Day One Biopharmaceuticals 全年齢層のターゲット治療法 2024年7月

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すべての年齢向けのゲノム指定癌の治療薬を開発 注目すべき里程碑 nIboRNXjOGLs109CGvswKMcA3Gq2 アクセラレータDXpR56fPnCnYrAkxTHyNJwばDAY301が、PTK7をターゲットとする新しいADCであるMTX-13/Cb-002のグレーターチャイナを除く地域での排他的な世界的権利を保有するマブケア・セラピークスとのライセンス契約です。ライセンス契約年月：2024年7月、ニュースリリース

1OJEMDAは米国食品医薬品局による加速承認を受けています。2FIREFLY-1は、開示型の重要な第2相試験です。3OJEMDA（トボラフェニブ）のアイプセンとの業務提携契約による米国外での商品化ライセンス契約 DAY301は、PTK7をターゲットとする新しいADCであるMTX-13/Cb-002の排他的な世界的権利を、グレーターチャイナを除く地域で保有するマブケア・セラピューティクスとのライセンス契約です。pLGG、小児低悪性度グリオーマ。VRK1プログラムは、VRK1をターゲットとする研究段階のプログラムに対するSprint Bioscience Abとの独占的な世界的権利を含む研究協力およびライセンス契約となっています。将来の製品の安全性や効力、また既存の製品の開発段階での情報に基づく投与方法については、まだ確立されていません。

OJEMDATM（トボラフェニブ）再発または難治性のBRAF変異を有するpLGG

OJEMDAが米国で承認されました。OJEMDAは、BRAF融合または再配置、またはBRAF V600変異を有する再発または難治性小児低悪性度グリオーマ患者の治療のための米国FDA承認を受けた初めてかつ唯一の治療法です。*この適応症は、反応率と反応期間に基づいた加速承認の下で承認されています。この適応症の継続的な承認は、確認試験で臨床効果の検証に依存する可能性があります。

小児低悪性度グリオーマ（pLGG）：子供の脳腫瘍で最も一般的なタイプpLGGは慢性かつ執拗で、患者は深刻な腫瘍および治療に関連する罹患率に苦しみ、長期的に彼らの人生の軌道に影響を与えることがあります。 重篤な命にかかわる疾患標準治療はなく、承認された治療法はありません。再発したpLGG患者の75％がBRAF変異を有しており、そのうちの約80％がBRAF融合であり、約20％がBRAF V600変異です。手術が治療に重要な役割を果たすにもかかわらず、患者のほとんどは依然として全身療法を必要とします。疾患の再発率が高いため、ほとんどの患者は疾患の経過中に複数回の全身療法を受けます。* BRAF変異の発生率は、pLGGのサブタイプによって異なります。1 Sievert AJ、Fisher MJ。小児低悪性度グリオーマ。J Child Neurol。2009;24（11）：1397-1408。 doi：10.1177 / 0883073809342005。2 Penman CL et al. Front Oncol.2015; 5：54。3 Cohen AR。N Engl J Med。2020;386（20）：1922-1931。4 Lassaletta A、他。J Clin Oncol.2017;35（25）：2934-2941。5 Faulkner C、他。J Neuropathol Exp Neurol.2015年; 74（9）：867-872。6 Packer RJ、他。Neuro Oncol。2017;19（6）：750-761。7 Ostrum Qt et al。、Neuro Oncol。2015; 16（Suppl 10）：x1-x36; 8 De Blank P。et al。、Curr Opin Pediatr.2019年2月; 31（1）：21-27。

概要 OJEMDATm（トボラフェニブ）の米国処方情報*この適応症は、反応率と反応期間に基づく加速承認の下で承認されています。 適応症 OJEMDAは、BRAF融合または再配置、またはBRAF V600変異を有する小児患者（6か月以上）の再発または難治性低悪性度グリオーマの治療に適用されます。 推奨用量 380 mg / m2を1週間に1回経口投与します（1回の投与量は600 mgを超えないように）。 OJEMDAは、食前または食後に摂取できます。完全な処方情報については、dayonebio.comを訪問してください。錠剤製剤と小児用粉末製剤の両方が入手可能です。

OJEMDATm（トボラフェニブ）の米国処方情報の概要*この適応症は、反応率と反応期間に基づいた加速承認の下で承認されています。 適応症 OJEMDAは、BRAF融合または再配置、またはBRAF V600変異を有する小児患者（6か月以上）の再発または難治性低悪性度グリオーマの治療に適用されます。 推奨用量 380 mg / m2を1週間に1回経口投与します（1回の投与量は600 mgを超えないように）。 OJEMDAは、食前または食後に摂取できます。完全な処方情報については、dayonebio.comを訪問してください。錠剤製剤と小児用粉末製剤の両方が入手可能です。

