美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-K

(馬克一號)

2019年12月31日終了的財政年度

或

佣金檔案編號：001-32157

薩瓦拉公司

(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)

登記電話號碼，包括區號：(512)614-1848

根據該法第12(B)節登記的證券：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

如“證券法”第405條所界定，登記人是否為知名的有經驗的發行人。是的，☐不同意。

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，則用複選標記表示。

(1)已提交1934年“證券交易法”第13或15(D)節要求在前12個月內提交的所有報告(或要求註冊人提交此類報告的較短期限)；(2)在過去90天中，該註冊人一直受這類申報要求的約束。

通過檢查標記説明註冊人是否以電子方式提交了在前12個月內根據條例S-T(本章第232.405節)規則要求提交的每個交互式數據文件(或在較短的時間內，註冊員必須提交此類文件)。是的，不提交☐。

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的成長型公司。參見“外匯法案”第12b-2條規則中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。☐

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條規則所定義)。

根據2019年6月28日納斯達克全球精選市場普通股收盤價計算，註冊公司非附屬公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值為77，999，482美元。

截至二零二零年三月十二日，註冊官普通股已發行股份總數為五萬零八十三萬八千八百七十九股。

登記人關於定於2020年5月27日舉行的股東年會的最後委託書的部分內容被納入本報告第三部分。

目錄

i

關於前瞻性聲明的警告性聲明

這份關於表格10-K的年度報告，特別是在第1項“業務”和第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中，以及在此以參考方式納入的信息，包括經修正的1933年“證券法”第27A條和經修正的1934年“證券交易法”第21E條所指的前瞻性報表。這些前瞻性陳述基於當前的期望和信念，涉及許多風險和不確定性，這些風險和不確定性可能導致實際結果與預期大不相同。這些前瞻性的陳述不應作為對未來事件的預測，因為我們不能向你們保證，這些陳述中所反映的事件或情況將得到實現或將發生。在本報告中，“相信”、“可能”、“可能”、“將”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“預期”、“表示”、“尋求”、“應”、“會”等詞語旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。除歷史事實陳述外，所有陳述都是可視為前瞻性陳述的陳述.例如，前瞻性語句包括但不限於以下語句：

關於可能導致我們的實際結果、業績或成就與任何未來結果或業績或業績或在這種前瞻性陳述中表達或暗示的業績或成就大相徑庭的因素的討論，見本報告第一部分，第1A項，“風險因素”。

如果這些風險或不確定因素中的任何一個成為現實，或者這些假設中的任何一個被證明是不正確的，我們的結果可能與本報告中的前瞻性陳述大相徑庭。本報告中的所有前瞻性陳述僅在本報告發表之日才是最新的.我們不承擔任何義務，公開更新任何前瞻性的聲明，以反映事件或情況後，作出任何聲明，或反映意外事件的發生。除非上下文另有要求，否則本報告中所有對“Savara”、“我們的公司”、“我們”或類似詞語的引用都是指Savara公司。以及合併後的子公司。

1

第一部分

項目1.事項。

業務概況

薩瓦拉是一家孤兒肺病公司。我們目前的藥物開發管道包括Molgradex，一種吸入粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，用於自身免疫性肺泡蛋白沉積(APAP)，2a期為非結核性分枝桿菌(NTM)肺部感染，2a期為治療囊性纖維化(CF)患者的NTM肺部感染，AeroVanc為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)肺感染的持續耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)肺部感染的第三階段發展階段(“CF”)。我們的戰略包括擴大我們的潛在最佳產品的管道，通過指示擴展，戰略開發夥伴關係和產品收購，目標是成為孤兒肺病市場的領先公司。我們的管理團隊在孤兒藥物開發和肺醫學、管理環境導航、確定未滿足的需求、開發和獲取新產品候選人並有效地推動他們獲得批准和商業化方面有着豐富的經驗。

下表概述了我們的主要藥物開發候選人的現狀和預期里程碑。

企業戰略

我們的目標是成為孤兒肺病治療學的領導者，通過開發和商業化新的、最好的藥物來解決這一領域未得到滿足的醫療需求。我們戰略的關鍵要素包括：

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Molgradex-APAP

我們的主要產品候選產品Molgradex，一種重組人GM-CSF的吸入製劑，正在開發用於治療APAP。肺泡蛋白沉積症(PAP)是一種罕見的肺部疾病，其特徵是肺泡(或氣囊)中肺表面活性物質的增多。有不同類型的PAP，其中APAP是最常見的。

在2019年，我們宣佈Molgradex治療APAP的第3期臨牀研究Impala未達到其主要終點--動脈血氧梯度(A-a)Do。_2,與安慰劑相比有所改善，而且FDA指出，我們的簡報包中的數據並沒有提供足夠的證據來證明其有效性和安全性。雖然我們需要提供更多的證據來滿足FDA的要求，但我們相信從Impala研究中獲得的全部數據表明Molgradex有潛力解決這一罕見疾病中的重大未滿足的需求。這些數據超出了主要端點，包括：

我們認為Molgradex有一個引人注目的風險收益簡介，並對該項目的未來保持信心。我們的最高優先事項是繼續與監管機構討論，計劃在APAP中對Molgradex進行額外的第三階段研究。

在2019年5月，FDA批准Molgradex治療APAP快車道，這有助於加速開發和審查旨在治療嚴重或危及生命的新藥或生物製品，並顯示出解決未滿足的醫療需求的潛力。在2019年12月，FDA還批准了“突破療法”項目，該項目提供了一個進程，以加快旨在治療嚴重疾病的藥物的開發和審查，初步證據表明，該藥物可能比現有療法有很大的改善。此外，Molgradex在美國和歐盟被授予治療APAP的Orphan藥物稱號，這兩種藥物分別允許7年和10年的獨佔性。薩瓦拉有獨家訪問PAI調查eFlow Nebulizer系統，為這一指示，以及一個專有的細胞庫，非糖化形式的GM-CSF和有效藥物的Molgradex。

據估計，在美國至少有2，200名PAP患者，其中絕大多數患有APAP。APAP的發病過程涉及對GM-CSF的自身免疫反應，GM-CSF是一種自然產生的蛋白，其功能是清除肺泡中多餘的表面活性物質。更具體地説，與APAP相關的抗GM-CSF自身抗體抑制GM-CSF對肺巨噬細胞的刺激活性，導致過量表面活性物質的積累，從而阻礙氣體交換，導致呼吸急促和運動耐受性降低。患者也可能經歷慢性咳嗽，急性咳嗽或胸痛，以及發燒發作，特別是當繼發性肺部感染髮展。從長遠來看，這種疾病可能導致嚴重的併發症，包括肺纖維化和需要進行肺移植。目前，還沒有批准治療APAP的療法。目前的護理標準是一種叫做全肺灌洗(WLL)的手術方法，它需要在全麻下逐段用生理鹽水沖洗肺。從本質上説，WLL是一種侵入性和不方便的手術，需要經驗豐富的醫生和住院專家。根據研究人員贊助的吸入GM-CSF的治療經驗和Impala研究的數據，我們相信Molgradex有可能取代APAP患者中滅活的GM-CSF，從而恢復肺泡巨噬細胞的表面活性劑清除活性。如果獲得批准，Molgradex可能成為APAP的一線治療方法.

這是一項第三階段的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，於2019年6月完成.目的是比較莫格拉司與安慰劑對APAP患者的療效和安全性。這項研究招募了138名患者，並在18個國家進行，包括美國、日本和整個歐洲。黑斑羚的主要終點是(A-a)do₂，一種常用的氧合損傷指標，還包括三個主要次級終點和多個其他二級和探索性終點，旨在評估疾病病理、病理生理、臨牀症狀和功能的改善情況。患者被隨機分為三組，治療24周：(1)Molgradex 300 g每日1次，2)Molgradex 300 g並每隔一週服用一次安慰劑，或3)每日吸入安慰劑一次。有關黑斑羚研究結果的詳細信息，請參閲本報告中的“Molgradex-APAP的臨牀發展：第3階段的Impala研究”一節。

3

2018年3月，開始了Impala-X臨牀研究。這一開放標籤延伸研究允許完成該研究的患者繼續治療長達三年，並將提供關於長期安全性和使用Molgradex在APAP患者的額外數據。2020年2月，Impala-X註冊完成，在總共64名符合條件的患者中，有60名患者註冊。

Molgradex-NTM

Molgradex也在研究如何治療NTM肺部感染。最近，這項名為擎天柱(Optima)的公開標籤、非控制的2a階段研究公佈了一線微生物學研究結果。NTM肺部感染是一種罕見和嚴重的肺部疾病，與發病率和死亡率增加有關。非結核分枝桿菌是自然發生的有機體，當有機體(在環境中發現)被吸入，個體發展成一種進展緩慢且具有破壞性的肺部疾病時，就會發生NTM肺部感染。NTM肺部感染的典型特徵是咳嗽、疲勞和體重減輕。NTM感染通常是慢性的，需要長期使用多種抗生素，儘管採取了積極的治療方案，但治療失敗率很高，感染復發也很常見。慢性NTM肺部感染對生活質量有顯著影響，在美國有80，000人受到NTM感染，其中最常見的類型為禽分枝桿菌複合體(MAC)和膿腫分枝桿菌(MABSC)。NTM肺部感染的新的系統性治療進展甚微。

NTM肺部感染是一個相當大的治療挑戰，因為這些細菌具有獨特的能力來逃避肺泡巨噬細胞的正常殺傷機制，而肺泡巨噬細胞是一種負責殺死肺內細菌的免疫細胞。越來越多的科學文獻表明，GM-CSF在增強巨噬細胞清除分枝桿菌的能力方面發揮着重要作用。¹例如，接種MABSC的GM-CSF敲除小鼠會產生一種類似於人類慢性感染的慢性肺病，而具有完整GM-CSF生產能力的野生型小鼠通常會迅速清除細菌，而不能發展為慢性感染。在動物研究中，GM-CSF與常用的NTM抗生素相比具有相似的殺滅作用，同時使用GM-CSF和抗生素可以進一步提高GM-CSF或單獨使用抗生素的抗菌效果。

梅奧診所的懷亞姆博士在“歐洲呼吸雜誌”上發表了兩份臨牀病例報告，²吸入GM-CSF可根除或顯著減輕慢性MABSC肺部感染患者的細菌負擔。這表明這些有前景的動物數據可能對人類是可譯的，GM-CSF在NTM肺部感染中的潛在治療作用值得更深入的研究。

非CF患者的多中心最優研究於2018年第一季度開始，調查了Molgradex降低痰NTM細菌負荷、NTM痰培養轉為陰性、運動能力、患者報告結果和安全性的效果。兩組受試者均接受Molgradex 300 g，每日一次。治療組第一組患者在目前採用基於多藥NTM指南的抗分枝桿菌方案的同時，痰培養仍呈陽性，該方案在基線訪問前至少持續了6個月。治療組第二組是痰培養陽性的患者，但由於缺乏反應或不耐受，至少在篩查前28天停止了基於多藥NTM指南的抗分枝桿菌方案，或者從未開始這樣的治療。主要終點是治療期間痰培養的轉換，定義為至少三個連續的陰性痰樣本。Optima研究的中期結果於2018年12月公佈。根據微生物數據和安全狀況，為繼續治療患者提供了更長時間的基礎，Optima研究的持續時間從24周延長到48周，在治療結束時有12周的隨訪期。在2020年3月，Optima公佈的一線微生物結果顯示，24例MAC感染患者中有5例(21%)實現了痰培養轉換，定義為至少3例連續的痰標本，48周前無非結核分枝桿菌生長。有關Optima研究結果的詳細信息，請參閲本報告中的“Molgradex-NTM的臨牀發展：2a期最優研究”一節。

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2018年第三季度，FDA接受了慢性NTM肺部感染患者對Molgradex的IND申請。一項名為ENCORE的對cf感染的NTM肺部感染患者Molgradex的2a期研究於2019年第1季度開始。ENCORE是一種開放的、非控制的、多中心的、2a期的Molgradex在有持續性肺NTM肺部感染的CF患者中的臨牀研究。ENCORE將登記約30名患者(≥18歲)患有慢性MAC或MABSC感染，所有患者要麼患有抗生素難治性感染，要麼對標準NTM抗生素不耐藥，或目前未達到抗生素治療建議。這項研究包括48周的治療週期，300克莫格拉德克，每日一次和24周的隨訪期。本研究的主要終點是痰培養轉化，定義為至少三個連續的陰性NTM痰樣本，每一個樣本間隔四周。次要終點包括：(一)痰塗片轉為陰性患者的數量，定義為至少三個連續的陰性抗酸桿菌(“AFB”)染色痰塗片，用於基線塗片陽性患者；(Ii)減少痰細菌負荷；(Iii)其他微生物指標、肺措施和病人報告的結果。

AeroVanc

我們的第二階段第三階段產品候選產品，AeroVanc，是一種鹽酸萬古黴素吸入粉。AeroVanc是第一個用於治療CF患者持續MRSA肺部感染的吸入抗生素。AeroVanc被授予Orphan藥品名稱和合格傳染病產品(QIDP)地位，用於治療美國CF患者的持續MRSA肺部感染。孤兒藥品名稱使AeroVanc有資格在美國獲得7年的獨家認證，而QIDP的認證使AeroVanc有資格在美國再獲得5年的獨家待遇。2017年，美國專利和商標局(USPPTO Office)頒發了一份涵蓋AeroVanc的物質專利組合，為該產品(美國)的最大市場項目提供了重要的保護。加強我們的市場保護策略，不會在2032年到期。

CF是一種遺傳性疾病，包括肺部黏液堆積，持續肺部感染，以及永久性和進行性呼吸障礙。在美國，大約有30，000人感染了CF，感染了MRSA的CF患者中約有26%的人患有這種肺感染，這種肺部感染已經變得越來越普遍。長期感染CF患者的MRSA感染與靜脈(“IV”)抗生素的使用增加、住院人數增加、肺功能下降的速度更快和預期壽命的縮短有關。由於與CF相關的肺病理，持續的MRSA肺部感染很難根除或管理使用口服或靜脈注射抗生素，目前沒有標準的護理來管理這種情況。雖然吸入性抗生素已成為治療銅綠假單胞菌(Pseudomonas銅綠假單胞菌)的基石，而銅綠假單胞菌是CF患者中最常見的慢性病原體，但目前尚無經批准的治療MRSA肺部感染的吸入抗生素。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段研究中，Aerovanc遇到了降低痰中MRSA濃度的主要終點，並顯示了改善肺功能和呼吸症狀的令人鼓舞的趨勢，以及延長使用其他抗生素的時間，21歲以下患者的最佳療效。

AeroVanc目前正在進行一項重要的第三階段臨牀研究，在美國和加拿大被稱為ACEL，用於治療患有CF的人持續的MRSA肺部感染。研究登記從2017年末開始，目標是招收大約200名患者(≤21歲150例，21歲以上50例)。在第一階段的研究中，病人被隨機分配到盲目的1：1的方式，要麼每日兩次服用AeroVanc(30毫克)，要麼通過吸入24周或3個給藥週期服用安慰劑。劑量週期被定義為28天的治療，然後是28天的觀察。在研究的第2階段，患者每天兩次接受公開標籤的AeroVanc(30毫克)，持續24周或3個劑量週期，以評估AeroVanc的長期安全性。主要終點是從基線預測的第一秒鐘(“FEV 1”)中強制呼氣量的平均絕對變化，該百分比將在第4周(第1週期結束)、第12周(第2週期結束)和第20周(第3週期結束)依次進行分析。對主要終點的分析將以6-21歲的患者為基礎。次要終點包括：(1)使用另一種抗生素藥物(口服、靜脈和/或吸入)治療肺部感染的時間；(2)患者在第1期(第4、12和20周)內獲得成功的FEV 1應答週期的次數；(3)相對於第4、12和20周預測的FEV 1%的基線的相對變化；(4)在囊性纖維化問卷中的基線變化--在第4、12和20周修正評分；(V)在4周時從基線上改變--慢性呼吸症狀評分。十二, 20.我們將繼續招收病人蔘加這項有益的研究，直至2020年第二季度。我們預計在預期的150名患者中，約有140-145人蔘加初步分析。這項研究的最高結果預計在2021年年初。

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詳細程序説明

莫格拉德

APAP的背景

自身免疫性PAP(APAP)是一種特殊的疾病，屬於一種獨特的罕見肺部疾病，統稱為PAP綜合徵。APAP約佔所有PAP綜合徵患者的90%，據估計，在美國，每百萬人中就有7人受到影響。³，世界其他地方報告的流行率類似或更高。例如，日本，一個對診斷和治療APAP採取更加集中的方法的國家，被診斷出患有APAP的人數一直在增加。現在估計，日本的流行率可能是最初估計的每百萬人7人的三倍。⁴PAP的特點是肺表面活性物質在肺的肺泡或氣囊中的積聚.表面活性劑由蛋白質和脂類組成，是一種重要的生理物質，它連接肺泡內部，防止肺塌陷。肺部不斷產生新的活性表面活性劑。在健康的肺中，衰老和滅活的表面活性物質被稱為肺泡巨噬細胞的免疫細胞清除和消化。然而，在APAP患者的肺中，巨噬細胞未能清除肺泡表面活性物質，導致肺泡內過量表面活性物質的逐漸積累。APAP的根本原因是機體對一種天然蛋白GM-CSF的自身免疫反應。肺巨噬細胞需要GM-CSF刺激才能正常運作，但在APAP中，GM-CSF被抗GM-CSF抗體滅活，使巨噬細胞無法完成其任務，包括肺泡表面活性物質的清除。

APAP最常影響的是中年早期的男性，但任何年齡的男性和患者都可能受到影響。由於過量的表面活性物質的積累，肺部氣體交換受阻，患者開始出現呼吸急促和運動耐受性下降。通常情況下，呼吸急促首先是在用力時觀察到的，但隨着疾病的進展，即使一個人處於休息狀態，也可以經歷呼吸短促。患者可能經歷慢性咳嗽，以及發燒，胸痛，或咳嗽血液，特別是當繼發性肺部感染髮展。從長遠來看，這種疾病會導致嚴重的併發症，包括肺纖維化和肺移植的需要。在過去的幾十年中，APAP的死亡率隨着臨牀管理的改善而下降，但在罕見的情況下，嚴重的肺部感染或呼吸功能不全可能導致死亡。

目前APAP的治療方案

目前APAP的護理標準是一種叫做全肺灌洗(WLL)的手術方法，它需要在全麻下用生理鹽水沖洗肺。Wll是一種侵入性和不方便的程序，是在專家現場進行的，需要經驗豐富的醫生。這種手術是在全麻下在手術室進行的，因此需要住院治療，然後才能進入重症監護病房。在許多患者中，WLL只提供暫時的症狀緩解，一旦肺內充滿表面活性劑，就需要重複WLL手術。

由於APAP沒有經過批准的藥物治療，因此非常需要一種方便有效的藥物治療。我們認為直接吸入GM-CSF有可能取代滅活的GM-CSF，從而恢復肺泡巨噬細胞表面活性劑的清除活性，從而大大提高氧合和運動耐受性。一種可注射形式的GM-CSF，沙格拉姆，被批准並在美國市場上用於IV和皮下注射治療癌症化療引起的中性粒細胞減少，但目前還沒有批准的GM-CSF吸入製劑。

6

吸入GM-CSF在APAP中的潛在好處，加上沙拉格洛辛用於非標籤藥物合成的有效性，促使美國、歐洲和日本的獨立臨牀醫生和學術研究人員研究吸入性GM-CSF在APAP患者中的安全性和有效性。除了我們對Molgradex(Molgraostim)的第三階段研究(Molgradex(Molgraostim))，這是這一人羣中最大的安慰劑對照研究(n=138)之外，幾個研究者贊助的、開放標籤的臨牀研究和吸入GM-CSF治療的案例研究已經發表，在治療的有效性和安全性方面取得了有希望的結果。^5,6,7在公開標籤研究或回顧性隊列中，報告了使用吸入GM-CSF治療近150例APAP患者的情況，以及一些個案報告。最近公佈的數據來源於一項名為PAGE的研究。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，共對64例輕中度疾病患者進行了為期25周的吸入沙格拉姆治療.在主要終點觀察到一個温和但顯著的影響，即從(A-a)中的基線變化。₂。次要終點，包括肺活量、一氧化碳擴散能力(DLCO)、6分鐘步行距離(6 MWD)和APAP血清生物標誌物的變化，顯示出治療效果，但在大多數情況下沒有統計學意義。總的來説，這項研究首次在安慰劑對照環境下證明瞭GM-CSF吸入療法在APAP中的概念.這些研究者贊助的臨牀研究和案例研究的結果表明，molgram ostim和sargram ostim都有可能對APAP患者的氧合和臨牀症狀產生積極影響。

根據我們對已發表的文獻的回顧，很少有與莫拉格洛辛或沙格拉姆吸入有關的安全問題在APAP患者中被報道。然而，關於吸入GM-CSF的長期安全性的信息仍然有限.在APAP以外的適應症中，主要是癌症診斷的100多名患者接受了吸入沙格拉姆，劑量高達4000克/天。大劑量肺毒性是最常見的毒性。隨着劑量的增加，不良事件的數量和嚴重程度都有所增加。然而，由於潛在的疾病，調查人員往往難以評估不良事件的因果關係。

Molgradex產品描述

Molgradex是一種正在研製的用於治療APAP的重組人GM-CSF的新型吸入製劑。該活性藥物是一種非糖基化的GM-CSF.GM-CSF是一種內源性生長因子，能促進造血細胞(血液和免疫細胞)的增殖和分化，主要是粒細胞和單核細胞株，是機體抵禦細菌和病毒的第一道防線，也能清除體內的細胞碎片和廢物。Molgraostim是在一株大腸桿菌中產生的，該大腸桿菌含有人GM-CSF基因的基因工程質粒。

Molgradex是一種無菌霧化器溶液，含有300克莫拉莫斯丁，設計每日一次，通過高效率調查eFlow Nebulizer系統進行吸入(Pari pharma GmbH，德國)。用於研究藥物產品的Pari eFlow噴霧器系統是一種可重複使用的電子吸入系統，已為Molgradex的使用進行了優化。

Molgradex分別於2012年10月和2013年7月分別被FDA和EMA指定為治療APAP的孤兒藥物。Molgradex還分別於2019年5月和2019年12月被FDA授予“快車道”和“突破療法”稱號，用於治療APAP。自2014年以來，Molgradex已在幾個歐洲國家提供治療APAP的命名病人，應醫生的要求，不請自來。

我們預計Molgradex將用於APAP患者的長期治療.目前尚不清楚最佳的治療時間，而且根據疾病的嚴重程度和疾病的自然病程，患者可能會有所不同。使用Molgradex治療並不能完全消除所有患者對WLL的需求。然而，根據我們進行的訪談，使用長期吸入GM-CSF的PAP中心已經看到了WLL程序的顯著減少。在Impala研究中，我們觀察到主動治療臂的WLL手術次數減少，但由於手術次數相對較少，差異沒有統計學意義。在該研究的開放標籤延長期(第2期)，當所有患者接受活性藥物時，WLL程序進一步減少，表明長期使用Molgradex治療可能大大減少對WLL的需求。

7

Molgradex關鍵優勢

根據已完成的第三階段黑帕拉研究的數據，並根據研究人員贊助的吸入GM-CSF的治療經驗，我們相信Molgradex有可能成為APAP的首選治療方法。Molgradex具有以下特徵，這可能有助於產品候選產品的臨牀特徵，並有助於潛在的監管批准和成功的商業化。

具體而言，Molgradex提供：

Molgradex-APAP的臨牀研究進展

第三階段黑斑羚研究

在2019年6月，我們宣佈了一項名為Impala的Molgradex臨牀研究的關鍵階段的結果，這項研究在18個國家進行，包括美國、日本和歐洲各國。Impala是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在比較Molgradex和安慰劑對APAP患者的療效和安全性。患者被隨機分為三組，治療24周：(1)Molgradex 300 g每日1次，2)Molgradex 300 g並每隔一週服用一次安慰劑，或3)每日吸入安慰劑一次。在24周的雙盲期結束時，所有患者在24周的開放標籤隨訪期內，每天接受Molgradex 300微克的連續7天間歇給藥。這項研究的主要終點是(A-a)do。₂，一種常用的氧合損傷測量方法。此外，還評估了三個次級終點--聖喬治呼吸問卷(“SGRQ”)、6 MWD和WLL的時間/要求，以及其他多個次級和探索性終點，以確定疾病病理、病理生理、臨牀症狀和功能的改善情況。

APAP的發病機制是眾所周知的，GM-CSF對該病的影響是眾所周知的。₂、呼吸困難、6 MWD、肺功能測試、CT評分和生物標記物，已在發表的臨牀研究中得到了很好的記錄。當我們查看全部證據時，我們相信來自Impala研究的數據顯示肺病理和病理生理學的逆轉，臨牀結果的改善，以及救援治療需求的減少，並且有明顯的劑量頻率依賴，有利於持續劑量的手臂。這些結果詳述如下：

在這四名病人中，(A-a)做₂與其他研究人羣相比，價值觀的分佈有很大不同--從高度負面到高度積極不等。在一項排除這四名病人的修正分析中，有統計學意義的平均值(A-a)確實如此。₂連續給藥組較安慰劑組有明顯改善。

8

氣體輸送和氧合損傷是APAP的主要病理生理特徵，並與氣短症狀和運動能力受限有關。除了(A-a)以外₂評估DLCO作為輔助終點，評價Molgradex對氣體轉移的影響。連續給藥組DLCO的平均改善率為11.6%，間歇給藥組和安慰劑組的預測分別為7.7%和3.9%。連續給藥組與安慰劑組的治療差異預測值為7.9%(p=0.007)，與(A-a)DO比較，差異有統計學意義(P<0.01)。₂改善，意味着肺部氣體交換的改善。

2018年3月，開始了Impala-X臨牀研究。這一開放標籤延伸研究允許完成該研究的患者繼續治療長達三年，並將提供關於長期安全性和使用Molgradex在APAP患者的額外數據。2020年2月，Impala-X註冊完成，在總共64名符合條件的患者中，有60名患者註冊。

該研究於2020年3月公佈的開放標籤期的結果顯示，長期暴露於Molgradex後，治療效果持續或持續改善。結果摘要見下文。

在雙盲期，連續給藥可觀察到劑量、頻率的依賴關係，效果優於間歇給藥。因此，下面提到的開放標籤期的結果集中在在雙盲期內接受了連續劑量的Molgradex(OD)的組，而那些接受了安慰劑(PBO)的組--這兩組都在開放標籤期間接受了間歇性的劑量(OD)。

(a-a)做₂在研究的開放期內，這些患者從基線上繼續改善，在研究的第48周和第72周逐漸得到更大的改善。同樣，DLCO和SGRQ在第48和第72周觀察到比基線有更大的改善。

