美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

(Mark One)

依據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的年報

2019年12月31日終了的財政年度

或

☐根據1934年證券交易所ACT第13或15(D)節提交的過渡報告

從 過渡到 的

委託文件編號001-38898

應用治療學公司

(其章程中規定的註冊人的確切姓名)

登記員的電話號碼，包括區號(212)-220-9226

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是著名的經驗豐富的發行人，按照“證券法”第405條的定義，請用複選標記表示。是的，☐No

如果不要求登記人根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是的，☐No

用支票標記表明登記人(1)是否提交了1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的期限較短)，(2)在過去90天中一直受到這種申報要求的限制。是的沒有☐

通過檢查標記表明註冊人是否已以電子方式提交了在過去12個月內根據條例S-T(本章第232.405節)規則要求提交的每個交互式數據文件(或在較短的時間內，登記人必須提交此類文件)。是的沒有☐

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“外匯法”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果一家新興的成長型公司，請用支票標明登記人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或訂正的財務會計準則。

通過複選標記指示註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條所定義)。是的，☐No

註冊人的非附屬公司持有的有表決權股票的市場總值，根據登記人最近完成的第二財政季度(2019年6月30日)最後一個營業日的最後一個交易價計算，據NASDAQ全球市場報告，大約為68，000，000美元。這一計算不包括董事、執行官員和註冊人10%或10%以上的股東所持有的大約8，800，000股股份。排除這些股份並不構成確定每個人都是註冊人的附屬機構。

截至2020年3月12日，註冊人普通股的流通股總數為21，969，277股，除以國庫股外。

引用的文件公司：

登記人關於登記人2020年年度會議的最後委託書的部分將在登記人財政年度結束後120天內提交，並以參考方式納入本年度報告關於表格10-K的第三部分。

目錄

第一部分

關於前瞻性語句的警告説明

本年度報告表10-K可能包含“前瞻性聲明”的含義，聯邦證券法制定的根據安全港的規定，1995年私人證券訴訟改革法，涉及我們和我們的行業，涉及重大的風險和不確定因素。除本年度表10-K表所載的歷史事實陳述外，所有報表，包括關於我們的戰略、未來財務狀況、未來業務、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，都是前瞻性陳述。在某些情況下，你可以用“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“沉思”、“繼續”、“可能”、“設計”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“意願”、“可能”、“目標”、“計劃”、“預測”、“定位”、“潛力”、“尋求”等術語來識別前瞻性陳述。“應該”、“目標”、“將”、“將”和其他類似的表達方式是對未來事件和未來趨勢的預測或指示，或這些術語的負面或其他類似術語。

我們在很大程度上基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些預期和預測可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性陳述受到一些已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括本年度報告中關於表10-K： 中題為“風險因素”一節中所描述的風險。

{Br}上述風險清單並非詳盡無遺。本年度報告表10-K的其他部分可能包括可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。此外，我們在一個競爭激烈和變化迅速的環境中運作。新的風險因素不時出現，我們的管理層不可能預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，也無法評估任何因素或因素組合在多大程度上可能導致實際結果與任何前瞻性陳述所包含或隱含的結果大不相同。

鑑於這些前瞻性聲明中的重大不確定性，您不應該將前瞻性聲明作為對未來事件的預測。雖然我們相信我們有一個合理的基礎，每一個前瞻性的聲明包含在本年度報告的表10-K，我們不能保證未來的結果，活動水平，績效或事件和情況所反映的前瞻性聲明將實現或發生在任何。您應該參考題為“風險因素”和“管理人員對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節來討論可能導致我們的實際結果與我們前瞻性聲明所表達或暗示的結果大不相同的重要因素。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，不準確可能是實質性的.除法律規定外，我們沒有義務公開更新任何前瞻性聲明，無論是由於新的信息、未來事件還是其他原因。

項目1.業務.

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發了一系列新的產品候選產品，以對抗高未滿足醫療需求的分子靶標。我們的重點是分子和路徑，其在疾病過程中的作用是眾所周知的，根據先前的研究，但以前沒有產生成功的產品，因為有效性和耐受性差。我們獨特的藥物開發方法利用最近的技術進步來設計改良藥物，利用早期使用生物標記物來確認生物活性，並將重點放在簡短的調控途徑上。我們的第一個分子靶標是醛糖還原酶，即AR，一種在氧化應激條件下將葡萄糖轉化為山梨醇的酶，與多種疾病有關。以前抑制這種酶的嘗試被非選擇性的、非特異性的抑制所阻礙，這導致了有限的療效和顯著的非靶點安全效應。經過幾十年的研究，AR異常激活的有害後果已經得到了很好的證實。我們的AR抑制劑(ARI)項目目前包括三個小分子，它們都被設計成具有強效和選擇性的ARI，並被設計成具有獨特的組織通透性特徵，以針對不同的疾病狀態，包括糖尿病併發症、心臟病和一種罕見的兒科代謝性疾病。應用我們的ARI計劃的策略，我們還開發了一個針對選擇性抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)亞基的計劃，該計劃導致了早期腫瘤治療管道的形成。這種獨特的、多方面的藥物開發方法的結果是一組高度具體和有選擇性的產品候選產品，我們認為這些候選產品大大降低了風險，並能在開發過程中迅速推進。

我們的主要產品候選品AT-007，是一種新的中樞神經系統，或稱CNS，滲透劑ARI，我們正在開發用於治療半乳糖血症，這是一種極具破壞性的罕見兒童代謝疾病，影響人體如何處理一種叫做半乳糖的簡單糖，目前尚無已知的治療或批准的治療方法。高水平的半乳糖循環在半乳糖血症患者的血液和組織中使AR能夠將半乳糖轉化為一種有毒的代謝物--半乳糖，這會導致從中樞神經系統功能障礙到白內障的長期併發症。我們在一種半乳糖血症動物模型中證明，用AT-007治療可降低毒性丙交醇水平，並防止疾病併發症。我們認為，半乳糖血症可能符合加速批准，以及罕見的兒科疾病優先審查憑證，或RPD-PRV，計劃。此外，美國食品和藥物管理局(FDA)最近發佈了針對低發病率、進展緩慢的罕見代謝性疾病的工業指南草案，我們認為這些疾病符合半乳糖血症的條件。該指南允許基於生物標記的開發項目，如果臨牀療效和與相關生物標記的鏈接可以在

疾病動物模型。我們於2019年5月在半乳糖血症中獲得了AT-007的孤兒稱號。在2019年6月，我們在健康志願者和患有半乳糖血症的成年人中啟動了一項關鍵階段1/2的臨牀研究，檢查AT-007的安全性、藥物動力學和生物標誌物效應。在健康志願者中，發現AT-007在所有劑量(5mg/kg至20 mg/kg)下耐受性良好，藥代動力學與每日一次口服劑量相一致。

本研究是一項雙盲安慰劑對照試驗，評估AT-007在健康志願者中的安全性和藥動學，以及每日一次口服28天以上成人半乳糖血症患者的安全性、藥動學和生物標誌物效應。這項研究的關鍵生物標誌物結果是減少半乳糖的一種異常毒性代謝物半乳糖，由AR形成的半乳糖代謝物在半乳糖血症患者中的減少。

在2020年1月，我們宣佈了積極的結果。在成人半乳糖血症患者中，AT-007治療導致血漿半乳糖醇與安慰劑的顯着性和穩健性降低。半乳糖醇的減少是劑量依賴性的，高濃度的AT-007會導致更大程度的半乳糖醇的減少。在試驗的最高劑量(20毫克/千克)中，AT-007顯著降低血漿半乳糖醇45%-54%，而不是安慰劑(p值小於0.01)。丙交醇還原速度快，持續時間長。在接受安慰劑治療的患者中，沒有觀察到明顯的改變。AT-007耐受性良好，迄今在半乳糖血症患者或試驗第一部分治療的72名健康志願者中沒有發現與藥物有關的不良事件。

我們將繼續研究AT-007對成人半乳糖血症患者的長期安全性，並打算開展一項兒科研究。

我們的第二個候選產品，AT-001，是一種新的ARI，具有廣泛的全身性暴露和周圍神經通透性，我們正在開發用於治療糖尿病心肌病，或DbCM，一種致命的心臟纖維化。我們還在研發AT-001治療糖尿病周圍神經病變，或稱DPN，這是一種嚴重降低生活質量的神經退行性疾病，目前在美國還沒有得到批准的治療方法。我們最近完成了一個第1/2階段的臨牀試驗，研究AT-001在大約120例2型糖尿病患者中，其中沒有觀察到藥物相關的不良反應或耐受性問題。這項試驗還證明瞭目標的參與和生物活性的證明，如山梨醇的減少，一個AR活性的生物標記物和NTproBNP，一個心臟應激的標誌。在2019年9月，我們啟動了一個關鍵的階段2/3的研究，對DbCM患者進展為明顯心力衰竭的高風險。這項研究還包括一項dpn子研究(對患有dbcm和dpn的患者)，這將為我們的dpn發展計劃提供信息。

我們還在開發AT-003，一種ARI，用於口服時穿過眼睛後部，並已顯示出很強的視網膜穿透性，用於治療糖尿病視網膜病變，或者DR是發生在糖尿病患者中的一種眼科疾病，其治療目前僅限於需要玻璃體內給藥的高成本生物製劑。DR與AR活性有關，包括山梨醇的升高和隨後視網膜血管的改變，這會扭曲視力並導致永久性失明。我們目前正處於臨牀前發展的後期階段，並打算在2020年將AT-003推進到第一階段臨牀試驗。

我們的管理團隊和科學顧問委員會是由具有數十年經驗的優秀科學家和臨牀醫生組成的，他們為廣泛的疾病開發藥物。我們的觀點是，藥物開發並不總是需要遵循標準的方法，這通常需要長期和昂貴的開發計劃，然後才能向病人提供藥物。通過採取獨特和集中的藥物開發方法，我們相信我們可以大大縮短髮展計劃，為緊急需要的病人提供救命的藥物。2019年5月，我們完成了首次公開發行(IPO)，以每股10.00美元的公開發行價格出售了400萬股普通股，在扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，淨收益總計為3，460萬美元。2019年11月，我們完成了1 380 344股的私人配股(“私人安置”)，淨收入約為1 840萬美元。2020年1月，我們完成了2，471，489股普通股的二次公開發行，其中411，223股是根據承銷商充分行使購買額外股份(“第二次公開募股”)的選擇權出售的，據此，我們收到了1.348億美元的淨收入、扣除承銷折扣和佣金以及估計的發行費用。

我們的戰略

我們的目標是將潛在的變革療法推向市場，覆蓋一系列致命或衰弱的疾病，而這些疾病是無法治療的。我們戰略的關鍵組成部分包括：

在2019年6月，我們啟動了一個關鍵的階段1/2研究AT-007的健康志願者和成人半乳糖血症患者。該試驗構成了兒童病人未來試驗的基礎，以確定兒童人羣的適當劑量，以及治療半乳糖血症的新藥物應用(NDA)的基礎。

我們打算完成一項新藥物的研究應用，或一個IND，使AT-003能與DR的動物療效模型一起支持糖尿病患者的第一階段臨牀試驗。

我們的管道

下表顯示了當前ARI和PI3K抑制劑程序的狀態：

皮下

外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤和T細胞急性淋巴細胞白血病。

我們尋求保護我們的專利和知識產權地位，我們的產品候選人，我們的核心技術，以及其他訣竅，通過美國和外國專利保護。在我們的平臺不能獲得專利的情況下，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。有關更多信息，請參見題為“商業-知識產權”一節。

我們的產品候選人

我們的醛糖還原酶計劃

AR是多元醇途徑中的第一個酶和限速步驟，它是另一種葡萄糖代謝途徑。Ar是一種由細胞內氧化還原狀態改變而激活的氧化還原調節酶，在高血糖和缺血時發生。Ar活化與高血糖的下游後果有關，如糖尿病併發症，以及心臟缺血的後果，如急性心肌梗死和慢性心力衰竭。如下圖所示，AR活性會產生過多的山梨醇，導致細胞和組織(如神經和視網膜)的滲透失調，並對包括心肌細胞在內的許多細胞類型產生毒性。山梨醇還被進一步代謝為果糖，從而引發代謝失調和細胞炎症損傷，如：活性氧或活性氧生成；晚期糖基化終產物或年齡；蛋白激酶C(PKC)激活；以及甲基乙醛過度產生。在非氧化，或健康的病人條件下，AR大部分保持不活躍，不到3%的健康人的葡萄糖是由多元醇途徑處理的。然而，當細胞的氧化環境因高血糖或缺血而改變時，AR既被激活又被上調，超過30%的患者的葡萄糖通過多元醇途徑被分流，從而對細胞和組織造成明顯的下游損傷。經過幾十年的研究，AR激活的有害後果已經被很好地證實了。這些影響包括線粒體功能障礙和細胞死亡，以及組織特異性改變，如周圍神經神經元變性，心臟組織膠原交聯和纖維化，以及眼晶狀體血管損傷。

AR在氧化應激條件下對組織造成損傷

*NF-κB是一種控制DNA轉錄、細胞因子產生和細胞存活的蛋白質複合體.

此外，如下圖所示，異常AR活性與半乳糖轉為半乳糖為半乳糖血症有關。半乳糖醇和山梨醇一樣，不穿過細胞膜，對多種組織的細胞造成損傷，包括大腦中的神經元、眼睛中的視網膜細胞和周圍神經組織。

半乳糖醇的積累導致組織特異性損傷

Galk，或半乳糖激酶，或半乳糖，或半乳糖-1-磷酸尿嘧啶轉移酶，是代謝半乳糖的酶。

**半乳糖-1-磷酸被稱為gal-1p.

20世紀80年代和90年代，AR因其在廣泛的衰弱適應症中的既定作用而成為藥物發展的一個重要目標。儘管這些方案未能產生具有良好風險/效益的有效藥物，但先前的ARI臨牀開發方案證實了AR在幾種糖尿病併發症的發病機制中的作用，並提供了關於最佳患者標準和試驗設計的有用信息。

通過應用結晶學的新技術來更好地理解酶的工作原理，並在硅設計和藥物化學方法中應用，我們開發出了具有對數改善作用和增加選擇性的化合物。我們的技術包括處於臨牀前和臨牀發展的不同階段的特定化合物，同時瞭解酶的工作原理和在控制藥物特性(如PK、溶解度和組織通透性)的同時，對藥物靶點的結構方法的知識庫。

下表總結了我們的AR程序和複合微分的現狀：

AT-007治療半乳糖血症

概述

我們的主要產品候選品AT-007是一種新的cns滲透劑ari，用於治療半乳糖血症，這是一種極具破壞性的小兒代謝疾病，影響人體如何處理一種叫做半乳糖的簡單糖。

沒有已知的治療方法或批准的治療方法。高水平的半乳糖循環在半乳糖血症患者的血液和組織中使AR能夠將半乳糖轉化為一種有毒的代謝物--半乳糖，這會導致從中樞神經系統功能障礙到白內障的長期併發症。AT-007是專門設計成一種中樞神經系統滲透劑，以解決大腦中的AR活性，並潛在地防止中樞神經系統疾病的後果。我們認為，根據FDA最近發佈的低發病率、進展緩慢的罕見代謝疾病指南草案，半乳糖血症符合加速批准的資格。該指南允許基於生物標誌物的開發項目，如果臨牀療效和與相關生物標誌物的鏈接可以在疾病的動物模型中證明。我們已經證明，在半乳糖血症動物模型中使用AT-007可以降低毒性的丙交醇水平，並防止疾病併發症的發生。此外，我們認為兒童半乳糖血症可能符合RPD-PRV計劃.在2019年6月，我們對健康志願者和患有半乳糖血症的成年人發起了一項關鍵的1/2期臨牀研究，檢查AT-007的安全性、藥代動力學和生物標誌物效應。

診斷與護理標準

半乳糖血症是由代謝半乳糖的Galk或Galt酶嚴重缺乏引起的。半乳糖是體內產生的糖，也是乳糖的代謝物。在嬰兒出生後的頭幾周，如果他們暴露於母乳或乳製品配方奶粉的飲食乳糖中，那麼半乳糖症通常是致命的。因此，美國和歐洲許多國家都有強制新生兒篩查半乳糖血症。儘管迅速發現嬰兒患有半乳糖血症和立即實施乳糖限制飲食可防止許多人死亡，但由於體內內源性半乳糖的產生，疾病的長期後果依然存在。我們專門為Galk的嚴重酶缺陷患者開發AT-007，稱為2型半乳糖血症，而GALT被稱為經典的半乳糖血症。在這些患者中，儘管飲食受到限制，但半乳糖血症表現為中樞神經系統與全身組織毒性的結合，包括認知功能障礙和智力缺陷、言語和運動疾病、老年前期白內障和震顫以及女性卵巢功能不全。

與嚴重形式的半乳糖血症不同，“臨牀變異半乳糖血症”和“杜阿爾特半乳糖血症”指的是各種半乳糖代謝酶的部分減少；然而，似乎沒有任何臨牀後果，因為剩餘的活性足以在體內代謝半乳糖。臨牀變異型和杜阿爾特半乳糖血症患者與嚴重的Galk或GALT酶缺陷患者相比，不需要任何干預。

目前還沒有治療半乳糖血症的方法，儘管對許多其他罕見疾病採用了酶替代療法和基因編輯和傳遞技術。這是因為半乳糖血症的主要組織特異性效應出現在大腦的神經元中，而重組酶的傳遞以及基因的傳遞和編輯很難跨越血腦屏障並進入神經元細胞，而目前的技術還無法實現中樞神經系統的治療性傳遞。由於體內產生了半乳糖，患有半乳糖血症的嬰兒即使立即實施和嚴格遵守不含乳製品的飲食，也會出現嚴重的併發症。中樞神經系統併發症包括認知障礙，低智商，言語和運動缺陷，以及嬰兒或兒童癲癇發作。此外，幾乎所有女性都會出現卵巢功能不全。再加上

在兒童時期，許多成年人還會發展為持續性白內障、震顫和癲癇發作，這是由於在眼睛和周圍神經組織中持續沉積了丙交醇。

AR活性引起半乳糖血症中半乳糖醇的毒性積聚

如下圖所示，我們認為阻斷AR活性會使半乳糖代謝轉變為一種叫做半乳糖脱氫酶的替代酶，該酶允許半乳糖代謝成半乳糖酸，這是一種在尿液中被去除的良性物質。

市場機會

據估計，根據種族的不同，全球半乳糖血症的發病率為每50 000人中1人到90 000人中1人。然而，我們認為，美國的半乳糖血症人口約為2，800人，這是根據2014年的新生兒篩查數據確定的2，500名嬰兒，以及估計每年80名患者的出生率。先前的研究估計，根據發病率，美國的半乳糖血症人口較高，因為他們沒有考慮到，在新生兒篩查之前，大多數患有半乳糖血症的嬰兒在出生後幾周內死亡。其結果是，該疾病的流行率明顯降低，並且患有半乳糖血症的人大多在40歲及以下。

臨牀前期研究

埃默裏大學(Emory University)最近開發了一種典型的半乳糖血症(GALT NULL)大鼠模型，表明其血液和組織中的半乳糖和代謝物水平與半乳糖血症患者相似。這些大鼠會發展出許多與人類半乳糖血症相關的長期併發症，包括雙側白內障，以及運動協調、認知和學習方面的中樞神經系統缺陷，這些都是通過rotarod和水迷宮來量化的。

測試。該模型的特點包括白內障，血液和肝、腦等組織中高水平的半乳糖、半乳糖、半乳糖和高水平的Gal-1P，如下圖所示。

谷丙轉氨酶缺乏症動物模型

如下圖所示，從第1天至第10天，用AT-007治療新生大鼠，可顯著降低目標組織(包括血液、腦和肝臟)中的半乳糖或GAL-1P水平，並防止與組織中半乳糖積累相關的併發症，包括白內障形成和中樞神經系統功能障礙。AT-007的作用呈劑量依賴性，與半乳糖醇的還原作用相對應。

AT-007處理的大鼠也表現出半乳糖酸水平的降低，支持了我們的假設，即aris通過半乳糖脱氫酶促進了半乳糖的代謝。

at-007治療顯著降低肝、腦和血漿中的丙交醇水平。

半乳糖醇在第22天和5個月時也有類似的下降。此外，AT-007可防止新生大鼠在第10天、第22天(如下圖所示)和5個月時形成白內障。

AT-007對新生大鼠白內障形成的預防作用

如下圖所示，更大劑量的AT-007降低了半乳糖醇水平和白內障的嚴重程度。

[br}at-007白內障劑量反應

AT-007丙交酯還原劑量效應

如下圖所示，AT-007降低了半乳糖酸水平，我們認為這支持我們的假設，即AR抑制激活半乳糖酸脱氫酶。

at-007在第22天降低Galactonate水平

WT和谷丙轉氨酶(GALT)空白大鼠從出生後第一天起，每日服用AT-007，並通過rotarod和水迷宮測試認知結果。一般來説，rotarod測試學習和運動協調，而水迷宮測試智力和認知能力。

如下圖所示，與WT大鼠相比，半乳糖血症大鼠在學習和運動協調方面表現出缺陷，而AT-007治療能夠防止這些缺陷，並使通過rotarod和水迷宮測試測量的認知和運動功能正常化。

AT-007治療預防谷丙轉氨酶缺失大鼠(rotarod試驗)

臨牀發展計劃

我們已經評估了在關鍵階段1/2臨牀試驗的健康志願者和成人半乳糖血症的AT-007。雖然成人所見的中樞神經系統損傷大多是永久性的和不可逆轉的，但預防對成人一生中發生的組織的進一步損害，如白內障的形成、癲癇發作和震顫，可能為半乳糖成人提供重大的生活質量好處。在兒科研究中，我們將設法防止任何組織損傷的發生，包括大腦中的神經元損傷，從而導致嬰兒和兒童的認知、智力、言語和運動缺陷。

第一階段臨牀試驗分為兩部分：健康志願者第一階段和成人半乳糖血症第二階段。健康志願者的第一階段被設計為24到32名健康志願者的SAD和MAD臨牀試驗，每組6至8名患者，其中2名患者接受安慰劑。第一階段通過每日一次劑量評價AT-007的安全性、耐受性和PK，劑量為5mg/kg~20 mg/kg/d。試驗的MAD部分以每天5-20毫克/千克的劑量連續7天進行研究。第二階段在成人半乳糖血症是設計作為一個適應試驗，在12至18名患者，多達6名患者每組。第二階段評估成人半乳糖血症患者的安全性、耐受性和PK。患者接受AT-0075mg/kg，AT-00720mg/kg或安慰劑，在連續用藥27天前接受一次劑量。這些患者還測定了半乳糖和半乳糖代謝物，包括半乳糖醇的生物標誌物水平，以確定目標的參與和生物活性的證明。

在2020年1月8日，我們宣佈了在成人半乳糖血症患者中，CNS穿透劑AR抑制劑AT-007的作用-半乳糖血症研究的關鍵階段2的陽性結果。行動半乳糖血症是一項雙盲安慰劑對照試驗，評估AT-007在健康志願者中的安全性和藥動學，以及成人半乳糖血症患者每日一次口服28天以上的安全性、藥動學和生物標誌物效應。這項研究的關鍵生物標誌物結果是減少半乳糖的一種異常毒性代謝物半乳糖，由AR形成的半乳糖代謝物在半乳糖血症患者中的減少。

AT-007治療導致成人半乳糖血症患者血漿半乳糖醇與安慰劑的顯着性和穩健性降低。隨着AT-007濃度的升高，半乳糖醇的還原量呈劑量依賴性。

使半乳糖醇的減少幅度更大。在試驗的最高劑量(20毫克/千克)中，AT-007顯著降低血漿半乳糖醇45%-54%，而不是安慰劑(p值小於0.01)。丙交醇還原速度快，持續時間長。在接受安慰劑治療的患者中，沒有觀察到明顯的改變。AT-007耐受性良好，迄今在半乳糖血症患者或試驗第一部分治療的72名健康志願者中沒有發現與藥物有關的不良事件。

我們計劃利用fda最近的指導，允許在低流行率、進展緩慢的罕見代謝疾病(如半乳糖血症)中開展基於生物標誌物的開發，並希望在2020年下半年提交監管機構批准。

由於內源性半乳糖產生的早期作用以及由此產生的半乳糖對神經元損傷的影響，在損傷發生之前就有急迫的治療措施。我們計劃儘快從成人到兒童的臨牀發展。我們認為，半乳糖血症的兒科指徵可能符合rpd-prv計劃。

AT-001治療糖尿病性心肌病

概述

我們正在開發AT-001，一種新的ARI，它具有廣泛的全身暴露和周圍神經通透性，用於治療DbCM，這是一種致命的心臟纖維化，目前尚無治療方法。我們最近完成了一項1/2階段的臨牀試驗，評估了大約120名2型糖尿病患者的AT-001，其中沒有觀察到藥物相關的不良反應或耐受性問題。這一試驗還證明瞭目標的參與和生物活性的證明，如山梨醇的減少，這是AR活性和NTproBNP的生物標記物。在2019年9月，我們在DbCM患者中啟動了一項關鍵的2/3期研究。

診斷與護理標準

DbCM是1型和2型糖尿病患者心臟的致死性纖維化，導致收縮能力下降，心功能下降，最終導致暴發性心力衰竭。DbCM是由心肌細胞代謝紊亂引起的，導致細胞死亡和纖維化。AR活性是導致這些代謝紊亂的重要因素，AR活化的下游效應與心肌細胞死亡和纖維化有關。DbCM被診斷為心臟重量增加和收縮能力下降，這是通過超聲心動圖檢查和排除其他形式的心臟病。流行病學研究表明，大約17%至24%的糖尿病患者在沒有任何其他形式的心臟病的情況下顯示DbCM。這些患者沒有高血壓，動脈粥樣硬化，心臟瓣膜疾病或缺血，而心肌病的唯一原因是潛在的糖尿病。DbCM的分期可分為無症狀期、急性心力衰竭期或4期。大多數患者直到第2期才被確診，其中心功能接近正常水平的50%，症狀表現為運動中的極度呼吸急促，即運動耐受性降低。這些患者的運動耐受性(根據一個人在劇烈運動期間所能利用的最大氧量，即VO2峯值)大約比沒有DbCM的糖尿病患者低25%，並且隨着患者在疾病晚期發展為明顯的心力衰竭而減少30%。患者在穩定的下降狀態下迅速進展到第3階段，包括明顯的空洞擴張和日常活動的嚴重限制。DbCM的最後階段，第四階段, 表現為急性心力衰竭導致死亡。目前的護理標準是通過使用β受體阻滯劑和利尿劑來控制這些患者的血糖，以及血流動力學調節。這兩種方法在很大程度上都是無效的，DbCM通常在診斷後5到10年內導致死亡。大約24%的DbCM患者在診斷後的1.5年內進展為明顯的心力衰竭或死亡，37%的患者在診斷後的5年內發展為明顯的心力衰竭或死亡。

