美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

FORM 20‑F

(Mark One)

☐根據1934年證券交易所ACT第12(B)或(G)節所作的登記聲明

OR

根據1934年證券交易所ACT第13或15(D)節提交的年度報告

2018年12月31日終了的財政年度

OR

根據1934年“證券交易法案”第13或15(D)節提交的☐過渡報告

OR

☐空殼公司根據1934年證券交易所ACT第13或15(D)節提交的報告

需要此空殼公司報告的事件日期：不適用

從 過渡到 的

委託文件編號001-36622

PROQR治療學N.V.

(章程中指定的註冊人的確切名稱)

荷蘭

(公司或組織的管轄權)

Zernikedreef 9

2333 CK Leiden

荷蘭

(主要執行辦公室地址)

Smital Shah，首席商業和財務官

Tel: +31 88 166 7000

sshah@proqr.com，Zernikedreef 9，2333 CK Leiden，荷蘭

(姓名、電話、電子郵件和/或公司聯繫人的傳真號碼和地址)

根據該法第12(B)條登記或登記的證券：

根據該法第12(G)條登記或登記的證券：

None

(類標題)

根據該法第15(D)節負有報告義務的證券：

None

(類標題)

表示截至年度報告所涉期間結束時每個發行人類別的資本或普通股的流通股數量。

普通股，面值0.04歐元/股：38，872，936歐元

如果註冊人是“證券法”第405條所定義的經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

☐ Yes No

如果本報告是年度報告或過渡報告，請用複選標記標明登記人是否不需要根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交報告。

☐ Yes No

注-勾選上述方框不會免除根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節要求登記人提交報告的義務。

用支票標記表明登記人(1)是否已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的期限較短)，和(2)在過去90天中一直受到這類申報要求的限制。

Yes ☐ No

請檢查登記人是否已在過去12個月內以電子方式提交了根據條例S-T(本章第232.405節)規則要求提交和張貼的每一份互動數據文件(或在較短的時間內，要求登記人提交和張貼此類文件)。

Yes ☐ No

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、非加速備案者還是新興的增長公司。參見“外匯法案”第12b-2條中“大型加速備案者”、“加速增長公司”和“新興成長型公司”的定義。(檢查一)：

如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，請用支票標記表明登記人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則†。☐

†“新的或經修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後對其會計準則編纂所作的任何更新。

通過檢查標記表明登記人用於編制本文件中所列財務報表的會計基礎：

如果在回答上一個問題時選中了“Other”，請用複選標記標明登記人選擇遵循的財務報表項目。

☐ Item 17 ☐ Item 18

如果這是年度報告，請檢查註冊人是否為空殼公司(如“交易法”規則12b-2所定義的)。

☐ Yes No

目錄

導言

本文件載有ProQR治療學N.V.(2018年表格20-F)截至2018年12月31日的年度報告(2018年表格20-F)所需的信息。除上下文另有特別説明外，2018年表格20-F中對“ProQR治療學N.V.”、“ProQR治療學”、“我們”、“公司”或類似術語的提述均指ProQR治療學N.V. 。

基於國際財務報告準則的信息

截至2018年12月31日、2018年和2017年以及2018年12月31日、2018年12月31日、2017年12月31日和2016年12月31日終了年度的已審計財務報表(2018年表格20-F)都是按照國際會計準則理事會(會計準則理事會)發佈的“國際財務報告準則”(IFRS)編制的。

非GAAP信息

在介紹和討論我們的財務狀況、經營結果和現金流量時，管理層使用某些非公認會計原則的財務措施。這些非公認會計原則的財務措施不應孤立地視為相當於“國際財務報告準則”措施的替代辦法，而應與最直接可比的“國際財務報告準則”措施(“準則”)一起使用。

匯率

本年度報告中所有提及“美元”或“美元”的都是美國的法定貨幣，所有提及“歐元”或“歐元”的都是歐洲經濟和貨幣聯盟的貨幣。到目前為止，我們的業務主要在歐洲聯盟進行，我們以歐元編制財務報表。

公允價值信息

在列報我們的財務狀況時，公允價值用於根據適用的會計準則計量各種項目。這些公允價值是根據市場價格(如果有的話)確定的，並且是從被認為可靠的來源獲得的。請讀者注意，這些值可能會隨着時間的推移而發生變化，並且僅在資產負債表日期有效。當不存在報價或可觀察的市場價值時，公允價值是使用估值模型估算的，我們認為這對其目的是合適的。它們要求管理層對未來的發展作出重大假設，這些假設本身是不確定的，因此可能偏離實際發展。所使用的關鍵假設在財務報表中披露。在某些情況下，獲得獨立的估值，以支持管理層確定公允價值。

商標

“ProQR”和“Aximer”是我們的商標。本年度報告中提到的其他商標或商標是其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中的商標和商號可在沒有™符號的情況下提及，但此類提及不應被解釋為其各自的所有者不會在適用法律允許的範圍內最充分地主張其對此的權利。

前瞻性語句

根據1995年“美國私人證券訴訟改革法”的規定，ProQR提出以下警告聲明。

本文件載有關於ProQR財務狀況、業務和業務的某些前瞻性報表，以及ProQR與這些項目有關的某些計劃和目標。雖然我們認為這些前瞻性陳述所反映的期望是合理的，但這些陳述涉及未來事件，包括我們的臨牀發展計劃或未來的財務業績，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他可能導致我們的實際結果、業績或成就的因素，包括與塞波法森的臨牀發展有關的因素(以前稱為QR-110)，QR-411、QR-421 a、QR-1123、Alouforsen(前稱QR-010)或任何其他管道程序，與任何未來的結果、性能或成就，包括與sepofarsen、qr-411、qr-421 a、qr-1123、路孚森或任何其他管道程序的臨牀發展，有重大差異，由這些前瞻性的陳述所表達或暗示的。前瞻性語句一般可以被識別為包含“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“意願”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”等詞的語句。“潛力”、“將”、“會”、“可能”、“應該”、“繼續”和類似的表達式，儘管並非所有前瞻性語句都包含這些識別詞。

前瞻性聲明出現在本年度報告的許多地方，包括但不限於關於我們的意圖、信念或當前期望的聲明。前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設，以及管理層目前可以獲得的信息。就其性質而言，前瞻性陳述涉及風險和不確定性，因為它們與未來將發生的情況有關。因此，ProQR未來的實際結果可能與這些前瞻性聲明中提出的計劃、目標和期望有很大的不同。關於可能導致未來結果與這種前瞻性陳述不同的因素的討論，請參閲項目3.d：“風險因素”中的信息。

展望前瞻的聲明只在作出之日起發言，我們不承擔任何義務，根據新的信息或未來的事態發展更新這些聲明，或公佈對這些聲明的任何修訂，以反映以後發生的事件或情況，或反映意外事件的發生。

Part I

項目1：董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

項目2：提供統計數據和預期時間表

不適用。

項目3：密鑰信息

選定的財務數據

{BR}下表列出了ProQR治療公司在所述期間的選定財務數據。我們從2014至2018年合併審定財務報表中得出選定的財務數據。

{Br}我們以往任何時期的歷史結果並不一定表示未來任何時期的預期結果。下文所列信息應結合項目5：“業務和財務審查與前景”中的信息以及本年度報告其他部分所載經審計的綜合財務報表及其附註一併閲讀。我們的財務報表是根據國際會計準則理事會發布的“國際財務報告準則”編制的。

匯率信息

我們的業務主要在歐洲聯盟進行，我們用歐元保存我們的賬簿和記錄。我們以歐元公佈了業務結果。在這份年度報告中，歐元對美元的換算率為1.1450美元兑1歐元，這是歐洲央行2018年12月31日營業結束時引用的官方匯率。截至2019年3月11日，歐元兑美元的官方匯率為1.1244美元兑1歐元。這樣的美元數額並不一定表示在所述日期兑換歐元可實際購買的美元數額。

下表列出所述期間歐元與美元之間匯率的信息：

資本化與負債

不適用。

C.提供和使用收益的理由

不適用。

危險因素

我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響。如果這些風險真的發生，我們的業務、前景、經營結果和財務狀況都可能遭受重大損失。這些風險包括但不限於以下方面：

與我們的資本需求和財務狀況有關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有損失的歷史。我們預計在可預見的將來將繼續遭受重大損失，而且可能永遠無法實現或保持盈利能力，這可能導致我們普通股的市場價值下降。

我們是一個臨牀階段的生物製藥公司，有限的經營歷史，從事發現和發展RNA為基礎的治療技術，以治療嚴重的遺傳病。自2012年2月成立以來，我們投入了大量資源用於開發囊性纖維化(CF)、盧福森(Alouforsen)、萊伯(Leber‘s)先天性無汗症(LCA)、塞波法森(Sepofarsen)、大皰表皮鬆解症(EB)、QR-313和Usher綜合徵(QR-421a)等產品。自成立以來，我們的經營損失很大。截至2016年12月31日、2017年12月31日和2018年12月31日的淨虧損分別為39，103，000歐元、43，675，000歐元和37，086，000歐元。2018年12月31日，我們的累計赤字為155，443，000歐元。基本上，我們的所有損失都是由於與我們的研究和開發計劃有關的費用以及與我們的業務有關的一般和行政費用造成的。我們的技術和產品候選者處於開發的早期階段，我們面臨着基於新技術的產品候選產品開發中固有的失敗風險。

到目前為止，我們所產生的唯一收入是從(政府)研究贈款中獲得的。我們創造收入和盈利的能力取決於我們能否獲得營銷批准併成功地將sepofarsen、qr-421 a、qr-1123或我們今後可能開發、許可或收購的任何其他產品候選產品商業化。

即使我們能夠成功地獲得對這些產品候選人的監管批准，我們也不知道這些產品候選人中什麼時候會為我們帶來收入，如果有的話。在可預見的將來，我們沒有創造任何產品收入，也不期望產生任何收入。我們預計在可預見的將來，由於研發、臨牀前研究和臨牀試驗的費用以及對產品候選者的監管審批程序，我們在可預見的將來將繼續遭受重大的經營損失。未來的損失數額是不確定的。我們的盈利能力，如果有的話，將取決於，除其他外，我們或任何未來的合作者成功地開發產品候選人，獲得監管批准，以市場和商業化的產品候選人，製造任何核準的產品商業合理的條件，建立一個銷售和營銷組織或適當的第三方替代任何核準的產品，並籌集足夠的資金，以資助商業活動。如果我們或任何未來的合作者無法開發和商業化我們的一個或多個產品候選人，或者如果獲得批准的任何產品候選人的銷售收入不足，我們就無法實現盈利，這可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大的不利影響。

我們從產品候選者那裏獲得收入的能力還取決於其他一些因素，包括我們是否有能力：

此外，由於與產品開發有關的許多風險和不確定因素，包括我們的產品候選人可能無法在開發過程中取得進展，或被證明對其預期用途是安全和有效的，FDA、EMA或其他監管機構可能需要更多的臨牀試驗或臨牀前研究，或規定批准後的要求。

我們無法預測增加開支的時間或數額，也無法預測何時或是否能夠實現或保持盈利能力。即使我們能夠完成上述過程，我們預計會招致大量成本，使我們的產品候選產品商業化。此外，根據我們與CFFT的協議，我們第一次商業出售盧福森，將觸發對CystyFibrosis基金會治療公司(CFFT)大約1 600萬美元的里程碑式付款，而且我們可能沒有足夠的資金來支持這一支付義務。QR-421a的商業化將觸發高達3750萬美元的付款，根據我們與基金會對抗失明(FFB)的協議。根據我們與Ionis有關的QR-1123產品候選人的合作，我們將被要求在完成開發和銷售里程碑後向Ionis付款，並按年淨銷售額的百分比支付版税。見“項目5”。“業務和財務審查與展望”以及本年度報告其他部分所載財務報表附註，以瞭解這些交易的更多細節。

即使我們能夠從銷售我們的任何產品候選人的收入，我們可能變得不盈利，可能需要獲得更多的資金，以繼續經營。如果我們不能盈利或無法持續保持盈利，那麼我們可能無法在計劃的水平上繼續我們的業務，並被迫減少我們的業務。

我們將需要額外的資本來資助我們的業務，如果我們不能獲得必要的資金，我們將無法完成我們的產品候選人的開發和商業化。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量資金對我們的產品候選人進行進一步的研究和開發以及臨牀前測試和臨牀試驗，為我們的產品候選人尋求監管批准，並將我們獲得監管批准的任何產品候選產品啟動和商業化，包括可能建立我們自己的商業組織，以針對美國、歐盟和某些其他市場。截至2018年12月31日，我們擁有105，580，000歐元的現金和現金等價物。根據我們目前的業務計劃，我們認為現有的現金和現金等價物將足以為我們到2021年的預期業務水平提供資金。然而，我們未來的資本需求和現有資源將支持我們的業務的期限可能與我們預期的大不相同。我們的每月開支水平將根據新的和正在進行的發展和公司活動而有所不同。由於與成功開發我們的產品候選人有關的時間和活動高度不確定，我們無法估計我們將需要的開發和任何核準的營銷和商業化活動的實際資金。我們未來的資金需求，無論是短期的還是長期的，都將取決於許多因素，包括但不限於：

我們不能確定是否會以可接受的條件獲得額外的資金，或者根本不可能獲得額外的資金。如果我們不能以我們可以接受的條件籌集到足夠的額外資本，我們可能不得不大大推遲、縮減或停止開發我們的一項或多項產品或產品，或我們的一項或多項其他研究和開發計劃。我們還可能被要求為我們目前或未來的產品候選人中的一個或多個尋找合作者，在較早的階段或在其他情況下可能不那麼有利的條件下，或放棄或在不利條件下許可我們對技術或產品候選人的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己。

籌集更多的資本可能會對我們現有的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的技術或產品的候選產品的權利。

我們可以通過私人和公共股本、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可證安排相結合來尋求更多的資本。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，現有的所有權權益將被稀釋，融資條件可能包括清算或其他對現有股東權利產生不利影響的優惠。債務融資可能伴隨着股權部分，例如購買股票的認股權證，這也可能導致我們現有股東所有權的稀釋。債務的產生將導致固定付款義務的增加，還可能導致某些限制性公約，例如限制我們承受額外債務的能力，限制我們獲取或許可知識產權的能力，以及其他可能對我們經營業務的能力產生不利影響的操作限制，並可能導致對我們的資產和知識產權給予留置權。如果我們拖欠這些債務，我們可能會失去這些資產和知識產權。如果我們通過與第三方的戰略夥伴關係、聯盟和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的產品候選者有價值的權利，或者以對我們不利的條件授予許可證。

我們的經營歷史有限，這可能使您難以評估我們迄今業務的成功並評估我們未來的生存能力。

我們成立於2012年2月，於2012年5月開始運作。到目前為止，我們的業務一直侷限於組織和配置我們的公司，獲取和開發產品和技術權利，以及為我們的產品候選人進行開發活動。因此，如果我們有更長的經營歷史、更多的臨牀開發經驗或市場上批准的產品，對我們未來的成功、業績或生存能力的任何預測都可能不像可能的那樣準確。

與產品開發和管理審批相關的風險

我們依賴於我們的產品候選人的成功，這些產品仍處於開發的早期階段。我們不能確定我們能否成功地完成產品的臨牀開發，獲得監管機構的批准，或成功地將我們的候選產品商業化。

我們目前沒有產品在市場上，只有四種產品的候選產品，盧福森，已經完成了其第二次臨牀試驗在2017年。2018年9月，我們報告了我們的領先產品候選人sepofarsen的第1/2階段臨牀試驗的中期結果，我們直到2019年1月才與FDA就為該候選人設計第2/3階段關鍵試驗達成協議。雖然我們預計將在2019年上半年開始這一審判，但無法保證我們將在預期的時間框架內或在任何時候開始這一審判。我們的業務取決於成功的臨牀開發、監管批准和產品候選產品的商業化，並將需要額外的臨牀前測試和大量額外的臨牀開發和監管審批工作，然後才允許我們開始其商業化(如果有的話)。這將是幾年後，我們可以完成一個關鍵的研究，任何我們的產品候選人，如果有。我們的產品候選產品的臨牀試驗、製造和營銷將受到美國、歐洲聯盟和其他司法管轄區許多政府當局的廣泛和嚴格審查和管制，我們打算在這些地方測試並在批准後推銷我們的產品候選人。在獲得對任何產品候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀前測試和臨牀試驗證明，該產品候選產品在每個目標指示中使用是安全和有效的，並可能用於特定的患者羣體，包括兒童人羣。這一過程可能需要許多年，可能包括營銷後的研究和監督，這將需要我們現有資金之外的大量資源的支出。在美國和歐洲聯盟正在開發的大量藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或EMA的監管批准程序，並在適用的情況下商業化。因此，即使我們能夠獲得必要的資金，繼續資助我們的研究、開發和臨牀項目，我們也不能向你保證，我們的任何產品候選人都會成功開發或商業化。

fda、epa和類似的外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時且本質上不可預測，如果我們最終無法為我們的產品候選人獲得監管批准，我們的業務將受到很大的損害。

我們不允許在美國或歐洲聯盟推銷我們的產品，除非我們分別得到FDA或MAA的批准，或在任何其他國家得到這些國家的必要批准。在將NDA提交FDA或MAA給EMA批准我們的產品候選之前，我們需要完成正在進行的臨牀前和毒理學研究，以及概念證明研究和第1階段、第2階段和第3階段臨牀試驗。雖然我們打算為成功完成臨牀開發的產品候選人提交營銷申請，但我們無法保證能夠及時或完全做到這一點。成功啟動和完成臨牀項目並獲得NDA或MAA的批准是一個複雜、宂長、昂貴和不確定的過程，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能由於許多原因推遲、限制或拒絕批准我們的產品候選人，其中包括：

這些因素中的任何一個，其中許多是我們無法控制的，都可能危及我們獲得監管機構批准併成功推銷產品候選人的能力。在我們尋求監管批准的過程中，任何這樣的挫折都會對我們的業務和前景產生重大的不利影響。

在我們的臨牀研究中，可能會發生監管要求、FDA指導或意外事件的變化，這可能會導致臨牀研究規程的改變或額外的臨牀研究要求的改變，這可能會增加我們的成本，並可能推遲我們的發展時間表。

在我們的臨牀研究中，監管要求、FDA指導或意外事件的改變可能迫使我們修改臨牀研究規程，或者FDA可能會強加更多的臨牀研究要求，或涉及臨牀試驗的延遲。對我們的臨牀研究規程的修訂將需要重新提交FDA和IRBs審查和批准，這可能會對臨牀研究的成本、時間和/或成功完成產生不利影響。例如，雖然我們已與FDA達成協議，為我們的主要產品候選產品sepofarsen設計第2/3階段關鍵試驗，但不能保證試驗的計劃設計不會改變，也不能保證我們不需要對該產品候選人進行額外的測試。如果我們遇到延遲完成-或終止-我們的任何臨牀研究，或者如果我們被要求進行更多的臨牀研究，我們的產品候選者的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力將被推遲。

在開始或完成我們的臨牀前研究或正在進行或計劃對我們的產品候選人進行臨牀試驗方面的失敗或延誤可能會增加我們的成本，並可能推遲、阻止或限制我們創造收入和繼續我們業務的能力。

成功完成臨牀試驗是向FDA提交NDA或向EMA提交MAA的先決條件，因此，我們產品候選產品的最終批准和商業營銷。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要許多年才能完成，結果也不確定。在臨牀發展的任何階段，候選產品都可能意外失敗。由於科學的可行性、安全性、有效性、不斷變化的醫療保健標準等變量，產品候選產品的歷史失敗率較高。我們不知道

我們的臨牀試驗是否會按計劃開始或完成，如果有的話，因為臨牀試驗的開始和完成可能因以下幾個原因而被推遲或阻止，其中包括：

臨牀試驗也可能由於含糊不清或陰性的中期結果而推遲或終止。此外，臨牀試驗可能會被我們、FDA或IRBs暫停或終止在IRBs正在監督臨牀試驗、數據安全監測委員會或DSMB的地點，監督爭議中的臨牀試驗或其他監管當局，其中包括：

臨牀試驗和臨牀前測試的陽性結果並不一定能預測我們正在進行的和計劃中的產品候選臨牀試驗的結果。如果我們不能在我們的產品候選產品的臨牀試驗中取得積極的結果，我們可能無法成功地開發、獲得監管機構的批准並將其商業化。

在體外和體內對我們的候選產品進行臨牀試驗和臨牀前測試的陽性結果不一定能預測我們正在進行的和計劃中的人類臨牀試驗的結果。例如，我們從第1/2期塞波法森臨牀試驗中觀察到的中期結果可能不會在正在進行的或計劃中的臨牀試驗中重複，而在先前的試驗中觀察到的治療活性可能不會在今後的臨牀試驗中重複。許多製藥和生物技術行業的公司在

臨牀試驗取得了積極的結果，在臨牀前期和早期的臨牀發展，我們不能肯定，我們不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗期間的臨牀前發現或臨牀試驗中的安全性或有效性觀察，包括不良事件造成的。例如，在我們的塞波法森1/2期臨牀試驗中，長期治療後觀察到的不良反應包括輕度囊樣黃斑水腫和晶狀體混濁。這些事件被認為可能與研究藥物有關，並與其他眼科和玻璃體內寡核苷酸治療的情況一致。雖然這些不良事件並沒有導致任何試驗中斷，但不能保證在我們的產品候選產品的臨牀試驗中不會出現更嚴重的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為其產品候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得FDA或EMA的批准。如果我們不能在我們的主要產品候選產品的臨牀試驗中產生積極的結果，那麼這些產品候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應地，我們的商業和財政前景將受到重大的不利影響。

我們的RNA技術是未經證實的，可能無法生產出適銷對路的產品。

我們計劃開發一條產品候選管道，使用我們專有的RNA技術治療嚴重的遺傳病。我們認為靶向mRNA以恢復功能蛋白的產生是一種獨特的方法，我們認為這與小分子、基因治療和其他治療方法相比具有優勢。然而，作為我們努力開發產品候選人的基礎的科學研究是初步的，也是有限的。我們的化合物的作用機制可能不同於我們今天的假設。此外，我們可能會發現，我們所開發的分子並不具備藥物有效所需的某些特性，例如藥物在人體內保持穩定的能力，達到目標組織所需的一段時間，或者跨越細胞壁進入目標組織內的細胞，以獲得有效的傳遞。我們可能會動用大量資金，試圖引進這些物業，但可能永遠不會成功。例如，雖然我們已經發現並正在開發我們新穎的AxiomaRNA編輯技術，但我們無法保證我們的技術將能夠利用我們的技術來創造可行的產品候選產品進入診所，或者開發這些候選產品提交監管機構批准。此外，基於RNA技術的產品候選品在人類身上可能表現出與實驗室研究或動物不同的化學和藥理特性。即使我們的產品候選產品在動物研究中取得了成功的結果，他們也可能無法在人類身上表現出相同的化學和藥理特性，並可能以不可預見、無效或有害的方式與人類生物系統或其他現有治療方法相互作用。我們的RNA技術可能引發不想要的免疫反應，或免疫原性，這可能會中和我們的產品的治療效果，並可能導致患者的有害結果。因此，我們可能永遠無法成功地開發出適銷對路的產品，我們可能無法盈利，普通股的價值也會下降。

此外，FDA和EMA在基於RNA的治療方面的經驗相對有限。這可能會增加我們的產品候選產品的複雜性、不確定性和監管審批過程的長度。我們和任何未來的合作者都不能得到市場的認可和任何產品的商業化。即使我們或合作者獲得監管機構的批准，批准也可能是針對疾病的適應症或患者羣體，而這些疾病的範圍並不像我們所期望的那麼廣泛，或者可能需要貼上標籤，包括大量使用或分發限制或安全警告。我們或合作者可能需要執行額外的或意想不到的臨牀試驗，以獲得批准，或受到後營銷測試的要求，以保持監管的批准。如果我們的RNA技術證明無效、不安全或在商業上不可行，我們的整個平臺和管道將幾乎沒有價值，這將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果不能在美國和歐洲聯盟以外的司法管轄區獲得監管批准，我們的產品候選人將無法在這些管轄區內銷售。

為了在美國和歐洲聯盟以外的管轄區銷售和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守許多不同的監管要求。美國和歐盟以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA和EMA批准相關的所有風險，但也可能涉及額外的測試。我們可能需要與第三方合作，以獲得美國和歐洲聯盟以外的批准。此外，在世界各地的許多國家，要求在該產品獲準在該國銷售之前，必須核準該產品的償還費用。我們可能無法及時獲得美國和歐盟以外的監管機構的批准

基礎，如果有的話。即使我們在美國或歐洲聯盟獲得批准，FDA或EMA的批准也不能確保得到其他國家或地區的管理當局的批准。同樣，由美國和歐洲聯盟以外的一個管理當局批准，也不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局或歐洲環境管理局的批准。我們可能無法申請營銷批准，也可能得不到必要的批准，使我們的產品在任何市場上商業化。如果我們無法獲得其他外國管轄範圍內的監管機構批准我們的產品候選人，這些產品候選人的商業前景可能會大大減少，我們的商業前景可能會下降。

如果我們無法為sepofarsen、qr-411或qr-421 a獲得和維持孤兒產品的排他性，或為我們尋求這一地位的未來產品候選人獲得這種地位，或者如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤兒產品排他性，在相當長的一段時間內，我們可能無法獲得競爭產品的批准。

包括美國和歐洲聯盟在內的一些司法管轄區的監管當局可將相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據“孤兒藥物法”，如果某一產品是一種旨在治療罕見疾病或疾病的藥物，食品和藥物管理局可以指定該產品為孤兒藥物，通常定義為在提交孤兒藥物指定請求時被診斷為患有該疾病或狀況的美國病人人數不足20萬人。根據規例第號關於孤兒藥品的EC 141/2000號文件，除其他事項外，如果某一醫藥產品旨在診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的狀況，則可將其指定為孤兒藥品，其影響範圍不得超過歐洲聯盟中每10 000人中的5人。一般來説，如果被指定為孤兒藥物的產品隨後因其指定的指示而獲得第一次營銷批准，則該產品有權享受一段市場專賣期。這種排他性排除了EMA或FDA(如適用的話)批准同一時期的另一種營銷申請，或在歐盟為同一指示批准另一種營銷申請，除非，除其他外，後一種產品在臨牀上優於其他產品。在美國適用的期限為七年，在市場核準後在歐盟適用的期限為十年。如果一種藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，例如，如果該藥物有足夠的利潤，以致市場排他性不再合理，則可將歐盟的排他性期限縮短為六年。

如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的藥物滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需要，或如果有資格在這些市場上接受藥物的患者的發病率和流行率顯著增加，則可能喪失Orphan藥品專賣權。儘管我們在歐洲聯盟和美國為我們的幾個產品候選人獲得了孤兒稱號，但即使在一種孤兒藥物得到批准之後，如果主管監管機構得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或在臨牀上優於其他藥物，那麼即使在歐盟，同一種或類似的藥物隨後也可以被批准用於同樣的條件。

