Document

美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-K



(第一標記)
x	依據1934年度證券交易所第13或15(D)條提交的年報

截至#date0#12月31日的財政年度

或

o	依據1934年度證券交易所條例第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡時期到

佣金檔案編號：001-36819

火花治療公司

(註冊人的確切姓名，按其章程所指明)



特拉華州		46-2654405
(國家或其他司法管轄區) 成立為法團或組織)		(國税局僱主 (識別號)

街市街3737號 1300套房費城，賓夕法尼亞州		19104
(首席行政辦公室地址)		(郵政編碼)

(888) 772-7560

(登記人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：




每一班的職稱		註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股面值0.001美元		納斯達克全球精選市場

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如“證券法”第405條所界定，以勾選標記標明註冊人是否是一位知名的經驗豐富的發行人。是的。x否¨

如果登記人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。¨ 否x

Indicate by check mark whether the registrant: (1) has filed all reports required to be filed by Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934 during the preceding 12 months (or for such shorter period that the registrant was required to file such reports), and (2) has been subject to such filing requirements for the past 90 days. Yes x否¨

請檢查註冊人是否已以電子方式提交併張貼在其公司網站(如果有的話)，説明在過去12個月內，根據條例S-T規則405要求提交和張貼的每個互動數據文件(或較短的期限，要求註冊人提交和張貼此類文件)。x否¨

Indicate by check mark if disclosure of delinquent filers pursuant to Item 405 of Regulation S-K (§ 229.405 of this chapter) is not contained herein, and will not be contained, to the best of registrant’s knowledge, in definitive proxy or information statements incorporated by reference in Part III of this Form 10-K or any amendment to this Form 10-K. ¨

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“外匯法”第12b-2條規則中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。(檢查一)：



大型加速箱	x		加速過濾器	¨

非加速過濾	¨	(不要檢查是否有一家較小的報告公司)	小型報告公司	¨
			新興成長型公司	¨

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。¨

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條所定義)。¨否x

截至2017，6月30日，註冊人最近一次完成第二財季的最後一天，註冊人的非附屬公司持有的普通股的總市值約為1，486，720，000美元，根據登記人6月30日普通股的收盤價計算。

截至2018年月22，有37,217,493註冊人普通股的股份，每股票面價值0.001美元，已發行。

以參考方式合併的文件

登記人打算根據條例14A就其2018年度股東會議提交一份明確的委託書。該委託書的部分內容以參考方式納入本年度報告的第III部分，表格10-K。



		頁
第一部分

項目1.	商業	5
項目1A。	危險因素	32
項目1B。	未解決的工作人員意見	72
項目2.	特性	72
項目3.	法律程序	73
項目4.	礦山安全披露	73

第二部分

項目5.	註冊人普通股市場、股東相關事項及證券發行人購買	74
項目6.	選定財務數據	77
項目7.	管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析	79
項目7A.	市場風險的定量和定性披露	90
項目8.	財務報表和補充數據	90
項目9.	會計與財務披露的變化與分歧	90
項目9A.	管制和程序	90
項目9B.	其他資料	91

第III部

項目10.	董事、執行幹事和公司治理	92
項目11.	行政薪酬	92
項目12.	某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項	92
項目13.	某些關係和相關交易，以及董事獨立性	92
項目14.	首席會計師費用及服務	92

第IV部

項目15.	證物、財務報表附表	93
項目16.	表格10-K摘要	93

簽名

認證

前瞻性陳述

這份10-K表格的年度報告包含前瞻性的陳述，涉及重大的風險和不確定性.除歷史事實陳述外，本年度10-K表格報告中所載的所有陳述，包括關於我們未來經營結果和財務狀況、業務戰略以及未來業務管理計劃和目標的陳述，都是前瞻性的陳述。“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“沉思”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛力”或“繼續”或消極這些術語或其他類似的表達方式旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。

本年度報告關於表格10-K的前瞻性陳述除其他外，包括以下內容：


•	我們的時間和期望，商業推出LUXTURNA™(伏裏蒂金新帕維夫)，我們的計劃，開發和商業化我們的產品候選；


•	監管申請和批准的時間、範圍或可能性，包括歐洲藥品管理局(EMA)批准(如果有的話)我們的營銷授權申請(或MAA)LUXTURNA的時間；


•	我們與LUXTURNA支付方簽訂協議的能力，包括基於結果的回扣和創新的合同模式；


•	年臨牀試驗的時間、進展和結果spk-7001, spk-9001, spk-8011以及我們的其他產品候選人，包括關於臨牀試驗開始和完成的時間、受試者的劑量和試驗結果提供時間的陳述；


•	我們對潛在市場機會的估計 LUXTURNA和我們的產品候選；


•	未來臨牀前研究和臨牀試驗的開始、時間、進展和結果，以及我們為其他產品候選人制定的研究和開發計劃；


•	我們的能力，以達到里程碑和收到付款，在我們的合作；


•	我們的商業化，醫療事務，營銷和製造能力和戰略；


•	實施我們的業務模式，戰略計劃，我們的業務，產品候選人和技術；


•	我們的專有製造工藝的可伸縮性和商業可行性；


•	我們對LUXTURNA的市場接受率和程度以及臨牀效用的期望，特別是我們的產品候選，以及一般的基因治療；


•	我們的競爭地位；


•	我們的知識產權地位；


•	與我們的競爭對手和我們的工業有關的發展和預測；


•	我們保持和建立合作或獲得額外資金的能力；


•	我們的期望與我們對資本資源的使用有關；


•	我們對開支、未來收入、資本需求及額外融資需求的預算；及


•	政府法律法規的影響。

我們可能不會真正實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望，而且您不應該過度依賴我們的前瞻性聲明。實際的結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和期望有很大的不同。我們在這份10-K表格的年度報告中包含了一些重要的因素，特別是在“風險因素”一節中，這些因素可能導致實際結果或事件與我們所做的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性聲明沒有反映出我們可能進行的任何收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應該閲讀這份關於表10-K的年度報告，以及我們作為本年度10-K表格報告的證物提交的文件，並瞭解到我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務，以更新任何前瞻性的聲明，無論是由於新的信息，未來事件或其他，除非根據適用的法律要求。

第一部分

項目1.商業

概述

我們是基因治療領域的領軍人物，尋求通過開發潛在的一次性、改變生命的治療方法來改變患有令人衰弱的遺傳病患者的生活。基因治療的目的是克服一個功能失調的致病基因的影響.基因療法有潛力提供持久的影響，顯着和積極地改變患者的生活，在沒有，或只有姑息治療的情況下。我們已經建立了一條基因治療產品的管道，這些候選產品可以直接指向視網膜、肝臟和中樞神經系統，或者説中樞神經系統(CNS)。

2017，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了LUXTURNA^TM新麻黃鹼治療視網膜細胞存活及雙等位基因的臨牀研究RPE 65突變相關的視網膜營養不良，一種由突變引起的遺傳致盲性疾病RPE 65gene. LUXTURNA is the first FDA-approved gene therapy for a genetic disease, the first and only pharmacological treatment for an inherited retinal disease, or IRD, and the first adeno-associated virus, or AAV, vector gene therapy approved in the United States. LUXTURNA will be manufactured at our manufacturing facility located in Philadelphia, which is the first licensed manufacturing facility in the United States for a gene therapy treating an 遺傳病。LUXTURNA已獲得孤兒產品指定，經批准後，我們收到了一份罕見的兒科疾病優先審查憑單。2018年月日，我們與諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)或諾華公司(Novartis)簽訂了一項許可證和商業化協議，以便在美國境外開發和商業化研究基因neparvov c。

我們支持通過小型、有針對性的商業和醫療事務小組在美國適當使用LUXTURNA，以建立和促進獲得該產品的機會。LUXTURNA將由美國一些專門治療IRDs的治療中心的主要視網膜外科醫生進行管理。在2018月份，我們宣佈了兩個新的支付者計劃，以幫助確保符合條件的美國患者能夠使用LUXTURNA：(I)創新的承包模式；(Ii)基於結果的回扣安排，包括短期療效措施和長期持久性措施。

我們的臨牀管道包括：(I)一個由以下部分組成的眼科程序spk-7001，我們的產品候選目標是脈絡膜血癥，即CHM，目前正處於1/2期臨牀試驗階段，以及(Ii)我們的血友病項目包括spk-9001，我們的主要產品候選人SPK-FIX血友病B和spk-8011，我們的主要產品候選人SPK-FVIII血友病A項目，目前均處於1/2期臨牀試驗階段。我們保留對除其他臨牀階段產品候選產品的全球權利。SPK-FIX產品候選人，我們授權給輝瑞公司，或輝瑞。

spk-7001是我們治療CHM的主要產品候選產品，這是一種由基因突變引起的IRD。REP-1基因。我們已經完成了第1/2階段試驗的兩個劑量組的10名參與者的登記。spk-7001在2017，我們完成了另外五個在試驗中處於疾病早期階段的受試者的註冊。到目前為止，spk-7001已經被很好的容忍，我們沒有觀察到任何與產品候選相關的嚴重不良事件，或SAES，在這個試驗中。我們已收到孤兒產品的稱號。spk-7001在美國和歐洲聯盟對CHM的治療。

在2014，我們與輝瑞公司簽訂了一項全球合作協議，以促進輝瑞公司的發展和商業化。SPK-FIX治療血友病B的產品候選品2016年7月，美國食品和藥物管理局授予突破療法稱號SPK-9001，我們的主要產品候選人SPK-FIX節目。

在整個2017年間，輝瑞和我們在醫療會議上提供了關於正在進行的第1/2階段試驗進展的定期最新情況。spk-9001最近一次是在去年12月的美國血液學協會年會上，我們提出了下列中期數據，截止到11月29日，2017截止日期，關於試驗的前11名受試者，每個人都接受了5x10的單一治療。¹¹每公斤體重的載體基因組：


•	累積隨訪超過13例患者的觀察，所有11名參與者停止常規輸注第IX因子濃縮物，並顯示出持續穩定的因子IX活動水平；


•	根據研究前一年的個別參與者病史，總的年化出血率(根據第四周後的數據計算)下降97%，平均每年出血0.3次，而在此之前平均每年出血10.5次。spk-9001行政管理；


•	總體年化輸注率，即空氣輸注率下降99%(根據第四周後的數據計算)，降至平均每年注入0.8次，而在SPK-9001給藥前每年平均減少62.5次；


•	沒有研究人員開發第IX因子抑制劑，也沒有報告SAES或血栓栓塞事件。

2018年2月，我們與輝瑞公司簽訂了一項供應協議，生產一批spk-9001毒品。

在我們的SPK-FVIII治療血友病A的計劃，我們為我們的主要產品候選品啟動了一個劑量上升階段1/2的臨牀試驗，spk-8011在2017. 在2018，fda授予突破療法指定spk-8011我們保留全球商品化的權利SPK-FVIII節目。

在2017月份的ASH年會上，我們介紹了截至12月6，2017截止日期的1/2期臨牀試驗中的前四個主題的中期數據，每個項目都被跟蹤了至少12周，並接受了5x10的單次注射。¹¹或1x10¹²每公斤體重的載體基因組：


•	根據研究前一年的個體參與者病史，ABR降低了100%(根據第四周後的數據計算)，平均為零年化出血，而給藥前的平均年化出血為5.5次。SPK-8011；


•	空氣總量減少了大約98%(根據第四周後的數據計算)，平均每年減少1.2次，而在此之前平均每年減少57.8次。spk-8011行政管理；及


•	沒有研究人員開發第IX因子抑制劑，也沒有報告SAES或血栓栓塞事件。

我們有幾個產品在臨牀前發展的不同階段的候選產品。大RPE 65和Chm基因是已經發現的引起IRDS的220多個基因中的兩個。我們有幾個針對其他IRD的臨牀前程序。我們正在開發其他的肝導向基因療法，包括SPK-GAAPompe病：一種遺傳性溶酶體儲存障礙，由酶缺乏引起，導致細胞內糖原的積累。我們正在開發神經退行性疾病產品候選產品，旨在解決TPP 1缺乏症(一種Batten病)和亨廷頓病(Huntington‘s disease)等問題。我們在美國獲得了孤兒產品稱號。SPK-TPP 1用於治療TPP 1缺乏症所致的CLN 2病(神經元類脂褐變(NCL))。

我們的產品候選者

下表彙總了有關我們的產品候選人和開發計劃的信息：

(1)Leber遺傳性視神經病變

視網膜導向基因治療

雙等位基因IRDRPE 65突變

背景

突變RPE 65基因導致IRD的特徵是一系列視覺障礙，尤其是夜盲症或夜視。大RPE 65基因編碼一種蛋白質，幫助將進入眼睛的光線轉換成電信號，傳送到大腦，使人能夠看到。如果沒有由RPE 65基因，視覺週期被破壞，導致削弱視力障礙，進展為失明。RPE 65基因在視網膜色素上皮或視網膜色素層表達。

RPE 65-介導的税務局

RPE 65-在其他20多個臨牀分類中，調解的IRD歷來是根據臨牀表現和發現進行臨牀診斷的，其最常見的特徵是Leber先天性壞死、LCA或視網膜色素變性或RP的一種形式。據我們估計，LCA大約影響81，000人，RP大約影響每4，500人中的1人。由於目前沒有針對IRDs的藥物治療方法，而且已知導致IRDs的基因超過220個，因此可以從流行病學數據中得出人口估計數的範圍有限。此外，流行病學估計因地理原因而異。我們知道有一些研究估計了IRDS的流行率。RPE 65LCA人羣中的突變約為6%至16%，RP人羣中約為1%至3%。根據我們自己對流行病學數據的評估，我們認為流行人羣中約有6 000人患有RPE 65在美國、歐洲以及美洲和亞洲/太平洋的其他市場進行突變。我們估計美國的人口約為1 000至2 000人。

LUXTURNA

2017年月日，fda批准LUXTURNA用於治療經證實具有雙等位基因的患者。RPE 65mutation-associated retinal dystrophy and viable retinal cells. LUXTURNA is the first FDA-approved gene therapy for a genetic disease, the first and only pharmacological treatment for an IRD and the first AAV vector gene therapy approved in the United States. LUXTURNA will be manufactured at our manufacturing facility located in Philadelphia, which is the first licensed manufacturing facility in the United States for a gene therapy treating an inherited 疾病。LUXTURNA已被指定為孤兒產品。在2018，我們與諾華公司簽訂了一項許可證和商業化協議，以便在美國境外開發和商業化研究的新基因neparvovec。

在2015，我們宣佈了我們關鍵的LUXTURNA第三階段臨牀試驗的陽性結果，這是美國第一次成功地完成了基因治療的隨機對照第三階段試驗。第三階段的試驗顯示，正在向完全失明發展的受試者的功能視力有了統計學上的顯著改善。

LUXTURNA continues to demonstrate durable effects as measured by both the multi-luminance mobility test, or MLMT, and full-field light sensitivity threshold testing, or FST. In October 2017, we announced that in the continuation of the Phase 3 trial, the original intervention group (n = 20) that received LUXTURNA demonstrated sustained benefit three years post-treatment as measured by the bilateral MLMT and FST.此外，我們宣佈了從第三階段試驗中獲得的陽性的兩年隨訪數據，這些數據是在一年後跨越過去並接受LUXTURNA的9名對照者進行的。

我們支持通過小型、有針對性的商業和醫療事務小組在美國適當使用LUXTURNA，以建立和促進獲得該產品的機會。LUXTURNA將由美國一些專門治療IRDs的治療中心的主要視網膜外科醫生進行管理。

In January 2018, we announced two novel payer programs to help ensure eligible patients in the United States have access to LUXTURNA: (i) an innovative contracting model; and (ii) an outcomes-based rebate arrangement with a short-term efficacy measure and a long-term durability measure. Traditionally, specialty medications administered by physicians in hospitals in the United States are purchased by the institution where the patient is treated.然後，該機構向付款人支付賬單，通常包括產品上的標記。通過高價值、高成本的治療，這種傳統的“買單”模式可能會給機構帶來巨大的財務負擔和風險，並可能給支付方帶來巨大的額外成本。在我們的創新合同模式下，我們與商業支付方達成協議，在此協議下，付款人或指定的專業藥店購買LUXTURNA。As a part of this agreement, the payer agrees to provide coverage for its members consistent with FDA labeling of LUXTURNA, expedite benefits processing and cap patient out-of-pocket amounts at in-network limits. Further, we will share risk with certain health insurers by paying rebates if patient outcomes fail to meet specified thresholds, thereby linking the payment for LUXTURNA to both short-term efficacy (30-90 days) and longer-term

耐用性(30個月)措施，是獨特的這種一次性基因治療。短期和長期的測量將基於fst測試分數，在使用LUXTURNA之前為每個符合條件的患者建立基線。

我們已經建立了火花療法新一代病人服務^SM通過治療經驗，支持美國的商業保險患者及其照顧者。通過這一計劃，我們將幫助合格和註冊的商業保險患者導航保險程序，並將提供各種選擇，以支持他們的旅行和住宿後勤和費用往返治療中心，以及援助與治療直接相關的其他自掏腰包費用。

SPK-7001治療脈絡膜血癥

概述

脈絡膜血癥是一種與X染色體相連的IRD。臨牀上，兒童期病童CHM表現為夜盲症和視野縮小，其次是視野逐漸縮小。Chm的特徵是在Chm基因，導致Rab護送蛋白-1的缺陷或缺失，該蛋白是Rab的編碼蛋白。Chm我們估計CHM的流行率約為每50，000人中有1/10萬人，這意味着美國和歐洲五大市場的男性總人數約為12，500人。

spk-7001

我們SPK-CHM該程序在技術上類似於我們的LUXTURNA程序，包括使用相同的載體，針對相同類型的RPE細胞，以及通過視網膜下注射使用相同的給藥途徑。spk-7001我們的研究產品是否可用作治療税務局的產品？Chm基因突變。我們已收到孤兒產品的稱號。spk-7001無論是在美國還是在歐洲聯盟。

1/2期臨牀試驗

我們已經完成了第1/2階段試驗的兩個劑量組的10名參與者的登記。spk-7001在七月，我們完成了另外五個試驗中處於疾病早期階段的受試者的註冊。到目前為止，spk-7001已經被很好的容忍，我們沒有在這個試驗中觀察到任何與產品候選相關的SAE。我們將主要通過評估功能性視力來評估療效，如標準眼科試驗所測量的那樣。被管理的科目spk-7001在注射後的15年內，將進行臨牀隨訪，以確保安全性。

其他IRD

大RPE 65和Chm基因是已經發現的引起IRDS的220多個基因中的兩個。我們有幾個針對其他IRD的臨牀前程序。

肝靶向基因療法

我們的產品開發組合包括針對肝臟基因表達的產品候選產品，重點是血友病和溶酶體儲存障礙。

血友病B

背景

血友病B是一種嚴重而罕見的遺傳性疾病，其特點是凝血不足，導致缺乏功能性凝血因子，一種通常由位於肝臟的細胞產生的凝血因子。血友病B是由編碼凝血固定蛋白的基因突變引起的。這種情況可能導致反覆甚至危及生命的自發性出血。根據2016世界血友病聯合會年度全球調查，全世界約有30，000人患有血友病B。

血友病B的嚴重程度取決於FIX的循環水平。嚴重的血友病B被歸類為血液中的固定水平，低於正常人的1%。重度血友病B患者常發生自發性出血事件，常累及關節和肌肉。中度血友病B被歸類為血液中的固定水平，相當於或大於正常人的1%，但低於正常人的5%。中度血友病B的患者可能在創傷後有出血，或有自發性出血，但這些情況發生的頻率將低於嚴重血友病B的患者。

目前對血友病B的護理標準要麼是預防性的，要麼是按需的固定蛋白替代療法，在這種治療中，需要經常靜脈注射重組FIX來止血或預防出血。對血友病B的預防治療已經被證明是最好的結果，只有在美國的一些成年患者才進行預防治療。

由於費用過高、病人不便和擔心終身保險上限等原因。基因治療可以為患者提供預防的好處，而不需要頻繁的因素注射。

spk-9001，我們的線索SPK-FIX治療血友病B的候選產品

在2014，我們與輝瑞公司簽訂了一項全球合作協議，以開發和商業化我們的產品。SPK-FIX治療血友病B的計劃。在此合作下，我們繼續負責臨牀開發。SPK-FIX產品候選通過第1/2階段的試驗。此後，輝瑞公司負責進一步的臨牀開發、監管批准和商業化。

輝瑞和我們發起了一期/2，開放標籤的劑量提升臨牀試驗的這一下一代血友病B產品候選在2015。在2016，fda授予突破指定spk-9001. 在整個2017年間，輝瑞和我們在醫療會議上提供了關於正在進行的第1/2階段試驗進展的定期最新情況。spk-9001.

最近的一次是在2017月份的ASH年會上，我們介紹了截至11月29日截止日期的下列臨時數據，這些數據是關於試驗中最初11名接受5x10行政管理的試驗對象的臨時數據。¹¹每公斤體重的載體基因組：


•	累積隨訪超過13例患者的觀察，所有11名參與者停止常規輸注第IX因子濃縮物，並顯示出持續穩定的因子IX活動水平；


•	根據研究前一年的個體參與者病史，ABR下降了97%(根據第四周後的數據計算)，平均每年出血0.3次，而在此之前每年平均有10.5次失血。spk-9001行政管理；


•	空氣總量減少99%(根據第四周後的數據計算)，平均每年注入0.8次，而在SPK-9001管理前，每年平均減少62.5次；


•	沒有參與者開發第IX因子抑制劑，也沒有任何SAES或血栓栓塞事件的報道。

^{*參與者3在輸入病媒及自我預防性輸注後的第二天，自我注入因素集中於踝關節出血，在2016，2016至1月2，2017年間，另有9次用於治療持續性膝痛。參與者3自1月2，2017以來就沒有使用過濃縮因子。}

^{**參與者8接受輸注以移除介質；參與者10接受輸液以進行外科手術。}

血友病A

背景

血友病A是一種嚴重而罕見的遺傳性疾病，其特點是凝血不足，導致缺乏功能因子VIII，這是一種通常由位於肝臟的細胞產生的凝血因子。血友病A是由編碼凝血因子VIII蛋白的基因突變引起的。這種情況會導致重複的，有時甚至是生命-

威脅着自發性出血的發作。根據2016世界血友病聯合會年度全球調查，全世界約有15萬人患有A型血友病。

血友病A的嚴重程度取決於循環中第VIII因子的水平。嚴重血友病A被歸類為血液中VIII因子的水平，低於正常人的1%。有嚴重血友病A的人經常發生自發性出血，常發生在關節和肌肉中。中度血友病A被歸類為血液中的VIII因子水平，相當於或大於正常人的1%，但低於正常人的5%。中度血友病A的患者可能在創傷後有出血，或有自發性出血，但這些情況發生的頻率將低於嚴重血友病A的患者。

目前A型血友病的護理標準是預防性或按需因子VIII蛋白替代療法，在這種治療方法中，需要經常靜脈注射重組因子VIII以止血或預防出血。A型血友病的預防治療已經被證明是最好的治療方法，但由於費用高昂、患者不便以及對終生保險上限的擔憂，只有美國的一些成年患者才進行預防治療。基因治療可以為患者提供預防的好處，而不需要頻繁的因素注射。

spk-8011，我們的線索SPK-FVIII治療血友病A的候選產品

我們為我們的主要產品候選人啟動了一項1/2階段的臨牀試驗，spk-8011, 在2017. 在2018，fda批准了突破指定spk-8011我們保留全球商品化的權利SPK-FVIII節目。

在去年12月的ASH年會上，我們介紹了截至12月6日截止日期的下列中期數據，這些數據涉及被跟蹤至少12周的前四個議題，並接受了5x10的單一管理。¹¹或1x10¹²每公斤體重的載體基因組：


•	根據研究前一年的個體參與者病史，ABR降低了100%(根據第四周後的數據計算)，平均為零年化出血，而給藥前的平均年化出血為5.5次。SPK-8011；


•	空氣總量減少了大約98%(根據第四周後的數據計算)，平均每年減少1.2次，而在此之前平均每年減少57.8次。spk-8011行政管理；及


•	沒有參與者開發第八因子抑制劑，也沒有任何SAES或血栓栓塞事件的報道。

^{**參與者1和3每人接受了拔牙手術的因素注射。}

SPK-GAAPompe病的治療

我們正在開發其他的肝導向基因療法，包括SPK-GAA，Pompe病是一種遺傳性溶酶體儲存障礙，由酶缺乏引起，導致細胞內糖原的積累。柚子病是一種漸進的疾病，它會導致肌肉無力，使行走、呼吸和簡單的活動變得困難。

CNS導向基因治療

我們正在開發神經退行性疾病產品候選產品，旨在解決TPP 1缺乏症(一種Batten病)和亨廷頓病(Huntington‘s disease)等問題。我們在美國獲得了孤兒產品稱號。SPK-TPP 1用於治療TPP 1缺乏症所致的CLN 2病(神經元類脂褐變(NCL))。

TPP 1缺乏症是一種Batten病，引起嚴重的兒童神經退行性疾病，導致運動和精神衰退，發作和視力缺陷出現在2至4歲之間，大多數病例在10至12歲時死亡。

亨廷頓病是一種遺傳性遺傳病，具有負面的生理、情緒、行為和認知方面的影響。

在臨牀前的發展中，我們還有其他的神經退行性疾病計劃。

我們的製造平臺

我們用一種稱為轉染的化學方法，將編碼特定治療基因序列(即轉基因)的許多DNA質粒插入到已經生長到高密度的人胚腎細胞中。在轉染後的潛伏期內，每個細胞利用細胞內的自然機制通過生物合成產生載體。在潛伏期結束時，從分離的細胞收集新生成的載體，或者從細胞培養基中收集新產生的載體。

我們在開發優化的製造工藝方面進行了大量投資，並相信我們的工藝和方法為基於AAV的病媒療法提供了迄今為止最全面的製造工藝，包括：


•	足夠的規模來支持LUXTURNA和我們的許多產品的商業製造需求，包括IRD的產品；


•	穩定製造的AAV載體，具有足夠的壽命，以便少數初始批次可能提供足夠的商業供應多年；


•	專有的AAV載體制造工藝和技術，生產高度純化的產品候選產品，證明瞭大約減少25至30倍的非傳染性載體相關雜質，而在許多以前的臨牀試驗中使用的載體；


•	大約30項試驗，以準確地描述我們的過程和我們生產的AAV載體；


•	一系列高效率的純化工藝，針對多種不同的AAV衣殼進行了調整和定製，使我們能夠生產更高純度的AAV載體溶液，具有更高濃度的活性載體，並且基本上沒有空衣殼。

我們相信，這些改進，以及我們在製造平臺上的持續投資，將使我們能夠開發出一流的下一代基因治療產品。例如，我們最近證明瞭概念的證明，即從目前的粘附過程擴展到暫停過程。這種能力對於解決大量目標人羣(如血友病A)的疾病徵兆將是非常重要的。

在2017，我們獲得了fda目前的良好生產實踐(CGMP)，驗證了我們在費城的工廠生產LUXTURNA的商業供應。我們在費城的工廠是美國第一個獲得許可的用於基因治療治療遺傳病的生產設施。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務發展具有商業重要性的專利技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權利，無論是在內部開發還是從第三方獲得許可。我們還依靠與我們的專有技術平臺有關的商業祕密和技術訣竅、持續的技術創新和許可證發放機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的專利地位。此外，我們打算依靠監管保護，通過孤兒藥品的指定，數據獨家和市場排他性，以及專利期限的延長，如果可以的話。

我們未來的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力：為與我們的業務有關的商業重要技術、發明和技術獲得和維持專利及其他專利保護；捍衞和執行我們的專利；保護我們商業機密的機密性；以及在不侵犯第三方有效的可強制執行的專利和專有權利的情況下運作。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提議銷售或進口我們的產品的能力，可能取決於我們根據有效和可強制執行的專利或商業祕密所擁有的權利在多大程度上涵蓋了這些專利或商業祕密。

活動。關於我們擁有的和被許可的知識產權，我們不能肯定我們將就我們授權的任何待決專利申請或我們或我們的許可人將來可能提交的任何專利申請頒發專利，我們也不能確定我們的任何許可專利或將來可能頒發的任何專利。對我們或我們的許可人將是商業上有用的保護我們的產品候選人和生產方法一樣。此外，我們沒有為我們的某些產品候選人尋求專利保護，也可能無法獲得專利保護，包括SPK-CHM，以及某些跡象。請參閲“風險因素---與我們知識產權有關的風險”，以更全面地描述與我們的知識產權有關的風險。

我們擁有大量的專利和專利申請，並擁有與我們的產品候選人相關的大量技術和商業祕密。我們的專利知識產權，包括專利和非專利知識產權，一般是針對AAV載體，治療對我們的發展計劃很重要的臨牀適應症的方法，將遺傳物質轉移到細胞，抑制對基因療法的抗體反應，製造和純化我們基於AAV和慢病毒的產品候選產品的過程，以及其他與我們的領先產品候選產品相關的專有技術和工藝。我們在很大程度上依賴於我們從第三方獲得許可的專利或專有技術。我們預計，我們將需要額外的許可，第三方知識產權與我們的發展計劃在未來，這些可能無法在商業上合理的條件，如果在任何情況下。

獲授權專利及專利申請

截至2018年度2月28日，我們的專利組合包括384美國和國外的專利和專利申請獲得費城兒童醫院或CHOP、愛荷華州大學研究基金會或UIRF、賓夕法尼亞大學或賓夕法尼亞大學、Genethon公司或Genethon公司和美國國立衞生研究院(NIH)的許可。我們的專利組合還包括我們對自己的技術提出的專利申請，包括與血友病A計劃和我們的製造技術有關的技術。我們專利組合中的專利和專利申請包括我們自己的開發項目中使用的技術，以及我們與輝瑞公司合作使用的技術。我們已授予輝瑞全球獨家許可證，用於開發和商業化治療血友病B的產品候選品，其專利和與我們有關的其他權利如下：SPK-FIX節目。

製造平臺

我們獨家授權三個專利申請家族從CHOP有關的可擴展製造，以生產高純度的基因治療載體。The first family relates to manufacture of our own product candidates as well as the product candidates and development programs that are the subject of our collaboration with Pfizer, and patents have been granted in the United States, Australia and Mexico. These patents will expire in 2021, excluding any potential patent term extension or adjustment. Corresponding patent applications are pending in the United States, Brazil, Canada, China, Europe, Israel, India and Japan.我們預計這些申請的專利將在2031到期，不包括任何可能的專利展期或調整。第二和第三應用家族涉及到慢病毒載體的可擴展製造和純化。第二個申請家庭現正在美國、澳洲、加拿大、歐洲、香港及日本待決。我們預計，這些申請的專利，如果有的話，將在2032到期，不包括任何可能的專利期限延長或調整。第三個申請家庭正在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、印度、以色列、日本、墨西哥、俄羅斯、南非和韓國待決。我們預計，這些申請的專利，如果有的話，將在2034到期，不包括任何可能的專利期限延長或調整。

我們還提交了與我們開發的製造技術有關的專利申請，包括：


•	專利合作條約(PCT)，與製造過程中減少AAV矢量聚合有關的專利申請。我們預計本申請所頒發的任何專利將於2037到期，不包括任何可能的專利展期或調整。


•	一項PCT專利申請，涉及AAV載體淨化的改進。我們預計本申請所頒發的任何專利將於2037到期，不包括任何可能的專利展期或調整。


•	一種PCT專利申請，涉及一種用於AAV載體生產的新細胞系。我們預計本申請所頒發的任何專利將於2037到期，不包括任何可能的專利展期或調整。


•	一項PCT專利申請，涉及細胞轉染改進AAV載體的生產。我們預計本申請所頒發的任何專利將於2036到期，不包括任何可能的專利展期或調整。


•	一項美國專利申請，涉及細胞轉染改進AAV載體的生產。我們預計本申請所頒發的任何專利將於2038到期，不包括任何可能的專利展期或調整。


•	一項美國專利申請，涉及AAV載體淨化的改進。我們預計本申請所頒發的任何專利將於2038到期，不包括任何可能的專利展期或調整。

我們將這些與製造相關的專利和專利申請連同我們的製造相關專利申請稱為我們的“製造專利申請”。

改良AAV載體與基因傳遞

我們正在多個不同領域開發額外的技術，以改進或擴展我們目前的產品候選產品。這項技術完全是從CHOP許可的，通常涉及到修改基因治療載體，添加一個伴隨療法或診斷或開發其他治療基因。這項技術的許可專利權包括：

•

六項美國專利申請涉及基因傳遞的替代或修改的AAV載體，我們認為這些應用具有某些技術優勢，廣泛適用於我們目前和未來的臨牀項目，包括對某些靶細胞的轉導、對AAV載體的修改、修改AAV載體以減少抗體結合，以及減少污染AAV粒子的數量。我們預計，這些申請的專利，如果有的話，將從2028到2034到期，不包括任何可能的專利期限延長或調整。


•	兩項美國專利申請，通常涉及抑制對AAV載體的免疫反應和檢測與AAV結合的抗體。我們預計這些申請的專利(如果有的話)將在2032至2034年間到期，但不包括任何可能的專利展期或調整。

我們相信，我們的製造專利申請和相關的技術和商業祕密可能會為我們提供與我們計劃使用這項技術有關的額外知識產權保護。

視網膜導向療法

在2015，我們將來自賓夕法尼亞大學的一項共同專有的某些權利的許可轉換為佩恩、康奈爾大學和佛羅裏達大學共同擁有的一項美國專利，該專利涉及到治療長期合作行動患者的方法。RPE 65在治療視網膜疾病或由突變引起的視網膜疾病相關的使用領域的獨家許可證的突變RPE 65基因。本專利預計在2022到期，不包括任何可能的專利展期或調整。目前正在美國專利和商標局(USPTO)進行相關的持續申請。在美國以外，沒有與此專利相對應的已頒發的專利或待決的專利申請。

我們還從CHOP U.S.和PCT專利申請中獲得許可，該專利申請由CHOP和Penn共同擁有，涉及功能視覺的測試和移動過程，可用作評估IRD治療後視力改善情況的評估工具。我們預計這些申請的任何專利將在2034到期，不包括任何可能的專利展期或調整。

我們擁有美國賓夕法尼亞大學的專利，這些專利只涉及到一種用於製造...spk-7001。這些專利將在2032到期，不包括任何可能的專利展期或調整。

我們相信，我們的製造專利申請和相關的技術和商業祕密可能會為我們提供與LUXTURNA和SPK-CHM.

肝靶向基因療法

我們專門持有與血友病項目相關的CHOP專利和專利申請.一般而言，這些專利和專利申請涉及到AAV介導的基因治療、與基因治療一起使用的輔助治療、修飾的AAV載體和改良形式的第VIII因子。這些特許專利權包括：


•	我們認為，美國的一項專利為我們提供了在美國治療血友病B的獨家性，該專利含有第IX因子的AAV載體。一項相關的專利覆蓋帶有變異因子IX基因的AAV載體。這些專利將在2018到期，不包括任何可能的專利期限延長或調整。相應的專利在澳大利亞、歐洲和日本頒發。

•

一項美國專利，涉及改良的AAV載體，用於傳遞因子IX。本專利將於2034到期，不包括任何可能的專利展期或調整。澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、祕魯、菲律賓、俄羅斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非和韓國也在等待相應的專利申請。我們預計，這些申請的專利將在2034到期，不包括任何可能的專利展期或調整。


•	一項美國專利，涉及通過基因治療減少抑制性抗第九因子抗體的輔助治療。本專利將於2020到期，不包括任何可能的專利展期或調整。


•	美國的專利申請，與對某項專利的某些修改有關固定促進第九因子分泌的基因。我們預計本申請所頒發的任何專利將於2021到期，不包括任何可能的專利展期或調整。

•

一項美國專利申請，涉及修改因子IX表達盒。我們預計本申請所頒發的任何專利將於2036到期，不包括任何可能的專利展期或調整。澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、祕魯、菲律賓、俄羅斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非和韓國也在等待相應的專利申請。我們預計這些申請的任何專利將在2036到期，不包括任何可能的專利期限延長或調整。


•	美國的一項專利，與第八因子重鏈有關，分泌能力增強。本專利將於2023到期，不包括任何可能的專利展期或調整。在美國以外，沒有任何與美國專利相對應的已頒發專利或待決專利申請。

•

美國專利與因子VIII變異增強凝血。這些專利將在2030到期，不包括任何可能的專利展期或調整。相應的專利將在澳大利亞頒發。該專利將於2030到期，不包括任何可能的專利展期或調整。相應的專利申請將在加拿大和歐洲待決。我們預計這些申請所頒發的任何專利將在2030到期，不包括任何可能的專利展期或調整。

我們也已就我們的專利申請SPK-FVIII我們開發的技術方案，包括：


•	美國和PCT專利申請涉及修改的第VIII因子表達結構。我們預計，這些申請的任何專利將在2036到期，不包括任何可能的專利期限延長或調整。


•	一項與AAV基因療法治療血友病A有關的美國專利申請--我們預計該申請所頒發的任何專利將在2038到期，不包括任何可能的專利期限延長或調整。

我們還擁有與我們的龐貝計劃相關的Genethon公司的某些專利申請。

我們相信，我們的製造專利申請及相關的技術和商業機密，可能會為我們提供更多與我們有關的知識產權保護。SPK-FIX程序，SPK-FVIII程序和SPK-GAA節目。

CNS導向基因治療

我們專門授權了大約167項來自UIRF的美國和國外專利和專利申請，涉及廣泛的中樞神經系統和神經退行性疾病的治療。

商業祕密

除了專利和許可證，我們依靠商業機密和技術來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們的AAV和慢病毒載體以及製造過程和基因治療的重要方面都是基於商業祕密和技術。然而，商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，並通過與我們的僱員、顧問、科學顧問、承包商和商業夥伴簽訂保密協議和發明轉讓協議來獲得和維護某些技術的所有權。我們亦致力維護我們的數據、商業機密和技術訣竅的完整性和保密性，包括採取措施，以維護我們房地的實際安全以及信息技術系統的實物和電子安全。

合作與許可協議

輝瑞

在2014，我們與輝瑞公司簽訂了一項全球合作協議，以促進輝瑞公司的發展和商業化。SPK-FIXproduct candidates in our gene therapy program for the treatment of hemophilia B. Under the agreement, we have granted Pfizer an exclusive worldwide license under specified patent rights and know-how relating to any factor IX gene therapy that we develop, manufacture or commercialize prior to December 31, 2024, to develop, manufacture and commercialize such licensed factor IX gene therapy products for the diagnosis, prevention, treatment and cure of hemophilia B.