市場機會

根據一項回顧性流行病學研究，大約17%的糖尿病患者發展為DbCM。最近在法國完成的一項利用超聲心動圖篩查的研究估計糖尿病患者發展DbCM的比例約為24%。國際糖尿病基金會估計，2017年全球大約有4.51億糖尿病患者，預計

到2045年增加到6.93億。這包括2017年歐洲5 800萬名糖尿病患者，預計2045年將增加到6 700萬人，北美4 600萬人，預計2045年將增加到6 200萬人。據估計有17%的糖尿病患者患有DbCM，我們估計目前全球約有7 700萬人患有DbCM，其中北美約有800萬人，歐洲約有1 000萬人。最初，我們的發展計劃將針對第二和第三階段的病人，我們估計這約佔所有DbCM患者的50%。我們相信，這些病人是一個有症狀的人羣，更有可能對治療有反應。第一和第四階段的病人代表了一個額外的市場機會，我們計劃在批准後的環境中加以探討。

基於AR的處理DbCM 的方法

AR活性被認為是DbCM發病的重要因素。輝瑞公司在第二階段的臨牀試驗中，正在開發一種ARI，Alond(Zpolrestat)，用於治療DPN和DbCM，該試驗對DbCM患者的心臟功能有良好的療效，但由於不利的風險/益處分佈，臨牀試驗已經停止，有幾個患者出現肝臟毒性，天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸氨基轉移酶均有明顯升高，這是鑑別肝臟毒性和損害的關鍵酶。在本試驗中，對早期DbCM患者進行超聲心動圖篩查，並隨機分為三組，即安慰劑組，每天500 mg唑泊瑞斯特或每日1000 mg唑普拉他，為期一年。由於在另一試驗中觀察到的肝臟毒性，1，000毫克治療臂減少到500毫克，這兩種劑量被摺疊成一個治療臂。服用安慰劑的患者在試驗的一年中隨着病情的發展而表現出心功能下降，而佐普瑞斯特的患者則表現出心功能穩定，甚至根據血流動力學終點改善心功能。如下圖所示，ARI治療一年後，靜息左室射血分數(LVEF)有統計學意義(p

使用ARI改善DbCM患者的預後的方法和使用我們的化合物，這些化合物顯示出更好的效力和耐受性，可能導致更大的臨牀效用。

最大運動時12個月的心功能(br}

*數據為平均+/−標準差。

如下圖所示，與唑普雷司他相比，AT-001在體外具有明顯的酶抑制活性。IC 50和IC 90，或抑制90%酶活性所需的化合物的數量，通常是通過確定10倍稀釋劑的酶抑制水平來計算的，然後移到較小濃度的抑制化合物。在較低濃度的化合物，AT-001顯示了對數更強的酶抑制比唑普雷司他。同樣，AT-001的IC 50為30 pm，比10 nm的zpolrestat低近1，000倍。在一些臨牀研究中，佐普萊斯他顯示肝臟毒性是一種副作用，這被認為不是由於AR抑制，而是由於一種結構相關的酶醛還原酶(醛還原酶)的非靶點抑制，這是正常肝功能所必需的。AT-001對AR有較高的選擇性，在任何濃度下均不抑制醛還原酶的活性.這種增加的選擇性導致在培養的肝細胞或肝細胞中缺乏毒性，而zpolrestat在肝細胞中表現出顯著的毒性，如下圖所示。因此，我們認為AT-001不僅是一種比以前的藥物更有效的AR抑制劑，而且我們已經克服了由於醛還原酶缺乏選擇性和目標外抑制而產生的安全性和毒性限制。

體外醛糖還原酶活性AT-001與Zpolrestat

離體醛還原酶活性AT-001與Zpolrestat

醛還原酶活性

[br]對體外培養肝細胞的肝毒性作用(AT-001)與Zpolrestat(br}

最近完成和正在進行的臨牀試驗

我們最近評估了AT-001在安慰劑控制階段1/2單次上升劑量，和多個上升劑量，或MAD，在大約120名2型糖尿病患者的臨牀試驗。本試驗的主要目的是探討AT-001的安全性、耐受性和PK譜。由於AR將葡萄糖轉化為山梨醇，而AR活性在糖尿病患者中升高，因此山梨醇正常化也被檢測為靶標參與的藥效學或PD，這為患者的生物活性提供了證據。

第1/2期臨牀試驗允許使用伴隨治療的葡萄糖控制，以及其他標準的護理治療糖尿病，如他汀類和ACE抑制劑。FDA允許我們直接評估來自臨牀前研究的陽性數據的糖尿病患者，以及由於高度未滿足的需求而迅速開發藥物的緊迫性。At-001是作為一種活性藥物成分，或api，粉末在一個快速釋放膠囊和試驗檢查了一天和兩天，或出價，給藥方案。我們已經完成了最初的安全性，藥理學和生物標誌物的研究，連續七天的治療。在任何單一劑量或多次劑量AT-001時，均未觀察到與藥物有關的不良反應或耐受性問題。AT-001治療不會導致生命體徵或心電圖的任何異常，也不會導致血糖水平的升高。此外，沒有觀察到與患者在試驗期間使用的任何伴隨性糖尿病藥物的不良反應。

審判中的SAD部分

我們對40例2型糖尿病患者進行了SAD試驗，每組10例，其中8例接受AT-001，2例接受安慰劑。在禁食條件下給藥，2小時後給予早餐。每小時採集一次血樣，進行PK和山梨醇的12小時測量，並在24小時內進行一次又一次的測量。我們的初始劑量為5mg/kg，口服觀察對患者山梨醇水平有影響。雖然我們觀察到5 mg/kg的最低劑量對AR活性的影響，但我們的劑量繼續上升到40 mg/kg。不像以前的化合物，往往受到耐受性和安全問題的限制，我們的化合物沒有顯示安全或耐受性限制，最高測試劑量為40毫克/千克。如下圖所示，

在PK端點上觀察到了5毫克/千克至40毫克/千克的劑量反應影響，為今後的劑量選擇提供了充分的信息。

AT-001階段1/2 SAD隊列

(每條曲線代表八個病人的平均數)

如下圖所示，AT-001顯示了線性pk曲線，我們認為這證明瞭一種可預測的劑量反應。

由於AR將葡萄糖轉化為山梨醇，而AR活性在糖尿病患者中升高，因此山梨醇正常化可作為靶標的PD生物標誌物和生物活性的證明。如下圖所示，這代表了試驗中接受AT-001治療的患者，隨着患者血液中AT-001水平的增加，山梨醇水平顯著降低。

AT-001患者AT-001和全血山梨醇水平的代表PK曲線

如下圖所示，在試驗中代表安慰劑治療的患者，由於食物對山梨醇的影響，安慰劑患者沒有觀察到這種效應，他們顯示山梨醇在與藥物有關的山梨醇減少的時間範圍內有所增加。這些病人在服藥兩小時後被給予早餐。

安慰劑患者全血山梨醇水平的代表曲線

如下圖所示，在C處計算山梨醇含量降低百分比時，可觀察到劑量效應。_馬克斯大約兩個小時，表明山梨醇在

更高劑量的AT-001。健康志願者的平均山梨醇水平為470 ng/ml，糖尿病患者為750 ng/ml。糖尿病患者和健康志願者山梨醇水平的平均淨差異代表了AR活性異常所產生的山梨醇的大約數量，平均減少了50%。據信，健康志願者中的山梨醇基線水平主要是由於攝入山梨醇以及基線AR活性所致，而AR活性在健康志願者中大約為3%的葡萄糖代謝。

山梨醇降低 at-001%，SAD隊列A1-A4

下圖描繪了山梨醇從基線平均減少到每一劑量組2小時的Cmax，如上圖所示。根據我們的試驗，我們認為糖尿病患者對異常AR活性的完全抑制相當於山梨醇升高對健康人羣的大約50%的抑制作用。

志願者平均470 ng/ml，其中25%為10 mg/kg，50%為20 mg/kg，75%為40 mg/kg。

at-001平均減少山梨醇劑量，SAD隊列A1-A4

審判的瘋狂部分

我們對40例2型糖尿病患者進行了MAD試驗，每組10例，其中8例接受AT-001，2例接受安慰劑。連續給藥7d，每日5 mg/kg，20 mg/kg，40 mg/kg，每日2次，每次20 mg/kg。每小時抽取血樣進行PK和山梨醇的12小時測量，並在第1天和第7天24小時進行一次。

如下圖所示，AT-001的PK輪廓在第一天和第七天相似，表明在這段時間內由於重複給藥沒有第一關清除或其他PK效應。

AT-001多劑量PK剖面-5毫克/千克時沒有首次通過清除或累積藥物

如下圖所示，在第一天和第七天，每個劑量組從基線到最大時間2小時對山梨醇的影響是相似的，表明在這段時間內，糖尿病患者的AT-001效應沒有得到糾正。

山梨醇從基線降%到C的比較_馬克斯第一天和第七天給

下圖顯示了服用5mg/kg、20 mg/kg和40 mg/kg劑量的患者在12小時內對山梨醇水平的影響。AT-001處理導致劑量依賴性AR抑制，山梨醇在10至12小時內減少。

AT-001對山梨醇12小時以上水平的影響

糖尿病患者餐後AR激活的保護作用

參加這項試驗的糖尿病患者血糖水平控制得很好.然而，這些患者仍然經歷了短暫的高血糖惡化時期，特別是在飯後，當有過量的葡萄糖可用時。這種短暫的餐後反應導致AR的進一步激活，並被視為安慰劑治療患者餐後血液山梨醇水平的增加，如上圖和先前的數字所示。接受AT-001治療的患者不僅表明山梨醇水平降低，而且還受到保護，使其免受餐後AR激活。

DbCM患者的2a期

我們已經完成了我們的1/2期臨牀試驗的擴展，在28天的治療期內評估AT-001的安全性、耐受性和PK，大約30例早期DbCM的2型糖尿病患者。主要目的是探討AT-001在早期DbCM患者28天內的安全性和耐受性，並通過三種不同劑量的製劑和假體檢查每名患者每天3，000毫克的單位劑量的PK譜：(1)每日一次延長釋放，即ER，以4片750毫克的形式，(2)1，500毫克快速釋放膠囊，間隔12小時，(3)每天3，000毫克，或TID，間隔8小時。此外，許多DbCM患者的心臟生物標誌物NTproBNP水平升高，這可能是

將山梨醇正常化作為AT-001生物活性的一個生物標誌物進行了研究。每組約有10名病人，其中8名接受AT-001治療，2名接受安慰劑治療。

藥動學結果

儘管ER藥片沒有像預期的那樣從聚合物結合物中釋放AT-001，這導致在6小時內暴露水平較低，但它有助於確定最低有效劑量，因為這一隊列沒有在心臟生物標誌物終點上顯示出顯著的臨牀反應。1500毫克的出價和1000毫克的TID膠囊給藥方案提供了持續水平的AT-001在整個24小時的血液中，但有不同的PK特徵。下圖顯示AT-001在1，500毫克Bid和1，000毫克TID快速釋放膠囊和一次每日ER片中的PK輪廓。

在24小時內AT-001的 PK剖面

此外，如下圖所示，在第一次給藥時，出價給藥方案提供了略高的Cmax，在給藥後12小時水平下降到較低水平，但仍高於零。TID給藥方案第一次給藥時Cmax較低，第二次給藥後表現出加性效應，使第二次給藥達到cmax。

第二劑量類似於Bid給藥方案。顯著水平的AT-001在任何時間點上都與TID給藥方案保持一致。

山梨醇還原

如出一轍，由於ER片的暴露量較低，與1500 mg Bid和1000 mg TID快速釋放膠囊給藥方案相比，ER片只出現中度山梨醇減少。然而，如下圖所示，Bid和TID膠囊給藥方案均達到山梨醇抑制、山梨醇與健康志願者正常的目標範圍，並與安慰劑治療的患者相比，在劑量後兩小時(Cmax)和AUC被評估超過12小時時，均表現出顯著的統計學效果。

NTproBNP Biomarker

NTproBNP是心臟對左室伸展或左室壓力變化的反應而釋放的一種促腎上腺皮質激素。NTproBNP被公認為是反映心臟應激和功能的血液生物標誌物，可用於臨牀診斷心衰和急性心肌梗死。早期DbCM患者的NTproBNP水平通常低於明顯心力衰竭患者，但高於非DbCM糖尿病患者或健康志願者。在糖尿病患者，NTproBNP水平在明顯的心力衰竭之前已與惡化的心臟結果隨着時間的推移。我們推測AT-001可能通過降低AR引起的代謝應激和心臟損傷而影響早期DbCM患者的NTproBNP水平。我們證明，在28天的治療期間，以1500毫克的Bid或1000毫克的TID使用AT-001可以降低治療組患者的平均NTproBNP水平，而不是安慰劑或ER片。如下圖所示，Bid和TID治療方案對NTproBNP的作用相似，表明這兩種不同的治療方案在療效上是相似的。

NTproBNP 0-28天的變化

此外，當在個別病人基礎上檢測NTproBNP水平，以評估有臨牀意義的NTproBNP下降的患者百分比(定義為>25 pg/mL)時，

Bid和TID劑量隊列產生了比安慰劑或ER片患者更高比例的臨牀應答者，如下圖所示。

安全

at-001在所有劑量和試驗方案中均能耐受超過28天。在28天的治療期間，沒有報告嚴重的不良事件或與藥物有關的不良事件，也沒有發現臨牀意義上的異常實驗室值。

臨牀前期研究

在對狗和大鼠的臨牀前毒理學研究中，觀察到AT-001的耐受性達到每天2，000毫克/千克，最大劑量被測試。未觀察到劑量限制不良反應或耐受性問題。此外，在HERG研究、微核試驗、Ames試驗或任何其他臨牀前安全性和毒理學研究中沒有觀察到藥物相關的不良反應。此外，體外代謝研究表明，AT-001在肝細胞中沒有明顯的代謝，也不抑制細胞色素。

在糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠及小鼠的臨牀前療效研究中，AT-001對心肌損傷的左前降支結紮模型具有心肌保護作用，可預防缺血所致的損傷。如

以缺血面積、血流動力學終點和心臟損害的生物標誌物來衡量，治療前和缺血後給藥模型中的AT-001值均能預防心臟損害。

at-001在糖尿病模型中具有心臟保護作用

臨牀發展計劃

直到最近，心血管疾病的發展，往往需要大量的基於結果的試驗，檢查生存和再住院作為主要終點。這些試驗非常龐大、昂貴和耗時，而且經常被病人羣體中的共同疾病所困擾。其結果是，很少有心血管項目獲得批准的藥物。最近，FDA心血管和腎產品司以及歐洲藥品管理局(EMA)都在努力簡化心血管疾病的藥物開發，以增加在患者身上顯示有意義的臨牀效果的可能性。特別是在心肌病中，血流動力學終點、心臟收縮力和生活質量之間有着直接的功能聯繫，因此有一個獨特的機會在較少的病人數量和較短的治療時間內證明治療的益處。最近，遺傳性心肌病的臨牀開發項目已經開創了更小的試驗，檢查運動耐受性和/或心臟功能類作為主要終點。基於這一先例，我們計劃採用類似的方法開發at-001來治療dbcm. 。

與這些發展，在我們的前IND會議上，FDA表示，我們將不需要檢查生存和再住院終點，並確認，運動耐受性將作為適當的主要終點在我們的DbCM試驗。最近，FDA在一篇題為“工業指南草案：心力衰竭的治療：藥物開發的終點”的白皮書中公開證實了這一點。因此，我們設計了我們的關鍵階段2/3臨牀試驗，目標功能能力，或運動耐受性，如峯值VO2在心肺運動試驗(CPET)上測量的DbCM患者進展為明顯的心力衰竭風險。試驗的主要終點將是穩定或減少功能能力下降的斜率，如VO2峯值，即運動期間測得的耗氧率。我們還通過超聲心動圖血流動力學終點，進展到明顯的心力衰竭，生活質量，以及心臟炎症和損害的生物標誌物來評估心臟功能。本試驗將包括675名患者，每組約225人，包括安慰劑組、低劑量AT-001組(每天1 000毫克)和高劑量AT-001組(每天1 500毫克，每天兩次)。評價主要終點的試驗治療期為15個月，另外的終點評價為27個月。在2019年9月，我們宣佈在dbcm啟動第三階段的AT-001註冊試驗，名為Resen-hf. 。

AT-001治療糖尿病周圍神經病變

概述

我們還打算為DPN開發AT-001，這是一種衰弱的神經退行性疾病，顯著降低患者的生活質量，目前還沒有FDA批准的治療方法。我們預計這一適應症將需要一個標準的臨牀發展道路，因此，我們計劃尋求一種戰略夥伴關係，以擴大到這一適應症。由於許多DbCM患者也有DPN，我們計劃通過DbCM項目收集概念證明數據，以支持我們在DPN計劃中的努力。我們在關鍵的dbcm研究中包括了一項dpn子研究。

診斷與當前護理標準

DPN是通過一種簡單的神經評估來診斷的，通常是多倫多神經病評分系統，該系統在醫生的辦公室進行管理，檢查病人在手腳上感受到各種神經刺激的能力。Ar活性是引起DPN的原因之一。Epalrestat是一種ARI，在日本、中國和印度被批准用於預防DPN患者進一步的神經元變性。然而，在美國和歐洲沒有批准的疾病改變療法，只有對症藥物，如Lyrica，被批准用於與DPN相關的疼痛。雖然依帕雷斯特是1992年在日本根據非常有限的臨牀數據批准的，而這些數據對其他市場來説是不夠的，但最近的學術研究表明，廣泛的糖尿病患者對MNCV和症狀性疼痛終末點都有影響。例如，在日本進行的一項為期三年的多中心臨牀試驗表明，依帕司他150毫克與安慰劑相比，可阻止糖尿病患者DPN的進展。Epalrestat可預防MNCV測定的神經功能變性，防止症狀性疼痛的惡化。通過血紅蛋白A1C(HbA1C)試驗，所有患者均表現出明顯的統計效應，而不論其血紅蛋白所含的葡萄糖水平低或高。

目前在日本通用的Epalrestat在2001年達到高峯，銷售額約為2.26億美元。這表明它在日本糖尿病人羣中的廣泛使用，儘管與使用相關的嚴重耐受性問題和由於半衰期很短的半衰期而每天給藥五次，但在發佈時大約有500萬患者。然而，我們不認為它有可能成為進一步商業化的候選人。然而，先前關於epalrestat的研究證實了AR在DPN中的作用，並提供了臨牀試驗設計，以證明在此適應症中的有效性。

市場機會

大約50%的全球糖尿病人口，即2.26億糖尿病患者患有DPN，北美有2 300萬人，歐洲有2 900萬人。由於在中國和印度有通用的epalrestat，我們認為這兩個市場的機會是有限的，因為價格壓力和對epalrestat的差異化要求。然而，我們認為，在日本仍然存在着一個更有效的ARI的市場機會，在日本，這是一個對價格不太敏感的市場，人們對這種疾病的作用機制很熟悉，而epalrestat的使用水平也很高。因此，雖然我們目前的重點是美國市場，但我們可能會機會主義地將我們的努力擴大到日本。

臨牀前期研究

在臨牀前研究中，AT-001在DPN動物模型中表現出神經元變性的改善，並能很好地暴露於周圍神經組織中，如糖尿病大鼠坐骨神經和尾神經的MNCV所測。如下圖所示，在1型糖尿病大鼠周圍神經病變模型中，AT-001治療可預防外周神經元損傷，按MNCV測定，治療6周後用唑普雷他30 mg/kg、epalrestat 15 mg/kg、AT-001 0.3 mg/kg、3 mg/kg或30 mg/kg或安慰劑進行檢測。服用安慰劑的糖尿病大鼠顯示，MNCV與非糖尿病野生型(WT)大鼠相比，神經功能下降，證實糖尿病持續6週會導致神經元功能障礙。用AT-001處理大鼠，觀察到劑量依賴性減少神經元功能障礙，以30 mg/kg的AT-001完全預防神經元功能障礙。

退變與非糖尿病WT大鼠無統計學差異。在低劑量時，AT-001的治療效果與zpolrestat或epalrestat相似，而在高劑量時則有增加的效果。

糖尿病大鼠模型(治療6周)

在2型糖尿病大鼠模型中，AT-001顯示神經元變性相對於依帕雷斯特有改善。分別給予依帕司他30 mg/kg、AT-001 1mg/kg、3mg/kg、10 mg/kg或安慰劑治療12周，用MNCV測定其對神經元的影響。服用安慰劑的糖尿病大鼠顯示，MNCV與非糖尿病WT大鼠相比，神經功能下降，證實了12周的糖尿病持續時間會導致神經元功能障礙。AT-001治療後神經元功能障礙呈劑量依賴性減少，10 mg/kg治療可完全預防神經元變性，與非糖尿病WT大鼠相比無顯着性差異(P>0.05)。在不同劑量的依帕司他與3毫克/千克的AT-001的不同劑量下，AT-001的治療效果相似，而在30 mg/kg的epalrestat與10 mg/kg的AT-001的劑量的1/3時，效果相同。

臨牀發展計劃

由於許多DbCM患者也經常患有DPN，我們已經將DPN端點(如MNCV)作為我們DbCM關鍵程序的子研究，為DPN中的AT-001提供了額外的概念證明。我們計劃尋求一種戰略夥伴關係，開發治療DPN的AT-001，並將該項目推向第三階段臨牀試驗。

AT-003治療糖尿病性視網膜病變

概述

我們正在開發AT-003，一種ARI，用於口服時穿過眼睛後部，它顯示了很強的視網膜外滲能力，因為DR是一種發生在糖尿病患者中的眼科疾病，目前治療僅限於玻璃體內給藥。DR與AR活性有關，包括山梨醇的升高和隨後視網膜血管的改變，這會扭曲視力並導致永久性失明。我們目前正處於臨牀前發展的後期階段，並打算在2020年將AT-003推進到治療DR的第一階段臨牀試驗。

診斷與當前護理標準

醫生是由眼科醫生通過常規的擴張眼檢查來診斷的。根據目前的治療指南，每年或每兩年進行一次眼科檢查以檢查DR是糖尿病患者推薦的護理標準。血管內皮生長因子(VEGF)、抑制劑Lucentis(Ranibizumab)和Eylea(AfLibercept)被批准用於治療重症或晚期DR，但由於成本高、眼內注射的需要以及許多患者缺乏治療效果等因素的限制。在疾病過程的早期，需要對DR進行安全、有效和可容忍的治療，為廣泛的患者提供益處。AR活性是DR發病過程中VEGF活性的上游，是DR藥物開發的重要靶點。Ar已被證明是通過誘導高滲引起DR的。

在視網膜細胞中，由於山梨醇升高，以及通過果糖介導的不利下游效應，如年齡的產生和PKC的激活。Ar敲除大鼠不受DR發育的影響，一些先前的aris在臨牀試驗中對dr端點顯示了有效性，但由於劑量限制安全考慮而未獲批准。

市場機會

最近對全球糖尿病患者的回顧性流行病學分析證實，DR影響了大約35%的糖尿病患者，是全世界主要的致盲原因。根據2017年的糖尿病數據，DR的全球市場約為1.58億人，預計到2045年將增加到2.43億人。目前北美的市場約為1，600萬，歐洲約為2，000萬。

臨牀前期研究

AT-003在糖尿病大鼠口服時表現出明顯的視網膜穿透性。觀察到，在所有試驗劑量中，在7天的劑量期內，每天最高可耐受1，000毫克/千克，且無不良反應。目前，AT-003在DR-一種缺血損傷模型(急性損傷)和慢性糖尿病治療模型的兩種動物模型上正在探索其療效。

臨牀發展計劃

類似於AT-001，我們計劃探討AT-003在1a/1b期臨牀試驗中的安全性、耐受性、PK譜和生物標誌物效應。假設試驗中有積極的數據，我們計劃啟動一個關鍵的第二階段/₃AT-003在DR患者中的臨牀試驗，以預防疾病進展而不是安慰劑，其測量標準包括熒光素血管造影和光學相干斷層掃描，用於視網膜疾病的檢查和治療。

我們的早期PI3K計劃

PI3激酶(PI3K)是一類以膜為基礎的酶，含有四種不同亞型的催化亞基：α、β、δ和γ。PI3K觸發信號級聯調控細胞增殖和存活，並在許多腫瘤細胞系中被激活。以前的PI3K抑制劑對亞基的抑制是非選擇性的，存在着諸如肝毒性、嚴重腹瀉和結腸炎、高血糖和高血壓等耐受性和安全性問題，這些問題被認為是由於α和β亞基的抑制所致。選擇性抑制某些PI3K亞基可能有利於靶向腫瘤細胞和最大限度的反應，同時避免劑量限制副作用和耐受性問題。利用與我們的ARI計劃類似的策略，我們開發了高度選擇性的PI3K抑制劑，目標是Delta亞基，以及雙δ/γ選擇性。

at-104治療孤兒血液學腫瘤學

我們希望最初針對孤兒血液學腫瘤學指徵，包括外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤和T細胞急性淋巴細胞白血病。我們計劃在2021年啟動這些適應症的臨牀計劃。我們還在開發選擇性α/γ抑制劑，以針對構成性表達PI3Kα的實體腫瘤。

與哥倫比亞大學的獨家許可協議

2016年10月26日，我們與哥倫比亞大學簽訂了一項許可協議(“2016年哥倫比亞協議”)。根據2016年“哥倫比亞協議”，哥倫比亞大學授予我們一份包含特許權的、可分許可的許可，該許可是對某些專利的專有許可，而對於某些技術，在每一種情況下，都授予我們開發、製造和商業化ARI產品的非專有許可，包括AT-001、AT-003和AT-007。許可證授予是世界性的，但包括AT-001和AT-003的單一專利家族除外，其許可授予不包括中國、臺灣、香港和澳門。根據2016年“哥倫比亞協議”，我們有義務利用商業上合理的努力，研究、發現、開發和銷售經許可的產品，以便在被許可領土內進行商業銷售，並遵守某些義務，以滿足特定的開發和

在規定的時間內為里程碑提供資金。哥倫比亞大學保留使用許可技術進行非臨牀學術研究的權利，並授予第三方進行非臨牀學術研究的權利；條件是這種研究不由商業實體或營利實體資助，也不產生授予商業或營利實體的權利。由於根據2016年“哥倫比亞協議”向我們授權的技術是由於美國政府的授權而發展起來的，根據該協議授予我們的許可證必須符合這類授權的條款，並受“貝赫-多爾法案”規定的美國政府的標準權利限制，包括授予政府在世界範圍內的非排他性的任何專利下的經營許可的自由，以及在沒有放棄的情況下，必須在美國生產大量產品的要求。

