目錄

美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式20-F

(第一標記)

或

截至2017年12月31日的財政年度

或

的過渡時期

或

事件發生日期需要此空殼公司報告

委員會檔案編號001-36697

DBV技術S.A.

(註冊人的確切姓名如其章程所指明，並將註冊人的姓名翻譯成英文)

法國

( 公司或組織的管轄範圍)

177-181皮埃爾·布羅索萊特大道

92120法國蒙塔魯日

(主要行政辦公室地址)

Pierre-Henri Benhamou博士

主席兼首席執行官

DBV技術S.A.

177-181皮埃爾·布羅索萊特大道

92120法國蒙塔魯日

電話：+33 1 55 42 78傳真：+33 1 43 26 10 83

(姓名、電話、電子郵件及/或公司聯絡人的傳真號碼及地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券。

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券。無

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券。無

指出截至年度 報告所涵蓋期間結束時，發行人的每一類資本或普通股的流通股數量。

普通股，每股面值0.10：截至2017年12月31日：24，990，822

如果註冊人是著名的經驗豐富的發行人，請按“證券 法”第405條的定義，用複選標記表示。是的。二次不

如果本報告是年度報告或過渡報告，則 用複選標記表明，是否不要求登記人根據1934年“證券交易法”第13條或第15(D)條提交報告。二次是沒有

用檢查標記標明登記人(1)是否已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節規定在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的較短期限)，(2)在過去90天中一直受到這種申報要求的限制。二次不

通過檢查標記説明註冊人是否已以電子方式提交併張貼在其公司網站(如果有的話)，根據條例第405條的規定，每個交互式數據文件都必須提交和張貼S-T(本章第232.405節) 在前12個月內(或較短的時間內，登記人必須提交和張貼這些檔案)。二次不

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者還是新興的增長公司。參見“外匯法案”第12b條第2條中對大型加速過濾器、HEAM加速過濾器、NIM和新興成長型公司的定義。

大型加速濾波器加速 濾波器二次非加速[br]報警器二次新興成長型公司二次

如果按照美國公認會計原則編制財務報表的新興成長型公司，請用支票標記表明登記人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“交易所法”第13(A)條規定的任何新的或修訂的財務會計準則。二次

通過核對標記表明登記人用於編制本文件所列財務報表的會計基礎：

如果已針對上一個問題檢查了其他相應項，請通過檢查標記説明註冊人選擇遵循的財務報表 項。二次項目17二次項目18

如果此 是年度報告，請檢查是否註冊人是空殼公司(如“規則”中所定義的)。12b-2(“外匯法”)。二次是 否

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導言

除另有説明外，附屬DBV，再加工公司，再加工我公司，再生產我們，再生產我們和我們的產品，指DBV Technologies S.A.及其合併子公司。

我們擁有各種商標註冊和應用程序，以及未註冊商標和服務標誌， ，包括diallertest。^®，...‘class=’class 2‘>^®，DDBV技術^®我們的公司標誌。本年報所提及的所有其他商標或商標名稱20-F是各自的 所有者的屬性。其他公司的商標、商標及服務商標，現刊載於本年報的表格內20-F是各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中的商標和貿易名稱20-F可以不使用^®以及符號，但這種提法不應被解釋為任何 指標，即其各自的所有者將不會根據適用的法律在最充分的程度上維護其對此的權利。我們不打算使用或展示其他公司的商標和商品名稱，以暗示與任何其他公司的關係，或任何其他公司對我們的支持或贊助。

我們經審計的綜合財務報表是根據國際會計準則理事會或國際會計準則理事會發布的“國際財務報告準則”或“國際財務報告準則”編制的。我們的合併財務報表以歐元列報。本年報內的所有參考資料20-F除另有説明外，對美元、等價物美元、美元、美元、美元、美元、美元、美元和美元均為零，除非另有説明，否則所有對“零”、“零”和“歐元”的引用均表示 歐元。本年報全文20-F,對ADSS的提述是指ADSS所代表的ADSS或普通股(視情況而定)。

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關於前瞻性聲明的特別説明

本年報表格20-F載有1933年“證券法”第27A節(經修訂)及1934年“證券交易法”(經修訂)第21E節所指的前瞻性陳述，這些陳述基於我們管理層的信念和假設，以及我們管理層目前掌握的信息。本年報所載的除現時及歷史事實及條件外的所有陳述20-F,包括關於我們未來業務結果和財務狀況的陳述，業務戰略，計劃和我們未來業務的目標，都是前瞻性的陳述。在本年報表格中使用時20-F,預期， 相信，可以，可以，估計，估計，預期，意圖，目的是：可以，可能，可能，可能，可能，可能，預測，...‘>...’>...‘>...’>...‘>...’>...‘>...’>...。前瞻性發言包括但不限於以下方面的聲明：

請參閲本年報表格20-F標題為第3.D項，風險因素，對可能導致我們的實際結果與我們前瞻性聲明所表達或暗示的重要因素的討論。由於這些因素，我們不能向您保證，這份 年度報告中的前瞻性陳述的形式。20-F將證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，不準確可能是實質性的.鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些聲明視為我們或任何其他人的陳述或保證，即我們將在任何特定的時間框架內或在任何特定的時間範圍內實現我們的目標和計劃。我們不承擔公開更新任何前瞻性聲明的義務，無論是由於新的信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

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你應該看一下這份年報20-F以及我們在本年度報告中引用的 文件20-F並已將本年報以表格形式提交作證物20-F完全和理解 我們的實際未來結果可能與我們預期的大不相同。我們用這些謹慎的聲明來限定我們所有前瞻性的陳述。

本年報表格20-F包含從 行業出版物獲得的市場數據和行業預測。這些數據涉及許多假設和限制，並告誡您不要過分重視這些估計。我們尚未獨立核實任何第三方信息。雖然我們相信本年報所載的市場定位、市場機會及市場規模資料20-F一般來説是可靠的，這種信息本身就不準確。

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第一部分

項目1.。董事、高級管理人員和顧問的身份。

不適用。

項目2.。提供統計數據和預期時間表。

不適用。

項目3。關鍵信息。

A.選定的財務數據

我們的合併審定財務報表是根據國際會計準則理事會發布的“國際財務報告準則”編制的。我們得出了截至2015年12月31日、2016年和2017年的年度合併收入數據的選定報表以及截至2015年12月31日、2016年和2017年的合併財務狀況數據的選定報表，這些報表來自本年度報表其他部分所載的合併審定財務報表 。20-F.截至2013年12月31日和2014年的年度收入綜合報表和截至2013年12月31日和2014年的選定合併財務狀況數據是從我們審計的合併財務報表及其附註中得出的，這些報表和附註未列入本年度報表20-F.此數據應與項目5一起讀取，並通過引用該項5對其全部進行限定。經營及財務檢討及展望，以及本年報其他部分所載的財務報表及附註20-F.我們的歷史結果不一定表明未來預期的結果。

收入報表(損失)數據(單位：股票和每股數據除外)：

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財務狀況報表數據(千，股票和每股數據除外)：

匯率信息

在本年報中20-F,僅為方便起見，我們已將截至2017年12月31日和截止2017年12月31日的財務報表中的某些歐元金額折算成美元，按1.00美元=1.2022美元的匯率折算，即2017年12月29日紐約聯邦儲備銀行中午買入歐元的匯率。您不應假設，在該日期或任何其他日期，人們可以將這些歐元按該匯率或任何其他 匯率折算成美元。

下表列出了在所述每一期間，以美元表示的歐元的低匯率和高匯率、該期間終了時的 匯率和該期間每個月最後一天的平均匯率，這些匯率是根據紐約聯邦儲備銀行對歐元兑換美元的中午買入率計算的。如本年度 報告所用，午間買入率一詞是指經紐約聯邦儲備銀行為海關目的核證的歐元兑美元匯率。

下表列出了過去六個月中每一個月以美元表示的歐元的低匯率和高匯率，以及根據紐約聯邦儲備銀行對歐元的中午買入率計算的這一期間結束時的匯率。

2017年12月29日，紐約聯邦儲備銀行對美元的中午買入率為1.00=1.2022美元。除非另有説明，本年度報告中的貨幣折算表20-F反映2017年12月29日的匯率。

2018年3月9日，紐約聯邦儲備銀行對美元的中午買入率為1.00=1.2326美元。

B.資本化和負債

不適用。

C.提議和使用收益的理由

不適用。

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D.風險因素

我們的業務面臨重大風險。您應仔細考慮本年度報告和我們向美國證券交易委員會(SEC)提交的其他文件中所列的所有信息，包括我們面臨的和我們行業面臨的以下風險因素。我們的業務、財務狀況或經營結果可能受到任何這些風險的重大不利影響。本報告還載有前瞻性陳述，涉及風險和不確定性.由於某些因素 ，包括本年度報告和我們其他SEC文件中所描述的風險，我們的結果可能與這些前瞻性聲明中的預期結果大相徑庭。見以上前瞻性陳述的特別説明。

與財務狀況和資本要求有關的風險

我們自盜夢空間以來蒙受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，我們還沒有從經營活動中獲得可觀的收入。自2002成立以來，我們每年都發生淨虧損，包括截至2015年12月31日、2016年和2017年的淨虧損分別為四千四百七十萬、一億一千四百五十萬和一億四千七百七十萬。雖然我們歷史上產生了 無意義我們在法國銷售的Diallerest牛奶診斷產品的收入，我們停止了與該產品的商業夥伴關係，並於2015年下半年停止了迪爾泰斯特牛奶的商業銷售。我們並沒有從2016或2017年的牛奶銷售中獲得任何收入，並且停止了該產品的進一步商業化。到目前為止，我們還沒有商業化的任何產品 ，除迪亞勒斯特牛奶。截至2017年12月31日，我們的累積赤字和儲備為二億七千九百三十萬英鎊。

我們已將大部分財政資源用於研究和開發，包括臨牀和臨牀前發展活動。到目前為止，我們主要通過出售股票證券、獲得公共援助以支持創新，例如從OSEO創新或OSEO獲得有條件的預付款、償還研究税收抵免要求和戰略合作等方式，為我們的業務提供資金。我們未來淨損失的數額將部分取決於我們未來支出的速度和數額，以及我們通過股本或債務融資、戰略合作或額外贈款或税收抵免獲得資金的能力。雖然我們已經完成了一項關鍵的第三階段試驗，以評估Viaskin花生的安全性和有效性，但如果有的話，我們可能需要幾年時間才能有一個產品候選品準備商業化。即使我們獲得了產品候選產品的市場監管批准，我們未來的收入也將取決於我們的產品候選方獲得批准的任何市場的 規模，以及我們是否有能力獲得足夠的市場接受、第三方支付方的補償以及在這些市場上任何經批准的產品的足夠市場份額。

在可預見的將來，我們預計將繼續承擔大量開支和不斷增加的經營損失。如果我們：

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我們所遭受的淨損失每年都可能有很大的波動，因此期間間比較我們的業務結果可能並不能很好地反映我們未來的表現。在任何一個或幾個特定時期，我們的經營業績可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的ADS或普通股的價格下跌。

我們將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，也可能根本得不到。如有需要，未能獲得這一必要的資金，將迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發工作或其他業務。

目前，我們正在通過以下途徑提升產品候選人 臨牀前以及臨牀發展。開發候選產品是昂貴的、宂長的和有風險的，我們期望我們的研究和開發費用與 我們正在進行的活動有關，特別是隨着我們通過臨牀開發促進Viaskin花生和Viaskin乳品的發展，我們的研究和開發費用將大幅度增加。此外，如果我們獲得了Viaskin花生或任何其他我們可能開發的產品的營銷批准，我們預計我們與產品銷售、營銷、分銷和製造有關的商業化費用將大幅增加。

截至2017年12月31日，我們的現金和現金等價物總額為一億三千七百九十萬。我們主要通過股權融資為我們的業務提供資金。到目前為止，除了無意義我們在法國銷售的迪勒爾最牛奶診斷產品的收入，我們在2015年下半年停止了商業銷售，我們預計在可預見的將來將繼續出現運營虧損。我們預計，我們目前的現金和現金等價物可能不足以支持我們目前的運營計劃，根據我們目前的運營計劃，未來12個月的運營計劃。因此，我們能否繼續作為一個持續經營的企業，存在着重大的不確定性。

我們將需要更多的資金來資助今後的行動。其他融資可能包括股權融資或債務融資。然而，我們沒有任何保證，我們將成功地獲得更多的資金水平，足以為我們的行動提供資金，或者以對我們有利的條件獲得資金，如果有的話。這些額外的籌款工作可能會分散我們的管理層的注意力。日復一日這些活動可能會對我們開發和商業化產品候選人的能力產生不利影響。此外，任何融資條款都可能對我們股東的持有或權利產生不利影響，或影響我們發行更多證券，不論是股票或債務，或發行股票的可能性，都可能導致本港資產增值系統或普通股的市價下跌。出售額外的股本或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。債務的產生將導致固定付款義務的增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們承受額外債務的能力的限制，對我們獲得、出售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們經營業務的能力產生不利影響的其他業務限制。還可以要求我們通過與合作伙伴的安排或在其他較早的階段尋求資金，這是可取的，我們可能被要求放棄對我們的一些技術或產品候選者的權利，或同意對我們不利的條件，任何這些條件都可能對我們的業務、經營結果和前景產生重大的不利影響。

如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能需要縮減我們的經營計劃，大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃，如果批准，我們將在北美啟動和商業化Viaskin Peanut ，或任何其他產品的商業化，或無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商業機會。這可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大影響。

我們有限地有能力籌集額外的股本，這可能使我們很難籌集 資本來為我們的業務提供資金。

根據法國法律，我們的股本只有在董事會推薦的特別股東大會上，才能在股東聯盟的批准下增加。股東可將職權(Déléde Compétence)或冪 (德波伏娃)進行股本的任何增加。如在項目10下進一步討論的那樣。(B)本公司董事會未經股東批准，不得增發普通股。

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此外，“法國商法典”對我們在沒有優惠認購權的情況下為任何發行的股本定價的能力施加了某些限制(Sans droit préférentiel de souscription)，這一限制可能會妨礙我們成功完成任何此類發行。具體而言，根據“法國商法典”，除非發行的股本少於發行股本的10%，否則在交易開始銷售之前的最後三個交易日，證券的發行價格不得超過巴黎泛歐交易所的成交量加權平均交易價格的5%。

我們可能查明未來的重大弱點或無法維持有效的內部控制制度，這可能導致我們無法履行報告義務，導致財務報表的重大錯報，或對我們的業務和交易價格產生重大不利影響。

作為一家上市公司，我們必須保持對財務報告的內部控制，並報告這種內部控制中的任何重大缺陷。此外，我們還必須向審計委員會和外聘審計員提交一份報告，説明我們根據“薩班斯-奧克斯利法”第404條對財務報告的內部控制的有效性，並要求我們的獨立註冊公共會計師事務所證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

如果我們不能滿足對我們作為上市公司提出的要求，包括“薩班斯-奧克斯利法案”的要求，我們可能無法在今後的時期內準確報告我們的財務結果，或在法律或證券交易所條例所要求的時限內報告這些結果。如果不遵守“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)，在適用的情況下，可能也會使 us受到美國證交會或其他監管機構的制裁或調查。任何未能維持或執行所需的新的或改進的控制措施，或我們在執行這些控制時遇到的任何困難，都可能導致重大弱點或重大缺陷，使我們無法履行報告義務，或在財務報表中造成重大錯報。此外，如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和 業務的結果可能會受到損害，投資者可能對我們報告的財務信息失去信心。

如果我們沒有獲得必要的資金來資助我們的業務，我們將無法成功地開發，尋求監管批准，並使我們的生物製藥產品商業化。

生物製藥產品的發展是資本密集型的.。我們預計，我們可能需要額外的資金來繼續為我們的業務提供資金。 我們未來的資本需求將取決於並可能由於許多因素而大幅增加，其中包括：

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在我們能夠產生可觀的持續收入之前，我們期望通過 協作安排、出售我們的證券、債務融資、獲得公共援助以支持創新，例如OSEO的有條件的預付款和償還研究税抵免要求，或通過許可我們的一個或多個未來產品候選人，來滿足我們未來的現金需求。金融市場的不確定性和混亂通常使股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足未來籌資需求的能力產生重大不利影響。我們不能肯定我們將以可以接受的條件獲得更多的資金。如果沒有資金，我們可能需要推遲、縮小或取消我們的一個或多個研究或開發項目或我們的 商業化努力。如果獲得額外資金，如果通過發行股權或可轉換為股權的工具獲得融資，則可能會大大削弱現有股東。

我們的產品開發計劃可能需要大量的財政資源，但最終可能會失敗。

除了開發我們的領先產品候選人，我們已經開始了一些 概念證明炎症和自身免疫性疾病領域的試驗。2015年11月，費城兒童醫院的喬納森·斯佩格爾博士發起了對牛奶性嗜酸性食管炎(Smilee)中的Viaskin牛奶的研究，這是一項評估Viaskin乳治療牛奶性嗜酸性食管炎的安全性和有效性的Ⅱa期臨牀試驗。 我們期望從這個階段釋放CHOP的結果。20名病人2018年上半年審判。我們還在研究Viaskin RPT對健康成人百日咳桿菌(Bordetella perchesis，百日咳)免疫功能的恢復作用。繼我們在2017年3月宣佈第一期臨牀試驗結果後，我們正在評估是否將探索進一步的發展途徑，包括優化ViaskinRPT。我們目前的早期發展計劃還包括潛在的治療克羅恩病和呼吸道合胞病毒。這些開發程序仍然處於臨牀前或概念證明階段和可能不會導致產品的候選，我們可以推進到臨牀發展階段。我們的其他潛在產品候選人中沒有一個已經開始臨牀試驗，而且美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)或歐洲藥品管理局(EMA)的監管要求是我們在開始這些臨牀試驗之前必須滿足的。要滿足這些要求，就需要大量的時間、努力和財政資源。我們可能永遠滿足不了這些要求。我們在其他早期開發項目上花費的任何時間、精力和財政資源都可能會對我們繼續開發的能力和基於Viaskin技術平臺的產品候選產品的商業化產生不利影響，而且我們可能永遠不會開始此類開發項目的臨牀試驗，儘管我們花費了大量的資源來追求它們的發展。即使我們開始對其他潛在的候選產品進行臨牀試驗，這些產品的候選產品也可能永遠得不到FDA或EMA的批准。

作為美國上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，轉移管理層的注意力，影響我們吸引和留住執行管理人員和合格董事會成員的能力。

作為一家美國上市公司，我們已經並將繼續承擔以前沒有發生過的大量法律、會計和其他費用。我們受1934年“證券交易法”或“交易法”、“薩班斯-奧克斯利法”、“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”、“納斯達克上市要求”和其他適用的證券規則和條例的報告要求的約束。遵守這些規則和條例將繼續增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動更加困難、耗時或代價高昂，並增加對我們的系統和資源的需求，特別是如果我們不再有資格成為外國私人發行者的話。“外匯法”規定，作為一家上市公司，我們必須提交關於我們的業務、財務狀況和經營結果的年度報告、半年度報告和當前報告。但是，作為一家外國私人發行者，我們不需要就我們的業務、財務狀況和經營結果提交季度報告。我們目前每年和半年提交一份關於我們在泛歐交易所巴黎上市的文件.。除非“交易所法”或納斯達克全球選擇市場的上市規則另有規定，我們不期望提交季度財務報告，但我們已經並期望繼續提交年度和半年度財務報告。作為一家美國上市公司，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和經營結果產生不利影響。

薩班斯-奧克斯利法案要求，除其他外，我們要對財務報告和披露控制以及 程序保持有效的內部控制。特別是，我們必須對財務報告的內部控制進行系統和過程評價和測試，以便管理層能夠按照“薩班斯-奧克斯利法”第404節的要求，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。我們遵守第404條的經驗有限，而這種遵守可能要求我們承擔大量的會計費用，並花費大量的管理工作。我們的測試可能暴露出我們對財務報告的內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大的弱點。如果我們發現我們的內部控制中存在重大缺陷或重大弱點，而我們無法及時加以糾正，那麼，如果投資者和其他人對我們財務報表的可靠性失去信心，我們的股票市場價格就會下跌，我們可能會受到美國證交會或其他適用監管機構的制裁或調查，我們的業務可能受到損害。

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作為一家受這些規則和條例約束的美國上市公司，我們可能會發現，獲得董事和高級官員責任保險的費用會更高，而且我們可能需要接受減少的承保範圍或承擔更高的費用以獲得保險。這些因素也可能使我們更難以吸引和留住合格的董事會成員，特別是在審計委員會和薪酬委員會任職，以及有資格的執行官員。

由於在要求美國上市公司提交的文件中披露信息，我們的業務和財務狀況將變得更加明顯，我們認為這可能導致威脅或實際訴訟，包括競爭對手和其他第三方的訴訟。如果這些索賠成功，我們的業務和經營結果可能受到不利影響，即使這些索賠不引起訴訟或有利於我們，這些索賠以及解決這些索賠所需的時間和資源，可能會佔用我們管理部門的資源，並對我們的業務和經營結果產生不利影響。

此外，作為一家美國上市公司和一家法國上市公司對信息披露和遵守兩套適用規則有影響。這可能導致在遵守事項方面繼續存在不確定性，而且由於正在對披露和治理做法進行的 修訂，必然導致費用增加。

與產品開發、監管審批和商業化有關的風險

我們幾乎完全依賴於我們的小説“Viaskin技術”的成功發展。我們不能確定我們能否獲得Viaskin產品的批准或成功的商業化。

我們目前沒有批准出售的藥物或生物產品，而且可能永遠無法開發出可銷售的藥物或生物產品。雖然我們計劃尋求對Viaskin花生的監管批准，這是我們兩個領先的Viaskin技術產品候選產品之一，我們已經完成了關鍵的第三階段試驗，但我們不能向您保證Viaskin花生將成功完成FDA的監管審批過程並商業化。FDA也有可能要求我們在考慮批准Viaskin花生之前完成更多的Viaskin花生臨牀試驗。我們的另一個領先的Viaskin技術為基礎的產品候選人，Viaskin Milk，目前正在進行臨牀開發.我們的業務幾乎完全依賴於成功的臨牀開發，監管批准和 商業化的Viaskin花生和Viaskin牛奶。Viaskin牛奶需要大量額外的臨牀開發、測試和監管批准，然後才能開始商業化。我們的其他產品候選人 ，如Viaskin Egg或Viaskin RPT，仍在臨牀前或早概念證明階段發展。我們產品候選人的臨牀試驗，以及我們產品候選人的製造和銷售，將受到美國和其他國家許多政府當局的廣泛和嚴格的審查和管制，我們打算在這些國家測試和銷售任何產品候選人。在獲得對任何產品候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀前測試和臨牀試驗證明，除其他外，該產品 候選產品是安全和有效的，可用於每個目標指示。這一過程可能需要很多年，可能包括營銷後研究和監督，這將需要大量資源的支出。在美國開發的大量藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA的監管審批過程並商業化。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續資助我們的發展和臨牀項目，我們也不能向你保證，我們的Viaskin Peanut、Viaskin Milk或我們的任何其他產品的候選產品將被成功開發或商業化。

我們不允許在美國銷售Viaskin花生或Viaskin牛奶，除非我們獲得美國食品和藥物管理局的生物許可證申請或BLA的批准，或在任何其他國家獲得這些國家的必要批准。獲得BLA的批准或在其他國家獲得必要的批准，是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA可能出於許多原因推遲、限制或拒絕批准Viaskin Peanut和Viaskin Milk，其中包括：

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目錄

任何這些因素，其中許多是我們無法控制的 ，都可能危及我們在Viaskin技術平臺基礎上獲得監管批准併成功推銷我們的任何產品的能力。此外，由於我們的業務幾乎完全依賴於 Viaskin技術，因此，我們在尋求監管批准方面的任何挫折都將對我們的業務和前景產生重大的不利影響。

在2018年2月，我們宣佈FDA同意Viaskin花生的有效和安全數據支持提交一份用於治療4至11歲兒童花生過敏的生物製劑許可證申請(BLA)。FDA提供了對臨牀的書面答覆。前BLA我們提交的會議包。這些答覆反映了對Viaskin花生BLA的臨牀模塊內容的一致意見；然而，FDA對BLA臨牀模塊內容的協議並不保證BLA將得到批准，而且我們將不被要求對Viaskin花生進行額外的臨牀試驗。

我們的產品候選人已經和/或將被要求進行臨牀試驗，這是耗時和昂貴的，其結果 是不可預測的，並且有很高的失敗風險。如果我們的產品候選人的臨牀試驗未能向FDA和其他監管機構令人滿意地證明安全和有效，我們或我們的合作者可能會在完成這些產品候選人的開發和商業化過程中承擔額外的 費用或經歷延遲，或最終無法完成這些產品的開發和商業化。

臨牀前測試和臨牀試驗是長期的，昂貴的和不可預測的過程，可能會受到廣泛的拖延。我們不能保證任何臨牀試驗都將按計劃進行，或者按計劃完成。可能需要幾年的時間才能完成臨牀前測試和臨牀開發是藥物或生物商業化所必需的，延遲或失敗可能發生在任何 階段。臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，臨牀前試驗和早期臨牀試驗並不能保證以後的臨牀試驗取得成功。一些製藥、生物製藥和生物技術工業的公司，即使在先前的試驗取得了有希望的結果之後，也在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗的設計中的缺陷可能在臨牀試驗取得很好進展之前不會變得明顯。在一個或多個試驗中出現不利的 結果對我們的產品候選人和我們來説都是一個重大挫折。由於我們有限的財政資源，一個或多個試驗的不利結果可能要求我們推遲、縮小或取消一個或多個產品開發計劃，這可能對我們的業務和財務狀況以及我們的ADS和普通股的價值產生重大的不利影響。

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在臨牀試驗和試驗方面，我們面臨許多風險，包括：

的結果臨牀前研究不一定能預測臨牀的成功，較大的和晚期的臨牀 試驗可能不會產生與早期臨牀試驗相同的結果。基於Viaskin技術平臺的產品候選臨牀試驗顯示了良好的安全性和有效性數據，但在今後的臨牀試驗中，我們可能會有不同的 註冊標準。因此，我們可能沒有觀察到一個類似的良好的安全性和有效性的情況下，我們以前的臨牀試驗。此外，我們不能保證，在潛在的廣泛應用的過程中，在 未來，將不會出現一些缺點，以保持生產質量，蛋白質穩定性或過敏強度。通常，製藥、生物製藥和生物技術公司開發的產品候選產品在早期就顯示出有希望的結果。臨牀前研究或臨牀試驗，但後來遭受重大挫折或在以後的臨牀試驗失敗。此外，對潛在產品的臨牀試驗往往表明，不可能或不實際地繼續為這些產品候選產品開發工作。

如果我們沒有成功完成臨牀前而臨牀的發展，我們將無法市場和銷售我們的產品候選人和創造收入。即使我們成功地完成了臨牀試驗，這些結果也不一定是在BLA提交FDA之前可能需要的額外試驗結果的 預測。儘管美國和其他國家正在開發大量的藥物和生物製劑，但只有一小部分結果是向FDA提交了NDA或BLA，甚至更少的藥物和生物製劑獲得批准商業化，只有一小部分在獲得監管機構批准後獲得醫生和消費者的廣泛接受。如果我們的臨牀試驗被大大推遲或未能證明我們的產品候選產品在開發中的安全性和有效性，我們可能得不到這些產品候選產品的監管批准，我們的商業和財務狀況將受到重大損害。

在我們的臨牀試驗中，我們使用一種故意設計的口服食物挑戰程序來觸發過敏反應，這可能是嚴重的或威脅生命的。

根據我們的食品過敏臨牀試驗方案，我們使用了雙盲，安慰劑控制的食物挑戰 程序。這包括給病人提供違犯的食物蛋白質，以評估他們對食物過敏的敏感性，因此我們的產品候選品相對於安慰劑的安全性和有效性。食物刺激方案是為了引起過敏反應的客觀症狀。這些口服食物挑戰程序可能引發過敏反應或潛在威脅生命的全身過敏反應。儘管這些程序是嚴格控制的，標準化的 ，並在高度專業化的中心與重症監護病房，有內在的風險進行這種性質的試驗。不受控制的過敏反應可能導致嚴重甚至致命的反應。任何這樣嚴重的臨牀事件都可能會對我們的臨牀發展時間表產生不利影響，包括完全控制我們的食物過敏臨牀試驗。我們也可能成為患者誰參加我們的臨牀試驗和經驗 任何這樣嚴重或致命的反應。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、股價或財務狀況產生重大不利影響。

臨牀試驗中的拖延、暫停和終止可能會增加我們的成本，推遲或妨礙我們創造收入的能力。

人體臨牀試驗費用昂貴，耗時長，設計、實施和完成困難.對Viaskin Milk或我們的其他產品候選人的審判工作可能因各種原因而推遲完成，其中包括：

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目錄

我們產品候選產品臨牀試驗 的開始和完成可能因以下幾個因素而推遲、暫停或終止：

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目錄

這些因素中的許多也可能最終導致拒絕我們的產品候選人的錯誤。如果我們在臨牀試驗中經歷了 延遲、暫停或終止，相關產品候選人的商業前景將受到損害，我們產生產品收入的能力將被推遲，這些收入可能會減少或無法實現。

