美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-q

的過渡時期

佣金檔案編號：001-36819

火花治療公司

(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)

(888) 772-7560

(登記人的電話號碼，包括區號)

(1)已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節規定在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的較短期限)；(2)在過去90天中一直受到這種備案要求。是x否

檢查註冊人是否以電子方式提交併張貼在其公司網站(如果有的話)，説明在過去12個月內，根據條例S-T規則405要求提交和張貼的每一個互動數據文件(或要求註冊人提交和張貼此類檔案的較短期限)。是x否

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的成長型公司。參見“外匯法案”第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“小型報告公司”和“新興增長公司”的定義。(檢查一)：

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。高雄

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條所定義)。是的，不是x

截至2018年11月1日，共有37，747，117股註冊普通股，每股面值0.001美元，已發行。

目錄

前瞻性陳述

本季度報告的表10-Q包含前瞻性的陳述，涉及重大的風險和不確定因素.除歷史事實陳述外，本季度10-Q表報告所載的所有報表，包括關於我們未來運營結果和財務狀況、業務戰略以及未來業務管理計劃和目標的陳述，都是前瞻性的報表。“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“沉思”、“相信”、“估計”，“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語或其他類似表達的否定詞旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性語句都包含這些識別詞。

本季度報告中關於表10-Q的前瞻性陳述，除其他外，包括關於以下內容的説明：

·我們對LUXTURNA商用發射的期望^®(voretigene neparvovec-rzyl)，目前還處於初級階段，我們計劃開發和商業化我們的其他產品候選產品；

我們可能不會真正實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望，您也不應該過分依賴我們的前瞻性聲明。實際的結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和期望有很大的不同。我們在這份10-Q表格的季度報告中包含了重要的因素，特別是在“風險因素”一節中，這可能導致實際結果或事件與我們所做的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性聲明沒有反映出我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

你應該閲讀這份關於表10-Q的季度報告，以及我們作為對10-Q表格季度報告的證物提交的文件，並瞭解到我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務，以更新任何前瞻性的聲明，無論是由於新的信息，未來的事件或其他，除非根據適用的法律要求。

第一部分財務資料

項目1.財務報表

火花治療公司

合併資產負債表(未經審計)

(除股票和每股數據外，以千計)

見所附未審計綜合財務報表附註。

火花治療公司

業務和綜合收入綜合報表(損失)

(未經審計)

(除股票和每股數據外，以千計)

見所附未審計綜合財務報表附註。

火花治療公司

現金流量表(未經審計)

(單位：千)

見所附未審計綜合財務報表附註。

火花治療公司

合併財務報表附註

(未經審計)

(1)公司

火花治療公司成立於2013年3月13日，位於特拉華州的AAVenue治療有限責任公司，並於2013年10月修改了其成立證書，更名為星火治療有限責任公司。2014年5月，該公司從一家有限責任公司轉變為一家C公司-星火治療公司。(公司)。該公司是一家基因治療公司，致力於通過開發潛在的一次性、改變生命的治療方法來改變患有令人虛弱的遺傳病患者的生活。該公司在一個部門開展業務，並在賓夕法尼亞州費城設有主要辦事處。

2017年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了LUXTURNA^TM用於治療視網膜細胞存活和證實的雙等位基因RPE 65突變相關視網膜營養不良患者。

(2)發展階段風險

公司自成立以來發生了淨虧損，預計在可預見的將來將發生淨虧損。截至2018年9月30日，該公司累計虧損5.244億美元。該公司預計將遭受額外的損失，如果有的話，直到它能夠產生大量的LUXTURNA和其他產品候選產品的開發。公司可能需要額外的資金來資助其業務和商業開發其他產品候選人。

該公司的未來業務在很大程度上取決於多種因素，包括：(一)其研究和開發的成功；(二)對公司提議的未來產品的監管批准；(三)LUXTURNA商業化的成功；(四)及時和成功地完成額外的融資；和(V)其他生物技術和製藥公司開發具有競爭力的療法。

(3)重大會計政策摘要

(A)列報依據

所附的公司及其全資子公司未經審計的中期合併財務報表是根據美國公認的會計準則(GAAP)編制的。管理層認為，所附合並財務報表包括所有正常和經常性調整(主要包括影響合併財務報表的權責發生制、估計數和假設)，這些調整被認為是必要的，以公平列報截至2018年9月30日公司截至2018年9月30日的財務狀況及其截至9月30日三個月和九個月的業務結果。2017年和2018年以及截至2017年9月30日和2018年9月30日的9個月的現金流。截至2018年9月30日的三個月和九個月的經營業績並不一定表明2018年12月31日或任何其他期間可能預期的業績。在此提交的臨時合併財務報表不包含美國公認會計準則對年度合併財務報表所要求的披露。

所附未經審計的臨時合併財務報表應與2017年12月31日終了年度截至和2017年12月31日終了年度經審計的合併財務報表和相關附註一併閲讀，這些報表應列入公司截至2017年12月31日會計年度的10-K表年度報告。

(B)概算的使用

按照美國公認會計原則編制財務報表，要求管理層對報告的資產和負債數額以及在合併財務報表之日或有資產和負債的披露以及報告期內報告的收入和支出數額作出估計和假設。實際結果可能與這種估計不同。

(C)貿易和其他應收款

貿易應收賬款按總價值入賬，與銷售有關的其他備抵準備金，如折扣、回扣、服務和保險共同支付援助，則包括在公司綜合資產負債表上的應計費用中。

(D)庫存

庫存按較低的成本或可變現淨值列報，包括林業發展局批准LUXTURNA後發生的費用。成本使用先過期先出(FEFO)方法確定.公司根據對手頭庫存的分析和對未來銷售的預測，為潛在的過剩、過時或過時的庫存儲備。根據管理層的評估，截至2018年9月30日，不需要此類庫存儲備。

清單如下(千)：

(E)金融工具的公允價值

管理層認為，公司金融工具的賬面金額，包括現金等價物、貿易和其他應收賬款、應付帳款和應計費用，由於這些票據的短期性質，大致為公允價值。管理層認為，債務的賬面價值接近公允價值，因為利率反映了公司在類似條款和條件下可以獲得的債務利率。

(F)產品銷售淨額

LUXTURNA在美國通過兩種分配模式進行分配：(1)傳統的購票模式，即治療中心購買和支付產品，然後向付款人提出索賠；和(2)公司的創新合同和分銷模式，品牌火花路徑(先鋒獲得醫療保健)，其中包括選擇直接付款的合同和結果為基礎的回扣。

本季度，該公司根據其基於火花路徑結果的回扣模式首次銷售LUXTURNA。該公司根據會計準則編碼(ASC)606“與客户簽訂的合同收入”對可變考慮因素進行了評估，因為它涉及基於結果的方法，並確定根據歷史臨牀數據，截至2018年9月30日不需要額外的準備金。

該公司的淨產品銷售代表在美國的總國內生產總值銷售減去估計的即時支付折扣、服務費、回扣和保險共同支付援助的折扣。津貼是根據合同條款和管理層的合理估計，以及預期100%的即時付款折扣將獲得。產品運輸和處理費用和經銷商報告費用包括在產品銷售成本中。當控制權轉移時，所有的銷售都得到確認，這是在公司對計劃的LUXTURNA處理進行核查之後進行的。

本公司的產品退貨政策是提供非貨幣性信貸或產品更換.由於產品的銷售與預定的治療直接相關，公司管理層估計產品退貨的風險最小，包括產品過期的風險。

(G)合同收入

根據公司的某些許可、供應和合作協議，該公司有權在完成或有里程碑事件或履行義務時獲得付款。公司根據ASC 606中的指導確認收入。

2018年之前，該公司僅通過許可證和合作安排獲得收入。2018年第一季度，該公司採用了ASC 606。由於採用了這一標準，公司的合併財務報表沒有累計調整。

ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如租賃、保險、合作安排和融資工具。根據ASC 606，實體在其

客户獲得承諾的貨物或服務的控制權，其數量反映了該實體期望得到的作為交換這些貨物或服務的考慮。為確定實體確定的安排屬於ASC 606範圍內的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(1)確定與客户的合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；(5)在(或作為)實體滿足履行義務時確認收入。在合同成立時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，公司就會評估每個合同中承諾的貨物或服務，並確定那些是履行義務的貨物或服務，並評估每一項承諾的貨物或服務是否是不同的。然後，當(或作為)履約義務得到履行時，公司將分配給相應履約義務的交易價格金額確認為收入。

在符合收入確認標準之前收到的金額記作公司綜合資產負債表上的遞延收入。預計在資產負債表日期之後的12個月內確認為收入的數額被列為流動負債。

(H)普通股淨虧損

基本和稀釋後每股淨虧損是由淨虧損除以當期流通的普通股加權平均數量確定的。在提出的所有期間，未獲限制的股票和普通股期權都被排除在計算之外，因為它們的效果將是反稀釋的。因此，用於計算每股基本損失和稀釋損失的加權平均流通股是相同的。

以下潛在稀釋性證券已被排除在截至2017年9月30日和2018年9月30日已發行的稀釋加權平均股票的計算之外，因為它們將具有反稀釋作用：

(1)遞延租金

租金費用，包括假期租金和定期加租，是在租賃期內以直線方式記錄的，自公司接管租賃財產之日起。出租人的房客改善津貼作為遞延租金包括在附帶的綜合資產負債表中，並從佔有日起作為租賃期限內租金費用的減少而攤銷。截至2018年9月30日的遞延租金是指租金支出超過實際支付的租金現金加上租户改善津貼的淨額。

(J)其他綜合損失

該公司遵循ASC 220的規定，即綜合收益，其中規定了全面收入及其組成部分的報告和顯示標準。綜合收入(損失)的定義是包括一段時間內權益的所有變化，但所有者的投資和分配給所有者的變動除外。綜合收益(損失)包括與可供出售證券的公允價值變化、利率互換的公允價值變化和外幣換算有關的損益。

與其他綜合收入(損失)各組成部分有關的累計餘額彙總如下(千)：

(K)最近的會計聲明

2016年2月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了2016-02年會計準則更新(ASU)“租約”。ASU 2016-02要求租賃安排超過12個月，導致實體確認資產和負債。ASU 2016-02適用於2018年12月15日以後的中期和年度期，允許儘早通過。公司計劃使用修改後的追溯過渡方法選擇生效日期方法。公司目前正在評估最新指南對公司合併財務報表的影響。

2014年5月，財務會計準則委員會發布了關於確認收入的會計核算和披露的新標準ASC 606，從2017年12月15日開始的年度和中期生效日期。ASC 606為與客户簽訂合同的收入核算提供了一個單一的綜合模式。該模式要求確認的收入反映實體預期有權得到的實際考慮，以換取合同中界定的貨物或服務，包括在有多項履約義務的情況下。允許採用的方法是完全追溯法，要求對所提出的每一前期適用標準，或經修改的追溯法，要求將收養的累積效果確認為對收養期間期初留存收益的調整。該公司採用了ASC 606，採用了修改後的追溯方法，而且由於涉及輝瑞公司，該公司沒有對其合併財務報表進行累積調整。(輝瑞)合作協議，見附註14。在2018年9月30日終了的三個月中，合同收入和合同收入成本分別為1 400萬美元和510萬美元，將在採用ASC 606之前在2017年生效的收入確認指南下確認。在截至2018年9月30日的9個月中，ASC 606的採用沒有產生任何影響，因為ASC 606的收入確認與2017年生效的先前收入確認指南不同。

2016年1月，金融服務委員會發布了題為“金融工具-總體：金融資產和金融負債的確認和計量”的ASU第2016-01號。ASU 2016-01年度對股票投資、公允價值選項下的金融負債以及金融工具的列報和披露要求的變化。ASU 2016-01不適用於合併子公司的股權投資或根據權益會計方法核算的股權投資。此外，FASB在確認可供出售債務證券未變現損失造成的遞延税資產時，澄清了與估價備抵評估有關的指導意見。具有容易確定的公允價值的股權投資將以公允價值衡量，公允價值的變化以淨收入確認。公司可以選擇衡量股權投資，而不按公允價值或成本輕易確定公允價值，並根據可觀察價格的變化減去減值。在任何一種備選辦法下的計量變化將在淨收入中確認。為金融負債選擇公允價值選項的公司必須確認與票據特定信用風險相關的公允價值在其他綜合收益中的變化。公司必須評估與可供出售的債務證券相關的遞延税資產的估價免税額，並將其與其他遞延税資產結合起來。該公司自2018年1月1日起採用這一指導方針，並要求對累計赤字進行500萬美元的調整，這與合併資產負債表上的股權擔保投資有關。

2017年8月，FASB發佈了題為“衍生工具和套期保值：針對套期保值活動的會計改進”的ASU 2017-12，其中改進了套期保值關係的財務報告，以便在財務報表中更好地描述實體風險管理活動的經濟結果，並作出某些有針對性的改進，以簡化套期保值會計準則在美國現行會計準則中的應用。本更新中的修正通過更改限定套期保值關係的指定和計量指南以及套期保值結果的列報，更好地協調實體的風險管理活動和套期保值關係的財務報告。該標準的生效日期為2018年12月15日以後的財政年度。該公司選擇在2018年第三季度儘早採用這一ASU。本指南的通過對公司的合併財務報表沒有重大影響。有關公司衍生產品的討論，請參閲附註9。

(4)有價證券

下表彙總了2017年12月31日和2018年9月30日持有的待售證券(單位：千)：

截至2018年9月30日，所有可供出售的證券的剩餘期限均超過兩年。

(5)金融工具的公允價值

該公司遵循FASB會計準則，對定期計量的金融資產和負債進行公允價值計量。該指南要求進行公允價值衡量，以最大限度地利用“可觀察的投入”。計量公允價值的三級投入層次如下：

該公司將按公允價值定期計量的資產和負債分類如下(千)：

(A)現金和現金等價物

公司認為所有期限在三個月或三個月以下的高流動性投資都是現金等價物。截至2018年9月30日，現金等價物由貨幣市場基金組成。

(B)有價證券

本公司將其有價證券投資歸類為可供出售的證券，證券按公允價值列報。在截至2018年9月30日的9個月內，可供出售的證券的到期日沒有確認任何已實現的實質性損益，因此，該公司沒有從同期累積的其他綜合虧損中重新分類任何金額。此外，作為與Selecta生物科學公司簽訂的許可證和股票購買協議的一部分。(Selecta)(注14)公司購買了Selecta的限制性普通股。投資被歸類為可供出售的，並按公允價值列報，公允價值的變化在綜合經營報表和綜合收入(損失)中得到確認。

(6)優先審查憑證的出售

2018年5月，該公司向愛爾蘭Jazz製藥有限公司出售了它從FDA收到的與美國批准LUXTURNA有關的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)，供其考慮1.1億美元。出售PRV的收益被確認為出售無形資產的收益，在合併經營報表的其他收入和綜合收入(損失)中，因為PRV在出售時在公司的綜合資產負債表上沒有賬面價值。

(7)獲得的過程中研究和開發的損害

被收購的過程中研發(IPR&D)資產是一種無限期的無形資產，每年對其進行減值評估，如果存在減值指標，則更頻繁地進行評估。在截至2017年9月30日的9個月內，該公司決定不再利用從GableTechnologies有限公司獲得的技術來尋找產品候選人。因此，2016年3月，在其業務和綜合收入(虧損)綜合報表中記錄了1 570萬美元的非現金減值費用。此外，該公司確認，在截至2017年9月30日的9個月內，與知識產權相關的遞延税負債的逆轉有關的所得税福利為100萬美元。

(8)應計費用

應計費用包括下列費用(千)：

(9)債務

該公司的債務包括以下(千)：

2018年7月，富國銀行與富國銀行(WellsFargo)(富國銀行)簽訂了貸款協議(信貸協議)，富國銀行根據該協議向富國銀行提供了5000萬美元的定期貸款，利率為一個月的libor+0.65%，根據下面討論的掉期協議，哪種利率被轉換為每年3.463%的固定利率。定期貸款在信用協議簽訂之日全部提取，並於2023年7月3日(到期日)到期。到2019年6月，該公司僅有義務按月支付定期貸款的利息。此後，定期貸款將按月分期攤銷，直至到期日為止。在截至2018年9月30日的三個月和九個月中，該公司記錄了與信貸協議有關的30萬美元利息支出。

為了管理與定期貸款有關的利息風險，該公司與富國銀行進行了初步名義金額為5 000萬美元的利率互換。根據這項於2023年7月3日到期的利率互換協議，該公司以一個月的libor加0.65%的利率作為浮動利率，並支付3.463%的固定利率。該公司將這一利率互換指定為與債務發行有關的預測利息支付的現金流量套期保值。為了維持這一利率，公司與富國銀行簽訂了一項現金抵押協議，要求該公司保持至少相當於定期貸款本金餘額的限制現金餘額。

2018年9月30日，該衍生資產的公允價值為20萬美元，衍生產品負債的公允價值為10萬美元，分別在長期資產和其他流動負債中確認。掉期辦法的有效部分作為累計其他綜合損失的一個組成部分報告。2018年9月30日，沒有對衝無效。公允價值的變化將從累積的其他綜合損失重新分類為在套期保值項目影響收益的同一時期內的經營活動。在截至2018年9月30日的三個月內，該公司將累積的其他綜合損失中的8.6萬美元重新歸類為與掉期有效部分有關的利息支出。在未來12個月內，利率掉期有效部分中的10萬美元預計將從累積的其他綜合損失中重新歸類為利息支出。如果在任何時候，由於利率互換或基礎債務協議的變化，利率互換被確定為全部或部分無效，則利率互換部分的公允價值被確定為

