美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

(馬克一號)

截至財政年度十二月三十一日，2019

或

從轉軌時期開始            轉至            

佣金檔案號碼001-36548

Atara生物治療學公司

(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)

登記人的電話號碼，包括區號：(650) 278-8930

根據該法第12(B)節登記的證券：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

根據“證券法”第405條的定義，通過檢查標記表明註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。是 ☒ 不 ☐

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是 ☐ 不 ☒

(1)已提交1934年“證券交易法”第13或15(D)節規定在前12個月內提交的所有報告(或要求註冊人提交此類報告的較短期限)；(2)在過去90天內一直受這類申報要求的約束。是 ☒ 不 ☐

通過檢查標記説明註冊人是否已以電子方式提交了條例S-T(本章第232.405節)中要求提交的每一個交互數據文件，在前12個月內(或在較短的時間內，註冊人必須提交此類文件)。是 ☒ 不 ☐

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“交易所法”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。☐

通過檢查標記指示註冊人是否為空殼公司(如“交易法”規則12b-2所定義)。是 ☐ 不 ☒  

根據納斯達克股票市場公佈的2019年6月28日這類股票的收盤價，註冊公司非附屬公司持有的普通股的總市值為美元。760,739,420。這一計算不包括執行幹事、董事和股東持有的9，054，604股股份，註冊人得出的結論是，這些股份是註冊人的附屬公司。將該等股份排除在外，不應解釋為顯示任何該等人擁有直接或間接的權力，可指示或導致註冊人的管理或政策的指示，或該人由註冊人控制或與註冊人共同控制。

截至二零二零年二月十八日，註冊官普通股的流通股數目是58,571,550.

以參考方式合併的文件

登記人關於2020年股東年會的最後委託書的部分內容被納入本報告第三部分(如有説明)。該委託書將在本報告所涉財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

Atara生物治療學公司

目錄

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前瞻性陳述

這份關於表10-K的年度報告包含了1995年“美國私人證券訴訟改革法”中的“安全港條款”中的“前瞻性陳述”。這些前瞻性陳述，代表了我們的意圖、信念或當前的期望，涉及風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致實際結果和某些事件發生的時間與這些前瞻性聲明所表達或暗示的未來結果大不相同。在某些情況下，你可以通過“相信”、“可能”、“將”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“可能”、“會”、“項目”、“預測”、“計劃”、“預期”或這些單詞或類似的表達方式來識別這些陳述。本年度報告關於表10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下方面的陳述：

這些聲明只是目前的預測，受到已知和未知的風險、不確定因素和其他因素的影響，這些因素可能導致我們或我們的行業的實際結果、活動水平、績效或成就與前瞻性聲明的預期大不相同。我們在本報告“1A”標題下更詳細地討論了其中許多風險。風險因素“以及本報告的其他部分。你不應該把前瞻性的陳述作為對未來事件的預測.新的風險因素和不確定性可能會不時出現，管理層不可能預測所有的風險和不確定性。

在這份關於表格10-K的年度報告中，除非上下文另有要求，“Atara”、“Atara生物治療學”、“Company”、“we”、“our”和“us”是指Atara生物治療學公司。以及在適當情況下，其附屬公司。

3

部分 I

項目1.業務

概述

Atara生物療法公司是一家領先的異體T細胞免疫治療公司。為病人開發新的治療方法癌症，自身免疫和病毒疾病。我們在臨牀開發中有幾種T細胞免疫療法，並正在開發下一代異基因嵌合抗原受體T細胞(CAR T細胞)。我們的戰略優先事項是：

我們的T細胞免疫治療平臺包括髮展異基因和自體程序的能力，並可能適用於廣泛的目標和疾病。我們現成的異基因T細胞平臺允許快速交付預先製造並儲存在庫存中的T細胞免疫治療產品，每個製造出來的大量細胞為眾多潛在患者提供治療。這與自體治療不同，在自體治療中，每個病人自己的細胞必須被提取出來，在身體外進行修飾，然後被送回給病人。為Tab-cel^®我們利用一種專有的細胞選擇算法，根據病人獨特的免疫狀況選擇合適的細胞集。這種匹配過程是為了讓我們的細胞在不需要某些治療所需的預處理的情況下進行管理，並減少用藥後的監測。此外，我們的生產設施能夠生產多種類型的治療，AtaraMatchMe™，我們專有的T細胞訂單管理平臺，正在開發，以向病人護理團隊提供治療。

我們已經與領先的學術機構合作，如紀念斯隆·凱特林癌症中心(MSK)、昆士蘭醫學研究所理事會(QIMR Berghofer)和H.Lee Moffitt癌症中心和研究所(Moffitt)，以獲得新的專有技術和項目的權利。

我們認識到，我們的臨牀研究可能並不是所有的病人都可以得到，我們已經建立了擴大的准入和同情使用方案，在有重大的病人需要的情況下。

4

管道

我們的管道概述如下：

這些調查機構尚未得到任何監管機構的批准。其有效性和安全性尚未確定。

EBV+PTLD：EBV-相關移植後淋巴增生性疾病；RR：利妥昔單抗復發/難治性；HCT：異基因造血細胞移植；SOT：實體器官移植

其他方案：ATA 2321(AML)、ATA 2431(B細胞惡性腫瘤)、ATA 230(CMV)、ATA 368(HPV)、ATA 520(WT1)和ATA 621(BK/JCV)

塔塞爾^®

EBV+PTLD

EBV自從被發現為人類第一種癌病毒以來，就與包括淋巴瘤和其他癌症在內的多種疾病的發展密切相關。EBV在人類中廣泛存在，並作為一種終身無症狀的感染持續存在。在健康人中，一小部分T細胞致力於控制EBV。相比之下，免疫功能低下的患者，如接受造血細胞移植、HCT、實體器官移植或SOT的患者，控制EBV的能力降低。在沒有適當的免疫監測的情況下，EBV轉化的細胞在某些病人中會增殖並導致一種具有攻擊性的、危及生命的癌症。EBV+PTLD。幾乎所有發生在HCT後的PTLD病例均為EBV陽性，而SOT後發生的PTLD病例中約有60%為EBV陽性。大約10-15%的PTLD患者是兒童.

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歷史研究表明，EBV+PTLD患者改善治療的醫療需求很高。他們沒有通過rituximab或利妥昔單抗加化療，約有40人%60%患者要麼沒有反應，要麼按照第一療程進行治療。以利妥昔單抗為基礎的一線治療失敗後，EBV+PTLD患者的預期中位生存期為16天至56天，根據我們對現有歷史結果的評估，一年生存率約為23%。 高危EBV+PTLD患者SOT後對利妥昔單抗不完全應答後的1年和2年生存率分別為36%和0%。EBV+PTLD患者化療的應用他們沒有通過利妥昔單抗通常與治療相關的死亡率顯著相關，這是由於患者的虛弱和化療的嚴重毒性所致。 根據我們的市場調查，我們估計在2018年美國有幾百名EBV+PTLD患者失敗了利妥昔單抗或利妥昔單抗加化療。

塔塞爾^®

在2015年6月，我們獲得了特定的專利權、技術訣竅以及專門用於EBV的T細胞和細胞系庫。MSK在一項協議中，我們稱之為2015年MSK許可證協議。在2015年“MSK許可證協議”中，我們同意利用商業上合理的努力將許可產品商業化，並就許可項目支付里程碑式付款，並在合作產生的產品候選產品商業化的情況下向MSK支付特許權使用費。我們最先進的產品候選者^®，是MSK合作的一部分，目標是EBV。

塔塞爾^®是一種異基因EBV特異性T細胞免疫療法，目前正在發展中，用於治療EBV相關惡性血液病和實體瘤。

塔塞爾^®目前第三階段治療EBV+PTLD已經失敗了的人或利妥昔單抗加化療。根據我們的市場調查，我們估計在2018年美國有幾百名EBV+PTLD患者失敗了利妥昔單抗或利妥昔單抗加化療。塔塞爾^®被美國食品和藥物管理局(FDA)指定為突破療法(BTD)，治療EBV+PTLDHct後他們沒能通過利妥昔單抗，優先藥物，或主要藥物，從歐洲藥品管理局，同樣的指示，以及美國和歐洲聯盟的孤兒名單EBV+PTLD在HCT或SOT之後。

塔塞爾^®其他EBV相關的惡性血液病和實體腫瘤也正在通過多隊列研究開發，鼻咽癌或鼻咽癌也在進行單獨的臨牀研究。

塔塞爾^®EBV+PTLD

臨牀上研究在MSK進行的，已登記的病人EBV+PTLDHct和SOT治療後的療效觀察^®在這些患者羣體中，單藥治療與歷史數據相比有很好的效果。複發性EBV+PTLDHct後他們沒有通過利妥昔單抗並接受了泰普賽爾的治療^®在兩個獨立的臨牀中，大約有70%的患者有一年的總生存率。研究。在重熔的背景下EBV+PTLD患者SOT術後轉歸他們沒有通過利妥昔單抗，觀察到了相似的結果，在TATACEL中，一年的總生存率約為60%。^®-接受治療的病人。在這些研究中，HCT和SOT患者的有效率大於或等於50%。

2017年12月，我們啟動了第三階段研究為Tab-cel^®旨在支持兩種不同適應症的批准，治療EBV+PTLDHct(稱為匹配研究)與SOT在患者中的應用他們沒有通過rituximab(這被稱為等位基因研究)。

第三階段配對研究是一項多中心、開放標籤、單臂研究，目的是讓大約35名無症狀患者參與研究。EBV+PTLD跟隨HCT他們沒有通過利妥昔單抗。第三階段等位基因研究最初是一項多中心、開放的標籤研究，設計了兩個非比較的非比較隊列，每組約35名患者。第一組包括先前接受利妥昔單抗單藥治療的患者，第二組包括先前接受利妥昔單抗加化療的患者。匹配和等位基因的主要端點。研究被確認為最佳客觀有效率，或ORR，定義為患者在使用tab-cel治療時獲得完全或部分反應的百分比。^®確診後初步腫瘤評估顯示有反應。

2019年經過與調節劑的討論和調整，我們將匹配和等位基因組合成一個單一的研究(我們現在稱之為等位基因研究)，該研究現在包括一個EBV+PTLD患者的HCT隊列，其中一個是對rituximab失敗的EBV+PTLD患者，另一個是針對EBV+PTLD患者的SOT隊列，後者具有化療和非化療的治療經驗。等位基因的主要端點仍然是經獨立審查確定的最佳ORR，並被設計為排除20%的ORR為零假設。這意味着，如果ORR的95%置信區間的下限在接受至少一劑製片的患者中。^®研究結束時超過20%，那麼本研究有望達到PTLD治療的主要終點。例如，假設33名患者為一組等位基因，觀察到

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大約37%以上的ORR將達到主要端點。為那羣人。次要終點包括反應持續時間、總體生存、安全、生活質量指標和其他評估其健康經濟影響的措施。此外，我們希望將等位基因的研究擴展到包括臨牀站點美國。WE提交臨牀試驗申請，或CTAs,幾個歐洲國家2019年在2020年啟用歐盟臨牀網站, 我們的CTAs在奧地利、西班牙和聯合王國已獲批准.

我們計劃在2020年下半年向FDA提交EBV+PTLD患者的生物製劑許可證申請(BLA)。我們計劃討論製表機的總體情況。^®結果與FDA在BLA會議前開始提交BLA.

我們還計劃提交一份製表公司的營銷授權書。^®在歐盟。2016年2月^®被歐洲委員會授予孤兒藥物，用於治療移植後淋巴增生性疾病患者。塔塞爾^®也被授予進入基本計劃。PRIME是EMA發起的一個項目，旨在加強對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。這一自願方案的基礎是加強與有希望的藥物開發人員的互動和早期對話，以優化開發計劃並加快評估，以便這些藥物能夠更早地送達患者。該方案的重點是藥物，可能提供一個主要的治療優勢，比現有的治療，或受益的病人沒有治療選擇。這些藥物被EMA視為優先藥物。要被接受為PRIME，一種藥物必須根據早期的臨牀數據，顯示出它對未滿足醫療需求的病人有好處的潛力。。我們仍在與歐洲藥品管理局(EMA)進行討論。我們已經向EMA提交了一份兒科調查計劃(PIP)。在與epa就PIP達成協議後，我們計劃提交一份標籤。^®2021年歐盟對EBV+PTLD患者的市場授權申請。

我們正在繼續進行準備工作，以支持Tab-cel計劃的商業化。^®。這包括開發我們的專有技術。T單元訂單管理平臺，Atara MatchMe^TM，它正在開發中，為患者護理團隊提供通過基於網絡的界面進行治療的途徑。我們希望獲得批准在關鍵的地理位置並可能尋求合作伙伴，以幫助我們的商業化努力，在選定的市場。

塔塞爾^®多隊列研究

我們期待着製表業的發展。^®在早期的治療中，包括在我們計劃的第二階段多隊列研究中。根據以往治療這些患者的臨牀經驗，我們預計將在2020年下半年啟動這項研究，包括為患者增加6個EBV+超罕見疾病。

塔塞爾^®為全國人大

鼻咽癌是一種頭頸部腫瘤，主要與EBV有關。鼻咽癌的標準治療通常包括放射治療、鉑基化療或兩者結合。外科手術很少使用，而且通常只在選擇的早期病例中使用。目前還沒有批准的治療藥物可用於治療復發/難治性鼻咽癌，儘管有多種藥物正在發展中的這一患者羣體。

2017年4月，我們與默克夏普公司(Merck Sharp&Dohme，在美國和加拿大以外被稱為MSD)達成協議，為由我們贊助和開展的一項研究提供藥物供應，以評估Tab-cel^®聯合默克抗PD-1(程序性死亡受體-1)治療，KEYTRUDA^®(Pbrobrolizumab)，在鉑耐藥或復發的EBV相關鼻咽癌患者中。這一第1b/2階段的研究於2018年第四季度啟動，將評估該組合的安全性、藥效學、藥效學和初步療效。我們在2020年2月將最終計劃中的病人納入了研究的1b階段。根據我們的市場調查，我們估計2018年美國、英國、法國、意大利和西班牙的鼻咽癌發病率在東亞地區總計約為3，800人和約71，000人。我們的研究旨在解決這一疾病總髮病率的亞羣體.

EAP和SPU程序

阿塔拉繼續看到強大的製表機^®調查人員、醫生和病人感興趣，對於我們無法將病人納入其EBV+PTLD第三期臨牀研究的病例，我們將提供TATACEL。^®根據我們的擴展接入協議(EAP)和單一病人使用程序(SPU)，對有需要的患者。這些程序的主要目標是提供製表符。^®EBV相關疾病或某些EBV患者的單藥治療+沒有其他治療選擇的惡性腫瘤。

TA 188

多發性硬化

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Atara也正在開發ata 188，這是一種針對EBV抗原的T細胞免疫療法，被認為是潛在的治療多發性的重要方法。硬化，或者説MS是一種慢性的自身免疫中樞神經系統紊亂，即中樞神經系統紊亂，通過炎症和組織丟失破壞大腦、視神經和脊髓的髓鞘化和正常功能。MS的進化導致身體和認知功能(例如記憶)的喪失。這對全世界受多發性硬化症影響的200多萬人造成了嚴重的負面影響，大約有80萬人受到影響。診斷美國和歐盟流行的MS病例2019年.

有兩類MS：漸進MS，或PMS，和復發緩解MS，或RRMS.RRMS是MS的一種形式其特點是出現新的或惡化的徵兆或症狀(復發)，然後是恢復期。和靜止，在此期間疾病沒有進展。經前綜合徵(PMS)是一種嚴重的多發性硬化症，其特點是MS症狀的持續惡化和一段時間內的身體殘疾。有兩種類型的經前綜合徵：初級漸進MS，或PPMS，和次級漸進MS，或SPMS。已發表的報告表明，PPMS和SPMS合在一起約佔MS患者的43%。當病人在發病後有一個以持續惡化為特徵的病程時，就會發生PPMs。SPMS最初以RRMS開始，但一旦患者的疾病持續發展，他們就會發展為SPMS。

科學和臨牀研究結果支持EBV與MS之間存在潛在的生物學聯繫，幾乎所有MS患者的EBV病程都與EBV活性的測定和內源性EBV特異性T細胞的耗盡有關。此外，在單獨的研究中，EBV感染的B細胞和漿細胞的位置和頻率在非MS患者的大腦和MS患者的大腦中有明顯的差異，其中EBV感染的B細胞和漿細胞靠近活動脱髓鞘的區域。進一步的數據表明，中樞神經系統中的EBV陽性B細胞和漿細胞有可能催化自身免疫反應，從而形成典型的MS病理生理學。在MS患者中，他們的T細胞可能無法控制EBV陽性的B細胞和漿細胞，從而使B細胞和漿細胞在大腦中積累，作為抗原提呈細胞發揮作用，併產生攻擊和破壞髓鞘的抗體，髓鞘是大腦和脊髓中隔離神經的保護層。髓鞘的丟失最終導致MS症狀。B細胞在MS中的作用得到FDA批准用於PPMS的ocrelizumab的支持，後者通過表達一種稱為CD 20的細胞表面標記物，廣泛地針對中樞神經系統外的B細胞(而不是漿細胞)。

TA 188

我們授權使用目標的qimr berghofer的某些技術和技術。抗原識別創造現成的適用於多種疾病的T細胞免疫治療產品的候選產品，包括自我免疫條件，如我們與QIMR Berghofer的許可協議要求我們根據這種合作產生的產品的銷售，向QIMR Berghofer支付各種里程碑和版税。我們還與QIMR Berghofer合作開發EBV靶向和其他病毒靶向T細胞。通過這項技術，我們正在擴大T細胞免疫治療的作用，從腫瘤學和病毒感染到自身免疫性疾病。

我們的輔助性T細胞免疫治療產品候選產品ATA 188是一種現成的EBV特異性T細胞製劑，它利用一種特定於MS的靶向抗原識別技術，使我們所管理的T細胞能夠選擇性地識別表達EBV抗原的細胞，我們認為這些細胞對於潛在的治療Ms ATA 188很重要，目的是選擇性地只針對那些EBV陽性的細胞，同時保留那些不是EBV陽性的細胞。我們認為，僅消除EBV陽性B細胞和漿細胞對某些MS患者有潛在的益處。

2017年第四季度，我們為PMS患者啟動了開放標籤、單臂、多中心、多國家階段的ATA 188研究。本階段研究的主要目的是評估TA 188在第一次給藥後至少一年的患者中的安全性。本研究的主要次級終點包括臨牀改善措施，使用公認的MS症狀、功能和殘疾量表，包括擴展的殘疾狀態量表(EDSS)、疲勞嚴重度評分、MS影響評分-29(身體)、計時25英尺步行(T25FW)、9-孔釘試驗、12項MS步行量表(MSWs-12)和視覺鍼灸。在2019年第三季度完成了第四階段(也是最後一階段)劑量提升隊列的註冊工作，我們於2019年9月在第35期報告中介紹了這項研究的初步效果和最新的安全結果。^TH歐洲多發性硬化治療和研究委員會(ECTRIMS)大會。這些結果基於截至2019年7月29日的數據，並表明在四個計劃劑量組中，ATA 188在經前綜合徵患者中耐受性良好，沒有證據表明細胞因子釋放綜合徵、移植物抗宿主病或劑量限制毒性。

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在對第3組患者進行為期6個月的評估後，我們選擇了這個第3組劑量來啟動本研究的隨機、雙盲、安慰劑對照階段1b部分。, 為 哪一個我們計劃啟動 招生用於經前綜合徵患者2020年第二或第三季度. 我們期待六個月和十二個月ATA 188第1a期2020年第一和第二部分隊列3和4的臨牀結果.

