美國

證券交易委員會

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根據註冊人普通股截至2019年6月28日在納斯達克全球精選市場的收盤價計算，註冊公司非附屬公司持有的普通股的總市值為美元。959.2百萬美元。

截至二零二零年二月二十日，註冊官普通股已發行股份數目為48,708,305.

目錄

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第一部分

項目1.事項。

概述

我們是一家臨牀階段生物技術公司，開發抗利曼抗體(AK 002)，這是我們全資擁有的單克隆抗體，用於治療各種肥大細胞和嗜酸性粒細胞相關疾病。Antolimab(AK 002)選擇性地攻擊肥大細胞和嗜酸性粒細胞，這兩種白細胞廣泛分佈於體內，在炎症反應中起着核心作用。不適當激活的肥大細胞和嗜酸性粒細胞被認為是影響胃腸道、眼睛、皮膚、肺和其他器官的一些嚴重疾病的主要驅動因素。因此，antolimab(AK 002)具有治療大量嚴重疾病的潛力。Antolimab(AK 002)完成了對嗜酸細胞性胃炎(“EG”)和/或嗜酸細胞性胃腸炎(“EGE”；“神祕研究”)患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段研究。與安慰劑相比，謎語研究符合所有預先指定的初級和次級終點。此外，與安慰劑相比，聯合病態嗜酸粒細胞性食管炎(EoE)的患者與安慰劑相比，AK 002治療顯示出組織學和症狀改善。基於謎語研究的這些結果，我們計劃對EG和/或EGE患者進行第3期研究，對EoE患者啟動第2/3期研究。

Antolimab(AK 002)在慢性蕁麻疹(CU)、惰性全身肥大細胞增多症(ISM)和嚴重過敏性結膜炎(SAC)的臨牀研究中也顯示出良好的作用。此外，在特應性疾病如哮喘、特應性皮炎和變應性鼻炎等方面也有改善。在這些研究中觀察到的活性表明，抗利曼抗體(AK 002)可為這些疾病的患者提供顯著的益處，並強調了抗利曼抗體(AK 002)在不同疾病環境下廣泛抑制肥大細胞和消耗嗜酸性粒細胞的潛力。

圖1.選擇肥大細胞和嗜酸細胞相關疾病

圖1：我們已完成以黑體顯示的適應症的研究。

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儘管人們知道肥大細胞和嗜酸性粒細胞會導致多種病理疾病，但目前還沒有一種能夠選擇性地針對肥大細胞和嗜酸性粒細胞的治療方法。安託利馬(AK 002)結合在肥大細胞和嗜酸性粒細胞上的抑制性受體Siglc-8，這是一種選擇性地消耗或抑制這些重要免疫細胞的新方法。潛在治療炎症。我們相信安託利馬(AK 002)是目前臨牀開發中唯一一種針對西格萊克-8的抗體。而且可能相對於目前處理的優勢期權s 可供病人使用我們所追求的疾病。

Antolimab(AK 002)被美國食品和藥物管理局(FDA)指定為EG和EGE的孤兒藥物。EGE是一組由肥大細胞和嗜酸性粒細胞引起的嚴重腹痛、噁心、腹瀉、腹脹、抽筋、早期飽足、食慾不振和嘔吐的孤兒胃腸疾病。目前還沒有EG和EGE的批准療法，估計在美國大約有50，000名患者。然而，根據我們與胃腸醫生的談話和我們自己的工作，我們認為這些疾病可能是嚴重的誤診或誤診為其他胃腸疾病，並正在進行一項非介入研究，以進一步瞭解EG和EGE的流行情況。在Engima研究中，在接受安慰劑治療的患者在相同的治療期間，組織嗜酸性粒細胞減少了95%(AK 002)，而組織嗜酸性粒細胞增加了10%。接受安託利單抗(AK 002)的患者的症狀減少了53%，而接受安慰劑的患者的症狀減少了24%。此外，69%的接受安託利馬(AK 002)的患者符合預定的反應標準，而接受安慰劑的患者則為5%。與安慰劑相比，AK 002的所有結果均有統計學意義。完成這項神祕研究的患者，包括那些被包括在安慰劑臂中的患者，將有機會進入長期延長期，並將接受安託利馬(AK 002)治療。在符合參加資格的總病人中，92%的人選擇參加長期延長研究.我們預計將在2020年上半年報告長期擴展研究的有效性和安全性結果。根據謎語研究的結果，我們計劃在2020年第一季度開始對EG和/或EGE患者進行第三階段研究。

此外，在這項神祕的研究中，大約40%的患者有合併症EoE，這是一種嚴重的孤兒胃腸道疾病，其特點是吞嚥困難，或由於肥大細胞和嗜酸性粒細胞引起的炎症導致吞嚥困難、噁心和嘔吐。Antolimab(AK 002)已被FDA指定為EoE孤兒藥物。據估計，EoE在美國的流行率約為200，000人，目前還沒有專門針對這一疾病批准的治療方法。在這項神祕的研究中，接受抗利曼抗體(AK 002)的共同病態EoE患者有組織嗜酸性粒細胞減少和吞嚥困難的改善。具體來説，93%的接受安託利馬(AK 002)的患者表現出組織反應，≤6嗜酸性粒細胞在高功率場(“HPF”)，而11%的患者接受安慰劑。此外，吞嚥困難在接受安託利馬(AK 002)的患者中改善了53%，而接受安慰劑的患者則改善了17%。基於這些觀察，我們計劃在2020年第一季度對EoE患者發起一項雙盲、隨機、安慰劑對照階段的2/3研究。

在Enigma研究的登記階段，我們發現一組患者在沒有嗜酸性粒細胞升高的情況下胃和/或十二指腸肥大細胞計數升高，但症狀和症狀負擔與EG和/或EGE患者相似。由於肥大細胞數量增加和缺乏其他升高的細胞類型，這些患者似乎患有肥大細胞驅動的胃腸道症狀。我們已經將這些疾病標記為肥大細胞胃腸病(MGID)。我們目前正在對MGID患者進行為期六個月的開放標籤第一階段研究，使用安託利馬(AK 002)，並期望在2020年第一季度報告這項研究的安全性和有效性。我們還致力於進一步描述MGID患者的特徵，並正在進行一項非介入的患病率研究，以進一步瞭解MGID在美國的流行情況。

Antolimab(AK 002)也在三種形式的CU、ISM和SAC中顯示了活性。Cu是一組炎症性皮膚病，主要表現為皮膚肥大細胞活化不當所致的蕁麻疹和嚴重瘙癢。在第2期開放標籤的6個月多劑量的研究中，在45例抗組胺難治的慢性自發性蕁麻疹、膽鹼能蕁麻疹或皮膚病蕁麻疹患者中，患者報告了較高水平的疾病控制，一些患者完全緩解了症狀。重要的是，antolimab(AK 002)在對奧馬利單抗(“Xolair”)不耐藥的患者中也產生了高水平的反應，這是目前批准用於CU患者的唯一生物治療方案。這提示安託利馬(AK 002)，如獲批准，可成為抗組胺難治性CU患者的首選治療方法。ISM是由肥大細胞衍生的炎症介質在全身釋放而引起的一種紊亂。

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導致皮膚、胃腸道、中樞神經系統、關節和肌肉出現嚴重症狀。有治療方法目前核準為ISM。在第一階段，開放標籤六-月多劑量研究(AK 002)在11例ISM患者中，報告了實質改善症狀和改善生活質量措施。 SAC是由結膜變應性炎症引起的一組嚴重的眼部疾病，症狀包括持續的嚴重眼痛、瘙癢，對光的敏感性(“光恐懼症”)異物感，流淚，發紅，腫脹，乳突形成。-月多劑量研究(AK 002)在……裏面29SAC患者，患者使用安託利單抗(AK 002)報告變應性結膜炎症狀的眼部症狀有78%的中位改善(“ACS”)醫生用眼部症狀評分評估體徵和症狀的平均改善率為71%。“開放源碼軟件”)。此外，患有共視性特應性皮炎、哮喘和變應性鼻炎的患者，儘管使用了現有的治療方法，但在接受安託利馬治療的同時，報告症狀有所改善。(AK 002)中觀察到的活動庫，ISM和SAC建議(AK 002)能提供有意義有益於這些疾病的患者並強調這個電勢(AK 002)在……裏面倍數疾病設置。

Antolimab(AK 002)在我們的每一項臨牀試驗中都得到了良好的耐受性。最常見的不良反應是輕微至中度輸液相關反應(IRRs)，包括潮紅、温暖、頭痛、噁心或頭暈，主要發生在第一次輸液時，隨後輸注時減少或沒有發生。到目前為止，在我們已經完成的和正在進行的臨牀研究中，安託利馬(AK 002)已經靜脈滴注。我們還開發了一種高濃度的抗利曼(AK 002)製劑用於皮下給藥。我們期望在2020年下半年完成健康志願者的第一階段研究，評估安託利馬(AK 002)皮下製劑的安全性、耐受性和藥代動力學。

正在進行的或計劃中的研究列在圖2中。有關這些研究的進一步細節，請參閲“Antolimab(AK 002)臨牀發展”。

圖2.Antolimab(AK 002)正在進行和計劃進行的研究

理解我們方法的基礎

肥大細胞、嗜酸性粒細胞和Siglc-8的背景

肥大細胞和嗜酸性粒細胞參與許多炎症狀態，因此是有吸引力的藥物靶點。肥大細胞和嗜酸性粒細胞能夠對來自過敏原、組織、細菌、病毒以及先天和適應性免疫系統的細胞的信號作出反應。作為反應，它們釋放出大量的中介物，從而導致組織損傷、纖維化以及其他先天和適應性免疫細胞的招募和激活。對來自多個細胞類型的信號的反應能力，以及它們在炎症反應的多個方面中心產生的位置肥大細胞和嗜酸性粒細胞所產生的多種中介物的能力。

嗜酸性粒細胞通常存在於血液和組織中，尤其是在呼吸道和胃腸道的粘膜襯裏。然而，在炎症的情況下，他們可以被招募到身體的任何部位。肥大細胞存在於組織和所有血管化的器官中，通常位於血管、神經和淋巴管附近。部位包括真皮、腸粘膜、粘膜下層、結膜、肺泡和氣道。肥大細胞和嗜酸性粒細胞由於其廣泛的位置和強大的炎症活動而被認為是胃腸道、眼睛、皮膚和肺等多種嚴重疾病以及影響多器官系統的疾病的主要驅動因素。

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西格爾-8是一種抑制性受體。s選明示嗜酸性粒細胞、肥大細胞和少量嗜鹼性細胞。由於Siglc-8僅在肥大細胞和嗜酸性粒細胞上高丰度表達，為選擇性靶向這些重要的免疫細胞提供了一種新的途徑。作為一種抑制性受體，Siglc-8的天然功能是對抗肥大細胞和嗜酸性粒細胞內的激活信號，從而導致炎症反應。與Siglc-8，antolimab結合(AK 002)能夠選擇性地靶向肥大細胞和嗜酸性粒細胞來解決炎症。

肥大細胞和嗜酸性粒細胞是啟動和維持炎症反應的核心細胞。

肥大細胞和(或)嗜酸性粒細胞通過Toll樣受體-3反應多種激活信號，包括來自細胞接觸的信號、與IgE結合的過敏原、神經肽、細胞因子(包括IL-33)、胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)、白細胞介素-5(IL-5)、白細胞介素-4(IL-4)和白細胞介素-13(IL-13)以及病毒。作為對這些和其他激活信號的反應，肥大細胞和嗜酸性粒細胞產生廣泛的炎症介質，導致組織損傷，並導致急慢性炎症。這些介質包括血管活性胺、生物活性脂質、蛋白酶、趨化因子和細胞因子。介體、它們的功能及其在疾病發病機制中的貢獻將在下面更詳細地描述。

圖3.肥大細胞和嗜酸細胞的功能

由於肥大細胞和嗜酸性粒細胞能夠對多種細胞類型的信號作出反應，並引起其他細胞的反應，因此，肥大細胞和嗜酸性粒細胞介導了引起過敏和許多先天和適應性免疫反應的過敏反應和晚期反應。

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西格勒克-8是一個吸引人的目標。肥大細胞嗜酸性粒細胞驅動疾病

唾液酸免疫球蛋白樣凝集素8(sialicacid免疫球蛋白樣凝集素8)是一種構成性表達的抑制性受體，僅限於嗜酸性粒細胞、肥大細胞和少量嗜鹼性細胞(約為肥大細胞和嗜酸性粒細胞水平的1/100)。Siglc-8的生理功能是向肥大細胞和嗜酸性粒細胞提供抑制信號。西格萊克-8通過細胞內免疫受體酪氨酸基抑制基序(ITIM)和類ITIM基序發揮這些作用.與阻斷單個激活細胞因子或受體的方法不同，針對ITIM信號級聯的方法(通過Siglc-8)有可能抵消廣泛的激活信號，從而可以治療多種疾病。抗Siglec-8抗體可引起血嗜酸性粒細胞的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和組織嗜酸性粒細胞凋亡，並抑制肥大細胞中炎症介質的釋放。在人類的臨牀研究中，Anolimab(AK 002)在EG、EGE、EoE、CU、SAC和ISM等多種疾病環境中均表現出大量的嗜酸性粒細胞缺失和肥大細胞抑制活性。總之，這種表達模式和廣泛的抑制功能使Siglc-8成為治療肥大細胞和嗜酸性粒細胞驅動的疾病的一個很有吸引力的靶點。

圖4.siglc-8觸發嗜酸性粒細胞凋亡和抑制肥大細胞

我們的戰略

Antolimab(AK 002)在人類中顯示了活性，在肥大細胞和嗜酸性粒細胞驅動的疾病的動物疾病模型中也顯示了活性。根據我們對臨牀和監管成功的可能性、未滿足的醫療需求和潛在的市場機會的評估，我們已經優先考慮了我們的安託利馬(AK 002)發展努力。我們已經組建了一支在抗體發現和臨牀開發、商業化、運營和金融方面有着良好記錄和經驗的團隊，這些公司來自Genentech、Gilead、InterMune、Novo Nordisk、輝瑞、ZS製藥等公司。

我們戰略的關鍵要素是：

Antolimab(AK 002)已經從FDA獲得了用於治療EoE的孤兒藥物。我們計劃對EoE患者進行2/3期研究，觀察EoE患者病理和症狀的改善，作為神祕研究的一部分。

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Antolimab(AK 002)臨牀研究進展

Antolimab(AK 002)是利用嗜酸性粒細胞、肥大細胞上的抑制性受體Siglc-8的選擇性表達模式和抑制功能而設計的。Antolimab(AK 002)是一種人源化抗體，經表面等離子體共振分析，與Siglc-8結合，具有較高的親和力(二價結合親和力(KD)=17 pm)。抗利曼抗體(AK 002)與肥大細胞和嗜酸性粒細胞上Siglc-8的結合可引起嗜酸性粒細胞的凋亡和肥大細胞的抑制。Antolimab(AK 002)是一種非巖藻糖基化IgG 1抗體。ADCC是一種機制，通過這種機制，抗體(AK 002)與血液中的目標細胞(如嗜酸性粒細胞)結合，觸發自然殺傷(NK)細胞，與與目標細胞結合的抗體的FC部分結合，從而破壞抗體結合細胞。這為AK 002提供了一種額外的機制來消耗血液中的嗜酸性粒細胞。由於這些雙重作用模式，抗利曼抗體(AK 002)已被證明能耗盡血液和組織中的嗜酸性粒細胞，並抑制肥大細胞中炎症介質的釋放。

Antolimab(AK 002)在廣泛的嗜酸性粒細胞和肥大細胞驅動的疾病動物模型中顯示了活性。與這些實驗相一致的是，人類試驗表明，在EG、EGE、EoE、CU、ISM和SAC等多種疾病中，抗利美素(antolimab，AK 002)能耗盡血嗜酸性粒細胞，抑制肥大細胞。在此基礎上，我們開始了EG和/或EGE的第三階段研究和EoE第2/3階段的研究。在我們的臨牀研究中，Antolimab(AK 002)已經被廣泛接受。最常見的不良反應是輕度至中度IRRs的發生，如潮紅、温暖感、頭痛、噁心或頭暈，主要發生在第一次輸液時，隨後輸注時減少或沒有發生。

嗜酸性胃腸疾病(“EGID”)

EGID是一種慢性炎症性疾病的集合，它們有着類似的嗜酸性粒細胞驅動的炎症，發生在胃腸道的不同部位。根據嗜酸性粒細胞浸潤的部位，EGID可分為EoE(食管)、EG(胃)、EGE(十二指腸和小腸)和EosinophicColtis(結腸)。據估計，在美國，EGID總共影響到300，000名患者，但每個人都被認為是孤兒疾病。到目前為止，antolimab(AK 002)已經從FDA獲得了EG、EGE和EoE的孤兒藥物名稱。

據信，一些病人的EGID產生於食物過敏或其他過敏原，引起過敏反應，導致嗜酸性粒細胞進入胃腸道。肥大細胞也是升高的，並被認為起着重要的作用。胃腸症狀被認為是由於炎症介質的釋放，從激活的嗜酸性粒細胞和肥大細胞。某些患者血清免疫球蛋白E(IgE)水平和食物特異性IgE水平與EG相關，為變態反應假説和肥大細胞受累提供了依據。我們最近證明，在有症狀的EG患者的活檢中，肥大細胞的數量比正常人高，肥大細胞也處於激活狀態，這為肥大細胞在EGID中的致病作用提供了更多的證據。

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圖形5. EGID中肥大細胞和嗜酸性粒細胞增多

由於antolimab(AK 002)直接消耗嗜酸性粒細胞並廣泛抑制肥大細胞，我們認為與僅作用於一種細胞類型或途徑的藥物相比，它有可能成為一種更好的治療方法。

嗜酸性胃炎和嗜酸性胃腸炎

EGE和EGE是以嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤到胃的慢性炎症為特徵的孤兒疾病。症狀通常包括腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉、早期飽腹感、食慾不振、腹部抽筋、腹脹、營養不良和體重減輕。Eg可發生於胃內的嗜酸性粒細胞，或常與小腸嗜酸性粒細胞同時發生。診斷是根據臨牀表現(胃腸道症狀)，結合胃和/或十二指腸活檢標本中組織嗜酸性粒細胞增多，而沒有任何其他原因導致嗜酸性粒細胞增多。在5個HPF中，每HPF存在大於或等於30個嗜酸性粒細胞表示EG存在，而在3個HPF中存在大於或等於30個嗜酸性粒細胞表示EGE的存在。根據ICD-9編碼，估計EG和EGE在美國的流行率約為50，000人.根據我們與胃腸醫生的談話和我們自己的工作，我們認為這些疾病可能是嚴重的誤診或誤診為其他胃腸疾病，如腸易激綜合徵或功能性消化不良。我們正在進行一項非介入研究，以進一步瞭解EG和EGE在美國的流行情況。

嗜酸性食管炎

EoE是一種以嗜酸性粒細胞和肥大細胞驅動的食管炎症為特徵的孤兒疾病。EoE的常見症狀包括吞嚥困難、食慾不振、噁心和嘔吐。診斷依據是臨牀表現(吞嚥困難)和食管活檢標本中組織嗜酸性粒細胞增多，而沒有任何其他原因導致嗜酸細胞增多。在食管活檢中，每個HPF的嗜酸性粒細胞超過15個，就可以確定EoE的存在。估計美國EoE的患病率約為200，000人。

目前的治療方法和侷限性

目前尚無FDA批准的治療EG、EGE或EoE的藥物.目前的治療和疾病管理策略包括限制/基本飲食和全身或局部皮質激素。限制/基本飲食旨在避免引起症狀的食物。不幸的是，對大多數病人來説，限制性的/基本的飲食只是部分有效，而且主要是作為一種策略來提供營養，儘管症狀持續存在。皮質類固醇，全身或局部，可以提供症狀緩解，但不適合長期治療，因為他們的許多副作用。

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EG和/或EGE患者的第二階段研究

學習設計

Enigma研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段研究，研究對象為活動、活檢證實的EG和/或EGE患者(AK 002)。根據患者報告的症狀調查表，要求患者中度到嚴重症狀，並隨後進行活檢證實胃嗜酸性粒細胞(≥30例，5個HPF)和(或)十二指腸(3個HPF組≥30例嗜酸性粒細胞/HPF)。符合條件的患者隨機1：1：1接受：(A)第一個月服用0.3 mg/kg抗利曼抗體(AK 002)，然後每月給予三劑1.0 mg/kg，(B)0.3 mg/kg安託利馬卜(AK 002)，第一個月服用1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和3.0 mg/kg，或(C)每月服用安慰劑。每日採用症狀自評量表(0~10分)評定8項症狀(腹痛、噁心、嘔吐、早期飽腹症、食慾不振、腹痛、腹脹、腹瀉)。每個方案的終點按照預先確定的分級順序進行評估，使用在研究結束時收集的活檢和在活檢前兩週收集的症狀調查表。主要終點是胃或十二指腸活檢獲得的組織嗜酸性粒細胞數量與基線相比的百分比變化。次要終點為：(1)活檢組織嗜酸性粒細胞減少75%以上的患者比例和患者報告調查表中的總症狀評分(TSS)下降大於30%的比例；

研究成果

與安慰劑相比，Antolimab(AK 002)對每個高劑量、低劑量和聯合高/低劑量安託利馬(AK 002)組的初級和次級終點均有顯著的益處。數據顯示，抗利曼抗體(AK 002)可使胃腸道組織嗜酸性粒細胞溶解，並改善疾病症狀，這些益處發生在相同的個體身上。

圖6：神祕研究的結果

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安全

Antolimab(AK 002)一般耐受良好。與安慰劑相比，使用安託利馬(AK 002)治療出現的緊急不良事件最多的是輕度至中度IRRs，如臉紅、熱感、頭痛、噁心和/或頭暈，60%的接受安託利馬(AK 002)的患者出現這種情況，而接受安慰劑的患者有23%。研究中有1例與藥物有關的嚴重不良事件(SAE)，由24小時內解決的IRR組成。9%的接受安託利馬(AK 002)的患者出現了緊急SAES，14%的患者接受了安慰劑治療。

EoE患者的結果

伴發嗜酸粒細胞性食管炎患者食管嗜酸性粒細胞計數和吞嚥困難改善。

圖7：神祕研究的EoE端點

類固醇使用

所有允許的基線藥物在基線期間和研究期間保持不變。急性類固醇可由醫生酌情使用，以預防或治療IRRs。急性類固醇的使用在安託利馬(AK 002)和安慰劑組之間進行平衡，其中28%和35%的患者接受了急性類固醇治療(AK 002)和安慰劑組。在未接受急性類固醇的患者的亞組中，在所有初級和次級終點上也觀察到了顯著的統計學結果。

長期延伸研究

92%的符合條件的患者從神祕研究中選擇進入長期延伸研究.我們預計將在2020年上半年報告長期擴展研究的有效性和安全性結果。

在長期的延展研究中，我們評價了口服強的鬆治療患者前一天給予1.0mg/kg的抗壞血酸(AK 002)的效果。這項評估包括接受1.0毫克/千克抗利曼抗體(AK 002)的天真患者，在接受強的鬆(AK 002)治療前一天使用強的鬆(AK 002)的患者未觀察到IRRs，儘管使用的初始劑量高於謎研究中所用的0.3 mg/kg劑量。這些結果提示強的鬆可能是減少或消除IRRs的一個有用的前處理在未來的研究安託利馬(AK 002)。

