行的限制性股票單位而保留的股份

 

638,471

​

455,404

 

根據2015年股票期權計劃為發行預留的股份

​

2,827,185

​

1,875,078

​

根據2015年員工購股計劃為發行預留的股份

​

1,484,923

​

1,218,876

​

​

 

10,592,520

​

9,043,155

 

​

​

​

​

12.股票薪酬

2014股票期權和授予計劃

2014年1月，公司通過了2014年度股票期權和授予計劃(“2014計劃”)，根據該計劃，公司可以授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票獎勵、非限制性股票獎勵或限制性股票單位購買至多823,529向公司員工、高級管理人員、董事和顧問發放普通股。

股票期權協議的條款，包括歸屬要求，由董事會決定，並受2014年計劃的規定約束。本公司授予的限制性股票獎勵一般是根據每位受讓人在授予後的一段特定時期內繼續為本公司服務的情況而授予的。股票

F-33

目錄

授予員工的期權通常授予四年了同25%歸屬於一年週年紀念和75按月按比例授予剩餘部分三年。授予非僱員顧問的股票期權通常在一段時間內按月授予一至四年了.

方正大獎

2014年1月，本公司發佈1,188,233向創辦人(每名創辦人)發行限制性股票，原發行價為$0.0425每股。在授予創辦人的全部限制性股票中，835,292股票通常被授予一至四年了根據每位創始人作為科學顧問委員會成員、顧問、董事、高級管理人員或僱員的不同身份繼續為本公司服務，如每個受贈人的個人限制性股票購買協議所述。

剩下的352,941根據協議的規定，在實現某些業績目標以及繼續為本公司提供服務後，已發行股份的一部分開始歸屬。這些業績條件與特定於公司公司目標的某些里程碑事件有關，包括但不限於與公司候選產品相關的臨牀前和臨牀開發里程碑。當認為有可能達到業績條件時，根據管理層的最佳估計，確認與這些基於業績的獎勵相關的基於股票的薪酬費用。管理層得出的結論是，業績里程碑的實現一的三2016年期間獲得了基於績效的獎勵。基於股票的薪酬支出，金額為#美元0.3在截至2018年12月31日的一年中，與該獎項相關的收入達到了100萬美元。

2019年12月，公司修改了剩餘的績效獎勵之一--回購58,823以前發行給公司創始人之一的普通股。此外，該公司還將獎勵修改為僅根據時間授予，而不是根據業績。公司在修改日期對獎勵進行了重新評估，並以直線方式確認費用。三-年份歸屬期。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的幾年裏，與這一獎勵相關的股票薪酬是最低限度的。截至2020年12月31日，其餘績效獎勵的績效里程碑尚未達到。

2015年股票期權計劃

2015年10月，本公司’的董事會和股東批准了2015年股票期權和激勵計劃(“2015股票期權計劃”)，該計劃於首次公開發行(IPO)完成後生效。2015年的股票期權計劃為公司提供了靈活性，可以使用各種基於股權的激勵和其他獎勵作為薪酬工具來激勵員工。 這些工具包括股票期權、股票增值權、限制性股票、限制性股票單位、非限制性股票、績效股票獎勵和現金獎勵。2015年的股票期權計劃取代了2014年的計劃。2014年計劃下任何懸而未決的選擇或獎勵仍然懸而未決和有效。根據2015年股票期權計劃初步預留供發行的股份數量為(I)之和。1,311,812普通股及(Ii)2014年計劃下不需要履行公司職責的股份數量’因2014年計劃下的獎勵被沒收、到期、取消、終止或淨髮放而產生的賠償義務。根據2015年股票期權計劃可能發行的普通股數量也將在每個會計年度的第一天增加至多4%本公司的首席執行官’S在緊接前一年12月31日發行和發行的普通股。

