第424条(B)第5条に基づいて提出する

登録番号333-276598

16，667，000株

普通株

Azitra， Inc.

今回のbrはアジトラ社の16，667，000株の普通株の公開発行で、1株当たり0.0001ドルの価値があります。公開発行価格は1株0.3ドルです。

私たちの普通株はニューヨーク証券取引所アメリカ取引所に上場し、コードは“AZTR”です。2024年2月13日、私たちの普通株の終値は0.8702ドルだった。

アメリカ連邦証券法によると、私たちは“新興成長型会社”であり、いくつかの低下した上場企業の報告要求を遵守することを選択した。

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。“”というタイトルの部分を参照リスク要因第11ページから開始します。米国証券取引委員会、米国証券取引委員会、およびどの国の証券委員会もこれらの証券を承認または承認していませんし、本入札説明書が事実または完全であるかどうかも確定していません。どんな反対の陳述も刑事犯罪だ。

私たち はすでに引受業者代表に45日間の選択権を付与し、超過配給を補うために最大2，500，000株の普通株 を追加購入することを許可した。

引受業者は2024年2月16日頃に株式を買い手に渡す予定だ。

シンクエクティ

本目論見書の日付は 2024 年 2 月 13 日です。

カタログ表

あなたはこの目論見書に含まれている情報だけに依存しなければなりません。私たちは、本入札明細書に含まれている情報とは異なる、または本入札明細書に含まれる情報とは異なる情報を提供することを許可していません。私たちは、他の人があなたに提供する可能性のある他の任意の情報に対して何の責任も負いません。もし誰かがあなたに違う情報や不一致の情報を提供したら、あなたはそれに依存してはいけない。私たちはこれらの証券を要約や販売を許可しない司法管轄区域で販売しません。本募集説明書に表示されている情報は、本募集説明書の表紙に表示されている日付のみが正確であると仮定しなければなりません。この日以来、私たちの業務、財務状況、br}運営結果と見通しが変化した可能性があります。

アメリカ以外のいかなる司法管轄区域もいかなる行動も取らず、私たちの普通株式或いは財産の公開発行を許可し、あるいはこの司法管轄で本募集説明書を区別することを許可する。米国以外の管轄区で本募集説明書を持っている人は、自分に知らせ、当該管轄区に適用される今回の発行と分配明細書に関するいかなる制限も守らなければならない。

本願明細書で使用されるように、文脈が表明または他の要求がない限り、“当社”、“当社”、“当社”とは、デラウェア州のAzitra，Inc.を意味する。

業界と市場データ

本募集説明書、特に“業務”部分は、独立した業界、政府および非政府組織の出版物または他の公開情報に基づく観察、統計データ、推定および予測、ならびに私たちの内部ソースに基づく他の情報を含む。本明細書で言及されたサード·パーティ·メッセージ·ソースは信頼できると信じているが、予測に関連する推定は、リスクおよび不確実性の影響を受け、タイトルに含まれる様々な要因によって変化する可能性がある“との多くの仮定を含むリスク要因また，本入札明細書中の他の である.これらの要素や他の要素は、結果が独立した当事者や私たちが推定で表現した結果と大きく異なる可能性がある。

本募集説明書の本文中のいくつかの情報は、独立業界の政府および非政府組織出版物に含まれている

リスクファクターの概要

私たちの業務は、私たちの業務目標の達成を阻害したり、私たちの業務、運営結果、キャッシュフロー、将来性に悪影響を及ぼす可能性があるリスクを含む多くのリスクに直面しています。以下に議論するリスクをよく考慮して、本節ではさらに “について議論すべきですリスク要因株式募集説明書の要約に続いて、私たちの普通株式に投資します。

財務データをまとめる

以下の表は私たちの財務データをまとめたものです。あなたはこの要約財務データとタイトルを読むべきです“経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析また、当社の財務諸表および関連説明書は、本募集説明書の他の部分に含まれています。2022年及び2021年12月31日までの財政年度及び2021年12月31日現在の財政年度の財務情報は、本募集明細書の他の部分に含まれる監査された財務諸表からのものである。2023年9月30日および2022年9月30日までの9ヶ月間の財務情報は、本募集明細書の他の部分に含まれる監査されていない財務諸表からのものである。監査されていない財務諸表は、監査済み財務諸表と同様の基礎に従って作成されている。私たちの経営陣は、監査されていない財務諸表が、当該等の期間の財務状況と経営業績に必要なすべての調整を公平に報告していると考えている。私たちの歴史的結果は必ずしも未来に得られる可能性のある結果を暗示するわけではない。

リスク要因

私たちの普通株に対するどんな投資にも高い危険がある。あなたが私たちの普通株に投資することを決定する前に、以下に説明するリスクをよく考慮しなければなりません。これらのリスクは、私たちの業務のいくつかの重大なリスクと、本募集明細書の他の場所に含まれる情報を表していると思います。ここで強調されているリスクは、私たちが直面する可能性のある唯一のリスクではないことに注意してください。例えば、私たちが現在未知で、私たちが現在重要ではないと考えている、または起こりうると考えている他のリスクも、私たちの運営に影響を及ぼす可能性があります。以下のいずれかの事件や実際に私たちが現在未知の他のリスクが発生した場合、私たちの業務、財務状況、および経営業績は重大な悪影響を受ける可能性があります。この場合、私たちの普通株の取引価格はbr}下落する可能性があり、あなたは投資の全部または一部を損失するかもしれません。

私たちの業務に関するリスク

私たちは初期段階の臨床生物製薬会社で、運営の歴史は限られています.

私たちbrは2014年1月2日に設立された早期臨床生物製薬会社であり、運営歴史は限られている。限られた贈与やサービス収入を除いて、私たちはまだ事業を創設していません。これまで、私たちの業務は、治療効果を提供するための私たちの独自微生物ライブラリーの開発、同定、特徴づけ、遺伝子工学、およびいくつかの細菌種のテスト、および私たちの最初の候補製品の開発を含む。私たちの限られた運営の歴史は、潜在的な投資家が私たちの技術や未来の運営を評価することを困難にする。早期臨床生物製薬会社として、私たちbrは新しい業務に関連する組織、融資、支出、合併症、遅延に固有のすべてのリスクに直面しています。そのため、あなたはbr社が発展初期によく遭遇するコスト、不確実性、遅延と困難に基づいて、特に私たちのような早期臨床生物製薬会社を考慮すべきです。潜在投資家は経営歴史が限られている会社が直面するリスクと不確実性を慎重に考慮すべきだ。特に、潜在的な投資家は、私たちができないかもしれないことを考慮しなければならない

投資家 は、発展中に会社が競争環境で遭遇した不確実性に基づいて、私たちへの投資を評価すべきである。 は私たちの努力が成功する保証もなく、最終的に利益を実現できる保証もありません。もし私たちが上記のいずれかを成功させることができなければ、私たちの業務は成功しないかもしれません。あなたの投資は不利な影響を受けるでしょう。あなたはすべての投資を失う準備ができていなければならない。

私たちは重大な運営損失の歴史があり、予測可能な未来に運営損失を継続すると予想されています.

2022年と2021年12月31日までの会計年度では、それぞれ1070万ドルと890万ドルの純損失を計上し、2023年9月30日と2022年9月30日までの9ヶ月間、それぞれ880万ドルと660万ドルの純損失を計上した。2023年9月30日現在、私たちの累計赤字は4610万ドルです。今回の発売完了後、私たちは、規制部門の承認を得て、私たちの少なくとも1つの候補製品の商業化に成功しなければ、何の意味のある収入もなく、巨額の費用が発生することが予想される。私たちが規制部門の承認を得ることができると仮定すると、今回の発売終了から最初の候補薬の規制部門の承認を得るのに少なくとも4~6年かかると考えられる。私たちの候補製品を商業化できても、私たちが相当な収入を生み出したり、利益を達成したりする保証はありません。

私たちが候補製品を商業化する過程で、私たちは多くの研究、規制、開発費用があると予想されています。そのため、予測可能な未来には、大きな損失を受けることが予想され、これらの損失も増加します。私たちはいつ、または利益を達成できるか、または利益を維持することができるかどうか分からない。もし私たちが未来に利益を達成すれば、私たちは後続期間に収益を維持できないかもしれない。実現して利益を維持できなかったことは、運営を維持する能力を弱める可能性があり、私たちの業務や資金調達能力に悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちが合理的な時間内に正のキャッシュフローを生成できなければ、私たちは私たちの業務計画をさらに実行したり、運営を継続することができないかもしれません。この場合、あなたはすべての投資を損失する可能性があります。

我々独立公認会計士事務所の2022年12月31日までの年次報告 は，我々の累積赤字により 運営による経常的キャッシュフローと負キャッシュフローが，継続的に経営し続ける企業としての能力があるかどうかに大きな疑問があることを指摘している。

私たちは、私たちの業務計画を実行し、運営に資金を提供するために追加の資金が必要になると予想していますが、これらの追加資金は合理的な条項や根本的に得られないかもしれません。

2023年9月30日現在、私たちの総資産は750万ドル、運営資本は340万ドル。今回発行された純収益には，本募集説明書までの日までに手元の現金を加えると，少なくとも今後12カ月以内に提案された運営計画 を支払うには不十分であると信じている。私たちは、私たちの株式の売却、私たちの技術の許可料、業界パートナーとの合弁企業など、様々な融資源を通じて追加資金を求めるつもりです。また，現在の業務計画の代替案を考慮し，少ない資本で事業創出と有意義なビジネス成功を実現できるようにする。しかし、もしあれば、このような資金が商業的に合理的な条項で得られることは保証されない。もし満足できる条項でこのような融資を得ることができなければ、 私たちは私たちの業務計画をさらに実行できず、運営を継続できないかもしれません。この場合、あなたはすべての投資を失うかもしれません。

私たちの微生物ライブラリーと遺伝子工学プラットフォームの臨床と商業用途は不確定であり、永遠に実現されないかもしれない。

著者らは、約1，500個の独特な細菌菌株から構成され、独特の治療特徴をスクリーニングすることができる微生物ライブラリーを含む独自のプラットフォームを構築した。このプラットフォームは人工知能，機械学習，遺伝工学技術によって拡張された。これまで私たちの重点は遺伝子工学株の開発でした表皮ブドウ球菌は皮膚疾患治療プロジェクトの最適な治療候補種であると考えられる。しかし遺伝子工学は表皮ブドウ球菌斬新で実証されていない治療パターンです我々は最近ATR−12の1 b期臨床試験を開始し，2024年第1四半期に第1名の患者を募集する予定であり，2024年上半期にATR−04 1 b期臨床試験のIND申請を提出する予定である。しかし、募集説明書が発表された日まで、私たちは私たちの独自株をテストして評価しました表皮ブドウ球菌また，早期臨床試験の成功は大規模臨床試験の成功を確保することはできず，最終結果を予測することもできない。われわれが提案した1 b期臨床試験が完了した後も，われわれの最初の候補品は一部の患者でしかテストされない。著者らがより大きな臨床試験に拡張するにつれて、これらの臨床試験の結果は必ずしも私たちの候補製品或いは私たちの製品の安全性と耐性或いは有効性を表明するとは限らないかもしれない。これまで、安全性、有効性、純度、および有効性を支持するのに十分な臨床的証拠をFDAに提供することができれば、FDAが私たちの特許製品の任意の適応を承認するのに十分な声明を提供することができれば、私たちの独自微生物ライブラリーおよび遺伝子工学プラットフォームはまだ確認されていないであろう。

著者らの候補製品は早期臨床試験或いは臨床前開発の早期段階にあるため、それらは広範な臨床前と臨床試験が必要となる。臨床前研究または早期臨床試験の成功は未来の臨床試験の結果 を代表しない可能性があり、私たちはあなたに必要な規制承認を得るために十分な結果 をもたらすことを保証することはできない。

著者らの候補製品は早期臨床試験或いは臨床前開発段階にあるため、広範な臨床前と臨床テストが必要である。我々は最近ATR−12の1 b期臨床試験を開始し，2024年第1四半期に第1名の患者を募集する予定であり，2024年上半期にATR−04 1 b期臨床試験のIND申請を提出する予定である。しかし，他の候補製品については有意な臨床前研究は行われていない。前臨床試験と早期臨床試験の成功は後の臨床試験が同じ結果を生むことを確保できないか、あるいは候補製品の有効性と安全性を証明するのに十分なデータを提供する。臨床前研究と1 b期の臨床試験は主に安全性をテストし、薬物動態学と薬効学を研究し、そして異なる用量とスケジュールの候補製品の副作用を理解するためである。1 b期臨床試験でも、ある疾患の新しい療法に対する反応がどうかをテストした。臨床前研究と早期臨床試験の成功は今後の治療効果試験が成功することを確保しておらず、最終結果を予測することもできない。われわれの候補製品は，臨床前研究で積極的な結果が得られたにもかかわらず，あるいは早期の臨床試験に成功しても，臨床開発に必要な安全性や有効性を示すことができない可能性がある。

また，臨床試験の設計はその結果が製品の承認を支持しているかどうかを決定することができるが，臨床試験設計における欠陥は臨床試験の進展が良好になるまで明らかにならない可能性がある。組織として、著者らは臨床試験の設計における経験が限られており、臨床試験を設計と実行して監督部門の承認を支持することができないかもしれない。製薬と生物技術業界の多くの会社はすべて重大な挫折に遭遇し、臨床前テストと早期臨床試験は人を奮い立たせる結果を得た後、依然として後期臨床試験で成功できなかった。臨床前と臨床活動から得られたデータは異なる解釈を受ける可能性があり、これは監督部門の承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。

さらに、私たちは、規制部門の承認のために、またはいつ、私たちの任意の候補製品に生物製品ライセンス申請またはBLAを提出する可能性があるかどうか、またはそのようなBLAがFDAによって審査を受けるかどうか、または任意のBLAが審査後に承認されるかどうかを決定することができない。われわれの臨床試験が計画通りに完成しても，彼らの結果がわれわれの提案した適応を支持しているかどうかは特定できない。br前臨床試験や早期臨床試験の成功は今後の臨床試験も成功することは確保できず，今後の臨床試験の結果が以前の臨床試験や前臨床試験の結果をコピーすることは確保できない。臨床試験過程では，我々の候補製品がその提案の用途に対して安全かつ有効であることを証明できない可能性がある。この失敗は によりある候補製品を放棄し，他の候補製品の開発を遅延させる可能性がある.我々の臨床試験のいかなる遅延または終了も遅延し、FDAへの任意のBLASの提出を阻止し、最終的に候補製品を商業化し、製品収入を創出する能力に影響を与える可能性がある。

私たちは私たちの組織の規模を拡大する必要があり、私たちはこのような成長を管理する時に困難に直面するかもしれません.

我々の開発と商業化計画や戦略の発展に伴い，従業員やコンサルタント/請負業者の規模 を拡大する必要がある.今後の成長は、より多くの従業員を特定、採用、維持、インセンティブ、統合を含む管理職メンバーにより多くの責任を負わせるだろう。また、私たちの経営陣は、私たちの日常活動から不比例の注意を移し、これらの成長活動を管理するために多くの時間を投入しなければならないかもしれない。私たちの将来の財務業績、私たちの候補製品と他の候補製品を商業化する能力、そして私たちの効果的な競争能力 は、私たちが未来の成長を効果的に管理する能力にある程度依存するだろう。

もし私たちが高い素質の人材の誘致と維持に成功できなければ、私たちは私たちの業務 戦略を成功的に実施することができないかもしれない。また、上級管理職のサービスを失うことは、私たちの業務の将来性に悪影響を及ぼすだろう.

私たちの管理チームは薬物開発と商業化の多くの異なる点で専門的な知識を持っている。しかし、競争の激しい製薬業界における競争能力は私たちが高い素質の管理、科学と医療人員を引き付けることができるかどうかに大きく依存する。私たちが私たちの候補製品をさらに開発する時、私たちはもっと多くの人員を募集する必要があるだろう。私たちの市場は技術者に対する競争は非常に激しいが、経験豊富な科学者に対する競争は私たちが受け入れられる条件で高い素質の人員を採用し、維持する能力を制限するかもしれない。私たちは価値のある従業員を引き留めるために努力しているにもかかわらず、私たちの管理、科学、医療チームのメンバーは短時間で私たちとの雇用関係を終了するかもしれない。CEOや他の重要な従業員のサービスを失ったり、目標幹部を採用することができなくなったりして、私たちの業務、経営業績、または財務状況を潜在的に損なう可能性があります。特に、CEOを失ったサービスは、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすと思います。

私たちと適格な人材を競争する他の生物製薬会社は、私たちよりも多くの財務と他の資源、異なるリスク の概況、そしてより長い業界の歴史を持っています。それらはまた、より多様な機会およびより良い職業昇進機会 を提供することができる。このような特徴の中のいくつかは私たちが提供したより高い素質の応募者を引き付けるかもしれない。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちが候補製品を開発と商業化する速度と成功は制限される。

私たち は現在販売とマーケティング組織がありません。もし私たちが満足できる販売とマーケティング能力を確立できない場合、あるいは第三者の販売とマーケティング関係を得ることができなければ、私たちの任意の候補製品を商業化することに成功できないかもしれません.

現在、私たちは販売やマーケティングをしていません。私たちの1つ以上の薬物製品が初歩的に必要な監督管理の承認を得た後、私たちはアメリカで私たちの開発計画を商業化する能力を確立することを計画しており、私たちの開発計画は皮膚病の治療のための活性生物治療製品と組換え蛋白質に重点を置いており、そこでは、適応する患者集団のbrと医学専門家が十分に集中して、的確な販売チームを通じて私たちの製品brを効果的に普及させることができると信じている。商業化が私たちにとって資本効率が低いかもしれない他の市場では、私たちの候補製品のビジネス潜在力を最大限に発揮するために、第三者との戦略的協力を選択的に求めることができるかもしれない。場合によっては、私たちの微生物ライブラリーや特許権の許可を求めたり、共同開発計画を達成したりする可能性があります。販売·マーケティング担当者の募集、販売·マーケティングインフラの構築、または第三者との適切な協力手配に成功しなければ、私たちの候補製品の商業化に成功することは困難であり、私たちの業務、運営実績、財務状況に悪影響を及ぼすだろう。

私たちが第三者マーケティングと流通手配を締結しても、これらの第三者の販売、マーケティング、流通活動の制御は限られている可能性があり、コントロール権さえないかもしれない。私たちの将来の収入はこれらの第三者の努力の成功に大きく依存するかもしれません。販売とマーケティングインフラの構築において、私たちは資金の豊富な老舗製薬会社とバイオテクノロジー会社と競争して、販売とマーケティング担当者を募集、採用、訓練、維持しなければなりません。内部販売組織の確立を阻害する可能性があり、または第三者との連携計画を達成することを阻害する可能性がある要因は、

予測可能な将来、私たちは第三者に完全に依存して私たちの候補製品を生産して商業販売のために使用します。 これらの第三者がFDAや同様の外国の規制機関の生産許可を得ることができず、十分な数の候補製品を提供できない場合、または許容可能な品質レベルや価格で商業化できなければ、私たちの候補製品の商業化は一時停止、延期、または利益低下される可能性があります.

私たちは現在の候補製品を商業生産するための製造施設を所有または運営していません。著者らは現在 第三者契約メーカーに依存して、著者らの臨床前研究と臨床試験に必要なすべての原材料、製造設備と活性薬物成分 を提供する。私たちはコネチカット州グロートン工場で臨床試験brのために完成品を生産することができますが、私たちは第三者に依存して商業販売のための完成品を生産します。私たちはこのような第三者のいずれかと長期的な合意を締結しなかった。私たちは現在、商業用品の契約関係もありません。 私たちは、未来の生産のために第三者契約メーカーと1つ以上のバックアップメーカーと合意するつもりです。 私たちは、私たちが開発した任意の製品の未来の開発と商業のための製造能力を構築する可能性を分析しています。このような製品は、FDAおよび我々が承認を求めている他の管轄区域規制機関の要求に適合した施設およびプロセスで生産される必要がある。また，いずれかの候補製品が商業化されることが承認された場合，契約メーカーに依存して臨床前研究，臨床試験，商業生産を行う義務がある。

私たちまたは任意の契約製造業者が、私たちの原材料、製造設備、活性医薬成分および完成品を生産するための施設は、FDAまたは同様の外国規制機関の承認を受けなければならない。このような承認は検査 を受け，検査は我々がFDAや他の関連規制機関にBLAを提出した後に行われる.これまで、私たちが自分の製造工場を設立すれば、私たちは候補製品の製造過程を制御しません。そして、私たちの原材料、製造設備、活性医薬成分、完成品の製造は、私たちの契約製造パートナーに完全に依存して、現在の良好な製造規範やcGMP を守ります。これらのcGMP規制 は、私たちの候補製品に関連する製造、テスト、品質管理、貯蔵、流通、記録保存のあらゆる面をカバーしています。もし私たちの契約メーカーが私たちの規格やFDAまたは他の機関の厳格な規制要件に適合した材料を生産することに成功しなければ、私たちはその製造施設で生産された製品の規制承認を確保または維持することができません。FDAや同様の外国の規制機関がこれらの施設を承認して私たちの候補製品を生産しない場合、または将来的にそのような承認を撤回すれば、代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちの臨床試験を著しく延期し、規制機関の許可を得たり、規制機関の承認を得たり、私たちの候補製品をマーケティングする能力に影響を与えるかもしれません。同じように、もし私たちの任意の契約製造業者が私たちとの業務関係を終了することを選択したら、私たちはまた否定的な影響を受けるかもしれない。

我々の契約メーカーは、cGMPや類似の法規要件に適合しているかどうかを知るために、FDAおよび対応する州と外国機関の持続的な定期抜き打ち検査を受ける。私たちは私たちの契約製造業者がこのような規制と基準を遵守する状況を統制できない。もし私たちの任意の契約製造業者が適用された法規を遵守できなかった場合、罰金、禁止、民事処罰、私たちのいかなる製品の上場を許可できなかったか、br候補製品、遅延、一時停止または承認撤回、製品、運営制限、刑事起訴を含む制裁を実施する可能性があり、これらのいずれも私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することはコントロールできないだろう。もし私たちの契約製造業者がこれらの基準のいずれかを遵守または維持できなかった場合、私たちの開発、製造、規制機関の承認、または私たちの任意の候補製品を販売する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし、 がいかなる理由でも、これらの第三者が私たちの義務を履行することができないか、または履行したくない場合、私たちは代替製造業者や調合業者を見つけることができず、彼らと有利な合意を達成することができない可能性があり、どのような第三者が将来の要求を満たす製造能力を持っているかどうかを決定することはできない。もしこれらの製造業者または任意の完成品薬品代替メーカーがそれぞれの生産プロセスにおいて、私たちが必要な原材料、製造設備、活性薬物成分または完成品の任意の重大なbr困難に遭遇した場合、あるいは任意の原因で私たちとの業務往来を停止する場合、私たちの臨床試験は重大な遅延が生じる可能性があり、私たちの任意の候補製品の供給は重大な中断が発生する可能性があり、あるいは私たちの候補製品brを提供できない可能性がある。

どんな製造問題や代行メーカーを失っても、私たちの運営に中断をもたらし、開発と臨床試験の遅延と販売損失を招く可能性がある。また，我々の製品を生産するために必要な原材料 候補製品を第三者に提供することに依存する.このようなサプライヤーへの依存は、重要な材料が得られない可能性があり、生産コスト、交付スケジュール、信頼性、品質の制御の減少を含むいくつかのリスクに関連する可能性がある。サプライヤー問題は私たちの契約メーカーの一つの運営に対するいかなる意外な中断も私たちの任意の候補製品の出荷を遅延させる可能性があり、私たちの販売商品のコストを増加させ、臨床試験の遅延または販売損失を招く可能性がある。

私たちのビジネスモデルには、私たちの独自微生物ライブラリーまたは私たちの候補製品の菌株を他のbr生物製薬会社に付与することが含まれていますが、バイオ製薬業界の技術許可は長い過程であり、私たちが制御できないいくつかのリスクと要因の影響を受けており、私たちが私たちの技術許可を超えたり、新しい許可関係を構築するのに要する時間を予測することができません。

私たちのビジネスモデルは、私たちの独自微生物ライブラリーまたは私たちの候補製品br中の菌株を潜在的に外部にアウトソーシングするか、または他の生物製薬会社に開発することを含む。このような計画は、通常、私たちの潜在的なパートナーまたは許可者による予備実行可能性テストおよび評価から始まります。実行可能性テストが成功したと仮定して、私たちが成功したテストを商業許可または共同開発プロトコルに変換する能力は、多くのリスクと要素に依存し、その中の多くのリスクと要素は私たちの制御範囲内ではない

さらに、多くの場合、私たちの潜在的なパートナーまたは許可された側は、様々な薬物および薬物送達レジメンの一部を評価し、任意の決定を下す前に、または新薬製品の開発を約束する前に、早期実行可能性テストを我々と共に行う可能性があると考えられる。したがって，我々のプラットフォームが早期フィージビリティスタディに成功しても，我々の潜在的パートナー/ライセンシー は，我々の技術性能に関係なく我々とライセンス契約を締結しないことを決定する可能性がある.したがって，我々 は我々が提案する許可モデルがどの程度成功するかを予測することができない.

もし私たちに製品責任訴訟を提起すれば、私たちは大量の責任を負うことができて、私たちの候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません.

私たちの候補製品の臨床テストのため、私たちは潜在的な製品責任リスクに直面し、任意の候補製品を商業化すれば、私たちはもっと大きなこのような責任リスクに直面します。例えば、私たちが開発した任意の製品(私たちの任意の候補製品を含む)または私たちが候補製品で使用した任意の材料が傷害の疑いがある場合、または製品テスト、製造、マーケティング、または販売中に不適切なことが発見された場合、私たちは起訴されるかもしれない。このような製品責任クレームは、製造欠陥、設計欠陥、製品固有の危険について警告、不注意、厳格な責任と保証違反の告発を含む可能性がある。アメリカでは、州消費者保護法によって、私たちにクレームをつけることもできる。もし私たちが製品責任クレームを弁護することに成功できなければ、私たちは巨額の責任を負うか、あるいは私たちの候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれない。これらのクレームを正当化することに成功しても、私たちは大量の財務と管理資源を使用する必要があります。事件がどうであっても、最終的な結果にかかわらず、責任クレームは：

本募集説明書の発表日までに、私たちが加入した製品責任保険は私たちの現在の臨床テストと開発レベルを満たすのに十分である。しかし、私たちが初期製品の商業販売を開始する時、私たちは追加の製品責任保険が必要になります。 私たちは受け入れ可能なコストで十分な製品責任保険を獲得して保持することができません。潜在的な製品責任クレームを防止することができません。私たちが開発した製品はその商業化を阻止または阻害する可能性があります。私たちはこのような保険金額を獲得し、維持するために努力しますが、私たちに対するいかなるクレームも、裁判所の判決や和解の金額が私たちの保険範囲内にない、あるいは私たちの保険範囲を超えてしまう可能性があります。私たちの保険リストも様々な排除があり、私たちは保険範囲のない製品責任クレームの影響を受ける可能性があります。私たちは、私たちの保険範囲の制限を超えたり、私たちの保険範囲内にない任意の裁判所によって裁決されたり、和解合意で協議された任意の金額を支払う必要があるかもしれません。私たちは、これらの金額を支払うために十分な資本を得ることができないか、または得ることができません。

情報技術システムに障害やセキュリティホールがあれば、私たちの業務運営は影響を受ける可能性があります.

我々は内部情報技術やネットワークシステムで十分なセキュリティ対策を実施していると考えられるが，我々の情報技術システムはセキュリティホール，コンピュータウイルス，自然災害，テロ，通信障害の影響を受ける可能性がある.独自の情報および商業機密が失われる可能性に加えて、どんなシステム障害やセキュリティホールも、私たちの運営を中断させる可能性があります。もしいかなる中断またはセキュリティホールが私たちの機密情報を不適切に開示することを招いた場合、私たちの競争地位は不利な影響を受ける可能性があり、私たちはこれらの中断またはセキュリティホールによる損害を修復するための責任または追加コストを生じる可能性がある。

我々は他のバイオテクノロジーや製薬会社の医療皮膚病適応に対する激しい競争に直面しており，有効に競争できなければ，我々の経営業績は影響を受ける。

皮膚病治療市場の競争は激しく、重大な技術発展のリードを受けている。私たちがbrが規制部門の候補薬物の承認を得ることに成功すれば、私たちの業界から発売される他の承認療法やbr薬物の激しい競争に直面すると予想される。他のブランド、後発薬、または非処方薬の効果が悪くても、コストや利便性に基づいて、私たちの製品よりも早く医師や患者に採用される可能性がある。

製品規制に関するリスク

私たちの成功は私たちがFDAと外国管轄区域規制機関が私たちの候補製品の発売許可を得ることができるかどうかに完全にかかっており、私たちはこれらの管轄区域で私たちの候補製品をマーケティングしようとしていることは保証されない。

私たちの候補製品を処方薬製品としてアメリカで販売することは許可されていません。FDAのBLAの承認を得るまで、あるいは私たちがこれらの国/地域の必要な承認を得るまで、私たちはいかなる外国でも私たちの候補製品を販売することは許されません。米国では，FDAは通常，各生物の臨床試験を完了してその安全性と有効性を決定し，その品質を確保するために広範な薬物開発を行い，その後BLAを承認することが求められている。大量に開発されている生物製品のうち，一部 のみがFDAにBLAを提出しており，最終的に商業化が許可されているものはさらに少なくなる。本募集説明書の発表日までに、我々はBLAをFDAに提出しておらず、他の規制機関にもどのような候補製品の類似申請も提出していない。

私たちのbrの成功は私たちが上述の規制の承認を得るかどうかにかかっていますが、このような規制の承認の発行は不確定であり、多くのリスクの影響を受けています

規制部門の承認を得る過程は非常に高価であり、通常は数年かかり(最終的に承認されれば)、関連する候補製品のタイプ、複雑さ、新規性、規制部門の承認を求める司法管轄区域、規制機関の重大な裁量権などによって大きく異なる可能性がある。開発期間中の規制承認政策の変化、付加法規や法規の変更や提出された製品申請の監督審査の変更 は、申請承認や拒否の遅延を招く可能性がある。1つの管轄区域で規制承認を得ることは、必ずしも候補製品が私たちが承認を求める可能性のあるすべての管轄区域で規制承認を得ることを意味するわけではないが、1つの管轄区で承認されなかったことは、異なる管轄区で承認を求める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。上記のような理由や他の理由で、私たちの候補製品が規制部門の承認を得られなければ、私たちの候補製品を商業化することができなくなり、私たちの収益能力は深刻な影響を受けるだろう。

さらに、FDA、EMA、または他の規制機関によって承認される可能性のある候補製品の適応は、私たちの要求よりも少ないか、またはそれを超える可能性があり、いくつかの年齢層の使用制限、警告、予防措置または禁忌症に重大な制限を加えるか、または高価な発売後の臨床試験またはリスク緩和要件の表現によって承認される可能性がある。FDA、EMA、または他の規制機関も、私たちの候補製品の商業化に成功することが必要または望ましいと考えているラベル宣言を受け入れないかもしれません。

2022年12月、アメリカ議会は新しい法律、即ち“2022年化粧品現代化監督管理法案”を公布し、MOCRAと略称した。MOCRAは化粧品メーカーまたは輸入業者に要求する：その手元にその製品と成分の安全性証明を確保し、 増加の登録、記録保存と報告要求を満たす；そのラベルに香料とアレルゲン情報を含み、FDAが公布する良好な製造規範要求を満たす準備をする。このような追加的な要求は予算 とスケジュールに影響を及ぼすかもしれない。

私たちの臨床試験は、私たちの候補製品または任意の未来の候補製品の安全性と有効性を証明する実質的な証拠を証明できないかもしれません。これは、規制承認と商業化の範囲を阻止、延期、または制限します.

私たちのビジネスモデルは私たちの候補製品の成功的な開発、規制承認、商業化に完全に依存しており、これは決して起こらないかもしれない。我々は最近ATR−12の1 b期臨床試験を開始し，2024年第1四半期に第1名の患者を募集する予定であり，2024年上半期にATR−04 1 b期臨床試験のIND申請を提出する予定である。しかし、私たちの他のすべての候補製品 は初期開発段階にあり、本募集説明書が発表された日まで、ATR-12およびATR-04を除いて、私たちはいかなる候補製品に対しても性能特性評価および動物試験を行っていません。私たちはFDAまたは同様の外国の規制機関の承認を得ることに成功できず、ATR-04または私たちの任意の他の候補製品の臨床試験を開始することができないかもしれません。もし私たちが現在の計画の承認を得られなければ、私たちは任意の候補製品の臨床計画を開始する時間が延長されると予想され、この延長は私たちの費用を増加させ、私たちが受け取る可能性のある任意の収入を延期し、私たちの追加資本の需要を増加させる。また，ヒト臨床試験開始の承認を得ることは保証されていない，あるいは，確実に承認されれば，われわれの臨床試験は成功するか，あるいは任意の適応の承認FDAや同様の外国の規制機関を支援するために臨床開発を継続する。多くの候補製品は臨床開発段階に達しておらず，すでに臨床開発が開始されている製品であっても，臨床開発に成功し，規制部門の承認を得る機会は少ないことに注目した。臨床前と臨床試験の早期段階の成功は今後の臨床試験も成功することは確保されておらず，臨床試験の中期結果も最終結果を予測できるとは限らない。私たちの1つ以上の臨床試験の失敗はテストの任意の段階で起こる可能性がある。臨床試験中あるいは臨床試験過程において、私たちは多くの予見できない事件に遭遇する可能性があり、これらの事件は私たちが監督部門の許可を得たり、私たちの候補製品を商業化することを延期したり阻止したりする可能性がある。したがって、私たちの業務は現在、私たちの候補製品の成功した開発、規制承認、商業化に完全に依存しており、これは決して起こらないかもしれない。

我々の候補製品の臨床前研究の結果は未来の臨床前研究或いは臨床試験の結果を予測できないかもしれない。

私たちの任意の候補製品を発売と販売するために必要な監督管理許可を得るためには、著者らは広範な臨床前研究と臨床試験を通じて、私たちの候補製品が人体内で安全、純粋かつ有効であることを証明しなければならない。INDは広範な臨床前研究(臨床前実験室テスト、動物実験と良好な実験室規範に符合する調合研究を含む)を経て初めてFDA を提出し、発効することができ、これはアメリカで人体臨床試験を行う前提条件である。臨床前研究の成功は後の臨床前研究或いは臨床試験も成功することを確保できない。生物技術と製薬業界のいくつかの会社は臨床試験で重大な挫折を経験し、早期の臨床前研究においても積極的な結果を得た。これらの挫折は，臨床試験施行期間中の臨床前発見や臨床試験で行われた安全性や有効性観察(以前に報告されていない有害事象を含む)などの原因によるものである。臨床試験の設計はその結果が製品の承認を支持するかどうかを決定することができ，brは臨床試験の進展が良好になるまで臨床試験設計における欠陥が明らかにならない可能性がある。また，われわれまたはわれわれの研究者は，被験者が臨床試験案を遵守するかどうかの重要な面を制御できない可能性がある。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすい。早期の研究には潜在的な有望な結果があるにもかかわらず、私たちは似たような挫折に直面しないと確信できない。また、著者らの臨床前動物研究結果は後続の人体臨床試験の結果を予測できない可能性がある。臨床試験中の候補製品はすでに臨床前研究を通じて進展したにもかかわらず、必要な薬理特性或いは安全性と有効性特性を示すことができないかもしれない。

もし私たちが候補製品の臨床前研究或いは臨床試験で積極的な結果を得られなかった場合、私たちの最先端の候補製品の開発スケジュールと監督管理許可及び商業化の将来性はそれに応じて負の影響を受け、私たちの業務とbrの財務見通しは負の影響を受ける。

私たちの任意の候補製品に対して任意の適応に対する必要な研究を行う任意の 終了または一時停止、または開始または完了の任意の遅延は、私たちのコスト増加、遅延、または私たちの創造能力を制限し、私たちのビジネスの将来性に悪影響を及ぼす可能性があります.