轉為活性藥物的PBO患者在(A-a)DO中表現出類似的平均改善。₂、DLCO和SGRQ在開放標記期與OD組在雙盲期比較，72周前達到與OD組相似的改善水平。

在第48和72周的6 MWD中也出現了類似的趨勢，但數據不太確定。

在研究的雙盲階段，需要33個WLL程序，連續組9例，安慰劑組17例。在研究的48周開放期內，所有患者都接受了活性藥物，只有5個WLL程序被進行。

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NTM背景

NTM肺部感染是一種罕見和嚴重的肺部疾病，與發病率和死亡率增加有關。非結核分枝桿菌是自然發生的有機體，當個體從環境中吸入有機體並發展為一種緩慢進行性和破壞性的肺部疾病時，就會發生NTM肺部感染。NTM肺部感染的典型特徵是咳嗽、疲勞和體重減輕。NTM感染通常是慢性的，需要長期使用多種抗生素，儘管採取了積極的治療方案，但治療失敗率很高，感染復發也很常見。慢性NTM肺部感染對生活質量有顯著影響，在美國有多達8萬人感染NTM，最常見的NTM肺部感染類型包括MAC和MABSC。NTM肺部感染的新的系統性治療進展甚微。然而，在2018年，FDA批准了一種直接進入肺部的吸入形式的阿米卡星。在2017年的第三階段研究中，該藥物在治療難治性肺部MAC感染的患者中被證明是有效的。這表明，在感染部位直接使用高濃度藥物提供了一種有吸引力的新途徑，可以改善這種慢性肺部感染和其他難以治療的肺部感染的臨牀結果。

NTM肺部感染是一個相當大的治療挑戰，因為這些細菌具有獨特的能力來逃避肺泡巨噬細胞的正常殺傷機制，而肺泡巨噬細胞是一種負責殺死肺內細菌的免疫細胞。越來越多的科學文獻表明，GM-CSF在增強巨噬細胞清除分枝桿菌的能力方面發揮着重要作用。⁸例如，接種MABSC的GM-CSF敲除小鼠會產生一種類似於人類慢性感染的慢性肺病，而具有完整GM-CSF生產能力的野生型小鼠通常會迅速清除細菌，而不能發展為慢性感染。在動物研究中，GM-CSF與常用的NTM抗生素相比具有相似的殺滅作用，同時使用GM-CSF和抗生素可以進一步提高GM-CSF或單獨使用抗生素的抗菌效果。

梅奧診所的懷亞姆博士在“歐洲呼吸雜誌”上發表了兩份臨牀病例報告，⁹吸入GM-CSF可根除或顯著減輕難治性MABSC肺部感染患者的細菌負擔。這表明這些有前景的動物數據可能對人類是可譯的，GM-CSF在NTM肺部感染中的潛在治療作用值得更深入的研究。在各種NTM物種中，MABSC是一個特別具有挑戰性的臨牀問題，因為它是對抗生素最具抗藥性的生物之一。重要的是，GM-CSF不是一種針對細菌的抗生素.相反，它是一種針對人類免疫反應而不是直接針對細菌的抗感染免疫療法，從而避免了日益嚴重的抗生素耐藥性問題。

Molgradex-NTM的臨牀研究進展

2a相優化研究

一項名為Optima的2a期多中心臨牀研究於2018年第一季度開始，研究了Molgradex降低痰中NTM細菌負荷、NTM痰培養轉為陰性、運動能力、患者報告結果和安全性的效果。

Optima是一個開放標籤，非控制，多中心，2a期臨牀研究的32名受試者(≥18歲)，持續的NTM肺部感染。Optima納入慢性MAC或MABSC感染的受試者，所有患者均有抗生素難治性感染或對標準NTM抗生素的不耐受。這項研究最初包括24周的治療期和12周的隨訪期。將兩組受試者納入Optima研究，兩組均接受Molgradex 300 g，每日一次。治療組第一組患者在目前採用基於多藥NTM指南的抗分枝桿菌方案的同時，痰培養仍呈陽性，該方案在基線訪問前至少持續了6個月。治療組第二組是痰培養陽性的患者，但由於缺乏反應或不耐受，至少在篩查前28天停止了基於多藥NTM指南的抗分枝桿菌方案，或者從未開始這樣的治療。Optima研究的中期結果於2018年12月公佈。根據微生物數據和安全狀況，為繼續治療患者提供了更長時間的基礎，Optima研究的持續時間從24周延長到48周，在治療結束時有12周的隨訪期。

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本研究的主要終點是痰培養轉化，定義為至少三個連續的痰樣本，沒有生長的NTM。次要終點包括：(一)痰塗片轉為陰性患者的人數，定義為基線塗片陽性患者至少連續三次痰塗片陰性；(二)持續痰培養轉陰的患者數，定義為48周或48周前痰培養轉陰，12周隨訪NTM生長陰性的患者人數；(3)持續痰塗片轉陰的患者數，定義為48周或之前痰塗片轉陰，基線塗陽患者隨訪12周，(Iv)其他微生物指標、運動能力和病人報告的結果。

2020年3月，擎天柱公佈了一線微生物學結果。其中MAC感染24例，MABSC感染8例。治療組11例，治療組13例。MABSC感染3例，治療組1例，治療組5例。

結果表明，24例MAC感染患者中有5例(21%)達到痰培養轉歸，定義為48周前至少連續3例痰標本無結核分枝桿菌生長。其中兩名患者，每組一名，在12周的隨訪期內仍保持陰性。MABSC感染患者痰培養轉陰不明顯。在32例患者中，14例發生了嚴重不良事件(SAES)，其中一例被認為可能與治療有關。最常見的SAE是支氣管擴張的感染性加重。三名患者在研究中死亡，所有的死亡都被認為不太可能與研究治療有關。

2018年第三季度，FDA接受了慢性NTM肺部感染患者對Molgradex的IND申請。一項名為ENCORE的對cf感染的NTM肺部感染患者Molgradex的2a期研究於2019年第1季度開始。ENCORE是一種開放的、非控制的、多中心的、2a期的Molgradex在有持續性肺NTM肺部感染的CF患者中的臨牀研究。ENCORE將登記約30名患者(≥18歲)患有慢性MAC或MABSC感染，所有患者要麼患有抗生素難治性感染，要麼對標準NTM抗生素不耐藥，或目前未達到抗生素治療建議。這項研究包括48周的治療週期，300克莫格拉德克，每日一次和24周的隨訪期。本研究的主要終點是痰培養轉化，定義為至少三個連續的陰性NTM痰樣本，每一個樣本間隔四周。次要終點包括：(一)痰塗片轉為陰性患者的數量，定義為基線塗片陽性患者至少連續三次痰塗片陰性，(二)減少痰細菌負荷，(三)其他微生物指標、肺措施和病人報告結果。

航空萬科綜述

CF中MRSA感染的背景

CF是一種遺傳病，其部分特點是肺部產生厚厚的黏液，肺部感染頻繁，導致肺功能下降。隨着疾病的發展，病人的肺部通常會感染很難根除的細菌。吸入性抗生素已成為治療最常見的慢性病原菌--假單胞菌的基石，以控制感染，提高肺功能和生活質量。近年來，MRSA肺部感染在CF中越來越普遍，根據囊性纖維化基金會最新(2017年)的數據報告，其患病率為26%。重要的是，持續的MRSA肺部感染與CF的臨牀結果有關，包括肺功能下降的速度更快。¹⁰以及更短的預期壽命。¹¹在CF中MRSA感染的發病率和高度的臨牀影響導致了改善治療以幫助解決這一狀況的需要沒有得到滿足。鑑於慢性假單胞菌感染採用吸入抗生素治療慢性假單胞菌感染的既定做法，所有這些抗生素對MRSA的活性都有限，因此，嘗試用一種抗MRSA活性的吸入抗生素治療慢性MRSA感染是合乎邏輯的。我們相信，AeroVanc是第一個用於治療MRSA肺部感染的吸入抗生素。

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目前CF中的MRSA治療方案

慢性纖維細胞癌患者持續的MRSA肺部感染很難根除或管理使用口服或靜脈注射抗生素。目前，儘管有很高的需求，但仍沒有管理感染的護理標準。¹²與已確定的用吸入性抗生素治療假單胞菌感染相比，目前尚無經FDA批准的可用於MRSA感染的吸入性抗生素治療。

對於患有MRSA感染的CF患者，靜脈注射萬古黴素或利奈唑類藥物是治療急性肺惡化最常用的藥物，這些藥物可與其他IV類抗生素聯合應用於革蘭氏陰性感染患者，如假單胞菌。對於MRSA肺部感染，萬古黴素僅以IV形式存在，雖然對MRSA和其他革蘭氏陽性細菌有很高的療效，但長期在家使用萬古黴素是不可行的，慢性使用與全身毒性有關，尤其是腎毒性和耳毒性。

根據我們的研究，越來越多的臨牀需要治療慢性MRSA感染的CF。在缺乏可吸入抗生素的情況下，正在出現口服抗MRSA抗生素，以抑制MRSA感染，減少急性肺惡化的發生。根據我們對美國CF專家的調查，27%的接受調查的人定期使用以MRSA為目標的抗生素作為一種抑制性治療(任何劑型)，治療頻繁惡化或其他症狀，MRSA被認為是病因或致病因素。這一做法正在出現，儘管在CF中使用口服抗MRSA抗生素方面缺乏既定的共識或指導方針，也沒有在對照研究中確定療效的證據。

與目前吸入的抗假單抗藥物一樣，我們認為，將抗MRSA抗生素(如萬古黴素)直接送到感染部位具有顯著的臨牀優勢，以最大限度地提高臨牀療效，減少全身暴露和不良反應風險，並使該產品在醫院外方便使用。霧化IV型萬古黴素霧化吸入，已用於多次發表的小型臨牀研究，主要用於重症監護環境下呼吸機相關性肺炎的治療。在這些研究和案例報告中，霧化萬古黴素具有良好的抗菌效果和一般的耐受性。根據我們的研究，近年來，美國許多主要的CF中心已經探索了使用吸入萬古黴素來長期治療MRSA的方法，方法是將IV型萬古黴素霧化吸入。從這種治療中獲得的經驗是令人鼓舞的，並提供了一些關於吸入萬古黴素的安全性和臨牀效用的軼事報告。同樣，在20世紀90年代，霧化靜脈注射妥布黴素被用來治療CF患者的假單胞菌感染。這一探索導致了世界範圍內最廣泛使用的抗生素TOBI的發展，它是慢性治療CF中肺假單胞菌感染的基石。

我們相信，吸入抗生素，以及其他姑息治療，將繼續在CF的管理中發揮中心作用。各種疾病修飾藥物，如CF跨膜電導調節劑(CFTR)，試圖解決CF的根本原因(即恢復或改善CFTR蛋白在患有CF的人中存在缺陷或功能失調的功能)。這種治療疾病的藥物，平均來説，會導致肺功能的改善，並有可能減緩肺功能下降的速度。儘管如此，服用這些藥物的患者仍將繼續患有需要抗生素治療的慢性感染，他們的肺功能預計將繼續下降。來自CF基金會和主要意見領袖的反饋意見表明，管理慢性感染和炎症仍然是管理CF的關鍵挑戰，解決這些問題仍應是新藥開發的高度優先事項。

AeroVanc產品描述

AeroVanc是一種新型吸入萬古黴素製劑，用於治療CF患者持續MRSA肺部感染。萬古黴素是20世紀50年代中期發現的一種糖肽抗生素，廣泛用於預防和治療革蘭氏陽性菌引起的感染。萬古黴素通過抑制好氧和厭氧革蘭氏陽性菌的細胞壁合成作用，對革蘭氏陰性菌一般不具有活性。

AeroVanc是通過一種膠囊交付的，膠囊中含有鹽酸萬古黴素的乾粉配方，用於口服吸入AeroVanc吸入器。AeroVanc吸入器是一種商業化的、手持的、人工操作的、呼吸激活的裝置，由塑料製品有限公司生產。(意大利萊科)。

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我們預計，如果獲得批准，AeroVanc將主要用於抑制慢性MRSA肺部感染，這種感染有可能改善患者的肺功能和呼吸症狀，並延長肺部惡化的時間和全身抗生素的需要。AeroVanc不打算替代IV萬古黴素或其他IV抗生素治療與MRSA相關的急性肺惡化。然而，長期使用AeroVanc有可能減少這些惡化的發生，從而減少IV治療和住院的需要。

如果獲得批准，我們相信AeroVanc在CF中將被廣泛採用，這是基於對直接臨牀醫生調查對該產品的高度興趣，以及CF領域的關鍵意見領袖的市場研究。值得注意的是，在美國接受調查的大多數CF醫生(94%)表示，如果得到FDA的批准，他們希望為MRSA肺部感染開AeroVanc。同樣，根據美國付費人的採訪，AeroVanc的推出將獲得補償支持，因為孤兒的需求很高，而且目前缺乏類似的產品。

AeroVanc主要優勢

有一些重要的特點，我們相信，有助於AeroVanc的總體臨牀概況，並可能促進監管批准，並有可能，成功的商業化。具體而言，AeroVanc提供：

航空萬科的臨牀進展

第3階段研究

AeroVanc目前正在進行一項重要的第三階段臨牀研究，在美國和加拿大名為ACEL，用於治療CF患者持續的MRSA肺部感染。這項研究於2017年末開始在美國和加拿大的臨牀站點登記病人。

AeroVanc目前正在招收大約200名患者(150名≤21歲，50名21歲以上的患者)，可能會減少下面討論的註冊人數，以評估AeroVanc的長期安全性。在第一階段的研究中，病人被隨機分配到盲目的1：1的方式，要麼每日兩次服用AeroVanc(30毫克)，要麼通過吸入24周或3個給藥週期服用安慰劑。劑量週期被定義為28天的治療，然後是28天的觀察。在研究的第二階段，患者每天兩次接受開放標籤的AeroVanc(30毫克)，持續24周或3個劑量週期。主要終點是從基線預測的FEV 1%的平均絕對變化，在第4周(第1週期結束)、第12周(第2週期結束)和第20周(第3週期結束)依次進行分析。對主要終點的分析將以6-21歲的患者為基礎。次要終點包括：(1)使用另一種抗生素藥物(口服、靜脈和/或吸入)治療肺部感染的時間；(2)患者在第1期(第4、12和20周)內獲得成功的FEV 1應答週期的次數；(3)FEV 1%在第4、第12和第20周預測的相對變化；(4)從基礎的囊性纖維化問卷中改變--在第4、12和20周修正評分；(V)在第4、12和20周時從基礎水平上改變。

我們將繼續招收病人蔘加這項有益的研究，直到2020年第二季度。我們預計在預期的150名患者中，約有140-145人蔘加初步分析。這項研究的最高結果預計在2021年年初。

完成臨牀研究

第二階段研究

在對持續性MRSA肺部感染的CF患者進行的第二階段臨牀研究中，AeroVanc達到了降低痰MRSA濃度的一個主要終點，顯示了改善肺功能、延長使用其他抗生素的時間和改善呼吸道症狀的令人鼓舞的趨勢，21歲以下患者的反應最好。不同終點反應的一致性，以及年輕患者的變化幅度，支持了AeroVanc進入第三階段的臨牀研究。在第二階段會議結束時，對第二階段研究的結果進行了總結並提交給林業發展局，該機構隨後就我們目前第三階段研究的設計和分析提供了詳細的指導，這是上文在“第三階段研究”標題下介紹的。

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第二階段研究評價了AeroVanc治療持續MRSA肺部感染的CF患者的安全性和有效性。這項為期28天的隨機雙盲安慰劑對照研究對87名患者進行了研究.患者每天兩次服用AeroVanc 32毫克(“出價”)或64毫克，並進行8周的隨訪。本研究在美國的40個地點進行，以自發性痰標本中的定量MRSA培養作為研究的主要終點。活性藥物組和安慰劑組的平均基線值都很高，從6.78至7.65個對數10個集落形成單位(“CFU”)/mL不等。在主要終點分析中(經修改的意向治療人羣)，在32毫克和64毫克劑量隊列中觀察到MRSA CFU的基線比AeroVanc和安慰劑劑量分別減少-0.52 log 10 CFU/mL和-0.06 log 10 CFU/mL(p=0.0312)；在64 mg劑量組中，AeroVanc和安慰劑劑量分別為-0.63 log 10 CFU/mL和0.16 log 10 CFU/mL(p=0.0145)；在32 mg劑量組中，AeroVanc和安慰劑劑量分別為-0.25log 10 cfu/mL和-0.30log 10 cfu/mL(p=0.8352)。

從痰標本中培養的MRSA中萬古黴素的米克菌(MIC)在基線時、每次服用AeroVanc期間和用藥後的後續時間點使用肉湯微稀釋技術進行測定。MIC值的分佈範圍很窄，基線濃度為0.5g/mL時MIC 50和MIC 90均為0.5μg/mL。基線時，所有菌株均對萬古黴素敏感，MIC值為1μg/mL，在基線取樣後的任何時間點，MIC分佈無明顯變化。這表明MRSA對萬古黴素的敏感性不受AeroVanc 28天的影響。

第8天和第29天痰中萬古黴素峯值和谷濃度均高於一般接受的MIC水平(平均C谷/MIC比值>35)，兩種劑量水平下的患者均表現出明顯的劑量依賴性，但兩時間點間C谷無顯着性差異(P>0.05)。

報告的最常見的不良事件是與呼吸有關的。AeroVanc 32 mg Bid劑量耐受性好，與安慰劑相比，不良反應無顯着性差異。然而，與服用AeroVanc或安慰劑的患者相比，64 mg Bid劑量的成人患者出現較高的不良事件發生率(最常與支氣管收縮的體徵和症狀相一致)，以及早期研究藥物中斷的比率顯著高於服用AeroVanc或安慰劑的患者。停藥最常見的原因是藥物不耐受(主要是支氣管收縮和/或胸悶)或肺惡化，通常發生在用藥開始後的前兩週。

根據32 mg年齡組21歲以下患者的臨牀觀察結果，兩種劑量水平下痰中萬古黴素濃度高，64 mg劑量成人患者停用的頻率高，第三階段研究進一步評估32 mg劑量，登記對象為21歲以下患者。

人因素研究

我們對14名患有CF的患者(年齡12-56歲)進行了一項人類因素研究，以更好地瞭解患者對AeroVanc吸入器、藥物膠囊和書面説明的反應。研究參與者代表了各種性別和種族的人口統計，以及主要的手偏好。病人被給予裝置，膠囊和指示，以模擬使用(沒有藥物)，並提供反饋。總之，所有患者都能正確使用該設備，沒有發現可能影響其正確使用的設備設計問題。

製造與供應

我們不擁有或經營生產任何產品候選產品的臨牀或商業數量的生產設施。我們與公認的藥物製造商以及藥品製造商簽訂了收費服務合同，涵蓋了我們產品候選產品生產過程的所有步驟。我們期望在可預見的將來繼續採用這種外包模式。我們所有的製造和供應供應商都根據現行的良好製造規範(“cGMP”)運作，這是一種藥品生產的管理標準。

Molgradex製造

Molgradex中的藥物molgraostim，目前由GEMA生物技術有限公司生產。(阿根廷布宜諾斯艾利斯)。迄今為止，所有臨牀和非臨牀研究都使用了來自GEMA生物技術公司的材料，並且正在進行驗證活動，為商業製造做準備。

Patheon UK Limited(意大利Ferentino)是Thermo Fisher科學公司的一個分部，已被選為商業藥品製造商。目前正在進行技術轉讓，並已開始規劃過程驗證活動。

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Molgradex是使用研究eFlow Nebulizer系統，由PAI製藥有限公司(斯坦伯格，德國)製造的，應用於肺部。eFlow霧化器已根據醫療器械指令93/42/EEC(經2007/47/EC號指令修正)被CE認證(CE 0123)為IIa類設備。該設備在美國獲得510(K)個通用設備的批准。我們有一個獨家許可證和長期供應協議與帕裏製藥有限公司，如下文進一步討論，包括eFlow霧化器用於管理重組人GM-CSF。

AeroVanc製造

AeroVanc是一種高效的鹽酸萬古黴素粉劑，是一種商用的膠囊吸入器.AeroVanc所用的藥物，即鹽酸萬古黴素USP，是由微生物發酵後純化而成，來源於Xellia製藥公司(丹麥哥本哈根)，這是一家商業製造商，擁有兩家生產設施(一家在中國，一家在丹麥)。這兩個站點使用相同的細胞系和製造工藝，並生產出質量相當的材料。與西利亞製藥APS達成了長期的商業供應協議.

AeroVanc吸入劑是一種噴霧乾粉，其質量比為9：1，鹽酸萬古黴素與L-亮氨酸的質量比為9：1。L-亮氨酸是一種必需的氨基酸，一般認為是一種安全的食品添加劑.製劑研究表明，L-亮氨酸的加入提高了體外吸入性，通過改進的發射劑量和細顆粒劑量進行了測量。粉末製造是由Hovione有限責任公司(東温莎，新澤西州)進行的，該供應商有兩個營業地點(一個在美國，一個在歐洲)。這兩個設施都有相同的基礎設備，可以升級為生產質量相當的材料。專利的AeroVanc噴霧乾燥過程產生了非常細的顆粒(小於5微米)，需要有效地輸送到肺部。專利噴嘴和旋流器技術的發展，以滿足產品性能和生產吞吐量要求。粉末生產工藝已成功地從實驗室推廣到商用設備.

該藥物產品是由葛蘭素史克貿易服務有限公司(“GSK”)生產的散裝AeroVanc粉末製成的。在製造的最後階段，AeroVanc粉末被調節並自動填充到萬古黴素的16毫克膠囊中。然後將膠囊包裝成鋁箔水泡，以保護它們不受光線和水分的影響。與葛蘭素史克就成品達成了長期的商業供應協議.

用於航空萬科的吸入器是由普拉蒂普公司製造的。(意大利萊科)。該裝置於2010年10月5日在美國獲得批准，成為Aridol新藥應用程序(NDA 022368)的一部分。2011年7月1日，作為Arcapta Neohaler新藥應用程序(NDA 022383)的一部分，美國批准了該設備的一個經過表面修飾的版本。公司已與公司簽訂了獨家的長期商業供應協議.

我們一直與我們的製造夥伴合作，以擴大流程，提高產量和生產率，並將流程轉移到商業設備的商業設施。我們已經使用同樣的生產地點、設備和工藝生產了用於第三階段臨牀研究的供應品，這些設備和工藝將用於商業供應。

商業化

我們擁有Molgradex和AeroVanc在美國和所有其他主要市場的獨家權利，但日本除外，在日本，我們已將Molgradex的權利授予Nobelpharma有限公司。(“Nobelpharma”)，位於日本東京，下文將對此作進一步説明。我們最近收到Nobelpharma的通知，通知它打算終止將於2020年8月21日生效的許可證協議。然而，我們繼續計劃在美國和歐盟對我們的產品進行臨牀和監管批准，並在美國獨立地將AeroVanc和Molgradex商業化。在這樣做時，我們可以與戰略夥伴合作，幫助實施最佳的銷售和促銷活動。我們的商業化戰略將針對關鍵的處方醫生，以及為病人提供支持計劃，以確保產品的獲取。在EMA批准之前，我們希望在歐盟的某些關鍵市場將Molgradex和AeroVanc商業化，並可能與戰略夥伴接觸，以優化其餘歐盟地區的銷售和促銷活動。

許可證和供應協議

普拉蒂普S.p.A.

2012年9月，我們與普拉蒂普公司簽訂了一項與AeroVanc有關的供應協議，隨後於2016年6月進行了修訂(“塑料協議”)。根據“塑料製品協定”的規定，公司將為我們提供乾粉吸入器，專門用於萬古黴素的診斷、管理、預防或治療。根據“塑料協議”定價是以單位為基礎，單位價格隨着數量的增加而下降。

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錫利亞製藥APS

2016年9月，我們與Xellia製藥公司簽訂了一項供應AeroVanc活性藥物成分(“API”)的協議(“Xellia協議”)。根據“錫利亞協議”，我們有義務從西利亞製藥APS購買我們所有的API需求。“希利亞協定”規定的價格為每公斤固定價格，在AeroVanc正式上市後價格有所下降。

帕裏製藥有限公司

2014年11月，我們Savara APS子公司的前身Serendex與pari pharma GmbH(統稱為“pari許可證協議”)簽訂了與Molgradex有關的許可證和合作協議，我們將該協議作為Serendex收購的一部分(如本報告第1項“收購Serendex製藥”的小標題所界定)。根據PARI許可協議，我們擁有一項全球性的獨家許可證，將PARI的研究項目eFlow Nebulizer裝置商業化，用於將任何含人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(HGM-CSF)的液體制劑(HGM-CSF)作為APAP霧化的唯一有效藥物。此外，我們還可以選擇在某些條件下將該裝置改為Pari的eFlow Technology Nebulizer CS，並在獲得市場批准之前，可選擇通過Pari eFlow內聯設備將許可證擴大到包括通過Pari eFlow在線設備進行肺部輸送的商業化，以治療某些其他適應症。

2018年7月23日，我們加入了自2018年5月23日起生效的第1號修正案(“PARI修正案”)，該修正案將NTM肺部感染添加到許可證所列的適應症中，並允許我們在未來的適應症中添加其他肺部感染。

根據PARI許可協議的條款，我們不允許與第三方合作開發任何吸入裝置或霧化吸入器，用於肺部輸送含有HGM-CSF作為唯一有效成分的藥物產品。這一限制延伸到：(I)在歐洲經濟區內，產品在歐洲或美國市場上獲得批准，兩者以較晚者為準，或(Ii)在世界其他地區，即“PAI許可協議”的條款。

考慮到PARI授予的權利，Serendex支付了一次預付費用，並同意根據根據PAI許可協議發佈的工作命令，為PARI所做的工作支付每小時的費用。此外，我們有義務在以下基礎上向PARI支付未來的里程碑付款：(一)某些臨牀試驗的成功完成；(二)提交美國、歐洲聯盟或日本的監管批准；以及(三)美國、歐盟或日本對該產品的第一次市場營銷批准。PAI修正案擴大了協議中的發展里程碑，包括NTM和任何額外的肺適應症。

如果我們在一個國家成功地將任何符合PAI許可協議的產品商品化，我們將負責支付相當於淨銷售額百分比的版税。我們有義務支付這種特許權使用費，直到(一)在一項已簽發的專利中的最後一項有效權利要求在適用國家的一部分專利中到期為止，或者(二)在Molgradex第一次商業銷售之後的15年內，在該國出售該PARI裝置(“Pari Royalty期間”)。如果沒有這種有效的專利主張涉及適用的PARI裝置，欠PARI的專利使用費將減少一個特定的百分比。

許可證期限依國家而延長，直至保税期結束，或直至雙方雙方同意為止。

2015年4月，Serendex公司與Pari公司簽訂了一項商業供應協議(“PARI供應協議”)，涉及在獲得銷售批准後，向我們的產品提供調查用Pari eFlow Technology Nebulizer及其相關配件。我們假定PARI供應協議是Serendex收購的一部分(如本報告第1項“收購Serendex製藥”副標題所界定)。根據PARI供應協議的條款，我們有義務在歐洲經濟區內向PARI(I)購買，(A)在銷售批准後的頭五年內，我們對設備和相關配件的所有要求，以及(B)此後80%和(Ii)在世界其他地區，我們的所有需求都是在巴黎皇家税期間。定價是以單位為基礎的，一旦設備和起動機套件的採購量在12個月內超過5000台，霧化器手機的價格超過4萬台，價格就會下降。

Gema Biotech S.A.