自2016年1月1日起生效，此後的每個週年紀念日4根據公司的“常青樹”條款，公司2015年股票期權計劃中增加了已發行普通股的%，以供未來發行。這已經累積到總共7,707,888股票截至2021年1月1日。截至2020年12月31日止年度，本公司授予購買選擇權1,388,075根據2015年股票期權計劃，向員工和董事發放普通股。截至2020年12月31日，有2,827,185根據2015年股票期權計劃，可供未來發行的股票。

2015年員工購股計劃

F-34

目錄

2015年10月，公司董事會和股東批准了2015年度員工購股計劃(以下簡稱“2015員工持股計劃”)。根據2015年員工持股計劃，公司所有全職員工有資格每年購買兩次公司普通股，每次購買結束時六個月期付款期限。在每個支付期內，如此選擇的合資格僱員可授權扣減工資，扣除額為1%至10每個薪資期間員工基本工資的%(僅限整體百分比)。在每個支付期末，累積的扣除額將用於以折扣價從公司購買普通股。總計262,362根據這一計劃，普通股最初被授權發行。

2015年ESPP在IPO完成後生效。自2016年1月1日起生效，此後的每個週年紀念日1根據ESPP的常青樹條款，已發行普通股的%被添加到2015年ESPP中，用於未來的發行。這已經累積到總共1,926,969股票截至2021年1月1日。公司發行了104,108和70,217在截至2015年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，根據2015年ESPP持有的普通股。截至2020年12月31日，共有1,484,923根據2015年ESPP，未來可購買的股票。

誘導獎

於截至2020年12月31日止年度，本公司發行非法定購股權，購買合共172,500公司普通股和限制性股票單位獎勵合計為29,000本公司普通股分別為三根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條，在任何情況下，本公司2015年股票期權計劃以外的任何個人均可作為該等個人接受本公司聘用要約的誘因材料。

於截至2019年12月31日止年度，本公司發行非法定購股權，購買合共338,750公司普通股和限制性股票單位獎勵合計為58,125本公司普通股分別為二根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條，在本公司2015年股票期權計劃以外的每種情況下，作為激勵材料，該等高管接受本公司的聘用要約。

於截至2018年12月31日止年度，本公司發行非法定購股權，以購買合共650,000將公司普通股股份轉讓給一根據納斯達克股票市場上市規則第5635(C)(4)條，除本公司2015年股票期權計劃外，本公司還向本公司高管提供股票期權，作為其接受受僱於本公司的要約的誘因材料。

股票期權將授予四年制句號，帶有25在授予期權一週年時歸屬的期權獎勵相關股份的百分比，以及剩餘的75此後按月歸屬的獎勵相關股份的百分比36個月句號。限制性股票單位歸屬於三年制句號，帶有33在一週年時歸屬的限制性股票單位的%，332%的限制性股票單位歸屬於第二個週年，其餘的限制性股票單位歸屬於第三個週年。

基於股票的薪酬費用

在營業和綜合收益(虧損)報表中確認的所有基於股票的補償獎勵的總補償成本如下：

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​

截至2011年12月31日的年度

 

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2020

    

2019

    

2018

 

​

​

(單位：千)

 

研發

​

$

6,357

​

$

7,383

​

$

4,717

​

一般和行政

​

 

8,577

​

 

8,257

​

 

10,993

​

基於股票的薪酬總費用

​

$

14,934

​

$

15,640

​

$

15,710

​

​

以股票為基礎的薪酬支出，按合併經營報表中包括的獎勵類型分列綜合收益(虧損)如下：

F-35

目錄

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​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

​

​

​

2020

    

2019

    

2018

​

​

​

(單位：千)

​

股票期權

​

$

11,387

​

$

13,380

​

$

14,956

​

限制性股票獎勵和單位

​

​

3,110

​

​

1,935

​

​

482

​

員工購股計劃獎勵

​

 

437

​

 

325

​

 

