2024年6月ラリマー・セラピューティクス・コーポレート・デッキ展示品99.1
このプレゼンテーションには、Larimar Therapeutics, Inc.(以下「当社」)の信念と仮定、および経営陣が現在入手可能な情報に基づく将来の見通しに関する記述が含まれています。歴史的事実の記述以外のこのプレゼンテーションに含まれるすべての記述は、ラリマーのnomlabofusp(CTI-1601)およびその他の計画された製品候補の開発および商品化能力、nomlabofusp臨床試験の時期を含むラリマーの計画された研究開発活動、FDA STARTパイロットプログラムに関する期待、FDAとのやり取り、および全体的な開発計画を含むがこれらに限定されない、将来の見通しに関する記述ですおよびラリマーの事業戦略、資金調達能力、使用に関するその他の事項資本、経営成績と財政状態、および将来の事業の計画と目標。場合によっては、将来の見通しに関する記述を「かもしれない」、「する」、「できる」、「するだろう」、「すべき」、「期待」、「意図」、「計画」、「予測」、「計画」、「予想」、「可能性」、「続行」、「継続する」、「継続する」、「継続する」、またはこれらに匹敵する用語の「否定的」という言葉で区別できますが、すべての将来の見通しに関する記述にこれらの言葉が含まれているわけではありません。これらの記述にはリスク、不確実性、その他の要因が含まれており、実際の結果、業績、または業績が、これらの将来の見通しに関する記述で表明または暗示される情報と大きく異なる可能性があります。これらのリスク、不確実性、その他の要因には、ラリマーの製品開発活動の成功、費用、タイミング、nomlabofuspの臨床マイルストーンやFDAとの継続的なやり取りを含む非臨床試験と臨床試験の成功、費用、および臨床試験の成功、費用、および臨床試験(nomlabofuspの以前の非臨床および臨床データおよび試験は、後の臨床の結果または成功を予測できない場合があります)が含まれます。治験、評価。FDAが最終的にラリマーの意見に同意しない可能性があることnomlabofuspの開発戦略、公衆衛生危機がラリマーの将来の臨床試験、製造、規制、非臨床試験のスケジュールと運営、および一般的な経済状況に及ぼす潜在的な影響、nomlabofuspの製造プロセスを最適化および拡大するためにLarimarが関与するラリマーの能力と第三者メーカーの能力、nomlabofuspと将来の製品候補について規制当局の承認を得るLarimarの能力、Larimarが関与する第三者メーカーの能力。単独で、または将来の潜在的な協力者と一緒に、販売およびマーケティング能力を開発する能力、および承認された製品候補の商品化を成功させること、製品開発活動を行うために必要な資金を調達するラリマーの能力、およびラリマーが証券取引委員会(SEC)に提出した書類に記載されているその他のリスク。これには、フォーム10-Kの年次報告書、フォーム10-Qの四半期報告書、フォーム8-Kの最新報告書が含まれますが、これらに限定されません。証券取引委員会であり、www.sec.govで入手できます。これらの将来の見通しに関する記述は、ラリマーが現在知っている事実と要因、および将来の予測の組み合わせに基づいており、確信が持てません。その結果、将来の見通しに関する記述が正確でない可能性があります。このプレゼンテーションの将来の見通しに関する記述は、本書の日付現在のラリマーの経営陣の見解のみを表しています。ラリマーは、法律で義務付けられている場合を除き、理由の如何を問わず、将来の見通しに関する記述を更新する義務を負いません。将来の見通しに関する記述
臨床段階の新規タンパク質補充療法プラットフォームリード候補nomlabofuspは、ミトコンドリアにタンパク質を送達することにより、FA患者のフラタキシン欠乏症に直接対処するように設計された組換え融合タンパク質です。オーファンドラッグ(米国およびEU)、希少小児疾患(米国)、ファストトラック(米国)、プライム(EU)の指定を受けました。最近、FDAによってSTARTパイロットプログラムへの参加が選ばれました。Nomlabofuspは、一般的に耐容性が高く、完了した4週間のプラセボ対照第2相試験と完了した複数回の漸増投与第1相試験で、皮膚と頬細胞のフラタキシン(FXN)レベルがベースラインから用量依存的に上昇することを示しました。2024年第1四半期にOLE試験の最初の患者に1日25mgを投与し、中間データが見込まれます。2024年第4四半期に引き続き患者を登録し、追加の施設を活性化します 2024年5月、FDAは部分的な臨床保留を解除しました。用量を50mgに増やしました。25mg用量でのFXN薬力学のさらなる特性評価が続く予定で、24年3月31日に約2億3,900万ドルの現金と投資(2月24日の公募から調達した1億6,180万ドルの純収入を含む)2026年までに予想されるキャッシュランウェイを提供します。フラタキシンレベルを上げる最初の治療法となる可能性のある第1相および第2相の結果一貫した短期触媒を用いたFDA OLE研究による迅速な承認を目指しています。FXN欠損症がFAの病原性メカニズムにとって重要であるようだというFDAの承認は、そして、基礎疾患の病態生理学に対処する治療法のニーズが引き続き満たされていないということです。承認の迅速化を支援するための議論が進行中です。BLAの提出は2025年下半期を対象としています。ノムラボファスプ(CTI-1601)。FA:フリードライヒ運動失調症