作為加入2016年“哥倫比亞協定”的考慮，我們向哥倫比亞大學支付了名義預付款項，並在發生某些觸發事件後，在發行時以完全稀釋的方式向哥倫比亞大學發行了相當於我們已發行普通股5%的股票。我們將被要求向哥倫比亞大學支付總計130萬美元的款項，用於實現特定的發展和監管里程碑，併為實現特定水平的年度淨銷售額支付100萬美元，在每一種情況下，都與2016年“哥倫比亞協議”所涵蓋的產品有關。此外，我們亦須按低至中個位數的百分比，向哥倫比亞大學繳付獲發牌照的產品的銷售淨額，但須按指定的抵銷及減幅計算，但須按低至中個位數的百分比向哥倫比亞大學繳付。此外，我們還必須從協議生效10週年開始，每年向哥倫比亞大學支付指定的最低版權費。截至本年度10-K表格報告之日，我們尚未根據2016年哥倫比亞協議授予任何分許可證。然而，如果我們將根據2016年“哥倫比亞協議”授予的權利轉授給一個或多個第三方，我們將被要求向哥倫比亞大學支付從這些第三方收到的部分淨分許可證收入，百分比在10%至20%之間，這取決於從這些第三方收到這種收入時的發展階段。

哥倫比亞大學負責與我們協商，起訴和維護許可的專利，並要求適當考慮我們的意見，費用由我們承擔。我們有第一權利，但不是義務，控制對我們特許專利對第三方的強制執行。我們必須賠償哥倫比亞大學因2016年“哥倫比亞協議”引起的或與之相關的任何第三方索賠。

2016年“哥倫比亞協定”將在所有國家的所有特許權使用費支付義務到期時終止。為了方便起見，我們可以在90天書面通知哥倫比亞大學後終止2016年“哥倫比亞協議”。在當選時，哥倫比亞大學可終止2016年“哥倫比亞協議”，或將授予我們的許可證轉換為非排他性的、不可轉領的許可證，如果(A)我們的未治癒材料在30天的書面通知中違約(如果我們正在努力補救這類重大違規行為，將延長到90天)；(B)我們未能實現具體的發展和資助里程碑事件，或(C)我們的破產。未經哥倫比亞大學同意，我們不得將2016年“哥倫比亞協議”分配給我們，但任何繼承2016年“哥倫比亞協議”所涉及的我們全部或實質上所有業務並通知哥倫比亞大學的人除外。

2019年1月，該公司與哥倫比亞大學簽訂了第二份許可證協議(“2019年哥倫比亞協議”)。根據2019年“哥倫比亞協議”，哥倫比亞大學授予該公司特許使用費，對某些專利是專有的，在每一種情況下，授予該公司開發、製造和商業化PI3K抑制劑產品的非專有技術。許可證授予是全世界範圍內的。根據2019年“哥倫比亞協議”，該公司有義務利用商業上合理的努力，研究、發現、開發和銷售許可產品，以便在被許可的領土上進行商業銷售，並履行某些義務，在規定的時間內實現特定的開發和籌資里程碑。哥倫比亞大學保留使用許可技術進行非臨牀學術研究的權利，並授予第三方進行非臨牀學術研究的權利；條件是這種研究不由商業實體或營利實體資助，也不產生授予商業或營利實體的權利。作為參加2019年“哥倫比亞協議”的考慮，該公司向哥倫比亞大學支付了名義預付款項。該公司將被要求向哥倫比亞大學支付總額不超過130萬美元的款項，用於實現特定的發展和監管里程碑，併為實現特定水平的年度淨銷售額支付100萬美元，在每種情況下，都涉及2019年“哥倫比亞協定”所涵蓋的產品。公司會

此外，還必須向哥倫比亞大學支付按公司、其附屬公司和其次級許可人的特許產品淨銷售額的低至中個位數百分比的分級特許使用費，但須作特定的補償和削減。此外，該公司還必須在2019年“哥倫比亞協議”生效十週年起，向哥倫比亞大學支付具體規定的年度最低版權費，這取決於獲得許可的產品的批准情況。

該公司沒有根據2019年哥倫比亞協議授予任何分許可證。然而，如果該公司將根據2019年“哥倫比亞協議”授予的權利轉授給一個或多個第三方，它將需要向哥倫比亞大學支付從這些第三方獲得的部分淨分許可證收入，百分比在10%至50%之間，這取決於從這些第三方收到這種收入時的發展階段。2019年“哥倫比亞協議”將在該公司在所有國家的所有特許權使用費支付義務到期時終止。為方便起見，本公司可在90天內向哥倫比亞大學發出書面通知，終止2019年“哥倫比亞協議”。在當選時，哥倫比亞大學可終止2019年“哥倫比亞協議”，或將授予該公司的許可證轉換為非排他性、不可分包的許可證，條件是：(A)公司30天的書面通知未治癒的重大違約行為(如果公司努力補救這種重大違約行為，應延長至90天)；(B)公司未能實現指定的發展和資助里程碑事件，或(C)公司破產。

在2019年3月，結合2016年“哥倫比亞協議”，我們與哥倫比亞大學簽訂了一項研究服務協議(“2019年哥倫比亞研究協議”)，目的是分析半乳糖血症動物模型中腦組織的結構和功能變化，以及某些化合物的知識產權作為2016年“哥倫比亞協定”的一部分，對任何此類結構和功能變化的影響。2019年“哥倫比亞研究協議”的有效期為12個月，自生效之日起，條件是我們可以無故終止2019年“哥倫比亞研究協議”，並至少提前30天書面通知。2019年“哥倫比亞研究協議”涵蓋的服務將由哥倫比亞大學分兩部分(第1部分和第2部分)進行，每個部分為期6個月。決定繼續執行2019年“哥倫比亞研究協定”第2部分的決定將完全由我們作出，並取決於第一部分所進行的研究是否成功。考慮到哥倫比亞大學在第一部分所提供的服務，我們將被要求向哥倫比亞大學支付10萬美元的人事、用品和間接費用。如果我們決定繼續進行第二部分中定義的研究，我們將需要向哥倫比亞大學額外支付20萬美元。如果根據2019年“哥倫比亞研究協議”開發了新的知識產權，我們選擇從哥倫比亞大學獲得許可，我們可能需要為這些權利向哥倫比亞大學支付額外的費用。未經哥倫比亞大學同意，我們不得轉讓2019年“哥倫比亞研究協議”，但2019年“哥倫比亞研究協議”所涉及的我們全部或實質上所有業務的任何繼承者或附屬公司，均應通知哥倫比亞大學。

2019年10月3日，該公司與哥倫比亞大學簽訂了一項研究服務協議(“PI3K哥倫比亞研究協議”，並與2016年“哥倫比亞協議”、2019年哥倫比亞協議和2019年“哥倫比亞協議”、“哥倫比亞協議”)簽訂了一項研究服務協議，目的是分析PI3K抑制劑治療淋巴惡性腫瘤的作用。研究服務協議的有效期為18個月，自生效之日起生效；條件是本公司可以無故終止研究服務協議，並至少提前30天書面通知。在研究期中期，公司和哥倫比亞大學將審查所有已完成和正在進行的研究的結果，並確定研究是否將繼續進行。考慮到哥倫比亞大學提供的服務，該公司將需要向哥倫比亞大學支付40萬美元的人員配置、用品和間接費用。

銷售和營銷

鑑於我們的發展階段，我們尚未建立商業組織或分銷能力。我們打算建立一個商業基礎設施，以支持我們的產品候選人在美國的銷售。我們希望通過內部資源和第三方關係來管理銷售、營銷和分銷。雖然我們可能會在商業活動方面投入大量的財政及管理資源，但我們亦會考慮與一間或多間藥劑公司合作，以加強我們的商業能力。在美國境外，我們計劃為銷售和營銷活動尋找藥品合作伙伴。

製造

我們沒有擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴第三方合同製造組織，或CMO，為我們的臨牀前研究和臨牀試驗的AT-001，AT-007和AT-003的原材料，藥物物質和藥品產品的所有需求。我們尚未與現有的CMOs簽訂長期協議.我們打算繼續依賴CMOs進行我們目前產品的後期開發和商業化，以及我們可能確定的任何其他產品的開發和商業化。雖然我們依賴於CMO，但我們有具有豐富製造經驗的人員和第三方顧問來監督與我們的合同製造商的關係。

我們認為從現成的原料中合成AT-001和AT-007的藥物是可靠和可重複的，而且合成路線適合大規模生產，在製造過程中不需要特殊的設備或處理。我們已為AT-001和AT-007獲得足夠的藥物供應，以滿足我們臨牀和臨牀前的迫切需求。

AT-001的藥物產品配方開發正在進行中。我們已與一家第三方製造商簽訂合同，該製造商能夠通過商業化開發和生產藥品。我們可能會在未來物色第二家藥品製造商，為我們的供應鏈增加額外的產能和宂餘。在我們完成的第一階段SAD/MAD的AT-001臨牀試驗中，我們開發並使用了一種含API粉末的快速釋放膠囊製劑。At-007在成人治療的膠囊中以粉末的形式給藥，我們將為今後的兒科治療開發一種劑量懸浮製劑。

競爭

製藥業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，並大力強調專利產品。雖然我們認為，我們的技術、我們的行政和科學團隊的專門知識、研究、臨牀能力、發展經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着許多不同來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構。我們成功開發和商業化的產品候選產品可能會與現有療法和未來可能出現的新療法相競爭。

我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財政資源、在市場上的既定存在、研發、製造、臨牀前和臨牀試驗、獲得監管批准、報銷和銷售產品的專門知識。這些競爭對手還在招聘和保留合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場所和為臨牀試驗登記病人、以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。較小或早期的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。

目前還沒有批准治療DbCM的療法。Entresto是諾華國際公司(Novartis International AG，簡稱諾華)開發的一種藥物，被批准用於治療急性心力衰竭，這可能是由包括DbCM在內的多種疾病引起的。然而，我們意識到諾華可能正在尋求一種早期治療廣泛性心力衰竭的標籤擴展，這可能與我們在DbCM中的目標疾病階段重疊。此外，鈉-葡萄糖共轉運體-2，或SGLT2抑制劑的贊助者正在2型糖尿病患者中尋找廣泛的心血管標籤，其中可能包括DbCM患者的一部分，作為更大的糖尿病人羣中有心力衰竭風險的人羣的一部分。我們也知道計劃中的胰高血糖素樣肽-1或GLP-1的臨牀試驗，DbCM的激動劑，以及抗纖維化治療在第一階段的臨牀發展。其中許多項目是由大型製藥公司贊助的，它們在心臟病和代謝性疾病方面有很強的影響力。此外，幹細胞靶標在臨牀前和早期臨牀發展的不同階段，以刺激心臟組織再生以對抗DbCM中的纖維化。以前有研究表明，非標籤使用西地那非在dbcm中是有效的，儘管我們不認為這是商業上可行的競爭威脅。

在日本、印度和中國之外，沒有任何疾病修飾療法被批准用於治療DPN。在這些有限的市場上，epalrestat，另一種ARI，被批准用於防止DPN的惡化，儘管由於每天三到五次頻繁服用而在遵守方面面臨挑戰，但這些藥物是通用的，並且提供了一種低成本的替代方案。一個更有效的治療與改善耐受性和劑量可能提供一個優勢。一種專利結晶epalrestat bnv-222的新配方正在俄羅斯開發，為期12個月，第2期/₃臨牀試驗已於2016年完成，但尚未報告任何結果。

目前還沒有批准治療半乳糖血症的療法。由於Galk和Galt酶在中樞神經系統神經元中的重要性，我們認為酶替代療法並不是一種有效的治療方法。此外，多個種族的突變導致Galk或Galt的功能喪失，這對潛在的基因編輯方法提出了重大挑戰。

有幾種療法批准治療嚴重或晚期形式的DR，或增殖性DR，如糖尿病黃斑水腫和增殖性DR，包括抗VEGF治療，Lucentis和Eylea，約佔較大DR人羣的20%。目前還沒有批准治療非增殖性DR的治療方法，這是一種血管或毛細血管增生上游疾病的早期階段。然而，對於早期的其他機械幹預或非增殖的dr ，還有大量的臨牀發展努力。

下表概述了我們最初目標指標目前的競爭情況：

知識產權

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護它，包括在美國和國際上為我們的產品候選產品、新的治療方法和潛在的適應症以及對我們的業務重要的其他發明獲得和保持專利保護。我們的政策是尋求保護我們的專利和知識產權地位，除其他方法外，提出與我們的專利技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請，這些對我們的業務的發展和實施非常重要。我們還依靠我們的科技人員的技能、知識和經驗，以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識和經驗。為了保護我們的專有技術，這是不可專利的，我們依靠保密協議來保護我們的利益。我們要求我們的僱員、顧問和顧問簽訂保密協議，禁止泄露機密信息，並要求向我們披露和分配對我們的業務重要的想法、發展、發現和發明。

我們的專利組合包括專門從哥倫比亞大學獲得許可的專利和專利申請，以及我們擁有的專利申請。我們的專利組合包括涵蓋我們的產品候選產品AT-001、AT-003、AT-007和AT-104的專利和專利申請，以及使用這些候選產品進行治療。

在某些領土上的目的。我們的專有技術主要是通過與學術研究中心和合同研究機構的關係開發的。

對於我們的產品候選人，我們將在一般情況下尋求專利保護，包括物質成分和使用方法。在我們的產品候選產品開發過程中，我們力求找出可能增強商業成功的其他獲得專利保護的手段，包括通過更多的使用方法、製作過程、配方和與養生方案有關的索賠。

總的來説，我們的專利組合，包括哥倫比亞大學頒發的專利和我們擁有的專利，由八個不同的專利家族組成，這些專利家族在世界各地提交，包括針對AR抑制劑物質組成的家族，以及一個使用AR抑制劑治療半乳糖血症和與半乳糖血症相關的併發症的家族。我們的專利組合包括美國，歐洲，日本，澳大利亞和加拿大的專利。我們的專利組合概述如下：

物質專利的組成

AT-001和AT-003截止到2020年1月10日，我們已經從哥倫比亞大學獨家授權了一個專利系列，其中包括在美國頒發的三項專利，在歐洲、日本、加拿大和澳大利亞頒發的44項專利，以及在美國提出的兩項待決申請，這些申請聲稱AT-001和AT-003的物質組成和某些使用方法。本系列專利的20年期限為2031年7月，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

at-007。我們專門授權了哥倫比亞大學的一個專利家族，其中包括在美國發布的物質專利組合，以及一項關於AT-007的物質組成和某些使用方法的待決的歐洲專利申請。此外，我們亦曾在日本、中國、加拿大、澳洲、俄羅斯、巴西、印度、以色列、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非及香港提出申請。該家族的20年專利期限為2037年6月，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

AT-104我們專門授權哥倫比亞大學的一個早期專利家族，目前包括根據專利合作條約(PCT)提交的一份待決的國際專利申請，該專利申請聲稱AT-104的物質組成和某些使用方法。我們打算在適用的截止日期之前，在此PCT應用程序的基礎上提交國家階段應用程序。本家族任何可能頒發的專利的20年期限將持續到2038年7月，不需要任何可用的專利期限調整或延長。

治療半乳糖血症的方法

我們擁有一項待決的PCT專利申請，聲稱使用AT-007和其他AR抑制劑治療半乳糖血症和預防與半乳糖血症相關的併發症的方法。我們計劃在截止日期前在美國、歐洲和其他司法管轄區提出國家一級的申請。到目前為止，還沒有頒發專利，但我們預計，在這個家族中發佈的20年期專利將持續到2038年7月，沒有任何可用的專利期限調整或擴展。

我們期望在通過臨牀和臨牀前的開發來推進我們的過程中所開發的創新上提出未來的專利申請。

專利條款和期限擴展

個別專利有不同時期的條款，具體取決於專利申請的提交日期或專利簽發日期以及獲得專利的國家的專利的法定期限。一般情況下，為在美國提出的申請頒發的實用專利，自非臨時專利申請的最早生效之日起，任期為20年。此外，在某些情況下，可以延長美國專利的期限，以收回美國專利和商標局(USPTO)的一部分專利，以及由於FDA監管審查期而實際上喪失的部分專利。然而，關於FDA

組分，修復期不得超過5年，修復期不得從FDA批准起超過14年。此外，只有一項適用於已批准藥物的專利才有資格延期，只有涉及該批准藥物、使用方法或製造方法的申請才可延期。外國專利的期限因適用的當地法律的規定而異，但通常也是從最早的生效之日起20年。專利的所有税收、年金或維持費，如美國專利貿易組織和各外國司法管轄區所要求的，必須及時繳納，才能使專利在這段時間內繼續有效。

專利提供的實際保護可能因產品而異，因國而異，可能取決於許多因素，包括專利的類型、覆蓋範圍、與監管有關的擴展的可得性、某一特定國家的法律補救辦法的可用性以及專利的有效性和可執行性。

我們的專利和專利申請可能會受到其他人的程序或法律質疑。我們可能無法取得、維護和保護開展業務所需的知識產權，我們可能會受到侵犯或以其他方式侵犯他人知識產權的指控，這可能會對我們的業務造成重大損害。有關更多信息，請參見題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

商標和訣竅

關於我們在美國和各國際司法管轄區的產品和服務的不斷髮展和進步，我們力求為我們的商標創造保護，並通過在現有和適當的情況下追求商標和服務商標來提高商標和服務商標的價值。除了專利和商標保護外，我們依靠技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的商業夥伴、合作者、僱員和顧問之間的保密協議，以及與我們的員工和顧問之間的發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，允許我們擁有由我們的僱員開發的技術，並通過與第三方的關係。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密可能會被其他競爭對手所知曉或獨立發現。如果我們的承包商、商業夥伴、合作者、僱員和顧問在他們的工作中使用他人擁有的知識產權，就可能會出現關於相關或由此產生的技術和發明的權利的爭端。有關更多信息，請參見題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

政府法規和產品批准

美國、聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，廣泛管制藥品的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、銷售、進出口等。在美國和外國獲得規章批准的程序，以及隨後遵守適用的法規和條例，都需要花費大量的時間和財政資源。

美國政府條例

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)及其實施條例對藥物進行監管。獲得法規批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在藥物開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守美國適用的要求，申請人可能會受到拖延和各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准有待批准的新藥物申請(NDA)、撤銷批准、實行臨牀擱置、發出警告或不附帶條件的信件、產品召回、產品召回等。

沒收、完全或部分停止生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收或民事或刑事處罰。

FDA在藥品在美國上市前所要求的過程通常包括：

臨牀前期研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等，作為IND的一部分提交給FDA。即使在IND提交之後，一些臨牀前測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA提出與一項或多項擬議臨牀試驗有關的關切或問題，並將臨牀試驗置於臨牀擱置或部分臨牀擱置。

在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格調查人員的監督下，對人體進行新藥的調查管理，其中包括要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗時必須以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，除其他外，詳細説明瞭試驗的目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案。此外，參與臨牀試驗的每間機構的內部覆檢局，必須在任何臨牀試驗計劃開始前，審核和批准該計劃。

機構和IRB必須繼續監督臨牀試驗的進行，並至少每年重新批准這項研究。關於某些臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人類臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能是重疊的，也可能是合併的。在第一階段，該藥物最初用於健康的人體受試者或目標疾病或病情的患者，並測試其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄，並在可能的情況下獲得其有效性的初步指示。在第二階段，該藥物通常用於有限的病人羣體，以確定可能的副作用和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物通常在地理位置分散的臨牀試驗地點向擴大的病人羣使用，以便產生足夠的數據，以統計地評估該產品的安全性和有效性以供批准，建立該產品的總體風險效益概況，併為該產品的標籤提供充分的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何規定的時間內成功完成，或者根本不可能完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。此外，IND的安全報告必須向FDA提交，內容如下：嚴重和意外的可疑不良反應，其他研究或動物或體外測試的結果，這些結果表明暴露於該產品的人類有重大風險，以及在嚴重懷疑不良反應的情況下比議定書或研究人員手冊中所列的嚴重不良反應的情況有任何重要的增加。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以中止或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

營銷審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息，作為國家藥品監督管理局的一部分，作為國家藥品監督管理局的一部分，要求批准將該產品用於一種或多種適應症的銷售。在大多數情況下，提交NDA需要支付大量的申請使用費。根據目前正在生效的“處方藥使用者費用法”(PDUFA)，FDA的目標是從“提交”標準NDA之日起10個月內對一個新的分子實體進行審查並對其採取行動。這種審查通常需要12個月，從NDA提交給FDA的日期起，因為FDA大約有兩個月的時間來做出“備案”決定。林業發展局可將審查程序再延長三個月，以審議申請人提供的新資料，以解決林業發展局在提交原始材料後發現的任何未解決的缺陷。

{Br}此外，根據“兒科研究公平法”，NDA的某些NDAs或補充劑必須包含足夠的數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣體中的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每一兒童亞羣體進行劑量和管理。FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。除非條例另有規定，兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品。

林業局還可能要求提交風險評估和緩解戰略，即REMS計劃，以確保該藥物的益處大於其風險。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登記或其他風險最小化工具。

{Br}林業發展局在提交後的頭60天內對所有NDAs進行初步審查，然後才接受提交，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，應用程序必須使用

補充資料。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA對NDA進行審查，以確定該藥物是否安全和有效，以及生產、加工、包裝或持有該藥物的設施是否符合旨在確保該產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可以將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是一個由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。林業發展局不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。這些預先批准的檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括組件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗場所，以確保符合GCP要求。

NDA的測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，並且需要幾年才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是結論性的，可能會有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。FDA不得及時或根本不批准NDA。

在評估國家藥品監督管理局和所有有關信息，包括諮詢委員會的建議(如果有的話)以及關於製造設施和臨牀試驗場所的檢查報告之後，林業發展局可發出批准函，或在某些情況下發出完整的答覆函。一封完整的回覆信通常包含一份必須滿足的具體條件的陳述，以便獲得NDA的最終批准，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會發出一封批准信。批准函授權商業銷售該藥物，並附有特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准某一產品，它也可以限制該產品的批准使用指示，要求在產品標籤中包括禁忌、警告或預防措施，要求在批准後進行研究，包括第四階段臨牀試驗，以便在批准後進一步評估一種藥物的安全性，要求測試和監測程序在商業化後監測該產品，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這些都會對該產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可能會根據營銷後研究或監督計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，對批准產品的某些類型的更改，如添加新的標識、製造更改和附加的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

Orphan藥品名稱

根據“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可對打算治療一種罕見疾病或疾病的藥物給予孤兒指定，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者如果它影響到20多萬人，則沒有合理的預期，認為在美國銷售這種藥物將足以抵消在美國開發和提供這種藥物的費用。在提交NDA之前，必須要求指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定在監管審查和批准過程中沒有任何好處，也沒有縮短審批過程的時間。

如果FDA批准被指定用於指定的罕見疾病或疾病的指定孤兒藥物的營銷申請，保薦人有資格享受七年的市場獨家經營期，在此期間，FDA不得批准另一讚助者對一種藥物的營銷申請，該藥品具有與批准的孤兒藥物相同的用途或指示，除非在有限的情況下，如隨後的贊助商證明其產品在臨牀上優越一樣。但是，在保薦人的孤兒藥品專賣期內，競爭對手可以因與批准的孤兒藥品相同的適應症，或因與批准的孤兒藥品具有相同的活性成分，但因適應症不同而獲得批准。如果競爭對手在我們之前就有相同的活性成分，除非我們能夠證明有理由退出孤兒藥品，例如我們的產品在臨牀上是優越的，否則孤兒藥品專賣權可能會阻止我們的產品的批准七年。此外，如果一種指定的孤兒藥物因其被指定為孤兒藥物的罕見疾病或疾病而獲得市場批准，則它可能無權享有專賣權。

林業發展局特別快速審查和批准程序

{Br}林業發展局有各種方案，包括快車道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定，其目的是加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。這些項目的目的是比標準的fda審查程序更早地向病人提供重要的新藥。

為了有資格獲得快車道指定，FDA必須根據贊助商的要求，確定某一產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並顯示出解決未滿足的醫療需求的潛力。美國食品和藥物管理局將確定，如果一種產品能夠滿足未得到滿足的醫療需求，它將提供一種不存在的治療，或者提供一種可能優於基於療效或安全因素的現有治療的治療方法。FDA可以在提交完整的申請之前，在滾動的基礎上對NDA中的快車道產品進行審查。如果保薦人提供了提交NDA章節的時間表，FDA可以這樣做，FDA同意接受NDA的章節，並確定該時間表是可以接受的，並且保薦人在提交NDA的第一部分時支付任何所需的用户費用。

{Br}FDA可優先審查旨在治療嚴重疾病的藥物，如果獲得批准，將大大改善治療，或在沒有適當治療的情況下提供治療。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是根據現行PDUFA準則對10個月的標準審查。根據目前的PDUFA協議，這六個月和十個月的審查期是從“提交”日期而不是新分子實體的NDAs收到日期來衡量的，這通常會使審查和決定的時間從提交之日起增加大約兩個月。大多數符合快速通道指定條件的產品也可能被認為是接受優先級評審的合適產品。

罕見的兒科疾病，或RPD，由FDA指定，使優先審查憑證，或PRV，資格在美國市場批准的指定藥物為罕見的兒科疾病。RPD-PRV計劃旨在鼓勵開發預防和治療罕見兒科疾病的療法。根據NDA或Biologics許可證申請(BLA)授予的憑證，可出售或轉讓給指定RPD的主辦方，並由持有人用於接受未來提交NDA或BLA的優先審查，從而將FDA對今後提交的申請的審查時間從10個月縮短到6個月。

此外，研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性以及對現有治療提供有意義的治療效益的產品可能有資格得到加速批准。要符合條件，FDA必須確定該藥品對合理可能預測臨牀效益的代孕終點有影響，或對臨牀終點有影響，該終點可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量，合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度，以及替代治療的可得性或缺乏性。作為批准的條件，fda可以要求獲得加速批准的藥品的保薦人執行

營銷後研究，以核實和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預測效果，該藥物可能需要加速戒斷程序。

突破療法是指單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，初步的臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點上表現出明顯的改進，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。林業發展局必須採取某些行動，例如及時舉行會議和提供諮詢意見，以加快制定和審查批准突破性治療的申請。

即使一種產品符合其中一個或多個項目的資格，FDA以後也可能決定該產品不再符合資格認證條件，或者決定不縮短FDA審查或批准的時間。我們可以酌情為我們的產品候選人探索其中一些機會。

後批准要求

根據林業局批准製造或分發的藥品須受林業局普遍和持續的監管，除其他外，包括與保存記錄、定期報告、產品取樣和分銷、廣告和宣傳以及報告產品不良經驗有關的要求。經批准後，對批准的產品的大多數更改，如添加新的指示、製造變更或其他標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA事先的審查和批准。此外，對任何銷售產品和製造此類產品的機構，每年都有持續的用户費用要求，以及具有臨牀數據的補充應用程序的申請費。

即使FDA批准某一產品，它也可能限制該產品的批准使用指示，要求在產品標籤中列入禁忌、警告或預防措施，包括盒裝警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段的臨牀試驗，以便在批准後進一步評估一種藥物的安全性，要求測試和監測程序來監測該產品商業化後的使用，或施加其他條件，包括分銷限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能對該產品的潛在市場和利潤產生重大影響。fda可以根據營銷後研究或監測項目的結果，防止或限制產品的進一步營銷。