根據該協議的條款，我們主要負責通過完成血友病B產品候選產品的第1/2期臨牀試驗來開展研究和開發活動。輝瑞和我們將分擔每個產品候選產品根據商定的產品開發計劃產生的開發成本，根據協議，我們的開發成本份額將限制在1，060萬美元。繼第1/2期臨牀試驗完成後，輝瑞將主要負責開發、製造、監管批准和商業化，包括與此相關的所有費用。

在完成第1/2期臨牀試驗(我們稱之為協作期)期間，血友病B項目將由一個聯合指導委員會(JSC)管理，由輝瑞和我們的代表組成。除其他職責外，司法委員會將對根據產品開發計劃開展的活動提供業務和戰略監督，監測和評估協作活動的進展情況，並作為締約方就協作問題進行溝通和解決爭端的論壇。在合作期間，如果JSC無法達成協議，我們通常對商定的產品開發計劃的實施擁有最終的決策權，並且在合作期間之後，輝瑞通常擁有進一步開發和商業化許可化合物和許可產品的最終決策權。

根據協議條款，我們收到了一筆2，000萬美元的預付款項。In each of December 2015 and December 2016, we earned a $15.0 million milestone payment and also are eligible to receive up to an additional $230.0 million in aggregate milestone payments under the agreement, $110.0 million of which relates to potential development, regulatory and commercial milestones for the first product candidate to achieve each milestone and $120.0 million of which relates to potential regulatory milestones for additional product candidates.此外，我們有權收取版税，按特許產品淨銷售額的一個較低的百分比計算。特許權使用費可能會受到一定程度的削減，包括輝瑞根據任何第三方許可協議可能需要支付的特定部分的特許權使用費，但必須遵守最低的特許權使用費。根據該協議，我們仍然單獨負責支付我們在指定許可協議下應支付的許可證付款。

在2016，輝瑞和我們修改了協議，允許我們的某些製造工藝轉讓與spk-9001轉至輝瑞公司，用於血友病B。

在2017，輝瑞和我們修改了協議，規定在目前的1/2臨牀試驗中增加5名參與者，每一項都將獲得。spk-9001使用改進的程序製造，以測試其可比性spk-9001根據這項修訂的條款，我們獲得1，000萬元的預付款項，並有資格再獲1，500萬元的潛在里程碑付款。

The agreement will expire on a country-by-country basis upon the latest of: (i) the expiration of the last-to-expire valid claim, as defined in the agreement, in the licensed patent rights covering a licensed product, (ii) the expiration of the last-to-expire regulatory exclusivity granted with respect to a licensed product or (iii) 15 years after the first commercial sale of the last licensed product to be launched, in each case in the applicable country.如果輝瑞作為專利頒發專利，最後一項將到期的專利權預計將在2034到期，但不包括任何適用的專利展期或調整，儘管我們可以獲得額外專利的權利，包括通過簽發待決的專利申請，以及較晚的到期日期，這將受到輝瑞根據協議規定的許可。在有關國家的協議到期，但不終止後，輝瑞的許可證將成為完全支付，免版税，永久和不可撤銷的許可產品在適用的國家。

輝瑞可按許可產品和國家逐個地終止協議，或完全終止協議，理由包括：(I)在許可產品商業化開始前90天的書面通知，或(Ii)在許可產品商業化開始後180天的書面通知。任何一方可在補救期內，在另一方未治癒的重大違約情況下終止協議。任何一方也可以在發生指定的破產事件時終止協議。如果協議終止，當時正在開發、製造或商業化的特許產品的權利通常會歸還給我們。

如果輝瑞在啟動一項關鍵臨牀試驗後終止了協議，而我們繼續利用輝瑞通過協議下的活動開發的知識產權或數據，我們將被要求支付費用。

輝瑞是一種專利使用費，以特許產品淨銷售額的一位數百分比計算，該百分比是根據輝瑞終止時的產品開發或商業化階段確定的。

2018年2月，我們與輝瑞公司簽訂了一項供應協議，生產一批spk-9001毒品。

諾華

In January 2018, we entered into a Licensing and Commercialization Agreement, or the Novartis License Agreement, with Novartis to develop and commercialize voretigene neparvovec outside the United States. We also entered into a Supply Agreement with Novartis, or the Novartis Supply Agreement, to manufacture and supply all of the requirements of Novartis for voretigene neparvovec.根據諾華許可協議的條款，我們在我們的知識產權下授予諾華一項專屬權利和許可，這對開發或商業化LUXTURNA™來説是合理必要或有用的，用於治療、預防、治療或控制RPE 65-在美國境外的人類體內介導的税務局。

Novartis paid us a non-refundable, non-creditable, one-time payment of $105.0 million and we may receive an additional $25.0 million if investigational voretigene neparvovec is approved by the European Medicines Agency, or EMA, as well as an aggregate $40.0 million based upon the achievement of certain aggregate net sales in certain markets. We also are entitled to receive royalty payments at a flat mid-twenties percentage of net sales on a 特許權使用費---按版税劃分的區域---區域基礎，但在某些情況下可予削減和擴展。我們將保留由EMA和諾華公司獲得批准LUXTURNA的監管責任，以便在美國和歐盟以外的國家獲得LUXTURNA的批准。

The Novartis License Agreement continues until the last to complete royalty term, which is on a royalty-region by royalty-region basis for 12 years from the first commercial sale in such region of LUXTURNA, but may be extended in a certain country until regulatory exclusivity expires in that country or on a region-by-region basis until aggregate net sales fall below a certain threshold.任何一方都可以終止諾華許可協議，如果另一方對諾華許可協議、破產或破產的重大違約仍未治癒，則可終止諾華許可協議。諾華可在一年前書面通知我們後隨時終止諾華許可協議。諾華公司還可以終止諾華許可證協議：(I)如果我們違反諾華供應協議的未治癒物質，導致諾華接管LUXTURNA的生產，或(Ii)在我們發生控制變更的情況下。

根據諾華的供應協議，我們同意提供諾華所需的LUXTURNA的所有商業供應，但須符合某些條件。諾華供應協議將持續到諾華許可證協議到期或提前終止為止。任何一方也可以終止諾華的供應協議，如果另一方在重大違反諾華供應協議、破產或破產的情況下未治癒。

許可協議

我們有權在其他實體的許可下使用和開發多項已頒發和正在申請的專利。我們認為這些許可證的商業條款對我們的行業來説是合理和慣例的，因為這些許可規定了適度的里程碑和特許權使用費，以及它們關於勤勉、保險、賠償和其他類似事項的規定。

費城兒童醫院

在2013，我們簽訂了一項技術轉讓協議。根據這項協議，CHOP分配給我們CHOP對我們目前正在推進的臨牀前和臨牀項目和知識產權的權利，以及與我們的製造平臺相關的標準操作程序、商業祕密和專有程序的技術。此外，根據這項協議，我們在我們的製造平臺上獲得了與製造AAV和慢病毒載體有關的藥品主檔案、批次記錄和相關數據的商業權利。

我們還與CHOP簽訂了一項許可證協議，根據該協議，CHOP授予我們基因治療領域的獨家全球許可證，並根據廣泛的基因治療和病毒載體專利權以及基因治療知識---與載體制造技術、血友病治療和其他基因治療適應症有關的知識---獲得轉授許可。CHOP also granted us a non-exclusive worldwide license in the field of gene therapy, with the right to sublicense, to other know-how owned or controlled by CHOP, existing as of the effective date of the license agreement and not explicitly covered by the exclusive licenses, that is necessary or useful for making, using, selling or importing any products we may develop that are covered by our exclusive license.在這兩項授權下，我們有權研究、開發、製造和商業化基因治療領域的專利或特許技術所涵蓋的產品。根據許可協議的條款，我們有義務使用商業上合理的最大努力來開發和商業化許可的產品。根據許可協議，我們有義務在美國第三階段治療的第一對象的治療，或外國同等的臨牀試驗和第一次商業銷售的第一個特許產品的四個適應症的第一次商業銷售時，支付里程碑付款。這些里程碑付款從125 000美元到500萬美元不等，如果實現所有里程碑，總共將達到710萬美元。另外，我們還有義務付低額的印章-

一國一國一位數的專利使用費，以合法的許可專利要求所涵蓋的特許產品的淨銷售額為基礎。當我們對一國的特許產品的專利税義務到期後，我們將保留一項永久、充分和不受限制的權利，即根據已許可的知識產權在該國家生產、使用和銷售已獲許可的產品。CHOP控制對特許專利權的起訴和維護。我們已同意就起訴和維護特許專利權所發生的費用和費用，包括在許可協議生效日期之前發生的費用和費用，予以補償。除非提前終止，否則許可協議的期限將一直持續到最後一項授權專利權到期為止，最近一項協議預計將在2034到期。如果我們反對或質疑任何特許專利權的授予或有效性，或其任何權利主張，印章可終止授予我們的有關該專利權的許可。CHOP可以在我們違反許可證條款的情況下終止本許可證，或者如果這種行動在法律上是必要的，以遵守有關政府進行權的適用的聯邦法律或條例，我們可以在90天前書面通知蓋印後隨時終止本許可證。

我們還與CHOP簽訂了一項碩士研究服務協議，根據該協議，CHOP為我們提供了病毒載體。根據這項主要研究服務協議，我們期望維持在CHOP的cgmp臨牀設施中生產的足夠的臨牀級基因治療載體，以滿足我們的臨牀需要，並在我們的選擇下，我們的商業批次支持LUXTURNA的商業推出。該協議的有效期至2028年月14日。RPE 65傳送帶，直至6月30日，2018關於其他服務，並延續到這些到期日期以後的工作訂單由各方在適用的到期日期前執行，直到完成這些工作訂單。我們在2016年月日修訂這項協議，以延長除供應LUXTURNA載體外的其他服務的屆滿日期。我們可以以任何理由在30天的書面通知後終止本協議，而在我們因未治癒的重大違反協議條款而發出的30天書面通知後，我們可終止本協議，或如該協議合理地決定繼續進行本協議，則可終止本協議。該協議將對其法律、法規或税收狀況產生重大不利影響。

此外，我們亦在十一月間簽訂另一份附有印章的發牌協議。該許可協議以CHOP來補充我們現有的許可協議，授予我們世界範圍的獨家許可，並有權根據與現有協議基本相同的條款和條件，使用和實施與生產基因療法有關的臨時專利申請。

賓夕法尼亞大學

In December 2015, we converted a co-exclusive license agreement to certain patent rights with Penn, Cornell University and the University of Florida relating to a method of treating and retarding the development of blindness to manufacture and commercialize products covered by the licensed patent rights in the field of research, development, manufacture and commercialization for the diagnosis, treatment, amelioration and prevention of human and animal diseases to an exclusive license 的突變引起的視網膜疾病或疾病的治療。RPE 65Gen.Penn不能再向第三方授予額外的許可，其權利範圍與我們根據與Penn簽訂的經修訂的許可協議所獲得的權利相同，包括將許可專利權所涵蓋的產品商業化的權利。

根據許可證協議的條款，我們有義務利用商業上合理的努力開發和商業化已許可的產品，並利用這些努力按照規定的時間表實現特定的開發和商業啟動目標，並在開發和商業化許可產品方面花費指定的資源。如果我們在任何12個月內的許可產品開發和商業化的總支出沒有達到或超過適用的盡職調查的最低限度，那麼我們必須支付給佩恩的短缺金額。根據協議的條款，我們有責任就領有牌照的產品支付商業里程碑款項。如果就持牌產品達到所有里程碑，每種持牌產品的總付款額最高可達380萬元。此外，我們有義務支付佩恩的低至中個位數的版税，在一個國家和一個國家的基礎上，淨銷售許可產品所涵蓋的有效許可專利要求。佩恩公司控制着對特許專利權的起訴和維護。我們向佩恩支付了一筆初步現金，以支付賓夕法尼亞大學先前發生的與特許專利權有關的專利費用的50%，但有一項專利除外，我們同意償還佩恩的所有此類費用。關於那項具體的專利，我們同意償還佩恩在許可證有效期內產生的專利費用。本許可證將在所有專利和專利申請到期或放棄時失效，而最新的專利申請預計將於2022到期。本公司可在未治癒的重大違反許可證條款的情況下或在某些事件發生時終止許可證，包括與我們有關的特定破產和破產事件，或如果我們對佩恩或任何特許專利權的共同所有人提起訴訟，宣佈或使專利權無效或不可強制執行。我們可以在任何時候終止許可證，並提前60天書面通知佩恩。

在2014，我們與佩恩公司簽訂了一項許可協議，根據該協議，佩恩公司授予我們一份獨家的、全球範圍的許可證，其中包括對佩恩擁有的與某些前病毒質粒有關的某些專利權，這些專利對製造用於治療慢性心肌病的某些基因治療產品非常有用。

根據許可證協議的規定，我們有義務利用商業上合理的努力來開發和商業化被許可的產品，並利用這些努力來實現開發和商業推出目標，以及在開發和商業化許可產品方面花費指定的資源。如果我們在任何12個月期間的總支出沒有達到或超過適用的盡職調查最低標準，那麼我們必須支付佩恩的差額。根據協議的條款，我們向賓大發行普通股，並有責任在達到與持牌產品有關的某些規管里程碑後支付里程碑款項。如果就持牌產品達到所有里程碑，則每種持牌產品合計可達550萬元。在賓大和我們雙方達成協議後，我們可以選擇用我們的普通股支付這些金額的100%。In addition, we are obligated to pay Penn a mid-single-digit royalty, on a country-by-country basis, on net sales of licensed products covered by a licensed patent claim so long as the licensed product achieves and retains orphan designation, and if the licensed product does not receive or retain orphan product designation, we are obligated to pay Penn a low-single digit royalty on a country-by-country basis.我們有義務支付佩恩指定百分比的某些非特許使用費付款和其他考慮，我們可以從任何轉接許可協議下的權利，與指定的百分比取決於轉授許可的時間。佩恩公司控制着對特許專利權的起訴和維護。我們還向佩恩支付了一筆初步現金，以支付佩恩之前發生的與特許專利權有關的所有專利費用。本許可證將在所有受許可的專利和專利申請到期或放棄時失效，如果以專利的形式發放，最新的專利申請預計將在2032到期。本公司可在未治癒的重大違反許可證條款和某些事件發生時終止許可證，包括與我們有關的特定破產和破產事件，或如果我們對佩恩提起訴訟，宣佈或使專利權無效或不可強制執行。我們可以在任何時候終止許可證，並提前60天書面通知佩恩。

愛荷華州大學研究基金會

In December 2013, we entered into a license agreement with UIRF, which we amended in January 2016 to expand the list of patent and patent applications to which we have rights. Under the license agreement, as amended, UIRF granted us an exclusive worldwide license, with the right to sublicense, to a portfolio of approximately 96 gene therapy patents and patent applications owned by UIRF or jointly owned by UIRF 與麻省總醫院有關的RNA幹擾和基因治療技術，以及UIRF、霍華德·休斯醫學研究所和CHOP之間某種研究合作的結果，通過使用研究合作成果，製造和商業化獲得許可的專利權所涵蓋的產品或發現、開發、製造或商業化的產品。根據許可協議的條款，我們有義務使用合理的努力開發和商業化許可的產品。就該協議而言，我們發行了普通股股份，並向UIRF支付了大約157 000美元的現金，我們有義務在實現與許可產品有關的某些監管里程碑後支付里程碑付款，如果所有里程碑都實現，這些里程碑總計可達130萬美元。此外，我們有義務在一個國家一個國家一個國家的基礎上向uirf支付一個很低的一位數的版權費，這是一個有效的許可專利要求所涵蓋的特許產品的淨銷售。從2017開始，我們有義務向UIRF支付每年40，000美元的執照維持費，這些費用與同一年累積的特定里程碑和特許權使用費義務相對應。許可證

如果我們或代表我們行事的任何個人或實體對許可專利權的有效性或可執行性提出質疑，則維護費和特許權使用費將增加。UIRF負責起訴和維護特許專利權，我們已同意償還UIRF在起訴和維護許可專利權方面的合理費用。在UIRF和我們之間達成協議後，我們可以選擇用我們普通股的股份支付我們在許可證下的部分或全部支付義務。

除非提前終止，否則許可協議和我們支付特許權使用費的義務在最後一項過期有效的權利到期時到期，除非提前終止，除非提前終止。這是協議中關於在該國家生產、使用、銷售或進口此類許可產品的許可專利權(包括專利申請)中定義的。當我們在一個國家對一種特許產品支付特許使用費的義務到期後，我們將保留一份完全支付的、不含版税的永久許可證，以保證在這個國家與這種特許產品有關的合作的結果。UIRF may terminate this license or render it non-exclusive at any time after October 14, 2018 if we have both (i) not put the licensed product into commercial use in any country and (ii) are not demonstrably engaged in a program directed toward achieving commercial use of the product, and if we fail to eliminate such conditions within a specified cure period following notice from UIRF.UIRF還可以在我們違反許可證條款的情況下終止本許可證，但須遵守規定的通知和治療期限。如果我們經歷了某些破產或破產事件，許可協議就會自動終止。我們可以在任何時候終止許可證，並提前90天書面通知UIRF。

Selecta生物科學公司

在去年12月，我們簽訂了一項許可協議，為我們提供了Selecta專有的svp™平臺技術的全球專有權利，用於與基因治療目標(包括血友病A因子VIII)聯合使用，併為多達4個未披露的基因目標提供獨家選擇。

Selecta的免疫耐受SVP，包括SVP-雷帕黴素，是一項旨在抑制AAV衣殼中和抗體形成的研究技術。中和抗體形成的反應，最初給AAV基因治療，並防止有效的後續使用。當患者在初始劑量中沒有達到足夠的治療基因表達時，重新使用基因治療的潛在能力可能是有益的。

根據協議條款，我們向Selecta支付了1，000萬美元的現金，併購買了Selecta的500萬美元普通股。在2017年間，我們又向Selecta支付了500萬美元的現金，併購買了Selecta的1，000萬美元的普通股。Selecta將有資格為每個目標獲得高達430.0百萬美元的里程碑付款，其中高達6 500萬美元是基於我們實現指定的發展和監管里程碑，而對於指定的商業里程碑則高達365.0百萬美元。此外，我們還將支付Selecta分級的中單數到低兩位數的版税，用於全球範圍內任何由此產生的商業化基因治療的淨銷售額。

競爭

生物技術和製藥工業，包括基因治療領域，其特點是技術迅速變化，競爭激烈，並大力強調知識產權。我們面臨許多不同來源的實質性競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

We are aware of companies focused on developing AAV gene therapies in various indications, including Adverum Biotechnologies, Inc., Applied Genetic Technologies Corporation, or AGTC, Asklepios BioPharmaceutical, Inc., Audentes Therapeutics, Inc., AveXis, Inc., Abeona Therapeutics Inc., BioMarin Pharmacueticals Inc., GenSight Biologics SA, Horama SAS, Lysogene SAS, MeiraGTx Limited, Nightstar Therapeutics PLC, REGENXBIO, Inc.Solid Bioscience公司、Ultragenyx製藥公司、UniQure N.V.公司和Voyager治療公司以及幾家致力於提供或修改基因和調節基因表達的其他方法的公司。競爭對手在基因治療技術上的任何進步都可能被用來開發能夠與我們的任何產品候選人競爭的療法。

對於我們批准的產品和臨牀產品的候選產品，主要競爭對手包括：

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LUXTURNA。而沒有批准的藥物治療RPE 65-介導的IRD、第二視力醫療產品公司已獲得FDA和其他外國監管機構的批准，生產一種視網膜假體醫療設備，該設備正在銷售給光感有限或沒有光感的RP患者。Retina種植公司的另一種視網膜假體醫療設備已從其通知的機構獲得CE合格證書，並同樣用於致盲患者。Novelion治療公司(原QLT公司)完成了維生素A衍生物治療RP和LCA的1b期臨牀試驗。在基因治療領域，某些公司和幾個學術機構已經或計劃進行涉及以下方面的臨牀試驗：RPE 65-基於產品的候選產品，包括MeiraGTx和Horama SAS。到目前為止，這些組織中沒有一個完成了涉及注射第二隻眼睛的試驗，也沒有啟動第三階段的試驗。


•	SPK-CHM。我們知道夜星治療公司正在開發一種基於AAV的治療脈絡膜血癥的基因療法。夜星治療公司在美國和歐洲聯盟獲得了治療脈絡膜血癥的候選產品，並宣佈計劃在2018上半年開始第三階段的試驗。


•	SPK-FIX。血友病B患者通常是由包括輝瑞在內的多家公司生產的各種血漿衍生、重組或長效產品治療的。許多其他公司正在開發治療血友病B的基因療法，包括Shire PLC、Sangamo生物科學公司、Freeline治療學公司和UniQure N.V.。

•

SPK-FVIII。中度至重度血友病A的護理標準是靜脈注射因子VIII蛋白或其衍生物。The main competitors with product candidates under development or approved to treat hemophilia A include BioMarin Pharmaceutical Inc., Ultragenyx Pharmaceuticals, Inc. in collaboration with Bayer HealthCare, Shire PLC, uniQure N.V., Sangamo Biosciences, Inc., in collaboration with Pfizer, Telethon Institute for Gene Therapy in collaboration with Bioverativ Inc., Novo Nordisk A/S Roche Holding AG and Sanofi.

我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略夥伴，擁有比我們更多的財政、技術和其他資源，例如更大的研究和開發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭者手中。如果競爭對手開發和商業化比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們潛在的產品候選者不經濟或過時，我們可能無法成功地針對競爭對手推銷我們的產品候選人。

基因治療的調控

在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)、“公共衞生服務法”(公共衞生服務法)或“公共衞生服務法”(PHSA)以及實施這些法律的條例對生物產品進行監管，包括基因治療產品。FDCA、PHSA及其相應的條例，除其他外，管理生物產品的測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、廣告和推廣。在進行生物產品的人體臨牀測試之前，需要向FDA申請。此外，每個基因治療候選產品的臨牀試驗方案都由FDA審查，在有限的情況下，通過其重組DNA諮詢委員會(RAC)審查NIH。在銷售生物產品之前，還必須獲得FDA的批准。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責管理基因治療產品。在CBER內部，細胞、組織和基因治療辦公室(OCTGT)合併了對基因治療和相關產品的審查，FDA設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會(CTGTAC)，這是一個由醫學和科學專家及消費者代表組成的小組，就其審查向CBER提供諮詢意見。CBER與NIH和RAC密切合作，後者就基因治療問題向NIH提出建議，並就與擬議的和正在進行的基因治療協議有關的科學、安全、倫理和社會問題進行公開討論。FDA已經發布了越來越多的關於化學、製造和控制、或CMC、臨牀研究和基因治療開發的其他領域的指導文件，所有這些文件都旨在促進基因治療產品的工業發展。

美國生物產品開發過程

FDA要求的生物產品候選產品在美國市場上銷售的過程通常包括以下幾個方面：


•	完成臨牀前化驗及體內按照FDA目前良好的實驗室慣例或GLP、人道使用實驗動物的條例和適用要求或其他適用條例進行研究；


•	向FDA提交一份新藥調查豁免申請，即IND，允許人體臨牀試驗開始，除非FDA在30天內提出異議；


•	在每個臨牀試驗開始之前，由獨立的機構審查委員會(IRB)批准對每個臨牀站點進行審查；


•	根據fda的良好臨牀實踐或gcp條例以及保護人體研究對象及其健康信息的任何附加要求進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定擬供其使用的生物產品候選產品的安全性和有效性；


•	準備並向FDA提交生物製劑許可證申請(BLA)，以供市場批准，其中包括來自非臨牀測試和臨牀試驗結果的安全、純度和效力的實質性證據；


•	令人滿意地完成FDA對生產生物產品候選產品的生產設施或設施的檢查，以評估cGMP的遵守情況，並確保設施、方法和控制措施足以維護生物產品候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度；


•	潛在的FDA對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀試驗地點的審計；以及


•	支付用户費用和FDA審查和批准或許可的BLA。BLA或新藥申請，或NDA，申請費用被FDA指定為孤兒藥物的產品被免除。

在人體內測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，該產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體內評估產品潛在安全性和活性的研究。臨牀前測試的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLPs。

If a gene therapy trial is conducted at, or sponsored by, institutions receiving NIH funding for recombinant DNA research, prior to the submission of an IND to FDA, a protocol and related documents must be submitted to, and the study registered with, the NIH Office of Biotechnology Activities, or OBA, pursuant to the NIH Guidelines for Research Involving Recombinant DNA Molecules, or NIH Guidelines.對於接受NIH資金用於研究涉及重組DNA的機構的調查人員來説，遵守NIH指南是強制性的。然而，許多公司和其他機構，在其他方面不受國家衞生研究院的指導，自願遵守這些準則。NIH負責召集RAC，在其季度公開會議上討論提出新的或特別重要的科學、安全或倫理考慮的協議。OBA將通知FDA RAC關於需要對基因治療方案進行全面公開審查的決定。RAC程序和報告張貼在OBA網站上，並可供公眾查閲。

臨牀試驗主辦方必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀協議，作為IND的一部分提交給FDA。即使在IND提交之後，一些臨牀前測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。根據基因治療方案，如果FDA允許IND繼續進行，但RAC決定對該協議進行全面公開審查是必要的，FDA將在其IND審查完成時要求贊助商將該協議的啟動推遲到RAC審查過程完成之後。FDA還可以在臨牀試驗前或試驗期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物產品的候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制實施臨牀擱置，未經FDA授權，試驗不得重新開始，且僅限於FDA授權的條款。

IND下的人體臨牀試驗

臨牀試驗包括在合格調查人員的監督下，對健康志願者或病人進行生物產品候選品的管理，這些調查人員通常是不受試驗發起人僱用或控制的醫生。臨牀試驗是根據規程進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、劑量程序、主體選擇和排除標準以及用於監測受試者安全的參數，包括確保在某些不良事件發生時停止臨牀試驗的停止規則。每項協議和對協議的任何修正都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA的規定進行和監測，包括GCP要求，包括所有研究對象必須提供知情同意的要求。

此外，每項臨牀試驗都必須由IRB審查和批准，或為將進行臨牀試驗的每一機構提供服務。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮是否將參與臨牀試驗的個人的風險降到最低，與預期的利益相比是否合理。IRB還批准每個臨牀試驗對象或其法定代理人必須簽署的知情同意的形式和內容，並必須監督臨牀試驗直至完成。涉及重組DNA的臨牀試驗還必須由機構生物安全委員會(IBC)進行審查，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在該機構利用重組DNA進行的基礎和臨牀研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。

人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

•

第一階段。該生物產品候選產品最初被引入健康人體，並測試其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄，並在可能的情況下，儘早瞭解其有效性。在一些嚴重或危及生命的疾病的候選產品中，特別是當候選產品本身具有毒性，以致於健康志願者無法在道德上使用時，最初的人體測試通常是在病人身上進行的。


•	第二階段。在有限的患者羣體中對生物產品候選物進行評估，以確定可能的不良影響和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定其劑量耐受性、最佳劑量和給藥時間。


•	第3階段。生物產品的候選對象是在地理上分散的臨牀試驗地點的擴大的病人羣，在充分和控制良好的臨牀試驗中，以產生足夠的數據來統計。

確認產品的有效性和安全性以供批准。這些臨牀試驗旨在確定產品候選產品的總體風險/效益比率，併為產品標籤提供充分的依據。

批准後的臨牀試驗，有時稱為第四階段臨牀試驗，可在初步批准後進行.這些臨牀試驗是為了獲得額外的經驗，從治療的病人在預期的治療指徵，特別是長期安全隨訪。

在臨牀發展的所有階段，監管機構都需要對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。

必須及時向FDA、NIH和調查人員提交書面的IND安全報告，內容涉及：嚴重和意外的不良事件；其他試驗的任何結果，體內實驗室測試或離體對人類受試者有重大風險的測試；或任何臨牀上嚴重的可疑不良反應的發生率比規程或調查人員手冊中所列的增加。保薦人必須在保薦人確定該信息符合報告資格後的15個日曆日內提交一份IND安全報告。保薦人還必須在發起人最初收到信息後的七個日曆日內，通知FDA任何意外、致命或危及生命的可疑不良反應。

FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以基於各種理由隨時暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者正面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者如果生物產品候選物與意外嚴重損害患者有關，則IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

基因治療臨牀試驗的附加調控

除了上述規定外，還有一些附加標準適用於涉及基因治療的臨牀試驗。FDA has issued various guidance documents regarding gene therapies, which outline additional factors that FDA will consider at each of the above stages of development and relate to, among other things: the proper preclinical assessment of gene therapies; the CMC information that should be included in an IND application; the proper design of tests to measure product potency in support of an IND or BLA application; and measures to observe 當基因治療的風險很高時，接受基因治療的受試者的延遲不良反應。此外，FDA通常建議贊助者在15年內觀察與基因治療相關的延遲不良事件，包括至少五年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，無論是親自進行還是問卷調查。

NIH和FDA有一個可公開訪問的數據庫，即基因修飾臨牀研究信息系統，其中包括關於基因治療試驗的信息，並作為一個電子工具，以便利報告和分析這些試驗的不良事件。

遵守cGMP要求

生物製品製造商必須遵守適用的cGMP規定，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。製造商和其他參與制造和銷售這類產品的人也必須向FDA和某些州機構登記其機構。國內和國外的製造機構必須在其最初參與生產過程時登記並向FDA提供補充信息。政府當局可能會對機構進行定期、不事先通知的檢查，以確保符合cGMP要求和其他法律。發現問題可能導致政府實體對產品、製造商或認可的BLA持有者施加限制，並可能擴大到要求從市場上撤回產品。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保在所要求的規格範圍內一致生產該產品。

在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的臨牀前研究，還必須開發關於生物產品候選產品物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定產品候選產品的商業生產工藝。為了幫助減少引入不定因素或使用生物產品引起其他不良事件的風險，PHSA強調了對其屬性無法精確界定的產品進行生產控制的重要性。生產過程必須能夠持續地生產產品候選產品的質量批次，除其他要求外，保薦人還必須開發檢驗最終生物產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明生物產品候選品在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。

美國審查和批准程序

臨牀前試驗和臨牀試驗的結果，以及與該產品的CMC和擬議的標籤等有關的詳細信息，作為BLA的一部分提交給FDA，要求批准該產品銷售一個或多個適應症。

對於基因治療來説，選擇具有適用基因缺陷的患者是有效治療的必要條件。對於我們目前正在開發的療法，我們相信，基於症狀的診斷，再加上根據臨牀實驗室改進修正案(CLIA)認證的實驗室開發和實施的現有基因測試，足以選擇合適的患者，並將得到FDA的許可。然而，對於未來的治療，可能有必要使用FDA批准的或FDA批准的診斷測試來選擇患者，或者確保在適當的患者中安全有效地使用治療方法。FDA稱這種測試為離體配套診斷設備。2014年月31，fda宣佈發佈一份最終的指導文件，描述該機構目前對發展和監管的思考。離體配套診斷設備。最後指南闡明瞭一種政策立場，即當治療產品的安全和有效使用取決於診斷設備時，FDA通常需要在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷設備。最終指南允許同時批准藥物/設備的一般規則有兩個例外，即當治療產品的目的是治療嚴重和危及生命的情況，而沒有替代辦法的情況下，以及當批准的治療劑出現嚴重的安全問題時，並且尚未得到FDA批准或FDA批准的配套診斷測試。目前還不清楚FDA將如何將這一政策應用於我們未來的基因治療候選產品，甚至是我們目前的產品。fda是否認為用於選擇合適患者的基因測試是離體伴隨的診斷需要FDA批准或批准，我們可能面臨重大的延誤或障礙，以獲得批准的BLA。

此外，根據“兒科研究公平法”(PREA)，BLA或BLA的補充必須包含數據，以評估生物產品候選品在所有相關兒童亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對候選產品為安全和有效的每一個兒童亞羣體提供劑量和管理。FDA可以批准延遲提交數據或全部或部分放棄。除非法規另有規定，PREA不適用於任何生物產品候選產品，以表明是否已授予孤兒稱號。

根據經修訂的處方藥使用費法(PDUFA)，每個BLA必須附有用户費用。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據美國食品和藥物管理局的收費時間表，從9月30日起至2016，用户對需要臨牀數據的應用程序的費用，如BLA，是2，374，200美元。PDUFA還對用於生產處方藥的設施徵收生物製品年費(114，450美元)和企業許可證年費(585，200美元)。在某些情況下可以免收或減免費用，包括免除小企業提出的第一次申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品候選人，不對藥品的使用費進行評估，除非產品候選人還包括非孤兒的指示。

FDA在提交BLA後60天內對BLA進行審查，以確定在FDA接受提交BLA之前，BLA是否已經基本完成。FDA可拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA的附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查.

