アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)

本財政年度末まで十二月三十一日, 2023

あるいは…。

移行期間中から への

手数料書類番号001-37813

サイロス製薬株式会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

(617) 744-1340

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)に基づいて登録された証券：

ない。

登録者が証券法第 405 条に定義される、よく知られた経験豊富な発行者であるかどうかをチェックマークで示します。 はい！ ☐ 違います。 ☑

登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示す。はい☐ 違います。 ☑

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13または15(D)節に提出されたすべての報告を提出したかどうか、および(2)このような提出要求を過去90日以内に遵守してきたかどうかを、再選択マークで示すはい、そうです ☑違います☐

登録者がS−T法規第405条の規定に従って各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かをチェックマークで示す(§この章の 232.405 ） 前の 12 ヶ月間 （ または登録者がそのようなファイルを提出する必要があった短い期間 ） 。 はい、そうです ☑違います☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

有価証券が同法第 12 条 （ b ） に従って登録されている場合は、登録者の財務諸表に含まれる財務諸表が、以前に発行された財務諸表の誤りの訂正を反映しているかどうかをチェックマークで示します。  ☐

これらの誤り訂正のいずれかが、 § に従って関連する回収期間中に登録者の執行役員が受け取ったインセンティブベースの報酬の回収分析を必要とする再記述であるかどうかをチェックマークで示します。 ^ a b c d e f g h i f g h i f g h i f g 。  ☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうです☐違います。 ☑

2023年6月30日現在，すなわち登録者が最近完成した第2四半期の最終営業日，非関連会社が保有している登録者普通株の総時価は$である58,560,692当該日現在のナスダックグローバルセレクトマーケットにおける当該株式の最後に報告された売却価格に基づく。

登録者が規則 14A に従って 2023 年 12 月 31 日に終了した登録者の会計年度の後遅くとも 120 日以内に証券取引委員会に提出する予定の 2024 年年次株主総会のための登録者の最終的な委任状の一部は、参照により項目 10 、 11 、 12 に組み込まれます。この年次報告書の第 3 部の 13 および 14 は、フォーム 10—K です。2024 年 3 月 6 日時点で、登録者は 26,453,891普通株式の株式、 1 株当たり 0.0 0 1 ドルの額面価値、発行済。

カタログ

転送ログに関する注意事項OKing声明と業界データ

本年度報告は、重大なリスクと不確実性に関する前向きな陳述をForm 10−Kまたは年次報告の形で含む。歴史的事実に関する陳述を除いて、本年度報告に含まれるすべての陳述は、私たちの戦略、未来の運営、未来の財務状況、未来の収入、予想コスト、見通し、管理計画と目標、および予想される市場成長に関する陳述を含み、すべて前向きな陳述である。“予想”、“信じる”、“継続”、“可能”、“推定”、“予想”、“予定”、“可能”、“計画”、“潜在”、“予測”、“プロジェクト”、“すべき”、“目標”、“将”などの類似表現は、これらの識別語を含むわけではないが、前向き表現を識別することを目的としている。また、“私たちが信じている”という声明と類似した声明は、関連テーマに対する私たちの信念と意見を反映している。本年度報告に含まれる前向き陳述や意見は，本年度報告日までに我々が把握した情報に基づいており，これらの情報はこのような陳述の合理的な基礎を構成していると考えられるが，このような情報は限られているか不完全である可能性があり，我々の陳述は，入手可能なすべての関連情報について詳細な調査や審査を行っていることを示していると解釈されてはならない.