此外，藥品製造商和參與生產和分銷核準藥物的其他實體必須向林業發展局和州機構登記其機構，並定期接受林業發展局和這些州機構的檢查，以確保其符合cGMP的要求。對生產過程的改變是嚴格管理的，在實施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的行為進行調查和糾正，並將報告和文件要求強加給保薦人和保薦人可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cgmp的遵守。

FDA還可以對一種藥物進行正式批次釋放，這要求製造商在向FDA分發每批藥品之前向FDA提交幾個項目。這些項目包括每個批次的樣品，該批次的生產歷史摘要，以及在該批上進行的任何測試的結果。

一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。

後來發現產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守管理要求，可能導致強制性修訂核準的標籤，以添加新的安全信息；實施後市場研究或

評估新的安全風險的臨牀試驗；或在REMS計劃下實施分配或其他限制。其他潛在後果包括：

食品和藥品管理局嚴格管制投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能用於經批准的適應症，並按照經批准的標籤的規定進行推廣，儘管醫生在行醫時可以為未經批准的適應症開經批准的藥品。fda和其他機構積極執行禁止其推廣標籤外用途的法律和條例，發現不適當地推廣標籤外用途的公司可能要承擔重大的民事、刑事和行政責任。

此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)的約束，該法規定了聯邦一級藥品和藥品樣品的分配，併為各州藥品經銷商的登記和監管規定了最低標準。PDMA和州法律都限制了處方藥樣品的分發，並規定了確保分配責任的要求。

聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全以及透明度法律和條例

除了FDA對藥品銷售的限制外，聯邦和州的醫療保健法律和法規還限制生物製藥行業的商業行為。這些法律除其他外，可能影響我們目前和未來的業務運作，包括我們的臨牀研究活動和擬議的銷售、營銷和教育方案，並限制商業或金融安排以及與醫療保健提供者和其他各方的關係，通過這些安排，我們可以銷售、銷售和分銷任何我們獲得營銷許可的產品。這些法律包括反回扣和虛假索賠的法律法規、數據隱私和安全以及透明度法律和條例，包括(但不限於)下文所述的那些法律。

“聯邦反Kickback法規”禁止任何人或實體，除其他外，明知和故意提供、支付、索取或收取報酬，以誘使或作為購買、租賃、訂購或安排或建議購買、租賃或訂購在醫療保險、醫療補助或其他聯邦保健方案下可償還的任何項目或服務的報酬。“報酬”一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西。“聯邦反Kickback法規”被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定例外和監管安全港保護一些共同的活動不受起訴，但例外和安全港的範圍很窄。涉及報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘導處方、採購或建議。幾個法院對該法令的意圖要求的解釋是，如果涉及薪酬的安排的任何目的都是為了促使轉介聯邦醫療保險業務，則違反了該法規。

個人或實體不需要實際瞭解本規約或違反該法規的具體意圖即可實施違法行為。此外，政府還可以聲稱，包括所產生的項目或服務在內的索賠

違反聯邦反Kickback法規構成“聯邦民事虛假索賠法”或“民事罰款法”的虛假或欺詐性索賠。

聯邦民事和刑事虛假索賠法和民事罰款法，包括可由個人通過民事舉報人或臨時訴訟執行的“聯邦民事虛假索賠法”，禁止任何人或實體，除其他外，明知而向聯邦政府提出或導致提出虛假要求，或故意向聯邦政府提出、使用或安排製作或使用虛假記錄或陳述材料，以向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。索賠包括向美國政府提出的對金錢或財產的“任何要求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療公司因涉嫌向客户提供免費產品而被起訴，期望客户為該產品支付聯邦項目費用。其他公司因導致提交虛假索賠而被起訴，原因是該公司銷售未經批准的產品，因而無法償還其用途。

1996年的“聯邦健康保險可攜性和問責法”(HIPAA)制定了額外的聯邦刑事法規，其中除其他外，禁止故意實施一項計劃，以欺騙任何醫療福利方案，包括私營第三方付款人，並故意故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或在提供或支付醫療福利、物品或服務方面作出任何實質性的虛假、虛構或欺騙性陳述。此外，許多州也有類似的欺詐和濫用法規或條例，適用於根據醫療補助和其他州方案償還的物品和服務，或在幾個州，不論付款人是誰，都適用。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全條例的約束。經“經濟和臨牀健康健康信息技術法”(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例對某些類型的個人和實體規定了與個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“業務夥伴”，即被覆蓋實體的獨立承包商或代理人，這些實體包括某些保健提供者、醫療信息交換所和保健計劃，它們創建、接收、維護或傳送與為被覆蓋實體或代表被覆蓋實體提供服務有關的可單獨識別的健康信息。HITECH還增加了可能對被覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州檢察長新的權力，可向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁令，以執行HIPAA，並要求收取與提起聯邦民事訴訟有關的律師費和費用。此外，在某些情況下，州法律對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多信息不是由HIPAA搶先獲得的，它們在重大方面存在差異，而且可能沒有同樣的效果，從而使合規工作複雜化。

“聯邦醫生支付陽光法”要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商在醫療保險、醫療補助或兒童健康保險方案下付款，除具體例外情況外，每年向醫療保險和醫療補助服務中心或CMS報告，提供與支付或以其他方式轉移給醫生和教學醫院的價值有關的信息，適用的製造商和適用的團體採購組織每年向醫師及其直系親屬所持有的CMS所有權和投資權益提出報告。

我們還可能受到州法律的約束，這些法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南；要求藥品製造商向醫生和其他保健提供者或營銷支出報告與付款和其他價值轉移有關的信息的州和地方法律；以及要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。州立法機關越來越多地關注製藥公司的活動，今後我們可能會受到新的州或聯邦立法要求的限制，這些要求可能會影響我們的產品候選產品商業化的能力，如果這些要求獲得批准的話。

由於這些法律的範圍很廣，而且現有的法定例外情況和監管安全港的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的質疑。如果發現我們的行動違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到嚴重的刑事、民事和行政處罰。

包括損害賠償、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入的減少、放款、被排除在政府保健項目之外、以及我們業務的縮減或重組，任何這些都可能對我們的經營能力和業務結果產生不利影響。如果我們的任何產品候選人在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律和法規的約束，例如，可能包括適用的售後要求，包括安全監督、反欺詐和濫用法律、執行公司合規計劃、向保健專業人員報告付款或價值轉移，以及額外的數據隱私和安全要求。

承保範圍和償還額

如果我們的產品候選人獲得批准，其未來的商業成功將在一定程度上取決於第三方支付者，如聯邦和州一級的政府支付人計劃，包括醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他第三方支付人，在多大程度上為我們的產品候選人提供保險和建立適當的報銷水平。第三方付款人通常決定他們將支付哪些產品，並確定這些產品的償還水平。特別是在美國，沒有統一的保險和補償政策。私營醫療保險公司和其他第三方支付者通常根據政府通過醫療保險計劃為這類產品提供保險和報銷的水平，而且除了醫療保險的確定之外，還根據自己的方法和批准程序，為產品提供保險和補償。因此，承保範圍和補償可能因付款人而異。

在美國、歐洲聯盟或歐盟，以及我們的產品候選者、政府當局和第三方付款人的其他潛在重要市場，越來越多地試圖限制或管制產品的價格，特別是新產品和創新產品的價格，這往往導致平均銷售價格低於否則的價格。此外，美國更加重視有管理的醫療保健以及歐盟國家和地區的定價和報銷控制，將給產品定價、補償和使用帶來額外壓力。這些壓力可能來自管理下的護理團體的規則和做法、司法裁決以及與醫療保險、醫療補助和醫療保健改革、藥品覆蓋面和報銷政策以及一般定價有關的法律和條例。

第三方付款人越來越多地對承保範圍施加更多的要求和限制，並限制產品的報銷水平。例如，聯邦和州政府以通常低於平均批發價格的不同費率償還產品。這些限制和限制影響了產品的購買。第三方付款人可能會將保險範圍限制在批准清單上的特定產品上，或者處方中，這些產品可能不包括所有FDA批准的特定產品。第三方支付者除了對產品的安全性和有效性進行檢驗外，還對產品的價格提出了越來越大的挑戰，並對產品的醫療必要性和成本效益進行了檢驗。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的產品候選人的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。我們的產品候選人可能被認為是醫學上必要的或成本效益的。付款人為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方支付費用，以使我們在產品開發方面獲得適當的投資回報。關於改革醫療保健或降低政府保險項目成本的立法建議，如果獲得批准，可能會降低產品候選人的報銷，或者將我們的產品候選人排除在保險和報銷範圍之外。第三方支付者和供應商正在實施的控制成本措施和任何醫療改革都可能大大減少我們從銷售任何核準的產品候選產品中獲得的收入。

醫療改革

美國和一些外國司法機構正在考慮頒佈或頒佈一些額外的立法和監管提案，以改變醫療體系，從而影響我們銷售產品候選人的能力。美國和一些外國司法管轄區正在考慮頒佈或頒佈多項額外的立法和監管提案，以改變醫療體系，如果獲得批准，可能會影響我們出售產品候選人的能力。在美國的決策者和付款人中

在其他地方，人們對促進醫療系統的改革非常感興趣，其目標是控制醫療成本、提高質量和擴大服務範圍。在美國，製藥業一直是這些努力的一個特別重點，其中包括主要立法舉措，通過改變保健制度，包括限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋面和報銷，特別是在政府資助的保健方案下，以及加強政府對藥品定價的控制，以降低醫療費用。

在過去幾年中，美國政府採取了幾項舉措，資助和激勵某些相對有效性研究，包括根據2010年“衞生保健和教育和解法”修訂的“2010年病人保護和平價醫療法案”創建以病人為中心的結果研究所，或統稱為“PPACA”。也有可能，比較有效性研究表明競爭對手的產品的好處可能會對我們的產品候選人的銷售產生不利影響。

PPACA於2010年3月成為法律，大大改變了醫療保健由第三方支付者提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。在可能對我們的業務產生影響的其他措施中，PPACA對任何生產或進口特定品牌處方藥和生物製劑的實體規定了年度、不可扣減的費用；一個新的醫療保險部分D部分缺口折扣方案；以及一個新的公式，增加製造商根據醫療補助藥品回扣計劃必須支付的回扣。此外，PPACA擴大了製造商的醫療補助退税責任，擴大了醫療補助方案的資格標準，並擴大了根據“公共衞生服務法”有資格享受折扣的實體。此時，我們不確定PPACA將對我們的業務產生什麼樣的影響。

自“PPACA”頒佈以來，對“PPACA”的某些方面以及特朗普政府最近廢除或取代“PPACA”某些方面的努力提出了司法和國會的挑戰，我們預計這種挑戰和修正將繼續下去。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲執行“PPACA”的某些條款，或以其他方式規避“PPACA”規定的醫療保險要求。同時，國會審議了將廢除或廢除並取代全部或部分“PPACA”的立法。雖然國會尚未通過全面廢除立法，但有兩項法案影響到根據“PPACA”實施某些税收，已簽署成為法律。“税法”包括一項規定，從2019年1月1日起，廢除了PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任的規定，這通常被稱為“個人授權”。2018年1月22日，特朗普總統簽署了一項關於2018年財政年度撥款的持續決議，該決議推遲了某些PPACA規定的費用的實施，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額對某些醫療保險供應商徵收年費，以及對非豁免醫療設備徵收醫療設備消費税。2018年兩黨預算法案，或BBA，除其他外，修正了PPACA，從2019年1月1日起生效，將參與醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數醫療保險藥物計劃(通常被稱為“甜甜圈洞”)的覆蓋面差距。2018年7月, CMS公佈了一項最後規則，允許在PPACA調整方案下向某些PPACA合格健康計劃和健康保險發放機構收取和支付進一步款項，以響應聯邦地方法院關於CMS確定這種風險調整方法的訴訟結果。2018年12月，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官或得克薩斯州地區法院法官裁定，個人授權是“PPACA”的一個關鍵和不可動搖的特點，因此，由於其作為“税法”的一部分被廢除，“PPACA”的其餘條款也是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院的三名法官組成的小組就該裁決的上訴作出了裁決，認為個人授權是違憲的，並將案件發回德州地區法院法官審議某些問題。目前尚不清楚這些決定、隨後的決定和上訴以及其他廢除和取代PPACA的努力將如何影響PPACA。

{Br}此外，自“PPACA”頒佈以來，還提出並通過了其他立法改革。2011年8月，奧巴馬總統簽署了經修正的2011年“預算控制法”，其中除其他外，包括從2013年開始，每個財政年度向提供者支付的醫療保險總金額減少2%，在隨後的立法通過之後，包括BBA在內，除非國會採取進一步行動，否則該法案將持續到2027年。2013年1月，頒佈了2012年“美國納税人救濟法”，其中包括

其他方面，減少了對幾個提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。

此外，美國對藥物定價做法的立法和執法興趣越來越大。具體來説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在為藥品定價帶來更大的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，並改革政府的藥品報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府2019和2020年財政年度的預算提案載有進一步的藥品價格控制措施，這些措施可以在預算過程中或在未來的其他立法中實施，例如，允許醫療保險D部分(Medicare Part D)計劃在醫療保險B部分(Medicare Part B)下談判某些藥物的價格，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，以及取消低收入患者非專利藥品的費用分攤。此外，特朗普政府還發布了一份“藍圖”，旨在降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格以及降低消費者支付的藥品自掏腰包成本的建議。衞生保健處已開始就其中一些措施徵求反饋意見，並正在其現有權力下實施其他措施。例如，在2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許醫療保險優勢計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用階梯療法。這一最終規則編纂了從2019年1月1日起生效的CMS政策變更。儘管這些和其他一些擬議措施需要通過額外立法獲得批准才能生效, 國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。特別是在2019年9月25日，參議院財政委員會提出了2019年的處方藥減價行動，這是一項旨在降低醫療保險和醫療補助處方藥價格的法案，該法案將調整醫療保險的D部分福利，修改某些藥物的支付方法，並對藥品價格上漲施加通脹上限。一項更嚴格的法案，即2019年的“降低藥品成本法案”，於2019年9月19日在眾議院提出，並將要求HHS直接與製造商談判藥品價格。目前尚不清楚這兩項法案中的任何一項是否會通過兩院簽署成為法律，如果這兩項法案都獲得通過，對我們的業務會產生什麼影響。

{Br}在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施管制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區衞生當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健項目。這些措施可能會減少未來對我們產品的需求，或給我們的定價帶來壓力。

此外，2018年5月，Trikett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年“審判權法”或“審判權法”簽署成為法律。這項法律，除其他外，為某些病人提供了一個聯邦框架，使他們能夠接觸某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在接受FDA批准的調查的新藥產品。在某些情況下，符合條件的病人可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA擴大准入計劃的批准。由於“審判權法”，藥品製造商沒有義務向符合條件的病人提供其藥品。

外國法規

為了在美國以外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家在安全和功效方面的許多不同的管理要求，以及除其他外，管理我們的產品候選產品的臨牀試驗、銷售授權、商業銷售和分銷。例如，在歐盟，我們必須在我們打算進行臨牀試驗的每個成員國獲得臨牀試驗申請(CTA)的授權。無論我們是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得外國類似監管機構的必要批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售。批准過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家獲得批准所需的時間

可能與獲得FDA批准所需的時間不同，也可能更長。一國的監管批准並不能確保另一國的監管批准，但一國未能獲得監管批准或拖延可能會對另一國的監管進程產生不利影響。

法律程序

有時，我們可能會參與在我們正常的業務過程中產生的法律程序。我們目前不是任何實質性法律程序的當事方，我們也不知道對我們提出的任何待決或威脅進行的法律程序，我們認為這可能對我們的業務、經營結果或財務狀況產生重大不利影響。

設施

我們目前正在為我們在紐約的主要執行辦公室的五年租約。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需要。

關於我們執行幹事的信息

下表列出了有關我們的執行幹事的信息：

Shoshana Shendelman博士是我們的創始人，自2016年1月以來一直擔任我們的總裁、首席執行官和董事會主席。在創建我們公司之前，她創建了生命科學諮詢公司Clearpoint戰略集團有限責任公司(Clearpoint Strategy Group LLC)，2012年7月至2016年12月擔任該公司總裁，2017年1月至2018年12月擔任高級顧問。在此之前，她曾在布里奇科學諮詢有限公司擔任科學顧問和分析師。Shendelman博士獲得布蘭代斯大學生物化學學士學位，哥倫比亞大學Vagelos醫生和外科醫生學院獲得細胞、分子和生物物理研究博士學位。我們相信，Shendelman博士對我們公司創始人、總裁和首席執行官的廣泛瞭解，以及她在保健行業的管理背景和經驗，使她有資格在我們的董事會任職。

Riccardo Perfetti博士，博士，自2018年8月以來一直擔任我們的首席醫務官。在加入我們之前，Perfetti博士在2007年10月至2018年9月期間擔任賽諾菲製藥公司的高級醫務官、副總裁兼全球醫療、糖尿病和心血管業務部門主管。賽諾菲S.A.是一家上市的製藥公司。在加入賽諾菲之前，Perfetti博士曾在安進公司擔任各種職務，安進公司是一家公開交易的生物製藥公司，2004年12月至2007年8月期間擔任糖尿病、肥胖、新陳代謝和內分泌學方面的董事和全球發展領袖。Perfetti博士以前是洛杉磯加利福尼亞大學的醫學副教授，也是美國國立衞生研究院(NIH)的醫學教授。Perfetti博士在雪松-西奈醫學中心擔任內分泌學家，同時擔任糖尿病研究實驗室主任和門診糖尿病計劃主任。Perfetti博士在意大利羅馬的拉薩皮恩扎大學獲得內分泌學博士和博士學位，並在NIH接受內分泌和分子生物學的研究生培訓。

MarkJ.Vignola博士自2019年4月以來一直擔任我們的首席財務官。在2015年6月至2019年4月加入該公司之前，他曾擔任生物製藥公司Intercept製藥公司的執行董事兼企業發展和投資者關係主管。2011年7月至2015年5月，他是Needham公司生物技術權益研究小組成員，Vignola博士在波士頓學院獲得生物學學士學位，杜克大學獲得分子遺傳學和微生物學博士學位。

亞當·漢沙德自2020年3月以來一直擔任我們的首席商務官。在加入該公司之前，從2019年3月到2020年2月，他在一家生物製藥公司Alexion製藥公司擔任新產品戰略的高級主管。2018年2月至2019年3月，他曾擔任Syntimmune的商業運營副總裁。Syntimmune是alexion於2018年11月收購的一家臨牀階段生物技術公司。2012年1月至2018年3月，漢沙德在賽諾菲·根澤公司工作，該公司是一家生物技術公司，是一家上市的跨國製藥公司賽諾菲公司的全資子公司。在那裏，他擔任美國腫瘤和免疫學公司的高級董事、腫瘤和免疫學辦公室主任，以及微軟品牌傳播公司的高級主管。漢沙德先生從瓊斯國際大學獲得商業傳播碩士學位，在西佛羅裏達大學獲得營銷學士學位。

僱員

截至2019年12月31日，我們有11名全職員工，其中7人主要從事研發活動。共有五名僱員擁有博士學位或博士學位。我們的僱員中沒有一個是由工會代表的，我們認為我們的僱員關係很好。

其他信息

我們於2016年1月在特拉華註冊成立，並於2019年5月完成首次公開募股。我們的主要執行辦公室位於紐約紐約1400號套房第5大道545號，電話號碼是(212)220-9226。

我們維持一個網站，網址是：www.appliedgroeutics.com。本網站的內容不包括在本年報的表格10-K內，或以其他方式被視為本年報的一部分。在這份關於表格10-K的年度報告中，“應用治療學”、“公司”、“我們”和“註冊人”指的是應用治療學公司

投資者和其他人應注意，我們使用我們的投資者關係網站(http://ir.appliedtherapeutics.com)，SEC文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播)向投資者公佈重要的財務信息。

項目1A。危險因素

對我們普通股的投資涉及高度的風險。在決定是否投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下有關這些風險的信息，以及本年度報告中其他表格10-K中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及題為“管理人員對財務狀況和運營結果的討論和分析”的部分。發生以下任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。

額外的風險和不確定因素是我們目前所不知道的或我們目前認為不重要的，也可能損害我們的業務運作和我們普通股的市場價格。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大的經營損失，預計在可預見的將來，我們將繼續遭受巨大的經營損失，而且可能永遠無法實現或保持盈利。

自2016年1月成立以來，我們遭受了重大的經營損失。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的淨虧損分別為4 560萬美元和1 650萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為6680萬美元。在可預見的將來，我們預計將繼續承擔大量開支和不斷增加的經營損失。自成立以來，我們一直致力於我們的產品候選人的研究和臨牀前和臨牀開發，組織和配置我們的公司，業務規劃，籌集資金，建立我們的知識產權組合和進行臨牀試驗。迄今為止，我們從未獲得任何藥物的監管批准或商業化。如果有的話，可能要過幾年，我們才會有一種商品化的藥物。我們所遭受的淨損失可能在每個季度和一年之間都有很大的波動。我們預計，如果我們：

此外，我們還希望承擔與作為一家上市公司經營有關的額外費用，包括重要的法律、會計、投資者關係和其他我們作為私營公司沒有承擔的費用。

為了成為並保持盈利，我們必須成功地開發並最終使產生大量收入的藥物商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和臨牀試驗，我們目前和未來的產品候選人，獲得監管批准，採購商業規模的生產，營銷和銷售任何產品，我們獲得監管批准(包括通過第三方)，以及發現或獲取和開發更多的產品候選人。我們只是處於這些活動的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也永遠不會產生足以抵消開支和實現盈利的收入。

由於與藥物開發有關的許多風險和不確定因素，我們無法準確預測費用的時間或數額，也無法準確預測何時或是否能夠實現盈利。如果監管當局要求我們在目前預期的基礎上進行研究，或者我們的臨牀試驗的啟動和完成有任何延誤，或者我們的產品候選產品的開發有任何延誤，我們的開支可能會增加。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法在季度或年度的基礎上維持或增加盈利能力。我們如果不能成為並保持盈利，就會降低我們公司的價值，並可能損害我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們普通股價值的下降也會使你損失全部或部分投資。

我們有限的經營歷史可能使您難以評估我們迄今業務的成功和評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段公司，經營歷史有限，到目前為止，我們的業務主要集中在籌集資金、組織和配置我們的公司、確定和開發我們的產品候選人，以及為我們的產品候選人進行臨牀前和臨牀開發。作為一個組織，我們還沒有證明我們有能力成功地完成臨牀開發，獲得監管批准，製造商業規模的產品，或者進行成功商業化所必需的銷售和營銷活動，或者安排第三方代表我們進行這些活動。因此，如果我們有更長的經營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像它們那樣準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜、延誤和其他已知或未知的因素。我們需要在某一時刻從一家以研發為重點的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。在這種過渡中，我們可能不會成功。

此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度、季度和年度之間波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，不應將任何季度或年度期間的結果作為未來經營業績的指標。

我們將需要大量額外資金來資助我們的行動。如果我們不能在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或終止我們的某些開發項目或其他業務。

截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為3，890萬美元。在2020年1月，我們從第二次公開募股完成後發行普通股獲得1.349億美元淨收益，扣除承銷折扣和佣金以及估計的發行費用。根據我們目前的經營和研究開發計劃，我們認為，截至2019年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，以及作為第二次公開募股一部分於2020年1月籌集的資金，將至少在財務報表發佈之日起12個月內為我們的預計業務提供資金。不過，我們仍須獲得大量額外撥款，以配合我們的持續運作和計劃中的研究及臨牀發展活動。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的產品候選人並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成，而且我們可能永遠不會產生必要的數據或結果，以獲得監管機構的批准並實現產品銷售。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售的藥物，我們不希望在幾年內在商業上獲得，如果是的話。因此，我們需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。此外，我們可能會尋求額外的資本，因為有利的市場條件或戰略考慮，即使我們認為我們有足夠的資金，我們目前或未來的經營計劃。如果我們在需要時或在有吸引力的條件下無法籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或完全終止我們的研究和開發計劃或今後的商業化努力。

籌集更多的資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的產品候選者的權利。

在此之前，如果我們能夠創造大量的產品收入，我們期望通過公共或私人股本或債務融資、第三方融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可證安排，或這些辦法的任何組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您在我們公司的所有權可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。如果有的話，債務和股權融資可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如贖回我們的股份、進行投資、增加債務、進行資本支出、宣佈股息或限制我們獲得、出售或許可知識產權的能力。

如果我們通過未來的合作、戰略聯盟或第三方許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、研究項目或產品候選人的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條件授予許可。如果我們不能

在需要額外資金時，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或今後的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來會自行開發和推銷的產品候選人的權利。

我們利用我們的淨經營虧損抵消未來應納税收入的能力可能會受到某些限制。

自成立以來，我們遭受了很大的損失，如果有的話，預計在不久的將來也不會盈利。一般來説，根據經修訂的美國1986年“國內收入法典”第382條，公司如經歷“所有權變動”，其利用其預先變化的NOL抵消未來應納税所得的能力受到限制。我們可能在過去經歷過所有權的變化，也可能由於我們的股票所有權的隨後變化(其中一些變化是我們無法控制的)而在未來經歷所有權的變化。因此，如果並在我們賺取應納税淨收益的範圍內，我們使用預先更改的NOL抵消此類應税收入的能力可能受到限制。

在2017年12月31日後的課税年度內產生的NOL，守則限制納税人使用NOL結轉至應課税收入的80%的能力。此外，在2017年12月31日後的課税年度內產生的NOL可以無限期結轉，但一般禁止攜帶。2018年1月1日前的納税年度產生的NOL將不受應納税收入限制，2018年1月1日前的納税年度產生的NOL將繼續有兩年的結轉期和20年的結轉期。NOL的遞延税資產將需要按預期使用NOL時的適用税率進行計量。從2017年12月31日開始的課税年度產生的結轉/迴轉期的限制以及對NOL使用的限制，可能會對我們今後利用NOL抵消應税收入的能力產生重大影響。

為了實現我們的北環線結轉未來的税收利益，我們必須產生應納税的收入，這是沒有保證的。因此，我們有截至2018年12月31日和2019年12月31日遞延税資產的全額估值備抵。

與產品候選人的開發和商業化有關的風險

我們未來的成功在很大程度上取決於成功的臨牀開發、監管批准和產品候選產品的商業化。如果我們不能獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的產品候選產品商業化，我們創造產品收入的能力將受到不利影響。

我們在AT-001、AT-003和AT-007的開發上投入了大量的時間和財力。我們的業務取決於我們是否有能力成功地完成產品的開發，獲得監管機構的批准，如果獲得批准，將我們的產品候選產品及時商業化。在我們的藥物開發戰略中，我們可能面臨不可預見的挑戰，我們無法保證我們的藥物設計將證明是有效的，我們將能夠利用對我們的任何產品候選人的快速監管途徑，或者我們最終將在我們的未來臨牀試驗中取得成功。