OJEMDATm（トボラフェニブ）Prescribing Informationの有効性概要全体の反応率（RAPNO-LGG）76名の評価可能患者における51％の反応（IRC）RAPNO-LGG n n（％）95％CI ORR、n（％）BRAF融合または再配列BRAF V600変異前のMAPKi使用MAPKi-naïve中央DOR、月中央TTR、月範囲76 64 12 45 31 39 39 39（51）33（52）6（50）22（49）17（55）13.8 5.3 1.6-11.2 40-63 39-64 21-79 31-64 36-73 11.3-NR†最大の腫瘍サイズの変化（％）2023年6月5日のデータカットオフ。 CI、信頼区間； DOR、反応期間； IRC、独立放射線学的レビュー委員会； LGG、低悪性度グリオーマ； NR、到達していない； ORR、全体反応率； RAPNO、小児神経腫瘍での反応評価； TTR、反応までの時間； CR、完全反応； PR、部分反応； MR、軽度の反応； SD、安定した疾患； PD、進行性の疾患。†データカットオフ時点で66％がトボラフェニブを使用しています。

警告および注意事項出血皮膚毒性、写真感受性肝毒性成長への影響胚・胎児毒性NF1関連腫瘍での使用安全性の概要OJEMDATm（トボラフェニブ）Prescribing Informationには枠線を引いた警告または禁忌がありませんTEAE環境にやさしい用語、n（％）AnyGrade Grade≥3 すべてのAE 137（100）86（63）髪の色の変化104（76）0貧血81（59）15（11）CPk上昇80（58）16（12）疲れ76（55）6（4）嘔吐68（50）6（4）低リン血症64（47）0頭痛61（45）2（1）斑状発疹60（44）11（8）TEAE（患者数[ n = 137 ]の≥ 30％）優先用語、n（％）AnyGrade Grade≥3 すべてのAE 137（100）86（63）髪の色の変化104（76）0貧血81（59）15（11）CPk上昇80（58）16（12）疲れ76（55）6（4）嘔吐68（50）6（4）低リン血症64（47）0頭痛61（45）2（1）斑状発疹60（44）11（8）発熱53（39）5（4）乾燥した皮膚49（36）0 LDH上昇48（35）0 AST増加47（34）4（3）便秘45（33）0吐き気45（33）0上部RTI43（31）2（1）皮膚炎様ニキビ42（31）1（1）鼻出血42（31）1（1）2023年6月5日のデータカットオフ時点で、OJEMDAの安全性データ（n = 137）。アーム1＆2の20％以上の治療開始のAE。AE、有害事象； ASt、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ； CPk、クレアチンリン酸キナーゼ； LDH、乳酸脱水素酵素； RTI、呼吸器感染症； TEAE、治療開始後の有害事象。

米国におけるBRAF変異を持つ予想されるpLGG患者数：約2.6万〜3万人再発/進行性の年間患者数：約1,100人 6 定常状態のアドレサブル総患者数* 初期治療対象の罹患率4,5 系統治療を受けた患者の有病率が25以下75%のpLGG症例がBRAF変異を持つ7〜14,そのうちの多くは主にKIAA1549-BRAFのBRAF融合を有する9割がBRAFポイント変異を有する（BRAF V600主に）80％以上、20％未満1. Selt F、van Tilburg Cm、Bison b、et al。 Progressive pediatric low-grade glioma患者のtrametinib治療への反応。 J Neurooncol。 2020; 149（3）：499-510。doi：10.1007 / s11060-020-03640-3。 2 Ryall S、Tabori U、Hawkins C。 分子診断の時代の小児低悪性度グリオーマ。 Acta Neuropathol Commun。 2020年8月1日; 8（1）：30。doi：10.1186 / s40478-020-00902-z。 3 SEER US、2017年1月1日時点で25歳以下の脳およびその他の神経系腫瘍患者の米国の完全な発症数。 4 CBTRUS、Qaddoumi et al 2009、Schreck et al 2019、ClearView Analysis。 5米国国勢調査。 推定年間罹患率、推定有病率、推定再発/進行性のアドレサブル総患者数は、公に利用可能なデータに基づいたDay Oneの計算結果です。

