美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

委託文件編號001-36193

Trevena公司

(“憲章”規定的註冊人的確切名稱)

登記員的電話號碼，包括區號：(610)354-8840

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是著名的經驗豐富的發行人，按照“證券法”第405條的定義，請用複選標記表示。是的，☐No

如果不要求登記人根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是的，☐No

用支票標記表明登記人(1)是否提交了1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的期限較短)，(2)在過去90天中一直受到這種申報要求的限制。是的沒有☐

通過檢查標記表明註冊人是否已以電子方式提交了在過去12個月內根據條例S-T(本章第232.405節)規則要求提交的每個交互式數據文件(或在較短的時間內，登記人必須提交此類文件)。是的沒有☐

通過檢查標記指示註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者還是較小的報告公司。見“外匯法”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果一家新興的成長型公司，請用支票標明登記人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或訂正的財務會計準則。☐

通過複選標記指示註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條所定義)。是的，☐No

截至2019年6月28日，註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，登記人非附屬公司持有的有表決權股票的總市值約為9 390萬美元。這些總市值是參照納斯達克股票市場有限責任公司2019年6月28日公佈的普通股收盤價計算的。為只作此計算，註冊人已將附屬公司界定為只包括董事、執行主任及股東，而截至2019年6月28日為止，註冊人持有的有表決權股份的比例超過10%。

截至2020年3月10日，註冊人普通股的未發行股票數目為97，727，185股。

引用合併的文檔

登記人根據條例14A在2019年12月31日終了的財政年度後120天內向證券交易委員會提交其2020年股東年度會議的最後委託書的部分內容，以參考方式納入本表格第III部分(10-K. )。

目錄

關於前瞻性語句的説明

本年度報告表10-K(本年度報告)包含前瞻性的陳述，涉及重大風險和不確定因素。前瞻性陳述主要載於題為“業務”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節，但也載於本年度報告的其他部分。在某些情況下，你可以用“可能”、“可能”、“會”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛力”、“繼續”和“正在進行的”等詞來識別前瞻性陳述，或其他類似的術語，以確定關於未來的陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、活動水平、績效或成就與這些前瞻性聲明所表達或暗示的信息大不相同。雖然我們相信我們對本年度報告所載的每一份前瞻性聲明都有合理的依據，但我們提醒各位，這些聲明是基於我們目前所知道的事實和因素，以及我們對未來的期望，我們無法確定這些事實和因素。前瞻性語句除其他外包括關於： 的語句。

您應該參考本年度報告中的“風險因素”一節來討論可能導致我們的實際結果與我們前瞻性聲明所表達或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們不能向你保證，本年度報告中的前瞻性陳述將證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，不準確可能是實質性的.鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些聲明視為我們或任何其他人的陳述或保證，即我們將在任何特定的時間框架內或根本實現我們的目標和計劃。我們沒有義務公開更新任何前瞻性聲明，無論是由於新的信息、未來事件還是其他原因，除非是法律要求的。

第一部分

項目1.業務

概述

特雷維納公司是一家生物製藥公司，致力於中樞神經系統疾病患者新藥的開發和商業化。除非上下文另有要求，我們使用“Trevena”、“Company”、“we”、“us”和“our”來指Trevena，Inc. 。

使用我們的專有產品平臺，我們已經確定並正在開發以下產品候選產品：

2017年末，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了奧立烷新藥申請(NDA)。2018年11月，FDA發佈了一封完整的回覆信(CRL)，內容涉及我們的NDA對奧立烷的要求。在CRL中，FDA要求提供更多關於QT間期的臨牀數據，並指出提交的安全數據庫不足以進行擬議的標記。FDA還要求提供某些額外的非臨牀數據和驗證報告。在2019年1月，我們宣佈收到了FDA關於CRL的正式A類會議記錄，其中FDA同意我們目前的安全數據庫將支持最高每日劑量為27毫克的標籤。FDA還同意，我們可以在健康志願者中進行一項研究，收集所要求的QT間期數據，這項研究應該包括安慰劑和陽性對照武器。我們在收到FDA關於研究和分析計劃關鍵設計要素的反饋後，於2019年6月啟動了健康志願者QT研究。在2019年8月，我們宣佈我們已經完成了健康志願者QT研究的註冊，完成了9662代謝物的非臨牀研究，並完成了FDA要求的其餘方法驗證報告。在2019年11月，我們報告了健康志願者QT研究的直線數據。在2020年2月，我們重新提交了奧立烷NDA。我們重新提交的數據包括來自健康志願者QT研究的數據，確認9662代謝物水平的非臨牀數據，以及藥物產品驗證報告。在致謝信中，FDA稱我們的重新提交是對CRL的完整的，第2級的迴應。因此，FDA制定了一項處方藥使用費法案(PDUFA)，目標日期為2020年8月7日，以完成對國家藥品管理局(NDA. )的審查。

我們的管道

奧立司定注射液

奧立切定是一種G蛋白偏倚的MOR配體，用於治療醫院或其他需要靜脈注射阿片類藥物治療的中重度急性疼痛。這是一種在MOR上具有新的作用機制的NCE，它能更有選擇性地靶向新發現的途徑，從而減少副作用。

疾病與治療方案

在美國，治療中至重度急性疼痛的典型治療模式是在術前或術後即刻開始注射(Iv)止痛藥，以提供快速有效的疼痛緩解。傳統的阿片類鎮痛藥，如嗎啡、芬太尼和水聽器，已成為術後即刻疼痛管理方案的核心組成部分。常規阿片類激動劑的臨牀療效受到嚴重劑量依賴的副作用的限制，如呼吸抑制、噁心、

嘔吐和便祕，在腎功能受損的患者中，活動代謝物的積累和腎清除率的降低都會加劇嘔吐和便祕。現有的IV類阿片選擇要麼提供快速起效且作用時間短(例如靜脈芬太尼)，要麼提供較長持續時間的慢起作用(例如靜脈嗎啡)。這些藥動學和藥效學，即PK/PD，在某些臨牀實踐情況下給保健提供者帶來了一些實際挑戰。

非阿片類鎮痛藥(非阿片類鎮痛藥)通常與IV類阿片類藥物一起使用，用於術後疼痛管理；然而，這些藥物，如IV非甾體類抗炎藥，或非甾體類抗炎藥，或非甾體類抗炎藥，對乙酰氨基酚，或局部麻醉藥，如布比卡因，都有其潛在的心血管、肝和胃腸道副作用。此外，這些非阿片類鎮痛藥的方法都沒有提供足夠的療效來管理嚴重的急性疼痛作為一種單一的治療在許多患者。我們認為，仍有大量未滿足的需求，需要一種高效的IV類阿片止痛劑，其安全性、耐受性和/或PK/PD曲線均有改善。

臨牀進展

我們正在開發奧立定，以管理醫院或其他控制的臨牀環境中的中度至重度急性疼痛，在那裏需要靜脈注射。在未來，我們還可以探索其他的配方，如跨黏膜給藥突破疼痛，在額外的，單獨的臨牀試驗。

下面是奧利克里丁臨牀開發工作的總結。

雅典娜第三階段開放標籤安全研究

我們進行了第三階段，開放的標籤，多中心的研究，以評估奧立定的安全性和耐受性，對手術或醫療條件引起的中度至重度疼痛患者的安全性和耐受性進行評估。該試驗旨在模擬真實世界的使用，包括多模式鎮痛的使用.患者在必要的基礎上通過靜脈推注、病人自控鎮痛或PCA治療，或兩者兼用，這是由研究者決定的。主要目的是評價奧立定的安全性和耐受性。疼痛強度被測量為第二個終點。

在雅典娜研究中，768例患者接受了奧立定治療。最常見的手術是骨科、婦科、結直腸和全身手術。阿片相關不良事件風險高的患者表現良好；超過30%的患者年齡在65歲或65歲以上，約50%的患者肥胖，體重指數(BMI)>30 kg/m2。只有2%的患者因不良事件而停止治療，4%的患者因缺乏療效而停止治療。最常見的不良反應是噁心、便祕和嘔吐。與PCA使用奧立定相關的不良事件發生率與所需的藥丸劑量相似，支持在兩種給藥模式中潛在地使用奧立定。

阿波羅1號和阿波羅2號第三階段研究

我們進行了兩項評估奧立定在中重度急性疼痛患者中的關鍵療效試驗：阿波羅1號研究，評估疼痛後48小時後，阿波羅2號研究，評估疼痛24小時後腹壁成形術。2017年2月，我們宣佈了阿波羅1號和阿波羅2號研究的正面結果。在這兩項研究中，所有劑量方案都達到了統計學上比安慰劑更大的止痛效果的主要終點。

阿波羅1號和阿波羅2號的研究都是第三階段，多中心、隨機、雙盲、安慰劑和主動對照的奧來克里丁研究。在研究期間，首先使用安慰劑、嗎啡(4mg)或奧利克里丁(1.5mg)，然後用PCA按鈕給自己注射相同的藥物：安慰劑、嗎啡1毫克、0.1毫克、0.35毫克或0.5毫克。如果PCA劑量不足以控制疼痛，患者可以要求補充研究藥物(嗎啡2毫克或奧立泰0.75毫克，每小時不超過一次)。如果研究的藥物方案不能充分控制疼痛，患者可以選擇非甾體抗炎藥物(NSAID)治療止痛藥。負荷量、需要量和補充劑量與所有治療方案的量相匹配。

所有終點在兩項研究中都是相同的，除了劑量和疼痛評估在阿波羅1號中持續48小時和在阿波羅2中持續24小時外。療效通過應答者分析來衡量。應答者的定義是，在治療結束時，其疼痛強度差的總和至少減少了30%，而沒有早期停止(由於缺乏療效或安全性/耐受性)或使用救援藥物。非劣療效與嗎啡相比，療效優於嗎啡，是次要終點。呼吸安全事件被定義為臨牀相關的呼吸狀態惡化，包括氧飽和度、呼吸頻率或鎮靜。這些事件的頻率和條件持續時間的乘積被報告為呼吸安全負擔，一個關鍵的次要終點。呼吸安全的其他措施包括血氧飽和度低於90%的發生率和補充氧使用的發生率。胃腸耐受性的措施包括使用抗嘔吐藥物、嘔吐和自發報告噁心。

阿波羅1號(胸膜切除術)

阿波羅2號(腹壁成形術)

在這兩項研究中，奧立烷的耐受性一般都很好。最常見的藥物不良反應是噁心、嘔吐、頭痛和頭暈。

奧立定治療腹壁成形術後急性疼痛的2b期試驗

我們的2b期臨牀試驗的目的是以嗎啡為基準，利用按需劑量反映標準的臨牀實踐，評價奧立定治療術後疼痛的有效性、安全性和耐受性。這個階段的2b試驗是一個隨機的，雙盲，安慰劑和積極對照的試驗，在這個試驗中，我們納入了200例腹部成形術後中至重度急性術後疼痛患者。對兩種奧立定方案進行了測試：第一種方案為靜脈負荷劑量1.5毫克，按需劑量為0.1毫克，使用PCA裝置每6分鐘一次；第二種方案由1.5毫克負荷劑量和0.35毫克按需劑量組成，每6分鐘使用PCA裝置一次。還測試了一種常用的嗎啡PCA方案，包括4毫克負荷劑量和1毫克按需劑量，每6分鐘一次。安慰劑作為負荷劑量，按需劑量與活動方案相匹配。所有組均使用布洛芬或羥考酮組成的搶救藥物。

在2015年8月，我們報告了這次試驗的最高結果。奧立泰與安慰劑相比，有統計學意義上的明顯減輕疼痛，與嗎啡的療效相當。奧立泰的平均疼痛評分迅速降低，與前一階段的試驗結果一致。在前一階段的試驗中，奧立烷顯示出比嗎啡更快的有意義的止痛作用。奧立定和嗎啡的援救鎮痛使用相似，而安慰劑的援救鎮痛使用率不到一半。在本研究中，奧立定組明顯低於嗎啡組的低通氣事件(衡量呼吸安全的指標)、噁心和嘔吐的發生率(患者百分比)。與奧立定相關的最常見的不良反應是噁心、嘔吐、通氣不足和頭痛。與嗎啡相比，奧立定組阿片相關不良事件的發生率普遍較低。這項研究沒有報告與藥物有關的嚴重不良事件。

奧力西定在膀胱切除術後急性疼痛中的應用(Br)2a/b期試驗

我們的2a/b期臨牀試驗的目的是以嗎啡為基準，用定劑量和劑量間隔來評價奧立定治療術後疼痛的療效和耐受性。這項試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和主動對照的多劑量適應性試驗，試驗對象為333名在美國四個地點接受第一次跖骨切除術的婦女和男子。患者在手術後隨機接受奧立烷、嗎啡或安慰劑來控制疼痛。疼痛強度的測量採用驗證的數字評分，從10個(最嚴重的疼痛)到零(無疼痛)在多個時間點持續48小時。根據這些量表，用疼痛評分在48小時內的時間加權平均變化來評估鎮痛效果--這是一種確定的疼痛強度隨時間變化的指標，並由FDA推薦用於疼痛研究的終點。

在2014年11月，我們公佈了這次試驗的第一線數據。每三小時服用一次2毫克和3毫克奧立烷，試驗在48小時內達到統計學上比安慰劑更大的疼痛減輕的主要終點，我們認為這證明瞭奧立烷的概念。在48小時的試驗期內，每3小時注射3毫克奧立定，與每4小時注射4毫克嗎啡相比，顯示出更好的鎮痛效果。此外，在給藥前三個小時，當疼痛最嚴重時，1毫克、2毫克和3毫克奧立烷的鎮痛效果優於安慰劑、2mg和3mg劑量的奧利克里丁，而嗎啡的鎮痛效果優於4mg劑量的嗎啡。

在審判中沒有報告任何嚴重的不良事件。在48小時的試驗期內，2毫克和3毫克奧立定的整體耐受性與每4次注射4毫克嗎啡的耐受性相似。

幾個小時。與奧立定有關的最常見的不良反應是頭暈、頭痛、嗜睡、噁心、嘔吐、臉紅和瘙癢。不良反應一般與劑量有關。

奧立昔啶的臨牀研究

我們還完成了許多階段的臨牀研究奧利克里丁。這些研究包括兩項單獨的上升劑量研究，一項是以60分鐘持續輸注的奧來裏定，另一項是2分鐘的藥丸注射，顯示血漿暴露量增加和瞳孔縮小，這是一種反映中樞神經系統類阿片活性的生物標誌物，其作用範圍廣泛，而且一般都能很好地耐受。

在2013年，我們完成了第1b階段證明概念探索性試驗的健康男性受試者。本試驗的目的是評價單劑量奧立啶與單獨10毫克嗎啡相比的鎮痛效果、安全性和耐受性。我們採用一種建立良好的誘發疼痛模型，即冷痛試驗，通過測量温控冷水浴的手移除時間或潛伏期來評價奧立定的鎮痛效果。在3.0毫克和4.5毫克劑量下，奧立定的療效優於10毫克嗎啡劑量，在給藥後10分鐘和30分鐘時，p值小於0.05。鎮痛作用的持久性與嗎啡相似。此外，與嗎啡相比，達到峯值的時間更快。總的來説，奧利昔定在試驗中是很好的耐受性的。與10毫克嗎啡相比，服用奧立定的受試者在1.5毫克和3.0毫克劑量下表現出較少的嚴重噁心和較少的嘔吐。與嗎啡相比，奧立司定在4小時內也表現出較少的呼吸抑制。

2014年10月，我們在50多名健康受試者中完成了一項適應性的、多次上升劑量的奧立烷研究。安全性、耐受性、藥動學和藥效學結果與上述早期第1階段研究一致。我們還成功地完成了一項吸收、分佈、代謝和排泄的研究，其結果與已知的奧立啶代謝物的缺乏相一致。我們還完成了一項單劑量徹底的QT研究，一項腎損害研究顯示腎功能衰竭患者與健康患者相比沒有pk/蓄積改變的證據，以及一項人類濫用責任研究，該研究表明，在相當的鎮痛劑量下，奧來裏定具有類似於IV嗎啡的濫用傾向。此外，我們還對潛在的肝損害患者完成了一項研究，該研究表明，嚴重肝損害患者可能需要較少頻繁地使用奧立定。

管理背景和NDA提交的

2017年末，我們向FDA提交了NDA，並於2018年11月，FDA發佈了與NDA相關的CRL。在CRL中，FDA要求提供關於QT間期的額外臨牀數據，並指出提交的安全數據庫不足以達到建議的每日劑量為40毫克的標記。FDA還要求提供某些額外的非臨牀數據和驗證報告。在2019年1月，我們宣佈收到FDA關於CRL的正式A類會議記錄，FDA同意提交的安全數據庫將支持最高每日劑量為27毫克的標籤。FDA還同意，我們可以在健康志願者中進行一項研究，收集所要求的QT間期數據，這項研究應該包括安慰劑和陽性對照武器。我們向FDA提交了詳細的協議和分析計劃，並收到了FDA關於研究和分析計劃的關鍵設計要素的反饋意見。為了解決CRL中的剩餘項目，FDA表示，我們應該在重新提交NDA給奧立烷的報告中，包括與9662代謝物的特性相關的非臨牀數據和剩餘的方法驗證報告。

我們在2019年6月開始了健康志願者QT研究。這是一項隨機、單點、安慰劑和陽性對照的三週期交叉研究，對68名健康志願者進行了研究，其中59名受試者每日最大劑量為27毫克奧利克里丁。受試者被隨機分為三個研究階段：靜脈注射奧立烷、安慰劑和單次口服400毫克莫西沙星作為陽性對照。對於奧立定和安慰劑手臂，在24小時內，每隔兩小時給予2或3毫克奧立烷或體積匹配的安慰劑。所有受試者的心電圖都是在每小時使用連續Holter監測的時間點獲取的。

我們報告了2019年11月健康志願者QT研究的直線數據。奧立泰耐受性好，不良反應一般輕微至中度，且與觀察到的不良事件一致。

以前的安全數據庫。有四項研究中斷，包括三次因缺乏靜脈通路，一次由於非嚴重不良事件，無症狀和短暫的非持續性室性心動過速，或短暫加速心率，混淆了低鉀血癥或低鉀水平，沒有相關的QT延長。一名受試者也完成了投藥，但由於設備故障無法評估。在研究中沒有出現嚴重的不良事件。

主要終點是安慰劑校正後的個體校正QT間期的基線變化，在研究中的24個時點每小時測量一次。在這個結果中，在24個時間點中的22個，QT間期的平均增加小於10毫秒。QT間期的峯值平均增加時間為9h，為11.7毫秒，此時90%的雙邊置信區間上限為14.7毫秒。在24個時間點中的18個點，QT間期平均增加的90%置信區間的上限小於10毫秒。

次要終點包括24小時時間加權平均QT間期的增加和臨牀上有意義的個體異常值的分類分析。奧利昔定24小時時間加權平均增加QT間期4.0毫秒.從基線到大於60毫秒或絕對QT間期大於500毫秒，沒有個別的異常值。

在2020年2月，我們根據健康志願者Qt研究的託直線數據和A型會議與FDA會議的最後記錄，重新提交了NDA的奧來西立定。我們重新提交的數據包括來自健康志願者QT研究的數據，確認9662代謝物水平的非臨牀數據，以及藥物產品驗證報告。如FDA先前在A類會議記錄中所承認的，重新提交的文件還規定了最高每日劑量27毫克。在致謝信中，FDA稱我們的重新提交是對CRL的完整的，第2級的迴應。因此，FDA將PDUFA的目標日期定為2020年8月7日，以完成對NDA的審查。

商業化

根據2017年IQVIA醫院收費詳細數據，美國約有4 500萬病人在醫院接受了靜脈注射阿片類藥物治療。大多數靜脈注射阿片類藥物是在住院環境中進行的，大約1 500萬名病人接受了多次治療，平均為期1至2天。在醫院、門診或非卧牀外科中心接受治療的病人也可以接受一兩劑阿片靜脈注射，以治療手術後或醫療上的疼痛。疾病控制和預防中心(CDC)估計，美國每年大約有1億次外科和侵入性診斷程序。因此，如果獲得批准，我們認為，在醫院和非卧牀外科中心處理外科和醫療急性疼痛方面，奧立烷有很大的潛在商業機會。

如果奧利西立定最終得到監管機構的批准，我們計劃在美國將其商業化，無論是靠我們自己還是與商業合作伙伴。在美國以外的地方，我們希望繼續尋找合作者將奧利克里丁商業化，以抵消風險和保護資本。

為了在美國商業化奧立烷，我們打算利用一支以醫院為中心的專業銷售隊伍，目標是外科醫生、麻醉師、住院醫生和其他具有急性手術後或醫療疼痛管理責任的醫療保健提供者。雖然我們相信奧立定的最大機會將最終發生在急性疼痛通常更為嚴重的住院環境中，但使用奧立定所看到的鎮痛的開始和持續時間可能很適合醫院門診和門診外科中心。醫院趨勢數據還表明，目前流動外科手術的數量超過了美國的住院手術數量，而且增長速度快於住院手術。由於許多外科醫生和麻醉師同時管理住院和門診病例，我們認為早期醫生在門診手術中使用奧立定的經驗可以支持隨後在住院環境中使用。

我們估計，大約900萬靜脈注射阿片類藥物治療的住院病人可能會增加的風險阿片相關的不良事件，如呼吸抑制或術後噁心和嘔吐。我們相信，這些病人中有很多都是老年人，有共同的情況，導致住院手術的複雜性和住院時間。人口和醫院趨勢數據表明，這些患者羣體將繼續增長，併成為一個重點領域。

住院治療。管理這些病人和不良事件會給醫院系統帶來巨大的成本負擔。鑑於醫院市場的這些不斷變化的動態，以及對臨牀和經濟結果的日益重視，我們期望我們的商業化計劃將通過減少常規IV類阿片類藥物在這些患者中可能出現的不良事件，納入健康經濟信息，從而確定奧立烷對預算的影響。

根據SymphonyHealthSolutions 2017年的數據，大約1，200家美國醫院負責約70%的常規IV類阿片類藥物處方。我們希望在這些醫院中確定一個子集，利用大量的類阿片用於疼痛管理，並在過去迅速採用新的品牌止痛劑作為奧利克里丁的初始賬户目標。我們將致力於確保製藥和治療委員會的批准，並隨後在這些醫院使用奧利克里丁。