我們尚未獲得任何產品候選產品的監管批准，而且我們今後可能尋求開發的任何產品候選人都可能得不到監管機構的批准。我們和任何未來的合作者都不允許在美國或國外推銷任何產品，除非我們獲得FDA或適用的外國監管機構的監管批准。獲得FDA和類似的外國監管機構的批准或其他營銷授權所需的時間是不可預測的，通常在臨牀試驗開始後需要許多年，這取決於許多因素，包括監管當局的重大酌處權。此外，審批政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量在產品候選人臨牀開發過程中可能會發生變化，並可能因司法管轄區而異。

在獲得批准將美國或國外的任何產品候選產品商業化之前，我們必須從控制良好的臨牀試驗中獲得大量證據，並使fda或類似的外國監管機構滿意地證明，該產品候選產品對於其預期用途是安全和有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們認為我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准前或批准後為我們的產品候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能反對我們臨牀開發計劃的內容，要求對其進行修改。

在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功地完成了FDA或類似的外國監管機構的審批過程並被商業化。漫長的批准或營銷授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管批准或營銷授權來推銷我們的產品候選人，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們最終完成臨牀測試並獲得新藥申請的批准，或者NDA，或者我們的產品候選方的國外營銷申請，FDA或類似的外國監管機構也可以根據昂貴的額外臨牀試驗(包括市場後臨牀試驗)的表現批准或其他營銷授權。FDA或類似的外國監管機構也可以批准或授權銷售一種產品的候選產品，其適應症或患者數量比我們最初要求的要有限，而FDA或類似的外國監管機構可能不批准或授權我們認為對產品候選產品的成功商業化是必要或可取的標籤。任何拖延或無法獲得適用的監管批准或其他營銷授權的行為，都將推遲或阻止該產品候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生不利影響。

此外，林業發展局或類似的外國監管當局可改變其政策、通過補充條例或修訂現有條例或採取其他行動，以防止或推遲對我們今後正在開發的產品候選人的及時批准。這種政策或法規的改變可能會給我們帶來額外的要求，這可能會延誤我們獲得批准的能力，增加遵守的成本，或者限制我們維持我們可能獲得的任何營銷授權的能力。

{Br}此外，即使我們的產品候選人獲得監管批准，我們仍然需要發展一個商業組織，建立一個商業上可行的定價結構，並獲得第三方和政府付款人，包括政府衞生行政部門的批准和適當補償。如果我們不能成功地將我們的產品候選人商業化，我們可能無法創造足夠的收入來繼續我們的業務。

開發更多的候選產品是危險和不確定的，我們不能保證我們將能夠將我們的藥物開發方法複製到其他疾病的適應症中。

無論是否最終確定了任何產品候選人，都需要大量的技術、財政和人力資源，以確定、獲取或獲得許可證，然後開發產品候選人。我們的努力最初可能在確定潛在的產品候選人方面顯示出希望，但由於許多原因，包括 ，我們未能為臨牀開發、核準的產品或商業收入提供產品候選人。

我們的財政和管理資源有限，因此，我們可能放棄或推遲與其他產品候選人一起尋找機會，或因為後來證明具有更大市場潛力的其他跡象。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。如果我們不準確地評估某一特定產品候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權安排，放棄該產品候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對該產品候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。此外，我們可能不能成功地複製我們的藥物開發方法，用於其他疾病的適應症。如果我們無法確定和開發更多的產品候選人，或者無法這樣做，我們的業務可能會受到損害。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不代表未來臨牀試驗的結果，我們不能向你保證，任何正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗都會產生足夠的結果，足以獲得必要的監管批准。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生同樣的結果，或以其他方式提供充分的數據來證明候選產品的有效性和安全性。臨牀前研究和第一階段臨牀試驗的主要目的是測試安全性，研究藥物動力學和藥效學，並瞭解不同劑量和時間的候選產品的副作用。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的療效試驗取得成功，也不能預測最終結果。儘管在臨牀前的研究中取得了積極的結果，或者已經成功地通過了早期的臨牀試驗，但我們的候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出所期望的安全性和有效性。

此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對某一產品的批准，而臨牀試驗設計的缺陷可能在臨牀試驗取得很好進展之後才會顯現。作為一個組織，我們有限的經驗設計臨牀試驗，可能無法設計和執行臨牀試驗，以支持監管批准。許多製藥和生物技術行業的公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在臨牀前測試和早期臨牀試驗中取得了有希望的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。此外，由於許多因素，我們可能會遇到監管方面的延誤或拒絕，包括在我們的產品候選開發期間，監管政策的變化。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程。我們可能會招致額外的費用，並在臨牀試驗中遇到重大的延誤或困難。

未經FDA或其他類似監管機構的市場批准，我們不得商業化、銷售、推銷或銷售任何產品，我們也不得獲得此類批准。這是不可能預測何時或如果我們的任何產品候選人將證明是有效的或安全的，並將獲得監管機構的批准。在獲得銷售我們的產品候選產品的市場許可之前，我們必須完成臨牀前的開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的產品候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，需要很多年才能完成，結果也不確定。例如，我們打算在成人第一階段臨牀試驗成功完成後，再進行一次AT-007臨牀試驗，以治療兒童中的半乳糖血症。成人試驗的成功完成可能需要比我們預期的更長的時間，FDA可能表示更多的關注或需要在成人身上進行額外的試驗，這可能會推遲我們的AT-007的臨牀發展計劃。

一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多認為其產品候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司仍未能獲得其產品的營銷批准。

我們可能會在臨牀試驗之前、期間或因臨牀試驗而經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或妨礙我們獲得營銷批准或使產品候選產品商業化的能力，包括以下情況：

任何不能成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都會給我們帶來額外的成本，或者削弱我們從未來的藥品銷售或其他來源中獲得收入的能力。此外，如果我們對產品的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的測試，以便將修改後的產品候選產品與早期版本連接起來。臨牀試驗的拖延也可以縮短任何時間，在此期間，如果我們批准了我們的產品候選產品，我們可能擁有將其商業化的專屬權利，或者允許我們的競爭對手在我們之前將競爭藥品推向市場，這可能會損害我們成功地將我們的產品候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者與我們的產品候選人有關的安全問題或嚴重不良事件，我們可以：

如果我們在測試或獲得營銷批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或者是否需要按時完成，如果有的話。

此外，我們、FDA或IRB可能在任何時候暫停我們的臨牀試驗，如果我們或我們的合作者似乎沒有按照監管要求進行試驗，包括FDA目前的良好臨牀實踐，或GCP，我們正在使參與者面臨不可接受的健康風險，或者如果FDA發現我們的研究新藥應用中的缺陷，或IND，或這些試驗的進行。因此，我們無法確切地預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。如果我們在臨牀試驗的開始或完成方面遇到延誤，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們的產品候選人的商業前景可能會受到不利影響，我們從產品候選產品中產生收入的能力可能會被推遲。

我們目前所有的產品候選人已經進行了臨牀試驗，目標是抑制醛糖還原酶。不能保證醛糖還原酶抑制劑將獲得監管批准。

我們目前所有的產品候選人已經進行了臨牀試驗，目標是抑制醛糖還原酶。目前在日本、印度和中國以外的市場上沒有批准的醛糖還原酶抑制劑，也無法保證醛糖還原酶抑制劑將在包括美國在內的所有其他國家獲得監管批准。以前抑制這種酶的嘗試被非選擇性的、非特異性的抑制所阻礙，這導致了有限的療效和顯著的非靶點安全效應。我們目前的產品候選者，包括AT-001、AT-003和AT-007，可能面臨類似或不同的挑戰，阻礙其成功商業化。

我們可能無法為我們的產品候選人獲得或維持罕見的兒科疾病指定或獨家，這可能限制我們的產品候選人的潛在盈利能力。

我們已經獲得孤兒藥物的稱號，我們可能會尋求罕見的兒科疾病的名稱，從FDA為AT-007治療半乳糖血症。美國食品和藥物管理局可以對一種旨在治療一種罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥品，這種疾病或疾病的定義要麼是影響美國不到20萬人的疾病，要麼是如果它影響到20多萬人，沒有合理的預期認為該藥物在美國的銷售將足以抵消在美國開發和提供這種藥物的成本。孤兒藥物的指定在監管審查和批准過程中沒有任何好處，也沒有縮短其持續時間。

就罕見兒科疾病方案而言，“罕見兒科疾病”是一種嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重或危及生命的表現主要影響出生至18歲的個人或“孤兒藥物法”所指的罕見疾病或情況。根據FDA罕見的兒科疾病優先審查憑證(RPD-PRV)，在NDA批准治療一種罕見的兒科疾病後，這類申請的發起人將有資格獲得RPD-PRV，可用於獲得後續NDA的優先審查。申請的保薦人可將RPD-PRV轉讓(包括出售)給另一擔保人.在使用憑單之前，只要擔保人尚未提交申請，就可以進一步轉移憑證。國會已將RPD-PRV計劃延長至2020年9月30日，並有可能在2022年之前發放代金券。這個項目一直受到批評，包括FDA的批評。因此，即使我們獲得AT-007治療半乳糖血症的批准並符合RPD-PRV的條件，該方案在批准時也可能不再有效。此外，雖然優先權審查憑證可以出售或轉讓給第三方，但如果我們獲得並隨後能夠出售優先權審查憑單，則沒有擔保我們能夠實現任何價值。

FDA為候選產品指定突破性療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加產品候選人獲得營銷批准的可能性。

我們可以尋求一個突破性的治療指定一個或多個產品候選人。突破性治療被定義為單獨或與一種或多種其他藥物一起治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的產品候選，初步的臨牀證據表明，該產品的候選產品可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出明顯的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於已被指定為突破性療法的產品候選方，FDA與試驗主辦方之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時將處於無效控制方案的患者人數降至最低。被FDA指定為突破性療法的產品候選人，如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，也有資格得到優先審查。

指定為突破性治療是由FDA自行決定的。因此，即使我們認為，我們的產品候選人之一符合指定為突破性治療的標準，FDA可能會不同意，而是決定不作出這樣的指定。無論如何，與根據傳統的FDA程序考慮批准的產品候選人相比，接受對產品候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發、審查或批准過程，而且也不能保證最終得到FDA的批准。此外，即使我們的一個或多個產品候選產品符合突破性療法的資格，FDA以後可能會決定該產品的候選產品不再符合資格條件，或者它可能決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

我們可能要求FDA為DbCM的AT-001指定快速通道。即使獲得批准，快速通道指定可能實際上也不會導致更快的開發、法規審查或批准過程。

如果某一產品候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並表明有可能解決這種情況下未得到滿足的需要，保薦人可申請fda快速通道指定。如果獲得了快速通道指定，FDA可以優先與贊助商就指定的開發項目進行互動，並在申請完成之前啟動NDA部分的評審，即所謂的“滾動評審”。與常規的FDA程序相比，快速通道的指定不能確保我們將經歷更快的發展、監管審查或批准過程，或者我們最終將獲得監管批准。此外，如果fda認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持這一指定，它可能會撤回快速通道指定。

我們打算通過使用加速登記途徑尋求FDA的批准。如果我們無法在加速的途徑下獲得批准，我們可能需要進行更多的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得的費用，減少獲得和/或推遲獲得必要的營銷批准的時間。即使我們得到FDA的批准

加速註冊途徑，如果我們的驗證性試驗不能驗證臨牀效益，或者如果我們不遵守嚴格的售後要求，fda可能會尋求撤銷加速批准。

我們打算為我們的產品候選人尋求一個加速審批開發的途徑。根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)或FDCA的加速批准條款以及FDA的實施條例，FDA可以批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品提供了比現有療法更有意義的治療優勢，並顯示出對替代終點或中間臨牀終點的影響，而該產品合理地可能預測臨牀效益。FDA認為，在特定疾病的情況下，臨牀益處是一種積極的治療效果，在臨牀上是有意義的。為了加速批准，替代終點是一種標記，如實驗室測量、放射圖像、物理徵象或其他被認為可預測臨牀效益的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是一個臨牀終點，它可以比對不可逆轉的發病率或死亡率的影響更早地被測量，這是合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀效益的影響。加速批准發展途徑可用於新藥物的優勢可能不是一個直接的治療優勢，但從病人和公眾健康的角度是一個臨牀上的重要改進。如果獲得批准，加速批准取決於保薦人同意以勤奮的方式進行, 額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀概況或風險和利益，以加速批准。FDA可能要求在提交加速批准申請之前啟動或進行任何此類驗證性研究。如果這種批准後的研究無法確認該藥物的臨牀特徵或風險和益處，FDA可能會撤銷其對該藥物的批准。由於我們仍處於臨牀試驗的早期階段，我們無法保證我們基於生物標誌物的方法將成功地證明與我們正在評估的相關結果之間的因果關係。如果我們的方法不成功，我們可能需要進行更長時間的臨牀試驗。

如果我們選擇加速批准，我們打算徵求FDA的反饋，否則我們將評估我們尋求和接受這種加速批准的能力。我們無法保證，在我們對FDA或其他因素的反饋進行評估之後，我們將決定尋求或提交NDA，以便加速批准或任何其他形式的快速發展、審查或批准。此外，即使我們提出加速批准的申請，也不能保證該申請將得到接受，或會得到及時批准，或根本得不到批准。FDA還可能要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究或試驗。我們可能無法及時滿足FDA的要求，這會導致延誤，或者由於FDA認為我們的提交是不完整的，所以可能無法批准。如果不能獲得加速批准或任何其他形式的產品快速開發、審查或批准，將導致該產品候選產品商業化的較長時間，可能會增加該產品候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

即使我們得到FDA的加速批准，我們也將受到嚴格的後營銷要求的約束，包括完成驗證性後市場臨牀試驗以驗證該產品的臨牀效益，並在其分發之前向FDA提交所有的宣傳材料。fda可能出於多種原因尋求撤銷加速批准，包括如果我們沒有盡職地進行任何必要的後市場研究，一項後市場研究不能確認預期的臨牀效益，其他證據表明該產品在使用條件下是不安全或有效的，或者我們傳播fda發現的宣傳材料是虛假的或具有誤導性的。

如果不對我們可能選擇開發的產品候選人獲得加速批准或任何其他形式的快速開發、審查或批准，將導致該產品候選產品商品化之前的一段較長時間，可能會增加該產品候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

在臨牀試驗中登記和保留病人是一個昂貴而耗時的過程，由於我們無法控制的多種因素，可能會推遲、變得更加困難或變得不可能。

識別和合格的病人蔘加我們的臨牀試驗是我們成功的關鍵。我們在臨牀試驗中可能會遇到登記病人的困難，從而推遲或阻止發展和批准。

我們的產品候選人。即使註冊後，我們也可能無法保留足夠數量的病人來完成我們的任何一項試驗。臨牀試驗中病人的登記和保留取決於許多因素，包括病人人數、試驗協議的性質、現有的安全和療效數據、競爭治療的數量和性質以及為同一適應症正在進行的競爭性治療的臨牀試驗、患者與臨牀地點的接近程度以及試驗的資格標準。因為我們的重點包括罕見的疾病，所以有有限的病人池可以從中提取，以便以及時和低成本的方式完成我們的臨牀試驗。因此，我們臨牀試驗的註冊時間可能比預期的要長得多，這將推遲對我們的產品候選人的任何潛在批准。此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招收足夠數量的病人，我們也很難在臨牀試驗中維持這類病人的註冊人數。

例如，在成人計劃的第一階段臨牀試驗成功完成後，我們打算進行一項額外的AT-007臨牀試驗，以治療兒童人羣中的半乳糖血症。我們這樣做是為了獲得代表我們預期人口中最脆弱子集的病人的數據。這樣的兒科病人可能很難參加這項試驗，而缺乏有關這些病人的數據可能會對半乳糖血症的批准或標記產生不利影響。

我們與病人社區建立關係的努力可能不會成功，這可能導致我們臨牀試驗中病人登記的延遲。任何負面的結果，我們可能報告在臨牀試驗，我們的產品候選人，可能會使招募或不可能在同一產品候選人的其他臨牀試驗中招募和留住患者。計劃中的病人註冊或留用的延遲或失敗可能會導致成本增加、項目延遲或兩者兼而有之，這可能會對我們開發產品候選人的能力產生有害影響，或使進一步的開發變得不可能。此外，我們可能依賴CRO和臨牀試驗場來確保我們今後臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們打算就它們的服務達成協議，但我們確保它們的實際表現的能力將受到限制。

我們的產品候選人可能會產生不良的副作用，或具有其他特性，這些特性可能會延遲或阻止其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的營銷批准之後造成重大的負面後果。

在進行臨牀試驗期間，病人向醫生報告其健康狀況的變化，包括疾病、傷害和不適。通常，無法確定所研究產品的候選產品是否導致了這些情況。管理當局可能會得出不同的結論，或要求進行額外的測試，以確認這些決定(如果發生的話)。

此外，當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的產品候選人時，或者隨着這些產品候選產品的使用變得更加廣泛，如果這些產品候選人得到了管理當局的批准，那麼在以前的試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或未被發現的情況，將由受試者或病人報告。很多時候，只有在研究藥物在大規模的關鍵試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後，才能在商業規模上向患者提供這些藥物，才能檢測到副作用。如果額外的臨牀經驗表明，我們的產品候選產品有任何副作用，或導致嚴重或危及生命的副作用，產品候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果產品候選人已獲得監管批准，該批准可能被撤銷，這將損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

臨時、“一線”和我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗初步數據可能會隨着更多病人數據的提供而發生變化，並接受可能導致最終數據發生重大變化的審計和核實程序。

有時，我們可以公佈我們的臨牀試驗的臨時，“頂端”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險：一個或多個臨牀結果可能隨着患者登記的繼續和更多的病人數據的提供而發生重大變化。初步或“上線”數據仍需接受審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有很大的不同。因此，應謹慎對待臨時和初步數據，直到

最後的數據是可用的。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

我們的候選產品的目標病人羣體的發病率和流行率還沒有準確地確定。如果我們的產品候選者的市場機會比我們認為的要小，或者我們獲得的任何批准都是基於對病人人數的更狹隘的定義，我們的業務可能會受到影響。

我們目前的藥物開發集中在產品的候選產品，以治療疾病的高度未得到滿足的醫療需求。我們的合格病人人數和價格估計可能與我們的產品候選人可尋址的實際市場大不相同。我們對患有這些疾病的人數，以及那些有可能從我們的產品候選者的治療中受益的人的子集的估計，都是基於我們的信念和分析。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、病人基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能改變我們所針對的疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。同樣，我們的每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的，或者不能接受與我們的產品候選者進行治療，而且新患者可能變得越來越難以識別或訪問。如果我們的產品候選者的市場機會比我們估計的要小，我們可能無法實現我們的預期收入，這可能會妨礙我們的業務計劃，並對我們的業務和經營結果產生不利影響。

我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人在開發之前或比我們更成功地開發或商業化藥物。

新藥的開發和商業化具有很強的競爭力。我們可能面臨現有產品候選人的潛在競爭，也可能面臨來自制藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及其他公共和私人研究機構今後可能尋求開發或商業化的任何其他產品候選人的競爭。

我們的競爭對手可能比我們更有優勢，因為他們擁有更大的規模、更多的資源和更多的機構經驗。特別是，這些公司在確保報銷、政府合同和與主要輿論領袖的關係、進行測試和臨牀試驗、獲得和維持對市場產品的監管批准和分銷關係以及銷售經批准的藥物方面有更多的經驗和專門知識。這些公司也比我們有更大的研究和營銷能力。如果我們不能與現有的和潛在的競爭對手進行有效的競爭，我們的業務和財務狀況可能會受到損害。

由於這些因素，我們的競爭對手可能在我們能夠獲得藥品的監管批准之前，這可能限制我們開發或商業化我們的產品候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們更安全、更有效、更廣泛接受或更便宜的療法，也可能比我們製造和銷售他們的藥物更成功。這些優勢可能會使我們的產品候選者過時或失去競爭力，然後我們才能收回這些候選產品的開發和商業化的成本。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小型和早期的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方與我們競爭招聘和留住合格的科學、管理和商業人員，建立臨牀試驗場所和進行臨牀試驗的主體登記，以及獲取與我們的方案相輔相成或必要的技術。

我們可以探索可能永遠不可能實現的戰略合作，或者我們可能被要求將我們的產品候選人的開發和商業化的重要權利和控制權讓給任何未來的合作者。

隨着時間的推移，我們的業務策略包括獲得或許可額外的產品候選人，以治療高未滿足的醫療需求的疾病。因此，我們打算定期探索各種可能的戰略協作，以努力獲得更多的產品候選人或資源。這些戰略合作可以包括與大型戰略夥伴的夥伴關係，特別是在使用AT-001開發DPN治療方面。然而，目前我們無法預測這種戰略合作可能採取何種形式。在尋找合適的戰略合作者方面，我們可能面臨重大的競爭，戰略合作可能很複雜，談判和文件記錄也會很費時。我們可能無法在可接受的條件下或根本就戰略合作進行談判。我們無法預測何時，如果有的話，我們將加入任何戰略合作，因為建立這些合作的風險和不確定性是多方面的。

未來的合作可能會使我們面臨一些風險，包括：

即使任何產品候選人獲得營銷批准，他們也可能無法獲得醫生、病人、第三方付款人或商業成功所需的醫學界其他人員的市場接受。

即使任何產品候選人獲得市場認可，他們也可能無法獲得醫生、病人、第三方付款人和醫學界其他人的市場認可。如果這類產品的候選產品不能達到足夠的接受水平，我們可能不會產生巨大的藥品收入，也可能無法盈利。任何產品的市場接受程度，如果批准商業銷售，將取決於許多因素，包括但不限於：

我們努力教育醫生、病人、第三方支付人和醫學界其他人我們產品候選人的利益可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於產品候選的複雜性和獨特性，此類工作可能需要比通常所需的資源更多的資源。由於我們預計產品候選產品的銷售，如果獲得批准，將在可預見的將來產生我們所有的收入，如果我們的產品候選人不能獲得市場的認可，就會損害我們的業務。

即使我們獲得了產品候選者的監管批准，他們仍將受到持續的監管監督。

即使我們為我們的產品候選人獲得監管批准，這類批准也將受到生產、標籤、包裝、存儲、廣告、促銷、取樣、記錄保存和提交安全和其他後市場信息的持續監管要求的制約。我們為我們的產品候選人獲得的任何監管許可也可能受到REMS的限制，對可能銷售該藥物的已批准用途的限制，或對批准條件的限制，或包含對潛在昂貴的營銷後測試的要求，

包括第四階段的試驗，以及監測藥物的質量、安全性和有效性。這種監管要求可能因國家而異，取決於我們獲得監管批准的地點。

{Br}此外，藥品製造商及其設施還須支付使用費，並由林業發展局和其他管理當局進行持續審查和定期檢查，以確保遵守目前的良好製造做法或cGMP、要求和遵守在NDA或外國營銷應用程序中所作的承諾。如果我們或監管當局發現了以前未知的藥物問題，如意外的嚴重程度或頻度的不良事件，或藥物製造設施的問題，或如果監管當局不同意該藥物的推廣、銷售或標籤，監管當局可對該藥物、製造設施或我們施加限制，包括要求召回或要求從市場上召回或要求停止生產。

如果在產品候選人批准後，我們沒有遵守適用的監管要求，監管機構可以：

此外，食品和藥物管理局嚴格管制可能對藥品進行宣傳的要求。特別是，一個產品可能不會被推廣到未經FDA批准的用途，正如該產品的批准標籤所反映的那樣。fda和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，如果發現一家公司不適當地推廣標籤外用途，可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。

任何政府對違法指控的調查都可能要求我們花費大量的時間和資源來作出反應，並可能引起負面的宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能妨礙我們將產品候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈更多的法規，以防止、限制或延遲對產品候選產品的審批。如果我們不能保持對“保健法”的遵守，我們可能失去任何可能獲得的營銷批准，也可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。

此外，無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來立法或行政或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。例如，

特朗普政府的政策可能會影響我們的商業和工業。也就是説，特朗普政府已經採取了多項行政行動，包括髮布多項行政命令，這些行動可能會給FDA的日常監管和監督活動帶來重大負擔，或在其他方面造成重大延誤，例如通過規則制定、發佈指導以及審查和批准營銷應用程序來執行法規。很難預測這些行政行動，包括行政命令將如何執行，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其管理權力的能力。如果這些執行行動限制了林業發展局在正常過程中參與監督和執行活動的能力，我們的業務可能受到不利影響。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或與第三方簽訂銷售和銷售我們的產品候選人的協議，如果這些產品獲得批准，我們可能無法成功地將它們商業化。

要成功地將我們的開發項目可能產生的任何產品候選產品商業化，我們將需要建立我們的銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與其他人。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來推銷我們可能開發的任何產品將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何藥物的上市。此外，我們不能確定我們能否成功地發展這一能力。我們可能尋求與其他實體合作，利用其既定的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條件簽訂此類協議，如果有的話。如果任何目前或未來的合作者不投入足夠的資源使我們的產品候選產品商業化，或者我們無法獨自開發必要的能力，我們可能無法創造足夠的收入來維持我們的業務。我們與目前擁有廣泛、經驗豐富和資金充足的營銷和銷售業務的許多公司競爭，以招聘、僱用、培訓和留住營銷和銷售人員。如果我們尋求第三方協助我們的產品候選人的銷售和營銷努力，我們也可能面臨競爭。沒有內部團隊或第三方的支持來履行市場和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

即使我們從FDA獲得並保持對我們產品候選人的批准，我們也可能永遠得不到美國以外的批准，這將限制我們的市場機會。

食品和藥物管理局批准在美國的產品候選人並不能確保其他國家或管轄區的管理當局批准這類產品候選人，而由一個外國管理當局的批准並不能確保得到其他國家的管理當局或林業發展局的批准。我們的產品候選人在美國以外的銷售將受到外國監管要求的臨牀試驗和營銷批准。即使FDA批准了一種產品候選產品的營銷許可，類似的外國監管機構也必須批准該產品候選產品在這些國家的生產和營銷。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同、比美國更繁重的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，產品候選人必須經過批准才能在該國銷售。在某些情況下，我們打算向任何產品候選人收取的價格，如果獲得批准，也須經批准。如果我們選擇在那裏提交營銷授權申請，根據歐洲藥品管理局(EuropeanMedicines Agency)或EMA的意見，獲得歐盟委員會(European Commission)對我們產品候選人的批准，將是一個漫長而昂貴的過程。即使產品候選產品獲得批准，EMA也可能限制藥品銷售的適應症，在藥品標籤上要求廣泛的警告，或者需要昂貴和耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管要求可能導致重大延誤。, 我們面臨的困難和成本，可能會延誤或阻止我們的產品候選人在某些國家的引進。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不為其他國家的管理當局所接受。此外，我們的產品候選產品的監管審批可能會被撤銷。如果我們不遵守適用的監管要求，我們的目標市場將被削弱，我們充分發揮產品候選者的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景也會受到損害。

如果我們將產品候選產品商業化到美國以外，與國際業務相關的各種風險可能會損害我們的業務。

我們打算尋求批准，向美國以外的市場推銷我們的產品候選人，並可能這樣做，為未來的產品候選人。如果我們在美國境外銷售批准的產品，我們預計我們將面臨更多的商業化風險，包括：