除了ATA 188，QIMR Berghofer之前已經完成了ATA 190的第一階段研究，這是一種自體EBV特異性T細胞製劑，利用與TA 188相同的靶向抗原識別方法來治療PMS患者。基於繼續鼓勵TA 188的結果，加速ATA 188隨機階段1b研究和該公司對現成的異基因T細胞免疫療法的戰略關注，Atara目前不打算在PMS中啟動ATA 190的隨機研究，並將評估該項目的戰略選擇。

CAR T程序

我們目前的T型轎車管道如下：

急性髓系白血病；DNR：顯性陰性受體

ATA 2271/ATA 3271

Atara公司的生產線包括針對血液惡性腫瘤和實體腫瘤患者的下一代car T免疫療法，以及針對間皮素的ATA 2271和ATA 3271，它們是與msk合作的。. 2018年，我們達成了幾項協議，將我們與msk的合作擴大到汽車T免疫療法的開發，2018年5月的許可證涉及多個協作目標，而2018年12月的許可涉及到我們針對間皮林的下一代汽車T項目。在這些汽車T協議，我們同意使用商業上合理的努力來開發，獲得監管批准，如果獲得批准，將某些合作目標商業化，並支付一定的里程碑和使用費。

我們已經確定了我們針對下一代汽車T項目的目標，包括ATA 2271和ATA 3271。我們在msk的合作者提供的結果表明，他們在區域內提供的間皮素靶向，1^聖產生的自體CAR T細胞耐受性好，與pd-1檢查點抑制劑pbrobrolizumab聯合顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。這些合作者的結果支持我們計劃開發ATA 2271，這是一種下一代的、以間皮素為靶點的自體CAR T免疫療法，使用MSK的新的1XX CAR信號域和Pd-1顯性負受體(DNR)，這是一種針對間皮素相關實體腫瘤患者的檢查點抑制技術。我們期望MSK的合作者提交一個研究新藥，或IND，應用在2020年第二或第三季度，FDA為晚期間皮瘤患者提供ATA 2271。同時，我們正在進行一個異基因版本的這個間皮林汽車T項目的臨牀前工作，ATA 3271。

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TA 3219

我們也正在開發ATA 3219，一種針對CD 19的現成異基因Car T免疫療法。B細胞淋巴瘤，為我們的下一代技術和異基因EBV汽車T平臺提供一個潛在的概念證明。

在2020年2月，在2020年的移植和細胞治療(TCT)會議上介紹了一項現成的、異體CD 19 CAR T臨牀研究，該研究使用EBV T細胞結構來治療復發/難治性B細胞惡性腫瘤患者。這項研究的結果提供了初步的臨牀證明，一個EBV T細胞平臺有潛力產生現成的，異基因CAR T免疫療法，高和持久的反應，低的毒性風險，可以迅速交付給病人。

附加方案和平臺擴展活動

除了上面描述的優先程序之外，我們還有一些臨牀前計劃。例如，2018年8月，我們與莫菲特進行了戰略合作。作為這一關係的一部分，我們同意與Moffitt合作開發多目標的CAR T免疫療法，用於治療具有多種細胞類型的癌症，如急性髓系白血病(ATA 2321)和B細胞惡性腫瘤(ATA 2431)，並支付與合作目標相關的某些里程碑和版税。此外，合作還包括使用新的CAR T細胞內共刺激域，當對適當的抗原作出反應時，這種結構域可能促進CAR T的增殖，並通過減少T細胞衰竭來增強CAR T的持久性。

我們認為，我們的平臺將在目前的目標之外發揮作用。我們繼續評估更多的產品候選者，包括那些來自與我們的合作伙伴的產品。。我們希望進一步研究和開發更多的細胞療法，其中可能包括針對其他抗原的T細胞方案，以及諸如CAR T細胞計劃等工程性T細胞免疫療法。我們認為，病毒抗原非常適合過繼免疫治療，因為免疫系統正常的人能夠對這些病毒靶點作出強有力的反應，但免疫缺陷患者和一些癌症患者則不然。我們還繼續評估許可或獲得更多產品候選人或技術的機會，以加強我們現有的平臺。

競爭

生物技術和製藥業的特點是技術迅速發展，競爭激烈，並大力強調專利產品。我們面臨着來自眾多製藥和生物技術企業以及學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構對我們目前產品候選人的競爭。其中一些競爭對手或潛在競爭對手在市場、財政資源和技術專門知識方面的既定存在比我們要大得多。如果我們的競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更小或比我們開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。

如果我們的T細胞產品被批准使用，我們將面臨巨大的競爭.除了目前的病人護理標準外，一些方面正在進行免疫治療領域的商業和學術臨牀研究。這些研究的早期結果激發了人們對T細胞免疫治療的興趣。此外，如果獲得批准，我們的T細胞項目將與目前市場上用於治療我們正在處理的適應症的藥物和療法競爭，並可能與目前正在開發的用於相同適應症的藥物候選藥物競爭。

EBV+PTLD

目前還沒有美國食品及藥物管理局(Fda)或食品藥品管理局(EMA)批准的治療EBV+PTLD。然而，一些市場上的產品和療法被用於非標籤的治療。EBV+PTLD，如利妥昔單抗和聯合化療方案。此外，一些公司和學術機構正在為EBV+PTLD和其他與EBV相關的疾病包括：Viracta治療公司，該公司正在進行一項第1b/2期臨牀研究，研究納米肌酐(前身為tractinostat，或vrx-3996)與抗病毒藥物伐昔洛韋在復發/難治性EBV中的聯合應用。+阿洛韋淋巴瘤(前稱ViraCyte)，它已經完成了Viralym-M(ALVR 105)的第二階段臨牀研究，這是一種針對包括EBV在內的六種病毒的異基因多病毒T細胞產品，並計劃在明年啟動幾項第三階段的研究，以及泰莎治療有限公司(TESA)，該公司有一種臨牀前產品候選產品，即異基因CD 30靶向的CAR EBV特異性T細胞治療。

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全國人大

批准或常用的治療鼻咽癌的藥物治療包括放射治療(通常與化療聯合使用)和西妥昔單抗(一種針對表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體)。鼻咽癌手術也偶爾在化療後使用，或用於治療復發/難治性鼻咽癌。正在評估幾名全國人民代表大會的發展候選人。特薩正在評估TT 10，這是一種自體EBV特異性T細胞產品，目前正在為晚期鼻咽癌進行第三階段的臨牀研究。此外，許多公司正在評估聯合PD1/PDL 1抑制劑治療頭頸癌的免疫療法，包括鼻咽癌。其中包括布裏斯托爾-邁爾斯斯基布公司的ipilimumab，Relatilimab和daratumab，羅氏製藥公司的貝伐單馬和阿斯利康公司的震顫瘤。

多發性硬化

MS市場競爭激烈，在美國和歐盟至少有17種治療RRMS的藥物，包括三種非專利藥。在rrms市場上有許多競爭對手，包括主要的跨國完全整合的製藥公司和成熟的生物技術公司。最近，由生物原和梅森銷售的富馬酸迪羅西美爾(™)^®諾華(Novartis)上市的西潘尼莫(Siponimod)被批准用於治療美國和歐盟(Mayzent)的多發性硬化症(MS)復發形式。在RRMS的第三階段研究中有許多發展前景，包括TG治療學的抗CD 20單克隆抗體ublituximab和EMD Serono的BTK抑制劑evobrutinib。諾華公司針對atumumab和J&J/Janssen‘s鞘氨醇-1-磷酸受體1(S1P1)調節劑的抗CD 20單克隆抗體(SP1P1)的研究已經完成第3階段的研究，並已提交(Ofatumab)或計劃在未來提交(Ponesimod)審批。Celgene公司的茲卡諾，一種S1PR1和S1PR5激動劑，正在等待FDA和EMA監管機構的批准，該法案的日期為2020年3月的處方藥使用者費用法案(PDUFA)，以及2020年上半年的EMA。

6種療法已被批准用於治療經前綜合徵。奧克勒斯^®被美國和歐盟批准用於治療PPMS。埃克塔維亞^®(諾華公司銷售)和貝塔夫隆公司^®(由拜耳公司(Bayer AG)銷售)在歐洲聯盟被批准用於治療疾病活躍時的SPMS，或活動性SPMS。梅贊^®(Siponimod)，由諾華公司和馬文瓦德公司銷售^®(克拉德里賓)，由EMD Serono公司銷售，最近在美國和歐盟(Mayzent)被批准用於治療活動性SPMS。此外，米託蒽醌，現在是通用，被批准治療SPMS在美國。

SPMS和PPMS市場具有活躍的開發管道，未來還可以批准更多的新型製劑。在第三階段的MS研究中，包括初級和二級進展型MS的幾種發展候選物正在被評估，這些是Medday公司的MD-1003，一種濃縮的生物素，以及AB Science的Masitinib，一種酪氨酸激酶抑制劑。MediciNova計劃對非復發繼發性MS患者進行PDE抑制劑ibuilast(MN 166)的第三階段研究。

CAR T程序

目前，美國和歐盟批准了兩種汽車T療法，諾華公司的Kymriah(Tisagenlecleucel)和Gilead/Kite的Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel)。布裏斯托爾-邁爾斯斯基布公司於2019年12月向FDA提交了關於異卡帕他烯馬拉色爾(Liso-cel)的BLA申請。目前有100多輛T型汽車正在研發中，其中至少有35種是異基因和現成的細胞療法。取決於我們的CART療法在未來的目標疾病，我們可能面臨來自CAR T療法和其他模式的競爭，如小分子和抗體，在顯示興趣方面。

某些許可條款和研究與發展合作協議

2015年MSK許可證協議

2015年6月，我們簽訂了2015年MSK許可證協議。根據2015年MSK許可協議的條款，MSK授予我們一項全球性的獨家許可，授予我們某些專利權、技術知識和T細胞和細胞系庫，用於研究、開發、製造和商業化專門針對鉅細胞病毒的T細胞產品，或CMV、EBV或WT1，這些產品包括、基於或使用這些授權。我們同意以商業上合理的努力使許可產品商業化，如果商業化，則通過許可協議的期限，繼續對任何商業化的許可產品進行積極的營銷工作。

根據2015年MSK許可協議，我們有義務在實現指定的開發、監管和銷售相關里程碑的基礎上，對三個獲得許可的臨牀階段T細胞項目支付高達3 300萬美元的里程碑付款。我們也被要求使升級中到高的單位數字的版税支付給MSK基於銷售任何許可的產品。此外，在某些情況下，我們必須向MSK支付一定的最低年度特許權使用費，這些款項與同一年度所欠的版税相對應。我們也有義務支付較低的兩位數百分比的考慮，我們得到的轉授許可的權利。

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“2015年MSK許可協議”對每種經許可的按許可產品和按國家分列的T-蜂窩產品，最遲在以下情況下到期：(一)與在一國獲得許可的產品有關的最後一項許可專利權到期；(二)法律對一國許可產品給予的任何市場排他性期限屆滿；(三)在一國首次商業銷售該特許產品後的特定年份。在2015年MSK許可證協議到期後，授予我們的許可證將成為非排他性的特許使用費--免費、永久和不可撤銷。如果我們實質性地違反了該協議，並且不能在規定的時間內糾正這一違約行為，或者如果我們經歷了某些破產事件，MSK可能會終止2015年MSK許可證協議。

2018年5月和12月，我們從MSK公司獲得了額外的與T相關的汽車技術許可.我們有義務作出額外的里程碑付款的基礎上，實現指定的發展，監管和銷售相關的里程碑，以及中一位數百分比的版税支付的基礎上，未來銷售的產品產生的發展許可產品候選人(如果有的話)。

QIMR Berghofer許可協議和研發合作協議

2016年9月，我們與QIMR Berghofer簽訂了一項經修正和重述的許可證協議和一項經修正和重述的研發合作協議，其中每一項協議都是對2015年10月與QIMR Berghofer簽訂的先前協議進行了修訂和重申。我們在2019年8月進一步修訂和重申了我們與QIMR Berghofer的許可協議和研發合作協議，以取消我們對與CMV相關的某些權利的許可。我們將2019年8月與QIMR Berghofer的第二次修訂和重聲明的許可協議稱為QIMR許可協議，而我們於2019年8月與QIMR Berghofer的第二次修訂和重新聲明的研發合作協議稱為QIMR合作協議。

根據QIMR許可協議和QIMR合作協議，我們擁有利用QIMR Berghofer開發的技術和訣竅開發和商業化異基因T細胞程序的全球獨家許可證。

QIMR許可證協議提供了高達1500萬美元的各種里程碑付款，以及根據未來產品銷售情況向QIMR Berghofer支付的最低至中等個位數的版權費(如果有的話)。根據QIMR合作協議的條款，我們必須償還與在合作下開發的項目有關的商定的開發活動的費用。QIMR合作協議還規定，在實現某些發展和監管里程碑的基礎上，向QIMR Berghofer支付高達700萬美元的各種里程碑付款。

我們有在任何時候終止QIMR許可協議，通過向qimr berghofer提供書面終止通知，並向qimr berghofer支付相當於向qimr berghofer支付的下一個里程碑付款金額的50%的分拆費。QIMR Berghofer或我們可以在任何時候終止QIMR合作協議，如果任何一方通過給另一方30天的書面通知而確定該合作在學術上、技術上或商業上不再可行的話。在重大違反任何協議的情況下，QIMR Berghofer或我們可以終止協議，如果違約方不能在規定的期限內糾正這種違約。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品候選者獲得和保持專利保護，在不侵犯他人所有權的情況下運作，以及防止他人侵犯我們的所有權。我們尋求保護我們的專利地位，除其他方法外，在美國和非美國專利申請與我們的專利技術，發明和改進是重要的發展和實施我們的業務。我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可機會來發展和維護我們的專利地位。我們所依賴的一些專利、商標、商業祕密、技術和其他知識產權是由我們擁有的，其他的則是我們的合作伙伴授權的。當我們提到“我們的”技術、發明、專利、專利申請或其他知識產權時，我們指的是我們擁有或擁有的權利以及我們擁有的權利。此外，我們希望從美國、歐洲和其他國家有關生物相似分子和孤兒藥物狀況的各種法規框架中受益。這些法定框架為合格分子提供了一定時期的監管排他性。見“政府規例”。

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專利

我們尋求物質成分和/或相關的方法專利，包括治療方法專利，我們的每一個產品候選產品在關鍵治療領域。美國專利制度允許提交臨時和非臨時專利申請。臨時專利申請不受美國專利和商標局(USPTO)的專利性審查，並在申請日期後12個月自動到期。因此，臨時專利申請不能成熟為已頒發的專利。臨時專利申請，除其他外，通常被用來為後來提出的非臨時專利申請確定一個早期有效的提交日期。非臨時專利申請由USPTO審查，一旦USPTO確定所聲稱的發明符合可專利性標準，就可以成熟為專利。

個人專利可根據專利申請的提交日期、所要求的優先權日期以及根據該專利所在國的適用法律確定的專利的法律期限而延長不同的時間。一般來説，在美國提出的申請的專利有效期為20年，從最早的非臨時申請之日起算。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以收回因FDA監管審查期而實際上損失的部分；然而，恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期限在FDA批准後不得超過14年。此外，專利期限調整可以延長期限，以解釋USPTO在該辦公室起訴期間的某些延誤。非美國專利的期限根據適用的當地法律的規定而不同，但通常情況下，非美國專利的有效期從最早的國際申請之日起20年，不包括任何可獲得的專利期限延長。專利所提供的實際保護因產品而異，因國而異，取決於許多因素，包括專利的類型、覆蓋範圍、專利展期的可得性、某一特定國家的法律補救辦法的可用性以及專利的有效性和可執行性。

有關蛋白質類生物製品的國家和國際專利法，如我們的產品，仍然高度不穩定。到目前為止，在美國、歐洲或其他國家中，還沒有關於專利資格或專利申請範圍的一致政策。美國或其他國家的專利法或專利法解釋的變化，都會削弱我們保護髮明和執行知識產權的能力。因此，我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能授予的索賠的廣度或可執行性。生物技術和製藥業的特點是廣泛的知識產權訴訟。我們能否維持和鞏固我們的專利地位，我們的產品候選人和技術將取決於我們能否成功地獲得有效的權利要求，並執行這些要求一旦專利被授予。我們不知道我們的專利申請是否會導致任何專利的頒發。我們所頒發的專利可能會受到質疑、失效或規避，而根據任何已發專利所授予的權利，亦未必能為我們提供足夠的保障或競爭優勢，以對抗擁有同類技術的競爭對手。此外，我們的競爭對手可以獨立開發和商業化類似藥物，或複製我們的技術、商業模式或戰略，而不侵犯我們的專利。由於臨牀開發和監管審查所需的大量時間，我們可能從產品候選產品中開發出任何藥物，因此有可能在我們的任何藥物商業化之前，任何相關專利在商業化後可能會過期或只在短期內繼續有效，從而減少任何此類專利的任何優勢。

我們的全球專利包括單獨擁有的專利和許可的專利和專利申請，涉及物質和/或相關方法的組合，包括處理方法，由43個專利家族組成，總共有245項已頒發的專利或專利申請。我們的專利和專利申請(如果已經發布)預計將在2022年至2040年之間到期，但不包括任何可能在任何相關管轄範圍內獲得的任何專利展期。

貿易機密

除了專利之外，我們依靠未獲得專利的商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，在一定程度上使用與我們的商業夥伴、合作者、僱員和顧問的保密協議，以及與我們的僱員簽訂的發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，允許我們擁有由員工開發的技術。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或未經授權披露我們專有信息的行為。此外，我們的商業祕密可能會被其他競爭對手所知曉或獨立發現。如果我們的商業夥伴、合作者、僱員和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，可能會就相關的或由此產生的技術和發明的權利產生爭議。

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商標

我們還依靠商標發展和保持我們的競爭地位，我們繼續追求和獲得與我們的業務相關的商標權。我們有一個強有力的全球商標註冊和執法計劃，以維護和加強我們的商標價值，防止未經授權使用這些商標。我們的全球商標組合包括七個不同的商標系列，包括100多個註冊和待處理的申請。

政府監管與產品審批

作為一家在美國經營的生物製藥公司，我們受到廣泛的監管。我們的T細胞免疫療法，如果獲得批准，將作為生物製劑的產品.有了這一分類，我們的產品的商業生產將需要在符合當前良好的生產實踐，或cGMP的生物製劑註冊設施。FDA將基於人體細胞或組織的產品歸類為操作最少或操作最少的產品，並已確定需要進行臨牀試驗，以證明產品的安全性和有效性，並提交BLA進行營銷授權。我們的產品候選人被認為是超過最低限度的操縱，並將需要評估在臨牀試驗和提交和批准的BLA，然後我們才能銷售他們。

美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家的政府當局對生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷和進出口等進行了廣泛的管制。我們的產品候選人必須經FDA批准後才能在美國合法銷售，並在其在國外合法銷售之前，必須得到適當的外國監管機構的批准。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國相似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐洲監管的一些重要方面是集中處理的，但針對具體國家的監管在許多方面仍然至關重要。獲得市場監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國產品開發過程

在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)、“公共衞生服務法”(公共衞生服務法)或“公共衞生服務法”(PHSA)及其實施條例對藥品和生物製品進行監管。在獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守美國適用的要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，林業發展局的制裁可包括拒絕批准待決申請、撤銷批准、臨牀擱置、警告信、產品召回或退出市場、沒收產品、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、扣押或民事或刑事處罰。任何機關或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。FDA要求的生物製品在美國上市的過程通常包括以下幾個方面：

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在人體內測試任何生物產品候選人，包括我們的產品候選人之前，該產品候選人進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品的潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前測試的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLPs。臨牀試驗主辦方必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀協議，作為IND的一部分提交給FDA。即使在IND提交之後，一些臨牀前測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對建議的臨牀試驗提出關切或問題，並在30天的時間內對試驗進行臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物製品的候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制實施臨牀擱置，未經FDA授權不得重新開始試驗，而且只能根據FDA授權的條款開始試驗。因此，我們不能確定IND的提交是否會導致FDA允許開始臨牀試驗，或者一旦開始，就不會出現中止或終止此類試驗的問題。

臨牀試驗包括在合格調查人員的監督下，對患者進行生物製品候選品的管理，這些醫生一般不是由試驗發起人僱用或控制的。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、劑量程序、主體選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全的參數，包括確保在某些不良事件發生時停止臨牀試驗的停止規則。每項協議和對協議的任何修正都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括所有研究患者必須提供知情同意的要求。此外，每項臨牀試驗都必須由獨立的IRB審查和批准，或為將進行臨牀試驗的每一機構提供服務。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮是否將參與臨牀試驗的個人的風險降到最低，與預期的利益相比是否合理。IRB還批准每個臨牀試驗對象或其法律代表必須簽署的知情同意的形式和內容，並必須監督臨牀試驗直到完成為止。一些研究還包括由臨牀研究發起人組織的一個獨立的合格專家小組(稱為數據安全監測委員會)的監督，該小組授權某項研究是否可以根據從研究中獲取的某些數據在指定的檢查點進行，如果它確定受試者或其他理由存在不可接受的安全風險，則可能停止臨牀試驗。, 比如沒有顯示功效。還有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為第四階段的臨牀試驗，可在初步營銷批准後進行。這些臨牀試驗是為了獲得額外的經驗，從治療的病人在預期的治療指徵，特別是長期安全隨訪。在臨牀發展的各個階段，監管機構需要對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。必須立即向FDA和調查人員提交書面的IND安全報告，以應對嚴重和意外的不良事件、其他研究的任何結果、實驗室動物試驗或體外試驗，這些結果表明人類患者面臨重大風險，或在臨牀上嚴重懷疑不良反應的發生率比議定書或調查人員手冊中所列的嚴重不良反應的發生率有任何重要的提高。保薦人必須在保薦人確定該信息符合報告資格後的15個日曆日內提交一份IND安全報告。主辦方還必須在發起人最初收到信息後的七個日曆日內，將任何意外、致命或危及生命的可疑不良反應通知FDA。第一階段，第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何指定的時間內成功完成，如果是的話。FDA或其贊助商或其數據安全監測委員會可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者正面臨不可接受的健康風險，包括從其他不相關的免疫治療試驗中推斷出的風險。類似, 如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者生物製品對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

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在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的研究，還必須開發關於生物製品物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定生產該產品的商業數量的過程。為了幫助減少使用生物製品引入不定劑的風險，PHSA強調了對其屬性無法精確界定的產品的製造控制的重要性。製造過程必須能夠持續地生產產品候選產品的高質量批次，除其他外，保薦人必須開發檢驗最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試。,必須進行穩定性研究，以證明生物製品的候選產品在保質期內不會發生不可接受的劣化。.