製造

我們已經完成了活性藥物成分(API)的工藝開發，並在當前良好的生產實踐(CGMP)條件下，使用我們建議的商業工藝生產了多個商業規模的批次。我們還完成了藥品工藝開發，並在cgmp條件下使用所提議的商業工藝生產了多批藥品。

對於奧利克里丁，我們已經建立了生產原料藥和成品(複合、填充和包裝)藥品的商業供應協議。阿爾卡米公司(Alcami Corporation)，或阿爾卡米公司(Alcami)，簽約從其德國，WI製造工廠提供我們100%的商業API。我們與兩家不同的公司簽訂了藥品供應的商業協議。Alcami與其位於查爾斯頓、SC和威爾明頓的工廠簽訂合同，提供商業藥物產品，並被納入我們提交的NDA文件。輝瑞CentreOne公司(前Hospira)也與其在美國北卡羅來納州洛基山的工廠簽訂了提供商業藥物產品的合同，但不包括在我們的NDA提交文件中。如果獲得批准，我們預計奧立烷將被列為附表II受控物質。整個供應鏈的所有第三方設施都擁有美國緝毒局(DEA)的適當許可證，可根據其各自的合同作用(製造、測試、分銷等)處理附表II受控物質。

競爭

如果奧利克里丁被批准用於中重度急性疼痛的IV治療，它將與IV類阿片類普通止痛藥(如嗎啡、氫嗎啡酮和芬太尼)競爭。這些藥物的鎮痛效果受到眾所周知的副作用的限制，如呼吸抑制、噁心、嘔吐、便祕和術後腸梗阻，這些副作用可以通過代謝或清除這些分子的方式來加重。奧利切定還可與由Mallinckrodt plc、EXPAREL(脂質體布比卡因)銷售的OFIRMEV(IV醋氨酚)、由Pacira製藥公司、Caldolor(IV Ibuprofen)銷售、由Cumberland製藥公司銷售、由AcelRx公司銷售的DSUVIA™(舌下語舒芬太尼)和由baudax Bio公司銷售的ANJESO™(四美洛昔康)競爭或聯合使用。這些非阿片類鎮痛藥與IV非甾體抗炎藥(如酮託洛酸)和局部麻醉藥(如布比卡因)的通用版本，目前與阿片類藥物聯合使用，用於中至重度急性疼痛的多式治療。

我們也知道一些產品在中晚期臨牀發展，旨在改善治療中至嚴重的急性疼痛，並可能與奧立泰競爭。AcelRx製藥公司正在開發ZALVISO™，一種非侵入性PCa裝置，含舌下舒芬太尼.因諾科爾控股有限公司，Heron治療公司Durect公司在開發中對布比卡因進行了專門的長效重組。卡拉治療公司正在研製一種經外周限制的Κ阿片受體激動劑的IV和口服劑量形式，該激動劑已與穆阿片類藥物聯合應用於臨牀試驗。大道治療公司正在研製一種適用於中度至重度急性疼痛的非專利阿片類曲馬多。

知識產權

我們的奧利切裏定專利組合由我們全資擁有。這些專利包括美國已頒發的四項專利(美國專利編號：8835，488，9，309，234，9，642，842和9，849，119)，除其他外，這些專利包括奧立昔啶、由奧立烷組成的組合物以及使用奧立泰的方法。預計所頒發的專利將不早於2032年到期，但須受任何免責聲明或延期的限制，而美國今後頒發的任何專利也不應早於2032年到期，但須受任何免責聲明或延期的限制。我們還在澳大利亞、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、以色列、日本、印度、韓國和新西蘭等地頒發了專利，其中包括奧利克里丁、由奧立烷組成的組合物以及製造或使用奧利克里丁的方法。外國投資組合還包括歐洲專利局允許的一項申請，該專利要求除其他外，包括奧立烷、由奧立烷組成的組合物和使用奧立烷的方法。我們在美國、歐洲、日本、以色列、韓國、巴西、加拿大和印度都有專利申請。這些允許的或待決的美國境外申請今後可能頒發的專利和專利預計不早於2032年到期，但須有任何免責聲明或擴展。

TRV 250

TRV 250是一種G蛋白偏置配體，以DOR激動劑為靶點，作為一種潛在的一類藥物，具有治療急性偏頭痛的新機制。我們已經完成了TRV 250的人類第一階段試驗，該試驗顯示了良好的耐受性和藥代動力學，支持TRV 250在患者中進行概念驗證評估，這是我們在2019年11月發起的。

臨牀進展

我們相信我們的臨牀前數據支持的三角洲受體治療中樞神經系統疾病。先前調控這一受體的方法受到與此靶點相關的重大癲癇發作風險的限制。對β-arrestin基因敲除小鼠的臨牀前研究表明，β-arrestin在癲癇發作中起作用。TRV 250是一種強效的δ受體配體，它選擇性地激活G蛋白偶聯而不與β-arrestin發生作用，在偏頭痛和其他中樞神經系統疾病的動物模型中有很強的療效。今後，我們可能決定在美國境外尋找一位具有CNS開發和商業化專門知識的TRV 250合作者。

概念上的急性偏頭痛研究

在2019年11月，我們啟動了TRV 250治療急性偏頭痛患者的概念研究。這是一項單劑量、雙盲、安慰劑對照的臨牀研究，目標對象約120人，有偏頭痛發作史。靜脈注射硝酸甘油將給所有受試者，試圖誘發持續的偏頭痛型頭痛。注射硝酸甘油後不久，受試者將在固定的時間點接受20毫克的TRV 250皮下劑量或安慰劑，並在醫院環境中接受24小時的監測。

這項研究的主要目的是確定目標接觸，這將被測量為持續硝酸甘油引起的頭痛的減少。這項研究還將評估TRV 250降低症狀性焦慮以及安全性的能力。我們預計將在2020年下半年報告這項研究的數據。

第1相單劑量上升研究

第一階段的研究是兩個部分，隨機，單盲，安慰劑對照，單劑量上升研究，以評估安全，耐受性和藥物動力學的皮下和口服TRV 250在健康成人。第一部分評估38名受試者的單次皮下劑量。四組9或10名受試者隨機接受一次劑量高達30毫克的TRV 250或安慰劑。第B部分由一組9人組成，其中一組受試者口服TRV 250，劑量為單一6mg(無論是作為餵食狀態下的膠囊，還是作為禁食狀態下的膠囊，n=7)，或安慰劑(作為處於餵食狀態或禁食狀態的膠囊，n=2)。

研究的主要結果包括：

根據TRV 250的概況，我們認為它有可能成為治療偏頭痛的一流治療方案。根據醫療保健諮詢公司DeaderResources的數據，2017年美國急性偏頭痛治療市場包括大約1200萬名藥物治療患者，銷售額約為15億美元。我們估計，這些病人中約有20%至30%對市場領先的曲普坦類藥物沒有反應，或不能容忍，另外30%的患者將受益於這些藥物的療效提高。

競爭

Triptans，5-HT的一個屬族_1B激動劑，是目前美國治療偏頭痛的標準治療方法，佔這一指標銷售額的70%。其他較不常見的急性治療包括麥角生物鹼和止痛藥，如類阿片和非甾體抗炎藥。各種品牌的Triptan分子重新配方已經啟動，我們知道其他正在發展中。2016年5月，Avanir製藥公司。推出了一種乾粉鼻腔給藥製劑舒馬替坦，名為ONZETRA™xSAIL™。RedHill Bipharma有限公司和IntelGenx公司於2018年11月向FDA重新提交了RIZAPORT口服薄膜RZAPORT 505(B)(2)NDA。伊萊·莉莉獲得了一種選擇性的5-羥色胺_1F激動劑，來自科盧西德製藥公司，並於2019年10月獲得FDA批准。生物港灣公司於2019年第二季度提交了一份“記憶劑NDA”，並在偏頭痛的早期發展中有了第二種CGRP受體拮抗劑(Vazegepant)。在2019年12月，Allergan推出了ubrelvy™(Ubrogepant)，一種口服的、小分子抗降鈣素基因相關肽(Cgrp)，用於治療急性偏頭痛。

患有頻繁或慢性偏頭痛的患者也可以使用預防藥物來減少偏頭痛的發生頻率和嚴重程度。肉毒桿菌是歷史上黃金標準的偏頭痛預防藥物，但某些抗驚厥藥，如託吡酯和β-阻滯劑，如心得安，也曾被使用過。然而，一種新的抗CGRP抗體產品正在銷售以預防偏頭痛：2018年，Amgen和Novartis推出了Aimovig(Erenumab)，Eli Lilly and Company推出了Emgality(Galcanezumab)，Teva製藥業有限公司推出了Ajovy(Fremanezumab)Alder生物製藥公司。已經完成了第三階段的試驗，其CGRP抗體pepinezumab。Allergan也有針對口服小分子CGRP受體拮抗劑atogepant的晚期偏頭痛預防試驗。生物港灣有早期的工作正在與vazegepant(也是CGRP受體拮抗劑)，以預防偏頭痛。

知識產權

我們的TRV 250專利組合由我們全資擁有，其中包括在美國發布的一項專利(美國專利編號：10，246，436)，用於調節δ受體的化合物，聲稱除其他外，TRV 250、由TRV 250組成的組合物以及使用TRV 250的方法。這項專利預計不會提前到期。

在任何免責聲明或延期的規限下，不得超過2036年。我們在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國和新西蘭也有專利申請。可能從這些申請中頒發的任何專利預計在2036年之前到期，但須有任何免責聲明或擴展。

TRV 734

TRV 734是MOR的一種小分子G蛋白偏倚配體，我們發現該配體是通過第一階段發展而成的，它是一種用於治療中至重度急慢性疼痛的一線口服化合物。就像奧立泰一樣，TRV 734利用了一種成熟的止痛機制，以MOR為靶點，但同時增強了G蛋白信號通路的選擇性，而在臨牀前的研究中，G蛋白信號通路與鎮痛有關，而β-arrestin信號通路則與副作用有關。根據成功的臨牀前和臨牀發展和監管批准，我們相信TRV 734可能有一個改善的療效和副作用的情況下，與目前常用的口服鎮痛藥，如奧科酮。此外，TRV 734的作用機制表明，它可能為另一個未滿足的醫療需求提供有價值的益處：管理與oud相關的阿片依賴。2018年，我們宣佈，我們將與NIDA合作，進一步評估TRV 734對oud的管理，NIDA於2019年12月啟動了一項有關這一指標的概念證明研究。我們打算繼續集中精力為TRV 734確保這一資產的全球發展和商業化夥伴。

臨牀進展

我們在健康志願者中完成了TRV 734的第一階段試驗，包括一次上升劑量研究、一次多次上升劑量研究和一項藥物動力學研究。在這些研究中，共有127名健康志願者暴露在2毫克至250毫克之間的TRV 734中。我們在這些研究中納入了評估鎮痛效果和耐受性優勢的措施。根據這些數據和奧立定的數據，我們認為TRV 734可能比目前的阿片治療方案有更好的療效，或具有更好的胃腸耐受性和呼吸安全性。

與NIDA合作，一項臨牀研究正在進行中，以確定TRV 734是否減少了烏德患者的阿片戒斷症狀。這是一項隨機、雙盲、四周期、安慰劑和陽性對照研究，將吸收大約50名接受穩定美沙酮維持治療的阿片依賴患者。這項研究的主要目的是評估TRV 734減少急性阿片渴求症狀的能力，用主觀阿片戒斷量表來衡量。這項研究還將評估TRV 734是否使用臨牀阿片戒斷量表抑制戒斷症狀。次要結果包括安全性評估和神經認知變化的測量。這項研究的徵聘工作已經開始，但尚未登記任何科目。

NIDA以前在一種齧齒動物的維持治療模型中產生了臨牀前數據，表明慢性給藥TRV 734可減少大鼠體內的氧考酮尋找。TRV 734可以替代現有的治療方法，如美沙酮和丁丙諾啡。美沙酮的成功治療受到包括鎮靜和便祕在內的副作用的限制，而丁丙諾啡的使用由於最初誘導治療的最大療效和挑戰而受到限制。假設一種MOR有偏倚的激動劑可以提供高效率的預防阿片類藥物戒斷的症狀，同時提供一個更良性的副作用簡介。

知識產權

我們的TRV 734專利組合由我們全資擁有，包括一項已頒發的美國專利(美國專利編號9，044，469)，索賠TRV 734、其他化合物和/或製造或使用TRV 734的方法。本專利預計不早於2032年到期，但須經任何免責聲明或延期。我們還在澳大利亞、中國、歐洲、歐亞大陸、香港、以色列、日本、印度、韓國和新西蘭頒發了專利，聲稱擁有TRV 734、其他化合物和/或製造或使用TRV 734的方法。我們在美國、歐洲、韓國、巴西、加拿大、以色列、印度和香港也有專利申請。這些允許的或待決的美國境外申請今後可能頒發的專利和專利預計不早於2032年到期，但須有任何免責聲明或擴展。

TRV 045(S1P調製器)

在2017年7月，我們發現了一個新的臨牀前鉛優化方案，針對S1P受體。我們的化合物都是新的化學實體，預期不會上癮，並使用一種新的作用機制，在臨牀前模型中避免免疫抑制相關的已批准和研究的S1P受體靶向藥物。這些分子在化療所致周圍神經病變、神經病理性疼痛和炎症性疼痛的臨牀前模型中表現出活性。2018年第四季度，我們確定了一個新的產品候選產品TRV 045，這是一種新型的S1P調製器，我們認為它可以提供一種新的非阿片類藥物來治療慢性疼痛。在2019年第二季度，我們啟動了啟用IND的工作，我們將繼續評估這一資產的進展情況，無論是我們自己還是與合作伙伴。

我們的S1P專利組合由我們全資擁有，包括一份專利合作條約(PCT)，用於調節S1P受體的化合物。基於此PCT申請的國家階段申請已在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國和新西蘭提出。將來可能從國家階段申請中發放的專利預計不會早於2038年到期，但須有任何免責聲明或延期。我們知道有一項由第三方擁有的美國專利，該專利廣泛適用於用S1P受體激動劑或S1P受體拮抗劑治療化療性神經病理性疼痛的方法。雖然我們不相信這是一項有效的專利，但這項專利可以解釋為包括我們的S1P化合物。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專利技術，包括尋求和保持專利保護，以涵蓋我們產品候選者的組成、他們的使用方法、相關技術和對我們的業務很重要的其他發明。我們還依靠商業機密和對我們的專有信息的仔細監測來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合於專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們能否獲得和維護與我們業務有關的商業重要技術、發明和技術的專利和其他專有保護，捍衞和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，保護我們的商業機密的機密性，以及在不侵犯有效和可執行的專利和第三方的其他專有權利的情況下運作的能力。我們還依靠技術訣竅和不斷的技術創新來開發、加強和維持我們在調節帶有偏倚配體的G蛋白偶聯受體領域的專有地位。

一個或多個第三方可能擁有對我們的產品開發重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術使我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條件從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能受到損害，可能會受到重大損害。如果我們不能獲得許可證，或者不能以商業上合理的條件獲得許可證，我們的業務就可能受到損害，可能是物質上的。

我們計劃繼續擴大我們的知識產權領域，為我們的產品候選者提交專利申請，涉及劑型和治療方法。我們期望在美國和國際上尋求專利保護，以保護包括這些化合物的物質組成、製造這些化合物的化學物質和工藝以及這些化合物在各種療法中的使用。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請所要求的範圍在專利發佈前可以大大縮小，專利的範圍在簽發後也可以修改。因此，我們不知道我們的產品候選人是否會受到保護，或者仍然受到可強制執行的專利的保護。我們無法預測我們目前正在申請的專利是否會作為某一特定司法管轄區的專利發放，或者任何已頒發專利的申請是否會提供充分的專利保護，使其免受競爭對手的侵害。我們擁有的任何專利都可能受到第三方的質疑、規避或失效。

由於美國和某些其他司法管轄區的許多專利申請被保密18個月，而且由於科學或專利文獻中的發現的公佈往往落後於實際發現，我們無法確定我們能否為在我們的待決專利申請中披露和(或)要求的發明獲得專利保護。此外，我們可能必須參加美國專利和商標局或外國專利局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或參加授予後質疑程序，例如反對、當事方間審查、事後授權審查或派生程序，這些程序質疑我們在專利申請或已頒發專利中的一項或多項權利要求的權利或可專利性。即使最終的結果對我們有利，這樣的訴訟也會造成大量的費用。

個人專利的期限取決於獲得專利的國家的專利的法律期限。在我們提出申請的大多數國家，專利期限是從PCT申請或非臨時專利申請的最早提交日期起20年，但須有任何免責聲明或延期。在美國，專利的期限可以調整和延長，原因是美國專利和商標局在頒發專利的某些法定和規章期限之後失敗。

在美國，涵蓋經FDA批准的藥物的專利期限也可能符合延長專利期限的資格，這允許專利期限恢復，作為對在臨牀開發和FDA監管審查過程中喪失的部分專利期限的補償。“哈奇·韋克斯曼法案”允許專利有效期延長至專利期滿後五年。延長專利期限的時間與藥物在臨牀開發和監管審查中的時間長短有關。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上，只有一項專利適用於已批准的藥品。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長專利期限，包括批准的藥物。在未來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們將申請專利期限的延長涉及這些產品。儘管我們打算在任何可獲得專利的管轄區尋求專利展期，但不能保證包括美國專利和商標局在內的適用當局將同意我們對是否應給予這種延長，甚至即使獲得延長的時間的評估。

我們也依靠商業祕密保護我們的機密和專有信息。雖然我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的僱員和顧問簽訂合同，但第三方可以獨立地開發基本等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業機密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的僱員、顧問、外部科學合作者、贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱用或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中，與我們的業務或金融事務有關的所有機密信息應保密，除非在特定情況下向第三方披露。就僱員而言，協議規定，個人構想的所有發明，如與我們目前或計劃中的業務或研究和開發有關，或在正常工作時間內、在我們的房地或使用我們的設備或專有信息，都是我們的專有財產。

製造

我們不擁有或經營任何製造設施。我們目前依賴並期望繼續依靠第三方來製造我們的產品候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的產品候選人獲得市場認可，我們也將繼續依賴於商業生產。

商業化

我們尚未完全建立銷售、營銷或產品分銷基礎設施。在成功完成產品開發和獲得營銷批准後，我們希望通過內部採購或外包銷售機構，最初是在醫院市場，或通過在美國尋求商業夥伴，為我們的全資產品開始商業化活動。如果我們選擇將一個銷售機構內部或外包，我們相信它將能夠解決的社區醫生，誰是關鍵的專家。

治療病人羣體，我們的產品候選人正在開發。在美國以外的地方，我們希望與第三方簽訂銷售和其他商業協議，以便我們的任何產品候選人獲得營銷許可。我們還打算為需要大量初級保健服務的產品授予商業權利。在建立我們的商業組織的同時，我們計劃制定關於批准的產品和與相關醫學領域的思想領袖的關係的教育倡議。

競爭

生物技術和製藥業的特點是技術迅速發展，競爭激烈，並大力強調專利產品。雖然我們認為我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構。我們成功開發和商業化的任何產品候選產品都將與現有的療法和未來可能出現的新療法相競爭。其他公司正在開發的產品可以提供療效、安全性、方便性和其他目前市場上沒有提供的好處。因此，它們可能會為我們獲得營銷許可的任何產品候選人提供重要的競爭機會。

{Br}與我們競爭或將來可能與之競爭的一些公司在研究和開發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得管制批准和銷售核準的產品方面擁有比我們更多的財政資源和專門知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人登記，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。

如果獲得批准，影響我們所有治療產品候選人成功的關鍵競爭因素很可能是它們的功效、安全性、便利性、價格、通用競爭的程度以及政府和其他第三方付款方是否能報銷。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更小或更少、更方便或更便宜，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，他們試圖鼓勵使用非專利產品。目前，針對這些指標的泛型產品正在市場上尋找我們正在追求的指標，預計今後幾年還將有更多的產品在通用基礎上提供。如果我們的產品候選人獲得市場認可，我們預計他們的價格將大大高於有競爭力的仿製產品。

政府法規和產品批准

美國、聯邦、州和地方各級的政府當局以及其他國家的政府當局，除其他外，廣泛管制諸如我們正在開發的藥品的研究、開發、試驗、製造、包裝、儲存、保存、標籤、廣告、促銷、分銷、銷售、進出口等。在美國和外國獲得規章批准的程序，以及隨後遵守適用的法規和條例，都需要花費大量的時間和財政資源。

林業發展局條例

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)及其實施條例對藥物進行監管。獲得法規批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。如果在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候不遵守美國適用的要求，申請人可能會受到各種行政或司法制裁，例如林業發展局拒絕批准待批准的非DAS、撤銷批准、實施臨牀擱置、發出警告或無名稱信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、起訴或民事或刑事處罰。

FDA要求的藥品在美國上市前所需的過程通常包括以下幾個方面：

臨牀前期研究

臨牀前研究包括藥物物質化學、毒性和藥物產品配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等，作為IND的一部分提交給FDA。藥品的製造、藥品的生產以及臨牀用品的標識和分銷都必須符合cGMP標準。即使在IND提交之後，一些臨牀前測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在此之前提出與IND或擬議臨牀試驗中提交的數據有關的關切或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格調查人員的監督下，對人體進行新藥的調查管理，其中包括要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗時必須以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，除其他外，詳細説明瞭試驗的目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案。此外，涵蓋參與臨牀試驗的每間機構的IRB，必須在該機構開始進行任何臨牀試驗前，先檢討和批准該計劃，而IRB在進行臨牀試驗時，必須繼續監督該項臨牀試驗。關於某些臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人類臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能是重疊的，也可能是合併的。在第一階段，該藥物最初用於健康的人體受試者或目標疾病或病情的患者，並測試其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄，並在可能的情況下獲得其有效性的初步指示。在第二階段，該藥物通常用於有限的病人羣體，以確定可能的副作用和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物通常在地理位置分散的臨牀試驗地點向擴大的病人羣體使用，以便產生足夠的數據，以統計地評估該產品的有效性和安全性以供批准，建立該產品的總體風險效益概況，併為該產品的標籤提供充分的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何規定的時間內成功完成，或者根本不可能完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

營銷審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息，作為國家藥品監督管理局的一部分，作為國家藥品監督管理局的一部分，要求批准將該產品用於一種或多種適應症的銷售。在大多數情況下，提交NDA需要支付大量的申請使用費。根據目前正在生效的“處方藥使用者費用法”(PDUFA)，FDA已就其審查營銷應用程序的時間安排達成了某些績效目標。