如果我們失去了孤兒藥品專賣權，或者如果我們的競爭對手在我們之前就針對其他罕見疾病或條件獲得了孤兒藥品專賣權，我們可能無法獲得市場授權，或者我們可能會失去市場排他性的潛在利益。

我們打算為我們的其他產品候選人尋求Orphan藥品指定，但我們可能無法獲得這種指定。

FDA為我們的產品候選人指定突破性療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的產品候選人獲得營銷批准的可能性。

我們打算尋求一個突破性的治療指定塞波法森，QR-411和QR-421a，QR-1123，盧福森，我們也可以這樣做的其他產品候選人。突破療法被定義為一種藥物，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療一種嚴重或危及生命的疾病或疾病，初步的臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改善。對於已被指定為突破性療法的產品候選方，FDA與試驗主辦方之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時將處於無效控制方案的患者人數降至最低。FDA指定為突破性療法的產品候選人也有資格獲得加速批准。

指定為突破性治療是由FDA自行決定的。因此，即使我們認為我們的任何產品的候選產品符合指定為突破性治療的標準，FDA可能會不同意，而是決定不作出這樣的指定。2012年“食品和藥物管理局安全和創新法”的通過確立了突破性療法的可用性，雖然食品和藥物管理局發佈了關於將藥物指定為突破性療法的標準的指南，但我們不能確定我們的產品候選人是否符合食品和藥物管理局關於這種指定的資格標準。在任何情況下，接受突破性治療指定的產品候選人可能不會導致一個更快的開發過程，審查或批准比根據傳統的FDA程序考慮批准的藥物，也不能保證最終得到FDA的批准。此外，即使我們的一個或多個產品候選產品符合突破性療法的資格，FDA以後可能會決定這些產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

由fda指定的快速通道可能實際上不會導致更快的開發、法規審查或批准過程。

我們已經獲得了LCA的sepofarsen，CF和Usher綜合徵和視網膜色素變性的QR-421a的快速通道命名。我們打算尋求快速軌道指定QR-411，我們也可能這樣做的其他產品的候選人。如果一種藥物打算用於治療嚴重或危及生命的疾病，且該藥物顯示有可能解決這種情況下未得到滿足的醫療需求，則擔保人可申請fda快速通道認證。FDA有廣泛的酌處權是否授予這一稱號，即使我們相信我們的一個或多個產品候選人有資格獲得這一稱號，我們也不能確定FDA是否會決定授予它。即使我們確實收到了快速通道指定，我們可能不會經歷一個更快的開發過程，審查或批准比傳統的FDA程序。如果fda認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持這一指定，它可能會撤銷快速通道指定。

與我們依賴第三方有關的風險

我們的產品候選者的發展和商業化戰略部分依賴於我們從第三方獲得的某些專利權，而終止這種許可可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的一些RNA技術部分依賴於我們從第三方獲得的某些專利權。根據我們的許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發和提供公共產品或程序，以及實現某些特定的開發、監管和商業里程碑。如果我們沒有達到指定的里程碑，第三方可能會終止許可協議。如果我們違反了某些財務義務，或者我們沒有履行許可協議規定的某些義務，他們也可以終止許可協議。如果許可證協議終止，可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們賴以進行臨牀前研究或臨牀試驗的第三方不按合同要求執行，未能滿足監管或法律要求，或未能達到預期的最後期限，我們的開發項目可能會被推遲，對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大不利影響。

我們依靠CRO、臨牀數據管理組織和顧問為我們的產品候選人設計、實施、監督和監測臨牀前研究和臨牀試驗。我們和我們的臨牀調查員和CRO必須遵守各種條例，包括由FDA執行的良好臨牀做法或GCP，以及歐洲經濟區成員國主管當局和類似的外國監管當局的指導方針，以確保患者的健康、安全和權利在臨牀開發和臨牀試驗中得到保護。試驗數據的完整性得到了保證。監管當局通過定期檢查審判發起人、主要調查人員和審判地點，確保遵守這些要求。如果我們或我們的任何調查人員或CRO不遵守適用的要求，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向你保證，在經過某一監管機構的檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合此類要求。此外，我們的臨牀試驗必須以目前良好的產品進行。

生產慣例或cGMP要求，要求在藥品的製造、加工和包裝中使用的方法、設施和控制，以確保其安全和特性。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀前研究和臨牀試驗，這將推遲監管機構的批准過程。

我們的CRO不是我們的僱員，除了根據我們與這些CRO的協議提供給我們的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源用於我們正在進行的臨牀和臨牀前項目。如果CRO未能成功地履行其合同職責或義務，或未達到預期的最後期限，或由於未能遵守我們的臨牀協議、監管要求或其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管批准或成功地使我們的產品候選人商業化。因此，我們的業務和我們的產品候選人的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲。此外，任何重大延誤都可能使我們錯過許可證協議下的勤奮里程碑，並可能導致許可人終止協議，這將進一步損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

由於我們依賴第三方，我們履行這些職能的內部能力有限。外包這些職能涉及到第三方可能無法履行我們的標準、可能無法及時產生結果或根本無法履行的風險。此外，第三方服務提供商的使用要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能增加這些信息被盜用的風險。我們目前有少量的員工，這限制了我們現有的內部資源來識別和監控我們的第三方供應商。如果我們將來無法識別和成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們認真管理與CRO的關係，但我們無法保證今後不會遇到類似的挑戰或延誤，也無法保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大的不利影響。

如果我們不能以商業上合理的條件與可接受的第三方簽訂合同，或者根本不履行合同義務，滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和規章要求，或在預期的最後期限之前，我們的臨牀發展計劃可能會受到拖延和其他不利影響。無論如何，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都按照試驗的一般調查計劃和規程進行。FDA和EMA要求根據GCP進行臨牀試驗，包括進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。我們對不受我們控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們依賴第三方製造商和供應商，我們打算依靠第三方為我們的候選產品生產臨牀前、臨牀和商業用品。

我們依賴第三方為我們的研發、臨牀前和臨牀試驗用品提供材料和部件、製造和製造。我們沒有製造設施，也沒有供應這類部件和材料的來源。我們不能保證我們的研發、臨牀前和臨牀開發藥物及其他材料的供應不會受到限制、中斷、某些地理區域的限制、質量令人滿意或繼續以可接受的價格供應。特別是，我們的藥品配方製造商的任何替換都可能需要大量的努力和專門知識，因為可能有限的合格替代品。

產品候選產品的製造過程須接受FDA、EMA和其他外國監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並通過嚴格的設備和過程驗證測試，以符合監管機構的要求，如cGMP。如果我們的任何供應商或製造商沒有遵守這些要求，或在質量、時間或其他方面不履行對我們的義務，或由於其他原因，我們的零部件或其他材料供應受到限制或中斷，我們可能被迫自己製造，因為我們目前沒有能力或資源，或與另一第三者訂立協議，而我們可能根本不能以合理的條件達成協議。在某些情況下，生產我們的產品所需的技術或技術。

候選人可能是唯一的或專有的原製造商，我們可能有困難，或可能有合同限制，禁止我們將這些技能或技術轉讓給另一個第三方，而且可能不存在可行的替代辦法。這些因素將增加我們對這種製造商的依賴，或者要求我們從這樣的製造商那裏獲得許可證，以便有另一個第三方生產我們的產品候選產品。如果我們因任何原因需要更換製造商，我們將被要求核實新制造商是否擁有符合質量標準和所有適用的條例和指南的設施和程序。與新制造商核查有關的延誤可能對我們及時或在預算範圍內開發產品候選人的能力產生不利影響。

如果我們獲得任何產品候選產品的監管批准，我們預計將繼續依賴第三方製造商。如果我們與第三方已有或進入未來的製造安排，我們將依靠這些第三方及時履行其義務，以符合合同和監管要求，包括與質量控制和保證有關的義務。如果我們無法獲得或維持產品候選產品的第三方製造，或以商業上合理的條件這樣做，我們可能無法成功地開發和商業化我們的產品候選產品。我們或第三方未能執行我們的製造要求，可能會在許多方面對我們的業務產生不利影響，包括：

如果合作伙伴終止或未能履行與我們達成的協議規定的義務，我們的產品候選產品的商業化如果獲得批准，可能會被推遲或終止。

我們是締約方，並可能在今後不時尋求合作安排，以開發和商業化我們的產品候選人，如果獲得批准。例如，我們與Ionis製藥公司進行了合作，根據該合作協議，我們為我們的產品候選產品QR-1123頒發了許可證，以換取預付、里程碑和特許權使用費。然而，QR-1123的發展取決於我們維持這種合作的能力，我們不能保證我們將實現這一安排的預期效益，也不能保證我們已經支付和有義務在未來支付的考慮，以及我們已經作出和打算進行的開發QR-1123的投資，將產生任何回報。

此外，我們打算考慮戰略選擇，包括附帶條件、許可或合作伙伴關係，以開發和商業化我們的RNA技術或計劃。如果我們為產品候選人或類似安排的商業化而進入未來的合作安排，而我們的任何合作伙伴沒有將足夠的時間和資源用於與我們的合作安排，我們可能無法認識到該安排的潛在商業利益，我們的經營結果可能會受到重大的不利影響。此外，如果任何這樣的未來合作伙伴違反或終止與我們的安排，我們的產品候選產品的商業化可能會被推遲、削減或終止。

未來合作的大部分潛在收入可能包括或有付款，例如實現監管里程碑的付款或藥品銷售應支付的特許權使用費。我們在這些合作下可能獲得的里程碑和版税收入將取決於我們的合作者成功開發、引進、銷售和銷售新產品的能力。此外，合作者可能決定與第三方達成協議，利用我們的技術將在合作下開發的產品商業化，這可能會減少里程碑和

我們可能獲得的特許權使用費收入，如果有的話。未來的合作伙伴可能無法利用我們的產品或技術開發或有效地將產品商業化，因為他們：

競爭可能會對合作夥伴對我們產品候選人的關注和承諾產生負面影響，因此可能會推遲或以其他方式對此類產品候選人的商業化產生負面影響。如果任何未來的合作伙伴由於上述任何原因未能開發或有效地使我們的產品候選產品商業化，我們的銷售如果獲得批准，可能會受到限制，這將對我們的經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場營銷批准的任何產品候選人的推薦和處方中起主要作用。我們與第三方付款人和客户的未來安排可能會使我們受到廣泛適用的欺詐、濫用和其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們銷售、銷售和分銷產品的業務或財務安排和關係，從而獲得營銷許可。作為一家生物製藥公司，即使我們不控制醫療服務的轉診，也不會直接向醫療保險、醫療補助或其他第三方支付費用，但有關欺詐、濫用和病人權利的某些聯邦和州醫療法律和法規現在和將來都適用於我們的業務。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和條例，可能影響我們的經營能力的限制包括：

歐洲經濟區內的國家或歐洲經濟區內有類似的法律和條例。雖然這類法律的部分依據是歐洲聯盟的法律，但各國的法律可能各不相同。醫療保健和特定行業，以及一般的歐盟和國家法律、法規和行業法規都限制了例如，我們與政府官員和衞生保健從業人員的互動，以及醫療數據的處理。不遵守任何這些法律或條例都可能導致刑事或民事責任。

努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果發現我們的行動違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療項目之外，例如醫療保險和醫療補助，以及我們的業務的縮減或重組。如果發現任何醫生或其他醫療服務提供者或實體不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

我們的僱員可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。僱員的不當行為可能包括故意不遵守FDA或EMA條例或其他外國監管機構的類似規定，不向FDA、EMA或其他外國監管機構提供準確信息，不遵守某些製造標準，不遵守美國聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的類似法律和條例。準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。員工不當行為也可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。我們通過並實施了一項“商業行為和道德守則”，但並不總是能夠查明和制止僱員的不當行為，以及我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施，例如對僱員進行關於執行“商業行為和道德守則”的培訓，可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取了任何這樣的行動，而我們卻沒有成功

這些行動捍衞自己或維護我們的權利，可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

與我們的知識產權有關的風險

我們從第三方所有者或被許可人那裏獲得專利權，如果我們不履行我們在知識產權許可中的義務，我們就可能失去對我們的業務至關重要的權利。

我們依靠並將繼續依靠第三方授權的知識產權來保護我們的技術。我們是許可的一方，給予我們對第三方知識產權的權利，這對我們的業務是必要的或有用的。例如，我們獲得了馬薩諸塞州總醫院(MGH)的專利許可，該專利涉及特定的RNA靶向技術，用於產生功能性蛋白質。根據這一協議，我們有一個獨家的，亞許可的和含特許權的許可證，從MGH，用於開發在囊性纖維化領域的所有治療適應症的在許可的知識產權。對於我們的長期合作行動項目，我們擁有一份世界範圍內獨家的、可分許可的和具有專利權的許可證，該專利由Radboud大學醫學中心或Radboud擁有，以及Inserm Transfer或Inserm擁有的專利權，用於商業利用導致CEP290前mRNA外顯子跳過的反義寡核苷酸。對於我們的Usher項目，我們擁有一個全球範圍的專有的、可分許可的和帶有專利權的版權，用於商業開發導致USH2A前mRNA外顯子跳過的反義寡核苷酸。對於我們的adrp計劃，我們擁有ionis製藥公司擁有的專利權的全球獨家許可。用於開發靶向突變視紫紅質(P23H)mRNA的Gapmers.

我們的許可安排將勤奮、發展、監管和商業化的里程碑，以及版税、保險和其他義務強加給我們。如果我們不遵守這些義務，許可人可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或銷售這些協議所涵蓋的任何產品，或可能面臨協議規定的其他懲罰。這種情況可能對根據任何此類協議正在開發的產品候選產品的價值產生重大不利影響。終止本協議或減少或取消我們在本協議下的權利，可能導致我們不得不以不太優惠的條件談判新的或經修正的協定，或使我們喪失根據本協定享有的權利，包括我們對構成我們RNA技術基礎的重要知識產權和技術的權利，這些技術可能由我們的一個或多個競爭對手頒發許可證。

如果我們授權專利權的第三方沒有適當或成功地獲得、維持或執行這些許可所依據的專利，或者如果它們保留或許可給其他人任何相互競爭的權利，我們的競爭地位和商業前景可能會受到不利影響。

{br]我們的成功將在一定程度上取決於我們的許可人是否有能力獲得、維持和執行對我們已獲許可的知識產權的專利保護，特別是那些我們已獲得專有權利的專利。MGH、Ionis、Radboud和Inserm，以及我們的其他許可人，可能無法成功地起訴授權給我們的專利申請。即使專利發放或授予，MGH、Ionis、Radboud和Inserm或我們的其他許可人也可能無法維護這些專利，也可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或進行比我們更不積極的訴訟。此外，許可證協議可能不允許我們完全自由地在各自的領域開展業務，這將使第三方能夠開發相互競爭的產品。如果沒有對我們許可的知識產權的保護或專有權利，其他公司可能能夠提供基本相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的商業前景。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守各種程序、文件提交、費用支付和政府專利機構規定的其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或消除。

任何已頒發專利的定期維持費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利和商標局、歐洲專利局或EPO以及其他外國專利機構。美國專利組織和各種外國國家或國際專利機構在專利申請過程中要求遵守若干程序、單據、費用支付和其他類似規定。雖然疏忽的過失在許多情況下可以通過支付滯納金或按照

適用的規則，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關管轄範圍內專利權的部分或完全喪失。可能導致專利權放棄或失效的不遵守事件包括，但不限於：未能及時根據我們的國際專利申請提交國家和地區階段專利申請，未能在規定時限內對官方行動作出反應，不支付費用，以及未將正式文件適當合法化和提交。如果我們或我們的許可人不能保持涉及我們產品候選人的專利和專利申請，我們的競爭對手可能能夠進入市場，這將對我們的業務產生重大的不利影響。

我們或我們的許可人或任何未來的合作者或戰略夥伴可能會受到第三方聲稱侵犯專利或其他所有權或試圖使專利或其他所有權權利失效的訴訟，我們可能需要訴諸訴訟來保護或執行我們的專利或其他所有權權利，所有這些都可能代價高昂、費時，推遲或阻止產品候選產品的開發和商業化，或將我們的專利和其他所有權置於危險之中。

我們或我們的許可人或任何未來的合作者或戰略合作伙伴可能因侵犯或盜用專利或其他所有權而受到第三方索賠。根據我們的許可或合作協議，我們一般有義務對我們的知識產權侵權所造成的損害賠償我們的許可人或合作者並保持其無害。如果我們或我們的許可人，或任何未來的合作者或戰略夥伴被發現侵犯第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵犯，我們可能需要支付損害賠償，包括三倍的損害賠償。此外，我們或我們的許可人，或任何未來的合作者或戰略夥伴，可能選擇或被要求從第三方尋求許可證，如果有的話，這些許可可能無法以可接受的條件獲得。即使可以可接受的條件獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可以使我們的競爭對手獲得我們獲得許可的相同技術或知識產權。如果我們沒有獲得所需的許可證，我們或任何未來的合作者可能無法根據我們的技術有效地推銷產品候選人，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能使我們無法產生足以維持我們業務的收入。此外，我們可能認為有必要進行索賠或提起訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權。我們在維護或啟動任何與專利或其他專有權利有關的訴訟或其他訴訟中所付出的代價，即使是對我們有利的解決，也可能是很大的代價，而訴訟將使我們的管理層的注意力轉移到相當長的時間內。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續所產生的不確定性可能會延誤我們的研究和開發努力，並限制我們繼續開展業務的能力。

如果我們對第三方提起法律訴訟，強制執行一項涉及我們的產品或技術的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可執行。在美國和大多數歐洲國家的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的事。對有效性提出質疑的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如缺乏新穎性、明顯性或不允許性。不可執行性斷言的依據可以是一種指控，即與該專利的起訴有關的人在起訴期間隱瞞了美國PTO的相關信息，或作了誤導性陳述。專利訴訟中關於無效和不可執行的法律主張之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們無法確定是否存在使我們和專利審查人員在起訴期間不知道的現有技術無效。如果被告以無效或不可強制執行的法律論斷為勝訴，我們至少會失去對我們的一個或多個產品或我們平臺技術的某些方面的專利保護的一部分，甚至全部。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大的不利影響。如果競爭對手圍繞我們受保護的技術設計而不合法侵犯我們的專利或其他知識產權，專利和其他知識產權也不會保護我們的技術。

第三方可以提起法律訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們企業的成功產生重大的不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、銷售和銷售產品的能力，以及在不侵犯第三方所有權的情況下使用我們的專有技術的能力。我們不能保證，我們的產品候選人，他們的製造，使用，銷售，提議銷售，或進口到美國或任何國家的歐洲經濟區將不會被認為侵犯第三方專利。因此，我們可能成為未來與我們產品有關的知識產權訴訟或訴訟的當事方，或受到這種訴訟的威脅。

技術，包括在聯邦地方法院的訴訟，或在美國PTO進行的干涉或授予後程序，或在外國法院或外國專利局進行的訴訟。第三方可以根據未來可能授予的現有專利或專利，對我們提出侵權索賠。我們知道美國已經頒發了一項專利，該專利涉及編碼CFTR蛋白或含有F508del突變體的cfTR蛋白的純化DNA和RNA分子。雖然我們認為這項專利的主張是無效的或被侵犯的，特別是考慮到美國最高法院關於自然產生的核酸的可專利性的裁決，但專利所有者仍然可以提起訴訟。此外，我們知道與使用反義寡核苷酸治療DEB有關的專利立場，我們已開始談判締結獨家許可協議。我們還沒有簽訂這樣的許可協議，也不能保證我們會以商業上合理的條件或根本就這些立場達成這樣的協議。如果我們不簽訂這樣的許可協議，專利所有者可以就潛在的專利侵權提起訴訟。任何這類訴訟都會使我們承擔大量費用，費用高昂，轉移了我們管理層的注意力，而且法院在侵權或有效性問題上也不能保證對我們有利。

此外，如果到目前為止，一個身份不明的第三方對我們提出侵權要求，而我們最終被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可以被要求從第三方那裏獲得許可證，以便繼續開發和使我們的產品和技術商業化。然而，我們可能無法以商業上合理的條件或根本無法獲得適當的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。我們可能被迫，包括通過法院命令，停止侵權技術或產品的商業化。此外，在任何這類訴訟或訴訟中，我們都可以被認定對金錢損害負有責任。如果發現侵權行為，可能會阻止我們將產品的候選產品商業化，或者迫使我們停止一些可能會對我們的業務造成實質性損害的業務活動。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業機密，都可能對我們的業務產生類似的負面影響。

如果我們不能充分防止商業機密和其他專有信息的泄露，我們的技術和產品的價值就會大大降低。

我們依靠商業機密來保護我們的專利技術，特別是當我們不相信專利保護是適當的或不可能獲得的時候。然而，商業祕密是難以保護的。我們部分依靠與員工、顧問、外部科學合作者、贊助的研究人員、合同製造商、供應商和其他顧問的保密協議來保護我們的商業機密和其他專有信息。這些協議可能不能有效地防止機密信息的披露，在未經授權披露機密信息的情況下，也不能提供適當的補救辦法。此外，我們不能保證，我們已經執行了這些協議，每一方可能已經或已經接觸到我們的商業祕密。

{Br}與我們或他們簽訂這樣一項協議的任何一方都可能違反該協議，並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而且我們可能無法就這種違反行為獲得充分的補救。強制要求當事人非法披露或盜用商業祕密是困難的、昂貴的和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業機密。如果我們的任何商業機密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們就沒有權利阻止他們或他們向他們披露這些商業祕密的人利用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位就會受到損害。

我們可能會受到指控，聲稱我們或我們的僱員或顧問錯誤地使用或泄露了我們僱員或顧問的前僱主或其客户的指稱商業祕密。這些索賠可能代價高昂，如果我們不能成功地這樣做，我們可能被要求支付金錢損害，並可能失去寶貴的知識產權或人員。

我們的許多僱員以前受僱於大學、生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。雖然目前並無向我們提出的索償要求，但我們可能會被指這些僱員或我們無意或以其他方式使用或披露其前僱主的商業祕密或其他專有資料。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。如果我們不能為這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。失去關鍵的研究人員或他們的工作成果可能會損害我們商業化的能力，或者

阻止我們商業化，我們的產品候選，這可能嚴重損害我們的業務。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。

在全世界範圍內，對我們所有的產品候選人申請、起訴和辯護專利的費用都會高得令人望而卻步。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵犯權利的產品出口到我們擁有專利保護但執行力度不如美國的地區。這些產品可能與我們的產品競爭，在這些地區我們沒有任何已頒發的專利，我們的專利主張或其他知識產權可能不有效或不足以防止它們如此競爭。

許多公司在某些外國法域保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯專利或銷售競爭產品的行為，普遍侵犯我們的專有權利。例如，美國貿易代表辦公室的“特別301報告”(2016年4月)確定了一些國家，包括印度和中國，這些國家報告了對專利權的採購和執行提出的挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入報告。因此，在某些外國法域執行我們的專利權的程序可能會造成大量費用，使我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。

與產品候選人商業化相關的風險

我們面臨來自已經開發或可能為我們的目標指標開發產品候選人的實體的競爭。如果這些公司開發技術或候選產品的速度比我們快，或者他們的技術，包括交付技術更加有效，我們開發和成功地使我們的產品候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

藥品的開發和商業化具有很強的競爭力。我們與各種跨國製藥公司和專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術進行競爭。我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發與我們的產品候選人競爭的產品候選人和流程。競爭性治療包括那些已經得到醫學界認可和接受的治療，以及任何進入市場的新療法。我們相信，目前有相當數量的產品正在開發中，並可能在將來商業化，用於治療我們可能試圖開發產品候選產品的條件。潛在競爭者的概況載於第4.B項：“商業概況-競爭”。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得任何產品候選人的批准，我們將面臨許多不同的因素的競爭，包括我們的產品的安全性和有效性，我們的產品管理的容易程度，病人接受相對新的管理方式的程度，這些產品的監管批准的時間和範圍，製造、營銷和銷售能力的可用性和成本，以及價格。報銷範圍和專利狀況。競爭產品可以提供更好的治療方案，包括比我們開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地銷售和銷售。有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或缺乏競爭力，然後我們才能收回開發和商業化產品候選產品的費用。這些競爭對手也可以招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。此外，在我們的臨牀研究中，我們可能會爭奪同樣的病人羣體，導致合適候選人的人數減少，並可能出現延誤和額外費用。

如果我們的任何產品候選人被批准進行營銷和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成協議，以可接受的條件履行這些職能，我們將無法成功地將任何此類未來產品商業化。

即使我們的任何產品候選人被批准，我們目前沒有銷售，營銷或分銷能力或經驗。此外，我們打算考慮通過許可、附帶條件或合作伙伴關係來開發和商業化我們的RNA技術或程序。如果我們的任何產品候選人獲得批准，我們將需要開發內部銷售，營銷和分銷能力，以商業化這些產品，這將是昂貴和耗時的，或與第三方合作，以執行這些服務。如果我們決定直接銷售我們的產品，我們將需要投入大量的財政和管理資源，以發展一支具有技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們依靠具有這種能力的第三方來推銷我們的產品，或者決定與合作者共同推廣產品，我們將需要與第三方建立和維持營銷和分銷安排，而且我們無法保證我們能夠以可接受的條件或根本就能達成這樣的安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們所獲得的任何收入都將取決於第三方的努力，也無法保證這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何認可產品的接受。如果我們不能成功地將今後批准的任何產品商業化，無論是靠我們自己還是通過第三方，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都可能受到重大的不利影響。

此外，我們還估計了病人人數和市場潛力，以確定我們的產品候選人打算瞄準的目標。雖然我們的估計是基於我們從包括科學期刊在內的來源獲得的工業和市場數據，但我們認為這些數據是可靠的，但實際潛力可能與這些估計不同。

即使我們的任何產品候選人獲得市場認可，它也可能無法獲得廣泛的市場接受，這將限制我們從其銷售中獲得的收入。

如果獲得FDA、EMA或其他監管機構的批准，我們的任何產品候選人的商業成功將取決於醫學界對該產品的認識和接受，包括醫生、病人、患者倡導團體和醫療保健支付人。市場是否接受我們的任何產品候選人，如果獲得批准，將取決於許多因素，其中包括：

此外，根據我們與CFFT的協議，我們第一次向CFFT進行商業銷售，如果有的話，將觸發對CFFT的一筆里程碑式的支付，金額約為1，600萬美元。根據我們與FFB的協議，QR-421a的商業化將觸發高達3750萬美元的付款。我們可能沒有足夠的資金支持我們對CFFT和FFB的里程碑付款義務，這可能對我們的業務和前景產生重大的不利影響。

即使我們能夠將任何產品的候選產品商業化，這些產品也可能得不到第三方付款人的保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。