此外，在產品開發期間，我們可能會因新的政府法規、未來的立法或行政行動、林業發展局或其他類似的外國監管機構政策或解釋的變化而遭到延誤或產品候選拒絕。如果我們獲得了必要的監管批准，這種批准可能會被撤回。在獲得 規章批准方面的延誤或失敗可能導致：

此外，如果 我們在此監管過程中的任何階段未能遵守適用的FDA和其他監管要求，我們可能會遇到或受到：

如果我們的產品候選人沒有得到FDA的批准，我們將無法在美國將他們商業化。

FDA必須批准任何新藥或生物，然後才能商業化， 銷售，推廣或在美國銷售。我們必須向FDA提供數據臨牀前研究和臨牀試驗證明，除其他外，我們的產品候選人是安全和有效的一個明確的指示，然後才能批准商業分銷。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要許多年才能完成，而且其結果本身也不確定。我們必須提供 數據，以確保藥物和藥物產品的特性、強度、質量和純度。此外，我們必須向FDA保證，臨牀批次的特性和性能將在商業 批次中得到一致的複製。我們不會獲得批准的產品候選，除非和直到FDA批准的BLA，如果有。從林業發展局獲得監管批准，銷售新產品或重新定位產品的過程十分複雜， 需要若干年，涉及大量資源的支出。我們不能向您保證，我們的任何產品候選人將獲得FDA的批准在未來，和時間收到任何這樣的批准目前是無法 估計。

FDA指定的快速通道可能實際上不會導致更快的開發或管理評審或批准過程，而且它不會增加我們的產品候選人獲得市場營銷批准的可能性。

我們已經獲得了美國食品和藥品管理局關於在兒童羣體中開發Viaskin花生和Viaskin牛奶的快速通道指定，我們也可能對其他產品候選人進行這種指定。如果某一產品是用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且 非臨牀或臨牀數據顯示有可能解決這種情況下未滿足的醫療需求，則擔保人可申請fda快速通道指定。FDA有廣泛的酌處權，是否授予這一稱號，即使我們 相信我們的產品候選人有資格獲得這一稱號，我們不能肯定FDA將決定給予它。即使我們確實有快速通道指定，我們可能不會經歷一個更快的開發過程，審查或批准比 常規FDA程序。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持這一指定，那麼它可能會撤銷快速通道指定。

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目錄

FDA為我們的產品候選人指定的突破療法可能不會導致更快的 開發或法規審查或批准過程，而且也不會增加我們的產品候選人獲得市場營銷批准的可能性。

我們已經獲得了別斯金花生在兒童中的突破性治療指定，我們也可以為其他產品候選人尋求這一稱號。突破療法被定義為單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的藥物的產品，初步的臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有明顯的改善。對於已被指定為突破性療法的產品候選方，FDA與試驗的發起者 之間的互動和交流有助於確定最有效的臨牀發展途徑，同時儘量減少被置於無效控制方案中的患者人數。這種指定還提供了密集和有效的審查，涉及林業發展局高級管理人員和經驗豐富的衞生項目管理人員。突破療法的指定提供了滾動審查的可能性，使機構能夠在提交完整應用程序 之前對部分營銷申請進行審查，如果在提交BLA時得到臨牀數據的支持，則優先審查。

指定為突破性治療是 由FDA酌處。因此，即使我們認為我們的產品候選人，除了Viaskin Peanut，符合指定為突破性治療的標準，FDA可能會不同意，而是決定不作出這種 指定。在任何情況下，接受突破性治療指定的產品候選人可能不會導致更快的開發過程，審查或批准比根據常規FDA程序審批的產品 和不能保證最終批准林業發展局。此外，即使我們的一個或多個產品候選資格作為突破性療法，FDA以後可能會決定，該產品不再符合資格的條件。

美國境外的審批程序因國家而異，可能會限制我們在國際上開發、製造和銷售我們的產品的能力。如果不能在國際法域獲得市場營銷許可，我們的產品候選人將無法在國外銷售。

為了在歐洲聯盟和許多其他管轄區推銷和銷售我們的產品候選人，我們和我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守許多不同的管理要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。我們可以在美國以外的國家為我們的產品候選人進行臨牀試驗，並尋求監管機構的批准。根據臨牀試驗的結果和在其他國家獲得監管批准的程序，我們可以決定首先在美國以外的國家尋求產品候選人 的監管批准，或者我們可以同時在美國和其他國家尋求監管批准。如果我們或我們的合作者尋求美國以外的產品候選人的營銷批准，我們將受到每個國家衞生當局的監管要求的約束。關於歐洲的營銷授權，我們將被要求向 EMA提交一份歐洲營銷授權申請(MAA)，該申請在評估產品的安全性和有效性時進行驗證和科學批准。批准程序因區域和國家而異，可能涉及額外的測試，獲得批准 所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。

尋求美國以外國家衞生當局的監管批准，很可能會使我們面臨上述FDA批准的所有相關風險。此外，林業發展局的營銷批准並不能確保得到任何其他國家衞生當局的批准，外國衞生 當局的批准也不能確保林業發展局批准銷售。

即使我們或我們的合作者獲得了產品候選人的市場許可， 我們產品的審批條件和現行的監管可能限制我們或他們如何營銷我們的產品，這可能會大大削弱我們產生收入的能力。

即使我們獲得了對產品候選產品的監管批准，這種批准也可能帶來限制產品市場或使產品相對於替代療法處於競爭劣勢的條件。例如，一項法規批准可能限制我們可以銷售產品的指定用途或可能使用該產品的病人羣體，或者可能要求在其標籤和包裝上帶有 警告。帶有框式警告的產品比沒有此類警告的產品受到更嚴格的廣告監管。這些限制可能會使任何產品候選人 更難以有效銷售。因此，假設我們或我們的合作者獲得了我們的一個或多個產品候選人的營銷批准，我們和我們的合作者將繼續在所有遵守法規的領域花費時間、資金和精力。

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我們的任何產品候選人，如果我們或我們的合作者在未來獲得市場營銷許可 ，可能會受到市場營銷後的限制或退出市場，我們和我們的合作者可能會受到重大處罰，如果我們，或他們，不遵守管理要求，或者如果我們，或他們，在批准後我們的產品遇到了 預期之外的問題。

我們的任何產品候選人，如果我們或我們的合作者在未來獲得市場營銷 批准，以及製造過程、批准後的研究和措施、這類產品的標籤、廣告和促銷活動等，都將受到fda和其他監管機構的不斷要求和審查。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和上市要求、有關製造、質量控制、質量 保證和相應的記錄和文件的維護以及有關向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了產品候選產品的市場營銷批准，該批准也將受到 限制，限制可能銷售該產品的指定用途，或可能受到其他批准條件的限制，包括FDA實施REMS的要求，以確保藥物或生物產品的利益大於其 風險。

FDA還可能要求昂貴的營銷後研究或臨牀試驗和監督來監測 產品的安全性或有效性，例如對自然暴露的長期觀察研究。FDA和包括司法部在內的其他機構，密切監管和監督產品的批准後營銷和推廣，以確保它們只為批准的標誌和根據批准的標籤的規定而製造、銷售和分發。FDA對製造商的通訊有嚴格的限制。非標籤如果我們，或我們的合作者，在我們或他們獲得市場許可的產品候選產品中，使用或銷售除他們認可的適應症以外的治療方法，我們或他們可能會受到警告或執法行動的影響。非標籤市場營銷。違反“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)和其他法規，包括有關推廣處方藥和宣傳處方藥的“虛假索賠法”，可能導致對違反聯邦和州保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間內實現我們預計的發展和商業化目標，我們的產品候選人的商業化可能會被推遲，我們的業務將受到損害。

我們有時估計實現各種科學、臨牀、管制和其他產品開發目標的時間，以便進行規劃。這些里程碑可能包括我們對開始或完成科學研究、臨牀試驗、提交管理文件、 或商業化目標的期望。有時，我們可以公開宣佈這些里程碑中的一些預期的時間，例如完成正在進行的臨牀試驗、啟動其他臨牀項目、接受營銷 批准，或在商業上推出一種產品。其中許多里程碑的實現可能超出了我們的控制範圍。所有這些里程碑都基於各種假設，這些假設可能導致實現里程碑的時間與我們的估計相差很大，包括：

如果我們未能在我們預期的時間框架內實現宣佈的里程碑，我們的產品候選產品的商業化可能會被推遲，我們的業務和經營結果可能受到損害，ADS或普通股的交易價格可能會下降。

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目錄

獲得原材料和產品的必要進行臨牀試驗和製造我們的 產品候選人是沒有保障的。

我們依賴第三方提供各種材料、化學或生物產品，這些材料、化學或生物產品是生產臨牀試驗或診斷貼片所必需的。這些材料的供應隨時可能減少或中斷。在這種情況下，我們可能無法以可接受的成本找到合適數量的可接受材料的其他供應商。如果主要供應商或製造商丟失，或材料供應減少或停止，我們可能無法繼續及時開發、製造和銷售我們的產品候選人或產品，並具有競爭力。此外，這些材料必須經過嚴格的製造工藝和嚴格的測試。在這些材料的設施和製造過程的完成和驗證方面的拖延可能會對我們以成本效益和及時的方式完成試驗和使我們的產品商業化的能力產生不利影響。為了防止這種情況，我們打算使我們的供應來源多樣化，至少要為關鍵原料 材料和材料確定第二個供應來源，例如天然蛋白質和塗有鈦塗層的聚合物膜。如果我們在供應這些材料、化學品或生物製品方面遇到困難，如果我們不能維持我們的供應協定或為今後開發和製造我們的產品建立新的協定，我們的業務、前景、財政狀況、結果和發展就會受到重大影響。

依賴第三方製造商可能會導致我們的臨牀開發或商業化努力的延誤.我們或我們所依賴的第三方可能受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災後恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

新藥的開發和商品化帶來了巨大的風險和開支。如果第三方製造商不能保證足夠數量的藥品滿足我們的研究需要，我們的臨牀試驗可能會被推遲。目前，我們只有一家制造商，賽諾菲S.A.，或賽諾菲，活性藥物成分，或API，用於我們的Viaskin產品候選產品，如花生 蛋白提取物和未經修飾的變應原牛奶提取物。如果賽諾菲不能及時生產我們所要求的活性藥物成分，我們可能無法及時找到替代製造商，我們的診所可能會推遲試驗。此外，我們意識到賽諾菲已經在特定的食物過敏方面簽訂了發現平臺的許可協議，特別是與免疫設計公司和A免疫性治療公司簽訂了許可協議。這種潛在的競爭動力可能使賽諾菲不太願意以商業上合理的條件繼續或更新其與我們的製造安排，儘管有合同保護，賽諾菲可能能夠利用通過與賽諾菲公司的關係所獲得的知識來促進其競爭療法的發展。

我們還期望依賴賽諾菲或其他第三方製造商生產任何我們獲得監管批准的產品的商業供應。賽諾菲可能無法有效地擴大其API的製造能力，以滿足我們的商業化需求，我們可能無法與其他第三方製造商簽訂任何 協議，或以可接受的條件這樣做。即使賽諾菲能夠滿足我們的商業化需要，或者如果我們能夠與其他第三方製造商達成協議，依賴第三方 製造商也會帶來額外的風險，包括：

一旦獲得監管批准，銷售的產品及其製造商將受到持續的審查。發現產品或製造商以前未知的問題 可能導致對產品、製造商或製造設施的限制，包括產品退出市場。任何與我們簽訂合同的製造商都必須按照 FDA-授權當前良好的生產實踐，或cgmp。如果我們的任何合同製造商沒有建立和遵循cgmp並記錄他們對這些做法的遵守情況，就可能導致在根據我們的產品候選產品推出產品進入市場方面出現重大延誤。此外，組合產品的組成部分保持其管理地位(例如，作為生物或設備)，因此，我們或我們的 合同製造商可能在適用於醫療設備的質量系統條例或QSR中受到額外要求，例如設計控制、採購控制以及糾正和預防行動。如果第三方製造商不遵守適用的規定，可能會對我們實施處罰，包括罰款、禁令、民事處罰、撤銷或暫停對任何獲批的產品的銷售批准。售前批准、扣押或召回產品、經營限制和刑事起訴。

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目錄

地震或其他自然災害可能嚴重幹擾我們的行動，並對我們的業務、業務結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用我們總部的全部或大部分，破壞了關鍵的 基礎設施，例如我們第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷了業務，那麼我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災害或類似事件時，我們制定的災後恢復和業務連續性計劃可能證明是不夠的。由於災後恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會招致大量費用，特別是如果再加上我們缺乏地震保險，可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們依賴並將在未來依賴第三方來進行我們的臨牀試驗和數據收集與分析，這可能會導致 成本和延遲，從而阻礙我們成功地將產品候選產品商業化。

我們依賴並將在今後依靠醫療機構、臨牀研究人員、CRO、合同實驗室和合作者進行數據收集和分析，並依靠其他人員進行我們的臨牀試驗。在下列情況下，我們依靠第三方進行的開發活動或臨牀試驗可能會被推遲、中止或終止：

第三方性能失敗可能會增加我們的開發成本，延遲我們獲得監管批准的能力，並延遲或阻止我們的產品候選產品的 商業化。雖然我們認為提供這些服務有許多替代來源，但如果我們尋求這種替代來源，我們可能無法在不引起拖延或額外費用的情況下作出替代安排。

即使我們未來與之簽約的合作者成功地完成了 我們產品候選人的臨牀試驗，由於其他原因，這些候選人也可能不會被成功商業化。

即使我們與合作者簽訂合同，使 成功地完成了我們的一個或多個產品候選人的臨牀試驗，這些候選產品也可能由於其他原因而無法商業化，包括：

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目錄

我們的Viaskin產品候選人可能無法在一個足夠大的規模上製造利潤，以支持商業化。

到目前為止，我們的Viaskin產品的候選產品只生產出足夠的規模，足以提供我們的研究活動和臨牀試驗。目前用於生產我們的產品候選產品的程序無法保證其工作規模將足以滿足商業需要，而且由於我們或我們的夥伴的製造能力，我們在生產 Viaskin貼片時可能遇到困難。我們沒有建立商業規模的製造設施，而且我們對Viaskin貼片的製造經驗有限.。雖然我們在2017年上半年完成了電噴霧製造工具ES GEN4.0的商業版開發，但仍在對ES GEN4.0進行質量控制測試，這可能會推遲產品候選產品的商業化。

我們依靠單一的供應商為臨牀試驗和商業供應任何未來批准的產品生產活性成分或合同。即使我們能夠獲得足夠數量的活性成分，以便以其他方式擴大我們的Viaskin製造能力，我們也可能無法以可接受的成本生產足夠數量的產品，甚至根本無法生產足夠的產品。如果我們的Viaskin產品的候選產品無法生產足夠數量的商業化產品，我們的未來前景可能受到重大影響，我們的財政前景將受到重大損害。

我們可以與第三方簽訂協議，銷售和銷售我們開發並獲得監管批准的任何產品，這可能會影響我們產品的銷售和我們的創收能力。

鑑於我們的發展階段，我們在銷售、營銷和銷售生物製藥產品方面的經驗有限。然而，如果我們的產品候選人獲得市場營銷批准，我們打算單獨或與戰略合作伙伴發展銷售和營銷能力，與 他們簽約或授權他們銷售我們的任何產品。以這種方式外包銷售和營銷可能使我們面臨各種風險，包括：

如果我們無法與具有足夠銷售、營銷和分銷能力的第三黨合作，我們可能難以將我們的產品候選人商業化，這將對我們的業務、財務狀況和產生產品收入的能力產生不利影響。

我們的產品候選人被作為生物製品，或生物製品，這可能會使他們比預期的更快的競爭。

“生物製品價格競爭和創新法案”(簡稱BPCIA)為生物產品建立了一條簡化的許可途徑，證明其與生物相似，或可與之互換。FDA-許可生物參比產品：生物相似指生物產品與參考產品高度相似，儘管在臨牀非活性組分上存在微小差異 ，且在安全性、純度和效價方面，生物製品與參考產品之間沒有臨牀意義上的差異。為了滿足更高的交換性標準，申請人必須提供足夠的信息以顯示生物相似性，並證明該生物製品可在任何特定患者中產生與參考產品相同的臨牀結果；如果該生物製品不止一次地給個人使用一次以上，則在使用生物製品之間交替使用或切換的安全性或有效性方面存在風險。並且參考產品不大於使用參考產品的 風險，而不需要這樣的改變或切換。

根據BPCIA，生物相似或可互換產品 的申請在參考產品首次獲得許可後12年才能得到FDA的批准，FDA甚至在第一次許可之後四年才會接受審查申請。該法律正在演變、複雜，仍在由林業發展局解釋和執行。因此，它的最終影響、實施和意義都會受到不確定性的影響，並可能對我們的生物製品的未來商業前景產生實質性的不利影響。

我們相信，我們的任何產品候選人被批准為BLA下的生物製品，都應符合 的資格。12年排他性時期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性有可能縮短，從而有可能比預期更早創造生物相似或可互換的競爭機會。此外，可互換產品一旦獲得批准，將以類似於傳統的泛型替代的方式替代我們的任何參考產品的過程。非生物產品(E.(藥物)尚不清楚，將取決於一些仍在發展和解釋的市場和監管因素。

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目錄

即使我們的任何產品候選人被商業化，他們可能不會被醫生，病人， 或一般醫學界接受。即使我們，或我們的合作者，能夠使我們的產品候選產品商業化，這些產品可能會受到市場條件的影響，這可能會損害我們的業務。

即使醫學界認為某一產品是安全有效的，如果我們或任何合作者不能根據經驗、臨牀數據、副作用和其他因素證明，我們的產品比任何現有藥物或治療更好，醫生也可以選擇限制該產品的使用。我們無法預測任何獲得市場批准的 產品候選人的市場接受程度，這將取決於若干因素，包括但不限於：

我們面臨着來自比我們擁有更多資源和經驗的 公司的巨大競爭，這可能導致其他公司發現、開發、批准或使產品比我們更成功或更成功。

生物製藥行業具有很強的競爭力。許多生物製藥實驗室、生物技術公司、機構、大學和其他研究實體積極參與發現、研究、開發和銷售治療過敏反應，使之成為一個高度競爭的領域。我們在一些司法管轄區有競爭對手，其中許多國家的知名度、商業基礎設施和財政、技術和人力資源比我們擁有的要大得多。雖然我們認為我們目前在幼兒食品過敏的檢測和治療方面處於獨特地位，但現有的競爭對手可能會投入巨資，迅速發現和開發可能使Viaskin貼片產品過時或不經濟的新化合物。任何新的產品，如果與批准的產品競爭，可能需要 在有效性、便利性、耐受性和安全性方面顯示出令人信服的優勢，才能在商業上取得成功。其他競爭因素，包括一般性競爭，可能迫使我們降低價格，或導致銷售減少。另外，其他公司開發的新產品也可能成為Viaskin貼片產品的競爭對手。如果我們不能有效地與我們目前和未來的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和業務也將受到影響。

在食物過敏的情況下，我們知道目前正在世界各地的主要中心和醫院進行的幾項學術研究。這些研究正在評估舌下、皮下、鼻內或其他形式的脱敏或使用合成變應原、變性過敏原或藥物或方法組合的產品，或使用 傳統方法(如中藥)的藥物。我們目前還不知道與這些學術努力相結合的任何製藥發展。

我們期待結合其他免疫療法的研究，如口服免疫療法，或oit，與抗IgE治療將進行。這些類型的 共同管理可能會顯著改善特定免疫療法的安全性，口服或皮下注射，並可能成為我們的產品的重要競爭者。

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目錄

據我們所知，其他製藥和生物技術公司也在尋求開發食品過敏療法，儘管許多公司正在探索或臨牀前舞臺。例如，2018年2月，美國免疫治療公司(A免疫性治療公司)報告了其第三階段試驗的結果，評估其Oit產品候選產品AR 101在花生過敏患者中的安全性和有效性。據我們所知，該公司使用的配方花生面粉口服給藥，旨在口服脱敏花生。我們也注意到其他公司正在研究重組花生蛋白，它們能夠通過皮下注射來啟動弱免疫反應。我們還意識到賽諾菲公司已經在 選定的食品過敏方面簽訂了發現平臺的許可協議，特別是與免疫設計公司簽訂了許可協議，並可能對我們的產品構成未來的競爭風險。A免疫性還宣佈了與Regeneron製藥公司和賽諾菲公司的臨牀合作，研究用 dupilumab治療花生過敏患者的AR 101。AnaptysBio公司宣佈正在進行第IIa階段試驗，以評估其安全性伊-33抑制劑產品候選，ANB 020，嚴重成年花生 過敏患者，並計劃宣佈這項試驗的圖線結果在2018年第一季度。

政府對定價 和補償的限制，以及其他醫療支付成本控制舉措，可能會對我們產生收入的能力產生負面影響，如果我們獲得A市場產品的監管批准。

政府、保險公司、管理下的護理組織和其他醫療費用支付者為控制或減少 保健費用而繼續努力，可能會對下列一項或多項產生不利影響：

我們的產品的銷售，當和如果被批准營銷，將取決於，在一定程度上，我們的產品將由第三方支付，如聯邦，州和外國政府的醫療保健計劃，商業保險和管理醫療機構覆蓋的程度。在獲得新批准的產品的 覆蓋面和報銷方面可能出現重大延誤，而且覆蓋面可能比FDA或類似的外國監管當局批准該藥物的目的更有限。此外，獲得保險和補償 的資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付產品。第三方支付者正在日益減少對醫療產品、藥品和服務的補償.。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施控制成本的計劃，包括價格控制、覆蓋範圍限制和補償限制以及非專利產品的 替代要求。採取價格管制和成本控制措施，以及在現有管制和措施的司法管轄區內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和結果。對我們的產品候選人進行有限的第三方補償或第三方付款人決定不包括我們的產品候選人，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、業務結果和財務狀況產生重大的不利影響。

ACA的各項規定旨在影響美國各州醫療保健的提供或支付，包括擴大醫療補助資格、補貼保險費、鼓勵企業提供保健福利、禁止因以下原因而拒絕提供醫療保險。預存條件，建立健康保險交流，併為醫學研究提供額外支持。在生物製藥產品方面，除其他外，ACA擴大並增加了醫療補助計劃所涵蓋的藥品的行業回扣，並修改了醫療保險處方藥福利的覆蓋要求。然而，“反腐敗法”的一些規定尚未得到充分執行，某些條款受到司法和國會的挑戰，以及特朗普政府試圖廢除或取代“反腐敗法”某些方面的努力。例如，自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆“反腐敗法”規定的某些要求。此外，2017年12月22日，特朗普總統簽署了2017年減税和就業法案，其中包括一項條款，廢除了根據“反腐敗法”維持醫療保險覆蓋面的規定，自2019年1月1日起生效。我們繼續評估ACA和最近限制ACA實施的努力將如何影響我們的業務。國會也可以考慮通過額外的立法來廢除ACA的其他元素 ，或者替換被廢除的ACA的元素。

在ACA之後，2011年的“預算控制法”和2012年的“美國納税人救濟法”，或ATRA，除其他外，包括強制削減對某些提供者的醫療保險付款。改革醫療保健和政府保險計劃的其他立法建議，以及美國實行管理的醫療保健的趨勢，如果獲得批准，可能會影響藥品的購買，降低我們產品的需求和價格。這可能會損害我們或我們的合作者推銷任何產品併產生收入的能力。醫療保健支付人和提供者正在實施的成本控制措施和進一步醫療改革的影響可能會顯著減少今後批准的任何產品候選產品的銷售的潛在收入，並可能導致我們的合規、製造或其他業務費用的 增加。

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在一些外國，藥品的擬議價格必須得到批准，才能合法銷售。此外，在某些外國市場，處方藥的定價須受政府管制，在某些情況下可能無法報銷。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫藥產品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。成員 國家可以批准該藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制公司利潤的制度，將該藥品投放市場。沒有人能保證任何國家對生物製藥產品實行價格控制或補償限制，將允許對我們的任何產品進行有利的補償和定價安排。從歷史上看，在歐洲聯盟推出的生物製藥產品並不遵循美國的價格結構，而且通常價格往往要低得多。

我們認為，美國聯邦和州一級以及國際一級的定價壓力將繼續並可能增加，這可能使我們難以以我們或我們未來任何合作者都能接受的價格出售我們今後可能批准的潛在產品。

我們的產品候選者可能會造成不良的副作用，可能會延遲或阻止他們的管理審批，限制已批准的標籤的 商業概要，或者在市場營銷批准後產生顯著的負面後果(如果有的話)。

我們的產品 候選人正在開發，以滿足嚴重過敏患者的需要，對一些人接觸到甚至極少量的過敏原可能有一個深刻和危及生命的不良反應。因此，在開發這些產品候選產品時，安全是至關重要的。迄今為止，在美國國內外已經對1000多名人類患者進行了8項Viaskin Peanut和Viaskin Milk產品候選產品的臨牀試驗，以評估這些候選產品治療花生過敏和牛奶過敏的安全性和有效性。在這些臨牀試驗中觀察到的不良事件主要涉及全身疾病和給藥部位 條件，如紅斑、瘙癢、水腫和蕁麻疹。值得注意的是，作為一種脱敏貼片，過敏原與皮膚接觸時，過敏反應是病人瘙癢和不適的一個常見來源。 這種反應通常是暫時性的，使用幾周後就會消退。此外，在治療期間每日使用貼片期間，視過敏的嚴重程度和病人對治療的反應，在使用後因有污染風險而處理貼片時，必須採取預防措施。

我們的產品 候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管當局中斷、延遲、停止或終止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者導致fda或其他監管機構延遲或拒絕監管批准。 此外，如果我們的Viaskin貼片產品候選人獲得市場許可，而我們或其他人發現該產品(或任何其他類似產品)造成的不良副作用。批准後，可能會產生一些潛在的嚴重負面後果，包括：

任何這些事件都可能使我們無法實現或維持市場對受影響產品的接受，並可能大大增加我們產品商業化的成本，並大大影響我們成功地使我們的產品商業化和創造收入的能力。

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目錄

我們未來的增長在一定程度上取決於我們是否有能力打入外國市場，在那裏，我們將面臨額外的監管負擔和其他風險和不確定性。

我們未來的盈利能力將部分取決於我們在美國和歐洲內外市場上基於我們的Viaskin技術平臺將 產品候選產品商業化的能力。如果我們在國外市場上基於Viaskin技術平臺將產品候選產品商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

政府實行管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化也可能對Viaskin貼片產品的外國銷售產生不利影響。

我們受到保健法律和條例的約束，這些法律和條例可能使我們受到刑事制裁、民事處罰、廉正義務、被排除在政府保健方案之外、個人監禁、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少等後果。

如果獲得批准，醫療保健提供者、醫生和其他人員將在Viaskin貼片產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與這些人和第三方付款人的安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐、濫用和其他醫療法律法規，這些法律和法規可能限制我們研究、市場、銷售和分銷Viaskin貼片產品的商業或金融安排和關係，如果我們獲得營銷批准的話。適用的聯邦、州和外國醫療保健法律和條例規定的限制包括但不限於以下方面：

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由於這些法律的範圍很廣，而且現有的法定例外情況和安全港範圍狹窄，我們目前和(或)今後的一些商業活動可能會受到其中一項或多項法律的質疑。此外，最近的保健改革立法加強了這些法律。例如，“保健改革法”除其他外，修正了聯邦“反Kickback規約”和刑事醫療欺詐法規的意圖要求，即一個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反該法規的具體意圖才能實施違法行為。此外，“保健改革法”規定，政府可以聲稱，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的物品或服務在內的索賠，就“美國民事虛假索賠法”而言，構成虛假或欺詐性索賠。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和條例可能是昂貴的。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例是其他醫療法律法規。如果我們的行動被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、扣押、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健方案之外，例如醫療保險和醫療補助、誠信義務、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少，以及削減業務，任何這些都可能嚴重擾亂我們的業務。防禦任何這樣的行動都是昂貴的，耗時的，而且可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了可能對我們不利的任何此類行動，我們的業務也可能受到損害。如果發現醫生或其他提供者或實體不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的保健方案之外。

監管要求、FDA指導或某些歐洲監管當局的指導或在我們的Viaskin修補產品臨牀試驗期間可能發生意外事件，這可能導致臨牀試驗協議或附加臨牀試驗要求的改變，這可能會增加我們的成本，並可能推遲我們的開發時間。

監管要求的改變、FDA的指導或某些歐洲監管機構的指導或在我們臨牀試驗期間意外發生的事件(br})可能迫使我們修改臨牀試驗規程，或者FDA或某些歐洲監管當局可能強加額外的臨牀試驗要求。與監管當局的討論使我們調整了某些試驗規程。對臨牀試驗規程的 修正將需要重新提交FDA和IRBs審查和批准，這可能會對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。如果我們遇到延誤，完成或終止我們的任何臨牀試驗，或者如果我們被要求進行更多的臨牀試驗，那麼Viaskin貼片產品候選人或任何其他產品候選人的商業前景可能受到損害，我們產生產品 收入的能力將被推遲。