これらの前向きな陳述には、他に加えて、以下の態様に関する陳述が含まれる

私たちは私たちの展望声明で開示された計画、意図、または予想を実際に達成できないかもしれません。あなたは私たちの展望的声明に過度に依存してはいけません。実際の結果または事件は、私たちが前向きな陳述で開示した計画、意図、および予想とは大きく異なるかもしれない。新しいリスクと不確定要素が時々出現し、私たちは本年度報告に掲載された展望性陳述に影響を与える可能性のあるすべてのリスクと不確定要素を予測することができない。

我々は，本年度報告に含まれる警告的声明には，実際の結果や事件が我々の前向き声明と大きく異なる可能性のある重要な要因，特に以下の“リスク要因要約”というタイトルで議論される要因と，本年度報告第I部第1 A項“リスク要因”でさらに詳述されたリスク要因と，本年度報告後に提出された米国証券取引委員会報告書に含まれている。

私たちの展望的な陳述はまた、私たちが行うか入る可能性のある任意の未来の買収、合併、処置、協力、合弁、または投資の潜在的な影響を反映していない。

この報告書には、業界出版物と研究、調査、第三者による研究、そして私たち自身の推定から得られた統計データと他の業界と市場データも含まれている。本報告で使用するすべての市場データはいくつかの仮定や制限を扱っているので、これらのデータを過度に重視しないように注意してください。業界出版物および第三者研究、調査および研究は一般に、彼らの情報はこのような情報の正確性または完全性を保証しないにもかかわらず、信頼できると考えられるソースから得られたものであることを示している。私たちのタバロチンまたは任意の未来候補製品の潜在的な市場機会の推定は、私たちの業界知識、業界出版物、第三者研究と他の調査に基づくいくつかの重要な仮定を含み、これらの調査は小サンプルに基づいている可能性があり、市場機会を正確に反映できないかもしれない。私たちは私たちの内部仮定が合理的だと信じているが、これらの仮定を証明する独立したメッセージ源はない。

あなたは本年度報告書を完全に読んで、私たちの未来の実際の結果が私たちが予想していたものと大きく違うかもしれないということを理解しなければならない。私たちは法律の要求がなければ、新しい情報、未来の事件、または他の理由でも、いかなる前向きな陳述も更新する義務はない。

リスク要因の概要

私たちの証券に投資するのはリスクがある。本年度報告第I部“リスク要因”により全面的に記載されているリスクおよび本年度報告に含まれる他の情報に加えて、以下の我々の業務が直面している主なリスクの要約を詳細に考慮すべきである。以下に説明するリスクと不確実性は私たちが直面している唯一の危険と不確実性ではない。私たちは現在知らないか、あるいは現在あまり重要ではないと考えている他のリスクや不確実性も私たちの業務運営を損なう可能性があります。

以下のいずれかのリスクが発生すれば、我々の業務、財務状況、経営結果、および将来の成長見通しは重大な悪影響を受ける可能性があり、本報告における前向き表現に関する事項の実際の結果は、このような前向き表現において予想される結果と大きく異なる可能性がある。

パー？パーT I

第1項商売人

概要

著者らは生物製薬会社であり、悪性血液病患者の第一線の治療のために新しい看護標準の開発に力を入れている。血液疾患患者を支援する動機に後押しされて，タバロチン，選択的レチノイン受容体α，またはRARαアゴニストを進めており，3期臨床試験であるSELECT−MDS−1を行っており，タバロチンとアゾシトシンを併用してハイリスク骨髄異形成症候群(HR−MDS)患者のゲノム亜群を評価し，標準的な強化化学療法に適さないランダムな第2段階臨床試験を行っている。

ダミバロチン

概要

ダミバロチンは経口的に有効で選択的な転写因子RARαアゴニストである。細胞に過剰発現するララRARαをコードする遺伝子ダミバロチンはRARαに結合し、結合していないRARα受容体を飽和させ、転写活性化スイッチをトリガし、髄系分化を回復し、原始細胞の増殖を抑制し、原始細胞の除去を促進する。多くの臨床試験からの多くのデータは、HR-MDSとAML過剰発現患者におけるタバロチンの開発戦略を支持しているララそれは.HR-MDSとAMLは同一疾患連続体上に存在する血液系悪性腫瘍であり、この2種類の疾病の診断は主に骨髄中の原始細胞のパーセンテージによって区別される。約50%のHR-MDS患者と約30%のAML患者のララ過剰表現する。