臨床研究の開始と完成は様々な原因で延期される可能性があり、以下の方面に関連する遅延を含む

製品 がテストや承認に遅延があれば、あるいは計画よりも多くの臨床研究を実行する必要があれば、どの候補製品の開発コストも増加します。また，規制要求や政策が変化する可能性があり，これらの変化を反映するためにbr研究案を修正する必要があるかもしれない。修正案は、本研究のコスト、時間、または成功に影響を与える可能性があるFDA、同様の外国規制機関、およびIRBsに我々の研究案を再提出することを再検討することを要求するかもしれない。もし私たちがbr}遅延完了に遭遇した場合、または私たち、FDAまたは他の規制機関、IRBまたは他の審査エンティティ、または私たちの任意の臨床研究サイトが任意の候補製品に対する私たちの任意の臨床研究を一時停止または終了すれば、その商業的見通しが実質的なbrによって損なわれる可能性があり、私たちが製品収入を創出する能力は延期されるだろう。臨床試験を完成するいかなる遅延も私たちのコストを増加し、brは私たちの開発と承認の流れを遅くし、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を危険にさらす。このようなbrイベントは、私たちの業務、財務状況、および将来性を深刻に損なう可能性がある。さらに、臨床研究の終了または一時停止、または臨床研究の開始または完了遅延をもたらす多くの要因は、最終的には、私たちの候補製品が規制部門によって承認を拒否される可能性もある。さらに、1つまたは複数の臨床研究が延期された場合、私たちの競争相手は私たちよりも先に競争製品を市場に投入するかもしれませんが、私たちの任意の影響を受けた候補製品の商業的実行可能性は著しく低下する可能性があります。

たとえ私たちの候補製品が規制部門の承認を得たら、私たちはその製品を商業化することに成功できないかもしれません。私たちがその販売から得た収入は限られている可能性があります。

もしbrが発売されることが承認されれば、私たちの候補製品の商業成功は、医療 コミュニティ(医師、患者、医療支払者を含む)の各製品に対する受け入れの程度に依存する。私たちの任意の候補製品に対する市場の受け入れ度は、多くの要素に依存します

もし私たちのすべての候補製品が承認されたが、医師、医療支払者、患者の十分な程度の受け入れが得られなければ、私たちは十分な収入を生み出すことができず、利益を達成したり維持することができないかもしれない。医療界と第三者支払者に私たちの候補製品のメリットを知ってもらうために努力しており，これには大量の資源が必要であり，決して成功しないかもしれない。

また、規制部門の承認を得ても、どの承認の時間や範囲も、候補製品を商業化に成功させる能力を禁止または低減する可能性があります。 例えば、承認過程が長すぎると、予想される市場機会を逃し、他の 会社に競争製品を開発したり、市場主導的な地位を確立したりする能力がある可能性がある。私たちが最終的に得たどんな規制承認も限られているかもしれないし、制限されたり、承認された後に約束された制限を受けて、私たちの候補製品が商業的に実行できないようにすることができる。例えば、規制機関は、私たちの任意の候補製品の適応が私たちの要求された範囲以下またはそれを超えることを承認するかもしれないし、任意の候補製品に請求しようとしている価格を承認しないかもしれないし、高価な発売後の臨床試験に依存する表現を承認するかもしれないし、または私たちの任意の候補製品を承認する可能性のあるラベルは、この適応の商業化に必要または必要なラベル宣言を含まないかもしれない。さらに、FDAまたは同様の外国規制機関は、承認に条件を追加することができ、または薬物の安全な使用を確保するために、リスク管理計画またはリスク評価および緩和戦略(REMS)を要求することができる。また、製品が規制基準を満たしていない場合、または製品の初発売後に問題が発生した場合、製品承認を撤回する可能性がある。上記のいずれの場合も、私たちの候補製品の商業成功に実質的な損害を与える可能性があります。

もし私たちの候補製品が市場で承認された場合であっても、私たちは持続的な義務と持続的な規制によって検討され、これは多くの追加費用を招く可能性がある。また、私たちの候補製品はラベルや他のbrによって制限されて市場から撤退する可能性があり、規制要求や私たちの候補製品が予期せぬ問題に遭遇した場合、処罰される可能性があります。

もし我々の任意の候補製品が監督部門の承認を得た場合であっても、FDAまたは外国同等機関は、その指示用途またはマーケティングまたは承認条件に重大な制限を加えることができ、またはbrが高価で時間がかかる可能性のある承認後研究(4期臨床試験を含む)および発売後モニタリングを適用して安全性およびbr}治療効果を監視するために持続的な要求を加える可能性がある。私たちの候補製品はまた、製造、ラベル、包装、保存、流通、安全監視、広告、販売促進、記録と報告不良事件及びその他の発売後の情報に関する持続的な法規要求 を遵守する。これらの要件は、FDAへの登録と、私たちが承認後に行った任意の臨床試験について、現在の良好な臨床実践法規またはCCPを継続することを含む。また、薬品メーカー及びその施設 はFDAと他の監督機関の持続的な審査と定期検査を受けて、現在のcGMP、品質管理、品質保証と相応の記録とファイル維持に関する要求に符合することを確実にしなければならない。

FDAは、REMSをBLAの一部として使用することを要求するか、または承認後に行う権利があり、これは、承認された薬剤の配布または使用に、例えば、br専門訓練を受けた特定の医師または医療センターに処方を制限し、治療をいくつかの安全な使用基準を満たす患者に制限するか、または患者のテスト、監視、および/または登録への登録を要求する可能性がある。

我々の候補製品に関する販売やマーケティング活動については，広告や販売促進材料は，米国の他の適用可能な連邦，州や地方法律および他の国/地域の類似した法律要求に従うほか，FDAのbr規則に適合しなければならない。米国では，医師に製品サンプルを配布することは，米国処方薬 営業法の要求に適合しなければならない。変更された性質によると、申請保持者はFDAの承認を得なければ製品や製造を変更することができません。私たちはまた、米国の反リベート法規、米国の虚偽請求法案、および同様の州法律を含む様々な詐欺や乱用の法律の制約を直接または間接的に受けることができます。これらの法律は他に加えて、私たちが提案している販売、マーケティング、科学/教育支援計画にも影響を与えます。もし私たちがアメリカ医療補助薬品リベート計画、アメリカ退役軍人事務部の連邦供給スケジュールあるいは他の政府薬品計画に参加すれば、私たちは報告と支払い義務に関する複雑な法律とbr法規の制約を受ける。これらのすべての活動はまた、米国連邦と州消費者保護および不正競争法によって制約される可能性がある。他の国の多くのこのような分野にも似たような要求がある。

さらに、私たちの候補製品が特定の用途のために承認された場合、私たちの製品ラベル、広告、および販売促進は、規制要件および持続的な規制審査を受けるだろう。FDAは処方薬に関する販売促進声明を厳格に規制している。特に、製品は、製品承認ラベルに反映されるように、FDA承認されていない用途に使用されてはならない。もし私たちの候補製品が市場の承認を得たら、医者は依然として合法的にbrを承認されたラベルと一致しない方法で彼らの患者に私たちの製品を処方することができる。もし私たちがこのようなbrタグの外使用を普及させることが発見されたら、私たちは重大な責任と政府の罰金に直面するかもしれない。FDAや他の機関はラベル外使用の普及を禁止する法律や法規を積極的に実行しており，ラベル外使用を不当に普及させていることが発覚した会社は重大な制裁を受ける可能性がある。連邦政府は不正販売促進の疑いのある会社に巨額の民事と刑事罰金を科し、いくつかの会社がラベル外販売促進に従事することを禁止している。FDAはまた、永久禁止の同意法令を締結することを会社に要求しており、これらの法令により、特定の販売促進行為が変更または減少される。

もし私たちまたは規制機関が候補製品に以前に知られていない問題、例えば予想されていない深刻さや頻度の不良事件、製品を生産する施設に問題があることを発見した場合、あるいは私たちまたは私たちのメーカーが適用されるbr規制要求を遵守できなかった場合、私たちは以下の行政または司法制裁を受ける可能性がある

上記のいずれかの事件や処罰が発生すると、候補製品を商業化し、収入を創出する能力を抑制する可能性があります。 承認前も承認後も、不利な規制行動は、製品責任クレームを招き、私たちの製品責任リスクを増加させる可能性があります。

私たち もアメリカ或いは国外の未来の立法或いは行政 行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質或いは程度を予測することができず、このような規制を遵守することはコストが高く、大量の財務 と管理資源を消費する可能性がある。私たちまたは任意の未来のマーケティング協力者または契約製造業者が、既存の要求の変化または新しい要求または政策の採用に緩やかに適応できない場合、またはコンプライアンスを維持できない場合、私たちの製品の普及、マーケティング、または販売を遅延または阻止する可能性があり、これは私たちの業務および運営結果に悪影響を及ぼすだろう。

1つの管轄区域で私たちの候補製品に対する規制承認を獲得し、維持することは、私たちの候補製品の規制承認を他の管轄区域で成功的に得ることを意味するわけではない。

1つの管轄区域で私たちの候補製品に対する規制承認を獲得し、維持することは、他の任意の管轄区で規制承認を得ることができるか、または維持できる保証はありませんが、1つの管轄区域で規制承認を得ることができないか、または遅延することは、他の管轄区の監督管理承認の流れに悪影響を及ぼす可能性があります。例えば、FDAが候補製品の発売を承認しても、外国司法管轄区の比較可能な規制機関は、この候補製品のこれらの国/地域での製造、マーケティング、普及を承認しなければならない。審査手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの司法管轄区で行われた臨床研究は他の管轄区の監督機関に受け入れられない可能性があるため、米国とは異なる要求と行政審査期限に関連する可能性がある。米国以外の多くの管轄区では、候補製品は先に精算許可を得てから、その管轄区で販売を許可することができる。場合によっては、私たちが製品に受け取る価格も承認される必要がある。

外国の監督管理の許可を得て、外国の監督管理要求を遵守することは私たちに重大な遅延、困難とコストをもたらす可能性があり、そして私たちの候補製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性がある。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できず、および/または相応のマーケティング承認を得られなければ、私たちの目標市場は を減少させ、候補製品の市場潜在力を十分に発揮する能力は損なわれるだろう。

たとえ 候補製品に孤児薬物指定を申請することができても，孤児薬物マーケティングの排他性を得ることができない可能性がある。

いくつかの場合，我々の候補品はFDAの孤立薬物地位を獲得する資格がある可能性があると考えられている。FDAが私たちの任意の候補製品の将来の任意の孤児薬物指定申請を承認することは保証されず、これは私たちがbr孤児薬物指定の追加的な排他性および他の利点を得る資格がないだろう。

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では200，000人未満の疾患または疾患に影響を及ぼす疾患または疾患を指すのが一般的であるため、米国でそのような疾患または疾患を治療する薬剤を開発および提供するコストは、製品の販売からbrを回収するために、まれな疾患または疾患を治療するための薬剤の称号を与えることができる。BLAを提出する前に，指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の識別およびその潜在的な孤児の使用を開示するであろう。孤立製品命名は が規制承認過程でいかなる優位性を伝達したり、持続時間を短縮したりすることはない。可能な独占期間の他に、孤児指定は、臨床試験費用、臨床研究費用の税収免除、およびFDA申請ユーザー費用を免除するために、会社に4年以内に年間650，000ドルまでの贈与資金を得る資格を持たせる。

孤児の称号を有する製品がその後、孤児の称号を有する疾患または状態に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児医薬品の排他性を得る権利があり、これは、FDAが、限定された場合、例えば、(I)薬剤の孤児の称号が取り消され、(Ii)その発売許可が撤回された場合、(Iii)孤児排他的所有者が別の出願人のbr製品を承認することに同意しない限り、同じ薬物が同じ適応下で販売される任意の他の出願を許可しないことを意味する。(Iv)孤児排他性保持者は、十分な数の薬剤を得ることを保証することができない、または(V)競争相手の製品は、孤児に対して排他的な製品に対する臨床的利点を示す。孤児製品に指定された薬物が指定範囲よりも広い適応の上場承認を得た場合，孤児薬物独占経営権を得る資格がない可能性がある。このような申請を求めることを選択すれば，我々のいずれの候補も条件を満たす可能性があると考えられる適応において孤児薬指定が得られる保証はない。

現在の と将来の立法は、候補製品の上場承認を得て商業化の難しさとコスト を増加させ、入手可能な価格に影響を与える可能性があります。

アメリカと一部の外国司法管轄区では、医療保健システムに関する立法と法規の変更及び提案された変更 は私たちの候補製品の発売承認を阻止或いは延期し、承認後の活動 を制限或いは規範化し、そして私たちの候補製品の販売収益能力に影響を与える可能性がある。承認後の要求を拡大し、医薬品の販売や販売促進活動を制限するための立法·規制提案がなされている。追加的な立法変更が公布されるかどうか、FDAの法規、ガイドライン、解釈が変更されるかどうか、またはそのような変更が私たちの候補製品の上場承認にどのような影響を与える可能性があるかどうかはわかりません。そのほか、米国議会のFDA審査過程に対するより厳格な審査は上場承認を著しく延期或いは阻止し、更に厳格な製品ラベルと上場後のテスト及びその他の要求の制約を受ける可能性がある。

アメリカでは、“連邦医療保険現代化法案”(Medicare Modinization Act、MMAと略称する)は連邦医療保険カバーと薬品支払い方式を変えた。立法は高齢者が薬品を購入する医療保険のカバー範囲を拡大し、薬品の平均販売価格に基づく新しい精算方法を導入した。また，この立法はMedicare Part D処方薬の使用処方を許可しており，これらの処方では， は任意の治療カテゴリがカバーする薬物数を制限することができる。この立法と連邦薬品カバー範囲の拡大により、私たちはより多くの圧力がコストをコントロールして低減することが予想される。これらのコスト低減の取り組み およびこの立法の他の条項は、候補製品に提供されるカバー範囲および価格を低下させる可能性があり、私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。MMAはMedicare受益者の薬品福祉にのみ適用されるが、個人支払者は、自分の精算料率を設定する際に、通常Medicare保証政策および支払い制限に従うが、MMAによる任意の精算減少は、個人支払者の支払い減少に類似した状況をもたらす可能性がある。

“患者保護·平価医療法案”は2010年の“医療·教育負担能力調整法案”(または総称してACA)によって改正され、医療保険の許容性を拡大し、医療支出の増加を減少または制限し、詐欺や乱用に対する救済措置を強化し、医療保健·医療保険業界のために新たな透明性要求を増加させ、医療業界に新たな税費を徴収し、追加の医療政策改革を実施することを目的とした全面的な法律である。報告目的でACAは“メーカー平均価格”の定義を修正し，各州への医療補助薬品還付額を増加させる可能性がある。この法律はまたブランド処方薬製品を生産または輸入した会社に相当な年会費を徴収している。また，2022年8月16日，総裁·バイデンは2022年インフレ削減法案に署名し，個人がACA市場で医療保険を購入する増強補助金を2025年に延長した。2025年からIRAは受益者の最大自己負担コストを著しく低減し，新たなメーカー割引計画を作成することでMedicare Part D計画下の“ドーナツ穴” を解消している。これらの挑戦やバイデン政府の医療改革措置がACAやわれわれの業務にどのように影響するかは不明である。

また、ACAが公布されて以来、米国は他の立法改正を提案し、採択した。2011年、米国のbr国会は連邦赤字削減のための条項を含む“2011年予算制御法”または“予算制御法”を公布した。予算統制法案は2013年から医療保険提供者への支払いを2%減少させ、その後の法案の立法改正により、国会の追加行動なしに2027年まで有効になる。しかし，CARE法案や後続立法により，新冠肺炎が大流行したため，これらの削減は2020年5月1日から2022年3月31日まで停止される。2013年1月、2012年に“米国納税者救済法”が署名され、複数の医療サービス提供者に支払う医療保険費用を削減し、政府がサービス提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。これらの新しい法律は、連邦医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり、承認されれば、私たちの薬品の顧客および私たちの財務運営に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。政府支出がさらに削減されれば、予想される予算不足は、FDAなどの関連機関が現在のレベルで動作し続ける能力にも影響を与える可能性があり、これは、関連機関が研究開発、製造、マーケティング活動を適時に審査·承認する能力に影響を与える可能性があり、これは、私たちが任意の候補製品を開発、マーケティング、販売する能力を遅らせる可能性がある。また、Medicare、Medicaid、または他の実施可能な公共援助または補助医療計画に影響を与える重大な支出削減、または私たちに徴収される任意の重大な税金または費用に影響を与える可能性がある。より広範な赤字削減努力の一部であるbrや“予算制御法案”の立法代替は、我々が予想する製品収入に悪影響を及ぼす可能性がある。

また、最近、政府はメーカーがその商業製品の価格設定方式の審査を強化した。米議会は最近数回の調査を行い、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、医療保険下の薬品コストを下げ、政府が計画している薬品精算方法を改革するための連邦と州立法を提出し、公布した。2020年9月24日、FDA は最終規則を発表し、各州がカナダからの薬物輸入計画の制定と提出に指導を提供した。また、2020年11月20日、アメリカ衛生·公衆サービス部(HHS)は1つの法規を決定し、薬品メーカーがD部分のスポンサー値下げを計画している安全港保護 を直接或いは薬局福祉マネージャーを通じて、法律が値下げを要求しない限り、廃止した。この規則はまた、販売所での値下げを反映するための新しい安全港を創出し、brはまた薬局福祉マネージャーとメーカーとの間のいくつかの固定費用手配のための安全港を創出する。2022年8月16日、br国会は“2022年インフレ削減法案”を公布し、その中には、連邦政府の価格交渉に対する要求、返却要求、およびMedicare Part D保険加入者への自己支出上限を含む複数の処方薬コストに関する条項が含まれている。州レベルでは、立法機関は、価格や患者の精算制限、割引、ある製品への参入制限、マーケティングコスト開示と透明性措置を含む立法および実施が増えており、場合によっては、他の国からの輸入とbrの大量購入を奨励することを目的としている。

2020年11月20日、衛生と公衆サービス部監察長弁公室は連邦反リベート法規の更なる改正を決定した。“最終規則”によると、衛生·公衆サービス部監察長事務室は“反リベート法規”に基づいて臨床医師、提供者と他の人との間のいくつかの調整看護と価値に基づく手配のために安全港保護を追加したが、法律がbrを値下げすることを要求しない限り、製薬業者は直接または薬局福祉マネージャーを通じてD部分下の計画スポンサーに対して値下げする安全港保護を取り消した。この規則はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい安全港を創出し、薬局福祉マネージャーと製造業者との間のいくつかの固定費用手配のための安全港を創出する。この規則(例外がある)は2021年1月19日に施行される。私たちはこのような規則が私たちの業務にどのような影響を与えるか(あれば)を評価し続けるつもりだ。CMSは2019年7月9日に、医薬品または生物製品の毎月の供給または通常の治療コースの卸売価格が35ドル以上である場合、医薬品または生物製品の毎月の供給または通常の治療コースの卸売価格が35ドル以上である場合、処方薬および生物製品の直接消費者向けの広告を要求する最終規則を発表した。このような要求に違反した処方薬と生物製品は公共リストに登録されるだろう。採用された医療改革措置brが承認されれば、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけたりする可能性がある。アメリカの各州もますます積極的に立法と法規の実施を通じて薬品の定価を制御し、価格或いは患者の精算制限、割引、ある製品の参入とマーケティングコストの開示の制限及び透明性措置を含み、場合によっては、他の国からの輸入と大量調達を奨励することを目的としている。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品 およびどのサプライヤーがその処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。私たちは未来にもっと多くの州と連邦医療改革措置を取ると予想している。

欧州連合やEUで医療サービスを提供することは、医療サービスの確立と運営、薬品の定価と精算を含め、ほぼ完全に国家の法律や政策の問題であり、EUの法律や政策ではない。各国政府と衛生サービス提供者は衛生保健及び製品定価と精算を提供する上で異なる優先事項と方法 がある。しかし、全体的に、大多数のEU加盟国の医療予算制限は、関連医療サービス提供者が薬品の定価と精算を制限した。加えて、製品の開発·マーケティングを希望するEUや国家規制機関の負担が増加しており、これは、候補製品の上場承認を阻止または延期し、brや規制承認後の活動を制限し、上場承認を得た製品を商業化する能力に影響を与える可能性がある。米国とEUでは、承認後の要求を拡大し、br薬品の販売と販売促進活動を制限するために立法と監督管理提案が提出されている。追加的な法的変更が公布されるかどうか、 や法規、ガイドライン、解釈が変更されるかどうか、あるいはこのような変更が私たちの候補製品の上場承認にどのような影響を与える可能性があるかどうかはわかりません。

第三者保険や精算、医療コスト制御計画、治療ガイドラインは、私たちの将来の収入を制限する可能性がある。

私たちの候補製品のマーケティングに成功できるかどうかは、政府衛生行政部門、個人健康保険会社、その他の組織が私たちの候補製品と関連治療に提供する精算レベルに依存しています。私たちの任意の候補製品は、国家医療保険計画下の精算計画を通じて販売される国/地域を介して、薬品メーカーと販売業者に初期価格と任意の後続価格が上昇した時に政府の承認を得ることを要求しています。ある国では、米国を含め、政府援助や個人医療計画は価格に大きな間接的な圧力をかける可能性がある。十分な価格やカバー範囲が承認されず、精算や精算範囲が限られていなければ、利益を上げるために候補製品を販売することができないかもしれません。ますます多くの第三者支払者は、私たちの製品開発に影響を与える可能性がある方法で医療コストを制御しようとしています

顧客や支払者との関係は、リベート、詐欺、乱用、および他の医療法律法規に適用され、これらの法律法規に違反すれば、私たちは刑事制裁、民事処罰、政府医療計画から除外され、契約損害、名声損害、利益および将来の収入減少に直面する可能性がある。

医療提供者、医師、他の人は、私たちが市場で承認された任意の製品を推薦し、処方する際に主な役割を果たす。私たちの将来の第三者支払者や顧客との合意は、主にアメリカでは、マーケティング、販売、流通がマーケティングの承認を得た製品の業務または財務スケジュールと関係を制限することができる広範な詐欺や乱用や他の医療法律法規に直面する可能性があります。Brに適用される医療法律法規の制限には，以下のようなものがある

これらの法律の広さおよび法定例外および利用可能な避風港の狭さのために、私たちの将来のいくつかの商業活動は、1つまたは複数のそのような法律の挑戦を受けるかもしれない。

我々が第三者の業務手配と適用される医療法律法規に適合することを確保する努力 は大量のコストに及ぶ。政府当局は、私たちの業務実践が現在または未来に適用される詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規に関連する法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちの業務がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のある任意の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちはMedicare およびMedicaidのような重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、Medicare およびMedicaidのような米国政府が援助する医療計画から除外される可能性があり、私たちの業務を削減または再構成することができる。もし私たちがそれと業務を展開することを望む任意の医師または他の提供者または実体が適用されない法律に適合していないことが発見された場合、彼らは政府が援助する医療計画から除外することを含む刑事、民事または行政の制裁を受ける可能性がある。

私たちの知的財産権に関するリスク

私たちの知的財産権を保護することは難しくて高価で、私たちはこのような権利の保護を保障できない。

当社の商業的成功は、必要に応じて、第三者の異議申し立てに対して当社の特許権を訴追し、防衛し、第三者の競合他社に対してこれらの特許権を正常に執行する能力に一部依存します。バイオテクノロジー企業の特許の立場は非常に不確実であり、重要な法的原則が未解決のままの複雑な法的、科学的、事実上の問題を含む。特許法または特許法の解釈の変更は、当社の知的財産の価値を減少させる可能性があります。したがって、当社は、当社または当社の特許権のライセンサーが提出した特許出願において、許容または執行可能なクレームの幅を予測することはできません。当社の微生物プラットフォームおよび関連技術に関する特許および特許出願は、第三者によって異議申し立て、無効化または回避される可能性があり、類似製品または技術を持つ競合他社から当社を保護しない可能性があります。

法的手段は限られたbr保護しか提供できず、私たちの権利を十分に保護できない可能性があり、私たちの競争優位性を獲得したり、維持したりすることができるように、私たちが持っているか許可されている特許権によって提供される将来の保護の程度は不確定である。私たちは、第三者が持っているいかなる特許出願も、私たちが提出したり、許可権を持っている特許出願よりも優先されないことを確認することはできませんし、米国や外国特許庁の妨害、反対または無効訴訟に巻き込まれないと判断することもできません。

さらに、 私たちが任意の候補製品をカバーする特許を強制的に執行するために第三者に対して法的訴訟を提起した場合、被告 は、その特許の無効および/または強制執行が不可能であることを反訴することができる。米国の特許訴訟では，被告が無効および/または実行不可能と主張する反訴はありふれている。有効性を疑問視する理由には、新規性の欠如、明らかな、または実施できないことを含む、いくつかの法定要件を満たしていないといわれるいずれかが含まれている。実行不可能な断言の理由には，特許起訴に関連する者が起訴中に米国特許商標局またはUSPTOに関連情報を隠蔽したり，誤った陳述をしたりした疑いがある.第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。このようなメカニズムには、再審、贈与後審査、外国司法管轄区の同等の手続き、例えば反対手続きが含まれている。このような訴訟は、私たちが持っているか許可された特許を撤回または修正し、私たちの候補製品や競争製品をカバーしないようにすることをもたらす可能性がある。無効と実行不可能と法的に断言された結果 は予測不可能である.例えば、有効性については、無効な以前の技術がないことは確認できませんが、私たち、私たちの特許権のいかなるライセンシーまたは特許審査員も起訴中にそれを知りません。 被告が勝訴した場合、無効および/または強制執行できない法的主張が成立すれば、私たちは私たちの任意の候補製品の少なくとも一部、さらにはすべての 特許保護を失うことになります。このような特許保護の喪失は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

我々 は，特に特許保護が適切でないと考えられる場合や が入手可能であると考えられるノウハウとビジネス秘密に依存して技術を保護する.しかし、独自技術と商業秘密を保護することは難しい。従業員、学術協力者、コンサルタント、および他の請負業者にセキュリティ協定を締結することを要求していますが、私たちのビジネス秘密または他の固有のbrまたは許可情報を十分に保護できない可能性があります。通常、研究協力者や科学コンサルタントはデータや情報を発表する権利があり、私たちはこれらのデータや情報を発表する権利があるかもしれない。第三者が我々のいかなる商業秘密を不正に取得して使用するかを強制する宣言は高価で時間のかかるbrであり，結果は予測できない.しかも、裁判所は特許よりも商業秘密を保護することを望んでいないことがある。また，我々の競争相手は同等の知識，方法，ノウハウを自主的に開発することができる.

もし私たちが候補製品や私たちの技術のために特許保護または商業秘密保護を獲得または維持することができない場合、第三者 は私たちの固有の情報を使用するかもしれません。これは私たちの市場での競争能力を弱化させ、私たちがbr}収入を創出し、利益を達成する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの候補製品は他人の知的財産権を侵害する可能性があり、これは私たちのコストを増加させ、私たちの開発と商業化努力を遅延したり阻害したりする可能性があります。

私たちの成功は他人を侵害することを避けるためのノウハウにある程度かかっている。製薬業の特徴は特許と他の知的財産権に関する訴訟が頻繁であることだ。特許検索は、特許間の用語の違い、データベースの不完全さ、および特許請求の範囲の意味の評価が困難であるため、我々のノウハウに関連する可能性のある第三者特許権を識別することは困難である。さらに、特許出願 は、出願が発表されるまで秘密にされているため、私たちの任意の候補製品または任意の将来の候補製品の商業化が第三者特許を侵害する可能性があることを知らないかもしれない。私たちは、私たちの任意の候補製品を研究、開発、または商業化するために許可を得る必要があるかもしれないと主張するいくつかの発行された特許および特許出願があるかもしれないが、私たちは、これらの特許および特許出願が商業的に合理的な条項で許可を得ることができるかどうか、または全く知らない。第三者による特許侵害請求は非常に時間がかかり、可能性がある

第三者 は、私たちの任意の候補製品の発売を阻止することができる独自の権利を持っている可能性がある。私たちが損害賠償を要求し、私たちの任意の候補製品または私たちのプロセスに関連する商業活動を禁止しようとしている特許関連法律訴訟は、私たちに潜在的な損害賠償責任を負わせる可能性があり、私たちの任意の候補製品または任意の未来の候補製品を製造または販売し続けるために許可証を得ることを要求する。私たちは私たちがこのような訴訟で勝つかどうかを予測することもできないし、これらの特許に必要ないかなるライセンスが商業的に受け入れられる条項で提供されるかどうかも予測できない。さらに、必要であれば、私たちが権利侵害を回避するために、私たちの候補製品または任意の未来の候補製品またはプロセスを再設計できるかどうかを決定することはできません。したがって、司法または行政訴訟における不利な裁決、または必要な許可証を取得できなかったことは、私たちの任意の候補製品または将来の候補製品を開発および商業化することを阻止する可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、および経営業績を損なう可能性がある。

私たちは、主要なバイオ製薬会社を含め、私たちが推奨する候補製品と競争する分野で仕事を行っている他の会社があると予想されています。これらの分野は、私たちの活動に関連すると考えられる特許出願の提出につながっている可能性があります。 もし私たちが法廷でこれらまたは任意の発表された米国特許の有効性に挑戦するならば、私たちは、発表されたすべての米国特許に適用される法定有効性推定 を克服する必要があります。これは、勝訴のために、特許請求の無効性について明確で納得できる証拠を提示しなければならないことを意味する。USPTOの特許裁判および控訴委員会の行政裁判において、これらまたは発行された任意の米国特許の有効性を疑問視するならば、証拠が優勢であるため、br権利要件が特許不可であることを証明しなければならない。陪審員および/または裁判所が侵害、有効性、または実行可能性の問題で私たちに有利な判決を下すことを保証することはできない。たとえ私たちが成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

私たちは競争相手から従業員を誤って雇用した、または私たちまたは私たちの従業員がbrを誤って使用した、または彼らの前の雇用主のいわゆる機密情報または商業秘密を漏洩したという告発を受けるかもしれない。

Brは私たちの業界でよく見られるので、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含めて、以前他の生物製薬会社で働いていた人を採用します。現在、私たちに対するクレームは解決されていませんが、私たちは将来、私たちの従業員または潜在的な従業員がその前の雇用主に対して持続的な義務(例えば、競業禁止義務または非募集義務)を負っているか、または私たちの従業員または私たちがその前の雇用主の商業秘密または他の固有情報を使用または漏洩することを意図していないか、または漏洩する可能性があります。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

今回の発行と私たちの普通株保有に関するリスク

私たちの株の市場価格は変動と変動の影響を受けるかもしれない。投資の全部または一部を失うかもしれません.

私たちの普通株の市場価格は様々な要素の変化によって大幅に変動します。その中のいくつかの要素はコントロールできません。brは2023年6月に私たちの普通株が初公募株(IPO)で1株5.00ドルで販売されて以来、2024年1月12日まで、私たちの普通株の報道価格は5.18ドルから0.92ドルまで様々です。ニューヨーク証券取引所アメリカ証券取引所の株式市場価格は様々な要素によって変動する可能性があります。その中のいくつかの要素は制御できません

これらの要因と任意の対応する価格変動は私たちの株式の市場価格に重大な悪影響を与え、私たちの投資家に重大な損失をもたらす可能性がある。過去には、市場変動後、上場企業の株主が証券集団訴訟を起こすことが多かった。もし私たちが証券訴訟に巻き込まれれば、私たちに巨額のコストをもたらし、私たちの経営陣の資源と注意を私たちの業務から移すかもしれない。

私たちのbrがニューヨーク証券取引所アメリカ人の持続的な上場要求を満たしていないことは私たちの普通株の退市を招く可能性があります。

もし私たちがNYSE Americanの持続的な上場要求、例えば会社の管理要求や最低終値要求を満たしていない場合、NYSE Americanは私たちの普通株を撤退させる措置を取るかもしれない。このような退市は私たちの普通株価格にマイナスの影響を与え、あなたが望む時に私たちの普通株を売却または購入する能力を弱めるかもしれません。退市事件が発生した場合、私たちが上場要求を遵守するために取ったいかなる行動も、私たちの普通株の再上場を許可し、市場価格を安定させたり、私たちの普通株の流動性を高めたり、私たちの普通株 がNYSE Americanの最低入札要求を割ったり、将来NYSE Americanの上場要求を守らないことを防止することを保証することはできません。

将来の増資は、あなたの所有権を希釈し、および/または私たちの運営に他の悪影響を及ぼす可能性があります.

もし私たちが株式証券を発行することで追加資本を調達すれば、私たちの既存株主の所有権パーセンテージは減少し、これらの 株主は大幅な希釈を経験する可能性がある。もし私たちが債務証券を発行することでより多くの資金を調達すれば、これらの債務証券は私たちの普通株よりも優先する権利を持ち、発行された債務証券の条項は私たちの資産の留置権を含む私たちの業務に重大な制限を加えるかもしれない。もし私たちが協力と許可手配を通じてより多くの資金を調達すれば、私たちは私たちの知的財産権や候補製品のいくつかの権利を放棄するか、または私たちに不利な条項で許可を付与することを要求されるかもしれない。

将来売る資格のある株は私たちの普通株の市場に悪影響を及ぼす可能性がある.

本募集説明書の日付までに、当社は発行済みおよび発行済み普通株は計12，097，643株であり、すべての普通株は証券法第144条(第144条に規定する制限を受ける)に基づいて公開市場で一般ブローカー取引を行う資格 を満たしているが、我々の上級職員及び取締役が保有する約588，745株普通株を除くと、この等普通株 は2024年6月期のIPO禁売期間制限を受けなければならない。私たちはすでに私たちの転換可能な優先株と転換可能な本チケットの前所有者に需要と搭載登録権を付与して、これにより、彼らは最大9，542，519株の普通株の登録を申請することができます。規則144または任意の転売目論見書に従って行われる任意の重大な売却(今回の発行に関連する証券を投資家が売却することを含む)は、私たちの普通株の市場価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

“雇用法案”によると、私たちは“新興成長型会社”であり、新興成長型会社に適用される開示要求の低下が、私たちの普通株の投資家に対する魅力を低下させるかどうかを決定することはできません.

“雇用法案”の定義によると、私たち は“新興成長型企業”であり、“新興成長型会社”ではない他の上場企業に適した様々なbr報告要求のいくつかの免除を利用することができるが、これらに限定されない

私たちは、上記で議論された免除を含む“雇用法案”によって提供されるすべての福祉を利用することを選択した。私たちは投資家が私たちがこのような免除に依存する可能性があるために私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場が出現する可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。

私たちは5年間で“新興成長型会社”になるでしょう。もし私たちの収入が12.35億ドルを超えたら、もし私たちが3年以内に10億ドルを超える転換不可能債券を発行すれば、あるいは私たちの非付属会社が持っている普通株の時価が今後1年の6月30日に7億ドルを超える場合、私たちはこの地位をより早く失うだろう。

“雇用法案”によると、私たちの“新興成長型会社”としての身分は、必要なときに資金を集めることをより困難にする可能性があります.

我々は“新興成長型会社”として様々な報告要求の免除を受けているため，投資家への吸引力が低下する可能性があるため，必要なときにより多くの資本を集めることは困難である可能性がある。もし投資家が私たちの報告が業界の他の会社より透明ではないと思ったら、彼らは私たちの業務を業界内の他の会社と比較できないかもしれません。もし私たちが必要な時に追加資本を調達できなければ、私たちの財務状況と運営結果は実質的なbrと不利な影響を受ける可能性があります。

私たちは過去に普通株に配当金を支払っていませんでしたが、今のところこのような配当金を支払う計画もありません.

私たちは私たちのすべての収益を再投資して、運営コストを補い、他の面で競争力を維持することを計画しています。 予測可能な未来に、私たちは私たちの普通株についていかなる現金配当金も支払うつもりはありません。私たちはあなたに保証することはできません。私たちはいつでも十分な黒字現金を生成して、配当金として私たちの普通株の保有者に分配されます。したがって、あなたは私たちが提供した普通株から現金配当金を得ることを期待してはいけません。

もし株式研究アナリストが私たちの業務に関する研究や報告を発表しなければ、あるいは彼らが不利なコメントをしたり、私たちの株式格付けを下げたりすれば、私たちの株価は下落するかもしれません.

私たちの株の取引市場は株式研究アナリストが発表した私たちと私たちの業務に関する研究と報告に部分的に依存しています。もしあれば。私たちはこのアナリストたちに統制権がなく、彼らは私たちに関する研究報告書を書くことを約束しなかった。もし私たちまたは私たちの業務に関する研究報告が発表されていない場合、または1つ以上の株式研究アナリストが私たちの株式格付けを引き下げた場合、またはこれらのアナリストが他の不利なコメントを発表したり、私たちまたは私たちの業務に関する報告書の発表を停止した場合、私たちの株価は下落する可能性がある。

私たちはより高い証券集団訴訟のリスクに直面しているかもしれない。

歴史的に見ると、証券集団訴訟は通常、ある会社の証券市場価格が下落した後に提起される。このリスクは私たちに特に関連している。バイオテクノロジーや製薬会社は近年著しい株価変動を経験しているからだ。もし私たちが起訴されれば、巨額のコストを招き、経営陣の注意と資源を移す可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性がある。私たちは取締役と高級職員保険を維持して、これらの保険は合理的に私たちを潜在的なクレームから守るのに十分だと思います。しかし、私たちは保険項目の下のいくつかの免責額を満たす責任があります。いずれにしても、私たちはあなたにbr保険のカバー範囲が私たちをクレームから守るのに十分であることを保証することができません。また、保険コストが増加する可能性があり、保険カバー範囲が減少する可能性がある。したがって、私たちは合理的なコストで現在の保険水準を維持できないかもしれないし、根本的に維持できないかもしれない。

我々の は，今回発行された収益をどのように使用するかについて広範な裁量権を持ち，これらの収益を有効に使用できない可能性があり，これは我々のbr}の運営結果に影響を与え，我々の株価を下落させる可能性がある.

私たちはあなたが同意しない方法とあなたの投資に見返りを与えないかもしれない方法で投資したり、これらの収益を使用したりするかもしれません。私たちの経営陣は、今回発行された純収益を運用するためのかなりの裁量権を持っています。本募集説明書を含めて“収益の使用”。しかし，我々の業務や業界の発展に伴い，我々の需要が変化する可能性があるため，今回の発行から得られた収益は，我々の現在のbr期待とは大きく異なる方法で使用される可能性がある.私たちは、私たちの株主に著しい見返りや何の見返りも与えない目的に純収益を使うことができます。また、使用前に、今回発行された純収益に収入や価値を失わないように投資する可能性があります。私たちの経営陣がこれらの資金を有効に使用できなければ、財務損失を招き、私たちの業務を損ねる可能性があり、 は私たちの普通株価格を下落させ、候補製品の開発を延期します。あなたはあなたの投資決定の一部として純収益が適切に使用されているかどうかを評価する機会がありませんので、あなたは私たちの経営陣の判断に依存します。

私たちの定款とデラウェア州法律は株主が有利だと思う買収を阻止するかもしれない。

当社の会社登録証明書の改正および再記載の法律およびデラウェア州法律の適用条項は、株主が他の方法で株式割増の取引を獲得する可能性があること、または私たちの株主がその最適な利益に適合すると考える可能性がある取引を含む、実際または潜在的な支配権変更または管理層変更に関連する取引を遅延または阻止する可能性がある。当社の会社登録証明書の改訂と再記載の定款の規定：

DGCL 203条は、何らかの条件を満たさない限り、議決権株を発行した15%以上の人とどのような業務統合を行う能力を有するかを実益に制限する可能性がある。この制限は株式買収後3年間続いています。これらの規定は私たちの管理チームを強化し、現在の価格より高い割増であなたの株式を潜在的な買収者に売却する機会を奪う可能性があります。このような制御権割増が得られない可能性がある場合には，我々の普通株の価格 を下げる可能性がある.