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FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用。如果我們被發現晉升不當非標籤使用時，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格管理可能對處方產品，如Viaskin貼片產品，如果 批准的促銷要求。特別是，產品可能不會被推廣到未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品的認證標籤中所反映的那樣。如果我們獲得Viaskin貼片產品的市場認可，作為一種特定過敏的治療方法，醫生在他們的專業醫學判斷中，可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的病人開Viaskin貼片產品。如果我們被發現提升了 非標籤使用時，我們可能會受到FDCA和其他法定當局的重大責任，例如禁止虛假報銷的法律。聯邦政府對涉嫌不當晉升的公司處以大量民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事非標籤升職。林業局還要求各公司簽署“同意法令”或“永久禁令”，以改變或限制具體的宣傳行為。如果我們不能通過限制 成功地管理Viaskin貼片產品的營銷，如果批准的話非標籤晉升後，我們可能承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們不可能獲得生物製藥公司的地位，因此必須無限期地依賴合同製造商。

法國藥品和保健產品安全機構(ANSM)授予我們藥品機構的地位(藥理學)，或PCS，僅僅是為了在我們Bagneux工廠進行質量控制活動。PCS有兩種類型：(1)開發狀態(藥品開發公司)，允許公司在對某些關鍵職能進行控制後，直接在法國銷售藥品，如藥物警戒、醫療信息和廣告、質量投訴管理和批量 召回；和(2)製造商地位，即允許在展示符合cGMP質量保證體系的足夠製造和質量控制場所後，對藥品進行生產和質量控制。從ANSM獲得製藥公司許可證，無論是作為開發人員還是作為製造商，都需要向ANSM提交一份針對這兩種資格的請求文件。ANSM在對該公司的辦公場所進行評估和確定該公司有足夠的人員、程序和組織後，將PCS授予該公司。因此，我們不能在法國製造或直接銷售我們正在開發的產品候選產品。

我們打算尋求將我們的PCS製造商地位擴展到所有的製造業務，以便有能力製造我們的產品 候選產品。我們還打算尋求更好的開發地位，以便直接在法國銷售我們的產品。

如果不能延長或取得PCS 地位，將迫使我們修改我們的戰略。第一，如果不能將我們的製造商地位擴大到所有生產業務，我們將不得不把治療產品的生產和控制委託給一個或多個專門的合同製造機構，或CMO，就像我們目前生產的臨牀批次一樣。第二，如果剝削劑沒有取得地位，我們將無法對法國市場採取直接的商業辦法，因此必須與其他生物製藥公司簽訂銷售許可證協議。如果不能延長或取得兩種PCS地位中的任何一種，一旦獲得批准，將影響到我們產品候選人的生產和銷售，並可能損害我們的業務、收益、財務狀況和增長前景。

我們針對Viaskin修補產品以外的候選人的產品開發項目可能需要大量的財政資源，而且最終可能會失敗。

我們的業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化產品的能力，以治療常見的食物過敏。除了 ，如果批准的Viaskin花生商業化，和臨牀發展的Viaskin牛奶，我們可以繼續發展我們的其他發展計劃，包括Viaskin雞蛋和Viaskin RPT。我們的其他潛在產品候選人 都沒有開始任何臨牀試驗，在我們開始臨牀試驗之前，我們必須滿足一些FDA的要求。要滿足這些要求，就需要大量的時間、努力和財政資源。我們可能永遠無法滿足這些要求。我們在其他發展項目上花費的任何時間、精力和財力都可能會對我們繼續進行Viaskin花生商業化的能力產生不利影響，如果獲得批准，以及Viaskin牛奶的臨牀開發和商業化，我們可能永遠不會開始此類產品的臨牀試驗。

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儘管花費了大量的資源來追求發展，但發展計劃還是很重要的。如果我們真的開始臨牀試驗我們的其他潛在的產品候選人，這種產品候選人 可能永遠不會得到FDA的批准。如果這些事件發生，我們可能被迫放棄開發項目，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並有可能導致我們停止 操作。

如果我們不能確保與戰略合作伙伴在食品過敏之外測試、商業化和製造某些產品的候選產品，我們可能無法成功地開發產品併產生有意義的收入。

我們目前戰略的一個關鍵方面是有選擇地與第三方合作進行臨牀試驗，以及使食品過敏以外的產品候選品商業化和製造。我們從這些安排中產生收入的能力將取決於我們的合作者能否成功地履行這些安排中分配給他們的職能。我們目前有多項有效的合作協議，包括合作開發呼吸道過敏或自身免疫性疾病領域的應用程序，以及其他治療領域，如疫苗。合作協議，如我們與雀巢健康科學公司的全球獨家合作，通常要求支付里程碑式付款 ，這取決於成功證明療效和安全性、獲得監管批准和臨牀試驗結果。即使證明瞭有效性和安全性，也不能保證合作收入。目前的經濟環境 可能導致潛在的合作者選擇減少他們的外部開支，這可能妨礙我們開發我們的產品候選人。

即使我們成功地保證了合作者的安全，協作者也可能無法利用我們的產品候選產品開發或有效地商業化產品。涉及我們的產品候選者的協作帶來了許多風險，包括：

因此，合作協議可能不會以最有效的方式或根本不導致產品候選產品的開發或商業化。

合作協議一般可以在短時間內毫無理由地終止。一旦合作協議簽署，它可能不會導致產品候選人的 商業化。我們也面臨着尋找合作者的競爭。如果我們無法獲得新的協作，以實現協作者的目標和滿足我們的期望，我們可能無法推進我們的 產品候選人，並可能無法產生有意義的收入。

與我們的業務有關的知識產權風險

如果我們不充分保護我們的所有權，我們的競爭能力可能會下降。

我們的商業成功取決於獲得和維護我們的產品的專利權利，以治療常見的食物過敏，以及成功地捍衞這些權利，以抵禦第三方的挑戰。我們將只能保護我們的產品候選人，他們的使用不被第三方未經授權使用，只要有效和可執行的專利，或有效保護商業機密，涵蓋他們。由於以下幾個因素，我們是否能夠為我們的產品候選人獲得專利保護是不確定的，這些因素包括：

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即使我們擁有或取得涉及我們的產品候選人或成分的 專利，我們仍然可能因為他人的專利權而被禁止製造、使用和銷售我們的產品候選人或技術。其他人可能已經提出專利申請，將來也可能提出專利申請，涉及與我們類似或相同的成分或產品。有許多美國和國外頒發的有關化學化合物和治療產品的專利，其中一些與我們打算商業化的化合物有關。許多美國和國外已頒發的專利和其他人擁有的專利申請都存在於我們正在開發產品的過敏治療領域。這些可能會對我們開發產品的能力產生實質性的影響，如果獲得批准，我們的產品將被出售。由於專利申請可能需要很多年才能發佈，因此，目前我們可能還不知道一些懸而未決的申請，這些申請可能會導致我們的產品候選人或產品組合可能會侵犯已頒發的專利。這些專利申請可能優先於我們提出的專利申請。

獲取和維護專利組合需要大量的費用和資源。部分費用包括定期維持費、續期費、年金費、在專利和(或) 申請期間幾個階段應支付的各種其他政府專利和/或申請費用，以及在專利申請過程中遵守許多程序規定的費用。我們可能選擇或不選擇尋求或維持對特定發明的保護。此外，在某些情況下，如果不支付某些費用或不遵守專利程序中的某些要求，就會導致放棄或失效專利或專利申請，導致在 有關管轄權內部分或完全喪失專利權。如果我們選擇放棄專利保護，或允許專利申請或專利故意或無意地失效，我們的競爭地位可能會受到損害。

執行我們的專利權的法律行動可能代價高昂，可能會佔用大量的管理時間。此外，這些法律行動 可能是不成功的，也可能導致我們的專利無效或認定它們是不可執行的。我們可以也可能不可能選擇對那些侵犯我們的專利或未經授權使用它們的人提起訴訟或採取其他行動，原因是監測這些活動的相關費用和時間承諾。如果我們不能成功地保護或執行我們的知識產權，我們的競爭地位就會受到損害，這可能會損害我們的業務成果。

生物製藥專利和專利申請涉及高度複雜的法律和事實問題，如果確定對我們不利，可能會對我們的專利地位產生不利影響。

生物製藥公司的專利地位可能高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題。一些涉及生物製藥成分的專利所允許的解釋和範圍可能不確定和難以確定，而且往往受到與專利成分和相關專利要求有關的事實和 情況的重大影響。美國專利和商標局(USPTO)的標準有時是不確定的，將來可能會改變。因此，不能肯定地預測專利的頒發和範圍。專利如獲頒發，可被質疑、失效或規避。美國專利和專利申請也可能受到干涉程序的影響，美國專利也可能受到 複審程序、授予後審查和/或

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在USPTO中各方之間的審查。外國專利也可能受到相應的外國專利局的反對或類似程序的制約，這可能導致專利申請的損失或專利申請的拒絕，或專利或專利申請的一項或多項權利要求範圍的損失或縮小。此外，這種干涉、複審、贈款後審查、黨派間審查和反對派 程序可能代價高昂。因此，在任何已頒發的專利下的權利可能無法為我們提供足夠的保護，使我們免受競爭產品或工藝的影響。

此外，美國和外國專利法的改變或不同的解釋，可能允許他人利用我們的發現，或開發和商業化我們的技術和產品，而不向我們提供任何補償，也可能限制我們可以獲得的專利或索賠的數量。有些國家的法律沒有像美國法律那樣保護知識產權，這些國家可能缺乏保護我們知識產權的適當規則和程序。

如果我們不能獲得和維持我們的產品候選人的專利保護和商業祕密保護，我們就可能失去競爭優勢，我們所面臨的競爭就會增加，減少任何潛在的收入，並對我們獲得或保持盈利能力產生不利影響。

專利法的發展可能會對我們的業務產生負面影響。

美國最高法院或最高法院、其他聯邦法院、美國國會、美國人民貿易組織或類似的外國當局有時可能改變可申請專利的標準，任何此類變化都可能對我們的業務產生不利影響。

此外，2011簽署成為法律的“萊希-史密斯美國發明法案”(AmericanInstituentAct)，包括對美國專利法的一些重大修改。這些更改包括從發明第一。系統到第一個文件。系統中，對頒發專利的方式的更改將受到質疑， 更改在檢查過程中對專利申請的爭議方式。這些變化可能有利於更大、更成熟的公司，它們有更多的資源用於專利申請和起訴。USPTO制定了新的、未經檢驗的條例和程序，以指導“美國發明法”的全面實施，以及與“美國發明法”有關的專利法的許多實質性修改，特別是第一檔規定於2013年3月16日生效。與“美國發明法”有關的專利法的實質性修改可能會影響我們獲得 專利的能力，如果獲得，則會影響我們執行或捍衞這些專利的能力。因此，不清楚“美國發明法”將對起訴我們的專利申請的費用、我們根據我們的發現獲得專利的能力以及我們執行或捍衞可能從我們的專利申請中頒發的任何專利的能力產生什麼影響，所有這些都可能對我們的業務產生重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業機密的機密，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了專利保護外，由於我們在開發治療方法的高技術領域開展業務，我們部分地依靠在 中的商業祕密保護來保護我們的專利技術和工藝。然而，商業祕密是難以保護的。我們希望與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助的研究人員和其他顧問簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般要求另一方保密，而不向第三方披露該當事方在與我們的關係過程中所開發的或由 us向該方披露的所有機密信息。這些協議亦普遍規定，在向我們提供服務的過程中，由當事人構思的發明，將是我們獨有的財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。

除了合同措施外，我們還試圖使用物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。例如，這些措施在僱員或第三方經授權進入的情況下，不得為我們的專有信息提供充分的 保護。我們的保安措施未必可防止僱員或顧問盜用我們的商業機密，並將其提供給競爭對手，而我們對這類失當行為的追索，亦未必能提供充分的補救，以充分保障我們的利益。對非法披露或盜用商業祕密的一方實施指控可能是困難的、昂貴的和耗時的，其結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意保護商業機密。商業祕密可能是由其他人獨立開發的，其方式可能會阻止我們的法律追索。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業機密， 被披露或被盜用，或者如果任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位就會受到損害。

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我們不會在世界各地的所有司法管轄區內尋求保護我們的知識產權，甚至在我們尋求保護的地區，我們也未必能夠充分執行我們的知識產權。

在全世界所有國家和司法管轄區對我們的產品候選人提出申請、起訴 併為其辯護的費用將是驚人的，而且假定在美國獲得權利，我們在美國以外的一些國家的知識產權可能不如在美國的知識產權廣泛。此外，有些外國的法律並沒有象美國的聯邦和州法律一樣保護知識產權，因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，也無法在美國或其他國家或其他司法管轄區銷售或進口利用我們的發明製造的產品。在個別外國司法管轄區推行專利保護的法定期限，是根據我們每項專利申請的優先日期而定。

競爭對手可以利用我們的技術，在我們不追求和獲得專利保護的地區開發自己的產品，而且，還可以將侵犯權利的產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權 可能不有效或不足以阻止它們競爭。即使我們在特定的司法管轄區追求和獲得已頒發的專利，我們的專利主張或其他知識產權可能不具有效力或不足以防止第三方競爭。

有些國家的法律並不像美國的法律那樣保護知識產權。在某些外國法域，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家，特別是發展中國家的法律制度不贊成專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥或生物技術有關的專利和其他知識產權保護。這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利，如果獲得，或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國都有強制許可法律，根據這些法律，專利所有者必須向第三方授予許可。此外，許多國家限制對第三方，包括政府機構或政府承包商的專利的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的或沒有好處。專利保護最終必須在 上尋求。逐國基礎，這是一個昂貴和耗時的過程，不確定的結果。因此，我們可以選擇在某些國家不尋求專利保護，而在這些國家，我們也得不到專利保護的好處。

在外國法域執行我們的專利權的程序可能會造成大量費用，轉移我們的努力和注意力，使我們的業務其他方面失去活力，使我們的專利有可能被狹義地失效或解釋，可能使我們的專利申請面臨不頒發的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠要求。我們可能不會在任何訴訟中獲勝，我們所判給的損害賠償或其他補救辦法，如果有的話，可能沒有商業意義。此外，美國和外國的法律和法律決定的改變可能影響我們獲得對我們的技術和知識產權的執行的充分保護的能力。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

第三方可以對我們開發的發明主張所有權或商業權利。

第三方將來可能對我們的知識產權的發明權或所有權提出質疑。我們與合作者簽訂了協議，規定了我們合作產生的知識產權的所有權。這些協定規定，我們必須與合作者談判某些商業權利，涉及我們的合作者因合作結果而產生的共同發明或發明。在某些情況下，可能沒有足夠的書面規定來明確解決合作可能產生的知識產權問題。如果我們不能成功地談判充分的所有權和商業權利，這些發明是我們在使用第三方合作者的材料時所需要的，或者如果在使用協作者的樣本開發的知識產權方面出現了爭議，我們利用這些發明的市場潛力的能力可能會受到限制。此外，我們可能面臨第三方的索賠，即我們與僱員、承包商或顧問的協議使他們有義務將知識產權轉讓給我們，這些協議無效，或與先前或相互競爭的轉讓合同義務相沖突， 可能導致與我們開發的知識產權有關的所有權爭端，或將發展和幹擾我們獲取此類發明商業價值的能力。為了解決所有權 爭端，訴訟可能是必要的，如果我們不成功，我們可能被排除使用某些知識產權，或可能失去我們在該知識產權中的專有權利。這兩種結果都可能對我們的業務產生不利影響。

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第三方可聲稱我們的僱員或顧問錯誤地使用或披露了機密信息或盜用了商業祕密。

我們僱用以前受僱於大學或其他生物製藥公司的人，包括我們的競爭對手或潛在的競爭者。雖然我們試圖確保我們的員工和顧問不使用專有信息或技術訣竅在為我們工作的其他人中，我們可能會受到索賠，聲稱我們或我們的僱員、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或披露了前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要對這些索賠進行辯護。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層和其他僱員的注意力。

關於侵犯或盜用我們的所有權或他人所有權的爭端可能耗費時間和代價，不利的結果可能會損害我們的業務。

在生物製藥行業中，存在着關於專利和其他知識產權的重大訴訟。雖然我們目前沒有受到任何待決知識產權訴訟的影響，也不知道有任何這樣的威脅訴訟，但我們可能會受到第三方的訴訟，因為我們的產品候選人、技術或活動侵犯了其他人的知識產權。如果我們的開發活動被發現侵犯了任何此類專利，我們可能不得不為這些專利支付重大損害或申請許可。專利權人可以阻止我們使用專利藥品或 組合物。我們可能需要訴諸訴訟來強制執行發給我們的專利，保護我們的商業祕密，或者確定第三方所有權的範圍和有效性。我們可以不時僱用以前受僱於一個或多個領域的其他公司的科學人員或顧問，這與我們所從事的活動類似。我們或這些人可能會受到商業祕密挪用或其他類似指控的指控，因為以前的從屬關係造成了這種情況。如果我們參與訴訟，無論我們是贏還是輸，它都會消耗我們很大一部分的管理和財政資源。我們可能負擔不起訴訟費用。任何不利的裁決或對不利裁決的看法都會對我們的現金狀況和ADSS的價格產生重大的不利影響。對我們或我們的合作者採取的任何法律行動都可能導致：

我們可能侵犯他人的知識產權，這可能會阻止或推遲我們的產品開發工作，並阻止我們將產品候選產品商業化或增加成本，如果批准的話。

我們的成功在一定程度上取決於我們能否在不侵犯第三方知識產權和所有權的情況下運作。我們不能保證我們的業務、產品和方法不侵犯或不會侵犯第三方的專利或其他知識產權。

生物製藥業的特點是廣泛的專利和其他知識產權訴訟。其他各方可能聲稱，我們的產品候選者或我們技術的使用侵犯了他們擁有的專利主張或其他知識產權，或者我們未經授權而使用他們的專有技術。專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果是不確定的。任何與侵犯知識產權有關的索賠，如果我們被發現故意侵犯另一方的專利，則可能要求我們支付大量損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費，以便過去使用所稱的知識產權和特許權使用費，如果我們被迫取得許可證，還需要考慮其他因素。此外，如果對我們成功地提出了任何此類索賠，而我們不能獲得這種許可證，我們可能被迫停止或推遲開發、製造、銷售或以其他方式使Viaskin貼片產品商業化。

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即使我們在這些程序中取得成功，我們在進行這些程序時可能會招致大量費用，並轉移管理時間和 注意力，這可能對我們產生重大的不利影響。如果我們不能避免侵犯他人的專利權，我們可能需要尋求許可，為侵權行為辯護，或者在法庭上質疑專利的有效性，或者重新設計我們的產品。專利訴訟費用高昂，耗時。我們可能沒有足夠的資源使這些行動取得圓滿成功。此外，知識產權訴訟或 索賠可能迫使我們做以下一項或多項工作：

這些風險中的任何一個都可能對我們的業務、業務結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

如果在法庭上對 提出質疑，可能會發現涉及我們產品候選人的已頒發的專利無效或不可執行。

如果我們或我們的許可夥伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涉及我們產品 候選人的專利，被告可以反訴，我們產品候選的專利無效和/或不能強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯性或不允許。不可執行性 斷言的理由包括指控與專利起訴有關的人在起訴期間隱瞞了USPTO的相關信息，或作了誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新檢查，在外國法域，如反對派的審查和類似的程序。這種程序可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的產品候選人或競爭性產品。對於無效和不可執行的法律斷言之後的結果是 不可預測的。例如，關於有效性，我們無法確定是否存在現有技術無效，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在法律上聲稱 無效和(或)不可執行，我們將至少失去對我們產品候選人的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生重大的不利影響。

與我們的組織、結構和運作有關的風險

我們將需要發展和擴大我們的公司，我們可能會遇到困難，在管理這一發展和擴展，這可能會擾亂我們的業務。

截至2017年12月31日，我們有244名全職員工，我們預計將大幅增加我們的員工數量和業務範圍。為了管理我們預期的發展和擴大，包括我們在北美的產品候選人的商業化，我們必須繼續實施和改進我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，繼續徵聘和培訓更多的合格人員。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的 轉移開。日復一日將大量時間用於管理這些發展活動。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴大，也無法徵聘和培訓更多的合格人員。這可能導致我們的基礎設施薄弱，導致操作失誤，失去商業機會，失去僱員，並降低剩餘僱員的生產力。我們業務的實際擴大可能會導致大量費用，並可能從其他項目中轉移財政資源，例如我們的產品候選產品的開發。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴展，我們的開支可能會比預期的增加更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法執行我們的商業戰略。我們未來的財務業績和我們的產品候選商品化的能力，如果獲得批准，並有效地競爭，將在一定程度上取決於我們是否有能力有效地管理我們公司的未來發展和擴展。

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我們依靠關鍵人才，吸引合格的管理人員，如果失去關鍵人才，不能吸引新的人才，我們的業務就會受到損害。

我們的成功在很大程度上取決於我們的軍官和關鍵人員的技術和管理技能，特別是我們的主席兼首席執行官皮埃爾-亨利·本哈穆、我們的副首席執行官兼首席財務官戴維·希蘭斯基和我們的首席發展幹事兼負責藥劑師洛朗·馬丁的技術和管理技能。失去這些人的服務可能會對我們產生重大的不利影響。我們的成功也將取決於我們吸引和保留更多的管理、營銷、技術和銷售主管和人員的能力。失去我們的任何關鍵主管，或未能吸引、整合、激勵和留住更多的關鍵人員，都可能對我們的業務產生重大的不利影響。

我們認為，我們公司的股權對我們的員工提供長期的激勵，使公司的發展和業績與股東的利益保持一致是很重要的。我們利用我們的免費分享計劃作為激勵工具，以保留和吸引人才。在我們公司大幅增長的時候，給予免費股份是特別重要的。目前法國的規定將可分配給員工和經理的免費股份比例限制在公司股本的10%。考慮到我們已經批准的 免費股份計劃，這一上限幾乎達到了，這防止了免費股票的新分配。在這方面，在公平補償方面，吸引和留住關鍵人員可能會更加困難。此外，我們與許多公司競爭這類人員，包括擁有比我們擁有更多財政資源的更大、更成熟的公司。不能保證我們將成功地吸引或留住這些 人員，如果不這樣做，就會對我們的業務、財務狀況和業務結果產生重大的不利影響。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括違反適用的監管標準和要求，或從事內幕交易，這可能嚴重損害我們的業務。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。僱員的不當行為可能包括故意不遵守林業發展局的規定並適用非美國監管機構，向fda提供準確的信息並適用。非美國監管機構，遵守美國和國外的欺詐、濫用和其他醫療保健法律法規，準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排必須遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。僱員的不當行為也可能涉及不適當地使用，包括在臨牀試驗過程中獲得的信息進行交易，這可能會導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。我們已經通過了一項行為守則，但並不總是能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這種活動而採取的預防措施在控制未知或非管理的風險或損失或保護我們不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟方面可能無效。如果對我們採取任何此類行動，而 我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

產品責任和其他訴訟可能轉移我們的資源，導致大量的責任，並降低我們的產品 候選人的商業潛力。

我們在產品責任索賠上可能被起訴的風險是生物製藥產品的開發和商業化所固有的。我們開發的產品的副作用或製造缺陷可能導致病人病情惡化、受傷甚至死亡。例如，產品責任索賠可能由參加 我們的臨牀試驗的病人提出，這是由於我們的產品候選方產生了意想不到的副作用。一旦產品被批准銷售和商業化，產品責任訴訟的可能性就會增加。病人、監管當局、生物製藥公司和使用或銷售我們產品的任何其他第三方可能對我們提起刑事或民事訴訟。這些行動可以包括我們的合作伙伴、被許可人和分包商對 的行為提出的索賠，我們幾乎或根本沒有控制。這些訴訟可能使我們的管理層偏離我們的商業戰略，並且可能會花費高昂的辯護費用。此外，如果我們在任何這些訴訟中被追究責任，我們可能承擔重大責任，並可能被迫限制或放棄進一步商業化的受影響的產品。

除產品責任訴訟外，我們還可能受到法律或行政訴訟和其他訴訟的影響，這些訴訟的辯護費用可能很高，可能會對我們的業務、財務狀況和業務造成重大損害。

我們無法以可接受的成本獲得和保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制我們開發的產品候選產品的商業化。目前，我們為臨牀試驗提供產品責任保險，每年總保險限額為一千五百萬。雖然我們維持這樣的保險，但我們的保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。在

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目錄

此外，今後，我們可能無法以可接受的成本獲得或維持足夠的保險保險，或以其他方式保護我們或我們的合作伙伴、許可證持有人或分包商可能提出的產品或其他法律或行政責任索賠，這可能會阻止或阻止任何獲得管制批准的產品候選產品的商業生產和銷售，這可能對我們的業務產生不利影響。產品責任索賠也可能損害我們的聲譽，這可能會對我們的合作伙伴成功地使我們的產品商業化的能力產生不利影響。

我們未能維持適用於法國科技公司的某些税收優惠，可能會對我們的經營結果產生不利影響。

作為一家法國科技公司，我們受益於某些税收優惠，例如，法國研究税收抵免((加拿大)，或CIR。CIR是一項旨在刺激研發的法國税收抵免。CIR可以與法國企業所得税相抵消，超過的部分(如果有的話)可以在三個財政年度結束時退還。CIR是根據我們在法國的合格研發支出索賠額計算的，分別為截至12月31日、2015年、2016年和2017年的五百七十萬、七百二十萬和九百三十萬。法國税務當局在研究和技術部的協助下，可審計每一項聲稱有CIR利益的研究和發展方案，並評估這種{Br}方案是否符合其認為的CIR福利。法國税務當局可能會質疑我們是否有資格或計算我們的研究和發展活動的某些減税和/或扣減額，如果法國税務當局取得成功，我們可能會受到額外的公司所得税以及有關的懲罰和利息的影響，這可能對我們的業務結果和未來的現金流量產生重大影響。此外，如果法國議會決定取消或縮小CIR福利的範圍或比率，它可以在任何時候決定這樣做，我們的行動結果可能受到不利影響。

如果我們未能履行適用的創新授權協議下的合同義務，我們可能被迫提前償還有條件的預付款。

自成立至2017年12月31日，我們已收到多項有條件的預付款，總額為六百二十萬美元，由OSEO、法國創新機構和法國投資銀行(Banque Publique D Inestissement)批准。如果我們不履行我們根據適用的創新授權協議所承擔的合同義務，包括如果我們失去了商業開發我們產品的獨家權利，我們就可能被迫提前償還預付款。這種過早償還可能對我們資助研究和開發項目的能力產生不利影響。此外，我們不能確保我們屆時將有所需的額外財政手段、時間或能力以其他方式取代這些財政資源。

我們可能面臨巨大的外匯風險。匯率波動可能會對我們的外匯價值產生不利影響。

我們承擔部分開支，將來可能以歐元以外的貨幣，特別是美元獲得收入。作為一個 的結果，我們面臨外匯風險，因為我們的經營結果和現金流量受外幣匯率波動的影響。我們目前不從事對衝交易，以防止特定外幣與歐元之間未來匯率的不確定性。因此，例如，歐元對美元的升值可能會對我們的收入和收益增長產生負面影響，因為美元收入和收入(如果有的話)將被摺合成歐元。我們無法預測外幣波動的影響，未來的外幣波動可能會對我們的財務狀況、業務和現金流量的結果產生不利影響。ADS在納斯達克全球精選市場以美元報價，我們的普通股在巴黎泛歐交易所以歐元計價。我們的財務報表是以歐元編制的。歐元與美元之間的匯率波動，除其他外，將影響我們普通股和ADSS的美元價值和歐元價值。

我們可以在我們的業務中使用危險化學品和生物材料。任何與不當處理、儲存或處置這些 材料有關的索賠都可能耗費時間和費用。

我們的研究和開發過程可能涉及對危險材料的控制使用，包括化學品和生物材料。我們無法消除意外污染或排放的風險，以及由此造成的任何傷害。例如，在生產中，限制電噴霧功能和使用液體形式的過敏原 使防止過敏原污染環境成為可能。然而，我們不能向你保證，在處理、儲存或生產過程中發生故障時，過敏原不會被釋放到大氣中並使環境中的人敏感。我們可能因使用或第三方使用這些材料造成的任何傷害或污染而被起訴，我們的責任可能超過任何保險範圍 和我們的總資產。聯邦、州、地方

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目錄

外國法律和條例管轄這些危險材料和特定廢物的使用、製造、儲存、處理和處置，以及向環境和人類健康和安全事項排放污染物。遵守環境法律和條例可能代價高昂，並可能損害我們的研究和發展努力。如果我們不遵守這些要求，我們可能會招致大量的費用，包括民事或刑事罰款和罰款，清理控制設備或操作變更所需的成本或資本支出，以實現和保持合規。此外，我們不能預測新的或經修正的環境法律或條例對我們業務的影響，也不能預測現行和未來法律和條例的解釋和執行方式的任何變化。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方承包商或顧問的計算機系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能導致我們的產品開發程序的重大破壞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及第三方承包商和顧問的計算機系統都很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。雖然我們認為我們迄今沒有經歷過任何這樣的系統故障、事故或安全破壞，包括網絡安全事件，但如果這種事件發生並造成我們的業務中斷，則可能會對我們的方案造成實質性的破壞。例如，丟失產品候選產品的 臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作延遲，並大大增加我們回收或複製數據的成本。如果任何干擾或安全破壞，包括 網絡安全事件，導致我們的數據或應用程序或與我們的技術或產品候選者有關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發可能被推遲。隨着這些威脅不斷演變，特別是在網絡安全方面，我們可能需要花費大量資源來加強我們的控制環境、程序、做法和其他保護措施。儘管作出了這些努力，但這些事件可能對我們的業務、財務狀況或業務結果產生重大不利影響。