{Br}此外，根據“兒科研究公平法”，NDA或NDA的補充必須包含足夠的數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣體中的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每一兒童亞羣體進行劑量和管理。林業發展局可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。

林業局還可能需要一項風險評估和緩解戰略，即REMS，以減輕任何已查明或懷疑的嚴重風險，並確保該藥物的安全使用。REMS計劃可包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記或其他風險最小化工具。我們預計，類阿片激動劑產品可能受到REMS的限制，因為目前銷售的類阿片產品受這一要求的限制。

{Br}林業發展局在提交後的頭60天內對所有NDAs進行初步審查，然後才接受提交，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA對NDA進行審查，以確定該藥物是否安全和有效，以及生產、加工、包裝或持有該藥物的設施是否符合旨在確保該產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA通常會將有關新藥的問題提交給外部諮詢委員會。諮詢委員會是一個由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。林業發展局不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施，也就是所謂的預批准檢驗(PAI)。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准nda之前，fda通常會檢查一個或多個臨牀試驗場所，以確保遵守gcp。

NDA的測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，每個過程可能需要幾年才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是結論性的，可能會有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。FDA不得及時或根本不批准NDA。

在評估國家藥品監督管理局和所有有關信息，包括諮詢委員會的建議(如果有的話)以及關於製造設施和臨牀試驗場所的檢查報告之後，林業發展局可發出批准函，或在某些情況下發出完整的答覆函。一封完整的回覆信通常包含一份必須滿足的具體條件的陳述，以便獲得NDA的最終批准，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會發出一封批准信。FDA根據所包含的信息類型，在兩到六個月內對NDA的重新提交進行審查。批准函授權該藥物的商業分銷和銷售，併為特定的適應症提供具體的處方信息。對於某些產品，還需要一個額外的DEA審查和調度步驟。

即使FDA批准某一產品，它也可能限制該產品的批准使用指示，要求在產品標籤中列入禁忌、警告或預防措施，包括盒裝警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段的臨牀試驗，以便在批准後進一步評估一種藥物的安全性，要求在商業化後監測該產品的測試和監測程序，或在REMS下施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，這些可能會對該產品的潛在市場和盈利產生實質性影響。FDA可能會根據營銷後研究或監督計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，對核準產品的某些類型的更改，如添加新的標識、製造更改和附加的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速審查和批准

FDA有各種方案，包括“快車道”、“突破療法”指定、優先審查和加速批准，目的是加快或簡化審查藥物的過程，並/或規定根據替代終點批准一種藥物。即使一種藥物符合其中一個或多個項目的條件，FDA可能會在以後決定該藥物不再符合資格認證條件，或者縮短FDA審查或批准的時間。一般來説，有資格參加這些項目的藥物是那些嚴重的或

威脅生命的條件，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求和那些提供有意義的好處比現有的治療。例如，“快車道”是一個旨在促進藥物開發和加速審查的過程，以治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並滿足未得到滿足的醫療需求。優先審查的目的是給予在治療方面取得重大進展的藥物，或在六個月內沒有適當治療的情況下進行初步審查的藥物，而標準審查時間為十個月。

{BR}雖然快車道和優先審查不影響批准標準，但林業發展局將設法促進儘早和頻繁地與快車道指定藥物的贊助者舉行會議，並加快審查指定用於優先審查的藥物的申請。“加速批准”在“21聯邦條例法典”第H部分或21 CFR第314部分中作了説明，其中規定更早批准一種新藥，該新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並滿足基於代孕終點的未滿足的醫療需要。替代終點是一種臨牀測量或其他生物標記物，作為間接或替代的測量來預測臨牀有意義的結果。作為批准的條件，fda可能要求接受加速批准的產品候選人的擔保人進行營銷後臨牀試驗。

突破療法指定的目的是加速藥物的開發和FDA對嚴重或危及生命的藥物的審查，或者如果初步的臨牀證據表明藥物可能比現有的治療方法在臨牀上有很大的改善。關於突破療法指定的請求應與IND. 同時提交，或作為對IND. 的修正。

後批准要求

根據林業局批准製造或分發的藥品須受林業局普遍和持續的監管，除其他外，包括與保存記錄、定期報告、產品取樣和分銷、廣告和宣傳以及報告產品不良經驗有關的要求。經批准後，對批准的產品的大多數更改，如添加新的指示或其他標籤聲明，將受到美國食品和藥物管理局的審查和批准。還有持續的、每年的程序用户費用要求，以及對臨牀數據的補充應用程序的新的申請費用。

FDA可以強制實施一些批准後的要求，作為批准NDA的一個條件。例如，fda可能需要上市後測試，包括兒科患者的臨牀試驗或其他第4階段試驗，以及監測，以進一步評估和監測該產品商業化後的安全性和有效性。

此外，藥品製造商和參與生產和分銷核準藥物的其他實體必須向林業發展局和州機構登記其機構，並定期接受林業發展局和這些州機構的檢查，以確保其符合cGMP的要求。對生產過程的改變是嚴格管理的，在實施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cgmp的情況，並將報告和文件要求強加給保薦人和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cgmp的遵守。

一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。

後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致強制性修訂核準的標籤以添加新的安全信息；實施營銷後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

食品和藥品管理局嚴格管制投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。雖然醫生在行醫時可以為未經批准的適應症開經批准的藥品，但一般要求製藥公司只為經批准的適應症和按照經批准的標籤的規定推銷其藥品。然而，公司可能分享真實和不誤導的信息，否則符合產品的認可標籤。fda和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，發現不適當地推廣標籤外用途的公司可能要承擔重大責任。

此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)的約束，該法規定了聯邦一級藥品和藥品樣品的分配，併為各州藥品經銷商的登記和監管規定了最低標準。PDMA和州法律都限制了處方藥樣品的分發，並規定了確保分配責任的要求。

DEA規則

{Br}奧利切定和TRV 734如獲批准，將作為1970年“受控物質法”或“管制物質法”所界定的“受管制物質”加以管制，該法令規定了登記、安全、記錄保存、報告、儲存、分銷和毒品和藥品管理局管理的其他要求。緝毒署負責管制受管制物質的處理者，以及用於製造和包裝的設備和原材料，以防止損失和流入非法商業渠道。

緝毒署將受控物質作為表一、二、三、四或五物質加以管制。根據定義，附表一物質沒有既定的藥用用途，也不能在美國銷售或銷售。一種藥品可被列為附表二、三、四或五，其中表二物質被認為具有最高的濫用風險，而表五物質則被認為是此類物質中濫用的相對風險最低的物質。奧立切定和TRV 734如果獲得批准，預計將被緝毒署列為CSA下的表二受控物質。因此，它們的製造、裝運、儲存、銷售和使用將受到高度管制。

任何製造、分銷、分發、進口、出口或對任何受控物質進行研究的設施都必須進行年度登記。登記特定於特定地點、活動和受控物質時間表。例如，進口和製造需要單獨登記，每次登記將指定哪些受管制物質的附表得到批准。

緝毒局通常在簽發登記前對設施進行檢查，以審查其安全措施。安全要求因受管制物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和表二物質。所需的安保措施包括對僱員進行背景調查，並通過籠子、監控攝像機和盤存調節等措施對庫存進行實物控制。必須保存處理所有受管制物質的記錄，並向藥物管制署提交定期報告，例如關於表一和表二受控物質、表三麻醉品物質和其他指定物質的分發報告。還必須就任何受管制物質的盜竊或損失提出報告，並取得銷燬任何受管制物質的授權。此外，特別授權和通知要求也適用於進出口。

此外，毒品和藥物管制局的配額制度控制和限制表一或表二所列受控物質的供應和生產。任何表一或表二受控物質的分發還必須附有特別的定單，並向緝毒局提供複製件。緝毒署可在該年內不時調整總生產配額及個別生產和採購配額，儘管DEA在是否作出這種調整方面有很大的酌處權。我們或合同製造商的活性成分配額可能不足以滿足商業需求或完成臨牀試驗。藥品管理局在建立我們的或我們的合同製造商的受管制物質配額方面的任何拖延或拒絕，都可能推遲或停止我們的臨牀試驗或產品的發佈。

為了履行其職責，毒品和藥物管制局對處理受管制物質的註冊機構進行定期檢查。個別國家也管制受管制物質，我們和我們的合同製造商將在這些產品的銷售方面受到國家的管制。

聯邦和州欺詐、濫用和數據隱私及安全法律和條例

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州的欺詐和濫用法律也限制了生物製藥行業的商業行為。這些法律包括反回扣和虛假索賠的法律法規，以及透明度和數據隱私以及安全法律法規。

“聯邦反Kickback法規”除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取報酬，以誘使或作為購買、租賃、訂購或安排或建議購買、租賃或訂購根據醫療保險、醫療補助或其他聯邦保健方案償還的任何項目或服務的回報。“報酬”一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西。“聯邦反Kickback法規”被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方經理和其他人之間的安排。雖然有一些法定例外和監管安全港保護一些共同活動不受起訴，但例外和安全港的範圍很窄，需要嚴格遵守才能提供保護。涉及報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘導處方、採購或建議。幾個法院對該法令的意圖要求的解釋是，如果涉及薪酬的安排的任何目的都是為了促使轉介聯邦醫療保險業務，則違反了該法規。

“聯邦反Kickback法”的適用範圍也因經2010年“保健和教育和解法”修訂的2010年“病人保護和平價醫療法案”或綜合“PPACA”而擴大，該法案除其他外，修訂了“聯邦反Kickback規約”的意圖要求，使一個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法的具體意圖才能實施違法行為。此外，PPACA還規定，政府可以斷言，因違反“聯邦反Kickback法規”而提出的包括項目或服務在內的索賠，就“聯邦虛假索賠法”或“民事罰款法規”而言，構成虛假或欺詐性索賠，對任何確定向或導致向聯邦衞生項目提出或導致提出索賠的人處以懲罰，該人知道或應當知道該人知道或應當知道的是某一項或一項服務，而該項目或服務沒有按要求提供，或者是虛假或欺詐性的。PPACA還制定了新的聯邦要求，要求適用的藥品製造商向醫生和教學醫院報告支付和其他價值轉移以及所有權利益。

聯邦刑事和民事虛假索賠法，包括“聯邦虛假索賠法”，以及民事罰款法和民事罰款法，包括“聯邦虛假索賠法”，禁止任何人明知而向聯邦政府提出或導致提出虛假要求，或故意向聯邦政府提出、使用或導致製造或使用虛假記錄或陳述材料來向聯邦政府提出虛假或欺詐性的索賠。索賠包括向美國政府提出的對金錢或財產的“任何要求或要求”。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向客户提供免費產品而被起訴，期望客户為該產品支付聯邦項目費用。公司因導致虛假索賠被起訴，因為這些公司銷售未經批准的產品，從而無償使用。

1996年的“聯邦健康保險可攜性和問責法”(HIPAA)制定了額外的聯邦民事和刑事法規，禁止蓄意和故意實施一項計劃，以欺騙任何醫療福利方案，包括私營第三方支付者，並故意故意偽造、隱瞞或掩蓋重要事實，或在提供或支付醫療福利、物品或服務方面作出任何實質性的虛假、虛假或欺詐性陳述。此外，許多州也有類似的欺詐和濫用法規或條例，適用於根據醫療補助和其他州方案償還的物品和服務，或在幾個州，不論付款人是誰，都適用。

“聯邦醫生支付陽光法”(又稱“開放式支付計劃”)要求根據“醫療保險”、“醫療補助”或“兒童健康保險計劃”提供付款的藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商，除具體例外情況外，每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與此類法律界定的“向醫生支付或其他價值轉移”有關的信息，並教導醫院和適用的製造商和適用的團體採購組織每年向醫師及其直系親屬所持有的合作醫療所有權和投資利益提出報告。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全條例的約束。經“經濟和臨牀衞生法”(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日公佈的最後總括規則，規定了關於“涵蓋實體”(包括某些醫療保健提供者、保健計劃和醫療信息交換所)的隱私、安全和個人可識別健康信息傳輸的具體要求。除其他外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“業務夥伴”，即為被覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理人，為被覆蓋實體或代表被覆蓋實體提供服務。HITECH還增加了可能對被覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州檢察長新的權力，可向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並要求收取與提起聯邦民事訴訟有關的律師費和費用。此外，各州法律在某些情況下對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多情況在重大方面存在差異，可能沒有同樣的效果，從而使遵守工作複雜化。

由於這些法律的範圍很廣，而且現有的法定例外情況和監管安全港的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的質疑。如果發現我們的行動違反了上述任何聯邦或州法律或適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到處罰，包括重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、扣押、監禁、被排除在政府保健項目之外、為解決關於不遵守這些法律的指控而承擔的誠信監督和報告義務，以及對我們業務的縮減或重組，其中任何可能對我們的業務和業務結果產生不利影響的行為。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律和法規的約束，例如，可能包括適用的售後要求，包括安全監督、反欺詐和濫用法律、執行公司合規計劃、向保健專業人員報告付款或價值轉移，以及數據隱私要求，如“一般數據保護條例”(EU)2016/679。

承保範圍和償還額

我們的產品候選人在商業上的成功以及我們成功地將任何批准的產品候選人商業化的能力將在一定程度上取決於聯邦和州一級的政府支付計劃，包括醫療保險和醫療補助、私人醫療保險公司和其他第三方支付機構為我們的產品候選人提供保險和建立適當的報銷水平。然而，關於保險範圍和補償金額的決定是在付款人的基礎上作出的。政府衞生行政部門、私人醫療保險公司和其他組織通常決定他們將支付哪些藥品，並確定醫療費用的報銷水平。特別是在美國，私人醫療保險公司和其他第三方支付者通常根據政府通過醫療保險或醫療補助計劃為這類治療提供補償的水平來償還產品和服務。在美國，歐洲人

對於我們的產品候選人、政府當局和第三方支付者來説，工會和其他潛在的重要市場正越來越多地試圖限制或規範醫療產品和服務的價格，特別是對於新的和創新的產品和療法，這往往導致平均銷售價格低於本來的價格。此外，更多地強調美國有管理的醫療保健以及歐洲聯盟國家和區域的定價和償還控制將給產品定價、償還和使用帶來額外壓力，這可能對我們今後的產品銷售和業務結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理下的護理團體的規則和做法、司法裁決以及與醫療保險、醫療補助和醫療保健改革、醫藥保險和報銷政策以及一般定價有關的政府法律和條例。

第三方付款人越來越多地對醫療產品的承保範圍施加額外的要求和限制，並限制醫療產品的報銷水平。例如，在美國，聯邦和州政府以通常低於平均批發價的不同費率償還包括在內的處方藥。這些限制和限制影響保健服務和產品的購買。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准清單上的特定藥物產品或處方中，這可能不包括所有FDA批准的特定指示藥品。第三方支付者除了對醫療產品和服務的安全性和有效性進行檢驗外，還對醫療產品和服務的價格提出了越來越大的挑戰，並對其醫療必要性和成本效益進行了檢驗。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。我們的產品候選人可能被認為是醫學上必要的或成本效益的。付款人為藥物產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。我們可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們對藥物開發投資的適當回報。此外，對於醫院產品，私人醫療保險公司或醫療保險公司通常會償還某些程序的固定費用，包括住院手術。可用於手術的藥物產品，如奧立定，如獲批准，一般不會另行償還，因此，如獲批准，醫院須評估奧立烷的成本。, 相對於它的好處。如果FDA批准，目前或將來限制住院程序報銷水平的努力可能導致醫院決定不使用奧立烷。關於改革醫療保健或降低政府保險項目成本的立法建議可能會導致我們的產品和產品候選產品的報銷降低，或者將我們的產品和產品候選人排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的控制成本措施和任何醫療改革都可能大大減少我們從銷售任何批准的產品候選產品中獲得的收入。我們不能提供任何保證，我們將能夠獲得和保持第三方覆蓋範圍，或充分償還我們的產品候選人的全部或部分。

醫療改革對覆蓋面、補償和定價的影響

美國和一些外國司法機構正在考慮頒佈或頒佈一些額外的立法和監管提案，以改變醫療系統，從而影響我們銷售產品的能力。在美國和其他地方的決策者和付款人中，有很大的興趣促進保健系統的改革，其既定目標是控制保健費用、提高質量和擴大獲得服務的機會。在美國，製藥業一直是這些努力的一個特別重點，並受到重大立法舉措的重大影響。例如，2003年的“醫療保健處方藥、改進和現代化法案”(MMA)對醫療保險受益人處方藥的分配和定價提出了新的要求。根據D部分，醫療保險受益人可以參加由提供門診處方藥覆蓋面的私營實體提供的處方藥計劃。D部分計劃包括單獨處方藥福利計劃和作為醫療保險優勢計劃補充的處方藥覆蓋面。與醫療保險的A和B部分不同，D部分的覆蓋面沒有標準化。D部分處方藥計劃的主辦方不需要支付所有涵蓋的D部分藥品，而且每個藥品計劃都可以制定自己的藥品配方，以確定它將涵蓋哪些藥物，以及在什麼層次或級別上。然而，D部分處方藥配方必須包括每一類治療類藥物和涵蓋的D部分藥物類別內的藥物。, 雖然不一定所有的藥物在每個類別或類別。D部處方藥計劃所使用的任何處方必須由藥房和治療委員會制定和審查。政府支付一些處方藥的費用可能會增加對任何產品的需求，我們得到市場的批准。然而，根據D部處方藥計劃，我們未來產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。而且，當MMA

僅適用於醫療保險受益人的藥物福利，私人支付者通常遵循醫療保險的保險政策和付款限制來設定他們自己的支付率。醫療保險D部分引起的任何付款減少都可能導致非政府支付者的付款減少。

2009年的“美國復甦和再投資法案”為聯邦政府提供了資金，用於比較不同治療同一疾病的效果。這項研究的計劃將由衞生和人類服務部、保健研究和質量機構和國家衞生研究所制定，並將定期向國會提交關於研究狀況和相關支出的報告。雖然比較效果研究的結果並不打算強制規定公共或私人付款人的保險政策，但尚不清楚研究將對任何產品的銷售產生什麼影響，如果任何這類產品或打算處理的條件是研究的主題。也有可能是比較有效性研究，證明在競爭對手的產品中的利益可能會對我們的產品的銷售產生不利的影響。如果第三方支付人不認為我們的產品選擇比其他可用的療法具有成本效益，他們可能不包括我們的產品候選人，一旦批准，根據他們的計劃，或，如果他們這樣做，付款水平可能不足以讓我們出售我們的產品在盈利的基礎上。

PPACA於2010年3月成為法律，大大改變了政府和私營保險公司資助醫療保健的方式。除其他成本控制措施外，PPACA還對任何生產或進口特定品牌處方藥和生物製劑的實體規定了年度、不可扣減的費用；制定了新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣方案；以及一種新的公式，增加了製造商必須根據“醫療補助藥品回扣計劃”支付的回扣。自頒佈以來的幾年中，在廢除或廢除和取代“PPACA”的努力中，司法、行政部門和立法活動一直並繼續取得重大進展。例如，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出計劃永久取消，對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，自2021年1月1日起，還取消了醫療保險税。此外，2018年12月14日，德克薩斯州地區法院的一名法官裁定，PPACA完全不符合憲法，因為“個人強制令”(即對某些未能在一年全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人承擔責任的“個人授權”)已被國會廢除，作為2017年頒佈的立法的一部分，該法案的非正式名稱是“2017年減税和就業法案”(Tax Act Of 2017)或“税法”(Tax Act)。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院關於個人授權不符合憲法的裁決，並將案件發回地區法院，以確定“PPACA”的其餘條款是否也是無效的。目前尚不清楚這一決定、今後的裁決、隨後的上訴以及廢除和取代“PPACA”的其他努力將如何影響“PPACA”。未來, 關於美國醫療體系的改革，可能會繼續有更多的建議，其中一些可能會進一步限制我們的產品候選人一旦獲得批准，我們能夠向他們收取的價格，或者一旦批准我們的產品候選人可以得到的補償額。

此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，經修訂的“2011年預算控制法”簽署成為法律。除其他外，這項法律還設立了削減赤字聯合委員會，向國會提出削減開支的建議。2013年至2021年，削減赤字聯合特別委員會沒有實現至少1.2萬億美元的赤字削減目標，導致該立法自動削減了幾個政府項目。這些削減包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，自2013年4月1日起生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2029年。2013年1月，2012年“美國納税人救濟法”成為法律，其中除其他外，進一步減少了對若干提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者多付的時效期限從三年延長到五年。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的監督。這種審查導致國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，並改革政府項目產品的報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府2020年財政年度的預算提案載有進一步的藥物價格控制措施，這些措施可以在預算過程中或在今後的其他立法中頒佈，例如，包括允許醫療保險D部分計劃的措施

根據醫療保險B部分談判某些藥物的價格，允許一些州在醫療補助下協商藥品價格，並取消低收入患者的非專利藥品的費用分攤。此外，特朗普政府還發布了一份“藍圖”，旨在降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格以及降低消費者支付的藥品自掏腰包成本的建議。衞生和公共服務部(HHS)已就其中一些措施徵求反饋意見，並在其現有權力下實施了其他措施。例如，在2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許醫療保險優勢計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用分步治療。這一最終規則編纂了CMS的政策變化，從2019年1月1日起生效。雖然其中一些措施和其他擬議措施可能需要額外授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示，將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或病人報銷限制、折扣、某些產品獲取和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，還包括透明度措施。, 旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。這些和其他醫療改革舉措可能會導致醫療保險和其他醫療資金的額外削減。我們無法預測這些或其他未來的醫療改革計劃將對我們的產品或業務的覆蓋範圍和補償產生什麼樣的影響。

競爭產品的排他性和批准

Hatch-Waxman專利獨佔權

在通過NDA申請批准一種藥物時，申請人必須向FDA列出每一項專利，包括申請人的產品或使用該產品的方法。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中所列的每一項專利都將在FDA批准的藥品產品中公佈，並進行治療等效性評估，俗稱“橘子書”。“橙色手冊”中列出的藥物反過來也可以被潛在的競爭對手引用，以支持批准一項縮寫的新藥申請，即ANDA，或505(B)(2)NDA。一般而言，ANDA規定銷售具有與所列藥物相同的強度、劑型和給藥路線的活性成分的藥物產品，並通過體外和/或體內試驗或以其他方式證明對所列藥物具有生物等效性。除生物等效性測試要求外，Anda申請人無需進行或提交臨牀前或臨牀試驗的結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為清單所列藥物的“通用等價物”，而且通常可以由藥劑師根據為原來列出的藥物開出的處方來替代。505(B)(2)NDAs通常提交要求更改以前批准的藥物產品，如新的劑量、劑型或指示。