美國審查和批准程序

在完成生物製品的臨牀試驗之後，FDA必須在生物製品的商業銷售前獲得BLA的批准。提交的BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體試驗、有關產品的製造和組成的信息、擬議的標籤和其他相關信息。測試和批准過程需要大量的時間和精力，不能保證FDA將接受BLA的備案，即使提交，任何批准都將及時批准，如果有的話。

根據PDUFA，經修正，每個BLA必須伴隨一個重要的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還徵收生物製品的年費。在某些情況下可以免收或減免費用，包括免除小企業提出的第一次申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS進行評估，除非該產品還包括非孤兒指示。

在提交申請後60天內，FDA對BLA提交的申請進行審查，以確定在機構接受提交申請之前，BLA是否已基本完成。FDA可拒絕在提交時提交其認為不完整或不能適當審查的任何BLA，並可要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA的附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查.FDA審查BLA，以確定除其他外，建議的產品是否安全、有效和/或對其預期用途是否有效，是否具有可接受的純度輪廓，以及該產品是否按照cGMP製造，以確保和維護產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可將提出安全或功效難題的新型生物製品或生物製品的申請提交諮詢委員會，通常由臨牀醫生和其他專家組成的小組審查、評估並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略(REMS)，以確保生物製品的安全使用。REMS是一種安全策略，用於管理與藥物相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，並可包括藥物指南、醫生溝通計劃。, 或確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。如果FDA認為需要REMS，BLA的贊助商必須提交建議的REMS。如果需要，FDA不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。對於免疫治療產品，如果製造商不遵守GTP，FDA也不會批准該產品。這些是美國食品和藥物管理局的法規和指導文件，規範了用於製造人體細胞、組織、細胞和組織產品或HCT/Ps的方法、設施和控制，這些產品或HCT/Ps是人體細胞或用於植入、移植、灌注或轉移到人體受體的組織。GTP要求的主要目的是確保以防止傳染病的傳入、傳播和傳播的方式製造基於細胞和組織的產品。食品和藥物管理局的規定還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/Ps，並在適用時，通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保臨牀試驗符合IND試驗要求和GCP要求。為了確保cGMP、gtp和gcp的遵守，申請人必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準，並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果該機構決定不批准目前形式的BLA，FDA將發出一封完整的回覆信，説明FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所發現的缺陷可能是輕微的，例如，需要標記改變，或主要的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能包括建議申請人採取的行動，以便將申請置於批准的條件下。如果發出完整的回覆函，申請人可以重新提交BLA，解決信中發現的所有缺陷，或者撤回申請。

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如果產品獲得監管批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用的指徵可能受到限制，從而限制了產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌、警告或預防措施。FDA可以以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA還可能要求在市場上進行臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監測項目，以監測已商業化的核準產品的安全性。.

此外，根據“兒科研究公平法”(PREA)，BLA或BLA的補充必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒童亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每一兒童亞羣體進行劑量和管理。FDA可批准推遲提交數據或全部或部分豁免。

孤兒藥物名稱

根據“孤兒藥物法”，美國食品和藥物管理局(FDA)可以對一種用於治療一種罕見疾病或疾病的藥物或生物給予孤兒稱號，這種疾病或狀況通常影響美國不到20萬人，或者在美國超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和提供這種疾病或疾病的藥物或生物的成本將從在美國銷售的這種藥物或生物產品中收回。在提交BLA之前，必須要求指定孤兒藥物。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開披露了治療劑的通用身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥品的指定在監管審查或批准過程中沒有任何好處，也沒有縮短其持續時間。

如果被指定為孤兒藥物的產品隨後獲得FDA對其指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內為同一指示銷售相同的生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物或生物，或同一藥物或不同疾病或情況下的生物。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。

被指定為孤兒的藥品，經批准使用比其被指定為孤兒的指徵範圍更廣的，不得獲得孤兒藥品專賣權。此外，如果美國食品和藥物管理局(FDA)後來確定指定申請存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需要，那麼美國的獨家銷售權可能會喪失。

加速發展和審查方案

FDA有一個快速程序，旨在加速或促進審查符合某些標準的新產品的過程。具體來説，如果新產品的目的是治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並證明有可能解決未滿足的疾病或疾病的醫療需求，則有資格獲得快車道指定。快車道標識適用於產品的組合和它正在研究的具體指示。對於快車道產品而言，FDA可以在提交完整的申請之前考慮對BLA的各個部分進行滾動審查，如果保薦人提供提交BLA各部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分，並確定時間表是可以接受的，並且保薦人在提交BLA的第一部分時支付任何所需的用户費用。

提交FDA批准的任何產品，包括具有快車道指定功能的產品，也可能有資格參加旨在加速開發和審查的其他類型的FDA項目，例如優先審查和加速審批。如果一種產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全和有效的治療，或與市場上的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有重大改進，則有資格得到優先審查。FDA將試圖將更多的資源用於評估指定用於優先審查的新產品的申請，以促進審查工作。此外，產品可能有資格加速批准。研究產品在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病方面的安全性和有效性，如果確定該產品對合理可能預測臨牀效益的代孕終點有影響，或對能夠比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點，合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度以及可供選擇的治療方法，則可能得到加速批准。作為批准的條件，FDA可能要求藥品或生物製品的贊助者接受加速審批，進行充分和嚴格控制的營銷後臨牀研究。此外，食品和藥物管理局目前要求以加速批准促銷材料為條件，這可能會對該產品的商業發佈時間產生不利影響。

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再生醫學高級治療(RMAT)是由FDA於2017年設立的，目的是促進符合以下標準的任何藥物的有效開發計劃，並加快對其進行審查：(1)它被定義為rmat，定義為細胞治療、治療組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用這類療法或產品的任何組合產品，但有有限的例外情況；(2)其目的是治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或疾病；(3)初步臨牀證據表明，這種藥物有可能滿足這種疾病或疾病的醫療需求。RMAT的指定提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論產品候選產品的開發計劃以及滾動評審和優先級評審的資格。授予rmat指定的產品也可能有資格根據代理或中間端點合理地預測長期臨牀效益，或依賴於從有意義的站點獲得的數據，包括通過擴展到其他站點來加速批准。一旦獲得批准，fda可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、病人登記或其他真實世界證據(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集、或在批准前對所有接受治療的患者進行批准後監測，在加速批准的情況下允許履行批准後的要求。

突破性療法的指定也是為了加快開發和審查產品，以治療嚴重或危及生命的情況。FDA的指定需要初步的臨牀證據，證明單獨或與其他藥物和生物製劑聯合使用的產品，與目前在一個或多個臨牀重要終點上的治療相比，有了很大的改善，例如在臨牀發展初期觀察到了實質性的治療效果。突破療法指定具有快速通道指定的所有好處，這意味着如果某些條件得到滿足，贊助商可以將BLA的各個部分提交滾動審查，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，並在FDA啟動審查之前支付適用的用户費用。

快速通道指定、優先審查、RMAT和突破性治療指定不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。

核準後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都必須受到FDA的持續監管，除其他外，包括記錄保存要求、報告產品的不良體驗、向FDA提供最新的安全和功效信息、產品取樣和銷售要求，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括直接對消費者的廣告標準、對產品的使用或在患者羣體中推廣產品的限制(稱為“標籤外使用”)、對工業的限制、贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的宣傳活動的要求。雖然醫生可以為標籤外的用途開一種合法的產品，但如果醫生認為這種產品在他/她的專業醫療判斷中是合適的，製造商就不能銷售或推廣標籤外的用途。然而，在某些情況下，允許共享與產品認可的標籤一致的真實和不誤導的信息。

此外，質量控制和製造程序必須在批准後繼續符合適用的製造要求，以確保產品的長期穩定性。cGMP規定除其他外，要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件的維護，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和銷售核準產品的製造商和其他實體必須向食品和藥品管理局和某些州機構登記其機構，並定期接受食品和藥品管理局和某些州機構的檢查，以確保符合cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的BLA持有者的限制，其中包括產品的召回或退出市場。此外，對生產過程的改變是嚴格管制的，並且取決於變化的重要性，在實施之前可能需要事先得到FDA的批准。批准的產品的其他類型的變化，如添加新的適應症和索賠，也將受到FDA的進一步審查和批准。

FDA還可能要求進行營銷後測試，即第四階段測試，並進行監督，以監測經批准的產品的效果。發現某一產品以前未知的問題或未能遵守食品和藥品管理局的適用要求可能產生負面後果，包括不利的宣傳、司法或行政執法、林業發展局的警告信、授權的糾正性廣告或與醫生的通信以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全或有效性數據可能需要對產品核準的標籤進行修改，包括增加新的警告和禁忌，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會制定新的政府要求，包括新立法產生的要求，或者FDA的政策可能改變，這可能會推遲或阻止對我們正在開發的產品的監管批准。

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美國市場獨佔性

“生物製品價格競爭和創新法”(簡稱BPCIA)修訂了PHSA，授權FDA批准類似版本的創新生物製劑，俗稱生物仿製品。要求批准生物相似產品的競爭對手必須提交一份申請，證明其分子與已批准的創新者的生物學高度相似，以及其他要求。然而，BPCIA禁止FDA在生物產品創新者獲得最初的營銷許可後12年內批准生物相似申請。如果FDA要求創新公司對該產品進行兒科臨牀調查，這12年的數據獨佔期可能會延長6個月，總共為12.5年。

根據FDA批准使用我們的產品候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利如果獲得批准，可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(通常稱為Hatch-Waxman法案)獲得有限的專利期限延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許專利恢復期可達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限的恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起的14年以上。專利期限恢復期通常是從IND的生效日期到BLA的提交日期之間的一半時間，再加上從提交BLA的日期到批准該申請的時間的一半。只有一項適用於已批准產品的專利才有資格延期，並且必須在專利期滿前提交延期申請。美國專利和商標局與FDA協商，審查和批准任何延長或恢復專利期限的申請。將來，我們可能打算申請恢復我們目前擁有或授權的專利之一的專利期限，以延長專利的有效期，這取決於臨牀試驗的預期時間和相關的BLA申請所涉及的其他因素。

在美國，兒科排他性是另一種監管市場排他性。兒科排他性，如果被授予，增加了六個月現有的排他性期限和專利條款。這六個月的獨佔性，從其他排他性保護或專利期限結束後，可以根據FDA簽發的“書面請求”自願完成兒科試驗。

報銷

在國內和國外市場上，任何經批准的產品的銷售和報銷將在一定程度上取決於此類產品的成本將在多大程度上由第三方支付者支付，如政府醫療項目、商業保險和管理的醫療機構。這些第三方支付者正越來越多地挑戰醫療產品和服務的收費，並實施控制來管理成本。控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。各國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。例如，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品報銷方法。此外，2018年5月，美國。總統政府制定了“藍圖”，以降低藥品價格和降低藥品的自掏腰包成本，其中包括增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低其產品的清單價格和降低消費者支付的藥品的自掏腰包成本的額外建議。衞生和公共服務部(HHS)已開始就其中一些措施徵求反饋意見，同時在其現有權力下立即實施其他措施。2019年1月，HHS監察長辦公室提議修改美國聯邦醫療保健“反Kickback法規”安全港，除其他外，這將影響製造商向醫療保險D部分計劃支付的回扣，其目的是進一步降低消費者的藥品成本。雖然其中一些提案和其他建議可能需要通過額外立法獲得批准才能生效，但國會議員和總統行政當局表示，他們將繼續尋求新的立法或行政措施，以控制藥物費用。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，並在某些情況下鼓勵從其他國家進口和批量採購。

在美國，如果我們在將來獲得適當的批准來銷售我們的任何產品，我們可以根據醫療補助，醫療保險和公共衞生服務，或者小靈通藥品定價計劃，尋求這些產品的批准和覆蓋，並尋求將這些產品出售給聯邦機構。

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醫療補助是聯邦和州的聯合項目，由各州為低收入和殘疾受益人管理。根據“醫療補助藥品退税計劃”，製造商必須為國家醫療補助計劃報銷的每一件產品支付回扣。每種產品的回扣金額是由法律規定的，如果某些價格高於通貨膨脹，則可給予額外的折扣。

醫療保險是由聯邦政府管理的一項聯邦計劃，涵蓋65歲及以上的個人以及某些殘疾人士。醫療保險D部分為註冊的醫療保險患者提供自我用藥的保險(即不需要由醫生提供的藥物)。醫療保險D部分由美國政府批准的私人處方藥計劃管理，每一項藥物計劃都為處方藥覆蓋面和定價制定了自己的醫療保險D部分公式，藥物計劃可以隨時修改。

醫療保險B部分包括大多數在住院環境下注射的藥物，以及一些由醫院門診部和醫生辦公室有執照的醫療提供者管理的藥物。醫療保險B部分由醫療保險管理承包商管理，他們通常有責任做出保險決策。受一定的支付調整和限制，醫療保險通常支付B部分所涵蓋的藥品的百分比，製造商報告的平均銷售價格。

當聯邦機構通過聯邦供應計劃(FSS)購買時，藥品將受到折扣定價。藥品由某些聯邦機構支付和支付的藥品，以及醫療補助、醫療保險B部分和小靈通藥品定價計劃下的保險，都需要FSS的參與。FSS定價定期與退伍軍人事務部談判。fss定價的目的是不超過製造商為其產品向其最受歡迎的非聯邦客户收取的價格。此外，退伍軍人管理局、國防部(包括軍事人員和家屬通過TRICARE零售藥店計劃購買的藥品)、海岸警衞隊和小靈通購買的藥品的價格受定價上限(稱為“聯邦最高價格”)的限制，如果價格上漲超過通貨膨脹，則可給予額外折扣。

為了維持醫療補助藥品退税計劃下的藥品覆蓋面，製造商必須根據小靈通藥品定價計劃向某些購買者提供折扣。有資格獲得折扣的購買者包括為經濟上有困難的病人提供不成比例的服務的醫院、社區保健診所和從小靈通獲得保健服務贈款的其他實體。

2010年3月，美國國會頒佈了“病人保護和平價醫療法案”和“衞生保健和教育和解法”，或“平價醫療法案”，其中包括修改政府保健方案下藥品的覆蓋範圍和付款。自“平價醫療法案”頒佈以來，司法和國會對“平價醫療法案”的許多內容以及以下方面的努力提出了挑戰：聯邦政府的行政和立法部門廢除或取代“平價醫療法”的某些方面。例如，總統簽署了旨在推遲執行“平價醫療法”某些條款的行政命令，或以其他方式規避“平價醫療法”規定的某些醫療保險要求。此外，美國國會還審議了廢除或廢除並取代全部或部分“平價醫療法案”的立法。雖然國會尚未通過全面廢除法案，但它已頒佈法律，修改“平價醫療法案”的某些條款，如從2019年1月1日起取消處罰，理由是不遵守“平價醫療法案”規定的個人健康保險規定，推遲執行某些法定費用，並提高參加醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售折扣點。美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人的授權是違憲的，並將案件發回德州地區法院，以確定“平價醫療法案”的其餘條款是否也是無效的。

外國管制

除了在美國的規定外，我們還受到各種外國法規的管制，包括臨牀研究、商業銷售和產品的銷售。無論我們是否獲得FDA批准某一產品的候選產品，我們都必須獲得外國或歐洲聯盟等經濟領域的類似監管機構的批准，才能在這些國家或地區開展臨牀研究或市場產品。指導臨牀研究、產品許可、定價和報銷的批准程序和要求因地而有很大差異，時間可能比FDA批准的時間更長或更短。

美國以外的某些國家有一個程序，要求在人類臨牀研究開始之前提交臨牀研究申請(CTA)，這與美國的IND非常相似。例如，在歐洲，一家公司打算進行臨牀研究的每個國家都必須向國家衞生主管當局和獨立的道德委員會提交一份CTA。一旦CTA按照一國的要求獲得批准，該國家的臨牀研究發展就可以進行。在所有情況下，臨牀研究必須按照GCP和其他適用的法規要求進行。

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在……下面E一家公司可以按照集中或分散的程序提交營銷授權申請。我們期望利用中央程序，這是生物技術生產的醫藥產品或含有新活性物質的醫藥產品的強制性做法，用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和被指定為孤兒的藥物，而對其他具有高度創新性的藥物則是可選的。根據集中式程序，市場營銷申請將提交給歐洲藥品管理局(EMA)，在那裏將由人類使用的藥物產品委員會進行評估。如果該委員會提供有利的意見，這通常會導致歐洲委員會授予對所有人有效的單一營銷授權。EU成員國在收到意見後67天內。最初的營銷授權有效期為五年，但一旦更新，通常不受限制。丙安迪蒂亞l 市場素g 授權在歐盟是允許的 底座d on 不完全e 克林卡l 達特a 佛r a 有限公司d 努貝r of 梅迪納l 產品s 佛r 人使用, 包括g 產品s 指定d as 奧帕n 梅迪納l 產品s 安德r 歐盟 法, if (1) THe 風險收益t 巴蘭克e of THe 產品ct is 陽性, (2) it 是極有可能 那 這個 申請人 將要 成 在……裏面 a 位置 到 提供 這個 所需 綜合 臨牀 學習 數據， (3) 未獲滿足 醫學 需要 將要 成 滿足感 和 (4) THe 亞細亞t to 公示c 療愈h of THe 立即e 可用度y on THe 馬克t of THe 梅迪納l 產品ct 超重s THe RISk 與生俱來t in THe FACt 那 加成al 達特a 艾爾e 斯塔爾l 所需. 比比c 義務, 包括g 機智h 雷培t to THe 齊齊奧n of 龍腦g or 奈w 研究, 阿d 機智h 雷培t to 這個珍藏n of 藥敏e 數據, 馬y be 專門性d in THe 條件al 市場素g 授權. 條件al 市場素g 授權s 艾爾e 瓦利d 為在……上面e 耶r 阿d 馬y be 雷維d 每年, if THe 風險收益t 巴蘭克e 留着s 陽性, 阿d 阿夫特r an 評審員t of THe NEEd 佛r 加成al or 改性條件。

與美國一樣，在申請市場授權之前，我們可以申請指定一種產品為孤兒藥物，用於治療歐盟的某一特定指示。在歐洲，孤兒藥物享有經濟和市場利益，包括長達11年的獨佔性，除非另一申請人能證明其產品比孤兒指定的產品更安全、更有效或在臨牀上優於孤兒指定的產品。EMA制定了優先藥物倡議，以幫助促進和促進歐洲聯盟新藥的發展在未滿足醫療需求的領域顯示出潛在的主要治療優勢。總理任命的好處包括：儘早確認加速評估的潛力，早期對話，加強與相關監管委員會的互動，以討論發展備選方案，在關鍵的發展里程碑上提供科學諮詢，以及環境狀況評估提供積極的監管支持。

在歐盟，開發新的醫藥產品的公司必須與EMA商定兒科調查計劃或PIP，並且必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非推遲或放棄(例如，因為相關的疾病或狀況只發生在成年人身上)。該產品的營銷授權申請必須包括按照PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。根據PIP進行的兒科臨牀試驗獲得市場授權的產品，有資格根據補充保護證書(如果批准時有效的話)延長六個月的保護期限，或者，如果是孤兒醫藥產品，則可延長孤兒市場專賣權的兩年。這種兒科獎勵受特定條件的限制，當符合PIP的數據被開發和提交時，不能自動獲得。

在美國以外的地方，在確保我們的產品有足夠的保險和付款方面還有更多的挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的控制。與政府當局的定價談判可以遠遠超出產品的監管批准範圍，並可能要求我們進行一項臨牀研究，將我們的產品候選產品或產品的成本效益與其他可用療法進行比較。進行這種類型的臨牀研究可能是昂貴的，並導致我們的商業化努力的拖延。第三方支付者正在對醫療產品和服務的收費提出質疑，許多第三方支付人限制了對新批准的醫療保健產品的報銷。許多歐盟國家的預算壓力也導致各國政府考慮或實施各種控制成本的措施，如凍結價格、增加降價和退税。如果預算壓力繼續存在，政府可能會採取額外的成本控制措施。成本控制措施可以降低我們可能開發或銷售的產品的價格，從而降低產品收入或支付給我們的版税。我們不能保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家都將允許對我們的任何產品進行有利的補償和定價安排。

附加規例

作為一家制藥公司，即使我們不也不會控制醫療服務的轉診或直接向醫療保險、醫療補助或其他第三方支付費用的法案，聯邦和州關於欺詐、濫用和病人權利的法律和條例都適用於我們的業務。我們還須遵守“職業安全和健康法”、“環境保護法”、“有毒物質管制法”、“資源保護和回收法”以及其他現行和潛在的聯邦、州或地方法規。這些法律和其他法律指導我們使用、處理和處置在我們的行動中使用的各種生物和化學物質以及產生的廢物。我們的研究和開發涉及對危險材料、化學品和病毒的控制使用。雖然我們認為我們處理和處置這些材料的安全程序符合州和聯邦條例規定的標準，但這些材料意外污染或傷害的風險不能完全消除。如果發生這樣的事故，我們可能要對造成的任何損害負責，任何此類責任都可能超出我們的資源。