2019年4月26日，我們與阿根廷法律成立的公司GEMABIOTECH SAU簽訂了一項製造和供應協議(“GEMA協議”)，根據該協議，GEMA將為我們的Molgradex產品(“API”)供應活性藥物成分。該協議取代了Savara APS(本報告第1項“收購Serendex製藥”副標題)與2012年12月10日經2016年2月22日和2017年9月20日修正的GEMA之間的供應和許可證協議。

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根據GEMA協議，GEMA將專門為我們生產和供應該API以供商業銷售，並繼續為我們提供該API用於臨牀研究、研究和開發活動。根據“GEMA協定”的條款，GEMA同意採取必要行動，遵守林業發展局和其他類似監管機構的要求，並獲得必要的批准，以生產和供應原料藥供商業銷售。此外，GEMA向我們轉讓並分配給我們生產API所必需的主單元庫和工作單元庫的所有權利、所有權和興趣。

作為對GEMA授予的權利的考慮，我們需要支付GEMA每瓶1克原料藥的商定價格。此外，我們有義務在(一)“GEMA協定”生效日期、(二)完成某些發展活動、(三)成功完成林業發展局的審計和(四)銷售批准含有該API的產品時向GEMA支付里程碑付款。如果我們在一個國家成功地將含有API的產品商業化，我們必須支付GEMA每年淨銷售額的一位數百分比的版税。我們有義務支付這類特許權使用費，直到(I)在該國首次收到該產品的銷售批准後10年或(Ii)該產品的生物相似產品首次在該國銷售之日。

“GEMA協議”的期限一直持續到任何國家收到含有API的產品的市場批准之日20週年，並可根據雙方的協議延長12個月的期限。我們可以立即終止GEMA協議，前提是：(I)含有該API的產品將不銷售或將退出市場；(Ii)FDA或其他監管機構撤回對含有該API的產品的市場批准，或未批准包含該API的產品；(Iii)在任何六個月內供應的三批或更多批API不符合規格；(Iv)GEMA收到其製造缺陷的通知，未作出充分反應；或(V)GEMA未能達到符合FDA和其他必要的監管機構的要求，以生產和供應該API供商業銷售。

英國Patheon有限公司

在2019年6月26日，我們與Patheon UK Limited(“Patheon”)簽訂了一項主製造服務協議(“主製造協議”)。“主製造協議”規定了一般條款，根據這些條款，Patheon或其附屬公司將為我們不時指定的藥物產品提供製造服務。

我們期望根據主製造協議簽訂一個或多個相關的產品協議(每個協議都是“產品協議”)，以規範我們的主要產品候選產品Molgradex的Patheon生產商業用品的條款和條件。根據主製造協議，我們已同意至少在一定百分比的商業需求下，根據產品協議從Patheon訂購產品。我們可能不時簽訂的每一項產品協議都將受主製造協議的約束，除非在該產品協議中有明確的修改。

主製造協議的初始期限截止於2024年12月31日，如果存在有效的產品協議，則在初始期限後自動續簽兩年，除非我們在當時的任期結束前至少12個月發出終止主製造協議的意向的通知，或者巴塞恩在當時的任期結束前至少24個月發出終止主製造協議的意向的通知。除非在產品協議中另有約定，產品協議將在最初的期限之後自動續簽，每次為期兩年，除非任何一方在其當時的任期結束前至少18個月通知其終止產品協議的意向。

如果另一方(I)未能在規定的時間內對重大違約行為作出補救，或(Ii)被宣佈破產或破產，自願提出破產呈請，或為債權人的利益而轉讓該協議，任何一方可在書面通知後終止主製造協議或產品協議。如果任何政府機構採取任何阻止公司在有關地區銷售相關產品的行動，我們可以在30天的事先書面通知後終止產品協議，如果公司因某產品在市場上的停止銷售而不打算訂購製造服務，則可在6個月前書面通知該公司終止產品協議。如果我們將該協議轉讓給受讓人，但由於某些原因而不能接受，或者由於我們未能及時支付發票，或者如果我們預測6個月內為零，那麼Patheon可以終止主製造協議或產品協議。

來寶製藥有限公司

Serendex於2016年5月12日與Nobelpharma有限公司簽訂了許可協議，這是我們在Serendex收購(本報告第1項“收購Serendex製藥”副標題)中提出的，並於2018年6月4日與Nobelpharma有限公司進行了修訂(“Nobelpharma協議”)。(“Nobelpharma”)根據這項規定，Nobelpharma獲得在日本進口、銷售、銷售、分銷和推廣Molgradex治療APAP的獨家權利。作為回報，Nobelpharma將向我們支付總額為1，050萬美元的營銷和監管里程碑付款，以及相當於日本衞生勞動和福利部確定的國家健康保險價格的35%(35%)的基於銷售的特許權使用費。

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根據Nobelpharma協議，我們有義務為Nobelpharma提供50%(50%)的資金，最多不超過80萬美元，這筆費用將由Nobelpharma公司就Molgradex在日本治療APAP的商業化進行的具體監管和歸檔活動進行。我們收到Nobelpharma的通知，通知它將於2020年8月21日終止許可證協議。

梅奧醫學教育服務和研究基金會

根據2018年10月8日與Mayo醫學教育服務和研究基金會達成的一項協議，我們必須支付某些里程碑費用，以便在與Molgradex應用於NTM治療有關的具體知識產權文件中使用專有信息和材料。我們將根據Molgradex處理NTM的淨銷售額向該基金會支付版税，當知識產權文件公佈時，處理NTM的比例為0.5%(0.5%)，在出版之前或在未出版的情況下，對指定的知識產權文件支付四分之一(0.25%)的版税。

政府管制

FDA和其他聯邦、州和地方各級的監管機構，以及外國的監管機構，都對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、後批准監督和審批報告等進行了廣泛的監管，比如我們正在開發的藥品。我們和第三方承包商將被要求通過各種臨牀前，臨牀和商業審批要求的管理機構的國家，我們希望進行研究，或尋求批准或許可，我們的產品候選人。在獲得法規批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源。

政府對藥物的管制

FDA要求的藥品候選產品在美國上市的過程通常包括以下幾個方面：

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們不能確定我們的產品候選人的任何批准都將被及時批准，如果有的話。在開始第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交一份IND報告。IND是向FDA申請授權，向人類管理一種調查性的新藥產品。IND提交報告的中心焦點是臨牀研究的一般調查計劃和協議。IND還包括動物和體外研究的結果，評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特性；化學、製造和控制信息；以及任何現有的支持使用研究產品的人類數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天的時間內對擬議的臨牀試驗提出安全問題或問題。在這種情況下，IND可能處於臨牀擱置狀態，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能導致或不可能導致FDA授權開始臨牀試驗。

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臨牀試驗涉及在符合cGCPs的合格調查人員的監督下，對人體受試者進行研究產品的管理，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀研究時都必須得到其知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，除其他外，詳細説明瞭研究的目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。在產品開發期間進行的每一次臨牀試驗以及隨後的任何協議修訂，都必須單獨提交給現有的IND。此外，每個擬進行臨牀試驗的地點，均須由獨立的IRB在臨牀試驗開始前，檢討和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並須監察該項研究，直至完成為止。監管當局、IRB或保薦人可在任何時候以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險或試驗不太可能達到規定的目標。一些研究還包括由臨牀研究發起人組織的一個獨立的合格專家小組(稱為數據安全監測委員會)進行監督，該小組授權一項研究是否可以在指定的檢查點進行，其依據是獲取該研究的某些數據，如果該小組確定受試者或其他理由存在不可接受的安全風險，例如沒有證明其有效性，則可能停止臨牀試驗。還有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

為了獲得NDA的批准，人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這三個階段可能會重疊。此外，在某些情況下，第四階段-員額核準-可能是必要的或需要的。

第一階段、第二階段和第三階段的測試可能無法在指定的時間內成功完成，如果有的話，並且無法保證收集的數據將支持FDA批准或許可該產品。在進行臨牀試驗的同時，公司可以完成更多的動物研究，並開發關於候選產品的藥物特性的更多信息，並且必須按照cGMP的要求，最終確定生產該產品的商業數量的過程。生產過程必須能夠持續地生產出產品候選產品的高質量批次。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的劣化。

FDA提交和審查NDA的報告

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有所需的測試，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分提交給FDA，要求批准將該產品用於一個或多個適應症的銷售。NDA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括負面或模稜兩可的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自多個替代來源，包括由調查人員發起的研究。提交NDA要求向FDA支付大量的用户費用，並且批准的NDA的發起人也要支付年度產品和機構用户費用。這些費用通常每年增加。在某些有限的情況下，可以獲得免收使用費。

在申請提交後60天內，FDA對NDA進行審查，以確定該申請在機構接受備案之前是否已基本完成。FDA可拒絕在提交時提交其認為不完整或不能適當審查的任何NDA，並可要求提供更多信息。在這種情況下，NDA必須與附加信息一起重新提交。一旦NDA被提交，FDA的目標是在接受申請後10個月內審查申請，如果申請涉及嚴重或危及生命的醫療需求，則在FDA接受備案申請後6個月內進行審查。FDA要求提供更多信息或澄清，往往大大延長了審查過程。FDA對NDA進行審查，除其他外，確定某一產品是否安全有效，是否適用於所追求的指示，以及生產、加工、包裝或持有該產品的設施是否符合旨在確保該產品繼續使用的標準。

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安全和有效。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合CGCP。如果FDA確定申請、製造過程或製造設施是不可接受的，它將概述提交文件中的缺陷，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求提供的補充信息，FDA最終仍可能決定申請不符合審批的管理標準。

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，每個過程可能需要幾年才能完成。FDA可能不會及時或根本不批准，而且我們在爭取必要的政府批准時可能會遇到困難或意外的費用，這可能會延誤或阻止我們銷售我們的產品。在FDA對NDA進行評估並對生產研究產品和/或我們的藥物的生產設施進行檢查之後，FDA可以發出一封批准函或一封完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。完整的回覆信表示申請的審核週期已經完成，申請還沒有準備好審批。一封完整的回信可要求提供補充資料或作出澄清。如果適用的監管標準不符合，FDA可能會延遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息，和/或要求上市後的測試和監督來監測產品的安全性或有效性。

如果批准了對某一產品的監管批准，這種批准可能會對該產品可能銷售的指定用途產生限制。例如，食品和藥物管理局可能批准“NDA”的“風險評估和減輕戰略”(“REMS”)，以減輕風險，其中可包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分發方法、病人登記和其他風險最小化工具。FDA還可以在其他方面，包括對擬議中的標籤的修改或制定適當的控制和規範的條件下予以批准。一旦獲得批准，fda可以撤回產品批准，如果不遵守營銷前和營銷後的監管標準，或者在產品進入市場後出現問題的話。FDA可能要求一個或多個階段後的市場研究和監督，以進一步評估和監測產品的安全性和商業化後的有效性，並可能限制進一步營銷的產品根據這些後營銷研究的結果。此外，可能會制定新的政府要求，包括新立法產生的要求，或者林業發展局的政策可能改變，這可能會推遲或阻止對其正在開發的產品的監管批准。

贊助商可以根據旨在加速FDA審查和批准符合特定標準的新藥的計劃，尋求其產品候選方的批准。具體來説，如果新藥的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快車道指定。對於快車道產品，如果符合相關標準，FDA可以在提交完整的申請之前考慮NDA的章節進行滾動審查。快車道指定的產品候選人也可能有資格接受優先審查，根據這項審查，FDA將FDA對NDA採取行動的目標日期定為FDA接受申請後的6個月。如果有證據表明擬議的產品將大大提高治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性，則應給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，則申請須在FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期內進行。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫療標準或支持批准所需的證據質量。

根據加速批准計劃，FDA可以根據合理可能預測臨牀效益的替代終點批准NDA，也可以根據可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點來批准NDA，該終點可以合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度，以及替代治療的可得性或缺乏性。營銷後研究或在市場營銷批准後完成的研究通常需要驗證生物學的臨牀效益與代理終點的關係或最終結果與臨牀利益的關係。此外，2012年頒佈並簽署的“美國食品和藥物管理局安全與創新法案”確立了突破性療法的名稱。如果候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，則贊助商可尋求FDA指定其產品候選為突破性治療，初步的臨牀證據表明，在一個或多個臨牀重要終點上，該療法可能顯示出明顯的改進，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。贊助商可以要求FDA在IND提交後的任何時候指定突破性治療，但最好是在與FDA的第二階段會議結束之前。如果FDA指定一種突破性療法，它可以採取適當行動加快開發和審查申請，包括在整個治療過程中與主辦方和審查小組舉行會議；及時向以下方面提供諮詢意見：, 與主辦方就藥物開發問題進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科審查；為FDA審查小組指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發項目的有效審查，並充當審查小組與主辦方之間的科學聯繫；並在科學上適當時考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小或更有效的臨牀試驗，這些試驗需要較少的時間才能完成，並可能使接受潛在不太有效治療的病人人數減少。突破指定也允許主辦方在滾動的基礎上提交NDA的章節供審查。我們可能會為我們的部分或所有產品候選人尋求一種突破性的治療。在2019年12月23日，FDA授予我們對Molgradex治療APAP的突破性治療指定。

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快車道指定、優先審查和突破性治療的指定不會改變審批標準，但可能會加快開發或批准過程。

對我們的藥物候選人的審查和批准過程也可能在政府關閉的情況下被大大推遲，如果有的話。

孤兒藥物狀況

根據“孤兒藥物法”，FDA可以對打算治療罕見疾病或疾病的藥物候選人授予孤兒藥物稱號。這種疾病或疾病通常影響到美國不到20萬人，或者在美國有超過20萬人，而且沒有合理的預期，研究和開發這種藥物的費用可以通過在美國銷售該藥物來收回。在提交NDA之前，必須先要求孤兒指定藥物。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開披露了治療劑的通用身份及其潛在的孤兒用途。雖然可能有一些增加的溝通機會，孤兒藥物的指定並不意味着在監管審查和批准過程中有任何好處或縮短時間。

如果被指定為孤兒藥物的藥物候選人隨後獲得FDA對其指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥品專賣權，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內以同樣的指示銷售同一藥物，除非在非常有限的情況下，例如第二申請人證明其產品的臨牀優勢，或者如果FDA發現孤兒藥物專賣權持有人沒有證明它能夠保證有足夠數量的孤兒藥物來滿足指定該藥物的病人的需要。孤兒藥物的排他性並不能阻止FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物，或針對不同疾病或條件的同一種藥物。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免收NDA申請使用費。

如果競爭對手獲得FDA定義的同一產品的批准，或者如果我們的候選藥物被確定為包含在競爭對手的產品中，以相同的指示或疾病，則孤兒藥品專賣權可能會阻止我們的藥品候選人批准七年。

與美國一樣，在申請市場授權之前，必須在歐盟指定為孤兒藥物，用於治療某一特定適應症。歐洲的孤兒藥品享有經濟和市場利益，包括在批准的指示方面享有長達10年的市場排他性，除非另一申請人能夠證明其產品比孤兒指定的產品更安全、更有效或在臨牀上優於其指定產品。

FDA和外國監管機構預計，孤兒藥物的獨家持有者將確保他們的孤兒藥物有足夠數量的供應，以滿足患者的需求。如果不這樣做，就可能導致孤兒藥物的市場獨家性被取消。

突破標誌

在2019年12月，FDA批准使用Molgradex來治療APAP項目突破療法，該名稱為加速開發和審查旨在治療嚴重疾病的藥物提供了一個過程，初步證據表明，該藥物可能比現有療法有很大的改善。

抗生素的增益法案排他性

2012年，國會通過了一項名為“現在就產生抗生素獎勵法案”(“增益法”)的立法。這項立法旨在鼓勵開發抗菌和抗真菌藥物產品，用於治療導致嚴重和危及生命的感染的病原體。為此，新的法律規定，在FDA指定為QIDP的藥物產品的NDA批准後，可再延長五年的獨家經營期。因此，對於被指定為孤兒藥物的QIDP來説，5年的獨佔期和7年的孤兒藥物專賣期將為12年。

在“增益法”中，QIDP的定義是“用於治療嚴重或危及生命的感染的人類使用的抗菌或抗真菌藥物，包括(1)一種抗菌或抗真菌抗藥性病原體，包括新的或新出現的感染性病原體，或(2)某些合格病原體。”“合格病原體”是指有可能對公眾健康構成嚴重威脅的病原體(如耐藥革蘭氏陽性病原體、多重耐藥革蘭氏陰性菌、多重耐藥結核病和艱難梭菌)，該病原體被列入美國食品和藥物管理局制定和維護的一份清單中。藥品保薦人可要求FDA在提交NDA之前隨時將其產品指定為QIDP。FDA必須在指定請求後60天內對QIDP進行測定。被指定為QIDP的產品將得到FDA的優先審查，並有資格獲得“快車道”地位。

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根據“增益法”，將FDA指定為合格國內流離失所者的藥物產品延長五年，不適用於：對任何有效或已過期的QIDP的FDCA第505(B)條規定的申請的補充；針對FDA批准的一種改變的產品提出的隨後的申請，導致新的指示、給藥路線、投藥時間表、劑量形式、交付系統、交付裝置或強度；或不符合第505(G)節中關於QIDP的定義的基於其批准用途的產品。

核準後要求

我們根據FDA的批准生產或銷售的任何產品都要受到FDA的普遍和持續的監管，除其他外，包括與保存記錄、報告不良經驗、定期報告、分銷以及產品的廣告和推廣有關的要求。在批准後，大多數被批准的產品，如添加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的審查和批准。此外，對任何銷售產品和製造這類產品的機構，每年都有持續的用户費用要求，並對臨牀數據的補充申請收取新的申請費。藥品製造商及其分包商必須向fda和某些州機構註冊他們的機構，並定期接受fda和某些州機構對cgmp的遵守情況的檢查，而cgmp對我們和我們的第三方製造商規定了某些程序和文件要求。對製造過程的改變是嚴格管制的，並且根據變化的重要性，在實施之前可能需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cgmp的情況，並將報告要求強加給我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規合規。我們不能確定我們或我們目前或未來的供應商將能夠遵守cGMP條例和其他FDA監管要求。如果我們目前或未來的供應商不能遵守這些要求，FDA可能會中止我們的臨牀試驗。, 要求我們從分銷中召回產品，或撤回NDA的批准。

今後的FDA和州檢查可能會在我們的工廠或我們的合同製造商的設施中發現可能擾亂生產或分配的合規問題，或者需要大量的資源來糾正。此外，發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的要求，可能導致對產品、製造商或經批准的NDA持有者的限制，包括從市場上撤回或召回該產品或其他自願的、FDA發起的或司法行動，從而可能推遲或禁止進一步的銷售。

如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤銷對NDA的批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂核準的標籤以增加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA對藥品和生物製品的營銷、標籤、廣告和推廣進行了嚴格的監管。一家公司只能根據經批准的標籤的規定，對FDA批准的與安全和功效有關的索賠作出聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規。不遵守這些要求，除其他外，可能導致不利的宣傳、警告信、糾正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為該產品的標籤中沒有描述的用途開一些合法可用的產品，這些產品與我們測試並經FDA批准的產品不同。這種標籤外的用途在醫療專業中很常見。醫生可能認為，這種標籤外的用途是最好的治療對許多病人在不同的情況下。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制製造商就其產品的標籤外使用問題進行交流.

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政府對組合產品的管制

我們正在開發的產品將被作為組合產品加以管理，這意味着它們由兩個或更多不同的組成部分組成，如果單獨銷售，它們將受到不同的監管途徑的制約，並將需要FDA批准獨立的營銷申請。然而，一種組合產品被分配到FDA內的一箇中心，該中心將對其對確定組合產品的主要作用模式的規定有主要的管轄權，這是提供最重要的治療作用的單一行動模式。我們相信，我們的產品候選產品包括藥品和醫療設備組件，並將作為一種藥物受到FDA藥物評估和研究中心的審查。FDA的藥物評估和研究中心將對市場前的開發和批准擁有首要管轄權。FDA的設備和放射健康中心將為我們的產品候選產品的吸入器組件提供支持和審查。

其他醫療保健法律和法規

產品批准後，我們的銷售、促銷、醫學教育、臨牀研究和其他活動將受到美國許多監管和執法機構的監管，此外還將受到FDA的監管，這些機構可能包括聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission)、司法部(Department Of Justice)、醫療保險和醫療補助服務中心(Center For Medicare And Medicaid Services)、美國衞生和公共服務部(Department Of Health And Human Services)的其他部門以及州和地方政府。我們的推廣和科學/教育項目以及與醫療保健專業人員的互動必須遵守聯邦反Kickback法規、“民事虛假索賠法”(FCA)、醫生支付透明度法、隱私法、安全法以及與上述類似的其他聯邦和州法律。

“聯邦反Kickback法”除其他外，禁止知道和願意、直接或間接提供、收取、索取或支付報酬，以換取或誘使病人轉診，包括購買、訂購或租賃將全部或部分由醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健方案支付的任何商品、設施、物品或服務。薪酬已被廣泛定義為包括任何有價值的東西，包括現金、不適當的折扣以及免費或減價物品和服務。聯邦反Kickback法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方經理和受益人之間的安排。雖然有一些法定例外和監管安全港保護一些共同的活動不受起訴，但例外和安全港的範圍很窄。涉及報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到更嚴格的審查和審查，而這些做法可能被指控是為了誘導處方、採購或建議。未能滿足某一特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使該行為本身在“聯邦反Kickback規約”下成為非法行為。相反，這項安排的合法性將根據對其所有事實和情況的累積審查逐案評估。有幾家法院將該法令的意圖要求解釋為：如果涉及薪酬的任何一項安排的目的之一是促使提交聯邦醫療保險業務, 聯邦反Kickback法規已經被違反。政府已強制執行聯邦反Kickback法規，根據虛假的研究或諮詢以及與醫生的其他財務安排，與醫療保健公司達成大規模和解。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違法行為。此外，政府可以聲稱，因違反聯邦反Kickback法規而提出的索賠，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的項目或服務，就“聯邦反腐敗法”而言，構成虛假或欺詐性索賠。許多州有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人支付者。

聯邦虛假索賠和虛假陳述法，包括“聯邦醫療保健法”，對知情提出或導致提出虛假或欺詐性索賠或未按聯邦醫療保健方案的要求付款或批准的個人和/或實體規定賠償責任。FCA被用於起訴“導致”提交不準確或欺詐性付款要求的個人或實體，例如，向客户提供不準確的賬單或編碼信息，推銷產品標籤外的產品，就未按要求提供的服務提出索賠，或就所提供但非醫學上必要的服務提出索賠。根據“公平競爭法”提起的訴訟可由總檢察長提起，也可由私人個人或舉報人以政府名義提起訴訟。違反“公平競爭法”可造成重大的罰款和三倍的損害。聯邦政府在對全國各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴時，使用了FCA，以及隨之而來的重大責任威脅，例如，在推廣用於未經批准用途的產品以及其他非法銷售和營銷做法方面。除了根據適用的刑事法規對個人進行刑事定罪外，政府還根據“公平競爭法”獲得了數百萬美元和數十億美元的和解。此外，某些被發現違反“公平競爭法”的公司被迫執行廣泛的糾正行動計劃，而且往往受到同意法令或公司誠信協議的約束，限制了它們開展業務的方式。

1996年的“聯邦健康保險可攜性和問責製法”(“HIPAA”)制定了額外的聯邦刑事法規，其中除其他外，禁止蓄意和故意實施或企圖實施欺騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私營第三方付款者；故意故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或在提供或支付醫療福利、物品或服務方面作出任何實質性的虛假、虛假或欺詐性陳述；故意阻撓對醫療保健罪的刑事調查。與聯邦反Kickback法規一樣，“平價醫療法案”修訂了HIPAA下某些醫療欺詐法規的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖才能實施違法行為。

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鑑於實際和潛在和解的規模很大，預計政府將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。此外，許多州也有類似的欺詐和濫用法規或條例，其範圍可能更廣，除了醫療補助和其他州計劃償還的項目和服務外，無論付款人如何，都可以適用。此外，如果我們的產品一旦商業化，就會在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州對支付給醫生和其他醫療服務提供者的規定有所增加。“醫生付款陽光法”被稱為“公開付款”，作為“病人保護和平價醫療法案”(經“保健和教育和解法”修訂)的一部分實施，或統稱為“平價醫療法案”，除其他外，對某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商實施了新的報告要求，根據“醫療保險”、“醫療補助”或“兒童健康保險方案”，除具體例外，醫生向醫生和教學醫院支付的款項或其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，都有新的報告要求。被覆蓋的製造商必須收集和報告詳細的付款數據，並每年向政府提交關於這些數據準確性的法律證明。如果不提交所需資料，每年對所有未及時、準確和完整地在年度報告中報告的付款、價值轉讓或所有權或投資權益，可處以總計179，495美元的民事罰款(或因“明知失敗”而每年總計高達1，176，638美元)。2018年10月24日，特朗普總統簽署了“藥物使用-促進病人和社區阿片類藥物恢復和治療的疾病預防法”，其中部分(根據題為“用陽光防治阿片流行病”的規定)將公開付款下的報告和透明度要求擴大到醫生助理、護士從業人員和其他中級從業人員(2022年對2021年支付款項的報告要求生效)。另外, 不遵守強制性報告要求的實體可能須遵守公司廉正協議。某些州還授權實施商業合規方案，對涵蓋的製造商的營銷做法施加限制，並(或)要求跟蹤和報告向醫生和其他保健專業人員提供的禮品、報酬和其他報酬。

我們還須遵守聯邦政府和我們開展業務的各州以及歐盟的數據隱私和安全條例，以及2018年5月生效的“通用數據保護條例”(GeneralDataProtectionRegulationRules)。經“衞生信息技術和臨牀健康法”(“HITECH”)修訂的“衞生信息技術和臨牀衞生法”(“HITECH”)及其各自的實施條例對某些保健提供者、計劃和信息交換所(統稱為“覆蓋實體”)及其“商業夥伴”規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“業務夥伴”，即為被覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的獨立承包商或代理人，為被覆蓋實體或代表被覆蓋實體提供服務。HITECH還增加了可能對被覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州檢察長新的權力，可向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁令，以執行HIPAA，並要求收取與提起聯邦民事訴訟有關的律師費和費用。此外，某些州有自己的法律，在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在重大方面存在差異和(或)HIPAA，可能沒有同樣的效果，從而使遵守工作複雜化。