FDAによってSTARTパイロットプログラムに選ばれたNomlabofuspは、希少疾患のプログラム開発を加速するために、より迅速で臨時のコミュニケーションにより正式な会議を強化するというFDAの取り組みを強調しています。STARTパイロットプログラムの臨床試験への支援希少疾患治療の推進希少疾患の治療を促進することを目的とした新しいマイルストーン主導型プログラム 2023年9月にFDAが開始した新しいマイルストーン主導のプログラムは、希少疾患における満たされていない医療ニーズに対応することを目的とした新しい治療法の開発を加速することを目的としています。最大6*新薬の初期選択 3 CDER(nomlabofusp)の希少神経変性治療用製品条件 CBERの細胞・遺伝子治療用製品3品*ピンクシートの記事(6.6.24)によると、7つの新薬が選ばれました。FDA:食品医薬品局、CDER:医薬品評価研究センター、CBER:生物製剤評価研究センター、CMC:化学、製造、管理:開発プログラムの準備が整っていることが実証されていることに基づくCDERの選択(例:プログラムをマーケティング用途に移行する能力を示すスポンサー)まれな神経変性疾患における深刻で満たされていない医療ニーズに対応する可能性 CMCの調整臨床開発計画を含む開発タイムラインコミュニケーションを強化することで製品開発の効率を向上させる計画案
2015 2020 2030 2035 2040 2045 2050 2055 2010 2025 Nomlabofusp 物質の組成と治療方法 US 11,459,363(インディアナ大学からの独占ライセンス)2040年7月の有効期限が切れる米国での継続および海外出願)物質構成特許:ラリマー技術は強力な知的財産ポートフォリオによってサポートされています nomlabofusp(CTI-1601)物質組成特許は2040年まで延長されます。追加の名前 labofusp IP保護:米国および海外で保留中の申請は、主要なバイオマーカー、分析ツール、その他の疾患の治療法を対象としていますnomlabofuspの適応症 Nomlabofuspは、米国で承認されると12年間の市場独占権(特許とは無関係)、EUでの承認時に少なくとも10年間の市場独占権の対象となります(特許とは無関係)。プラットフォームアプリケーション Nomlabofuspプラットフォーム技術:タンパク質送達用分子 US 11,891,420米国での継続および海外出願待ち Nomlabofusp 米国 2022-0193190 米国および海外での申請は保留中です。Nomlabofuspを定量化する方法、米国 2022-0276258 米国および海外での出願は東部標準時出願中です。有効期限 2014年12月 (東部標準時)有効期限 2040年7月 2041年8月の有効期限(PTAあり)付与待ち
フリードライヒ運動失調症(FA):まれで進行性の病気 6* E.C. Deutsch et al.分子遺伝学と代謝 101 (2010) 238—245。FA患者のほとんどは、組織、サンプリング技術、および考慮されるアッセイに応じて、正常なフラタキシンレベルの約20〜40%しか産生しません。両方の対立遺伝子の遺伝的欠陥によりフラタキシンレベルが低下します。進行性疾患初期症状には、不安定な姿勢や頻繁な転倒が含まれ、最終的には患者の平均余命は30〜50年で、通常は心臓病が原因で早期死亡します。世界中で約2万人の患者が罹患しています約5,000人米国の患者、そしてほとんどの患者はEUにいます。患者の70%は14歳より前に診察を受けます。承認された治療法はありませんフラタキシンレベルを上げるFAに対して承認された治療法だけがフラタキシン欠乏症に対処できません
Nomlabofuspは追加のフラタキシンを送達するように設計されています。切断部位の存在により、ミトコンドリアプロセシングペプチダーゼによってCPPとMTSが除去され、NOMLABOFUSP切断の内因性FXN構造のミトコンドリア構造で成熟ヒトFXNが生成されます。この部位でのミトコンドリアプロセシングペプチダーゼ(MPP)によるミトコンドリアプロセシングペプチダーゼ(MPP)による成熟ヒトFXNが生成されますミトコンドリアのFXN ミトコンドリアターゲティング配列(MTS)このサイトでのミトコンドリアプロセシングペプチダーゼ(MPP)による成熟ヒトFXN切断は、ミトコンドリアで成熟ヒトFXNを生成し、ミトコンドリアに成熟したヒトFXN細胞を浸透させますペプチド(CPP)ミトコンドリアターゲティング配列(MTS)Nomlabofusp(CTI-1601)は、MTSと成熟ヒトフラタキシン(FXN)の間の切断部位を維持します