272

​

基於股票的薪酬總費用

​

$

14,934

​

$

15,640

​

$

15,710

​

​

於2019年6月，本公司與本公司前首席科學官Dinah Sah博士(博士)訂立諮詢協議(“Sah協議”)，據此，Sah博士同意提供諮詢及顧問服務，包括但不限於與本公司若干合作及研發計劃有關的科學指導。三年制這段時間從2019年6月28日開始。根據其條款，《薩赫協議》引發了一項股權修改，導致2019年確認#美元。2.2與Sah協議的非實質性服務期相關的基於股票的薪酬支出的百萬美元。

2018年8月，本公司與本公司前總裁兼首席執行官Steven M.Paul，M.D.博士簽訂了一份諮詢協議(“Paul協議”)，根據該協議，Paul博士同意提供諮詢和諮詢服務，包括但不限於與本公司的某些合作和研發計劃有關的科學指導。三年制這段時間從2018年8月2日開始。根據其條款，“保羅協定”引發了一項股權修改，導致在2018年確認#美元。5.4與“保羅協定”非實質性服務期有關的基於股票的薪酬支出為100萬美元。

限售股單位

截至2020年12月31日止年度，本公司股權獎勵計劃項下未歸屬限制性股票單位活動狀況及變動摘要如下：

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​

    

​

    

加權

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​

平均值

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​

​

​

​

授予日期

​

​

​

​

​

公允價值

​

​

​

單位

    

按單位計算

​

截至2019年12月31日的未歸屬限制性股票單位

​

455,404

​

$

12.16

​

獲頒

​

494,604

​

$

12.67

​

既得

​

(150,759)

​

$

12.12

​

沒收

​

(160,778)

​

$

11.47

​

截至2020年12月31日的未歸屬限制性股票單位

​

638,471

​

$

12.74

​

​

限制性股票單位的股票補償以授予之日公司普通股的公允價值為基礎，並在歸屬期間確認。在截至2020年12月31日的一年中授予的限制性股票單位等額授予，每年超過三年。與獎勵有關的股票薪酬支出為#美元。2.8百萬，$1.9百萬美元，以及$0.1截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度分別為100萬美元。

截至2020年12月31日，公司有未確認的與其未歸屬限制性股票單位相關的基於股票的薪酬支出美元。5.6百萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間內確認1.8五年了

F-36

目錄

股票期權

股票期權的狀況和變化摘要如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

    

加權

    

剩餘

    

集料

​

​

​

​

​

平均值

​

合同

​

內在性

​

​

​

​

​

鍛鍊

​

生命

​

價值

​

​

    

股票

    

價格

    

(按年計算)

    

(單位：萬人)

​

截至2019年12月31日未償還

 

5,317,326

​

$

15.98

 

​

​

​

​

​

授與

​

1,560,575

​

$

11.87

​

​

​

​

​

​

練習

​

(228,436)

​

$

10.15

​

​

​

​

​

​

取消或沒收

​

(1,164,387)

​

$

17.33

​

​

​

​

​

​

截至2020年12月31日未償還

​

5,485,078

​

$

14.77

​

7.5

​

$

1,313

​

可於2020年12月31日行使

 

3,027,116

​

$

15.24

 

6.5

​

$

—

​

​

使用Black-Scholes期權定價模型，在截至2020年12月31日的年度內，授予員工和董事的期權的加權平均公允價值為1美元。7.64。與授予僱員和董事的股票期權獎勵有關的基於股票的薪酬支出為#美元。11.2百萬，$13.3百萬美元，以及$14.6截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度分別為100萬美元。

每個期權的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型在以下加權平均假設下估計的：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

​

​

    

2020

    

2019

    

2018

​

無風險利率

 

1.0

%  

 

2.2

%

​

2.8

%  

​

預期股息收益率

 

—

%

 

—

%

​

—

%

​

預期期限(以年為單位)

 

6.0

​

 

6.0

​

​

6.0

​

​

預期波動率

 

73.7

%  

 

74.7

%

​

74.4

%  

​

​

截至2020年12月31日，公司有未確認的與其未歸屬股票期權相關的基於股票的薪酬支出美元。20.0百萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間內確認2.5三年了。