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製造業

我們在加州千橡樹的製造工廠具有製造多種T細胞和汽車T免疫療法的靈活性，同時集成了研究和工藝科學功能，從而能夠為快速產品開發提供更多的協作。我們的研究和開發以及過程和分析開發實驗室目前正在支持臨牀前開發活動。我們的設備設計符合全球監管標準，所需的設備調試和認證活動已完成，以支持臨牀生產。我們工廠的商業生產資格認證活動進展順利，並與我們的合同製造夥伴一起，與我們計劃中的商業產品供應戰略保持一致。

在2019年12月，我們簽訂了一個商業製造服務協議，或製造協議，與同源生物服務公司，公司，或同源。“製造協議”取代了“發展和製造服務協定”或“DMSA協議”，其日期為2015年8月10日，經修正。“製造協議”以類似的條款管理“DMSA協議”規定的類似製造服務。具體來説，根據製造協議，我們的某些產品的候選產品提供製造服務。“製造協議”的最初期限將持續到2021年12月31日，經白格納特公司批准，可再延長一年。為了方便起見，我們可以在六個月的書面通知中終止“製造協議”，或者如果“認知”無法履行“製造協議”規定的服務，或者沒有獲得或保持某些必要的批准，我們可以立即終止“製造協議”。“製造協議”包括未治癒違約或破產的標準相互終止權，或妨礙至少90天服務履行的不可抗力事件。與加入製造協議有關，我們和同源公司還簽署了對DMSA協議的第五修正案，該修正案將DMSA協議的有效期修改為2019年12月31日。

我們目前的製造策略是評估每一種產品的候選產品，並確定在我們的製造網絡中哪個站點提供適合階段的技術、質量和法規合規要求。此外，我們定期對產品的長期供應需求進行評估，以確保我們在整個網絡中計劃製造能力和能力。我們的製造網絡是由我們自己的設備和我們的合作伙伴的製造能力組成的，包括MSK和QIMR Berghofer的一個附屬公司，以及合同製造組織，或CMO，包括同源公司。這一戰略方針為我們提供了靈活性，以支持我們的臨牀和商業生產需要，解決時間或能力的限制，以及提供供應宂餘，在適當的情況下。

我們的T細胞產品候選人需要血液來源的起始材料，這些材料是通過符合fda和ema標準的收集中心從健康、同意的第三方捐獻者那裏得到的。我們的製造業務是根據“聯邦法規良好製造規範”(GMPS)以及良好的組織實踐(GTPs)進行的。GTPs是美國食品和藥物管理局的法規和指導文件，規範了人類細胞、組織、細胞和組織產品的製造所使用的方法、設施和控制，或HCT/Ps，這些是人體細胞或組織，用於植入、移植、輸注或轉移到人類接受者體內。GTP要求的主要目的是確保以防止傳染病的傳入、傳播和傳播的方式製造基於細胞和組織的產品。食品和藥物管理局的規定還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/Ps，並在適用時，通過篩選和測試對捐贈者進行評估。

通過與我們的合作伙伴達成協議，我們獲得了使用與生產臨牀研究相關藥物供應相關的某些製造工藝知識的權利。這些材料包括支持製造臨牀研究材料的材料，包括關鍵的起始材料和中間體，以及現有的臨牀研究材料清單。我們也有能力從第三方獲得供應，以確保我們有從健康的、自願的第三方捐獻者那裏捐獻的必要血液。

員工

截至2019年12月31日，我們有393名員工。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們於2012年在特拉華州成立。我們的主要公司辦公室位於加利福尼亞州舊金山南部900套房611 Gateway Blvd.，電話號碼是(650)278-8930。我們的網址是www.atarabio.com。

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可得信息

我們向證券交易委員會(SEC)提交10-K表的年度報告、10-Q表的季度報告、8-K表的當前報告、委託書報表和其他材料。在我們以電子方式向證券交易委員會提交此類報告或向SEC提供此類報告後，我們在合理可行的情況下儘快通過我們的網站免費提供這些報告。我們的網站所包含的信息，或者可以通過我們的網站訪問的信息，並不是本年度報告的一部分，也不是我們向SEC提交的任何其他文件中的參考資料。

證券交易委員會還維持一個互聯網網站，其中包含報告、代理和信息陳述以及與證券交易委員會以電子方式提交給證券交易委員會的其他信息，網址是：www.sec.gov。

項目1A。危險因素

投資我們的普通股涉及高度的風險。在投資我們的普通股之前，投資者應仔細考慮以下所述的所有風險因素和不確定因素，以及本年度表10-K所載的其他信息，包括本報告中題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分以及我們的綜合財務報表和相關説明。

下面描述的風險可能不是唯一與我們公司有關的風險，我們目前認為非實質性的額外風險也可能影響我們。如果這些風險，包括下文所述的風險成為現實，我們的業務、競爭地位、聲譽、財務狀況、經營結果、現金流和未來前景都可能受到嚴重損害。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，投資者可能會損失全部或部分投資。

與財務業績和資本需求相關的風險

自成立以來，我們蒙受了巨大的損失，並預計在可預見的將來，我們將繼續遭受巨大和不斷增加的損失。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。對生物製藥產品開發的投資具有高度投機性，因為它需要大量的前期資本支出，以及產品候選人無法證明有效、無法獲得監管批准或在商業上可行的重大風險。我們沒有任何經監管當局批准的產品，也沒有從產品銷售或其他方面獲得任何收入，並且已經發生了與我們正在進行的業務有關的重大研究、開發和其他開支，並期望繼續承擔這些費用。因此，自成立以來，我們一直沒有盈利，在每一個報告所述期間都發生了重大的業務損失。截至2019年12月31日，我們報告淨虧損2.91億美元，截至2019年12月31日，累計虧損8.18億美元。

我們不期望在可預見的將來產生收入，如果有的話。我們預計在可預見的將來將繼續發生重大開支和經營損失。我們預計這些損失將增加，因為我們繼續研究、開發和尋求對我們的產品候選人和任何額外的產品候選人，我們可能獲得許可或開發，並有可能開始商業化的產品候選人，可能獲得監管批准。我們可能會遇到意外的費用，困難，複雜，延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來開支的增長率和我們創造收入的能力。如果我們的任何產品的候選產品在臨牀研究中失敗，或者沒有獲得監管機構的批准，或者如果獲得批准，無法獲得市場的認可，我們可能永遠不會盈利。即使我們在未來取得盈利能力，我們也可能無法在隨後的時期內維持盈利能力。我們預計，我們今後的開支將增加，因為我們將繼續投資於現有產品候選人的研究和開發，調查並有可能獲得新的產品候選人，並擴大我們的製造和商業化活動。

我們的經營歷史有限，這可能使我們難以評估迄今業務的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們公司成立於2012年8月。到目前為止，我們的業務一直侷限於組織和配置我們的公司，獲得產品和技術的權利，併為我們的產品候選人進行產品開發活動。我們還沒有證明我們有能力成功地完成任何第二階段或第三階段的臨牀研究，獲得監管機構的批准，始終如一地製造商業規模的產品，或者安排第三方代表我們這樣做，或者為我們的任何產品候選人進行成功商業化所必需的銷售和營銷活動。此外，作為我們T細胞產品候選者的過繼免疫治療技術，包括我們的下一代汽車T項目，都是新的，而且基本上還沒有得到證實。對於我們未來的成功、表現或生存能力的任何預測，特別是考慮到迅速發展的免疫治療領域，如果我們在市場上有更長的經營歷史或獲得批准的產品，那麼它們的預測就可能不那麼準確。

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此外，作為一個年輕的企業，我們可能會遇到意外的費用，困難，複雜，延誤和其他已知和未知的因素。我們需要在某一時刻從一家以研發為重點的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。在這種過渡中，我們可能不會成功。我們預計，由於各種因素的影響，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度、季度和年內大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的任何季度或年度業績並不代表未來的經營業績。

我們目前沒有收入來源。我們可能永遠無法創造收入或實現盈利。

到目前為止，我們還沒有從產品銷售或其他方面獲得任何收入。即使我們能夠成功地為我們的產品候選人獲得監管批准，我們也不知道什麼時候我們將產生收入或盈利，如果有的話。我們能否從產品銷售中獲得收入並實現盈利，將取決於我們成功地將產品商業化的能力，包括我們目前的任何產品候選產品，以及我們將來可能開發、授權或收購的其他產品候選產品。我們創造收入和實現盈利的能力還取決於其他一些因素，包括我們是否有能力：

任何獲監管批准的產品候選人的收入，部分取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的公認價格、以任何價格獲得償還的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權利。如果我們的可尋址疾病患者的人數沒有我們估計的那麼多，監管當局批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了合理接受治療的人羣，我們可能不會從我們產品的銷售中獲得可觀的收入，即使獲得批准。此外，我們預計會招致與商業化任何核準的產品候選人相關的重大成本。因此，即使我們創造了收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得更多的資金才能繼續運營。如果我們不能盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法在計劃的水平上繼續我們的業務，並可能被迫減少我們的業務。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果在需要時得不到這一必要的資金，就會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

我們期望在可預見的將來花費大量的資源來繼續我們的T細胞免疫治療產品的臨牀開發和製造，以及我們的臨牀前研究管道的推進和擴展。我們還期望繼續花費資源開發和製造產品候選產品和技術，或擁有從我們的合作伙伴那裏獲得許可的專有權利，這些開支將包括與研究和開發相關的費用，可能獲得或許可新的產品候選人或技術，進行臨牀前和臨牀研究，並可能獲得監管批准和製造產品，以及銷售和銷售已批准的產品。

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出售，如果有的話。根據我們與每個合作伙伴的許可協議條款，我們有義務在實現某些開發、監管和商業里程碑後付款。發展一個能夠銷售、銷售和銷售任何產品的商業組織，如果有的話，我們打算在我們自己選擇商業化的市場上推銷自己。此外，還可能產生其他未預料到的費用。由於我們正在進行的、計劃的和預期的臨牀研究的設計和結果非常不確定，我們無法合理地估計成功完成我們產品候選產品的開發和商業化所需的實際數量。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

我們相信，截至2019年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和短期投資，以及在2020年1月出售我們2099年自動取款機設施普通股的淨收益(見本年度報告10-K表中關於財務狀況和結果的討論和分析-流動性和資本資源部分)，將足以為我們計劃的業務提供資金，直到2021年的第二季度。截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資總額為2.591億美元。然而，我們的業務計劃可能會因目前我們所不知道的許多因素而改變，我們可能需要比計劃更早的額外資金。此外，我們可能會尋求額外的資本，因為有利的市場條件或戰略考慮，即使我們認為我們有足夠的資金，我們目前或未來的經營計劃。

我們沒有任何承諾的外部資金來源。當我們需要額外的資金時，我們可能無法獲得我們可以接受的條件，或者根本無法獲得額外的資金。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的一個或多個候選產品的臨牀前研究、臨牀研究或其他開發活動，或者推遲、限制、減少或終止我們建立銷售、營銷和分銷能力或使我們的產品候選產品商業化所必需的其他活動。

籌集更多的資本可能會對我們現有的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們以對我們不利的條款將權利讓給我們的產品候選者。

我們可以通過各種手段尋求更多的資本，包括通過私人和公共股本發行和債務融資。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，或如果現有權證持有人行使購買普通股的權利，現有股東的所有權權益將被稀釋，條件可能包括清算或其他對股東權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取某些行動的能力的公約，包括增加債務、進行資本支出、訂立許可證安排或宣佈股息。如果我們從第三方籌集到額外的資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或產品候選人的寶貴權利，或者以對我們不利的條件授予許可證。如果我們在需要時無法通過股本或債務融資籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品候選人的產品開發或商業化努力，給予其他人開發和推銷我們本來希望開發和推銷的產品的權利，或採取其他不利於我們業務的行動。

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與產品開發相關的風險

我們在早期的發展努力，只有少數產品的候選臨牀開發。我們所有其他產品的候選產品仍處於臨牀前開發階段。如果我們或我們的合作者無法成功地開發產品候選產品並將其商業化，或在此過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。

我們在早期的發展努力，只有少數的產品候選人正在臨牀開發。我們的大多數產品候選人目前正在進行臨牀前開發。我們已投入大量資源，以確定和發展潛在的產品候選人，進行臨牀前和臨牀研究，製造活動，併為潛在的商業推出我們的產品候選人。我們創造收入的能力，如果有的話，幾年內都不會出現，將在很大程度上取決於我們產品候選產品的成功開發和最終商業化。我們的產品候選人的成功將取決於許多因素，包括：

如果我們不能及時或完全實現這些因素中的一個或多個，我們可能會經歷重大的延誤或無法成功地開發和商業化我們的產品候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。

我們未來的成功取決於我們的產品候選人的監管批准。

我們沒有獲得監管部門批准的任何產品。目前，我們優先考慮的臨牀階段產品候選產品包括tab-cel。^®和ATA 188。我們的業務在很大程度上取決於我們能否獲得監管機構的批准，如果獲得批准，我們的產品候選產品能否及時商業化。

我們不能將美國的產品候選產品商業化，除非首先獲得FDA對該產品的監管批准；同樣，我們也不能在沒有得到類似的外國監管機構的監管批准的情況下，在美國以外的地區將產品候選產品商業化。在取得對任何目標指示的產品候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須以臨牀前和臨牀研究中收集到的大量證據證明，該產品候選品對於該目標指示而言是安全和有效的，而且該產品的製造設施、工藝和控制對於該產品候選品來説是足夠的，以確保安全、純度和效力。

獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀前和臨牀研究開始後許多年，並取決於許多因素，包括監管當局的重大酌處權。此外，審批政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量在產品候選人的臨牀開發過程中可能會發生變化，並可能因司法管轄區的不同而有所不同。我們尚未獲得任何產品候選人的監管批准，我們現有的產品候選人或任何未來的產品候選人都不可能獲得監管機構的批准。

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我們的產品候選人可能無法獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，原因有很多，包括：

FDA或類似的外國監管機構可能需要更多的信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據以支持批准，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管當局可能會批准我們的任何產品候選人的數量比我們要求的少或更有限的適應症(包括沒有批准最有商業前景的適應症)，可能批准取決於昂貴的營銷後臨牀研究的表現，或者可能批准一個標籤的產品候選人，不包括標籤要求，必要的或理想的成功商業化的產品候選產品。

此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用於確定候選產品的安全性和有效性的標準是根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途以及市場情況來確定的。對新產品候選人的監管審批過程，如我們的新T細胞產品候選產品和下一代汽車T項目，可能更復雜，因此成本更高，並且比其他更知名或廣泛研究的藥品或其他產品候選人花費的時間更長。由EMA和FDA批准現有的自體CAR T療法，如諾華的Kymriah和Gilead的Yescarta，可能並不表示這些監管機構可能需要批准我們的療法。此外，我們的產品候選者可能在臨牀研究中表現不成功，或可能與與先前批准的藥物相區別的不良事件相關，如現有的自體CAR T療法。例如，異基因產品的候選可能會導致不良事件的發生，沒有經驗的自體產品。

2019年1月，美國聯邦政府進入長時間轉軌停工美國政界人士對未來類似的關閉表示興趣，認為這是一種談判策略。我們的發展和商業化活動可能會因類似事件而受到損害或推遲。停工美國聯邦政府政府在未來，這可能會大大延遲FDA及時審查和處理我們提交的任何文件的能力，或者可能提交或導致其他監管方面的延遲。

即使產品候選人成功地獲得FDA和類似的外國監管機構的批准，任何批准都可能包含與特定年齡組的使用限制、警告、預防措施或禁忌有關的重大限制，或者可能受到繁瑣的批准後研究或風險管理要求的限制。如果我們無法在一個或多個管轄區為我們的產品候選人獲得監管批准，或者任何批准都有重大限制，我們可能無法獲得足夠的資金來繼續開發該產品或產生可歸因於該產品候選人的收入。此外，任何對我們目前或未來產品候選人的監管批准，一旦獲得，可能會被撤銷。

我們的T細胞免疫治療產品候選產品和我們的下一代CAR T項目代表了新的治療方法，可能導致更嚴格的監管審查、臨牀開發的延遲、或我們無法實現對產品候選產品的監管批准、商業化或支付範圍。

我們未來的成功取決於T細胞免疫療法的成功發展，以及我們的下一代汽車T項目，特別是我們開發產品的候選產品。由於這些項目，特別是我們從捐贈者那裏獲得生物工程的異基因T細胞產品候選產品，代表了一種治療癌症和其他疾病的免疫療法的新方法，因此開發和商業化我們的產品候選人將使我們面臨許多挑戰，包括：

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我們不能肯定，與我們的T細胞免疫治療產品候選產品相關的製造工藝將產生足夠的令人滿意的產品供應，這些產品是安全、純淨和有效的，可與我們的合作伙伴歷史上生產的T細胞相媲美，可伸縮或有利可圖。

此外，實際或感覺到的安全問題，包括採用新的治療方法或新的治療方法，可能會對受試者參與臨牀研究的意願產生不利影響，或者如果得到適用的管理當局的批准，則可能影響醫生採用新的治療機制的意願。FDA或其他適用的監管機構可能會要求具體的後市場要求，並且在監管批准之前或之後的任何時候，通知我們產品的利益或風險的附加信息可能會出現。

醫生、醫院和第三方付款人在採用新產品、新技術和需要額外前期費用和培訓的治療做法方面往往進展緩慢。醫生可能不願意接受接受這種新療法的培訓，可能會認為這種療法過於複雜，沒有適當的培訓或成本效益不高的情況下無法採用，並可能選擇不使用這種療法。基於這些和其他因素，醫院和付款人可能決定這種新療法的好處不會或不會超過其成本。

臨牀前研究或早期臨牀研究的結果不一定能預測未來的結果。我們在臨牀研究中現有的產品候選產品，以及我們進入臨牀研究的任何其他產品候選產品，在以後的臨牀研究中可能不會有好的結果，也可能得不到監管機構的批准。

臨牀前研究和早期臨牀研究的成功並不能保證以後的臨牀研究能夠產生足夠的數據來證明一種研究藥物的有效性和安全性。同樣，一些製藥和生物科技行業的公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在臨牀研究方面也遭受了重大挫折，即使在早先的臨牀前研究或臨牀研究中看到了有希望的結果。儘管先前的臨牀前研究或臨牀研究報告了我們的產品候選產品，但我們不知道我們可能進行的臨牀研究是否會顯示出足夠的有效性和安全性，從而導致監管機構對市場標籤的認可。^®，ATA 188，由我們的下一代汽車T計劃或任何其他產品候選人在任何特定的領域產生的任何產品候選人。

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塔塞爾^® 主要是在msk主持的研究人員贊助的ind下進行的單中心研究中，以及在我們的epp中，使用不同的響應標準進行評估。以及我們可能在以後的臨牀研究中使用的終點。在我們進行的後期研究中，這些發現可能是不可重複的。例如，我們的等位基因研究目前的協議是為了排除20%的ORR為零假設。這意味着，如果ORR的95%置信區間的下限在接受至少一劑製片的患者中。^®研究結束時超過20%，那麼本研究有望達到PTLD治療的主要終點。例如，假設有33名患者一羣人等位基因，一個觀察到的ORR大約在37%以上將被期望滿足主要端點。為那羣人。此外，我們修改的等位基因研究方案包括臨時分析和最終研究分析。例如，根據與監管機構的討論情況，根據所需患者的一部分臨時數據提交一份文件，或根據最終數據提交一份文件。根據臨時數據提交的文件OUD影響所需的ORR。

以獲得製表公司的批准。^®，我們計劃使用獨立的放射學家和/或腫瘤學家對可能與研究者報告的評估無關的反應進行評估。此外，第二階段的臨牀研究^®登記了多種EBV相關惡性腫瘤的異質性患者組，包括EBV+PTLD在hct和hct之後EBV+PTLD在SOT之後。這些第二階段的研究並不是前瞻性地設計來評估塔塞爾^®在治療單一疾病的狀態下，我們以後可能會尋求批准。如果歐盟委員會授予有條件的營銷授權，我們可能要承擔持續的義務，包括需要在稍後階段提供額外的臨牀數據，以確認積極的利益/風險平衡。

此外，最終的研究結果可能與中期研究結果不一致。前瞻性設計研究的療效數據可能與從回顧性分組分析中獲得的數據有很大不同。此外，從臨牀研究中獲得的與同種異體產品候選品(如TA 188)相比，可能不會產生與自體產品候選品(如ATA 190)相同或更好的結果。如果後期臨牀研究不能產生良好的結果，我們對任何產品候選產品獲得監管批准的能力可能會受到不利影響。即使我們認為我們有足夠的數據支持我們的任何產品候選產品的市場監管批准申請，FDA或其他監管機構可能不同意，並可能要求我們進行更多的臨牀研究。

臨時“第一線”和我們臨牀研究的初步數據-我們可以不時公佈或與監管當局分享-可能會隨着更多病人數據的提供而改變，並接受可能導致最終數據發生重大變化的審計和核實程序。

我們會不時公佈或與監管機構分享。 臨時“上線”或初步數據，從我們的臨牀研究。我們可能完成的臨牀研究的中期數據面臨這樣的風險：一個或多個臨牀結果可能隨着患者登記的繼續和更多的病人數據的可得而發生重大變化。初步或“上線”數據仍需接受審計和核實程序的制約，這些程序可能導致最終數據與我們先前宣佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎對待臨時和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能影響監管機構對適用數據的批准，並嚴重損害受適用數據影響的任何產品候選產品的前景。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。

