10-K

日期：2020年2月26日

S/Michael G.Kauffman

作者聲明：Michael G.Kauffman，M.D.，博士。
首席執行官兼主任
(特等行政主任)

DLBCL前兩次治療後少於一年，且通常少於6個月。儘管最近批准了

車-T

治療後，許多複發性/難治性DLBCL患者的藥物穩定性不足以接受治療。

車-T

治療。美國食品和藥物管理局最近批准了三聯療法-polatuzumab vedotin，bendamutin，rituximab，稱為PBR-用於治療複發性或難治性瀰漫性大面積成人患者。

B細胞

淋巴瘤，至少經過兩次治療後未作其他規定。

第2b期SADAL研究

SADAL研究是一項開放標籤的2b期臨牀試驗，評估單劑口服Selinexor(60毫克，每週兩次)對復發或難治性DLBCL患者的評估，這些患者至少經過兩次以前的多藥治療，並且沒有資格接受移植，包括高劑量化療和幹細胞挽救。在ASH 2018年會上，我們介紹了

頂線

SADAL研究的臨牀數據表明，Selinexor作為一種單一藥物，在臨牀上是活躍的，能夠產生與長期生存相關的持久反應。在2019年6月19日舉行的國際惡性淋巴瘤會議(ICML)上介紹了最新數據。在ICML會議上提交的結果與ASH 2018年度會議報告的結果保持一致，幷包括未及時完成第一次反應評估的最後12名患者的療效結果，以便及時納入先前公佈的報告中。

頂線

功效分析在經獨立中央放射學審查(ICRR)或ICRR委員會判定的127例患者中，36例(13例CRS和23例PRs)有反應，ORR為28.3%。另有11例患者病情穩定，或稱SD，疾病控制率(DCR)為37.0%。Selinexor也顯示了GCB或GCB患者的反應。

非GCB

59例DLBCL亞型的ORR分析

GCB-亞型

63例患者中ORR為33.9%

非GCB

亞型佔20.6%。另外，有5名患者的亞型未被分類，其中1名患者獲得CR，2名患者獲得PR。

在接受治療的病人中，DOR中位數為9.2個月，且反應往往迅速發生，其中大多數在基線後第一次放射評估(數週)時記錄在案。

8-9).

所有患者的OS中位數為9.0個月，而達到CR或PR的患者的OS中位數尚未達到。病情進展或對Selinexor無反應的患者的OS中位數為4.1個月，與預期的不良預後相一致(OS)。

127例患者均納入安全分析。最常見的與治療相關的急症是細胞帶、胃腸和體質症狀，一般是可逆的，大多數是通過劑量調整和/或支持性護理來控制的。最常見的

非血液學

AES主要表現為噁心(52.8%)、疲勞(37.8%)和厭食症(34.6%)，主要為1級和2級。最常見的3級和4級AEs依次為血小板減少症(39.4%)、中性粒細胞減少症(20.5%)和貧血(13.4%)，一般與臨牀後遺症無關。

2018年11月，FDA授予Selinexor“快車道”稱號，用於治療在至少兩種多劑治療後復發和/或難治性DLBCL患者，這些患者沒有資格接受移植，包括高劑量化療和幹細胞拯救。Selinexor還在DLBCL被FDA授予孤兒藥物的稱號。基於SADAL研究的積極結果，我們於2019年12月23日向FDA提交了一份sNDA，並要求加速批准Selinexor作為一種新的治療方案，用於治療未指定的復發或難治性DLBCL成人患者，這些患者至少曾接受過兩次治療。美國食品和藥物管理局於2020年2月18日提交了申請，並根據PDUFA批准了優先審查，目標日期為2020年6月23日。我們還計劃在2020年向EMA提交一份MAA，並要求有條件的批准。

我們計劃在2020年在DLBCL啟動兩項研究。

XPORT-DLBCL-030

在sda l研究的基礎上，dlbcl所要求的加速批准的驗證性研究，是Selinexor的第三階段試驗，或將安慰劑與標準的聯合免疫化療相匹配。

r-國內生產總值

(利妥昔單抗、吉西他濱、地塞米松、順鉑)治療至少一次且不符合接受大劑量化療和幹細胞移植(或

汽車-T)。

這項研究的主要終點是pfs，這項研究預計將在

2020年中期。

XPORT-DLBCL-025

是

多臂

Selinexor聯合常用和批准的治療DLBCL的藥物的研究這項研究預計將於2020年下半年開始。本研究將告知使用Selinexor與各種附加藥物治療DLBCL。

晚期或轉移性實體瘤

實體腫瘤佔癌症發病率的絕大多數。鑑於大量的實體腫瘤患者以及Selinexor的機械活動使其有可能適合治療任何類型的癌症，我們正在開發Selinexor，以便在多種實體腫瘤適應症中發揮有意義的作用，無論是單獨還是聯合作為一種骨幹療法。我們已經看到了令人鼓舞的單因素數據的Selinexor在各種實體腫瘤，包括PRs和持久SD與疾病控制超過三個月。我們對脂肪肉瘤和其他肉瘤患者的第1b期研究表明，單劑Selinexor可維持SD，而我們關於Selinexor在婦科惡性腫瘤和多形性膠質母細胞瘤(GBM)中的第二階段研究也顯示了抗癌活性，包括真正的PRs和持續的SD。考慮到有希望的單代理活動

難治

適應症和潛力與現有療法相結合，我們目前正在開發Selinexor，以滿足脂質肉瘤和子宮內膜癌等未得到滿足的需求，並計劃擴大GBM的發展，並以標準的護理和免疫檢查點抑制劑等新興療法促進聯合治療的發展。

脂肪肉瘤

脂肪肉瘤是一個高度未得到滿足的領域，目前批准的治療侵襲性疾病的方法僅限於腸外化療。脂肪肉瘤起源於脂肪細胞或其前體，佔所有軟組織肉瘤的18%，在美國每年約有2，500個新病例。脂肪肉瘤最常見於大腿、膝蓋後、腹股溝、臀區或腹腔後面。去分化脂肪肉瘤是一種侵襲性軟組織肉瘤，對標準化療和放療均有耐藥性。脂肪肉瘤術後複發率特別高，尤其是涉及腹部的病例。除了手術治癒的病例外，大多數轉移性脂肪肉瘤患者都會屈服於這種疾病，需要新的治療方法。

脂肪肉瘤2/3期的SEAL研究

在我們的1b期試驗中，評價食品和製劑對軟組織或骨肉瘤患者Selinexor藥代動力學的影響。54例肉瘤患者中，31例(57%)在單劑Selinexor治療下經歷了SD。54例患者中15例發生去分化脂肪肉瘤。15例去分化脂肪肉瘤中，13例(87%)發生了SD，7例(47%)發生了4個月或更長的SD。

根據第1b期的數據，我們正在進行海豹突擊隊(

硒

線纜

在……裏面

翩翩起舞

本研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的2/3期臨牀試驗，對接受至少一種系統治療的晚期不可切除去分化脂肪肉瘤患者的單劑口服Selinexor進行評估。患者隨機接受60毫克的Selinexor或安慰劑，每週兩次，直到病情惡化或難以忍受。被證實患有進行性疾病的安慰劑患者被允許跨到Selinexor治療臂。2018年6月，我們報告了SEAL研究的第2階段對56例先前治療的晚期無法切除的去分化脂肪肉瘤患者的成功結果。治療前方案的中位數為2次(2~10次)。就研究的主要終點而言，接受Selinexor治療的患者的PFS為5.5個月，而安慰劑治療的患者為2.7個月，危險度為0.67，減少了33%。

進展或死亡的危險。PFS由ICRR委員會根據RECIST V1.1進行評估。在這項隨機、盲目的第二階段研究中，Selinexor的安全性和耐受性與先前對AES的研究一致，主要包括噁心、疲勞、厭食和體重減輕，以及3/4級細胞帶菌的低水平，沒有發現新的或意外的安全信號。大多數與治療相關的急症是低級別和可逆的劑量調整和/或支持護理。SEAL研究的第二階段的數據已經完成，它表明使用Selinexor治療可以改善PFS(基於RECIST v1.1標準)，並支持目前使用RECIST v1.1響應標準進行的第三階段研究，並對此提供支持。

頂線

預計2020年將有數據。

海豹突擊隊研究的第三階段正在北美和歐洲進行。在這一盲目的，安慰劑對照的第三階段研究中，患者被隨機分為2：1口服Selinexor(60毫克，每週兩次)，直到疾病進展或不耐藥，或安慰劑。如果病人的疾病進展到安慰劑，將被允許跨到Selinexor手臂。研究的第三階段的主要終點是PFS，根據RECIST V1.1，ICRR委員會對此進行了評估。第三階段的研究設計和主要終點的PFS得到了FDA的同意。

頂線

預計SEAL研究的第三階段的數據將於2020年公佈。假設一個積極的結果，這些數據是為了支持監管提交請求批准口服Selinexor作為一種新的治療晚期無法切除的去分化脂肪肉瘤。Selinexor被FDA指定為在SEAL研究中被評估的病人羣體的孤兒藥物。

子宮內膜癌

子宮內膜癌又稱子宮內膜癌，是指子宮內膜中的細胞開始失控生長時發生的。在美國，子宮內膜癌是女性生殖器官最常見的癌症。NCI估計，到2020年，將有大約62，000例新的子宮內膜癌病例被診斷，其中約12，000人死亡。子宮內膜癌主要影響絕經後婦女，診斷為子宮內膜癌的婦女平均年齡為60歲。

子宮內膜癌2/3期siendo研究

Siendo是一項隨機、盲目的2/3期試驗，評估Selinexor與安慰劑作為維持治療晚期或複發性子宮內膜癌患者的療效。在2019年的第一季度，我們提交了一份調查新藥(Ind)的申請，並得到了FDA的接受，這使得這項研究從研究人員資助轉變為公司贊助。Siendo的總體目標是獲得對晚期或複發性子宮內膜癌患者維持Selinexor療效的確鑿證據。這是一項多國、多中心的試驗，預計將招收大約192名患者.我們目前期望在2021年報告Siendo研究的數據。

這個試驗是根據我們的標誌研究的數據設計的，這是一項關於口服塞利諾對重度患者的療效和安全性的第二階段的開放標籤研究。

預處理後，

晚期婦科癌症。在2019年12月，婦科惡性腫瘤復發患者的體徵研究的全部結果發表在

婦科腫瘤學

(I.B.Vergo等，婦科腫瘤學)據公佈的數據顯示，Selinexor在婦科惡性腫瘤中具有良好的抗腫瘤活性和疾病控制作用。在66例卵巢癌患者中，有20例(30%)有疾病控制，即PR或SD至少12周，其中7例(11%)為PR。取得PR的患者的中位反應持續時間為7.4個月。卵巢癌患者PFS中位數為2.6個月，OS中位數為7.3個月。23例子宮內膜癌患者中，8例(35%)有疾病控制(3例PRs，5例伴SD至少12周)。子宮內膜癌臂的PFS中位數為2.8個月，中位OS為7.0個月。在所有手臂中，最常見的不良反應是噁心(71%)、疲勞(68%)、食慾減退(57%)、嘔吐(53%)、體重減輕(48%)、貧血(36%)和血小板減少(34%)。值得注意的是，每週接受一次治療的患者出現3級和4級AEs的比例低於每週兩次的患者，具有同等的療效。

膠質母細胞瘤

多形性膠質母細胞瘤，或GBM，是一個高度未得到滿足的領域，現有的治療在提高整體成活率方面取得的成功非常有限。GBM是人類最常見、最具侵襲性的惡性原發性腦腫瘤，佔成人腦腫瘤的60%。面臨GBM的患者面臨嚴重的發病率和死亡率，美國每年有13 000多人死亡。此外，GBM患者預後不良，

一年

存活率為37.2%，a

五年

生存率5.1%，中位生存率約10個月。目前GBM患者的護理標準包括手術、放射治療和化療。批准的GBM藥物治療包括替莫唑胺和阿瓦斯丁

(貝伐單馬b)儘管有這些治療方案，大多數被診斷為GBM的患者很快就會屈服於這種疾病，需要新的治療方法。

多形性膠質母細胞瘤的第二階段國王研究

King研究是一項第二階段的研究，評估口服Selinexor治療複發性GBM的有效性和安全性。2016年6月，我們在美國臨牀腫瘤學學會(ASCO)年度會議上介紹了數據，我們在會上顯示，單劑口服Selinexor在膠質母細胞瘤患者中顯示出抗腫瘤活性，這種腫瘤在替莫唑胺和放射治療後復發，包括塞來諾(Selinexor)在臨牀相關水平的腦部穿透，導致持久的抗癌活性和長達6個月的疾病控制。具體而言，截至2016年5月23日，33例在使用替莫唑胺和放射治療後進展的不符合手術條件的GBM患者的數據顯示，Selinexor每週兩次，劑量為50 mg/m。

(或大約80毫克平劑量)顯示抗腫瘤活性為12%ORR(PR或以上)和33%DCR(SD或更高)，耐用性可達6個月。最常見的AES是血小板減少，疲勞，厭食症和噁心，符合Selinexor不良事件的描述。

2019年7月，根據截至2019年5月參加這項研究的76名患者，在2019年ASCO年會上提交了最新數據。在本研究中試驗了多次劑量的Selinexor(每週50 mg，每週60 mg，每週80 mg)，而每週80 mg的劑量被確定為進一步評估的推薦劑量。在這項研究中，有30例患者每週服用塞利諾80 mg一次。在這個隊列中，6歲後仍活着且沒有疾病進展的患者比例。

28天

治療週期(稱為

六週

PFS率為30%，治療6個月後仍健在且病情無進展的患者(稱為

六個月

PFS率為19%，ORR為10%。此外，試驗的這一臂的操作系統中位數為9.4個月。試驗中最常見的不良反應是噁心、疲勞、厭食、白細胞減少和中性粒細胞減少，主要是1級和2級的不良事件。未報告與治療相關的4級急症。

≥

10%的患者和沒有致命(5級)治療相關的急症報告.

第1/2階段

XPORT-GBM-029

GBM研究

基於國王研究的這些積極的發現，在2020年下半年，我們計劃

XPORT-GBM-029，

一個新的階段1/2，多中心，開放標籤的研究，以評估Selinexor與標準的護理治療相結合。本研究的第一階段預計將評估新診斷的GBM患者是否接受替莫唑胺治療，並結合洛莫司汀化療治療複發性GBM患者的Selinexor。研究的第二階段設計為一項隨機研究，將第一階段評價的組合與單獨治療復發或新診斷的GBM患者的護理標準進行比較。

我們的其他管道計劃

埃爾坦克索

(KPT-8602)

Eltanexor是一種第二代正弦化合物，像Selinexor一樣，選擇性地阻止核輸出蛋白xPO 1。其生物(抗癌)活性的作用機制被認為與Selinexor一樣。

Eltanexor與Selinexor的主要區別在於，與Selinexor相比，在臨牀前物種中，Eltanexor對大腦的穿透率要低得多。口服給藥後，與同樣使用Selinexor治療的動物相比，使用eltanexor治療的動物的體重下降和食物消耗增加的比例較低，“疲勞行為”也較少。這允許更頻繁地使用eltanexor，使接觸時間比Selinexor更長，這使得我們的正弦化合物有了更大的指示多樣性。

在許多臨牀前模型系統中，與Selinexor治療相比，更密集的給藥方案具有更好的療效。

因此，eltanexor可能會引起較少的副作用，這被認為是通過中樞神經系統，如噁心，疲勞和厭食症在人類。

因此，我們認為eltanexor是一種第二代正弦化合物，並正在評估安全性、耐受性和人體功效。

我們發起了

人類第一

2016年1月複發性/難治性多發性骨髓瘤1/2期臨牀試驗。在ASH 2017年度會議上，我們報告了正在進行的1/2期研究的陽性數據，顯示了良好的耐受性和在多發性骨髓瘤中的潛在活性。整個研究人羣的治療時間中位數大於130天，從10天到兩年以上不等。34例患者的ORR為21%，其中1例為VGPR。未觀察到CRS。14例患者給予地塞米松聯合埃坦諾治療後，ORR為35.7%，與對照組比較差異有顯着性(P<0.05)。

在39例安全性評價中，多發性骨髓瘤患者中惡心(54%)、疲勞(46%)、貧血(38%)、腹瀉(38%)、體位障礙(33%)、體重減輕(33%)和中性粒細胞減少(31%)是最常見的1/2級AEs。在這一人羣中，最常見的3/4級AEs是血小板減少症(56%)、中性粒細胞減少症(26%)、貧血(15%)、白細胞減少症(15%)和低鈉血癥(10%)。重要的是，噁心、疲勞、腹瀉和嘔吐幾乎都是一級的，一般是可控的和短暫的，出血是不常見的。最大耐受劑量沒有達到；但是，隨着反應的實現，劑量上升停止了。根據這些數據，確定了該患者的RP2D為20 mg/周，地塞米松20 mg，每週2次，每週5次。

這一階段的1/2研究已擴大到包括高風險MDS、轉移性CRC或轉移性CRPC患者，以確定這些晚期癌症患者的安全性、初步療效和RP2D。這些跡象表明Selinexor和XPO 1抑制顯示了明顯的活性，但是由於潛在的惡性腫瘤，諸如疲勞和厭食症等副作用對患者來説是有問題的。

在ASH 2019年度會議上，從第1/2期研究中獲得了陽性數據，評估單劑口服埃塔諾(10毫克或20毫克，每週5天)對患有催眠藥物難治性疾病的老年MDS患者的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。在20例可評價療效的患者中，7例完全緩解，未見骨髓恢復，即MCR，顯示ORR為35%。另外5名患者(25%)達到SD作為他們的最佳反應。中位OS為10.6個月。最常見的治療相關的急症是血液學，胃腸和體質。最常見的

非血液學

與治療有關的不良反應為噁心(45%)、食慾減退(40%)、疲勞(35%)、腹瀉(35%)和失代償(25%)；絕大多數為1級或2級。

≥

3貧血(30%)、中性粒細胞減少(25%)、血小板減少(20%)、白細胞減少(15%)。AES是劑量依賴性的，一般通過支持性護理和劑量調整來管理。這一階段的1/2研究仍在進行中。基於這些數據，我們計劃對現有的1/2期研究方案進行修正，或者實施一種新的方案來評估新診斷的MDS患者的eltanexor與西達祖定-脱西他濱(ASTX727)的聯合評價。評估這一新組合的劑量發現部分預計將於2020年下半年開始。一旦RP2D建立，該研究有望擴展到2/3期研究，以探討該組合在新診斷的MDS中的有效性。

KPT-9274

是

一流

口服生物可用小分子

非競爭性

雙調製器

p21-激活

激酶4(PAK 4)和煙酰胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)，也稱為NAMPT。

如PBEF或Visfatin。

共抑制

這些靶點通過能量耗竭、DNA修復抑制、細胞週期阻滯、增殖抑制、最終凋亡等途徑產生協同抗腫瘤作用。正常細胞對抑制的抵抗力更強

KPT-9274

部分原因是它們的相對基因組穩定性和較低的代謝率。血液學和實體腫瘤細胞都依賴PAK 4和NAMPT通路，因此容易受到

KPT-9274

具有廣泛的抗血液學和實體腫瘤惡性細胞的抗腫瘤活性，同時對正常細胞的體外毒性最小。在小鼠異種移植研究中，

KPT-9274

口服給藥已顯示出抗癌活性和耐受性的證據。據我們所知，我們是目前臨牀開發中唯一具有變構、PAK 4和/或NAMPT特異性抑制劑的公司。

我們啟動了一個

人類第一

第一階段開放標籤臨牀試驗評估的安全性，耐受性和有效性

KPT-9274

晚期實性惡性腫瘤或

非霍奇金氏

淋巴瘤。

頂線

這項第一階段研究的結果於2017年9月在歐洲醫學腫瘤學協會(ESMO)年會上發表。18例患者中，6例(33%)為SD，最長為7.3個月。3例NAPRT 1缺失腫瘤中有3例出現腫瘤縮小。在21例安全性評價中，最常見的2級AEs為關節痛(43%)、貧血(24%)和疲勞(24%)。最常見的與藥物相關的三級或更高的劑量水平包括貧血(38%)和疲勞(5%)。胃腸道相關急症少見，分級低。此外，還確定了煙酸可以安全地給藥。

KPT-9274

可以提高耐受性，尤其是貧血。劑量升級仍在進行中，並計劃進一步評估NAPRT 1缺陷腫瘤的療效。計劃根據患者的NAPRT 1狀態繼續進行登記，其比例為2：1，NAPRT 1陰性患者的人數是NAPRT 1陽性患者的兩倍。這些研究結果表明，儘管有大多數可用的治療方法，但其疾病仍在發展中，

KPT-9274

能誘導腫瘤縮小和疾病穩定。

此外，我們還計劃評估

KPT-9274

帶着

抗PD1

單克隆抗體在一個階段的臨牀研究在不久的將來。

Verdinexor(KPT-335)：

複方正弦製劑治療犬淋巴瘤的療效觀察

我們使用自發發生的犬癌作為人類惡性腫瘤的代孕模型。眾所周知，犬類淋巴瘤具有相似的遺傳特徵，對化療的反應方式類似於人類淋巴瘤(人NHL，最接近DLBCL)。淋巴瘤是寵物犬最常見的腫瘤之一。狗的淋巴瘤具有很強的侵襲性，如果不進行治療，這些腫瘤通常在幾周內就會致命。犬淋巴瘤以DLBCL為主，其餘多為DLBCL。

T細胞

淋巴瘤。考慮到狗和人類淋巴瘤的相似之處，在開始臨牀試驗之前，我們對verdinexor進行了研究。

(KPT-335)，

一種在患有淋巴瘤的寵物狗中密切相關的，口服可用的正弦化合物。Verdinexor接受了FDA獸醫中心(Cvm)的指定，用於治療寵物狗化療後的新診斷或首次復發。

幾種不同的狗腫瘤細胞株，包括從淋巴瘤中分離出來的腫瘤細胞，在納米摩爾濃度的verdinexor作用下，在體外表現出生長抑制和凋亡。第一階段的臨牀試驗數據表明，verdinexor對患有癌症的寵物犬(主要是淋巴瘤)進行了劑量擴張研究，表明了verdinexor治療犬淋巴瘤的有效性。副作用包括厭食症、體重減輕、嘔吐和腹瀉，並可通過劑量調整和支持護理加以控制。我們進行了一項基於主人觀察的調查，數據表明，在使用verdinexor治療的狗中，總體生活質量並沒有明顯的變化。在這些發現的基礎上，在58只寵物狗身上進行了一項2b期臨牀試驗，目的是支持在美國媽媽組織下的監管批准，這些寵物狗要麼是新診斷的，要麼是化療後第一次復發的寵物狗。Verdinexor最初給藥劑量為25毫克/米

30毫克/米

每週兩三天。最低限度的或不給予支持的照顧。的結果

這個2b階段的臨牀試驗發表在

BMC獸醫研究

(Sadowski，A.R.等人，2018年8月)。根據公佈的數據，在58只狗中，ORR佔37%。與verdinexor有關的最常見的AES包括厭食症、體重減輕、嘔吐、嗜睡和腹瀉。大多數事件(95%)被認為是一級或二級。2013年12月，我們向CVM提交了一份新的動物藥物應用程序的安全性和有效性部分。

2017年5月，我們與私人擁有的生物技術公司Anivive Lifescitions，Inc.或Anivive簽訂了獨家許可協議，該公司專注於獸醫藥物和生物信息學領域的創新，根據該協議，Anivive獲得了研究、開發和商業化用於治療同伴動物癌症的全球權利。作為交換，我們收到了前期付款，並有資格獲得未來的里程碑付款和版税。如果獲得批准，我們相信verdinexor將代表第一個

非化療

批准犬淋巴瘤的治療。

XPO 1在腫瘤以外設置中的潛力

XPO 1除了在癌症中發揮作用外，還在神經、炎症、病毒、傷口癒合和其他疾病中發揮作用。在學術合作者的手中，正弦化合物在各種不同的化學物質中都表現出了活性。

非腫瘤學

符合XPO 1生物學的模型。2018年1月，我們與BiogenInc.的子公司BiogenMA公司簽訂了一項資產購買協議，根據該協議，BiogenInc.收購了該公司。

KPT-350，

一種新的藥物應用研究-準備好，口服正弦化合物與臨牀前資料包，支持在許多神經炎症情況下的潛在療效，以及某些相關資產，最初集中在肌萎縮側索硬化症，或ALS。根據公開獲得的信息，IND申請

KPT-350

(現在BIIB 100)是在2018年12月提交的，第一個病人在2019年6月對散發性ALS進行了一期研究。

正弦化合物在病毒性疾病的動物模型、某些罕見疾病和其他適應症方面也顯示出了活性，我們正在繼續開發這些領域的項目，主要是通過學術合作和

非稀釋

提供資金的機會

無證

這些計劃是為了臨牀的發展和未來的商業化。

我們的

非腫瘤學

藥物候選人

Verdinexor(KPT-335)：

口服正弦製劑治療病毒性、罕見疾病及自身免疫適應症

維迪諾

(KPT-335)

是一種口服正弦化合物，我們的鉛化合物正在被評估為一種潛在的治療病毒，炎症和自身免疫適應症，除了上述犬淋巴瘤計劃。幾種自身免疫指標是由異常驅動的。

促炎

答覆，特別是不受控制的答覆

促炎

細胞因子表達

NF-kB

激活。這些包括系統性紅斑狼瘡，或系統性紅斑狼瘡，這是我們研究verdinexor的主要重點。由資助的小企業創新研究項目資助，完成這項工作。

臨牀前

對verdinexor治療SLE的評估預計將於2020年初完成。在這個時候，我們希望能夠向FDA提交IND申請。除了系統性紅斑狼瘡，我們正在啟動脊髓損傷的臨牀前研究。在2019年9月，我們和我們的合作者從美國國防部獲得了210萬美元的贈款，用於支付所有必要的臨牀前工作。

準備就緒

在脊髓損傷領域。

此外，一些病毒專門利用XPO 1運送病毒複製所需的貨物，例如病毒和宿主蛋白從細胞核到細胞質。由於宿主基因靶點相對於快速適應宿主的病毒的穩定性，靶向宿主基因可能提供一種限制耐藥性的途徑。我們打算擴大對可能與免疫系統受損患者有關的病毒的臨牀前研究，如鉅細胞病毒，或CMV。因此，我們正在進行

臨牀前

馬鞭草的動物研究

CMV感染

美國國立衞生研究院的老鼠。我們還打算研究verdinexor治療受病毒抑制的抗逆轉錄病毒治療個體的炎症。

2015年，我們在澳大利亞對健康的人類志願者進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量上升的第一階段的verdinexor臨牀試驗。本研究旨在評估健康成人中維迪諾的安全性和耐受性。報告了類似級別的輕度至中度的AEs，並與安慰劑患者的比例相當，沒有觀察到嚴重或嚴重的AES。我們計劃繼續探索將verdinexor作為治療病毒、炎症和自身免疫指標的臨牀開發的策略，包括可能與合作者合作，或通過政府資助的贈款或合同機會。

作為我們與Antengene治療有限公司於2018年5月簽訂的獨家許可協議的一部分，我們授予Antengene獨家開發和商業化verdinexor的權利，用於診斷、治療和/或預防某些人類。

非腫瘤學

中國大陸、臺灣、香港、澳門、南韓、汶萊、柬埔寨、印尼、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國及越南等地。

作用機理綜述：正弦化合物對XPO 1的瞬時抑制作用

某些功能可能只發生在細胞的特定位置，因此細胞調節特定蛋白質功能的方式之一是控制該蛋白質在細胞內的位置。核孔是細胞核和細胞質之間的一個複雜的門，調節着大多數大分子的進出，稱為大分子，包括許多蛋白質。在健康細胞中，核內和核外的轉運是一種正常而有規律的現象，受到嚴格的調控，需要有特定的載體蛋白。XPO 1介導220多個哺乳動物蛋白和一些促進生長的mRNA的出口。特別是，XPO 1介導了大多數抑癌蛋白的轉運，似乎是這些蛋白質核輸出的唯一中介。癌細胞增加了XPO 1的水平，導致這些抑癌蛋白從細胞核中的輸出增加。由於抑癌蛋白必須位於細胞核內，才能檢測DNA損傷和啟動細胞程序性死亡或凋亡，因此XPO 1在癌細胞中的過表達通過從細胞核中去除XPO 1來中和其抑瘤功能。通過阻斷XPO 1，我們的正弦化合物抑制了腫瘤抑制蛋白的輸出，導致它們在細胞核中的積累和功能的重新激活。抑癌蛋白在細胞核中的積累增強了其在癌細胞中的自然凋亡功能。由於正常細胞DNA損傷很小或根本沒有，腫瘤抑制蛋白在細胞核中的積累一般不會導致細胞凋亡。進一步, 正弦化合物通過抑制XPO 1介導的一種叫做eIF4E(真核蛋白翻譯起始因子4e)的蛋白質的胞質轉運來減少某些促生長和抗凋亡蛋白(通常稱為癌蛋白)的翻譯。

編碼這些蛋白質的mRNAs。下圖描述了我們的正弦化合物抑制XPO 1介導的抑癌蛋白和癌蛋白mRNA的核輸出的過程。

我們相信，我們迄今發現和開發的XPO 1抑制性正弦化合物，包括Selinexor，有潛力提供新的口服靶向療法，使抑癌蛋白留在細胞核內，並促進任何類型的癌細胞的凋亡。在多種腫瘤類型中，患者的腫瘤活檢證實Selinexor治療可誘導腫瘤抑制蛋白的核定位，進而導致癌細胞死亡或凋亡。我們認為XPOVIO是目前唯一有選擇地針對核內多種抑癌蛋白水平恢復和增加的癌症治療方法。我們相信Selinexor的新的作用機制和口服給藥，臨牀試驗中觀察到的Selinexor治療患者的主要器官毒性水平較低，加上令人鼓舞的療效數據，支持Selinexor在許多癌症類型中廣泛應用的潛力，包括血液和實體腫瘤惡性腫瘤。我們的正弦化合物是第一個口服XPO 1抑制劑在臨牀發展。我們擁有與我們正在開發的化合物有關的所有知識產權，包括物質組成和使用方法，包括美國專利和商標局於2015年頒發的涵蓋Selinexor的專利，在任何調整或擴展之前，這些專利至少要到2032年才能提供專利保護。

我們的戰略

我們的業務戰略的關鍵組成部分是：

•

最大限度地發揮XPOVIO和我們其他藥品候選產品的商業價值。

我們還在執行我們的美國商業能力，並支持正在美國推出的XPOVIO。在2019年，我們在美國市場推出了XPOVIO。截至2019年12月31日，在學術和社區腫瘤學家強烈需求的推動下，約有1，400份XPOVIO處方得到了滿足，而XPOVIO處方的處方已超過550份。

獨特的醫生和醫療保健帳户。在2020年，我們計劃進一步滲透美國商業市場，並進一步教育醫學界有關支持XPOVIO加速批准的臨牀數據。在美國以外，我們將與現有的和潛在的夥伴合作建立這類商業基礎設施，或考慮根據具體情況自行建立這種基礎設施。到目前為止，我們已經達成了若干戰略安排。

2017年10月，我們與Ono製藥有限公司簽訂獨家許可協議，在日本、韓國、臺灣、香港和東盟國家開發Selinexor和Eltanexor的所有人類腫瘤學適應症並將其商業化。2018年5月，我們與Antengene簽訂了獨家許可協議，根據該協議，我們授予Antengene開發和商業化Selinexor、eltanexor和

KPT-9274，

每一個用於診斷、治療和/或預防所有人類腫瘤學指徵，以及診斷、治療和/或預防某些人。

非腫瘤學

指徵。我們在中國大陸和澳門的腫瘤學領域為Selinexor和eltanexor頒發了Antengene的開發和商標權，並授予Antengene的開發和商業權利。

KPT-9274

在腫瘤學領域和在

非腫瘤學

中國大陸、臺灣、香港、澳門、韓國、文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國和越南。目前，我們在所有其他國家都擁有Selinexor的開發、營銷和商業化權利，並正在開發Selinexor，並在北美和歐洲沒有合作者的情況下為其在腫瘤學方面的應用尋求監管批准。

•

繼續在北美和歐洲開發和尋求我們領先的新藥候選藥物Selinexor的監管許可。

我們計劃向北美和歐洲的Selinexor尋求監管機構的批准，因為我們在一項具有生存端點的試驗中獲得了良好的結果，即註冊啟用。正如我們根據風暴研究的結果對XPOVIO所做的那樣，當臨牀試驗顯示替代終點中的重要數據(如總響應率)時，我們也可能尋求監管批准，這樣可以加速或有條件地批准。我們或我們目前或未來的合作伙伴也可以在其他地區尋求營銷批准。

•

保持我們在核運輸領域的競爭優勢和科學專長。

為了進一步瞭解核運輸在癌症的潛在生物學以及其他主要疾病中所起的作用，我們計劃繼續在核運輸和相關領域進行研究，主要是通過促進與科學顧問和醫生的關係。我們繼續探索其他抗癌藥物與我們的正弦抑制劑的各種標準和新的組合，以及這些。

非臨牀

研究預計將為新的臨牀研究提供支持。其中一個例子包括最近發起的Selinexor與Venclexta的聯合研究。

(靜脈鎖骨)，癌蛋白的口服抑制劑

bcl-2

臨牀前

研究表明，該組合可能是協同殺死癌細胞和一個新的研究人員贊助的研究在範德比爾特大學，以評估這種組合的臨牀潛力。除了腫瘤學，我們在過去採取了這種方法

KPT-350，

一種口服正弦化合物，我們開發了一套臨牀前數據，以支持一些神經炎症的潛在療效，這是生物原在2018年初從我們那裏獲得的。

KPT-350

更名為BIIB 100，目前正在臨牀評估中治療ALS。我們認為，投資招聘特殊顧問、僱員和管理層對於我們在核運輸領域繼續發揮領導作用至關重要。我們正在與主要的病人倡導團體合作，提供關於我們的正弦化合物背後的科學的教育，並支持臨牀試驗的發展和執行。我們通過與在美國、加拿大、許多歐洲國家、澳大利亞、印度、以色列、新加坡和其他地方的臨牀試驗中參與評估正弦化合物的主要機構廣泛合作，促進了對正弦化合物在癌症治療中的理解和潛在應用。

•

繼續發展我們的新藥候選管道。

到目前為止，我們已經確定了幾種候選藥物：我們的口服正弦化合物Selinexor，eltanexor和verdinexor，以及我們的口服雙重藥物。

PAK 4/NAMPT抑制劑

KPT-9274

第五個節目，

KPT-350

對於ALS和其他神經炎性疾病，2018年1月被賣給了生物原.我們也可以確定或

許可證內

未來腫瘤學發展的新藥物候選。

•

通過合作，使我們的其他正弦化合物在非腫瘤適應症中的價值最大化。

我們可能尋求進入全球或區域發展、營銷和商業化的合作安排，為我們的其他必要化合物在

非腫瘤學

跡象。例如，2018年5月，我們在

非腫瘤學

中國大陸、臺灣、香港、澳門、韓國、文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國和越南。如上文所述，2018年1月，我們與生物原簽訂了一項資產購買協議，根據該協議，生物原收購了該公司。

KPT-350

以及在ALS中最初關注的某些相關資產。

我們的重點：核運輸

癌症是一種以不受管制的細胞生長為特徵的疾病。當正常細胞細胞核內的DNA在調節細胞生長和存活的基因中積累損傷時，癌細胞就會發育。在健康細胞中，位於細胞核內的稱為抑癌蛋白的蛋白質通過監測DNA的損傷來防止DNA損傷(突變、染色體易位和其他異常)的積累，如果發現損傷，則腫瘤抑制蛋白引導細胞試圖修復它。然而，如果DNA損傷太嚴重，抑癌蛋白就會引導細胞在一個叫做凋亡的過程中死亡。

然而，蛋白質並不是在細胞核內製造的，而是在一個叫做細胞質的區域的細胞核外產生的。一種叫做核膜的膜將細胞核與細胞質分離開來。較大的核蛋白，包括抑癌蛋白，必須從細胞質中運輸，在細胞質中形成細胞核，以發揮其維持細胞健康的功能。同樣，當它們完成正常功能時，這些蛋白質通常會被輸出回細胞質。蛋白質通過一種嵌入在細胞核膜上的蛋白質複合物從細胞質中移動到細胞核之間，稱為核孔。核孔的工作就像一個大門，大分子，包括許多其他蛋白質和RNA，進入和退出核。當分子從細胞質進入細胞核時，這個過程被稱為導入，當分子從細胞核進入細胞質時，這個過程被稱為出口。大多數蛋白質和其他大分子在細胞核和細胞質之間的進出口需要特定的載體蛋白通過核孔複合體來陪伴它們的貨物分子。介導大分子進入細胞核的載體蛋白稱為進口蛋白，介導大分子從細胞核出口的蛋白質稱為出口蛋白。因此，進出口過程是分開進行的，通常是獨立管理的。

在人類細胞中已鑑定出8種出口物。其中一種出口載體蛋白於1999年被發現，被稱為Exextin 1，或XPO 1或CRM 1。XPO 1出口220多種被稱為“貨物蛋白”的蛋白質。特別是XPO 1似乎是大多數抑癌蛋白的唯一出口國，包括p53、p73、p21、p27、APC、FOXO、pb和Survivin。XPO 1除了從細胞核中輸出抑癌蛋白外，還介導一種名為真核啟動因子4e(EIF4E)的蛋白質的核輸出，也稱為“mRNA帽結合蛋白”。eIF4E與許多生長調節蛋白結合在mRNAs上，包括

C-myc，

bcl-2，

bcl-6

而cyclinD.eIF4E依賴於XPO 1來幫助將這些促進生長的mRNAs從細胞核攜帶到細胞質中，在細胞質中有效地將mRNAs翻譯成蛋白質。XPO 1還出口抗炎(和抗腫瘤)蛋白i。

B，它抑制一種叫做NF-

B.NF-

B存在於大多數癌細胞的細胞核中，在腫瘤轉移和化療耐藥以及許多炎症和自身免疫性疾病中起着重要作用。通過出口I

B核外，XPO 1增強NF-

b活動。

據報道，幾乎所有癌細胞的XPO 1水平都高於健康的癌細胞。因此，癌細胞中XPO 1水平的升高促進了腫瘤的快速出口。

抑制蛋白以及我

B和eIF4E核外。與健康細胞相比，腫瘤抑制蛋白在癌細胞中的輸出增加，可能導致DNA損傷的監測減少，細胞凋亡的正常觸發和NF-α的增加。

b活動。XPO 1在癌細胞中的高表達也與患者對化療的耐藥和預後不良有關。

抑制XPO 1導致腫瘤抑制蛋白的積累以及eIF4E和I

B在細胞核，這已被證實在各種臨牀前模型，以及在腫瘤活檢組織中，患者接受Selinexor治療。抑癌蛋白的核保留提高了其檢測DNA損傷的效率，進而引發癌細胞凋亡。此外，阻斷XPO 1可導致eIF4E結合生長促進mRNAs的積累，這可能導致癌細胞中促進生長的蛋白質水平降低；這在臨牀前模型和患者的腫瘤活檢組織中也得到證實。積累I

核內B抑制NF-

B，這可能有助於克服化療耐藥性和治療自身免疫性、炎症性和神經炎症性疾病；這也已在臨牀前模型和治療患者的人類癌症組織中檢測到。由於這些原因，我們認為阻斷XPO 1是治療癌症以及自身免疫性、炎症性和神經炎症性疾病的一個很好的策略。下圖描述了XPO 1介導核運輸過程的過程。

XPO 1介導的核運輸

我們的方法：針對正弦化合物的核出口

XPOVIO，我們批准的XPO 1抑制劑，以及我們的候選藥物是

頭等艙，

口頭的,

正弦

化合物。正弦化合物對XPO 1介導的核出口有很強的抑制作用，但可以可逆地與XPO 1的貨物結合位點結合，有效地阻斷XPO 1-貨物蛋白的相互作用。我們迄今觀察到的XPO 1對我們的正弦化合物的短暫抑制期似乎足以提高抑癌蛋白水平和i。

B在核內。腫瘤抑制蛋白在癌細胞細胞核中的積累使其能夠發揮正常的檢測DNA損傷的作用，從而抑制癌細胞分裂和促進凋亡的能力。

健康細胞也會在存在腫瘤抑制蛋白的情況下積累腫瘤抑制蛋白。

但在短暫的XPO 1抑制後，它們不會發生凋亡，因為它們的DNA損傷很小或沒有。下圖描述了正弦化合物抑制XPO 1介導的抑癌蛋白核輸出的過程。

正弦化合物對XPO 1的瞬態抑制

除了癌症之外，我們的正弦化合物還顯示了在許多其他適應症中提供治療益處的潛力。具體來説，正弦化合物在病毒感染、神經紊亂、炎症和自身免疫性疾病的臨牀前模型中顯示了活性。

我們最初的診斷是：癌症

據世界衞生組織稱，癌症是全球第二大死因，2018年估計有960萬人死於癌症。在全球範圍內，約六分之一的死亡是由癌症造成的。此外，癌症是美國病人面臨的最重要的健康問題之一。美國癌症協會(AmericanCancerSociety)估計，在美國，有癌症史的1690萬美國人在2019年1月1日還活着，預計2020年將有超過180萬新的癌症病例被診斷出來。預計到2020年，大約60萬美國人將死於癌症。

治療癌症患者最常見的方法是手術、放療和藥物治療相結合。局部區域治療，如外科手術和放射治療，對局部疾病尤其有效。然而，如果癌症已經擴散到原發部位以外，或者不能通過區域治療得到治療，醫生通常會使用全身藥物療法。在許多情況下，藥物治療包括多種不同藥物的組合。早期的癌症治療方法是通過細胞毒性藥物殺死快速增殖的癌細胞，例如破壞細胞代謝或破壞生存和快速生長所需的細胞成分。而這些

藥物在治療某些癌症方面是有效的，它們的作用是不分青紅皂白的，既殺死健康的細胞，也殺死癌細胞。由於其作用機制，許多細胞毒性藥物的劑量範圍較窄，其毒性造成不可接受的甚至致命性的損傷程度，而在此範圍內藥物不能有效地促進癌細胞死亡。藥物癌症治療的另一種方法是開發被稱為靶向療法的藥物，這種藥物針對的是人體內特定的生物分子，這些分子在癌細胞的快速生長和擴散中起着重要作用。有針對性的治療是專門設計的，目的是利用癌細胞中的漏洞來提高療效，並將副作用降到最低。這些藥物的目的要麼是攻擊一個導致癌細胞不受控制的生長的靶點，因為基因改變在癌細胞中比在健康細胞中更常見，要麼攻擊癌細胞比健康細胞更依賴於其生長的靶點。

我們的正弦化合物是一種新的治療方法，專門用於迫使多個腫瘤抑制因子和生長調節蛋白水平上的核積聚。當抑癌蛋白位於細胞核時，他們評估細胞DNA的完整性。在DNA嚴重受損的細胞中，如癌細胞，這些抑癌蛋白可誘導細胞死亡或凋亡。

我們認為，通過將抑癌蛋白還原到細胞核，以評估細胞DNA，我們的正弦化合物有可能在血液和實體腫瘤的廣泛惡性腫瘤中提供治療效益，並使更廣泛的患者受益。與許多其他只對特定的一組癌症有效的治療方法不同的是，我們認為，通過將抑癌蛋白恢復到細胞核，我們的正弦化合物有可能在血液和實體腫瘤惡性腫瘤中提供治療效益。

此外，由於其作用機制以及臨牀前和臨牀資料的支持，我們認為Selinexor在治療癌症患者方面具有與批准的和實驗性的治療方法相結合或協同增效的潛力。

因此，我們相信Selinexor有潛力作為多種血液系統和實體腫瘤惡性腫瘤的骨幹治療，作為多種綜合療法的一部分。

自2008年沙龍·沙卡姆博士創立以來，我們的目標一直是建立一家領先的、獨立的腫瘤學公司。我們由我們的總裁兼首席科學官Shacham博士和我們的首席執行官MichaelKauffman博士領導。Kauffman博士在千年製藥公司和Kyprolis公司的開發和批准中發揮了領導作用，同時擔任Proteolix公司和Onyx製藥公司的首席醫務官。在卡約帕姆創立之前和在卡約帕姆期間，阿莫克·沙查姆博士在發現和開發許多新的藥物候選藥物方面發揮了領導作用，這些候選藥物已經或正在人類臨牀試驗中測試。

自成立以來，我們一直致力於研究和開發。從2019年7月開始，我們從XPOVIO的商業銷售中獲得了收入。

(Selinexor)截至2019年12月31日的年度產品淨銷售額為3050萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為873.3美元。截至20192018年12月31日和2017年，我們的淨虧損分別為199.6美元、178.4百萬美元和129.0百萬美元。

我們的戰略關係

2018年5月23日，我們與根據香港法律組建和存在的Antengene治療有限公司和根據中華人民共和國法律組建和存在的公司Antengene股份有限公司(一家根據中華人民共和國法律組建和存在的公司)簽訂了許可證協議，根據該協議，我們授予Antengene公司自行開發和商業化Selinexor、eltanexor和商品化的專有權利。

KPT-9274，

用於診斷、治療和/或預防所有人類腫瘤學指徵，以及診斷、治療和/或預防某些人類

非腫瘤學

跡象。我們在中國大陸和澳門的腫瘤學領域為Selinexor和eltanexor頒發了Antengene的開發和商標權，並授予Antengene的開發和商業權利。

KPT-9274

在腫瘤學領域，以及在

非腫瘤學

中國大陸、臺灣、香港、澳門、韓國和東盟國家(文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國和越南)。根據“安騰金協議”的條款，我們收到了1 170萬美元的預付現金付款，並有權獲得高達105.0美元的里程碑付款

從安騰基因，如果某些發展目標得到實現，以及高達450萬美元的里程碑付款，如果某些銷售里程碑是實現的。我們還可以根據中國和澳門Selinexor和eltanexor未來的淨銷售額獲得兩位數的版税，並根據以下產品的未來淨銷售額獲得一至兩位數的版税。

KPT-9274

在被許可的領土上。安騰基因在許可協議下的義務已由安騰基因有限公司擔保。

根據公開獲得的信息，Antengene於2019年向國家醫療產品管理局(NMPA)提交了臨牀試驗申請，用於多發性骨髓瘤和DLBCL的Selinexor治療。多發性骨髓瘤CTA，被稱為三月，支持一項臨牀研究Selinexor加地塞米松的病人，其疾病是難治性地來那列胺和硼替佐米。這項研究中的第一個病人是在2019年9月登記的。DLBCL CTA被稱為Search，它支持Selinexor作為單一藥物的臨牀研究，並與

ATG-008，

治療複發性/難治性DLBCL。此外，Antengene公司於2020年1月3日宣佈，臺灣衞生和福利部食品和藥物管理局最近批准啟動PAK 4/NAMPT雙靶口服抑制劑的一期開放標籤臨牀試驗。

KPT-9274

晚期實體瘤或NHL患者，雖有標準治療，但無標準治療，或拒絕接受標準治療。

2018年1月24日，我們與生物原簽訂了一項資產購買協議，根據該協議，生物原獲得了我們的口服正弦化合物。

KPT-350

和某些相關資產。XPO 1介導多種影響神經和炎症過程的蛋白質的核輸出。因此，對XPO 1的抑制作用

KPT-350

結果是減輕炎症，增加抗炎和神經保護反應.