FDA審查BLA，以確定除其他事項外，建議的產品候選產品是否安全和有效，對於其預期用途是否具有可接受的純度配置，以及產品候選產品是否是按照cGMP製造的，以確保和維護產品候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可將提出安全或功效難題的新型生物產品或生物產品的申請提交諮詢委員會，該委員會通常包括臨牀醫生和其他專家，供審查、評估和就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略(REMS)，以確保產品候選產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。如果FDA認為需要REMS，BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查產品候選產品的生產設施。FDA將不批准產品候選產品，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品候選產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保臨牀試驗符合IND試驗要求和GCP要求。

根據BLA和相關信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權商業銷售生物產品，併為特定的適應症提供特定的處方信息。一封完整的回覆信一般概述了提交的缺陷，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷已經在BLA的重新提交中得到FDA的滿意解決，FDA將發出一封批准信。

如果產品候選人獲得監管機構的批准，批准可能會被限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症也可能受到限制。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌、警告或預防措施。FDA可以限制和限制產品的銷售，處方或分配形式的REMS，或以其他形式限制任何批准的範圍。此外，fda可能需要在市場上進行臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物產品的安全性和有效性，並需要測試和監測項目來監測已商業化的核準產品的安全性。

FDA已同意在PDUFA下對BLAS進行審查時的具體績效目標。其中一個目標是在FDA接受BLA備案後的10個月內對90%的標準BLA進行審查，在6個月內檢查90%的優先BLA，然後作出審查決定。FDA並不總是滿足其PDUFA目標日期的標準和優先的BLAS和它的審查目標是隨時可能改變。審查過程和PDUFA目標日期可以延長三個月，如果FDA要求或BLA贊助商提供額外的信息或澄清已經在提交前三個月的PDUFA目標日期。

孤兒藥物名稱

根據“孤兒藥物法”，FDA可以指定一種生物產品為“孤兒藥物”，如果它打算治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，在美國開發和生產一種生物產品用於治療的成本更高)。該疾病或狀況將從產品銷售中恢復)。在提交BLA之前，必須要求指定孤兒產品。在FDA授予孤兒產品名稱後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒產品的指定並不意味着在監管審查和批准過程中有任何優勢，也不會縮短其持續時間。

如果具有孤兒地位的產品獲得fda對其指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着fda在七年內不得批准任何其他申請，以同一指示銷售同一藥物或生物產品，除非在有限的情況下，例如顯示其臨牀優於孤兒的產品。排他性，或持有專用權的一方未能確保有足夠數量的藥物供應，以滿足被指定為該藥物的疾病或疾病患者的需要。然而，競爭對手可以就孤兒產品具有排他性的同一指示獲得不同產品的批准，也可以獲得對同一產品的批准，但可以獲得對孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。在歐洲聯盟，孤兒醫藥產品的地位有類似的，但不是相同的好處。

加快發展和審查方案

FDA授權以多種方式加快對BLAS的審查。在快車道計劃下，生物產品候選產品的保薦人可以要求FDA將特定指示的產品指定為與IND同時提交或提交後的快速通道產品。如果生物產品的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能解決未滿足的醫療需求，則生物產品有資格被快速指定。快速道指定適用於產品候選和正在研究的具體指示的組合。除了其他的好處，如與FDA有更大的互動能力，FDA可能會在應用程序完成之前啟動對快車道BLA部分的審查，這一過程稱為滾動評審。

任何提交FDA銷售的產品，包括在“快車道計劃”下提交的產品，都可能符合FDA旨在加速開發和審查的其他類型的項目，如突破性治療指定、優先審查和加速批准。

•

突破療法設計。要獲得突破性治療項目的資格，產品候選品必須用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步的臨牀證據必須表明，這些產品候選品可能在一個或多個臨牀意義的終點上比現有療法有很大的改善。FDA將努力確保突破性治療產品候選人的贊助者獲得：關於有效藥物開發計劃的強化指導；高級管理人員和經驗豐富的工作人員對積極、協作和跨學科審查的深入參與；以及滾動審查。


•	優先審查。如果產品候選產品治療嚴重情況，則有資格得到優先審查，如果獲得批准，將大大提高治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性，與市場上的產品相比。FDA的目標是在6個月內完成對優先審查申請的審查，而不是10個月的標準審查。

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加速批准。研究的藥物或生物產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，併為現有治療提供有意義的治療效益，可能會得到加速批准。加速批准指的是，產品候選人可以根據充分和嚴格控制的臨牀試驗獲得批准，確定產品候選對合理可能預測臨牀效益的替代終點有影響，或基於對存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處以外的臨牀終點的影響，同時考慮到嚴重程度、稀有性和其他臨牀效益。這種情況的普遍程度和替代治療的可得性或缺乏性。作為批准的一個條件，FDA可能要求藥品或生物產品的贊助者接受加速批准，進行充分和嚴格控制的營銷後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的一個條件，預先批准宣傳材料.

快車道指定、突破治療指定、優先審查和加速批准不會改變審批標準，但可能會加快開發或批准過程。

Finally, with passage of the 21st Century Cures Act, or the Cures Act, in December 2016, Congress authorized FDA to accelerate review and approval of products designated as regenerative advanced therapies. A product is eligible for this designation if it is a regenerative medicine therapy (which may include a cell therapy) that is intended to treat, modify, reverse or cure a serious or life-threatening disease or condition and preliminary 臨牀證據表明，這種藥物有可能解決這種疾病或疾病的醫療需求未得到滿足的問題。再生晚期治療的好處包括：早期與FDA互動，以加快開發和審查；可用於突破性治療的益處；獲得優先審查的潛在資格；以及基於代孕或中間終點的加速批准。

核準後要求

嚴格和廣泛的FDA對生物產品的監管在批准後繼續進行，特別是在cGMP要求方面。製造商必須遵守cGMP條例中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物產品的批准後要求包括報告可能影響分佈式產品的標識、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差，記錄保存要求，報告不良影響，報告更新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能被正式批次釋放。如果該產品由FDA正式發佈，製造商會向FDA提交每批產品的樣品，以及一份發佈協議，説明該批產品的生產歷史和對該批產品進行的所有測試的結果。FDA還可以對許多產品進行某些驗證性測試，然後再將批次發放。此外，FDA還對生物產品的安全性、純度、效力和有效性進行實驗室研究。

保薦人還必須遵守fda的廣告和促銷要求，例如那些與直接對消費者的廣告有關的要求，禁止在產品的批准標籤(稱為“標籤外使用”)中沒有描述的產品的用途或在患者羣體中推廣產品，工業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的宣傳活動。發現以前未知的問題或不遵守適用的監管要求，可能導致對產品銷售的限制或產品退出市場，以及可能的民事或刑事制裁。此外，對生產工藝或設施的更改通常需要FDA事先批准才能實施，而對核準產品的其他類型的更改，如添加新的標識和附加標籤聲明，也須經FDA進一步審查和批准。

在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守美國適用的要求，申請人或製造商可能會受到行政或司法民事或刑事訴訟以及不利的宣傳。These actions could include refusal to approve pending applications or supplemental applications, withdrawal of an approval, clinical hold, suspension or termination of clinical trial by an IRB, warning or untitled letters, product recalls, product seizures, total or partial suspension of production or distribution, injunctions, fines or other monetary penalties, refusals of government contracts, mandated corrective advertising or communications to healthcare professionals or patients, debarment, restitution, disgorgement of profits or other civil or criminal penalties.

美國專利條款恢復和銷售獨家權

根據FDA批准產品候選的時間、期限和具體情況，保薦人的一些美國專利可能有資格根據“藥品價格競爭和專利期限恢復法案”獲得有限的專利展期。

1984。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限的恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起的14年以上。專利期限恢復期一般是從IND的生效日期到BLA的提交日期之間的一半時間，再加上從提交BLA的日期到批准該申請的時間的一半。只有一項適用於經批准的生物產品的專利才有資格獲得延長，並且必須在專利期滿前提交延期申請。USPTO與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。

兒科排他性

在美國，兒科排他性是一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將在任何現有的監管排他性條款中附加額外六個月的營銷保護，包括非專利和孤兒排他性。如果BLA的贊助商提交的兒科數據能夠公平地迴應FDA對此類數據的書面要求，這一六個月的獨家性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交併被FDA接受，則涵蓋該產品的排他性或專利保護的法定或管理期限將延長6個月。這不是一個專利期限的延長，但它有效地延長了監管期，在此期間，FDA不能接受或批准生物相似的申請。

生物相似與排他性

經“衞生保健和教育協調法”(PPACA)修訂的“病人保護和平價醫療法案”(PPACA)為生物產品創造了一條簡化的批准途徑，證明其類似於或可與FDA許可的參考生物產品(即稱為生物相似物)互換。對於FDA批准生物相似產品，必須發現參考產品和建議的生物相似產品之間沒有臨牀意義上的差異。互換性要求一種產品與參考產品具有生物相似性，並且產品必須證明它能產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次使用的產品，生物和參考生物可以在先前給藥後切換，而不增加相對於單獨使用參考生物的安全性風險或降低療效的風險。---

參考生物被授予12年的排他性，從第一次許可時起，參考產品。生物相似產品的申請在批准參考產品後四年才能提交給FDA，在此之後的12年才能獲得批准。這些排他性條款只適用於生物相似產品--那些依靠自己的數據並提交完整的BLA的公司可能會在12年前獲得批准。我們目前計劃依靠我們自己的數據，併為我們目前和未來的所有產品提交一個完整的BLA。

21世紀醫療法案

2016年月13日，奧巴馬總統簽署了“醫療保健法”，使其成為法律。“醫療保健法”旨在使醫療保健現代化和個性化，促進創新和研究，並通過增加聯邦政府對特定項目的資助，簡化新療法的發現和開發。該法案授權增加美國食品和藥物管理局用於創新項目的資金。新法律還修訂了“公共衞生服務法”，以重新授權和擴大公共衞生服務法案。為NIH提供資金。“保健法”設立了NIH創新基金，以支付制定和實施一項戰略計劃、早期調查人員和研究的費用。該基金還責成NIH領導和協調擴大的兒科研究。此外，“治療法”還指示疾病控制和預防中心擴大對神經系統疾病的監測。

With amendments to the FDCA and the Public Health Service Act, or PHSA, Title III of the Cures Act seeks to accelerate the discovery, development and delivery of new medicines and medical technologies. To that end, and among other provisions, the Cures Act reauthorizes for four years the priority review voucher program for certain drugs intended to treat rare pediatric diseases; creates a new priority review voucher program for 被確定為物質威脅醫學對策應用的藥物應用；修改fdca以簡化對組合產品應用的審查；要求fda評估“真實世界證據”的潛在用途，以幫助支持批准已批准藥物的新適應症；為旨在治療嚴重或危及生命的感染的抗生素和抗真菌藥物提供新的“有限人口”批准途徑；並授權fda批准指定一種藥物為“再生高級療法”，從而使其有資格獲得某些快速審查和批准指定。

美國食品和藥物管理局批准的夥伴對撞機替身

2014年8月，fda發佈了最終指南，明確了適用於批准治療產品和離體同伴診斷。根據指南，對於新藥，一個配套的診斷設備和它的

相應的治療應由FDA同時批准或清除，以便在治療產品的標籤上註明使用。對配套診斷設備的批准或清除將確保該設備已得到充分評估，並在預期人羣中具有充分的性能特徵。在FDCA的領導下，離體診斷學，包括配套診斷，作為醫療設備加以規範。在美國，FDCA及其實施條例，以及其他聯邦和州法規和條例，除其他外，管理醫療設備的設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、市場前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口和市場後監督。除非有豁免，否則診斷測試需要獲得FDA的市場許可或批准，然後才能進行商業銷售。FDA還沒有表示它需要與LUXTURNA配套的診斷。

美國境外的政府管制

除了美國的法規外，贊助商還須遵守其他司法管轄區的各種條例，其中包括臨牀試驗以及生物產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，因此在某些國家可能限制其使用。

無論擔保人是否獲得FDA對某一產品的批准，保薦人必須在該產品在這些國家開始臨牀試驗或銷售之前，獲得外國監管當局的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人類臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，就像IND一樣。例如，在歐洲聯盟，必須向進行臨牀試驗的歐洲聯盟成員國的主管管理當局和主管道德委員會提出臨牀試驗授權的請求，這一點與林業發展局和伊斯蘭藥品管理局非常相似。一旦CTA請求按照歐洲聯盟和歐洲聯盟成員國的要求獲得批准，臨牀試驗的發展就可以繼續進行。

指導臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據“赫爾辛基宣言”中所載的全球合作伙伴關係和適用的監管要求及道德原則進行的。

不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能導致罰款、暫停、變更或撤銷監管批准、產品召回、扣押產品、限制經營和刑事起訴。

歐洲聯盟規章和排他性

為了在歐盟監管體系下獲得調查生物產品的監管批准，申請人必須提交營銷授權申請，或MAA。歐洲聯盟對含有可行的人體組織或細胞的產品，如基因療法藥用產品，給予銷售授權，受關於高級治療藥物的第1394/2007/EC號條例的管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令(俗稱共同體醫藥產品代碼)一併解讀。第1394/2007/EC號條例規定了基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒等具體規則。先進治療藥物製造商必須向EMA展示其產品的質量、安全性和有效性，EMA對申請市場授權提供意見。根據EMA的意見，歐盟委員會授予或拒絕銷售授權。

創新醫藥產品是根據完全的營銷授權申請在歐洲聯盟獲得授權的(而不是依靠銷售授權檔案中的另一種以前批准的醫藥產品的數據進行營銷授權的申請)。對創新醫藥產品的營銷授權申請必須包括藥品試驗、臨牀前試驗和與其獲得銷售授權的醫藥產品進行臨牀試驗的結果。獲得銷售授權的創新醫藥產品有權享受八年的數據獨家待遇。在此期間，申請批准這些創新產品的仿製藥或生物相似品的申請人不能依靠為該創新醫藥產品提交的營銷授權檔案中所載的數據來支持其申請。獲得營銷授權的創新醫藥產品也有權享有10年的市場獨佔權。在這10年的市場排他性期間，即使可以向歐洲聯盟成員國的主管管理當局提交仿製或生物相似的銷售授權，也不得在歐洲聯盟市場上投放仿製或生物相似的醫藥產品。如果在這10年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，整個10年的時間將延長到11年。即使化合物被認為是一種新的化學實體，而且創新者能夠獲得數據的獨佔期，但是，另一家公司也可以將另一家公司推向市場。

如果該公司基於一套完全獨立的藥品測試、臨牀前試驗和臨牀試驗的MAA獲得市場授權，則競爭的藥物產品具有相同的治療適應症。

在歐盟獲得孤兒稱號的產品可獲得10年的市場排他性。在這10年期間，歐洲聯盟成員國和歐盟委員會的主管當局不得接受針對同一孤兒指示的其他類似醫藥產品的申請或批准銷售許可。然而，這項原則有三個例外。在下列情況下，可對同一孤兒指示的類似醫藥產品給予營銷授權：


•	第二申請人可以在其申請中確定，其醫藥產品雖然與已批准的孤兒醫藥產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上優於其他藥物；


•	原孤兒醫藥產品營銷授權書持有人同意第二次孤兒醫藥產品申請；


•	原孤兒藥材的市場授權持有人不能提供足夠數量的孤兒藥品。

一個孤兒產品也可以獲得另外兩年的市場排他性在歐盟進行兒科試驗。如果在第五年年底確定該產品不再符合指定孤兒的標準，則10年的市場排他性可能會減少到六年；例如，如果該產品利潤足以維持市場排他性。

歐洲聯盟指定“孤兒醫藥產品”的標準原則上與美國相似。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如減免費用或免收費用。孤兒醫藥產品的命名申請，必須在申請市場授權前提交。孤兒醫藥產品的指定在監管審查和批准過程中沒有任何好處，也沒有縮短其持續時間。

2014年4月，歐盟通過了新的“臨牀試驗條例”(歐盟)第536/2014號，或“臨牀試驗條例”，以取代現行的“臨牀試驗指令”(2001/20/EC)或“臨牀試驗指令”。新的臨牀試驗條例將在2018年月日之前生效。在“臨牀試驗規例”生效前，在歐洲聯盟進行的所有臨牀試驗均須按照“臨牀試驗指令”進行，該指示將於“臨牀試驗規例”生效之日廢除，但自該日起仍適用3年至(I)在申請前提交的臨牀試驗申請及(Ii)臨牀試驗申請如果保薦人選擇舊的制度，在申請開始後一年內提交的試驗申請。臨牀試驗條例將對歐盟現行的臨牀試驗批准制度進行徹底改革。具體來説，這項將直接適用於所有成員國的立法旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准工作。例如，立法規定通過單一入境點和嚴格規定的評估臨牀試驗申請的最後期限，簡化申請程序。

其他醫療衞生法規

醫療保健專業人員、醫生和第三方付費者在推薦和使用獲得營銷許可的藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人、現有或潛在客户以及推介來源的安排受到廣泛適用的欺詐、濫用和其他醫療法律法規的制約，這些法律和法規可能限制製造商銷售、銷售和銷售獲得營銷許可的產品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州保健法律和條例，這些限制包括：

•

the federal Anti-Kickback Statute, which prohibits, among other things, persons from knowingly and willfully soliciting, receiving, offering or paying remuneration, directly or indirectly, in cash or in kind, in exchange for, or to induce, either the referral of an individual for, or the purchase, order or recommendation of, any good or service for which payment may be made under federal healthcare programs such as the Medicare and Medicaid programs.這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。PPACA修正了聯邦反Kickback法規的意圖要求.個人或實體不再需要實際瞭解本規約或違反該法規的具體意圖；


•	“聯邦虛假索賠法”(Fca)，除其他外，禁止個人或實體在知情情況下向醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人提出或導致提交付款要求。

都是假的或欺詐的。聯邦反Kickback法規的違反和某些營銷做法，包括標籤外促銷，也可能涉及FCA；


•	聯邦刑法，禁止實施欺騙任何醫療福利計劃或在醫療事項上作出虛假陳述的計劃；


•	“聯邦醫生支付陽光法”要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與支付和其他價值轉移給醫生、其他保健專業人員和教學醫院有關的信息，以及醫生和其他保健專業人員及其直系親屬持有的所有權和投資權益；


•	HIPAA對實施欺騙任何醫療福利計劃或在醫療事項上作出虛假陳述的計劃規定了刑事和民事責任；


•	經“經濟和臨牀健康健康信息技術法”修訂的HIPAA，該法規範某些電子保健交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私；以及

•

state and foreign law equivalents of each of the above federal laws, such as anti-kickback and false claims laws which may apply to: items or services reimbursed by any third-party payer, including commercial insurers; state laws that require pharmaceutical companies to comply with the pharmaceutical industry’s voluntary compliance guidelines and the relevant compliance guidance promulgated by the federal government or otherwise restrict payments that may be made to 衞生保健專業人員和其他潛在的轉診來源；要求藥品製造商向醫生和其他保健專業人員或營銷支出報告與付款和其他價值轉移有關的信息的州法律；以及關於某些情況下健康信息的隱私和安全的州法律，其中許多法律在重大方面彼此不同，可能沒有同樣的效果，從而使合規工作複雜化。

違反上述任何法律或任何其他政府法律和條例，可能導致處罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、限制或重組業務、不參加聯邦和州保健方案和監禁。此外，努力確保商業活動和商業安排符合適用的醫療保健法律和條例，對於品牌處方產品的製造商來説，成本可能很高。

覆蓋範圍和補償

對於我們可以獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和補償狀況，都存在着很大的不確定性。在美國和其他國家的市場中，任何獲得商業銷售管理批准的產品候選產品的銷售將在一定程度上取決於第三方支付方是否提供保險和補償。第三方支付者包括政府當局、受管理的醫療服務提供者、私營醫療保險公司和其他組織。確定付款人是否為藥物產品提供保險的程序可以與確定付款人為該藥品支付的償還率的程序分開。第三方支付者可能會限制對特定藥物產品的覆蓋範圍，這些產品可能不包括所有FDA批准的特定藥物，因為特定的指示可能不包括這些特定的藥品清單或處方。此外，付款人決定為藥物產品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。

第三方支付者除了對醫療產品和服務的安全性和有效性進行質疑外，還越來越多地挑戰其價格，並對醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益進行審查。New metrics frequently are used as the basis for reimbursement rates, such as Average Selling Price, or ASP, Average Manufacturing Price, or AMP and Actual Acquisition Cost. To obtain coverage and reimbursement for any product that might be approved for sale, it may be necessary to conduct expensive pharmacoeconomic studies to demonstrate the medical necessity and cost-effectiveness of the products, in addition to the costs required to obtain regulatory approvals.如果第三方支付者認為某一產品與其他可用療法相比不具有成本效益，他們在批准後可能不會將該產品作為其計劃下的一項福利，或者，如果他們這樣做了，付款水平可能不足以讓一家公司以盈利的方式銷售其產品。衞生技術評估，即HTA，其目的是在確定某一醫藥產品是否適合償還時考慮到醫療、社會、經濟和道德問題，它日益成為歐洲聯盟成員國主管當局定價和償還決定的一個要素。

美國政府、州立法機構和外國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療保健費用的增長，包括價格控制、對報銷的限制以及以非專利產品替代品牌處方藥的要求。By way of example, the PPACA contains provisions that may reduce the profitability of drug products, including, for example, increasing the minimum rebates owed by manufacturers under the Medicaid Drug Rebate Program, extending the rebate program to individuals enrolled in Medicaid managed care plans, addressing a new methodology by which rebates owed by manufacturers under the Medicaid Drug Rebate Program are calculated for drugs that are inhaled, infused, instilled, implanted 或者根據製藥公司在聯邦醫療保健項目銷售中所佔的份額，注入並確定年費。通過政府管制和措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內收緊限制性政策，可能限制藥品的付款。

With the new Administration and Congress, there likely will be additional legislative changes, including repeal and replacement of certain provisions of the PPACA. To that end, on January 20, 2017, President Trump issued an Executive Order Minimizing the Economic Burden of the PPACA Repeal. The Executive Order declares that, pending repeal of the PPACA, it is imperative for the executive branch to ensure that the law is being 有效執行，採取一切符合法律的行動，最大限度地減輕PPACA不必要的經濟和監管負擔，並準備為各州提供更多的靈活性和控制權，以建立一個更加自由和開放的醫療市場。以及酌情放棄、推遲、給予豁免或推遲執行“公共醫療保險法”的任何規定或要求，這些規定或要求將對任何州造成財政負擔，或對個人、家庭、保健專業人員、健康保險公司、病人、醫療服務接受者、醫療保險購買者或醫療器械、產品或藥品製造商造成費用、費用、税收、罰款或監管負擔。

關於廢除“平價醫療保健法”並以新立法取而代之的問題，尚不清楚何時將頒佈此類立法，將提供什麼，它將對提供醫療保健以及控制或降低醫療費用產生何種影響。

附加規則

除上述情況外，有關環境保護和危險物質的州和聯邦法律，包括“職業安全和健康法”、“資源保護和回收法”和“有毒物質管制法”，影響到我們的業務。這些法律和其他法律規定使用、處理和處置作業中使用的各種生物、化學和放射性物質以及產生的廢物。如果我們的行動導致環境污染或使個人接觸到危險物質，我們可能要承擔損害賠償和政府罰款的責任。第三國通過了類似的法律，規定了類似的義務。

美國“外國腐敗行為法”

“美國外國腐敗行為法”(FCPA)禁止美國公司和個人從事某些活動，以便在國外獲得或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西，企圖獲得或保留業務，或以其他方式影響以官方身份工作的人，均屬違法。“反海外腐敗法”的範圍包括與許多國家的某些保健專業人員進行互動。其他規定類似義務的外國也通過了類似的法律。

員工

截至2018年月22我們有315名全職員工，包括62名擁有博士學位或博士學位的員工。在我們的員工隊伍中，有80名員工從事研發，91名僱員從事技術操作和製造，20名僱員從事醫療事務，45名僱員從事商業，79名僱員從事公司職能，包括財務、信息技術、法律、人力資源以及一般業務和管理。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。我們認為我們與員工的關係很好。

設施

我們在賓夕法尼亞州費城的辦公、實驗室和生產場所佔地約28，000平方英尺，租期將於2025到期，我們的選擇是在2021提前終止。我們還在賓夕法尼亞州費城的一份轉租合同中佔用了大約14，000平方英尺的辦公空間，該轉租將於11月2018到期。2016年2月，我們在費城簽訂了一份約6500平方英尺額外辦公空間的租約，用於公司和商業用途，租期將於2021到期。

在2016月份，我們在賓夕法尼亞州費城簽訂了一份約50，000平方英尺的租賃協議，於2017年4月1日開始。在2017，我們修改了租約，包括大約25，000平方英尺的辦公空間，從1月1，2018開始。在11月，我們修改了這份租約，以加快大約50，000平方英尺辦公室的終止日期。太空，最遲在12月2022發生這樣的終止。

在2017，我們在賓夕法尼亞州費城簽訂了一份租約，租期到6月份，大約有108，000平方英尺的辦公室和實驗室空間。

我們在馬薩諸塞州的沃爾瑟姆租賃了大約5400平方英尺的辦公空間，該辦公室將於2022年月日到期。

企業信息

我們於2013年3月13日被併入特拉華州。我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州費城市場街1300套房3737號，我們的電話號碼是(888)772-#number2#。

我們的公司網址是www.spamktx.com。我們的網站是一個不活躍的文字參考，我們的網站上沒有任何內容被納入本年度報告。Our Annual Report on Form 10-K, Quarterly Reports on Form 10-Q, Current Reports on Form 8-K and amendments to reports filed pursuant to Sections 13(a) and 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, or the Exchange Act, are available free of charge on our website as soon as reasonably practicable after we electronically file such material with, or furnish it to, the Securities and Exchange Commission.美國證券交易委員會(SEC)設有一個互聯網網站，其中載有我們向證券交易委員會(SEC)提交的公開文件以及與我們公司有關的其他信息，網址是www.sec.gov。這些報告和其他有關我們公司的信息也可以在美國證券交易委員會位於華盛頓特區東北街100F街的公共資料室查閲。市民可致電證券交易委員會1-800-SEC-0330查詢公眾資料室的運作情況。這些網站的內容沒有納入本年度報告。此外，我們對這些網站的網址的引用只是不活躍的文本引用。

法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的當事方。

項目1A。危險因素

應仔細考慮下列風險因素和本年度報告中關於表10-K的其他信息。以下所述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前所不知道或我們目前認為不太重要的額外風險和不確定因素也可能損害我們的業務運作。請參閲本年度報告表10-K的第5頁，以討論一些具有前瞻性的、符合這些風險因素的陳述。如果出現以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景都可能受到重大和不利的影響。

與我們財務狀況有關的風險

自成立以來，我們遭受了淨虧損。我們預計在可預見的未來將遭受損失，而且可能永遠無法實現或保持盈利能力。

自成立以來，我們遭受了淨虧損。我們的淨損失是123.7百萬美元和253.5百萬美元截至12月31日，2016和2017，截至12月31日，我們的累積赤字為505.9百萬美元。我們的業務主要通過私募發行優先股、首次公開發行(Ipo)或首次公開募股(Ipo)的方式融資，首次公開發行(Ipo)於2015年月4日結束，後續發行於#date0#12月21日、2015、6月20日、2016和8月9日結束。我們從首次公開募股和後續發行中獲得了775.8美元的淨收益，扣除了承銷折扣、佣金和其他由我們支付的發行費用。我們大力致力於研究和開發，包括臨牀和臨牀前開發我們的產品候選人，以及建立我們的團隊和參與活動，為LUXTURNA的商業啟動做準備。在可預見的將來，我們預計將繼續承擔大量開支和不斷增加的經營損失。我們所遭受的淨損失可能在每個季度之間都有很大的波動。我們預計，如果我們：


•	在美國進行LUXTURNA的商業推廣，並在歐洲聯盟或歐盟尋求對LUXTURNA的監管批准；


•	為任何成功完成臨牀試驗的產品候選人尋求市場許可；


•	繼續發展營銷和分銷基礎設施，使LUXTURNA在美國商業化，並在世界任何地方申請並獲得營銷批准的任何產品候選人；


•	繼續我們的產品候選產品的臨牀開發，包括我們的第1/2階段臨牀試驗SPK-7001，SPK-9001和spk-8011;


•	為我們的臨牀前計劃進行IND-扶持性研究；


•	為我們的產品候選人啟動更多的臨牀前研究和臨牀試驗；


•	尋求確定更多的產品候選人；


•	建立額外的實驗室和cGMP製造能力；


•	進一步開發基因治療平臺；


•	進一步擴大醫療活動；


•	維持、擴大和保護我們的知識產權組合；以及


•	獲得或獲得許可的產品候選人和技術。

LUXTURNA是我們唯一被批准銷售的產品，到目前為止，它只在美國被批准用於治療被證實具有雙等位基因的患者。RPE 65突變相關的視網膜營養不良症，由他們的治療醫生決定，他們擁有可行的視網膜細胞。我們創造收入的能力將取決於LUXTURNA的商業銷售的成功。然而，LUXTURNA在美國的成功商業化面臨許多風險。LUXTURNA是我們的第一次商業發射，我們不能保證我們能夠成功地做到這一點。有許多不成功的產品未能滿足市場潛力預期的例子，包括那些擁有比我們更多經驗和資源的製藥公司。我們預計，單憑LUXTURNA的銷售收入將不足以使我們盈利。

為了成為和保持盈利，我們必須開發和商業化更多具有巨大市場潛力的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的產品候選人的臨牀前測試和臨牀試驗，為這些產品候選人獲得市場營銷批准，製造、營銷和銷售我們可以獲得市場營銷批准的產品，以及滿足任何營銷後要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生收入

足以實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或增加盈利的基礎上的季度或年度。如果我們不能成為並保持盈利，將降低我們公司的價值，並可能損害我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也會使我們的股東失去他們全部或部分的投資。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。

我們從產品銷售中獲得收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功開發和商業化產品的能力。

雖然我們預計在2018開始從銷售LUXTURNA中獲得收入，但除非我們完成更多產品候選產品的開發，並獲得商業化所需的監管批准，否則我們不會實現盈利。我們能否從產品銷售中獲得收入並實現盈利，在很大程度上取決於我們或我們的合作者在以下方面的成功：


•	執行LUXTURNA的商業發射；


•	在美國維持對LUXTURNA的管制和市場批准；


•	在歐盟獲得LUXTURNA的監管和營銷批准；


•	為我們完成臨牀試驗的產品候選人尋求並獲得監管和市場許可；


•	完成產品候選產品的研究和臨牀前及臨牀開發，並確定新的基因治療產品候選產品；


•	通過擴大我們現有的銷售隊伍、營銷和分銷基礎設施，或與商業化夥伴合作，啟動和商業化產品候選產品，併為此獲得監管和營銷許可；


•	政府和第三方付款人及時為LUXTURNA和我們獲得營銷批准的任何產品候選人提供和維持適當的保險和報銷；


•	維持和加強可持續、可伸縮、可複製和可轉讓的製造工藝；


•	與第三方建立和保持供應和製造關係，在數量和質量上都能提供足夠的產品和服務，以支持我們的產品候選產品的臨牀開發和LUXTURNA的市場需求，以及我們獲得市場批准的任何產品候選產品；


•	確定有資格接受LUXTURNA治療的患者RPE 65-調解税務局；


•	處理任何相互競爭的技術和市場發展；


•	視需要實施更多的內部系統和基礎設施；


•	在任何合作、許可或其他安排中談判有利的條件，我們可以在這種合作中履行我們的義務；


•	維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和技術；


•	避免第三方干涉或侵權主張並予以辯護；以及


•	吸引、錄用和留住合格人員。

我們預計，在美國將LUXTURNA商業化以及獲得營銷批准的任何其他產品都會產生重大成本。即使我們能夠從LUXTURNA和任何其他經批准的產品的銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們有限的經營歷史可能使股東難以評估我們迄今業務的成功，並評估我們未來的生存能力。

我們成立於2013.到目前為止，我們的業務一直侷限於組織和配置我們的公司、業務計劃、籌集資金、獲取技術、確定潛在的產品候選者以及對我們最先進的產品候選人進行臨牀前研究和臨牀試驗，參與為商業啟動做準備的活動。

和建立合作關係。雖然我們已經開始了LUXTURNA商業化的最初階段，但我們沒有藥品商業化的歷史，目前仍在啟動LUXTURNA的過程中，迄今還沒有從銷售LUXTURNA中獲得收入。因此，如果我們有更長的經營歷史，股東對我們未來的成功或生存能力所作的任何預測都可能不那麼準確。我們正處於從一家以研究為重點的公司過渡到一家同樣能夠支持商業活動的公司的早期階段。在這種過渡中，我們可能不會成功。

我們可能需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，也可能根本無法獲得。如果需要的話，如果得不到必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的某些產品開發和商業化努力或其他業務。

我們期待我們的開支增加，因為我們繼續研究和開發，並尋求市場批准，我們的產品候選人。此外，我們預計將在產品銷售、醫療事務、診斷、營銷、製造和分銷方面支付大量費用，以支持LUXTURNA和我們獲得營銷批准的任何其他產品。因此，我們可能需要為我們的持續行動獲得大量額外資金。如果我們不能以有吸引力的條件籌集資金，或者根本無法籌集資金，我們就可能被迫推遲、減少或取消我們的某些研究和開發項目和/或商業化努力。

自成立以來，我們的業務消耗了大量的現金。截至2017年月31，我們的現金、現金等價物和有價證券，包括我們在Selecta的股權投資，540.2百萬美元。我們的研究和開發費用從截至12月31日的年度的8，640萬美元增加到2016135.2百萬美元截至12月31日，2017年度。在可預見的將來，我們預計將承擔大量的運營費用。我們估計，截至2017年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券，加上去年1月從諾華公司收到的金額，以及預計從LUXTURNA銷售中獲得的淨收入，將使我們能夠為我們的運營開支和資本支出需求提供2021英鎊的資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們現有的資本資源。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：


•	我們在美國商業發射LUXTURNA的時機和執行情況；


•	維持必要的商業基礎設施和製造能力的成本和能力，包括產品銷售、醫療事務、診斷、營銷、製造和分銷，以支持在美國的LUXTURNA，以及我們獲得營銷批准的任何其他產品；


•	及時獲得政府和第三方付款人對LUXTURNA和我們獲得營銷批准的任何其他產品的資格，並保持足夠的覆蓋範圍和補償；


•	為任何成功完成臨牀試驗的產品候選人準備和提交營銷批准的費用；


•	製造足夠的LUXTURNA供應以滿足客户需求的成本和時間；


•	藥品發現、招聘、實驗室測試、臨牀前開發和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本；


•	與增建實驗室和cGMP製造能力有關的費用；


•	對我們的產品候選人進行監管審查的成本、時間和結果；


•	從LUXTURNA和其他可獲得營銷批准的產品的商業銷售中獲得的收入，包括由政府和第三方付款人償還的金額；


•	準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權和維護與知識產權有關的權利主張的費用；


•	我們目前的合作協議仍然有效，我們在這些協議下實現了里程碑和/或特許權使用費；


•	我們有能力在有利的條件下建立和保持更多的合作關係，如果有的話；


•	我們在多大程度上獲得或獲得許可的產品候選人和技術。

確定潛在的產品候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年的時間才能完成。除了LUXTURNA之外，我們可能永遠不會產生必要的數據或結果，以獲得營銷批准並實現產品銷售。此外，LUXTURNA或任何其他產品，我們獲得市場的批准，可能不會取得商業成功。來自產品候選方的任何產品收入，以及根據我們的合作協議進行的任何商業里程碑或版税支付，都將來自於或基於產品的銷售，如果有的話，這些產品在許多年內可能無法在商業上獲得。因此，我們需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。如果通過出售股票或與股票掛鈎的證券籌集更多的資本，這些證券的發行可能會對我們目前的股東造成巨大的稀釋，這些條件可能包括清算或其他對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。此外，我們發行更多證券，不論是股本或債務，或發行股票的可能性，都可能令我們的普通股市價下跌，而現時的股東可能不同意我們的融資計劃或融資條款。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。

與LUXTURNA相關的風險

LUXTURNA的商業成功取決於患者、醫生和付費者接受和採用LUXTURNA治療遺傳性視網膜疾病(IRD)的程度。RPE 65基因。

LUXTURNA的商業成功取決於患者、醫生和付費者接受和採用LUXTURNA治療遺傳性視網膜疾病(IRD)的程度。RPE 65我們不知道我們或其他人在這方面的估計是否準確。雖然我們已經進行了商業化前的活動，例如努力提高人們對基因檢測和遺傳性視網膜疾病的認識，但市場對LUXTURNA的接受程度仍然存在很大的不確定性。此外，醫生可能不開LUXTURNA，病人可能不願意使用LUXTURNA，如果不提供覆蓋或補償不足。此外，在非試驗環境中使用LUXTURNA可能會導致意外、更嚴重或更多的不良反應，這可能會對LUXTURNA的商業前景產生負面影響。Furthermore, a significant negative development in any other gene therapy program or our failure to satisfy any post-marketing regulatory commitments and requirements to which we are or may become subject may adversely impact the commercial results and potential of LUXTURNA. We intend to conduct a post-marketing observational study of patients treated with LUXTURNA to further evaluate the long-term safety of LUXTURNA. If the results of this long-term study 對LUXTURNA、LUXTURNA的商業結果以及我們可能獲得營銷批准的任何其他產品的收益/風險狀況產生負面影響，可能會大大減少。

作為我們計劃通過有限的專門治療IRDS的中心在美國銷售LUXTURNA的一部分，我們正在培訓玻璃體視網膜外科醫生進行必要的外科手術，通過視網膜下注射來管理LUXTURNA。This procedure requires significant skill and training. In addition, if we are unable to recruit or train, and thereafter retain, sufficient retinal surgeons to perform the procedure properly, the availability of LUXTURNA could be substantially diminished, which would adversely affect our business, financial condition, results of operations and prospects. Our efforts to educate the medical community and third-party payers on the benefits of LUXTURNA and our product candidates 可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。由於LUXTURNA和其他潛在產品的複雜性和獨特性，這種努力可能需要比通常需要的更多的資源。

我們已就LUXTURNA向EMA提交了營銷授權申請，並對其進行了驗證，但根據EMA的意見獲得歐盟委員會的批准是一個漫長而昂貴的過程。Even if a product candidate is approved, the European Commission, as the case may be, may limit the indications for which the product may be marketed, require extensive warnings on the product labeling or require expensive and time-consuming additional clinical trials or reporting as conditions of approval. We have entered into license and commercialization agreement with Novartis for the development and commercialization of voretigene neparvovec outside of the United States.The commercial success of voretigene neparvovec outside of the United States depends on our ability to obtain approval of our MAA by EMA and Novartis' success at commercializing voretigene neparvovec outside of the United States if and when approved. We have limited control over the amount and timing of resources that Novartis will dedicate to the commercialization of voretigene neparvovec, should it receive marketing approval.