無效將被確認為業務報表中的損益和適用期間的綜合收入(損失)。

2016年8月，該公司與賓夕法尼亞州聯邦簽署了一項協議，為購買的機械和設備及其他資產(Melf貸款)提供160萬美元的資金。梅爾夫貸款下的借款由貸款協議中定義的設備擔保。根據MELF貸款的條款，該公司每月支付約2.9萬美元的本金和利息，年利率為3.25%。在截至2018年9月30日的三個月和九個月裏，該公司分別記錄了與Melf貸款相關的大約8，000美元和27，000美元的利息支出。

(10)股東權益

公司成立證書和章程載有公司股東及其各自股份的權利、優惠和特權。公司已批准普通股150，000，000股，優先股5，000，000股。

2013年和2014年，該公司向公司的各種僱員、董事和顧問發行了限制性股票。發行的受限制股票的歸屬條款各不相同，但主要是在歸屬生效日期一週年時歸屬的股份25%，然後在未來三年按季度歸屬，如果控制權發生改變，則加快歸屬。如個別人士停止向公司提供服務，任何未獲分配的股份均會被沒收。

此外，2014年，該公司根據一項許可證協議向賓夕法尼亞大學(賓夕法尼亞大學)董事會發行了200 000股限制性普通股，其中175 000股已歸屬。其餘股票在2018年9月30日截止的9個月內被取消。

在截至2017年9月30日的9個月內，該公司記錄了與限制性股份有關的銷售、一般和行政費用以及研究和開發費用分別為3萬美元和670萬美元。在截至2018年9月30日的9個月內，該公司記錄了銷售、一般和行政費用的非實質性補償費用和與限制性股份有關的220萬美元研究和開發費用。

下表彙總了限制性庫存活動：

(11)股票獎勵計劃

該公司的2015年股票獎勵計劃(2015年計劃)規定向僱員、高級官員、董事、顧問和顧問授予激勵股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位和其他股票獎勵。2018年1月，根據2015年計劃的規定，根據2015年計劃核準發行的普通股數量自動增加1 485 322股。截至2018年9月30日，有1 356 362股可用於2015年計劃下的未來贈款。

2018年1月，根據2015年僱員股票購買計劃(2015年ESPP)核準發行的普通股數量根據2015年ESPP的規定自動增加了371 330股。截至2018年9月30日，2015年ESPP為參與計劃的員工提供了購買總計1120188股普通股的機會。截至2018年9月30日，在截至2018年9月30日的9個月裏，根據2015年ESPP發行了30，814股票。

股票補償費用

按獎勵類型分列的以股票為基礎的賠償費用如下(千)：

在2018年9月30日終了的9個月內發生的3 550萬美元股票補償費中，1 420萬美元被列為研究和開發費用，2 130萬美元被列為銷售、一般和行政費用，列在綜合業務報表和綜合收入(虧損)中。在截至2017年9月30日的9個月內發生的2，710萬美元股票補償費中，1，110萬美元被列為研發費用，1，600萬美元被列為銷售、一般和行政費用，列在綜合業務和綜合收入(虧損)報表中。

股票期權

下表彙總了股票期權活動：

限制性股票

下表彙總了受限制的普通股活動：

(12)關聯方交易

截至2017年12月31日和2018年9月30日，費城兒童醫院(CHOP)被認為是一個重要的股東。2013年10月，該公司就提供給該公司的某些商業化許可證簽訂了帶有印章的技術和許可證協議，以便開發用於商業化的服務、方法和可銷售的產品。許可協議要求公司償還與生效日期後發生的基本許可權利有關的專利費用的印章。在截至2017年9月30日和2018年9月30日的9個月中，該公司在所附的綜合運營報表和綜合(收入)損失報表中分別記錄了60萬美元和90萬美元與償還這些專利費用有關的銷售、一般和行政費用。

2013年，該公司簽訂了若干使用印章的服務協議。“總研究服務協議”規定以印章方式向公司提供某些研究、開發和製造服務。另有一份服務協議，規定以印章方式向本公司提供臨牀、技術和行政服務。該公司在截至2017年9月30日和2018年9月30日的9個月中記錄了440萬美元和430萬美元的研發費用。

截至2017年12月31日，應計費用和應付帳款分別為30萬美元和140萬美元，記作應加蓋款項。截至2018年9月30日，應計費用和應付帳款分別為20萬美元和100萬美元，記作應加蓋印章的數額。

(13)承付款和意外開支

(A)租約

2016年11月，該公司在賓夕法尼亞州費城簽訂了一份約49，000平方英尺的寫字樓租賃協議，該協議將於2027年3月31日終止。根據這份租約，該公司在2017年獲得160萬美元的租户改善津貼。2017年1月，該公司修改了費城辦公空間的租約，再租賃24，800平方英尺，這項修改將於2018年1月1日起生效，至2028年12月31日終止。2017年11月，該公司修訂了這一租約，以加快約50 000平方英尺辦公空間的終止日期，最遲將於2022年12月終止。該公司記錄了與2017年終止日期變化有關的690萬美元費用。截至2018年9月30日，400萬美元記作長期其他負債，170萬美元記作與終止費用有關的合併資產負債表上的流動其他負債。

下表對上文討論的終止費用進行了核對(以千計)：

2017年11月，該公司以大約108，000平方英尺的價格租賃了賓夕法尼亞州費城Drexel廣場1號的一個新研究設施，租期至2033年6月。

根據Drexel廣場一號租約的條款，公司在施工期間有施工期間的風險，公司在施工期間被視為建築物的所有者(僅作會計用途)。因此，該公司在2017年12月31日記錄了一筆3 500萬美元的資產，這是該公司出租的部分大樓，並記錄了相應的負債。租賃改良工程竣工後，本公司不得符合房屋資產和負債解除確認的售後租賃標準。因此，租賃可以作為一種融資義務入賬。該資產將在15.5年的預期租賃期限內折舊，租金付款將被視為租賃融資負債的本金和利息付款。這項交易的基礎會計對與所涉租賃或在建工程有關的現金流量沒有任何影響。

2018年9月30日，租賃融資債務餘額為3 390萬美元，在綜合資產負債表上作為長期其他負債入賬。

(B)製造協議

2018年8月，該公司與Brammer Bio MA，LLC(Brammer)簽訂了專門的製造和商業供應協議(Brammer協議)，根據該協議，Brammer已同意為該公司生產和供應某些產品，用於臨牀試驗和商業目的。本協議的期限將持續到2026年3月，並將自動續訂三年(3)期，除非公司通知Brammer其打算在原期限屆滿前不少於兩年(2)續約。在協議期限內，該公司將獲得位於馬薩諸塞州劍橋的Brammer製造工廠的專用製造能力，以及Brammer工廠用於製造和其他供應相關活動的非專用產能。根據“Brammer協議”，該公司在協議執行時預先向Brammer支付了400萬美元，這筆款項被列為合併資產負債表上的預付資產，並將貸記到根據Brammer協議欠下的未來能力使用款項中。本公司有義務每年支付容量使用費，並被要求每年購買最低金額的生產批次。

(14)合作和許可證協議

(A)輝瑞

2014年12月，該公司與輝瑞公司簽訂了一項全球合作協議，以開發治療血友病B的SPK-FIX產品候選產品並將其商業化。根據該協議，輝瑞公司在2024年12月31日前向輝瑞公司開發、製造或商業化的任何第IX因子基因療法授予全球獨家許可。本公司主要負責通過完成血友病B產品候選產品1/2期臨牀試驗，開展所有研究和開發活動。輝瑞公司和該公司將分擔根據商定的產品開發計劃為每個產品候選人承擔的開發成本，根據該協議，該公司在開發成本中所佔份額不得超過1，060萬美元。繼第1/2期臨牀試驗完成後，輝瑞將主要負責開發、製造、監管批准和商業化，包括與此相關的所有費用。關於這一協議，該公司於2014年12月收到了一筆2 000萬美元的預付款。由於許可證沒有獨立價值，該公司確認了收入(通過第1/2期臨牀試驗的估計完成日期)。2017年11月，該公司修訂了與輝瑞的全球合作協議。根據這項修訂的條款，公司預先收到1 500萬美元的付款，在完成某些過渡活動後又收到1 000萬美元。2 500萬美元的審議額被確認為與全球合作協定有關的估計執行期間的收入。

該公司有資格獲得至多2.3億美元的里程碑總計付款，其中1.1億美元涉及實現每個里程碑的第一個產品候選產品的潛在開發、監管和商業里程碑，1.2億美元涉及額外產品候選人的潛在監管里程碑。此外，本公司有權收取特許產品銷售淨額的低年率計算的版税。特許權使用費可能會受到一定程度的削減，包括輝瑞根據任何第三方許可協議可能需要支付的特定部分的特許權使用費，但必須遵守最低的特許權使用費。根據該協議，本公司仍然單獨負責支付本公司根據特定許可協議應支付的許可證付款。

該協議將在以下情況下逐個國家終止：(一)協議所界定的最後到期有效權利到期時，涉及被許可產品的許可專利權；(二)就被許可產品授予的最後到期的監管排他性到期；或(Iii)在每次在適用國家首次以商業方式出售最後一批持牌產品後15年。輝瑞公司可以根據許可的產品和按國家或國家的基礎上終止協議，因為任何或不受通知要求的任何或沒有理由。

2018年2月，該公司與輝瑞達成供應協議，將於2018年生產一批藥物，預計將用於第三階段的開發。該公司提前收到700萬美元，2018年7月交付時收到700萬美元。當該批藥物完成後，一千四百萬元的代價被確認為收入。

在截至2017年9月30日和2018年9月30日的9個月中，該公司分別獲得了470萬美元和3 600萬美元的合同收入，這些收入與輝瑞公司的協議有關。在截至2017年9月30日和2018年9月30日的9個月中，該公司分別記錄了260萬美元和330萬美元，以減少用於償還輝瑞公司費用的研發費用。

2018年7月，輝瑞宣佈，繼該公司將血友病B基因治療項目的責任移交給輝瑞之後，他們啟動了第三階段計劃。

(B)諾華

2018年1月，該公司與諾華製藥公司(諾華製藥公司)簽訂了一項許可證和商業化協議(諾華許可證協議)，在美國境外開發和商業化沃蒂安基因nevovec(又稱LUXTURNA)。根據諾華許可證協議的條款，該公司授予諾華一項專有權和許可證，並有權根據該公司的知識產權授予某些分許可證，這對開發或商業化LUXTURNA對治療、預防、治療或控制美國境外人中RPE 65介導的遺傳性視網膜疾病(IRD)是合理必要的或有用的。根據諾華許可證協議的條款，2018年第一季度，該公司一次性收到了一億零五百萬美元的不退款付款，這筆款項包括在2018年9月30日伴隨的綜合資產負債表中的遞延收入。該公司有資格獲得高達6 500萬美元的里程碑付款總額。本公司還有權按特許使用費地區按版税地區按淨銷售額的百分比收取特許權使用費，但在某些情況下可予以削減和擴展。

在諾華許可證協議的同時，該公司和諾華公司還簽訂了一項供應協議，根據該協議，公司同意提供諾華公司所要求的所有沃裏蒂金nevovec的商業供應，但須符合某些條件。供應協議持續到諾華許可證協議到期或提前終止為止。此外，任何一方可在另一方未治癒的重大違約行為發生時終止供應協議。

供應協議、破產或破產。與諾華許可證協議相關的1.7億美元考慮中的大部分將被確認為收入，因為該公司向諾華出售供應品。

(C)Selecta

2016年12月，該公司與Selecta簽訂了一項許可和選擇協議(Selecta許可證協議)，為該公司提供了Selecta的專有合成疫苗粒子(svp™)平臺技術的全球專有權利，以便與基因治療目標共同管理。根據Selecta許可證協議的條款，Selecta公司已向Selecta的知識產權和相關技術授予了某些獨家的、在全球範圍內擁有特許權的許可證，該許可涉及Selecta的SVP技術，以研究、開發和商業化因子VIII基因療法，這是一種與治療血友病A有關的必需凝血蛋白，而A是該許可的最初目標。此外，在規定的一段時間內，公司可選擇利用SVP技術研究、開發和商業化基因療法，最多可增加四個目標，但須由公司支付適用的期權行使費，數額為140萬美元至200萬美元，視適用的適應症的發生而定，在每種情況下都由Selecta支付。

根據該公司與Selecta之間於2017年6月6日達成的書面協議(書面協議)，Selecta同意在規定的時間內償還公司與任何許可產品的研發相關的所有費用和費用，但不得超過商定的上限。此外，本公司已同意向Selecta償還在執行公司特別要求的某些任務或協助時所發生的全職費用和自付費用。Selecta保留製造公司對SVP技術的臨牀前、臨牀和商業要求的責任，但須遵守Selecta許可協議的條款。

在執行Selecta許可證協議方面，該公司於2016年12月向Selecta預付了1 000萬美元。2017年6月和2017年10月，根據“Selecta許可證協議”和“信函協議”的規定，又支付了500萬美元的額外付款。按目標計算，該公司將負責為每個目標支付總計4.3億美元的里程碑付款，其中6500萬美元是根據公司實現指定的發展和監管里程碑，最高3.65億美元用於商業里程碑，以及全球淨銷售額的分級版税，百分比從中單數到低兩位數不等。在3年期間內，公司有權通過向Selecta發行公司普通股的股份，向Selecta提供至多50%的發展或監管里程碑資金，其公平市場價值相當於上述發展或監管里程碑的百分比(視情況而定)。“Selecta許可證協議”將在逐國和按產品的基礎上繼續執行，直到公司在該國家對該產品的特許權使用費支付義務到期為止，除非雙方提前終止。為方便起見，本公司可提前90天通知本公司終止“Selecta許可證協議”，公司不需要支付任何款項。任何一方都可以終止Selecta許可協議的目標逐個目標的基礎上，重大違反該目標。

關於Selecta許可證協議，該公司與Selecta簽訂了一項股票購買協議(SPA)，根據該協議，該公司於2016年12月以500萬美元的價格購買了Selecta普通股中的197，238股未註冊股份。2017年6月又以500萬美元購買了Selecta普通股324 362股未登記股票，2017年10月以500萬美元購買了Selecta普通股205 254股。截至2018年9月30日，這些股票被歸類為可供出售的證券.

2016年12月，該公司將“Selecta許可證協議”和“SPA”下的付款記作一攬子交易，並將1 500萬美元現金支付給Selecta的普通股和Selecta許可證協議的股份，數額分別為350萬美元和1 150萬美元。該公司計算了根據購買之日收盤價購買的Selecta股份分配的350萬美元。該公司將剩餘的1 150萬美元分配給Selecta許可證協議，該協議作為收購過程中的研究和開發而支出，因為該公司確定沒有其他的未來用途。

2017年6月，該公司將“Selecta許可證協議”、“信協議”和“SPA”項下的付款記為一籃子交易，並將750萬美元的現金支付給Selecta的普通股和Selecta許可證協議的股票，數額分別為440萬美元和310萬美元。該公司計算了根據購買之日收盤價購買的Selecta股份分配的440萬美元。該公司將剩餘的310萬美元分配給Selecta許可證協議，該協議作為收購過程中的研究和開發而支出，因為該公司確定沒有替代的未來用途。

2017年10月，該公司將“Selecta許可證協議”、“信協議”和“SPA”項下的付款記為一籃子交易，並將750萬美元的現金支付給Selecta的普通股和Selecta許可證協議的股票，數額分別為410萬美元和340萬美元。該公司計算了根據購買之日收盤價購買的Selecta股份分配的410萬美元。公司

其餘的340萬美元分配給Selecta許可證協議，該協議作為收購過程中的研究和開發而支出，因為該公司確定沒有替代的未來用途。

項目2.管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析

以下對我們財務狀況和業務結果的討論和分析，應結合本季度報告其他地方的合併財務報表和本季度報告的其他部分，即10-Q表和經審計的合併財務報表及其附註，以及管理層對2007年12月31日終了年度財務狀況和業務結果的討論和分析，一併閲讀。我們在2018年2月27日向證券交易委員會提交的10-K表格的年度報告中。本季度報告中關於表10-Q的一些信息，包括關於我們的業務計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本季度10-Q報表中“風險因素”一節所述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是基因治療領域的領軍人物，尋求通過開發潛在的一次性、改變生命的治療方法來改變患有令人衰弱的遺傳病患者的生活。基因治療的目的是克服一種功能失調、致病的基因的影響.基因治療有潛力提供持久的影響，顯着和積極地改變患者的生活，在沒有，或只有姑息治療的情況下。我們已經建立了一條基因治療產品的管道，用於視網膜、肝臟和中樞神經系統。