由政府和私人付款人償還費用對於大多數病人能夠負擔得起昂貴的治療是必不可少的。任何產品候選產品的銷售，如果獲得批准，將在很大程度上取決於這些產品候選人的費用將由健康維護，管理護理，藥房福利和類似的醫療管理機構支付，或由政府衞生行政部門，私營醫療保險公司和其他第三方支付。如果無法獲得補償，或者只能在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將任何產品的候選產品商業化。即使提供了保險，核準的償還額也可能不足以使我們確定或維持足以實現我們投資的充分回報的價格。

在新核準產品的保險範圍和報銷方面存在重大不確定性。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由美國衞生和公共服務部下屬的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，因為CMS決定一種新藥是否和在多大程度上將在醫療保險範圍內得到覆蓋和補償。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將決定對像我們這樣的基本新產品的補償，因為這些新產品沒有既定的慣例和先例。歐洲的報銷機構可能比CMS更為保守。例如，一些癌症藥物已在美國獲得批准報銷，而在某些歐洲國家尚未獲準報銷。

醫生對藥物產品的預期使用也會影響定價。例如，CMS可以啟動一項全國範圍確定行政程序，通過該程序，該機構可以確定某一治療產品的哪些用途將在醫療保險制度下得到償還。這一確定過程可能很長，從而造成一段很長的時間，在此期間，某一特定產品的未來償還可能是不確定的。

在美國以外，特別是在歐洲聯盟成員國，處方藥的定價受政府管制。在這些國家，與政府當局進行定價談判或成功完成衞生技術評估程序可能需要相當長的時間才能收到產品的銷售批准。此外，各國政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為控制費用措施的一部分。某些國家允許公司自行決定藥品價格，但監督和控制公司利潤。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗或其他研究，將我們的rna技術候選人的成本效益與其他可用的療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對出版國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果無法償還任何獲準銷售的產品，或其範圍或數量有限，或如果定價設定在不能令人滿意的水平，則我們的業務、財務狀況、經營結果或前景可能受到不利影響。

最近頒佈的法律和未來的立法，包括可能不利的定價條例或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得產品候選人的營銷批准和商業化的難度和成本，並可能對我們可能獲得的價格產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續對醫療保健系統進行若干立法和監管方面的修改和擬議的修改，這些變化可能會阻止或推遲對產品候選人的市場批准，限制或規範批准後的活動，或影響我們銷售任何獲得市場營銷批准的產品候選人的能力。

在美國，2003年的“醫療保健處方藥、改進和現代化法”或“醫療保健現代化法”確立了醫療保險D部分方案，並規定了限制任何治療類所涵蓋的藥物數量的權力。“醫療保險現代化法案”，包括其降低成本的舉措，可能會降低我們所批准的任何產品的覆蓋範圍和補償率。此外，私人支付者在制定自己的償還率時通常遵循醫療保險政策和支付限制。因此，“醫療保健現代化法”導致的任何補償減少都可能導致私人付款人的付款減少。

除其他外，“平價醫療法案”(ACA)對生產或進口品牌處方藥產品的公司徵收高額年費。它還載有大量新規定，旨在擴大獲得健康保險的機會，減少或限制醫療保健支出的增長，加強對醫療欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和健康保險行業增加新的透明度要求，並實施更多的衞生政策改革，其中任何一項都可能對我們的業務產生負面影響。ACA很可能繼續對藥品和醫療設備定價造成下行壓力，特別是在醫療保險計劃下，而且還可能增加我們的監管負擔和運營成本。

自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的一些健康保險要求。一項行政命令指示根據“反腐敗法”擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”的任何規定，這些規定將給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止了在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼.幾個州檢察長提起訴訟，阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加州的一名聯邦法官駁回。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊付款給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。補償缺口對第三方支付方的影響、ACA市場的生存能力、供應商以及潛在的我們的業務，目前還不清楚。

“反腐敗法”的一些規定尚未得到充分執行，而某些條款則受到司法和國會的挑戰。國會審議了廢除或廢除以及取代全部或部分ACA的立法。雖然國會沒有通過全面的廢除法案，但它已經頒佈了一些法律，修改了ACA的某些條款，比如從2019年1月1日起取消對不遵守ACA規定的個人健康保險和推遲執行ACA規定的收費的處罰。2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官或德克薩斯州地區法院法官裁定，個人授權是“平價醫療法案”的一個關鍵和不可缺少的特點，因此，由於其作為2017年減税和就業法案的一部分被廢除，“平價醫療法案”的其餘條款也是無效的。雖然特朗普政府和CMS都表示這項裁決不會立即生效，但在2018年12月30日，得克薩斯州地區法院法官發佈了一項命令，暫緩判決等待上訴，但尚不清楚這一裁決、隨後的上訴以及其他廢除和取代“平價醫療法案”的努力將如何影響“平價醫療法案”和我們的業務。2018年12月，聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(簡稱CMS)發佈了一項最後規則，允許根據“平價醫療法案”風險調整方案，向某些“平價醫療法案”的合格醫療計劃和醫療保險發放機構收取和支付更多款項，以迴應聯邦地方法院就CMS確定這種風險調整方法的訴訟結果。此外，CMS最近發佈了最後一條規則，從2020年開始，允許各州在為個人和小團體市場中的保險公司設定基準方面給予更大的靈活性，這可能會放鬆ACA規定的通過此類市場銷售計劃所需的基本健康福利。

此外，自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的“2011年預算控制法”，每個財政年度向醫療保健服務提供者支付的總金額減少2%，而且由於隨後對該法規的立法修正案，包括“聯邦醫療管理局”，除非國會採取進一步行動，否則將在2027年之前繼續有效。除其他事項外，2012年的“美國納税人救濟法”進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。

美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣日益增強。具體來説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商病人計劃之間的關係，以及改革政府的藥品報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府2019年財政年度的預算提案載有進一步的藥物價格控制措施，這些措施可在2019年預算過程中或在今後的其他立法中頒佈，例如，包括允許醫療保險D部分計劃在醫療保險B部分下談判某些藥物的價格的措施，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，並消除低收入患者非專利藥品的費用分攤。此外，特朗普政府還發布了一份“藍圖”，旨在降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格以及降低消費者支付的藥品自掏腰包成本的建議。美國衞生和公共服務部(HHS)已經開始收集對其中一些措施的反饋，同時，在其現有權限下立即實施其他措施。例如，在2018年9月，CMS宣佈將允許Medicare Advantage計劃從2019年1月1日起對B部分藥物使用階梯療法，而CMS在2018年10月提出了一項新規定，要求直接向消費者播放處方藥和生物製品的電視廣告，通過醫療保險(Medicare)或醫療補助(Medicaid)支付費用。在廣告中包括該藥物或生物製品的批發採購成本或清單價格。雖然其中一些措施和其他擬議措施需要通過額外立法獲得批准才能生效，但國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或病人報銷限制、折扣、某些產品獲取和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，還包括透明度措施。, 旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

此外，2018年5月30日，“Trikett Wendler”、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年“審判權法”或“審判權法”簽署成為法律。該法律，除其他外，為某些病人提供了一個聯邦框架，使他們能夠獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在接受FDA批准的調查的新藥產品。在某些情況下，符合條件的病人可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA擴大准入計劃的批准。由於“試用權法”，製藥製造商沒有義務向符合條件的病人提供其藥品。

我們預計，今後可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋範圍標準，並對我們所批准的任何藥物的價格造成額外的下行壓力，這可能會對我們的產品候選產品的客户產生不利影響。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。

在外國、聯邦和州各級已經並很可能將繼續提出立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療費用。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的產品商業化。這種改革可能對我們可能成功開發的產品候選人的預期收入產生不利影響，並可能獲得監管機構的批准，並可能影響我們的總體財務狀況和開發產品候選人的能力。

即使我們的任何產品候選人獲得監管批准，他們仍可能面臨未來的開發和監管困難，任何經批准的產品都將受到廣泛的批准後監管要求的制約。

如果我們獲得任何我們的產品候選人的監管批准，它將受到FDA，EMA和外國監管當局的廣泛的持續要求的制約，這些監管機構涉及製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監督、進口、出口、廣告、促銷、記錄保存和安全報告以及其他後市場信息。任何產品的安全狀況將繼續受到FDA、EMA和類似的外國監管機構的密切監控。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構在獲得我們的產品候選產品的批准後發現了新的安全信息，這些監管機構可能會要求更改標籤或

建立風險管理戰略，對產品的指定用途或營銷施加重大限制，對潛在昂貴的審批後研究或後市場監督實施持續的要求，或強制召回。

此外，治療產品及其設施的製造商要接受FDA、EMA和其他管理當局的不斷審查和定期檢查，以遵守cGMP條例。如果我們或監管機構發現某一產品以前未知的問題，如意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或產品生產場所的問題，監管機構可對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求召回或退出市場或暫停生產。如果我們、我們的產品候選者或產品候選者的生產設施不符合適用的監管要求，監管機構除其他外，可以：

上述任何事件或處罰的發生都可能妨礙我們將產品商業化和創收的能力。

我們受反腐敗法以及出口管制法、海關法、制裁法和其他有關我們業務的法律的約束。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律開支，這可能對我們的業務、業務結果和財務狀況產生不利影響。

我們的業務受到反腐敗法的約束，包括2010年“英國賄賂法”、“美國反海外腐敗法”或“反腐敗法”，以及其他適用於我們開展業務和今後可能開展業務的國家的反腐敗法。“反賄賂法”、“反海外腐敗法”和其他法律一般禁止我們、我們的官員、我們的僱員和中間人向政府官員或其他人行賄、受賄或支付其他違禁款項，以取得或保留業務或獲得其他商業利益。我們打算在一些可能構成賄賂法或“反腐敗法”違法行為風險很高的司法管轄區開展業務，我們可能參與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能會使我們根據“賄賂法”、“反海外腐敗法”或地方反腐敗法承擔責任。此外，我們無法預測未來國際業務可能需要遵守的監管要求的性質、範圍或效果，也無法預測現行法律的執行或解釋方式。

我們還須遵守關於我們的國際業務的其他法律和條例，包括由聯合王國和美國政府以及歐洲聯盟當局管理的條例，包括適用的出口管制條例、對國家和個人的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換條例，統稱“貿易管制法”。

我們不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括“賄賂法”、“反腐敗法”或其他法律要求，包括貿易管制法。如果我們不遵守“賄賂法”、“反腐敗法”和其他反腐敗法或“貿易管制法”，我們可能會受到刑事和民事處罰，並受到其他制裁和補救措施，以及法律開支，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和流動性產生不利影響。同樣，對英國、美國或其他當局可能違反“賄賂法”、“反腐敗法”、其他反腐敗法或貿易管制法的任何調查，也可能對我們的聲譽、業務、經營結果和財務狀況產生不利影響。

如果我們獲得監管批准，我們打算在多個管轄區推銷我們的產品候選人，在這些地區我們的經營經驗有限或沒有經驗，並且可能會受到可能影響我們財務業績的商業和經濟風險的影響。

如果我們獲得監管批准，我們計劃在我們的產品營銷、開發和銷售方面經驗有限或沒有經驗的地區推銷我們的產品候選人。某些市場具有相當大的法律和監管複雜性，而我們可能沒有在這方面的經驗。我們面臨着在國際上做生意所固有的各種風險，包括：

如果我們不能成功地管理我們的國際業務，我們的財務結果可能受到不利影響。

最近的聯邦立法以及州和地方政府的行動可能允許從外國向美國，包括藥品以低於美國的價格銷售的外國再進口毒品，這可能對我們的經營結果產生重大的不利影響。

我們可能面臨在美國的競爭，我們的產品候選人，如果獲得批准，來自外國的療法，對藥品實行價格控制。在美國，“醫療保險現代化法案”載有一些條款，這些條款可能會改變美國的進口法律，擴大藥劑師和批發商從加拿大進口更便宜版本的批准藥品和競爭產品的能力，加拿大政府實行價格管制。這些對美國進口法律的修改將不會生效，除非衞生保健司證明這些修改不會對公眾的健康和安全造成額外的風險，並將大大降低消費者的產品成本。至今，衞生福利司已拒絕批准再輸入計劃。建議再進口藥物的人士，可嘗試通過法例，在某些情況下直接容許再進口。允許藥品再進口的立法或條例如果頒佈，可能會降低我們可能開發的任何產品的價格，並對我們今後的收入和盈利前景產生不利影響。

FDA、EMA和其他監管機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規。如果發現我們不適當地推廣標籤外的用途，我們可能要承擔重大的責任。

FDA、EMA和其他監管機構嚴格規定，如果獲得批准，可能會對處方藥進行宣傳。特別是，產品可能不會被推廣到未經FDA、EMA或其他監管機構批准的用途，如產品的批准標籤中所反映的那樣。如果我們為我們的產品候選人獲得市場認可，醫生可能會以一種與批准的標籤不一致的方式給他們的病人開處方。如果我們被發現促進了這種標籤外的用途，我們可能要承擔重大的責任。

在美國，不允許我們的產品用於標籤外的用途，也可能使我們受到聯邦和州法規規定的虛假索賠訴訟，這可能導致民事和刑事處罰以及罰款和協議，這在很大程度上限制了我們推廣或分銷這些產品的方式。這些虛假索賠法規包括“聯邦虛假索賠法”，該法允許任何個人代表聯邦政府對製藥或醫療器械公司提起訴訟，指控提交虛假或欺詐性索賠，或導致提出此類虛假或欺詐性索賠，由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦方案支付。如果政府在訴訟中佔上風，個人將分享任何罰款或和解資金。自2004年以來，這些針對製藥和醫療器械公司的虛假索賠法訴訟在數量和廣度上都有了顯著增加，導致了一些基於某些促進標籤外藥物使用的銷售做法的大量民事和刑事和解。訴訟的增加了一家公司不得不為虛假索賠行為辯護、支付和解罰款或賠償、同意履行繁重的報告和合規義務、被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健項目之外的風險。如果我們不合法地推廣我們的核準產品，我們可能會受到這類訴訟的影響，如果我們不能成功地為這些行動辯護，這些行動可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。

税務當局的不利決定或税務條約、法律、規則或解釋的改變可能對我們的業務、業務結果、財務狀況和現金流動產生重大不利影響。

荷蘭的税務法律和條例、我們公司的管轄範圍以及我們目前為税務目的而居住的國家，可能會發生變化，税法的執行也可能發生變化。此外，歐洲和其他税收法律和條例是複雜的，有不同的解釋。我們不能肯定我們的解釋是否正確，或負責的税務當局是否同意我們的意見。如果我們的税收狀況受到税務當局的挑戰，我們可能會承擔額外的税務責任，這可能會增加我們的經營成本，並對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。

由於經濟合作與發展組織(經合組織)正在進行的基礎侵蝕和利潤轉移項目，我們運作的司法管轄區的税法可能會發生進一步的變化。經合組織代表成員國的聯盟，包括我們運作的某些司法管轄區，它正在進行研究和出版行動計劃，其中包括旨在解決以下問題的建議。

他們認為，税收制度中的問題可能導致公司避税。我們做生意的司法管轄區有可能對BEPS倡議或他們自己的關切作出反應，頒佈税務立法，通過增加我們的税務責任對我們或我們的股東產生不利影響。

與本組織、結構和業務有關的風險

任何吸引和留住合格關鍵管理人員和技術人員的能力都會削弱我們執行業務計劃的能力。

我們的成功在很大程度上取決於關鍵管理人員和其他專門人員的持續服務。失去我們管理委員會的一名或多名成員或其他關鍵僱員或顧問可能會延誤我們的研究和開發計劃，並會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成實質性損害。我們的主要管理人員在我們的行業中培養的關係，使我們特別依賴他們繼續在我們的工作。我們依賴於我們的技術人員的持續服務，因為我們的產品候選人和技術的高度技術性和監管審批過程的專門性質。由於我們的管理委員會和主要僱員沒有義務繼續為我們提供服務，他們可以隨時終止他們的工作或服務，而不受懲罰，但須事先通知我們。我們未來的成功在很大程度上取決於我們能否繼續吸引和留住其他高素質的科學、技術和管理人員，以及在臨牀試驗、製造、政府管制和商業化方面具有專門知識的人員。我們面臨來自其他公司、大學、公共和私人研究機構、政府實體和其他組織的人員競爭。

我們在管理增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

我們在藥物開發方面的經驗有限。隨着我們的產品候選人通過臨牀前研究和臨牀試驗進入並取得進展，我們將需要擴大我們的開發、管理和製造能力，或與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。在未來，我們希望必須管理與合作者或合作伙伴、供應商和其他組織的額外關係。我們管理業務和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的業務、財務和管理控制、報告制度和程序。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的缺陷。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能會對我們的產品開發程序造成實質性的破壞，並對我們的業務產生不利影響。

{Br}儘管採取了安全措施，但我們的信息技術和其他內部基礎設施系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。我們的信息技術和其他內部基礎設施系統的供應受到嚴重幹擾，可能會中斷我們與合作伙伴的合作，並延誤我們的研究和開發工作。例如，涉及我們的產品候選人的臨牀前或臨牀數據的丟失可能導致我們的開發和監管歸檔工作的延遲，並大大增加我們的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的產品候選產品的開發可能會被推遲。

我們當前的行動集中，任何影響該位置的事件都可能產生重大的不利後果。

我們目前的業務主要設在荷蘭萊頓的設施內。任何計劃外的事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣狀況、醫療流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事故，造成我們無法充分利用這些設施，都可能對我們經營業務的能力產生重大不利影響，特別是在日常基礎上，並對我們的財政和業務狀況產生重大的負面影響。失去進入這些設施可能導致成本增加，我們的產品開發延遲，或中斷我們的業務運作。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍保持在我們認為適合我們的水平。

做生意。然而，在這些設施發生事故或事故時，我們不能保證保險金額足以支付任何損害和損失。如果我們的設施因事故或任何其他原因而無法運作，即使在短時間內，我們的任何或所有研究和開發項目都可能受到損害。此外，涵蓋我們現有實驗室的租約將於2020年12月31日到期。如果我們無法為我們目前的業務找到新的設施，或者我們在尋找新設施方面受到延誤，任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生重大的不利影響。

我們的國際業務使我們面臨各種風險，而我們未能管理這些風險可能會對我們的業務結果產生不利影響。

由於在國際上開展業務，我們面臨着重大的操作風險，例如：

歐洲數據收集受關於個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性法規管轄。

{Br}歐洲聯盟個人健康數據的收集和使用受“數據保護指令”的規定管轄，截至2018年5月25日，該指令已被全球地質雷達取代。這些指令對與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、向主管國家數據保護當局通報數據處理義務以及個人數據的安全和保密提出了若干要求。“數據保護指令”和“探地雷達”還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規定。不遵守“數據保護指令”、“全球地質雷達”和歐洲聯盟成員國相關國家數據保護法的要求，可能導致罰款和其他行政處罰。雖然“數據保護指令”不適用於歐盟以外的組織，但“全球地質雷達”已擴大其適用範圍，包括向歐盟居民提供貨物或服務的任何企業，不論其所在地如何。這一擴展將包括歐盟成員國的任何潛在臨牀試驗活動。GDPR對個人數據的控制器和處理器實施了嚴格的要求，包括對“敏感信息”的特殊保護，其中包括居住在歐盟的數據主體的健康和遺傳信息。GDPR給予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下請求刪除個人信息，並在個人認為其權利受到侵犯的情況下，給予個人尋求法律補救的明確權利。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到美國或其他未被視為提供“充分”隱私保護的地區實施了嚴格的規定。如果不遵守“全球地質雷達”的要求和歐洲聯盟成員國的相關國家數據保護法，這可能會導致全球收入的4%以下的罰款，或20，000，000歐元的罰款，兩者以數額較大者為準。由於實施了探地雷達，我們可能需要建立更多的機制，確保遵守新的數據保護規則。

聯合王國退出歐洲聯盟可能對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生不利影響，這可能降低我們普通股的價格。

2016年6月，聯合王國的多數選民在一次全民公投(通常稱為英國退歐)中投票決定退出歐盟。2017年3月29日，英國總理正式發佈了撤軍通知。聯合王國退出歐洲聯盟，或自退出協定生效之日起生效，如無協議，則在退出通知發出後兩年生效，除非歐洲理事會與聯合王國達成協議，一致決定延長這一期限，或聯合王國單方面撤回其打算根據“歐洲聯盟條約”第50條退出歐洲聯盟的通知。這一撤出涉及聯合王國和歐盟成員國之間為確定聯合王國與歐洲聯盟關係的未來條件而進行的漫長談判進程。

這些事態發展已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場的穩定產生重大不利影響，並可能大大減少全球市場的流動性，並限制主要市場參與者在某些金融市場上運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及聯合王國和歐洲的監管進程出現相當大的不確定性。由於這種不確定性，全球金融市場可能經歷巨大的波動，這可能對我們的ADSS的市場價格產生不利影響。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。英國未來的法律和條例不明確，因為聯合王國確定在退出時應取代或複製哪些歐盟規則和條例，包括金融法律和條例、税收和自由貿易協定、知識產權、供應鏈物流、環境、健康和安全法律和條例、移民法和就業法，可能會減少在英國的外國直接投資，增加成本，抑制經濟活動，並限制我們獲得資本的機會。如果聯合王國和歐洲聯盟無法就可接受的退出條件進行談判，或者如果其他歐盟成員國尋求退出，聯合王國與其他歐盟成員國之間或整個歐洲經濟區之間的無障礙准入可能會減少或取消。

我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，可能對我們的業務產生不利影響。根據英國退歐的條件，聯合王國可能失去歐洲聯盟代表其成員談判達成的全球貿易協定的好處，這可能導致貿易壁壘增加，使我們在歐洲的業務更加困難。此外，英鎊和歐元對彼此和美元的匯率已經受到英國退歐的不利影響。此外，目前沒有跡象表明英國退歐將對我們在英國的任何產品候選人獲得營銷批准的途徑產生影響，也沒有跡象表明英國商品管理局在批准過程中可能發揮什麼作用。

對林業發展局和其他政府機構的資金不足可能會妨礙它們僱用和留住關鍵領導和其他人員的能力，阻止及時開發或商業化新產品和服務，或以其他方式阻止這些機構履行我們的業務可能依賴的正常業務職能，這可能對我們的業務產生不利影響。

{Br}林業發展局審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受支付使用費的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，近年來，該機構的平均審查時間波動不定。此外，政府為我們的業務可能依賴的其他機構提供的資金，包括那些資助研究和發展活動的機構，都受到政治進程的制約，而政治進程本身就是流動的和不可預測的。

林業局和其他機構的中斷也可能使必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間放慢，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不解僱批評FDA和其他政府僱員，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能對我們的業務產生重大的不利影響。此外，美國證交會等其他政府機構的未來倒閉，也可能通過審查我們的公開文件和我們進入公共市場的能力，對我們的業務產生影響。

我們越來越依賴信息技術系統，我們的系統和基礎設施面臨某些風險，包括網絡安全漏洞和數據泄漏。

我們越來越依賴技術系統和基礎設施，包括我們的合作伙伴和第三方提供的支持，以支持我們的業務。例如，我們經常依靠我們的技術系統和基礎設施來幫助我們收集、使用、儲存和轉讓、披露和以其他方式處理大量數據(包括機密、商業、個人和其他敏感信息)。我們還依賴於製造系統、法規合規和其他各種事項。

技術的日益使用和發展，包括基於雲計算的技術，以及對第三方的依賴，為無意、有意和/或未經授權地暴露、傳播和/或銷燬存儲在我們的技術系統、基礎設施和產品中的機密信息創造了更多的機會。我們的計算機系統、服務器和其他技術系統(以及我們使用的第三方系統)容易受到故障、中斷、網絡和其他安全攻擊、系統故障、未經授權的訪問和其他事件的影響。包括網絡和其他攻擊在內的安全威脅正變得越來越複雜、頻繁和適應性增強。任何這類漏洞都可能損害我們的技術系統和基礎設施，並可能使個人和(或)專有信息(包括敏感的個人信息)暴露於未經授權的第三方和/或造成此類數據的永久損失。雖然我們在保護數據和信息技術方面進行了投資，但我們的努力不能保證我們的努力將防止系統故障、破壞或其他事件，或確保遵守所有適用的安全和隱私法律、條例和標準。這類故障可能導致監管罰款和處罰、業務中斷、名譽損害、財務損失以及其他損害。此外，我們還可能因違規、網絡和其他安全攻擊、工業間諜活動、勒索軟件、電子郵件或釣魚詐騙、惡意軟件或其他網絡事件而遭受緊張的關係、增加的成本(用於安全措施、補救或其他)、訴訟(包括集體訴訟和股東派生訴訟)或其他負面後果(包括股價下跌)，這可能會損害我們的系統基礎設施，或導致數據泄漏，無論是在內部，還是在我們的第三方供應商或其他業務合作伙伴。雖然我們投資於數據和信息技術的保護和相關培訓，但我們的努力不能保證我們的努力將防止重大故障、攻擊、入侵或其他網絡事件，或確保遵守所有適用的安全和隱私法律、法規和標準，包括

尊重第三方服務提供者使用敏感的個人信息，包括保護我們的健康信息。

我們的現金和現金等價物的投資受到可能造成損失並影響這些投資的流動性的風險。

截至2018年12月31日，我們有105，580，000歐元的現金和現金等價物。到目前為止，我們的現金和現金等價物主要存入最初期限為12個月或更短的儲蓄和存款賬户。儲蓄和存款賬户產生了少量的利息收入。任何未來的投資可能包括定期存款、公司債券、貨幣市場基金和政府證券，所有這些都符合我們的現金管理政策。這些投資受到一般信貸、流動性、市場和利率風險的影響。我們可能會意識到這些投資的公允價值損失或這些投資的完全損失，這將對我們的財務報表產生負面影響。

此外，如果我們的投資停止支付或減少支付給我們的利息，我們的利息收入就會受到影響。與我們的投資組合相關的市場風險可能會對我們的經營結果、流動性和財務狀況產生不利影響。

我們可能面臨巨大的外匯風險。

我們承擔部分開支，將來可能以歐元以外的貨幣，特別是美元獲得收入。因此，我們面臨外匯風險，因為我們的經營結果和現金流量受外幣匯率波動的影響。我們目前不從事對衝交易，以防止特定外幣與歐元之間未來匯率的不確定性。因此，例如，美元對歐元的升值可能會對我們的支出產生負面影響，儘管我們的政策是儘可能將現金和現金等價物的貨幣與預期的現金流出流量相匹配。我們無法預測外幣波動的影響，未來的外幣波動可能會對我們的財務狀況、經營結果和現金流量產生不利影響。

我們的業務涉及產品責任的重大風險，我們獲得充分保險的能力可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大影響。