​

13.401(K)儲蓄計劃

公司根據“國內收入法”第401(K)節(“401(K)計劃”)有一個固定繳款儲蓄計劃。401(K)計劃涵蓋所有符合規定的最低年齡和服務要求的員工，並允許參與者在税前基礎上推遲部分年度薪酬。該公司花費了大約$1.1百萬，$1.0百萬美元，以及$0.8在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，分別與僱主繳費相關的百萬美元。

F-37

目錄

14.所得税

公司r確認遞延税項資產和負債，用於公司財務報表或納税申報表中確認的事件的預期未來税務後果。根據此方法，遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與資產及負債的課税基礎之間的差額，採用預期差額將轉回的年度內生效的現行税率，以釐定遞延税項資產及負債。如果根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則應計入遞延税項資產的估值撥備。該公司使用一個更有可能的門檻來確認和解決不確定的税收狀況，來核算不確定的税收狀況。對不確定税務狀況的評估基於(但不限於)法律變化、對納税申報表中已採取或預期採取的税收狀況的衡量、應審計事項的有效解決、新的審計活動以及與税收狀況相關的事實或情況的變化。該公司每年評估其税務狀況。所得税的優惠如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

​

2020

​

2019

​

2018

​

(單位：千)

​

​

​

當前

​

​

​

​

​

​

​

​

聯邦制

$

—

​

$

—

​

$

180

狀態

​

—

​

​

—

​

​

—

總電流

​

—

​

​

—

​

​

180

​

​

​

​

​

​

​

​

​

延期

​

​

​

​

​

​

​

​

聯邦制

​

—

​

​

—

​

​

—

狀態

​

—

​

​

—

​

​

—

延期總額

​

—

​

​

—

​

​

—

税費總額

$

—

​

$

—

​

$

180

​

在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度中，使用聯邦法定所得税税率按公司有效税率計算的預期所得税(福利)對賬如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

 

​

​

2020

​

2019

​

2018

 

​

按聯邦法定税率計算的所得税

​

21.0

%

​

21.0

%

​

21.0

%

​

不可扣除的費用

​

5.0

%

​

(2.2)

%

​

(2.1)

%

​

其他

​

1.9

%

​

—

%

​

—

%

​

州税，扣除聯邦福利後的淨額

​

(2.3)

%

​

8.0

%

​

6.3

%

​

更改估值免税額

​

(5.0)

%

​

(36.2)

%

​

(28.1)

%

​

一般業務信貸結轉

​

(20.6)

%

​

9.4

%

​

3.1

%

​

總計

​

—

%

​

—

%

​

0.2

%

​

​

截至2019年12月31日，公司發生淨營業虧損(“NOL”)。截至2020年12月31日，公司的聯邦和州淨營業虧損結轉為$153.4百萬美元和$140.92018年之前的NOL將於2033年開始到期，2019年後的部分僅限於80應納税所得額的%，並無限期結轉。在2020年間，該公司沒有產生聯邦和州NOL結轉。截至2020年12月31日，公司擁有聯邦和州研發税收抵免結轉金額為$21.1百萬美元和$8.3分別為100萬美元，從2030年開始到期。截至2020年12月31日，該公司擁有國家投資信用額度為$0.9100萬美元，從2021年開始到期。

根據國內税法的規定，本公司所有權的某些重大變化可能導致NOL結轉金額和研發信貸結轉金額受到限制，這些結轉金額每年可用於抵銷未來的應税收入和應付税款。一般來説，按照定義，所有權變更

F-38

目錄

根據第382條，在三年內將公司股票中5%的股東或公共團體的所有權總計增加50%以上的交易的結果。於二零一六年，本公司完成一項截至二零一六年六月三十日的研究，以確定自本公司成立以來是否有任何所有權變更，並確定其交易是否導致三所有權變更，如第382條所定義。此外，在2020日曆年的第一季度和2021日曆年的第一季度，該公司完成了沒有發現其他所有權變更的其他研究。未來可能會有更多的所有權變更，這可能會進一步限制公司可以利用的NOL和税收抵免結轉的金額。