我們將來可能會收購企業或產品，或者結成戰略聯盟，但我們可能無法意識到這種收購的好處。

在現階段，我們的戰略不涉及計劃獲得公司或技術，以促進或使我們能夠獲得新的藥物、新的研究項目或新的地理區域，或使我們能夠表達與我們現有業務的協同作用。然而，如果這種收購在今後成為必要的話，我們可能無法確定適當的目標或在令人滿意的條件下，特別是在令人滿意的價格條件下進行採購。此外，我們可能無法在有利條件下獲得這些收購的資金，而且可以利用現金 資助這些收購，而這些現金在現有行動的範圍內可分配給其他用途。如果我們收購有前景的市場或技術的企業，如果我們不能成功地將這些業務與我們現有的業務和公司文化結合起來，我們就可能無法實現收購這些企業的好處。在開發、製造和銷售任何因戰略聯盟或收購而產生的新產品時，我們可能會遇到許多困難，這些新產品會延誤或阻礙我們實現預期的利益或加強我們的業務。我們不能向你保證，在任何這樣的收購之後，我們將實現預期的協同作用，以證明這筆交易是合理的，這可能對我們的業務、財務狀況、收益和前景產生重大的不利影響。

與我們普通股和ADS所有權有關的風險

無論我們的經營表現如何，ADSS的市場價格可能會波動，也可能會下跌。

我們的ADS和普通股的交易價格已經大幅波動，而且很可能會繼續大幅波動。我們的證券的交易價格取決於許多因素，包括在風險因素SECH部分所描述的因素，其中許多因素超出我們的控制範圍，可能與我們的經營業績無關。

我們的ADSS是2014年10月在納斯達克首次公開發行(IPO)時以每股21.64美元的價格出售的，每個廣告的價格從低至20.58美元到2017年高達50.57美元不等。在同一時期，我們的普通股票價格從最低34.89到86.64。我們的證券的市場價格可能會因眾多的 因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，其中包括：

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目錄

這些因素和其他市場和行業因素可能導致市場價格和對我們證券的需求大幅度波動，而不論我們的實際經營情況如何，這可能限制或阻止投資者輕易出售其ADS或普通股，並可能對我們的ADSS和普通股的流動性產生不利影響。此外，股票市場，特別是生物製藥公司，經歷了價格和數量的極端波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。

股權集中在我們的主要股東和管理層手中，他們將繼續對我們施加直接或間接的控制影響。

我們的執行官員、董事、現有的5%或以上股東和 關聯實體，包括與Caisse de Dépot和發貨人有關的實體、貝克兄弟顧問有限公司的附屬實體、FMR顧問有限責任公司的附屬實體、Perceptive Advisors有限公司的附屬實體、Janus Henderson Group公司以及與Amundi S.A.有關聯的實體，總共受益地持有我們大約49.4%股普通股。因此，這些股東共同行動，將對所有需要我們 股東批准的事項產生重大影響，包括選舉董事和批准重大公司交易。即使其他股東反對，公司也可能採取行動。這種所有權的集中也可能會造成延遲或 阻止我們公司控制權的改變，而其他股東可能認為這是有益的。

如果證券或行業分析師不發表“我們的業務研究”或“不準確或不利的研究報告”，那麼ADS和交易量的價格就會下降。

我們的ADS和普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師公佈的有關我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少有證券或行業分析師覆蓋我們的公司，我們的ADSS 和普通股的交易價格將受到負面影響。如果一位或多位涉及我們的分析師下調了我們的ADSS或普通股的評級，或者發表了對我們業務的不正確或不利的研究，我們的ADSS和普通股的價格可能會下降。如果這些分析師中有一人或多人停止對我們公司的報道，或不定期發表我們的報告，或降低我們的ADSS或普通股的評級，我們對ADSS和普通股的需求就會減少，從而導致ADSS或普通股或交易量的 價格下降。

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目錄

我們目前不打算對我們的證券支付紅利，因此，你方能否實現投資回報將取決於ADSS價格的升值。此外，法國法律可能會限制我們能夠分配的股息數額。

我們從來沒有宣佈或支付任何現金紅利，我們的普通股，目前不打算這樣做，在可預見的未來。我們目前打算投資我們未來的收益，如果有的話，為我們的增長提供資金。因此，在可預見的將來，你不太可能從ADSS上得到任何紅利，而對ADSS的投資的成功將取決於它的任何未來價值的增值。 因此，投資者可能需要在價格升值之後出售他們所持有的ADSS的全部或部分股份，這可能永遠不會發生，這是在他們的投資中實現任何未來收益的唯一途徑。不能保證ADSS在 價值上會升值，甚至不能維持我們股東購買ADSS的價格。尋求現金分紅的投資者不應購買ADSS。

此外，根據法國法律，根據我們的年度財務報表確定我們是否有足夠的利潤支付紅利。請參閲本年報表格20-F標題為第10.B項，備忘錄和章程要求進一步詳細説明我們宣佈 和支付紅利的能力的限制。因此，我們宣佈股息的能力可能比不設在法國的公司受到更大的限制。

此外，匯率波動可能影響我們能夠分配的歐元數額，以及我們的股東在支付現金紅利或其他分配時收到的美元數額，如果有的話，我們申報並支付歐元。這些 因素可能損害ADSS的價值，反過來，持有者從出售ADSS中獲得美元收益。

現有股東今後出售普通股或ADSS，可能會壓低ADSS的市場價格。

截至2017年12月31日，發行和發行了24 990 822股普通 股。在公開市場出售大量普通股或ADS股票，或認為可能發生這種出售，可能會壓低我們證券的市場價格，並可能損害我們通過出售額外股本證券籌集資金的能力。我們的大部分股份現在一般是可以自由交易的，如果是由我們的附屬公司出售，則須遵守“證券法”規則 144的數量限制和其他規定。如果這些股票的持有人在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的證券，我們的證券的交易價格可能會大幅下跌。

此外，我們已向證券交易委員會提交了一份登記聲明，以登記根據我們的股權激勵計劃可能發行的普通股。根據我們的股權激勵計劃，保留給未來發行的普通股和根據未發行認股權證發行的普通股，在未來將有資格在 公開市場出售，但須受某些法律和合同限制。根據這些計劃在公開市場發售大量股票，可能會對本港證券的市價造成不良影響。

我們附例“法國公司法”載有可能推遲或阻止收購企圖的條款。

載於附例而法國的公司法，也就是我們成立公司的國家，可能會使第三方更難收購我們，即使這樣做可能對我們的股東有利。此外，我們的規定附例強制實施各種程序要求和其他 要求，這可能使股東更難以採取某些公司行動。這些規定包括：

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目錄

你可能不能行使你的權利，投票的普通股作為你的ADSS基礎。

ADSS的持有人只能根據存款協議的規定，對ADSS所代表的普通股行使表決權。存款協議規定，在收到我們普通股持有人會議的通知後，保存人將確定一個記錄日期，以確定ADS持有人，這些持有人有權指示行使表決權。如我方要求及時收到通知，保存人應於記錄日期(1)我們發出的會議通知或徵求同意或委託書的通知和(2)關於持有人可發出指示的方式的 聲明分發給持有人。

您可以指示ADSS的保存人投票表決作為ADSS基礎的普通股 。如果保存人及時收到您的表決指示，它將努力按照這種表決指示對ADSS所代表的證券(親自或代理)進行表決。如果保存人收到 表決指示，但沒有具體説明保存人對已交存證券的表決方式，你將被視為已指示保存人投票贊成我們董事會核可的所有決議。否則， 你將無法行使你的投票權，除非你撤回你所持有的ADS的普通股。然而，你可能還沒有足夠的時間提前知道會議的情況，以收回那些普通股。如果我們請求您的 指示，則

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保存人將及時通知您即將進行的投票，並安排將我們的投票材料交給您。我們不能保證您能及時收到投票材料 ，以確保您可以指示保存人投票表決您的普通股或提取您的普通股，以便您自己投票。如果保存人沒有及時收到您的表決指示，它可以給我們指定的人一個代理 ，以投票支持您的ADS的普通股。此外，保存人及其代理人不對未執行表決指示或執行表決指示的方式負責。此 表示您可能無法行使您的投票權，如果您的ADSS的普通股沒有按您的要求進行投票，您可能什麼也做不了。

您作為ADS持有人蔘與任何未來優惠認購權或選擇收取股份紅利的權利可能是有限的， ，這可能會導致您的股份被稀釋。

根據法國法律，如果我們發行額外的現金證券，當前股東將對這些證券按比例享有 優惠認購權，可在認購期開始前兩天內轉讓，如果該日不是交易日，則為前一個交易日；並且在認購期結束前兩個 天結束，或該日不是前一個交易日之前的一段時間內轉讓。一個交易日，前一個交易日，除非他們在我們的股東特別會議上放棄這些權利(由 三分之二多數票)或由每一股東單獨投票。但是，美國的廣告持有人將無權行使或出售這些權利，除非我們登記了根據“證券法”所涉權利的權利和與之有關的 證券，或可獲得豁免登記要求。此外，存款協議規定，保存人將不向你提供權利，除非向擁有這些權利和任何相關證券的廣告持有人分發的是根據“證券法”登記或根據“證券法”豁免登記的權利。此外，如果我們向普通股持有人提供以現金或股票形式獲得紅利的選擇權，則根據存款協議，保存人可能要求我們作出令人滿意的保證，即將要約擴大到ADSS持有人不需要根據“證券法”登記任何證券，然後才能向ADSS持有人提供選擇權。我們沒有義務就任何這類權利或證券提交一份登記聲明，也沒有義務設法使這種登記聲明生效。此外，我們可能無法根據“證券法”建立登記豁免。因此，廣告持有人可能無法參與我們的權利發行或選擇收取股利的股份，並可能經歷稀釋 在他們的持有。此外，如果保存人無法出售未行使或未分配的權利，或出售不合法或合理可行的權利，它將允許權利失效，在這種情況下，你將得不到這些權利的價值 。

你可能會受到限制，在轉讓你的ADS和撤資的基礎普通股。

你方的存款餘額，可由存託人的賬簿轉讓，可由ADR證明。但是，保存人可在其認為適合履行其職責的任何時候或從 隨時結帳。保存人可在我們的帳簿或保存人的簿冊關閉時，或在任何 時間，一般拒絕交付、轉讓或登記你的存款證的轉讓，如果我們或保存人認為出於法律、政府或政府機構的任何要求，或根據存款協議的任何規定，或出於任何其他理由，你有權取消ADSS和 提取標的普通股。暫時延遲取消你方的ADS和撤回基本普通股可能是因為保存人已關閉其轉讓帳簿或我們已關閉我們的轉讓帳簿，普通股的 轉讓被阻止，以便允許在股東大會上投票，或我們正在支付普通股的紅利。此外，當你欠下 錢的費用、税和類似的費用時，當你為了遵守適用於ADS的任何法律或政府規章或對普通股或其他存款證券的提取而需要禁止提款時，你可能無法取消你的ADS和提取基本普通股。

作為一家外國私人發行商，我們不受美國證券法的許多規定的約束，並且可以向美國證券交易委員會(SEC)提交比美國公司少的信息。這可能會限制我們ADSS持有者所能獲得的信息。

我們是一個外國的私人發行者，按照 證券交易委員會的規則和條例的定義，我們不受適用於在美國境內組織的上市公司的所有披露要求的約束。例如，我們不受“交易法”(Br})規定的某些規則的約束，這些規則規定了與徵求適用於根據“外匯法”註冊的擔保有關的委託書、同意或授權的披露義務和程序要求，包括根據“外匯法”第14節規定的美國代理規則。此外，我們的官員和董事不受“外匯法”第16條和有關他們購買和銷售我方 證券的有關規定的報告和短期利潤回收規定的限制。此外，雖然我們目前每年和每半年提交一次關於我們在巴黎泛歐交易所上市的文件，而且我們已經並期望繼續提交年度和半年的財務報告，但我們沒有被要求像美國國內發行人那樣頻繁或迅速地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表，也不需要提交季度報告。10-Q或目前的報告形式8-K根據“外匯法案”。因此，與美國國內發行人相比，我們公司的公開信息將更少。

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作為一個外國私人發行者，我們被允許在公司治理問題上採用某些母國的做法，這與納斯達克公司治理上市標準有很大的不同。這些做法對股東的保護可能不如我們完全遵守公司治理上市標準時所享有的保護。

作為在納斯達克全球選擇市場上市的外國私人發行者，我們受公司治理上市標準的約束。 然而，規則允許像我們這樣的外國私人發行者遵循其本國的公司治理做法。法國的某些公司治理做法，即我們的母國，可能與公司治理清單標準有很大不同。例如，法國的公司法和我們的附例要求我們的大多數董事是獨立的，我們可以包括 非獨立作為賠償委員會的成員，我們的獨立董事不一定定期舉行只有獨立董事出席的定期會議。 目前，我們打算儘可能地遵循本國的做法。因此，根據適用於美國國內 發行人的公司治理上市標準，我們的股東可能得到的保護可能比其他公司要少。

我們可能會在未來失去我們的外國私人發行者地位，這可能會導致大量的額外成本和費用。

雖然我們目前有資格成為外國私人發行者，但外國私人發行者地位的確定是在 發行人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日每年進行的，因此，下一次決定將於2018年6月30日對我們作出，這將要求我們遵守“外匯法”中截至2019年1月1日適用於美國國內發行人的所有定期披露和當前報告規定。如果我們不能在有關的確定日期達到維持我國外國私人發行商 地位所必需的要求，我們可能在將來失去我們的外國私人發行者的地位。為了保持我們目前作為外國私人發行者的地位，(A)我們的普通股或ADS的多數必須直接或間接擁有記錄非居民(2)我們50%以上的資產不能設在美國，而且我們的業務不得主要在美國境內管理。(2)我們的資產中有50%以上不能設在美國境內；(3)我們的業務不得主要在美國境內管理。(B)(1)我們的大多數執行官員或董事不得是美國公民或居民。如果我們失去了這一地位，我們將被要求遵守“外匯法”報告和適用於美國國內發行人的其他要求，這些要求比對外國私人發行者的要求更詳細和廣泛。截至2017年12月31日，我們發行的普通股中約有58%是由美國居民持有的。

根據美國證券法，作為美國國內發行人，我們的監管和合規成本可能遠遠高於我們目前作為外國私人發行者承擔的成本。如果我們不是外國私人發行者，我們將被要求在美國國內發行人的表格上向SEC提交定期報告和登記聲明，這些報告和登記報表在某些方面比外國私人發行者所能得到的 表格更詳細和廣泛。根據美國證券交易委員會現行規則，我們必須按照美國公認會計準則而不是國際財務報告準則，以美元而不是歐元編制我們的財務報表，並修改我們的某些政策，以符合與美國國內發行人有關的公司治理慣例。將我們的財務報表轉換為美國公認會計準則將需要大量的時間和成本。此外，我們可能會喪失能力，無法依賴於外國私人發行商等外國私人發行商在美國證券交易所獲得的某些公司治理要求的豁免，以及對與徵求委託書有關的程序要求的豁免。

美國投資者可能難以對我們公司、董事、高級管理人員和本年度報告中提到的專家執行民事責任。

我們董事會和高級管理層的某些成員，以及我們的子公司，都是 非居民而我們所有或大部分資產和這些人的資產都位於美國境外。因此，在美國可能無法向這些人或我們提供訴訟程序，也不可能根據美國證券法的民事責任條款執行美國法院對他們或我們作出的判決。此外，在最初在美國境外提起的訴訟中，很難斷言美國證券的法律主張。外國法院可能拒絕審理美國證券法索賠，因為外國法院可能不是提出這類要求的最適當的論壇。即使外國法院同意審理一項索賠，它也可以確定外國法院所在的司法管轄區的法律，而不是美國的法律，適用於該請求。此外，如果發現美國法律適用，美國適用法律的內容必須證明為事實，這可能是一個耗時和昂貴的過程，某些程序事項仍將由外國法院所在的司法管轄區的法律管轄。特別是，法國法院是否會根據美國證券法在美國法院根據這些民事責任條款提出的原始訴訟或判決中承認和執行某些民事責任，存在一些疑問。此外，在美國或其他地方提起的訴訟的懲罰性賠償裁決在法國可能無法執行。美國證券法規定的貨幣損害賠償

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目錄

{Br}如果不是為了賠償索賠人所遭受的損失或損害，而是為了懲罰被告，就會被視為懲罰性的。法國任何判決的可執行性將取決於案件的具體事實以及當時有效的法律和條約。美國和法國目前沒有一項條約規定承認和執行民事和商業事務中的判決(仲裁裁決除外)。

受法國公司法管轄的公司股東權利在實質上不同於美國公司股東的權利。

我們是一家有限責任的法國公司。我們的公司事務由我們管理附例根據法國公司註冊的法律。股東的權利和我國董事會成員的責任在許多方面不同於受美國法律管轄的公司股東的權利和義務。例如，法國法律要求我們的董事會在履行其職責時考慮我們公司、我們的股東、僱員和其他利益相關者的利益，而不是隻考慮我們的股東和/或債權人的利益。有可能這些人中的一些人的利益與你作為股東的利益是不同的，或者除了你的利益之外。請參閲本年度報告表格中的 節20-F標題為第10項。(B)附屬公司章程及章程及第16.G項公司管治。

我們可能面臨證券集團訴訟的風險。

從歷史上看，證券集體訴訟往往是在證券市場價格下跌後對一家公司提起的。這種風險對我們來説特別重要，因為生物技術、製藥和生物製藥公司經歷了可能與公司經營業績無關的股價和數量波動。這些廣泛的市場和行業因素可能會對我們的普通股或ADSS的市場價格產生重大影響，而不管我們的業務或經營業績如何。過去，證券集團訴訟往往是在證券市場價格下跌後對公司提起的。如果我們被起訴，可能會導致大量的費用和轉移管理人員的注意力和資源，這可能損害我們的業務。

項目4.關於公司的信息。

A.公司的歷史和發展

我們的法律和商業名稱是DBV技術公司。沙基étéPAR動作 simplifiéE.(S.A.S.)根據法蘭西共和國法律於2002年3月29日生效，為期99年，隨後於2003年3月13日轉換為沙基été假名...我們在南特雷商業和公司註冊中心登記，登記號碼為441 772 522。我們的主要行政辦公室設於177-181法國蒙塔魯日92120號皮埃爾·布羅索萊特大道，我們的電話號碼是+33 1 55 42 78 78。我們在美國的代理業務是Puglisi&Associates。我們還在www.dbv-Technologes.com。對我們網站的 引用僅是不活動的文本引用，我們的網站中包含的或可通過其訪問的信息不屬於本年度報告的一部分。20-F.

截至2015年12月31日、2016年和2017年的實際資本支出分別為五百三十萬、八百三十萬和七百八十萬。這些資本支出主要包括購置實驗室設備和工業工具，翻修我們的研究和發展實驗室，將我們的總部遷至蒙塔魯格，以及向我們的流動資金合同提供現金捐助。我們期望我們的資本支出在近期內以絕對價格增長，因為我們尋求對Viaskin花生商業化的監管批准，繼續推進我們的研究和開發計劃並擴大我們的業務。在不久的將來，我們的投資將主要留在法國，目前我們的研究和開發設施設在法國。

B.業務概況

我們是一家臨牀階段的專業生物製藥公司，致力於通過開發一種名為Viaskin的新技術平臺來改變免疫治療領域。我們的治療方法是基於皮外免疫療法，或EPIT，我們專有的 方法，通過完整的皮膚提供生物活性化合物通過完整的皮膚使用Viaskin。我們已經產生了大量的數據，證明Viaskin的作用機制是新穎和分化的，因為它針對皮膚中特定的 抗原提呈免疫細胞，稱為Langerhans細胞，這些細胞捕獲抗原並遷移到淋巴結，以激活免疫系統而不允許抗原進入血液。我們正在推進這一獨特的技術，以解決尚未滿足的醫療需求領域，包括患有食物過敏的病人，對他們來説，安全是至關重要的，因為將違犯的過敏原引入血液可能會引起嚴重或危及生命的過敏反應，例如過敏性休克。

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我們的專有平臺是建立在我們的皮膚上的Viaskin貼片。我們在內部設計和開發了這種 技術，為此我們具有可擴展的製造能力。Viaskin是一種靜電貼片，它可以提供方便的，自我管理的，無創對病人進行免疫治療。一旦 在完整的皮膚上應用，Viaskin形成一個冷凝腔，它使皮膚水化並溶解抗原，使其能夠穿透表皮，在那裏被Langerhans細胞捕獲。根據大量的科學文獻和我們自己的研究，我們認為這種獨特的作用機制具有良好的安全性，併產生強烈的免疫反應，導致過敏原脱敏。我們的表面免疫治療方法允許我們開發產品 候選食品過敏，以及其他未滿足的醫療需求。

根據美國過敏、哮喘和免疫學學會(AAAAI)召集的專家小組，流行病學研究表明，超過一半的美國人對至少一種過敏原敏感。變態反應被認為是發達國家的一種疾病，因為其發病率的增加與更高的生活水平成正比。根據美國食品學會發表的一篇論文，大約3%到5%的美國人患有食物過敏，最近的一些研究表明，近六百萬或大約8%的兒童有某種類型的食物過敏。食物過敏尤其會導致極端危險的反應，同時嚴重影響日常生活質量。根據北美免疫學和過敏診所發表的一篇論文，食品，主要是花生，過敏，每年造成150至200人死亡，每年約有200000人到急診室就診。這些患者還經常出現皮膚不適、哮喘症狀、肺功能受損和胃腸道併發症，如持續腫脹、噁心、嘔吐和腹瀉。對於幼兒來説，食物過敏是特別困難的，由於他們的生命威脅性質，嚴重的食物過敏往往會導致心理創傷和社交焦慮。在某些情況下，這些過敏也會導致慢性疾病，如兒童不能茁壯成長，以及一種稱為嗜酸性食管炎(EoE)的過敏性食管炎。

我們致力於為食物過敏患者尋找一種安全、有效和對病人友好的治療方法，而這些患者沒有經過批准的治療方法。與其他過敏治療方法相比，我們相信我們的EPIT方法的安全性。執行完畢通過Viaskin貼片可以提供顯著的治療性、耐受性和耐受性。易用性對這些病人有利。EPIT可以作為一種過敏特異性免疫治療，通常被稱為脱敏。脱敏包括重複使用少量過敏原以降低患者過敏原的反應性。目前研究的脱敏方法包括皮下、舌下和口服免疫治療，這往往需要經常或長期的 給藥在專門的中心。在學術背景下，存在一些成功的案例，但由於這些脱敏治療食品過敏的方法的安全性和商業可行性，這一領域的大規模藥物開發受到了限制。這些方法也可能由於兒童病人的安全狀況或不方便的使用方法而設計不當。最重要的是，其中一些方法也以 引發與治療有關的嚴重不良事件而聞名，包括過敏反應，在用藥期間危及病人的生命。此外，其中一些方法還與長期不良治療(如EoE)的風險增加有關。作為一種自我管理的治療方法，具有良好的安全性，我們相信Viaskin已經將我們定位為迄今為止在食品過敏方面最先進的臨牀項目的公司。

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下表彙總了我們最先進的產品候選產品：

我們致力於成為發現、開發和商業化食品過敏產品的領先者。我們的管道 發展戰略是基於利用Viaskin公司的科學概況，同時考慮到目標市場特徵的組合，包括過敏原流行率、持久性和嚴重性。我們選擇我們的目標產品 候選人，目的是解決過敏，有很高的未滿足的醫療需求。

我們的領先產品候選人，Viaskin花生，已經完成了一個全球階段 III計劃，以治療花生過敏患者4至11歲。Viaskin Peanut已經獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的快速通道指定和突破性治療指定，這是旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的新藥和生物製品的監管指定，並顯示出解決這種疾病或疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。歐洲藥品管理局(EMA)的兒科委員會也對我們對Viaskin花生的兒科調查計劃(PIP)採取了積極的意見，這是在歐洲為任何新的醫藥產品申請銷售授權的先決條件。

在2014年9月，我們宣佈了我們的Viaskin花生的有效性和安全性，或VIPES的測試結果，第二階段為治療花生過敏患者的Viaskin花生臨牀試驗，隨後在得克薩斯州休斯敦舉行的2015年AAAAI年度會議上提交了一份全面的研究報告。在2016年10月，我們宣佈了兩年OLFUS-VIPES評價Viaskin花生治療花生過敏兒童的長期療效和安全性的研究。OLFUS-VIPES或 OLFUS是一個開放標籤，跟蹤向VIPES學習。根據我們的第二階段計劃的結果，我們啟動了第三階段計劃，旨在評估Viaskin花生在兒童中的有效性和安全性。作為我們第三階段項目開發的一部分，我們於2015年12月啟動了花生EPIT功效和安全研究，即PEPITES，一個關鍵的第三階段試驗。本研究旨在對4~11歲的356例花生過敏患者進行250 g Viaskin花生的安全性和有效性評價。2016年8月，我們開展了EPIT的實際使用與安全研究，旨在評估ViaskinPeanut 250 g在4-11歲花生過敏患者的日常臨牀實踐中的使用和安全性。2017年8月，我們在花生醬過敏的託德勒人啟動了EPIT，即表位，這是一項評估Viaskin花生治療1至3歲花生過敏患者的安全性和有效性的臨牀試驗。

2017年10月，我們宣佈了PEPITES的TOPINE結果，在該結果中我們觀察到一個具有良好耐受性的顯著的 反應，35.3%的患者在治療12個月後對ViaskinPeanut 250g有反應，而在安慰劑臂的患者中有13.6%例(有效率差異=21.7%；p=0.00001；95% =12.4%-29.8%)。然而，評價95%置信區間(CI)的主要終點，在活性臂和安慰劑臂之間的反應率差異上，沒有達到提交給FDA的 試驗的統計分析計劃中提出的CI的15%下界。

2017年11月，我們宣佈了“實現”的安全結果，試驗達到了它的主要目標。在試驗中，我們觀察到Viaskin花生是很好的耐受性，沒有新的或意外的不良事件。觀察到了一個良好的安全性和耐受性曲線，這與以前對 Viaskin花生250 g的研究結果相比較。

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PEPITES和GEAL的結果將成為我們計劃在美國、歐洲和其他國家提交的關於4至11歲花生過敏患者使用Viaskin Peanut的監管文件的基礎。

2018年2月，我們宣佈FDA同意Viaskin花生的可用功效和安全數據支持提交一份用於治療4至11歲兒童花生過敏的生物製劑許可證申請(BLA)。FDA提供了對臨牀的書面答覆。前BLA我們提交的會議包。這些答覆反映了對Viaskin花生BLA臨牀模塊內容的一致意見；然而，FDA就BLA臨牀模塊的 內容達成的協議並不能保證BLA將得到批准，而且我們將不必對Viaskin花生進行額外的臨牀試驗。我們計劃在2018年下半年為Viaskin花生提交我們的BLA，並在2018年年底或2019年第一季度向歐洲藥品管理局提交我們的歐洲營銷授權申請。

我們正在開發我們的第二種產品，Viaskin Milk，用於治療2至17歲兒童的牛奶蛋白過敏(CMPA)，該產品於2016年9月被食品和藥物管理局(Fda)指定為快速通道。2014年11月，我們發起了一項多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機階段I/II劑量發現試驗，以研究Viaskin乳在198例免疫球蛋白E(IgE)介導的CMPA患者中的安全性和有效性，我們稱之為 乳療效和安全性，或稱為Miles試驗。Miles(牛奶功效和安全)研究旨在確定兩個年齡組的安全有效劑量：2至11歲的兒童和12至17歲的青少年。2015年6月，我們宣佈完成里程研究的A部分，即第一期，DSMB建議繼續按計劃進行這項研究，沒有引起任何安全問題，我們於2015年10月啟動了B部分或第二階段。

2018年2月，我們公佈了邁爾斯研究B部分的初步結果。通過對數據的分析，確定300克維斯金牛奶劑量是兒童臨牀活動最活躍的劑量。(有意治療，或ITT，p=0.042)。我們相信這些初步結果支持進一步推進Viaskin奶業計劃，並打算與管理當局討論研究結果，以確定未來研究的設計。

在 2015年2月，我們宣佈開發我們的第三種產品，ViaskinEgg，用於治療患有雞的雞蛋過敏的病人。Viaskin Egg的臨牀前開發於2015年上半年開始，目前正在進行。

除了我們在食物過敏方面的發展計劃，我們正在探索使用我們的Viaskin技術來治療炎症和自身免疫性疾病，這些疾病都沒有得到很高的醫療需求。人概念證明目前正在對Viaskin在EoE進行試驗，作為健康成人百日咳(百日咳)的增強疫苗接種。我們的其他早期研究項目包括呼吸道合胞病毒疫苗接種，以及克羅恩氏病、血友病A、腹腔疾病和I型糖尿病的潛在治療。