如果我們的業務被發現違反了任何這類法律或適用於它們的任何其他政府條例，我們可能會受到懲罰，包括(但不限於)民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、沒收、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州保健項目之外、監禁、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少，任何這些都可能對我們經營業務和財務結果的能力產生不利影響。

除上述醫療保健法外，我們還須遵守美國“反海外腐敗法”(FCPA)和類似的全球反賄賂法，這些法律一般禁止公司及其中間人為獲取或保留業務而向政府官員或私營部門接受者支付不當款項。我們採取了一項反腐敗政策，要求遵守“反海外腐敗法”和適用於我們在世界各地的業務的類似反賄賂法。然而，我們不能保證為執行這一政策而執行的政策或程序將保護我們的僱員、分銷商、合作伙伴、合作者或代理人不受蓄意、魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律，或對這些違法行為的指控，可能導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、經營結果和聲譽產生負面影響。

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覆蓋範圍和補償

藥品的銷售在很大程度上取決於第三方支付方提供的覆蓋範圍和足夠的補償。第三方支付者包括州政府和聯邦政府的醫療保健項目、受管理的醫療服務提供者、私營醫療保險公司和其他組織。雖然我們目前相信第三方付款人將為我們的產品候選人提供保險和補償，如果獲得批准，我們不能肯定這一點。第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查成本效益，減少醫療產品和服務的報銷。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施控制成本的計劃，包括價格控制、覆蓋範圍限制和補償限制以及替代非專利產品的要求。實行價格管制和控制成本措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會限制我們的淨收入和結果。我們可能需要進行昂貴的臨牀研究來證明我們產品的相對成本效益。我們開發的產品可能不會被認為是符合成本效益的，因此可能不會被覆蓋或得到足夠的補償。第三方支付者尋求保險和補償是費時費力的.因此，一個付款人決定為一個產品提供保險和適當的補償，並不能保證另一個付款人會提供保險或補償水平是足夠的。而且, 付款人決定為藥物產品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。補償可能無法或不足以讓第三方付款者在競爭和盈利的基礎上銷售我們的產品。

醫療改革

美國和一些外國司法機構正在考慮或已經頒佈了許多立法和監管提案，以改變醫療體系，從而對我們銷售產品的能力產生實質性影響。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大興趣促進醫療系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大服務範圍。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法舉措的重大影響。

例如，2010年3月，“平價醫療法案”簽署成為法律，目的是擴大獲得健康保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強對欺詐和濫用的補救措施，對醫療和健康保險行業增加新的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施更多的衞生政策改革。“平價醫療法案”中對我們潛在的候選藥物具有重要意義的條款包括：

此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括，除其他外，2011年的“預算控制法”規定，從2013年4月1日起，每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額減少2%，而且由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2029年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年的“美國納税人救濟法”，其中包括進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險支付，並將政府收回對醫療機構的多付款項的時效期限從3至5年延長到了法定期限。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，這可能會對我們的產品候選產品的客户產生實質性的不利影響，如果獲得批准，並相應地對我們的財務業務產生不利影響。

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“平價醫療法案”的某些方面受到了司法和國會的挑戰，我們預計今後還會有更多的挑戰和修正。特朗普政府和美國國會可能就“平價醫療法案”採取進一步行動，包括但不限於廢除或替換。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院關於個人授權違反憲法的裁決，並將案件發回地區法院，以確定“刑事訴訟法”的其餘條款是否無效。目前尚不清楚這一決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響醫療行業或我們的業務運作。醫療保險或其他由政府資助的項目償還費用的任何減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的藥物商業化。

外國管制

除了美國的法規外，我們還將在選擇開發或銷售美國以外的任何產品的範圍內，接受各種國外有關臨牀試驗以及產品的商業銷售和分銷的規定。審批過程因國家而異，時間可能比獲得FDA批准所需的時間更長或更短。各國對臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求差別很大。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務非常重要的專有技術，包括我們的產品候選者和我們的流程。我們尋求在美國和國際上的專利保護，我們的產品，他們的使用方法和製造工藝，以及任何其他技術，我們擁有的權利，酌情，如設備排他性。我們也依賴商業機密，這對我們的業務發展可能很重要。

我們擁有為AeroVanc的專利配方而在全球範圍內頒發的專利和額外的待決專利申請。專利和待決申請來自PCT申請(Pub)。沒有。(WO2012159103)，題為“萬古黴素乾粉成分及相關方法”。2017年2月，美國專利商標局發佈了美國“乾粉萬古黴素成分及相關方法”專利編號9，572，774，該專利將為AeroVanc計劃在美國提供關鍵的知識產權保護，並將在2032年到期。這為我們在美國的AeroVanc計劃提供了重要的物質保護成分，美國是該產品最大的市場，也是我們的市場保護戰略的一個關鍵組成部分，其中也包括孤兒藥物和QIDP保護。我們也有相應的專利申請AeroVanc在不同的起訴階段在其他主要市場在世界各地。截至2019年12月31日，專利已在美國、加拿大、澳大利亞、中國、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、韓國和新加坡頒發。截至2019年12月31日，我們在美國、阿根廷、巴西、歐洲、香港和印度有專利申請。

我們在美國和其他國家有懸而未決的專利申請和專利，包括AeroVanc的配方。然而，這些專利可能不會為我們提供重大的競爭優勢，因為專利的有效性或可執行性可能會受到質疑，如果實施，其中一項或多項挑戰可能會成功。在美國，專利可以通過授予後複審程序、當事人間複審、單方面複審或在地區法院提出質疑。在外國司法管轄區頒發的專利可以在外國專利局或法院進行類似的訴訟。這些程序可能導致專利的喪失或專利的一項或多項索賠範圍的喪失或縮小。即使某項專利是有效和可執行的，競爭對手也可以圍繞我們的專利進行設計，例如使用現有的或新開發的技術，在這種情況下，競爭對手可能不會侵犯我們提出的權利要求，也可以在我們的專利期滿之前和之後直接銷售和銷售與我們競爭的產品。

我們的成功在一定程度上將取決於能否在商業上重要的技術、發明和技術方面獲得和維護專利和其他專有權利--與我們的業務有關的技術、發明和技術、我們的專利的有效性和可執行性、我們的商業機密的持續機密性以及我們在不侵犯有效和可執行的專利和第三方所有權的情況下運作的能力。我們還依靠持續的技術創新和許可的機會來發展和保持我們的專利地位.

我們不能肯定我們的任何待決專利申請或我們將來可能擁有或許可的任何專利申請都會被授予專利，我們也不能確定我們現有的任何專利或我們將來可能擁有或許可的任何專利都將有助於保護我們的技術和產品。關於與我們的知識產權相關的更全面的風險，請參見“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

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貿易機密

除了專利，我們依靠商業機密和技術來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們的流程和專有技術組合的重要方面都是基於未獲得專利的商業祕密和技術訣竅。商業祕密和訣竅是很難保護的。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與我們的僱員、顧問、科學顧問、承包商和商業夥伴簽訂保密協議和發明轉讓協議。這些協議旨在保護專有信息，並在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方關係開發的技術的所有權。雖然我們對我們的關鍵個人有信心，但顧問、夥伴組織和系統可能被違反協議或安全措施，對任何違反行為可能沒有適當的補救辦法。此外，我們的商業祕密可能會被其他競爭對手所知曉或獨立發現。如果我們的承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關的或由此產生的技術和發明的權利產生爭議。

競爭

製藥業競爭激烈，技術不斷變革。我們的潛在競爭對手包括大型製藥和生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構。我們相信，影響我們產品候選產品商業成功的關鍵競爭因素將是有效性、安全性和耐受性、可靠性、劑量的方便性、價格和補償。我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，在發現和開發產品候選產品、製造、獲得FDA和其他產品的監管批准以及這些產品的商業化方面，擁有比我們多得多的財政、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手可能更快和更成功地獲得FDA批准的治療和獲得廣泛的市場接受。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在少數非常有能力的競爭對手手中。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們的競爭對手的產品可能比我們可以商業化的任何產品更有效，或更有效地營銷和銷售，在我們能夠收回開發和商業化費用之前，可能會使我們的療法過時或缺乏競爭力。

我們不知道其他公司正在開發一種吸入形式的GM-CSF.一種糖基化的GM-CSF產品-沙格拉姆(Leukine)，在美國市場上上市，用於癌症化療後中性粒細胞減少患者的靜脈注射或皮下分娩。Leukine尚未被批准用於治療APAP或任何其他急性或慢性肺病，但可以在標籤外使用。由NIH/TRND與辛辛那提大學醫學院合作開展的一項非臨牀研究項目中使用了Leukine中的藥物Sargraostim，探討吸入GM-CSF作為APAP治療的潛在應用。到目前為止，還沒有在這一合作項目下進行臨牀研究。我們知道一項多中心的吸入白血病臨牀研究，使用的是一種標準的商用霧化吸入器，目前正在日本進行，由獨立的臨牀研究人員組成的財團進行。我們不知道這項研究，以及其他可能提供的相關臨牀或非臨牀信息，是否可能或將被用於支持日本潛在的新產品批准。如果這樣一種新產品在日本獲得批准和推出，我們相信它有可能對Molgradex在日本的商業成功構成實質性的競爭威脅。此外，2018年11月，合作伙伴治療公司，一家商業生物技術公司，被FDA授予Orphan藥物名稱為Leukine，用於治療PAP。

我們不知道有其他公司發展吸入形式的萬古黴素。市面上或開發中有幾種吸入性抗生素，但我們不知道有任何其他可用於治療MRSA感染的吸入性抗生素產品。某些正在研製中的吸入抗生素，包括左氧氟沙星和環丙沙星吸入製劑，可能具有一定程度的體外或體內抗MRSA活性，儘管這些化合物一般不被認為是MRSA-抗生素。因此，這類產品，如果獲得批准，可能會對航空萬科構成競爭威脅。一種含有磷黴素和妥布黴素吸入劑(“FTI”)的聯合產品由Gilead Sciences(加利福尼亞州福斯特市)開發，並在第二階段的研究中顯示具有抗革蘭氏陰性和革蘭陽性細菌的活性，包括MRSA。Gilead Sciences終止了該產品的開發，並於2014年2月將其授權給CURx製藥公司(加利福尼亞州聖地亞哥)。沒有由CURx製藥公司發起的關於FTI的臨牀研究。如果FTI被開發出來，並被批准用於治療CF中的MRSA肺部感染，我們相信它有可能對AeroVanc的商業成功帶來實質性的競爭威脅。

許多小型和大型製藥公司已在市場上靜脈注射或口服MRSA-抗生素，並/或正在開發中。雖然這些抗生素在治療許多急性和慢性MRSA感染(如皮膚和軟組織感染、肺炎或心內膜炎)中很重要，但我們認為這些產品對於長期治療CF患者的慢性MRSA肺部感染是不現實的或足夠有效的和/或安全的。因此，我們不認為這些產品和產品的候選是對AeroVanc商業成功的物質競爭威脅。

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員工

截至2020年3月12日，我們有39名全職員工和1名兼職員工，以及數名全職或兼職顧問。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。我們認為我們與員工的關係很好。

收購Serendex製藥公司

2016年7月15日，我們通過日期為2016年5月13日的“商業轉移協議”(“BTA”)完成了一項收購(“Serendex收購”)，根據該協議，我們收購了某些資產，包括Molgradex(一種用於治療APAP的重組人GM-CSF的吸入製劑)、根據丹麥法律組建的上市有限公司Serendex製藥A/S(“Serendex”)的負債、僱員和子公司。採購價格包括1 965 400股我們的普通股和2 150萬美元的或有現金考慮，其基礎是實現某些里程碑(“里程碑付款”)。2019年5月27日，我們在我們全資擁有的子公司Aravas和Serenova A/S(前Serendex製藥公司A/S(“Serenova”)之間簽訂了一項對BTA的修正案(“BTA修正案”)。BTA修正案修改了BTA協議，規定發行我們的普通股(“結算股”)1，105，216股，相當於我們普通股在2019年5月23日終了的十個交易日內，在BTA修正案生效之日起五個工作日內發行的相當於我們普通股價值1，250萬美元的股份。BTA修正案進一步規定，Serenova將不出售、合同出售或以其他方式轉讓或處置結算股份，直到(I)FDA或(Ii)在BTA修正案生效後12個月內對我們的Molgradex產品進行營銷批准。

2017年合併和公司信息

2017年4月27日，Savara通過與Mast治療公司的反向合併完成了其業務合併。(“Mast”)，一家上市公司，根據2017年1月6日“合併和重組協議”(“合併協議”)的規定(“合併”)。與合併有關，Mast公司改名為Savara公司。薩瓦拉合併前成立於2007年，是特拉華州的一家公司.桅杆最初於1995年12月在特拉華州成立。

我們的網站位於http://www.savarapharma.com.本年報表格10-K並沒有參考本網站所載的資料。我們向美國證券交易委員會(“證券交易委員會”)提交了我們的年度報告，包括我們關於表10-K的年度報告，關於表10-Q的季度報告，關於表格8-K的當前報告，以及根據1934年“證券交易法”(“交易法”)第13(A)或15(D)條提交或提供的那些報告的任何修改和證據，在我們向證券交易委員會電子存檔或提供這些材料之後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費獲得。美國證交會擁有一個網站，其中包含報告、代理和信息聲明，以及有關我們在http://www.sec.gov.提交的文件的其他信息。

商標

“Savara公司”、“Savara徽標”、“AeroVanc”和“Molgradex”是Savara公司的未註冊商標。或其在美國和其他司法管轄區的子公司。其他第三方商標和產品/商品名稱是其各自公司的註冊商標或商標。我們使用或展示其他各方的商標、服務商標、商品名稱、商裝或產品，並不意味着與商標、服務商標、商號、貿易服裝或產品所有人有任何關係，也不意味着與我們有任何關係，也不意味着對我們的背書或贊助。

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項目1A。危險因素

對我們普通股的投資涉及高度的風險和不確定性。我們的業務、經營業績、增長前景和財務狀況都受到各種風險的影響，其中許多風險並不完全在我們的控制範圍內，可能導致實際業績與歷史或預測的未來業績大相徑庭。我們促請投資者在就我們的證券作出投資決定前，小心考慮以下所述的風險，以及本報告及其他公開文件所載的所有資料。這些風險因素中的每一個，以及我們目前所不知道或我們認為不重要的額外風險，都可能對我們的業務、經營業績、增長前景或財務狀況，以及我們普通股的交易價格產生不利影響，在這種情況下，你可能會損失全部或部分投資。

與資本要求和財務狀況有關的風險

自成立以來，我們蒙受了重大損失，預計在可預見的未來，我們將繼續遭受損失，這使我們難以評估未來的生存能力。

我們是一家臨牀開發階段的生物製藥公司，自從我們開始運營以來，我們一直沒有盈利，而且可能永遠無法實現盈利。此外，我們作為一個組織的歷史有限，還沒有表現出成功克服公司在新的和迅速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥業。藥物開發是一項高度投機的事業，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們還沒有獲得任何產品候選產品的監管批准，也沒有將任何產品候選產品商業化，也沒有產生任何產品收益。我們已經投入了大量的資源用於研究和開發，以及與我們正在進行的臨牀試驗和操作相關的其他開支，此外，我們還獲得了產品候選人。

截至2019年12月31日，我們淨虧損7，820萬美元，用於經營活動的現金淨額為4，510萬美元。截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資證券為1.218億美元，營運資本為1.132億美元。截至2019年12月31日，我們的累計虧損為2.079億美元。我們預計，在未來幾年裏，隨着我們尋求通過臨牀開發、全球監管批准和商業化來推動產品候選產品的推廣，我們預計將繼續遭受巨大的運營虧損。除非，我們的產品候選人獲得FDA或另一家監管機構的批准併成功銷售，否則我們將無法從運營中獲得收入，或者我們將達成一項協議，提供許可收入或其他與合作有關的資金，這是我們可能無法實現的結果。

我們將需要額外的資金，以獲得對Molgradex和AeroVanc的監管批准，如果不能以可接受的條件獲得這一必要的資金，或根本不可能迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發工作或其他業務。

自我們的Aravas子公司於2007年成立以來，我們的大部分資源都用於開發和收購我們的產品候選者Molgradex和AeroVanc。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的資本資源將足以為我們計劃中的2022年業務提供資金。然而，我們可能會籌集更多的資金，包括通過我們的“在市場上提供”計劃來資助新的研究，包括在APAP、項目或收購中為Molgradex額外的第三階段，或者解決我們現有發展計劃中的變化。我們無法合理肯定地估計成功完成產品候選產品的開發和商業化所需的實際數額，也無法確定我們是否能夠以合理的條件或根本不可能籌集到所需的資金。

在可預見的未來，我們的資本需求將在很大程度上取決於我們在發展項目上的支出，而且可能會大幅增加。我們的發展方案的未來支出受到許多不確定因素的影響，將取決於許多因素，而且可能由於許多因素而大幅增加，其中包括：

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當我們需要額外的資本時，我們可能無法以我們可以接受的或完全可以接受的條件獲得額外的資本。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的銷售和銷售能力、製造或分銷能力、開發活動、為使我們的產品候選產品商業化所必需的其他活動，或進行臨牀前或臨牀研究。

如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄某些寶貴的權利給我們的產品候選者、技術、未來的收入來源或研究項目，或者以對我們不利的條件授予許可。如果我們通過公開或私人股本發行籌集更多的資金，我們的股東的所有權將被稀釋，任何新的股權證券的條款都可能對我們的普通股享有優先權利。特別是，由於我們普通股的每股價格，任何出售我們的股權證券，以籌集大量資金，將導致我們的股東大量的所有權稀釋。如果我們通過債務融資籌集更多資本，則可能受到限制或限制我們採取具體行動的能力的限制，例如增加債務或進行資本支出，或受特定財務比率的限制，其中任何一項都可能限制我們開發和商業化產品候選產品或經營業務的能力。

我們未來的任何收購都可能擾亂我們的業務，損害我們的財務狀況。

我們希望不時評估對互補業務、產品或技術的潛在戰略收購，此外，我們還希望評估合資企業、許可機會和其他合作項目。我們可能無法確定合適的收購候選人或戰略合作伙伴，或成功談判、融資或整合任何企業、產品或技術的收購。此外，任何合作項目的任何收購和管理的整合可能會使我們的管理層的時間和資源從我們的核心業務中轉移，並擾亂我們的業務。我們追求的任何現金收購都會減少我們可以用於其他用途的資金。任何使用我們股票的收購都會削弱我們股東的所有權利益。

如果我們為了執行我們的商業戰略而進行公司、產品或技術的收購，我們可能需要籌集更多的資金。我們將來可透過一個或多個可供我們使用的融資工具籌集額外資本，包括(I)新的合作協議；(Ii)擴大或修訂現有的合作關係；(Iii)私人融資；(Iv)其他股權或債務融資；(V)將資產貨幣化；及(或)(Vi)公開發行證券。

如果我們需要在未來籌集更多的資金，它可能無法在所需的時間內以優惠的融資條件獲得，或者根本無法獲得。如果在需要時不能以優惠條件獲得額外資金，我們將被要求以不利條件籌集資金，或通過調整業務結構或推遲戰略業務行動來大幅度減少運營費用。如果我們通過公開發行證券或股票來籌集更多的資金，可能會發行大量的額外股票，這可能會對我們的股價產生負面影響，而這些額外的股份會削弱我們目前投資者的所有權利益。

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我們的貸款協議載有可能對我們的業務造成不利影響的契約；如果不遵守這些契約，我們的未償債務就會立即到期。

2017年4月28日，我們簽訂了一項貸款和安全協議，隨後於2017年10月31日、2018年12月4日和2020年1月31日由我們共同借款者和硅谷銀行(“經修訂的貸款協議”)修訂。經修訂的“貸款協定”包括若干限制性公約，包括限制增加債務、進行投資、給予留置權、處置資產、支付股息、贖回或回購股本，但有某些例外。總的來説，這些契約可能限制我們通過收購或從事其他交易來擴大業務的能力。此外，經修訂的貸款協議還包括一些契約，除其他外，要求我們提供財務報表、遵守所有法律、繳納所有税款、維持保險和滿足一個基於公平的里程碑。如果我們不能遵守這些公約，修訂後的貸款協議下的未償還貸款便會即時到期應付，對我們的流動資金、財務狀況、經營業績、業務和前景都會造成重大的不良影響，令我們的普通股價格下跌。

我們有重大的知識產權和開發，未來的知識產權和開發的損害可能會對我們未來的財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。在截至2019年12月31日的一年中，我們的商譽完全受損。

截至2019年12月31日，我們已進行了約1，110萬美元的知識產權研發，這些無形資產以前已經減值，每當發生事件或情況變化表明此類資產的賬面金額可能無法收回時，這些無形資產仍將接受額外的減值分析。如果我們有商譽，我們每年都要測試我們的商譽和知識產權，如果某一事件或情況的變化表明資產可能受損，我們就會更頻繁地檢測我們的商譽。如果確認了減值，我們將被要求將受損資產的減值費用記錄在我們的綜合經營報表和綜合損益表中。鉅額減值費用可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大負面影響。根據會計政策，我們將繼續評估無形資產的潛在減值。例如，我們確定一個觸發事件發生在2019年第二和第四季度。在每一次情況下，我們的股價都大幅下跌，需要對我們的商譽進行減值測試，這導致2019年第二季度的減值費用為740萬美元，2019年第四季度的減值為1 940萬美元，使我們的商譽的賬面價值降至其確定為零的公允價值。(見合併財務報表附註2)。

導致損傷的事件很難預測，也是製藥業固有的風險。可能導致我們商譽和知識產權受損的一些潛在風險包括：負面的臨牀研究結果、不利的監管發展、延遲或未能獲得監管批准、額外的開發成本、我們使用或開發產品候選產品的方式的改變、競爭、比預期更早的排他性損失、定價壓力、更高的運營成本、税法的變化、第三方願意為我們的知識產權和研發或類似資產支付低於我們的知識產權和開發的賬面價值的價格，以及其他市場和經濟環境的變化或趨勢。事件或情況的變化可能導致我們的商譽(如果有的話)和/或未來的知識產權的重大減值費用，這可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。

與我們的業務戰略和業務相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的產品候選產品Molgradex和AeroVanc的臨牀、監管和商業成功。臨牀藥物開發涉及漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果，我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們產品候選產品的安全性和有效性，使監管當局滿意。

我們公司的成功取決於我們是否有能力推動Molgradex的臨牀發展，以治療APAP患者，治療NTM肺部感染患者，並將其擴展到與CF患者一起的NTM肺部感染，以及AeroVanc治療CF患者肺部MRSA感染的能力。

被命名為Impala的Molgradex第三期治療APAP的臨牀研究結果已於2019年6月12日公佈。與安慰劑相比，這項研究沒有達到肺泡動脈氧梯度(A-aDO2)的主要終點。持續治療臂(Molgradex 300 g，每日一次，持續24周)確實顯示出12.1 mmHg的改善，類似於在先前發表的研究中觀察到的結果，但也看到了比預期更大的安慰劑效應(8.8 mmHg改善)。然而，來自Impala的結果顯示，在兩個次級終點上有統計學意義的改善：聖喬治呼吸問卷(SGRQ)和肺一氧化碳擴散能力(DLCO)。另外兩個次級終點在數值上有利於Molgradex的連續給藥臂，但沒有統計學意義(6分鐘步行距離和整個肺灌洗時間)，而不良事件頻率在治療臂和安慰劑之間相似。

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2019年10月1日，我們收到了FDA就APAP的Molgradex開發計劃舉行的C類會議的書面答覆，以及Impala研究的結果，其中FDA表示，C型會議簡報包中提供的數據沒有提供足夠的證據證明其有效性和安全性。

在2019年12月23日，FDA批准了Molgradex治療APAP的突破療法，這一過程旨在加速開發和審查旨在治療嚴重疾病的藥物，初步的臨牀證據表明，該藥物可能比臨牀上重要的端點上的現有療法有很大的改進。因此，我們正在努力為我們的Molgradex開發計劃確定下一步，重點是第三階段研究的範圍和設計。目前尚不清楚這項額外的第三階段研究的時間和費用以及成功的可能性。

Molgradex關於(I)治療被稱為Optima的NTM肺部感染和治療患有CF的人的NTM肺部感染的研究，已進入2a發展階段。AeroVanc第三階段的研究於2017年第三季度在美國和加拿大開始。我們預計在預期的150名患者中，約有140-145人蔘加初步分析。這項研究的最高結果預計將在2021年上半年公佈。

臨牀試驗費用昂貴，可能需要許多年才能完成，其結果本身就不確定。我們的一個或多個臨牀試驗的失敗可以在臨牀試驗過程中的任何時候發生，正如我們最近的Impala研究結果所證明的那樣。我們的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。藥物在臨牀試驗中的失敗率很高，在臨牀試驗的後期階段，儘管經過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但在臨牀試驗的後期可能無法顯示所需的安全性和有效性。由於缺乏療效或不良的安全狀況，製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，儘管先前的臨牀試驗取得了可喜的結果，但我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。即使我們的臨牀試驗已經完成，結果也不足以為我們的產品候選人獲得監管批准。

考慮到我們的產品候選產品的發展性質，我們面臨着發起、完成和取得目前和未來臨牀試驗的積極成果的風險，包括：

如果我們成功地為我們的產品候選人完成了必要的臨牀試驗，我們的成功將面臨與獲得監管批准、產品發佈和商業化相關的風險，包括：

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這些臨牀、法規和商業事項中有許多是我們無法控制的，而且還會受到本“風險因素”一節其他部分所述的其他風險的影響。因此，我們不能保證通過最終臨牀開發，我們將能夠進一步推進我們的產品候選產品，或者獲得監管機構的批准，商業化，或者從他們那裏獲得可觀的收入。如果我們不能這樣做，或在這樣做時被嚴重拖延，我們的業務將受到重大損害。

如果我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵的科學人員，我們可能無法成功地開發和商業化我們的產品候選人。

歷史上，我們的員工數量有限，他們管理着大多數開發活動的第三方。機構知識集中在少數僱員身上。我們的成功取決於我們吸引、留住和激勵高素質管理、臨牀和科學人員的持續能力。我們未來的成功在很大程度上取決於我們的高級管理層以及我們的高級科學家和其他高級管理團隊成員的貢獻。這些人中的任何一個人如果失去服務，他們都會隨心所欲地與我們達成僱傭安排，這可能會延誤或阻止我們的產品管道的成功開發，或阻止我們計劃中的臨牀試驗的完成，或使我們的產品候選人商業化。

更換關鍵員工可能是一個困難、昂貴和曠日持久的過程，我們可能沒有其他有能力在關鍵員工離職時承擔所有責任的人員。過渡時期很難管理，可能會對我們的業務造成幹擾。此外，其他公司和組織可能會對人才進行激烈的競爭。與我們競爭的其他公司和組織可能擁有比我們更多的財政和其他資源以及不同的風險狀況，以及成功發展和商業化的歷史。如果我們不能按需要吸引和留住技術人員，我們可能無法實現我們的發展和其他目標。

