目錄

美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

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截至財政年度2019年12月31日.

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在過渡時期，從轉軌時期開始，從轉軌時期開始，從轉軌制、轉軌制

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佣金檔案編號：001-35347

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克洛維斯腫瘤學公司

(註冊人的確切名稱，一如其章程所指明者)

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(303) 625-5000

(登記人的電話號碼，包括區號)

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不適用

(前姓名、前地址及前財政年度，如自上次報告以來有所更改)

根據該法第12(B)條登記的證券

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按照“證券法”第405條的定義，通過檢查標記表明註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。☐     不   ⌧

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如果登記人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，則用複選標記表示。☐     不   ⌧

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用支票標記説明登記人(1)是否已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在前12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的較短期限)；(2)在過去90天中一直受到這種申報要求的限制。是   ⌧成本☐

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通過檢查標記説明註冊人是否已以電子方式提交了在前12個月(或登記人被要求提交此類文件的較短時間內)根據本章條例S-T(§232.405)第405條要求提交的每個交互數據文件。是   ⌧成本☐

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通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的成長型公司。參見“交易所法”第12b-2條規則中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。☐

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通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”規則12b-2所定義)。☐/. ⌧ 

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2019年6月30日註冊人的普通股票面價值每股0.001美元，為註冊人最近第二季度最後一個營業日，市值為0.001美元。756,187,813根據該日納斯達克全球市場註冊人普通股的收盤價為每股14.87美元。

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截至二零二零年二月十五日，註冊人普通股的流通股數目為每股0.001元。73,448,619.

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登記人的最終委託書中的參考部分將根據條例14A就登記人2020年股東年度會議提交證券和交易委員會，該年度會議將在登記人2019年12月31日終了的財政年度結束後120天內提交，這些文件以參考方式納入本年度報告10-K表格第三部分。

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第一部分

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這份以表格10-K提交的年度報告和這裏引用的信息包括那些被認為是或可能被認為是“前瞻性陳述”的陳述。在某些情況下，這些前瞻性陳述可以通過使用前瞻性術語來識別，包括“相信”、“估計”、“預期”、“預期”、“計劃”、“打算”、“可能”、“將”、“應該”、“大致”，或者在每種情況下，它們的負面或其他變化或類似術語，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些詞語。在這份表格10-K的年度報告中，它們出現在多個地方，其中包括關於我們的意圖、信念、預測、前景、分析或當前預期的陳述，其中除其他事項外，涉及我們的核準產品的市場接受程度和商業可行性，我們銷售和營銷能力的發展，我們臨牀試驗夥伴、第三方製造商和診斷夥伴的表現，我們正在進行和計劃中的非臨牀研究和臨牀試驗，我們制定監管文件的時間和能力，以及獲得和維持對我們的產品候選產品的監管批准的能力，包括我們通過驗證性試驗和其他營銷後要求來確認我們批准的產品的臨牀效益的能力，我們的產品的臨牀效用程度，特別是在特定的病人羣體中，對臨牀試驗數據的期望，對我們產品銷售的期望，我們的經營結果，財務狀況，流動性，前景，增長和戰略，我們經營的行業，包括我們的競爭和可能影響到我們的行業或我們的趨勢。

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就其性質而言，前瞻性陳述涉及風險和不確定性，因為它們涉及事件、競爭動態和行業變化，並取決於未來可能發生或不可能發生的經濟情況，或可能發生在比預期更長或更短的時間內。我們警告您，前瞻性報表並不能保證未來的業績，而且我們的實際運營結果、財務狀況和流動性以及我們所經營的行業的發展可能與本文所載的前瞻性報表大不相同。

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我們在10-K表格的年度報告中所作的任何前瞻性陳述，只在該報表的日期為止，我們沒有義務更新這些報表，以反映本年度10-K表年度報告日期之後發生的事件或情況，或反映意外事件的發生。

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您還應仔細閲讀本年度報表10-K中“風險因素”一節中描述的因素，以更好地理解我們業務中固有的風險和不確定性，以及任何前瞻性報表的基礎。不過，我們建議你在我們的季度報告表格10-Q、表格8-K的當前報告和我們的網站中查閲我們對相關主題的任何進一步披露。

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克洛維斯腫瘤學^®，克洛維斯標誌和魯布拉^®是Clovis腫瘤學公司的商標。在美國和其他選定的國家。本報告中出現的所有其他品牌名稱或商標均為其各自持有人的財產。除非上下文另有要求，本報告中提到的“Clovis”、“Company”、“we”、“us”和“Our”指的是Clovis腫瘤學公司及其合併子公司。

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概述

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我們是一家生物製藥公司，致力於在美國、歐洲和其他國際市場獲取、開發和商業化創新的抗癌藥物。我們的發展計劃旨在治療癌症患者的特定亞羣，同時與合作伙伴一起，為那些需要他們的適應症開發診斷工具，以便將發展中的一種化合物導向最有可能從其使用中受益的人羣。

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我們的產品rucaparib(Rucaparib)是多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的一種口服小分子抑制劑，在美國市場上銷售的兩種適應症是複發性上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌。最初的適應症於2016年12月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，用於治療患有有害BRCA(與修復受損DNA相關的人類基因)突變(生殖線和/或體細胞)相關的上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌的成年患者，他們接受了兩種或兩種以上的化療，並根據FDA批准的輔助診斷進行治療。2018年4月，FDA還批准了魯布拉的維修。

目錄

治療複發性上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌的成人患者，他們對鉑基化療有完全或部分反應。在這第二，更廣泛和更早的指示優先審查時間表的批准是基於積極的數據，從第3期ARIEL3臨牀試驗。診斷測試是不需要的病人處方魯布拉在這個維修治療的指示。

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2018年5月，歐盟委員會批准了一項有條件的營銷授權，將rbra作為一種單一療法，治療白金敏感、復發或進展、BRCA突變(生殖細胞和/或體細胞)、高級別上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌的成人患者，這些患者已經接受了兩種或更多的鉑基化療，並且無法忍受進一步的鉑基化療。這一有條件的批准要求完成某些確認後的營銷承諾。在2019年1月，歐盟委員會批准了一項新的營銷授權，包括對複發性上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌的成人患者的維持治療，這些患者對鉑基化療有完全或部分反應。有了這一批准，Rubra現在在歐洲聯盟(歐盟)授權某些患者在復發卵巢癌的維持設置，而不管他們的BRCA突變狀態。在每個國家成功地進行了償還費用的談判之後，在德國、英國、意大利和法國的每一個國家都在進行着魯布拉的商業發射，並計劃不久在西班牙發射。

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另外，2019年魯布拉的主要監管和臨牀發展包括：

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除了我們最初標記的適應症外，我們還有一項臨牀開發計劃正在進行中，以進一步評估Rubra在各種實體腫瘤類型中的作用，無論是作為單一治療還是與其他藥物聯合使用，包括作為我們與Bristol-Myers Squibb公司(“BMS”)正在進行的臨牀合作的一部分，與Rubra聯合評估其免疫治療Opdivo Am(Nivolumab)。我們擁有全世界範圍內對魯布拉的權利。

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除了Rubra，我們還有第二個產品的候選產品正在臨牀開發中。3-血管內皮生長因子受體1~3(“VEGFR-3”)、血小板源性生長因子受體α和β(“PDGFRα/β”)和成纖維細胞生長因子受體1~3(“FGFR-3”)的酪氨酸激酶活性抑制劑。我們認為，一種類似於魯西坦的藥物抑制這些相同途徑的數據--當與一種PD-1抑制劑聯合使用時--代表了與PD-1抑制劑聯合發展的科學基礎，而在2019年2月，我們與BMS的臨牀合作中加入了盧西坦。聯合應用VEGF和PARP抑制劑的數據也有助於評估利維坦聯合魯布拉的療效。因此，目前參與的1b/2期聯合研究包括克洛維斯贊助的利他尼與尼伏魯馬聯合用於晚期婦科腫瘤和其他實體腫瘤的研究，以及克洛維斯贊助的Seastar研究的一個分支，該研究評估了利維坦與魯布拉聯合治療晚期實體腫瘤。除了lio-1研究外，bms贊助的第1/2期研究將於2020年初啟動，以評估尼伏魯馬與其他療法的多種組合，包括二線非小細胞肺癌患者使用利西坦的手臂。我們擁有全球(不包括中國)的發展和商業化權利。

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在2019年9月，我們與3B製藥有限公司(“3bp”)簽訂了一項許可證和合作協議，以開發一種肽靶向放射性核素療法(PTRT)和以成纖維細胞激活蛋白α(FAP)為靶標的成像劑。

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在臨牀前工作完成後，根據我們的許可證和合作協議，我們計劃為領頭候選人(內部被指定為fap-2286)提供研究新藥應用程序(“ind”)，我們計劃開展全球範圍內的活動。

目錄

臨牀試驗。我們預計將在2020年下半年提交IND，以支持一項初步的第一階段研究，以確定FAP-2286作為治療劑的劑量和耐受性。我們持有美國和全球對FAP-2286的權利，不包括歐洲(包括俄羅斯、土耳其和以色列)，在那裏3個基點保留權利。我們還同意與3個鹼基合作開展一項發現計劃，該項目旨在為肽靶向放射性核素治療提供最多三個額外的、未公開的目標，我們將為任何結果的產品候選方獲得全球權利。

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克洛維斯成立於2009年。我們已經建立了我們的組織，以支持創新的腫瘤學藥物開發，以治療癌症人羣的特定亞羣。為了實施我們的戰略，我們已經組建了一支經驗豐富的團隊，在全球臨牀和非臨牀開發、管理操作和腫瘤學商業化方面具有核心競爭力，並與專門從事配套診斷開發的公司建立了合作關係。

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臨牀開發管道

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我們繼續評估在選定的病人羣體中使用Rubra的情況，並在適當情況下與合作伙伴合作進行相應的診斷開發。我們對Rubra的開發策略集中在我們認為患者羣體表現出更高頻率的突變BRCA腫瘤或具有其他同源重組缺陷的腫瘤(HRD)的適應症上，PARP抑制劑已經在腫瘤中顯示出臨牀或臨牀前活性。我們也正在開發利維坦的組合，包括與魯布拉，基於鼓勵的數據，在臨牀研究的其他類似的腫瘤學化合物。FAP-2286目前是IND輔助臨牀前研究的主題，我們計劃在2020年下半年提交IND。下表概述了正在進行或計劃進行的克洛維斯或合作伙伴贊助的研究：

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在其中某些審判中，我們或我們的合作伙伴可能定期或持續地獲得臨時數據，這些數據不會在我們獲得這些數據的同一時間框架內公開提供，或者根本不會公開提供。

目錄

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一種PARP抑制劑

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概述

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Rubra(Rucaparib)是PARP 1、PARP 2和PARP 3的口服小分子抑制劑。我們從輝瑞公司獲得了魯布拉的許可。並於2011年6月擁有全球獨家權利。美國和歐盟對複發性上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者進行了監管批准。

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在美國，美國食品和藥物管理局批准魯布拉用於治療患有有害BRCA突變(生殖線和/或體細胞)相關上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌的成人患者，他們接受了兩種或兩種以上的化療，並根據FDA批准的Rubra伴診選擇治療。BRCA突變被認為發生在大約25%的卵巢癌婦女身上。2018年4月，美國食品和藥物管理局批准魯布拉對複發性上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者進行維持治療，這些患者對鉑基化療有完全或部分反應，這是一種更廣泛和更早的適應症。診斷測試是不需要的病人處方魯布拉在這個維修治療的指示。

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在歐盟，歐洲醫學協會於2018年5月批准了魯布拉的有條件營銷授權，將其作為白金敏感、復發或進展、BRCA突變(生殖細胞和/或體細胞)、高級別上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者的單藥治療，這些患者曾接受過兩種或兩種以上的鉑基化療，並且無法忍受進一步的鉑基化療。這一有條件的批准要求完成某些確認後的營銷承諾。在2019年1月，歐盟委員會批准了一項新的營銷授權，包括對複發性上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌的成人患者的維持治療，這些患者對鉑基化療有完全或部分反應。有了這一批准，Rubra現在在歐盟被授權用於某些卵巢癌復發患者，而不管他們的BRCA突變狀態如何。在每個國家成功地進行了償還費用的談判之後，在德國、英國、意大利和法國的每一個國家都在進行着魯布拉的商業發射，並計劃不久在西班牙發射。

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PARP抑制在腫瘤治療中的作用

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人體內的細胞不斷受到可能對dna造成損害的物質的攻擊，包括陽光和其他形式的輻射，以及可引起dna組成變化的dna結合化學物質。細胞已經進化出多種機制來實現這種DNA修復，這些機制是相輔相成的，每一種機制都驅動修復特定類型的DNA損傷。如果一個細胞的DNA損傷修復系統不堪重負，那麼該細胞將以一種稱為凋亡的自殺形式死亡。癌症治療的一個基本原則是通過輻射或DNA結合藥物(如烷化劑或鉑類)對細胞造成嚴重損害，從而誘導細胞凋亡，進而導致癌細胞死亡。在細胞中活躍的多種DNA修復機制可能會降低這些抗癌治療的活性。

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PARP家族由17個結構相關的蛋白質組成，這些蛋白質是根據序列相似性來鑑定的。PARP 1、PARP 2和PARP 3在DNA修復中起核心作用。他們被迅速招募到DNA損傷的部位，並催化補充蛋白質，開始修復受損的DNA。乳腺癌1(BRCA 1)和乳腺癌2(BRCA 2)基因在DNA修復途徑中也有重要作用，如同源重組。據國家癌症研究所稱，BRCA 1和BRCA 2突變與卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的風險增加有關。

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Rubra是PARP酶的抑制劑，包括PARP 1、PARP 2和PARP 3。PARP抑制劑在BRCA 1/2突變體和同源重組(HR)細胞中表現出活性，其修復機制被稱為合成致命性，即細胞死亡需要兩個基因/途徑的丟失。在BRCA突變等潛在基因缺陷背景下，PARP抑制劑對修復途徑的抑制/失活通過積累未修復的DNA損傷導致腫瘤細胞死亡。

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BRCA 1/2以外的DNA修復基因的改變在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中已經觀察到，並可能導致遺傳風險。PARP抑制劑在非BRCA HR基因改變的腫瘤中顯示出非臨牀和臨牀活性的證據。基因和DNA修復缺陷

目錄

表觀遺傳改變可能導致“BRCA樣”表型，也可能使腫瘤細胞對PARP抑制劑敏感。一種鑑定因brca或其他非BRCA HR基因突變而導致dna修復缺陷的方法是評估雜合性丟失(“LOH”)，或評估一個基因的正常拷貝的丟失，該基因在HR受損時由易出錯的dna修復途徑引起。

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在這些科學觀察的基礎上，我們最初在有BRCA突變或其他HRD的卵巢癌患者中開發了Rubra。這些分子標記物也可用於選擇其他腫瘤患者進行Rubra治療。因此，除卵巢試驗外，開放供登記的或正在考慮進一步評估魯布拉的研究，無論是單獨還是與其他藥物結合，包括前列腺、乳腺、胰腺、膀胱和胃食道癌。

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卵巢癌

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據美國癌症協會(AmericanCancerSociety)估計，到2020年，美國將有超過2.2萬名女性被診斷為卵巢癌。根據GLOBOCAN在2018年的數據，據估計，歐洲每年有6.8萬名女性被診斷患有卵巢癌，而卵巢癌是死亡率最高的癌症之一。大約80%到85%的卵巢癌病例沒有被診斷出來，因此沒有得到治療，直到疾病擴散到身體的其他部位。大多數卵巢癌患者在手術和/或化療後會復發。

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魯布拉在美國和歐盟批准的復發BRCA突變卵巢癌治療環境的數據是基於兩個多中心，單臂，開放標籤臨牀試驗，研究10(NCT 01482715)和ARIEL2(NCT 01891344)，在晚期BRCA突變卵巢癌的進展經過兩次或更早的化療。所有患者均口服Rubra 600 mg，每日兩次，作為單藥。治療一直持續到疾病進展或不可接受的毒性。兩項研究的主要療效結果是由研究者根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)1.1版評估的客觀反應率(ORR)。從盲目的獨立放射學審查(“BICR”)的結果是一致的。

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在ARIEL3(NCT 01968213)中，觀察魯布拉在卵巢癌維持治療中的療效。ARIEL3是一項雙盲多中心臨牀試驗，對564例複發性卵巢上皮、輸卵管或原發性腹膜癌患者進行隨機(2：1)口服魯布拉片600 mg，每日兩次(n=375)或安慰劑(n=189)。治療一直持續到疾病進展或不可接受的毒性。所有患者都對他們最近的鉑基化療(完全或部分)有了反應。隨機分組是根據對最後一次白金(完全或部分)的最佳反應，倒數第二次白金治療後的進展時間(6到6)進行的。

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初步療效分析：1)腫瘤BRCA突變(TBRCAmut)患者，包括生殖細胞株和體細胞BRCA突變(n=196)；2)HRD患者，包括tBRCAmut患者和BRCA野生型高LOH患者(n=354)；最後，3)治療人羣或所有接受ARIEL3治療的患者(n=564)。ARIEL3顯示，與安慰劑相比，隨機服用Rubra患者的PFS在所有患者以及HRD和tBRCAmut亞組中均有顯著改善。tBRCAmut組PFS中位數為16.6個月(95%CI：13.4~22.9)，而安慰劑組為5.4個月(95%CI：3.4~6.7)(危險比或HR：0.23)。[95%CI：0.16-0.34]; p

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BICR結果一致。在對bicr評估的無進展生存的關鍵獨立次要終點的預先規定的分析中，Rubra組的pfs也比安慰劑組在所有三個人羣中都有改善。tBRCAmut組PFS中位數為26.8個月(95%CI：19.2至未達到)，安慰劑組為5.4個月(95%CI：4.9-8.1)(HR：0.20)。[95%CI：0.13-0.32]; p

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安慰劑組人羣為13.7個月(95%CI：11.0-19.1)，而安慰劑組為5.4個月(95%CI：5.1-5.5)(HR：0.35)。[0.28–0.45]; p

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ARIEL3的註冊對象包括對其先前的白金療法完全有反應的三分之一的患者和對其先前的白金治療有部分反應的三分之二的患者。在有部分應答的患者中，37%的人在登記時患有可測量的疾病，因此可對其進行評估。經RECISTv1.1評定的tBRCAmut治療組總有效率為37.5%(15/40)，其中17.5%(7/40)為完全應答。而安慰劑組為9%(2/23)(p=0.0055)。tBRCAmut安慰劑組未見完全反應。BRCA野生型HRD陽性和BRCA野生型HRD陰性亞組也有RECIST反應.在隨後對ARIEL3數據進行的特別探索性分析中，tBRCAmut組和意圖治療人羣(包括BRCAmut患者)的應答率也高於安慰劑。RECIST的反應沒有通過獨立的盲目審查進行評估。

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ARIEL3的安全數據與先前的Rubra研究結果一致。ARIEL3Rubra組的治療緊急不良事件(“TEAES”)通常是通過劑量調整來管理的，與安慰劑組相比沒有增加死亡率或發病率。在ARIEL3研究中，最常見(發生在≥5%)的≥3級TEAE是貧血/血紅蛋白降低(21%)、ALT/AST升高(10%)、中性粒細胞減少(7%)、乏力/疲勞(7%)和血小板減少(5%)。TEAES(不包括疾病進展)的終止率，Rubra治療組為15%，安慰劑組為2%。在ARIEL3中，Rubra手臂的緊急骨髓增生異常綜合徵(MDS)/急性髓系白血病(AML)的治療率為：

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在對PFS進行分析時，總的生存率(OS)數據還不成熟(佔22%)。ARIEL3的綜合數據集於2017年9月初在歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會上提交，隨後發表在柳葉刀。ARIEL3數據集構成了向FDA提交sNDA的基礎，以及向EMA提交的營銷授權變更文件，分別於2018年4月和2019年1月在美國支持批准Rubra，作為對複發性上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者的維持治療，這些患者對鉑基化療有完全或部分反應。

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ARIEL4驗證性研究(Nct 02855944)是一項第三階段的多中心隨機研究，研究內容為Rubra與化療，登記復發的BRCA突變患者(包括生殖細胞株和/或體細胞)。研究的主要終點是PFS。這項研究代表了一項後營銷承諾，以支持歐盟對治療指徵的有條件批准，包括確保有足夠的部分白金敏感患者被納入試驗。這可能需要將更多的病人納入這項研究，增加其總體規模，並延長登記時間。

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第一階段的Ruca-J研究已經確定了在日本病人中推薦的600毫克的rucaparib劑量，這將有助於制定一項架橋戰略，並可能將日本站點納入計劃中或正在進行的全球研究。本研究已完成報名。

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前列腺癌

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美國癌症協會估計，到2020年，美國將有大約192，000名男性被診斷患有前列腺癌，而GLOBOCAN癌症概況介紹估計，2018年，歐洲大約有45萬男性被診斷患有前列腺癌。去勢耐藥前列腺癌發生轉移的可能性很高.轉移去勢耐藥前列腺癌(Mcrpc)是一種不治之症，通常與不良的預後有關.預計到2020年，美國將有大約43，000名男性被診斷患有mCRPC。根據美國癌症協會的數據，mCRPC的5年生存率約為30%.據一份報告稱，許多出版物報道了mcrpc中BRCA 1或BRCA 2的生殖細胞或體細胞突變約佔12%。

目錄

2017年發表在JCO精密腫瘤學上的文章。這些分子標記物可用於選擇使用PARP抑制劑治療的患者。

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Triton(T裏亞爾R烏卡帕iB在Pros中t艾特印地安在……上面s)前列腺癌項目於2016年下半年啟動，目前包括兩項克洛維斯贊助的潛在註冊研究。TRITON 2的註冊已經完成；TRITON 3繼續登記病人。