為了繼續使我們的產品候選管道多樣化，我們還在探索利用我們的技術平臺開發食品過敏診斷工具。2016年5月，我們宣佈加入與雀巢健康科學公司的獨家全球合作，以開發MAG1C，一種 可供使用以及標準化的嬰兒和幼兒CMPA診斷的圖片化測試工具。根據獨家合作的條款，我們負責領導MAG1C的開發活動，通過關鍵的第三階段臨牀項目，如果獲得適當的監管批准，雀巢健康科學將支持MAG1C在全球範圍內的商業化。我們有資格在潛在的開發、臨牀、監管和商業里程碑方面獲得最多一億美元的收入，包括不可退還我們在2016年7月收到的預付款項一千萬美元。

如果獲得批准，我們打算在北美和某些歐洲國家獨立地將我們的食品過敏產品的候選產品商業化。2016年6月，我們在新澤西州首腦會議上籤署了一項商業設施的租約，如果得到適當的監管批准，該設施旨在支持在北美推出Viaskin花生並將其商業化。

在食物過敏以外的其他地區和適應症中，我們可以探索與具有相關臨牀和商業專業知識的各方進行選擇性合作，以最大限度地擴大股東價值。

我們的戰略

我們的目標是成為全球領先的生物製藥公司，致力於發現、開發、製造和商業化治療嚴重過敏的藥物。我們戰略的關鍵要素是：

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我們的產業

過敏是一個日益嚴重的全球健康問題

過敏被認為是發達國家的一種疾病，因為其發病率的增加與更高的生活水平成正比。流行病學研究表明，超過一半的美國人對至少一種過敏原敏感。環境和生活方式的變化、城市化、污染、飲食變化、衞生標準的發展和慢性細菌感染的減少似乎都是促進發達國家過敏流行迅速增加的因素。

過敏反應的背景

過敏反應是指身體對外來物質或過敏原的不適當的免疫反應。對大多數人來説，暴露於過敏原是相對無害的，而對其他人來説，暴露於過敏原會引起不同嚴重程度的過敏反應。過敏反應通常分為兩個階段。

在第一階段，過敏免疫反應開始於過敏原致敏。當過敏原第一次通過皮膚或 黏膜(例如眼睛、呼吸道或消化道)穿透身體時，免疫系統就會識別出外來元素是危險的，並開始產生針對它的特異性抗體。抗體是由免疫系統產生的物質， 識別並破壞身體接觸的某些外來元素。免疫系統產生針對特定過敏原的不同類型的抗體。對於過敏的人來説，這種現象被稱為敏化。在第二個 中

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過敏反應的階段再曝光對於過敏原，現在敏感的免疫系統已經準備好作出反應了。抗體試圖通過觸發引起過敏反應的防禦反應來消除 變應原。在包括食物過敏在內的各類過敏中，IgE抗體在變態反應性疾病的發生發展中起着重要作用。IGE以與過敏原結合並觸發細胞物質的釋放而聞名，這些物質可引起炎症，從而引發一連串的過敏反應。過敏反應的嚴重程度，包括麻疹，瘙癢，腫脹，呼吸短促，嘔吐和心律失常。不良反應持續時間不同，除非治療得當，否則過敏患者經常會出現這些症狀。最嚴重的過敏反應是過敏反應，如果不迅速用腎上腺素注射治療， 可能發展為過敏性休克，導致血壓迅速下降，失去知覺，並可能在幾分鐘內死亡。

當前變態反應患者治療與管理面臨的挑戰

症狀性變態反應治療及其侷限性

對於食物過敏，沒有批准的症狀或疾病改變過敏治療.相比之下，在呼吸道過敏的情況下，症狀性過敏治療，如抗組胺藥、支氣管擴張劑和皮質類固醇，是世界上使用最廣泛的治療方法之一。非鎮靜抗組胺藥物如組胺H1抑制劑是治療呼吸道過敏的主要藥物。Allegra和Zyrtec是兩種主要的抗組胺藥物。另一種對症治療方法是阻斷IgE的產生，即過敏抗體。

然而，所有這些治療方法都是治療過敏症狀，而不是為了治療過敏反應本身的潛在原因。作為 結果，當療程結束時，患者再次易受原過敏原的影響，並且通常會在下列情況下發生類似的過敏反應。再曝光致原過敏原。

急診治療及其侷限性

過敏可能導致嚴重的反應，需要使用在緊急情況下被指定用於治療過敏症狀的治療方法，例如過敏反應。腎上腺素，也叫腎上腺素，是治療過敏性反應最廣泛的治療方法，通常通過注射使用。最常用的腎上腺素注射劑是腎上腺素注射器，即腎上腺素，用於緊急治療嚴重的過敏反應，包括突發過敏反應或對已知觸發器有過敏反應史的患者。有過敏風險的患者由醫生指導如何識別過敏症狀，以及何時使用 eppiPens。腎上腺素注射有助於緩解過敏症狀，但它們不能治療或幫助解決過敏性疾病的根本原因。

脱敏過敏治療及其侷限性

另一種治療過敏的方法是通過一種叫做脱敏療法的免疫療法。脱敏治療包括重複使用增加過敏原數量以降低過敏患者的反應性。目前世界衞生組織或世衞組織承認它是治療過敏的首選療法。脱敏療法廣泛應用於呼吸道過敏和昆蟲叮咬過敏。這種治療傳統上是通過皮下注射增加劑量的過敏原，在醫院定期進行，並在 一名醫生的監督下進行。較少的侵入性給藥方法，包括口服滴劑和舌下藥片，或舌下藥片，也已被開發出來，以便能夠在家中進行簡單的治療。對於對塵蟎或花粉過敏的患者，注射脱敏是治療的標準方法。

然而，雖然脱敏在較輕的過敏 如室內塵蟎或花粉、食物過敏和其他嚴重過敏如花生或牛奶蛋白等方面顯示出潛力，但由於過敏性休克的高風險，特別是在兒童中，現有的脱敏療法沒有經常使用。皮下脱敏方法已被證明會引起顯著的副作用。臨牀試驗已經進行了口服免疫治療，其中包括餵食少量的違規過敏原給病人。雖然這些試驗中的一些已顯示出脱敏作用，但這些療法在某些情況下已被證明引起了很大比例的嚴重系統性反應，我們認為這限制了它們過去的藥物開發。

此外，用目前的脱敏技術，獲得的免疫可能是短暫的，許多患者無法永久地耐受過敏原。 促進對過敏原的耐受的治療方法將具有特殊的臨牀和社會效益。

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食物和兒童過敏是一種高度未得到滿足的臨牀需要

根據美國食品協會發表的一篇論文，大約3%到5%的美國人患有食物過敏，最近的一些研究表明，將近六百萬或大約8%的兒童有某種類型的食物過敏。尤其是食物過敏，會導致極度危險的反應，並經常導致過敏性休克。根據“北美免疫學和過敏診所”發表的一篇論文，美國每年有150至200人死於食物，主要是花生過敏。美國疾病控制和預防中心報告説，食物過敏導致18歲以下兒童每年有超過300000次的門診治療。食物過敏反應每三分鐘就會有一個人到急診室就診，即每年約有200000人到急診室就診，每6分鐘就有一次出現過敏反應。美國最近的一項研究表明，2004年至2006年期間，18歲以下兒童因診斷食物過敏而住院的人數比1998年至2000年增加了350%。根據北美免疫學和變態反應診所發表的一篇論文，大多數患者的致死性過敏反應是由花生過敏引起的。

雖然過敏性休克是對食物最嚴重的過敏反應，但患者的生活質量也很差。症狀往往在暴露後的幾個小時內消失，但在某些情況下，可持續影響患者數天。反應可能包括，但不限於皮膚不適，乾草熱樣症狀，肺功能受損和胃腸道併發症，如持續腫脹，噁心，嘔吐和腹瀉。在某些情況下，食物過敏會導致慢性疾病，如兒童不能茁壯成長和EoE。

最近的研究表明，食物過敏的患者特別容易受到嚴重幹擾，影響他們的日常生活。食物過敏不僅是一種身體上的殘疾，還常常與心理創傷有關，包括對飲食的恐懼、反社會行為和焦慮。對於兒科病人來説，食物過敏對他們的看護者也有很大的影響。最近的一項研究表明，花生過敏兒童的生活質量比患有胰島素依賴型糖尿病的兒童更嚴重。

沒有批准的治療方法適合食物過敏

目前還沒有經過批准的治療食物過敏的藥物療法。嚴格避免食物過敏原，及早認識和管理對食物的過敏反應是重要的，也是防止嚴重的健康後果的最常見的措施。然而，嚴格避免食物過敏原是非常困難的，特別是對兒童。有些食物可能含有隱藏的過敏原， 標籤往往是欺騙性的，無過敏原食品的污染經常發生。例如，根據“過敏和臨牀免疫學雜誌”(JACI)發表的一篇論文，據估計，花生過敏患者意外接觸花生的情況每三至五年發生一次，每年意外攝入的發生率在15%至40%之間。

早期治療過敏可以改善這種疾病，但是目前還沒有針對幼兒的治療方法。

最近的科學研究表明，早期治療過敏症可以預防疾病的發展或多過敏的發展。一項對兒童花粉脱敏和監測五年的研究表明，治療花粉過敏可減少哮喘的發生。這種早期幹預，當免疫系統還不成熟時，被稱為“機會之窗”。因此，研究表明，在生命的這段時間內解決過敏問題可能具有重要的臨牀意義。

然而，目前的技術不適合治療年輕的過敏患者：

由於這些安全問題，現有的技術僅限於6歲以上的兒童。鑑於這些限制，很難將兒童大規模脱敏的努力商業化，即使醫學研究表明，在機會窗口早期進行過敏治療是最好的預防和治療該疾病的方法。

2016年12月，美國國立衞生研究院下屬的國家過敏和傳染病研究所發佈了最新的臨牀指南，幫助保健提供者向嬰兒早期引入含花生的食品，目的是防止高風險的花生過敏患者的發展。

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過敏。新的“預防花生過敏增編準則”補充了美國食品過敏診斷和管理指南，該指南以前是2010年12月由國家預防和鑑定局提出的。增編指南的制定是由新出現的數據所推動的，這些數據表明，花生過敏可以通過早期引入含花生的食物來預防。然而，最新的發現是複雜和不斷髮展的全球過敏狀況的一部分，早期引入含花生的食物是為了預防而不是治療花生過敏。增編指導原則將兒童按發展花生過敏的風險分類。增編指南建議，已經被診斷患有嚴重濕疹、雞蛋過敏或兩者都患有嚴重濕疹的高危嬰兒，早在四到六個月的時候就應該將含花生的食物引入飲食中，以減少花生過敏的風險。此外，指南建議輕度至中度濕疹的嬰兒可能在六個月左右的飲食中加入含花生的食物，以減少患花生過敏的風險。低風險沒有濕疹或任何食物過敏的嬰兒可以自由地將含花生的食物引入他們的飲食中。指南建議高危嬰兒由過敏專家進行評估，並且由於過敏反應和死亡的風險，診斷為花生過敏的患者不應該被介紹給含花生的食物。目前尚不清楚增編指南將對兒童花生過敏的發展產生什麼影響，或者是否會降低美國花生過敏的流行率。

食品過敏患者急需安全、有效、方便的治療。

由於這些原因，食品過敏患者，特別是兒童，他們的照顧者和臨牀醫生長期以來一直尋求安全、有效和方便的治療。眾所周知，脱敏是一個理想的治療方法，只要程序限制嚴重的副作用，是方便 管理，是有效的。特別是，促進長期治療效果的治療方法將是最可取的.到目前為止，還沒有開發和批准這種技術。

我們的解決方案：使用Viaskin技術平臺進行皮膚免疫治療(EPIT)

在過去十年中，我們開發了一個創新的免疫治療技術平臺，通過完整的皮膚傳遞生物活性化合物，包括抗原，具有持續治療效果的潛力。這個技術平臺，我們稱之為Viaskin，是基於一個靜電貼片，它直接在皮膚上管理抗原。一旦給藥，抗原就被 濃縮在皮膚的表層，在那裏，它通過專門針對Langerhans細胞激活免疫系統，而沒有抗原進入血液。我們把這種新的免疫治療方法稱為皮膚免疫療法，或EPIT。根據我們的試驗和研究，我們相信EPIT有潛力提供所有預期的好處，一種疾病的治療在過敏，同時避免嚴重或威脅生命過敏 反應。

Viaskin是第一個皮膚外免疫治療產品的候選產品

Viaskin技術平臺的三個重要特點有助於其潛在的安全性和有效性：

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下面是反映Viaskin補丁的主要組件的圖表：

Viaskin貼片行動機制的關鍵要素如下：

靶向皮膚獨特免疫特性的Viaskin

Viaskin對免疫系統的影響一直是許多科學分析和出版物的主題，這些分析和出版物已經在主要的醫學雜誌和過敏學會議上出現。這些表觀遺傳學和機械學的研究幫助我們描述了Viaskin的新的作用機制。

我們的作用機制是獨特和分化的，因為它是針對特定的表皮樹突狀細胞，稱為Langerhans細胞，這些細胞捕獲抗原，並 遷移到淋巴結，以激活免疫系統而不通過抗原進入血液。抗原呈遞給淋巴結中的T細胞後，激活Th2反應的主要調節因子Tregs，而對Th1表達的影響不大，從而使免疫應答再平衡。

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Th2細胞被認為在過敏反應中起作用，因為眾所周知過敏是Th2佔優勢的 條件。Th2反應的升高最終導致IgE的產生，IgE可引起炎症並引發過敏反應。相反，正常人，或不過敏，對過敏原的免疫反應通常表現為平衡良好的Th1/Th2反應。

我們相信EPIT可以通過降低或下調Th2對過敏原的反應來重新平衡免疫反應，保持Th1和Th2平衡，從而促進對未來過敏原暴露的長期耐受性。我們人類身上的Viaskin貼片的這一機械特性的第一份文件是在加州洛杉磯舉行的2016年AAAAI年會上提交的。

Viaskin強制性臨牀益處

我們相信，我們創新的EPIT方法有潛力為嚴重過敏患者提供令人信服的臨牀益處：

我們相信Viaskin誘導皮膚免疫反應的能力也可能應用於其他治療領域，如免疫接種和治療炎症和自身免疫性疾病。

我們的產品候選人

我們的主要產品候選人，Viaskin花生，正在開發，以治療花生過敏的兒童，青少年和成年人。我們完成了一個階段 III發展計劃，在花生過敏兒童4至11歲250克花生。2015年12月，我們發起了PEPITES，這是一個隨機的安慰劑控制的關鍵階段第三階段試驗，旨在調查356個患者在治療12個月後的安全性和有效性。2016年11月，我們發起了一項第三階段的試驗，目的是在經過6個月的盲目治療後產生安全數據，並評估Viaskin 花生250 g在常規臨牀實踐中的使用情況。PEPITES的病人有資格註冊(開放標籤)。跟蹤PEPITES評價Viaskin 花生長期有效性和安全性的研究，這是一項長期的開放標籤研究，研究Viaskin花生250 g。在“人”研究中，在PEPITES期間隨機和接受積極治療的患者將額外接受Viaskin花生250克，而在PEPITES期間服用安慰劑的 患者將接受維斯金花生250克治療三年。我們分別在10月和2017年11月公佈了PEPITES的圖線結果。PEPITES和GEAREAL公司的結果將為我們計劃在美國、歐洲和其他國家提交關於在這一病人羣體中使用Viaskin Peanut的監管文件奠定基礎。2018年2月，我們宣佈FDA同意ViaskinPeanut的現有療效和安全性數據支持提交一份用於治療4至11歲兒童花生過敏的BLA。我們計劃在2018年下半年提交Viaskin花生的BLA。

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我們的第二種產品，Viaskin Milk，正在為兒童和青少年開發，用於治療 IgE介導的CMPA。概念證明2010在JACI發表了ViaskinMilk臨牀試驗的數據。2014年11月，我們發起了198-主題：多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機階段I/II期的MIRS臨牀試驗，評估Viaskin牛奶在2至11歲兒童和12至17歲青少年中的安全性和有效性，IgE介導的CMPA。A部(第一期)已於2015年6月完成。在2018年2月，我們報告了這項藥物發現試驗的初步結果。經數據分析，300 g劑量被確定為兒童臨牀活動觀察值最高的劑量(t=0.042)。我們相信這些初步結果支持進一步推進Viaskin奶業計劃，並打算與管理當局討論研究結果，以確定未來研究的設計。

我們還在開發第三種產品，Viaskin雞蛋，用於治療母雞的變態反應。在2015年上半年，我們開始臨牀前如果這些研究成功的話，為這個產品的候選產品工作，目標是啟動一個臨牀項目。臨牀前的發展目前正在進行中。

為了支持我們的管道創新戰略，我們已經啟動了一些 概念證明炎症和自身免疫性疾病領域的試驗。2015年11月，CHOP的jonathanspergel博士發起了一項由研究人員贊助的多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機試驗，以評估Viaskin牛奶在牛奶引起的EoE兒童患者中的安全性和有效性。我們預計CHOP將公佈此 的結果。20名病人2018年上半年審判。我們還啟動了我們的第一個人類概念證明2016年9月，與Hug和Bionet合作，在加強 疫苗接種領域進行了試驗。我們與Hug和Bionet合作，設計了第一期試驗，研究Viaskin RPT在60名健康成人中恢復抗百日咳博氏桿菌免疫的能力。這項研究的主要終點是治療的發生率--與使用Viaskin rPT有關的緊急不良事件和次要目標與安慰劑相比，我們在2016年11月宣佈了第一個隊列中劑量的 完成和DSMB的建議，即在第二個患者隊列中繼續使用該研究。我們在2017年3月宣佈了這次試驗的結果。通過對數據的進一步分析，指出了研究 設計和協議的侷限性。在與擁抱和Bionet的合作下，我們繼續審查初步研究數據，並評估我們是否將探索進一步的發展途徑，包括Viaskin RPT的優化。

我們還在探索利用Viaskin技術平臺開發食品過敏診斷工具。2016年5月，我們宣佈進入與雀巢健康科學公司的獨家全球合作項目，開發MAG1C。可供使用並對嬰兒和幼童進行標準化的胎斑試驗。根據獨家合作的條款，我們負責領導MAG1C的開發活動，通過一個關鍵的第三階段臨牀項目，如果獲得適當的監管批准，雀巢健康科學將支持MAG1C在全球範圍內的商業化。

維亞斯金花生

背景

花生過敏是最常見的食物過敏之一，可引起嚴重的、潛在的致命過敏反應，包括過敏反應。嚴格避免使用花生是必要的，因為即使是微量的花生也會引起嚴重的過敏反應。根據最近的研究，食品過敏，主要是花生，是造成美國每年150至200人死亡和大約200000次急診室訪問的罪魁禍首。雖然過敏性休克是對花生最嚴重的過敏反應，但許多患者的生活質量也很差。花生過敏有終生的影響，經常與心理創傷相關，包括對飲食的恐懼、反社會行為和焦慮。

對花生的過敏似乎在上升，在過去的10年裏，它的流行率有所增加。根據JACI發表的一篇文章，最近在美國進行的一項調查表明，大約1%的美國人口，或超過三百萬人，對花生和/或堅果過敏。最近在美國和聯合王國進行的兩項研究表明，五歲以下兒童的花生過敏現象在五年內翻了一番。由食品過敏研究與教育公司(Fall.)資助的一項研究表明，在1997年至2008年期間，美國花生過敏兒童的數量增加了兩倍多。 儘管一些患者的花生過敏已經超過了他們的過敏，但研究表明，只有大約20%的花生過敏患者在一生中超過了花生過敏。

第三階段臨牀計劃年齡4至11歲---PEPITES和實現

花生EPIT藥效與安全性研究

在2015年12月，我們發起了一個關鍵的第三階段試驗，旨在評估Viaskin花生250克對4至11歲花生過敏兒童的安全性和有效性。PEPITES是一個全球性的，隨機的，02：1，雙盲，安慰劑對照的第三階段試驗，其中兒童花生過敏患者被用維斯金花生250克或安慰劑治療12。

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幾個月。在試驗中，患者對花生蛋白的敏感性使用雙盲安慰劑對照食物挑戰(DBPCFC)進行基線評估。一旦 主體顯示出客觀症狀，DBPCFC就會停止，如預告標度，從而建立一個受試者的花生反應性水平，即患者的誘發劑量，或ED。與 VIPES一樣，患者每天都要服用維斯金花生或安慰劑。12個月治療期。每個貼片在病人背部貼上24小時。

PEPITES隨機抽樣356名病人，分佈在北美31箇中心，包括加拿大、美國、歐洲和澳大利亞。我們通過測量花生激發劑量來確定花生耐受水平，在該劑量下患者開始出現過敏症狀，從而建立起反應性基線劑量。PEPITES的基線反應劑量中位數為100 mg。下面的圖表總結了 患者基線反應性劑量的分佈情況。

對於基線ED 大於10毫克的患者，有反應者被定義為在治療12個月後，花生蛋白激發劑量等於或大於1000毫克的病人。次要終點包括花生蛋白的平均和中位累積反應劑量(CRD)的變化，CRD用於確定DBPCFC期間花生蛋白質的總消耗量。在基線、3個月、6個月和12個月時也進行血清學標記物的測定，以觀察到患者的免疫改變。

PEPITES試驗結果

然而，評價活動臂和安慰劑臂反應率差異的主要 終點，沒有達到提交給FDA的研究的統計分析計劃中提出的CI的15%下界。我們在2018年3月於佛羅裏達州奧蘭多舉行的2018年AAAAI/WAO聯席會議上介紹了這些結果。

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兩組患者基線CRD平均值約為210 mg(中位數144 mg)。維斯金花生250克與安慰劑相比，這一增加有統計學意義(p

觀察到維斯金花生250 g具有較強的免疫應答。觀察到的增長PS-IgE維斯金花生250 g組與安慰劑組相比，3個月時明顯高於安慰劑組(viaskin花生250 g組pps-gg 4隨時間增加，安慰劑組無變化)。[圖1].

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圖1：PEPITES免疫應答

治療組和安慰劑組在臨牀試驗中未發現嚴重不良事件(SAES)的不平衡，其中活動臂10例(4.2%)12例，安慰劑組6例(5.1%)。其中4例為活動臂的3例患者(1.3%例)，調查人員認為可能與 治療有關。這些病例中沒有一例符合嚴重過敏反應，所有患者均接受標準門診治療。最常見的不良事件是應用部位反應，這些反應大多是輕微和中度的。12個月治療期間，停用率為10.1%，在活動臂和安慰劑臂之間保持平衡，1.1%例因治療緊急不良事件而輟學。試驗中病人的平均依從性在95%以上。

在PEPITES完成後，所有的病人都有資格登記入組(開放標籤)。跟蹤PEPITES評價Viaskin花生長期療效和安全性的研究(Viaskin花生250 g的長期開放標籤延伸研究)。在“人”研究中，在PEPITES期間隨機和接受積極治療的 患者將接受維斯金花生250克，為期兩年，而先前在PEPITES期間服用安慰劑的患者將接受維斯金花生250 g的治療，為期三年。2017年8月，我們宣佈完成了“人的研究”的註冊工作，94%的患者選擇參加這項研究。跟蹤學習。

實現(EPIT的實際使用與安全)

2016年11月，我們在花生過敏兒童中啟動了第三階段試驗，旨在評估Viaskin花生250 g在常規臨牀實踐中的使用和安全性。Good是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第三階段試驗，兒童花生過敏患者用維斯金花生250克或安慰劑治療6個月。維斯金花生的治療過程包括每天在病人背部塗敷 。

進入或審判期間不需要使用溴化氟化學品。研究中的病人是根據一份詳盡的病史(br})選擇的。ige-介導對花生的反應，包括有嚴重過敏史的兒童。這項研究的主要終點是安全性，如不良事件、治療-緊急不良事件和6個月盲目治療後的嚴重不良事件。次級終點包括花生特異性血清學標記的演變，包括IgE、免疫球蛋白G和皮膚刺刺試驗。探索性標準還將包括患者食物過敏生活質量問卷(FAQLQ)和食物過敏獨立量表(FIM)的 評分。

2017年3月，我們宣佈完成了在WORE的註冊，在北美32箇中心隨機抽取了393名患者。

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在最初的盲目之後六個月在此期間，97.5%的患者在 安慰劑和活動武器選擇了一個開放標籤部分的研究，將繼續監測病人總共36個月的積極治療。

實現試驗結果

該試驗的結果與先前對ViaskinPeanut 250 g的研究結果進行了比較。最常見的不良反應是局部應用部位反應，這些反應大多是輕微和中度的。在 試驗中未觀察到SAES的不平衡，3例在活動臂(1.0%)，2例在安慰劑臂(2.0%)。1例活動臂患者中有1例被調查者認為中度過敏可能與 治療有關。病人接受了標準的門診治療。在六個月盲期，停用率為2.5%，與不良事件相關的輟學率為1.0%。患者平均依從性 >95%。

第三階段臨牀試驗年齡1~3個抗原表位

花生過敏的表位(EPIT)

在2017年8月，我們啟動了一個表位兩部分，關鍵的，雙盲的，安慰劑控制的第三階段試驗，旨在評估Viaskin花生在一至三歲的兒童患有花生過敏的安全性和有效性。試驗的A部分將評估兩個劑量的Viaskin花生，100克和250克的安全性，在大約50名病人中服用3個月。根據A部分的結果，最大耐受劑量將在B部分進行研究，預計將增加約281名患者，以評估所確定劑量與安慰劑的安全性和有效性，為期12個月。

試驗的主要療效終點是在對Viaskin花生治療12個月後進行反應分析。對於基線 花生蛋白ED等於或小於10毫克的患者，應答者定義為治療12個月後花生蛋白ED等於或大於300毫克的患者。對於基礎ED大於10毫克的患者， 應答者的定義是，在治療12個月後，花生蛋白的激發劑量等於或大於1000毫克的患者。我們預計將於2018年下半年開始在試驗的B部分登記病人。

Ⅱb期臨牀試驗VIPES和OLFUS-VIPES

VIPES(Viaskin花生的功效和安全性)

2012年8月，我們發起了VIPES，這是一項雙盲、安慰劑控制、多中心階段Ⅱb臨牀試驗，對221例花生過敏患者進行了臨牀試驗，並對攝入花生後的全身反應進行了詳細的醫學記錄。患者在治療12個月後完成了最後一次食物挑戰檢查。

VIPES試驗是在北美和歐洲的22個地點進行的多中心臨牀試驗。試驗中，221名花生過敏患者被隨機分為四組，與安慰劑組比較，評估三種劑量的Viaskin花生蛋白，特別是50 g、100 g和250克花生蛋白。該試驗前瞻性地組織在三個劑量水平上，包括兩個病人階層，由三個不同的患者年齡組組成：兒童(113名患者，年齡6至11歲)為第一個階層，青少年(73名患者，年齡為12至17歲)和成人(35名患者，年齡在18至55歲之間)。每個病人都接受了兩個DBPCFCs：一個在最初的篩查和一個在12個月後開始治療。一旦被試表現出客觀症狀，這個挑戰就停止了，從而建立了一個被試的ED。VIPES的病人每天都要在一張紙上使用Viaskin花生貼片。12個月治療期。每個貼片塗在成人(18至55歲)和青少年(12至17歲)的上臂上或兒童背部(6至11歲)上，每一貼片24小時。

基線花生耐受水平是通過測量花生激發劑量，患者開始出現過敏症狀，從而確定反應性基線劑量。VIPES的基線反應劑量中位數兒童為30毫克，青少年和成人為100毫克。下面的 圖總結了患者基線反應性劑量的分佈情況。

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試驗的主要療效終點是每一次主動治療的治療應答者的百分比，而不是 安慰劑。試驗反應者的定義是，在與Viaskin花生進行12個月的治療並使用dbpfc後，開始以相當於或大於1000毫克的花生蛋白或至少一個 的劑量發生反應的病人。十倍花生蛋白激發劑量較基線增加。作為次要的療效終點，CRD還被用來確定花生蛋白在12個月時引起病人反應的總量，與安慰劑相比。在基線、3個月、6個月和12個月時，還以血清學標記作為附加的次級終點，以觀察到患者的免疫學變化。

北美VIPES的主要協調調查員是Hugh Sampson博士，M.D.，兒科過敏和免疫學司司長，Jaffe食品過敏研究所所長，以及美國紐約西奈山醫學中心翻譯生物醫學科學院長。桑普森博士於2015年6月加入我們，並於2015年11月被任命為我們的首席科學幹事。

VIPES在歐洲的主要協調調查員是Christophe Dupont，M.D.博士，Necker醫院兒童胃腸病動情科主任，或美聯社。杜邦博士是歐洲兒童胃腸病學、國際肝病和營養學會和法國兒科學會營養委員會的成員。杜邦博士也是我們的科學諮詢委員會的主席。

VIPES試驗結果

2014年9月，我們宣佈了VIPES試驗的試驗結果，隨後在得克薩斯州休斯敦舉行的2015年AAAAI年度會議上作了全面的研究報告，薩姆普森博士的口頭報告中，我們討論了皮外免疫療法治療花生過敏的有效性和安全性：一項多國的雙盲安慰劑對照的Ⅱb期試驗。臨時2015年AAAAI會議後，公司活動期間的分析。

用Viaskin 250μg，50.0%名應答者和25.0%名安慰劑組患者達到了 一級療效終點，p=0.01。[圖2]...。此外，Viaskin 250 g手臂上的兒童(6-11(年)表現出 53.6%的應答者和19.4%的安慰劑，p=0.008。[圖3]...。在兒童中，平均crd表現出一種依賴於Viaskin花生劑量的反應，與基線相比，安慰劑為+61 mg，+471 mg，+570 mg，+1121 mg；安慰劑為50 g，100 mg，100μg和250 g。[圖4]...。觀察到兒童的免疫反應是穩健的。在Viaskin 250 g臂中，花生特異性IgE表現出中位增加 。³3個月時50 Kua/L，12個月時降至基線；12個月花生特異性IgG 4中位數呈劑量依賴性增加：1.3，5.5-, 7.2-和19.1倍每個劑量臂，分別[圖5].