2017年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了LUXTURNA^®用於治療有存活視網膜細胞的患者，並證實雙等位基因RPE 65突變相關視網膜營養不良，這是一種由RPE 65基因突變引起的遺傳致盲狀態。LUXTURNA是FDA批准的第一種遺傳病基因療法，也是針對遺傳性視網膜疾病(IRD)的第一種也是唯一的藥物療法，也是美國批准的第一種腺相關病毒(AAV)載體基因療法。LUXTURNA是在我們位於費城的製造工廠製造的，這是美國第一個獲得許可的用於基因治療遺傳病的生產設施。LUXTURNA已獲得孤兒產品指定，經批准後，我們收到了罕見的兒科疾病優先審查憑證，或PRV，我們出售給Jazz製藥愛爾蘭有限公司2018年5月。2018年1月，我們與諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)或諾華公司(Novartis)簽訂了一項許可和商業化協議，目的是在美國境外開發和商業化研究用的伏拉葉基因neparvovc。我們繼續推進歐洲藥品管理局(EMA)的監管審查，人類用藥品委員會(CHMP)在9月份通過了批准LUXTURNA的積極意見。我們預計歐盟委員會將在2018年第四季度採取正式行動。

我們正在通過小型、有針對性的商業和醫療事務小組，支持在美國適當使用LUXTURNA。LUXTURNA由美國一些專門治療IRDs的治療中心的受過訓練的視網膜外科醫生管理。2018年1月，我們宣佈了兩個新的支付者計劃，以幫助確保符合條件的美國患者能夠獲得LUXTURNA：(I)創新的訂約模式，其中包括直接向付款者訂約的選擇；(Ii)基於結果的退税安排，包括短期效力措施和長期持久性措施。

在臨牀開發中，我們有兩種基因治療產品的候選產品，我們保留全球商業化的權利：(一)SPK-7001，針對脈絡膜血癥(CHM)，目前正處於1/2期臨牀試驗中；(Ii)SPK-8011，我們在SPK-FVIII血友病A項目中的主要候選產品，目前正處於1/2期臨牀試驗中。第三個臨牀階段的候選產品，SPK-9001，我們在SPK-FIX項目中針對血友病B的主要產品候選人，最近根據我們的許可協議被轉移到輝瑞公司或輝瑞公司。2018年7月，輝瑞宣佈啟動SPK-9001的第三階段計劃，現在被稱為PF-06838435或Fiferanacogene elparvoc。

SPK-7001是我們治療CHM的主要產品，CHM是由RE-1基因突變引起的IRD。我們已經完成了我們的SPK-7001階段1/2試驗的兩個劑量組的10名參與者的登記，並繼續在試驗中跟蹤受試者。在2017年7月，我們完成了另外五個試驗中處於疾病早期階段的受試者的註冊。到目前為止，SPK-7001已經被很好地容忍了，在這個試驗中我們還沒有觀察到任何與產品候選相關的嚴重不良事件，或SAES。我們觀察到兩個與程序有關的SAE。我們在美國和歐洲聯盟都獲得了SPK-7001治療CHM的孤兒產品稱號。

2014年12月，我們與輝瑞達成了一項全球合作協議，為治療血友病的SPK-FIX產品候選產品開發和商業化。2016年7月，FDA授予SPK-9001，我們SPK-FIX項目的領先產品候選產品。2018年7月，我們將該項目轉變為輝瑞公司的第三階段開發項目。

在2017年和2018年，輝瑞和我們在醫療會議上提供了關於SPK-9001第1/2階段試驗進展的定期最新情況。最近，2018年5月，在世界血友病聯合會(WFH)，我們提交了中期數據，截至2018年5月7日截止日期，15名試驗對象的出血量減少了98%，輸注量也減少了98%。

減少99%。這些數據也證明瞭長期耐用性的證據，在一些參與者中有超過兩年的隨訪時間，不經常和短暫的轉氨酶升高。沒有參與者開發第IX因子抑制劑，也沒有關於SAES或血栓栓塞事件的報道。

在我們治療血友病A的SPK-FVIII計劃中，我們在2017年為我們的主要產品候選產品SPK-8011啟動了一個劑量上升階段1/2的臨牀試驗。截至2018年7月13日，數據截止日期，我們已經登記了12名試驗參與者，其中兩名參與者的劑量為5x10。¹¹載體基因組(VG)/千克體重，三個劑量為1x10¹²Vg/kg和7次劑量為2x10¹²Vg/kg在三個劑量測試的所有12名參與者中，我們發現出血減少了97%，輸注減少了97%。在2x10¹²劑量組，7名參與者中有5名減少了100%的總出血和輸注量(根據第4周後的數據計算)。我們還看到證據表明，在5x10的參與者中，兩人都有穩定、持久的第八因子活動水平。¹¹VG/kg隊列，這兩個隊列都被跟蹤了一年以上。我們展示了一種劑量反應，平均劑量更高，從而導致更高的第八因子水平。沒有參與者開發第VIII因子抑制劑，沒有血栓栓塞事件的報道，轉氨酶升高是罕見和短暫的。

在整個研究過程中，12名參與者中的7名接受了口服類固醇治療，以應對丙氨酸轉氨酶(ALT)、高於參與者基線的升高、因子VIII水平下降和/或IFN-γ酶聯免疫系統(ELISPOTS)陽性。對於這七個參與者，類固醇導致ALT和ELISPOT的正常化。除兩名參加者外，所有參加2x10¹²VG/kg劑量組，口服類固醇導致因子VIII水平的穩定。這兩名參與者中有一名對口服類固醇反應不快，被選入醫院接受兩次甲基強的鬆龍靜脈輸液，而不是在門診基礎上進行輸注。事件隨後得到解決，但入院符合嚴重不良事件的標準。我們計劃在發展計劃中納入預防類固醇的過程。

我們已經將我們基於哺乳動物細胞的懸浮過程擴大到200升的生物反應器，並且已經達到了初步的產量，以支持我們未來的臨牀和商業需求。我們正在確認使用這種懸浮工藝製造的材料與我們的貼壁工藝製造的材料的可比性。我們已經在馬薩諸塞州劍橋的Brammer Bio工廠獲得了專門的製造能力。

8月份，我們宣佈了啟動第三階段臨牀計劃的計劃，首先是一項計劃於2018年末開始的實地研究。2018年2月，FDA授予SPK-8011突破性療法稱號.我們保留SPK-FVIII計劃的全球商業化權.

我們在SPK-FVIII項目中有更多的產品候選，目的是針對血友病A患者的特定亞羣體。我們的第一次努力將旨在解決血友病A抑制劑市場使用一種新穎的，內部開發的產品候選人稱為SPK-8016。我們的SPK-8016新藥(IND)已被批准，根據與FDA的協議，我們將開始在類似於我們正在進行的SPK-8011階段1/2研究的病人隊列中使用這項研究，以便在擴展到代表抑制劑市場各部分的患者之前建立安全性。

我們正在開發其他的肝導向基因療法，包括pompe病的spk-gaa，一種由酶缺乏引起的遺傳性溶酶體儲存障礙，導致細胞內糖原的積累，而目前的酶替代標準存在缺陷。2018年10月，我們報告了我們的領先產品候選產品SPK-3006的臨牀前概念證明數據.

我們有幾個產品在臨牀前發展的不同階段的候選產品。我們有針對IRDS的臨牀前計劃。我們正在開發神經退行性疾病的候選產品，旨在解決TPP 1缺陷，這是一種形式的巴頓病，亨廷頓氏病等。我們在美國獲得了SPK-TPP 1孤兒產品的稱號，用於治療由TPP 1缺乏症引起的CLN 2疾病(神經元類脂褐質沉着症(NCL)。

自成立以來，我們遭受了淨虧損。截至2018年9月30日，我們的累計赤字為5.244億美元。我們的淨虧損主要是由於與我們的研究和開發計劃有關的費用，以及與我們的業務有關的銷售、一般和行政費用。在截至2017年9月30日和2018年9月30日的9個月中，我們分別花費了1.047億美元和8 850萬美元的研發費用，銷售、一般和行政費用分別為7 480萬美元和9 250萬美元。

我們預計在可預見的未來將遭受損失，而且我們預計這些損失將增加，因為我們將繼續開發我們的產品，併為我們的產品候選人尋求監管批准，僱用更多的人員，並將包括LUXTURNA在內的任何經批准的產品商業化。由於與產品開發和商業化有關的許多風險和不確定因素，我們無法預測增加開支的時間或數額，也無法預測何時或是否能夠實現或保持盈利能力。即使我們能夠從銷售任何商業產品中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們不能盈利，或無法持續保持盈利，那麼我們可能無法在計劃的水平上繼續我們的業務，並被迫減少我們的業務。

截至2018年9月30日，我們在扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後，共獲得8.582億美元的股票銷售淨收益。

2018年7月，我們與富國銀行(WellsFargo)國家協會(富國銀行)簽訂了貸款協議(信貸協議)，根據協議，富國銀行向我們提供了5000萬美元的定期貸款，利率為一個月的libor+0.65%，根據掉期協議，該利率轉換為每年3.463%的固定利率。定期貸款於信用協議簽訂之日全部提取，並於2023年7月3日到期。到2019年6月，我們只需按月支付定期貸款的利息。此後，定期貸款將按月分期攤銷，直至到期為止。在信貸協議方面，我們於2018年7月3日與富國銀行簽訂了現金抵押品和互換協議。

財務業務概覽

收入

產品銷售

LUXTURNA在美國通過兩種分配模式進行分配：(1)傳統的購票模式，即治療中心購買和支付產品，然後向付款人提出索賠；和(2)我們的創新合同和分配模式，品牌火花路徑(先鋒獲得醫療保健)，其中包括選擇直接支付合同和結果為基礎的回扣。

在本季度，我們做了第一次銷售LUXTURNA在我們的火花路徑成果為基礎的回扣模式。我們評估了“會計準則編碼”(ASC)606“與客户簽訂的合同收入”中的可變考慮因素，因為它涉及基於結果的方法，並確定根據歷史臨牀數據，截至2018年9月30日不需要額外的準備金。

我們的淨產品銷售代表美國國內生產總值銷售總額減去估計的即時支付折扣、服務費、回扣和保險共同支付援助的折扣。津貼是根據合同條款和管理層的合理估計，以及預期100%的即時付款折扣將獲得。產品運輸和處理費用和經銷商報告費用包括在產品銷售成本中。當控制權轉移時，所有的銷售都會被識別，這是在我們對計劃中的LUXTURNA處理進行驗證之後進行的。

我們的產品退貨政策是提供非貨幣性信貸或產品更換.由於產品的銷售與預定的治療直接相關，我們估計產品退貨的風險最小，包括產品過期的風險。

在截至2018年9月30日的9個月中，我們發現淨產品銷售額為1，560萬美元。銷售毛額為1 790萬美元，扣除230萬美元的產品銷售津貼。我們預計LUXTURNA的淨產品銷售額將在季度內波動，特別是在我們繼續建設和促進接入的時候。2018年9月30日終了的9個月的淨產品銷售可能無法代表我們今後任何時期的銷售。

合同收入

2014年12月，我們與輝瑞達成全球合作協議，在SPK-FIX治療血友病B的項目中開發產品候選人並將其商業化。在這一合作下，我們通過2018年7月完成的第1/2階段試驗，繼續負責SPK-FIX產品候選產品的臨牀開發。此後，輝瑞公司負責進一步的臨牀開發、監管批准和商業化。與簽訂這項協議有關，我們收到了一筆2 000萬美元的預付款項。2017年11月，我們修改了與輝瑞的全球合作協議。根據這項修訂，我們預先收到1 500萬美元的付款，在完成某些過渡活動後又收到1 000萬美元。2018年2月，我們與輝瑞達成供應協議，將於2018年開始生產一批有望用於第三階段開發的藥物。我們預先收到700萬美元，在交貨時收到700萬美元。2018年7月，輝瑞宣佈在我們將血友病B基因治療項目的責任移交給輝瑞之後，啟動第三階段項目。

在截至2017年9月30日和2018年9月30日的9個月中，我們分別確認了470萬美元和3，600萬美元合同收入與輝瑞的協議相關。

研發費用

研究和開發費用主要包括為開發我們的產品候選人而產生的內部和外部費用，其中包括：

研究和開發費用按已發生的費用計算。某些開發活動的費用是根據我們的供應商和臨牀站點提供的信息和數據對完成特定任務的進展情況進行評估確認的。

我們計劃在可預見的將來增加我們的研發費用，因為我們將繼續開發我們的產品候選人。我們目前和計劃開展的研究和開發活動包括：

成功開發我們的產品候選人是高度不確定的，並面臨許多風險，包括但不限於：

任何這些變量的結果的變化都可能意味着與開發任何產品候選人相關的費用和時間的重大變化。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括員工在業務、財務、法律、業務發展、商業和人力資源方面的工資和相關費用，包括基於股票的薪酬和差旅費。其他銷售、一般和行政費用包括與設施有關的費用、董事的專業費用、會計和法律服務、顧問以及與獲得和維護專利有關的費用。

我們預計，我們的銷售，一般和行政費用將增加在未來，因為我們增加了我們的人數，以支持我們的持續增長和商業化，我們批准的產品。我們還預計，與審計、法律、監管和税務相關服務相關的支出將增加，以維持上市公司的合規、董事和高級官員的保險費以及投資者關係成本。隨着我們的第一款產品LUXTURNA於2017年12月獲得批准，我們已經並預計將因我們的商業業務，特別是與銷售和營銷有關的業務而增加工資和相關費用。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制這些合併財務報表要求我們作出估計和判斷，以影響資產、負債、收入和支出的報告數額，以及在合併財務報表中披露或有資產和負債。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括那些與應計費用和股票為基礎的補償。我們的估計依據的是歷史經驗、已知的趨勢和事件以及我們認為在這種情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

自2018年2月27日向美國證券交易委員會提交10-K年度報告以來，我們增加或更新了以下會計政策，因為我們確定這些政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計是最關鍵的。

收入確認

2018年之前，我們僅通過許可證和合作安排創造了收入。2018年第一季度，該公司採用了ASC 606。本指南的通過沒有導致公司合併財務報表的累積調整。

ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如租賃、保險、合作安排和融資工具。根據ASC 606，一個實體在其客户獲得對承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數量反映了該實體期望得到的作為交換這些貨物或服務的考慮。為確定實體確定的安排屬於ASC 606範圍內的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(1)確定與客户的合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；(5)在(或作為)實體滿足履行義務時確認收入。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們將評估每個合同中承諾的貨物或服務，確定那些是履行義務的貨物或服務，並評估每個承諾的貨物或服務是不同的。然後，當(或作為)履約義務得到履行時，我們將分配給相應履約義務的交易價格的金額確認為收入。

產品銷售

LUXTURNA是通過兩種分銷模式在美國分佈的：(1)傳統的購票模式，在這種模式中，治療中心購買並支付產品，然後向付款人提出索賠；(2)我們的創新合同和分銷模式，品牌火花路徑，其中包括直接支付合同的選擇和基於結果的回扣。

我們的淨產品銷售代表美國國內生產總值銷售總額減去估計折扣、服務費、回扣和保險共同支付援助的折扣。津貼是根據合同條款和管理層的合理估計，以及預期100%的即時付款折扣將獲得。產品運輸和處理費用和經銷商報告費用包括在產品銷售成本中。當控制權轉移時，所有的銷售都會被識別，這是在我們對計劃中的LUXTURNA處理進行驗證之後進行的。

我們的產品退貨政策是提供非貨幣性信貸或產品更換.由於產品的銷售與預定的治療直接相關，我們估計產品退貨的風險最小，包括產品過期的風險。

行動結果

2017年9月30日和2018年9月30日終了三個月的比較

收入

在2018年9月30日終了的三個月裏，我們確認了1070萬美元的總收入，其中890萬美元是LUXTURNA的淨銷售額，180萬美元是我們與輝瑞的協議。在截至2017年9月30日的三個月中，我們確認了輝瑞(Pfizer)協議帶來的190萬美元總收入。

產品銷售成本

截至2018年9月30日的三個月內，產品銷售成本為30萬美元，包括製造、運輸和其他成本以及版税。在此期間出售的存貨中有很大一部分是在林業發展局批准之前生產的，因此，以前是作為研究和開發支出的。

研發費用

截至2018年9月30日的三個月，我們的研發費用為3280萬美元，而2017年9月30日的三個月為3930萬美元。減少650萬美元的原因是，內部研究和發展費用減少990萬美元，但外部研究和開發費用增加340萬美元，部分抵消了這一減少。內部研究和開發費用減少990萬美元，主要是由於庫存補償費用減少590萬美元，與LUXTURNA有關的工資和其他費用減少500萬美元，這些費用經林業發展局批准後分配給庫存。這些費用因租金和折舊撥款增加100萬美元而被部分抵消。外部研究和開發費用增加340萬美元，主要是由於與血友病A項目有關的費用增加590萬美元，但因與LUXTURNA有關的費用減少250萬美元而部分抵消。

下表按產品候選人或項目彙總了截至2017年9月30日和2018年9月30日的三個月的研發費用：

我們不向具體項目分配人員相關成本，包括基於庫存的薪酬、與廣泛的技術平臺改進相關的成本或其他間接成本，因為它們被部署在正在開發的多個項目中，因此，在上表中被單獨列為內部研究和開發費用。

獲得過程中的研究和開發費用

我們承認獲得的過程中研究和開發費用的許可技術，因為額外的研究和開發努力或營銷批准所需的商業化。在截至2017年9月30日的三個月中，我們收購的過程中研發費用為180萬美元。