如果RPE 65-經調解的税務局病人人數較我們估計為少，我們的產品收入可能受到不利影響，而我們的業務亦可能受到影響。

有幾個因素可能有助於使接受LUXTURNA治療的患者的實際人數低於潛在的可尋址市場。這些問題包括在許多不發達市場上缺乏新療法的廣泛供應和有限的補償。此外，疾病進展到治療時間的嚴重程度，特別是在某些退化的情況下，如由基因突變引起的IRD。RPE 65基因，很可能會降低基因治療所賦予的治療效益，因為細胞死亡是不可逆轉的。最後，某些患者的免疫系統可能會阻止某些基因治療產品成功地傳遞到目標組織，從而限制治療結果。

如果我們無法從第三方付費者那裏獲得足夠的LUXTURNA，醫生和病人採用LUXTURNA可能會受到限制，這可能會影響我們成功地將LUXTURNA商業化的能力。

雖然我們已經與第三方付款人就我們的LUXTURNA價格進行了討論，但我們仍可能收到對我們每劑425，000美元或每隻眼睛的價格的大幅回擊。To assist third-party payers and patients in obtaining and covering LUXTURNA, we have proposed novel payment and distribution programs to assist with the cost of LUXTURNA, including direct sales to payers and outcomes-based rebate arrangements. Even with these programs, there may be substantial resistance to the cost of LUXTURNA by third-party payers and the public generally. Additionally, to the extent reimbursement for LUXTURNA is subject to outcomes-based rebate 安排好以後，我們可能有責任償還回扣。這些新的支付計劃可能不足以讓第三方支付者提供保險，如果我們無法獲得足夠的LUXTURNA保險，醫生和病人對LUXTURNA的採用可能會受到限制。這反過來會影響我們成功地將LUXTURNA商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

與產品開發相關的風險

我們的基因治療產品的候選產品是基於一種新的技術，這使得很難預測的時間和成本的發展和隨後獲得監管批准。

我們的研究和開發工作集中在我們的基因治療平臺上，我們未來的成功取決於我們成功地開發出可行的基因治療產品。我們不能保證在開發新產品時不會遇到問題或延誤，這些問題或拖延不會造成意外的成本，也不能保證任何此類開發問題都能得到解決。目前，LUXTURNA是美國唯一一種被批准用於遺傳病的基因治療產品，而歐盟僅批准了兩種基因治療產品。儘管我們打算利用LUXTURNA在臨牀前和臨牀上開發候選產品的經驗，但我們可能無法減少其他基因治療開發項目的開發時間和成本。我們還可能在擴大我們的製造能力方面遇到意想不到的問題或延誤，這可能妨礙我們完成臨牀試驗，履行我們合作的義務，或將LUXTURNA和任何其他產品商業化，而我們在及時或有利可圖的基礎上獲得營銷批准。我們，一個合作者或另一個小組可能發現一個以前未知的風險與AAV，這可能會延長觀察所需的時間，以獲得監管批准，或可能需要額外的臨牀測試。

此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於確定產品候選產品的安全性和有效性的標準，因產品的種類、複雜性、新穎性和預期用途以及市場的不同而有很大差異。我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他的、知名度更高或研究範圍更廣的產品候選人花費更多的費用和時間。Only two gene therapy products for genetic diseases, uniQure N.V.’s Glybera and GlaxoSmithKline plc's Strimvelis, have received marketing authorization from EMA and LUXTURNA is the only gene therapy product for a genetic disease to have received marketing approval from FDA. We do not yet know if or when it may be approved by EMA.即使我們成功地開發了更多的產品候選產品，也很難確定這些產品在美國或歐盟獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢，也很難確定我們獲得營銷批准的任何其他產品商業化需要多長時間。此外，EMA的批准可能並不表示FDA可能需要批准什麼，反之亦然。

調控基因和細胞治療產品的調控要求已經頻繁變化，並可能在未來繼續改變。FDA已在CBER內設立了組織和高級治療辦公室，以鞏固對基因治療和相關產品的審查，並設立了CTGTAC，以便在其審查中向CBER提供諮詢意見。在接受NIH重組DNA研究資金的機構中進行的基因治療臨牀試驗也有可能受到RAC的審查；然而，NIH在2014宣佈，只有在標準監督機構無法對這些試驗進行評估並構成異常風險的情況下，RAC才會公開審查臨牀試驗。儘管FDA決定單個基因治療方案是否可以繼續進行，但RAC公開審查程序如果進行，可能會推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗設計並批准了其啟動。相反，即使RAC提供了有利的審查或對深入的公開審查的豁免，FDA也可以將IND置於臨牀狀態。如果我們聘請一家由NIH資助的機構，如CHOP進行臨牀試驗，該機構的機構生物安全委員會和IRB將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利進展可能導致FDA或其他監督機構改變對我們的任何產品候選人的批准要求。同樣，歐盟委員會可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和銷售授權的新準則，並要求我們遵守這些新準則。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新準則可能會延長監管審查進程，要求我們進行更多的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的改變，推遲或阻止這些產品候選產品的批准和商業化，或導致

批准後的重大限制或限制。當我們提升產品候選資格時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們不這樣做，我們可能需要推遲或停止開發我們的某些產品候選人。這些額外的程序可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得監管批准以將潛在產品推向市場所需的費用，可能會削弱我們產生足夠產品收入的能力，而我們的業務、財務狀況、經營結果及前景亦會受到重大及不利的影響。

由於我們正在開發用於治療幾乎沒有臨牀經驗的疾病的產品候選產品，而且在某些情況下，使用新的終點或方法，因此，某些監管當局可能不考慮我們臨牀試驗的終點以提供臨牀有意義的結果的風險增加了。

除美國的LUXTURNA外，沒有任何藥物療法被批准用於治療由這種雙等位基因引起的IRDs。RPE 65基因突變。此外，開發治療IRDs的藥物的臨牀試驗經驗有限。IRDS的某些方面使得歷史上用於視覺臨牀試驗的藥效端點不太適用於臨牀終點。因此，這些疾病的臨牀試驗的設計和進行會增加風險，此外，治療某些IRDs，如CHM，可能需要評估反映功能視力穩定而不是改善的臨牀終點。評估這些終點可能需要更長的觀察期，並可能推遲完成我們可能進行的任何審判。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不代表在以後的試驗中取得的結果。

臨牀前研究或先前臨牀試驗的結果不一定能預測未來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果也不一定是最終結果的指示。我們的產品候選人可能無法在臨牀開發中顯示出所期望的安全性和有效性，儘管在臨牀前的研究中顯示出了積極的結果，或者已經成功地通過了初步臨牀試驗或臨牀試驗的初步階段。

我們有有限的安全性和有限的臨牀療效數據使用SPK-7001，SPK-9001和SPK-8011在人類身上。沒有人能保證，在臨牀前的研究結果，為我們的任何產品候選人最終將導致成功的臨牀試驗。此外，我們不能保證在我們的臨牀前研究和其他產品的臨牀試驗中取得同樣或類似的成功。

藥物和生物產品在臨牀試驗中的失敗率很高。許多製藥和生物技術行業的公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗取得了有希望的結果之後。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。此外，我們可能會因為許多因素而遭遇監管延誤或拒絕，包括在產品候選開發期間監管政策或要求的變化。任何這類延誤都會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大和不利的影響。

我們可能會發現很難在我們的臨牀試驗中登記受試者，這可能會推遲或阻止我們對我們的產品候選人進行臨牀試驗。

確定並註冊合適的受試者來參與我們的產品候選人的臨牀試驗是我們成功的關鍵。臨牀試驗開始和結束的時間取決於我們是否有能力招募受試者參與和完成臨牀發展計劃。例如，血友病試驗通常需要更長的時間，因為現有的治療方法。我們在先前的血友病試驗中經歷了緩慢的註冊，我們可能在目前或未來的任何臨牀試驗中經歷類似的延遲。Patients with the disease may be hesitant or unwilling to participate in our gene therapy studies for a variety of reasons: negative publicity from adverse events related to the biotechnology or gene therapy fields, competitive clinical trials for similar patient populations, clinical trials in products employing our vectors or our platform or for other reasons. These factors may delay the timeline for recruiting subjects, conducting studies and obtaining regulatory approval of our product candidates.這些延遲可能導致成本增加，推遲我們的產品選擇，延遲測試我們的產品候選產品的有效性，或者完全終止臨牀試驗。

我們可能無法確定、招募和招收足夠數量的受試者，或那些具有所需或期望特徵的人，以便及時完成我們的臨牀試驗。入學和試驗完成受到下列因素的影響：


•	病人人數和鑑定對象的程序；


•	試驗協議的設計；


•	資格和排除標準；


•	被研究產品的風險和收益；


•	基於基因治療的疾病治療方法的風險和益處；


•	提供競爭性療法和臨牀試驗；


•	被調查疾病的嚴重程度；


•	對潛在受試者進行遺傳測試；


•	對預期受試者的臨牀試驗地點的鄰近性和可用性；


•	取得並保持主體同意的能力；


•	在試驗結束前，登記的科目可能會輟學；


•	醫生轉介病人的做法；及


•	能夠在治療期間和治療後對受試者進行充分的監控。

我們目前的產品候選產品正在開發以治療罕見的疾病。對於我們成功開發的任何其他產品，我們計劃在美國以及隨後在歐盟尋求初步的營銷批准。如果我們不能註冊足夠數量的合格受試者參加FDA、EMA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、註冊和完成臨牀試驗的能力，都面臨着在外國開展業務所特有的諸多風險，其中包括：


•	與合同研究機構或臨牀研究人員建立或管理關係的困難；


•	進行臨牀試驗的不同標準；


•	一些國家沒有具備足夠的監管專門知識以審查基因治療方案的既定小組；


•	我們無法找到合格的本地顧問、醫生和合作夥伴；以及


•	遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括藥品和生物技術產品和治療的監管。

如果我們難以按計劃招收足夠的受試者進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃進行的臨牀試驗，因為任何試驗都會對我們的業務、財務狀況、手術結果和前景產生不利影響。

我們可能會在臨牀試驗中遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全或有效，使適用的管理當局滿意。

在我們的產品候選產品的銷售獲得監管部門的市場批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明產品候選產品的安全性和有效性。臨牀檢測費用昂貴，耗時長，結果不確定。我們不能保證任何臨牀試驗都會按計劃進行或如期完成。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀發展的事件包括：


•	拖延與管理當局就審判設計達成協議或協商一致意見；


•	延遲與潛在的CRO和臨牀試驗場所就可接受的條件達成協議；


•	延遲在每個臨牀試驗場所開放臨牀試驗場所或獲得要求的IRB或獨立倫理委員會批准；


•	延遲招募合適的受試者參加我們的臨牀試驗；


•	因嚴重不良事件，在對臨牀試驗操作或試驗場所進行檢查後或出於任何其他原因，由管理當局強制實施臨牀拘留；


•	我們、我們聘用的任何CRO或任何其他第三方未能遵守臨牀試驗要求；


•	未按照FDA、GCP或適用於歐盟和其他國家的監管準則執行；


•	在測試、驗證、製造和交付我們的產品候選人到臨牀站點方面的延誤，包括我們與第三方簽訂合同履行某些這些職能的延誤；


•	延遲讓被試完全參與試驗或返回治療後隨訪；


•	臨牀試驗場所或試驗對象退出試驗的；


•	選擇需要長時間臨牀觀察或分析結果的臨牀終點；


•	與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，被認為超過了其潛在利益；


•	在其他贊助者對同一類別代理人進行的試驗中發生嚴重不良事件；或


•	需要修改或提交新的臨牀協議的法規要求和指南的變化。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能給我們帶來額外的成本，或削弱我們從產品銷售中產生收入或實現監管和商業化里程碑或產品特許權使用費的能力。此外，如果我們對我們的產品候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以使我們的修改產品候選產品與早期版本相銜接。臨牀試驗的延遲也可以縮短我們可能有專有權將我們的產品候選人商業化或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的任何時期，這可能會損害我們成功地將我們的產品候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或與我們的產品或產品候選產品有關的安全問題或嚴重不良事件，我們可以：


•	如果有的話，延遲為我們的產品候選人獲得市場許可；


•	獲得批准的適應症或病人羣體，但不像我們打算或期望的那樣廣泛；


•	獲得包括重要的產品使用或分銷限制或安全警告在內的標籤批准，包括禁忌、警告或預防措施；


•	受產品使用方式的影響；


•	需要進行額外的臨牀試驗以支持批准，或接受額外的營銷後測試要求；


•	讓監管當局撤銷或暫停對該產品的批准，或以經修訂的REMS或類似的風險緩解戰略的形式對其分銷施加限制；


•	被控對服用本公司產品的病人造成傷害而被起訴；或


•	我們的聲譽受到損害。

我們的產品和產品候選者以及管理我們的產品和產品候選人的過程可能會造成不良的副作用，或具有其他特性，這些特性可能會延遲或阻止其監管審批，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷批准之後造成重大的負面後果。

在過去的基因治療中有幾個顯著的副作用，包括在其他使用其他載體的試驗中發現的白血病和死亡的報告病例。雖然已經開發了新的重組載體來減少這些副作用，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，並可能出現額外的副作用。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他組成部分的持續生物活性，在接觸基因治療產品後也可能出現延遲不良事件的風險。

使用基因治療產品可能產生的副作用包括用藥後早期的免疫反應，這種反應雖然不一定對病人的健康不利，但可能大大限制治療的有效性。在先前涉及AAV載體的基因治療的臨牀試驗中，一些受試者經歷了T細胞反應的發展，即在載體進入靶細胞後，細胞免疫反應系統通過激活的T細胞觸發轉移細胞的清除。如果我們的載體表現出類似的效果，我們無法用免疫抑制方案來減輕這種影響，我們可能會決定或被要求停止或延遲我們的產品候選產品的進一步臨牀開發，我們的商業努力可能會受到重大和不利的影響。

除了產品或候選產品可能引起的任何潛在副作用外，管理過程或相關程序也會產生不良副作用。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能被中止或終止。例如，fda將我們的第二次開放標籤第一階段臨牀試驗，我們稱之為我們的102試驗，在

臨牀暫停時，我們自願停止登記，並報告一個嚴重的不良事件，由類固醇注射後給予LUXTURNA，以管理術後炎症的標準玻璃體切除術程序，受試者在使用LUXTURNA之前。我們隨後調整了有關使用當地類固醇的協議，FDA公佈了臨牀擱置，允許試驗繼續進行。

如果今後我們無法證明這些不良事件是由管理程序或相關程序造成的，則FDA、歐洲委員會、EMA或其他管理當局可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的產品候選產品，以滿足任何或所有有針對性的指示。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都與產品無關，這些事件也會影響患者的招募或登記病人完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止對我們的任何產品候選人的臨牀試驗，這些產品候選人的商業前景可能會受到損害，我們從這些產品候選人中產生產品收入的能力可能會被推遲或消除。任何這些事件都可能損害我們開發其他產品候選人的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

In addition, FDA could require us to adopt a REMS, and other non-US regulatory authorities could impose other specific obligations as a condition of approval to ensure that the benefits of our product candidates outweigh their risks, which could delay approval or commercial acceptance of our product candidates. A REMS may include, among other things, a communication plan to health care practitioners or patients, and elements to assure safe 使用限制分發方法、病人登記和其他風險最小化工具。EMA可以實施類似的風險管理程序。此外，如果我們或其他人稍後發現產品候選所造成的不良副作用，可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：


•	監管部門可以暫停或者撤銷對該產品候選產品的批准；


•	監管當局可能要求在產品標籤中附加警告或限制使用；


•	我們可能需要改變產品候選人的管理方式或進行額外的臨牀試驗；


•	我們可能會被起訴，並對我們的產品對病人造成的損害承擔責任；以及


•	我們的名聲可能會受損。

任何這些事件都可能使我們無法獲得或保持市場對LUXTURNA和任何其他產品的接受，而這些產品是我們獲得營銷批准的，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能無法獲得額外的孤兒藥品的名稱，或獲得和保持孤兒藥物的任何產品專賣。如果我們的競爭對手獲得監管當局確定的產品的孤兒藥品排他性，並將與我們的產品候選產品相同的適應症處理，我們可能在相當長的一段時間內無法獲得適用的監管當局批准的競爭產品。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可以將針對相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據1983的“孤兒藥物法”，如果藥品管理局打算治療一種罕見的疾病或疾病，則可指定一種產品候選為孤兒藥物，通常定義為在美國病人人數少於20萬人，或在美國病人人數超過20萬人，而在美國，開發這種藥物的費用沒有合理的預期。將從美國的銷售中收回。在歐盟，歐洲醫學協會的孤兒藥品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進旨在診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的產品的開發，這種疾病影響到歐盟每10，000人中不超過5人。Additionally, orphan designation is granted for products intended for the diagnosis, prevention or treatment of a life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic condition and when, without incentives, it is unlikely that sales of the drug in the EU would be sufficient to justify the necessary investment in developing the drug or biologic product. Similar “orphan drug” designations exist in some, but not all, jurisdictions outside the EU and the United States.

經批准，LUXTURNA被FDA授予孤兒藥物專屬權，用於治療因基因突變引起的IRD。RPE 65基因：在美國，根據這種孤兒藥物的排他性，除下文討論的某些例外情況外，FDA被禁止批准另一種產品的營銷申請，該產品構成相同的藥物，治療相同的適應症，為期七年，在下文討論的某些情況下，該藥品的專賣期可延長六個月。孤兒藥品的指定並不保證孤兒藥品的排他性，被先前批准的孤兒產品的孤兒排他性阻止時，指定的孤兒藥品將被市場拒絕批准。

LUXTURNA被歐洲委員會指定為治療LCA和RP的孤兒藥物，原因是RPE 65突變。spk-9001已獲得美國食品和藥物管理局的突破性治療和孤兒藥物認證。spk-8011已被FDA指定為突破療法。spk-7001已被授予孤兒藥物稱號

FDA和歐洲委員會用於治療脈絡膜血癥。SPK-TPP 1已被美國食品及藥物管理局指定為孤兒產品成CLN 2病(神經元宮頸樣脂褐變(NCL))，由TPP 1缺乏所致。

如果我們要求為我們目前或未來的產品候選人指定孤兒藥物，則不能保證FDA或歐洲委員會將授予我們的任何產品候選人這樣的稱號。此外，將我們的任何產品候選人指定為孤兒產品並不能保證任何監管機構將加快對該產品候選人的監管審查，或最終批准該產品候選人，也不限制任何監管機構在我們的產品候選人獲得獨家營銷批准之前，向其他公司的產品候選人授予孤兒藥品名稱的能力。

一般來説，如果被指定為孤兒藥物的產品候選人因其指定的指示而獲得第一次營銷批准，則該產品有權享受一段營銷獨家期，這使得FDA或歐洲聯盟委員會無法批准構成同一藥品的產品的另一項營銷申請，除非在有限的情況下對同一指示進行治療。如果其他贊助商在我們之前得到了這樣的批准(不管我們的孤兒藥品名稱如何)，我們將無法在適用的獨家期內獲得我們的產品的營銷批准。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果BLA的贊助商提交兒科數據，而FDA對這些數據的書面要求得到公正的迴應，那麼在美國的獨家期可以延長6個月。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，或者該產品利潤充足，市場排他性就不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以縮短為六年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的產品滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需要，則可撤銷孤兒藥品的排他性。

即使我們保持LUXTURNA的孤兒藥物排他性，或者獲得產品候選品的孤兒藥物排他性，這種排他性也不能有效地保護產品候選人不受競爭的影響，因為不同的藥物可以在相同的條件下被批准。在美國，即使在一種孤兒藥物得到批准之後，如果FDA得出結論認為後一種藥物不是同一種藥物或臨牀上優越於證明它更安全、更有效或對病人的護理作出了重大貢獻，則FDA可能隨後批准另一種藥物用於同樣的情況。在歐盟，在下列情況下，可對同一孤兒指示的類似醫藥產品給予銷售授權：


•	第二申請人可以在其申請中確定，其醫藥產品雖然與已批准的孤兒醫藥產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上優於其他藥物；


•	原孤兒醫藥產品營銷授權書持有人同意第二次孤兒醫藥產品申請；


•	原孤兒藥材的市場授權持有人不能提供足夠數量的孤兒藥品。

FDA指定突破性療法可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程，也不會增加我們的任何產品候選人在美國獲得市場認可的可能性。

我們已經獲得突破性治療的稱號。spk-9001治療血友病B和spk-8011對於血友病A的治療，我們將來可以申請美國其他產品的突破性治療指定。突破性治療產品候選產品被定義為單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品候選產品，初步的臨牀證據表明，與現有療法相比，該產品的候選產品可能在一個或多個臨牀意義上有很大的改善。FDA將努力確保突破性治療產品候選人的贊助者得到：(I)關於有效藥物開發計劃的強化指導；(Ii)高級管理人員和有經驗的工作人員積極參與積極、協作和跨學科的審查；(Iii)滾動審查過程，使FDA可以在贊助商提交完整申請之前考慮審查BLA的部分內容。如果有臨牀數據支持，FDA指定為突破性療法的產品候選人可能有資格獲得優先審查。

指定為突破性治療是由FDA酌處。因此，即使我們相信我們的產品候選人之一符合被指定為突破性治療的標準，FDA也可能不同意。在任何情況下，接受突破性治療指定，或贖回罕見的兒科疾病優先審查Voucher的產品候選人，可能不會導致更快的開發過程，審查或批准比根據傳統的FDA程序考慮批准的產品，在任何情況下，不能保證最終批准FDA。此外，即使spk-9001和spk-8011已被指定為突破性治療產品的候選產品，FDA可能會決定，或者兩者都不能滿足指定的條件，或決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測何時，或是否，我們將獲得監管機構的批准，以便將產品候選品商業化，而且批准的範圍可能比我們所尋求的範圍更窄。

在適當的監管機構審查和批准產品候選之前，我們不能將產品候選產品商業化。即使我們的產品候選人在臨牀試驗中達到了他們的安全和有效終點，監管當局也可能無法及時完成他們的審查過程，或者我們可能無法獲得監管機構的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准、限制或批准條件，可能會導致額外的延誤。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，我們可能會因未來立法或行政行動中的額外政府監管或監管權力政策的變化而受到延誤或拒絕。

監管當局還可能批准一種比要求更有限的適應症的產品候選(例如批准LUXTURNA用於治療因以下原因被診斷為LCA的患者)。RPE 65基因突變，但不適用於治療因以下原因引起的RP患者RPE 65突變或其他RPE 65-介導的IRDS)或它們可能以狹窄的適應症、禁忌症或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求在使用條件方面發出警告或採取預防措施，或者在進行昂貴的營銷後臨牀試驗時給予批准。此外，管理當局可能不批准標籤要求或允許宣傳的要求，是必要或可取的成功商業化的產品候選人。上述任何一種情況都可能對我們的產品候選者的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大和不利的影響。

此外，監管當局可要求同時批准配套診斷設備。對於我們目前正在開發的產品候選產品，我們認為，基於症狀的診斷，再加上根據臨牀實驗室改進修正案(CLIA)認證的實驗室開發和管理的現有基因測試，足以診斷患者，就LUXTURNA而言，FDA已經允許進行診斷。然而，對於未來的產品候選者，可能需要使用FDA批准的或經FDA批准的診斷測試來診斷患者，或確保在試驗對象中安全有效地使用產品候選產品。FDA稱這種測試為離體配套診斷設備。2014年月31，fda宣佈發佈一份最終的指導文件，描述該機構目前對發展和監管的思考。離體配套診斷設備。最後指南闡明瞭一種政策立場，即當治療產品的安全和有效使用取決於診斷設備時，FDA通常需要在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷設備。最終指南允許同時批准藥物/設備的一般規則有兩個例外，即當治療產品的目的是治療嚴重和危及生命的情況，而沒有替代辦法的情況下，以及當批准的治療劑出現嚴重的安全問題時，並且尚未得到FDA批准或FDA批准的配套診斷測試。目前還不清楚FDA將如何將這一政策應用於我們目前或未來的基因治療產品候選產品。fda是否認為用於診斷患者的基因測試是我們的治療方法？離體伴隨的診斷需要FDA批准或批准，我們可能會面臨重大的延誤或障礙，以獲得批准的BLA為我們的產品候選人。在歐盟，歐洲議會和歐洲理事會關於體外診斷醫療設備的第(EU)2017/746號條例將從2022起適用，並廢除目前適用的規定；條例(歐盟)2017/746將對我們施加額外的義務，可能影響我們在歐盟產品候選人的開發和授權。

即使我們獲得了產品候選產品的監管批准，我們的產品仍將受到監管監管的監督。

LUXTURNA，以及我們獲得監管批准的任何產品候選人，都將在製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、取樣、記錄保存和提交安全和其他後市場信息方面受到持續的監管要求。我們為產品候選人獲得的任何監管許可也可能受到REMS的限制，或作為外國管轄範圍內的同等主管部門，特別是歐洲聯盟委員會(European Commission)的營銷授權條件而施加的具體義務，對可能銷售該產品的已批准用途或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的營銷後測試(包括第4階段)的要求。臨牀試驗，並監測產品的質量、安全性和有效性。例如，在美國，認可的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件和任何產品不符合BLA規範的情況。fda指南建議接受某些類型基因治療的患者進行長達15年的潛在不良事件的隨訪觀察，我們的每一項臨牀試驗都包括15年的長期隨訪階段。認可BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以便對批准的產品、產品標識或製造過程進行某些更改。廣告和宣傳材料必須符合“聯邦食品藥品和化粧品法”和實施條例，除其他可能適用的聯邦和州法律外，還必須遵守FDA的監督和營銷後報告義務。

在歐盟，我們產品的廣告和推廣受歐盟有關醫藥產品推廣、與醫生互動、誤導和比較廣告以及不公平的商業做法的法律管轄。此外，個別歐盟成員國通過的其他法律也可適用於醫藥廣告和推廣。

products. These laws require that promotional materials and advertising for medicinal products are consistent with the product’s Summary of Product Characteristics, or SmPC, as approved by the competent authorities. The SmPC is the document that provides information to physicians concerning the safe and effective use of the medicinal product. It forms an intrinsic and integral part of the marketing authorization granted for the medicinal product. Promotion of a medicinal product that does not comply with the SmPC is considered to constitute off-label promotion. The off-label promotion of medicinal products is prohibited in the EU. The applicable laws at EU level and in the individual EU Member States also prohibit the direct-to-consumer advertising of prescription-only medicinal products. Violations of the rules governing the promotion of medicinal products in the EU could be 這些法例可能會進一步限制或限制向公眾宣傳我們的產品，亦可能限制我們與醫護人員的推廣活動。

此外，產品製造商及其設施還須支付用户費用，並由FDA和其他管理當局進行持續審查和定期檢查，以確保遵守目前的cGMP、要求和遵守在BLA或國外營銷應用程序中所作的承諾。If we, or a regulatory authority, discover previously unknown problems with a product, such as adverse events of unanticipated severity or frequency, or problems with the facility where the product is manufactured or disagrees with the promotion, marketing or labeling of that product, a regulatory authority may impose restrictions relative to that product, the manufacturing facility or us, including requiring recall or withdrawal of the product from the market or suspension of manufacturing.

如果我們不遵守LUXTURNA或任何其他產品經批准後適用的監管要求，管理當局可以：


•	發出警告信，聲稱我們違法；


•	尋求強制令或處以行政、民事或刑事處罰或罰款；


•	暫停或者撤銷監管審批；


•	暫停任何正在進行的臨牀試驗；


•	拒絕批准我們或我們的戰略合作伙伴提交的待批准的BLA或類似的國外營銷申請(或其任何補充)；


•	限制產品的銷售或製造；


•	扣押、扣留產品或者以其他方式要求或者要求從市場上提取或者召回產品的；


•	拒絕準許產品的進出口；或


•	拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。

任何政府對涉嫌違法行為的調查，都可能需要我們花費大量的時間和資源來作出反應，並可能引起負面的宣傳。上述任何事件或處罰的發生，都可能妨礙我們將產品候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA的政策，以及同等的外國監管機構的政策，可能會改變，並可能頒佈更多的政府法規，以防止、限制或延遲對我們產品候選產品的審批。無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來立法或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何我們可能獲得的營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大和不利的影響。

醫藥產品的銷售授權人和製造商在獲得製造和銷售授權之前和之後都要受到歐洲環境管理局和個別歐盟成員國主管當局的全面監管監督。這包括控制對cGMP規則的遵守，cGMP規則控制生產過程的質量控制，並要求文件、政策和程序。我們和我們的第三方製造商將被要求確保我們的所有流程、方法和設備都符合cgmp。如果我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商不遵守歐盟法律和歐盟個別成員國的相關國家法律，在授予營銷授權之前和之後對醫藥產品進行臨牀試驗、製造批准、銷售授權，以及在獲得授權後銷售此類產品，則可能導致行政、民事或刑事處罰。這些懲罰可能包括延誤或拒絕授權進行臨牀試驗或授予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停或市場授權的變更、全部或部分。

暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、操作限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

In addition, EU legislation related to pharmacovigilance, or the assessment and monitoring of the safety of medicinal products, provides that EMA and the competent authorities of the EU Member States have the authority to require companies to conduct additional post-approval clinical efficacy and safety studies. The legislation also governs the obligations of marketing authorization holders with respect to additional monitoring, adverse event management and reporting. Under the pharmacovigilance legislation and its related regulations and guidelines, we may be required to conduct a burdensome collection of data regarding the risks and benefits of marketed products and may be required to engage in ongoing assessments of those risks and benefits, including the possible requirement to conduct additional clinical studies, which may be time-consuming and expensive and could impact our profitability. Non-compliance with such obligations can lead to the variation, 暫停或撤銷銷售授權或處以罰款或其他執行措施。

在一個技術日新月異的環境中，我們面臨着巨大的競爭，我們的競爭對手有可能在我們面前獲得監管批准，或開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況以及我們成功地推銷我們的產品和產品或使其商業化的能力產生不利影響。

We are aware of companies focused on developing AAV gene therapies in various indications, including Adverum Biotechnologies, Inc., Applied Genetic Technologies Corporation, Asklepios BioPharmaceutical, Inc., Audentes Therapeutics, Inc., AveXis, Inc., Abeona Therapeutics Inc., BioMarin Pharmaceutical Inc., GenSight Biologics SA, Horama SAS, Lysogene SAS, MeiraGTx Limited, Nightstar Therapeutics PLC., REGENXBIO, Inc., Solid Biosciences, Inc., Ultragenyx Pharmaceuticals, Inc., uniQure N.V. and Voyager Therapeutics, Inc., as well as several companies addressing other methods 用於傳遞或修飾基因並調節基因表達。競爭對手在基因治療技術上的任何進步都可能被用來開發能夠與LUXTURNA和我們的任何產品候選產品競爭的療法。

對於LUXTURNA和我們的臨牀產品候選產品，主要競爭對手包括：

•

LUXTURNA而其他經批准的藥物則不適用於RPE 65-介導的IRD、第二視力醫療產品公司已獲得FDA和其他外國監管機構的批准，生產一種視網膜假體醫療設備，該設備正在銷售給光感有限或沒有光感的RP患者。Retina種植公司的另一種視網膜假體醫療設備已從其通知的機構獲得CE合格證書，並同樣用於致盲患者。Novelion治療公司(正式的QLT公司)完成了維生素A衍生物治療RP和LCA的1b期臨牀試驗。在基因治療領域，某些公司和幾個學術機構已經或計劃進行涉及以下方面的臨牀試驗：RPE 65-基於產品的候選產品，包括MeiraGTx和Horama SAS。到目前為止，這些組織中沒有一個完成了涉及注射第二隻眼睛的試驗，也沒有啟動第三階段的試驗。


•	SPK-CHM.我們知道夜星治療公司正在開發一種基於AAV的治療脈絡膜血癥的基因療法。夜星治療公司在美國和歐洲聯盟獲得了治療脈絡膜血癥的候選產品，並宣佈計劃在2018上半年開始第三階段的試驗。


•	SPK-FIX.血友病B患者通常由多家公司生產的各種血漿衍生、重組或長效產品治療，包括輝瑞公司(Pfizer Inc.)或輝瑞公司(Pfizer Inc.)。許多其他公司正在開發治療血友病B的基因療法，包括Shire PLC、Sangamo生物科學公司、Freeline治療學公司和UniQure N.V.。

•

SPK-FVIII.中度至重度血友病A的護理標準是靜脈注射因子VIII蛋白或其衍生物。The main competitors with product candidates under development, or approved, to treat hemophilia A include BioMarin Pharmaceutical Inc., Ultragenyx Pharmaceuticals, Inc., in collaboration with Bayer HealthCare, Shire PLC, uniQure N.V., Sangamo Biosciences, Inc. in collaboration with Pfizer, Telethon Institute for Gene Therapy in collaboration with Bioverativ, Inc., Novo Nordisk A/S, Roche Holding AG, and Sanofi.