FXNレベルはFAの病気の進行を予測します FXNレベルが低いほど、病気の早期発症、病気の進行速度が速く、歩行不能になるまでの時間の短縮につながります。H.L.Plastererらから引用しています。PLoS ONE 2013 8 (5): e63958 発症年齢 (歳) 歩行不能になるまでの時間の中央値 (年) 24 23.5 FXNレベルに対する発症年齢と疾患進行率の中央値 *末梢血単核細胞 (PBMC) で測定されたFXNレベル。正常値の%で測定したFXNレベルは、PBMC、口腔細胞、全血で同等であることが示されました。**FARS:フリードライヒの運動失調評価スコアは、病気の進行を測定します。スコアが高いほど、障害のレベルが高いことを示します。FXNレベル*(正常レベルの%)発症年齢(年)FARS**(変化/年)11.2 7 2.9 22.0 11 2.1 31.0 16 2.0 48.7 19 1.6 C. Rummeyらからの引用です。臨床医療。2020 18:100213 発症年齢の中央値は歩行が途絶えるまでの時間を予測します
Ph2用量探索研究(25および50mgコホート)の完了目標:PK/PDの特性をさらに明らかにし、安全性を評価して長期の用量および用量レジメンの治療スケジュールを伝えます-nomlabofusp(CTI-1601)またはプラセボ 28日間の治療期間 16 17 18 19 15 20 21 22 23 24 25 26 27 28 2 3 5 1 6 7 8 9 11 12 13 14 = の皮下投与非ラボファスプ(CTI-1601)またはプラセボ = 投与研究の詳細なし外来および非外来型のフリードライヒ運動失調症の患者集団18歳以上の非ラボフスプ(CTI-1601)治療を受けていない、または治療を受けた(適格であれば)以前のラリマー研究用量コホート1:25 mgコホート2:50 mg 主要評価項目末梢組織のフラタキシンレベル、PK、安全性と忍容性; その他の探索的エンドポイントには脂質と遺伝子発現レベルが含まれます。患者数コホート1: 登録参加者数 13 人 (nomlabofuspで9人、プラセボで4人) コホート2: 登録者15人 (参加者10人) ラボファシスなし、プラセボ5なし)
皮膚細胞のFXNレベルの用量依存的な増加皮膚細胞のFXNレベル*ベースラインからの変化** 皮膚細胞のFXNレベル*は14日目のベースラインから変化参加者は14日目から14日目、その後は28日目まで1日おきに投与 *成熟FXN由来のペプチドの検出により測定されたFXNレベル。FXN濃度は各サンプルの細胞タンパク質含有量の合計に正規化されます。データは中央値と25を表します 1番目と75番目のパーセンタイル。ベースラインと14日目の両方で定量化可能なレベルの参加者のみが数値に含まれます。**患者のベースラインFXNレベルの中央値は、プラセボで3.5 pg/µg、25 mgコホートで3.7 pg/µg、50 mgコホートで2.1 pg/µgでした。プラセボ 25 mg コホート 50 mg コホートプラセボ 25 mg コホート 50 mg コホート 14日目 (QD、1-14) 28日目 (QOD、15-28)
口腔細胞におけるFXNレベルの用量依存的増加。口腔細胞のFXNレベル*ベースラインからの変化** 頬細胞のFXNレベル*は14日目のベースラインからの変化参加者は14日目に14日間毎日投与、その後は28日目まで1日おきに投与。*成熟FXN由来のペプチドの検出により測定されたFXNレベル。FXN濃度は各サンプルの細胞タンパク質総含有量に正規化されます。データは中央値と25パーセンタイルと75パーセンタイルを表しています。ベースラインと14日目の両方で定量化可能なレベルの参加者のみが数値に含まれます。**患者のベースラインFXNレベルの中央値は、プラセボで2.1pg/µg、25mgコホートで1.8pg/µg、50mgコホートで1.6 pg/µgでした。プラセボ 25 mg コホート 50 mg コホートプラセボ 25 mg コホート 50 mg コホート 14日目 (QD、1-14) 28日目 (QOD、15-28)
皮膚FXNレベルの絶対的増加 14日目皮膚FXNレベルの用量訪問絶対値(pg/µg)中央値 25 mg ベースライン 3.70 3.38 日目 14 5.53 6.40 ベースラインからの変更 2.81 3.02 50 mg ベースライン 2.12 2.08 14 7.40 7.32 ベースラインからの変更 5.57 5.24 組織における用量反応 FXN濃度および投与後のベースラインからの増加ラインと14日目、28日目は表に含まれています。28日目の肌 FXNレベル用量訪問絶対値(pg/µg)中央値(pg/µg)中央値 25 mg ベースライン 3.70 3.38 28 4.80 ベースラインからの変更 2.28 1.41 50 mg ベースライン 2.12 2.08 日目 28 5.23 5.24 ベースライン 3.14 3.17 からの変更