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TRITON 2研究(NCT 02952534)是對攜帶BRCA突變(包括生殖細胞系和/或體細胞)或其他同源重組修復基因的其他有害突變的男性患者的Rubra進行的第二階段單臂研究。TRITON 2研究中的患者曾接受過至少一種雄激素受體(“AR”)導向的治療和一種基於紫杉烷的化療，並被篩選出BRCA 1、BRCA 2或其他13個預先指定的同源重組(HR)基因中的有害生殖線或體細胞突變。根據基因突變類型和疾病狀況將研究對象分成三個隊列，分別由基因組測序和RECIST標準確定。每個隊列每天兩次接受600毫克Rubra，並根據以下標準分組：(A)BRCA 1、BRCA 2或ATM基因的突變，腫瘤可以用內臟和/或淋巴結疾病來測量；(B)BRCA 1、BRCA 2或ATM基因的突變，以及不能用內臟和/或淋巴結疾病測量的腫瘤，或(C)與PARP抑制相關的另一個HR基因的突變，無論是否存在可測量的疾病。主要研究終點包括通過獨立審查在基線上對可測量疾病患者的RECIST/PCWG3進行確認的ORR，以及在基線上無可測量疾病的患者的PSA反應。次要終點包括總體生存率(“OS”)、臨牀受益率、安全性和耐受性。

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在2019年11月，我們提交了用於Rubra的sNDA，作為對BRCA 1/2突變型複發性、轉移性去勢耐藥前列腺癌的單藥治療。在2020年1月15日，我們宣佈FDA接受了sNDA，並授予申請優先審查地位，PDUFA日期為2020年5月15日。

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魯布拉被授予突破療法稱號(“BTD”)，作為BRCA 1/2突變mCRPC成人患者的一種單一療法，他們在2018年10月1日接受了至少一種以雄激素受體(AR)為導向的治療和以紫杉烷為基礎的化療。

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TRITON 3研究(NCT 02975934)是一項第三階段的比較研究，研究對象為mCRPC登記BRCA突變體和ATM(包括生殖系和/或體細胞)患者，這些患者已經進行AR靶向治療，但尚未在去勢抗性環境中接受化療。TRITON 3將比較Rubra和醫生選擇AR靶向治療或化療在這些患者。計劃的主要終點是放射學PFS。TRITON 3於2017年第一季度啟動，如果目前正在審查BRCA 1/2突變型mCRPC的sNDA支持加速批准，這一較早線的比較研究可能會作為高級前列腺環境下的驗證性研究。

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星座腫瘤-不可知論研究

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Rucaparib的臨牀研究(NCT 04171700)是一項第二階段的研究，目的是評價rucaparib作為單一治療方法治療複發性實體瘤與多種腫瘤類型的有害HRR基因突變相關。這些基因突變包括BRCA 1，BRCA 2，PALB 2，RAD51C，RAD51D，以及探索性隊列中的多個附加基因。我們預計，這項研究可能是潛在的註冊-使一個目標基因和腫瘤不可知論的標籤。這項研究始於2019年末。

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組合試驗

我們與BMS的持續合作包括評估Rubra與BMS的免疫療法Opdivo(Nivolumab)在多種腫瘤類型中的結合。

我們相信臨牀前的理論支持我們的PARP抑制劑Rubra與免疫檢查點抑制劑(如PD-1抑制劑Opdivo)結合的臨牀試驗。BRCA 1和BRCA 2及其他HRD突變與腫瘤突變負擔增加有關，這可能會產生額外的腫瘤特異性抗原或“新表位”。腫瘤突變負擔的增加與免疫檢查點阻斷的益處增加有關。此外，由PARP抑制劑誘導的細胞死亡被認為是免疫原性的，並且由於DNA碎裂釋放到胞漿中，從而刺激了一種“類似刺”的途徑。在小鼠研究中，rucaparib和一種抗-

目錄

Pd-1抗體在BRCA 1突變型卵巢腫瘤中具有抗腫瘤活性.rucaparib與抗PD-L1或抗CTLA-4抗體的結合在臨牀前的研究中同樣引人注目。

Rubra和Opdivo的三項聯合試驗目前正在由Clovis或BMS贊助，在2019年2月，Lucitanib被添加到與Opdivo結合的臨牀合作中。

雅典娜是克洛維斯贊助的四臂一線維持治療研究(NCT 03522246)，目的是評估Rubra和Opdivo、Rubra、Opdivo和安慰劑對大約1000名新診斷的III/IV期卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者進行的評估，這些患者已經完成了鉑基化療。主要目標是：第一，確定魯布拉是否延長了PFS與安慰劑；第二，確定Rubra和Opdivo的結合是否有意義地擴展了PFS與Rubra單一療法，或安慰劑。雅典娜的這項研究始於2018年，預計將於2020年第二季度完成招生工作，並以一步一步的方式評估魯布拉的兩個關鍵結果：在包括BRCA在內的人力資源開發人羣中，以及在所有患者(有意治療)人羣中，單藥治療與安慰劑聯合使用，以及在相同的患者人羣中，魯布拉和奧普迪沃聯合使用的任何潛在優勢。雅典娜是第一個前線開關維護研究，以評估PARP抑制劑作為單一治療，並結合抗PD-1在一個研究設計。我們預計在2021年下半年，在所有研究人羣中，Rubra單一治療臂對安慰劑的結果，以及在所有研究人羣中Rubra+Opdivo和Rubra的結果一年或更長時間後的結果。每項分析都將首先評估人力資源開發人羣的結果，包括BRCA，然後下降到治療人羣的全部意圖。

BMS贊助了在mCRPC中進行的第二階段三臂研究，9KD(NCT 03338790)，評估Opdivo+Rubra、Opdivo+多西他賽+潑尼鬆和Opdivo+enzalut酰胺，目的是確定這些組合對客觀應答率和PSA反應的影響。這項研究是登記患者的生物標誌物陰性或陽性的疾病，並利用腫瘤組織樣本，以確定生物標誌物的地位。房舍管理處於2017年第四季度啟動了這項研究。

BMS還贊助了分數GC(NCT 02935634)，這是一項評估Opdivo與其他晚期胃癌治療方法相結合的第二階段多臂研究。該試驗除其他組合外，還包括對Opdivo+Rubra、葉爾沃伊+Rubra和Opdivo+Yervo+Rubra的三重奏組合的評價。這是第一個被贊助的研究，探索這種三胞胎組合，它現在正在登記病人進入安全引線的一部分，在研究的含Rubra部分。

除了BMS的臨牀合作外，克洛維斯贊助的Seastar階段1b/2研究(NCT 03992131)由多個單臂rucaparib聯合研究組成，包括：

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胰腺癌

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在美國癌症研究協會(AACR)於2019年4月召開的年度會議上，研究人員發起了魯布拉作為鉑敏感的晚期胰腺癌患者的一線維持治療試驗的臨時結果。該結果表明，在以鉑為基礎的化療誘導下，Rubra的第一線維持治療為BRCA 1、BRCA 2或PALB 2的致病突變患者提供了沒有新的安全信號的疾病控制。基於這些數據以及早些時候克洛維斯贊助的RUCAPANC研究，我們計劃在2019年末啟動的rucaparib的全腫瘤研究中登記胰腺癌患者並選擇基因突變。

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膀胱癌

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在2019年4月，我們停止了克洛維斯贊助的ATLAS第2期開放標籤單藥臨牀試驗，評估魯卡帕利布在復發，轉移性膀胱癌中的作用。這項決定是根據一個獨立的數據監測委員會(“dmc”)在對62名患者的初步療效數據進行審查後提出的建議作出的。

目錄

該研究表明，有意治療人羣的客觀有效率不符合協議規定的連續性標準，並暗示單藥治療可能不能為所有參加試驗的患者羣體提供有意義的臨牀益處。繼DMC建議停止參加這項研究後，我們提前終止了ATLAS的研究。我們計劃在2019年末開始的Rucaparib的全腫瘤研究中登記晚期膀胱癌患者並選擇基因突變。

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同伴診斷學

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美國食品和藥物管理局批准的兩項配套診斷試驗可用於挑選卵巢癌患者接受Rubra治療。

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基金會醫學公司(“基礎”)推銷其對實體腫瘤的綜合配套診斷試驗，FoundationOne^®CDX(“F1CDx”)是一種新一代的基於測序的體外診斷裝置，用於檢測324個基因(包括BRCA 1/2)的替換、插入和缺失改變以及拷貝數的改變，選擇基因重排，以及利用腫瘤組織標本檢測LOH、微衞星不穩定性和腫瘤突變負擔等基因組標誌。F1CDx被批准作為選擇BRCA 1/2突變的卵巢癌患者的輔助診斷，用於Rubra治療。

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BRACAnalysis™CDX是一種血液檢測方法，用於檢測和分類BRCA 1/2基因的突變，該基因已被MyriadGenetics實驗室商業化。BRACAnalysisCDX被批准作為選擇BRCA 1/2突變的卵巢癌患者的輔助診斷，用於Rubra治療。

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在2019年7月，我們與基金會達成協議，合作開發一種基於血漿的輔助診斷試驗，根據基金會的液體活檢平臺FoundationOne，選擇具有有害BRCA 1/2突變的患者使用Rubra治療。^®液體。

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-a VEGFR，PDGFR和FGFR抑制劑

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3-血管內皮生長因子受體1~3(“VEGFR-3”)、血小板源性生長因子受體α和β(“PDGFRα/β”)和成纖維細胞生長因子受體1~3(“FGFR-3”)的酪氨酸激酶活性抑制劑。我們認為，一種類似於魯西坦的藥物抑制這些相同途徑的數據--當與一種PD-1抑制劑聯合使用時--代表了與PD-1抑制劑聯合發展的科學基礎，而在2019年2月，我們與BMS的臨牀合作中加入了盧西坦。聯合應用VEGF和PARP抑制劑的數據也有助於評估利維坦聯合魯布拉的療效。因此，目前參與的1b/2期聯合研究包括克洛維斯贊助的利奧-1研究(NCT 04042116)、利他尼與尼伏魯馬聯合用於晚期婦科腫瘤和其他實體腫瘤的聯合研究，以及克洛維斯贊助的Seastar研究的一個分支，該研究評估利西坦與Rubra聯合治療晚期實體腫瘤。我們預計這些研究的初步數據將於2020年提交給醫學會議。除了lio-1研究外，bms贊助的第1/2期研究報告79X計劃在2020年初啟動，以評估與nivolumab的多種組合，包括第二線非小細胞肺癌患者的一支手臂和一支利維坦(Luitanib)。

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盧西坦的物質專利的組成將於2030年在美國到期，2028年在歐洲到期，專利期限最多可延長五年。我們擁有全球(不包括中國)的發展和商業化權利。

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VEGF、PDGF和FGF：酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤中的作用

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VEGFs是一個相關的細胞外蛋白家族，通常調節人的血液和淋巴管的發育。它們通過結合和激活VEGF受體而發揮作用，VEGF受體是一種細胞表面蛋白，將生長信號傳遞給參與開發新血管的特定細胞。某些VEGFs通過刺激新血管的形成來滿足腫瘤的生長和轉移，從而促進多種實體腫瘤的生長。腫瘤產生過多的VEGF。這會導致過量的VEGFR信號和腫瘤內新血管的形成。血管內皮生長因子(VEGF)配體經常存在於廣泛的腫瘤適應症中，包括腎癌、肝癌、胃癌、頭頸癌等實體腫瘤。

目錄

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PDGF家族由五種不同形式的PDGF配體組成，它們通過兩種不同的受體(PDGFR，α/)結合並激活細胞反應。在腫瘤中，PDGF信號在腫瘤發展的許多方面發揮着不同的作用，促進細胞的增殖、侵襲、遷移和血管生成。編碼PDGFRα受體基因的擴增和/或突變在廣泛的癌症中被觀察到，包括肺癌、一種稱為膠質母細胞瘤的侵襲性腦癌和胃腸道癌，稱為胃腸道間質瘤。PDGFRα基因的擴增導致腫瘤細胞表面過度產生或過度表達pdGFRα蛋白。PDGFRα在腫瘤細胞表面的過度表達導致受體信號增強，刺激某些腫瘤細胞不受控制的增殖。

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FGFs是一個相關的細胞外蛋白家族，通常調節細胞的增殖和存活。FGF家族由22種配體組成，這些配體通過與4種FGFR(FGFR 1-4)結合，對細胞發揮生理作用。與PDGF家族一樣，有些癌症顯示FGF/FGFR基因擴增/突變，導致FGFR信號通路持續激活，導致細胞分裂失控。成纖維細胞生長因子異常率較高的腫瘤，包括擴增FGFR 1基因和擴增含有多個FGF配體的11q染色體區域，包括乳腺癌和肺癌。此外，FGFR基因的擴增/突變在包括肉瘤、卵巢癌、肺腺癌、膀胱癌、結直腸癌和子宮內膜癌等多種癌症指徵中也有發現。

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作為VEGFR 1-3、PDGFRα/和FGFR 1-3的抑制劑，並考慮到這些受體激酶在腫瘤進展和轉移形成中的作用，Lucitanib具有靶向分子標記物所確定的目標人羣中三種相關促血管生成生長因子的潛在優勢。早期研究表明，利維坦對血管內皮生長因子的抑制可能是其活性的主要驅動因素，臨牀前和臨牀上的數據都為利西坦與其他藥物聯合應用的進一步發展提供了科學依據。

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靶向血管生成和免疫檢查點通路可能對腫瘤的抗腫瘤活性有協同作用。腫瘤微環境中的血管生成被證明是免疫抑制的，抑制了抗腫瘤免疫反應，這是根據自然在臨牀腫瘤學上的評論(福庫馬拉2018年)。血管生成的免疫效應包括調節T細胞向腫瘤的浸潤，抑制樹突狀細胞的成熟，調節細胞粘附分子和免疫細胞的數量。小分子RTK抑制劑或單克隆抗體抑制血管生成可逆轉免疫抑制。這些結果提示，PD-(L)1抑制劑的臨牀活性可能是通過抑制血管生成而增強的。克洛維斯對多個同基因腫瘤模型的臨牀前研究表明，利西坦與Pd-1抑制劑聯合使用具有優越的活性。除了克洛維斯(Clovis)和BMS贊助的研究正在進行中，多項額外的1-3期研究正在檢查血管生成和PD-(L)1抑制劑在不同適應症中的結合。

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臨牀前和臨牀數據支持結合血管生成和抑制PARP的潛在活性。根據癌症研究(Bindra，2005年；Chan，2008年；Chan，2010年)和分子和細胞生物學(Bindra，2004年)，PARP抑制和抑制血管生成之間存在聯繫：慢性缺氧導致BRCA 1和RAD 51下調，減少癌細胞的同源重組。BRCA1mut同基因模型中的Clovis前期資料顯示，與單一藥物相比，利西坦和魯卡帕瑞布聯合治療更有效，與rucaparib聯合口服VEGFR抑制劑顯示出與rucaparib相似的抗腫瘤活性。另一種口服VEGFR抑制劑和PARP抑制劑聯合應用的臨牀數據進一步顯示了聯合用藥的潛在活性。

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FAP-2286和肽靶向放射性藥物治療發現計劃

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FAP-2286是一種臨牀前候選藥物，經3 bp的研究發現為肽靶向放射性核素治療(PTRT)和以成纖維細胞激活蛋白α(FAP)為靶點的顯像劑。在2019年9月，我們收購了美國和全球對FAP-2286的權利，不包括歐洲(包括俄羅斯、土耳其和以色列)，在那裏3個基點保留權利。我們計劃在2020年下半年提交一份FAP-2286的IND申請，以支持一項第一階段的研究，以確定FAP-2286作為治療劑的劑量和耐受性，並作為全球發展計劃的一部分，在多個腫瘤類型中規劃擴展隊列。

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專利申請正在等待該權利要求FAP-2286的一般和具體(包括有關物質的組成)，如果發佈，將有屆滿日期在2040年。

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目錄

我們還同意與3個鹼基合作開展一項發現計劃，該項目旨在為肽靶向放射性核素治療提供最多三個額外的、未公開的目標，我們將為任何結果的產品候選方獲得全球權利。

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成纖維細胞激活蛋白α作為放射性藥物靶點的作用

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FAP在腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)中高表達，在大多數癌症類型中都有發現，有可能成為廣泛的實體腫瘤的合適靶點。FAP在許多上皮性癌中高表達，包括90%以上的乳腺癌、肺癌、結直腸癌和胰腺癌。CAFs在許多癌症的腫瘤微環境中非常普遍，並持續存在於腫瘤的所有惡性階段，從原發腫瘤到轉移。FAP在正常成纖維細胞上的表達有限，降低了其在正常組織中的作用。

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PTRT是一種新興的藥物，它涉及注射少量放射性物質--一種放射性核素--與作為靶向藥物的腫瘤靶向肽結合使用。靶向肽能夠識別和結合被取消細胞上的特定受體，其預期結果是向腫瘤提供高劑量的輻射，同時又保留正常組織，因為它具有快速的系統清除能力。為了使靶向放射性藥物安全有效，它必須迅速附着在癌細胞或癌細胞附近，在腫瘤部位或腫瘤部位保留一段足夠的時間，使放射性核素在癌細胞上具有活性，與非癌症細胞的依附量最小，然後迅速從體內清除。

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針對FAP的小分子顯像劑的臨牀研究已經在多種癌症適應症中證實了這一目標，並支持肽靶向放射性核素治療的進一步評估。FAP靶向的放射性藥物至少有兩種潛在的抗腫瘤活性模式：輻射交叉射擊，腫瘤細胞因其與CAFs的接近而受到照射；CAFs的耗盡，破壞腫瘤細胞與腫瘤間質之間的通訊。此外，在某些腫瘤類型，如肉瘤和間皮瘤，FAP表達於腫瘤細胞本身，而在這些腫瘤中，FAP靶向的放射性藥物可能具有直接的抗腫瘤作用。

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此外，一個明顯的生物學理論支持靶向放射性核素治療與癌症治療相結合，包括PARP抑制劑和抗PD-1/PDL-1藥物。雖然我們最初的發展重點將是單一治療與FAP-2286，我們可以探索這些類型的組合前臨牀和臨牀。

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FAP-2286命名病人使用報告的第一次臨牀經驗

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德國和其他一些國家的醫生可以用實驗藥物來治療患有危及生命的疾病或疾病導致嚴重殘疾的病人，如果在命名病人或類似項目下沒有其他適當的選擇的話。醫生可以開始治療特定的病人，直到有商業產品可用，並鼓勵病人在可能的情況下參加臨牀試驗。指定的病人程序不是臨牀試驗，治療醫師單獨負責，獨立作出所有決定，包括劑量和療效及安全性評估，藥物贊助者在決定中不起任何作用。

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2019年12月，理查德·P·鮑姆教授報告了他在德國巴德貝爾卡舉行的國際精確腫瘤學中心(“ICPO”)基金會專題討論會上使用FAP-2286命名病人的初步獨立臨牀經驗。在Baum教授的診所，使用PET/CT掃描將FAP-2286連接到Gallium-68作為腫瘤成像化合物，並將FAP-2286連接到Lute-177作為治療劑。雖然我們沒有得到他的結果背後的數據，也沒有核實這些結果，但我們對他的報告感到鼓舞，並相信他的報告經驗支持我們的臨牀前和發展計劃。

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正如德國早期命名的病人使用情況所表明的那樣，學術界對探索FAP作為影像學和治療目標的潛力已經有了很大的興趣。我們正在評估支持研究人員發起的研究提案的機會，這些提議可以在任何臨牀數據提供之前為FAP-2286生成成像數據。這些獨立項目的信息可以為FAP-2286提供更多的經驗，並能更好地理解FAP在多種腫瘤類型中的表達特徵。

目錄

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競爭

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新藥的開發和商業化競爭激烈，我們面臨着來自世界各地主要製藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構的競爭。我們的競爭對手可能開發或銷售比我們已經或將要商業化的任何產品或其他新技術或其他更有效、更安全或更便宜的技術，或可能比我們獲得批准的速度更快地獲得對其產品的管制批准。

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藥品的獲取或許可也具有很強的競爭力。更多的老牌公司已經承認了許可或收購產品的戰略，它們可能比我們具有競爭優勢，其他採取類似或不同方式進行產品收購的新興公司也可能具有競爭優勢。我們的許多競爭對手擁有比我們更多的財力、技術和人力資源。我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員以及建立臨牀試驗場所和臨牀試驗病人註冊方面與我們競爭。

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製藥業的更多合併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。競爭可能會進一步加劇，因為技術在商業上的適用性取得了進展，而且在這些領域有更多的資本可供投資。我們的成功將在一定程度上取決於我們建立和積極管理藥物組合的能力，這些藥物能夠解決未得到滿足的醫療需求，並在病人治療中創造價值。

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魯布拉競賽

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Lynparza/olaparib(AstraZeneca UK Limited)是第一家上市的PARP抑制劑，已在美國獲得批准，有以下跡象：

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Lynparza在歐盟被批准為單一療法，用於：

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目錄

阿斯利康和默克公司有一個全球戰略腫瘤學合作，共同開發和共同商業化林帕薩多種癌症類型。Lynparza正被單獨調查，並與其他藥物結合，在包括乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌在內的多種腫瘤類型的多種適應症中進行研究。

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阿斯利康已為Lynparza和貝伐單抗(在美國已獲優先審查)聯合申請sNDA，用於維持治療晚期卵巢癌患者，這些患者對貝伐單抗一線鉑基化療有完全或部分反應。PDUFA的日期定在2020年第二季度。

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在2019年10月，對具有同源重組修復基因突變的轉移去勢耐前列腺癌(MCRPC)的男性進行了深層次第三階段試驗的結果，並採用新的激素抗腫瘤治療取得了進展。試驗結果顯示，在選擇BRCA 1/2或ATM基因突變(HRR基因突變)的男性中，Lynparza與enzalut酰胺或abiraterone相比，放射無進展生存(RPFS)的主要終點有統計學意義和臨牀意義。阿斯利康已根據深層次試驗的數據為二線mCRPC提交了一份帶有HRR突變的sNDA，並已被授予優先審查權，其日期定在2020年第二季度。

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Zejula/niraparib(GlaxoSmithKline Plc)是第一個批准用於經常性環境維護的PARP抑制劑，並在美國獲得批准，有以下跡象：

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2020年2月，葛蘭素史克公司宣佈接受美國食品和藥物管理局(Fda)的snda，用於治療對鉑敏感的晚期卵巢癌婦女的一線維持治療。sNDA的文件是基於原始審判的數據。目前正在實時腫瘤學審查試點項目下對sNDA進行審查.