一般リスク因子

会計基準の変化及び経営陣の複雑な会計事項に関する主観的仮定、見積もりと判断は私たちの財務状況と経営結果の報告に重大な影響を与える可能性がある。

会計 米国で一般的に受け入れられている会計原則および関連する会計声明、実施ガイド、解釈は、長期資産減価会計や株式ベースの報酬など、我々の業務に関連する広範な事項に適用され、これらは複雑であり、私たちの経営陣の主観的な仮定、推定、判断に関連している。これらのルールまたはその解釈の変化、または我々の経営陣の基本的な仮定、推定または判断の変化は、私たちの報告または予想財務業績を著しく変化させ、または大幅に変動させる可能性がある。

サバンズ·オキシリー法第404条に基づいて財務報告を効果的に内部統制できなければ、我々の業務、財務状況、経営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの経営陣は財務報告書の十分な内部統制を確立して維持する責任がある。財務報告の内部制御はアメリカ公認会計原則(GAAP)に基づいて財務報告の信頼性と財務諸表の作成に対して合理的な保証を提供することを目的とした過程である。上場企業会計監督委員会(PCAOB)が制定した基準によると、制御の設計或いは操作が管理者或いは人員がその指定された機能を正常に履行する過程で誤った陳述を防止或いは適時に発見することを許可しない場合、財務報告の内部統制に欠陥がある。PCAOBは重大な欠陥を財務報告内部制御の欠陥または欠陥の組み合わせと定義しているため、合理的な可能性がある年度或いは中期財務諸表の重大なミス報告は適時に防止或いは発見と是正されないであろう。

サバンズ-オキシリー法案第404条によると、私たちは、経営陣の報告を含む、米国証券取引委員会に提出された2つ目の10-Kフォーム年次報告書と、その後、管理層の報告を含む財務報告書の内部統制の有効性に関する報告書を毎年提出しなければなりません。私たちの監査人は、私たちが新興成長型会社やより小さい報告会社ではなく、加速申告会社または大型加速申告会社である場合に、私たちの財務報告内部統制の有効性を証明する必要があります。もし私たちが財務報告の内部統制に有効であると断言できない場合、あるいは将来必要な場合、私たちの独立公認会計士事務所が私たちの財務報告の内部統制の有効性に保留の意見を発表できなければ、投資家は私たちの財務報告の正確性と完全性に自信を失う可能性があり、私たちの普通株の市場価格は悪影響を受ける可能性があり、私たちは私たちの普通株式上場取引所、アメリカ証券取引委員会、あるいは他の監督機関の訴訟や調査対象になるかもしれない。これは追加的な財務および管理リソースを必要とする可能性があり、私たちの業務、財務状況、および運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の管理チームの限られた上場企業の経験は、米国証券法の報告要求を遵守する能力に悪影響を及ぼす可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちのbr官僚の上場企業は経験が限られていて、これは私たちが法律と規制要求を守る能力、例えば サバンズ-オクスリー法案が規定している要求を弱めるかもしれません。このような責任には、連邦証券法を遵守し、必要な情報をタイムリーに開示することが含まれている。 このような欠陥、弱点、またはコンプライアンスは、1934年の証券取引法や“取引法”の報告要求を遵守する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、“取引法”は私たちの上場企業の地位を維持するために必要である。もし私たちがこれらの義務を履行できなかったら、私たちは引き続きアメリカの上場企業としての能力が危険にさらされています。この場合、あなたはわが社へのすべての投資を失うかもしれません。

私たちは財務報告の内部統制における私たちの重大な弱点を発見しました。私たちは将来的に他の重大な弱点を発見する可能性があります。これらの弱点は、私たちが報告義務を履行できない場合、あるいは私たちの財務諸表に重大な誤報を招く可能性があります。もし私たちがいかなる重大な弱点を正すことができなかった場合、あるいは財務報告の効果的なコントロールを確立し、維持できなかった場合、 私たちは財務業績を正確に適時に報告する能力が悪影響を受ける可能性があります。

効果的な財務報告内部統制は、信頼できる財務報告を提供するために必要であり、それに加えて、詐欺を防止するための十分な開示制御および手続きが必要である。必要な新しいまたは改善された制御措置を実施できなかったか、または実施中に困難に遭遇した場合、私たちは私たちの報告義務を履行できない可能性がある。さらに、“サバンズ-オキシリー法案”404条に基づいて行われた任意のテスト、または必要に応じて私たちの独立公認会計士事務所による後続テストは、財務報告の内部統制における私たちの欠陥を明らかにする可能性があり、これらの欠陥は重大な弱点と考えられているか、または私たちの財務諸表を前向きまたは追跡的に変更する必要がある場合があり、またはさらなる関心または改善が必要な他の分野を決定することができる。粗悪な内部統制はまた、投資家が私たちが報告した財務情報に対して自信を失う可能性があり、これは私たちの普通株の取引価格にマイナス影響を与える可能性がある。もう1つのリスクは，我々も我々の独立公認会計士事務所も(将来適用される場合)所定の時間範囲で結論を出すことができないこと，すなわち財務報告の内部統制が第404条の要求に従って有効であることである。したがって、投資家は私たちの財務と他の公開報告書に自信を失うかもしれません。これは私たちの業務と私たちの普通株の取引価格を損なうことになります。

本目論見書に含まれる財務諸表を作成する過程で、会計機能の十分な分離が不足していることに関連して、当社の独立公認会計士事務所と大きな弱点を発見した。私たちは財務報告の内部統制を改善し、この大きな弱点を補うための措置を実施している。私たちは会計機能の適切な分離を促進するために、私たちの会計インフラ内に人員 を増やすつもりです。

私たちのbrは、財務報告の内部統制において将来の重大な弱点を発見したり、サバンズ-オキシリー法案の要求を含む上場企業の要求を満たすことができないかもしれません。私たちは、私たちの財務結果を正確に報告したり、法律や証券取引所法規要求の時間範囲でこれらの結果を報告することができないかもしれません。私たちは、私たちの既存の材料欠陥が修復されるか、あるいは他の材料欠陥が存在しないか、あるいは他の材料欠陥が発見されないか、私たちの名声、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある場合 を保証することはできない。

アメリカ証券取引委員会に報告された上場企業として、私たちはすでに大幅にコストを増加させ続け、私たちの経営陣はコンプライアンス義務を履行するために多くの時間を投入することを要求されます.

上場後に米国証券取引委員会に報告された上場企業として、重大な法律、会計、その他の費用が発生し続けることは、私たちが民間会社として生じていないことである。我々は“取引所法案”の報告要求、“サバンズ-オキシリー法案”および“ドッド·フランクウォール街改革と保護法”の報告と管理条項、および米国証券取引委員会がその後実施する規則の制約を受け、これらの規則は上場企業に対して、有効なbr開示と財務制御の確立と維持を要求し、会社の管理方法を変更することを含む重大な要求を提出した。これらの法律には重要な会社管理と報告br条項があり、これは私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動を更に困難にし、時間をかけたり、コストが高くなり、また私たちの人員、システムと資源に不必要な圧力を与える可能性がある。私たちの経営陣と他の人たちはこのような規定を作るために多くの時間を投入する必要があるだろう。さらに、これらの規制は、取締役や上級職員責任保険を獲得することをより難しく、より高価にすることが予想され、同じまたは同様の保証範囲を得るために、低減された保険限度額および保証範囲を受け入れることが要求される可能性があります。したがって、私たちは、私たちの取締役会委員会に参加したり、役員を務めたりすることが、合格者を引き付けて維持することはもっと難しいかもしれません。

不利な地政学的およびマクロ経済発展は、私たちの業務、財務状況、または経営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の業務は、インフレ率の上昇、持続的な新冠肺炎の大流行、ウクライナ/ロシア とイスラエル/パレスチナ紛争および関連制裁、銀行倒産、およびこれらの状況に関連する経済不確実性を含む、米国と世界経済、米国と世界金融市場の状況、およびbrの不利な地政学的およびマクロ経済発展の悪影響を受ける可能性がある。

例えば、インフレ率、特に米国のインフレ率は最近、長年見られないレベルに上昇しており、インフレの激化は私たちの運営コストの増加(私たちの労働コストを含む)、流動性の減少を招く可能性があり、私たちが信用を得ることや他の許容可能な条件で資本を調達する能力が制限されている。上昇するインフレに対応するために、米連邦準備委員会は金利を引き上げ、再び金利を上げる可能性があり、政府支出の減少や金融市場の変動に加え、経済不確実性のさらなる増加とこれらのリスクの激化の影響を与える可能性がある。銀門銀行、シリコンバレー銀行、Signature銀行は2023年3月と第一共和銀行が2023年5月に倒産し、他の銀行の倒産への懸念が、これらのリスクを悪化させる可能性がある。経済が疲弊したり下落したりすることは、私たちのサプライヤーや製造業者に圧力を与え、供給中断を招く可能性もある。上記のいずれも私たちのbr業務を損なう可能性があります。

また、2022年2月にロシアがウクライナに侵攻し、2023年10月にパ衝突が勃発した後、世界金融市場はロシアへの経済制裁や輸出規制、ロシアへの対策を含む変動を経験した。これらの制裁と反制措置のすべての経済と社会的影響に加え、ウクライナとガザの持続的な軍事衝突(このような影響が拡大する可能性があると考えられる)はまだ不確定である；しかし、紛争および関連制裁はすでに欧州と世界の貿易、商業、価格安定、信用供給および/またはサプライチェーンの連続性に妨害を与え続け、世界市場に重大な不確定性をもたらしている可能性がある。我々は現在，ロシア，ウクライナ，中東で業務を展開していないが，これらの衝突の悪影響により我々の業務を発展させ続けており，業務結果は悪影響を受ける可能性がある.

前向き陳述に関する警告的説明

本募集説明書は、タイトルを含む“募集説明書の概要,” “リスク要因は” “ の収益を使って、” “経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析“ と”業務.業務“前向きな陳述が含まれている。“信じる”、“可能”、“そうなる”、“可能”、“推定”、“継続”、“予想”、“意図”、“可能”、“会議”、“プロジェクト”、“計画”、“予想”、および未来のイベントまたは結果の不確実性を表す同様の表現は、前向き表現を識別することを目的としている。これらの前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

これらの前向き陳述は、“を含む多くのリスク、不確定要素、仮説の影響を受ける”リスク要因 “そして本募集説明書の他の場所で。また，我々の運営環境は競争が激しく目まぐるしく変化し， の新たなリスクが時々発生している。私たちはすべてのリスクを予測することができず、すべての要素が私たちの業務に与える影響を評価することもできないし、任意の要素や要素の組み合わせは、実際の結果が私たちが行う可能性のある任意の前向きな陳述に含まれる結果と大きく異なる程度をもたらす可能性がある。これらのリスク、不確実性、および仮定を考慮して、本明細書で議論される展望的イベントおよびbr}状況は発生しない可能性があり、実際の結果は、私たちの展望的陳述において予期されるまたは示唆とは大きく異なる可能性がある。

あなたは未来の事件の予測として展望的な陳述に依存してはいけない。私たちは展望性陳述に反映された予想が合理的であると考えているが、私たちは展望性陳述に記述された未来の結果、活動レベル、業績或いは事件 と状況が実現或いは発生することを保証することができない。しかも、私たちまたは他の人たちは展望的陳述の正確性と完全性に責任を負わない。法律の要求を除いて、私たちは、これらの陳述が実際の結果に適合するか、または私たちの予想される変化に適合するように、本募集説明書の発行日後に、任意の理由で任意の 前向き陳述を公開更新する義務がない。

あなたは本募集説明書を読んで、私たちが募集説明書で引用してアメリカ証券取引委員会に提出した登録説明書の一部としての文書 を読んで、私たちの未来の実績、活動レベル、業績、およびbr}事件と状況は私たちの予想と大きく異なるかもしれません。

商標、サービスマーク、商号

私たちは、米国および/またはいくつかの外国司法管轄区において、当社の業務に関連する複数の登録商標および一般法商標、サービスマークおよび/または商品名を所有または使用する権利があります。

便宜上、本入札明細書に記載されている商標、サービスマーク、ロゴ、および商品名にはおよび記号がないが、このような参照は、適用される法律に基づいて、私たちの権利または適用許可者がこれらの商標、サービスマーク、および商品名に対する権利を最大限に主張しないことをいかなる方法でも示すものではない。本募集説明書には、他社の他の商標、サービスマーク、商号が含まれており、これらはそれぞれの所有者の財産である。本入札明細書に登場するすべての商標、サービスマーク、および商品名は、それぞれの所有者の財産であることが知られている。私たちは、他の会社との関係を暗示するために、他の会社の商標、サービスマーク、著作権、または商号を使用したり、展示したりするつもりはありません。

収益を使用する

今回の発行で16，667，000株の私たちの普通株を発行·販売し、1株0.3ドルの公開発行価格で計算すると、純収益は約4，250，100ドル(引受業者が追加株を購入する選択権を全面的に行使すれば、4，936，350ドル)、推定引受割引 と手数料および支払うべき発売費用を差し引いたと推定される。

我々 は，今回発行した純収益と我々の既存の現金と現金等価物を使用する予定であり，以下のようになる

我々の現在の計画と業務状況によると、我々のbr}今回の純収益の期待用途は、現在の意図を代表しています。 本募集説明書の日付まで、今回の発行完了後に受け取る純収益のすべての特定用途 を完全に肯定的に予測することはできません。上記の用途の実際の金額に使用します。私たちは時々買収によって候補製品を補充することで、私たちの現在の業務を拡張する機会があると信じている。我々は現在，特定の買収やライセンス内のプロトコルや計画はないが，これらの目的に一部の純収益 を用いる可能性がある.

私たちが実際に支出した金額と時間は、私たちの臨床試験と私たちの最初の候補製品の他のbr開発と商業化努力の進展、私たちの運営に使用された現金の数を含む多くの要素に依存するだろう。しかし， 上記の目的に用いる純利益額を確定的に見積もることはできない.私たちは純収益を他の目的に使用することが必要であるか、または賢明であることを発見するかもしれないが、私たちは純収益の応用において広範な裁量権を持つだろう。上記の用途を完了する前に、今回発行した純収益を短期·中期有利子債務、投資レベル手形、預金証書または政府の直接または保証債務に投資する予定です。

配当政策

私たちは私たちの普通株について何の現金配当金も発表したり支払ったりしたことがありません。私たちは予測可能な未来に私たちの普通株に対していかなる現金配当金も支払わないと予想しています。投資家は現金配当金を得ることを期待して私たちの普通株を購入してはいけない。当社が将来普通配当金を派遣するかどうかは当社取締役会が適宜決定し、当社の利益、資本要求及び財務状況及びその他の関連事実に依存します。私たちは現在、将来のすべての収益(あれば)を残し、私たちの業務の発展と成長に資金を提供するつもりです。

大文字である

次の表は2023年9月30日までの現金と資本を示しています

あなたはこの表の情報を私たちの財務諸表と関連する注釈と一緒に読んでください“経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析“本募集説明書の他のところに出てきます。

薄めにする

今回の発行で私たちの普通株に投資した場合、あなたの権益は今回の発行で普通株購入者が支払った1株当たりの普通株金額と今回の発行が完了した調整に続いて1株当たりの有形帳簿純値との差額 に希釈されます。

2023年9月30日まで、私たちの有形帳簿純価値は約530万ドル、あるいは普通株1株当たり0.44ドルです。私たちの1株当たりの有形純資産(Br)とは、私たちの総有形資産から私たちの総負債額を引いて、2023年9月30日までの私たちの普通株の総流通株数で割ることを意味します。

1株当たり0.30ドルの公開発行価格で16，667，000株の普通株を販売した後、引受割引と手数料、支払うべき発売費用を差し引いた後、2023年9月30日までに調整された私たちの有形帳簿純価値は約960万ドル、あるいは1株当たり0.33ドルです。これは、我々の既存株主の調整後、1株当たり有形帳簿純価値が直ちに0.11ドル減少したのに対し、今回発行株を購入した投資家の調整後の有形帳簿純価値は直ちに0.03ドル増加したことを意味する。

次の表はこの希釈を説明している：

上記の表と計算は、2024年1月12日現在の発行済み普通株12，097，643株に基づいており、含まれていない

経営陣の議論と分析

財務状況と経営結果

あなたは、以下の議論および本募集説明書の他の場所に含まれる財務諸表および関連する説明を読まなければなりません。 本議論は、私たちの現在の業務および運営に対する予想、推定、および予測に基づく前向きな陳述を含む。 私たちが“リスク要因”および本募集説明書の他の部分で議論している要素を含む多くの要素のため、私たちの実際の結果は、このような前向き陳述における現在の予想および表現の結果とは大きく異なる可能性がある。 は、“前向き陳述に関する警告説明”というタイトルの節を参照してください

概要

WE は2014年1月に設立され、生物製薬会社であり、工学蛋白と活性生物治療製品を用いて精確な皮膚病のための革新的な治療法の開発に専念している。著者らは、約1，500個のユニークな細菌菌株からなり、独特の治療特徴をスクリーニングすることができる微生物ライブラリーを含む独自のプラットフォームを構築した。このプラットフォームは人工知能と機械学習技術によって増強され、この技術は著者らの菌種バンク中の類薬物 分子の分析、予測とスクリーニングを助けることができる。このプラットフォームはまた、許可された遺伝子工学技術を利用して、以前遺伝子上で処理が困難だった菌株を転化することができる。私たちは初期段階の臨床生物製薬会社で、まだ商業運営を開始していません。

これまで、私たちは主に私たちの転換可能な優先株と転換可能な本票と、2023年6月21日に終了した初公募株(IPO)普通株を公募することで業務を実現してきました。私たちのIPOについて、私たちは1株5ドルの公開発行価格で150万株の普通株を発行しました。私たちのIPOが終わると同時に、私たちのすべての転換可能な優先株と転換可能な本票の流通株 はすべて私たちの普通株の合計8，951，526株 に変換します。2023年11月14日まで、私たちは12，097，643株の普通株が発行され、流通しています。他の説明がない限り、本入札明細書のすべての株式および株価は、2023年5月17日に発効した長期株式分割を基準とし、割合は 7.1：1である。

運営結果

著者らは早期臨床生物製薬会社であり、2014年1月に設立され、運営歴史は限られている。我々とバイエルのJDAによる有限サービス収入を除いて，我々はまだ 創設業務を開始していない.JDA条項によると、私たちの微生物菌株及びその天然産物バンク中の肝心な臨床前特性をテストする責任があり、バイエルは私たちの開発コストを清算してくれた。これまで、私たちの業務は、私たちの独自微生物ライブラリーの開発、同定、br同定、私たちの微生物ライブラリー中のいくつかの菌種の試験を含み、これらの菌種は顕著な治療効果のあるbrに改造されることができると信じており、私たちの最初の候補製品を開発することができる。

2023年9月30日までの9カ月と2022年9月30日までの9カ月

サービス 収入関係者

2023年度までの9ヶ月間、私たちはバイエル共同開発協定の下で596，000ドルのサービス収入を生成しましたが、2022年度の同時期には、共同開発プロトコルでのサービス収入は253，500ドルでした。サービス収入が342 500ドル増加したのは，2023年に精算可能な開発費が増加したためである。

通常 と管理

2023年度前9ヶ月の一般的および行政コストは、前会計年度より859，741ドル、または33%増加し、3，443，559ドル に達した。増加の要因は、会計、融資、法律、保険コストが1，167，000ドル増加したが、賃金および関連コストおよび債務発行コストが381，000ドル減少したこと、およびその他の間接費用の純増加73，741ドルによって相殺されたことである。

研究と開発

研究·開発費には，すべての研究者の給料と福祉，契約研究機関に支払う費用，研究コンサルタントに支払う費用，実験室用品を購入する費用が含まれている。これらの支出は政府支出が支払う収入によって相殺されます。私たちは様々な連邦機関や非営利研究機関と契約を結ぶことで、私たちが行っている一般研究のための支出収入 を作ります。これらの贈与手配も収入確認の基準を満たしておらず，これらの贈与契約によって稼いだ金額 は負の研究や開発費用として記録されている。

2023年度の前9ヶ月で、研究開発費は前期より2，236，400ドル減少し、下げ幅は51%で、2，188，795ドルに低下した。減少の要因は，Netherton計画の推進に努力したため，研究開発関連コストが1，547，000ドル減少し，賃金と関連コストが702，000ドル純減少したこと，これはリストラ と他のコストが12，600ドル純減少したためである。2023年度または2022年度の最初の9ヶ月には、政府および非営利支出収入は一切受けていません。

我々の研究と開発費用が将来的に大幅に増加することが予想されるが，これは主にわれわれが計画している臨床試験活動 と候補製品の開発継続によるものである。

その他 収入(費用)

我々のその他の収入(費用)には、払戻可能な研究開発信用、株式証明書の推定値、債務発行償却コスト、支払すべき帳簿減免、設備処分損失、外貨換算損失、従業員留任信用、転換可能手形公正価値変動と利息支出が含まれている。2022年度同期と比較して，2023年度前9カ月の他の収入(支出) は3，915，365ドル増加し，3217%増加した。この増加は主に転換可能手形の公正価値の変化により3，630，100ドル増加し、利息支出は99，948ドル増加し、従業員留任信用は229，813ドル増加し、売掛金の猶予により56，285ドル減少し、その他の収入と支出は純11，789ドル増加した。

2022年12月31日までの年度と2021年12月31日現在の年度との比較

サービス 収入関係者

当社は、 2021 年度の JDA のサービス収益 11 万ドルに対して、 2022 年度のバイエル JDA のサービス収益は 284，000 ドルとなりました。サービス収益の 174，000 ドルの増加は、 2022 年の償還可能な開発コストの増加に起因しています。

通常 と管理

2022 年度の一般経費および管理費は、前年比で 311，686 ドル （ 8% ） 減少した 3，63 9，666 ドルとなりました。この減少は、主に元最高経営責任者および最高執行責任者に支給される退職給付の廃止と、新最高経営責任者の募集費用の削減による給与および関連費用の 961，000 ドルの減少に関連しています。その他の間接費の正味増加。

研究と開発

研究·開発費には，すべての研究者の給料と福祉，契約研究機関に支払う費用，研究コンサルタントに支払う費用，実験室用品を購入する費用が含まれている。これらの支出は政府支出が支払う収入によって相殺されます。私たちは様々な連邦機関や非営利研究機関と契約を結ぶことで、私たちが行っている一般研究のための支出収入 を作ります。これらの贈与手配も収入確認の基準を満たしておらず，これらの贈与契約によって稼いだ金額 は負の研究や開発費用として記録されている。

2022年度には，研究開発費は前期比717，836ドル増加し，13%増の6，097，938ドルに達した。増加の主な原因は、研究開発関連コストが808，000ドル増加したことである。これは、Netherton計画を推進しようと努力したが、リストラにより賃金と関連コストが85，738ドル減少したためである。2022年度および2021年度の研究および開発費用は、それぞれ、4，426ドルおよび202，509ドルの政府および非営利贈与収入によって相殺されます。

我々の研究と開発費用が将来的に大幅に増加することが予想されるが，これは主にわれわれが計画している臨床試験活動 と候補製品の開発継続によるものである。

その他 収入(費用)

我々のその他の収入(支出)には，払戻可能な研究開発信用，従業員留任信用，賃金保護ローンの免除，株式証明書の推定値，債務発行コストの償却，転換可能な手形の公正価値変化，および2021年1月に100万ドルの無担保本券を配給する利息(Br)支出がある。2022年度では、他の収入(支出)は2021年度と比較して1，508，541ドル増加し、734%に増加した。この増加は主に転換可能手形の公正価値変化が1，250，000ドル増加し、従業員保留信用が229，813ドル増加し、利息支出が184，923ドル増加したが、他の収入と支出は純156，195ドル減少したためである。

流動性 と財務状況

概要

2023年9月30日現在、私たちの総資産は750万ドル、運営資本は340万ドル。2023年9月30日現在、私たちの流動資金には約440万ドルの現金と現金等価物が含まれている。本募集説明書の日付までに、我々が予想する運営資金需要 は、一般および行政費用を含む、さらなる臨床試験および製品開発、研究開発、臨床製造、および他の一般会社用途のための資金 を含む。“”というタイトルの部分を参照収益の使用。”

資金需要

今回発行された純収益は，我々の募集説明書日までの手元現金とともに，少なくとも今回の発行後12カ月以内に提案された運営計画を支払うのに不十分である可能性があると考えられる.私たちは、私たちの株式や債務証券の売却、私たちの技術の許可料、業界パートナーとの合弁企業など、様々な融資源を通じてより多くの資金を求めるつもりです。また， は，現在の業務計画の代替案を考慮し，少ない資本で創収業務と有意義なビジネス成功を実現できるようにする.しかし、このような資金が商業的に合理的な条項(あれば)で利用できるという保証はない。このような融資を満足できる条項で獲得できなければ、私たちの業務計画を継続できない可能性もあり、運営を継続できない可能性があります。

私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する程度については、私たちの普通株主の所有権権益は希釈され、これらの証券の条項は清算または他の特典を含む可能性があり、普通株主としての権利に悪影響を及ぼす。債務融資および優先持分融資(利用可能な場合)が関与する可能性のあるプロトコルは、追加債務を生成する、買収または資本支出を行う、または配当金を発表するなど、特定の行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。もし私たちが協力、戦略連合またはマーケティング、流通、または第三者との許可手配によってより多くの資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入フロー、研究計画、または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないか、または私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与しなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時に株式や債務融資や他の手配を通じてより多くの資金を調達できない場合、私たちは私たちのbr研究、製品開発、または将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了する必要があるかもしれません。あるいは私たちに、本来自分で開発し、マーケティングしたいと思っていた候補製品の開発とマーケティングの権利を与える必要があります。

我々の独立公認会計士事務所は、2023年9月30日までの9ヶ月間の報告で、私たちの累積的な運営赤字、経常的キャッシュフロー、マイナスキャッシュフローにより、私たちが継続的に経営している企業としての能力が大きく疑われていることを指摘している。私たちの財務諸表には、継続的に経営し続ける企業としての能力があるかどうかに関する重大な疑いの開示が含まれている。私たちの独立監査師の報告には、この重大な疑いに関する解釈的段落が含まれている。

契約義務

材料 が正常業務過程で発生する契約義務は主に経営リースを含む。今後5年間の初期または残り期間が1年を超える取消不能経営リースの将来最低支払いについては、監査された財務諸表付記15を参照されたい。

キャッシュフロー

次の表に示した時期のキャッシュフローの概要を示す

操作 活動それは.2023年度の最初の9ヶ月間、運営活動は480万ドルの現金を使用し、これは主に私たちの純損失880万ドルが400万ドルの非現金プロジェクトによって相殺された。2022年度の比較可能期間には、運営活動は620万ドルの現金を使用し、主に660万ドルの純損失を400，000ドルの非現金プロジェクトで相殺した。

投資 活動それは.2023会計年度の前9ヶ月間、投資活動は258，274ドルの現金を使用し、主に23.5万ドルの商標と特許費用、23，000ドルの家具·設備調達費用によって推進された。2022年度の比較可能な期間において、投資活動は、主に221，000ドルの商標および特許コスト、ならびに19，000ドルの家具および設備購入コストによって推進される240，000ドルの現金を使用する。

活動に資金を提供するそれは.2023年度の最初の9ヶ月間、融資活動は590万ドルの現金を提供し、これは私たちのIPO収益のおかげです。2022年度の比較可能期間中、融資活動は、主に変換可能手形の収益によって推進される430万ドルの現金を提供する。

2022年12月31日までの年度と2021年12月31日現在の年度との比較

操作 活動それは.2022年12月31日までの1年間に、経営活動は830万ドルの現金を使用し、主に1070万ドルの純損失 が240万ドルの非現金プロジェクトによって相殺された。2021年12月31日までの1年間，経営活動には810万ドルの現金 が使用されており，主に890万ドルの純損失は80万ドルの非現金プロジェクトで相殺されている。

投資 活動それは.投資活動は2022年12月31日までの年間で33.6万ドルの現金を使用しており，主に30.8万ドルの商標と特許コストおよび0.28億ドルの家具·設備調達費用によって推進されている。投資活動は2021年12月31日までの1年間に65.2万ドルの現金を使用しており，主に20.6万ドルの商標と特許コストおよび44.6万ドルの家具·設備調達コストによって推進されている。

活動に資金を提供するそれは.2022年12月31日までの年間で、融資活動が410万ドルの現金を提供したのは、主に440万ドルの転換可能な本票を発行したため、30万ドルの繰延発行コストで相殺された。2021年12月31日までの年間で、融資活動は99.3万ドルの現金を提供し、主に100万ドルの転換可能な本票の発行によって推進された。

キー会計政策

経営陣は私たちの財務状況と経営結果の討論と分析は私たちの財務諸表に基づいており、これらの報告書はアメリカ公認会計基準に基づいて作成されている。これらの財務諸表を作成するには、財務諸表に報告されている資産、負債および費用金額、または資産および負債の開示に影響を与えるために、推定および判断を行う必要があります。私たちは、前払い/計算研究開発費用、株式ベースの給与、および転換可能な本チケットの公正価値に関する推定と判断を含む、私たちの推定と判断を継続的に評価する。我々の見積りは， の歴史的経験，既知の傾向や事件，および当時合理的とされていた様々な他の要因に基づいており，これらの要因の結果は，他のソースからは見えにくい資産や負債の帳簿価値を判断する基礎 を構成している.異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある。

我々の主な会計政策は、本募集説明書の他の箇所の審査財務諸表付記2により詳細に記載されているが、以下の会計政策は、財務諸表作成に使用される判断と推定に最も重要であると考えられる。

財務報告内部統制

財務報告の内部統制は財務報告の信頼性とアメリカ公認会計基準に基づいて財務諸表を作成するために合理的な保証を提供するための過程である。上場企業会計監督委員会(PCAOB)が確立した基準によると、制御の設計或いは操作 が管理層或いは人員がその指定機能を履行する正常な過程中に適時に誤った陳述 を防止或いは発見することを許可しない時、財務報告の内部制御に欠陥がある。PCAOBは、重大な欠陥を財務報告内部制御の欠陥または欠陥の組み合わせとして定義し、年度または中期財務諸表の重大なミス報告が適時に防止または発見および是正されない可能性がある。

2022年12月31日と2021年12月31日までの年次財務諸表を作成している間、私たちと私たちの独立公認会計士事務所は、会計機能の十分な分離が不足していることや、2021年に発行された特定の権証に対して適切な会計処理が不足していることに関連して大きな弱点を発見した。これらの権証は、私たちが以前発行したが返済されていない債務ツールに関連している。私たちは、財務報告の内部統制の改善と救済という大きな弱点を改善するための措置を実施している。私たちの会計インフラ内に十分な人員を増やして、会計機能の適切な分離を促進し、私たちの内部で作成された財務諸表を適切に審査できるようにするつもりです。

収入 確認

本登録表の他の部分に記載されているように、会計基準 編纂またはASC，606に従って、顧客と契約した収入は、その顧客が約束されたbr}商品またはサービスに対する制御権を獲得したとき、エンティティは収入を確認し、その金額は、そのエンティティがそのような商品またはサービスと交換されることを期待している対価格を反映する。

ASC 606の範囲内の手配が確認すべき適切な収入金額を決定するために、(I)顧客との契約を決定するステップ(S)、(Ii)契約で約束された貨物またはサービスを決定し、約束された貨物またはサービスが履行義務であるかどうかを決定するステップ、(Iii)取引価格を計測するステップ、(Iv)取引価格を履行義務に割り当てるステップ、および(V)(または)各履行義務を満たすときに収入を確認するステップの5つのステップを実行する。私たちは、エンティティが顧客に譲渡された商品またはサービスと交換するために獲得する権利のある対価格を受け取る可能性がある場合にのみ、5段階モデルを契約に適用する。

オプション商品またはサービスが提供される場合、オプションが顧客物質の権利を付与するかどうかを決定するためのオプションを評価します。この は，オプションを含む定価がクライアントが 契約を締結していない場合に受信しない金額であるかどうかを決定する.もし私たちが結論を出したら、オプションは実質的な権利を伝達し、それは単独の履行義務として入金されるだろう。契約中の 履行義務を決定する際に、私たちはそれらの異なる約束を確定した。顧客が単独でまたは既製の資源と共に貨物またはサービスから利益を得ることができ、貨物またはサービスが契約内の他の承諾とは別に識別できる場合、コミットメントされた貨物またはサービスは異なる とみなされる。約束が明確でない場合は、合併後の承諾グループが区別できるまで、契約中の他のコミットメントと統合する。

我々 は，譲渡契約で約束された貨物やサービスが期待して受信した対価格金額から取引価格 を推定する.対価は固定対価格と変動対価を含むことができます。各可変対価格を含む手配の開始時に、潜在的な支払いの金額と支払いを受ける可能性を評価します。 大きな収入逆転が発生しない可能性が高い場合、可変対価格は取引価格に含まれます。 許可化合物に基づく販売ベースの印税を含む契約については、関連販売が発生した日に収入を確認します。 最後に、約束商品及びサービスの独立販売価格に対するコミットメント対価格と、コミットメント商品及びサービス譲渡に対する支払時間を分析することにより、契約に重要な融資部分が含まれているか否かを決定する。報告日ごとに，取引価格と履行義務の実現可能性および取引価格に関する制限を再評価する。必要であれば、取引価格を調整し、これまで制限されていた金額の進捗記録に基づいて累積進捗を記録します。

収入 は，義務制御権を履行してクライアントに移行したときに確認する.統合履行義務 がコミットメントのライセンスおよび関連サービスまたは他のコミットメントを含む場合、管理層は、収入確認の適切な時間 を決定するために判断する必要がある。そのためには、収入がある時点で確認されるか、またはある時間に確認されるかを決定するために、契約内の1つまたは複数の主な約束を決定しなければならない。もし時間が経つにつれて、私たちは適切な進展測定基準を決定しなければならない。ライセンスが義務履行における主要な約束であると考えられる場合、時点または長期収入確認に最適な結論を得るために、機能的または象徴的なbr知的財産権にかかわらず、ライセンスの性質を決定しなければならない。機能 または象徴的知的財産権を決定するためには、クライアントがその現在の状態でライセンスを利用して利益を得ることができるかどうか、またはライセンスの効用が私たちが行っている活動に依存するか、または私たちの影響を受けているか、または私たちに関連しているかどうかを評価する必要がある。

各報告日に、私たちは一定期間内に移転された履行義務の進捗を計算するつもりだ。計算には，これまでに発生した費用と推定総費用の比に基づく投入計測を用いて，履行義務の移行を達成するのが一般的である。

研究と開発費

研究と開発費用には主に我々の候補製品開発に関するコストが含まれている。私たちは実際に発生した費用で研究開発費を支払います。

私たちのbrは完成した仕事の割合の見積もりに基づいて、私たちのサプライヤーが実行した臨床前研究と臨床試験活動に費用を計算した。私たちは、契約、サプライヤー契約、および調達注文を審査し、私たちの内部臨床者および外部サービスプロバイダと試験またはサービスの進捗または完了段階と、そのようなサービスに支払われる合意費用を議論することによって推定数を決定します。しかし，臨床試験の実際のコストや時間は高度に不確実であり，リスクの影響を受け，われわれの臨床開発計画を含む多くの要因によって変化する可能性がある。

我々 は，当時既知の事実と状況に基づいて，財務諸表において貸借対照表ごとの日付までの前払い/計上費用を推定する.サービス実行の実時間または作業レベルが推定値と異なる場合、対応する項目を調整する。将来の研究開発活動で使用される臨床試験費用、プロセス開発費用または臨床用品の製造および流通費用を含み、延期され、関連商品またはサービスが消費されるか、またはサービスが提供される間に費用として確認されることを含む、払い戻し不可能な商品およびサービスの前払い。

株式ベースの報酬

我々は、付与日の株式に基づく報酬の推定公正価値に基づいて、株式ベースの報酬のすべての報酬支出を測定する。 我々は、Black-Scholesオプション定価モデルを用いて株式ベースの報酬を推定する。必要なサービス期間内の補償費用 を直線的に確認し，これは通常報酬の授権期間である.私たちは市場または業績条件に基づいて奨励を授与していません。その帰属は市場または業績条件に依存します。

ブラック·スコアーズオプション定価モデルは、期待株価変動率と日標付与の普通株式公正価値を含む主観的仮定を用いることが要求される。ブラック·スコアーズオプション定価モデルを適用して、私たちが付与した報酬の推定公正価値を決定する際に使用されるいくつかの特定の仮定に関する情報は、本募集説明書の他の部分に含まれる監査された財務諸表の付記10を参照してください。

普通株の公正価値を見積もる

ブラック·スコアーズオプション定価モデルを用いて公正価値計算を行う場合，株式奨励の基礎となる普通株の公正価値を推定する必要がある。我々の普通株は現在公開取引されていないため、私たちの株式オプション関連普通株の公正価値は授与日ごとに取締役会の承認を得ており、経営陣も意見を提供している。

我々の普通株の第三者推定値は，米国公認会計士協会，監査，会計実務援助シリーズ：補償として発表されたプライベート持株会社株式証券推定値 と一致する方法，方法，仮定を用いて行った。また、私たちの取締役会は、私たちの普通株式の推定公正価値を推定するために、様々な客観的かつ主観的な要素を考慮した

当社の普通株式の推定公正価値の決定にあたっては、上記の主観的要因を、独立した第三者が作成した当社の普通株式の最新の評価値と併せて考慮しました。取締役会は、 2017 年 10 月から 2021 年 12 月までの授与の普通株式の公正価値の推定を決定する際に、独立した評価専門家を活用しました。当社の取締役会は、これらの第三者の評価に基づき、 2017 年 10 月現在の一株当たり 3.39 ドル、 2019 年 4 月現在の一株当たり 6.58 ドル、 2020 年 9 月現在の一株当たり 12.0 9 ドル、 2021 年 12 月現在の一株当たり 11.0 5 ドルを承認しました。

権利証の公正価値を評価する

我々はブラック·スコイルズ法を用いて報告期間ごとに未償還株式証を推定し，公正価値の変化をbr経営報告書で確認した。株式証負債の推定公正価値は第3級投入を用いて確定された。ブラック·スコイルズモデルに固有の仮定は、期待株価変動、期待寿命、無リスク金利、配当収益率と関係がある。私たちは、市場参加者の仮定に基づいて私たちの普通株の変動率を推定し、私たちの株式オプションを評価するための変動率に一致しています。無リスク金利は、付与日の米財務省のゼロ金利収益率曲線に基づいており、満期日は株式承認証の期待残存期限と似ています。私たちの未弁済株式証の期待寿命はその残りの契約期間と等しいと仮定しています。配当率は歴史金利に基づいており、会社は歴史金利をゼロに維持すると予想している。

最近の会計声明

当社の財務諸表に適用される最近の会計決定事項については、本目論見書注釈 2 を参照してください。

商売人

概要

我々brは早期臨床生物製薬会社であり，工学brタンパク質と局所活性生物治療製品を用いて正確な皮膚病の革新療法の開発に専念している。私たちはすでに約1，500個の独特な細菌菌株からなり、独特の治療特徴をスクリーニングすることができる微生物ライブラリーを含む特許プラットフォームを構築した。このプラットフォームはbr人工知能と機械学習技術の増強を得て、この技術は著者らの菌株バンク中の類似薬物のbr分子の分析、予測とスクリーニングを助けることができる。このプラットフォームはまた、許可された遺伝子工学技術を利用して、以前遺伝子上で処理が困難だった菌株を転化することができる。私たちの最初のポイントは遺伝子工学菌株の開発です表皮ブドウ球菌はまたは 表皮ブドウ球菌は私たちはそれが皮膚病治療プロジェクトの最適な候補種だと思う。この特殊な種は皮膚によく記述されている多くの特性を示している。本募集説明書の発表日までに，我々は我々の微生物ライブラリーにおいて60種類以上の異なる細菌を決定しており，これらの細菌は顕著な治療効果を有する生生物や工学タンパク質に改造できると信じている。