バッカルFXNレベルの絶対的な増加 14日目のバッカルFXNレベルの用量訪問絶対値(pg/µg)中央値25 mgベースライン1.78 1.80 日目 14 2.24 2.22 ベースラインからの変化 0.56 0.42 50 mgベースライン1.61 1.69 14日目 2.44 2.38 ベースラインからの変更 0.72 0.69 組織における用量反応 FXN濃度、および投与後のベースラインからの増加ベースラインと14日目、28日目の可能なレベルは表に含まれています。28日目バッカルFXNレベル用量訪問絶対値(pg/µg)平均25 mgベースライン 1.70 1.65 28 1.73 1.76 ベースラインからの変更 0.03 0.11 50 mgベースライン 1.76 1.77 28 2.15 2.15 ベースラインからの変更 0.48 0.38
皮膚細胞のFXNレベルは健康なボランティアの割合を高めます* 14日間の毎日のNomlabofuspの後、ベースラインと14日目に定量化可能なレベルの参加者のみが数値に含まれます。*健康なボランティアのFXNレベルの%は、各参加者のFXNレベルを非介入型健康ボランティア研究の平均FXNレベル(16.34 pg/µg)で割って計算されます(N=60)。25 mg Nomlab健康なボランティアの平均FXNレベルに対するNomlabofuspのベースラインFXNレベルは50mgです。FXNレベルはベースラインから増加し、平均FXNレベルの50%以上に達しました健康なボランティアのFXNレベルはベースラインから上昇し、25%に達しました
バッカルセルのFXNレベルは健康なボランティアの割合を高めます* 14日間の毎日のNomlabofuspの後、ベースラインと14日目に定量化可能なレベルの参加者のみが数値に含まれます。*健康なボランティアのFXNレベルの%は、各参加者のFXNレベルをラリマーの非介入型健康ボランティア研究(N=60)の平均FXNレベル(8.24pg/µg)で割って計算されます。50mgのNomlabofuspベースラインFXNレベル(健康なボランティアの平均FXNレベルの%)FXNレベルはベースラインから増加し、25%に達しました
Nomlabofusp:予測可能な薬物動態:皮下投与後の迅速な吸収 1 2 3 用量比例した曝露量の増加が観察されました cc:第1相試験と一致する薬物動態プロファイル
Ph1とPh2のデータ:Nomlabofuspは一般的に耐容性があります nomlabofuspを投与された46人の臨床試験参加者のうち44人がそれぞれの研究を完了しました。25mgコホートのフェーズ2の参加者1人は、標準治療でアレルギー反応が解消されたため撤退しました。50mgコホートのフェーズ1の参加者は、軽度から中等度の吐き気と嘔吐のために撤退しました。61人の患者が当社の第1相および第2相試験に参加しましたが、重篤なものはありませんでした。ラボ/USP以外のあらゆる臨床試験における有害事象。重篤な有害事象が1つ発生しました。アレルギー反応で、下記の標準治療で解消されました。最も一般的な有害事象(AE)は軽度から中等度の注射部位反応(ISR)でした。ISRによる研究の中止はなく、すべて解決しました
非盲検延長研究:2024年第1四半期に最初の患者に投与、2024年第4四半期に予定されている暫定的な中間データ。主な適格基準:第1相試験または第2相試験への以前の参加主な研究目的安全性と忍容性 25mg用量でのFXN薬力学のさらなる特性評価、組織FXN濃度、および承認の迅速化を支援するための代理エンドポイントとしての潜在的な使用により、PK用量を50mgに長期的に増やす予定です。FACOMS*データベース*FACOMS*の未治療患者のマッチングセット:フリードライヒ運動失調症臨床アウトカム測定研究。**オマベロキソロンの安定したレジメンを6か月以上受けていない研究参加者の場合、推定スクリーニング期間が延長されることがあります。スクリーニング期間 ≤ 42日** 1年以上を予定している治療期間 25mgを毎日皮下注射、自己投与、または介護者による。最初の施設での投与、最初の施設への投与、最初の患者の投与 2024年3月に投与。患者を引き続き登録し、追加の部位を活性化する可能性
Nomlabofusp臨床開発計画 2歳から17歳の小児患者を臨床開発に含める計画* 2024年5月、FDAは部分的な臨床保留を解除しました。2025年下半期を目標にBLA申請の可能性を秘めた迅速な承認経路を追求する意向です。最近、FDAがSTARTパイロットプログラムに参加するために選ばれました。*会社と話し合っています FDAは、成人を対象とした追加の臨床試験データが、2歳から17歳までの小児患者を当社に含める際に役立つことについて研究。**会社は、迅速な承認を支援するためにFXNレベルを使用する可能性についてFDAと話し合いを開始しました。また、当社は、臨床プログラムを海外に拡大するために、米国外の規制当局や治験責任医師と話し合うことを計画しています。ラリマーは、25mgの用量でFXNの薬力学をさらに特徴づけた後、用量を50mgに増やす予定です。SAD、MAD、および/または4週間の用量探索研究に参加した適格患者を対象に、毎日25mgを投与する継続的な非盲検延長研究、2025年下半期を対象としたOLE BLA申請、長期研究への参加資格のある参加者を対象としています。中間データは2024年第4四半期に予定されています