{Br}在臨牀前研究、臨牀試驗中使用我們的產品候選人，如果我們的任何產品候選人獲得批准，我們將面臨產品責任索賠的風險。產品責任索賠可能由病人、醫療提供者或其他銷售或與我們的產品候選人接觸的人提出。例如，如果我們開發的任何產品在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被發現造成傷害或被發現不合適，我們可能會被起訴。任何這類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未警告產品固有危險的指控，包括與酒精或其他藥物的相互作用、疏忽、嚴格責任和違反保證。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們成為產品責任索賠的對象，而又不能成功地為自己辯護，我們就可能承擔重大責任。此外，不論優點或最終結果如何，產品責任索賠可能導致，除其他外：

我們將需要為我們的臨牀試驗維持產品責任保險。我們可能無法以合理的費用或足夠的數額獲得這種保險，以保護我們免受損失，包括在保險費用日益昂貴的情況下。在基於藥物的集體訴訟中，已經做出了大量的判決，這些藥物都有意想不到的副作用。任何產品責任訴訟或其他訴訟的成本，即使是對我們有利的解決，也可能是巨大的，特別是考慮到我們的業務和財政資源的規模。一項產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能導致我們的股價下跌，如果我們不成功地為這樣一項或多項索賠辯護，所產生的判斷超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況、業務和前景可能會受到重大的不利影響。

我們利用我們的淨經營虧損抵消未來應納税收入的能力可能會受到某些限制。

我們在荷蘭使用我們的淨運營虧損(NOL)的能力目前是有限的，而且可能進一步受到限制。根據荷蘭所得税法，税負結轉的期限為9年.截至2018年12月31日，我們共有約1.63億歐元的税負結轉，可用於抵消未來的應納税利潤。第一筆税負結轉將於2021年到期.還有一種風險是，由於監管方面的改變，例如暫停使用NOL，我們現有的NOL可能過期或以其他方式無法抵消未來的所得税負債。由於這些原因，即使我們獲得了盈利，我們也可能無法使用NOL的重要部分。

會計規則和條例的改變或其解釋可能導致不利的會計費用，或要求我們改變我們的補償政策。

生物製藥公司的會計方法和政策，包括有關收入確認、研究和開發及相關費用的政策以及基於股份的報酬的會計核算，須接受包括SEC在內的相關會計當局的審查、解釋和指導。會計方法或政策的改變或對會計方法或政策的解釋，可能要求我們重新分類、重報或以其他方式修改或修改我們的財務報表，包括本年度報告所載的財務報表。

與我們普通股所有權有關的風險

我們無法預測我們普通股的市場價格。因此，你很難以或高於你所購買的普通股的價格出售你的普通股。

我們股票的活躍交易市場可能無法維持。我們普通股的市值可能會不時下跌。由於這些因素和其他因素，你可能無法以或高於你購買股票的價格轉售你的股票。缺乏活躍的市場可能會損害你在你想出售股票的時候或在你認為合理的價格上出售你的股票的能力。缺乏活躍的市場也可能降低你的股票的公平市場價值。此外，一個不活躍的市場也可能損害我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能損害我們以普通股為代價締結戰略夥伴關係或收購公司或產品的能力。我們股票的市場價格可能會波動，你可能會損失全部或部分投資。

我們普通股的交易價格很可能波動很大，可能會受到各種因素的影響，其中一些因素是我們無法控制的。例如，在2015年3月16日交易結束時，我們的普通股價格跌至每股27.60美元的最高紀錄，在2017年12月12日收盤時跌至每股2.75美元。除了本年度報告本“風險因素”一節和其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

此外，股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了價格和數量的極端波動，這些波動有時與這些公司的經營業績無關或不成比例。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括這些“風險因素”中所述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和重大的不利影響。

如果證券或行業分析師發表不準確或不利的研究，或停止發表關於我們業務的研究，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師公佈的有關我們或我們業務的研究和報告。如果涉及我們的證券或行業分析師下調我們的普通股評級，發表對我們業務的不準確或不利的研究，或者停止發佈有關我們的信息，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中有一人或多人停止對我們公司的報道或不定期發佈我們的報告，我們對普通股的需求可能會減少，這可能導致我們的股價和交易量下降。

公開市場上現有股東出售大量普通股可能導致我們的股價下跌。

如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。此外，在各種轉歸附表的條文所容許的範圍內，有相當數量的普通股須按已發行的期權，才有資格或將會在公開市場出售。如果這些額外的普通股被出售，或者被認為將在公開市場上出售，我們的普通股的交易價格可能會下降。

如果我們在未來融資中出售普通股，股東可能會立即遭到稀釋，因此我們的股價可能會下跌。

我們可以不時發行更多的普通股或可轉換為普通股的證券，包括在今後我們可能承擔的融資中。2018年11月7日，該公司提交了一份貨架登記表，其中允許：(A)公司發行和出售其普通股、認股權證和/或單位的最高總髮行價為3億美元；以及(B)作為3億美元的一部分，我們以最高總髮行價75，000，000美元作為其普通股的最高總髮行價，根據與H.C.Wainwright&Co達成的一項或多項在市場上的發售協議，該普通股可以發行和出售。如果我們發行更多的普通股或可轉換為普通股的證券，包括根據我們的貨架登記表或自動取款機設施，我們的股東可能會立即被稀釋，因此我們的股價可能會下跌。此外，根據我們與Ionis合作的條款，我們在2018年11月向Ionis發行了112，473股普通股。將來，我們還可能向Ionis支付未來的里程碑付款，其中某些付款將由我們自行決定以現金或股票支付。

我們管理委員會和監事會的成員以及我們的主要股東及其附屬公司對我們公司擁有重大控制權，這將限制你影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的改變。

我們的管理委員會和監事會成員以及我們的主要股東及其附屬公司所持有的股份，在總體上代表了我們已發行普通股的重大所有權(如“第7.A項.大股東”所述)。因此，這些股東如果共同行動，便可以影響我們的管理和事務，並控制提交股東批准的事項的結果，包括選出管理委員會和監事會的成員，以及出售、合併或出售我們全部或實質上所有的資產。這些股東就其普通股而言，可能與其他投資者有不同的利益，而這些股東之間的投票權集中，可能會對我們普通股的價格造成不利影響。此外，這種所有權集中可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響：

請參閲“第7.A項大股東”，以獲得更多關於我們的管理委員會和監事會以及我們的主要股東及其附屬公司對我們已發行普通股的所有權的資料。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金紅利，因此資本增值(如果有的話)將是您潛在收益的唯一來源。

我們從來沒有宣佈或支付我們的普通股現金紅利。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。此外，任何未來債務協議的條款可能會使我們無法支付股息。因此，在可預見的將來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是你唯一的收益來源。

我們是一家“新興成長型公司”，我們打算利用適用於新興成長型公司的減少的披露和治理要求，這可能導致我們的普通股對投資者的吸引力降低。

我們是“就業法”所界定的“新興增長公司”，我們正在利用各種報告要求的某些豁免，這些豁免適用於不屬於新興成長型公司的其他上市公司，包括但不限於不被要求遵守“薩班斯-奧克斯利法”第404條的審計認證要求，如果我們成為國內提交人，在我們的定期報告和委託書中減少了有關高管薪酬的披露義務，並免除了對高管薪酬進行不具約束力的諮詢表決和股東批准任何以前未獲批准的金降落傘付款的要求。我們不知道投資者是否會覺得我們的普通股不具吸引力，因為我們正依賴這些豁免。我們可以利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司，該公司在2014年9月首次公開發行(IPO)後可能持續五年。

如果投資者發現我們的普通股由於我們的報告要求減少而變得不那麼有吸引力，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，而我們的股價可能會更不穩定。我們也可能無法在需要的時候籌集更多的資金。

自2014年9月以來，我們一直是一家上市公司，因此，我們作為一家上市公司和履行上市公司義務的歷史有限。遵守所有要求，特別是在我們不再是一個需求減少的“新興成長型公司”之後，將增加我們的成本，需要更多的管理資源和合格的會計和財務人員，而且我們可能無法履行所有這些義務。

作為一家上市公司，我們面臨法律、會計、行政和其他費用和開支的增加。例如，遵守2002年“薩班斯-奧克斯利法”、2010年“多德-弗蘭克法”、“荷蘭金融監督法”及其頒佈的規則以及美國證交會和納斯達克的規則以及“荷蘭公司治理守則”(DCGC)，預計會導致我們的法律、審計和財務合規費用不斷增加，尤其是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後。經修正的1934年“證券交易法”或“交易法”除其他外，要求我們就我們的業務和財務狀況提交某些定期報告。我們的管理委員會、官員和其他人員需要為這些遵守規定的倡議投入大量時間。我們預計將花費大量費用，並投入大量的管理努力，以確保遵守2002年“薩班斯-奧克斯利法案”第404條的規定，以準備和一旦我們失去“新興增長公司”的地位。我們目前沒有內部審計小組，我們將需要繼續僱用更多具有適當上市公司經驗和會計技術知識的會計和財務人員，可能很難徵聘和維持這類人員。對我們的內部控制進行任何適當的改變，可能需要對我們的董事、官員和僱員進行具體的合規培訓，需要大量費用來修改我們現有的會計制度，並需要一段相當長的時間才能完成。然而，這種改變可能不能有效地維持我們內部控制的充分性，如果不保持這種充分性，或因此無法及時編制準確的財務報表或其他報告，就會增加我們的業務成本，並可能嚴重損害我們經營業務的能力。

如果我們不能建立和維持一個有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止欺詐。因此，股東可能對我們的財務報告和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和普通股的交易價格。

對財務報告進行有效的內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並加上適當的披露控制和程序，以防止欺詐。任何不執行新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能使我們無法履行我們的報告義務。此外，我們就2002年“薩班斯-奧克斯利法”第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊的公共會計師事務所隨後進行的任何測試，都可能顯示我們對財務報告的內部控制存在缺陷，這些缺陷被認為是重大缺陷，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的修改，或確定需要進一步注意或改進的其他領域。內部控制不力還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能對我們普通股的交易價格產生負面影響。

我們的管理委員會將被要求每年評估我們內部控制和程序的有效性，如果我們成為國內提交人，我們將被要求每季度公佈對這些控制措施的更改。然而，只要我們是“就業法案”規定的“新興增長公司”，我們的獨立註冊公共會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制是否有效。我們可以成為一家“新興成長型公司”長達五年之久。對我們內部控制的有效性進行獨立評估可以發現我們管理層的評估可能找不到的問題。我們內部控制中未被發現的重大弱點可能導致財務報表重報，並要求我們承擔補救費用。

我們的披露控制和程序可能無法防止或發現所有錯誤或欺詐行為。

我們受“外匯法”某些報告要求的約束。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們在根據“交易法”提交或提交的報告中所需披露的信息在證券交易委員會規則和表格規定的時間內積累並傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們認為，任何披露管制和程序，或內部控制和程序，無論構思和運作如何良好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制制度的目標得到實現。這些固有的限制包括這樣的現實：決策中的判斷可能是錯誤的，而故障可能是由於簡單的錯誤或錯誤而發生的。此外，某些人的個人行為、兩人或兩人以上的勾結或未經授權的控制可以規避控制。因此，由於我們的控制系統固有的侷限性，可能會發生錯誤或欺詐所造成的誤報或披露不足的情況，而不會被發現。

與投資於外國私人發行公司或荷蘭公司有關的風險

我們是一家外國私人發行商，因此，我們不受美國代理規則的約束，並受“外匯法”的報告義務的約束，這些義務在某種程度上比美國國內上市公司的義務更為寬鬆，頻率也較低。

我們根據“外匯法”作為一傢俱有外國私人發行者地位的非美國公司進行報告。由於我們符合“外匯法”規定的外國私人發行者的資格，儘管我們在這方面受荷蘭法律和法規的約束，並打算向證券交易委員會提供季度財務信息，但我們不受適用於美國國內上市公司的“外匯法”某些規定的限制，包括：

此外，外國私人發行人必須在每個財政年度結束後120天才以表格20-F提交其年度報告，而加速申報的美國國內發行人必須在每個財政年度結束後的75天內以表格10-K提交其年度報告。外國私人發行者也不受“公平披露條例”的約束，其目的是防止發行人選擇性地披露重要信息。由於上述原因，您可能沒有向非外國私人發行者的公司的股東提供同樣的保護。

我們可能失去我們的外國私人發行者地位，這將要求我們遵守“外匯法”的國內報告制度，並導致我們承擔重大的法律、會計和其他費用。

我們是外國私人發行者，因此我們不必遵守適用於美國國內發行人的“外匯法”的所有定期披露和現行報告要求。為了保持我們目前作為外國私人發行者的地位，我們可以：

如果我們失去這一地位，我們將被要求遵守“外匯法”報告和適用於美國國內發行人的其他要求，這些要求比對外國私人發行者的要求更為詳細和廣泛。

我們也可能被要求根據不同的SEC和NASDAQ規則改變我們的公司治理實踐。根據美國證券法，如果我們必須遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們的監管和合規成本可能會大大高於我們作為外國私人發行者所承擔的成本。因此，我們預計，喪失外國私人發行者地位將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。我們還預計，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的規則和條例，我們將更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險，而且我們可能需要接受減少的承保範圍或承擔更高的費用以獲得保險。這些規則和條例也會使我們更難吸引和留住合格的監事會成員。

我們目前在“國際財務報告準則”下報告我們的財務結果，這與美國公認會計原則在某些方面存在重大差異。

目前我們根據“國際財務報告準則”報告我們的財務報表。“國際財務報告準則”和“公認會計準則”在收入確認、基於股票的補償費用、所得税和每股收益等方面的差異已經存在，今後可能也可能存在重大差異。因此，如果按照美國公認會計原則編制，我們的歷史或未來期間的財務信息和報告收益可能會有很大的不同。此外，我們不打算提供國際財務報告準則和美國公認會計原則之間的協調，除非這是適用的法律所要求的。因此，您可能無法將我們根據“國際財務報告準則”編制的財務報表與根據美國GAAP. 編制財務報表的公司進行有意義的比較。

我們公司章程或荷蘭公司法的規定可能會阻止對我們有利的收購出價，並阻止或挫敗任何更換或撤換管理委員會和監事會的企圖。

公司章程中的某些規定可能會使第三方更難獲得對我們的控制權，或使我們的管理委員會或監事會發生變化。這些規定包括：

如上文所述，我們已採取反收購措施，給予保護基金會一個永久和反覆行使的看漲期權，賦予保護基金會在一定條件下獲得上述優先股數量的權利。這種優先股的發行將在保護基金會行使看漲期權時發生，不需要股東的同意。這種措施會使我們的收購變得更加困難或更具吸引力，因此，我們的股東可能無法從控制權的改變中獲益，也無法實現控制溢價的任何潛在變化，而這些變化可能會對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

我們沒有義務也沒有遵守“荷蘭公司治理守則”的所有最佳做法規定。這可能會影響你作為股東的權利。

作為一家荷蘭公司，我們受DCGC的約束。該委員會載有管理委員會、監事會和股東(即股東大會)之間關係的原則和最佳做法規定。DCGC以“遵守或解釋”原則為基礎。因此，要求各公司在其向荷蘭提交的年度報告中披露它們是否遵守DCGC的規定。如果他們不遵守這些規定(例如，由於納斯達克的一項相互衝突的要求)，我們必須説明不遵守這些規定的原因。

DCGC適用於在政府認可的證券交易所上市的所有荷蘭公司，無論是在荷蘭還是在其他地方，包括納斯達克。我們沒有遵守DCGC的所有最佳做法規定。這可能會影響你作為股東的權利，而且你可能得不到與荷蘭公司股東完全遵守DCGC的同等程度的保護。

我們打算在某些情況下依賴納斯達克股票市場規則，這些規則允許我們遵守適用的荷蘭公司治理慣例，而不是相應的美國國內公司治理慣例，因此，你作為股東的權利將不同於作為美國國內發行人股東的權利。

作為普通股在納斯達克全球市場上市的外國私人發行商，我們在某些情況下被允許遵循荷蘭公司治理慣例，而不是納斯達克市場規則的相應要求。選擇遵循母國慣例而不是納斯達克要求的外國私人發行人必須事先向納斯達克提交本國獨立律師的書面聲明，證明發行人的做法不受本國法律的禁止。此外，外國私人發行人必須在向證券交易委員會提交的年度報告中披露其不遵守的每一項要求，並説明所遵循的母國慣例，而不是任何此類要求。我們打算在適用於股東大會的法定人數要求和為股東大會提供委託書聲明方面遵循荷蘭公司治理做法，而不是採用相應的美國公司治理做法。根據荷蘭法律和普遍接受的商業慣例，我們的公司章程不提供法定人數要求(荷蘭法律除外)，一般適用於股東大會。雖然我們確實打算向股東提供股東大會的議程和其他相關文件，但荷蘭法律沒有關於徵求代理人和

在荷蘭，徵求代理人不是一種普遍接受的商業慣例。因此，我們的股東可能得不到納斯達克公司治理規則規定的相同保護。

如果我們被定性為美國聯邦所得税的被動外國投資公司，我們普通股的某些美國持有者可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，如果在任何應税年度，至少75%的總收入是被動收入，或至少50%的資產屬於產生被動收入或為生產包括現金在內的被動收入而持有的資產，我們將被定性為被動外國投資公司，或PFIC，為了美國聯邦所得税的目的。就這些測試而言，被動收入包括從出售或交換投資財產中獲得的股息、利息和收益，以及租金和特許權使用費以外的租金和特許權使用費，這些都是從與積極經營貿易或業務有關的無關各方收到的。如果我們被定性為PFIC，我們的美國股東可能會遭受不利的税收後果，包括將出售普通股實現的收益視為普通收入，而不是資本收益，損失適用於美國股東在我們普通股上收取的股息的優惠利率，還有利息費用適用於我們的分配和股票銷售的收益。有關更多信息，請參見項目10.E：“税收”。

我們作為任何應税年度的PFIC的地位將取決於我們每年的資產和活動，而且由於這是在每個應税年度結束後每年作出的實際決定，因此不能保證我們不會被視為當前應税年度或未來任何應税年度的PFIC。我們資產的市值，可能在很大程度上是根據我們普通股的市價來決定的。由於科技公司的市場價格特別不穩定，普通股的市價可能會波動，而且可能會大幅波動。此外，我們的收入和資產的構成將受到我們如何和多快地使用我們的現金，包括通過先前提供的資金籌集的任何現金的影響。根據我們的總資產平均價值和收入構成，我們認為2018年應納税年度我們不是PFIC。

如果我們在任何應税年度被視為PFIC，我們目前不打算提供美國持有者進行“合格選舉基金”(QEF)選舉所需的信息，而潛在投資者應假定沒有QEF選舉。

你可能對我們作出的任何美國或其他外國判決在荷蘭可能難以執行。

我們是根據荷蘭的法律成立的。我們目前在美國只有有限的業務。我們的大部分資產目前位於荷蘭。我們的管理委員會、監事會和高級官員大多居住在美國以外的地方。因此，投資者可能無法在美國境內向這些人提供訴訟服務，也不可能在美國法院對他們或我們執行訴訟，包括以美國聯邦證券法的民事責任條款為依據的判決。此外，尚不清楚荷蘭法院是否會僅根據美國聯邦證券法向荷蘭主管法院提起訴訟，對我們或我們的任何董事總經理或監督董事施加民事責任。

美國和荷蘭目前沒有一項條約規定在民事和商業事務中相互承認和執行仲裁裁決以外的判決。因此，由美國法院作出的付款的最終判決，無論是否完全以美國證券法為依據，在荷蘭都不會自動得到承認或強制執行。為了獲得在荷蘭可強制執行的判決，對美國法院作出最終和決定性判決的一方必須向荷蘭的主管法院提出索賠。該當事方可向荷蘭法院提交美國法院作出的最後判決。如果荷蘭法院認為美國法院的管轄權是基於國際上可以接受的理由，並且遵守了適當的法律程序，荷蘭法院原則上將使美國法院的判決具有約束力，除非這種判決違反荷蘭的公共政策原則。荷蘭法院可能拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外，荷蘭法院可以減少美國法院給予的損害賠償數額，並承認損害賠償只有在必要的情況下才能賠償實際損失或損害。在荷蘭的美國法院判決的執行和承認完全受“荷蘭民事訴訟法”的規定管轄。

由於缺乏上述條約，美國投資者可能無法對我們或我們的管理委員會或監事會成員、代表或此處點名為荷蘭或美國以外國家的某些專家強制執行在美國法院就民事和商業事項作出的任何判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

股東的權利和責任受荷蘭法律管轄，在某些重要方面不同於美國法律規定的股東權利和責任。

我們的公司事務受我們的公司章程、內部規則和在荷蘭註冊的公司的法律管轄。根據荷蘭法律，我們股東的權利和監事會成員的責任不同於美國一些司法管轄區的法律。荷蘭法律要求我們的管理委員會和監事會在履行職責時考慮到ProQR治療公司、其股東、其僱員和其他利益相關者的利益，而不僅僅是我們股東的利益。此外，作為一家荷蘭公司，我們不需要徵求委託書或為股東大會準備委託書。荷蘭法律對美國式的委託書沒有監管制度，儘管荷蘭法律允許代理投票，但委託書在荷蘭並不是一種廣泛使用的商業慣例。此外，股東的權利和股東的許多權利，例如股東權利的行使，受荷蘭法律和我們的公司章程管轄，不同於美國法律規定的股東權利。例如，荷蘭法律不授予希望對公司合併或合併時支付的代價提出質疑的公司股東的評估權。

項目4：公司信息

公司的歷史和發展

ProQR治療學致力於通過創造轉化RNA藥物來改變生命，以治療嚴重的遺傳性罕見疾病(有時稱為孤兒疾病)，如Leber‘s先天性黑壞死10、2型Usher綜合徵和常染色體顯性視網膜色素變性。基於我們獨特的專有rna平臺技術，我們正在與患者和所愛的人一起發展我們的管道。

ProQR成立於2012年2月，由Daniel de Boer、Gerard Platenburg、Henri Termeer和Dinko Valerio創立。德波爾先生是一位充滿激情和幹勁十足的企業家，也是嚴重遺傳疾病患者的倡導者。他組建了一支經驗豐富的成功生物技術高管團隊，擔任聯合創始人、管理團隊成員和早期投資者。該團隊在多個治療領域發現和開發產品方面具有豐富的經驗。截至2018年12月31日，我們通過在納斯達克全球市場(NASDAQGlobalMarket)公開發行股票和私募股權證券，籌集了2.51億歐元的總收益。此外，我們還從支持我們的項目的病人組織和政府機構獲得了贈款、貸款和其他資金，其中包括在創新信貸計劃下的基金會對抗失明基金會、大牛肝菌病研究夥伴關係、表皮鬆解病醫學研究組織和荷蘭政府的贈款、貸款和其他資金。ProQR總部位於荷蘭萊頓。

我們的法律名稱是ProQR治療學N.V.，我們於2012年2月21日在荷蘭註冊成立。2014年9月23日，我們從一家有限責任的私營公司改組為一家有限責任的上市公司。我們公司在荷蘭萊頓設有法定席位。其總部和註冊辦事處地址為Zernikedreef 9，2333 CK Leiden，荷蘭，電話：+31 88 166 7000。我們在美國的服務代理的名稱和地址是CT公司系統，紐約第八大道111號，紐約，10011。我們還在美國馬裏蘭州劍橋租用辦公室。

自2014年9月18日以來，我們的普通股已在納斯達克全球市場上市，代碼為PRQR.