KPT-350

比其他正弦化合物更能穿透血腦屏障。臨牀前數據主要是由外部合作者產生的，顯示了

KPT-350

肌萎縮側索硬化症、多發性硬化症、創傷性腦損傷、癲癇和其他神經炎症指徵的相關正弦化合物。我們收到一個

一次

從生物原預付1 000萬美元，並根據生物原實現未來指定的發展和商業里程碑，有資格獲得至多2.07億美元的額外付款。我們也有資格獲得按未來淨銷售額計算的兩位數以下的分級專利使用費，直至適用產品首次商業銷售十週年或適用產品的指定專利保護到期為止。

逐國

基礎。根據公開獲得的信息，IND申請

KPT-350

2018年12月存檔，2019年6月，第一個病人被注射到散發性ALS的第一階段研究中。

自2017年10月11日起，我們與Ono製藥有限公司或Ono簽訂了獨家許可協議，根據該協議，Ono獲得了自行開發和商業化Selinexor和Eltanexor的權利，用於診斷、治療和/或預防日本、韓國、臺灣、香港和東盟國家的所有人類腫瘤學症狀，我們稱之為Ono領土。作為交換，我們收到了

一次

從Ono預付25億元(約2 190萬美元)，並保留在Ono領土以外的Selinexor和eltanexor的所有權利。我們有資格額外獲得人民幣191.5億元(按2019年12月31日的兑換率計算約為176.2美元)，如果指定的未來發展和商業里程碑是由ONO實現的，我們將獲得額外的191.5億元人民幣(約合176.2美元)。我們也有資格獲得較低的兩位數版税，其基礎是未來在奧諾地區的Selinexor和eltanexor的淨銷售額。ONO將有能力參與Selinexor和eltanexor的任何全球臨牀研究，並將承擔在Ono地區註冊臨牀研究的病人的費用和費用。

2017年5月，我們與Anivive生命科學公司(Anivive Life Sciences，Inc.)簽訂了獨家許可協議，根據該協議，Anivive獲得了全球範圍內研究、開發和商業化verdinexor治療伴侶動物癌症的權利。作為交換，我們收到了100萬美元的預付款項和隨後的25萬美元的里程碑，並有資格在未來的監管、臨牀和商業里程碑付款中獲得至多4 325萬美元，前提是得到美國和歐洲聯盟的批准。此外，Anivive同意根據未來向我們支付兩位數的低版税。

verdinexor的淨銷售額。如果獲得批准，我們相信verdinexor將代表第一個

非化療-

犬淋巴瘤的治療批准。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選藥物、我們的核心技術和其他技術獲得和維護專利或知識產權保護。

技術訣竅，

在不侵犯他人所有權的情況下運作，並防止他人侵犯我們的所有權或知識產權。我們的政策是尋求保護我們的專利和知識產權地位，除其他方法外，包括在美國和與我們的專利技術和藥品候選者有關的外國司法管轄區提出專利申請。我們也依賴商業祕密，

技術訣竅

並不斷進行技術創新，以發展和維護我們的專利和知識產權地位。

我們為我們的候選藥物提交針對物質組成、使用和製造方法的專利申請。截至2020年2月10日，我們是美國20項專利的唯一所有者，在美國有10項待決專利申請，根據“專利合作條約”(PCT)提出的2項待決國際申請，在外國司法管轄區獲得59項專利，96項待決專利申請。PCT是一項國際專利法條約，它規定了一個統一的程序，用於在每個成員國同時提出一項單一的初始專利申請，為一項發明尋求專利保護。儘管PCT申請本身沒有經過審查，也不能作為專利頒發，但它允許申請人通過國家階段的申請在任何成員國尋求保護。這些待決專利申請背後的技術是由我們開發的，並沒有從任何公司獲得。

內許可證

協議。

截至2020年2月10日，我們的主要候選藥物的知識產權組合概述如下。

•

Selinexor(KPT-330)

：我們的Selinexor專利組合包括Selinexor的物質組成和使用方法，以及Selinexor的製作方法，包括5項美國專利(兩項專利屬於Selinexor專利，兩項專利涉及Selinexor和verdinexor專利，第五項專利涵蓋Selinexor多形性專利)，23項已頒發外國專利，43項外國專利申請，2項美國專利。

非臨時

包括一份針對Selinexor多形性的申請和一份美國臨時專利申請。任何可能作為我們Selinexor專利組合的一部分在美國頒發的專利，除針對Selinexor多形性的專利外，將於2032年到期，沒有任何終端免責聲明、因美國專利和商標局(USPTO)的行政拖延而導致的專利期限調整，或根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(通常稱為“哈奇-瓦克斯曼法案”)延長專利期限。任何可能在外國司法管轄區頒發的專利也將於2032年到期。任何可能在美國頒發的針對Selinexor多形性的專利將於2035年到期，沒有任何終端免責聲明、由於USPTO的行政拖延或根據“Hatch-Waxman法案”延長專利期限而導致的專利期限調整。在外國司法管轄區頒發的任何專利也同樣將於2035年到期。如果

非臨時

聲稱上述美國臨時專利申請的利益的專利申請將於2020年提交，任何可能從這些申請中獲得的專利將在2040年前到期。

•

Selinexor(傷口癒合)

：：我們的專利包括用於傷口癒合的Selinexor，包括急慢性傷口，包括使用Selinexor或verdinexor進行傷口癒合的方法，包括系統和局部用途，包括一項已頒發的美國專利和一項獲得歐洲專利的專利。美國專利將於2034年到期，在沒有任何終端免責聲明的情況下，由於USPTO的行政拖延或根據Hatch-Waxman法案延長專利期限而導致專利期限的調整。同樣，這項歐洲專利也將於2034年到期。

•

Verdinexor(KPT-335)

：：我們的Selinexor專利組合，除針對Selinexor多形性的申請外，還包括物質的組成和

使用verdinexor的方法，以及製作verdinexor的方法。美國有四項專利涉及verdinexor。一項專利是針對verdinexor的，兩項專利涉及verdinexor和Selinexor(也涉及Selinexor)，另一項涉及verdinexor的獸醫用途。

•

埃爾坦克索

(

(KPT-8602)

：：我們的eltanexor專利組合既包括物質的組成，也包括使用eltanexor的方法，包括兩項已頒發的美國專利，其中一項正在申請中。

非臨時

美國專利申請9項，外國專利申請20項，PCT申請1項。PCT申請為所有PCT成員國尋求保護提供了機會。任何可能作為我們eltanexor專利組合的一部分在美國頒發的專利，除基於待決的PCT申請的專利外，將於2034年到期，不存在任何終端免責聲明、由於USPTO的行政拖延或根據“Hatch-Waxman法案”延長專利期限而導致的專利期限調整。在外國司法管轄區頒發的任何專利也同樣將於2034年到期。根據待決的PCT申請在美國可能發佈的任何專利將於2039年到期，沒有任何終端免責聲明、由於USPTO的行政拖延或根據“Hatch-Waxman法案”延長專利期限而導致的專利期限調整。在外國司法管轄區頒發的任何專利也同樣將於2039年到期。

•

PAK 4/NAMPT抑制劑

我們的PAK 4/NAMPT抑制劑專利組合包括物質的組成和其中描述的PAK 4/NAMPT抑制劑的使用方法，例如

KPT-9274，

包括五個專利家族，九個美國專利，五個外國專利，兩個待決的美國專利。

非臨時

專利申請，外國專利申請共28項。任何可能在美國頒發的專利都是基於懸而未決的美國。

非臨時

最早提交的申請將於2034年到期，其餘的申請將於2036年到期，沒有任何終端免責聲明、由於USPTO的行政拖延或根據“哈奇-瓦克斯曼法案”延長專利期限而導致的專利期限調整。任何基於待決的外國專利申請可能頒發的專利同樣將於2034年或2036年到期。涉及物質組成和使用方法的外國專利申請

KPT-9274

已在21個國家/地區提交。

除了涉及我們的主要候選藥物的專利組合外，截至2020年2月10日，我們的專利組合還包括5項專利(美國專利編號：8，513，230，9，303，000，9，428，490，9，550，757和10，526，295)和17項在美國和外國司法管轄區授予的與其他XPO 1抑制劑有關的外國專利和待決專利申請，以及它們在靶向治療學和XPO 1抑制劑的綜合療法和生物標記物中的應用。在美國，我們的名字和徽標都有商標註冊，我們的在線門户網站也有XPOVIO和毛孔的商標註冊。我們還有另外兩個可能的藥物名稱(目前正在暫停)註冊的申請，以及KARYFORWARD和KARYFORWARD標誌，用於我們的財政援助和慈善服務。在美國以外，XPOVIO在另外三十個司法管轄區註冊或待決，並在日本的Katakana、韓國的Hangul和臺灣的中文字符上註冊或待決。我們還在許多外國司法管轄區註冊或申請另外8個可能的藥物名稱。個人專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在大多數國家，包括美國，專利期限從

非臨時

專利申請。在美國，專利期限的調整可以延長專利的期限，這可以補償專利權人在審查和授予專利方面的行政拖延，或者如果專利因先前提出的專利而被最終拒絕，則可以縮短。當FDA批准時，涵蓋藥物的專利期限也有可能被延長，前提是符合法定和管理要求。請參閲“-政府條例-專利條款的恢復和延長”，以獲得關於此類延長的補充信息。將來，如果我們的藥物候選人獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，就這些藥物的已頒發專利申請延長專利期限。我們無法保證我們的任何待決專利申請都會發出，或者我們將從任何專利期限的延長或對任何專利期限的優惠調整中獲益。

與其他生物科技和製藥公司一樣，我們能否維持和鞏固我們的專利和知識產權地位，使我們的藥物候選人和技術處於有利地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利要求，並在獲得批准後執行這些要求。但是，我們可以向第三方提交或許可的專利申請可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測專利中可能允許或強制執行的索賠的範圍。我們已頒發的專利和我們將來可能獲得的任何已頒發的專利都可能受到質疑、無效或規避。例如，我們不能確定正在等待的第三方專利申請所涉及的發明的優先權。如果第三方準備和提交專利申請，也要求我們擁有權利的技術或治療手段，我們可能必須參與干涉程序來確定發明的優先權，這可能會給我們帶來巨大的成本，即使最終的結果對我們有利。此外，由於臨牀發展和對藥物候選人進行監管審查所需的時間很長，因此，在我們的任何藥物候選產品商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內過期或繼續有效，從而減少任何此類專利的任何優勢。

除專利外，我們還依賴未獲專利的商業機密和

技術訣竅

並不斷進行技術創新，以發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，在一定程度上，使用與我們的合作者，科學顧問，僱員和顧問的保密協議，以及與我們的員工的發明分配協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者達成協議，要求分配發明。保密協議的目的是保護我們的專有信息，在需要發明轉讓的協議或條款的情況下，允許我們擁有通過我們與第三方的關係而開發的技術。

關於我們的專利藥物發現和優化平臺，我們考慮商業祕密和

技術訣竅

成為我們的主要知識產權。商業祕密和

技術訣竅

很難保護。我們預計在這個技術平臺上，這些商業祕密和

技術訣竅

隨着時間的推移，可通過獨立發展、出版描述方法的期刊文章以及熟練從事藝術的人員從學術職位向工業科學職位的流動，在行業內傳播。

競爭

生物技術和製藥業的特點是技術迅速發展，競爭激烈，並大力強調專利產品。雖然我們認為我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構。我們成功開發和商業化的任何藥物候選藥物都將與現有療法和未來可能提供的新療法相競爭。

有幾家公司開發或營銷治療癌症和其他跡象，我們目前計劃集中，包括許多主要的製藥和生物技術公司。據我們所知，目前只有一家擁有XPO 1抑制劑的公司將患者納入臨牀試驗。Stemline治療公司在2015年1月宣佈，它已經完全許可開發和商業化的權利。

SL-801

(Felezonexor)，一種口服XPO 1抑制劑，來自CanBas公司，2015年12月，Stemline公司宣佈其IND開放，並計劃在多種癌症類型中啟動臨牀開發項目。Stemline目前有一個第一階段的試驗，這是開放和登記的晚期實體腫瘤患者。在ESMO 2019年度會議上提供的最新資料表明，一名患者已意識到部分反應，而其他一些患者則經歷了穩定的疾病。

與我們競爭或將來可能與之競爭的許多公司，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售經批准的產品等方面的財政資源和專門知識大大超過我們。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能會導致甚至

更多的資源集中在較少的競爭對手身上。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。

影響任何經批准的腫瘤學藥物產品成功的關鍵競爭因素，包括我們的候選藥物，如果獲得批准，很可能是它們的功效、安全性、便利性和價格、替代癌症療法的可用性以及政府和其他第三方支付方的報銷。

如果我們的競爭對手開發和商業化藥物，或在新的適應症中將現有藥物商業化，而這些藥物更安全、更有效、副作用更少或不那麼嚴重、更方便或比我們開發的任何藥物更便宜，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他試圖鼓勵使用非專利藥品的第三方支付者的影響。用於治療癌症的非專利藥物和我們目前計劃首先關注的其他適應症目前正在市場上銷售，預計在今後幾年將以非專利藥的形式提供更多的藥物。正如我們在XPOVIO和多發性骨髓瘤方面所看到的那樣，如果我們獲得其他候選藥物或其他適應症Selinexor的市場許可，我們預計這些藥物的價格將比老式化療藥物和其他癌症療法的非專利版本高出很多。

治療癌症患者最常用的方法是手術、放療和藥物治療。有各種各樣的可用於治療癌症的藥物療法。在許多情況下，這些藥物是聯合使用，以提高療效。雖然我們的候選藥物可能與許多現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的輔助手段，我們的候選藥物將與它們互補。目前批准的一些藥物療法是品牌的，並受到專利保護，而另一些是在通用的基礎上提供。其中許多已獲批准的藥物是公認的治療方法，並被醫生、病人和第三方付費者廣泛接受。

除了目前市場上的療法外，還有一些晚期臨牀發展中的治療癌症的藥物，以及我們最初計劃關注的其他適應症。這些正在開發中的藥物可能提供療效、安全性、方便性和其他目前市場上沒有提供的好處。因此，它們可能會為我們獲得營銷許可的任何藥物候選人提供重要的競爭機會。

XPOVIO和，如果獲得批准，我們的其他主要藥物候選人可能與調查療法和目前市場上討論的藥物競爭。

多發性骨髓瘤

在過去的15年裏，美國已經批准了十種治療多發性骨髓瘤的藥物：硼替佐米

、列納利度胺(Revlimid)

、沙利度胺(Thalomid)

、脂質體阿黴素(Doxil)

、Carfilzomib(Kyprolis)

、[安根]、博馬利度胺(Pomalyst)

、Panobinostat(Farydak)

、Daratumab(Darzalex)

、Lotuzumab(Empliciti)

(BMS)和ixazomib(Ninelaro)

、武田(Takeda).批准的適應症範圍從治療新診斷的病人到那些復發和/或難治性多發性骨髓瘤。

其他幾種抗癌藥物正處於治療多發性骨髓瘤的晚期，包括

抗B

細胞成熟抗原(BCMA)

車-T

例如bb 2121和

CC-93269

(藍知更鳥Bio/Celgene/BMS)，JCHARHI 25(Juno治療學/Celgene)，

P-BCMA-101

(強生公司)

約翰遜/波塞達治療學)，

JNJ-4528

(lcar-B38M，Johnson&Johnson/Legend生物技術公司)

汽車-T-BCMA

(諾華)；單克隆抗體，如伊薩圖昔單抗(賽諾菲)，

德-079

抗體-藥物結合物，如belantamab mafodotin(GSK 2857916，葛蘭素史克)；

雙特異性

抗體如AMG 420(Amgen)、REGN5458(再生子)和

PF-06863135

(輝瑞)；和其他新型藥物，如ibrutinib(Imbruvica)

，Abbvie/Roche)，venetoclax(Venclexta)

，Abbvie，plitiepsin(法爾瑪)，masitinib(AB科學)，filanesib(陣列生物藥理學)，oprozomib(Amgen)，ricolinostat(Celgene)和melffen(Oncopeptitides)。

非霍奇金氏

淋巴瘤(NHL)

DLBCL的初期治療通常由多藥細胞毒性藥物和單克隆抗體rituxan(Rituxan)聯合使用。

、羅氏)。在非老年、器官功能良好的DLBCL患者中，常採用大劑量化療加幹細胞移植。在過去兩年中，美國批准了三種治療措施，用於治療復發難治性DLBCL(RR DLBCL)患者，他們至少曾接受過兩種以前的治療：tisagenlecleucel(Kymriah)。

、諾華(Novartis)和葉蟎(Yescarta)

、基特/基列)，均為

車-T

治療和polatuzumab vedotin(政策)

、Genentech/Roche)。在2019年12月30日，MorphoSys公司宣佈向FDA提交一份生物製劑許可證申請(BLA)，用於Tafasitamab在RR DLBCL中的使用。較新的靶向藥物，如btk抑制劑ibrutinib(Imbruvica)

、藥物環類藥物和免疫調節藥物列那列胺(Revlimid)

，Celgene)在DLBCL中也有活性。還有許多其他廣泛使用的抗癌藥物，標籤很廣，包括NHL，其中一些是單獨或聯合評估的，用於治療化療後復發的DLBCL患者。其他抗癌藥物在dlbcl的治療中也得到了評估，包括但不限於tafasitamab。

(MOR-208，

Morphoys)、polatuzumab vedotin(Polivy)

™

羅氏)

(Hu5F9-G4，

47，Inc.，umbralisib/ublituximab(TG治療學)，Mosunetuzumab(Roche)，

ADCT-402

(ADC治療學)，zanubrutinib(Brukinsa)

™

、Be基因)、Everolimus(Afinitor)

諾華(Novartis)、靜脈鎖骨(Venclexta)

，阿卡拉布魯提尼(Calquence)

、Blincyto(Blincyto)

、杜瓦盧馬(Imfinzi)

，AstraZeneca)，Nivolumab(Opdivo)

、BMS)、pbrobrolizumab(Keytruda)

、Avelumab(Bavencio)

、輝瑞(Pfizer/EMD Serono)和溴妥昔單抗(Adcetris)

、西雅圖遺傳學)。此外，其他

車-T

目前正在進行臨牀治療。

去分化脂肪肉瘤(DDLS)

肉瘤是一組起源於結締組織和骨的癌症，其中有50多個亞型。脂肪肉瘤是最常見的軟組織肉瘤之一。脂肪肉瘤的最初治療是手術加或不加放療。當脂肪肉瘤不能手術(即不可切除)時，採用多種全身治療，包括多劑化療和有時單劑化療。聯合用藥包括：阿黴素、異環磷酰胺、表阿黴素、吉西他濱、達卡巴嗪、多西紫杉醇和長春瑞濱。有許多抗癌藥物都有軟組織肉瘤的標籤，通常在最初的系統治療後作為單一藥物使用，包括脂質體阿黴素，替莫唑胺，長春瑞濱，帕佐帕尼(Votrient)。

(用於神經營養酪氨酸受體激酶，或NTRK，基因融合-陽性肉瘤-Vitrakvi)

(用於ntrk基因融合-陽性肉瘤-rozlytrek)

、Genentech/Roche)。

Selinexor在接受過至少兩種治療的進展期、不可切除、去分化、復發或難治性脂肪肉瘤患者的評估中的作用。有兩種藥物在美國被批准用於治療無法切除或轉移的脂肪肉瘤，這些脂肪肉瘤曾接受過含有蒽環類藥物的治療方案：利布林(Halaven)。

、Eisai公司2017年)和trabectedin(Yondelis)

，2019年1月)。在治療去分化脂肪肉瘤方面，也正在評估其他抗癌藥物，包括但不限於hdm 201和LEE 011(諾華)、卡巴齊塔賽(Jevtana)。

、abc利布(Verzenio)

，Lilly)，plitiepsin(PharmaMar)，Ipilimumab/Nivolumab(BMS)和pbrobrolizumab(Keytruda)

、默克(Merck).現有的治療不能切除或轉移的脂肪肉瘤的有效性仍然有限，很少有試驗專門評估去分化脂肪肉瘤的晚期階段。

與XPO 1參展商競爭

目前正在進行臨牀前研究的藥物化合物，如果得到開發和批准，如果獲得批准，也可以與我們的候選藥物競爭。2015年1月，Stemline治療公司。宣佈它只許可開發和商業化的權利。

SL-801，

CanBas Co.，Ltd.Stemline公司的XPO 1抑制劑目前正在進行一期試驗，即開放和登記患有晚期實體腫瘤的患者，並在2019年ESMO年會上提供了最新情況，表明一名患者已意識到部分反應，而其他一些患者則經歷了穩定的疾病。此外，科索沃生物科學公司。(由Bristol-Myers Squibb公司獲得)在臨牀前的研究中評估了從鱗莖黴素B中提取的化合物。據我們所知，科索沃化合物目前尚未開發，從未進入人類研究。

關於癌症以外的適應症，目前有許多在臨牀發展後期上市的治療方法和藥物可供治療。

非腫瘤學

我們可能開發的XPO 1抑制劑的適應症。然而，據我們所知，在臨牀開發中沒有其他XPO 1抑制劑用於治療除癌症以外的任何疾病，包括自身免疫性和炎症性疾病或傷口癒合等指徵。目前還沒有關於由Kosan生物科學公司或CanBas Co./Stemline在癌症以外的模型中開發的臨牀前化合物的使用信息。

與PAK 4/NAMPT雙抑制劑競爭

我們的

一流

PAK 4/NAMPT雙抑制劑

KPT-9274，

如果開發和批准，將與目前市場上的治療和藥物在臨牀發展中競爭，以治療癌症。然而，目前還沒有針對PAK 4和/或NAMPT的市場營銷療法。我們不知道有任何公司專注於PAK 4/NAMPT雙重抑制劑的開發。

KPT-9274

是口服生物可得的，並已在

臨牀前

研究一致的藥物動力學特性、最小的腦穿透率和對細胞色素P 450的最小抑制作用。

(CYP-450)

酶在早期動物模型中，

KPT-9274

尚未顯示某些NAMPT抑制劑所觀察到的視網膜和心臟效應。

輝瑞公司已開發

PF-03758309，

非選擇性

PAK抑制劑，意思是該化合物通過第1階段的臨牀發展抑制了幾個PAK家族成員，而不僅僅是PAK 4，但該化合物在動物和人類的口腔生物利用度都很差，據我們所知，該化合物的開發已經停止。我們知道AstraZeneca公司和Genentech公司正在對PAK 4生物學進行臨牀前評估。(由羅氏控股公司收購)我們知道，在人類臨牀試驗中，ARCUS生物科學可能在2020年首次對PAK抑制劑進行研究，但目前還沒有任何其他PAK 4抑制劑正在臨牀開發中。

除了……之外

KPT-9274，

我們知道有三種NAMPT抑制劑已經進入1/2期人體臨牀試驗，用於實體腫瘤或淋巴瘤患者。這些化合物包括GMX 1778(亦稱GMX 1778)。

CHS-828，

Teva)、GMX 1777(GMX 1778水溶性衍生物Teva)和APO 866(又稱FK 866和WK 175)，APO 866和GMX 1777作為腸外輸注，GMX 1778口服給藥。據文獻報道，這些抑制劑的安全性和初步療效似乎顯示出不利的藥物動力學特性(口服生物利用度有限/無生物利用度、血漿穩定性差、患者間和患者內部的高度變異性，以及藥物-藥物相互作用)，據我們所知，這些抑制劑的開發已經停止。我們也意識到

奧特-82

(OncoTartis)已經發展到人類臨牀發展階段的第一位。我們知道，NAMPT生物學正在由Genentech公司、Eli Lilly&Company、千年/Takeda製藥有限公司、OncoTartis公司、Arcos生物科學公司、Aurigene探索技術有限公司和一些學術機構進行評估。我們不知道任何其他NAMPT抑制劑在臨牀發展。

製造業

我們沒有任何製造設施或人員。我們目前利用並期望繼續利用第三方來製造和測試我們的臨牀前、臨牀和商業藥物產品。我們

已聘請一家第三方製造商為Selinexor獲得用於臨牀和商業測試的活性藥物成分。我們已經聘請了一家獨立的第三方製造商。

補補

(製表)服務，並與該製造商簽訂了生產Selinexor 20毫克片劑的三年供應協議。我們在購買訂單的基礎上獲得所有其他的Selinexor用品或材料，並且在這個時候沒有一個長期的供應安排。我們目前有足夠的存貨超過我們的

兩年

對Selinexor的預測，沒有安排好多餘的供應。對於我們的所有候選藥物，我們打算確定和認證更多的製造商提供有效的藥物成分和

補補

作為我們長期商業供應計劃的一部分。

我們所有的藥物產品/候選藥物都是小分子的，都是從現成的原料中經過可靠的、可重複的合成工藝製造的。Selinexor的化學和配方工藝是為了滿足我們的大規模生產需要而開發的，在製造過程中不需要特殊的設備。我們期望繼續開發能夠在合同生產設施中生產出符合成本效益的候選藥物。

政府管制

美國、聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和管轄區的政府當局，除其他外，廣泛管制藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、事後監督和報告以及進出口。在美國、外國和法域獲得監管批准的程序，以及隨後遵守適用的法規和條例以及其他監管當局，都需要花費大量的時間和財政資源。

美國藥品的審查和批准

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)和實施條例對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守FDCA和其他適用法律的適用要求，申請人和(或)擔保人可能會受到各種行政或司法制裁，包括林業發展局拒絕批准待決申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告函和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分停產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收利潤、或林業發展局和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

申請在美國銷售和銷售新藥的申請人通常必須從事以下工作：

•

完成符合FDA良好實驗室慣例(GLP)規定的臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；

•

向FDA提交IND，它必須在人體臨牀試驗開始之前生效；

•

在每個臨牀試驗開始之前，由代表每個臨牀站點的獨立機構審查委員會(IRB)批准；

•

根據良好的臨牀實踐或GCP進行充分和良好控制的人類臨牀試驗，為每種適應症確定所建議的藥物產品的安全性和有效性；

•

編制並向林業發展局提交NDA；

•

酌情或酌情由FDA諮詢委員會對產品進行審查；

•

令人滿意地完成FDA對生產該產品或其部件的一個或多個生產設施的檢查，以評估符合現行良好製造慣例或cGMP要求的情況，並確保設施、方法和控制措施足以保持產品的特性、強度、質量和純度；

•

滿意地完成FDA對臨牀試驗場所的審計，以確保遵守GCPs和完整的臨牀數據；

•

支付用户費用並確保FDA批准NDA；以及

•

符合任何批准後的要求，包括風險評估和緩解策略，或REMS，以及FDA要求的批准後研究.

臨牀前研究

臨牀前的研究包括實驗室對所製造的藥物或活性藥物成分、配方藥物或藥物產品的純度和穩定性的評估，以及對藥物或藥物產品的純度和穩定性的評估。

離體

以及動物研究，以評估藥物的安全性和活性，以便在人體內進行初步測試，併為治療性使用確立理論依據。臨牀前研究的進行要遵守聯邦法規和要求，包括GLP法規。臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能在IND提交後繼續進行。此外，公司通常還必須開發關於研究產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定產品的商業生產工藝。製造過程必須能夠持續地生產出候選產品的質量批次，除其他外，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的劣化。

IND和IRB過程

IND是FDCA的一種豁免，允許一種未經批准的藥物在州際商業中運輸，用於調查性臨牀試驗，並請求FDA授權對人類使用一種研究藥物。這種授權必須在州際運輸和管理任何未經批准的NDA的新藥之前得到保證。為了支持對IND的申請，申請人必須為每個臨牀試驗提交一份協議，隨後的任何協議修訂必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求

三十天

在每個IND提交之後，臨牀試驗可能會開始等待一段時間。這一等待期旨在讓FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這期間的任何時候

三十天

在此期間，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出關切或問題，並強制實施臨牀保留。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是美國食品藥品監督管理局(FDA)向保薦人發出的命令，目的是推遲擬議的臨牀調查或暫停正在進行的調查。部分臨牀擱置是對IND要求的部分臨牀工作的延遲或中止。例如，不允許進行特定的協議或協議的一部分，而其他協議可能會這樣做。不超過30天后，實施臨牀擱置或部分臨牀擱置，FDA將向保證人書面解釋的基礎擱置。

在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置後，調查只能在FDA通知保薦人調查可以進行之後才能繼續進行。FDA將以贊助商提供的信息為依據，糾正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA確信調查可以進行。

擔保人可以選擇，但不需要在IND下進行國外臨牀研究。當外國臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則所有FDA IND要求都必須得到滿足。如果國外的臨牀研究不是在IND下進行的，保薦人必須確保該研究符合FDA的某些監管要求，以便將該研究用作IND的支持或市場審批申請。具體來説，2008年4月28日，FDA修訂了其關於接受外國臨牀研究的條例，這些研究不是在調查新藥申請下進行的，作為對IND或NDA的支持。最後一條規則規定，此類研究必須按照全球契約進行，包括由一個獨立的道德委員會進行審查和批准，並得到被調查對象的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。美國食品和藥物管理局的規定旨在幫助確保被錄取的人受到保護。

非印地安

國外的臨牀研究，以及結果數據的質量和完整性。他們進一步幫助確保

非印地安

外國研究的進行方式與IND研究所需的方式相當。

除上述IND規定外，代表參與臨牀試驗的每一機構的IRB必須在該機構開始進行任何臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，而IRB必須至少每年進行一次持續的審查和重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究協議和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品候選人與患者有意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止在其機構或它所代表的機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由一個獨立的合格專家小組監督，該小組由試驗發起人組織，稱為數據安全監測委員會或委員會或DSMB。該小組授權是否可以在指定的檢查點進行試驗，而只有該小組才能保持對研究的現有數據的訪問。在臨牀試驗的任何階段，如果確定參與者或病人正面臨不可接受的健康風險，則可暫停或終止發育。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境，提出其他暫停或終止的理由。

關於某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。發佈臨牀試驗信息的類似要求也出現在歐洲聯盟(EudraCT)網站上：https://eudract.ema.europa.eu/和其他國家。

擴大獲得用於治療的調查藥物的機會

擴大治療範圍，有時被稱為“同情使用”，是指在臨牀試驗之外使用調查性新藥產品來治療嚴重或立即危及生命的疾病或情況，而沒有類似或令人滿意的替代治療方案。與擴大使用範圍有關的規則和條例旨在改善可能受益於調查療法的病人獲得調查藥物的機會。美國食品和藥物管理局的規定允許公司或治療醫生在一家公司或治療醫生的基礎上獲取調查藥物。

逐案

根據：個別病人(在緊急情況下進行治療的單病人住院申請及

非緊急

(設置)；

中等尺寸

患者羣體；以及在治療方案或治療應用程序下使用該藥物的更多人羣。

在考慮IND申請擴大獲取以治療病人或一羣病人為目的的調查產品時，贊助方和治療醫師或調查人員將確定

適用下列所有標準時的適宜性：病人有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療疾病或狀況；潛在的病人利益證明治療的潛在風險是合理的，在需要治療的情況下，潛在的風險並非不合理；為所要求的治療擴大使用調查藥物不會干擾臨牀調查的開始、進行或完成，從而支持產品的銷售批准或以其他方式損害產品的潛在開發。

2016年12月13日，“21世紀治療法”(以及2017年“食品和藥物管理局重新授權法”後來修訂)規定，一種或多種用於治療嚴重疾病或疾病的調查藥物的贊助者，必須公開公佈其政策，以評估和迴應擴大個人獲得治療機會的請求。雖然這些要求是隨着時間的推移而推出的，但現在已經完全生效。這項規定要求藥物和生物公司公開其政策，擴大個別病人獲得用於嚴重疾病的產品的機會。贊助商必須在開始第二階段或第三階段研究時，或在藥物或生物被指定為突破性療法、快車道產品或再生醫學先進療法後15天，公佈此類政策。

此外，2018年5月30日，“審判權法”簽署成為法律。這項法律，除其他外，為某些病人提供了一個聯邦框架，使他們能夠接觸某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在接受FDA批准的調查的新藥產品。在某些情況下，符合條件的病人可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA擴大准入計劃的批准。藥品製造商沒有義務根據“審判權法”向符合條件的病人提供其藥品，但製造商必須制定一項內部政策，並根據這一政策對病人的要求作出反應。

支持NDA的人類臨牀試驗

臨牀試驗包括根據GCP要求，在合格調查人員的監督下，對人體受試者進行調查產品的管理，其中除其他外，要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究協議進行的，除其他外，詳細説明瞭納入和排除標準、研究目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。

人類臨牀試驗通常分四個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

第1階段：

該藥物最初用於少數健康的人體受試者或目標疾病(如癌症)患者，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，並在可能的情況下獲得其有效性的早期指示，並確定最佳劑量。

第二階段：

該藥物應用於有限的患者羣體，以確定可能的副作用和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

第三階段：

這種藥物通常在地理位置分散的臨牀試驗地點向擴大的病人羣體使用，以便產生足夠的數據，統計評估該產品的有效性和安全性以供批准，確定該產品的總體風險效益概況，併為該產品的標籤提供充分的信息。這些臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，指的是一項研究，該研究提供了FDA或其他相關監管機構將用於確定是否批准一種藥物的數據。

第4階段：

批准後的研究可以在最初的營銷批准之後進行.這些研究是為了獲得額外的經驗，從治療的病人在預定的治療指徵。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，如有下列情況，必須向FDA提交IND安全報告：嚴重和意外的可疑不良反應；其他研究或動物或

離體

對暴露在藥物中的人類有重大風險的檢測；以及在嚴重懷疑不良反應的情況下，任何臨牀上重要的增加，超過規程或調查人員手冊中所列的情況。第1期、第2期和第3期臨牀試驗可能無法在任何特定時間內成功完成，或根本無法完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止在其機構或它所代表的機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP和提交的臨牀數據的完整性。

在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求，最終確定一種按商業數量生產該產品的工藝。生產過程必須能夠持續地生產出候選藥物的高質量批次，並且，除其他外，必須開發檢驗最終藥物的特性、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選藥物在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。

向FDA提交NDA

假設成功地完成了所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與該產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息，將作為國家藥品管理局的一部分提交給FDA，作為國家藥品管理局的一部分，要求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症的銷售。根據聯邦法律，大多數NDAs的提交都要繳納申請使用費，2020年聯邦財政年度的申請費用為2，942，965美元，用於需要臨牀數據的應用程序。批准的NDA的發起人還需繳納2020財政年度325，424美元的計劃費用。其中一些費用可獲得某些例外和豁免，例如對被指定為孤兒的藥品的申請費的例外和對某些小企業的豁免。

FDA在收到NDA後60天內對NDA進行初步審查，並努力在FDA收到申請後第74天通知保薦人，以確定申請是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就會開始

縱深

實質性審查。FDA在NDAs的評審過程中已經同意了某些績效目標。大多數這類申請應在提交之日起10個月內進行審查，而“優先權審查”產品的大多數申請則應在提交之日起六個月內進行審查。審查過程可由林業發展局延長三個月，以審議申請人提供的新信息或澄清，以解決林業發展局在提交原始材料後發現的一項尚未解決的缺陷。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查該產品正在或將要生產的設施。這些

預先批准

檢查可涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括藥物成分製造(如活性藥物成分)、成品生產和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。FDA必須執行一項協議，以加快對與某些藥物有關的檢查報告的複核。

申請，包括短缺藥品的申請，或取決於對檢查報告中所述條件的補救的藥品的申請。

此外，作為批准條件，FDA可能要求申請人開發REMS。REMS在專業標籤之外使用風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的規模、疾病的嚴重程度、該產品的預期效益、預期的治療時間、已知或潛在的不良事件的嚴重性，以及該產品是否是一個新的分子實體。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的醫生溝通計劃，以及確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥的特別培訓或認證、僅在某些情況下配藥、特別監測和使用病人登記處。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可以在批准前或批准後要求REMS。對REMS的需求會在很大程度上影響到產品的潛在市場和盈利能力。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常情況下，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

快車道，突破療法，優先審查和再生高級療法

FDA有權指定某些產品進行快速檢查，如果這些產品是為了解決治療嚴重或危及生命的疾病或疾病時未得到滿足的醫療需要的話。這些程序被稱為快車道指定，突破治療指定，優先審查指定和再生晚期治療指定。

具體來説，fda可以指定一種產品進行快速檢查，無論是單獨使用，還是與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，而且它顯示出解決這種疾病或疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。對於快速通道產品，贊助商可能與FDA有更大的互動，FDA可能會在應用程序完成之前對快速通道產品的應用部分進行審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後，確定快速通道產品可能是有效的，則可以提供此滾動審查。保薦人還必須提供，並且FDA必須批准提交剩餘信息的時間表，並且保薦人必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快車道應用程序的時間段目標直到提交申請的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為這種指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，那麼快速通道的指定可能會被FDA撤銷。

第二，如果某一產品單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，則可指定為突破性療法。初步的臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀有意義的終點上顯示出明顯的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。FDA可就突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與主辦方舉行會議；就開發和批准問題及時向產品主辦方提供諮詢意見；讓更多高級工作人員參與審查過程；為審查小組指派一名跨學科項目負責人；並採取其他步驟，以有效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據

逐案

基礎上，與其他可用的治療方法相比，所提出的產品是否代表了一個顯著的改進。顯著的改善可以從以下方面得到證明：治療條件的有效性提高，治療限制性產品反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，這可能導致嚴重後果的改善，以及在新的人羣中安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將總體注意力和資源用於評估這類應用程序，並將FDA對營銷應用採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

最後，隨着2016年12月“21世紀醫療法案”的通過，國會授權FDA加快審查和批准被指定為再生高級療法的產品。如果一種產品是一種再生藥物療法(如“保健法”所界定的)，用於治療、修改、逆轉或治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，則該產品有資格獲得這一稱號，初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。再生先進療法的好處包括：早期與FDA互動以加快開發和審查，突破性療法的益處，優先審查的潛在資格，以及基於代理或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

FDA可能會對一種嚴重或危及生命的藥物給予加速批准，這種情況為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，其基礎是確定該藥物對替代終點有影響，而該終點有可能合理地預測臨牀效益。如果該產品對中間臨牀終點的影響早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度以及替代療法的可用性或缺乏，FDA也可以批准這種情況。加速批准的藥品必須符合與傳統批准相同的安全和有效的法定標準。

為了加速批准，替代終點是一種標記，如實驗室測量、放射圖像、物理徵象或其他被認為可預測臨牀效益的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。代理終點通常比臨牀終點更容易或更快地被測量。中間的臨牀終點是一種治療效果的測量，它被認為可以合理地預測一種藥物的臨牀效益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速批准方面的經驗有限，但指出，如果端點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統批准的基礎，則這類端點一般可以支持加速批准，如果有根據得出結論，認為治療效果有可能合理地預測藥物的最終臨牀效益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量藥物預期臨牀效益的情況，即使對替代或中間臨牀終點的影響迅速發生。因此，加速批准已廣泛用於開發和批准治療各種癌症的藥物，其中治療的目的一般是提高生存率或降低發病率，而典型疾病病程的持續時間需要長時間的、有時是大規模的試驗，以證明臨牀或生存效益。

加速批准途徑通常取決於主辦方同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀效益。因此，在此基礎上批准的藥物候選人必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成第4階段或批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或者在營銷後的研究中確認臨牀利益，FDA就可以在快速的基礎上從市場上撤出該藥物。所有根據加速條例批准的藥品候選人的宣傳材料都必須事先接受FDA的審查。

FDA對NDA的決定

根據FDA對NDA的評估和相關信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在國家藥品監督管理局的重新提交中得到了FDA的滿意，FDA將簽發一封批准信。FDA已承諾根據所包含的信息類型，在兩六個月內對此類重新提交材料進行審查。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準。

如果FDA批准某一產品，它可能限制該產品使用的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌、警告或預防措施，要求在批准後進行研究，包括第四階段臨牀試驗，以便在批准後進一步評估該藥物的安全性，要求測試和監測項目來監測該產品商業化後的使用，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這些都可能對該產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可能會根據市場後研究或監測計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，批准的產品的許多類型的變化，如添加新的指示，製造的變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

核準後要求

根據食品和藥品管理局批准生產或分發的藥物須受林業發展局的普遍和持續的監管，其中除其他外，包括與保存記錄、定期報告、產品取樣和分銷、廣告和宣傳以及報告與該產品有關的不良經驗有關的要求。在批准後，大多數被批准的產品，如添加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的審查和批准。此外，對任何銷售產品和製造這類產品的機構，每年都有持續的用户費用要求，並對臨牀數據的補充申請收取新的申請費。

此外，製藥商和參與生產和分銷核準藥物的其他實體必須向FDA和州機構登記其機構，並定期接受FDA和這些州機構的檢查，以確保符合cGMP要求。對生產過程的改變是嚴格管理的，在實施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cgmp的情況，並將報告和文件要求強加給保薦人和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。

一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

•

限制產品的銷售或製造，將產品完全撤出市場或召回產品；

•

罰款、警告信或者暫緩批准的臨牀試驗；

•

FDA拒絕批准待批准的NDAs或批准NDAs的補充劑，或暫停或吊銷產品許可證批准；

•

扣押或扣留產品，或拒絕進口或出口產品；或

•

禁止或判處民事或刑事處罰。

FDA嚴格管制處方藥產品在市場上的銷售、標籤、廣告和促銷。本條例除其他外，包括

直接對消費者

廣告，有關未經批准的用途的通訊，工業贊助的科學和教育活動，以及涉及因特網和社會媒體的宣傳活動。在藥品被批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。批准後，藥物產品一般不會推廣到未經FDA批准的用途，如該產品的處方信息所反映的那樣。在美國，醫療保健專業人員通常被允許為這種用途開一些藥物，而這種藥物的標籤上並沒有提到這種藥物。

非標籤

用途，因為FDA不規範藥物的使用。然而，FDA的規定對製造商的通訊施加了嚴格的限制，禁止推廣

非標籤

使用。在非常具體、狹窄的條件下，允許製造商從事非促銷活動，

非誤導

來文

非標籤

信息，如分發科學或醫學期刊的信息。如果一家公司被發現升職

非標籤

使用時，可能會受到林業發展局、司法部、衞生和公共服務部監察主任辦公室以及州當局不利的公共關係和行政及司法執法的制約。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款以及在實質上限制一家公司推銷或銷售藥物產品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當晉升的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽署同意令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令改變或限制具體的促銷行為。

此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)及其實施條例以及“藥品供應鏈安全法”(DSCSA)的約束，後者規定了聯邦一級處方藥和處方藥樣本的分配和追蹤，併為各州對藥品經銷商的監管規定了最低標準。“藥品管理法”、其實施條例和州法律限制了處方藥產品樣品的分發，“藥品和藥品管理法”要求確保在分銷中追究責任，並查明和清除市場上的假冒偽劣和其他非法產品。

第505(B)(2)條

大多數新藥的NDAs是基於兩項完整的臨牀研究，這些研究必須包含有關新產品安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。不過，林業局有權根據FDCA第505(B)(2)條批准另一種NDA。這種類型的應用程序允許申請人在一定程度上依賴於FDA先前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於一種藥物，因為該藥物的調查表明該藥物是否安全使用和有效使用，申請人所依賴的申請“不是由申請人或為申請人進行的，而且申請人沒有從進行調查的人那裏獲得查閲或使用的權利”。

因此，第505(B)(2)條授權林業發展局根據申請人未開發的安全和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)節提交的NDAs可為FDA批准以前核準的產品的新的或改進的製劑或新用途提供一種可能更迅速的替代途徑。如果第505(B)(2)條規定，申請人可以證明依賴食品和藥物管理局先前的批准在科學上是適當的，申請人可以取消進行某些臨牀前檢查的需要。

或者新產品的臨牀研究。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持與批准的產品的變化。然後，FDA可批准所有或部分已批准參考產品的標籤標誌的新藥候選品，以及第505(B)(2)條申請人所要求的任何新的指示。

縮略新藥在仿製藥中的應用

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據NDA法規批准的藥物相同的非專利藥品。要獲得非專利藥品的批准，申請人必須向該機構提交一份簡寫的新藥申請(ANDA)。為了支持這類應用，仿製藥製造商可以依靠先前根據NDA批准的藥品(稱為參考上市藥物)進行的臨牀前和臨牀測試。

具體來説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現，在活性成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面，非專利版與RLD是相同的。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥物具有“生物等效性”。根據法規，如果“藥物的吸收率和吸收程度與所列藥物的吸收率和吸收程度沒有顯着差異.”，則非專利藥物與RLD具有生物等效性.

在批准ANDA後，FDA在其出版物中指出，該非專利產品是否與RLD“在治療上等效”，該產品具有治療等效性評價，也稱為Orange圖書。臨牀醫生和藥劑師認為一種治療性相當的非專利藥物可以完全替代RLD。此外，通過某些州法律和許多健康保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方的臨牀醫生或病人不知情或未經其同意的情況下替代非專利藥物。

根據hatch-waxman修正案，fda不得批准anda，直到

非專利

RLD的排他性已經過期。FDCA規定的期限為五年

非專利

含有新化學實體的新藥的數據排他性。為了本條款的目的，一種新的化學實體，或NCE，是一種藥物，它不含任何以前經FDA在任何其他NDA中批准的活性成分。活性部分是負責藥物的生理或藥理作用的分子或離子。如果已授予這種NCE專賣權，則在五年期滿之前，不得向FDA提交ANDA，除非提交材料附有第四款認證，在此情況下，申請人可在原產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀調查(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，並對批准申請至關重要，則FDCA還規定三年的獨家性。這三年的獨佔期經常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥路線、組合或指示。如果滿足新的臨牀調查的法定要求，含有以前批准的活性組分的藥物產品將有三年的獨家性。不像五年的NCE排他性，三年的專利授予並不阻止FDA接受ANDA尋求批准的非專利版本的藥物，從批准之日起，原藥物的產品。FDA通常會在產品被批准前不久做出關於數據排他性獎勵的決定。

FDA必須建立對某些非專利藥品的優先審查跟蹤，要求FDA在八個月內審查一種藥物的申請，該藥品的批准藥物列在“橙書”上，不再受到任何專利或監管豁免的保護，或者在FDA的藥品短缺名單上。新立法還授權FDA加快審查競爭對手的非專利療法或非專利藥品競爭不足的藥物，包括在提交申請之前與藥品贊助者舉行會議或向其提供諮詢意見。

Hatch-Waxman專利認證和

30個月

留守

在NDA或其補充劑獲得批准後，NDA保薦人必須向FDA列出每一項涉及申請人產品或已批准使用該產品的方法的專利。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在“橙書”上。當ANDA申請人向FDA提交其申請時，申請人必須就Orange手冊中為參考產品列出的任何專利向FDA證明，但涉及ANDA申請人不尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)節申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列的任何核準產品的任何專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所作的相同。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

•

未提交所需專利信息；

•

上市專利已過期；

•

所列專利尚未過期，但在某一特定日期到期，在專利期滿後尋求批准；或

•

所列專利無效、不可執行或不會被新產品侵犯。

新產品不會侵犯已批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款認證。如果申請人不對所列專利提出質疑，或表示不尋求專利使用方法的批准，則在所有聲稱所涉產品的上市專利均已過期之前，ANDA的申請將不予批准(涉及ANDA申請人未尋求批准的跡象的專利使用方法除外)。

如果ANDA申請人已向FDA提供了第IV款認證，申請人還必須在ANDA被FDA接受備案後，向NDA和專利持有人發送關於第IV款認證的通知。國家藥品監督管理局和專利持有人可以根據第四款認證通知，提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、專利期滿或者對ANDA申請人有利的侵權案件裁決之日起30個月前。

如果第505(B)(2)節申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列的任何核準產品的任何專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所作的相同。因此，對第505(B)(2)節NDA的批准可能會被擱置，直到所有聲稱被引用的產品的專利都過期為止。

非專利

“橘子書”中所列關於參考產品的排他性，如獲得新化學實體批准的排他性，已過期；就第四款認證和隨後的專利侵權訴訟而言，直至30個月之初，對有利於第505(B)(2)條申請人的侵權案件的訴訟或裁決的和解才告結束。

兒科研究與排他性

根據2003年“兒童研究公平法”，NDA或其補充必須包含足夠的數據，以評估藥物產品的安全性和有效性，以便對所有相關的兒科亞羣體中聲稱的適應症進行評估，並支持對該產品安全有效的每一個兒童亞羣體進行劑量和管理。隨着2012年“食品和藥物管理局安全和創新法案”(FDASIA)的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含提議的兒科研究的大綱或申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或放棄的請求，以及規章所要求的其他信息。這個

申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成協議。FDA或申請人可隨時要求修改計劃。對於用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，FDA必須應申請人的請求，開會討論兒童初步研究計劃的準備工作，或討論推遲或放棄兒科評估的問題。此外，FDA將在開發過程的早期與藥物贊助商討論兒科研究計劃。該法案要求FDA不遲於

期末

1嚴重或危及生命的疾病的會議，不遲於FDA收到研究計劃後90天。

FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的額外要求和程序載於FDASIA。除非法規另有要求，兒科數據要求不適用於孤兒名稱的產品。

兒科排他性是另一種

非專利

在美國的營銷獨佔性，如果獲得批准，規定在任何現有的監管專屬條款中附加額外的六個月的營銷保護，包括

非專利

和孤兒的排他性。這

六個月

如果NDA贊助商提交的兒科數據能夠公平地迴應FDA對此類數據的書面要求，則可能會授予獨家性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給美國食品和藥物管理局並被FDA接受，則不論該產品的專利保護或專利保護的法定或管理期限延長6個月。這不是一個專利期限的延長，但它有效地延長了監管期，在此期間，FDA不能批准另一項申請。關於專利，

六個月

如果非專利(ANDA或505(B)(2)NDA)申請人提交了第四款專利證書，則除非NDA發起人或專利所有者首先獲得法院裁定該專利有效並被擬議的非專利產品所侵犯，否則兒科排他性期限將不附加於該專利。

孤兒藥物的命名和排他性

根據“孤兒藥物法”，如果FDA打算治療一種罕見的疾病或疾病，它可以指定一種藥物產品為“孤兒藥物”(一般意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，在美國開發和生產一種用於治療疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回)。在提交NDA之前，公司必須請求孤兒產品的指定。如果請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒產品的指定並不意味着在監管審查和批准過程中有任何優勢或縮短其持續時間。

如果具有孤兒地位的產品因其被指定為孤兒的疾病或條件獲得FDA的第一批批准，或在其被指定的罕見疾病或條件內選擇指示或使用，則該產品一般將獲得孤兒產品專賣權。孤兒產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。競爭對手可以獲得不同產品的批准的指示，對孤兒產品具有排他性，並可以獲得批准同一產品，但就不同的指示。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終因其孤兒產品申請中指定的範圍更廣的指示而獲得市場批准，則該藥品或藥物產品不得享有排他性。

在某些情況下，孤兒藥物的排他性不會禁止批准另一種孤兒藥物，包括如果具有相同適應症的後續產品被證明在臨牀上優於

批准的產品在療效或安全性較高的基礎上，或為患者的護理提供重大貢獻，或如果公司具有孤兒藥物排他性，則無法滿足市場需求。立法推翻了先前的先例，即“孤兒藥物法”明確要求FDA承認孤兒的排他性，而不論是否顯示出臨牀優勢。

專利期限恢復與延長

聲稱新藥的專利可以根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得有限的專利期限延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間喪失的專利期限恢復五年。授予的恢復期通常為

一分半

IND的生效日期到NDA的提交日期之間的時間，加上NDA的提交日期到最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用於將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上。只有一項適用於經批准的藥品的專利才有資格被延長，並且必須在該專利到期之前提交延期申請。涉及申請批准的多種藥物的專利只能與其中一項批准相聯繫才能延長。美國專利和商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。我們不能保證任何與美國專利有關的專利展期都將被獲得，如果獲得，這種延長的期限將與我們的任何產品候選者有關。

美國動物藥物的審查和批准

除了要求批准供人類使用的候選藥物外，我們還可以尋求某些獸藥候選人的批准。與人類新藥一樣，新的動物藥物在獲得FDA批准為安全有效之前，可能不會在美國市場上銷售。新動物藥物的審批要求和階段類似於新的人類藥物。具體而言，FDA獸醫中心或CVM負責確定是否應根據申請人提交的NADA批准新的獸醫產品。NADA必須包含有關動物藥物的安全性和有效性的大量證據，以及證明該產品將按照適用的cGMP和GLP做法生產和研究的數據和控制措施。

要開始此過程，申請人必須向CVM提交調查新動物藥物申請(Inad)。申請人將持有

前期發展

與CVM舉行會議，就提供必要數據以滿足NADA要求的計劃達成總體協議。在這方面，申請者在進行所需的研究之前，必須向歐洲人權委員會提交關鍵的議定書供審查和同意。申請者將收集和提交關於安全、效能和化學、製造和控制或CMC的數據，供CVM審查如下：

安全：	設計和審查的安全研究和研究協議是在開始研究之前完成的，以幫助確保生成的數據將符合FDA的要求。這些研究是在嚴格的質量控制下進行的，包括GLP，以確保數據的完整性。它們的目的是明確界定安全邊際，確定任何潛在的安全隱患，並確定產品的安全劑量。這一劑量和有效性然後在關鍵領域的藥效研究中評估，該產品是在該產品打算使用的動物病人羣體中進行研究的。

功效：	早期的試點研究可以在實驗貓或狗中進行，以確定每種產品的有效性和劑量範圍。當確定有效劑量時，在開始研究之前，制定一項在實際世界條件下測試該產品的研究協議。關鍵領域效能研究協議是提交審查和同意之前，研究開始，以幫助確保產生的數據將滿足要求。這項研究必須與該產品的配方進行，該產品旨在商業化，是一項多地點、隨機、對照的研究，通常與安慰劑對照。

CMC：	為了確保新的動物藥物產品能夠始終如一地生產，FDA將要求申請人提供文件，説明製造活性成分的過程以及適用於該過程的控制措施，以確保活性成分和最終商業產品的配方符合某些標準，包括純度和穩定性。在產品獲得批准後，申請人將被要求在對這些程序進行任何更改之前或在生產現場與FDA聯繫。活性成分和商業配方都需要在實行cGMP的設施中生產。

一旦所有的數據已經提交併審查了每個技術部分--安全、有效性和CMC--CVM將在每一節審查完成時發出一封技術部分完整的信函。當這三封信函發佈後，申請人將編寫一份信息自由摘要草案、擬議的標籤和所有其他相關信息，並將這些信息作為NADA提交給CVM審查。一般而言，如果在提交的文件中沒有缺陷，NADA將在提交行政NADA後的4至6個月內發佈。這一審查將按照“動物藥物使用者收費法”規定的時限進行。FDA批准NADA的依據載於“信息自由摘要”。法律要求對產品進行批准後監測，並向CVM的監督和合規小組提供報告。報告產品質量缺陷、不良反應或意外結果也必須按照相關法規要求進行。

歐洲聯盟藥品的審查和批准

為了在美國以外的地方銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家和法域在質量、安全和功效方面的許多不同的監管要求，併除其他外，管理臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和產品分銷。無論是否獲得FDA對某一產品的批准，該公司都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售該產品。批准程序最終因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和地區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，時間也可能更長。一國或一法域的監管批准並不能確保另一國或法域的監管批准，但一國或某一法域未能獲得監管批准或拖延可能對其他國家或法域的監管進程產生不利影響。

歐洲聯盟批准藥品的程序

根據“歐洲臨牀試驗指令”，通過成員國的國家立法實施了歐盟批准臨牀試驗的制度。根據這一制度，申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表有利意見後才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有調查藥品檔案，並附有歐洲臨牀試驗指令和成員國相應的國家法律規定的佐證信息，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。

為了在歐盟監管體系下獲得產品的營銷批准，申請人必須按照集中或分散的程序提交營銷授權申請(MAA)。中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對特定產品，包括某些生物工藝生產的藥品、指定為孤兒藥品的產品、先進的治療產品和用於治療某些疾病的新活性物質的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品和具有高度創新性或集中化過程符合患者利益的產品，集中式程序可以是可選的。

根據集中式程序，由歐洲藥品管理局(EMA)設立的人類用藥品委員會(CHMP)負責對一種產品進行初步評估。CHMP還負責若干授權後和維護活動，例如評估現有營銷授權的修改或擴展。根據歐盟的中央程序，申請人在答覆CHMP的問題時提供補充資料或書面或口頭解釋時，評估MAA的最長時限為210天，不包括時鐘停止。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，醫藥產品具有重大利益，CHMP可能會給予加速評估。在這種情況下，環境管理委員會確保在150天內提出該委員會的意見。

這種分散的程序適用於那些希望在歐盟各成員國銷售產品的申請者，如果該產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得營銷批准。分散程序規定由一個或多個其他成員國或有關成員國批准由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)執行的申請。根據這一程序，申請人根據相同的檔案和相關材料，包括產品特徵摘要草稿、標籤草案和包裝傳單，向參考成員國和有關成員國提交申請。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草案。各有關成員國在收到參考成員國的評估報告和有關材料後90天內，必須決定是否批准該評估報告和相關材料。

如果一個成員國以可能嚴重危害公共健康為由無法批准評估報告和相關材料，則爭議點將受到爭端解決機制的制約，並可能最終提交歐盟委員會，歐盟委員會的決定對所有成員國都具有約束力。

在這一框架內，製造商可根據第2001/83/EC號指令第10(3)條尋求批准混合醫藥產品。混合應用程序部分依賴於來自參考產品的信息和數據，以及來自適當的新數據。

臨牀前

測試和臨牀試驗。如果擬議的產品不符合非專利藥品的嚴格定義，或者生物利用度研究不能用來證明生物等效性，或者在活性物質、治療適應症、強度、藥物形式或給藥途徑與參考藥用產品相比發生變化時，這類應用是必要的。在這種情況下，測試和試驗的結果必須符合經第2003/63/EC號指令修正的第2001/83/EC號指令附件所要求的數據內容標準。

混合藥用產品應用程序在參考產品獲準通過該程序銷售時，可自動進入集中式程序。如果參考產品是通過分散程序授權的，如果申請人證明該藥用產品構成重大的治療、科學或技術創新，或授予該藥物產品的社區授權符合社區一級病人的利益，則可根據中央程序接受混合申請。

歐盟臨牀試驗批准

在歐盟進行臨牀試驗的要求，包括良好的臨牀做法，載於臨牀試驗指令2001/20/EC和GCP指令2005/28/EC。根據經修正的第2001/20/EC號指令和第2005/28/EC號指令，通過歐盟成員國的國家立法實施了歐盟臨牀試驗核準制度。根據這一制度，計劃進行研究的每個歐盟成員國的主管國家當局必須批准。為此目的，提交了一份CTA，必須得到調查藥品檔案或IMPD的支持，以及第2001/20/EC號指令和第2005/28/EC號指令以及其他適用的指導文件所規定的進一步佐證資料。此外，只有在主管倫理委員會對該國的臨牀試驗申請發表了良好的意見之後，才能開始臨牀試驗。

2014年4月，歐盟通過了新的“臨牀試驗條例”(歐盟)第536/2014號，該條例將取代現行的“臨牀試驗指令”2001/20/EC。為了確保整個歐盟的臨牀試驗規則是相同的，新的歐盟臨牀試驗立法作為一項直接適用於所有歐盟成員國的條例獲得通過。在歐盟進行的所有臨牀試驗都必須按照第2001/20/EC號臨牀試驗指令進行，直到新的“臨牀試驗條例”(歐盟)第536/2014號生效為止。不過，由“臨牀試驗規例”生效之日起計，“臨牀試驗指令”2001/20/EC仍適用於：(I)在開始申請前提交的臨牀試驗申請；及(Ii)在申請開始後一年內提交的臨牀試驗申請(如擔保人選擇採用舊制度)。截至2020年1月1日，歐洲聯盟委員會網站報告説，“臨牀試驗條例”的實施取決於開發一個全面運作的臨牀試驗門户和數據庫，該門户和數據庫將由獨立審計確認，新立法將在歐洲聯盟委員會發布確認通知六個月後生效。該網站表示，預計將於2020年12月開始審計。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。該條例的主要特點包括：通過單一入境點歐盟門户網站簡化申請程序；為申請編寫和提交一套單一文件，以及簡化報告程序，以免贊助者單獨向各機構和不同成員國提交大致相同的信息；臨牀試驗申請評估統一程序，分為兩部分(第一部分由所有有關成員國共同評估，第二部分由每個有關成員國分別評估)；嚴格規定臨牀試驗申請評估的最後期限；根據有關成員國的國家法律，但在“臨牀試驗條例”規定的總體時限內，道德委員會參與評估程序。

歐盟總理任命

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進產品候選產品的開發，其適應症通常很少見，目前幾乎沒有或根本沒有治療方法。“優先藥物”計劃旨在鼓勵在醫療需求未得到滿足的領域發展藥物，並加速評估在中央程序審查下具有重大創新意義的產品。來自小型和

中型

企業，或中小型企業，可能比大公司更有資格提前加入初級方案。具有首要地位的產品候選人的保薦人獲得了許多好處，包括但不限於，與EMA的早期和積極的監管對話，經常討論臨牀試驗設計和其他開發項目，以及一旦提交了檔案，就加快了營銷授權申請評估。重要的是，CHMP或先進療法委員會(CAT)的專門機構聯繫人和報告員在最初的計劃中被任命，以促進在EMA的委員會級別上對該產品的更多瞭解。一個