未來研究

Antolimab(AK 002)已經從FDA獲得了EG、EGE和EoE的孤兒藥物名稱。基於謎語研究的有希望的結果，我們計劃在2020年第一季度開始對EG和/或EGE患者進行第三階段的研究。基於與FDA的溝通，我們相信Engima研究的結果，連同第三階段研究的結果，如果成功的話，將足以獲得監管機構的批准。我們還計劃在2020年第一季度開始對EoE患者進行第2/3階段的研究。

肥大細胞胃腸病

在神祕研究的登記階段，我們確定了一組患者，他們有症狀，但在活檢時胃和/或十二指腸肥大細胞計數升高，而沒有升高的嗜酸性粒細胞(圖8)。由於肥大細胞數量增加，缺乏嗜酸性粒細胞和其他升高的細胞類型，這些患者似乎患有肥大細胞驅動的胃腸道症狀。我們已經將這些疾病標記為肥大細胞胃腸病(MGID)。我們目前正在對MGID患者進行為期六個月的開放標籤第一階段研究，使用安託利馬(AK 002)，並期望在2020年第一季度報告這項研究的安全性和有效性。我們還在進一步研究MGID患者的特徵，並正在進行一項非介入研究，以進一步瞭解MGID在美國的流行情況。

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圖形8: S鼓室病人艾格和/或伊格比較致病人鎂ID

EG、EGE和MGID流行率研究

在神祕研究的登記階段，我們的研究地點篩選了51名先前未被診斷為EGID的患者。其中許多患者在出現慢性胃腸症狀後被確定為潛在的研究對象，他們曾被診斷為腸易激綜合徵(IBS)、功能性消化不良(FD)或非特異性胃炎。在沒有EGID診斷的51例患者中，26例達到症狀閾值並接受了活檢。26例患者中，15例(58%)有EG或EGE，因此有資格參加Engima研究，11例(42%)患者發現有MGID。以前未診斷的患者發現率高，提示一些慢性胃腸症狀患者(包括IBS、FD或非特異性胃炎患者)可能有EG、EGE或MGID。在這些觀察的基礎上，我們正在進行一項非介入性研究，以評估大約200名慢性中至重度胃腸道症狀患者的EG、EGE和MGID的患病率，包括IBS、FD或胃炎患者，而沒有事先診斷為EG、EGE或肥大細胞計數升高的患者。我們希望在2020年下半年報告這一疾病流行研究的結果。這項研究的結果可能表明EG和EGE人羣比基於ICD-9的50，000名美國患者的患病率估計要大，並建立了MGID患病率的估計值。

慢性蕁麻疹

疾病概況

Cu是一組肥大細胞驅動的皮膚疾病，其特徵是反覆發作的暫時性瘙癢性皮膚反應和耀斑型皮膚反應，在大約40%的患者中表現為血管水腫。症狀包括蕁麻疹，瘙癢，發紅，隆起的傷口，灼傷，温暖，刺痛和皮膚刺激。CU患者的生活質量往往受到嚴重損害，對睡眠、日常活動、學校/工作生活和社會交往產生負面影響。蕁麻疹症狀是由真皮肥大細胞脱顆粒引起的，在許多情況下，IgE信號被認為有助於肥大細胞的激活。慢性自發性蕁麻疹(CSU)、膽鹼能蕁麻疹和症狀性皮膚病是CU最常見的表現形式。

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儘管有相似的炎症病理，但引起炎症反應的誘因不同。膽鹼能蕁麻疹患者通常在運動後幾分鐘出現症狀，或在洗澡或淋浴時被動加熱。在一些膽鹼能患者中，情緒壓力或辛辣的食物或飲料也會引起症狀。症狀性皮膚病的特點是在輕微的撫摸壓力、摩擦或擦傷皮膚後出現蕁麻疹和瘙癢。在CSU中，白天或晚上的任何時候皮膚上都會出現瘙癢、氣管和耀斑型的皮膚反應。在大多數CSU患者中，無法確定CSU的一個潛在原因，從而難以進行因果和/或治療。我們保守地估計，大約200-500，000名患有嚴重csu、膽鹼能蕁麻疹和症狀性皮膚病的患者可能是使用antolimab治療的候選藥物。(AK 002)在美國.

目前的治療方法和侷限性

目前治療各種形式蕁麻疹的治療指南建議使用非鎮靜口服H1抗組胺藥物作為一線治療。對於那些對H1抗組胺的標準劑量沒有反應的患者，劑量會增加到標準劑量的4倍。雖然這可以提高反應率，但副作用也會增加，包括鎮靜和抗膽鹼能作用，如口乾、視力模糊、尿瀦留和便祕。對大劑量抗組胺藥物沒有反應或無法耐受的患者幾乎沒有選擇餘地。對於膽鹼能蕁麻疹和症狀性皮膚病患者，建議他們避免目標誘因，如過熱空間、熱水澡/淋浴、運動、特定食物過敏原和過度接觸。對於抗組胺難治性CSU患者，目前唯一批准的治療方法是Xolair，一種單克隆抗IgE抗體。不幸的是，約60%的CSU患者繼續有症狀，儘管使用Xolair治療。

研究設計與結果

我們對無控制的CU患者進行了一項開放標記的第二階段研究(AK 002)，儘管使用H1抗組胺藥物的劑量高達標記劑量的4倍。該研究納入了4個隊列，包括13名Xolair天真的CSU患者、11名Xolair難治性CSU患者(劑量高達600 mg/月的Xolair治療平均時間10個月)、11名膽鹼能蕁麻疹患者和10名症狀性皮膚病患者。以蕁麻疹控制試驗(UCT)和蕁麻疹活動評分(UAS 7)為指標，在4周的篩選期內收集基線症狀評分。基線UCT評分小於12分的患者，表現為控制不良的蕁麻疹，他們參加了這項研究，並接受了每月一次的6劑量安託利馬(AK 002)治療。患者在基線時最初劑量為0.3mg/kg，第28天為1.0 mg/kg，然後每月劑量為1.0或3.0 mg/kg，共6次。試驗的主要終點是由UCT測量的病人報告的症狀。次要終點包括安全性和耐受性，以及UAS7(僅限於CSU患者)測量的患者報告的症狀，脈衝控制的能量測量(僅限於膽鹼能蕁麻疹患者)和Fric測試(僅針對症狀性皮膚病患者)。

每個隊列的結果如圖9所示。所有隊列中的患者報告了較高水平的疾病控制，一些患者在接受安託利曼(AK 002)治療時，症狀得到完全緩解。重要的是，antolimab(AK 002)在對Xolair不耐藥的患者中也產生了高水平的反應。這提示安託利馬(AK 002)，如獲批准，可成為抗組胺難治性CU患者的首選治療方法。此外，安託利馬(AK 002)耗盡血液嗜酸性粒細胞在整個給藥期間。

圖9.第二階段CU臨牀試驗的數據

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在第二階段CU研究中，Antolimab(AK 002)被廣泛接受。最常見的不良反應為輕度至中度IRRs，如潮紅、温暖感、頭痛、噁心或頭暈，34%的初次輸注和4%的後續輸注。

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嚴重過敏性結膜炎

疾病概況

特應性角膜結膜炎(AKC)、春季角膜結膜炎(VKC)和常年性變應性結膜炎(PAC)是一組過敏性結膜疾病，主要與IgE介導的超敏反應有關。我們的重點是SAC，這些集體疾病的嚴重形式。這些情況往往是由空氣中的過敏原，如草和樹木花粉接觸眼睛，導致IgE介導的肥大細胞脱顆粒和過敏性炎症。肥大細胞釋放的炎症介質導致炎症和嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和其他免疫細胞的浸潤。嗜酸性粒細胞和肥大細胞被認為是主要的效應細胞，蛋白酶分泌直接損害結膜，在觸發和維持炎症反應中起關鍵作用。症狀包括瘙癢，充血，光敏感(或“光恐懼症”)，疼痛，眼睛放電和感覺有異物在眼睛。這些症狀可以影響生活質量和日常活動，如閲讀，駕駛和在明亮的户外環境中。此外，未經治療的患者，尤其是VKC和AKC患者，可以經歷眼表組織的重塑，從而導致視力喪失。除了過敏性結膜炎的主要症狀外，過敏性鼻炎、變態反應性哮喘和特應性皮炎的相關性也很高。我們相信，在美國大約有50，000-150，000名患者患有SAC，並有可能接受安託利馬(AK 002)的治療。

目前的治療方法和侷限性

PAC用局部抗組胺藥和肥大細胞穩定劑治療。更嚴重的形式是治療局部和全身皮質類固醇，環孢素和其他免疫調節藥物。目前尚無AKC和VKC批准的藥物，因此，患者通常與PAC患者的治療相似。不幸的是，許多病人仍然有症狀，儘管這些局部和/或系統性的治療和許多藥物不適合長期治療，因為不良的副作用。

研究設計與結果

我們對SAC患者進行了一項開放標籤的第一階段試驗，並與antolimab(AK 002)進行了比較.試驗是開放的，多劑量的，為期六個月的研究，共有29名SAC患者.29例中AKC 13例，PAC 15例，VKC 1例。患者第一個月服用0.3 mg/kg的抗利曼抗體(AK 002)，下個月給予1mg/kg劑量，4個月後每月服用1或3mg/kg，試驗的主要終點是安全性和耐受性。主要的次要終點包括患者報告的眼部瘙癢、疼痛、流淚、畏光和異物感等症狀。使用安託利馬(AK 002)的患者報告説，ACS對眼部症狀的中位改善率為78%，醫生使用OSS評估體徵和症狀的中位數改善率為71%。此外，參加試驗的一些患者還患有過敏性鼻炎、哮喘和特應性皮炎。患有共視性特應性皮炎、哮喘和變應性鼻炎的患者，儘管使用了現有的治療方法，但在接受安託利馬(AK 002)治療時，症狀有所改善。

Antolimab(AK 002)一般耐受良好。最常見的不良反應為輕度至中度IRRs，如潮紅、温暖感、頭痛、噁心、頭暈，主要發生在第一次輸液時。

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圖形10.SAC第一階段試驗結果

惰性系統性肥大

疾病概況

ISM是一種罕見的以骨髓、呼吸道、胃腸道以及皮膚、肝臟、脾臟、腦等器官中肥大細胞的克隆性增殖和聚集為特徵的疾病。常見症狀包括瘙癢、發紅、頭痛、認知障礙、疲勞、腹瀉、胃腸痙攣、低血壓和皮膚損害，以及骨質疏鬆和過敏的風險增加，在某些情況下可能危及生命。ISM的症狀可歸因於肥大細胞的激活和介體的系統釋放。美國大約有30，000名患者患有ISM。Antolimab(AK 002)被FDA和歐洲藥品管理局(EMA)指定為治療ISM的孤兒藥物。

目前的治療方法和侷限性

目前還沒有FDA或EMA批准的治療ISM的藥物。ISM用針對肥大細胞介質的藥物治療，包括抗組胺藥、克羅莫林鈉和白三烯阻斷劑。大多數患者的症狀仍然很難通過這些治療得到控制。糖皮質激素在某些情況下可以暫時緩解，但是長期使用類固醇是不合適的，因為它們有許多副作用。

研究設計與結果

Antolimab(AK 002)已在ISM患者的開放標籤、單劑量和多個上升劑量期研究中得到評估。這項試驗的單劑量部分在2017年第二季度完成，隨後在2019年第一季度完成了6個月的多劑量部分。試驗的主要終點是安全性和耐受性。主要的次要終點是安託利馬(AK 002)的藥動學和藥效學特徵，包括嗜酸性粒細胞增多症和患者報告的肥大細胞增生症的外周計數。

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症狀包括瘙癢，蕁麻疹，皮膚髮紅，腹瀉，腹痛，疲勞，頭痛，集中困難，肌肉和關節疼痛。單次劑量部分，13例患者單次服用0.0003~1.0mg/kg劑量，其中3例服用0.3mg/kg，3例接受1.0mg/kg安託利單抗。(AK 002)。接受0.3或1.0毫克/千克劑量的病人中，有5人向研究人員報告説，他們的症狀有所改善，包括腹瀉、腹痛、疲勞、瘙癢、注意力集中困難和頭痛。

在試驗的多劑量部分，6例患者每月服用6劑抗利曼抗體(AK 002)，5例患者第一個月服用1.0mg/kg，隨後5個月每月服用3.0~10 mg/kg的抗利莫抗素(AK 002)。在整個用藥期間，所有患者的嗜酸性粒細胞減少(AK 002)。對ISM症狀和生活質量進行評估，採用“Mast胞吐症調查表”(“MSQ”)、“PRO”量表(PRO)、“MSQ”量表(“MSQ”)以及兩份已發表的調查問卷，即“肥大細胞病活動和症狀嚴重度問卷”(“MAS”)和“肥大細胞病生存質量問卷”(“MC-QL”)。MSQ是我們根據FDA發佈的PRO儀器開發指南開發的專有每日PRO細胞增生症問卷，預計將用於幫助確定未來臨牀試驗的安全性和有效性。MSQ包括9個症狀評估，每個症狀評分在0-10分，值較高代表更大的症狀負擔。MSQ的總分從0到90分不等.對每個PRO患者，在14~28天內收集基線評分，並與最後劑量安託利米(AK 002)後兩週21至22周的評分進行比較。圖11顯示了從試驗的多劑量部分患者獲得的PRO數據。與單次上升劑量研究報告的改進相一致，antolimab(AK 002)在臨牀上有意義地改善了研究中使用的所有三種優點中的多個症狀。

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圖形 11。患者報告多劑量部分ism試驗的結果

Antolimab(AK 002)在第一階段ISM研究中被廣泛接受。最常見的不良反應是輕度至中度IRRs的發生，如潮紅、温暖感、頭痛、噁心或頭暈，主要發生在第一次輸液中。

皮下製劑

到目前為止，在我們所有已完成和正在進行的臨牀研究中，安託利馬(AK 002)已經靜脈滴注。我們還開發了一種高濃度的抗利米抗炎藥(AK 002)用於皮下給藥。我們期望在2020年下半年完成健康志願者的第一階段研究，評估安託利馬(AK 002)皮下製劑的安全性、耐受性和藥代動力學。

臨牀前結果

Antolimab(AK 002)在動物疾病模型中的結果表明它具有廣泛的活性

由於siglc-8只存在於人類和其他靈長類動物的細胞中，所以我們開發了一種專有的siglc-8轉基因小鼠，在這種轉基因小鼠中，siglc-8的表達與人類具有相似的組織分佈。

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功能活躍。轉基因小鼠為我們提供了一個專有的工具來評估抗Siglc-8抗體的安全性、耐受性和活性。

Antolimab(AK 002)已經完成了對Siglc-8轉基因小鼠的短期和長期毒性研究。劑量為50或100 mg/kg的轉基因小鼠每週長期給藥6個月，在給藥結束後死亡率、臨牀觀察、體重、食物消耗和解剖病理等方面均無不良反應。非不良結果包括兩性嗜酸性粒細胞計數在每週50毫克/千克時下降，這一下降一直持續到恢復期。這些發現反映了預期的藥理學的抗利曼(AK 002)。長期給藥6個月後，抗利曼抗體(AK 002)無明顯不良反應水平為100 mg/kg/周。

我們已經證明，抗利曼抗體(AK 002)或西格萊克-8抗體在動物模型(嗜酸性胃腸炎、過敏反應、纖維化和慢性阻塞性肺疾病)和人的疾病模型中具有廣泛的活性。體外病變組織(嗜酸性胃腸病、肥大細胞增多症、原子性皮炎和肺)。在這些模型中，抗Siglec-8抗體明顯減少了嗜酸性粒細胞，抑制了肥大細胞.這些模型中的活性表明，在多種疾病環境下，抗利曼抗體(AK 002)具有治療嗜酸性粒細胞和肥大細胞炎症的潛力，並強調了抗利曼抗體(AK 002)抑制不同激活信號觸發的炎症級聯的能力。

抗西格爾-8抗體抑制IgE介導的小鼠全身過敏反應

在小鼠全身性過敏模型中，一種抗Siglc-8抗體能抑制IgE介導的肥大細胞活化。過敏反應發生於IgE介導的肥大細胞釋放炎症介質和細胞因子，導致血管擴張，降低核心體温，瘙癢和支氣管收縮等症狀。在該模型中，將接種人免疫細胞的“人源化”小鼠用抗Siglc-8抗體或同類型控制抗體預處理，給予過敏原特異性IgE，24小時後，用過敏原觸發過敏反應。用同型控制抗體加IgE和變應原處理的小鼠表現出過敏反應症狀，體温下降，致敏後10~40分鐘達高峯。相反，用抗西格萊克-8抗體加IgE和變應原治療的小鼠沒有明顯的症狀，核心體温也沒有明顯變化。

圖12.抗西格爾-8在小鼠全身過敏模型中的作用

抗西格爾-8抗體降低博萊黴素致小鼠肺纖維化的實驗研究

博萊黴素引起的肺纖維化被認為是由於IL-33表達增加所致。IL-33誘導肥大細胞釋放中介物，激活成纖維細胞，導致纖維化和膠原沉積。用博萊黴素誘導小鼠肺纖維化，每隔一天給西格列克-8轉基因小鼠30天。第14、21和28天，注射一種抗西格勒克-8或同型控制抗體。於第30天評估纖維化程度。

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對於抗西格勒克-8或同型控制抗體處理的小鼠，並與假手術小鼠(未接受博萊黴素的小鼠)進行比較。與對照抗體小鼠相比，用抗Siglc-8抗體治療的小鼠顯示。minimal 纖維改變。此外，抗西格勒克-8小鼠的支氣管肺泡灌洗(BAL)顯示了與假處理動物相似的浸潤性白細胞水平的降低。

圖13.博萊黴素肺纖維化模型中白細胞計數與肺纖維化

抗Siglc-8抗體抑制人皮膚肥大細胞IL-33/TSLP的激活

IL-33聯合TSLP是肥大細胞的一種強有力的激活劑，能增加肥大細胞活化標誌CD 63的表達。從皮膚分離出的肥大細胞在一夜暴露於IL-33和TSLP後，CD 63的表達增加了20%。與此形成對照的是，與IL-33和TSLP共同作用的皮膚肥大細胞(AK 002)未見激活，CD 63水平與對照水平(無IL-33和TSLP暴露)相似。此外，在AK 002存在時，IL-33和TSLP刺激後，CCL 2和ENA 78的水平沒有升高。趨化因子是已知的招募和激活細胞的先天和適應性免疫系統。通過使趨化因子分泌正常化，antolimab(AK 002)可能阻止免疫細胞的進一步吸收，從而中斷炎症級聯。

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圖14. 前Vivo 皮膚組織對IL 33/TSLP的反應

抗Siglc-8抗體降低EG/EGE模型中嗜酸性粒細胞和肥大細胞水平

在該模型中，兩組轉基因小鼠經卵清蛋白致敏後，產生嗜酸性粒細胞和肥大細胞所致的胃腸道炎症，類似於EG和其他EGID所觀察到的情況。第三組動物給予磷酸鹽緩衝液生理鹽水，作為正常非致敏假對照(“假”)。與接受同類型控制抗體(“ISO”)的小鼠相比，單劑量抗西格爾-8抗體治療可降低血液、胃和小腸中嗜酸性粒細胞的水平，減少胃和小腸中肥大細胞的數量。

圖15.EG/EGE模型血、胃和小腸嗜酸性粒細胞和肥大細胞計數

抗西格萊克-8治療也使多個重要的趨化因子(CCL 5/RANTES，CCL 2/MCP-1，CCL 17)的水平降低到假對照動物的水平。趨化因子是已知的招募和激活細胞的先天和適應性免疫系統。通過使趨化因子分泌正常化，antolimab(AK 002)可能會減少免疫細胞的進一步吸收，從而中斷炎症級聯。

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圖形16。EG/EGE小鼠模型中趨化因子水平的變化

臨牀前程序

我們正在開發針對新的免疫系統受體的額外抗體。這些抗體正在各種動物模型中進行評估。

競爭

生物技術和製藥業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，知識產權受到重視。我們面臨許多不同來源的潛在競爭，包括主要和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何產品都將與未來可能出現的現有療法和新療法相競爭。我們相信，影響任何產品候選人成功的主要競爭因素，包括效能、安全狀況、方便程度、成本、推廣活動的水平，以及保護知識產權等。

我們不知道有任何其他公司或組織正在對同時針對肥大細胞和嗜酸性粒細胞的產品進行臨牀試驗，包括任何專門針對Siglc-8的產品候選產品。我們可能面臨的每一項指標的競爭是針對安託利馬布(AK 002)的：

與我們競爭的許多公司，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售經批准的產品方面，擁有比我們更多的財政資源和專門知識。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手在招聘和留住合格的科學和管理人員方面也與我們競爭。

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併為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人登記，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。

銷售與營銷

鑑於我們的發展階段，我們目前的營銷和銷售能力有限。我們擁有全球範圍內所有產品候選人的商業化權利。我們打算暫時保留在關鍵市場上對我們的大院的權利，並計劃建立我們自己的專業銷售隊伍，以便在美國使已批准的產品商業化。

製造業

我們必須按照cGMP的規定生產臨牀試驗用的藥品。cGMP條例包括有關人員組織、建築物和設施、設備、部件和藥品容器的控制和關閉、生產和工藝控制、包裝和標籤管制、保管和分發、實驗室管制、記錄和報告以及退回或打撈的產品等方面的要求。我們的產品候選產品的製造設施必須符合cGMP要求和fda或類似的外國監管機構的滿意，才能批准任何產品和我們的商業產品可以製造。我們的第三方製造商也將受到fda和其他外國機構對設備的定期檢查，包括在測試和生產我們的產品時使用的程序和操作，以評估我們遵守適用的法規的情況。

我們目前沒有基礎設施或內部能力來製造用於臨牀開發和商業化的產品候選產品。我們依靠，並期望繼續依靠第三方製造商生產我們的產品候選符合cgmp的要求，臨牀試驗在我們的指導下。在antolimab(Ak 002)的案例中，我們依賴於單一的第三方製造商Lonza，我們目前別無選擇。 製造商就位。我們沒有長期的供應協議，我們以購買訂單的方式購買所需的藥品。我們期望繼續依賴第三方製造商為我們的任何產品的商業供應，我們獲得營銷許可。我們擁有具有重要技術、製造、分析、質量、監管、cgmp和項目管理經驗的人員來監督我們的第三方製造商，並管理生產和質量數據和信息，以達到法規遵守的目的。

不遵守法定和規章要求，製造商必須採取可能的法律或管制行動，包括髮出警告信、扣押或召回產品、禁制令、同意法令，對製造作業作出重大限制或中止，以及民事和刑事處罰。合同製造商經常遇到涉及生產產量、質量控制和質量保證以及合格人員短缺的困難。任何這些行動或事件都可能對我們產品的可用性產生實質性影響。

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授權協議

我們已經與第三方簽訂了兩項授權協議，用於開發、製造和商業化我們的產品，包括antolimab(AK 002)。下文將進一步詳細討論各項協定的具體條款。

與約翰·霍普金斯大學的獨家許可協議

我們在2013年12月20日的一份許可協議中獨家授權了約翰霍普金斯大學(JHU)的知識產權，並於2016年9月30日修訂和重申了這一協議。2013年12月，我們與JHU簽訂了一項全球獨家許可協議，用於開發和商業化JHU許可的專利或JHU提供的材料所涵蓋的疾病治療和預防產品。2016年9月，我們和JHU修訂並重申了許可證協議，使其成為世界範圍內的獨家許可，以便在所有領域開發和商業化經許可的專利權所涵蓋的產品，或從JHU提供的材料中衍生出來的產品。