私たちは遺伝子工学細菌が皮膚病治療に使用された先駆者だ。我々の目標は，我々のプラットフォームや内部微生物ライブラリー細菌株を用いて新たな療法を創出することであり，これらの療法は工学的生物であるか，工学的タンパク質やポリペプチドであり，皮膚疾患の治療に用いられる。私たちの最初のポイントは現在の候補製品を開発することです

私たちはまた、カーネギーメロン大学とフレッド·ハッチンソンがんセンターやフレッド·ハッジのチームとパートナー関係を築き、この2つのセンターはアメリカの2つの主要な学術センターである。我々はカーネギーメロン大学のチームと協力して全ゲノム配列決定の力を利用した。このパートナーシップは、新しい、類似した薬物のポリペプチドやタンパク質を探すために、私たち独自の細菌株バンクを発掘している。このチームが開発した人工知能/機械学習技術は，微生物の遺伝子配列から微生物が作製した分子を予測する。次に、このシステムは、将来の予測を改善するために、直列質量分析および/または核磁気共鳴画像によって実際に作られた製品と予測結果を比較する。これらの予測は、同様の薬剤の構造を選択するために、公開されて利用可能な2 Dタンパク質データベースおよび3 Dタンパク質データベースと比較することができる。

我々brはFred Hutchの世界的な独占的許可を持っており，皮膚疾患の工学微生物療法や微生物由来ポリペプチドやタンパク質 の発見，開発，商業化を含む特許を取得したSyMPL技術の遺伝子工学のすべての分野への応用を許可している。我々は，これまで実現したことのない遺伝子形質転換を行うために，我々が許可した特許権を用いてプラスミドを構築している。Fred Hutchとの協力は微生物工学の専門家Christopher Johnston博士が率いるものであり，SyMPL技術の革新者でもある。

私たちの3つの主要な候補製品とバイエルとの協力に加えて、幅広い候補製品の組み合わせを開発し、私たちの正確な皮膚病プラットフォームを拡張する応用に専念することを目標としています。我々は，正確な皮膚疾患生物製剤の開発を推進する上で独自の地位を確立したと信じている。

私たちのビジネス戦略

我々は，我々の特許微生物バンクから選ばれた約1，500種類のユニークな細菌菌株から選択された遺伝子工学brタンパク質を開発することにより，精密皮膚病のために広範な候補製品の組合せを創出する予定である。我々の戦略は以下のとおりである

私たちの微生物ライブラリーと微生物薬物送達プラットフォームは

共生微生物は人体表面や粘膜に存在し，ヒトの健康を損なうことはない。それらは宿主の免疫系に作用し、保護性反応を誘導し、感染病原体の浸潤と浸潤を防止し、それによって人類の多くの器官系の健康を維持する上で重要な役割を果たし、特に皮膚にある。皮膚には様々な微生物群落が分布しており，1平方センチメートルには10億個もの微生物を収容できる。これらの異なる細菌、真菌、ダニとウイルス群落は疾病の保護を提供し、皮膚に動態的で独特な生態位を形成することができる。皮膚微生物群を構成しています

遺伝子によって駆動されるヒト疾患の多くは、系統的または部分的に特定のタンパク質の機能障害に関連しており、これらのタンパク質は変異によって欠失または機能不活性である。約1982年以来、生物製薬業界は細菌微生物中の組換え蛋白に対して遺伝子工学を行っており、ヒトの正常な機能を模倣または支持するタンパク質とポリペプチドの療法を提供することを目的としている。何十年もの間ほとんどの遺伝子工学は初期に限られてきました大腸菌.大腸菌そして少数の他の細菌br種は、その多くが発病し、感染を招くことができる。対照的に私たちは重点を置いて表皮ブドウ球菌皮膚に自然に存在する共生微生物として有益な役割を果たしているからである。我々の目標は，我々のプラットフォームと60種類以上の細菌の内部微生物バンクを用いて皮膚角質層を介して共生皮膚細菌を目標皮膚に直接輸送することである。皮膚のこれらのより深いレベルで、工学微生物は欠失または不活性なタンパク質を産生することができ、それによって潜在的な疾患原因を解決することができる。

S.と私たちの独自微生物ライブラリー

表皮ブドウ球菌皮膚には良好な特性が多く記述されているため、強力な治療候補種である表皮ブドウ球菌 グラム陽性細菌であり，ヒト皮膚や粘膜菌群に一般的に存在する。最初の皮膚植民地者の一人として 表皮ブドウ球菌皮膚免疫と微生物群落の動態バランスの維持に重要な役割を果たしている表皮ブドウ球菌 宿主と有益な皮膚共生関係があることが知られている。この種は病原株brに対して抑制作用を示した黄色ブドウ球菌や黄色ブドウ球菌そしてストレスもざ瘡プロピオン酸菌あるいは、あるいはにきびシュードモナス. 表皮ブドウ球菌 角質形成細胞の抗菌ペプチド産生を誘導し，免疫細胞シグナルによりCD 4+とCD 8+T細胞の非炎症性T細胞蓄積を産生する。T細胞反応は損傷後の皮膚の再上皮化を誘導し、修復と傷口の閉鎖を加速する。これらの理由から私たちは表皮ブドウ球菌治療用タンパク質を局所的に送達するベクターとしていくつかの利点を提供する。

彼らの2019年の研究では、世界有数の皮膚微生物グループの専門家StacyとBelkaidが説明しています表皮ブドウ球菌“皮膚微生物区系の”ポスター子供“として、微生物が皮膚生理と健康に果たす異なる機能を示している”表皮ブドウ球菌巨大な菌株の多様性があり、治療目的に用いることができる。2020年のONG研究において，ジュリア·ウーの実験室は，1，482株独特の表皮ブドウ球菌5つの個体にしか現れませんこれらの菌株は著しい遺伝多様性を有するだけでなく、比較的に大きな表現型多様性を持っている。この巨大な菌株間の違いは表皮ブドウ球菌利用できます。そこで，我々は健康ボランティアのサンプルを収集し，我々自身の菌株brライブラリを開発·同定した表皮ブドウ球菌900以上のユニークなものが含まれています表皮ブドウ球菌治療用途の潜在力を持つ菌株。この微生物ライブラリーを用いて抗菌ペプチド分泌を含む選定された特性をスクリーニングしました黄色ブドウ球菌殺傷力、抗生物質感受性、その他の治療に関連する特徴。図書館中の他の種も収集し，その中には約60種類の異なる皮膚共生種が含まれており，治療目的でのスクリーニングも可能である。

図1.Azitra微生物ライブラリーの代表的な種

予測的 微生物ライブラリーの分析

生物製薬業界は数千種類の細菌の鑑定と分離に成功した。しかし，比較的少ないいくつかのこのような種のみが，20個未満とされており，治療可能性のあるタンパク質やポリペプチドを生産するように改造されている。私たちはカーネギーメロン大学の研究開発グループChia Biosciences，Inc.とパートナーシップを構築した。我々は中国生物科学社との協力により，彼ら独自のゲノムやポリペプチド人工知能と機械学習システムNRPMiner，brを用いて，我々固有のbrライブラリーから産生されるタンパク質，ポリペプチド，小分子の天然産物予測を開発·確認することができる。これらの予測は直列質量分析または核磁気共鳴によって確認された。そして，予測を改善するために機械学習アルゴリズムに情報をフィードバックする.既存の2 Dおよび3 Dタンパク質データベースと比較して、我々の製品が既存のタンパク質およびポリペプチド薬物との構造相同性を調べることもできる。私たちはカーネギーメロン大学のチームと協力して、私たちの微生物brバンクの治療発見を加速させるために、拡張可能で修正可能な方法を提供してくれたと信じている。

当社の微生物製薬の提供

遺伝子組み換えタンパク質の皮下標的部位への送達は、角質層の天然障壁と防御によって妨げられる。これは皮膚の最外層であり、不要な物質が体内に入るのを防ぐバリアとして機能します。この課題に対処するため、私たちは通常穿透不可能な角層をバイパスしてタンパク質の送達を促進できる独自のプロセスを開発しました。この戦略は、特定の微生物が皮膚のより深い層に浸透する能力を利用します。そこで、遺伝子組み換え微生物はミニチュア工場として機能し、必要とされる治療タンパク質や分子を生産します。

皮膚疾患を治療するタンパク質輸送能力は工学技術に基づいています表皮ブドウ球菌他の微生物とタンパク質を分泌し、薬物を皮膚に輸送する。どの量のタンパク質も我々の細菌によって工学·コードされ，brを産生し，皮膚に輸送され，様々な皮膚疾患を治療することができると信じられている。私たちはまた、タンパク質の送達を促進するために、そのプラットフォームに重要な独自機能を追加した。このシステムの重要な特徴の1つは，通常透過できない皮膚バリアを迂回していることであり，局所タンパク質輸送の問題である。皮膚バリアは角質層からなり、脱核した角質形成細胞で閉鎖され、多くの構造、物理と生化学特性から形成される。他の経皮投与課題は，酵素消化に対するタンパク質の感受性と，疎水性表面と角質層を構成する連続角質細胞層による溶解や拡散障害である。私たちは自然を利用して表皮ブドウ球菌角質層以下の層。臨床前研究では表皮ブドウ球菌角質層の下に生息するいくつかの層は，より深い表皮にタンパク質を輸送する。

我々の組換えタンパク質構築能力を拡張するために，従来処理が困難であった細菌種でタンパク質を生産できるように，我々の遺伝子工学DNA配列を偽装する独自の技術の許可を得た。フレッド·ハッチンソンがんセンターやフレッド·ハッジのこの技術は、遺伝子組み換え可能な細菌種の範囲を拡大した。これ は、制約修正システム-サイレントSyMPLツールセットに基づいています。SyMPL技術プラットフォームは人工DNAの細菌に対する防御システムを見えないようにした。理論的には、この方法はどんな種類の細菌にも適用できる。現在の候補製品はSyMPL技術プラットフォームを採用していませんが、将来の候補製品の一部またはすべてはこの技術プラットフォームを採用すると予想されています。

実際，自然に産生されるすべての細菌菌株には制約修飾系と呼ばれる防御機構がある。4つのタイプの制限修飾システムは、組換えタンパク質をコードする外来DNAの挿入を認識および防御する。Sの機能遺伝子工学それは.表皮膚炎(そして)黄色ブドウ球菌)これらの細菌種のほとんどの菌株にI型およびIV型制限系 が存在するため、以前に制限されていた。これらの制限システムは、標準クローン増幅システム(例えば、)から識別される(E.Coli)外来DNAの微生物への結合を阻害している表皮ブドウ球菌その遺伝的頑固性により、かつて1種の“転化できない”菌株と考えられていた。しかし私たちは克服することができましたS. 表皮‘防御する。

現在の遺伝子工学の流れは，侵入者 が自身のDNAの一部であると細菌をだますために特定の修飾を加えて人工DNAを偽装している。この方法は、一般に、正しい偽装を各特定の識別トピックに一致させようと試みるために、かなりの時間およびリソースを必要とする。対照的に、Fred HutchのSyMPL技術プラットフォームは、制限を克服して防御システムを修正するために、システム化された“工学隠れ”方法 である。これらの制限修飾防御システムは外来DNAの影響から微生物を保護し，大多数の遺伝子工学方法を阻害する。SyMPL技術プラットフォームはマイクロループDNAプラスミドを構築する能力に基づいており、これらのDNAプラスミドは任意の標的認識モチーフが不足し、微生物の防御システムの識別に供する。この技術は、標的細菌ゲノム配列中のゲノムおよびメチル基を使用して、酵素修飾を制限する標的モチーフを識別する。遺伝子ツールのヌクレオチド配列から除去しますシリコン片それは.生成された系列は制約 修正，SyMPLツールを構築するために用いられる.これらの遺伝子は繁殖し遺伝子変換に使われています工程によるステルス法は、遺伝的に処理が困難な細菌株で形質転換できるだけでなく、形質転換効率を著しく向上させることができることが証明されている。原則的な実験により、遺伝子組換えコロニーの生産量が10，000倍以上向上したことが証明された。

Fred Hutchは2022年1月、すべての使用分野におけるSyMPL技術プラットフォームのグローバル独占特許権および非独占グローバル特許権使用料許可を付与しました。フレッド·ハッジライセンス契約によって取得された知的財産権に関するより多くの情報は、タイトルを参照してください“営業許可証と知的財産権.”

私たちの候補製品

ATR-12によるNetherton症候群の治療

ATR-12は、新しい株を含む当社の特許および特許出願中の候補薬である表皮ブドウ球菌この遺伝子は遺伝子修飾を経て全長タンパク質を発現·分泌する活性断片であり，リンパ上皮型Kazal関連阻害物，あるいはLektiと呼ばれる。それはまた栄養欠損型に設計されており、これは製剤中のD-アラニン栄養が生存と繁殖するために必要であることを意味する。これは潜在的な体系的な感染を防ぐ追加的な安全レベルを提供する。ATR-12は、Netherton症候群患者において観察される皮膚セリンプロテアーゼ活性障害に対抗するために、ヒト組換えlektiの活性断片 またはrhLEKTI-D 6置換欠陥のlektiによってNettherton症候群の根本的な原因を解決することを目的とした局所使用である。セリンプロテアーゼ活性の暴走は深刻な皮膚バリア欠陥を招き、そして角質形成細胞と免疫細胞の炎症促進とアレルギー促進媒体を放出する。本募集説明書が発表された日まで、Netherton症候群の治癒や有効な治療法は知られていません。ATR-12はこの皮膚病を治療する最初の有効な治療法になる可能性があると信じています。BarbatiとSunの研究によると，ATR-12は2030年までに潜在的な2.5億ドルの世界販売機会を表していると考えられる.

Netherton 症候群の概要

Netherton症候群は稀な常染色体劣性遺伝病であり、200，000人に1人が罹患していると推定されているが、誤診のため、その罹患率は過小評価されている可能性がある。これは1種の慢性皮膚疾患であり、深刻な炎症、掻痒、鱗屑、赤腫と脱水を特徴とする。出生時にNetherton症候群を有する乳児は発育不良の苦痛を受ける可能性があり，約10分の1のNetherton症候群児が生後1年目に死亡することが報告されている。生き残った人たちは一生皮膚病の挑戦に直面して、赤色、鱗片状皮膚、髪の欠陥及び正常レベルより持続的に高い感染とアレルギーリスクを含む。

Netherton症候群は遺伝子変異によるものですSpink 5遺伝子、それをコードするリンパ上皮型Kazal関連阻害物、またはlekti。LEKTIの機能は、キニン放出酵素5、7および14、またはKLK 5、KLK 7およびKLK 14などの表皮中の酵素を阻害することであり、皮膚細胞の脱皮と呼ばれる過程での脱落を促進する。Lektiの欠損や活動が減少すると、皮膚の過度な脱皮を招き、皮膚が敏感で、開放し、赤色と鱗片が出現する。それに伴うのは角質層の離脱であり，深刻なバリア機能障害，脱水，潜在的な環境要因，例えば化学物質を引き起こす。健常ボランティアと比較して、Netherton症候群患者の皮膚組織病理学と免疫蛍光染色は、角化過剰、表皮肥厚と好塩基性角化透明質顆粒の減少などの皮膚にLektiと異常がないことを示した。

図2：Nettherton症候群の病理生理学とLETKI欠損症

Netherton症候群の重症度は軽微な皮膚紅斑から生命に危害を及ぼすまで様々である。疾患の重症度は皮膚上のLEKTI機能喪失の程度と直接関連している。Netherton症候群は出生直後に出現し，乳児出生1年目が最も深刻であった。ほとんどの場合，1年目以上の生存は一般的であるが，この疾患の影響は生涯の挑戦である。

本募集説明書が発表された日まで、Netherton症候群はまだ既知の治癒方法がなく、治療選択も限られている。Netherton症候群の重篤な皮膚症状を治療する皮膚科介入措置は，保湿クリーム，コルチコステロイド外用，カルモジュリン阻害剤を含み，これらはすべて持続的な救済措置を提供できないため限られている。新生児期疾患の重症度を考慮すると，これらの患者によく発生する感染の治療に加え，液体/電解質や食事支援が必要である。Netherton症候群に関連する免疫不全に対する免疫グロブリン治療は限られた成功を示したが、現在、lekti調節失調による皮膚バリア欠陥を持続的に修復することはできない。

我々の解決策であるATR-12はNetherton症候群の治療に使用されています

ATR-12は外用軟膏であり、表皮ブドウ球菌菌株SE 351は，すでに遺伝子改変を経て 染色体由来のlektiを発現している。SE 351菌株はまたD-アラニンに対して栄養欠損性を有するように設計されており、これは配合中に提供された外因性D-アラニン栄養がなければ、それは生存できないことを意味する。ATR-12は、欠乏/機能不全のlektiを活性を有する組換えヒト全長タンパク質断片rhLEKTI-D 6に置き換えることによって、Netherton症候群の根本的な原因を解決することを意図している。治療には，ATR−12を影響を受けた地域に適用することが含まれる。SE 351産生rhLEKTI−D 6はNetherton症候群患者に観察された皮膚セリンプロテアーゼ活性失調に対して皮膚バリア機能を回復し，炎症を減少させる。この方法の重要な利点の1つは，時間の経過とともにrhLEKTI−D 6を角質層や表皮の下層に輸送する可能性があり，Nettherton症候群患者の調節失調の主要部位であると考えられる。

表皮ブドウ球菌SE 351は、我々の特許菌株バンクから選択された組換えヒトLEKTI-D 6を皮膚に搬送する菌株である。brは毒性が低く、生物膜を形成しない宿主菌株であることが特徴である。ATR−12の安全性をさらに向上させるために，D−アラニンの微生物を栄養欠損性に改造した。工学栄養欠損症の肝心な優勢は成長を制御し、潜在的な感染を阻止できることである。全長ヒトLETKIは15ドメインのタンパク質(145 KDa)であり，大きすぎて細菌に確実に発現·分泌できない。全長タンパク質断片はNetherton症候群患者に観察された失調した皮膚セリンプロテアーゼ活性に対抗するのに十分であることが示されており、私たちはD 6を選択した表皮ブドウ球菌.

2020 年 5 月、 FDA から ATR—12 の Rare Pediatric Disease 指定を取得しました。その結果、小児科における ATR—12 の FDA の承認を得ることができれば、優先審査バウチャーを受領する資格を得ることができます。このバウチャーを使用して、この医薬品または他の医薬品候補の新薬申請または生物学的ライセンス申請の FDA の審査を 6 ヶ月間の迅速な期間で取得することができます。これらのバウチャーはしばしば譲渡可能であり、いくつかは 1 億ドル以上で販売されています。

ATR—12 の臨床前データ

本募集説明書の発表日までに，われわれはすでに何度か行った体内にあるそして 離体するNetherton 症候群患者の疾患修飾療法としての ATR—12 の潜在的な有効性を総括的に支持する実験。遺伝子組み換えされた S 株。ATR—12 製剤に使用される表皮は SE 351 と呼ばれます。2021 年は 体外培養SE 351 を外因的に適用し、無菌再建ヒト表皮をコロニー化する能力を評価する研究。SE 351 は再建されたヒト表皮にコロニー化に成功し、さらに 表皮ブドウ球菌D ‐ アラニンの存在なしにコロニー化が起こり ， 皮膚上の SE351 増殖のために D ‐ アラニンが供給されなければならないことが確認された。これらのデータは、 SE 351 がヒト皮膚にコロニー化することができ、コロニー化は D— アラニン補充で制御できることを示唆している。

また， 体外培養KLK 5を添加した健常ボランティアのテープ剥離皮膚を用いてNetherton症候群をシミュレーションした研究では，希釈SE 351培養上清はトリプシン様活性(KLK 5活性)を用量依存的に抑制することが示唆された。0.5%を含むSE 351培養上清を添加すると、Nettherton症候群代謝物中の膵臓酵素様活性は正常な健康レベルに回復した。

図 3 ： 離体するヒトベルト抽出液補助病級KLK 5活性によるNetherton症候群モデルの構築

In addition ， results from a 離体するブタの皮膚モデルでは、 3 用量レベルで ATR—12 の単回局所投与が活性 rhLEKTI—D 6 の分泌につながることを示した。最後に、データからの 離体する健康なヒト皮膚モデルによると、単回局所用量のATR-12の最大予想用量は10である⁹Cfu/gは十分に活性なrhLEKTI-D 6を角質層の下層に送り込み、キニン放出酵素5(KLK 5)を有効に抑制し、Netherton症候群患者の典型的なレベルに達することができる。

具体的には離体する健康なヒト皮膚モデルによると、ATR-12の単回局所注射の最大予想用量は10⁹コロニー形成単位(CFU/g)は十分な活性のrhLEKTI-D 6を角質層の下層 に送り込み、KLK 5を有効に抑制し、Netherton症候群患者の典型的なレベルに達することができる。抽出層におけるLekti 活性度の量は離体するプラセボとATR-12で治療した人の皮膚。皮膚塗布(T=0時間，白条)または30°C孵化8時間(T=8時間，黒条)直後に採取した。プラセボ(灰条)またはATR−12(黒条)試料の第1~30層にpmol量を添加することにより、総lekti活性レベルが得られた。 データは3つの独立試料(N=3)の平均±a標準偏差(SD)である。統計解析には 二元分散分析を用い，**はp を表す

図br}4：プラセボおよびATR−12処理皮膚試料の0および8時間インキュベート後のLETKI活性

さらに、単回治療用量のATR-12が24時間のインキュベーションで産生されたLEKTI活性は、8時間インキュベートの~2倍であった。これは、ATR-12が時間の経過とともに機能的組換えヒトLEKTI-D 6を持続的に産生することを示している。

図5：24時間インキュベートした後のプラセボおよびATR-12処理皮膚試料中のLETKI活性

試験管の中でAzitraによる化学量論的研究により，KLK 5はrhLEKTI−D 6蛋白に2モル当量の抑制br(IC測定が必要であることが示唆された₅₀)である。歴史研究により、Netherton症候群患者のKLK 5含有量は正常皮膚の~6倍である。これは、各特定の領域60 pmoLのKLK 5に相当する。以上の研究から，SE 351は8時間で350 pmolの組換えヒトLEKTI−D 6を放出し，24時間で700 pmolの組換えヒトLEKTI−D 6を放出することが示唆された。これは予定されている活動に必要な金額より5倍から11倍高い。

図 6：離体するKLK 5を抑制するLEKTI−D 6の化学量論比

2022年には、我々が提案したATR-12規制経路を検討し、ATR-12のIND申請の提出および受け入れをもたらす臨床前計画指導をFDAから取得することを目的としたFDAとのIND前通信を取得した。2022年12月、著者らはNettherton症候群患者に対してATR-12の最初の人体試験を行うIND申請を提出した。著者らのINDはNetherton症候群患者のATR-12に対して1 b期多中心、ランダム、二重盲検、単用量レベルのプラセボ対照臨床研究を行うことを提案した。主要な終点 は安全性であり、副次的な終点は治療効果と薬物動態学的信号を含む。探索的終点には免疫と炎症機序バイオマーカーがある。2023年1月27日，FDAから通知を受け，提案された1 b期臨床試験に関する研究が継続される可能性があり，初歩的な安全結果は2024年下半期を予定している。

EGFRi関連皮疹の治療のためのATR−04

ATR-04は、新しい株を含む当社の特許および特許出願中の候補薬である表皮ブドウ球菌SE 484、遺伝子改変により栄養欠損型D-アラニンに改変された。ATR-04は、上皮増殖因子受容体阻害剤(EGFRi)標的治療を受けた癌患者が経験した丘疹/丘疹を解決することを目的とした局所使用である。私たちはこの候補製品が2030年前の10億ドルの潜在的な世界販売機会を代表していると信じている。

EGFRi−関連 皮疹の概要

標的癌療法は各種の腫瘍タイプと診断された患者に著しい治療進展をもたらしたが、それらも独特な皮膚ウイルス性と関係があり、これらの毒性は治療努力を阻害し、そして患者に深刻な身体と心理不快感をもたらす可能性がある。これらの毒性を予防と処理することは患者に治療にもっとよく耐えさせ、治療時間を延長させる可能性があり、それによって薬物から最大の臨床利益を得る可能性がある。その中の1種類の標的癌治療はEGFR阻害剤を含む。EGFRは細胞表面の蛋白質であり、細胞の成長と分裂に役立つ。それもある悪性腫瘍の重要な要素であり、その活性は腫瘍の成長、浸潤と転移を促進する。EGFRi製剤への全身曝露は標的腫瘍部位のEGFRを抑制するとともに，全身のEGFRも抑制する。皮膚において、EGFRは増殖、粘着、遷移、生存と分化を含む多種の角質形成細胞の機能を調節する。そのため、皮膚中のEGFRを抑制することは不良皮膚反応を引き起こし、患者はこれらの有効な治療法を堅持することが困難である。

皮膚ウイルス性はEGFRi標的治療中に最もよく見られる副作用の一つである。丘疹はEGFRi治療の中で最も早くて最もよく見られる皮膚科不良事件であり、通常50%-80%の患者に発生し、具体的には薬物、治療中の癌と治療方案に依存する。丘疹皮疹の出現は1種の用量依存の皮膚薬物反応であり、通常最初の1~2週間以内に出現し、治療後3~4週間にピークに達する。皮疹の強度は2週間後から軽減する可能性があるが，EGFRi治療の全過程で持続可能である。皮疹の臨床特徴は細く柔らかい紅斑丘疹であり、数日後に膿疱疹に変化し、その後顔面、頭皮、胸部と上背部にかさぶたを形成する。皮疹は通常重篤な乾燥症を伴い，重篤な皮膚細菌感染が出現することもあり，主に黄色ブドウ球菌それは.皮疹の多くは軽度から中等度と考えられているが，重篤なものもある。多くの場合、皮疹は深刻な生活の質の問題を引き起こし、甚だしきに至ってはEGFRiの治療中断或いは停止を招く可能性がある.

現在EGFRi治療を受けている患者の皮疹治療基準は皮疹の重症度によって異なる。通常，皮膚保湿剤，局所ステロイド，ドキシサイクリンはEGFRi治療から予防的に使用され，治療期間全体で持続的に使用されている。皮疹が進行し続けると，ステロイドおよび/または抗生物質の経口投与が必要となる。しかし，これらの補助療法に関連する全身副作用が知られており，医師や患者は使用制限を試みていると考えられる。また，抗生物質の経口投与は腸管微生物群の破壊を招き，EGFRiを含めて標的治療の有効性を低下させることが示唆されている。これらの患者に持続的に皮疹が出現する高発症率と、これらの治療に対する抗生物質の潜在的な影響に関する懸念から、丘疹−丘疹を解決するために、追加の安全かつ有効な補助治療に対する医療需要が存在することは明らかであると考えられる。

佐藤とリヒテンベルグに基づく研究、サイトカイン、インターロイキン36ガンマ、またはインターロイキン36γ、および黄色ブドウ球菌EGFRIs治療を受けた患者に出現する皮疹に関与し，その中で重要な役割を果たしている。表皮増殖因子受容体治療を受けた患者の皮膚ではIL−36γが上昇した。2020年、Satohは遺伝子発現プロファイルを用いてIL-36γがEGFRi/Meki皮膚毒性の候補駆動因子であることを決定した。EGFR阻害によって誘導されますざ瘡皮膚桿菌それは協同的に皮膚中のIL-36γとその後のIL-8と核因子-κBを誘導し、それによって皮膚好中球の増加を招く。IL-36γはEGFRi皮疹を治療する重要な標的になる可能性がある。2013年、LichtenbergerはEGFRiを使用した患者(n=107)の細菌感染率が高い(70%)ことに注目し、EGFRアブレーション機序を提案し、黄色ブドウ球菌-マウス感染を誘導する。この研究ではほとんどの患者が陽性だと指摘しています黄色ブドウ球菌(54%)著者らは，機構的にはEGFRi療法が宿主防御を損なうことを指摘している：抗菌ペプチドの発現障害，特に対黄色ブドウ球菌密接な連接の表現レベルが低下するそのほか、研究により、EGFRアブレーションは皮膚バリア欠陥を招き、皮膚免疫反応とサイトカイン発現が損傷することを発見した。

EGFRi関連性皮疹の治療のための我々の解決策−ATR−04

ATR-04は、EGFRi関連皮疹の治療に使用するための我々の製剤候補医薬製品である。新しい栄養欠損株を含んでいます表皮ブドウ球菌我々の微生物菌種バンクから選択された菌株は、必要なIL−36γ還元特性と阻害に基づいている黄色ブドウ球菌生物膜もあります現在の鉛菌株はSE 484と呼ばれている。次に，SE 484を遺伝子工学を行い，栄養欠乏型D−アラニンとし，我々の候補薬物製品ATR−04を創出した。

我々の微生物ライブラリーからSE 484を選択することは、IL-36γの抑制および対などの重要な特性に基づいているS 金色それは.つまり，これらの作用機序はEGFRi治療を受けた患者の皮疹の重症度を有意に低下させることが予想される。

ATR-04は現在EGFRi関連皮疹の治療の限界を解決する可能性があると信じている

ATR-04の臨床前データ

我々は、安全性(例えば、抗生物質耐性の欠如)および生物活性(例えば、IL-36γ阻害および活性と黄色ブドウ球菌)を、SE 484を我々の主要候補株として指定した。この菌株をD-アラニンの栄養欠損型菌株として設計した後、著者らはこの候補菌株をATR-04薬物製品製剤中の活性微生物として指名した。

EGFRi 関連皮疹は、皮膚の発赤、かゆみ、刺激を特徴とし、特定のがん治療によって誘導される状態です。遺伝子発現プロファイリング （Satoh et al. 2020） により、 EGFRi 関連皮疹を患っている患者の皮膚生検サンプルでは、健康なドナーの皮膚と比較してサイトカイン IL—36 γ （IL—36 γ） および IL—8 のレベルが上昇することが示された。これらは、免疫応答の強度を高め、組織損傷を引き起こす可能性がある免疫系のシグナル伝達分子である炎症性サイトカインです。 サイトカイン濃度の上昇に加えて、 EGFRi 治療患者は皮膚バリア機能が損なわれている。病原菌による感染 of 黄色ブドウ球菌EGFRi 誘発性皮膚疾患を悪化させる。

私たちの仕事の重点は表皮ブドウ球菌IL-36γレベルを低下させ、EGFRiに関連する皮疹を減少させる皮膚共生体の菌株。ヒト皮膚に生息する多くの細菌種がそこで生存している可能性が推測されるが，ヒト免疫系の存在に対する反応を減少させる方法が進化しているため，生存しているヒト皮膚共生細菌を認識し，特にIL−36γの活性を低下させることができるかもしれない。

このようなものを確定します表皮ブドウ球菌私たちは開発しました体外培養培養したヒト皮膚細胞がIL-36、γとIL-8を産生するレベルを測定した。我々が使用している細胞系はHaCaTと呼ばれ，ヒト角質形成細胞に由来し，角質形成細胞は表皮の細胞型である。表皮増殖因子受容体関連疾患皮膚の炎症表現型をシミュレーションするために、免疫刺激剤ポリイノシン：ポリイノシン或いはポリI：Cを用いてHaCaT細胞を刺激し、高レベルのIL-36γとIL-8を分泌させる。本試験は異なる菌株の能力を鑑定と評価するために用いられる表皮ブドウ球菌IL-36γとIL-8レベルを低下させることができる。

我々は，安全性(例えば，抗生物質耐性の欠如)と生物活性(IL−36γ阻害および抗ウイルス活性)に基づいて100株以上の菌株をスクリーニングした黄色ブドウ球菌)を、SE 484を我々の主要候補株として指定した。この菌株をD-アラニンに対して栄養欠損型 を有するように改造し、D-アラニンを提供した場合にのみ成長できるようにした後、著者らはまた1つの抗生物質抵抗性遺伝子を除去した。次に，ATR−04医薬品製剤中の活性微生物として候補微生物を指名した。

クラス皮膚モデル上でSE 484がIL-36γを低下させる能力をテストするために、エルロチニブを用いて再建したヒト表皮を誘導してIL-36γを分泌した。SE 484およびエルロチニコルを併用してIL−36γをエルロチニブで治療していないのと同様のレベルに低下させたことは，SE 484が皮膚モデルに作用してこの炎症性サイトカインを減少させることを示している。図7に両テストSE 484がIL−36γを低下させた実験結果を示す。図7 Aでは、SE 484培養物からの無細胞上清(CFs)がRHEに適用され、図7 Bでは、SE 484の生細胞(1 X 10)が適用される⁸CFUまたは1 x 10⁹CFU)は，SE 484がIL−36γを低下させる能力を検出した。いずれの場合も，無細胞培養上清やSE 484細胞，エルロチニブ誘導IL−36γ レベルが低下した。

図7.SE 484のRHEに対する抗IL-36 G活性再建されたヒト表皮またはRHEを単独で1 mMエルロチニブで72時間処理するか、SE 484培養(A)からの無細胞上清(CFs)で処理するか、または約10 mMエルロチニブで72時間処理した⁸または10⁹SE 484(B)のCFU.酵素結合免疫吸着試験を用いて培養上清中のIL-36γレベルを測定した。

図8.Poly I：C誘導IL−8はSE 484のCSによって低下した。SE 484からの培地は、ポリI：C(赤色矢印)のIL-8への刺激および放出を阻止することができる。対照(青色矢印)としてPoly I：Cの阻害剤を用いた。データは2つの独立した 実験を表す.CS=培養上清。

図8はSE 484培養上清のPolyI：C誘導IL−8に対する抑制作用を示しており，IL−36γと類似しており，PolyI：C をHaCaT細胞に加えるとIL−8も分泌され，バックグラウンドより数倍高くなる(未処理のHaCaTやSE 484で処理されたHaCaTのように)。しかし，SE 484の存在下で低レベルのIL−8が検出され，SE 484がEGFRi関連皮疹に関与する炎症促進経路を抑制することの有効性がさらに証明された。

私たちの 結果は表皮ブドウ球菌菌株健常者ボランティアから分離したSE 484は，HaCaT細胞産生IL−36γとIL−8のレベルを低下させ(それぞれ図7と図8参照)，EGFRi−関連皮疹の治療に有用であった。抗IL-36γ特性以外に、SE 484は異なるメチシリン耐性株に対しても広範な活性を持っているS 金色MRSA、菌株タイプ、およびメチシリン感受性黄色ブドウ球菌MSSAですSE 484 IL−36γ/IL−8レベルの低下及びその抗腫瘍活性の研究黄色ブドウ球菌改造したD-アラニン栄養欠損症は菌株SE 484をATR-04薬物製品の調合中の活性微生物として指名することができ、治療の基礎を形成し、EGFRi皮疹の重症度を低下させることができる。

SE 484が助けになることも示しています体外培養メチシリン耐性を抑制する既知の毒性菌株USA 300とメチシリンに敏感なMSSA。以下のデータによると、ATR-04は病原能力を低下させている黄色ブドウ球菌細菌br種は，EGFRi皮疹患者の増殖や感染を引き起こすために用いられる。

図9.Epiderminを表すSE 484殺し黄色ブドウ球菌体外寒天平板上でモピロシンに似た活性を有する。

我々はATR-04レシピ中のSE 484を予備研究することを提案した.これは、1 b期多中心、ランダム、br}二重盲検、単用量、プラセボ対照試験であり、EGFRi治療を開始している結腸直腸癌または頭頸部癌患者に適していると予想される。 の主な終点は安全性であり、副次的な終点は治療効果と生活の質、あるいはQOLを含み、2024年上半期に INDを提出する予定である。FDAが我々のINDを承認すれば，2024年下半期に1 b期の臨床試験を開始する予定である。

ATR-01尋常性魚鱗症の治療

ATR−01は我々が従来型魚鱗症の治療に用いた候補薬である。このプロジェクトは現在，ヒトミクログロブリンの特許と特許を出願している新規工学断片を研究している。ATR-01は通常型魚鱗症の治療を目的とした局部応用として開発されており、これは慢性鱗状皮膚病であり、発病率と罹患率は1/250と推定され、アメリカの患者総数は130万人に達する。従来型魚鱗病は、ミクログロブリンをコードする遺伝子機能欠損変異によるものである。タンパク質工学の合成生物学的ツールを用いて、ミクログロブリンに細胞透過ペプチドを付加することで、ミクログロブリンをより深く皮膚に輸送するのに役立つ。これは皮膚バリアの不透過性を克服するためであり，そうでなければ局所タンパク質の伝達を制限するためである。

イチオシス vulgaris の概要

尋常型魚鱗症、或いはIVは1種の慢性、乾燥性、鱗片状皮膚病であり、発病率と罹患率は1/250と推定され、これによりアメリカの患者総数は130万人に達する。IVの臨床的特徴は通常2カ月程度で出現し，全身乾燥や腹部，胸部や四肢伸筋表面に突出した微細，白から灰色までの鱗片を含む。brはまれであるが，一部のIV患者でも汗量の減少や熱耐性が出現する。長い間、IVの発病機序はずっと表皮角質透明質顆粒の減少或いは数量の減少と考えられ、甚だしきに至っては全く存在しなかった。また，IV患者ではアトピー性皮膚炎，喘息，アレルギーのリスクが増加している。

常在型魚鱗病は常染色体半優性遺伝病であり、マイクロフィラメント蛋白をコードする遺伝子機能欠損突然変異によるものである。ミクログロブリンは必須の構造タンパク質であり，フィブリノーゲンに由来し，角質層で単独のミクログロブリン単位に分解される。これらのbrは，角質形成細胞細胞骨格中のケラチンと他の中間フィラメント蛋白と結合することにより皮膚バリアを増強する。多くの研究で機能喪失変異が発見されている外掛IV患者の中で、これらの突然変異はケラチンフィラメントの乱れ、皮膚バリア欠陥と角質層微小骨折と関連し、それによって経皮アレルゲン増感の増強を招く。また，糸状蛋白とその分解産物は皮膚に顕著な付加機能を有し，皮膚(吸湿性アミノ酸や“天然保湿因子”による)を潤し，抗菌分子の産生に影響を与える(特に対象)S 金色)および有益な脂質分布および皮膚のpHを維持する。

IVの治療には有効な治療法はほとんどない。現在IVの治療選択は、主に局所水分蒸発阻害剤br(例えば、塩化ナトリウム、尿素、乳酸、サリチル酸)、および少量の保湿剤(例えば、グリセロール、プロピレングリコール)を含む。局所レチノイン酸を使用してヒト皮膚細胞の産生を遅らせることもできる。しかし，レチノイン酸の長期使用は理想的ではない。特に懸念されるのは，すべてのレチノイン酸の奇形作用であり，生育潜在力のある女性への使用を制限している。レチノイン酸治療を長期的に用いた慢性毒性は骨異常を引き起こす可能性がある。また，子供がレチノイン酸を長期的に使用することは彼らの成長を抑制する可能性がある。注目すべきは、多くのIV患者は自己意識と社交気まずいため、生活の質を著しく低下させ、家庭生活、教育/職業生活、甚だしきに至ってはレジャー/スポーツ活動に負の影響を与えたことである。