ANDA或505(B)(2)NDA申請人必須就FDA“橙色手冊”中為批准的產品列出的任何專利向FDA證明，但涉及ANDA申請人不尋求批准的使用方法的專利除外。具體而言，申請人必須就每項專利證明：

一般來説，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利過期之前都不能獲得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人對所列藥物的專利提出質疑。建議的產品不會侵犯已經批准的產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款認證。如果申請人不對所列專利提出質疑或表示不尋求批准

在專利使用方法中，ANDA或505(B)(2)NDA申請將在所有聲稱所引用的產品的專利均已過期之前不予批准。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人向FDA提供了第四款認證，申請人還必須在申請被FDA接受後，將第四款認證通知NDA和專利持有人。國家藥品監督管理局和專利持有人可以根據第四款的證明通知提起專利侵權訴訟。專利侵權訴訟在收到第四款認證通知後45天內自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到30個月前，專利到期、訴訟和解或對ANDA申請人有利的侵權案件裁決。

Hatch-Waxman非專利排他性

“公平貿易協定”的市場和數據獨家條款也可能推遲對競爭產品的某些申請的提交或批准。FDCA為第一位獲得NDA批准的新化學實體的申請人提供了五年的非專利數據獨佔權。藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准任何其他新藥含有相同的活性單元，這是對藥物物質的活性負責的分子或離子。在排他期內，FDA不得接受由另一家公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA，該公司包含先前批准的活性單元。但是，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含專利無效或不侵權的證明，則在四年後可以提交。FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或對現有NDA或505(B)(2)NDA提供了三年的市場獨佔性，如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀調查(生物利用度研究除外)對批准申請或補充至關重要，則為NDA或505(B)(2)NDA。對於以前批准的藥物產品的變更，如現有藥物的新適應症、劑量、強度或劑型，可以授予三年的專用權。這項為期三年的獨家專利僅涵蓋與新的臨牀調查相關的使用條件，而且作為一般事項，不禁止FDA批准ANDAs或505(B)(2)NDAs的非專利版本的原始，未經修飾的藥物產品。五年和三年的排他性不會延遲完整的nda的提交或批准；但是，, 提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得對所有臨牀前研究和充分和嚴格控制的臨牀試驗的參考權，以證明安全性和有效性。

兒科排他性

兒童排他性是美國的另一種非專利營銷獨佔性，如果獲得批准，則規定在任何現有的監管專屬條款中附加額外的六個月的營銷保護，包括上述的非專利專屬期。如果NDA贊助商提交的兒科數據能夠公平地迴應FDA對此類數據的書面要求，這一六個月的獨佔性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給美國食品和藥物管理局並被FDA接受，則不論專利保護的法定或管理期限或橘子書所列專利保護範圍均延長6個月。這不是專利展期，但實際上延長了FDA因監管排他性或上市專利而無法批准ANDA或505(B)(2)申請的監管期。當我們的任何產品被批准時，我們期望在合適的時候尋求兒科專賣。

外國法規

為了在美國以外市場銷售任何產品，我們需要遵守其他國家在安全和功效方面的許多不同的管理要求，併除其他外，管理我們產品的臨牀試驗、銷售授權、商業銷售和分銷。例如，在歐洲聯盟，我們必須在我們打算進行臨牀試驗的每個成員國獲得臨牀試驗申請的批准。無論我們是否獲得FDA對某一產品的批准，我們都需要獲得外國類似監管機構的必要批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品。

測試和額外的行政審查期。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，也可能更長。一國的監管批准並不能確保另一國的監管批准，但一國未能獲得監管批准或拖延可能會對另一國的監管進程產生不利影響。

僱員

截至2019年12月31日，我們有24名員工，他們都在美國。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。我們認為我們與員工的關係很好。

公司信息

2007年11月，我們根據特拉華州的法律成立。我們的主要執行辦公室在955切斯特布魯克大道，110號套房，切斯特布魯克，PA 19087。我們的電話號碼是(610)354-8840，我們的網址是www.trevena.com.

可用信息

我們的年度報告表10-K，季度報告表10-Q，當前的報告表格8-K，以及其他文件提交給美國證券交易委員會，或證券交易委員會，以及對這些文件的所有修改，免費在我們的網站www.trevena.com，在我們向證券交易委員會提交任何這些報告後，在合理可行的範圍內儘快。您也可以通過與我們的投資者關係部聯繫，在上面列出的我們的辦公室地址免費獲得副本。證交會擁有一個互聯網站點，其中包含報告、代理和信息陳述，以及與證券交易委員會以電子方式提交給證券交易委員會的其他信息，網址是www.sec.gov。在這些網站上張貼或通過這些網站訪問的信息未納入本文件。

關於我們執行幹事的信息

卡麗·布爾多

波多女士自2018年10月以來一直擔任我們公司的總裁和首席執行官以及我們的董事會成員。在擔任首席執行官之前，她於2015年5月以首席商務官的身份加入我們公司，並於2018年1月被任命為執行副總裁和首席運營官。2013年5月至2015年5月，她擔任立體派製藥公司營銷副總裁。在2013年加入立體派之前，布爾多在默克公司(Merck&Co.，Inc.)工作了20多年，在那裏，她在多個治療領域擔任越來越多的責任。自2017年6月以來，她一直擔任生物製藥公司Nabriva治療公司董事會成員，自2020年2月起擔任生物製藥公司SESEN Bio董事會成員。布爾多女士在亨德里克斯學院獲得學士學位，在南伊利諾伊大學獲得工商管理碩士學位。

馬克·A·德米特拉克，M.D.

德米特拉克博士是一名經董事會認證的精神病學家，2018年5月加入我們公司擔任高級副總裁兼首席醫務官。從2017年5月至2018年5月，他擔任羅伊凡特科學有限公司臨牀戰略副總裁。2003年7月至2017年5月，他擔任Neuronetics公司副總裁兼首席醫務官。

他領導了神經星TMS治療系統的臨牀開發。在此之前，德米特拉克博士是惠氏製藥有限公司負責全球神經科學醫學事務的助理副總裁。在那裏，他負責艾法克斯XR品牌的市場營銷後臨牀開發。德米特拉克博士還擔任莉莉研究實驗室新抗抑鬱藥物小組的醫務主任，在那裏他領導了註冊臨牀開發和NDA提交抗抑鬱劑杜洛西汀(Cymbalta)的項目。在他的行業生涯之前，德米特拉克博士是密歇根大學醫學院精神病學系的一名教員，他在該學院指導了密歇根飲食障礙計劃，並獲得了聯邦贈款，用於研究飲食紊亂和特發性慢性疲勞綜合徵和纖維肌痛的神經內分泌病理生理學的臨牀研究。德米特拉克博士在哥倫比亞大學獲得物理學學士學位，並在新澤西州羅伯特伍德約翰遜醫學院獲得博士學位。他完成了在加州大學舊金山分校的精神病學住院培訓，並在國家心理健康研究所完成了臨牀神經內分泌學的研究。德米特拉克博士是美國精神病學協會的終身研究員，也是美國神經精神藥理學學院的成員。

Robert T.Yoder

Yoder先生於2018年12月被任命為高級副總裁兼首席業務官。2018年6月，他以商業運營和銷售副總裁的身份加入我們公司。在此之前，他曾於2015年3月至2018年6月擔任生物製藥公司Orexigen治療公司的高級副總裁兼全球商業運營、聯盟管理和信息技術主管。在Orexigen工作期間，Yoder先生建立了商業基礎設施，重點是創新、高效和有效的業務流程和體系結構。此外，他還領導了外部商業發展努力，在67個國家達成了11項夥伴關係協議。在加入Orexigen之前，Yoder曾在默克公司(Merck&Co.)工作了28年，在那裏，他在全球商業運營和商業職能中承擔着越來越多的責任。在其中的幾個角色中，他負責監督和執行大規模計劃，包括併購後的整合，並領導了一系列組織設計和企業變革舉措。Yoder先生在迪金森學院獲得生物學學士學位，並在埃默裏大學獲得碩士學位。

巴里·辛

申先生於2019年6月加入我公司擔任高級副總裁兼首席財務官。他加入本公司時，有豐富的投資銀行經驗，為生物製藥公司提供融資、併購或併購交易方面的諮詢服務。他從2017年5月開始擔任瑞穗證券(Mizuho Securities)醫療投資銀行集團(Healthcare Investment Banking Group)的董事總經理，直至加入該公司。在加入瑞穗證券之前，他於2012年5月至2017年5月擔任Guggenheim證券醫療投資銀行集團董事總經理。2005年2月至2012年5月，他在Piper Jaffray的保健投資銀行集團任職。2001年9月至2005年2月，他擔任公司律師，為醫療和科技公司提供融資和併購交易方面的諮詢。Shin先生獲得了學士學位。和多倫多大學的聯合法學博士/文學碩士。

ScottApplebaum

Applebaum先生於2020年2月加入我公司，擔任首席法律和合規官，並擔任監管事務高級副總裁。他有豐富的經驗，提供法律諮詢和監管指導的生物製藥公司，在不同的角色，跨越幾個組織。從2017年9月到2019年6月，Applebaum先生擔任一傢俬營生物製藥公司Context治療有限責任公司的總裁。他在高增長生物製藥公司的經驗包括擔任Vitae製藥公司總法律顧問和公司祕書。從2016年7月到2016年12月，他在將Vitae出售給Allergan公司方面發揮了關鍵作用。Applebaum先生還擔任Medgenics公司首席法律官和公司祕書。2014年9月至2016年6月。在此之前，他曾在Shire公司擔任高級副總裁，在多個職能部門擔任領導職務，包括法律副總裁、全球監管事務和質量保證副總裁和全球神經科學業務股副總裁。20多年前，他在布裏斯托爾-邁爾斯·斯基布(Bristol-MyersSquibb)開始了他的生物製藥生涯。Applebaum先生在賓夕法尼亞大學沃頓商學院獲得財務和會計學士學位，斯坦福法學院獲得法學博士學位。

項目1A。危險因素

我們的生意麪臨許多風險。您應該仔細考慮以下風險和本年度10-K報表所載的所有其他信息，以及一般的經濟和商業風險，以及我們向SEC提交的任何其他文件。如果實際發生下列任何事件或實際出現風險，就可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並導致我們普通股的交易價格下跌。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在未來幾年內會出現虧損，而且可能永遠無法實現或保持盈利。

自成立以來，我們遭受了巨大的經營損失。截至2019、2018年和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為2，490萬美元、3，080萬美元和7，190萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為4.131億美元。到目前為止，我們主要通過私募和公開發行股票證券和債務借款來為我們的業務提供資金。我們已經投入了大量的財政資源和努力用於研究和開發，包括非臨牀研究和臨牀試驗。我們還沒有完成任何產品的開發。我們預計在今後幾年內將繼續發生重大開支和經營損失。我們的淨虧損可能在每個季度和一年之間大幅波動。我們預計我們的開支會增加，因為我們：

為了成為並保持盈利，我們必須成功地為該公司籌集大量額外資金，並開發並最終將產生重大收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的產品候選人的非臨牀測試和臨牀試驗，確定更多的產品候選人，可能達成合作和許可協議，獲得對產品候選人的監管批准，以及製造、營銷和銷售任何我們可能獲得監管機構批准的產品。我們只是處於其中一些活動的初步階段，尚未開始其他活動。我們可能永遠無法在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠無法實現盈利。

由於與藥品開發有關的許多風險和不確定因素，我們無法準確預測增加費用的時間或數額，無論我們是否有足夠的資金可用於、何時或是否能夠實現盈利。如果FDA或外國監管機構要求我們在目前預期作為CRL一部分的研究之外進行研究，或者在完成臨牀試驗、提交必要的監管文件或開發我們的任何產品候選產品方面有任何延誤，我們的開支可能會增加。如果沒有大量額外的籌資，我們的臨牀水平和範圍，如果獲得批准，商業努力可能導致我們實現盈利能力的延遲。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法在季度或年度的基礎上維持或增加盈利能力。我們不能成為和保持盈利將降低我們公司的價值，並可能損害我們的能力，以籌集資金，擴大業務，繼續我們的發展努力，我們的產品提供多樣化，甚至繼續我們的業務。我們公司價值的下降也會使你失去全部或部分投資。

我們將需要大量額外資金，我們可能無法以可接受的條件獲得這些資金，或根本無法獲得這些資金。如果我們不能在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

在今後幾年裏，我們預計將在我們目前的業務方面承擔大量費用。因此，我們將需要為這些努力獲得大量額外資金；我們將設法通過出售股權、產生債務和(或)其他來源，包括可能的合作，獲得這一資金。最終，我們可能無法籌集更多的資金，或在需要時，以優惠的條件或根本無法達成其他安排。如果我們不能籌集更多的資金，或者在必要的時候作出這樣的安排，我們就可能被迫：

我們估計，截至2099年12月31日，我們現有的現金和現金等價物及有價證券，連同有關利息，足以為我們的業務開支、償債和資本支出需求提供資金，直至2021年第一季度，因此，我們是否有能力在沒有額外資金的情況下繼續作為一個持續經營的企業，從提交本文件之日起，一直存在很大疑問。

我們未來的資本需求程度將取決於許多因素，包括：

確定潛在的產品候選人並進行非臨牀測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。儘管有這些努力，我們可能永遠不會產生必要的數據或結果，以獲得監管批准和實現產品銷售。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能無法取得商業成功或滿足我們的期望。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售的產品，我們預計不會在可預見的未來，如果是完全可以。因此，我們需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求更多的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於我們目前或未來的經營計劃。

籌集更多的資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的技術或產品的權利。

在此之前，如果有的話，由於我們可以從業務中產生大量的產品收入和正現金流，我們期望通過提供股票、債務融資以及與任何合作有關的許可證和發展協議的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，無論是在籌集資本時還是在此之後，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。優先股融資和額外債務融資(如果有的話)可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如增加債務、作出資本支出或宣佈股息，或包括要求我們履行某些義務的契約，如最低現金需求或淨收入目標。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或產品候選人的寶貴權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來更願意開發和推銷的產品候選人的權利。

我們有限的經營歷史可能使您難以評估我們迄今業務的成功和評估我們未來的生存能力。

我們於2007年底開始積極開展業務，迄今為止，我們的活動僅限於組織和配備我們公司的人員、業務規劃、籌資、開發我們的產品平臺、確定潛在的產品候選人、進行非臨牀研究和進行臨牀試驗。除了奧立泰外，我們的產品還處於開發的早期階段。我們尚未證明我們有能力獲得監管批准，生產商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或開展成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。

因此，你對我們未來的成功或生存能力所作的任何預測，如果我們有一個更長期、更穩固的經營歷史，就可能不那麼可靠。

此外，作為一個年輕的企業，我們可能會遇到意外的費用，困難，複雜，延誤，和其他已知和未知的因素。我們將需要大大擴大我們的能力，以支持我們的產品候選人的批准，製造和商業化的未來活動。我們可能無法添加這樣的功能。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度、季度和年內大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，不應將以往任何季度或年度的結果作為未來經營業績的指標。

如果我們不能滿足所有適用的納斯達克繼續上市要求，包括1.00美元的最低收盤價要求，我們的普通股可能會從納斯達克退市，這可能會對我們普通股的流動性和市場價格產生不利影響。

我們的普通股目前在納斯達克資本市場上市，代號為“TRVN”。直到2020年3月4日，我們的普通股在納斯達克全球選擇市場(Nasdaq Global Selected Market)上市，該市場與納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)一樣，具有定性和定量的持續上市要求，包括公司治理要求、上市要求和最低收盤價要求(1.00美元)。2019年9月3日，我們收到納斯達克上市資格部的一封信，信中指出，根據納斯達克上市規則5450(A)(1)，我們普通股的出價已連續30個工作日低於繼續在納斯達克全球選擇市場(Nasdaq Global SelectMarket)繼續上市所需的最低每股1.00美元。從發出通知之日起，或者到2020年3月2日，我們有180天的時間重新獲得遵守。為了恢復最低投標價格要求，我們普通股的收盤價必須至少為每股1美元，在這180天的某個時間點至少連續10個工作日。2020年3月4日，我們將我們的普通股上市轉移到納斯達克資本市場，這使我們有資格獲得為在納斯達克資本市場上市的公司額外規定的180天合規期，條件是我們滿足繼續上市的要求，即公開持有的股票的市值和納斯達克資本市場的所有其他初始上市標準，但最低出價要求除外，並提供了書面通知，説明我們打算在第二次合規期內補救缺陷，必要時進行反向拆分。在2020年3月3日，我們收到納斯達克的通知説，為了重新遵守最低價格要求，我們又得到了180天的時間，或者説在2020年8月31日之前。即使有額外的時間, 我們無法保證我們的股票將恢復合規，即使出現反向分拆，也無法保證我們能夠維持納斯達克上市合規。如果我們不能滿足任何其他繼續上市的要求，納斯達克可能會採取措施使我們的普通股退市。將我們的普通股退市可能會對我們普通股的市場流動性產生不利影響，降低我們普通股的市場價格，並對我們為繼續我們的業務獲得資金的能力產生不利影響。

與監管審批我們的產品候選人相關的風險

如果我們無法獲得或拖延獲得所需的監管批准，我們將無法及時將我們的產品候選產品商業化或商業化，我們的創收能力將受到重大損害。

我們的產品候選人以及與其開發和商業化有關的活動，包括其設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，均須受美國FDA和其他監管機構以及歐洲藥品管理局和美國以外類似的管理當局的全面管制。如果不能獲得我們的產品候選人的營銷許可，我們將無法將這些產品的候選產品商業化，並將大大限制我們在未來創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從任何管轄範圍內的監管機構獲得任何產品候選產品的市場批准，在美國，我們已經收到了與NDA有關的奧立烷的CRL，雖然我們已經重新申請了NDA，但我們可能永遠無法獲得任何此類批准。在2019年3月，根據該公司第三階段對奧立烷的研究數據的回顧，

FDA告知我們，在所研究的條件下，這些數據不足以支持FDA先前批准的突破療法。

我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的資源有限，我們一直依賴並期望繼續依賴第三方來協助我們進行這一進程。要獲得市場批准，就需要提交廣泛的非臨牀和臨牀數據，並向監管機構提供每種治療指示的輔助信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得營銷批准還需要向管理當局提交有關產品製造過程的信息，並對生產設施進行檢查。我們的產品候選產品可能無效，可能只是中度有效，或可能被證明具有不良或無意的副作用、毒性或其他可能妨礙我們獲得營銷許可或防止或限制商業用途的特性。如果我們的任何產品候選人獲得市場認可，伴隨的標籤可能限制批准使用我們的藥物以這種方式，這可能限制產品的銷售。無論是在美國還是在國外，獲得營銷批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准，可能需要很多年，而且可能因各種因素而有很大差異，包括所涉產品候選人的類型、複雜性和新穎性。在開發期間，市場批准政策的變化，附加法規或條例的修改或頒佈，或對每一項提交的產品申請的監管審查的變化，都可能造成批准或拒絕申請的延誤。

我們的MOR目標產品候選人，包括奧立烷，可能需要風險評估和緩解策略，這可能會延遲這些產品候選產品的批准，並增加與這些產品候選產品商業化相關的成本、負擔和責任。

風險評估和緩解戰略(REMS)由FDA強制實施，以確保藥物產品的安全使用，無論是作為產品候選批准的條件，還是在批准後根據新的安全信息。我們的MOR產品候選人和其他產品候選人可能需要REMS。REMS可包括病人用藥指南、與保健專業人員的特殊溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記和/或其他風險最小化工具。我們不能預測具體的REMS可能需要作為FDA批准的一部分，我們的產品候選，如果批准。任何對批准或營銷的限制都可能限制我們的產品候選產品的商業推廣、分銷、處方或配發，如果獲得批准的話。根據REMS需求的範圍，這些需求可能會顯著增加我們將這些產品候選產品商業化的成本，並可能對銷售產生負面影響。此外，我們的產品候選者如果沒有通過提議的REMS對這類產品候選人進行適當的處理，也可能會阻止或推遲對其商業化的批准。

如果得到FDA批准，我們的MOR目標產品候選產品，包括奧立烷，很可能被歸類為受控物質，受管制物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷受州、聯邦和外國執法機構及其他監管機構的管制。

我們的MOR目標產品候選人，包括奧立烷，很可能被歸類為受控物質，這些物質受州、聯邦和外國關於其製造、使用、銷售、進口、出口和分銷的法律和條例的制約。受管制物質受1970年“聯邦受管制物質法”或“管制物質法”和“緝毒署條例”管制。

緝毒署將受控物質作為表一、二、三、四或五物質加以管制。根據定義，附表一物質具有很大的濫用潛力，而且沒有既定的藥物用途，而且可能不會在美國銷售或銷售。一種藥品可被列為附表二、三、四或五，其中表二物質被認為具有最高的濫用風險，而表五物質則被認為是此類物質中濫用的相對風險最低的物質。如果得到FDA的批准，我們預計奧利克里丁將作為附表II的受控物質受到藥物管制局的管制。

不同的國家也獨立地管制受管制的物質。儘管州管制物質法經常與聯邦法律相呼應，因為各州是獨立的司法管轄區，但它們也可以單獨列出毒品的附表。雖然有些州在緝毒署這樣做時會自動安排一種藥物，但在另一些州則必須制定規則或採取立法行動。狀態調度可能會推遲我們獲得的任何受控物質藥物產品的商業銷售。

聯邦監管機構的批准和不利的日程安排可能會損害這類產品的商業吸引力。我們或我們的合作者還必須獲得單獨的州登記，以便能夠獲得、處理和分發用於臨牀試驗或商業銷售的受管制物質，如果不符合適用的監管要求，則可能會導致各州的執法和制裁，而不是來自DEA的州，也可能是根據聯邦法律產生的。

對於我們被列為受控物質的任何產品候選人，我們和我們的供應商、製造商、承包商、客户和分銷商必須從州、聯邦和外國執法和管理機構取得和保持適用的註冊，並遵守關於受控物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷的州、聯邦和外國法律和條例。有一種風險是，DEA條例可能會限制臨牀試驗中所用化合物對我們產品候選者的供應，並在今後限制生產和分發我們的產品所需的數量，以滿足商業需求和建立庫存，以減少可能的供應中斷。