業務概況

我們是一家創新的生物製藥公司，致力於以RNA為基礎的治療技術的發現和發展，以治療嚴重的遺傳罕見疾病。利用我們的RNA平臺，我們正在為有需要的病人建立一條治療藥物的管道。我們的藥物開發計劃是以單鏈RNA寡核苷酸為基礎的。

這是化學修飾，以提高穩定性和細胞攝取，並打算糾正潛在的原因，疾病通過修復基因缺陷的RNA。雖然我們所有的化合物都是以RNA為基礎的，但根據引起疾病的突變類型，可以使用多種作用機制。我們認為，與其他治療方法相比，這種有針對性的治療方法在治療我們所針對的罕見遺傳疾病方面具有若干優勢。

我們目前的管道包括眼科和皮膚科的課程。在眼科，我們有一個深而寬的管道與塞波法森(前命名為QR-110)萊伯的先天性紅腫10，或LCA 10作為我們最先進的程序。我們目前正計劃在2019年上半年使用sepofarsen啟動一個潛在的關鍵階段2/3臨牀試驗，同時完成第1/2階段的臨牀試驗，該試驗報告在中期分析期間視力有了迅速和持續的改善。在皮膚科，我們最先進的計劃，QR-313，針對營養不良的大皰性表皮鬆解症，或DEB，一種嚴重的遺傳性水皰性皮膚病。我們最近宣佈，計劃從我們正在進行的盲目階段1/2臨牀試驗中進行中期分析，並對我們的投資組合進行戰略審查，該項目的進一步發展將由Wings治療學公司進行。

除了我們的臨牀組合，我們發現並開發了一種新的專有RNA編輯平臺技術，稱為Aximer。Aximer的編輯寡核苷酸，或EONS，旨在招募內源性腺苷脱氨酶作用於RNA，或ADAR酶，使RNA中的單核苷酸變化，以高度特異性和針對性的方式，在一個理想的位置。我們相信我們的Aximer平臺可能適用於20，000多個致病突變。

我們繼續評估我們的產品候選人的開發和商業化計劃，並打算評估這些項目的有益合作或夥伴關係的機會。此外，利用我們的發現引擎，該引擎旨在產生一條廣泛的產品候選管道，我們尋求為那些我們認為將從這種夥伴關係中受益的項目建立戰略夥伴關係，並將其他選定的項目獨立推向商業化。

我們的RNA修復技術

dna包含的基因為身體提供指令，使細胞的所有功能構成塊，如蛋白質。為了從DNA到蛋白質，細胞首先在一個叫做轉錄的過程中將DNA中的信息複製到RNA中。然後，RNA在一個叫做翻譯的過程中充當製造蛋白質的藍圖。基因疾病是由DNA中的突變或缺陷引起的。這些突變被複制到RNA藍圖中，這意味着所產生的蛋白質也是錯誤的。其結果是一種缺失的、有缺陷的或有毒的蛋白質，阻止細胞履行其正常功能導致疾病。

我們收集了一個新的RNA修復技術工具箱，我們相信我們可以使用這些技術來針對目前無法治療或有效治療方案有限的遺傳病。修復RNA可以帶走

疾病的潛在遺傳原因，而不必對病人的DNA進行永久的改變。我們目前的分子都是以RNA為基礎的單鏈寡核苷酸，這些寡核苷酸都是經過化學修飾的，因此不需要載體或包膜來傳遞。

技術工具箱的範圍從剪接校正，目的是恢復正常的信使RNA和蛋白質，外顯子跳過，我們的目的是排除變異的部分RNA和恢復蛋白質的功能，從一個缺口技術，可以防止一個有毒的突變蛋白的形成。我們相信我們的RNA修復方法比DNA方法有很多優點，比如基因治療和基因編輯。這些RNA修復方法可使我們開發新的基因疾病RNA療法，並對患有這些疾病的患者的生活產生有意義的影響。

Sepofarsen治療Leber先天性無汗症10例

Leber‘s先天性黑斑病(LCA)是兒童致盲最常見的遺傳原因之一，其中LCA 10是最嚴重的致盲類型之一。患有LCA 10的人通常在生命的頭幾年就失明，目前還沒有經過批准的治療方法。CEP290基因中最常見的突變是P.Cys998X(又稱C.2991+1655A>G)。儘管流行率各不相同，但根據我們的估計，我們相信這種突變發生在西方世界大約2，000名病人身上。

我們正在為因P.Cys998X突變而患有LCA 10的患者開發sepofarsen(前稱QR-110)。Sepofarsen的目的是通過剪接校正修復RNA中的潛在原因。這種RNA剪接校正旨在導致正常或野生型的CEP 2 90蛋白停止或潛在地逆轉疾病。Sepofarsen的設計是通過眼內玻璃體內注射。

由於P.Cys998X突變，1/2期臨牀試驗正在成人和兒童中進行。2018年9月，我們報告了一項中期分析，證實了概念的臨牀證明，在大多數患者中，視力的迅速和持續改善就表明了這一點。在2019年1月，我們與美國食品和藥物管理局(FDA)達成協議，設計了第2/3期塞波法森臨牀試驗。這一計劃階段的2/3臨牀試驗，命名為照明，預計將在2019年上半年開始，並可作為該項目的唯一註冊試驗。除了sepofarsen，我們還有一個額外的發現階段程序，qrx-136，用於CEP 2 90中的另一個突變。

Sepofarsen已被FDA和歐洲委員會授予孤兒藥物的稱號，並獲得美國FDA的快車道認證。

Usher綜合徵2型的 qr-421 a和qr-411

Usher綜合徵是導致聽力損失和失明的主要原因。到目前為止，在臨牀開發中還沒有批准的治療方法或產品可用於治療與該疾病相關的視力喪失。Usher綜合徵2型是最常見的Usher綜合徵之一，是由USH2A基因突變引起的，該基因編碼一種叫做usherin的蛋白質。

我們正在為USH2A外顯子13突變開發QR-421a，為USH2A PE 40突變開發QR-411。在西方世界，大約16，000名患者因USH2A基因外顯子13的突變而喪失視力，約1，000名患者受到PE 40突變的影響。這兩種產品都是RNA療法，目的是通過玻璃體內注射來恢復眼部的功能性usherin蛋白以恢復視力。除了qr-421 a和qr-411，我們還有一個額外的發現階段程序，qrx-461，用於USH2A中的另一個突變。

QR-421a的臨牀開發已經開始，我們計劃在2019年中期宣佈正在進行的1/2安全性和有效性試驗的數據。qr-411目前正在進行臨牀前測試。

qr-421 a和qr-411已被FDA和EMA指定為孤兒藥物.qr-421 a還被fda授予快速通道認證。

常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性的 qr-1123

常染色體顯性視網膜色素變性(AdRP)是以進行性視力下降為特徵的。症狀通常始於青少年早期，包括夜盲症和周邊視力下降，導致隧道視力。最終，病人失去了中心視力，在成年後完全失明。在美國，Rho基因的P23H突變是導致adRP的最常見的突變，影響到大約2500名患者。

我們正在開發由Ionis製藥公司發現並於2018年10月獲得許可的QR-1123。QR-1123是通過抑制突變蛋白的形成來治療P23H adRP的。通過突變特異性基因敲除，QR-1123選擇性地針對突變體p23HRNA進行RNase H1切割，而不影響野生型RNA。通過減少突變體rna，可潛在地阻止或逆轉光感受器的毒性損失和隨後的視力喪失。

目前，QR-1123計劃正處於IND提交的最後準備階段.我們計劃在2019年將qr-1123計劃推進到1/2階段的臨牀試驗中。

大皰性表皮鬆解症的 QR-313(DEB)

萎縮性大皰性表皮鬆解症(DEB)是一種嚴重的皮膚疾病，它會導致全身(包括粘膜)的嚴重起泡和癒合不良。隱性型DEB(RDEB)患者的預期壽命有限，生活質量低。目前除了密集和昂貴的姑息治療外，沒有其他治療方法可用於DEB。DEB是由COL7A1基因突變引起的，這種突變導致了功能型膠原VII(C7)蛋白的缺失，而C7蛋白是連接皮膚外層(表皮)和真皮的錨定纖維所必需的。

我們正在為COL7A1基因的第73號外顯子開發QR-313。在西方世界，大約有2，000名DEB患者在這部分基因中有一個突變。QR-313是設計用於局部應用於病人的傷口作為水凝膠，目的是恢復功能的C7蛋白，能夠形成錨定的纖維，以提高皮膚的力量。除了qr-313之外，我們還有一個發現階段程序，用於處理導致deb. 的其他突變。

{Br}在計劃的中期分析和戰略審查之後，管理層選擇將正在進行的第1/2階段研究轉移到Wings治療學。由於第73號外顯子突變而對DEB患者進行的1/2期試驗將保持致盲狀態，並將繼續招收患者。ProQR將與Wings治療學和EBRP緊密合作，支持其提高DEB患者QR 313的努力。

qr-313已被FDA和EMA指定為孤兒藥物。

囊性纖維化(CF)

囊性纖維化(CF)導致黏性黏液在重要器官中積聚，破壞體內的多個過程。胰腺酶被阻止進入腸道，而肺中厚厚的粘液層對破壞性細菌來説是一個很好的環境。厚厚的黏液使肺部很難從這些細菌中清除出來，並導致正常的感染和炎症。這個過程損傷肺部，導致頻繁住院和肺衰竭。

我們正在為引起CF的最常見的突變，即CFTR基因的F508del突變進行洗脱，影響大約85%的CF患者。兩項在CF患者中進行的放散的全球臨牀試驗已經完成。研究001，在70例CF患者中進行了1b期安全性和耐受性臨牀試驗，在18例CF患者中進行了002項概念臨牀試驗的證明。在這兩項臨牀試驗中，盧福森都被觀察到是安全和耐受性好的，兩項試驗都顯示出令人鼓舞的信號，表明盧福森有可能成為一種有意義的治療方法，治療有兩個拷貝的F 508 del突變(純合子)的CF患者。

Eluforsen已經被FDA和EMA指定為孤兒藥物。Eluforsen還被FDA授予快車道稱號。

Aximer RNA編輯技術

Aximer平臺是ProQR公司發明的一種新穎的專有RNA編輯技術。這項技術的基礎是編輯寡核苷酸，或稱EONS，旨在招募ADAR酶(腺苷脱氨酶作用於RNA)，在期望的位置以高度特異性和靶向性的方式對RNA進行單核苷酸改變。ProQR正在尋求專利保護的方法，允許招募內源性ADAR，使用Eons作為唯一的藥物模式，消除過度表達(人工)ADAR蛋白、引導RNA或其他大型複雜成分的需要。

Eons招募內源性RNA編輯酶是一種可以通過逆轉潛在突變來治療遺傳病的新藥物的重要治療機會。ADARS存在於大多數人類細胞中，並自然使RNA中腺苷對肌苷(A-to-Ⅰ)發生變化.由於肌苷被細胞解釋為鳥苷，EON介導的靶向編輯反應有可能有效地將任何RNA中所選擇的腺苷(A)修飾為鳥苷(G)。這可以恢復原來的序列，或者帶來一個新的A到G的改變，以治療遺傳病。目前的估計表明，導致疾病的人類羣體中有超過20，000 G到A的突變。

在體外和體內工作表明，Eons一般適用於基因Gto-A突變的校正。我們與RNA編輯方面的領先學術專家一起，繼續推進我們的AxiomaRNA編輯技術，以開發遺傳病的治療方法。

早期管道

除了上面提到的項目，我們還有更多的早期項目在我們的計劃中，針對的基因疾病和深刻的未得到滿足的醫療需求。

QR-504治療Fuchs內皮性角膜營養不良

Fuchs角膜內皮營養不良症3(FECD3)是一種常見的眼部常染色體顯性變性疾病。隨着年齡的增長，內皮細胞丟失，最終導致進行性角膜混濁，視力下降和疼痛的上皮泡。目前除了角膜(內皮)移植治療晚期疾病外，沒有其他治療選擇。捐助者的可得性、排斥的風險和侵入性手術的固有風險是這一程序的一些侷限性。FECD3是由TCF 4基因的三核苷酸CTG重複擴增引起的。據估計，在美國，超過4%的40歲以上的人受到FECD的影響，在其他全球地區也有類似的流行情況。突變的TCF 4 mRNAs以核RNA的形式積累，並在角膜內皮細胞中破壞mRNA的剪接。QR-504以突變的mRNA為靶點，目的是減少基因的積累和剪接破壞。QR-504目前正處於探索階段，我們打算開始進行印證研究.

Stargardt‘s病 QR-1011

Stargardt‘s病是最常見的遺傳性黃斑營養不良症，導致中心視力進行性喪失。大多數患Stargardt‘s病的患者隨着年齡的增長，會發展到法定失明或更嚴重的程度。目前尚無治療辦法。它與ABCA 4基因突變有關，導致視網膜光感受器細胞丟失。c5461-10T>C突變影響了西方世界約7000例患者，導致ABCA 4 mRNA的異常剪接。QR-1011旨在恢復正常的剪接，導致野生型mRNA和蛋白的產生，從而阻止或潛在地逆轉這種疾病。qr-1011目前正處於領先優化階段。

亨廷頓病QRX-704

亨廷頓病(HD)是一種遺傳性進行性神經退行性疾病，也是最常見的遺傳病之一。症狀包括不自覺的運動，不協調，言語障礙，認知衰退和抑鬱。HD患者的預期壽命縮短，目前還沒有治療疾病的方法。這種疾病是由HTT基因中的CAG核苷酸重複擴大引起的，導致一種突變的杭丁質蛋白被切割成有毒片段，在神經細胞中積累。QRX-704被設計用於修飾HTTmRNA，以防止有毒片段的形成，而Httingtin蛋白則保持功能。QRX-704目前正處於發現階段。

我們的戰略

我們致力於改善病人和他們所愛的人的生活，通過發展RNA治療嚴重的基因罕見疾病。我們相信，以下概述的戰略使我們能夠建立一個可持續的、獨立的企業，為所有利益攸關方創造價值。我們戰略的關鍵要素包括：

以病人為中心的方法

ProQR的目標是開發一流的治療方法，並通過意識、教育和提高對我們所針對的條件的瞭解來改善病人的護理。為了實現這一目標，ProQR致力於在整個藥物開發過程中將患者的聲音整合到我們的決策中，因為我們相信以病人為中心的戰略對我們的成功至關重要。因此，我們的病人和醫療社區參與(PMCE)團隊與我們服務的社區積極合作和傾聽，以確保患者的聲音在內部得到代表。

Sepofarsen治療Leber‘s先天性無汗症10(LCA 10)

LCA背景

Leber‘s先天性無汗病(LCA)是兒童致盲最常見的遺傳原因。在CEP290(290 kDa的中心體蛋白)基因中，P.Cys998X突變(也稱為C.2991+1655 A>G)是最常見的突變，通常屬於最嚴重的疾病表型(LCA 10)。這種突變導致視網膜光感受器細胞內CEP 2 90蛋白的顯著下降。受這種突變影響的患者通常在生命的頭幾年就會失明。LCA 10的臨牀特徵包括視力喪失、眼球不自主運動或眼球震顫、瞳孔反應異常以及視網膜電圖(ERG)上無可見光感受器電信號。

LCA的流行及診斷

在西方世界，LCA影響着大約15，000名病人。儘管診斷率各不相同，但我們的估計表明，最常見的P.Cys998X突變發生在西方世界大約2，000名病人身上。

病人最初是通過臨牀症狀來診斷的。眼球震顫，眼睛的快速非自主運動，往往是第一個可見的症狀，也是眼瞼數字信號，包括戳眼、按壓和擦眼。視力障礙或失明隨着年齡的增長而變得明顯。經過眼科檢查後，LCA被診斷出來。對導致LCA的所有已知突變進行基因篩查，以確認診斷並確定LCA的類型，以便使患者有可能獲得最準確的預後(大約30%的患者攜帶迄今尚未發現的突變)。

LCA 10 的處理方法

目前還沒有批准治療P.Cys998X相關LCA 10的患者，疾病管理目前在性質上是支持性的。眼睛是一種含有物理細胞屏障的器官，非常適合於寡核苷酸治療。這些自然屏障強烈地限制了細胞和大分子進出眼睛的自由，從而限制了局部治療的系統性暴露。

Sepofarsen的臨牀進展

我們的LCA 10臨牀前模型所見的活性為塞波法森的臨牀發展和治療潛力提供了有力的支持。塞波法森的臨牀研究始於2017年下半年。

第1/2期開放標籤，多次劑量，劑量遞增研究，以評估塞波法森的安全性和耐受性，研究PQ-110-001。這項試驗目前正在進行中(註冊完成)，其中包括5名兒童(年齡8至17歲)和6名成年人(≥18歲)，他們由於CEP 2 90基因的一個或兩個拷貝的P.Cys998X突變而具有LCA 10。參與者每隔三個月接受四次玻璃體內注射塞波法森(Sepofarsen)。根據最新的數據顯示，塞波法森在視網膜上的半衰期更長，患者的劑量已經調整為每六個月一次，他們的前2次注射間隔3個月。這項研究正在美國和歐洲三個具有遺傳視網膜疾病專業知識的中心進行。

試驗的主要目的是安全和耐受性。次要目標包括藥物動力學以及通過最佳矯正視力(Bcva)、全場刺激試驗(Fst)、光學相干斷層掃描(OCT)、瞳孔光反射(PLR)、活動過程和動眼神經不穩定性(Oci)等最佳矯正視力點來恢復/改善視力和視網膜結構。有報告稱，一個主題的願景有了實質性改善，因此決定對截至2018年8月16日收集的數據進行臨時分析。

安全數據

在中期分析(2018年8月16日)時，報告的治療-緊急不良事件(TEAES)大多是輕微的，沒有眼內炎症的跡象。報道了與注射過程有關的輕微局部反應，如結膜出血；這種事件是典型的玻璃體內注射。為了支持(2018年12月)有關將該項目推進到潛在的註冊試驗的監管討論，在中期分析之後進行了進一步的安全跟蹤，在中期分析中，在較長時間內觀察到的不良事件包括輕度的囊樣黃斑水腫和晶狀體混濁。在最高劑量的兩例患者中，觀察到了囊樣黃斑水腫，並對治療標準作出了反應。有6名有晶狀體混濁的參與者，其中3名進行了矯正性晶狀體置換。這些事件被認為可能與研究藥物有關，並與其他眼科和玻璃體內寡核苷酸治療的情況一致。進行劑量調整(劑量和給藥間隔)。這項研究沒有中斷。

功效數據

從PQ-110-001中對療效數據的中期分析證實了概念的臨牀證明，如BCVA的改善和活動過程的改善以及眼球不自主運動(眼球震顫)的減少所支持的。通過對FST的改進，證實了機械概念的正確性.重要的是，分析的四個端點顯示了一致的改善(表1)。在大約60%的受試者中，多項獨立測量的視覺功能在接受治療的眼睛中得到改善，但在對側眼中沒有改善。

表1臨時分析(2018年8月16日截止數據)評估的功效終點摘要

縮略語：BRVT=伯克利初級視力測驗；CD/m2=燭光/平方米對數；ETDRS=早期治療糖尿病視網膜病變研究；LogMAR=最小分辨角度對數；OCI=動眼圈不穩定性

最佳矯正視力(BCVA)、功能性視力(活動度)和眼球震顫的測量證實了這些受試者的視力改善。此外，僅在治療後的眼睛中，紅藍兩種波長的FST都有明顯的改善。

BCVA是治療視網膜疾病的一個公認的註冊終點，其臨牀意義改善的閾值為-0.3LogMAR(眼圖上的15個字母)。在第三個月，在成人和兒童受試者中，治療過的眼睛，但不是未治療的眼睛，都超過了這一閾值。

在移動過程中， 的性能也得到了改善，眼球震顫也減少了。在機械和功能結果測量方面的一致改進證實了這些觀測是由於sepofarsen的目標效益所致。下面將更詳細地討論各個端點的結果。

最佳矯正視力(BCVA)

評估BCVA，或使用ETDRS眼圖或BRVT眼圖(對較嚴重的視力損害者)。ETDRS對LogMAR1.6很有用，而BVRT將範圍擴展到LogMAR4.0，或者僅僅是光感。

圖1顯示了對BCVA的三個月評估的數據。左眼的深綠色和淺綠色代表治療眼的均值(SEM)和中位變化，右側的灰條(無法檢測到)代表對側眼睛的均值(SEM)和中位變化。中間欄的紅色三角形代表單個的主題值。虛線表示有臨牀意義的-0.3 LogMAR. 的水平。

在治療眼中，平均和中位變化均高於臨牀有意義的閾值，而對側眼則無明顯改善。如圖1所示，在治療的8名患者中，有5只在3個月時出現了有臨牀意義的改善，但對側眼沒有任何有臨牀意義的改善。重要的是，一些只能夠感知到手部運動的受試者在三個月內就能讀到ETDRS眼圖上較大的字母。

雖然這項研究沒有顯示出統計學意義，但三個月時從基線到對側眼的平均變化比較有顯着性意義(p=0.011；Wilcoxon秩和檢驗)。

FST是一種敏感的機械結果度量。這項測試類似於聽力測試，但當受試者第一次聽到聲音越來越大時，他們不按鈕，而是在FST中，當他們發現一個越來越亮的紅光或藍光閃過整個視網膜時，他們會按下一個按鈕。由於FST是一項非常敏感的測試，因此假設FST的改進將是sepofarsen正在實現其目標的最早和最敏感的指標。

圖3顯示了三個月的平均(SEM)從基線的能力，看到藍色和紅色的波長。深色的代表治療的眼睛，較輕的代表對側的眼睛。兩種波長的治療均有改善，但對側眼無明顯改善。圖4顯示了使用所有可用數據時響應的穩定性。觀察到治療後眼的改善情況得到了很好的維持。這個數字顯示了七名受試者的三個月數據，但也包括在評估時已達到六個月的四名患者的六個月數據。

遷移過程

發展了一種適合LCA 10患者的活動過程，以量化功能視力的改善。該工具涉及不同的佈局，增加複雜性，使用多個光照級別。總共，這一系列課程產生了19個等級，第一級是能夠通過一個單一明亮背光障礙的短而直的課程；19級光譜的另一端是通過多個障礙的非常模糊的複雜課程的能力。改善是通過病人能夠導航的水平來衡量的。

圖5顯示了三個月的平均值(SEM)的變化，從基線的水平，受試者能夠導航。綠色代表治療的眼睛，灰色代表對側的眼睛。紅色三角形表示單個主題數據點。圖6顯示了使用所有可用數據時響應的穩定性。綠線代表治療眼，灰色線代表對側眼。虛線的水平線代表了預期的有臨牀意義的閾值，以改善兩個水平，或約10倍的光，以成功地通過移動過程所需的光。

臨牀上有意義的改善出現在治療的眼睛在三個月.臨牀上有意義的改善也出現在對側的眼睛，在一些病人在三個月。然而，對於對側眼來説，這一組並沒有達到臨牀意義的水平。另外，對側眼的這種改善似乎是短暫的，如圖6所示。

移動性評估的結果支持最佳矯正視力改善的功能意義。

動眼神經不穩定性(OCI)

眼動不穩(OCI)(眼球震顫的測量)也作了中期分析。眼球震顫是由於無法固定而引起的不自覺的眼球運動。動眼神經不穩定性用激光眼動跟蹤測量來量化眼球震顫。

圖7顯示了三個月的平均(SEM)從基線水平上的眼球震顫.綠色代表治療的眼睛，灰色代表對側的眼睛。紅色三角形表示單個主題數據點。圖8顯示了使用所有可用數據時響應的穩定性。綠線代表治療眼，灰色線代表對側眼。這個數字顯示了七名受試者的三個月數據，但也包括在評估時已達到六個月的四名患者的六個月數據。

觀察到治療3個月後眼球震顫明顯改善，與基礎眼和對側眼相比均有改善。研究人員在OCI測試前的初步臨牀評估中也注意到了這一改善。從右面板可以看出，隨着時間的推移，OCI的改善在接受治療的眼睛中得到了保持，並且有可能增加。

研究PQ-110-001(臨時分析) 的結論

從PQ-110-001的中期分析中可以得到的數據支持塞波法森概念的臨牀證明，如BCVA的改善和活動過程的改善以及眼球不自主運動(眼球震顫)的減少所支持的。FST的改進支持了機械概念的證明.重要的是，分析的四個端點顯示出一致的改善。在大約60%的受試者中，多項獨立測量的視覺功能在接受治療的眼睛中得到改善，但在對側眼中沒有改善。治療-中期分析後報告的緊急不良事件大多是輕微的，除了報告為中度或嚴重的三種晶狀體混濁事件外。我們打算進一步測試塞波法森的長期安全性和有效性，並開始試驗，以一種可控的方式探索劑量反應。

塞波法森臨牀發展的下一步

研究PQ-110-002是一項擴展性研究，目的是繼續為完成PQ-110-001研究的受試者提供治療，其受益/風險為正。研究PQ-110-002將允許對塞波法森的長期安全性、耐受性和(全身性)暴露進行額外的評估，以及包括持續療效在內的有效性評估。對側眼的治療也可以開始。

此外，照明研究(PQ-110-003)也將啟動。本研究是一項雙蒙面、隨機、對照、多劑量研究，目的是評價塞波法森通過玻璃體內注射對CEP290p.Cys998X突變患者的療效、安全性、耐受性和全身暴露情況。照射將包括兩個有效劑量水平和一個假對照組。療效評估，包括BCVA，活動過程評分，視網膜成像，視力功能評估，病人報告的結果(PRO)措施，以及安全評估將在選定的研究訪問。主要終點將在治療的12個月內進行評估，但在24個月的治療期間，所有的療效和安全性評估將繼續進行。對側眼的治療也可以開始。

除了sepofarsen，我們還有一個額外的發現階段程序，qrx-136，用於CEP 2 90中的另一個突變。

塞波法森的臨牀前證據

我們已經在體外和體內進行了支持塞波法森臨牀發展的臨牀前研究。

Sepofarsen對成纖維細胞 的評價

由於sepofarsen的目標是剪接過程，最直接的可測量的活性結果是CEP 2 90轉錄本(野生型和突變型)和蛋白質在治療前後的分析和定量。在臨牀前的研究中，塞波法森證實了CEP290野生型(正確拼接)mRNA和蛋白在LCA 10例純合子和複合雜合子中的恢復。

光學杯模型 中的Sepofarsen活性

光學杯是一種由LCA 10患者的成纖維細胞通過皮膚活檢獲得的視網膜器官模型。這些細胞被重新編程成誘導多能幹細胞，或ipsc，然後分化為視網膜色素上皮細胞和神經視網膜細胞，也稱為三維視杯。

光學杯模型的臨牀和分子相關性，再加上缺乏動物模型，使其成為模擬LCA 10機制和有效檢測塞波法森潛能的最佳模型。

應用塞波法森(Sepofarsen)照射LCA 10型衍生視杯。首先，我們觀察到塞波法森可以在不使用任何轉染劑的情況下進入細胞。第二，sepofarsen誘導CEP290野生型mRNA表達的劑量依賴性恢復。第三，CEP290mRNA表達增加也與纖毛細胞百分比和纖毛長度等功能指標的增加有關。

塞波法森視網膜分佈

通過向野生型小鼠眼玻璃體內注射塞波法森，證明塞波法森進入視網膜的靶細胞，包括感光細胞。Sepofarsen的組織半衰期很長，根據一個非人類靈長類動物模型中獲得的數據對一個密切相關的寡核苷酸進行了大約200天的估計。

Usher綜合徵2型和非綜合徵性色素性視網膜炎(NSRP) 的qr-421 a和qr-411

Usher綜合徵2型背景

Usher綜合徵是耳聾和失明的主要病因。這種綜合徵的患者通常進展到一個階段，他們有非常有限的中心和周邊視力和中度至嚴重的耳聾。病人

通常出生時有中度至重度的聽力損失，隨着時間的推移可能惡化。視網膜表型，被稱為視網膜色素變性，或RP，其特徵是光感受器變性，導致進行性視力喪失。第一種視覺症狀通常出現在生命的第二個十年，開始於夜盲症，原因是棒狀光感受器開始退化。當杆變性進展，病人失去他們的周圍視野，直到病人只有一個剩餘的中心島(隧道視力)。杆退變的進展繼續與圓錐的退化，這最終導致完全失明。

治療2型Usher綜合徵的途徑

雖然Usher綜合徵2型患者的聽力缺陷至少可以部分減輕使用助聽器或耳蝸植入物，但由於USH2A突變引起的視力喪失沒有得到批准的治療方法，而且疾病管理在本質上是支持性的。維生素A和二十二碳六烯酸(DHA)補充劑已被作為藥物治療的選擇。兩種治療方法均顯示出良好的安全性，但臨牀療效有限。我們認為QR-421a和QR-411是治療USH2A基因外顯子13或PE 40突變引起的RP患者的唯一候選產品。由於USH2A蛋白的大小，這類RP不能接受基因治療。此外，鑑於這種疾病同時影響周圍和中央視網膜，目前在基因替換和基因編輯方法中使用的視網膜下程序的侷限性將使這些方法不適合針對周邊疾病。

QR-421a和QR-411治療2型Usher綜合徵

qR-421a是一種治療由USH2A基因外顯子13突變引起的RP的藥物。外顯子13的突變，包括普遍存在的c.2299delG突變，會破壞usherin的產生。USherin是光感受器維持所必需的。QR-421a旨在誘導USH2A mRNA外顯子13的切除或跳躍，導致USH2A mRNA的幀內缺失。由於外顯子13編碼一個重複部分的usherin蛋白，切除外顯子13預計將導致(部分)功能性usherin蛋白。由於外顯子跳過的方法，QR-421a不是針對單個突變，而是針對USH2A基因外顯子13中的任何突變。

類似sepofarsen的方法，QR-411的目標是糾正假外顯子的剪接。在患者中，特定的c.7595-2144A>G(PE 40)突變導致該假外顯子異常地包含在成熟的mRNA中，因此缺乏功能性的usherin蛋白。用QR-411剪接校正可導致正常野生型usherin蛋白的恢復.

qr-421 a和qr-411已被FDA和EMA指定為孤兒藥物.qr-421 a還被fda授予快速通道認證。

QR-421a 的臨牀研究進展

我們相信臨牀前研究的結果為QR-421a的臨牀發展和治療潛力提供了支持。qr-421 a臨牀開發計劃是在首次人類恆星研究(pq-)的基礎上啟動的。

421a-001)，這是一項1/2階段的研究，旨在評估因USH2A基因外顯子13突變而在RP患者中一次性注射QR-421a的安全性和耐受性。根據視網膜結構或視野的改善，還將研究一次QR-421a劑量後的潛在劑量響應關係和效應持續時間，以便為後續研究提供劑量水平的選擇和劑量間隔。視力(BCVA)、視野和光學相干斷層成像(OCT)等端點將測量視力和視網膜結構的改善。還將評估試驗對象生活質量的變化。