我々の日常型魚鱗症治療の解決策−ATR−01

現在、 IV はフィラグリンをコードする遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされ、ケラチン繊維の無組織化、角層の皮膚バリア欠損、微小骨折、経皮アレルゲン感受性の強化、細菌およびウイルスの皮膚感染症を引き起こすことが知られている。当社は、病態生理学に直接対応する IV の新規治療法として ATR—01 を開発しています。ATR—01 は、ヒト FLG タンパク質の FLG9 — 10 機能単位と細胞透過ペプチドを付着させて構成されています。目的 は、局所適用による hFLG の安定な送達と細胞浸透ペプチドによるより深い皮膚浸透によって皮膚に補充することです。

ATR—01 の臨床前データ

ヒトFlg単位(ドメイン9−10)は，ヒト皮膚外植体(整形手術由来)で評価されている離体する.外植物の皮膚バリアはテープ剥離の繰り返しによって損なわれ ， 正常皮膚に比べて経皮水分損失 （ TEWL ） が有意に増加した。以下の例に示すように、細胞浸透ペプチドを含むヒトフィラグリンユニットを 5 日間毎日局所的に投与すると、 TEWL の用量依存性 （ 図示せず ） の急速な改善がもたらされ、皮膚バリアの改善が示唆された。したがって、細胞浸透ペプチドと結合した組換え hFLG ユニットの局所投与 は、損傷したヒト皮膚バリアの修復を改善 / 加速することができる。

図 10：剥離したテープ上の局所マイクロフィラメント接着応用離体するヒトマイクロフィラメント凝集蛋白を用いたヒト皮膚。

最後に，マイクロフィラメント蛋白の外用がミクログロブリン欠損マウスモデルの皮膚バリア欠陥を改善することを証明した。組換えマウスマイクロフィラメントタンパク質、またはmFlgを、シート状尾またはFTマウスの尾部に適用する(1つは千切り研磨遺伝子)、1日1回、2週間持続(50μg総タンパク質/尾部または15.2μg総タンパク質/cm²)である。MFlgの1日投与は、賦形剤(“ベースライン”群)と比較して、FTマウスの治療時の経皮水分損失(FT+Flg群)を有意に改善した。X軸上の3番目の 群は正常，対照，野生型群(WT)であり，それはない千切り研磨ジーンはダウンされた。組換えmFlgと細胞透過ペプチドを併用して損傷マウス皮膚を処理することは、損傷マウス皮膚バリアを改善することができる(以下図A参照)。また、マウス尾部切片の表皮の組織学的解析では、mFlg処理により角質層厚が改善する傾向が認められた(以下図B参照)。この図において，Y軸は角質層が厚くなることを示しており，角質層は正常厚さを超えると分裂やスケールが開始される。MFlgで治療したところ，6試料中4試料の厚さが改善した。

他の潜在的候補製品

私たちの三つの主要な候補製品を除いて、広範な候補製品の組み合わせを開発し、私たちの正確な皮膚病プラットフォームの応用を拡大することに集中することを目標としています。私たちは正確な皮膚病治療製品を発見し、開発する独自のプラットフォームを持っている。著者らのプラットフォームは約1，500個の独特な細菌菌株からなる微生物ライブラリーを中心に構築され、独特な治療特性をスクリーニングし、微生物遺伝子技術を利用して皮膚微生物が産生するタンパク質、ポリペプチドと分子を分析、予測、設計した。SyMPL技術の独占的な許可により，扱いにくい微生物種の遺伝子工学を行う能力がユニークに利用されている。

バイエル共同開発プロトコル

2019年12月、私たちはバイエルと共同開発協定(JDA)を締結し、この合意に基づいて、私たちの独自微生物ライブラリーから選択されたいくつかの菌株を共同開発することに同意した。私たちとバイエルはアイデンティティと試験管の中でそして 離体する外用製剤に用いられる微生物菌株の特性。バイエルは共同開発協定に署名した際に150，000ドル を一度に支払い，我々の開発費の返済に同意した.2021年10月、バイエルはオプション協定 を拡大し、追加の表現作業のために375，000ドルを支払いました。我々は，JDA項の開発活動の最大6品目の独占印税許可の選択権を取得し，任意の関連特許権の独占印税許可を含むバイエルに付与した.数百の菌株をスクリーニングした後、著者らとバイエルは2つの特定の菌株を選択して更なる研究を行った試験管の中でそして 離体する私たちはそれを潜在的な非処方薬化粧品として開発するつもりだ。著者らは2023年第4四半期に特徴づけ作業を完了し、バイエルにデータを渡し、その時、バイエルは12ヶ月の時間があり、その許可菌株と関連特許の選択権を行使した。特性研究が完了してデータ をベイヤに渡した後，JDAは終了するが，ベイヤは許可菌株と関連特許を選択することができる。本募集説明書の日付まで、私たちはバイエルとビジネス許可協定について交渉していません。バイエルがそのbr選択権を行使して独占印税許可を得るまではそうしません。

2020年9月、バイエルのベンチャーグループLeaps by Bayerは私たちBシリーズの優先株800万ドルを購入した。

販売 とマーケティング

私たちがいる開発段階を考慮して、私たちはまだ商業組織や流通能力を確立していない。我々は米国に重点を置いたbr能力を構築し，我々の開発計画を商業化する予定であり，皮膚病治療のための生生物治療製品と組換えタンパク質(Br)に重点を置いており，米国では患者集団と我々の目標適応に対する医学専門家が十分に集中しており，的確な販売チームを通じて我々の製品を効果的に普及させることができ，商業販売が許可されればと信じている。商業化が私たちにとって資本効率が低いかもしれない他の市場では、私たちの候補製品のビジネス潜在力を最大限に発揮するために、第三者との戦略的協力 を選択的に求めることができるかもしれない。

製造

我々 は現在の候補製品を生産するための製造施設を所有または運営していない。私たちは現在第三者契約メーカーに必要なすべての原材料、製造設備と活性薬物成分、及び私たちのbr臨床前研究と臨床試験を提供することに依存している。私たちはコネチカット州グロートン工場で臨床試験brのために完成品を生産することができますが、私たちは第三者に依存して商業販売のための完成品を生産します。我々はこれらの第三者のいずれとも長期的な プロトコルを持っていない.我々も現在，3期臨床試験や商業用品の製造に関するいかなる契約関係もない。我々は、将来の生産のために、第三者契約製造業者および1つまたは複数のバックアップ製造業者と合意を締結する予定である。我々は，将来の開発と我々が開発した任意の製品のビジネス 量のための製造能力の実現可能性を分析している。このような製品は、FDAおよび我々が承認を求めている他の管轄区域規制機関の要求に適合した施設およびプロセスで生産される必要がある。

競争

生物製薬業界の特徴は技術の迅速な進歩、競争の激しい及び特許薬物に対する高度な重視である。私たちは私たちの知識、経験と科学資源が私たちに競争優位を提供すると信じているが、私たちは他の生物製薬会社、学術機関と政府機関 および公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。我々が開発·商業化に成功したどの候補薬剤も，既存療法や将来出現する可能性のある新しい療法と競争するであろう。

Netherton症候群

Netherton症候群については，これまでFDAによって承認されておらず，特にNetherton症候群に対するものであった。標準ケアには，温和/柔軟な非洗剤液体洗剤油を用いて皮膚を洗浄することがあり，好ましくは酸性(5)がある。Netherton症候群患者の皮膚に最もよく見られるのは乾燥，鱗屑，脱皮であるため，保湿剤や保湿クリームもよく使用されている。サリチル酸、尿素或いはα-ヒドロキシ酸などの角質溶解薬物は通常刺激性があり、Netherton症候群患者はその耐性が良くない。Netherton症候群患者の皮膚は細菌に感染しやすい。限られた感染は局部抗生物質で治療し、治療時間は短く、最長2週間に達する。経口抗生物質は病原体の治療にも使えます黄色ブドウ球菌そして 連鎖球菌より極端な感染を引き起こす菌株です漂白剤は抗菌作用があるため、週に2~3回洗うことも推奨されている。外用コルチコステロイドは通常非感染性Netherton症候群の皮膚損傷に関連する炎症や過増殖の治療に用いられるが，その副作用のため制限しなければならない。これらの有害事象はアミノ酸尿症、クッシング症候群、皮膚萎縮、副腎機能不全、成長遅延、高血圧と虚弱を含む。局所ステロイドの過剰投与は角質層の喪失を招き，皮膚バリアの欠陥を悪化させる。全身性レチノイン酸はNetherton症候群に対して異なる程度の治療効果を示したが、骨毒性と奇形作用もあった。局部のカルシニューリン阻害剤はすでに紅斑(赤腫)の減少に応用されているが、患者 はすでに迅速な反応を示し、そして治療時間の延長に従って治療効果を低下させた。これらの免疫調節剤はまた、感染、腫脹、灼熱感、痛みのリスクを増加させることを含む深刻な悪影響のリスクが存在する。光線療法(狭帯域UVB(NB−UVB)や補骨脂−UVA(PUVA))もNetherton症候群患者への応用が研究されているが，紅斑や皮膚癌のリスクが増加する可能性があるため制限されている。

Sixera Pharmaは2021年12月にヨーロッパでSXR−1096の臨床試験を開始し，SXR−1096は局所的に使用されている小分子KLK阻害剤 であり，Netherton症候群の治療に用いられることが知られている。また，Quoin製薬会社は2022年12月と2023年3月にQRX 003の2つの臨床試験を開始し，QRX 003は局所的に使用されている小分子広域セリンプロテアーゼ阻害剤である。Krystore Biotech，MatriSys，BridgeBioは臨床前段階のNettherton症候群プロジェクトを開発していると報告している。

もし私たちの競争相手がATR-12または私たちが開発する可能性のある他の任意の薬物よりも安全で、より効果的で、副作用が少ない、より便利またはより安い薬物を開発および商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。私たちの競争相手は私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその薬物の承認を得ることができ、 これは私たちの競争相手が市場に入る前に強力な市場地位を確立することができるかもしれない。私たちと比較して、私たちは競争或いは未来に競争する可能性のある多くの会社は研究開発、製造、臨床前試験、臨床試験を行い、監督管理の許可とマーケティング 薬品の方面でより多くの財務資源と専門知識を持っている。製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模が小さいか早い段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大企業や成熟会社との協力で手配する。これらの競争相手はまた合格した科学と管理人員を募集と維持し、臨床 試験のために臨床試験サイトと被験者登録を確立し、著者らの計画と相補的或いは必要とする技術を獲得する上で私たちと競争を展開する。

EGFRiに関する 皮疹

FDAではこれまでEGFRi関連皮疹の治療に特化した薬剤は承認されていない。抗EGFR治療を持続的に受けている患者の多く(90%に達すると推定される)は皮膚病の副作用が出現し、特に丘疹、掻痒、乾燥(乾燥)と爪皺(爪感染)が出現する。丘疹或いはざ瘡様皮疹はEGFRIが皮膚に最もよく見られる不良事件である。この皮疹は多くの患者のEGFRi治療コンプライアンスに負の影響を与えた。重症者は投与量を調整したり、治療を停止することができる。根拠に基づく対照試験は依然として非常に稀であるため、EGFRiの皮膚毒性の治療は主に医師の経験と専門家共通認識会議の提案に依存する。したがって，EGFRi皮疹の臨床治療には地域差があり，一致していない。ヨーロッパでは局所コルチコステロイドによるざ瘡様皮疹の治療は避けられているが，米国ではよく使用されている。また，局所治療は通常個別患者に対してカスタマイズされた であり，状況によって変化する可能性がある。すべての患者に一般的に適用できる局所治療計画はない。

EGFRi関連皮疹に対する候補研究薬の開発が以下の第二段階計画であることが分かった。Lutris Pharmaは米国とイスラエルでB−Raf阻害剤LUT 014の外用薬を開発している。大同薬業は韓国でDWP 708を開発している。

知的財産権

概要

私たちは、内部開発でも第三者からも許可を得るなど、様々な方法で当社の独自技術、発明、発明改善、および他の当社のビジネス発展に重要なビジネス的意義を有する知的財産権を保護することを積極的に求めています。私たちはまた、私たちの独自技術プラットフォームに関連する商業秘密と技術ノウハウに頼ることができ、持続的な技術革新と未来の許可機会によって遺伝子治療分野における私たちの地位を発展、強化、維持することができ、これは私たちの業務発展に重要であるかもしれない。データ独占性，市場独占性，特許期間の延長により追加的な規制保護 を提供することも可能である。

本出願明細書の発行日までに、我々は、発行された3つの米国特許、12件の係属中の米国特許出願、3つの係属中のPCT出願、および当社の業務発展に非常に重要な57件の他の外国特許および特許出願を所有または独占的に許可する。

私たちのbr政策は、独自技術、発明、および発明の改善、および私たちの業務発展に重要なビジネス的意義を有する可能性のある他の知的財産権を保護するために特許出願を提出することである。私たちはまた、追加の特許保護、または独自技術または商業秘密権に依存して、私たちの生きている生物治療製品を生産および開発するために使用される可能性のある他の技術を保護するつもりです。以下に述べるように，我々は独占許可プロトコルの一方であり，これらのプロトコルは我々の生体生物治療製品および我々の製品の製造·開発に特定の技術を使用する権利を付与する.

私たちのbr特許の組み合わせ

我々の特許の組み合わせは、異常な皮膚状態を治療するための治療細菌、およびこれらの組換え細菌を製造および使用する方法を含む細菌治療用医薬組成物を広くカバーしている。我々の最も広範な出願では、治療効果を有する組換えポリペプチドを発現する細菌株を用いた異常な皮膚状態の治療のための医薬組成物を保護する米国特許brを取得した。この特許は2035年5月に満期になるだろう。特に、本特許は、ビフィズス菌、短桿菌、プロピオン酸菌、ラクトコッカス、連鎖球菌、ブドウ球菌、ラクトバチルス、腸球菌、小球菌、カンジダまたはブドウ球菌のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物に関し、前記細菌株は、異常な皮膚状態を治療するための治療用ポリペプチドを製造するように改変されている。私たちはこの特許が組換え細菌を使用した皮膚病と疾病の治療に広範な保護を提供すると信じている。2035年5月までに満期になります。

我々の最先端プロジェクトに対する特許出願の概要は以下のとおりである.

ATR-12

当社の ATR—12 製品候補は、 3 つの米国特許、 7 つの米国特許出願中、 31 の外国特許および特許出願中の対象となります。これらの特許および特許出願は、他の側面の中でも、 の薬剤組成をカバーする 10 のクレームファミリーを表しています。 表皮ブドウ球菌組換え治療用ポリペプチドの発現−栄養欠損型表皮ブドウ球菌再構成された人と表皮ブドウ球菌治療用 LEKTI タンパク質を発現する株および ATR—12 の製剤。発行された米国特許の 1 つは、異常な皮膚疾患を治療するための治療ポリペプチドを含む組換え細菌株をカバーしており、 2035 年に失効します。2 番目の発行された米国特許は、栄養補助物質をカバー 表皮ブドウ球菌2039 年に失効します特許出願中の特許から追加特許が付与されると、 2035 年から 2044 年の間に失効する。

ATR-04

当社の ATR—12 製品候補は、米国特許 1 件、米国特許出願中 2 件、海外出願中 17 件の対象となります。 これらの特許および特許出願は、細菌の栄養増強株と病気の治療のためのそれらの治療的 使用に向けられたクレームの 2 つのファミリーを表しています。ATR—04 をカバーする米国特許を 1 つ発行しています。追加特許が付与された場合、それらも 2039 年に失効する。

特許期限と期限延長

個別特許には異なる期限があり、具体的な期限は、特許出願の提出日又は特許発行日及び特許を取得した国·地域の特許の法的期限に依存する。通常、米国で提出された出願のために発行される実用新案特許の有効期限は、非臨時特許出願の最初の有効出願日から20年である。さらに、場合によっては、米国特許の有効期限を延長して、米国特許商標局またはUSPTOの一部を再取得し、特許の発行を遅延させ、FDA規制審査期間によって実際に失われた期間 の一部を延長することができる。しかし，FDAのコンポーネントでは，回復期間は5年を超えることはできず，回復期間はFDA承認日から14年以上延長することはできない。さらに、承認された薬物に適用される1つの特許のみが延期される資格があり、承認された薬物、その使用方法、または製造方法に関する権利要件のみが延長されることができる。外国特許の有効期限は適用される現地法の規定によって異なるが，通常は最初の発効日から20年である。米国特許商標局および各外国司法管轄区の要求によると、特許のすべての税金、年金または維持費は、特許がこの期間内に有効に維持されるようにタイムリーに支払われなければならない。

特許提供の実際の保護は、国/地域の異なる製品によって異なる可能性があり、特許のタイプ、そのカバー範囲、規制に関連する延期の利用可能性、特定の国/地域の法律br}救済措置の利用可能性、および特許の有効性および実行可能性を含む多くの要因に依存する可能性がある。

私たちの特許と特許出願は他の人たちの手続きや法的挑戦を受けるかもしれない。私たちは業務を展開するために必要な知的財産権を獲得、維持、保護することができない可能性があり、私たちは侵害されたり、他の方法で他人の知的財産権を侵害したりするクレームを受ける可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。詳細については、タイトル “を参照してくださいリスク要因-私たちの知的財産権に関するリスク.”

取引秘密とコツ

私たちのbrはまた、ビジネス秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新、および機密情報に依存して、私たちのbrの独自の地位を発展させ、維持し、私たちの業務における特許保護から保護されているか、または活性生物治療製品を生産する独自のプロセスを含む特許保護に適していないと思う側面を保護することも可能である。私たちは、従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者、および独自の情報にアクセスできる他の人と秘密保護協定および発明譲渡協定を締結することによって、私たちのノウハウおよびプロセスを保護することを求めており、これらの合意に基づいて、彼らが雇用中またはサービス期間内に作った発明を私たちに譲渡する義務があります。このような合意は違反されるかもしれないし、私たちは十分な違反の救済措置を持っていないかもしれない。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。私たちの請負業者、商業パートナー、協力者、従業員、およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人が所有する知的財産権を使用する程度については、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利について議論される可能性がある。詳細については、“br}タイトルを参照してください”リスク要因-私たちの知的財産権に関するリスク.”

我々はまた，我々の場所の物理的セキュリティおよび我々の情報技術システムの物理的および電子的セキュリティを維持することで，我々のデータとビジネス秘密の完全性と機密性を保護しようとしている.

フレッド·ハッチソンがんセンターと独占許可協定を締結しました

2022年1月、私たちはフレッド·ハッチンソンがんセンターやフレッド·ハッジと独占ライセンス契約を締結した。Fred Hutchとの合意によると、我々は、Fred Hutchによって開発および所有されているSyMPL技術に関連するいくつかの特許の下で、このような特許がカバーする製品を開発、製造、流通、流通、使用、研究、改善、輸入、販売、販売、および他の方法で商業化することができるグローバル独占許可を取得した。このような独占的な許可はFred Hutchとアメリカ政府によって保持されているいくつかの権利によって制限される。フレッド·ハッジが付与した特許権は、異種DNAを工学微生物に導入することを容易にするために、制限修飾システムを迂回する方法を対象とした2つの特許出願シリーズ を含む。これらの特許出願およびこれらの出願によって発行される任意の特許は、疾患治療のためのより多くの改良微生物を製造することができる。現在の候補製品はSyMPL技術プラットフォームを採用していませんが、将来の候補製品の一部または全部はSyMPL技術プラットフォームを採用すると予想されています。発行されれば、この二つの家族はそれぞれ2037年と2040年に満期になるだろう。

Fred Hutch許可協定に従って私たちの許可が与えられたことを考慮して、私たちはFred Hutchに象徴的に前金を支払った。また，Fred Hutchに何らかの開発とビジネスマイルストーン支払いを支払い，許可製品の純売上高に1桁の印税 を支払う必要がある.フレッド·ハッジ協定はまた、フレッド·ハッジにライセンス特許の起訴とメンテナンス費用を精算することを要求した。

フレッド·ハッジ許可協定によると、私たちは商業的に合理的な努力をして、積極的で勤勉な計画を通じて、許可製品を市場に出して、許可された特許権を利用しなければならない。Fred Hutchライセンス契約の期限は、(I)ライセンス特許が満了するまで、または(Ii)ライセンス製品が初めて販売された日から10年以内に継続される。Fred Hutchに事前に書面で通知すれば、私たちはいつでもFred Hutch許可プロトコルを終了することができます。もし私たちが合意に深刻に違反し、指定された治癒期間内にそのような違反を是正できなかった場合、または私たちが破産したり、債務を返済しなかった場合、Fred Hutchは許可協定を終了する権利がある。フレッド·ハッジライセンス契約によって取得された知的財産権に関するより多くの情報は、タイトルを参照してください“営業許可証と知的財産権.”

私たちはまた、アメリカと7カ国/地域にわが社名と設計の登録商標を持っています。

政府法規

製薬会社は外国、連邦、州と現地機関の広範な監督管理を受けており、例えばアメリカFDA、及び全世界の大多数の国と地区の各種の類似機関である。薬品の研究、開発、テスト、製造、流通、包装、ラベル、貯蔵、記録保存、マーケティングと販売はすべてアメリカとその他の国で政府の監督管理を受けている。また， は米国ではFDAが作成した規制を遵守し，我々の候補製品 が安全かつ有効であることを示し，cGMP規定により生産されていることを示すデータの提出を要求しなければならない。もし私たちが適用された要求を守らなければ、私たちは罰金を科されるかもしれません。政府は私たちのマーケティング申請の承認を拒否するか、あるいは私たちの候補製品を製造したり、マーケティングしたりすることを許可して、私たちは刑事起訴を受けるかもしれません。私たち、私たちのメーカーと臨床研究組織も他の外国、連邦、州と現地の法律によって監督される可能性があり、アメリカの“職業安全と健康法”、“資源保護と回収法”、“クリーン空気法”、“輸出入と税関法規、その他のbr}国の法律法規を含むが、これらに限定されない。米国政府は国内や国際的な不正マーケティング行為に対する法執行活動を強化している。そのため、製薬会社は“反海外腐敗法”や連邦医療詐欺、“虚偽請求法”を含む乱用法を遵守することを確保しなければならない。

これらの規制要件は、私たちの運営に影響を与え、国/地域によって異なるため、一方の国/地域が適用される規制承認を得ることを確保することは、他の国/地域の承認を意味するものではない。承認プロセスはコストが高く，人手が密集しており， は通常長年継続しており，高いスキルと専門資源が必要である.

FDAの上場承認プロセス

アメリカでは、私たちの候補製品は連邦食品、薬物、化粧品法案(FDCA)、公衆衛生サービス法案(PHSA)、FDAによって公布された法規に基づいて生物製品としてFDAによって規制されている。製品開発プロセス(臨床前テスト、臨床テスト、承認プロセスまたは承認後のプロセスを含む)の間の任意の時間に適用要求 を遵守できないことは、申請者が臨床試験、監督審査と承認および/または行政或いは司法制裁を行う上で遅延を受ける可能性がある。これらの制裁は、申請者が臨床試験を継続することを許可することを拒否すること、係属中の出願の承認、取り消しまたは免許の取り消し、承認の撤回、警告状、不良宣伝、顧客通知、製品のリコール、製品の差し押さえ、輸出または輸入の承認の拒否、生産または流通の完全または部分的な一時停止、同意法令、禁止、罰金、およびFDAまたは米国司法省または他の政府エンティティによって提起された民事または刑事調査および処罰を含むことができるが、これらに限定されない。

新しい生物がアメリカで発売される前に通常必要なステップは

臨床前研究と探索性新薬応用

臨床前試験は製品の化学成分、調合と安定性に対して実験室評価を行い、及び動物に対して動物研究を行い、その潜在的な治療効果と毒性を評価することを含む。臨床前試験と試験に用いる化合物調合は必ず連邦法規と要求に符合しなければならない。臨床前試験の結果は，生産情報と分析データとともにIND申請の一部としてFDAに提出された。IND申請を提出した後であっても、いくつかの臨床前試験が継続される可能性がある。INDは、それ以前にFDAが提案された臨床試験の製品またはヒト研究ボランティアが不合理な健康リスクに直面することを懸念することを含む、FDAが提案された臨床試験の製品または問題を提起しない限り、FDAが受領後30日後に自動的に発効する可能性がある。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前にFDAの未解決の問題を解決しなければならない。

したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可しないか，あるいは臨床試験を発起人が最初にINDに指定された条項で開始することを許可する可能性がある。FDAが最初の30日間の間、またはINDプロセスのいつでも懸念または問題を提起した場合、それは、臨床的保留の一部または全部を実施することを選択することができる。FDAが発表したこの命令は，すべての懸案問題が十分に解決されるまで，提案されている臨床試験や進行中の臨床試験の一段階の開始遅延を遅らせることになり，FDAは調査を継続する可能性を同社に通知している。これは計画を適時に完成する臨床試験において重大な遅延或いは困難を招く可能性がある。

臨床試験

臨床 試験は良好な臨床実践或いはGCP要求に基づいて、合格した首席研究者の監督の下で、研究製品を健康ボランティア或いは治療を受ける疾患患者に候補を与えることに関連する。臨床 研究は、研究目標、どのタイプの患者が研究、テストとプログラムに参加できるかを詳細に説明するスケジュール、薬物、投与量と研究時間、および安全性を監視するためのパラメータと評価すべき治療効果基準の方案の下で行われる。INDプロセスの一部として、各臨床研究のレジメンおよび任意の後続レジメン修正はFDAに提出されなければならない。

米国国外で臨床試験を行うスポンサーはFDAの認可を得ることができるが，INDによる臨床試験を希望している。米国国外での臨床試験がINDによって行われない場合、臨床試験の進行がGCPの精神に符合し、国際臨床研究道徳行為ガイドライン“ヘルシンキ宣言”および/または臨床試験を行う1つまたは複数の国の法律法規に符合すれば、スポンサーは臨床試験のデータをFDAに提出してBLAを支持することができ、臨床試験の参加者がより大きな保護を提供するために を提供することができる。

IRBはまた、臨床試験を行う各機関の各臨床試験を集中的または個別に検討しなければならない。IRBは、臨床試験設計、患者インフォームドコンセント、倫理的要因、ヒト対象の安全、機関の可能な責任、および適切な場合にヒト対象のプライバシーを保護することを考慮する。IRBはFDAの規定に従って動作しなければならない。FDA、IRBまたは臨床試験スポンサーまたは首席研究者は、臨床試験がFDAの要求に従って行われていないこと、または対象または患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、様々な理由で任意の時間に臨床試験を一時停止または中止することができる。臨床テストはまた広範なGCP規則とインフォームドコンセントの要求を満たさなければならない。そのほか、いくつかの臨床研究は臨床研究スポンサーが組織した独立した合格専門家グループが監督し、データ安全監視委員会或いは委員会と呼ばれる。研究中のあるデータへのアクセスにより，そのグループは指定されたチェックポイントで実験が可能かどうかを提案する.臨床研究スポンサー はまた、絶えず変化する業務目標及び/又は競争環境に基づいて臨床試験を一時停止或いは中止することができる。

臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われるが、これらの段階は重複或いは合併する可能性がある。臨床試験段階の結果を詳細に説明する年次進捗はFDAに提出しなければならない。

FDAが臨床研究がFDAの要求に従って行われていないと考えている場合、あるいは参加者が受け入れられない健康リスクに直面している場合、FDAはいつでも臨床研究の一時的または永久的な停止または他の制裁の適用を命令することができる。場合によっては、FDAは候補製品のBLAを承認する可能性があるが、BLA承認後に薬剤の安全性および有効性をさらに評価するために、スポンサーに追加の臨床試験を行うことが要求される。このような承認後試験は通常4期臨床試験と呼ばれる。これらの研究は、予期される治療適応患者の治療から他の経験データを取得し、加速承認法規に従って承認された薬物または生物製品の場合に臨床的利益を記録するために使用される。FDAが製品を承認し、会社が承認を必要としない臨床試験を行っている場合、会社はこれらの臨床試験のデータを使用して、任意の第4段階の臨床試験の要求の全部または一部を満たすことができ、またはbr製品ラベルの変更を要求することができる。4期臨床試験を行った職務調査ができなかったことは，製品の承認を撤回する可能性がある。

CGMP要求 に該当する

候補製品が臨床テスト段階を通過する時、生産プロセスは更に定義、詳細化、制御と検証する。 FDAに要求される制御と検証レベルは臨床研究の進展に従って向上する。FDAは通常、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に完全に適合していると判断しない限り、BLA申請を許可せず、 は、製品が要求された仕様内で一貫して生産されることを保証することができる。PHSAは，属性が正確に定義できない生物製品などの製品の生産制御の重要性を強調している。

私たちbrと私たちは私たちの候補製品とそのそれぞれの成分(活性薬物成分或いは原料薬を含む)を生産する第三者メーカーは薬品の製造、包装とラベルを遵守しなければならない。CGMP要求に適合するために、製造業者は、人員、施設、設備、生産およびプロセス、ラベルおよび包装、品質管理、記録保存および他の要求に関連する要求を満たすために、時間、お金、およびエネルギーを継続しなければならない。

製造業者や製品の製造と流通に関連する他の企業もFDAと特定の州規制機関に登録しなければならない。米国と非米国の製造企業が初めて製造過程に参加する際には，登録してFDAに付加情報を提供しなければならない。登録されていない工場で製造または輸入されたどの製品も、米国でも非米国でも、FDCAの下で間違ったブランドがあるとみなされている。機関はcGMPや他の法律の遵守を確保するために、政府当局の定期的な抜き打ち検査を受ける可能性がある。検査は“リスクに基づくスケジュール” に従わなければならず，これはいくつかの機関がより頻繁に検査される可能性がある.メーカーはまた、その工場に関する電子または実物記録の提供を要求しなければならないかもしれない。FDAの検査の延期、拒否、制限、または拒否は、製品が偽とみなされる可能性がある。

BLA 提出と審査

すべての適用された法規要件に従ってすべての要求のテストが完了したと仮定すると、候補製品に関する詳細な情報がBLAの形態でFDAに提出され、1つまたは複数の適応に対する製品の販売の承認を要求し、放棄しない限り 使用料が支払われる。BLAには，関連する非臨床·臨床研究から得られたすべての関連データが含まれており，陰性や不明な結果および陽性結果，化学，製造，対照，推奨に関するbrタグなどの詳細な情報が含まれている。上場承認を支持するために、提出したデータは品質と数量において候補製品の安全性と有効性を確定し、FDAを満足させなければならない。FDAはまた，BLAを承認する前にメーカーや実験室に対して事前承認 検査を行っている。

BLAからの申請が受け入れられた場合、FDAはBLAの深い審査を開始する。“処方薬使用料法案”(PDUFA)によれば、FDAの目標は、提出後10ヶ月以内に予備審査を完了し、申請が満たされていない医療需要に関連しない限り、または深刻なまたは生命に危険な適応に関連しない限り、BLA提出後6ヶ月以内に を目標とする可能性がある。しかし，PDUFA目標日は法定要求ではなく，FDAの応答は通常最初のPDUFA目標日より数カ月遅れている。さらに、FDAがBLAにおいて提供された情報に関する補足情報または明確化を他の方法で提供することを要求またはBLAイニシエータが要求する場合、PDUFA項下の審査プロセスおよび目標応答日を延長することができる。したがって，BLA審査 過程は非常に長い可能性がある.BLAの審査中に、FDAは、申請を承認すべきかどうかを決定するために、審査、評価、および提案のために諮問委員会に申請を提出することができる。FDAは諮問委員会の提案によって制限されていないが、それは一般的にそのような提案に従っている。臨床研究からのデータは常に決定的ではなく、FDAおよび/またはその任命された任意の諮問委員会は、申請者とは異なる方法でデータを解釈する可能性がある。

BLAを評価し、医薬品および/またはその原料薬の製造施設を製造および試験することを検査した後、brは、医薬製品の商業販売を承認し、特定の適応の処方情報を提供するか、または完全なbr返信を発行し、申請が承認の準備ができていないことを示し、BLAの承認を確保するために満たされなければならない条件を説明する。完全な返信が追加のデータを必要とし、出願人がその後データを提出した場合、FDAは、BLAがその承認基準を満たしていないと最終的に判定する可能性がある。FDAはまた、リスクを低減するために、リスク評価および緩和戦略またはREMS計画によってBLAを承認することができ、その中には、制限された配布方法、患者登録および他のリスク最小化ツールなどの薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全な使用を確保する要素が含まれている可能性がある。FDAはまた、提案されたラベルを変更し、適切な制御および規範を作成し、または発売後のテストを行うことを条件として承認することができる。このような発売後のテストには、承認後に製品の安全性と有効性をさらに評価し、監視するために、第4段階の臨床試験とモニタリングが含まれる可能性がある。重篤または生命を脅かす適応の製品の規制承認は、この薬物の全体的な生存利益を決定するために、臨床研究の参加者を長期的に追跡する必要があるかもしれない。

FDAが私たちの候補製品の一つを承認した場合、私たちは承認されたいくつかの規制要件を遵守することを要求されます。 私たちは、いくつかの副作用や生産問題をFDAに報告し、最新の安全性と有効性情報を提供し、私たちの任意の候補製品に関する広告および販売促進ラベルの要求を遵守することを要求されます。また、品質管理および製造プロセスは、承認後もcGMPに適合し続けなければならず、FDAはcGMPに適合するかどうかを定期的に検査し、幅広い手続き性を規定しています。実質的かつ記録保存要求。もし私たちが承認された製品のいくつかの変更、例えばいくつかの製造変更を求める場合、変更を実施するためにFDA審査と承認が必要になる可能性があります。

Br先生はFDAで承認されていない適応に製品を用いることができるが，未承認の適応には使用できない。FDAが新しい適応を承認することを確保することは，原始適応を承認する流れ に類似しており，他の事項に加えて，新適応における安全性と有効性を証明するために十分かつ制御された研究データを提出する必要がある。このような研究を行っても，FDAはいかなる変化もタイムリーに承認しないか，あるいは全く承認しない可能性がある。

FDAはまた、製品の流通または使用を制限する可能性のある承認製品または場所条件または承認の影響を監視するために、上場後試験または第4段階試験、およびリスク最小化行動計画および監視を要求する可能性がある。

迅速な追跡、画期的な治療、優先的な指定の検討

FDAは、特定の製品を指定して迅速な審査を行う権利があり、これらの製品が深刻または生命に危険な疾患または状況を治療すること、または緊急時に満たされていない医療需要を満たすことを目的としている場合。これらの計画は，迅速チャネル指定，画期的治療指定，優先審査指定である。

具体的には、1つの製品が重篤なまたは生命を脅かす疾患または状態を治療するためのものであり、そのような疾患または状態の満たされていない医療要件を満たす可能性がある場合、FDAは、製品が単独で使用されるか、または1つまたは複数の他の製品と組み合わせて使用されるかにかかわらず、迅速なチャネル審査を行うように製品を指定することができる。Fast Track製品については，スポンサーがFDAとより多くのインタラクションを行う可能性があり，FDAは申請完了前にFast Track製品申請の部分を審査する可能性がある。FDAがスポンサーから提出された臨床データを初歩的に評価した後、高速チャネル製品が有効である可能性があると判断した場合、スクロール審査を行うことができる。スポンサーは残りの情報を提出するスケジュールを提供しなければならず、スポンサーは適用されるユーザ料金を支払わなければならない。しかしながら、FDAが高速チャネル申請の期間目標を検討することは、申請の最後の 部分が提出されてから開始される。また，FDAが迅速チャネル指定が臨床試験中に出現したデータの支持を得なくなったと考えた場合，FDAはその指定を撤回する可能性がある。

また、2012年、国会は“食品·薬物管理局安全·革新法案”を公布し、FDASIAと略称した。この法律は、“画期的な治療法”に指定された製品の審査を加速させるための新たな規制案を確立した。1つの製品が、深刻または生命に危険な疾患または状態の治療のために単独でまたは1つまたは複数の他の製品と組み合わせて使用されることが意図されており、初歩的な臨床証拠が、製品が1つまたは複数の臨床的重要終点で既存のbr療法よりも著しく改善された効果を示す可能性があることを示す場合、例えば、臨床開発早期に顕著な治療効果が観察される場合、製品は、開発および承認に関する提案をタイムリーに提供することを含む、画期的な療法に対していくつかの行動をとる可能性がある。より多くの高級者に審査の流れに参加させる；審査チームに学際的なプロジェクト担当者を割り当てる；及び他のステップを取って効率的な方式で臨床試験を設計する。

さらに、製品が重篤な疾患を治療し、承認された場合、安全性または有効性の面で有意に改善される場合、FDAは、製品を優先的に審査するように指定することができる。FDAは具体的な状況から，他の利用可能な療法と比較して推奨製品が有意に改善しているかどうかを決定している。著明な改善は，ある疾患の治療においてbrの有効性が向上し，制限治療の産物反応が除去または大幅に減少したこと，記録されたbr}患者のコンプライアンスの向上が重篤な結果の改善を招く可能性があること，新たなbr}亜群の安全性と有効性を示す証拠である可能性が示唆された。優先的に指定された目的は、全体的な関心とリソースをこのような申請の評価に誘導し、FDAがマーケティング申請に行動する目標を10ヶ月から6ヶ月に短縮することである。

さらに、米国政府が実際または潜在的な緊急事態を指定した場合、衛生·公衆サービス部長官は、未承認の薬品および生物製品の販売を許可することができる。緊急事態を指定した後、FDAはFDCAによって確立された基準に基づいて、特定の製品の使用に緊急使用許可を発行することができる。EUAは製品に固有であり，特定の 条件と制限を受ける.EUAベースとなる緊急事態が終了すると，EUAは終了する.