開球

會議啟動了這些關係，幷包括在環境管理評估的多學科專家小組，以提供對總體發展和管理戰略的指導。

授權期和續延期

營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據

重評

由EMA或授權成員國的主管當局提供的風險-利益平衡。為此目的，營銷授權人必須至少在營銷授權失效六個月之前，向EMA或主管當局提供一份關於質量、安全和效能的綜合文件，包括自授予營銷授權以來採用的所有變體。一旦續簽，營銷授權將無限期有效，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由，決定再延長一次五年。沒有遵循的任何授權

在授權失效後三年內將該藥物實際投放到歐盟市場(在中央程序的情況下)或在授權成員國的市場上的情況(

所謂

日落條款)。

歐盟的數據與市場排他性

在歐盟，新的化學實體在獲得銷售授權後有資格獲得8年的數據排他性和另外兩年的市場排他性。這一數據排他性如果獲得批准，將使歐盟的監管當局無法在8年內參照創新者的數據評估通用(簡稱)申請，在此之後，可以提交通用營銷授權，創新者的數據可能會被參考，但在兩年內不會得到批准。總體

十年

如果在這十年的頭八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，這一時期將延長至最多十一年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，而且保薦人能夠獲得規定的數據排他性期限，但另一家公司也可以銷售該產品的另一種版本，如果該公司能夠完成一個完整的MAA，擁有完整的藥物測試、臨牀試驗和臨牀試驗數據庫，並獲得其產品的市場批准。

孤兒藥物的命名和排他性

第141/2000號條例規定，如果某一藥物的贊助者能夠證明：該產品的目的是診斷、預防或治療威脅生命或長期衰弱的情況，在提出申請時，歐洲共同體中影響到不超過十分之五的人的疾病，或該產品旨在診斷、預防或治療威脅生命、嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病，則該產品應被指定為孤兒；如果沒有激勵措施，在歐洲共同體內銷售該藥物不可能產生足夠的回報，從而證明有必要的投資是合理的。對於這兩種情況中的任何一種，申請人必須證明沒有歐洲共同體批准的診斷、預防或治療有關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受這種情況影響的人有很大的好處。

第847/2000號條例規定了歐盟指定孤兒藥物的標準和程序。具體來説，申請指定為孤兒產品可以在任何時候提出申請，批准該產品的市場。對一種孤兒藥物的市場授權導致

十年

市場排他性時期。但是，如果在第五年年底確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則這一期限可縮短為六年，例如，因為該產品利潤充足，不足以證明市場排他性是合理的。只有在非常選定的情況下，市場排他性才能被撤銷，如營銷授權人的同意、無法提供足夠數量的產品、類似的醫藥產品顯示“臨牀相關優勢”，或在一個成員國在營銷排他期第五年提出要求後，經孤兒藥品委員會審查後(如果指定標準被認為不再適用)。根據第141/2000號條例指定為孤兒藥物的醫藥產品應有資格獲得歐洲共同體和成員國提供的獎勵，以支持孤兒藥物的研究、開發和供應。

營銷授權後的監管要求

與美國一樣，醫藥產品的銷售授權人和製造商在獲得製造和銷售授權之前和之後都要受到歐洲環境管理局和個別歐盟成員國主管當局的全面監管。例如，持有歐盟藥品營銷授權的人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和準則，這些法規和指南對藥品的實施提出了許多要求。

藥物警戒，或對藥品安全性的評估和監測。歐盟醫藥產品的製造過程也受到高度監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的生產設施。製造需要製造授權，而製造授權持有人必須符合適用的歐盟法律規定的各種要求，包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時符合歐盟cGMP標準。

在歐盟，核準產品的廣告和推廣須遵守歐盟成員國關於推廣醫藥產品、與臨牀醫生互動、誤導和比較廣告以及不公平商業做法的法律。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可適用於醫藥產品的廣告和宣傳。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告必須符合經主管當局批准的產品產品特性摘要，即SmPC。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為是構成

非標籤

這在歐盟是禁止的。

一般資料保護規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，須遵守歐盟通用數據保護條例(GDPR)，該條例於2018年5月25日生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括有關處理健康和其他敏感數據的要求、獲得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和保密性、提供數據泄露的通知以及在僱用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向歐盟以外的國家(包括美國)轉移個人數據規定了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以嚴厲的處罰，包括可能處以最多可達以下的罰款。

€

2000萬美元，佔全球年收入的4%，以數額較大者為準。GDPR還賦予對數據主體和消費者協會採取行動的私人權利，以便向監督當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反“GDPR”所造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格的和時間密集型的過程，這可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變他們的商業慣例以確保完全遵守。

英國退歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國或英國的選民投票贊成退歐，通常被稱為英國退歐。經過漫長的談判，英國於2020年1月31日離開歐盟。根據撤軍協議，在2020年12月31日之前有一個過渡時期(可延長至兩年)。根據撤軍協議，在2020年12月31日之前有一個過渡時期(可延長至兩年)。到目前為止，英國和英國之間的討論主要集中在最後確定撤軍問題和過渡協議，但迄今極為困難。迄今為止，英國只達成了一項貿易協定的大綱。許多協議仍未達成，但首相已表示，英國不會尋求將過渡期延長至2020年年底以後。如果在過渡期結束前沒有達成任何貿易協議，可能會出現嚴重的市場和經濟混亂。首相還表示，英國不會接受與歐盟的高度監管配合。

由於英國醫藥產品的監管框架涵蓋了藥品的質量、安全性和功效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷，因此，英國退歐可能對未來適用於產品的監管制度和英國產品候選方的批准產生重大影響。英國退歐將如何影響英國產品候選者和產品的監管要求，這仍有待觀察。

核準產品的定價決定

在歐盟，定價和償還辦法因國而異。一些國家規定，只有在商定償還價格後才能銷售產品。有些國家可能要求完成額外的研究，將某一特定產品的成本效益與目前可用的療法或

所謂

衞生技術評估，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟成員國可以選擇限制其國家健康保險制度提供補償的產品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。歐盟成員國可核準某一產品的具體價格，也可採用直接或間接控制將該產品投放市場的公司盈利能力的制度。其他歐盟成員國允許公司自行確定產品價格，但監督和控制處方數量，並向醫生發佈限制處方的指南。最近，歐盟許多國家增加了藥品折扣，這些努力可以繼續下去，因為各國試圖管理保健支出，特別是考慮到許多歐盟國家面臨嚴重的財政危機和債務危機。醫療保健費用，特別是處方藥費用的下降壓力已變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易，即

低價

而高價的歐盟成員國，可以進一步降低價格.沒有人能保證，對藥品實行價格控制或報銷限制的任何國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品進行有利的補償和定價安排。

藥品覆蓋、定價和報銷

FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在很大不確定性。產品的銷售在一定程度上將取決於第三方支付者，包括美國的政府醫療項目，如醫療保險和醫療補助、商業健康保險公司和管理的醫療機構，在多大程度上為這類產品提供保險，並建立適當的報銷水平。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與一旦承保範圍被批准而付款人將支付的價格或償還率的設定過程分開。第三方支付者對收費價格提出了越來越大的挑戰，審查了醫療必要性，審查了醫療產品和服務的成本效益，並實施了管理成本的控制措施。第三方付款人可以將保險範圍限制在批准清單上的特定產品上，或者規定範圍內，這些產品可能不包括特定指示所批准的所有產品。

為了確保可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的費用。儘管如此，產品候選可能被認為在醫學上是不必要的，也不具有成本效益。此外，付款人為藥物產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。此外，一名付款人決定為某一藥品產品提供保險並不能保證其他付款人也將為該藥品產品提供保險。第三方償還可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。各國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採用價格控制和成本控制措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。保險政策和第三方

償還率在任何時候都可能發生變化。即使一家公司或其合作者獲得監管批准的一種或多種產品獲得優惠的承保範圍和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

在美國，我們參與並有一定的價格報告義務，包括醫療補助藥品回扣計劃、幾個州醫療補助補充回扣計劃以及其他政府定價計劃。我們也有義務向醫療保險計劃報告我們某些藥物的平均銷售價格。根據“醫療補助藥品退税計劃”，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付一筆回扣，以支付我們覆蓋的門診藥品，這些藥品發放給醫療補助受益人，並由一個州醫療補助計劃支付，作為向各州提供聯邦資金用於我們的醫療補助下的藥品的一項條件。

醫療補助是聯邦和州的聯合項目，由各州為低收入和殘疾受益人管理。醫療補助退税是根據我們每月和每季度向醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)報告的價格數據計算的，該中心是負責管理醫療補助和醫療保險計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，就創新者產品而言，每種藥物的最佳價格，通常是製造商向美國任何實體提供的任何定價結構中最低的價格，計算包括所有銷售和相關的折扣、折扣和其他價格優惠。如果平均製造價格的增長大於通貨膨脹(參照消費價格指數-城市)，則退税額會向上調整。如果我們意識到我們對上一季度的報告不正確，或由於重新計算定價數據而發生變化，我們有義務在這些數據最初到期後最多三年內重新提交經更正的數據，這一修正可能影響我們對前幾個季度的退税責任。

醫療保險是一項由聯邦政府管理的聯邦計劃，涵蓋65歲及65歲以上或殘疾人士以及有特定健康狀況的人。製造商提交的信息被CMS用來計算醫療保險的支付率。如發現我們明知而向政府提交任何虛假定價或其他資料，或發現我們在報告平均售價時作出虛假陳述，或未能及時提交所需的資料，則可判處民事罰款。這種行為也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品退税協議的理由，在這種情況下，聯邦支付可能無法在醫療補助下為我們覆蓋的門診藥品提供。

聯邦法律規定，任何參與醫療補助藥品回扣計劃的公司也必須參加公共衞生服務的340 B藥品定價方案(“340 B計劃”)，以便在醫療補助下為製造商的藥品提供聯邦資金。340 B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，要求參與項目的製造商同意向法定確定的覆蓋實體收取不超過340 B“最高價格”的藥品。涵蓋的實體包括醫院、社區保健診所和根據“公共衞生服務法”接受某些類型贈款的其他實體，這些醫院為經濟上有困難的病人提供了不成比例的服務。340 B最高價格採用法定公式計算，該公式是根據醫療補助藥品回扣計劃計算的醫療補助門診藥品的平均製造商價格和醫療補助回扣金額計算的。一般而言，受醫療補助價格報告和退税責任制約的產品也須遵守340 B最高價格計算和折扣要求。HRSA要求每季度報告聯邦最高價格。

HRSA發佈了一項關於計算340 B最高價格的最後規定，並對有意向被覆蓋實體收費過高的製造商處以民事罰款，該條例於2019年1月1日生效。目前尚不清楚HRSA將如何根據新規定行使其執法權力。HRSA對我們違反該條例要求的任何指控都可能導致民事罰款。人力資源管理局還在2019年第一季度實施了新的價格報告制度，根據該制度，製造商現在必須每季度向HRSA報告340 B最高價格。此外，可以通過立法，如果通過，將進一步將340 B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或要求參與的製造商同意對住院所用藥物提供340 B折扣定價。

在美國以外，確保我們的產品候選人獲得足夠的保險和報酬將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的控制。與政府當局進行的定價談判可以遠遠超出對一種產品的監管營銷批准，並可能要求我們進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選人或產品的成本效益與其他可用療法進行比較。進行這樣一項臨牀試驗的費用可能很高，並導致我們商業化努力的拖延。

在歐盟，定價和償還辦法因國而異。一些國家規定，只有在商定了償還價格後才能銷售藥品。一些國家可能需要完成額外的研究，將某一特定藥物候選藥物的成本效益與目前可用的療法進行比較。例如，歐盟為其成員國提供選擇，限制其國家健康保險制度提供報銷的藥品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。歐盟成員國可批准某一藥品產品的具體價格，也可採用直接或間接控制公司利潤的制度，將該藥物產品投放市場。其他成員國允許公司自行決定藥品價格，但監督和控制公司利潤。醫療費用，特別是處方藥的下降壓力已經變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，從

低價

市場施加競爭壓力，可能降低一國內部的定價。任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，不得允許優惠的報銷和定價安排。

醫療衞生法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在獲得監管批准的藥品產品的推薦和處方中起着主要作用。與供應商、顧問、第三方支付人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他可能限制我們的業務和/或金融安排的醫療法規的約束。根據適用的聯邦和州保健法律和條例，這些限制包括：

•

“聯邦反Kickback法”，其中除其他外，禁止個人和實體故意故意直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，這些物品或服務可在聯邦醫療保健方案(如“醫療保險”和“醫療補助”)下全部或部分支付；

•

聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括“民事虛假索賠法”和民事罰款法，這些法律禁止個人或實體明知而向聯邦政府提出或安排向聯邦政府提出虛假或欺詐性付款要求，或作出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；

•

與政府方案定價和提交定價信息有關的聯邦民事罰款和虛假陳述法律和條例，包括對知情和故意濫收340 B合格實體和向政府實體提交虛假或欺詐性定價信息的處罰；

•

1996年“聯邦健康保險運輸和問責法”(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，除其他外，禁止在知情和自願的情況下執行或試圖執行一項計劃，以欺騙任何醫療福利方案或就醫療事項作出虛假陳述；

•

經“經濟和臨牀健康保健信息技術法”及其實施條例修訂的“衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法”及其實施條例，其中還規定了義務，包括強制性合同條款，以保障個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸；

•

根據經“保健教育和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”，稱為“聯邦醫生支付陽光法”的聯邦透明度要求，要求某些藥品、設備、生物製劑和醫療用品製造商每年向美國衞生和公共服務部內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)提交報告，提供與支付和其他價值轉移給臨牀醫生和教學醫院有關的信息(從2022年開始，額外的非醫生臨牀醫生，包括醫生助理和護士從業人員)以及臨牀醫生的所有權和投資權益；以及

•

類似的州和外國法律法規，如國家反回扣法和虛假債權法，這些法律可能適用於由國家償還的醫療項目或服務。

非政府

第三方支付者，包括私人保險公司。

一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給臨牀醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。在過去幾年中，聯邦和州就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋面和報銷、政府管制以及美國醫療系統的其他改革提出了若干建議。

例如，美國和州政府繼續提出和通過旨在降低醫療費用的立法。2010年3月，國會頒佈了“病人保護和平價醫療法案”(ACA)，其中包括修改政府醫療保健項目下產品的覆蓋範圍和支付。ACA中對我們潛在的候選藥物很重要的條款包括：

•

對任何生產或進口特定品牌處方藥和生物製劑的實體的年度非扣減費用，由這些實體根據其在某些政府保健項目中的市場份額分攤，儘管這一費用不適用於銷售專門為孤兒適應症批准的某些產品；

•

擴大醫療補助方案的資格標準，除其他外，允許各州向某些收入低於或低於聯邦貧困水平133%的個人提供醫療補助保險，從而有可能增加製造商的醫療補助退税責任；

•

通過提高品牌藥品和非專利藥品的最低折扣，修訂“平均製造商價格”(AMP)的定義，以計算和報告門診處方藥價格上的醫療補助藥品折扣，並將退税責任擴大到參加“醫療保險優惠計劃”的個人處方，擴大了“醫療補助藥品退税計劃”規定的製造商的退税責任；

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討論了一種新的方法，根據該方法，製造商根據醫療補助藥品回扣計劃對吸入、輸注、注入、植入或注射的藥物計算回扣；

•

擴大有資格享受340 B藥品折扣計劃的實體類型；

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通過要求製造商提供50%的醫療保險計劃，建立了醫療保險D部分的差距折扣計劃

銷售點折扣

將適用的品牌藥品的協議價格在覆蓋期內提供給符合條件的受益人，作為製造商的門診藥品納入醫療保險D部分的條件；

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一個新的以病人為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行比較臨牀效果研究，併為此類研究提供資金；

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獨立支付諮詢委員會(IPAB)有權建議對醫療保險計劃進行某些修改，以通過該計劃減少支出，從而減少處方藥的付款。然而，尚未明確界定養卹金聯委會的實施情況。ACA規定，在某些情況下，養卹金聯委會的建議將成為法律，除非國會頒佈立法，實現同樣或更大的醫療費用節約；以及

•

在CMS內建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務提供模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。2011年至2019年，為支持醫療保險和醫療補助創新中心的使命劃撥了資金。

自“非加太法”頒佈以來，美國提出並通過了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“預算控制法”制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2029年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年的“美國納税人救濟法”，該法案除其他外，進一步減少了對包括醫院、成像中心在內的幾家醫療機構的醫療保險支出，並將政府向醫療機構多付款項的期限從3至5年延長至法定期限。

自“反腐敗法”頒佈以來，廢除和取代該法條款的法律挑戰和國會行動已經並將繼續存在。例如，隨着2017年12月22日特朗普總統簽署的2017年減税和就業法案的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定的廢除將於2019年生效，該條款要求大多數美國人必須擁有最低水平的健康保險。此外，從2020年1月1日起，將永久取消2020年聯邦支出計劃。

ACA-授權

“凱迪拉克”税對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税，並從2021年1月1日起，也取消了健康保險税。此外，2018年兩黨預算法案，除其他外，修正了自2019年1月1日起生效的ACA，將從50%提高到70%

銷售點

折扣是由醫藥製造商誰參加醫療保險D部分，並縮小覆蓋面差距，在大多數醫療保險藥物計劃，通常被稱為“甜甜圈洞”。國會可能會在下一屆國會會議上考慮其他立法，以取代ACA的內容。

此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可缺少的特徵，因此，由於這項授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，ACA的其餘條款也是無效的。特朗普政府和CMS均表示，這一裁決不會立即生效。2018年12月30日，同一名法官發佈了一項命令，暫緩判決，等待上訴。特朗普政府最近代表上訴法院考慮到這一判決，認為它不反對下級法院的裁決。2019年7月10日，第五巡迴上訴法院聽取了本案的口頭辯論。2019年12月18日，該法院確認了下級法院的裁決，即“反腐敗法”的個人授權部分是違憲的，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對“刑事訴訟法”的規定作進一步分析。2020年1月21日，美國最高法院拒絕對這一裁決進行快速複審。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

特朗普政府還採取了行政行動，破壞或拖延了ACA的實施。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的一些健康保險要求。一項行政命令指示聯邦機構根據“反腐敗法”的授權和責任，放棄、推遲、給予豁免或推遲執行任何

ACA的規定將給各州、個人、醫療提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止了在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼.幾個州檢察長提起訴訟，阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令申請於2017年10月25日被加州一名聯邦法官駁回。此外，CMS最近還提出了一些條例，允許各州在個人和小團體市場上為保險公司制定基準，這可能會放鬆ACA對通過這些市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。更有甚者，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊付款給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。美國最高法院在本屆任期內正在對這一裁決進行審查。對於第三方支付方，ACA市場的生存能力，供應商，以及潛在的我們的業務，這一差距的全部影響還不清楚。

此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。例如，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。

例如，2018年5月11日，特朗普政府發佈了降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，特朗普政府表示，衞生和人類服務部(HHS)將採取步驟，結束製藥商為不公平地保護壟斷而對監管和專利程序進行的博弈；推進生物仿製藥和仿製藥以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商的廣告以增強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間的信息共享政策，加快獲得新藥的機會並降低其成本；通過擴大醫療保險和醫療補助的結果付款，更多地依靠基於價值的定價來避免定價過高；努力給予D部分計劃贊助商與製藥商更多的談判權力；通過D部分計劃審查哪些醫療保險B部分藥物可以以較低的價格談判，並改進B部分競爭性採購計劃的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師通知病人何時可以支付較低費用的“封口規則”

自掏腰包

不使用保險；並要求向D部計劃成員提供年度計劃付款報表，

自掏腰包

消費和藥品價格上漲。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公佈了一項擬議的規則制定，如果最終敲定，將允許各州或某些其他州

非聯邦制

政府機構應向FDA提交進口項目建議書，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康及安全構成額外威脅，並會為消費者節省大量成本。同時，fda發佈了指南草案，允許製造商進口自己的產品。

FDA-批准

獲準在其他國家銷售的藥品(多市場批准的產品)。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區保健當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健方案。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品候選人的需求減少或增加定價壓力。

員工

截至2020年2月14日，我們有347名全職員工.我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的，我們也沒有經歷過停工的經歷。我們相信與員工的關係是良好的。

有關執行主任的資料

下表列出現任執行幹事的職位、姓名和年齡：


名字	年齡		位置
邁克爾·G·考夫曼，醫學博士，博士。		56	首席執行官兼主任
莎倫·沙卡姆博士，M.B.A.		49	主席兼首席科學幹事
作者聲明：[by]Christopher B.Primiano，J.D.，M.B.A.		39	執行副總裁、首席商業幹事、總法律顧問和祕書
朗·弗倫克爾		51	發展業務主任
賈丁·沙阿，醫學博士。		45	執行副總裁，首席醫務官
Tanya Lewis，M.S.		49	執行副總裁、首席監管官和質量幹事
邁克爾梅森		45	高級副總裁、首席財務官和財務主任

Michael G.Kauffman博士，博士

。科夫曼博士自2011年1月以來一直擔任卡里奧帕姆的首席執行官，自2008年以來一直是我們的董事之一。Kauffman博士

合建

2008年，卡里奧姆博士與沙龍·沙卡姆博士會面，2011年1月至2013年12月擔任我們的總統，2012年12月至2013年12月擔任首席醫務幹事。在加入卡約帕姆之前，他於2009年11月至2010年12月擔任一家生物製藥公司Onyx製藥公司的首席醫務官。從2008年11月到2009年11月，考夫曼博士是變形力公司(Proteolix Inc.)的首席醫務官，該公司被Onyx製藥公司收購。在Proteolix，他領導了Kyprolis的發展。

(Carfilzomib)，一種新的蛋白酶體抑制劑，於2012年7月被食品和藥物管理局批准用於治療難治性骨髓瘤。2006年至2008年，考夫曼博士是貝塞默風險投資公司(BessemerVenturePartners)的運營合夥人，負責生物技術公司的投資。從2006年到2008年，他是Epix製藥公司的總裁兼首席執行官。Epix製藥公司是一家生物製藥公司，2009年根據馬薩諸塞州法律為債權人的利益進行了清算程序。Kauffman博士從2002年到2006年合併Epix製藥公司，是一家專注於G蛋白偶聯受體(Gpcr)的私營生物製藥公司Predicx製藥公司的總裁兼首席執行官。在這一角色中，他領導了Predix製藥公司和Epix製藥公司的合併，監督了四名新臨牀候選人的發現和開發，並領導了與安進公司和葛蘭素史克公司的合作交易。2000年3月至2002年9月，考夫曼博士擔任生物製藥公司千禧年製藥公司臨牀副總裁，他領導了VELCADE公司。

發展計劃。從1997年9月至2000年3月，考夫曼博士在千禧年預測醫藥公司擔任了若干高級職位，這是一家生物製藥公司，也是千年製藥公司的一個子公司，在那裏，他領導了對主要癌症的新分子診斷的發現和開發，包括黑色素瘤，並領導了與Becton-Dickenson和Bristol Myers Squibb的交易。1995年8月至1997年9月，考夫曼博士在生物製藥公司BiogenIdec公司擔任多個高級職位，在那裏他領導了抗CD40L抗體在自身免疫性和炎症性疾病中的臨牀開發，並擔任生物原業務發展小組的主要醫療顧問。Kauffman博士目前是公共生物製藥公司Infinity製藥公司的董事會、提名和治理委員會以及研究和發展委員會的董事、董事會和審計委員會的成員，也是一家公共生物製藥公司Kezar生命科學公司的賠償委員會主席，同時也是一家公共生物製藥公司的主要董事和賠償委員會成員。考夫曼博士曾在生物技術公司ZalusInc.的董事會、薪酬和審計委員會任職。考夫曼博士獲得生物化學學士學位

他來自阿默斯特學院和約翰霍普金斯醫學院的醫學博士和博士學位，並在貝思以色列醫院(現為貝思以色列女執事醫療中心)和馬薩諸塞州總醫院接受內科和風濕科培訓。他獲得了內科方面的認證。

莎倫·沙卡姆博士，M.B.A.

阿莫西·沙查姆博士於2008年創立了卡里奧帕姆，自2013年12月起擔任我們的總統，並自2010年10月起擔任我們的首席科學幹事。2012年12月至2013年12月，Shacham博士擔任我們的研發總裁，2010年10月至2012年12月擔任我們的研發主管，2010年10月至2011年1月擔任我們的總裁和首席執行官。Sacham博士建立了該公司，專注於核出口小分子抑制劑的發現和開發，並自成立以來一直領導着我們的科學進步。她的計算藥物發現算法構成了我們的藥物發現和優化專業知識的技術基礎的關鍵部分，該技術被用於發現我們領先的候選藥物Selinexor。Shacham博士

聯席

我們的科學顧問委員會。在2006年至2009年4月創立卡約帕姆之前，她是Epix製藥公司的藥物開發高級副總裁。Epix製藥公司是一家生物製藥公司，2009年根據馬薩諸塞州法律為債權人的利益進行了清算程序。她曾任PredixACTION公司的算法和軟件開發主任。從2000年7月起，直到Predicx公司於2006年與Epix製藥公司合併，她領導了該公司在GPCR建模、計算化學、領先優化和臨牀試驗開發方面的工作。夏克姆醫生收到了她的學士學位。特拉維夫大學化學博士和碩士學位。

書名/作者：by L.

2014年3月，阿莫特·普里米亞諾先生加入卡里奧帕姆，擔任公司發展副總裁、總法律顧問和祕書，並於2015年9月被任命為公司發展事務高級副總裁、總法律顧問和祕書；高級副總裁、業務發展事務高級副總裁、總法律顧問和祕書於2016年11月加入；執行副總裁、首席商業幹事、總法律顧問和祕書於2018年1月被任命為高級副總裁。在加入卡里帕姆之前，Primiano先生是Wilmer Cutler Pickering Hale和Dorr LLP的律師，自2012年10月以來一直在那裏從事法律工作。2010年8月至2012年8月，他擔任公司發展副總裁、總法律顧問和信息技術諮詢公司“温室技術公司”祕書，負責全球法律業務和管理資產及子公司的收購和銷售活動。Primiano先生在Gunderson Dettmer Stough Villeneuve Franklin&HachigianLLP公司開始了他的職業生涯，2006年8月至2010年7月在那裏從事法律工作。普里米亞諾先生在喬治敦大學獲得政治經濟學和英語學士學位，在波士頓學院卡羅爾管理學院獲得碩士學位，在波士頓大學法學院獲得法學博士學位。

朗·弗倫克爾

弗倫克爾先生於2014年10月被任命為卡里奧帕姆全球發展業務執行副總裁，並於2015年1月被任命為首席發展業務幹事。在加入卡里奧帕姆之前，弗倫克爾先生在歐洲、以色列和美國擔任了若干高級管理職務，最近的一次是2013年1月至2014年10月擔任國際臨牀研究組織Clinipace Worldwide的EMEA總裁，他負責該組織在歐洲、中東和非洲的全面管理。在擔任EMEA總裁之前，Franckel先生於2011年7月至2013年1月擔任Clinispace全球公司國際業務發展副總裁。在加入Clinispace Worldwide之前，從2007年1月至2011年8月，弗倫克爾先生設立並管理了PFC醫藥焦點公司的以色列辦事處，該公司於2011年被Clinipace Worldwide收購，2004年至2007年，他擔任Actelion製藥公司總經理一職，負責該公司在以色列的所有科學和商業事務。弗倫克爾先生從希伯來大學獲得了一份巴姆沙姆學位。

Jatin Shah，M.D.

Shah博士於2017年5月加入Karyophim，擔任臨牀戰略副總裁，並於2018年4月被任命為臨牀發展高級副總裁，於2019年7月被任命為執行副總裁兼首席醫務官。在加入卡約帕姆之前，沙阿博士曾在德克薩斯大學MD安德森癌症中心擔任過許多職務。2007年9月至2016年8月，Shah博士擔任惡性腫瘤血液學研究金助理教授、副教授和協理方案主任，以及癌症醫學部淋巴瘤/骨髓瘤系骨髓瘤臨牀和翻譯研究室主任。Shah博士獲得俄亥俄州哥倫布俄亥俄州立大學醫學院的博士學位，並擁有俄亥俄州立大學的機械工程學位。Shah博士

完成了他在俄亥俄州克利夫蘭診所基金會的內科實習和阿拉巴馬大學伯明翰分校的血液學/腫瘤學研究。沙阿博士持有美國內科委員會的血液學和腫瘤學委員會證書。

Tanya Lewis，M.S.

劉易斯女士於2018年10月加入卡里奧帕姆，擔任負責監管和質量事務的高級副總裁，並於2019年11月被任命為執行副總裁、首席監管官和質量幹事。在加入卡約帕姆之前，劉易斯女士在生物製藥業中擔任過幾個領導職務，她在成功地談判了韋爾凱的註冊試驗設計、批准和/或商業化方面發揮了重要作用。

、VARUBI

整合林

和ZEJULA

。最近，劉易斯曾在2017年1月至2018年7月擔任製藥公司Syros製藥公司的副總裁，負責監管和質量事務。在加入Syros製藥公司之前，Lewis女士於2015年10月至2016年12月擔任Idera製藥公司監管事務和質量保證副總裁。在加入Idera製藥公司之前，Lewis女士從2011年10月至2015年6月擔任Tesaro公司監管事務副總裁。劉易斯女士擁有東北大學生物學學士學位和馬薩諸塞大學藥學院及聯合衞生科學管理事務和公共衞生碩士學位。

邁克爾·梅森，C.P.A.，M.B.A.

梅森先生自2019年2月以來一直擔任我們的高級副總裁、首席財務官和財務主任。2011年2月至2019年2月，梅森先生擔任公共生物製藥公司Alnylam製藥公司財務副總裁和財務主管，2011年2月至2018年10月擔任首席會計官，2011年2月至2016年6月和2017年1月至2017年5月擔任首席財務官。2005年12月至2011年2月，梅森先生擔任Alynylam公司主計長。2000年5月至2005年11月，梅森先生在公共生物技術公司Praecis製藥公司擔任若干財務和商業職務，最近擔任公司財務主任。在普拉西斯之前，梅森先生曾在畢馬威會計師事務所(KPMGLLP)從事審計工作，這是一家全國性的審計、税務和諮詢服務公司。梅森先生獲得斯特森大學工商管理學士學位和巴布森學院工商管理碩士學位，是一名註冊會計師。

我們的企業信息

卡約帕姆公司於2008年12月22日根據特拉華州的法律註冊成立，名為卡約帕姆治療公司。我們的主要行政辦公室位於威爾斯大道85號，2

地板，牛頓，馬薩諸塞州02459。我們的電話號碼是(617)

658-0600,

我們的網站是：www.nuopram.com。對我們網站的引用僅限於不活動的文本引用，我們網站的內容不應被視為以引用方式納入本年度報告的形式。

10-K.

可得信息

我們的網站是http://www.karyopharm.com.我們通過我們的網站免費提供我們的年度報告。

10-K,

季度報表

10-Q,

目前關於表格的報告

8-K

以及根據經修正的1934年“證券交易法”或“交易法”第13(A)和15(D)節提交或提交的報告的修正案。在我們向美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會(SEC)提交此類報告或向其提供此類報告後，我們將在合理可行的情況下儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的商業、發展計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是“投資者”一節中的信息，作為我們的信息來源。

我們的“商業行為和道德準則”、“公司治理準則”以及我們董事會的審計、薪酬、提名和公司治理及合規委員會的章程都可以在我們的http://www.karyopharm.com網站上查閲“公司治理”下的“投資者”部分。股東可向投資者關係公司索取這些文件的免費副本，卡約帕姆治療公司，威爾斯大道85號，2

美國馬薩諸塞州牛頓02459樓。

第1A項.

危險因素

除本年報所載的其他資料外，還應仔細考慮下列風險因素

10-K

在我們向證券交易委員會提交的其他文件中，對我們和我們的業務進行評估。投資我們的普通股涉及高度的風險。如果實際發生下列任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大和不利的影響。下文所述的風險並不是詳盡無遺的，也不是我們面臨的唯一風險。新的風險因素時有發生，無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生的影響。

與我們的藥物和候選藥物的發現、開發和商業化有關的風險

我們在很大程度上依賴於XPOVIO的成功。

(Selinexor)如果我們不能成功地將XPOVIO商業化或成功地開發Selinexor以獲得更多的適應症，或者如果我們經歷了重大的延遲，我們的業務將受到實質性的損害。

我們投入了很大一部分努力和財政資源，用於研究和開發我們的主要藥物候選人Selinexor。我們能否從銷售治療人類癌症和其他疾病的藥物中獲得收入，將在很大程度上取決於Selinexor的成功開發、監管批准和商業化。2019年7月3日，美國食品和藥物管理局(FDA)批准XPOVIO與地塞米松聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)的成人患者，他們至少接受了四種治療，他們的疾病至少對兩種蛋白酶體抑制劑、至少兩種免疫調節劑和一種抗CD 38單克隆抗體不耐藥。我們創造產品收入的能力將取決於我們成功地將XPOVIO商業化，併為Selinexor獲得額外的營銷批准，併成功地將其商業化以獲得更多的適應症。

XPOVIO能否在商業上取得成功，以及Selinexor和我們的其他候選藥物的臨牀開發是否成功，將取決於以下幾個因素：

•

在美國成功地將XPOVIO商業化，包括建立和維持XPOVIO的銷售、營銷和分銷能力；

•

我們收集和分析的任何新數據是否與先前的結果一致，它們是否支持XPOVIO的安全、有效和有效狀況，以及對我們的FDA加速批准和/或FDA包插入XPOVIO的潛在影響；

•

我們遵守FDA上市後要求和承諾的能力，包括通過成功地開展額外的研究，確認XPOVIO的臨牀療效、有效性和安全性，以及FDA和醫學界自繼續批准這一指示以來，接受XPOVIO的臨牀療效、有效性和安全性，這可能取決於在驗證性試驗中對臨牀益處的驗證；

•

接受XPOVIO，如果獲得批准，我們的其他藥物候選人，病人，醫學界和第三方付款人；

•

為XPOVIO和我們的藥品候選人獲得並維持第三方支付人(包括政府支付人)的覆蓋範圍、適當的定價和適當的報銷；

•

成功完成臨牀前研究；

•

在開始臨牀研究之前，FDA接受研究新藥的申請，或INDS；

•

成功註冊和完成臨牀試驗，包括證明有利的風險-受益比率；

•

從適用的管理當局收到營銷批准；

•

建立商業製造能力或與第三方製造商作出安排；

•

為藥品候選方獲取和維護專利和商業祕密保護及監管專門性；

•

建立銷售、營銷、製造和分銷能力，使任何可能獲得營銷批准的藥物候選人商業化，無論是單獨還是與其他人合作；

•

對我們獲得營銷批准的任何藥物候選人進行商業銷售，無論是單獨還是與其他人合作；

•

有效地與其他療法競爭；

•

經批准後，保持可接受的藥品安全狀況；

•

遵守美國目前正在審議或實施的現行和新的保健法律和條例，包括此類法律和條例的價格報告和其他披露要求，以及這些要求對醫生處方做法和受薪保險的潛在影響；

•

執行和維護知識產權和權利要求；以及

•

維持和發展一個由科學家和商業人士組成的組織，包括合作者，他們可以開發和商業化我們的藥物候選人。

如果我們不能及時或完全實現這些因素中的一項或多項，我們可能會經歷重大的拖延或無法成功地將XPOVIO或我們的候選藥物商業化，這將極大地損害我們的業務。

以前的臨牀試驗結果可能不能預測未來的結果，我們目前和計劃中的臨牀試驗的結果可能不符合fda或

非美國

監管當局。

臨牀失敗可能發生在任何階段的臨牀發展。臨牀試驗可能產生否定的或不確定的結果，我們或任何合作者可能決定，或監管者可能要求我們進行更多的臨牀試驗或臨牀前研究。我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗，證明我們的藥物候選人是安全有效的，可以在多種人羣中使用，然後我們才能為他們的商業銷售尋求監管批准。早期臨牀試驗的成功並不意味着將來更大規模的臨牀試驗將獲得成功，因為後期臨牀試驗中的藥物候選人可能無法證明足夠的安全性和有效性，使fda和fda感到滿意。

非美國

儘管監管機構已經通過早期臨牀試驗取得了進展。在早期臨牀試驗中顯示出良好結果的候選藥物在隨後的註冊臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能並不能預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定是最終結果的指示。

此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持批准一種藥物，並且在臨牀試驗取得良好進展之前，臨牀試驗的設計上的缺陷可能不會明顯。我們可能無法設計和進行臨牀試驗，以支持監管批准。此外，如果我們的藥物候選人被發現不安全或缺乏效力，我們將無法獲得監管機構的批准，我們的業務將受到損害。一些製藥業的公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在先進的臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早先的臨牀試驗中取得了有希望的結果。

在某些情況下，同一種藥物候選藥物的不同試驗之間的安全性和/或療效結果可能有很大的差異，原因有許多因素，包括試驗方案的變化、患者人數和類型的差異、對給藥方案和其他試驗方案的遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。我們不知道我們可能進行的任何第二階段、第三階段或其他臨牀試驗是否具有一致或充分的效力和安全性，足以獲得監管機構的批准，以推銷我們的候選藥物。

此外，即使我們的藥物候選人在第三階段臨牀試驗或其他註冊試驗中達到其主要終點，也可能得不到批准。FDA或

非美國

監管當局可能不同意我們的試驗設計和我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。此外，這些監管機構中的任何一個，即使在對可能導致FDA或其他監管機構批准的臨牀試驗程序提供積極意見、或以其他方式審查或提供評論或建議之後，仍可改變批准藥物候選人的要求。此外，這些監管機構中的任何一家也可能批准一位藥物候選人的適應症比我們要求的更少或更多，或者根據昂貴的營銷後臨牀試驗的表現給予批准。此外，FDA或

非美國

監管當局可能不批准標籤的説法，我們認為這將是必要或可取的成功商業化我們的藥物候選人。

到目前為止，我們已經與FDA進行了多次討論，

非美國

監管當局有關設計我們的後期臨牀試驗的Selinexor，包括波士頓，風暴，SADAL和SEAL的研究。在2019年7月，FDA根據風暴研究的快速反應率批准了XPOVIO和地塞米松聯合治療至少四種先前治療的成年RRMM患者，他們的疾病至少對兩種蛋白酶體抑制劑、至少兩種免疫調節劑和一種抗-CD 38單克隆抗體不耐藥。我們計劃在北美和歐洲尋求對Selinexor的更多監管批准，在每一項指示中，我們正在進行這種後期臨牀試驗，並且我們收到的積極結果可能支持全面或加速批准(視情況而定)。我們或我們目前或未來的合作伙伴也可能在其他地區尋求此類批准。我們不能肯定，我們將開始更多的後期審判，或按預期完成正在進行的後期審判。在獲得藥品候選藥物商業銷售的批准之前，我們必須以臨牀前研究和嚴格控制的臨牀研究中收集的大量證據來證明，對於在美國獲得的批准，令FDA滿意的是，該藥物候選人是安全和有效地用於該目標指示的。不能保證FDA或

非美國

監管當局將認為我們目前和計劃的後期臨牀試驗足以作為申請批准或獲得Selinexor批准的依據。FDA和

非美國

在評估我們臨牀試驗的結果和確定結果是否證明Selinexor是安全和有效的時候，監管當局保留廣泛的酌處權。如果我們被要求在批准前對Selinexor進行額外的臨牀試驗，包括在開始任何後期臨牀試驗之前可能需要的額外的早期臨牀試驗，或在我們目前和計劃中的後期臨牀試驗完成後進行更多的臨牀試驗，我們將需要大量的額外資金，而且沒有任何保證任何此類額外臨牀試驗的結果將足以獲得批准。

迄今為止，我們或我們的學術合作者進行的臨牀前和早期臨牀研究以及我們目前正在進行的第一階段和第二階段臨牀試驗的結果包括腫瘤對Selinexor的反應。我們期望，在任何後期的臨牀試驗中，患者被隨機分為兩組，要麼接受Selinexor治療，另一方面接受標準的護理、支持治療或安慰劑治療，另一方面，主要終點將是無進展生存率，即在目標腫瘤進展之前治療的時間長度，或總體生存期，而在任何後期臨牀試驗中，不類似隨機化的主要終點可能有所不同。例如，我們第2/3期SEAL研究的主要終點，Selinexor在去分化脂肪肉瘤患者中的臨牀試驗，以及我們的第3期波士頓研究，Selinexor聯合Velade(Bortezomib)和地塞米松治療多發性骨髓瘤的臨牀試驗，均為無進展生存期。在某些情況下，FDA和其他監管機構接受了總體應答率作為臨牀利益的代理，並根據這一或其他代理端點批准了監管審批。總有效率被定義為腫瘤體積縮小的病人的比例，在一個最短的時間內，預定的數量。對於某些類型的癌症，我們可以使用總體反應率作為主要終點，就像我們在SADAL研究和風暴研究中所做的那樣。這些臨牀試驗不會隨機對照對照武器，這些試驗的主要終點是總有效率。如果Selinexor在這些指徵中沒有顯示出足夠的總有效率，或者臨牀試驗將總有效率作為主要終點的任何其他指示，或者如果fda或

非美國

監管當局不認為整體迴應率是足夠的終點，或認為整體迴應率為正的不足，它會。

根據適用的研究結果，很可能不會批准這一指示。關於風暴和SADAL的研究，FDA已經向我們重申，總的來説，它建議採用無進展的生存終點作為初始註冊方法的隨機試驗。

最後，獨立的審查委員會通常是用來裁決臨牀研究中的有效性結果的，目的是支持營銷授權請求。例如，在我們的風暴研究中，總體反應率的主要終點是由一個獨立的審查委員會(IRC)根據療效判斷確定的，該委員會由擅長治療和評估多發性骨髓瘤患者的醫生組成。雖然林業局同意風暴研究中心對這些數據進行審查的評估，但我們不能肯定其他監管當局會同意風暴研究中心的評估或任何其他我們可以提交數據支持營銷授權請求的研究。

我們可能無法成功地確定或發現更多的潛在藥物候選人。

我們的戰略的一部分是確定和開發藥物候選人，以建立一條新的候選藥物的管道。我們的藥物發現工作可能無法成功地確定對治療癌症或其他疾病有用的化合物。我們的研究項目最初可能在確定潛在的候選藥物方面顯示出希望，但由於以下幾個原因，我們未能為臨牀開發提供藥物候選人：

•

所使用的研究方法可能無法成功地確定潛在的候選藥物；

•

經進一步研究，可能的候選藥物可能具有有害的副作用或其他特性，表明這些藥物不太可能獲得市場批准和/或獲得市場接受；或

•

潛在的候選藥物可能不能有效地治療他們的目標疾病。

確定新藥候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會選擇把我們的努力和資源集中在一個最終被證明是不成功的潛在的藥物候選人身上。

如果我們不能為臨牀前和臨牀的發展找出合適的化合物，我們將無法在今後獲得藥品銷售的收入，這很可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。如果對我們的藥物候選人進行的臨牀試驗未能顯示出令監管當局滿意的安全性和有效性，或在其他方面沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成這類藥物候選人的開發和商業化方面產生額外的費用或經歷延誤。

在獲得藥品候選藥品銷售管理機構的市場批准之前，我們必須完成臨牀前的開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體內的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，需要很多年才能完成，結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。例如，從我們的第一階段和第二階段的臨牀試驗的Selinexor迄今為止的某些數據是基於我們的臨牀試驗研究人員提供的未經審計的數據。對這些數據的審計可能會改變我們的臨牀試驗研究人員從這些未經審計的數據中得出的結論，表明結果不如我們目前預期的那麼有希望。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多認為其候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司仍然未能獲得其藥物候選人的營銷批准。此外，

任何藥物候選人未能在任何臨牀試驗中證明安全和有效，都可能對我們其他藥物候選人的看法產生負面影響，並/或導致FDA或其他監管機構在批准我們的任何藥物候選人之前要求進行額外的檢測。

在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗，我們可能會遇到許多無法預料的事件，這些事件可能會延誤或妨礙我們獲得市場營銷批准或使我們的藥物候選人商業化的能力，包括：

•

管理當局或機構審查委員會不得授權我們或我們的調查人員在預期的試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；

•

來自監管機構的反饋，要求我們修改臨牀試驗的設計；

•

我們可能在與預期的試驗地點或合同研究機構達成或未能就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗協議達成協議方面出現延誤；

•

對我們的候選藥物的臨牀試驗可能產生負面或無結果的結果，我們可以決定，或者管理當局可能要求我們進行更多的臨牀試驗，暫停正在進行的臨牀試驗，或放棄藥物開發計劃；

•

我們的候選藥物臨牀試驗所需的病人人數可能比我們預期的要多，這些臨牀試驗的註冊人數可能比我們預期的要慢，或者參與者可能以比我們預期的更高的比率退出這些臨牀試驗；

•

我們的第三方承包商，包括那些生產我們的候選藥物或代表我們進行臨牀試驗的承包商，可能沒有及時或根本不遵守監管要求或履行他們對我們的合同義務；

•

由於各種原因，我們或我們的調查人員可能不得不暫停或終止對候選藥物的臨牀試驗，包括

不遵守

有了監管要求，發現我們的候選藥物有不良副作用或其他意想不到的特性，或發現參與者正面臨不可接受的健康風險；

•

監管機構可能建議或要求我們進行額外的或意想不到的臨牀試驗以獲得批准；

•

監管機構可以修改批准我們的藥品候選人的要求，或者這些要求可能不像我們預期的那樣；

•

我們的候選藥物的臨牀試驗費用可能比我們預期的要高；

•

我們的候選藥品或進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不足；

•

監管機構可修訂批准我們的藥物候選人的規定，或該等規定可能與我們預期的不符；及

•

任何幫助進行臨牀試驗的合作伙伴和合作者都可能面臨上述任何問題，並可能以他們認為對他們有利但對我們不利的方式進行臨牀試驗。

如果我們被要求在我們目前考慮的範圍之外對我們的候選藥物進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地完成我們的藥物候選人的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是中度陽性，或者如果存在安全問題，我們可以：

•

延遲為我們的藥品候選人取得市場許可；

•

根本沒有獲得市場許可；

•

在一些國家而不是在另一些國家獲得營銷許可；

•

獲得批准的適應症或病人羣體，但不像預期或期望的那樣廣泛；

•

獲得批准的標籤，包括重要的使用或分銷限制或安全警告，包括裝箱警告；

•

須符合額外的售後測試要求；或

•

在獲得市場批准後，將該藥物從市場上移除。

我們的藥物開發成本也將增加，如果我們遇到測試或市場批准的延誤。我們不知道臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或根本不知道。臨牀試驗的重大拖延也可以縮短我們可能擁有將我們的候選藥物商業化的專有權的任何時期，允許我們的競爭對手在我們這樣做之前將藥品推向市場，或削弱我們成功地將我們的藥物候選人商業化的能力，這將損害我們的業務和業務結果。此外，導致或導致臨牀試驗延遲的許多因素可能最終導致我們的藥物候選人得不到監管批准。

如果我們在臨牀試驗中遇到病人登記的延誤或困難，或者我們在進行臨牀試驗的能力方面受到延誤，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法找到和登記足夠數量的合格患者參加FDA或美國以外類似的監管機構要求的這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的藥物候選人進行臨牀試驗。此外，我們的一些競爭對手可能正在為藥物候選人進行臨牀試驗，這些試驗與我們的候選藥物的適應症相同，而那些本來有資格參加我們的臨牀試驗的病人可能會報名參加競爭對手的藥物候選人的臨牀試驗。

病人登記受其他因素影響，包括：

•

被調查疾病的嚴重程度；

•

接受調查的疾病核準藥物的可用性和有效性；

•

有關研究的病人資格標準；

•

臨牀發展中的競爭藥物；

•

被研究藥物候選人的感知風險和利益；

•

限制我們進行臨牀試驗的能力，包括完全或部分擱置正在進行或計劃進行的臨牀試驗；

•

努力促進臨牀試驗的及時註冊；

•

醫生的病人轉診做法；

•

是否有能力在治療期間和治療後對病人進行充分監測；以及

•

潛在患者臨牀試驗地點的接近性和可用性。

此外，患者的登記可能會受到未來的調整行動的影響，如表格483的觀察或我們以前的部分臨牀持有。2017年2月，在FDA和丹麥藥品管理局在我們公司總部進行的聯合檢查結束後，FDA發佈了一份483份表格，指出在我們的Selinexor開發項目中發現的程序和文件中的某些缺陷。我們實施了糾正行動、預防行動和其他舉措，旨在解決表格ACT 483中發現的缺陷，並於2017年2月向林業發展局提供了我們對483份表格的答覆。

此外，在2017年3月，FDA通知我們，它已經將臨牀試驗置於我們的Ind for Selinexor之下，這是FDA下令推遲或暫停部分贊助商臨牀試驗的命令。

在IND和調查員贊助的試驗下所要求的工作。部分臨牀擱置是由於調查人員手冊現有版本中的不完整信息，包括與Selinexor有關的嚴重不良事件或SAES的不完整清單，而不是有關Selinexor安全狀況的任何新信息。對Selinexor臨牀試驗的部分臨牀擱置由FDA血液學產品司(自2017年3月30日起)、腫瘤科產品司(自2017年4月5日起)和腫瘤科產品司(自2017年3月31日起)取消。然而，如果將來我們在解決FDA或其他監管機構的任何問題時被耽擱，或者無法解決，我們可能會被推遲或阻止我們的臨牀試驗中登記病人。

我們不能為我們的臨牀試驗登記足夠數量的病人將導致重大延誤，可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，並可能拖延或阻止我們獲得必要的監管批准。在我們的臨牀試驗的註冊延遲可能導致我們的藥物候選人的發展成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外資金的能力。

如果發現了嚴重的不良或不可接受的副作用，或者我們觀察到我們的候選藥物的藥效有限，我們可能需要放棄或限制我們的一種或多種藥物的開發或商業化，這些發現可能會推遲或阻止監管批准，限制商業可行性，或在任何營銷批准之後造成重大的負面後果。

我們的四種藥物正在開發中，用於治療人類疾病。他們失敗的風險很高。如果XPOVIO或我們的任何藥物候選藥物與不良副作用相關，或者在臨牀試驗或批准和/或商業化之後具有意想不到的特性，我們可能需要放棄它們的開發，或將開發或銷售限制在某些用途或亞羣體，從風險利益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更可接受。在我們迄今為止的臨牀試驗中，不良事件(AES)通常是可預測的和可控的，儘管一些患者經歷了更嚴重的AES。最常見的與藥物有關的不良反應是胃腸道，如噁心、厭食症、腹瀉和嘔吐以及疲勞。這些副作用一般輕微或中度嚴重。最常見的AEs為3級或4級，這意味着他們的嚴重程度超過輕度或中度，是血小板減少，或血液中血小板減少，中性粒細胞減少，或中性粒細胞計數低。到目前為止，最常見的AES都是通過支持性護理和劑量調整來管理的。然而，一些病人已經退出了我們的臨牀試驗，因為AES。例如，在風暴研究的第1和第2部分中，202名患者接受了Selinexor聯合地塞米松治療，這是最常見的AEs(發病率)。

≥

血小板減少、疲勞、噁心、貧血、食慾減退、體重下降、腹瀉、嘔吐、低鈉血癥、中性粒細胞減少、白細胞減少、便祕、呼吸困難和上呼吸道感染。AES引起的治療中斷率為27%，53%的患者減少了Selinexor的劑量，65.3%的患者因Selinexor的劑量中斷。在這組患者中，在接受Selinexor治療的患者中，要求永久停止治療的最常見的AES包括疲勞、噁心和血小板減少。同樣，在SADAL研究中，截至2019年4月3日，在納入安全分析的127名患者中，最常見的AEs(發病率)。

≥

血小板減少、噁心、疲勞、貧血、食慾不振、腹瀉、便祕、體重減輕、中性粒細胞減少、嘔吐、發熱、乏力。在我們的臨牀試驗中，有些患者經歷了我們和臨牀研究人員認為與Selinexor有關的SAES。SAES一般是指導致死亡、危及生命、需要住院或延長住院時間、或導致正常生活功能嚴重永久中斷、先天性異常或出生缺陷，或需要幹預以防止這種結果的AES。

這些安眠藥以及由此產生的劑量調整和/或治療停用率或我們今後在臨牀試驗中可能遇到的安全或毒性問題，可能導致對任何獲準銷售的藥物候選人貼上更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管當局推遲或拒絕批准任何藥物候選人，這可能妨礙我們從銷售藥品或實現盈利中獲得收入。我們的試驗結果可能會顯示

嚴重程度和副作用發生率高得令人無法接受。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的藥物候選人的任何或所有有針對性的指示。許多最初在治療癌症或其他疾病的早期試驗中顯示出前景的化合物後來被發現會產生副作用，從而阻礙了該化合物的進一步發展。如果在批准和(或)商業化我們的任何藥物候選人之後發生這種事件，可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

•

監管機關可以撤銷對該藥品的批准；

•

管理當局可要求在標籤上附加警告，或施加分銷或使用限制；

•

監管當局可能需要一項或多項營銷後研究；

•

我們可能需要建立一個藥物指南，概述這種副作用的風險，分發給病人；

•

我們可能會被起訴，並就對病人造成的傷害承擔責任；以及

•

我們的名聲可能會受損。

任何這些事件都可能使我們無法獲得或保持市場對受影響藥物候選人的接受，如果獲得批准，或可能大大增加商業化成本和開支，這可能會推遲或阻止我們從銷售藥品中產生收入，並損害我們的業務和經營結果。

FDA或

非美國

監管當局可能不同意我們和/或我們的臨牀試驗調查人員對臨牀試驗數據的解釋，以確定嚴重的副作用或不可接受的副作用是否與藥物有關。

我們和我們的臨牀試驗調查人員，目前確定嚴重的副作用或不可接受的副作用是否與藥物有關。FDA或

非美國

監管當局可能不同意我們或我們的臨牀試驗調查員對臨牀試驗數據的解釋，以及我們或我們的臨牀試驗調查員的結論，即嚴重的副作用或不可接受的副作用與藥物無關。FDA或

非美國

監管當局可能需要更多的信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據，以支持批准，這可能導致我們承擔額外費用，推遲或阻止批准我們的一名藥物候選人，和/或推遲或導致我們改變我們的商業化計劃，或者我們可能決定完全放棄藥物候選人的開發或商業化。