公司截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的遞延税項資產和(負債)的重要組成部分如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

2020

​

2019

 

​

(單位：千)

​

遞延税項資產：

​

​

​

​

​

​

淨營業虧損結轉

$

41,130

​

$

49,713

​

税收抵免結轉

 

28,173

​

 

17,297

​

遞延收入

​

12,176

​

​

16,805

​

租賃責任

​

13,006

​

​

9,335

​

股票薪酬

​

4,368

​

​

5,157

​

不可扣除的應計項目和準備金

 

1,288

​

 

1,502

​

無形資產

 

721

​

 

776

​

遞延税項資產總額

 

100,862

​

 

100,585

​

減去估值免税額

 

(84,866)

​

 

(90,920)

​

遞延税項淨資產

 

15,996

​

 

9,665

​

遞延税項負債

 

​

​

​

​

​

可供出售證券的未實現收益

​

(8)

​

​

(8)

​

使用權資產

​

(9,852)

​

 

(7,779)

​

折舊及攤銷

​

(6,136)

​

​

(1,878)

​

遞延税金淨額

$

—

​

$

—

​

​

​

​

​

​

​

​

​

根據ASC 740的要求，管理層已對影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據進行了評估，這些資產主要包括NOL結轉、研發信貸結轉和遞延收入。管理層已經確定，該公司更有可能不會確認其聯邦和州遞延税項資產的好處，因此，將獲得#美元的估值津貼。84.9百萬美元和$90.9百萬已分別於2020年12月31日和2019年12月31日成立。估值免税額的變動為#美元。1.0截至2020年12月31日的一年為100萬美元。本公司記錄的所得税支出與按法定所得税税率計算的所得税支出金額之間存在差異的主要原因是一般業務信貸結轉的變化。

於2020年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日，本公司不是未確認的税收優惠。本公司尚未對其研發信貸結轉進行研究。本研究可能導致對本公司的研發信貸結轉進行調整；但是，在完成研究並瞭解任何調整之前，不是金額是作為一個不確定的税收狀況列報的。本公司已就研究及發展信貸提供全額估值免税額，如需作出調整，該項調整將由估值免税額的調整所抵銷。因此，如果需要調整，不會對資產負債表或經營報表造成影響。

與未確認的税收優惠相關的利息和懲罰性費用(如果有的話)將在隨附的營業報表中歸類為所得税費用。截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，公司已不是與不確定的税收狀況相關的應計利息。由於公司處於虧損結轉狀態，因此在所有存在虧損結轉的納税年度，公司通常都要接受美國聯邦、州和地方所得税當局的審查。

F-39

目錄

​

15.關聯方交易

在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，公司從以下公司獲得董事會和科學諮詢服務二他們是公司前總裁兼首席執行官史蒂文·M·保羅醫學博士和公司前首席科學官黛娜·薩赫博士。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，支付給Paul博士的服務費用總額為$。0.2百萬，$0.2百萬美元，以及$0.1分別為百萬美元。在截至2020年12月31日至2019年12月31日期間，支付給沙博士的服務費用總額為$。0.4每一年都有一百萬美元。有幾個不是在截至2018年12月31日的年度內支付給沙博士的科學諮詢服務費。

根據合作協議，該公司和Neurocrine已同意對該公司的某些AAV基因治療產品進行研究、開發和商業化(注9)。Neurocrine的到期金額反映為關聯方協作應收賬款。該公司記錄了大約$8.0百萬美元和$18.5截至2020年12月31日和2019年12月31日，與Neurocrine相關的關聯方協作應收賬款分別為100萬美元。

16.隨後發生的事件

2021年2月，Neurocrine通知本公司，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作，自2021年8月2日起生效(“Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期”)。Neurocrine合作協議對雙方在該協議下的計劃仍然完全有效。

​

由於終止，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，公司授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證將到期，公司將根據Neurocrine合作協議條款重新獲得有關VY-AADC計劃的全球知識產權。該公司打算在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究贊助商和IND持有者。