小児科の珍しい病気指定と優先審査証明書

改訂後のFDCAにより、FDAは“稀な小児科疾患”の定義に符合する薬物と生物製品の開発を奨励した。“深刻なまたは生命を脅かす疾患として定義され、その深刻な生命を脅かす表現は、米国では200，000人未満、または米国では200，000人以上に影響を与え、そのような疾患または疾患を治療するための医薬または生物製剤を米国で開発および製造するコストは、米国でそのような薬剤または生物製剤を開発および製造するコストから得られることは、主に18歳までの個人に影響を及ぼす。稀な小児科疾患候補製品のbrスポンサーは、稀な小児科疾患医薬製品の承認日後に後続のヒト薬物または生物用途の優先審査を得るために使用される資格がある可能性があり、優先審査クーポン、またはPRVと呼ばれる。スポンサーは、その秘密協定またはBLAを提出する前に、まれな小児科疾患の指定をFDAに申請することができる。まれな小児科疾患指定は、スポンサーがそのNDAまたはBLAが承認された後にPRVを受信することを保証しない。さらに、稀な小児科疾患指定要求を提出しないスポンサーを選択し、元の証明書を要求する場合、そのマーケティング申請が承認された後もPRVを受信することができる。市場普及申請は，すべての資格条件 を満たす.PRVを受信した場合、それは何度も販売または譲渡される可能性がある。国会はPRV計画を2024年9月30日まで延長し、2026年までPRVを承認する可能性がある。

承認後条例

規制機関によって承認された製品の発売または既存製品の新しい適応を得ると、スポンサーは、FDAが承認条件 として課す可能性のある任意の承認後要求を含む承認後の規制要件を遵守するように要求される。スポンサーは、いくつかの不良反応や生産問題をFDAに報告し、最新の安全性および有効性情報を提供し、広告や販売促進ラベル要求に関する要求を遵守することを要求される。メーカーおよびそのいくつかの下請け業者は、FDAとある州機関にその機関を登録し、医薬品メーカーにいくつかのプログラムおよび文書要求を適用するcGMP法規を含む持続的な法規要件に適合しているかどうかを理解するために、FDAとある州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。そのため、スポンサーとその第三者メーカーは、cGMP法規や他の法規要求を遵守するために、生産と品質管理に時間、お金、精力を投入し続けなければならない。

Br製品も正式なロット発表が必要となる可能性があり、これは、製造業者が 製品の各ロットについていくつかのテストを行い、その後、流通を発表する必要があることを意味する。製品が正式に発表される必要がある場合、製造業者は、各バッチのサンプルをFDAに提出し、バッチの生産履歴要約および製造業者がバッチに対して行ったすべての試験結果を示す発表プロトコルを提示しなければならない。さらに、FDAは、いくつかのbr製品のバッチに対していくつかの検証性テストを行い、その後、バッチを発行して流通する可能性がある。最後に、FDAは薬品の安全性、純度、効力と有効性に関する実験室研究を行う。

承認後，規制要求や基準を遵守していない場合，あるいは製品発売後に問題が生じた場合，FDAは承認を撤回する可能性がある。予想されていない重症度または頻度の有害事象、または生産プロセス、または法規要件を遵守できないことを含む製品に以前に未知の問題が存在することが後に発見された場合、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂につながる可能性がある；新規の安全リスクを評価するために発売後研究または臨床試験を実施するか、またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施する。他の事項を除いて、他の潜在的な結果は以下のことを含む

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に管理している。薬品と生物製品 は承認された適応に対してのみ承認されたラベルの規定に基づいて普及している。FDAや他機関 は非ラベル用途の普及を禁止する法律や法規を積極的に実行しており，不正な方法で非ラベル用途を普及させていることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国で200，000人未満に影響を与える稀な疾患または疾患、または他の限られた場合に治療することを目的とした薬物孤児の称号を付与することができる。孤児薬物指定(ODD)は，特定製品を市場に出すODDを持つ会社に7年間の市場排他性を規定し，特許保護とは独立している。また、孤児薬を開発した会社は、合格した臨床試験に税金控除を与えることを含む何らかのインセンティブ措置を受ける資格がある。また，孤児薬指定製品を獲得したBLA は，希な疾患や障害の治療以外の他の適応を含む薬物指定を申請しない限り，処方薬使用料の制限を受けない。

排他性を得るために、孤児薬物指定を有する製品がその後、そのような指定された疾患または状況を有するFDAの最初の承認brを得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAが、限定された場合、例えば 別の薬剤が孤児排他性を有する薬物よりも優れた臨床的利点を示さない限り、7年以内に他の出願が同じ適応内で同じ活性部分を販売することを許可しないことを意味する。また，医師は非ラベル用途のための製品 を処方し，我々の排他性を破壊する可能性がある。競争相手が我々より先に同じ適応の同じ活性部分の承認を得た場合，孤立薬独占は我々の製品が臨床的に優位であることが証明できない限り，7年以内に我々の候補製品が承認されることを阻止する可能性がある。

スポンサーは、以前に承認されていない製品のために孤児薬物指定を申請することができ、または発売された製品のために新しい孤児薬物指定を申請することができる。また、スポンサーがそのbr製品が第1の承認された製品よりも臨床的に優れている可能性があるという合理的な仮定を提出することができる場合、その製品が承認された孤児薬と同じ製品を申請し、同じ珍しい疾患または疾患の後続製品に対する孤児薬物指定を得ることができる。複数のスポンサーは、同じ稀な疾患または疾患のために同一の製品の孤児薬物指定を得ることができるが、孤児薬物指定を求める各スポンサーは、完全な孤児薬物指定申請を提出しなければならず、その薬剤の孤児適応の承認を得た最初のスポンサーのみが市場排他性を得ることができ、brは、競合他社が開発中の製品が臨床的に承認された製品よりも優れていることを証明することができない限り、または承認されたbr製品の供給不足を効果的に阻止する。FDAが別のメーカーの孤児排他期を終了することを可能にするために、FDAは、このメーカーが後者の薬物がより安全で、より有効であることを証明することによって、またはbrが他の面で患者ケアに大きな貢献を果たしていることを確認し、このメーカーの臨床的優位性を証明しなければならない。

専門期間はFDAが上場申請を承認した日から，この製品が指定されている 適応のみに適用される。FDAは、異なる用途のための同じ製品の第2の出願、またはその後、同じ適応に対する異なる薬剤のためのbr出願を承認する可能性がある。孤児薬物を指定することは薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。

私たちのbrは、アメリカ、EU、および他の特定の製品に関心のある地域で、私たちのいくつかの候補製品のために孤児薬物指定および独占経営権を申請することを計画しているかもしれない。私たちは私たちがどの司法管轄区のどの製品でも孤児薬物の称号を得ることを保証することはできない。たとえ私たちが製品の孤児薬物の称号を得ることができても、その製品がbrの承認を得ることができることを保証することはできません。私たちは承認された後に孤児薬物の独占経営権を得ることができるかどうか、あるいは付与された任意の独占特許権を維持することができるかどうか。

生物模倣薬と排他性

2010年3月23日に法律となった“患者保護·平価医療法案”(ACA)には、“2009年価格競争·革新法案”(BPCIA)という副題が含まれている。BPCIAは、FDAが生物模倣薬と交換可能な生物模倣薬を承認することを許可する管理方案を確立した。FDAはすでにいくつかの指導文書草案を発表し，生体模倣薬の審査·承認方法について概説した。生物製品のより大きく，しばしばより複雑な構造に関する複雑さや，このような製品を製造するプロセス は，実施に重大な障害となり，FDAはこれらの障害を策定している。

バイオ製品検査法によれば、製造業者は、以前に承認された生物製品または参照製品と生体類似性または互換性を有する生物製品の許可申請を提出することができる。FDAに生物類似製品を承認させるためには，参考製品と提案された生物類似製品が安全性，純度と効力の面で臨床的に有意な差がないことを発見しなければならない。FDAが生物学的類似製品を参照製品と交換することができるようにするために、この機関は、生物学的類似製品が参照製品と同じ臨床結果を生成することが期待できることを発見しなければならず、(複数回投与された製品のための)生物学的製剤および参照生物製剤は、以前の投与後に安全リスクを増加させることなく、または参照生物学的製剤の単独使用と比較して治療効果を低下させることなく切り替えることができる。

BPCIAによると，生物類似製品の申請は参考製品が承認された日から4年後にFDAに提出されなければならない。FDAは、参考製品が承認された日から12年後に生物類似製品を承認する可能性がある。1つの製品が独占販売の資格がある参考製品と考えられていても、FDAが製品の完全なBLAを承認した場合、スポンサー自身の臨床前データと、十分な臨床試験および良好に制御された臨床試験からのデータとを含み、その製品の安全性、純度、および有効性を証明するために、別の会社は、その製品の競争バージョンを販売することができる。BPCIAはまた、交換可能な製品として承認された生物模倣薬のためのいくつかの排他的期限を設けている。

アメリカ以外の法規

アメリカ国外で任意の製品を販売するために、会社はまた他の国/地区と司法管轄区域の品質、安全性と有効性に関する多く、しかもそれぞれ異なる監督管理要求を遵守しなければならず、その中には臨床試験、マーケティング許可、商業販売と薬品流通を含む。製品がFDAの承認を得ているか否かにかかわらず、同社は非アメリカの監督管理機関のような必要な承認を得て、その後、これらの国或いは司法管轄区で臨床試験或いは製品マーケティングを開始することができる。承認の流れは最終的に国と司法管轄区によって異なり、追加の製品テストと追加の行政審査期間に関連する可能性がある。他の国や管轄地域で承認を得るのに要する時間は、FDAの承認を得るのに要する時間とは異なり、さらに長くなる可能性がある。1つの国/地域または司法管轄区域で規制承認を得ることは、他の国/地域で規制承認を得ることを保証することはできないが、1つの国/地域または司法管轄区域で規制承認を得ることができなかったり、遅延したりすることは、他の国/地域の監督管理プロセスに悪影響を及ぼす可能性がある。

EUの法規と販売許可

ヨーロッパ薬品管理局(EMAと略称する)はEU或いはEUの科学機関であり、薬品と生物製品などの新しいと許可された医薬製品の評価とモニタリングを調整することを担当している。それはEUのマーケティング許可申請に対して科学的な評価を行い、技術指導を制定し、スポンサーに科学的な提案を提供することを担当する。

EUの医薬製品の審査プロセスはアメリカのプロセスと大体同じで、通常は以下の項目を円満に完成することも含まれている

臨床前研究

臨床前試験は製品の化学成分、調合と安定性の実験室評価、及び動物の潜在的な治療効果と毒性に対する評価研究を含む。臨床前試験と試験に用いる化合物調合は必ずEUの関連法規と要求に符合しなければならない。前臨床試験の結果は，関連する生産情報と分析データとともに，承認を求めて臨床試験開始時にCTAの一部として提出し，マーケティング許可を求める際にMAAとともに提出する。

臨床試験承認br

EUにおける臨床試験(CGCPを含む)の要求brは現在の臨床試験指令2001/20/ECと GCP指令2005/28/ECで実行されている。改正後の2001/20/EC号指令と2005/28/EC号指令に基づいて、EUはすでに加盟国の国家立法を通じて臨床試験審査制度を実施した。この制度によれば，試験を計画している国家主管部門の承認を得なければならず，複数の加盟国で臨床試験を行うためには，複数の加盟国で承認されなければならない。そのためには，薬品アーカイブやIMPDを調査する指令2001/20/ECと指令2005/28/ECおよび他の適用マニュアル文書に規定されているさらなる支援情報を調査するCTAを提出しなければならない。また，主管倫理委員会がその国の臨床試験申請に積極的な意見を発表した後にのみ，臨床試験を開始することができる。

2022年1月31日、“臨床試験条例”(EU)第536/2014号は現行の“臨床試験指令2001/20/EC”に代わった。臨床試験規則がEU全体で一致することを確保するために，すべてのEU加盟国に直接適用される条例として“臨床試験条例”(EU)第536/2014号が採択された。しかし、“臨床試験指令2001/20/EC”は、“臨床試験条例”が施行された日から3年以内に、(I)申請前に提出された臨床試験申請、および(Ii)発起人が旧システムを選択すれば、申請後1年以内に提出される臨床試験申請に適用される。

第(Br)(EU)2014号法規はEUの臨床試験の承認プロセスを簡略化することを目的としている。この条例の主な特徴は次の通りです

マーケティング ライセンス

EU加盟国での製品販売の許可は、集中プロセス、相互承認プロセス、分散プログラム、または国家プログラムのうちの4つに従って行われる。

集中式 プロセス

集中手続きにより、申請者は単一の 申請によってすべてのEU加盟国で有効なマーケティング許可を得ることができる。生物技術方法によって開発された製品を含むいくつかの医薬製品は、集中的な上場許可手続きを経なければならず、EMAの意見に基づいて、EU委員会の承認を得た場合、自動的にすべてのEU加盟国で有効である。スポンサーは，他のカテゴリの 製品の集中プログラムでMAAを提出することを選択することができる.

集中手順は、遺伝子工学のようなバイオテクノロジープロセスからの薬剤、遺伝子療法または組織工学薬などの高度な治療薬、孤児薬、およびHIV、エイズ、癌、糖尿病、神経変性疾患、自己免疫および他の免疫機能障害、ならびにウイルス疾患の治療のための新しい活性物質を含む医薬製品のようないくつかのタイプの製品に対して強制的である。

もし他の医薬製品が新しい活性物質を含み、申請者 が関連医薬製品が重大な治療、科学或いは技術革新を構成していることを証明し、あるいは承認された承認がEUの公共利益に符合する場合、選択的に 集中認可プログラムを採用することができる。

プログラムを管理する

集中プログラムにより、EMAのヒト医薬製品委員会、あるいはCHMPを科学委員会として、EMAを代表して人類が使用する医薬製品の安全性、有効性と品質について意見を提出した。CHMPは各加盟国の国家薬品主管部門が指名した専門家で構成されており，そのうちの1人は協調作業を評価する調査委員に任命され，できれば別の委員会のメンバーが共同調査委員を務めることになる。承認後、調査委員(S)は製品の全ライフサイクルを監視し続けた。CHMPは、マーケティング許可を付与すべきかどうかに関する意見 を採択するために210個の有効日数がある。追加情報を要求する場合、プロセスは、通常、プログラムスケジュール内のクロック停止をトリガするより長い時間を必要とする。この過程は複雑で、会員国の規制当局や一部の専門家と広範な協議が必要だ。公衆衛生の観点から、特に治療革新の観点から、重大な意義を有する薬物について発売許可申請を提出する場合、出願人は、第14条(9)(EC)第726/2004号条例に基づいて、評価手続の加速を請求することができる。CHMPがこのような要求を受けると，210日のタイムリミットは150日に減少するが，CHMPが加速評価に適していないと考えると，集中プログラムの標準時限 に回復することも可能である.プログラム が完了すると，EPARと略すヨーロッパ公共評価報告書が生成される.意見が否定的であれば，その結論を出す理由に関する情報を提供する.CHMP意見が採択された後，MAAに関する決定はEU加盟国に諮問した後に欧州委員会が通過しなければならず，合計60日以上かかる可能性がある。薬品が許可を得て市場に投入された後，その品質，安全性，有効性に関するすべての面について 審査を行わなければならないことは，上場認可を維持する条件である。

条件付き 承認

特定の場合、EU立法(第14条(7)条例(EC)第726/2004号および第(EC)507/2006号)は、申請者が包括的マーケティング許可を申請するために必要な包括的臨床データを取得する前に条件付きマーケティング許可を得ることを可能にする。(1)製品のリスク·利益バランスが正である場合、(2)出願人が必要な全面的な臨床試験データを提供することができる可能性が高い、(3)製品が満たされていない医療ニーズを満たし、(4)関連医薬製品が直ちに発売されて公共健康に対する利益が依然として追加データを必要とするという事実に固有のリスクよりも大きい場合、このような条件付き承認を製品(孤児医薬品として指定されている医薬品を含む)に付与することができる。条件付きマーケティング許可には、進行中または新たな研究を完了する義務、および薬物警戒データを収集する義務を含むマーケティング許可所有者が履行しなければならない具体的な義務が含まれている可能性がある。条件付きマーケティング許可の有効期間は1年であり、リスク−収益バランスが正のままであり、追加の または修正された条件および/または特定の義務が必要であるかどうかを評価した後、毎年更新することができる。上記の集中プログラムのスケジュールは、条件付きマーケティング許可申請の審査にもCHMPに適用される。

マーケティングの特別な場合のライセンス

第(Br)条第(8)項(EC)第726/2004号条例によれば、特殊な場合、出願人は、(立法で予想される特定の理由による)総合データ(改正された2001/83/EC指令添付ファイルIの要件に適合する)を提供できない製品が上場許可を得る資格がある可能性があることを証明することができる。このような承認は毎年 を審査してリスクと収益のバランスを再評価する.特別な場合、マーケティング許可の一部として適用される任意の特定のプログラム/義務を履行することは、一般に、完全なアーカイブ/承認の完了をもたらすことなく、製品の安全かつ有効な使用に関する情報を提供することを意図している。

小児科研究

EUがマーケティング許可を得る前に、出願人は、(1)特定の製品の免除、(2)カテゴリ免除、または(3)PIPに含まれる1つまたは複数の措置を延期しない限り、EMA承認に適合するすべての小児科集団をカバーする小児科調査計画(PIP)に含まれるすべての措置を証明しなければならない。すべての販売許可手続のそれぞれの要求は(EC)第1901/2006号条例、いわゆる小児科条例に規定されている。会社が許可された薬物に新たな適応，薬物形式あるいは投与経路を添加することを希望する場合，この要求はbrにも適用される。EMAの小児科委員会、またはPDCOは、ある薬物の延期を承認する可能性があり、会社が成人に対する有効性および安全性を証明するのに十分な情報があるまで、小児薬の開発を延期することを可能にする。小児における薬物の開発が不要または不適切である場合、PDCOは、高齢者人口のみに影響を与える疾患のような免除を承認することもできる。

マーケティング許可申請を提出する前に、または既存のマーケティング許可を修正する前に、EMAは、会社 が各関連するPIPに列挙された合意された研究および措置を確実に遵守していると判断する。

ライセンスと更新期間

営業許可は原則として5年間の有効期間であり、マーケティング許可は5年後にEMAまたは国家当局によってリスク-収益バランスを再評価した上で更新することができます。そのため、マーケティング授権書所有者は、マーケティング授権書の失効の少なくとも9ヶ月前に、マーケティング許可書発行以来導入されたすべての変化を含む、品質、安全性、および有効性に関する文書の統合バージョンをEMAまたは主管当局に提供しなければならない。更新されると、欧州委員会またはBr国家当局が薬物警戒に関連する正当な理由に基づいて5年間の継続を決定しない限り、上場許可は無期限内に有効である。br}のいかなる許可の後も、許可後3年以内に薬品が実際にEU市場(集中手続きであれば)または許可された加盟国のbr市場に投入されなければ、もはや有効ではない、いわゆる“日没条項”である

孤児薬品名と排他性

欧州委員会は、スポンサーに、(1)生命または慢性衰弱を脅かす疾患、または(2)生命を脅かす、深刻な衰弱または深刻な慢性疾患の診断、予防または治療のための製品に孤児医薬品の称号を付与することができ、インセンティブ措置がなければ、EUでの販売は、必要な投資が合理的であることを証明するのに十分な見返りを与えることができない。スポンサーは、EUが承認していない他の満足できる診断、予防または治療方法を証明しなければならない、またはそのような方法が存在すれば、提案された孤児薬は患者に大きな利益をもたらすであろう。

孤児の薬物指定は、費用減免、監督管理協力、集中的なEUマーケティング許可を申請することを含む多くの利点を提供します(“-政府法規と製品承認-米国国外の規制-集中的な認可手続き”を参照)、およびマーケティング許可を取得してから10年の市場排他性を参照してください。この市場独占期間内に、EMA、欧州委員会または加盟国は、許可された孤児薬と類似した1つまたは複数の活性物質を含む薬剤と、同じ治療適応のための医薬品とを申請または付与することができない。5年目の終了時に孤児薬物指定基準に適合しないことが決定された場合、治療適応を許可する市場専門期間は、製品が市場固有性を維持するのに十分ではないことを証明するのに十分な利益を有することを証明することを含む6年に短縮されることができる。さらに、市場独占期間が終了する前に、競合他社の類似薬は、許可された孤児薬よりも安全で、より効果的であることが証明された場合、または承認された孤児薬の上場許可保持者が十分な数の製品を供給できない場合を含む許可を得ることができる。

孤児薬物として指定された医薬製品のMAAが、合意されたPIPに従って行われたすべての研究の結果を含み、その後、付与された上場許可に対応する声明が含まれている場合、10年間の市場専門期間は12年に延長される。

規制データ保護

連合立法はまた規制データと市場排他性制度を規定する。マーケティング許可を得た後、完全な独立したデータパケットに基づいて承認された新しい化学品brエンティティは、8年間のデータ独占権および追加の2年間の市場独占権から利益を得るであろう。データ排他性は、EUの監督管理機関が革新者のデータを参考にして汎用または生物類似(略称)応用を評価できないようにする。追加の2年間の市場独占期間内に、模倣薬或いは生物類似薬の発売許可を提出することができ、革新者のデータを参考することができるが、市場独占経営権が満期になるまで、模倣薬或いは生物類似薬を販売することはできない。この10年前の8年間に、マーケティング許可保持者またはMAHが1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年全体の期間は最大11年 に延長され、許可前の科学的評価では、これらの適応は、既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができると考えられる。1つの化合物が新しい化学物質であると考えられても、革新者はデータ独占期間を得ることができるが、別の会社は、同社が薬物試験、臨床前試験、および臨床試験の完全な独立したデータパケットを有するMAAに基づいてbr}マーケティング許可を得ることを前提として、この薬剤の別のバージョンを販売することができる。しかし、孤児薬品に指定された製品は発売許可を得た後、10年間の孤児市場独占権を有している(また“プロジェクト4.B--政府法規と製品承認--EUの法規とマーケティング--孤児薬品の指定と専門権”を参照)。EUのマーケティング許可プロセスの時間と持続時間によると、製品は最大5年間の補足保護証明書、またはbr}SPCを取得する資格がある可能性がある。このSPCはこの薬物の基本特許下の権利を延長する。

マーケティング許可を得た後の規制要求

もし私たちがEUで医薬製品の許可を得たら、私たちは医薬製品の製造、マーケティング、販売促進、販売に適した一連の要求を遵守することが要求されるだろう

薬物警戒

例えば，我々 はEUの厳格な薬物警戒や安全報告規則を遵守しなければならず，これらの規則により，認可後の研究や追加的なモニタリング義務を実施することができる。

他のbr要件は、例えば、良好な製造規範基準に従って製品および原料薬を製造することに関連している。br}EU規制機関は、私たちが適用される要求に適合しているかどうかを検証するために検査を行う可能性があり、私たちは引き続き時間、お金、労力をかけてコンプライアンスを維持しなければならない。安全モニタリングや薬物警戒に関するEUの要求や，小児科群のための製品開発に関する要求を守らないことは，EUの重大な経済処罰 を招く可能性もある。同様に、個人データ保護に関するEUの要求を守らないことはまた重大な処罰と制裁につながる可能性がある。もし私たちが現地で適用される要求を守らなければ、個別のEU加盟国も様々な制裁と処罰を施行することができる。

製造

単独の製造業者ライセンスを持たなければならないライセンス薬品の生産は、EMAのcGMP要件および他の国の主管部門の同様の要件を遵守しなければならず、これらの要件は、その安全性およびアイデンティティを確保するために、医薬品の生産、加工および包装中に使用される方法、施設、および制御措置を規定する。EMAは強制登録施設とこれらの施設を検査することでそのcGMP要求を実行する.EMAはこれらの検査に対して協調的な役割を果たす可能性があり，これらの検査を実行する責任はメーカーが属する加盟国の主管当局が担当する。これらの要求を遵守しないことは、供給を中断し、遅延、意外なコスト、収入損失を招く可能性があり、申請者を潜在的な法律または規制行動に直面させる可能性があり、警告状、生産の一時停止、製品の差し押さえ、禁止行動、または可能な民事と刑事罰を含むが、これらに限定されない。

マーケティング と販促

EUは許可薬品のマーケティングと普及を厳格に監督し、業界賛助の継続医学教育と薬品処方者及び/又は一般公衆向けの広告を含む。適用された法規は、マーケティング許可所有者が提供するその製品に関する情報 が真実でバランスがとれていることを保証し、EMAまたはライセンス加盟国の国家当局が許可した安全性および効果宣言を正確に反映することを目的としている。これらの要求を守らないことは，負の宣伝，警告状，改正広告，潜在的な民事や刑事罰を招く可能性がある.

他のアメリカの医療保険法やコンプライアンスの要求は

アメリカで流通されている製品については、連邦政府と私たちが業務を行っている州の追加医療法規と法執行も受けます。適用される連邦と州医療法律法規には以下が含まれている

これらの法律の広さおよび法定例外および利用可能な避風港の狭さのために、私たちの将来のいくつかの商業活動は、1つまたは複数のそのような法律の挑戦を受けるかもしれない。私たちが第三者の業務計画と適用される法律と法規に適合することを確保するために努力して、これは多くのコストに関連するだろう。政府br当局は、私たちの業務実践は、現在または未来に適用される詐欺および乱用、または他の医療保健法律および法規に関連する法律、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちの運営がこれらのbrの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のある政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事、行政の処罰、損害賠償、罰金、政府が援助する医療計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外され、私たちの運営を削減または再編する可能性がある。もし私たちがそれと業務を展開する任意の医師または他の提供者または実体がbrが適用法に適合していないことが発見された場合、彼らは政府が援助する医療計画から除外することを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。

精算する

私たちの候補製品のアメリカでの売上は、政府医療計画、商業保険、管理医療機関のような第三者支払者が候補製品コストを支払う程度にある程度依存するかもしれない。これらの第三者支払者は医療製品やサービスの料金にますます多くの挑戦を提起している。また，医療コストの抑制は連邦と州政府の優先順位となっており，薬品価格はこの努力の重点となってきた。アメリカ政府、州立法機関と外国政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、価格制御、精算制限と非特許製品の代替要求を含む。価格制御とコスト制御措置を採用し、既存の制御と措置を採用した司法管轄区でより厳しい政策を採用することで、私たちの純収入と業績をさらに制限する可能性がある。もし、これらの第三者支払者が、私たちの候補製品が他の利用可能な療法と比較して費用対効果があると思わない場合、彼らは承認後に私たちの候補製品をその計画の下の福祉としてカバーしないかもしれない、または、もし彼らがそう思う場合、支払いレベルは、利益に基づいて私たちの候補製品を販売するのに十分ではないかもしれない。

販売が許可される可能性のある任意の製品の保証範囲および精算を確保するためには、製品の医療必要性および費用効果を証明し、FDA、EMAまたは他の同様の規制承認を得るために必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。私たちの候補製品は医療の必要性や費用効果があるとみなされないかもしれません。支払人が薬品に保険を提供することを決定することは、適切な販売率を承認することを意味するわけではありません。 第三者精算は、製品開発投資の適切なリターンを達成するために、価格を十分に高いレベルに維持するのに十分ではないかもしれません。

定価 と精算案は国/地域によって異なる。一部の国では、精算価格を合意した後にのみ、薬品を販売することができると規定されている。いくつかの国は追加的な研究を完成し、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較することを要求するかもしれない。このような研究を行うコストが高い可能性があり，我々の商業化作業が遅延している.EUはその加盟国に多種の選択を提供し、その国家医療保険制度が精算薬品を提供する範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御する。EU加盟国 は薬品の具体的な価格を承認することができ、あるいは薬品を市場に投入する会社の収益力に対して直接または間接的な制御制度をとることができる。他の会員国は会社が自ら薬品価格を決定することを許可するが、会社の利益を監督してコントロールする。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が非常に大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。また、ある国/地域では、低価格市場からの国境を越えた輸入製品が競争圧力をもたらし、一国国内の定価水準を低下させる可能性がある。薬品に対して価格制御や精算制限を実施する国/地域が、私たちのどの製品に対しても優遇的な精算と定価手配を許可することは保証されません。

政府や第三者支払者が十分な保険や精算を提供できない場合、規制部門の承認を得て商業販売のための任意の製品の適正性が影響を受ける可能性がある。また，米国の管理式医療への重視度も向上しており，薬品定価の圧力が増加していくことが予想される。保証政策、第三者精算料率と薬品定価規則はいつでも変更される可能性があります。 規制部門の承認を得た1つ以上の製品が有利な保証範囲と精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない保証政策や精算料率が実施される可能性がある。

医療改革

アメリカでは、医療コストを抑えるための多くの重要な立法措置が続いているだろう。ACAは2010年3月に米国で公布され、その中に含まれる条項は、例えば、Medicaid薬品返却計画によって拘束された薬品の返却点を増加させること、Medicaid返却点をMedicaid管理の看護計画に拡大すること、いくつかのMedicare Part D受益者への強制割引、および連邦医療計画の販売に占める製薬会社のシェアに基づいて計算される年会費を含む医薬品の収益性を低下させる可能性がある。

また、“ACA”が公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。これらの変化には、2013年4月1日から提供者に支払われる医療保険総金額が前期当たり2%削減され、その後の法規改正により、これらの削減は国会が追加的に行動しない限り2027年まで続くことが含まれているが、CARE法案とその後のbr立法によると、新冠肺炎の流行により、これらの削減は2020年5月1日から2022年3月31日まで停止される。2013年1月、“2012年米国納税者救済法”が法律に署名し、いくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いを減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。これらの新しい法律は，医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり，承認されれば，我々の薬品の顧客および我々の財務運営に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

また、最近、政府はメーカーがその商業製品の価格設定方式の審査を強化した。米議会は最近数回の調査を行い、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、医療保険下の薬品コストを下げ、政府が計画している薬品精算方法を改革するための連邦と州立法を提出し、公布した。FDAは2020年9月24日に最終規則を発表し、2020年11月30日から発効し、各州がカナダからの薬品輸入計画の制定と提出に指導を提供した。また、2020年11月20日、アメリカ衛生·公衆サービス部(HHS)は、薬品メーカーのD部分下の計画スポンサーに対する値下げ安全港保護を直接或いは薬局福祉マネージャーを通じて削除する法規を決定した。この規則はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい安全港を創出し、薬局福祉マネージャーとメーカーとの間のいくつかの固定費用手配のための安全港を創出した。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入の制限、およびマーケティングコスト開示および透明性措置を含む医薬品および生物製品の価格を制御するための法規をますます立法し、実施しており、場合によっては、他の国からの輸入およびbrの大量購入を奨励することを目的としている。

最近、2022年8月16日、2022年の“インフレ率低減法案”や“アイルランド共和軍”が法律に署名した。他の事項を除いて、アイルランド共和軍は衛生と公衆サービス部或いはHHSと医療保険カバーのいくつかの高支出、単一源の薬物と生物製品の価格 を協議するように指示した。交渉価格は2026年に初めて発効し，法定最高価格を上限 とすることは，卸や直接購入者の平均価格に対して大きな割引があることを意味する.2023年から、この法律はまた、インフレ率よりも高い速度で連邦医療保険B部分とD部分の薬品価格を向上させる薬品メーカーを処罰する。また，2025年からIRAは受益者の最大自己負担コストを著しく低減し，新たなメーカー割引計画を作成することにより，Medicare Part D計画下の“ドーナツ脆弱性”を解消した。アイルランド共和軍は、衛生·公共サービス部長官が最初の数年間、規制ではなく指導によって多くの規定を実施することを許可した。HHSはアイルランド共和軍が法的挑戦を受ける可能性があるにもかかわらず、これらの計画実施時に発表·更新指導を継続する。IRA がどのように実施されるかは不明であるが，製薬業界に重大な影響を与える可能性があり，また，バイデン政府の2022年10月の行政命令に応えるために，HHSは2023年2月14日に報告を発表し，医療保険と医療補助革新センター テストの3種類の新しいモデルを概説し，これらのモデルはそれらに基づいて薬品コストを低減し，獲得性を促進し，医療の質を向上させる能力を評価する。これらのモデルが将来の任意の医療改革措置で使用されるかどうかは不明である。

その多くの措置および他の提案された措置は、発効するために追加の立法許可を必要とする可能性があるが、国会 は、医薬品コストを制御するために新たな立法措置を求め続けることを示している。

CMSは、薬物または生物製品の毎月の供給または通常の治療コースの費用が35ドル以上である場合、処方薬および生物学的br製品の直接消費者向け広告を要求する最終ルールを2019年7月9日に施行する最終規則を発表した。このような要求に違反した処方薬と生物製品は公開リストに登録されるだろう。

任意のbr医療改革措置が承認されれば、私たちの製品に対する最終的な需要を減少させたり、私たちの製品の価格設定に圧力を与えたりする可能性がある。アメリカ各州も、価格や患者の精算制限、割引、ある製品への制限、br参入およびマーケティングコスト開示および透明性措置を含む薬品の価格設定を制御するための法規を立法および実施するようになっており、場合によっては、他の国/地域からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。また、地域医療当局や個別病院では、どの薬品やサプライヤーがその処方薬や他の医療計画に組み込まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきています。将来的にはより多くの州や連邦医療改革措置が取られると予想されています。

私たちbrは、将来的により多くの州と連邦医療改革措置、および外国政府の法律改革を取ることが予想され、いずれも政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

従業員

本募集説明書の日までに、私たちの役員、管理および財務サービスの提供、一般行政責任を含む10人の従業員とフルタイムのコンサルタントがいます。私たちは、私たちの従業員と満足できる仕事関係を維持していると信じています。私たちは何の重大な労使紛争や、私たちの運営のために従業員を募集する上で何の困難にも遭遇していません。私たちの従業員には労働組合代表はいません。

人的資源 資本資源

私たちの人的資本資源目標は、私たちの既存のbrと新入社員、コンサルタント、コンサルタントを識別、採用、維持、激励、統合することを含む。私たちの株式と現金インセンティブ計画の主な目的は、株と現金に基づく報酬奨励を付与することで、これらの人々を激励してできる限りのことをし、私たちの目標を実現することで、株主価値と会社の成功を増加させることです。

法的訴訟

私たち はどんな重大な法的手続きの一方でもない。通常の業務過程で、私たちは時々法的訴訟に巻き込まれたり、クレーム事件の影響を受けたりする可能性がある。結果にかかわらず、このような訴訟またはクレームは、弁護および和解コスト、リソース移動、および他の要因のために私たちに悪影響を与える可能性があり、有利な結果 が得られる保証はない。

施設

私たちの行政事務室はコネチカット州06405号ブランフォード商業園大通り21号約12，030平方フィートのレンタルオフィスと実験室空間内にあります。レンタル契約は2027年に満期になります。私たちが5年間延長することを選択するかどうかにかかっています。賃貸契約によると、私たちは現在毎月14，035ドルを支払い、2024年には14，385ドルに増加し、私たちが比例して分担するいくつかの物件の運営費用 を追加します。

私たちはまた、コネチカット州グロートン·シェネコセット路93号 06340に位置する約1，093平方フィートの追加の実験室空間を借りました。レンタル契約は2024年4月に満期となり、レンタル契約をさらに1年延長することを選択するかどうかによります。賃貸契約によると、私たちは毎月七、235ドルを支払います。そして、私たちが比例して分担するいくつかの物件の運営費用を払います。

私たちはまた約1，868平方フィートのオフィスと実験室空間を借りました。カナダケベック州ラバルのカルティエ通り500号にあります。レンタル契約によって、私たちは毎月6，515ドルを支払います。賃貸契約は2024年4月に満期になり、レンタルを1年延長することを選択するかどうかにかかっています。

私たちの施設は私たちの現在の需要を満たすのに十分であり、必要に応じて商業的に合理的な条項でより多くの空間を得ることができると信じている。

管理する

執行役員と役員

次の表に私たちの現在の幹部と役員の名前、年齢、ポストを示します。

私たちの役員と役員に関する情報

フランシスコ·D·サルバ2021年4月以降、私たちの総裁兼最高経営責任者、取締役会のメンバーを務めてきました。Salvaさんは、バイオテクノロジーおよび製薬業界のトップレベルで15年以上の経験を持っています。2018年5月から2020年8月までの間、炎症および線維症に着目したバイオ製薬会社Complexa，Inc.の社長およびCEOを務めたサルヴァさん氏。 2011年2月から2016年11月までの間、サルヴァさんは、がんおよび自己免疫に専念するバイオ製薬会社Acerta Pharma B.V.，Inc.の共同創業者で副社長を務めています。サルヴァさんはベンセックス製薬会社(取締役コード：VUC)のパートナーである。Salvaさんは、運用職に就く前に、医療、バイオテクノロジー、製薬会社に専念するために、ベンチャーキャピタルや投資銀行の分野で複数の上級職を務めています。Salvaさんはブラウン大学の学士号、ロンドン政治経済学院で経済学、哲学修士号を取得しています。我々は、Salvaさんがバイオテクノロジーや製薬業界の高度な管理者、ベンチャー投資家、投資銀行家の経験から、私たちの取締役会に在籍する資格があると信じています。

ノーマン·スタスキー2022年10月以来、私たちの最高財務責任者を務めてきた。Staskeyさんは、2021年5月15日以降、生命科学分野で財務、会計、レポートサービスを提供する全国的なコンサルティング会社であるデンフォス·コンサルタントの上級取締役も務めています。Staskeyさんは、2014年9月~2021年5月に安永(前身：安永)に雇われ、最近では安永財務会計·コンサルティング·サービス業の役員を務めている。

トラヴィス·ホイットフィルAzitraの共同創業者で、設立以来私たちの取締役会に勤めてきました。ホイットフィルさんはAzitraで様々な職務を担当し，2014年1月から2019年9月まで首席科学官，2019年9月から先進技術会社の首席運営官を務め，2023年6月から首席運営官を務めている。ホイットフィルさんは、2015年10月から2023年6月まで、バイオテクノロジーに専念するベンチャーキャピタルBios Equity Partners，LPのパートナーを務め、2014年9月~2023年6月にBios Researchのシニアアナリストを務めました。また、2016年7月から2022年3月までと2022年3月以来、エール大学で副研究科学者とアシスタント教授を務め、小児科と急診医学部に勤務している。ホイットフィルさんは、2018年3月からIN 8 Bio，Inc.(ナスダックコード：INAB)取締役会メンバーを務め、2017年9月から2019年7月まで410医療会社取締役会メンバーを務め、2021年9月~2023年6月にSIRPant免疫療法会社取締役会メンバーを務めています。さん·ホイットフィルは、多くの特許を持っている資金援助のプロジェクトをリードしており、60以上の出版物を共著しています。さん·ホイットフィルは、ダラス·浸会大学の公衆衛生修士号、エール大学、ロンドン大学アカデミーの修士号を取得しています。私たちは、ホイットフィル·さんが創業やバイオテクノロジーや医療産業の深い背景で、取締役会に在籍する資格があると信じています。

