付属書99.1

主要エンドポイント：24週目における1眼ETDRS DRSSで2段階以上の改善が見られた患者の割合　研究眼：中程度から重度のNPDRまたは軽度のPDR（1眼DRSS 47、53、または61）　フェロー眼：除外なし* 　ベースラインDRSSスコア　APX3330（n=51）　プラセボ（n=52）　DRSSスコア - 研究眼　47　中程度のNPDR　22（43％）　18（35％）　53　重度または非常に重度のNPDR　25（49％）　28（54％）　61　軽度のPDR　4（8％）　6（12％）　DRSSスコア - フェロー眼　43以下　軽度から中程度のNPDR以上　15（29％）　12（23％）　47　中程度から重度のNPDR　15 （29％）　22（42％）　53　重度または非常に重度のNPDR　14（28％）　11（21％）　61　軽度のPDR　1（2％）　4（8％）　65以上　中等度から重度のPDR　4（8％）　3（6％）　注：15人のフェロー眼のCST>320µm（中心性黄斑浮腫） *2人のAPX3330被験者は、スクリーニング時にフェロー眼で利用可能なDRSSスコアがありませんでした。 BID：1日2回、CST：中心性サブフィールド厚度、DME：糖尿病性黄斑浮腫、DRSS：糖尿病網膜症重症度スケール、ETDRS：糖尿病網膜症の早期治療研究、NPDR：非増殖型糖尿病網膜症、PDR：増殖型糖尿病網膜症　引用元：ZETA-1表14.1.2.1. 　APX3330　600mg /day（BID）　プラセボ（BID）　1：1の無作為割り当て　週0週4週12週24 　主要エンドポイント　ZETA-1フェーズ2のデザインおよび人口統計　N = 103 3

ZETA-1実際の比較とNPDRサブセット ZETA-1実際とNPDRサブセットのベースライン特性の差　ZETA-1実際（n）　NPDRサブセット（n）　DRSS評価可能な両眼の人口　971　59 　PDRを伴う被験者　22　0 　DMEのある被験者　15　0 　PDRまたはDMEを有する被験者　35　0 　DMEのない43以上の1眼が2つあります 0 　引用元：ZETA-1表16.2.6.1および表16.2.6.2 　1人の被験者は、ベースライン時にフェロー眼でDRSS評価ができませんでした。　2人の被験者は、ベースライン時にPDRとDMEがありました。　BCVA：最良矯正視力、CI-DME：中心性黄斑浮腫、DME：糖尿病性黄斑浮腫、NPDR：非増殖型糖尿病網膜症、PDR：増殖型糖尿病網膜症。Summit Analytical、LLCは統計学的に検証しました。「ZETA-1実際」データセットには、ベースラインで両眼で評価可能なDRSSを持つ97人の患者が含まれています。「NPDRサブセット」は、両眼のDRSSレベルが43、47、または53で、少なくとも1つの眼でレベル47または53で、CI-DMEがベースラインでない軽度から重度のNPDR資格を持つ予備分析です。目レベルスケール、BCVA、およびPDRの開発に関する2つのところを1眼にして分析しました。　4　38人を除外しました。NPDRサブセットには進行性の高いリスクのある被験者が含まれます。

ZETA-1実際をNPDRサブセットと比較した際の実際の差　ZETA-1実際（n）　NPDRサブセット（n）　双眼DRSS Personレベルスケールでのベースラインからの3ステップ以上の悪化の差　DRSS：糖尿病網膜症重症度スケール、NPDR：非増殖型糖尿病網膜症引用元：ZETA-1表14.2.2.7.3および表14.2.2.7.6。　6

NO DR　NPDR　PDR　ETDRS片眼重症スケール1　　　双眼人数レベルスケール1　　　非常に軽度　軽度　中程度　中程度から重度　重度または非常に重度　軽度　中心視野専門医による眼底写真に基づく患者評価。 DR：糖尿病網膜症、DRSS：糖尿病網膜症重症度スケール、ETDRS：糖尿病網膜症の早期治療研究、NPDR：非増殖型糖尿病網膜症、PDR：増殖型糖尿病網膜症。　1. Chew EY、他。N Engl J Med。2010年; 363：233-44。　双眼DRSSは、糖尿病網膜症のシステム療法を評価するための検証されたスケールで、十分に確立されています。　5　10　20　35　43　47　53　60-61　65　71以上　中程度　重度　2、3　4、5　6、7　8、9　10,11　12,13　14,15　16、17以上　1　両眼DRSSで3段階以上の悪化は臨床的に有意であるとされています。