銷售、一般和行政費用

2018年9月30日終了的三個月的銷售、一般和行政費用為2，930萬美元，而2017年9月30日終了的3個月為2，660萬美元。銷售、一般和行政費用主要包括工資和相關費用，包括以股票為基礎的補償、法律和專利費用、設施費用和其他專業費用。增加270萬美元的主要原因是薪金和相關費用增長220萬美元，其中包括基於股票的補償，原因是增加了員工人數，以及法律和專利費用、專業費用和其他業務費用增加了130萬美元。這些增加被LUXTURNA發射活動減少80萬美元部分抵消。

2017年9月30日和2018年9月30日終了的9個月比較

收入

在截至2018年9月30日的9個月中，我們確認總收入為5，160萬美元，其中1，560萬美元為LUXTURNA的淨銷售額，3，600萬美元與我們與輝瑞的協議有關。在截至2017年9月30日的9個月中，我們確認了與輝瑞(Pfizer)協議相關的470萬美元總收入。

產品銷售成本

截至2018年9月30日的9個月內，產品銷售成本為70萬美元，包括製造、運輸和其他成本以及版税。在此期間出售的存貨中有很大一部分是在林業發展局批准之前生產的，因此，以前是作為研究和開發支出的。

合同收入成本

截至2018年9月30日的9個月的合同收入成本為510萬美元，其中包括與我們的合同協議相關的製造成本和其他成本。

研發費用

截至2018年9月30日的9個月，我們的研發費用為8850萬美元，而2017年9月30日的9個月為1.047億美元。減少1 620萬美元的原因是內部研究和開發費用減少1 640萬美元，但外部研究和開發費用增加20萬美元，抵消了減少額。內部研究和開發費用減少1 640萬美元，主要是由於林業發展局批准後將工資和其他LUXTURNA成本重新分配到庫存，以及與合同收入有關的費用。外部研究和開發費用的增加主要是由於我們的血友病A項目的費用為1，010萬美元，以及臨牀前發展項目的費用為50萬美元。這些增加額被7.4美元抵消

與LUXTURNA相關的費用減少了100萬美元，我們的SPK-CHM和SPK-FIX臨牀項目減少了300萬美元。

下表按產品候選人或項目彙總了截至2017年9月30日和2018年9月30日的9個月的研發費用：

我們不向具體項目分配人員相關成本，包括基於庫存的薪酬、與廣泛的技術平臺改進相關的成本或其他間接成本，因為它們被部署在正在開發的多個項目中，因此，在上表中被單獨列為內部研究和開發費用。

獲得過程中的研究和開發費用

在截至2017年9月30日的9個月中，我們收購的過程中研發費用為520萬美元。這一數額包括340萬美元與許可協議有關的付款，以及與Selecta簽訂的股票購買協議的一部分，該協議為Selecta的專有svp™平臺技術和基因治療目標的聯合管理提供了全球專有權利。我們承認這一數額是獲得的過程中的研究和開發，因為需要額外的研究和開發努力和營銷批准，以商業化的許可技術。

獲得的過程中研究和開發費用的減值

在截至2017年9月30日的9個月內，我們決定不再利用2016年3月從gable獲得的技術來尋找產品候選者，因此，我們記錄了1，570萬美元的非現金減值費用。此外，我們還確認，在截至2017年9月30日的9個月內，與逆轉與收購過程中研究和開發相關的遞延税負有關的所得税福利為100萬美元。在截至2018年9月30日的9個月內，我們並沒有對獲得的過程中研發費用產生損害。

銷售、一般和行政費用

截至2018年9月30日的9個月，銷售、總務和行政費用為9250萬美元，而截至2017年9月30日的9個月為7480萬美元。銷售、一般和行政費用主要包括工資和相關費用，包括基於股票的補償、法律和專利費用、設施費用和其他專業費用。1770萬美元的增長主要是由於工資和相關費用增加了1 260萬美元，包括以股票為基礎的補償，這是由於我們的員工人數繼續增加，以及法律和專利費用、專業費用和其他業務費用增加了650萬美元。這些費用被設施相關費用減少90萬美元和LUXTURNA發射活動減少50萬美元部分抵消。

其他收入

在截至2018年9月30日的9個月裏，我們從出售我們罕見的兒科疾病PRV中獲得了1.1億美元的其他收入。

流動性和資本資源

下表列出了下表所列每個期間現金和現金等價物的主要來源和用途：

用於業務活動的現金淨額

2018年9月30日終了的9個月，用於經營活動的現金淨額為2 800萬美元，其中包括扣除折舊和攤銷費用480萬美元的非現金項目淨虧損1 360萬美元、以股票為基礎的補償費用3 770萬美元、非現金租金收入170萬美元。處置設備損失10萬美元，股本投資未實現收益430萬美元，非現金利息收入140萬美元。用於業務活動的現金淨額還包括業務資產和負債淨減少6 030萬美元。業務資產變動中的重大項目包括貿易和其他應收款增加570萬美元，主要是由於輝瑞公司與我們的全球合作和供應協定有關的應收賬款和與LUXTURNA銷售有關的貿易應收款，預付費用和其他資產增加了560萬美元，以及LUXTURNA商業化後庫存增加了2 070萬美元。業務負債變動中的重大項目包括應付帳款和應計費用減少90萬美元，主要是由於年終與獎金和其他相關應計薪金有關的大量應計項目。業務負債的變化還包括遞延收入增加9 300萬美元，主要原因是2018年1月與諾華簽訂許可證和商業化協議後收到1.05億美元，以及其他負債增加10萬美元。

截至2017年9月30日的9個月，用於經營活動的淨現金為1.278億美元，其中包括扣除非現金項目後的1.917億美元淨虧損。包括我們從2016年3月開始收購Gable的過程中獲得的1，570萬美元的減值費用和非現金所得税福利，以扭轉與減值100萬美元相關的遞延納税負債，以及與我們可供出售的證券相關的80萬美元。其他非現金項目包括520萬美元的過程內研發費用，其中包括與我們與Selecta的合作協議相關的第二次支付和權益投資支付、折舊費350萬美元、基於股票的補償費用3 380萬美元和非現金租金費用60萬美元。用於業務活動的現金淨額還包括業務資產和負債淨減少690萬美元。業務資產變動中的重大項目包括：其他應收賬款減少1 070萬美元，主要原因是我們的輝瑞應收賬款收到1 500萬美元的付款；預付費用和其他資產因與臨牀前和臨牀費用有關的大筆預付款而增加250萬美元。業務負債變動中的重大項目包括應付帳款和應計費用增加80萬美元，主要是由於與獎金有關的應計項目和其他相關的應計薪金因人員數目增加而增加。業務負債的變化還包括與改善租户津貼有關的遞延租金增加250萬美元和遞延收入減少470萬美元。

投資活動提供的現金淨額(用於)

截至2018年9月30日的9個月，投資活動提供的淨現金為8 470萬美元，其中包括出售我們的PRV的1.1億美元收益，但與購買有價證券相關的費用840萬美元抵消了這一淨額。購買財產和設備1 490萬美元，以及與LUXTURNA第一次產品銷售有關的200萬美元的產品里程碑付款。

在截至2017年9月30日的9個月中，用於投資活動的淨現金為1.816億美元，其中包括購買有價證券1.679億美元，購買財產和設備890萬美元，以及與我們的許可證協議有關的480萬美元付款。

籌資活動提供的現金淨額

截至2018年9月30日的9個月，融資活動提供的淨現金為6 120萬美元，其中包括5 000萬美元的長期債務收益、1 310萬美元的股票期權收益和根據我們的員工股票購買計劃發行普通股所得的160萬美元。這些資金被330萬美元抵消，因為我們回購了普通股，用於對截至2018年9月30日的9個月內持有的限制性股票進行預扣繳，並支付了20萬美元的長期債務。

截至2017年9月30日的9個月，融資活動提供的淨現金為3.968億美元，其中包括我們在2017年8月公開募股的淨收益3.8億美元，行使股票期權所得的1 700萬美元，以及根據員工股票購買計劃發行普通股所得的60萬美元。與既得税結算有關的60萬美元國庫券購買額和20萬美元長期債務支付額抵消了這一數額。

所需經費

我們預計，我們的開支將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們繼續商業化LUXTURNA，繼續研究和開發，繼續和開始臨牀試驗，並尋求對我們的產品候選人的監管批准。

截至2018年9月30日，我們的現金、現金等價物和有價證券的預期使用量為6.184億美元，這反映了我們基於當前計劃和業務狀況的意圖，隨着我們的計劃和業務條件的發展，未來的計劃和業務狀況可能會發生變化。我們實際支出的數額和時間可能因許多因素而有很大差異，包括我們的開發方案的進展情況、臨牀試驗的現狀和結果、為獲得所有預期適應症的產品候選人批准而可能需要進行的額外臨牀試驗、監管文件和行動的時間和結果、核準產品的商業化。以及任何技術收購或額外的合作，我們可以與第三方為我們的產品候選人和任何意外的現金需求。因此，我們的管理層對現有現金和現金等價物以及有價證券的分配保留了廣泛的酌處權。

根據我們計劃使用的現金、現金等價物和有價證券，我們估計這些資金將足以使我們繼續將LUXTURNA商業化，完成SPK-7001和SPK-8011的第1/2階段試驗，啟動SPK-8011的第三階段試運行，將我們的其他產品候選項目提前到2021年，併為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。上述估計並沒有考慮在我們與輝瑞和諾華的合作下收到任何里程碑付款。此外，我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，而且我們可以比我們目前預期的更快地使用我們現有的資本資源。

表外安排

在提交報告期間，我們沒有，目前也沒有適用的證券交易委員會規則所界定的任何表外安排。

合同義務

在2018年9月30日終了的季度裏，我們與富國銀行達成了信貸協議。更多信息見綜合財務報表説明中的注9。在管理部門討論和分析2017年12月31日終了年度表10-K年度報告中關於財務狀況和業務結果的討論和分析中，我們的合同義務和承諾沒有發生其他重大變化。

項目3.市場風險的定量和定性披露

我們面臨與利率變化有關的市場風險。截至2018年9月30日，我們有現金和現金等價物、限制性現金和有價證券，包括我們對Selecta的投資6.714億美元，主要投資於美國政府機構和公司證券、現金、存款憑證和貨幣市場賬户。我們有政策要求我們投資於高質量發行人的證券，限制我們對任何單個發行人的敞口，並確保足夠的流動性。我們對市場風險的主要風險是利率敏感性，利率敏感性受美國利率總體水平變化的影響。我們的有價證券受到利率風險的影響，如果市場利率上升，其價值將下降。如果市場利率從2018年9月30日的水平上立即和一致地提高100個基點，我們有價證券的淨公平市場價值就會導致大約270萬美元的假設下降。

項目4.管制和程序

對披露控制和程序的評價

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2018年9月30日我們的披露控制和程序的有效性。“交易所法”第13a-15(E)條和第15d-15(E)條所界定的“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據“交易法”提交或提交的報告中必須披露的信息得到記錄、處理、總結和報告，在證券交易委員會的規則和表格規定的期限內。披露控制和程序包括(但不限於)旨在確保一家公司在根據“外匯法”提交或提交的報告中披露的信息，並酌情向該公司管理層，包括其首席執行官和主要財務官員通報的控制和程序，以便及時作出關於所需披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論其設計和操作多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，而管理層在評估可能的管制和程序的成本效益關係時必然會運用其判斷。根據對截至2018年9月30日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論認為，截至這一日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

財務報告內部控制的變化

隨着我們加大對LUXTURNA的商業化努力，我們對庫存和銷售商品的成本實施了內部控制。在截至2018年9月30日的季度內，我們對財務報告的內部控制(如“外匯法”第13a-15(F)條和第15d-15(F)條所界定的)沒有發生任何其他變化，對財務報告的內部控制產生了重大影響，或相當可能對財務報告的內部控制產生重大影響。

第二部分。其他資料

項目1.法律程序

我們目前不受任何實質性法律程序的制約。

項目1A。危險因素

以下的風險因素和其他信息，包括在本季度報告表10-Q應仔細考慮。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前所不知道或我們目前認為不太重要的額外風險和不確定因素也可能損害我們的業務運作。請參閲本季度報告表10-Q的開頭，以討論一些具有前瞻性的陳述，這些風險因素限定了這些陳述。如果出現以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景都可能受到重大和不利的影響。

與我們財務狀況有關的風險

雖然我們在2018年6月30日終了的季度有淨收益，但自成立以來，我們總體上出現了淨虧損。我們預計在可預見的未來會出現虧損，而且在可預見的未來也不會保持2018年6月30日終了的季度的盈利能力。

自成立以來，我們總體上遭受了淨虧損。在截至2017年9月30日和2018年9月30日的9個月中，我們的淨虧損分別為1.917億美元和1，360萬美元。截至2018年9月30日，我們的累計赤字為5.244億美元。我們主要通過私募發行優先股、2015年2月4日結束的首次公開募股(IPO)以及於2015年12月28日、2016年6月20日和2017年8月9日結束的後續發行，為我們的業務提供資金。在扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後，我們獲得了7.758億美元的IPO和後續發行淨收益。我們大力致力於研究和開發，包括臨牀和臨牀前開發我們的產品候選人，以及建立我們的團隊和參與活動，為LUXTURNA的商業啟動做準備。在可預見的將來，我們預計將繼續承擔大量開支和不斷增加的經營損失。我們所遭受的淨損失可能在每個季度都有很大的波動。我們預計，如果我們：

LUXTURNA是我們唯一被批准銷售的產品，到目前為止，它只在美國被批准用於治療經證實的雙等位基因RPE 65突變相關視網膜營養不良患者，這些患者的視網膜細胞是由他們的治療醫生決定的。我們創造收入的能力將取決於LUXTURNA的商業銷售的成功。然而，LUXTURNA在美國的成功商業化面臨許多風險。LUXTURNA是我們的第一次商業發射，也不能保證我們能夠成功地做到這一點。有許多不成功的產品未能滿足市場潛力預期的例子，包括

那些製藥公司擁有比我們更多的經驗和資源。我們預計，單憑LUXTURNA的銷售收入將不足以使我們盈利。

為了成為和保持盈利，我們必須開發和商業化更多具有巨大市場潛力的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的產品候選人的臨牀前測試和臨牀試驗，為這些產品候選人獲得市場營銷批准，製造、營銷和銷售我們可以獲得市場營銷批准的產品，以及滿足任何營銷後要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動成功，即使我們這樣做，我們可能永遠不會產生足夠大的收入，以實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或增加盈利的基礎上的季度或年度。我們如果不能成為並保持盈利，就會降低我們公司的價值，並可能損害我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也會使我們的股東失去他們全部或部分的投資。

我們從產品銷售中獲得的收入有限，可能永遠不會盈利。

我們從產品銷售中獲得收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功開發和商業化產品的能力。

雖然我們在2018年第一季度開始從銷售LUXTURNA中獲得收入，但除非我們完成更多產品候選產品的開發，並獲得商業化所需的監管批准，否則我們不會實現盈利。我們從產品銷售中獲得收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者在以下方面的成功：

我們預計，在美國將LUXTURNA商業化以及獲得營銷批准的任何其他產品都會產生重大成本。即使通過銷售LUXTURNA和任何其他經批准的產品產生收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得更多的資金才能繼續運營。

我們有限的經營歷史可能使股東難以評估我們迄今業務的成功，並評估我們未來的生存能力。

我們成立於2013年3月。迄今為止，我們的業務僅限於組織和配備我們公司的人員、業務規劃、籌集資金、獲取技術、確定潛在的產品候選人、對我們最先進的產品候選人進行臨牀前研究和臨牀試驗、進行LUXTURNA的商業啟動和建立合作關係。雖然我們已經開始了LUXTURNA商業化的最初階段，但我們沒有藥品商業化的歷史，目前仍在啟動LUXTURNA的過程中，迄今還沒有從銷售LUXTURNA中獲得大量收入。因此，如果我們有更長的經營歷史，股東對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像他們所能做的那樣準確。我們正處於從一家以研究為重點的公司過渡到一家也能夠支持商業活動的公司的早期階段。在這種過渡中，我們可能不會成功。

我們可能需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，也可能根本無法獲得。如果需要的話，如果不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的某些產品開發和商業化努力或其他業務。

我們期待我們的開支增加，因為我們繼續研究和開發，並尋求市場批准，我們的產品候選人。此外，我們預計將在產品銷售、醫療事務、診斷、營銷、製造和分銷方面支付大量費用，以支持LUXTURNA和我們獲得營銷批准的任何其他產品。因此，我們可能需要為我們的持續行動獲得大量額外資金。如果我們不能以有吸引力的條件籌集資金，或者根本無法籌集資金，我們就可能被迫推遲、減少或取消我們的某些研究和開發項目和/或商業化努力。

自成立以來，我們的業務消耗了大量的資金。截至2018年9月30日，我們的現金、現金等價物和有價證券為6.184億美元。截至2018年9月30日，我們的運營費用為1.868億美元。我們預期在可預見的將來會招致大量的營運開支。我們估計，截至2018年9月30日，我們的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠支付2021年的運營費用和資本支出要求。我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，我們可以比我們目前預期的更快地使用我們現有的資本資源。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的產品候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年的時間才能完成。我們可能永遠不會產生必要的數據或結果，以獲得營銷批准和實現產品銷售的任何產品以外的LUXTURNA。此外，LUXTURNA或任何其他產品，我們獲得營銷批准可能無法取得商業成功。來自產品候選方的任何產品收入，以及根據我們的合作協議進行的任何商業里程碑或版税支付，都將來自於或基於產品的銷售，如果有的話，這些產品在許多年內可能無法在商業上獲得。因此，我們需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。如果通過出售股票或與股票掛鈎的證券籌集更多的資本，這些證券的發行可能會對我們目前的股東造成巨大的稀釋，這些條件可能包括清算或其他對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。此外，我們發行更多證券，不論是股本或債務，或發行股票的可能性，都可能令我們的普通股市價下跌，而現時的股東可能不同意我們的融資計劃或融資條款。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。