​

​

​

​

​

F-40

目錄

​

展品索引

​

​

​

​

通過以下引用將其併入：

展品
不是的。

    

描述

    

表格或
進度表

    

展品
不是的。

    

歸檔
日期：
證交會

    

證券檔案
數

    

已提交的文件
特此聲明

3.1

​

註冊人註冊證書的修訂和重訂

​

8-K

​

3.1

​

11/16/2015

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

3.2

​

修訂和重新修訂附例註冊人的

​

8-K

​

3.2

​

11/16/2015

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

4.1

​

註冊人普通股證書樣本

​

10-K

​

4.1

​

03/14/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

4.2

​

註冊人與受託人須訂立的契約格式

​

S-3/A

​

4.2

​

12/19/2016

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

4.3

​

第二次修訂和重新簽署的投資者權利協議，註冊人及其某些股東之間的協議，日期為2015年4月10日

​

S-1/A

​

4.2

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

4.4

​

註冊人證券説明

​

10-K

​

4.4

​

03/03/2020

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.1#

​

2014年股票期權和授予計劃及其授予協議的格式

​

S-1/A

​

10.1

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.2#

​

2015年股票期權和激勵計劃及其獎勵協議的格式

​

S-1/A

​

10.2

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.3†

​

註冊人和賽諾菲Genzyme公司之間的合作協議，日期為2015年2月11日

​

S-1/A

​

10.3

​

11/06/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.4*

​

註冊人和Genzyme公司之間的終止協議，日期為2019年6月14日

​

10-Q

​

10.3

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.5*

​

註冊人和Genzyme公司之間於2019年6月14日修訂和重新簽署的期權和許可協議

​

10-Q

​

10.4

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

10.6*

​

修訂和重新簽署的與Genzyme公司的期權和許可協議的第一修正案，日期為2020年9月20日

​

10-Q

​

10.1

​

11/09/2020

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.7†

​

註冊人和之間的協作和許可協議

​

10-K

​

10.28

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

目錄

Neurocrine Biosciences，Inc.，日期為2019年1月28日

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.8

​

註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.之間的合作和許可協議的第1號修正案，日期為2019年6月14日