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Zejula在歐盟被批准為單一療法，用於維持對鉑敏感的複發性高級別漿液性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者的維持治療，這些患者對鉑基化療(完全或部分)有反應。

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對Zejula在卵巢癌、乳腺癌和肺癌中的其他臨牀研究正在進行或計劃中。除日本以外，Janssen製藥公司擁有專門為全世界前列腺癌患者開發和商業化尼拉培林的許可。於2019年2月和9月公佈的Janssen第二階段Galahad研究的初步結果評估了mCRPC和DNA修復途徑缺陷患者的niraparib，結果顯示，大約40%的BRCA 1/2突變患者表現出RECIST反應。

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TALZENNA™/Talazoparib(輝瑞公司)被美國和歐盟批准用於治療患有有害或可疑有害細菌系BRCA突變(GBRCAm)HER 2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌的成人患者。

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在臨牀開發中有幾種PARP抑制劑，包括AbbVie Inc.的veliparib和ABT-767，北基因有限公司的Pamiparib，檢查點治療公司的CK-102，以及腫瘤風險A/S公司的2X-121。雖然大多數PARP抑制劑的開發主要集中在卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌，但更多的努力也是針對膀胱癌、肺癌和胰腺癌。

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此外，包括PARP抑制劑，包括Lynparza和Zejula在內的聯合治療方法與其他抗癌藥物在不同的腫瘤學適應症中處於不同的臨牀發展階段。這些聯合療法可能會對Rubra造成未來的競爭壓力。

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目錄

除PARP類外，Avastin/貝伐單抗在美國被批准用於卵巢癌，其適應症如下：

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此外，歐盟批准Avastin/貝伐單抗治療卵巢癌，其適應症如下：

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批准用於晚期卵巢癌的其他非常規藥物包括化療藥物(例如鉑基雙藥、鉑單藥、非鉑化療等)、多西爾(Janssen生物技術公司)和Hycamtin(諾華製藥公司)。在臨牀發展中，還有額外的類外藥物可能對魯布拉構成未來的競爭威脅。

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利己競爭

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利維坦面臨的競爭威脅包括VEGFR、PDGFR和FGFR的其他抑制劑，但最重要的是Eisai Inc.的Lenvima。^®/倫瓦提尼b。LENVIMA在美國被批准用於下列指標：

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此外，Eisai和Merck已經為Lenvima在世界範圍內的共同開發和共同商業化建立了戰略合作關係，並有一個廣泛的臨牀項目正在進行中，以評估Lenvima，單獨和結合Keytruda，在多種腫瘤類型。

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FAP-2286比賽

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對我們的產品候選產品FAP-2286的競爭威脅包括那些目前已獲得批准和廣泛可用的產品，或者被確定為治療FAP-2286可能開發的適應症的標準，如果臨牀前候選產品進入臨牀開發階段的話。在臨牀前階段，我們的發展戰略

目錄

FAP-2286正在評估中，隨着項目的發展，將確定並考慮到具體的競爭威脅。

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更廣泛地説，製藥行業的資源越來越多地投入到新出現的領域，如抗體藥物結合療法、放射標記療法和篩選劑，這可能在將來我們選擇開發FAP-2286的適應症上競爭。例如，在2019年6月，Sofie生物科學公司從海德堡大學醫學中心獲得許可，包括FAP的小分子抑制劑用於成像和治療用途。此外，其他潛在的FAP導向的放射性核素治療正在由其他方面進行臨牀前開發.

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非FAP靶點的放射性核素治療可能與FAP-2286競爭，如果我們在相同的腫瘤類型中發展FAP-2286。例如，2017年9月，Endocyte公司。授權開發和商業化針對前列腺特異性膜抗原的藥物，包括ABX公司的藥物候選藥物177Lu-PSMA-617，一種放射配體治療藥物。諾華公司於2018年收購了Endocyte，177Lu-PSMA-617目前正處於治療轉移去勢耐藥前列腺癌的第三階段試驗中。此外，其他靶向放射性核素治療也處於早期臨牀發展階段，包括但不限於針對神經降壓素受體1型的3 bp-227(Ipsen)、針對間皮林的BAY 2287411(Bayer)、針對His-2的BAY 2701439(拜耳)和針對PSMA的BAY 2315497(Bayer)。

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此外，大學、私人和公共研究機構積極參與癌症研究，其結果可能導致與FAP-2286或我們的其他產品候選人的直接競爭。例如，德國癌症研究中心和海德堡大學醫學中心擁有PSMA 617的專利權(獲得ABX和諾華公司的許可)，可能繼續從事與放射配體療法有關的研究。

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許可證協議

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輝瑞公司

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2011年6月，我們與輝瑞公司簽訂了許可證協議。(“輝瑞”)獲得獨家全球權利，開發和商業化魯布拉。排他性權利是排他性的，即使是輝瑞，還包括授予轉授許可證的權利。根據許可證協議的條款，我們預先向輝瑞支付了700萬美元，並被要求向輝瑞支付額外的款項，以實現許可證協議所要求的某些發展、管理和銷售里程碑以及銷售特許權使用費。在美國食品和藥物管理局批准魯布拉之前，我們支付了140萬美元的里程碑付款，這些款項被確認為獲得過程中研發費用。

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2016年8月30日，我們對與輝瑞達成的全球許可協議進行了第一次修正，修訂了2011年6月現有的全球許可協議，允許我們推遲支付里程碑付款。(I)FDA批准NDA用於在美國進行第一次指示，(Ii)EMA批准MAA用於在歐盟進行第一次指示，直到實現這些里程碑的日期後18個月。

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2016年12月19日，魯布拉獲得了FDA的初步批准。這一批准使輝瑞獲得了75萬美元的里程碑付款，這是根據許可證協議的要求進行的，該協議於2017年第一季度支付。FDA的批准還導致了支付2000萬美元里程碑付款的義務，為此我們選擇推遲付款，同意在FDA批准之日後18個月內支付2 300萬美元。2018年6月，我們支付了2，300萬美元的里程碑付款。

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2018年4月6日，魯布拉獲得了FDA的第二次批准。這一批准產生了支付1 500萬美元里程碑付款的義務，我們於2018年4月支付了這筆款項。

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2018年5月，魯布拉獲得了歐盟委員會的初步營銷授權。這一批准產生了支付2000萬美元里程碑付款的義務，我們於2018年6月支付了這筆款項。

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2019年1月，歐盟委員會第二次批准魯布拉。這一批准產生了支付1 500萬美元里程碑付款的義務，我們於2019年2月支付了這筆款項。

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在2019年6月，我們支付了75萬美元的里程碑付款，原因是魯布拉作為維護療法於2019年3月在德國推出。

目錄

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這些里程碑付款被確認為無形資產，並在Rubra的估計剩餘使用壽命內攤銷。

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根據許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化Rubra，並且我們負責Rubra的所有正在進行的開發和商業化成本。如果達到指定的臨牀研究目標和監管文件、接受和批准，我們需要向輝瑞支付高達1，600萬美元的監管里程碑付款。此外，我們有義務向輝瑞公司支付銷售里程碑款，如果具體規定的Rubra年度銷售目標得到實現，涉及2.5億美元及以上的年度銷售目標，總共可能相當於170.0美元的里程碑付款總額，並按淨銷售額的中期百分比費率支付分級特許使用費，並在我們需要從第三方獲得使Rubra商業化的任何權利的範圍內，為版税抵銷作出標準規定。

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除非我們選擇提前終止許可協議，否則與輝瑞的許可協議將一直有效，直到我們對輝瑞的所有特許使用費和再許可收入義務到期為止。如果我們未能履行協議規定的義務，並且無法在規定的期限內糾正這種失敗，輝瑞就可以終止協議，導致我們失去對Rubra的權利，並有義務向輝瑞轉讓或許可我們在Rubra可能擁有的任何知識產權或其他權利，包括我們的監管文件、監管批准、專利和魯布拉的商標。

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阿斯利康英國有限公司

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2012年4月，我們與AstraZeneca UK Limited(“AstraZeneca”)簽訂了一項許可證協議，根據一系列專利和專利申請獲得與Rubra相關的專有權利，這些專利和專利申請要求使用某些適應症的PARP抑制劑治療患者。該許可證使Rubra得以開發和商業化，用於這些專利所聲稱的用途。阿斯利康從魯布拉的淨銷售額中獲得版税。

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Advenchen實驗室有限責任公司

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與我們在2013年11月收購EOS有關，我們獲得了開發和商業化利西他尼的權利，這是一種口服的選擇性酪氨酸激酶抑制劑。如下文所述，2008年10月，EOS與Advenchen實驗室有限責任公司(“Advenchen”)簽訂了一項獨家許可協議，在全球範圍內(不包括中國)開發和商業化利維坦。

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根據實現的年淨銷售額，我們有義務按中個位數的百分比支付Advenchen分級版税。此外，在實施牌照協議的第一及第二項修訂後，我們須向Advenchen支付25%的代價，但不包括特許使用費，以代替協議所列的里程碑義務。根據該協議，我們有義務利用商業上合理的努力，開發至少一種含有利維坦的產品，並將其商業化，我們還負責所有剩餘的利西坦b的開發和商業化成本。

除非我們選擇提前終止協議，否則與Advenchen的許可協議將一直有效，直到我們對Advenchen的所有版税義務到期為止。如果我們未能履行我們在協議下的義務，並且無法在規定的時間內糾正這種失敗，Advenchen可以終止該協議，從而導致我們失去了獲得利他尼亞的權利。

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3B製藥有限公司(“3bp”)

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在2019年9月，我們簽訂了一項全球許可和合作協議，與3 bp，以開發和商業化的PTRT和成像代理針對FAP。牽頭候選人在內部被指定為FAP-2286，目前正在根據締約方商定的一項全球發展計劃制定。我們負責計劃中所描述的所有臨牀前和臨牀開發活動的成本，包括有限數量的3個bp的全職當量成本和在臨牀前開發階段的外部成本。在2019年9月簽署許可和合作協議後，我們提前支付了940萬美元給3個BP，我們承認這是在過程中的研發費用。

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目錄

根據FAP協議的條款，我們必須為年度技術獲取費和某些發展和管理里程碑事件(或在某些日期，以較早的日期為準)支付額外的3個基點的費用。我們也有義務支付3bp，單一到低兩位數的版税，對FAP目標的治療產品和成像代理的淨銷售，根據年淨銷售額所取得的成就。此外，根據我們可能授予的任何分許可證，3BP有權獲得任何代價的34%，不包括治療產品的版税。

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根據許可證和合作協議，我們有義務努力開發FAP-2286，並將一種FAP靶向治療產品和成像劑商業化，並對我們領土內的所有商業化成本負責。除非我們選擇提前終止協議，否則3個基點的協議將繼續有效，直到我們的專利税義務到期為止。如果我們未能履行協議規定的義務，並且無法在規定的時間內糾正這種不履行情況，3個基點就可以終止協議，導致我們權利的喪失。3 bp還有權在與我們變更控制有關的某些情況下終止協議，在此情況下，收購方保留與FAP有針對性的治療產品競爭的產品，或在尚未獲得營銷授權的情況下，不同意當時的全球發展計劃。

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在2020年2月，我們敲定了一項與3個鹼基的藥物發現合作協議的條款，以確定三個額外的、未公開的肽靶向放射性核素治療目標，我們將獲得任何最終產品候選方的全球權利。我們負責在發現計劃下進行的所有臨牀前和臨牀開發活動的成本，包括有限數量的3bp的全職當量成本和每個協作目標在發現和臨牀前開發階段所產生的外部成本。該協議於2019年12月31日生效，我們為此支付了210萬美元的技術訪問費，我們將其作為一項研究和開發費用進行積累和確認。

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根據協議條款，我們必須為年度技術獲取費和某些發展和管理里程碑事件(或在某些日期，以較早的日期為準)支付額外的3個基點的費用。我們也有義務支付3個基點，6%的許可產品銷售淨額(如協議所定義)，根據季度淨銷售額實現的版税6%。

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根據發現協作協議，我們有義務使用勤奮的努力來開發和商業化發現項目產生的產品候選產品(如果有的話)，並且我們要負責所有臨牀開發和商業化成本。除非我們選擇提前終止協議，否則3個基點的協議將繼續有效，直到我們的專利税義務到期為止。如果我們未能履行協議規定的義務，並且無法在規定的時間內糾正這種不履行情況，3個基點就可以終止協議，導致我們權利的喪失。

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政府管制

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美國政府當局(包括聯邦、州和地方當局)和其他國家的政府當局，除其他外，廣泛管制製藥產品的製造、研究和臨牀開發、營銷、標籤和包裝、儲存、分銷、批准後監測和報告、廣告和促銷、定價和進出口。在獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源。此外，如果不遵守適用的監管要求，除其他外，可能導致警告信、臨牀擱置、民事或刑事處罰、召回或扣押產品、強制令、停牌、部分或完全暫停生產或退出市場。

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美國政府條例

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在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(“FDCA”)及其實施條例對藥物進行監管。毒品也受其他聯邦、州和地方法規的制約。食品和藥物管理局要求的在美國銷售產品候選人的程序通常包括以下幾個方面：

目錄

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IND指的是從FDA獲得授權，為人類管理產品候選品的請求。國際開發署提交的報告的中心重點是一般調查計劃和人類研究議定書。IND還酌情包括動物研究或其他人類研究的結果，以及製造信息、分析數據和任何現有的臨牀數據或文獻，以支持產品候選產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND將在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在此之前提出與擬議的臨牀試驗有關的關切或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND可能處於臨牀擱置狀態，需要推遲擬議的臨牀調查，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的關切或問題。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

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臨牀試驗涉及在符合GCP的合格調查人員的監督下，對人體受試者進行藥物候選人的管理，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗時都必須徵得他們的知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，除其他外，詳細説明瞭研究的目的、用於監測安全的參數和要評估的療效標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案。此外，還必須獲得機構審查委員會(“IRB”)的批准，以便每個醫療中心在試驗開始之前進行臨牀試驗，而IRB必須監督研究直到完成。臨牀試驗須遵守中央登記和結果報告要求，如www.clinicaltrials.gov。

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一種藥物的臨牀研究一般分為三個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能重疊或合併。調查的三個階段如下：

目錄

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一項關鍵的研究是一項臨牀研究，它充分滿足藥物候選藥物的有效性和安全性評估的監管機構要求，從而可以用來證明該產品的批准是合理的。一般來説，關鍵的研究也是第三階段的研究，但如果試驗設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在沒有滿足醫療需求的情況下，則可能是第二階段的研究。

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FDA、IRB或臨牀試驗發起人可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括研究對象面臨不可接受的健康風險的發現。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗發起人組織的一個獨立的合格專家小組監督，稱為獨立數據監測委員會(“IDMC”)。IDMC在臨牀試驗期間可以獲得非致盲數據，如果它確定受試者或其他原因存在不可接受的安全風險，如沒有證明療效，則可能停止臨牀試驗。我們還可以根據不斷髮展的商業目標和/或競爭環境，暫停或終止臨牀試驗。

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假設根據所有適用的法規要求成功完成所有所需的測試，詳細的產品開發信息以NDA或sNDA的形式提交給FDA，要求批准將該產品用於一個或多個指標的市場。

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該應用程序包括從相關的非臨牀和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或模稜兩可的結果，以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，也可以來自多個替代來源，包括由調查人員發起的研究。為支持市場批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定產品候選產品的安全性和有效性，使FDA滿意。

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一旦提交的營銷申請被接受備案，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查申請，或者，如果擔保人被授予優先審查權，則根據嚴重情況的治療改進，在接受提交申請後6個月內對申請進行審查。FDA要求提供更多信息或澄清，往往大大延長了審查過程。FDA可將申請提交諮詢委員會審查、評估和建議是否批准該申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

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在FDA對NDA或sNDA進行評估並對生產該藥物產品和/或其原料藥的臨牀研究設施和/或生產設施進行檢查之後，它可以發出批准函或完整的回覆函。批准函授權商業銷售該藥物，並提供特定適應症的具體處方信息。完整的回覆信表示申請的審核週期已經完成，申請還沒有準備好審批。一封完整的回信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵第三階段臨牀試驗，以及/或與臨牀試驗、非臨牀研究或製造有關的其他重要、昂貴和耗時的要求。即使提交了這些附加信息，FDA也可能最終決定申請不符合批准標準。食品和藥物管理局還可以批准“國家藥品管理局的風險評估和減輕風險戰略計劃”，該計劃可包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分發方法、病人登記和其他風險最小化工具。美國食品藥品管理局還可能附加條件，除其他外，對擬議的標籤進行修改，制定適當的控制和規範，或承諾進行一項或多項後市場研究或臨牀試驗。這種後市場測試可能包括第四階段的臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品的安全性和商業化後的有效性。對腫瘤學產品的監管批准通常要求臨牀試驗中的患者被長期跟蹤，以確定該藥物的總體生存效益。

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根據FDA批准生產或銷售的產品須受FDA的持續監管，包括保存記錄要求和報告藥物不良經驗。該產品的不良事件經驗必須及時向fda報告，並對藥物警戒項目進行積極的觀察。

目錄

對於這些不良事件，由FDA授權。新發現或開發的安全或有效性數據可能需要對產品核準的標籤進行修改，包括添加新的警告和禁忌，還可能需要實施其他風險管理措施。

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藥品製造商及其分包商必須向fda和某些州機構註冊其機構，並定期接受fda和某些州機構的質量和合規檢查，這對我們和我們的第三方製造商提出了某些程序和文件要求。在這些檢查之後，FDA可能會在fda 483表格和警告信上發佈通知，這可能會導致我們修改某些活動。一份FDA 483表格，如果是在FDA檢查結束時發出的，可以列出FDA調查人員認為可能違反了cGMP或其他FDA法規或指南的條件。如果不能充分和迅速地糾正這些意見，可能會導致進一步的管制執法行動。除了美國食品和藥品管理局483份通知和警告函外，如果不遵守法律和法規的要求，製造商可能會受到可能的法律或管制行動，例如暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事處罰。此外，對生產過程的改變是嚴格管制的，並且根據變化的重要性，在實施之前可能需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cgmp的情況，並將報告和文件要求強加給我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規合規。

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美國境外政府條例

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除了美國的法規外，我們還須遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和產品的任何商業銷售和分銷。各國對臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的批准程序和要求差別很大，時間可能比FDA批准的時間更長或更短。

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無論我們是否持有FDA對某一產品的批准，在這些國家開始臨牀試驗或銷售產品之前，我們必須獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求提交臨牀試驗申請，就像人類臨牀試驗開始之前的IND一樣。例如，在歐洲，臨牀試驗申請(“CTA”)必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，分別與FDA和IRB類似。一旦CTA按照一國的要求獲得批准，臨牀試驗的發展就可以進行。

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在歐盟，藥品可以通過中央授權程序或國家授權程序獲得批准。在集中式程序下，營銷授權申請提交給EMA，其CHMP審查申請並就其發表意見。歐洲委員會(“歐共體”)審議了這一意見，該委員會負責決定申請。如果申請獲得批准，歐盟委員會將授予對所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威有效的單一營銷授權。對於含有治療某些疾病(包括癌症)的新活性物質的人類藥物，中央程序是強制性的。

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國家授權程序-權力下放和相互承認程序-適用於不強制實行中央程序的產品。使用分散程序，申請人可在不止一個歐盟國家申請同時批准尚未在任何歐盟國家獲得授權且不屬於中央程序強制性範圍的醫藥產品。根據相互承認程序，一種藥物首先由一個歐盟成員國根據該國的國家程序授權。在此之後，可以通過一種程序向其他歐盟國家尋求進一步的營銷授權，在此程序中，有關國家同意承認原始的、國家的營銷授權的有效性。

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目錄

現行特別管制程序

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正式會議

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我們被鼓勵參與並尋求衞生當局在開發和審查調查藥物以及營銷應用方面的指導。在美國，我們和FDA之間可能會有不同類型的正式會議。每一種會議類型都有不同的程序。這些會議的結論和協議在FDA發佈的正式最後會議記錄中得到了體現。

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EMA還提供了與我們對話的機會。這通常是以科學諮詢的形式進行的，科學諮詢是由CHMP的科學諮詢工作組提供的。每次科學諮詢會議都要收費。

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FDA或EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究、藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。這種建議對發起人沒有法律約束力。為了從美國林業發展局獲得有約束力的承諾，可採用特別議定書評估(SPA)程序。SPA是FDA對一項協議的評估，目的是與主辦方達成協議，即協議設計、臨牀終點和統計分析是可以接受的，以支持監管機構批准產品候選產品在所研究的適應症中的有效性。FDA對SPA的協議對FDA有約束力，除非是在有限的情況下，例如FDA確定了在臨牀研究開始後確定該產品的安全性或有效性所必需的重大科學問題，或者如果該研究發起人未能遵循與FDA商定的協議。即使這項研究須符合最高限額協議的規定，也不能保證研究最終足以支持批准該項研究。

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孤兒藥物名稱

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美國食品和藥物管理局可授予孤兒藥品名稱，用於治療在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或影響美國20多萬人，而且沒有合理的預期，為這類疾病或疾病研製和製造藥物的成本將從美國銷售中收回。在歐盟，歐洲醫學協會的孤兒藥品委員會授予孤兒藥品稱號，以促進旨在診斷、預防或治療危及生命或長期削弱歐盟共同體中每10 000人中不超過5人的疾病的產品的開發。此外，還指定用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有獎勵措施，該藥物在歐盟的銷售不可能足以證明有必要投資開發藥物或生物製品。