根據許可證協議，我們有義務向JHU支付治療產品的費用，總額高達400萬美元，這是基於實現特定的開發和監管批准里程碑。我們還將向JHU支付一位數的版税，這是基於我們和我們的附屬公司和分許可證持有者的每一種特許治療產品的淨銷售額，並有高達6位數美元的最低年度版權費。此外，如果我們將JHU的知識產權轉授給JHU，我們有義務向JHU支付我們從再許可中獲得的特定部分的收入。

我們對一國的每一種特許產品的特許權使用費義務一直延伸到從JHU授權的最後到期專利到期之日，包括在該國獲得許可的產品，或在任何國家首次商業銷售任何特許產品後的特定年限屆滿。在所有適用的國家，在沒有任何可用於此類專利的專利擴展的情況下，根據該協議獲得許可的專利的最新可能過期日期是2021年。

與BioWa公司的非獨家許可協議。和Lonza銷售公司

我們已從BioWa公司獲得非獨家知識產權許可.(“BioWa”)和Lonza根據2013年10月31日的許可證協議。該協議授予Allakos非獨家的全球許可證，用於開發和商業化在某一哺乳動物宿主細胞系中生產的用於預防、診斷或治療人類疾病的某些產品。

根據許可協議，我們有義務向BioWa支付每年40，000美元的商業許可費，直到BioWa收到特許權使用費為止。我們還可能有義務向BioWa支付總額高達4100萬美元的款項，以實現指定的里程碑為基礎，並根據我們和我們的附屬公司和分獲許可方的許可產品的淨銷售情況，向BioWa支付一位數的低版税。我們對BioWa公司對一國的每一種特許產品的特許使用費義務一直延伸到在該國涉及許可產品的最後一次到期的特許專利到期後，或在該國首次商業銷售該許可產品後的特定年份或監管排他權到期之後，以較晚的日期為準。

我們也可能支付低個位數的版税，根據我們和我們的附屬公司和分許可證持有人的每一項授權產品的淨銷售。如果我們(或我們的戰略合作伙伴)使用特定的細胞系生產某一特定產品，或者我們利用第三方CMO使用這種系統製造產品，我們將被要求向Lonza支付年度許可費。我們對LONZA公司對一國的每一種特許產品的特許權使用費義務一直延伸到在該國涉及許可產品的最後一次到期的特許專利到期後，或在該國首次商業銷售該產品後的特定年份，兩者以較晚的日期為準。根據該協議獲得許可的專利的最新失效日期是2021年或2023年，視國家而定，因為沒有任何可用於此類專利的專利擴展。

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皇室總負擔

總的來説，我們預計我們在授權協議上對antolimab(AK 002)的總版税義務將是我們和我們的附屬公司和分許可證持有者淨銷售額的一箇中等個位數的百分比。

政府管制

美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家的政府當局，除其他外，管制藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、銷售和進出口。一般而言，在一種新藥或生物製劑上市之前，必須獲得大量數據，證明其質量、安全性和有效性，並將其組織成針對每一監管機構的具體格式，提交審查並經監管當局批准。

美國藥物開發

在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(“FDCA”)及其實施條例對藥物進行管制，並根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”、“公共衞生服務法”(“PHSA”)及其實施條例對生物製劑進行管制。藥物和生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的制約。獲得法規批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或上市後的任何時候，如果不遵守適用的美國要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可包括林業發展局拒絕批准待決申請、撤銷批准、臨牀扣留、無命名或警告信、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、扣押以及民事或刑事處罰。任何機關或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。

任何未來的產品候選人都必須通過BLA或新藥物申請(NDA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法銷售。這一進程一般涉及以下方面：

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支持NDA或BLA所需的數據產生於兩個不同的發育階段：臨牀前階段和臨牀階段。臨牀前和臨牀測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們不能確定任何未來產品候選人的任何批准都將及時或根本不被批准。

臨牀前研究與IND

臨牀前發展階段通常包括藥物化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估動物毒性的研究，這些都支持後續的臨牀測試。主辦方必須將臨牀前研究的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀協議，作為IND的一部分提交給FDA。IND是要求FDA授權對人類使用一種研究產品，並且必須在人體臨牀試驗開始之前生效。

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及離體和動物研究，以評估潛在的不良事件，並在某些情況下，建立一個合理的治療用途。臨牀前研究的進行須遵守聯邦法規和要求，包括GLP安全/毒理學研究條例。IND贊助商必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前，FDA對一個或多個建議的臨牀試驗提出關切或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀發展階段涉及在合格調查人員的監督下對健康志願者或病人進行調查產品的管理，這些人員一般不是由試驗主辦方僱用或控制的醫生，根據GCP的要求，這些要求包括 所有研究對象必須在知情同意下參與任何臨牀試驗的要求。臨牀試驗是根據規程進行的，除其他外，詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、主題選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。每個協議，以及隨後對協議的任何修改，都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每項臨牀試驗均須由負責進行臨牀試驗的每間機構的IRB審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所受的風險減至最低，並與預期的利益比較，是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗對象或其法律代表的知情同意表，並必須監督臨牀試驗直到完成為止。還有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

希望在美國境外進行臨牀試驗的擔保人可以，但不需要獲得FDA的授權，以便在IND下進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗沒有在IND下進行，保薦人可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA。如果試驗是按照GCP的要求進行的，FDA將接受一個設計良好的國外臨牀試驗，而不是在IND下進行的，如果認為有必要的話，FDA可以通過現場檢查來驗證這些數據。

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美國的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，即第一階段、第二階段和第三階段，並且可能重疊。

批准後的試驗，有時被稱為第四階段的臨牀試驗，可以在初步的營銷批准後進行。這些試驗是為了獲得額外的經驗，從治療的病人，在預期的治療指徵。在某些情況下，FDA可以強制執行第四階段的臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告，除其他資料外，必須每年至少向FDA提交一次，並且必須向FDA和調查人員提交關於嚴重和意外的可疑不良事件的書面安全報告，其他研究的結果表明暴露於藥物或生物、動物或動物的發現對人類有重大風險。離體測試表明對人類受試者有很大的風險，並且任何臨牀上嚴重的可疑不良反應的發生率都比禮賓或研究者手冊中所列的要高。

第一階段，第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何指定的時間內成功完成，如果是的話。fda或擔保人可隨時中止或終止臨牀試驗。 基於各種原因，包括一項研究對象或病人正面臨不可接受的健康風險的發現。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物或生物與意外嚴重損害患者有關，則IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗發起人組織的一個獨立的合格專家小組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對審判的某些數據的訪問，授權審判是否可以在指定的檢查點進行。在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求，最終確定一種按商業數量生產該產品的工藝。製造過程必須能夠持續地生產產品的質量批次，除其他外，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，適當的包裝必須選擇和測試，必須進行穩定性研究，以證明我們的產品候選人不會經歷不可接受的變質在他們的貨架期。

NDA/BLA審查進程

在完成臨牀試驗後，對數據進行分析，以評估該研究產品對於建議的指示使用或使用是否安全和有效。然後將臨牀前研究和臨牀試驗的結果作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，以及擬議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。簡而言之，NDA或BLA是一種針對一個或多個特定適應症的藥品或生物產品的批准申請，必須包含藥物的安全性和有效性的證明，或生物的安全性、純度和效力的證明。該應用程序可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模稜兩可的結果，以及積極的發現。數據可能來自公司贊助。

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臨牀試驗旨在測試產品使用的安全性和有效性，或來自多種替代來源，包括由調查人員發起的研究。為支持市場批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定調查產品的安全性和有效性，使FDA滿意。FDA對NDA或BLA的批准必須在藥物或生物在美國上市之前獲得。

根據經修訂的“處方藥使用費法”(“PDUFA”)，每個NDA或BLA必須附有一份使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA的收費時間表，從2020年9月30日起，需要臨牀數據的應用程序，如NDA或BLA，用户的費用為290萬美元。PDUFA還對人體藥物和生物製劑徵收了30萬美元的年度計劃費用。在某些情況下可以免收或減免費用，包括免除小企業提出的第一次申請的申請費。此外，對於指定為孤兒藥物的產品，不對NDAS或BLAS進行評估，除非該產品還包括非孤兒指示。

FDA在接受提交的NDA和BLAS之前，會對所有提交的NDA和BLA進行審核，並可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA或BLA的備案。FDA必須在收到後60天內決定接受NDA或BLA備案。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始對NDA或BLA進行深入的審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA從提交日期起有10個月的時間來完成對新分子實體NDA或原始BLA的初步審查，並對申請人作出迴應，並從新分子實體NDA或指定優先審查的原始BLA的提交日期起6個月。FDA並不總是滿足其標準和優先NDAS或BLAS的PDUFA目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清時，通常會延長審查過程。

在批准NDA或BLA之前，FDA將對新產品的生產設施進行預批准檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。FDA還可以審核臨牀試驗的數據，以確保符合GCP的要求。此外，FDA可將提出安全或療效難題的新藥或藥物產品的申請提交諮詢委員會，通常由臨牀醫生和其他專家組成的小組審查、評估和建議是否應批准申請以及在何種條件下(如果有的話)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在作出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能導致FDA和申請人在評審過程中進行廣泛的討論。在FDA對NDA或BLA進行評估後，它將發出一封批准函或一封完整的回覆信。批准函授權商業銷售該藥物，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的覆函表明，申請的審查週期已經完成，申請不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確認的NDA或BLA的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要更多的臨牀數據、額外的關鍵階段3臨牀試驗和/或與臨牀試驗相關的其他重要和耗時的要求。, 臨牀前研究或製造。如果發出了完整的回覆函，申請人可以重新提交NDA或BLA，解決信中發現的所有缺陷，或者撤回申請。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

孤兒藥物

根據“孤兒藥物法”，FDA可對旨在治療罕見疾病或疾病的藥物或生物產品給予孤兒稱號，這種疾病或狀況通常影響美國不到20萬人，或在美國超過20萬人，而且沒有合理的預期，即在美國為這類疾病或狀況開發和提供產品的成本將從產品銷售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必須要求指定孤兒藥物。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途將由

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FDA。孤兒藥物的指定並不意味着在監管審查和批准過程中有任何好處或縮短時間。

如果被指定為孤兒的產品隨後因其指定的疾病或疾病而獲得FDA的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥品專賣權，這意味着從批准之日起七年內，FDA不得批准任何其他申請，以同一指示銷售同一藥物，但在有限情況下除外，例如，通過更有效、更安全或對病人護理或在藥品供應問題上作出重大貢獻等手段，顯示出對孤兒排他性產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因為相同的指示而獲得不同產品的批准，或者因為不同的指示而獲得相同的產品的批准，但這可以在孤立的指示中使用標籤外的標記。如果競爭對手在FDA定義的同一產品獲得批准之前，我們正在尋求批准的同一產品獲得批准，或者如果某一產品的候選產品被確定為包含在競爭對手產品範圍內的相同指示或疾病，那麼孤兒藥品專賣權也可以阻止我們的產品的批准七年。如果我們被指定為孤兒藥物的產品之一獲得市場認可，説明的範圍比 經指定，不得享有孤兒毒品專賣權。在歐洲聯盟，孤兒的藥物地位有類似但不完全相同的要求和好處。

加速發展和審查方案

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥和生物製品的過程。具體而言，如果新藥和生物製品的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，則它們有資格獲得快速指定，臨牀前或臨牀數據顯示有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求。快車道標識既適用於產品，也適用於正在研究的具體指示。保薦人可以要求FDA在獲得NDA或BLA批准之前的任何時間指定該產品的快速通道狀態，但最好不遲於前NDA或BLA前的會議。

任何提交給FDA銷售的產品，包括在快車道項目下提交的產品，都可能符合FDA旨在加速開發和審查的其他類型的項目，例如優先審查和加速審批。任何產品，如果它治療嚴重或危及生命的情況，如果獲得批准，將有資格優先審查，將提供一個顯着改善的安全性和有效性相比，現有的療法。

如果一種產品治療嚴重或危及生命的情況，並且通常比現有的治療方法提供有意義的優勢，那麼它也可能獲得加速批准的資格。此外，它還必須證明其對替代終點的影響，該終點有可能合理地預測臨牀效益，或對能夠比不可逆轉的發病率或死亡率(“IMM”)更早的臨牀終點進行測量，後者可以合理地預測對IMM或其他臨牀效益的影響。作為批准的一個條件，fda可能要求藥物或生物的贊助者接受加速批准，進行充分和嚴格控制的營銷後臨牀試驗。如果FDA得出結論，證明有效的藥物或生物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用，則可能需要有必要的營銷後限制，以確保產品的安全使用。

此外，如果該產品打算單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的情況，則藥物或生物可能有資格被指定為突破性療法，初步的臨牀證據表明，該產品可能比目前在一個或多個臨牀重要終點上批准的療法有很大的改進。突破性治療的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及來自FDA的強化指導，以確保有效的藥物開發計劃。快車道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准標準，但可以加快開發或批准過程。

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生物製品許可途徑縮寫為生物相似或可互換

2010年簽署成為法律的“病人保護和平價醫療法案”(“ACA”)包括一個名為“2009年生物製劑價格競爭和創新法案”(“BPCIA”)的副標題，為被證明與FDA許可的參考生物產品高度相似的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。BPCIA試圖儘量減少重複測試，從而降低開發成本，增加患者獲得負擔得起的治療的機會。除FDA另有規定外，生物相似產品的許可申請必須包括基於以下內容的證明生物相似性的信息：

此外，申請必須包括證明：

生物相似性是指生物產品與參考產品有很大的相似之處，儘管臨牀上不起作用的成分略有差異；生物產品與參考產品在安全性、純度和效價方面沒有臨牀意義上的差異。此外，法律還規定在參考產品和生物相似產品之間指定“互換性”，在不需要處方參考產品的保健提供者幹預的情況下，可以用生物相似產品替代參考產品。更高的互換性標準必須以足以表明：

在美國銷售生物相似產品之前，必須獲得FDA的批准。然而，與生物製品龐大而複雜的結構和製造這類產品的過程有關的複雜性，對林業發展局執行仍在由林業發展局制定的法律構成了重大障礙。例如，FDA對科學證據的種類和數量--實驗室、臨牀前和/或臨牀--擁有酌處權，以證明其與許可的生物製品具有生物相似性。

FDA打算考慮贊助商提供的支持生物相似性證明的全部證據，並建議贊助商在開發其生物相似產品時採用逐步的方法。因此，生物相似產品的應用可能不需要重複用於建立參考產品的潛在安全性和有效性的臨牀前和臨牀試驗的全部內容。然而，FDA

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如果沒有足夠的資料表明活性成分是相同的，或證明任何雜質或活性成分的差異不影響生物相似產品的安全性、純度或效力，則可拒絕批准生物相似申請。此外，與BLAS一樣，生物相似產品的應用將不會獲得批准，除非該產品是在旨在確保和維護生物製品的安全、純度和效力的設施中製造的。

生物相似申請的提交併不保證FDA會接受提交和審查的申請，因為FDA可能拒絕接受它認為不夠完整的申請。如果沒有支付根據2012年“生物相似用户費用法”評估的任何適用的用户費用，FDA將視生物相似應用或補充為不完整。此外，FDA可以接受申請，但拒絕批准，理由是保證人沒有證明生物相似性，在這種情況下，保薦人可以選擇進行進一步的分析、臨牀前或臨牀研究，並提交一份BLA作為一種新的生物產品進行許可。

FDA最終批准一種生物相似產品用於商業銷售的時間取決於各種因素，包括品牌產品的製造商是否有權享受一個或多個法定的排他期，在此期間，FDA被禁止批准任何與該品牌產品類似的產品。FDA不能批准生物相似的申請12年，從第一次許可之日起，參考產品。此外，生物相似產品保薦人不得在參考產品首次獲得許可之日起四年內提交申請。參考產品也可以根據其他法律規定享有排他性。例如，指定用於罕見疾病或疾病的參考產品(“孤兒藥物”)可能有權獲得7年的獨家待遇，在這種情況下，任何與參考產品生物相似的產品都不能被批准，直到根據生物相似法規規定的十二年期限結束或七年孤兒藥物排他期結束為止，兩者以較晚發生者為準。在某些情況下，監管排他期可能會超過專利的有效期，從而阻止生物相似申請在專利期滿之日或之後獲得批准。此外，在某些情況下，如果FDA要求並由製造商對其產品在兒童中的效果進行研究，FDA可以將參考產品的獨家有效期再延長6個月，這是一種所謂的兒科擴展。

確定在任何使用條件下可與某一品牌產品互換的第一種生物製品也有權享有一段排他性時期，在此期間，FDA不得就任何使用條件確定另一種產品可與參考產品互換。(1)第一可互換產品第一次商業銷售後一年；(2)在針對提交第一可互換產品申請的申請人的專利侵權案解決後18個月內，根據法院就訴訟或駁回訴訟中的所有專利作出的或不帶偏見的最後裁決，將這一排他性期限延長至：(1)第一種可互換產品的第一次商業銷售後一年；(3)在第一可互換產品獲得批准後42個月內，如提交第一可互換產品申請的申請人的專利侵權訴訟仍在進行中，或(4)第一可互換產品的批准後18個月(如提交第一可互換產品申請的申請人沒有被起訴)，則該等可互換產品的專利侵權訴訟仍在進行中。

核準後要求

在新產品獲得批准後，製造商和已批准的產品將受到FDA的持續監管，除其他外，包括監測和記錄要求、報告不良經驗以及遵守促銷和廣告要求的要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或病人羣體的藥物(稱為“標籤外使用”)，以及對工業贊助的科學和教育活動的限制。雖然醫生可以為標籤外的用途開出合法有效的藥物，但製造商不得銷售或推廣此類用途。處方藥宣傳材料必須連同第一次使用一起提交給FDA。此外，如果對藥物或生物有任何修改，包括在適應症、標籤或製造工藝或設施方面的變化，申請人可能需要提交新的NDA/BLA或NDA/BLA補充品並獲得FDA批准，這可能需要開發更多的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

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FDA還可以在批准時附加其他條件，包括REMS的要求，以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。對批准或銷售的任何限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或配發。由於不符合監管標準或在初始營銷後出現問題，產品審批可能會被撤銷。

如果不維持對監管要求和標準的遵守，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤銷批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀研究，以評估新的安全風險，或在REMS計劃下實施分銷限制或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA嚴格管制投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品和生物製品只能用於經批准的適應症，並按照經批准的標籤的規定進行推廣。fda和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，而發現不適當地推廣標籤外用途的公司可能要承擔重大責任。

其他美國監管事項

除食品和藥品管理局外，在產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也要受到美國許多監管機構的監管，其中包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生和人力服務部的其他部門、司法部、緝毒局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全和健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

例如，在美國，銷售、營銷以及科學和教育項目也必須遵守州和聯邦的欺詐和濫用法律。這些法律包括“聯邦反Kickback法規”，其中規定任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，明知而故意索取、接受、提供或支付任何旨在誘導或獎勵轉診的報酬，包括購買、推薦、訂購或處方某一特定藥物，根據聯邦醫療保健計劃，如醫療保險或醫療補助，都是非法的。如果違反這項法律，最高可處以五年監禁、刑事罰款、行政民事罰款和被排除在聯邦醫療保健方案之外。此外，“反腐敗法”規定，政府可以聲稱，因違反聯邦反Kickback法規而提出的包括物品或服務在內的索賠，就“虛假索賠法”而言構成虛假或欺詐性索賠。

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定價和回扣計劃必須符合1990年美國總括預算調節法案的醫療補助回扣要求以及ACA中最近的要求。如果產品提供給總務署聯邦供應計劃的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合適用的耐兒童包裝要求，根據美國的防毒包裝法案.製造業、銷售、促銷和其他活動也有可能受到聯邦和州消費者保護和不公平競爭法的限制。

生物和醫藥產品的銷售須遵守其他要求和條例，包括廣泛的記錄、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售藥品。

不遵守任何這些法律或規章要求，使公司可能採取法律或管制行動。視具體情況而定，如果不符合適用的監管要求，可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、要求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准或拒絕允許一家公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地為之辯護，也會使我們承擔重大的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運作的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會對我們的業務產生不利的影響。

更改規例、法規或現行規例的釋義，可能會影響我們未來的業務，例如要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)對產品標籤作出附加或修改；(Iii)收回或終止我們的產品；或。(Iv)額外的備存紀錄規定。如果實施這種改變，可能會對我們的業務產生不利影響。

美國專利條款恢復和市場獨佔性

根據FDA批准未來產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(“Hatch-Waxman法案”)獲得有限的專利展期。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許恢復長達五年的專利期限，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。然而，專利期限的恢復，不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起的14年以上。專利期限恢復期一般為IND生效日期至NDA或BLA提交日期之間的一半時間，加上NDA或BLA提交日期與批准該申請之間的時間，但複審期縮短了申請人未進行盡職調查的任何時間。只有一項適用於已批准藥物的專利才有資格被延長，並且必須在專利期滿前提交延期申請。美國PTO與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。將來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期限，以延長專利的有效期，這取決於臨牀試驗的預期時間和相關的NDA或BLA的申請所涉及的其他因素。

FDCA的市場排他性規定也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一位獲得NDA批准的新化學實體的申請人提供了五年的非專利營銷獨佔權。藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准任何其他新藥物含有相同的活性單元，這是對藥物物質的作用負責的分子或離子。在 在排他期內，FDA不得接受一份縮短的新藥申請(“ANDA”)或另一家公司提交的505(B)(2)NDA申請另一版本的新藥，如果申請人沒有或沒有法律權利查閲所有需要批准的數據。但是，如果申請中包含專利無效或不侵權的證明，則在四年後可以提出申請。FDCA還為NDA，505(B)(2)NDA或對現有NDA的補充提供了三年的市場獨佔性，如果申請人進行或贊助的新的臨牀調查，除生物利用度研究外，被FDA認為對批准申請至關重要，例如，新的適應症、劑量或現有藥物的強度。這三年的獨家只涉及與新的臨牀調查相關的使用條件，不禁止FDA批准含有原活性藥物的ANDA。五年和三年的獨家經營不會延誤完整的NDA的提交或批准.然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得對所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的參考權，以證明安全性和有效性。

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參考生物製品自首次獲得許可之日起，將被授予12年的數據排他性，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日後四年。“第一批許可證”通常是指特定產品在美國獲得許可的初始日期。第一次許可的日期不包括生物產品的許可日期(不適用於新的排他性時期)，如果許可是作為生物製品的補充，或由生物製品的同一贊助者或製造商(或許可人、利益的前身或其他相關實體)隨後申請改變(不包括對生物製品結構的修改)，從而導致新的指示、管理路線、投藥時間表、劑型、遞送系統、交付裝置或強度，或改變生物產品的結構而不會導致安全性、純度或效力的變化。因此，必須確定新產品是否包括對先前獲得許可的產品的結構進行修改，從而導致安全性、純度或效力發生變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他性的第一批許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否可以作為生物製品的“第一批許可”，由保薦人提交的數據逐案確定。