與LUXTURNA相關的風險

LUXTURNA的商業成功取決於患者、醫生和付費者接受和採用LUXTURNA治療由RPE 65基因雙等位突變引起的遺傳性視網膜疾病(IRD)的程度。

LUXTURNA的商業成功取決於病人、醫生和付款人接受和採用LUXTURNA治療RPE 65基因雙等位突變引起的遺傳性視網膜疾病(IRD)的程度，我們不知道我們或其他人在這方面的估計是否準確。雖然我們開展活動，以提高人們對基因檢測和遺傳性視網膜疾病的認識，但市場對LUXTURNA的接受程度存在很大不確定性。此外，醫生可能不開LUXTURNA，患者可能不願意使用LUXTURNA，如果不提供覆蓋面或補償不足。此外，在非試驗環境中使用LUXTURNA可能會導致意外、更嚴重或更多的不良反應，這可能會對LUXTURNA的商業前景產生負面影響。此外，任何其他基因治療計劃的重大負面發展，或我們未能滿足任何營銷後的監管承諾和要求，我們正在或可能成為的對象，可能會對LUXTURNA的商業結果和潛力產生不利影響。我們正在對接受LUXTURNA治療的患者進行營銷後觀察研究，以進一步評估LUXTURNA的長期安全性。如果這項長期研究的結果對LUXTURNA的收益/風險構成產生負面影響，那麼LUXTURNA的商業結果以及潛在的任何其他我們獲得營銷批准的產品都可能會大大減少。

作為我們計劃通過有限的專門治療IRDS的中心在美國銷售LUXTURNA的一部分，我們已經培訓了玻璃體視網膜外科醫生來執行必要的外科手術，通過視網膜下注射來管理LUXTURNA。這一程序需要大量的技能和培訓。此外，如果我們不能徵聘或培訓足夠的視網膜外科醫生，並在其後保留足夠的醫生，以便適當地進行這一手術，那麼LUXTURNA的供應就會大大減少，這將對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生不利影響。我們努力教育醫學界和第三方付費者瞭解LUXTURNA和我們的產品候選產品的好處，可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。由於LUXTURNA和其他潛在產品的複雜性和獨特性，這種努力可能需要比通常需要的更多的資源。

我們已經向EMA提交了一份經過驗證的LUXTURNA營銷授權申請(MAA)，但根據EMA的意見獲得歐盟委員會的批准是一個漫長而昂貴的過程。當MAA提交給EMA時，由EMA的CHMP進行相關的科學評估，並準備關於產品是否適合授權的科學意見。這一科學意見被送交歐洲委員會，歐洲委員會在就MAA作出最後決定之前，必須諮詢人類使用的醫藥產品常設委員會。常設委員會由歐盟成員國代表組成，由一名無表決權的歐盟委員會代表擔任主席。歐洲議會也有一個相關的“尊重人權法”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定給予或拒絕給予營銷授權方面沒有越權。根據集中式程序，評估MAA的最長時間為210天。這不包括申請人在回答CHMP提出的問題時提供補充資料或書面或口頭解釋的時鐘站。CHMP於2018年9月21日通過了一項積極的意見，建議批准LUXTURNA。

即使一種產品的候選產品獲得批准，歐盟委員會也可能限制產品銷售的適應症，在產品標籤上要求廣泛的警告，或者要求昂貴和耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。我們已與諾華公司簽訂了一項許可證和商業化協議，以便在美國境外開發和商業化沃蒂安基因neparvovec。在美國以外地區取得的商業成功取決於我們能否獲得EMA批准的MAA，如果獲得批准，諾華公司在美國境外成功地將其商業化。我們有

諾華公司將在獲得市場營銷批准的情況下，將有限的資源控制在沃蒂安基因neparvovec商業化的資源的數量和時間上。

如果RPE 65介導的税務局病人人數少於我們的估計，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

有幾個因素可能有助於使實際的病人人數誰接受了新麻風病可能低於潛在的可尋址市場。這包括在許多不發達市場上缺乏新療法的廣泛供應和有限的補償。此外，疾病進展到治療時間的嚴重程度，特別是在某些退化的情況下，如RPE 65基因突變引起的IRDS，很可能會減少由於不可逆轉的細胞死亡而進行的基因治療所帶來的治療效益。此外，由於操作上的挑戰或錯誤的發病率和發病率假設，我們的病人鑑定工作可能不會成功。最後，某些患者的免疫系統可能阻止某些基因治療產品成功地傳遞到目標組織，從而限制了治療結果。

如果我們無法從第三方付費者那裏獲得足夠的LUXTURNA，醫生和病人採用LUXTURNA可能會受到限制，這可能會影響我們成功地將LUXTURNA商業化的能力。

雖然我們已經與某些第三方付款人就我們對LUXTURNA的價格達成了協議，但我們仍然可能受到來自其他第三方支付方和公眾對我們定價的巨大抵制。為了幫助第三方支付者和患者獲得和覆蓋LUXTURNA，我們提出了新的支付和分配方案，以幫助支付LUXTURNA的成本，包括直接銷售給付款人和基於結果的回扣安排。即使有了這些項目，第三方支付者和公眾對LUXTURNA的成本也可能有很大的抵制。此外，如果對LUXTURNA的償還取決於基於結果的退税安排，我們今後可能有責任支付回扣。耐久性是我們在基於結果的退税安排中使用的一個因素，而我們的耐久性數據的負面變化可能會對我們成功地將LUXTURNA商業化的能力產生負面影響。這些新的支付計劃可能不足以讓第三方支付者提供保險，如果我們無法獲得足夠的LUXTURNA保險，醫生和病人對LUXTURNA的採用可能會受到限制。這反過來會影響我們成功地將LUXTURNA商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

與產品開發相關的風險

我們的基因治療產品的候選產品是基於一種新的技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們的研究和開發工作集中在我們的基因治療平臺上，我們未來的成功取決於我們成功地開發出可行的基因治療產品。我們不能保證在開發新產品時不會遇到問題或延誤，這些問題或拖延不會造成意外的成本，也不能保證任何此類開發問題都能得到解決。目前，LUXTURNA是美國唯一被批准用於遺傳病的基因治療產品，歐盟僅批准了兩種基因治療產品。儘管我們打算利用LUXTURNA在臨牀前和臨牀上開發候選產品的經驗，但我們可能無法減少其他基因治療開發項目的開發時間和成本。我們還可能在擴大我們的製造能力方面遇到意想不到的問題或延誤，這可能妨礙我們完成臨牀試驗，履行我們合作的義務，或成功地將LUXTURNA和任何其他產品商業化，而我們在及時或有利可圖的基礎上獲得營銷批准。我們，一個合作者或另一個小組可能發現一個以前未知的風險與AAV，這可能會延長觀察所需的時間，以獲得監管批准，或可能需要額外的臨牀測試。

此外，FDA、歐洲聯盟委員會、EMA、歐盟成員國主管當局和其他監管當局的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於確定產品候選產品的安全性和有效性的標準，因產品候選產品的類型、複雜性、新穎性、預期用途和市場而有很大差異。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他的、知名度更高或研究範圍更廣的產品候選人花費更多的費用和時間。只有兩種用於基因疾病的基因治療產品，UniQure N.V.‘s Glybera和GlaxoSmithKline plc’s Strivelis，獲得了歐盟委員會的市場授權。繼營銷授權持有人決定不申請相關續簽後，該公司的營銷授權隨後到期。LUXTURNA是唯一獲得FDA市場批准的遺傳病基因治療產品。我們還不知道歐盟委員會是否或何時會授權。即使我們成功地開發了更多的產品候選產品，也很難確定這些產品在美國或歐盟獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢，也很難確定我們獲得營銷批准的任何其他產品商業化需要多長時間。此外，歐盟委員會授予的營銷授權可能並不能説明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。

調控基因和細胞治療產品的調控要求已經頻繁變化，並可能在未來繼續改變。FDA在生物製劑評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級療法辦公室，以鞏固對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，以便在其審查中向CBER提供諮詢意見。在接受國家衞生研究院(National Institute of Health，簡稱NIH)為重組DNA研究提供資金的機構進行的基因治療臨牀試驗，也有可能受到監管事務認證(RAC)的審查；然而，NIH在2014年宣佈，只有在標準監督機構無法對這些試驗進行評估並構成異常風險的情況下，RAC才會公開審查臨牀試驗。儘管FDA決定單個基因治療方案是否可以繼續進行，但RAC公開審查程序如果進行，可能會推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗設計並批准了其啟動。相反，FDA可以將IND放在臨牀上，即使RAC提供了有利的審查或免除了深入的、公開的審查。如果我們聘請NIH資助的機構，如CHOP，進行臨牀試驗，該機構的機構生物安全委員會及其機構審查委員會(Irb)將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利進展可能導致FDA或其他監督機構改變對我們任何產品候選人的批准要求。同樣，歐洲委員會可能會發布關於基因治療藥物產品開發和銷售授權的新準則，並要求我們遵守這些新準則。

這些監管審查委員會和諮詢小組以及它們頒佈的新準則可能會延長監管審查進程，要求我們進行更多的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的改變，推遲或阻止這些產品候選產品的批准和商業化，或導致批准後的重大限制或限制。當我們提升我們的產品候選人，我們將被要求諮詢這些監管和諮詢小組，並遵守適用的指導方針。如果我們不這樣做，我們可能被要求推遲或停止開發我們的某些產品候選人。這些額外的程序可能導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得監管批准以將潛在產品推向市場所需的費用，可能會削弱我們產生足夠產品收入的能力，而我們的業務、財務狀況、經營結果及前景亦會受到重大及不利的影響。

由於我們正在開發用於治療幾乎沒有臨牀經驗的疾病的產品候選產品，而且在某些情況下，使用新的終點或方法，因此，某些監管當局可能不考慮我們臨牀試驗的終點以提供臨牀有意義的結果的風險增加了。

除了美國的LUXTURNA外，沒有任何藥物療法可以治療由雙等位基因RPE 65基因突變引起的IRD。此外，開發治療IRDs的藥物的臨牀試驗經驗有限。IRDS的某些方面使得歷史上用於視覺臨牀試驗的藥效端點不太適用於臨牀終點。因此，這些疾病的臨牀試驗的設計和進行會增加風險。此外，某些IRDs的治療，如CHM，可能需要評估反映功能視力穩定而不是改善的臨牀終點。評估這些終點可能需要更長時間的觀察，並可能推遲完成我們可能進行的任何審判。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不代表在以後的試驗中取得的結果。

臨牀前研究或先前臨牀試驗的結果不一定能預測未來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果也不一定表示最終結果。我們的產品候選人可能無法在臨牀開發中顯示出所期望的安全性和有效性，儘管在臨牀前的研究中顯示出了積極的結果，或者已經成功地通過了初步臨牀試驗或臨牀試驗的初步階段。

我們有限的安全性和有限的臨牀療效數據，使用SPK-7001和SPK-8011在人類。沒有人能保證，我們的任何產品候選產品的臨牀前研究的結果最終將導致臨牀試驗的成功。此外，我們不能保證在我們的臨牀前研究和其他產品的臨牀試驗中取得同樣或類似的成功。

藥物和生物產品在臨牀試驗中的失敗率很高。許多製藥和生物技術行業的公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗取得了有希望的結果之後。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。此外，由於許多因素，包括在產品候選開發期間監管政策或要求的變化，我們可能會遇到監管延遲或拒絕。任何這類延誤都會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大和不利的影響。

我們可能會發現很難在我們的臨牀試驗中登記受試者，這可能會推遲或阻止我們對我們的產品候選人進行臨牀試驗。

確定並註冊合適的學科來參與我們的產品候選人的臨牀試驗是我們成功的關鍵。臨牀試驗開始和結束的時間取決於我們招募受試者參與和完成臨牀發展計劃的能力。例如，血友病試驗通常需要更長的時間登記，因為現有的治療。我們在先前的血友病試驗中經歷了緩慢的註冊，我們可能會在目前或未來的任何臨牀試驗中經歷類似的延遲。患有此病的病人可能猶豫不決或不願參加我們的基因治療研究，原因有多種：生物技術或基因治療領域的不良事件引起的負面宣傳、同類患者羣體的競爭性臨牀試驗、使用我們的載體或平臺的產品的臨牀試驗或其他原因。這些因素可能會推遲招聘對象、進行研究和獲得產品候選人的監管批准的時間表。這些延遲可能導致增加成本，推遲我們的產品候選產品，延遲測試我們產品候選產品的有效性，或者完全終止臨牀試驗。

我們可能無法確定、招募和招收足夠數量的受試者，或那些具有所需或期望特徵的人，以便及時完成我們的臨牀試驗。入學和試驗完成受到下列因素的影響：

我們目前的產品候選產品正在開發以治療罕見的疾病。對於我們成功開發的任何其他產品，我們計劃在美國以及隨後在歐盟尋求初步的營銷批准。如果我們不能註冊足夠數量的合格受試者參加FDA、EMA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、註冊和完成臨牀試驗的能力都面臨着在外國開展業務所特有的諸多風險，其中包括：

如果我們難以按計劃招收足夠的受試者進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃進行的臨牀試驗，因為任何試驗都會對我們的業務、財務狀況、手術結果和前景產生不利影響。

我們可能會在臨牀試驗中遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全或有效，使適用的管理當局滿意。

在獲得市場管理機構批准銷售我們的產品候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明產品候選產品的安全性和有效性。臨牀檢測昂貴，耗時，結果不確定。我們不能保證任何臨牀試驗都會按計劃進行或如期完成。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀發展的事件包括：

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能給我們帶來額外的成本，或削弱我們從產品銷售中產生收入或實現監管和商業化里程碑或產品特許權使用費的能力。此外，如果我們對產品的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行更多的研究，以便將我們修改過的產品候選產品與早期版本連接起來。臨牀試驗的延遲也可以縮短我們可能有專有權將我們的產品候選人商業化或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的任何時期，這可能會損害我們成功地將我們的產品候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或與我們的產品或產品候選人有關的安全問題或嚴重不良事件，我們可以：

我們的產品和產品候選者以及管理我們的產品和產品候選人的過程可能會造成不良的副作用，或具有其他特性，這些特性可能會延遲或阻止其監管審批，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷批准之後造成重大的負面後果。

在過去的基因治療中有幾個顯著的副作用，包括在使用其他載體的其他試驗中報告的白血病和死亡病例。雖然已經開發了新的重組載體來減少這些副作用，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生額外的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的其他成分的持續生物活性，在接觸基因治療產品後，也可能出現延遲不良事件的潛在風險。

使用基因治療產品可能產生的副作用包括用藥後早期的免疫反應，這種反應雖然不一定對病人的健康不利，但可能大大限制治療的有效性。在先前涉及AAV載體的基因治療的臨牀試驗中，一些受試者經歷了T細胞反應的發展，即在載體進入靶細胞後，細胞免疫反應系統通過激活的T細胞觸發轉移細胞的清除。如果我們的載體表現出類似的效果，我們無法用免疫抑制方案來減輕這種影響，我們可能會決定或被要求停止或延遲我們的產品候選產品的進一步臨牀開發，我們的商業努力可能會受到重大和不利的影響。

除了產品或候選產品可能引起的任何潛在副作用外，管理過程或相關程序也會產生不良副作用。如果有任何這樣的不良事件發生，我們的營銷授權或臨牀試驗可能被暫停或終止。例如，fda將我們第二次公開標籤的LUXTURNA臨牀試驗(我們稱之為102試驗)暫時擱置，因為我們自願停止了登記，並報告了在給LUXTURNA後注射類固醇引起的嚴重不良事件，以管理與標準玻璃體切除術患者在使用LUXTURNA之前所經歷的標準玻璃體切除術程序相關的術後炎症。我們隨後調整了有關使用當地類固醇的協議，FDA公佈了臨牀擱置，允許試驗繼續進行。

如果今後我們無法證明這些不良事件是由管理程序或相關程序造成的，則FDA、歐洲委員會、EMA或其他管理當局可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的產品候選產品，以滿足任何或所有針對性的指示。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都與產品無關，這些事件也會影響患者的招募或登記病人完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止對我們的任何產品候選人的臨牀試驗，這些產品候選人的商業前景可能會受到損害，我們從這些產品候選人中產生產品收入的能力可能會被推遲或消除。任何這些情況都可能損害我們開發其他產品候選人的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，fda可能要求我們採用REMS，而其他非美國監管機構可以施加其他具體義務作為批准的條件，以確保我們產品候選方的利益大於其風險，這可能會延誤我們的產品候選產品的批准或商業接受。REMS除其他外，可包括與衞生保健從業人員或患者的溝通計劃，以及確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。類似的風險管理計劃可以由包括歐盟委員會在內的外國司法機構實施。此外，如果我們或其他人後來發現產品候選人造成的不良副作用，可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