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在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用提供資助的機會、税收優惠和用户費用豁免。此外，如果一種產品因其指定為孤兒的指示而獲得FDA的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥品專賣權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，為同一指示銷售同一種藥物，除非在有限的情況下，例如顯示具有孤兒排他性的產品在臨牀上優於該產品。

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在歐盟，指定孤兒藥物也使一方有權獲得財政獎勵，例如減少費用或免收費用，並在批准藥品或生物製品後給予10年的市場排他性。如果不再符合孤兒藥品指定標準，這一期限可縮短為六年，包括證明該產品有足夠的利潤而不足以維持市場排他性。

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申請上市批准前，必須申請指定孤兒藥品。在監管審查和批准過程中，孤兒藥物的指定並不意味着任何好處，也不會縮短其持續時間。

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兒科發育

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在美國，FDCA規定，如果有報告稱，應FDA的書面請求，研究在兒科人羣中使用該藥物的情況，FDCA將為一種藥物增加6個月的營銷專賣權。與這一潛在的排他性利益不同，nda必須包含數據(或後營銷建議)。

目錄

(活動)評估調查藥物產品在所有相關兒科人羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，以支持對藥物安全有效的每一個兒童亞羣體的劑量和使用。FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交一些或所有兒科數據，直至批准成人使用該產品或在符合某些標準的情況下完全或部分放棄。有關兒童發展計劃的討論可以在任何時候與FDA討論，但通常在第二階段會議結束和提交NDA之間的任何時間進行。

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對於EMA，兒童調查計劃和(或)放棄或推遲的請求必須在提交初步營銷授權申請之前和向現有營銷授權機構提交變更以增加一項指示之前商定。

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美國突破性療法的命名

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美國國會通過了“2012年食品和藥物管理局安全和創新法案”，制定了突破療法指定計劃。當初步的臨牀證據表明藥物可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改善時，FDA可能會授予用於治療嚴重疾病的藥物突破療法的地位。突破療法的指定，這可能是一個贊助商在申請或修改IND時，旨在促進和加快開發和FDA審查的產品候選。具體來説，突破療法的指定可能使主辦方在藥物開發、臨牀試驗設計的強化指導以及由高級管理人員組成的跨學科小組加快fda審查的過程中能夠與fda進行更頻繁的會議。然而，與其他藥物相比，這一指定並不能保證更快的開發或審查時間，也不能保證該藥物將獲得FDA最終的市場批准。一旦獲得批准，FDA可以在任何時候撤銷這一指定。

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美國的快速審查和批准

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FDA有各種方案，包括“快車道”、“優先審查”和“加速批准”，其目的是加快或簡化藥品和生物製品審查程序，並/或規定在替代終點的基礎上批准藥物或生物。即使一種藥物符合其中一個或多個項目的條件，FDA可能會在以後決定該藥物不再符合資格認證條件，或者縮短FDA審查或批准的時間。一般來説，有資格參加這些項目的藥物是那些嚴重或危及生命的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些對現有治療提供有意義的好處的藥物。例如，根據在NDA中提交的第三階段臨牀試驗的結果，應申請人的請求，FDA可以給予NDA優先審查指定，如果該藥物是一種新的分子實體，則FDA對申請採取行動的目標日期為6個月，而不是10個月的標準FDA審查期。如果初步估計數表明一種產品如果獲得批准，有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全和有效的治療，或與市場上的產品相比有可能有重大的改進，則給予優先審查。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫療標準或支持批准所需的證據質量。

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“快車道”是一種與突破療法更相似的名稱，但它是根據初步數據(包括非臨牀或機械數據)授予的，並允許與fda進行更頻繁的交流，以加快藥物開發。

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加速批准提供了一種新藥的早期批准，該新藥的目的是治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，前提是確定該產品對替代終點有影響，該終點有可能合理地預測臨牀效益，並優於現有的治療方法。替代終點是一個實驗室測量或物理標誌，作為間接或替代的測量，代表一個臨牀上有意義的結果。FDA還將考慮病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度。作為批准加速批准藥物的條件，一項或多項營銷後驗證性研究需要如代孕標記物試驗所預測的那樣確認對臨牀效益的影響，其定義是對患者的感覺、功能或生存有積極的影響。

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目錄

歐洲聯盟加速審查

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根據歐盟的中央程序，評估營銷授權申請的最長時間為210天(不包括時鐘停止，申請人在答覆CHMP提出的問題時將提供額外的書面或口頭信息)。在特殊情況下，當一種醫藥產品預期具有重大的公共衞生利益時，CHMP可能會給予加速評估，這是由三個累積標準確定的：需要治療的疾病的嚴重性(例如嚴重致殘或危及生命的疾病)；缺乏或缺乏適當的替代治療方法；以及預期將獲得很高的治療效益。在這種情況下，EMA確保CHMP的意見在提交MAA後150天內提出，不包括時鐘停止。

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藥品覆蓋、定價和報銷

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我們獲得監管批准的任何藥物產品的覆蓋範圍和報銷狀況都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場上，任何我們獲得商業銷售監管批准的產品的銷售在一定程度上取決於第三方支付方是否能償還。第三方支付者包括政府衞生行政部門、受管理的保健提供者、私營醫療保險公司和其他組織。確定付款人是否為藥品產品提供保險的過程可以與確定付款人將支付藥物產品的價格或償還率的過程分開。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准清單上的特定藥物產品或處方中，這些產品可能不包括所有FDA批准的特定指示藥物。第三方支付者除了對醫療產品和服務的安全性和有效性進行檢驗外，還對醫療產品和服務的價格提出了越來越大的挑戰，並對其醫療必要性和成本效益進行了檢驗。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。, 除了獲得FDA批准所需的費用之外。開發產品檔案和預算影響模型可能有助於幫助支付方評估成本效益。我們批准的產品可能不會被認為在醫學上是必要的或具有成本效益的.付款人為藥物產品提供保險的決定並不意味着將確定適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足以實現產品開發投資的適當回報的價格水平。第三方支付者還可以在與製造商簽訂的合同中實施價格保護，以限制製造商提高價格的能力，以換取與其他競爭藥品平等獲得藥品的機會。

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近年來，聯邦和州就藥品定價、政府控制和美國醫療保健系統的其他改革提出了若干建議。美國政府頒佈了一項立法，為醫療保險受益人提供部分處方藥補貼。政府支付一些處方藥的費用可能會增加對我們獲得營銷批准的任何產品的需求；然而，為了根據這一計劃獲得付款，我們必須通過根據這項立法運作的處方藥計劃向醫療保險接受者出售產品。這些計劃可能會就我們產品的折扣價格進行談判。此外，經“保健和教育和解法”(統稱“平價醫療法”)修訂的“病人保護和平價醫療法案”於2010年頒佈，目的是降低醫療費用，並在很大程度上改變政府和私營保險公司資助醫療保健的方式。除其他控制費用措施外，“平價醫療法”規定：

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自頒佈以來，“平價醫療法案”的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。我們預計現任總統政府和美國國會將繼續尋求修改、廢除或以其他方式使“平價醫療法案”的所有或某些條款失效。最近頒佈了“減税和就業法”，其中除其他外，取消了對不遵守“平價醫療法案”規定的個人醫療保險的處罰。在特朗普政府和美國國會可能產生的影響方面，仍然存在不確定性，任何變化都可能需要時間來展開，而且可能會發生。

目錄

對“平價醫療法案”授權的計劃所涵蓋的醫療項目和服務的覆蓋面和補償的影響。

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最近，政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致國會進行了幾次調查，並提出了旨在改革政府方案償還方法的法案。美國各州也越來越積極地執行旨在控制藥品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、銷售成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。我們預計，美國聯邦、州和地方政府將繼續考慮立法限制醫療費用的增長，包括處方藥的費用。未來的立法可能會限制對藥品的支付，比如我們的產品。

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此外，支付方法，包括對配套診斷的支付，由於醫療立法和監管舉措而有所改變。例如，醫療保險中心和醫療補助服務中心(“CMS”)開始將醫療保險的費用捆綁起來，用於某些實驗室檢查，而病人則在醫院門診接受服務。此外，2014年4月1日，2014年“保護獲得醫療保險法”(PAMA)簽署成為法律，除其他外，大大改變了臨牀實驗室收費表下的現行支付方法。從2018年1月1日起，每項臨牀診斷實驗室測試的醫療保險支付率，除某些例外情況外，均等於檢驗的加權私人支付人支付額，即使用適用實驗室在數據收集期間收集並在特定數據報告期間向CMS報告的數據計算的。此外，根據PAMA，CMS還需要採用臨時帳單代碼，以確定新的臨牀診斷實驗室測試和高級診斷實驗室測試，這些測試還沒有獨特的診斷代碼，並且已經得到FDA的批准或批准。

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其他國家有不同的定價和償還辦法，各國差別很大。在歐洲共同體，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家保健系統的控制來影響藥品的價格，這些制度為這些產品的大部分成本提供資金給消費者。有些法域實行肯定和否定的清單制度，在這種制度下，產品只有在商定償還價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能需要完成臨牀試驗，將某一特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司自行決定藥品價格，但監督和控制公司利潤。醫療保健費用，特別是處方藥的下降壓力已變得非常嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價構成了商業壓力。我們不能保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家都將允許對我們的任何產品進行有利的補償和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品不符合美國的價格結構，而且通常價格往往要低得多。

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如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得商業銷售管理批准的任何產品的可銷售性都可能受到影響。此外，美國對降低醫療支出的重視也有所增加，我們預計將繼續加大對藥品定價的壓力。美國對藥物定價做法，特別是在相對較短時間內價格上漲相對較大的藥物方面，有着特殊和日益增長的立法興趣。某些獨立的慈善基金會為符合某些經濟需要標準並患有特定慢性病或罕見疾病的患者提供補助，以支付醫療費用(包括藥物治療費用分攤義務和醫療保險費)。最近，製藥製造商對這些基金會的捐贈產生了執法興趣，其依據是，這些捐贈部分用於引導病人使用這些捐贈者的產品，或者捐助者獲得了關於這些捐助如何使用的數據，包括捐助與轉介捐助者產品的頻率之間的關係。美國國會已經進行了幾次調查，並提出了一些法案，旨在為藥品定價帶來更大的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，以及改革政府的藥品報銷方法。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使我們獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和補償。, 較不利的保險政策和償還率可能會在未來實施。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的產品商業化。

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廣告推廣

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FDA和其他美國聯邦監管機構通過FDCA和FDA的實施條例和標準，對藥品的營銷和推廣進行了嚴格的監管。FDA對營銷和促銷活動的審查包括但不限於：直接對消費者的廣告、醫療服務提供商的廣告和促銷、向保健專業人員的銷售代表通信、關於未經批准或“標籤外”用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的宣傳活動。一種產品未經批准就不能進行商業推廣。在獲得批准後，產品推廣只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。FDA的規定也對製造商在標籤外使用方面的通信施加了嚴格的限制。不遵守食品和藥品管理局關於未經批准的藥物使用或其他違反其廣告和標籤法律和條例的規定和限制，可能導致食品和藥物管理局、司法部或衞生和公共服務部監察長辦公室以及州當局採取不利的宣傳和執法行動。有可能產生一系列可能產生重大商業後果的處罰，包括產品扣押、禁令、行政補救、民事和(或)刑事罰款、在實質上限制公司推銷或銷售其產品的方式的協議、或可能要求向保健專業人員或消費者發送糾正廣告或其他糾正性通信的監管執行信函。

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其他醫療保健法律和法規

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我們受制於針對醫療行業欺詐和濫用的各種法律，包括聯邦和州反回扣法和虛假索賠法。違反這些法律可導致民事和刑事處罰，包括罰款、監禁和行政補救辦法，如禁止參與聯邦醫療保健方案。

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“聯邦反Kickback法”禁止個人故意直接或間接地索取、接受、提供或支付報酬，或提供、推薦或安排提供商品或服務，而這些商品或服務可在聯邦醫療保健計劃下支付，如醫療保險和醫療補助。“平價醫療法案”擴大了“反Kickback法”的適用範圍，該法除其他外，修正了“美國法典”第42編第1320 a-7b節所載“聯邦反Kickback規約”和刑事醫療欺詐法規的意圖要求。根據法律修正案，個人或實體不再需要實際瞭解聯邦“反Kickback規約”或違反該規約的具體意圖才能實施違法行為。此外，政府可以聲稱，違反聯邦反Kickback法規提出的索賠構成“民事虛假債權法”(下文討論)或民事罰款法規的虛假或欺詐性索賠。許多州通過了類似於聯邦反Kickback法規的法律，其中一些法律適用於將病人轉介到由任何來源報銷的醫療項目或服務上，而不僅僅是醫療保險和醫療補助計劃。

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“聯邦虛假索賠法”規定，任何人，除其他外，明知而提出或導致提出虛假或欺詐性的聯邦方案付款要求，包括聯邦醫療保健方案，均須承擔責任。“虛假索賠法”的“Qui Tam”條款允許個人代表聯邦政府提起民事訴訟，指稱被告向聯邦政府提出虛假索賠，並分享任何貨幣追回。此外，各州頒佈了類似於“虛假索賠法”的虛假索賠法。這些州的許多法律適用於向任何第三方支付者提出索賠要求的地方，而不僅僅是聯邦醫療項目。如果一個實體被認定違反了“聯邦虛假索賠法”，它可能需要支付政府所承受的實際損害賠償的三倍，外加民事罰款和處罰。

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此外，向醫療保險或醫療補助受益人提供或轉移其所知道或應當知道的任何報酬，包括免除共同支付和可扣減的金額(或其任何部分)，可能會影響受益人對某一醫療保險或醫療補助項目或服務的特定提供者、執業者或供應商的選擇，對每一不法行為，可處以至多20，000美元的民事罰款。此外，在某些情況下，根據“聯邦反回扣法規”和“虛假索賠法”，通常免除醫療保險和醫療補助受益人的報酬和免賠額的提供者也可被追究責任，這可能會造成額外的處罰。這一禁令的法定例外之一是非例行的、未公佈的對報酬或可扣減金額的放棄，這種豁免是基於對經濟需要的個別確定或對合理託收努力的用盡。然而，衞生和公共服務部監察主任辦公室強調，這一例外情況應

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僅偶爾用於滿足特定病人的特殊經濟需要。雖然這一禁令僅適用於聯邦醫療保健項目受益人，但對商業付款人所涵蓋的病人提供的薪酬和免賠額的例行豁免可能涉及適用的州法律，其中除其他外涉及欺詐的非法計劃、服務費用過高、對病人合同的侵權幹預以及成文法或普通法欺詐。如果我們的病人援助計劃被發現與適用的法律不一致，我們可能被要求重組或停止這樣的項目，或者受到嚴厲的懲罰。

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除上述法律外，“平價醫療法”還對製藥商對醫生和教學醫院的付款以及醫生及其直系親屬擁有的所有權和投資權益規定了新的報告要求。如果不向CMS提供所需信息，則每年對所有未及時、準確和完整地在年度提交報告中報告的付款、價值轉移或所有權或投資權益，可處以總計169，170美元的民事罰款(或因“明知失敗”而每年總計高達1128，000美元)。適用的藥品製造商必須收集每個日曆年的數據，並在隨後每個日曆年的3月31日之前向CMS提交報告。此外，還有越來越多的州法律要求製造商向各州報告定價和營銷信息。這些法律規定了可能影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動的行政和合規負擔。

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對於由醫療補助計劃在美國銷售的產品，我們有各種義務，包括政府的價格計算和報告以及退税要求，這些要求通常要求產品向醫療補助和某些購買者(包括根據340 B藥品折扣計劃購買的“覆蓋實體”)提供實質性的回扣/折扣。我們還必須將這些產品貼現給總務管理局聯邦供應計劃的授權用户，根據該計劃，附加法律和要求適用。這些方案要求提交價格數據，根據複雜的法定公式計算折扣和回扣，以及執行聯邦採購條例規定的政府採購合同。指導這種計算的指南並不總是明確的，可能需要對人員、系統和資源進行大量投資才能遵守。如果不能正確計算我們的價格，或提供所需的折扣或回扣，我們將受到很大的懲罰。

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根據醫療補助和340 B計劃計算的回扣和折扣的一個組成部分是“額外回扣”，這是一種複雜的計算方法，其部分依據的是一種品牌藥品相對於通貨膨脹率(根據美國勞工部公佈的CPI-U)隨時間上漲的速度。這一計算是基於與某一品牌藥品的NDA相關的第一整季銷售的基準價格數據，而且基準數據一般不能重置，甚至是在將NDA轉移到另一家制造商的基礎上。這種“額外回扣”計算，在某些情況下，與NDA第一季度的銷售額相比，價格上漲相對較高，從而導致醫療補助的退款高達一種藥品“平均製造商價格”的100%，340 B美元的價格為一便士。另外，在第89/105/EEC號指令的控制下，歐盟/歐洲經濟區(“歐洲經濟區”)的定價和償還費用由國家規則和政策管轄，各成員國可能有所不同。

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此外，1996年的“健康保險可攜性和問責製法”(“HIPAA”)產生了若干新的聯邦罪行，包括保健欺詐和與保健事項有關的虛假陳述。大多數醫療保健提供者，誰被期望處方我們的產品，並從誰，我們從病人健康信息，是受隱私和安全要求，根據HIPAA。儘管我們不直接受到HIPAA的影響，但如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的實體中以未經HIPAA授權或允許的方式獲取可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。類似於聯邦反Kickback法規，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違法行為。

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消費者信息的隱私和保護仍然是一個發展中領域，我們繼續監測美國和歐洲的立法和監管發展。例如，“加利福尼亞消費者隱私權法”(“CCPA”)於2020年1月1日生效，並要求我們向消費者披露我們的數據收集、使用和共享做法的新信息。它還為數據泄露提供了一個新的訴訟原因。雖然CCPA受到加州總檢察長進一步的規則制定程序的制約，但CCPA可能會為我們造成責任，或者增加我們的業務成本。其他國家也有或正在制定關於收集、使用和傳輸個人信息的法律。例如，“歐盟數據隱私指令”(95/46/EC)於2018年5月25日被限制性更強的“一般數據保護條例”(第2016/679號條例)和“瑞士聯邦數據保護法”和“數據保護條例”所取代，該指令規範了歐盟內部和歐盟國家與歐盟以外國家之間個人數據的處理，包括

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美國未能提供足夠的隱私保護，並保持遵守歐盟-美國和瑞士-美國隱私盾框架，可能危及跨境商業交易，並導致重大處罰。類似於CCPA的影響，這些法律可能會為我們造成責任，或增加我們的業務成本。

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診斷試驗規則

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在美國，FDCA及其實施條例，以及其他聯邦和州法規和條例，除其他外，管理醫療設備的設計和開發、非臨牀和臨牀測試、市場前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口和市場後監督。診斷測試被歸類為FDCA下的醫療設備。除非有例外情況，否則診斷測試需要得到FDA的市場許可或批准，然後才能進行商業銷售。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是市場前通知，也稱為510(K)許可和市場前批准或PMA批准。由於我們的第三方合作者正在開發的診斷測試在預防人類健康損害方面具有重要意義，因此它們必須經過pma批准程序。

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PMA應用必須得到有效的科學證據的支持，這通常需要大量的數據，包括技術、非臨牀、臨牀和製造數據，以證明FDA對該設備的安全性和有效性感到滿意。對於診斷測試，PMA應用程序通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分，FDA將對生產設施或設施進行預批准檢查，以確保符合質量體系條例(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文件和其他質量保證程序。FDA對最初的PMA申請進行審查需要6到10個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，而且可能需要幾年才能完成。如果FDA對PMA申請和製造設施的評價都是有利的，FDA將簽發批准函或批准信，其中通常包含一些必須滿足的條件，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或生產設施的評估是不利的，FDA將拒絕PMA的批准或發出一封不可批准的信函。一封不可批准的信件將概述申請中的缺陷，並在實際可行的情況下，確定需要什麼才能使PMA獲得批准。FDA還可以確定是否需要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會被推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後將數據提交給PMA修正案。PMA批准一經批准，如不遵守批准後的要求、批准條件或其他管理標準，可由fda撤回。, 或者在最初的市場營銷之後發現問題。

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我們與正在開發配套診斷技術的第三方合作者合作，以生成提交pma應用程序所需的數據，並與食品和藥物管理局的設備和放射健康中心(“CDRH”)保持密切聯繫，以確保將需求的任何變化納入發展計劃。與FDA就我們的藥品候選產品以及配套診斷產品候選人舉行會議，通常包括來自藥物評估和研究中心和CDRH的代表，以確保NDA和PMA的提交得到協調，使FDA能夠對這兩項提交進行並行審查。FDA已經發布了指導文件，涉及“體外輔助診斷設備”的開發和批准過程。根據這些指導文件，對於新的治療產品，如我們的產品候選，PMA作為配套診斷設備，一般應開發和批准或清除與治療同時。

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在歐洲經濟區，體外醫療設備必須符合歐洲聯盟關於體外診斷醫療設備的指示(經修正的第98/79/EC號指令)的基本要求。為了證明符合基本要求，製造商必須經過合格評定程序。合格評定因醫療器械的類型及其分類而異。對於低風險設備，合格評估可以在內部進行，但對於高風險設備，則需要經認證的EEA通知機構的幹預。如果成功，合格評估結束時由製造商起草一份歐共體合格聲明，授權制造商在其產品上貼上CE標記並在整個EEA中銷售。為美國登記產生的數據將足以滿足歐盟和其他國家的監管要求。

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專利和所有權

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我們的產品的專利性質和保護，我們的產品候選人，過程和技術是重要的，我們的業務。我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力保護我們的產品候選者、技術和訣竅的專有性質，在不侵犯他人專有權利的情況下運作，並防止他人侵犯我們的專有權利。我們尋求專利保護在美國和國際上，我們的產品候選人和其他技術。我們的政策是專利或許可的技術，發明和改進，我們認為這對我們的業務發展很重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續不斷的創新來發展和保持我們的競爭地位.我們不能肯定將來我們的任何待決專利申請或我們提出的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能肯定我們現有的專利或將來授予我們的任何專利對保護我們的技術具有商業價值。