我們可能會花費有限的資源去尋找某一特定的藥物候選人或適應症，而不能利用那些可能更有利可圖或更有可能成功的藥物候選人或適應症。

由於我們的財政和管理資源有限，我們把重點放在研究項目和藥物候選，我們確定了具體的適應症。因此，我們可能放棄或延遲尋找機會與其他藥物候選人或其他跡象，後來證明有更大的商業潛力。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支，以及針對特定適應症的藥物候選品，可能無法生產出任何商業上可行的藥物。如果我們不準確地評估某一特定藥物候選人的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權安排，放棄該藥物候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對該藥物候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。

XPOVIO或任何獲得市場認可的藥品候選人，都可能達不到醫生、病人、第三方付費人和其他醫療機構對商業成功所必需的市場接受程度。

XPOVIO或任何獲得營銷批准的藥品候選人可能無法獲得醫生、病人、第三方支付人和其他醫學界的足夠市場認可。努力教育醫學界和第三方付費者瞭解我們的藥物候選人的利益將需要大量的資源，可能是不成功的。例如，目前的癌症治療，如化療和放射治療，已經在醫學界得到了很好的認可，而醫生們可能會繼續依賴這些治療。如果XPOVIO或我們的候選藥物不能達到足夠的接受水平，我們可能無法從藥品銷售中獲得可觀的收入，我們也可能無法盈利。XPOVIO和我們的候選藥物的市場接受程度，如果獲準商業銷售，將取決於若干因素，包括：

•

與替代療法相比，療效和潛在優勢；

•

有能力以有競爭力的價格出售我們的藥品；

•

與替代療法相比，方便和易於使用；

•

目標病人願意嘗試新療法，醫生願意開這些療法；

•

營銷和分銷支持力度；

•

市場引入競爭產品的時機；

•

足夠的第三方保險或補償；

•

有效的銷售和營銷工作；

•

對藥品的不利宣傳或對競爭產品的有利宣傳；

•

任何副作用的發生率和嚴重程度；

•

對藥物及其他藥物的使用有何限制；及

•

某些類型的病人不能服用我們的藥物。

我們對XPOVIO和我們的候選藥物的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些假設可能基於一個小樣本，並且不能準確地反映市場機會。雖然我們認為我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們的管理層作出重大的判斷，這些假設本身是不確定的，而且這些假設的合理性也沒有得到獨立來源的評估。如果我們的任何假設或估計，或這些出版物、研究、調查或研究證明是不準確的，那麼XPOVIO、Selinexor或任何其他藥物候選人的實際市場可能比我們預期的要小，因此我們的產品收入可能有限，我們可能更難實現或保持盈利。

如果我們無法建立和保持銷售、營銷和分銷能力，或無法維持現有的協議，或與第三方簽訂額外的銷售、營銷和分銷協議，我們可能無法成功地將XPOVIO或我們的任何藥物候選產品商業化，如果它們獲得批准，我們可能會開發。

我們正在繼續為我們的第一種產品XPOVIO建立和維護銷售和營銷基礎設施，我們公司在藥品的銷售、營銷或分銷方面沒有任何以前的經驗。為使任何已獲批准的藥物在商業上取得成功，我們必須發展一個銷售、銷售和分銷組織，或將這些職能外包給其他第三方，否則，我們就必須建立一個銷售、營銷和分銷機構，否則我們就必須將這些職能外包給其他第三方。在未來，

我們可以選擇建立一個面向市場的銷售、營銷和分銷基礎設施，或者

共同促進

我們的一個或多個藥物候選人，如果和何時獲得批准，或與我們的藥品候選人的銷售、營銷和分銷方面進行額外的合作。我們打算與現有和潛在的合作伙伴合作，建立商業基礎設施，以支持在美國以外地區可能推出Selinexor。

建立和維持我們自己的銷售、營銷和分銷能力，並與第三方達成協議來執行這些服務，都涉及到風險。例如，招募和培訓一支銷售隊伍是昂貴和耗時的，可能會推遲任何商業推出的藥物候選人。此外，我們可能低估了成功推出產品所需的銷售隊伍的規模，並且可能需要更早地以比我們預期更高的成本擴大我們的銷售隊伍。如果我們為其建立商業基礎設施的任何藥物候選人的商業推廣工作因任何原因而被推遲或沒有發生，包括如果我們沒有在我們預期的時間框架內獲得營銷批准，我們就會過早或不必要地支付這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

可能阻礙我們將XPOVIO或任何我們自己獲得營銷批准的藥物候選人商業化的因素包括：

•

我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；

•

銷售人員無法接觸醫生或説服足夠數量的醫生開任何未來的藥物；

•

缺乏由銷售人員提供的補充藥物，這可能使我們相對於擁有更廣泛藥品線的公司處於競爭劣勢；

•

與建立獨立的銷售、營銷和分銷組織有關的意外費用和費用；

•

無法從第三方付款人和政府機構獲得足夠的保險和補償。

與第三方達成銷售和營銷服務安排，可能導致藥品銷售收入或這些收入利潤低於我們自己銷售和銷售的任何藥物。此外，我們可能無法維持目前的安排，或與第三方達成銷售、銷售和分銷XPOVIO或我們的任何藥物候選人的額外安排，或無法以對我們有利的條件這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和銷售我們的藥物。如果我們不成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是靠我們自己還是與第三方合作，我們將無法成功地將XPOVIO或我們獲得營銷許可的任何藥物候選人商業化。

我們與專業藥房和專業分銷商有有限的合作關係。專業藥房直接向病人出售XPOVIO。專業分銷商將XPOVIO出售給醫療實體，然後再將XPOVIO轉售給患者。雖然我們已與每一家藥店和分銷商簽訂協議，在美國分發XPOVIO，但他們可能不按約定行事，也可能終止與我們的協議。此外，我們可能需要與更多藥房或分銷商簽訂協議，而我們亦不能保證能以商業上合理的條件或根本不可以這樣做。如果我們無法維持和，如果需要，擴大我們的專業藥房和專業分銷商的網絡，我們將面臨巨大的分銷風險。

根據我們的合夥協議，我們可能在幾年內或根本沒有獲得特許權使用費或里程碑收入。

我們的某些夥伴關係協議規定了實現開發和/或商業化里程碑的付款和產品銷售的特許權使用費。然而，因為藥物開發需要

高風險的失敗，我們可能永遠不會實現在我們的夥伴關係協議提供的里程碑收入的任何實質性部分，我們不期望在幾年內獲得任何特許權使用費收入，如果是的話。

我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人比我們更成功地發現、開發或使藥物商業化。

新藥的發現、開發和商業化具有很強的競爭力。我們在XPOVIO和我們的藥品候選人方面面臨競爭，並將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的任何藥物候選人的競爭，這些候選人是我們今後可能尋求發現、開發或商業化的。一些主要的製藥、專業製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售藥物，或正在開發治療癌症的藥物和我們正在開發的其他疾病適應症，儘管我們認為，迄今為止，這些具有競爭力的藥物和療法中沒有一種是基於與我們的方法相同的科學方法。潛在的競爭者還包括學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

我們最初的重點是開發目前治療癌症的候選藥物。有各種各樣的可用於治療癌症的療法。在許多情況下，癌症藥物是聯合使用，以提高療效。其中一些藥品被貼上商標並受到專利保護，而另一些藥品則是仿製的。其中許多已獲批准的藥物是公認的治療方法，並被醫生、病人和第三方付費者廣泛接受。保險公司和其他第三方支付者也可能鼓勵使用非專利藥品.我們預計，我們的任何藥物候選人，如果獲得批准，價格將大大高於競爭性的仿製藥。這可能使我們難以實現我們的商業戰略，使用我們的藥物候選人結合現有的療法，或取代現有的療法，我們的藥物候選。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們正在開發的任何藥物更有效、更安全、更方便或更便宜的藥物，或者會使我們的候選藥物過時，我們的商業機會就會減少或消失。

非競爭性的。

我們的競爭對手也可能以比我們更快的速度獲得FDA或其他監管機構對其藥品的市場批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強有力的市場地位，或完全阻止我們進入某一特定的市場。

與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前研究、臨牀試驗、獲得監管批准和銷售核準藥物方面擁有大量的財政資源和專門知識。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小公司和其他早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和保留合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和為臨牀試驗登記病人、以及獲取補充或可能是我們項目所必需的技術方面與我們競爭。

即使我們能夠有效地將XPOVIO或我們開發的任何藥物候選產品商業化，這些藥物也可能得不到覆蓋，或者可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，所有這些都會損害我們的業務。

關於新藥的市場批准、定價和報銷的立法和條例因國而異。一些國家要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家，定價審查期是在批准銷售或藥品許可證之後開始的。在一些國外市場，處方藥價格仍受持續的限制。

即使在獲得初步批准之後，政府也會進行控制。在美國，批准和報銷決定沒有直接聯繫，但國會和監管當局對藥品定價的審查越來越嚴格。因此，我們可能會在某一特定國家獲得藥品的銷售許可，但隨後會受到價格監管的限制，這些規定可能會拖延我們的商業銷售，可能會拖延很長時間，並對我們在該國銷售藥物所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會妨礙我們收回對一個或多個候選藥物的投資，即使我們的藥品候選人獲得了營銷許可。

我們能否有效地將XPOVIO或我們可能成功開發的任何產品候選產品商業化，部分取決於政府衞生行政部門、私營健康保險公司和其他組織對這些藥物和相關治療的報銷的程度。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。獲得和維持對XPOVIO和我們的任何產品候選人的足夠補償，如果獲得批准，可能是困難的。此外，確定第三方付款人是否為產品提供保險的過程可能與確定產品價格或確定該付款人為該產品支付的償還率的過程不同。此外，一個付款人為產品提供保險的決心並不能保證其他付款人也將由第三方付款人提供我們產品的保險和補償。

在美國和其他地方，醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定價格的折扣，並對醫藥產品的收費提出質疑。第三方付款人可能還會就一種已批准的產品尋求額外的臨牀證據，這些證據超出了獲得營銷許可所需的數據。他們可能需要這樣的證據來證明臨牀效益和在特定患者羣體中的價值，或者他們可能要求進行昂貴的藥物研究，以證明覆蓋範圍和補償，或者在覆蓋我們的產品之前，相對於其他療法的報銷水平。因此，我們不能確定XPOVIO和我們商業化的任何藥物候選人都能得到補償。如果可以得到補償，我們無法確定補償的水平和是否足夠。覆蓋範圍和報銷可能會影響XPOVIO或我們獲得市場批准的任何藥物候選人的需求或價格。如果無法獲得或只能在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將XPOVIO或任何我們獲得市場許可的藥品候選品商業化。

在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會出現嚴重的延遲，而且覆蓋範圍可能比FDA或美國以外的類似監管機構批准的藥物的適應症更有限。此外，報銷資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何藥物。如果適用的話，新藥物的臨時償還水平也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。償還率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而異，可根據已為較低成本的藥物確定的償還水平，並可納入其他服務的現有付款。藥品的淨價格可以通過政府保健項目或私人付款者所要求的強制性折扣或回扣，以及通過今後放鬆目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的任何放鬆措施來降低。第三方支付者在制定自己的報銷政策時往往依賴於醫療保險保險政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們研發的任何批准藥物的覆蓋範圍和盈利支付率，這可能會對我們的經營結果、我們籌集藥品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，使我們承擔大量的責任，並限制XPOVIO和我們可能開發的任何其他藥物的商業化。

在人體臨牀試驗中，我們面臨產品責任暴露的內在風險。我們面臨更大的風險，因為我們商業化XPOVIO或任何其他藥物，我們可能開發。例如，如果我們研發的任何藥物據稱會造成傷害，或者在臨牀試驗、製造、營銷或銷售過程中被發現不合適，我們可能會被起訴。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對產品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地為我們的藥物候選人或藥物造成傷害的説法辯護，我們將承擔很大的責任，或被要求限制我們的藥物候選人的商業化。不論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

•

對XPOVIO和我們可能開發的任何其他藥物的需求減少；

•

損害我們的聲譽和嚴重的負面媒體關注；

•

撤回臨牀試驗參與者；

•

由監管機構發起調查；

•

產品召回、退貨或標籤、營銷或促銷限制；

•

為相關訴訟辯護的重大費用；

•

給予試驗參與者或病人的大量金錢獎勵；

•

收入損失；

•

減少管理層的資源，以推行我們的業務策略；及

•

無法成功地將XPOVIO和我們開發的任何其他藥物商業化。

我們目前進行臨牀試驗和一般產品責任保險，但該保險可能不足以支付任何和所有的責任，我們可能會招致。保險費用越來越高。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。

我們在美國境外經營的業務可能受到國際風險和不確定因素的不利影響。

雖然我們的業務設在美國，但我們在美國以外地區開展業務，並期望今後繼續這樣做。例如，我們正在進行臨牀試驗的許多地點都在美國境外。此外，我們計劃尋求批准，以便在國外銷售我們的產品。我們在美國境外經營的任何業務都會受到其他風險的影響，這些風險可能會對我們在國際市場開展業務的能力產生重大不利影響，包括：

•

可能減少對知識產權的保護；

•

潛在的

所謂

平行進口，即噹噹地賣方面對高或高的當地價格時，選擇從外國市場(以較低或較低的價格進口貨物)而不是在當地購買貨物時所發生的情況；

•

關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；

•

經濟疲軟，包括通貨膨脹、貨幣匯率波動或政治不穩定，特別是外國經濟和市場；

•

在勞工動亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；

•

影響產品候選和/或國外藥品供應或製造能力的任何事件造成的生產短缺；

•

造成的業務中斷

地緣政治

行動，包括戰爭和恐怖主義，或自然災害，包括地震、颶風、颱風、洪水和火災；以及

•

不遵守外國資產管制局的規章制度和“外國腐敗行為法”，或“反海外腐敗法”。

與我們的財務狀況、可轉換高級債券、收入利息融資協議及需要額外資本有關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們期望在未來繼續遭受虧損，而且可能永遠無法實現或保持盈利能力。

自成立以來，我們遭受了巨大的經營損失。截至2019年12月31日、2018年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為199.6美元、178.4百萬美元和129.0百萬美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的累計赤字分別為873.3百萬美元和673.7百萬美元。因為我們最近才推出了我們的第一個

FDA-批准

產品，XPOVIO，在2019年7月，我們從產品銷售中獲得有限的收入，到目前為止我們的業務主要通過我們的優先股的私人發行、我們的首次公開發行的收益和

跟進

發行普通股，發行可轉換債券，從我們的業務發展活動中獲得收入利息融資和現金收入。我們一直致力於研究和開發，包括臨牀前研究和臨牀試驗，尋求監管批准，並開展活動，以商業化推出XPOVIO治療成人患者的RRMM誰已經接受了至少四種先前的治療，其疾病是不應至少兩個蛋白酶體抑制劑，至少兩種免疫調節劑，和抗-CD 38單克隆抗體。除了FDA加速批准XPOVIO之外，我們的主要候選藥物，口服Selinexor(用於尚未批准的適應症)，以及eltanexor，verdinexor，和

KPT-9274，

正在進行臨牀研究。儘管我們預計XPOVIO的銷售將繼續帶來收入，但無法保證任何此類收入的數量或時間，而且我們預計將繼續承擔重大費用和運營損失。我們所遭受的淨損失可能在每個季度都有很大的波動。

我們預計，我們的開支將繼續大幅度增加，因為我們將繼續在美國使XPOVIO商業化，並開展活動，為Selinexor的額外適應症的潛在商業化做準備，並可能批准我們的其他藥物候選人，包括由於人員數量增加的影響，以支持我們的臨牀和商業化活動、擴大基礎設施和增加保險費。

我們預計，如果我們：

•

繼續在美國將XPOVIO商業化，並在美國境外尋求XPOVIO的監管批准；

•

在XPOVIO商業化期間，繼續擴大我們的銷售、營銷和分銷基礎設施，以及在美國或美國境外獲得營銷批准之前或之後，我們可能獲得營銷批准的任何藥物候選人；

•

繼續我們的研究和臨牀前和臨牀上的發展，我們的藥物候選人；

•

為我們的候選藥物啟動更多的臨牀試驗；

•

為任何成功完成臨牀試驗的藥物候選人尋求市場許可；

•

維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•

製造我們的候選藥物；

•

招聘額外的臨牀、質量管理、科學、商業和管理人員；

•

確定更多的候選藥物；

•

獲得或

許可證內

其他藥物和技術；

•

增加運作、財務和管理信息系統和人員，包括人員，以支持我們的藥物開發、任何商業化努力和作為一家上市公司的其他業務；以及

•

增加我們的產品責任保險的覆蓋面，因為我們開始和擴大我們的商業化努力。

我們能否變得並保持盈利，取決於我們是否有能力將一種或多種具有巨大市場潛力的藥物商業化，無論是靠我們自己還是與合作者。雖然我們在2019年7月開始從XPOVIO的銷售中獲得收入，但我們無法確定任何此類收入的數量或時間，而且我們可能在幾年內無法實現盈利，如果有的話。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括：

•

成功推出XPOVIO，包括進一步發展我們的銷售隊伍、營銷和分銷能力；

•

達到適當的市場接受水平，並獲得和維持對XPOVIO和我們商業化的任何其他藥物的第三方支付人的保險和足夠的補償；

•

完成對候選藥物的臨牀前研究和臨牀試驗；

•

取得藥品候選藥品的市場許可；

•

商業規模製造、營銷、銷售和分銷XPOVIO或任何可獲得市場營銷批准的藥品候選人；

•

保持對XPOVIO和我們獲得市場許可的任何藥物候選人的監管和營銷批准；

•

建立和管理關於開發、銷售和/或使我們的藥物候選人商業化的任何合作；

•

為我們獲得市場營銷批准的藥品的營銷、銷售和分銷招聘和建立一個完整的商業機構；以及

•

獲取、維護和保護我們的知識產權。

由於與製藥產品開發有關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或數額，也無法準確預測何時或如果我們能夠實現盈利。如果FDA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗，我們的費用可能會增加

非臨牀

除了已經進行或目前預期的研究之外，或者在開發我們的任何藥物候選人或製造我們的任何藥物候選人方面有任何延誤。

XPOVIO是我們唯一被批准銷售的產品，它僅在美國被批准用於治療那些至少接受過四種治療且疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑、至少兩種免疫調節劑和一種抗CD 38單克隆抗體不耐藥的成人RRMM患者。我們能否成為並保持盈利，在一定程度上將取決於XPOVIO的商業銷售的時機和成功，我們於2019年7月在美國商業推出了XPOVIO。然而，XPOVIO在美國的成功商業化面臨着許多風險。我們目前正在使用XPOVIO進行我們的第一次商業發佈，我們可能無法成功地做到這一點。有許多不成功的產品發佈和未能滿足市場預期的例子。

潛力，包括製藥公司擁有比我們更多的經驗和資源。我們預計，僅從XPOVIO的銷售收入，在目前批准的指示，將足以使我們成為盈利數年，如果有任何。

我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，也可能永遠不會產生足夠大或大到足以實現盈利的收入。即使我們確實有盈利能力，我們也可能無法在季度或年度的基礎上維持或增加盈利能力。我們不能成為和保持盈利將降低我們公司的價值，並可能損害我們的能力，以籌集資金，保持我們的研究和開發努力，擴大我們的業務和/或繼續我們的業務。我們公司價值的下降也會使我們的股東失去他們全部或部分的投資。

我們的經營歷史的性質和時間可能使股東難以評估我們的業務迄今的成功和評估我們的未來的生存能力。

我們成立於2008年，並於2009年開始運作。到目前為止，我們的業務一直侷限於組織和配置我們的公司、業務計劃、籌集資金、開發我們的平臺、確定潛在的藥物候選人、進行臨牀前研究和對我們的藥物候選人進行早期和後期的臨牀試驗，以及建立一個商業基礎設施來啟動XPOVIO。我們只是最近才推出XPOVIO，目前仍在執行我們的商業發佈計劃，到目前為止，還沒有從出售XPOVIO中獲得可觀的收入。因此，如果我們有更長的經營歷史，股東對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像他們所能做的那樣準確。

此外，作為一家經營歷史較短的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜、延誤等已知和未知的因素。我們需要從一家以研發為重點的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。在這種過渡中，我們可能不會成功。

在我們繼續發展業務的同時，我們預計我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在季度、季度和年內大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，股東不應將任何特定季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們將需要大量額外資金。如果我們不能在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃或商業化努力。

我們預計，我們的開支將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們商業化XPOVIO(Selinexor)，並繼續臨牀試驗，並尋求營銷批准，並準備商業化，在更多的適應症和我們的其他藥物候選人。當我們開始將XPOVIO商業化時，我們的開支增加了，包括與我們的銷售隊伍相關的成本，以及更多的營銷和分銷能力。如果我們為我們開發的任何藥物候選人獲得營銷批准，我們預計會為該藥物候選人支付大量額外的商業化費用，因為這種銷售、營銷、製造和分銷不屬於我們在這個時候可能對任何此類藥物候選人承擔的任何合作者的責任。此外，我們會繼續支付額外的費用，以公營公司的形式運作，聘用更多的人員，以及擴大我們的設施。因此，我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。如果我們不能在必要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃或任何目前或未來的商業化努力。

我們期望我們現有的現金、現金等價物和投資，將使我們能夠為我們目前的經營計劃和資本支出計劃提供資金，從財務報告發布之日起至少12個月。

本年度報告所載報表

10-K.

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

•

我們在美國成功地將XPOVIO商業化和銷售的能力；

•

支持XPOVIO和任何其他藥品商業化所需的商業基礎設施的費用，以及我們擴大和維持這些基礎設施的能力，包括產品銷售、醫療事務、營銷和分銷；

•

我們目前和計劃中的Selinexor臨牀試驗的進展和結果；

•

其他候選藥物的範圍、進展、結果和費用、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗；

•

對我們的候選藥物進行監管審查的成本、時間和結果，包括是否需要任何額外的臨牀試驗或其他活動來批准或擴大標籤；

•

我們有能力在有利的條件下建立和保持合作關係；

•

我們已經和可能與第三方進行的任何合作的成功；

•

我們在多大程度上獲得或

許可證內

其他藥物和技術；

•

我們獲得市場營銷批准的任何藥物候選人的商業化活動，包括藥品銷售、營銷、製造和分銷的成本，以及

商業化前

在獲得任何這類營銷批准之前，我們的藥品候選方的費用，包括建立產品銷售、營銷、製造和分銷能力的成本和時間，而這並不是我們當時可能擁有的任何合作者的責任；

•

我們的藥品候選商的商業銷售收入(如果有的話)，假設得到市場的批准；

•

我們今後可能建立的任何合作、夥伴關係、許可證、營銷、分銷或其他安排的條件和時間；以及

•

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權和維護與知識產權有關的索賠的費用和時間。

找出潛在的候選藥物，進行臨牀前研究和臨牀試驗，尋求營銷批准和產品商業化是耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。雖然我們在2019年7月商業化推出了XPOVIO，但我們預計我們從XPOVIO的產品銷售中獲得的收入將不足以使我們在幾年內實現盈利，如果有的話。此外，我們可能永遠不會產生必要的數據或結果，以獲得我們的藥品候選人的營銷批准。因此，我們需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。此外，我們可能會尋求額外的資本，因為有利的市場條件或戰略考慮，即使我們認為我們有足夠的資金，我們目前或未來的經營計劃。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的一名或多名藥物候選人的開發活動，或推遲、限制、減少或終止我們建立銷售和營銷能力或其他活動，這些活動可能是使XPOVIO商業化所必需的，或我們獲得營銷許可的藥品候選人。

不穩定的市場和經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況和股票價格造成嚴重的不利影響。

在過去幾年中，全球信貸和金融市場經歷了一些極端的混亂。這種混亂已經導致並可能在將來導致流動性和信貸減少。

可得性、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。不能保證信貸和金融市場的任何惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的一般商業策略可能會因經濟衰退、不穩定的營商環境和不可預測及不穩定的市場環境而受到影響。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的股本或債務融資更難以獲得、成本更高或更容易稀釋。如果不能及時並以優惠條件獲得任何必要的資金，就會損害我們的增長戰略、財務業績和股價，並可能要求我們推遲或放棄有關我們業務的計劃，包括臨牀開發計劃。此外，我們現有的一家或多家服務供應商、製造商或其他與我們有業務往來的第三方，有可能在經濟困難時期無法生存，這會直接影響我們如期和按預算實現業務目標的能力。

我們的負債可能會限制我們業務的現金流，使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響的風險，並損害我們履行應於2025年到期的可轉換高級債券(即債券)下的義務的能力。

由於出售債券，我們負債達172.5元，而根據收入利息融資協議(收入利息協議)進行的初步結算，則使我們在2019年9月14日與醫護皇室夥伴III、L.P.及醫護皇室夥伴IV，L.P.或HCR達成初步結算。為了滿足未來的融資需求，我們還可能需要額外的債務。除其他外，我們的負債可能對我們的證券持有人和我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大負面影響：

•

使我們更容易受到不利的經濟和工業條件的影響；

•

限制我們獲得額外資金的能力；

•

(B)要求我們的大部分業務現金流量專用於償還債務，這將減少可用於其他目的的現金數額；

•

限制我們計劃或對業務變化作出反應的靈活性；

•

在債券轉換後發行普通股，稀釋現有股東的權益；及

•

使我們處於可能的競爭劣勢，而競爭對手的槓桿率比我們低，或者有更好的獲得資本的機會。

我們的業務可能無法產生足夠的資金，否則，我們可能無法維持足夠的現金儲備，以支付包括債券在內的欠債所欠的款項，而我們日後的現金需求可能會增加。

償還債券需要大量現金，而且我們的業務可能沒有足夠的現金流量來支付我們的債務。

我們能否支付債券的本金或利息及額外利息(如有的話)，或支付與債券轉換有關的現金付款，取決於我們日後的表現，而這些表現須受經濟、財務、競爭及其他我們無法控制的因素所影響。我們的業務可能不會從未來的業務中產生足夠的現金流量來支付債券或其他未來的債務，並作出必要的資本支出。如果我們無法產生這樣的現金流量，我們可能需要採取一種或多種替代辦法，例如出售資產、重組債務或按照可能繁重或高度稀釋的條件獲得額外的債務融資或股本。我們再融資債券或其他未來負債的能力，將取決於資本市場、當時的財務狀況，以及我們在當時任何其他現行負債下的債務。我們可能無法從事任何這些活動或以適當的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務義務違約，包括“票據”。

我們可能沒有能力籌集所需的資金，以現金結算債券的轉換，在基本轉變後以現金形式回購債券，支付贖回任何我們贖回的債券或為債券融資的價格，而我們日後所欠的任何債項，可能對我們在轉換或回購債券時支付現金的能力有所限制。

持有人可要求我們在發生根本改變後，以一般相等於待回購債券本金的現金回購價格，加上應計及未付利息及額外利息(如有的話)。此外，在轉換後，除非我們選擇只交付普通股股份以結算轉換(但以現金代替交付任何部分股份)，我們必須以現金支付轉換。我們可能沒有足夠的可用現金，或未能在我們被要求回購該等債券、支付在轉換或贖回該等債券時到期應繳的現金款額或將該等債券再融資時獲得融資。此外，我們回購債券、在轉換或贖回債券時支付現金或為債券再融資的能力，可能會受到法律、規管當局或有關我們日後可能招致的任何負債的協議的限制。我們沒有在債券的契約要求回購票據的時候回購票據，或在契約要求的票據轉換時支付現金，這將構成契約下的違約行為。契約下的違約或根本變化本身也可能導致我們未來債務協議的違約(如果有的話)。此外，契約下發生的根本變化可能構成任何這類協議下的違約事件。如果有關債務在任何適用的通知或寬限期後被加速償還，我們可能沒有足夠的資金來償還債務和回購債券，或在轉換債券時支付現金。

債券的有條件轉換功能，如果觸發，可能對我們的財務狀況和經營結果產生不利影響。

如果債券的有條件轉換功能被觸發，債券持有人將有權在指定時期內隨時根據他們的選擇進行轉換。如果一個或多個持有人選擇轉換他們的債券，除非我們選擇只交付普通股來履行轉換義務(除了支付現金代替交付任何部分股份)，我們將被要求以現金結算一部分或全部轉換義務，這可能會對我們的流動性產生不利影響。此外，即使債券持有人不選擇轉換他們的債券，我們也可以根據適用的會計規則，將票據未清本金的全部或部分重新歸類為當期負債，而不是長期負債，這將導致我們的淨營運資本大幅減少。

以現金結算的可轉換債務證券(如“債券”)的會計方法，可能會對我們報告的財務業績產生重大影響。

2008年5月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了FASB工作人員職位編號。APB

14-1,

可轉換債務票據的會計核算，可在轉換後以現金結算(包括部分現金結算)，後來被編成會計準則編碼

470-20,

有轉換和其他選擇的債務，或ASC

470-20.

ASC下

470-20,

一個實體必須單獨核算可轉換債務票據(如“票據”)的負債和權益部分，這些債務和股權在轉換後可以全部或部分以現金結算，其方式反映了發行人的經濟利益成本。ASC效應

470-20

在附註的會計核算中，要求將權益部分包括在附加部分中。

已付

發行日股東權益的資本部分，以及股本部分的價值，將視為債券債務部分的債務貼現。因此，我們將需要記錄更多的

非現金

利息費用，這是由於在債券期限內，債券的賬面價值折現為面值的攤銷。我們將在財務報告中報告更大的淨虧損，因為ASC

470-20

所需利息包括債務貼現價值的攤銷和票據的票面利率，這可能會對我們未來的財務業績、普通股的市場價格和債券的交易價格產生不利影響。

此外，在某些情況下，可以全部或部分以現金結算的可轉換債務票據(例如債券)，目前有資格使用庫房股票法入賬，而該方法的效果是，債券轉換後可發行的股份，除非其轉換價值超過本金，否則不包括在計算攤薄每股收益的範圍內。根據國庫券法，為稀釋每股收益，交易的入賬方式似乎是發行普通股的數目，如果我們選擇清算這種超額的股份，那將是必要的。我們不能肯定今後的會計準則將繼續允許使用國庫券法。如果我們不能用國庫券法來核算在轉換債券時發行的股票，那麼我們稀釋後的每股收益就會受到不利的影響。

此外，如果符合任何有關債券可兑換的條件，則根據適用的會計準則，我們可能須將債券的負債賬面價值重新歸類為當期負債，而非長期負債。即使沒有持有人轉換其票據，也可能需要進行這一改敍，並可大幅度減少我們報告的週轉金。

我們與HCR簽訂的“收入利息協議”包含多項契約和其他條款，如果違反這些協議，可能會加速根據該協議應支付的款項。

在2019年9月14日，我們與HCR簽訂了收入利益協議。根據“收入利息協議”，我們必須遵守與我們的業務運作和XPOVIO商業化有關的各種契約，包括有義務在商業上合理地努力使我們的產品商業化，並限制我們產生或預付債務、製造或產生留置權、支付股息或回購我國股本的流通股或處置資產的能力。此外，“收入利益協議”還包括髮生枚舉事件時發生的慣常違約事件，包括

拒付

税收利益、不履行某些契約和發生破產程序、指定判決、指定交叉違約或指定撤銷、撤回或取消對XPOVIO的監管批准。一旦發生違約事件，如果控制發生變化，HCR可加速支付根據“收入利息協議”應支付的款項，最高可達138.8百萬美元，減去以前向HCR支付的所有款項的總和。在發生指明的重大不良事件或重大違反指明的陳述和保證時，HCR可選擇終止“收入利息協議”，並要求我們支付HCR所需的款項，使HCR收到7 500萬美元，減去迄今支付的所有款項的總和，加上規定的年度回報率。如果我們無法支付這些款項，那麼HCR就可以收回對HCR的質押，這包括我們目前和未來與XPOVIO有關的所有資產。任何這種喪失抵押品贖回權的補救辦法都會對我們產生重大和不利的影響，並可能導致我們失去對這些資產的興趣。

籌集更多的資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的藥物候選人的權利。

在此之前，如果有的話，由於我們能夠從毒品銷售中獲得大量收入，我們期望通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和(或)許可證安排為我們的現金需求提供資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，則可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的公約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈股息。例如，在“收入利息協議”的有效期內，我們不能對現有的可轉換債務作出任何自願或選擇性的現金支付或提前償還，也不能在未經HCR同意的情況下承擔任何新的債務。

如果我們通過與第三方的進一步合作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們未來收入來源、研究項目或藥物候選人的寶貴權利，或者以對我們不利的條件授予許可證。如果我們不能籌集到額外的資金

在需要時，我們可能需要通過股權或債務融資，推遲、限制、減少或終止我們的研究和藥物開發，或目前或今後的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來希望開發和推銷的藥物候選人的權利。

與我們依賴第三方有關的風險

我們在開發、銷售和/或使我們的藥物候選人商業化的某些方面依賴第三方，並計劃進行更多的合作。如果這些合作不成功，我們可能無法充分利用這些候選藥物的市場潛力。

我們打算保持我們現有的合作，並將繼續尋找更多的第三方合作者在某些方面的發展，營銷和/或商業化，我們的藥物候選人。例如，我們已經與Ono製藥有限公司和Antengene治療有限公司簽訂了許可證協議，並計劃繼續尋求建立更多的許可證關係，以便在美國以外的其他地區銷售Selinexor並將其商業化。此外，我們打算尋求一個或多個合作者，以幫助進一步發展，營銷和/或商業化，我們的其他必要條件化合物的適應症以外的腫瘤學。我們可能的合作伙伴包括大型和

中等尺寸

製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。關於與第三方的任何此類安排，我們很可能對我們的合作者用於開發、銷售和/或使我們的藥物候選人商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者能否成功地履行這些安排中分配給他們的職能。

涉及我們的藥物候選人的合作對我們構成下列風險：

•

協作者在確定他們將適用於這些合作的努力和資源方面有很大的酌處權；

•

合作者不得按預期或不符合適用的監管要求履行其義務；

•

合作者不得追求藥物候選人的開發、營銷和/或商業化，也不得根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化或現有資金或外部因素，例如轉移資源或產生競爭優先事項的收購，選擇不繼續或更新開發、營銷或商業化方案；

•

合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗項目提供資金不足，停止臨牀試驗或者放棄藥物候選人，重複或者進行新的臨牀試驗，或者要求新的藥物候選製劑進行臨牀試驗；

•

如果合作者認為有競爭力的藥物更有可能被成功開發或能夠在經濟上更具吸引力的條件下商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的藥物或藥物候選人競爭的藥物；

•

擁有一種或多種藥物的營銷和分銷權的合作者不得為這類或多種藥物的銷售和分銷投入足夠的資源；

•

與合作者的分歧，包括在所有權、合同解釋或優先發展方向上的分歧，可能導致藥物候選人研究、開發或商業化的拖延或終止，可能導致我們對藥物候選人承擔更多責任，或可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將耗費時間和代價；

•

合作者可能不適當地維護或維護我們的知識產權，也可能利用我們的專有信息引起可能危及或使我們的知識產權或專有信息失效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟；

•

合作者可能侵犯第三方的知識產權，使我們面臨訴訟和潛在責任；

•

合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致藥品或藥品候選品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而轉移我們公司管理層的注意力和資源；

•

我們在任何合作安排中所確定的情況下，我們可能失去某些有價值的權利，例如，如果我們經歷了控制權的改變；

•

可能終止合作，如果合作終止，可能需要更多的資本，以進一步發展、推銷和/或使適用的候選藥物商業化；

•

合作者可以瞭解我們的發現，並利用這些知識在未來與我們競爭；以及

•

我們合作的數量和類型可能會對我們對合作者或收購者的吸引力產生不利影響。

合作協定可能不會以最有效的方式或根本不可能導致藥物候選人的發展或商業化。如果我們的合作不能導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的合作伙伴之一終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的里程碑或特許權使用費的合作。如果我們得不到這些協議所期望的資金，我們的產品候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發產品候選人。與產品開發、監管審批和商業化有關的所有風險在本年度表單報告中描述

10-K

也適用於我們合作者的活動。

如果我們無法與第三方建立和維護向患者分發XPOVIO的協議，我們的操作和業務結果可能會受到不利影響。

我們依賴第三方將XPOVIO在商業上分發給病人。例如，我們與有限數量的專業藥房和專業分銷商簽訂了銷售和分銷XPOVIO的合同。使用專業藥房和專業分銷商涉及某些風險，包括但不限於這些組織將面臨的風險：

•

未向我們提供關於其庫存、使用XPOVIO或對XPOVIO的嚴重不良反應、事件和/或產品投訴的患者數量的準確或及時的信息；

•

不以違反FDA規章制度的方式有效地銷售或支持XPOVIO或公開溝通XPOVIO；

•

減少努力或停止銷售、支持或以其他方式不有效地出售或支持XPOVIO；

•

沒有投入必要的資源出售XPOVIO的數量和時間框架內，我們預期；

•

不能履行對我們或其他人的財政義務；或

•

停止行動。

任何此類事件都可能導致產品銷售下降和產品收入下降，這將損害我們的運營和業務結果。

如果我們不能保持我們現有的合作或建立額外的合作，我們目前的計劃，我們可能不得不改變我們的發展和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的藥物開發計劃和我們的藥品候選產品的商業化將需要大量的額外現金來支付費用。如上所述，我們期望維持我們現有的合作關係，並與更多的製藥和生物技術公司合作，以發展我們的藥物候選產品，並使我們的藥物商業化或使我們的候選藥物有可能商業化。

在尋找合適的合作者方面，我們面臨着巨大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、美國以外的FDA或類似的監管當局批准的可能性、主題藥品候選品的潛在市場、製造和向病人交付這種藥物的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、我們擁有知識產權方面存在的不確定性，如果對這種所有權提出質疑，而不考慮挑戰的優點，以及一般的行業和市場條件，這些因素就可能存在。合作者還可以考慮替代藥物候選人或技術，以獲得類似的跡象，可以在這方面進行合作，以及這種合作是否比與我們合作對我們的藥物候選人更有吸引力。

根據當時的合作協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者以特定的條件簽訂未來的協議。

合作是複雜和耗時的談判和文件。此外，大型製藥公司最近出現了大量的商業組合，導致未來潛在合作者的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條件或根本就合作進行談判。如果我們不能這樣做，我們可能不得不限制這類藥物候選人的發展，減少或推遲其發展計劃或我們的一項或多項其他發展計劃，推遲藥物或藥品候選品的商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支，為我們自己的發展或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的專門知識和額外的資本，這可能是我們無法接受的，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金或專門知識來進行必要的發展和商業化活動，我們可能無法進一步發展我們的藥物候選人，或使他們進入市場，並從藥品銷售中獲得收入。

我們在進行臨牀試驗、研究和臨牀前研究的某些方面時，依賴一些第三方，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在完成這些試驗、研究或測試的最後期限之前完成。

我們在進行臨牀試驗時，依賴於一些第三方，如合同研究機構、臨牀數據管理機構、醫療機構和臨牀調查員。我們目前依賴並期望繼續依賴第三方來進行我們的研究和臨牀前研究的某些方面。這些第三方中的任何一方可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要作出替代安排，就會拖延我們的藥物開發活動。

我們對這些第三方的研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們的責任。例如，我們將繼續負責確保

我們的每個臨牀試驗都是按照試驗的一般調查計劃和規程進行的。此外，FDA要求我們遵守通常被稱為良好臨牀做法的標準，以便進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。歐洲藥品管理局(EMA)也要求我們遵守類似的標準。監管當局通過定期檢查審判發起人、主要調查人員和審判地點，確保遵守這些要求。我們對不受我們控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。如果我們或我們在臨牀試驗中所依賴的任何第三方不符合適用的要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行更多的臨牀試驗。我們不能向你保證，在經過某一監管機構的檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合此類要求。

我們還需要註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府支持的數據庫ClinicalTrials.gov上發佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能導致罰款、不利宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方也可能與其他實體建立關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責，不遵守預期的最後期限，或按照監管要求或我們規定的協議進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們的藥物候選人的營銷批准，也無法或可能拖延我們成功地將我們的藥物候選人商業化的努力。在這種情況下，我們的財務結果和藥物候選人的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲、削弱或取消贖回權。

我們還期望依賴其他第三方來儲存和分發我們臨牀試驗所需的藥品。這類第三方的任何表現不佳都可能延誤臨牀開發或藥品候選品的銷售審批或藥品商業化，造成更多損失，並使我們無法從藥品銷售中獲得潛在收入。

我們依靠第三方對Selinexor和我們的其他藥物候選人進行研究人員贊助的臨牀試驗。任何第三方未能履行其對我們的藥物候選藥物臨牀開發的義務，可能會延遲或削弱我們獲得Selinexor和其他藥物候選人的監管批准的能力。

我們依靠學術和私人

非學術性

負責管理和贊助與Selinexor和我們的其他藥物候選人有關的臨牀試驗的機構。我們不控制研究人員贊助的試驗的設計或進行，而且fda或

非美國

監管當局不會因為任何一個或多個原因(包括設計或執行試驗的要素、安全問題或其他試驗結果)而將這些由調查員贊助的試驗視為為未來的臨牀試驗提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制。

這樣的安排將為我們提供關於調查員贊助的試驗的某些信息權利，包括獲取和使用及引用數據的能力，包括為我們自己的監管文件提供的數據，這些數據是由調查員贊助的試驗產生的。然而，我們沒有控制來自調查員贊助的試驗的數據的時間和報告，我們也沒有擁有來自調查員贊助的試驗的數據。如果我們無法確認或複製研究人員贊助的試驗的結果，或者如果獲得了陰性的結果，我們很可能會被進一步推遲或阻止進一步推進我們的藥物候選藥物的臨牀開發。此外，如果調查人員或機構違反了他們在藥物候選藥物臨牀開發方面的義務，或者如果與我們贊助的研究人員贊助的試驗所獲得的第一手知識相比，數據證明是不充分的，那麼我們設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

此外，FDA或

非美國

監管當局可能不同意我們引用由這些研究者贊助的試驗產生的臨牀前、製造或臨牀數據的充分性，或者我們對這些研究者贊助的試驗中的臨牀前、製造或臨牀數據的解釋。如果是的話，FDA或

非美國

監管當局可能要求我們獲得和提交額外的臨牀前、製造或臨牀數據，然後我們才能開始我們的計劃試驗和/或可能不接受足夠的額外數據來開始我們計劃的試驗。

我們與第三方簽訂合同，為臨牀前研究和臨牀試驗生產我們的候選藥物，並期望在XPOVIO的商業化以及我們開發和商業化的任何藥物候選產品的臨牀試驗和商業化方面繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的代價擁有足夠數量的候選藥物或藥物或此類數量的風險，這可能會拖延、防止或損害我們的發展或商業化努力。

我們沒有任何製造設施或人員。我們目前沒有，也沒有計劃建立內部基礎設施或能力，以製造XPOVIO或我們的藥物候選人，用於我們的臨牀試驗或商業供應。我們目前依賴並期望繼續依賴第三方製造商在我們組織成員的指導下，為臨牀前研究和臨牀試驗製造我們的藥物候選產品。我們已聘請第三方製造商提供藥品和藥品產品服務.我們與任何一家第三方製造商都沒有長期的供應協議，我們在購買訂單的基礎上購買所需的藥品。

我們已經為XPOVIO的商業生產聘請了一家第三方合同製造商，並打算對任何經任何監管機構批准的藥品候選產品採取同樣的做法。依賴第三方製造商會帶來風險，包括：

•

依賴第三方進行監管合規和質量保證；

•

第三方可能違反制造協議；

•

第三方可能沒有按照我們的時間表生產我們的藥品或候選藥品，或者根本沒有按我們的時間表生產，包括如果第三方製造商比我們的藥品和藥品候選方更重視其他藥物的供應，或者沒有按照製造協議的規定令人滿意地執行；

•

設備故障，停電或其他一般故障，由我們的第三方製造商對其各自的業務和其他一般問題的多步製造過程；

•

第三者或其他人可能盜用或披露我們的專有資料，包括我們的商業機密及

技術訣竅；

和

•

第三方可能終止或不續約對我們來説是昂貴或不方便的時間。

這一過程既困難又費時，我們可能面臨進入製造設施的競爭，因為根據目前的良好製造做法運作的合同製造商數量有限，能夠製造我們的候選藥物。因此，我們可能無法以令人滿意的條件與第三方製造商達成協議，這可能會推遲我們的商業化。

第三方製造商可能無法在美國以外遵守cgmp法規或類似的監管要求。我們的第三方製造商使用的設施必須在我們提交NDA後，並在潛在的藥物候選批准之前，由fda進行檢查。類似的規定也適用於在國外使用或銷售的藥品製造商。我們不控制製造業

過程和完全依賴於我們的第三方製造商，以符合適用的法規要求，我們的藥物候選人。如果我們的製造商不能成功地製造符合FDA和任何適用的外國監管機構嚴格的監管要求的材料，他們將無法獲得其生產設施的適用批准。如果這些設施不被批准用於商業製造，我們可能需要找到替代的製造設施，這可能導致在獲得批准方面出現延誤，因為替代合格的生產設施可能無法及時或根本不提供。此外，我們的製造商正在接受FDA和相應的州和國外機構的定期檢查，以遵守cgmp和類似的監管要求。如果我們的任何製造商不遵守適用的藥品管理計劃或其他監管要求，就可能導致對我們或合同製造商實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、拖延、暫停或撤回批准、操作限制、供應中斷和刑事起訴，任何這些都可能對我們的藥品候選人的供應產生重大和不利的影響，並對我們的業務、財務狀況和業務結果產生重大不利影響。我們可能開發的任何藥物都可能與其他候選藥物和藥品競爭，以獲得進入生產設施的機會。有有限數量的製造商，經營cGMP的規定，並可能有能力為我們製造。

我們現有或未來的製造商的任何性能失敗都可能延遲臨牀開發、營銷批准或商業化。如果我們目前的合同製造商不能按照協議履行，我們可能需要更換這些製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的藥物候選人或藥物，但我們在識別和鑑定任何此類替代品方面可能會招致額外的費用和延誤。

我們目前和預期的未來依賴他人制造XPOVIO或我們開發的任何藥物候選人，可能會對我們未來的利潤率和我們在及時和競爭基礎上獲得營銷批准的任何藥物商業化的能力產生不利影響。

與我們的產品候選人的監管審批和營銷有關的風險和其他法律法規事項

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴的、耗時的和不確定的，可能會阻止我們獲得批准，使我們的部分或全部藥物候選藥物商業化。因此，我們無法預測我們或我們的任何合作者何時或是否會獲得市場許可，以便將候選藥物商業化。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷受到FDA和類似的外國監管機構的廣泛監管，其法律和法規可能因國家而異。我們不允許在美國或其他國家推銷我們的藥物候選人，除非我們或我們的任何合作者獲得FDA的NDA批准，或者得到美國以外適用的監管機構的市場批准。在2019年7月，FDA批准了XPOVIO。

(Selinexor)聯合地塞米松治療成人RRMM患者，他們至少接受過四種治療，其疾病至少對兩種蛋白酶體抑制劑、至少兩種免疫調節劑和一種抗CD 38單克隆抗體不耐藥。這一指示是在基於答覆率的加速批准下批准的。這一適應症的持續批准可能取決於在驗證性試驗中對臨牀效益的驗證和描述。正在進行的，隨機的第三階段波士頓研究，評估賽利諾與韋爾卡德的結合。

(硼替佐米b)和

低劑量

地塞米松，如果成功，可作為驗證性試驗。此外，我們於2019年1月向歐洲藥品管理局(EMA)提交了一份營銷授權申請(MAA)，並根據風暴研究的結果，要求有條件地批准Selinexor作為治療嚴重預處理的多發性骨髓瘤患者的一種治療方法。在2019年3月期間，EMA讓檢查人員在我們的總部進行良好的臨牀實踐(GCP)檢查，FDA也參加了檢查，並對參加風暴研究第2部分的兩個臨牀場所進行了檢查。雖然我們沒有從

FDA，在2019年5月，EMA檢查員向我們提供了一份書面檢查報告，要求我們對各種問題和調查結果作出答覆。我們迅速處理了檢查報告中的問題和調查結果，並向EMA的人類使用藥品委員會(CHMP)提交了建議。在2019年9月，我們收到了CHMP的第180天未決問題清單，其中確定了兩個需要解決的問題。首先，CHMP要求我們重新確認IRC裁定的應答率，以證明積極的利益風險評估是合理的；其次，CHMP要求我們處理GCP檢查的結果以及我們為證明臨牀試驗數據具有足夠的質量來支持利益風險評估而採取的糾正措施。在2020年1月，我們從CHMP獲得了三個月的延期，以提供更多的時間來回答懸而未決的問題。我們現正與CHMP合作，解決懸而未決的問題，並期望收到有關申請的決定。

2020年中期。

除我們的補充新藥申請(SNDA)外，請FDA批准Selinexor治療復發或難治性瀰漫性大面積

B細胞

淋巴瘤，或DLBCL，我們沒有提交任何其他申請，或獲得任何營銷批准，我們的藥物候選人在美國或任何其他地區。我們的經驗有限，在進行和管理必要的臨牀試驗，以獲得市場批准，包括FDA批准的NDA。在美國和國外，獲得營銷批准的過程是一個漫長、昂貴和不確定的過程。如果獲得批准，可能需要許多年，而且可能因各種因素而有很大差異，包括所涉藥物候選人的類型、複雜性和新穎性。

此外，開發期間營銷批准政策的變化、對每項提交的藥品申請的附加法規、條例或指南的修改或規章審查的改變，都可能造成批准或拒絕申請的延誤。監管當局在審批過程中擁有相當大的酌處權，可拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並要求進行更多的臨牀前研究、臨牀試驗或其他研究和測試。此外，對從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止對藥物候選人的市場批准。任何市場批准，我們或任何我們的合作者最終獲得可能是有限的，或受限制或批准後的承諾，使批准的藥物不具有商業可行性。

任何拖延或未能獲得必要的批准都會對我們或我們的任何合作者從某一特定藥物候選人那裏產生收入的能力產生重大不利影響，這很可能對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

由於XPOVIO得到了fda的加速批准，我們仍然必須遵守批准後的開發和監管要求來維持批准，如果我們不能這樣做，fda可以撤銷其對xpovio的批准，這將導致收入大幅下降。

對於獲得加速批准的藥物，FDA通常需要在上市後進行驗證性試驗，以評估對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。這些驗證性試驗必須在盡職調查的情況下完成。作為加速批准XPOVIO的條件，我們必須(1)完成並提交一份完整的波士頓研究數據集的最後報告。(Ii)對Selinexor和地塞米松進行隨機的第2階段臨牀試驗，其中包括每週第1和第3天的批准劑量80毫克，以及在顯示XPOVIO的類似患者羣中(我們計劃在美國境外進行)；(3)在有輕度、中度或重度肝損害的患者中進行Selinexor試驗，和(Iv)在病人中與Selinexor進行藥物交互作用試驗，以評估

聯合行政

一種強的CYP3A4抑制劑對Selinexor藥動學的影響。

FDA可以撤銷對在加速批准途徑下批准的產品候選產品的批准，例如，如果驗證我們產品候選產品的預期臨牀效益所需的試驗未能驗證這一效益，或者沒有證明與該藥物相關的風險具有足夠的臨牀效益。如果其他證據顯示我們的產品候選產品沒有被證明是

安全或有效的使用條件下，我們沒有進行任何必要的後批准試驗，我們的產品候選人盡職盡責，或我們傳播虛假或誤導性的宣傳材料與我們的產品候選人。與上述類似的風險也適用於我們已經或可能向EMA提交的任何申請，以支持Selinexor有條件地批准治療高度預處理的多發性骨髓瘤、復發/難治性DLBCL或任何其他癌症指示。

我們不能保證波士頓研究作為我們營銷後義務的一部分，將確認用於加速批准XPOVIO的代孕標記最終將顯示出與臨牀結果有充分的相關性。如果波士頓的研究未能顯示出如此充分的相關性，我們可能無法維持我們先前獲得的XPOVIO營銷許可。

如果我們未能在外國地區獲得市場推廣許可，我們的產品候選人將無法在海外市場上銷售，而我們在美國的產品候選人獲得的任何批准也不能保證在國外的產品候選人獲得批准。

為了在歐洲聯盟和許多其他司法管轄區銷售和銷售我們的藥品，我們和我們目前或未來的合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的市場審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，在批准該藥物在該國銷售之前，必須核準該藥物的報銷。如果有的話，我們和我們的合作者可能無法及時獲得美國以外的監管機構的批准。林業發展局的批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局的批准，而由美國以外的一個管理當局批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局的批准。然而，一國未能獲得監管批准或拖延可能對其他國家的監管進程產生不利影響。我們可能無法申請營銷批准，也可能得不到必要的批准，使我們的產品在任何市場上商業化。

此外，2016年6月23日，英國或英國的選民投票贊成脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。經過漫長的談判，英國於2020年1月31日離開歐盟。根據撤軍協議，在2020年12月31日之前有一個過渡時期(可延長至兩年)。根據撤軍協議，在2020年12月31日之前有一個過渡時期(可延長至兩年)。到目前為止，聯合王國和歐洲聯盟之間的討論主要集中在最後確定撤出問題和過渡協定，但迄今極為困難。迄今為止，英國只達成了一項貿易協定的大綱。許多協議仍未達成，但首相已表示，英國不會尋求將過渡期延長至2020年年底以後。如果在過渡期結束前沒有達成任何貿易協議，可能會出現嚴重的市場和經濟混亂。首相還表示，英國不會接受與歐盟的高度監管配合。

由於英國藥品的監管框架涵蓋了藥品的質量、安全性和功效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷，因此英國退歐可能對未來適用於產品的監管制度和英國產品候選人的批准產生重大影響。由於英國退歐或其他原因，在獲得任何營銷許可方面的任何拖延或無法獲得批准，都可能迫使我們限制或拖延在英國和/或歐洲聯盟為我們的產品候選人尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們可能會尋求FDA的批准或類似的。

非美國

監管當局為我們的產品候選人使用加速的開發途徑，包括在瀰漫性大型的Selinexor中。

B細胞

淋巴瘤。如果我們不能使用這些途徑，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，超出我們的設想，如果我們得到必要的營銷批准，這將增加獲得必要的營銷許可的費用，並推遲它們的接收。此外，即使我們能夠使用一個加速審批途徑，它可能不會導致我們的產品候選人的快速批准，或批准在任何情況下。