任何這些事件都可能使我們無法獲得或保持市場對LUXTURNA和任何其他產品的接受，而這些產品是我們獲得營銷批准的，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能無法獲得額外的孤兒藥品名稱，或獲得和保持孤兒藥物的任何產品專賣權。如果我們的競爭對手獲得監管當局確定的產品的孤兒藥品排他性，並將與我們的產品候選產品相同的適應症處理，我們可能在相當長的一段時間內無法獲得適用的監管當局批准的競爭產品。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可以將針對相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可以指定一種產品候選品為孤兒藥物，如果它打算治療一種罕見的疾病或疾病，通常定義為在美國病人少於20萬人，或者，在美國，病人人數超過20萬，人們沒有合理的預期，研發這種藥物的成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，歐洲醫學協會的孤兒藥品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進旨在診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的產品的開發，這種疾病影響到歐盟每10，000人中不超過5人。此外，對旨在診斷、預防或治療危及生命、嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病的產品給予孤兒稱號，如果沒有獎勵措施，歐盟的藥物銷售不可能足以證明開發藥物或生物產品的必要投資是合理的。歐盟和美國以外的一些但並非所有司法管轄區都有類似的“孤兒藥物”名稱。

經批准，LUXTURNA被FDA授予孤兒藥物專屬權，用於治療RPE 65基因雙等位突變引起的IRD。根據這種在美國的孤兒藥物排他性，除下文討論的某些例外情況外，FDA被禁止批准另一種產品的營銷申請，該產品構成相同的藥物，治療相同的適應症，為期七年，在某些情況下可以延長六個月，如下文所述。孤兒藥品的指定並不保證孤兒藥品的排他性，被先前批准的孤兒產品的孤兒排他性阻止時，指定的孤兒藥品將被市場拒絕批准。

LUXTURNA由於RPE 65突變而被歐洲委員會指定為治療LCA和RP的孤兒藥物。SPK-9001已獲得美國食品和藥物管理局的突破性治療和孤兒藥物認證.SPK-8011已被FDA指定為突破療法.SPK-7001已被FDA和歐洲委員會批准為治療CHM的孤兒藥物。SPK-TPP1已被FDA授予孤兒產品，用於治療因TPP 1缺乏症引起的CLN 2疾病(神經元類脂褐變症(NCL)。

如果我們要求為我們的其他目前或未來的產品候選人指定孤兒藥物，則不能保證FDA或歐洲委員會將授予我們的任何產品候選人這樣的稱號。此外，將我們的任何產品候選人指定為孤兒產品並不能保證任何監管機構將加快對該產品候選人的監管審查，或最終批准該產品候選人，也不限制任何監管機構在我們的產品候選人獲得獨家營銷批准之前，向其他公司的產品候選人授予孤兒藥品名稱的能力。

一般來説，如果被指定為孤兒藥物的產品候選人因其指定的指示而獲得第一次營銷批准，則該產品有權享受一段營銷獨家期，這使得FDA或歐洲聯盟委員會無法批准構成同一藥品治療同一疾病或條件的產品的另一項營銷申請，除非在有限的情況下。如果另一讚助商在我們之前獲得批准(不管我們的孤兒藥品名稱如何)，如果我們的產品是同一種疾病或條件的相同產品，在適用的獨家期內，我們將無法獲得市場批准。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果BLA的贊助商提交的兒科數據能夠公平地迴應FDA對此類數據的書面要求，那麼在美國的排他期可以延長6個月。如果在第五年年底確定不再符合孤兒指定標準，例如，某一產品不再符合指定孤兒藥物的標準，或者該產品利潤充足，以致市場排他性不再合理，則歐盟的排他性期限可縮短為六年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的產品滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需要，則可撤銷孤兒藥品的排他性。

即使我們對LUXTURNA保持孤兒藥物排他性，或者為產品候選獲得孤兒藥物排他性，這種排他性也不能有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於同一疾病或條件。在美國，即使在一種孤兒藥物得到批准之後，如果FDA認為後一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上表現更安全，FDA也可以批准另一種藥物用於同樣的情況，更有效或對病人護理作出重大貢獻或獨家持有人同意批准另一種產品，或如果保薦人不能提供足夠數量的產品。目前尚不清楚監管機構將採用什麼標準來確定基因治療在孤兒藥物命名下的相似性。在歐盟，如果第二申請人可以在其申請中證明其醫藥產品雖然與已批准的孤兒醫藥產品相似，但如果原孤兒醫藥產品的營銷授權持有人持有原孤兒醫藥產品的市場授權書，則可對同一孤兒指示的類似藥品給予市場授權。

同意第二次孤兒醫藥產品申請，或者原孤兒醫藥產品營銷授權持有人不能提供足夠數量的孤兒藥品。

FDA指定突破性療法可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程，也不會增加我們的任何產品候選人在美國獲得市場認可的可能性。

我們已獲得SPK-9001治療血友病B和SPK-8011治療血友病A的突破性治療稱號，我們今後可申請美國其他產品的突破性治療指定。突破性治療產品候選產品被定義為單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品候選產品，初步的臨牀證據表明，與現有療法相比，該產品的候選產品可能在一個或多個臨牀意義上有很大的改善。FDA將努力確保突破性治療產品候選人的贊助者得到：(I)關於有效藥物開發計劃的強化指導；(Ii)高級管理人員和有經驗的工作人員積極參與積極、協作和跨學科的審查；(Iii)滾動審查過程，使FDA可以在贊助商提交完整申請之前考慮審查BLA的部分內容。被FDA指定為突破性療法的產品候選人如果得到臨牀數據的支持，可能有資格接受優先審查。

指定為突破性治療是由FDA酌處。因此，即使我們相信我們的產品候選人之一符合被指定為突破性治療的標準，FDA也可能不同意。在任何情況下，接受突破性治療指定，或贖回罕見的兒科疾病優先審查Voucher的產品候選人，可能不會導致更快的開發過程，審查或批准比根據傳統的FDA程序考慮批准的產品，在任何情況下，不能保證最終批准FDA。此外，儘管SPK-9001和SPK-8011被指定為突破性治療產品的候選產品，FDA可能會決定其中一種或兩者都不再滿足指定的條件並予以撤銷，或決定該產品的申請不會得到優先審查。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測何時，或是否，我們將獲得監管機構的批准，以便將產品候選品商業化，而且批准的範圍可能比我們所尋求的範圍更窄。

我們不能商業化一個產品的候選產品，直到適當的管理當局審查和批准該產品的候選。即使我們的產品候選人在臨牀試驗中達到了他們的安全和有效終點，監管當局也可能無法及時完成他們的審查過程，或者我們可能無法獲得監管機構的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准、限制或批准條件，可能會導致額外的延誤。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，我們可能會因未來立法或行政行動中的額外政府監管或監管權力政策的變化而受到延誤或拒絕。

監管當局也可以批准一種比要求更有限的適應症的候選產品，或者它們可能以狹窄的適應症、禁忌症或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求在使用條件方面發出警告或採取預防措施，或者在進行昂貴的營銷後臨牀試驗時給予批准。此外，管理當局可能不批准標籤要求，或允許宣傳的要求，是必要的或可取的，以成功的商業化，我們的產品候選人。上述任何一種情況都可能對我們的產品候選者的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大和不利的影響。

此外，管理當局可能需要同時批准，或CE標記，一個配套的診斷設備。對於我們目前正在開發的產品候選產品，我們認為，基於症狀的診斷，再加上根據臨牀實驗室改進修正案(CLIA)認證的實驗室開發和管理的現有基因測試，足以診斷患者，就LUXTURNA而言，FDA已經允許進行診斷。然而，對於未來的產品候選者，可能需要使用FDA批准的或FDA批准的診斷測試或經外國當局或歐盟認證的CE批准的同等測試來診斷患者或確保在試驗對象中安全有效地使用產品候選產品。FDA稱這種測試為體外配套診斷設備。2014年7月31日，FDA宣佈發佈一份最終指導文件，描述該機構目前對體外配套診斷設備的開發和監管的想法。最後指南闡明瞭一種政策立場，即當治療產品的安全和有效使用取決於診斷設備時，FDA通常需要在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷設備。最終指南允許同時批准藥物/設備的一般規則有兩個例外，即當治療產品的目的是治療嚴重和危及生命的情況，而沒有替代辦法的情況下，以及當批准的治療劑出現嚴重的安全問題時，並且尚未得到FDA批准或FDA批准的配套診斷測試。目前尚不清楚FDA將如何將這一政策應用於我們目前或未來的基因治療產品候選產品。如果FDA認為用於診斷我們的治療方法的患者的基因測試是需要FDA批准或批准的體外輔助診斷，我們可能會在為我們的產品候選人獲得BLA的批准方面面臨重大的延遲或障礙。在歐盟，歐洲第(EU)2017/746號條例

議會和理事會2017年4月5日關於體外診斷醫療設備的規定將從2022年起適用，並廢除目前適用的規定。第2017/746號條例將對我們施加額外的義務，這可能會影響我們在歐盟產品候選人的開發和授權。

即使我們獲得了產品候選產品的監管批准，我們的產品仍將受到監管的監督。

LUXTURNA，以及我們獲得監管批准的任何產品候選人，都將在製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、記錄保存和提交安全和其他後市場信息方面受到持續的監管要求。我們為我們的產品候選人獲得的任何監管批准也可能受到REMS或作為外國管轄範圍內的同等主管部門，特別是歐盟委員會規定的營銷授權的具體義務、對可能銷售產品的已批准用途的限制或對批准條件的限制，或包含對可能昂貴的營銷後測試的要求，包括第四階段的臨牀試驗，以及監測產品的質量、安全性和有效性。例如，在美國，認可的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件和任何不符合BLA規範的產品的故障。fda指南建議接受某些類型基因治療的患者進行長達15年的潛在不良事件的隨訪觀察，我們的每一項臨牀試驗都包括15年的長期隨訪階段。獲得批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA批准對批准的產品、產品標識或製造過程進行某些更改。廣告和宣傳材料必須符合“聯邦食品藥品和化粧品法”和實施條例，除其他可能適用的聯邦和州法律外，還必須遵守FDA的監督和營銷後報告義務。

在歐盟，我們產品的廣告和推廣受到歐盟法律的制約，這些法律涉及醫藥產品的推廣、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業做法。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可適用於醫藥產品的廣告和宣傳。這些法例可限制或限制向公眾宣傳我們的產品，亦可能限制我們與醫護專業人士的推廣活動。這些法律要求醫藥產品的宣傳材料和廣告必須符合經主管當局批准的產品特性摘要，即SmPC。SmPC是向醫生提供有關藥物安全和有效使用的信息的文件。它是醫藥產品營銷授權的內在組成部分。推廣與SmPC不符的醫藥產品被認為是標籤外促銷，這在歐盟是被禁止的。歐盟一級和個別歐盟成員國的適用法律也禁止向消費者直接宣傳處方藥。違反歐盟醫藥產品推廣規則的行為可通過行政措施、罰款和監禁予以懲處。

此外，產品製造商及其設施可能需要支付申請費和項目費，並接受FDA和其他管理當局的持續審查和定期檢查，以確保遵守現行的cGMP、要求和遵守在BLA或國外營銷應用程序中所作的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品以前未知的問題，如意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造或與該產品的推廣、營銷或標籤不符的設施的問題，監管當局可對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求召回或退出市場或暫停生產。

如果我們不遵守適用於LUXTURNA或批准後的任何其他產品的監管要求，管理當局可以：

任何政府對涉嫌違法行為的調查，都可能需要我們花費大量的時間和資源來作出反應，並可能引起負面的宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能妨礙我們將產品候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA的政策，以及同等的外國監管機構的政策，可能會改變，並可能頒佈更多的政府法規，以防止、限制或延遲對我們產品候選產品的審批。無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來的立法或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何我們可能獲得的營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大和不利的影響。

醫藥產品的銷售授權人和製造商在獲得製造和銷售授權之前和之後都要受到歐洲環境管理局和個別歐盟成員國主管當局的全面監管監督。這包括對cGMP規則的遵守情況的控制，cGMP規則控制生產過程的質量控制，並要求文件、政策和程序。我們和我們的第三方製造商將被要求確保我們的過程，方法和設備符合cgmp。我們或我們的任何第三方夥伴，包括供應商、製造商和分銷商，如果不遵守歐盟法律和歐盟個別成員國有關醫藥產品的臨牀試驗、生產批准、銷售授權的相關國家法律，無論是在給予營銷授權之前還是之後，以及在獲得授權後銷售這類產品，都可能導致行政、民事方面的後果，或者刑事處罰。這些處罰可包括延誤或拒絕授權進行臨牀試驗或給予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停或營銷授權的變更、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、操作限制、禁令、吊銷許可證、罰款和刑事處罰。

此外，歐盟關於藥物警戒的立法，或對藥物安全的評估和監測，規定歐洲藥品管理局和歐盟成員國主管當局有權要求公司在批准後進行額外的臨牀療效和安全研究。該立法還規定了營銷授權人在額外監測、不良事件管理和報告方面的義務。根據藥物警戒法例及其有關規例和指引，我們可能需要收集有關已銷售產品的風險和利益的繁重數據，並可能需要對這些風險和利益進行持續的評估，包括可能需要進行額外的臨牀研究，這可能會耗費時間和費用，並可能影響我們的盈利能力。不遵守這些義務可能導致營銷授權的變更、暫停或撤銷，或施加財務處罰或其他強制措施。

在一個技術日新月異的環境中，我們面臨着巨大的競爭，我們的競爭對手有可能在我們面前獲得監管批准，或開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況以及我們成功地推銷我們的產品和產品或使其商業化的能力產生不利影響。

生物技術和製藥工業，包括基因治療領域，其特點是技術的迅速變化、激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們面臨許多不同來源的實質性競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

我們知道一些公司專注於開發各種適應症的AAV基因療法，包括Abeona治療公司、Adverum生物技術公司、Am古治療公司、應用遺傳技術公司、Asklepios生物製藥公司、Audentes治療公司、Axovant科學公司、BioMarin製藥公司、GenSight生物科學公司、同源藥物公司、Horama SAS公司、Lysogene SAS公司、Asklepios生物製藥公司、Asklepios生物製藥公司和Asklepios生物製藥公司。MeiraGTx有限公司、Nightstar治療公司、PTC治療學公司、Regenxbio公司、Sangamo治療學公司、Sarepta治療公司、Solid Bioscience公司、Ultragenyx製藥公司、uniQure N.V.和Voyager治療公司，以及幾家涉及基因傳遞或修飾和基因表達調節方法的公司。競爭對手在基因治療技術上的任何進步都可能被用來開發能夠與LUXTURNA和我們的任何產品候選產品競爭的療法。

對於我們開發的LUXTURNA和臨牀產品候選產品，主要競爭對手包括：

假體醫療設備，這是市場上的RP患者有限或沒有光感。Retina種植公司的另一種視網膜假體醫療設備已從其通知的機構獲得CE合格證書，並同樣用於致盲患者。Novelion治療公司(正式名稱為QLT Inc.)完成了維生素A衍生物治療RP和LCA的1b期臨牀試驗。在基因治療領域，某些公司和幾個學術機構已經或計劃進行涉及基於RPE 65的產品候選產品的臨牀試驗，包括MeiraGTx和Horama SAS。到目前為止，這些組織都沒有完成涉及注射第二隻眼睛的試驗，也沒有發起第三階段的試驗。

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與其戰略夥伴，擁有大量的財政、技術和其他資源，例如更大的研究和開發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。如果競爭對手開發和商業化比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強有力的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的產品或產品候選產品變得不經濟或過時，而且我們可能無法成功地針對競爭對手推銷我們的產品或產品候選人。

此外，由於我們的專利權到期或被成功質疑，我們可能會面臨更多關於與競爭對手產品有關的專利的有效性和(或)範圍的訴訟。我們競爭對手產品的供應可能會限制我們開發和商業化的任何產品的需求，以及我們能夠收取的價格。

即使我們從FDA獲得並保持對產品候選人的批准，我們也可能永遠無法獲得美國以外的產品候選人的批准，這將限制我們的市場機會，並對我們的業務產生不利影響。

食品和藥物管理局批准在美國的產品候選人並不能確保其他國家或管轄區的管理當局批准這類產品候選人，而由一個外國管理當局的批准並不能確保得到其他國家的管理當局或林業發展局的批准。我們的產品候選人在美國以外的銷售將受到外國監管要求的臨牀試驗和營銷批准。即使FDA批准一種產品候選產品的市場推廣，外國的類似監管機構也必須批准這些國家的產品候選產品的製造和營銷。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同、比美國更繁重的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，產品候選人必須經過批准才能在該國銷售。在某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也須經批准。我們已經為LUXTURNA向EMA提交了一份經過驗證的MAA，並打算提交給我們在歐盟的產品候選人，但根據EMA的意見獲得歐盟委員會的批准是一個漫長而昂貴的過程。當MAA提交給EMA時，由EMA的CHMP進行相關的科學評估，並準備關於產品是否適合授權的科學意見。這一科學意見被送交歐洲委員會，歐洲委員會在就MAA作出最後決定之前，必須諮詢人類使用的醫藥產品常設委員會。常設委員會由歐盟成員國代表組成，由一名無表決權的歐盟委員會代表擔任主席。歐洲議會也有一個相關的“尊重人權法”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定給予或拒絕給予營銷授權方面沒有越權。根據集中式程序，評估MAA的最長時間為210天。這不包括時鐘停止。