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2011年6月，我們獲得了輝瑞公司在全球範圍內開發和銷售rucaparib的獨家許可證。2012年4月，我們從AstraZeneca獲得專利和專利申請家族的獨家許可，允許開發和商業化rucaparib，用於治療PARP抑制劑的某些方法。我們根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法案”(“Hatch-Waxman法案”)申請了美國針對Rucaparib物質組成的第6、495、541號專利展期，並要求將專利期限延長至2023年第四季度。我們獲得了為期一年的中期專利展期，而我們的專利展期申請仍在審查之中.此外，其他專利和專利申請針對的是製造方法、使用方法、給藥方案、各種鹽和多形性形式和配方，有效期可能到2035年，包括2031年從輝瑞公司獲得許可的rucaparib camsyate鹽/多晶專利家族，以及在2035年到期的高劑量魯卡帕瑞布藥片專利系列。截至2020年，Rucaparib camsyate食鹽/多形性專利已在49個國家(包括美國和歐洲)頒發，申請在9個國家待決，高劑量強度的魯卡帕瑞布片劑專利在美國頒發，在歐洲待決，在其他15個國家待決或頒發。2017年6月20日，在授予的歐洲專利中，批准了兩項反對意見。歐洲多數反對意見都是針對與製藥產品有關的專利提出的。歐洲專利局反對部於2018年12月4日舉行口頭聽證會，在聽證會上維持原判，縮小了最初授予專利的範圍。, 對於某些水晶狀的Rucaparib camsyate，包括但不限於Rucaparib S-camsyate Form A，Rubra中的結晶形式。Clovis和一位對手Hexal對歐洲反對黨分部的書面決定提出上訴，並於2019年11月初提交答辯狀。在最初授予的專利中的所有索賠將繼續有效，直到技術上訴委員會發布其決定為止。Rucaparib camsyate鹽/多形性專利於2031年到期。我們已在歐洲Rucaparib Camsyate鹽/多形性專利的補充保護證書下申請延長專利期限，並相信可延長至2033年。我們在美國發布的高劑量強度魯卡帕瑞藥片專利系列的專利，包括所有商業劑量強度在內的商業魯布拉產品的專利將於2035年到期。此外，在歐洲，監管專賣期為十年，另加一年用於新的指示，因此，我們對魯布拉在歐洲的監管排他性直到2028年，如果批准了額外的指示，直到2029年。

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我們於2013年11月收購了EOS，並與Advenchen簽署了許可協議，從而獲得了Lucitanib的權利。我們有權在全球範圍內發展和商業化利他坦，不包括中國。專利保護的物質組成和使用方法專利保護在美國、歐洲和日本發佈，在其他司法管轄區發佈或待決。在美國，物質專利的組成將於2030年到期，而在其他司法管轄區，該專利將於2028年到期。我們相信，根據美國的“哈奇-瓦克斯曼法案”和其他司法管轄區的類似規定，可以將我們的物質專利組成延長五年，超過預定的到期時間。此外，針對製造盧西坦方法的專利在美國、歐洲、日本和中國都有頒發。

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在2019年9月，我們獲得了3 bp的權利，開發和商業化肽靶向放射性核素療法(PTRT)和針對成纖維細胞激活蛋白α(FAP)的顯像劑，包括FAP-2286。我們擁有全球發展權，美國和全球的商業化權利，不包括歐洲(包括俄羅斯、土耳其和以色列)，其中3個基點保留權利。專利申請正在等待該權利要求FAP-2286的一般和具體(包括有關物質的組成)，如果發佈，將有屆滿日期在2040年。

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此外，我們打算在任何時候為我們將來獲得的任何產品或產品候選產品及相關技術尋求專利保護。

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像我們這樣的製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，在專利申請中聲稱的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大大減少。因此，我們不知道我們獲得的任何產品候選人或許可是否會獲得專利保護，或者，如果有專利，他們是否會提供重要的專利保護，或將受到質疑，規避或無效。由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月，而且由於科學或專利文獻中的發現的公佈往往落後於實際發現，在此之前，我們無法確定我們是第一個提出與我們的產品候選人有關的任何專利申請的人。此外，我們可能必須參加美國專利和商標局(“美國專利和商標局”)宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權或在美國或外國專利局進行的反對或其他第三方程序，這兩種程序中的任何一種都可能給我們帶來巨大的成本，即使最終的結果對我們有利。沒有人能保證，這些專利如果得到頒發，將由具有管轄權的法院持有。第三方專利糾紛的不利結果可能會使我們對第三方承擔重大責任，要求有爭議的權利獲得第三方的許可，或者要求我們停止使用特定的化合物或技術。

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個人專利的期限取決於獲得專利的國家的專利的法律期限。在我們提出申請的大多數國家，專利期限是從提出非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，專利期限的調整可以延長專利的期限，這可以補償專利權人對美國PTO授予專利的行政延誤的補償，或者如果一項專利因另一項專利被最終拒絕而被縮短。

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涵蓋fda批准的藥物的專利期限也可能符合延長專利期限的資格，這允許專利期限恢復作為對在fda監管審查過程中丟失的專利期限的補償。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許專利有效期延長至專利期滿後五年。延長專利期限的時間長短與藥物接受監管審查的時間長短有關。從產品批准之日起，專利的有效期不得超過14年，只有一項專利適用於已批准的藥品。在歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長專利的期限，包括批准的藥物。在未來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們將申請專利期限的延長涉及這些產品。

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為保障我們對任何已發出的專利及專有資料的權利，我們可能需要就侵犯權利的第三者提出訴訟，或利用法庭或參與聆訊，以決定該等專利或其他專有權利的範圍及有效性。這類訴訟往往代價高昂，對我們來説可能很費時，我們不能向你保證，裁決當局會對我們有利。不利的決定可能允許第三方使用我們的技術，而無需支付許可費，也可能迫使我們向第三方授權所需的技術。這樣的決定甚至可能導致我們的專利範圍無效或受到限制，或喪失與我們的專利或待決專利申請有關的權利。在審慎的範圍內，我們打算對第三方提起訴訟，因為我們認為第三方侵犯了我們的一項或多項專利。

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此外，我們已經並打算在有孤兒毒品的情況下繼續尋求這種地位。如果指定為孤兒藥物的產品隨後因其指定的指示而獲得第一次監管批准，則該產品有權獲得孤兒排他性，這意味着適用的監管當局不得批准為同一指示而銷售同一藥物的任何其他申請，除非在某些非常有限的情況下，在美國和在歐盟的期限分別為七年和十年。孤兒藥品的名稱並不妨礙競爭對手開發或銷售不同的藥物作為指示。

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我們還依靠商業祕密保護我們的機密和專有信息。我們不能保證其他人不會獨立發展實質上等同的專有資料和技術，或以其他方式取得我們的商業機密或披露這些技術，或保證我們能夠有意義地保護我們的商業機密。然而，我們相信，發展技術創新所需的大量費用和資源將有助於我們保護我們產品的競爭優勢。

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我們的政策是要求我們的僱員、顧問、外部科學合作者、贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱用或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在

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個人與我們的關係的過程是保密的，除非在特殊情況下不向第三方披露。就僱員而言，協議規定由個人構思的所有發明均為我們獨有的財產。不過，我們不能保證這些協議會為我們的商業機密提供有意義的保障或適當的補救，以防未經授權而使用或披露這些資料。

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製造業

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我們目前與第三方簽訂合同，生產商業用途的產品，或非臨牀研究和臨牀試驗，並打算在今後這樣做。我們目前與第三方合同製造組織(“CMOs”)簽訂了長期協議，生產魯布拉的活性成分和最終產品。我們不擁有或經營生產商業和臨牀數量的產品候選產品的生產設施。我們目前沒有計劃建立我們自己的臨牀或商業規模的製造能力。為了滿足我們對商業製造的預期需求，我們正與我們現有的第三方供應商合作，以確保有足夠的能力滿足我們的製造需求。雖然我們依賴於合同製造商，但我們有豐富的生產經驗來監督與我們的合同製造商的關係。

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我們開發了魯布拉活性藥物成分(“原料藥”)的生產工藝，其程度足以滿足臨牀需求，並隨着生產能力的增加，如下文“Lonza協議”所述，預計的商業需求。魯布拉API的製造工作由Lonza有限公司(“Lonza”)執行。高級中間設備的製造業務，即在轉換為API之前的庫存，已在2019年擴大到第二個Lonza工廠。魯布拉製藥產品配方和生產該製劑的工藝已發展到足以滿足臨牀需求和預期商業需求的程度。一個單一的第三方CMO能夠同時進行配方開發和藥品生產，目前正在生產Rubra藥品產品。

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到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們的生產要求，我們期望他們能夠滿足預期的全面商業需求。

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隆扎協定-魯布拉

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2016年10月3日，我們與Lonza簽訂了一項長期生產和供應rucaparib API的協議。根據這項協議，Lonza是魯布拉API的非排他性製造商，在該協議的10年期限內。Lonza在現有的Lonza工廠中建造了一輛專門用於生產RubraAPI的生產列車。專用生產列車提供製造能力，以滿足我們目前預期的需求，商業供應魯布拉API。我們有義務按計劃向資本設備和其他與建造專用生產列車有關的費用付款。此外，一旦生產列車於2018年10月投入使用，我們有義務在協議有效期內每季度支付一筆固定設施費，該協議將於2025年12月31日到期，除非經雙方同意予以延長。

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任何一方可因另一方重大違反協議而終止協議，但須事先書面通知和補救期限。如魯布拉因某些原因退出市場，我們可以提前90天書面通知終止協議。如果我們終止合同，或因我們的重大違約而被Lonza終止，我們有義務賠償Lonza所提供的任何服務，或Lonza因預期將向我們提供服務而產生的費用，並在協議剩餘時間內向Lonza支付任何資本項目費用和季度固定設施費。如果我們因Lonza重大違約而終止協議，Lonza有義務償還我們以前支付的全部或部分資本計劃費用。

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利維坦

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朗薩公司目前正在生產利維他尼的原料藥。目前的生產工藝已足以滿足臨牀上的即時需求。我們可能會進行額外的開發工作，以進一步優化活性藥物的生產工藝。利維他尼的成品目前正在CMO中生產，目前的產品和工藝已充分開發，可滿足臨牀需要。

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要求。額外的規模工作和/或額外的生產能力將是必要的，以支持更大的臨牀開發或商業化要求。

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商業運作

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我們在美國和歐洲的商業組織已經到位，並支持魯布拉的商業銷售。我們相信，魯布拉的腫瘤學市場有一個目標明確的銷售和營銷機構，其能力包括管理護理機構、團體採購組織、腫瘤學集團網絡和政府賬户等關鍵賬户的管理。我們通過有限的分銷網絡銷售魯布拉，其中包括選定數量的專業藥房和分銷商。醫療保健提供者給病人開Rubra，專業藥房和分銷商直接給病人配發Rubra。我們打算繼續推廣魯布拉，因為它目前的跡象和任何其他跡象，我們可能在未來獲得。我們在世界其他地方保留對魯布拉的權利。

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客户

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我們目前獲準在美國和歐盟市場銷售魯布拉。我們主要通過有限數量的專業經銷商和專業藥房供應商，集體，我們的客户分發我們的產品。我們的客户隨後將我們的產品出售給病人和醫療服務提供商。我們不相信其中一個客户的流失會對我們的產品分銷能力產生重大影響，因為我們期望剩餘的客户能夠平均地吸收銷售量。另外，我們與某些付款人和其他第三方達成協議，提供政府授權和私下協商的退税、回扣和折扣。

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員工

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截至2020年2月14日，我們共有全職員工484人.我們的僱員中沒有一個是由工會代表的，只有極少數的國際僱員受到集體談判協議的保護。我們認為我們與員工的關係很好。

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克洛維斯

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我們於2009年4月根據特拉華州的法律成立，並於2011年11月完成了我們普通股的首次公開發行。我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，代號為“CLVS”。我們的主要執行辦公室位於科羅拉多州博爾德100套房5500 Flatiron Parkway，我們的電話號碼是(303)625-5000。我們在舊金山、加利福尼亞、奧克蘭、加利福尼亞、劍橋、英國、倫敦、英國、米蘭、意大利以及歐洲的其他幾個地方都設有辦事處。我們的網站地址是www.clovisoncology.com。我們的網站和網站所包含的或可以通過該網站訪問的信息將不被視為以引用方式納入本報告，也不被視為本報告的一部分。

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可得信息

作為一家上市公司，我們向證券交易委員會(SEC)提交報告和委託書。這些文件包括我們關於表格10-K的年度報告、關於表格10-Q的季度報告、目前關於表格8-K和附表14A中的委託書的報告，以及對這些報告和代理報表的任何修改，並且在我們向SEC提交或提供給SEC之後，只要合理可行，就可以通過我們的網站免費獲得這些報告和委託書。一次www.clovisoncology.com，轉到投資者&新聞/證券交易委員會的文件，找到這些報告的副本。美國證券交易委員會還在www.sec.gov上建立了一個網站，其中包含有關我們和其他以電子方式向SEC提交文件的發行人的報告、代理聲明和其他信息。

第1A項.同等風險因素

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我們的業務面臨重大風險和不確定性。某些因素可能會對我們的業務前景、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響，你應該仔細考慮這些因素。因此，在評估我們的業務時，我們鼓勵您考慮以下對風險因素的全面討論，以及本年度報告中所載或以參考方式納入本年度報告中關於表10-K和我們向證券交易委員會提交的其他公開文件中所包含的其他信息。其他我們目前未預期或我們認為不重要的事件也可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

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與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

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自成立以來，我們蒙受了重大損失，預計在可預見的未來，我們將繼續遭受損失，這使我們難以評估未來的生存能力。

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我們是一家有有限經營歷史的生物製藥公司。生物製藥產品開發是一項高度投機性的事業，涉及到相當程度的風險。我們主要專注於授權和開發我們的產品.自2009年4月成立以來，我們一直沒有盈利，而且每年都有虧損。我們只有有限的經營歷史，你方可以評估我們的業務和前景。在新的和快速發展的領域，特別是在生物製藥領域，公司經常會遇到許多風險和不確定性。我們早期的兩個候選產品，CO-101和CO-1686，在最初的有希望的數據之後，遇到了發展和/或監管上的挫折，導致我們停止了在當時正在進行的臨牀試驗的註冊。我們已經在美國和歐盟獲得了魯布拉市場的監管批准，但不知道魯布拉是否會在其他司法管轄區獲得批准，或者其他腫瘤類型和適應症是否會獲得批准，或者它是否會獲得市場的認可並在長期內在商業上取得成功。我們最近才開始從產品銷售中獲得收入，但是這些收入還不夠，而且在短期內也不足以支持我們的業務。我們繼續承擔大量的研究和開發費用，以及與我們正在進行的業務有關的其他開支。截至2019、2018年和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為4.004億美元、3.68億美元和3.464億美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為22.435億美元。我們預計在可預見的將來將繼續遭受損失。因此，我們要承受開發新生物製藥產品和相關配套診斷所帶來的所有風險，我們可能會遇到意外的費用、困難、併發症和監管審查。, 延誤和其他可能對我們業務產生不利影響的未知因素。如果我們的任何產品候選人在臨牀試驗中失敗或沒有獲得監管機構的批准，或者如果魯布拉或我們的任何產品候選人，如果獲得批准，未能獲得市場接受，我們可能永遠不會盈利。即使我們在未來取得盈利能力，我們也可能無法在隨後的時期內維持盈利能力。我們先前的損失，加上預期的未來損失，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

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我們將需要大量額外資金，而這些資金我們可能無法以可接受的條件獲得，或根本無法獲得。如果我們不能獲得額外的資金，我們可能無法完成我們的產品的開發和商業化，或繼續我們的發展計劃。

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自成立以來，我們的業務消耗了大量的現金。我們期望繼續花費大量資金來推動我們產品的臨牀開發，並將我們的產品推向市場。

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根據目前的估計，我們相信我們現有的現金、現金等價物和可供出售的證券將使我們能夠至少在未來12個月內為我們的運營計劃提供資金。我們沒有任何物質承諾的外部資金來源或其他支持我們的發展努力，除了雅典娜臨牀試驗融資協議與TPG，以支持資助雅典娜試驗。

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在我們能夠創造足夠的產品收入來滿足我們的現金需求(我們可能永遠不會做到這一點)之前，我們期望通過公共或私人股本或債務發行、合作、戰略聯盟和其他類似的許可安排來滿足未來的現金需求。我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外的資金。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資金，我們可能不得不大大推遲、縮減或停止開發或商業化我們的一種或多種產品，或我們購買新產品的計劃或獲得許可的新產品候選人。我們也可以尋找合作者，為我們目前或未來的產品候選人中的一個或多個，條件是不那麼有利的，否則可能是可用的。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

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償還我們的長期債務需要大量的現金，而且我們的業務可能沒有足夠的現金來償還我們的鉅額債務。

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2014年9月，我們完成了2.875億美元的私募發行，本金總額為2.5%的可轉換高級債券(“2021票據”)，扣除發行費用後，該公司的淨收益為2.783億美元。2018年4月，我們完成了總價值300億美元的承銷公開發行。

目錄

本金為1.25%的可轉換高級債券(“2025年票據”)，扣除發行費用後，公司淨收益為2.909億美元。在2019年8月，我們完成了2.63億美元的私人配售，總本金為4.50%的可轉換高級債券，到期日期為2024年(“2024年債券”，以及2021年和2025年債券，即“債券”)。2021年票據受公司作為發行人與紐約梅隆銀行信託公司(N.A.)作為託管人的契約條款管轄。2021年債券的利息每半年支付一次，2021年的債券將於9月到期。15，2021，但在該日期前已贖回、贖回或轉換者不在此限。此外，如契約條款所界定的情況發生根本改變，2021年債券持有人可能會要求我們以現金形式回購其2021年債券的全部或任何部分，購買價格相等於擬回購的2021年債券本金的100%，另加應計及未付利息，但不包括基本更改回購日期。2025年票據受公司作為發行人與紐約梅隆銀行信託公司(N.A.)作為託管人的契約條款管轄。2025年債券的利息每半年支付一次，2025年的債券將於2025年5月1日到期，除非在該日期之前贖回、回購或轉換。此外，如契約條款所界定的情況發生根本改變，2025年債券持有人可能會要求我們以現金形式回購全部或部分2025年債券，購買價格相等於擬回購的債券本金的100%，另加應計及未付利息，至但不包括基本更改回購日期。2024年的票據受公司作為發行人與紐約梅隆銀行信託公司作為託管人的契約條款管轄。2024年的債券每半年支付一次利息，2024年8月1日到期的2024年債券，除非在該日期之前回購或轉換。此外，如契約條款所界定的情況發生根本改變，2024年債券持有人可能會要求我們以現金購回其2024年債券的全部或任何部分，購買價格相等於擬回購的2024年債券本金的100%，另加應計利息及未付利息，但不包括基本更改回購日期。

我們能否按期支付債券的利息和本金，或在根本改變時支付回購價格，取決於我們未來的表現，而這些表現須受經濟、財政、競爭和其他我們無法控制的因素所影響。我們將來可能沒有足夠的現金來償還我們的債務。如果我們無法產生這樣的現金流或獲得額外的資金來源，我們可能需要採取一種或多種替代辦法，例如重組債務或按照可能繁重或高度稀釋的條件獲得額外的股本。例如，我們能夠從發行2024年債券的收益中為2021年債券的一部分進行再融資，但從財務角度來看，2024年債券的條款不如2021年債券有利，2024年債券發行後，我們的股票價格大幅下跌，部分原因是假定這些債券的任何未來轉換都會對我們的普通股產生重大稀釋影響。我們再融資的能力取決於當時的資本市場和財政狀況。在短期內，我們需要在2021年9月到期前，為2021年9月到期的2021年債券的其餘9，700萬元本金進行再融資，因為我們無法從我們的業務中產生足夠的現金，以便在到期時償還2021年的債券。我們可能無法從事任何這些活動，或以適當的條件參與這些活動。如果我們未能履行“註釋”規定的義務，我們將違約，這也可能導致我們的其他債務義務違約和加速。

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我們可能無法籌集所需的資金，以回購債券的根本改變，我們未來的債務可能會限制我們回購債券的能力。

如我們在債券到期日前經歷契約所界定的根本改變，持有人可要求我們以現金形式回購全部或部分債券，其基本換回價格相等於擬回購的債券本金的100%，另加基本更改回購日期的應計及未付利息，但不包括基本更改回購日期。我們可能沒有或能夠借入所需的資金，以在基本更改回購日期回購債券。此外，我們回購債券的能力可能會受到法律、規管當局或有關我們未來負債的協議的限制。當契約要求回購時，我們未能回購Notes將構成契約下的違約。契約下的違約或根本變化本身也可能導致我們未來債務協議的違約。如果在任何適用的通知或寬限期後加快償還有關的債項，我們可能沒有足夠的資金償還有關的債項，並在有需要時回購該批債券。

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目錄

我們可能會招致更多債務，或採取其他會加劇上述風險的行動；而我們在未來的經營活動中，可能不會產生足夠的現金流量，以應付我們在“債券”項下所承擔的義務，以及我們日後可能招致的任何負債。

我們今後可能會承擔大量額外債務，但須遵守我們今後訂立的任何債務工具所載的限制，其中一些可能是有擔保的債務。根據“債券契約”的條款，我們不受額外債務、現有或未來債務的擔保、債務資本重組或採取一些不受債券契約條款限制的其他行動的限制，這些行動可能會削弱我們在到期時支付債券的能力。我們再融資債券或未來負債的能力，會視乎當時的資本市場和財政狀況而定。此外，管理我們未來債務的協議可能包含金融和其他限制性公約，這將限制我們從事可能符合我們長期最佳利益的活動的能力。我們不遵守這些公約可能導致違約，如果不加以糾正或放棄，可能導致我們的部分或全部債務加速。