Nomlabofuspは競争的に差別化された治療アプローチです* *競争環境は公開企業による臨床段階の業界後援プログラムに焦点を当てています。買収はFA治療の堅調な市場ポテンシャルを支えます Nomlabofuspは、73億FAアプローチの根本的な原因に対処するために設計された、潜在的に最初で唯一のタンパク質補充療法です。製品会社の作用機序臨床状態タンパク質代替品 Nomlabofusp(CTI-1601)Larimar Remar Remar コンビナントフラタキシンタンパク質、フェーズII、ミトコンドリアの酸化ストレス調節剤、オマベロキソロン(SKYCLARYS)。™)Reata Pharma/Biogen Nrf2アクティベーター承認済み(米国およびEU)バチキノン PTC Therapeutics 15-リポキシゲナーゼ阻害剤フェーズ III 遺伝子発現調節剤 DT-216P2(新製剤)デザインセラピューティクス Genetac 前臨床遺伝子治療 LX2006 Lexeo Therapeutics フラタキシン遺伝子置換フェーズ I/II
規制の更新 2024年第1四半期:OLE試験の最初の患者に投与 2024年第2四半期:2024年第2四半期のOLE試験の中間データ:2025年後半に会議で発表される予定の最終フェーズ2データ:BLA提出 2024/2025年マイルストーン Ph1とPh2の一貫した調査結果:承認の迅速化を支援するための代理エンドポイントとしてのFXNの使用に関するFDAとの協議を開始しました 2024年5月、FDAは一部臨床保留:最近、FDAによってSTARTパイロットプログラムへの参加が決定されました。2025年下半期からBLA申請の可能性があるので、迅速な承認を目指しています。nomlabofuspの臨床プログラムを米国以外の地域に拡大するための準備 Nomlabofuspは、最大4週間まで試験した用量で一般的に耐容性が高い。評価した組織(皮膚と頬の細胞)におけるベースラインからのFXNレベルの用量依存的な増加 50mgコホートの皮膚細胞のベースラインFXNレベルは
臨床段階の新規タンパク質補充療法プラットフォームリード候補nomlabofuspは、ミトコンドリアにタンパク質を送達することにより、FA患者のフラタキシン欠乏症に直接対処するように設計された組換え融合タンパク質です。オーファンドラッグ(米国およびEU)、希少小児疾患(米国)、ファストトラック(米国)、プライム(EU)の指定を受けました。最近、FDAによってSTARTパイロットプログラムへの参加が選ばれました。Nomlabofuspは、一般的に耐容性が高く、完了した4週間のプラセボ対照第2相試験と完了した複数回の漸増投与第1相試験で、皮膚と頬細胞のフラタキシン(FXN)レベルがベースラインから用量依存的に上昇することを示しました。2024年第1四半期にOLE試験の最初の患者に1日25mgを投与し、中間データが見込まれます。2024年第4四半期に引き続き患者を登録し、追加の施設を活性化します 2024年5月、FDAは部分的な臨床保留を解除しました。用量を50mgに増やしました。25mg用量でのFXN薬力学のさらなる特性評価が続く予定で、24年3月31日に約2億3,900万ドルの現金と投資(2月24日の公募から調達した1億6,180万ドルの純収入を含む)2026年までに予想されるキャッシュランウェイを提供します。フラタキシンレベルを上げる最初の治療法となる可能性のある第1相および第2相の結果一貫した短期触媒を用いたFDA OLE研究による迅速な承認を目指しています。FXN欠損症がFAの病原性メカニズムにとって重要であるようだというFDAの承認は、そして、基礎疾患の病態生理学に対処する治療法のニーズが引き続き満たされていないということです。承認の迅速化を支援するための議論が進行中です。BLAの提出は2025年下半期を対象としています。ノムラボファスプ(CTI-1601)。FA:フリードライヒ運動失調症
ありがとう、ラリマー・セラピューティクス 2024年5月20日コーポレートデッキ
付録ラリマー・セラピューティクス
科学諮問委員会Chondrial Therapeuticsの共同創設者、インディアナ大学医学部の小児科教授となったマーク・ペイン、医学博士、フィラデルフィア小児病院(CHOP)のミトコンドリア医学フロンティアプログラムのエグゼクティブディレクター、ペンシルベニア大学ペレルマン医学部小児科人類遺伝学科教授 Marni J. Falk、カリフォルニア大学サンフランシスコ校(UCSF)医学部長医学部長兼部長運動障害とニューロモジュレーションセンター。カーリンとエレン・ウィーグナー神経学寄贈教授ジル・オストレム、ジョバンニ・マンフレディ医学博士、フィンバー医学博士、マリアンヌ・ケニー医学臨床研究神経学教授。ウェイル・コーネル・メディスンの神経科学教授。
同社は、FAの治療と治癒につながる科学研究を追求する全国非営利団体であるフリードライヒの運動失調研究同盟(FARA)と強固な関係を築いています。FARAは業界にいくつかの重要な項目を提供しています。患者の募集と教育の支援1,000人以上のFA患者の人口統計学的および臨床情報を備えたグローバル患者登録へのアクセス2017年に患者に焦点を当てた医薬品開発会議を後援し、「The Voice of the」というタイトルの出版物を発表しました患者」FARAとの強い関係
ミトコンドリアのローカリゼーションと前臨床データ