此外，我們的業務的成功將取決於我們是否有能力發展和保持與受尊敬的服務供應商和行業領先的顧問和顧問的關係。如果我們不能根據需要發展和保持這種關係，我們開發和商業化產品候選人的速度和成功可能是有限的。此外，我們的外包戰略，包括聘請花費大量時間管理關鍵職能領域的顧問，可能會使我們受到勞動法律法規的監督，這可能會轉移管理時間和注意力，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們沒有，也沒有建立商業製造設施的計劃。我們完全依賴第三方來製造和供應我們的臨牀試驗藥品和遞送設備用品，如果批准的話，商業產品的材料。失去任何這些供應商，或供應商未能以商業上可接受的條件及時向我們提供足夠的臨牀試驗或商業產品材料，或根本損害我們的業務。

我們外包生產我們的產品候選人，不打算建立我們自己的生產設施。為了製造我們的產品候選產品，我們在合同製造機構(“CMO”)做了許多定製的修改，使我們高度依賴這些CMO。對於臨牀和商業用品，如果獲得批准，我們與第三方CMO就藥品、成品、藥物輸送裝置和我們產品候選產品的其他必要部件達成供應協議。雖然我們已經與許多第三方的CMOs簽訂了長期的商業供應協議，但我們需要與幾個重要的CMOs談判商業供應協議，而且我們可能無法就可接受的條款達成協議。此外，我們還依靠這些第三方開展或協助我們開展關鍵的製造開發活動，包括設備資格鑑定、開發和驗證方法、確定關鍵工藝參數、釋放元件材料和進行穩定性測試等。如果這些第三方無法在

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由於技術、財政或其他原因，我們可能無法及時獲得臨牀試驗材料，或獲得批准的商業供應材料，這可能會延誤我們臨牀研究的啟動、進行或完成，或阻止我們有足夠的商業供應材料出售，這將對我們的業務產生材料和不利影響。例如，2019年12月，據報道，中國武漢出現了一株新的COVID-19冠狀病毒，其影響尚不清楚，而且正在迅速演變。冠狀病毒在多大程度上影響我們為我們的產品和產品的開發和商業化採購足夠供應的能力，將取決於冠狀病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制冠狀病毒或治療其影響而採取的行動。

我們的臨牀試驗材料的所有制造商，如果獲得批准，商業產品，包括藥物製造商，必須遵守cGMP要求由FDA通過其設施檢查計劃和適用的要求，外國監管機構。這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。我們的臨牀試驗材料的製造商可能無法遵守這些cGMP要求和其他FDA，州和外國的監管要求。雖然我們和我們的代表通常監督和審計我們的製造商的系統，但我們不能完全控制他們對這些法規的遵守情況。雖然維護cgmp合規的責任由我們和第三方製造商共同承擔，但我們對我們的供應鏈和遵守監管標準負有最終責任。不遵守這些要求可能導致罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或延遲或未能獲得產品批准、產品扣押或召回或撤回產品批准。

目前，我們沒有替代供應商支持我們的主要供應商的臨牀試驗材料，或，如果批准，商業供應材料。與其他供應商的確認和討論可能會曠日持久和(或)不成功，或者這些新供應商可能無法產生與目前生產材料的主要供應商相同的結果。因此，如果我們的主要供應商無法或不願意執行他們所要求的活動，我們可能會在提供臨牀試驗材料和最終用於商業銷售的產品方面經歷長期的拖延或中斷，這將對我們的開發計劃、商業活動、經營結果和財務狀況產生重大和不利的影響。此外，FDA或美國以外的監管機構可能要求，在批准藥品產品在美國或國外銷售之前，我們必須有一家替代製造商，並且在批准NDA或BLA之前確保此類替代製造商的安全，可能會在批准NDA或BLA之前帶來相當多的額外時間和成本。

任何新的成品或其成分材料的製造商或供應商，包括藥物物質和交付裝置，都必須符合適用的管理要求，並需要根據適用的知識產權法，對我們所要求的製造這種產品或成分的方法擁有足夠的權利。fda或外國監管機構可能要求我們進行額外的臨牀研究，收集穩定性數據，並提供關於任何新供應商的額外信息，或在經過驗證的生產過程中進行更改，包括擴大生產，然後我們才能分發來自該製造商或供應商的產品或修改後的流程。例如，如果我們聘請第三方(而不是我們現有的CMO)為今後的臨牀試驗或商業產品提供藥物或藥物產品，FDA或美國以外的監管當局可能要求我們進行額外的臨牀和非臨牀研究，以確保我們目前的CMO生產的藥物或藥物產品與新供應商生產的藥物或藥物產品具有可比性。更換供應商或設備對像我們這樣的吸入性產品公司尤其具有挑戰性，因為任何改變都可能改變藥物產品的性能。

製藥產品的製造需要大量的專門知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。製藥產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大初期生產方面.這些問題包括生產成本和產量的困難，質量控制，包括產品候選和質量保證測試的穩定性，以及合格人員的短缺。我們的一些產品候選產品尚未按我們認為的規模生產，我們認為這將是最大限度地提高其商業價值所必需的，因此，我們在擴大生產方面可能會遇到困難，而且可能無法及時或完全成功地完成這一努力。此外，FDA或其他監管機構可能會在我們擴大初始生產能力時施加額外的要求，這可能會推遲我們的規模活動和/或增加開支。

如果我們的製造商遇到上述任何困難，或未能履行合同義務，或由於資本限制而延誤簽訂商業供應協議，我們可能沒有足夠的材料支持正在進行的和/或計劃中的臨牀研究，或滿足商業需求，如果獲得批准。此外，任何延遲或中斷供應必要或有用的材料，以製造我們的產品候選產品，都可能推遲完成我們的臨牀研究，增加與我們的開發計劃有關的成本，並根據延遲時間，要求我們以大量額外費用開始新的臨牀研究，或完全終止研究。商業產品供應的延誤或中斷可能導致銷售成本增加和銷售損失。我們不能保證我們的臨牀試驗材料或商業產品的製造或質量控制問題不會出現，如果獲得批准，或者第三方製造商將能夠保持必要的政府許可證和批准繼續生產這種臨牀試驗材料或商業產品(視情況而定)。此外，Molgradex和AeroVanc目前

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完全或部分在美國以外製造，因此，由於航運或海關困難或地區不穩定，我們可能會遇到供應中斷。此外，貨幣波動、航運成本或進口關税的變化可能會對銷售商品的成本產生不利影響。上述任何因素都可能導致我們推遲或暫停預期或正在進行的試驗、提交監管文件或產品候選品的商業化，導致成本上升，或導致我們的產品無法有效商業化。我們依賴第三方來製造我們的臨牀試驗材料，這可能會對我們未來的成本以及我們在及時和競爭的基礎上開發和商業化我們的產品的能力產生不利的影響。

我們在很大程度上依賴第三方來進行我們的非臨牀測試和臨牀研究以及我們開發項目的其他方面，如果這些第三方不能令人滿意地履行他們的合同義務或未達到預期的最後期限，我們的產品候選產品的開發可能會受到不利的影響。

我們不僱用人員或擁有必要的設施來進行與我們的項目相關的許多活動。我們聘請顧問、顧問、合同研究機構(“CRO”)、CMOs和其他人員協助設計和進行非臨牀和臨牀研究，以解釋這些研究的結果和管理活動，我們希望繼續外包所有或大量此類活動。因此，我們的開發計劃的許多重要方面現在和將來都不受我們的直接控制，我們的第三方服務提供商可能不會按照我們的要求或預期執行他們的活動，包括維護良好的臨牀實踐(“gcp”)、良好的實驗室實踐(“glp”)和cgmp合規，這些最終都是我們確保的責任。此外，這些第三方可能不像我們自己的員工那樣致力於我們項目的成功，因此，也不可能像我們自己的員工那樣，在完成項目或解決問題上投入同樣的時間、周到或創造性。如果我們無法成功地管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。

我們從事臨牀研究的CRO在進行研究，包括收集和分析研究數據方面發揮着重要作用，我們很可能將依靠CRO和臨牀研究人員來進行未來的臨牀研究，並協助分析已完成的研究的數據，併為我們的產品候選者制定監管策略。在與我們簽訂合同的CRO工作的個人，以及在我們進行研究的地點的調查人員，都不是我們的僱員，我們對他們用於項目的資源的數量和時間控制有限。此外，我們的CRO可能因多種原因而受到商業或勞動力中斷的影響，包括冠狀病毒或其他傳染病的爆發，他們和我們對此的控制有限。如果我們的CRO、研究人員和/或第三方贊助商沒有投入足夠的時間和資源對我們的產品候選人進行研究，如果我們和/或我們的CRO不符合所有的GLP和GCP的監管和合同要求，或者如果他們的表現不合格，我們可能會延遲這些研究的開始和/或完成，提交管理審批申請，監管批准，以及我們的產品候選產品的商業化。CRO不履行對我們的義務可能會對我們的產品候選人的發展產生不利影響。

此外，我們聘用的CRO可能與其他商業實體有關係，其中一些可能與我們競爭。通過有意或無意的手段，我們的競爭對手可能從我們的項目中吸取教訓，最終可能損害我們的競爭地位。此外，如果CRO未能在臨牀研究中適當地或根本不執行我們的活動，我們可能無法以可接受的條件、及時或根本不能夠與替代CRO作出安排。轉換CRO可能會增加成本，轉移管理時間和注意力。此外，在新的CRO開始工作之前，可能會有一個過渡時期。這些挑戰可能導致我們臨牀研究的開始或完成延遲，這可能對我們實現我們期望的和/或宣佈的發展時間表的能力產生重大影響，並對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

我們目前的營銷能力有限，沒有銷售機構。如果我們不能建立我們自己或通過第三方的銷售和營銷能力，我們將無法成功地商業化我們的產品，如果批准，或創造產品收入。

要使我們的產品商業化，如果我們試圖進入美國和其他地區，我們必須建立我們的營銷、銷售、管理和其他非技術能力，或者與第三方作出安排來提供這些服務，我們可能無法做到這一點。如果我們的產品獲得監管機構的批准，我們希望通過一支專注的、專門的銷售隊伍在美國銷售此類產品，這將是昂貴和耗時的。在體制上，我們在醫藥產品的營銷和銷售方面沒有經驗，在建立和管理銷售組織方面存在重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格個人、產生足夠的銷售領導、向銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理地理分散的銷售和營銷團隊的能力。在美國之外，我們可以考慮合作安排。如果我們不能以可以接受的條件達成這樣的安排，我們可能無法在某些市場上成功地將我們的產品商業化。任何在開發我們的內部銷售、營銷和分銷能力方面的失敗或延誤都會對我們產品的商業化產生不利影響。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是靠我們自己，還是通過與一個或多個第三方的合作，我們未來的產品收入將受到損失，我們將遭受重大的額外損失。

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為了建立一個銷售和營銷基礎設施，並擴大我們的製造能力，我們將需要擴大我們的組織的規模，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難。

截至2020年3月12日，我們有39名全職員工，其中28名從事研發工作.隨着我們通過開發過程和商業化推進我們的產品候選人，我們將需要繼續擴大我們的開發、管理、質量、管理、銷售和營銷、業務、財務和其他資源，以管理我們的業務和臨牀試驗，繼續我們的開發活動，並在獲得批准後使我們的產品候選人商業化。隨着業務的擴展，我們希望我們將需要管理與各種製造商和合作夥伴、供應商和其他組織的額外關係。

由於我們有限的財政資源和有限的管理經驗，在這樣的預期增長，我們可能無法有效地維持或管理我們的業務擴展，或招聘和培訓更多的合格人員。此外，我們業務的實際擴大可能會導致大量費用，並可能轉移我們管理層的注意力和資源。任何無法管理增長的行為都可能延誤我們的發展和戰略目標的實現，或擾亂我們的運營，這將對我們的業務、收入和運營結果產生重大影響。

我們的產品候選可能導致不良的副作用或不良事件，或具有其他特性，可能會延遲或阻止我們的臨牀開發，監管批准，或商業化。

由我們的產品候選人引起的不良副作用或不良事件可能會中斷、延遲或停止臨牀研究，並可能導致FDA或其他監管機構拒絕批准任何或所有的適應症，進而阻止我們將產品候選品商業化。臨牀發展面臨的一個重大挑戰是，早期研究中的病人羣體與後期研究中觀察到的病人羣體不同，後者需要更多的患者羣。例如，早期研究中的患者可能比大型研究中的患者更生病、更順從或更有動機。因此，在不同的研究中，療效或安全性結果可能有很大差異。AeroVanc早期研究中所見的高劑量副作用，如支氣管收縮或其他氣道刺激，可在較低劑量下大量出現，供以後的研究使用。另外，對於AeroVanc來説，雖然在第二階段的臨牀研究中沒有觀察到，但萬古黴素耐藥MRSA的出現可能發生在AeroVanc的較長劑量期，目前已在第三階段的臨牀研究中實施。如果出現這種或其他不良副作用，它們可能會阻止批准，這將對我們的業務產生實質性和不利的影響。

如果我們的任何產品候選人獲得市場認可，而我們或其他人隨後發現該產品所造成的不良副作用：

任何這些事件都可能使我們無法獲得或維持市場對受影響產品的接受，或大幅度增加產品商業化的成本和費用，這反過來又可能推遲或阻止我們從其銷售中獲得大量收入。

我們可能無法在我們宣佈的時間框架內實現我們預計的發展目標。

我們為完成某些目標設定了目標，這些目標對於成功開發我們的產品候選人來説是非常重要的。這些事件的實際時間可能會因許多因素而有所不同，包括我們的非臨牀測試、臨牀研究、製造和監管活動的延遲或失敗，以及監管審批過程中固有的不確定性。我們不時地為完成我們的產品候選產品的臨牀研究的註冊或公佈數據而創建估計數。然而，預測入學率或從完成招生到公佈任何臨牀研究的數據都需要我們做出可能被證明是不正確的重要假設。例如，我們在AeroVanc項目中經歷了招生延遲。我們的估計入學率和實際比率可能有很大的不同，完成任何臨牀研究所需的時間可能比我們估計的要長得多。這種延誤可能會對我們的財務狀況和業務結果產生不利影響。

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即使我們完成了一項臨牀研究並取得了成功的結果，我們也可能無法在我們最初預期或宣佈的時間框架內實現我們的預期發展目標。如果產品候選產品的開發計劃比預期的範圍更廣、成本更高，我們可以確定相關的時間和成本在財務上是不合理的，因此，可能會停止某一特定指示或整個產品候選的開發。此外，即使一項研究確實取得了成功的結果，但在產品開發和/或對NDA或BLA的監管審查期間，可能會發生管理要求或政策方面的變化，這些變化涉及需要納入NDAs或BLAS的數據，而這些數據可能需要額外的研究，而這些研究可能需要花費很大的成本和時間。任何這些行動都可能被認為是負面的，這可能對我們的財政狀況產生不利影響。

此外，在整個開發過程中，我們必須向FDA和其他監管機構提供充分的保證，使我們能夠始終如一地開發和生產符合GLP、GCP、cGMP和其他監管標準的產品候選產品。如上文所述，我們依靠CMO生產臨牀和未來商業，我們的產品候選數量。如果未來fda或其他監管機構的檢查在這些第三方設施中發現cgmp合規缺陷，我們臨牀試驗材料或未來商業產品的生產可能會被中斷，可能導致我們的產品候選產品的開發或商業化出現重大延誤或失敗。

我們的僱員、獨立承包商和顧問、主要調查人員、CRO、CMOs和其他供應商以及任何未來的商業夥伴都可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能對我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨的風險是，我們的僱員、獨立承包商和顧問、主要調查人員、CRO、CMOs和其他供應商以及任何未來的商業夥伴可能從事欺詐行為或其他不當行為，包括故意不遵守FDA法規或類似外國監管機構的類似條例，向FDA或可比的外國監管機構提供準確信息，遵守cGMP或我們的標準所要求的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律和條例，以及類似的外國監管機構制定和實施的法規，並準確地報告財務信息或數據，或向其披露未經授權的活動。我們的僱員和其他服務提供者的不當行為，可能涉及不適當地使用臨牀試驗過程中獲得的信息，從而可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。雖然我們已通過了一項商業行為和道德守則，但並不總是能夠查明和制止這種不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不受政府調查或因不遵守這些法律或條例而採取的其他行動或訴訟。如果對他們採取任何此類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。例如，如果我們的製造夥伴之一被置於同意法令之下，我們生產臨牀或商業用品的能力可能會受到阻礙。

如果發生第三方計算機系統故障、對第三方系統的網絡攻擊或我們的網絡安全缺陷，我們的業務和業務就會受到影響。

我們依賴於信息技術(IT)系統，包括第三方“基於雲”的服務提供商，以保存財務記錄、維護實驗室數據、臨牀數據和公司記錄、與工作人員和外部人員進行溝通以及操作其他關鍵功能。這包括關鍵系統，如電子郵件、其他通信工具、電子文檔存儲庫和檔案。如果這些第三方信息技術提供商中的任何一個由於計算機病毒、未經授權的訪問、惡意軟件、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信故障、電力故障、網絡攻擊或互聯網上的網絡入侵而受到損害，那麼敏感的電子郵件或文件就可能被泄露或刪除。同樣，如果我們對互聯網的訪問受到損害，而且我們無法與第三方IT提供商建立聯繫，我們可能會引起業務中斷。安全漏洞或破壞的風險，特別是通過計算機黑客、外國政府或網絡恐怖分子的網絡攻擊或網絡入侵，隨着來自世界各地的企圖和入侵的數量、強度和複雜程度的增加而普遍增加。此外，我們依靠這些第三方來保護有關我們臨牀試驗中登記的員工和病人的重要機密個人資料。如果一個幹擾事件發生並導致第三方IT提供商的操作中斷，它可能會導致我們的藥物開發項目的中斷。例如，從已完成的、正在進行的或計劃中的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們回收或複製數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息, 我們可能會承擔責任，我們的產品開發可能會被推遲或失敗。我們曾經並可能繼續經歷有人企圖破壞我們的安全，並企圖將惡意軟件引入我們的資訊科技系統；然而，據我們所知，至今為止，這類攻擊並沒有對我們造成任何物質上的損害。

我們不斷努力維護可靠的系統，以控制成本和改善我們的運作。我們的工作包括但不限於以下方面：防火牆、防病毒保護、修補程序、日誌監視器、存儲介質的非現場保留的常規備份、系統審核、數據分區和常規密碼修改。我們的內部IT系統環境繼續發展，隨着新威脅的出現，我們的業務策略和內部安全控制可能無法跟上。我們不能保證我們繼續加強我們的系統的努力將是成功的。

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如果我們不遵守保護數據的法律和條例，我們可能會受到政府的執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或不利的宣傳，這可能對我們的經營結果和業務產生不利影響。

許多國家、國家和外國的法律和法規適用於個人資料的收集、使用、保留、保護、披露、轉移和其他處理。由於我們的丹麥子公司Savara APS，我們的臨牀試驗活動和在歐洲的業務，我們受歐盟的數據保護法，包括一般數據保護條例(“GDPR”)。GDPR於2018年5月25日生效，使歐盟對保護個人數據的要求變得更加嚴格，並加重了對不遵守規定的處罰。罰款可包括最高2000萬歐元的罰款，或佔全球年收入的4%，以較高的數額為準。因此，我們被要求實施更多的機制，以確保遵守新的歐盟數據保護規則，這可能導致我們承擔額外的費用。同樣，2018年6月，加州頒佈了2018年加州消費者隱私權法案(“CCPA”)，並於2020年1月生效。除其他外，CCPA要求被覆蓋的公司向加州消費者提供新的信息披露，並賦予這些消費者選擇退出某些個人信息銷售的新權利。“刑事訴訟法”規定了對某些違反信息行為的法定損害賠償的私人訴訟權利。加州總檢察長已經根據“刑事訴訟法”提出了規定，但這些規定尚未最後確定。“刑事訴訟法”及其解釋和執行方面目前仍不清楚。此外，其他州已頒佈或提議立法，規範個人信息的收集、使用和銷售，這種制度可能與“探地雷達”或“民事訴訟法”不相容。我們可能需要執行額外的機制，以遵守“中華人民共和國行動綱領”或其他州法律，這些法律可能難以執行，並可能要求我們承擔額外費用。

如果我們或我們的供應商不遵守適用的數據保密法，包括GDPR或CCPA，我們可能會受到政府的執法行動和對我們的重大懲罰，我們的業務可能受到不利的影響。

如果我們或我們的供應商不遵守適用的數據保密法，包括GDPR，我們可能會受到政府的執法行動和對我們的重大處罰，我們的業務可能受到不利的影響。

我們的業務和財政結果可能受到自然災害、戰爭、系統故障、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障或其他災難性事件或公共衞生危機，如2019年小説“冠狀病毒”(COVID-19)在中國和包括美國在內的世界其他地區爆發的影響。

我們的公司總部位於美國得克薩斯州奧斯汀的單一商業設施中。我們在丹麥的一個商業設施中設有第二個辦事處，我們的許多產品開發人員都在那裏。重要的文件和記錄，包括我們的監管文件和其他產品候選記錄的副本，既位於安全的場外文件儲存設施，也存放在我們自己的設施中，我們依靠我們的設施繼續經營我們的業務。自然災害和其他災難性事件，如野火和其他火災、地震和長時間停電、恐怖襲擊、公共衞生危機或惡劣天氣狀況，都可能嚴重擾亂我們的行動，並造成額外的、計劃外的費用。作為一家資源有限的小公司，我們沒有制定或實施正式的業務連續性或災後恢復計劃，任何自然災害或災難性事件都可能擾亂我們的業務運作，並導致我們的發展計劃受到挫折。即使我們相信我們有商業上合理的保險，但我們可能會遭受這些保險單所不包括或超過保險範圍的損失。

據報道，2019年12月，一種新型冠狀病毒(COVID-19)在中國武漢出現，嚴重擾亂了中國的製造和供應鏈，並限制了許多國家的旅行。雖然目前的COVID-19冠狀病毒爆發對我們的業務和財務結果的影響程度尚不確定，但持續和長期的公共衞生危機，如COVID-19冠狀病毒爆發，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生負面影響。由於COVID-19冠狀病毒的爆發，我們的產品候選產品的製造供應鏈可能會出現延誤，包括由於疫情而推遲為我們的某些臨牀研究採購材料，延遲臨牀試驗或招聘，或在更嚴重的情況下，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到更嚴重的影響。鑑於這些情況的動態性質，COVID-19冠狀病毒對我們業務造成的任何業務中斷或潛在影響的持續時間難以預測。

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與藥物開發和商業化有關的風險

我們依賴於我們的產品候選人的臨牀研究的成功完成，而在以前的臨牀研究中任何積極的結果都不能保證正在進行的或未來的臨牀研究是成功的。

製藥產品在質量、安全和功效方面受到嚴格的監管要求。像我們這樣的製造商有責任用大量的臨牀數據證明任何新藥的風險/效益是有利的。只有在成功地完成廣泛的藥物開發、非臨牀測試和臨牀研究之後，才能考慮對一種產品進行監管審批。

臨牀研究是昂貴的，難以設計和實施，它們可能需要很多年才能完成，結果本身是不確定的。儘管通過非臨牀試驗和初步臨牀研究取得了令人滿意的進展，但一種藥物產品在任何階段的測試中都可能無法顯示出積極的結果。臨牀發展的風險很大，因為後期臨牀研究是基於對早期研究數據的分析而設計和提供動力的，這些早期研究涉及較少的病人，而早期研究的結果主要是由一組有反應的病人推動的。此外，臨牀研究的中期結果並不一定能預測最終結果。此外，臨牀研究數據往往容易受到不同解釋的影響。醫療專業人員和/或監管機構可能分析或權衡與贊助公司不同的研究數據，從而導致產品候選產品的市場審批延遲或失敗。此外，多個調查地點可能缺乏標準化，這可能導致結果的多變性，從而影響對治療效果的評估。

如果我們授權獨立的第三方開發我們的產品候選人，或者允許這些第三方在臨牀研究中評估我們的產品候選人，我們可能對那些臨牀研究有有限的控制權。在第三方贊助的研究中發現的任何安全或效能問題都可能對我們或另一被許可方的產品開發和其監管批准的前景產生不利影響，即使來自該研究的數據會受到不同的解釋和分析。

有很大的風險，我們的產品候選人正在進行的和未來的臨牀研究是不成功的，例如最近公佈的黑斑羚研究的結果。否定或不確定的結果可能導致FDA和其他監管機構要求我們重複或進行額外的臨牀研究，這可能會大大增加與該產品候選產品開發相關的時間和費用，或者使我們選擇停止一個或多個臨牀項目。例如，由於我們的黑斑羚的研究結果和來自FDA的相關通信，我們正計劃為治療APAP而對Molgradex進行額外的第三階段研究。如果不能完成產品候選產品的臨牀研究或臨牀研究的不成功結果，可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

Molgradex和AeroVanc已被FDA指定為孤兒藥物，Molgradex也在歐洲獲得了Orphan藥物的認證。雖然孤兒的指定提供了某些好處，但也存在相關的風險。

Molgradex在美國被FDA指定為Orphan藥物，在歐洲被EMA指定用於治療APAP，AeroVanc在美國被FDA授予Orphan藥物，用於治療CF患者的MRSA肺部感染。孤兒藥物的指定不會縮短監管審查或減少獲得批准所需的臨牀數據要求。如果批准Molgradex或AeroVanc銷售各自的適應症，FDA將在7年內不批准具有相同活性成分的類似產品到Molgradex或AeroVanc，而EMA將在十年內不批准與Molgradex類似的產品，除非我們無法生產足夠的供應以滿足市場上的需求或其他具有相同活性成分的類似產品被認為具有臨牀優勢。在開發相關產品期間，具有相同有效成分和交付路線的同類產品候選品可能會被授予Orphan藥品名稱，但Orphan藥品專賣權僅授予第一批此類產品，這意味着競爭對手產品候選人有可能在我們面前獲得批准和Orphan藥品專賣權，從而阻止我們在競爭產品的排他性到期之前銷售我們的一個或多個產品候選產品。此外，孤兒藥物的地位將不會阻止競爭對手與不同的有效成分與我們的產品候選人競爭。如果由於競爭對手的Orphan藥品專賣，我們無法銷售一個或多個產品候選產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

延遲開始和完成臨牀研究是常見的，並有許多原因。延遲對我們的產品候選產品的臨牀研究可能會增加整體開發成本，並危及我們獲得監管批准併成功地將任何經批准的產品商業化的能力。

臨牀測試通常是昂貴的，可能需要很多年才能完成，其結果本身就是不確定的。臨牀研究可能不能按時開始或按時完成，如果有的話。臨牀研究的開始和完成可能因各種原因而推遲，其中包括：