我們在這些領域沒有經驗。此外，我們還需要遵守許多個別國家規定的複雜的管理、税收、勞工和其他法律要求。許多生物製藥公司發現，在國外推銷其產品的過程具有挑戰性。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們開發的任何產品候選產品的商業化。

我們面臨與臨牀試驗中的產品候選人測試有關的產品責任暴露的固有風險，如果我們將可能開發的任何產品候選產品商業化，則可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為任何這類產品候選人造成傷害的説法辯護，我們可能會承擔很大的責任。無論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

任何這樣的結果都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

我們的保險單可能不夠，有可能使我們面臨無法彌補的風險。

雖然我們維持產品責任保險，但這種保險可能不足以支付我們可能承擔的所有責任。我們預計，我們將需要增加我們的保險範圍，每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功商業化任何產品的候選。保險的可得性、承保條件和定價仍因市場條件而異。我們努力為我們確定的可保風險獲得適當的保險；然而，我們可能無法正確地預測或量化可保風險，我們可能無法獲得適當的保險保險，保險人可能不會作出反應，因為我們打算承保可能發生的可保事件。我們觀察到，與傳統公司保險幾乎所有領域有關的保險市場情況迅速變化。這些條件導致了較高的保險費、較高的保單免賠額和較低的保險限額。對於某些風險，由於成本或可用性的原因，我們可能沒有或維持保險範圍。

與監管合規相關的風險

我們與客户、醫生和第三方付款人的關係直接或間接受制於聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法、健康信息隱私權和安全法以及其他醫療法律和條例。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們將面臨重大的懲罰。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場營銷批准的任何產品候選人的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療專業人員、首席調查人員、顧問、客户和第三方付款人達成的協議要求我們遵守各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療法律，包括但不限於聯邦反Kickback法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法以及通常被稱為醫生支付陽光法和條例的法律。有關我們可能需要遵守的醫療保健法律和法規的更多信息，請參閲“商業-政府法規和產品批准”

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和條例將可能是昂貴的。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果發現我們的業務違反了任何這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、扣押、監禁、被排除在政府資助的醫療項目(如醫療保險和醫療補助)之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控、合同損害、名譽損害以及削減或重組我們的業務的話。

如果我們希望與之做生意的醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療項目之外。即使以我們的利益解決，與醫療法律法規有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們承擔大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這類訴訟或訴訟可大大增加我們的經營損失，並減少可供發展的資源，

生產、銷售、營銷或分銷活動。由於與適用的醫療保健法律和條例有關的訴訟或其他訴訟的啟動和繼續而產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

可能無法為我們的產品候選人提供承保範圍和足夠的補償，這可能使我們很難在獲得批准的情況下獲得有利可圖的銷售。

市場接受和銷售我們商業化的任何產品，如果獲得批准，部分將取決於第三方支付者，包括政府衞生行政部門、管理的保健組織和其他私人健康保險公司償還這些藥品和有關治療的費用的程度。第三方支付者決定他們將支付什麼樣的治療，並確定償還水平。雖然美國沒有統一的保險和報銷政策，但第三方支付者在制定自己的保險和報銷政策時往往依賴於醫療保險的保險政策和支付限制。但是，對於我們開發的任何產品候選產品的覆蓋範圍和補償金額的決定，都將在付款人的基礎上作出。因此，一名付款人決心為一種藥物提供保險，並不能保證其他付款人也會為該藥物提供保險和適當的補償。此外，第三方付款人提供治療保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。每個付款人決定是否提供治療的保險，它將支付給製造商的治療金額，以及它的配方的哪一層將被放置。受款人的藥物清單上的位置，或處方，通常決定了病人為了獲得治療所需的共同支付，並能對病人和醫生採用這種療法產生強烈的影響。因其病情而接受處方治療的患者和提供此類服務的提供者通常依賴第三方支付者來償還全部或部分相關的醫療費用。如果獲得批准，病人不太可能使用我們的產品候選產品。, 除非提供保險，並且償還費用足以支付我們產品的很大一部分費用。

第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本。我們不能肯定我們商業化的任何藥物都能得到保險和補償，如果可以得到補償，償還的數額將是多少。不充分的覆蓋率和報銷可能會影響任何藥品的需求，或價格，任何藥物，我們獲得營銷批准。如果沒有覆蓋範圍和足夠的補償，或者只能在有限的水平上提供，我們可能無法成功地將我們開發的任何產品的候選產品商業化。

醫療改革措施可能對我們的業務和經營成果產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，在醫療保健系統方面，已經並將繼續進行一些立法和管理方面的修改和擬議的修改，以及司法方面的挑戰，這些變化可能會阻止或推遲對產品候選人的營銷批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們銷售任何獲得市場營銷批准的產品候選人的能力。特別是，在美國聯邦和州一級，已經並繼續有許多旨在降低醫療費用和提高醫療質量的舉措。例如，2003年的“醫療保健處方藥、改進和現代化法案”(MMA)改變了醫療保險涵蓋和支付藥品的方式。這項立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險範圍，並採用了一種新的報銷方法，其依據是醫生給藥藥品的平均銷售價格。此外，這項立法規定了限制任何治療類藥物數量的權力。降低成本的倡議和這項立法的其他規定可能會降低我們獲得的任何批准產品的覆蓋面和價格。雖然MMA只適用於醫療保險受益人的藥物福利，但私人支付者在制定自己的報銷標準時往往遵循醫療保險的保險政策和付款限制。因此，由MMA引起的任何償還減少都可能導致私人付款人的付款減少。

{Br}此外，2010年3月通過了經2010年“保健與教育和解法”修訂的2010年“病人保護和平價醫療法案”，或統稱“PPACA”，這大大改變了美國政府和私人支付者資助醫療保健的方式。“PPACA”的一些規定尚未得到充分執行，而某些條款則受到司法和國會的挑戰，以及特朗普政府試圖廢除或取代“PPACA”某些方面的努力。為

例如，2017年的減税和就業法案(即税法)包含了一項規定，從2019年1月1日起，廢除了ppaca對某些未能在一年全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的共同責任支付，這通常被稱為“個人授權”。此外，2018年1月22日，特朗普總統簽署了一項關於2018年財政年度撥款的持續決議，該決議推遲了某些ppaa規定的費用的實施，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額對某些醫療保險供應商徵收年費，以及對非豁免醫療設備徵收醫療設備消費税。此外，2018年兩黨預算法案，或BBA，除其他外，修正了PPACA，從2019年1月1日起生效，以縮小大多數醫療保險藥物計劃的覆蓋面差距，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年7月，CMS發佈了一項最後規則，允許在PPACA調整方案下向某些PPACA-合格的健康計劃和健康保險發放機構-進一步收取和支付款項，以迴應聯邦地方法院就CMS用於確定這種風險調整方法的訴訟結果。2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官或得克薩斯州地區法院法官裁定，個人授權是PPACA的一個關鍵和不可動搖的特點，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院的三名法官小組就該裁決的上訴作出了裁決。, 認為個人授權是違憲的，並將案件發回德州地區法院法官審理某些問題。目前尚不清楚這些決定、隨後的決定和上訴以及廢除和取代“PPACA”的其他努力將如何影響“PPACA”。國會可考慮制定更多的立法，以廢除或廢除和取代“PPACA”的其他內容。我們繼續評估PPACA及其可能的廢除和替換可能對我們的業務和產品候選人的潛在盈利能力產生的影響。

自“PPACA”頒佈以來，還提出並通過了其他立法改革。這些變化包括根據2013年開始的“2011年預算控制法”，每個財政年度向醫療保健服務提供者支付的總金額減少2%，並由於隨後對該法規的立法修正，包括“聯邦醫療管理局”，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2027年。除其他事項外，2012年的“美國納税人救濟法”進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。

可能影響我們業務的其他變化包括擴大新的項目，例如根據2015年的“醫療保險准入和芯片重新授權法案”為醫生支付醫療保健服務，該法案將於2019年全面實施。目前尚不清楚醫療保險質量支付計劃的實施將如何影響整個醫生的報銷。

此外，在美國，政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，在政府付費方案下降低處方藥的成本，並審查定價與製造商病人方案之間的關係。雖然其中一些擬議措施需要通過額外立法獲得批准才能生效，但美國國會和特朗普政府已表示，它們將繼續尋求新的立法和/或行政措施，以控制藥品成本。2019年9月25日，參議院財政委員會推出了2019年的處方藥減價法案，該法案旨在降低醫療保險和醫療補助處方藥的價格，該法案將調整醫療保險D部分的福利，修改某些藥品的支付方法，並對藥品價格上漲施加通脹上限。一項更嚴格的法案，即2019年的“降低藥品成本法案”，於2019年9月19日在眾議院提出，並將要求美國衞生和公共服務部(HHS)直接與製造商談判藥品價格。目前尚不清楚這兩項法案是否會在兩院通過並簽署成為法律，如果這兩項法案都獲得通過，將對我們的業務產生什麼影響。我們預計，美國將在未來採取更多的聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制美國聯邦政府支付醫療產品和服務的金額, 這可能會導致對我們目前或未來產品的需求減少，或者帶來額外的定價壓力。我們無法預測政府監管的可能性、性質或程度，這可能是由於將來在美國或任何其他司法管轄區的立法或行政行動而產生的。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有或新的要求或政策的變化，或者我們或此類第三方。

由於無法保持法規的遵從性，我們目前或將來可能開發的任何產品候選人可能會失去任何可能已經獲得的監管批准，我們可能無法實現或維持盈利能力。

此外，2018年5月30日，“Trikett Wendler”、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年“審判權法”或“審判權法”簽署成為法律。該法律，除其他外，為某些病人提供了一個聯邦框架，使他們能夠獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在接受FDA批准的調查的新藥產品。在某些情況下，符合條件的病人可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA擴大准入計劃的批准。由於“試用權法”，製藥製造商沒有義務向符合條件的病人提供其藥品。

我們預計，今後可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋範圍標準，並對我們獲得批准的任何藥物的價格造成額外的下行壓力，如果獲得批准，這可能會對我們的產品候選人的需求產生不利影響。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得盈利或使我們的產品候選產品商業化。有關醫療改革的更多信息，請參見“企業-政府法規和產品批准”

與我們依賴第三方有關的風險

我們打算依靠第三方為我們的候選產品生產臨牀和商業用品。

我們不擁有或經營用於藥品生產、儲存和分銷或測試的設施。我們依賴第三方來製造我們目前和未來產品的臨牀用品。我們的合同製造商用於生產我們的產品候選產品的設施必須得到FDA的批准，在我們向FDA提交我們的NDA後將進行檢查。我們不控制生產過程，完全依賴於我們的合同製造夥伴，以符合cGMP要求，生產活性藥物物質和成品。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和嚴格的FDA或其他方面的監管要求的材料，我們將無法確保和/或保持對我們的產品候選產品的監管批准。此外，我們沒有控制我們的合同製造商的能力，以保持充分的質量控制，質量保證和合格的人員。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設備用於生產我們的產品候選產品，或者如果它在將來撤回任何此類批准，我們可能需要找到替代的製造設施，這將極大地影響我們開發、獲得監管批准或銷售我們的產品候選產品的能力，如果批准的話。由於需要替換第三方製造商，在為正在進行的臨牀試驗提供產品候選產品或其原材料部件方面的任何重大拖延，都可能大大推遲完成我們的臨牀試驗、產品測試和對我們的產品候選產品的潛在監管審批。

我們還打算依賴第三方製造商向我們提供足夠數量的產品候選產品，如果獲得批准，將用於商業化。我們尚未就藥品或藥品的商業數量達成商業供應協議。如果我們不能滿足市場對任何核準產品的需求，就會對我們的創收能力產生負面影響，損害我們的聲譽，並可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

此外，我們對第三方製造商的依賴所帶來的風險，如果我們自己製造產品的候選產品，包括：

此外，如果我們與第三方進行戰略合作，以便使我們目前或任何未來的產品候選人商業化，我們將無法控制他們用於這些努力的時間或資源。如果任何戰略合作者不為我們的產品候選人的營銷和分銷投入足夠的資源，就可能限制我們的潛在收入。

這些事件中的任何一個都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管批准，或者影響我們成功地將當前或未來的產品候選產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁制令、召回請求、扣押或全部或部分停產。

我們的業務涉及危險材料的使用，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境、健康和安全法律和法規，這些法律和法規可能很昂貴，並限制我們如何經營或中斷我們的業務。

我們的研究和開發活動以及第三方製造商和供應商的活動涉及危險材料的產生、儲存、使用和處置，包括我們的產品候選成分和其他危險化合物和廢物。除其他事項外，我們和我們的製造商和供應商均須遵守環境、健康和安全方面的法律和條例，以管理這些危險材料和廢物的使用、製造、產生、儲存、處理、運輸、排放和處置，以及工人的健康和安全。在某些情況下，這些危險材料和因使用而產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待其使用和處置。我們無法消除污染或傷害的風險，這可能導致我們的商業化努力、研究與發展努力和商業運作中斷，損害以及根據適用的環境、健康和安全法律和條例進行的重大清理費用和責任。我們也不能保證我們的第三方製造商在處理和處置這些產品時所採用的安全程序。

材料、廢物一般符合本法律、法規規定的標準。我們可能要對任何可能超出我們資源的損害、費用或責任承擔責任，州或聯邦或其他適用當局可能限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務活動。此外，環境、健康和安全法律和條例十分複雜，經常發生變化，而且趨於更加嚴格。我們無法預測這種變化的影響，也無法確定我們今後的遵守情況。如果不遵守這些環境、健康和安全法律和條例，可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。我們目前不提供環境保險。

我們依靠第三方進行、監督和監測我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們目前沒有能力獨立進行任何臨牀試驗。我們打算倚賴CRO和臨牀試驗地點，以確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗能妥善和及時地進行，而我們預期對這些研究和臨牀試驗的實際表現的影響有限。我們依靠CRO來監測和管理我們的臨牀項目的數據，以及未來臨牀前研究的執行情況。我們期望只控制CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都按照適用的議定書、法律、規章和科學標準進行，而我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。

我們和我們的CRO必須遵守良好的實驗室慣例，即GLPs和GCPs，這是由FDA和類似的外國監管機構以國際會議協調準則的形式為我們臨牀前和臨牀開發中的任何產品候選人實施的條例和指南。監管當局通過定期檢查試驗發起人、主要調查人員和臨牀試驗場所來執行GCP。儘管我們依靠CRO進行符合GCP的臨牀試驗，但我們仍然有責任確保我們的每一項GLP臨牀前研究和臨牀試驗都按照其調查計劃和協議以及適用的法律和法規進行。如果我們或我們的CRO不遵守GCPs，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行更多的臨牀試驗。因此，如果我們的CRO不遵守這些規定或沒有招募足夠數量的受試者，我們可能被要求重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。

我們依靠第三方進行臨牀試驗，將導致對通過臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制不如完全依靠我們自己的工作人員。與CRO和其他第三方溝通可能具有挑戰性，可能導致錯誤以及協調活動方面的困難。這些當事方可：

這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生不利影響，並可能使我們承受超出我們控制範圍的意外費用增加。如果我們的CRO未能成功地履行其合同職責或義務，未能遵守預期的最後期限，或未能遵守監管要求，或由於不遵守我們的臨牀協議或監管要求或由於任何其他原因而無法獲得臨牀數據的質量或準確性，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法為我們開發的任何產品獲得監管批准或成功商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何產品的商業前景都會受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲。雖然我們將就他們的活動達成協議，但我們的CRO將不是我們的僱員，我們也不會控制他們是否將足夠的時間和資源用於我們未來的臨牀和臨牀前項目。這些CRO也可能與其他

商業實體，包括我們的競爭對手，他們也可能為他們進行臨牀試驗，或其他可能損害我們業務的藥物開發活動。我們面臨着CRO可能未經授權披露或盜用我們的知識產權的風險，這可能會減少我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手獲取和利用我們的專有技術。

如果我們與這些CRO中的任何一個終止關係，我們可能無法與其他CRO達成協議，或以商業上合理的條件這樣做。轉換或添加額外的CRO需要大量的成本，需要管理時間和重點。此外，有一個自然過渡時期，一個新的CRO開始工作。因此，延遲會發生，這會對我們實現理想的臨牀發展時間表的能力產生負面影響。雖然我們打算認真管理我們與CRO的關係，但無法保證我們今後不會遇到挑戰或延誤，也無法保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生負面影響。

此外，我們臨牀試驗的主要調查人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與這些服務有關的補償。在某些情況下，我們可能需要向FDA報告其中一些關係。FDA可能會得出結論，我們和主要調查人員之間的財務關係造成了利益衝突，或者影響了對試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗現場生成的數據的完整性，而臨牀試驗本身的效用可能會受到損害。這可能導致FDA延遲批准或拒絕我們的營銷申請，最終可能導致拒絕我們的產品候選產品的營銷批准。

與我們的知識產權有關的風險

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。如果我們違反了與哥倫比亞大學的許可協議，或者我們獲得或將獲得產品候選人知識產權的任何其他協議，我們就可能失去繼續開發相關產品並將其商業化的能力。

知識產權的許可對我們的業務以及我們目前和未來的產品候選者至關重要，我們希望今後能達成更多的此類協議。特別是，我們目前的產品候選人AT-001、AT-003和AT-007取決於我們與紐約市哥倫比亞大學或哥倫比亞大學董事會達成的許可協議。根據與哥倫比亞大學的許可協議或2016年“哥倫比亞協議”，哥倫比亞大學授予我們兩個重要專利家族的獨家許可，以及哥倫比亞大學擁有的某些技術訣竅的非專有許可，用於開發、製造或商業化某些化合物，包括AT-001、AT-003和AT-007，用於診斷和治療人類和動物疾病和疾病。許可授予是世界性的，但包括AT-001和AT-003的專利家族除外。包括AT-001和AT-003在內的專利家族的許可授予不包括在中國、臺灣、香港和澳門的專利權，哥倫比亞大學專門向第三方授權。我們不能阻止哥倫比亞大學的第三方持牌人在中國、臺灣、香港和澳門開發、製造或商業化某些化合物，包括AT-001和AT-003，但不包括AT-007，我們也不能在這些地區開發、製造或商業化AT-001或AT-003，這可能對我們的業務產生負面影響。此外，我們還簽訂了2019年“哥倫比亞協議”、“2019年研究協議”和“PI3K哥倫比亞研究協議”，除其他外，哥倫比亞大學向我們授予了某些專利下的獨家許可，以及對某些訣竅的非專屬許可，在每一種情況下，都是為了開發、製造和商業化某些PI3K抑制劑產品。, 包括AT-104.

我們無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護，這些專利和申請涉及我們根據哥倫比亞協議中的任何一項協議獲得許可的技術。因此，我們不能始終肯定這些專利和專利申請是否會以符合我們業務最大利益的方式準備、提交、起訴和維持。雖然我們有權在起訴過程中考慮我們的意見，但如果哥倫比亞大學未能起訴和維持這些專利，或由於其對起訴活動的控制而喪失對這些專利或專利申請的權利，我們所獲得許可的權利可能會被減少或取消，我們開發和商業化任何屬於此類許可權利主題的產品候選人的權利可能會受到不利影響。

如果我們未能在任何實質性方面履行“哥倫比亞協定”規定的義務，並且未能及時糾正這種違反行為，那麼哥倫比亞大學就可能終止這類“哥倫比亞協定”。如果任何一項哥倫比亞協議被終止，而我們根據哥倫比亞協議失去了我們的知識產權，這可能導致我們的產品開發和任何商業化努力的產品候選人，包括AT-001，AT-003，AT-007和AT-104。雖然我們期望行使我們可以利用的一切權利和補救辦法，包括尋求補救我們的任何違反行為，並以其他方式設法維護我們根據每一項“哥倫比亞協定”享有的權利，但我們可能無法以可接受的代價或根本不及時地這樣做。有關“哥倫比亞協議”的更多信息，請參見題為“業務-與哥倫比亞大學的獨家許可協議”和“某些關係和相關的黨派交易-哥倫比亞大學許可證協議”一節。

此外，我們今後訂立的許可協議可能不會提供在所有有關使用領域和在我們可能希望開發或使我們的技術和產品商業化的所有領土上使用知識產權和技術的專有權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化有競爭力的產品。

如果我們不能為我們的產品候選人和技術獲得和維持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛或不健全，我們的競爭對手可以開發和商業化類似或相同的產品和技術，我們成功地將我們的產品候選人和技術商業化的能力可能會受到不利的影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否在美國和其他國家獲得和保持對我們的產品和技術的專利保護。我們和我們的許可人已經並打算尋求保護我們的專利地位，在美國和國外提交與我們的產品候選人和對我們的業務很重要的技術有關的專利申請。

生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。我們的待決和未來專利申請可能不會導致專利的頒發，以保護我們的技術或產品候選人，或有效地阻止其他人商業化競爭技術和產品候選產品。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後一段時間內是保密的，有些申請在發佈之前一直是保密的，因此我們不能肯定我們或我們的許可人是第一個就產品候選的任何特定方面提出專利申請的人。此外，如果第三方提出了這種專利申請，在美國的干涉程序可以由第三方發起，也可以由美國專利和商標局或USPTO本身發起，以確定誰是第一個發明我們申請專利要求所涵蓋的任何標的物的人。

專利起訴過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的費用或及時的方式提交、起訴、維持、執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。

我們或我們的許可人沒有追求或維持，將來也不可能追求或維持我們的產品候選人在每一個國家或地區的專利保護，如果我們可以在那裏銷售我們的產品，如果獲得批准的話。此外，一些外國的法律並沒有像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家侵犯我們的專利，也無法銷售或進口侵犯我們在美國或其他管轄區的專利的產品。

此外，專利申請中所要求的範圍在專利發佈之前可以大大縮小，其範圍可在簽發後重新解釋。即使我們許可或擁有的專利申請確實作為專利頒發，它們也不可能以一種為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手或其他第三人的形式發佈。

各方不與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手或其他第三方可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的產品來規避我們的專利。

專利的簽發對其發明權、範圍、有效性或可執行性沒有定論，我們的專利可以在美國和國外的法院或專利局提出質疑。這種挑戰可能導致專利權利喪失排他性或專利主張被縮小、失效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用或使類似或相同的技術和產品商業化的能力，或限制對我們的技術和產品候選人進行專利保護的期限。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能不會賦予我們足夠的權利，排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

此外，我們擁有和持有許可的專利可能受到一個或多個第三方的權利保留。例如，這項導致我們擁有和授權的專利權和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，政府可能對這類專利權和技術擁有某些權利或進軍權。當在政府資助下開發新技術時，政府通常在任何由此產生的專利中獲得某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非專有許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的進行權。如果政府決定採取行動是必要的，因為我們無法實現政府資助的技術的實際應用，因為採取行動來緩解健康或安全需要，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，政府就可以行使其進軍權。此外，我們在這類發明方面的權利在美國製造此類發明的產品時可能受到某些要求的限制。政府對這些權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

獲得和維護我們的專利權取決於遵守政府專利機構規定的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或消除。

{Br}在專利申請過程中，USPTO和各種外國政府專利機構要求遵守若干程序、單據、費用支付和其他類似規定。此外，關於專利和/或專利申請的定期維持費、續期費、年金費和其他各種政府費用，必須在我們擁有和獲得許可的專利和(或)申請以及我們今後可能擁有或許可的任何專利權期間，向美國專利貿易組織和美國以外的各種政府專利機構支付。我們依靠我們的服務提供商或許可方支付這些費用。美國專利貿易組織和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽卓著的律師行及其他專業人士協助我們遵守有關規定，而我們亦須依賴我們的特許人採取所需的行動，以符合這些有關本港持牌知識產權的規定。可能導致專利或專利申請放棄或失效的不遵守事件包括但不限於未在規定時限內對官方行動作出反應、不支付費用以及未適當地使正式文件合法化和提交正式文件。如果我們或我們的許可人未能保持涉及我們產品或技術的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們的產品候選人相同或類似的產品，這將對我們的業務產生不利影響。在許多情況下，疏忽的過失可以通過支付遲交的費用或根據適用的規則以其他方式加以糾正。然而，在某些情況下，不遵從可能導致專利或專利申請的放棄或失效。, 導致部分或完全喪失在有關管轄範圍內的專利權。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

此外，如果我們不能申請適用的專利展期或調整，我們將有一個更有限的時間，我們可以強制執行我們的專利權。此外，如果我們負責專利起訴和維護我們的專利權利，上述任何一項都可能使我們對適用的專利所有者承擔責任。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品候選人中的競爭地位。

鑑於產品候選產品(如AT-001、AT-003和AT-007)的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選人的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們期望在美國尋求專利條款的延長，如果可以的話，在我們已經或將要獲得專利權利的其他國家。在美國，1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”允許專利期限延長五年，超過專利的正常有效期；但該專利自藥物批准之日起超過14年不得強制執行，僅限於經批准的指示(或延長期內核準的任何其他跡象)。此外，每一核準產品只能延長一項專利，只有涉及已批准產品的索賠、使用方法或製造方法才可延期。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家的任何同等的監管機構，可能不同意我們對是否可獲得此類延長的評估，並可能拒絕給予我們的專利延期，或給予比我們所要求的更有限的延期。如果出現這種情況，我們的競爭對手可能能夠利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，並比其他情況下更早地推出他們的藥物。

第三方可提起訴訟，指稱我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們企業的成功產生負面影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們的能力和其他人的能力，我們可以與他們合作開發、製造、銷售和銷售我們目前和未來的產品候選產品，並使用我們的專有技術，而不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的所有權和知識產權。生物技術和製藥業的特點是就專利和其他知識產權進行廣泛而複雜的訴訟。今後，我們可能會成為針對我們目前和未來任何產品候選人和技術的知識產權訴訟或訴訟的一方或受到威脅的一方，包括幹擾程序、授予後審查和在USPTO面前的各方間審查。第三方可以根據未來可能授予的現有專利或專利向我們提出侵權索賠，而不論其優點如何。有一種風險是，第三方可能選擇與我們進行訴訟，以強制執行或以其他方式對我們主張他們的專利權。即使我們認為這些要求是沒有根據的，一個有管轄權的法院也可以認為這些第三方專利是有效的、可執行的和被侵犯的，這可能會對我們使我們目前和未來任何產品的候選產品商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功地質疑美國專利的有效性，我們需要克服有效性的推定。由於這是一個沉重的負擔，並要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確和令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院將使任何此類美國專利的權利主張無效。此外，考慮到我們技術領域的大量專利, 我們不能肯定我們沒有侵犯現有的專利，也不能確定我們不會侵犯將來可能授予的專利。其他公司和研究機構已經並可能在將來提出與AR抑制劑及其治療用途有關的專利申請。其中一些專利申請已經被允許或頒發，而另一些則可能在未來發布。雖然我們可能決定在將來提起訴訟，對這些或其他專利的有效性提出質疑，但我們可能不成功，而且美國和國外的法院或專利局可以維護任何此類專利的有效性。此外，由於專利申請需時數年才可發出，並可在提交專利後保密十八個月或以上，以及由於待決專利申請可在批出前作出修訂，因此，現時仍有申請待決，日後可能會導致已批出的專利受到產品候選產品的製造、使用或銷售的侵犯。無論何時提交，我們可能無法確定相關的第三方專利或專利申請，或我們可能錯誤地得出結論，第三方專利是無效的或不侵犯我們的產品候選人或活動。如果專利持有者認為我們的產品候選人侵犯了我們的專利，即使我們的技術得到了專利保護，專利持有者也可以起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能沒有威懾作用。如果專利侵權訴訟受到威脅或對我們提起訴訟，我們可能被迫停止或推遲研究、開發、製造或銷售作為實際或威脅訴訟標的的藥物或產品候選品。