インビトロでの細胞の非ラボフスプ形質導入はミトコンドリアにあるHFXNにつながり、FXN DAPI TOMM20 DAPI FXNはTOMM20 FXN染色と共局在します TOMM20(ミトコンドリア)染色ラット心筋細胞(H9C2)を染色ラット心筋細胞(H9C2)で形質導入しました免疫蛍光顕微鏡で分析して、ヒトフラタキシン(HFXn)とTOMM20(ミトコンドリアの外膜タンパク質)の存在を検出しました。核はDAPIで染色されました
NomlabofuspはFXN欠損KOマウスの生存期間を延長MCK-Cre FXN-KOマウスの生存期間の中央値166日(ノーラボフスプ)対98日(車両)Nomlabofuspを1日おきに10 mg/kg SC投与車両平均(107.5日)を超える生存率 87.5%(ノンラボフスプ)対 33%(ビークル)は、nomlabofuspの能力を実証します十分な量のFXNをミトコンドリアに供給する日数生存率 Nomlabofusp(CTI-1601)は、FA P=0.0001というよく特徴付けられた心臓マウスモデルで重篤な疾患表現型を救出します P=0.0001 心臓におけるFXN補充療法の初期概念実証ですFAのマウスモデル
Nomlabofuspは神経学的KOマウスモデルの運動失調性歩行の発症を防ぎますHFXnをnomlabofuspに置き換えることで運動失調性歩行の発症を防ぎます非LABOFUSP治療マウスは未治療のマウスよりも長く生存します。脳、後根神経節、脊髄に存在するヒトフラタキシンは、中枢神経系への浸透を示します Pvalb-Cre FXN-KOマウスモデルの生体内有効性データ単回投与レベル:10 mg/kg、腹腔内投与、または車両への週3回腹腔内投与
NomlabofuspはHfXnをミトコンドリアに送り、KOマウスのSDH活性を回復します。ミトコンドリアのHFxN濃度は用量依存的に増加します。皮下に投与すると、nomlabofuspはKOマウスのミトコンドリアのHFxNを機能的に置き換えます MPK = mg/kg MPK = mg/kg ミトコンドリア FXN(心臓)SDH活性ミトコンドリア機能の指標である(筋肉)コハク酸デヒドロゲナーゼ(SDH)活性は、nomlabofuspの投与後に用量依存的に増加します。活動は30 mg/kgで横ばいになり、野生型の研究デザイン(心臓と骨格)の活性と同等です筋肉のFXNノックアウトマウス(MCK-CRE)は、ジャクソン研究所(メイン州バーハーバー)で、1日おきにさまざまなSQ用量のnomlabofuspで治療されました。投与後、動物を犠牲にし、心臓と骨格筋のミトコンドリア抽出物中のHFXn濃度を評価し、SDH活性を評価しました。
Nomlabofuspは、KOマウスの左心室拡張を防ぎます。未治療のマウスの左心室(LV)容積は、未治療のマウスの収縮期で8週間(車両に4週間投与した後)増加しますが、nomlabofusp(10 mg/kg)で治療した場合は野生型と同様のままです(1日おきに10 mg/kg)直径(mm)週単位の年齢体積(μL)KO:CTI-1601 野生型:車両不可:車両左心室内径(収縮期)左心室容積(収縮期)研究デザイン — 心臓と骨格筋のFXNノックアウトマウス(MCK-CRE)は、ジャクソン研究所で1日おきに10 mg/kgの治療を受けました(メイン州バーハーバー)。心エコー検査は、投与前と投与後に実施されました。NomlaboFusp処理されたマウスは、野生型と同じLV容積を示します。心エコー図では、ビクターマウスと、非LABOFUSP処理したマウス(1日おきに10 mg/kg)との間に有意差があることが示されています
NomlabofuspはKOマウスの左心室機能を維持します週単位の年齢変化率左心室排出機能左心室部分短縮週数変化率 KO: CTI-1601 野生型:車両KO: 車両研究デザイン — 心臓と骨格筋 FXNノックアウトマウス(MCK-CRE)は、ジャクソン研究所(バー)で1日おきに10 mg/kgの治療を受けました。ハーバー、メイン州)。心エコー検査は、投与前と投与後に実施されました。車両で治療したマウスでは、8週目までに左心室(LV)機能が大幅に低下します。非LABOFUSP処理マウス(1日おきに10mg/kg)は、野生型と同様のLV機能を示します。心エコー図では、車両で治療したKOマウスと非LABOFUSPで治療したKOマウスの間に有意差があることが示されています。
フェーズ1の臨床データ
CTI-1601:FA患者を対象としたフェーズ1臨床プログラムフェーズ1開発計画FA患者を対象とした2件の二重盲検プラセボ対照投与試験が2019年12月に開始されました。安全性審査委員会は、患者の安全を確保するために各コホート間のすべての盲検データを評価しました。被験者数:28種類の用量レベル:25 mg、50 mg、75 mg、100 mg(皮下投与)治療期間:1日 1º エンドポイント:安全性と耐容性 2ºエンドポイント:PK、PD、FXNレベル、複数の探索ステータス:完全単回上行投与(SAD)被験者数:27回投与範囲:25 mg、50 mg、100 mg(皮下投与)治療計画:13日間にわたって複数回増量投与 1ºエンドポイント:安全性と忍容性 2ºエンドポイント:PK、PD、FXNレベル(口腔細胞、血小板、オプションの皮膚生検)、複数の探索状況:完全な複数漸増投与(MAD)試験の対象となる患者は MAD試験プログラムへの登録は、二重盲検、プラセボ対照単回および複数回の漸増投与試験で構成されていました