根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)和實施條例，美國食品和藥物管理局(FDA)可能會批准加速批准某一產品的候選產品，以治療一種嚴重或危及生命的疾病，這種疾病比現有療法具有有意義的治療效益，前提是確定該產品對替代終點或中間臨牀終點有影響，而該終點有可能合理地預測臨牀效益。FDA認為，在特定疾病(如不可逆轉的發病率或死亡率)的情況下，臨牀益處是一種積極的治療效果。為了加速批准，替代終點是一個標誌，如實驗室測量，射線圖像，物理標誌，或其他測量被認為是預測臨牀效益，但本身並不是一個衡量臨牀效益的指標。中間臨牀終點指的是一個臨牀終點，它可以比對不可逆轉的發病率或死亡率的影響更早地進行測量，該終點可以合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率的影響，或者可以合理地預測一種藥物的臨牀效益的治療效果的其他臨牀效益的測量。加速批准途徑可能用於新藥物的優勢可能不是一個直接的治療優勢，但從病人和公眾健康的角度是一個臨牀上的重要改進。在尋求這種加速批准之前，我們將繼續徵求FDA的反饋意見，並以其他方式評估我們尋求和接受這種加速批准的能力。

基於SADAL研究的積極結果，我們於2019年12月向FDA提交了一份sNDA，並要求加速批准Selinexor作為一種新的治療方案，用於治療未明確説明的復發和/或難治性DLBCL成人患者，這些患者至少曾接受過兩次治療。FDA於2020年2月18日接受了提交申請，並根據“處方藥使用者收費法案”(PDUFA)，批准了優先審查，目標日期為2020年6月23日。2018年11月，FDA批准了Selinexor的快速通道指定。雖然FDA同意試驗設計和指示似乎適合於加速批准，但他們在反饋中向我們重申，能否獲得加速批准將取決於在採取管制行動時的試驗結果和可用的療法。FDA還向我們重申，它建議，一般來説，採用無進展的生存終點作為初始註冊方法的隨機試驗，對於DLBCL，建議兩項隨機試驗，將Selinexor的治療效果分離出來，作為DLBCL的適應症。在2019年11月與FDA舉行的前sNDA會議上，FDA指出，有效性、耐受性和劑量優化數據的充分性將是一個審查問題。雖然我們認為我們的SADAL研究為我們提供了一個機會，要求FDA批准加速批准在復發和/或難治性DLBCL中的Selinexor，但不能保證FDA將批准這種批准，無論是在加速的基礎上，還是在根本上。

也不能保證FDA將同意我們的代理終點或中間臨牀終點，或者我們將決定尋求或提交任何額外的NDAs以供加速批准或任何其他形式的快速開發、審查或批准。同樣，我們無法保證，在得到FDA的反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的快速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，對於在另一個快速監管指定下提出加速批准或申請的任何申請，不能保證這種提交或申請將被接受備案，或任何加速發展、審查或批准的申請將得到及時批准，或根本不會得到批准。

如果我們的產品候選人不能獲得加速批准或任何其他形式的快速開發、審查或批准，或撤回產品候選人，將導致在該產品候選產品商業化之前更長的時間，可能會增加此類產品候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

FDA的快車道指定或突破治療狀態沒有得到保證，而且在任何情況下，可能實際上不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，而且，也無法保證FDA批准我們的產品候選產品。

我們可能有資格為我們開發的產品候選人提供快速通道指定或突破性治療狀態。如果某一產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，且該產品顯示有潛力解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求，則產品主辦方可申請fda快速通道指定。此外，如果一個產品的候選產品單獨或與一個或多個其他藥物一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，則可指定為突破性治療，初步的臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改進。FDA有廣泛的酌處權是否批准這些指定，所以即使我們認為某一特定的產品候選人有資格獲得這種指定或地位，FDA也可以決定不授予它。此外，即使我們確實得到這樣的指定，我們可能不會經歷一個更快的開發過程，審查或批准比傳統的FDA程序，並沒有保證我們的產品候選人將得到FDA批准。

2018年4月，美國食品和藥物管理局授予Selinexor以治療多發性骨髓瘤患者的快車道稱號，這些患者此前至少接受過三種治療方案，包括由一種烷化劑、糖皮質激素、韋爾卡德組成的治療方案。

(硼替佐米b)

(Carfilzomib)，Revlimid

(雷納利度胺)，Pomalyst

(P)和Darzalex

(Daratumumab)，其疾病至少對一種蛋白酶體抑制劑(Velade或Kyprolis)、一種免疫調節劑(Revlimid或Pomalyst)、糖皮質激素和Darzalex以及最近的治療不敏感。此外，在2018年11月，FDA授予Selinexor快速通道的稱號，用於治療在至少兩種多劑治療後復發和/或難治性DLBCL患者，他們沒有資格接受移植，包括高劑量化療和幹細胞拯救。然而，即使有了這些快速通道指定，我們可能不會經歷一個更快的開發過程，審查或批准與傳統的FDA程序，並沒有保證Selinexor將得到FDA批准的額外適應症。例如，在我們的NDA為XPOVIO，在2019年3月，FDA延長了PDUFA的行動日期三個月後，我們提交了額外的，現有的臨牀信息作為對NDA的修訂，這導致了9個月的審查週期，儘管快速通道指定。如果FDA認為這種指定不再得到我們臨牀開發項目數據的支持，它可能會撤銷快速通道指定。

優先審查由FDA指定可能不會導致更快的監管審查或批准過程，在任何情況下，不能保證FDA批准我們的產品候選人。

如果FDA確定某一產品的候選產品在治療方面取得了重大進展，或者在沒有適當治療的情況下提供治療，FDA可以指定該產品候選產品進行優先審查。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是10個月的標準審查期。FDA在是否給予某一產品候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的酌處權，因此即使我們認為某一特定產品候選人有資格獲得這種指定或地位，FDA也可能決定不予批准。此外，指定優先審查並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定意味着與傳統的FDA程序相比，在批准方面具有任何優勢。例如，在我們的NDA為XPOVIO，在2019年3月，FDA延長了PDUFA的行動日期三個月後，我們提交了額外的，現有的臨牀信息作為對NDA的修訂，這導致了9個月的審查週期。接受FDA的優先審查並不能保證在

六個月

審查週期或其後。

我們可能無法為我們的產品候選人獲得孤兒藥品專賣權。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管當局可將相對較少患者的藥物和生物製品指定為孤兒藥物。根據“孤兒藥物法”，FDA可能

如果某一產品是一種旨在治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物，則指定該產品為孤兒藥物，通常定義為美國每年不足20萬人的病人羣體。

一般來説，如果被指定為孤兒藥物的產品隨後因其指定的指示而獲得第一次營銷批准，則該產品有權享受一段營銷獨家期，這就排除了EMA或FDA批准同一時期同一產品的另一項營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥品的標準，或者該產品利潤充足，市場排他性就不再合理，歐洲的排他性期限可以縮短為六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的產品滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需要，則可能失去孤兒藥物的排他性。

即使我們從FDA獲得了一種產品的孤兒藥物專賣權，就像XPOVIO一樣，作為對急性髓系白血病和DLBCL患者進行大量預處理的多發性骨髓瘤和Selinexor患者的治療，這種排他性可能並不能有效地保護該產品不受競爭的影響，因為不同的產品可以在相同的條件下獲得批准。即使在一種孤兒藥物獲得批准之後，如果FDA認為後一種產品在臨牀上更優越，證明它更安全、更有效或對病人的護理做出了重大貢獻，FDA也可以批准針對同樣情況的不同產品。

2017年8月3日，國會通過了“美國食品和藥物管理局2017年再授權法案”(FDARA)。FDARA，除其他外，編纂了FDA的

預存

監管解釋，要求藥品保薦人證明孤兒藥物的臨牀優勢，否則與以前批准的同一罕見疾病藥物相同，才能獲得孤兒藥物的排他性。新的立法推翻了先前的先例，即“孤兒藥物法”明確要求FDA承認孤兒的排他性時期，而不管臨牀優勢的表現如何。FDA可能進一步重新評估“孤兒藥物法”及其規定和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何改變未來的孤兒藥品法規和政策，也不確定任何變化會如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥品法規和政策所做的改變，我們的業務可能受到不利影響。

即使我們或我們的任何合作者為我們的藥品候選人獲得市場許可，我們藥品的批准條件和現行監管也可能限制我們或他們生產和銷售我們的藥物，這可能會極大地損害我們的創收能力。

一旦獲得市場許可，批准的藥物及其製造商和營銷者將受到不斷的審查和廣泛的監管。因此，我們和我們的合作者必須遵守有關XPOVIO的廣告和促銷要求，或者我們或他們獲得營銷許可的任何藥物候選人的要求。與處方藥有關的宣傳通訊受到各種法律和法規的限制，並且必須與藥品批准的標籤中的信息保持一致。因此，我們和我們的合作者可能無法推廣我們開發的任何藥物，用於未經批准的適應症或用途。

此外，已批准藥物的製造商和這些製造商的設施必須遵守食品和藥品管理局的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合氟氯化碳，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄、文件和報告要求。我們，我們的合同製造商，我們的合作者和他們的合同製造商可能會受到FDA定期的不事先通知的檢查，以監測和確保遵守cgmp。

因此，假設我們或我們目前或未來的合作者獲得市場對我們的一個或多個候選藥物的批准，我們和我們的合作者，以及我們和他們的合同製造商將繼續

花費時間，金錢和精力在所有領域的法規遵守，包括製造，生產，產品監督和質量控制。

如果我們和我們的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和我們的合作者可能會被監管機構撤回我們的藥品的營銷許可，我們或我們的合作者銷售任何未來藥物的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後規定的成本可能會對我們的經營結果和財務狀況產生負面影響。

XPOVIO和我們的任何藥物候選人，如果我們或我們的合作者在未來獲得營銷許可，可能會受到營銷後的限制或退出市場，如果我們或他們不遵守監管要求，或者如果我們或他們在批准後遇到意想不到的藥品問題，我們和我們的合作者可能會受到嚴重的處罰。

XPOVIO和我們的任何藥物候選人，如果我們或我們的合作者在未來獲得市場許可，以及生產過程、批准後的研究和措施、此類藥物的標籤、廣告和推廣活動等，都將受到FDA和其他監管機構的不斷要求和審查。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了藥品候選產品的銷售，批准也可能受到可能銷售藥品的指定用途的限制，或受批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略的要求，其中可能包括限制分銷制度的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的營銷後研究或臨牀試驗和監測，以監測一種藥物的安全性或有效性。FDA和其他機構，包括司法部，或司法部，對批准後藥品的銷售和推廣進行了嚴格的監管和監督，以確保藥品的製造、銷售和分銷只針對經批准的適應症，並符合經批准的標籤的規定。美國食品和藥物管理局對製造商的通訊實施了嚴格的限制。

非標籤

使用，而且如果我們或我們的合作者不推銷我們的任何藥物候選人，而我們或他們僅因其批准的適應症而獲得市場批准，我們或他們可能會受到警告或執法行動的影響。

非標籤

市場營銷。違反FDCA和其他法規，包括有關推廣和宣傳處方藥的“虛假索賠法”，可能導致對違反聯邦和州保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的行為進行調查或提出指控。此外，後來發現我們的藥品或其製造商或製造過程中以前未知的AES或其他問題、監管文件中的數據完整性問題或不遵守監管要求等，可能會產生各種結果，包括：

•

涉及吸毒病人的訴訟；

•

對此類藥物、製造商或製造工藝的限制；

•

限制藥品的標籤或銷售；

•

限制藥物分銷或使用；

•

進行營銷後研究或臨牀試驗的要求；

•

警告信或無名稱信件；

•

從市場上撤出毒品；

•

拒絕批准我們提交的待批准的申請或對已批准的申請的補充；

•

召回毒品；

•

罰款、歸還或支配利潤或收入；

•

暫停或撤銷銷售許可；

•

損害與任何潛在合作者的關係；

•

不利的新聞報道和損害我們的聲譽；

•

拒絕允許進口或出口毒品；

•

查獲毒品；或

•

禁止或判處民事或刑事處罰。

根據“Cures法案”和特朗普政府的監管改革舉措，FDA的政策、條例和指南可能會被修訂或撤銷，這可能會阻止、限制或延遲對產品候選人的監管審批，這將影響我們創造收入的能力。

2016年12月，“21世紀醫療法案”(21世紀醫療法案)簽署成為法律。除其他外，“保健法”旨在使藥物監管現代化，促進創新，但其最終執行情況尚不清楚。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何可能獲得的營銷批准，也可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。

我們也無法預測，無論是在美國還是在國外，未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能會影響我們的商業和產業。也就是説，特朗普政府已經採取了多項行政行動，包括髮布多項行政命令，這些行動可能會給FDA的日常監管和監督活動帶來重大負擔，或在其他方面造成重大延誤，例如通過規則制定、發佈指導以及審查和批准營銷應用程序來執行法規。一個資源不足的fda可能導致fda反應能力的延遲，或其審查提交或申請、發佈法規或指導、或以及時或根本方式執行或執行監管要求的能力。2017年1月，特朗普總統發佈了一項行政命令，適用於包括林業發展局在內的所有執行機構，該命令要求，對於擬於2017年財政年度發佈的每一份擬議規則制定通知或最後條例，該機構應確定至少兩項有待廢除的現行法規，除非法律禁止。這些要求稱為

“一對一”

規定。這一行政命令包括一項預算中立條款，要求2017年財政年度所有新條例的總增量成本，包括已廢除的條例，不得超過零，但在有限情況下除外。對於2018年及以後的財政年度，行政命令要求各機構確定條例，以抵消新條例的任何增量成本，並近似於與每一項新條例或已廢除的條例相關的總成本或節餘。在2017年2月OMB內部信息和監管事務辦公室發佈的臨時指導中，行政當局表示，

“一對一”

這些規定不僅可適用於機構規章，也可適用於重要的機構指導文件。此外，2017年2月24日，特朗普總統發佈了一項行政命令，指示每個受影響機構指定一名機構官員擔任“監管改革幹事”，並設立一個“監管改革工作隊”，以執行

一對一

與審查聯邦條例有關的規定和以前發佈的其他行政命令。很難預測這些不同的要求將如何實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果這些執行行動限制了FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。

隨着最近創制法的通過，我們可能會受到競爭對手的訴訟和損害，這些競爭者可能聲稱，我們沒有提供足夠數量的經批准的藥品，以商業上合理的市場條件進行測試，以支持他們的ANDA和505(B)(2)的應用。

2019年12月20日，特朗普總統簽署了旨在促進仿製和生物相似產品開發的立法。該法案以前被稱為“創建法”，授權ANDA和505(B)(2)申請的發起人對持有NDAs的公司提起訴訟，這些公司拒絕以商業上合理、市場為基礎的條件提供足夠數量的經批准的參考藥物。FDA藥品短缺清單上的藥品不受這些新規定的限制，除非該產品已連續六個月列入清單，或者FDA確定該產品的供應將有助於緩解或防止短缺。

要根據法規提起訴訟，ANDA或505(B)(2)申請人必須採取某些步驟，要求提供參考產品，對於由ETASU提供的REMS所涵蓋的產品，這包括獲得FDA的授權才能獲得參考產品。如果申請人確實因未能提供參考產品而提起訴訟，NDA持有人可以得到某些肯定的抗辯，這必須以證據的優勢來證明。如果申請人在訴訟中佔上風，它有權獲得法院命令，指示NDA持有人毫不遲延地以商業上合理、市場為基礎的條件提供足夠數量的適用產品，外加合理的律師費和費用。

此外，新的法律規定授權聯邦法院判給產品開發商一筆“足以阻止”NDA持有人拒絕以商業上合理的市場條款提供足夠的產品數量，如果法院通過大量證據發現NDA持有人沒有合法的商業理由延遲提供產品，或者沒有遵守法院的命令。為了法規的目的，“商業上合理、以市場為基礎的條款”一詞的定義是：(1)以或低於產品最近的批發採購成本的非歧視性價格；(2)符合法定時間表的交貨時間表；(3)對銷售沒有附加條件。

雖然我們打算全面遵守這些新法例條文的規定，但我們仍可能會受到競爭對手的訴訟及損害賠償，這些競爭對手可能會聲稱，我們並沒有以商業上合理、以市場為基礎的測試條件，提供足夠數量的認可藥物產品，以支持ANDA及505(B)(2)的申請。這種訴訟將使我們承擔額外的訴訟費用、損害賠償和名譽損害，這可能導致收入下降。創建法案可能會使與XPOVIO和我們的任何其他藥物候選人的非專利競爭，如果獲得批准，這可能會影響我們的能力，以最大限度的產品收入。

目前和未來的立法可能會增加我們和任何合作者獲得市場批准和使我們的候選藥物商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經對醫療保健系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化除其他外，可以防止或推遲對我們的藥品候選人的營銷批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們的能力，或任何合作者的能力，使XPOVIO或我們或他們獲得營銷許可的任何藥物候選人有利可圖地銷售或商業化。我們預計，目前的法律以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋範圍標準，並對我們或任何合作者可能獲得的任何批准藥物的價格造成更大的下行壓力。

在“病人保護和平價醫療法案”(ACA)中對我們的業務具有潛在重要性的條款包括(但不限於)我們的商業化能力以及我們批准出售的任何藥物候選人可能獲得的價格如下：

•

每年一次，

不可扣減

生產、進口指定品牌處方藥和生物製劑的單位的費用；

•

增加製造商必須根據“醫療補助藥品退税計劃”支付的法定最低迴扣；

•

擴大醫療欺詐和濫用法律，包括“民事虛假索賠法”和“聯邦反Kickback法規”、新的政府調查權力和加強對不遵守規定的處罰；

•

一項新的醫療保險D部分差距折扣計劃，其中製造商必須同意提供50%(從2019年1月1日起提供70%)

銷售點

在保險差距期間向符合條件的受益人提供折扣，作為醫療保險D部分涵蓋製造商門診藥品的條件；

•

延長製造商的醫療補助退税責任；

•

擴大醫療補助方案的資格標準；

•

擴大公共衞生服務藥品定價方案下有資格享受折扣的實體；

•

向醫生和教學醫院報告某些財務安排的新要求；

•

一項新的要求，即每年向醫生報告製造商和分銷商提供的藥品樣本；以及

•

一個新的以病人為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行比較臨牀效果研究，併為此類研究提供資金。

自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括：2011年“預算控制法”，其中除其他外，導致從2013年4月開始的每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，並由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2029年，以及2012年的“美國納税人救濟法”，其中除其他外，減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從3至5年延長。這些新法律可能導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，並以其他方式影響我們為XPOVIO獲得的價格，以及我們可能獲得監管批准的任何產品候選人的價格，或者XPOVIO或任何此類產品候選人的處方或使用頻率。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品項目報銷方法。

我們預計，這些醫療改革以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步削減、更嚴格的覆蓋標準、新的支付方法，以及對XPOVIO或任何其他經批准的產品和/或醫生因管理我們可能帶來的任何核準產品而獲得的價格帶來的額外下行壓力。補償水平的降低可能會對我們收到的價格或我們的產品被指定或管理的頻率產生負面影響。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。

“反腐敗法”的一些規定尚未得到執行，對“反腐敗法”的某些方面以及特朗普政府最近廢除或取代“反腐敗法”某些方面的努力提出了司法和國會挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的一些健康保險要求。國會審議了廢除或廢除以及取代全部或部分ACA的立法。而國會還沒有通過

全面廢除立法，已簽署兩項法案，影響在“反腐敗法”下執行某些税收。“2017年減税和就業法”或“税法”包括一項規定，自2019年1月1日起廢止

税基

ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格的醫療保險的個人實行共同責任支付，這通常被稱為“個人任務”。此外，從2020年1月1日起，將永久取消2020年聯邦支出計劃。

ACA-授權

“凱迪拉克”税對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税，並從2021年1月1日起，也取消了健康保險税。2018年兩黨預算法案，除其他外，修正了ACA，從2019年1月1日起生效，以縮小大多數醫療保險藥物計劃的覆蓋面差距，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年7月，聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(簡稱CMS)公佈了一項最後規則，允許在ACA風險調整計劃下向某些ACA合格的健康計劃和健康保險發放機構收取和支付更多款項，以迴應聯邦地方法院就CMS確定這種風險調整方法的訴訟結果。

此外，2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可分離的特徵，因此，由於這項授權已作為税法的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也是無效的。特朗普政府和CMS均表示，這一裁決不會立即生效。2018年12月30日，同一名法官發佈了一項命令，暫緩判決，等待上訴。特朗普政府最近代表上訴法院考慮到這一判決，認為它不反對下級法院的裁決。2019年7月10日，第五巡迴上訴法院聽取了本案的口頭辯論。2019年12月18日，該法院確認了下級法院的裁決，即“反腐敗法”的個人授權部分是違憲的，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對“刑事訴訟法”的規定作進一步分析。2020年1月21日，美國最高法院拒絕對這一裁決進行快速複審。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

特朗普政府還採取了行政行動，破壞或拖延了ACA的實施。2017年1月，特朗普總統簽署了一項行政命令，指示擁有ACA授權和職責的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”中任何將給各州、個人、醫療提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。2017年10月，總統簽署了第二項行政命令，允許使用協會健康計劃和短期健康保險，這可能比通過ACA交易所出售的計劃提供的健康福利更少。與此同時，特朗普政府宣佈，它將停止向保險公司支付的費用分攤削減(CSR)付款，直到國會批准為此類CSR支付的資金。公司社會責任款項的損失預計將增加根據“反腐敗法”規定的合格保健計劃簽發的某些保單的保險費。參議院提出了一項兩黨共同撥款用於支付企業社會責任的法案，但該法案的前景尚不明朗。此外，2018年7月，在新墨西哥州聯邦地區法院作出裁決後，政府宣佈將凍結向ACA下的保險公司支付的款項，以覆蓋病情較重的患者，直到其或國會能夠解決計算和支付此類付款的適當方法為止。這一行動將如何影響ACA的實施仍有待觀察。

我們會繼續評估諮詢委員會及其可能廢除及取代的條例對我們的業務可能造成的影響。如果將廢除和替換舉措納入法律，最終有可能導致更少的人享有健康保險，或者個人的保險範圍較少，而福利則較少。雖然將來廢除和取代“反腐敗法”條款的任何潛在立法的時間和範圍在許多方面都不確定，但也有可能，一些普遍不利於以研究為基礎的製藥業的“反腐敗法”條款也可與“反腐敗法”覆蓋範圍擴大條款一起廢除。因此，這些改革如果實施，可能會對XPOVIO或我們可能成功開發並從中獲得的產品候選產品的預期收入產生不利影響。

市場認可，並可能影響我們的整體財務狀況和能力，以開發或商業化的產品候選人。

此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府計劃藥品的報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府2019年財政年度的預算提案載有進一步的藥物價格控制措施，這些措施可在2019年預算過程中或在今後的其他立法中頒佈，例如，包括允許醫療保險D部分計劃根據醫療保險B部分談判某些藥物的價格的措施，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，以及取消對非專利藥品的費用分攤

低收入

病人。雖然任何擬議措施都需要通過額外立法授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥品成本。

具體而言，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，目的之一是提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和現任政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥品成本。例如，2018年5月11日，本屆政府發佈了降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，本屆政府表示，衞生和人類服務部(HHS)將採取步驟，結束製藥商為不公平地保護壟斷、推進生物仿製藥和仿製藥以促進價格競爭、通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策來提高價格競爭、加快獲取新藥和降低新藥的成本而對監管和專利程序進行的博弈，通過擴大以結果為基礎的醫療保險和醫療補助，更多地依靠基於價值的定價，努力給予醫療保險D部分計劃贊助方與製藥商更多的談判權力，以避免定價過高，審查醫療保險B部分藥品價格可由醫療保險第D部分計劃協商，改進醫療保險B部分競爭性收購計劃的設計，更新醫療保險的藥品定價儀錶板，以提高透明度，禁止醫療保險D部分合同，其中包括防止藥劑師通知病人何時支付較低費用的“封口規則”

自掏腰包

不使用保險，並要求向醫療保險D部分計劃成員提供年度計劃付款報表，

自掏腰包

消費和藥品價格上漲。

此外，在2019年12月23日，特朗普政府公佈了一項擬議的規則制定，如果最終敲定，將允許各州或某些其他州

非聯邦制

政府實體應向FDA提交進口項目建議書，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康及安全構成額外危險，並會為消費者節省大量成本。同時，fda發佈了指南草案，允許製造商進口他們自己的產品。

FDA-批准

獲準在其他國家銷售的藥品(多市場批准的產品)。

此外，還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否有額外的

立法上的改變將被頒佈，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些改變對我們的藥品候選方的營銷批准可能產生什麼影響，如果有的話。此外，國會對FDA批准程序的嚴格審查可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們和任何合作者受到更嚴格的藥品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。

我們與醫療提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得營銷許可的任何藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方支付人、醫療提供者和醫生的未來安排可能會使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他可能限制商業或金融安排和關係的醫療法律法規的影響，通過這些安排和關係，我們可以銷售、銷售和銷售我們獲得營銷許可的任何藥物。這些措施包括：

•

反Kickback規約

-聯邦醫療保健反回扣法規，除其他外，禁止任何人故意直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵，或作為回報，將個人轉介，或購買、訂購或推薦或安排任何商品或服務，這些物品或服務可根據聯邦醫療保健方案，如“醫療保險”和“醫療補助”支付；

•

虛假索賠法

-“聯邦虛假索賠法”規定了對個人或實體的刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或誘騙行為，除其他外，故意提出或導致提出虛假或欺詐性索賠，要求聯邦醫療項目支付，或作出虛假陳述或記錄材料，以支付虛假索賠，或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務，其潛在責任包括強制性三倍的損害賠償和重大賠償。

每項索賠

罰款，目前規定最低為11，181美元，每項虛假索賠最高為22，363美元；

•

HIPAA

-1996年“聯邦健康保險可攜性和問責法”(HIPAA)對實施欺騙任何保健福利方案或就保健事項作出虛假陳述的計劃規定了刑事和民事責任，並經“經濟和臨牀健康保健保健信息技術法”及其實施條例修正，還規定了義務，包括強制性合同條款和技術保障措施，以維護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸；

•

透明度要求

-聯邦法律要求適用的覆蓋藥品製造商向醫生和教學醫院報告付款和其他價值轉移情況；

•

類似的國家和外國法律

-類似的州和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣法和虛假索賠法，可以適用於涉及醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，而且通常是廣泛的，由許多不同的聯邦和州機構執行，也可以通過私人行動執行。

一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求製藥商報告與支付和其他價值轉移給醫生和其他保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州和外國的法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重要方面存在差異，而且往往不是。

先發制人

通過HIPAA，從而使遵從性工作複雜化。

努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，

我們的業務做法可能不符合現行或未來的法規、條例或案例法，涉及適用的欺詐和濫用或其他醫療法律和條例。如果發現我們的行動違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將藥物排除在政府資助的醫療項目之外，例如醫療保險和醫療補助，以及削減或重組我們的業務。如果我們希望與之做生意的任何醫生或其他保健提供者或實體被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的保健項目之外。

歐洲聯盟也禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵醫藥產品的處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用。向醫生提供的利益或好處由歐盟成員國的國家反賄賂法管轄，如2010年“英國賄賂法”。違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。

向某些歐洲聯盟成員國的醫生支付的款項必須公開披露。此外，與醫生簽訂的協議往往必須事先得到醫生僱主、其主管專業組織和(或)個別歐洲聯盟成員國管理當局的通知和批准。這些要求載於適用於歐洲聯盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則。不遵守這些要求可能導致名譽風險、公眾譴責、行政處罰、罰款或監禁。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的費用和責任，或妨礙我們在全球收集和處理數據的能力，如果不遵守這些要求，我們可能會受到嚴重的罰款和懲罰，這可能對我們的業務、財務狀況或業務結果產生重大不利影響。

全球範圍內收集、使用、保護、分享、轉讓和其他處理信息的監管框架正在迅速演變，在可預見的將來很可能仍然不確定。在全球範圍內，我們運作的幾乎每一個管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐洲聯盟個人的個人數據，包括個人健康數據，均須遵守歐盟“一般數據保護條例”或“全球地質雷達”，該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括有關處理健康和其他敏感數據的要求、獲得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和保密性、提供數據泄露的通知以及在僱用第三方處理器時採取某些措施。GDPR增加了我們對在歐洲經濟區進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，併為臨牀試驗對象和調查人員提供更詳細的通知。此外，GDPR還對向包括美國在內的歐洲聯盟以外的國家傳輸個人數據規定了嚴格的規則，因此，加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗站點應適用於將個人數據從這些地點轉移到被認為缺乏適當數據保護程度的國家的審查。, 比如美國。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不當收集或使用的個人信息，並(或)對違反“GDPR”的行為處以鉅額罰款，這可高達全球收入的4%或2 000萬歐元，兩者以較大者為準，它還賦予數據主體和消費者協會向監督當局提出申訴、尋求司法補救和獲得因違反“GDPR”而造成的損害賠償的私人行動權。此外，“全球地質雷達”還規定，歐盟成員國可自行制定進一步的法律和條例，限制個人數據的處理，包括遺傳、生物識別或健康數據。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守“全球地質雷達”的要求是嚴格和耗時的，需要大量的資源和對我們的技術、系統和做法的審查，以及處理或轉讓在歐盟收集的個人數據的第三方合作者、服務提供者、承包商或顧問的技術、系統和做法。與加強保護某些類型的敏感數據有關的GDPR和其他法律或法規的變化，如醫療保健數據或臨牀試驗中的其他個人信息，可能要求我們改變我們的商業做法，建立更多的合規機制，可能會中斷或推遲我們的發展、監管和商業化活動，增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及對我們的重大罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或業務結果產生重大不利影響。

美國正在採取或正在採取類似行動。有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動，以及各州和聯邦各級廣泛的執法機構，它們可以根據一般的消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會(FederalTradeCommission)和州檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州一級和聯邦一級也在審議新的法律。例如，“加利福尼亞消費者隱私權法”於2020年1月1日生效，它正在創造與GDPR相似的風險和義務，儘管該法確實豁免了作為“聯邦保護人類主體政策”(“共同規則”)的臨牀試驗的一部分收集的某些信息。許多其他州也在考慮類似的立法。聯邦一級還採取了廣泛的立法措施。因此，如果不遵守有關個人信息的隱私和安全的聯邦和州法律(目前生效的法律和未來的法律)，我們將面臨此類法律規定的罰款和處罰。還有與這些法律有關的消費者集體行動的威脅，以及對個人數據的全面保護。即使我們沒有決心違反這些法例，政府對這些問題的調查，通常也需要動用大量資源，並引起負面宣傳，從而損害我們的聲譽和業務。

我們的僱員、獨立承包商、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括

不遵守

加上監管標準和要求以及內幕交易，這可能會給我們帶來重大責任，損害我們的聲譽。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問和供應商欺詐或其他不當行為的風險。這些合作伙伴的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定或類似的外國監管機構的規定，向FDA或可比的外國監管機構提供準確的信息，遵守制造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的類似法律和條例，準確地向我們報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為也可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。這可能包括違反HIPAA、美國其他聯邦和州法律，以及

非美國

法域，包括GDPR。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人的任何內幕交易違法行為有關的風險。不一定能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律、標準、條例、指導或行為守則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

如果我們不遵守環境、衞生和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或罰款，或招致可能對我們的業務產生重大不利影響的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的行動包括使用危險和易燃材料，包括化學品和生物及放射性材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們設有工人補償保險，以支付因使用危險品而引致僱員受傷而引致的費用及開支，但這項保險未必足以應付潛在的責任。我們不為可能就我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而向我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。這些現行或未來的法律和條例可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

關於我們今後可能擁有的任何國際業務的法律和條例可能會使我們無法在美國境外開發、製造和銷售某些藥物候選人，並要求我們制定和實施代價高昂的遵守計劃。

我們在美國以外的每一個司法管轄區都受到許多法律法規的約束。建立、執行和維持國際商業慣例遵守方案的費用很高，這種方案難以執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

“反海外腐敗法”禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助個人或企業獲得或保留業務。“反海外註冊會計師”亦規定證券在美國上市的公司須遵守某些會計條文，規定我們須備存準確及公正地反映該公司所有交易的簿冊及紀錄，包括國際附屬公司，併為國際業務制訂及維持適當的內部會計管制制度。“反賄賂法”的反賄賂規定主要由司法部執行。證券交易委員會(SEC)參與執行“反海外腐敗法”的賬簿和記錄規定。

遵守“反海外腐敗法”既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，“反海外腐敗法”對製藥業提出了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府經營，醫生和其他醫院僱員被視為外國官員。向醫院支付的與臨牀試驗和其他工作有關的某些款項被認為是對政府官員的不當付款，並導致“反海外腐敗法”的執法行動。

各種法律、法規和行政命令也限制在美國境外使用和傳播，或與某些人分享

非美國

為國家安全目的分類的信息以及與這些產品有關的某些產品和技術數據。我們在美國以外的地區擴張，已經並將繼續需要我們投入更多的資源來遵守這些法律，而這些法律可能會使我們無法在國外開發、製造或銷售某些藥物和藥物候選人。

100

這可能會限制我們的增長潛力，增加我們的發展成本。如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會造成重大處罰，包括暫停或禁止政府訂約。違反“反海外腐敗法”可導致重大的民事和刑事處罰。僅根據“反海外腐敗法”提出的起訴就可能導致中止與美國政府做生意的權利，直到未決的索賠得到解決為止。對違反“反海外腐敗法”的定罪可能導致長期喪失作為政府承包商的資格.由於我們未能履行有關國際商業慣例的法律所規定的任何義務，政府合同或關係的終止將對我們的業務產生不利影響，損害我們的聲譽和採購政府合同的能力。SEC還可能因違反“反海外腐敗法”的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

美國以外的政府往往實行嚴格的價格管制，這可能會對我們的藥品銷售收入產生不利影響，如果有的話。

在包括歐洲聯盟國家在內的一些國家，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到藥品的銷售許可。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們或我們現有和未來的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的藥物的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的藥品無法償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們的業務可能會受到重大損害。

對林業發展局、證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會妨礙它們僱用和留住關鍵領導和其他人員的能力，阻止及時開發新產品和服務或使其商業化，或以其他方式阻止這些機構履行業務可能依賴的正常業務職能，這可能對我們的業務產生不利影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受支付用户費用的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，近年來，該機構的平均審查時間波動不定。此外，美國證券交易委員會(SEC)和其他政府機構的政府資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的制約，而政治進程本身就是流動的，也是不可預測的。

FDA和其他機構的幹擾也可能會減慢新藥需要經過必要的政府機構審查和/或批准的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，過去幾年，包括最近幾個月，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不對批評FDA、SEC和其他政府僱員進行休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能對我們的業務產生重大的不利影響。此外，在我們作為一間上市公司的運作中，政府未來的倒閉，可能會影響我們進入公開市場及取得所需資金的能力，以便使我們的業務有適當的資本化和繼續運作。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的候選藥物和其他發現獲得和保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可以開發和商業化與我們類似或相同的藥物和其他發現，我們成功地將我們的候選藥物和其他發現商業化的能力可能會受到不利的影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維持專利保護的能力。我們尋求保護我們的

101

在美國和國外申請專利的專利職位與我們的新藥候選人和其他對我們的業務很重要的發現有關。截至2020年2月10日，已頒發了73項與XPO 1抑制劑有關的專利，包括美國Selinexor、verdinexor和eltanexor的物質專利組成，以及它們在靶向治療中的應用。此外，我們還頒發了13項與PAK 4/NAMPT抑制劑相關的專利，其中包括兩項物質組成專利。

KPT-9274

在美國及其在靶向治療中的應用。我們不能肯定任何其他專利都會涉及我們的主要藥物候選人或其他發現或藥物候選人。

專利起訴程序昂貴且耗時，我們可能無法以合理的費用或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。

生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是訴訟的主題。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。我們的待決和未來專利申請可能不會導致專利的頒發，以保護我們的藥物候選人或其他發現，或有效地阻止其他人商業化競爭的藥物和發現。美國和其他國家對專利法或專利法解釋的改變可能會削弱我國專利的價值，或縮小我國專利保護的範圍。

外國的法律不一定像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，在某些外國司法管轄區，我們能否根據我們在美國提交的文件獲得專利，部分取決於我們能否及時從發明這項技術的僱員和顧問那裏獲得對發明的權利的轉讓。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能肯定我們是第一個在專利或待決專利申請中提出要求的發明，也不能確定我們是第一個對這些發明提出專利保護的。

假設在2013年3月之前，在美國符合關於可專利性的其他要求，第一個發明聲稱的發明的人有權獲得專利，而在美國以外的國家，第一個提出專利申請的人有權獲得專利。2013年3月，美國向

第一個發明者對文件

假定符合其他可專利性要求的制度，第一位提出專利申請的發明人有權申請專利。我們可能受到第三方預先向美國專利和商標局提交的專利和商標局，或參與反對，衍生，撤銷，複審，或授予後，或

黨際

審查或干涉對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑的程序。在任何此類提交、訴訟或訴訟中作出不利的決定，都可能縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權失效，允許第三方將我們的發現或藥品商業化，並與我們直接競爭，而不向我們支付費用，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或使毒品商業化。

即使我們的專利申請是以專利的形式發出，也未必能為我們提供有意義的保障，防止競爭對手與我們競爭，或為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可以通過開發類似的或替代的發現或藥物來規避我們的專利。

非侵權

態度。

就專利的發明權、範圍、有效性或可執行性而言，專利的頒發並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。這種挑戰可能導致專利專利的喪失或專利主張被縮小、失效或無法強制執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同的發現和藥物或將其商業化的能力，或限制我們的發現和藥物候選方的專利保護期限。考慮到所需的時間

102

為了對新藥候選人進行開發、測試和監管審查，保護這些候選藥物的專利可能在這些候選藥物商業化之前或之後不久失效。因此，我們的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，排除其他人將類似或相同的藥物商業化。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利和其他知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手或商業供應公司或其他公司可能侵犯我們的專利和其他知識產權。例如，我們知道第三方為了研究目的出售我們的主要產品候選產品的版本，這可能侵犯我們的知識產權。為了對付這種侵權行為，我們可以建議這些公司瞭解我們的知識產權，包括在某些情況下為我們的主要產品候選者提供保護的知識產權，並要求它們停止侵犯這些權利。這種要求可能使這些公司有機會質疑我們某些知識產權的有效性，或有機會尋求發現它們的活動不侵犯我們的知識產權。我們也可能被要求提出侵權訴訟，這可能是昂貴和耗時的。在侵權訴訟中，被告可以主張，法院可以同意被告的意見，認為我們的專利無效或不可執行，或者拒絕阻止另一方使用所涉知識產權。任何訴訟的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。

第三方可以提起訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務的成功產生重大的不利影響。

我們的商業成功取決於我們的能力，以及任何目前和未來的合作者開發、製造、銷售和銷售XPOVIO和我們的候選藥物的能力，以及在不侵犯第三方所有權的情況下使用我們的專利技術的能力。我們可能會成為或威脅未來的對抗訴訟或訴訟有關我們的藥品候選人和技術的知識產權，包括干涉程序在美國專利和商標局。第三方可以根據未來可能授予的現有專利或專利，對我們提出侵權索賠。目前，沒有任何訴訟對我們提出這種侵權主張，我們也沒有被有管轄權的法院認定侵犯了第三方的知識產權。如果我們被發現侵犯或認為我們有可能被發現侵犯第三方的知識產權，我們可以被要求或選擇從第三方那裏獲得許可證，以繼續開發、銷售和銷售我們的藥品、藥品候選品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條件獲得任何所需的許可，或者根本無法獲得任何許可。即使我們能獲得許可證，它也可能是

非排他性，

這樣，我們的競爭對手就可以獲得授權給我們的同樣的知識產權。我們可能被迫，包括法庭命令，停止侵犯知識產權或毒品的商業化，或停止使用侵權技術。此外，我們還可以為金錢損失承擔責任。一項侵權的裁決可能會阻止我們將候選藥物商業化，或者迫使我們停止我們的一些業務活動，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業機密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能會被指僱員錯誤地使用或披露其前僱主的商業機密。

我們的許多僱員以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們試圖確保我們的員工不使用專有信息或

技術訣竅

在他們為我們工作的其他人中，我們可能會被聲稱我們或這些僱員使用或披露了知識產權，包括商業祕密或其他所有權。

103

任何這類僱員的前僱主的資料。雖然我們至今仍不知道有任何這類申索被指稱，但如果有這類申索出現，則可能有需要就任何這類申索提出抗辯。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

知識產權訴訟會使我們花費大量的資源，分散我們的工作人員的正常責任。

即使是對我們有利的解決，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們承擔大量費用，並可能分散我們的技術人員和管理人員的正常責任。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種訴訟或訴訟可大大增加我們的經營損失，並減少可用於發展活動或未來任何銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源，足以進行有關的訴訟或訴訟。有些競爭對手可能比我們更有效地承擔這些訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續產生的不確定性可能對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守政府專利機構規定的各種程序、文件、費用支付和其他要求，我們的專利保護可以減少或取消。

不遵守

有了這些要求。

專利和(或)申請的定期維持費、續期費、年金費和各種其他政府費用將由美國專利和商標局(USPTO)和各外國專利局在專利和(或)申請有效期內的不同時期支付。我們有制度提醒我們支付這些費用，我們在到期時依靠我們的外部律師支付這些費用。此外，USPTO和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽良好的律師行和其他專業人士，協助我們遵守這些條文，而在很多情況下，疏忽的過失，可根據適用於某一司法管轄區的規則，繳付遲交的費用或以其他方法加以補救。然而，在某些情況下

不遵守

可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在相關管轄範圍內部分或完全喪失專利權。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

如果我們不成功延長專利期限，包括我們的藥物候選人根據哈奇-瓦克斯曼修正案和類似的外國立法，我們的業務可能會受到重大損害。

根據FDA營銷批准(如果有的話)的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得專利展期。Hatch-Waxman修正案允許將一項專利的專利期限延長至多五年，包括一項已批准的產品，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中損失的有效專利期限的補償。但是，如果我們不能在適用的期限內申請，或者在相關專利到期之前沒有申請，或者沒有滿足適用的要求，我們可能得不到延期。此外，擴展的長度可能小於我們的要求。包括延長期在內的總專利期限，在FDA批准後不得超過14年。因此，擴展的長度，甚至獲得擴展的能力，取決於許多因素。

在美國，每一項合格的FDA批准只能延長一項專利，而任何專利只能對一項單一產品延長一次。中有關類似專利展期的法律

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外國法域差異很大，管理從單一專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。由於Selinexor和verdinexor都受到單一專利和申請的保護，我們可能無法在這些藥物候選人獲得批准的所有法域確保這兩種藥物候選人的專利展期。

如果我們不能為某一藥品候選獲得專利展期，或任何此類延長的期限少於我們的要求，我們可以在該管轄區內強制執行該藥物候選人(如果有的話)的專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更早獲得批准來銷售競爭產品。因此，我們的收入可能會大幅減少。

如果我們不能保護我們的商業機密的機密，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的藥品、候選藥物和其他發現尋求專利之外，我們還依賴商業祕密，包括未獲專利的商業祕密。

技術訣竅，

技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過

不披露

並與能夠接觸他們的各方達成保密協議，如我們的僱員、外部科學合作者、合同研究機構、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂了保密、發明或專利轉讓協議。儘管作出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而且我們可能無法就此類違反行為獲得充分的補救。如果我們不能及時與我們的僱員和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，我們通過商業祕密和專利保護我們的業務的能力可能會受到損害。強制要求當事人非法披露或盜用商業祕密是困難的、昂貴的和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業機密。如果我們的任何商業機密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位就會受到損害。如果發明是由第三方根據不授予我們的發明權利轉讓的協議進行的，我們可以選擇或被要求獲得許可。

並不是我們所有的商標都註冊了。如果不能獲得這些註冊，可能會對我們的業務產生不利影響。

截至2020年2月10日，我們在美國有商標註冊，我們的名稱和標誌，和兩者的結合，XPOVIO，和毛孔為我們的在線門户。我們在美國也有申請登記另外兩個毒品名稱(目前暫停檢查)，以及我們的財政援助和慈善服務的KARYFORWARD和KARYFORWARD標誌。在美國境外，XPOVIO在另外三十個司法管轄區註冊或待決，在日本的Katakana註冊或待決，在韓國的Hangul註冊或待決，在臺灣的漢字註冊或待決。我們還在許多外國司法管轄區登記或申請另外八個可能的藥物名稱。如果我們不確保我們的商標註冊，我們可能會遇到更多的困難，對第三方強制對第三方比我們不這樣做，這可能會對我們的業務產生不利影響。在美國和外國的商標註冊程序中，我們可能會被拒絕。我們有機會對這些拒絕作出反應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在USPTO和許多外國法域的類似機構中，第三方有機會反對懸而未決的商標申請，並設法取消註冊商標。反對或取消訴訟程序可能會針對我們的商標，我們的商標可能無法在這樣的訴訟中倖存下來。

此外，我們建議在美國的關鍵藥物候選人中使用的任何專利名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。

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FDA通常會對擬議的藥品名稱進行審查，包括評估與其他藥物名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們為任何藥物候選人提議的專利藥品名稱，如果獲得批准，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定一個合適的中成藥名稱，根據適用的商標法，不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們是否有能力留住我們的首席執行官、我們的總裁和首席科學官以及其他關鍵的行政人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴我們的首席執行官邁克爾·考夫曼(Michael Kauffman)、博士、博士(Dr.D.)和我們的總裁兼首席科學官莎倫·沙卡姆(Sharon Shacham)，以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。雖然我們與考夫曼博士和沙克姆博士簽訂了正式的就業協議，但這些協議並不妨礙他們在任何時候終止與我們的工作。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去任何重要員工的服務可能會妨礙我們的研究、開發、商業化和其他業務目標的實現。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪類似人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的研究、開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據諮詢或諮詢合同與其他實體的承諾，這可能會限制他們向我們提供。

考夫曼醫生和沙卡姆醫生結婚了。這對夫婦今後的分居或離婚可能會對我們的生意產生不利影響。

我們的首席執行官兼董事會成員Kauffman博士和我們的總裁兼首席科學官Shacham博士彼此結婚。他們是我們的兩名執行幹事，是我們業務的重要組成部分。如果他們分居或離婚，或在其他情況下無法友好合作，他們中的一方或雙方可能決定停止其在我們的工作，或這可能對我們的工作環境產生負面影響。或者，如果他們全神貫注於與其個人狀況有關的問題，他們的工作表現可能並不令人滿意。在這種情況下，我們的業務可能會受到重大損害。

我們已經擴大，並期望繼續擴大我們的發展、管理和銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

我們的僱員人數和業務範圍，特別是在藥物開發、臨牀操作、監管事務、銷售、營銷和分銷等領域，都經歷了並期望繼續取得顯著增長。為了管理我們目前和預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續徵聘和培訓更多的合格人員。由於我們有限的財政資源和我們的管理團隊在管理這種增長方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴展或招聘和培訓更多的合格人員。我們業務的擴大可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的行為都可能延誤我們業務計劃的執行，或擾亂我們的運營。

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在發生計算機系統故障或安全漏洞時，我們的業務和業務可能受到重大不利影響，實施數據保護措施的成本和後果可能很大。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統、我們的合同研究組織和我們所依賴的其他第三方系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡攻擊、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。如果這樣的事件發生，並在我們的運作中造成中斷，它可能導致我們的藥物開發項目和我們的商業運作受到實質性的破壞，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是其他類似的幹擾。例如，從已完成的、正在進行的或計劃中的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。如果任何干擾或違反安全的行為導致我們的數據或應用程序損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的聲譽或競爭地位可能受到損害，我們的藥物候選人的進一步發展和商業化可能被推遲或停止。我們也可能容易受到黑客的網絡攻擊或其他瀆職行為的攻擊。這類侵犯我們的網絡安全的行為可能會損害我們的機密信息和/或我們的財務信息，並對我們的業務產生不利影響，或導致法律訴訟。此外，實施進一步數據保護措施的成本和業務後果可能很大。此外，由於用於獲得未經授權的訪問、禁用或降級服務或破壞系統的技術經常發生變化，而且往往在針對目標發射之前不被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施適當的安全措施。

與我們普通股有關的風險

我們的執行官員，董事和主要股東保持控制所有提交股東批准的事項的能力。

截至2019年12月31日，我們的執行官員、董事和少數股東擁有我們的大部分已發行普通股。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制提交給我們的股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，他們就會控制董事的選舉和對我們全部或實質上所有資產的合併、合併或出售的批准。這種投票權的集中可能會推遲或阻止根據其他股東可能希望的條件收購我們的公司。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的規定可能會使我們的收購變得更加困難，這對我們的股東可能是有利的，也可能阻止我們的股東試圖取代或撤換我們的現有管理層。

我們的公司章程和章程中的規定可能會阻止、推遲或阻止股東認為有利於我們的合併、收購或其他控制變化，包括股東可能因其股票而獲得溢價的交易。這些規定也可能限制投資者未來願意支付的普通股價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事局負責委任我們的管理團隊成員，這些條文可能會使我們的股東更難以更換董事局成員，從而挫敗或阻止我們的股東企圖取代或撤換我們現時的管理層。除其他外，這些規定：

•

設立一個分類董事會，使董事會的所有成員都不是一次選舉產生；

•

只允許我們的董事會決議改變我們的授權董事人數；

•

限制股東解除董事會董事職務的方式；

107

•

制定股東建議的預告要求，可在股東大會上採取行動，並向我們董事會提出提名；

•

要求股東訴訟必須在正式召開的股東大會上進行，並以書面同意禁止我們的股東採取行動；

•

限制誰可以召集股東大會；

•

授權我們的董事會未經股東批准發行優先股，這可用於製造一種“毒丸”，稀釋潛在敵對收購者的股權，有效防止未經董事會批准的收購；以及

•

要求所有股東有權修改或廢除我們章程或細則中的某些規定，但須獲得至少75%票數的持有人的批准。

此外，由於我們是在特拉華州註冊的，所以我們受“特拉華普通公司法”第203條的規定管轄，該條禁止擁有超過15%的未償有表決權股票的人在交易之日後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併是以規定的方式批准的。

我們的普通股可能無法維持活躍的交易市場。

雖然我們的普通股在納斯達克全球選擇市場上市，但我們股票的活躍交易市場可能無法持續。如果我們普通股的活躍市場不繼續，你可能很難在不壓低股票的市場價格的情況下出售我們的普通股。一個不活躍的普通股交易市場，亦可能削弱我們集資的能力，以繼續以出售股票的方式為我們的業務提供資金，亦可能損害我們以股票為代價收購其他公司或技術的能力。

如果證券分析師不繼續發表有關我們業務的研究或報告，或者公佈對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告。不能保證分析師會提供有利的保險或繼續覆蓋我們。如果涉及我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止覆蓋我們的股票，我們可能會失去市場對我們股票的能見度，而這反過來又會導致我們的股價下跌。

我們的普通股的價格過去和將來都很不穩定，並且波動很大。

我們的股票價格一直並且很可能是波動的，並且可能會有很大的波動。例如，自2015年1月1日以來，我們的普通股的股價高達38.47美元，最低為3.92美元。2020年2月20日，我們的普通股在納斯達克全球選擇市場的收盤價為每股16.41美元。整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極大的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

•

我們在推出和商業化XPOVIO方面的成功；

•

競爭性藥物或技術的成功；

•

我們或競爭對手的臨牀試驗結果；

•

如果獲得批准，我們成功地將我們的候選藥物商業化；

•

美國和其他國家的監管或法律發展；

108

•

與專利申請、專利或者其他專有權利有關的發展或者爭議；

•

關鍵人員的徵聘或離職；

•

與商業推出XPOVIO和臨牀開發項目有關的費用水平；

•

我們努力發現、發展、獲得或獲得的結果

許可證內

其他候選藥物或藥物；

•

證券分析師對財務結果、發展時間表或建議的估計數的實際或預期變化；

•

我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績的變化；

•

醫療保健支付系統結構的變化；

•

製藥和生物技術部門的市場條件；

•

一般經濟、工業及市場情況；及

•

“風險因素”一節中描述的其他因素。

證券訴訟或其他訴訟可能造成重大損害，並可能使管理層的時間和注意力轉移到我們的業務上。

在過去，證券集體訴訟往往是在證券市場價格下跌後對一家公司提起的。這種風險對我們來説尤其重要，因為製藥公司在最近幾年經歷了巨大的股價波動。我們是這類訴訟的目標。見本年度報告第一部分第3項“法律程序”

10-K

有關最近向我們及某些行政人員、董事及其他被告提出的證券訴訟的資料。我們可能會成為未來證券訴訟的目標。例如，如果我們未能成功啟動XPOVIO並將其商業化，或者我們無法獲得監管機構的批准，或者如果我們不能成功地商業化和推出我們的藥物候選人，我們可能會面臨額外的證券集體訴訟或其他訴訟。訴訟的結果必然是不確定的，我們可能被迫花費大量資源來為這類訴訟辯護，我們可能無法獲勝。監督和維護法律行動對我們的管理來説是很費時的，並且削弱了我們將我們的內部資源完全集中在我們的商業活動上的能力。此外，我們可能會因任何這類訴訟而招致大量的法律費用和訟費。我們沒有為任何此類潛在訴訟的潛在責任設立任何準備金。將來，我們有可能就金錢損害賠償作出判決或達成和解。我們目前為其中一些潛在負債提供保險。其他潛在責任可能不包括在保險範圍內，保險公司可能會對保險範圍提出異議，或者保險金額可能不足以支付裁定的損害賠償。此外，某些類型的損害可能不包括在保險範圍內，所有或某些形式的賠償責任的保險範圍今後可能變得不存在或昂貴得令人望而卻步。就一項或多項法律事宜或訴訟作出不利於我們利益的決定，可能會引致重大損害賠償或罰款，並可能對我們的聲譽、財政狀況及經營結果造成重大不良影響。

我們在使用現金和現金等價物方面有廣泛的酌處權，而且可能無法有效使用。

我們的管理層擁有廣泛的酌處權，可以使用我們的現金和現金等價物為我們的業務提供資金，並且可以以不改善我們的經營結果或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。我們的管理部門未能有效地運用這些資金，可能會造成財政損失，對我們的業務產生重大不利影響，導致我們普通股價格下降，並推遲我們藥品候選人的發展。在這些資金用於我們的業務之前，我們可以以不產生收入或失去價值的方式投資我們的現金和現金等價物。