歐洲聯盟藥物開發

與美國一樣，只有獲得主管監管機構的營銷授權，才能銷售醫藥產品。

與美國類似，歐洲聯盟臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的管制。儘管歐盟第2001/20/EC號“臨牀試驗指令”力求統一歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權規定了共同規則，但歐盟成員國對該指令的規定作了不同的修改和適用。這導致成員國制度發生重大變化。在現行制度下，在臨牀試驗開始之前，必須由兩個不同的機構：國家主管當局(“NCA”)和一個或多個道德委員會(“ECs”)在每個歐盟國家批准試驗。在現行制度下，在臨牀試驗期間發生的對所調查藥物的所有懷疑意外嚴重不良反應都必須報告給成員國的NCA和ECs。

歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡進程，主要目的是協調和精簡臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改進臨牀試驗的監督並提高其透明度。最近頒佈的“臨牀試驗條例”(歐盟第536/2014號)確保了進行臨牀試驗的規則 在歐盟將是一樣的。同時，第2001/20/EC號臨牀試驗指令繼續指導在歐盟進行的所有臨牀試驗。

歐洲聯盟藥品審查和批准

在由歐洲聯盟27個成員國(包括挪威和不包括克羅地亞)、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(“歐洲經濟區”)，只有在獲得營銷授權(“MA”)之後才能將醫藥產品商業化。有兩種類型的營銷授權。

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根據上述程序，在批准海洋環境狀況評估之前，歐洲經濟區成員國的環境狀況評估或主管當局根據有關其質量、安全和效能的科學標準對產品的風險效益平衡進行評估。

覆蓋範圍和補償

我們產品的銷售在一定程度上將取決於我們的產品將在多大程度上被第三方支付者所覆蓋，如政府醫療項目、商業保險和管理的醫療機構。在美國，對藥品或生物製品沒有統一的覆蓋和補償政策。因此，我們的任何產品的覆蓋範圍和補償金額的決定將在付款人的基礎上作出。因此，覆蓋確定過程通常是一個耗時且代價高昂的過程。 要求我們提供科學和臨牀上的支持，以使用我們的產品分別支付給每一個付款人，但不能保證保險和充分的補償將獲得。

美國政府、州立法機構和外國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療保健費用的增長，包括價格控制、對報銷的限制以及以非專利產品替代品牌處方藥的要求。例如，“聯邦醫療補助法”載有一些規定，可能會通過增加醫療補助方案償還的藥品的回扣、將醫療補助退税擴大到醫療補助管理的保健計劃、某些醫療保險D部分受益人的強制折扣以及根據製藥公司向聯邦醫療保健方案銷售的份額而收取的年費，從而降低藥品產品的盈利能力。採取一般管制和措施，加上在現有管制和措施的管轄範圍內收緊限制性政策，可能會限制藥品的付款。

“醫療補助藥品回扣計劃”要求製藥企業與衞生和人類服務部部長簽訂國家退税協議，並與之生效，以此作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於向醫療補助患者提供製造商的門診藥品。ACA對醫療補助藥品回扣計劃作了幾項修改，包括提高藥品製造商對大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助折扣，從平均製造商價格的15.1%提高到AMP的23.1%，併為品牌產品固體口服劑型的“延伸”(即新劑型，如延長釋放製劑)增加新的折扣計算，以及通過修改AMP的法定定義，可能影響他們的退税責任。ACA還通過要求製藥製造商支付醫療補助管理的醫療服務使用回扣，以及通過增加可能有資格享受醫療補助藥物福利的人口，擴大了醫療補助的使用範圍。醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)也建議將醫療補助退税責任擴大到美國領土。

2003年“醫療保健處方藥、改進和現代化法”(“MMA”)制定了“醫療保險D部分”方案，向醫療保險受益人提供自願處方藥補助。根據D部分，醫療保險受益人可以參加由提供門診處方藥覆蓋面的私營實體提供的處方藥計劃。與醫療保險的A和B部分不同，D部分的覆蓋面沒有標準化。雖然所有的醫療保險藥品計劃都必須至少提供醫療保險所規定的標準範圍，但D部分處方藥計劃發起人不需要支付所有涵蓋的D部分藥品，而且每個藥物計劃都可以制定自己的藥品配方，以確定它將涵蓋哪些藥物，以及在什麼層次或級別上。然而，D部分處方藥配方必須包括每個治療類別和涵蓋D部分藥物的類別內的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別中的所有藥物。D部處方藥計劃所使用的任何處方必須由藥房和治療委員會制定和審查。政府支付一些處方藥的費用可能會增加對我們獲得營銷批准的產品的需求。然而，任何

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D部分處方藥計劃所涵蓋的我們產品的協商價格可能會低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於醫療保險受益人的藥物福利，但私人支付者在制定自己的支付費率時往往遵循醫療保險的保險政策和付款限制。任何由MMA導致的付款減少都可能導致來自非政府支付方的類似的付款減少。

藥品產品若要根據醫療補助或醫療保險B部分計劃獲得聯邦補償，或直接出售給美國政府機構，製造商必須向有資格參加340 B藥品定價計劃的實體提供折扣。對給定產品所需的340 B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助回扣金額計算的。截至2010年，ACA擴大了有資格獲得打折340 B的實體類型 儘管根據現行法律，除兒童醫院外，這些新的符合條件的實體將沒有資格獲得孤兒藥品的打折340 B價格。此外，由於340 B藥品價格是根據AMP和醫療補助回扣數據確定的，對上述醫療補助折扣公式和AMP定義的修訂可能導致所需340 B折扣增加。

如上文所述，如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得商業銷售管理批准的任何產品的可銷售性都可能受到影響。在美國，越來越多地強調控制成本的措施，我們預計將繼續增加對藥品定價的壓力。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使我們獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的保險和補償地位，但在未來可能會實施較不優惠的保險政策和償還率。

此外，在大多數外國，藥品的擬議價格必須得到批准，才能合法銷售。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供選擇，限制其國家健康保險制度提供補償的醫藥產品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。一成員國可以批准該藥品的具體價格，也可以採取直接或間接控制公司利潤的制度，將該藥品投放市場。我們不能保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家都將允許對我們的任何產品進行有利的補償和定價安排。從歷史上看，在歐洲聯盟推出的產品不符合美國的價格結構，而且通常價格往往要低得多。

員工

截至2019年12月31日，我們有90名全職員工，其中61人從事研發活動。我們的僱員中沒有一個是由工會代表的，也沒有一個是集體談判協議所涵蓋的，我們認為我們與員工的關係是良好的。

設施

我們的公司總部目前位於加利福尼亞州的雷德伍德市，根據一項於2029年7月31日到期的租賃協議，我們在那裏租賃了25136平方英尺的辦公室、研發和實驗室空間。租約包括將租期再延長五年的選擇，並給予我們第一次要約擴大到大樓一樓現有空間的權利。我們負責繳付樓宇按比例繳付的税款及營運開支，此外，每月的基本租金為10萬元，每年加幅為3%，而在租約期的首九個月，每月的基本租金則會減少。我們在租約下以信用證的形式提供了初步金額為80萬美元的保證金，但在該期限第45個月之後並滿足某些條件後，可將保證金減少到40萬美元。在2019年12月4日，我們簽訂了一份租約，約98，000平方英尺的辦公空間將在聖卡洛斯，加利福尼亞州。我們預計這些房舍將於2020年11月交付使用，我們預計在作出某些改進後，將於2021年年中搬入這個新總部。租期將於租金生效日期後123個月屆滿，預計是樓宇交付後9個月或租客改善工程完成後9個月的較早日期。在租約開始時，我們將負責每月支付5.75美元的基本租金

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每平方英尺。我們以信用證的形式提供了150萬美元的保證金。該租賃協議包括將租期再延長五年的選擇，並規定我們有權優先考慮某些額外的辦公空間。我們相信這些設施將足以滿足我們的短期需要.如有需要，我們相信將來會以商業上合理的條件，提供適當的額外或替代空間。

法律程序

有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前並不是任何訴訟或法律程序的一方，我們的管理層認為，這些訴訟或法律程序可能對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，訴訟都會對我們產生不利的影響，因為我們的辯護和和解費用、管理資源的轉移等因素。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品候選者、技術和技術訣竅獲得和保持專有保護，在不侵犯他人所有權的情況下運作，並防止他人侵犯我們的專有權利。我們的政策是尋求保護我們的專利地位，方法之一是在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得專利保護，這些保護與我們的專利技術、發明、改進和產品候選者有關，對我們的業務的發展和實施非常重要。我們的專利組合旨在涵蓋我們的產品候選產品及其組件、它們的使用方法和製造過程、我們的專利試劑和分析以及對我們的業務具有商業重要性的任何其他發明。我們也依靠商業祕密保護我們的機密信息和有關我們的專有技術，平臺和產品候選人的知識。

我們相信，我們有大量的技術訣竅和商業祕密與我們的技術和產品候選人。截至2020年2月25日，我們的專利組合包括6項已頒發和未過期的美國專利和7項美國專利申請，這些專利完全由我們擁有或完全授權，以及許多外國專利和專利申請的對應方。

我們專門從JHU四頒發和未過期的美國專利和外國同行授權，在歐洲和日本的索賠。JHU獲得許可的專利權包括已頒發的美國專利，這些專利要求背誦包含特定抗體的CDR的抗-Siglc-8抗體，以及使用一類抗體與Siglc-8結合用於治療特定疾病的方法。我們擁有美國授予的兩項專利，這些專利要求使用抗西格利米抗體(AK 002)的活性組分(AK 002)、由antolimab(AK 002)組成的藥物組合物(AK 002)以及使用西格萊克-8抗體治療特定疾病的方法，在沒有專利擴展的情況下，預計在2035年到期。歐洲和日本也在等待類似的專利申請。我們還有八個正在申請中的專利申請，其中包括美國和國外的專利申請，這些申請涉及使用西格萊克-8抗體治療特定疾病的治療方法和向西格勒克-8提供抗體的方法。我們還提交了專利申請，要求與抗體在臨牀前的發展和方法治療癌症的抗體有關的這些抗體未決。我們還擁有非專利的知識產權，從BioWa和Lonza的表達和製造單克隆抗體，特別是哺乳動物宿主細胞系。

個人專利的期限取決於授予專利的國家的專利的法律術語。在包括美國在內的大多數國家，專利期限一般是從適用國家的非臨時性專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，專利的期限可以通過專利期限的調整而延長，從而補償美國專利和商標局在審查和授予專利時的行政拖延，或者如果專利因共同擁有的專利或指定共同發明人的專利而被最終拒絕，並且有較早的屆滿日期，則可以縮短專利期限。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許在美國專利有效期屆滿後5年內延長專利期限，作為對該藥物在專利生效期間接受監管審查的時間的部分補償。專利展期不能將專利的剩餘期限延長到 自產品批准之日起計共14年，每次審查只適用一項專利。

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期限可以延長，只有涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的索賠才可以延長。

歐洲聯盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長專利期限，涵蓋已批准的藥物。在未來，如果我們的產品候選人，包括AK 002，獲得FDA或外國監管機構的批准，我們將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，對這些產品申請專利期限的延長。以上所述的到期日期與我們可能獲得的潛在專利期限延長或其他市場排他性無關。

在某些情況下，我們也依靠商業機密來保護我們的技術。然而，商業祕密是難以保護的。我們尋求保護我們的專有技術和過程，在一定程度上，通過與我們的僱員，顧問，科學顧問和承包商的保密協議。我們亦致力維護我們的數據和商業機密的完整性和保密性，方法是維持樓宇的實體安全，以及資訊科技系統的實物和電子保安。

企業信息

我們於2012年3月在特拉華州成立。我們的網站是www.allakos.com。我們使用我們的網站作為發佈公司信息的渠道，並定期在我們的網站上發佈和訪問有關我們公司的財務和其他材料信息。

在我們網站的投資者關係部分，我們在以電子方式向證券交易委員會(“證券交易委員會”)提交或提交後，在合理可行的情況下儘快發佈或將發佈以下文件：我們關於表10-K(“年度報告”)的年度報告、我們關於附表14A的委託書、我們關於表10-Q的季度報告、我們目前關於表格8-K的報告以及根據經修正的1934年“證券交易法”第13(A)或15(D)條提交或提供的報告。

我們的投資者關係網頁上的所有信息都可以免費瀏覽。我們網站上的信息不是本年度報告的一部分，也不是我們向SEC提交的其他文件的一部分。我們沒有義務更新或修改本年度報告中的任何前瞻性陳述，無論是由於新的信息、未來事件或其他原因，除非法律要求我們這樣做。

證券交易委員會還維持一個網站(www.sec.gov)，其中載有報告、委託書和信息陳述以及與證券交易委員會以電子方式提交文件的發行人有關的其他信息。

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項目1A。危險因素

投資我們的普通股涉及高度的風險。以下對風險因素的討論包含前瞻性陳述。您應該仔細考慮下面描述的風險，以及本年度10-K表中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及題為“管理人員對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分。以下所述任何事件或事態發展的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景造成重大損害。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們認為不重要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。

與我們的財務狀況有關的風險和增加資本的需要

我們正處於臨牀藥物開發的早期階段，其經營歷史非常有限，也沒有獲準進行商業銷售的產品，這可能使您難以評估我們目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。

我們是一家早期臨牀階段的生物製藥公司，經營歷史有限。我們於2012年註冊成立並開始運營，沒有任何產品獲準商業銷售，也沒有產生任何收入。到目前為止，我們的業務一直侷限於組織和配置我們的公司、業務計劃、籌集資金、確定和開發潛在的產品候選人、對我們的產品候選產品進行臨牀前和臨牀研究，包括我們的領先化合物安託利馬布(AK 002)的第一階段和第二階段臨牀試驗。我們目前正在開發的所有產品，除了antolimab(AK 002)外，都處於臨牀前開發階段。我們還沒有證明我們有能力成功地完成任何大規模的、關鍵的臨牀試驗，獲得市場許可，製造商業規模的藥物，或者安排第三方代表我們這樣做，或者進行銷售和營銷活動。因此，要準確預測我們未來的成功或生存能力，可能要比我們擁有更長的運營歷史要困難得多。

此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到早期生物製藥公司在迅速發展的領域中經常遇到的意外費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險。我們也可能需要從一家以研究為重點的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。我們尚未顯示出有能力成功克服這些風險和困難，或進行這種過渡。如果我們不充分處理這些風險和困難，或成功地進行這種過渡，我們的業務就會受到影響。

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自成立以來，我們遭受了巨大的淨虧損，我們預計在可預見的將來將繼續發生重大的淨虧損。

自成立以來，我們在每個報告所述期間都發生了淨虧損，迄今未產生任何收入，並主要通過出售和發行普通股和優先股為我們的業務提供資金。截至2019、2018年和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為8，540萬美元、4，350萬美元和2，360萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為1.895億美元。我們已將大量資源和努力用於研究和發展。我們的鉛化合物，安託利馬(AK 002)，正在臨牀開發，我們的其他產品候選產品在臨牀前開發。因此，我們預計，如果有的話，還需要幾年時間才能從產品銷售中獲得收入。即使我們成功地獲得了一個或多個產品候選產品的市場認可和商業化，我們也希望我們將繼續承擔大量的研發和其他開支，以便開發和銷售更多的潛在產品。

在可預見的將來，我們預計將繼續承擔大量開支和不斷增加的經營損失。我們所遭受的淨虧損可能在每個季度之間都有很大的波動，因此，對我們的業務結果進行一次逐期的比較可能並不能很好地反映我們未來的業績。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們今後開支的增長率和我們創造收入的能力。我們先前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的營運資本以及我們實現和保持盈利的能力產生不利影響。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現若干目標的能力。

我們的業務完全取決於我們的產品候選人的成功開發和商業化。我們目前沒有任何產品的銷售收入。我們沒有批准進行商業銷售的產品，並且在我們成功完成臨牀開發並獲得產品候選產品商業銷售的市場批准之後，我們才會從產品銷售中獲得任何收入。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現若干目標的能力，包括：

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我們可能永遠無法成功地實現我們的目標，即使我們成功地實現了目標，我們也永遠無法創造足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或增加盈利的基礎上的季度或年度。如果我們不能成為並保持盈利，就會降低我們公司的價值，並可能損害我們保持或推動我們的研究和開發努力的能力，籌集額外的必要資本，擴大我們的業務和(或)繼續我們的業務。

我們將需要大量的額外資本來資助我們的業務。如果我們在需要時或在可接受的條件下無法籌集這種資金，我們可能被迫推遲、減少和/或取消我們的一項或多項研究和藥物開發計劃或今後的商業化努力。

開發藥品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年的時間才能完成。我們預計，我們的開支將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們進行臨牀試驗，並尋求市場批准，安託利馬(AK 002)和我們的其他產品候選人。此外，如果我們獲得任何我們的產品候選人的營銷批准，我們預計將招致與藥品銷售、營銷、製造和分銷有關的大量商業化費用。此外，我們亦已支付並預期會繼續招致額外費用，以作為一間上市公司經營。因此，我們需要獲得大量額外資金，以維持我們的持續業務。如果我們在需要時或在可接受的條件下無法籌集資金，我們可能被迫推遲、減少和/或取消我們的一項或多項研究和藥物開發計劃或今後的商業化努力。

截至2019年12月31日，我們擁有4.959億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中包括2018年7月首次公開募股(IPO)和2018年7月23日完成的同時私人配售以及2019年8月發行的收益。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，將至少在未來12個月內為我們的運營開支和資本支出提供資金。我們對現有現金、現金等價物和有價證券繼續為我們的業務提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前預期的更快地使用我們現有的資本資源。不斷變化的情況(有些情況可能超出我們的控制範圍)可能導致我們比目前預期的更快地消耗資本，而且我們可能需要比計劃更快地尋求更多的資金。

我們計劃使用我們現有的現金、現金等價物和有價證券來資助我們的antolimab(AK 002)的開發，並用於其他研究和開發活動、營運資本和其他一般公司用途。這可能包括額外的研究、僱用更多的人員、資本支出和作為一家上市公司運作的費用。推進antolimab(AK 002)和任何其他產品的開發將需要大量的資金。我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以為完成antolimab(AK 002)或任何其他產品候選產品的開發所必需的所有行動提供資金。我們將被要求通過公共或私人股本發行、債務融資、合作和許可證安排或其他可能稀釋股東或限制我們的經營活動的其他來源獲得進一步的資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。我們未能在需要時籌集資金，會對我們的財務狀況和我們推行業務策略的能力造成負面影響。

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與產品候選人的發現、開發和商業化有關的風險

我們依賴於我們的鉛化合物，安託利馬(AK 002)的成功，這是目前在多個臨牀試驗。如果我們不能及時獲得一個或多個適應症的ANTOLIMAB(AK 002)的批准和商業化，我們的業務可能會受到重大損害。

我們未來的成功取決於我們是否有能力及時完成臨牀試驗，並獲得市場認可，然後成功地將安託利馬(AK 002)，我們的鉛化合物，用於一個或多個適應症。Antolimab(AK 002)正處於發展的早期階段，我們正在將我們的大部分努力和財政資源投入到針對多種適應症的antolimab(AK 002)的研究和開發中。Antolimab(AK 002)將需要額外的臨牀開發、臨牀、臨牀前和製造活動的評估、政府監管機構的營銷批准、大量的投資和重大的營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。在我們獲得美國食品和藥物管理局(FDA)和類似的外國監管機構的市場批准之前，我們不允許銷售或推廣安託利馬(AK 002)或任何其他產品的候選產品，而且我們可能永遠得不到這樣的營銷許可。

antolimab(AK 002)的成功將取決於以下幾個因素：

我們無法完全控制這些因素中的許多，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。

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FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和類似的外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法為我們的產品候選人獲得監管批准，我們將無法創造產品收入，我們的業務將受到很大的損害。

獲得FDA、EMA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常在臨牀試驗開始後需要許多年時間，這取決於許多因素，包括所涉產品候選人的類型、複雜性和新穎性。此外，批准政策、條例或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量在產品候選人的臨牀開發過程中可能會發生變化，並可能因司法管轄區而有所不同，這可能導致批准或不批准申請的決定出現延誤。監管當局在審批過程中有相當大的酌處權，可拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。即使我們最終完成了臨牀測試，並獲得了對我們產品候選產品的任何監管申請的批准，FDA、EMA和類似的外國監管機構也可能會批准我們的產品候選產品，因為它們的適應症比我們最初要求的更有限，或者患者人數更少。我們沒有為任何產品候選人提交申請或獲得監管批准，而且我們現有的產品候選人或我們今後可能尋求開發的任何產品候選人都不可能獲得監管機構的批准。

我們產品候選人的申請可能由於許多原因而無法在最初或隨後的指示中獲得監管批准，其中包括但不限於以下幾點：

這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能導致我們無法獲得監管機構的批准來銷售我們的任何產品候選產品，這將極大地損害我們的業務、經營結果和前景。

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如果我們在臨牀試驗中遇到病人登記的延遲或困難，我們收到必要的營銷批准可能會被延遲或阻止。

如果我們無法找到和登記足夠數量的合格患者，按照FDA或類似的外國監管機構的要求參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的產品候選人進行臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時機的一個重要因素。特別是，我們招收符合條件的病人的能力可能是有限的，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。

如果我們的競爭對手正在為與我們的產品候選人相同的適應症正在開發中的產品候選人進行臨牀試驗，而那些本來有資格參加我們的臨牀試驗的病人則會報名參加競爭對手的產品候選人的臨牀試驗，那麼病人的註冊可能會受到影響。病人登記也可能受到其他因素的影響，包括：

我們不能為我們的臨牀試驗登記足夠數量的病人會導致嚴重的延誤，或者可能要求我們完全放棄一個或多個臨牀試驗。在我們的臨牀試驗的註冊延遲可能導致我們的產品候選人的開發成本增加，並危及我們獲得銷售我們的產品候選人的市場批准的能力。

我們的產品候選產品的臨牀試驗可能不會顯示出安全性和有效性令監管當局滿意或產生積極的結果。

在我們的產品候選產品的銷售獲得監管部門的市場批准之前，我們必須完成臨牀前的開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明產品候選產品的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，需要許多年才能完成，其最終結果尚不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在該過程的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多認為其產品候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司仍然未能獲得其藥物的營銷批准。

我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按時開始或按時登記病人，也不知道我們正在進行的和/或將來的臨牀試驗是否會如期或完全完成。臨牀試驗可能因各種原因而推遲，包括下列方面的延誤：

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在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗，我們可能會遇到許多無法預料的事件，這些事件可能會推遲或阻止獲得營銷批准或我們將產品候選產品商業化的能力，包括：

如果我們被要求在我們目前設想的範圍之外對我們的產品候選人進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地完成我們的產品候選人的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是中度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會招致計劃外的費用，在獲得營銷批准方面可能會被延遲，如果獲得更有限的或限制性的營銷批准，則必須接受額外的營銷後測試要求，或者在獲得營銷批准後將該藥物從市場上移除。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構的要求。

我們目前沒有批准出售的藥物，我們也不能保證我們將永遠擁有適銷對路的藥品。臨牀失敗可能發生在任何階段的臨牀發展。臨牀試驗可能產生負面或非決定性的結果，我們或任何未來的合作者可能決定，或監管者可能要求我們進行更多的臨牀試驗或臨牀前研究。我們將被要求通過嚴格控制的臨牀試驗來證明我們的產品候選人是安全有效的，可以在不同的人羣中使用，然後我們才能為他們的商業銷售尋求市場許可。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大規模的註冊臨牀試驗將獲得成功。這是因為在後期臨牀試驗中的產品候選人可能無法證明足夠的安全性和有效性，使fda和非美國監管機構滿意，儘管他們已經通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展。特別是，目前還沒有一種具有抗利米抗藥物(AK 002)作用機制的化合物被商業化，臨牀前期研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測晚期臨牀試驗的成功。