臨牀試驗費用昂貴，可能需要許多年才能完成，其結果本身就不確定。在臨牀研究過程中，任何時候都可能發生故障。儘管在臨牀前和臨牀研究中取得了進展，但在臨牀研究的後期階段，候選產品可能無法顯示出所期望的安全性和有效性特徵。

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我們目前或將來的臨牀研究可能會出現延誤，我們不知道臨牀研究是否會準時開始或註冊，是否需要重新設計，或是否會如期完成。我們不能保證FDA或類似的外國監管機構將來不會對我們的任何產品的候選產品進行臨牀研究。臨牀研究可能因各種原因而推遲、中止或過早終止，例如：

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有耐心的入學人數是臨牀研究時間上的一個重要因素，它受到許多因素的影響，其中包括：

例如，在2018年期間，我們激活了更多的臨牀站點，並在此期間增加了HLA的覆蓋範圍。結果，2018年早期，我們的研究入學人數受到限制，並隨着臨牀站點和HLA覆蓋範圍的增加，在整個一年中都有所增加。然而，在2019年5月，我們宣佈參加我們的第三階段的製表業研究。^®EBV+PTLD患者進展較預期慢。我們的許多產品候選產品都是為治療罕見疾病而設計的，因此，相對於某一特定疾病，潛在患者的數量很少。我們可能無法啟動或繼續支持tab-cel的臨牀研究。^®、ATA 188或任何其他產品候選人，如果我們無法找到並登記足夠數量的合格參與者參加這些研究，這是FDA或其他監管機構的要求。即使我們能夠讓足夠的病人蔘與我們的臨牀研究，如果註冊的速度比我們預期的慢，我們的產品候選人的開發成本可能會增加，我們的研究可能會延遲完成，或者我們的研究可能會變得過於昂貴而無法完成。

我們依靠CRO、其他供應商和臨牀研究站點來確保我們的臨牀研究能夠正確和及時地進行，雖然我們已經就他們承諾的活動達成了協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

如果我們在進行、完成或終止對產品候選人的任何臨牀研究時遇到延誤或質量問題，這類產品候選人的批准和商業前景將受到損害，我們從該產品候選產品中產生產品收入的能力將被推遲。此外，任何延誤完成我們的臨牀研究將增加我們的成本，減緩我們的產品候選開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何延誤完成我們的臨牀研究為我們的產品候選人也可能減少商業排他性的時間。此外，許多可能導致臨牀研究的開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們的產品候選人被拒絕接受監管批准。

我們的產品候選產品、用於交付它們的方法或其劑量水平可能會造成不良副作用或具有其他特性，這些特性可能會延遲或阻止它們的監管批准，限制已批准的標籤的商業概況，或在任何監管批准之後造成重大的負面後果。

我們的產品候選產品、其交付方法或劑量水平造成的不良副作用可能導致我們或監管當局中斷、延遲或停止臨牀研究，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕批准監管。由於我們在臨牀研究中可能遇到的安全或毒性問題，我們可能無法獲得任何產品候選產品的市場批准，這可能會阻止我們產生收入或實現盈利。我們的研究結果可能會顯示出副作用的嚴重程度和發生率高得令人無法接受，或者説副作用超過了我們產品候選者的利益。在這種情況下，我們的研究可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的產品候選人的任何或所有有針對性的指示。與藥物有關的副作用可能會影響患者的招募或登記對象完成研究的能力，或導致潛在的產品責任索賠。

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此外，如果我們的任何產品候選人得到監管機構的批准，而我們或其他人後來發現此類產品所造成的不良副作用，則可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能減少我們產品候選產品的使用，或以其他方式限制其商業成功，如果得到適用的管理當局的批准，我們將無法獲得或保持市場對受影響產品候選產品的接受。

我們的產品候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或已經失敗的先前治療的患者，而且可能是很小的。

FDA通常會批准新的治療方法，最初只用於復發或難治性轉移性疾病的患者。我們希望最初尋求製表公司的批准。^®以及我們在這個環境下的其他產品候選人。因此，對於那些證明是足夠有益的產品(如果有的話)，我們期望在早期的治療項目中尋求批准，並可能作為第一線治療，但我們的產品候選人即使獲得批准，也不能保證將被批准用於早期治療，而且在獲得任何此類批准之前，我們將不得不進行更多的臨牀試驗。

我們對患上我們所針對的疾病的人數，以及能夠接受第二或更高水平治療的疾病患者的子集，以及那些有可能從我們的產品候選方治療中受益的人的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、病人基金會或我們自己的市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。此外，我們的產品候選者的潛在可尋址患者羣體可能是有限的，或者不適合與我們的產品候選人進行治療。例如，我們期待着我們的主要產品候選人，tab-cel。^®，最初針對的是一小部分患有侵襲性EBV+PTLD的患者，他們沒有使用利妥昔單抗或利妥昔單抗加化療。即使我們為我們的產品候選人獲得了巨大的市場份額，因為潛在的目標人羣很小，我們可能永遠無法實現盈利，除非獲得監管批准的額外跡象。

我們可能無法為我們的產品候選人獲得或保持孤兒藥物的排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將針對相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據“孤兒藥物法”，FDA可以指定一種產品為孤兒藥物，如果它是一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物，通常定義為美國每年少於20萬人的病人。FDA和EMA都授予我們孤兒的稱號。塔塞爾^®為EBV+PTLD在HCT或SOT之後。

一般而言，如果被指定為孤兒藥物的產品隨後因其指定的指示而獲得第一次監管批准，則該產品有權享受一段營銷專賣期，這就排除了EMA或FDA在此期間批准同一藥物的另一項營銷申請。適用期在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，或者如果該藥物有足夠的利潤，以致市場排他性不再合理，則歐洲的排他性期可縮短為六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的藥品以滿足罕見疾病或疾病患者的需要，則可能失去孤兒藥物的排他性。

即使我們為一種產品獲得了孤兒藥品的排他性，這種排他性可能不會被維持或有效地保護產品不受競爭的影響，因為不同的藥物可以在相同的條件下被批准。即使在一種孤兒藥物獲得批准之後，如果FDA認為後一種藥物在臨牀上更優越，證明它更安全、更有效或對病人的護理做出了重大貢獻，FDA也可以批准一種新的藥物用於同樣的情況。

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FDA指定的突破性療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的產品候選人獲得市場認可的可能性。

雖然我們已經獲得了製表機的突破療法設計，或btd。^®對於EBV+PTLD，這可能不會導致更快的發展或監管審查，也不會增加我們成功的可能性。突破療法被定義為一種藥物或生物療法，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，初步的臨牀證據表明，在一個或多個臨牀重要終點上，該藥物或生物療法可能表現出明顯的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。對於那些被指定為突破性療法的候選產品，FDA和這項研究的發起者之間的互動和溝通可以幫助找出最有效的臨牀開發途徑，同時減少被置於無效控制方案中的患者的數量。被FDA指定為突破性療法的生物製劑也有資格得到優先審查。

指定為突破性治療是由FDA酌處。收到產品候選產品的btd可能不會導致一個更快的開發過程，審查或批准比考慮批准的藥物在非快速FDA審查程序，並沒有保證最終批准FDA。此外，FDA可能會在以後決定該產品不再符合資格認證和取消BTD的條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

如果不能在國際管轄範圍內獲得監管批准，我們的產品候選人將無法在國外銷售。

除了美國的法規外，為了在歐洲聯盟、許多亞洲國家和其他國家銷售我們的產品，我們必須從臨牀和製造的角度獲得單獨的監管批准，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。一個國家接受的臨牀研究可能不被其他國家的管理當局接受。此外，美國以外的許多國家要求，在批准在美國銷售產品之前，必須先批准該產品的報銷。已批准在某一國家銷售的產品候選人不得在該國獲得報銷批准。如果有的話，我們可能無法及時獲得美國以外的監管機構或支付機構的批准。FDA的批准並不能確保得到其他國家或地區的監管或支付機構的批准，而美國以外的一個監管機構或支付機構的批准也不能確保得到其他國家或地區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請監管批准，也可能得不到必要的批准，使我們的產品在任何市場上商業化。如果我們無法獲得歐洲聯盟、亞洲或其他地方的監管機構或付費機構批准我們的任何產品候選人，該產品候選人的商業前景可能會大大降低。

即使我們的產品候選人獲得監管批准，他們仍可能面臨未來的開發和監管困難。

即使我們獲得了產品候選產品的監管批准，它也將受到FDA和類似的外國監管機構的不斷要求，這些監管機構涉及生產、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、不良事件報告、安全監控、進口、出口、廣告、促銷、記錄保存和安全及其他營銷後信息的報告。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊，以及我們和/或我們的合同製造組織或CMO以及CRO對我們進行的任何批准後臨牀研究的持續遵守。任何產品的安全狀況將繼續受到FDA和類似的外國監管機構的密切監控。如果FDA或類似的外國監管機構在批准了我們的任何產品候選產品後才意識到新的安全信息，他們可能要求更改標籤或建立風險評估和緩解策略，對產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對潛在昂貴的批准後研究或後市場監督施加持續的要求。

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此外，藥物產品及其設施的製造商須接受FDA和其他管理當局的初步和持續審查和定期檢查，以確定是否符合目前的良好製造做法，或cGMP、目前的良好臨牀做法或GCP、目前的良好組織做法或CGTP和其他條例。如果我們或監管機構發現某一產品以前未知的問題，如意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或產品生產場所的問題，監管機構可對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求召回或退出市場或暫停生產。如果我們、我們的產品候選者或產品候選產品的製造設施不符合適用的監管要求，監管機構可以：

上述任何事件或處罰的發生都可能阻礙我們成功地將我們的產品商業化的能力。

在美國獲得批准的任何產品候選人的廣告和宣傳將受到FDA、司法部或司法部、HHS監察長辦公室、州檢察長、美國國會議員和公眾的嚴格審查。此外，任何在美國境外獲得批准的產品候選人的廣告和宣傳都將受到類似的外國實體和利益相關者的嚴格審查。違法行為，包括實際或被指控的推廣我們的產品未經批准或標籤外用途，將受到執法信件，詢問和調查，以及民事和刑事制裁，由FDA或類似的外國機構。任何實際或被指控的不遵守標籤和促銷要求的行為都可能導致罰款、警告信、向衞生保健從業人員提供糾正信息的授權、禁令或民事或刑事處罰。

各政府機構和組織公佈的法規、指導方針和建議可能會影響我們產品候選人的使用。

對條例、建議或其他指導方針的修改，對於我們治療的適應症提倡替代療法，可能導致我們產品的使用減少。例如，儘管使用EBV特異性T細胞的治療被認為是對持續性或漸進性的治療。EBV+PTLD如2017年“國家癌症綜合網絡指南”所述，來自政府機構、專業協會、實踐管理團體、私人衞生/科學基金會和其他組織的未來指導方針可能導致開發我們的產品候選產品的能力下降，或一旦得到適用的監管當局批准，我們的產品的使用量就會減少。

我們可能無法成功地識別、獲取、開發或商業化新的潛在產品候選人。

我們的業務戰略的一部分是通過識別和驗證新產品的候選產品來擴展我們的產品候選管道，我們可以開發自己，在許可證內或從其他人那裏獲得。此外，如果我們現有的產品候選人沒有得到監管機構的批准或沒有成功的商業化，那麼我們的業務的成功將取決於我們是否有能力通過許可或其他收購來擴大我們的產品管道。我們可能無法確定相關的產品候選人。如果我們確實確定了這樣的產品候選人，我們可能無法與任何第三方達成可接受的條款，我們希望從中獲得許可或獲得他們。

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我們可能沒有意識到我們在未來可能形成的戰略聯盟或潛在的未來產品收購或許可的好處。

我們可能希望與第三方建立戰略聯盟，建立合資企業或合作，與第三方簽訂許可證安排，或獲得產品或業務，我們認為，在每一種情況下，這些都將補充或擴大我們現有的業務。這些關係或交易，或類似的，可能要求我們承擔非經常性和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行證券稀釋我們現有的股東，降低潛在的盈利能力，產品的關係，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋求適當的戰略聯盟和交易方面面臨重大競爭，談判過程費時而複雜，即使我們願意這樣做，也無法保證我們能夠進行任何這些交易。此外，我們可能無法成功地為任何未來的產品候選人和項目建立戰略聯盟或其他替代安排，因為我們的研究和開發管道可能不夠，我們的產品候選人和項目可能被認為處於合作努力的早期發展階段，而第三方可能不認為我們的產品候選人和項目具有展示積極利益/風險狀況的必要潛力。與我們的產品候選者有關的任何拖延簽訂新的戰略聯盟協定也可能推遲我們的產品候選人的開發和商業化，並降低他們的競爭力，即使他們進入市場。

如果我們許可產品或收購業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化結合起來，我們可能無法實現這些交易的好處。我們不能肯定，在收購或許可之後，我們將取得財務或戰略結果，這將證明交易是合理的。

與製造有關的風險

我們面臨着各種各樣的製造風險，其中任何一種都會大大增加我們的成本，限制我們產品的供應。

同時，我們獲得了我們現有產品候選人的許可證，我們從我們的合作伙伴那裏獲得了生產工藝知識，在某些情況下，我們還獲得了工藝中間體和臨牀材料的庫存。轉讓製造過程、測試和相關的技術-這是一項複雜的工作，涉及審查和納入可能隨着時間的推移而演變的有記錄和無文件的過程。此外，將生產轉移到不同的設施可能需要利用新的或不同的工藝來滿足某一設施的具體要求。每一階段都具有追溯性，並同時被證實符合適當的規定。因此，有一種風險是，所有相關的技術都沒有從我們的合作伙伴那裏充分地轉讓給我們，或者以前的執行不符合適用的條例。

此外，我們需要進行重大的開發和擴大工作，以轉移這些工藝，併為各種研究、臨牀研究和商業啟動準備生產我們的每一種產品候選產品。在我們選擇在我們的網絡內轉移製造的範圍內，我們必須證明在新的或“接收”設施中生產的產品與在原始或“發送”設施中生產的產品相當。無法向每個適用的監管當局證明可比較的藥物產品是製造出來的，這可能會延誤我們的產品候選產品的開發。

我們的產品候選產品的生產過程最初是由我們的合作伙伴為臨牀目的而開發的。我們打算與我們的合作伙伴一起改進現有的流程，以支持先進的臨牀研究和商業化需求。開發商業上可行的製造工藝是一項困難和不確定的任務，與擴大到先進臨牀研究或商業化所需水平有關的風險，包括成本超支、工藝規模擴大的潛在問題、工藝重現性、穩定性問題、試劑或原材料的一致性和及時性。我們產品候選產品的生產設施可能會受到地震和其他自然災害、設備故障、勞動力短缺、電力故障等諸多因素的不利影響。

製造細胞療法的過程易受污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作人員錯誤造成的產品損失的影響。即使我們的任何產品候選產品偏離正常的生產和分銷流程，都可能導致生產產量下降，對關鍵產品質量屬性的影響，以及其他供應中斷。產品缺陷也可能意外發生。如果在我們的產品候選產品或製造產品候選產品的生產設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這些生產設施可能需要長期關閉，以便我們能夠調查和補救污染。因為我們的T細胞免疫治療產品的候選產品是從第三方捐贈者的血液中製造出來的，所以製造過程很容易受到第三方供體材料的影響。開發能夠商業化的產品的過程可能特別具有挑戰性，即使以其他方式證明這些產品是安全和有效的。這些產品候選產品的製造涉及複雜的過程。其中一些過程需要專門設備和高技能和訓練有素的人員。由於需要在整個製造過程中保持無菌狀態，這些產品的生產過程很容易受到額外風險的影響。在供體材料或使用的材料中受病毒或其他病原體的污染

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在製造過程中，微生物材料在生產過程中的任何一點都可能造成污染或無法使用的產品。這種類型的污染可能導致產品製造的延誤，這可能導致我們的產品候選產品的開發出現延誤。這些污染也會增加不良副作用的風險。此外，我們的異基因產品最終由許多單個細胞系組成，每個細胞系都有不同的HLA譜。因此，選擇和分配用於治療病人的合適的細胞系需要臨牀操作、供應鏈和質量保證人員之間的密切協調。

任何影響我們產品候選產品生產運作的不利發展都可能導致批次失敗、庫存短缺、裝運延誤、產品撤回或召回，或導致藥品供應的其他中斷，從而可能延誤我們產品候選產品的開發。我們還可能不得不註銷庫存，因供應不符合規格的藥品而引起其他費用和費用，採取昂貴的補救措施，或尋求更昂貴的製造替代辦法。無法滿足對我們產品候選人的需求可能會損害我們的聲譽和我們產品在醫生、醫療保健付款人、病人或支持我們的產品開發工作的醫學界，包括醫院和門診診所中的聲譽。

我們打算自己製造至少一部分產品。在我們的生產設施的調試和獲得監管批准方面的延遲可能會推遲我們的發展計劃，從而限制我們產生收入的能力。

我們在加州千橡樹生產工廠內的研發、工藝和分析開發實驗室目前正在支持臨牀前開發活動。支持我們工廠生產所需的設施調試和認證活動已於2018年完成。支持臨牀開發的產品專用資格認證已經完成，商業生產資格認證活動正在進行中.如果對我們的設施的適當的監管批准被推遲，我們可能無法制造足夠數量的我們的藥物候選，這將限制我們的發展活動和我們的增長機會。

除了在“與我們對第三方的依賴有關的風險”中描述的類似的製造風險之外，我們的生產設施還將受到FDA、EMA或其他類似的監管機構的定期檢查，以確保符合cGMP和GTP。我們不遵守和記錄我們遵守這些條例或其他監管要求，可能導致臨牀或未來商業用途產品供應方面的重大拖延，可能導致臨牀研究的終止或中止，或可能推遲或阻止為我們的產品候選人提交或批准商業營銷申請。我們亦可能會遇到以下問題：

不遵守適用的條例也可能導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、要求暫停或暫停我們的一項或多項臨牀研究、監管當局不批准我們的藥品候選人的營銷批准、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、沒收或召回藥物候選人、實施限制和刑事起訴，其中任何一項都可能損害我們的業務。

為了充分利用我們的設備，需要開發先進的製造技術和過程控制。如果沒有進一步的投資，生產技術的進步可能會使我們的設施和設備不足或過時。

如果獲得批准，我們的投資組合中的一些產品候選人由適用的管理當局，可能需要大量的商業供應來滿足市場需求。在這種情況下，我們可能需要在最初的生產水平上增加或“擴大”生產過程的一個重要因素。如果我們不能做到這一點，被推遲，或如果這個規模的成本是不經濟上可行的，或者我們找不到第三方供應商，我們可能無法生產足夠數量的產品，以滿足未來的需求。

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如果我們唯一的臨牀或商業生產設施或我們的CMO被損壞或破壞，或在這些設施的生產被中斷，我們的業務將受到負面影響。

如果我們製造網絡中的任何製造設施或這些設施中的設備遭到損壞或毀壞，我們可能無法迅速或廉價地取代或更換我們的製造能力。在設施或設備暫時或長期丟失的情況下，我們可能無法在維持供應所需的時間內將生產轉移給第三方。即使我們可以將製造業轉移到第三方，這一轉變也可能是昂貴和耗時的，特別是因為新工廠需要遵守必要的監管要求，或者在銷售該工廠生產的任何產品之前，可能需要獲得監管機構的批准。這樣的事件可能會延誤我們的臨牀研究或降低我們的商業產品銷售。

目前，我們為我們的財產損失提供保險，並支付業務中斷和研發恢復費用。然而，我們的保險可能無法補償我們，也可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。如果我們目前的生產設施或工藝發生了災難性的事件或失敗，我們可能無法滿足我們對產品候選人的要求。

與我們依賴第三方有關的風險

維持臨牀和商業時間表取決於我們的端到端供應鏈網絡來支持製造；如果我們遇到第三方供應商的問題，我們可能會延遲我們的產品候選產品的開發和/或商業化。

我們部分依賴於我們的CMO或我們的合作伙伴來生產我們的產品候選產品，以及購買我們的產品候選產品的製造或測試中包含或使用的材料。我們的CMO或合作伙伴不是我們的僱員，除了根據我們與CMO或合作伙伴的協議提供給我們的補救措施外，我們不能直接控制他們是否將足夠的時間和資源，包括有經驗的員工，用於生產我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目的供應。

以滿足我們對臨牀和商業材料的預期供應需求，通過監管審批和商業製造來支持我們的活動。^®，ATA 188，由於我們的下一代汽車T計劃或任何其他產品的候選產品，我們將需要將這些材料的生產過渡到一個CMO或我們自己的工廠。無論在哪裏生產，我們都需要與關鍵原料或試劑的供應商建立關係，擴大生產規模，並證明在這些設施生產的材料與以前生產的材料具有可比性。轉讓製造過程和技術是複雜的，涉及審查和合並的文件和無文件的過程，可能已經演變了一段時間。

此外，將生產轉移到不同的設施可能需要利用新的或不同的工藝來滿足特定設施的具體要求。我們預計還需要進行更多的比較工作，以支持某些製造工藝的轉讓和工藝改進。我們不能肯定所有有關的技術和數據都已充分納入生產過程，直到完成旨在證明以前生產的材料與我們的CMO產生的材料的可比性的研究(和相關的評估)為止。