如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可執行的知識產權，我們可能被要求從第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和銷售我們的產品候選人和技術。根據任何這樣的許可，我們很可能需要支付各種類型的費用，里程碑，版税或其他數額。此外，我們可能無法以商業上合理的條件獲得任何所需的許可證。

許可或取得第三方知識產權是一個競爭性領域，更多的老牌公司也可能採取我們認為有吸引力或必要的戰略來許可或獲得第三方知識產權。由於它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，這些老牌公司可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意轉讓或許可我們的權利。我們也可能無法許可或獲得第三方知識產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資或根本。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權權利或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關項目或產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。此外，即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠獲得我們獲得的同樣的技術，並可能要求我們支付大量的許可證和使用費。我們可能被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或產品的候選產品。此外，我們亦須負上金錢損害賠償的責任，包括三倍的損害賠償及律師費。, 如果我們被發現故意侵犯了一項專利或其他知識產權。我們可能被要求賠償這些索賠的合作者或承包商。如果發現侵權行為，我們將無法生產和商業化我們目前或未來的產品，或迫使我們停止部分或全部業務活動，這可能會損害我們的業務。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能是昂貴和費時的，而且會轉移管理層對我們核心業務的注意力。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果為負值，則可能對我們的普通股價格產生不利影響。

聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業機密，可能對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生類似的負面影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的僱員、顧問或顧問錯誤地使用或披露了其現任或前任僱主的指稱商業祕密，或聲稱擁有我們認為屬於我們自己的知識產權。

我們的某些僱員、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們試圖確保我們的僱員、顧問和顧問在為我們工作時不使用其他人的專有信息或訣竅，但我們可能會受到這樣的指控，即這些人或我們曾使用或披露任何此類個人的現有或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

此外，由於我們代表我們所做的工作，我們今後可能會受到我們的前僱員或顧問的索賠，他們聲稱我們的專利或專利申請擁有所有權。雖然我們的政策是要求可能參與構思或發展知識產權的僱員和承建商，執行將該等知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能未能執行與每一方的協議，而事實上，每一方都構思或發展我們認為屬於我們自己的知識產權，而我們亦不能肯定在面對潛在的挑戰時，我們與這些人士的協議會得到維持，或不會被違反，而我們可能沒有足夠的補救辦法。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，也可能是違反轉讓協議的，而且我們可能是。

被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們所認為的知識產權的所有權。

我們可能參與保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、費時和不成功的。

競爭對手可能侵犯、濫用或以其他方式侵犯我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交法律索賠，這可能是昂貴和耗時的，並可能轉移我們的核心業務的大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們或許可人的專利無效或不可執行，或以我們的專利不包括有關技術為由，拒絕另一方使用有關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果都可能使我們擁有或許可的一項或多項專利面臨被狹義地失效或解釋的風險，並可能使我們擁有的或許可的專利申請處於不頒發的風險之中。對第三方提出索賠也可能導致第三方對我們提出反訴，例如聲稱我們的專利權無效或無法執行的主張。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。對有效性提出質疑的理由可能是據稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯性、非授權性或缺乏法定主題。不可執行性斷言的理由可以是一項指控，即與專利起訴有關的人在起訴過程中隱瞞了USPTO的相關材料信息，或作出了具有重大誤導性的陳述。第三方也可以在批准後的程序中向USPTO提出類似的有效性要求，例如單方面複審、雙方之間的審查、贈款後的審查。, 或美國以外的反對或類似訴訟，與訴訟平行，甚至在訴訟範圍之外。關於無效和不可執行的法律主張之後的結果是不可預測的。我們不能確定，我們和專利審查員在起訴期間不知道有或不會使現有技術無效。對於我們已經許可的專利和專利申請，我們可能有有限的或沒有權利參與任何授權專利的辯護，以抵禦第三方的質疑。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張為依據，我們將失去至少一部分，也許是全部，對我們目前或未來的產品候選人的任何未來的專利保護。這樣失去專利保護可能會損害我們的生意。

我們可能無法單獨或通過我們的許可人防止我們的知識產權被盜用，特別是在那些法律可能不像在美國那樣充分保護這些權利的國家。我們的業務可能會受到損害，如果在訴訟中，普遍當事人不給我們許可證，或如果許可證作為結果提供的商業上合理的條件。任何執行我們知識產權的訴訟或其他程序都可能失敗，即使成功，也可能造成大量費用，分散我們的管理層和其他僱員的注意力。

此外，由於在知識產權訴訟中需要大量的發現，在這類訴訟中，我們的一些機密信息有可能因披露而受到損害。還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果為負值，則可能對我們的普通股價格產生不利影響。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行這種訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為它們擁有更多的財政資源，以及更成熟和更發達的知識產權組合。因此，儘管我們作出了努力，但我們可能無法防止第三方侵犯或盜用或成功地挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

修改美國專利法或其他國家或管轄區的專利法可能會削弱一般專利的價值，從而損害我們保護現有和任何未來產品候選者的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加起訴專利申請以及執行或辯護已發佈專利的不確定性和成本。

專利。假設美國在2013年3月之前滿足了其他可申請專利的要求，第一個發明聲稱的發明的人有權獲得專利，而在美國以外的國家，第一個提出專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據“萊希-史密斯美國發明法”或“美國發明法”，美國向第一位發明人轉變為第一位發明人，在該系統中，假設符合其他可申請專利的要求，第一位提出專利申請的發明人將有權獲得某項發明的專利，而不論第三方是否是第一個發明聲稱的發明的人。“美國發明法”還包括一些重大變化，這些變化影響到專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這包括允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交先前的技術，以及通過USPTO管理的授予後程序(包括授予後審查、各方間審查和派生程序)攻擊專利有效性的附加程序。然而，“美國發明法”及其實施可能增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或辯護我們已頒發的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有人的權利。除了我們今後獲得專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這些事件的結合也給一旦獲得專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的行動，有關專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們擁有、已經許可或將來可能獲得的專利的能力。同樣，其他國家或法域的專利法和條例的變化，執行專利法或條例的政府機構的變化，或有關政府當局執行專利法或條例的方式的變化，都可能削弱我們獲得新專利或執行我們擁有或擁有許可或將來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能對我們的業務產生負面影響。

申請、起訴和辯護涉及我們目前和未來在世界各國的任何產品候選人的專利將是昂貴得令人望而卻步的。在我們或我們的許可人未獲得專利保護的司法管轄區，競爭對手可能利用我們的技術開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但專利執行力度不如美國的地區。這些產品可能與我們的產品在我們沒有任何已頒發或獲得許可的專利的管轄範圍內競爭，而且未來的任何專利主張或其他知識產權可能不具有效力或不足以防止它們如此競爭。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯我們的專利或銷售競爭產品，從而侵犯了我們的一般知識產權和所有權。在外國司法管轄區執行我們的知識產權和專有權利的程序可能會造成大量費用，使我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面，可能使我們的專利面臨失效或狹義解釋的風險，使我們的專利申請面臨不發放的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和所有權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

許多國家都有強制許可法律，根據這些法律，專利所有者可能被迫向第三方授予許可。此外，許多國家限制針對政府機構或政府承包商的專利的可執行性。在這些國家，專利所有人可能有有限的補救辦法，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予許可

與我們的業務有關的任何專利，我們的競爭地位都可能受到損害，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能受到不利影響。

對第三方的信賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

由於我們依賴第三方幫助我們發現、開發和製造我們目前和未來的產品候選人，或者如果我們與第三方合作開發、製造或商業化我們目前或任何未來的產品候選人，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還可以開展聯合研發項目，要求我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款共享商業祕密。我們力求在開始研究或披露專有信息之前，與我們的顧問、僱員、第三方承包商和顧問簽訂保密協議，並在適用的情況下與我們的顧問、僱員、第三方承包商和顧問簽訂物質轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議，以保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息，包括我們的商業機密的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同規定，但分享商業機密和其他機密信息的需要增加了這種商業祕密被我們的競爭對手瞭解、無意中被納入他人的技術、或被違反這些協議披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上是基於我們的技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務和經營結果產生不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、僱員、第三方承包商和顧問公佈可能與我們的商業機密有關的數據的能力。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們可能無法防止這些協議的締約方未經授權披露或使用我們的技術知識或其他商業祕密。此外，我們不能保證我們已經同可能或已經接觸到我們的機密資料或專有技術和程序的每一方簽訂了這種協定。監測未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術所採取的步驟是否有效。如果任何合作者、科學顧問、僱員、承包商和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來處理任何此類違反或違反協議的行為，我們可能因此而失去我們的商業機密。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們許可或披露的機密信息無意中被披露或受到違反或違反，我們可能會對該機密信息的所有者承擔責任。強制要求第三方非法或非法獲取並利用我們的商業機密，如專利訴訟，是昂貴和耗時的，其結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業祕密。

如果我們不能保護我們的商業機密，我們的業務和競爭地位就會受到損害。

除了為我們的產品候選人尋求專利和商標保護外，我們還依靠商業機密，包括未獲得專利的技術、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些祕密的各方，如我們的僱員、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方簽訂保密和保密協議。我們還與我們的員工、顧問和顧問簽訂了保密、發明或專利轉讓協議。儘管作出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。監察未經授權使用和披露我們的知識產權是困難的，我們不知道我們為保護我們的知識產權所採取的步驟是否有效。此外，我們可能無法就任何這類違規行為獲得適當的補救。強制要求當事人非法披露或盜用商業祕密是困難的、昂貴的和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，我們的競爭對手可以獨立地開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和技術。競爭對手可以購買我們的產品，複製我們獲得的部分或全部競爭優勢。

我們對沒有專利保護的技術的開發努力。如果我們的任何商業機密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們就沒有權利阻止他們或他們與他們交流的人利用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位就會受到損害。

我們還力求維護我們的數據和其他機密信息的完整性和機密性，維護我們房地的實際安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能被違反，發現泄露或盜用機密信息的行為，並強制要求非法披露或盜用機密信息的一方是困難、昂貴和費時的，其結果是不可預測的。此外，我們可能無法就任何違約行為獲得適當的補救。此外，我們的機密信息在其他方面可能會被競爭對手所知曉或獨立發現，在這種情況下，我們沒有權利阻止他們或他們與之通信的人利用該技術或信息與我們競爭。

我們可能獲得的任何商標都可能受到侵犯或成功的挑戰，對我們的業務造成損害。

我們希望依賴商標作為一種手段，以區分我們的任何產品候選人被批准營銷與我們的競爭對手的產品。我們還沒有為我們的產品候選人選擇商標，也沒有開始為我們目前或任何未來的產品候選人申請註冊商標的過程。一旦我們選擇商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。第三方可能會反對我們的商標申請，或者以其他方式質疑我們對商標的使用。如果我們的商標被成功的挑戰，我們可能被迫重新品牌，這可能導致喪失品牌認知度，並可能要求我們投入資源，以廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能侵犯我們的商標，我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

此外，我們建議在美國與我們目前或任何其他產品候選人一起使用的任何專有名稱必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們提出的任何專利產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定一個符合適用商標法的適當專利產品名稱，而不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。

知識產權並不一定能解決我們企業面臨的所有潛在威脅。

‘以下示例具有説明性：

與我們的業務運作、員工事務和管理增長有關的風險

我們高度依賴我們的首席執行官兼主席Shoshana Shendelman博士和我們的首席醫務官Riccardo Perfetti博士的服務，如果我們不能留住我們管理團隊的這些成員或招聘和保留更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務就會受到損害。

我們高度依賴我們的首席執行官兼主席Shoshana Shendelman博士和我們的首席醫務官Riccardo Perfetti博士。他們中的每一個人都可以隨時終止他們在我們公司的工作。失去這兩個人的服務可能會妨礙我們實現研究、開發和商業化目標。

招聘和留住其他高級管理人員、合格的科學和臨牀人員，如果我們推動任何產品候選人的發展，商業化、製造、銷售和營銷人員將是我們成功的關鍵。失去我們的行政官員或其他關鍵僱員的服務可能會妨礙我們的研究、開發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施我們的商業戰略的能力。此外，更換行政主任和關鍵僱員可能很困難，而且可能需要較長時間，因為在我們的行業中，擁有成功開發、獲得監管批准和使產品候選人商業化所需的廣泛技能和經驗的個人人數有限。從這個有限的人才庫招聘人員的競爭十分激烈，鑑於許多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件僱用、培訓、保留或激勵這些關鍵人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的研究、開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能根據諮詢或諮詢合同與其他實體的承諾，這可能會限制他們向我們提供。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們追求增長戰略的能力將受到限制。

我們今後的業績還將在一定程度上取決於我們能否成功地將新僱用的執行幹事納入我們的管理團隊，以及我們是否有能力在高級管理人員之間建立有效的工作關係。我們未能整合這些人，未能在他們和其他管理人員之間建立有效的工作關係，可能導致我們的產品候選人的開發和商業化效率低下，損害未來的監管審批、產品候選人的銷售和我們的運營結果。此外，我們目前不為我們的管理人員或任何員工的生命維持“關鍵人物”人壽保險。

我們期望擴大我們的組織，我們可能在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

截至2019年12月31日，我們有11名全職員工.隨着臨牀研發的進展，我們的員工人數和業務範圍也將顯著增長，特別是在研究、藥物開發、監管事務以及(如果有的話)產品領域。

候選人獲得市場認可，銷售，營銷和分銷。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續徵聘和培訓更多的合格人員。由於我們有限的財政資源，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理業務的擴展或招聘和培訓更多的合格人員。我們業務的擴大可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能延誤我們業務計劃的執行，或擾亂我們的業務運作。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能會嚴重破壞我們的產品開發程序和我們有效運營業務的能力，並對我們的業務和經營結果產生不利影響。

我們的內部計算機系統，基於雲計算的服務，以及我們目前和未來任何合作者和其他承包商或顧問的系統，都很容易受到計算機病毒、數據腐敗、基於網絡的攻擊、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的破壞或中斷。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全破壞，但如果這樣的事件發生並在我們的運營中造成中斷，那麼無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失或其他類似的幹擾，它都可能導致我們的開發程序和業務運作中斷。例如，從已完成的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。此外，聯邦、州和國際法律和條例，例如於2018年5月生效的“歐洲聯盟一般數據保護條例”(GDPR)，可使我們面臨監管當局的執法行動和調查，如果我們的信息技術安全努力失敗，可能導致監管處罰和重大法律責任。此外，我們的軟件系統包括由第三方服務提供商託管的基於雲的應用程序，其安全和信息技術系統也面臨類似的風險。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能受到損害，我們的產品候選產品的進一步開發和商業化可能被推遲。

我們的僱員、首席調查員、顧問和商業夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着我們的僱員、主要調查人員、顧問和商業夥伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事方的不當行為可能包括故意不遵守FDA條例或適用於其他管轄區的條例，向FDA和其他監管當局提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。這種不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或與FDA或其他監管當局的互動，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。不一定能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不受政府調查或因不遵守這些法律或條例而採取的其他行動或訴訟。如果對我們提起任何這樣的訴訟，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、扣押、監禁、被排除在政府資助的醫療保健項目之外。, 例如，醫療保險和醫療補助、額外的報告要求和監督-如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律、合同損害、名譽損害以及我們業務的縮減或重組的指控，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生負面影響。

任何未來的收購或戰略合作都可能增加我們的資本需求，稀釋我們的股東，使我們產生債務或承擔或有負債和/或使我們承擔其他風險。

{Br}有時，我們可以評估各種收購和戰略合作，包括許可或獲得補充藥物、知識產權、技術或企業，視情況而定，以執行我們的業務計劃。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們從事未來的收購或戰略合作，我們可能發行稀釋證券，承擔或承擔債務義務，承擔大量一次性費用，並獲得無形資產，可能導致重大的未來攤銷費用。此外，我們可能無法找到適當的收購機會，這種能力可能會削弱我們成長或獲得對我們的業務發展可能很重要的技術或藥物的能力。

我們的生意可能會受到最近爆發的冠狀病毒的不利影響。

據報道，2019年12月在武漢出現了一株新的冠狀病毒-NCoV、Covid-19冠狀病毒(Covid-19 Coronavirus，簡稱Covid-19)。Covid-19已經擴散到中國和其他國家的其他地區，包括司法管轄區，如歐盟，在這些地區，我們與CRO合作進行臨牀研究。有可能這類CRO可能變得不可用，或者他們管理的臨牀試驗可能由於Covid-19或與之相關的遏制努力而推遲。這些事件可能導致我們與受影響的CRO的關係終止，影響我們產品候選人的開發和研究。

最近，科維德-19已經擴散到美國，在那裏我們有我們的執行辦公室和主要業務。與Covid-19相關的感染和死亡可能會破壞美國的醫療和醫療監管體系。這種幹擾可能會將醫療資源從我們的臨牀試驗中轉移，或者在很大程度上推遲FDA批准我們的臨牀試驗。目前尚不清楚，如果這些幹擾發生，還能持續多久。此外，由Covid-19引起的其他已知和未知因素可能會嚴重推遲我們的臨牀試驗，包括我們招募和留住病人的能力，以及作為醫療保健提供者的主要調查人員和現場工作人員，如果發生地理上的疫情，他們可能會增加對Covid-19的接觸。任何延長或取消我們的臨牀試驗的優先次序，或由於這些幹擾而導致的監管審查的延遲，都會對我們產品候選產品的開發和研究產生重大影響。

此外，我們過去和將來都可以從中國和其他受Covid-19影響的國家獲得設備和材料。如果我們今後與這些國家的第三方製造商接觸，供應中斷的風險就會增加，從而造成商業/業務中斷。

Covid-19的傳播對全球造成了廣泛的影響，例如企業和政府對旅行和檢疫政策的限制，這可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然Covid-19所帶來的潛在經濟影響和持續時間可能難以評估或預測，但大流行病可能會嚴重擾亂全球金融市場，削弱我們獲取資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，科維德-19的蔓延引起的經濟衰退或市場調整可能對我們的業務和普通股價值產生重大影響。

雖然現在判斷Covid-19是否會對我們的業務產生實質性影響還為時尚早，但我們仍在繼續監測事態的發展。Covid-19對我們的結果的影響程度將取決於許多因素和未來的發展，包括關於Covid-19的新信息和可能出現的遏制病毒的任何新的政府法規等。

與我們普通股所有權有關的風險

我們普通股的市場價格可能波動很大，可能會給購買我們普通股的人帶來巨大的損失。

我們普通股的市場價格可能會波動。整個股票市場，特別是生物製藥和製藥公司的市場，都經歷了與特定公司的經營業績無關的劇烈波動。由於這種波動，你可能無法以或高於發行價出售你的普通股。除了本“風險因素”一節和本年度報告表10-K的其他部分所討論的因素外，我們普通股的市場價格可能受到下列因素的影響：

這些以及其他市場和行業因素可能導致市場價格和對我們普通股的需求大幅度波動，而不論我們的實際經營情況如何，這可能限制或阻止投資者以股票的價格或高於所付價格出售股票，並可能對我們普通股的流動性產生不利影響。

一些經歷過股票交易價格波動的公司一直是證券集團訴訟的對象。我們作為一方的任何訴訟，不論是否有法律依據，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何這樣的負面結果都可能導致鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的商業慣例造成不利的改變。對訴訟進行辯護既昂貴又費時，可能會轉移我們管理層的注意力和資源。此外，在訴訟過程中，可能會對聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果進行負面的公開宣佈，這可能對我國普通股的市場價格產生不利影響。

將我們普通股的所有權集中在我們現有的執行官員、董事和主要股東之間，可能會使新投資者無法影響重大的公司決策。

根據我們截至2019年12月31日已發行的普通股的股份，我們的執行官員、董事和股東持有我們已發行普通股的5%以上，總計實益擁有的股份約佔我們流通股的47%。如果我們的高管、董事和股東共同持有我們超過5%的未償普通股，他們可能會對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括董事的選舉和免職，以及對所有或實質上所有資產的合併、合併或出售的批准。投票權的集中和轉讓限制可能會推遲或阻止以其他股東不同意的方式收購我們公司，條件是其他股東可能希望或導致我們公司的管理。

如果研究分析師不發表關於我們、我們的業務或市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股票價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或金融分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能會停止對我們普通股的研究覆蓋，而這種缺乏研究覆蓋範圍可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們對分析人員或他們的報告中所包含的內容和意見沒有任何控制。如果一位或多位股票研究分析師下調我們的股票評級，或發佈其他對我們不利的評論或研究，我們的股價可能會下跌。如果一位或多位股票研究分析師停止對我們的報道，或不定期發表有關我們的報告，對我們股票的需求就會減少，進而可能導致我們普通股的交易價格或交易量下降。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的股本支付任何現金紅利，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

你不應該依靠對我們普通股的投資來提供股息收入。我們從來沒有宣佈或支付現金股利，我們的股本。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。此外，任何未來債務協議的條款可能會使我們無法支付股息。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是您唯一的收益來源，在可預見的未來。尋求現金紅利的投資者不應購買我們的普通股。

我們在使用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的酌處權，並可能以你不同意的方式或以不增加投資價值的方式有效地使用這些現金和現金等價物。

我們的管理層在使用我們的現金和現金等價物方面將擁有廣泛的酌處權，並且可以以不改進我們的業務結果或提高我們的普通股價值的方式使用收益。我們的管理部門未能有效地運用這些資金，可能會造成額外的經營損失，對我們的業務產生負面影響，導致我們普通股的價格下降，並推遲我們的產品候選產品的開發。在使用之前，我們可以將現金和現金等價物投資於不產生收入或失去價值的方式。

持有我們普通股的人將來出售普通股，或認為這種出售可能發生，可能會壓低我們普通股的市場價格。

在公開市場上出售大量我們的普通股可能在任何時候發生，但須遵守下文所述的某些限制。這些出售，或市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2019年12月31日，我們已發行普通股18，531，560股。由於證券法或鎖存協議，相當數量的此類股票目前受到限制，但將來可以出售。

我們還根據我們的股權補償計劃登記了今後可能發行或迄今已發行的所有普通股。這些股票發行後可以在公開市場上自由出售，但須受適用於附屬公司的數量限制和某些鎖定協議的限制。在公開市場上出售根據這些計劃發行的大量股票可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們是一家“新興成長型公司”，適用於新興成長型公司的信息披露要求的降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是“新興成長型公司”，或EGC，如2012年“創業創業法”或“就業法”所界定的，我們打算利用適用於其他非EGCS的上市公司的一些報告要求豁免，包括：

我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們將依賴這些豁免。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股的交易市場可能就會不那麼活躍，而我們的股價可能會更不穩定。我們目前利用這些報告豁免的一部分或全部，直到我們不再是EGC。我們將繼續是EGC，直到(I)2024年12月31日，(Ii)財政年度的最後一天，該財政年度的總收入至少為10.7億美元，(Iii)第一個財政年度的最後一天，我們被認為是一個大的加速申報者，這意味着我們由非附屬公司持有的普通股的市場價值在6月30日之前超過7億美元，(4)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可兑換債務的日期。

{Br}此外，根據“就業法”第107(B)條，國家會計準則委員會可推遲採用新的或經修訂的會計準則，直至這些準則適用於私營公司為止。我們不可撤銷地選擇不利用這一豁免，不適用新的或修訂的會計準則，因此，我們將與其他非EGCS的上市公司一樣，遵守採用新的或經修訂的會計準則的同樣要求。

由於作為一家上市公司運作，我們的成本增加了，我們的管理層將需要投入大量時間用於新的合規倡議。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是EGC之後，我們承擔了大量的法律、會計和其他開支，而我們作為一傢俬營公司並沒有承擔這些費用。此外，2002年“薩班斯-奧克斯利法”或“薩班斯-奧克斯利法”以及隨後由證券和交易委員會(“證券交易委員會”)和納斯達克股票市場有限責任公司實施的規則對上市公司實施了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法。我們的管理人員和其他人員將需要投入大量時間來遵守這些要求。此外，這些規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規則和條例可能使我們獲得董事和高級官員責任保險更加困難和昂貴。

根據“薩班斯-奧克斯利法案”第404條或第404節，我們將被要求提供一份關於財務報告的內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告內部控制的認證報告。不過，雖然我們仍然是教育資助委員會，但我們毋須包括由獨立註冊會計師事務所發出的有關財務報告內部控制的核證報告。為了在規定的期限內遵守第404條的規定，我們將參與一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘用外部諮詢人，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄對財務報告的內部控制是否充分，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試控制措施是否如文件所示運作，併為財務報告的內部控制實施持續報告和改進程序。儘管我們作出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都無法在規定的時限內得出結論，即我們對財務報告的內部控制按照第404條的要求是有效的。這可能導致金融市場對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

根據我們的公司章程文件和特拉華州法律的規定，收購我們可能對我們的股東有利，更困難，也可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們公司章程和章程中的規定可能會阻止、推遲或阻止股東認為有利於我們的合併、收購或其他對我們的控制權的改變，包括否則你可能會因你的股票而獲得溢價的交易。這些規定也可能限制投資者未來願意支付的普通股價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們的管理團隊成員，

規定可能會使我們的股東更難更換董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。除其他外，這些規定：

此外，由於我們在特拉華州註冊，我們受“特拉華普通公司法”(DGCL)第203節的規定管轄，該條款禁止擁有超過15%的未清有表決權股票的人在交易之日後三年內與我們合併或合併，除非以規定的方式批准合併或合併。這些規定可能會阻止潛在的購置建議，並可能推遲或防止控制權交易的改變。它們也可能會阻止其他人對我們的普通股進行投標報價，包括可能符合你最大利益的交易。這些規定也可能阻止我們管理層的變動，或限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州法院將是我們與股東之間基本上所有爭端的專屬法院，這可能限制我們的股東就與我們或我們的董事、官員或僱員之間的爭端獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，對於根據特拉華州成文法或普通法提起的任何國家訴訟或訴訟，特拉華州法院是下列法院的專屬論壇：

這些排他性論壇條款可能限制股東在司法論壇上提出索賠的能力，因為它認為這有利於與我們或我們的董事、高級官員或其他僱員發生糾紛，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級官員和其他僱員提起訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的專屬論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區引起與解決爭端有關的額外費用，這可能損害我們的業務。

項目1B未解決的工作人員評論。

無。

項目2.屬性.