我們可以不時公佈或報告臨牀試驗的中期或初步數據。我們可能進行的臨牀試驗的臨時或初步數據可能並不表示試驗的最終結果，而且隨着病人登記的繼續進行，一個或多個臨牀結果可能發生重大變化的風險。

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更多的病人數據可以得到。臨時或初步數據仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與臨時或初步數據大不相同。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎對待臨時或初步數據。

在某些情況下，同一產品候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，原因有許多因素，包括試驗方案的變化、患者羣體規模和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的不同和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。此外，我們在臨牀試驗中使用病人報告的結果評估，包括患者對他們在試驗中接受的治療的療效的主觀評估。在臨牀試驗中，這樣的評估可能每天都有很大的不同，也可能因病人和地點的不同而有很大差異。這種主觀性會增加我們臨牀試驗結果的不確定性，並對其產生不利影響。

我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會顯示出一致的或足夠的有效性和安全性，足以獲得市場許可來推銷我們的產品候選人。

我們的產品候選人可能無法在醫生、醫院、病人、醫療保健支付人和其他商業成功所必需的醫療團體中獲得足夠的市場認可。

即使我們的產品候選人獲得監管機構的批准，他們也可能無法獲得醫生、醫院、病人、醫療保健付款人和其他醫學界的充分市場認可。任何獲批准的產品候選人的市場接受程度，會視乎多項因素而定，其中包括：

如果任何產品候選人獲得批准，但未能獲得醫生、醫院、醫療保健付款人和病人的充分接受，我們可能無法從該產品候選人中產生或獲得足夠的收入，我們的財務結果也可能受到損害。Antolimab(AK 002)目前是一種靜脈治療，這對病人來説比其他一些給藥方法更不方便，比如口服藥物。

我們所針對的一些疾病患者的規模很小，而且所依據的估計可能不準確。

我們對我們所針對的某些疾病患者的數量，以及那些有可能從安託利馬布(AK 002)治療中受益的人的子集，以及任何其他未來的產品候選人的預測，都是估計的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、醫生訪談、病人基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。另外，潛在的可尋址病人

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安託利馬布(AK 002)和任何其他未來產品候選產品的人羣可能受到限制，或不能接受與安託利馬(AK 002)和任何其他產品的治療，如果批准的話。即使我們獲得了巨大的市場份額的安託利馬布(AK 002)和任何其他產品(如果和當它們得到批准)，小的潛在目標羣體，為某些跡象意味着，我們可能永遠無法實現盈利，除非獲得市場批准的額外跡象。

我們的業務將受到我們的能力的影響，使更多的產品候選人超越安託利馬(AK 002)進入臨牀開發，並通過監管批准和商業化。我們的其他產品候選產品甚至處於比antolimab(AK 002)更早的開發階段，並且可能在開發過程中失敗或遭受對其商業可行性產生不利影響的延遲。

我們所有的產品候選者都處於開發的早期階段，可能在開發過程中失敗，或遭受到對其商業可行性產生不利影響的延誤。在臨牀前和臨牀發展的任何階段，候選產品都可能意外失敗。由於涉及安全性、有效性、臨牀執行、醫療保健標準的變化和其他不可預測的變量等風險，產品候選產品的歷史失敗率很高。產品候選產品的臨牀前試驗或早期臨牀試驗的結果可能不能預測在產品候選產品的後期臨牀試驗中獲得的結果。

我們未來的經營結果取決於我們是否有能力成功開發、獲得監管機構的批准，然後成功地將其他產品的候選產品商業化，此外還有antolimab(AK 002)。我們開發的任何產品候選人的成功與否將取決於許多因素，其中包括以下因素：

即使我們成功地將任何其他產品的候選產品推向臨牀開發，他們的成功也將受到本“風險因素”一節其他部分所述的所有臨牀、監管和商業風險的影響。因此，我們不能向您保證，我們將永遠能夠開發，獲得監管批准，商業化或從任何其他產品的候選產品產生可觀的收入。

我們開發的任何藥物都可能受到不利的第三方報銷做法和定價規則的制約。

政府和私人付款人提供的保險範圍和足夠的償還費用對於大多數病人能夠負擔得起昂貴的治療是必不可少的。在美國和國際上，我們任何獲得營銷批准的產品候選人的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選人的費用將在多大程度上由健康維護、管理護理、藥房福利和類似的醫療管理機構支付，或者由政府衞生行政部門、私營醫療保險公司和其他第三方支付方償還。如果無法獲得補償，或者只能在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將我們的產品候選產品商業化。即使提供了保險，經批准的償還額也可能不足以使我們確定或維持足以實現我們投資的充分回報的價格。覆蓋範圍和補償可能影響任何產品的需求，或價格，任何產品候選人，我們獲得營銷批准。如果覆蓋範圍和補償是不可及的，或補償只能在有限的水平上，我們可能不會成功商業化任何產品的候選產品，我們獲得營銷批准。

在保險範圍和新批准產品的報銷方面存在重大不確定性。在美國，關於償還新產品的主要決定通常由美國衞生和公共服務部下屬的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)作出。CMS決定一個新產品是否和在多大程度上會被醫療保險覆蓋和補償，私人支付者通常會在很大程度上遵循CMS的保險和報銷決定。然而，一名付款人決心為藥物產品提供保險並不能保證其他付款人也會提供

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藥品的覆蓋範圍。因此，覆蓋確定過程通常是耗時和昂貴的.這一過程將要求我們為每一付款人分別使用我們的產品提供科學和臨牀支持，但不能保證保險範圍和充分的補償將在第一次得到一致適用或獲得。

越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定價格的折扣，並對醫藥產品的收費提出質疑。此外，這些付款人正日益挑戰價格，審查醫療必要性和審查醫療藥品產品的成本效益。在獲得新批准藥物的覆蓋面和報銷方面可能會出現特別嚴重的延誤。第三方付款人可能會將保險範圍限制在被批准名單上的特定藥物產品上，即所謂的處方藥，這可能不包括所有FDA批准的特定指示藥物。我們可能需要進行昂貴的藥理學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，我們的產品選擇可能被認為是醫學上必要的或成本效益的。我們不能確定我們商業化的任何產品都能得到保險和補償，如果可以得到補償，補償的數額將是多少。

在美國以外的國家，國際業務通常受到政府廣泛的價格管制和其他市場規定的限制，我們認為，歐洲、加拿大和其他國家日益強調控制成本的舉措已經並將繼續對我們的產品候選產品等治療藥物的定價和使用施加壓力。在許多國家，特別是歐洲聯盟國家，醫療產品價格作為國家衞生系統的一部分，受制於不同的價格控制機制。在這些國家，在產品獲得市場營銷批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行確定產品價格，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或價格監管的其他變化可能會限制我們能夠為我們的產品候選人收取的費用。因此，在美國以外的市場，我們產品的償還額可能比美國減少，而且可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

如果我們無法建立或維持覆蓋範圍和任何未來產品候選人從第三方付款人的適當補償，這些產品的採用和銷售收入將受到不利的影響，這反過來，這可能會影響市場或銷售這些產品的能力，如果批准。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使我們獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的保險和補償地位，但在未來可能會實施較不優惠的保險政策和償還率。

如果我們的競爭對手開發和銷售比我們的產品更有效、更安全或更便宜的產品，我們的商業機會將受到負面影響。

生物技術產業具有很強的競爭力，並受到迅速而重大的技術變革的影響。我們將來可能開發的產品可能會面臨來自其他藥物和療法的競爭，其中一些我們目前可能還沒有意識到。此外，我們的產品可能需要與醫生使用的非標籤藥物競爭，以治療我們尋求批准的適應症。這可能使我們很難用我們的產品取代現有的療法。

我們不知道有任何其他公司或組織正在對同時針對嗜酸性粒細胞和肥大細胞的產品進行臨牀試驗，包括任何專門針對Siglc-8的產品候選產品。我們可能面臨的競爭對手是我們以antolimab(AK 002)為目標的適應症，包括Regeneron、AstraZeneca、Celgene、Shire和Falk製藥公司的EGID、ISM的Blueprint藥品以及諾華製藥公司、Genentech公司和CU公司的Gossamer Bio公司。此外，我們目前正在評估許多其他跡象，如果我們對任何此類跡象進行審判，我們很可能面臨來自多個其他競爭者的重大競爭。這些公司，或其他主要的跨國製藥和生物技術公司，新興的和新興的公司，大學和其他研究機構，可以把他們未來的努力集中在為我們目前瞄準的或將來可能針對的任何跡象開發相互競爭的療法和治療上。這些現有和潛在的競爭對手中，有許多擁有比我們更多的金融、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源以及商業專門知識。特別是大型製藥和生物技術公司

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在臨牀試驗、獲得法規批准、招募病人和製造生物技術產品方面有豐富的經驗。這些公司的研究和營銷能力也比我們大得多，也可能有已獲批准或處於後期開發階段的產品，以及在我們的目標市場上與主要公司和研究機構的合作安排。成熟的製藥和生物技術公司也可能會投入巨資，以加速新化合物的發現和開發，或在許可範圍內開發新化合物，從而使我們開發的候選產品過時。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能成功地獲得FDA或外國監管機構的批准，或在我們之前在我們的領域發現、開發和商業化產品。

小公司和其他早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些公司與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為計劃中的臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。此外，生物技術產業的特點是技術迅速變化。如果我們不能站在技術變革的前沿，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術或產品候選產品過時、競爭力降低或不經濟。

我們的資源有限，目前正集中精力開發安託利馬布(AK 002)，以滿足特殊的需要。因此，我們可能無法充分利用其他可能最終證明更有利可圖的產品或跡象。

我們目前正在把我們的努力集中在少數跡象上。因此，我們可能放棄或延遲追求機會，為其他跡象或其他產品的候選人，可能有更大的商業潛力。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在目前和未來的研究和開發活動上的開支可能無法產生任何商業上可行的藥物。如果我們不準確地評估某一特定產品候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他戰略安排，放棄該產品候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對該產品候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。

我們的業務有很大的產品責任風險，如果我們無法獲得足夠的保險，就會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的業務使我們面臨在治療治療的開發、測試、製造和營銷中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會延誤或阻止我們的開發項目的完成。如果我們在銷售產品方面取得成功，這種説法可能會導致FDA對我們產品的安全性和有效性、我們的生產工藝和設施或我們的營銷計劃進行調查。FDA的調查可能會導致召回我們的產品，或採取更嚴厲的執法行動，限制可能使用它們的經批准的適應症，或暫停或撤銷批准。無論其優點或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、損害我們的聲譽、為相關訴訟辯護的費用、將管理層的時間和資源轉用於試驗參與者或病人。我們目前有產品責任保險，我們認為這是適合我們的發展階段，並可能需要獲得更高水平的營銷前，我們的任何產品候選人，如果批准。我們已經或可能獲得的任何保險都可能為潛在的負債提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險日益昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠所造成的可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響的損失。

與監管審批和其他法律法規事項有關的風險

我們可能無法獲得美國或外國監管機構的批准，因此無法將我們的產品候選產品商業化。

除其他外，我們的產品候選產品受到廣泛的政府監管，涉及研究、測試、開發、製造、安全、功效、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、藥品定價、營銷和分銷以及治療性生物製劑。嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗以及廣泛的監管審批程序必須是

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在一種新藥或治療性生物產品上市之前，已在美國和許多外國法域成功完成。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且容易出現意外的延誤。例如，儘管我們最近完成了對EG和/或EGE患者的第二階段臨牀試驗，但在安託利馬布(AK 002)能夠在美國獲得監管批准之前，短期和長期的重大監管障礙仍然存在。在短期內，我們必須與FDA舉行第二階段會議的結束，如果我們不能及時這樣做，我們的產品候選產品商業化的時間表可以被延長。從長遠來看，我們需要與FDA就我們的第三階段臨牀試驗的設計達成一致，當然也需要進行這樣的試驗。我們不能保證我們能夠及時成功地完成這些承諾，而且我們可能開發的產品候選人中沒有一個將獲得我們開始銷售這些產品所需的監管批准。

我們公司沒有通過監管部門的批准，包括FDA的批准來進行或管理臨牀試驗。獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常在臨牀試驗開始後需要很多年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們時所使用的標準需要判斷力，而且可能會改變，這使得我們很難確切地預測它們將如何應用。我們對臨牀前和臨牀活動中的數據進行的任何分析都要經過監管部門的確認和解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。由於新的政府規定，我們也可能遇到意外的延誤或增加的費用。這些條例的例子包括未來的立法或行政行動，或在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的改變。不可能預測是否將頒佈立法改革，或FDA或外國的法規、指南或解釋是否會改變，或這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。

任何延誤或未能獲得所需的批准，都可能對我們從我們正在尋求批准的特定產品候選人中產生收入的能力產生實質性和不利的影響。此外，對產品市場的任何監管批准都可能受到我們可以銷售該產品或標籤或其他限制的批准用途的限制。此外，FDA有權要求REMS作為BLA或NDA的一部分，或經批准，這可能對批准的藥物或生物的分發或使用施加進一步的要求或限制。這些要求或限制可能包括限制對接受專門培訓的某些醫生或醫療中心開具處方，限制對符合某些安全使用標準的患者進行治療，並要求接受治療的患者註冊註冊。這些限制和限制可能限制產品的市場規模，並影響第三方支付方的補償。

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我們還受到許多外國監管要求的制約，其中包括臨牀試驗、製造和營銷授權、定價和第三方報銷等。外國監管審批程序因國家而異，可能包括上述與林業發展局批准有關的所有風險以及外國法域內當地法規的滿足所造成的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不能保證得到美國以外的監管機構的批准，反之亦然。

我們的臨牀試驗可能會揭示重大的不良事件、毒性或其他副作用，並可能導致安全狀況，這可能會阻礙監管機構的批准或市場對我們的任何產品候選產品的接受。

為了獲得任何產品候選產品的市場認可，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗以及額外的支持數據，證明相關臨牀指徵或適應症候選產品的安全性和有效性。如果我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特性，我們可能需要中斷、延遲或放棄它們的發展，或者將其發展限制在更狹窄的用途或亞羣體，從風險-利益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。

我們在健康志願者以及EG、EGE、CU、ISM和SAC患者中進行了第一階段和第二階段的臨牀試驗。然而，我們不知道這些試驗對我們未來臨牀試驗的預測價值，我們也不能保證在我們今後的臨牀試驗中，在臨牀前研究或以前的臨牀試驗中任何積極的結果都將成功地轉化為病人。在基於臨牀前測試的臨牀試驗中觀察到的結果並不少見，儘管臨牀前的結果很有希望，但許多候選產品在臨牀試驗中還是失敗了。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為其產品候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其產品的營銷批准。由於Siglc-8只有在人類和其他靈長類動物中才能自然表達，因此沒有標準的動物毒理學模型用於抗Siglic-8治療，我們的抗利曼抗體(AK 002)臨牀前安全數據的可接受性取決於FDA和EMA是否繼續接受，以及其他監管機構是否接受使用我們的專利轉基因小鼠模型進行毒理學研究。

在我們的臨牀試驗中，Antolimab(AK 002)已被廣泛接受。最常見的不良反應是輕微至中度輸液相關反應(“IRRs”)(包括臉紅、温熱、頭痛、噁心或頭暈)，這些反應主要發生在第一次輸液期間，但不完全發生。暫時中斷安託利馬(AK 002)灌注和最小的幹預通常導致症狀迅速解決和恢復輸液的能力，不進一步的併發症，儘管有一些情況下，IRR已導致一個被試停止了一項試驗。在我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗中，受試者將來可能會遭受其他重大的不良事件或其他在我們的臨牀前研究或先前的臨牀試驗中沒有觀察到的副作用。如果對我們的產品候選人的臨牀試驗未能顯示出令監管當局滿意的效果，或在其他方面沒有產生積極的結果，我們在完成或最終無法完成產品候選產品的開發和商業化方面可能會招致額外的費用或經歷延誤。

如果在我們目前或未來的任何臨牀試驗中觀察到進一步的重大不良事件或其他副作用，我們可能很難招募病人蔘加臨牀試驗，病人可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該產品候選人的試驗或開發努力。我們、FDA、EMA、其他適用的監管機構或機構審查委員會可能因各種原因而隨時暫停對候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗中的受試者正面臨不可接受的健康風險或不良副作用。一些在生物技術工業中開發的、在早期研究中最初顯示出治療前景的潛在療法後來被發現會產生副作用，從而阻礙它們的進一步發展。即使副作用不妨礙藥物獲得或維持市場認可，不良副作用也可能會由於其相對於其他療法的耐受性而抑制市場對批准的產品的接受。任何這些發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

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此外，如果我們的任何產品候選人獲得市場認可，與我們的產品候選產品相關的毒性也可能在批准後產生，並導致要求進行額外的臨牀安全試驗、在標籤上添加額外的警告、對產品的使用進行重大限制或將產品退出市場。我們無法預測我們的候選產品是否會對人類造成毒性，從而阻止或導致基於臨牀前研究或早期臨牀測試的監管批准的撤銷。

FDA、EMA和適用的外國監管機構不得接受在其管轄範圍以外的地方進行的試驗數據。

我們目前在美國和其他國家進行臨牀試驗。我們將來可能會選擇在美國以外的國家進行更多的臨牀試驗，包括在歐洲。FDA、EMA或適用的外國監管機構接受在其各自管轄範圍之外進行的臨牀試驗的研究數據可能受到某些條件的制約。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國進行銷售批准的依據，林業發展局一般不會僅僅根據外國數據批准申請，除非(1)數據適用於美國人口和美國醫療實踐，(2)試驗由具有公認能力的臨牀調查員進行，並根據現行良好的臨牀做法條例進行。此外，FDA的臨牀試驗要求，包括足夠的病人數量和統計能力，必須得到滿足。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，這類外國審判將受進行審判的外國法域適用的當地法律管轄。不能保證FDA、EMA或任何適用的外國監管機構將接受在其適用管轄範圍之外進行的試驗的數據。如果FDA、EMA或任何適用的外國監管機構不接受這類數據，將導致需要進行額外的試驗，這將是昂貴的、耗時的和拖延我們商業計劃的方面，並且可能導致我們的產品候選人得不到在適用的管轄範圍內商業化的批准或許可。

取得和維持對我們在一個管轄區的產品候選人的監管批准並不意味着我們將成功地獲得我們在其他管轄區的產品候選人的監管批准。

獲得和維持我們在一個管轄範圍內的產品候選人的監管批准並不能保證我們能夠在任何其他領域獲得或保持監管批准。例如，即使FDA或EMA批准了產品候選產品的營銷批准，外國法域的類似監管機構也必須批准這些國家的產品候選產品的製造、營銷和推廣。然而，一個法域未能獲得監管批准或拖延可能對另一個法域的監管審批過程產生負面影響。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個法域進行的臨牀試驗可能不為其他法域的管理當局所接受。在美國以外的許多司法管轄區，產品的候選產品必須經批准才能在該管轄區內銷售。在某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也須經批准。

獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管要求，可能會給我們造成嚴重的延誤、困難和成本，並可能延誤或阻止我們在某些國家引進我們的產品。如果我們或與我們合作的任何合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將被削弱，我們充分發揮產品候選者的市場潛力的能力將受到損害。

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即使我們的產品候選人獲得監管批准，他們也將受到重要的營銷後監管要求的約束。

我們可能為我們的產品候選人獲得的任何監管批准將需要監督以監測產品候選產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡組的使用限制、警告、預防措施或禁忌有關的重大限制，並可能包括繁瑣的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的產品候選產品，這可能需要藥品指南、醫生溝通計劃或附加元素，如包裝上的裝箱警告，以確保安全使用，如限制分發方法、病人登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或外國監管機構批准我們的產品候選產品，我們的產品候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、存儲、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的制約。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告，註冊，以及繼續遵守當前良好的生產實踐(“cgmp”)和良好的臨牀實踐(“gcps”)，任何臨牀試驗，我們進行後批准。此外，製藥產品及其設施的製造商將受到FDA和其他監管機構的不斷審查和定期檢查，以確保符合cGMP法規和標準。如果我們或監管機構發現產品以前未知的問題，如意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或產品製造的設施出現問題，監管機構可對該產品、製造設施或我們施加限制。, 包括要求召回或退出市場或暫停生產。此外，如果不遵守食品和藥品管理局和外國的監管要求，在產品批准之前或之後(如果有的話)，本公司可能會受到行政或司法制裁，包括：

上述任何事件或處罰的發生都可能阻礙我們將產品候選產品商業化併產生收入的能力。

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我們可能無法獲得孤兒藥物的指定，或獲得或維持我們的產品候選品的孤兒藥品專賣權，即使我們這樣做，這種排他性也不會阻止FDA或EMA批准競爭產品。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將針對相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據“孤兒藥物法”，FDA可以指定一種產品為孤兒藥物，如果它是一種旨在治療罕見疾病或疾病的藥物，一般定義為在美國每年少於20萬人的病人人口，或者在美國超過20萬的病人人口，在美國，開發這種藥物的成本將無法從美國銷售中收回。我們已獲得美國EG、EGE和EoE以及美國和歐盟ISM的孤兒藥品名稱，我們可能會為其他適應症或我們的其他產品候選人尋求孤兒藥品指定。我們不能保證能夠得到這種指認。

在美國，對孤兒藥品的指定使一方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用提供資助的機會、税收優惠和用户費用豁免。此外，如果被指定為孤兒藥物的產品隨後獲得FDA對其指定的疾病的第一批批准，則該產品有權獲得孤兒藥品專賣權。美國的孤兒藥品專賣規定，除有限的情況外，FDA不得批准任何其他申請，包括BLA或NDA，在七年內以同樣的指示銷售同一種藥物。在歐洲適用的排他性期限為十年。如果一種藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，或者如果該藥物有足夠的利潤，以致市場排他性不再合理，則歐洲的排他性期可縮短為六年。

即使我們獲得了一個產品候選的孤兒藥物指定，我們可能無法獲得或保持該產品候選產品的孤兒藥物專賣權。由於與開發藥品有關的不確定性，我們可能不是第一個獲得任何產品候選產品的營銷批准的，因為我們已經為孤兒指定的指示獲得了孤兒藥品的指定。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的指示更廣泛的指示，在美國的獨家銷售權可能會受到限制，或者如果FDA後來確定指定的請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需要，則可能會失去這種權利。此外，即使我們獲得了一個產品的孤兒藥物排他性，這種排他性可能無法有效地保護產品不受競爭的影響，因為在相同的條件下，可能會批准不同的活性成分不同的藥物。即使在一種孤兒藥物得到批准之後，如果FDA認為後一種藥物在臨牀上更優越，證明它更安全、更有效或對病人護理作出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品製造商無法保持足夠的產品數量，FDA隨後也可以批准具有相同活性的同一種藥物。孤兒藥物的指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會給藥物在監管審查或批准過程中帶來任何優勢。

雖然我們可能會尋求一個突破性的治療指定安託利馬(AK 002)或我們的一個或多個其他產品的候選人，我們可能不會接受這樣的指定，即使我們這樣做，這種指定可能不會導致一個更快的發展或監管審查或批准過程。