医師と介護者が治療に求めること 腫瘍の止まりや小さくなる効果治療への影響を最小限に抑える子供の生活にできるだけ影響を与えないこと 医療従事者が探していること「目標は子供の生活を妨げることではありません。」-小児腫瘍学者、シカゴ広告委員会「私たちの子供たちとの時間は貴重であり、保証されていません。したがって、医薬品や医師の接触時間を少なく保つために、より良い状態にする必要があります。」-5歳未満の子供の介護者 医療従事者が探していること通常の子供時代をできるだけ実現疾患からなるべく影響を受けないこと子供の生活になるべく影響を与えないこと

製品プロファイルは、医師が治療で望むものに合わせています。Pivotal Phase 2 FIREFLY-1試験データで、有意義な腫瘍の安定化または収縮がOJEMDAで可能になる可能性があります。臨床試験では、51％の子供が腫瘍が25％以上収縮したことがあります。 82％の子供が腫瘍が収縮または安定したままでした効力安全性投与量については、臨床試験で9人のうち10人が治療を継続したため、一般に耐容性が高いです。最も一般的な3/4級の有害事象は、貧血、CPk上昇、斑状発疹、疲れ、嘔吐などです。家庭で便利に食前/食後に週に1回服用できるため、日常生活の保全に役立ちます。OJEMDAは、BRAF融合、再配列、またはBRAF V600変異を有する再発性または難治性の小児低悪性度グリオーマ（LGG）を患っている6か月以上の患者の治療に適用されます。

成功した実行と強い患者需要によって推進された堅実なQ2パフォーマンス全ての200のターゲットアカウントに初めて承認後2週間で達成カスタマーエンゲージメントを加速EAP患者の迅速な移行新しい患者の開始が強力になり、潜在需要を証明米国での承認後8週間における純製品売上高が820万ドル

限られた公開カバレッジにもかかわらず、商業およびメディケイドの両ペイヤーで高い承認率が報告されている1億以上のカバーされた生活のうち、>80％の患者は承認されています。 ペイヤーミックスは、商業患者が59％、メディケイド患者が38％です早期にペイヤーの承認を待つ患者に無料の薬を提供するクイックスタートプログラム1回の出荷後、>60％が有償薬に移行しています。 2商業患者が>80％、メディケイド患者が>70％承認されています

患者サポートプログラムアクセスをサポートする専任の患者ナビゲーターCOPAY CARDプログラム電話およびビデオ相談カバレッジ遅延プログラムPATIENt ASSISTANCEプログラムカバレッジ中断サポート

商業実行および持続的成長のために良い位置に立っています。継続的なローンチ軌道第2のラインにOJEMDAを確立する治療家の幅と深さを広げるペイヤーのカバレッジ方針を確立する

新規売の前線でのTovorafenibのPivotal Phase 3試験、FIREFLY-2 / LOGGIC

FIREFLY-2 / LOGGICはTovorafenibがフロントラインpLGGの治療に用いられるPivotal Phase 3試験である。試験デザイン* COGまたはSIOPe-LGG療法。略語：CHG、視床下部視交叉部腫瘍; DoR、反応期間; LGG、低悪性度線維症; ORR、反応率; QoL、生活の質; QW、週1回; SoC、標準治療。エンドポイントランダム化された、グローバルで登録のあるPhase 3試験のモノセラピー治療であるtovorafenib対SoC化学療法。適格：6か月以上の患者を対象に。

DAY301：PTK7ターゲット抗体薬物複合体（ADC）

DAY301：PTK7を標的とした次世代ADC 1 Cho BC、et al. Ann Oncol.（34;Suppl 2）：S460-S461、2023。PTK7：臨床的に検証されたADCターゲットDAY301：可能性のあるファーストインクラスの資産DAY301は、Pfizer / Abbvieのcofetuzumab pelidotinの第1相10億試験で抗PTK7 ADCの抗腫瘍活性が示されました数多くの大人および小児腫瘍組織での高いPTK7発現U.S. IND固定-第1四半期2024 /第1四半期2025に最初の患者を投与しました。最大限に治療的なウィンドウを最大限に活用するために設計された新しいADCは、開発の商業的な多数の機会を提供します。

PTK7：臨床的に検証されたADCの標的1. PF-06647020 / ABBV-647の第1相10億試験。 MMAE;モノメチルオーリスタチンE。 PT7-targeted ADCの次世代製品は、治療指数が向上している可能性があります。cofetuzumab pelidotin1でのPTK7-targeted ADCの概念実証に関する臨床結果cofetuzumab pelidotinの活性は、卵巣（Pt-resistant）：ORR 27％（n = 63）TNBC：ORR 21％（n = 29）NSCLC：ORR 19％（n = 31）mDOR：卵巣（Pt-resistant）/TNBC/NSCLCの420-570万mPFS：卵巣（Pt-resistant）の150-290万/TNBC/NSCLC MMAEプログラムは毒性によって制限され、投与量と期間が減少しました。より優れた治療指数を持つ次世代の製品は、より大きな臨床効果を達成する可能性があります。