各コホートの第1相複数段階漸増投与試験の治療スケジュールを完了しました-ノムラボフスプ(CTI-1601)またはプラセボ13日間の治療期間コホート2(50 mg、n = 9)2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = ノムラボフスプまたはプラセボの投与 = 投与なし 13日間の治療期間コホート1(25 mg; n = 8) 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = ノムラボフスプまたはプラセボの投与 = 投与なし 13日間の治療期間コホート3 (100 mg n = 10) 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = ノンラボフスプまたはプラセボの投与 = 投与なし FXNレベルサンプリング各コホートコホートの提示日数 1サンプリング日バッカルセルベースライン、4日目、13日目、スキンベースライン、13日目、3日目、コホート2サンプリング日バッカルセルベースライン、7日目、13日目、13日目、13日目、コホート3サンプリング日バッカルセルベースラインベースライン、13日目、血小板ベースライン、7日目、13日目
フェーズ1の皮膚と頬の細胞で観察されたFXNレベルの用量依存的な増加 *成熟FXN由来のペプチドの検出によって測定されたFXNレベル、FXN濃度は各サンプルの総細胞タンパク質含有量に標準化されます。データは中央値と25パーセンタイルと75パーセンタイルを表します。4日目と13日目の測定からのFXNレベルは25 mgコホートから得られたデータで表示されます。7日目と13日目のFXNレベルは、7日目と7日目のFXNレベルを示しています 13日目の測定値は、50mgと100mgのコホートから得られたデータで表示されます。FXN* 用量グループ(皮膚細胞)によるベースラインからの変更 FXN* ベースラインからの変更用量グループ(バッカルセル)プラセボ:各コホートでプラセボにランダム化された参加者 25 mg:毎日4日間投与、その後3日おきに投与 50 mg:7日間毎日投与、その後は1日おきに投与:13日間毎日投与
MAD試験患者人口統計パラメータ統計すべてのプラセボ(n=7)25 mg CTI-1601(n=6)50 mg CTI-1601(n=7)100 mg CTI-1601(n=7)すべて CTI-1601(n=20)全体(n=27)性別男性 n(%)5(71.4)3(50.0)4(57.1)3(42.1)9) 10 (50.0) 15 (55.6) 女性 n (%) 2 (28.6) 3 (50.0) 3 (42.9) 4 (57.1) 10 (50.0) 12 (44.4) 年齢 (年) 平均 25.7 39.7 34.7 28.0 33.9 31.7 SD 6.37 16.59 9.03 8.96 12.13 11.40 中央値 23 37 36 24 34 28 分、最大 20,36 21,65 ,47 20,44 19,65 19,65 レースホワイト n% (85.7) 6 (100.0) 6 (85.7) 6 (85.7) 6 (85.7) 18 (90.0) 24 (88.9) アジアン (%) 0 0 1 (14.3) 1 (14.3) 2 (10.0) 2 (7.4) アメリカインディアン (%) 1 (14.3) 0 0 0 1 (3.7) 民族ヒスパニック/ラテン系 (%) 2 (28.6) 0 0 0 2 (7.4) ヒスパニック/ラテン系ではない (%) 5 (71.4) 6 (100.0) 7 (100.0)) 20 (100.0) 25 (92.6) SD: 標準偏差
MAD試験患者疾患特性パラメーター統計すべてのプラセボ (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) すべて CTI-1601 (n=20) 全体 (n=27) 症状発現時の平均年齢14.1 24.0 19.3 11.9 18.1 17.1 SD 5.34 14.48 6.48 6.21 6.72 10.37 9.39 中央値 15.0 18.0 19.0 10.0 16.0 分、最大 8,23 12,44 8,28 5,22 5,44 5,44 年齢 (診断平均値) 18.3 31.5 26.4 15.9 24.3 22.7 SD 7.87 19.88 4.28 8.21 13.24 12.23 中央値 20.0 25.5 28.0 13.0 21.0 分、最大 9,32 14,64 17,30 5,27 5,64 64 補助デバイスウォーカー n (%) 0 2 (33.3) 3 (42.9) 0 5 (25.0) 5 (18.5) 車椅子 n (%) 4 (57.1) 3 (50.0) 1 (14.3) 6 (85.7) 10 (50.0) 14 (51.9) その他 n (%) 1 (14.3) 0 1 (14.3) 0 1 (5.0) 2 (7.4) なし n (%) 2 (28.6) 1 (16.7) 2 (28.6) 1 (28.6) 3) 4 (20.0) 6 (22.2) SD: 標準偏差