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患者登記是成功完成臨牀研究的一個重要組成部分，它受到許多因素的影響，包括研究人羣的規模和性質、患者與臨牀站點的接近程度、研究的資格標準、臨牀研究的設計、正在進行的與同一患者羣體競爭的研究以及臨牀醫生和病人對所研究藥物相對於現有替代方案的潛在優勢的看法，包括可能被認為對研究更有利或更重要的其他公司正在調查的療法、擔心被隨機使用安慰劑臂、以及護理標準的變化。完全註冊的挑戰可能會在孤兒的症狀中加劇，就像我們正在追求的那樣，合格的病人數量有限，而且缺乏必要的專業知識和經驗來進行我們的研究。此外，完成一項臨牀研究和/或其結果可能會受到以下因素的不利影響：未能留住那些報名參加研究但由於不良副作用而退出的患者，認為他們缺乏療效，相信他們在服用安慰劑，在治療結束前，由於個人原因，沒有理由，或由於未能返回或完成治療後隨訪的患者，情況有所改善。我們目前在AeroVanc第三階段研究中的註冊速度低於預期，原因包括患者的可獲得性和隨機化之前的惡化，因此，排除了他們參加這項研究的可能性。COVID-19冠狀病毒的爆發可能會導致我們臨牀試驗的進一步延誤，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

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臨牀研究可能不能按時開始或在我們預期的時間框架內完成，而且由於各種原因，包括上述的一個或多個原因，其成本可能比我們預期的要高。成功完成臨牀研究所需的時間長短差別很大，很難準確預測。我們可能就完成臨牀研究的預期時間和/或臨牀研究結果的可用性發表聲明，但這些預測取決於許多重要的假設，而實際時間可能因各種原因而大不相同，包括病人入學率、準備原始研究數據以供分析、然後審查和分析數據所需的時間長度以及上述其他因素。如果我們在完成一項臨牀研究方面遇到延誤，如果一項臨牀研究被終止，或者沒有按照監管要求或研究協議進行研究導致安全和/或功效數據不足，我們的產品候選方的監管批准和/或商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力也會被推遲。此外，任何延誤完成我們的臨牀研究可能會增加我們的發展成本。此外，導致或導致臨牀研究的開始或完成延遲的許多因素在過去和將來可能最終導致拒絕對某一產品的候選產品進行監管批准。即使我們最終將產品的候選產品商業化，護理的標準可能已經改變，或在此期間可能已向市場推出了針對同樣跡象的其他療法，並可能對我們構成競爭性威脅，或減少對我們產品的需求。

臨牀研究非常昂貴，難以設計和實施，往往要花很多年才能完成，而且其結果本身就是不確定的。

用於人類的藥物產品的臨牀開發通常是非常昂貴的，需要很多年才能完成，並且在臨牀測試的任何階段都可能發生失敗。我們估計，我們的產品候選產品的臨牀開發需要幾年時間才能完成，但由於影響臨牀研究設計、時間和結果的各種因素，我們無法估計完成研究和開發、獲得監管批准和將所有產品候選產品商業化所需的確切資金。我們將需要大量的額外資金，以繼續推進我們的產品，按照目前的業務計劃。

在臨牀測試的任何階段失敗並不罕見，我們可能會遇到需要額外的、計劃外的研究或導致我們放棄臨牀開發計劃的問題。

此外，臨牀研究可能會被我們、IRB、數據安全監測委員會、FDA或其他監管機構暫停或終止，原因包括：

與臨牀研究有關的政府法規和指南可能會發生變化，我們可能需要修改研究協議以反映這些變化，或者我們可能出於其他原因修改研究協議。修正案可能要求我們重新向IRBs提交協議，以便重新審查和批准，或與CRO、研究地點和調查人員重新談判條款，所有這些都可能對費用、時間安排或我們成功完成審判的能力產生不利影響。

任何研究新藥的監管審批程序都存在很大的不確定性，可能需要對我們的產品候選產品和相關的生產工藝進行大量的進一步測試和驗證，而且監管批准可能有條件、延遲或被拒絕，其中任何一種可能會延誤或阻止我們成功地推銷我們的產品候選人，並大大損害我們的業務。

藥品通常要經過嚴格的非臨牀檢驗和臨牀研究，以及FDA和外國監管機構授權的其他批准程序。各種聯邦和外國法規和條例也對製藥產品的製造、安全、標籤、儲存、記錄保存和銷售產生了或實質性的影響。獲得這些批准以及隨後遵守適當的美國和外國法規和條例的過程是耗時的，需要花費大量的資源。Molgradex目前正在美國、歐洲和日本進行第三階段的臨牀測試。我們於2019年6月12日公佈了臨牀研究結果，沒有達到所有的統計目標和協議終點。2019年10月1日，我們收到了FDA關於APAP的Molgradex開發計劃的C類會議的書面答覆，以及Impala第三階段研究的結果，其中FDA表示，C型會議的簡報包中提供的數據沒有為治療APAP提供足夠的有效性和安全性證據。在2019年12月23日，fda向我們提供了關於批准突破療法的通知，這是一個過程。

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旨在加速開發和審查旨在治療嚴重疾病的藥物，初步的臨牀證據表明，該藥物可能比臨牀上具有重要意義的端點上的現有治療方法有很大的改進，對於Molgradex治療APAP而言。因此，我們正在與FDA和EMA合作，為治療APAP的Molgradex開發項目確定額外的第三階段研究的範圍和設計。額外研究的範圍、動力、成本和時間目前尚不確定，但第三階段的額外研究將需要我們花費大量的額外資源，在市場批准之前大大延長臨牀開發的時間，並可能導致無法實現Molgradex治療APAP的臨牀開發。

我們已經開始了AeroVanc的第三階段試驗，這一試驗的成功將需要FDA批准在美國銷售AeroVanc，以治療患有CF的個人持續的MRSA肺部感染。雖然已經與FDA就第三階段的研究設計進行了重要的溝通，即使第三階段的臨牀研究達到了所有的統計目標和協議的終點，但FDA可能並不認為這些結果是可靠和令人信服的。他們可能需要額外的臨牀研究和/或其他昂貴的研究，這可能需要我們花費大量的額外資源，並可以大大延長臨牀發展的時間表之前，市場批准。此外，我們正在進行一項為期兩年的非臨牀致癌性的研究，這是FDA要求的。這項研究的結果將不會被知道，直到一個短時間之前，可能提交的NDA或BLA的AeroVanc。如果由於技術或其他原因無法完成致癌性研究，或者提供FDA確定有關的結果，這可能會導致獲得AeroVanc批准的延遲或失敗。

對於任何調查新藥，包括Molgradex和AeroVanc，在監管審批過程中存在着很大的不確定性。無論FDA或外國監管機構在藥品開發過程中提供何種指導，FDA或外國監管機構在決定是否接受NDA或BLA或同等的外國監管機構提交備案申請或(如果被接受)是否批准NDA或BLA時，保留完全的酌處權。除了臨牀研究數據外，NDA或BLA或市場授權申請的提交還有許多組件。例如，FDA或外國監管機構將審查保薦人的內部系統和流程，以及與其產品候選產品開發有關的CRO、CMO和其他供應商的系統和流程，包括與其臨牀研究和製造工藝有關的系統和流程。在接受NDA或BLA審查之前，或在批准NDA或BLA之前，FDA或外國監管機構可能要求我們提供額外的信息，這些信息可能需要大量的資源和時間來生成，並且不能保證我們的產品候選產品將被批准用於我們可能申請的任何指示。FDA或外國監管機構可能出於各種原因選擇不批准NDA或BLA，包括與安全或效能數據、製造控制或系統有關的決定，或該機構可能確定的與其產品候選產品開發有關的任何其他問題。即使一個或多個第三階段的臨牀研究成功地提供了研究藥物的有效性和安全性的有統計學意義的證據。, 林業發展局或外國監管機構可能不考慮從提交的研究中獲得的有效性和安全性數據，為得出有效性和/或安全性的結論提供足夠的科學支持，並且可能需要在批准銷售前進行一個或多個額外的第三階段或其他研究。如果出現這種情況，產品候選方的總體開發成本將大大增加，競爭對手可能會將產品推向市場，這可能會損害我們從產品候選方獲得收入的能力，甚至如果被競爭對手的Orphan藥品專賣所阻止，甚至尋求批准，這將對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。

此外，由於我們無法控制的原因，我們產品候選產品的開發和/或監管審批可能會被推遲。例如，美國聯邦政府的關閉或預算凍結，例如2018年1月和2018年12月至2019年1月期間發生的關閉或預算凍結，可能導致食品和藥物管理局的預算、僱員和業務大幅度減少，這可能導致反應時間變慢和審查期延長，可能會影響我們推進產品候選產品開發或獲得產品候選人監管批准的能力。此外，如果監管機構和行業專業人員正在花費大量和出乎意料的資源來應對疫情，那麼，在特別受冠狀病毒影響的地區，監管監督和行動可能會受到幹擾或拖延。

即使FDA或外國監管機構批准我們的產品候選產品，批准的條件或範圍也可能限制產品候選產品的成功商業化，並損害我們創造大量銷售收入的能力。例如，FDA可能會批准AeroVanc有年齡限制和/或治療時間限制的標籤申請，或者Molgradex只允許對目前的護理標準沒有反應的患者使用。他們可能將Molgradex或AeroVanc的標籤限制在對哪些患者組在臨牀研究中有最有效反應的審查的基礎上，將其侷限於一組患者。這種標籤限制可能是不可取的，並可能限制成功的商業化。fda或外國監管機構也只能根據昂貴的批准後非臨牀或臨牀研究的表現，或受到限制商業化的警告或禁忌症的表現，才能給予營銷許可。此外，即使獲得批准，我們的產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存也將受到廣泛和持續的監管要求的制約。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和繼續遵守cgmp、gcp、國際統一條例會議和glp，這些是FDA或外國監管機構為所有臨牀開發和我們在批准後進行的任何臨牀研究執行的條例和指南。FDA或外國監管機構可能決定

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撤銷審批，添加警告，或縮小產品標籤中已批准的標識，或建立可能限制我們產品分銷的風險管理程序。除其他外，這些行動可能源於安全問題，包括意外的副作用或藥物相互作用問題，或對濫用產品的擔憂。如果任何這些行動是在批准後發生的，我們可能不得不停止產品的商業化，限制我們的銷售和營銷努力，實施風險最小化程序和/或進行審批後的研究，這反過來可能導致大量的開支，延遲或限制我們創造銷售收入的能力。

在提交營銷申請之前，條例可能會被修改，這需要比目前預期的更高的障礙。這可能是由於藥品醜聞、召回或與我們的產品無關的政治環境造成的。

即使我們獲得了產品候選產品的監管批准，我們也可能面臨監管方面的困難，這些困難可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大和不利的影響。

即使獲得了初步的監管批准，作為初步批准的一個條件，fda或外國監管機構也可能對產品的指定用途或市場營銷施加重大限制，或者對可能代價高昂的批准後研究或營銷監督項目施加持續的要求，其中任何一項都會限制該產品的商業潛力。我們的產品候選者還將受到FDA有關生產過程，標籤，包裝，儲存，分銷，廣告，促銷，記錄保存，提交安全和其他有關產品的後市場信息的要求。例如，FDA可能要求對批准的藥品標籤進行修改，要求進行批准後的臨牀研究，並對某些藥物產品實行分配和使用限制。此外，經批准的產品、製造商和製造商的設施將受到持續的監管審查和定期檢查。如果發現了以前未知的產品問題，如意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或產品生產設施的問題，FDA可能會對該產品或我們施加限制，包括要求從市場上撤出該產品。如果我們或我們的CMO不遵守適用的監管要求，監管機構可以：

如果我們獲得監管批准的任何產品候選產品未能在醫學界、患者或第三方支付方中獲得市場的重大認可，我們從其銷售中獲得的收入將是有限的，我們的業務可能永遠無法實現盈利。

我們的成功在很大程度上將取決於我們的產品候選人，如果獲得批准，將被醫學界和病人接受，並由第三方付款人，包括政府付款人償還。我們的每一項認可產品(如有的話)的市場接受程度，會視乎多項因素而定，包括：

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我們無法合理準確地預測醫生、病人、醫療保險公司、健康維護機構或整個醫學界是否會接受或使用我們的任何產品，如果獲得批准。如果我們的產品候選人獲得批准，但沒有達到足夠的接受水平，我們可能無法產生足夠的收入成為或保持盈利。此外，我們教育醫學界和第三方付費者有關我們產品利益的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

如果我們確定某一產品候選人可能無法獲得足夠的市場接受，或者潛在的市場規模不足以證明在該項目上增加開支是合理的，我們可能會減少我們在開發和/或尋求對該產品候選人的監管批准的過程上的開支，同時我們評估是否以及在什麼時間內推進該項目。

即使我們獲得監管部門的批准，在美國銷售我們的一個或多個候選產品，我們也可能永遠得不到美國以外的產品的批准或商業化，這將限制我們充分發揮產品候選者的商業潛力的能力。

為了在美國以外的市場上銷售產品，我們必須建立和遵守其他國家對安全和效能的眾多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。在其他國家，獲得批准所需的時間通常不同於獲得FDA批准所需的時間。其他國家的監管審批過程可能包括上述有關美國FDA批准的所有風險，以及其他風險。一國的監管批准並不能確保另一國的監管批准，但一國未能獲得監管批准或拖延可能會對另一國的監管進程產生負面影響。沒有獲得其他國家的監管批准或在獲得這種批准方面的任何拖延或挫折，可能會產生與上述美國FDA批准相同的不利影響。如上所述，這些影響包括我們的產品候選產品可能不會被批准的風險，這可能限制我們的產品候選產品的使用，並對產品銷售產生不利影響，而且這種批准可能會受到對所指用途的限制，這些用途可能用於銷售產品，或需要進行昂貴的事後營銷跟蹤研究。相反，如果產品候選人將來確實在美國境外獲得批准，我們可能無法滿足FDA在美國的審批要求。

我們必須遵守美國的“外國腐敗行為法”和類似的外國反腐敗法.

美國“外國腐敗行為法”禁止公司和個人從事某些活動，以獲取或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西，企圖獲得或保留業務，或以其他方式影響以官方身份工作的人，均屬違法。其他國家，如英國，也有類似的法律，我們必須遵守這些法律。我們面臨的風險是，僱員或代理人可能被控違反其中一項或多項法律，特別是在地方政府與醫療行業之間存在重大重疊的地區。這種指控，即使毫無根據，也可能對我們的發展和商業化努力造成破壞。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功將取決於為我們的產品候選者和專有技術獲得和保持有效的專利和其他知識產權保護。

AeroVanc因其配方在美國的主要市場--美國--獲得了一份美國專利公告。AeroVanc已在美國以外的許多國家獲得專利或正在起訴專利申請。我們沒有對Molgradex治療APAP的專利保護，我們主要依靠Orphan藥品排他性作為我們競爭的主要障礙。用於治療NTM的Molgradex已在美國(在美國受到起訴)頒發了專利。另一項國際專利申請正在等待中。Molgradex和AeroVanc都使用具有獨家供應協議的專有交付設備。Molgradex通過用於生產藥物的專有細胞庫獲得額外的保護。

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我們的成功將取決於我們是否有能力：

生物製藥公司的專利和知識產權地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，過去和現在都是許多訴訟的主題。我們不能保證我們擁有或將開發或獲得可獲得專利的產品或工藝的權利，也不能保證從任何待決的申請中獲得專利，或允許的權利要求將足以保護我們開發或已經開發的技術，或我們、我們的CMO或我們的其他服務提供者所使用的技術。此外，向我們頒發的任何專利可能在範圍上受到限制，或受到質疑、無效、侵犯或規避，包括我們的競爭對手，而我們根據已頒發的專利所擁有的權利可能不會為我們提供競爭優勢。如果競爭對手能夠開發出與我們類似的技術和產品並使之商業化，我們成功地將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。

在美國，專利申請在公佈之前必須保密一段時間，而科學或專利文獻中的發現的公佈通常比實際發現落後幾個月。因此，我們無法確定，我們擁有的任何專利或專利申請中所列的發明者是第一個設想這些專利和專利申請所涵蓋的發明的(2013年3月16日前提出的美國專利申請)，或者這些發明者是第一個在美國境外和2013年3月15日之後在美國提出專利申請的發明者。此外，美國和外國專利法的變化或不同的解釋可能影響我們的專利權，限制我們可以獲得的專利數量，這可以讓其他人利用我們的發現或開發和商業化我們的技術和產品而不給我們任何補償。

我們的AeroVanc專利專門用於AeroVanc粉末的配方。雖然這可能會阻止相同的產品進入市場，但它不可能阻止精通該技術的人發明一種具有可比或改進特性的替代配方方法。

我們還依靠未獲得專利的技術和商業祕密以及持續不斷的技術創新來發展和保持我們的競爭地位，我們尋求通過與僱員、顧問、合作者和其他人的保密協議來保護競爭地位。我們還與我們的員工和某些顧問簽訂了發明或專利轉讓協議。然而，我們為保護我們的所有權而採取的步驟可能不足以防止盜用或以其他方式保護我們的專有信息或防止侵犯我們的知識產權，而且我們可能沒有足夠的補救辦法來對付任何這類盜用或侵權行為。此外，與我們的業務有關的發明可能由不受與我們簽訂的發明轉讓協議約束的人開發，或由競爭對手獨立發現。

我們還打算依靠監管的排他性，以保護我們的產品候選人，如果批准的商業銷售。監管排他性的實施和執行，可能包括監管數據保護和市場保護，但各國差別很大。如果沒有資格獲得監管排他性，或未能獲得或維持我們預期對產品候選人的這種保護的程度或期限，如果獲得批准，可能會影響我們決定是否在某一或幾個國家銷售產品，或者對我們的收入或業務結果產生不利影響。對於通過霧化管理的Molgradex，我們可以依賴於Molgradex及其配送系統的整合。然而，不能保證我們的Molgradex產品及其交貨系統，如果獲得批准，將受益於這種類型的市場保護。

我們可以依靠商標，商標和品牌來區分我們的產品，如果我們的產品商業銷售，與我們的競爭對手的產品。我們打算為符合FDA和國外監管要求的AeroVanc和Molgradex的新名稱尋求批准。但是，我們的商標申請可能得不到批准。第三方也可能反對我們的商標申請或以其他方式質疑我們對商標的使用，在這種情況下，我們可能會花費大量資源來維護我們的擬議或批准的商標，並可能與第三方達成協議，限制我們對商標的使用。如果我們的商標被成功的挑戰，我們可能被迫重新品牌，這可能導致品牌認知度的喪失，並可能要求我們投入大量的資源在廣告和營銷這些新品牌。例如，我們為“Savara”的名稱申請了商標，並受到質疑。我們決定終止申請，但我們可能會在以後的某個日期重新審議這類申請。此外，我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，或者我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

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我們的成功取決於我們是否有能力防止競爭對手複製或開發我們產品的同等版本，並將其商業化，但專利保護可能很難獲得，任何已發佈的權利要求都可能受到限制。

我們在美國和其他國家有懸而未決的專利申請和專利，包括AeroVanc的配方。然而，這些專利可能不會為我們提供重大的競爭優勢，因為專利的有效性或可執行性可能會受到質疑，如果實施，其中一項或多項挑戰可能會成功。在美國，專利可以通過授予後複審程序、當事人間複審、單方面複審或在地區法院提出質疑。在外國司法管轄區頒發的專利可以在外國專利局或法院進行類似的訴訟。這些程序可能導致專利的喪失或專利的一項或多項索賠範圍的喪失或縮小。即使某項專利是有效和可執行的，競爭對手也可以圍繞我們的專利進行設計，例如使用現有的或新開發的技術，在這種情況下，競爭對手可能不會侵犯我們提出的權利要求，也可以在我們的專利期滿之前和之後直接銷售和銷售與我們競爭的產品。

我們已在美國和其他國家申請專利保護，以涵蓋我們產品候選產品的各種治療方法，包括使用Molgradex治療NTM肺部感染和AeroVanc治療CF患者肺部MRSA感染。在已發表的文獻中的案例報告中描述了系統應用GM-CSF治療系統性NTM疾病的潛在用途和潛在治療效益，因此，使用吸入形式的GM-CSF可能會被視為缺乏新穎性和創造性步驟，因而是不可專利的。

專利起訴過程昂貴且耗時.我們和任何未來的許可人和被許可人不得以合理的成本、及時的方式或根本不起訴我們的產品候選人的某些方面的專利。我們可能無權控制與我們的產品候選人或技術有關的某些專利申請的準備、歸檔和起訴。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們最大利益的方式受到起訴和強制執行。此外，我們或任何未來的許可人或持牌人，亦有可能在取得專利保護前，未能確定在發展和商業化活動中所作發明的可專利方面。此外，在準備或提交我們的專利申請時可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權要求、發明權、轉讓或求償範圍方面。如果我們的專利或專利申請的形式或準備存在重大缺陷，這些專利或申請可能無效或不可執行。此外，一個或多個締約方可以獨立開發類似的技術或方法，複製我們的技術或方法，或圍繞我們產品、技術或方法的專利方面進行設計。這些情況中的任何一種都可能損害我們保護產品的能力，如果得到批准，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

此外，就專利的發明權、範圍、有效性或可執行性而言，專利的頒發並不是決定性的，我們擁有和授權的專利可能會在美國境內外的法院或專利局受到質疑。這種挑戰可能導致專利的排他性或操作自由的喪失，或專利主張被縮小、失效或無法部分強制執行，從而限制我們利用我們的專利阻止其他人使用或商業化類似或相同的產品或技術的能力，或限制我們的技術和藥物的專利保護期限。考慮到開發、測試和監管審查新藥候選人所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能在這些候選藥物商業化之前或之後不久失效。因此，一旦孤兒藥物和QIDP專利過期，我們擁有的和獲得許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，禁止其他人將類似或相同的藥物商業化。請參閲題為“與我們的行業有關的風險”一節，以進一步説明孤兒藥物和QIDP的例外情況。

在美國以外的某些國家，知識產權的執行是有限的或根本不存在的。在許多其他國家，未來專利和所有權的執行可能會有問題或無法預測。此外，一國專利的簽發並不能保證在另一國頒發類似的專利。索賠解釋和侵權法律因國家而異，因此任何專利保護的範圍都是不確定的，而且在不同的法域可能有所不同。

獲得和維護專利保護取決於政府專利機構對各種程序、文件提交、費用支付和其他要求的遵守情況，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

定期維持費、續期費、年金費和其他各種政府專利和申請費，須在專利和申請有效期內分幾個階段支付給美國專利和商標局(“美國專利商標局”)和美國以外的各種政府專利機構。美國專利貿易組織和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發之後遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利期限調整減少或專利或專利申請放棄或失效，導致相關管轄範圍內專利權的部分或完全喪失。

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第三方可能會聲稱，我們的產品如果獲得批准，侵犯了他們的所有權，並可能通過訴訟或行政訴訟質疑產品或其專利權的批准使用或使用，為此類行為辯護可能代價高昂，耗費時間，轉移管理層對我們業務的注意力，並導致可能對我們的業務產生不利影響的不利結果。

我們的商業成功取決於我們的能力和我們的CMO和組件供應商開發、製造、銷售和銷售我們的產品和產品候選人以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方的所有權的能力。許多由第三方擁有的美國和國外已頒發的專利和待決專利申請，都存在於我們正在或可能開發的產品領域。由於專利申請可能需要很多年才能公佈和發佈，因此目前可能有一些懸而未決的申請，我們不知道，這些申請可能會導致我們的產品、產品候選人或技術受到侵犯，或者我們的產品或我們各自的任何部件材料，或組件材料本身的製造過程受到侵犯，或者我們的產品、產品候選人或技術的使用受到侵犯。

我們或我們的CMOs或組件材料供應商可能會受到第三方的訴訟或威脅，聲稱我們的產品、產品候選人和/或技術侵犯了我們的專利和/或其他知識產權，或我們的產品或任何零部件材料的一個或多個製造過程，或組件材料本身，或使用我們的產品、產品候選或技術，侵犯了我們的專利和/或其他知識產權。如果發現第三方專利或其他知識產權包括我們的產品、產品候選產品、技術或我們的用途，或任何潛在的製造工藝或部件，我們可能被要求支付損害賠償，除非我們能夠獲得專利或知識產權的許可，否則我們就無法將我們的產品商業化或使用我們的技術或方法。我們可能無法及時或以可接受的條件獲得許可，或根本無法獲得許可。此外，在訴訟期間，指控侵權的第三方可以獲得初步禁令或其他公平的補救辦法，禁止我們製造、使用、銷售或進口我們的產品、技術或方法。

一般來説，在我們經營的行業，涉及專利和其他知識產權的訴訟相當多，而這類訴訟的成本可能相當高。我們不能保證我們的產品候選人或技術不會侵犯他人擁有的專利或權利，我們可能無法及時或以可接受的條件獲得這些許可。如果第三方聲稱我們或我們的CMOs或組件材料供應商侵犯了其知識產權，我們可能面臨一些問題，包括但不限於：

可能會就我們的產品、產品候選或技術，或我們的CMO或組件材料供應商的技術，或我們的產品、產品候選或技術的使用，發出或提交索賠。此外，這類專利可能會在今後頒發或提交。由於在我們經營的行業中有大量的專利和專利申請，第三方可能會聲稱他們擁有專利權，包括我們的產品、產品候選或技術，或我們的CMO或組件材料供應商的專利，或我們產品、產品候選或技術的使用。

今後，我們可能有必要通過訴訟或其他爭議程序，強制執行我們的所有權，或確定其他當事方的所有權的範圍、有效性和不可執行性，這些訴訟或程序可能代價高昂，而且如果我們不成功，則會對我們的權利產生不利影響。在這些訴訟中，法院或行政機構可以確定，我們的主張，包括與執行專利權有關的主張，是無效的，或者被指控的侵權人沒有侵犯我們的權利。任何與專利或其他所有權有關的訴訟或干涉程序的設立和繼續所造成的不確定性可能對我們的業務前景、經營結果和財務狀況產生重大和不利的影響。

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與本港工業有關的風險

我們期待在市場上競爭我們的產品候選人，如果他們中的任何一個獲得監管批准。

Molgradex和AeroVanc獲得了FDA的Orphan藥品認證，Molgradex從EMA獲得了Orphan藥物的認證。孤兒藥品公司將在美國提供七年和十年的歐洲市場專賣權，但前提是：(I)Molgradex和AeroVanc在競爭對手使用相同活性化合物作同樣指示之前獲得市場批准；(Ii)我們能夠生產足夠的供應以滿足市場需求；(Iii)另一個具有相同活性成分的產品在臨牀上不被認為是優越的。AeroVanc還獲得了QIDP地位，除了在美國獲得的任何其他排他性之外，還將市場排他性延長了5年。