109

由於我們是一家上市公司，我們已經並將繼續承擔更高的成本，我們的管理層需要投入大量時間用於合規倡議和公司治理實踐。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。此外，2002年“薩班斯-奧克斯利法案”以及美國證交會和納斯達克隨後實施的規則對上市公司實施了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將大量時間用於這些遵守規定的倡議。此外，這些規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，使一些活動更加耗時和昂貴，特別是因為我們不再是2012年“創業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)中定義的“新興成長型公司”，而且無法再利用適用於“新興成長型公司”的上市公司的某些豁免，這些要求適用於2019年1月1日以前的上市公司。

2002年“薩班斯-奧克斯利法案”第404條要求我們每年審查和評估我們的內部控制。為了保持對404條款的遵守，我們必須記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又富有挑戰性。我們將繼續投入內部資源，繼續聘用外部諮詢人，並遵循詳細的工作計劃，以繼續評估和記錄財務報告的內部控制是否充分，繼續酌情改進控制程序，通過測試確認控制措施是否有效，並對財務報告的內部控制實施持續報告和改進程序。今後，無論是我們還是我們的獨立註冊公共會計師事務所，都有可能無法在規定的時限內得出結論，即我們對財務報告的內部控制按照第404條的要求是有效的。如果我們發現一個或多個重大弱點，就可能導致金融市場因對財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的股本支付任何現金紅利，因此，如果我們的普通股有任何資本增值，將是我們股東唯一的收益來源。

我們從來沒有宣佈或支付現金股利，我們的股本。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。此外，任何未來債務協議的條款可能會使我們無法支付股息。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是唯一的收益來源，我們的股東在可預見的未來。

我們的流通股中有很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務很好。

在公開市場上出售大量我們的普通股隨時可能發生。這些出售，或市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。根據1933年修正的“證券法”第144條或“證券法”的規定，我們普通股的一部分流通股有資格在公共市場出售，但須遵守規則144的數量限制和其他條件。該等股份的持有人可隨時決定在公開市場出售其股份。我們還登記了根據股權補償計劃發行的所有普通股。因此，這些股票可在發行時在公開市場自由出售，但須受適用於附屬公司的數量限制。

我們使用淨營業虧損結轉和税收抵免結轉抵消未來應納税收入的能力可能受到某些限制。

根據經修訂的一九八六年“國內收入守則”或該守則的規定，我們的經營虧損淨額及税款抵免結轉額須經税務局檢討及可能作出調整(及

110

(國家税務機關根據國家有關税務規定)。此外，根據税法，就美國聯邦所得税而言，2017年12月31日以後應納税年度產生的淨營業虧損結轉額僅限於未來任何應税年度應納税收入的80%，儘管此類損失可能會無限期結轉。目前還不確定各州將如何應對税法。此外，淨營業損失和税收抵免結轉的使用可能分別受到“守則”第382條和第383條規定的年度限制，如果重大股東在三年內超過50%的所有權權益發生某些累積變化，則應遵守類似的國家規定。這可能限制每年可用於抵消未來應納税收入或税收負債的税收屬性的數額。年度限額的數額是根據公司在緊接所有權變更之前的價值來確定的。隨後的所有權變化可能進一步影響未來年份的限制。我們公司自成立以來已經完成了幾次融資，從而根據“守則”第382和383條改變了所有權。此外，我們的股票所有權的未來變化，其中一些是我們無法控制的，可能會導致未來的所有權變化。由於這些原因，我們可能無法使用我們的部分或全部淨營運虧損和税收抵免結轉，即使我們獲得了盈利。

全面的税制改革法案可能會對我們的商業和財政狀況產生不利影響。

“税法”對經修訂的1986年“國內收入法”作了重大修訂。“税法”除其他外，對公司税作了重大修改，包括將公司税率從34%的最高邊際税率降至21%的統一税率，將淨利息費用扣減額限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)，將淨營業損失扣減額限制在本年度應納税收入的80%，並在每種情況下消除在2017年12月31日後應納税年度發生的虧損(儘管任何這類淨營業損失可能無限期結轉)，對離岸收益的一次徵税，不論是否遣返，取消美國對外國收入的徵税(除某些重要的例外情況外)，對某些新投資立即扣減，而不是隨着時間的推移而扣除折舊費用，並修改或取消許多業務扣減和抵免。儘管公司所得税税率降低，但新的聯邦税法的總體影響仍不確定，我們的業務和財務狀況可能受到不利影響。此外，目前還不確定各州將如何應對税法。

第1B項	未解決的工作人員意見

沒有。

第2項

特性

我們的總部位於馬薩諸塞州的牛頓，在那裏我們租用了98，502平方英尺的辦公室和實驗室空間。我們還在德國慕尼黑租賃了大約3，681平方英尺的辦公空間，在以色列特拉維夫-亞福租賃了4，736平方英尺的辦公空間。

第3項

法律程序

在美國馬薩諸塞州地區法院的證券集體訴訟中，我們被指定為被告。Allegheny縣僱員退休制度於2019年7月23日對我們和我們現任和前任執行官員和董事以及我們在2017年4月和2018年5月進行的公開發行普通股的承銷商提出了申訴。希瑟·邁赫迪(HeatherMehdi)於2019年9月17日對同一被告提出了第二次申訴，但承銷商除外。這兩宗投訴是有關連的，我們預期法庭會把這兩宗投訴合併。這兩項申訴都指控違反了聯邦證券法，依據的是我們披露的與第二階段索普拉研究和第二階段風暴研究第二部分的結果有關的情況，並要求賠償未指明的賠償金，包括利息；合理的費用和開支，包括律師費和專家費；未具體説明的衰退損害賠償；以及法院認為公正和適當的公平/禁令救濟或其他救濟。我們有

111

審查了這些指控，並認為這些指控毫無根據。我們打算對這場訴訟進行有力的辯護。

第4項

礦山安全披露

不適用。

112

第二部分

第5項	註冊人普通股市場、股東相關事項及證券發行人購買

市場信息

我們的普通股每股票面價值為0.0001美元，於2013年11月6日在納斯達克全球選擇市場(Nasdaq GlobalSelectMarket)開始交易，其價格以“KPTI”符號報價。

持有人

截至2020年2月14日，共有6家公司持有我們的普通股記錄。

股利

我們從未就我們的普通股支付過現金紅利，在可預見的將來，我們也不會支付任何現金紅利。

最近出售未註冊證券

沒有。

第6項

選定財務數據

不適用。

113

第7項	管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析

關於我們財務狀況和業務結果的下列討論應與本報告其他部分所載的合併財務報表和有關説明一併閲讀。本報告其他部分所載的討論和分析中的一些信息，包括關於我們的業務計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應該檢查本報告第一至第一項1A中題為“風險因素”的部分，以討論可能導致實際結果與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素。

業務概況

概述

我們是一家創新驅動的製藥公司，專注於小説的發現、開發和商業化，

一流

用於治療癌症和其他主要疾病的針對核運輸和相關目標的藥物。我們的科學專長是基於對細胞核和細胞質之間細胞內通訊的調節的理解。我們已經發現並正在開發和商業化新的小分子。

選修

參展商

核

xport

(

正弦

)抑制核出口蛋白Exextin 1或XPO 1的化合物。這些正弦化合物代表了一類新的藥物候選藥物，具有一種新的作用機制，具有治療各種高未滿足的醫療需要疾病的潛力。我們的正弦化合物是第一個口服XPO 1抑制劑在臨牀發展。我們的主要資產，XPOVIO

(Selinexor)片是第一種在2019年7月3日獲得美國食品和藥物管理局(FDA)市場批准的正弦類化合物，目前已被推薦用於患有復發或難治性多發性骨髓瘤的成人患者，他們至少接受過四種治療，其疾病至少對至少兩種蛋白酶體抑制劑(PIS)、至少兩種免疫調節劑IMiDs和抗CD 38單克隆抗體不耐藥。我們把這五種藥物不耐藥的骨髓瘤稱為五難治性骨髓瘤.這一指示是在基於答覆率的加速批准下批准的。這一適應症的持續批准可能取決於在驗證性試驗中對臨牀效益的驗證和描述。正在進行的，隨機的第三階段波士頓(

波

瑞替佐米

Elinexor和Dexame

有

在……上面

e)結合VELCADE對Selinexor進行評價的研究

(硼替佐米b)和

低劑量

在骨髓瘤患者中，地塞米松的治療時間為1~3次，預計將作為驗證性試驗。

我們的重點是營銷XPOVIO在其目前批准的指示，以及尋求監管批准和潛在的商業化，作為一種口服制劑，作為額外的癌症適應症，有重大的醫療需求。我們計劃進行更多的臨牀試驗，並尋求更多的批准使用Selinexor與其他腫瘤學療法相結合，以擴大患者的人口，有資格接受Selinexor。因此，我們目前正在推進Selinexor在多個血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤適應症中的臨牀發展。支持提交監管審批申請的研究包括風暴(

埃利諾

再處理

斜交

)和SADAL(

埃利諾

得獎

迷霧

累退

淋巴瘤)。目前正在進行的評估Selinexor的臨牀試驗包括對多發性骨髓瘤的關鍵隨機第3階段波士頓研究，第1b/2期STOMP(

精神支柱

感化

尺骨骨髓瘤

結合標準療法治療多發性骨髓瘤2/3期(

硒

襯裏

翩翩起舞

脂肪肉瘤的研究，以及第三階段的研究

聯合化療後的依萊諾/安慰劑

晚期或復發患者

恩藤

評價Selinexor作為子宮內膜癌維持治療的療效。在2019年，來自2b級風暴研究的最終數據發表在

新英格蘭醫學雜誌

(Chari)

等人

。2019年8月)。此外，我們報告了來自SADAL研究的最新、積極的數據，以及在各種醫學會議上STIP研究的最新中期數據。由於風暴的積極結果，除了FDA批准我們的第一份新藥申請(NDA)外，我們還於2019年1月向歐洲藥品管理局(EMA)提交了一份營銷授權申請(MAA)，並預計將在2020年年中收到關於我們的申請的決定。

114

基於SADAL研究的積極結果，我們於2019年12月向FDA提交了補充新藥申請(SNDA)，並要求加速批准Selinexor作為成人復發和/或難治性瀰漫性大患者的新治療方法。

B細胞

淋巴瘤，或DLBCL，未具體説明，誰已經接受了至少兩次之前的治療。FDA於2020年2月18日提交了申請，並根據“處方藥用户收費法案”(PDUFA)，批准了優先審查，目標日期為2020年6月23日。Selinexor已經接受了來自FDA的“孤兒藥物”和“快車道”對這一指示的指定。如果FDA批准市場營銷，我們希望早在2020年中期，在美國將Selinexor商業化，作為復發和/或難治性DLBCL患者的一種治療手段。我們還計劃在2020年向EMA提交一份MAA，並請求有條件的批准。

除了Selinexor外，我們還在推進一系列新的候選藥物，包括我們的其他口服正弦化合物eltanexor。

(KPT-8602)

和verdinexor

(KPT-335)，

以及我們口服的PAK 4/NAMPT抑制劑，

KPT-9274

2015年晚些時候，我們開始了對第二代正弦化合物eltanexor的臨牀測試。我們的臨牀發展計劃包括骨髓增生異常綜合徵，或MDS，結直腸癌，或CRC，轉移去勢耐藥前列腺癌，或crpc。根據到目前為止的臨牀結果和資源的優先次序，我們計劃在2020年將重點放在MDS中的eltanexor的開發上。我們開始了臨牀試驗

KPT-9274

在2016年的血液學或實體腫瘤患者中，我們計劃將其與

抗PD1

單克隆抗體在一個階段的臨牀研究在不久的將來。最後，verdinexor是我們的主要化合物，正被評估為一種潛在的治療人類病毒、罕見疾病和自身免疫症狀的藥物，並被一位合作者評價為一種潛在的治療伴侶動物癌症的藥物。

截至2019年12月31日，我們的累計赤字為873.3美元。截至20192018年12月31日和2017年，我們的淨虧損分別為199.6美元、178.4百萬美元和129.0百萬美元。由FDA於2019年7月批准的XPOVIO產品淨銷售額截至2019年12月31日為3050萬美元。由於我們最近才推出XPOVIO，到目前為止，我們的產品銷售收入有限，迄今主要通過私募股權(在首次公開發行之前)、首次公開募股(IPO)和

跟進

發行普通股、發行可轉換債券、收入利息融資協議(遞延特許權使用費義務)的收益以及我們的業務發展活動產生的現金。

我們預計，如果我們：

•

繼續在美國將XPOVIO商業化，並在美國境外尋求XPOVIO的監管批准；

•

繼續我們的研究和臨牀前和臨牀上的發展，我們的藥物候選人；

•

為我們的候選藥物啟動更多的臨牀試驗；

•

為任何成功完成臨牀試驗的藥物候選人尋求市場許可；

•

維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

115

•

製造我們的候選藥物；

•

招聘額外的臨牀、質量管理、科學、商業和管理人員；

•

確定更多的候選藥物；

•

獲得或

許可證內

其他藥物和技術；

•

增加運作、財務和管理信息系統和人員，包括人員，以支持我們的藥物開發、任何商業化努力和作為一家上市公司的其他業務；以及

•

增加我們的產品責任保險的覆蓋面，因為我們開始和擴大我們的商業化努力。

財務概覽

收入確認

我們在2019年第三季度開始從XPOVIO在美國的銷售中獲得產品收入。我們能否繼續創造產品收入，將取決於我們的成功商業化XPOVIO和我們獲得額外的營銷批准，併成功商業化，Selinexor為更多的跡象。

在2019年第三季度之前，我們的收入主要來自許可證安排以及基金會和政府贈款和合同。

銷售成本

銷售成本包括生產和分配庫存的成本，這些庫存與XPOVIO在美國的產品收入相關(包括與XPOVIO生產和分銷有關的員工的工資相關和基於庫存的補償費用)，以及第三方特許權使用費，這些費用將在XPOVIO的淨產品收入上支付。在FDA批准後的2019年第三季度，我們開始將XPOVIO庫存成本資本化，因為我們的預期是，這些成本將通過XPOVIO的商業化得以收回。在XPOVIO庫存成本資本化之前，這些費用在所涉期間作為研究和開發費用入賬。

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動的費用，包括我們的藥物發現工作和開發我們的藥物候選人的費用，這些費用包括：

•

與員工有關的費用，包括工資、福利、旅費和股票補償費用；

•

與第三方(包括合同研究機構、合同製造組織和顧問)簽訂的幫助進行臨牀試驗和臨牀前研究的費用；

•

獲取、開發和製造臨牀試驗材料，包括比較藥物的費用；

•

設施、折舊和其他費用，包括直接和分配的設施租金和維修費、保險費和其他業務費用；以及

•

與臨牀前活動和監管操作相關的費用。

某些開發活動(如臨牀試驗)的成本是根據對完成特定任務的進度的評估，使用諸如病人註冊、臨牀站點激活等數據來確認的。

116

我們的供應商向我們提供的關於他們實際發生的費用的信息。這些活動的付款是根據個別安排的條件支付的，這些安排可能與發生的費用模式不同，並反映為預付費用或應計的研究和開發費用。

由於我們的研究和開發主要集中在使用我們的藥物發現和優化平臺，以確定藥物候選，我們歷史上沒有跟蹤研究和開發成本的項目。此外，我們在多個研究和開發項目中使用我們的員工和基礎設施資源。到目前為止，我們的大部分研發費用都與Selinexor有關。

我們的藥物候選人的成功發展是高度不確定的。因此，目前我們無法合理地估計或知道為完成這些候選藥物的剩餘發展所需的努力的性質、時間和估計費用。我們也無法預測，如果有的話，物質淨現金流入何時將開始從任何藥物候選人。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

•

建立一個適當的安全概況與調查新藥物，使毒理學研究，和正在進行的臨牀試驗；

•

成功註冊並完成臨牀試驗；

•

從適用的管理當局收到營銷批准；

•

建立商業製造能力或與第三方製造商作出安排；

•

為藥品候選方獲取和維護專利和商業祕密保護及監管專門性；

•

建立商業銷售和營銷能力，並在獲得批准的情況下，單獨或與他人合作開展藥物的商業銷售；以及

•

經批准後，繼續保持藥物的可接受安全性。

如果改變這些變量中任何一種藥物候選人的發展結果，就會大大改變開發該藥物候選人的成本和時間安排。

研發活動是我們商業模式的核心。臨牀發展後期的候選藥物通常比臨牀發展的早期階段具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。我們預計，在可預見的未來，隨着臨牀試驗的進展，研發成本將大幅增加。然而，我們不相信在這個時候，通過商業化能夠準確地預測具體項目的總開支。與我們的任何藥物候選人成功商業化有關的因素很多，包括今後的試驗設計和各種管制要求，其中許多因素目前無法根據我們的發展階段準確地加以確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素將影響我們的臨牀發展計劃和計劃。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括行政、財務、商業和行政職能人員的工資、福利、旅費和其他相關費用，包括庫存報酬。其他重大費用包括不包括在研究和開發費用中的設施費用、與專利和公司事項有關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

117

我們預計，今後我們的銷售、一般和行政費用將增加，以支持持續的研究和開發活動以及我們的商業業務，特別是與XPOVIO的銷售和營銷有關的費用。這些增加可能包括增加僱用人員的費用，以及外部顧問、律師和會計師的費用，以及其他費用。

利息費用

利息費用包括與2025年到期的3.0%可轉換高級債券共計172.5百萬美元本金相關的利息費用，這些本金是我們於2018年10月向合格機構買家發行的私人發行的(“票據”)，以及與2019年9月與保健皇家合夥公司簽訂的遞延特許權使用費債務的總計7 500萬美元本金相關的利息費用。“票據”和“遞延特許權使用費”義務的利息費用的一部分是

非現金

與債務貼現價值的增值和發行成本攤銷有關的費用。

其他收入(費用)

其他收入主要包括從我們的現金、現金等價物和投資中賺取的利息收入。其他費用主要包括與我們的德國和以色列子公司有關的外幣交易損失，這些子公司的職能貨幣分別是歐元和以色列謝克爾。

關鍵會計政策和估計

我們對我們的財務狀況和業務結果的討論和分析是根據我們根據美國普遍接受的會計原則編制的綜合財務報表。這些合併財務報表的編制要求我們作出估計和假設，以影響在財務報表之日報告的資產和負債數額、或有資產和負債的披露以及報告所述期間的收入和支出數額。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括更詳細地描述在下面。我們的估計依據的是歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告的其他部分所列的合併財務報表附註中有更詳細的説明。

10-K,

我們相信，以下會計政策是最關鍵的，以幫助您充分了解和評估我們的財務狀況和經營成果。

收入確認

我們採用了會計準則更新(ASU)

2014-09,

與客户簽訂合同的收入以及隨後的修正，這些收入已於2018年1月1日編入財務會計準則委員會(FASB)的會計準則編纂(ASC)606，對截至通過之日尚未完成的所有合同採用經修改的追溯方法。ASC 606的採用並沒有對我們的合併財務狀況、業務結果、股東權益或現金流量產生重大影響，因為我們與客户簽訂的任何合同都不需要進行過渡性調整。

ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如租賃、保險、合作安排和融資工具。根據ASC 606，當我們的客户獲得對承諾的貨物或服務的控制權時，我們確認收入，其數額反映了我們期望得到的作為交換這些貨物或服務的考慮。為了確定我們確定的安排的收入確認在ASC 606的範圍內，我們執行以下五個步驟

118

步驟：(1)與客户確認合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；(5)在我們履行履約義務時確認收入。在合同成立時，一旦合同確定在ASC 606的範圍內，我們將評估每項合同中承諾的貨物或服務，確定那些是履行義務的貨物或服務，並評估每一項承諾的貨物或服務是不同的，然後在履行(或作為)履行義務時確認分配給相應履約義務的交易價格數額為收入。

產品收益識別

在2019年第三季度，我們開始將XPOVIO在美國運送到專業藥房和特產分銷商(統稱為我們的客户)，在與此類第三方的有限數量的分銷安排下。我們的專業藥房客户直接將XPOVIO轉售給病人，而我們的專業經銷商客户則將XPOVIO轉售給醫療實體，然後轉售給病人。

在與客户談判和執行合同方面，我們的政策是，如果我們確認的資產的預期攤銷期為一年或更短，則在發生合同時，我們將支付獲得合同的增量成本。然而，迄今尚未發生此類費用。除了與我們的客户達成分銷協議外，我們還與集團採購組織和/或其他付款機構達成了某些協議，這些組織和/或其他付款機構規定了政府授權和(或)私下談判的退税、回扣和購買我們產品的折扣。

在ASC 606的上下文中，由我們的客户訂購的XPOVIO的每一個單元都代表着在將產品的控制權轉移到客户時完成的不同的性能義務。因此，當客户獲得對我們產品的控制權時，我們就會確認產品收益，這種控制發生在某一時間點，通常是根據我們與客户的協議在交貨時發生的。如果應向與產品銷售有關的客户徵收税款，並將其匯至政府主管部門，則這些税款將被排除在收入之外。

產品銷售收入按淨銷售價格入賬，其中包括報告準備金的可變因素估計數。下文詳述的這些準備金是根據已賺得的數額或將根據相關銷售提出的索賠額計算的，並被歸類為應收賬款減少額(如果該數額應付給客户)或流動負債(如果該數額應付給客户以外的一方的話)。注意到的某些數額是根據合同條款在銷售時知道的，因此，是按照ASC 606下最可能的數額方法記錄的。對其他金額進行估算，並考慮到一系列可能的結果，這些結果是按ASC 606中的期望值方法對相關因素進行概率加權和記錄的，例如當前的合同和法定要求、具體的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總的來説，這些儲備反映了我們根據各自合同條款對我們有權得到的考慮金額作出的最佳估計。包括在交易價格中的可變考慮額可能受到限制，並被列入淨銷售價格，但前提是在未來一段時期內，根據與客户簽訂的合同所確認的累積收入數額很可能不會發生重大逆轉。

以下是與產品收入有關的可變考慮因素的組成部分：

現金折扣和經銷商費用

：：我們向客户提供傳統的XPOVIO銷售折扣，以便及時付款，條款在我們與這些客户的合同中有明確規定。我們還支付向客户提供銷售訂單管理、數據和分銷服務的費用，這些條款在我們與這些客户的合同中也有明確規定。這類費用不是用於一種獨特的商品或服務，因此被記作收入的減少，以及應收賬款(現金折扣)的減少或應計費用的一部分(分銷商費用)。

119

產品退貨：

按照行業慣例，我們為我們的客户和其他間接購買者提供有限的退貨權，用於購買XPOVIO的損壞、缺陷、召回和/或產品過期(從產品到期日前三個月開始，到產品到期日後12個月結束)的退貨權。我們估計產品銷售數量時使用概率加權估計，最初是根據類似產品的數據和其他定性因素計算的，例如對分銷渠道中剩餘庫存的可見性。估計收益準備金記錄為相關收入確認期間的收入減少，以及應收賬款的減少。

基於XPOVIO的分發模型、與我們客户的合同庫存限制、XPOVIO的價格和有限的合同返回權，我們目前認為XPOVIO的回報將是最小的。然而，我們將根據XPOVIO的實際出貨量，根據合同退貨權、對估計和/或實際回報數額的預期變化以及其他質量考慮，更新每個報告期的估計返回負債。

回扣：

收費和折扣是指我們承諾以低於直接向我們購買XPOVIO的客户收取的價格向合格醫療實體提供產品的估計義務。我們的客户向醫療實體提供的折扣收取我們的費用。客户向合格的醫療提供者轉售時，一般由我們的客户確定。因此，回扣準備金包括我們預計在報告期結束時仍保留在分銷渠道庫存中的單位的信貸，我們預計這些單位將出售給合格的醫療實體，以及客户聲稱的扣款，但我們尚未為其發放信貸。在確認相關收入的同一期間，我們根據合同條款記錄回扣準備金，導致產品收入和應收賬款減少。我們通常在客户通知我們轉售給符合折扣資格的醫療實體後的幾周內，向客户發放此類金額的信貸。

政府回扣

：根據國家醫療補助計劃、醫療保險計劃、退伍軍人事務部(VA)、國防部(DOD)和其他機構，我們將承擔折扣義務。這些準備金記錄在確認相關收入的同一時期，從而減少了產品收入，並確定了流動負債，並將其列為應計費用的一個組成部分。就醫療保險而言，我們估計在處方藥保險差距中，我們將在醫療保險D部分下承擔額外責任的病人人數。我們對這些退款的責任包括：收到的關於尚未支付或尚未收到發票的前幾個季度和當前季度索賠的發票；對本季度索賠的估計；以及對已被確認為收入但在報告期結束時仍在分銷渠道庫存的產品的估計未來索賠。

其他獎勵措施：

我們提供的其他獎勵包括

共同支付

我們為需要處方藥的商業保險病人提供經濟援助。

共同付款

被病人。我們為

共同支付

根據索賠估計數和平均數計算的援助

共同支付

每項索賠的援助金額，我們期望收到與XPOVIO銷售相關的金額，XPOVIO已被確認為收入，但在報告所述期間結束時仍在分銷渠道庫存中。這樣的估計是基於同行業同類產品的經驗，以及到目前為止我們產品銷售的實際情況。對期末分銷渠道單位的此種估計負債的任何調整，以及該期間通過分銷渠道銷售的單位發生的實際數額，均在確認相關收入的同一期間入賬，從而減少了產品收入，並確定了流動負債，該負債被列為應計費用的一個組成部分。

產品收入儲備及免税額：

如上文所述，現金折扣、產品退貨和回扣記為應收賬款減少額，分銷商費用、政府回扣和其他獎勵記作應計費用的一部分。截至2019年12月31日，我們已經確定在未來一段時間內不會出現收入的實質性逆轉，

120

因此，在截至2019年12月31日的年度內，交易價格沒有進一步降低。最終收到的實際考慮金額可能與我們的估計不同。如果將來的實際結果與我們的估計不同，我們將調整這些估計，這將影響到產品收入、淨收入和在已知這些差異的時期內的收益。

許可證和資產購買協議

我們從許可、資產購買或與製藥公司簽訂的類似協議中獲得收入，用於開發和商業化我們的某些產品候選產品。這類協議可包括以許可證形式轉讓知識產權、轉讓技術。

技術訣竅，

提供藥物、研究和開發服務，並參與與對手方的某些委員會。該等製藥公司所支付的款項，可包括

不可退還

預付費用，在行使客户選擇時付款，基於實現確定的里程碑的付款，以及產品候選產品銷售的特許權使用費，如果它們被成功地批准和商業化的話。

如果我們的知識產權許可被確定為有別於該安排中確定的其他履約義務，我們將分配給該許可證的交易價格確認為轉讓許可證控制權時的收入。我們在協議中評估所有其他承諾的貨物或服務，以確定它們是否不同。如果它們不是不同的，它們將與其他承諾的貨物或服務相結合，以創建一捆承諾的貨物或服務，這是不同的。可選的未來服務，如果支付給我們的任何額外的考慮反映了他們的獨立銷售價格，並不為客户提供實質性的權利，因此，不被認為是履行義務。如果可選的未來服務的定價方式為客户提供了顯著或遞增的折扣，則這些服務是物質權利，並作為履約義務入賬。

我們利用判斷來確定交易價格。與此相關，我們在合同開始時評估或有里程碑，以便用最可能的金額方法估計不太可能出現實質性逆轉的金額，即不屬於我們控制範圍的里程碑付款，例如監管批准，在收到這些批准之前，不被認為很可能實現，因此可變的考慮受到限制。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每項履約義務，我們在履行合同規定的履約義務時確認收入。在每個報告期結束時，我們

重估

實現發展里程碑付款的可能性，這些付款可能不會受到實質性逆轉的影響，並在必要時調整我們對整個交易價格的估計。任何此類調整都記錄在累計的

追上

這將影響執照和其他收入以及收入，在調整期間。

然後，我們確定業績義務或綜合業績義務是否隨着時間的推移或某一時間點得到履行，如果時間推移，則確定衡量進展情況的適當方法，以便確認

不能退款，

預付費用。我們酌情評估每個報告所述期間的進展情況，並在必要時調整業績計量和相關收入確認。

在根據合同條款將貨物或服務轉讓給客户之前，如果客户無條件地給予考慮，則合同責任在遞延收入中入賬。遞延收入中的合同負債在貨物或服務的控制權轉移給客户並符合所有收入確認標準後確認為收入。

對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括以銷售為基礎的里程碑付款，以及被視為與特許權使用費相關的主要項目的知識產權許可，我們在相關銷售發生的晚些時候或在部分或全部分配特許權使用費的履行義務得到履行(或部分履行)時確認收入。

121

應計研發費用

作為編制綜合財務報表過程的一部分，我們必須估算我們的應計研究和開發費用。這一過程包括審查報價和合同，確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際費用時，估計所執行的服務水平和所產生的相關費用。我們的大多數服務供應商每月向我們開出拖欠服務的發票，或在合同里程碑達到時支付。我們根據當時我們所知道的事實和情況，對財務報表中每個資產負債表日期的應計費用作出估計。我們定期與服務供應商確認我們估計的準確性，並在必要時作出調整。我們應計研發費用中的重要估計數包括支付給合同研究組織(CRO)和合同製造組織(CMO)的費用，這些費用與我們尚未開具發票的研發活動有關。

我們根據我們根據代表我們進行研究和開發的CRO和CMOs的報價和合同所獲得的服務和花費的努力來估算與CRO和CMOs有關的開支。這些協定的財務條件須經過談判，合同各不相同，可能造成付款流動不平衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用將超過所提供的服務水平，並導致提前支付研究和開發費用。在收取服務費時，我們估計每段時間內所需的服務時間，以及在每段期間所付出的努力程度。如果服務執行的實際時間或工作水平與我們的估計不同，我們將相應地調整應計或預付款項。雖然我們不期望我們的預算與實際發生的數額有很大不同，但如果我們對所提供服務的狀況和時間的估計與所提供服務的實際狀況和時間不同，則可能導致我們在任何特定時期報告數額過高或過低。我們的估計與迄今實際發生的數額沒有重大差別。

業務結果

下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日終了年度的業務結果：


	截至12月31日，
	2019			2018			2017
	(單位：千)
收入：
產品收入淨額	$	30,540		$	—		$	—
許可證和其他收入		10,353			30,336			1,605
業務費用：
銷售成本		2,407			—			—
研發		122,340			161,372			107,273
銷售、一般和行政		105,421			48,847			24,870

業務損失		(189,275	)		(179,883	)		(130,538	)
其他(費用)收入，淨額		(10,275	)		1,502			1,617

所得税前損失		(199,550	)		(178,381	)		(128,921	)
所得税規定		(40	)		(26	)		(63	)

淨損失	$	(199,590	)	$	(178,407	)	$	(128,984	)

2019和2018年12月31日終了年度比較

產品收入淨額

在FDA於2019年7月批准XPOVIO並隨後在美國商業推出XPOVIO之後，我們在2019年第三季度開始記錄產品收入。截至2019年12月31日，產品淨收入為3050萬美元。

122

執照和其他收入。

截至2019年12月31日，許可證和其他收入為1040萬美元，而2018年12月31日終了的年度為3030萬美元。根據與Antengene治療有限公司的許可證安排，我們確認了940萬美元的收入，以及在截至2019年12月31日的年度內，向各合作伙伴提供的臨牀供應收入30萬美元，以及根據政府贈款安排獲得的70萬美元收入。相比之下，我們確認收入根據資產購買協議(APA)與BiogenMA公司。(生物原)1 000萬美元，並與Ono製藥有限公司簽訂許可證協議。(ONO)2018年12月31日終了年度根據政府贈款安排支付1 970萬美元和60萬美元。

銷售成本。

銷售成本包括與XPOVIO產品在各自時期內在美國的收入相關的生產和分配庫存的成本(包括與XPOVIO生產和分銷有關的員工的工資相關和庫存補償費用)和第三方特許權使用費，這些費用是對我們XPOVIO的產品淨收入支付的。我們在FDA批准後的2019年第三季度開始對XPOVIO庫存成本進行資本化，因為我們預計這些成本將通過XPOVIO的商業化來收回。在XPOVIO庫存成本資本化之前，這些費用在所涉期間作為研究和開發費用入賬。在截至2019年12月31日的一年中，我們記錄了240萬美元的銷售成本，其中包括160萬美元與版税相關的成本。2019年12月31日終了年度的銷售成本僅反映了與製造XPOVIO及相關材料有關的部分費用，因為在FDA批准之前，這些費用已被支出。

在手

經核準後約為280萬美元。截至2019年12月31日，我們擁有270萬美元的XPOVIO及相關材料。

手邊。

研發費用。

截至2019年12月31日，研發費用從2018年12月31日終了年度的161.4美元降至122.3美元，減少了約3910萬美元，降至122.3美元。減少的主要原因是：

•

臨牀試驗費用減少1 750萬美元，主要與Selinexor方案有關；

•

諮詢和專業費用減少1 170萬美元；

•

人事費減少960萬元；及

•

旅費減少90萬美元；由

•

設施費用和信息技術基礎設施費用增加60萬美元。

我們預計，我們的研究和開發費用將在2020年增加，與2019年相比，我們將繼續在我們的領先適應症中開發Selinexor，並將重點放在Selinexor的監管提交上。

此外，基於SADAL研究的積極結果，我們向FDA提交了一份NDA，並要求加速批准Selinexor作為一種新的治療復發或難治性瀰漫性大患者的新方法。

B細胞

淋巴瘤，或DLBCL，未具體説明，誰已經接受了至少兩次之前的治療。FDA於2020年2月18日接受了提交申請，並根據“處方藥用户收費法案”(PDUFA)給予優先審查，目標決定日期為2020年6月23日。我們還計劃在2020年向EMA提交一份MAA，並請求有條件的批准。

銷售，一般和行政費用。

截至2019年12月31日，銷售、一般和行政費用增加了約5 660萬美元，從2018年12月31日終了年度的4 880萬美元增加到105.4美元。增加的主要原因是：

•

人事費用增加3 590萬美元，主要原因是與建設我們的商業團隊有關的人員數量和相關入職費用增加，以籌備和與美國商業啟動XPOVIO有關；

•

與商業有關的活動增加940萬美元；

123

•

與公司培訓、旅行和公司活動有關的費用增加730萬美元；

•

設施費用和信息技術基礎設施費用增加430萬美元。

我們預計，到2020年，我們的銷售、一般和行政費用將增加，以支持我們不斷擴大的與XPOVIO的銷售和營銷有關的經營和商業活動，以及我們獲得市場營銷批准的任何藥品候選人。

其他收入(費用)，淨額

。其他收入(支出)淨額從2018年12月31日終了年度其他收入150萬美元降至2019年12月31日終了年度的1 030萬美元，淨減少約1 180萬美元。淨減的主要原因是，與“債券”有關的利息費用增加了1 320萬美元，遞延特許權費債務被利息收入增加140萬美元所抵消，這是由於2019年利率普遍上升和投資結餘增加而帶來的收益增加。我們預計，2020年及以後的利息費用將增加，這與遞延特許權義務的歸責利息有關。

2018年12月31日和2017年12月31日終了年度比較

2018年12月31日終了年度與2017年12月31日終了年度相比，對2018年12月31日終了年度的討論和分析列在“項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的標題下。

10-K

2018年12月31日止的年度，已於2019年2月28日提交證券交易委員會(2018年表格)

10-K).

流動性與資本資源

在2019年第三季度，我們開始從藥品銷售中獲得收入，因為XPOVIO於2019年7月首次在美國上市。到目前為止，我們的產品銷售收入有限，主要通過私募發行優先股、首次公開發行(IPO)獲得的收益以及以下方式為我們的業務提供資金：

跟進

發行普通股，發行可轉換債券的收益，根據遞延的特許權使用費義務獲得的收益，以及從我們的業務發展活動中產生的現金。

截至2019年12月31日，我們的主要流動性來源是264.0美元現金、現金等價物和投資。在截至2019年12月31日的一年中，我們遭受了經常性的損失，損失了199.6百萬美元。截至2019年12月31日，運營中使用的淨現金為190.8美元。我們預計，截至2019年12月31日，現金、現金等價物和投資將足以為我們目前的業務計劃和資本支出需求提供至少12個月的資金，從本年度報告所載的財務報表發佈之日起計算。

10-K.

在2019年9月14日，我們簽訂了收入利息融資協議(遞延的特許權使用費義務)，與保健皇家合作伙伴III，L.P和保健皇室夥伴IV，L.P。(HCR)。根據“收入利息協議”，HCR在2019年9月27日首次結算時支付了7 500萬美元(第一筆投資金額)，減去某些交易費用，這在本年度報告第二部分第8項下的合併財務報表附註15中披露。

10-K.

2018年10月16日，我們完成了150.0美元債券總本金的發行。此外，我們在2018年10月26日額外發行了2，250萬元債券的本金總額，因為我們已充分行使選擇權，購買批予首次認購人的額外債券。該批債券是根據經修訂的1933年“證券法”第144 A條規則，以私人方式出售給合資格的機構買家。出售該批債券的淨收益為166.9元，扣除最初買家的折扣及佣金，以及我們須支付的實際發行費用。

124

2018年8月，我們與Jefferies有限責任公司簽訂了一項公開市場銷售協議(公開市場銷售協議)，涉及“市場發售”，根據該協議，我們可以發行和出售我們普通股的股票，總髮行價高達7 500萬美元(公開市場股票)。截至2020年2月20日，根據公開市場銷售協議，我們總共售出了3712359股股票，淨收入約為4620萬美元，所有這些股票都是在截至2019年12月31日的年度內售出的。

2018年5月7日，我們完成了

跟進

在我們的貨架下的報盤登記表上的形式

S-3

(檔案編號。

333-222726)

據此，我們總共發行了10，525，424股普通股，其中包括充分行使承銷商購買更多股份的選擇權，發行價為每股14.75美元。在扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後，我們從發行中獲得了大約145.7美元的淨收益。

在截至12月31日、2018年和2017年的這幾年中，根據我們與Anivive Lifesciens公司、Ono醫藥有限公司、BiogenMA公司和Antengene治療有限公司的安排，我們收到了4 460萬美元的前期付款，根據這些付款，如果實現了某些發展目標和銷售里程碑，我們也有權獲得里程碑付款，以及根據這種安排在領土上授權和銷售的產品未來淨銷售的版税。

現金流量

下表提供了有關我們現金流量的資料：


	截至12月31日，
	2019			2018			2017
	(單位：千)
用於業務活動的現金淨額	$	(190,822	)	$	(159,117	)	$	(73,717	)
投資活動(用於)提供的現金淨額		78,450			(107,664	)		17,108
籌資活動提供的現金淨額		124,305			316,109			75,743
匯率變動的影響		19			(78	)		211

現金、現金等價物和限制性現金淨增額	$	11,952		$	49,250		$	19,345

用於經營活動的現金淨額

在截至2019年12月31日的一年中，用於經營活動的淨現金為190.8美元，而2018年12月31日終了的年度為159.1百萬美元。這兩個期間用於業務活動的現金淨額主要是根據下列各項調整後的淨虧損造成的

非現金

營運資本組成部分的收費和變動。與2018年12月31日終了年度相比，2019年12月31日終了年度用於經營活動的現金增加，主要是由於我們的業務費用增加和週轉金構成部分的變化，我們的淨虧損增加了2 120萬美元。

(用於)投資活動提供的現金淨額

在截至2019年12月31日的一年中，投資活動提供的現金淨額為7 850萬美元，與2018年12月31日終了年度用於投資活動的現金淨額107.7百萬美元相比，增加了約186.1百萬美元。增加的主要原因是投資到期日收益增加了119.6美元，投資購買額減少了6 430萬美元。

融資活動提供的現金淨額

截至2019年12月31日，融資活動提供的現金淨額為124.3美元，而2018年12月31日終了年度為316.1百萬美元。減少的191.8美元主要是

125

與發行債券的166.9，000，000元及我們的約145.7，000，000元的淨收入有關

跟進

2018年5月上市，相比之下，2019年9月與HCR執行的遞延特許權使用費義務淨收益為7 360萬美元，在截至2019年12月31日的年度內，根據“公開市場銷售協議”出售公開市場股票的淨收益為4 620萬美元。

關於我們從2017年12月31日終了年度到2018年12月31日終了年度現金流量變化的討論見2018年12月31日終了年度表第二部分第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。

10-K.

所需經費

我們預計，我們的開支將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們繼續商業化XPOVIO，繼續臨牀試驗，並在我們尋求營銷批准，我們的藥物候選人。此外，我們期望在我們獲得市場營銷批准的任何藥物候選人的銷售、營銷、製造和分銷方面承擔重大的商業化費用，因為這種銷售、營銷、製造和分銷不屬於我們當時對任何這類藥物候選人可能承擔的任何合作者的責任。此外，我們預計將繼續承擔與作為上市公司經營有關的額外費用。因此，我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。如果我們不能在必要或有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發計劃或商業化努力。

我們預計，截至2019年12月31日，現金、現金等價物和短期及長期投資將足以為我們目前的運營計劃和資本支出需求提供至少12個月的資金，從本年度財務報表發佈之日起計算。

10-K

我們繼續在美國將XPOVIO商業化，並繼續對我們的候選藥物進行臨牀試驗。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

•

XPOVIO的商業銷售收入；

•

與XPOVIO的銷售和營銷有關的費用；

•

對我們的藥物候選人進行監管審查的成本、時間和結果；

•

我們獲得營銷批准的任何藥物候選人今後的商業化活動，包括藥品銷售、營銷、製造和分銷的費用，但這種銷售、營銷、製造和分銷不屬於我們當時可能擁有的任何合作者的責任；

•

獲得市場營銷批准的藥品候選方的商業銷售收入；

•

我們目前和計劃中的Selinexor臨牀試驗的進展和結果；

•

其他候選藥物的範圍、進展、結果和費用、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗；

•

我們有能力建立和保持良好的合作條件，如果有的話；

•

我們可能與第三方進行的任何合作的成功；

•

我們在多大程度上獲得或

許可證內

其他藥物和技術；

•

在商業活動過程中產生的與法律活動有關的費用，包括訴訟費用，以及我們在任何此類法律糾紛中獲勝的能力；及

•

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及維護與知識產權有關的索賠的費用。

126

找出潛在的候選藥物並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年的時間才能完成。此外，我們的藥品候選人，我們獲得營銷批准，可能無法取得商業成功。我們的盈利能力取決於我們創造收入的能力。雖然我們在2019年7月開始從XPOVIO的銷售中獲得收入，但我們無法確定任何此類收入的數量或時間，而且我們可能在幾年內無法實現盈利，如果有的話。因此，我們需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。我們可能會尋求額外的資本，因為有利的市場條件或戰略考慮，即使我們相信我們有足夠的資金，我們目前或未來的經營計劃。

失衡

單張安排

在提交報告期間，我們沒有，目前也沒有

失衡

根據適用的證券及交易管理委員會規則所界定的單張安排。

通貨膨脹率

我們認為，自成立以來，通脹並沒有對我們的收入或經營成果產生重大影響。

最近發佈的會計公告

最近可能適用於我們的會計聲明載於本年度報告第二部分第8項下的合併財務報表附註2。

10-K.

第7A項	市場風險的定量和定性披露

不適用。

第8項

財務報表和補充數據

我們的合併財務報表，連同獨立註冊會計師事務所的報告，載於本年報第133至138頁。

10-K.

第9A項管制和程序

對披露控制和程序的評估

我們制定了披露控制和程序，以確保在我們根據“外匯法”提交或提交的報告中披露的信息在證券交易委員會規定的規則和表格規定的時限內記錄、處理、彙總和報告，並累積起來並傳達給管理層，包括首席執行官(我們的首席執行官)和首席財務官(我們的高級副總裁、首席財務官和財務主任)，以便及時作出關於所需披露的決定。

我們的管理層在我們的首席執行官和高級副總裁、首席財務官和財務主任的監督和參與下，評估了我們的披露控制和程序的有效性(如規則所規定的)。

13a-15(E)

和

15D-15(E)

(根據“外匯法”)截至本年度報表所涉期間結束時

10-K.

管理層認識到，任何披露控制和程序，無論設計和運作如何良好，都只能為實現其目標提供合理的保證。我們的披露管制和程序旨在為實現其目標提供合理的保證。根據這種評估，我們的首席執行官兼高級副總裁、首席財務官和財務主任得出結論，截至2019年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上有效。

127

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維持對財務報告的適當內部控制，因為這一術語是在規則中定義的。

13A-15(F)

和

15D-15(F)

“外匯法案”的規定。由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。我們對財務報告的內部控制是在我們的首席執行官和首席財務官的監督下設計的，目的是根據美國公認的會計原則，為財務報告的可靠性提供合理的保證，併為外部報告目的編制財務報表。

在管理層(包括我們的首席執行幹事和首席財務幹事)的監督和參與下，我們根據2013年內部控制框架-特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的綜合框架，對我們對財務報告的內部控制的有效性進行了評估。根據我們在該框架下的評價，管理層得出結論認為，截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制生效。

我們的獨立註冊會計師事務所審計了本年度報告中的財務報表

10-K

發佈了一份關於我們對財務報告的內部控制的認證報告，其內容如下。

財務報告內部控制的變化

與細則所要求的評價有關的財務報告內部控制沒有變化

13a-15(D)

和

15D-15(D)

該法案發生在2019年12月31日終了的季度，對我們財務報告的內部控制產生了重大影響，或合理地可能影響到我們的內部控制。

128

獨立註冊會計師事務所報告

致卡約帕姆治療公司的股東和董事會。

關於財務報告內部控制的幾點看法

我們根據Treadway委員會贊助組織委員會發布的“內部控制-綜合框架”中所確立的標準，審計了卡約帕姆治療公司截至2019年12月31日對財務報告的內部控制。

(

2013年框架)

(

(COSO標準)。在我們看來，卡約帕姆治療公司。(“公司”)在所有重大方面根據COSO標準，對截至2019年12月31日的財務報告保持有效的內部控制。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了該公司2019年合併財務報表，我們於2020年2月26日提交的報告對此發表了無保留意見。

意見依據

公司管理層負責對財務報告保持有效的內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，並將其納入管理部門關於財務報告的年度報告。我們的職責是根據我們的審計，就公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們規劃和進行審計，以合理保證是否在所有重大方面保持對財務報告的有效內部控制。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估重大弱點存在的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作效果，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們認為，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

財務報告內部控制的定義與侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)保持記錄，以合理詳細、準確和公正的方式反映公司資產的交易和處置情況；(2)提供合理的保證，證明記錄交易是必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，而且公司的收支只是根據公司管理層和董事的授權進行的；(3)對防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權的公司資產的收購、使用或處置，提供合理的保證。

由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤的陳述，而且，對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致控制不足，或可能使遵守政策或程序的程度惡化。

/S/Ernst&Young LLP

馬薩諸塞州波士頓

2020年2月26日

129

第9B項其他資料

沒有。

130

第III部

本年報表格上略去第III部所規定的某些資料。

10-K

並根據“交易法”第14A條條例，引用我們關於2020年股東年會的最終委託書，我們稱之為2020年委託書。我們預計在2019年12月31日起120天內向SEC提交我們的2020年代理聲明。

第10項	董事、執行幹事和公司治理

有關我們董事的信息，包括審計委員會和審計委員會財務專家，以及執行官員的信息，以及遵守“外匯法案”第16(A)條的情況(如果適用的話)，將包括在我們2020年的委託書中，並以參考的方式納入其中。

我們已按照納斯達克治理規則的要求和適用的SEC規則，為我們的所有董事、官員和僱員制定了“商業行為和道德守則”。股東可以在我們的網站上找到我們的“商業行為和道德守則”的副本，網址是：

卡約帕姆治療公司

注意：投資者關係

威爾斯大道85號，2

地板

牛頓，MA 02459

我們將在我們的網站上發佈對“商業行為和道德準則”的任何修改，以及任何被SEC或納斯達克規則要求披露的豁免。

項目11.

行政薪酬

表格第11項所要求的資料

10-K

關於高管薪酬將包括在我們的2020年委託書，並被納入本文參考。

第12項	某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項

表格第12項所要求的資料

10-K

關於安全，某些受益所有者和管理層的所有權將包括在我們的2020年代理聲明中，並在此引用。

項目13.

某些關係和相關交易，以及董事獨立性

表格第13項所要求的資料

10-K

關於某些關係和相關交易和董事獨立性將包括在我們的2020年委託書，並被納入這裏參考。

第14項	首席會計師費用及服務

表格第14項所要求的資料

10-K

關於主要會計師的費用和服務將包括在我們的2020年委託書，並在這裏納入參考。

131

第IV部

項目15.

證物及財務報表附表

(A)(1)財務報表

以下財務報表作為本年度報表的一部分提交

10-K.


	頁數
獨立註冊會計師事務所報告		133

截至2019年12月31日和2018年12月31日的合併資產負債表		134

截至12月31日、2019年、2018年和2017年的業務合併報表		135

截至12月31日、2019、2018和2017年的綜合損失綜合報表		136

2019、2018和2017年12月31日終了年度股東權益合併報表		137

2019、2018和2017年12月31日終了年度現金流動合併報表		138

合併財務報表附註		139

(A)(2)財務報表附表

所有財務附表都被省略，因為所需信息要麼在合併財務報表或其附註中列報，要麼不適用或不需要。

(A)(3)證物

規例第601項所規定的證物

S-K

及本年報第15(B)項

10-K

在此年度報表簽名頁前面的“展示索引”中列出

10-K

並在此合併。

第16項	形式 10-K 摘要

沒有。

132

獨立註冊會計師事務所報告

向股東和

卡約帕姆治療公司董事會。

關於財務報表的意見

我們審計了卡約帕姆治療公司的合併資產負債表。(“公司”)截至2019年12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年12月31日終了的三年的相關業務綜合報表、綜合虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱“合併財務報表”)。我們認為，合併財務報表按照美國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了該公司在2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，以及截至2019年12月31日的三年期間的經營結果和現金流量。

我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據Treadway委員會贊助組織委員會發布的“內部控制-綜合框架”(2013年)，審計了截至2019年12月31日該公司對財務報告的內部控制。

框架

)

我們在2020年2月26日的報告中對此發表了毫無保留的意見。

ASU No.