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與其戰略夥伴，擁有大量的財政、技術和其他資源，例如更大的研究和開發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭者手中。如果競爭對手開發和商業化比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強有力的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的產品或產品候選人不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的產品或產品候選人。

此外，由於我們的專利權到期或被成功質疑，我們可能會面臨更多關於與競爭對手產品有關的專利的有效性和(或)範圍的訴訟。我們的競爭對手的產品的供應可能限制我們開發和商業化的任何產品的需求，以及我們能夠收取的價格。

即使我們從FDA獲得並保持對產品候選人的批准，我們也可能永遠無法獲得美國以外的產品候選人的批准，這將限制我們的市場機會，並對我們的業務產生不利影響。

食品和藥物管理局批准在美國的產品候選人並不能確保其他國家或管轄區的管理當局批准這類產品候選人，而由一個外國管理當局的批准並不能確保得到其他國家的管理當局或林業發展局的批准。在美國境外銷售我們的產品候選人，將受到外國監管機構關於臨牀試驗和營銷批准的要求的約束。即使FDA批准了產品候選產品的市場推廣，外國的類似監管機構也必須批准這些國家的產品候選產品的製造和營銷。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同、比美國更繁重的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，產品候選人必須獲得批准才能在該國銷售。在某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也須經批准。我們已經提交併驗證了LUXTURNA的MAA到EMA，並打算提交給我們在歐盟的產品候選人，但根據EMA的意見獲得歐盟委員會的批准是一個漫長而昂貴的過程。即使產品候選產品獲得批准，fda或歐盟委員會(EuropeanCommission)(視情況而定)也可能限制產品銷售的適應症，要求在產品標籤上進行廣泛的警告，或需要昂貴和耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。

美國和歐盟以外的國家的監管機構也有批准產品候選產品的要求，在這些國家的市場營銷之前，我們必須遵守這些要求。獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管要求，可能會給我們造成重大的延誤、困難和成本，並可能延誤或阻止我們在某些國家引進產品候選產品。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不被其他國家的管理當局所接受。此外，我們的任何產品候選產品的監管審批可能會被撤銷。如果我們不遵守規管規定，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮產品候選人市場潛力的能力將會受到損害，而我們的業務、財務狀況、經營結果和前景也會受到不利影響。

與LUXTURNA商業化相關的風險，以及我們獲得市場認可的產品候選產品

如果我們無法擴大我們的市場開發能力，或與第三方達成協議，以銷售和銷售任何我們獲得營銷許可的產品，我們可能無法產生任何產品收入。

為了成功地將我們的開發計劃所產生的任何產品商業化，我們需要繼續擴大我們的市場開發能力，無論是我們自己還是與其他人一起。開發我們自己的市場開發努力是，並將繼續，昂貴和耗時，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能確定我們能否成功地發展這一能力。

我們已與輝瑞公司合作開發和商業化斯普克-菲X產品候選品用於治療血友病B，根據該產品，輝瑞將使此類產品候選產品商業化，我們將有資格為根據該協議開發的任何產品獲得特定的里程碑付款和特許權使用費。We have entered into a license and commercialization agreement with Novartis for the development and commercialization of investigational voretigene neparvovec outside the United States, and we are eligible to receive specified milestone payments and royalties pursuant to that agreement. We may enter into collaborations regarding other of our product candidates with other entities to utilize their established marketing and distribution capabilities, but we may be unable to enter into such agreemen

如果有優惠條件的話。如果任何目前或未來的合作者不投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法獨自發展必要的能力，我們將無法創造足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與目前擁有廣泛、經驗豐富和資金充足的醫療、營銷和銷售業務的許多公司競爭，以招聘、僱用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們也面臨着競爭，在我們尋找第三方協助我們的銷售和市場努力，我們的產品候選人。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行市場和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

如果我們的產品候選人的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們的研究和產品開發的重點是治療嚴重的遺傳和孤兒疾病。我們對患有這些疾病的人的數量，以及那些有可能從我們的產品候選者治療中受益的人的子集的理解，都是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地方的病人人數可能低於預期，在其他方面可能無法用我們的產品進行治療，或病人越來越難以辨認和接觸，所有這些都會對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生不利影響。

此外，有幾個因素可能會導致實際的病人接受其他潛在產品的數量低於潛在的可尋址市場。這些問題包括在許多不發達市場上缺乏新療法的廣泛供應和有限的補償。此外，疾病進展到治療時間的嚴重程度，特別是在某些退化的情況下，很可能會減少因細胞死亡而引起的基因治療所帶來的治療效益。最後，某些患者的免疫系統可能會阻止某些基因治療產品成功地傳遞到目標組織，從而限制治療結果。

政府的價格管制或價格管制的其他改變，可能會限制我們將來可能批准的任何產品候選人收取的費用，這會對我們的收入和經營結果造成不利影響。

我們預計，在美國和國際上，藥品的覆蓋面和報銷可能受到越來越多的限制。醫療保健成本的不斷上升，給醫療行業帶來了更大的降低成本的壓力。特別是，公眾對藥品批發價格進行了更嚴格的審查，這種價格在美國和國外繼續受到激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方支付者已經提出了醫療改革和降低成本的建議。A number of federal and state proposals to control the cost of health care, including the cost of drug treatments, have been made in the United States. Specifically, there have been several recent United States Congressional inquiries and proposed federal and state bills designed to, among other things, bring more transparency to drug pricing, review the relationship between pricing and manufacturer patient programs and reform government program reimbursement methodologies for drugs.At least seven states have passed legislation related to drug price transparency and many others have pending legislation. In addition, there have been proposals to impose federal rebates on Medicare Part D drugs, which would require federally-mandated rebates on either all drugs dispensed to Medicare Part D beneficiaries or on only those drugs dispensed to certain groups of lower income beneficiaries. In some international markets, the government controls 定價，這會影響藥品的盈利能力。現行的政府法規和未來可能的醫療立法可能會影響到第三方支付人的醫療保險和報銷，這可能會使我們獲得營銷許可的任何產品都不具有商業可行性，或者可能會對我們預期的未來收入和毛利潤產生不利影響。

我們無法預測我們的業務可能受到這些或其他未來立法或監管發展的影響。不過，未來的價格管制或其他價格管制的改變，或與藥物定價有關的負面宣傳，一般都會限制我們日後產品的收費水平，從而對我們的預期收入及營運結果造成負面影響。

新批准產品的保險範圍和報銷狀況不確定。如果我們的產品得不到或保持足夠的覆蓋範圍和補償，如果獲得批准，可能會限制我們銷售這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們預計單一的基因治療產品的使用成本會很高。我們預計，政府和私人支付者的醫療保險和報銷將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，任何產品候選產品的銷售，如果獲得批准，將在很大程度上取決於在國內和國外，這類產品候選人的價格將在多大程度上由健康維護、管理護理、藥房福利和類似的醫療管理機構支付，或者將由政府當局、私營醫療保險公司和其他第三方支付方償還。第三方付款人的承保範圍和補償可能取決於幾個因素，包括第三方付款人確定某一產品的用途是：


•	保健計劃下的有保障福利；


•	安全、有效和醫療必要；


•	適合特定病人；


•	成本效益；及


•	既不是實驗性的也不是調查性的。

從第三方付費者獲得產品的覆蓋和補償是一個耗費時間和成本高昂的過程，這可能要求我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。我們可能無法提供足夠的數據，以獲得接受的保險和償還。

在第三方覆蓋範圍和新批准的產品的補償方面存在着很大的不確定性，包括潛在的一次性基因療法。在美國，第三方支付者，包括醫療保險和醫療補助計劃等政府支付者，在決定新藥和生物製品的覆蓋和補償程度方面發揮着重要作用。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何制定他們的覆蓋範圍和補償政策的模式。目前，沒有基因治療產品已批准覆蓋和補償，負責管理醫療保險計劃的CMS。我們不能保證，醫療保險或醫療補助將覆蓋我們批准的產品，或提供足夠的補償，以實現我們的投資回報。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更加保守。例如，一些癌症藥物已在美國獲得批准償還，而在某些歐盟成員國尚未獲準報銷。很難預測第三方付款人將決定我們的產品的覆蓋範圍和補償，我們獲得營銷許可。

在美國以外的國家，國際業務通常受到政府廣泛的價格控制和其他市場監管的制約，而歐盟、加拿大和其他國家日益強調控制成本的舉措，可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，醫療產品的價格受制於作為國家衞生系統一部分的不同價格控制機制。在美國以外的許多國家，在批准產品後，也可能需要相當長的時間才能確保這類產品的定價和補償。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行決定醫療產品的價格，但監督和控制公司的利潤。額外的外國價格控制或其他價格管制的改變可能限制我們能夠對我們的產品和產品的選擇收取的費用。因此，在美國以外的市場，我們產品的償還額可能比美國減少，而且可能不足以產生商業上合理的產品收入。

Moreover, increasing efforts by government and third-party payers in the United States and abroad to cap or reduce healthcare costs may cause such organizations to limit both coverage and the level of reimbursement for new products approved and, as a result, they may not cover or provide adequate payment for our product and product candidates. payers increasingly are considering new metrics as the basis for reimbursement rates, such as ASP, AMP, and Actual Acquisition Cost.基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已開始調查購置成本數據以確定醫療補助償還率，CMS已開始至少每月公佈國家藥品平均採購成本和國家平均零售價格數據。因此，很難預測這些不斷變化的償還指標對支付方是否願意覆蓋我們獲得營銷批准的任何產品的影響。我們期望在任何產品的銷售過程中都會遇到定價壓力，這些產品是我們獲得市場認可的，原因是醫療保健管理的趨勢、衞生維護機構的影響力不斷增強以及立法上的新變化。醫療費用，特別是處方藥、外科手術和其他治療的下降壓力已經變得非常嚴重。因此，對我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

在歐盟，每個歐盟成員國可限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫藥產品的範圍，並可控制在其領土上銷售的人用醫藥產品的價格。因此，在歐盟成員國收到營銷授權後，申請人必須通過任何申請途徑，與各歐盟成員國的主管定價當局進行定價討論和談判，一些歐盟成員國實行肯定和否定的清單制度，只有在商定償還價格後才能銷售產品。批准藥品的具體價格，或者可以採用直接或間接控制公司利潤的制度，將該藥品投放市場。醫療費用，特別是處方藥的下降壓力已經變得更加嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，我們可能會面對競爭，我們的產品候選人來自價格較低的產品在外國，對藥品實行價格控制。

然而，在包括英國、法國、德國、愛爾蘭、意大利和瑞典在內的一些歐盟成員國，醫藥產品的HTA正日益成為定價和報銷程序的一部分。HTA是程序

根據這些評估，在個別國家的國家醫療系統中使用某一特定藥物對公共健康的影響、治療的影響以及經濟和社會影響。hta一般側重於個別醫藥產品的臨牀療效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它們對保健系統的潛在影響。與市場上的其他治療方案進行比較。HTA在特定醫藥產品上的結果往往會影響個別歐盟成員國主管當局對這些醫藥產品的定價和報銷地位，具體醫藥產品的HTA對定價和報銷決定的影響程度因歐盟成員國而異。此外，根據關於病人在跨境醫療保健中的權利的適用的第2011/24/EU號指令，在個別歐盟成員國建立了一個由負責HTA的國家當局或機構組成的自願網絡，該網絡的目的是促進和支持有關hta的科學信息的交流，這可能導致協調在進行hta時所考慮的標準。歐盟成員國之間的高質量貿易協定以及定價和償還決定，可能對至少一些歐盟成員國的價格產生不利影響。

與基因測試相關的倫理、法律和社會問題可能會減少對LUXTURNA或任何其他基因治療產品的需求，而這些產品我們都獲得了市場的認可。

我們預計在接受某些基因治療之前，病人必須接受基因測試。基因測試令人關注基因測試所提供的資料是否能得到適當的運用和保密。用於評估一個人患慢性疾病的可能性的基因測試已經引起了公眾對保護基因信息隱私的必要性的關注。例如，有人表示關切的是，保險公司和僱主可能利用這些測試來根據遺傳信息進行歧視，從而造成阻礙消費者接受基因檢測的障礙。這可能導致政府當局限制基因檢測，或要求限制或規範基因檢測的使用，特別是對無法治癒的疾病。這些情況中的任何一種都會減少對LUXTURNA或任何其他產品的需求，這些產品我們都獲得了市場的批准。

我們的任何產品候選人的商業成功，如果獲得批准，將取決於它的市場接受程度的醫生，病人，第三方付款人和其他在醫學界。

Even with the requisite approvals from FDA in the United States, EMA in the EU and other regulatory authorities internationally, the commercial success of any products for which we obtain marketing approval will depend, in part, on the acceptance of physicians, patients and health care payers of gene therapy products in general, and our product candidates in particular, as medically necessary, effective, safe, and cost-effective.我們商業化的任何產品都可能得不到醫生、病人、醫療服務提供者/付費人和其他醫學界的認可。如果這些產品沒有達到足夠的接受水平，我們可能不會產生大量的產品收入，也可能無法盈利。我們獲得市場批准的任何產品的基因治療產品的市場接受程度將取決於以下幾個因素：


•	臨牀試驗和隨後在市場上證明的此類產品的有效性和安全性；


•	這類產品相對於替代療法的潛在優勢和可感知的優勢；


•	相對於替代療法的治療費用；


•	FDA或歐盟委員會批准該產品的臨牀適應症；


•	病人對基因分型的認識和尋求的意願；


•	醫生是否願意開新的療法；


•	目標人羣願意嘗試新的治療方法；


•	任何副作用的發生率和嚴重程度；


•	FDA、EMA或其他監管機構的產品標識，包括產品批准的標籤中所包含的任何限制或警告；


•	相對方便和易於管理；


•	營銷和分銷支持力度；


•	競爭性產品的市場推出時機；


•	宣傳我們的產品或競爭產品和處理；


•	對基因治療的倫理、社會和法律關切，從而產生限制或禁止我們的產品的額外規定；以及


•	足夠的第三方支付人的保險和補償。

即使一個潛在的產品在臨牀試驗中顯示出有利的利益/風險狀況，市場對該產品的接受程度直到它推出後才會被完全瞭解。

我們的基因治療方法是利用從病毒中提取的載體，這些載體可能被認為是不安全的，或者可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強基因治療的監管審查可能會損害公眾對我們產品和產品候選產品安全性的認識，並對我們開展業務或為我們的產品候選人獲得監管批准的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新的技術，除美國迄今批准用於遺傳病的LUXTURNA外，沒有任何基因治療產品，歐盟迄今只批准了兩種用於遺傳病的基因治療產品。公眾的看法可能受到基因治療不安全的説法的影響，基因治療可能得不到公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於那些專門治療我們的產品和產品候選人所針對的遺傳病的醫生，如果獲得批准，他們將處方涉及使用我們的產品和產品候選品的治療，如果獲得批准，將取代或補充他們熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府規管或負面的民意會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成不利影響，並可能會延誤或削弱我們的產品候選者的發展和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了一些廣為人知的不良事件，包括在其他使用其他載體的試驗中所見的白血病和死亡病例。在我們的臨牀試驗中，或涉及基因治療產品或競爭對手產品的其他臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，即使最終不能歸因於相關的產品候選產品，以及由此產生的宣傳，都可能導致政府監管的增加，公眾對我們產品候選人的不良看法，我們的產品候選產品的測試或批准可能受到監管方面的延遲，對那些獲得批准的產品候選人實施更嚴格的標籤要求，以及減少對LUXTURNA和任何其他產品的需求，我們獲得市場的批准。

如果我們獲得批准將美國以外的任何產品候選產品商業化，特別是在歐盟，那麼與國際業務有關的各種風險可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

我們預計，在美國以外的任何產品候選產品商業化時，我們將面臨更多的風險，包括：


•	外國藥品和生物製品審批的不同監管要求；


•	減少對知識產權的保護；


•	關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；


•	經濟疲軟，包括通貨膨脹，或政治不穩定，特別是外國經濟和市場；


•	對在國外生活或旅行的僱員遵守税收、就業、移民和勞動法；


•	外幣波動，這可能導致業務費用增加，收入減少，以及在另一國家開展業務的其他義務；


•	勞動力不穩定的國家比美國更普遍的勞工動盪；


•	影響國外原材料供應或製造能力的任何事件造成的生產短缺；


•	地緣政治行動造成的商業中斷，包括戰爭和恐怖主義或包括地震、颱風、洪水和火災在內的自然災害。

與第三方有關的風險

我們過去已經進入，將來也可能加入到與第三方的合作中，開發或商業化產品的候選產品。如果這些合作不成功，我們的業務就會受到不利影響。

我們已與第三方簽訂了許可和合作協議，包括我們與輝瑞的合作協議，以開發和商業化SPK-FIX我們與諾華公司簽訂了在美國以外地區開發和商業化VORISY基因neparvovec的許可和商業化協議。我們將來可能會有更多的合作。我們有限的控制資源的數量和時間，我們的合作者致力於開發或商業化我們的產品候選人。我們能否從這些安排中獲得收入，將取決於我們和我們的合作者能否成功地履行這些安排中分配給我們每個人的職能。此外，我們的合作者有能力放棄研究或開發項目並終止適用的協議。此外，我們的合作者對任何臨牀試驗的不成功結果都可能損害公眾對我們基因治療平臺的認識和前景。

我們與輝瑞的全球合作協議(我們於#date0#加入，並於2016年6月修訂，並於11月2017進一步修訂)涉及治療產品候選產品的開發和商業化。

血友病B。我們於2018與輝瑞達成供應協議，向輝瑞供應一批spk-9001藥物產品. 在這一合作下，我們通過完成第1/2階段的試驗來維持臨牀發展的責任。此後，輝瑞公司負責進一步的臨牀開發，尋求監管批准和商業化。

我們與諾華簽訂的許可和商業化協議(我們於2018加入該協議)涉及到在美國以外地區開發和商業化伏拉替基因neparvovec。根據這一協議，我們授予諾華在美國以外的人類身上開發和商業化沃利蒂金neparvovec的專有權利和許可。我們仍有責任尋求EMA對LUXTURNA的監管批准，諾華公司則負責在美國和歐盟以外尋求有關VOLITY基因nevovec的監管批准。If Novartis fails to devote sufficient financial and other resources to the future development and commercialization of voretigene neparvovec outside the United States, the development and commercialization of voretigene neparvovec outside of the United States could be delayed or could fail, which would result in a delay of receiving milestone payments or royalties with respect to voretigene neparvovec or in our not receiving milestone payments or royalties 諾華有權在一年前書面通知我們後的任何時間終止許可協議。Novartis also may terminate the license agreement in the event there is an uncured material breach of our supply agreement by us, resulting in Novartis taking over manufacturing of voretigene neparvovec, or in the event we undergo a change of control. In addition, if Novartis takes over manufacturing of voretigene neparvovec because of our uncured material breach of the supply agreement, the royalties we receive under the license agreement 如果諾華公司在任何時候終止我們的協議，因為供應協議的重大違約或任何其他原因，這將推遲或阻止我們進一步發展和商業化沃蒂安基因neparvovec，可能會對我們的業務造成重大損害，並可能加速我們對額外資本的需求。

我們將來可能會與第三方進行更多的合作。我們與包括輝瑞和諾華在內的合作者的關係，以及我們今後的任何合作，都可能構成若干風險，包括：


•	協作者在確定他們將適用於這些合作的努力和資源方面有很大的酌處權；


•	合作者不得按預期履行其義務；


•	在我們的合作下，我們可能不會達到任何里程碑，或收到任何里程碑付款，包括我們期望達到或收到的里程碑和/或支付；


•	我們的合作者可能達不到銷售目標，我們也可能得不到基於我們合作者的銷售的大量版税；


•	作為這些合作的一部分進行的臨牀試驗可能不會成功；


•	合作者不得根據臨牀試驗結果、合作者的戰略重點的變化或現有資金或外部因素，如收購，轉移資源或創造相互競爭的優先事項，從事任何獲得監管批准或選擇不繼續或不延長開發或商業化方案的產品候選人的開發和商業化；


•	合作者可以推遲臨牀試驗，提供臨牀試驗經費不足，停止臨牀試驗或者放棄產品候選品，重複或者進行新的臨牀試驗，或者要求新的產品候選製劑進行臨牀試驗；


•	我們可能無法或可能受到限制，無法披露關於在合作下正在開發或商業化的產品候選產品的某些信息，因此，我們向我們的股東通報這類產品候選人的地位的能力可能有限；


•	如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發或能夠在經濟上更具吸引力的條件下商業化，合作者可以獨立開發或與第三方一起開發或開發與我們的產品候選人直接或間接競爭的產品；


•	與我們合作開發的產品候選人可能被我們的合作者視為與他們自己的產品候選人或產品競爭，這可能導致合作者停止將資源用於產品候選人的商業化；


•	對我們的一個或多個獲得監管批准的產品候選人擁有市場營銷和分銷權的合作者，可能沒有為任何此類產品候選人的營銷和分銷投入足夠的資源；


•	與合作者的分歧，包括在所有權、合同解釋或任何產品候選人優先開發過程上的分歧，可能導致此類產品候選人的研究、開發或商業化的拖延或終止，可能導致我們對這類產品候選人承擔更多責任，或可能導致訴訟或仲裁，其中任何一種都將耗費時間和代價；


•	合作者可能不適當地維護或維護我們的知識產權，也可能利用我們的專有信息引起可能危及或使我們的知識產權或專有信息失效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟；


•	在根據我們的合作開發的知識產權所有權方面可能出現爭議；


•	合作者可能侵犯第三方的知識產權，使我們面臨訴訟和潛在責任；


•	合作可能會被終止，以方便合作者，如果終止，我們可能需要籌集更多的資本，以進一步發展或商業化的適用的產品候選。

如果我們的合作不能導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的合作者之一終止了與我們的協議，我們可能不會在合作下獲得任何未來的研究資金或里程碑或版權費。如果我們得不到這些協議所期望的資金，我們的產品候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的產品候選人。此外，如果我們的合作伙伴之一終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商界和金融界對我們的看法可能受到不利影響，我們的合作者在產品開發、監管批准和商業化以及他們的業務、經營結果和財務狀況方面都可能受到類似的風險，如果他們遇到任何風險的話。這些風險可能會對我們的合作產生不利影響。

我們將來可能會決定與製藥和生物技術公司合作，為我們的產品候選產品開發和潛在的商業化。這些關係，或類似關係，可能要求我們承擔非經常性和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨重大的競爭，談判過程既費時又複雜。我們能否達成一項明確的合作協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評估。如果我們授權產品候選人的權利，我們可能無法實現這些交易的利益，如果我們不能成功地將他們與我們現有的業務和公司文化。

我們可能不能成功地找到戰略合作者，繼續開發我們的某些產品候選人，或成功地在市場上商業化或競爭某些跡象。

我們可能尋求發展戰略夥伴關係，以發展我們的某些產品候選人，或商業化我們的某些產品和產品候選產品，由於開發產品候選人所需的資本成本或製造限制。我們可能無法成功地為我們的產品或產品候選人建立這樣的戰略夥伴關係或其他替代安排，因為我們的研究和開發管道可能不夠，我們的產品候選方可能被認為處於合作努力發展階段的過早，或者第三方可能認為我們的產品候選方沒有必要的潛力來證明安全和有效。此外，根據現有的合作協議，我們可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂未來的協議。例如，在我們與輝瑞公司的合作下，我們直接或間接參與與第九因子基因治療產品競爭的某些活動的能力受到某些限制。我們不能肯定，在一項戰略性交易或許可證之後，我們將取得一項經濟利益，證明這種交易是正當的。

如果我們不能及時、以可接受的條件或根本不能夠與合適的合作者達成協議，我們可能不得不限制產品候選人的開發，減少或推遲其開發計劃，推遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，並自行承擔開發或商業化活動。如果我們選擇自行資助發展或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專門知識和額外資本，而這些可能是我們無法接受的，也可能是根本無法獲得的。如果我們不能進行合作，並且沒有足夠的資金或專門知識來承擔

必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步發展我們的產品候選人，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到重大和不利的影響。

與製造有關的風險

基因治療是一種新的、複雜的、難以製造的治療方法。我們可能會遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃的延誤或其他不利影響我們的業務。

我們在2014完成了我們自己的生產設施的建設，我們在經營這個工廠時可能會遇到困難。我們用於生產LUXTURNA和我們的產品候選產品的製造工藝是複雜的、新穎的，並且僅在美國的LUXTURNA中被證實用於商業用途。有幾個因素可能造成生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業中斷、人為錯誤或我們供應商業務的中斷。

我們的產品和產品的候選產品需要比大多數化學藥品更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同的是，像我們這樣的生物的物理和化學特性一般不能完全被描述。因此，對成品的測試可能不足以確保產品按預期的方式執行。因此，我們採用多個步驟來控制我們的生產過程，以確保產品或產品的候選嚴格和一致地符合該過程。製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，也可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量失敗、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到問題，以達到足夠的數量和質量的臨牀級材料，符合fda，epa或其他適用的標準或規格，以一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外國監管機構可能要求我們在任何時候提交任何批次批准產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能要求我們在批准其釋放之前不進行大量分銷。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能導致產品不可接受的變化，從而導致批量失敗或產品召回。我們過去經歷過很多失敗，而且沒有任何保證我們將來不會經歷這樣的失敗。大量失敗或產品召回可能導致我們推遲產品的發佈或臨牀試驗，這可能會對我們造成代價，並以其他方式損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們還可能在僱用和留住操作我們的生產過程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員方面遇到困難，這可能導致我們的生產出現延誤，或難以保持符合適用的監管要求。

我們生產過程或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴，包括大型製藥公司和學術研究機構的不那麼有吸引力的合作者，這可能限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。我們生產過程或設備中的問題也可能限制我們滿足LUXTURNA市場需求的能力，或任何我們可能獲得營銷批准的產品候選人，以及履行我們對諾華公司的供應義務的能力。Under our supply agreement with Novartis, we have agreed to provide all of the commercial supply of LUXTURNA required by Novartis, subject to certain conditions. If we are unable to produce enough product to meet the required demand, or if the product we produce does not satisfy the quality standards set forth in the supply agreement, Novartis may be able to manufacture LUXTURNA, terminate our license agreement and/or pay 降低LUXTURNA的版税。雖然我們已經為LUXTURNA在美國的商業發行製造了足夠的供應，但我們可能無法制造足夠的供應來長期繼續商業銷售。

生產過程中的中斷可能會延誤或破壞我們的商業化努力。

我們的gmp製造工廠於2017年月日被美國食品及藥物管理局批准用於工業生產LUXTURNA。還必須從歐盟成員國的適當管理當局獲得製造授權。作為一個獲得批准的設施，我們將需要繼續確保我們的所有流程、方法和設備符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP的規定，我們在與這些第三方合作糾正違規行為時，或者在我們努力確定合適的替代供應商、合同實驗室或供應商時，可能會在製造過程中遇到延誤或中斷。cGMP要求控制製造過程的質量控制和文件、政策和程序。在遵守cGMP的過程中，我們有義務在生產、記錄和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們不遵守這些要求，我們將受到可能的管制行動，並可能不被允許出售任何產品，我們可以開發。

我們可以依靠CHOP和其他第三方來進行我們產品製造的各個方面，而這些第三方的表現可能並不令人滿意。

While we expect to produce our commercial supply of LUXTURNA at our own facility, we may rely on CHOP for the production of certain of our clinical trial materials and, therefore, we can control only certain aspects of their activities. We currently have a manufacturing agreement with CHOP, which provides for continued production of product candidates for our current and future early stage clinical trials. Under certain circumstances, CHOP有權終止與我們的協議。如果我們需要作出替代安排，這可能會推遲我們的產品開發活動。我們對某些製造活動的依賴，將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必要規定的責任。如果CHOP未能成功地履行其合同職責，未能按照監管要求滿足預期的截止日期或生產我們的產品候選產品，或者如果我們與CHOP之間存在分歧，我們將無法完成或可能延遲完成支持今後IND提交的臨牀前研究和批准我們的產品候選人所需的臨牀試驗。在這種情況下，我們可能需要建立適當的第三方替代關係，這種關係可能不易獲得或以可接受的條件進行，這將在我們的產品候選人批准之前造成額外的延遲或增加費用，從而對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

除了CHOP之外，我們還依賴更多的第三方來製造LUXTURNA的成分和我們的產品候選產品，並進行質量測試，而對這些第三方的依賴會帶來風險，如果我們自己製造產品候選產品，我們將不會受到這些風險的影響，包括：


•	減少對製造活動某些方面的控制；


•	終止或不延長與第三方簽訂的製造和服務協議，其方式或時間對我們來説是昂貴或有害的；以及


•	我們的第三方製造商和服務提供商的經營受到與我們的業務或業務無關的條件的幹擾，包括製造商或服務提供商的破產。

這些事件中的任何一個都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管批准，或影響我們成功地將未來產品候選產品商業化的能力。其中一些事件可作為FDA在外國管轄範圍內採取行動或相應主管當局採取行動的基礎，包括禁制令、召回、扣押或完全或部分暫停產品製造。

如果不遵守現行的監管要求，我們可能會暫停生產，或採取昂貴或耗時的補救措施。

在批准銷售的產品後，監管當局可隨時對該產品的製造設施進行審計。如果任何這類檢查或審計發現沒有遵守適用的條例，或者如果產品規格或適用的條例被違反而獨立於這種檢查或審計之外，有關的管理當局可能要求採取補救措施，這些措施可能代價高昂或耗時，可能包括暫時或永久中止臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉製造設施。任何這種補救措施都會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

如果我們不遵守適用的cgmp法規，fda和外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新產品候選申請，或暫停或撤銷預先存在的批准。這種情況可能會使我們的業務、財務狀況、經營結果和前景受到重大損害。

Additionally, if supply from our facility is interrupted, there could be a significant disruption in commercial supply of LUXTURNA or any other product for which we obtain marketing approval, and in clinical supply for our product candidates. This also could affect our ability to meet our supply obligations under our agreement with Novartis. We currently do not have a backup manufacturer for commercial supply of LUXTURNA and have 有限的生產能力，為臨牀試驗供應我們的產品候選。另一家制造商需要通過提交監管文件來獲得資格，這可能導致進一步的拖延。如果依賴一家新制造商進行商業生產，監管當局也可能需要額外的臨牀試驗。轉換製造商可能涉及大量的成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延誤。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

因為我們目前依賴於CHOP和其他第三方來製造我們的某些產品候選產品並進行質量測試，而且因為我們與各種組織和學術機構合作以獲得這一進展。

在我們的基因治療平臺上，我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分方式是在開始研究或披露專有信息之前，與我們的合作者、顧問、僱員和顧問簽訂保密協議，並在適用的情況下與我們的合作者、顧問、僱員和顧問簽訂物質轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同規定，但分享商業機密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被競爭對手所知、無意中被納入他人的技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上是基於我們的技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

儘管我們努力保護我們的商業機密，我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，或者通過違反這些協議、獨立開發或由第三方公佈包括我們的商業機密在內的信息。競爭對手發現我們的商業祕密會損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

我們生產過程中的任何污染、原材料短缺或我們的任何主要供應商未能交付必要的部件，都可能導致我們臨牀開發或營銷計劃的延誤，並對我們履行對諾華公司的供應義務的能力產生不利影響。

鑑於生物製劑製造的性質，存在污染的風險。任何污染都會對我們按時生產產品候選產品的能力產生實質性的負面影響，因此，可能會損害我們的運營結果並造成聲譽損害。

我們製造過程中所需的一些原材料和其他部件都是從生物源中提煉出來的。這些原料很難採購，可能會受到污染或召回。A material shortage, contamination, recall or restriction on the use of biologically derived substances in the manufacture of our product or product candidates could adversely impact or disrupt the commercial manufacturing or the production of clinical material, which could materially and adversely affect our development and commercialization timelines and our business, financial condition, results of operations and prospects and could adversely affect our ability to meet our supply obligations to Novartis.

產品供應或庫存損失的中斷可能會對我們的經營結果和財務狀況產生不利影響。

LUXTURNA和我們的產品候選產品是使用技術複雜的工藝製造的，需要專門的設施、高度特定的原材料和其他生產限制。這些過程的複雜性，以及政府對我們產品的製造和儲存的嚴格標準，使我們面臨生產風險。雖然在臨牀試驗或商業化中發佈的產品批次都要經過樣品測試，但有些缺陷只能在產品發佈後才能識別出來。此外，工藝偏差或批准的工藝變更的意外影響可能導致這些中間產品不符合穩定性要求或規格。我們的產品和產品的候選產品必須在一定的温度範圍內儲存和運輸。如果這些環境條件偏離，我們的產品和產品的剩餘保質期可能會受到損害，或者它們的有效性和安全性會受到不利影響，使它們不再適合使用。

生產和銷售困難的發生或懷疑發生可能導致庫存損失，在某些情況下還可能導致產品召回，從而造成聲譽損害和產品責任風險。對任何已查明的問題進行調查和補救可能導致生產延誤、大量費用、銷售損失和新產品推出的延誤。任何中斷的成品供應或損失都會妨礙我們及時分發產品和滿足客户需求的能力。任何未預見到的產品儲存失敗或供應損失都可能延誤我們的臨牀試驗，就LUXTURNA或我們任何可能獲得批准的產品候選產品而言，都會導致我們的市場份額喪失，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

與我們的業務運作有關的風險

我們可能無法成功地確定或發現更多的產品候選人，也可能無法利用那些可能帶來更大商業機會或更有可能獲得成功的項目或產品候選人。

我們的業務的成功取決於我們基於基因治療平臺識別、開發和商業化產品候選人的能力。確定新產品候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。雖然我們的某些產品候選人目前正在臨牀或臨牀前的發展，我們可能無法確定其他潛在的產品候選人臨牀發展，由於以下幾個原因。例如，我們的研究在確定潛在產品候選人方面可能不成功，或者我們的潛在產品候選人可能有有害的一面。

影響，可能在商業上不可行的製造，或可能具有其他特點，可能使產品無法銷售或不可能獲得營銷批准。

此外，由於我們的資源有限，我們可能放棄或推遲對某些項目或產品候選人的機會的追求，或為了後來證明具有更大商業潛力的跡象。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不準確地評估某一特定產品候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排，放棄該產品候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對該產品候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。或者，我們可以將內部資源分配給治療領域的產品候選人，在該領域中，加入夥伴關係安排會更有利。

如果這些事件發生，我們可能被迫放棄對某一特定產品候選人的開發努力，或未能開發出可能成功的產品候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們未來的成功取決於我們是否有能力留住關鍵的員工、顧問和顧問，以及吸引、留住和激勵合格的人才。

我們依賴我們的執行小組成員，他們的服務的喪失可能對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已與每名行政人員訂立僱傭協議，但任何一名行政人員都可以隨時離職，因為我們所有僱員都是“隨意”的僱員。我們沒有任何員工的“關鍵人物”保險。失去一名或多名現任僱員的服務，可能會妨礙我們的研究、發展和商業化目標的實現。

為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，這對我們的成功至關重要，而且將繼續如此。目前缺乏具有豐富基因治療經驗的技術人員，這種情況可能會持續下去。因此，包括基因治療研究和病媒製造在內的技術人員的競爭十分激烈，更替率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人員，因為許多製藥和生物技術公司和學術機構都在競爭具有類似技能的個人。此外，在臨牀前或臨牀試驗中未能取得成功，或申請營銷批准，可能會使招聘和留住合格人員更具挑戰性。某些行政人員、關鍵僱員、顧問或顧問無法招聘或失去服務，可能妨礙我們的研究、開發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們無法管理業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。

If we are successful in executing our business strategy, we will need to expand our managerial, operational, financial and other systems and resources in connection with the commercial launch of LUXTURNA in the United States as well as to manage our operations, continue our research and development activities and, over the longer term, continue to build a commercial infrastructure to support commercialization of any other products for which we obtain marketing approval.未來的增長將給管理人員帶來重大的額外責任。我們現有的管理、財務、發展人員、系統和設施可能不足以支持這一未來的增長。我們需要有效地管理我們的業務、增長和產品候選人以及LUXTURNA的商業推出，這要求我們繼續發展更強有力的業務流程，改進我們在這些領域的系統和程序，並吸引和留住足夠數量的優秀員工。我們可能無法在更大範圍內成功地執行這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發、商業化和增長目標。

我們的僱員、主要調查人員、顧問和商業夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、首席調查員、顧問和商業夥伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事方的不當行為可能包括故意不遵守FDA條例或適用於歐盟和其他管轄區的條例，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。這種不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或與FDA或其他監管當局的互動，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已通過一套適用於所有僱員的行為守則，但並非總能識別及阻嚇僱員的不當行為，而我們為偵查及防止這類活動而採取的預防措施，亦未必能有效地控制僱員的不當行為。

未知或未管理的風險或損失，或保護我們不受政府調查或其他行動或法律訴訟的不遵守這些法律或條例。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

醫療保健、立法和監管改革措施可能對我們的業務和經營結果產生重大不利影響。

我們的行業受到高度管制，法律的改變可能會對我們的業務、業務或財務結果產生不利影響。經“保健和教育和解法”(PPACA)修訂的“病人保護和平價醫療法案”是一項廣泛的措施，旨在除其他外，擴大美國境內的醫療保險範圍，主要是通過對僱主和個人實施醫療保險任務和擴大醫療補助方案。

法律的幾項規定可能會影響我們，增加我們的某些費用。例如，醫療補助的回扣率提高了，而且回扣藥品的數量已經擴大到包括醫療補助管理護理機構的受益人。Among other things, the PPACA also expanded the 340b drug discount program (excluding orphan drugs), including the creation of new penalties for non-compliance, included a 50% discount on brand name drugs for Medicare Part D participants in the coverage gap, or “donut hole,” and imposed a new fee on certain manufacturers and importers of branded prescription drugs (excluding orphan drugs under certain conditions).該法律還修改了“平均製造商價格”(AMP)的定義，以報告為目的，這可能會增加支付給各州的醫療補助藥品回扣的金額，並創建了一個新的以病人為中心的結果研究所來監督臨牀有效性研究。

此外，自“和平行動綱領”頒佈以來，還通過了其他立法修改。這些變化包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，該方案於2013年月日生效，並在2015兩黨預算法案通過後，除非國會採取額外行動，否則將在2025年底前繼續有效。2013年月日，奧巴馬總統簽署了“2012美國納税人救濟法案”，其中包括進一步減少了對幾類醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府收回對醫療提供者的多付款項的時效期限從3年延長到5年。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，這可能會對我們的客户以及相應的金融業務產生實質性的不利影響。

我們預計，PPACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們的客户可能獲得的產品補償帶來額外的下行壓力。Further, there have been, and there may continue to be, judicial and Congressional challenges to certain aspects of the PPACA. Additional legislative and regulatory changes to the PPACA, its implementing regulations and guidance and its policies, remain possible in the 115th U.S. Congress and under the Trump Administration. However, it remains unclear how any new legislation or regulation might affect the prices we may obtain for LUXTURNA or 我們的任何產品候選人，如果獲得監管機構的批准，醫療保險和其他政府項目的報銷額的任何減少，都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的產品商業化。

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法以及健康信息隱私權和安全法的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們將面臨重大的懲罰。

In the United States, the research, manufacturing, distribution, sale, and promotion of drugs and biologic products are subject to regulation by various federal, state, and local authorities in addition to FDA, including CMS, other divisions of the United States Department of Health and Human Services, or HHS, (e.g., the Office of Inspector General), the United States Department of Justice offices of the United States Attorney, the Federal Trade Commission and 州和地方政府。我們的業務直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受制於各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規，包括但不限於“聯邦反Kickback法規”、“聯邦民事和刑事虛假索賠法”和“醫生付款陽光法”以及其他國家的條例和類似規定。這些法律除其他外，將影響我們建議的銷售、營銷和教育項目。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的病人隱私權法律的約束。影響我們業務的法律包括但不限於：

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the federal Anti-Kickback Statute, which prohibits, among other things, persons or entities from knowingly and willfully soliciting, receiving, offering or paying any remuneration (including any kickback, bribe or rebate), directly or indirectly, overtly or covertly, in cash or in kind, in return for the purchase, recommendation, leasing or furnishing of an item or service reimbursable under a federal healthcare program, such as the Medicare and Medicaid programs.這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。法律責任可根據聯邦反-

“回扣規約”並沒有證明實際知道該法規或違反該規約的具體意圖。有許多法定豁免和監管安全港，保護一些共同活動不受起訴；然而，這些例外和安全港被狹隘地劃出來。如果不滿足某一特定法定例外或監管安全港的所有要求，根據“反Kickback法”，這種行為本身並不是非法的。Statute, but the legality of the arrangement will be evaluated on a case-by-case basis based on the totality of the facts and circumstances. We seek to comply with the exemptions and safe harbors whenever possible, but our practices may not in all cases meet all of the criteria for safe harbor protection from anti-kickback liability. Moreover, there are no safe harbors for many common practices, such as educational 違反“反Kickback法規”將受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、監禁和被排除在政府資助的醫療項目之外，如醫療保險和醫療補助；