DAY301：潜在的なファーストインクラス資産1 Damelin m、et al.A PTK7標的抗体-薬物複合体は腫瘍起始細胞を減少させ、持続的な腫瘍の縮小を引き起こします。 Sci Transl Med。 2017年。HNSTD、最高非重篤毒性投与量；P-gp、P-グリコ蛋白質。DAY301は、事前のプログラムの制限を克服し、治療指数を最大限に活用するために設計されました。多数のプレクリニカルモデルで許容できる投与量での腫瘍の縮小動向。シノトキシコロジースタディでのより高いHNSTD。安全プロファイルのある負荷による細胞浸透/バイスタンダー効果の高い、P-gp非基質のADCよりも低い外流。比較的高い親和性抗体で、安定性と開発可能性のあるプロファイルを有しています。他のADCで効果的であったDAR 8％。固体腫瘍の他のADCに対して有効でした。IP：発行されたら、物質の構成特許期間は2044年に期待されます。DAY301

DAY301：ファーストインクラスの可能性 PDX 362310 TNBC Hスコア255 PDX 362797 SCLC Hスコア210 PDX LD1-200615 HNSCC H-score 120 0 1,000 2,000 3,000腫瘍容積（mm3）日投与後0 1,000 2,000 3,000 4,000 0 7 14 21 28腫瘍容積（mm3）（平均±SEM）日投与後0 1,000 2,000 3,000 0 20 40 60 80腫瘍容積（mm3）日投与後* P 0.0435 0 400 800 1,200 1,600 2,000 2,400 0 7 14 21 28 35 * P 0.0316腫瘍容積（mm3）（平均±SEM）日投与後制御抗体+ DAY301負荷車両制御抗体+オーリスタチンペイロードCofetuzumab pelidotin、5mg / kgDAY301、10mg / kg Ref：Kong C、et al. MTX-13、ファーストインクラスのPTK7-Directed抗体-薬物複合体、拡大された治療指数を示し、広範なPTK7-陽性腫瘍の持続的な腫瘍の退縮を促します；分子がん治療。2023制御抗体+オーリスタチンペイロード、5mg / kgCofetuzumab pelidotin、5mg / kg制御抗体+ DAY301負荷、10mg / kgCofetuzumab mAb + DAY301負荷、10mg / kgDAY301、5mg / kgDAY301、10mg / kg車両Cofetuzumab pelidotin、10mg / kg化学療法制御抗体+オーリスタチンペイロード抗DLL3 mAb + DAY301負荷、10mg / kgB7-H3 DXd ADC、10mg / kgDAY301、10mg / kg薬物が投与された時を示します多数のプレクリニカルモデルでDAY301による腫瘍の退縮活性がベンチマークに比べて示されています。

DAY301：励みになる開発と商業的機会標的PTK7発現（>1 +）米国の患者人口症例/死亡率再発時のORR再発時の中央OS子宮内膜5002000/ 11354〜39％7 9か月7食道SCCの場合76％1 22,370 / 16,1303 5％4 3か月4胃がん35％2 26,890 / 10,8803 12％14 6〜14か月15頭頸部SCC 75％1 54,540 / 11,5803 32％5 7.8か月5 NSCLC 50％2 199,393 / 106,3103 45〜60％8 7〜12か月9 卵巣（プラチナ耐性）30％2（95％）* 19,710 / 13,2703 20〜35％3 17.2か月6小細胞肺50％2 35,187 / 18,7603 10〜40％10 9〜12か月11 TNBC 70％2 310,720 / 42,2503 5〜35％12 28か月13潜在的な小児病気は神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫などが含まれます。 1 Kong et al、2023; 2 Protein Atlas; 3 PDQ; 4 Parry et al 2015; 5 Vermorken et al 2010; 6 Sehouli et al 2008; 7 Rutten et al 2021; 8 Park et al 2017; 9 Assi et al 2023; 10 Abughanimeh et al 2020; 11 Asai et al 2014; 12 Bardia et al 2021; 13 Cai et al 2023; 14 Sym et al 2008; 15 Ji et al 2023。 * MabCareデータ