與受控物質有關的條例適用於製造、標籤、包裝、測試、配發、生產和採購配額、記錄保存、報告、處理、裝運和處置。這些條例增加了包括受控物質在內的產品候選產品開發和商業化的人員需求和相關費用。緝毒署和一些州對處理受管制物質的註冊機構進行定期檢查。不獲得和維持所需的註冊或不遵守任何適用的條例，可能會延誤或阻止我們開發和商業化含有受控物質的產品，並使我們受到執法行動的制約。緝毒署可尋求民事處罰，拒絕恢復必要的登記，或啟動撤銷這些登記的程序。在某些情況下，侵權行為可能導致刑事訴訟。由於其限制性，這些條例可能限制我們的任何產品候選產品的商業化，這些產品被歸類為受控物質。

如果不能在國際管轄範圍內獲得營銷許可，我們的產品候選人將無法在國外銷售。

為了在歐洲聯盟、亞洲和許多其他地區銷售和銷售我們的產品，我們，我們目前在韓國和中國的合作伙伴，或任何未來的第三方合作者，必須獲得單獨的營銷許可，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求在批准該產品在該國銷售之前，該產品必須得到償還。如果有的話，我們或我們的合作者可能無法及時獲得美國以外的監管機構的批准。林業發展局的批准並不能確保得到其他國家或地區的管理當局的批准，而由美國以外的一個管理當局批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局的批准。然而，沒有在一個法域獲得批准，包括如果我們無法在美國獲得奧利克里丁的批准，可能會損害我們在其他地方獲得批准的能力。我們可能無法申請銷售許可，也可能得不到必要的批准，使我們的產品在任何市場上商業化。

我們獲得營銷許可的任何產品候選人都可能受到營銷後的限制或退出市場，如果我們不遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，如果它們中的任何一個被批准的話。

任何產品的候選人，我們獲得市場批准，以及生產過程，批准後的臨牀數據，標籤，廣告，和這類產品的推廣活動，將受到FDA和其他監管機構的不斷要求和審查。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和列表要求、當前良好的生產慣例或cGMP、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的要求、關於向醫生分發樣本的要求和保存記錄。即使獲得了產品候選產品的市場批准，該批准也可能受到以下因素的制約：

對產品可能銷售的指定用途或批准條件的限制，包括實施REMS的要求。如果我們的任何產品候選人獲得市場許可，所附標籤可能限制我們的藥物的批准使用，這可能限制該產品的銷售。

FDA還可能要求昂貴的營銷後研究或臨牀試驗和監測，以監測該產品的安全性或有效性。FDA對藥品的批准、銷售和推廣進行了嚴格的監管，以確保藥品的銷售只針對經批准的適應症，並符合經批准的標籤的規定。然而，公司可能分享真實和不誤導的信息，否則符合產品的FDA批准的標籤。美國食品和藥物管理局對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不將我們的產品推銷給他們批准的指示，我們可能會因為標籤外的營銷而受到執法行動的影響。違反與推廣處方藥有關的“聯邦食品、藥品和化粧品法”，可能導致對違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造過程中以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

FDA的政策可能會改變，政府可能會頒佈更多的法規，以防止、限制或延遲對我們產品候選產品的審批。如果我們緩慢或無法適應現有需求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規的遵從性，我們可能會失去任何可能獲得的營銷批准。

與發現和開發我們的產品候選人有關的風險

我們的研究和開發工作一直集中在基於偏倚配體的新藥的發現和開發上，而我們發現和開發藥物的方法還沒有得到證實，而且可能永遠不會有市場上的產品。

基於偏倚配體的藥物開發是一個新興的領域，作為我們歷史上發現和開發候選產品的基礎的科學發現相對較新。根據這些發現，支持開發差異化產品候選產品的可行性的科學證據是初步的，也是有限的。我們相信我們是第一家根據偏倚配體的概念對產品候選人進行臨牀試驗的公司。因此，我們不知道我們的方法是否會成功，或最終將導致任何當前或未來的產品候選人的批准。

我們在早期的發展努力，只有一個產品的候選產品，奧利克里丁，我們已經向FDA提交了NDA。如果我們無法單獨或與合作伙伴成功地完成產品候選產品的開發和商業化，或在此過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們在我們的開發工作初期，只有一個產品的候選產品，奧利克里丁，我們已經完成了第三階段的開發，並再次向FDA提交了NDA，在收到CRL和完成健康志願者QT研究，以產生更多的臨牀數據，以迴應這種CRL。到目前為止，我們投入了大量的努力和財政資源，以確定和發展有偏見的配體。在可預見的將來，我們創造產品收入的能力(如果有的話)將在很大程度上取決於我們產品候選產品的成功開發和最終商業化。我們的產品候選人的成功將取決於以下幾個因素：

如果我們不能及時或完全實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將產品候選產品商業化，這將對我們的業務造成重大損害。

我們可能在擴大產品候選管道的努力中不成功。

我們戰略的一個要素是擴大基於偏倚配體的治療藥物管道，並通過臨牀開發來推進這些產品的候選，以治療各種適應症。雖然我們繼續評估我們管道的未來發展，但如果沒有內部發現研究能力，我們將需要通過其他手段來擴展我們的管道，包括，例如，通過許可產品的候選產品來進一步開發。我們可能無法識別、獲取和開發安全有效的產品候選產品。即使我們成功地繼續擴大我們的管道，潛在的產品候選人，我們確定或許可可能不適合臨牀發展，包括由於被證明有有害的副作用或其他特性，表明他們不太可能獲得市場認可和市場接受。如果我們不成功地開發產品候選人並將其商業化，我們將無法在未來獲得產品收入，這將使我們不可能實現盈利。

非臨牀和臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們在完成或最終無法完成產品候選產品的開發和商業化過程中可能會招致額外的費用或經歷延誤。

臨牀測試是昂貴的，可能需要很多年才能完成，並且有很高的失敗風險。這是不可能預測何時或如果我們的任何產品候選人將證明是有效的或安全的，或將獲得監管機構的批准。在獲得銷售任何產品候選產品的市場許可之前，我們必須完成非臨牀研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的產品候選產品在人體內的安全性和有效性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。非臨牀試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期或直線結果不一定能預測最終結果。此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為其產品候選產品在非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其產品的市場認可。在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗，我們可能會經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得營銷批准或隨後將產品候選品商業化的能力，包括：

如果我們被要求對我們的產品候選產品進行比我們目前設想的更多的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地完成我們的產品候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性的或者只是温和的陽性，或者如果存在安全問題，我們可以：

如果我們在測試或獲得營銷批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何非臨牀研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或者是否會如期完成，或者根本沒有。重大的非臨牀研究或臨牀試驗延誤也可能縮短我們可能擁有將產品候選產品商業化的專屬權利的任何時期，或允許我們的競爭對手在產品上市之前將產品推向市場，並削弱我們成功地將產品候選產品商業化的能力，從而損害我們的業務和經營成果。

如果我們在臨牀試驗中遇到病人登記方面的延誤或困難，我們收到必要的規章批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法找到和登記足夠數量的合格患者，按照FDA或美國以外類似的管理當局的要求參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的產品候選人進行臨牀試驗。我們的一些競爭對手正在為產品候選人進行臨牀試驗，這些試驗的適應症與我們的產品候選人相同，而那些本來有資格參加我們的臨牀試驗的病人可能會報名參加競爭對手的產品候選人的臨牀試驗。病人登記受其他因素影響，包括：

我們不能為我們的臨牀試驗登記足夠數量的病人將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一個或多個臨牀試驗。臨牀試驗中的註冊延遲可能會增加產品候選產品的開發成本，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外資金的能力。

如果在產品開發過程中發現了嚴重的不良或不可接受的副作用，我們可能需要放棄或限制我們的一些產品候選產品的開發。

如果我們的產品候選品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特性，我們可能需要放棄它們的發展，或者將其發展限制在更狹窄的用途或亞羣體，從風險-利益的角度來看，這些副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。在我們的工業中，許多最初在早期測試中顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，從而阻礙了化合物的進一步發展或大大限制了它的商業機會。

在第三期奧立泰臨牀發展計劃中，有三種可疑的意外嚴重不良反應(SUSARs)向FDA報告：一例為術後腸梗阻和嗜睡，另一例為嚴重腎衰竭。此外，在深入的QT研究中，我們觀察到奧立定對QT的影響與濃度無關，但在超治療劑量下，我們確實觀察到小的QT延長，超過調節關注的閾值，給藥後1小時觀察到峯值效應。在我們的第三階段項目中，我們包括心電圖監測，以捕捉奧立定對QT間期的任何潛在延遲效應。雖然我們在這些研究中收集到的數據沒有顯示出奧立定對QT間期的特定影響，也沒有任何與延長QT間期相關的臨牀後遺症，但FDA在奧立泰CRL中表示，他們希望看到更多與QT間期相關的臨牀數據。在2019年6月，我們發起了一項健康的志願者研究，以獲得FDA要求的與QT間期相關的額外臨牀數據，我們在2019年11月宣佈了這項研究的託直線數據。我們不能向你保證，這一QT研究的結果(I)不會顯示出任何奧立烷對QT間期的特定影響，(Ii)不會出現任何與延長QT間期相關的臨牀後遺症，或(Iii)該研究本身和所獲得的結果將充分解決FDA的關切，以便將來批准奧立定。

奧立切定和TRV 734都是針對MOR的偏配體。MOR激動劑的常見不良反應包括呼吸抑制、便祕、噁心、嘔吐和成癮。在極少數情況下，MOR激動劑會導致呼吸停止，需要立即進行醫療幹預。由於奧立泰和TRV 734也調節MOR，這些不良反應和風險可能適用於使用奧立烷和TRV 734。在我們的第一階段臨牀試驗中，一位健康受試者在我們的第一階段臨牀試驗中服用了0.25毫克的奧利克里丁，他經歷了一次嚴重的血管迷走性暈厥，在此期間，受試者暈倒並停止了脈搏。這些都被認為是嚴重的不良事件。其他服用奧力西立定的病人可能會出現嚴重的血管不良反應。

TRV 250，我們的DOR產品候選，目標是與其他與癲癇有關的程序相同的受體，因此，TRV 250可能與類似的副作用有關。我們在2019年11月對有偏頭痛病史的受試者進行了一項概念證明研究。這項研究的一個主要目的是確定是否有證據表明TRV 250可能具有治療偏頭痛的潛力。此外，這項研究還將審查TRV 250安全性的各個方面，包括癲癇發作的潛在風險、任何心血管問題的風險以及其他醫學上重要的不良事件。如果這些副作用嚴重，我們可能會停止進一步開發TRV 250治療偏頭痛。

如果我們的臨牀試驗顯示出高度和不可接受的副作用的嚴重性和普遍性，這些試驗可能被中止或終止，並且FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步的開發，或拒絕批准我們的產品候選的任何或所有有針對性的適應症。與藥物有關的副作用可能影響患者的招募或登記病人完成試驗的能力，並可能導致潛在的產品責任索賠。

此外，如果我們的一個或多個產品候選人獲得營銷許可，而我們或其他人後來發現這些產品所造成的不良副作用，則可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們獲得或保持市場對特定產品候選產品的認可，如果獲得批准的話。

我們可能會將有限的資源用於尋找特定的產品候選人或指示，從而無法利用其他產品候選人或可能更有利可圖或更有可能成功的跡象。

由於我們有有限的財政和管理資源，我們把重點放在研究項目和產品候選人，我們確定了具體的跡象。因此，我們可能放棄或延遲尋找機會，與其他產品候選人或其他跡象，後來證明有較少的臨牀或監管風險和/或更大的商業潛力。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支，以及針對特定指標的產品候選品，可能無法生產出任何商業上可行的產品。如果我們不準確地評估某一特定產品候選產品的商業潛力或目標市場，我們可以通過合作、許可或其他特許權安排，放棄該產品候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對該產品候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。

與產品候選人商業化相關的風險

即使我們的任何產品候選人獲得市場認可，它可能無法達到市場接受程度的醫生，病人，第三方付款人，以及其他在醫學界的商業成功所必需的。

如果我們的任何產品候選人獲得營銷批准，但它可能無法獲得足夠的市場接受，醫生，病人，第三方付款人，以及其他在醫學界。如果我們的產品候選人沒有達到足夠的接受水平，我們可能不會產生大量的產品收入，我們也可能無法獲得利潤。我們的產品候選產品的市場接受程度，如果獲準商業銷售，將取決於許多因素，包括：

如果我們無法建立製造、銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方簽訂生產、市場、銷售和分銷產品的協議，如果產品候選人獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們目前在製藥產品的製造、營銷、銷售和分銷方面的資源有限，在這方面的經驗和能力有限。要使任何獲得營銷批准的產品候選產品商業化，我們需要建立製造、營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方作出安排來執行這些服務，而我們可能無法做到這一點。如果我們成功地為我們的任何產品候選人開發並獲得監管批准，我們期望建立或外包一支有針對性的專業銷售隊伍，以在美國市場或共同推廣該產品；我們目前不期望在美國以外地區建立銷售、製造和分銷能力，儘管這種預期在未來可能會改變。建立銷售、營銷和分銷能力涉及很大的風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的推出。如果產品候選產品的商業投放被推遲或沒有任何原因發生，我們就會過早地或不必要地承擔某些商業化費用。如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資就會損失。

有許多因素可能阻礙我們自己將我們的產品商業化的努力，包括：

作為建立我們自己的銷售隊伍的另一種選擇，我們可以選擇與擁有良好的直銷力量的第三方合作，銷售、銷售和銷售我們的產品，特別是在美國以外的市場。如果我們無法與第三方合作，以可接受的條件或完全不允許的條件將核準的產品商業化，或者如果任何這樣的合作伙伴沒有為我們的產品的商業化投入足夠的資源，或者在商業化努力中失敗，我們可能無法成功地將任何獲得監管機構批准的產品候選產品商業化。

對於奧利克里丁，我們將需要與一個或多個第三方合作，以銷售，市場和銷售，如果批准，在美國以外的產品。2018年4月和2018年5月，我們分別在韓國和中國簽訂了開發和商業化奧立烷的獨家許可協議。在韓國和中國的這種夥伴關係可能不會成功，我們在爭取在美國以外地區建立更多夥伴關係的努力也可能失敗。

我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人在我們之前發現、開發或使產品商業化，或者比我們更成功。

新藥的開發和商業化具有很強的競爭力。我們目前的產品候選人面臨競爭，今後我們可能尋求開發或商業化的任何產品候選人都將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。除了現有的治療治療的適應症，我們正針對我們的產品候選人，如果我們的任何產品候選人獲得監管批准，我們也面臨來自其他公司發展中的其他藥物候選人的潛在競爭。如果獲得批准，奧利切定還可與由Mallinckrodt plc銷售的OFIRMEV(IV醋氨酚)和由Pacira製藥公司銷售的EXPAREL(脂質體布比卡因)、Caldolor(IV Ibuprofen)、由康伯蘭製藥公司銷售的OFIRMEV(IV醋氨酚)、由AcelRx銷售的DSUVIA™(舌下語sufentanil NanoTabs)和由baudax Bio公司銷售的ANJESO™(IV Meloxicam)進行競爭或聯合使用。除了目前市場上銷售的IV止痛藥外，我們還了解到一些正在開發的產品，這些產品旨在改善對中度至重度急性疼痛的治療。AcelRx製藥公司正在開發zalviso™，這是一種病人控制的鎮痛裝置，用於配發舌下舒凡尼奈諾泰。因諾科爾控股有限公司，Heron治療公司Durect公司正在開發中的布比卡因專利長效重組製劑。卡拉治療公司正在研製一種經外周限制的κ-阿片受體激動劑的IV和口服劑量形式，這種激動劑已在臨牀試驗中與類阿片類藥物聯合使用。大道治療學, 公司正在研製一種適用於中度至重度急性疼痛的非專利阿片類曲馬多的IV版本。其中一些潛在的競爭性化合物正在由大型、資金充足、經驗豐富的製藥和生物技術公司開發，或與這些公司合作，這可能使它們在開發、監管和銷售方面比我們具有優勢。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更小或更少、更方便或更便宜，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，他們試圖鼓勵使用非專利產品。非專利產品目前在市場上的跡象，我們正在追求。如果我們的產品候選人獲得市場認可，我們預計他們的價格將比競爭的仿製產品高出很多。

與我們競爭或將來可能競爭的一些公司比我們在研究和開發、製造、非臨牀試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准以及銷售和銷售經批准的產品方面擁有更多的財政資源和專門知識。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小公司和其他早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人登記，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。

即使我們或任何未來的合作者能夠將我們的任何產品候選產品商業化，產品候選人也可能受到不利的定價法規、第三方支付保險和報銷政策、醫療改革倡議或監管或政治關切的制約。

我們和我們的合作者成功地將我們的任何產品候選人商業化的能力將在一定程度上取決於這些產品和相關治療的覆蓋範圍和足夠的補償將從聯邦和州一級的政府支付計劃中獲得，包括醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司、管理的保健計劃和其他組織。政府當局和其他第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。此外，對於醫院產品，私人醫療保險公司或醫療保險公司通常會償還某些程序的固定費用，包括住院手術。可用於手術的藥品，如奧立定，如獲批准，一般不另行償還，因此，

如果批准的話，醫院將不得不評估奧立泰的成本。如果FDA批准，目前或將來限制住院程序報銷水平的努力可能導致醫院決定不使用奧立烷。美國醫療行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物或程序的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定價格的折扣，並對醫藥產品的收費提出質疑。我們或我們的合作者商業化的任何藥物都可能得不到保險和補償，即使有這些藥品，產品或程序的報銷水平也可能不令人滿意。補償水平不足可能會對我們或我們的合作者獲得營銷許可的任何產品的需求或價格產生不利影響。為我們的產品獲得和維持足夠的補償可能是困難的。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以尋求證明覆蓋面和報銷或補償水平相對於其他療法。如果沒有覆蓋範圍和足夠的補償，或者只能在有限的水平上獲得補償，我們或我們的合作者可能無法成功地將任何獲得營銷批准的產品候選人商業化。

{Br}在獲得新批准的藥物的覆蓋面和報銷方面可能會出現重大延誤，而且覆蓋面可能比FDA或美國以外類似的管理當局批准該藥物的適應症更為有限。此外，獲得保險和報銷的資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用在內的費用的費率支付一種藥物。如果適用的話，新藥物的臨時償還水平也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。償還率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而異，可根據已為較低成本的藥物確定的償還水平，並可納入其他服務的現有付款。藥品的淨價格可以通過政府保健項目或私人付款者所要求的強制性折扣或回扣，以及通過今後放鬆目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的任何放鬆措施來降低。私人第三方支付者在制定自己的報銷政策時往往依賴於醫療保險保險政策和支付限制。我們或我們的合作者不能迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們開發的任何批准藥物的保險和適當的償還率，這可能會對我們的經營結果、我們為使藥品商品化所需的資金籌措能力和我們的整體財務狀況產生不利影響。

管制新藥的銷售批准、定價、覆蓋面和報銷的規定因國家而異。目前和今後的立法可能會極大地改變批准要求，可能涉及額外費用，並在獲得批准方面造成延誤。一些國家要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家，定價審查期是在市場營銷或許可批准之後開始的。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們或我們的合作者可能在某一特定國家獲得藥品的銷售許可，但隨後會受到價格管制的限制，這些規定可能會拖延藥物的商業銷售，可能會拖延很長時間，並對我們在該國銷售藥物產生收入的能力產生不利影響。不利的定價限制可能會妨礙我們收回對一個或多個產品候選人的投資，即使我們的產品候選人獲得了營銷許可。

{Br}除上述因素外，在美國和其他地方，監管機構、立法者和公眾對處方類阿片產品的批准、使用和濫用的看法改變，可能會對奧立烷的批准和商業化產生不利影響。今後，林業發展局和其他監管和立法機構可頒佈旨在限制阿片類處方和使用的條例。為了應對這些努力和觀念的改變，醫生可能決定減少他們給病人開的阿片類處方的數量。任何這些變化都可能對FDA批准奧利克里丁的時機和可能性產生負面影響，如果獲得批准，也會影響到商業機會。

我們的產品候選人，如果獲準在美國或其他國家銷售，在醫學上被認為是合理和必要的，對具體的指示是必要的，他們將被第三方付款者視為具有成本效益，保險範圍或適當的償還水平，或者第三方付款人的償還政策不會對我們出售產品候選人的能力產生不利影響。 不能保證我們的產品候選人在醫學上是合理的和必要的，第三方付款人的補償政策將不會對我們出售產品候選人的能力產生不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨與人類臨牀試驗中的產品候選人測試有關的產品責任暴露的固有風險，如果我們商業化銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中被發現造成傷害或被發現不合適，我們可能會被起訴。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對產品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。如果我們不能成功地為我們的產品候選人或產品造成傷害的索賠辯護，我們將承擔很大的責任。無論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

我們目前將產品責任保險範圍維持在可能不足以支付我們可能承擔的所有責任的水平。我們可能需要增加我們的保險範圍，因為我們擴大了我們的臨牀試驗，或者如果我們開始商業化我們的產品候選。保險範圍日益昂貴，將來可能很難獲得歐洛昔啶等產品。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。

與我們依賴第三方有關的風險

我們目前的合作者對我們來説是很重要的，而且我們未來可能會建立的任何關係或合作對我們都很重要。如果我們不能保持與任何這些合作伙伴的關係，或者如果我們與這些合作者的關係不成功，我們的業務就會受到不利影響。

我們在產品開發、銷售、營銷和分銷方面的能力有限。對於我們的產品候選人，我們可能在未來決定與製藥和生物技術公司合作，為這些候選人的發展和潛在的商業化。對於奧立泰，我們於2018年與韓國和中國的合作伙伴簽訂了許可證協議，根據協議，這些締約方將開發、尋求監管批准，並在成功的情況下將奧利克里西啶商業化。在尋找合適的合作者方面，我們面臨着巨大的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評估。如果我們無法及時、以可接受的條件與合適的合作者達成協議，或者根本無法達成協議，我們可能不得不限制產品候選產品的開發，減少或減少產品的開發。

推遲其開發計劃或其他一項或多項開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，並自行承擔開發或商業化活動。如果我們選擇自行資助和進行發展或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專門知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們不能進行合作，並且沒有足夠的資金或專門知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的產品候選人或將他們推向市場或繼續開發我們的產品平臺，我們的業務可能會受到重大和不利的影響。

我們今後可能與第三方進行的任何合作，都可能造成一些風險，包括以下風險：

如果我們今後可能進行的任何合作不會導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的合作者之一終止了與我們的協議，我們可能不會在合作下獲得任何未來的研究資金或里程碑或版權費。如果我們得不到這些協議所期望的資金，我們的產品平臺和產品候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的產品候選人和我們的產品平臺。本年度報告中描述的與我們的產品開發、監管批准和商業化有關的風險也適用於我們的治療項目合作者的活動。