如果我們不能成功地轉移和生產類似的產品候選產品，我們進一步開發和製造我們的產品候選產品的能力可能會受到負面影響。

雖然我們在加州千橡樹的生產設施為我們提供了製造網絡的靈活性，但我們可能仍然需要尋找更多的CMO，以便為我們的一些產品候選產品繼續生產供應。考慮到我們生產過程的性質，擁有製造我們T細胞免疫治療產品所需技能和能力的CMO的數量是有限的。如果我們目前使用的CMOs無法擴大生產，或者如果我們遇到任何其他問題，我們還沒有確定替代供應商。

製造細胞療法是複雜的，受到fda和世界各地類似的監管當局的嚴格管制，雖然有具備必要的製造和管理專門知識和設施的替代第三方供應商，但它可能很昂貴，而且需要大量時間來安排替代供應商，將製造程序轉讓給這些替代供應商，並證明這些新供應商生產的材料具有可比性。任何候選產品或中間產品的新制造商都必須符合適用的法規要求。這些製造商可能無法以成本、數量或及時的方式生產我們的產品候選產品，以完成我們的產品候選產品的開發或生產商業成功的產品。如果我們無法安排替代的第三方製造來源，或以商業上合理的條件或及時的方式這樣做，我們可能無法完成我們的產品候選產品的開發，或市場或分銷他們。此外，如果FDA或可比監管機構不同意我們的產品候選規格和這些材料的可比性評估，我們的產品候選產品的進一步臨牀開發可能會被大大推遲，我們將承擔大量的額外費用。

37

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己生產產品候選產品，包括依賴第三方遵守法規和質量保證，第三方製造商不保持財政資源以履行其在製造協議下的義務的可能性，第三方由於我們無法控制的因素而違反制造協議的可能性，包括未能按照我們的規格生產我們的產品或我們最終可能將其商業化的任何產品，盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和知道-以及第三方終止或不續約該協議的可能性，等等，基於自己的業務優先級，在一個代價高昂或對我們有害的時刻。此外，FDA和其他監管機構要求我們的產品候選產品以及我們最終可能商業化的任何產品都必須按照cGMP、CGTP和類似的監管管轄標準生產。除其他外，這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。FDA或類似的外國監管機構也可以在任何時候實施新的標準，或者改變對現有的產品製造、包裝或測試標準的解釋和執行。我們對製造商遵守這些規定和標準的控制有限。雖然我們監測我們的製造商，但我們依靠他們提供誠實和準確的信息。我們的第三方製造商如不遵守cgmp或cgtp，或未能擴大生產流程，包括未能及時交付足夠數量的產品候選產品，都可能導致對我們的任何產品候選產品的監管審批出現延誤或未獲得批准。此外，這種失敗可能是FDA發出警告信、撤銷先前給予我們的產品候選人的批准、或採取其他管制或法律行動的基礎，包括召回或扣押候選產品的外部供應、完全或部分暫停生產、暫停正在進行的臨牀研究、拒絕批准待決申請或補充申請、拘留或產品、拒絕允許產品進出口、強制令或實施民事和刑事處罰。

我們依賴第三方供應商提供用於生產產品候選產品的關鍵材料。任何對我們供應商關係的重大破壞都可能損害我們的業務。在為正在進行的臨牀研究提供產品候選產品方面的任何重大延遲都會大大推遲我們的臨牀研究、產品測試和潛在的產品候選審批的啟動或完成。如果原材料或部件無法購買，或不能滿足批准的規格，我們的候選產品的商業投放可能會被推遲，或者供應短缺，這可能會損害我們從銷售我們的產品候選產品中產生收入的能力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的產品候選人獲得和維持足夠的知識產權保護，或者知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們成功地將產品候選人商業化和有效競爭的能力可能會受到不利的影響。

我們依靠專利、商標、商業祕密和保密協議--無論是我們擁有還是擁有，或者是我們的合作伙伴擁有或擁有--來保護與我們的技術和產品候選者相關的知識產權。當我們提到“我們的”技術、發明、專利、專利申請或其他知識產權時，我們指的是我們擁有或擁有的權利以及我們擁有的權利，其中許多權利對我們的知識產權保護和我們的業務至關重要。例如，我們從合作伙伴那裏獲得許可的產品候選和平臺技術主要受到我們已經獲得許可的合作伙伴的專利或專利申請的保護，並且作為機密的技術和商業機密受到保護。如果我們所依賴的知識產權得不到充分保護，競爭對手可能會利用我們的技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢。

在生物技術領域，發明的可專利性和專利的有效性、可執行性和範圍是不確定的，因為它涉及複雜的法律、科學和事實考慮，近年來一直是重大訴訟的主題。此外，美國專利和商標局(USPTO)和非美國專利局在授予專利時所適用的標準並不總是統一或可預測的。例如，對於可申請專利的主題或生物技術專利允許的索賠範圍，全世界沒有統一的政策。

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我們無法保證所有與我們的專利和專利申請有關的潛在相關的現有技術都為我們所知，或已在進行搜索的情況下被發現。我們可能不知道現有的技術可以用來使一項已頒發的專利無效或阻止一項待決的專利申請作為一項專利頒發。我們也可能知道已有的技術，但我們不認為它會影響我們某項專利或專利申請的權利要求的有效性或可執行性，但最終可能會發現這些技術影響到這種權利要求的有效性或可執行性。由於這些和其他因素的影響，我們的專利申請可能無法導致我們在美國或其他國家的產品候選人申請專利。

即使專利已經從專利申請中頒發或成功發佈，即使這些專利涵蓋了我們的產品候選者，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致這些專利被縮小、失效或被認定不可執行。我們不能保證，如果受到質疑，我們的專利將被法院宣佈為有效或可執行的。

即使沒有受到質疑，我們的專利和專利申請或其他知識產權也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的產品候選者提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的索賠進行設計。其他人可能會在獨立的基礎上開發產品，這些產品具有與我們的產品候選者相同的效力，而且不侵犯我們的專利或其他知識產權，或者其他人將圍繞我們已經簽發的涵蓋我們產品候選者的專利申請進行設計。如果我們的專利和專利申請對我們的產品候選人所提供的保護的廣度或力度受到威脅，就可能危及我們將產品候選產品商業化的能力，並勸阻公司不要與我們合作。

我們也可能希望從擁有知識產權的第三方那裏尋求許可，這可能有助於為我們的產品候選人提供排他性，或提供以不受限制的方式開發和商業化產品候選人的能力。我們不能保證我們能夠以商業上合理的條件，或完全從這樣的第三方那裏獲得許可證。

此外，USPTO和各外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、單據、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽的過失可以通過支付滯納金或根據適用規則以其他方式加以糾正，但在某些情況下，不遵守規定可能導致放棄或失效專利或專利申請，導致有關法域的專利權部分或全部喪失。

我們和我們的合作伙伴已經提交了一些專利申請，涉及我們的產品候選人或使用或製作這些產品候選人的方法。我們不能就這些待決的專利申請、最終頒發的任何這類專利的廣度、是否會發現任何已頒發的專利無效和不可執行，或是否會受到第三方的威脅而提供任何保證。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些申請在發佈之前一直是保密的，因此我們無法確定我們或我們的合作伙伴是第一個提出任何與產品候選人有關的專利申請的人。我們或我們的合夥人也可能參與與我們的專利有關的訴訟，包括專利侵權訴訟、干涉或衍生程序、反對，以及黨際以及美國專利局、歐洲專利局和其他非美國專利局的授權後複審程序。

即使獲得了專利，專利的壽命也是有限的。在美國，專利的自然過期通常發生在專利提交20年之後。雖然如果滿足某些條件，可以提供各種擴展，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。如果我們在臨牀研究或獲得監管批准方面遇到延誤，我們可以縮短在專利保護下專門銷售任何產品的時間，如果獲得批准的話。即使我們的產品候選產品獲得專利，一旦產品的專利壽命到期，我們可能容易受到生物相似產品的競爭，因為我們可能無法阻止競爭對手以與我們的產品類似或相同的產品進入市場。

此外，這項研究得到了美國政府的資助，使我們的專利和技術獲得了一定的授權。因此，政府對這些專利權和技術擁有一定的權利。當在政府資助下開發新技術時，政府通常在任何由此產生的專利中獲得某些權利，包括授權政府為美國或代表美國實施該項發明的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們所依賴的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們授權的技術的權利。如果政府決定採取行動是必要的，因為我們無法實現政府資助的技術的實際應用，因為採取行動來緩解健康或安全需要，滿足聯邦法規的要求或優先考慮美國工業，政府就可以行使其進軍權。此外，我們在任何由政府資助的研究所產生的發明中的權利，在美國製造包含這些發明的產品時，可能會受到某些要求的限制。

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如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，由此產生的訴訟可能是昂貴和耗時的，可能會阻止或拖延我們的發展和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們和我們的合作伙伴不侵犯第三方的專利和所有權。在美國境內外有大量涉及生物技術和製藥業的專利和其他知識產權的訴訟和其他對抗性訴訟，包括專利侵權訴訟、干涉或衍生訴訟、反對和黨際以及美國專利貿易組織和非美國專利局的授權後審查程序。許多美國和非美國頒發的專利和第三方擁有的待決專利申請存在於我們正在開發和可能開發的產品候選領域。隨着生物技術和製藥業的擴大和專利的發放，我們的產品候選產品可能會受到第三方專利權侵犯的指控的風險增加，因為包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚這些專利涉及各種類型的產品或使用方法。專利的範圍由法院解釋，解釋並不總是統一或可預測的。

第三方可以根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權索賠，聲稱我們未經授權使用了他們的專有技術。可能有第三方專利或專利申請，要求材料，配方，製造方法或處理方法有關的使用或製造我們的產品候選人，我們沒有確定。例如，涉及我們產品候選人的專利申請可能是由其他人在我們不知情的情況下提出的，因為這些申請通常在提交日期之後的一段時間內保持保密。即使是已經公佈的專利申請，包括我們所知道的一些專利申請，也可以在以後進行修改，以涵蓋我們的產品候選人或他們的使用或製造。此外，我們可能分析了第三方的專利或專利申請，我們認為這些專利或專利申請與我們的活動有關，並認為我們可以自由地就我們的任何產品候選人開展業務，但我們的競爭對手可能會獲得已簽發的索賠，包括我們認為不相關的專利，這可能會阻礙我們的努力，或可能導致我們的任何產品候選人或我們的活動侵犯他們的要求。

如果我們或我們的合作伙伴因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品候選者、產品和方法要麼不侵犯相關專利的專利主張，要麼證明專利主張無效，我們可能無法做到這一點。證明一項專利無效是困難的，即使我們在有關的程序中成功，我們也可能要付出很大的代價，我們的管理人員和科學人員的時間和精力可能會被轉移到其他活動上。如果任何已頒發的第三方專利被具有管轄權的法院持有，以涵蓋我們的材料、配方、製造方法或處理方法的各個方面，我們可能會被迫，包括通過法院命令，停止開發、製造或使相關的產品候選產品商業化，直到相關專利到期為止。或者，我們可能希望或被要求從該第三方獲得許可證，以便使用侵權技術並繼續開發、製造或銷售侵權產品候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條件獲得任何所需的許可，或者根本無法獲得任何許可。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得許可給我們的同一知識產權。

我們可能會面臨這樣的指控：我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密。如果我們被發現盜用了第三方的商業機密，我們可能會被阻止進一步使用這些商業機密，這可能會限制我們開發產品候選人的能力。

無論結果如何，針對知識產權索賠的辯護都可能是昂貴和耗時的。因此，即使我們最終勝訴，或在作出最後判決前達成和解，任何訴訟都會給我們帶來難以預料的巨大費用。此外，訴訟或訴訟威脅可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成很大的要求，分散他們對其他公司業務的追求。在任何知識產權訴訟過程中，可能會公開宣佈審理結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序，這些公告可能會對我們的產品候選人、程序或知識產權的感知價值產生負面影響。如果我們成功地向我們提出知識產權要求，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費，如果我們被發現故意侵犯專利，或者重新設計侵權產品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢開支。除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，對我們提出索賠的各方可能獲得禁令或其他公平的救濟，這可能對我們的業務行為造成限制。我們還可以選擇簽訂許可協議，以便在訴訟前解決專利侵權索賠，而這些許可協議中的任何一項都可能要求我們支付可能很大的專利使用費和其他費用。由於以上所述，任何實際或威脅的知識產權要求都可能阻止我們開發或使產品候選產品商業化，或迫使我們停止業務運作的某些方面。

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我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。

申請、起訴、執行和維護我們在世界各國的所有產品候選人的專利將是昂貴得令人望而卻步的。在美國以外的某些國家，我們的知識產權範圍可能不如美國。此外，某些外國的法律對知識產權的保護程度與美國的法律不同。因此，我們和我們的合作伙伴可能無法阻止第三方在美國以外的國家實施我們的發明，也無法銷售或進口利用我們的發明在美國或其他法域生產的侵權產品。如果我們沒有獲得專利保護，或者我們在相關專利之下沒有專屬權利，競爭對手可能會使用我們的技術開發自己的產品；此外，我們還可以以其他方式出口--侵權產品--我們和我們的合作伙伴擁有專利保護但執行力度不如美國的地區。這些侵權產品可能在我們或我們的合作伙伴沒有已頒發專利的管轄區與我們的產品候選者競爭，或者我們的專利主張和其他知識產權可能不足以防止它們如此競爭。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護，這可能使我們和我們的夥伴難以制止侵犯我們的專利或銷售侵犯我國知識產權的競爭產品。在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序可能會造成大量費用，轉移我們對我們業務其他方面的注意力，可能使我們的專利有被宣佈無效或狹義解釋的危險，可能使我們的專利申請面臨不頒發的風險，並可能促使第三方對我們或我們的夥伴提出索賠要求。我們或我們的合夥人不得在我們或我們的許可人提起的任何訴訟中獲勝，即使我們或我們的許可人成功，所判的損害賠償或其他補救辦法，如果有的話，可能沒有商業意義。

我們已經從我們的合作伙伴那裏獲得了相當一部分的知識產權。如果我們違反了與這些合作伙伴的任何許可協議，我們可能會失去繼續開發和潛在的商業化的能力，我們的一個或多個產品候選人。

我們擁有與我們的合作伙伴，包括MSK，QIMR Berghofer和Moffitt的許可協議下的權利，這對我們的業務非常重要。我們的發現和開發平臺，在一定程度上是圍繞着我們的合作伙伴授予的專利權而建立的.根據我們現有的許可證協議，我們必須承擔各種義務，包括在開發和商業化活動方面的勤奮義務、在達到某些里程碑時支付的義務以及產品銷售的特許權使用費。如果我們和我們的交易對手就我們在這些許可協議下的權利或義務發生任何衝突、爭議、分歧或不履行問題，包括由於我們未能履行盡職或付款義務而產生的任何衝突、爭議或分歧，我們可能有責任支付損害賠償，我們的對手方可能有權終止受影響的許可證。終止與我們的合作伙伴之一的任何許可協議可能會對我們在藥物發現和開發工作中利用該許可協議所規定的知識產權的能力、我們今後為一個或多個受影響產品候選人訂立合作、許可和/或營銷協議的能力以及我們使受影響產品候選人商業化的能力產生重大不利影響。此外，任何這些許可協議下的分歧都可能損害我們與合作伙伴的關係，這可能對我們業務的其他方面產生負面影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並對我們的業務成功產生重大的不利影響。

第三方可能侵犯我們的專利或濫用或以其他方式侵犯我們的知識產權。我們的專利申請不能對實施這些申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從申請中發出，然後只有在所簽發的索賠涵蓋該技術的範圍內。將來，我們或我們的合夥人可能會選擇提起法律程序，以執行或捍衞我們或我們的合夥人的知識產權，保護我們或我們的合夥人的商業祕密，或確定我們的知識產權的有效性或範圍。我們或我們的合作伙伴對被認為是侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事方對我們或我們的夥伴提出反訴，聲稱我們或我們的夥伴侵犯了他們的知識產權或我們的知識產權無效。

由我們或我們的合作伙伴，或由USPTO或任何非美國專利機構引起的由第三方挑起的干涉或派生程序，可能是確定發明或發明權事項相對於我們的專利或專利申請的優先權所必需的。我們或我們的合夥人也可能參與其他程序，如複審或反對程序，黨際在USPTO或其外國同行與我們的知識產權或他人的知識產權相關的審查、批出後評審或其他預發放或授予後程序。這些程序中任何一個不利的結果都可能要求我們或我們的合作伙伴停止使用相關技術，並將我們的產品候選產品商業化，或試圖從主流方獲得該技術的許可。如果當時的一方不以商業上合理的條件向我們或我們的合作伙伴提供許可，如果提供任何許可，我們的業務就會受到損害。即使我們或我們的許可人獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們或我們的許可人相同的技術。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或力度受到威脅，可能會勸阻公司與我們合作，使目前或未來的產品候選人獲得許可、開發或商業化。

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任何知識產權訴訟都可能是昂貴和耗時的。我們或我們的合夥人在這些訴訟中的對手可能有能力投入比我們或我們的合夥人更多的資源來起訴這些法律行動。因此，儘管我們或我們的合作伙伴作出了努力，但我們或我們的夥伴可能無法防止第三方侵犯或盜用我們的知識產權，特別是在法律可能沒有在美國充分保護我們的權利的國家。即使我們在相關程序中取得了成功，我們也可能承擔大量費用，我們的管理和科學人員的時間和精力可能被從其他活動中轉移。如果我們被發現故意侵犯一項專利，我們可能會被發現對金錢損害負責，包括三倍的損害賠償和律師費。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們的一項或多項專利全部或部分無效或不可執行，或以我們的專利不包括有關技術為理由，拒絕另一方使用有關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。

如果我們不能保護我們的商業機密和其他專有信息的機密性，我們的技術的價值就會受到實質性的影響，我們的業務也會受到損害。

除了尋求專利所提供的保護之外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護專有知識-這是不可專利的，或者我們選擇不申請專利，專利難以執行的程序，以及我們技術、發現和開發過程中涉及專利知識的其他要素-專利不包括在內-信息或技術。我們從合作伙伴那裏獲得許可的T細胞免疫治療產品、候選產品和平臺技術主要作為機密的技術和商業機密受到保護。任何向第三方披露或盜用我們保密的專有信息，都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，包括使他們能夠開發和商業化與我們的產品候選者基本相似或具有競爭力的產品，從而削弱我們在市場上的競爭地位。

商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，在一定程度上，通過與我們的僱員、顧問和外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息。雖然我們採取了合理的措施來保護我們的商業祕密，但我們的僱員、顧問、承包商或外部科學顧問可能有意或無意地向競爭對手披露我們的商業祕密或機密、專有信息。此外，競爭對手還可能獲得我們的商業機密，或獨立地開發相當多的信息和技術。如果我們的任何機密專有信息是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。

強制要求第三方非法獲取和利用我們的任何商業機密是昂貴和費時的，其結果是不可預測的。此外，某些外國的法律並沒有以與美國法律相同的程度或同樣的方式保護商業祕密等所有權，盜用或未經授權向第三方披露我們的商業祕密會損害我們在市場上的競爭優勢，並會對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

與產品候選人商業化有關的風險

我們的商業成功取決於在醫生、病人、醫療支付者和醫學界(包括醫院和門診)中，如果我們的產品獲得批准，我們的產品將獲得巨大的市場認可。

即使我們將來可能開發或獲得的任何產品候選產品獲得監管機構的批准，該產品也可能無法獲得醫生、醫療費用支付人、病人或支持我們產品開發工作的醫學界的認可，包括醫院和門診診所。我們獲得批准的任何產品候選人是否被市場接受，取決於以下幾個因素：

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即使我們能夠將產品的候選產品商業化，這些產品也可能得不到美國和其他國家的第三方付款人的保險和足夠的補償，而在這些國家，我們試圖將產品商業化，這可能會損害我們的業務。

我們成功地將任何產品商業化的能力，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私營醫療保險公司和其他組織對這些產品和有關治療的承保範圍和適當補償的程度。

政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定價格的折扣，並對醫藥產品的收費提出質疑。第三方支付者也可能尋求額外的臨牀證據，除了獲得監管批准所需的數據之外，在覆蓋我們為這些患者提供的產品之前，可以在特定的患者羣體中證明臨牀的益處和價值。我們不能肯定我們商業化的任何產品都能得到覆蓋範圍和充分的補償，如果可以得到補償，補償的數額將是多少。承保範圍和補償可能影響我們獲得監管批准的任何產品候選產品的需求或價格，並最終影響到我們能夠成功地將我們獲得監管批准的任何產品候選產品商業化的能力。

在獲得新批准的藥物的覆蓋面和報銷方面可能會出現重大延誤，而且覆蓋面可能比FDA或類似的外國監管當局批准該藥物的目的更有限。此外，獲得保險和報銷的資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何藥物。如果適用的話，新藥物的臨時補償水平也可能不足以支付我們的費用，而且可能只是暫時的。償還率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而異，可根據已為較低成本的藥物確定的償還水平，並可納入其他服務的現有付款。藥品的淨價格可以通過政府醫療項目或私人支付者所要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的法律的放寬來降低。美國的第三方付款者在制定自己的報銷政策時往往依賴醫療保險保險政策和付款限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們開發的任何已批准產品的覆蓋範圍和盈利償還率，這可能會對我們的經營結果、我們提高產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。