アンドリュー·マクラーリ医学博士2019年3月から私たちの取締役会のメンバーを務めてきました。McClary博士はKDT Ventures LPの創始一般パートナーであり，KDT Venturesはバイオテクノロジーに専念するベンチャー企業であり，2017年に設立された。KDTでは，McClary博士は物理科学と工学(計算と生化学を含む)を利用して交差する会社に投資している。AzitraへのKDTの投資をリードするほか、McClary博士はPathAI、Dyno Treateutics、Solugen、Terray Treateutics、STRM Treeutics、Elegen、Checkerpotへの投資をリードしている。KDT以前、McClary博士はスタンフォード大学で教職員を務め、Include Health(前身はGrand Runds)の早期従業員であり、そこではデータ科学と分析チームの内科担当であった。McClary博士はデュラン大学で医学博士号を取得し，同大学で学術職を務め，HHMI/NIH研究員であり，ブラウン大学で生化学と分子生物学理学学士号を取得した。McClary博士は内科科学者の医療と科学の専門家として、リスク投資業界での仕事経験に加え、私たちの取締役会に就く資格があると信じている。

バーバラライアン2023年6月以来、当社の取締役会メンバーを務めてきました。ライアンさんは2012年に資本市場とコミュニケーション会社Barbara Ryan Advisorsを設立し、これまで彼女はウォール街で30年以上の研究アナリストを務め、アメリカの製薬業界をカバーしてきた。ライアンさんは株式と債務融資、M&A、評価、アメリカ証券取引委員会報告、財務分析と企業戦略の面で豊富な経験を持っている。Ryanさんは業界内のいくつかの最大のM&A取引に参加しており、ShireのAbbvieに対する敵意買収の弁護、ShireのBaxaltaの買収、AllerganのValeantの弁護、PerrigoのMylanの弁護を含む。Ryanさんは2014年1月から2017年12月までRadius Healthの実行チームのメンバーと開示委員会のメンバーを務めた。これまで、Ryanさんはドイツ銀行/Alex Brownで取締役執行役員を19年間務め、同社の薬物研究チームを19年間指導し、1982年にベルストンで彼女の製薬業界の研究人生を開始した。br}Ryanさんは現在、ミンク治療会社(ナスダックコード：iNKT)取締役会の取締役であり、監査委員会の議長を務め、br}INVO生物科学会社(ナスダック：INVO)、Invidior、PLC(ロンドン株式コード：INDV)とレッドゲートコミュニティ(旧ギルダクラブニューヨーク)は非営利組織である。Ryanさんは女性のバイオ製薬業界での発展を推進する非営利組織である輝立医薬女性組織の創始者であり、“製薬幹部”誌編集顧問委員会のメンバー、GLG研究所の教員、Prix Glen実行顧問委員会のメンバーである。Ryanさんが取締役会のメンバーになる資格があるのは、会社の財務、M&A、会社の管理、その他の運営、財務、会計事務の経験と、他の上場や民間会社の前任者や現職の幹部および/または取締役として得られた知識があるからだと思います。

ジョン·シュロール2023年6月以来、当社の取締役会メンバーを務めてきました。シュロールは2022年3月以来Alumis，Inc.の首席財務官を務めており，個人持株のバイオテクノロジー会社であり，精密免疫療法を開発している。シュロールさんは、バイオテクノロジー企業のプライベート持株会社であるアーセナル生物科学の首席財務官を務めており、エンタルピー腫瘍に関するプログラム可能な細胞療法を開発しています2021年2月から2022年2月までの間に実施されます。シュロールはバイオテクノロジー会社Translate Bio，Inc.の首席財務長で、遺伝子療法とワクチンを開発している。セノフィは2021年9月に32億ドルを出資して同社を買収し、2018年5月から2020年12月までの期間としている。シュロールさんは、2014年1月から2018年5月までの間に、国際資産管理会社アン連のグローバル投資家向けヘルスケア部門の主管を務めていました。ウィスコンシン大学マディソン校では、ウィスコンシン大学マディソン校で理学士号と工商管理修士号を取得しています。我々は、シュロールさんがバイオテクノロジー産業のリーダーとしての役割を果たしている深い背景と、生命科学分野における最近30年間の投資経験から、彼が私たちの取締役会に在籍する資格があると信じています。

家族関係

私たちのどの幹部や役員の間にも家族関係はありません。

法律の手続きに関与しています

我々の知る限り、過去10年間、私たちの役員または役員は、S-K法規第401(F)項 に記載されたいかなる法的訴訟にも参加していない。

取締役会 構成

私たちのbr取締役会は時々決議案によって許可された役員数を決定することができる。私たちの取締役会は5人のメンバーで構成されており、そのうちの3人はニューヨーク証券取引所アメリカ人の上場規則に従って独立資格を満たしています。サルヴァさんとホイットフィルさんはいずれも当社の執行者であるため独立 とはみなされていない。しかし、我々の取締役会はすでに決定しており、マクラリー博士、ライアンさん、およびシュロールさんとの間には、取締役が職責を履行する際に独立判断を行使する取締役を妨げることはありません。この取締役は“独立”であり、米国証券取引委員会の適用規則および規定、ならびにニューヨーク証券取引所米国上場企業の上場要件および規則によって定義されています。この決定を下した時点で、我々の取締役会は、McClary博士、Ryanさん、およびSchroerさんの各個人が現在と以前に当社との関係を考慮していただけでなく、我々の取締役会は、彼らの独立性を決定することに関連する他のすべての事実と状況を考慮して、私たちの株式の実益所有権を含むと考えていました。

リスク監督における取締役会の役割

私たちの取締役会の主な機能の一つは私たちのリスク管理の流れを知ることだ。私たちの取締役会はリスク管理委員会を常設するのではなく、取締役会全体と私たちの取締役会の各常設委員会を通じてこの監督機能を直接管理しようとしており、これらの委員会はそれぞれの規制分野の固有のリスクを処理します。特に、我々の取締役会は戦略リスクの監視と評価を担当し、私たちの監査委員会は、私たちの主要な財務リスクの開放を考慮して検討し、これらの開口を監視·制御するための私たちの経営陣のステップを担当し、リスク評価と管理の流れを管理するためのガイドラインと政策を含む。監査委員会はまた法律と法規の要求事項の遵守状況を監視するだろう。

取締役会 委員会

我々のbr取締役会は監査委員会、報酬委員会、指名と会社管理委員会を設立し、各委員会は委員会の規約に基づいて運営されている。私たちの取締役会は私たちの業務の管理を促進するために他の委員会を設置するかもしれない。各委員会の構成と機能は以下のように説明される。

監査委員会

私たちの監査委員会はMcClary博士、Ryanさん、そしてSchroerさんによって構成され、Schroerさんは会長に就任した。当社取締役会は、会員1人当たり“サバンズ-オキシリー法案”、“取引所法案”のルール10 A-3およびニューヨーク証券取引所米国上場企業が適用する上場基準の独立性要求に適合することを決定しました。我々の監査委員会の各メンバーは、米国証券取引委員会およびニューヨーク証券取引所米国監査委員会の要求に基づいて、基本的な財務諸表を読んで理解することができる。この決定を下したとき、取締役会は各監査委員会のメンバーの経験範囲と、彼らの以前および/または現在の仕事の性質を審査した。

当社の取締役会は、シュロールさんが米国証券取引委員会に規定されている監査委員会の財務専門家の資格を備えており、ニューヨーク証券取引所米国上場規則の財務複雑性要件を満たしていると認定しています。私たちの独立公認会計士事務所と経営陣は定期的に私たちの監査委員会と会います。

他の事項を除いて、この委員会の機能は以下のことを含む

私たちの監査委員会の構成と運営は、サバンズ-オクスリ法案のすべての適用要件と、すべての適用されたアメリカ証券取引委員会とニューヨーク証券取引所のアメリカ規則と法規に適合すると信じています。私たちはこのような要求が私たちに適用されるまで未来の要求事項を守るつもりだ。

報酬委員会

私たちの報酬委員会はライアンさんとさん·シュロールさんで構成され、ライアンさんは議長を務めました。各会員は、取引法第16 b-3条の規則で規定されているように、取締役の従業員ではない。我々の取締役会は、各メンバーが、報酬委員会のメンバーの特定の基準 を含む、ニューヨーク証券取引所米国証券取引所に適用される上場基準によって定義される“独立” であることを決定した。他にも、この委員会の機能には以下のようなものがある

私たちの報酬委員会の構成と運営は、サバンズ-オキシリー法案のすべての適用要件に適合し、すべての適用されるアメリカ証券取引委員会とニューヨーク証券取引所のアメリカ規則と法規に適合すると信じている。私たちは未来の要求を私たちの範囲に適用してこのような要求を遵守するつもりだ。

Brとコーポレートガバナンス委員会を指名する

私たちの指名と会社統治委員会はMcClary博士とRyanさんで構成され、McClary博士は議長を務めている。私たちの指名と会社管理委員会の構成 はニューヨーク証券取引所アメリカ上場基準 とアメリカ証券取引委員会規則の独立性に対する要求に符合している。他にも、この委員会の機能には以下のようなものがある

我々の各委員会は書面規約に基づいて運営されており、ニューヨーク証券取引所米国証券取引所に適用される上場要求と規則を満たしている。

道徳基準

私たちは私たちのすべての従業員、幹部、役員に適用される道徳基準を採択しました。道徳基準は私たちのウェブサイトwww.azitrainc.comで見つけることができます。当社取締役会の監査委員会は“道徳規則”を監督し、従業員、幹部、取締役の“道徳規則”に対するいかなる免除も承認しなければならない。さらに、私たちは、道徳的規則の任意の条項の修正または免除に関する、証券取引所の法律または上場基準要件を適用するすべての開示を私たちのウェブサイトに掲示しました。

役員報酬

役人の報酬

次の表には、2023年12月31日と2022年12月31日までの年間、最高報酬の役員と他の2人の役員が獲得した報酬を示しています。この表をレビューする際には、注意してください

Narrative 主管者の給与表に開示

私たちが現在任命しているすべての役員は好きなような従業員で、以下は彼らの現在の給与スケジュール条項の要約 です。

フランシスコ·D·サルバ

我々 は2021年4月22日にSalvaさんと役員採用協定を締結しており、この合意によるとSalvaさんは当社の総裁兼CEOを務めることになります。合意に基づき、我々は年初来の基本給42万ドルをサルヴァさんに支払うことに同意しました。Salvaさんは、取締役会で設定された業績パラメータに基づいて、その基本給の35%までのボーナスを取得する資格があります。Salvaさんの役員雇用契約は、彼が医療保険やその他の福祉に参加する権利を持っていることを私たちが負担し、他の役員に提供することを可能にします。Salvaのさんが理由なく解雇または正当な理由で辞任した場合、役員採用契約で定義されているような条項 のように、Salvaのさんは12ヶ月以内に基本給や医療保険を受け取り続け、発生した年次ボーナスを比例して取得終了する権利がありますが、適用する業績目標を満たす必要があります。Salvaさんの役員雇用契約は、任意の当事者がいつでも任意の理由で終了することができ、特定の通知要件を遵守する必要がある“任意の”契約です。この協定は知的財産権の譲渡、秘密と賠償に関する慣行条項を含む。

我々は役員採用契約を行うにあたり、Salvaさんにオプションを付与し、2016年計画に基づき、我々の普通株式を1株1.56ドルで最大465，760株購入することができます。オプションの帰属と行使は以下のとおりである： 80%のオプションまたは372，608株を購入する私たちの普通株のオプションは、1周年の第1周年に93，152株(25%)のオプションを購入し、279，456株(75%)を購入したオプションは、1周年後の36ヶ月以内に月均等分割で購入され、1周年後の36ヶ月以内に月等分割で購入される。20%のオプションまたは13，120株の私たちの普通株のオプションbrを購入することは、ATR-12または代替生物治療製品の最初のヒト臨床試験に患者用量に応じて付与され、brは、私たちの取締役会によって合理的な裁量で決定される。オプションは付与された日の10年記念日に満期になる。

ノーマン·スタスキー

2002年10月12日にタンフォスコンサルタントとの間で締結されたコンサルティング契約に基づき、スタスキーさんは私たちの最高財務責任者として機能します。コンサルティング·プロトコルによると、ダボス·コンサルタント会社は、Staskeyさんが首席財務官として提供するサービスを含む、いくつかの戦略的および財務的コンサルティング·サポートサービスを提供しており、サービスレベルやサービスプロバイダの経歴に応じて、1時間135ドル~575ドルの料金を徴収しています。諮問協定は、いずれか一方が30日間の書面通知後に を終了することができ、知的財産権譲渡、秘密保護、賠償に関する慣例条項を含むことができる。

我々は、2016年9月8日にStaskeyさんに、1株当たり2.07ドルで普通株式を10，000株まで購入することを計画している。これらのオプションは、1周年記念日に2，500株(25%)を購入する際に付与され、7，500株(75%)のオプションは、付与された1周年後36ヶ月以内に月賦月賦で発行される7，500株(75%)のオプションを月別月賦で購入することに制限されている。

トラヴィス·ホイットフィル

私たちは、ウィットフィル·さんと2023年7月5日に役員採用協定を締結しており、この合意に基づき、ホイットフィル·さんが私たちの最高経営責任者を務めます。契約によると、我々はさん·ホイットフィルに年間350，000ドルの基本給を支払うことに同意しました。ホイットフィルさんはまた、取締役会で設定したパフォーマンスパラメータに基づいて、基本給の30%までのボーナスを獲得する資格があります。ホイットフィルさんの役員雇用契約は、彼が医療保険やその他の福祉に参加する権利を持っていることを可能にし、費用は私たちが負担して、他の役員に提供することができます。もしホイットフィル·さんが原因や彼の仕事能力喪失以外の理由で中止した場合、ホイットフィル·さんは彼の基本給を6ヶ月間継続する権利があり、終了時に支払われなければ、発生した前年の年間ボーナスの終了を得る権利がある。ホイットフィル·さんの役員雇用契約は“任意”の合意であり、任意の時間およびいかなる理由でも当事者によって終了することができ、ある通知の要求に応じて制限を受けることができる。この協定は知的財産権の譲渡、秘密と賠償に関する慣行条項を含む。

ホイットフィルさんは、2023年9月8日、2016年計画に基づき普通株式1株当たり2.07ドルで最大10，000株の普通株式を購入するオプションを授与します。この等購入持分は時間ごとに帰属し、2，500株(25%)の購入株権は授出日の第1周年に帰属し、購入7，500株(75%)の購入権は授出1周年後の36ヶ月以内に月均等分割払い である；この等購入持分は授出日の10年以内に満期となる。

非従業員役員報酬

2023年9月8日、バーバラ·ライアンとジョン·シュロールそれぞれの選択権を与え、2016年計画に基づき、1株2.07ドルの使用価格で最大10，000株の私たちの普通株を購入した。株式購入は時間ごとに帰属し、2，500株(25%)のオプションを購入して1周年後に帰属し、7，500株(75%)のオプションを購入して1周年後の36ヶ月以内に月額分割払い(Br)を行う必要があるが、引き続き当社の取締役会に在任しなければならない；株式購入は授出日の10年で満了する。

上記の選択肢を除いて、当社は当社取締役に取締役報酬やその他の報酬を支払うことはありません。私たちのすべての取締役は取締役会会議に参加する自己負担費用を精算します。現金と配当金の支払い、または両方を含めて、私たちの非執行役員に支払いを始めるつもりですが、br日まで、私たちはまだこのような計画や政策を取っていません。私たちは時々いくつかの外部取締役会のメンバーを招いて私たちにサービスを提供することができます。私たちはこのような人々が提供するサービスを補償します。

株激励計画

我々 は、Azitra，Inc.2016株式インセンティブ計画を通過し、非制限株式オプションおよびインセンティブ 株式オプションを付与して我々の普通株の株式を購入し、制限株および非制限株付与および制限株 単位を付与することを規定している。2016年計画によると、私たちは現在242，345株の普通株式を予約している。2016年計画の目的は、条件を満たした参加者にわが社の所有権権益を得る機会を提供することです。2016年の計画によると、わが社のすべての高級管理者、役員、従業員、コンサルタントが参加する資格があります。2016年計画では、付与日に我々の普通株式公平市場価値を下回る行権価格 でオプションを付与してはならないと規定されている。本募集説明書の日付までに、私たちは2016年計画によって付与された未返済オプションを持っており、平均執行権価格で1株1.34ドルで1，248，255株の普通株を購入することができます。

2023年3月、我々の取締役会と株主は、Azitra，Inc.2023年株式インセンティブ計画、すなわち2023年計画を承認し、非限定株式オプションおよび奨励株式オプションを付与して我々の普通株を購入し、制限および非限定株式付与および制限株式単位を付与することを規定した。私たちは現在2023年計画に基づいて200万株の普通株式を予約した。2023年計画の目的は、条件に合った参加者にわが社の所有権権益を獲得する機会を提供することです。2023年計画によると、わが社のすべての役員、役員、従業員、コンサルタントが参加する資格があります。2023年計画では、授与日の私たちの普通株公平市場価値を下回る行権価格でオプションを付与することができません。本募集説明書の日付まで、2023年計画に基づいて付与された未返済オプションは、平均執行権価格で1株2.07ドルで40，000株の普通株を購入することができます。

関連する 側取引

以下に述べるbrを除いて、2020年1月1日以来、当社は何の取引にも参加しておらず、取引に係る金額 は12万ドルを超えるか、または2022年および2021年12月31日までの当社の総資産平均値の1%を超え、当社の任意の取締役、役員、または私たちの知る限り、5%を超える投票権を有する証券の実益所有者または前述の者のいずれかの直系親族は、株式およびその他の補償を含む直接的または間接的な重大な利益を有することになっている(報酬配置を除く)。終了、制御権変更、その他の手配は、以下のように具体的に説明する役員報酬“我々は，取締役，上級管理者，我々普通株の5%以上を持つ実益所有者，上記のいずれかの直系親族または前述のいずれかも上級管理者または取締役または彼らが財務利益を持つ実体とのいかなる取引も，業界基準に適合した条項のみで行い，当社取締役会の多くの利害関係のない取締役の承認を得る政策をとっている.

当社は2022年9月に5人の既存株主に元金総額435万ドルの無担保転換可能票を発行し，元金総額400万ドルの手形を含む3つの共同制御の基金をそれぞれBios Fund III， LP，Bios Fund III QP，LPおよびBios Fund III NT，LPとした。Bios実体実益を有する今回の発行直前に我々が発行した普通株の合計は4，883，658株、または約43.0%である。Bios Entitiesのわが社への投資について、私たちはBios Entitiesのある取締役会の委任権を授与し、それによって彼らは2016年4月から2023年6月のIPO日まで私たちの取締役会に勤めているBios代表を私たちの取締役会に任命した。また，我々の共同創始者で首席運営官兼取締役会のトラビス·ホイットフィルは2023年6月までBios Equity Partners，LPのパートナー，Bios Equity Partners LPは上記のbr}Bios実体の一般的なパートナーである。

2019年12月、私たちはバイエルと共同開発協定(JDA)を締結し、この合意に基づいて、私たちの独自微生物ライブラリーから選択されたいくつかの菌株を共同開発することに同意した。バイエルはJDA実行時に一度に低い六桁の支払いをしてくれました。共同開発プロトコルにより，バイエルは我々の開発コストの返済を担当し，2023年にバイエルは6桁の開発コストを支払ってくれた.我々は，JDA開発活動に制約されている最大6つの (6)系統に独占印税許可を得ることができ，任意の関連特許権の独占印税許可を含む選択権をバイエルに付与した.

2020年9月、バイエルのベンチャーグループLeaps by Bayerは私たちBシリーズの優先株800万ドルを購入した。この投資について、吾らはバイエルのいくつかの取締役会の委任権を授与し、これにより、バイエル委員会の1人のバイエル代表が当社の取締役会に参加し、この人は2020年9月から本募集説明書の日付前日まで当社の取締役会に在任している。

賠償協定

当社は、 DGCL に記載されている具体的な補償規定よりも広範な補償契約を各取締役および執行役員と締結しています。これらの補償契約では、取締役および執行役員の地位または業務により生じる可能性のある責任に対して、とりわけ補償することを要求しています。これらの補償契約はまた、そのような訴訟、訴訟、または手続の調査または弁護において取締役および執行役員に発生したすべての費用を前払いすることを要求します。当社は、これらの契約は、取締役および執行役員として有能な個人を引き付け、維持するために必要であると考えています。

役員責任制限と役員及び上級職員の賠償

デラウェア州一般会社法では、会社はその会社登録証明書に条項を加えて、取締役が取締役としての受託責任に違反するために負う金銭的責任を免除することができるが、この条項は取締役の以下の責任を免除または制限してはならない：(I)取締役の会社またはその株主に対する忠誠義務に違反する；(Ii)善意のない行為または非作為、あるいは故意の不当な行為または違法を知っていることに関連する；(Iii)配当金或いは不法株式の購入或いは償還を不法に支払うことができる。又は(Iv)取締役がそこから不正な個人的利益を得るいかなる取引であっても。 我々は、デラウェア州の法律で許可されている取締役が取締役としての受託責任に最大で違反し、我々又は我々の株主に対して金銭損害賠償責任を負わないことを規定し、再記載する。上記の規定に加えて、当社は、法律で許可されている最大限に取締役及び上級管理者に対して賠償を行うことができる会社登録証明書の改正及び再記載を行う。

当社の修正および改定された設立証明書における上記の規定は、取締役に対するデリバティブ訴訟の可能性を低減する効果があり、株主または経営陣が受託義務違反を理由とした取締役に対する訴訟を提起することを妨げるまたは抑止する可能性があります。ただし、上記の規定は、有能な役員を引き付け、維持するために必要であると考えます。

上記の条項またはその他の規定に基づいて、我々の役員、高級管理者、および制御者は、1933年の証券法の下で発生した責任の賠償を許可される可能性があることを考慮して、米国証券取引委員会は、このような賠償は、証券法で表現された公共政策に違反すると考えているため、強制的に実行することはできないと言われている。

主要株主

以下の表は、本募集説明書の発表日までの私たちの普通株の実益所有権のいくつかの情報を示しており、具体的には以下の通りである

すべての人の利益所有権は、発行前に発行され、発行された12，097，643株の普通株から計算される。米国証券取引委員会の利益所有権の定義は、通常の意味での所有権だけではない。例えば、ある人は株だけでなく、その株を投票、販売、または他の方法で処理する権力(単独または共有)を持っているので、その株に対して利益を得るbr所有権を持っている。利益所有権はまた、本募集説明書の発行日から60日以内にオプションまたは株式承認証の行使または手形、債券または他の債務の転換によって取得される権利を有する個人の株式数を含む。2人以上の人は、同じ株式の利益所有者とみなされる可能性がある。今回の発行後の私たちの普通株のパーセンテージ所有権は、今回の発行で普通株を売却し、引受業者の超過配給選択権を行使しないことを意味します。

別の説明がない限り、各通報者のアドレスは、C/o Azitra，Inc.，Business Park Drive，21，Branford，Connecticut 06405である。

証券説明

一般情報

以下の説明は、私たちの株式の中で最も重要な条項をまとめた。これはただの要約であるため，あなたに重要である可能性のあるすべての 情報は含まれていない.本“証券説明”に記載されている事項の完全な記述については、 あなたは、本募集説明書の一部の登録説明書の証拠物として、当社の改正および再記載された会社登録証明書および改正および再記載された法律および投資家権利協定を参照すべきであり、デラウェア州法律の適用条項 を参照すべきである。

私たちの法定株式は100，000，000株の普通株、1株当たり額面0.0001ドル、及び1，000，000株非指定 優先株を含み、1株当たり額面0.0001ドルである。

本募集説明書の日付まで、すでに発行された普通株は12，097，643株であり、優先株は発行されていない。

本募集説明書の発表日までに、私たちは32人の登録株主がいます。

普通株 株

普通株式保有者は普通株を保有するごとに1票の投票権を享受することができる。普通株式保有者は、取締役会が適宜決定した時間と額で、取締役会が発表する可能性のある任意の配当金 を取得して、配当金の支払いに使用可能な合法的な資金から を得る権利がある。当社でいかなる清算、解散または清算が発生した場合、普通株式保有者は、普通株式保有者が保有する普通株式数に比例して、その株主に分配可能な会社資産を受け取る権利がある。普通株保有者には優先引受権、転換権、引受権、または累積投票権がない。

優先株

本募集説明書の日付までに、1，000，000，000株の非指定優先株が許可されて発行され、その中に発行された株は1株もない。

当社の取締役会は、当社株主による更なる行動なしに、優先株式の未発行株式から 1 つ以上の優先株式のシリーズについて随時提供し、当該シリーズについて、当該シリーズを構成する株式の数および当該シリーズの指定を固定する権限を有します。（ 議決権を含む ） 、そのようなシリーズの株式、および優先権 、および相対的、参加、選択的、特別またはその他の権利 （ もしあれば ） 、およびそのようなシリーズの株式の資格、制限または制限 （ もしあれば ） 。当社の優先株式の発行は、当社の普通株式 の保有者の議決権および当該保有者が配当および清算時に支払われる可能性に悪影響を及ぼす可能性があります。また、優先株式の発行は、経営陣の変更やその他の企業行動の遅延、延期、または防止の効果をもたらす可能性があります。

株式承認証

私たちは、私たちの普通株の株式を購入するために、以下の株式権証を発行しました

株激励計画

我々 は、Azitra，Inc.2016株式インセンティブ計画を通過し、非制限株式オプションおよびインセンティブ 株式オプションを付与して我々の普通株の株式を購入し、制限株および非制限株付与および制限株 単位を付与することを規定している。2016年計画によると、私たちは現在242，345株の普通株式を予約している。2016年計画の目的は、条件を満たした参加者にわが社の所有権権益を得る機会を提供することです。2016年の計画によると、わが社のすべての高級管理者、役員、従業員、コンサルタントが参加する資格があります。2016年計画では、付与日に我々の普通株式公平市場価値を下回る行権価格 でオプションを付与してはならないと規定されている。本募集説明書の日付までに、私たちは2016年計画によって付与された未返済オプションを持っており、平均執行権価格で1株1.34ドルで1，248，255株の普通株を購入することができます。

2023年3月、我々の取締役会と株主は、Azitra，Inc.2023年株式インセンティブ計画、すなわち2023年計画を承認し、非限定株式オプションおよび奨励株式オプションを付与して我々の普通株を購入し、制限および非限定株式付与および制限株式単位を付与することを規定した。私たちは現在2023年計画に基づいて200万株の普通株式を予約した。2023年計画の目的は、条件に合った参加者にわが社の所有権権益を獲得する機会を提供することです。2023年計画によると、わが社のすべての役員、役員、従業員、コンサルタントが参加する資格があります。2023年計画では、授与日の私たちの普通株公平市場価値を下回る行権価格でオプションを付与することができません。本募集説明書の日付まで、2023年計画に基づいて付与された未返済オプションは、平均執行権価格で1株2.07ドルで40，000株の普通株を購入することができます。

配当をする

私たちは予測可能な未来に私たちの普通株に現金配当金を支払わないと予想している。

登録 権利

私たちの普通株式のいくつかの所有者またはその譲渡を許可された人は、以下に述べる登録権を有する権利がある。以下に述べる登録権の行使により、我々普通株の株式を登録することにより、証券法の制限を受けることなく、適用された登録声明の発効時にこれらのbr株を売却することができるようになる。引受割引と手数料を除いて、下記の登録 によって登録された株式の登録費用 を支払います。以下に説明する登録権は、2026年6月20日の早い時期に満了するか、またはすべての投資家(その付属会社と共にbrとみなされる)が規則144に従って3ヶ月以内にそのすべての株式を売却することができるときに満了する。

転換可能株登録権それは.私たちの転換可能な優先株融資について、私たちは修正された投資家権利協定を締結し、この合意に基づいて、転換可能な優先株の購入者にいくつかの需要と付随する呼吸権を付与した。当該等各方面実益は、1，838，775株当社普通株を含む約9，542，519株自社普通株を保有し、当社の2018年配給無担保転換可能本券及び当社2019年のA-1シリーズ転換可能優先株に関する引受権証を行使する際に発行することができる。

投資家権利協定によれば、吾等は、投資家権利協定に基づいて登録権を有する株式の所有者の書面要求の少なくとも50%を保有し、実際に実行可能な場合には、当該株式の全部又は一部をできるだけ早く登録して公開転売のために使用しなければならない。吾らはS-1表登録声明に基づいて2回の要求登録を行う必要がある。 は私たちがS-3表を使用して声明を登録する資格があるかどうかを見て、吾らはS-3表に基づいて回数を制限しない要求登録 を行う必要があり、登録申請の総発行価格(引受割引及び 手数料)が1，000，000ドル以上であることを条件としている。投資家権利協定に基づいて、私たちはまた搭載式登録権利と需要登録権を付与した。投資家が証券法第144条に従って登録権協定により拘束された株式を売却することができる場合、これらの請求権及び搭載式登録権は、第144条に規定する販売量に制限されることなく終了する。

引受業者 登録権私たちの初公募株について、私たちは引受業者代表またはその指定者に株式承認証を発行し、最大60，000株の私たちの普通株を購入するために代表株式証と呼ばれています。代表の引受権証は登録権(一度の登録権と無制限の搭載権を含む)を規定し、“財務条例”規則5110.05に適合する。FINRA規則5110(G)(8)(C)によると、登録要件は、代表権証が初めて行使された日から本登録声明発効日5周年の日までのいつでも提出することができる。 は一度に登録権を要求するほか、代表権証は制限されない付帯権利を有し、期限はFINRA規則5110(G)(8)(D)であり、代表権証が初めて行使された日から2年を超えない。

デラウェア州の法律と私たちの憲章文書のある条項の効力を逆買収する

以下は、デラウェア州の法律の特定の規定、および当社の修正および再記載の設立証明書および修正および再記載の細則の要約です。この要約は、完全であることを意図するものではなく、デラウェア州の会社法 および当社の修正および再記載の設立証明書および修正および再記載の細則を参照することによって、その全体を修飾しています。

デラウェア州の法律

当社は、買収防止法であるデラウェア州一般法人法第 203 条の適用を受けています。一般的に、セクション 203 は、以下を除き、デラウェア州の法人が利害関係株主 （ 以下に定義 ） との事業結合 （ 以下に定義 ） を行うことを禁止しています。

節では、“企業合併”を以下を含むように定義する

全体的に、第203条は、利害関係のある株主を任意の実体又は個人と定義し、彼らの実益は、会社が議決権付き株式の15%以上を所有しているか、又はその人が利害関係のある株主であるか否かを決定する直前の3年間の間の任意の期間において、実益所有会社が議決権付き株式の15%以上を発行し、これらの任意の実体又は個人と関連して又は制御又は制御している任意の実体又は個人である。

私たちのbr憲章文書

私たちのbr憲章文書に含まれる条項は、他の人が私たちの株に買収要約を提出することを阻止する可能性があり、 は敵意の買収を阻止したり、私たちの支配権や管理層の変動を遅らせる効果があるかもしれません。これらの規定は、私たちの取締役会構成とその政策が持続的に安定している可能性を高め、私たちのいくつかのタイプの取引を実際にまたは脅して買収することを阻止することを目的としている。これらの条項は，能動的買収提案に対する我々の脆弱性を低下させ，エージェント権争いで使用可能な何らかの戦略を阻止することを目的としている.しかしながら、このような条項は、我々の株主が保有する株式のために市場価格よりも高い割増をもたらす可能性のある提案を含む、株主が有利と考えるかもしれない制御権変更または能動的買収提案を阻止、延期、または阻止する効果を有する可能性がある。以下の段落は、その中のいくつかの条項をまとめている。

許可だが発行されていない普通株と優先株の影響 それは.ライセンスが存在するが発行されていない普通株や優先株の影響の1つは、合併、要約買収、委託書競争、または他の方法でわが社への支配権を得る試みを阻止し、経営陣の連続性を保護することを困難にすることである可能性がある。取締役会がその受託責任を適切に行使する際に、買収提案が我々の最適な利益に適合していないと判断した場合、取締役会は、1つまたは複数の取引において、株主承認なしにこのような株を発行することができ、これらの取引は、提案された買収者または反逆株主集団の投票権または他の権利を希釈することによって、買収取引を複雑化または排除または他の方法で行う可能性のある買収を阻止または増加させることができる。

累積投票 それは.私たちが改訂·再記述した会社登録証明書は、取締役選挙で累積投票を行うことを規定していません。これは、株式の多数以下を保有する株主が一部の取締役を選挙することを許可します。

欠員 私たちは改正と重述の定款規定を改正して、すべての穴は当時在任していた大多数の取締役が賛成票を投じて埋めることができます。たとえ定足数が足りなくても。

株主特別会議及び株主が書面で同意した株主行動それは.株主特別会議は私たちの取締役会 または取締役会議長が招集するしかありません。すべての株主行動は書面での同意ではなく、正式に開催された株主会議で行われなければならない。

事前通知条項 それは.我々の改正·再記述の定款は、我々の年次株主総会で業務を展開することを求め、又は我々の年次株主総会で取締役候補者を指名する株主に事前通知手続を提供する。我々が改訂したbrと再記述された定款はまた、株主通知の形式と内容に対して何らかの要求を提出する。適切な手続きに従わなければ，これらの条項 は，我々の株主が我々の年次株主総会に事項を提出したり，我々の年次株主総会で取締役を指名したりすることを阻止する可能性がある.これらの規定は，潜在的な買収者がエージェントを募集して購入者自身の取締役リストを選挙することを阻止または阻止したり，他の方法でわが社への制御権を獲得しようとしたりする可能性も予想される.

フォーラム選択 それは.私たちが改正して再説明した会社登録証明書および改正および再記載された定款は、デラウェア州衡平裁判所は、私たちが提起した任意の派生訴訟または訴訟を代表する独占裁判所である；受託責任違反を主張するいかなる訴訟も、デラウェア州会社法、私たちが改訂した会社登録証明書または私たちの定款に基づいて私たちにクレームを提起した任意の訴訟、または内部事務原則によって管轄されている私たちのクレームに対する任意の訴訟と規定される。

エージェントとレジストリを接続する

我々の普通株式の譲渡エージェントと登録機構はStock Transfer，LLCである.譲渡代理と登録員の住所はニューヨークウッドミルラファット広場18号、郵便番号：11598です。

全国証券取引所に上場する

私たちの普通株はニューヨーク証券取引所アメリカ取引所に上場し、コードは“AZTR”です

未来に売る資格のある株

将来的には，発行された株式承認証やオプションを行使して発行された株を含む大量の普通株を売却し，今回の発行後に公開市場で売却したり，これらの売却の可能性が発生したりすることは，我々の普通株の現行市場価格に悪影響を与えたり，株式資本を調達する能力を弱めたりする可能性がある.