我們可以尋求在一個或多個適應症中的安託利曼(AK 002)或其他產品候選的突破性治療指定。突破療法被定義為打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重疾病的藥物，初步的臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀有意義的終點上顯示出明顯的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。對於已被指定為突破性療法的藥物和生物製品，FDA與試驗主辦者之間的互動和溝通有助於確定最有效的臨牀發展途徑，同時將被置於無效控制方案的病人人數降至最低。被FDA指定為突破性治療的藥物如果在NDA提交給FDA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

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指定為突破性治療是由FDA酌處。因此，即使我們認為，我們的產品候選人之一符合指定為突破性治療的標準，FDA可能會不同意，而是決定不作出這樣的指定。即使我們獲得突破性治療指定，接受這類指定的產品候選人可能不會導致一個更快的發展或監管審查或批准過程比根據傳統的FDA程序考慮批准的藥物，也不能保證最終批准FDA。此外，即使我們的一個或多個產品候選產品符合突破性療法的資格，FDA可能會在以後決定該產品的候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

我們可能會面對現行規例及未來法例的修訂所帶來的困難。

現有的監管政策可能會發生變化，政府可能會頒佈更多的法規，以防止、限制或延遲對產品候選產品的審批。無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來立法或行政行為可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何我們可能獲得的營銷批准，也可能無法實現或維持盈利。

特朗普政府和某些國會議員已經做出了各種努力，廢除“平價醫療法案”(ACA)的全部或部分條款，包括暫停對未能遵守個人保險規定的處罰，取消旨在推動該項目註冊的資金，廢除對某些高成本僱員贊助的健康保險計劃徵收的“凱迪拉克税”，以及在美國參議院一票表決中完全廢除該法案。特朗普政府、國會或法院未來的行動可能產生的影響方面存在不確定性，任何變化都可能需要時間才能展開，而且可能會對ACA授權的計劃所涵蓋的醫療項目和服務的覆蓋範圍和補償產生影響。然而，我們無法預測任何進一步的醫療改革立法的最終內容、時間或效果，或潛在立法對我們的影響。此外，自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括，從2013年4月1日起，每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額減少2%，由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則醫療保險的支付將持續到2025年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年的“美國納税人救濟法”，該法案除其他外，減少了對幾個提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療資金的額外減少，這可能會對我們的藥品的消費者產生實質性的不利影響，如果批准的話，並相應地對我們的金融業務產生不良影響。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋範圍標準，並對我們所獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。例如，特朗普政府已考慮採取某些行政行動，並就旨在降低美國處方藥成本的政策開展活動，包括可能實施一項“最惠國”條款，即美國支付的處方藥價格不會超過處方藥品價格最低的國家。同樣，許多參加2020年總統選舉的民主黨候選人已將藥品價格改革作為其總統競選活動的焦點。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法產生足夠的收入、獲得盈利或使我們的產品候選產品商業化。

已提出立法和管理建議，以擴大批准後的要求，並限制生物技術產品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的產品候選人的營銷批准會產生什麼樣的影響，如果有的話。此外，美國國會加強對FDA審批程序的審查，可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們受到更嚴格的產品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。

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如果我們不遵守適用的美國和外國隱私和數據保護法律和法規，我們可能要承擔對我們的業務、經營和財務業績產生不利影響的責任。

我們受聯邦和州法律法規的約束，要求我們採取措施保護我們收集和使用的某些信息的隱私和安全。例如，聯邦和州安全違規通知法、州健康信息保密法以及聯邦和州消費者保護法規定了收集、使用、披露和儲存個人信息的要求。此外，2018年6月，加州頒佈了“加州消費者隱私權法案”(“CCPA”)，該法案於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州居民更多的訪問和要求刪除其個人信息的權利，選擇不共享某些個人信息，並獲得關於如何使用其個人信息的詳細信息。“刑事訴訟法”規定了對違法行為的民事處罰，以及對可能增加數據泄露訴訟的數據泄露行為的私人訴訟權利。儘管CCPA包含了對某些臨牀試驗數據的豁免，以及HIPAA保護的健康信息，但這項法律可能會增加我們的合規成本，以及我們收集的有關加州居民的其他個人信息的潛在責任。CCPA為新的聯邦和州隱私立法提出了許多建議，如果通過，可能會增加我們的潛在責任，增加我們的合規成本，並對我們的業務產生不利影響。

我們還可能受到或受到外國法律和法規的影響，包括關於個人數據的收集、使用、披露、安全、轉移和存儲的監管指南，例如我們收集的與臨牀試驗和我們在美國和國外的其他業務有關的病人和醫療保健提供者的信息。保護隱私和數據的全球立法和監管格局繼續發展，在可預見的未來，執行標準和執法做法可能仍然不確定。這種演變可能會給我們的業務帶來不確定性，導致責任，或者給我們帶來額外的成本。遵守這些法律、規章和標準的費用很高，今後可能會增加。例如，歐盟通過了“一般數據保護條例”(“GDPR”)，其中對處理個人數據提出了嚴格的要求。“全球地質雷達”增加了我們在數據保護方面的合規負擔，包括規定可能繁重的文件要求，並授予個人某些權利，以控制我們如何收集、使用、披露、保留和利用關於這些信息的信息。處理敏感的個人數據，例如有關健康狀況的信息，會增加“全球地質雷達”下的合規負擔，是外國監管機構非常感興趣的一個話題。此外，GDPR還規定了違規報告要求、更有力的監管執法和最高可達2000萬歐元或佔全球年收入4%的罰款。雖然公司在決定如何遵守“全球地質雷達”的各種要求方面有一定的靈活性，但要確保繼續遵守“全球地質雷達”，需要付出大量的努力和費用。而且, 不同歐盟成員國發布的“全球地質雷達”和指南下的要求可能定期改變或修改，如果遵守規定的成本大大高於現行要求，這種變化或修改可能對我們的業務運作產生不利影響。另外，每一項隱私法的解釋和適用方式也可能與我們的做法不一致。此外，英國退歐於2020年1月31日發生，給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前尚不清楚英國退歐後是否將頒佈相當於“探地雷達”的數據保護立法，以及如何管制進出聯合王國的數據傳輸。任何我們不遵守或認為我們不遵守聯邦、州或外國法律或自律標準的行為，都可能導致負面宣傳、浪費管理時間和精力、政府實體或其他人對我們提起訴訟，以及罰款。在許多司法管轄區，執法行動和對不遵守規定的後果正在增加。隨着我們不斷擴展至其他國家和司法管轄區，我們可能會受到其他可能影響我們營商方式的法律及規例的規管。

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我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、透明度和其他醫療法律法規的制約，這些法律和法規可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入減少等問題。

醫療保健提供者和第三方支付在推薦和處方任何產品的候選產品中扮演着首要的角色，我們獲得了市場營銷的批准。我們與第三方付款人和客户的未來安排可能會使我們受到廣泛適用的欺詐、濫用和其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們銷售、銷售和分銷產品的業務或財務安排和關係，從而獲得營銷許可。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

一些州的法律要求生物技術公司遵守生物技術行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與支付給醫生和其他保健提供者或營銷支出的付款和其他價值轉移有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

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努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果我們的業務被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、扣押、監禁、禁止參加政府資助的醫療項目，如醫療保險和醫療補助、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少以及削減或重組我們的業務。防範任何這類行動都可能代價高昂、耗時，而且可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦可能對我們不利的任何此類行動，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們希望與之做生意的任何醫生或其他保健提供者或實體被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的保健項目之外。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括不遵守FDA的規定，向FDA提供準確的信息，遵守聯邦和州的醫療欺詐和濫用法律法規，準確地向我們報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。員工不當行為也可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。我們已通過了一項行為守則，但並不總是能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不受政府調查或因不遵守這些法律或條例而採取的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

如果我們不遵守環境、衞生和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或罰款，或招致可能對我們的業務產生重大不利影響的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同.我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們設有工人補償保險，以支付因使用危險品而引致僱員受傷而引致的費用及開支，但這項保險未必足以應付潛在的責任。我們不為環境責任或有毒侵權索賠提供保險，而這些索賠可能與我們儲存或處置危險和易燃材料，包括化學品和生物材料有關。

此外，為了遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。這些現行或未來的法律和條例可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

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我們的商業活動可能受到“反海外腐敗法”(“FCPA”)、“2010年英國賄賂法”(“英國賄賂法”)以及其他我們經營的其他國家類似的反賄賂和反腐敗法的約束。

我們已在國際地點進行並正在進行研究，將來可能會在美國以外的國家開展更多的研究。我們的商業活動可能受到“反海外腐敗法”、“英國賄賂法”和其他類似國家的反賄賂或反腐敗法律、條例或規則的約束。“反海外腐敗法”一般禁止向非美國政府官員提供、許諾、給予或授權他人提供任何有價值的東西，無論是直接或間接的，以影響官方行動或以其他方式獲得或保留業務。“反海外腐敗法”還要求上市公司製作和保存準確、公正地反映公司交易情況的賬簿和記錄，並設計和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格的監管，因此涉及到與包括非美國政府官員在內的公職人員的重要互動。此外，在許多其他國家，處方藥物的醫療服務提供者由政府僱用，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到“反海外腐敗法”的管制。最近，美國證券交易委員會和司法部加強了對生物技術和製藥公司的“反海外腐敗法”執法活動。我們的所有僱員、代理人或承包商，或我們附屬公司的僱員、代理人或承包商，是否會遵守所有適用的法律和條例，都是不確定的，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和條例可能導致罰款、對我們、我們的官員或僱員的刑事制裁、關閉我們的設施、獲得出口許可證的要求、停止在受制裁國家的業務活動。, 執行合規計劃和禁止我們的業務。任何這類違規行為都可能包括禁止我們在一個或多個國家提供產品的能力，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住僱員的能力以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與員工相關的風險，管理我們的成長和其他與我們的業務相關的風險

我們的成功在很大程度上取決於我們的首席執行官羅伯特·亞歷山大博士和我們的總裁兼首席運營官亞當·託馬西博士的服務，以及我們吸引和留住高技能執行幹事和僱員的能力。

要想取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，我們面臨着對經驗豐富的人才的激烈競爭。我們高度依賴我們管理層的主要成員以及科學和醫療人員，特別是我們的首席執行官羅伯特·亞歷山大博士和我們的總裁兼首席運營官亞當·託馬西博士。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人員，特別是在管理層，就會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，損害我們的經營成果。特別是，失去一名或多名執行幹事，包括亞歷山大博士或託馬西博士，如果我們不能及時徵聘適當的替代人員，可能對我們不利。生物技術領域的人才競爭十分激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住我們未來業務成功所需的合格人才。除人員競爭外，舊金山灣區的特點是生活費用很高。我們將來很難為公司吸引有經驗的員工，而且可能需要花費大量的財政資源來招聘和留住員工。

我們與之競爭的許多其他生物技術公司擁有比我們更多的財力和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。它們也可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的前景。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高質量的候選人。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現、開發和商業化產品候選人的速度和成功將受到限制，成功地發展我們的業務的潛力也將受到損害。

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如果我們無法建立銷售或營銷能力，或與第三方達成協議，以銷售或市場我們的產品候選人，我們可能無法成功地銷售或營銷我們的產品候選人，以獲得監管機構的批准。

我們目前有一個小型的商業團隊，需要大量擴大，以支持任何可能獲得監管批准的產品候選人的營銷、銷售和分銷。為了使任何產品候選產品商業化，我們必須建立市場營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方作出安排，為我們可能獲得批准銷售或銷售產品的每一個地區提供這些服務。我們可能無法成功地完成這些必要的任務。

建立一個具有技術專長和輔助分銷能力的內部銷售或營銷團隊，將我們的產品候選產品商業化將是昂貴和耗時的，並將需要我們的執行官員的重大關注來管理。任何內部銷售、營銷和分銷能力開發的失敗或延誤都可能對我們獲得市場批准的任何產品候選人的商業化產生不利影響，如果我們沒有與第三方安排為我們提供此類服務的話。或者，如果我們選擇在全球或逐地的基礎上與擁有直接銷售力量和已建立的分銷系統的第三方合作，或者加強我們自己的銷售力量和分銷系統，或者代替我們自己的銷售力量和分銷系統，我們將被要求與這些第三方就擬議的合作進行談判和達成協議。如果我們不能在需要時以可接受的條件作出這種安排，或根本無法成功地將任何獲得管制批准的產品候選產品商業化，或任何這種商業化可能會受到拖延或限制。如果我們不能成功地商業化我們批准的產品候選人，無論是我們自己或通過與一個或多個第三方的合作，我們未來的產品收入將受到損失，我們可能會遭受重大的額外損失。

為了成功地實施我們的計劃和戰略，我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2019年12月31日，我們有90名全職員工，包括61名從事研發的員工.為了成功地執行我們的發展和商業化計劃和戰略，並在我們轉變為一家上市公司時，我們期望需要更多的管理人員、業務人員、銷售人員、營銷人員、財務人員和其他人員。今後的增長將給管理人員帶來重大的額外責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們成功開發安託利馬(AK 002)並將其商業化的能力，以及任何其他未來的產品候選人，在一定程度上將取決於我們是否有能力有效地管理未來的任何增長，我們的管理層也可能不得不將過多的注意力轉移到日常活動上，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

我們現時及在可預見的將來，在很大程度上仍會倚賴某些獨立機構、顧問及顧問提供某些服務，包括臨牀管理及製造的各方面服務。我們不能向你保證，在需要時，我們將繼續及時得到獨立組織、顧問和顧問的服務，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果第三方服務提供商提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，而且我們可能無法獲得安託利馬(AK 002)和任何其他未來產品候選產品的市場批准，或以其他方式推進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠管理我們現有的第三方服務供應商，或找到其他勝任的外部承包商和顧問在經濟上合理的條件，或根本沒有。

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如果我們不能通過僱傭新員工和/或聘請更多的第三方服務提供商來有效地擴展我們的組織，我們可能無法成功地完成進一步開發和商業化antolimab(AK 002)和任何其他未來產品候選人所需的任務，因此，我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們可能會因系統故障或安全漏洞而受到幹擾和延誤，或蒙受經濟損失。

儘管實施了安全措施，但屬於我們或我們的第三方服務提供商的任何內部計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。任何系統故障、事故或安全漏洞，如果導致我們自己或第三方服務提供商的操作中斷，都可能對我們的藥物發現和開發項目造成實質性的破壞。系統故障或安全漏洞導致已完成或未來臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失，可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們的成本，以便收回或複製丟失的數據。此外，如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序遭受損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能因此而承擔責任，我們的藥物發現程序和競爭地位可能受到不利影響，我們的產品候選產品的進一步開發可能會被推遲。任何這類破壞、失敗或違反安全的行為也會使我們承擔額外的費用，以彌補因這種破壞、故障或違反安全而造成的損害。

我們的保險單可能不足以補償我們因任何這類中斷、故障或違反安全規定而可能遭受的損失。此外，這種保險今後可能無法在經濟上合理的條件下提供，也可能根本得不到。此外，我們的保險可能不包括對我們提出的所有索賠，而且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為一項訴訟辯護，無論其優點如何，都可能代價高昂，轉移管理層的注意力。

我們的行動很容易受到火災、地震、電力損失、電信故障、恐怖活動和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件可能損害我們的業務。

我們的設施位於地震活躍的地區，處於不時發生大規模野火的狀態。我們沒有系統地分析大地震、火災、電力損失、恐怖活動或其他災害對我們的商業和財政造成的潛在後果，也沒有關於這類災害的恢復計劃。此外，我們沒有足夠的保險來賠償我們可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們所遭受的任何損失或損害都可能損害我們的業務。我們保存了每個抗體序列和電子數據記錄的多個副本，其中大部分保存在我們的總部。如果我們的設施受到地震事件的影響，我們可能會失去所有的抗體序列，這將對我們履行合作義務和發現新目標的能力產生不利影響。

我們利用我們的淨經營虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。

截至2019年12月31日，美國聯邦和州運營虧損總額分別為21020萬美元和4240萬美元，從2032年起到期。截至2019年12月31日，該公司的聯邦研究和其他税收抵免結轉額分別為880萬美元和400萬美元。我們可能不會及時產生應税收入，使我們的淨營業虧損在到期前結轉或根本不使用。根據經修訂的1986年“國內收入法典”第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變動”(一般定義為在三年滾動期間其股權所有權的變化幅度大於50個百分點)，公司利用其變化前淨營業虧損結轉和某些其他税前税種抵消其變化後所得税和税金的能力可能是有限的。我們尚未根據“國內收入法典”第382條和第383條進行分析，以確定我們以前的股票銷售，包括作為首次公開發行(IPO)一部分的股票，是否限制了我們的淨營業虧損結轉。因此，我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，將來也可能由於股權的變化而經歷所有權的變化，其中一些變化是我們無法控制的。因此，如上文所述，我們利用淨營業虧損結轉的能力可能受到“所有權變動”的限制，這可能會增加我們公司的税務責任。

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與知識產權有關的風險

如果我們不能取得或保護知識產權，我們可能無法在我們的市場上進行有效的競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們目前或未來的許可人是否有能力建立、維護和保護專利和其他知識產權，並在不侵犯他人知識產權的情況下運作。我們已在美國及外國司法管轄區提出多項專利申請，以取得我們所發展的發明的專利權。我們還批准了從第三方的權利到專利組合.其中一些許可賦予我們準備、提交和起訴專利申請的權利，以及維護和執行我們已獲得許可的專利的權利，而其他許可證可能不會賦予我們這樣的權利。

專利起訴過程是昂貴和耗時的，我們和我們目前或未來的許可人可能無法以合理的費用或及時的方式準備、提交和起訴所有必要的或可取的專利申請。我們或我們目前和未來的許可人也有可能無法在開發和商業化活動中查明發明的可專利方面，否則就無法獲得專利保護。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或保留專利，包括我們從第三方獲得許可並依賴於我們目前和未來許可人的技術。因此，這些專利和申請不得以符合我們業務最大利益的方式被起訴和強制執行。如果我們目前或未來的許可人未能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會被減少或取消。如果我們目前和未來的許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這種專利權可能會受到損害。

生物技術公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是訴訟的焦點。因此，我國和我國現有或未來許可人專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值都存在很大的不確定性。我們和我們目前或未來的許可人的待決和未來專利申請可能不會導致專利的頒發，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他人將具有競爭力的技術和產品商業化。專利審查程序可能要求我們或我們的現有和未來許可人縮小我們或我們當前和未來許可人的待決和未來專利申請的索賠範圍，從而限制可能獲得的專利保護範圍。

我們不能向你保證，與我們的專利和專利申請有關的所有可能相關的現有技術都已經找到。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利從待決的專利申請中頒發。即使專利成功發放，即使這些專利涵蓋了我們的產品候選人，第三方也可以發起反對、干涉、複審、授權後審查，黨際在法院或專利局審查、撤銷或派生訴訟，或類似程序，對此類專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，可能導致專利主張縮小或無效。我們和我們當前或未來的許可人的專利申請不能針對在此類申請中使用所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中發出，然後只有在所簽發的索賠涉及該技術的範圍內。

由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後一段時間內是保密的，有些申請在發佈之前一直是保密的，因此我們無法確定我們或我們目前和未來的許可人是第一個提出任何與產品候選人有關的專利申請的人。此外，如果第三方在2013年3月15日或之前提交了此類專利申請，第三方可以在美國啟動干涉程序，以確定誰是第一個發明我們申請專利主張所涵蓋的任何主題事項的人。如果第三方在2013年3月15日之後提交了這樣的申請，美國的第三方可以啟動衍生程序，以確定我們的發明是否來自他們的發明。即使我們擁有有效和可強制執行的專利，我們也不可能排除其他人實施我們的發明，因為對方可以證明他們在我們提出申請之前在商業上使用了該發明，或者另一方從強制許可中受益。此外，專利的壽命有限。在美國，如果所有的維持費都及時支付，專利的自然有效期通常是從其最早的美國提交日期起20年。可以獲得各種擴展，但專利的壽命及其所提供的保護是有限的。即使我們的產品候選人獲得了專利，一旦產品的專利壽命到期，我們也可以

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開放競爭的藥物，包括生物相似或非專利藥物。例如，我們從約翰·霍普金斯大學(Johns Hopkins University)專門授權的一些專利將於2021年到期，我們擁有的專利家族之一聲稱其中一項產品的候選產品將於2035年在美國到期，類似的專利申請正在外國司法管轄區等待，預計將於2034年到期，屆時，此類專利所涵蓋的基本技術可供任何第三方，包括競爭對手使用。儘管美國“哈奇-瓦克斯曼法案”下的專利展期可以用來延長專利期限，但我們不能保證任何這樣的專利展期都將獲得，如果是的話，可以延長多長時間。

由於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和獲得許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，使其他人無法將與我們相似或相同的產品商業化。我們期望在我們正在起訴專利的任何國家尋求延長專利條款。這包括在美國根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”，該法案允許專利有效期在專利期滿後最多延長五年。然而，包括美國FDA和美國專利和商標局(“USPTO”)在內的適用當局，以及任何類似的外國監管機構，可能不同意我們對此類擴展是否可用的評估，並可能拒絕授予我們的專利延期，或可能給予比我們要求更有限的延期。如果出現這種情況，我們的競爭對手可以利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，並比其他情況下更早地推出他們的產品。

我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。

全世界所有國家對產品候選者提出、起訴、執行和辯護專利的費用都會高得令人望而卻步，我們或我們目前和未來的許可人的知識產權在美國以外的一些國家可能不存在，或者在某些國家可能比在美國不那麼廣泛。此外，一些外國的法律並沒有像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們和我們目前及未來的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們和我們目前或未來的許可人的發明，也無法在美國或其他司法管轄區內銷售或進口使用我們和我們目前或未來許可人的發明製造的產品。競爭對手可以在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們和我們目前或未來許可人的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們和我們目前及未來的許可人享有專利保護的地區，但執法力度不如美國強。這些產品可能與我們的產品候選人競爭，我們和我們目前或未來的許可人的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物技術有關的知識產權保護，這可能使我們以及我們目前和未來的許可人難以制止侵犯我們和我們目前或未來許可人的專利或銷售競爭產品的行為，而這一般侵犯了我們和我們目前或未來許可人的所有權。在外國法域強制執行我們和我們目前或未來許可人的專利權的程序可能會導致大量費用，並轉移我們和我們當前或未來許可人對我們業務其他方面的努力和注意力，可能使我們和我們當前或未來許可人的專利面臨被狹義地失效或解釋的風險，我們和我們當前或未來許可人的專利申請可能面臨不發放的風險，並可能引起第三方對我們或我們目前和未來的許可人提出索賠。我們或我們目前和未來的許可人在我們或我們目前和未來的許可人提出的任何訴訟中不得佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。

許多國家都有強制許可法律，根據這些法律，專利所有者可能被迫向第三方授予許可。此外，許多國家限制針對政府機構或政府承包商的專利的可執行性。在這些國家，專利所有人可能有有限的補救辦法，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或者我們現在和未來的許可人被迫給第三個-

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任何與我們的業務有關的專利，我們的競爭地位可能受到損害，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能受到不利影響。