我們正在對青少年和成年人年齡階層進行額外的分析。由於安慰劑應答率高，我們認為這些結果需要進一步研究，然後才能確定這些患者羣體中的Viaskin花生的發育路徑。[圖6]...我們打算在未來12個月內完善花生過敏青少年和成人的發展戰略。

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病人每天服用維斯金花生的依從性在97%以上。安全簡介在 所有活動武器上得到確認，沒有嚴重的治療相關不良事件報告，也沒有使用與治療相關的腎上腺素。三次單獨的數據安全監測委員會(DSMB)會議的結論是，VIPES沒有任何安全問題。在試驗中，有20個SAES，但與研究藥物無關。在VIPES的20例嚴重不良反應中，DBPCFC中14例為過敏反應，3例在臨牀試驗現場外意外食用含有花生的食物後發生中度過敏反應，1例為魚類中毒反應，1例呼吸窘迫病例和1例精神病患者。審判輟學發生率為6.3%，即14例，低於最初預期的15%例。14例中有2例與皮炎所致的藥物有關，1例與治療無關的哮喘失控，其餘11例因 而輟學。不遵守規定，輸掉跟蹤或者同意撤回。此外，在大多數活躍的 組中，觀察到的局部皮膚反應大多是輕微的和中度的。

以下數字總結了這些結果。

圖2：VIPES應答者摘要

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圖3：VIPES答覆者摘要：兒童

圖4：兒童CRD基線變化摘要

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圖5：兒童免疫反應彙總

圖6：VIPES答覆者摘要：青少年和成年人

OLFUS-VIPES(開放標籤跟蹤研究)

2013年9月，我們創建了一個開放的標籤。跟蹤第IIb期臨牀試驗，稱為OLFUS-VIPES，以評估花生過敏患者的長期療效和安全性。OLFUS-VIPES是對完成VIPES雙盲安慰劑對照臨牀試驗的患者進行的一項擴展試驗，在此期間，所有患者都在使用Viaskin Peanut 250 g進行積極的 治療。OLFUS-VIPES包括北美和歐洲21個地點的171名患者，佔完成12個月治療的83%名患者。本試驗的目的是評價花生皮外免疫治療36個月後對花生過敏患者的療效和安全性，以及停止治療後患者對花生蛋白的持續反應。

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OLFUS-VIPES試驗結果

2016年10月，我們公佈了OLFUS-VIPES的對線結果，評價了Viaskin花生治療花生過敏兒童的長期療效和安全性。觀察了250μg劑量治療36個月的兒童(進入VIPES時年齡在6歲至11歲之間)的應答率是長期的。在這個劑量組中，觀察到83%的兒童在OLFUS第二年繼續接受 治療，高於OLFUS第12個月的80%和OLFUS基線的57%。該治療組在OLFUS完成時，花生蛋白平均為2454 mg(1440 mg中位數)，從OLFUS 12個月時的1884 mg (1440 mg中位數)，從OLFUS基線的1068 mg(444 mg中位數)，到VIPES進入VIPES基線時的84 mg(44 mg中位數)。[圖7]...該治療組的血清學指標顯示，VIPES中最初觀察到的 免疫改變增強。36個月後，花生特異性IgE的中位值較vepes基線值下降了36.5%，而gg 4的高中位數則維持在比vipes基線高出473%的水平。[圖8]...韋恩·施雷夫勒博士在2017年佐治亞州亞特蘭大舉行的AAAAI會議上介紹了詳細的研究結果，並在題為“長期皮膚外免疫療法(EPIT)的療效和安全性”的口頭報告中介紹了Viaskin治療花生過敏的療效和安全性。^®花生：兩年擴大VIPES階段IIb臨牀試驗。

沒有任何與藥物相關的腎上腺素使用或SAES的報告，因為Viaskin花生。這項研究的中位依從率保持在95.5%，與以前報道的VIPES結果和OLFUS的先前觀察結果相一致。

在使用Viaskin Peanut治療24個月後，青少年和成人治療組在OLFUS基礎上沒有觀察到明顯的臨牀反應。響應率與在VIPES中觀察到的結果一致，在 中顯示。治療-天真在OLFUS期間接受24個月治療的青少年和成人。

下圖 總結了這些結果。

圖7：OLFUS中的應答者摘要-VIPES兒童接受Viaskin 250 g 治療36個月

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圖8：Viaskin 250 g治療36個月的兒童OLFUS-VIPES血清學演變

Ib期臨牀試驗

2010年7月，我們在美國發起了第一個Viaskin花生臨牀試驗，這是一個Ib階段的試驗，目的是評估對花生過敏的患者反覆皮內注射Viaskin花生的安全性和耐受性。這項試驗的結果於2016年2月在JACI上公佈。這項試驗是在美國的五個主要中心進行的，有100名病人(最初是成年人，然後是青少年，然後是兒童)對花生過敏，其中70人對花生過敏。非重症過敏組和30名嚴重過敏組隨機分為兩組，每組20~500克，每組20~500克，或安慰劑組。有嚴重過敏反應史的患者，只有在對有病史的花生進行安全性評估後才能登記。非重症過敏反應。本臨牀試驗的主要終點是安全性，主要安全參數為不良事件、體格檢查、生命體徵、實驗室值、過敏反應、任何局部或遠處皮膚反應、心臟回聲圖、峯值呼氣流量和肺活量(FEV 1)。次要終點包括髮生系統性反應的患者比例，如蕁麻疹、哮喘和急性呼吸困難、血壓變化以及與維斯金花生治療相關的嘔吐和腹瀉等消化系統症狀與安慰劑相比，需要治療與維斯金花生治療或安慰劑有關的全身反應的患者比例，以及總體堅持臨牀試驗治療的比例。

在整個人口中，成人和青少年中500克Viaskin花生的劑量和兒童中250 g Viaskin花生的劑量表明，無論管理計劃如何，每個人都具有良好的耐受最大劑量。值得注意的是，治療依從率超過96%，中間產物 結果表明維斯金花生在花生過敏患者中的使用安全性令人滿意。中期報告於2011年12月15日提交給FDA，我們在2012年6月的EAACI大會上公佈了這項臨牀試驗的完整結果。

學術審判

缺乏對食物過敏的治療和批准的治療方法，鼓勵研究人員和醫生進行幾項觀察和機械研究，以進一步瞭解這些疾病。例如，在美國，自2003以來，美國國立衞生研究院的NIAID大大增加了對食品過敏研究的支持，包括於2005建立了COFAR。

因此，有興趣探討Viaskin和EPIT的作用機制及其對病人的影響的一些學術和研究機構已與我們接觸。特別是，兩個AP-HP在法國和美國的Cofar已經開始臨牀試驗，以評估ViaskinPeanut的效力：ARACHILD和CoFAR 6。雖然不是這些試驗的贊助者，但我們已經並將提供完成這兩項試驗所需的維斯金花生劑量。

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CoFAR 6(食品過敏研究聯合會6)

2013年10月，科法爾推出了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，以評估對花生過敏的兒童和成年人的Viaskin花生。這項試驗由NIAID贊助和資助，由Stacie M.Jones，醫學博士，阿肯色州醫科大學醫學科學大學兒科教授，阿肯色州兒童醫院，阿肯色州小石城，阿肯色州兒童醫院贊助和資助。這項試驗正在美國的五家醫院進行，包括75名病人，54名4至11歲的兒童和21名12至25歲的青少年和成年人。在CoFAR 6中，患者被隨機分為兩組，分別服用兩劑維斯金花生(100μg和250μg)或安慰劑。主要的結果是在第52周的花生蛋白口服食物挑戰(OFC)期間，患者對花生蛋白脱敏的百分比。應答者的特徵是，患者成功地通過5044毫克OFC，或成功地消耗了比基線大10倍的劑量。

52周在加州洛杉磯舉行的2016年AAAAI年會上，兩次口頭介紹中突出了CoFAR 6的結果。本研究的結果與VIPES中以前觀察到的臨牀數據趨勢是一致的。在CoFAR 6試驗中，觀察到Viaskin花生在治療組中具有良好的安全性和耐受性，沒有觀察到SAES或腎上腺素的使用。治療依從性高(97.1%)， 退出率低(8%)，250 g治療組無停藥現象。維斯金花生100 g組(P=0.005)和維斯金花生250 g組(P=0.003)均能達到所有人羣的主要療效指標， 4~11歲兒童的治療效果增強，維斯金花生組和維斯金花生組的治療效果優於維斯金花生100 g。根據我們單獨提出的額外分析，我們觀察到250克劑量治療的 兒童有更大的反應(P=0.001)。COFAR 6的結果於2016年10月在JACI上公佈。

CoFAR 6還探討了花生的機械特性。紐約紐約西奈山醫院兒科副教授Cecilia Berin博士在2016年AAAAI會議上介紹了CoFAR 6的早期發現，該會議支持Viaskin花生的機械特性(Br}，在臨牀前觀察到。250μg劑量的Viaskin花生表現出Th2細胞頻率下降的趨勢，而Th1反應沒有增加的趨勢。在動物模型中，我們觀察到Viaskin獨特的 作用機制可以通過下調Th2對過敏原的反應，同時保持Th1反應的平衡來重新平衡免疫反應。

阿拉希爾德

ARACHILD審判是法國的一次試點試驗，由美聯社。本研究是一項DBPCFC試驗，目的是研究Viaskin花生在6箇中心招募的花生過敏患者中的有效性和安全性。在試驗中，54名患者(35名兒童(5歲至11歲)和19名青少年(12至18歲)被隨機分為兩組，以評估單一劑量的Viaskin花生，特別是100克花生蛋白，而不是安慰劑。服用安慰劑的患者在6個月的時候被轉移到ViaskinPeanut，而沒有對試驗視而不見。每個患者在開始治療後的6個月、12個月和18個月接受DBPCFC治療。在最初的雙盲之後六個月治療期間，所有患者均經歷了30個月的開放標籤期.。試驗的主要終點是至少達到a的病人比例。十倍初始反應劑量或CRD的增加大於花生蛋白的 1000 mg(約4花生)。次級終點包括明顯的免疫學改變。

2013年6月，AP-HP報告了最初的結果六個月雙盲安慰劑對照階段的試驗和前12個月的開放標籤跟蹤相位。活動組(28例)，六-， 12-和18個月數據顯示，7.4%， 20%和40%的患者，至少比試驗開始時所耐受的花生蛋白多10倍(而在6個月時與Viaskin Peanut交叉之前，安慰劑臂中有7.7%倍，而在交叉後分別為13%和19%)。某一特定國家的淨趨勢子分析在19名青少年(12至17歲)中，儘管IgE的血清學反應呈陽性，但在6個月、12個月和18個月時，沒有一個青少年有資格作為應答者。在對35名5~11歲兒童的分析中，我們不僅觀察到IgE的陽性血清學反應，而且觀察到免疫反應是一種耐受性的特徵，導致應答者的持續和漸進的 數。對於孩子們來説，六-， 12-和18-月數據顯示，12.5%，33.3%和66.7%的患者， ，至少比試驗開始時消耗了10倍以上的花生蛋白(而在6個月之前，與ViaskinPeanut交叉之前的安慰劑臂中的10.5%倍，分別是在交叉後16.7%和23.5%)。Viaskin 花生在整個人羣中也表現出顯著的免疫變化(二級功效終點)，明目張膽結果在兒童身上。在接受治療的兒童中，花生特異性IgE增加了 以上。雙倍在六個月，在下降和接近初始水平之前18個月，而花生特異性IgG 4 (免疫球蛋白g4)則增加了8倍以上。18個月治療。

對這些 數據的其他分析也表明，體表與響應率以及反應的開始呈線性關係。這一分析支持了這樣的觀點，即ARACHILD中使用的百克Viaskin花生的劑量可能太低，無法在體表較高的患者中產生顯著的臨牀結果。此外，這些數據還表明抗體IgG 4水平可能是一個很好的預測未來病人的反應。

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臨牀前研究

在我們開始對Viaskin花生的臨牀試驗之前，我們完成了一系列的常規 。概念證明和IND-使能 臨牀前學習。包括體外 藥物動力學/吸收研究，體內藥理學研究在小鼠模型的花生過敏，毒理學研究，以及符合ISO 10993的生物相容性研究的裝置組成部分。

Viaskin牛奶

背景

CMPA經常是兒童早期出現的第一次過敏。CMPA在初級保健環境中經常被忽略，如果不被診斷，它可能是嬰兒窘迫的一個重要原因。症狀包括胃腸道問題，如嘔吐和腹瀉，皮疹，血管水腫或皮膚迅速腫脹，以及過敏反應。CMPA管理的唯一選擇是避免使用奶牛的牛奶，這可能導致飲食不平衡、無法茁壯成長和生活質量差的問題。

此外，據認為奶牛的牛奶過敏與許多兒童的EoE有關，據估計，每2000名兒童中就有1人患有EoE。EoE是一種最近被公認的變態反應性炎症性疾病，其特點是食管腫脹。典型症狀包括嘔吐、腹痛、反流、吞嚥困難，在幼兒中，餵養困難和不能茁壯成長。因為多樣性和非特異性症狀，EoE只能通過食管活檢才能診斷出 。除了出現症狀外，如果EoE仍未得到治療，可能會出現急慢性併發症，包括食物撞擊、食管狹窄、窄口徑食管和食管穿孔。EoE被認為是一種慢性疾病，目前還沒有得到批准的治療。

CMPA是嬰兒和幼兒中最常見的食物過敏，影響到2%到3%的普通人羣。在大約80%的CMPA病例中，對牛奶的過敏反應在16歲後消失。然而，根據AAAAI召集的一個專家小組，大約35%患有嚴重CMPA的兒童隨後出現其他食物過敏或過敏性呼吸道疾病，如哮喘。

英里(牛奶功效和安全)

我們的產品候選治療CMPA，Viaskin牛奶，在2016年9月獲得美國食品和藥物管理局的快速通道指定。2014年11月，我們發起了多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機階段I/II試驗，旨在確定2至11歲兒童和12至17歲青少年兩年齡組的安全有效劑量，並研究維斯金牛奶對IgE介導的CMPA患者的安全性和療效。這項試驗是在美國和加拿大的一些臨牀中心進行的。在這項研究中，198名患者(A部分18名，B部分180名)被隨機分為17個部位接受 治療。

2016年11月，我們宣佈完成里程研究的B部分，即第二階段。B部分旨在評價三劑維斯金牛奶(150克、300克、500克)的安全性和有效性，而安慰劑為期12個月。主要療效終點是12個月後接受治療的病人的百分比， 定義為至少符合下列標準之一的病人：(1)a十倍或在食物挑戰的第12個月，奶牛的乳蛋白CRD較 的基線值有更大的增加，並達到至少144毫克的牛奶蛋白(約4.5 mL的牛奶)或(2)在食物 挑戰的第12個月時，牛奶蛋白質的CRD大於或等於1444毫克(約45毫升的牛奶)。次要療效終點包括：在24個月接受治療的病人所佔百分比，12個月和24個月時牛奶蛋白質的平均和中位CRD，以及CRD從基線上的變化。

里程結果

2015年6月，我們公佈了英里A部分的結果，這相當於第一階段，該階段評估了18名患者在3周內重複使用三種劑量水平的Viaskin牛奶(150克、300克和500克牛奶蛋白)與安慰劑 的安全性。該研究的DSMB建議，在評估使用三劑量Viaskin牛奶治療的患者的A部分安全數據後，繼續進行這項研究，並表示不擔心安全問題。

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2018年2月，我們公佈了第一期/二期研究的初步結果，該研究評估了維斯金牛奶(150 g，300克，500克)三種劑量方案對198例患者的療效和安全性。ige-介導奶牛對牛奶蛋白過敏，或CMPA。通過對數據的分析，確定300μg劑量是臨牀觀察到的兒童活動最大的劑量(t=0.042)。我們相信這些初步結果支持進一步推進Viaskin奶業計劃，並打算與管理當局討論研究結果，以確定未來研究的設計。

按照 協議治療的病人總數(按協議)分析人羣)在科學上也與此劑量發現研究相關，我們觀察到的300 g劑量的應答率顯著高於 安慰劑(p=0.027)，這與ITT的統計趨勢一致。對數據的分析表明，在2至11歲年齡組的300克手臂中，有統計學意義的反應(p=0.042)，該羣體被確定為未來研究的優先羣體。與安慰劑相比，服用300克劑量的兒童CRD較基線明顯增加(ITT，p=0.045)。下表概述了ITT人口的答覆率和CRD ：

總有效率和累積反應劑量(CRD)

據報道，Viaskin牛奶在所有劑量下都具有良好的耐受性，沒有與治療相關的SAE。最常見的不良反應是輕度和中度的應用部位反應。總的來説，停止治療的比率為4.5%，1.5%的不良事件導致的輟學率。 治療依從性，以患者的平均依從性來衡量，在所有研究小組中都超過95%。

總的來説，98.9%的患者完成了12個月的英里 選擇登記在開放標籤部分的研究，目前正在治療維斯金牛奶500克，最多48個月。我們將與監管當局評估任何可能的協議變更的下一步步驟。英里數的其他結果預計將在即將舉行的醫療會議上提出。

試點臨牀試驗

Christophe Dupont博士和AP-HP在2005年(3個月至15歲)兒童中進行了一項雙盲、安慰劑對照的EPIT試點臨牀試驗，其中與奶牛的牛奶蛋白相關的特異性IgE水平較高，不能食用10 mL以上的牛奶。2010，在 JACI上發表了一篇討論此試驗結果的出版物。在試驗中，在三個月的治療結束時，平均累積耐受劑量增加為12倍活動組與安慰劑組相比，分別為8%。

在臨牀試驗開始時，包括19名患者在內，有些患者不能耐受相當於一滴牛奶而沒有嚴重的 反應。然而，經過三到六個月的治療後，幾乎一半的Viaskin牛奶治療組能夠大量食用牛奶。與此相反，在頭三個月中，沒有一個病人使用安慰劑(無 活性物質的貼片)顯示出有意義的改善。這些都一樣無響應器然後病人用Viaskin牛奶治療，經過三到六個月的治療，其中80%人的牛奶耐受性有了改善。試驗中沒有嚴重或意外的不良事件，也沒有過早退出臨牀試驗。雖然需要更多的研究來證實統計的有效性，但我們相信試點 臨牀試驗的結果提供了概念證明通過皮外路徑進行特異性免疫治療。

臨牀前研究

在我們開始Viaskin牛奶的臨牀試驗之前，我們完成了一系列的常規 。概念證明和IND-使能 臨牀前學習。包括離體在過敏小鼠模型中進行藥理學研究，在牛奶致敏動物模型中進行一般安全性研究，用牛奶蛋白提取物進行遺傳和其他毒理學研究，以及對裝置成分 進行局部耐受性研究和生物相容性研究。

Viaskin蛋

背景

母雞對雞蛋過敏是兒童最常見的食物過敏之一。2011年在澳大利亞進行的一項研究估計，多達8.9%的嬰兒對生雞蛋有反應。幾項全球研究表明，全球1.5%到3%的幼兒對雞蛋過敏。然而，大多數兒童似乎在青春期前就已經不再對雞蛋過敏了。最近的一份出版物估計，大約50%的雞蛋過敏兒童將在六歲時變得耐受性，儘管分辨率與較低的 高度相關。卵特異性IGE水平和除局部敏感性外沒有系統性反應。

蛋過敏反應主要是皮膚性質，包括皮膚皮疹和麻疹，並通常發生在30分鐘內接觸或攝入雞蛋。胃腸道問題，如嘔吐和呼吸道併發症，如鼻塞，也很常見，但過敏反應並不常見。食品過敏專家認為三分之一濕疹患者對食物觸發反應，有時可能導致濕疹惡化。與濕疹相關的最常見的食物過敏原是雞蛋。

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Viaskin雞蛋開發程序

我們正在開發Viaskin雞蛋作為一種治療，我們相信它可以減少臨牀表現的母雞，雞的變態反應。研究還表明，兒童卵子過敏的治療可能對預防濕疹的發生和發展有重要影響。

我們開始臨牀前在2015年上半年為該產品候選人工作，並計劃在這些研究成功的情況下啟動一個臨牀項目。臨牀前的發展目前正在進行中。

其他潛在的Viaskin技術應用

我們相信我們廣泛應用的技術平臺，技術訣竅對EPIT的深入理解使我們能夠很好地開發免疫治療中未滿足的醫療需求領域的產品候選產品。我們目前期望有選擇地在食品過敏的核心專業知識之外進行產品開發計劃，並且經常尋求與某一特定領域的專家公司或機構合作。到目前為止，我們已經簽署了多項合作協議，以擴大我們與Viaskin技術平臺的合作範圍，同時獨立開發其他潛在的產品候選產品。除非 ，而且直到我們選擇以有意義的方式與這些產品的任何候選人一起前進，否則我們不期望提供定期更新：

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此外，我們正在繼續探索由EPIT調製的其他細胞機制，例如生物標記物，與美國西奈山醫院和法國的Energie原子和其他替代方案(CEA)合作。我們相信，隨着對免疫生物標記物的進化和表觀遺傳調控的認識的提高，我們可以在治療過程中儘早確定病人的反應水平，以確保跟蹤治療完成後，測量耐受保持。2016年在奧地利維也納舉行的EAACI會議上，我們介紹了其中一些合作的初步發現，這些發現表明專有生物標記模型可以用來幫助監測患者對Viaskin花生的反應。目前正在進行更多的研究，以進一步加強這些早期發現的結果。

製造與供應

我們專有的Viaskin技術

我們為Viaskin貼片設計了一項專有的製造技術，旨在符合最嚴格的藥品生產標準，包括FDA頒佈的標準，以便Viaskin能夠通過 完整的皮膚運送蛋白質。這一新的製藥工藝，是由我們充分開發的，使用電噴霧，噴霧均勻，薄，幹蛋白層上的Viaskin貼片。

		這一過程將帶電蛋白質的液體溶液噴到貼片的背上，然後將其轉化為一個乾性固體帶電粒子，該粒子仍然粘在貼片的背上。它沉積很小的 和精確數量的活性物質，沒有輔料。該貼片可在室温下儲存，提供較長的保質期。我們相信這項專利技術具有高度的可擴展性，符合cGMP的要求。

Viaskin電噴霧技術的原理如下：

		當液體以恆定的速度從毛細管流動，並受到高壓電場(20000伏特)。   用我們的電噴霧機，我們可以把這些帶電的液體{Br}液滴轉變成乾燥的固體帶電粒子，然後沿着電場線將它們驅動到貼片的背上。   當電場線指向接地的Viaskin貼片時，它們迫使幹粒子直接進入並且只進入 貼片。

我們設計了帶導電襯墊的Viaskin貼片，以便在其組裝中使用電噴霧。 這種導電襯墊被放置在機器的錐下一定距離；該貼片還接地，以便電場線可以指向其表面。電噴霧中的幹粒子遵循這些電場線 ，由於靜電在地面上產生的吸引力和電導而在貼片的背板上定居。由於這個過程，斑塊上的幹蛋白層是均勻的，在 噴霧過程中不發生物質損失。粒子和介質之間的靜電引力使這些粒子附着在貼片上。

有了Viaskin製造 技術，我們相信我們可以實現：

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Viaskin是一種高度可擴展的製造技術。

在過去的六年中，我們調整了我們的電噴霧技術，以進一步發展我們的Viaskin技術和隨後的商業化。

我們目前依賴於一家合同製造商賽諾菲，生產用於我們的Viaskin產品候選產品中的 活性藥物成分，如花生蛋白提取物。我們的製造機器然後使用電噴霧技術將活性藥物成分沉積到Viaskin貼片上。為了我們臨牀前測試中，我們使用了兩種不同的原型。然後，我們在2009開發了第三代機器，為我們的臨牀試驗製造補丁.在Viaskin花生臨牀試驗的第一和第二階段， 我們的電噴霧機ES GEN3.1每批能夠生產15000片，這足以滿足我們的臨牀需要。

我們在2014開發了這個工具的新的 版本，ES GEN3.2。這個新一代的製造工具使我們目前可以生產大約80000塊Viaskin花生的更大批量，這與我們後期的臨牀開發需求是一致的。 總的來説，按年計算，ES GEN3.2的吞吐率可達三百五十萬片。

我們在2017年上半年完成了我們的電噴霧製造工具ES GEN4.0的商業版本 的開發。該工具將使我們能夠生產商業批量大小約650000補丁，兼容初步預期的市場需求。總體而言，預計每年ES GEN4.0的吞吐量將達到大約三千萬個補丁。

		ES GEN3.1(2009) 18個噴嘴 用於第一階段和第二階段的審判 批次大小：15000片 (Viaskin花生250克)
		ES GEN3.2(2014) 54個噴嘴 用於第三階段審判 批次大小：80000片(Viaskin 花生250克) 改進的電噴霧工藝，ES GEN4.0的先驅
		ES GEN4.0(2017) 288噴嘴 用於商業產品 批次大小：大約 650000片(Viaskin花生250克) 擴大規模，每年生產更多的補丁

我們相信我們專有的Viaskin製造技術為進入我們的業務創造了很高的障礙，特別是在我們的Viaskin產品候選產品的工程和製造方面。我們設計、開發和製造我們的製造工具，並與第三方製造商簽訂合同來操作它.我們已與一家制造商Fareva簽訂了一項合同，生產Viaskin花生片的商業批次。

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知識產權

我們的專利組合包括在美國和國外待決的專利申請和已頒發的專利。這些專利和申請 一般分為四大類：

根據“哈奇-瓦克斯曼法案”，美國專利的期限可能有資格延長至至少在藥物或設備正在開發和監管審查的某些時候。對於FDA批准是第一次允許銷售有效成分的藥物或裝置，“哈奇-瓦克斯曼法案”允許延長一項美國專利的期限。延長的專利期限不得超過非擴展專利期滿或自FDA批准 藥物或裝置之日起14年。一些外國法域有類似的專利展期規定，允許將專利的期限延展至經適用的外國監管機構批准的裝置。今後，如果我們的 Viaskin靜電貼片獲得FDA批准，我們期望申請專利的專利期限延長，我們認為如果延長，將提供最佳的專利地位。

共有協議

AP-HP和巴黎大學---笛卡爾

在2008年12月，我們開始了一項任務，開發和共有與...達成協議AP-HP巴黎-笛卡爾大學，也就是我們同意的條件共有帶着AP-HP和美國和 國外專利和專利申請的UPD，在此稱為共享專利。我們和我們指定的任何被許可人或分許可人，對共享專利的商業用途擁有專屬權利。AP-HPUPD同意將共享專利僅用於內部研究目的，而不將共享專利授權給任何第三方。在共享專利所涵蓋的任何產品商業化後， (我們期望包括我們的Viaskin產品候選)，我們將有義務支付。AP-HP和UPD的淨銷售額的百分比作為版税。此版税為較低的個位數，並根據產品中使用的特定專利 而變化。此外，如果我們將任何共享專利許可給第三方，並且被許可方將此類共享專利所涵蓋的產品商業化，我們將有義務支付 。AP-HPUPD佔我們從被許可人那裏得到的錢的一個百分比。

如果我們在第一次銷售共享專利之日起30個月內不出售任何產品候選產品，AP-HP可在6個月通知後，除某些 例外情況外，將我們對共享專利的商業使用的專屬權利轉換為非排他性對啊。

任何 方可在另一方實質性違約的情況下終止許可證，而在收到關於該違約的書面通知六個月後仍未治癒。如果我們停止運作或面臨解散或破產程序，協議也將終止。

如果沒有提前終止，協議將在最後一個 共享專利到期時自動終止。如果協議終止，我們將不再擁有共享專利的商業使用權，儘管我們將保留我們的共同所有權。此外，我們在共享專利所涵蓋的某些共同的 中的所有權股份將在協議終止後倖存下來。根據該協議授權給我們的最長的專利權目前預計將於2028到期。

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競爭

生物技術和製藥業具有高度的競爭力，隨着研究人員更多地瞭解疾病和開發新技術和治療方法，技術將發生重大而迅速的變化。本行業的重要競爭因素包括產品效能和安全：組織的技術質量和廣度；組織僱員的技能及其招聘和留住關鍵僱員的能力；監管批准的時間和範圍；產品的政府償還率和平均售價；原材料的供應和合格的製造能力；製造成本；知識產權和專利權及其保護；銷售和營銷能力。