今回の発行完了後、計28，764，643株の普通株を発行した。我々が今回発行で販売したすべての16，667，000株の普通株に、引受業者が超過配給選択権を行使して売却した任意の株に加えて、 を公開市場で自由に取引することができ、制限されることなく、証券法第144条の規則で定義された“関連先”が保有しない限り、証券法に基づいてさらに登録することはない。また、今回の発行前に発行された12，097，643株の普通株のうち、約3，984，145株は証券法の制限やさらなる登録を受けることなく公開市場で自由に取引できるようになる。

残りの8，113，498株の普通株は“制限証券”と呼ばれ、この用語は証券法第144条に定義されている。これらの制限された証券は、証券法第144条に基づいて登録または証券法第144条に基づいて免除登録を受ける資格がある場合にのみ公開販売する資格がある場合にのみ、以下のように要約される。

これらの制限された証券は、以下のロック協定及び証券法第144条の規定を遵守した上で、公開市場で販売することができる。

ルール 144

一般に、現行の第144条の規則によれば、売却前90日以内のいずれの期間も吾等連合会社の一つとみなされない者 は、実益が売却予定株式を少なくとも6ヶ月(吾等連合会社以外のいずれかの以前の所有者の保有期間を含む)を有する場合には、第144条の売却方式、出来高制限又は通知規定を遵守せずに当該株式を売却する権利があるが、第144条の公開資料要求を遵守しなければならない。当該者が売却予定株式を少なくとも1年間所有しており、我々関連会社以外のいずれかの以前の所有者の保有期間を含む場合、その者は、第144条のいかなる要求も遵守せずに当該株式等を売却する権利がある。

一般的に、現在有効な第144条の規則によれば、我々の関連会社又は我々の関連会社を代表して株式を売却する者は、次のロック契約の満了後、いずれの3ヶ月以内に以下の大きな者を超えない株式数を売却する権利がある

私たちの連合会社または私たちの連合会社を代表して株式を売却する人は、規則144に従って行われる販売も、いくつかの販売条項および通知要求によって制限され、私たちの現在の公開情報に関する利用可能性に制限されています。

ロックプロトコル

いくつかの例外を除いて、私たちの各役員および上級管理者は、本募集説明書の発行日から6(6)ヶ月以内に、直接または間接的に提供、質権、販売、販売、付与、貸し出し、または他の交換または他の手配を譲渡または処分するか、または任意の交換または他の手配を締結して、私たちの株式の任意の株式または任意の株式を全部または部分的に譲渡するか、または私たちの普通株の任意の証券の所有権のために生成された任意の経済的結果を行使または交換することができることに同意した。代表の事前書面の同意を得なかった。いくつかの例外を除いて、私たちは、いくつかの例外状況を除いて、本募集説明書の発行日から90(90)日以内に、事前に書面で同意されていない場合には、直接または間接的に提供、質権、販売、販売、付与、貸し出し、または他の方法で譲渡または処分すること、または任意の交換または他の手配を締結して、私たちの株式の任意の株式または普通株の任意の証券の所有権に変換または交換可能な任意の経済的結果brを他人に移転することに同意した。

持分計画

我々はすでに証券法に基づいて米国証券取引委員会にS-8表を採用した登録声明を提出し、登録は私たちの2016年計画と2023年計画に基づいて発行されるすべての普通株を発行または保留する。本登録声明に含まれる株式は、ロックプロトコルの満了またはロックプロトコル条項を解除した後、公開市場で販売する資格があるが、当該等の株式の帰属の規定を受けなければならない。

材料：米国連邦所得税の非米国保有者への影響

以下の議論は，今回発行された普通株の購入，所有権，処分が非米国保有者(以下のように定義される)にもたらす重大な米国連邦所得税結果の要約であるが，すべての潜在税収影響の完全な分析 ではない.相続税や贈与税法など、他の米国連邦税法の影響は議論されておらず、どのような適用される州、現地、または非米国税法も議論されていない。本議論は、1986年に改正された“米国国税法”または“国税法”、それに基づいて公布された“財務省条例”、司法裁決および米国国税局または米国国税局が公表した裁決と行政声明に基づいており、いずれの場合も本協定の発効日から発効する。このような機関たちは変化するかもしれないし、違う解釈の影響を受けるかもしれない。このような変更または異なる解釈のいずれかは、非米国人所有者に悪影響を及ぼす可能性のある方法に適用される可能性がある。私たちは以下の議論の事項についてアメリカ国税局に何の裁決も求めないだろう。国税局や裁判所が我々普通株の購入、所有権、処分の税収結果について以下の議論とは逆の立場を取らないことは保証されない。

本議論は、我々の普通株式を規則第1221条に示す“資本資産”として保有する非米国保有者(通常は投資のために保有する財産)に限定される。本議論は，非米国所有者の特定の状況に関連するすべての米国連邦所得税の結果には触れず，連邦医療保険納付税が純投資収入に与える影響 と代替最低税を含む。さらに、特別なルールによって制約された非米国人所有者の関連結果は含まれていないが、これらに限定されない

米国連邦所得税の目的で，組合企業の実体が我々の普通株を持っているとみなされる場合，br組合企業におけるパートナーの納税待遇は，パートナーの状態，組合企業の活動，パートナー(Br)レベルでの何らかの決定に依存する.そのため、私たちの普通株を持っている組合員とこのような組合員は、アメリカ連邦所得税が発生した結果についてその税務顧問に相談しなければならない。

この 議論は参考にするだけで、税務提案ではありません。投資家は、米国連邦所得税法のその特定の場合の適用状況、および米国連邦相続法または贈与税法または任意の州、地方または非米国課税管区の法律または任意の適用された所得税条約に基づいて、私たちの普通株を購入し、処分することによって生成された任意の税収結果について、彼らの税務顧問に相談しなければならない。

非アメリカホルダーの定義

この議論の目的のために、「非米国保有者」とは、米国以外の当社普通株式の実質所有者であり、米国以外の所有者でもない。「個人」または「法人」は、米国連邦所得税の目的でパートナーシップとして扱われます。米国人とは、米国にとって、 連邦所得税の目的で、以下のいずれかとして扱われる ：

分配する

“配当政策”の節で述べたように、私たちは予測可能な将来に私たちの普通株の保有者に配当を発表したり、支払わないと予想される。しかし、普通株で現金や財産の分配を行う場合、このような分配 は米国連邦所得税用途の配当金を構成し、米国連邦所得税の原則に基づいて決定され、私たちの現在または累積の収益と利益から支払われる。米国連邦所得税については，配当とみなされない金額は資本返還を構成し，まず米国保有者ではない普通株調整後の課税基礎に適用されるが，ゼロを下回ることはできない。超過した任意の部分は資本利益とみなされ、以下の“-売却または他の課税処分”の項の説明に従って処理される

有効な関連収入に関する以下の議論によれば、非米国所有者に支払われる配当金は、米国連邦源泉徴収税(または所得税条約によって規定されるより低い税率が適用され、非米国所有者が有効なIRS表W−8 BENまたはW−8 BEN−E(または他の適用文書)を提供して、 の低い条約税率の資格を証明するために、配当金総額の30%で納付されるであろう)。非米国保有者が必要な書類をタイムリーに提供していないが、低減された条約料率を享受する資格がある場合、米国国税局に適切な払い戻し申請をタイムリーに提出することにより、任意の差し止め超過額の返金を得ることができる。非米国所有者brは彼らの税務顧問に相談し、彼らがどのような適用された所得税条約によって享受されている福祉を理解しなければならない。

非米国保有者に支払われる配当が、米国内での非米国保有者の貿易または事業の遂行と実質的に関係している場合（ そして、適用される所得税条約によって要求される場合、非米国保有者は、そのような配当が帰属する米国に恒久的な施設を維持します ） 、非米国保有者は、上記の米国連邦源泉徴収税が免除されます。免除を請求するには、米国外保有者は、適用可能な源泉徴収代理人に、配当が米国内での非米国保有者の貿易または事業の遂行と効果的に関連していることを証明する有効な IRS フォーム W—8ECI を提出する必要があります。

このような有効な関連配当金は、通常の税率で純収入に応じて米国連邦所得税を納付する。会社である非米国保有者は、このような有効な関連配当金に対して、ある項目に対して調整された支店利得税を、30%の税率(または適用される所得税条約で規定される低い税率)で納付することもできる。非米国所有者は、異なる規則を規定する可能性のある適用税条約について彼らの税務顧問に相談しなければならない。

販売 またはその他の課税処分

米国以外の所有者が私たちの普通株を売却または他の課税方法で処理するときに得られる収益は、米国連邦所得税を支払う必要はないだろう

上記の第1の要点で説明された収益 は、一般に、通常の税率で純所得額で米国連邦所得税を納付する。 は、会社の非米国保有者として、このような有効な関連収益に対して30%の税率(または適用される所得税条約で規定される低い税率)で、ある項目に対して調整された支店利得税を納付することも可能である。

上記の第2の要点で説明した非米国所有者は、普通株を売却または他の課税で処理する際に達成された収益を30%(または所得税条約に規定された低い税率)で米国連邦所得税に納付し、 は、米国所有者ではない米国由来資本損失によって相殺されることができる(たとえ個人が米国住民のbrとみなされなくても)。アメリカでない所有者がこのような損失に関するアメリカ連邦所得税申告書をタイムリーに提出しさえすれば。

上の三番目の要点について、私たちは今のところそうでもなく、USMPHCにもならないと思います。しかし，我々がUSUPHCであるかどうかを決定することは，我々のUSRPIの公平な市場価値と我々の他の業務資産に対する我々のUSRPIの公平な市場価値に依存するため，我々が現在USRPHCでないか，将来USURPHCにならないことは保証されない.たとえ私たちがUSRPHCになっても、私たちの普通株が適用された財務省法規の定義に従って定期的に取引され、非米国所有者が実際にかつ建設的にこの普通株を所有している場合、非米国保有者が普通株を売却または他の課税方法で処分することによって生じる収益は米国連邦所得税を納付しないだろう。販売または他の課税処分日または非米国所有者が保有するまでの5年間の短い期間で、私たちの普通株の5%以下を占めている。

非米国 保有者は、適用可能な所得税条約についてその税務顧問に相談しなければならず、これらの条約は異なる規則を規定する可能性がある。

情報br報告とバックアップ控除

私たちの普通株式の配当金支払いは、適用される源泉徴収義務者が所有者が米国人であることを知らないまたは理由がないことを前提とし、所有者が米国人ではないことを証明し、例えば、有効なIRS表W−8 BEN、W−8 BEN−EまたはW−8 ECIを提供することによって、または他の方法で免除を決定することを前提としている。しかし，このような分配が配当金を構成しているかどうかにかかわらず，米国国税局に情報申告書を提出する必要があり，このような分配が配当金を構成しているかどうか，または実際に何らかの税金が源泉徴収されているかどうかにかかわらず，米国の所有者ではない普通株に支払われるどのような分配についても，情報申告書を提出する必要がある.さらに、米国内またはいくつかの米国関連仲介人による売却または他の課税によって私たちの普通株の収益を処分し、適用された控除代理人が上記の証明を受けているが、その所持者が米国人であることを知っている理由が実際に知られていないか、または所持者が他の方法で免除を確立している場合、通常は予備控除や情報報告の制約を受けない。非米国ブローカーの非米国事務所による我々の普通株の収益 の処分は、通常、予備抑留または情報br報告の制約を受けない。

適用条約や合意の規定により，米国国税局に提出された情報申告書の写し は，非米国所有者が居住または設立した国/地域の税務機関にも提供することができる。

バックアップバックルは付加税ではありません。バックアップ源泉徴収規則によって源泉徴収された任意の金額は、適時にアメリカ国税局に必要な情報を提供すれば、米国所有者ではないアメリカ連邦所得税義務の返金または免除とすることができる。

外国口座に支払う追加の源泉徴収税

“規則”第1471~1474節(一般に“外国口座税収コンプライアンス法”またはFATCAと呼ばれる)によれば、非米国金融機関およびいくつかの他の非米国エンティティに支払われるいくつかのタイプのお金に源泉徴収税を徴収することができる。具体的には、(1)外国金融機関が一定の職務調査および報告義務を負わない限り、“外国金融機関”または“非金融外国実体”に支払われる普通株の配当金または毛収入に30%の源泉徴収税を徴収することができる。(2)非金融外国エンティティは、“主要米国所有者” (“規則”の定義参照)、または各主要米国所有者に関する識別情報を提供するか、または(3)外国金融機関または非金融外国エンティティが、本規則の制約を受けない他の方法で免除を受ける資格があることを証明する。受取人が外国金融機関であり、上記(1)の職務調査·報告要求を遵守する場合には、米国財務省と協定を締結しなければならず、他の事項に加えて、財務省に、何らかの“特定の米国人”または“米国が所有する外国実体”(それぞれ規則で定義されている)が保有する口座を決定することを約束し、そのような口座に関する何らかの情報を毎年報告することを要求する。そして、規定されていない外国金融機関およびいくつかの他の口座所有者に支払われたいくつかのお金に対して30%を控除する。br}は、米国とFATCAを管理する政府間協定を有する司法管轄区域にある外国金融機関とは異なる規則によって制限される可能性がある。

適用される財務省条例と行政指導によると，FATCAでの控除は一般に我々の普通株の配当金支払いに適用される。FATCA下の事前提出は、2019年1月1日以降に株式の毛収入の支払いを売却または他の方法で処分することにも適用されるが、提案された財務省条例は、毛収入支払いに対するFATCAの事前提出を完全に廃止する。納税者は、最終的な財務省条例が発表されるまで、通常、これらの提案された財務省条例に依存することができる。

潜在的な投資家は彼らの税務顧問に問い合わせ、彼らが私たちのbr}普通株に投資する時にFATCAでの事前提出が適用可能かどうかを知るべきだ。

引受販売

ThinkEquity LLCは今回発行された引受業者代表である。私たちはその代表と2024年2月13日の引受協定を締結した。引受契約の条項と条件に基づいて、我々は以下の各引受業者に普通株を売却することに同意し、各引受業者はそれぞれ公開発行価格で本募集説明書の表紙に記載されている引受割引を減算し、次の表のその名称の隣の普通株式数を購入することに同意した

引受業者は、購入した場合、以下の超過配給選択権に含まれる普通株以外のすべての私たちが提供する普通株を購入することを承諾します。引受契約で約束された事項が発生した場合、引受業者の義務は終了することができる。そのほか、引受契約に基づいて、引受業者の責任は保証協定に掲載されている慣用条件、陳述及び保証規定の制限を受けなければならず、例えば引受業者は高級者証明書と法律意見を受け取る。

引受業者が普通株式を発行する時、発行時、発行時及び発行後はすべて引受業者に受け入れられるが、その弁護士の許可を得て法律事項及びその他の条件を経て販売することができる。引受業者は、公衆へのオファーの撤回、キャンセル、または修正、および注文の全部または一部を拒否する権利を保持する。

引受業者は自社発行の普通株を募集説明書の表紙の公開発行価格で社会に公開しようとしている。普通株式公開後、引受業者は発行価格などの販売条件を随時変更することができる。

超過配給オプション

我々 はすでに引受業者に超過配給選択権を付与した.このオプションは、本募集説明書の日付後最大45日間行使することができ、代表は、超過配給(あれば)を補うために、最大2，500，000株の普通株式(今回発売株式の約15%を占める)を追加購入することを許可します。そのオプションの全部または一部を代表して行使される場合、そのbr}は、本入札明細書の表紙に表示された1株当たりの公開発行価格で、引受割引を減算し、そのオプションに含まれる株式を購入する。この選択権を全面的に行使すれば、公衆に対する総発行価格は575万ドル となり、費用を差し引く前の私たちに対する総純収益は490万ドルになる。

割引

引受業者は当初、本募集説明書の表紙の公開発行価格で一般向けに普通株を発売することを提案し、その価格から1株当たり0.012ドル以下の割引で取引業者に普通株を発売することを提案した。もし私たちが発行した普通株 がすべて公開発行価格で販売されていなければ、引受業者は本募集説明書を補充することで発行価格と他の売却条項を変更することができます。

次の表に我々の公開発行価格，引受割引，費用控除前の収益を示す.この情報は、引受業者がその超過配給選択権を行使または完全に行使しないと仮定する。

我々 は，今回の発行で受け取った総収益の1%に相当する非実報的費用手当 を引受業者に支払うことに同意した(引受業者の超過配給選択権の行使により得られた収益は含まれていない).

また、吾らは、(I)引受業者法律顧問の費用及び支出を代表者に精算することに同意し、(Ii)Ipreoを用いた問い合わせ、目論見追跡、コンプライアンスソフトウェアに関する費用及び支出は21，000ドルであり、(Iii)代表者が合理的に指定した外国司法管区の証券法に基づいて登録、資格、又は当該株式等のすべての費用、支出、支出を免除することに同意した。(Iv) 青空証券法に基づいて登録、資格又はその等の株式のすべての費用、支出及び支出を免除する。 は合理的に指定された州及び他の司法管轄区の証券法(例えば適用)；及び(V)最高10，000元の実際に説明しなければならない“ロードショー”支出を表す。

私たちが支払うべき発行総費用は約325，000ドルと推定され、その中には保険割引および非実売費用の手当は含まれていない。

代表的 許可

吾らは、最大666，680株(または766，680株、例えば超過配給選択権がすべて行使されたような)普通株式株式(今回発売された普通株式総数の4%を占める)、または代表株式承認証を購入するために、代表またはその指定者に株式承認証を発行することに同意した。代表株式証は、1株当たりの行使価格は、今回発売された普通株1株当たりの公開発売価格の125%に相当する。br代表株式証は、今回の発売開始後180日から4年半の間、随時、時々、全部、または部分的に行使することができる。

代表株式証と代表株式承認証に関する普通株式はFINRA補償 とされているため，FINRA規則5110(E)(1)により禁売期間は180日となる.代表又は(第5110(E)(2)条に規定する譲渡許可者(br})は、売却、譲渡、譲渡、質権又は質権代表の引受権証又は代表株式証に関連する証券 に従事してはならず、いかなる対沖、空売り、派生ツール、引受又は上昇 取引に従事することもなく、代表の株式引受証又は普通株の関連株式は、登録宣言が発効した日から180日以内に経済処分を有効に行うことができる。また、代表の引受権証は、登録声明が発効した日から180日以内に売却、譲渡、譲渡、質権又は質権を提供することができないが、発売に参加する任意の引受業者及び選定された取引業者及びその誠実な高級職員又はパートナーに売却、譲渡、譲渡、質権又は質権を除く。資本再編、合併、株式分割、または他の構造的な 取引が発生した場合、あるいは私たちが将来融資を行う場合、代表権証の数量と価格、代表権証に関連する普通株の数量と価格が調整される。代表持分証は、FINRA規則5110.05に従って登録権(一度の要求登録権および無限積載権を含む)を規定する。FINRA規則5110(G)(8)(C)によれば、登録要求は、代表権証が初めて行使された日から本登録声明が発効した日から5周年 までの任意の時間に提出することができる。FINRA規則第5110(G)(8)(D)条によると、一度に登録権を要求する以外に、代表持分証は制限されない付帯権利を享受すべきであり、代表持分証が初めて行使された日から2年 を超えない。代表株式承認証はまた、FINRA規則5110に基づいて常習的な逆希釈条項(株式配当、分割と資本再編のための)を規定し、また、必要であれば、代表株式権証の株式数は、FINRA規則と法規に適合するように減少すべきである。

自由支配可能なbrアカウント

引受業者は、ここで発売された証券を自由裁量権を持ついかなる口座にも売却することを確認するつもりはない。

ロックプロトコル

いくつかの例外を除いて、私たちの各役員および上級管理者は同意しており、本募集説明書の発行日から6(6)ヶ月以内に、代表の事前書面の同意を得ない場合、本募集説明書の発行日から6(6)ヶ月以内に、直接または間接的に提供、質権、売却、付与、貸し出し、または他の方法で任意の交換または他の手配を譲渡または処分し、任意の当社株式を全部または部分的に譲渡するか、または当社の普通株式に変更可能または交換可能な任意の証券を提供することができます。いくつかの例外的な場合を除いて、吾らは、本募集説明書の発行日から3(3)ヶ月以内に、事前に書面で同意されていない場合を除き、本募集説明書の公表日から3(3)ヶ月以内に、直接または間接的に提出、質権、売却、付与、貸し出し、または他の方法で譲渡または処分するか、または任意の交換または他の手配を締結してはならず、すべてまたは部分的に、私たちの株式の任意の株式または私たちの普通株の任意の証券の所有権に変更または交換可能な任意の経済的結果を別の人に移転することに同意した。

また、私たちは、今回の発行後6(6)ヶ月以内に、ThinkEquityの事前書面の同意なしに、私たちは直接あるいは間接的にいかなる“市場”、“br}連続株式、持分限度額或いは可変金利取引において、売却契約を提出し、いかなる売却を付与するか、あるいは他の方法で私たちの株の株式を処分するか、あるいは私たちの株式を行使または交換することができる証券に変換または交換することに同意します。

適用されるロック期間が終了した後、私たち普通株のすべての発行済み株式と発行済み株は将来 で販売する資格がありますが、適用数量、販売方法、保有期間、第144条その他の制限を受けています。

賠償する

法的に許容される範囲内で、証券法下の責任を含み、引受業者およびその関連会社、株主、取締役、上級管理者、従業員、および制御者のいくつかの責任を賠償し、引受業者がこれらの責任のために支払うことを要求される可能性のある金brを支払うことに同意する。

電子株式要約、売却、分配

今回発行された1つまたは複数の引受業者または販売チームメンバー(ある場合)の保守に参加するウェブサイト上で電子フォーマットの入札説明書を提供することができ、今回発行された1つまたは複数の引受業者は、入札説明書 を電子的に配信することができる。代表は、オンラインブローカー口座保持者に売却するために、引受業者および販売グループのメンバーに一定数の株式を割り当てることに同意することができる。インターネット流通は、他の割当と同じベースでインターネット流通を行う引受業者と販売グループのメンバーによって割り当てられる。電子フォーマットの募集説明書以外に、引受業者ウェブサイト上の情報は本募集説明書或いは登録説明書の一部でもなく、本募集説明書或いは登録説明書の一部でもなく、著者ら或いはいかなる引受業者が引受業者として承認或いは裏書きしていない場合、投資家は に依存すべきではない。

安定化

今回の発行に対して、引受業者は安定取引、超過配給取引、銀団戻し取引、懲罰的入札と購入に従事し、空売りによって設立された頭寸を補うことができる。

安定取引は、安定入札が所定の最高入札を超えない限り、有価証券の購入を許可し、発行中に証券市場価格の下落を防止または遅延させることを目的としている。

超過配給取引は、引受業者が引受業者が購入義務のある証券の数を超える証券を販売することに関連する。これはシンデガ空頭寸を作り、空頭寸であっても、裸空頭寸であってもよい。保証されたbrの空頭寸では、引受業者が超過配給した証券の数は、超過配給オプションで購入できる証券の数を超えない。裸頭頭寸では、関連する証券の数は、超過配給オプションの証券数よりも多い。引受業者は、超過配給選択権を行使することによって、および/または公開市場で証券を購入することによって、任意の空頭を平定することができる。

シンジケートの補充取引は、流通が完了した後に公開市場で証券を購入し、 シンジケートの空手形を補充することに関連している。平倉の証券源を決定する際には、引受業者は、公開市場で購入可能な証券の価格と、超過配給選択権を行使して証券を購入する価格とを比較することを考慮する。引受業者が売却した証券が超過配給選択権を行使するためにカバーできる範囲を超えているため，裸頭寸を持っていれば，公開市場で証券を購入することで平倉するしかない.引受業者が定価後の公開市場の証券価格が下振れ圧力に直面する可能性が懸念され、今回発行された投資家に悪影響を与える可能性があれば、さらに裸頭を構築する可能性がある。

罰金 入札は、シンジケート メンバーが最初に売却した証券を代表して安定またはシンジケート補充取引によって購入してシンジケートの空手形を補充することを許可した場合、そのシンジケートメンバーから売却特許権を回収する。

これらの安定した取引、銀団カバー取引、および懲罰的入札は、我々の証券の市場価格を向上または維持し、または我々の証券の市場価格の下落を防止または遅延させる効果がある可能性がある。したがって、我々の証券の公開市場での価格は、これらの取引がない場合の価格よりも高くなる可能性がある。私たちも引受業者も、上記の取引が私たちの証券価格に与える可能性のある影響について何も述べたり予測したりしません。これらの 取引はニューヨーク証券取引所米国取引所，場外取引市場または他の市場で行うことができ，開始すればいつでも を終了することができる.

受動的な市

今回の発行に関連して、引受業者及び販売グループメンバーは、“取引法”に規定されている規則第103条に基づいて、ニューヨーク証券取引所米国取引所又は場外取引市場で我々普通株の受動的な市取引に従事することができ、取引は証券発売又は販売開始前のbr期間まで継続することができる。受動的に市商 をするには、その証券の最高独立オファーを超えない価格でその見積もりを提示しなければならない。しかしながら、すべての独立した入札が受動的に市販された入札よりも低い場合には、所定の購入制限を超えた場合には、入札を下げなければならない。

その他 関係

いくつかの引受業者およびその関連会社は将来、通常の業務中に様々な相談、投資、商業銀行、および他のサービスを提供してくれるかもしれないので、彼らは通常の費用および手数料を受け取るかもしれない。しかし、私たちはまだ、 は現在、どの販売業者ともさらなるサービスについて何の手配も達成していません。

アメリカ以外の制限を提供する

米国以外の場合、当社または引受人による本目論見書によって提供される有価証券の公募を許可する措置は、その目的のための措置が必要とされる管轄区域においてとられていません。この目論見書によって提供される有価証券は、直接的または間接的に提供または販売することはできません。また、この目論見書またはそのような有価証券の提供および販売に関連したその他の提供資料または広告は、当該管轄区域の適用される規則および規制を遵守する結果となる場合を除き、配布または公表することはできません。本目論見書を所持している方は、本募集および本目論見書の配布に関する制限についてご自身に情報を提供し、遵守することをお勧めします。本目論見書は、本目論見書によって提供される有価証券の売却の申し出または購入の申し出を違法な管轄区域において構成するものではありません。

オーストラリア

この目論見書は、“オーストラリア会社法”第6 D章に規定する開示文書ではなく、オーストラリア証券·投資委員会に提出されておらず、“オーストラリア会社法”第6 D章に規定する開示文書に要求される情報も含まれていると主張していない。したがって、(I)“オーストラリア会社法”第6 D章の規定により、“オーストラリア会社法”第708条に規定する1つ以上の免除により、本募集明細書下の証券要約は、“オーストラリア会社法”第6 D章に基づいて開示されない場合に合法的に証券を提供する者にのみ提供され、(Ii)本募集説明書は、オーストラリアにおいて前文第(I)項に記載された者のみに提供され、(Iii)被申出者に通知を送信しなければならず、実質的に要約を受けた者が上記(I)項に記載の者であることを通知しなければならない。また、“オーストラリア会社法”が許可されていない限り、募集説明書下の要人に証券を譲渡してから12ヶ月以内に、オーストラリア国内で要人に売却されたいかなる証券も売却または要約しないことに同意した。

中国

本文書中の情報は、Republic of China(このセグメントは香港特別行政区、マカオ特別行政区、台湾を含まない)を販売または引受方式で公開発売する証券を構成していない。証券は中国国内で直接または間接的に法人または自然人に発売または販売してはならない。“適格国内機関投資家”に直接発行または販売しない限り

欧州経済圏 — ベルギー、ドイツ、ルクセンブルク、オランダ

本文書の情報は，欧州経済圏加盟国(各加盟国は“関連加盟国”)が実施した指令2003/71/EC(“目論見指示”)下の免除要求に基づいて証券要約を作成したものである。

関連加盟国は、当該関連加盟国で実施されている“目論見指示”に基づいて規定されている次のbr免除のうちの1つを除いて、まだ公衆に証券要約を発行することができない

フランス

“フランス通貨·金融法”(Code Monétaire et Financer)第L.411-1条と第 211-1条および以下の条項の意味によると、本文書はフランスで金融証券(Offre Au Public De Titires Finance Ers) を公開していない。フランスS金融家監督管理総局(“金融監督機関”)の規定による。これらの証券 はまだ発売または販売されておらず、直接または間接的にフランスの公衆に発売または販売されることもない。

本文書や証券に関連する任意の他の発売材料はまだであり、フランスでAMF承認 に提出されることもないので、直接または間接的にフランスの公衆に配布したり、配布を手配したりしてはならない。

このような要約、販売および分配は、フランスでのみ(I)適格投資家(適格投資家S) に“フランス通貨·金融法典”第L.411-2-2条およびD.411-1~D.411-3、D.744-1、D.754-1およびD.764-1、ならびに任意の実施条例および/または(Ii)限られた数の非適格投資家(投資者)の自己行動に基づいて行われなければならない。第L.411-2-II-2およびD.411-4、D.744-1、D.754-1およびD.764-1、ならびに任意の実施条例の定義および規定に従って、“フランス通貨·金融法”第L.411-2-II-2およびD.411-4、D.744-1、D.754-1およびD.764-1に基づく。

“資産管理基金通則”第211-3条の規定によると、フランスの投資家は、“フランス通貨·金融法典”第L.411-1、L.411-2、L.412-1およびL.621-8からL.621-8-8-3条の規定に従わない限り、投資家は(直接または間接的に)証券を公衆に流通することができないと言われている。

アイルランド

アイルランドの法律または法規によると、この枠の情報は入札説明書を構成しておらず、アイルランドの規制機関 に記録または承認されていない。これらの情報はアイルランドの公開発行証券を背景に用意されていないので、“アイルランド株式募集説明書2005年(指令2003/71/EC)条例”(略称“目論見書条例”)である。 これらの証券はまだ発売または販売されておらず、公開発売でアイルランドで直接または間接的に発売され、販売または交付されることもない。(I)募集定款規則第2条(L)で定義された合資格投資家及び(Ii)が100名未満の非適格投資家の自然人又は法人を除く。

イスラエル

本募集説明書が提供する証券は、イスラエル証券管理局(ISA)の承認または不承認を受けず、イスラエルで登録販売されていない。株式募集説明書が発表されていない場合は、直接または間接的にイスラエルの公衆に株式を発売または売却してはならない。ISAは今回の株式募集説明書 の発行或いは発行について許可証、承認或いは許可証を発行しておらず、本文に含まれる詳細について検証、その信頼性或いは完全性を確認し、或いは発行された証券の品質について意見を発表していない。イスラエル国内で直接或いは間接的に本募集説明書を転売して提供する証券はすべて譲渡制限を受け、しかもイスラエル証券の法律法規に符合する場合にしか行われない。

イタリア

イタリア証券法によると、イタリア共和国での証券発行はイタリア証券取引委員会(Comissione)の許可を得ていないため、イタリア国内で証券関連の発売材料を流通してはならず、1998年2月24日第58号法令(“第58号法令”)第1.1(T)条の規定に適合しない限り、イタリア国内でこのような証券を公開してはならない

上記段落によれば、イタリア証券に関連する任意の要約、証券の売却または交付、または任意の要約文書の配布(適格投資家が発行者に要約の配給を求めることを含まない)は、以下のとおりでなければならない

その後イタリアで行われた任意の証券流通は、これらの規則に例外がない限り、第58号法令及び改正11971号条例で規定されている公開要約及び目論見要求規則を遵守しなければならない。このような規則を遵守しないことは、このような証券の売却が無効と宣言され、証券を譲渡するエンティティが投資家が受けたいかなる損害に対しても責任を負うことになる可能性がある。

日本語

日本金融商品取引法(1948年第25号法律)第4条1項(以下“FIEL”という。)により、適格機関投資家への私募証券の登録要件(定義及びFIEL第2条第3項及びその下に公布された条例)に適用され、当該等証券はなく、改正された“日本金融商品及び取引法”(FIEL)第4条第1項に基づいて登録されることもない。したがって、これらの証券は、直接または間接的に日本国内または適格機関投資家以外の任意の日本住民のために提供または販売してはならない。証券を購入する適格機関投資家は、それを日本国内の非適格機関投資家の誰にも転売してはならず、このような人が証券を購入するには、関連協定に署名することを条件としなければならない。

ポルトガル

この文書は、ポルトガル証券法第109条の規定に従って、ポルトガルで金融証券(oferta p≡blica de valors mobiliários) を公開発行しているわけではない。これらの証券はまだ発売または販売されておらず、直接または間接的にポルトガルの公衆に発売されたり販売されたりしない。本文書 や他の証券に関する発売材料はまだ提出されておらず、ポルトガル証券市場委員会(Comiss o do Mercado de Valore Mobiliários)がポルトガルで承認されていないため、ポルトガル証券法により が公開発売資格を満たしていないとみなされない限り、ポルトガル国民に直接または間接的に配布してはならない。ポルトガルでは、このような証券の発売、販売、流通は“適格投資家”(ポルトガル証券法の定義に基づく)に限られている。このような投資家のみがこのbr文書を受信することができ、それまたはその中に含まれる情報を他の誰にも配布してはならない。

スウェーデン

本文書 は、スウェーデン金融監督局(FinansinSpektionen)に登録または承認されていないこともありません。 したがって、スウェーデン金融商品取引法(1991：980)(Sw)に基づいて目論見書が不要とされている場合を除いて、本文書はスウェーデンで提供することもできず、スウェーデンで証券を販売することもできません。遅れ(1991：980)(ハンデル医学Fansiella機器)。スウェーデンでは、どの証券発行も“適格投資家”に限られている(“金融商品取引法”で定義されている)。そのような投資家だけが本ファイルを受け取ることができ、彼らは本ファイルまたはその中に含まれる情報を他の誰にも配布することができない。

スイス

これらの証券はスイスで公開発売されない可能性があり、スイス証券取引所(“Six”)やスイスの他の任意の証券取引所や規制された取引機関に上場することもない。本文書は，ART発行目論見書による開示基準 を作成する際には考慮していない.652 aかArt1156“スイス債権法”または上場目論見書の開示基準 。27歳からです。6つの上場規則またはスイスの任意の他の証券取引所または規制された取引機関の上場規則。本文書または証券に関連する任意の他の発売材料は、スイスで公開または公開されてはならない。

本文書または証券に関連する任意の他の発売材料は、スイスの規制機関に提出されていないか、またはその承認を得るであろう。特に、本文書はスイス金融市場監督局(FINMA)に届出することもなく、証券の発行を規制することもない。

この ファイルは宛先個人情報のみであり，スイスでは広く伝播されていない.

アラブ首長国連邦

本文書または証券は、アラブ首長国連邦中央銀行またはアラブ首長国連邦のいかなる他の政府機関もいかなる方法でも承認、承認または伝達されておらず、当社もアラブ首長国連邦中央銀行またはアラブ首長国連邦の任意の他の政府機関の許可を得ておらず、アラブ首長国連邦国内で証券を販売することができるかもしれない。本稿のプロファイルは構成されておらず，要約や招待の目的にも利用できない.当社は、申請の受信及び/又は当該株式の配布又は償還等を含むアラブ首長国連邦国内で証券関連サービスを提供してはならない。

ドバイ国際金融センターでは、どの証券引受の申し出や招待も無効または許可されていない。

連合王国

本文書中の情報または要約に関連する任意の他の文書は、イギリス金融サービス管理局の承認に提出されておらず、証券に関する目論見書も発表または配布しようとしていない(“br}改正された”2000年金融サービスと市場法“第85条の意味に適合)。本文書は、イギリスの“適格投資家”(FSMA第86(7)条に示される適格投資家)に秘密裏に発行され、 は、FSMA第86(1)条の規定に従って入札説明書を発行する必要がない限り、本文書、任意の添付書簡、または任意の他の文書を介してイギリスで証券を発売または販売してはならない。本文のドキュメントは、すべてまたは部分的に配布、配布、または複製されてはならず、受信者は、その内容をイギリスの他の誰にも開示してはならない。

証券発行または販売に関連する任意の投資活動への招待または誘因(FSMA第21条の意味)は、伝達または伝達されるのみであり、FSMA第21条(1)が当社に適用されない場合にのみ、イギリスで伝達または伝達を招く。イギリスでは， 本稿では，(I)投資に関する専門経験のある者にのみ配布され， は“2000年金融サービス及び市場法令2005(金融普及)令”(“金融普及条例”)第19条(5)条(投資専門家)，(Ii)第49(2)(A)から(D)条に属する者(高純価値会社， 非法人団体など)に属する。または(Iii)他の方法で合法的に誰に伝えるか(“関係者”と総称する). 本文書に関連する投資は関係者にのみ利用可能であり，任意の招待，要約，購入プロトコルは関係者のみと を行う.いかなる非関係者も、この文書やそのどんな内容にも行動したり依存してはいけない。

カナダ

証券は、カナダでのみ購入または購入元金とみなされる購入者に販売され、これらの購入者は、国文書45-106募集説明書免除または証券法(オンタリオ省)73.3(1)項で定義され、国家文書31-103の登録要求、免除、および持続登録義務のようなbr}顧客を許可する。証券の任意の転売 は、証券法が適用される株式募集説明書の要求 の免除またはその制約を受けない取引に適合しなければならない。本入札明細書(その任意の修正案を含む)が不実陳述を含む場合、カナダのある省または地域の証券法は、買い手が買い手のいる省または地域の証券法に規定されている期限内に撤回または損害賠償を行使することを前提として、買い手に撤回または損害賠償を提供することができる。買い手は、これらの権利の詳細を理解するために、または法律顧問に相談するために、買い手の所在省または地域証券法規の任意の適用条項を参照しなければならない。NI33-105“引受衝突”(NI 33-105)第3 A.3節の規定によると、引受業者は、引受業者が今回の発行に関する利益衝突に関する開示要求を遵守する必要がない。

法務

Greenberg Traurig、LLP、Irvine、カリフォルニア州は、ここで発売された普通株の有効性を伝えます。 ニューヨークVEnable LLPは、今回の発行に関するいくつかの法的問題について販売業者に法的相談を提供しています。

専門家

本募集明細書に含まれる2022年及び2021年12月31日までの財政年度の財務諸表 は、独立公認会計士事務所Grassi&Co.，CPAS，P.C.の報告に基づいて登録されており、この報告は、監査及び会計専門家の許可として提供されている。

ここで詳細な情報を見つけることができます

我々 は、証券法に基づいて、本募集説明書が提供する普通株式に関する登録説明書 をS-1表で米国証券取引委員会に提出した。本入札説明書は、登録説明書の一部であり、登録説明書に規定されているすべての情報を含まず、いくつかの情報は、米国証券取引委員会規則および規則によって許可された場合に登録説明書の証拠物に含まれる。私たちと私たちの普通株に関するより多くの情報については、登録声明の一部として提出された展示品を含む登録声明を参考にすることをお勧めします。本入札明細書に含まれる任意の契約または任意の他の文書の内容に関する陳述は、必ずしも完全ではない。契約又は書類が登録声明の証拠物として提出された場合は、提出された契約又は書類の写しを参照してください。すべての声明は本募集説明書であり、証拠物として記録された契約或いは書類と関係があり、各方面ですべて届出証拠物の要求に符合する。米国証券取引委員会は、br報告書、依頼書、その他の発行者に関する情報を含むインターネットサイトを維持しており、これらの発行者は私たちと同様に、電子的に米国証券取引委員会に記録されている。このサイトのサイトはwww.sec.govです。

また、年度、四半期、現在の報告書、委託書その他の情報を米国証券取引委員会に提出します。私たちのアメリカ証券取引委員会の届出書類はアメリカ証券取引委員会のウェブサイトwww.sec.govで調べることができます。公衆は、当社のウェブサイトwww.azitrainc.comで無料で取得したり、会社のウェブサイトを介してこれらのファイルにアクセスしたりすることもできます。我々のサイトおよび我々のサイトに含まれている，あるいは我々のサイトを介してアクセス可能な情報は，引用によって本募集説明書に入るものとはみなされず，本募集説明書の一部ともみなされない.あなたは私たちの普通株を購入するかどうかを決定するためにこのような情報に依存してはいけない。

本入札明細書に含まれている情報を除いて、私たちは、誰もあなたに任意の情報を提供することを許可していません。または本募集明細書で議論されている取引について、あなたに任意の陳述をすることができません。本明細書で議論されていないこれらの事項に関する任意の情報または陳述が提供された場合、あなたはその情報に依存してはならない。本募集説明書は、どこでも、又は適用法律に基づいて、証券の提供又は売却を許可していない者に証券の売却又は購入を招待する要約ではない。

AZITRA， Inc.

財務諸表インデックス

独立公認会計士事務所報告{br

Br社の取締役会と株主へ

Azitra， Inc.

Branford CT

財務諸表に対する意見

Azitra，Inc.(“当社”)2022年と2021年12月31日までの貸借対照表，およびこの日までの関連経営報告書，株主権益と現金フロー表，および関連付記(総称して財務諸表と呼ぶ)を監査した。財務諸表は，当社の2022年，2022年，2021年12月31日までの財務状況，およびその日までの経営成果とキャッシュフローをすべての重要な面で公平に反映しており，米国公認の会計原則に適合していると考えられる。

会社の継続経営企業としての継続経営能力に大きな疑いがある

添付財務諸表の作成仮説Azitra，Inc.は継続して経営を継続する企業とする。財務諸表付記 1で述べたように，同社の重大な経営損失はその継続経営能力を大きく疑わせている。付記1はまた、経営陣のイベントや状況の評価、管理層のこれらの事項の計画について説明しています。財務諸表には、このような不確実性の結果によって生じる可能性のある調整は含まれていません。

意見を求める根拠

これらの財務諸表は会社経営陣が担当しています。私たちの責任は私たちの監査に基づいて会社の財務諸表に意見を発表することです。私たちはアメリカ上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、アメリカ連邦証券br法律およびアメリカ証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、私たちは会社と独立しなければならない。

私たち はPCAOBの基準とアメリカ公認の監査基準に従って監査を行います。これらの基準は、財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査する必要はなく、当社を招いて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解する必要がありますが、会社財務報告の内部統制の有効性について意見を述べるためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない。

我々のbr監査には、財務諸表の重大な誤報のリスクを評価するための実行プログラムが含まれており、エラーによるものであっても詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行する。これらの手続きは、財務諸表中の金額および開示に関連する証拠をテストに基づいて検討することを含む。私たちの監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な推定、財務諸表の全体的なレポートの評価も含まれています。私たちは私たちの監査が私たちの観点に合理的な基礎を提供すると信じている。

/S/ グラシ会計士事務所、P.C.

私たち は2022年以来当社の監査役を務めています。

ニューヨークジェリコ

2023年2月20日、付記9、10、11、14、19を除いて、日付は2023年6月13日。

AZITRA， Inc.

貸借対照表 表

付属ノートを参照

AZITRA， Inc.

運営レポート

付属ノートを参照

AZITRA， Inc.

転換可能優先株と株主損失報告書

2022年12月31日と2021年12月31日までの年度