契約中的條款可能會延遲或阻止對我們進行其他有益的接管。

“債券”中的某些條款和有關“債券”的契約可能會使第三方試圖更難或更昂貴地收購我們。例如，如果收購構成根本性的改變，那麼持有者將有權要求我們以現金形式回購他們的票據。此外，如果一項收購構成了一個根本性的改變，那麼我們可能需要暫時提高轉換率。在這兩種情況下，以及在其他情況下，我們根據“票據”所承擔的義務和有關“票據”的契約可能會增加收購我們的成本，或以其他方式阻止第三方收購我們或取消現有管理層，包括在持有或持有我們普通股的人可能認為有利的交易中。

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我們和我們的某些官員和董事在幾起訴訟中被指定為被告，這些訴訟可能導致大量費用，轉移管理層的注意力。

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我們和我們的某些官員在許多訴訟中被指定為被告，這些訴訟一般指控我們和我們的某些官員違反了聯邦證券法，就FDA批准的進展和羅西替尼在市場上取得成功的可能性作出了虛假和誤導性的陳述。其中一些訴訟已經解決，而另一些訴訟仍未了結，其他訴訟可能仍在提起。見本報告第一部分，第3項-法律程序。

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我們打算對這些訴訟進行有力的辯護，但我們目前無法預測這些問題的結果。如果我們不能成功地為這些訴訟事項辯護，我們可能被迫向我們的證券持有人及其律師支付大筆款項，或與他們達成其他和解(在某些情況下，償還承銷商的費用和費用)，這種付款或結算安排可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如，我們可能會受到嚴重的負面影響，我們的聲譽，並轉移管理層的注意力和資源從其他優先事項，其中任何可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，任何這些事項都可能需要支付不屬於或超過現有董事和高級人員責任保險範圍的款項，這可能對我們的經營結果或財務狀況產生重大不利影響。我們將不會從我們的保險公司收到任何金額(包括損害賠償、和解費用或律師費)的進一步繳款，因為該公司在2015年11月宣佈FDA要求提供更多的關於羅西替尼的有效性和安全性的臨牀數據。

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其他當事人也可以對我們和我們的高級職員和董事提起類似的訴訟。即使這些申索不成功，這些訴訟或日後的其他類似行動，或其他規管上的查詢或調查，可能會導致大量費用，對我們的聲譽造成重大的不良影響，並轉移管理層的注意力和資源，從而對我們的業務、經營業績或財務狀況造成重大的不利影響。

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目錄

與我們的商業和工業有關的風險

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我們高度依賴於魯布拉的商業成功；魯布拉可能無法獲得市場認可，也可能無法在商業上取得成功，我們可能無法從運營中獲得盈利能力和正現金流。

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魯布拉在美國和歐盟市場上都有售。市場接受程度和魯布拉的商業成功將取決於若干因素，包括：

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由於這些因素中有許多是我們無法控制的，我們無法向您保證，我們將永遠能夠通過出售Rubra來創造有意義的收入。此外，我們可能會經歷魯布拉銷售期間大幅波動。我們目前正在審查用於Rubra前列腺癌適應症的sNDA，我們正在評估Rubra在其他適應症中的作用。然而，在臨牀開發中，我們只有另外一個產品的候選產品--利西坦(Lucitanib)。如果我們無法在美國、歐洲和任何其他可能獲得批准的地區成功地將Rubra商業化，或此類批准的任何重大拖延，都可能對我們執行我們的業務戰略的能力產生重大的不利影響，並最終從魯布拉產生足夠的收入，以達到或保持盈利或維持我們預期的業務水平。

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Rubra可能會產生不良的副作用，或者具有可能限制其商業潛力的其他特性。

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如果我們或其他人發現以前未知的副作用，或者已知的副作用比過去更頻繁或更嚴重，那麼：

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上述任何事件都會損害或阻止Rubra的銷售，增加我們的開支，並損害我們成功地將Rubra商業化的能力。由於Rubra在商業上是可用的，它可以用於更廣泛的人羣和一個不那麼嚴格控制的環境中，而不是在臨牀研究中。因此，監管機構、醫療從業者、第三方支付者或患者可能會認為或得出結論，使用rubra與先前未知的嚴重不良影響有關，破壞了我們的商業化努力。

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如果我們的銷售，營銷和銷售能力，魯布拉或我們的產品候選人，我們獲得市場營銷 由於審批不足，我們可能無法從銷售我們的產品中獲得收入。

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在Rubra推出之前，我們還沒有將任何藥物產品作為一家公司進行商業化。為了在商業上取得成功，我們必須繼續擴大我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方達成協議，以提供這些服務。魯布拉和任何可能獲得FDA或類似外國監管機構批准的產品候選者，都必須在商業上取得成功。我們正在與那些目前擁有廣泛、資金充足、經驗更豐富的銷售和營銷業務的公司競爭。我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

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我們在美國和歐洲建立了一個銷售、營銷和銷售Rubra的實地組織和其他能力，並且在建立和管理銷售組織方面存在重大風險。可能妨礙我們自己有效地使魯布拉商業化的因素包括：

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如果我們不能為魯布拉保持有效的銷售、營銷和分銷能力，或者我們不能充分建立和維持在美國以外的魯布拉或任何其他產品的銷售、營銷和分銷能力，無論是獨立的還是與第三方的營銷批准，我們可能無法創造產品收入，也可能無法盈利。如果建立和維持一個銷售和營銷組織的成本超過了這樣做的成本效益，我們可能無法盈利。

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關於我們的產品候選人，我們可以選擇與擁有直接銷售力量和已建立的分銷系統的第三方合作，或者擴大我們自己的銷售力量和分銷系統，或者取代我們在某些地區的銷售力量和分銷系統。如果我們為我們的任何產品候選人訂立許可或合作推廣安排，我們的產品收入可能會低於我們直接銷售或銷售我們批准的產品。此外，我們因這種安排而獲得的任何收入，將全部或部分取決於這些第三方的努力，而這些努力可能並不成功，而且通常不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條件達成這樣的安排，我們可能無法成功地將獲得監管機構批准的產品候選產品商業化。如果我們自己或通過與一個或多個第三方的合作，不能成功地將我們的產品候選產品商業化，我們未來的產品收入將受到損失，我們可能會遭受重大的額外損失。

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我們不能保證Rubra開發計劃在其他治療和適應症領域將是成功的，或者我們的其他產品候選人將獲得監管機構的批准。

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到目前為止，我們已經投入了很大一部分的努力和財政資源，以獲得和發展我們的產品候選人。我們的業務完全取決於我們的產品候選人的成功開發和商業化。

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我們的每一個產品候選人都需要臨牀開發、臨牀、非臨牀和製造活動的管理、多個管轄區的監管批准、獲得製造供應、建立一個商業組織和重要的營銷努力，以便從產品銷售中獲得任何收入。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不允許推銷或推廣我們的任何產品候選產品。到目前為止，我們已經得到FDA和EMA的監管批准，分別在美國和歐盟銷售Rubra。對於更廣泛的適應症和治療線或其他腫瘤類型，我們可能無法獲得對Rubra的監管批准，也可能永遠得不到其他產品候選產品的監管批准。此外，我們的某些產品開發計劃可能考慮由第三方合作者開發配套診斷。配套診斷作為醫療設備必須受到監管，並且必須通過FDA或某些其他外國監管機構的批准，才能使我們的產品候選產品商業化。

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我們不能肯定魯布拉是否會被成功開發，以擴大其目前的標籤，以包括其他跡象，或我們的任何產品候選人將在臨牀試驗中成功或獲得監管機構的批准。此外，我們的產品候選人可能得不到監管批准，即使他們是成功的臨牀試驗。我們的兩位候選產品，CO-101和rociletinib，在最初的有希望的數據之後，遇到了發展和監管上的挫折，導致我們停止了正在進行的臨牀試驗的註冊。即使我們成功地獲得監管批准來銷售我們的一個或多個其他產品的候選產品，我們的收入在一定程度上將取決於我們的診斷合作者是否有能力在必要的情況下獲得與我們的產品候選者一起使用的配套診斷的監管批准，以及我們獲得監管批准並擁有商業權利的地區的市場規模。如果我們所瞄準的市場不像我們估計的那麼重要，如果獲得批准，我們可能不會從這些產品的銷售中獲得可觀的收入。

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我們計劃尋求監管機構的批准，使我們的產品候選產品商業化，並尋求魯布拉、美國、歐盟和其他國家的其他跡象。儘管監管批准的範圍在其他國家相似，但在許多其他國家，要獲得單獨的監管批准，則需要遵守這些國家在安全和效率方面的許多不同的監管要求，以及除其他外，管制我們產品候選產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷，我們無法預測這些國家的成功。

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臨牀藥物開發涉及漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果。

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臨牀試驗費用昂貴，可能需要許多年才能完成，其結果本身就不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生故障。我們的產品候選產品的非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但在臨牀試驗的後期階段，產品候選品可能無法顯示出所期望的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的公司由於缺乏療效或不良的安全狀況而在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，儘管在早期試驗中取得了可喜的結果，但這並不少見。事實上，基於一項關鍵研究的負面結果，我們停止了先前產品候選產品CO-101的進一步開發，並且我們決定停止正在進行的羅西替尼的開發，因為FDA發佈了一封完整的回覆信。此外，我們未來的臨牀試驗結果可能並不成功。

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雖然我們正在進行臨牀試驗，但我們可能會在正在進行的臨牀試驗中遇到延誤，而且我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否需要按時登記病人，或者是否能夠按時完成。臨牀試驗可能因各種原因而推遲，包括下列方面的延誤：

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病人登記是臨牀試驗時間上的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括病人的人數和性質、病人與臨牀地點的距離、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、相互競爭的臨牀試驗以及臨牀醫生和病人對所研究藥物相對於其他現有療法的潛在優勢的看法，包括可能為我們正在調查的適應症批准的任何新藥。此外，我們依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗能夠正確和及時地進行，雖然我們已經就他們承諾的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

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如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、數據安全監測委員會或FDA或其他監管當局暫停或終止，我們可能會遇到延誤。這些當局可能因若干因素而暫停或終止，包括不按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗，由FDA或其他管理當局檢查臨牀試驗操作或試驗場，結果造成臨牀擱置、意外的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府規章或行政行動的改變或缺乏繼續進行臨牀試驗的足夠資金。如果我們在完成或終止對我們產品候選人的任何臨牀試驗方面出現延誤，我們的產品候選人的商業前景將受到損害，我們從這些產品候選人中的任何一個產生產品收入的能力將被推遲。此外，任何延誤完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們的產品候選開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，導致或導致臨牀試驗的開始或完成延遲的許多因素也可能最終導致我們的產品候選人被拒絕接受監管批准。

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FDA、EMA和類似的外國機構的監管審批過程宂長、耗時且本質上不可預測，如果我們最終無法在其他適應症和治療項目中獲得對Rubra的監管批准，或無法獲得其他產品候選產品的批准，我們的業務將受到很大的損害。

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獲得FDA、EMA和類似的外國機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後許多年，並取決於許多因素，包括監管當局的重大酌處權。此外，審批政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量在產品候選人的臨牀開發過程中可能會發生變化，並可能因司法管轄區的不同而有所不同。我們已經在美國和歐盟獲得了對Rubra的監管批准，而且可能在更廣泛的適應症和治療線或其他腫瘤類型方面，Rubra可能無法獲得監管批准，或者我們現有的任何其他產品候選產品或我們今後可能尋求開發的任何產品候選產品都將獲得監管批准。事實上，隨着FDA就羅西替尼NDA發佈了一封完整的回覆信，我們決定停止正在進行的羅西替尼的開發。

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我們的產品候選人可能無法獲得監管機構的批准或批准，可能由於許多原因而被推遲，包括以下原因：

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這種漫長的審批過程，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性，可能導致我們無法獲得監管機構的批准來推銷我們的產品候選產品，這將極大地損害我們的業務、運營結果和前景。

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即使我們獲得產品候選產品的監管批准，我們也將面臨持續的義務和持續的監管審查，這可能會導致大量的額外開支。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能受到標籤和其他限制和市場退出，如果我們不遵守監管要求或遇到意外的問題，我們的產品可能會受到處罰。

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我們為我們的產品候選人獲得的任何監管批准都可能受到產品可能銷售的已批准的指定用途的限制，或受批准條件的限制，或者包含對潛在昂貴的營銷後測試和臨牀試驗及監督的要求，以監測產品候選產品的安全性和有效性。此外，如果FDA、EMA或類似的外國監管機構批准我們的任何產品候選產品，則該產品的製造工藝、定價、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的制約。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告，註冊，以及繼續遵守當前良好的生產實踐和良好的臨牀實踐，任何臨牀試驗，我們進行後批准。後來發現一種產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造過程的不良事件，或未能遵守監管要求，可能會導致，除其他外：

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上述所有限制、義務和要求也適用於魯布拉，為此，我們在美國和歐盟就某些跡象獲得了監管批准。

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我們可以在有條件的基礎上尋求美國和外國監管機構對一個或多個產品候選人的批准，而完全批准則取決於是否符合監管機構的要求。例如，我們獲得了FDA對Rubra的初始指示的加速批准，並從EMA獲得了魯布拉初始指示的有條件營銷授權。這些批准途徑中的每一條都有一定的批准條件，其中有些可能是批准後的條件，例如使用盡職調查進行後批准或驗證性試驗。如果我們無法滿足監管機構的要求，即產品加速或有條件批准的條件，如果驗證性試驗顯示不利的結果或增加的或額外的不良副作用，或者如果監管機構重新評估我們產品候選產品的數據或風險-效益概況，則加速或有條件批准的可用性可能會被撤回，或者我們的有條件批准可能不會導致完全批准，或者可能被撤銷或不再更新。或者，我們可能被要求改變一個產品候選人的標籤標誌，甚至撤回產品，如果批准，從市場。

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FDA、EMA和類似的外國機構的政策可能會發生變化，並可能頒佈更多的政府法規，以防止、限制或延遲對我們產品候選產品的審批。我們無法預測美國、歐盟或國外未來立法或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去可能獲得的任何營銷批准，也可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。上述任何一種情況都可能對我們的產品候選者的商業前景造成實質性的損害。

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魯布拉和我們的其他產品候選人可能會造成不良的副作用，或者具有其他可能延遲或阻止其監管批准的特性，限制已批准的標籤的商業形象，或者在市場批准後造成重大的負面後果(如果有的話)。

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可歸因於我們的產品候選者的不良事件(“AES”)可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA、EMA或其他類似的外國機構延遲或拒絕批准監管。到目前為止進行的臨牀研究已經產生了與我們的產品候選人有關的AES，其中一些非常嚴重。接受Rubra治療的患者通常有噁心、嘔吐、便祕、失代償症、貧血/血紅蛋白下降、食慾下降、腹瀉、腹痛、血小板減少和疲勞/乏力。在對利西坦的研究中，高血壓、蛋白尿和亞臨牀甲狀腺功能減退需要補充是觀察到的最常見的AES。與所有腫瘤學藥物的情況一樣，在今後的試驗中可能存在與其使用有關的其他潛在有害特徵，包括更大和更長的第三階段臨牀試驗。當我們評估產品候選產品與其他活性物質結合使用時，由於每種製劑的綜合安全狀況，我們可能會遇到安全問題，這可能對這一發展戰略構成重大挑戰。

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我們的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和普遍性，這是無法接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA、EMA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的產品候選產品的任何或所有有針對性的指示。與藥物相關的抗炎藥可能會影響患者的招募，或影響登記病人完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

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此外，如果我們或其他人後來查明這類產品造成的不良副作用，可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一件都可能阻止我們獲得或保持市場對特定產品候選產品的認可，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

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如果不能成功地驗證、開發和獲得配套診斷的監管批准，可能會損害我們的藥物開發戰略。

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在適當的情況下，在我們的臨牀發展戰略的背景下，我們尋求找出疾病類別中的病人亞羣，他們可能從我們正在開發的產品候選產品中獲得選擇性和有意義的利益。與合作伙伴合作，我們可以開發配套診斷，以幫助我們更準確地識別特定子集中的病人，無論是在臨牀試驗中，還是在產品候選產品的商業化方面。配套診斷作為醫療設備須受FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管，並在商業化之前需要單獨的監管批准。我們不發展

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同伴診斷在內部，因此，我們依賴於我們的第三方合作者的持續合作和努力，在開發和獲得這些配套診斷的批准。我們和我們的合作者在開發和獲得配套診斷的批准方面可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析性驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。我們的合作者在開發或獲得配套診斷的法規批准方面的任何延遲或失敗都可能延遲或阻止對我們的產品候選產品的批准。此外，我們的合作者可能會遇到生產上的困難，這可能會限制配套診斷的供應，他們和我們都可能很難在臨牀社區中接受這一輔助診斷方法的使用。如果這種配套診斷方法不能獲得市場的認可，將對我們從產品銷售中獲得收入的能力產生不利影響。此外，我們與之簽訂合同的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於產品候選產品開發和商業化的配套診斷，或者我們與該診斷公司的關係可能終止。我們可能無法與另一家診斷公司作出安排，以便獲得與產品候選人的開發和商業化有關的替代診斷測試，或以商業上合理的條件這樣做，這可能會對我們的產品候選人的開發或商業化產生不利影響和/或推遲。

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我們依靠第三方進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行他們的合同義務或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得我們的產品候選產品的監管批准或商業化，我們的業務可能會受到很大的損害。

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我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來監測和管理我們正在進行的非臨牀和臨牀項目的數據。我們依靠這些人來執行我們的非臨牀和臨牀研究，並且只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都按照適用的議定書、法律、規章和科學標準進行，而我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP，GCP是由FDA、EMA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的所有產品實施的條例和指南。監管當局通過對審判發起人、主要調查人員和審判地點的定期視察來執行這些全球合作伙伴關係。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCPs，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，而FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行更多的臨牀試驗。我們不能向您保證，在由某一監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須與產品生產的cGMP規定。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。

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我們的CRO有權在未治癒的材料違約時終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與臨牀試驗的受試者的安全需要終止，如果我們為了債權人的利益或如果我們被清算的話，我們的一些CRO有能力終止與我們各自的協議。

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如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成協議，或以商業上合理的條件這樣做。此外，我們的CRO不是我們的僱員，除了根據我們與這些CRO的協議提供的補救外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源用於我們正在進行的臨牀和非臨牀項目。如果CRO未能成功地履行其合同職責或義務，或未能滿足預期的最後期限，如果它們需要被替換，或者由於不遵守我們的臨牀協議、監管要求或其他原因，它們所獲得的臨牀數據的質量或準確性受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構的批准或成功地將我們的產品候選品商業化。因此，我們的經營結果和我們的產品候選人的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲。

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轉換或添加額外的CRO需要額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，有一個自然過渡時期，一個新的CRO開始工作。因此，延遲會發生，這會極大地影響我們的能力，以滿足我們期望的臨牀發展時間表。儘管我們認真管理與CRO的關係，但我們無法保證今後不會遇到類似的挑戰或延誤，也無法保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大的不利影響。

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目錄

我們完全依賴第三方來生產我們的臨牀藥品供應和我們的魯布拉的商業供應品，如果這些第三方不能保持FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准，或者不向我們提供足夠數量的藥物產品，或者不能在可接受的質量水平或價格上提供足夠數量的藥品，我們的任何產品的開發和商業化都可能被停止、推遲或降低利潤。

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我們目前沒有，也沒有計劃在內部獲得基礎設施或能力，以製造用於臨牀試驗的臨牀藥品供應品，而且我們也缺乏資源和能力，無法在臨牀或商業規模上製造我們的任何產品候選產品。我們不控制生產業務，完全依賴於我們的合同製造夥伴，以遵守cGMP對生產活性藥物物質和成品的監管要求。如果我們的合同製造商不能成功地製造符合FDA、EMA或類似的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法獲得和/或維持對其生產設施的監管批准。此外，我們有限的控制我們的合同製造商的能力，以保持充分的質量控制，質量保證和合格的人員。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設備用於我們的產品候選產品的生產，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要找到替代的製造設施，這將極大地影響我們開發、獲得監管批准或銷售我們的產品候選產品的能力，如果批准的話。

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我們依靠我們的製造商從第三方供應商那裏購買生產我們產品所需的材料。我們用於生產藥品的原材料供應商數量有限，包括中國供應商，可能需要對替代供應商進行評估，以防止生產用於臨牀試驗和商業銷售的產品所需材料的製造可能受到幹擾。我們對製造商獲取這些原材料的過程或時間沒有直接的控制。此外，我們目前沒有任何直接協議，以商業生產這些原料。任何由於需要替換第三方製造商而導致的產品或產品候選產品或其原材料部件供應方面的任何重大延遲，都可能會大大推遲我們臨牀試驗的完成和對我們的產品候選產品的潛在監管批准。如果我們的製造商或我們在我們的產品候選產品獲得監管批准後無法購買這些原料，我們的產品候選產品的商業推出將被推遲，或出現供應短缺的情況，這將損害我們從銷售我們的產品候選產品中賺取收入的能力。

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我們依賴於我們的第三方製造商進行過程開發和擴大工作，以支持更大的臨牀開發和商業化的要求，我們的產品候選人。及時並以商業上合理的條件開展這些活動，對於我們產品候選產品的成功開發和商業化至關重要。我們期望我們的第三方製造商能夠提供足夠數量的我們的產品候選產品，以滿足預期的臨牀和全面的商業需求，然而，如果我們目前工作的第三方無法滿足我們的供應需求，我們將需要確保替代供應商。雖然我們認為有其他合同製造商有技術能力來製造我們的產品候選產品，但我們不能肯定，與這些來源確定和建立關係不會造成重大延誤或材料額外費用。還可能需要很長一段時間為我們的產品、產品候選產品和部件建立替代供應來源，並由FDA或任何適用的外國監管機構批准任何此類新來源。

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我們預計在可預見的將來將繼續依賴第三方合同製造商。雖然我們與Lonza就魯布拉原料藥的生產和成品製造商達成了長期協議，但這些都是我們供應魯布拉原料藥和成品的唯一來源，而且我們還沒有與任何替代供應商達成協議。我們目前通過目前供應協議中所述的個別定購訂單獲得藥品成品的供應。