如果我們未來的合作者參與了一個業務組合，協作者可能會削弱或終止我們授權給它的任何產品的開發或商業化。如果我們的合作者之一終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商界和金融界的聲譽可能受到不利影響。

我們依賴並期望繼續依靠第三方進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在完成此類試驗的最後期限之前完成或遵守適用的監管要求。

我們依靠第三方，如合同研究機構、臨牀研究機構、臨牀數據管理機構、醫療機構和臨牀調查員為我們的產品候選人進行非臨牀研究和臨牀試驗。與這些第三方達成的協議可能因各種原因而終止，包括第三方未能履行協議。如果我們需要作出替代安排，這可能會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項非臨牀研究和臨牀試驗都按照試驗的一般調查計劃和規程進行，並確保我們的非臨牀研究酌情按照GLP進行。此外，FDA要求我們遵守一般稱為GCPs的標準，用於進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。管理當局通過定期檢查試驗發起人、臨牀調查人員和試驗場所來執行這些要求。如果我們或我們的任何臨牀研究機構沒有遵守適用的GCPs，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行更多的臨牀試驗。我們不能向您保證，在由某一監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須與產品生產的cGMP規定。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。我們還需要註冊某些臨牀試驗，並在政府支持的公共數據庫ClinicalTrials.gov上發佈這些臨牀試驗的結果。如果不這樣做，就會被罰款。, 不利宣傳以及民事和刑事制裁。

與我們簽約幫助進行非臨牀研究或臨牀試驗的第三方也可能與其他實體有關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。如果這些第三方沒有成功地履行他們的合同義務，沒有達到預期的期限，或者沒有進行我們的非臨牀研究或臨牀研究。

根據監管要求或我們聲明的協議進行的試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們的產品候選人的營銷批准，也無法或在我們成功地使產品候選人商業化的努力中不能或可能被推遲。

如果我們與這些第三方合同研究機構或臨牀研究機構的任何關係終止，我們可能無法與替代合同研究機構或臨牀研究機構達成協議，或以商業上合理的條款這樣做。轉換或增加額外的合同研究機構或臨牀研究機構涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，一個新的合同研究機構或臨牀研究機構開始工作時，也有一個自然的過渡時期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足所期望的開發時間表的能力。雖然我們尋求謹慎地管理與我們的合同研究機構和臨牀研究機構的關係，但不能保證我們今後不會遇到類似的挑戰或拖延。

我們與第三方簽訂合同，為非臨牀和臨牀測試生產我們的產品候選產品，並期望繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本擁有足夠數量的產品或產品或此類數量的風險，這可能會拖延、阻止或損害我們的發展或商業化努力。

我們沒有內部製造能力，也沒有任何製造設施。我們依賴並期望繼續依賴第三方來製造非臨牀和臨牀測試的產品候選產品，以及商業生產，如果我們的任何產品候選產品獲得了市場營銷批准的話。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本或質量擁有足夠數量的產品或產品或此類數量的風險，這可能會拖延、阻止或損害我們的發展或商業化努力。

我們還期望依賴第三方製造商或第三方合作者生產任何產品的商業供應，我們的合作者或我們獲得營銷許可。我們可能無法與第三方製造商簽訂任何協議，或以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，對第三方製造商的依賴也會帶來額外的風險，包括：

我們的合同製造商用於生產我們的產品候選產品的設施，而且在將來，我們的產品必須根據我們向FDA提交NDA後進行的檢查，得到FDA的批准。我們不控制我們的生產過程，並完全依賴於我們的合同製造商是否符合現行的cGMP規定，以生產我們的產品候選產品。第三方製造商可能無法在美國以外遵守cgmp條例或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商不遵守適用的規定，可能導致對我們實施制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、扣押或召回產品候選人或產品、限制經營和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大和不利的影響。

我們的產品候選者和我們可能商業化的任何產品都將與其他產品候選人和產品競爭，以獲得進入生產設施的機會。有有限數量的製造商，經營cGMP的規定，並可能有能力為我們製造。任何表現方面的失敗，我們現有的或未來的製造商可能會延遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有多餘供應的安排，也沒有批量藥物或藥物產品的第二個來源。如果我們目前的合同製造商不能按照協議履行，我們可能需要更換這些製造商。在識別和鑑定任何替換製造商時，我們可能會招致額外的費用和延誤。

{Br}毒品和藥物管制局在美國市場上銷售同一種物質時，限制進口受管制物質成品，這可能會減少我們的MOR目標產品的潛在替代製造商的數量，包括奧立烷。此外，毒品和藥物管制局的配額制度控制和限制受管制物質的供應和生產，毒品和藥物管制局還有權批准或拒絕有關受管制物質配額的請求，其中很可能包括奧立啶中的有效成分。供應中斷可能是由於在獲得毒品和藥物管制局關於受控物質的批准方面的拖延，或者是由於收到了不足以滿足未來產品需求的受管制物質配額。配額制度還可能限制我們建立庫存的能力，以之作為減少供應中斷的一種方法，如果奧利克里西定獲準在美國銷售的話。

我們目前和預期的未來依賴他人來生產我們的產品候選人或產品，可能會對我們未來的利潤率和我們在及時和競爭的基礎上使任何獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們也期望依賴其他第三方儲存和分配藥品供應給我們的臨牀試驗。分銷商的任何業績不佳都可能延誤臨牀開發或對產品候選產品的市場批准或產品商業化，造成額外的損失，並使我們失去潛在的產品收入。

我們依賴第三方獲得的臨牀數據和結果，這些數據和結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。

作為我們減輕發展風險戰略的一部分，我們尋求開發具有有效作用機制的產品候選產品，並且在開發過程的早期利用生物標記物來評估潛在的臨牀療效。這一策略必然依賴於臨牀數據和第三方獲得的其他結果，這些結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。此外，這些臨牀數據和結果可能是基於產品或產品的候選產品，這與我們的產品候選人有很大的不同。如果我們所依賴的第三方數據和結果被證明是不準確、不可靠或不適用於我們的產品候選人，我們可以對我們的產品候選人做出不準確的假設和結論，我們的研究和開發努力可能會受到損害。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的技術和產品獲得和保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可以開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功地使我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力。我們尋求保護我們的專利地位，在美國和國外的專利申請與我們的產品候選人有關。

專利起訴過程是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的費用或及時的方式提出和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。如果我們與第三方合作，我們可能被要求就我們的專利的起訴、維護和執行與合作者協商或讓渡控制權。因此，這些專利和申請不得以符合我們企業最大利益的方式受到起訴和強制執行。

生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的對象。此外，外國的法律對我們的權利的保護程度可能與美國的法律不同。例如，歐洲專利法對人體處理方法的專利性的限制比美國法律多。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在首次提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個在我們擁有的專利或許可的專利或待決的專利申請中提出要求的發明，還是我們是第一個對這些發明提出專利保護的。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。我們的待決和未來專利申請可能不會導致專利的頒發，從而保護我們的全部或部分技術或產品，或有效地阻止其他人將具有競爭力的技術和產品商業化。美國和其他國家對專利法的修改或對專利法的解釋都可能削弱我國專利的價值，或縮小我國專利保護的範圍。

“萊希-史密斯美國發明法案”或“萊希-史密斯法案”可能會增加對我們專利申請的起訴和對我們所頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月16日，“萊希-史密斯法案”簽署成為法律.“萊希-史密斯法案”包括了對美國專利法的一些重大修改.這些規定包括影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。美國專利和商標局繼續制定和執行管理“萊希-史密斯法”的新條例和程序，許多與“萊希-史密斯法”有關的專利法實質性修改，特別是第一批提交條款的，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚，如果有什麼影響，萊希-史密斯法案將對我們的業務運作。然而，“萊希-史密斯法案”及其實施可能增加起訴我們的專利申請以及執行或辯護我們已頒發的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的商業和財務狀況產生重大的不利影響。

此外，我們可能受到第三方預先向美國專利和商標局提交的專利和商標局，或參與反對，衍生，複審，各方之間的審查，授予後審查或干涉程序，我們的專利權或其他人的專利權。在任何此類提交、訴訟或訴訟中作出不利決定，都可能縮小我們的專利權的範圍，使之無法執行，或使我們的專利權失效，允許第三方將我們的技術或產品商業化，並與我們直接競爭，而不向我們付款，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或使產品商業化。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或力度受到威脅，可能會勸阻公司與我們合作，使目前或未來的產品候選人獲得許可、開發或商業化。

即使我們的專利申請是作為專利頒發的，它們也不能以一種為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手與我們競爭或以其他方式提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的技術或產品來規避我們擁有的或許可的專利。

專利的頒發不排除對其發明權、範圍、有效性或可執行性的質疑。因此，我們擁有和授權的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。這種挑戰可能導致喪失獨佔性或經營自由，或使專利主張縮小、失效或無法全部或部分強制執行，這可能限制我們阻止他人使用或使類似或相同的技術和產品商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這類產品候選者的專利可能在這類產品候選產品商業化之前或之後不久失效。因此，我們擁有和獲得許可的專利組合可能不會使我們有足夠的權利排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能捲入保護或執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們頒發的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認為是侵權者提出的任何索賠都可能引起這些當事方對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，狹義地解釋專利主張，或以我們的專利不包括有關技術為由拒絕阻止另一方使用有關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險。

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，這種許可可能無法獲得，也可能無法以商業上合理的條件獲得。

第三方可能擁有知識產權，包括對我們產品的開發非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術使我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條件從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能受到損害，可能會受到重大損害。

第三方可以提起法律訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們企業的成功產生重大的不利影響。

我們的商業成功取決於我們的能力，以及我們的合作者在不侵犯第三方所有權的情況下開發、製造、銷售和銷售我們的產品候選人和使用我們的專有技術的能力。生物技術和製藥業中有相當多的知識產權訴訟。我們可能會成為或威脅將來就我們的產品和技術的知識產權進行的對抗性訴訟或訴訟，包括美國專利和商標局的干涉或衍生程序。第三方可根據未來可能授予的現有專利或專利向我們提出侵權索賠。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能需要獲得第三方的許可才能繼續開發和銷售我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條件獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。我們可能被迫，包括通過法院命令，停止侵權技術或產品的商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被追究賠償責任，包括三倍的損害賠償和律師費。如果發現侵權行為，可能會阻止我們將產品的候選產品商業化，或者迫使我們停止一些可能會對我們的業務造成實質性損害的業務活動。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業機密，可能對我們的業務產生類似的負面影響。

如果我們不履行我們在知識產權許可和與第三方的融資安排中的義務，我們就可能失去對我們的業務很重要的權利。

我們目前是用於開展藥物發現活動的技術許可協議的締約方。將來，我們可能會成為對產品開發和商業化很重要的許可證的締約方。如果我們不履行目前或未來許可證和供資協議規定的義務，我們的對手方可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或銷售任何產品或使用這些協議所涵蓋的任何技術，或可能面臨協議規定的其他懲罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生重大和不利的影響，或者限制我們的藥物發現活動。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，可能導致我們不得不談判新的或

以較不優惠的條件恢復協議，或使我們喪失根據這些協定享有的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的僱員或我們盜用了他們的知識產權，或聲稱擁有我們認為屬於自己的知識產權。

我們的許多僱員以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。雖然我們試圖確保我們的僱員在工作中不使用其他人的專有信息或訣竅，但我們可能會受到指控，稱這些僱員或我們使用或披露了任何這類僱員的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要對這些索賠進行辯護。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與開發知識產權的僱員和承包商執行將這種知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法執行與事實上開發我們自己的知識產權的每一方的這種協議。我們和他們的轉讓協議可能不是自動生效的，也可能被違反，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們所認為的知識產權的所有權。

如果我們不起訴或辯護任何這類索賠，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或為此類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

知識產權訴訟可能導致我們花費大量資源，分散我們人員的正常責任。

即使有利於我們的解決，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們承擔大量費用，並可能分散我們的技術人員和管理人員的正常責任。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種訴訟或訴訟可大大增加我們的經營損失，並減少可用於發展活動或未來任何銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源，足以進行有關的訴訟或訴訟。有些競爭對手可能比我們更有效地承擔這些訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上競爭的能力。

如果我們不能保護我們的商業機密，我們的業務和競爭地位就會受到損害。

除了為我們的產品候選人尋求專利保護外，我們還依靠商業機密，包括未獲得專利的技術、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。我們在可能的情況下限制此類商業祕密的披露，但我們也設法保護這些商業祕密，部分是通過與有機會獲得這些祕密的各方，如我們的僱員、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方簽訂不披露和保密協議。我們還與我們的員工和顧問簽訂了保密、發明或專利轉讓協議。儘管作出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而且我們可能無法就此類違反行為獲得充分的補救。強制要求當事人非法披露或盜用商業祕密是困難的、昂貴的和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業機密。如果我們的任何商業機密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們就沒有權利阻止他們或他們與他們交流的人利用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位就會受到損害。

與法律遵守事項有關的風險

我們目前和將來與美國和其他地方的客户和第三方付款人的關係可能直接或間接地受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、透明度、健康信息隱私和安全以及其他保健法律和條例的制約，這些都可能使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害、行政負擔、利潤和未來收入的減少。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得營銷許可的任何產品候選人方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療服務提供商、第三方付款人和客户的協議可能會使我們接觸到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括但不限於聯邦反Kickback法規和聯邦虛假索賠法，這可能限制我們進行研究、銷售、銷售和銷售任何獲得營銷許可的藥品的商業或財務安排和關係。此外，我們還可能受到美國聯邦和州政府的透明度法律和耐心隱私監管，以及我們在外國管轄範圍內開展業務的政府的約束。可能影響我們運作能力的聯邦、州和外國醫療保健法規包括：

努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療法律和條例可能涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果我們的業務被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括(但不限於)損害賠償、罰款、扣押、監禁、被排除在政府保健項目之外，例如醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務，以解決關於不遵守這些法律的指控，以及限制或重組我們的業務，這可能對我們的業務產生重大不利影響。如果發現任何我們希望與之做生意的醫生或其他保健提供者或實體，包括我們的合作者，不遵守適用的法律，則可能受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括排除參加政府保健項目，這也可能對我們的業務產生重大影響。

最近頒佈的法律和未來的立法可能會增加我們獲得產品候選人的營銷批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，對醫療保健系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的修改，這些變化可能會阻止或推遲對產品候選人的市場批准，限制或規範審批後的活動，並影響我們銷售任何獲得市場營銷批准的產品候選人的能力。

{Br}在美國和其他地方的決策者和付款人中，人們對促進保健系統的改革非常感興趣，其明確目標是控制保健費用、提高質量和擴大獲得機會。在美國，製藥業一直是這些努力的一個特別重點，並受到重大立法舉措的重大影響。2010年3月，奧巴馬總統簽署了經“保健和教育和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”(PPACA)，或統稱為“PPACA”，該法案旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強對欺詐和濫用的補救措施，為醫療和健康保險行業增加新的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施更多的醫療政策改革。

在PPACA中對我們潛在的產品候選人非常重要的條款包括：

{Br}對PPACA的某些方面以及特朗普政府廢除或取代PPACA某些方面的努力，仍然存在司法和國會的挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲執行“公共醫療保險法”的某些條款，或以其他方式規避“公共醫療保險法”規定的一些健康保險要求。同時，國會審議了將廢除或廢除並取代全部或部分“PPACA”的立法。雖然國會尚未通過全面廢除立法，但已簽署了幾項法案，影響到根據“PPACA”執行某些税收的規定。“税法”中有一項規定，從2019年1月1日起，廢除了PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的共同責任支付，這通常被稱為“個人授權”。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出計劃永久取消，對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。2018年兩黨預算法案，或BBA，除其他外，修正了PPACA，從2019年1月1日起生效，以縮小大多數醫療保險計劃的覆蓋面差距，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年12月14日，德克薩斯州地區法院的一名法官裁定，PPACA完全違反憲法，因為“個人授權”已被國會廢除，作為税法的一部分。此外，2019年12月18日, 美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院關於個人授權違反憲法的裁決，並將案件發回地區法院，以確定“PPACA”的其餘條款是否也是無效的。目前尚不清楚這一決定、今後的決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代PPACA的努力將如何影響PPACA和我們的業務。

{Br}此外，自“PPACA”頒佈以來，還提出並通過了其他立法改革。這些變化包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，自2013年4月1日起生效，由於隨後對該法規的立法修正案，包括“聯邦醫療管理局”，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2029年。2012年的“美國納税人救濟法”，除其他外，進一步減少了對幾個提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些新的法律可能會導致醫療保險和其他醫療資金的額外減少，這可能會對我們的藥品的客户產生實質性的不利影響，如果獲得批准，並相應地對我們的金融業務產生不良影響。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的監督。這樣的審查導致了最近幾次國會

調查並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在為產品定價帶來更大的透明度，審查定價與製造商病人程序之間的關係，改革政府產品的項目報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府在2020年財政年度的預算提案中包含了進一步的藥物價格控制措施，這些措施可以在2020年的預算過程中或在未來的其他立法中實施，包括允許醫療保險D部分計劃在B部分下談判某些藥物的價格的措施，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，以及取消低收入患者的非專利藥品的費用分攤。此外，特朗普政府還發布了一份“藍圖”，旨在降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加藥品製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格、以及降低消費者支付的藥品自掏腰包成本的建議。衞生和公共服務部(HHS)已就其中一些措施徵求反饋意見，並在其現有權力下實施其他措施。雖然其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或病人報銷限制、折扣、某些產品准入的限制和市場成本披露以及透明度措施。, 在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

{Br}今後可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何藥物的報銷造成額外的下行壓力。任何從醫療保險或其他政府醫療保健項目償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的藥物商品化。

立法和監管建議已經提出，以擴大批准後的要求，限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的產品候選人的營銷批准會有什麼影響，如果有的話。此外，美國國會加強對FDA審批程序的審查，可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們受到更嚴格的產品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。

美國境外的政府往往實行嚴格的價格管制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。為了在某些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較。如果我們的產品無法得到償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們的業務就可能受到損害，可能是實質性的。

如果我們不遵守環境、健康和安全方面的法律和法規，我們可能會受到罰款或處罰，或承擔可能損害我們的業務的費用。

我們受許多環境、健康和安全法律和條例的約束，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能因不遵守這些法律和條例而招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料而對僱員造成傷害的費用和開支，但這種保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會招致大量費用。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。如果我們不遵守這些法律和條例，也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與員工事務有關的風險和管理我們的成長

我們未來的成功取決於我們是否有能力留住關鍵的管理人員，以及吸引、留住和激勵合格的人才。

我們高度依賴執行官員的發展、臨牀、業務發展、法律、金融和商業專業知識。雖然我們已與這些人士訂立僱傭協議，但他們每一人均可隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

招聘和留住合格的管理人員、科學的、臨牀的、製造的、銷售的和其他的人員也將是我們成功的關鍵。2019年6月25日，約翰·P·哈米爾(John P.Hamill)不再擔任我們的首席財務和會計官，而是繼續擔任我們的財務副總裁，直到2019年8月31日。在2019年6月25日，我們的董事會任命了BarryShin為我們的首席財務官。信先生在那一天開始擔任我們的主要財務和會計官。失去我們的行政官員或其他關鍵僱員或顧問的服務，可能會妨礙我們的發展和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功執行我們的業務戰略的能力。此外，更換行政主任、主要僱員或顧問可能會有困難，而且可能需要較長時間，因為本港行業的人士數目有限，具備成功開發、獲得規管認可及將產品商品化所需的廣泛技能和經驗。從這一有限的人才庫招聘的競爭十分激烈，鑑於許多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件僱用、培訓、保留或激勵這些關鍵人員。

我們也經歷了從大學和研究機構僱用科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學，臨牀和商業顧問，以幫助我們制定我們的發展和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據諮詢或諮詢合同與其他實體的承諾，這可能會限制他們向我們提供。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。

今後，我們期望擴大我們的發展、管理、製造、銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

在未來，我們希望我們的員工數量和業務範圍都會增長，特別是在藥品開發、監管事務、製造、銷售、營銷和分銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續徵聘和培訓更多合格的人員。由於我們有限的財政資源，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理業務的擴展或招聘和培訓更多的合格人員。我們業務的擴大可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能延誤我們業務計劃的執行，或擾亂我們的業務運作。

我們的僱員可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能使我們承擔責任，損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定，向FDA提供準確的信息，準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為也可能涉及不適當地使用或歪曲臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取了任何此類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的商業和財務結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括(但不限於)損害賠償、罰款、扣押、監禁、被排除在政府醫療保健項目(如醫療保險和醫療補助)之外、廉政監督和報告義務，以解決關於不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

與我們業務有關的其他風險

在未來，我們可能會為我們的產品候選人在美國境外進行很大一部分的臨牀試驗，如果獲得批准，我們打算尋求通過第三方合作者在國外推銷我們的產品候選人。因此，我們將面臨在美國境外做生意的風險。

在未來，我們可能會在美國境外進行很大一部分臨牀試驗，如果獲得批准，我們打算尋求在美國以外的地方推銷我們的產品候選人。因此，我們面臨着與在美國境外做生意有關的風險。對於我們的產品候選人，我們可以選擇與有直接銷售力量和已經建立的分銷系統的第三方合作，而不是我們自己的銷售力量和分銷系統，這將間接地使我們面臨這些風險。我們未來的業務和財務業績可能會受到各種因素的不利影響，這些因素與我們的產品候選人在美國境外進行開發和營銷有關，如獲批准，包括：

如果發生系統故障，我們的業務和操作將受到影響。

我們利用信息技術系統和網絡處理、傳輸和存儲與我們的商業活動有關的電子信息。隨着數字技術的使用越來越多，網絡事件，包括蓄意攻擊和企圖未經授權訪問計算機系統和網絡，在頻率和複雜性上都有所提高。這些威脅對我們的系統和網絡的安全以及我們的數據的保密性、可用性和完整性構成了威脅。不能保證我們將成功地防止或成功地減輕網絡攻擊的影響。

{Br}儘管我們採取了安全措施，但我們的內部計算機系統和業務以及我們的承包商和顧問的計算機系統和業務都很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、爆發區域或全球大流行病的破壞，例如最近爆發的冠狀病毒爆發、恐怖主義、戰爭以及電信和電力故障。如果這樣的事件發生並在我們的運營中造成中斷，它可能會對我們的產品候選開發程序造成實質性的破壞。例如，從已完成的、正在進行的或計劃中的臨牀試驗中丟失的數據可能會導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們回收或複製數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的任何產品候選產品的進一步開發都可能被推遲或放棄。