DAY301-001: 初期の第1/2a期臨床試験デザイン DL、投与量；RD、推奨量；BOIN、ベイズ最適区間；HNSCC、頭頸部扁平上皮癌；SCLC、小細胞肺がん；SCC、扁平上皮癌；NSCLC、非小細胞肺がん Phase 1a：モノセラピー投与量エスカレーション FDA承認済みのスターティング投与量DL5 RD1 RD2 安全性と抗腫瘍活性に基づき、評価のための2つの推奨投与量を特定 BOINデザインによる投与量エスカレーション効率性 アクティブな投与量レベルを追加の安全データ生成のためにバックフィル PTK7発現が高い腫瘍タイプを登録 2つの推奨投与量をPhase 1b/2aに進展 最終的な投与量最適化スキームおよび承認経路は、投与量エスカレーションの終了時にFDAとの議論をもって保留中 RD1サイモン2段階デザイン 最適化された投与量における加速承認用の潜在的な単一アーム登録試験または無作為化試験へ拡張 RD1コホートRD2コホート 投与量最適化に進む Phase 2a：モノセラピー投与拡大および最適化 Phase 1b：小児単剤量確認 RD-1 RD2 大人のRDの2つのうち低い方 大人の適応症には、プラチナ耐性卵巣がん、扁平エノケイルンがん、食道SCC、HNSCC、子宮内膜、および/またはSCLCを含む 腫瘍組織に基づいてPTK7発現の検査に基づいて患者を選択 小児の投与量確認および有効性評価は、大人の投与量エスカレーションの近く/または終わりに開始されます 初期の標的適応症には神経芽腫、骨肉腫、横紋筋肉腫が含まれる 主要デザイン要素 大人と小児の開発 DL4 DL3 DL2 DL1 RD1

Allianz Malaysia Berhadのパフォーマンスにはかなり満足しています。具体的には、同社が高い利回りで大規模な利益を再投資していることを好みます。もちろん、それは同社が多くの利益成長を見る原因となっています。とはいえ、最新の業界アナリスト予測によると、同社の収益は加速することが予想されています。同社の最新のアナリスト予測についてさらに知りたい場合は、同社のアナリスト予測のこの可視化をご覧ください。

2024年第2四半期の財務結果 すべての財務情報は未監査です。 1.株式ベースの報酬費用の含まれる額は、2014年6月30日までの3か月と6か月の期間にわたって470万ドルおよび940万ドル、2014年6月30日までの3か月と6か月の期間にわたって340万ドルおよび680万ドルでした。 2.株式ベースの報酬費用の含まれる額は、2014年6月30日までの3か月と6か月の期間にわたって830万ドルおよび1630万ドル、2014年6月30日までの3か月と6か月の期間にわたって610万ドルおよび1210万ドルでした 3.優先審査券の売却額は、2014年6月30日までの3か月と6か月の期間に10800万ドルでした 財務サマリー（百万ドル単位） 2014年6月30日までの3か月間2014年6月30日までの6か月間2014年6月30日までの3か月間2014年6月30日までの6か月間 OJEMDA売上高8.2ドル-8.2ドル- 販売原価0.7ドル-0.7ドル- 研究開発費（1）92.1ドル32.2ドル132.3ドル60.0ドル 販売および一般管理費用（2）30.2ドル17.1ドル56.8ドル35.1ドル 総費用および営業費用123.0ドル49.3ドル189.8ドル95.1ドル その他の収入（3）111.9ドル3.4ドル116.3ドル6.8ドル 所得税費用1.5ドル-1.5ドル- 純損失4.4ドル45.9ドル66.8ドル88.3ドル 2014年6月30日までのキャッシュ、現金同等物および短期投資361.9ドル442.9ドル

商業ステージ企業としての優先事項 医師の認識を拡大し、患者のアクセスを可能にするための広範なカバレッジを確立する BRAF変異を保有する再発または難治性pLGGのOJEMDAを標準治療として提供する OJEMDA療法の開始時に患者と家族にとって前向きで支持的な体験を提供する 生物医薬品企業Day Oneを主導的な企業に成長させ、がん治療薬の開発先としてのパートナーの選択肢とする リスク共有の資本の源として選択的なパートナーシップを探求する 事業開発活動への投資をさらに強化し、小児および成人の複数の資産ポートフォリオを拡大する FIREFLY-2：pLGGを持つ治療前患者を対象としたトボラフェニブの前線療法としてのスタディ DAY301、小児および成人の固形腫瘍におけるPTK7を標的としたADCを開発 早期のVRK1プログラムを臨床開発に進める OJEMDATm（トボラフェニブ）のローンチ ポートフォリオを拡大する