我們經營的行業(生物製藥、專業製藥、生物技術和製藥)具有很強的競爭力，並且會發生迅速而重大的變化。其他人的發展可能會使我們的任何產品候選人在某一特定指示中的潛在應用過時或不具競爭力，甚至在完成該指示的開發和批准之前。如果成功開發和批准，我們期望我們的產品候選人將面臨競爭。我們可能無法成功地與具有競爭性產品的組織競爭，特別是大型製藥公司。我們的許多潛在競爭對手擁有比我們更多的財力、技術和人力資源，並且可能有更好的設備來開發、製造、銷售和銷售產品。這些公司中的許多經營着大型的、資金充足的研究、開發和商業化項目，在非臨牀和臨牀研究、獲得fda和其他監管機構的批准以及生產和營銷產品方面有豐富的經驗，並且擁有多個已經獲得批准或處於後期開發階段的產品。這些優勢可能使他們能夠得到FDA或任何外國監管機構的批准，並阻止我們因為他們的孤兒藥物保護而相互競爭。小公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型製藥和生物技術公司的合作安排。此外，學術機構、政府機構和其他公共和私人研究機構提高了對其發明的潛在商業價值的認識，促使它們積極尋求將它們開發的技術商業化，從而增加了對我們項目投資的競爭。有競爭力的產品可能更有效，更容易使用。, 或者比我們更有效地銷售和銷售，這將對我們創造收入的能力產生實質性的不利影響。

我們面臨醫療改革措施和報銷政策方面的不確定性，如果我們的任何產品候選人獲得批准，這些措施和補償政策如果對我們的產品不利，可能會阻礙或阻止我們的產品在商業上的成功。

第三方支付者的覆蓋範圍和補償的不可得性或不足可能會對我們的產品候選產品的市場接受以及我們預期從這些產品中獲得的未來收入產生負面影響。我們的產品候選人的商業成功，如果獲得批准，將取決於這類產品的成本將由第三方支付者，如政府健康計劃，商業保險，和其他組織支付的程度。第三方支付者對醫療產品和服務的價格提出了越來越大的挑戰，並對醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益進行了審查，同時也對其安全性和有效性進行了審查。這些對價格的挑戰可能會對我們造成問題，因為我們的產品是針對少數病人(那些患有孤兒疾病的病人)，因此要求我們收取很高的價格，以收回發展成本，並從我們的收入中獲得利潤。如果這些第三方付款人不認為我們的產品比其他療法具有成本效益，我們可能無法獲得我們的產品的保險後，根據第三方付款計劃作為一項利益，或，即使我們這樣做，保險或付款水平可能不足以讓我們出售我們的產品在盈利的基礎上。

新批准的藥品的報銷狀況存在很大不確定性，包括編碼、覆蓋面和付款。美國的第三方支付方對藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求，因此藥品的承保範圍和報銷方式在不同的支付方之間可能有很大的不同。保險範圍確定過程通常是一個耗時和昂貴的過程，這將要求我們為我們的產品的使用分別提供科學和臨牀支持，沒有保證覆蓋範圍和足夠的支付將是一致的或獲得的。確定付款人是否支付和償還產品多少費用的過程可能與尋求產品批准或確定產品價格的過程不同。即使提供了補償，如果我們產品的付款金額證明對醫療保健提供者無利可圖或低於替代治療，或者如果行政負擔使我們的產品不那麼適宜使用，我們的產品的市場接受可能會受到不利影響。第三方付款人向我們的產品供應商償還，如果獲得批准，可能要支付捆綁付款，其中也包括管理我們的產品的程序，或第三方付款者可能要求供應商進行額外的病人測試，以證明我們的產品的使用是合理的。在我們的產品沒有單獨付款的情況下，償還金額是否充足可能會有進一步的不確定性。

48

政府、私營保險公司和其他組織為控制或減少醫療保健費用而繼續作出的努力可能會對下列方面產生不利影響：

我們成功地將我們的產品商業化的能力將取決於政府當局、私營醫療保險公司和其他組織在多大程度上確定我們產品的適當承保範圍和補償。控制醫療費用已成為世界各地聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。例如，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了一些法案，目的之一是提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，改革政府對藥品的報銷方法，特朗普總統也指出，降低藥品價格是他的政府的一個優先事項。我們預計，美國和其他國家的聯邦、州和地方政府將繼續考慮旨在降低醫療總成本的立法。此外，在某些外國市場，藥品的定價受到政府的管制，在某些情況下，償還可能是無法得到或不充分的。目前尚不確定未來的立法，無論是國內還是國外的立法，是否會影響我們產品候選人的前景，或者聯邦、州或私人醫療和服務支付方可能採取何種行動來應對任何此類醫療改革提案或立法。採用價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會妨礙或限制我們創造收入、實現盈利或將產品候選產品商業化的能力，特別是考慮到我們計劃將產品候選產品定價在一個較高水平。

此外，我們預計，未來可能採取的醫療改革措施是不可預測的，對我們的業務和財務狀況的潛在影響是不確定的，但可能導致更嚴格的覆蓋標準、較低的償還率以及對我們可能獲得的批准產品價格的額外下行壓力。醫療保險或其他由政府資助的項目償還費用的任何減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法產生收入，獲得利潤，或使我們的產品商品化，如果獲得批准。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，我們可能會為產品或產品候選人承擔重大責任，並可能不得不限制其商業化。今後，我們預計我們將需要獲得更多或更多的產品責任保險，目前尚不確定是否能夠以商業上合理的條件獲得這種增加或增加的保險。

我們的業務(特別是在臨牀研究中使用我們的產品候選人和銷售任何我們獲得營銷許可的產品)將使我們面臨產品責任風險。產品責任索賠可能由病人、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或參與使用我們產品的人提出。如果我們不能成功地為任何此類索賠辯護，我們將承擔很大的責任。不論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

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我們為臨牀研究維持有限的產品責任保險，但我們的保險範圍可能無法償還我們，或不足以補償我們可能遭受的所有費用或損失。此外，保險日益昂貴，將來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受損失。

我們預計，如果我們獲得任何產品候選人的市場認可，我們將擴大保險範圍，將商業產品的銷售包括在內，但我們可能無法以商業上可接受的條件獲得產品責任保險，或無法以合理的成本或足夠的數額維持這種保險，以保護我們免受潛在損失。在基於藥物產品的集體訴訟中，已經做出了巨大的判決，這些藥品都有意想不到的副作用。一個成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，如果判斷超出我們的保險範圍，可能消耗我們的大部分現金，並對我們的業務產生不利影響。

與我們普通股有關的風險

我們的股價預計將繼續波動。

自從我們於2019年6月12日宣佈了我們的Impala第三階段對APAP的Molgradex研究的第三階段研究結果以來，我們普通股的市場價格經歷了大幅度的下跌，我們的股票價格一直並將繼續受到巨大的波動和波動的影響。從歷史上看，早期製藥、生物技術和其他生命科學公司的證券市場價格波動特別大。一些可能導致我們普通股市場價格波動的因素包括：

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此外，股票市場的整體波動往往與個別公司的經營表現無關。這些廣泛的市場波動也可能對我們普通股的交易價格產生不利影響。

過去，隨着公司證券市場價格的波動，例如股票價格下跌，股東往往會對這些公司提起集體訴訟。如果提起這類訴訟，可能會導致大量費用，轉移管理層的注意力和資源，嚴重損害我們的盈利能力和聲譽。

如果我們不能滿足納斯達克所有適用的上市要求，包括1.00美元的最低收盤價要求，我們的普通股可能會從納斯達克退市，這可能會對我們普通股的流動性和市場價格產生不利影響。

我們的普通股目前在納斯達克全球選擇市場上市，該市場具有定性和定量的持續上市要求，包括公司治理要求、公開上市要求和最低收盤價要求。如果我們的普通股連續30個工作日以低於1美元的收盤價進行交易，或者我們無法滿足任何其他持續上市要求，納斯達克可能會採取措施將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們的普通股的市場流動性產生不利影響，降低我們普通股的市場價格，使投資者、供應商、客户和僱員失去信心，減少商業發展機會，並對我們為繼續經營而獲得資金的能力產生不利影響。

例如，2019年11月15日，我們收到納斯達克股票市場有限責任公司的書面通知，表明在過去的三十個工作日裏，我們普通股的出價已低於納斯達克全球選擇市場根據納斯達克上市規則5550(A)(2)繼續上市的最低每股1.00美元。然而，在2019年12月10日，我們收到納斯達克股票市場有限責任公司的書面通知説，由於我們的股票的收盤價為每股1美元或以上，至少連續10個工作日，我們的股票重新符合納斯達克全球選擇市場上繼續上市的最低出價要求，即每股1美元，這一規定載於納斯達克上市規則5450(A)(1)。

我們將繼續因遵守影響上市公司的法律和法規而對管理層產生成本和要求。

我們將繼續承擔大量的法律、會計和其他費用，包括與上市公司報告要求相關的費用。我們還將繼續承擔與公司治理要求相關的費用，包括“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-OxleyAct)規定的要求，以及美國證交會(SEC)和納斯達克(Nasdaq)這些規則和規定也可能使我們難以和昂貴地獲得董事和高級官員的責任保險。因此，我們可能更難吸引和挽留合資格的人士出任董事局成員或行政人員，這可能會影響投資者對我們的信心，令我們的業務或股價受到影響。

我們預計在可預見的將來不會支付任何現金紅利。

我們期望保留任何未來的收益，為我們業務的發展和增長提供資金，而不期望支付任何現金紅利。因此，在可預見的將來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是股東唯一的收益來源。

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我們已經完成了某些交易，這些交易很可能導致根據“國內收入法典”第382條改變所有權，限制使用我們的淨營業虧損結轉額和某些其他税收屬性。

如果一家公司經歷了“國內收入法典”第381、382和383節所指的“所有權變動”，該公司的淨營業虧損結轉額和所有權變更前產生的某些其他税收屬性在所有權變更後的使用上受到限制。一般説來，如果某一股東在三年的滾動期內，公司股權的累計變化超過了50個百分點，就會發生所有權變化。州税法也可以適用類似的規定。我們的淨經營虧損結轉和某些其他税收屬性將受到使用的限制。未來額外的所有權變動可能會對我們的淨運營虧損結轉造成額外的限制。因此，即使我們實現了盈利，我們也可能無法利用我們的淨營業虧損結轉額和其他税收屬性中的實質性部分，這可能對現金流動和經營結果產生重大不利影響。

項目1B。未解決的工作人員意見。

我們沒有任何未解決的意見，由證券交易委員會的工作人員發佈。

項目2.財產。

我們的公司總部位於得克薩斯州奧斯汀，根據2021年到期的轉租合同，我們分租了大約6151平方英尺的辦公空間。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們的短期需要，但根據商業活動，可能需要額外的空間。當我們的現有租約到期時，我們可以為我們的業務尋找備用空間。我們相信，如果將來有需要，我們會以商業上合理的條件提供適當的替代空間。

項目3.法律程序。

有時，我們可能會參與各種索賠和法律訴訟。無論結果如何，訴訟和其他法律和行政訴訟都會因辯護和和解費用、管理資源的轉移等因素而對我們產生不利影響。我們目前不是任何待決訴訟或其他重大法律程序的當事人。

項目4.礦山安全披露。

不適用。

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第二部分

第五項登記人普通股市場、有關股東事項及發行人購買權益證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球選擇市場上交易，股票代號為“SVRA”。

截至2020年3月11日，我們的普通股保持者約有141人。受益所有人的人數大大多於記錄持有人的人數，因為我們的普通股很大一部分是通過經紀公司以“街頭名稱”持有的。

未經註冊的股本證券出售

沒有一個以前沒有報告過。

項目6.選定的財務數據。

不適用。

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項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

以下對我們財務狀況和業務結果的討論和分析，應與本報告其他地方的合併財務報表和相關附註一併閲讀。除了歷史信息，這一討論和分析包含前瞻性陳述，涉及風險、不確定性和假設。由於某些因素，包括但不限於本報告第1A項“風險因素”下確定的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中的預期結果大相徑庭。

概述

薩瓦拉公司(連同其附屬公司。“薩瓦拉”、“公司”、“我們”或“我們”)是一家孤兒肺病公司。我們的管道包括Molgradex，一種吸入粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，在自身免疫性肺泡蛋白沉積(APAP)的第三階段發展中，在非結核性分枝桿菌(NTM)肺部感染的2a期發展中，在2a發展階段用於治療囊性纖維化(CF)患者的NTM肺部感染，以及AeroVanc(吸入性萬古黴素)，用於治療對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的持續肺部感染。薩瓦拉及其全資子公司在美國得克薩斯州奧斯汀設有主要辦事處。

自成立以來，我們已投入大量的努力和資源，以確定和發展我們的產品候選人，招聘人員，並籌集資金。我們的運營虧損和負現金流，並沒有物質產品的收入，從成立至今。從成立到2019年12月31日，我們已經籌集了大約2.641億美元的淨現金收益，主要來自我們普通股的公開發行、可轉換優先股的私人發行和債務融資。

自成立以來，我們一直沒有盈利，而且每年都出現運營虧損。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的淨虧損分別為7820萬美元和6150萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為207.9美元。基本上，我們所有的經營損失都是由於與我們的研究和開發計劃有關的開支，以及與我們的業務有關的一般和行政費用造成的。

我們選擇通過外包我們的生產和我們的大部分臨牀操作來經營。我們預計至少在未來幾年將承擔大量額外費用，並增加我們的運營虧損，因為我們將開始並繼續開發我們的產品，併為我們的產品候選人尋求監管批准，並相應地增加必要的人員。我們預計，由於臨牀開發項目的時間安排和為獲得監管批准所做的努力，我們的運營虧損將從一個季度到一個季度和逐年大幅波動。

截至2019年12月31日，我們的現金和現金等價物為4980萬美元，短期投資為7200萬美元。我們將繼續需要大量的額外資金來繼續我們的臨牀開發和潛在的商業化活動。因此，我們需要籌集大量額外資本，以繼續為我們的業務提供資金。我們未來所需資金的數量和時間將取決於許多因素，包括我們臨牀發展努力的速度和結果。如果沒有在必要的時候，以優惠的條件籌集資金，或者根本沒有籌集資金，就會對我們的財務狀況和我們開發產品候選人的能力產生負面影響。

突破標誌

在2019年12月23日，FDA批准了Molgradex治療APAP的突破療法，這一過程旨在加速旨在治療嚴重疾病的藥物的開發和審查，初步的臨牀證據表明，該藥物可能比臨牀上具有重要意義的終點的現有治療方法有很大的改進。

2017年合併

2017年4月27日，薩瓦拉根據合併協議的條款，完成了與上市公司Mast的業務合併。與合併有關，Mast公司改名為Savara公司。

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2017年全面税制改革

2017年12月，美國政府頒佈了全面的税收立法，其中包括對商業實體徵税的重大改變。除其他外，這些變化包括：(一)降低公司所得税税率；(二)對企業利息費用的扣除實行部分限制；(三)美國對跨國公司的徵税從全球所得税制度轉向領土製度(以及旨在防止美國所得税基礎受到侵蝕的某些規則)；(四)對持有現金和非流動資產的海外累積收益徵收一次性税，後者的税率較低。

此外，新頒佈的全面税收立法，除其他外，將孤兒藥品信貸從合格支出的50%降至25%。當我們盈利時，這種税收抵免的減少可能會增加我們的孤兒藥物項目的聯邦所得税負擔，因為它可能導致我們根據修訂的税法比以前的法律更早地繳納聯邦所得税，儘管公司税率從35%的最高邊際税率降低到21%的統一税率可能會增加我們可歸因於這些計劃的聯邦所得税總額。

雖然降低了公司所得税税率，但這項税制改革的整體影響並不明朗，我們的業務和財務狀況也可能受到影響。

關鍵會計政策和估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們按照美國普遍接受的會計原則編制的合併財務報表。這些財務報表的編制要求我們作出影響所報告的資產、負債和支出數額的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估這些估計和判斷。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種假設。這些估計和假設構成了判斷資產和負債的賬面價值和記錄其他來源不太明顯的費用的基礎。實際結果可能與這些估計大不相同。我們認為，下面討論的會計政策對於理解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及涉及管理層判斷和估計的更重要領域。

應計研發費用

我們記錄由外部服務提供商進行的研究和開發活動的估計費用，包括臨牀試驗、合同制定和製造活動的應計費用。我們根據所提供但尚未開具發票的服務的估計數額記錄發展活動的估計費用，並將這些費用列入綜合資產負債表的應計負債，並在綜合業務報表和綜合損益表中列入發展費用。這些費用是我們研發費用的重要組成部分。我們根據已完成的估計工作量和與這些外部服務提供者訂立的協議記錄這些費用的應計費用。

我們通過與內部人員和外部服務提供者討論完成服務的進度或階段，以及就這些服務商定的費用，估計完成的工作量。我們在確定每個報告期的應計餘額時作出重大判斷和估計。隨着實際成本的為人所知，我們調整了我們的應計估計數。

業務合併

我們根據會計準則編纂(“ASC”)主題805，“業務組合”，以及“會計準則更新”(“ASU”)2017-01，“業務組合(主題805)”的進一步定義，對業務組合進行核算，其中要求以公允價值衡量採購價格。當購買價完全由我們普通股的股份組成時，我們通過確定在收購結束時發行的股票的公允價值來計算購買價格；如果交易涉及基於里程碑的實現或收益事件的或有可能的考慮，則在收購日期時，根據有關業務合併的協議條款，在未來事件或條件發生時發行的股票的概率加權公允價值。如果交易涉及這種偶然的考慮，我們對採購價格的計算涉及概率輸入，這是由於藥物開發固有的不可預測性所造成的。尤其是像我們這樣的發展階段公司。我們確認所獲得的有形資產和無形資產(包括知識產權與開發)的估計公允價值，以及截至收購日所承擔的負債，並將購置的有形和無形資產的公允價值和超過收購價的負債記為商譽。

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商譽與被收購的知識產權

根據ASC的主題350，“無形財產-商譽和其他”，我們的善意和獲得的知識產權和開發決定有無限期的壽命，因此，不攤銷。相反，如果我們意識到某一事件或表明賬面價值可能受損的環境變化，則每年和兩次測試之間都會對其進行減值測試。

ASU 2017-04，“無形資產-商譽和其他(主題350)：簡化商譽損害測試”概述了一個減值模型，為我們提供了一種確定商譽減值的一步方法，從而簡化了隨後的商譽計量，取消了第二步(通過比較報告單位商譽的隱含公允價值與商譽的賬面金額進行比較來計量商譽損害損失)的商譽減值測試。根據本指南的修正案，實體應通過將報告單位的公允價值與其賬面金額進行比較，履行其年度或中期商譽減值測試。實體應對賬面金額超過報告單位公允價值的數額確認減值費用；但是，確認的損失不應超過分配給該報告單位的商譽總額。此外，單位在計量商譽減值損失時，應考慮任何可扣税商譽對報告單位賬面金額的所得税影響。

關於獲得的知識產權和開發公司的減值測試，ASU 2011-08年，“無形資產-親善和其他(主題350)：測試商譽是否受損”，以及ASU 2012-02，“無形資產-親善和其他(主題350)：測試無形無形資產減值”為我們提供了一個兩步減值過程，即首先評估質量因素，以確定事件或環境的存在是否導致我們確定我們獲得的知識產權和發展受損的可能性更大(即超過50%)。如果我們選擇首先評估質量因素，並確定它更有可能-而不是沒有-獲得的知識產權和開發沒有受到損害，我們就不需要採取進一步的行動來測試是否受損。

如果我們對獲得的知識產權進行定量評估，我們將其賬面價值與估計的公允價值進行比較，以確定是否存在損害。前幾年，由於缺乏一級或二級投入，在進行定量評估時，採用了多期超額收益法(MPEEM)，這是收益法的一種形式，用於估算所獲得的知識產權和開發的公允價值。根據MPEEM，無形資產的公允價值等於資產預計税後現金流量(剩餘收益)的現值，該資產在剩餘使用年限內扣除分擔資產估計價值(分攤費用)的市場回報率後仍存在。我們每年在9月30日評估我們收購的知識產權的潛在損害，採用定性方法，並確定公允價值是否更有可能受到損害。我們每年6月30日評估我們獲得的商譽的潛在損害，並根據市場資本進行定量分析。雖然我們繼續評估將我們獲得的資產貨幣化的機會，但我們不能保證我們能夠這樣做。然而，我們相信，我們的方法是一種更合適的方法來評估我們目前業務範圍內的公允價值。

我們對商譽和獲得的知識產權是否受到損害，如果是的話，我們的決定是高度評判的，在採用MPEEM方法估計公允價值的情況下，是基於對我們預測的未來財務狀況和經營結果的重大假設、我們對收購資產的使用方式的變化、我們獲得的資產的發展或我們的整體業務戰略以及監管、市場、經濟環境和趨勢的變化。

股份補償費用

我們確認以股票為基礎的獎勵的成本，根據獎勵的估計授予日期公允價值授予員工。最終預期授予的部分的價值被確認為在所需服務期內的費用。我們承認在歸屬期內在直線基礎上授予數年的賠償金的賠償成本。沒收在發生時予以確認，這可能會導致隨後各期的賠償費用隨着沒收的發生而發生逆轉。

我們使用Black-Schole期權定價模型(“Black-Soles模型”)估算股票期權授予日期的公允價值。在根據布萊克-斯科爾斯模型確定股票期權授予的授予日期公允價值時，我們必須做出一些假設，包括獎勵期限、股票價格在授予期限內的波動以及無風險利率。這些假設或其他假設的變化可能對我們所承認的補償費用產生重大影響。

收入

我們根據ASC 606的五步模式記錄收入，即“與客户簽訂合同的收入”。到目前為止，我們還沒有從我們的產品候選人中獲得任何產品收入。

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里程碑收入

關於與我們的Molgradex產品有關的許可協議，其中包括被許可人向我們支付的某些里程碑付款，我們確定了履約義務，確定了交易價格，將合同交易價格分配給了履約義務，並在履行(或作為)履約義務時確認了收入。我們識別許可協議中包含的性能義務，並評估哪些性能義務是不同的。

里程碑付款是一種可變的考慮形式，因為付款取決於實質性活動的完成情況。里程碑付款是估計的，幷包括在交易價格，當我們確定，在可變的考慮約束下，很可能不會有一個重大逆轉累積收入確認在未來的時期。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每項履約義務，我們在履行合同規定的履約義務時確認收入。在每個隨後的報告期結束時，我們重新評估實現這些里程碑和任何相關約束的可能性，並在必要時調整整個交易價格的估計。許可證協議將於2020年8月21日終止，我們將根據ASC 606記錄該日期的任何遞延里程碑收入。

贈款和獎勵

到目前為止，我們已經確認了來自美國國家衞生研究院衞生和人類服務部小企業創新研究項目的聯邦贈款，以及非營利組織“囊性纖維化基金會”的一項獎勵。我們記錄與聯邦贈款有關的收入，作為合格費用發生，以及當有合理保證的情況下，補助金的表現條件已得到滿足，並將收到補助金。我們記錄了與囊性纖維化基金會的獎勵相關的收入，在完成和實現所定義的里程碑時，以及當有合理的保證，該獎項的表現條件已經達到，併合理地保證了可收取性。

所得税

我們採用資產負債法對所得税進行核算。根據這一方法，遞延税資產和負債因資產和負債的賬面數和税基之間的臨時差額而產生的預期未來税收後果而得到確認。遞延税資產和負債的計量採用預期適用於預期收回或解決這些臨時差額的年度內應納税收入的已頒佈税率。税率變動對遞延税資產和負債的影響將在包括頒佈日期在內的期間內予以確認。對遞延税資產設立估價備抵，以將其賬面價值降至更有可能實現而非未實現的數額。

財務業務概覽

研發費用

我們承認所有的研發費用。這些費用主要包括：

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歷史上，我們最大的業務開支是我們對研究和開發活動的投資。下表按產品候選者列出截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度的研發費用：

我們預計，未來研發費用將增加，因為我們將推動我們的產品候選人進入臨牀試驗和通過臨牀試驗，並尋求監管批准，這將需要在監管支持和合同製造及庫存積累相關成本方面大量增加投資。此外，我們繼續評估獲得或許可其他產品候選人和技術的機會，這可能導致更高的研究和開發費用，因為許可費和/或里程碑付款。

進行必要的臨牀試驗以獲得監管批准的過程是昂貴和耗時的。我們可能永遠不會成功地為我們的產品候選人及時開發和獲得監管批准。我們的產品候選人成功的可能性可能受到許多因素的影響，包括臨牀數據、競爭、知識產權、製造能力和商業可行性。因此，我們無法準確地確定我們的開發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在什麼時間和多大程度上從我們的任何產品候選產品的商業化和銷售中獲得收入。

一般費用和行政費用

一般和行政費用或G&A費用主要包括行政、財務和會計、法律和營銷職能人員的薪金、福利和相關費用，以及會計、法律、投資者關係、業務發展、商業戰略和研究、人力資源和信息技術服務的專業和諮詢費。其他G&A費用包括設施租賃和保險費用。

其他收入/(費用)，淨額

其他收入/(費用)包括與債務發行成本有關的利息費用和根據我們與硅谷銀行的修訂貸款協議提供的債務折扣。利息費用通常是淨利息收入，其中包括我們的現金賺取的利息，現金等值，和短期投資餘額。其他收入/(費用)還包括未實現和已實現的外匯交易淨損益、未指定為套期保值的外匯衍生工具、部分外國子公司可退還的税收抵免、按公允價值核算的證券以及任何其他非經營損益。

業務結果-2019年12月31日和2018年12月31日終了年度的比較

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研究與開發

截至2019年12月31日的年度，研發費用增加了160萬美元(4.3%)，從2018年12月31日終了年度的3720萬美元增加到3880萬美元。增加的主要原因是開發用於治療CF患者APAP、NTM和NTM的Molgradex的開發和管理費用，以及與AeroVanc方案的註冊和其他第三階段研究活動有關的發展費用。

一般和行政

截至2019年12月31日的年度，一般和行政費用增加了240萬美元，即22.8%，從2018年12月31日終了年度的1 070萬美元增加到1 310萬美元。增加的主要原因是與Molgradex的市場研究和類似活動有關的商業費用增加，人事費用、法律、會計、保險、商業發展和其他業務活動增加。

知識產權與開發與商譽的損害

在截至2019年12月31日的一年中，我們確認了我們商譽賬面價值的2 690萬美元減值費用，這是由於我們對Molgradex治療APAP的第三階段研究的結果。在2018年12月31日終了的一年中，由於第二階段研究的不利結果，我們確認了一筆2170萬美元的減值費用，與我們先前在2017年合併時承擔的一項附屬藥物候選品有關的已獲得的知識產權的賬面價值，我們不再支持或追求這一輔助性藥物候選品。

其他收入淨額

與2018年12月31日終了年度相比，2019年12月31日終了年度的其他收入淨額減少60萬美元，主要原因是丹麥和澳大利亞截至2019年12月31日終了年度產生和賺取的可退款研究和發展信貸減少。

所得税利益

截至2019年12月31日，所得税優惠減少了710萬美元(100.0%)，與2018年12月31日終了的年度相比減少了100.0%。2018年第一季度，我們記錄了460萬美元的税收優惠，這與我們之前在2017年合併時收購的知識產權減值相關的遞延税負債的逆轉有關。此外，2018年第四季度，我們記錄了250萬美元的税收優惠，這是因為在無限期結轉期的情況下，我們減少了與我們的淨經營損失有關的遞延税務資產的估值備抵額。