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電流而未來的立法，包括可能不利的定價條例或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得監管機構批准和商業化產品的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

除其他事項外，管制新藥的批准、覆蓋面、定價和報銷的條例因國而異。在美國和一些外國司法管轄區，對醫療系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化可能會阻止或推遲對產品候選人的監管批准，限制或規範審批後的活動，並影響我們成功銷售任何獲得監管批准的產品候選人的能力。特別是，2010年3月頒佈了經“衞生保健和教育和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”，即“平價醫療法案”，該法案大大改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。“平價醫療法案”及其實施條例，除其他外，處理了一種新的方法，即對某些藥物和生物製劑，包括我們的產品候選人，計算製造商根據“醫藥補助藥品回扣計劃”所欠的退款，從而增加了製造商根據“醫療補助藥品回扣計劃”所欠的最低醫療補助回扣，將“醫療補助藥品退税計劃”擴大到使用參加醫療補助管理護理組織的個人處方，使製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和新税，為增加聯邦政府相對有效性研究的方案提供獎勵，並建立了新的“醫療保險計劃”D部分差距折扣方案。

自“平價醫療法案”頒佈以來，美國提出並通過了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年的預算控制法案制定了美國國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括在2013年4月生效的每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險付款總額減少2%，並由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2027年。2013年1月，頒佈了2012年“美國納税人救濟法”(ATRA)，其中除其他外，進一步減少了對包括醫院和門診診所在內的幾家提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者多付款項的時效期限從三年延長到五年。

自頒佈以來，“平價醫療法”的許多內容以及聯邦政府行政部門和立法部門為廢除或取代“平價醫療法”的某些方面所作的努力，一直受到司法和國會的挑戰。例如，總統簽署了旨在推遲執行“平價醫療法”某些條款的行政命令，或以其他方式規避“平價醫療法”規定的某些醫療保險要求。此外，美國國會還審議了廢除或廢除並取代全部或部分“平價醫療法案”的立法。雖然美國國會尚未通過全面廢除法案，但它已頒佈法律，修改“平價醫療法案”的某些條款，如從2019年1月1日起取消處罰，理由是不遵守“平價醫療法案”規定的個人醫療保險規定，推遲執行某些法定費用，並提高參加醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣。美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人的授權是違憲的，並將案件發回德州地區法院，以確定“平價醫療法案”的其餘條款是否也是無效的。

它目前尚不清楚這一決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代“平價醫療法案”的努力將如何影響“平價醫療法案”和我們的業務。美國國會可能會考慮並通過其他立法，廢除和取代“平價醫療法案”的所有或某些內容。任何其他行政、立法或司法行動，以“廢除和取代”“負擔得起的護理法”可能會產生限制政府機構支付醫療產品和服務的金額的效果，這可能會導致對我們產品的需求減少或增加定價壓力，或者可能導致大幅放鬆監管，從而使引入競爭產品和技術變得更加容易。政策上的改變，包括可能修改或廢除全部或部分“平價醫療法”或實施新的保健立法，都可能導致保健制度發生重大變化，可能以無法預測的方式對我們的業務產生不利影響。

在外國、聯邦和州各級，已經並有可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療費用。我們無法預測今後可能採取的主動行動。政府、保險公司、管理下的護理組織和其他醫療服務支付方繼續努力控制或降低醫療費用，包括實施價格管制，這可能會對我們獲得監管批准的產品候選人的需求產生不利影響，並影響我們制定我們認為對我們的產品公平的價格的能力。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。

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已提出立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA或外國的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的產品候選方的監管批准(如果有的話)會產生什麼影響。在美國，歐盟和其他可能對我們的產品候選市場、政府當局和第三方支付機構越來越多地試圖限制或管制醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，從而降低了平均銷售價格。某些市場上的某些產品。例如，在美國，國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人計劃之間的關係，並改革政府的藥品項目報銷方法。此外，2018年5月，美國。總統政府制定了“藍圖”，以降低藥品價格和降低藥品的自掏腰包成本，其中包括增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低其產品的清單價格和降低消費者支付的藥品的自掏腰包成本的額外建議。衞生和保健處已開始徵求對其中一些措施的反饋意見，同時在其現有權力下立即執行其他措施。2019年1月，HHS監察長辦公室提議修改美國聯邦醫療保健“反Kickback法規”安全港，除其他外，這將影響製造商向醫療保險D部分計劃支付的回扣，其目的是進一步降低消費者的藥品成本。雖然其中一些提案和其他建議可能需要額外授權才能生效，但國會議員和總統行政當局表示，他們將繼續尋求新的立法或行政措施，以控制藥物費用。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，並在某些情況下鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，美國更加重視管理的醫療保健以及歐盟國家和地區的定價和報銷控制將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售產生不利影響。這些壓力可能來自管理下的護理團體的規則和做法、司法裁決以及與醫療保險、醫療補助和醫療保健改革、藥品報銷政策和一般定價有關的政府法律和條例。

此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在很大不確定性。為了證明我們產品的成本效益，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究。如果第三方付款人不認為我們的產品比其他療法具有成本效益，付款人在根據他們的計劃批准我們的產品後可能不包括我們的產品，或者，如果他們這樣做了，付款水平可能不足以讓我們在盈利的基礎上銷售我們的產品。

外國市場可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在一些國家，特別是歐洲聯盟成員國，處方藥的定價受政府管制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的監管批准。此外，各國政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為控制費用措施的一部分。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀研究或其他研究，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對出版國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果我們的產品無法償還，或在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平，我們的業務就會受到不利的影響。

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我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人發現、開發或比我們更成功地將產品商業化。

我們面臨着來自眾多製藥和生物技術企業以及學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構對我們目前產品候選人的競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更小或比我們開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。此外，如果新的上游產品或治療方案的改變降低了我們目前或未來目標疾病的總體發病率或流行率，我們的商業機會就會減少或消失。競爭可能導致減少銷售和價格壓力，我們的產品候選人，如果批准適用的監管機構。此外，我們的產品候選產品開發方面的重大延誤可能會使我們的競爭對手將產品推向市場，並削弱我們將產品候選產品商業化的任何能力。

目前還沒有美國食品及藥物管理局(Fda)或食品藥品管理局(EMA)批准的治療EBV+PTLD。然而，一些市場上的產品和療法被用於非標籤的治療。EBV+PTLD，如利妥昔單抗和聯合化療方案。此外，一些公司和學術機構正在為EBV+PTLD和其他與EBV相關的疾病包括：Viracta治療公司，該公司正在進行一項第1b/2期臨牀研究，研究納米肌酐(前身為tractinostat，或vrx-3996)與抗病毒藥物伐昔洛韋在復發/難治性EBV中的聯合應用。+阿洛韋淋巴瘤(前稱ViraCyte)，它已經完成了Viralym-M(ALVR 105)的第二階段臨牀研究，這是一種針對包括EBV在內的六種病毒的異基因多病毒T細胞產品，並計劃在明年啟動幾項第三階段的研究，以及泰莎治療有限公司(TESA)，該公司有一種臨牀前產品候選產品，即異基因CD 30靶向的CAR EBV特異性T細胞治療。

MS市場競爭激烈，在美國和歐盟，至少有17種療法，包括三種非專利藥，被批准用於治療復發緩解型多發性硬化症(RRMS)。在rrms市場上有許多競爭對手，包括主要的跨國完全整合的製藥公司和成熟的生物技術公司。最近，由生物原銷售的富馬酸迪羅西美爾(™)在美國被批准用於治療複發性MS和Mayzent。^®諾華公司(Novartis)銷售的Siponimod(Siponimod)也在歐盟獲得批准。在RRMS的第三階段研究中有許多發展前景，包括TG治療學的抗CD 20單克隆抗體ublituximab和EMD Serono的BTK抑制劑evobrutinib。諾華公司已經完成了針對其抗CD 20單克隆抗體的第三階段研究，該單克隆抗體為atumumab，並已為該候選藥物尋求監管批准。此外，J&J/Janssen公司已經完成了其鞘氨醇-1-磷酸受體1(S1P1)調節劑的第三階段研究，並計劃在未來申請監管批准。Celgene公司的茲卡諾，一種S1PR1和S1PR5激動劑，正在等待FDA和EMA的監管批准，日期為2020年3月PDUFA，而EMA則在2020年上半年。

六種療法已被批准用於治療進行性Ocrevus女士。^®被美國和歐盟批准用於治療PPMS。埃克塔維亞^®(諾華公司銷售)和貝塔夫隆公司^®(由拜耳公司(Bayer AG)銷售)在歐洲聯盟被批准用於治療疾病活躍時的次級進展性MS，或活動性SPMS。梅贊^®(Siponimod)，由諾華公司和馬文瓦德公司銷售^®(克拉德里賓)，由EMD Serono公司銷售，最近在美國和歐盟(Mayzent)被批准用於治療活性SPMS，在Mayzent和Maven於2019年獲得批准之前，只有一種藥物(米託蒽醌)被批准在美國治療SPMS，現在它是通用的。

SPMS和PPMS市場具有活躍的開發管道，未來還可以批准更多的新型製劑。在第三階段的MS研究中，包括初級和二級進展型MS的幾種發展候選物正在被評估，這些是Medday公司的MD-1003，一種濃縮的生物素，以及AB Science的Masitinib，一種酪氨酸激酶抑制劑。MediciNova計劃對非復發繼發性MS患者進行PDE抑制劑ibuilast(MN 166)的第三階段研究。

目前，美國和歐盟批准了兩種汽車T療法，諾華公司的Kymriah(Tisagenlecleucel)和Gilead/Kite的Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel)。布裏斯托爾-邁爾斯·斯基佈於2019年12月向美國食品及藥物管理局(FDA)提交了一份關於異卡他甘烯(Liso-cel)的BLA申請。目前有超過100種CAR T療法正在開發中，包括至少35種異基因和現成的細胞療法。根據我們未來針對的疾病，我們可能會面臨來自CAR T療法和其他模式(例如小分子、抗體)在感興趣方面的競爭。

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許多已批准或常用的藥物和療法對於我們目前或未來的目標疾病，包括EBV+PTLDMS是公認的，被醫生、病人和第三方付費者廣泛接受.其中一些藥物被貼上商標並受到專利保護，而其他藥物和營養補充劑則以非專利形式提供。保險公司和其他第三方付款人可以鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。我們希望，如果我們的任何產品是假的TES獲得批准，它們的價格將大大高於有競爭力的仿製產品。在缺乏有區別和令人信服的臨牀證據的情況下，定價溢價可能會阻礙我們產品的採用，而不是目前批准或常用的療法。可能會對我們的業務產生不利影響。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的產品在臨牀上的不斷髮展，護理的標準將如何。.

與我們相比，我們的許多競爭對手或潛在的競爭對手在市場、財政資源和在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀研究、獲得監管批准和銷售核準的產品方面擁有更多的專門知識，因此可能具有相對於我們的競爭優勢。小公司或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，包括通過與大公司和老牌公司的合作安排，或者如果它們被大公司收購的話。這些第三方與我們競爭招聘和留住合格的科學、商業和管理人員，為臨牀研究建立臨牀研究場所和病人註冊，以及獲得與我們的項目相輔相成或對我們的業務有利的技術和技術許可證。

由於這些因素，這些競爭對手可能會在我們獲得專利保護或其他知識產權之前，獲得對其產品的監管批准，這將限制我們開發或使產品候選產品商業化的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們更安全、更有效、更廣泛使用和更便宜的藥物，在製造和銷售他們的產品方面也可能比我們更成功。這些明顯的優勢可能會在我們收回開發和商業化的費用之前，使我們的產品候選人過時或失去競爭力。

我們預計，我們開發的產品候選人將作為生物製品或生物製品受到監管，因此他們可能比預期更早受到競爭。

2009年“生物製品價格競爭和創新法”(簡稱BPCIA)是作為“平價醫療法案”的一部分頒佈的，目的是為批准生物相似和可互換的生物製品建立一條簡略的途徑。該調控途徑為FDA提供了審查和批准生物相似生物製劑的法律授權，包括根據其與已批准的生物製劑的相似性，可能將其命名為“可互換”的生物製劑。根據BPCIA，生物相似產品的申請要到參考產品根據BLA獲得批准12年後才能得到FDA的批准。這項法律很複雜，目前仍在由食品和藥物管理局解釋和執行。因此，其最終影響、實施和意義都會受到不確定性的影響。雖然不確定何時實施BPCIA的過程可能會被FDA完全採用，但這些過程中的任何一個都可能對我們的生物製品的未來商業前景產生重大的不利影響。

我們認為，我們開發的任何產品候選人，如果在美國被批准為BLA下的生物產品，將有資格獲得12年的特許期。然而，這是有風險的 由於國會的行動或其他原因，排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，從而有可能比預期更早地創造仿製產品競爭的機會。此外，生物相似產品一旦獲得批准，將在多大程度上取代任何一種參考產品，其方式類似於傳統的非生物產品的通用替代，這還不清楚，並將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。.

此外，批准一種類似於我們的產品的生物產品可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，因為向市場投放的成本可能會大大降低，而且價格可能會大大低於我們的產品。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或與第三方簽訂協議來銷售和銷售我們的產品，我們可能無法產生任何收入。

我們正處於建立一個負責藥品銷售、銷售和分銷的組織的任何早期階段，建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了銷售任何可能被FDA和類似的外國監管機構批准的產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方作出安排來提供這些服務。建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售領導、向銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理地域分散的銷售和營銷團隊的能力。在開發我們的內部銷售、銷售和分銷能力方面的任何失敗或拖延都會對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能正在與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛且資金充足的銷售和營銷業務。如果沒有一個規模足夠大、時機適當和訓練有素的內部商業組織，或者沒有第三方的支持來履行銷售和營銷職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

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我們可能需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2019年12月31日，我們有393名員工。我們已決定擴大我們組織的規模，以支持我們的產品候選人的持續發展和潛在的商業化。特別是，我們可能需要增加大量的額外人員和其他資源，以支持我們的產品候選人的開發和潛在商業化。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的繼續發展，或由於今後的任何收購，我們對更多的管理、業務、製造、銷售、營銷、財政和其他資源的需求將增加。我們目前的管理、人事和制度可能不足以支持這一未來的增長。今後的增長將給管理人員帶來重大的額外責任，包括：

隨着業務的擴大，我們還需要管理與各種戰略夥伴、供應商和其他第三方的額外關係。我們未來的財務表現和我們將產品候選產品商業化和有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力有效地管理未來的任何增長。為此目的，我們必須能夠有效地管理我們的發展努力以及臨牀前和臨牀研究，並僱用、培訓和整合更多的管理、研究和開發、製造、行政和銷售及營銷人員。如果我們不能完成這些任務，我們就無法成功地發展我們的公司。

與我們的業務有關的一般風險

我們未來的成功取決於我們是否有能力留住我們的執行幹事，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴我們的執行官員和其他關鍵僱員，任何一名執行幹事或其他關鍵僱員，包括科學、技術或管理人員的服務喪失，都可能妨礙我們實現公司目標。

我們的成功取決於我們招聘、留住、管理和激勵員工的能力。雖然我們與我們的僱員訂立僱傭協議或提供信件，但這些文件提供“隨心所欲”的僱傭，這意味着我們的任何僱員都可以在任何時間、不論是否有通知而離開我們的工作崗位。在我們的工業和地理區域，對技術人員的競爭是激烈的，這可能會限制我們以可接受的條件僱用和留住合格的人員的能力。為了吸引有價值的員工留在我們的公司，除了工資和現金獎勵外，我們還提供了長期授予的股權獎勵。股權獎勵對員工的價值可能會受到我們無法控制的股價變動的重大影響，而且可能在任何時候都不足以抵消其他公司更有利可圖的出價。

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我們與客户和第三方付款人之間的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、隱私和其他法律法規的制約，這可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入的減少。

醫療服務提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得監管批准的任何產品候選人方面發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他可能限制我們進行研究和銷售、銷售和銷售產品的商業或金融安排和關係的醫療法律法規的影響。作為一家制藥公司，即使我們不也不會控制醫療服務的轉診或直接向醫療保險、醫療補助或其他第三方支付費用的法案，聯邦和州關於欺詐、濫用和病人權利的法律和條例都適用於我們的業務。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和條例，可能影響我們的經營能力的限制包括：

努力確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例不符合現行或未來涉及適用的醫療保健法律和條例的法規、條例或判例法。如果發現我們的行動違反了這些法律或任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健項目之外，例如醫療保險和醫療補助，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，我們將受到更多的報告要求或監督，以及削減或重組我們的業務。如果發現任何醫生或其他醫療服務提供者或實體不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療項目之外。

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我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能給我們造成重大責任，損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似規定，向FDA或可比外國監管機構提供準確信息，遵守我們制定的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規，準確地向我們報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為也可能涉及不當使用臨牀研究過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們開發的任何產品的商業化。

我們面臨着產品責任暴露的固有風險，這與在人類臨牀研究中測試我們的產品候選人有關，如果我們商業化銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。我們的臨牀研究對象、病人、醫療服務提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地為我們的產品候選人或產品造成傷害的索賠辯護，我們可能會承擔大量的責任。不論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

我們目前持有產品責任保險的水平，我們認為，這是一個習慣情況類似的公司，並足以為我們提供可預見的風險保險，但可能不足以支付我們可能承擔的所有責任。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。我們打算擴大產品的保險範圍，包括商業產品的銷售，如果我們為正在開發的產品獲得監管批准，但我們可能無法為任何獲得監管批准的產品獲得商業上合理的產品責任保險。在基於藥物的集體訴訟中，已經做出了大量的判決，這些藥物都有意想不到的副作用。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

如果我們和我們的第三方製造商不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款，或招致可能對我們業務的成功產生重大不利影響的費用。

我們和我們的第三方製造商受到許多環境、健康和安全法規的約束，包括實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們或我們的第三方製造商使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

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雖然我們設有工人補償保險，以支付因使用危險物料而引致僱員受傷而引致的費用及開支，但我們相信類似情況的公司通常會受保險限制，並足以就可預見的風險向我們提供保險，但這項保險未必足以應付潛在的法律責任。我們不為與我們儲存或處置生物或危險材料有關的可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，這可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

如果電腦系統發生故障或安全漏洞，我們的業務和業務就會受到影響。

我們的內部計算機系統，以及我們的合作伙伴、CRO、CMO和我們所依賴的其他商業供應商的系統，容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。我們對這些第三方很少或根本沒有控制，這增加了我們對其系統問題的脆弱性。如果這樣的事件發生，並在我們的運作中造成中斷，它可能導致我們的藥物開發計劃的物質中斷。例如，從已完成的、正在進行的或計劃中的臨牀研究中丟失臨牀研究數據可能會導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發可能會被推遲，否則我們的業務可能會受到不利影響。

法例或税法的其他改變，可能會對本港的業務及財政狀況造成不利影響。

税法的立法或其他修改可能導致或增加我們的税務責任，並對我們的税後盈利能力產生不利影響。例如，美國於2017年12月22日頒佈了税法。鑑於我們的估價免税額狀況，預計税法不會對我們的實際税率、現金税支出或遞延淨資產產生重大影響。“税法”除其他外，對公司税收作了重大修改，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率；將利息費用的扣減額限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)；將2017年12月31日以後的課税年度產生的淨營業損失扣減至應納税收入的80%，無限期結轉2018年後税收年度產生的淨營業虧損，消除淨營業虧損；改變離岸收益的處理方式，不論是否遣返；目前在美國聯邦應税收入中包括受控制的外國公司的某些收入，從2022年開始強制將研究和開發費用資本化；對某些新投資立即扣減，而不是隨着時間的推移而扣除折舊費用；對行政補償進一步扣減限額；修改、廢除和創造許多其他商業扣除和信貸，包括將孤兒藥品信貸從符合資格的支出的50%降至25%。我們完成了對“税法”對2019年12月31日我國實際税率和資產負債表的總體影響的評估，並在我們的財務報表中反映了這些數額。美國財政部已經發布並將繼續發佈更多的法規和解釋指南，這可能會影響我們如何實施這項法律。“税法”或今後的任何立法都可能對未來時期產生重大影響，並可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。“税法”或未來任何立法對我國普通股持有者的未來影響也是不確定的，可能會產生不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉抵消未來應納税收入的能力，以及我們使用税收抵免結轉的能力，可能會受到一定的限制。

我們是否有能力利用我們的聯邦和州淨營運虧損(NOL)來抵消未來可能要繳納的應納税收入和相關的所得税，這取決於我們未來應納税收入的產生，而且我們無法確切地預測何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們的所有NOL。

截至2019年12月31日，我們報告的美國聯邦和州NOL分別約為5.477億美元和6.954億美元。我們在2018年之前產生的聯邦NOL總計達7，710萬美元，將繼續受NOL税收規則的管轄，因為它們是在税法通過之前就已經存在的，這意味着它們通常在產生20年後到期，如果在此之前不使用的話。許多州都有類似的法律，我們的州NOL將於2032年到期。因此，這些聯邦和州NOL可能過期未使用，無法抵消未來的所得税負債。根據新頒佈的税法，2018年和今後幾年發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但這種聯邦NOL的扣減僅限於當年應納税收入的80%。並不是所有的州都遵守税法，其他州對税法的遵守程度也不盡相同。