•

the federal civil False Claims Act, which prohibits any person from knowingly presenting, or causing to be presented, a false or fraudulent claim for payment of government funds; or knowingly and improperly avoiding, decreasing, or concealing an obligation to pay money to the federal government. In recent years, several pharmaceutical and other healthcare companies have faced enforcement actions under the federal False Claims Act for allegedly submitting false or 誤導政府醫療保健計劃的定價信息，並向客户提供免費產品，並期望消費者為該產品向聯邦政府支付費用。其他公司則面臨着執法行動，原因是該公司銷售一種未經批准的產品，從而得不到償還。聯邦執法機構也對製藥公司的產品和產品表現出了越來越大的興趣。病人援助項目，包括報銷和共同付費支持服務，以及對這些項目的大量調查，導致了重大的民事和刑事和解。此外，政府還可以斷言，包括違反聯邦反回扣法規所產生的項目或服務在內的索賠，就“聯邦民事虛假索賠法”而言，構成虛假或欺詐性索賠。The civil False Claims Act also permits an individual acting as a “whistleblower” to bring actions on behalf of the federal government alleging violations of the statute and to share in any monetary recovery. False Claims Act liability is potentially significant because the statute provides for trebling of proved sustained damages and mandatory penalties of $10,781.40 to $21,562.80 per false claim. Because of the potential 對於鉅額貨幣風險敞口，醫療和製藥公司往往在處理指控時不承認重大和實質性賠償責任，以避免在訴訟程序中可能判給的三倍損害賠償和每項索賠處罰的不確定性。然而，公司可能被要求與政府簽訂公司誠信協議，這可能會給公司帶來很大的成本，以確保合規。刑事起訴有可能向聯邦政府提出或提出虛假或虛假或欺詐性的主張；

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the federal Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996, or HIPAA, which imposes criminal and civil liability for, among, other things, executing, or attempting to execute, a scheme to defraud any healthcare benefit program or knowingly and willfully falsifying, concealing, or covering up a material fact or making any materially false, fictitious, or fraudulent statement or representation, or making or using any false writing or document knowing the same 在醫療福利、項目或服務的交付或支付方面，包含任何實質性的虛假、虛假或欺詐性陳述或條目；


•	HIPAA及其實施條例，其中規定了與個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸有關的某些要求，而無需受該規則約束的實體的適當授權，如衞生計劃、保健信息交換所和保健提供者；

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numerous other federal and state laws and regulations that address privacy and data security, including state data breach notification laws, state health information privacy laws, and federal and state consumer protection laws (e.g., Section 5 of the Federal Trade Commission Act, or FTC Act), govern the collection, use, disclosure and protection of health-related and other personal information, many of which differ from each other in significant ways, thus complicating compliance efforts;

•

the federal Physician Payment Sunshine Act, being implemented as the Open Payments Program, imposes annual reporting requirements on certain manufacturers of drugs, devices, or biologics for payments and other transfers of value, directly or indirectly, to physicians and teaching hospitals, as well as ownership and investment interests held by physicians and their immediate family members. A manufacturer’s failure to submit timely, accurately and completely the required information 就所有付款而言，轉讓價值或所有權或投資權益可導致民事罰款，每年總額最高為150 000美元，“明知失敗”每年可處以總額100萬美元的罰款。製造商必須在每個日曆年的第90天提交報告；


•	類似的州法律法規，如國家反回扣法和虛假索賠法，以及州公平貿易慣例法，可能適用於銷售或營銷安排，以及涉及非政府第三方支付方(包括私營保險公司)償還的醫療項目或服務的索賠。幾個州還要求製藥公司。

報告與藥品在這些州的銷售和推廣有關的費用，並向這些州的個別保健提供者報告禮品和付款。其中一些州還禁止某些與營銷有關的活動，包括向某些保健提供者提供禮品、膳食或其他物品。此外，有幾個州要求製藥公司執行合規計劃或營銷守則。

由於這些法例的範圍廣泛，而法定的例外情況和安全港範圍狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法例的質疑。If our operations are found to be in violation of any of the laws described above or any other government regulations that apply to us, we may be subject to penalties, including civil and criminal penalties, damages, fines, exclusion from participation in government health care programs, such as Medicare and Medicaid, imprisonment and the curtailment or restructuring of our operations, any of which could adversely affect our ability to operate 我們的業務和經營結果，即使我們沒有決心違反這些法例，但政府對這些問題的調查，一般都需要動用大量資源，作出負面宣傳，從而損害我們的財政狀況，轉移管理層對我們經營業務的注意力。

在歐盟，製藥公司與醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為守則和個別歐盟成員國醫生職業行為守則的制約。歐盟禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供利益或好處也受歐盟成員國國家反賄賂法的管轄，如英國2010賄賂法。“英國賄賂法”適用於在英國註冊或“經營業務”的任何公司，不論所指控的賄賂活動發生在何處，這可能對我們與英國境內外醫生的互動產生影響。如果違反這些法律，可能會導致鉅額罰款和監禁。

向某些歐盟成員國的醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生簽訂的協議往往必須事先得到醫生僱主、其主管專業組織和(或)個別歐盟成員國監管當局的通知和批准。這些要求載於適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則。不遵守這些要求可能導致名譽風險、公眾譴責、行政處罰、罰款或監禁。

歐盟成員國、瑞士和其他國家也通過了數據保護法律和條例，規定了重大的遵守義務。在歐盟，個人健康數據的收集和使用目前受“歐盟數據保護指令”的規定管轄，“歐盟數據保護指令”和歐盟成員國的國家執行立法對收集、分析和轉讓個人數據，包括臨牀試驗和不良事件報告中的健康數據的能力規定了嚴格的義務和限制。restrictions concern the consent of the individuals to whom the personal data relates, the information provided to the individuals, notification of data processing obligations to the competent national data protection authorities and the security and confidentiality of the personal data. Data protection authorities from the different EU Member States may interpret the EU Data Protection Directive and national laws differently and impose additional requirements, which add to the complexity of processing personal data in the EU.

關於執行和遵守做法的指南經常得到更新或以其他方式修訂，例如，“歐盟數據保護指令”禁止向歐洲聯盟委員會認為不足以提供充分數據保護的歐洲經濟區以外國家轉讓個人數據，這些國家包括美國。

歐洲聯盟法院在Schrems案(C-362/14 Maximillian Schrems訴數據保護專員)中的判決確定，許多美國實體將個人數據從歐盟轉移到美國的依據的安全港框架是無效的。因此，美國實體只能依靠“歐盟數據保護指令”規定的替代數據傳輸程序。

然而，在2016年月29日，歐盟委員會與美國商務部(DOC)宣佈了一項協議，以新的“隱私盾牌”取代無效的安全港框架。2016年月12日，歐盟委員會通過了一項關於隱私盾牌提供的保護是否充分的決定。“隱私盾牌”旨在滿足歐洲聯盟法院在其Schrems判決中提出的要求，對公司規定更嚴格的義務，由DOC和聯邦貿易委員會提供更有力的監測和執行，以及公共當局在獲取信息方面作出承諾。美國實體自2016年月日以來，一直能夠向DOC證明其遵守“隱私盾牌”的隱私原則，並依靠“隱私盾牌”認證將個人數據從歐盟轉移到美國。

#date0#，愛爾蘭隱私倡導組織“愛爾蘭數字權利”向歐盟法院提起訴訟，要求撤銷歐盟委員會關於“隱私盾牌”是否充分的決定(案件T-670/16)。

2016年10月，三個法國數字權利倡導團體---La Quadrature du net、法國數據網和聯邦國防軍(案件T-738/16)提出了另一項撤銷訴訟。這兩起案件目前正由歐洲法院審理。如果歐盟法院使“隱私盾牌”無效，就不可能再依靠“隱私盾牌”認證將個人數據從歐盟轉移到美國的實體。然而，遵守“隱私盾牌”並不是強制性的，美國境內的實體可以依靠遵守“隱私盾牌”或其他經授權的手段和程序來轉讓“歐盟數據保護指令”提供的個人數據。

此外，歐盟通用數據保護條例(GDPR)旨在取代目前的歐盟數據保護指令，該指令於2016年月24日生效，並將於2018年月25起適用。GDPR將在歐盟引入新的數據保護要求，並對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR將增加我們在處理個人數據方面的責任和責任，我們可能被要求建立更多的機制，以確保遵守新的數據保護規則。

GDPR將對與個人數據有關的個人的同意、提供給個人的信息、個人數據的安全性和保密性、數據泄露通知以及在處理個人數據時使用第三方處理器等方面提出若干要求。

不遵守探地雷達的要求歐盟成員國適用的國家數據保護法可能導致罰款和其他行政處罰。探地雷達將對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。一旦它被強制執行，GDPR 可能會增加我們在處理個人資料方面的責任和責任。遵守新的數據保護規則。我們可能需要建立更多的機制，確保遵守。這可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

如果我們不遵守保護數據的法律和條例，我們可能會受到政府的執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或不利的宣傳，這可能對我們的經營結果和業務產生不利影響。

我們可能受到數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和條例)的制約。在美國，許多聯邦和州法律和條例，包括州數據違反通知法、州健康信息保密法以及聯邦和州消費者保護法(例如“聯邦貿易委員會法”第5條和HIPAA)，對健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護作出了規定。不遵守數據保護法律和條例可能會導致政府採取執法行動，併為我們造成責任(可能包括民事和(或)刑事處罰)、私人訴訟和/或不利的宣傳，可能對我們的經營結果和業務產生不利影響。

如果我們參與醫療補助藥品退税計劃或其他政府定價計劃，不遵守這些計劃下的報告和付款義務，可能會導致額外的償還要求、處罰、制裁和罰款，這可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。

如果我們參加與LUXTURNA有關的醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價方案，或任何我們可能商業化的產品候選品，我們將對醫療補助藥品回扣計劃、醫療保險和/或其他政府定價方案，例如國家醫療補助補充回扣計劃，承擔一定的價格報告義務。If we participate in the Medicaid Drug Rebate program, we will be required to pay a rebate to each state Medicaid program for our covered outpatient drugs that are dispensed to Medicaid beneficiaries and paid for by a state Medicaid program as a condition of having federal funds being made available to the states for our drugs under Medicaid and Medicare Part B. Such rebates are based on pricing data 這將由我們每月和每季度向管理醫療補助藥品回扣計劃的聯邦機構CMS報告。這些數據可能包括AMP，以及某些藥物的最佳價格，一般來説，這是製造商在任何定價結構中向美國任何實體提供的最低價格，計算包括所有銷售和相關的回扣、折扣和其他價格優惠。我們不遵守任何要求的價格報告和退税支付義務可能會對我們的財務結果產生負面影響。

PPACA對醫療補助藥品回扣計劃作了重大修改，如擴大了醫療補助費用使用的回扣責任，將醫療補助管理機構的使用也包括在內，改變了AMP的定義。PPACA還提高了最低醫療補助回扣，改變了對某些符合現有藥物生產線延伸線的創新產品的折扣計算，並將總回扣額限制在AMP的100%。最後，PPACA要求品牌處方藥製造商向聯邦政府支付品牌處方藥費用。國會可以通過額外的立法，進一步增加醫療補助藥品回扣或其他與參加醫療補助藥品回扣計劃有關的費用和費用。合作醫療發佈了一項最終規定，於2016年月一日生效，以實施對PPACA下的醫療補助藥品退税計劃的修改。

Federal law requires that any company that participates in the Medicaid Drug Rebate program also participate in the Public Health Service’s 340b program in order for federal funds to be available for the manufacturer’s drugs under Medicaid and Medicare Part B. The 340b program requires participating manufacturers to agree to charge statutorily defined covered entities no more than the 340b “ceiling price” for 這些340 B覆蓋的實體包括各種社區衞生診所和其他從公共衞生服務機構獲得衞生服務補助的實體，以及為低收入患者提供不成比例的服務的醫院。PPACA擴大了覆蓋實體的名單，包括某些獨立的癌症醫院、關鍵准入醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院，但免除了“孤兒藥物”對這些實體的最高價格要求。340 B最高價格的計算採用基於AMP的法定公式和根據“醫療補助藥品回扣計劃”計算的覆蓋門診藥品的回扣額，一般而言，受醫療補助價格報告和退款責任制約的產品也須遵守340 B最高價格計算和折扣要求。今後對AMP的定義和PPACA下的醫療補助回扣金額的任何其他修改都可能影響我們340 B的最高價格計算，並對我們的經營結果產生負面影響。

PPACA責成HHS祕書更新制造商必須簽署的參與340 B計劃的協議，如果製造商以任何價格向任何其他購買者提供340 B價格，則製造商有義務向被覆蓋實體提供340 B價格，並向政府報告其藥品的最高價格。衞生資源和服務管理局(HRSA)最近更新了與參與的製造商達成的協議。PPACA還責成HHS祕書制定法規和程序，以提高340 B計劃的完整性。2017，1月5日，人力資源管理局發佈了一項關於計算340 B最高價格的最後規定，並對有意向被覆蓋實體收費過高的製造商處以民事罰款。該規定的生效日期已推遲到2018年月1日。執行這一最終規則以及發佈任何其他最終條例和指導意見，都可能以我們無法預料的方式影響我們在340 B計劃下的義務。此外，可以通過立法，如果通過，將進一步將340 B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或要求參與的製造商同意對住院所用藥物提供340 B折扣定價。

聯邦法律還要求參加醫療補助藥品退税計劃的公司每季度向CMS報告按B部分醫療保險計劃支付的某些藥品的平均銷售價格信息。製造商根據法律規定的公式以及CMS對法規的規定和解釋計算平均銷售價格。CMS使用這些提交的材料來確定醫療保險B部分下的藥品支付率。法定或監管變更或CMS指導可能會影響LUXTURNA或我們的產品候選產品的平均銷售價格計算，從而獲得監管批准和由此產生的醫療保險支付率，並可能對我們的經營結果產生負面影響。

定價和回扣計算因產品和程序的不同而不同，是複雜的，而且常常受到我們、政府或監管機構和法院的解釋。就我們的醫療補助定價數據而言，如果我們意識到我們上一季度的報告不正確，或者由於重新計算定價數據而發生了變化，我們將有義務在這些數據最初到期後三年內重新提交修正後的數據。這種重報和重新計算將增加我們遵守有關醫療補助藥品退税計劃的法律和條例的成本，並可能導致我們過去幾個季度的退税責任過大或不足。價格重新計算也可能影響最高價格，在此價格下，我們將被要求為LUXTURNA或我們的產品候選人提供在340 B計劃下獲得監管批准的產品。

We will be liable for errors associated with our submission of pricing data if we participate in the Medicaid Drug Rebate Program. In addition to retroactive rebates and the potential for 340b program refunds, if we are found to have knowingly submitted any false price information to the government, we may be liable for civil monetary penalties in the amount of $181,071 per item of false information. If we are found to have made a misrepresentation in the reporting of our average sales price, the Medicare statute provides for civil monetary penalties of up to $13,066 for each misrepresentation for each day in which the misrepresentation was applied. Our failure to submit the required price data on a timely basis could result in a civil monetary penalty of $18,107 per day for each day the information is late beyond the due date.這種失敗也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品退税協議的理由，根據該協議，我們將參與醫療補助計劃。如果CMS終止了我們的退税協議，聯邦支付可能無法根據醫療補助或醫療保險B部分為我們的覆蓋門診藥物，我們獲得監管批准。

CMS和HHS監察長辦公室一直在追查那些被指控未能及時向政府報告這些數據的製造商。政府機構也可能在項目解釋、要求或參與條件方面做出改變，其中一些可能會影響到先前估計或支付的金額。我們不能向您保證，CMS或其他政府機構不會發現我們提交的內容是不完整或不正確的。

為了有資格讓聯邦基金支付其產品，並由某些聯邦機構和受贈方購買醫療補助和醫療保險B部分，製造商還必須參加退伍軍人部

事務聯邦供應計劃，或fss，定價計劃，由1992退伍軍人保健法案第603節，或VHCA。根據這一計劃，製造商有義務使其創新者和單一來源的產品可根據FSS合同進行採購，並向四個聯邦機構，即退伍軍人事務部或VA、國防部、公共衞生服務部門和海岸警衞隊收取一個價格，這不高於法定的聯邦最高價格(FCP)。FCP是基於非聯邦平均製造商價格，或非FAMP，我們計算和報告VA季度和年度的基礎上。根據適用的法律，知道提供與非FAMP文件有關的虛假信息，製造商可對每一項虛假信息處以178，156美元的罰款。這些義務還載有廣泛的披露和認證要求。

Moreover, pursuant to regulations issued by the DoD TRICARE Management Activity, or TRICARE, now the Defense Health Agency, or DHA, to implement Section 703 of the National Defense Authorization Act for Fiscal Year 2008, manufacturers are required to provide rebates on utilization of their innovator and single source products that are dispensed to TRICARE beneficiaries by TRICARE network retail pharmacies.確定退税的公式是在規則中建立的，並且是基於年度非FAMP和FCP之間的差額(這些價格點需要由我們根據VHCA計算)。FSS和TRICARE計劃下的要求可能會減少我們可能從未來商業化的任何產品中產生的收入，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制LUXTURNA和我們可能開發的任何其他產品的商業化。

我們面臨着與臨牀試驗中的產品候選產品測試有關的產品責任暴露的內在風險，並且在我們將LUXTURNA或我們可能開發的任何其他產品商業化時，我們可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，因為我們的產品或產品候選人造成了傷害，我們可能會承擔重大責任。無論是否有價值或最終結果，賠償責任要求都可能導致：


•	對LUXTURNA和我們可能開發的任何其他產品的需求減少；


•	收入損失；


•	給予試驗參與者或病人的大量金錢獎勵；


•	為相關訴訟辯護的大量時間和費用；


•	臨牀試驗參與者退出或減少登記人數；


•	無法成功地將LUXTURNA和我們可能開發的任何其他產品商業化；以及


•	損害了我們的聲譽和媒體的重大負面關注。

雖然我們維持產品責任保險，但這種保險可能不足以支付我們可能承擔的所有責任。我們預計，我們將需要增加我們的保險範圍，每次我們開始臨牀試驗和/或商業化的額外產品。保險費用越來越高。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。

如果我們不遵守環境、健康和安全的法律和條例，我們可能會受到罰款或罰款，或招致可能對我們業務的成功產生重大不利影響的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括實驗室程序、產生、處理、儲存、處理、製造、運輸和處置危險材料和廢物，以及與職業健康和安全有關的法律和條例。我們的業務包括使用危險和易燃材料，包括化學品和生物及放射性材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能承擔與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付某些費用及開支，但我們可能因使用危險物料或其他與工作有關的受傷而引致僱員受傷，但這項保險可能未能為潛在的責任提供足夠的保障。我們不為有毒侵權索賠提供保險，而這些索賠可能是針對我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的。

此外，我們可能要付出大量費用，以遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，這些法律和條例隨着時間的推移而趨於更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。如果不遵守這些法律和條例，還可能導致鉅額罰款、罰款或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的業務結果可能受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。最近的全球金融危機造成資本和信貸市場的極端波動和混亂。嚴重或長期的經濟衰退，例如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們產品和產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集更多資本的能力(如果有的話)。這在歐盟尤其如此，歐盟正在經歷一場持續的嚴重經濟危機。疲軟或衰退的經濟可能會使我們的供應商感到緊張，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們也無法預料目前的經濟氣候和金融市場狀況會對我們的業務造成不利影響的所有方式。

我們所依賴的第三方---我們可能受到自然災害的不利影響---以及我們的業務連續性和災後恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災害的影響。

自然災害可能嚴重擾亂我們的業務，並對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生重大不利影響。如果發生了自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用我們總部的全部或大部分，破壞了關鍵的基礎設施，或以其他方式擾亂了業務，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災後恢復和業務連續性計劃是有限的，在發生嚴重災害或類似事件時可能證明不夠。我們的生產設施，以及CHOP的製造設施，以及我們目前供應的所有產品和產品，都位於賓夕法尼亞州的費城，而且我們沒有任何現有的後備設施，也沒有此類後備設施的計劃。由於災後恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會招致大量費用，這可能對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生重大不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能導致我們的產品開發程序受到實質性的破壞。

我們的內部計算機系統，以及我們目前和今後任何合作者和其他承包商或顧問的計算機系統，都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的破壞。我們的信息技術系統的規模和複雜性，以及我們的合作者、承包商和顧問的規模和複雜性，以及存儲在這些系統上的大量機密信息，使這些系統容易受到服務中斷或因我們的僱員、第三方供應商和/或商業夥伴的無意或蓄意行動或惡意第三方的網絡攻擊而造成的安全漏洞。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，並且越來越難以被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、贖金、拒絕服務攻擊、社會工程和其他影響服務可靠性的手段，並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊也可能包括網絡釣魚企圖或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳送給一個非預期的收件人。

雖然我們還沒有經歷過系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞，但到目前為止，我們的業務還沒有受到實質性的幹擾，如果這樣的事件發生，可能會對我們的開發項目和業務運作造成實質性的破壞，無論是因為我們的商業機密丟失，還是其他專有信息的丟失，或者其他類似的幹擾。例如，從已完成的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。此外，任何導致未經授權訪問、使用或披露個人信息，包括有關病人或僱員的個人信息的事件，都可能損害我們的聲譽，使我們不遵守聯邦和/或州違反通知法和外國法律同等條款，並使我們根據保護個人信息的隱私和安全的法律和條例承擔責任。安全漏洞和其他不適當的訪問可能很難被發現，識別這些漏洞的任何延遲都可能導致上述類型的傷害增加。雖然我們已經採取了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但我們無法保證這些措施將防止服務中斷或可能對我們的業務以及進一步發展和商業化造成不利影響的安全漏洞。我們的產品和產品可能會被推遲。

與我們的知識產權有關的風險

我們開發和商業化LUXTURNA和我們的產品候選人的權利，在一定程度上，受其他人授予我們的許可證的條款和條件的約束。

我們在很大程度上依賴於來自第三方的某些專利權和專利技術的許可，這些專利和專利技術對於我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的製造過程有關的技術以及我們的基因治療產品和候選產品。這些許可和其他許可不得提供在所有相關使用領域以及在我們可能希望開發或使用的所有領土上使用此類知識產權和技術的專有權利。

在未來將我們的技術和產品商業化。因此，我們可能無法阻止競爭對手在包括在我們所有許可證的地區開發和商業化競爭產品。

我們開發項目可能需要的額外第三方技術的許可可能在未來無法獲得，或可能無法以商業上合理的條件獲得，或根本不可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或保留專利，包括我們從第三方獲得許可的技術。例如，根據我們每一個擁有CHOP、Penn、Genethon、NIH和UIRF的知識產權許可，我們的許可人保留了對此類活動的控制權。因此，我們不能肯定這些專利及申請會否以符合我們業務的最佳利益的方式被檢控、維持和執行。如果我們的許可人不保留這些專利，或喪失對這些專利或專利申請的權利，我們已經獲得許可的權利可能會被減少或取消，我們開發和銷售屬於這些被許可權利的任何產品的權利可能會受到不利的影響。除此之外，我們從第三方獲得的專利權風險也將適用於我們將來可能擁有的專利權。

此外，這項研究得到了美國政府的資助，使我們的專利和技術獲得了一定的許可。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利或進軍權。當新技術由政府資助開發時，政府通常在任何由此產生的專利中獲得某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非專有許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的進行權。如果政府決定採取行動是必要的，因為我們無法實現政府資助的技術的實際應用，因為採取行動來緩解健康或安全需要、滿足聯邦法規的要求或優先考慮美國工業，政府就可以行使其進軍權。此外，我們在這類發明中的權利，在美國製造此類發明的產品時，可能受到某些要求的限制。任何政府行使這些權利都會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果我們不能為我們的產品和技術獲得和保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手就可以開發和商業化類似或相同的產品和技術，我們成功地將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利的影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得和保持專利保護，包括專利產品和產品的候選和製造技術。我們的許可人已經並打算通過在美國和國外申請專利來保護我們的專利地位，這些專利申請涉及到我們的許多對我們的業務非常重要的新技術、產品和產品的候選產品。

專利起訴過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的費用或及時的方式提交、起訴、維持、執行或許可所有必要或可取的專利申請。此外，基因治療領域的某些專利可能會為我們的某些產品和產品的候選產品提供專利保護，但這些專利已經過期或即將到期。在某些情況下，基因治療領域的某些學術研究人員的工作已進入公共領域，我們認為，這妨礙了我們為與這類工作有關的某些發明獲得專利保護的能力。因此，我們沒有也可能無法尋求專利保護。SPK-CHM治療脈絡膜血癥。因此，我們將不能主張任何這樣的專利，以防止其他人使用我們的技術，並開發和銷售競爭的產品，以處理這些跡象。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。

我們是擁有CHOP、Penn和UIRF的知識產權許可協議的締約方，每一項協議對我們的業務都很重要，我們希望在未來能達成更多的許可協議。我們現有的許可協議對我們施加了各種勤奮、發展和商業化的時間表、里程碑付款、特許權使用費和其他義務，我們期待着未來的許可協議也將如此。如果我們不履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可證所涵蓋的產品。

生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。我們的待決和未來專利申請可能不會導致專利的頒發，以保護我們的技術或產品候選人，或有效地阻止其他人商業化競爭技術和產品候選。美國和其他國家對專利法或專利法解釋的改變，可能會削弱我國專利的價值，或縮小我國專利保護的範圍。

我們可能不知道所有的第三方知識產權，可能與我們的產品候選人有關。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個在任何擁有的或任何許可的專利或待決的專利申請中提出要求的發明，也不能確定我們是第一個對這些發明提出專利保護的。

即使我們許可或將來擁有的專利申請確實作為專利發放，它們也不能以一種形式發出，為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手或其他第三方可以通過開發類似的或替代的技術或產品，以非侵權的方式規避我們的專利。

就專利的發明權、範圍、有效性或可執行性而言，專利的頒發並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。這種挑戰可能導致專利權利喪失排他性或專利主張被縮小、失效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或限制對我們的技術、產品和產品的專利保護期限。考慮到開發、測試和監管審查新產品候選人所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能不會使我們有足夠的權利，排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上出現分歧，這可能會將我們的權利範圍縮小到相關的知識產權或技術，或者增加我們對許可人的財務或其他義務。

我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議是複雜的，這些協議中的某些條款可能會有多種解釋。解決可能出現的任何合同解釋分歧可能縮小我們對有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為是我們根據有關協議所承擔的財政或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不履行我們在協議中的義務，根據這些協議，我們從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可人的商業關係受到破壞，我們可能會失去對我們的業務很重要的許可權。

我們已經與第三方簽訂了許可協議，並且可能需要從其他人那裏獲得更多的許可，以推進我們的研究或允許我們的產品候選產品商業化。如果有的話，我們可能無法以合理的成本或合理的條件獲得額外的許可。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的產品候選產品或製造它們的方法，或開發或許可替換技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們不能做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的產品候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。我們不能保證第三方專利不存在，而這些專利可能會針對我們目前的製造方法、產品候選或未來的方法或產品強制執行，從而導致禁止我們的製造或銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務向第三方支付特許權使用費和/或其他形式的賠償。

在我們現有的每一項許可協議中，我們期望在我們未來的協議中，對我們被許可的技術的專利起訴完全由許可人控制，我們被要求償還許可人的專利起訴費用。如果我們的許可人未能為我們向其許可的專有知識產權獲得和維持專利或其他保護，我們可能失去對知識產權的權利或對這些權利的排他性，我們的競爭對手可以利用知識產權銷售競爭性產品。此外，在我們的每一項許可協議中，我們都有責任對任何侵犯我們許可的專利的第三方提起訴訟。我們的某些許可協議還要求我們達到維持許可證的開發門檻，包括為產品的開發和商業化制定一個既定的時間表，以及在產品開發和商業化過程中每年的最低努力義務。在許可協議下的知識產權方面可能會出現爭議，包括：


•	許可協議賦予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；


•	我們的技術和程序在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可人的知識產權；


•	在我們的合作開發關係下，專利和其他權利的再許可；


•	我們在許可協議下的勤勉義務和哪些活動符合這些勤勉義務；


•	由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和技術的發明權或所有權；以及


•	專利技術發明的優先地位。

如果我們就知識產權而發生的糾紛妨礙或削弱了我們以可接受的條件維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功地開發受影響的產品並將其商業化。

我們可能不會成功地獲得必要的權利，我們的產品候選人通過收購和在許可證.

我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可，開發我們的產品候選人。因為我們的項目可能需要使用第三方擁有的所有權，我們的業務的發展可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些所有權的能力。我們可能無法從第三方獲得或許可任何產品的成分、使用方法、工藝或其他知識產權，我們認為這些是我們產品候選方所必需的。第三方知識產權的許可或收購是一個具有競爭力的領域，更多的老牌公司可能會尋求許可或收購第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些戰略具有吸引力。這些已建立的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，資本資源和更大的臨牀開發和商業化能力。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意轉讓或許可我們的權利。我們也可能無法許可或獲得第三方知識產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資。

我們有時與非營利和學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一種選擇，通過談判獲得該機構因合作而享有的任何技術權利的許可。不管這樣的選擇，我們可能無法在指定的時間框架內或在我們可以接受的條件下談判許可證。如果我們不能這樣做，該機構可能會向其他方面提供知識產權，可能會阻礙我們執行我們的計劃的能力。

如果我們無法成功地獲得所需的第三方知識產權權利或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關項目或產品的開發，而我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守政府專利機構規定的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

定期維持費、續期費、年金費和各種其他政府專利和/或申請費將在我們的特許專利和(或)申請以及我們今後可能擁有的任何專利權利期間支付給USPTO和美國以外的各種政府專利機構。我們依靠我們的外部顧問或許可合作伙伴支付這些費用，因為這些費用是由非美國專利機構支付的。美國專利貿易組織和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽卓著的律師行及其他專業人士協助我們遵守有關規定，而我們亦須依賴我們的特許人採取所需的行動，以符合這些有關本港持牌知識產權的規定。在許多情況下，疏忽的過失可以通過支付遲交的費用或按照適用的規則通過其他方法加以糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或完全喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能進入市場，這種情況可能對我們的業務產生重大的不利影響。

我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。

全世界所有國家對產品候選人提出申請、起訴和辯護的專利費用都會高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能不如美國那麼廣泛。雖然我們與CHOP、Penn和UIRF簽訂的許可協議授予我們世界範圍的權利，但我們在美國的某些授權專利缺乏相應的外國專利或專利申請。例如，我們批准了美國賓夕法尼亞大學的一項專利，該專利涵蓋了因以下原因使用LCA治療患者的方法RPE 65突變。在美國以外的任何國家，都沒有任何與此專利相對應的專利或專利申請。此外，一些外國的法律並沒有像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他法域銷售或進口利用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的知識產權保護，這可能使我們很難制止侵犯專利或銷售競爭產品的行為，普遍侵犯我們的專有權利。在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序，可能會導致大量費用，轉移我們的努力和注意力，使我們的專利有可能被推翻或被狹義地解釋，而我們的專利申請亦有可能不發出專利，並可能促使第三者向我們提出申索。我們可能不會在任何訴訟中獲勝，我們所判給的損害賠償或其他補救辦法，如果有的話，可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

涉及我們產品或產品候選的已頒發的專利，如果在法庭上受到質疑，可能會被認為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

如果我們的許可夥伴之一或我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涉及我們產品的專利或我們的產品候選人之一，被告可以反訴我們產品或產品候選的專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。對有效性提出質疑的理由可能是被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯性、書面描述或不允許。不可執行性斷言的理由可以是一項指控，即與起訴專利有關的人在起訴期間扣留了可從USPTO獲得專利的信息材料，或作了誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查，後補助審查，黨際在外國法域進行復審和同等程序。這種程序可能導致撤銷、取消或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的產品或產品候選產品。在法律斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們無法確定是否存在專利審查人員和我們或我們的許可夥伴在起訴期間不知道的現有技術。如果被告以無效或不可強制執行的法律論斷為勝訴，我們可能至少會失去對我們的一個或多個產品或產品的專利保護的一部分，甚至全部。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大的不利影響。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護專有知識---這是不可專利的，或者我們選擇不申請專利，專利難以執行的程序，以及我們產品候選發現和開發過程中涉及專利知識的任何其他要素---專利不包括在內的技術、信息或技術。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不願意或不願意保護商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術和程序，在一定程度上，通過與我們的僱員，顧問，科學顧問和承包商簽訂保密協議。我們不能保證我們已經與可能或已經接觸到我們的商業祕密或專有技術和程序的每一方簽訂了這種協議。我們亦致力維護我們的數據和商業機密的完整性和保密性，方法是維持樓宇的實體安全，以及資訊科技系統的實物和電子保安。雖然我們對這些個人、組織和制度有信心，但協議或安全措施可能被違反，我們可能沒有足夠的補救辦法來對付任何違反行為。此外，我們的商業祕密可能會被其他競爭者所知曉或獨立發現。

第三方可以提起訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生重大的不利影響。

我們的商業成功取決於我們的能力和我們的合作者開發、製造、銷售和銷售LUXTURNA和我們的產品候選產品的能力，以及在不侵犯第三方的所有權和知識產權的情況下使用我們的專利技術的能力。生物技術和製藥業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟範圍廣泛而複雜。我們將來可能會成為有關我們產品和產品的候選產品和技術的知識產權訴訟的一方或受到威脅，包括干涉程序、贈款後審查和黨際在USPTO之前進行審查。第三方可以根據未來可能授予的現有專利或專利，對我們提出侵權索賠，而不論其優點如何。我們知道某些第三方專利涉及將基因傳遞到眼細胞和某些載體制造方法，這些方法可能與我們的LUXTURNA有關，並有可能被斷言為包括我們的LUXTURNA，SPK-CHM，SPK-FIX，SPK-FVIII和SPK-TPP 1節目。有一種風險是，第三方可能選擇與我們進行訴訟，以強制執行或以其他方式對我們主張他們的專利權。即使我們認為這樣的主張是沒有根據的，具有管轄權的法院也可以認為這些第三方專利是有效的、可執行的和被侵犯的，這可能會對我們將LUXTURNA和我們的產品候選品商業化的能力產生重大和不利的影響。SPK-CHM, SPK-FIX，SPK-FVIII，SPK-GAA和SPK-TPP 1程序或我們的任何產品候選人或技術涵蓋的斷言第三方專利.為了在聯邦法院成功地質疑美國專利的有效性，我們需要

克服推定的有效性。由於這一負擔很大，要求我們就任何這類美國專利主張的無效提出明確和令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院將使美國任何這類專利的主張無效。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可執行的知識產權，我們可能需要獲得第三方的許可才能繼續開發、製造和銷售我們的產品和產品以及技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條件或在任何情況下獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠獲得同樣的技術許可，而且它可能要求我們支付大量的許可和特許權使用費。我們可能被迫停止開發、製造和商業化侵權技術或產品或產品的候選產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯了一項專利或其他知識產權，我們可能會被追究賠償責任，包括三倍的損害賠償和律師費。如果發現侵權行為，我們將無法生產產品和產品，或迫使我們停止一些業務活動，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業機密，可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生類似的負面影響。

知識產權訴訟會使我們花費大量的資源，分散我們的工作人員的正常責任。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們的許可夥伴的專利，或者我們可能被要求對侵權行為進行辯護。要對付侵權或未經授權的使用要求，或為侵權行為進行辯護，既昂貴又費時。即使以我們的利益解決，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們承擔大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能對我們普通股的價格產生重大不利影響。這類訴訟或訴訟可大大增加我們的經營損失，並減少可用於發展活動或未來任何銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源，足以進行有關的訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這些訴訟或訴訟的費用，因為它們擁有更多的財政資源，以及更成熟和更發達的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續產生的不確定性可能對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的僱員、顧問或顧問錯誤地使用或泄露了其現任或前任僱主的所謂商業祕密，或聲稱擁有我們認為屬於我們自己的知識產權。

我們的許多僱員、顧問或顧問目前或以前受僱於大學、其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭者。雖然我們試圖確保我們的僱員、顧問和顧問在為我們工作時不使用其他人的專有信息或訣竅，但我們可能會受到這樣的指控，即這些人或我們曾使用或披露任何此類個人的現有或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要對這些索賠進行辯護。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權的構思或發展的僱員和承建商，執行把這些知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能未能執行與每一方的協議，而事實上，每一方都構思或發展我們認為屬於我們自己的知識產權。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們所認為的知識產權的所有權。