計劃將18名成年受試者納入三個研究隊列，調查QR-421a的三個劑量水平。可根據正在進行的安全和功效數據監測來評估額外的劑量水平。每一劑量組，至少有四名受試者將接受QR-421a治療，至少兩名受試者將接受一個對照假程序。一旦劑量隊列中的最後一個受試者到達第12周，將進行臨時分析，以評估現有的安全性和有效性數據。QR-421a採用單側玻璃體內注射。每個受試者將接受一次QR-421a或假程序在他們更糟的眼睛，並將評估的安全性，耐受性和有效性的隨訪訪問。計劃進行一項擴展研究，以便繼續向完成pq-421a-001課程的合格受試者提供劑量。

美國食品和藥物管理局(Fda)最近接受了一項首次在人類中進行的恆星研究，這項研究將在北美和歐洲的專家地點進行。2019年3月，第一位患者接受了qr-421 a的1/2期臨牀試驗，治療Usher綜合徵2型或非綜合徵性視網膜色素變性(Rp)。

除了qr-421 a和qr-411，我們還有一個額外的發現階段程序，qrx-461，用於USH2A中的另一個突變。

QR-421a的臨牀前期證據

在臨牀前數據中我們觀察到：

QR-411 的臨牀進展

qr-411目前正在進行使能研究。我們計劃在2020年將QR-411計劃推向1/2階段的臨牀研究。臨牀試驗將包括一項單劑量研究，以確定安全性、耐受性和有效性。

QR-411 的臨牀前證據

常染色體顯性遺傳性色素性視網膜炎(Adrp)

adRP背景

視網膜色素變性(RP)是一組遺傳性視網膜疾病，在兒童時期首先出現夜視喪失，年輕時出現周邊視力喪失，後期出現中心視力，最終發展為完全失明。在世界範圍內，RP的流行率約為每4000人中就有1人患有ff。這種疾病可以遺傳為常染色體顯性(約佔病例的30-40%)、常染色體隱性(50-60%)或X連鎖(5-15%)。

常染色體顯性RP(AdRP)主要表現為視網膜電圖(ERG)中a波和b波的異常、減少或缺失、周邊視力(視野)降低以及視力下降、光敏性差等視覺缺陷。症狀通常始於青少年早期，包括夜盲症和由於棒光感受器的退化而導致的周邊視力下降。隨着疾病的進展，錐狀光感受器也會受到影響，這會導致中心視力的喪失，並最終在成年後完全失明。

adRP遺傳學

25多個基因的 突變可引起adRP，但最常見的突變發生在視紫紅質(Rho)基因中，約佔adRP病例的25%。視紫紅質蛋白是一種光敏感的色素，存在於視網膜的光感受器中。視紫紅質，當暴露在光中時，會經歷構象變化，這些變化被轉換成一個電信號，被髮送到大腦，在大腦中被解釋為視覺。在美國，與adRP相關的最普遍的突變是Rho基因中的P23H突變(也稱為C.68C>A)。突變體P23H視紫紅質蛋白摺疊不當，對桿狀光感受器細胞有毒，導致視力喪失。儘管

一些野生型蛋白正在製造中，有大量證據表明，突變的p23h視紫紅質蛋白引起了一種顯性的陰性機制，從而削弱了野生型蛋白的功能。

用於治療adRP 的 qr-1123

qr-1123是由Ionis製藥公司發現並於2018年獲得ProQR許可的，用於治療P23H adRP。QR-1123是一種小分子，其目的是通過選擇性地靶向突變體RNA並通過rnase H1切割導致突變蛋白的破壞而不影響野生型RNA，從而抑制突變蛋白的形成。減少突變體

我們認為，毒性引起的光感受器喪失和隨後的視力喪失可以被阻止或潛在地逆轉。

qr-1123代孕改善P23H大鼠模型的ERG

大鼠P23H adRP模型發生了變性和光感受器細胞丟失，這是人類P23H adRP的普遍特徵，儘管這些大鼠的退化比在人類中觀察到的更具有侵略性。在這些動物中，大約25%的感光細胞在第15天丟失，29周齡時幾乎沒有功能性感光細胞。大鼠左眼接受生理鹽水，QR-1123代孕或對照右眼玻璃體腔治療，第10天一次，出生後第21天再次。第42天(注射first後32天)，用ERG法測定大鼠光感受器細胞反應。給予QR-1123代孕的大鼠在所有刺激強度下的暗題a波反應幅度均有改善(圖3，左面板)。這種改善的反應沒有觀察到在對照治療的眼睛(圖3，左面板)。

qr-1123減少小鼠模型的視網膜變性

小鼠P23H adRP模型顯示，3月齡時視網膜光感受器細胞變性(外核層細胞行減少)。一次玻璃體內注射(IVT)QR-1123延緩了進展性視網膜退變，在一次治療後60d測量(圖4，頂部面板)。重要的是，在視網膜的所有區域都觀察到了這種活動(圖4，下面板)。這表明qr-1123具有

阻止視網膜變性的能力，並表明一種機制的基礎上，抑制有毒的突變版本的視紫紅質蛋白，有潛力改善臨牀相關的功能結果在RP。

動物福利

監管當局要求對一種新藥在動物身上的安全性和有效性進行評估，然後才能在人體內測試其有效性和安全性。由於科學研究的倫理性、質量、可靠性和適用性，ProQR在臨牀前的研究中非常重視動物的福利。為了進行高質量(科學)的動物研究，動物福利是先決條件。通過積極推行3R原則(減少、提煉和替換)，ProQR致力於減少所需動物的數量，儘量減少使用動物的不適和痛苦，並儘可能使用替代動物研究的方法。

動物實驗只有在沒有其他選擇的情況下才能進行，例如在硅質、體外或體外研究中。在個案的基礎上，我們會評估動物研究的研究設計，目的是找出減少達到研究目標所需的動物數目的機會。通過首先進行小型試點(耐受性)研究，或利用新技術在不增加動物數量的情況下實現足夠的統計能力，結合研究，改進毒理學和建模數據的使用，優化劑量選擇，ProQR進一步追求減少、改進和取代動物研究的雄心。在進行活體研究之前，需要得到(機構或國家)動物保護和使用委員會的批准。

外部合作者簽約執行我們在體內的臨牀前研究(合同研究組織，CRO)是根據他們的專業知識，質量和認證的實驗室動物護理和福利。CRO設施在簽訂合同前親自接受審核，以確保住房、畜牧業和動物福利符合最高的國際標準。負責動物的住房、飼養和照料的人員必須接受充分和相關的有記錄的教育。

2015年，ProQR成為了與Utrecht大學(獸醫醫學和倫理學院)、Radboud大學(醫學中心，SYRCLE)和另一傢俬營公司的跨學科聯合會的一部分，由荷蘭科學研究組織提供部分資金，提供負責任的創新贈款。該項目建議對動物試驗領域的創新採取更綜合的辦法，並側重於翻譯戰略。ProQR參與了這項工作，其目的是為建立強有力的翻譯戰略的實用指南提供步驟，為囊性纖維化和其他罕見的遺傳病設計創新的實驗(包括動物模型)。

知識產權

我們努力通過各種途徑保護我們的技術平臺和產品候選者，包括為我們目前和未來的技術平臺獲取和維護專利和商業祕密保護，我們的產品候選產品及其使用方法和製造方法，以及對我們的業務具有商業重要性的任何其他發明或發現。我們尋求獲得國內和國際專利保護，並努力迅速提交與新的、具有商業價值的發明有關的專利申請或許可專利權，以擴大我們的知識產權組合。

我們的商業成功將在一定程度上取決於為我們目前和未來的技術平臺和產品候選人獲得和維護專利和商業祕密保護，以及成功地捍衞我們的專利權以應對第三方的挑戰。我們能否防止或阻止第三方製造、使用、銷售、提議銷售或進口我們的產品候選產品，部分取決於我們是否擁有涵蓋第三方活動的有效和可執行的專利權。

我們不能確定我們自己或我們的任何許可專利申請，或我們將來可能擁有或許可的任何專利申請，都會授予專利，我們也不能確定，我們自己的專利或許可的專利，或我們將來可能擁有或許可的任何專利，都將有助於保護我們的技術。請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”，以瞭解與我們的知識產權戰略和投資組合有關的風險。

專利權

我們已經並將繼續建立我們的專利組合。在可能的情況下，我們追求或計劃為我們的技術平臺和產品候選者以及他們的製造、配方和使用尋求多層次的專利保護。除美國外，我們還在各國和各地區提出專利申請，我們認為這些國家和地區的專利申請可能具有成本效益。

個人專利的期限取決於獲得專利的國家的專利的法律期限。在我們提出或計劃提交專利申請的大多數國家，專利期限是從非臨時專利申請的最早提交之日起20年。在美國，專利期限的調整可能會延長專利的期限，從而補償專利權人在授予專利方面的行政拖延。但是，如果一項專利最終被其所有者對另一項專利提出否認，則可縮短美國專利的期限。此外，視具體情況而定，某些美國專利可能有資格獲得專利展期，這可補償專利權人在批准專利活性成分或使用活性成分方面的拖延。在歐洲，也有一種類似的機制，即專利可能有資格獲得補充保護證書，以補償因獲得有效成分的銷售授權而損失的時間。

與我們的LCA計劃有關的專利權利

關於我們的LCA計劃和我們在LCA領域的主要候選人sepofarsen，我們於2014年4月與荷蘭Nijmegen的Radboud大學醫學中心簽訂了獨家許可協議，以便在一個專利家族中獲得權利，其中包括針對反義寡核苷酸治療LCA和

與CEP290基因產物的剪接有關的使用方法。專利在歐洲(EP 2753694 B1)和美國獲得。(9，771，580美元和10，167，470美元)，澳大利亞和美國(繼續申請)以及巴西、加拿大和歐亞大陸目前正在等待申請。這些申請產生的任何專利的期限預計將至少延長到2032年。此外，我們於2018年1月與法國巴黎Inserm Transtrt SA和Assist-publique-H piteaux de Paris(AP-HP)簽訂了一項獨家許可協議，以便在一個專利家族中獲得權利，其中包括針對反義寡核苷酸治療LCA的索賠以及與CEP 90基因產品剪接的調製有關的處理方法。專利在美國被授予。(9，012，425美元；9，487，782美元；9，777，272美元)和在歐洲(EP 2718437 B1)，目前正在美國(繼續申請)和歐洲(分區申請)進行申請。這些申請所產生的任何專利的期限預計將至少延長到2032.

為了進一步加強我們對sepofarsen的立場，我們於2016年2月提交了自己的國際專利申請，以獲得各種改良反義寡核苷酸的知識產權及其在LCA治療中的使用。這項國際專利申請在美國、歐洲、中國和其他幾個國家繼續進行。這些申請所產生的任何專利的期限如獲頒發，預計將至少延長至2036年。

與我們的Usher計劃有關的專利權利

關於我們的Usher計劃和我們在Usher空間的主要候選人QR-421a和QR-411，我們與尼梅根的Radboud大學醫學中心簽訂了獨家許可協議，荷蘭於2015年6月在一個專利家族中獲得權利，其中包括針對治療Usher綜合徵的反義寡核苷酸的事項索賠，以及與USH2A基因產品剪接的調製有關的使用方法要求。美國的第一項專利於2018年11月20日授予(10，131，910美元)，目前正在美國(繼續申請)以及歐洲、加拿大、澳大利亞和以色列進行申請。這些申請產生的任何專利的期限預計將至少延長到2035年。

關於我們的Usher項目和我們在Usher空間的主要候選人QR-411和QR-421a，我們分別於2017年4月和2017年9月提出了兩項國際專利申請。與QR-411相關的應用在美國、歐洲和其他幾個國家繼續進行。與QR-421a相關的申請也將於2019年3月在國家和地區專利申請中繼續進行。這些申請所產生的任何專利的期限如獲頒發，預計將至少延長至2037年。

與我們的艾希默計劃有關的專利權

{Br}關於我們的Aximer方案，我們在2014至2018年期間提出了幾項國家和國際專利申請，其中幾項在各自的國際階段之後在國家和區域專利申請中繼續進行。這些申請所產生的任何專利的期限如獲頒發，預計將至少從2034年延長至2038年。

與我們的囊性纖維化計劃有關的專利權利

關於我們在CF空間中的領先產品候選人，路福森，我們擁有一系列在美國以及澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭和韓國等其他國家和地區提出的專利申請，涉及到我們的RNA瞄準技術平臺的某些方面，包括有關使用單鏈寡核苷酸，特別是修飾RNA寡核苷酸的方法，用於靶向活細胞中的RNA分子，以及與我們的洗脱劑產品候選物有關的物質成分要求。獲得批准的歐洲文件(EP 2852668 B1和EP 3103872 B1)在最相關的歐洲專利公約締約國(包括荷蘭、聯合王國、德國和法國)得到驗證。該專利家族的第一項美國專利申請於2017年3月28日(9，605，255美元)獲得批准，第二項美國專利申請於2018年6月12日(9，994，856美元)獲得批准。2018年，中國、以色列、日本、新西蘭和墨西哥的申請也獲得批准。這些專利的期限以及專利家族中其他申請產生的任何進一步專利，如獲頒發，預計將至少延長至2033年7月。

此外，2012年5月，我們與馬薩諸塞州總醫院(簡稱MGH)簽訂了一項獨家許可協議，以獲得專利家族的權利，並向另一個使用RNA寡核苷酸複合物而不是單鏈寡核苷酸的rna平臺提出申訴。這個專利系列包括三個已發行的美國專利。

專利，其中第一項具有物質的組成，直接針對含有兩個特定寡核苷酸序列的RNA寡核苷酸複合物，以調節CFTR基因產物的表達或活性。美國的第二個專利有一種方法，用於治療患者的囊性纖維化症狀，方法是給受試者注射由兩個寡核苷酸組成的RNA寡核苷酸複合物，以及針對特定RNA複合物的物質組合，以調節CFTR基因產物的活性。第三項美國專利涵蓋了盧福森產品。第一批美國專利的期限預計延長到2027年10月，第二項美國專利的期限預計延長至2025年5月，第三項美國專利的期限預計延長至2025年3月。

貿易祕密

除了專利保護外，我們還依靠商業機密和技術來發展和保持我們的競爭地位。商業祕密和訣竅是很難保護的。然而，我們尋求通過與我們的員工和顧問簽訂保密和發明轉讓協議來保護我們的商業祕密和技術訣竅。我們還力求通過實施和維護我們的房地和信息的安全，並限制對我們的商業祕密和技術的訪問，來保護我們的商業祕密和技術的機密性。

與Ionis製藥公司簽訂的許可證協議

2018年10月26日，我們和Ionis製藥公司。簽訂了一項許可證協議，根據該協議，Ionis公司授予我們一份獨家的、世界範圍的、含版税的許可證，用於開發和商業化某些醫藥產品，包括Ionis指定為Ionis-Rho-2.5Rx的產品，該產品已被我們重新指定為QR-1123，用於預防或治療人類色素性視網膜炎，包括病人篩查。Ionis還授予本公司某些分許可證的權利.

根據許可證協議，我們必須預付總額高達600萬美元的分期付款，並在滿足某些開發和銷售里程碑的情況下支付總額達2，000萬美元的款項。此外，Ionis有權按年淨銷售額總額的兩位數支付特許權使用費，但在某些情況下以最低銷售量為限，在某些情況下則以降低費率為限。專利使用費期限以產品副產品和國別為基礎，直到授權給我們的專利權過期，以及該產品在該國家的基於監管的排他性到期為止。許可協議也可由任何一方根據另一方的某些未治癒的重大違約或無力償債而終止，或由我們在任何時候提前通知終止。

{Br}在預付付款和發展里程碑付款方面，我們還與Ionis同時簽訂了一項股票購買協定，根據該協議，我們同意發行總額為250萬美元的普通股，以支付第一筆分期付款預付款項，以及在這種分期付款到期日確定的普通股預付款項的其餘部分。此外，“股票購買協議”規定，我們有權酌情支付在到期時以普通股支付的發展里程碑付款。我們不能向Ionis發行普通股，如果發行將導致Ionis持有我們已發行和流通股的18.5%以上，我們也不能發行普通股，如果這種發行和以前根據“股票購買協議”發行的股份將超過我們在“股票購買協議”執行之日已發行普通股的19.9%。在這種情況下，我們必須用現金支付其餘的前期和/或開發里程碑付款。

{Br}此外，關於“股票購買協定”，我們還與Ionis簽訂了“投資者協定”，根據該協議，我們同意在“投資者協定”所述的情況下，登記我們根據“股票購買協定”發行的普通股，以便轉售。“投資者協議”還載有與我們登記這類股份、準備與此有關的文件和賠償Ionis有關的習慣契約。“投資者協議”還載有禁售條款，禁止從適用的發行日期起12個月內處置根據“股票購買協議”發行的普通股，並載有表決條款，要求Ionis根據董事會的建議對普通股進行表決，但有某些例外情況除外。

與MGH 的許可協議

2012年5月，我們與MGH簽訂了許可證協議。根據本許可協議的條款，我們在某些MGH專利權下擁有獨家的、含特許權的許可證，可以生產、使用和銷售任何產品或工藝，這些產品或工藝是由許可的專利權所涵蓋的，用於囊性纖維化領域的所有治療適應症。除非MGH因利益衝突而反對潛在的子被許可方，否則我們可以將我們的權利再授權。未經MGH同意，我們的分許可證持有人不得進一步轉授或轉讓其權利。MGH保留它、其附屬機構和其他學術機構、政府機構和非營利機構為內部研究和教育目的使用特許專利權的權利。

根據許可協議的條款，我們有義務按比例償還MGH，而不是預先向MGH支付許可證，其依據是被許可專利權下的被許可人的數量、MGH在準備、提交、起訴和維護被許可的專利權方面所產生的費用和費用。目前，我們是MGH專利權的唯一持牌人，並已向MGH支付了大約165，000美元的專利費償還款和里程碑。我們也有義務在實現某些發展和監管里程碑後，向MGH支付可能高達1，700，000美元的額外付款，這取決於實現這些里程碑的時間，以及從我們第一次商業銷售授權專利所涵蓋的產品開始，每年支付10，000美元的許可費，該費用可與MGH在同一日曆年內應繳的特許使用費抵扣。此外，我們有義務支付2%或5%，根據NDA提交文件的時刻，任何淨銷售由我們，我們的附屬公司或分許可證持有人就在美國製造或銷售的許可產品，以及一個低的兩位數的百分比，我們可能從任何子持牌人從任何地方在世界上任何地方。

我們負責維護許可的專利權。我們有第一項權利保護特許專利權不受指控的侵犯。如果我們不起訴被指控的侵權行為，MGH可以自費對被指控的侵權者提起法律訴訟。未經MGH事先書面同意，我們不得解決任何訴訟。我們還必須賠償與我們發起的任何此類法律程序有關的任何費用、費用和責任。在我們和MGH被償還我們的費用後，從被指控的侵權人處收回的任何賠償金都是分攤的，這樣我們就可以獲得相當於我們的利潤損失或侵權銷售的合理版權費的金額，MGH收到的金額相當於如果我們出售侵權產品我們會支付的MGH的版税或其他付款，而任何剩餘的款項都是平等分享的。

我們有義務利用商業上合理的努力，根據獲得許可的MGH專利權，在美國開發和向公眾提供一種或多種CF治療產品或工藝。我們還必須實現某些特定的發展、監管和商業里程碑。如果我們沒有達到指定的里程碑，MGH可能會終止許可協議，或者允許我們延期，並要求我們支付額外的里程碑費，在某些情況下，還會根據我們的延遲時間而增加淨銷售的版税。許可協議將繼續有效，直至所有已頒發的專利和根據許可專利權提出的專利申請到期或放棄之日為止。我們可以任何理由終止許可協議，提前90天書面通知終止。如果我們沒有履行許可協議規定的某些義務，但在規定的時間內沒有被治癒，或者如果我們、我們的附屬公司或轉授許可人對許可專利權的有效性提出質疑，MGH可以終止許可協議。如果我們在許可協議的有效期內質疑許可專利權的有效性，並且這些權利被認為是有效的和可執行的，我們就必須償還MGH的法律費用和辯護費用。在協議終止後，MGH將允許符合其分許可證協議的我們的分許可證持有者，並同意承擔我們根據許可協議所承擔的義務，以保留他們的權利。

與Radboud大學醫學中心簽訂的許可證協議

2014年4月，我們與Radboud大學醫學中心(Radboud University Medical Center，簡稱Radboud)簽訂了一項專利許可協議，在基於反義寡核苷酸的治療萊伯先天性無汗症(LCA)方面。根據本許可協議的條款，我們擁有獨佔的、在全球範圍內擁有某些Radboud專利授權的許可證，以開發、製造、使用、銷售、出售和進口Radboud的某些特許產品，用於LCA領域的所有預防和治療用途。根據許可協議的條款，我們有義務支付Radboud與淨銷售相關的版税，這些版税應按產品副產品和國家逐個確定。如果我們被要求支付任何第三方版税，我們可以從欠Radboud的款項中扣除。應提供臨牀前所需的人力資源、材料、設施和設備。

以及臨牀試驗，如果我們不從Radboud購買這樣的試驗設施，我們需要支付增加的淨銷售相關的版税。根據我們自己的酌處權，我們可以選擇將支付與銷售相關的淨版税的義務轉換為兩種一次性特許權使用費中的一種，這取決於我們是在監管機構批准之前還是之後選擇轉換。

我們可以將我們的權利轉授給任何第三方，但這種分許可證包括對被許可人的義務，與我們承擔的義務相同，我們立即向Radboud提供一份已執行的分許可協議的副本。

許可協議將繼續有效，直到所有專利申請和這些申請產生的所有已授予專利根據本協議提前到期或提前終止之日為止。如果另一方沒有履行協議規定的重大義務，而該協議尚未在通知違約之日起30天內解除，任何一方均可終止協議。如果另一方宣佈破產、解散、清算等，任何一方也可以終止協議。如果我們不支付根據該協議欠下的任何款項，Radboud也可以終止協議，而且在收到Radboud關於到期款項的通知後，這種款項至少逾期30天。

2015年6月，我們與Radboud簽訂了另一項許可證協議。根據本許可協議的條款，我們擁有在某些Radboud專利權之下的獨家的、全球範圍的特許權，以開發、製造、使用、銷售和進口Radboud的某些許可產品，用於Usher綜合徵領域的所有預防和治療用途。根據許可協議的條款，我們有義務支付Radboud與淨銷售相關的版税，這些版税應按產品副產品和國家逐個確定。如果我們被要求支付任何第三方版税，我們可以從欠Radboud的款項中扣除。Radboud應提供臨牀前和臨牀試驗所需的人力資源、材料、設施和設備，如果我們不向Radboud購買此類試驗設施，我們必須支付增加的與銷售相關的版税。根據我們自己的酌處權，我們可以選擇將支付與銷售相關的淨版税的義務轉換為兩種一次性特許權使用費中的一種，這取決於我們是在監管機構批准之前還是之後選擇轉換。

我們可以將我們的權利轉授給任何第三方，但這種分許可證包括對被許可人的義務，與我們承擔的義務相同，我們立即向Radboud提供一份已執行的分許可協議的副本。

許可協議將繼續有效，直到所有專利申請和這些申請產生的所有已授予專利根據本協議提前到期或提前終止之日為止。如果另一方沒有履行協議規定的重大義務，而該協議尚未在通知違約之日起30天內解除，任何一方均可終止協議。如果另一方宣佈破產、解散、清算等，任何一方也可以終止協議。如果我們不支付根據該協議欠下的任何款項，Radboud也可以終止協議，而且在收到Radboud關於到期款項的通知後，這種款項至少逾期30天。

與Inserm Transfer SA 的許可協議

2018年1月，我們與Inserm Transfer SA和A-publique-H pieaux de Paris簽訂了許可證協議。根據該協議的條款，我們擁有全球範圍的、排他性的、帶有專利權的專利許可，屬於Inserm Transfer SA和其他共同所有者，用於開發、製造、使用和銷售，已出售或以其他方式銷售與治療LCA的反義寡核苷酸有關的某些許可產品，以及與調控CEP 2 90基因產物的剪接有關的治療方法。

我們有權向第三方授予分包許可證，但須受某些限制，如被許可人的活動不違反Inserm Transfer SA或任何共同所有人的公共秩序或道德義務，也不損害Inserm Transfer SA或任何共同所有人的形象。

在部分考慮許可協議所授予的權利和許可證時，我們必須在完成某些里程碑後付款：完成比在MAN的第一階段更先進的臨牀試驗，例如IIb階段；以及第一產品的第一次營銷授權或任何外國同等物。在進一步考慮根據該協議授予的權利和許可時，我們將向Inserm Transfer SA支付我們或我們的子被許可方銷售的產品的淨銷售的持續特許權使用費。

除非根據“協議”的終止條款提前終止，否則許可協議將在一個國家逐個國家基礎上繼續有效，直到隨後發生下列事件：(1)最後一項失效或失效的專利權失效或失效，在所述國家使用或銷售該產品，或直至監管機構授予作為孤兒藥物的產品的獨家商品化權屆滿為止，或(Ii)在該產品的銷售所在國首次商業銷售五年後。本協議可由任何一方在未違反協議的一方未治癒的違約情況下終止。如果我們成為自願或非自願的清盤程序或司法追回的對象，如果我們或我們的被許可人中斷至少一年的開發活動，如果我們或我們的被許可人在一國首次商業化後中斷商業化超過12個月，則Inserm Transfer SA可終止協議，如果我們在一國獲得市場許可後的兩年內沒有將一種產品商業化，或者我們或我們的分許可證持有人沒有在協議生效之日起十二年內將一種產品投入商業使用，也沒有向公眾合理地提供產品。

其他許可協議

2016年1月，我們與萊頓大學醫學中心(LUMC)簽訂了一項協議，該協議授予我們在澱粉樣β相關疾病(尤其是阿爾茨海默病和HCHWA-D)領域的全球獨家專利，並獲得LUMC關於反義寡核苷酸療法的某些專利權。這份許可協議包含了公司的某些勤奮義務，加上里程碑付款，並補充了公司與CNS計劃有關的知識產權。2017年9月12日，我們將該項目剝離為Amylon治療公司B.V.，在該項目中我們保持了多數股權。

2017年1月，我們與LUMC達成了一項協議，該協議為我們提供了亨廷頓病領域的全球獨家專利許可，並獲得了LUMC關於反義寡核苷酸療法的某些專利權。該許可協議包含了公司的某些勤奮義務，加上里程碑付款，並補充了公司與HD項目有關的知識產權。