MAD試験のPK分析の概要 CTI-1601は皮下投与後にすぐに吸収されました。CTI-1601の投与量を増やすと、用量に比例した曝露量の増加が観察されました。血漿中のCTI-1601の平均半減期は約11時間でした。CTI-1601は、100mgを1日1回投与した後、13日間は定常状態またはそれに近い状態での暴露状態であるように見えました。PK分析は、1日1回と他のすべての投与を評価するのに役立ちます CTI-1601の1日分の投与レジメン
フェーズ2の人口統計/疾患特性データ
人口統計 — フェーズ2試験 25 mgコホート 50 mg コホートプラセボ N = 4 Nomlabofusp N = 9 全体 N = 13 プラセボ N = 5 Nomlabofusp N = 10 総合 N = 15 スクリーニング時の年齢 (年) 平均 (SD) 34.0 (9.20) 37.8 (14.93) 36.6 (13.16) 28.6 (4.67) 28.1 (11.00) 28.3 (9.17) 中央値 33 31 31 27 24 26 Q1, Q3 27, 42 27, 42 26, 30 21, 32 分, 32 分, 最大 25, 45 25, 69 25, 69 25, 69 25, 69 24, 36 19, 54 セックス n (%) 男性 2 (50.0) 5 (55.6) 7 (53.8) 1 (20.0) 4 (40.0) 5 (33.3) 女性 2 (50.0) 4 (44.4) 6 (46.2) 4 (80.0) 6 (60.0) 10 (66.7) 以前はノンラボフスプで治療していました n (%) はい 1 (25).0) 3 (33.3) 4 (30.8) 1 (10.0) 1 (6.7) No 3 (75.0) 6 (66.7) 9 (69.2) 5 (100.0) 9 (90.0) 14 (93.3)
疾患の特徴 — 第2相試験 25 mgコホート 50 mg コホートプラセボ N = 4 ノムラボファスプ N = 9 全体 N = 13 プラセボ N = 5 ノムラボファスプ N = 10 全体 N = 15 症状発現年齢 (年) 平均 (SD) 14.5 (4.93) 13.0 (10.47) 13.5 (8.77) 15.2 (7.26) 13.7 (8.37) 14.2 (7.78) 中央値 14.5 10 11 14 12.5 14 Q1、Q3 11、19 8、13 9、15 11、16 7、18 7、18 7、18 分、最大 9、20 5、38 5、38 8、27 5、30、30、30歳、診断時の年齢(年)平均(SD)17.5(5.57)18.6(11.20)18.2(9.58)18.6(6.80)16.80 6 (8.03) 17.3 (7.46) 中央値 16.5 16 19 13.5 14 Q1、Q3 14、22 14、20 14、20 13、20 10、2112、21分、最大12、25 5、42 5、42 12、29 9、30 9、30時間、診断からの時間(年)平均(SD)16.1(5.97)18.5(11.52)17.8(9.94)9.5(3.72)11.9(7.05)11.1(6.10)中央値13.42 14.32 13.5 11 11.26 11第1四半期、第3四半期12.9、19.3 12.8です。21.6 12.8、21.6 5.8、11.3 7.4、15.3 5.8、15.2 分、最大12.5、25.0 5.4、45.0 5.4、45.0 5.4、45.0 5.4、45.0 5.6、14.0 2.3、25.1 2.3、25.1
非介入研究データ
CLIN-1601-002:主要な非介入研究結果?$#@$接合の健康なボランティアのFXNを測定した非介入研究では、nomlabofuspの臨床試験と同じサンプリング技術とアッセイを用いて、60人の?$#@$接合体の健康なボランティアの皮膚細胞と頬細胞のFXN濃度を測定しました。FXNレベルは成熟したFXN由来のペプチドの検出によって測定されました。FXN濃度は細胞タンパク質全体に正規化されています各サンプルの内容。1.E.C. ドイツ他分子遺伝学と代謝 101 (2010) 238—245. 2.フリードライヒの運動失調症研究アライアンス皮膚細胞?$#@$接合の健康なボランティアのバッカル細胞フラタキシン濃度の中央値(pg/µg)(n = 60)ほとんどのFA患者は、組織、サンプリング技術、および考慮されるアッセイに応じて、通常のフラタキシン濃度の約20〜40%1しか生成しません。典型的な発症で見られるFXNレベルが低い2(5〜15歳)で見られるFXNレベルが高い遅発性2(25歳以降)病気の兆候を示さないヘテロ接合保因者は、影響を受けていない健康な人の口腔細胞のFXNレベルが約50%です。1 [13.5、18.6] IQR [6.2、9.4] IQR