​

10-Q

​

10.5

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.9

​

註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.之間的股票購買協議，日期為2019年1月28日

​

10-K

​

10.29

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.10

​

投資者協議，由註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.簽署，日期為2019年1月28日

​

10-K

​

10.30

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.11†

​

註冊人和AbbVie Biotechnology Ltd之間的合作協議，日期為2018年2月16日

​

10-K

​

10.22

​

03/14/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.12†

​

註冊人和AbbVie愛爾蘭無限公司之間的合作和期權協議，日期為2019年2月21日

​

10-K

​

10.31

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.13†

​

註冊人與馬薩諸塞州大學之間簽訂的獨家許可協議，日期為2014年1月30日

​

S-1

​

10.4

​

10/09/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.14†

​

註冊人和ReGenX Biosciences，LLC之間的許可協議，日期為2014年5月28日

​

S-1/A

​

10.11

​

11/04/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.15

​

註冊人與UP 45/75 Sidney Street，LLC之間簽訂的租賃協議，日期為2014年4月1日

​

S-1/A

​

10.5

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.16

​

註冊人和UP 45/75 Sidney Street，LLC之間的租賃協議第一修正案，日期為2015年12月23日

​

10-Q

​

10.5

​

05/12/2016

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.17

​

註冊人和UP 45/75 Sidney Street，LLC之間的租賃協議第二修正案，日期為2018年2月5日

​

8-K

​

10.1

​

02/07/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.18

​

註冊人和UP 45/75 Sidney Street，LLC之間的租賃協議第三修正案，日期為2018年6月1日

​

8-K

​

10.1

​

06/05/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

目錄

10.19

​

註冊人與Up 64 Sidney Street，LLC之間簽訂的租賃協議，日期為2015年12月23日

​

10-Q

​

10.6

​

05/12/2016

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.20

​

註冊人與悉尼街64號有限責任公司之間簽訂的租賃協議第一修正案，日期為2018年6月1日

​

8-K

​

10.2

​

06/05/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.21

​

註冊人與HCP/King 75 Hayden LLC之間簽訂的租賃協議，日期為2020年3月16日

​

8-K

​

10.1

​

03/19/2020

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.22

​

註冊人與其董事訂立的賠償協議格式

​

S-1/A

​

10.9

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.23

​

註冊人與其行政人員之間須訂立的彌償協議格式

​

S-1/A

​

10.10

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.24#

​

2015年員工購股計劃

​

S-1/A

​

10.12

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.25#

​

2015年員工購股計劃第1號修正案

​

10-K

​

10.21

​

03/14/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.26#

​

登記人與史蒂文·M·保羅醫學博士之間的退休協議，日期為2018年6月28日

​

8-K

​

10.1

​

06/29/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.27#

​

登記人和G.Andre Turenne之間簽訂的僱傭協議，日期為2018年6月28日

​

8-K

​

10.2

​

06/29/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.28#

​

登記人和馬修·P·奧特默之間的過渡、分離和釋放協議，日期為2020年2月12日

​

8-K

​

10.1

​

02/14/2020

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.29#

​

登記人和艾莉森·多瓦爾之間簽訂的僱傭協議，日期為2018年11月7日

​

10-Q

​

10.3

​

11/07/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.30#

​

註冊人和Dinah Sah博士之間的退休協議，日期為2019年5月20日

​

8-K

​

10.1

​

05/21/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.31#

​

登記人與Omar Khwaja，M.D.，Ph.D.之間簽訂的僱傭協議，日期為2019年5月20日

​

10-Q

​

10.2

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

目錄

10.32#

​

登記人和羅伯特·W·赫斯萊因之間簽訂的僱傭協議，日期為2019年1月15日

​

10-Q

​

10.5

​

05/07/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.33#

​

註冊人與史蒂文·M·保羅醫學博士之間的諮詢協議，日期為2018年8月2日

​

10-Q

​

10.5

​

08/07/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.34#

​

註冊人與史蒂文·M·保羅醫學博士之間於2019年7月9日簽署的諮詢協議的第1號修正案

​

10-Q

​

10.1

​

11/06/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.35#

​

諮詢協議，由註冊人和Dinah Sah博士簽署，日期為2019年6月28日

​

10-Q

​

10.6

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.36#

​

註冊人和Dinah Sah博士之間於2019年9月16日簽署的諮詢協議的第1號修正案

​

10-Q

​

10.2

​

11/06/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.37#

​

非限制性股票期權激勵協議的格式

​

10-K

​

10.27

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.38#

​

限制性股票單位協議及誘因授權書的格式

​

10-K

​

10.33

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.39

​

註冊人與Cowen and Company，LLC之間的銷售協議，日期為2019年11月5日

​

S-3

​

1.2

​

11/06/2019

​

333-234527

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.40#

​

註冊人和Steven M.Paul，M.D.之間簽署的諮詢協議的第2號修正案，2020年8月1日生效

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

21.1

​

註冊人的子公司。

​

​

​

​

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​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

23.1

​

獨立註冊會計師事務所安永(Ernst&Young)的同意書.

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

24.1

​

授權書(見本年度報告的10-K表格簽名頁)。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

31.1

​

根據交易法規則13a-14或15d-14認證首席執行官。

​

​

​

​

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​

​

​

X

​

​

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​

​

​

​

​

​

​

31.2

​

根據交易法規則13a-14或15d-14認證首席財務官。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

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​

​

​

​

​

​

​

​

目錄

32.1+

​

根據交易法規則第13a-14(B)條或15d-14(B)條和美國法典第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

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​

​

​

101.INS

​

XBRL實例文檔-實例文檔不會顯示在交互式數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。

​

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​

​

X

​

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​

​

101.SCH

​

內聯XBRL分類擴展架構文檔。

​

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​

X

​

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​

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​

101.CAL

​

內聯XBRL分類擴展計算文檔。

​

​

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​

​

X

​

​

​

​

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​

​

101.LAB

​

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔.