2016-02

如合併財務報表附註2所述，由於採用了會計準則更新(ASU)編號，公司於2019年改變了租賃會計核算方法。

2016-02,

租賃

，及有關的修訂。

意見依據

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

/S/Ernst&Young LLP

自2014年以來，我們一直擔任該公司的審計師。

馬薩諸塞州波士頓

2020年2月26日

133

卡約帕姆治療公司

合併資產負債表

(單位：千，但份額和每股數額除外)


	十二月三十一日 2019			十二月三十一日 2018
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	128,858		$	118,021
短期投資		133,098			210,178
應收賬款		7,862			—
盤存		346			—
預付費用和其他流動資產		7,289			6,413
限制現金		1,117			—

流動資產總額		278,570			334,612
財產和設備，淨額		3,046			3,863
經營租賃使用權資產		10,617			—
長期投資		2,016			2,001
限制現金		714			716

總資產	$	294,963		$	341,192

負債和股東權益
流動負債：
應付帳款	$	985		$	4,332
應計費用		40,878			32,493
遞延收入		2,341			9,362
經營租賃負債		1,646			—
遞延租金		—			390
其他流動負債		500			327

流動負債總額		46,350			46,904
可轉換高級票據		109,857			102,664
遞延使用費義務		73,588			—
業務租賃負債，減去當期部分		13,202			—
遞延收入，扣除當期部分		2,192			4,532
遞延租金，扣除當期部分		—			3,922

負債總額		245,189			158,022


承付款和意外開支(注) 9 )

股東權益：
優先股，$ 0.0001 票面價值； 5,000,000 授權的股份；無已發行和未付		—			—
普通股，美元 0.0001 票面價值； 200,000,000 授權的股份； 65,370,448 和 60,829,308 分別於2019年12月31日和2018年12月31日發行和發行的股票		7			6
額外已付資本		923,142			857,156
累計其他綜合損失		(37	)		(244	)
累積赤字		(873,338	)		(673,748	)

股東權益總額		49,774			183,170

負債和股東權益共計	$	294,963		$	341,192

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

卡約帕姆治療公司

綜合業務報表

(單位：千，但份額和每股數額除外)


	截至12月31日，
	2019			2018			2017
收入：
產品收入淨額	$	30,540		$	—		$	—
許可證和其他收入		10,353			30,336			1,605
總收入		40,893			30,336			1,605
業務費用：
銷售成本		2,407			—			—
研發		122,340			161,372			107,273
銷售、一般和行政		105,421			48,847			24,870

業務費用共計		230,168			210,219			132,143

業務損失		(189,275	)		(179,883	)		(130,538	)
其他收入(費用)：
利息收入		5,422			4,028			1,698
利息費用		(15,647	)		(2,493	)		—
其他費用		(50	)		(33	)		(81	)

其他(費用)收入共計，淨額		(10,275	)		1,502			1,617

所得税前損失		(199,550	)		(178,381	)		(128,921	)
所得税規定		(40	)		(26	)		(63	)

淨損失	$	(199,590	)	$	(178,407	)	$	(128,984	)

每股淨虧損-基本損失和稀釋損失	$	(3.22	)	$	(3.14	)	$	(2.81	)

加權平均每股淨虧損使用的普通股數目-基本和稀釋		61,955,420			56,799,699			45,899,784

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

卡約帕姆治療公司

綜合損失報表

(單位：千)


	截至12月31日，
	2019			2018			2017
淨損失	$	(199,590	)	$	(178,407	)	$	(128,984	)

其他綜合收入(損失)：
投資未實現收益(虧損)		207			39			(97	)
外幣換算調整		—			(66	)		154

綜合損失	$	(199,383	)	$	(178,434	)	$	(128,927	)

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

卡約帕姆治療公司

股東權益合併報表

(單位：千，份額除外)


	普通股
	股份		金額		額外已付資本			累積其他綜合損失			累積赤字			共計股東‘ 衡平法
2016年12月31日結餘		41,887,829		4		528,617			(274	)		(366,104	)		162,243
採用新會計準則的累積效應調整		—		—		253			—			(253	)		—
受限制股票的歸屬		182,496		—		—			—			—			—
行使股票期權及根據僱員股票購買計劃發行的股份		154,623		—		858			—			—			858
股票補償費用		—		—		20,405			—			—			20,405
發行普通股，扣除發行費用$ 1.1 百萬美元		7,308,202		1		74,884			—			—			74,885
未實現投資損失		—		—		—			(97	)		—			(97	)
外幣換算調整		—		—		—			154			—			154
淨損失		—		—		—			—			(128,984	)		(128,984	)

2017年12月31日結餘		49,533,150		5		625,017			(217	)		(495,341	)		129,464
受限制股票的歸屬		113,800		—		—			—			—			—
行使股票期權及根據僱員股票購買計劃發行的股份		656,934		—		3,519			—			—			3,519
股票補償費用		—		—		17,275			—			—			17,275
發行普通股，扣除發行費用$ 0.2 百萬美元		10,525,424		1		145,704			—			—			145,705
2025年的股票部分		—		—		67,850			—			—			67,850
2025年遞延籌資費用中的權益部分		—		—		(2,209	)		—			—			(2,209	)
未實現投資收益		—		—		—			39			—			39
外幣換算調整		—		—		—			(66	)		—			(66	)
淨損失		—		—		—			—			(178,407	)		(178,407	)

2018年12月31日餘額		60,829,308	$	6	$	857,156		$	(244	)	$	(673,748	)	$	183,170
受限制股票的歸屬		17,500		—		—			—			—			—
行使股票期權及根據僱員股票購買計劃發行的股份		811,281		—		4,505			—			—			4,505
股票補償費用		—		—		15,291			—			—			15,291
發行普通股，扣除發行費用$ 1.0 百萬美元		3,712,359		1		46,190			—			—			46,191
未實現投資收益		—		—		—			207			—			207
外幣換算調整		—		—		—			—			—			—
淨損失		—		—		—			—			(199,590	)		(199,590	)

2019年12月31日結餘		65,370,448	$	7	$	923,142		$	(37	)	$	(873,338	)	$	49,774

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

卡約帕姆治療公司

現金流動合併報表

(單位：千)


	截至12月31日為止的一年，
	2019			2018			2017
經營活動
淨損失	$	(199,590	)	$	(178,407	)	$	(128,984	)
調整數，將淨損失與用於業務活動的現金淨額對賬：
折舊和攤銷		974			735			713
投資溢價和折扣的攤銷淨額		(1,382	)		29			1,187
股票補償費用		15,291			17,275			20,405
債務貼現價值和發行成本的攤銷		7,193			1,420			—
經營資產和負債的變化：
應收賬款		(7,862	)		—			—
盤存		(346	)		—			—
預付費用和其他流動資產		(868	)		(4,663	)		342
經營租賃使用權資產		1,094			—			—
應付帳款		(3,301	)		(1,380	)		909
應計費用和其他負債		8,512			11,255			10,070
經營租賃負債		(1,175	)		—			—
遞延收入		(9,362	)		(8,027	)		21,921
遞延租金		—			2,646			(280	)

用於業務活動的現金淨額		(190,822	)		(159,117	)		(73,717	)

投資活動
購置財產和設備		(206	)		(2,363	)		(62	)
投資到期日收益		257,145			137,510			115,544
購買投資		(178,489	)		(242,811	)		(98,374	)

投資活動(用於)提供的現金淨額		78,450			(107,664	)		17,108

籌資活動
可轉換高級票據發行收益，扣除發行成本		—			166,885			—
發行普通股的收益，扣除發行成本		46,191			145,705			74,885
行使股票期權及根據僱員股票購買計劃發行的股份的收益		4,505			3,519			858
遞延特許權使用費債務的收益，淨額		73,609			—			—

籌資活動提供的現金淨額		124,305			316,109			75,743

匯率對現金、現金等價物和限制性現金的影響		19			(78	)		211
現金、現金等價物和限制性現金淨增額		11,952			49,250			19,345
期初現金、現金等價物和限制性現金		118,737			69,487			50,142

期末現金、現金等價物和限制性現金	$	130,689		$	118,737		$	69,487

核對合併資產負債表內報告的現金、現金等價物和限制性現金
現金和現金等價物	$	128,858		$	118,021		$	68,997
短期限制現金		1,117			—			200
長期限制現金		714			716			290
現金、現金等價物和限制性現金共計	$	130,689		$	118,737		$	69,487
補充披露：
可轉換債務利息支付的現金	$	5,175		$	—		$	—
經營租賃使用權以經營租賃負債換取的資產	$	11,711		$	—		$	—
為計算業務租賃負債所包括的數額支付的現金	$	2,889		$	—		$	—

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

138

卡約帕姆治療公司

合併財務報表附註

1.組織和業務

公司

我們是一家創新驅動的製藥公司，專注於小説的發現、開發和商業化，

一流

用於治療癌症和其他主要疾病的針對核出口和相關目標的藥物。我們的

選修

參展商

核

xport

(

正弦

)化合物通過與核出口蛋白Expotin 1(XPO 1)結合並抑制其功能。我們最初的重點是尋求我們的鉛正弦化合物Selinexor的管制批准和商業化，作為一種口服劑，在癌症的適應症中，有重大的臨牀需要未得到滿足。我們於2008年12月22日在特拉華註冊成立，在馬薩諸塞州的牛頓有一個主要的營業地點。

2019年7月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了XPOVIO。

(Selinexor)聯合地塞米松治療成人複發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)，他們至少接受過四種治療，其疾病至少對兩種蛋白酶體抑制劑、至少兩種免疫調節劑和一種抗CD 38單克隆抗體不耐藥。這一指示是在基於答覆率的加速批准下批准的。在FDA加速批准之後，XPOVIO於2019年7月在美國上市。

截至2019年12月31日，我們的累積赤字為美元。873.3百萬美元。

到目前為止，我們的產品銷售收入有限，主要通過私募發行優先股、首次公開發行(IPO)獲得的收益以及以下方式為我們的業務提供資金：

跟進

發行普通股、發行可轉換債券的收益、根據“收入利息融資協議”(遞延特許權使用費義務)獲得的收益以及我們的業務發展活動產生的現金。我們預計至少在可預見的將來將繼續發生重大開支和經營損失。我們預計，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將足以滿足自這些財務報表發佈之日起至少12個月的當前業務計劃和資本支出需求。

2.重要會計政策摘要

提出依據

所附財務報表是按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則(“美國通用公認會計原則”)編制的。

段信息

運營部分被定義為一個企業的組成部分，在決定如何分配資源和評估績效時，可以由首席運營決策者或決策組對這些獨立的離散信息進行評估。我們查看我們的業務和管理我們的業務一手術部門，這是發現，開發和商業化藥物治療癌症和某些其他主要疾病的業務。到目前為止，我們的所有收入都來自美國。我們所有的物質-長期資產-都在美國.

估計數的使用

按照美國公認會計原則編制財務報表，要求管理層對報告的資產和負債數額以及財務報表之日或有資產和負債的披露以及報告期內報告的收入和支出數額作出估計和假設。

139

在持續的基礎上，我們評估我們的估計，包括與我們的淨產品收入，臨牀試驗應計項目，股票補償費用，利息費用有關的我們的遞延專利税義務。

和

在報告所述期間報告的其他費用數額。我們的估計是基於歷史經驗和其他我們認為在當時情況下是合理的市場或其他相關假設。雖然我們定期評估這些估計數，但實際結果可能與這些估計數不同。估計數的變化記錄在已知期間。

鞏固原則

截至2019年12月31日的合併財務報表包括：(I)Karyop氨治療公司的賬目；(Ii)卡約帕姆證券公司(KaryopinjesSecuritiesCorp.)的賬户。(“KPSC”，我們於2013年12月成立的全資馬薩諸塞州公司)；(Iii)KaryopinjemEurope GmbH(我們全資擁有的德國有限責任公司，2014年9月成立)；(Iv)Karyopinjamemy(百慕大)有限公司(我們的有限責任公司，於2015年3月在百慕大註冊)；和(Vi)Karyopines以色列有限公司(我們的全部股份有限責任公司，於2015年3月在百慕大註冊)。

擁有的以色列子公司成立於2018年6月)。所有公司間結餘和交易已在合併中消除。

現金及現金等價物

現金和現金等價物主要包括活期存款賬户和短期貨幣市場基金存款.現金等價物按成本列報，接近公允價值。我們認為，從購買之日起三個月或更短期限的所有高流動性投資都是現金等價物。我們不持有任何貨幣市場基金，其流動性受到重大限制，而這些資金將被排除在現金等價物之外。

投資

我們決定在購買債務證券時，對我們的投資進行適當的分類。我們所有的證券都被歸類為

可供出售

並根據到期日在短期投資或長期投資中報告，以及這些資產是否可以在正常的業務週期內以現金實現或出售或消費。

可供出售

投資按公允價值入賬，未實現的損益包括在累計的其他綜合損失中，不包括臨時減值損失(如果有的話)。短期和長期投資包括公司債務證券、商業票據、美國政府機構證券和存單。

信貸風險和

失衡

表險

可能使我們面臨信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和投資。我們在評級較高的金融機構持有這些投資，並通過政策限制對任何一家金融機構的信貸敞口。這些金額有時可能超過聯邦保險限額。我們在這些賬户中沒有任何信用損失，也不認為我們在這些基金上有任何重大的信用風險。我們沒有

失衡

信用風險表集中，如外匯交易合同、期權合約或其他套期保值安排。

公允價值計量

金融工具，包括現金、限制性現金、預付費用和其他流動資產、應付賬款和應計費用，按在12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年大致公允價值列報。

我們必須披露按公允價值報告的所有資產和負債的信息，以便能夠評估用於確定報告公允價值的投入。公允價值層次優先

140

根據這些投入的可觀察性質對這些投入進行估價。公允價值層次結構僅適用於

這個

估價

用於確定所報告的投資公允價值的投入，而不是投資信貸質量的衡量標準。層次結構定義了估價投入的三個層次：


等級1		活躍市場相同資產或負債的報價

二級投入		不包括報價在內的可直接或間接觀察到的資產或負債一級以外的投入

3級投入		反映我們自己對市場參與者在資產或負債定價中所使用的假設的不可觀測的輸入。

我們的現金等價物是由貨幣市場基金組成的。我們以公允價值來衡量這些投資，現金等價物的公允價值是根據一級投入確定的。

估價等級中列為二級的項目包括商業票據、公司債務證券、美國政府機構證券和存單。我們通過考慮從第三方定價來源獲得的估值來估計這些有價證券的公允價值。這些定價來源利用行業標準估值模型，包括收入和基於市場的方法，對這些模型而言，所有重要的投入都是可以直接或間接觀察到的，以估計公允價值。這些投入包括基於相同或類似證券的實時交易數據的市場定價、發行人信用利差、基準收益率和其他可觀察的輸入。我們通過了解所使用的模型，從其他定價來源獲得市場價值，並在某些情況下分析定價數據，來驗證我們的第三方定價來源提供的價格。

在某些情況下，在評估投入方面活動有限或透明度較低的情況下，相關資產或負債被歸類為三級。

，“長期債務”，採用期權定價蒙特卡羅模擬模型，以公允價值計量，並作為遞延特許權義務的一個組成部分包括在內。嵌入的衍生負債須在每個報告所述期間結束時重新計量，公允價值的變動被確認為利息和其他收入(費用)的一個組成部分，淨額。期權定價蒙特卡羅模擬模型中使用的假設包括：(1)我們對相關事件的概率和時間的估計；(2)XPOVIO和其他任何未來產品的概率加權淨銷售額，包括全球產品淨銷售額和預付款項、里程碑和版税；(3)我們的風險調整貼現率，其中包括公司特定的風險溢價；(4)我們的債務成本；(5)波動性；(6)在票據有效期內發生控制權變更的可能性，我們的隱含衍生責任，以及延期專營權費債務的估計公允價值，載於附註1。

“長期義務”

141

下表列出有關本港金融資產的資料。

和責任

按2019年12月31日公允價值計量，並表明用於確定公允價值的估值投入的公允價值等級(千)：


描述	共計		報價在活動中市場 (一級)		顯着其他可觀察投入 (二級)		顯着看不見投入 (三級)
金融資產
現金等價物：
貨幣市場基金	$	71,380	$	71,380	$	—	$	—
投資：
短期：
公司債務證券		89,079		—		89,079		—
商業票據		39,022		—		39,022		—
美國政府和機構證券		4,997		—		4,997		—
長期：
公司債務證券(一至兩年到期日)		2,016		—		2,016		—

	$	206,494	$	71,380	$	135,114	$	—

財務責任
嵌入衍生負債	$	2,300	$	—	$	—	$	2,300

下表列出2018年12月31日按公允價值計量的我國金融資產的信息，並指出用於確定公允價值的估值投入的公允價值等級(千)：


描述	共計		報價在活動中市場 (一級)		顯着其他可觀察投入 (二級)		顯着看不見投入 (三級)
金融資產
現金等價物：
貨幣市場基金	$	76,881	$	76,881	$	—	$	—
投資：
短期：
公司債務證券		143,079		—		143,079		—
商業票據		43,978		—		43,978		—
美國政府和機構證券		19,124		—		19,124		—
存單		3,997		—		3,997		—
長期：
公司債務證券(一至兩年到期日)		2,001		—		2,001		—

	$	289,060	$	76,881	$	212,179	$	—

142

下表列出截至2019年12月31日止年度內嵌入衍生工具負債的估計公允價值變動摘要(單位：千)：


	嵌入式導數責任
2018年12月31日餘額	$	—
與遞延特許權使用費義務有關的衍生產品的添加 .		2,300
自發行以來衍生產品公允價值的變化 e		—
截至2019年12月31日餘額	$	2,300

我們的

Evel 3嵌入的衍生負債以及遞延特許權使用費債務的估計公允價值在附註1中作了説明。

“長期義務”。

財產和設備，淨額

財產和設備按成本入賬，減去累計折舊。折舊一般用直線法記錄各資產的估計使用壽命。三到五年。租賃權的改進按租賃期限的縮短或相關資產的估計使用經濟壽命攤銷。維修和修理支出記作費用，而重大改進的費用則資本化。在退休或出售時，資產處置費用和相關累計折舊從資產負債表中扣除，任何相關損益反映在綜合業務報表中。

長壽資產

我們審查我們的長期資產的賬面價值時，可能減值時，情況的事件或變化，表明資產的賬面金額可能無法收回。持有處置的任何長期資產按較低的賬面價值或公允價值報告，減去出售成本。自成立以來，我們從未記錄過任何一段時間的損傷。

遞延租金

遞延租金包括租金升級支付條件、房客改善津貼和根據財務會計準則委員會(“FASB”)會計準則編纂(“ASC”)840從業主收到的與我們的業務租賃有關的其他獎勵。租金上漲是指實際經營租賃付款與直線租金費用之間的差額.房客改善津貼和其他獎勵措施也記錄在ASC 840至2018年12月31日的遞延租金項下。延期租金和租賃獎勵被記錄為對我們的經營租賃的減讓。

使用權

截至2019年12月31日的資產。

收入確認

我們採用了會計準則更新(“ASU”)

2014-09,

與客户簽訂合同的收入

，以及隨後於2018年1月1日編入ASC 606的修正案，對截至通過之日尚未完成的所有合同採用經修改的追溯方法。ASC 606的採用並沒有對我們的合併財務狀況、業務結果、股東權益或現金流量產生重大影響，因為我們與客户簽訂的任何合同都不需要進行過渡性調整。

ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如租賃、保險、合作安排和融資工具。根據asc 606，當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其數額反映了

為了確定我們確定的安排的收入確認在ASC 606的範圍內，我們執行以下五個步驟：(一)與客户識別合同；(二)確定合同中的履約義務；(三)確定交易價格；(四)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(五)在(或作為)我們履行履約義務時確認收入。在合同成立時，一旦合同確定在ASC 606的範圍內，我們將評估每項合同中承諾的貨物或服務，確定那些是履行義務的貨物或服務，並評估每一項承諾的貨物或服務是不同的，然後在履行(或作為)履行義務時確認分配給相應履約義務的交易價格數額為收入。

產品收益識別

以下是與產品收入有關的可變考慮因素的組成部分：

現金折扣和經銷商費用：

我們向客户提供XPOVIO銷售的常規折扣，以便及時付款，條款在我們與這些客户的合同中有明確規定。我們還支付向客户提供銷售訂單管理、數據和分銷服務的費用，這些條款在我們與這些客户的合同中也有明確規定。這類費用不是用於一種獨特的商品或服務，因此被記作收入的減少，以及應收賬款(現金折扣)的減少或應計費用的一部分(分銷商費用)。

產品退貨：

按照行業慣例，我們為購買的XPOVIO產品的損壞、缺陷、召回和/或產品過期(從產品到期日前三個月開始，到產品到期後12個月結束)，向客户和其他間接購買者提供有限的退貨權。我們用概率加權估計法估算產品銷售數量，最初是根據類似產品的數據和其他定性因素計算的，例如對分銷渠道中剩餘庫存的可見性。估計收益準備金記錄為相關收入確認期間的收入減少，以及應收賬款的減少。

回扣：

向合格的醫療機構提供產品的合同承諾所產生的估計義務是：以低於直接向我們購買XPOVIO的客户收取的價目價格向我們收取費用和折扣。我們的客户向醫療實體提供的折扣向我們收取費用。客户向合格的醫療服務提供商轉售時，一般由我們的客户確定。因此，回扣準備金包括我們預計在報告期結束時仍保留在分銷渠道庫存中的單位的信貸，我們預計這些單位將出售給合格的醫療實體，以及客户聲稱的扣款，但我們尚未為其發放信貸。在確認相關收入的同一期間，我們根據合同條款記錄回扣準備金，導致產品收入和應收賬款減少。我們通常在客户通知我們轉售給符合折扣資格的醫療實體後的幾周內，向客户發放此類金額的信貸。

政府回扣

：根據國家醫療補助計劃、醫療保險計劃、退伍軍人事務部(“退伍軍人事務部”)、國防部(“國防部”)和其他機構，我們承擔折扣義務。這些準備金記錄在確認相關收入的同一時期，從而減少了產品收入，並確定了流動負債，並將其列為應計費用的一個組成部分。就醫療保險而言，我們估計在處方藥保險差距中，我們將在醫療保險D部分下承擔額外責任的病人人數。我們對這些退款的責任包括：收到的關於尚未支付或尚未收到發票的前幾個季度和當前季度索賠的發票；對本季度索賠的估計；以及對已被確認為收入但在報告期結束時仍在分銷渠道庫存的產品的估計未來索賠。

其他獎勵措施：

我們提供的其他獎勵包括

共同支付

我們為需要處方藥的商業保險病人提供經濟援助。

共同支付

被病人。我們為

共同支付

根據索賠估計數和平均數計算的援助

共同支付

產品收入儲備及免税額：

如上所述，現金折扣、產品退貨和回扣記為應收賬款和分銷商費用的減少、政府退款和其他獎勵措施作為應計費用的一個組成部分。到目前為止，我們已經確定收入在未來一段時間內不會發生實質性逆轉，對上述估計數來説，截至2019年12月31日，

許可證和資產購買協議

我們從與製藥公司簽訂的許可證或類似協議中獲得收入，用於我們的某些產品候選產品的開發和商業化。這類協議可包括以許可證形式轉讓知識產權、轉讓技術。

技術訣竅，

提供藥物、研究和開發服務，並參與與對手方的某些委員會。客户支付的款項可能包括

不可退還

預付費用，在行使客户選擇時付款，基於實現確定的里程碑的付款，以及產品候選產品銷售的特許權使用費，如果它們被成功地批准和商業化的話。

重估

實現發展里程碑付款的可能性，這些付款可能不會受到實質性逆轉的影響，並在必要時調整我們對整個交易價格的估計。任何此類調整都記錄在累計的

追上

這將影響執照和其他收入以及收入，在調整期間。

然後，我們確定業績義務或綜合業績義務是否隨着時間的推移或某一時間點得到履行，如果時間推移，則確定衡量進展情況的適當方法，以便確認

不能退款，

預付費用。我們酌情評估每個報告所述期間的進展情況，並在必要時調整業績計量和相關收入確認。

應收賬款

一般來説，應收帳款包括客户應付的金額、扣除顧客現金折扣的免税額、產品退貨和回扣。我們與客户的合同有標準的付款條件

一般要求專業藥房客户在30天內付款，專業分銷商需在65天內付款。

客户

。我們分析過去的應收賬款，並定期評估我們客户的信譽。截至2019年12月31日，我們根據對合同付款條件和個別客户情況的審查，確定不需要為可疑賬户提供備抵。

盤存

在監管批准之前，我們的成本成本與生產庫存相關，作為在所發生期間的研究和開發費用。當根據我們的判斷，我們認為未來的商業化是可能的，並且預期未來的經濟效益將得到實現時，我們將把我們的產品在經過監管批准後產生的成本資本化。這些費用一般記作裝運時的銷售費用。與此相關，我們按成本或估計的可變現淨值的較低估價我們的存貨。我們確定存貨的成本，包括與材料和製造管理費用有關的數額。

先進去，

先出

基礎。原材料和過程中的工作包括包裝和標籤前的所有庫存成本，包括原材料、活性產品成分和藥品。成品包括包裝和標籤產品。可用於研究和開發或商業銷售的清單被歸類為庫存，直至材料被消費或以其他方式分配用於研究和開發。如果該材料打算用於研究和開發，則一旦作出確定，就將其作為研究和開發費用。

在FDA批准XPOVIO之前，與XPOVIO的生產有關的所有可能用於支持我們產品的商業推出的費用在發生的這段時間內都要記在研發費用上，因為沒有替代的未來用途。我們分析我們的庫存水平，以確保每個報告期的可收回性。在確認存在減值的時期，我們記錄已過時的庫存，超過其估計可變現價值的成本基礎的庫存，超過預期銷售需求的庫存作為銷售成本。庫存成本是否可以變現是基於我們的估計。如果實際市場狀況不如我們預測的那麼有利，則可能需要額外的減記--庫存可能需要減值，這將被記錄為銷售成本。

銷售成本

銷售成本包括與產品收入相關的生產和分配庫存成本，包括涉及生產和分銷、運費和間接間接管理費用的員工的工資和庫存補償費用，以及在產品收入淨額上應支付的第三方特許權使用費。此外，產品裝運的運輸和處理費用按所發生的銷售成本入賬。最後，銷售成本還可能包括與過剩或過時的庫存調整費用、異常成本、未勻支的製造成本和間接費用以及製造差異相關的成本。

遞延皇室債務

我們將附註15中進一步討論的與淨收入有關的負債視為遞延特許權使用費債務，在收入流的估計壽命內，按實際利率方法攤銷。我們使用實際利率確認利息費用，這是基於我們目前對該安排期間未來收入的估計。與此相關，我們定期使用內部預測評估我們的預期收入，將利息計算在遞延特許權使用費債務的賬面價值上，並使用估算的實際利率記錄利息費用。如果我們對未來收入的估計大於或低於以前的估計，或者這種付款的估計時間與以前的估計有很大的不同。

根據先前的估計，我們將根據預期調整實際利率，從而對任何此類變化作出解釋，從而對我們推遲的特許權使用費義務的重新分類產生相應的影響。在確定遞延使用費義務的預期償還期限和發行成本的攤銷期時，所使用的假設要求我們作出可能影響這些費用的短期和長期分類的估計，以及這些費用將攤銷的期限。

研發費用

研究和開發費用按已發生的費用計算，包括但不限於：

•

與員工有關的費用，包括工資、福利、旅費和股票補償費用；

•

與幫助進行臨牀試驗和臨牀前研究的合同研究機構、合同製造機構和顧問簽訂協議所產生的費用；

•

獲取、開發和製造臨牀試驗材料，包括比較藥物的費用；

•

設施、折舊和其他費用，包括設施租金和維修費、保險和其他用品的直接和分配費用；以及

•

與臨牀前活動和監管操作相關的費用。

某些開發活動(如臨牀試驗)的成本是基於對完成特定任務的進度的評估而確定的，使用的數據包括病人註冊、臨牀站點激活或供應商向我們提供的關於其實際成本的信息。這些活動的付款是根據個別安排的條件支付的，這些安排可能與所發生的費用模式不同，因此在財務報表中作為預付或應計研究與開發反映在財務報表中。

綜合損失

綜合損失是指交易期間的淨虧損和權益變動，以及其他權益和情況。

非業主

來源，目前包括淨虧損、未實現投資損益和外幣折算調整。

外幣交易

我們在德國和以色列的子公司的功能貨幣分別是歐元和謝克爾。外匯交易損益記錄在綜合經營報表中。

外匯淨損失低於美元0.12019、2018年和2017年12月31日終了年度的其他收入中記錄了100萬歐元。

所得税

我們採用所得税會計的責任法。根據這一方法，遞延税資產和負債是根據財務報告與資產和負債的納税申報基礎之間的差異確定的，並使用預期在差額逆轉時生效的已頒佈的税率和法律進行計量。我們為遞延税淨資產提供估值備抵，除非根據現有證據，遞延税資產更有可能會變現。我們已經評估了現有的證據，並得出結論，我們可能沒有意識到我們的遞延税資產的好處；因此，我們已經為延期納税資產的全部數額設立了估價津貼。我們在所得税費用中確認與所得税有關的利息和/或罰款。我們的外國税收規定涉及在我們德國子公司應繳的外國所得税，該子公司以成本加利潤率為基礎經營。

2017年減税和就業法案(TCJA)導致美國企業所得税制度發生重大變化。

，“所得税”。

股票薪酬核算

我們根據FASB ASC主題718對我們的股票賠償金進行了核算，

薪酬-股票補償

(“ASC 718”)。asc 718要求所有以股票為基礎的支付給員工。

和

非僱員，

包括授予僱員股票期權、限制性股票和限制性股票單位，作為

井

作為對現有股票期權和根據我們的員工股票購買計劃(“ESPP”)發行的股票的修改，將在基於公允價值的綜合業務報表中予以確認。我們使用Black-Soles期權定價模型來確定所授予期權的公允價值。

與付給僱員的賠償金有關的補償費用和

非僱員

在以服務為基礎的歸屬條件下，基於授予日期的公平價值在授予的必要服務期內確認為直線，這通常是歸屬期。沒收是在發生時確認的。

每股淨虧損

普通股基本淨虧損和稀釋淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期流通普通股的加權平均數量，而不考慮普通股等價物。我們的潛在稀釋股、股票期權、非既得限制股和限制性股票單位被認為是普通股等價物，只有在稀釋後每股稀釋淨虧損的計算中才包括在內。

下列潛在稀釋證券因其在2019、2018和2017年12月31日的反稀釋效應(普通股等值股票)而被排除在稀釋每股淨虧損的計算之外：


	十二月三十一日
	2019		2018		2017
未償還股票期權		9,843,094		8,917,084		7,019,083
無限制股票單位		787,320		25,000		253,100

我們可以選擇以現金、股票或兩者的任何組合來解決2025年到期的3.00%可轉換高級債券(“票據”)的轉換義務。由於截至2019年12月31日，這些債券不可兑換，因此它們不是參與證券，也不會對計算基本收益或每股虧損產生影響。根據我們的淨虧損狀況，對2019年12月31日終了年度每股稀釋損失的計算沒有任何影響。

最近採用的會計準則

2016年2月，FASB發佈了ASU No.

2016-02,

租契(專題編號842)

(“ASU”)

2016-02”),

它取代了FASB ASC主題840下的租賃指南，

租賃

，產生了FASB ASC主題842，

租賃

(“ASC 842”)。

FASB亦對ASU作出修訂。

2016-02,

包括ASU

2018-10,

對專題842，租約的編纂改進

(“ASU”)

2018-10”)

和ASU

2018-11,

租賃(主題為842)

改進

(“ASU”)

2018-11”),

我們統稱為新的租賃標準。總之，新的租賃標準要求所有承租人(I)在資產負債表上確認支付租賃款項的負債和

使用權

資產是指在融資租賃和經營租賃租賃期間使用相關資產的權利，以及(Ii)披露關於其租賃安排的定性和定量信息。我們採用了標準，從2019年1月1日起，採用了ASU下的可選過渡方法。

2018-11

因此，前期財務資料沒有進行追溯性調整。

根據ASU的指導

2016-02,

我們選擇了適用於生效日期之前開始的租賃的一攬子實際權宜之計，使我們不重新評估：(1)已到期或現有合同是否包含租約；(2)任何過期或現有租約的租賃分類；(3)任何現有租約的初始直接費用。新標準還允許實體進行某些政策選舉，

我們選出的政策包括：(I)制定不記錄的政策

使用權

資產負債表上符合條件的短期租約的資產和租約；(Ii)不分開租賃的政策

非租賃

在生效日期後訂立或修改的合同中某些類別的基礎資產的組成部分。我們並沒有選擇在估計須向新標準過渡的租約的租期時，採用事後的方法。

如下表所概述，截至2019年12月31日，該標準對我們的合併資產負債表產生了重大影響，特別是通過確認

使用權

資產$11.7百萬美元

及租賃負債$16.0現以百萬元作為我們現有辦公空間的營運租約，在馬裏蘭州牛頓市生效之日起生效。經營租賃之間的差異

使用權

資產和經營租賃負債是由於2018年12月31日之前遞延租金和租賃獎勵的分類從負債改為我們的經營租賃減少所致。

使用權

資產。然而，該標準並未對我們截至2019年12月31日的12個月的綜合業務報表和全面損失產生重大影響，因為我們現有經營租賃的費用在採用新標準之前繼續按照確認模式確認。

詳情請參閲附註9“承付款及意外開支”。


	2019年1月1日在ASC之前 842收養		ASC 842 調整			2019年1月1日作為調整
綜合資產負債表數據(千)：
經營租賃和使用權資產(1)	$	—	$	11,711		$	11,711
遞延租金(2)	$	390	$	(390	)	$	—
遞延租金非電流(2)	$	3,922	$	(3,922	)	$	—
經營租賃負債(3)	$	—	$	1,175		$	1,175
非電流經營租賃負債(3)	$	—	$	14,848		$	14,848

(1)	表示經營租賃的資本化使用權資產，由遞延租金的重新分類和租户對經營租賃的獎勵措施抵消使用權資產。

(2)	遞延租金和租户獎勵辦法改敍為經營租賃使用權資產。

(3)	表示對經營租賃負債的確認。

我們實施了內部控制，以便能夠在通過後編制財務信息。

2018年6月，FASB發佈了ASU No.

2018-07,

薪酬-股票薪酬(主題718)：對非僱員股票支付會計的改進

(“ASU”)

2018-07”).

ASU

2018-07

通過擴大話題718的適用範圍，使基於股票的支付獎勵在很大程度上與發放給員工和非僱員的支付獎勵相一致，以適用於非僱員的基於股票的交易，只要交易不是一種有效的融資形式。新指南於2019年1月1日通過，對我們的合併財務報表沒有重大影響。

2018年11月，FASB發佈了ASU No.

2018-18,

協作安排(主題808)-澄清主題808和主題606之間的相互作用

(“ASU”)

2018-18”).

ASU的修正案

2018-18

澄清協作安排參與者之間的某些交易應作為ASC 606項下的收入入賬，如果該協作安排參與者是在一個帳户單位範圍內的客户。ASU下的修正案

2018-18

適用於2019年12月15日以後開始的中期和年度財政期，並允許儘早採用。ASU的修正案

2018-18

應追溯到ASC 606首次應用之日。我們採用了該指南，從2019年1月1日起使用修改後的回顧性方法。本準則的採用對我們精簡的合併財務報表沒有重大影響，因為我們在下文“説明”中詳細説明瞭每一項安排。

，“許可證和資產購買協議”，以前是在ASC 606，而不是ASC 808，我們沒有其他安排範圍內的ASC 808。

2019年12月，FASB發佈了ASU No.

2019-12,

簡化所得税會計

(“ASU”)

2019-12”).

ASU刪除了在期間內分配税收費用的增量方法的例外情況，即一家公司因持續經營而蒙受損失，而其他不包括在持續經營中的項目的收入，例如記錄在其他綜合收入中的收入，則除外。ASC的一般規則

740-20-45-7

持續經營的税前收入或虧損的税收效果應由不考慮不包括在持續經營中的項目的税收影響的計算來確定。

操作

()

所謂

遞增辦法)。以前，公司可以考慮停業項目或其他綜合收入的持續經營對損失的影響。不過，在經修訂的指引下，公司在計算持續經營的税務影響時，不應考慮持續經營以外的項目的影響。新的指導方針對有財政年度的公共商業實體以及自2020年12月15日以後開始的相關過渡時期是有效的。對於其他實體，ASU適用於2021年12月15日以後的財政年度和2022年12月15日以後開始的財政年度內的中期。ASU的指南可在生效日期之前通過。本指南自2019年1月1日起生效。採用這一標準對我們精簡的合併財務報表沒有重大影響。

最近發佈的會計準則

2016年6月，FASB發佈了ASU No.

2016-13,

金融工具-信貸損失(主題326)：金融工具信用損失的計量

(“ASU”)

2016-13”).

ASU

2016-13

要求使用預期損失模型作為備抵報告信貸損失，這是實體目前對預計發生的信貸損失的估計數。目前實行的會計準則是以已發生的損失模型為基礎的。為

可供出售

有未變現損失的債務證券，該標準現在要求記錄備抵，而不是降低投資的攤銷成本。ASU下的修正案

2016-13

適用於2019年12月15日以後開始的中期和年度財政期。我們不期望ASC的通過。

2016-13

對我們的合併財務報表產生重大影響。

2018年8月，FASB發佈了ASU No.

2018-13,

公允價值計量.披露框架.公允價值計量披露要求的變化

(“ASU”)

2018-13”).

ASU的修正案

2018-13

根據FASB概念陳述中的概念，修改ASC 820中公允價值計量的披露要求，包括考慮成本和收益。ASU下的修正案

2018-13

適用於2019年12月15日以後開始的中期和年度財政期，並允許儘早採用。我們不期望ASU

2018-13

對我們的合併財務報表產生重大影響

2018年8月，FASB發佈了ASU No.

2018-15,

無形-商譽和其他內部使用軟件(專題350-40)

(“ASU”)

2018-15”).

ASU

2018-15

更新有關計算與雲計算安排(即服務合同)相關的實現成本的指南。ASU下的修正案

2018-15

適用於2019年12月15日以後開始的中期和年度財政期，並允許儘早採用。我們不期望ASU的通過。

2018-15

對我們的合併財務報表產生重大影響。

3.財產和設備，淨額

財產和設備淨額如下(千)：


			十二月三十一日
	估計有用生命年		2019			2018
實驗室設備		4	$	593		$	593
傢俱和固定裝置		5		654			607
辦公室和計算機設備		3		598			559
租賃改良		較低的實用價值、價值、壽命或租賃期限		5,443			5,397

				7,288			7,156
減去累計折舊和攤銷				(4,242	)		(3,293	)

			$	3,046		$	3,863

截至2019年12月31日2018年和2017年12月31日止年度的折舊和攤銷費用為美元1.0

百萬美元，

$0.7百萬美元0.7分別是百萬。

4.投資

下表彙總了我們在債務證券方面的投資，分類為

可供出售

截至2019年12月31日(千人)：


	攤銷成本		未實現毛額收益		未實現毛額損失			公允價值
短期：
公司債務證券	$	89,110	$	12	$	(43	)	$	89,079
商業票據		39,004		18		—			39,022
美國政府和機構證券		4,990		7		—			4,997
長期：
公司債務證券(一至兩年到期日)		2,017		—		(1	)		2,016

	$	135,121	$	37	$	(44	)	$	135,114

下表彙總了我們在債務證券方面的投資，分類為

可供出售

截至2018年12月31日(千)：


	攤銷成本		未實現毛額收益		未實現毛額損失			公允價值
短期：
公司債務證券	$	143,254	$	3	$	(178	)	$	143,079
商業票據		44,001		—		(23	)		43,978
美國政府和機構證券		19,131		10		(17	)		19,124
存單		4,000		—		(3	)		3,997
長期：
公司債務證券(一至兩年到期日)		2,007		—		(6	)		2,001

	$	212,393	$	13	$	(227	)	$	212,179

在2019年12月31日和2018年12月31日，我們舉行了27和79分別處於未變現虧損狀況的債務證券。2019年12月31日和2018年12月31日處於未變現虧損狀況的債務證券的公允價值總額為美元。63.8百萬美元180.6分別是百萬。截至2019年12月31日，我們做到了

不

在連續12個月以上的未變現虧損頭寸中，沒有任何證券。

截至2008年12月31日，8公允價值為$的公司債務證券14.9100，000，000美元一直處於持續未實現的損失狀況，已超過12個月。未實現的少於美元的損失0.1截至2018年12月31日，與這些公司債務證券有關的百萬美元計入累計其他綜合損失。2018年12月31日，我們不打算出售在累積的其他綜合收益中出現未變現虧損的證券，也不太可能要求我們在收回攤銷成本法之前出售這些證券。

當一項投資的公允價值低於攤銷成本時，我們審查非臨時減值的投資，並有證據表明，一項投資的賬面金額不能在一段合理的時間內收回。如果我們經歷了信貸損失，並且有意出售資產，則在合併業務報表中確認投資的其他臨時減值。

投資或如果更有可能的話，我們將被要求在收回攤銷成本價之前出售投資。本評估中考慮的證據包括減值的原因、我們的投資政策的遵守情況、減值的嚴重程度和持續時間以及期間結束後價值的變化。2019年12月31日和2018年12月31日的未實現虧損可歸因於利率的變化，我們確實如此。

不

我不相信任何未實現的損失都是暫時的損失.

5.清單

下表列出了截至2019年12月31日和2018年12月31日的XPOVIO庫存(千)：


	2019年12月31日		2018年12月31日
原材料和在製品	$	273	$	—
成品		73		—

總庫存	$	346	$	—

在2019年12月31日，我們所有的庫存都與XPOVIO相關，這是FDA在2019年7月批准的，當時我們開始資本化製造XPOVIO的成本。在FDA批准XPOVIO之前，與XPOVIO及相關材料的製造相關的所有費用在所涉期間由研發費用支付。截至2019年12月31日，我們已確定不需要與XPOVIO庫存相關的儲備。

6.應計費用

應計費用包括截至2019年12月31日和2018年12月31日的下列費用(千)：


	十二月三十一日
	2019		2018
研究和開發費用	$	13,122	$	15,903
工資和與僱員有關的費用		13,630		10,103
專業費用		6,172		4,931
I 無賴		4,371		—
其他		3,583		1,556

	$	40,878	$	32,493

7.關聯方交易

我們支付了諮詢費$0.22019年12月31日和2018年12月31日終了年度的百萬美元，用於向某些相關方提供諮詢服務，其中包括一名管理層的家庭成員和一名董事會成員。2019年12月31日和2018年12月31日

較少

比

$0.1

百萬美元

和$0,

分別列在應付帳款和應付應計費用中。

8.股東權益

承銷品

2018年5月7日，我們完成了

跟進

在我們的貨架下的報盤登記表上的形式

S-3

(檔案編號。

333-222726)

據此，我們發佈了10,525,424普通股股份，包括充分行使承銷商購買額外股份的選擇權，公開發行價格為$14.75每股。我們收到的淨收益總額約為$145.7在扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後，從發行中扣除百萬元。

2017年4月28日，我們完成了

跟進

在我們的貨架下的報盤登記表上的形式

S-3

(檔案編號。

333-214489)

據此，我們發佈了3,902,439普通股股份，公開發行價格為$10.25每股。我們收到的淨收入約為$37.9

百萬

從發行後扣除承銷折扣、佣金和發行費用。

控股權發售協議

2015年12月7日，我們與康託菲茨傑拉德公司(Cantor Fitzgerald&Co.)簽訂了一份受控股權銷售協議(經2016年11月7日修正，2017年12月1日為“銷售協議”)，根據該協議，我們通過Cantor發行並通過Cantor出售了9,172,159我們普通股的股份，淨收入約$89.1百萬美元。銷售協議終止生效2018年8月12日。根據銷售協議，康託以被視為

“市場”

根據1933年“證券法”(“證券法”)頒佈的第415條規定的發行。我們付給坎託最多的佣金3.0根據“銷售協議”出售我們普通股股份的收益總額的%，並向康託爾提供了慣常的賠償和分擔權。

在截至2018年12月31日的一年中，我們沒有根據銷售協議出售任何股票。在截至2017年12月31日的一年內，我們出售了3,405,763根據“銷售協議”持有的淨收入約為$的股份37.0百萬美元。

公開市場銷售協議

2018年8月17日，我們與Jefferies公司簽訂了一項公開市場銷售協議(“公開市場銷售協議”)，作為代理(“Jefferies”)，根據該協議，我們可以發行和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達美元。75.0百萬股(“公開市場份額”)不時通過Jefferies(“公開市場發售”)進行。

根據公開市場銷售協議，Jefferies可以按照“證券法”頒佈的第415(A)(4)條的定義，以被視為“市場發售”的方法出售公開市場股票。我們可以根據公開市場銷售協議的條款和條件，按我們不時決定的數額和時間出售公開市場股票，但我們沒有義務在公開市場發行中出售任何公開市場股票。

我們或傑富瑞可暫停或終止公開市場股票的發行通知另一方，並受其他條件的限制。我們已同意支付Jefferies作為代理的佣金。

公開市場股票的出售3.0根據“公開市場銷售協議”出售公開市場股份所得總收入的百分比。我們還同意向Jefferies提供慣常的賠償和分擔權。

在截至2019年12月31日止的一年內，我們出售了3,712,359公開市場買賣協議下的公開市場股票，淨收入約為$46.2百萬美元。

承付款和意外開支

經營租賃

我們是經營租賃的一方98,502在馬薩諸塞州牛頓的辦公和研究空間的平方尺，期限至2025年9月30日(“牛頓，MA租賃”)。根據牛頓，MA租賃的規定，我們提供了一筆金額為$的現金擔保信用證形式的保證金。0.6百萬美元。該金額被歸類為長期限制現金.

ASU通過後

2016-02,

我們記錄了一份營業租約

使用權

資產$11.7百萬元及相應的租賃法律責任$16.0百萬只與牛頓，MA租賃有關。截至12月31日，201

，有一個餘額$1.7百萬美元2.6與未攤銷租金有關的百萬元租金和房客獎勵津貼，分別為牛頓、MA租賃，均作為負債入賬。這些餘額是從“牛頓，MA租賃”的租賃負債中扣除的。

使用權

採用ASU後的資產

2016-02

2019年1月1日。

根據租賃協議的定義，牛頓，MA租賃規定了未來最低年度租金的增加。該牛頓，MA租賃還包括房地產税和公共地區維修費(“CAM”)的年度租金。由於這些費用包括在最低年度租金中，作為我們根據ASC 840至2018年12月31日的牛頓，MA租賃會計核算的一部分，我們已按照ASC 842和我們在其中的會計政策選擇，按照附註2“最近的會計公告”的規定，在計算經營租賃負債時列入了這些數額。截至2019年12月31日止的牛頓，馬裏蘭州租賃公司的經營租賃費用為$2.8百萬美元，其中約$1000.9百萬美元是CAM的費用。

此外，我們是短期租約的一方，在開始之日有12個月或更短的期限。我們以直線確認短期租賃費用，不記錄相關費用。

.的權利.

將資產或租賃負債用於此類租賃。在截至2019年12月31日的一年中，這些費用微不足道。

租賃承付款

截至2019年12月31日，未來最低租賃付款

不可取消

我們認可經營租契的經營租契協議

使用權

資產和負債如下(千)：


截至12月31日的年度，	未來最小值付款
2020	$	3,200
2021		3,277
2022		3,447
2023		3,718
2024年及其後		6,735

最低租賃付款總額	$	20,377
減：現值調整		(5,529	)

最低租賃付款現值	$	14,848

截至2019年12月31日，馬裏蘭州牛頓租賃公司的剩餘租賃期限為5.8好幾年了。租約可延長五年，但不行使這一選擇權並無經濟上的懲罰。不過，由於我們並沒有選擇事後評估須向新標準過渡的租約的租期，而在採用asc 842之前，我們在評估Newton，MA租約的租期時，並沒有考慮續期方案，因此在計算經營租契時，續期方案並沒有作為租約條款的一部分考慮。

使用權

截至2019年1月1日的資產和負債。

由於我們的Newton，MA租賃不能直接觀察到貼現率，用於計算未來付款淨現值的貼現率是我們根據剩餘租賃期限在過渡時期計算的增量借款率。在通過後至2019年12月31日，用於計算經營租賃負債的貼現率為11.0%。遞增借款利率是指在類似的經濟環境下，我們期望在類似條件下以擔保方式借入相當於租賃付款數額的利息。在確定遞增借款利率時，我們考慮了

(I)我們估計的公共信貸評級較低；。(Ii)我們可觀察到的債券收益率，以及其他與我們信用評級相若的公司在市場上發行的其他債券；及。(Iii)抵押品、租約期限、通貨膨脹或外幣所需的大幅調整。

訴訟

在正常的業務過程中，我們不時會面臨法律索賠或訴訟。在美國馬薩諸塞州地區法院的證券集體訴訟中，我們被指定為被告。Allegheny縣僱員退休制度於2019年7月23日對我們和我們現任和前任執行官員和董事以及我們在2017年4月和2018年5月進行的公開發行普通股的承銷商提出了申訴。希瑟·邁赫迪(HeatherMehdi)於2019年9月17日對同一被告提出了第二次申訴，但承銷商除外。這兩宗投訴是有關連的，我們預期法庭會把這兩宗投訴合併。這兩項申訴都指控違反了聯邦證券法，依據的是我們披露的與第二階段索普拉研究和第二階段風暴研究第二部分的結果有關的情況，並要求賠償未指明的賠償金，包括利息；合理的費用和開支，包括律師費和專家費；未具體説明的衰退損害賠償；以及法院認為公正和適當的公平/禁令救濟或其他救濟。我們審查了這些指控，認為這些指控毫無根據。我們打算對這場訴訟進行有力的辯護。

10.產品收入

到目前為止，我們唯一的產品收入來源是XPOVIO在美國的銷售，我們於2019年7月開始向客户發貨。下表彙總了從林業發展局批准之日起至2019年12月31日每類產品收入補貼和儲備類別的活動情況(單位：千)：


	折扣和折扣回扣			費用，回扣，和其他激勵措施			回報		共計
短期：
7月份期初餘額 3 , 2019	$	—		$	—		$	—	$	—
與本年度銷售有關的備抵		2,657			2,318			234		5,209
貸記和付款		(1,655	)		(499	)		—		(2,154	)

2019年12月31日期末結餘	$	1,002		$	1,819		$	234	$	3,055

折扣、回扣和退貨記作應收賬款的減少，費用、回扣和其他獎勵記作應計費用的一部分。

11.許可證和資產購買協議

Antengene許可協議

從2018年5月23日起(“Antengene生效日期”)，我們與Antengene治療有限公司簽訂了許可證協議(“Antengene許可證協議”)。Antengene治療有限公司是根據香港法律組建和存在的公司(“Antengene”)和Antengene有限公司的子公司，Antengene公司是根據中華人民共和國法律組建和存在的一家公司，根據該協議，我們授予Antengene公司自行開發和商業化的專有權利，(I)Selinexor，我們的牽頭公司，新的、口頭的核出口選擇性抑制劑(“正弦”)化合物，(Ii)eltanexor，我們的第二代口服正弦化合物，和(Iii)

KPT-9274，

我們的

一流

口服生物可用小分子

非競爭性

PAK 4和NAMPT的雙重調製器，分別用於診斷、治療和/或預防所有人類腫瘤學適應症(“腫瘤學領域”)，以及(Iv)verdinexor，這是我們為

對某些人的診斷、治療和(或)預防的病毒指徵的治療

非腫瘤學

適應症

“非腫瘤學”

(“Antengene許可化合物”)。我們在中國大陸和澳門的腫瘤學領域為Selinexor和eltanexor頒發了Antengene的開發和商業權利，並授予Antengene的開發和商業權利。

KPT-9274

在腫瘤學領域和在

非腫瘤學

領域：中國大陸，臺灣，香港，澳門，韓國，文萊，柬埔寨，印度尼西亞，老撾，馬來西亞，緬甸，菲律賓，新加坡，泰國和越南(“Antengene領域”)。

根據Antengene許可證協議的條款，我們提前收到$11.7百萬美元，最多可收到$105.0百萬美元的里程碑付款

和管制

目標已實現，最高可達$45.0如果實現了某些銷售里程碑，將支付百萬美元的里程碑費用，以及基於Antengene許可化合物在安騰金地區未來淨銷售額的高一位數到兩位數的版税。此外，在安騰基因當選後，雙方將全面執行製造技術轉讓計劃，並滿足其他特定條件(“安騰基因製造選舉”)，我們將給予安騰基因(Antengene)

非排他性

在Antengene領地內外生產Antengene許可的化合物和含有此類化合物的產品的權利，僅供Antengene領域的開發和商業化之用。

作為Antengene許可協議的一部分，Antengene還將有權參與Antengene許可化合物的全球臨牀研究，並將承擔在Antengene地區註冊臨牀研究的患者的費用和費用。Antengene負責在Antengene領域尋求對Antengene許可化合物的監管和營銷批准，以及獲得此類批准所需產品的任何開發。Antengene還負責Antengene許可化合物在腫瘤學領域的商業化。

非腫瘤學

字段，如適用的，在安騰金地區，由其自己的成本和費用。在Antengene選擇生產自己的藥物之前，我們將根據我們與Antengene之間的臨牀供應協議，向Antengene提供臨牀藥物供應，用於Antengene的開發工作；Antengene可以選擇讓我們根據我們與Antengene之間的商業供應協議向Antengene提供商業藥品供應，在每種情況下，費用將由Antengene承擔。

Antengene許可協議將在

副產品，

逐國

適用產品在該國首次商業銷售十週年後，或適用產品在該國的專利保護和監管獨家有效期屆滿之日。然而，Antengene許可協議可由(1)任何一方因另一方違反“Antengene許可證協議”或另一方破產或破產而提前終止；(Ii)因某些安全原因而在產品副產品基礎上或因任何原因而按國家逐個生產的產品終止。180天前通知或(Iii)使我們在發生Antengene挑戰或協助質疑我們的某些專利權。

我們根據ASC 606對Antengene的安排進行了評估，得出的結論是，合同的對手方Antengene是客户。我們在合同中確定了以下實質性承諾：

(I)每個Antengene特許化合物的專有許可證；(Ii)每個Antengene許可化合物的初始數據傳輸，其中包括我們為Antengene許可化合物彙編的監管數據，以及(Iii)每個Antengene許可化合物的初始臨牀供應的準備義務。我們還確定了合同中與工作委員會和其他工作組的信息交流和參與有關的非實質性承諾。另外，我們還確定了某些客户選項，如果由Antengene公司行使，將給我們帶來一種義務，包括(I)對每個Antengene許可化合物進行額外的數據傳輸，其中包括在Antengene生效日期之後，我們為每個Antengene許可的化合物彙編的額外監管數據的傳輸；(Ii)根據Antengene的請求為每個Antengene許可的化合物提供額外的臨牀供應和相關物質供應的義務；(Iii)Antengene製造選舉下的每個Antengene許可化合物的製造技術轉讓和許可證，如上文所述，和(Iv)備用化合物的選擇，它代表了Antengene在選擇停止Antengene許可化合物的開發時選擇替代化合物的選項(“Antengene Transfer Options”)。Antengene轉讓期權單獨代表物質權利，因為它們是以顯著和遞增的折扣提供的。因此，根據Antengene許可協議，他們被進一步評估為業績義務。最後，我們還確定了其他一些客户選擇，如果安騰基因公司履行了製造義務，包括商業供應，這些選擇將為我們創造一種製造義務。這些選項並不代表物質權利。, 因為它們不是以顯著和遞增的折扣提供的。

在進一步評估上述承諾時，我們確定，為每個Antengene許可化合物提供初始臨牀供應的獨家許可、初始數據傳輸和隨時準備的義務彼此之間沒有區別，必須將其合併為四個單獨的性能義務(Selinexor的Antengene聯合許可義務)。

EL.Antengene聯合許可義務

“準”Antengene聯合許可義務

KPT-9274“

和“Antengene對verdinexor的聯合許可義務”)。這是因為，對於每個Antengene許可的化合物，Antengene需要最初的數據傳輸和初步的臨牀供應才能從獨家許可證中受益，因為我們在合同開始時沒有向任何Antengene許可的化合物授予製造許可證。我們還確定，每個Antengene轉移選項都代表着不同的性能義務。在此基礎上，我們確定了在“Antengene許可協議”開始時的8項性能義務，包括：(1)Selinexor的Antengene聯合許可義務；(2)eltanexor的Antengene聯合許可義務；(3)Antengene對eltanexor的聯合許可義務；(3)Antengene對Selinexor的聯合許可義務。

KPT-9274，

(4)Antengene對verdinexor的聯合許可義務，以及Antengene轉讓選項的四個組成部分，包括：(5)額外數據傳輸的物質權；(6)額外臨牀供應和相關物質供應的物質權；(7)製造技術轉讓和許可證的材料權；(8)備用化合物選擇權的材料權。

我們進一步確定

前期

支付$11.7100，000美元構成了合同開始時交易價格中所包括的全部考慮，該價格是根據其相對的獨立銷售價格分配給履行義務的。我們確定，該協議中的全部獨立銷售價格基本上都來自於Selinexor，eltanexor的四個Antengene聯合許可義務，

KPT-9274

還有verdinexor。與此相關，我們還估算了Antengene轉讓方案中每項物質權利的獨立銷售價格，並確定這些數額微不足道，因此對分配而言並不重要。因此，我們分配了$11.7Antengene合併許可義務中百萬美元的交易價格如下：$9.4百萬美元1.0百萬美元1.1百萬美元

KPT-9274，

和$0.2一百萬美元的錢。我們認為，改變用來確定我們對任何已確定的履約義務的非重疊銷售價格的最佳估計值的假設，不會對將基本交易價格分配給履約義務產生重大影響。

在執行Antengene許可證協議時，交易價格的唯一固定部分包括$11.7百萬美元

前期

欠我們的錢。如上文所述，我們有資格獲得不超過$的額外付款。105.0百萬美元的里程碑付款

和管制

目標

已實現，最高可達$。45.0如果實現了某些銷售里程碑，將支付百萬美元的里程碑費用，以及在安騰基因地區的安騰基因特許化合物未來淨銷售額的高一位數到兩位數的版税。此外，我們將獲得費用償還與安騰基因的選擇，以獲得更多的臨牀供應Antengene許可的化合物在未來。我們