米国食品医薬品局(FDA)からのフィードバックによると，過剰発現の新診断のHR−MDS患者を募集しているララSELECT-MDS-1において、これは二重盲検プラセボ対照ランダム3期の臨床試験であり、それぞれタバロチンとアザチジン或いはプラセボとアザチジンの連合治療を受けた。主要な治療効果の終点は190名の患者を基礎とし、90%を超えるパワーを提供して試験群と対照群の間の完全応答率(CR)の差を測定し、一方辺αは0.025であった。FDAはすでに、完全に承認するか、新しい診断の治療を加速承認するかにかかわらず、HR-MDS、CR率は許容可能な治療効果の終点であり、持続性の緩和に関する支持データがあることを表明した。FDAのフィードバックによると，2023年3月にSELECT−MDS−1臨床試験案を修正し，合計約550名の患者を組み入れ，総生存率やOSを評価できるようにし，重要な副次的終点として試験を検証的研究として許容することができ，必要であれば将来的に承認を完全承認に転換することを加速する。修正後の臨床試験案は80%のパワーに設計され、試験群と対照群の間の肝心な副次的終点のOS率の差を測定し、片側α0.025も持っている。2023年1月、FDAは、新たに診断されたHR-MDS陽性成人の治療のためのアゼチジンと組み合わせた迅速チャネル指定を承認したララ過剰表現する。2024年第1四半期にCR主要終点分析を支援するために必要な190名の患者の登録を完了し，2024年第4四半期中間報告SELECT−MDS−1試験のキーCRデータを予定している。

また，タミバロチンと万カーネーションとアザチチンの新たな診断に不適切なAML患者の併用を進めており，これらの患者の検出は陽性であるララ過剰表現する。我々が行っている第2段階の臨床試験は、単一アーム安全導入を含むSELECT-AML-1と呼ばれ、試験ランダム部分に使用される三聯体の用量レジメンを決定し、この試験は1：1で約80名の患者をランダムに比較し、タミバロチンと万カーネーションとアザチデンの併用の安全性と有効性を評価している。この試験はまた、対照群における万カーネーションとアザチジンが無効な患者に対する救急戦略を評価している。試験の主な終点はCR/CRI比率(以下のように定義)であり，試験の出力は80%であり，試験群と対照群との差を測定した。2023年12月初旬のSELECT−AML−1試験ランダム部分の予備データを報告した。2023年11月13日までのデータ遮断点では，タバロチン，万カーネーションとアザチジンの併用治療を受けた効果評価可能な9名の患者のうち，7名(78%)がCRを獲得し，2名(22%)の患者が完全に軽快し，血球計数の回復が不完全であり，総CR/CRI比率は100%であった。万カーネーションとアザチジン治療を受けた効果評価可能な10名の患者のうち，3名(30%)がCR，4名(40%)がCRIを獲得し，対照群では総CR/CRI比率は70%であった。2024年にSELECT−AML−1実験のより多くのデータを報告する予定である。これらの追加のデータが2023年12月に報告された初期データの結果をコピーすることは保証されない。

我々はすでに第三者商業プロバイダと合意し、臨床実験室改善修正案ガイドラインに基づいて、診断プラットフォームおよび方法を用いて検証された実験室テストを提供し、このプラットフォームおよび方法は予期される患者登録のために使用されているララ私たちの臨床試験では遺伝子が過剰発現しています2022年3月、私たちは啓根マンチェスター有限会社(啓根と略称する)と主な協力協定と関連プロジェクトの仕事計画を締結し、この協定に基づいて、啓根はこのバイオマーカーのセット診断を開発し、それを商業化することに同意した。