流動性與資本資源

流動資金來源

自成立至2019年12月31日，我們的業務主要由大約2.641億美元的淨現金收益提供資金，主要來自普通股的公開發行、私人發行和債務融資。截至2019年12月31日，我們有現金4980萬美元，短期投資7200萬美元，累計赤字207.9美元。我們預計，我們的研究和開發以及一般和行政費用將增加，因此，我們預計在可預見的將來，我們將繼續遭受越來越大的損失。因此，我們需要籌集更多資本，為我們的業務提供資金，這可能是通過發行更多的股本，並可能通過借款。

債務貸款機制

2017年4月28日，我們與硅谷銀行達成了一項經2017年10月31日修正的貸款和擔保協議(“貸款協議”)，該協議規定了1，500萬美元的信貸安排，分兩批提供。2018年12月，我們對“貸款協議”(“修正案”)進行了修正，將定期貸款額度從1 500萬美元增加到4 500萬美元，並作了某些其他修改。經“修正”修正的“貸款協定”規定，資金可分兩批提供：(1)修正案生效後可動用2 500萬美元，其中1 500萬美元用於再融資貸款機制下的現有未償款項；(2)2 000萬美元將在2019年9月30日之前根據我們的要求提供，但須符合某些條件。截至2019年9月30日，我們沒有要求第二批資金。因此，第二檔下的2 000萬美元已經過期，我們再也得不到這些資金。

59

硅谷銀行在我們的所有資產上都獲得了完善的第一優先留置權，對我們的知識產權作出了消極的承諾。“貸款協議”載有習慣上的肯定和否定契約，其中包括限制我們和我們子公司處置資產的能力、允許改變控制、合併或合併、進行收購、負債、授予留置權、進行投資、作出某些限制付款以及與附屬公司進行交易的契約，但每一種例外情況除外。

修訂後，貸款按“華爾街日報”(Wall Street Journal)公佈的最優惠利率計算利息，外加3.0%的利差(從4.25%降至4.25%)。至2020年10月，只應支付利息，隨後在隨後25個月內每月支付本金加利息，到期日為2022年11月1日。經修訂後的貸款協議，亦規定：(I)預付費用(於13至24個月內佔已獲撥款款額的2.0%，其後各佔1.0%)；及(Ii)在貸款協議期內，以有效利息法攤銷的借入本金的期末收費，須相等於借入本金的6.0%。與修正案有關的是，Savara向硅谷銀行支付了60萬美元的期末支付費，並減輕了貸款協議所設想的預付罰款。在執行該修正案後，硅谷銀行根據“貸款協定”的條款，根據“貸款協定”的條款，為我們提供了額外的1 000萬美元(扣除法律費用)和60萬美元的期限付款，而根據該修正案部分減少了這筆款項，以全額支付修正案規定的第一批款項。我們並沒有從修訂的第二批撥款中提取任何款項。

2020年1月31日，該公司對2017年4月28日與硅谷銀行(“貸款協議”)分別修訂的2017年10月31日和2018年12月4日的貸款和擔保協議(“第三修正案”)執行了第三項修正案(“第三修正案”)，其中規定了2 500萬美元的定期貸款安排。第三項修訂將還本付息期延長至2022年6月30日，其後按月分期支付本金加利息，為期18個月。然而，如果到2021年3月31日，該公司還沒有正在進行的第三階段或第四階段臨牀試驗，以評估其Molgradex產品治療自身免疫性肺泡蛋白沉積症的療效，而第一位患者已經服用了該產品，則僅利息期將結束，本金加利息將於2021年4月1日起24個月內分期支付。

在第三次修訂生效日期後，該公司須根據“貸款協議”向硅谷銀行繳付部分期末費用，相等於50萬元。這些貸款的利息是(I)“華爾街日報”(Wall Street Journal)公佈的最優惠利率，加上3.0%或(Ii)7.75%的利差。經第三項修訂(“經修訂的貸款協議”)修訂的貸款協議，亦須繳付預付費用(在13至24個月內佔已獲資助款額的2.0%，其後則需繳付1.0%)，而期末收費則相等於借入本金的6.0%。

除了習慣上的肯定和否定契約外，經修訂的貸款協議還載有一項肯定契約，要求薩瓦拉在2021年6月30日前提供證據，證明通過行使目前未清認股權證或發行其他股票證券，至少收到了2 500萬美元的現金收益。

與第三修正案的執行有關，該公司修訂了先前向硅谷銀行及其附屬公司發出的每一筆未清認股權證，共計77 792股，將行使價格修改為每股2.87美元。這一修正導致這些認股權證的公允價值下降，這是根據Black-Soles-Merton期權定價模型確定的，價值為10萬美元，將作為債券發行成本入賬，並將在規定的到期日期間使用有效利息法作為抵消利息費用。

資本正被用於資助我們正在進行的發展項目和一般的公司用途。

普通股買賣協議

2017年4月28日，我們與H.C.Wainwright&Co.，LLC(“Wainwright”)簽訂了一份普通股銷售協議(“Wainwright”)，作為銷售代理，該協議於2018年6月29日經“普通股銷售協議”(“修訂”)第1號修正案(“修訂”)修訂，根據該協議，我們可以通過Wainwright不時提供和出售我們普通股的股票，每股票面價值為0.001美元(“股份”)，總髮行價不超過6，000萬美元，除了修訂前售出的230萬美元的股份外。修正案於2018年7月13日生效，當時我們在表格S-3(2018年6月29日)上的登記聲明(“新登記聲明”)被證券交易委員會宣佈生效。這些股票將根據新登記聲明進行要約和出售。根據銷售協議的條款和條件，温賴特將根據我們的指示，利用其商業上合理的努力，不時出售股份。我們已向温賴特提供了習慣上的賠償權利，而温賴特將有權按固定佣金率獲得佣金，相當於每股收益總額的3.0%。根據“銷售協議”出售股份(如有的話)，可在經修正的1933年“證券法”第415條所界定的“在市場發售”的交易中進行。我們沒有義務出售任何股份，並可以在任何時候中止銷售協議下的銷售或終止銷售協議。

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，我們根據“銷售協議”出售了4 769 726股和48 600股普通股，淨收益分別約為2 960萬美元和50萬美元。

60

公開發行

2017年6月7日，我們完成了由9，034，210股我們的普通股組成的承銷公開發行，其中包括承銷商部分行使以公開發行價格購買更多普通股的選擇權時持有的613，157股股票。在扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，此次發行的淨收益約為3，950萬美元。此次公開募股是根據之前於2015年8月12日提交給證交會的現有貨架登記聲明執行的，並於2015年8月19日宣佈生效。

2017年10月27日，我們完成了由6，037，500股我們的普通股組成的承銷公開發行，其中包括在承銷商行使以公開發行價格購買我們的普通股的選擇權時持有的787，500股股票，以及購買我們普通股775，000股的預付認股權證。在扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，此次發行的淨收益約為5，000萬美元。此次公開募股是根據之前於2015年8月12日提交給證交會的現有貨架登記聲明執行的，並於2015年8月19日宣佈生效。

2018年7月30日，我們完成了一次承銷的公開發行，以公開發行的價格發行了我們的普通股中的425萬股。在扣除承銷折扣、佣金和提供費用後，發行的淨收益約為4 580萬美元。2018年7月的公開募股是根據新登記聲明執行的。

我們已經並打算將這些產品的淨收益用於營運資本和一般公司用途，其中包括但不限於為我們的產品候選人的臨牀開發和尋求監管批准提供資金，啟動Molgradex商業化前活動，以及一般和行政費用。

私人安置

2019年12月24日，我們根據證券購買協議(“購買協議”)，與某些機構和認可投資者(“投資者”)完成了在一個公共實體(“私人安置”或“管道”)的私人配售，據此，我們向投資者發行並出售了我們的普通股和預支認股權證(“預支管道認股權證”)的9，569，430股股份，總共購買了5，780，537股我們的普通股。扣除安置費和提供費用前的總收入約為2 680萬美元。我們還發行了隨附認股權證(“里程碑認股權證”)，以購買我們的普通股中最多32，577，209股的額外股份，並可能在到期前從執行這些里程碑認股權證中獲得大約4，820萬美元，在扣除配售代理費用和估計發行費用之前，這些權證的總毛收益總額可達7，500萬美元。里程碑認股權證可在完成某一確定的臨牀里程碑後的30天之前或在私人安置結束日期後兩年後的任何時間行使。預先投資的管道認股權證在原始發行後的任何時候都可以行使，並且不會過期.關於私募股權和購買協議，我們與投資者簽訂了一項登記權協議，根據該協議，除其他事項外，我們已同意準備並向SEC提交一份登記聲明，並計劃在2020年第二季度之前完成備案工作。

現金流量

下表彙總了所述期間的現金流量：

業務活動現金流量

2019年12月31日終了年度用於經營活動的現金為4 510萬美元，包括淨虧損7 820萬美元，由非現金費用3 220萬美元部分抵銷，主要包括商譽減值、折舊、非現金利息、公允價值變動、短期投資貼現增值、債務發行費用攤銷和股票補償，並由資產和負債淨減少80萬美元進一步抵消。我們的淨經營資產和負債的變化主要是由於應計負債的增加，主要與AeroVanc和Molgradex的研發成本有關。

61

2018年12月31日終了年度用於經營活動的現金為3 930萬美元，包括淨虧損6 150萬美元，由非現金費用1 980萬美元部分抵銷，這些費用主要包括知識產權減值、折舊、非現金利息、公允價值變動、遞延税備抵、短期投資貼現、債務發行費用攤銷和股票補償，資產和負債淨增240萬美元。

投資活動的現金流量

2019年12月31日終了年度投資活動提供的現金主要是短期投資的淨出售和到期日的結果。

2018年12月31日終了年度用於投資活動的現金是用於購買短期投資的現金的結果。

來自融資活動的現金流量

2019年12月31日終了年度融資活動提供的現金主要與2019年12月24日完成的私募基金淨收益2 520萬美元和“銷售協議”下的“市場發售”淨收入2 960萬美元有關。

2018年12月31日終了年度融資活動提供的現金主要涉及2018年7月30日完成的公開募股淨收益4 580萬美元、“銷售協議”下的“市場發售”淨收入50萬美元以及經修訂的“我們的貸款協議”借款淨額940萬美元，這些淨增額被我們資本租賃債務的50萬美元本金部分抵銷。

未來所需經費

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們不知道何時或是否會從產品銷售中獲得任何收入。我們不期望從產品銷售中獲得任何收入，除非我們獲得監管機構的批准，並將我們的任何產品候選產品商業化。同時，我們期望我們的開支會因我們正在進行的開發和製造活動而增加，特別是在我們繼續對我們的產品候選人進行研究、開發、製造和臨牀試驗，並尋求監管批准的情況下。此外，如果獲得我們的任何產品候選人的監管批准，我們預計我們將需要大量額外的資金與我們的持續業務。

截至2019年12月31日，我們有現金、現金等價物和短期投資1.218億美元.我們將繼續需要大量的額外資金來繼續我們的臨牀開發和潛在的商業化活動。因此，我們需要籌集大量額外資本，以繼續為我們的業務提供資金。我們未來所需資金的數量和時間將取決於許多因素，包括我們臨牀發展努力的速度和結果。如果沒有在必要的時候，以優惠的條件籌集資金，或者根本沒有籌集資金，就會對我們的財務狀況和我們開發產品候選人的能力產生負面影響。

在我們能夠產生足夠的產品收入來滿足我們的現金需求之前，我們期望主要通過發行更多的股權和可能通過借款、贈款和與夥伴公司的戰略聯盟來滿足我們未來的現金需求。只要我們通過發行額外的股本或可轉換債務證券籌集額外資本，我們的股東的所有權權益就會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對現有股東權利產生不利影響的優惠。債務融資，如果有，可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的協議，例如增加債務、作出資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的營銷和分銷安排或其他合作、戰略聯盟或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或產品候選人的寶貴權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或授予第三方開發和推銷產品的權利，否則我們更願意開發和推銷自己。

許可證和皇室協議

我們還將接受某些或有支付與一項贈款有關的囊性纖維化基金會(“CFF”)。2013年9月，我們收到了CFF頒發的170萬美元獎金(“CFF獎”)，隨後又增加到670萬美元，如下文所述。CFF獎包括在實現某些里程碑的基礎上支付給我們的款項。我們將根據我們的AeroVanc產品的商業化和某些銷售量的實現或控制交易的改變，根據CFF獎向CFF支付一定的特許權使用費，如下所示。

62

商業批准税

當我們的AeroVanc產品被批准用於商業用途時，向CFF支付的版税相當於CFF獎勵金額的三(3)倍。第一次商業銷售後60天內應支付的特許權使用費為33%；第一次商業銷售一週年後90天內應支付33%；第一次商業銷售二週年後90天內應支付34%。這一特許權使用費將在以下所述的控制權交易付款或AeroVanc計劃與第三方的銷售或許可變更時降低，但不得超過CFF獎勵的三(3)倍。由於我們的產品，AeroVanc，尚未被批准用於商業用途，我們沒有記錄的責任，商業批准特許權使用費。

額外版税

此外，如果AeroVanc的淨銷售額超過5000萬美元，發生在第一次商業銷售後的頭五年，我們必須將款項匯給CFF，相當於CFF獎的一(1)倍。此外，如果AeroVanc在第一次商業銷售後的頭五年內的任何日曆年的淨銷售額超過1，000萬美元，我們必須向CFF再滙一筆相當於CFF獎的1(1)倍的額外款項。由於我們沒有確認從我們的產品的任何銷售，我們沒有記錄任何應作為額外的版税應支付的數額的負債。

控制税的變動

在控制權交易發生變更時，我們必須向CFF支付相當於控制權交易收益5%的特許權使用費，但金額不得超過CFF獎勵的3(3)倍。

控制權交易的變更是指(在一次或一系列交易中)完成(一)合併、股票交易所或其他重組；(二)由一名或多名股東出售過半數表決權；或(三)實質上出售我們所有的資產。我們已確定控制權的改變是不可能的，因此，我們沒有記錄變更控制權特許權使用費的責任。

未經另一方同意，CFF獎勵不得由任何一方(附屬公司或實質上與CFF裁決有關的該方的所有資產或業務的繼承人除外)轉讓。

如果我們按照CFF獎的定義發起“中斷”，在AeroVanc項目第一次商業銷售之前的任何時候，我們停止進行或停止使用商業上合理的努力來推進AeroVanc計劃的研發或商業化一年以上，我們將向CFF轉讓我們在AeroVanc計劃下的產品研發的獨家全球許可，僅限於製造、製造、許可、銷售、使用、支持或提議銷售我們AeroVanc項目的任何相關發明的權利。

修正

2017年11月28日，我們簽訂了一項修正協議，從2017年9月30日起，對CFF獎(“修正的CFF獎勵”)進行修正，根據該協議，我們可獲得的開發獎勵金額增加了500萬美元，達到670萬美元。根據修正後的CFF獎勵條款，如果我們選擇從增加的獎勵中提取資金，我們有義務在AeroVanc商業化後向CFF支付特許權使用費。

一筆相當於我們根據修正的CFF獎收到的金額的四(4)倍的款項分三部分支付：33%在AeroVanc首次商業銷售後60天到期；33%在AeroVanc第一次商業銷售一週年後90天內到期；34%在AeroVanc第一次商業銷售兩週年後90天內到期。此外，如果AeroVanc的淨銷售額超過5000萬美元，發生在AeroVanc第一次商業銷售後的頭五年，我們必須將款項匯給CFF，金額相當於我們根據修正的CFF獎勵收到的金額。此外，如果在AeroVanc首次商業銷售後的頭七年內發生的任何日曆年的淨銷售額超過1億美元，我們必須向CFF再滙一筆相當於我們根據修正的CFF獎收到的金額的款項。我們也有義務向CFF支付特許權使用費，如果我們與第三方簽訂了變更控制交易或AeroVanc計劃的銷售或許可證，其金額相當於從第三方收到的與這種交易有關的金額的7.5%，總共是我們根據修正的CFF獎勵收到的金額的四(4)倍。任何此類付款均應貸記AeroVanc商業化後應支付的特許權使用費，我們必須繼續支付或促使第三方承擔根據修正的CFF獎勵向CFF支付的任何剩餘特許權使用費。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們僅從2013年9月的CFF獎中提取了170萬美元。

63

製造業及其他承付款及意外開支

我們受到各種製造版税，付款和其他承諾，與我們的產品候選人，莫格拉德克。

關於或有里程碑付款和承付款的摘要，請參閲本報告合併財務報表附註2“重大會計政策-製造及其他承付款和意外開支摘要”。

其他合同

我們在正常的業務過程中與各種第三方簽訂了研究、臨牀試驗、測試和其他服務的合同。這些合同一般規定在通知後終止，因此我們認為我們在這些協議下不可取消的義務是不重要的。

表外安排

我們沒有達成任何表外安排，也沒有持有任何可變利息實體。

管理觀

最近的會計公告

見本報告綜合財務報表附註2，“重大會計政策摘要-最近的會計公告”，以討論最近的會計聲明及其對我們的影響(如果有的話)。

64

項目7A.市場風險的定量和定性披露。

我們有與現金、現金等價物和短期投資證券有關的市場風險敞口.這種賺取利息的工具有一定程度的利率風險；然而，由於利率的變化，我們沒有也沒有預料到會受到重大風險的影響。假設在任何一段時間內利率變動1%，都不會對我們經審計的綜合財務報表產生重大影響。此外，我們的投資證券是以美元計價和應付的固定收益工具，其短期期限通常少於12個月，通常由三個國家認可的統計評級機構中的兩個組織，特別是穆迪、標準普爾或惠譽評級機構給予“A”的信用評級。因此，我們不認為我們的現金、現金等價物和短期投資證券存在嚴重的違約或流動性不足風險。

我們正在丹麥的業務，並支付這些供應商當地貨幣(丹麥克朗)或歐元。我們試圖通過使用衍生工具和短期外匯遠期外匯合約來限制外匯波動的影響，而不是指定為套期保值工具。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的幾年裏，我們沒有確認任何重大的匯率損失。2019年12月31日，克朗兑美元匯率或歐元兑美元匯率的10%變動，不會對我們的運營結果或財務狀況產生重大影響。

由於我們與硅谷銀行的貸款協議，我們也有利率敞口。截至2019年12月31日，有擔保定期貸款的未償本金總額為2 500萬美元。這筆貸款的利率為“華爾街日報”(Wall Street Journal)報道的最優惠利率，外加3.00%的利差。因此，最優惠利率的變動可能會影響我們與有擔保的定期貸款有關的利息開支。如果利率較2019年12月31日的利率有10%的變動，這一變動不會對我們的投資組合價值或我們的利息支出義務產生重大影響。

通貨膨脹通常會通過增加我們的勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不相信通脹對我們在報告所述期間的運作結果有重大影響。

項目8.財務報表和補充數據。

如項目15所述，合併財務報表和本項目所要求的補充財務資料隨本報告一併提交。

項目9.會計和財務披露方面的變化和與會計人員的分歧。

沒有。

項目9A.控制和程序。

對披露控制和程序的評估

我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官的監督和參與下，根據“外匯法”第13a-15(B)條的規定和要求，評估了截至2019年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。根據這一評價，我們的首席執行官和首席財務官得出結論認為，截至2019年12月31日，我們根據“外匯法”第13a-15(E)條規定的披露控制和程序是有效的，旨在確保：(1)根據“外匯法”提交或提交的報告中要求披露的信息在證券交易委員會規則和表格規定的時限內得到記錄、處理、彙總和報告，(2)積累信息並酌情將信息傳遞給管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時作出必要的披露決定。

65

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維持對財務報告的適當內部控制，因為“外匯法案”第13a-15(F)條對這一術語作了定義。在我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會(COSO)發佈的內部控制框架-綜合框架(2013年)，評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。通過這一評估，管理層得出結論，根據COSO發佈的“內部控制-綜合框架”(2013年)的標準，我們對財務報告的內部控制自2019年12月31日起生效。截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性，已由獨立註冊公共會計師事務所RSM US LLP審計，其報告載於本年度報告第15項表格10-K。

財務報告內部控制的變化

在薩瓦拉(Savara)截至2019年12月31日的年度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化對我們財務報告的內部控制產生了重大影響，或相當可能會對其產生重大影響。

項目9B.其他信息。

不適用。

66

第III部

本報告第III部所要求的某些資料，根據表格10-K的一般指示G(3)，從本報告中略去，因為我們將在本報告所涵蓋的財政年度結束後120天內，根據條例14A為我們2020年股東年會提交一份明確的委託書(“委託書”)，本報告第三部分所要求的委託書中所載的信息將以參考方式納入本報告。

項目10.董事、執行幹事和公司治理。

道德守則

我們採用了一套道德守則，適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或履行類似職能的人員，以及我們的所有其他高級官員、董事和僱員。本道德守則是我們的商業行為和道德準則的一部分，可在我們的公司網站上查閲，網址是：www.savarapharma.com。我們打算在修訂或放棄後的4個工作日內，在本公司網站上披露適用於我們的主要行政人員、首席財務主任、主要會計主任或履行類似職能的人士的道德守則某些條文的修訂或豁免。

本項目所需的其他信息將在委託書中列出，並以參考方式納入本報告。

項目11.行政報酬。

本項目所要求的信息將在委託書中列出，並以參考方式納入本報告。

項目12.某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項。

本項目所要求的信息將在委託書中列出，並以參考方式納入本報告。

項目13.某些關係和有關交易以及獨立主任。

本項目所要求的信息將在委託書中列出，並以參考方式納入本報告。

項目14.主要會計費用和服務。

本項目所要求的信息將在委託書中列出，並以參考方式納入本報告。

67

第IV部

項目15.展覽、財務報表附表。

(A)提交的文件。下列文件作為本報告的一部分提交：

(1)財務報表。以下是密克羅尼西亞聯邦、美國有限責任公司的報告和財務報表：

(2)財務報表附表。見下文(C)分節。

(3)證物。見下文(B)分節。

(B)證物。與本報告一起存檔或提供的展品列在本報告簽名頁之後的展覽索引上，本報告的簽名頁是本報告的附件索引。

(C)財務報表附表。所有附表都被省略，因為它們不適用，或者所要求的信息顯示在財務報表或附註中。

項目16.表格10-K摘要。

不適用。

68

展覽索引

69

70

71

72

簽名

根據經修訂的1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節的規定，登記人已正式安排由下列簽名人代表其簽署本報告，並經正式授權。

授權書

通過這些禮物瞭解所有的人，每一個簽名出現在下面的人在此構成並任命羅伯特·內維爾和戴夫·洛倫斯，每個人作為他或她的代理人--事實上，每個人都以任何和所有身份以完全替代權--簽署對本報告的任何和所有修改，並將其連同與此相關的證物和其他相關文件提交證券交易委員會，在此批准和確認我們的簽名，就像我們所説的代理人對上述報告的任何和所有修正可能簽署的那樣。

根據經修正的1934年“證券交易法”的要求，下列人員以登記人的身份和日期簽署了本報告。

73

合併財務報表索引

F-1

獨立註冊會計師事務所報告

薩瓦拉公司的股東和董事會。

關於財務報表的意見

我們已經審計了伴隨的薩瓦拉公司的綜合資產負債表。截至2019年12月31日，其子公司(公司)、截至2019年12月31日終了期間的業務和綜合虧損、股東權益變化和現金流量的相關綜合報表以及合併財務報表的相關附註(統稱財務報表)。我們認為，這些財務報表按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了公司截至2019年12月31日的財務狀況及其業務結果和2019年12月31日終了期間的現金流量。

我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據“內部控制-特雷德韋委員會贊助組織委員會2013年發佈的綜合框架”中確立的標準，審計了截至2019年12月31日公司對財務報告的內部控制，我們在2020年3月12日的報告中對公司財務報告內部控制的有效性發表了無保留意見。

意見依據

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們認為，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

/S/RSM US LLP

自2019年以來，我們一直擔任公司的審計師。

得克薩斯州奧斯汀

2020年3月12日

F-2

獨立註冊會計師事務所報告

薩瓦拉公司的股東和董事會。

關於財務報告內部控制的幾點看法

我們審計了Savara公司(該公司)截至2019年12月31日對財務報告的內部控制，其依據是2013年Treadway委員會贊助組織委員會發布的“內部控制-綜合框架”中確立的標準。我們認為，截至2019年12月31日，該公司在所有重大方面都根據內部控制確立的標準-Treadway委員會贊助組織委員會發布的綜合框架，對財務報告進行了有效的內部控制。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(美國會計監督委員會)的標準，審計了截至2019年12月31日的合併資產負債表，以及截至2019年12月31日的相關業務和綜合虧損報表、股東權益變化和現金流量，以及公司合併財務報表的相關附註和我們2020年3月12日的報告，提出了無保留意見。

意見依據

公司管理層負責對財務報告保持有效的內部控制，並在所附管理部門關於財務報告內部控制的報告中評估財務報告的內部控制的有效性。我們的職責是根據我們的審計，就公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們規劃和進行審計，以合理保證是否在所有重大方面保持對財務報告的有效內部控制。我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估重大弱點存在的風險，並根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作效果。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們認為，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

財務報告內部控制的定義與侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)保存記錄，以合理的細節準確、公正地反映公司資產的交易和處置情況；(2)提供合理保證，認為記錄交易是必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，而且公司的收支只是根據公司管理層和董事的授權進行；(3)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權的公司資產的收購、使用或處置提供合理保證。

由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。

/S/RSM US LLP

得克薩斯州奧斯汀

2020年3月12日

F-3

獨立註冊會計師事務所報告

薩瓦拉公司的董事會和股東。

關於財務報表的意見

我們審計了Savara公司的綜合資產負債表。截至2018年12月31日，其子公司(“公司”)及其相關的綜合經營和全面虧損報表、股東權益變化報表和截至該日終了年度的現金流量報表，包括相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，合併財務報表按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了截至2018年12月31日公司的財務狀況以及該日終了年度的經營結果和現金流量。

意見依據

這些合併財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是根據我們的審計對公司的合併財務報表發表意見。我們是在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法和證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準對這些合併財務報表進行了審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否存在重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是因為錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及綜合財務報表的總體列報方式。我們認為，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

/S/普華永道有限公司

得克薩斯州奧斯汀

(一九二零九年三月十三日)

從2015年到2019年，我們擔任了公司的審計師。

F-4

薩瓦拉公司及附屬公司

合併資產負債表

(單位：千，除份額和每股數額外)

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-5

薩瓦拉公司及附屬公司

經營和綜合損失綜合報表

(單位：千，除份額和每股數額外)

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-6

薩瓦拉公司及附屬公司

股東權益變動綜合報表

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年份

(單位：千，份額除外)

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-7

薩瓦拉公司及附屬公司

現金流動合併報表

(單位：千)