付属書

トボラフェニブは、BRAF融合体およびBRAF V600E変異の両方を抑制します トボラフェニブは、モノマーおよび二量体のRAFキナーゼ活性を抑制するように設計された検討中のオーラル、選択的、CNS透過性、タイプII RAF阻害剤で、RAF融合体、BRAF V600E変異によって駆動される腫瘍の活性を抑制することができます タブレットおよび小児に適した液体懸濁剤 1週間ごとの投与 現在承認されているタイプI BRAF阻害剤は、BRAF V600変異を保有する腫瘍の使用を示しています タイプI BRAF阻害剤は、野生型RAFの状況下で逆APK活性化を引き起こし、RAF融合体駆動の腫瘍増加のリスクを増加させます。 引用 1. Sun Y et al.、Neuro Oncol. 2017; 19: 774–85; 2. Sievart AJ et al.、PNAS. 2013; 110:5957-62; 3. Karajannis MA et al.、Neuro Oncol 2014;16（10）：1408-16 MAPk、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ。{ 治験について詳しくは、NCT04775485を参照してください Relapsed Or Progressive pLGG（FIREFLY-1）のモノセラピーTovorafenibの決定的な第2相試験 試験デザイン エンドポイント（決定的アーム1） 3つの腕、オープンラベル、グローバル登録第2相試験 決定的アーム1（再発/進行性pLGG、n=77）：KIAA1549-BRAF融合体またはBRAF V600E変異を保有 アーム2（拡張アクセス再発/進行性LGG、n=60）：活性化したRAF変異を保有 アーム3（頭外固形腫瘍）：活性化RAF融合体を保有 主要エンドポイント：RANO-HGG1に基づくORR、盲目の独立中央レビューによる評価 二次エンドポイント：RANO-LGG2によるORR、盲目の独立中央レビューによる評価、PFS、DoR、TTR、CBR、安全性 探索的解析：RANO-LGG3によるORRおよびCBR、盲目の独立中央レビューによる評価 Day –28 to 0 540mg/m2を1週間ごとに投与 （600mgを超えてはいけない）、28日サイクルで1週間ごとに サイクル27後：患者はいつでも治療を継続するか、ドラッグホリデー期間に入ることができます（調査員の裁量による） スクリーニング C27D1 登録/ベースライン（C1D1） 試験の終わり pLGGの場合はベースライン時と3回目のサイクル、固形腫瘍の場合はベースライン時と2回目のサイクルごとに臨床的および放射線学的評価を行います 応募審査 治療期間：最低2年または進行または毒性/耐容性が出るまで 主要な包含基準 6カ月〜25歳のRAF変異腫瘍 放射線増悪を伴う前線系全身性療法 MAPk経路に対する事前の使用が許可されました。

2023年6月5日のデータカットオフ 1. Wen PY, et al.J Clin Oncol.2010; 28（11）：1963-1972. 2. Fangusaro J, et al.Lancet Oncol.2020; 21（6）：e305-316. 3. van den Bent MJ、et al.Lancet Oncol.2011;12（6）：583-593。 略語：CBR、臨床効果率；IRC、独立レビュー委員会；C、サイクル；D、日；LGG、低髄性グリオーマ；ORR、目的反応率；PFS、無増悪生存期間；DoR、反応期間；QW、1週間ごと；TTR、反応時間；RANO、神経腫瘍の反応評価；RAPNO、小児神経腫瘍の反応評価；MAPk、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ。 詳細は、NCT04775485を参照してください。再発または進行性pLGG（FIREFLY-1）におけるモノセラピーTovorafenib の決定的第II相試験 試験デザイン エンドポイント（決定的アーム1） 3つの腕、オープンラベル、グローバル登録第2相試験 決定的アーム1（再発/進行性pLGG、n=77）：KIAA1549-BRAF融合体またはBRAF V600E変異を保有 アーム2（拡張アクセス再発/進行性LGG、n=60）：活性化したRAF変異を保有 アーム3（頭外固形腫瘍）：活性化RAF融合体を保有 主要エンドポイント：RANO-HGG1に基づくORR、盲目の独立中央レビューによる評価 二次エンドポイント：RANO-LGG2によるORR、盲目の独立中央レビューによる評価、PFS、DoR、TTR、CBR、安全性 探索的解析：RANO-LGG3によるORRおよびCBR、盲目の独立中央レビューによる評価 Day –28 to 0 540mg/m2を1週間ごとに投与 （600mgを超えてはいけない）、28日サイクルで1週間ごとに サイクル27後：患者はいつでも治療を継続するか、ドラッグホリデー期間に入ることができます（調査員の裁量による） スクリーニング C27D1 登録/ベースライン（C1D1） 試験の終わり pLGGの場合はベースライン時と3回目のサイクル、固形腫瘍の場合はベースライン時と2回目のサイクルごとに臨床的および放射線学的評価を行います 応募審査 治療期間：最低2年または進行または毒性/耐容性が出るまで 主要な包含基準 6カ月〜25歳のRAF変異腫瘍 放射線増悪を伴う前線系全身性療法 MAPk経路に対する事前の使用が許可されました。 最大の腫瘍サイズの変化（％） RAPNO-LGG RANO-LGG RANO-HGG BOR、best overall response；CBR、clinical benefit rate；CI、confidence interval；CR、complete response；DOR、duration of response；HGG、high-grade glioma；IRC、independent radiology review committee；LGG、low-grade glioma；MR、minor response；n/a、not applicable；NE、not evaluable；NR、not reached；ORR、overall response rate；PD、progressive disease；PR、partial response；RANO、神経腫瘍の反応評価；RAPNO、小児神経腫瘍の反応評価；SD、stable disease；TTR、反応時間。＊RAPNO-LGGおよびRANO-LGGのORR、CBR、BORにはMRが含まれています。