在此期間，申請人就CHMP提出的問題提供補充資料或書面或口頭解釋。CHMP於2018年9月21日通過了一項積極的意見，建議批准LUXTURNA。

即使產品候選產品獲得批准，fda或歐盟委員會(EuropeanCommission)(視情況而定)也可能限制產品銷售的適應症，要求在產品標籤上進行廣泛的警告，或需要昂貴和耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。

美國和歐盟以外的國家的監管機構也有批准產品候選產品的要求，在這些國家的市場營銷之前，我們必須遵守這些要求。獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管要求可能會給我們造成嚴重的延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品候選人在某些國家的引進。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不為其他國家的管理當局所接受。此外，我們的任何產品候選產品的監管審批可能會被撤銷。如果我們不遵守規管規定，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮產品候選人市場潛力的能力將會受到損害，而我們的業務、財務狀況、經營結果和前景也會受到不利影響。

與LUXTURNA商業化相關的風險以及我們獲得市場許可的產品候選產品

如果我們無法擴大我們的市場開發能力，或與第三方達成協議，以銷售和銷售任何我們獲得營銷許可的產品，我們可能無法產生任何產品收入。

為了成功地將我們的開發計劃所產生的任何產品商業化，我們需要繼續擴大我們的市場開發能力，無論是我們自己還是與其他人一起。開發我們自己的市場開發努力是，並將繼續，昂貴和耗時，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能確定我們能否成功地發展這一能力。

我們已與輝瑞公司合作開發和商業化SPK-FIX產品候選產品，用於治療血友病B，根據該產品，輝瑞將使此類產品候選產品商業化，我們將有資格為根據該協議開發的任何產品獲得特定的里程碑付款和版税。我們已與諾華公司簽訂了一項許可證和商業化協議，以便在美國境外開發和商業化調查性VORITY基因neparvovec，我們有資格根據該協議獲得具體的里程碑付款和特許權使用費。我們可能會與其他實體就我們的其他產品候選人進行合作，以利用他們既定的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條件達成這樣的協議，如果有的話。如果任何目前或未來的合作者不投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法獨自發展必要的能力，我們將無法創造足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與目前擁有廣泛、經驗豐富和資金充足的醫療事務、營銷和銷售業務的許多公司競爭，以招聘、僱用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們也面臨着競爭，我們尋找第三方，以幫助我們的銷售和市場努力，我們的產品候選人。沒有一個內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

如果我們的產品候選人的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們的研究和產品開發的重點是治療嚴重的遺傳和孤兒疾病。我們對患有這些疾病的人的數量，以及那些有可能從我們的產品候選者治療中受益的人的子集的理解，都是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地方的病人人數可能低於預期，在其他方面可能無法用我們的產品進行治療，或病人越來越難以辨認和接觸，所有這些都會對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生不利影響。

此外，有幾個因素可能有助於使接受其他潛在產品的患者的實際人數低於潛在的可尋址市場。這包括在許多不發達市場上缺乏新療法的廣泛供應和有限的補償。此外，疾病進展到治療時間的嚴重程度，特別是在某些退化的情況下，很可能會減少因細胞死亡而引起的基因治療所帶來的治療效益。最後，某些患者的免疫系統可能阻止某些基因治療產品成功地傳遞到目標組織，從而限制了治療結果。

我們的業務可能會受到政府的價格管制或其他價格管制的改變的影響，這會限制我們對我們的產品和將來可能獲得批准的任何產品候選人收取的費用，這將對我們的收入和經營結果產生不利的影響。

我們預計，在美國和國際上，藥品的覆蓋面和報銷可能會受到越來越大的限制。醫療保健成本的不斷上升，給醫療行業帶來了更大的降低成本的壓力。特別是加強了公眾對藥品批發價格的審查，這種價格在美國和國外繼續受到激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方支付者已經提出了醫療改革和降低成本的建議。美國已經提出了一些控制醫療費用，包括藥物治療費用的聯邦和州提案。具體而言，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州法案，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，改革政府方案藥品報銷方法。至少有七個州通過了有關藥品價格透明度的立法，還有許多州尚未通過立法。此外，有人提議對聯邦醫療保險(Medicare)D部分藥品實行退税，這將要求聯邦政府規定向醫療保險D部分受益人發放的所有藥物或只發放給某些低收入人羣的藥物。在一些國際市場上，政府控制定價，這會影響藥品的盈利能力。現行的政府法規和未來可能的醫療立法可能會影響第三方支付方的醫療保險和報銷，這可能會使我們的產品或任何產品的候選產品在商業上不可行，或者可能會對我們預期的未來收入和毛利產生不利影響。

今年早些時候，特朗普總統發佈了“藍圖”(Blueprint)，以降低藥品價格，並降低口袋外成本(Blueprint)。藍圖中的某些建議旨在鼓勵創新，擴大醫療保險和醫療補助的基於結果的支付，並可能給製藥業帶來重大的運營和報銷方面的變化。我們無法預測藍圖是否會影響我們正在進行的與CMS的討論，以調整我們關於分期付款選擇和提供更多基於結果的折扣的靈活性的建議。

我們無法預測我們的業務在多大程度上會受到這些或其他未來可能的立法或監管發展的影響。不過，未來的價格管制或其他價格管制的改變，或與藥物定價有關的負面宣傳，一般都會限制我們日後產品的收費水平，從而對我們的預期收入及營運結果造成負面影響。

新批准的產品的保險範圍和報銷狀況尚不確定。如果不能獲得或保持對我們產品和未來任何產品的充分覆蓋和補償，如果獲得批准，可能會限制我們銷售這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

單一使用基因治療產品的成本可能很高。我們預計，政府和商業支付者的醫療保險和報銷將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的基本條件。因此，我們產品的銷售，以及我們獲得營銷許可的任何產品候選人，將在很大程度上取決於這些產品候選人的價格將在多大程度上由健康維護、管理護理、醫藥福利和類似的醫療管理機構支付，或者將由政府當局、私營醫療保險公司和其他第三方支付方償還。第三方付款人的承保範圍和補償可能取決於幾個因素，包括第三方付款人確定某一產品的用途是：

從第三方付費者獲得產品的覆蓋和補償是一個耗費時間和成本高昂的過程，這可能要求我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。我們可能無法提供足夠的數據，以獲得接受的保險和償還。

對於新批准的產品，包括潛在的一次性基因療法，第三方覆蓋範圍和補償存在着很大的不確定性。在美國，第三方支付者，包括醫療保險和醫療補助計劃等政府支付者，在決定新藥和生物製品的覆蓋和補償程度方面發揮着重要作用。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何制定他們的覆蓋範圍和補償政策的模式。LUXTURNA已被醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)批准用於覆蓋和報銷，CMS是負責管理醫療保險計劃的機構。我們不能保證，醫療保險或醫療補助將涵蓋任何其他經批准的產品，或在適當的情況下提供補償。

使我們的投資獲得足夠的回報。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更為保守。例如，幾種癌症藥物在美國已獲批准報銷，而在某些歐盟成員國尚未獲準報銷。很難預測第三方付款人將決定我們的產品的覆蓋範圍和補償，我們獲得營銷許可。

在美國以外的國家，國際業務通常受到政府廣泛的價格控制和其他市場監管的制約，而歐盟、加拿大和其他國家日益強調控制成本的舉措，可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受制於不同的價格控制機制。在美國以外的許多國家，在批准一種產品後，也可能需要相當長的時間才能確保這類產品的定價和補償。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行決定醫療產品的價格，但監督和控制公司的利潤。額外的外國價格控制或價格管制的其他變化可能會限制我們能夠對我們的產品和產品選擇收取的費用。因此，在美國以外的市場，我們產品的補償可能比美國減少，而且可能不足以產生商業上合理的產品收入。

此外，美國和國外的政府和第三方付款者為限制或降低醫療費用而加大努力，可能會導致這些組織限制新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法支付或提供足夠的費用給我們的產品和產品候選人。付款人越來越多地考慮將新的指標作為補償標準的基礎，例如平均銷售價格、平均製造商價格或AMP，以及實際的採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已開始調查購置成本數據以確定醫療補助償還率，CMS已開始至少每月公佈國家藥品平均採購成本和國家平均零售價格數據。因此，很難預測這些不斷變化的償還指標對支付人是否願意覆蓋我們獲得營銷批准的任何產品的影響。我們期望在任何產品的銷售過程中都會遇到定價壓力，這些產品是我們獲得市場認可的，原因是醫療保健管理的趨勢、衞生維護機構的影響力不斷增強以及立法上的新變化。醫療保健費用，特別是處方藥、外科手術和其他治療的下降壓力已經變得非常嚴重。因此，對我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

在歐盟，每個歐盟成員國可限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫藥產品的範圍，並可控制在其領土上銷售的人用醫藥產品的價格。因此，在歐盟獲得銷售許可後，通過任何申請途徑，申請人必須與各歐盟成員國的主管定價當局進行定價討論和談判。一些歐盟成員國實行積極和消極的清單制度，只有在商定償還價格後才能銷售產品。其他歐盟成員國則批准該醫藥產品的具體價格，或可採用直接或間接控制將該藥品投放市場的公司的盈利能力的制度。醫療費用的下降壓力，尤其是處方藥，已經變得更加嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，我們可能面臨競爭，我們的產品候選人來自價格較低的產品在外國，對藥品實行價格控制。

對醫藥產品的衞生技術評估正在成為24個歐盟成員國定價和報銷程序中日益普遍的一部分。HTA是指在國家衞生保健系統中對某一特定藥物的使用所產生的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。HTA一般側重於個別藥物的臨牀療效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它們對醫療保健系統的潛在影響。將這些藥物成分與市場上的其他治療方案進行比較。關於特定醫藥產品的技術合作協定的結果往往會影響到各歐盟成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和償還地位。歐盟成員國之間的定價和報銷決定在多大程度上受到特定醫藥產品的HTA的影響。此外，根據關於在跨境醫療保健中適用病人權利的第2011/24/EU號指令，建立了一個自願的網絡，由歐盟各成員國負責衞生保健和醫療管理局的國家當局或機構組成。該網絡的目的是促進和支持交流有關HTA的科學信息。這可能導致在歐盟成員國之間進行高級別貿易協定以及定價和償還決定時所考慮的標準的統一，並可能對至少一些歐盟成員國的價格產生不利影響。2018年1月31日，歐盟委員會通過了一項關於衞生技術評估條例的提案。這項立法建議旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術方面的合作。如果以目前的形式通過，該條例將允許歐盟成員國在整個歐盟使用共同的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域共同努力：聯合臨牀評估，重點放在最具潛在影響的創新保健技術上。

對於病人，聯合科學諮詢，使開發人員可以徵求HTA當局的意見，確定新出現的保健技術，以儘早確定有希望的技術，並在其他領域繼續自願合作。

與基因測試相關的倫理、法律和社會問題可能會減少對LUXTURNA或任何其他基因治療產品的需求，而這些產品我們都獲得了市場的認可。

我們預計，在接受某些基因治療之前，患者將需要接受基因測試。基因測試引起了人們對基因測試所提供信息的適當利用和保密的關切。用於評估一個人患慢性疾病的可能性的基因測試已經引起了公眾對保護基因信息隱私的必要性的關注。例如，有人表示關切的是，保險公司和僱主可能利用這些測試來根據遺傳信息進行歧視，從而造成阻礙消費者接受基因檢測的障礙。這可能導致政府當局限制基因檢測，或要求限制或規範基因檢測的使用，特別是對無法治癒的疾病。這些情況中的任何一種都會減少對LUXTURNA或任何其他產品的需求，這些產品我們都獲得了市場的批准。

我們的任何產品候選人的商業成功，如果獲得批准，將取決於它的市場接受程度的醫生，病人，第三方付款人和其他在醫學界。

即使獲得美國FDA、歐盟委員會和其他國際監管機構的必要批准，我們獲得營銷批准的任何產品的商業成功在一定程度上將取決於醫生、病人和醫療保健支付方是否接受基因治療產品，特別是我們的產品候選品，作為醫學上必要的、有效的、安全的產品，而且成本效益很高。我們商業化的任何產品都可能得不到醫生、病人、醫療服務提供者/付費人和其他醫學界的認可。如果這些產品沒有達到足夠的接受水平，我們可能不會產生大量的產品收入，也可能無法盈利。我們獲得市場批准的任何產品的基因治療產品的市場接受程度將取決於以下幾個因素：

即使一種潛在的產品在臨牀試驗中顯示出良好的效益/風險狀況，市場對該產品的接受程度要等到產品推出後才能完全知道。

我們的基因治療方法利用從病毒中提取的載體，這些載體可能被認為是不安全的，或者可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強基因治療的監管審查可能會損害公眾對我們產品和產品候選產品安全性的認識，並對我們開展業務或為我們的產品候選人獲得監管批准的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新的技術，除美國迄今批准用於遺傳病的LUXTURNA外，沒有任何基因治療產品，歐盟迄今只批准了兩種用於遺傳病的基因治療產品。公眾的看法可能受到基因治療不安全的説法的影響，而基因治療可能得不到公眾的接受。

或者醫學界。特別是，我們的成功將取決於那些專門治療我們的產品和產品候選人所針對的遺傳病的醫生，如果獲得批准，他們將處方涉及使用我們的產品和產品候選品的治療，如果獲得批准，將取代或補充他們熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府規管或負面的民意會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成不利影響，並可能會延誤或削弱我們的產品候選者的發展和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了一些廣為人知的不良事件，包括在其他使用其他載體的試驗中所見的白血病和死亡病例。在我們的臨牀試驗或其他涉及基因治療產品或競爭對手產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，即使最終不能歸因於相關的產品候選人，以及由此產生的宣傳，都可能導致政府監管的增加、公眾對我們產品候選人的不良看法、在測試或批准產品方面可能出現的監管延誤。更嚴格的標籤要求，那些產品的候選批准和減少需求的LUXTURNA和任何其他產品，我們獲得市場批准。

如果我們獲得批准將美國以外的任何產品候選產品商業化，特別是在歐盟，那麼與國際業務有關的各種風險可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

我們預計，在美國以外的任何產品候選產品商業化時，我們將面臨更多的風險，包括：

與第三方有關的風險

我們過去已經進入，將來也可能進入，與第三方合作開發或商業化產品的候選產品。如果這些合作不成功，我們的業務就會受到不利影響。

我們已與第三方簽訂了許可和合作協議，包括我們與輝瑞公司就SPK-FIX產品候選產品的開發和商業化達成的合作協議，以及我們與諾華公司就在美國以外地區開發和商業化沃蒂安基因neparvovec的許可和商業化協議。我們將來可能會有更多的合作。我們有限的控制資源的數量和時間，我們的合作者致力於開發或商業化我們的產品候選人。我們從這些安排中獲得收入的能力將取決於我們和我們的合作者能否成功地履行在這些安排中分配給我們每個人的職能。此外，我們的合作者有能力放棄研究或開發項目並終止適用的協議。此外，我們的合作者負責的任何臨牀試驗的不成功結果都可能損害公眾對我們基因治療平臺的認識和前景。

我們與輝瑞的全球合作協議(我們於2014年12月加入，並於2016年6月修訂，並於2017年11月進一步修訂)涉及開發治療血友病B的產品候選產品並將其商業化。我們於2018年2月與輝瑞達成供應協議，向輝瑞供應一批SPK-9001藥品。2018年7月，我們將血友病B基因治療項目的責任移交給輝瑞公司，輝瑞公司啟動了第三階段的項目。

我們於2018年1月加入的與諾華公司簽訂的許可證和商業化協議涉及到在美國以外地區開發和商業化沃蒂安基因neparvovec。根據這項協議，我們授予諾華公司在美國以外的人類身上開發和商業化伏氏基因neparvovec的獨家權利和許可。我們仍有責任尋求和維持歐盟委員會授予的LUXTURNA營銷授權，諾華公司則負責在美國和歐盟以外尋求對VOLISY基因neparvovc的監管批准。如果諾華公司不能將足夠的資金和其他資源投入到美國以外地區的沃氏基因neparvec的未來開發和商業化中，那麼voretgene的開發和商業化就無法實現。

在美國以外的國家可能被推遲或可能失敗，這將導致延遲收到有關新夥伴關係的里程碑付款或特許權使用費，或導致我們根本沒有收到里程碑付款或特許權使用費。諾華有權在一年前書面通知我們後隨時終止許可協議。如果我們違反我們的供應協議，諾華公司也可能終止許可證協議，從而導致諾華公司接管沃裏蒂金公司的生產，或者在我們發生變更控制的情況下，諾華公司也可能終止許可證協議。此外，如果諾華公司由於我們未治癒的原料違反供應協議而接管了voretgene neparvovc的生產，我們根據許可證協議獲得的特許權使用費將減少。如果諾華公司因供應協議的重大違約或任何其他原因而在任何時候終止我們的協議，這將推遲或阻止我們進一步發展和商業化沃利蒂金公司，可能會對我們的業務造成重大損害，並可能加速我們對額外資本的需求。