專利法的改變可能會削弱專利的一般價值，從而損害我們保護產品候選者的能力。

在生物製藥業獲得和實施專利涉及到技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時和固有的不確定性。無論是對專利法的修改，還是對美國專利法的解釋，都會增加不確定性和成本。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的“Leahy-Smith美國發明法”(Leahy-Smith Act)，可能會增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或辯護我們已發佈的專利的不確定性和成本。“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)包括了對美國專利法的一些重大修改.這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，以及為競爭對手挑戰專利有效性提供更有效和成本效益更高的途徑。這包括允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交先前的技術，以及通過USPTO管理的授予後程序(包括授予後審查)攻擊專利有效性的附加程序，政黨間審查和推導程序。2013年3月15日之後，根據“萊希-史密斯法案”，美國向第一位發明人轉變為第一位提交文件系統的發明人，假定其他法定要求得到滿足，第一位提出專利申請的發明人將有權就某項發明申請專利，而不論第三方是否是第一個發明聲稱的發明的人。然而，“萊希-史密斯法案”及其實施可能增加對我們專利申請的起訴以及對我們已頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

近年來，美國最高法院對若干專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有人的權利。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家相關立法機構的未來行動，有關專利的法律和法規可能會發生不可預測的變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的現有專利和專利的能力。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守各種程序、文件提交、費用支付和政府專利機構提出的其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

任何已頒發專利的定期維持費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給USPTO和外國專利機構。美國專利貿易組織和各外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、單據、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽的過失可以通過支付滯納金或根據適用規則以其他方式加以糾正，但在某些情況下，不遵守規定可能導致放棄或失效專利或專利申請，導致有關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的不符合規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動作出反應、不支付費用和未將正式文件適當合法化和提交。如果我們或我們目前和未來的許可人不能保持涉及我們產品候選人的專利和專利申請，我們的專利保護可能會減少或取消，我們的競爭對手可能會更好地通過競爭產品進入市場。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們的市場上建立名稱識別，我們的業務可能會受到不利的影響。

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我們不能保證競爭對手不會侵犯我們的商標，或者我們將有足夠的資源來執行我們的商標。此外，我們不擁有商標“ALLAKOS”的任何註冊商標。我們不能向您保證，今後我們將提交的任何商標申請都將獲得批准。在商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕，雖然我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在向USPTO提起的訴訟中和在許多外國法域的類似機構的訴訟中，第三方有機會反對懸而未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。反對或取消程序可能會針對我們的商標和我們的商標可能無法生存的訴訟，這可能迫使我們重新命名我們的名字。

如果我們違反了與我們的產品候選人有關的許可協議，我們可能失去繼續開發和商業化我們的產品候選人的能力。

我們的商業成功取決於我們的能力，以及我們現在和未來的許可人的能力，開發，製造，市場和銷售我們的產品候選人，並使用我們和我們目前或未來的許可人的全資擁有的技術，而不侵犯第三方的所有權。第三方可能擁有知識產權，包括對我們產品的開發非常重要或必要的專利權。因此，我們加入了許多對我們的業務很重要的技術許可證。例如，我們從約翰霍普金斯大學獲得了與西格勒克-8有關的某些知識產權的獨家許可，以開發某些產品，並從BioWa和Lonza獲得了開發和商業化在某一哺乳動物宿主細胞系中生產的產品的非專有許可。如果我們不遵守這些協議規定的義務，包括付款和勤勉條款，我們目前和未來的許可人可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造、銷售或銷售這些協議所涵蓋的任何產品，或可能面臨協議規定的其他懲罰。這種情況可能會對根據任何此類協議正在開發的產品候選產品的價值產生不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協定下的權利，可能導致我們不得不談判新的或恢復的協議，這些協議可能無法以同樣優惠的條件提供給我們，或使我們喪失根據這些協定享有的權利，包括我們對我們的發展方案重要的知識產權或技術的權利。

在須遵守許可協議的知識產權方面可能出現爭議，包括：

如果我們就知識產權而發生的糾紛妨礙或削弱了我們以可接受的條件維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功地開發受影響的產品並將其商業化。

第三方可以對我們提起訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，或者我們可以對第三方提起法律訴訟，以質疑第三方控制的知識產權的有效性或範圍，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生不利影響。

第三方可以對我們或我們目前和未來的許可人提起法律訴訟，指控我們或我們當前和未來的許可人侵犯了他們的知識產權，或者我們或我們當前和未來的許可人。

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可對第三方提起法律訴訟，對第三方控制的知識產權的有效性或範圍提出質疑，包括反對、干涉、複審，黨際在美國或其他司法管轄區進行的審查或衍生程序。這些訴訟可能是昂貴和耗時的，我們或我們目前和未來的許可人在這些訴訟中的許多對手可能有能力投入比我們或我們現在和未來的許可人更多的資源來起訴這些法律行動。

對我們提出索賠的各方可以獲得禁令或其他公平的救濟，這會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個產品候選人的能力。對這些索賠的辯護，不論其優點如何，都將涉及大量的訴訟費用，並將使管理層和僱員的資源從我們的業務中大量轉移。一個不利的結果可能要求我們或我們目前和未來的許可人停止使用相關技術，或開發或商業化我們的產品候選人，或試圖許可它的權利，從主導的一方。如果盛行方不以商業上合理的條件或根本不向我們或我們目前和未來的許可人提供許可，我們的業務就會受到損害。即使我們或我們目前和未來的許可人獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們或我們目前和未來的許可人相同的技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被追究賠償責任，包括三倍的損害賠償和律師費。如果發現侵權行為，可能會阻止我們將產品的候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務活動，這可能會損害我們的業務。

我們可能會受到第三方的指控，聲稱我們的僱員或我們盜用了他們的知識產權，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工，包括我們的高級管理層，以前受僱於其他生物製藥公司，包括潛在的競爭對手。這些僱員中的一些執行了所有權、不披露和/或非競爭協議，這與以前的工作有關。雖然我們試圖確保我們的僱員在工作中不使用其他人的專有信息或訣竅，但我們可能會受到指控，稱我們或這些僱員使用或披露了任何這類僱員的前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。

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如果我們不能起訴或辯護任何這類索賠，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方那裏獲得許可，才能將我們的技術或產品商業化。這種許可證可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本得不到。即使我們成功地起訴或為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用和分散管理。

我們無法保護我們的機密信息和商業祕密將損害我們的業務和競爭地位。

除了為我們的一些技術和產品申請專利外，我們還依靠商業機密，包括未獲得專利的技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。商業祕密很難保護。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與我們的僱員、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等能夠接觸到這些祕密的各方簽訂保密和保密協議。我們還與我們的員工和顧問簽訂了保密、發明或專利轉讓協議。儘管作出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而且我們可能無法獲得對此類違規行為的充分補救。盜用或未經授權披露我們的商業機密，可能會嚴重影響我們的競爭地位，並可能對我們的業務造成重大的不良影響。強制要求當事人非法披露或盜用商業祕密是困難的、昂貴的和費時的，其結果是不可預測的。美國境內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業機密。此外，商業祕密保障並不妨礙競爭對手獨立發展實質上等同的資訊和技術，我們亦不能保證我們的競爭對手不會獨立發展實質上等同的資訊和技術。如果競爭對手合法獲取或獨立開發我們的任何商業機密，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭。如果我們不能充分保護我們的商業機密和機密信息，就會損害我們的業務和我們的競爭地位。

與我們依賴第三方有關的風險

我們依靠第三方來進行我們的臨牀試驗，而那些第三方的表現可能並不令人滿意，包括未能在完成這些試驗、研究和研究的最後期限之前完成。

我們沒有能力獨立地進行我們的臨牀試驗。我們目前依賴於第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的ANTOLIMAB(AK 002)臨牀試驗，並期望繼續依賴第三方對antolimab(AK 002)和我們的其他產品候選人進行更多的臨牀試驗。第三方在我們的臨牀試驗以及隨後的數據收集和分析中扮演着重要的角色。這些第三方不是我們的僱員，除了根據我們的協議我們可以得到的補救措施，我們有限的能力來控制資源的數量或時間，任何這樣的第三方將用於我們的臨牀試驗。這些第三方中的一些人可能隨時終止與我們的合同。如果我們需要作出替代安排，就會拖延我們的藥物開發活動。

我們依賴這些第三方進行研究和開發活動，將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的一般調查計劃和規程進行。此外，FDA要求我們遵守GCP標準、指導、記錄和報告臨牀試驗結果的條例，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。EMA還要求我們遵守類似的標準。監管當局通過對審判發起人、主要調查人員和審判地點的定期檢查來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO不符合適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在由某一監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須與產品生產的現行cGMP規定。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲營銷審批過程。我們亦須登記某些正在進行的臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果公佈在

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政府資助的數據庫，ClinicalTrials.gov，在一定的時間範圍內。不這樣做可能導致罰款、不利宣傳以及民事和刑事制裁。

我們在這些服務中所依賴的第三方也可能與其他實體有關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不成功地履行他們的合同職責，不滿足預期的期限，或者按照我們的監管要求或我們聲明的協議進行我們的臨牀試驗，我們將無法或在獲得我們的產品候選產品的營銷批准方面被延遲，並且我們無法或在我們成功地將我們的產品候選人商業化的努力中被推遲。

我們與第三方簽訂合同，為臨牀前研究生產我們的產品候選產品，就安託利馬布(AK 002)而言，我們正在進行臨牀試驗，並期望繼續這樣做，以便進行更多的臨牀試驗，並最終實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本獲得足夠數量的產品、藥品或此類數量的風險，這可能會拖延、阻止或損害我們的發展或商業化努力。

我們目前沒有基礎設施或內部能力來製造我們的產品候選產品的供應，以用於開發和商業化。我們依賴並期望繼續依賴第三方製造商在我們組織成員的指導下生產我們的產品候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗。對於antolimab(AK 002)，我們依賴一個單一的第三方製造商Lonza，我們目前沒有替代製造商到位。我們沒有長期的供應協議，我們以定購的方式購買所需的藥品。如果我們因任何原因，無論是由於製造、供應或儲存問題或其他原因而意外地失去安託利馬布(AK 002)或任何其他產品的供應，我們可能會經歷任何等待或正在進行的臨牀試驗的延誤、中斷、暫停或終止，或被要求重新開始或重複。更換我們唯一的安託利馬(AK 002)製造商將導致大量延誤和中斷我們的臨牀試驗涉及安託利馬布(AK 002)。

我們期望繼續依賴第三方製造商為我們的任何產品的商業供應，我們獲得營銷許可。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，對第三方製造商的依賴也會帶來額外的風險，包括：

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我們並不完全控制生產過程的所有方面，並且依賴於我們的合同製造夥伴，包括Lonza，以遵守cGMP關於生產活性藥物物質和成品的規定。第三方製造商可能無法在美國以外遵守cgmp法規或類似的監管要求。如果我們的合同製造商，包括Lonza，不能成功地製造符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格的監管要求的材料，他們將無法獲得和/或維持對其製造設施的市場批准。此外，我們沒有控制我們的合同製造商的能力，以保持充分的質量控制，質量保證和合格的人員。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施來生產我們的產品候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要找到替代的製造設施，這將極大地影響我們開發、獲得市場許可或營銷我們的產品候選人的能力，如果批准的話。我們或我們的第三方製造商不遵守適用的規定，可能導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、沒收或召回產品候選人或藥品、限制經營和刑事起訴，其中任何一種都會對我們的藥品供應產生重大和不利的影響，損害我們的業務和經營結果。

我們目前和預期的未來依賴他人來生產我們的產品、候選產品或藥品，可能會對我們未來的利潤率和我們在及時和競爭基礎上獲得營銷批准的任何藥物商業化的能力產生不利影響。

我們可能無法通過進一步擴大安託利馬布(AK 002)的生產規模而獲得我們預期的效率，我們的第三方製造商可能無法成功地將生產規模擴大到足夠的質量和數量，以滿足antolimab(AK 002)或其他產品候選產品的需要，這可能會推遲或阻止我們進行臨牀試驗或開發或商業化我們的其他產品候選產品。

我們的第三方製造商Lonza目前正在生產antolimab(AK 002)，其規模足以使我們完成計劃中的臨牀試驗，並且，如果我們獲得市場批准，將針對我們目前瞄準的指標將antolimab(AK 002)商業化。不過，我們可以考慮增加批處理規模，以提高成本效益。如果Lonza無法在這樣的時間擴大安託利馬(AK 002)的製造規模，我們可能無法獲得這樣的成本效益，也可能無法實現進一步擴大安託利馬(AK 002)製造規模所帶來的好處。

此外，為了對我們的任何其他產品進行臨牀試驗，我們可能需要大量生產。我們的第三方製造商，包括Lonza，可能無法以及時或符合成本效益的方式成功地提高這些產品的生產能力。此外，在規模擴大活動中可能會出現質量問題.如果我們的第三方製造商無法在足夠的質量和數量上成功地擴大我們其他產品候選產品的生產，那麼該產品候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或變得不可行，任何結果產品的市場批准或商業推廣可能會被推遲或得不到，這可能會嚴重損害我們的業務。

產品候選製造或配方方法的改變可能導致額外的成本或延遲。

隨着候選產品經過臨牀前和後期臨牀試驗進入市場認可和商業化階段，開發計劃的各個方面，例如製造方法和配方，都會被改變，以努力優化產量、生產批量、儘量減少成本，並取得一致的質量和結果。這種變化有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的產品候選人的表現不同，並影響計劃的臨牀試驗或其他未來的臨牀試驗用改變的材料進行的結果。這可能會延誤臨牀試驗的完成，需要進行過渡性臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗費用，推遲批准我們的產品候選人，並危及我們將產品候選品商業化和創收的能力。

生物製品的生產是複雜的，我們的第三方製造商在生產中可能會遇到困難.如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們提供足夠的能力。

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我們為臨牀試驗或病人提供產品的候選產品，如果獲得批准，可能會被延遲或阻止。

製造生物製劑，特別是大量的生物製劑，是複雜的，可能需要使用創新技術來處理活細胞。每一批批准的生物必須經過徹底的測試，以確定身份、強度、質量、純度和效力。製造生物製劑需要專門為此目的設計和驗證的設施，並且需要先進的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批量失敗、產品召回或變質。朗扎，我們目前的第三方製造商，有，以及我們未來的第三方製造商可能有多個地點，他們進行生產。然而，antolimab(AK 002)和我們的其他產品候選人目前只在Lonza的一個地點生產。如果該地點無法滿足其預期能力或安託利馬布(AK 002)的製造地點，或我們的其他產品選擇因任何原因而發生變化，則可能導致製造過程的延誤或中斷，或導致我們在原製造地點沒有遇到的困難。當製造工藝發生變化時，我們可能需要提供臨牀前和臨牀數據，以顯示這些產品在改變前後的相似特性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這些設施可能需要長期關閉，以調查和補救污染，這可能會延誤臨牀試驗，並對我們的業務造成不利影響。生物衍生成分的使用也可能導致危害的指控，包括感染或過敏反應。, 或因可能受到污染而關閉產品設施。如果由於這些挑戰，我們的製造商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化，我們的發展和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生不利影響。

如果我們從事未來的收購或戰略夥伴關係，這可能會增加我們的資本需求，稀釋我們的股東，使我們產生債務或承擔或有負債，並使我們承擔其他風險。

我們可以評估各種收購機會和戰略夥伴關係，包括許可或獲得補充產品、知識產權、技術或企業。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋證券，承擔或承擔債務義務，承擔大量一次性費用，並獲得可能導致未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這種能力可能會削弱我們的能力，使我們無法發展或獲得對我們的業務發展可能很重要的技術或產品。

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如果我們決定建立合作，但不能建立這些合作，我們可能不得不改變我們的發展和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和潛在的商業化我們的產品候選人將需要大量額外的現金來支付費用。我們可能尋求有選擇地形成合作，以擴大我們的能力，有可能加速研究和開發活動，並由第三方提供商業化活動。

在尋找合適的合作者方面，我們將面臨重大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、獲得FDA或類似外國監管當局批准的可能性、主題產品候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、相互競爭的藥物的潛力、我們對知識產權和工業的所有權方面存在的不確定性以及總體市場狀況。潛在的合作者也可能會考慮替代的產品候選人或技術，以獲得類似的跡象，可以進行合作，以及這樣的合作是否會比我們與我們的產品候選人更有吸引力。

合作是複雜和耗時的談判和文件。此外，大型製藥公司最近出現了大量的商業組合，導致未來潛在合作者的數量減少。即使我們成功地進行了合作，這種合作的條款和條件也可能限制我們與潛在的合作者在某些條件下達成未來的協議。

如果和當我們尋求進行合作時，我們可能無法及時、以可接受的條件或根本就合作進行談判。如果我們不能做到這一點，我們可能不得不限制產品候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或其他一項或多項開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，自行承擔開發或商業化活動。

與我們普通股所有權有關的風險

我們股票的市場價格可能會繼續波動，這可能會給投資者帶來巨大的損失。

我們的普通股的交易價格一直並且很可能會繼續高度波動，並且會受到各種因素的廣泛波動的影響，其中一些因素我們無法控制。2018年7月19日，我們的首次公開募股定價為每股18.00美元，2019年第四季度，我們的普通股達到每股139.99美元的高位。截至2020年2月20日，我們普通股的收盤價為63.86美元。我們的普通股的交易價格可能會因各種因素而大幅度波動，除本“風險因素”一節和本年度報告表10-K中其他部分所討論的因素外，還包括：

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此外，股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了與這些公司的經營業績往往無關或不成比例的極端價格和數量波動。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”一節所述風險，都可能對我們普通股的市場價格產生巨大而不利的影響。

如果證券或行業分析師不發表有關我們業務的研究或報告，或者他們對我們的股票發表負面或誤導的意見，我們的股票價格和交易量就會下降。

我們的普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告的影響。如果涉及我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表負面或誤導的意見，或者如果我們的經營業績不能滿足分析師的期望，我們的股價可能會下跌。此外，如果這些分析師中有一人或多人停止對我們的報道或不定期發表關於我們的報告，我們就可能在金融市場上失去能見度，進而導致我們的股價或交易量下降。

籌集更多資本可能會限制我們的業務，或要求我們放棄我們的技術或產品候選者的權利，如果我們在今後的融資中出售普通股，股東可能會立即遭到稀釋，因此，我們的股價可能會下跌。

在此之前，如果有的話，由於我們能夠創造大量的產品收入，我們期望通過股票發行、債務融資、合作伙伴關係和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們也可以不時發行更多的普通股，從當時我們的普通股的當前交易價格折價。因此，我們的股東在購買以這種折扣出售的普通股時，會立即遭到稀釋。此外，當機會出現時，我們將來可能會作出融資或類似安排，包括髮行債務證券、優先股或普通股。如果我們發行普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股持有人將經歷額外的稀釋，因此，我們的股價可能會下跌。如果有債務融資，則可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的公約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的夥伴關係或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或產品候選者的寶貴權利，或者以對我們不利的條件授予許可證。如果我們在需要時無法通過股本或債務融資籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品。

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開發或未來商業化的努力，或授予權利，以開發和市場的產品候選人，否則我們更願意開發和營銷自己。

我們的經營業績可能波動很大，這使我們的未來經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度和年度經營業績可能在未來大幅波動，這使我們很難預測我們未來的經營業績。我們可能不時與其他公司簽訂許可證或合作協議或戰略夥伴關係，其中包括開發資金以及重要的前期和里程碑付款和/或特許權使用費，這可能成為我們收入的一個重要來源。這些前期和里程碑付款可能因期間而有很大差異，任何這類差異都可能導致我們的營業結果從一個時期到下一個時期都有很大的波動。

此外，我們還根據董事會確定的獎勵的公允價值來衡量在授予之日向員工發放的股票獎勵的補償成本，並將該成本確認為員工在所需服務期間內的一項費用。隨着時間的推移，作為評估這些獎勵的依據的變量，包括我們的基本股價和股票價格波動，我們必須認識到的費用的大小可能會發生很大的變化。

此外，我們的經營業績可能會因為其他各種因素而波動，其中許多因素超出我們的控制範圍，很難預測，其中包括：

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這些因素的累積效應可能導致我們季度和年度經營業績的大幅波動和不可預測性。因此，將我們的經營業績按期對期進行比較可能是沒有意義的.投資者不應以我們過去的業績作為我們未來表現的指標。這種多變性和不可預見性也可能導致我們在任何時期都未能滿足行業或金融分析師或投資者的期望。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們可能向市場提供的任何預測，或者如果我們對市場的預測低於分析師或投資者的預期，我們的普通股價格可能會大幅下跌。這樣的股價下跌可能發生，即使我們已經滿足了任何以前公開聲明的指導，我們可以提供。

我們的主要股東和管理層擁有我們的股票的很大一部分，並將能夠行使重大控制權的事項，但須經股東批准。

截至2019年12月31日，我們的執行人員、董事、5%或5%以上股本的持有者及其各自的附屬公司有權受益地擁有我們約92.9%的未償表決權股票。因此，這類股東有能力對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括董事的選舉、我們組織文件的修改或任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止我們的普通股的非邀約收購提議或要約，您可能認為這是您作為我們的股東之一的最佳利益。這一組股東的利益可能並不總是與你或其他股東的利益一致，他們的行為可能促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

由於我們不再是一家新興的成長型公司，我們將無法再利用公開文件中某些減少的披露要求。

按照“就業法案”的定義，我們不再是一家新興的成長型公司，截至2019年12月31日，我們是一家大型加速公司。因此，我們預計，由於我們不再是一家“新興增長公司”，成本和合規舉措將增加。特別是，我們現在或將來都要遵守某些信息披露要求，這些要求適用於其他不適用於我們這一新興成長型公司的上市公司。這些所需經費包括：

我們不能保證我們能夠及時遵守適用的條例，如果有的話。

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我們已經並很可能將繼續發生重大事件。為符合以下規定而增加的費用美國證交會規定實施薩班斯-奧克斯利法案第404條。

我們已經並很可能繼續承擔大量的額外費用，以遵守美國證交會執行“薩班斯-奧克斯利法案”第404節的規定。根據這些規則，從截至2019年12月31日的年度10-K年度報告開始，由於我們不再是一家新興的成長型公司，我們必須對我們對財務報告的內部控制的有效性進行正式評估。此外，我們亦須提交一份由獨立註冊會計師事務所發出的內部財務報告核證報告。為了遵守第404款，我們開始並將繼續參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，聘請外部顧問，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄我們對財務報告的內部控制是否充分，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試確認控制措施是否設計並有效運作，並對財務報告的內部控制實施持續報告和改進程序。

管理當局評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施，才能達到“細則”規定的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現可能無法及時糾正的重大弱點或缺陷，以滿足“薩班斯-奧克斯利法案”規定的最後期限。這些報告和其他義務已經並將繼續對我們的管理、行政和業務資源，包括會計資源提出重大要求。任何未能保持有效控制或在執行或改進這些控制過程中遇到的任何困難，都可能導致我們未能履行報告義務，並可能導致重述我們以前各期的財務報表。缺乏有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制也會使投資者對我們報告的財務和其他信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克上市。

我們的披露控制和程序可能無法防止或發現所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守“外匯法”的定期報告要求。我們設計了我們的披露控制和程序，以合理地確保我們必須在我們根據“交易法”提交或提交的報告中披露的信息在證券交易委員會規則和表格規定的時間內積累並傳達給管理層，並記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理而非絕對的保證，以確保管制制度的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的事實：決策中的判斷可能是錯誤的，而故障可能是由於簡單的錯誤或錯誤而發生的。此外，某些人的個人行為、兩人或兩人以上的勾結或未經授權的控制可以規避控制。因此，由於我們的控制系統固有的侷限性，可能會發生錯誤或欺詐引起的誤報，而不會被發現。