美國專利法的改變可能會削弱專利的一般價值，從而損害我們保護產品的能力。

最近的專利改革立法可能增加圍繞起訴專利申請和執行或辯護已頒發專利的不確定性和成本。2011年月16日，“美國發明法案”(Leahy-Smith America Instituents Act)或“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)簽署成為法律.“萊希-史密斯法案”包括了對美國專利法的幾項重大修改.這些規定包括影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“先發明”制度轉變為“先到文件”制度的條款，允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交現有技術，並規定了其他程序，以攻擊USPTO管理的授予後程序對專利的有效性。在第一文件系統下，假設有其他要求。

為了獲得專利，第一位提出專利申請的發明人一般將有權對一項發明獲得專利，而不論另一發明人是否較早地發明了該發明。美國專利貿易組織(USPTO)最近制定了管理“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)的新法規和程序，以及與“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一批提交條款的國家，直到2013年月16日才生效。因此，尚不清楚，如果有什麼影響，萊希-史密斯法案將對我們的業務運作。然而，“萊希-史密斯法案”及其實施可能增加對我們專利申請的起訴以及對我們已頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

從事生物製劑和藥品開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。最近，美國最高法院或最高法院對兩起涉及診斷方法索賠和“基因專利”的案件作出了裁決。2012，3月20日，最高法院在MayoCoativeServices訴普羅米修斯實驗室(PrometheusLab，Inc.)或普羅米修斯(Prometheus)一案中發佈了一項裁決，該案件涉及針對患者代謝產品的一個過程的專利索賠，以優化患者的藥物劑量。根據最高法院的説法，增加諸如“管理”或“確定”等被充分理解的、常規或常規的活動，不足以將本來不符合專利資格的自然現象轉變為符合專利資格的主題。在2012，7月3日，美國專利貿易組織向專利審查人員發佈了一份指導備忘錄，其中指出，對自然規律、自然現象或自然發生的關係或相關的過程索賠，不包括將自然原則納入所稱發明的附加要素或步驟，從而使自然原則得到實際應用，索賠額大大超過自然原則本身。應按指示拒絕專利---不符合專利資格的標的物.2013年月13日，最高法院在“分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.”案中做出裁決，該案件涉及Myriad Genetics公司就乳腺癌易感基因BRCA 1和BRCA 2持有的專利主張。費爾德認為，自然存在的DNA片段，如構成BRCA 1和BRCA 2基因的DNA，並不是合格的標的物，但互補DNA是一種人工構造，可以由基因的RNA轉錄體產生，可以獲得專利。

2014年月4日，美國專利貿易組織向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，題為“2014主題事項資格分析程序---背誦或涉及自然法/自然法、自然現象法和/或天然產品法的索賠要求。”On December 6, 2014, a memorandum entitled “2014 Interim Guidance on Subject Matter Eligibility” was published. On July 30, 2015, an update pertaining to patent subject matter eligibility was published by the USPTO. These guidelines instruct USPTO examiners on the ramifications of the Prometheus and Myriad rulings and apply the Myriad ruling to natural products and principles including all naturally occurring nucleic acids.我們的某些產品的專利包含與特定DNA序列有關的索賠，這些DNA序列自然存在，因此，可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，最近的USPTO指南可能使我們無法在今後可能起訴的專利申請中提出類似的專利主張。

不能保證我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他情況下的裁決或USPTO頒佈的指南或程序的改變的不利影響。我們無法完全預測最高法院在普羅米修斯和米利亞德案中的裁決可能對生命科學公司今後獲得或執行與其產品和技術有關的專利的能力產生何種影響。這些決定、USPTO發佈的指南以及其他情況下的裁決或USPTO指南或程序的改變，可能會對我們現有的專利組合以及我們今後保護和執行我們知識產權的能力產生重大的不利影響。

Moreover, although the Supreme Court has held in Myriad that isolated segments of naturally occurring DNA are not patent-eligible subject matter, certain third parties could allege that activities that we may undertake infringe other gene-related patent claims, and we may deem it necessary to defend ourselves against these claims by asserting non-infringement and/or invalidity positions, or paying to obtain a license to these claims.在上述任何一種情況下，或在涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能就專利侵權的要求進行辯護，我們可能被迫支付損害賠償或受到禁制令，這將阻止我們使用專利的標的物。這樣的結果可能會損害我們的業務、財務狀況、經營結果或前景。

如果我們不為我們的產品候選人獲得專利展期和數據排他性，我們的業務可能會受到重大損害。

根據美國食品和藥物管理局對我們產品候選產品的任何營銷批准的時間、持續時間和具體情況，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據“1984藥品價格競爭和專利期限恢復法案”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許專利延期五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上，只能延長一項專利，只有涉及批准藥品、使用方法或者製造方法的專利申請可以延期。然而，我們可能沒有被給予延期，例如，在測試階段或監管審查過程中沒有進行盡職調查，沒有在適用的最後期限內申請，未在

相關專利或者其他不符合適用要求的。此外，專利保護的適用期限或範圍可能小於我們的要求。我們將在LUXTURNA專利上尋求延長專利期限，但專利局可能不會批准申請，如果我們無法獲得專利展期，或者任何延長的期限小於我們的要求，我們的競爭對手可以在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。

如果我們的商標和商號得不到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起名稱識別，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已向USPTO註冊商標“SMACK”和星火標誌，並在美國和與我們的業務有關的各種外國司法管轄區內進行商標申請。無論是允許還是註冊，我們的商標或商標名稱都可能受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要在我們感興趣的市場中建立起潛在的合作伙伴或客户之間的名稱識別。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商標或商標，從而妨礙我們建立品牌認同的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出可能的商標或商標侵權索賠，這些商標或商標包含了我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。長遠來説，如果我們不能以商標和商號為基礎來確立名稱識別，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權有關的專有權利的努力可能是無效的，可能導致大量費用和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

知識產權不一定解決所有潛在威脅。

我們的知識產權將來所提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持我們的競爭優勢。例如：


•	其他人可能能夠製造類似LUXTURNA或我們的產品候選產品的基因治療產品，但這些產品不屬於我們許可或將來可能擁有的專利的專利範圍；


•	我們，或我們的許可夥伴或目前或未來的合作者，可能不是第一個作出我們許可或將來可能擁有的已頒發的專利或待決專利申請所涵蓋的發明的人；


•	我們，或我們的許可夥伴或目前或未來的合作者，可能不是第一個提出涉及我們或他們的某些發明的專利申請的人；


•	其他人可以獨立開發類似或替代技術，或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有的或許可的知識產權；


•	有可能我們正在申請的或將來可能擁有的許可專利不會導致專利的發放；


•	我們擁有權利的已頒發的專利可能被認為無效或無法執行，包括由於我們的競爭對手的法律質疑；


•	我們的競爭對手可能在我們沒有專利權的國家開展研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息，開發具有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；


•	我們可能不會開發額外的專利技術；


•	其他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響；以及


•	我們可以選擇不為某些商業祕密或技術提交專利，第三方隨後也可以申請涉及此類知識產權的專利。

如果這些事件發生，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

與我們普通股所有權有關的風險

我們的流通股中有相當一部分可能在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售大量我們的普通股隨時可能發生。這些出售，或市場上持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。我們的普通股流通股可以在任何時候在公開市場上自由出售，但須符合經修正的“1933證券法”、“證券法”或“證券法”第144條和第701條所允許的範圍。該等股份已根據“證券法”註冊，並由我們的非附屬公司持有。[2017年月31]在符合一定條件的情況下，持有大量普通股的股東有權要求我們提交有關其股票的登記表，或將其股份列入我們可以為自己或其他股東提交的登記報表。2015年1月，我們提交了一份登記表，登記了我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股。截至2018年月22，我們有未償還的期權，購買我們的普通股總計4，095，489股，其中1，691，141股的期權被賦予。這些股票可以在公開市場上自由出售，但須受數量限制和適用於附屬公司的黑市期的限制。

此外，我們的某些僱員、執行官員、董事和附屬股東已經或可能訂立規則10b5-1計劃，規定不時出售我們的普通股。根據第10b5-1條規則，經紀人根據僱員、董事或高級官員在訂立計劃時確定的參數執行交易，而不需要僱員、高級官員、董事或附屬股東的進一步指示。在某些情況下，規則10b5-1計劃可以修改或終止。我們的員工，執行官員，董事和附屬股東也可以購買或出售規則10b5-1以外的額外股份，當他們不擁有重要的，非公開的信息。

如果證券分析師不發表有關我們業務的研究或報告，或者他們發佈對我們股票的負面評價，我們的股票的價格就會下跌。

我們普通股的交易市場部分依賴於行業或金融分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告。雖然我們已經獲得了分析師的報道，但如果我們業務的一個或多個分析師降低了他們對我們股票的評級，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中有一人或更多人停止報道我們的股票，或者沒有定期發佈有關我們的報告，我們的股票就可能失去市場的能見度，而這反過來又會導致我們的股價下跌。

我們的普通股價格可能波動很大，這可能會給我們的股東帶來巨大的損失。

我們的股價可能會波動。股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了與特定公司的經營業績無關的劇烈波動。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們所付股票的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：


•	LUXTURNA的商業成功；


•	我們的產品候選人或競爭對手的臨牀試驗結果；


•	競爭性產品或技術的成功；


•	開始或終止合作；


•	美國和其他國家的監管或法律發展；


•	專利申請、已頒發專利或者其他專有權利的發展或者爭議；


•	主要人員的徵聘或離職；


•	與我們的產品候選人或臨牀開發項目相關的費用水平以及LUXTURNA的商業啟動；


•	我們努力發現、開發、獲取或許可其他產品候選人的結果；


•	證券分析師對財務結果、發展時間表或建議的估計數的實際或預期變化；


•	關於基因治療的負面宣傳一般，LUXTURNA或我們的產品候選；


•	我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績的變化；


•	醫療保健支付系統結構的變化；


•	醫藥和生物技術部門的市場狀況；以及


•	一般經濟、工業和市場條件。

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們的經營業績的任何季度波動，反過來也可能導致我們的股票價格大幅波動。我們相信，按季比較我們的財務業績未必有意義，亦不應以之作為我們未來表現的指標。

在過去，隨着公司證券市場價格波動的時期，證券集體訴訟常常被提起對該公司提起訴訟。這類訴訟，如果向我們提出，可能會令我們付出大量費用，以維護這些索償，轉移管理層的注意力和資源，嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們的普通股可能無法維持活躍的交易市場。

我們的普通股於2015年月30日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們的普通股的交易歷史有限，我們股票活躍的交易市場可能無法繼續發展或持續下去。如果我們的普通股的活躍市場不繼續發展或不持續，我們的股東可能很難在不壓低股票的市場價格的情況下出售股票，甚至根本不可能。

在使用現金、現金等價物和有價證券方面，我們有廣泛的酌處權，而且可能無法有效使用。

我們的管理層在運用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的酌處權，並且可以以不改善我們的經營業績或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。.我們的管理層未能有效運用這些資金，可能會造成財務損失，對我們的業務產生重大不利影響，導致普通股價格下跌，並推遲產品和產品的開發和商品化。.在使用之前，我們可以將現金和現金等價物投資於不產生收入或失去價值的方式。

由於我們是一間上市公司，我們會招致大量成本，而我們的管理層現在亦須投入大量時間，以推行新的合規措施。

作為一家上市公司，尤其是自2016年12月31日我們不再是一家新興的成長型公司以來，我們承擔了大量的法律、會計和其他開支，而我們作為一傢俬人公司並沒有承擔這些費用。此外，“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act of 2002)以及隨後由美國證交會(SEC)和納斯達克(NASDAQ)實施的規則對上市公司實施了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理我們的管理人員和其他人員花了大量時間在這些遵守規定的倡議上。此外，這些規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。

根據2002薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act of 2002)第404條的規定，我們必須由管理層提交一份關於財務報告內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的期限內遵守第404條，我們將參與一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘用外部諮詢人，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄對財務報告的內部控制是否充分，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試控制措施是否如文件所示運作，併為財務報告的內部控制實施持續報告和改進程序。儘管我們作出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都無法在規定的時限內得出結論，即我們對財務報告的內部控制按照第404條的要求是有效的。這可能會導致金融市場對我們財務報表的可靠性失去信心，從而產生不良反應。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的規定可能會使我們的收購變得更加困難，這對我們的股東可能是有利的，也可能阻止我們的股東試圖取代或撤換我們的現有管理層。

我們的公司章程和章程中的規定可能會阻止、推遲或阻止股東認為有利於我們的合併、收購或其他控制變化，包括股東可能因其股票而獲得溢價的交易。這些規定也可能限制投資者未來願意支付的普通股價格，從而壓低我們普通股的市場價格。另外，因為我們的董事會

董事有責任委任我們的管理團隊成員，這些規定可能會使我們的股東更難以更換董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。除其他外，這些規定：


•	設立一個分類董事會，使董事會的所有成員都不是一次選舉產生；


•	只允許我們董事會的決議改變我們授權的董事人數；


•	限制股東解除董事會董事職務的方式；


•	制定股東建議的預告要求，可在股東大會上採取行動，並向我們董事會提名；


•	要求股東訴訟必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止我們的股東通過書面同意採取行動；


•	限制誰可以召集股東大會；


•	授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，該計劃可用於制定股東權利計劃，即所謂的“毒丸”，以稀釋潛在敵對收購方的股權，有效防止未經我們董事會批准的收購；以及


•	要求持有我們所有股東有權投下的至少75%的選票的持有人批准修改或廢除我們章程或細則的某些規定。

Moreover, because we are incorporated in Delaware, we are governed by the provisions of Section 203 of the Delaware General Corporation Law, which prohibits a person who owns in excess of 15% of our outstanding voting stock from merging or combining with us for a period of three years after the date of the transaction in which the person acquired in excess of 15% of our outstanding voting stock, unless 合併或者合併是以規定的方式批准的。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的股本支付任何現金紅利，因此，資本增值，如果有的話，將是股東唯一的收益來源。

我們從來沒有宣佈或支付現金股利，我們的股本。我們目前打算保留我們未來的所有收入，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。此外，任何未來債務協議的條款可能會使我們無法支付股息。因此，在可預見的將來，我們普通股的資本增值將是股東唯一的收益來源。

項目1B。未解決的工作人員意見.

沒有。

項目2.財產

根據2025到期的租約，我們在賓夕法尼亞州費城佔用了大約28，000平方英尺的辦公、實驗室和製造空間，我們選擇於2021提前終止。我們還在賓夕法尼亞州費城佔用了大約14，000平方英尺的辦公空間，該轉租將於11月到期，並在費城增加了大約6，500平方英尺的辦公空間，用於公司和商業用途。此外，我們還在馬薩諸塞州的沃爾瑟姆租賃了大約5400平方英尺的辦公空間，該辦公空間將於3月份到期。

在2016月份，我們在賓夕法尼亞州費城簽訂了一份約49，000平方英尺的額外租賃協議，該協議於2017年4月1日開始；在2017年2月，我們對租約進行了修改，包括從1月1日開始的大約25，000平方英尺的辦公空間。在11月，我們修改了這份租約，以加快約50，000平方英尺的終止日期。最遲於12月2022發生這種終止的辦公空間。

2017，我們在賓夕法尼亞州費城簽訂了一份約108，000平方英尺的租約。租約的期限最早會在下列日期開始：(I)我們首次在該處所進行業務的日期；(Ii)某些租契改善工程的實質完成；及(Iii)2018年月日，並將於生效日期187個月屆滿。

項目3.法律程序

我們目前不受任何實質性法律程序的制約。

項目4.礦山安全披露.

不適用。

第二部分。

第五項登記人普通股市場、相關股東事項及發行人購買權益證券

我們的普通股在納斯達克全球精選市場公開交易，代號為“一次”。下表顯示了在納斯達克全球選擇市場上報告的每股普通股的高低售價：



	高		低層
2016
第一季度	$	44.71	$	21.20
第二季度	$	60.05	$	28.65
第三季度	$	65.99	$	50.52
第四季度	$	64.43	$	35.07
2017
第一季度	$	65.79	$	50.39
第二季度	$	65.00	$	48.26
第三季度	$	91.00	$	57.00
第四季度	$	91.75	$	41.06

上2018年月22，我們最近在納斯達克全球選擇市場上的普通股的發行價是每股54.19美元。

股票績效圖

下面的圖表比較了2015，01月30日(我們的普通股首次公開交易)到12月31日，2017年間我們普通股的累計總收益，以及同期(A)納斯達克生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報率。這張圖表假設1月30日市場收盤後，我們每隻普通股、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資為100美元。該圖表假設我們1月30日的收盤價為每股50.00美元，而不是每股23.00美元的首次公開發行(IPO)中的首次公開發行(IPO)價格。

下圖所示的比較是根據歷史數據進行的。我們警告説，下圖所示的股票價格表現並不一定表明，也不打算預測我們普通股未來的潛在表現。

持有人

截至2018年月22，大約有40人持有我們的普通股記錄。這一數字不包括受益所有人，其份額由被提名人以街頭名義持有。

股利

自成立以來，我們並沒有就普通股申報或支付任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，以資助我們業務的運營和擴張，並且預計在可預見的將來不會支付任何現金紅利。

有關我們的股權補償計劃的信息

表格10-K第5項所規定的有關我們的權益補償計劃的資料，現參閲本年報第III部第12項有關表格10-K。

最近出售未註冊證券

在截至12月31日的一年中，我們沒有出售任何普通股或優先股，也沒有授予任何股票期權或限制性股票獎勵，2017這些資料未根據經修正的1933證券法或證券法進行登記，也未在關於表10-Q的季度報告中加以説明。

購買權益證券

在本年報所涵蓋的期間內，我們並沒有購買任何註冊股本證券。

註冊證券收益的使用

2015年月4日，我們完成了首次公開發行的8，050，000股普通股，其中1050，000股是根據承銷商購買更多股票的選擇權進行的，發行價為每股23.00美元，總髮行價約為185.2，000美元。The offer and sale of all of the shares in the offering were registered under the Securities Act pursuant to a registration statement on Form S-1 (File No. 333-201318), which was declared effective by the SEC on January 29, 2015, and a registration statement on Form S-1 MEF (File No. 333-201764) filed pursuant to Rule 462(b) of the Securities Act.摩根證券有限責任公司和瑞士信貸證券(美國)有限責任公司擔任此次發行的聯合賬面管理人和承銷商的代表。考恩和公司，LLC擔任首席經理，Sanford C.Bernstein&Co.，LLC擔任聯席經理。此次發行於2015年月29日開始，直到所有股份出售後才終止。

在扣除承銷折扣、佣金和其他估計的發行費用後，我們收到了168.9美元的總淨收入。我們的董事或高級人員或其合夥人，或持有我們普通股10%或以上股份的人，或我們的任何附屬公司，均沒有招致或支付承保折扣及佣金或其他發行費用。

截至2017年月31，我們已動用約4，790萬元的淨收入，主要用於研究及發展、營運資本及其他一般企業用途。我們並沒有將發行所得的任何淨收益，直接或間接地支付予任何董事或高級人員或其合夥人，或向擁有10%或10%以上股份的人士支付款項。我們的普通股或我們的任何附屬公司。根據“證券法”第424(B)條向證券交易委員會提交的最後招股説明書中所述，我們對發行淨收益的計劃並沒有發生重大變化。截至12月31日，2017，剩餘的淨收益作為現金和現金等價物及有價證券包括在內。

項目6.選定的財務數據

以下所選財務數據應連同我們的合併財務報表和本年度報表表10-K的其他部分以及本年度報告關於表10-K的“管理人員對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節一併閲讀。以下所選財務數據是從我們的合併財務報表中得出的。the statements of operations data for the period from March 13, 2013 (inception) to December 31, 2013 and for the year ended December 31, 2014 and the balance sheet data as of December 31, 2013, 2014 and 2015 from our audited consolidated financial statements not included in this Annual Report on Form 10-K. We have derived the statements of operations data for the years ended December 31, 2015, 2016 2017及截至12月31日、2016及2017的經審計合併財務報表的資產負債表數據，均載於本年報的10-K表其他地方。我們的歷史結果不一定表明今後任何時期的預期結果。



	由2013年月13起至2013年月31止的期間。					至2014年月31止			至2015年月31止			至2016年月31止			至2017年月31止
	(單位/份額和單位/共享數據除外)
業務報表數據：
收入	$	—				$	634		$	22,064		$	20,183		$	12,066
業務費用：
研發	4,897					16,351			46,030			86,380			135,160
獲得過程中的研究和開發	50,000					750			—			11,132			8,604
對過程中研究和開發的損害	—					—			—			—			15,696
一般和行政	2,381					7,863			23,352			48,070			111,124
業務費用共計	57,278					24,964			69,382			145,582			270,584
業務損失	(57,278		)			(24,330		)	(47,318		)	(125,399		)	(258,518		)
利息收入淨額	—					5			192			1,747			4,073
所得税前損失	(57,278		)			(24,325		)	(47,126		)	(123,652		)	(254,445		)
所得税利益	—					—			—			—			963
淨損失	(57,278		)			(24,325		)	(47,126		)	(123,652		)	(253,482		)
優先股股利	—					(707		)	(635		)	—			—
適用於普通股股東的淨虧損	$	(57,278	)			$	(25,032	)	$	(47,761	)	$	(123,652	)	$	(253,482	)
基本和稀釋後的單位/份額淨損失(1)	$	(8.44	)	(2	)	$	(4.64	)	$	(2.10	)	$	(4.29	)	$	(7.63	)
加權平均基礎和稀釋普通股/已發行股份(1)	6,788,396			(2	)	5,397,599			22,710,105			28,804,133			33,242,072


(1)	請參閲我們經審計的合併財務報表附註3(1)，以瞭解用於計算單位/股票的基本損失和稀釋淨損失的方法，以及計算單位/股票數額所用的加權平均基本單位和稀釋普通股/未償還股份的方法。

(2)

Basic and diluted net loss per common unit and weighted average basic and diluted common units outstanding for the period from March 13, 2013 (inception) to December 31, 2013 do not give effect to the one-for-five reverse stock split that became effective on January 16, 2015 as only units of Spark Therapeutics, LLC were outstanding during 2013 and the reverse split was not applicable to the units.



	十二月三十一日，
	2013		2014		2015		2016		2017
	(單位：千)
資產負債表數據：
現金和現金等價物	$	—	$	74,567	$	293,531	$	58,923	$	96,748
有價證券	$	—	$	—	$	—	$	259,143	$	443,454
營運資本	$	3,369	$	61,509	$	289,492	$	284,596	$	479,479
總資產	$	4,861	$	90,446	$	329,773	$	373,863	$	616,796
股東權益總額	$	3,369	$	55,206	$	290,538	$	330,277	$	513,624

項目7.管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析，應連同本年度報表(表格10-K)中的合併財務報表和相關附註一起閲讀。本年度報告中關於10-K表的討論和分析或其他部分所載的一些信息，包括關於我們的業務計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年度報告第10-K表第1A項“風險因素”和“前瞻性陳述”所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中所述或隱含的前瞻性陳述中的結果大相徑庭。見“前瞻性陳述”。

概述

We are supporting the appropriate use of LUXTURNA in the United States through small, targeted commercial and medical affairs groups to build and promote access to the product. LUXTURNA will be administered by leading retinal surgeons at selected treatment centers in the United States that specialize in treating IRDs. In January 2018, we announced two novel payer programs to help ensure eligible patients in the United States have 獲取LUXTURNA：(一)一種創新的承包模式；(二)基於結果的回扣安排，包括短期效力措施和長期持久性措施。

我們的臨牀管道包括：(I)一個由以下部分組成的眼科程序SPK-701，我們的產品候選目標是脈絡膜血癥，即CHM，目前正在進行1/2臨牀試驗，(Ii)我們的血友病項目包括spk-9001，我們的主要產品候選人SPK-FIX血友病B項目，以及spk-8011，我們在spk-fviii血友病A項目中的領先產品候選人，目前都處於1/2階段的臨牀試驗中，我們保留對我們所有臨牀階段產品候選人的全球權利，但不包括。SPK-FIX產品候選人，我們授權給輝瑞公司，或輝瑞。

在整個2017年間，輝瑞和我們在醫療會議上提供了關於正在進行的第1/2階段試驗進展的定期最新情況。Most recently, in December 2017 at the American Society of Hematology, or ASH, Annual Meeting, we presented interim data, as of the November 29, 2017 cutoff date, that the annualized bleeding rate for the eleven trial subjects had been reduced by 97% and the annualized infusion rate had been reduced by 99%. No participants developed factor IX inhibitors and no SAEs or thromboembolic events have been reported. In 2018，我們與輝瑞達成供應協議，生產一批spk-9001毒品。

在我們的SPK-FVIII治療血友病A的計劃，我們為我們的主要產品候選品啟動了一個劑量上升階段1/2的臨牀試驗，spk-8011, 在2017. 在2018，fda授予突破療法指定spk-8011我們保留全球商品化的權利SPK-FVIII節目。

在2017月份的ASH年會上，我們提交了截至12月6日2017截止日期的中期數據，介紹了第1/2期臨牀試驗的前4名參與者的臨時數據，每個參與者都被跟蹤了至少12周，並接受了一次給藥。spk-8011初始劑量為5x10¹¹或1x10¹²載體基因組(VG)/kg體重，4例試驗者的年出血率降低100%，年化輸注率降低約98%，未見發生第IX因子抑制劑，無SAES或血栓栓塞事件報道。

我們有幾個產品在臨牀前發展的不同階段。RPE 65和Chm基因是220個以上的基因中的兩個，我們有幾個針對其他ird的臨牀前項目。我們正在開發其他的肝導向基因療法，包括SPK-GAA對於Pompe病，一種由酶缺乏導致細胞內糖原積累的遺傳性溶酶體儲存障礙。我們正在開發神經退行性疾病的候選產品，旨在解決TPP 1缺陷(一種Batten病)和亨廷頓病(Huntington‘s disease)等問題。我們在美國獲得了孤兒產品的稱號。SPK-TPP 1用於治療TPP 1缺乏症所致的CLN 2病(神經元類脂褐變(NCL))。

自成立以來，我們從未盈利過，並遭受了淨虧損。我們的累積赤字505.9百萬美元截至2017年月31。我們的淨虧損主要是由於與我們的研究和開發計劃有關的費用，以及與我們的業務有關的一般和行政費用。截至12月31日，2016和2017，我們8 640萬美元和135.2百萬美元的研究和開發費用，以及4 810萬美元和111.1百萬美元一般費用和行政費用。

我們預計在可預見的未來將遭受損失，而且我們預計這些損失將增加，因為我們將繼續為我們的產品候選人開發和尋求監管批准，僱用更多的人員，並啟動包括LUXTURNA在內的核準產品的商業化。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加開支的時間或數額，也無法預測何時或是否能夠實現或保持盈利能力。即使我們能夠從銷售任何商業產品中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們不能盈利，或無法持續保持盈利，那麼我們可能無法按計劃繼續運營，並被迫削減業務。

透2017年月31在扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後，我們已收到858.2美元的股票銷售淨收益。


•	2015年月4日，我們完成了首次公開募股(Ipo)，發行了8050，000股普通股，其中包括我們根據充分行使為承銷商提供的超額配售期權出售的1050，000股普通股，價格為每股23.00美元。我們收到的淨收益總額為168.9百萬美元，扣除承保折扣、佣金和提供費用。


•	2015年月28日，我們以每股47.00美元的價格向公眾發行了2，266，995股普通股，淨收入為9，940萬美元，扣除了承銷折扣、佣金和發行費用。


•	2016年月20日，我們以每股45.00美元的價格向公眾發行了302.5萬股普通股，淨收入為127.6百萬美元，扣除了承銷折扣、佣金和發行費用。


•	2017年8月9日，我們以每股76.00美元的價格向公眾發行了5，296，053股普通股，淨收入為379.9，000美元，扣除了承銷折扣、佣金和發行費用。

財務業務概覽

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們的收入來自於合作協議。

在2014，我們與gable技術有限公司(gable Technologies Ltd.，簡稱gable)簽訂了一項開發和製造協議，在該協議中，我們是獨家制造商，並在不斷開發gable的領先治療產品候選人RhoNova方面提供發展建議和專門知識，以治療視紫紅質相關的常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性(Rp)或rho-adRP。Rho-adRP是一種IRD，是RP的一種遺傳亞型，導致嚴重的視力喪失和失明。根據這項協議，我們授予了Gable公司某些AAV載體制造專利的許可證。在截至#date0#12月31日的一年中，我們從Gable獲得了90萬美元的收入，在2016年3月，我們收購了Gable。詳情見綜合財務報表附註6。

2014年4月，我們與一家制藥公司就一項潛在的製造技術協議進行了討論。我們因從事盡職調查而一次性收到100萬美元的不退款付款.我們在2015第一季度結束了與這家制藥公司的一項潛在安排的討論，因此，我們承認在截至#date0#12月31日的一年中，100萬美元的不可退還款項是收入。

在2014，我們與輝瑞公司簽訂了一項全球合作協議，以開發和商業化我們的產品。SPK-FIX治療血友病B的計劃。在此合作下，我們繼續負責臨牀開發。SPK-FIX產品候選通過第1/2階段的試驗。此後，輝瑞公司負責進一步的臨牀開發、監管批准和商業化。在簽訂這項協議時，我們收到了一筆2，000萬美元的預付款項。在11月，我們修改了我們與輝瑞的全球合作協議。根據這項修正案的條款，我們在執行時收到了1 000萬美元的付款，並有資格獲得額外的1 500萬美元。在截至12月31日，2015，2016和2017，我們分別從這項協議中獲得了2，020萬美元、2，020萬美元和1，210萬美元的收入。2017年月31，有1 200萬美元包括在我們的綜合資產負債表中的當期遞延收入。

我們創造產品收入和盈利的能力取決於我們成功地將產品商業化的能力。

研發費用

研究和開發費用主要包括為開發我們的產品候選人而產生的內部和外部費用，其中包括：


•	員工相關費用，包括工資、福利、差旅費等補償費用，包括股票補償；


•	根據我們與合同研究機構或CRO簽訂的協議所產生的費用，以及將進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的臨牀站點以及臨牀顧問的費用；


•	與管理文件有關的費用；


•	實驗室用品的費用以及獲取、開發和製造臨牀前和臨牀研究材料的費用；以及


•	設施費用、折舊和其他費用，包括設施租金和維修費、保險和與研發有關的設施的其他運營費用。

研究和開發費用按已發生的費用計算。某些開發活動的費用是根據對完成特定任務的進展情況的評估，使用我們的供應商和臨牀站點提供的信息和數據來確認的。

我們計劃在可預見的將來增加我們的研發費用，因為我們將繼續開發我們的產品候選人。我們目前和計劃開展的研究和開發活動包括：


•	在我們2017年月日批准之前，提交的關於LUXTURNA的監管提案和某些啟動前活動；


•	擴大我們的醫療小組；


•	臨牀試驗評價SPK-FIX與輝瑞合作開發的產品候選產品；


•	1/2期臨牀試驗SPK-CHM和spk-8011;


•	研究和開發針對其他IRD的更多產品候選人；


•	研究及發展我們的臨牀前計劃；及


•	繼續獲取和製造臨牀試驗材料以支持我們的臨牀試驗。

成功開發我們的產品候選人是高度不確定的，並面臨許多風險，包括但不限於：


•	研究開發活動的範圍、進度和費用；


•	臨牀試驗結果；


•	監管批准的範圍、條件和時間；


•	專利請求權和其他知識產權的備案、起訴、辯護和執行費用；


•	成本、時間和能力，為我們可能開發的任何產品和產品製造足夠的醫療和商業用品；以及


•	本年報第10-K表格中題為“風險因素”一節所披露的風險。

任何這些變量的結果的變化都可能意味着與開發任何產品候選人相關的費用和時間的重大變化。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括員工在行政、業務、財務、法律、業務發展、商業和人力資源職能方面的工資和相關費用，包括基於庫存的薪酬和差旅費。其他一般和行政費用包括設施相關費用、董事專業費用、會計和法律服務、顧問以及與獲得和維護專利有關的費用。

我們預計，我們的一般和行政開支將在未來增加，因為我們增加了我們的人數，以支持我們的持續研究和開發，並使我們的核準產品商業化。我們還預計，與審計、法律、監管和税務相關服務相關的支出將增加，這些服務與維持上市公司合規、董事和官員保險費以及投資者關係成本有關。隨着我們第一批產品LUXTURNA的批准，我們預計由於我們為商業運營做好準備，特別是在銷售和營銷方面，工資和相關費用將會增加。

所得税

從成立到2014，5月1，我們是一個有限責任公司的聯邦和州税收，因此，所有項目的收入或損失，直至5月1日，2014流入有限責任公司的成員。自2014年月2日起，我們從一家有限責任公司轉為C公司，用於聯邦和州所得税。因此，在轉入C公司之前，我們沒有記錄遞延税資產或負債，也沒有任何淨營業虧損結轉。在2016年月31和2017我們得出的結論是，我們的遞延税項資產必須有十足的估值免税額。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制這些合併財務報表要求我們作出估計和判斷，以影響資產、負債、收入和支出的報告數額，以及在合併財務報表中披露或有資產和負債。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括那些與應計費用和基於股票的補償。我們的估計依據的是歷史經驗、已知的趨勢和事件以及我們認為在這種情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度10-K表其他地方出現的合併財務報表附註中有更詳細的説明，但我們認為以下會計政策對編制合併財務報表所使用的判斷和估計是最關鍵的。

收入確認

迄今為止，我們公認的收入主要來自輝瑞公司的協議。我們根據財務會計準則委員會或財務會計準則委員會、會計準則編纂或ASC，主題605-25，對收入安排進行核算，其中包含多個可交付品，收入確認：多元安排，該方法用於確定涉及多個可交付成果的安排是否包含多個會計單位。只有在符合下列兩項標準的情況下，才可將安排內交付的項目視為單獨的會計單位：


•	交付的物品對客户具有獨立價值；以及


•	如果安排包括相對於交付的物品的一般退貨權，則認為未交付物品的交付或履行是可能的，並且基本上由供應商控制。

在FASB ASC主題605-25下，如果上述兩項標準都沒有得到滿足，那麼單獨核算單個交付品是不合適的。對於構成一個單一會計單位的多個交付品的安排的收入確認，一般在安排期限的更長時間或預期的績效期內確認，無論是在直線基礎上還是在修正的比例績效法上。

不可退還的許可費被確認為收入，當我們有收到此類付款的合同權利，合同價格是固定的或可確定的，應收賬款的收取是合理的保證，並且我們在許可協議下沒有未來的履約義務。

我們將根據FASB ASC主題605-28，説明與合作協議有關的研究和開發活動的里程碑，收入確認：里程碑法。FASB ASC的主題605-28允許承認審議，這取決於是否實現了一個實質性的里程碑，在該里程碑實現的整個期間。A milestone is considered to be substantive if all of the following criteria are met: the milestone is commensurate with either (1) the performance required to achieve the milestone or (2) the enhancement of the value of the delivered items resulting from the performance required to achieve the milestone; the milestone relates solely to past performance; and the milestone payment is reasonable relative to all of the deliverables and payment terms within the agreement.