我們將來可能與第三方進行更多的合作。我們與包括輝瑞和諾華在內的第三方的關係，以及我們今後的任何合作，都可能構成若干風險，包括：

如果我們的合作不能導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的合作者之一終止了與我們的協議，我們可能不會在合作下獲得任何未來的研究資金或里程碑或版權費。如果我們得不到這些協議所期望的資金，我們的產品候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的產品候選人。此外，如果我們的合作者之一終止與我們的協議，我們可能會發現更難以吸引新的合作者，我們在商界和金融界的看法可能受到不利影響。我們的合作者在產品開發、監管批准和商業化以及他們的業務方面也面臨類似的風險，如果他們遇到任何這樣的風險，他們的經營結果和財務狀況就會受到損害，這可能對我們的合作產生不利影響。

我們可能在未來決定與製藥和生物技術公司合作，以開發和潛在的商業化我們的產品候選人。這些關係，或類似關係，可能要求我們承擔非經常性和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨巨大的競爭，談判過程既費時又複雜。我們能否達成一項明確的合作協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評估。如果我們授權產品候選人的權利，我們可能無法實現這些交易的利益，如果我們不能成功地將他們與我們現有的業務和公司文化。

我們可能不成功地找到戰略合作者，繼續開發我們的某些產品候選人，或成功商業化或競爭在市場上的某些跡象。

我們可能尋求發展戰略夥伴關係，以發展我們的某些產品候選人，或商業化我們的某些產品和產品候選產品，由於開發產品候選人所需的資本成本或製造限制。我們可能無法成功地為我們的產品或產品候選人建立這樣的戰略夥伴關係或其他替代安排，因為我們的研究和開發管道可能不夠，我們的產品候選方可能被認為處於合作努力發展階段的過早，或者第三方可能認為我們的產品候選方沒有必要的潛力來證明安全和有效。此外，根據現有的合作協議，我們可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂未來的協議。例如，在我們與輝瑞公司的合作下，我們的直接或間接參與第九因子基因治療產品有關的某些活動的能力受到某些限制。我們不能肯定，在一項戰略性交易或許可證之後，我們將取得經濟利益，證明這種交易是正當的。

如果我們不能及時、以可接受的條件或根本不能夠與合適的合作者達成協議，我們可能不得不限制產品候選人的開發，減少或推遲其開發計劃，推遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，並自行承擔開發或商業化活動。如果我們選擇自己為發展或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的專門知識和額外的資本，這可能是我們無法接受的條件，也可能是根本無法得到的。如果我們不能進行合作，沒有足夠的資金或專門知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步發展我們的產品候選人，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到重大和不利的影響。

與製造有關的風險

基因治療是一種新的、複雜的、難以製造的治療方法。我們可能會在內部和外部(CDMO)設施網絡中遇到生產問題，這會導致我們的開發或商業化計劃的延遲，或者對我們的業務產生不利影響。

我們在2014年完成了我們自己的製造設施的建設，我們在運營這個工廠時可能會遇到困難。我們用於生產LUXTURNA和我們的產品候選產品的製造工藝是複雜的、新穎的，並且僅在美國的LUXTURNA中被證實用於商業用途。有幾個因素可能造成生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業中斷、人為錯誤或我們供應商業務的中斷。

我們的產品和產品候選人需要比大多數化學藥品更復雜的處理步驟。此外，與化學藥物不同的是，像我們這樣的生物的物理和化學特性一般不能完全被描述。因此，對成品的測試可能不足以確保產品以預期的方式執行。因此，我們採用多個步驟來控制我們的生產過程，以確保產品或產品的候選嚴格和一致地符合該過程。製造過程中的問題，即使與正常過程稍有偏差，也可能導致產品缺陷或製造。

導致批量失敗、產品召回、產品責任索賠或庫存不足的故障。我們可能會遇到問題，以達到足夠的數量和質量的臨牀級材料，符合fda，歐盟或其他適用的標準或規格，以一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外國監管機構可能要求我們在任何時候提交任何批次批准產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能要求我們在該機構批准其釋放之前不進行大量分發。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能導致產品不可接受的變化，從而導致批量失敗或產品召回。我們過去經歷過許多失敗，而且沒有任何保證我們今後不會經歷這種失敗。大量失敗或產品召回可能導致我們推遲產品的發佈或臨牀試驗，這可能會對我們造成代價，並以其他方式損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們還可能在僱用和留住操作我們的生產過程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員方面遇到困難，這可能導致我們的生產出現延誤，或難以保持符合適用的監管要求。

我們生產過程或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴，包括大型製藥公司和學術研究機構的不那麼有吸引力的合作者，這可能限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。我們的製造過程或CDMO設施中的問題也可能限制我們滿足LUXTURNA的市場需求的能力，或任何我們可能獲得營銷批准的產品候選人，以及履行我們對諾華公司的供應義務的能力。根據我們與諾華的供應協議，我們同意提供諾華所需的LUXTURNA的所有商業供應，但須符合某些條件。如果我們無法生產足夠的產品以滿足所需的需求，或者如果我們生產的產品不符合供應協議中規定的質量標準，諾華可能能夠製造LUXTURNA，終止我們的許可協議和/或支付LUXTURNA的減少版税。雖然我們已經為在美國商業發射LUXTURNA製造了足夠的供應，但我們可能無法制造足夠的供應來繼續長期的商業銷售。

生產過程中的中斷可能會延誤或破壞我們的商業化努力。

我們的GMP生產工廠在2017年12月被FDA批准用於工業製造LUXTURNA。雖然我們的製造設施已由歐盟成員國的有關管理當局檢查，但我們仍然需要獲得歐盟的製造許可。還必須從設立設施的歐盟成員國的適當管理當局獲得製造授權。作為一個獲得批准的設施，我們將需要繼續確保我們的所有流程、方法和設備都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP的規定，我們在與這些第三方合作糾正違規行為時，或者在我們努力確定合適的替代供應商、合同實驗室或供應商時，可能會在製造過程中遇到延誤或中斷。cGMP要求控制製造過程的質量控制和文件、政策和程序。在遵守cGMP時，我們有義務在生產、記錄和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們不遵守這些要求，我們將受到可能的管制行動，並可能被禁止出售任何我們可能開發的產品。

我們可能依賴第三方來進行我們產品製造的各個方面，而這些第三方的表現可能並不令人滿意。

雖然我們在自己的工廠生產LUXTURNA的商業供應，但我們可能依賴第三方為我們的產品候選生產某些材料，因此，我們只能控制其活動的某些方面。我們與第三方簽訂了製造協議，其中包括為我們目前和未來的早期臨牀試驗生產產品候選產品。在某些情況下，另一方有權終止與我們的安排。如果我們需要作出替代安排，這可能會推遲我們的產品開發活動。對於某些製造活動，我們對第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必要規定的責任。如果第三方未能按照監管要求成功履行其合同職責、未達到預期的最後期限或生產我們的產品候選產品，或如果我們與任何此類第三方之間存在分歧，我們將無法完成或可能延遲完成支持我們今後提交的IND申請所需的臨牀前研究和批准我們的產品候選人所需的臨牀試驗。在這種情況下，我們可能需要建立適當的第三方替代關係，這種關係可能不易獲得或以可接受的條件進行，這將在我們的產品候選人批准之前造成額外的延遲或增加費用，從而對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們對這些第三方的依賴帶來了風險，如果我們自己製造產品候選人，我們將不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一個都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管機構的批准，或影響我們成功地將未來產品候選產品商業化的能力。其中一些事件可作為FDA在外國管轄範圍內採取行動或相應主管當局採取行動的基礎，包括禁制令、召回、扣押或完全或部分暫停產品製造。

如果不遵守現行的監管要求，我們可能會暫停生產，或採取昂貴或耗時的補救措施。

在批准銷售的產品後，監管當局可隨時對該產品的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審計表明不遵守適用的規定，或違反產品規格或適用的規定而獨立於這種檢查或審計，有關監管機構可能要求採取可能代價高昂或耗時的補救措施，包括暫時或永久中止臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉製造設施。任何這樣的補救措施都會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

如果我們不遵守適用的cgmp法規，fda和外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新產品候選申請，或暫停或撤銷預先存在的批准。這種情況可能會使我們的業務、財務狀況、經營結果和前景受到重大損害。

此外，如果我們工廠的供應中斷，我們獲得營銷許可的LUXTURNA或任何其他產品的商業供應可能會受到嚴重幹擾，我們的產品候選產品的臨牀供應也會受到嚴重影響。這也可能影響我們履行我們與諾華公司協議規定的供應義務的能力。我們目前沒有一個商業供應LUXTURNA的後備製造商，也沒有為我們的產品候選產品提供臨牀試驗供應的有限的後備製造能力。另一家制造商需要通過提交監管文件來獲得資格，這可能導致進一步的拖延。如果依賴一家新制造商進行商業生產，監管當局也可能需要額外的臨牀試驗。轉換製造商可能涉及大量的成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延誤。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

由於我們目前依賴第三方來製造我們的某些產品候選人並進行質量測試，而且由於我們與各種組織和學術機構合作，以推動我們的基因治療平臺，我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分方式是在開始研究或披露專有信息之前，與我們的合作者、顧問、僱員和顧問簽訂保密協議，並在適用的情況下與我們的合作者、顧問、僱員和顧問簽訂物質轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同規定，但分享商業機密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被競爭對手所知、無意中被納入他人的技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上是基於我們的技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，或者通過違反這些協議、獨立開發或由第三方公佈包括我們的商業機密在內的信息。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

我們生產過程中的任何污染、原材料短缺或我們的任何主要供應商未能交付必要的部件，都可能導致我們臨牀開發或營銷計劃的延誤，並對我們履行對諾華公司的供應義務的能力產生不利影響。

鑑於生物製劑製造的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按時生產產品候選產品的能力產生實質性的不利影響，因此，可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。

我們製造過程中所需的一些原材料和其他部件都是從生物源中提煉出來的。這些原料很難採購，可能會受到污染或召回。物質短缺、污染、召回或限制使用生物衍生物質製造我們的產品或產品，可能對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或幹擾，這可能對我們的發展和商業化時間表以及我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響，並可能對我們履行向諾華公司供應義務的能力產生不利影響。

產品供應或庫存損失的中斷可能會對我們的經營結果和財務狀況產生不利影響。

LUXTURNA和我們的產品候選產品是使用技術複雜的工藝，需要專門的設施，高度特定的原材料和其他生產限制。這些過程的複雜性，以及政府對我們產品的製造和儲存的嚴格標準，使我們面臨生產風險。雖然在臨牀試驗或商業化中發佈的產品批次都要經過樣品測試，但有些缺陷只能在產品發佈後才能識別出來。此外，工藝偏差或批准的工藝變更的意外影響可能導致這些中間產品不符合穩定性要求或規格。我們的產品和產品的候選產品必須在一定的温度範圍內儲存和運輸。如果這些環境條件偏離，我們的產品和產品的剩餘保質期可能會受到損害，或者它們的有效性和安全性會受到不利影響，使它們不再適合使用。

發生或懷疑發生生產和分銷困難可能導致庫存損失，在某些情況下還可能導致產品召回，從而造成聲譽損害和產品責任風險。任何已查明的問題的調查和補救可能導致生產延誤、大量費用、銷售損失和新產品推出的延誤。成品供應的任何中斷或損失都會妨礙我們及時分發產品和滿足客户需求的能力。任何未預見到的產品儲存失敗或供應損失都可能延誤我們的臨牀試驗，就LUXTURNA或我們任何可能獲得批准的產品候選產品而言，都會導致我們的市場份額喪失，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

與我們的業務運作有關的風險

我們可能無法成功地確定或發現更多的產品候選人，也可能無法利用那些可能帶來更大商業機會或更有可能獲得成功的項目或產品候選人。

我們的業務的成功取決於我們在基因治療平臺上識別、開發和商業化產品候選人的能力。確定新產品候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。雖然我們的某些產品候選人目前正在臨牀或臨牀前開發，但我們可能由於以下幾個原因而無法確定其他潛在的臨牀開發候選產品。例如，我們的研究在確定潛在的產品候選人方面可能不成功，或者我們的潛在產品候選人可能被證明有害的副作用，可能在商業上不可行製造，或者具有可能使產品無法銷售或不可能獲得營銷批准的其他特性。

此外，由於我們的資源有限，我們可能放棄或推遲對某些項目或產品候選人的機會的追求，或為了後來證明具有更大商業潛力的跡象。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不準確地評估某一特定產品候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排，放棄該產品候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對該產品候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。或者，我們可以將內部資源分配給治療領域的產品候選者，在該領域中，加入夥伴關係安排會更有利。

如果這些事件發生，我們可能被迫放棄對某一特定產品候選人的開發努力，或未能開發出可能成功的產品候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們依賴我們執行小組的成員，失去他們的服務可能對實現我們的目標產生不利影響。雖然我們已與每一位行政人員簽訂僱傭協議，但他們中的任何一位都可以

隨時離開我們的工作崗位，因為我們所有的員工都是“隨心所欲”的員工。我們沒有任何員工的“關鍵人物”保險。失去一名或多名現任僱員的服務，可能會妨礙我們的研究、發展和商業化目標的實現。

為我們的業務招聘和留住其他合格的員工，包括科學和技術人員，對我們的成功至關重要，而且將繼續如此。目前缺乏具有豐富基因治療經驗的技術人員，這種情況可能會持續下去。因此，包括基因治療研究和病媒製造在內的技術人員的競爭十分激烈，更替率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人員，因為許多製藥和生物技術公司和學術機構都在競爭具有類似技能的個人。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功，或申請營銷批准，可能會使招聘和留住合格人員更具挑戰性。某些行政人員或關鍵僱員無法招聘或失去服務，可能妨礙我們的研究、開發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們無法管理業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。

如果我們成功地執行我們的商業戰略，我們將需要擴大我們在美國實現LUXTURNA商業化的管理、業務、財務和其他系統和資源，並管理我們的業務，繼續我們的研究和開發活動，並在更長期內，繼續建設商業基礎設施，以支持任何其他產品的商業化，我們已獲得營銷許可。未來的增長將給管理人員帶來重大的額外責任。我們現有的管理、財務、發展人員、系統和設施很可能不足以支持這一未來的增長。我們需要有效地管理我們的業務、增長和產品候選人以及LUXTURNA的商業化，這就要求我們繼續發展更有力的業務流程，改進我們在這些領域的系統和程序，並吸引和留住足夠數量的有才能的僱員。我們可能無法在更大範圍內成功地執行這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發、商業化和增長目標。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、主要調查人員、顧問和商業夥伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事方的不當行為可能包括故意不遵守FDA條例或適用於歐盟和其他管轄區的條例，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。這種不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或與FDA或其他監管當局的互動，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已通過一套適用於所有僱員的行為守則，但並非總能識別和阻嚇僱員的不當行為，而我們為偵查和防止僱員不當行為而採取的預防措施，可能無法有效控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因不遵守這些法例或規例而採取的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

醫療保健、立法和監管改革措施可能對我們的業務和經營結果產生重大不利影響。

我們的行業受到高度管制，法律的改變可能對我們的業務、業務或財務結果產生不利影響。經“保健和教育和解法”(PPACA)修訂的“病人保護和平價醫療法案”是一項廣泛的措施，旨在除其他外，擴大美國境內的醫療保險範圍，主要是通過對僱主和個人實施醫療保險任務和擴大醫療補助方案。

法律的幾項規定可能會影響我們，增加我們的某些費用。有關PPACA的更多信息請參見題為“不遵守醫療補助藥品退税計劃或其他政府定價方案下的報告和付款義務可能導致額外的償還要求、處罰、制裁和罰款，這些可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響”的風險因素。

此外，自PPACA頒佈以來，還通過了其他立法修改。這些變化包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，自2013年4月1日起生效，2018年兩黨預算法案通過後，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2027年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年的“美國納税人救濟法”，該法除其他外，進一步減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療資金的額外削減，這可能會對我們的客户以及相應的金融業務產生實質性的不利影響。

我們預計，PPACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們的客户可能獲得的產品補償帶來額外的下行壓力。此外，PPACA的某些方面已經並可能繼續受到司法和國會的挑戰。例如，2017年的“美國減税和就業法案”中有一項規定，自2019年1月1日起，廢除“平價醫療法案”對某些未能在一年全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的共同責任支付，這通常被稱為“個人授權”。在美國第115屆國會和特朗普政府的領導下，對PPACA、其實施條例和指導方針及其政策進行進一步的立法和監管改革仍然是可能的。然而，尚不清楚任何新的立法或條例可能會如何影響我們可能獲得的LUXTURNA或任何我們的產品候選產品的價格，並獲得監管機構的批准。任何從醫療保險和其他政府項目中償還款項的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的產品商業化。

我們可能直接或間接地，聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，虛假索賠法律和健康信息隱私和安全法。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們將面臨重大的懲罰。

在美國，藥品和生物產品的研究、製造、分銷、銷售和推廣受聯邦、州和地方當局的管制，包括FDA、美國衞生和公共服務部的其他部門(如監察主任辦公室)，美國司法部美國檢察官辦公室、聯邦貿易委員會以及州和地方政府。我們的業務直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受制於各種聯邦和州欺詐和濫用法律和條例，包括但不限於“聯邦反Kickback法規”、“聯邦民事和刑事虛假索賠法”和“醫生付款陽光法”以及其他國家的條例和類似規定。這些法律除其他外，適用於我們建議的銷售、營銷和教育項目。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的病人隱私權法律的約束。影響我們業務的法律包括但不限於：