ダミバロチンとアゼチジンの併用

2018年10月私たちは血液学ヨーロッパ血液学協会の同業者評議誌は、AML患者におけるタバロチンと脱メチル化薬(例えばアザチジン)の併用の原理をサポートしているララ過剰表現する。これらのデータは、ダバロチンとアゼチジンの連合応用は協同的な抗増殖作用を産生できることを表明し、これはDNA損傷と細胞アポトーシス証拠の支持を得て、そして急性骨髄性白血病患者由来の異種移植モデルにおいて支持されたララアゼチジンやタバロチン単独と比較して，スタチンとアザシチジンを併用した場合，腫瘍細胞の骨髄や他の組織におけるクリアランスが高く，反応持続時間が長い。

著者らの第二段階臨床試験の早期行列では、単一薬物としてダバロチンが評価され、骨髄CR患者を含む60%(3/5)の評価可能な再発または難治性HR-MDS患者に血液学的反応が観察された。同じ2期試験において，単一薬物としてのダバロチンの評価後，新たに診断された不適切な急性骨髄性白血病患者におけるタバロチンとアザチチンの評価。2020年12月に開催された第62回アメリカ血液学会年次総会と博覧会でデータを提出しました血液が進歩する2022年，われわれの完全登録の第2段階臨床試験から，タバロチンとアゼチジンの併用治療が標準化学療法に適さない新規診断AML患者の安全性と有効性を評価した。AMLを有する患者および罹患していない患者を含む、新たに診断されたAML不適合患者51人ララ遺伝子の過剰発現は、すべて安全性分析の要求に符合する。18名の過剰発現患者ララ臨床反応を評価することができますこれらの患者のデータによると

28名の患者に対する検査結果は陰性であったララその結果、総有効率は43%(12/28)、総合完全緩和率は32%(9/28)であり、その中にCR 7例(25%)、CR 2例(7%)であった。中位有効期間は3.0カ月，中位有効時間は10.3カ月であった。

タミバロチンはアゼチジンとの併用は一般的に耐性が良好であり，骨髄抑制率を含めていずれかの薬剤単独と比較して毒性が増加している証拠はなく，アザチジン単独に相当する。

ダミバロチンと万カーネーション、アゾシトシンの併用

2022年12月に開催された第64回米国血液病学会年次総会では，進行中のSELECT−AML−1期2期試験の安全導入部分のデータを提出し，タバロチンと万カーネーションとアザチジンの併用による新診断に適さないAML患者との治療を評価したララ遺伝子が過剰発現しています2022年10月13日現在，新たに診断された不適合患者8名が陽性であったララ過剰発現は6名を含む実験に組み込まれている

評価可能な反応ですこの集団では，ダバロチンは万カーネーションとアザキセチンと承認された用量で併用されており，万カーネーションとアザキセチンの二重組み合わせと比較して毒性が増加している証拠はない。これには骨髄抑制率が含まれており，この群では万カーネーションとアザキセチンを用いた報告に相当する。これらの患者のうち，CR/CRI比率は83%であり，そのうち2名(33%)がCRを獲得し，3名(50%)がCRIを獲得した。これらのデータは，SELECT-AML-1試行のランダム部分を起動することを支援している.