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我們面臨着與關鍵原材料的供應相關的風險，例如用於生產我們產品候選產品的放射性同位素。

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我們產品候選產品的製造¹⁷⁷Lu-FAP-2286及其配套成象劑⁶⁸ga-fap-2286將需要使用有時會受到全球供應限制的原材料，這些限制可能會延誤我們在含有這些原材料的產品方面的工作。例如，對我們獲取足夠供應的葉黃素-177的能力的任何限制。¹⁷⁷Lu-fap-2286可能會阻止我們在臨牀試驗中收集足夠的數據，或者如果我們獲得對此產品候選產品的市場營銷的監管批准，有限的供應可能會阻止我們。

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滿足商業需求。葉黃素-177的供應限制也會在很大程度上增加新產品的製造成本。¹⁷⁷Lu-FAP-2286，這將增加我們臨牀試驗的成本，並降低產品候選產品的商業潛力。

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此外，我們還計劃使用gallium-68開發成像劑。⁶⁸Ga-FAP-2286.今後對鎵-68的需求增加，可能超過目前的生產能力。如果我們無法獲得足夠數量的鎵-68用於⁶⁸ga-fap-2286，我們可能無法收集到足夠的數據⁶⁸ga-fap-2286用於臨牀試驗或可能尋求⁶⁸Ga-FAP-2286此外，在某種程度上，我們的產品候選人的批准取決於對病人羣體的篩選和監測，並配備了配套的成像劑，例如⁶⁸在我們的臨牀試驗中，如果我們不能獲得足夠的鎵-68，我們將在批准和商品化這些產品候選品方面經歷相應的延遲。

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我們的商業成功取決於在醫生、病人、醫療保健支付人和癌症診所的主要經營者中，如果我們的產品獲得批准，我們的產品將獲得巨大的市場認可。

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即使我們獲得其他產品候選產品的監管批准，該產品也可能無法獲得醫生、醫療保健支付人、病人和醫學界的認可，這對商業成功至關重要。我們獲得批准的任何產品的市場接受程度取決於多種因素，包括：

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如果我們的產品候選人獲得批准，但未能獲得醫生、醫療費用支付人和病人的充分接受，我們將無法產生可觀的收入，我們可能無法或保持盈利。

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我們面臨來自其他生物技術和製藥公司的重大競爭，如果我們不能有效地競爭，我們的經營結果將受到影響。

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生物技術和製藥業競爭激烈，技術變革迅速而重大。此外，腫瘤市場競爭激烈。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括主要的跨國製藥公司、生物技術公司和大學以及其他研究機構(見第一部分，第1項-商業，競爭一節)。

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我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造機構。葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline Plc)通過收購Tesaro Inc.獲得了Zejula的權利，收購於2019年1月完成。生物技術和製藥業的更多合併和收購可能導致更多的資源集中在

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我們的競爭對手。因此，這些公司可能比我們能夠更快地獲得監管批准，在銷售和銷售他們的產品方面也可能更有效。小公司或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型、老牌公司的合作安排。由於技術在商業上的適用性的進步和投資於這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能成功地在獨家基礎上開發、獲取或許可藥物產品，這些產品比我們目前正在開發或我們可能開發的任何藥物候選產品更有效或成本更低。如果獲得批准，我們的產品候選人將面臨來自商業藥物的競爭，以及我們競爭對手的開發管道中的藥物，然後進入市場。

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老牌製藥公司可能會大量投資，以加速新化合物的發現和開發，或者在許可範圍內開發新化合物，從而降低我們產品的競爭力。此外，任何與核準產品競爭的新產品都必須在功效、方便、耐受性和安全性方面顯示出令人信服的優勢，以克服價格競爭並取得商業上的成功。因此，我們的競爭對手可能在獲得專利保護、獲得FDA、歐洲委員會或其他監管機構的批准或在我們之前發現、開發和商業化藥物方面取得成功，這將對我們的業務產生重大的不利影響。

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補償可能是有限的或無法在某些市場細分我們的產品候選人，這可能使我們很難出售我們的產品有利可圖。

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在新批准的藥物的第三方覆蓋率和報銷方面存在着很大的不確定性.我們已經獲得了魯布拉在美國和歐盟的多種跡象的營銷授權。我們打算尋求更多的批准，在美國、歐洲和其他選定的外國管轄區銷售魯布拉和其他產品。我們產品在國內和國際市場上的市場接受和銷售將在很大程度上取決於我們的任何產品是否有足夠的覆蓋範圍和第三方支付方的補償，並且可能會受到現有和未來醫療改革措施的影響。政府和其他第三方付款人越來越多地試圖通過限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療成本，因此，它們可能無法支付或提供足夠的我們產品的付款。這些付款人可能會得出結論，我們的產品比現有的或後來推出的產品更不安全、效率更低或成本效益更低，第三方付款人可能不會批准我們的產品進行覆蓋和補償，或者停止為這些產品提供保險和補償。

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從政府或其他第三方付費機構獲得產品的覆蓋範圍和報銷批准是一個耗時而昂貴的過程，可能需要我們向付款人提供科學、臨牀和成本效益數據，以便我們使用我們的產品。我們可能無法提供足夠的數據，以獲得接受的保險和償還。我們不能確定我們的任何產品都能得到覆蓋範圍或足夠的補償。即使我們為我們的產品投保，第三方付款人也可能無法確定足夠的補償金額，這可能會降低對我們產品的需求或降低我們產品的價格。如果對我們未來產品的補償無法得到或在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們可能無法實現或維持盈利能力。

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在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健制度已經並預期會繼續有多項法例和規管上的改變，影響我們出售產品的能力。美國政府和其他政府對推行醫療改革表現出極大的興趣。特別是，2003年的“醫療保險現代化法案”修訂了美國醫療保險計劃下的許多產品的支付方法。這導致償還率降低。2010年，頒佈了經“保健和教育和解法”(統稱“平價醫療法”)修訂的“病人保護和平價醫療法案”。“平價醫療法案”極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。這種政府採取的改革措施可能會對美國或國際上醫療產品和服務的定價以及政府機構或其他第三方支付方的報銷額產生不利影響。

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此外，支付方法，包括對配套診斷的支付，可能會受到保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS已經開始捆綁醫療保險支付的某些實驗室測試，而病人接受服務在醫院門診設置，並在2018年，CMS開始支付臨牀實驗室服務，根據加權平均報告的價格，私人支付，醫療保險優勢計劃，和醫療補助管理護理計劃支付實驗室服務。

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聯邦和州兩級已經並可能繼續提出立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療費用。最近，政府對製造商為其銷售產品定價的方式也進行了更嚴格的審查，這導致國會進行了幾次調查，並提出了旨在改革政府方案償還方法的法案。美國各州也越來越積極地執行旨在控制藥品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、銷售成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。我們無法預測今後可能採取的主動行動。政府、保險公司、管理下的護理機構和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療保健費用，可能會對我們可能獲得監管批准的任何藥物產品的需求，以及我們為我們的產品制定令人滿意的價格、創造收入、實現和保持盈利的能力產生不利影響。

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在一些外國，特別是在歐洲，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，比較我們的產品選擇與其他可用療法的成本效益。如果某一國家無法償還我們的產品候選產品或限制其範圍或數量，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們可能無法在該國家實現或維持我們產品的盈利能力。

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如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能無法成功地實施我們的商業戰略。此外，我們將需要擴大我們的組織，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

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近幾年來，我們這個行業的管理人員流失率很高。我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，特別是我們的總裁兼首席執行官帕特里克·馬哈菲，林賽·羅爾夫，我們的臨牀和臨牀前發展及藥物警戒執行副總裁兼首席醫務官和吉莉安·艾弗斯-雷德，我們的執行副總裁，技術操作和首席監管官，他們的服務對成功實施我們的產品候選人收購、開發和監管戰略至關重要。

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儘管我們努力挽留有價值的僱員，但我們的管理、科學、發展和商業團隊的成員可能會在短時間內終止其在我們的工作。根據他們的僱傭安排，我們的每一位行政人員可在任何時候自願終止他們的工作，只需提前三十天通知。我們與所有僱員的僱傭安排，均規定隨時聘用，即任何僱員均可在任何時間，或在行政主任以外的任何時間離職，而無須另行通知。我們的任何一名執行官員或其他關鍵僱員失去服務，以及我們無法找到合適的替代人員，可能會損害我們的業務、財務狀況和前景。我們的成功還取決於我們是否有能力繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

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截至2020年2月14日，我們共有全職員工484人.隨着我們的發展計劃和戰略的發展，我們希望擴大我們的管理、運營、財務和其他資源的員工基礎。未來的增長將給管理層成員帶來重大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力轉移到日常活動上，並將大量時間用於管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理業務的擴展，以致基礎設施出現弱點，導致運作上出現錯誤，喪失營商機會，流失僱員，以及令其餘僱員的生產力下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中挪用財政資源。如果我們的管理層不能有效地管理我們的預期增長，我們的開支可能會比預期的增加更多，我們創造收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。

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由於生物製藥、生物技術、製藥等行業對人才的激烈競爭，今後我們可能無法吸引或留住合格的管理和科學人才。我們與之競爭的許多其他製藥公司擁有比我們更多的財力和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。他們還可以提供更多的機會和更好的機會，為職業發展。其中一些特點可能比我們所提供的更吸引高質量的候選人。為了吸引有價值的員工繼續在我們公司工作，我們提供了長期的股票期權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值受到我們無法控制的股價變動的顯著影響，而且可能在任何時候都不足以抵消其他公司更有利可圖的出價。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化產品候選人的速度和成功將是有限的。

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我們的僱員和獨立承包商，包括首席調查員、CRO、顧問和供應商，可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

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我們面臨的風險是，我們的僱員和獨立承包商，包括主要調查人員、CRO、顧問和供應商，可能從事不當行為或其他非法活動。這些方面的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽地不遵守FDA和其他類似監管機構的法律和條例，向這些當局提供準確的信息，遵守我們制定的製造標準，包括cGMP要求，遵守聯邦和州的數據隱私、證券、欺詐和濫用以及美國和國外的其他醫療法律法規，準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。僱員或承建商的不當行為，亦可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中取得的資料，可能導致規管制裁及嚴重損害我們的聲譽。我們已通過了“商業道德守則”和其他合規政策，但並不總是能夠查明和制止僱員和承包商的不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果有人對我們提起訴訟, 我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

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我們與醫療專業人員、調查人員、顧問、客户(實際和潛在的)和第三方付款人的關係，現在和將來都直接或間接地受制於聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法、透明度和披露(或“陽光”)法、政府價格報告以及健康信息隱私和安全法。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們將面臨重大的懲罰。

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我們的業務可能直接，或間接通過我們的客户，受各種聯邦和州欺詐和濫用法律，包括，但不限於，聯邦反Kickback法規和聯邦虛假索賠法。這些法律可能會影響到，除其他外，我們目前與臨牀研究人員和研究對象的活動，以及建議的和未來的銷售、市場營銷、疾病意識和病人援助計劃。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的病人隱私條例的約束。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

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此外，我們的產品候選人在美國境外的研究和開發，以及我們的產品或產品候選產品一旦在美國境外商業化後的任何銷售，也很可能使我們受到上述醫療保健法以及其他外國法律的外國同等法律的約束。

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確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律的努力可能涉及大量費用，包括對基礎設施的投資和額外的資源。因為這些法律的廣泛性

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由於法定例外和安全港的範圍狹窄，我們的一些商業活動，包括我們的諮詢協議和與醫生的其他關係，可能會受到一項或多項此類法律的質疑。政府和執法當局可能得出結論，我們的商業慣例不符合現行或未來的法規、條例或判例法，解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和條例。如果發現我們的業務違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、財產分配、可能被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健項目之外、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入的減少以及業務的削減或重組，任何這些都可能對我們的業務和業務結果產生不利影響。

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遵守數據隱私法律法規是複雜的，並可能使我們面臨各種風險。

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我們所處的環境依賴於收集、處理、分析和解釋大量個人的個人信息，而且在許多情況下，還要求數據跨越許多國家的邊界，因為這些國家的數據隱私法不同，而且可能相互衝突。例如，2018年5月生效的“歐盟一般數據保護條例”(“GDPR”)和2020年1月生效的“加利福尼亞消費者隱私權法”對我們和與之簽訂合同的第三方如何收集、分享、出口或以其他方式處理個人信息作出了嚴格規定，並規定了對不遵守規定的重大處罰。違反我們的系統或第三方承包商的系統，或其他未能保護我們收集的數據不被第三方濫用或破壞的情況，都可能將此類個人信息暴露給未經授權的人。

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任何涉及重大個人信息損失或其他侵犯隱私行為的事件都可能造成重大賠償責任、名譽損害、與商業夥伴的關係受損，以及根據世界各地頒佈或正在頒佈的法律可能造成的鉅額罰款。此類事件還可能限制我們使用個人信息和(或)跨國界傳遞個人信息的能力。

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我們的商業活動可能受“外國腐敗行為法”(“反海外腐敗法”)和類似的反賄賂和反腐敗法的約束。

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我們受許多反腐敗法的約束，包括美國反腐敗法和英國賄賂法。如果我們不遵守適用於我們的反腐敗法律，可能會受到懲罰，這可能損害我們的聲譽，損害我們的業務、財務狀況、經營結果、現金流或前景。“反海外腐敗法”一般禁止公司及其中介人為獲取或保持業務和(或)其他利益而向外國官員支付不當款項。“反海外腐敗法”還要求上市公司保持準確的賬簿和記錄，並制定一套充分的內部會計控制制度。我們定期檢討和更新我們的政策和程序，以及內部管制措施，以提供合理保證，確保我們、僱員、分銷商及其他中介人遵守我們所遵守的反貪污法例。然而，任何政策、程序和內部控制的效力都存在固有的限制，包括人為錯誤的可能性，以及規避或推翻政策、程序和內部控制的可能性。我們不能保證這些政策、程序或內部管制在任何時候都能有效地發揮作用，或保護我們在僱員、分銷商和其他中介人對我們的業務採取行動時，根據這些法律或其他法律承擔責任。

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證交會和司法部繼續將“反海外腐敗法”的執法活動視為一個高度優先事項。我們的所有僱員、代理人、承包商或合作者，或我們附屬公司的僱員、代理人、承包商或合作者，都不一定會遵守所有適用的法律和條例，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和條例可能導致罰款、對我們、我們的官員或僱員的刑事制裁、獲得出口許可證的要求、在受制裁國家停止商業活動、執行合規計劃和禁止我們的業務活動。任何此類違規行為都會嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際業務、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

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如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們的產品候選產品的商業化。

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我們面臨產品責任的固有風險。例如，如果我們開發的任何產品在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被發現造成傷害或被發現不合適，我們可能會被起訴。任何這類

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產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計中的缺陷、未對產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔大量的責任，或者被要求限制我們的產品候選產品的商業化，如果批准的話。即使是成功的防禦，也需要大量的財政和管理資源。不論其優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

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我們無法以可接受的成本獲得和保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制我們開發的產品的商業化。我們有一個產品責任保險計劃，涵蓋我們正在進行的臨牀試驗；然而，我們維持的保險金額可能不足以支付我們可能承擔的所有責任。雖然我們維持這類保險，但任何可能向我們提出的申索，都可能導致法院作出判決或和解，而該款額並非全部或部分由我們的保險所涵蓋，或超出我們的保險範圍的限額。我們的保險單也有各種除外條款，我們可能會受到產品責任索賠，但我們沒有保險。我們將必須支付法院裁定的任何金額，或在和解協議中談判達成的超出我們保險範圍限制或不包括在我們的保險範圍內的任何金額，而且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本支付這些款項。

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我們的內部計算機系統，或由我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞。

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我們和我們的商業夥伴在我們的計算機網絡上保存敏感的公司數據，包括我們的知識產權和專有商業信息，以及某些臨牀試驗信息。網絡安全攻擊越來越普遍，包括但不限於惡意軟件、企圖未經授權訪問數據和其他可能導致系統中斷、信息被盜用和數據腐敗的電子安全漏洞。儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統和我們的CRO系統以及其他承包商和顧問系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的物質系統故障、事故或安全破壞，但如果這樣的事件發生並在我們的運營中造成中斷，可能會對我們的開發計劃和業務運作造成實質性的破壞。例如，從已完成或正在進行的或計劃中的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製這些數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發可能會被推遲。

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聯合王國脱離歐盟可能代價高昂，難以遵守，並可能損害我們的業務。

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英國於2020年1月31日正式離開歐盟。我們在英國有很大一部分非美國的臨牀，監管事務和藥物警戒行動，以及我們的歐洲商業組織。在英國退歐的預期中，我們已經採取措施將某些活動從英國轉移到英國，以便在英國退歐後繼續遵守歐盟的某些法律法規。儘管英國目前的監管環境與歐盟的監管環境是一致的，但英國退歐可能導致法律不確定性，以及潛在的不同的國家法律和法規，因為英國決定應取代或複製哪些歐盟法律。因此，我們可能被要求遵守英國的監管要求，這些要求是對歐盟監管要求的補充，或不符合歐盟的監管要求，從而導致某些成本的重複，以及在歐洲開展業務的新挑戰。英國退歐的全部影響是不確定的，因此，我們目前無法完全預測結果可能對我們的業務，特別是如果我們的歐洲業務或存在成為我們業務的一個更重要的部分。

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歐元或英鎊價值的波動可能會對我們的運營結果產生負面影響，並增加我們的成本。

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我們通過在英國和歐盟銷售魯布拉而獲得收入。我們還在英國和其他歐洲國家開展研究和開發活動，為這些活動支付的部分款項以歐元和英鎊計價。因此，我們面臨外匯風險，我們的經營結果可能會受到美元與歐元或英鎊匯率波動的影響，例如英國退歐公投結果之後英鎊貶值。我們目前還沒有簽訂任何外幣套期保值合同，以減少外幣匯率變動的影響，而外幣套期保值本來就有風險，可能會造成意外損失。

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我們的業務涉及有害材料的使用，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環保法律法規，這可能是昂貴的，並限制我們如何做生意。

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我們的研究和開發活動以及第三方製造商和供應商的活動涉及對我們擁有的危險材料的控制儲存、使用和處置，包括我們的產品候選部件和其他危險化合物，預計將包括FAP-2286中的放射性物質。我們和我們的製造商和供應商都遵守有關這些危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置的法律法規。在某些情況下，這些危險材料及其使用所產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們不能完全消除污染的風險，這可能會中斷我們的研究和開發工作和業務運作，傷害我們的僱員和其他人，造成環境損害，造成代價高昂的清潔，並根據適用的法律和條例對這些材料和特定廢物的使用、儲存、處理和處置承擔責任。雖然我們相信我們的第三方製造商處理和處置這些材料所採用的安全程序一般符合這些法律和條例規定的標準，但我們不能保證這種情況，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此造成的損害承擔責任，這種責任可能超出我們的資源。我們目前沒有提供生物或危險廢物保險。

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環境、社會和治理問題可能會影響我們的商業和聲譽。

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除了財務業績的重要性外，人們越來越多地根據公司在環境、社會和治理方面的表現來評判它們，這些問題被認為有助於公司業績的長期可持續性。

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各種組織衡量公司在此類ESG專題上的業績，這些評估的結果得到廣泛宣傳。此外，投資於在這類評估方面表現良好的公司的基金越來越受歡迎，主要機構投資者已公開強調這種ESG措施對其投資決策的重要性。評估中考慮到的專題包括，除其他外，該公司的努力和對氣候變化和人權的影響、道德操守和遵守法律，以及公司董事會在監督各種可持續性問題方面的作用。除了在這些評估中通常考慮的議題外，在我們的醫療行業，公眾獲取我們藥品的能力問題也特別重要。

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鑑於投資者對ESG事務的關注日益增加，我們不可能成功地管理這些問題，也無法確定我們能否成功地滿足社會對我們適當角色的期望。我們在這方面的任何失敗或被認為的失敗都可能對我們的聲譽以及我們的業務、股價、財務狀況或運營結果產生重大的不利影響，包括我們業務的可持續性。

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氣候變化、極端天氣事件、地震和其他自然災害可能對我們的業務產生不利影響。

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近年來，極端天氣事件和不斷變化的天氣模式，如風暴、洪水、乾旱、火災和氣温變化已變得更加普遍。因此，我們可能面臨各種自然災害或極端天氣風險，如颶風、龍捲風、火災、乾旱或洪水，或可能因氣候變化對環境的影響而引起的其他事件，如海平面上升。例如，如果發生大地震，我們可能會經歷業務中斷、設施破壞和生命損失，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

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氣候變化的潛在影響還可能包括額外的監管要求和減少能源、用水和温室氣體排放的投資而增加的運營成本。

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與我們的知識產權有關的風險

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如果我們保護與我們的技術有關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上進行有效的競爭。

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我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議相結合來保護與我們的技術有關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息，都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而削弱我們在市場上的競爭地位。

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生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，而且可能是不確定的。我們擁有的專利申請或許可可能導致在美國或其他國家頒發專利。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、失效或持有不可執行。此外，即使我們的專利和專利申請沒有受到質疑，也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的索賠進行設計。如果我們對產品候選人的專利申請所提供的保護的廣度或力度受到威脅，它可能威脅到我們將產品候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下推銷我們的產品候選人的時間將會縮短。由於在美國和其他大多數國家的專利申請在提交後一段時間內是保密的，我們無法確定我們是第一個提出與我們的產品候選人有關的專利申請的人。此外，干涉程序可以由第三方發起，也可以由美國專利和商標局(“美國專利商標局”)發起，以確定誰是第一個發明我們申請專利主張所涉及的任何主題的人。

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除了專利所提供的保護之外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護專利知識-這是不可專利的，專利難以執行的程序，以及我們藥品開發過程中涉及專有技術的任何其他要素-專利不包括在內的信息或技術。雖然我們要求我們的所有僱員將他們的發明轉讓給我們，我們的所有僱員、顧問、顧問和任何獲得我們專有技術、信息或技術的第三方都必須簽訂保密協議，但我們不能肯定我們的商業機密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業機密，或獨立地開發相當數量的信息和技術。此外，一些外國的法律並沒有以與美國法律相同的程度或同樣的方式保護所有權。因此，無論在美國還是在國外，我們在保護和保護我們的知識產權方面都可能遇到重大問題。如果我們不能阻止向第三方披露與我們的技術有關的知識產權，我們就無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這會對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