與我們普通股所有權有關的風險

我們普通股活躍的交易市場可能不會繼續發展或持續下去。

雖然我們的普通股在納斯達克上市，但我們不能向您保證，我們股票的活躍、流動的交易市場將繼續發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場不繼續發展或不持續，你可能很難迅速出售股票，或在不壓低股票市場價格的情況下出售股票，或根本難以出售你的股票。

我們普通股的交易價格一直並且可能繼續波動，你可能無法按期望的價格轉售你的部分或全部股份。

自我們的普通股於2014年1月開始交易以來，我們的股價一直高度波動，收盤價從每股13.30美元的高點到每股0.39美元的低點不等。

股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極大的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，我們股票的投資者可能無法以或高於股票的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

我們受到證券集團訴訟和股東派生訴訟的影響。

如本表格10-K年度報告的“第3項.法律程序”所述，2018年10月和11月，我們和某些現任和前任官員和董事在美國賓夕法尼亞東區地區法院或EDPA提起的三起集體訴訟中被起訴，指控違反了聯邦證券法。2019年1月，這三起訴訟合併為一起訴訟，2019年5月29日，地區法院任命了五名個人投資者組成的小組作為主要原告。2019年8月2日，提交了一份經修訂的綜合申訴，除其他外，指控我們和我們的兩名前任官員就我們的業務、業務和前景作了虛假和誤導性的陳述，包括與我們與林業發展局舉行的第二階段會議有關的某些陳述，以及關於我們第三階段研究的最高結果的某些陳述。原告尋求其他補救辦法，包括未指明的損害賠償、律師費和其他費用，以及未具體説明的公平或禁令救濟。我們認為，這些主張是沒有根據的，我們打算對這些指控進行有力的辯護。2019年10月2日，我們提出撤銷經修訂的綜合申訴，理由是沒有虛假陳述，也沒有法律規定的繼承人。

2018年12月，代表我們並針對EDPA的某些現任和前任官員和董事提出了股東派生訴訟，並於2019年2月向美國特拉華州地區法院提出了另外兩項類似的股東派生訴訟。第四次類似的股東派生訴訟於2019年9月在EDPA提起，第五次類似的衍生訴訟於2019年11月提交EDPA。這些案件涉及與合併的證券訴訟類似的事實，除其他外，就違反信託責任、浪費公司資產、違反聯邦證券法和不當得利等向被告個人提出索賠，並提出若干要求，包括金錢損害賠償和其他公平和強制救濟。衍生產品訴訟被擱置，有利於合併證券訴訟。此外，這類訴訟會令我們付出沉重的成本，令管理層的注意力和資源從我們的業務中轉移。這些因素可能會對我們普通股的市場價格產生重大而不利的影響。

如果股票研究分析師不繼續發表研究報告或報告，或發表關於我們、我們的業務或我們行業的不利研究或報告，我們的股票價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到股票研究分析師發表的有關我們和我們業務的研究和報告的影響。作為一家相對較新的上市公司，我們對股票研究分析師的研究覆蓋面有限。股票研究分析師可選擇不發起或繼續提供研究範圍

我們的普通股，以及如此缺乏研究覆蓋面，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們無法控制分析師或他們的報告中所包含的內容和意見。如果一位或多位股票研究分析師下調我們股票的評級，或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。

如果一名或多名股票研究分析師停止對我們公司的報道或不定期發表我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來會導致我們的股票價格或交易量下降。

出售大量普通股可能導致我們普通股的市價大幅下跌，即使我們的業務很好。

在任何時候，在公開市場上出售我們的大量普通股都可能發生。如果我們的股東在公開市場上出售大量我們的普通股，或者市場認為我們的股東打算出售大量的普通股，我們的普通股的市場價格可能會大幅下跌。

此外，我們已在S-8表格上提交登記聲明，登記根據我們的股票獎勵計劃發行的普通股股份，但須符合我們的股票獎勵計劃所規定的期權或其他股權獎勵，或保留供日後發行。根據表格S-8登記的股份可在公開市場出售，但須符合歸屬安排及行使現有期權、日後批出新期權及附屬公司受規則第144條的限制。

發行與融資、收購、投資、我們的股票激勵計劃或其他有關的額外股票將稀釋所有其他股東。

我們經修正和重報的註冊證書授權我們發行至多200，000，000股普通股和至多5，000，000股優先股，其權利和優惠可能由我們的董事會決定。在符合有關規定的情況下，我們可不時發行普通股或可轉換為普通股的證券，涉及融資、收購、投資、股票獎勵計劃或其他事宜。任何此類發行都可能導致對我們現有股東的大幅稀釋，並導致我們普通股的交易價格下跌。

對我們或我們的客户施加不利影響的税法或條例的改變可能對我們的業務、現金流動、財務狀況或經營結果產生重大的不利影響。

新入息、銷售、使用或其他税務法例、法規、規則、規例或條例可隨時制定，對我們的業務運作及財務表現有不利影響。此外，現行的税務法例、法規、規則、規例或條例，可能會被解釋、更改、修改或應用，對我們不利。例如，税法對美國税法進行了許多重大修改。國內税務局和其他税務當局今後對税法的指導可能會影響到我們，今後的立法可能會廢除或修改税法的某些方面。此外，目前還不清楚各州是否和在多大程度上將遵守“税法”或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、與我們的業務有關的遞延淨資產的實現、外國收益的徵税以及根據税法或未來的改革立法對開支的可扣減可能對我們的遞延税資產的價值產生重大影響，可能導致重大一次性費用，並可能增加我們未來的美國税收開支。

我們利用淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能受到限制。

我們在歷史上遭受了巨大的損失。我們預計在可預見的將來，我們不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠也無法實現盈利。如果我們繼續造成税收損失，2017年12月31日或之前的納税年度產生的未用損失將結轉，以抵消未來的應納税收入(如果有的話)，直到這些未使用的損失到期為止。根據税法，2017年12月31日後產生的未用税款損失不會到期，可以無限期結轉，但只能在任何一年中扣除現有應納税收入的80%。目前還不確定各州是否和在多大程度上會遵守税法。此外，根據經修訂的1986年“國內收入法”(“守則”)第382條和第383條，如果一家公司經歷了“所有權變動”，通常定義為三年期間股權所有權的變化大於50%，公司利用其變化前淨營業損失結轉額和其他預變動税屬性抵消其變動後所得税或税金的能力可能受到限制。我們還沒有完成一項分析，以確定我們是否經歷了所有權的變化。此外，我們可能會在未來經歷所有權的變化，這是由於我們的股票所有權發生了隨後的變化。國家税法的類似規定也可以適用於限制我國積累的國家税收屬性的使用。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用淨營業損失的時期，這可能會加速或永久增加所欠的州税。因此，即使我們取得盈利能力，我們也可能無法使用我們的全部或實質性淨營業虧損和其他税收屬性，這可能對我們未來的現金流動產生不利影響。截至12月31日, 2019年，我們有大約7670萬美元的聯邦淨營業虧損結轉，如果我們經歷了，或者在未來，我們經歷了所有權的改變，這可能是有限的。

在我們的公司章程文件和特拉華州法律中的規定可能會阻止或挫敗我們的股東改變我們管理層的企圖，阻礙我們獲得控制權的努力，因此我們的普通股的市場價格可能會降低。

我們經修訂和重述的公司註冊證書和修訂及重述的附例，可能會令第三者難以取得或企圖取得本公司的控制權，即使你及其他股東認為控制權的改變是有利的。例如，我們的董事會有權發行至多500萬股優先股。董事會可以確定優先股的價格、權利、偏好、特權和限制，而無需我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權交易的改變。因此，我們的普通股的市場價格以及股東的表決權和其他權利可能受到不利影響。發行優先股可能導致其他股東失去表決權控制。

我們的包機文件還包含可能產生反收購效果的其他條款，包括：

此外，我們受“特拉華普通公司法”第203條的反收購規定的約束，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的商業組合來規範公司收購。這些規定可能會阻止潛在的購置建議，並可能推遲或防止控制權交易的改變。它們也可能會阻止其他人對我們的普通股進行投標報價，包括可能符合你最大利益的交易。這些規定也可能阻止我們管理層的變動，或限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們是一家“較小的報告公司”，由於適用於較小報告公司的披露和治理要求減少，我們的普通股對投資者可能不那麼有吸引力。

我們是根據1934年“證券交易法”或“交易法”頒佈的規則12b-2所界定的“較小的報告公司”，我們打算利用適用於非較小報告公司的其他上市公司的一些報告要求的豁免，包括在我們的定期報告和委託書中減少關於執行報酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們將依賴這些豁免。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股的交易市場可能就會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更加波動。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力就會受到損害。

我們受“交易所法”、“2002年薩班斯-奧克斯利法”(經修正的)或“薩班斯-奧克斯利法”和“納斯達克規則和條例”的報告要求的約束。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求，除其他外，我們必須對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。我們必須對財務報告進行有效的內部控制，才能提供可靠的財務報告，並加上適當的披露控制和程序，以防止欺詐。在截至2019年12月31日的財政年度，我們有義務按照“薩班斯法案”第404(A)節的要求，對財務報告的內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠按照“薩班斯-奧克斯利法案”第404(A)條的要求，在我們的年度報告中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。根據“薩班斯-奧克斯利法案”第404(B)條，我們的獨立註冊公共會計師事務所還必須證明並報告管理層對財務報告內部控制的評估，這份報告載於本年度報告的10-K表的其他部分。這一評估必須包括披露我們管理層在財務報告的內部控制中發現的任何重大弱點。在今後的報告期間，我們的獨立註冊公共會計師事務所可能會發布一份報告，如果它對我們的控制措施的記錄、設計或運作水平不滿意，它可能會發布一份不利的報告。我們可能無法及時彌補今後的任何物質弱點，或完成我們的評估、測試和任何必要的補救工作。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金紅利，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠得不到回報。

你不應該依靠對我們普通股的投資來提供股息收入。我們迄今尚未宣佈或支付普通股的現金紅利，也沒有計劃在可預見的將來支付現金紅利。我們目前打算保留未來的收益，如果有的話，為我們的業務的發展和增長提供資金。此外，我們與牛津金融有限責任公司和太平洋西部銀行的定期貸款信貸安排的條款禁止我們支付現金紅利。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是您唯一的收益來源，在可預見的未來。尋求現金紅利的投資者不應購買我們的普通股。

我們由於是一家上市公司而招致成本和對管理的要求。

作為一家在美國上市的上市公司，我們正在並將繼續承擔重大的法律、會計和其他費用。這些成本可能會對我們的財務結果產生負面影響。此外，改變與公司治理和公開披露有關的法律、法規和標準，包括證券交易委員會和證券交易所實施的條例，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更費時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這種投資可能會增加一般和行政開支，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但我們沒有遵守，監管當局可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能受到損害。

不遵守這些規則也可能使我們更難以獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員的責任保險，我們可能被迫接受減少的保單限額和承保範圍，或為獲得同樣或類似的保險而付出更高的費用。這些活動的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人擔任董事會成員、董事會委員會成員或高級管理人員。

項目1B未解決的工作人員評論

無。

項目2.屬性

我們的主要辦公室位於賓夕法尼亞切斯特布魯克市切斯特布魯克大道955號，目前我們租用了一樓約8 231平方英尺的已開發辦公空間和2樓40 565平方英尺的已開發辦公空間。該空間的租賃期限延長至2028年5月。2018年10月11日，我們與先鋒集團(Vanguard Group，Inc.)達成協議，同意將第二層40，565平方英尺的土地轉租，初步期限為37個月。先鋒可以選擇將轉租期限延長3年，第二種選擇是將轉租期限延長至2027年11月30日。該分租契規定在該期限的第一個月減租；此後，Vanguard根據該分租契應支付給我們的租金為：(1)在分租的第2個月至第13個月期間減少0.50美元，(2)在第14個月及其後，比我們在Chesterbrook Partners L.P.Vanguard的主租約下應支付的基本租金少1美元。Vanguard還負責向我們支付在轉租期間可歸因於轉租空間的所有租户能源費用、年度經營費用和年税費用。

項目3.法律程序

2018年10月和11月，該公司和某些現任和前任官員和董事在美國賓夕法尼亞州東區地區法院(EDPA)提起的三起集體訴訟中被起訴，指控違反了聯邦證券法。2019年1月，這三起訴訟合併為一起訴訟，2019年5月29日，地區法院任命了五名個人投資者組成的小組作為主要原告。該公司於2019年8月2日提交了一份經修訂的綜合申訴，除其他外，指控該公司和兩名前高級人員就公司的業務、業務和前景作了虛假和誤導性的陳述，包括與公司與林業發展局舉行的第二階段會議有關的某些陳述，以及關於公司第三階段研究的最高結果的某些陳述。原告尋求其他補救辦法，包括未指明的損害賠償、律師費和其他費用，以及未具體説明的公平或禁令救濟。該公司認為這些索賠是沒有根據的，公司打算對這些指控進行有力的辯護。2019年10月2日，該公司以沒有虛假陳述和沒有法律依據為由駁回經修訂的綜合申訴。

2018年12月，代表該公司並針對EDPA的某些現任和前任高級和董事提出了股東派生訴訟，並於2019年2月向美國特拉華州地區法院提出了另外兩項類似的股東派生訴訟。第四次類似的股東派生訴訟於2019年9月在EDPA提起，第五次類似的衍生訴訟於2019年11月提交EDPA。這些案件涉及與合併的證券訴訟類似的事實，除其他外，就違反信託責任、浪費公司資產、違反聯邦證券法和不當得利等向被告個人提出索賠，並提出若干要求，包括金錢損害賠償和其他公平和強制救濟。衍生產品訴訟已被擱置，有利於合併的證券訴訟。

除上文所述外，公司不參與任何它期望對其業務、財務狀況、經營結果和現金流量產生重大影響的法律程序。

項目4.礦山安全披露

不適用。

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行者購買股票證券

市場信息和持有者

我們的普通股在納斯達克資本市場交易，代號為“TRVN”。在2020年3月10日，有7名持有我們普通股記錄的人。

紅利

我們從未宣佈或支付任何股息我們的普通股。我們預計，我們將保留我們未來的所有收益，如果有的話，用於我們的業務運作和擴展，並且預計在可預見的將來不會支付現金紅利。

項目6.選定的財務數據

不需要。

項目7.管理層對財務狀況和業務結果的討論和分析

您應該閲讀以下討論和分析，我們的財務狀況和經營結果，以及我們的財務報表和相關附註出現在本年度報告。本年度報告中的討論和分析或其他部分所載的一些信息，包括關於我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年度報告“風險因素”一節中所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中所載前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

使用我們的專有產品平臺，我們已經確定並正在開發以下產品候選產品：

2017年末，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了奧立烷新藥申請(NDA)。2018年11月，FDA發佈了一封完整的回覆信(CRL)，內容涉及我們的NDA對奧立烷的要求。在CRL中，FDA要求提供更多關於QT間期的臨牀數據，並指出提交的安全數據庫不足以進行擬議的標記。FDA還要求提供某些額外的非臨牀數據和驗證報告。在2019年1月，我們宣佈收到FDA關於CRL的正式A類會議記錄

FDA同意我們目前的安全數據庫將支持最大每日劑量為27毫克的標籤。FDA還同意，我們可以在健康志願者中進行一項研究，收集所要求的QT間期數據，這項研究應該包括安慰劑和陽性對照武器。我們在收到FDA關於研究和分析計劃關鍵設計要素的反饋後，於2019年6月啟動了健康志願者QT研究。在2019年8月，我們宣佈我們已經完成了健康志願者QT研究的註冊，完成了9662代謝物的非臨牀研究，並完成了FDA要求的其餘方法驗證報告。在2019年11月，我們報告了健康志願者QT研究的直線數據。在2020年2月，我們重新提交了奧立烷NDA。我們重新提交的數據包括來自健康志願者QT研究的數據，確認9662代謝物水平的非臨牀數據，以及藥物產品驗證報告。在致謝信中，FDA稱我們的重新提交是對CRL的完整的，第2級的迴應。因此，FDA將PDUFA的目標日期定為2020年8月7日，以完成對NDA的審查。

自2007年底成立以來，我們的業務包括組織和配置我們的公司，業務計劃，籌集資金，以及發現和開發我們的產品候選人。我們主要通過私募和公開發行股票、證券和債務借款來為我們的業務提供資金。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為4.131億美元。截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為2 490萬美元、3 080萬美元和7 190萬美元。我們的能力成為和保持盈利取決於我們的能力，以創造收入或銷售。除非我們或合作者獲得奧利克里西定、TRV 250或TRV 734的市場批准和商業化，否則我們不期望產生可觀的收入或銷售。

在可預見的將來，我們將承擔重大費用和運營損失，因為我們將繼續進行產品候選產品的開發和臨牀試驗，尋求監管批准，併為產品的商業化做準備。為了獲得奧立定的批准，我們可能需要進行更多的臨牀研究。此類研究的數量和時間尚不清楚。我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。我們將尋求通過出售股權、債務融資或其他來源，包括潛在的合作，為我們的業務提供資金。然而，我們可能無法籌集更多的資金，或在必要時以優惠的條件達成此類協議，或根本無法達成此類協議。如果我們不能籌集資金或在必要時作出其他安排，我們可能不得不大大推遲、縮減或停止我們的業務、發展計劃和/或今後的任何商業化努力。

最近的發展

重新提交NDA

在2020年2月，我們根據健康志願者Qt研究的託直線數據和A型會議與FDA會議的最後記錄，重新提交了NDA的奧來西立定。我們重新提交的數據包括來自健康志願者QT研究的數據，確認9662代謝物水平的非臨牀數據，以及藥物產品驗證報告。如FDA先前在A類會議記錄中所承認的，重新提交的文件還規定了最高每日劑量27毫克。在致謝信中，FDA稱我們的重新提交是對CRL的完整的，第2級的迴應。因此，FDA將PDUFA的目標日期定為2020年8月7日，以完成對NDA的審查。

轉入納斯達克資本市場

在2020年3月4日，我們將我們的普通股上市轉移到納斯達克資本市場，以便有資格獲得為在納斯達克資本市場上市的公司額外規定的180天的合規期，條件是我們必須滿足繼續上市的要求，即公開持有的股票的市值和納斯達克資本市場的所有其他初始上市標準，但最低投標價格除外，我們還提供了書面通知，説明我們打算在第二個合規期內補救缺陷，必要時進行反向股票分割。我們的普通股繼續以“TRVN”的代號進行交易。在2020年3月3日，我們收到納斯達克的通知，我們被給予額外的180天的時間，或者直到2020年8月31日，以重新遵守最低價格要求。

償還定期貸款

在2020年3月1日，我們根據與牛津金融有限責任公司和太平洋西部銀行簽訂的貸款和擔保協議進行了最後付款，包括最後付款190萬美元，相當於借款總額的6.6%。根據向牛津金融有限責任公司和太平洋西部銀行的貸款和擔保協議，我們不再需要支付任何款項。

任命執行幹事

2020年2月10日，我們的董事會任命斯科特·阿普爾鮑姆為我們的首席法律和合規官，並擔任監管事務高級副總裁。Applebaum先生來到公司時，在生物製藥部門的不同發展和商業化階段，無論是在大公司還是小公司，都有20多年擔任各種高級領導職務的經驗。

訴訟

2018年10月和11月，我們和我們的某些現任和前任官員和董事在美國賓夕法尼亞州東區地區法院(EDPA)提起的三起集體訴訟中被起訴，指控違反了聯邦證券法。2019年1月，這三起訴訟合併為一起訴訟，2019年5月29日，地區法院任命了五名個人投資者組成的小組作為主要原告。於2019年8月2日提交了一份經修訂的綜合申訴，除其他外，指控我們和我們的兩名前軍官

對我們的業務、業務和前景作了虛假和誤導性的陳述，包括有關我們與FDA的第二階段會議結束時的某些陳述，以及關於我們第三階段研究的頂級結果的某些陳述。原告尋求其他補救辦法，包括未指明的損害賠償、律師費和其他費用，以及未具體説明的公平或禁令救濟。我們認為，這些主張是沒有根據的，我們打算對這些指控進行有力的辯護。2019年10月2日，我們提出撤銷經修訂的綜合申訴，理由是沒有虛假陳述，也沒有法律規定的繼承人。

2018年12月，代表該公司並針對EDPA的某些現任和前任高級和董事提出了股東派生訴訟，並於2019年2月向美國特拉華州地區法院提出了另外兩項類似的股東派生訴訟。第四次類似的股東派生訴訟於2019年9月在EDPA提起，第五次類似的衍生訴訟於2019年11月提交EDPA。這些案件涉及與合併的證券訴訟類似的事實，除其他外，就違反信託責任、浪費公司資產、違反聯邦證券法和不當得利等向被告個人提出索賠，並提出若干要求，包括金錢損害賠償和其他公平和強制救濟。衍生產品訴訟已被擱置，有利於合併的證券訴訟。

高級有擔保的定期貸款信貸機制

2014年9月，我們與牛津金融有限責任公司和太平洋西部銀行(前廣場1銀行)或貸款人簽訂了一項貸款和擔保協議，根據該協議，他們同意向我們提供3 500萬美元的三批定期貸款(定期貸款A、B和C)，合為定期貸款。在最初達成協議後，我們在定期貸款A項下借款200萬美元。2015年4月13日，我們修改了與貸款人的協議，改變了定期貸款的提取期。2015年12月，我們進一步修訂了與貸款人的協議，除其他外，改變了定期貸款C的提取期，修改了唯一的利息期限，並修改了貸款的到期日。2015年12月，我們借入了定期貸款B期1 650萬美元。我們在定期貸款C項下額外提取1，650萬美元的能力取決於與我們的TRV 027第2b期臨牀試驗結果有關的一個或多個特定觸發因素的滿足。雖然沒有達到這些觸發因素，但在2016年12月，我們和貸款人修改了條款和條件，在此條件下，我們可以行使選擇權，提取1 000萬美元的定期貸款C。2017年3月，我們借入了定期貸款C檔1 000萬美元。

貸款A和B按固定利率按每年6.50%的固定利率借入。根據定期貸款C借入的利息，年息固定為6.98%。根據貸款協議，我們必須每月支付利息，直至2018年1月1日(包括2018年1月1日)；本金按月分期支付，應計利息從2018年1月1日開始，一直持續到2020年3月1日到期。截至2019年12月31日，在信貸安排下有320萬美元的未清本金餘額。在2020年3月1日，我們根據與牛津金融有限責任公司和太平洋西部銀行的貸款和擔保協議進行了最後的付款。在根據協議借入的款項的最後付款日期，我們須繳付最後一筆190萬元的費用，相等於借款總額的6.6%。