期望收到

下一個里程碑

付款

根據這個協議，是$5.0在多發性骨髓瘤的Antengene領域第一次申請NDA。

未來

發展a

監管里程碑和為Antengene許可化合物提供額外臨牀供應的費用償還費用(這兩項指標都代表可變的考慮因素)按照最有可能的金額法進行了評估，並且在合同開始和/或2019年12月31日之前未包括在交易價格中，因為截至2019年12月31日，這些數額受到了完全的限制。作為我們的一部分

在評估制約因素時，我們考慮了許多因素，包括接收這些金額超出了我們的控制範圍。另外，任何與銷售為基礎的里程碑有關的考慮，以及Antengene商業化後淨銷售的版税，都將在相關銷售發生時得到確認，因為它們被確定主要涉及授予Antengene的知識產權許可，因此，根據基於銷售的特許權使用費例外情況，它們也被排除在交易價格之外，以及我們的會計政策。我們會

重估

當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，每個報告期的交易價格。

在截至2019年12月31日的一年中，我們確認了$9.4根據Antengene許可證協議獲得的收入為百萬美元，因為當Selinexor的初步臨牀供應在2019年第二季度交付時，Antengene公司對Selinexor的聯合許可義務得到了滿足。收入將被確認為安騰基因公司的聯合許可義務，Antengene公司的聯合許可義務

KPT-9274，

而Antengene對verdinexor的聯合許可義務一旦實現，我們將在未來為每一種Antengene許可化合物提供初步的臨牀供應。我們目前預計初步的臨牀供應

KPT-9274

、eltanexor和verdinexor將在2019年12月31日資產負債表日期後12個月內交付。因此，截至2019年12月31日，剩餘的$2.3預付款項中的百萬是合同責任，所有這些都被列入遞延收入，並被列為流動負債。

生物原資產購買協議

2018年1月24日，我們與馬薩諸塞州的BiogenMA公司簽訂了資產購買協議(“APA”)和書面協議。(“生物原”)。

根據“APA協議”和“信協議”的規定，我們將我們的口服正弦化合物的開發和商業化的獨家權利出售給了bigen。

KPT-350

和某些最初側重於肌萎縮側索硬化症(“ALS”)(“IP的轉移”)的相關資產，並授予生物原：(I)在我們的某些知識產權下獲得全球獨家許可證以製造或製造

KPT-350

(“製造許可證”)，(Ii)技術轉讓一攬子方案，包括信息和我們的

技術訣竅

關於製造

KPT-350

(“製造技術轉讓”)，(Iii)應生物原的要求，要求我們就製造和其他事項提供過渡援助的權利(“過渡援助”)；

KPT-350

(“庫存”)，(5)初步供應

KPT-350

(“初始供應”)和(Vi)應生物原要求，讓我們製造和供應活性藥物成分以補充供應的權利

KPT-350

(“額外供應”)。考慮到這些權利，我們提前收到$10.0以百萬元計，我們有資格獲得最多元的額外付款。142.0百萬美元--基於生物原對未來特定發展的成就

和管制

里程碑，以及最多$65.0基於生物原實現未來特定商業里程碑的基礎上的百萬美元。我們還將有資格獲得按未來淨銷售額計算的兩位數以下的分級專利使用費，直到適用產品首次商業銷售十週年和適用產品的指定專利保護到期為止。

逐國

基礎。

我們和生物原作出了習慣上的陳述和保證，並同意“行政程序法”中的習慣公約，包括要求生物原使用商業上合理的努力來發展的公約。

KPT-350

在美國、英國、法國、西班牙、德國或意大利的任何一種指定的神經學指徵中，包括ALS。APA將繼續有效，直至所有特許權使用費義務到期為止，條件是APA可由生物原提前終止，但須符合以下要求：(一)就所購資產的轉讓或許可問題與我們進行真誠的談判；(二)不將所購買的資產轉讓或許可給第三方，除非此類第三方根據“APA”承擔生物原對我們的義務。

我們根據ASC 606對這一安排進行了評估，並得出結論認為，合同對手Bigen是客户。我們在協議中確定了以下物質承諾：IP的轉讓和製造許可證。我們還查明瞭合同中不被視為履行義務的非物質承諾。我們進一步確定了增加供應和過渡的其他承諾

協助代表了客户的選擇，如果由生物原行使，這將為我們創造一種義務。由於生物原在行使額外供應和過渡援助的客户選擇時不欠我們額外的或實質性的考慮，因此我們確定這兩者都是以顯著和遞增的折扣提供的。因此，他們被評估為物質權利，因此，在安排中分別承擔履行義務。然後，我們確定IP和製造許可證的轉讓並不是相互區別的，必須作為一種履約義務(“聯合履約義務”)加以合併。這是因為生物原要求生產許可證才能從IP的轉讓中獲益。根據這些決定以及上述關於額外供應和過渡援助的物質權利方面的考慮，我們在合同開始時確定了三項不同的履約義務：(1)連帶履約義務，(2)額外供應的物質權利，(3)過渡援助的物質權利。我們進一步確定

前期

支付$

10.0

百萬美元構成了合同開始時交易價格中所包括的全部考慮，該價格根據其相對的非重疊銷售價格分配給履行義務。在這方面，我們估計了(I)綜合表現義務、(Ii)額外供應的物料權利，及(Iii)過渡援助的物料權利的獨立賣價，並根據不同的數量和質的考慮，確定額外供應及過渡援助的物料權利的非重疊賣價是微不足道的。因此，我們進一步確定，將交易價格分配給額外供應和過渡援助的物質權利是微不足道的。根據對每項業績義務的獨立銷售價格的估計，我們確定了基本上所有的$。

10.0

應將百萬交易價格分配給合併履行義務。我們認為，改變用來確定我們對已確定的履約義務的非重疊銷售價格的最佳估計值的假設，不會對將基本交易價格分配給履約義務產生重大影響。

在執行apa時，交易價格僅包括$。10.0百萬美元

前期

欠我們的錢。如上文所述，在實現某些監管和銷售里程碑後，我們可能會收到更多的付款，以及基於未來淨銷售額達到兩位數的兩位數的分級版税。

我們期望在此協議下收到下一筆里程碑付款，即$2.0當第五位患者在美國的第一階段多次劑量試驗中接受肌萎縮側索硬化症的治療。

代表可變考慮因素的未來發展和監管里程碑按最有可能的數額法進行了評估，但未列入交易價格，因為截至2019年12月31日，這些數額受到完全限制。作為我們評估約束的一部分，我們考慮了許多因素，包括接收這些里程碑超出了我們的控制範圍。另外，與銷售為基礎的里程碑有關的任何考慮，以及生物原商業化後淨銷售的版税，將在相關銷售發生時予以確認，因為它們被確定主要與知識產權有關，因此，根據基於銷售的特許使用費例外情況以及我們的會計政策，它們也被排除在交易價格之外。我們會

重估

當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，每個報告期的交易價格。

我們認出了美元10.02018年第一季度，我們通過轉移潛在的承諾貨物，履行了根據綜合履約義務所作的承諾，實現了100萬美元的收入。

Ono許可協議

自2017年10月11日起(“Ono生效日期”)，我們與根據日本法律組建和存在的Ono製藥有限公司(“Ono”)簽訂了許可證協議(“Ono許可協議”)，根據該協議，我們授予Ono自主開發和商業化Selinexor和eltanexor的專屬權利，用於診斷、治療和/或預防日本、大韓民國、中華民國(臺灣)和香港的所有人類腫瘤學跡象(“Ono Field”)，以及目前由東南亞國家聯盟(“Ono領土”)組成的10個東南亞國家

(“Ono獨家許可”)。根據“小野許可證協議”的條款，我們提前收到了人民幣的付款。2.510億美元(美元)21.9(按收到日期計算)，最多可以收到人民幣。10.1510億美元(約合美元)90.5百萬美元，按截至Ono生效日期的匯率計算)

和管制

目標已實現，最高可達人民幣9.010億美元(約合美元)80.2如果實現了某些銷售里程碑，則按Ono生效日的匯率計算為百萬美元，以及基於Selinexor和Eltanexor未來在奧諾領土的淨銷售額的兩位數的低版税。此外，在小野當選及雙方全面執行製造技術轉讓計劃及滿足其他指定條件(“小野製造選舉”)後，我們會批給小野。

非排他性

在Ono領土內外生產Selinexor、Eltanexor和含有此類化合物的產品的權利，僅供Ono領土Ono油田的開發和商業化之用。

作為Ono許可證協議的一部分，ONO還將有權參加Selinexor和eltanexor的全球臨牀研究，並承擔在Ono領土註冊臨牀研究的病人的費用和費用。ONO負責為Ono地區的Selinexor和Eltanexor尋求監管和營銷批准，以及獲得此類批准所需產品的任何開發。ONO還負責奧諾地區Ono油田中含有Selinexor或Eltanexor的產品的商業化，費用由其自己承擔。

根據Ono製造選舉，我們將根據我們與ONO之間的臨牀供應協議，向ONO提供臨牀藥品供應，用於ONO的開發工作。ONO可以選擇讓我們根據我們與ONO之間的商業供應協議向ONO提供藥品的商業供應，在每一種情況下，Ono的費用將由Ono承擔。

Ono許可協議將在

副產品，

逐國

適用產品在該國首次商業銷售十週年後，或適用產品在該國的專利保護和監管獨家有效期屆滿之日。然而，“Ono許可協議”可由(I)任何一方因另一方違反“Ono許可協議”而提前終止，或在另一方破產或破產的情況下終止，

(Ii)在

副產品

基於某些安全理由或基於

副產品，

逐國

以任何理由180提前通知或(Iii)在任何情況下對我們提出質疑或協助對我們的某些專利權提出質疑。

我們根據ASC 606評估了這一安排，並得出結論認為，合同對手方ONO是客户。我們在合同中確定了以下實質性承諾：(一)Selinexor和eltanexor的Ono獨家許可證；(Ii)Selinexor和eltanexor的初步數據轉移，其中包括我們為Ono生效日期的許可化合物和產品彙編的監管數據；(Iii)Selinexor的初步臨牀供應，其中包括ONO進行第一階段試驗的臨牀供應單位，以及(Iv)有義務隨時為eltanexor提供初步臨牀供應。我們還確定了合同中有關信息交流和參加工作委員會及其他工作組的非實質性承諾。另外，我們還確定了一些客户選項，如果由Ono執行，將為我們創造一種義務，包括(I)Selinexor和eltanexor的額外數據傳輸，這將包括

(Ii)為Selinexor及Eltanexor提供額外的臨牀供應及有關物質供應，其中包括為Selinexor及eltanexor提供單位及物質，以增加Selinexor及eltanexor的單位及物質，至Selinexor的初步臨牀供應，以及(Iv)如上文所述，有義務隨時為eltanexor提供初步臨牀供應，(Iii)在Ono製造選舉下，Selinexor及eltanexor的製造技術轉讓及許可證，以及(Iv)備用化合物的選擇，它代表Ono在選擇停止開發任何一種特許化合物(“ONO轉讓選項”)時選擇替代化合物的選項。ONO轉讓期權單獨代表物質權利，因為它們是以顯著和遞增的折扣提供的。因此，根據“Ono許可證協議”，它們還被進一步評估為履約義務。我們還確定了一些其他客户選擇，如果由Ono行使，將為我們創造製造義務，包括商業供應。這

此選項稱為“Ono製造選項”。Ono製造選項並不代表一項物質權利，因為它不是以顯著和遞增的折扣提供的。

在進一步評估上述承諾時，我們確定：(I)Selinexor的Ono獨家許可、初始數據傳輸和初步臨牀供應，以及(Ii)Ono獨家許可、初始數據傳輸和準備提供eltanexor初始臨牀供應的義務彼此之間沒有區別，必須合併為兩項單獨的履行義務(“Selinexor的Ono聯合許可義務”和“eltanexor的Ono聯合許可義務”)。這是因為，對於Selinexor和eltanexor來説，ONO需要最初的數據傳輸和臨牀供應才能從Ono獨家許可中獲益，因為我們在合同開始時沒有授予Selinexor和Eltanexor的生產許可證。我們還確定，Ono的每一種轉讓選擇都代表着一種不同的績效義務。在這些確定的基礎上，我們確定了在“Ono許可證協議”開始時六項不同的性能義務，包括(一)對Selinexor的Ono聯合許可義務，(二)對eltanexor的Ono聯合許可義務，以及Ono轉讓選項的四個組成部分，包括(三)額外數據傳輸的材料權利，(四)額外的臨牀供應和相關物質供應的材料權利，(四)製造技術轉讓和許可證的材料權，以及(六)備用化合物的材料權。

我們進一步確定

前期

人民幣支付2.510億美元(美元)21.9(截至收到日期)是合同開始時交易價格中所包括的全部考慮因素，根據我們對其相對獨立銷售價格的最佳估計，該價格被分配給履約義務。我們確定，該安排中的全部獨立銷售價格基本上都來自於對Selinexor的Ono聯合許可義務和對eltanexor的Ono聯合許可義務。與此相關，我們估計了Ono轉讓方案中每項物質權利的獨立銷售價格，並確定這些數額微不足道，因此對分配而言並不重要。因此，我們分配了人民幣。2.510億美元(美元)21.9)Ono合併許可義務之間的前期交易價格如下：$19.7百萬美元2.2百萬美元。我們相信，改變我們用來確定我們最佳估計值的假設。

任何已確定的履約義務的獨立銷售價格都不會對將基本交易價格分配給履約義務產生重大影響。

在執行“Ono許可協議”時，交易價格只包括人民幣。2.510億美元(美元)21.9(截至收到日期)

前期

欠我們的錢。如上文所述，我們有資格獲得最多人民幣的額外付款。10.1510億美元(約合美元)90.5百萬美元，按ONO生效日期的匯率計算)，以ONO實現未來指定發展為基礎

和管制

里程碑和人民幣9.010億美元(約合美元)80.2按ONO生效日期的匯率計算，百萬美元)是基於ONO實現未來指定商業里程碑的基礎上，以及基於Selinexor和Eltanexor未來在奧諾領土的淨銷售額的兩位數低版税。此外，我們可以得到費用償還與我們的承諾，隨時準備提供初步的臨牀供應埃塔尼克斯在未來。我們

期望收到

下一個

里程碑付款根據本協議第一次許可

乘積

米洛姆納

，人民幣

1.5

10億美元(約合美元)

1.5

(百萬)，在日本。

提供eltanexor初步臨牀供應的未來發展、監管里程碑和費用償還，這兩項指標都是可變的考慮因素，根據最有可能的金額方法進行了評估，但沒有包括在交易價格中，因為截至2019年12月31日，這些金額受到了完全的限制。作為我們評估制約因素的一部分，我們考慮了許多因素，包括我們無法控制收到這些數額。另外，任何與銷售為基礎的里程碑有關的考慮，以及在ONO商業化後淨銷售的版税，都將在相關銷售發生時予以確認，因為它們被確定主要與授予ONO的知識產權有關，因此，根據基於銷售的特許權使用費例外情況以及我們的會計政策，它們也被排除在交易價格之外。我們會

重估

當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，每個報告期的交易價格。

由於Selinexor的初步臨牀供應已於2018年4月交付，因此確定Selinexor的Ono聯合許可義務將得到履行，收入為$。19.72018年6月30日終了的季度確認了百萬美元。當我們承諾在未來為eltanexor提供初步臨牀供應時，分配給eltanexor的Ono聯合許可義務的交易價格將被確認為收入，這是與eltanexor聯合許可義務相關的最後一個未交付的承諾。截至2019年12月31日2.2“Ono許可證協議”預先支付的百萬美元包括在遞延收入中，並被列為

非電流

責任。

12.以股票為基礎的賠償

2010年，我們制定了2010年股票激勵計劃(“計劃”或“2010年計劃”)。根據該計劃的條款，我們給予我們的僱員、官員、董事、顧問和顧問選擇。每一種股票期權的行使價格是董事會(董事會)在授予每一種期權時真誠地確定的公平市場價值。我們根據該計劃批准了以服務為基礎的選擇，大致如下：25從歸屬開始之日起一個日曆年的股份百分比，2.083該股份的%歸屬於其後3年的每個月的首日。根據該計劃授予的選項通常在10自授予日期起計的年份。根據2010年計劃，我們將不再授予股票期權或其他獎勵。

2013年10月，

董事會

我們的股東批准了2013年股票激勵計劃(“2013年計劃”)。2013年計劃在IPO結束前立即生效，並規定授予獎勵股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵和其他股票獎勵。根據2013年計劃保留髮行的普通股數量等於(1)969,696股份加(2)股數2,126,377)等於根據“2010年計劃”可發行的普通股數量之和，以及根據“2010年計劃”須支付到期、終止或以其他方式退回、註銷、沒收或回購的普通股股份數目，按合同回購權按原發行價計算，再加上(3)每年增加數額，從2014年12月31日終了的財政年度開始，至2023年12月31日終了的財政年度，再加至2023年12月31日終了的財政年度，即相當於(A)項中的較低一項的年度增加額；(3)在每個財政年度的第一天(從2014年12月31日終了的財政年度開始，繼續到2023年12月31日終了的財政年度)。1,939,393普通股股份，(B)4在該財政年度首日已發行的普通股股份數目的%，或(C)由董事局釐定的股份數目的百分比。

2019年1月、2018年和2017年1月，根據2013年計劃可發行的股票數量增加了1,939,393, 1,939,393和1,675,513普通股；普通股截至2019年12月31日，我們2,373,779可根據2013年計劃發行的股票。

關於所有基於股票的支付獎勵，確認的以股票為基礎的賠償費用總額如下(千)：


	截至12月31日的年度，
	2019		2018		2017
研發	$	6,457	$	8,686	$	11,208
銷售、一般和行政		8,834		8,589		9,197

共計	$	15,291	$	17,275	$	20,405

股票期權

股票薪酬總額

與僱員有關的開支

非僱員

截至2019年12月31日2018年和2017年12月31日止年度的股票期權為美元12.6百萬美元16.4百萬美元16.7分別是百萬。

下表彙總了僱員和非僱員的股票期權活動：


	備選方案			加權- 平均運動價格		加權- 平均殘存契約性任期(年度)		骨料內因成品率 (在 (千)
2018年12月31日待決期權		8,917,084		$	13.78		7.4	$	8,197
獲批		3,325,390			8.67
行使		(394,358	)		7.18
被沒收		(2,005,022	)		13.36

2019年12月31日待決期權		9, 843,094		$	12.40		7.0	$	82,134

可在2019年12月31日行使的期權		5,391,153		$	14.65		5.6	$	39,879

截至2019、2018及2017年12月31日止的年度內，股票期權的內在價值總額為$2.2百萬美元6.0百萬美元0.4分別是百萬。

授予僱員的每一種股票期權的公允價值在授予之日和

非僱員

在每個報告日期和歸屬時使用黑-斯科爾斯期權定價模型。下表概述了在計算裁決的公允價值時所使用的假設：


	截至12月31日，
	2019		2018		2017
波動率		79%-81%		79%-81%		79%-85%
預期任期(以年份為單位)		5.5-6.0		5.5-9.8		5.5-9.6
無風險利率		1.42%-2.58%		2.50%-3.05%		1.76%-2.29%
股利		—%		—%		—%

我們採用證券交易委員會職員會計公告第107期所規定的簡化方法，

股票支付

，計算預期期限，因為我們沒有足夠的歷史操作數據，無法提供合理的基礎，據以估計授予僱員的期權的預期期限，並利用合同條款對授予給僱員的期權使用合同條款。

非僱員。

期望值適用於股票期權授予團體作為一個整體，因為我們不期望在我們的員工羣體之間有很大的不同的行為或在歸屬後終止行為。預期波動率是基於具有與我們相似的特徵的具有代表性的公司集團的歷史波動，包括產品開發的早期階段和治療重點。在這些分析中，我們選擇了具有類似特徵的公司。

我們的包括企業價值，風險簡介，在行業內的地位，和歷史的股票價格信息，足以滿足預期期限的期權。無風險利率是基於一種國庫工具，其期限與股票期權的預期期限相一致。我們對發生的沒收作了解釋。

採用黑斯科爾斯期權定價模型，在截至2019 2018年12月31日及2017年12月31日的年度內，批出期權的加權平均批出日期公允價值為$。6.01, $8.91和$7.22分別每股。

截至2019年12月31日，與未獲授權僱員有關的未獲確認薪酬總額

非僱員

根據2013年計劃授予的股票期權獎勵為美元26.7百萬美元，我們預計將在加權平均期間內確認這一數字。2.66好幾年了。

受限制股票單位

受限制的股票單位(“RSU”)代表在RSU歸屬時獲得我們普通股的一份股份的權利。每個RSU的公允價值是基於我們的普通股在授予之日的收盤價。

我們向RSU提供可授予的服務條件。

二

或

四

如果僱員繼續受僱於我們，則每年分期付款相等。

在截至2019年12月31日的年度內，我們批准

1,065,970

“2013年計劃”下的RSU份額。下文分別概述RSU為2013年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日終了年度計劃開展的活動：


	電話號碼股份底層RSU			加權平均批地日期公允價值
2018年12月31日		25,000		$	9.87
獲批		1,065,970			9.25
被沒收		(286,150	)		9.24
既得利益		(17,500	)		8.96

2019年12月31日未獲轉歸		787,320		$	9.28

截至12月31日2019 2018年和2017年12月31日止的年度，與rus有關的基於庫存的賠償費用總額為美元。1.6百萬美元0.4百萬美元

3.4分別是百萬。

截至2019年12月31日，美元5.8百萬未確認的與未歸屬的RSU有關的補償費用，這些費用預計將在加權平均期間內確認3.12好幾年了。

員工股票購買計劃

我們有一個員工股票購買計劃(“ESPP”)，允許符合條件的員工註冊

六個月

提供期限。參加者可以相等於85適用日期的第一天或最後一天普通股公平市價的百分比

六個月

發行期，以較低者為準。ESPP下的購買日期每年發生在或大約5月1日和11月1日左右。

在2013年，我們的股東批准增加根據ESPP批准發行的普通股數量242,424普通股，加上在每個財政年度的第一天，即從2015年1月1日起至2023年12月31日止的年度增加額，等於484,848我們的普通股，1佔該日已發行股份數目的%，或由董事局釐定的款額的百分比。

2019、2018年和2017年12月31日終了年度美元1.7百萬美元0.9百萬美元0.4.class=‘class 1’>分別向僱員扣留了百萬美元.

税後

基礎，以便購買415,257, 98,770和

57,582我們的普通股，分別。截至2019年12月31日2018年和2017年12月31日，我們記錄了基於股票的補償費用。

與ESPP有關

$1.1百萬美元0.4百萬美元0.2分別是百萬。截至2019年12月31日，404,332股份

我們的

普通股仍可根據ESPP發行。截至2019年12月31日，美元0.4與espp有關的未確認股票補償費用總額的百萬美元。預計該費用將在以下期間確認：四個月.

在ESPP下購買的股票的期權部分的公允價值是根據下列加權平均假設使用Black-Schole期權定價模型估算的：


	終年十二月三十一日
	2019		2018		2017
波動率		61 % -104%		48%-61%		48%-78%
預期任期(以年份為單位)		0.5		0.5		0.5
無風險利率		2.4 % -2.5%		1.3%-2.1%		0.5%-1.3%
股利		—%		—%		—%

13.401(K)計劃

我們有一個401(K)退休和利潤分享計劃(401(K)計劃)覆蓋所有合格的僱員。401(K)計劃允許每個參與者繳納其基本工資的一部分，但數額不得超過年度法定最高限額。從2011年1月1日起，我們通過了一個安全港計劃，提供一個公司匹配4佔工資的百分比。我們捐了一支火柴1.7百萬美元1.1百萬美元0.6分別為2019、2018年和2017年12月31日終了年度401(K)計劃。

14.所得税

新税法

2017年12月22日，美國總統簽署了減税和就業法案(TCJA)，使之成為法律。這項立法降低了美國公司税率，而目前的税率是34%212017年12月31日以後開始的課税年度的百分比。根據頒佈的法律，我們被要求對截至2017年12月31日已存在的遞延税資產和負債進行重新估值。34聯邦利率在2017年年底生效，到新的21%。我們已經在這些合併財務報表和相關披露中確認了TCJA的影響。在2018年12月31日終了的一年中，我們記錄了美元的影響。0.5百萬美元與返回聯邦利率變動準備金項目有關，這筆款項由全額估價津貼抵消。美國遞延税資產及負債重估對21導致遞延税款資產減少約$42.7百萬美元，由全額估價免税額抵消。由於美國公司税率的降低，對我們的損益表沒有任何影響。

所得税

截至2019年12月31日2018年和2017年12月31日，我們的所得税支出不到美元。

0.1

我們在德國的行動。我們的外國税收條款涉及在我們德國子公司應繳的外國所得税，該子公司以成本加利潤率經營。

所得税前損失的組成部分如下(千)：


	年終十二月三十一日
	2019			2018			2017
外國	$	(23,350	)	$	(28,689	)	$	(35,680	)
美國		(176,200	)		(149,692	)		(93,241	)

合計	$	(199,550	)	$	(178,381	)	$	(128,921	)

遞延税是為財務報表和所得税目的的資產和負債基礎之間的臨時差額而確認的。

我們遞延税資產的重要組成部分包括以下(千)：


	年終十二月三十一日
	2019			2018
遞延税款資產：
美國和州淨營運虧損結轉	$	150,909		$	116,236
股票補償		11,914			11,228
權責發生制和其他臨時差額		4,212			3,605
研發信貸		62,374			49,307
資本化研究與開發		1,021			1,388
固定資產和無形資產		5,893			6,422
遞延收入		1,051			527
國外淨營運虧損結轉		4			72
租賃責任		3,443			—
遞延版税嵌入衍生產品		533			—
估價津貼		(224,943	)		(173,247	)

遞延税款資產共計		16,411			15,538

遞延税款負債：
可轉換債務攤銷		(13,431	)		(15,538	)

使用權資產		(2,462	)		—
遞延使用費義務		(518	)		—
遞延税款負債總額		(16,411	)		(15,538	)

遞延税款淨資產	$	—		$	—

我們已經評估了對我們遞延税資產的可變現性有積極和消極影響的證據。根據我們經營虧損的歷史，我們得出的結論是，我們的遞延税項資產所帶來的利益，更有可能無法實現。因此，截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們為遞延税資產提供了全額估值備抵。估值津貼增加

大約$51.7

截至2019年12月31日終了年度的百萬美元224.9

百萬美元173.22018年12月31日終了年度內百萬美元，主要原因是產生了淨運營虧損。

按法定聯邦所得税税率計算的所得税支出與財務報表中反映的所得税之間的對賬情況如下：


	年終十二月三十一日
	2019			2018			2017
按法定税率計算的聯邦所得税費用		21.0	%		21.0	%		34.0	%
州所得税，扣除聯邦福利		1.7	%		0.7	%		5.9	%
永久差異		(0.5	)%		—	%		(3.9	)%
研發信貸		6.0	%		7.8	%		8.4	%
國外匯率差異		(2.5	)%		(3.4	)%		(9.4	)%
估價津貼的變動		(25.9	)%		(28.2	)%		(1.4	)%
退還調整的準備金		0.6	%		2.4	%		1.0	%
其他		(0.4	)%		(0.6	)%		(1.4	)%
聯邦利率變動		—	%		0.3	%		(33.2	)%

有效所得税税率		—	%		—	%		—	%

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的美國聯邦淨營運虧損結轉額約為美元576.5百萬美元427.0分別為百萬歐元，這可能抵消未來的所得税負債。在$

576.5

截至2019年12月31日結轉百萬美元

283.6

上百萬的結轉者的壽命是無限的，

292.9

百萬美元將在2037年的不同日期到期。截至2019年12月31日和2018年12月31日，美國州營業淨虧損結轉額約為美元502.3百萬美元

414.8

分別為百萬元，可用以抵銷未來的州所得税負債，並可在不同日期至203個日期屆滿。

。此外，截至2019年12月31日，我們的國外淨營運虧損結轉不足

0.1

百萬美元

不定式

鐵和

可能會抵消未來的外國所得税負債。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的聯邦研發税收抵免額約為

58.5

百萬美元

46.9

分別可用於減少在不同日期到203天到期的未來税負。

。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的國家研發税收抵免額約為美元。

4.9

百萬美元

3.0

分別可用於減少在不同日期到203天到期的未來税負。

。到2018年12月31日，我們完成了對R&D税收抵免的研究，並根據研究結果調整了我們的遞延税資產。對於截至2019年12月31日的年度，我們產生了研究抵免，但沒有進行一項研究來記錄合格的活動。這項研究可能會導致我們的研究和發展信貸結轉額調整；但是，在研究完成並知道任何調整之前，沒有任何數額被列為不確定的税收狀況。已從我們的研究和開發信貸中提供了全額估值津貼，如果需要調整，這一調整將由為研究和開發信貸結轉而確定的遞延税款資產和估值津貼的調整所抵消。

根據“國税法”的規定，淨營業損失和税收抵免結轉須經國內税務局和國家税務當局審查和可能的調整。經營虧損淨額及税款抵免結轉額，如重大股東的所有權權益累積變動，則可能會受到每年的限制。三-年期超過50“國內收入法”第382條和383條以及類似的州規定所界定的百分比。這可能限制每年可用於抵消未來應納税收入或税收負債的税收屬性的數額。年限額的數額是根據我們在所有權變更前的價值來確定的。隨後的所有權變化可能進一步影響未來年份的限制。在此之前，我們已經完成了自成立以來的幾次融資，這導致了“國內收入法典”第382和383節所界定的控制權的改變。在2015年7月31日之前，我們完成了第382節的分析，並隨後減少了我們的遞延税收資產，因為我們認為，我們的税收屬性將到期而未使用。我們更新了截至2019年12月31日的第382節分析，並確認自2015年7月31日以來沒有所有權變化。在未來，我們可能會完成可能導致控制權改變的融資，

這將減少我們的税收屬性的遞延税資產，我們相信，由於控制限制的變化，我們認為將過期未使用。

2016年10月，FASB發佈了ASU

2016-16.

這一標準消除了除庫存以外的實體內資產轉移的税收影響。因此，當轉移發生時，除存貨外的資產的實體內轉移以及遞延税的相關變化所產生的所得税後果將被確認。2018年1月1日，我們採用了這一標準，採用了修正的回顧性方法，對截至該日期的留存收益進行了累積效應調整。在通過後，我們確認額外的遞延税金資產約為$。19.2百萬美元，由相應的估價津貼抵銷。

確認所得税支出中與不確定税額有關的利息和罰款。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們不與不確定的税收狀況有關的應計利息或罰款尚未確認。

我們或我們的一家子公司在美國、各州和外國管轄區提交所得税申報表。聯邦、州和外國所得税申報表通常在截至2016年12月31日至2019年12月31日的納税年度接受税務檢查。在某種程度上我們有税收屬性

結轉

，產生該屬性的納税年份，經國內税務局、州或外國税務當局審查後，仍可在今後一段時期內使用的範圍內加以調整。

15.長期義務

3.00%可轉換高級債券應於2025年到期

2018年10月16日，我們完成了美元的發行。150.0百萬美元3.002025年到期的可轉換高級票據(“票據”)的百分比。此外，2018年10月26日，我們又發行了一美元22.5根據充分行使購買額外債券的選擇權，債券的總本金為百萬元，而該等債券是批給首次認購人的。這些債券是根據“證券法”第144 A條規則，以私人方式出售給合資格的機構買家。根據有轉換債務和其他期權的會計準則，我們將負債部分(“負債部分”)和嵌入轉換選項(“權益部分”)分開入賬，將收益分配給負債部分和權益部分，因為我們有能力以現金、普通股或現金和普通股的組合按我們的選擇結算票據。在債券發行方面，我們支付了約$5.6100萬美元的債務發行成本，主要包括承銷費、法律費和其他專業費用，並根據收益的分配在負債部分和股權部分之間分配這些費用。在債券發行費用總額中，美元2.2已將百萬美元分配給股權部分，並記錄為減少到額外部分

已付

資本和美元3.4已將百萬美元分配給負債部分，並記作“附註”的減值。分配給負債部分的部分使用實際利息法攤銷為利息費用七年.

債券是我們的高級無擔保債務，利率為3.00從2019年4月15日開始，每年每半年支付一次欠款的百分比，每年4月15日和10月15日。在轉換後，債券將在我們的選舉中轉換為現金、普通股或現金和普通股的組合。

如符合以下條件，本署將於2022年10月15日或該日後全部或部分贖回該批債券。債券將於2025年10月15日，除非事先按照其條款轉換、贖回或贖回。在滿足某些條件的前提下，並在下文所述期間內，本説明可按63.0731每股普通股股份1債券本金(相當於初始折算價格約$)15.85每股普通股)。

169

持有該批債券的人士，可將其債券的全部或部分按$的倍數折算。1本金，在緊接前一個營業日營業結束前的任何時候，由他們選擇。2025年6月15日只有在下列情況下：

(1)

在2018年12月31日截止的日曆季度之後開始的任何一個日曆季度內(僅在該日曆季度內)，如果我們的普通股的上一次銷售價格至少為20期間內的交易日(不論是否連續)30連續的交易日，截止於前一個日曆季度的最後一個交易日，包括前一個日曆季度的最後一個交易日，大於或等於130每個適用交易日債券轉換價格的百分比；

(2)

在緊接其後的五個營業日期間五連續交易日

每美元交易價格的時期(“計量期”)1,000該期間每個交易日的債券本金均少於98我們普通股上一次報告的銷售價格的產品百分比和每個交易日的轉換率；

(3)

如我們要求贖回債券，則直至緊接贖回日期之前的營業日結束為止；或

(4)

在有關“説明”的契約中描述的指定公司事件發生時。

截至2019年12月31日，上述情況均未發生，因此，“註釋”不可能被轉換。

我們不能在2022年10月15日之前贖回債券。在2022年10月15日或之後，如果我們的普通股上一次報告的銷售價格等於或超過，我們可以根據我們的選擇贖回全部或部分債券。130轉換價格的%，至少在20在任何情況下的交易日(不論是否連續)30在我們發出贖回通知書的日期前五個交易日內結束的連續交易日。贖回價格是100將贖回的債券本金的百分比，加上應計利息和未付利息(如有的話)。此外，將任何可兑換票據贖回將構成對該可兑換票據的根本改變，在這種情況下，適用於該可兑換票據的轉換的換算率，如與贖回有關，則會在某些情況下提高。

負債部分的初始賬面金額$101.2百萬美元是通過計量沒有相關可轉換特徵的類似負債的公允價值來計算的。分配的方式反映了

不可兑換

類似債務的借款利率。美元債券的權益部分67.9百萬元被確認為債務貼現，是發行美元債券所得收益之間的差額。172.5約百萬元及債券負債的公允價值約為$104.7在其各自的發行日期達到百萬美元。負債構成部分本金超過其賬面金額的部分用有效利息法攤銷為利息費用七年。只要股權構成部分繼續符合股權分類的條件，就不會重新計量。

截至2019年12月31日的“附註”未清餘額如下(千)：


賠償責任部分：
校長	$	172,500
減：債務貼現和發行成本淨額		(62,643	)

淨賬面金額	$	109,857

股權部分：	$	65,641

我們確定，債券的預期壽命等於七年期.債券負債部分的實際利率為11.85%。截至2019年12月31日

“如果-轉換

“價值”

超過“備註”的其餘本金。“票據”的公允價值是根據可直接或間接觀察到的報價以外的數據點確定的，並被列為公允價值等級體系中的二級。債券的公允價值與其賬面價值不同，受市場利率、我國股票價格和股票價格波動的影響。截至2019年12月31日，債券的估計公允價值約為$251.0百萬美元。

下表列出截至2019年12月31日止年度與附註有關的確認利息支出總額(單位：千)：


	年終 2019年12月31日
合同利息費用	$	5,175
債務貼現攤銷		6,849
發債成本攤銷		344

利息費用總額	$	12,368

截至2019年12月31日，備註的未來最低付款額如下(千)：


截至12月31日，	未來最低支付額
2020	$	5,175
2021		5,175
2022		5,175
2023		5,175
2024年及其後		182,850

最低付款總額	$	203,550
減：利息		(31,050	)
減：未攤銷折扣		(62,643	)
減：當前部分		—

可轉換高級票據	$	109,857

遞延皇室債務

2019年9月，

我們與醫療保險公司合作伙伴簽訂了收入利息融資協議(“遞延的特許權使用費義務”)。

III，L.P.和保健皇家合夥人IV，L.P.(“HCR”)通過這種方式，HCR將按XPOVIO和我們未來任何其他產品的未來淨收入的一個分級百分比(“適用的分層百分比”)從我們收到付款，包括全球淨產品銷售和預付付款、里程碑和版税。我們收到$75.0百萬美元(“第一筆投資金額”)，並有權獲得額外的美元75.0百萬美元(“第二筆投資金額”，連同第一筆投資金額，即“投資額”)在達到未來的監管和商業里程碑後，並須經雙方批准和慣常的結束條件。

作為第一筆投資金額的交換，HCR將在

中單

基於XPOVIO和其他任何未來產品的全球淨收入的數字，包括全球淨產品銷售和預付付款、里程碑和版税。如果實現了基於美國累計淨銷售額的目標，適用的分層百分比將在未來降低。總版權費上限

在…185投資金額的百分比。

如果HCR尚未收到65截至2022年12月31日或100到2024年12月31日，投資總額的百分比，我們必須支付足夠的現金支付總額HCR達到這樣的最低數額。

由於償還現金資金的數額取決於世界範圍的產品銷售淨額和前期付款、里程碑和版税，因此，根據實際的全球淨產品銷售和預付付款、里程碑和版税，還款期限可能會縮短或延長。償還期於2019年10月1日開始，並於(I)hcr收到現金付款總額總計為185投資金額的百分比或(Ii)2031年10月1日法定到期日如果HCR未收到相當於185%

在初始截止日期十二週年之前的投資金額中，我們將支付與投資金額相等的金額，加上特定的年回報率減去HCR以前收到的付款。在發生變更控制的情況下，我們有義務向HCR支付相當於185投資金額減去HCR以前收到的付款的百分比。此外，在發生違約事件時，除其他外，包括我們未能根據遞延的特許權使用費義務向HCR支付任何款項、破產、我們到期時未償付債務、在美國撤銷對XPOVIO的監管批准或違反“收入利息融資協議”所載的任何公約，以及我們未能在規定的時限內糾正違約，我們有義務向HCR支付相等於185投資金額減去HCR以前收到的付款的百分比。此外，一旦發生違約，HCR可行使“收入利息融資協議”規定的所有其他權利和補救辦法，包括取消對HCR的抵押品的止贖，該抵押品包括我們目前和未來與XPOVIO有關的所有資產。

我們評估了延期特許權使用費義務的條款，並得出結論認為，投資金額的特徵與債務工具的特徵相似。因此，我們已將這筆交易記作長期債務.我們進一步評估了債務的條件，並決定償還債務。

的185%

在投資金額中，減去迄今支付的任何款項，在控制權變更後，都是一種嵌入的衍生產品，需要從債務工具中分叉，並確認公允價值。我們採用期權定價蒙特卡羅模擬模型確定了衍生產品的公允價值，其中考慮了控制發生變化的概率以及在各種情況下可能發生的此類付款的償還金額和時間，如注2所進一步描述的那樣。在發行日期嵌入的衍生產品的總公允價值包含在遞延的特許權使用費義務中。我們將在每個報告期內將嵌入的衍生產品重估為公允價值，直到特徵失效和/或延期特許權義務終止為止。

截至2019年12月31日的實際利率為

18.4

與遞延的特許權使用費義務有關，我們承擔了發行債務的費用。

總計$

1.4

百萬債務發行成本已從截至2019年12月31日的債務中扣除，並正在使用有效利息法在估計的債務期限內攤銷，並根據基本假設和投入的變化進行了預期調整。在確定債務的預期償還期限和發行成本的攤銷期時，所使用的假設要求我們作出可能影響這些成本的短期和長期分類的估計，以及這些費用將攤銷的期限。

2019年12月31日遞延特許權使用費債務的賬面價值為$

71.3

百萬美元

75.0

百萬收益，扣除公允價值分叉嵌入的衍生產品負債和債務發行成本。遞延特許權使用費債務的賬面價值在2019年12月31日接近公允價值，並採用三級投入計量。使用期權定價蒙特卡羅模擬模型計算了估計的公允市場價值，其輸入與注2所描述的用於確定嵌入的間接衍生價值的模型一致。

172

展示索引


陳列品數		展覽説明

	3.1	經修訂的註冊人法團註冊證明書(參照註冊官於2019年8月7日向監察委員會提交的10-Q表格(檔案編號001-36167)的季度報告附錄3.1)

	3.2	註冊官的法律修訂及恢復程序(參照註冊官於2013年11月18日向委員會提交的關於表格8-K(檔案編號001-36167)的表3.2)

	4.1	證明普通股股份的股票證明樣本(參照註冊官對錶格S-1(文件編號333-191584)的註冊聲明第1號的表4.1)，於2013年10月28日提交委員會)

	4.2	截至2013年7月26日的第三份經修訂和重新確定的投資者權利協議(參照2013年10月4日提交給委員會的登記人表格S-1(檔案號333-191584)的附錄4.2)

	4.3	截止2018年10月16日登記人與全國協會威爾明頓信託公司之間截止2018年10月16日到期的登記人3.00%可兑換高級票據的契約(包括附註形式)(參照2018年10月16日向委員會提交的登記員關於表格8-K(檔案編號001-36167)的表4.1，將其作為受託人合併。

	4.4**	根據“交易法”第12條登記的證券説明

	10.1*	2010年股票獎勵計劃(參照2013年10月4日向委員會提交的登記人表格S-1(檔案號：333-191584)的表10.1)

	10.2*	2010年股票獎勵計劃下的非合格股票期權協議表格(參照2013年10月4日向委員會提交的登記人S-1登記聲明(檔案號：333-191584)表10.2)

	10.3*	2013年股票獎勵計劃(參照2013年10月28日向委員會提交的註冊人表格S-1註冊聲明(檔案號333-191584)表1的表10.3)

	10.4*	2013年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議格式(參照2013年10月28日提交給委員會的註冊人表格S-1註冊聲明(檔案號333-191584)表表10.4)

	10.5*	2013年股票獎勵計劃下非法定股票期權協議的形式(參照2013年10月28日向委員會提交的註冊人關於註冊聲明的第1號修正案(檔案號333-191584)的表10.5)

	10.6*	2013年股票獎勵計劃下的限制性股協議格式(參照2015年11月9日向委員會提交的註冊官關於表10-Q(檔案號001-36167)的季度報告表10.1)

	10.7*	誘致補助金非法定股票期權協議格式(參照2018年5月10日向委員會提交的註冊人季度報告表10.3(文件編號：001-36167))；(見表10.3)

	10.8*	2013年僱員股票購買計劃(參照2013年10月28日向委員會提交的註冊人表格S-1登記聲明(文件編號333-191584)第1號修正案的表10.6)

173


陳列品數		展覽説明

	10.9*	註冊主任與其每名董事之間的補償協議表格(參照表S-1(檔案編號333-191584)表表10.12)於2013年10月4日提交委員會)

	10.10*	2014年10月15日卡約帕姆姆歐洲公司和Ran Franckel公司簽訂的“董事總經理協議”(參考2015年3月13日向委員會提交的登記冊關於表10-K的年度報告(檔案號001-36167)的附錄10.16)

	10.11*	2014年10月15日註冊官與Ran Franckel簽署和簽署的信函協議(參考“登記冊年度報告表10-K”(文件編號：001-36167)中的附錄10.17)於2015年3月13日提交給委員會

	10.12*	自2015年1月23日起，註冊官與M.D.邁克爾·考夫曼博士之間簽訂的經修正和重新簽署的信函協議(參考2015年1月23日提交委員會的註冊官關於表格8-K(檔案編號001-36167)的表10.1)。

	10.13*	自2015年1月23日起，註冊官與莎倫·沙查姆博士、M.B.A.之間簽訂的經修訂和複述的信函協議(參考2015年1月23日向委員會提交的註冊官關於表格8-K(檔案編號001-36167)的表10.2)。

	10.14*	2015年2月15日卡約帕姆歐洲公司和Ran Franckel公司對總經理協定的修正(參考“登記表10-K年度報告”(檔案號001-36167)表10.22)，於2015年3月13日提交委員會。

	10.15*	提供日期為2015年6月7日註冊官與Ran Franckel之間的信函(參考“註冊官”關於表格8-K的當前報告(檔案號001-36167)的表10.1(檔案號001-36167)於2015年6月10日提交給委員會)

	10.16*	2016年10月4日註冊人與Ran Franckel簽署的信函協議的第一修正案(參照登記官關於表10-K的年度報告(檔案號001-36167)的附錄10.16)於2017年3月16日提交委員會

	10.17*	截至2015年9月18日，註冊官與克里斯托弗·B·普里米亞諾簽署的經修訂和複述的信函協議(參考2015年11月9日向委員會提交的註冊官第10-Q號季度報告(檔案編號：001-36167)中的表10.2)

	10.18*	2015年10月16日卡約帕姆歐洲公司與Ran Franckel簽署的對總經理協議的修正(參考2015年11月9日向委員會提交的註冊官第10-Q號季度報告(檔案編號：001-36167)的表10.3)

	10.19*	提供日期為2017年9月9日註冊官與邁克爾·法爾維之間的信函(請參閲註冊官目前提交給委員會的關於表格8-K(檔案編號001-36167)的表10.1)，該報告於2017年9月12日提交委員會。

	10.20*	2018年6月7日註冊官與阿南德·瓦拉丹之間的提供信(參考2018年8月7日向委員會提交的註冊官季度報告表10.4(檔案號001-36167))

	10.21*	截止2019年1月17日登記人與邁克爾·法爾維之間的分離協議(參考2019年1月18日向委員會提交的登記表8-K(檔案號001-36167)的表10.1)

174


陳列品數		展覽説明

	10.22*	截至2019年1月18日註冊人與邁克爾·法爾維之間的諮詢協議(參閲2019年1月18日向委員會提交的登記表8-K(檔案號001-36167)的表10.2)

	10.23*	非法定股票期權協議，日期為2017年9月9日，註冊人與邁克爾·法爾維之間的協議(參見書記官長目前提交給委員會的表格8-K(檔案號001-36167)的表10.2)

	10.24	NS WellsAcquipationLLC與註冊官之間的辦公租賃協議，日期為2014年3月27日(參考2014年4月1日向委員會提交的登記員關於表格8-K的當前報告(檔案號001-36167)的表10.1)

	10.25	“租賃第一修正案”，日期為2014年12月31日，由登記官和NS WellsAcquisition LLC公司及其之間簽署(參考2015年1月5日向委員會提交的書記官長關於表格8-K的當前報告(檔案號001-36167)的表10.1)

	10.26	“租賃第二修正案”，日期為2015年10月22日，由登記官和NS WellsAcquisition有限公司提交(參考2015年11月9日向委員會提交的註冊官季度報告表10.5(檔案號001-36167))

	10.27	2018年2月28日註冊官和AG-JCM WellsAvenue財產所有人之間對租約的第三次修正(參考2018年5月10日提交給委員會的註冊人季度報告表10.2(檔案編號：001-36167)

	10.28	“租賃第四修正案”，日期為2018年6月6日，登記人與AG-JCM WellsAvenue財產所有人之間，LLC(參考2018年8月7日提交給委員會的註冊人季度報告表10-Q(檔案編號：001-36167)中的表10.3)

	10.29†	截至2011年7月18日註冊機構與多發性骨髓瘤研究基金會之間的研究協議。(參照註冊人表格S-1的註冊聲明(檔案編號333-191584)附錄10.14於2013年10月4日提交委員會)

	10.30	公開市場銷售協議SM，日期為2018年8月17日，由登記官和Jefferies有限責任公司提交(參考2018年8月17日提交給委員會的註冊官關於表格8-K(檔案編號001-36167)的表10.1)，日期為2018年8月17日。

	10.31†	“許可證協議”，日期為2017年10月11日，註冊公司和Ono製藥有限公司之間的許可證協議(參見2018年3月15日向委員會提交的註冊機構關於表10-K的年度報告(檔案號001-36167)的表10.30)

	10.32†	“資產購買協議”，日期為2018年1月24日，由註冊人和BiogenMA公司簽署。(參照註冊官於2018年5月10日向委員會提交的表格10-Q(檔案編號001-36167)的季度報告表10.1而編入)

	10.33†	“許可證協議”，日期為2018年5月23日，由註冊人和Antengene治療有限公司簽署(參考2018年8月7日向委員會提交的註冊人第10-Q號季度報告(檔案號001-36167)的表10.1)

175


陳列品數		展覽説明

	10.34	母公司擔保，日期為2018年5月23日，由註冊人和Antengene治療有限公司(參考2018年8月7日向委員會提交的註冊官第10-Q號季度報告(檔案號001-36167)表10.2)

	10.35*	提供日期為2019年2月3日註冊官與邁克爾·梅森之間的信函(參考2019年2月25日向委員會提交的註冊官目前關於表格8-K(檔案編號001-36167)的表10.1)

	10.36*	非法定股票期權協議，日期為2019年2月25日，註冊人與邁克爾·梅森之間的協議(參見注冊官目前關於表格8-K的報告(檔案號001-36167)的表10.2)，該報告於2019年2月25日提交委員會。

	10.37*	卡約帕姆治療公司年度獎金計劃(參考表10.1，註冊官於2019年8月6日向委員會提交的關於表格8-K(檔案編號001-36167)的當前報告)

	10.38***	“税務利息融資協議”，日期為2019年9月14日，註冊人與保健皇室夥伴III、L.P和保健皇室夥伴IV，L.P.之間的收入利息融資協議(參見注冊官於2019年11月4日向委員會提交的關於表10-Q的季度報告(檔案號：2001-36167)的表10.2)

	21.1**	註冊官的附屬公司

	23.1**	安永會計師事務所(註冊會計師獨立註冊會計師事務所)的同意

	31.1**	根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第302條通過的1934年“證券交易法”第13a-14(A)條或第15d-14(A)條對首席執行官的認證

	31.2**	根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第302條通過的1934年“證券交易法”第13a-14(A)條或第15d-14(A)條對高級副總裁、首席財務官和財務主任的認證

	32.1**	根據2002年“Sarbanes-Oxley法”第18U.S.C.第1350節通過的證書，由書記官處首席執行官Michael G.Kauffman博士和高級副總裁兼首席財務官兼財務主任Michael Mason根據“薩班斯-奧克斯利法”第906條通過。

	101.INS	實例文檔沒有出現在交互式數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。

	101.SCH	內聯XBRL架構文檔

	101.CAL	內聯XBRL計算鏈接庫文檔

	101.LAB	內聯XBRL標籤鏈接庫文檔

	101.PRE	內聯XBRL表示鏈接庫文檔

	101.DEF	內聯XBRL定義鏈接庫文檔

	104	封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，其中包含適用的分類法擴展信息，見圖101)

†	對展品的部分內容給予了保密待遇。

176

*	指示管理合同或補償計劃或安排。

**	隨本年報提交表格 10-K.

***	根據規例第601(B)(10)(Iv)項，本證物的某些部分(由“*”標明)已被略去。 S-K.

177

簽名

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，登記人已正式安排由下列簽名人代表其簽署本報告，並經正式授權。

根據1934年“證券交易法”的要求，下列人士以登記人的身份和日期簽署了本報告。


簽名	標題	日期

S/Michael G.Kauffman	總行政主任及總幹事	2020年2月26日
作者聲明：Michael G.Kauffman，M.D.，博士。	(特等行政主任)

/s/Michael Mason 邁克爾梅森	高級副總裁、首席財務官和財務主任	2020年2月26日
/s/Michael Mason 邁克爾梅森	(首席財務及會計主任)

/S/G輪G.Bohlin	導演	2020年2月26日
加倫·G·博林

/S/Mikael Dolsten	導演	2020年2月26日
Mikael Dolsten博士，博士

/S/J.Scott Garland	導演	2020年2月26日
J.Scott Garland

/S/Barry E.Greene	導演	2020年2月26日
巴里·E·格林

/S/Depika R.Pakianathan	導演	2020年2月26日
迪皮卡·帕基亞納坦博士。

/S/Mansoor Raza米孜	導演	2020年2月26日
曼蘇爾·拉扎·米孜，醫學博士。

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特拉華州		26-3931704
(國家或其他司法管轄區) 成立為法團或組織)		(I.R.S.僱主) (識別號)


(每班職稱)	交易符號	(所列交易所的名稱)
普通股，面值0.0001美元	KPTI	納斯達克全球精選市場



最佳反應 1 在可評估的SPD患者中 10月1日至2019年 2

先前治療狀況	N 3		奧爾		VGPR 4		公共關係		中位PFS
Pomalyst-天真不應復發或復發		32		18 (56%)		6 (19%)		12 (38%)		12.2月

準催化劑處理與再生耐火材料		14		5 (36%)		1 (7%)		4 (29%)		5.6個月



最佳反應 1 在可評估的SRD患者中 10月1日至2019年 2

範疇	N 3		奧爾		鉻		VGPR 4		公共關係
全		7		6 (86%)		1 (14%)		4 (57%)		1 (14	%)


		頁號
第一部分			3
第1項	商業		3
第1A項.	危險因素		60
第1B項	未解決的工作人員意見		111
第2項	特性		111
第3項	法律程序		111
第4項	礦山安全披露		112
第二部分			113
第5項	註冊人普通股市場、股東相關事項及證券發行人購買		113
第6項	選定財務數據		113
第7項	管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析		114
第7A項	市場風險的定量和定性披露		127
第8項	財務報表和補充數據		127
第9A項	管制和程序		127
第9B項	其他資料		130
第III部			131
第10項	董事、執行幹事和公司治理		131
項目11.	行政薪酬		131
第12項	某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項		131
項目13.	某些關係和相關交易，以及董事獨立性		131
第14項	首席會計師費用及服務		131
第IV部			132
項目15.	證物及財務報表附表		132
第16項	表格10-K摘要		132
簽名			178



最佳反應 1 在可評估的SDD患者中 5月1日至2019年 2

範疇	N 3		奧爾		VGPR		公共關係 4
C.Darzalex天真		30		22 (73%)		11 (37%)		11 (37%)

全		32		22 (69%)		11 (34%)		11 (34%)