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目錄

第三方的知識產權侵權主張可能會阻止或拖延我們的藥物發現和開發努力。

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我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和所有權。在生物技術和製藥業中，涉及專利和其他知識產權的訴訟數量很大，包括干涉、當事人間審查和複審美國專利貿易組織或反對的程序，以及外國法域的其他類似程序。在我們開發產品候選產品的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和待決專利申請。隨着生物技術和製藥業的發展和專利的增加，我們的產品候選產品可能引起侵犯他人專利權的風險增加。

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第三方可以聲稱我們未經授權就使用了他們的專有技術。可能有第三方專利要求材料，配方，製造方法或處理方法與我們的產品的使用或製造候選人。由於專利申請可能需要數年才能發出，所以現時可能會有有待處理的專利申請，這可能會導致我們的產品候選公司日後可能會侵犯已批出的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，以涵蓋我們的任何產品候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們將該產品候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被裁定為無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利是由具有管轄權的法院持有，以涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括組合療法或病人選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化適用產品候選產品的能力，除非我們獲得許可、限制我們的使用，或者直到該專利到期或最終被裁定無效或無法強制執行。在任何一種情況下，這種許可證都可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本得不到。

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對我們提出索賠的各方可以獲得禁令或其他公平的救濟，這會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個產品候選人的能力。對這些索賠的辯護，不論其優點如何，都將涉及大量的訴訟費用，並將使僱員的資源大量從我們的業務中轉移出去。如果成功地向我們提出侵權索賠，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的賠償金和任意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，限制我們的使用，支付版權費或重新設計我們侵權產品的候選品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有任何這樣的許可，或它是否會以商業上合理的條件提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的產品候選產品商業化。如果有的話，我們可能無法以合理的成本或合理的條件獲得這些許可證中的任何一個。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個產品候選人，這可能會嚴重損害我們的業務。

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我們的一些產品的專利保護、專利起訴和專利執行取決於第三方。

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雖然我們通常尋求並獲得充分起訴、維持和執行與我們產品候選人有關的專利的權利，但有時與我們產品候選者有關的平臺技術專利可能由我們的許可方控制。阿斯利康許可的專利使用方法就是這種情況。如果阿斯利康或我們未來的任何許可夥伴未能適當地起訴、維持或酌情強制執行涉及我們任何產品候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些產品候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

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我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利或我們的許可人的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

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競爭對手可能侵犯我們的專利或我們的許可人的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可執行，或可

目錄

拒絕阻止對方使用有關的技術，理由是我們的專利不包括有關的技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請處於不頒發的風險之中。

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由第三方挑起或由美國PTO提起的干涉程序可能是必要的，以確定發明相對於我們的專利或專利申請或我們許可人的發明的優先權。一個不利的結果可能要求我們停止使用相關的技術，或試圖許可它的權利，從主導的一方。如果盛行方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的生意就會受到損害。訴訟或幹預程序可能失敗，即使成功，也可能導致大量費用，分散我們的管理層和其他僱員的注意力。

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我們可能無法單獨或與許可人一起防止我們的商業祕密或機密資料被盜用，特別是在那些法律可能不像在美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

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我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。

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在全世界範圍內，我們所有產品的專利申請、起訴和辯護都是昂貴得令人望而卻步的。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，在這些地區，我們沒有任何已頒發的專利，我們的專利主張或其他知識產權可能不具有效力，也不足以防止它們相互競爭。

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許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯專利或銷售競爭產品的行為，普遍侵犯我們的專有權利。在外國司法管轄區執行我們的專利權的程序可能會導致大量費用，並使我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。

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如果我們違反了任何一項協議，根據這些協議，我們可以從第三方那裏獲得產品的商品化權，我們可能會失去對我們的業務很重要的許可權。

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我們為我們所有的產品候選人授權使用、開發和商業化的權利，並可能在將來加入類似的許可。根據我們現有的每一項許可協議，我們受到商業化和開發、勤奮義務、里程碑付款義務、特許權使用費和其他義務的約束。如果我們不遵守任何這些義務或以其他方式違反我們的許可協議，包括沒有利用商業上合理的努力開發或商業化產品候選產品，我們的許可夥伴可能有權全部或部分終止許可證。一般來説，任何一個我們的許可證或其他許可證在未來可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。

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知識產權並不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

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我們的知識產權將來所提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們無法保持我們的競爭優勢。以下例子是説明性的：

目錄

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如果這些事件發生，可能會嚴重損害我們的業務、經營結果和前景。

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與持有普通股、可轉換高級債券及長期債券有關的風險

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我們的普通股可能沒有一個可行的公開市場，因此你可能很難出售我們普通股的股份。

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我們的普通股在2011年11月首次公開發行之前還沒有公開交易。納斯達克全球精選市場上我們普通股的活躍交易市場可能無法維持。由於這些因素和其他因素，你可能無法以對你有吸引力的價格轉售你的股票。此外，一個不活躍的市場也可能損害我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能損害我們以普通股作為考慮因素而締結戰略夥伴關係或收購公司或產品的能力。

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我們股票的價格一直並且可能繼續波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

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我們的普通股的交易價格一直並可能繼續波動，可能會受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。在截至2019年12月31日的12個月期間，我們在納斯達克全球選擇市場的普通股價格從每股2.93美元到32.05美元不等。除了本“風險因素”一節和本報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

目錄

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此外，股票市場，特別是納斯達克全球選擇市場，特別是生物技術公司，經歷了與這些公司的經營業績不相關或不成比例的價格和數量的極端波動。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括在這些“風險因素”中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生巨大和重大的不利影響。

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由於我們的未償還債券可轉換為我們普通股的股份，所以我們的普通股的波動或壓低價格可能對我們的債券的交易價格產生類似的影響。此外，債券的存在可能會鼓勵市場參與者賣空我們的普通股，因為債券的轉換會壓低我們普通股的價格。

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部分或全部債券的轉換可能會稀釋現有股東的所有權權益。持有2021年未償還債券的人士，可在緊接2021年9月15日營業日營業結束前的任何時間，將其兑換成債券。持有2025年未發行債券的人，可在緊接2025年5月1日之前的營業日，在營業結束前的任何時間將其兑換成債券。未發行的2024年債券持有人可在緊接2024年8月1日之前的營業日，在營業結束前的任何時間將其轉換成債券。轉換後，債券持有人將獲得普通股股份。在公開市場上出售轉換後發行的普通股股票，可能會對我們普通股的交易價格造成不利影響。我們無法預測未來發行股票的規模或它們對我們普通股市場價格的影響(如果有的話)。發行和出售大量普通股，或認為可能發生這種發行和出售，可能會對我國普通股的市場價格產生不利影響，並損害我們通過出售更多股本或可轉換債務證券籌集資金的能力。

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隨着公司股價的波動，人們常常對公司提起訴訟。繼2015年11月與羅西替尼監管更新相關的股價下跌之後，已經對我們提起了多起訴訟並達成了和解。其餘與羅非利替尼有關的訴訟將在第一部分(第一項)中討論。

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3-法律程序。如果對我們提起這些訴訟和其他類似的訴訟，可能會造成大量費用，轉移管理層的注意力和資源，從而對我們的業務和財務狀況造成重大和不利的影響。

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在公開市場上出售大量我們的普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

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根據我們的股權激勵計劃，普通股須以已發行的期權為限，或留待日後發行，而債券在各歸屬附表及債券條款所容許的範圍內，均有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股被出售，或者被認為會在公開市場上出售，我們的普通股的交易價格可能會下降。

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今後出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會進一步稀釋我們股東的所有權百分比，並可能導致我們的股價下跌。

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我們預計，今後將需要大量額外資本，以繼續我們計劃中的業務。為了籌集資金，我們可以以我們不時決定的價格和方式，在一次或多次交易中出售普通股、可轉換證券或其他股票證券。如果我們在多個交易中出售普通股、可轉換證券或其他股票證券，投資者可能會因隨後的出售而被大幅稀釋。這種出售也可能導致對我們現有股東的物質稀釋，新投資者可以獲得比我們普通股股東更高的權利、優惠和特權。

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根據我們的股權激勵計劃，我們的薪酬委員會(或其指定人)被授權向我們的員工、董事和顧問發放股權激勵獎勵。見第二部分，第5項-註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股票證券的數目，我們的普通股數目可根據我們的2011年股票獎勵計劃獲得未來贈款。根據我們的2011年計劃，未來期權和限制性股票單位授予和發行普通股可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。此外，我們的普通股中有相當一部分是留待債券轉換後發行的。

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我們的租船文件和特拉華州法律中的一些條款可能會產生反收購效應，可能會阻止其他人收購我們，即使收購對我們的股東有利，也可能阻止我們的股東試圖取代或撤換我們的現有管理層。

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我們修訂和重述的註冊證書和章程中的規定，以及特拉華州法律的規定，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益，或解除我們目前的管理層。這些規定包括：

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這些規定可能會使我們的股東更難以取代負責委任我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。由於我們是在特拉華州註冊的，所以我們受特拉華州“普通公司法”第203節的規定管轄，該條款可能會阻止、拖延或阻止任何人收購我們或與我們合併，無論這是否我們的意願或對我們有利。

目錄

股東。根據特拉華州的法律，公司一般不得與持有其15%或以上股本的任何股東進行商業合併，除非持有人持有該股票三年，或除其他事項外，董事會批准了該項交易。我們的註冊證書、章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權改變的規定，都可能限制我們的股東獲得我們普通股股份溢價的機會，也可能影響一些投資者願意支付我們普通股的價格。此外，我們的未償還票據的某些條款可能會使第三方更難或更昂貴地收購我們。債券的回購價格必須以現金支付，這一義務可能會阻止、推遲或阻止對我們的證券持有人有利的公司收購。

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如果證券或行業分析師不對我們的業務發表研究報告或發表不準確或不利的研究，我們的股票價格和交易量可能會下降。

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我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師公佈的有關我們或我們業務的研究和報告。如果涉及我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了對我們業務的不準確或不利的研究，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道或不定期發佈我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能導致我們的股價和交易量下降。

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我們的經營結果很難預測，而且可能會波動。如果我們的經營業績低於證券分析師或投資者的預期，我們股票的交易價格可能會下跌。

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我們的經營業績很難預測，而且可能會在每個季度和一年之間有很大的波動。因此，儘管我們可以不時地為Rubra提供銷售指導，但您不應依賴於任何時期的Rubra銷售結果作為未來業績的指示。此外，這類指引所依據的假設可能是不正確的，或可能因季度而有所改變，而在我們最近獲得市場推廣批准的指標中，準確預測銷售可能特別困難。此外，魯布拉的銷售有時低於證券分析師和投資者的預期，低於前期銷售，而且今後的銷售也可能低於前期銷售、我們自己的指導和(或)證券分析師和投資者的預期。如果我們沒有達到我們可能給出的任何指引或分析師或投資者的預期，我們的股價可能會受到不利影響，可能會受到重大影響。我們相信，我們的季度和年度業務業績可能受到各種因素的影響，包括：

目錄

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此外，我們業務的變化，如與我們的開發計劃有關的開發、製造和臨牀試驗費用的增加，或我們進行額外的項目，或業務活動，或進入戰略交易，包括今後可能獲得的產品、技術或業務，也可能導致我們開支的大幅波動。

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我們雅典娜臨牀試驗融資協議包含了一些契約和其他條款，如果這些條款被違反，我們的未償債務就會立即加速。

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根據我們雅典娜臨牀試驗融資協議，我們必須償還我們從貸款人那裏借款的金額，以特定季度的金額為上限，這是基於我們從出售Rubra和我們可能就Rubra達成的任何外部許可安排或和解而獲得的其他收入。如果在2025年12月30日或之前支付的款項總額低於該日期之前借入的總額，我們還必須向貸款人支付一筆相當於該日期短缺額的額外整筆付款。在這一日期之後，季度付款繼續進行，直到放款人收到相當於根據融資協議借款兩倍的付款為止。

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根據籌資協議，我們同意對我們的業務進行某些限制，包括對股息、股票回購和償還某些債務的限制，並同意遵守某些公約，包括在進行雅典娜審判方面。我們在融資協議下的義務由我們所有與Rubra有關的資產(包括知識產權)的第一優先擔保權益擔保。

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如果在融資協議下發生違約事件(包括根據許可協議違約或違約，以及在其他重大負債下發生違約)，放款人有權要求立即償還我們的債務，其數額可能比根據該協議借款的兩倍還要高；(Y)根據該協議借入的金額加上3 500萬美元(如果是在2019年支付的話)或5 000萬美元(如果是在2019年之後支付的話)。(A)2，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000美元。

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此外，如果我們在到期時，包括在到期或發生流動資金事件時不履行我們根據融資協議所承擔的義務，其中包括我們的控制權改變，或在發生違約事件後提出要求，放款人將有權取消我們作為抵押品的資產的止贖權，並出售這些資產，出售所得的收益將用於償還債務。

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我們不能保證不會違反公約或其他條款，也不能保證根據融資協議不會發生違約事件，如果發生違約或違約事件，也無法保證我們能夠從貸款人那裏獲得必要的豁免或修訂，或按我們認為可以接受的條件為有關債務再融資。根據融資協議的違約也可能引發違約的契約，我們的高級可轉換債券。

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因此，任何在到期時不履行我們的義務、違反或不履行我們的契約或根據融資協議承擔的其他義務，或任何其他允許任何貸款人要求立即償還借款的事件，都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。此外，融資協議可能會降低我們對潛在收購人的吸引力；如果我們的控制權發生變化，從我們現有的現金或購置收益中按要求解除融資協議將減少我們的股東可獲得的收益。

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由於這些和其他原因，我們很難準確地預測魯布拉的未來銷售、運營費用或未來的損益。因此，我們未來的經營業績可能低於我們可能給出的任何指引，也可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們普通股的交易價格大幅下跌。

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不適用。

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目錄

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我們的主要辦公室位於五個租賃設施，一個位於科羅拉多州博爾德的29，256平方英尺設施，主要用於公司職能，一個24，877平方英尺的設施位於加利福尼亞州舊金山，一個32，660平方英尺的設施在加利福尼亞州奧克蘭用於臨牀開發業務和研究實驗室空間，一個11，805平方英尺的設施在聯合王國劍橋用於我們的歐洲監管和臨牀業務，一個416平方英尺的設施在意大利米蘭用於臨牀操作。這些租約分別於2023年1月、2021年12月、2028年4月、2029年7月和2020年3月到期。我們還在歐洲各地的幾個地點租用辦公空間。我們相信，在可預見的將來，我們現有的設施足以應付我們的需要。

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羅西替尼相關訴訟

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繼克洛維斯在2015年11月宣佈其正在進行的羅西替尼臨牀試驗的不利進展之後，克洛維斯及其某些現任和前任高管在各種證券訴訟中被點名，其中規模最大的是科羅拉多區的一宗集體訴訟(“麥地那行動”)，該訴訟於2017年10月26日達成(“麥地那和解案”)。其餘的行動將在下文討論。

2017年3月，該公司的兩名推定股東-Macalinao和McKenry(“衍生原告”)向特拉華州法院提交了股東派生訴訟，指控該公司的某些董事和高級人員。2017年5月4日，Macalinao和McKenry的行動被合併成一個單獨的程序，標題為re Clovis Oncology，Inc.。派生訴訟，案件編號：2017-0222(“綜合衍生訴訟”)。亞細亞

2017年5月18日，衍生品原告提交了一份經綜合核實的股東衍生品申訴(“綜合衍生品申訴”)。綜合衍生產品申訴一般指稱，被告違反了其對公司的信託義務，據稱造成或允許歪曲公司的業務和前景，未能確保Tiger-X臨牀試驗是按照適用的規則、條例和協議進行的，並從事內幕交易。綜合衍生產品申訴除其他外，要求判給金錢損害賠償。亞細亞

2017年7月31日，被告提出一項動議，要求駁回綜合衍生產品申訴。原告於2017年8月31日對駁回申請提出異議，被告在2017年9月26日提交了一份答覆，進一步支持駁回申請。

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雖然駁回的動議仍待決，但2018年11月19日，原告提出了一項動議，請求準許提出補充性綜合申訴，而2018年11月20日，法院批准了這一動議。2018年11月27日，原告向美國證券交易委員會(SEC)提交了補充申訴(“補充衍生品申訴”)，補充了有關該公司、馬哈菲和馬斯特的和解協議的指控。根據法院提交的簡報時間表，被告於2019年2月6日提出補充動議，要求駁回補充衍生品申訴；原告於2019年2月22日提交反對狀；被告於2019年3月5日提交答辯狀。法院於2019年6月19日就被告提出的駁回請求進行口頭辯論。在口頭辯論中，法院命令雙方提交關於駁回動議的補充信函摘要。

2019年10月1日，特拉華州法院副院長約瑟夫·R·斯巴茨三世發佈了一份備忘錄意見，部分批准和部分駁回被告提出的駁回申請。補充衍生產品訴訟因原告對不當得利和內幕交易的衍生指控而被駁回。法院允許原告因違反信託義務而提出的剩餘衍生訴訟繼續進行。被告於2019年12月27日提交了對補充衍生品訴訟的答覆。

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2019年12月17日，雙方參加了調解，但沒有達成解決辦法。2019年12月22日，該公司董事會成立了一個特別訴訟委員會(“SLC”)，對補充衍生產品申訴中提出的索賠進行調查。2020年2月18日，SLC採取行動，在調查完成之前，擱置綜合衍生金融行動的所有訴訟程序。原告反對暫緩執行的動議應於2020年3月3日提出，而SLC的答覆應於2020年3月13日提出。

目錄

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雖然SLC的調查仍在進行中，但該公司不認為這起訴訟將對其財務狀況或運營結果產生重大影響。

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2017年3月20日，據稱是該公司股東的該公司向美國科羅拉多州地區法院提交了股東派生訴訟(“郭訴”)，指控該公司的某些高級人員和董事。郭的申訴一般指稱，被告違反了他們欠公司的信託責任，要麼是輕率行事，要麼是重大疏忽，批准或允許虛假陳述公司的業務運作和前景。郭的申訴還指控公司資產被浪費和不當得利。最後，郭申訴指稱，某些個人被告違反了“證券交易法”第14條(A)款，據稱是由於疏忽發行，導致發佈，並參與在2015年6月11日舉行的2015年股東年度會議上公司在DEF 14A表上的委託書中向股東發佈具有重大誤導性的陳述。郭的申訴除其他外，要求賠償賠償金。

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2017年6月19日，雙方提交了一份聯合動議，要求在駁回合併衍生產品申訴的動議得到解決之前，暫緩郭的訴訟。2017年6月20日，法院批准了暫緩執行的動議。根據2019年10月1日在綜合衍生品行動中的裁決，法院於2019年10月22日取消了暫緩執行。雙方參加了2019年12月9日的日程安排會議，隨後法院分別確定了2021年3月2日和2021年3月29日的預審會議和審判日期。2019年12月23日，原告提出了修改後的申訴，而在2020年2月7日，原告提出了第二次修改後的申訴。根據法院於2020年2月10日下達的一項規定時間安排的命令，被告的駁回動議應於2020年2月28日提出。

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該公司打算在第二次修改後的郭臺銘申訴中對指控進行有力的辯護，但無法保證辯方將獲得成功。

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歐洲專利反對派

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兩項反對申請於2017年6月20日在授予的歐洲對應方Rucaparib camsyate食鹽/多形性專利中提出。2018年12月4日，歐洲專利局的反對部舉行了口頭聽證會，維持了從最初授予的專利擴大到某些晶體形式的Rucaparib Camsyate，包括但不限於Rucaparib S-Camsyate Form A，即Rubra中的結晶形式。克洛維斯和一名對手Hexal就歐洲反對黨分部的書面決定提出上訴，並於2019年11月初提交答辯狀狀。.

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不適用。

第二部分

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市場信息和持有者

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我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易，代號為“CLVS”。

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在2020年2月18日，有21人持有我們的普通股記錄。記錄號的持有者不包括通過銀行、經紀人和/或其他金融機構以被指定人或街道名稱賬户持有的股票的人數大得多的持有人。

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股利

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我們從來沒有宣佈或支付任何現金股利，我們的股本。我們目前打算保留所有可用的資金和任何未來的收益，以支持我們的業務，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算對我們的普通股支付現金紅利。任何關於我們未來的決定

目錄

股利政策將由董事會酌情決定，除其他因素外，還將取決於我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景以及董事會認為相關的其他因素。根據我們雅典娜臨牀試驗融資協議，我們同意限制支付某些初級付款，包括支付股息。

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根據權益補償計劃獲授權發行的證券

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權益補償計劃資訊

截至2019年12月31日

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目錄

性能圖⁽¹⁾

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下圖顯示了2014年12月31日至2019年12月31日期間假定100美元現金投資於我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總收益的比較。這類回報是基於歷史結果，並不是為了表明今後的業績。納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的數據假設股息再投資。

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下表列出了我們在所述日期和期間選定的某些歷史財務數據。下文所列截至12月31日、2019年、2018年和2017年12月31日、2019和2017年的業務歷史報表和截至12月31日、2019年和2018年12月31日的歷史資產負債表數據是從我們的審定財務報表中得出的，這些報表載於本年度報告表10-K的其他部分。下文所列截至12月31日、2016年和2015年12月31日終了年度業務數據的歷史報表以及截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日的歷史資產負債表數據是從本報告未出現的已審計財務報表中得出的。

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我們的歷史結果不一定表明未來任何時期的預期結果。

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以下精選的歷史財務數據應與“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及我們的財務報表及其相關附註一併閲讀，這些內容載於本年度報表表10-K的其他部分。本節中選定的歷史財務信息無意取代我們的財務報表及其相關附註。

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目錄

業務報表數據：

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資產負債表數據：

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