我們不能保證，我們成功開發的任何 我們的產品都將比我們競爭對手開發或引進的產品在臨牀上優越或在科學上更可取。

我們的競爭對手也可能比我們能夠更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品候選人的批准，這可能使我們處於重大的競爭劣勢，或剝奪我們的營銷獨家權。市場對我們產品候選產品的接受將取決於若干因素，包括：(1)與現有或替代 療法或測試相比的潛在優勢；(2)同類產品的實際或被認為安全；(3)銷售、營銷和分銷能力的有效性；(4)FDA或外國 監管當局提供的任何批准的範圍。

雖然我們相信我們的產品候選人具有吸引人的特性，但我們不能保證我們的產品候選人將獲得監管或市場的認可，或者我們將能夠在生物製藥藥品市場上進行有效的競爭。如果我們的產品候選人未能在他們的預期市場獲得監管批准和接受，我們可能無法產生有意義的收入或實現盈利。

市場上有許多競爭對手在治療過敏方面。許多機構、製藥實驗室、生物技術公司、機構、大學和其他研究實體積極參與發現、研究、開發和銷售治療過敏反應。我們的許多競爭者在臨牀開發、管理、製造、營銷和研究方面擁有比我們更多的資源和經驗。

在食物過敏的案例中，我們知道目前正在世界各地的主要中心和醫院進行的幾項學術研究。這些研究正在評估舌下、皮下、鼻內或其他形式的脱敏或使用合成過敏原、變性過敏原或藥物或方法組合的 產品，或使用中藥等傳統方法的藥物。我們不知道在這個時候，與這些學術的努力結合在一起的任何藥物發展。

我們期待結合其他免疫治療方法的研究，如oit，與抗IgE將進行治療。這些類型的共同管理可顯著提高口服或皮下注射特定免疫療法的安全性，並可能成為我們產品的重要競爭對手。

據我們所知，其他製藥和生物技術公司也在尋求開發食品過敏治療，儘管許多 正在發現或臨牀前階段。例如，美國免疫治療公司，或免疫，報告了其第三階段試驗的結果，評估其oit產品候選品AR 101在 2018年2月花生過敏患者的安全性和有效性。據我們所知，該公司使用的配方花生面粉口服給藥，旨在口服脱敏花生。我們也注意到其他公司正在研究重組花生蛋白，這些蛋白可以通過皮下注射來啟動一種減弱的免疫應答。我們還意識到賽諾菲S.A.或賽諾菲已經在特定的食物過敏方面簽訂了發現平臺的許可協議，特別是與免疫設計公司(免疫設計公司)簽訂了許可協議，並可能在未來對我們的產品構成競爭風險。A免疫性還宣佈了與Regeneron製藥公司和賽諾菲公司的臨牀合作，研究用杜匹魯曼治療花生過敏患者的AR 101。AnaptysBio，Inc. 宣佈正在進行第IIa階段的試驗，以評估其安全性。伊-33抑制劑產品候選人，ANB 020，嚴重成年花生過敏患者，並計劃宣佈該試驗的結果在2018年第一季度。

政府管制

美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家的政府當局除其他外，廣泛管制藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、藥品和生物產品的銷售和進出口，或生物製劑，例如我們的產品候選品。一般説來，在一種新藥或生物製劑上市之前，必須獲得大量數據，證明其質量、安全性和有效性，並將其組織成每個 監管當局特有的格式，提交審查並經監管當局批准。

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美國生物製品開發

在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)和“公共衞生服務法”(PHSA)以及它們的實施條例對生物製品進行監管。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得規章批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守美國適用的要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可包括林業發展局拒絕批准待決的申請、撤銷批准、臨牀扣留、無命名或警告信、產品召回或退出市場、沒收產品、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收財產或民事或刑事處罰。任何機構或司法執行行動都可能對我們產生重大不利影響。

我們的產品候選人必須通過生物製劑許可證(BLA)獲得FDA的批准，然後才能在美國合法銷售。FDA在美國銷售生物之前所要求的過程通常包括以下幾個方面：

支持BLA所需的數據是在兩個不同的開發階段生成的：臨牀前和臨牀。大臨牀前開發階段一般包括藥物化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估動物毒性的研究，這些研究支持隨後的臨牀測試。臨牀前研究必須符合聯邦法規，包括GLPs。主辦方必須提交臨牀前研究，連同製造信息，分析數據，任何可用的臨牀數據或文獻，以及建議的臨牀協議，作為IND的一部分提交給FDA。IND是向FDA申請授權，向人類提供一種研究藥物 產品。IND提交材料的中心重點是一般調查計劃和人體試驗議定書。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出關切或 問題，並將IND置於臨牀範圍內。三十天時間週期。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。FDA還可在臨牀試驗之前或期間，出於安全考慮，對候選產品實施臨牀擱置。不遵守規定。因此，我們不能肯定 提交IND將導致FDA允許開始臨牀試驗，或一旦開始，就不會出現可能導致試驗中止或終止的問題。

臨牀發展階段涉及到在合格的 調查人員的監督下對健康志願者或病人進行產品候選的管理，這些醫生一般不受試驗贊助人的控制，或不受GCPs的控制，其中包括要求所有研究對象在參加任何臨牀 試驗時都必須得到他們的知情同意。臨牀試驗是根據規程進行的，除其他外，詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、主題選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全和評估 療效的參數。每個協議，以及隨後對協議的任何修改，都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每項臨牀試驗都必須由獨立的機構審查委員會(IRB)審查和批准，或為每一機構進行臨牀試驗提供服務。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參加臨牀試驗的個人所面臨的風險是否減少，是否與預期的利益相比較合理。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗對象或其法律代表的知情同意表，並必須監督臨牀試驗直到 完成。

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還有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。的某些臨牀試驗的贊助者食品及藥物管理局包括生物製品在內的產品必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開查閲。有關產品、病人人數、調查階段、研究地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面的信息隨後作為登記的一部分公開。贊助者也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗的結果。這些試驗結果的披露可以推遲到新產品或正在研究的新指示已經批准。然而，在公佈所有與試驗有關的信息方面，規則不斷髮展，要求越來越多，而且可能需要在今後公佈藥物和生物製劑試驗中從未獲得批准的數據和其他信息。此外，主要醫學期刊的出版政策要求某些註冊和披露預條件作為一項可能的出版物，即使目前尚未作為法律事項加以授權。競爭對手可以使用 這個公開的信息來獲取有關開發程序進展的知識。

臨牀試驗通常在三個可能重疊的序列階段進行，即第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗。第一階段的臨牀試驗通常涉及少數健康志願者，他們最初暴露於單一劑量，然後是多劑量的 產品候選物。這些臨牀試驗的主要目的是評估代謝，藥理作用，副作用耐受性和安全性，如果可能的話，獲得有效性的早期證據。第二階段 臨牀試驗通常涉及對受疾病影響的病人的研究，以確定產生預期效益所需的劑量。同時，收集安全性和進一步的藥動學和藥效學信息，並對可能的不良反應和安全風險進行識別，並對其療效進行初步評估。第三階段臨牀試驗通常涉及多個國家(從幾百到幾個 千名受試者)的多個地點的大量患者，其目的是提供必要的數據，以證明該產品對其預定用途的有效性、其使用的安全性，並建立該產品的總體利益/風險關係，併為產品批准提供充分的基礎。第三階段臨牀試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間通常會被延長，以模擬產品在銷售過程中的實際使用。一般來説，FDA需要進行兩項充分和控制良好的III期臨牀試驗，才能批准一項BLA。

批准後的試驗，有時被稱為第四階段臨牀 試驗，可以在初步的營銷批准後進行。這些試驗是為了從治療患者的預期治療指徵中獲得更多的經驗。在某些情況下，FDA可能會以BLA的批准為條件，前提是BLA的發起人同意進行更多的臨牀試驗，以進一步評估BLA批准後的生物製劑的安全性和有效性。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向fda提交，並且必須向fda提交書面的IND安全報告，對於嚴重和意外的可疑不良反應的調查人員，其他研究的結果表明暴露於該藥物、動物或動物的發現對人類有重大風險。離體測試表明對 人類有很大的風險，任何臨牀上重要的不良反應率都比規程或調查人員手冊中所列的要高。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何指定的時期內成功完成，如果有的話。FDA、IRB或贊助商可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者正面臨不可接受的健康風險。 同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者該藥物與對 患者的意外嚴重傷害有關聯，則IRB可以中止或終止其機構的臨牀試驗批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗發起人組織的一個獨立的合格專家小組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該組根據對審判的某些數據的訪問，授權審判是否可以在指定的時間間隔內進行。我們還可以根據不斷髮展的商業目標和/或競爭環境，暫停或終止臨牀試驗。在進行臨牀試驗的同時， 公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的補充信息，並根據cGMP要求最後確定生產商業 數量的產品的工藝。製造過程必須能夠持續地生產產品候選產品的質量批次，除其他外，還必須制定方法來測試最終產品的特性、強度、質量 和純度。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的劣化。

BLA和FDA審查程序

試驗結束後，對 試驗數據進行分析，以評估安全性和有效性。的結果臨牀前然後，將研究和臨牀試驗作為BLA的一部分提交給FDA，同時提交產品的擬議標籤和關於將用於確保產品質量的製造工藝和設施的 信息、對候選產品的化學進行分析測試的結果以及其他相關信息。BLA是一項要求 批准銷售生物的一種或多種指定的適應症，並且必須包含安全、純度、效力和有效性的證明，這一點得到了廣泛的證明。臨牀前和臨牀測試。 應用程序包含的結果都是否定的或模稜兩可的。臨牀前和

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臨牀試驗和陽性結果。數據可能來自公司贊助的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，也可能來自多個替代的 來源，包括由調查人員發起的研究。為支持市場批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定調查產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在生物產品在美國銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。

根據經修正的“處方藥使用者費用法”(PDUFA)，每個BLA必須附有一大筆使用費，每年調整一次。PDUFA還對批准的藥物徵收年度計劃費用。在某些情況下，可以免收或減免費用，包括對小企業提出的第一次申請的申請費豁免 。

一旦BLA被接受備案，如果有，在BLA提交後六十天，FDA的目標是在提交日期後10個月內對BLA進行標準審查，或者在提交日期後6個月內進行優先審查，如果申請是針對一種嚴重或危及生命的產品，並且該產品如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA要求提供更多的信息或澄清，往往大大延長了審查過程。

在BLA提交文件被接受備案後，FDA審查BLA，以確定除其他事項外，建議的產品候選產品是否安全並對其預期用途有效，以及產品候選產品是否按照cGMP製造，以確保和維護產品候選產品的身份、強度、質量、純度和效力。FDA可將提出安全或療效難題的 新藥候選人或藥物產品候選人的申請提交諮詢委員會，通常由臨牀醫生和其他專家組成的小組審查、評價和作為 推薦申請是否應獲得批准以及在何種條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。FDA很可能再分析臨牀試驗數據，這可能導致FDA和我們在審查過程中進行廣泛的討論。FDA對BLA的審查和評估是廣泛和耗時的，可能需要比原先計劃的更長的時間來完成，如果有的話，我們可能不會得到及時的批准。

在批准BLA之前，FDA將進行預先批准檢查新產品的製造設施，以確定它們是否符合cgmp。FDA將不會批准該產品，除非它確定生產工藝和 設施符合cGMP要求，並足以確保在所要求的規格範圍內一致生產該產品。此外，在批准BLA之前，FDA還可以審核臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。FDA在評估申請、製造過程和製造設施後，可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權對 產品進行商業銷售，併為特定的指示提供特定的處方信息。一封完整的覆函表明，申請的審查週期已經完成，申請不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆 信函通常描述了FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。完整的覆函可能需要更多的臨牀數據和/或額外的關鍵第三階段臨牀試驗，以及/或與臨牀試驗有關的其他重要的、耗時的要求，臨牀前研究或製造。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中指出的所有 缺陷，或者撤回申請。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能最終決定BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並非總是結論性的，FDA可能對數據的解釋與我們對相同數據的解釋不同。

目前還沒有保證FDA最終會批准 一種產品在美國銷售，我們可能會在審查過程中遇到重大困難或費用。如果一種產品獲得銷售批准，批准可能會大大限於特定人羣，嚴重的 過敏症和劑量或使用的指示可能受到限制，這可能限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品 標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或在對擬議的標籤進行其他修改、制定適當的控制措施和規範、或承諾進行市場後測試或臨牀試驗和監督以監測已批准產品的 效應時，對BLA的批准施加條件。例如，食品和藥物管理局可能要求進行第四階段的測試，其中包括旨在進一步評估該產品的安全性和有效性的臨牀試驗，並可能需要測試和監測方案來監測已商業化的核準產品的 安全。FDA還可以在批准時附加其他條件，包括要求制定風險評估和緩解戰略(REMS)，以確保產品的安全使用。如果FDA 得出需要REMS的結論，則BLA的發起人必須提交建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准BLA，如果沒有批准的REMS。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用 的元素，例如限制分發方法、病人登記和其他風險最小化工具。對批准或營銷的任何限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或配發。不遵守有規範的標準，或者在最初的市場營銷之後出現問題。

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美國複製件的審查和批准

某些產品可能由通常由不同類型的監管機構監管的成分組成，而且通常由FDA的不同 中心管理。這些產品被稱為組合產品。具體而言，根據食品和藥物管理局頒佈的條例，組合產品可能是：

我們的Viaskin產品候選產品是組合產品，包括用於交付生物的 裝置。根據FDCA，FDA負責指定一個具有主要管轄權的中心，或一個領導中心，對組合產品進行審查。這種確定是基於 的主要作用方式，即組合產品，這意味着行動模式預計將對預期的總體治療效果作出最大的貢獻。因此，如果一種裝置-生物組合產品的主要作用模式可歸因於該生物產品，即，如果它通過病毒、治療性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、過敏產品或類似產品作用，則負責生物 產品市場前審查的FDA中心將對該組合產品具有首要管轄權。

加速發展和審查方案

FDA有一個快速計劃，旨在加快或促進審查符合某些 標準的新藥和生物製品的過程。具體來説，如果新藥和生物製品的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，那麼它們就有資格獲得快速指定，而非臨牀或臨牀數據顯示出解決未滿足的醫療需求的潛力。快車道標識適用於產品的組合和它正在研究的具體指示。新藥或生物的贊助者可要求FDA在提交IND時或在任何時候將該藥物或生物指定為快速通道 產品。前NDA會議，FDA必須在收到 贊助商的請求後60天內確定該產品是否符合快速通道指定條件。對於快車道產品而言，FDA可以在提交完整申請之前考慮滾動地審查營銷申請的各個部分，如果保薦人提供了提交申請的 部分的時間表，FDA同意接受申請的部分，並確定該時間表是可以接受的，並且保薦人在提交申請的第一部分時支付任何所需的用户費用。

提交給FDA銷售的任何產品，包括在快車道項目下提交的產品，都可能符合FDA旨在加速 開發和審查的其他類型的項目，例如優先級評審和加速審批。任何產品都有資格獲得優先審查，或在六個月從接受完整的BLA提交 文件之日起，如果它處理嚴重的情況，並且有可能在安全性或有效性方面提供顯著改善。林業局將設法將額外資源用於評估指定優先審查的新藥或生物 產品的申請，以便利審查。

此外，產品可能有資格加速批准。為了治療嚴重或危及生命的疾病的安全性和有效性而研究的藥物或生物產品，如果比現有的治療方法提供有意義的治療效益，則可能會得到加速批准，這意味着它們可能會在充分和良好控制的臨牀試驗基礎上得到批准，這些試驗確定該產品對替代終點有影響，而該終點合理地有可能預測臨牀效益，或基於某種效果。在一個臨牀終點 ，而不是生存或不可逆轉的發病率。作為批准的條件，FDA可能要求藥品或生物製品的贊助者接受加速審批，進行充分和嚴格控制的營銷後臨牀試驗。如果藥品管理局得出結論認為，只有在銷售或使用受到限制的情況下，才能安全地使用一種證明有效的藥物，則它將要求實行它認為必要的營銷後限制，以確保該藥物的安全使用，例如：

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施加的限制將與產品提出的具體安全關切相稱。在 中，fda目前要求作為加速審批的條件。預先批准的宣傳材料，這可能會對產品的商業推出時間產生不利影響。快速通道 指定、優先級檢查和加速審批不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

突破標誌

“食品和藥物管理局安全和創新法”(FDASIA)修訂了FDCA，要求FDA加快開發和審查突破性療法。一個產品可以指定為突破性治療，如果它打算治療一個嚴重的或 生命威脅的情況和初步的臨牀證據表明，它可能顯示出在一個或多個臨牀上有意義的終點上的現有療法的實質性改進。主辦方可要求在提交IND時或在提交之前的任何時候指定產品候選人作為突破療法。第二階段結束會議， 和FDA必須確定該產品的候選產品是否符合突破性治療指定在60天內收到主辦方的要求。如指定，fda應加快開發和審查 產品的營銷申請，包括在產品開發過程中與主辦方會面，及時向主辦方提供諮詢意見，以確保開發項目收集 。臨牀前臨牀數據在實際可行的情況下儘可能有效，包括高級管理人員和經驗豐富的審查人員參加跨學科審查，為fda 審查小組指派一名跨學科項目負責人，以促進對發展計劃的有效審查，並作為審查小組與發起人之間的科學聯絡，並採取步驟確保臨牀試驗的設計儘可能有效。

兒科試驗

根據“兒科研究公平法”或PREA，BLA或BLA的補充必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒童亞羣體中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對其安全有效的每一個兒童 亞羣體的劑量和使用。fdasia要求計劃提交藥品或生物製品營銷申請的贊助者，包括新的活性成分、新指示、新劑型、新的 劑量方案或新的給藥途徑，必須在藥物或生物製品上市後六十天內提交一份初步的兒科研究計劃(Psp)。期末第二次會議或可能由 贊助商和林業發展局商定。最初的PSP必須包括髮起人計劃進行的兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、有關終點和統計方法，或不包括這種詳細資料的 的理由，以及任何推遲兒童評估或完全或部分放棄提供兒科研究數據和輔助資料的要求的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他 臨牀發展項目收集的數據考慮對兒科計劃的修改，贊助商可以隨時提交已商定的初步PSP的修正案。林業發展局可主動或應申請人的請求，批准推遲提交數據或全部或部分豁免。

營銷後要求

在新的 產品獲得批准後，製造商和已批准的產品將繼續受到fda的監管，除其他外，包括監測和保存記錄活動，向適用的監管當局報告與 產品有關的不利經驗，向監管當局提供最新的安全和功效信息，產品取樣和分銷要求，以及遵守促銷和廣告要求，其中除其他外包括有關標準。直接對消費者廣告，限制推廣產品的用途或在病人羣體中，但未在產品的認證標籤(稱為非標籤)，對工業贊助的科學和教育活動的限制，以及涉及互聯網的推廣活動的要求。雖然醫生可以合法地給病人開可供使用的藥物和生物製劑非標籤使用時，製造商不得銷售或推廣非標籤使用。對產品或其 標籤的修改或增強，或對製造地點的更改，往往須經FDA和其他監管機構批准，這可能會或不會收到，也可能會導致漫長的審查過程。處方藥宣傳材料必須與其首次使用一起提交給FDA。任何處方藥產品和藥品樣品的分發都必須符合美國處方藥營銷法，或美國藥品管理局的一部分PDMA。

在美國，一旦一種產品獲得批准，其生產就會受到FDA的全面和持續的監管。美國食品和藥品管理局的規定要求產品必須在特定的批准的設施中並按照cGMP生產。此外，組合產品的組成部分保持其管理地位，例如，作為生物或設備，因此，我們可能受到適用於醫療設備的質量系統條例(QSR)的額外要求，例如設計控制、採購控制以及糾正和預防行動。我們依賴並期望繼續依靠第三方按照cGMP規則生產臨牀和商業數量的產品。cGMP法規除其他外，要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和 文件的維護，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。製造商和其他參與生產和銷售已批准產品的實體必須註冊 。

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目錄

他們與FDA和某些州機構合作的機構，並定期接受FDA和某些州機構的檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、資金和精力，以保持cGMP的遵守。這些條例還對製造和質量保證活動規定了某些組織、程序和文件要求。使用合同製造商、實驗室或包裝商的BLA持有者負責挑選和監測合格的公司，在某些情況下，負責這些公司的合格供應商。這些公司及其供應商在任何時候都要接受林業發展局的檢查，如果發現違反條件，包括不遵守cGMP，可能會導致執法行動，中斷任何這類設施的運作，或影響其生產、加工或測試產品的銷售能力。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或 批准的BLA持有者的限制，其中包括產品的召回或退出市場。

FDA還可能要求批准後測試，有時被稱為第四階段測試，REMS和售後監督，以監測批准的產品或地點條件對可能限制產品分銷或使用的審批的影響。發現某一產品以前未知的問題或不遵守林業發展局的適用要求，可能產生負面後果，包括不利的宣傳、司法或行政執法、林業發展局的警告信、規定的糾正性廣告或與醫生的通信，以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全或有效性數據可能需要更改產品的批准標籤，包括添加新的警告 和禁忌，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會制定新的政府要求，包括新立法產生的要求，或者林業發展局的新政策可能會改變， 可能會推遲或阻止對我們正在開發的產品的監管批准。

其他管理事項

產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也要受到許多監管機構的監管，其中包括醫療保險和醫療補助服務中心或CMS、衞生和人類服務部的其他部門、藥物管制局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全和健康管理局、環境保護局和州及地方政府。在美國，除其他活動外，銷售、營銷和科學/教育方案還必須遵守州和聯邦欺詐和濫用法律、數據保密法和安全法、透明度法以及與政府支付計劃有關的定價和報銷要求等。對任何受管制物質的處理必須遵守“美國管制物質法”和“受管制物質進出口法”。產品必須符合適用的耐兒童包裝要求，根據美國的防毒包裝法案.製造、銷售、促銷和其他活動也有可能受到聯邦和州消費者保護和不公平競爭法的限制。

藥品的銷售須遵守其他要求和條例，包括廣泛的記錄、許可證、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售藥品。

不遵守監管要求使公司受到可能的法律或管制行動的影響。視具體情況而定，如果不符合適用的監管要求，可能導致刑事起訴、罰款和其他民事或行政處罰、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品 批准、不參加聯邦和州保健方案或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同、誠信義務和個人監禁。此外，即使一家 公司符合fda和其他要求，有關產品安全性或有效性的新信息也可能導致FDA修改或撤銷產品審批。禁止或限制銷售或撤回我方銷售的未來產品可能會對我們的業務產生不利影響。

對條例、法規或對現有條例的解釋的改變可能會影響我們今後的業務，例如要求：(一)改變我們的製造安排；(二)增加或修改產品標籤；(三)召回或停止我們的產品；或(四)額外的記錄保存要求。如果實施這些改變，可能會對我們的業務產生不利影響。

美國專利條款恢復和市場獨佔性

根據FDA批准我們產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期最長為五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自 產品批准日期起總共14年。專利期限恢復期一般為一分半IND的生效日期到

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目錄

BLA的提交日期加上從提交日期到批准申請之間的時間，但審查期縮短了申請人 未能盡職調查的任何時間。只有一項專利適用於已批准的藥物，才有資格申請延期，並且必須在專利期滿前提交延期申請。美國PTO與FDA協商，審查並批准任何專利展期或恢復專利的申請。將來，我們可以申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期限，使專利壽命超過目前的到期日期， 取決於臨牀試驗的預期時間和相關的BLA申請中涉及的其他因素。

一種簡化的批准途徑，用於類似於或可與之互換的生物產品(br})FDA-許可其後的申請，如獲批准，是否可作為生物產品的首份許可而具有排他性？逐案根據保薦人提交的數據。

兒科排他性是另一種在美國的監管市場排他性。兒科排他性，如果被授予，增加了六個月現有的排他性期和專利條款。這六個月排他性，從其他排他性保護或專利期限結束時起，可根據下列規定自願完成兒科試驗而授予FDA-發佈要求這樣的審判的書面請求。

歐洲聯盟藥物開發

在歐洲聯盟，我們未來的產品候選人也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，只有獲得主管監管機構的營銷授權，才能銷售藥品。

類似於美國，各個階段臨牀前歐洲聯盟的臨牀研究受到重要的管制。儘管歐盟第2001/20/EC號臨牀試驗指令力求統一歐洲聯盟臨牀試驗管理框架，為歐洲聯盟臨牀試驗的控制和授權規定了共同規則，但歐洲聯盟成員國已將該指令的規定作了不同的修改和適用。這導致會員國制度發生重大變化。為了改進現行制度，2014年4月16日通過了關於供人類使用的醫藥產品候選品臨牀試驗的新的“第536/2014號條例”，該條例廢除了第2001/20/EC號指令，並於2014年5月27日在“歐洲公報”上發表。新的 條例旨在協調和精簡臨牀試驗授權程序，簡化不良事件報告程序，改進臨牀試驗的監督，並提高其透明度。新條例於2014年6月16日生效，但在2019之前不適用(根據歐洲聯盟委員會的網站，該條例將在歐洲聯盟委員會發布關於歐洲聯盟臨牀試驗門户和數據庫的公告六個月後頒佈，預計將於2019年實施)。在此之前，臨牀試驗指令2001/20/EC仍將適用。此外，新條例的臨時規定使保薦人有可能在該指示的 要求和該條例生效後的一年內作出選擇。

在目前的制度下，在開始臨牀試驗之前，必須在每個歐洲聯盟國家批准由兩個不同的機構進行試驗：國家主管當局，或NCA，和一個或多個道德委員會或ECs。根據 目前的制度，所有懷疑對臨牀試驗期間發生的被調查藥物的意外嚴重不良反應，都必須報告給發生在那裏的成員國的國家藥品管理局和歐洲共同體。

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目錄

歐洲聯盟藥品審查和批准

在歐洲經濟區，即歐洲經濟區(由歐洲聯盟28個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成)，只有在獲得營銷授權或MA之後，才能將藥用 產品商業化。有兩種類型的營銷授權：

歐共體MA， ，由歐洲聯盟委員會根據歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局的意見，通過中央程序頒發，在歐洲經濟區的整個 領土內有效。某些產品，如生物醫藥產品、孤兒醫藥產品和含有治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的醫藥產品，必須實行集中程序。在第726/2004號條例生效之日，含有歐洲經濟區尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術革新或有利於歐洲聯盟公共衞生的產品，均可採用集中式程序。

歐洲經濟區成員國主管當局頒發的國家多邊採購協定僅涵蓋其各自領土，可供不屬於中央程序強制性範圍的 產品使用。如果一種產品已獲準在歐洲經濟區的一個成員國銷售，則可通過相互承認程序在另一成員國承認這一國家海洋環境狀況評估。如果產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家海洋環境狀況評估，則可以通過分散程序在各成員國同時批准。根據權力下放程序，向請求海洋環境狀況評估的每個成員國的主管當局提交一份 相同的檔案材料，其中一份由申請方選定為參考成員國。駐地管理處主管當局編寫一份評估報告草稿、一份產品特性摘要草稿或SPC，以及一份標籤和包裝傳單草稿，送交其他成員國(稱為有關成員國或共同監督團)，供其核準。如果 cms不反對RMS提議的評估、SPC、標籤或包裝，其依據是對公共健康的潛在嚴重風險，則該產品隨後在所有成員國(即RMS和 cms中)獲得國家MA。

根據上述程序，在授予歐洲經濟區成員國的海洋環境狀況評估或主管當局之前，歐洲經濟區成員國應根據關於其質量、安全和效能的科學標準，對產品的風險-利益平衡進行一次 評估。

其他管理事項

法國監管框架

在歐洲聯盟，在第536/2014號條例生效之前，關於臨牀試驗的條例目前依據的是2001年4月4日關於在進行人體用醫藥產品臨牀試驗方面實施良好臨牀做法的歐洲 號指令(第2001/20/EC號指令)。歐洲聯盟的每個國家都必須將這一指令轉化為國內法，最終使其適應本國的監管框架。

例如，在法國，第2001/20/EC號指令已被“法案”轉位。編號：2004-8062004年8月9日有關公共衞生政策和法令編號：2006-477，2006年4月26日，修改“公共衞生守則”的標題，專門用於生物醫學研究。本規例取代由Huriet-Sérusclat1988年12月20日法案。2004年8月9日的法律得到了2012年3月5日法令和2016年6月16日法令的修正，主要目的是：(1)使有關臨牀研究的規定適應新的歐洲第536/2014號條例；(2)更好地應對負責審查研究協議的倫理研究委員會之間的協調；(3)使數據保護條款與最新的立法發展(“JardéAct”)相一致。“Jardé法案”在很長一段時間內不適用，並自其執行法令之日2016年11月18日起生效。

第L條1121-4經2016年6月16日法令修訂的“公共衞生法”建立了一個由國家衞生管理機構頒發的事先授權制度和/或主管倫理研究委員會的有利意見，這取決於臨牀試驗的類型。{Br}自“Jardé法案”生效以來，合格的倫理研究委員會是通過抽籤隨機選出的(第一條)L.1123-6“公共衞生法”)。以L條為基礎。1123-7在同一守則中，道德研究委員會應就研究的有效性條件提出意見，特別是關於參與者的保護、其資料和他們如何收集知情同意，以及該項目的一般相關性、評估利益和風險的令人滿意性質以及所追求的目標與所執行的手段之間的充分性。ANSM在提交 完整文件後，不僅包含有關臨牀協議的信息，而且還包含具體的產品數據及其質量控制，以及臨牀前研究可以通知贊助方，它反對 實施研究。然後，主辦方可以修改其研究項目的內容，並將這一修正或補充請求提交給國家安全管理機構。如果主辦方不更改其請求的內容，則該請求被視為 拒絕。