我們的公司總部位於紐約，紐約，1400號第五大道545號，在那裏我們根據2019年10月31日開始並於2024年10月31日到期的租賃協議租賃辦公空間。我們相信我們現有的設施是適當和足夠的，足以應付我們目前的需要。我們打算增加新的設施或擴大現有的設施，因為我們增加了僱員，我們相信，適當的額外或替代空間，將在需要時，以適應任何這樣的擴大我們的業務 。

項目3.法律程序

我們不是任何法律程序的當事方，我們也不知道有任何對我們提出或威脅的要求或行動。將來，我們可能會不時地捲入與我們的正常業務所引起的索賠有關的訴訟，而我們預計這種解決不會對我們的財務狀況、業務結果或現金流動產生重大的不利影響。

項目4.礦山安全披露.

不適用。

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行者購買股票證券。

市場信息

2019年5月16日，我們的普通股開始在納斯達克全球市場交易，代號為“APLT”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2019年12月31日，我們的普通股有125個股東。我們普通股的實際持股人人數大於這一記錄持有人，其中包括實益所有人，但其股份以經紀人的名義持有，或由其他被提名者持有。這一數目的記錄持有人也不包括其股票可由其他實體信託持有的股東。

紅利策略

我們從未就我們的普通股支付或宣佈任何現金紅利，在可預見的將來，我們也不期望為我們的普通股支付任何現金紅利。我們打算保留所有可用的資金和任何未來。

為發展和擴大我們的業務提供資金。任何日後支付股息的決定，均由董事局酌情決定，並視乎多項因素而定，包括我們的經營結果、財務狀況、未來前景、合約限制、適用法律所施加的限制，以及董事會認為有關的其他因素。

股權補償計劃

{Br}表格10-K第5項所要求的有關股權補償計劃的資料，在此參考本年度報告第三部分第11項。

最近出售未註冊證券

以下列表列出了我們在2016年12月31日至 期間出售的所有證券的信息

2019年12月31日：

第(1)款所述證券的要約、銷售和發行被視為依據第701條規則，根據“證券法”豁免登記，因為這些交易屬於細則701規定的補償性福利計劃和與賠償有關的合同。這些證券的接受者是登記官的僱員、董事或真誠的顧問，並根據“2016年計劃”收到了這些證券。在這些交易中發行的證券上附有適當的傳説。這些交易中證券的每個接受者都可以通過就業、業務或其他關係獲得有關登記人的信息。

上文第(2)至(10)款所述證券的要約、出售和發行，根據“證券法”第4(A)(2)節和條例D頒佈的第506條規則，被視為不涉及公開發行的發行人的交易而被豁免登記。在每項該等交易中，證券的接收人只為投資而取得該等證券，而並非為與該等證券的任何分銷有關而購買或出售該等證券，並在該等交易所發行的證券上附加適當的傳奇。在這些交易中，證券的每個接受者都是“證券法”條例D第501條所指的經認可的投資者，並通過就業、業務或其他關係充分獲得有關登記人的信息。沒有承保人蔘與這些交易。

使用註冊供品的收益

在2019年5月16日，我們完成了我們的普通股的首次公開發行(IPO)，據此，我們以每股10.00美元的公開發行價格發行和出售了400萬股我們的普通股。我們在首次公開募股中發行和出售的所有普通股都是根據S-1表格(註冊號333-230838)上的登記聲明註冊的，證交會於2018年5月16日宣佈其生效。扣除承保折扣、佣金和提供費用後，我們獲得了3，460萬美元的淨收益。該股於2019年5月14日在納斯達克全球市場開始交易。在首次公開募股完成後，我們所有的可轉換優先股流通股轉換為我們普通股的7，538，671股。

截至2019年12月31日，我們已使用淨髮行收益中的2 670萬美元，主要用於通過臨牀試驗項目推進我們的產品候選人，並用於營運資金和一般企業用途。

發行更多股票證券

在本年度報告所述期間，我們沒有購買任何我們的註冊股本證券。

項目6.選定的財務數據

下表列出了我們選定的2019、2018年和2017年12月31日終了年度的業務報表數據和截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年的選定資產負債表數據，所有這些數據都是從本年度報告其他地方的財務報表中得出的。我們的歷史結果不一定表明未來任何時期的預期結果。您應閲讀下列選定的財務數據，以及題為“管理人員對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分，以及本年度報告其他部分所載的財務報表和相關説明。這個

本節所列的選定財務數據無意取代財務報表，而是由本年度報告其他部分所載的財務報表和相關附註對其全部進行限定。

項目7.管理層對財務狀況和業務結果的討論和分析。

{Br}您應閲讀以下討論和分析，我們的財務狀況和經營結果，以及我們的財務報表和相關附註包括在本年度報告的其他地方。本年度報告中的討論和分析或其他部分所載的一些信息，包括關於我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年度報告“風險因素”一節所述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發了一系列新的產品候選產品，以對抗高未滿足醫療需求的分子靶標。我們關注的分子和途徑，其在疾病過程中的作用是眾所周知的，根據先前的研究，但以前一直未能產生成功的產品到期。

療效差，耐受性差。我們獨特的藥物開發方法利用最近的技術進步來設計改良藥物，利用早期使用生物標記物來確認生物活性，並側重於快速調控途徑的潛在應用。我們的第一個分子靶標是醛糖還原酶，即AR，一種在氧化應激條件下將葡萄糖轉化為山梨醇的酶，與多種疾病有關。以前抑制這種酶的嘗試被非選擇性的、非特異性的抑制所阻礙，這導致了有限的療效和顯著的非靶點安全效應。經過幾十年的研究，AR激活的有害後果已經被很好地證實了。我們的AR計劃目前包括三個小分子，這些小分子都是AR的強效和選擇性抑制劑，但它們被設計成具有獨特的組織通透性特徵，以針對不同的疾病狀態，包括糖尿病併發症、心臟病和一種罕見的兒科代謝性疾病。使用類似的策略，我們的AR抑制劑，或ARI，程序，我們還開發了一個程序，針對選擇性抑制磷脂酰肌醇3-激酶，或PI3K，亞單位，產生早期腫瘤管道。這種獨特的、多方面的藥物開發方法的結果是一組高度具體和有選擇性的產品候選產品，我們認為這些產品具有很大的風險，並且可以在開發過程中迅速推進。我們計劃在2020年啟動這些適應症的臨牀計劃。

at-007是一種新的中樞神經系統，或稱中樞神經系統，是一種新的穿透劑ARI，用於治療半乳糖血症，這是一種極具破壞性的罕見兒童代謝性疾病，它影響人體如何處理一種叫做半乳糖的簡單糖，目前尚無已知的治療方法或批准的治療方法。2019年5月，美國食品和藥物管理局(FDA)將孤兒藥物授予AT-007，用於治療半乳糖血症。我們於2019年6月啟動了AT-007在半乳糖血症中的1/2階段研究。本研究是一項雙盲安慰劑對照試驗，評估AT-007在健康志願者中的安全性和藥動學，以及每日一次口服劑量28天以上的成人半乳糖血症患者的安全性、藥物動力學和生物標誌物效應。這項研究的關鍵生物標誌物結果是減少半乳糖的一種異常毒性代謝物半乳糖，由AR形成的半乳糖代謝物在半乳糖血症患者中的減少。

在2020年1月，我們宣佈了積極的結果。在成人半乳糖血症患者中，AT-007治療導致血漿半乳糖醇與安慰劑的顯着性和穩健性降低。半乳糖醇的減少是劑量依賴性的，高濃度的AT-007會導致更大程度的半乳糖醇的減少。在試驗的最高劑量(20毫克/千克)中，AT-007顯著降低血漿半乳糖醇45%-54%，而不是安慰劑(p值小於0.01)。丙交醇還原速度快，持續時間長。在接受安慰劑治療的患者中，沒有觀察到明顯的改變。AT-007耐受性良好，迄今在半乳糖血症患者或試驗第一部分治療的72名健康志願者中沒有發現與藥物有關的不良事件。

我們將繼續研究AT-007對成人半乳糖血症患者的長期安全性，並打算開展一項兒科研究。

AT-001是一種新的ARI，具有廣泛的全身性暴露和周圍神經通透性，我們正在為治療糖尿病心肌病(DbCM)而發展，DbCM是一種致命的心臟纖維化，目前尚無治療方法。我們完成了第1/2期臨牀試驗，評估了大約120名2型糖尿病患者的AT-001，其中沒有觀察到藥物相關的不良反應或耐受性問題。在2019年9月，我們宣佈啟動第三階段註冊試驗AT-001在DbCM。這項名為Resres-HF的研究將研究AT-001改善或防止DbCM患者功能能力下降的能力。

自2016年成立以來，我們的業務一直集中在開發我們的產品候選人，組織和配置我們的公司，業務規劃，籌集資金，建立我們的知識產權組合和進行臨牀試驗。我們沒有任何產品候選人批准出售，也沒有產生任何收入。

首次公開發行

2019年5月16日，我們完成了首次公開募股，發行和出售了400萬股普通股，公開發行價格為每股10.00美元，總收益為4，000萬美元。在扣除承保折扣和佣金後，我們收到了大約3，460萬美元的淨收益，並估計了提供費用。該股於2019年5月14日在納斯達克全球市場開始交易。在首次公開募股完成後，我們所有可轉換優先股的流通股，轉換為我們普通股的7，538，671股。

在IPO完成之前，我們主要以出售可轉換優先股的收益為我們的業務提供資金。自2016年成立以來，我們遭受了巨大的經營損失。我們能否創造足夠的產品收入以實現盈利，取決於我們的一個或多個產品候選人的成功開發和商業化。截至2019年12月31日的12個月，我們的淨虧損為4560萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為6680萬美元。我們預計，在可預見的將來，由於我們正在進行的活動，我們將繼續承擔大量費用和不斷增加的經營損失。此外，我們期望繼續承擔與作為上市公司經營有關的額外費用，包括重要的法律、會計、投資者關係和其他費用。截至2019年12月31日，我們有現金、現金等價物和短期投資3 890萬美元。

2019年11月私人安置

在2019年11月7日，我們與購房者簽訂了私募證券購買協議。根據證券購買協議，購買者購買了我們普通股的1，380，344股。每隻股票的收購價為14.5美元，淨收入約為1 800萬美元。證券買賣於2019年11月12日結束。

2020年1月第二次公開發行

在2020年1月，我們以每股45.50美元的公開發行價格發行和出售了我們的普通股2，741，489股，另有411，223股是根據承銷商充分行使其在第二次公開發行中購買更多股份的選擇權而出售的。我們收到了淨收益總額，扣除了承保折扣和佣金，估計提供的費用為1.348億美元。

操作結果的組成部分

收入

{Br}自成立以來，我們沒有產生任何收入，也不期望在不久的將來從銷售產品中獲得任何收入。如果我們為產品候選方所做的開發工作獲得了成功，並得到了監管機構的批准，或者如果我們與第三方簽訂了合作協議或許可協議，我們將來可能會從產品銷售或合作或許可協議的支付中產生收入。

經營費用

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動的費用，包括我們的發現工作和產品候選人的開發費用，其中包括：

我們支出研究和開發費用。外部開發活動的費用是根據供應商向我們提供的信息評估完成具體任務的進展情況而確認的。這些活動的付款依據的是個別協定的條款，這些條款可能與發生的費用模式不同，並在我們的財務報表中作為預付的或應計的研究和開發費用反映在我們的財務報表中。

研究和開發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的將來，我們的研發費用將繼續增加，因為我們將繼續為我們的產品候選人進行臨牀開發，並繼續發現和開發更多的產品候選產品。如果我們的產品候選人進入臨牀開發的後期階段，他們的開發成本通常會高於臨牀開發的早期階段，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。歷史上，我們承擔的研發費用主要與AT-001、AT-007和ARI計劃的開發有關。當我們提升我們的產品候選人時，我們期望在每一個指標或產品候選者之間分配我們直接的外部研究和開發成本。

一般費用和行政費用

一般費用和行政費用主要包括我們行政和財務職能人員的薪金和其他有關費用，包括庫存報酬。一般費用和行政費用還包括法律、會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；旅費和與設施有關的費用，其中包括分配的設施租金和維修費及其他業務費用。

我們預計，我們的一般和行政開支將增加在未來，因為我們增加我們的一般和行政人數，以支持我們的持續研究和開發，並潛在的商業化，我們的產品候選人。我們還期望增加與上市公司有關的費用，包括會計、審計、法律、監管和税務合規服務的費用；董事和官員的保險費用；以及投資者和公共關係費用。

其他收入(費用)，淨

其他收入(費用)，淨額包括利息收入(費用)、淨額、債務清償損失和其他費用。利息收入(費用)，淨額主要包括我們的現金和現金等價物及有價證券的利息收入，以及與可兑換本票有關的利息費用。債務清償損失包括與可轉換本票轉換為B系列優先股有關的滅活損失。其他費用包括調整與可轉換本票某些轉換特徵有關的嵌入衍生品的公允價值，以及調整與可轉換本票有關的權證責任的公允價值。

操作結果

下表總結了我們的操作結果：

研發費用

下表彙總了我們的研究和開發費用：

2019年12月31日終了年度的研究和發展支出為3 240萬美元，而2018年12月31日終了的年度為1 150萬美元。增加約2 090萬美元，主要是由於我們臨牀試驗活動增加，包括臨牀和臨牀前費用增加1 240萬美元，藥品製造和配方費用增加410萬美元，人事費用增加460萬美元，原因是首席執行官的薪金增加，其中一部分用於研究和開發，僱用研究和發展人員，包括首席醫務官，分享報酬和僱員獎金，並由管理費用和其他費用減少20萬美元抵消。

一般費用和行政費用

下表彙總了我們的一般費用和行政費用：

截至2019年12月31日的年度一般和行政費用為1 320萬美元，而截至2019年12月31日的年度為200萬美元。增加約1 120萬美元的主要原因是

增加了440萬美元的人事開支，原因是增加了首席執行官的薪金，其中一部分分配給一般和行政人員以及僱用包括首席財務幹事在內的其他人員，另外還增加了350萬美元的專業和法律費用，原因是結束了多項籌資和增加了知識產權工作，以及增加了320萬美元的其他開支，主要原因是為首席醫務官徵聘工作和租金。

其他收入(費用)，淨

其他收入(支出)，淨額為2019年12月31日終了年度的收入約69 000美元，而2018年12月31日終了的年度為300萬美元。從費用到收入的變化主要與2018年本票的轉換有關，導致可兑換本票的非現金利息費用減少160萬美元，與可轉換本票轉換為B類優先股有關的滅活損失20萬美元，並取消了衍生負債100萬美元的相關公允價值和與本票有關的認股權證負債20萬美元。此外，2019年有價證券的利息收入為93 000美元。

流動性與資本資源

自成立至2019年12月31日，我們沒有任何收入，並已發生重大的運營虧損和負現金流，我們的業務。我們預計，截至2019年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和短期投資為3，890萬美元，再加上第二次公開募股的淨收入約1.348億美元，扣除2019年12月31日以後的承銷折扣和佣金，以及估計的發行費用，將足以為我們的運營費用和資本支出需求提供至少一年的資金，從10-K. 表格的年度報告之日起算。

現金流量

下表彙總了所述各期的現金流量：

經營活動

在截至2019年12月31日的年度內，經營活動使用現金3 630萬美元，主要包括現金研究和開發支出，涉及增加臨牀和臨牀前活動、藥物製造和製劑開發。

在2018年12月31日終了的一年中，經營活動使用了1，120萬美元現金，主要包括與增加臨牀和臨牀前活動、藥物製造和製劑開發有關的現金研究和開發支出。

投資活動

截至12月21日的年度，用於投資活動的淨現金為2，000萬美元，與我們投資有價證券的價值2，000萬美元有關。在2018年12月31日終了的一年中，沒有任何投資活動。

籌資活動

在2019年12月31日終了的年度內，融資活動提供的現金淨額為5 640萬美元，主要來自首次公開募股3 720萬美元的現金收益(扣除承銷費用)，以及發行B系列優先股所得的現金收益310萬美元，以及私人安置的現金收益1 840萬美元。

2018年12月31日終了年度，籌資活動提供的現金淨額為2 670萬美元。出售我們B系列優先股後的現金收益(扣除現金髮行成本)為2 120萬美元，出售可轉換期票後的現金收益(扣除現金髮行成本)為560萬美元。行使股票期權的現金收入約為47 000美元。融資活動提供的現金淨額因支付與IPO有關的遞延融資費用10萬美元而部分抵消。

資金需求

我們預計我們的開支將大大增加與我們正在進行的活動，特別是隨着我們推進臨牀前活動和臨牀試驗，我們的產品候選人。如果我們：

此外，我們還希望承擔與作為一家上市公司經營有關的額外費用，包括重要的法律、會計、投資者關係和其他我們作為私營公司沒有承擔的費用。

由於與我們的產品候選人和項目的開發有關的許多風險和不確定因素，並且由於我們可能與第三方合作開發我們的產品候選人的程度是未知的，我們無法估計與完成產品候選產品的研究和開發有關的增加資本支出和運營費用的時間和數額。我們未來的資金需求，無論是短期的還是長期的，都將取決於許多因素，包括：

任何這些變量的結果與產品候選人的開發有關的變化可能意味着與該產品候選人的開發相關的成本和時間上的重大變化。

在我們能夠創造足以實現盈利的產品收入之前，我們期望通過提供證券、私人股本融資、債務融資、合作或其他戰略交易來滿足我們的現金需求。融資條款可能會對我們持有的股份或股東的權利產生不利影響。如果我們無法獲得資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的部分或全部研究和產品開發、產品組合擴展或今後的商業化努力。如果我們通過債務融資籌集更多資本，我們可能會受到限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈紅利。

合同義務和承諾

下表彙總了截至2019年12月31日的合同義務：

除非在上表中披露，我們沒有長期債務或資本租賃，也沒有實質性的不可取消的購買承諾與服務供應商，因為我們一般是在可取消的採購訂單的基礎上。我們在正常的業務過程中與CRO、CMO和其他第三方簽訂了臨牀試驗、臨牀前研究以及測試和製造服務的合同。我們可以在事先通知後取消這些合同。取消時應支付的款項僅包括對所提供的服務或發生的費用的付款，包括截至取消之日我們的服務提供商的不可取消的債務。這些付款不包括在上表中，因為不知道這些付款的數額和時間。

我們可能會在實現臨牀、監管和商業里程碑(視情況而定)或根據2016年和2019年哥倫比亞協議(根據這些協議我們已獲得許可的某些知識產權)下支付特許權使用費時支付可能的附帶付款。由於根據本協議需要支付的事件的成就和時間不確定，我們支付的金額目前無法確定或確定，不包括在上表中。參見題為“業務-與哥倫比亞大學的獨家許可協議”一節。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的財務報表，這些報表是根據美國公認的會計準則(美國公認會計準則)編制的。編制我們的財務報表和相關披露要求我們作出估計和假設，這些估計和假設影響到在財務報表中報告的資產和負債、費用和支出以及或有資產和負債的披露。我們的估計依據的是歷史經驗、已知的趨勢和事件以及我們認為在這種情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不太明顯的資產和負債賬面價值作出判斷的基礎。我們不斷地評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告其他地方的財務報表附註1中有更詳細的説明，但我們認為，以下會計政策對我們編制財務報表時所用的判斷和估計是最關鍵的。

應計研究和發展費用

我們花費在執行研究和開發活動中的所有費用。研發費用包括材料和用品、臨牀前費用、製造費用、合同服務和其他外部費用。在編制財務報表的過程中，我們必須估算我們應計的研究和開發費用。我們根據當時我們所知道的事實和情況，對財務報表中每個資產負債表日期的應計費用作出估計。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用將超過所提供的服務水平，並導致費用提前支付。在收取服務費時，我們估計每段時間內所需的服務時間，以及在每段期間所付出的努力程度。如果服務執行的實際時間或工作水平與估計值不同，我們將相應地調整應計費用或預付費用數額。雖然我們不期望我們的估計與實際發生的數額有很大的不同，但我們對所提供服務的現狀和時間相對於實際情況和所提供服務的時間的理解可能有所不同，並可能導致在任何特定時期報告數額過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們以前估計的應計研發費用進行任何實質性調整。今後收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的預付款不予退還，並予以推遲和資本化。資本化金額是在交付相關貨物或提供服務時支出的。

基於股票的補償

我們在基於獎勵日期公允價值的業務報表中將基於股票的薪酬作為費用進行核算。我們通過撤銷任何確認為未獲賠償的費用來核算沒收行為的發生。

我們使用Black-Schole期權定價模型估計了授予的期權的公允價值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型需要基於某些主觀假設的投入，包括(A)預期的股票價格波動，(B)裁決的預期期限的計算，(C)無風險利率和(D)預期紅利。由於我們的普通股缺乏公開市場，缺乏具體公司的歷史和隱含波動數據，我們對預期波動率的估計是基於一組公開交易的類似公司的歷史波動率。歷史波動率是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。預期波動率的計算是基於一個具有與我們相似的特徵的具有代表性的公司集團的歷史波動性，包括產品開發階段和生命科學產業的焦點。我們使用證交會員工會計公告第107號(股票支付)所允許的簡化方法來計算所授予期權的預期期限，因為我們沒有足夠的歷史操作數據來提供一個合理的基礎來估計預期的期限。無風險利率是基於一種國庫工具，其期限與股票期權的預期期限相一致。預期的股息收益率被假定為零，因為我們從未支付過股息，目前也沒有計劃對我們的普通股支付任何股息。以股票為基礎的付款的公允價值被確認為在所需服務期間的費用，這通常是歸屬期。

普通股公允價值的確定

由於我們的普通股在2019年5月16日首次公開發行之前沒有公開市場，我們的普通股在2019年5月16日之前的估計公允價值是由我們的董事會在管理層的投入下確定的，考慮到我們普通股的第三方估值以及我們董事會對它認為相關的其他客觀和主觀因素的評估，這些因素可能從最近的第三方估值之日到授予期權之日都有變化。這些第三方估值是根據美國註冊會計師協會會計和估值指南“作為補償發行的私人持有公司股權證券的估值”中概述的指導進行的。

除了考慮這些第三方估值的結果外，我們的董事會還考慮了各種客觀和主觀因素，以確定我們普通股在每個授予日期的公允價值，包括：

這些估值所依據的假設是管理層的最佳估計，其中涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果我們使用了不同的假設或者

估計，我們的普通股的公允價值和我們基於股票的補償費用可能有很大的不同。

授予 選項

截至2019年12月31日，所有未償期權的內在價值為8 350萬美元，根據我們普通股每股2728美元的公允價值計算，其中約3 490萬美元涉及既得期權，約4 860萬美元涉及未歸屬期權。

表外安排

我們沒有作出任何表外安排，也沒有持有任何可變利息實體。

最近發佈的會計公告

對最近發佈的可能影響我們財務狀況和業務結果的會計聲明的描述在本年度報告其他地方出現的財務報表附註1中披露。

市場風險的定量和定性披露

我們在正常的業務過程中面臨市場風險。這些風險主要包括利率敏感性。

截至2019年12月31日，我們有現金、現金等價物和投資3890萬美元。我們對利率敏感性的敞口受到美國基本銀行利率變化的影響。我們的盈餘現金不時地投資於計息儲蓄賬户.我們沒有為貿易或投機目的進行投資。我們認為，利率短期內一個百分點的變動不會對我們的投資組合的公平市場價值產生重大影響，因此，我們預計市場利率的變化不會對我們的經營業績或現金流產生重大影響。

截至2019年12月31日，我們沒有未償債務，因此不受與債務有關的利率風險的影響。

新興成長型公司地位

2012年“創業創業法”允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用較長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或經修訂的會計準則，直到這些準則不適用於私營公司為止。我們不可撤銷地選擇退出這一規定，因此，我們將遵守新的或經修訂的會計準則，當這些準則被非新興成長型公司所採用時。

項目7A市場風險的定量和定性披露。

我們在正常的業務過程中面臨市場風險。這些風險主要包括利率敏感性和外幣敏感性。

利率敏感性

我們面臨的市場風險與我們的現金、現金等價物和3 890萬美元的投資有關。我們的投資活動的主要目標是在保持本金的同時，最大限度地增加我們所獲得的收入，同時又不增加風險。我們投資的一些金融工具可能會受到市場風險的影響，利率可能會導致工具的價值波動。為了儘量減少這種風險，我們打算

保持一個投資組合，其中可能包括現金、現金等價物和各種證券 可供出售的短期投資證券。

我們的投資組合中的證券沒有槓桿作用，並被歸類為可供出售的證券.這些可供出售的證券屬短期性質，利率風險最低.所有的投資都有固定的利率，以市價計價，接近成本。我們在投資組合中不使用衍生金融工具。我們不相信利率的改變會對我們的投資組合的價值產生重大的負面影響。

我們不認為我們的現金有很大的違約或流動性不足的風險。雖然我們相信我們的現金和現金等價物不包含過多的風險，但我們不能絕對保證我們的投資在未來不會受到市場價值不利變化的影響。此外，我們在一個或多個金融機構持有超過聯邦保險限額的大量現金。通貨膨脹通常會通過增加我們的勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹在所述期間對我們的業務結果產生了重大影響。

截至2019年12月31日，我們有1 890萬美元的現金和現金等價物。我們對利率敏感性的敞口受到美國基本銀行利率變化的影響。我們的盈餘現金不時地投資於計息儲蓄賬户.我們沒有為貿易或投機目的進行投資。我們認為，利率短期內一個百分點的變動不會對我們的投資組合的公平市場價值產生重大影響，因此，我們預計市場利率的變化不會對我們的經營業績或現金流產生重大影響。

截至2019年12月31日，我們沒有未償債務，因此不受與債務有關的利率風險的影響。

外幣敏感性

我們的主要業務是以美元進行交易，然而，與第三方簽訂的某些服務協議是以美元以外的貨幣，主要是歐元計價的。因此，我們受到外匯風險的影響，因此，美元對歐元的匯率波動可能會影響根據這些協議所支付的費用和債務的數額。我們不參與任何外幣套期保值活動，也沒有任何其他衍生金融工具。在截至2019年12月31日的一年中，我們沒有確認任何重大的匯率損失。假設外匯匯率在任何一段時間內變動10%，都不會對我們的財務狀況或經營結果產生重大影響。

項目8.財務報表和補充數據

本項目所要求的資料載於隨本報告提交的合併財務報表，並以參考方式列入本報告。

獨立註冊會計師事務所報告

向股東和應用治療公司董事會

關於財務報表的意見

我們已審計了所附的應用治療公司的資產負債表。(公司)截至2019年12月31日和2018年12月31日、2019年12月31日終了兩年期的相關業務報表、綜合(虧損)收入、可轉換優先股和股東(虧損)權益和現金流量，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表按照美國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了公司2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，以及該公司在截至2019年12月31日的兩年中每年的經營結果和現金流量。

意見依據

這些財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。公司不需要對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有進行審計。作為我們審計的一部分，我們必須瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表示這種意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

/s/Ernst&Young LLP

自2017年以來，我們一直擔任公司的審計師。

紐約，紐約

2020年3月13日

應用治療學公司

資產負債表

(除共享和每股數據外，以千計)

財務報表附註是這些報表的組成部分。

應用治療學公司

操作語句

(除共享和每股數據外，以千計)

財務報表附註是這些報表的組成部分。