NPDRサブセットは、双眼DRSS Personレベルスケールで3段階以上悪化を増幅します。 ZETA-1実際　NPDRサブセット　双眼DRSS Personレベルスケールでベースラインからの3ステップ以上の悪化≥ DRSS：糖尿病網膜症重症度スケール、NPDR：非増殖型糖尿病網膜症。　引用元：ZETA-1表14.2.2.7.3および表14.2.2.7.6。　6

NPDRサブセットは、双眼DRSS Personレベルスケールで3段階以上の改善を増幅します。 DRSS：糖尿病網膜症重症度スケール、NPDR：非増殖型糖尿病網膜症。引用元：ZETA-1表14.2.2.7.3および表14.2.2.7.6。　ZETA-1実際　NPDRサブセット　APX3330（n=29）　プラセボ（n=30）　APX3330（n=47）　プラセボ（n=50）　7

NPDRサブセットは、双眼DRSS Personレベルスケールで改善が3段階以上あります。

ZETA-1実際：APX3330被験者の悪化が少なく、プラセボ被験者の改善が多かった DRSS：糖尿病網膜症重症度スケール　引用元：ZETA-1表14.2.3.7.1。　9　悪化　改善

NPDRサブセットは、3ステップ以上の悪化を有する対象者で治療効果が増強されています。 DRSS：糖尿病網膜症重症度スケール。　引用元：ZETA-1表14.2.3.7.3。　10　悪化　改善

NPDRサブセットは、プラセボに比べ、APX3330被験者のPDR発症が少なかったことを示しています。引用元：ZETA-1表14.2.6.7.3および表14.2.6.7.5。　NPDR：非増殖型糖尿病網膜症、PDR：増殖型糖尿病網膜症。　*1人のプラセボ被験者は、研究薬の中止のため、評価可能な事後データがありませんでした。　ZETA-1実際　NPDRサブセット　APX3330（n=29）　プラセボ（n=30）　APX3330（n=47）　プラセボ（n=49*）　11

12週および24週で治療群間のBCVAは同等でした。 7以上のレターの悪化はありませんでした。

APX3330とプラセボの眼部有害事象は似ています。皮膚かゆみと発疹は通常軽度で自己限定的でした。DRの参加者は、併存疾患を管理するために通常の薬を継続しました。AE、有害事象、DME、糖尿病性黄斑浮腫、DR、糖尿病性網膜症参照。引用元：ZETA-1テーブル14.3.1.1、14.3.1.7、14.3.1.10、16.2.7。プラセボ（n = 52）、APX3330（n = 51）。総AE 120、91。総治療関連AE 14、14。治療関連AEのある参加者10人（20%）、APX3330（n = 51）1人（2%）が治療関連AEにより中止されました。全参加者のうち5％以上のAE。すべてのAE、治療関連AE、プラセボ（n = 52）、APX3330（n = 51）治療に関連する視覚的AE、DME、5人（10％）、2人（4％）、1人（2％）、0人。DR、6人（12％）、1人（2％）、1人（2％）、0人。硝子体剥離、3人（6％）、0人、0人、0人。白内障1人（2％）、3人（6％）、0人、0人。非眼科的AE、かゆみ（かゆみ）1人（2％）、6人（12％）、1人（2％）、3人（6％）。発疹1人（2％）、3人（6％）、1人（2％）、2人（4％）。COVID-19、5人（10％）、1人（2％）、0人、0人。SARS CoV-2の陽性的なテスト3人（6％）、0人、0人、0人。ZETA-1ではAPX3330はよく耐えられました。13

高リスクNPDR患者におけるAPX3330の潜在的な利益を示すNPDRサブセット。NPDRサブセットは、両眼DRSS人レベルスケールで3段階以上悪化する治療効果を示唆しています。24週後、APX3330被験者の3％、プラセボ被験者の20％が3段階以上悪化しました。NPDRサブセットは、PDRの発展に対する治療効果を強化することを示唆しています。24週後、APX3330被験者の7％、プラセボ被験者の27％がPDR（どちらかの眼のベースライン後にDRSS≥61）を発症しました。APX3330は、高リスクNPDR患者におけるPDR転換の遅延を調べる予定の臨床試験に情報を提供しています。DRSS、糖尿病性網膜症状度スケール、NPDR、増殖性糖尿病性網膜症、PDR、増殖性糖尿病性網膜症。14