FIREFLY-1試験の画期的な第2相データ2023年6月5日のデータカットオフ

FIREFLY-1 Baseline Patient Characteristics June 5, 2023 data cutoff. *光学的染色反応法または原位性染色反応法によるBRAF複製物を有する患者が6人、BRAF再配列を有する患者が2人含まれます。†脳の複数の領域に及ぶ、レプト膜疾患、および/または脊髄疾患を含みます。‡MEK阻害剤とBRAF阻害剤の両方を以前に投与した5人の患者が、「前のMEK阻害剤」と「前のBRAF阻害剤」の両方に記録されています。MAPKは、ミトーゲン活性化プロテインキナーゼの略称です。特徴的な腕1（n = 77）中央値の年齢、年齢（範囲）40（52％）87（48％）男性女性41（53％）5（6％）2（3％）3（4％）6（8％）20（26％）系統（％）白人アジア人黒人複数その他未指定 Prior MAPK経路標的療法、n（％）Prior MEK阻害剤Prior BRAF阻害剤PriorBRAFおよびMEK阻害剤Any MAPK inhibitor43（56％）8 *（10％）5（7％）46（60％）BRAF変異（n = 77）位置（n = 77）視神経径路51％脳半球8％脳幹8％深い中線構造12％その他16％†小脳6％17％83％の拡張バージョンを含みます

RAPNO-LGG、RANO-LGG、RANO-HGGを使用したTovorafenibの腫瘍反応 腫瘍サイズの最大変化（％） RAPNO-LGG RANO-LGG RANO-HGG 2023年6月5日のデータカットオフ BOR、best overall response；CBR、clinical benefit rate；CI、confidence interval；CR、complete response；DOR、duration of response；HGG、high-grade glioma；IRC、independent radiology review committee；LGG、low-grade glioma；MR、minor response；n/a、not applicable；NE、not evaluable；NR、not reached；ORR、overall response rate；PD、progressive disease；PR、partial response；RANO、神経腫瘍の反応評価；RAPNO、小児神経腫瘍の反応評価；SD、stable disease；TTR、反応時間。 *RAPNO-LGGおよびRANO-LGGのORR、CBR、BORにはMRが含まれています。反応（IRC） RAPNO-LGG n=76 RANO-LGG N=76 RANO-HGG N=69 ORR、*n（％） 95％CI 39（51） 40〜63 40（53） 41〜64 46（67） 54〜78 CBR、*n（％）（任意の長さの時間のSD）SD≧12ヶ月 62（82）43（57） 63（83）46（61）64（93）54（78） BOR、*n（％） HDPRM」NZ,VX,DNKND,XCVJ,DKJZKΝ＼B

RAPNO-LGG評価可能な病変を有する患者全体に対するTovorafenib療法の期間 2023年6月5日のデータカットオフ。 患者全体の治療期間（月） 5.3ヶ月 反応までの中央値治療の期間の中央値

RANO-HGG評価可能な病変を有する患者全体に対するTovorafenib療法の期間 患者全体の治療期間（月） 2023年6月5日のデータカットオフ。 3.0ヶ月 反応までの中央値治療期間の中央値

RANO-LGG評価可能な病変を有する患者全体に対するTovorafenib療法の期間 患者全体の治療期間（月） 2023年6月5日のデータカットオフ。5.5ヶ月 反応までの中央値治療期間の中央値