我們可能會受到證券訴訟，這是昂貴的，可能轉移管理層的注意力。

我們的普通股的市場價格可能是不穩定的，而在過去，曾經歷其股票市場價格波動的公司曾受到證券集體訴訟的影響。我們將來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額成本，轉移我們管理層對其他業務的關注，從而嚴重損害我們的業務。

73

我們沒有支付，也不打算對我們的普通股支付紅利，因此，任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從來沒有宣佈或支付任何現金紅利，我們的普通股。我們目前預計，我們將保留未來的收益，以發展，經營和擴大我們的業務，並預計不會宣佈或支付任何現金紅利在可預見的未來。因此，給股東的任何回報將僅限於其股票價值的任何增值。

我們經修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重申的附例和特拉華州法律中的規定可能會阻止、拖延或阻止我們公司控制權的改變或我們管理層的改變，從而壓低我們普通股的市場價格。

我們經修訂和重述的公司註冊證書和修訂及重述的附例，載有一些條文，可通過採取行動勸阻、延遲或防止我們公司控制權的改變或我們公司股東認為有利的管理變動，從而壓低我們普通股的市價。除其他外，這些規定：

此外，“特拉華州普通公司法”(“DGCL”)第203條禁止公開持有的特拉華州公司與有利害關係的股東(通常是與其附屬公司共同擁有或在過去三年內擁有我國有表決權股票15%的人)進行商業合併，為期三年，自該人成為有利害關係的股東之日起三年，除非以規定的方式批准合併業務。

我們經修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的附例或特拉華州法律的任何條款，如果有延遲或防止控制權改變的效果，都可能限制我們的股東獲得我們股本股份溢價的機會，也可能影響一些投資者願意支付我們普通股的價格。

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我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將是我們與股東之間實質上所有爭端的專屬論壇，這可能限制我們的股東就與我們或我們的董事、官員或僱員之間的爭端獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州法院是下列機構的專屬法院：

我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據“證券法”(“聯邦論壇規定”)提起訴訟的任何申訴的唯一論壇。然而，2018年12月19日，特拉華州法院對Matthew Sciabacucchi訴Matthew B.Salzberg等人案作出裁決，C.A.No.2017-0931-JTL(Del.)。根據特拉華州法律，認定聯邦論壇條款等規定無效。根據特拉華州法院的這一決定，我們不打算在我們修訂和重新聲明的註冊證書中執行聯邦法院的規定，除非特拉華州最高法院對這些規定的有效性作出最後裁定。如果該決定未被上訴，或者特拉華州最高法院確認特拉華州法院的裁決，那麼我們將在下次定期召開的股東年會上請求股東批准修改我們的公司註冊證書，以取消聯邦論壇的規定。

這些排他性論壇條款可能限制股東在司法論壇上提出索賠的能力，因為它認為這有利於與我們或我們的董事、高級官員或其他僱員發生糾紛，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級官員和其他僱員提起訴訟。如果法院認為我們修改和重述的註冊證書中的排他性法院條款在訴訟中是不適用的或不可執行的，我們可能會在其他司法管轄區引起解決爭端的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。

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項目1B。未解決工作人員意見。

沒有。

項目2.財產。

我們的公司總部目前位於加利福尼亞州雷德伍德市，根據2018年11月1日開始、2029年7月31日到期的租賃協議，我們租賃了25136平方英尺的辦公室、研發和實驗室空間，並可選擇延長5年。

在2019年12月4日，我們簽訂了一份租約，約98，000平方英尺的辦公空間將在聖卡洛斯，加利福尼亞州。我們預計這些房舍將於2020年11月交付使用，我們預計在作出某些改進後，將於2021年年中搬入這個新總部。租期將於租金生效日期後123個月屆滿，預計是樓宇交付後9個月或租客改善工程完成後9個月的較早日期。該租賃協議包括將租期再延長五年的選擇，並規定我們有權優先考慮某些額外的辦公空間。

我們相信，在未來12個月內，我們的設施將足以滿足我們的需要。我們可能需要更多的空間，因為我們擴大我們的業務，並相信額外的空間，當需要時，將提供商業上合理的條件。

項目3.法律程序。

有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前並不是任何訴訟或法律程序的一方，我們的管理層認為，這些訴訟或法律程序可能對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，訴訟都會對我們產生不利的影響，因為我們的辯護和和解費用、管理資源的轉移等因素。

項目4.礦山安全披露。

不適用。

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第二部分

第五項登記人普通股市場、有關股東事項及發行人購買權益證券。

我們的普通股已在納斯達克全球精選市場上市，代號為“ALLK”。

普通股持有人

截至2020年2月20日，共有17家公司持有我們的普通股記錄。由於我們的許多普通股股份是由經紀商和其他機構代表股東持有的，因此我們無法估計這些記錄持有人所代表的我們普通股的受益所有人總數。

股利政策

我們從未申報或支付任何現金股息，我們的普通股或任何其他證券。我們預計，我們將保留所有可用的資金和任何未來的收益(如果有的話)，用於我們的業務，並沒有預期支付現金紅利在可預見的將來。此外，未來的債務工具可能會在很大程度上限制我們支付普通股紅利的能力。未來現金股息的支付(如有的話)將由董事會在考慮到各種因素後酌情決定，包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、現有或當時的債務工具的要求以及董事會認為相關的其他因素。

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性能圖

以下圖表並不是為“外匯法案”第18節的目的向SEC“索取材料”或“提交”的，也不是根據該條款承擔責任的，也不應被視為以參考方式納入10-K表格的本年度報告或Allakos公司的任何其他文件中。根據經修訂的“證券法”，但如我們在此之前或之後特別引用該等資料，而不論在提交該等文件時採用何種一般註冊語文，則屬例外。

下圖將我們普通股的累計總回報率與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報率進行了比較。我們假定在2018年7月19日(我們的普通股的第一天)對我們的普通股和每個指數進行了100美元的投資，其相對錶現一直跟蹤到2019年12月31日。根據適用的證券交易委員會規則，所有價值都承擔全部股息的再投資，但迄今我們的普通股尚未宣佈股息。下圖所示的股東回報是基於歷史結果，並不代表未來的業績，我們不對未來的股東回報作出或認可任何預測。

累計總收益比較

在Allakos公司中，納斯達克綜合指數

納斯達克生物技術指數

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最近出售未註冊證券

不適用

註冊證券收益的使用

不適用

發行人購買股票證券

不適用

項目6.選定的財務數據。

下表彙總了所選期間和截至所示日期的財務數據。我們得到了截至12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019、2018和2017年終了年度的選定業務報表和綜合損失數據，以及截至12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019、2018和2017年的資產負債表數據，這些數據來自本年度報告其他部分所載的經審計財務報表和本年度報告表10-K。

我們的歷史結果不一定表明將來可能預期的結果。請參閲以下財務及其他資料，並參閲本表格10-K所載的“管理層對財務狀況及營運結果的討論及分析”一節，以及本年報其他部分所載的財務報表及有關附註。

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項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

請閲讀以下有關我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和在本年度報告中其他地方出現的其他財務信息(表格10-K)。這些報表一般與未來事件或我們未來的財務業績有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性報表所表示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。下面的討論和分析包含了1995年“私人證券訴訟改革法”意義上的前瞻性陳述。由於各種因素，我們的實際結果和事件發生的時間可能與我們前瞻性聲明中討論的結果大不相同，包括下文討論的因素和本年度報告表格10-K所載題為“風險因素”一節中討論的因素。如果我們確實更新了一個或多個前瞻性語句，則不應推斷我們將對這些或其他前瞻性語句進行額外的更新。有關這些風險和不確定因素的更多信息載於我們提交給證券交易委員會的其他定期文件中。

前瞻性發言包括但不限於以下方面的聲明：

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這些前瞻性陳述受到許多風險、不確定性和假設的影響，包括但不限於“風險因素”中描述的那些。在某些情況下，你可以用“預期”、“相信”、“可以”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“會”或這些術語的負面詞語來識別這些陳述，以及類似的表達方式，它們傳達了未來事件或結果的不確定性。這些前瞻性的陳述反映了我們對未來事件的信念和觀點，並基於截至本年度10-K表報告之日的估計和假設，並受到風險和不確定性的影響。我們在本報告第一部分第1A項和其他部分所載題為“風險因素”的一節中更詳細地討論了其中許多風險。此外，我們在一個競爭激烈和變化迅速的環境中運作。新的風險不時出現。我們不可能預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，也無法評估任何因素或因素組合會在多大程度上導致實際結果與我們可能作出的前瞻性聲明中所載的結果大相徑庭。考慮到這些不確定性，你不應該過分依賴這些前瞻性的聲明.我們限定所有前瞻性的陳述，在本年度報告的表10-K通過這些警告聲明。除法律要求外，我們沒有義務公開更新這些前瞻性聲明，或更新實際結果可能與任何前瞻性聲明中預期的結果大相徑庭的理由，無論是由於新的信息、未來事件或其他原因。

下面我們的討論和分析集中在我們截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務業績、流動性和資本資源，包括對這些年的財務業績和狀況的年度比較。特別是對2017年12月31日終了年度的討論和分析，以及對截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度財務業績和狀況的年度比較，載於第二部分第7項--管理層對2018年12月31日終了年度10-K表財務狀況和運營結果的討論和分析，該報告於2019年3月14日提交給證券交易委員會。

概述

我們是一家臨牀階段生物技術公司，開發抗利曼抗體(AK 002)，這是我們全資擁有的單克隆抗體，用於治療各種肥大細胞和嗜酸性粒細胞相關疾病。Antolimab(AK 002)選擇性地攻擊肥大細胞和嗜酸性粒細胞，這兩種白細胞廣泛分佈於體內，在炎症反應中起着核心作用。不適當激活的肥大細胞和嗜酸性粒細胞被認為是影響胃腸道、眼睛、皮膚、肺和其他器官的一些嚴重疾病的主要驅動因素。因此，antolimab(AK 002)具有治療大量嚴重疾病的潛力。Antolimab(AK 002)完成了對嗜酸細胞性胃炎(“EG”)和/或嗜酸細胞性胃腸炎(“EGE”；“神祕研究”)患者的雙盲、隨機、安慰劑對照研究。與安慰劑相比，謎語研究符合所有預先指定的初級和次級終點。此外，與安慰劑相比，患有共同病態嗜酸粒細胞性食管炎(EoE)的神祕研究患者與安慰劑相比，其組織學和症狀均有改善。基於謎語研究的這些結果，我們計劃對EG和/或EGE患者進行第3期研究，對EoE患者啟動第2/3期研究。

Antolimab(AK 002)在慢性蕁麻疹(CU)、惰性全身肥大細胞增多症(ISM)和嚴重過敏性結膜炎(SAC)的臨牀研究中也顯示出良好的作用。此外，在特應性疾病如哮喘、特應性皮炎和變應性鼻炎等方面也有改善。在這些研究中觀察到的活性表明，抗利曼抗體(AK 002)可為這些疾病的患者提供顯著的益處，並強調了抗利曼抗體(AK 002)在不同疾病環境下廣泛抑制肥大細胞和消耗嗜酸性粒細胞的潛力。

儘管人們知道肥大細胞和嗜酸性粒細胞會導致多種病理疾病，但目前還沒有一種能夠選擇性地針對肥大細胞和嗜酸性粒細胞的治療方法。Antolimab(AK 002)結合在肥大細胞和嗜酸性粒細胞上的抑制性受體Siglc-8，這是一種選擇性地消耗或

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抑制這些重要的免疫細胞潛在治療炎症。我們相信安託利馬(AK 002)是目前臨牀開發中唯一一種針對西格萊克-8的抗體。而且可能相對於目前處理的優勢期權s 可供病人使用我們所追求的疾病。

自2012年成立以來，我們已投入大量的資源和努力，以研究和開發我們的產品候選人。我們的主要產品候選產品antolimab(AK 002)，一種針對西格萊克-8的單克隆抗體，於2016年進入臨牀試驗。除了在我們的設施內部開展活動外，我們還利用大量財政資源，聘請承包商、顧問和其他第三方代表我們開展各種臨牀前和臨牀開發活動。

到目前為止，我們還沒有批准銷售任何產品，也沒有產生任何收入，也沒有盈利。此外，我們不期望從產品銷售中獲得收入，如果有的話，直到我們能夠成功地完成開發，併為我們的產品候選人之一獲得市場批准。在可預見的將來，我們將繼續需要更多的資本來開發我們的產品候選人和資金運營。到目前為止，我們遭受了重大的經營損失，並預計在可預見的將來將遭受重大的經營損失。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的淨虧損分別為8 540萬美元和4 350萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為1.895億美元。

在2018年7月完成我們的首次公開募股(IPO)以及隨後於2019年8月完成後續發行之前，我們的業務一直主要通過可轉換債務工具和可轉換優先股的私募融資。這些私人存款提供了1.469億美元的總收入。截至2019年12月31日，我們擁有4.959億美元的現金、現金等價物和有價證券，我們相信這些資金將足以為我們計劃中的業務提供資金，至少在今後12個月內，我們的財務報表就會公佈。

2018年7月首次公開發行

2018年7月23日，我們完成了首次公開募股(IPO)，以每股18.00美元的價格出售了8203，332股普通股(2018年7月首次公開募股(IPO))。我們2018年7月首次公開募股(IPO)的收益(扣除承銷折扣和佣金)為1.373億美元。在2018年7月首次公開募股(IPO)的同時，我們完成了對現有股東的250，000股普通股(每股18.00美元)的私人配售。這一私人發行的收益為450萬美元。

隨着2018年7月首次公開發行(IPO)的完成，所有可轉換優先股的流通股都轉換為30，971，627股普通股。

2019年8月接續發售

2019年8月9日，我們在表格S-3的貨架登記聲明下結束了一次承銷的公開募股(“2019年8月發行”)。(檔案號333-233018)根據該文件，我們共出售了5，227，272股普通股。以每股77.00美元的公開發行價格發行。扣除承保折扣、佣金和提供費用後，我們共獲得淨收入3.775億美元。

經營結果的構成部分

收入

我們沒有從產品銷售或其他方面獲得任何收入，至少在未來幾年內不會產生任何收入。

營業費用

我們把營運開支分為兩類：(一)科研及發展；(Ii)一般及行政開支。

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研發費用

研究和開發費用是指我們為發現、開發和製造產品候選人而承擔的下列費用：

我們的產品候選人的成功開發是高度不確定的。因此，很難估計完成剩餘產品開發所需費用的性質、時間和範圍。我們也無法預測，如果有的話，我們將能夠從我們的產品候選人的收入。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定性，包括圍繞以下方面的不確定性：

這些變量中任何一個的變化都會對我們產品候選產品的開發和商業化所產生的時間和範圍產生重大影響。

自成立以來，CRO和CDMO的外部成本已佔我們研發費用的很大一部分。我們跟蹤CRO和CDMO的成本，在逐個項目的基礎上，在產品候選產品進入臨牀開發的基礎上。諮詢和與人員有關的費用、實驗室用品和用於進行內部研究的非資本設備、許可證費用和一般管理費用不按項目逐項跟蹤，也不分配，因為它們通常有利於多個項目，包括我們仍在籌備中的項目。

下表彙總了所述期間的研究和開發費用(千)：

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一般費用和行政費用

一般費用和行政費用包括支付給諮詢人的費用、薪金、福利和其他與人員有關的費用，包括行政、財務、會計和其他行政職能人員的股票報酬、法律費用、會計和税務服務費用以及不包括在研究和開發費用中的設施費用。法律費用包括一般公司和專利的法律費用及相關費用。

我們預計，今後我們的一般和行政開支將增加，以支持我們繼續進行的研究和開發活動，包括與人事、外部顧問、律師和會計師等有關的費用。此外，我們預計將招致與繼續作為上市公司經營有關的增量費用，包括與保持遵守證券交易委員會的規則和條例以及交易我們的證券的任何國家證券交易所的規則和條例有關的費用、額外的保險費、投資者關係活動以及其他輔助行政和專業服務。

利息收入(費用)，淨額

利息收入淨額主要包括我們的現金、現金等價物和資產負債表上的有價證券所賺取的利息和投資收入。

其他收入(費用)，淨額

其他費用淨額主要包括因外幣波動而產生的損益。

授權協議

我們已經與某些知識產權的第三方簽訂了一些排他的和非排他性的、帶有許可協議的授權協議。根據下面描述的許可協議條款，我們有義務在達到指定的臨牀、法規和商業里程碑後支付里程碑付款。許可證協議規定的實際應付款數額取決於各種因素，包括但不限於我們開發的產品候選數量，以及我們成功開發和商業化各自協議所涵蓋的產品候選產品的能力。除了里程碑付款外，我們還將根據協議所涵蓋的產品候選產品的銷售以及某些最低的年度專利費和商業預訂費，支付未來的特許權使用費。由於不太可能實現里程碑以及未來特許權使用費的時間和程度，因此這些或有數額沒有列入我們的資產負債表，也沒有作為下文討論的合同義務和承付款的一部分列入。

在截至2019年12月31日的一年中，我們沒有承擔任何里程碑費用。我們確認2018年12月31日終了年度的里程碑開支為30萬美元。里程碑付款不能計入特許權使用費。截至2019年12月31日，由於產品銷售尚未開始，我們尚未承擔任何與許可協議有關的特許權使用費責任。

與約翰·霍普金斯大學的獨家許可協議

2013年12月，我們與JHU簽訂了一項全球獨家許可證協議，以開發、使用、製造和商業化包括antolimab(AK 002)在內的涵蓋產品的候選產品，該協議於2016年9月修訂。根據協議條款，我們在2019年12月31日之前已預付和支付了30萬美元的里程碑款項，我們可能需要支付總計400萬美元的額外里程碑付款。根據JHU許可證協議，我們還發行了88，887股普通股作為考慮。除了里程碑付款外，我們還將根據我們和我們的附屬公司和分許可證持有者未來每一份獲得許可的治療產品候選產品的淨銷售額，向JHU收取一位數的版税，最高可支付6位數的最低年度版權費。

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與BioWa公司的非獨家許可協議。和Lonza銷售公司

2013年10月，我們與BioWa和Lonza簽訂了一項三方協議，以獲得非獨家的全球許可證，以開發和商業化產品候選產品，包括antolimab(AK 002)，這些產品是使用BioWa和Lonza共同開發和擁有的技術製造的。根據協議的條款，我們在2019年12月31日之前支付了40萬美元的里程碑付款，我們可能需要支付總計4 100萬美元的額外里程碑付款。除了里程碑付款外，我們還每年至少要向BioWa收取40，000美元的商業許可費，直到BioWa獲得特許權使用費，以及向BioWa和Lonza收取較低的一位數版税。版税是基於我們和我們的附屬公司和分許可證持有者未來的淨銷售額，並且取決於Lonza作為商業生產的唯一製造商的參與。

關鍵會計政策和估計數的使用

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，我們的財務報表是根據美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。在編制我們的財務報表時，我們必須作出估計和假設，以影響在財務報表之日報告的資產和負債數額、或有資產和負債的披露以及報告所述期間發生的支出。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

我們認為，下面討論的會計政策對於理解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及涉及管理層判斷和估計的更重要領域。

應計合同研發費用

作為編制財務報表的一部分，我們必須估計截至每個資產負債表日期的應計費用。這一過程涉及審查未結清的合同和定購單，並與內部人員合作，查明為我們提供的尚未開具發票的服務的存在和程度。我們根據當時我們所知道的事實和情況，對每個資產負債表日期的應計費用作出估計。我們定期確認我們估計的準確性，必要時記錄調整。

應計合同研發費用的估算主要涉及我們對代表我們開展各種研究和開發活動的CRO和CDMO所提供服務的時間和範圍的評估。由於與這類CRO和CDMO簽訂的服務協議所包含的財務條件因合同而異，而且往往包括不均衡的付款流動，因此我們的評價側重於工作水平和所花費的資源。因此，在計算應計合同研發費用時，需要分析大量來自多個內部和外部來源的輸入和數據，包括與臨牀操作人員和技術操作人員通信的信息。

雖然我們不期望我們的估計與實際發生的數額有重大的不同，但如果我們對所提供服務的狀況和時間的估計與所提供服務的實際狀況和時間不同，則可能導致我們報告的數額在任何特定時期都高於或較低。到目前為止，我們對這些費用的估計與報告所述期間實際發生的數額之間沒有重大差異。d.

股票補償

我們根據ASC 718向員工和非僱員發放基於股票的賠償費用，補償-股票補償(“ASC 718”)。根據ASC 718，我們在授予之日衡量股票獎勵的公允價值，並確認相關的補償費用(扣除估計的沒收所產生的影響)，在必要的服務期內以直線計算。以股票為基礎的獎勵的轉歸期歷來是向我們的僱員、非僱員董事和顧問發放補助金的必要服務期。在隨後的每個報告日期，我們將被要求

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評估是否有可能達到任何相關的歸屬條件，以及是否發生了會導致加速歸屬的任何此類事件。

確定要記錄的股票補償費用的數額，需要我們對股票期權的公允價值作出估計，直到授予之日為止。我們使用Black-Schole期權定價模型估計每個股票獎勵的公允價值.布萊克-斯科爾斯期權定價模型使用了高度主觀的輸入，例如我們普通股的公允價值，以及其他假設，包括我們普通股的預期波動性，基於股票的獎勵的預期期限，接近股票獎勵預期期限的無風險利率，以及我們普通股在預期期限內的預期股息收益率。

預期波動率。由於我們的普通股沒有足夠的交易歷史，我們計算預期波動率的依據是一批具有類似特徵的具有代表性的公共生命科學公司的歷史波動，包括公司的年齡和產品開發階段。歷史波動率數據是根據一段與基於股票的獎勵的預期期限相適應的時間來計算的。我們將繼續採用這一辦法，直到有足夠數量的關於我國股票價格波動的歷史信息，或直到其他有關情況發生變化，例如我們的評估，即我們確定的實體不再適合作為代表公司使用。在後一種情況下，將在計算中納入具有公開股票價格的更合適、類似的實體。

預期期限。為了估計股票獎勵的預期期限，我們採用了證券交易委員會工作人員會計公報第107號、第107號規定的簡化方法。股票支付，因為我們沒有足夠的歷史數據來提供一個合理的基礎來估計預期的任期。根據這種方法，預期期限被假定為以股票為基礎的裁決的合同期限(十年)和歸屬期限(一般為四年)的平均值。我們在歷史上沒有經歷過，也沒有預料到在我們的員工和董事之間會有很大的不同的行為或結束後的行為。

無風險利率。無風險利率是基於可公開獲得的美國國債的收益率，其期限與股票授標的預期期限相一致。

預期股利收益率。預期的股息收益率被假定為零，因為我們從未支付過股息，目前也沒有計劃對我們的普通股支付任何股息。

所得税

我們根據資產和負債法計算所得税。當期所得税、費用或福利是指我們預計或已在本年度退還的所得税數額。我們的遞延所得税資產和負債是根據財務報表報告和税基資產和負債會計以及營業淨虧損和信用結轉之間的差異來確定的，我們使用頒佈的税率和法律來衡量，這些税率和法律將在預計這些項目發生逆轉時生效。我們在有需要的情況下，採用估值免税額，以減少遞延所得税資產，而定出我們的部分或全部税項福利，更有可能無法實現。