製造和供應

我們目前不擁有或經營生產任何我們的產品候選產品的臨牀或商業數量的生產設施。我們目前與藥品製造商簽訂合同，生產用於玻璃體內注射的sepofarsen溶液、用於玻璃體內注射的QR-421a溶液和用於玻璃體內注射的QR-1123，我們希望繼續這樣做，以滿足我們產品候選產品的計劃臨牀要求。

目前，我們生產活動的每一種活性成分都是由單一來源的供應商提供的。我們與製造商達成了供應此類活性成分的協議，我們認為這些製造商有足夠的能力滿足我們的需求。此外，我們認為，有足夠的替代供應來源。我們通常在定購的基礎上訂購臨牀用品和服務，而不參與長期的專用能力或最低限度的供應安排。

我們確實有一個後備的GMP製造商開發臨牀製造工藝.製造業須遵守廣泛的法規，規定各種程序和文件要求，其中包括記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等。我們使用的合同製造機構在cGMP條件下製造我們的產品候選產品。cgmp是一種生產將用於人體的藥品的監管標準。

競爭

製藥業具有很強的競爭力，並受到迅速而重大的技術變革的影響。我們的潛在競爭對手包括大型製藥、生物技術、專業製藥和仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構。影響我們產品候選產品商業成功的關鍵競爭因素可能是藥效、安全性和耐受性、交付、可靠性、給藥方便、臨牀研究患者招募、價格和報銷。我們的許多現有或潛在競爭對手的財力、技術和人力資源大大超過我們，而且在發現和開發產品候選人、獲得FDA、EMA和其他監管機構批准的產品以及這些產品的商業化方面有顯著的經驗。醫藥行業的兼併和收購

生物科技工業可能導致更多資源集中在少數競爭對手身上。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得FDA或EMA批准的治療和獲得廣泛的市場接受。我們的競爭對手的產品可能比我們可以商業化的任何產品更有效，或更有效地營銷和銷售，在我們能夠收回開發和商業化費用之前，可能會使我們的療法過時或缺乏競爭力。

我們的競爭對手正在RNA修復和RNA編輯領域開發類似的技術，但也在基因編輯和基因治療領域，以及小分子、蛋白質替代或抗體等其他類型的治療方面。針對遺傳性眼科適應症的行業是由基因治療(星火療法/Gable、AGTC、賽諾菲、牛津生物醫學)、基因編輯(Editas Medicine；CIBERER、OxfordBioMedica和哈佛醫學院)以及其他方法(Wave生命科學)驅動的。

在DEB領域，一些公司正在設法查明和開發藥物。RDEB有四種潛在的疾病修飾療法：自體基因療法(Krystal Biotech、Abeona、Fibrocell、King‘s College和Holostein Terapie Avanzate)、異基因細胞療法(異基因細胞療法、明尼蘇達大學、Anterogenand King’s College)、RNA調製療法(南加州大學)和蛋白質替代療法(鳳凰組織修復)。關於姑息治療，目前正在開發中的療法是症狀性的，重點是減少第二次EB表現(Am古、Amryt和Tarix Orphan)。

我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。見“風險因素-與我們的業務和戰略相關的風險”。我們面臨着實體的競爭，這些實體已經開發或可能為我們的目標疾病適應症開發產品候選產品。如果這些公司開發技術或候選產品的速度比我們快，或者他們的技術，包括交付技術更有效，我們開發產品候選人併成功地將其商業化的能力可能會受到不利影響，請參閲本年度報告的其他部分，以獲得更多關於競爭對手和有競爭力的產品的信息。

管制事項

政府法規和產品批准

美國聯邦、州和地方各級的政府當局以及其他國家的政府當局，除其他外，廣泛管制諸如我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、銷售、進出口等。

美國藥物開發進程

獲得規章批准和遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守適用的美國要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可包括林業發展局拒絕批准待決的申請、撤銷批准、臨牀扣留、無題或警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收或民事或刑事處罰。FDA要求的藥品在美國上市前所需的過程通常包括以下幾個方面：

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們不能確定我們的產品候選人的任何批准都將被及時批准，如果有的話。

一旦一種藥物候選產品被確定用於開發，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括產品化學、毒性、配方和穩定性的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻，作為IND的一部分提交給FDA。主辦方還必須包括一份協議，除其他外，詳細説明初步臨牀試驗的目標、用於監測安全的參數以及如果初步臨牀試驗有助於進行療效評估，應評估的有效性標準。即使在IND提交之後，一些臨牀前測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA提出與建議的臨牀試驗有關的關切或問題，並在30天的時間內對試驗進行臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。臨牀擱置也可由FDA在臨牀試驗之前或期間因安全問題或不遵守規定而實施，並可對某一類藥物中的所有藥物產品實施。FDA還可以強制實施部分臨牀擱置，例如，禁止在某一時間或某一劑量啟動臨牀試驗。

所有臨牀試驗必須在一名或多名符合GCP規定的合格調查人員的監督下進行。這些規定包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前都必須以書面形式提供知情同意。此外，在任何機構開始進行任何臨牀試驗之前，IRB必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃，而IRB必須至少每年進行一次持續審查並重新授權該試驗。IRB除其他外，考慮是否將參與臨牀試驗的個人的風險降到最低，與預期的利益相比是否合理。該局亦會批准有關臨牀試驗的資料，以及必須向每一臨牀試驗當事人或其法定代表提供的同意書，並須監察該項臨牀試驗，直至完成為止。

每個新的臨牀協議和對該協議的任何修改都必須提交FDA審查，並提交IRBs批准。除其他事項外，協議還詳細説明瞭臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準、評估療效的參數以及用於監測受試者安全性的參數。

人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交。在保薦人確定信息符合書寫條件後的15個日曆日內，必須向FDA和調查人員提交關於嚴重和意外的可疑不良事件的書面安全報告，任何在臨牀上重要的增加嚴重懷疑不良反應的發生率，而不是議定書或調查人員手冊中所列的。或來自其他研究、動物或體外試驗的任何發現，這些發現都表明暴露於該產品藥物的人類面臨重大風險。主辦方還必須在發起人最初收到信息後的七個日曆日內，將任何意外、致命或危及生命的可疑不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段的測試可能無法在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括研究對象或患者正面臨不可接受的健康風險的發現。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求，最後確定一種按商業數量生產該產品的工藝。製造過程必須能夠持續地生產產品候選產品的高質量批次，除其他外，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的劣化。

在臨牀試驗中正在研究的一種藥物可以在某些情況下提供給個別病人。根據經修正的“21世紀治療法”或“治療法”，嚴重疾病或病情調查藥物的製造商必須提供，例如在其網站上公佈其關於評估和迴應病人獲得這種調查藥物的請求的政策。這一要求適用於研究藥物的第二階段或第三階段試驗的第一階段或第三階段試驗的第一次啟動，或在藥物被指定為突破療法、快車道產品或再生晚期療法之後15天。

美國.審查和批准過程

{Br}產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及製造過程的説明、對該藥物進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息，作為NDA的一部分提交給FDA，作為一種新藥的一部分，要求批准該產品的銷售。提交NDA需支付大量的使用費；在某些有限的情況下，可以獲得對這種費用的豁免。例如，該機構將免除小企業或其附屬機構提交供審查的第一份人體藥物申請的申請費。批准的NDA的贊助者也要支付每年的處方藥產品和項目費用。

林業發展局審查提交的所有NDAs，以確保它們在接受提交文件之前足以完成實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，NDA必須與附加信息一起重新提交.重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查.一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA對NDA進行審查，以確定某一產品是否對其預期用途是安全和有效的，以及其生產是否符合cgmp，以確保該產品的特性、強度、質量和純度。在批准NDA之前，FDA通常會檢查該產品正在或將要生產的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。FDA可將NDA提交給一個諮詢委員會，以審查、評估和建議是否應批准該申請，以及在何種條件下批准該申請。諮詢委員會是一個專家小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，他們應FDA的要求提供諮詢意見和建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在作出決定時會考慮這些建議。

審批過程漫長而困難，如果適用的監管標準不符合或可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息，FDA可以拒絕批准NDA。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。數據

從臨牀試驗中獲得的數據並不總是結論性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的NDA，FDA將發出一封完整的回覆信。完整的回覆信通常描述FDA在NDA中發現的所有具體缺陷，這些缺陷必須得到滿意的解決，才能得到批准。所發現的缺陷可能是輕微的，例如，需要標記改變，或主要的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能包括建議申請人採取的行動，以便將申請置於批准的條件下。如果發出了完整的答覆函，申請人可以重新提交NDA，解決信中指出的所有缺陷，或者撤回申請，或者要求有機會進行聽證。

如果一種產品獲得監管批准，批准可能大大限於特定的患者和劑量，或者使用的適應症可能受到限制，這可能限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌、警告或預防措施。此外，FDA可能需要批准後的研究，包括第四階段的臨牀試驗，以進一步評估一種藥物在NDA批准後的安全性和有效性，並可能需要測試和監測項目來監測已商業化的已批准產品的安全性。FDA可能要求制定一個風險評估和緩解戰略(Rems)作為批准條件，這可能需要對長期患者隨訪、藥物指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素的要求，例如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。

管制美國的組合產品

某些產品可能由不同部門和FDA不同中心監管的成分組成。這些產品被稱為組合產品。組合產品包括藥物和裝置的組合；生物製品和裝置；藥物和生物製品；或藥物、裝置和生物製品。根據fda發佈的規定，組合產品可能是：

根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)，FDA負責指定一個具有主要管轄權的中心，或一個領導中心，對組合產品進行審查。這種確定是基於組合產品的“主要作用模式”，這是提供組合產品最重要的治療作用的單一行動模式，即期望對組合產品的總體預期治療效果作出最大貢獻的行動模式。因此，如果一種裝置-藥物組合產品的主要作用模式可歸因於該藥物產品，則負責對該藥物產品進行市場前審查的FDA中心將對該組合產品具有首要管轄權。FDA的組合產品辦公室解決了與組合產品相關的問題，並就監管審查過程提供了指導。該辦公室是機構審查員和行業綜合產品問題的協調中心。它還負責制定指導方針和條例，以澄清對組合產品的監管，並負責指定FDA中心，該中心對在管轄權不明確或有爭議的情況下對組合產品進行審查具有主要管轄權。

快速指定和加速批准

FDA有一個快速通道計劃，旨在加速或促進審查符合某些標準的新藥的過程。具體來説，如果新藥的目的是治療一種嚴重的或危及生命的疾病或疾病，而這種疾病或疾病沒有得到滿足，並證明有可能滿足這種疾病的醫療需求，那麼它們就有資格獲得快車道指定。快車道標識適用於產品的組合和它正在研究的具體指示。新藥的保薦人可要求FDA指定該藥物為快車道產品，同時或在提交IND之後的任何時候，FDA必須在收到保薦人的請求後60天內確定該藥物候選人是否符合快速通道指定資格。除了其他好處，如能夠與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對快車道藥物NDA部分的審查。如果申請人提供並由FDA批准提交NDA的每個部分的時間表，並且申請人支付適用的用户費用，則此滾動評審是可用的。然而，FDA審查申請的期限目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為在臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，則FDA可能會撤回該指定。

根據食品和藥物管理局的加速批准條例，FDA可能批准一種嚴重或危及生命的疾病的藥物，根據合理可能預測臨牀效益的替代終點，或可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早衡量的臨牀終點，為患者提供比現有治療更有意義的治療效益，考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度以及替代治療的可得性或缺乏，這可能合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。在臨牀試驗中，代孕終點是一種標記物，如實驗室或疾病的臨牀體徵的測量，這些指標被認為是預測臨牀效益的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。代理終點通常比臨牀終點更容易或更快地被測量。在此基礎上批准的藥物候選人必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成批准後的臨牀試驗，有時稱為第四階段試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或者在上市後的研究中確認臨牀利益，FDA就可以在快速的基礎上從市場上撤出該藥物。所有根據加速條例核準的藥品候選人的宣傳材料均須事先接受食品和藥物管理局的審查。

突破標誌

食品和藥物管理局“安全和創新法案”(FDASIA)修訂了FDCA，要求FDA加快開發和審查突破性療法。藥物產品可以被指定為突破性治療，如果它打算治療嚴重或危及生命的疾病或情況，初步的臨牀證據表明，它可能顯示出在一個或多個臨牀上有意義的終點上的現有療法的實質性改進。保薦人可以要求將藥物產品與IND同時或在提交後的任何時候指定為突破性治療，FDA必須在收到主辦方的請求後60天內確定該藥物候選人是否有資格被指定為突破療法。如果指定，FDA應採取行動加快開發和審查產品的營銷應用，包括在整個產品開發過程中與保薦人會面，及時向保薦人提供諮詢意見，以確保收集臨牀前和臨牀數據的開發計劃儘可能有效，讓高級管理人員和經驗豐富的評審人員參與跨學科審查。為FDA評審小組指派一個跨學科的項目負責人，以促進對開發項目的有效審查，並充當評審小組和發起人之間的科學聯繫，並採取步驟確保臨牀試驗的設計儘可能有效。

優先級檢查

FDA可以授予NDA一個優先審查指定，該指定規定FDA對新分子實體的申請採取行動的目標日期是在FDA接受提交申請後的六個月。如果有證據表明擬議的產品將大大提高治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性，則給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請須在FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期內進行。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫療標準或支持批准所需的證據質量。

後批准要求

我們獲得FDA批准的任何產品都受到FDA的持續監管，除其他外，包括記錄保存要求、報告該產品的不利經驗、向FDA提供最新的安全和功效信息、產品取樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守食品和藥物管理局的宣傳和廣告要求。此外，組合產品的每個組成部分保留其監管地位(例如，作為藥物或裝置)，並須符合FDA對這類成分的要求。美國食品和藥物管理局嚴格管制標籤，廣告，促銷和其他類型的信息，產品投放市場。產品只能根據批准的標誌並按照批准的標籤的規定進行推廣。此外，製造商必須繼續遵守cGMP的要求，這是廣泛和需要大量的時間，資源和持續的投資，以確保遵守。此外，在實施之前，對生產過程的更改通常需要事先得到FDA的批准，而對批准產品的其他類型的更改，例如添加新的標識和附加的標籤聲明，也要經過FDA的進一步審查和批准。

製造商和參與生產和銷售核準產品的其他實體必須向林業發展局和某些州機構登記其機構，並定期接受林業發展局和某些州機構的檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。cGMP要求適用於生產過程的各個階段，包括產品的生產、加工、滅菌、包裝、標籤、儲存和裝運。製造商必須建立有效的系統，以確保產品符合規範和規範標準，並在產品發佈前對每一批或每批產品進行測試。我們依賴並期望繼續依賴第三方來生產我們的候選產品的臨牀數量。未來的FDA和州檢查可能會在我們的合同製造商的設施中找出可能擾亂生產或分配或需要大量資源來糾正的合規問題。

如果不遵守監管要求，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回產品批准。後來發現一個產品以前未知的問題可能會導致對該產品的限制，甚至導致該產品完全退出市場。此外，不遵守監管要求可能導致行政或司法行動，如罰款、無名稱或警告信、擱置臨牀試驗、扣押產品、或拒絕允許進口或出口產品、拒絕批准待決的申請或補充品、限制銷售或製造、禁令或民事或刑事處罰。

國會不時地起草、提出和通過立法，可大大改變FDA管制的產品的批准、製造和銷售的法定規定。除了新的立法，FDA的法規、指導和政策經常被FDA修改或重新解釋，其方式可能會對我們的業務和產品候選人產生重大影響。不可能預測是否會頒佈或實施進一步的立法或食品和藥物管理局的規定或政策變化，以及這些變化的影響(如果有的話)。

專利條款的恢復和營銷的排他性

根據FDA批准使用我們的產品候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限的恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起的14年以上。專利期限恢復期一般為IND生效日期至NDA提交日期之間的一半時間，再加上從NDA提交日期到批准該申請之間的時間，但複審期縮短了申請人未盡職調查的任何時間。只有一項適用於已批准藥物的專利才有資格被延長，並且必須在專利期滿前提交延期申請。美國專利和商標局與FDA協商，審查和批准任何延長或恢復專利期限的申請。將來，我們會根據臨牀試驗的預期時間，以及在申請有關的NDA時所涉及的其他因素，為我們現時擁有或獲授權的一些專利申請恢復專利期限，以延長專利的有效期。不過，我們不能保證會給予我們任何延長專利的期限。

FDCA的市場排他性規定也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一位獲得NDA批准的新化學實體的申請人提供了五年的非專利營銷獨佔權。藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准任何其他新藥物含有相同的活性單元，這是對藥物物質的作用負責的分子或離子。在排他期內，FDA不得接受由另一家公司提交的一份縮寫新藥申請，或ANDA，或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或有權查閲所有需要批准的數據，則不得接受另一種藥物的另一版本。但是，如果申請中包含專利無效或不侵權的證明，則在四年後可以提出申請。FDCA還為NDA，505(B)(2)NDA或對現有NDA的補充提供了三年的市場獨佔性，如果申請人進行或贊助的新的臨牀調查，除生物利用度研究外，被FDA認為對批准申請至關重要，例如，新的適應症、劑量或現有藥物的強度。這三年的獨家只涉及與新的臨牀調查相關的使用條件，不禁止FDA批准含有原活性藥物的ANDA。五年和三年的獨家經營不會延誤完整的NDA的提交或批准.然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得對所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的參考權，以證明安全性和有效性。

兒科排他性是美國的另一種排他性。兒科排他性，如果授予，提供了額外的六個月，現有的排他性或法定的批准延遲由專利認證。這種為期六個月的獨佔性，從其他排他性保護或專利延遲的結束開始，可根據fda簽發的“書面要求”自願完成兒科臨牀試驗。

Orphan藥物

根據“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可授予孤兒藥物名稱，用於治療一種罕見疾病或疾病-一種在美國影響不到200，000人的疾病或疾病，或超過200，000人在美國，並沒有合理的期望，為這種疾病或疾病在美國開發和製造藥物的成本將從產品的銷售中收回。在提交NDA之前，必須要求指定孤兒藥物。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開披露了該藥物的通用身份及其潛在的孤兒用途。在監管審查和批准過程中，孤兒藥物的指定並不意味着任何好處，也不會縮短其持續時間。第一位獲得FDA批准的NDA申請人可以通過指定FDA孤兒藥物來治療特定的疾病或疾病，並有權為該產品在美國進行為期七年的獨家銷售。在七年的排他期內，fda不得批准為同一疾病或條件銷售同一藥物的任何其他申請，除非在有限的情況下，例如第二申請人通過展示優越的安全性、優越的療效或對病人護理的重大貢獻，證明其產品在臨牀上優於具有孤兒藥物專賣性的產品。孤兒藥物的排他性並不妨礙FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物，或針對不同疾病或條件的同一藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免收NDA申請使用費。

兒科信息

{Br}根據經修訂的2003年“兒科研究公平法”，NDAs或NDAs的補編必須包含足夠的數據，以評估藥物在所有相關兒童亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對藥物安全和有效的每一個兒童分組進行劑量和管理。FDCA要求計劃在第2階段會議結束後60天內提交一份包括新活性成分、新指示、新劑型、新劑量方案或新給藥途徑的藥品營銷申請的發起人，在第2階段會議結束後60天內提交一份初步的兒科研究計劃或PSP。最初的PSP必須包括髮起人計劃進行的兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括這些詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分放棄提供兒科研究數據和輔助信息的要求。林業發展局可主動或應申請人的請求，批准推遲提交數據或全部或部分豁免。FDA和保證人必須就PSP達成協議。保薦人可提交協議修正案-

如果需要根據臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀發展計劃收集的數據來考慮兒科計劃的變化，則在任何時候進行初始PSP。

披露臨牀試驗信息

FDA監管產品臨牀試驗的發起者，包括藥物，必須註冊和披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開查閲。與產品、病人人數、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面有關的信息隨後作為登記的一部分公開。贊助商也有義務在完成後公佈他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到新產品或正在研究的新指示得到批准。競爭對手可以使用這些公開的信息來獲取有關開發程序進展的知識。

藥品覆蓋、定價和報銷

在我們可以獲得監管批准的任何藥物產品的覆蓋範圍和報銷狀況方面存在很大的不確定性。在美國，任何產品的銷售，我們可能會獲得監管批准的商業銷售將在一定程度上取決於是否有覆蓋範圍和償還來自第三方付款人。第三方支付者包括政府當局、受管理的醫療服務提供者、私營醫療保險公司和其他組織。確定付款人是否為藥品產品提供保險的過程可以與確定付款人將支付藥物產品的償還率的過程分開。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准清單上的特定藥物產品或處方中，這些產品可能不包括所有FDA批准的特定指示藥物。此外，付款人為藥物產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足以實現產品開發投資的適當回報的價格水平。

第三方支付者對醫療產品和服務的價格以及醫療需求和成本效益的挑戰越來越大，除了其安全性和有效性之外。為了獲得可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和補償，我們可能需要進行昂貴的藥理學研究，以證明任何產品的醫療需求和成本效益，以及獲得監管批准所需的費用。我們的產品候選人可能被認為是醫學上必要的或成本效益的。如果第三方支付者認為某一產品與其他可用療法相比不具有成本效益，他們在批准後可能不會將該產品作為其計劃下的一項福利，或者，如果他們這樣做了，付款水平可能不足以讓一家公司以盈利的方式銷售其產品。

美國政府和州立法機構對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療保健費用的增長，包括價格控制、對報銷的限制以及以非專利產品替代品牌處方藥的要求。例如，經2010年“保健和教育和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”-“平價醫療法案”-載有可能降低藥品產品盈利能力的規定，例如，增加醫療補助方案償還的藥品的回扣，將醫療補助退税擴大到醫療補助管理的醫療計劃，某些醫療保險D部分受益人的強制折扣和基於製藥公司向聯邦醫療保健項目銷售的份額的年費。採取政府管制和措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內收緊限制性政策，可能會限制對藥品的付款。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得商業銷售管理批准的任何產品的可銷售性都可能受到影響。此外，美國日益強調控制成本的措施，我們預計將繼續增加對藥品定價的壓力。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使我們獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的保險和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

其他醫療保健法律和合規要求

如果我們獲得我們的產品的監管批准，我們將受到各種聯邦和州的法律，針對醫療行業的欺詐和濫用。這些法律可能會影響，除其他外，我們建議的銷售，營銷和教育計劃。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的病人隱私條例的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

“平價醫療法案”擴大了欺詐和濫用法律的適用範圍，除其他外，修正了“聯邦反Kickback規約”和“美國法典”第42編第1320 a-7b節所載適用的刑事醫療欺詐法規的意圖要求。根據該法律修正案，個人或實體不再需要實際瞭解本法規或違反該法的具體意圖才能實施違法行為。此外，“平價醫療費用法”規定，政府可以聲稱，因違反聯邦反Kickback法規而提出的包括物品或服務在內的索賠，就“民事虛假索賠法”或民事罰款法規而言，構成虛假或欺詐性索賠。許多州通過了類似於聯邦反Kickback法規的法律，其中一些法律適用於將病人轉介到由任何來源報銷的醫療項目或服務上，而不僅僅是醫療保險和醫療補助計劃。

“聯邦虛假索賠法”禁止任何人，除其他外，故意向聯邦方案(包括醫療保險和醫療補助)支付虛假或欺詐性項目或服務的費用。雖然我們不會直接向付款人提出申索，但根據這些法例，製造商如被視為“因”提交虛假或欺詐性申索，例如向客户提供不準確的帳單或編碼資料，或推廣標籤外的產品，則可負上法律責任。此外，我們未來有關報告批發商或我們產品估計零售價格的活動，用於計算醫療補助退税信息和影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的其他信息的報告，以及我們產品的銷售和營銷，都要受到本法的審查。例如，根據聯邦虛假索賠法，製藥公司因其藥品的標籤外宣傳而受到起訴。對違反“虛假索賠法”的處罰包括政府實際損害賠償的三倍，外加強制性民事賠償

對每一項不同的虛假索賠處以10，781至21，563美元的罰款，有可能被排除在聯邦醫療保健方案之外，儘管“聯邦虛假索賠法”是一項民事法規，但導致違反“虛假索賠法”的行為也可能涉及各種聯邦刑事法規。此外，個人有能力根據“聯邦虛假索賠法”提起訴訟，某些州以“聯邦虛假索賠法”為範本頒佈了法律。

“病人保護和平價醫療法案”

2010年3月，頒佈了“平價醫療法案”，其中包括已經或將大大改變政府和私營保險公司資助醫療保健的方式的措施。“平價醫療法案”中對製藥業最重要的規定如下：

“平價醫療法案”的一些規定尚未得到充分執行，而某些條款則受到司法和國會的挑戰。2017年1月，國會投票通過了一項2017年財政年度的預算決議，該決議雖然不是一項法律，但被廣泛認為是朝着通過廢除“平價醫療法案”某些方面的立法邁出的第一步。此外，2017年1月20日，特朗普總統簽署了一項行政命令，指示聯邦機構根據“平價醫療法案”的授權和責任，免除、推遲、豁免或推遲實施“平價醫療法案”中任何將給各州帶來財政負擔的條款，或對個人、醫療保健提供者、醫療保險公司施加成本、費用、税收、罰款或監管負擔。或者製藥或醫療器械製造商。2017年12月，特朗普總統簽署了2017年減税和就業法案，其中包括廢除“平價醫療法案”規定的個人授權。此外，2017年10月，特朗普總統簽署了一項行政命令，指示聯邦機構審查適用於協會健康計劃和短期健康保險的條例，並宣佈政府將根據“平價醫療法案”停止對保險計劃的聯邦補貼。如果將其他廢除和替代舉措納入法律，最終有可能導致較少的個人享有健康保險和(或)個人的保險範圍較少，從而提供較少的慷慨福利。因此，“平價醫療法”、任何取代其內容的法律或其廢除或更換對我們業務的政治不確定性的全面影響仍不清楚。通過政府管制和措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內收緊限制性政策，可以限制對藥品的付款。

歐洲聯盟藥品審查批准

{Br}在歐洲經濟區，即歐洲經濟區(截至2019年1月31日，由歐洲聯盟28個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成)，醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA之後才能商業化。有兩種類型的營銷授權：歐共體MA，由歐洲聯盟委員會根據人用醫藥產品委員會的意見通過集中式程序頒發，CHMP是歐洲藥品管理局的一個機構，在整個歐洲經濟區領土上都有效；國家評估，由歐洲經濟區成員國主管當局頒發，僅在該成員國的國家領土上授權銷售，而不是整個歐洲經濟區。

某些產品，如生物技術醫藥產品、孤兒醫藥產品、基因療法、體細胞療法或組織工程藥物等高級治療藥物，以及含有一種新的活性物質的醫藥產品，如用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙的藥物，都必須實行集中程序，病毒性疾病。對於含有歐洲經濟區尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新的產品，或有利於歐洲聯盟公共衞生的產品，均可採用集中式程序。國家藥品管理局適用於不屬於中央程序強制性範圍的產品。一般而言，歐洲聯盟有三條在國家一級批准醫藥產品的替代途徑：