BRAF融合及び突然変異患者、および以前にMAPK治療を受けた患者におけるTovorafenibによる腫瘍反応は、3つの評価基準全てで、2023年6月5日のデータ・カットオフ時点で一致していました。1 Fangusaro J et al. Lancet Oncol. 2020;21(6):e305–316. 2 Fangusaro J et al. Lancet Oncol. 2020;21(6):e305–316. 3 van den Bent MJ et al. Lancet Oncol. 2011;12(6):583-593. 4.Wen PY et al. J. Clin Oncol. 2017;35(21),2439-2449. * RAPNO-LGGおよびRANO-LGGのORR、CBRにはMRが含まれます。 ** 95％CIはKaplan-Meier法を用いて計算されました。 RAPNO-LGG2 RANO-LGG3,4 RANO-HGG1 反応（IRC） n n n ORR、* n（％） 76 39（51） 76 40（53） 69 46（67） BRAF融合 64 33（52） 64 33（52） 59 41（69） BRAF突然変異 12 6（50） 12 7（58） 10 5（50） 以前のMAPKi 45 22（49） 45 23（51） 41 29（71） MAPKi-naive 31 17（55） 31 17（55） 28 17（61） CBR、* n（％）（任意の期間のSD） 76 62（82） 76 63（83） 69 64（93） BRAF融合 64 53（83） 64 53（83） 59 55（93） BRAF突然変異 12 9（75） 12 10（83） 10 9（90） 以前のMAPKi 45 38（84） 45 38（84） 41 37（90） MAPKi-naive 31 24（77） 31 25（81） 28 27（96） CBR、* n（％）（SD≥12か月） 76 43（57） 76 46（61） 69 54（78） BRAF融合 64 37（58） 64 39（61） 59 49（83） BRAF突然変異 12 6（50） 12 7（58） 10 5（50） 以前のMAPKi 45 25（56） 45 26（58） 41 33（80） MAPKi-naive 31 18（58） 31 20（65） 28 21（75） 中央DOR、月（95％CI）** 39 13.8（11.3-NR）40 14.4（11.0-NR）46 16.6（11.6-NR） BRAF融合 33 13.8（11.3-NR）33 16.3（11.0-NR）41 16.8（11.6-NR） BRAF突然変異 6 NR（8.4-NR）7 12.0（8.4-NR）5 15.1（8.3-NR） 以前のMAPKi 22 13.8（11.3-NR）23 12.0（8.5-NR）29 15.1（9.0-16.8） MAPKi-naive 17 NR（8.4-NR）17 16.3（8.4-NR）17 NR（11.6-NR）

トボラフェニブの安全性データ（n = 137）2023年6月5日のデータカットオフ。アーム1および2の任意のグレードでの治療誘発性AE≥25％。AE、有害事象；ALt、アラニンアミノトランスフェラーゼ；ASt、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；COVID-19、コロナウイルス感染症 2019；CPk、クレアチンホスホキナーゼ；LDH、乳酸脱水素酵素；RTI、上気道感染症；TEAE、治療誘発性有害事象；TRAE、治療関連有害事象。 TEAE TRAE（優先用語）の任意のグレード、n（％） 任意のグレード グレード≥3 任意のグレード グレード≥3 任意のAE 137（100） 86（63） 134（98） 58（42） 髪色の変化 104（76） 0 104（76） 0 貧血 81（59） 15（11） 67（49） 14（10） CPk上昇 80（58） 16（12） 77（56） 16（12） 疲労 76（55） 6（4） 60（44） 6（4） 嘔吐 68（50） 6（4） 28（20） 3（2） 低リン血症 64（47） 0 48（35） 0 頭痛 61（45） 2（1） 29（21） 0 マキュロパプラ疹 60（44） 11（8） 56（41） 11（8） 発熱 53（39） 5（4） 17（12） 1（1） 乾燥した肌 49（36） 0 45（33） 0 LDH上昇 48（35） 0 42（31） 0 ASt増加 47（34） 4（3） 41（30） 4（3） 便秘 45（33） 0 31（23） 0 吐き気 45（33） 0 25（18） 0 上気道感染症 43（31） 2（1） 2（1） 0 デルマチチス・アクネフォルム 42（31） 1（1） 41（30） 1（1） 鼻出血 42（31） 1（1） 27（20） 0 食欲低下 39（28） 5（4） 28（20） 4（3） 爪周囲炎 36（26） 2（1） 32（23） 2（1） かゆみ 35（26） 1（1） 32（23） 1（1） COVID-19 34（25） 0 0 0 中止の最も一般的な理由は、腫瘍出血（3人）および成長速度の低下（2人）でした。 33人（24％）が投薬による有害事象（TRAE）により用量を減らし、50人（37％）が投薬による有害事象により用量を中断しました。用量中断の中央値は2週間でした。 9人（7％）が投薬による有害事象により投薬を中止しました。