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此外，在經修訂的1986年“國內收入法”第382條，或“國税法”，如果我們經歷了“所有權變化”，我們在任何應税年度利用這些NOL和其他税收屬性(如聯邦税收抵免)的能力可能會受到限制。一般而言，如果一個或多個股東或擁有至少5%公司股份的股東集團在三年的測試期內將其所有權比最低所有權百分比增加50個百分點以上，就會發生第382條的所有權變更。。州税法也可以適用類似的規定。。我們完成了第382節對我們股票交易的研究，直到12月31日，201。9並得出結論認為我們經歷了所有權的變化，自成立以來，我們相信，根據該守則第382條將導致我們的能力限制使用我們的某些NOL和信用。此外，我們可能會經歷日後的所有權變更。衡平法我們股票所有權的其他變化，有些是我們無法控制的。因此，我們的財務報表中列出的NOL和税收抵免結轉額可能是有限的，如果是2017年及以前產生的NOL，則可能過期未用。任何這樣的物質限制或我們的NOL到期可能會損害我們未來的經營結果，有效地增加我們未來的税收義務。

業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，增加我們的成本和開支。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災害或商業中斷的影響，我們主要是自保的。我們公司的兩個地點位於加州，一個容易發生地震和火災的地區。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，增加我們的成本和開支。我們依靠第三方製造商來生產我們的產品候選產品。如果這些供應商的運作受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得臨牀產品候選品的能力可能會受到影響。

與我們普通股所有權有關的風險

無論我們的經營表現如何，我們的股價過去和將來都會繼續波動，而且可能會下跌。

我們的股票價格在過去曾經波動過，將來可能會波動。從2017年1月1日到2019年12月31日，我們普通股的發行價在每股10.38美元至54.45美元之間波動。整個股票市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了極大的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者對我們普通股的投資可能會遭受損失。我們的普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，其中包括：

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此外，股票市場，特別是生物技術市場，尤其是醫藥股，都經歷了很大的波動，這往往與特定公司的經營業績無關。例如，製藥公司對藥品定價和價格上漲的負面宣傳已經並可能繼續對生物技術和藥品庫存市場產生負面影響。同樣，由於美國社會、政治、監管和經濟條件的重大變化，或規範外貿和醫療保健支出和提供的法律和政策的重大變化，包括可能廢除和/或替換“平價醫療法案”的所有或部分內容，或美國和外國政府政策對自由貿易的關税和其他限制的變化，或出於其他原因，金融市場可能經歷巨大的波動，這也可能對生物技術和醫藥股票市場產生不利影響。這些市場波動可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

過去，對證券曾經歷過市場價格波動時期的公司，經常提起集體訴訟。任何這類針對我們的訴訟都可能導致鉅額費用，轉移管理層的注意力和資源，從而導致我們臨牀研究或商業化努力的拖延。

我們的主要股東和管理層擁有我們的股票的很大一部分，並將能夠行使重大控制權的事項，但須經股東批准。

我們的執行官員、董事和主要股東擁有我們的大部分未償普通股。這些股東可以決定所有需要股東批准的事項的結果。例如，這些股東可能能夠控制董事的選舉，我們的組織文件的修改，或任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止非邀約收購要約或我們的普通股報價。我們的重要股東的利益不一定總是與其他股東的利益一致，他們的行為可能促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為其普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的市場價格。

在公開市場上出售大量我們的普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售大量我們的普通股隨時可能發生。這些出售，或市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。此外，我們普通股的某些股東，在符合某些條件的情況下，有權要求我們提交涉及其股票的登記聲明，或將其股份列入我們可以為自己或其他股東提交的登記報表。我們已登記並打算繼續登記我們可能根據股權補償計劃發行的所有普通股。一旦我們註冊這些股票，它們可以在上市時自由出售，但數量限制適用於附屬公司。

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作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔更多的成本，我們的管理層希望將大量時間用於上市公司的合規計劃。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔大量的法律、會計和其他費用。我們受“外匯法”的報告要求，除其他外，我們必須就我們的業務和財務狀況向證券交易委員會提交年度、季度和當前報告。此外，“薩班斯-奧克斯利法”以及美國證券交易委員會和納斯達克股票市場隨後為執行“薩班斯-奧克斯利法”的規定而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法的改變。此外，根據2010年的“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”，美國證交會已經通過並將通過更多的規則和法規，例如強制性的“薪酬上的話語權”投票要求，這些規定現在適用於我們。股東行動主義、當前的政治環境和未來監管改革的潛力可能會導致大量新的監管和披露義務，這可能會導致更多的合規成本，並影響我們目前無法預期的經營方式。

適用於上市公司的規則和條例大大增加了我們的法律和財務合規成本，使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求轉移了我們管理層和工作人員對其他業務關注的注意力，它們可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。增加的成本將減少我們的淨收入或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低我們在其他業務領域的成本，或提高我們的產品或服務的價格。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的股本支付任何現金紅利，因此，資本增值(如果有的話)將是我們股東潛在收益的唯一來源。

我們從來沒有宣佈或支付現金股利，我們的股本。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。此外，任何未來債務協議的條款可能會使我們無法支付股息。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是唯一的收益來源，我們的股東在可預見的未來。

今後出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會進一步稀釋我們股東的所有權百分比，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，今後將需要大量額外資本，以繼續我們計劃中的業務。為了籌集資金，我們可以在一次或多次交易中，以我們不時確定的方式，出售大量可轉換為普通股或可兑換為普通股的普通股或證券。這些普通股或普通股相關證券的未來發行，連同未發行的期權或認股權證的行使，以及與收購或許可相關的任何額外發行的股份(如果有的話)，都可能導致對我們的投資者的重大稀釋。這種出售也可能導致對我們現有股東的物質稀釋，新投資者可以獲得比我們普通股股東更高的權利、優惠和特權。 根據我們的股權激勵計劃，我們的薪酬委員會有權向我們的員工、非僱員董事和顧問發放股權激勵獎勵。根據我們的股權激勵計劃，將來授予RSU、期權和其他股票獎勵和發行普通股將導致稀釋，並可能對我們的普通股的市場價格產生不利影響。

我們的租船文件和特拉華州法律的某些條款可能會產生反收購的效果，可能會阻止其他人收購我們，即使收購對我們的股東有利，也可能阻止我們的股東試圖取代或撤換我們目前的管理層。

我們經修訂和重述的公司註冊證書或公司註冊證書，以及經修訂和重述的附例或附例，以及特拉華州的法律，都可能使第三方更難以收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益，或取消我們目前的管理。這些條款包括：

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上述任何因素都可能阻礙或阻止我們的股東更換或撤換現有管理層的任何企圖，使股東更難以替換負責任命我們管理層成員的董事會成員。

此外，由於我們是在特拉華州註冊的，因此我們受“特拉華普通公司法”第203條的管轄，該條款可能會阻止、拖延或阻止任何人收購我們或與我們合併，無論股東是否願意或是否對我們有利。根據特拉華州的法律，公司一般不得與持有其15%或以上股本的任何股東進行商業合併，除非持有人持有該股票三年，或除其他事項外，董事會批准了該項交易。我們的註冊證書、章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款，都可能限制我們的股東獲得我們普通股股份溢價的機會，也可能影響一些投資者願意支付我們普通股的價格。

如果證券或行業分析師不對我們的業務發表研究報告或發表不準確或不利的研究，我們的股票價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師公佈的有關我們和我們業務的研究和報告。如果證券或行業分析師對我們的股票進行評級下調，或發表對我們或我們業務不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道或不定期發佈我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能導致我們的股價和交易量下降。

第1B項未解決的工作人員意見

沒有。

項目2.屬性

我們的公司總部位於加利福尼亞州的舊金山南部，根據一份將於2021年4月到期的租賃協議，由大約13，670平方英尺的辦公空間組成。我們還租賃了大約90，580平方英尺的辦公室，實驗室和細胞療法制造空間，在千橡樹，加利福尼亞州，根據租約，最初的15年期開始於2018年2月。此外，2018年11月，我們在加州千橡樹市簽訂了一份約51，160平方英尺的辦公用地租賃協議，該租約將於2026年2月到期。

項目3.法律程序

沒有。

項目4.礦山安全披露

不適用。

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PART II

第五項登記人普通股市場、相關股東事項和證券發行人購買證券

市場信息

自2014年10月16日以來，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Selected Market)上市，代號為“ATRA”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

到2020年2月18日，共有9名持有我國普通股記錄的股東。我們無法估計這些記錄持有人所代表的股東總數，因為我們的許多股票是由代表我們的股東的經紀人和其他機構持有的。

股利政策

我們從來沒有宣佈或支付現金股利，我們的股本。我們目前打算保留任何未來的收益用於我們的業務運作，並且不打算在可預見的將來申報或支付任何現金紅利。任何有關我們股本股息的進一步決定，將由我們的董事局酌情決定，但須遵守適用的法律，並視乎我們的財務狀況、經營結果、資本要求、一般業務情況及董事局認為有關的其他因素而定。

根據權益補償計劃獲授權發行的證券

有關我們的權益補償計劃的資料，現參閲本年報第III部第12項(表格10-K)。

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股票績效圖

下圖比較了公司普通股納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數在截至2019年12月31日的5年期開始時100美元投資的指數累計總回報率。

此績效圖不應被視為“徵求材料”或為“交易法”第18節的目的向SEC“提交”，也不得以參考方式納入Atara生物療法公司的任何文件中。根據“證券法”或“交易法”，除非我們特別將其納入這類文件。我們普通股過去的表現並不代表未來的表現。

五年累積總收益比較

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它6.選定的綜合財務數據

下列選定的公司綜合財務數據是從公司經審計的合併財務報表中得出的。(一九二零九年十二月三十一日)和2018在過去的幾年裏(一九二零九年十二月三十一日)2018年和2017年以及獨立註冊會計師事務所的相關報告載於本年度10-K表報告的其他部分。以下數據應與本公司的財務報表及其附註以及本報告其他地方所載的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一併閲讀。

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析

你應閲讀以下的討論和分析，我們的財務狀況和經營結果，以及我們的審計綜合財務報表和相關的附註包括在本年度報告的表10-K。這一討論和本年度報告的其他部分包含前瞻性的陳述，涉及風險和不確定性，如我們的計劃，目標，期望和意圖的陳述。由於許多因素，包括本年度報告“風險因素”一節所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中所述或暗示的結果大不相同。

概述

Atara生物療法公司是一家領先的異體T細胞免疫治療公司。為病人開發新的治療方法癌症，自身免疫和病毒疾病。我們在臨牀開發中有幾種T細胞免疫療法，並正在開發下一代異基因嵌合抗原受體T細胞(CAR T細胞)。我們的戰略優先事項是：

我們的T細胞免疫治療平臺包括髮展異基因和自體程序的能力，並可能適用於廣泛的目標和疾病。我們現成的異基因T細胞平臺允許快速交付預先製造並儲存在庫存中的T細胞免疫治療產品，每個製造出來的大量細胞為眾多潛在患者提供治療。這與自體治療不同，在自體治療中，每個病人自己的細胞必須被提取出來，在身體外進行修飾，然後被送回給病人。為Tab-cel^®我們利用一種專有的細胞選擇算法，根據病人獨特的免疫狀況選擇合適的細胞集。這種匹配過程是為了讓我們的細胞在不需要某些治療所需的預處理的情況下進行管理，並減少用藥後的監測。此外，我們的生產設施能夠生產多種類型的治療，AtaraMatchMe™，我們專有的T細胞訂單管理平臺，正在開發，以向病人護理團隊提供治療。

我們已經與領先的學術機構合作，如紀念斯隆·凱特林癌症中心(MSK)、昆士蘭醫學研究所理事會(QIMR Berghofer)和H.Lee Moffitt癌症中心和研究所(Moffitt)，以獲得新的專有技術和項目的權利。

我們認識到，我們的臨牀研究可能並不是所有的病人都可以得到，我們已經建立了擴大的准入和同情使用方案，在有重大的病人需要的情況下。

我們在加州千橡樹的製造工廠具有製造多種T細胞和汽車T免疫療法的靈活性，同時集成了研究和工藝科學功能，從而能夠為快速產品開發提供更多的協作。我們的研究和開發以及過程和分析開發實驗室目前正在支持臨牀前開發活動。我們的設備設計符合全球監管標準，所需的設備調試和認證活動已完成，以支持臨牀生產。我們工廠的商業生產資格認證活動進展順利，並與我們的合同製造夥伴一起，與我們計劃中的商業產品供應戰略保持一致。

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在2019年12月，我們進入了商業製造服務協議，或製造協議, w同理，自2020年1月起生效。這個 製造協議取代DMSA 與同源一致和以類似的條款管理“DMSA協議”規定的類似製造服務。具體來説，根據製造協議，我們的某些產品的候選產品提供製造服務。“製造協議”的最初期限將持續到2021年12月31日，並可在“康格納特”批准的基礎上再延長一次。-年份。為了方便起見，我們可以在六個月的書面通知中終止“製造協議”，或者如果“認知”無法履行“製造協議”規定的服務，或者沒有獲得或保持某些必要的批准，我們可以立即終止“製造協議”。“製造協議”包括未治癒違約或破產的標準相互終止權，或妨礙至少90天服務履行的不可抗力事件。與加入製造協議有關，我們和同源公司還簽署了對DMSA協議的第五修正案，該修正案將DMSA協議的有效期修改為2019年12月31日。

我們的經營歷史有限。自2012年成立以來，我們投入了大量資源來確定、獲取和開發我們的產品候選者，包括進行臨牀前和臨牀研究，為臨牀研究獲取或製造材料，建設我們的製造設施，併為這些業務提供一般和行政支持。

截至2019、2018年和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為2.91億美元、2.307億美元和1.195億美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為818.0美元。基本上，我們所有的淨虧損都是由於與我們的研究和開發計劃有關的費用，以及與我們的業務有關的一般和行政費用造成的。截至(一九二零九年十二月三十一日)，我們的現金、現金等價物和短期投資總計259.1美元，我們打算用這些資金為我們的業務提供資金。

財務概覽

收入

自成立以來，我們從來沒有創造過收入，也沒有遭受過損失。我們不期望從我們開發的任何產品候選產品中獲得任何收入，直到我們獲得監管批准並將我們的產品商業化或與第三方達成合作協議。

研發費用

自成立以來，我們的總營運費用中最大的一部分是我們對研發活動的投資，包括我們產品候選產品的臨牀前和臨牀開發。研發費用主要包括對研發人員的補償和福利，包括以股票為基礎的薪酬；根據與進行臨牀前和臨牀研究的合同研究組織和調查地點簽訂的協議支付的費用；購買和製造臨牀研究材料和其他用品的費用；根據許可證和研究與開發協議支付的費用；其他外部服務和諮詢費用；以及設施、信息技術和間接費用。研究和開發費用按已發生的費用計算。

我們計劃繼續投資開發我們的產品候選人。我們目前計劃的研究和開發活動包括：

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此外，我們認為，重要的是投資開發新的產品候選人，以繼續建設我們的產品候選管道和我們的業務價值。我們計劃繼續推動我們最有前途的早期產品進入臨牀前的開發階段，目標是在未來幾年內將這些早期項目推廣到人類臨牀研究中。.

我們目前和未來臨牀前和臨牀發展計劃的支出在時間和成本上都存在許多不確定因素。臨牀研究和產品開發的持續時間、成本和時間將取決於多種因素，包括:

進行必要的臨牀研究以獲得FDA和其他監管機構的批准的過程是昂貴和耗時的，並且我們產品候選產品的成功開發是高度不確定的。與我們的研究和開發項目相關的風險和不確定性在本報告題為“1A”的章節中得到了更全面的討論。危險因素。“由於這些風險和不確定因素，我們無法確定我們的研究和開發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們是否、何時、或在何種程度上將從任何獲得監管批准的產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地為我們的任何產品候選人獲得監管批准。

一般費用和行政費用

一般費用和行政費用主要包括法律、人力資源、財務、商業和其他一般和行政僱員的報酬和福利，包括股票報酬；外部專業服務費用，包括法律、專利、人力資源、審計和會計服務；其他外部服務和諮詢費用，包括與商業前活動有關的費用；以及信息技術和設施費用。我們預計，我們的一般和行政開支將繼續增加，以支持我們的持續研究和開發，並潛在的商業化，我們的一個或多個產品候選人。

利息和其他收入淨額

利息和其他收入，淨額主要是從我們的現金、現金等價物和短期投資中賺取的利息.

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關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是建立在合併財務報表是根據美國普遍接受的會計原則編制的，這些財務報表的編制要求我們對所報告的資產、負債和支出數額作出估計和假設。在持續的基礎上，我們評估我們的關鍵會計政策和估計.我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他假設，這些假設的結果構成了對其他來源不太明顯的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設和條件下，實際結果可能與這些估計不同。我們的重要判斷和估計詳見下文，我們的重要會計政策在所附合並財務報表的附註2中作了更全面的説明。.

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所得税

我們對所得税的規定主要包括美國、州和外國管轄區的所得税。截至2019、2018年和2017年12月31日，我們的實際税率為0%。

業務結果

2019、2018年和2017年12月31日終了年度比較

研發費用

研究和開發費用包括按方案在所述期間的下列費用：

塔塞爾^® 2019年的支出為4 920萬美元，而2018年為5 080萬美元，2017年為3 370萬美元。塔塞爾^®2019年費用略有下降，原因是2018年臨牀試驗和製造費用較高，這與EBV+PTLD患者的匹配和等位基因第三階段臨牀研究的增加有關。. T他在2018年增加的主要原因是2017年12月啟動的與匹配和等位基因第三階段臨牀研究相關的臨牀研究、製造和外部服務費用。我們預計塔塞爾^®由於在美國以外增加了試驗地點，以及我們的第二階段多隊列研究的開始，到2020年，費用將增加。

TA 188、CAR T和其他項目支出在2019年為3 490萬美元，而2018年為3 020萬美元，2017年為920萬美元。2019年增加的主要原因是研究和製造與我們的CAR T計劃有關的工藝開發成本；增加與ATA 188用於PMS患者的第一階段臨牀研究相關的臨牀研究、製造和其他外部服務費用；以及ATA 190計劃。。2018年增加的主要原因是(A)一次性許可證費1 250萬美元2018年第四季度發生的一項針對msk公司間皮林的下一代異基因汽車T項目的獨家版權。，於2019年第一季度支付，(B)支付給MSK和MSK的許可費共計340萬美元。Moffitt在這一年中使用其他CAR T免疫治療技術，(C)行使從QIMR Berghofer獲得ATA 190許可證的選擇權，以及(D)臨牀研究、製造和其他與TA 188對經前綜合徵患者進行的第一階段臨牀研究有關的外部服務費用。我們預計ATA 188、CART T和其他項目費用在2020年將增加，主要原因是與我們的CAR T項目相關的研究和製造過程開發成本，以及與我們ATA 188臨牀研究中的PMS患者註冊相關的臨牀研究、製造和其他外部服務成本的增加。.

2019年僱員和間接費用為1.32億美元，而2018年為8 650萬美元，2017年為3 830萬美元。2019年和2018年增長的主要原因是工資和相關費用增加，以及與設施有關的支出增加，以支持我們不斷擴大研發和製造活動。與2018年相比，2019年薪金和相關費用增加了2 960萬美元，2018年與2017年相比增加了2 970萬美元，主要原因是人數增加。與2018年相比，設施相關支出在2019年增加了1，040萬美元，2018年與2017年相比增加了1，060萬美元，主要原因是租金、折舊費用和信息技術成本增加，以支持研究和製造工藝開發的繼續擴大。由於我們繼續擴大研發活動，2019年專業服務費用與2018年相比增加了560萬美元，2018年增加了790萬美元。我們預計，隨着我們繼續擴大研發和製造活動，並增加平均人數以支持這類活動的擴大，員工和間接費用將在2020年繼續增加。

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一般和行政費用

所述期間的一般費用和行政費用如下：

一般和行政費用在2019年為7 960萬美元，而2018年為6 970萬美元，2017年為4 030萬美元。2019年增加990萬美元，主要是由於人數增加導致與報酬有關的費用增加。2018年增加2 930萬美元的主要原因是，人事費增加了1 320萬美元，專業和外部服務費用增加了1 730萬美元。我們預計，到2020年，一般費用和行政費用將增加，主要原因是平均人數和其他外部服務費用增加。

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業務數據季度結果(未經審計)

下表列出了本年度八個季度未經審計的綜合業務數據。(一九二零九年十二月三十一日)。下文所列未經審計的季度業務數據報表是在與本年度10-K表年度報告中的審計年度合併財務報表相一致的基礎上編制的，我們認為，其中包括對這些報表中所載財務信息進行公平報表所必需的所有正常的經常性調整。我們的歷史結果不一定表明將來可能預期的結果。以下季度財務數據應與我們已審計的合併財務報表以及本年度報告其他部分所載的表10-K中的相關説明一併閲讀。