我們的債務主要由我們所有資產的第一優先擔保權益擔保，包括現金、現金等價物和有價證券，但不包括我們的知識產權(連同擔保品)。此外，我們同意不擔保或以其他方式擔保我們的知識產權，但有具體規定的例外情況。一旦發生違約，放款人有權收回可用的抵押品，包括我們現有的現金、現金等價物和有價證券。

關於簽訂原始協議，我們向放款人和配售代理髮出認股權證，總共購買了7，678股我們的普通股，其中5，728股截至2019年12月31日仍未發行。這些認股權證可立即行使，行使價格為每股5.8610美元。認股權證可在無現金的基礎上行使，並將於2024年9月19日早些時候終止，或終止合併或合併交易，在合併或合併交易中，我們不是倖存的實體。與定期貸款B的提取有關，我們向貸款人和配售代理髮行了額外的認股權證，購買我們的普通股總計34，961股。這些認股權證的條款與上述基本相同，行使價格為每股10.6190美元，到期日為2025年12月23日。關於定期貸款C的提取，我們

向放款人和配售代理髮放額外認股權證，購買我們的普通股總計62，241股。這些認股權證的條款與上述基本相同，行使價格為每股3.6150美元，到期日為2027年3月31日。這些可拆卸的權證票據符合股權分類的條件，並按照ASC 470-20-25-2. 的指導，根據基本票據和認股權證的相對公允價值進行分配。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

在編制我們的財務報表時，我們必須作出估計和假設，以影響在我們的財務報表之日報告的資產和負債數額、或有資產和負債的披露以及報告所述期間的收入和支出。我們的估計依據的是歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不明顯的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

我們的重要會計政策摘要載於本年度10-K表所載2019年12月31日終了年度審定財務報表附註中，但我們認為，以下會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果非常重要，因此我們已將這些政策納入本次討論。

研究與開發

研究和開發費用記作已發生的費用。研究和開發費用包括但不限於人員費用、臨牀試驗用品、臨牀試驗服務費用、製造費用、諮詢費用和分配的間接費用，包括租金、設備、折舊和公用事業。

某些發展活動的費用，例如臨牀試驗，是根據對完成具體任務的進展情況的評估，使用諸如主題登記、臨牀網站活動或我們的供應商向我們提供的關於其實際費用的資料來確認的。這些活動的付款是根據個別安排的條件支付的，這些安排可能與發生的費用模式不同，並在財務報表中作為預付費用或應計研發費用(視屬何情況而定)反映在財務報表中。

{Br}作為編制財務報表過程的一部分，我們必須估計我們根據與供應商、臨牀研究組織和顧問簽訂的合同所承擔的義務，以及根據與進行臨牀試驗有關的臨牀現場協議所承擔的費用。這些合同的財務條件須經過談判，談判的合同各不相同，可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不匹配。我們的目標是在我們的財務報表中反映適當的審判費用，將這些費用與提供服務和努力的時間相匹配。我們可以根據審判的進度和審判的各個方面的時間來核算這些費用。我們通過財務模型確定應計估計數，同時考慮到與適用人員和外部服務提供者就審判的進展或完成情況或已完成的服務進行的討論。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與估計值不同，我們將調整我們的臨牀費用識別。我們根據當時我們所知道的事實和情況，對每個資產負債表日期的應計費用作出估計。我們的臨牀試驗應計金額取決於合同研究機構和其他第三方供應商的及時和準確報告。雖然我們不期望我們的預算與實際發生的數額有很大的不同，但我們對所提供服務的現狀和時間相對於實際狀況和所提供服務的時間的理解可能有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告數額過高或過低。2018年和2017年12月31日終了的年份, 我們的前期臨牀試驗應計費用估計數沒有重大調整。

基於股票的補償

在2019年12月31日，我們制定了兩項基於股票的薪酬計劃，詳見附註7。我們採用了財務會計準則委員會會計準則中的公允價值確認條款。

編纂主題718，薪酬-股票薪酬，或ASC 718，説明股票為基礎的薪酬僱員.我們確認與授予僱員股票期權有關的補償費用，其依據是授予日期的獎勵的估計公允價值。

我們有股權激勵計劃，各種類型的股權獎勵，包括但不限於激勵股票期權、非合格股票期權和限制性股票單位獎勵，可授予僱員、非僱員董事和非僱員顧問。我們也有一個激勵計劃，根據該計劃，各種類型的股權獎勵，包括非合格股票期權和限制性股票單位獎勵，可以授予新員工。

對於授予員工和董事的股票期權，我們根據估計的授予日期公允價值確認所有基於股票的獎勵的補償費用。對於員工的限制性股票單位獎勵，公允價值是基於我們的普通股的收盤價在授予之日。最終預期授予的部分的價值被確認為在所需服務期內以直線方式支付的費用。股票期權的公允價值是採用Black-Soles期權定價模型確定的.我們使用的股息收益率為零，因為我們從未支付過現金紅利，也沒有支付現金紅利的當前意圖。我們選擇了一項會計政策，以記錄發生的沒收行為。

與授予員工的限制性股票單位有關的基於股票的補償費用，根據每個獎勵的授予日期公允價值進行確認，並使用直線法記錄為歸屬期內的費用。沒收是在發生時記錄下來的。

見注7，討論了我們在確定根據Black-Schole期權定價模型授予的期權的授予日期公允價值時所使用的假設，以及我們提出的所有年份基於股票的補償計劃下的股票期權活動摘要。

最近的會計公告

見本表10-K年度報告第二部分所載財務報表附註2，重大會計政策摘要，以瞭解最近的會計聲明。

業務結果

2019年12月31日和2018年12月31日終了年份的比較

(單位：千，除每股數據外)

收入

2019年記錄的收入涉及運送到Nhwa的材料，以支持在中國發展奧立烷的努力。2018年確認的收入主要與2018年該公司在韓國和中國簽訂的許可協議啟動時收到的預付款項有關。

一般費用和行政費用

一般費用和行政費用主要包括行政、財務、商業和其他行政領域人員的薪金和有關費用，包括與庫存報酬和旅費有關的費用。其他一般和行政費用包括法律、市場研究、諮詢和會計服務的專業費用。

與2018年同期相比，2019年12月31日終了年度的一般開支和行政開支減少580萬美元，即30%，主要原因是2018年改組和有效的人員數目減少，導致人事相關費用、庫存補償費用和營銷支出減少。

研發費用

研究和開發費用主要包括研究和開發我們的產品候選人的費用，包括與管制審批程序有關的費用。此外，研究和開發費用還包括我們研究和開發人員的工資和相關費用，以及這些人的股票補償費和旅費。

研究和開發成本按所發生的費用計算，並由發現程序跟蹤，並隨後在產品候選產品被選定用於開發時由產品候選者跟蹤。我們記錄一些開發活動的成本，例如臨牀試驗，基於對完成特定任務的進度的評估，使用諸如病人註冊、臨牀站點激活或供應商提供給我們的信息等數據。

與2018年相比，2019年的研發費用減少了250萬美元，即16%。下表彙總了我們的研究和開發費用(千)：

2019年12月31日終了年度研發費用減少的主要原因是TRV 250的支出同比下降，與人事有關的費用主要與完成TRV 250的第一階段臨牀試驗和2018年期間實施的各種成本節約舉措有關，包括2018年的結構調整和有效的削減。

重組費用

2018年11月8日，經董事會批准，我們宣佈對我們大約三分之一的員工或14名僱員進行勞動力重組，以及旨在降低我們的年度淨經營現金消耗的其他節省成本的舉措。我們於2018年12月31日完成了重組。與重組有關的總費用約為140萬美元，所有這些都導致了未來的現金支出，主要涉及離職費和與福利有關的費用。我們在2018年第四季度記錄了這些指控。由於2018年進行了這種重組，2019年12月31日終了年度的重組費用比2018年同期減少了140萬美元，即100%。

其他收入共計

與2018年同期相比，2019年12月31日終了年度的其他收入總額增加了130萬美元，即272%，主要原因是轉租收入、扣除相關租賃費用以及本金償還期本金餘額減少而導致的利息費用減少。

2018年12月31日和2017年12月31日終了年份的比較

(單位：千，除每股數據外)

收入

確認的收入主要與2018年該公司在韓國和中國簽訂的許可協議開始時收到的預付款項有關。

一般費用和行政費用

2018年12月31日終了年度的一般和行政支出與2017年同期相比減少了70萬美元，即3%，主要原因是獎金和基於股票的補償費用和歐裏切裏丁市場研究支出減少，但2018年員工離職償金增加以及我們的公司總部於2017年7月遷至賓夕法尼亞切斯特布魯克之後，2018年租金和相關費用增加。

研發費用

與2017年相比，2018年研發支出減少了3，320萬美元，即68%。下表彙總了我們的研究和開發費用(千)：

2018年12月31日終了年度研究和開發費用的減少主要是由於2017年奧利克里丁第三期臨牀方案完成後降低了奧立昔啶的開支。此外，由於2017年10月的改組和削減，2018年與人員有關的支出及其他研究和開發費用有所減少，從而取消了我們的早期研究計劃。

重組費用

2018年11月8日，經董事會批准，我們宣佈對我們大約三分之一的員工或14名僱員進行勞動力重組，以及旨在降低我們的年度淨經營現金消耗的其他節省成本的舉措。我們於2018年12月31日完成了重組。與重組有關的總費用約為140萬美元，所有這些都導致了未來的現金支出，主要涉及離職費和與福利有關的費用。我們在2018年第四季度記錄了這些指控。由於2018年進行了這種重組，2018年12月31日終了年度的重組費用比2017年同期減少了30萬美元，即20%，當時我們宣佈重組和裁減21名僱員，主要是在研究和開發領域，以及下文進一步討論的其他節約成本舉措。

其他收入(費用)共計

2018年12月31日終了年度，與2017年同期相比，其他收入(支出)總額增加190萬美元，即131%，主要原因是本金償還期本金結餘減少、與企業發展活動相關的收入、Vanguard轉租收入、利率提高帶來的利息收入增加以及2018年賓夕法尼亞研究和發展税收抵免銷售收入與2017年相比有所增加。

流動性與資本資源

在截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日的年度中，我們分別淨虧損2 490萬美元、3 080萬美元和7 190萬美元。用於業務活動的現金淨額分別為2 370萬美元、2 540萬美元和7 130萬美元。截至2019年12月31日，我們的累積赤字為4.131億美元，週轉資金為2 840萬美元，現金和現金等價物為3 230萬美元，限制性現金為130萬美元，可流通證券為350萬美元。

在2019年1月29日，我們與兩個機構投資者簽訂了證券購買協議，在協議中，我們同意以每股1美元的發行價，向投資者出售我們的普通股中的1000萬股股票，按照我們現有的登記聲明在表格S-3或註冊的直接發行中進行。經扣除費用及該介紹所的費用後，註冊直接發售的淨收益約為920萬元。

根據一份日期為2019年1月28日的信件協議或訂婚函，我們聘請H.C.Wainwright&Co.、LLC或Wainwright擔任我們註冊直接發售的獨家配售代理。我們向Wainwright支付了註冊直接發行總收益的7.0%和某些費用50，000美元，並向Wainwright的某些設計人員發出購買50萬股普通股的認股權證。這些認股權證的期限為五年，可立即行使，行使價格為每股1.25美元。

在2019年4月17日，我們與H.C.Wainwright&Co.，LLC，或Wainwright簽訂了一份普通股銷售協議，根據該協議，我們可以隨時通過Wainwright提供和出售我們普通股的股份，總髮行價高達5，000萬美元，或HCW自動取款機計劃。根據“證券法”第415條的定義，我們普通股的出售被視為“在市場上發行”。我們打算將HCW自動取款機項目的淨收益主要用於開發我們的主要產品候選產品奧立烷，並用於一般企業用途。在2019年，我們根據HCW自動取款機計劃發行和出售了大約140萬股我們的普通股。在2019年，HCW自動取款機項目下的銷售淨收益約為110萬美元，扣除了包括佣金在內的相關費用。截至2019年12月31日，仍有約4 890萬美元可用於HCW ATM計劃下的未來發行。

現金流量

下表彙總了我們的現金流量(千)：

用於經營活動的現金淨額

2019年12月31日終了年度用於業務活動的現金淨額為2 370萬美元，主要包括淨虧損2 490萬美元和主要與TRV 250研究有關的預付費用增加110萬美元。現金流出被320萬美元的股票補償和其他非現金調整的非現金費用部分抵消。

2018年12月31日終了年度用於業務活動的現金淨額為2 540萬美元，主要是淨虧損3 080萬美元。現金流出被440萬美元的股票補償和其他非現金調整的非現金費用部分抵消。

2017年12月31日終了年度用於業務活動的現金淨額為7 130萬美元，主要是淨虧損7 190萬美元。現金流出部分由股票補償的非現金費用640萬美元、應付帳款和應計費用減少840萬美元部分抵消，這些費用主要與完成第三階段奧立泰臨牀試驗和其他非現金調整有關。

投資活動提供的現金淨額

截至2019年12月31日，投資活動提供的現金淨額為2 560萬美元。投資活動主要包括購買和到期有價證券。

截至2018年12月31日和2017年12月31日的投資活動提供的淨現金分別為2 100萬美元和3 280萬美元，主要是購買和到期的有價證券。2017年12月31日終了年度投資活動提供的現金淨額還包括2017年7月將公司總部遷至賓夕法尼亞切斯特布魯克的相關支出。

籌資活動提供的現金淨額(使用)

2019年12月31日終了年度用於籌資活動的現金淨額為250萬美元，主要原因是我們的定期貸款本金償還1 270萬美元，由登記的直接發行活動淨收益920萬美元和通過HCW自動取款機方案出售普通股的淨收益110萬美元抵消。

2018年12月31日終了年度，融資活動提供的現金淨額為2 060萬美元，主要原因是通過我們以前的上市發行計劃出售普通股所得淨收入3 320萬美元，由我們的定期貸款本金償還額1 270萬美元抵消。

在2017年12月31日終了的一年中，融資活動提供的淨現金為3 100萬美元，這主要是由於通過我們以前的上市發行計劃出售普通股而獲得的淨收入2 070萬美元，以及從2017年3月31日提取的定期貸款c. 的淨收益990萬美元。

所述的所有期間也包括行使普通股期權的收益。

經營和資本支出要求

自成立以來，我們一直沒有實現盈利，我們預計在可預見的將來，業務將繼續產生淨虧損和負現金流。我們期望我們的現金支出在短期內將繼續是重要的，因為我們尋求解決奧立泰CRL中的項目，包括進行一項額外的臨牀研究，繼續開展TRV 250的臨牀開發，以及繼續為TRV 045開展使能工作。在未來的12個月中，我們預計我們的總營運費用將比前12個月有所增加。

我們相信，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券，連同有關利息，將足以支付我們在2021年第一季度的業務開支、償債和資本支出需求，因此，我們是否有能力從提交本文件之日起繼續作為持續經營的企業，存在很大疑問。然而，我們的預期業務費用涉及重大風險和不確定性，因此，我們對這些費用和活動的數額和時間的評估今後可能會發生變化。我們預計，今後我們將需要籌集大量額外資金，為我們的業務提供資金。為了滿足這些要求，我們可能尋求在公開或私人交易中出售股權或可轉換證券，這些交易可能導致我們的股東被大幅稀釋。2019年2月，我們在註冊的直接發行中發行了1000萬股普通股，發行價為每股1美元。2018年6月，我們提交了一份價值1.75億美元的貨架登記表，其中包括5000萬美元的HCW自動取款機計劃，截至2019年12月31日，該項目的可用容量約為4 890萬美元。我們可以根據現有的登記表或我們將來可能提交的任何登記表來出售我們普通股的股份。如果我們通過發行可轉換證券籌集更多資金，這些證券可能擁有比我們普通股更高的權利，並可能包含限制我們運作的契約。

最終，我們無法保證能夠以我們可以接受的條件獲得更多的股本或債務融資，如果有的話。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

請參閲“風險因素”以瞭解與我們的大量資本要求有關的額外風險。

合同義務和承諾

以下是截至2019年12月31日(單位：千)的長期合同現金債務摘要：

其他承諾

在正常的業務運作過程中，我們與合同服務提供商達成協議，協助我們進行研發和製造活動。我們可以選擇在任何時候停止根據這些協議進行的工作。我們還可以在未來加入額外的合作研究、合同研究、製造和供應商協議，這可能需要預付款項，甚至需要長期的現金承諾。

我們沒有與合同製造商或服務供應商簽訂的材料、不可取消的採購承諾，因為我們通常是在可取消的基礎上籤訂合同的。在2016年12月和2017年10月，我們簽訂了可在24個月前通知取消的製造協議。

表外安排

根據適用的SEC條例，我們沒有任何表外安排。

項目7A市場風險的定量和定性披露

不需要。

項目8.財務報表和補充數據

管理報告

管理部門關於財務報表的報告

我們的管理層負責在我們的財務報表(包括估計和判斷)中編制、完整和公平地列報信息。本年度報告表10-K所列財務報表是按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制的。我們的管理層認為，本年度10-K表報告中所載的財務報表和其他財務信息，在所有重要方面都相當地反映了我們的財務狀況、經營結果和現金流動情況，這些財務報表在本年度10-K報表所列期間均已由安永會計師事務所審計，安永會計師事務所是一家獨立的註冊會計師事務所，該公司在其報告中指出，這份報告中包含了 。

管理部門關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維持對財務報告的適當內部控制。我們的內部控制制度旨在為我們的管理層和董事會提供關於編制和公允列報已公佈的財務報表的合理保證。根據“外匯法”頒佈的細則13a-15(F)或15d-15(F)對財務報告的內部控制是由我們的首席執行官和主要財務官員設計或監督並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證，幷包括下列政策和程序：

我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，並不期望我們對財務報告的內部控制將防止或發現所有錯誤和所有欺詐行為。一個控制系統，無論如何設計和實施，只能提供合理的，而不是絕對的保證，控制系統的目標將得到實現。此外，控制系統的設計必須反映一個事實，即資源受到限制，控制的好處必須與其成本相比較。由於所有控制系統的固有侷限性，對控制的任何評估都不能絕對保證公司內部的所有控制問題都被發現。固有的侷限性包括這樣的現實：決策中的判斷可能是錯誤的，而故障可能是由於簡單的錯誤或錯誤而發生的。一些人的個人行為、兩人或兩人以上的勾結或管理人員凌駕於管制之上，也可以規避管制。任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，無法保證任何設計在所有可能的未來條件下都能成功地實現其既定目標；隨着時間的推移，管制可能會因條件的變化而變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。由於成本效益控制系統固有的侷限性，可能會出現錯誤或欺詐引起的誤報，因此可能無法檢測到。

截至2019年12月31日，我們的管理層評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這一評估時，我們的管理層採用了Treadway委員會贊助組織委員會在“內部控制-綜合框架”(COSO)中提出的標準。根據對財務報告內部控制的評估，我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，認為截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

獨立註冊會計師事務所報告

致Trevena公司股東和董事會

關於財務報表的意見

我們已審計了所附Trevena公司的資產負債表。(本公司)截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日，截至2019年12月31日終了的三年的收入和綜合虧損、股東權益和現金流量表以及相關附註(統稱“財務報表”)。我們認為，財務報表按照美國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，以及截至2019年12月31日的三年期間的經營結果和現金流量。

我們還根據公共公司會計監督委員會(美國)的標準，根據Treadway委員會贊助組織委員會(2013年框架)發佈的內部控制標準，審計了截至2019年12月31日公司對財務報告的內部控制，我們於2020年3月12日的報告對此發表了無保留意見。

通過ASU第2016-02號“租賃”

如合併財務報表附註2所述，由於採用了會計準則更新(ASU)第2016-02號租約(主題842)及相關修正，公司於2019年改變了租賃會計方法。

公司繼續經營下去的能力

所附財務報表的編制假定該公司將繼續作為一個持續經營的企業。如財務報表附註1所述，該公司因經營活動而遭受經常性損失和現金流量負數，並表示對該公司作為持續經營企業繼續經營的能力存在很大懷疑。管理部門對事件和條件的評價以及管理層關於這些事項的計劃也在附註1中作了説明。財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而引起的任何調整。

意見依據

這些財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

/s/Ernst&Young LLP

自2007年以來，我們一直擔任公司的審計師。

賓夕法尼亞州費城

2020年3月12日

獨立註冊會計師事務所報告

致Trevena公司股東和董事會

論財務報告的內部控制

{Br}我們根據“內部控制-特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的綜合框架”(2013年框架)制定的標準(COSO標準)，審計了Trevena截至2019年12月31日對財務報告的內部控制。我們認為，Trevena公司。(公司)在所有重大方面，根據COSO標準，對截至2019年12月31日的財務報告保持有效的內部控制。

我們還按照公共公司會計監督委員會(美國會計監督委員會)的標準，審計了截至2019年12月31日、2019年和2018年12月31日的公司資產負債表、2019年12月31日終了的三年期間的相關損益表、股東權益和現金流量表，以及相關附註和我們2020年3月12日的報告，對此發表了無保留意見。

意見依據

公司管理層負責維持對財務報告的有效內部控制，並對所附管理部門關於財務報告內部控制的報告中所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的職責是根據我們的審計，就公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們規劃和進行審計，以合理保證是否在所有重大方面保持對財務報告的有效內部控制。

{Br}我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估重大弱點存在的風險，根據評估的風險測試和評價內部控制的設計和運作效果，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

財務報告內部控制的定義與侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)保存記錄，以合理的細節準確、公正地反映公司資產的交易和處置情況；(2)提供合理的保證，即為按照普遍接受的會計原則編制財務報表所必需的交易記錄，公司的收支僅根據公司管理層和董事的授權進行；(3)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的公司資產的未經授權收購、使用或處置提供合理保證。

由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對今後各期成效評價的預測也可能因條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。

/s/Ernst&Young LLP

費城

2020年3月12日

Trevena公司

資產負債表

(單位：千，除共享和每股數據外)

見所附財務報表附註。

Trevena公司

經營報表和綜合損失

(單位：千，除共享和每股數據外)

見所附財務報表附註。

Trevena公司

股東權益聲明

2017年1月1日至2019年12月31日期間

(千，除共享數據外)

見所附財務報表附註。