​

​

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​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

101.PRE

​

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。

​

​

​

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​

​

​

​

​

X

​

​

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​

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​

​

101.DEF

​

內聯XBRL分類擴展演示文稿鏈接文檔。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

#根據表格10-K年度報告説明第15(A)(3)項提交的管理合同或補償計劃或安排。

†表示，某些部分已獲得保密待遇，這些部分已被省略，並單獨提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。

*根據S-K條例第601(B)(10)(Iv)項，本展品的四個部分已被省略

+     本合同附件32.1中提供的證明被視為與本年度報告中的10-K表格一起提供，並且不會被視為就修訂後的1934年證券交易法第(18)節的目的進行了“存檔”，除非註冊人通過引用明確地將其併入其中。

​

​

​

​

​

​

目錄

簽名：

根據1934年證券交易法第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本表格10-K由正式授權的以下籤署人代表其簽署。

​

​

​

​

 

2021年2月25日

旅行者治療公司。

 

 

由以下人員提供：

書名/作者Andre Turenne/G.Andre Turenne

​

​

​

​

G·安德烈·圖雷恩首席執行官、總裁兼董事

​

簽名和委託書。

我們，以下籤署的旅行者治療公司(“本公司”)的董事和高級管理人員，特此分別組成並任命G.Andre Turenne和Allison Dorval，他們分別是我們的真實和合法的律師，對他們有完全的權力，並以我們的名義以下列身份簽署本表格10-K年度報告的任何和所有修正案，和向證券交易委員會提交或安排將其連同所有證物和其他相關文件存檔，授予上述受權人和他們每一人充分的權力和授權，完全按照我們每個人可能或可以親自作出的所有意圖和目的，作出和執行與此相關的每一項必要的作為和事情，並在此批准和確認所有上述受權人以及他們每一人或他們的替代者因此而作出或安排作出的任何作為和事情，並在此批准和確認所有上述受權人，以及他們中的每一人，或他們的替代者或替代者，都應憑藉本條例作出或安排作出與此相關的每一項和每一項必要的作為和事情，並在此批准和確認所有上述受權人，以及他們中的每一人，或他們的替代者或替代者

根據要求根據1934年證券交易法的規定，本10-K表格年度報告已由以下人員以指定的身份和日期簽署。

名字

 

標題

 

日期

 

 

 

 

 

書名/作者Andre Turenne/G.Andre Turenne

 

首席執行官、總裁兼董事

 

2021年2月25日

G·安德烈·圖雷恩

 

(首席行政主任)

 

 

 

 

 

 

 

/s/艾莉森·多瓦爾

 

首席財務官

 

2021年2月25日

艾莉森·多瓦爾

 

(首席財務會計官)

 

 

 

 

 

 

 

/s/Mark Levin

 

導演

 

2021年2月25日

馬克·萊文

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/吉姆·傑拉蒂

 

導演

 

2021年2月25日

吉姆·傑拉蒂

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Michael Higgins

 

導演

 

2021年2月25日

邁克爾·希金斯

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/史蒂文·海曼，醫學博士

 

導演

 

2021年2月25日

史蒂文·海曼醫學博士

 

 

 

 

​

4

 

 

 

 

 

/s/史蒂夫·保羅，醫學博士

 

導演

 

2021年2月25日

史蒂夫·保羅醫學博士

 

 

 

 

​

4

​

​

​

​

​

/s/格倫·皮爾斯醫學博士

 

導演

 

2021年2月25日

格倫·皮爾斯，醫學博士，博士。

 

 

 

 

​

​

​

​

​

​

​

/s/南希·維塔萊

 

導演

 

2021年2月25日

南希·維塔萊

 

 

 

 

​

​

​

​

​

​

​

​

​