歐洲聯盟條例

產品開發、監管審批程序和歐洲聯盟醫藥產品及其製造商的安全監測與在美國的做法大同小異。因此，上文討論的許多問題同樣適用於歐洲聯盟。此外，毒品還須遵守歐洲聯盟各成員國廣泛的價格和報銷規定。

臨牀試驗

與美國的情況一樣，歐洲聯盟臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的管制。經修正的第2001/20/EC號臨牀試驗指令(將於2019年或以後由第536/2014號條例取代)提供了通過成員國國家立法批准歐洲聯盟臨牀試驗的制度。根據這一制度，臨牀試驗申請必須獲得進行臨牀試驗的歐洲聯盟成員國主管國家當局的批准。此外，只有在主管的倫理委員會發表了良好的意見之後，才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請，必須有調查藥品檔案和成員國臨牀試驗指令和相應的國家法律規定的佐證資料，並在適用的指導文件中作進一步詳細説明。臨牀試驗的發起人或其法律代表必須以歐洲經濟區為基礎。歐洲監管機構和道德委員會還要求在審判期間提交不良事件報告和最後研究報告的副本。

營銷審批

歐洲聯盟管理制度下的銷售許可通過集中或分散的程序獲得。集中程序的結果是授予單一營銷授權，對所有歐盟成員國-目前為28個-都有效。在編寫本報告時，尚不清楚中央程序是否將繼續適用於聯合王國，如果和何時出現所謂的英國退歐。

根據經修正的第726/2004號條例(EC)，通過特定生物工藝開發的藥物、第1394/2007號條例所界定的先進治療藥物、人類使用的含有一種新的活性物質的藥物，其治療指標是治療特定疾病，中央程序是強制性的，包括但不限於後天免疫缺陷綜合症、神經退行性疾病、自身免疫疾病和其他免疫功能障礙，以及根據第141/2000號條例被指定為孤兒藥物的藥物。如果CHMP認為其他產品具有足夠的創新性或含有一種新的活性物質，則可酌情允許其他產品使用集中式程序。鑑於盧福森、塞波法森和QR-421a已在歐盟被授予孤兒稱號，他們目前有資格接受中央程序。

在營銷授權申請中，申請人必須適當和充分地證明該藥物的質量、安全性和有效性。根據中央批准程序，CHMP可能與其他委員會一起，負責就根據中央程序提交的檔案可否受理的任何事項，如關於批准、更改、暫停或撤銷營銷授權的意見和藥物警戒，起草EMA的意見。

CHMP和其他委員會也負責提供指導，併發布了許多可能適用於我們的產品候選人的指南。這些指引提供更多指引，説明環境管理專員在藥物產品的發展和評估方面會考慮的因素，其中包括：

在具體病例中需要進行臨牀前研究；以及應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指導原則不具有法律約束力，但我們認為，我們遵守這些準則很可能是必要的，以獲得我們的任何產品候選人的批准。

CHMP在集中式過程下評估MAA的最大時限是在收到有效申請後210天。這段時間將暫停，直至申請人提供CHMP所要求的任何補充資料為止。同樣，這一時限將在申請人準備口頭或書面解釋的時間內暫停。當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度，就一種具有重大利益的藥物提出銷售許可申請時，申請人可要求加快評估程序。如果CHMP接受這一要求，210天的時限將縮短到150天，但如果CHMP認為不宜再進行加速評估，則有可能恢復到中央程序的標準時限。

如果CHMP認為該產品的質量、安全性和有效性得到充分證明，它就會採取積極的意見。這份文件寄給了歐洲委員會，後者起草了一項決定。在與成員國協商後，歐洲聯盟委員會通過了一項決定，並批准了一項對整個歐洲聯盟有效的營銷授權。營銷授權可能受某些條件的制約，這些條件可以包括(但不限於)授權後安全性和/或有效性研究的執行情況。

歐洲聯盟的立法還規定了一個管制數據和市場排他性制度。根據經修正的第(EC)726/2004號條例第14(11)條和經修正的第2001/83/EC號指令第10(1)條，在獲得銷售授權後，在完全獨立的數據包基礎上核準的新化學實體將受益於8年的數據排他性和另外兩年的市場排他性。數據排他性使歐盟的監管機構無法參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用程序。在額外兩年的市場排他性期間，可以提交一份非專利營銷授權書，並可參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，不能銷售非專利藥品。如果在這十年的頭八年中，營銷授權人(MAH)獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，這將延長到最多十一年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，而且創新者能夠獲得數據排他性的期限，但另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本，如果該公司根據一種具有完全獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據的MAA獲得營銷授權。然而，被指定為孤兒醫藥產品的產品在獲得營銷授權後，享有10年的孤兒市場排他性-另見“-孤兒藥品條例”。根據歐盟(EC)第469/2009號條例，根據歐盟營銷授權程序的時間和期限，產品可能有資格獲得至多五年的補充保護認證(SPC)。這類SPC擴大了這種藥物的基本專利之下的權利。

根據第1901/2006號條例(歐共體)，補充規則適用於兒科用醫藥產品。潛在的獎勵措施包括延長根據第469/2009號條例(EC)發放的任何補充保護證書六個月，但在根據經修正的第141/2000號條例(EC)指定相關產品為孤兒醫藥產品的情況下，則不是這樣。相反，指定為孤兒醫藥產品的醫藥產品可享受根據第141/2000號條例(EC)給予的十年市場排他性期限延長至12年，但須符合適用於孤兒藥品的條件。

Orphan藥物管制

在歐洲聯盟，經修正的(EC)第141/2000號條例規定，如果一種藥物的贊助者能夠確定： ，它將被指定為孤兒藥物。

“(歐共體)第847/2000號條例”進一步規定了執行指定藥物為孤兒藥物的標準。指定藥物為孤兒藥物的申請，必須在藥品開發的任何階段提出，然後才提出銷售授權申請。歐洲聯盟委員會已批准將孤兒藥物的名稱指定為Alouforsen(EU/3/13/1195)、sepofarsen(EU/3/16/1641)和QR-421a(EU/3/18/1973)。

如果根據第726/2004號條例(EC)授予整個歐洲聯盟範圍內對一種孤兒藥物的社區營銷授權，或者如果所有歐洲聯盟成員國都已按照相互承認的程序給予銷售授權，歐洲聯盟和各成員國將在10年內不批准，接受另一項營銷授權申請，或授予營銷授權，或就類似藥物接受延長現有營銷授權的申請，以獲得相同的治療指示。不過，如果在第五年年底，就有關藥物而言，確定不再符合指定孤兒藥物的標準，即根據現有證據表明該產品利潤足以維持市場排他性，則可將這一期限縮短為六年。儘管如此，如果： ，對於相同的治療指示，可以向類似的藥物授予營銷授權。

第847/2000號條例規定了“相似藥物”和“臨牀優勢”概念的定義。歐洲聯盟向孤兒藥物提供的其他獎勵包括財政獎勵，如減少費用或費用、豁免和禮賓援助。孤兒藥物的指定不會縮短監管審查和批准過程的時間。

製造和製造商許可證

{Br}根據已納入成員國國家法律的第2003/94/EC號指令，調查性醫藥產品和經批准的藥品的生產必須有單獨的製造商許可證，並且必須嚴格遵守cGMP的要求，該要求規定製造、加工所用的方法、設施和控制，以及藥品包裝以確保他們的安全和身份。製造商必須至少有一名長期和持續的合格人員可供其使用。合格人員最終負責證明每一批投放市場的成品都是按照cGMP和營銷授權或調查藥品檔案中規定的規格製造的。cGMP要求是通過對設施的強制註冊和對這些設施的檢查來執行的。如果不遵守這些要求，可能會中斷供應，造成延誤、意外費用和收入損失，並使申請人受到可能的法律或管制行動，包括但不限於警告信、暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事和刑事處罰。

廣告

在歐洲聯盟，處方藥的推廣受到嚴格的監管和控制，包括歐盟和國家立法以及自律守則(行業代碼)。廣告立法，除其他外，包括

禁止直接對消費者的廣告。所有處方藥廣告必須符合產品的產品特徵的批准摘要，並且必須是事實的、準確的、平衡的和不誤導的。不允許在處方藥批准前或標籤外作廣告.一些司法管轄區要求處方藥的所有宣傳材料必須事先接受內部或外部監管審查和批准。

其他監管要求

醫藥產品營銷授權的持有者，由於其作為MAH的地位，在法律上有義務履行若干義務。MAH可以將相關任務的執行委託給第三方，例如分銷商或營銷夥伴，條件是該授權必須有適當的文件記錄，並且MAH仍負有法律責任和責任。

MAH的義務包括：

我們可以持有以我們自己的名義為我們的產品候選人授予的任何未來營銷授權，或者指定一個附屬機構或合作伙伴來代表我們持有營銷授權。任何MAH不遵守這些義務的行為都可能導致針對MAH的管制行動，並最終威脅到我們將產品商業化的能力。

償還費用

在歐洲聯盟，私營和公共健康保險公司的定價和補償機制在很大程度上因國家而異，甚至在國內也有所不同。標準藥品的公共系統償還費用是由立法者或負責的國家當局制定的準則確定的。會員國採取的辦法各不相同。有些法域實行肯定和否定的清單制度，在這種制度下，產品只有在商定償還價格後才能銷售。其他成員國允許公司自行確定藥品價格，但監測和控制公司利潤，並可能限制或限制報銷。醫療費用，特別是處方藥的下降壓力已經變得非常嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘，一些歐盟國家要求完成比較

成本效益某一特定產品的候選產品，目前可用的療法，以獲得償還或定價的批准。孤兒藥品可能適用特殊的定價和報銷規則。將孤兒藥物納入報銷制度往往與任何藥物一樣，側重於對病人和醫療保健系統的醫療用途、需要、質量和經濟效益。接受任何醫藥產品的償還可能伴隨着成本、使用和數量限制，這也可能因國家而異。此外，可能適用基於結果的償還規則。

組織結構

2018年12月31日，ProQR治療公司N.V.是下列實體的最終母公司：

ProQR治療學N.V.也是Stichting Bewaareming Aandelen ProQR(“ESOP基金會”)的法定董事，並完全控制該實體。

財產、工廠和設備

我們租賃了大約2，960平方米的設施，位於荷蘭萊頓的Zernikedreef，我們的總部和實驗室就在那裏。該設施的租約將於2020年12月31日終止，並在符合租約規定的情況下，可延期5年。2018年5月，我們在中投劍橋簽訂了一項協議，在美國租賃更多辦公空間。每2019年1月，我們租一間大約60平方米的辦公室，位於馬裏蘭州劍橋大街245號。我們相信，我們現有的設施足以滿足目前的需要，今後將以商業上合理的條件提供適當的替代空間。

項目4A：未解決的工作人員評論

不適用。

項目5：業務和財務審查及前景

{Br}你應閲讀下列關於我們財務狀況和業務結果的討論和分析，以及項目3.A下的資料：“選定的財務數據”和本年度報告其他部分所載的我們已審計的財務報表，包括其附註。以下討論的依據是我們根據國際會計準則理事會發布的“國際財務報告準則”或“國際財務報告準則”編制的財務報表，這些報表在重大方面可能與美國普遍接受的會計原則不同。以下討論包括涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於許多因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，其中包括但不限於項目3.D：“風險因素”下所述的因素。

經營結果

概述

迄今為止，我們主要通過我們的首次公開發行和後續發行、我們的自動取款機設施和私募股權證券來資助我們的業務，在較小程度上來自政府機構和病人組織的資金，包括囊性纖維化基金會治療公司，或囊性纖維化基金會的附屬機構-消除失明基金會，或FFB和EB研究夥伴關係，或EBRP.

2018年9月，該公司完成了承銷的公開發行和同時登記的6，612，500股普通股的直接發行，發行價為每股15.75美元。這次發行的總收入為89，983，000歐元，交易費用為5，792，000歐元，淨收益為84，191，000歐元。

2018年11月，該公司向Ionis製藥公司發行了總額為250萬美元的112，473股票，每股發行22.23美元(19.46歐元)。根據協議條款，在簽署全球許可協議時，向Ionis預先支付普通股的款項。該公司獲得了QR-1123和相關專利的全球獨家許可.該公司還將支付未來的里程碑付款，其中某些付款將由公司自行決定以股本和其他現金或股權支付，並在特許使用費期間支付20%的淨銷售額的版税。

2018年12月31日，我們有105，580，000歐元的現金和現金等價物。到目前為止，我們還沒有從版税或產品銷售中獲得任何收入。根據我們目前的計劃，我們預計在可預見的將來不會產生版税或產品收入。

自2012年2月成立以來，我們造成了損失。截至2016年12月31日、2018年、2017年和2016年，我們分別淨虧損37，086，000歐元、43，675，000歐元和39，103，000歐元。2018年12月31日，我們的累計赤字為155，443，000歐元。我們期望在可預見的將來繼續遭受損失，因為我們將繼續對我們的產品候選人進行臨牀前研究，繼續開發我們的產品候選產品sepofarsen和qr-421 a，將QR-1123推進到臨牀開發，增加對我們其他研究項目的投資，申請我們的產品候選人的市場批准，如果獲得批准，為產品的商品化建立銷售和營銷基礎設施。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們根據國際會計準則理事會發布的“國際財務報告準則”編制的財務報表。這些財務報表的編制要求我們作出估計和假設，以影響在財務報表之日報告的資產和負債數額，或有資產和負債的披露，以及報告所述期間的收入和支出。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。本年度報告所列任何期間的上期估計數均未作重大調整。

我們的重要會計政策在本年度報告其他地方的財務報表附註中得到充分説明。

最近的會計公告

沒有國際會計準則理事會頒佈的“國際財務報告準則”準則或國際財務報告準則解釋委員會發布的、在2018年1月1日或之後開始的財政年度首次生效的對我們財務狀況有重大影響的“國際財務準則”準則。

{Br}一些新的標準、標準修正案和解釋在2019年1月1日以後的年度期間生效，在編制這些合併財務報表時沒有適用。可能與專家組有關的問題列於下文。專家組不打算儘早採用這些標準。

“國際財務報告準則”第16條租賃

“國際財務報告準則”第16條規定了一家公司將如何承認、衡量、提交和披露租賃。該標準提供了單一的承租人會計模式，要求承租人確認所有租賃的資產和負債，除非租賃期限為12個月或以下，或相關資產的價值較低。出租人繼續將租賃歸類為經營或融資，“國際財務報告準則”第16條對出租人的會計處理方法與其前身IAS 17基本相同。

{Br}對損益表的影響是，當期業務費用將被折舊和利息所取代。總費用(“使用權”資產折舊和租賃負債利息)在典型租賃的前幾年較高，在後期較低，與經營租賃的現行會計相比較低。對現金流量表的主要影響是業務活動的現金流量較高，因為租賃負債主要部分的現金付款按融資活動的現金流量淨額分類，約為120萬歐元。

“國際財務報告準則”第16號適用於2019年1月1日或以後的年度報告期間，允許早日採用，預計對我們資產負債表的影響約為230萬歐元。

{Br}沒有任何其他標準尚未生效，預計在當前或今後的報告期間對實體以及對可預見的未來交易都會產生重大影響。

就業法和外國私人發行豁免

“就業法”中有一些規定，除其他外，降低了“新興成長型公司”的某些報告要求。作為一家新興的成長型公司，我們選擇利用以下豁免：

這些豁免將在我們的首次公開發行完成後的五年內申請，或直到我們不再滿足作為一家“新興增長公司”的要求，兩者以較早者為準。如果我們的年收入超過10.7億美元，非附屬公司持有的普通股市值超過7億美元，或者在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們就不再是一家新興的成長型公司。

此外，作為外國私人發行者，我們不受證券交易委員會(SEC)對美國國內發行人施加的相同要求的約束。根據“外匯法”，我們將承擔與美國國內報告公司相比在某些方面不那麼詳細和不那麼頻繁的報告義務。例如，雖然我們打算每季度報告我們的財務業績，但我們不會被要求發佈符合適用於美國國內報告公司的要求的季度報告、委託書或與美國國內報告公司一樣詳細的個別高管薪酬信息。我們還將在每個財政年度結束後的四個月內向美國證券交易委員會提交我們的年度報告，不需要像美國國內報告公司那樣頻繁或迅速地提交當前的報告。我們也可以根據國際財務報告準則而不是美國公認會計準則提交財務報表。此外，雖然我們的管理和監察委員會成員須將他們可能進行的某些交易，包括我們的普通股，通知荷蘭金融市場管理局，但我們的高級人員、董事和主要股東將獲豁免，不受“交易法”第16條所載的報告證券交易的規定及短期利潤法律責任的規定所規限。這些豁免和寬大處理

與適用於美國國內報告公司的信息和保護相比，將減少信息和保護的頻率和範圍。

財務業務概述

其他收入

其他收入本質上是附帶的。2015年，歐盟委員會(EC)通過其Horizon 2020項目向我們和我們的學術夥伴提供了600萬歐元的贈款，用於支持盧福森的臨牀開發(ProQR：460萬歐元)。地平線2020是歐盟最大的研究和創新項目之一，2014至2020年期間為合格項目提供了近800億歐元的可用資金。該項目已於2017年12月31日結束，2018年已收到130萬歐元的最終金額。

2018年2月9日，該公司與基金會對抗失明(FFB)達成了一項合作協議，根據該協議，FFB已同意提供750萬美元的資金，用於針對Usher綜合徵2A型外顯子突變的臨牀和臨牀開發。2018年，250萬歐元被確認為其他收入。

2018年6月5日，該公司與EB研究夥伴關係(EBRP)和EB醫學研究基金會(EBMRF)簽訂了一項合作協議，根據該協議，EBRP和EBMRF已同意提供500萬美元的資金，用於針對第73號外顯子突變的QR-313的臨牀開發。2018年，130萬歐元被確認為其他收入。

(政府)贈款在確認相關研發費用的同一時期的其他收入中予以確認。

研發成本

研究和開發費用主要包括：

我們的研究和開發費用主要用於下列關鍵項目：

與我們的產品候選人sepofarsen有關的研究和開發費用主要包括支付給CRO的臨牀前、毒理學和臨牀研究的費用。其他重大費用是我們的內部實驗室費用，包括實驗室使用的材料和分配給實驗室空間的租金，以及用於支持我們的研究和開發活動的顧問費用。

與我們的產品候選產品QR-421a有關的研究和開發費用主要包括工資、用於臨牀前和毒理學研究的化合物的生產成本、用於臨牀測試的化合物的生產成本以及支付給CRO的臨牀前和毒理學研究的費用。其他重大費用是我們的內部實驗室費用，包括實驗室使用的材料和分配給實驗室空間的租金，以及用於支持我們的研究和開發活動的顧問費用。

與我們的產品候選人，盧福森有關的研究和開發成本，主要包括我們的臨牀研究的薪酬和支付給CRO的費用。其他重大費用是我們的內部實驗室費用，包括實驗室使用的材料和分配給實驗室空間的租金，以及用於支持我們的研究和開發活動的顧問費用。

其他研究和開發費用主要與qr-313和我們的創新部門有關，這是我們的內部發現引擎，它一直非常積極地根據我們的rna技術工具箱構建一條管道，這是我們在授權或內部開發的。這些費用主要包括工資、生產臨牀前化合物的費用以及支付給CRO的臨牀前研究費用。

在截至12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日、2018年、2017年和2016年，我們在研發方面分別支出了29，514，000歐元、31，153，000歐元和31，923，000歐元。

{Br}根據我們的研究和開發活動的時間，我們的研究和開發費用在不同時期之間可能有很大的差別。隨着我們開始並繼續為sepofarsen和QR-421a進行臨牀試驗，以及在臨牀前研究中推進QR-1123和任何其他產品候選品，研究和開發費用預計會適度增加。我們的產品候選人的成功開發是高度不確定的。目前，我們無法合理地估計完成開發工作所需努力的性質、時間和估計費用，或從我們的任何產品候選者開始實際淨現金流入的時期(如果有的話)。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定因素，包括：

與sepofarsen、QR-421a、QR-1123、Alouforsen或我們可能開發的任何其他產品的開發有關的這些變量中的任何一個都可能導致與開發該產品候選產品相關的成本和時間上的重大變化。例如，如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們進行臨牀前和臨牀研究，超出我們目前預期的完成臨牀發展所需的範圍，或者如果我們在任何臨牀試驗中遇到明顯的延遲，我們可能需要在完成我們的臨牀開發項目時花費大量額外的財政資源和時間。

一般費用和行政費用

我們的一般和行政費用主要包括：

自2014年9月首次公開募股以來，我們承擔了與上市公司運營相關的額外成本。這些與上市公司有關的費用包括額外人事費、額外律師費、會計和審計費、董事總經理和監事責任保險費以及與投資者關係有關的費用。我們預計，今後幾年，我們的一般開支和行政費用將保持相當穩定。

基於共享的補償

以股份為基礎的補償反映了我們通過股票結算的股票期權計劃的成本，該計劃在授予之日按期權的公允價值計算，並按照所涉期權的適用歸屬期的每一單獨歸屬部分進行分配。以股票為基礎的薪酬在損益表中得到確認，並相應記入權益結算僱員福利準備金，這是權益的一部分。我們預計，隨着未償期權數量的增加，我們基於股票的補償成本將在未來增加。請參閲本年度報告其他部分所載財務報表附註2(E)和12(D)，以獲得關於股票報酬的補充資料。

財政收入

到目前為止，我們的現金和現金等價物主要存入儲蓄賬户和短期存款賬户.儲蓄和存款賬户產生的利息收入有限。2017年和2018年，由於我們持有美元存款，美元對功能貨幣(歐元)的貶值對我們的結果產生了負面影響。

所得税

由於公司自成立以來的經營虧損，截至2018年12月31日，該公司沒有納税規定。遞延税資產的實現取決於未來收益(如果有的話)，其時間和數額是不確定的。因此，我們尚未確認任何與經營損失有關的遞延税資產。此外，沒有發生其他會導致延遲納税狀況的交易。

操作結果

2018年、2017年和2016年12月31日終了期間的比較

下表列出了所述期間的操作結果。

其他收入

其他收入本質上是附帶的。2015年，歐盟委員會(EC)通過其Horizon 2020項目向我們和我們的學術夥伴提供了600萬歐元的贈款，用於支持盧福森的臨牀開發(ProQR：460萬歐元)。地平線2020是歐盟最大的研究和創新項目之一，2014至2020年期間為合格項目提供了近800億歐元的可用資金。該項目已於2017年12月31日結束，2018年已收到130萬歐元的最終金額。

2018年2月9日，該公司與基金會對抗失明(FFB)達成了一項合作協議，根據該協議，FFB已同意提供750萬美元的資金，用於針對Usher綜合徵2A型外顯子突變的臨牀和臨牀開發。2018年，250萬歐元被確認為其他收入。

2018年6月5日，該公司與EB研究夥伴關係(EBRP)和EB醫學研究基金會(EBMRF)簽訂了一項合作協議，根據該協議，EBRP和EBMRF已同意提供500萬美元的資金，用於針對第73號外顯子突變的QR-313的臨牀開發。2018年，130萬歐元被確認為其他收入。

研發成本

2018年12月31日終了年度的研究和發展費用為29，514，000歐元，而2017年12月31日終了的年度為31，153，000歐元，2016年12月31日終了的年度為31，923，000歐元。這些成本主要涉及到我們的產品候選方sepofarsen、QR-313、QR411a、QR-421a、QR-1123、Alouforsen和我們的創新部門。我們的研究和開發費用在很大程度上取決於我們產品候選者的開發階段，預計將保持在同一水平，儘管它可能在不同時期有很大的波動。

截至2018年、2017年和2016年12月31日的研發成本差異主要是由於：

一般費用和行政費用

2018年12月31日終了年度的一般費用和行政費用從2017年12月31日終了年度的10 840 000歐元和2016年12月31日終了年度的9 478 000歐元增至2018年12月31日終了年度的12 540 000歐元。增加的主要原因是：

我們預計今後幾年一般費用和行政費用將保持相當穩定。

財政收支

2018年12月31日終了年度的淨財務支出為792，000歐元，而2017年12月31日終了的年度為3，175，000歐元，截至2016年12月31日的年度為470，000歐元。財政收入和支出主要反映以美元計價的現金和現金等價物的外匯結果。

流動性和資本資源

迄今為止，我們通過首次公開募股、跟蹤發行、自動取款機設施、私募股權證券、可轉換貸款以及政府機構和病人組織提供的資金，為我們的業務提供資金。

現金流量

下表彙總了我們截至12月31日、2018年、2017年和2016年的現金流量表。

用於業務活動的淨現金從2016年12月31日終了年度的34，221，000歐元增至2017年12月31日終了年度的34，951，000歐元，在2018年12月31日終了年度減至28，493，000歐元。2018年減少的主要原因是業務活動淨虧損減少，並按(非現金)財務收入和基於股票的支付費用進行調整，由營運資本的變化部分抵消。

用於投資活動的淨現金從2016年12月31日終了年度的2，539，000歐元減少到2017年12月31日終了年度的121，000歐元和2018年的312，000歐元。這一減少主要是由於我們在實驗室設備、辦公設備和租賃設備方面的投資，以支持我們在2016年不斷增長的業務。隨後，2017年和2018年需要有限的投資。

供資活動產生的淨現金從2016年12月31日終了年度的357，000歐元增加到2017年12月31日終了年度的26，640，000歐元，2018年12月31日終了年度增至86，547，000歐元。2017年，我們通過我們的自動取款機(ATM)機制，發行了7，597，498股普通股，籌集了大約2，290萬歐元的毛收入，從發行和出售976，477股普通股中籌集了430萬歐元。2018年，該公司完成了6，612，500股普通股的承銷公開發行，發行價為每股15.75美元。這次發行的總收入約為9 000萬歐元，交易費用為5800百萬歐元，淨收益為8 420萬歐元。

現金和資金來源

下表彙總了截至12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日終了年度的主要資金來源。

2018年我們的主要資金來源是我們9月份提供的資金，淨收入為84，191，000歐元。2017年，我們的融資來源是：7月份提供淨收入4，864，000歐元；11月份，我們提供淨收入16，683，000歐元；以及通過我們的ATM設施出售股份，淨收入為4，138，000歐元。我們2016年的資金來源是一個政府機構提供的資金，數額達370 000歐元。

2018年3月，我們獲得了一筆可轉換貸款(“貸款”)，根據該貸款，我們向貸款人借款26萬歐元。這筆貸款年利率為3%。在(I)或(Ii)項的貸款人選舉中，貸款的未償還本金及利息可在下列事件中第一次發生時轉換為我們的普通股：(I)我們公開宣佈一項旨在共同發展的策略性商業夥伴關係，或