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目錄

根據2006年4月26日法令的規定，審查 授權請求的時限自收到完整檔案之日起不得超過60天。(R.1123-38“公共衞生法”)。最後，根據第L條。1123-11,如果 對公共衞生有風險，或國家衞生機構認為執行研究的條件不再符合授權請求中所述的條件，或不符合“公共衞生法”的規定，則國家衞生機構可隨時請求更改開展研究的程序，並暫停或禁止這一研究。2006年11月24日的決定確定了第L條規定的人類使用藥物生物醫學研究的良好臨牀實踐規則。1121-3“公共衞生法”的規定。良好的臨牀實踐或GCP的目的是確保臨牀試驗產生的數據的可靠性和保護參與這些臨牀試驗的人。GCPs應適用於所有臨牀試驗，包括健康志願者的藥代動力學、生物利用度和生物等效性研究，以及第二至第四階段臨牀試驗。

臨牀試驗期間收集的個人資料應向全國信息和自由委員會(CNIL)申報。病人有權根據法案訪問和更正他們的數據第78-17號1978年1月6日，經法律修正編號：2004-8012004年8月6日，關於 計算，檔案和自由。

法國製藥公司地位

到目前為止，我們已經被國家藥品管理協會授予了製藥機構的地位。建立區藥業)僅僅是為了在Bagneux站點上進行質量控制活動，因此，不能製造我們開發的產品候選人，也不能直接考慮他們的營銷。獲得製藥公司許可證，無論是作為 經銷商開發人員還是作為製造商，都需要向ANSM提交一份針對這兩種資格的具體請求文件，只有在審查和評估該文件和評估之後，通常是在核實 公司有足夠的房舍、必要的人員和經過調整的結構，並有令人滿意的程序開展擬議的製藥活動之後才給予許可。

我們目前委託CMO生產臨牀批次，並打算繼續依賴CMO生產第一批商用 批次。一旦我們的第一批產品被監管部門批准，我們可以考慮將生產內化。

償還

對於我們或我們的合作者獲得 監管批准的任何產品候選人的承保範圍和報銷狀況，都存在重大不確定性。我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品一旦獲得批准，將由第三方支付者支付和補償的程度，如政府醫療項目、商業保險和管理的 醫療機構。這些第三方支付者正在日益減少醫療產品和服務的報銷。確定第三方支付者是否將為藥品產品提供保險的過程通常是與確定藥品價格或確定支付人一旦批准了藥品的費用償還率的過程分開的 。第三方支付者可能會將保險範圍限制在被批准的 列表上的特定藥品，也稱為處方，這可能不包括所有FDA批准的特定指示藥物。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的覆蓋範圍和 補償，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的 成本。無論我們是否進行這樣的研究，我們的產品候選人可能被認為在醫學上是必要的，也不具有成本效益。第三方付款人決定為藥品提供 保險並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個付款人決定為一個產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的 補償。第三方補償可能不足以使我們保持足夠高的價格水平，以實現我們在產品開發投資上的適當回報。

控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採用價格管制和控制成本措施，以及在現有管制和措施的管轄區內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和結果。減少對我們產品 候選人的第三方補償，或第三方付款人決定不包括我們的產品候選人，可能會減少醫生對產品候選人的使用，並對我們的銷售、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

例如，2010年3月頒佈的“反腐敗法”對醫療保健業產生了重大影響。ACA是一項廣泛的保健改革立法，旨在擴大未投保者的保險範圍，同時控制總體醫療費用，加強對欺詐和濫用的補救，增加對保健和健康保險行業的新的透明度要求，對保健行業徵收新的税收和費用，並實施更多的衞生政策改革和其他改革。關於生物製藥產品，除其他外，ACA擴大並增加了醫療補助計劃所涵蓋的藥品的行業回扣，並對醫療保險D部分計劃的覆蓋要求作出了 修改。然而，“反腐敗法”的一些規定尚未得到充分執行，某些條款受到司法和國會的挑戰，以及 Trump政府試圖廢除或取代“反腐敗法”某些方面的努力。

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目錄

例如，自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他旨在拖延、規避或放鬆“反腐敗法”規定的某些要求的指令。此外，2017年12月22日，特朗普總統簽署了2017年減税和就業法案，其中包括一項條款，廢除個人在2019年1月1日生效的ACA範圍內保持醫療保險的規定。我們繼續評估ACA和最近限制ACA實施的努力將如何影響我們的業務。

此外，自“非加太法”頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年的預算控制法案，除其他外，制定了國會削減開支的措施。削減赤字聯合特別委員會的任務是向國會提出削減開支的建議。由於他們沒有在20121年財政年度實現至少一萬二千億美元的赤字削減目標，這引發了立法部門自動削減幾個政府項目。這包括每個財政年度向 提供者支付的醫療保險費用總計減少到2%，該計劃於2013年4月生效，並將持續到2027年，除非國會採取進一步行動。2013年1月2日，奧巴馬總統簽署了2012年的“美國納税人救濟法案”(簡稱ATRA)，該法案除其他外，還減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險支出，並將政府向醫療機構多付款項的法定期限從3年延長至5年。我們預計，今後將採取更多的聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，進而可能大大降低某些發展項目的預期價值，並降低我們的盈利能力。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議價格必須得到批准，才能合法銷售。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫藥產品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。一成員國可核準該藥品的具體價格，或 可採用直接或間接控制公司利潤的制度，將該藥品投放市場。例如，在法國，有效進入市場的前提是，我們未來的產品將得到醫院的支持(通過當地社區的協議)或由社會保障來償還。藥品的價格是與衞生產品經濟委員會(CEPS)協商的。我們不能保證，對藥品實行價格管制或報銷限制的任何國家將允許對我們的任何產品候選人作出有利的償還和定價安排。從歷史上看，在歐洲聯盟推出的產品不遵循美國的價格結構，而且一般往往要低得多。

事實上，醫藥產品的價格是由每一家制藥公司{Br}和CEPS談判的，作為法國製藥公司協會或LEEM和CEPS之間的總協議的一部分。最新的總協議於2015年12月31日簽署，將繼續適用三年。

其他醫療保健法律和法規

我們在美國的業務，以及我們與臨牀調查員、醫療提供者、顧問、第三方支付人和 病人的安排，可能會使我們接觸到廣泛適用的聯邦、州和外國欺詐、濫用和其他醫療保健法。這些法律可能會影響到我們的研究，建議的銷售，營銷和教育項目，我們的產品候選人 獲得營銷批准。可能影響我們運作能力的醫療保健法律和條例包括：

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ACA擴大了聯邦欺詐和濫用法律的範圍，除其他外，修正了聯邦反Kickback法規和適用的聯邦刑事醫療欺詐法規的意圖要求。根據該法律修正案，個人或實體不再需要實際瞭解本法規或違反該法規的具體意圖才能實施違法行為。此外，“反腐敗法”規定，政府可以聲稱，違反“聯邦反Kickback規約”而提出的索賠，包括因違反“聯邦反Kickback規約”而產生的項目或服務，就“民事虛假索賠法”或民事罰款法規而言，構成虛假或欺詐性索賠。

努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律 將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論認為，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法的法規、條例或判例法。如果我們的業務被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、扣押、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健方案之外，例如醫療保險和醫療補助、誠信義務、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少，以及削減或重組我們的業務。如果醫生或其他保健提供者或我們希望與之做生意的實體被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到行政、民事和/或刑事制裁，包括個人監禁和被排除在政府資助的保健方案之外。

C.組織結構

下圖説明瞭我們的公司結構：

D.財產、工廠和設備。

我們的公司總部設在法國的蒙塔魯日。我們的主要辦事處佔用了一個4770平方米的設施，其中包括辦公室和實驗室 空間，根據2015年3月3日的租約，該協議將於2024年3月8日到期。我們在法國的Bagneux也有兩個設施。這些設施包括2237平方米的辦公和實驗室空間，主要由我們的工業和生產團隊使用。這些設施是根據2020年5月31日到期的一項協議租用的。

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我們在北美也有一個辦公室，以支持我們的美國子公司以及未來的商業化需求。 我們租用了3780平方英尺的辦公空間，在紐約的49樓，紐約。本租約有效期為65個月，2023年2月25日到期。

我們還在新澤西州首腦會議上租用了一個8919平方英尺的商業設施，如果得到適當的監管批准，該設施的目的是支持在北美推出Viaskin 花生並使其商業化。這項租約於2016年9月19日開始，為期八年零四個月。這份租約包括兩到五年的延期選擇.

項目4.。A.未解決的工作人員意見。

不適用。

項目5.。經營{Br}和財務審查與展望。

概述

我們 是一家臨牀階段的專業生物製藥公司，致力於通過開發一種名為Viaskin的新技術平臺來改變免疫治療領域。我們的治療方法是基於皮外免疫療法，或EPIT，我們的專有方法，通過完整的皮膚通過Viaskin將生物活性化合物傳遞到免疫系統。我們已經產生了大量的數據，證明Viaskin的作用機制是新穎和分化的，因為它是針對皮膚中特定抗原提呈的免疫細胞(稱為Langerhans細胞)捕獲抗原並遷移到淋巴結，以激活免疫系統而不將抗原導入血液。我們正在推廣這項獨特的技術，以治療患有食物過敏的病人，包括嬰兒和兒童，因為對他們來説，安全是最重要的，因為向他們的血液中引入違犯過敏原會引起嚴重或危及生命的過敏反應，例如過敏性休克。

我們最初通過總計三千八百七十萬的私人股本投資為我們的業務提供資金。2012，我們在巴黎泛歐交易所完成了四千零六十萬股普通股的首次公開發行。2013，我們完成了一筆二千九百九十萬英鎊的公共股本(或稱管道)私人投資，其中我們獲得了一千五百一十萬歐元的淨收益，而我們的出售股東獲得了一千四百八十萬英鎊的淨收益。2014，我們完成了納斯達克全球證券交易所(Nasdaq Global SelectMarket，簡稱納斯達克)和泛歐交易所巴黎普通股的一億零四百五十萬全球承銷公開發行，發行普通股共計3074686股，我們從中獲得了九千三百七十萬美元的淨收益。在2015年7月，我們完成了二億五千五百三十萬承銷普通股的公開發行，發行了8，280，000股普通股，從中獲得了二億三千七百三十萬美元的淨收益。與我們2015年的公開募股有關，我們的股本增加了四十一萬四千，相應的每股溢價增加了二億三千六百九十萬。

自成立以來，我們每年都有淨虧損。我們的淨損失主要是由於與我們的發展方案有關的費用以及與我們的業務有關的一般和行政費用而造成的。

在可預見的將來，我們預計將繼續承擔大量開支和不斷增加的經營損失。我們預計，我們的開支將大大增加與我們正在進行的活動有關，因為我們：

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我們不期望從產品銷售中產生物質收入，除非和直到我們成功地完成產品的開發，併為我們的一個或多個產品候選人獲得營銷批准，我們預計這些產品可能需要數年時間，並且會受到重大不確定性的影響。除非我們能從產品銷售中獲得可觀的收入，否則我們希望通過股權發行、債務融資、政府或其他第三方融資和合作，例如我們與雀巢健康科學公司的合作、戰略聯盟和許可安排或這些方法的結合，為我們的經營活動提供資金。然而，我們可能無法籌集額外的資金或在必要時以優惠的條件或根本不可能達成這樣的安排，這將對我們的財務狀況產生不利影響，並可能迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的發展計劃或商業化努力，或給予其他人開發或銷售我們本來更願意開發和推銷的產品的權利。如果得不到額外資金，我們可能會部分或全部停止運作。更具體地説，在我們繼續積極準備2019在北美推出我們的Viaskin花生產品候選人時，如果獲得批准，目前的現金和現金等價物預計不足以支持我們今後12個月的業務計劃。因此，我們繼續作為持續經營企業的能力存在重大的不確定性。 我們的財務報表是在持續經營的基礎上編制的，假定我們將成功地籌集更多資金，最有可能是以股本或債務融資的形式，或者我們將修改業務計劃，使我們目前的現金和現金等價物足以為我們的業務提供至少12個月的資金。

我們的2015年、2016年和2017年財務報表是按照國際會計準則理事會或國際會計準則理事會發布的“國際財務報告準則”或“國際財務報告準則”編制的。

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目錄

財務業務概覽

營業收入

我們的經營收入包括收入和其他收入。

收入

歷史上，我們的大部分收入都來自於銷售迪爾泰斯特牛奶，這是我們的診斷產品，用於檢測兒童牛奶中的牛奶蛋白過敏(CMPA)，該產品通過分銷合作伙伴在法國獨家銷售。在2012、2013和2014財政年度，迪亞雷斯特牛奶的銷售情況温和，平均每年約有25000套。我們終止了我們在產品方面的商業合作，並在2015年下半年停止銷售迪亞勒斯特牛奶。除非和直到我們成功完成 開發，並獲得對我們的一個或多個產品候選產品的監管批准，否則我們不期望從產品候選產品中獲得收入，這取決於重大的不確定性。

其他收入

政府援助

由於我們的產品候選開發方案具有創新性質，我們從法國中央政府或地方公共當局的若干援助來源中受益，這些援助旨在資助我們的研究和發展努力或徵聘具體人員。這些基金在我們的會計年度收入(損益表)中確認為其他收入，其中記錄了已供資的支出或支出。

研究税收抵免

研究税抵免國際投資銀行(Crédit d Imp t Recherche))法國税務當局授予公司CIR，以鼓勵它們進行技術和科學研究。公司證明它們的支出符合所需標準，包括位於法國的研究開支，或自2005年1月1日以來在歐洲共同體內或在與法國締結了一項載有行政援助條款的“歐洲經濟區協定”締約國的另一個國家內的研究支出，這些公司可獲得税收抵免，可用於支付應付的企業税。支出的財政年度和今後三個財政年度的支出，或在適用情況下，可償還超額部分。在計算CIR時所考慮的開支只涉及研究費用。

CIR的主要特點如下：

因此，我們得出的結論是，cir符合國際會計準則20所定義的政府贈款的定義。政府補助金的會計核算及政府援助的披露在 我們的損益表中作為營業收入內的其他收入分類是適當的。

我們在2017收到了2016年財政年度的償還款。我們已要求根據適用的規則償還2017年財政年度的費用，預計將於2018償還。

與雀巢健康科學合作協議

2016年5月，我們宣佈加入與雀巢健康科學公司的獨家全球合作，以促進 發展，如果獲得批准，將MAG1C商業化，這是一種創新，可供使用並對嬰兒和幼兒CMPA進行標準化的同步性補片試驗。

根據獨家合作的條款，我們負責領導MAG1C的開發活動通過一個關鍵階段 III臨牀項目，如果獲得適當的監管批准，雀巢健康科學將支持MAG1C在全球範圍內的商業化，同時優先考慮某些商定的國家。我們有資格獲得

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目錄

在潛在的發展，臨牀，監管和商業里程碑，包括預付款項一千萬。截至12月31日，即2017年，我們記錄了與雀巢健康科學合作相關的九百五十萬美元遞延收入，這些收入將在服務義務期內被推遲和確認。我們預計服務義務 期將於2021年下半年完成。

出售貨物的成本

由於我們不屬於製藥實驗室，我們與第三方簽訂了合同，根據目前的良好生產實踐，或cGMP，生產我們的乳品診斷產品。因此，歷史上銷售的商品成本包括我們通過這個服務提供商產生的製造成本。在2015年下半年，我們停止了迪爾泰斯特牛奶的銷售。

營業費用

自成立以來，我們的業務費用主要包括研究和開發活動、一般和行政費用、銷售和營銷費用。

研究與開發

我們參與了大量的研究和開發工作，以開發創新的藥品候選產品。研究和開發費用主要包括：

我們在報告所述期間的研究和開發費用主要用於下列活動：

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目錄

我們的直接研究和開發費用主要包括外部費用，例如支付給研究人員、顧問、中央實驗室和與我們的臨牀研究有關的CRO的啟動費，以及與獲取和製造臨牀研究材料有關的費用。我們不將與人員相關的成本、與我們的總體平臺改進相關的成本、折舊或其他間接成本分配給特定的程序，因為它們被部署到正在開發的多個項目中，因此，它們被單獨歸類為人員和其他費用。

研發活動是我們業務的核心。臨牀開發後期的產品開發成本通常高於臨牀開發的早期階段，主要原因是後期臨牀試驗規模和持續時間的增加。我們預計，在可預見的將來，我們的研究和開發費用將繼續增加，因為 我們將為某些產品候選人開展臨牀試驗，並對我們的產品候選人進行臨牀開發的後期階段，特別是我們正在進行的Viaskin花生第三階段臨牀試驗。

截至2017年12月31日，我們花費了一億零五百二十萬美元用於研發費用，以推進產品候選產品的開發。下表分別列出了截至2015年12月31日、2016年和2017年為止的2015年12月31日、2016年和2017年我們兩個領先發展項目的直接研發費用以及未分配給這些項目的費用和研究與開發 費用中包括的基於份額的補償費用：

我們無法確定我們產品候選人目前或未來臨牀試驗的持續時間和完成費用，也無法確定我們的任何產品候選產品的商業化和銷售是否、何時或在多大程度上將產生收入，而這些產品候選人都獲得了監管機構的批准。我們可能永遠不會成功地為我們的任何產品候選人獲得監管批准。臨牀試驗的持續時間、費用和時間以及我們的產品候選產品的開發將取決於各種因素，包括：

這些變量中任何一個與我們正在開發的Viaskin花生或任何其他產品候選產品的開發有關的結果的變化可能意味着與開發Viaskin花生或其他產品候選產品相關的成本和時間的重大變化。例如，如果fda或其他監管機構要求我們臨牀前此外，除了我們目前預期的臨牀研究外，我們還需要完成臨牀發展，或者如果我們在任何臨牀試驗中經歷了明顯的延遲， 我們就可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

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目錄

一般和行政

一般費用和行政費用主要包括人事費用和財務、法律和行政僱員的份額補償。一般的 和行政費用也包括與獲得董事和官員責任保險單有關的費用和專業服務費用，主要涉及審計、税務和法律服務、房地產租賃費用、保險 費用、投資者關係費用以及公司通信和旅行費用。

我們預計，我們的一般和行政開支將在未來增加，因為我們增加了人員數目，以支持我們的研究和開發活動的預期增長以及在北美的Viaskin花生的潛在的推出和商業化。我們還預計，與在美國上市公司有關的費用將繼續增加。

銷售與營銷

銷售和營銷費用主要包括人事費用、諮詢費和銷售和市場僱員的股份補償，以及與以下方面有關的 費用：商業化前維斯金花生在北美的活動，諮詢費和旅費。我們預計，我們的銷售和營銷費用將增加在未來，因為我們 準備在北美可能推出和商業化的Viaskin花生，如果獲得批准。

財政收入(費用)

我們的現金和現金等價物主要存入存款和存款帳户，其原始期限為五年或更短，使資金可隨時自由提取，不受處罰。儲蓄和存款賬户產生的利息收入有限，交易對手風險很低。我們期望繼續這種投資哲學。

關鍵會計政策和估計

我們的財務報表是按照“國際財務報告準則”編制的。在根據“國際財務報告準則”編制財務報表時使用的一些會計方法和政策是基於我們管理層的複雜和主觀評估，或根據過去的經驗和根據有關情況被認為是現實和合理的假設作出的估計。如果情況發生變化，我們的資產、負債和股東權益以及我們的收益的實際價值可能與這些估計得出的價值不同，而且這些變化對所採用的假設產生影響。我們認為，在編制財務報表時最重要的管理判斷和假設説明如下。有關我們其他重要會計政策的説明，請參閲我們的財務報表附註3。

收入確認

按照國際會計準則18.根據我們的協作協議收到的預付款項和里程碑是在服務期間義務期間推遲和確認的。在簽訂合作協議時，管理層估計了預期的服務期債務以及項目所涉及的費用。前期付款和里程碑是按直線確認的，如果可以可靠地估計相關費用，則根據項目下發生的費用確認。我們定期重新評估完成項目的估計時間和成本，並調整收入相應推遲的 的時間。如果無法可靠地估計合同的結果，則只有在發生的費用有可能根據以下規定收回的情況下，才確認收入國際會計準則 11.

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目錄

股份補償

我們有各種基於股份的員工薪酬計劃，非僱員。根據權威的基於股票的薪酬指南，我們對基於股票的薪酬 進行了核算.。根據本指南中的公允價值確認規定，基於股份的補償在授予日期根據獎勵的公允價值計算，並被確認為在所需服務期內的 費用，扣除估計的沒收額，這通常是相應裁決的歸屬期。

在授予日期確定基於股票的獎勵的 公允價值需要判斷.。採用Black-Schole期權定價模型確定股票期權的公允價值.。使用期權定價模型 確定期權的授予日期、公允價值受到一些複雜和主觀變量的假設的影響。這些變量包括期權的預期期限、股票價格波動、無風險利率和預期紅利，估計如下：

我們普通股的公允價值。我們制定了一項政策，即在授予之日之前，使用泛歐交易所巴黎的普通股收盤價確定普通股的公允價值，其底價為批出前20個交易日普通股每股收盤價平均值的95%。

預期任期。期望值是指我們的股票獎勵預計未兑現的時期.。由於我們沒有足夠的 歷史經驗來確定所授予的股票期權獎勵的預期期限，因此我們的預期期限是基於簡化方法，即從歸屬到裁決到期的平均時間。

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目錄

預期波動。我們正在利用我們在巴黎泛歐交易所的波動率，從我們的股票報價和前幾年的波動率的歷史數據中觀察到。

無風險利率。無風險利率的基礎是法國政府債券的收益率，債券的期限與每個期權組的預期期限相似。

股利收益率...。我們從未宣佈或支付任何現金紅利，目前也不計劃在可預見的將來支付現金紅利。因此，我們使用了預期股息率為零。

如果Black-Soles模型中使用的任何假設發生顯著變化，則基於共享的未來獎勵補償可能會與先前授予的獎勵相比有很大的不同( )。

下表列出了用於估計在所述期間授予的 選項的公允價值的加權平均假設：

2015年、2016年和2017年，我們分別記錄到員工基於股份的薪酬支出分別為一千零四十萬、三千四百七十萬和三千零八十萬。

A.業務結果

截至2015年12月31日和2016年的年度比較

營業收入

2015實現營業收入六百二十萬%，2016實現九百一十萬%，增長47.3%。2015，我們的收入主要來自於我們的銷售收入，而更多的收入來自於牛奶的銷售。2016，收入主要來自於我們的CIR和根據我們與雀巢健康科學公司的合作協議確認的收入，更少的是我們為研究項目提供的補貼。

與研究項目有關的CIR完全記作營業收入。在此期間我們收到的贈款從CIR基數的計算中扣除了 。在截至2016年12月31日的一年中，我們記錄了與七百二十萬美元的現金收入有關的其他收入，我們於2017要求償還這些收入。2016，我們在社區中小企業計劃下獲得了2015年五百七十萬美元的補償。

2016記錄的 cIR增加了一百五十萬或27.1%，反映了2016我們各種發展計劃的加速，主要是由於同時進行了Viaskin花生和Viaskin牛奶的臨牀試驗和Viaskin RPT第一階段研究的開始。

2016，我們在與雀巢健康科學公司的合作下確認了一百一十萬的收入，該收入以前被記為遞延收入。

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目錄

在2015年下半年，我們停止了我們在產品方面的商業夥伴關係，停止了銷售Diallest奶製品。我們沒有從2016銷售的牛奶中獲得任何收入。

出售貨物的成本

由於我們停止了我們的商業夥伴關係，在2015年下半年，我們停止銷售該產品，我們沒有任何成本的商品在2016出售。

由於我們沒有被列為藥物實驗室，我們與第三方簽訂了合同，於2015根據cGMP生產我們的乳品診斷產品。在2015，貨物銷售成本包括通過該服務提供商的製造成本，佔我們銷售收入的63.3%。

研發費用

從2015年到2016年，我們用於研究和開發活動的總支出增加了四千四百六十萬，達到七千八百八十萬，即增加了130.3%。

我們的外部研究和開發費用主要包括支付給調查員、顧問、中央實驗室和CRO的與我們的臨牀研究有關的啟動費，以及與獲取和製造臨牀研究材料有關的費用。

支出逐年增加是由於與PEPITES、人員和實現Viaskin Peanut第三階段試驗、Viaskin Milk第一/II階段試驗有關的費用以及研究和開發人員的大量增加，以支持我們不斷增加的積極發展方案。

特別是，我們已經發生了：

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目錄

一般費用和行政費用

在本報告所述期間，我們的一般開支和行政費用從一千六百九十萬美元增加到三千五百萬英鎊，增加了107.6%英鎊。

我們的一般和行政開支如下：

一般費用和行政費用增加一千八百一十萬主要是由於：

銷售費用和市場費用

在截至2016年12月31日的一年中，銷售和營銷費用共計一千一百三十萬，其中包括美國僱員的工資，以及與以下方面有關的費用商業化前北美Viaskin花生活動。

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目錄

銷售和營銷費用如下：

我們的直銷和營銷費用主要包括人事費和市場研究諮詢費。

財務利潤(虧損)

我們的淨財務利潤從2015的九十萬增至2016的一百五十萬，增加了72.0%。本項包括與法國創新署(法國創新署)或法國創新署(OSEO)有關的財政收入、外匯收益及累積開支。投資銀行、Bpifress和法國出口信用保險公司(COFACE)。

截至2016年12月31日和2017年的年度比較

營業收入

2017，我們的營業收入為一千一百九十萬英鎊，而2016為九百一十萬英鎊，增加了31.1%英鎊。這一收入主要來自我們的CIR和根據我們與雀巢健康科學的合作協議確認的收入，更多的收入來自我們為研究項目提供的補貼。

在截至2017年12月31日的一年中，我們記錄了九百二十萬的其他相關收入。2016，我們記錄了與七百二十萬美元的收入有關的其他收入，我們於2017要求償還這筆收入。2017，我們根據 社區中小型企業計劃，獲得了七百三十萬美元(包括十萬美元調整)的補償。

從2016的記錄來看，2017記錄到的二百萬，即29.1%的增長反映了2017我們各種發展計劃的加速，主要是由於同時對Viaskin花生和Viaskin牛奶進行臨牀試驗。

2017，我們在與雀巢健康科學公司的合作下確認了一百九十萬的收入，該收入以前被記為遞延收入。

研究和開發支出

從2016年到2017年，我們用於研究和開發活動的總支出增加了二千六百四十萬，達到一億零五百二十萬，增加了33.5%。

我們的直接研究和開發費用主要包括外部費用，例如支付給調查員、顧問、中央實驗室和CRO的與臨牀研究有關的啟動費，以及與獲取和製造臨牀研究材料有關的費用。

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目錄

與2016年相比，2017研究和開發費用增加，原因是與PEPITES和{Br}實現Viaskin花生第三階段試驗有關的費用、Viaskin花生的表位第三階段試驗、Viaskin Milk的里程第一/二階段試驗以及為支持我們不斷增加的積極發展項目而大量增加的研究和開發人員。

特別是，我們已經發生了：

一般費用和行政費用

一般和 行政費用在2017為三千五百八十萬，而2016為三千五百萬，即增加了2.4%。

我們的一般和行政開支如下：

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目錄

一般費用和行政費用增加八十萬主要是由於：

這些增加額因以下因素而部分抵消：

銷售和營銷費用

在報告所述期間，我們的銷售和營銷費用從2017的一千五百八十萬美元增加到2016的一千一百三十萬英鎊，即增加了40.3%英鎊。銷售和營銷費用主要包括美國僱員的工資，以及與商業化前北美Viaskin花生活動。

我們的直銷和營銷費用主要包括人事費和市場研究諮詢費。

與銷售和營銷相關的總薪資增加了40.3%，主要原因是員工從2016年年底的7名員工增加到2017年底的10名員工，以及基於股票的薪酬支出的增加。不包括股票費用，我們的銷售和營銷員工相關開支增加了24.7%.

財務利潤(虧損)

2017，我們的淨財務損失為二百七十萬英鎊，而2016的淨財務利潤為一百五十萬英鎊。這一變化主要是由於以美元計價的公司間預付款的未實現匯率效應。

金融收入還包括處置投資證券的資本收益。

B.流動性和資本資源

自成立以來，我們一直通過以下方式為我們的業務提供資金：總計三千八百七十萬美元的私募股權、2012在巴黎泛歐交易所發行的普通股的首次公開發行(四千零六十萬股)、2013的二千九百九十萬支股票，其中我們獲得了一千五百一十萬英鎊的淨收入，我們的股東獲得了每股一千四百八十萬美元的淨收益，以及在納斯達克和巴黎泛歐交易所(Euronext Paris)上市的ADSS在全球範圍內發行的股票，其中我們獲得了九千三百七十萬英鎊的淨收益。2015年7月，我們完成了二億五千五百三十萬股承銷普通股的公開發行，發行了8，280，000股普通股，淨收入為二億三千七百三十萬。與我們2015年的公開募股有關，我們的股本增加了 四十一萬四千，相應地，我們的股票溢價增加了二億三千六百九十萬。

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目錄

下表彙總了截至2015年12月31日、2016年和2017年的現金來源和使用情況。

用於經營活動的現金