在符合收入確認標準之前收到的金額記作我們綜合資產負債表上的遞延收入。預計在資產負債表日期之後的12個月內確認為收入的數額被列為流動負債。

研發成本和費用

研究和開發費用按已發生的費用計算。我們認識到某些開發活動的成本是基於對完成特定任務的進展情況的評估，使用我們的供應商和臨牀站點提供給我們的信息和數據。我們根據所收到的服務和所花費的努力的估計數確定應計估計數，這些估計數考慮到與適用人員和服務提供者就審判的進展或完成情況進行的討論。我們的臨牀試驗，累積和預付資產，在一定程度上，取決於收到及時和準確的報告，從CRO和其他第三方供應商。雖然我們預計我們的估計不會與我們實際招致的數額有很大的不同，但我們對服務的狀況和時間，或相對於服務的實際狀況和時間所作的理解，可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定期間報告數額過高或過低。當外部研究或測試合同需要預付款項時，這些合同作為預付項目記錄在綜合資產負債表上，並在提供服務或達到合同概述的特定里程碑時支出。

商譽減值和無限期無形資產

由於GEABLE收購，我們必須每年審查商譽和無限期無形資產的賬面價值，以確定是否存在減值。對於商譽，兩步商譽減值測試包括以下步驟.第一步將報告單位的公允價值與其賬面金額進行比較，以確定潛在的商譽損害。如果報告單位的賬面金額超過報告單位的公允價值，則必須完成減值測試的第二步，以衡量報告單位的商譽減損損失數額(如果有的話)。第二步要求將報告單位的公允價值分配給報告單位的資產和負債，以確定報告單位商譽的隱含公允價值。然後將報告單位商譽的隱含公允價值與報告單位商譽的賬面金額進行比較，以確定將確認的商譽減損損失(如果有的話)。無限期無形資產減值測試是將無形資產公允價值與其賬面價值進行比較的一步檢驗。如果賬面價值超過其公允價值，減值損失將確認為等於超額的數額。根據會計準則，這些資產必須至少每年評估一次減值，除非在年度攤款之間發生觸發事件，然後需要在觸發事件發生期間進行評估。

股票補償

我們向員工和非員工發放股票獎勵，一般以股票期權的形式發放.我們根據FASB ASC主題718，薪酬-股票補償，或ASC 718，我們的股票獎勵.ASC 718要求所有以股票為基礎向僱員支付的款項，包括授予僱員股票期權和修改現有股票期權，都必須在基於公允價值的綜合業務報表中予以確認。我們根據FASB ASC的主題505-50，基於股權支付給非僱員的股票獎勵，這要求獎勵的公允價值被重新衡量，以公允價值作為獎勵背心。

我們以股票為基礎的獎勵是受服務或業績為基礎的歸屬條件.以服務為基礎的歸屬條件的僱員和董事的補償費用，是根據獎勵的相關服務期內的授予日期公允價值(通常為歸屬期)直線確認的。與具有基於服務的歸屬條件的非僱員的獎勵相關的補償費用是根據當時的公允價值在該獎勵的相關服務期(通常是歸屬期)的相關服務期的衡量日期之前的每個財務報告日的現值確認的，使用加速歸因方法。以業績為基礎的歸屬條件與獎勵相關的補償費用是根據當時的公允價值在每一財務中確認的。

在所需服務期內的計量日期之前的報告日期，根據業績狀況的實現情況，可能採用加速歸屬法。

下面是我們在衡量股票補償費用時所使用的方法。隨着我國IPO的不斷完善，股票期權價值的確定是根據我國普通股的市場報價確定的。

我們使用Black-Schole期權定價模型對我們的股票期權進行估值。使用這種估值方法需要管理層作出判斷和估計，包括：

•我們普通股的波動性；

•股票期權期望值；

•一段時間內的無風險利率，接近我們股票期權的預期期限；

•預期股息收益率；及

•我們普通股在授予之日的公允價值。

作為一家在2015年月日之前擁有有限經營歷史的私營公司，我們使用類似的上市公司來估計我們預期的股票價格波動。我們從生物製藥行業中挑選出了與我們相似的公司，包括技術、企業價值、風險簡介、在行業中的地位以及足以滿足我們基於股票的獎項預期壽命的歷史價格信息。我們打算繼續使用可比公司來持續應用這一過程，直到有足夠的關於我們自身股價波動的歷史信息。預期期限是基於SEC指南提供的簡化方法。我們採用證券交易委員會職員會計公告(SAB，No.107，股票支付)規定的簡化方法來計算員工股票期權的期望值，因為我們沒有足夠的歷史來提供一個合理的基礎來進行評估。無風險利率是以美國國債收益率曲線為基礎的，其剩餘期限等於贈款時的預期壽命。我們使用的股息收益率為零，基於這樣一個事實，即我們從未支付過現金紅利，也沒有支付現金紅利的當前意圖。如果採用因素變動和不同假設，我們的股票補償費用在未來可能會有實質性的不同。

歷史上，我們一直以不低於普通股公允價值的行使價格授予限制性股票和股票期權。由於我們的普通股在2015年月之前沒有公開市場，我們的普通股的估計公允價值是由我們的董事會同時確定的，該公司董事會利用根據美國註冊會計師執業援助協會(AmericanInstituteofCertificationPublicAccounsPractiveAsp)的指導原則編制的獨立第三方估值來確定我們普通股的公允價值，即作為補償發行的私有公司股票證券的估值。

我們同時對我們的普通股進行了同期估值，同時實現了重要的里程碑，或在2013、2014、5月23日、2014、10月30日、2014和2014的重大融資活動中進行了估值。在進行這些估值分析時，我們考慮了所有我們認為與每一次估值有關的客觀和主觀因素，包括影響生物科技行業的外部市場條件，以及我們出售優先股的價格、在每次批出時優先於我們普通股的證券的優越權利和偏好，以及實現流動性事件的可能性。

行動結果

截至年度的比較2015年月31和2016



	截至12月31日的年度，
	2015			2016
	(單位：千)

收入	$	22,064		$	20,183
業務費用：
研發	46,030			86,380
獲得過程中的研究和開發	—			11,132
一般和行政	23,352			48,070
業務費用共計	69,382			145,582
業務損失	(47,318		)	(125,399		)
利息收入	192			1,747
淨損失	$	(47,126	)	$	(123,652	)

收入

在截至#date0#12月31日的一年中，我們確認了2，210萬美元的收入，其中2，020萬美元與輝瑞的協議有關，其中包括1，500萬美元的里程碑付款。在我們與一家制藥公司就一項潛在協議進行討論後，我們確認的另一筆收入為100萬美元，其中100萬美元是不可退還的付款，另外還有90萬美元的收入與我們的Gable協議有關。在截至12月31日的2016年度，我們確認了2，020萬美元的收入，所有這些都與我們的輝瑞協議有關，包括一筆1，500萬美元的里程碑付款。

研發費用

截至12月31日，我們的研發費用為4，600萬美元，截至12月31日，我們的研發費用為8，640萬美元。The $40.4 million increase was due to a $30.1 million increase in internal research and development expenses, due to increased effort and headcount in research, technical operations and manufacturing, medical affairs, diagnostics, quality assurance and quality control and an increase of $10.3 million in external research and development expenses, primarily from an increase of $5.6 million in expenses related to LUXTURNA and $6.3 million related to our other product candidates, 因與我們有關的減少160萬元而被抵銷SPK-CHM以及SPK-FIX節目。

下表按產品候選者或項目彙總了截至12月31日、2015和2016年度的研究和開發費用：



	截至12月31日的年度，
	2015		2016
	(單位：千)
外部研究和開發費用：
LUXTURNA	$	5,096	$	10,703
SPK-CHM	2,162		1,328
SPK-FIX	2,513		1,692
其他產品候選人	4,286		10,584
外部研究和開發費用共計	14,057		24,307
內部研究和開發費用共計	31,973		62,073
研究和開發費用共計	$	46,030	$	86,380

我們不向具體項目分配人員相關成本，包括基於庫存的薪酬、與廣泛的技術平臺改進相關的成本或其他間接成本，因為它們被部署在正在開發的多個項目中，因此，在上表中被單獨列為內部研究和開發費用。

獲得過程中的研究和開發費用

截至12月31日，2015年度，我們獲得的過程中研發費用為零.截至12月31日，我們獲得的過程中研發費用為1，110萬美元.這一數額

代表與Selecta生物科學公司(Selecta Bioscience，Inc.)或Selecta簽訂的許可證協議和部分股票購買相關的付款，該協議為我們提供了Selecta的專有合成疫苗粒子(svp™)的全球專有權利，這是與基因治療目標共同管理的平臺技術。我們承認這一數額是獲得過程中的研究和開發，因為需要額外的研究和開發努力和營銷批准，以使許可的技術商業化。

一般和行政費用

截至12月31日，我們的一般和行政開支為2 340萬美元，截至12月31日的年度為4 810萬美元。一般費用和行政費用主要包括工資和相關費用，包括基於股票的補償、法律和專利費用以及其他專業費用。增加2 470萬美元的原因是薪金和有關費用增加1 520萬美元，包括因人員數目增加而產生的基於股票的補償，以及LUXTURNA發射準備活動增加950萬美元、法律和專利費用、專業費用和其他業務費用。

截至年度的比較2016年月31和2017



	截至12月31日的年度，
	2016			2017
	(單位：千)

收入	$	20,183		$	12,066
業務費用：
研發	86,380			135,160
獲得過程中的研究和開發	11,132			8,604
獲得過程中研究和開發的損害	—			15,696
一般和行政	48,070			111,124
業務費用共計	145,582			270,584
業務損失	(125,399		)	(258,518		)
利息收入淨額	1,747			4,073
所得税前損失	(123,652		)	(254,445		)
所得税利益	—			963
淨損失	$	(123,652	)	$	(253,482	)

收入

在最後一年2016年月31，我們認識到2 020萬美元收入中，所有這些都與輝瑞的協議有關，包括一筆價值1，500萬美元的里程碑付款。在最後一年2017年月31，我們認識到1 210萬美元在收入方面，所有這些都與我們的輝瑞協議有關。

研發費用

我們的研究和開發費用2016年月31成8 640萬美元以及截至年底的年度2017年月31成135.2百萬美元。增加4 880萬美元的原因是內部研究和開發費用增加4 040萬美元，原因是研究、技術業務和製造、診斷、質量保證和質量控制方面的努力和人數增加，以及外部研究和開發費用增加840萬美元。外部研究和開發的增加主要是由於與我們有關的開支增加了440萬美元。SPK-FVIII我們的項目，190萬美元SPK-CHM和SPK-FIX計劃，150萬美元與我們的臨牀前發展計劃有關，60萬美元增加了與LUXTURNA相關的開支。

下表按產品候選者或項目彙總了截至年度的研究和開發費用。2016年月31和2017:



	截至12月31日的年度，
	2016		2017
	(單位：千)
外部研究和開發費用：
LUXTURNA	$	10,703	$	11,258
SPK-CHM	1,328		2,240
SPK-FIX	1,692		2,731
SPK-FVIII	3,268		7,694
其他產品候選人	7,316		8,784
外部研究和開發費用共計	24,307		32,707
內部研究和開發費用共計	62,073		102,453
研究和開發費用共計	$	86,380	$	135,160

獲得過程中的研究和開發費用

我們承認獲得的過程中研發費用，因為獲得許可的技術，因為額外的研究和開發努力和營銷批准，需要商業化。我們獲得的過程中研究和開發費用2016年月31是1110萬美元。我們獲得的過程中研究和開發費用2017年月31是860萬美元。這一數額包括690萬美元與Selecta簽訂的許可協議相關的費用，該協議為我們提供了Selecta專有的SVP平臺技術的全球專有權利，以便與基因治療目標共同管理。

獲得的過程中研究和開發費用的減值

在本年度終了的年度內2017年月31，我們決定不再使用2016年3月從gable獲得的技術來尋找產品候選人，因此，我們記錄了1 570萬美元的非現金減值費用，此外，我們還確認了與在過程研究和開發相關的遞延税負債在截至年底的年度內逆轉有關的100萬美元的所得税福利。2017年月31.

一般和行政費用

截至年底的一般開支和行政開支2016年月31成4 810萬美元以及截至年底的年度2017年月31成111.1百萬美元。一般和行政費用主要包括工資和相關費用，包括基於股票的賠償、法律和專利費用、專業費用和其他業務費用。The $63.0 million increase primarily was due to an increase of $27.8 million in salaries and related costs, including stock-based compensation, due to increased headcount, an increase of $11.9 million in launch preparation activities for LUXTURNA and $14.7 million in legal and patent expenses, professional fees and other operating costs. It also includes an increase in facility-related costs of $8.6 million, primarily driven by $6.9 million of expense related 提前終止我們的一份租約，該租約於2017年月日被修改。

流動性和資本資源

下表列出了下表所列每個期間現金和現金等價物的主要來源和用途：



	截至12月31日的年度，
	2015			2016			2017
	(單位：千)
現金淨額：(使用)：
經營活動	$	(47,478	)	$	(80,442	)	$	(154,536	)
投資活動	(4,522		)	(285,520		)	(207,732		)
籌資活動	270,964			131,367			400,274
匯率變動對現金及現金等價物的影響	—			(12		)	(181		)
現金和現金等價物淨增(減少)額	$	218,964		$	(234,607	)	$	37,825

用於業務活動的現金淨額

The net cash used in operating activities was $47.5 million for the year ended December 31, 2015, and consisted of a net loss of $47.1 million adjusted for non-cash items, including depreciation and amortization expense of $1.7 million, stock-based compensation expense of $13.6 million, non-cash rent expense of $0.2 million and a net change in operating assets and liabilities of $15.8 million.The significant items in the change in operating assets and liabilities include a decrease in deferred revenue of $6.6 million, of which $5.2 million is related to our Pfizer agreement, $1.0 million is related to the non-refundable payment received for engaging in due diligence with a potential manufacturing technology partner and $0.4 million is related to our Genable agreement, and an increase of $9.1 million in accounts payable and accrued 支出和其他應收賬款增加了1 670萬美元，主要是因為輝瑞公司在2015年月日獲得了1，500萬美元的里程碑收入。

The net cash used in operating activities was $80.4 million for the year ended December 31, 2016, and consisted of a net loss of $123.7 million adjusted for non-cash items, including depreciation and amortization expense of $3.6 million, acquired in-process research and development of $11.1 million, stock-based compensation expense of $24.5 million, non-cash rent income of $0.5 million and a net change in operating assets and liabilities of $4.3 million.The significant items in the change in operating assets and liabilities include a decrease in deferred revenue of $5.2 million, all of which is related to our Pfizer agreement, and an increase of $10.0 million in accounts payable and accrued expenses mainly due to an increase in accruals related to bonus and other related salary accruals as a result of increased headcount. and an increase of $0.5 million in prepaid expenses and other assets and other receivables.

業務活動所用現金淨額為154.5百萬美元2017年月31，包括扣除非現金項目和其他調整後的淨虧損253.5百萬美元，其中包括我們在3月份收購gable的過程中研究和開發的1 570萬美元減值費用，以及為扭轉因減值100萬美元而產生的遞延税負債而提供的非現金所得税福利。其他調整包括對收購過程中的研發收取860萬美元的費用，其中包括與我們與Selecta的合作協議相關的額外付款和權益投資、490萬美元的折舊和攤銷費用、4 140萬美元的股票補償費和50萬美元的非現金租金費用。用於業務活動的現金淨額還包括業務資產和負債的淨變動3 010萬美元。業務資產變動中的重大項目包括，其他應收賬款減少890萬美元，主要是因為我們的輝瑞應收賬款收到1 500萬美元的付款，以及預付費用和其他資產因與臨牀前和臨牀費用有關的預付款項而增加320萬美元。業務負債變動中的重大項目包括應付賬款和應計費用增加1 300萬美元，主要原因是與獎金有關的應計項目增加，以及其他相關的應計薪金項目因員工人數增加而增加。業務負債的變化還包括：延期租金增加160萬美元，與房客改善津貼有關；由於2017年月日執行的輝瑞協議的修訂，遞延收入增加290萬美元；其他負債增加680萬美元，原因是與我們的一份租約的#date0#修訂有關的租約終止責任。

用於投資活動的現金淨額

截至12月31日，2015年度用於投資活動的現金淨額為450萬美元，其中包括與購買財產和設備有關的費用。

在截至12月31日的一年中，用於投資活動的淨現金為285.5百萬美元，其中包括購買有價證券的淨額259.9百萬美元和用於Selecta許可證協議投資的1 110萬美元。

於2016年月日開始。此外，850萬美元用於購買財產和設備的相關費用，590萬美元的現金考慮用於購置Gable，但不包括所購現金。

在截至12月31日的一年中，用於投資活動的淨現金為207.7百萬美元，其中包括購買有價證券189.9百萬美元，購買財產和設備960萬美元，以及與我們的許可證協議有關的付款820萬美元。

籌資活動提供的現金淨額

Net cash provided by financing activities for the year ended December 31, 2015 was $271.0 million, consisting of $270.4 million of proceeds from the issuance of common stock in our IPO that closed in February 2015 and our follow-on offering that closed in December 2015, net of expenses paid and $1.1 million from the exercise of stock options during the year. This was partially offset by our repurchase of 2015年度對被限制股票的預扣繳税款。

Net cash provided by financing activities for the year ended December 31, 2016 was $131.4 million, which consisted of $127.6 million of net proceeds from our follow-on public offering in June 2016, $2.6 million in proceeds from the exercise of stock options, $1.6 million in proceeds from long-term debt and $0.3 million in proceeds from the issuance of common stock under our employee stock purchase plan, offset by expenses of 2016第一季度支付的70萬美元與我們去年12月的後續發行和長期債務的支付有關。

Net cash provided by financing activities for the year ended December 31, 2017 was $400.3 million, which consisted of $379.9 million of net proceeds from our follow-on public offering in August 2017, $20.7 million from the exercise of stock options and $0.6 million of proceeds from the issuance of common stock under our employee stock purchase plan, offset by $0.7 million for our repurchase of stock for tax withholding obligations 在2017和30萬美元的長期債務支付中持有的限制性股票。

所需經費

我們期望與我們正在進行的活動相比，我們的開支將增加，特別是在我們為LUXTURNA商業化做準備、繼續研究和開發、繼續和開始臨牀試驗以及為我們的產品候選人尋求監管批准的時候。

我們的現金、現金等價物和有價證券的預期用途540.2百萬美元截至2017年月31根據我們目前的計劃和業務狀況來表達我們的意圖，這可能隨着我們的計劃和業務條件的變化而在未來發生變化。我們的實際支出數額和時間可能因許多因素而有很大差異，包括我們的開發計劃的進展情況，臨牀試驗的現狀和結果，是否可能需要進行額外的臨牀試驗，以獲得所有預期適應症的產品候選品的批准，監管申請和行動的時間和結果，核準產品的商業化，以及任何技術收購或額外的技術採購。合作，我們可以與第三方為我們的產品候選人和任何意外的現金需求。因此，我們的管理層對現有現金、現金等價物和有價證券的分配保留了廣泛的酌處權。

根據我們計劃使用現金、現金等價物和有價證券，我們估計這些資金將足以使LUXTURNA商業化，完成我們第1/2階段的試驗。spk-7001, spk-9001以及spk-8011，將我們的其他產品候選項目提前到2021美元，併為我們的運營費用和資本支出提供資金。上述估計並沒有考慮到在我們與輝瑞的合作下收到任何里程碑付款。此外，我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們現有的資本資源。

合同義務

下表彙總了截至2017年月31:



	按期間支付的款項(單位：千)
	共計		較少比 1年		1至3年		3-5歲		更多比 5年
經營租賃(1)	$	95,591	$	5,520	$	14,975	$	16,199	$	58,897
長期債務	1,224		312		655		257		—
共計(2)	$	96,815	$	5,832	$	15,630	$	16,456	$	58,897


(1)	經營租賃義務反映了我們為公司總部和馬薩諸塞州沃爾瑟姆辦事處的租賃支付的義務。

(2)

This table does not include: (a) any milestone payments which may become payable to third parties under license agreements as the timing and likelihood of such payments are not known with certainty; (b) any royalty payments to third parties as the amounts, timing and likelihood of such payments are not known with certainty; and (c) contracts that are entered into in the ordinary course of business which are not material 在上述任何時期的總和中。

表外安排

在提交報告的期間，我們沒有根據適用的證券及交易委員會規則作出任何資產負債表外安排，而我們目前亦沒有這方面的安排。



†	對展品的某些部分給予了保密待遇。機密材料被省略，並單獨提交給證券交易委員會(SecuritiesandExchangeCommission)。
††	要求對展品的部分內容進行保密處理。機密材料省略並單獨提交給證券交易委員會。
+	管理合同或補償計劃或安排是根據表格10-K的年度報告指示第15(A)(3)項提交的。



火花治療公司
合併財務報表索引

經審計的合併財務報表	頁

獨立註冊會計師事務所報告	F-2
截至#date0#12月31日及2017年度12月31日的綜合資產負債表	F-4
截至12月31日、2015、2016和2017年度的業務和綜合收入(損失)綜合報表	F-5
截至12月31日、2015、2016和2017年底股東權益綜合報表	F-5
截至12月31日、2015、2016和2017年底的現金流動合併報表	F-7
合併財務報表附註	F-9



	十二月三十一日， 2016			十二月三十一日， 2017
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	58,923,097		$	96,748,444
有價證券	237,242,655			423,418,752
其他應收款	16,780,917			7,905,653
預付費用	1,647,008			5,092,877
流動資產總額	314,593,677			533,165,726
有價證券	21,900,129			20,035,553
財產和設備，淨額	19,794,306			61,712,793
獲得過程中的研究和開發	15,490,000			—
善意	1,160,104			1,254,005
其他資產	924,579			628,235
總資產	$	373,862,795		$	616,796,312
負債與股東權益
流動負債：
應付帳款	$	9,928,737		$	14,182,804
應計費用	13,826,920			24,697,225
長期債務的當期部分	302,013			311,976
遞延租金的當期部分	771,196			968,534
遞延收入的當期部分	5,168,674			11,968,915
流動其他負債	—			1,557,062
流動負債總額	29,997,540			53,686,516
長期債務	1,224,003			912,027
長期遞延租金	7,498,419			8,317,952
長期遞延收入	3,865,885			—
遞延税款負債	1,000,235			—
其他負債	—			40,255,605
負債總額	43,586,082			103,172,100
股東權益：
優先股，面值0.001美元。5，000，000股授權股票；未發行或未發行股票	—			—
普通股，面值0.001美元。截至#date0#12月31日，已發行股票150，000 000股；已發行股票30，873，430股；流通股30，864，224股；截至12月31日，已發行股票37，131，626股，流通股37，111，404股	30,874			37,132
額外實收資本	583,973,682			1,026,589,507
累計其他綜合損失	(794,296		)	(5,913,595		)
截至#date0#12月31日，按成本價計算的國庫券股票為9，206股，截至12月31日，為20，222股。	(552,636		)	(1,225,949		)
累積赤字	(252,380,911		)	(505,862,883		)
股東權益總額	330,276,713			513,624,212
負債和股東權益共計	$	373,862,795		$	616,796,312



	截至12月31日的一年，
	2015			2016			2017
收入	$	22,063,674		$	20,182,835		$	12,065,644
業務費用：
研發	46,029,314			86,379,405			135,160,047
獲得過程中的研究和開發	—			11,132,146			8,604,258
過程中研究和開發的損害	—			—			15,696,017
一般和行政	23,352,171			48,070,317			111,123,247
業務費用共計	69,381,485			145,581,868			270,583,569
業務損失	(47,317,811		)	(125,399,033		)	(258,517,925		)
利息收入淨額	192,033			1,746,506			4,072,912
所得税前損失	(47,125,778		)	(123,652,527		)	(254,445,013		)
所得税利益	—			—			963,041
淨損失	(47,125,778		)	(123,652,527		)	(253,481,972		)
優先股股利	(634,794		)	—			—
適用於普通股股東的淨虧損	$	(47,760,572	)	$	(123,652,527	)	$	(253,481,972	)
基本和稀釋後普通股淨虧損	$	(2.10	)	$	(4.29	)	$	(7.63	)
加權平均基本股和稀釋普通股已發行	22,710,105			28,804,133			33,242,072

淨損失	$	(47,125,778	)	$	(123,652,527	)	$	(253,481,972	)
其他綜合收入(損失)：
可供出售證券的未變現損失	—			(801,717		)	(5,162,259		)
外匯翻譯調整	—			7,421			42,960
總綜合損失	$	(47,125,778	)	$	(124,446,823	)	$	(258,601,271	)



	截至12月31日的一年，
	2015			2016			2017
業務活動現金流量：
淨損失	$	(47,125,778	)	$	(123,652,527	)	$	(253,481,972	)
調整數，將淨損失與用於業務活動的現金淨額對賬：
非現金租金費用	181,979			(530,853		)	(531,133		)
折舊和攤銷費用	1,732,983			3,634,349			4,860,428
財產和設備處置方面的損失	—			101,490			32,176
獲得過程中的研究和開發	—			11,132,146			8,604,258
股票補償費用	13,572,503			24,537,436			41,372,643
獲得過程中研究和開發的損害	—			—			15,696,017
非現金所得税福利	—			—			(1,013,539		)
非現金利息收入	—			—			(126,782		)
經營資產和負債的變化：
預付費用和其他資產	(1,627,602		)	(264,230		)	(3,157,214		)
其他應收款	(16,700,175		)	(234,803		)	8,856,911
應付帳款和應計費用	9,052,260			10,018,084			12,981,007
遞延租金	—			—			1,610,115
遞延收入	(6,564,397		)	(5,182,835		)	2,934,356
其他負債	—			—			6,826,833
用於業務活動的現金淨額	(47,478,227		)	(80,441,743		)	(154,535,896		)
投資活動的現金流量：
採購獲得的過程中的研究和開發	—			(11,132,146		)	(8,217,474		)
購置款，扣除所獲現金後的付款	—			(5,911,243		)	—
購買有價證券	—			(279,944,501		)	(441,485,816		)
有價證券到期日收益	—			20,000,000			251,625,252
購置財產和設備	(4,521,769		)	(8,532,397		)	(9,653,710		)
用於投資活動的現金淨額	(4,521,769		)	(285,520,287		)	(207,731,748		)
來自籌資活動的現金流量：
行使選擇權所得收益	1,116,043			2,591,922			20,733,440
購買國庫券	(552,636		)	—			(673,313		)
普通股公開發行收益淨額	270,400,216			126,908,733			379,870,085
根據ESPP發行普通股的收益	—			339,869			645,915
長期債務收益	—			1,550,610			—
償還長期債務	—			(24,594		)	(302,013		)
籌資活動提供的現金淨額	270,963,623			131,366,540			400,274,114
匯率變動對現金及現金等價物的影響	—			(12,003		)	(181,123		)
現金和現金等價物淨增(減少)額	218,963,627			(234,607,493		)	37,825,347
年初現金及現金等價物	74,566,963			293,530,590			58,923,097
現金及現金等價物，年底	$	293,530,590		$	58,923,097		$	96,748,444



	A系列可轉換優先股					B系列可轉換優先股					國庫普通股				普通股			額外實收資本			累積赤字				共計
	股份		金額			股份		金額			股份	金額			股份	金額		額外實收資本			累積赤字				共計
2014年月31	5,000,000		$	10,000,000		45,186,334		$	72,437,203		—	$	—		6,290,317	$	6,290	$	54,364,833		$	(81,602,606	)		$	55,205,720
A系列優先股及股息在首次公開發行時轉換為普通股	(5,000,000	)	(10,000,000		)	—		—			—	—			1,016,219	1,016		9,998,984			—			—	—
B系列優先股及股息在首次公開發行時轉換為普通股	—		—			(45,186,334	)	(72,437,203		)	—	—			9,183,831	9,184		72,428,019			—			—	—
發行普通股，扣除發行成本	—		—			—		—			—	—			10,316,995	10,317		268,311,626			—			—	268,321,943
為服務發行普通股	—		—			—		—			—	—			3,556	4		193,905			—			—	193,909
發行限制性股票	—		—			—		—			—	—			49,750	50		(50		)	—			—	—
購買國庫普通股	—		—			—		—			9,206	(552,636		)	—	—		—			—			—	(552,636		)
行使股票期權	—		—			—		—			—	—			221,825	222		1,115,821			—			—	1,116,043
股票補償費用	—		—			—		—			—	—			—	—		13,378,594			—			—	13,378,594
淨損失	—		—			—		—			—	—			—	—		—			(47,125,778		)		(47,125,778		)
平衡。2015年月31	—		$	—		—		$	—		9,206	$	(552,636	)	27,082,493	$	27,083	$	419,791,732		$	(128,728,384	)		$	290,537,795



	國庫普通股				普通股					額外已付資本			累計其他綜合損失			累積赤字			共計
	股份	金額			股份		金額			額外已付資本			累計其他綜合損失			累積赤字			共計

2015年月31	9,206	$	(552,636	)	27,082,493		$	27,083		$	419,791,732		$	—		$	(128,728,384	)	$	290,537,795
發行普通股，扣除發行成本	—	—			3,025,000		3,025			127,563,039			—			—			127,566,064
發行未歸屬的限制性股票	—	—			40,000		40			(40		)	—			—			—
限制性股票取消	—	—			(2,213	)	(2		)	2			—			—			—
購買ESPP下的普通股	—	—			8,012		8			339,861			—			—			339,869
股票的發行以供收購	—	—			265,000		265			9,150,185			—			—			9,150,450
行使股票期權	—	—			455,138		455			2,591,467			—			—			2,591,922
未實現投資損失	—	—			—		—			—			(801,717		)	—			(801,717		)
外幣折算未實現收益		—			—		—			—			7,421			—			7,421
股票補償費用	—	—			—		—			24,537,436			—			—			24,537,436
淨損失	—	—			—		—			—			—			(123,652,527		)	(123,652,527		)
2016年月31	9,206	$	(552,636	)	30,873,430		$	30,874		$	583,973,682		$	(794,296	)	$	(252,380,911	)	$	330,276,713
發行普通股，扣除發行成本	—	—			5,296,053		5,296			379,864,789			—			—			379,870,085
發行限制性股票	—	—			1,193		1			(1		)	—			—			—
限制性股票取消	—	—			(4,107	)	(4		)	4			—			—			—
購買國庫普通股	11,016	(673,313		)	—		—			—			—			—			(673,313		)
購買ESPP下的普通股	—	—			11,804		12			645,903			—			—			645,915
行使股票期權	—	—			953,253		953			20,732,487			—			—			20,733,440
未實現投資損失	—	—			—		—			—			(5,162,259		)	—			(5,162,259		)
外幣折算未實現收益	—	—			—		—			—			42,960			—			42,960
股票補償費用	—	—			—		—			41,372,643			—			—			41,372,643
淨損失	—	—			—		—			—			—			(253,481,972		)	(253,481,972		)
2017年月31	20,222	$	(1,225,949	)	37,131,626		$	37,132		$	1,026,589,507		$	(5,913,595	)	$	(505,862,883	)	$	513,624,212


•	該里程碑與以下兩項指標相稱：(1)實現里程碑所需的業績；或(2)實現里程碑所需績效所產生的交付物品價值的提高；


•	里程碑付款是合理的，相對於所有交付品和支付條件在協議內。



	可供出售證券的未實現淨損失			外幣折算調整		累計其他綜合損失
截至2016年月31的結餘	$	(801,717	)	$	7,421	$	(794,296	)
本期其他綜合收入(損失)	(5,162,259		)	42,960		(5,119,299		)
截至2017年月31的結餘	$	(5,963,976	)	$	50,381	$	(5,913,595	)



描述	攤銷成本		未實現收益		未實現損失			公允價值
2016年月31
美國政府機構	$	133,690,267	$	10,907	$	(85,714	)	$	133,615,460
公司證券	$	126,253,903	$	—	$	(726,579	)	$	125,527,324
2017年月31
美國政府機構	$	222,179,753	$	—	$	(640,341	)	$	221,539,412
公司證券	$	227,237,638	$	—	$	(5,322,745	)	$	221,914,893


•	一級：活躍市場中未調整的報價，在計量日可用於相同、不受限制的資產或負債


•	第2級：除一級價格以外的重要其他可觀測的投入，如非活躍市場的報價，或直接或間接在資產或負債的整個時期內可直接或間接觀察到的投入。


•	第3級：價格或估價技術，需要對公允價值計量具有重要意義和不可觀測的投入(即，得到很少或根本沒有市場活動的支持)



	報告時的公允價值計量日期使用
	報價在活動中市場完全相同資產 (1級)		顯着其他可觀察投入 (第2級)		顯着看不見投入 (第3級)
截至2016年月31：
資產：
貨幣市場基金(包括現金和現金等價物)	$	53,452,424	—		—
公司證券(包括現金和現金等價物)	$	5,029,838	—		—
有價證券-美國政府機構	$	133,615,460	—		—
有價證券-公司證券	$	122,144,692	$	3,382,632	—
截至2017年月31：
資產：
貨幣市場基金(包括現金和現金等價物)	$	90,347,897	—		—
公司證券(包括現金和現金等價物)	$	5,548,478	—		—
有價證券-美國政府機構	$	221,539,412	—		—
有價證券-公司證券	$	220,020,150	$	1,894,743	—



獲得的現金	$	196,307
其他流動資產	102,506
獲得過程中的研究和開發	15,490,000
善意	1,160,104
假定資產總額	16,948,917
其他非流動負債	254,753
遞延税款負債	1,000,235
假定負債總額	1,254,988
採購價格分配總額	$	15,693,929



	數股份		加權- 平均授予日期公允價值
2015年月31	348,555		$	4.83
股票取消	(1,213	)	$	1.15
歸屬股份	(172,466	)	$	3.90
2016年月31	174,876		$	5.78
股票取消	(3,107	)	$	1.15
歸屬股份	(70,935	)	$	3.60
2017年月31	100,834		$	7.45



	數股份		加權- 平均運動價格		綜合內在價值(A)
2015年月31未繳	3,071,372		$	22.99
獲批	1,722,950		$	43.16
行使	(455,138	)	$	5.69
被沒收	(157,191	)	$	21.17
2016年月31未繳	4,181,993		$	33.25
獲批	701,300		$	56.78
行使	(953,253	)	$	21.75
被沒收	(407,166	)	$	41.30
2017年月31未繳	3,522,874		$	40.11
2017年月31歸屬	1,483,330		$	32.46	$	34,379,774
2017年月31歸屬，預計將歸屬	3,170,491		$	40.11	$	48,691,490



	截至12月31日的年份，
	2015		2016		2017
預期波動率	76.8	%	75.2	%	78.1	%
無風險利率	1.67	%	1.71	%	2.06	%
預期任期(以年份為單位)	6.10		5.95		6.10
預期股利收益率	0.0	%	0.0	%	0.0	%



	截至2017年度11月10日的餘額	在本季度內確認	截至2017年月31的結餘
合同終止責任	$6,880,161	$53,328	$6,826,833



截至12月31日的年度，
2018	$	5,520,167
2019	7,156,064
2020	7,819,394
2021	8,071,918
2022	8,126,544
2023及其後	58,897,069

共計	$	95,591,156



	2016 (1)
	第一四分之一			第二四分之一			第三四分之一			第四四分之一			共計
收入	$	1,288,628		$	1,288,629		$	1,302,789		$	16,302,789		$	20,182,835
研發	18,251,900			19,621,536			22,384,109			26,121,860			86,379,405
獲得過程中的研究和開發	—			—			—			11,132,146			11,132,146
一般和行政	8,873,861			10,676,752			12,049,954			16,469,750			48,070,317
業務費用共計	27,125,761			30,298,288			34,434,063			53,723,756			145,581,868
業務損失	(25,837,133		)	(29,009,659		)	(33,131,274		)	(37,420,967		)	(125,399,033		)
淨損失	$	(25,576,711	)	$	(28,676,115	)	$	(32,562,407	)	$	(36,837,294	)	$	(123,652,527	)
基本和稀釋後普通股淨虧損	$	(0.95	)	$	(1.04	)	$	(1.07	)	$	(1.21	)	$	(4.29	)



	2017 (1)
	第一四分之一			第二四分之一			第三四分之一			第四四分之一			共計
收入	$	1,274,467		$	1,483,233		$	1,899,575		$	7,408,369		$	12,065,644
研發	32,348,249			32,989,267			39,341,386			30,481,145			135,160,047
獲得過程中的研究和開發	386,784			3,070,358			1,750,000			3,397,116			8,604,258
獲得過程中研究和開發的損害	—			15,696,017			—			—			15,696,017
一般和行政	21,413,818			26,728,606			26,640,443			36,340,380			111,123,247
業務費用共計	54,148,851			78,484,248			67,731,829			70,218,641			270,583,569
業務損失	(52,874,384		)	(77,001,015		)	(65,832,254		)	(62,810,272		)	(258,517,925		)
淨損失	$	(52,289,332	)	$	(74,359,781	)	$	(65,011,911	)	$	(61,820,948	)	$	(253,481,972	)
基本和稀釋後普通股淨虧損	$	(1.70	)	$	(2.40	)	$	(1.90	)	$	(1.68	)	$	(7.63	)



日期：2018年2月27日
	火花治療公司

	通過：	/S/Jeffrey D.Marrazzo
		傑弗裏·馬拉佐
		首席執行官
		(特等行政主任)

	通過：	/S/Stephen W.Webster
		斯蒂芬·韋伯斯特
		首席財務官
		(首席財務主任)



簽名	標題	日期

/S/Jeffrey D.Marrazzo	董事兼首席執行官	2018年月27
傑弗裏·馬拉佐	(特等行政主任)

/S/Stephen W.Webster	首席財務官	2018年月27
斯蒂芬·韋伯斯特	(首席財務及會計主任)

/S/Katherine A.High，M.D.	導演	2018年月27
凱瑟琳·A·海德，醫學博士。

/S/StevenM.Altschuler，M.D.	導演	2018年月27
題名/責任者；

/S/Lars Ekman，M.D.，博士。	導演	2018年月27
拉爾斯·埃克曼博士，博士。

/S/Anand Mehra，M.D.	導演	2018年月27
作者：Anand Mehra，M.D.

/S/文森特Milano	導演	2018年月27
米拉諾

S/Robert Perez	導演	2018年月27
羅伯特·佩雷斯

/S/Elliott Sigal，M.D.，博士。	導演	2018年月27
Elliott Sigal博士，博士

/S/Lota Zoth，CPA	導演	2018年月27
洛塔·佐思，註冊會計師