2023年12月6日、SELECT-AML-1ランダム部分の予備データを公表しました。2023年11月13日までに、23例の新診断不快感AML患者の検査は陽性であったララ過剰発現は実験のランダム部分に登録されており，その中には19人の評価可能な反応者が含まれている。治療効果を評価できる患者の中で、タミバロチン、万カーネーションとアザチチンの連合治療のCR/CRI率は100%(9/9)であり、対照群患者のCR/CRI率は70%(7/10)であった。タバロチン，万カーネーションとアザチジンを併用して治療した治療効果を評価できる9名の患者のうち，7名(78%)がCRを獲得し，2名(22%)がCRIを獲得した。対照治療を受けた治療効果を評価できる10名の患者のうち，3名の患者(30%)がCRを獲得し，4名の患者(40%)がCRIを獲得した。ダバロチン、万カーネーションとアザチジンの連合治療の患者はCR/CRIの中位時間は21日(14-28日)であり、対照群は25日(17-56日)であり、第1周期終了時、三連体患者のCR/CRIは100%に達し、双連対照群患者のCR/CRIは60%に達した。本研究の安全導入部分の以前の臨床経験と一致し，ダバロチンは承認用量の万カーネーションとアザシチンの併用は通常耐性が良好であり，全体的な安全状況は，万カーネーションとアザチジンの二重組み合わせ治療と比較して，毒性や新たな安全シグナルを付加することはなく，骨髄抑制が進行していることを示す証拠もない。大多数の非血液学的不良事件は低レベルと可逆的であり、深刻な不良事件の発生率は2つの研究分枝の間で類似している。データ遮断点まで，両治療群間の曝露は類似しており，タバロチン，ベンソニド，アザシチンの併用治療を受けた患者は66日(8−188日)を含み，対照治療を受けた患者は75日(7−227日)であった。持続時間，最小残留疾患陰性反応，生存時間の追跡観察を行った。引き続き患者を募集してSELECT−AML−1に参加し，2024年にはより多くの実験からのデータを報告する予定である。これらの追加のデータが2023年12月に報告された初期データの結果をコピーすることは保証されない。

ダミバロチンの市場機会

彼のバロチンはHR-MDSとAML患者に適さない重大な医療需要を解決する可能性があると信じているララ遺伝子が過剰発現していますわれわれの臨床試験のデータによると，約50%のHR−MDS患者と約30%のAML患者のララ過剰表現する。

米国やヨーロッパでは毎年約18，500人の患者がHR−MDSと診断されていると考えられ，2028年までに全世界のすべてのリスク集団の骨髄異形成症候群(MDS)患者の総市場は約47億ドルに増加すると予想される。HR-MDSは進行性疾患であり、予後は比較的に悪い。疾患に関連する細胞減少症は顕著な発病率と死亡率を招き、半数を超えるHR-MDS患者はAMLに進展した。2006年以来、メチル化薬物或いはHMA以外に、いかなる新薬もHR-MDSの許可を得なかった。アザチジンは現在の看護標準を代表するHMAであるが、CR率は比較的に低く、17%であり、平均総生存期間は約18.6ケ月である。

また，米国やヨーロッパでは年間約2.5万人の患者が不適切な急性骨髄性白血病患者と診断されていると考えられ，2028年までに全世界のすべての急性骨髄性白血病患者の全体市場総額は約75億ドルに増加すると予想される。2018年以来、急性骨髄性白血病は大量の新製品の承認を得たにもかかわらず、大量の満足されていない医療需要がある。新たに診断されたAML患者の半数以上が高齢者や強化治療に適さないと推定され，併用可能な耐性の良好な治療の必要性が示唆された。ウィネチジンとアザチジンの併用は標準治療案であり，CR/CRI率は66%，CR率は37%，中位OSは14.7カ月であった。約3分の1の患者は反応せず，ほとんどの患者が再発し，予後は非常に悪く，中位OSはわずか2.4カ月であった。

その他の資産

SY-2101

SY-2101は以前、急性前骨髄球性白血病(APL)の治療のために開発されており、APLはAMLのサブタイプであり、ララ骨髄性白血病の遺伝子を使っています急性前骨髄性白血病はすべての急性骨髄性白血病症例の約10%を占め、アメリカとヨーロッパでは毎年約2000名の患者が急性前骨髄性白血病と診断されている。静脈注射

三酸化二ヒ素，あるいはATOを静脈内投与したり，全トランスレチノイン酸(ATRA)との併用を許可された新診断の低リスクAPL患者は，80%以上の患者に有効であるが，誘導·強固治療の典型的な過程では，その使用には140回まで2−4時間の輸液を要する。SY-2101はAPLの標準看護現場療法になる可能性があると信じており、SY-2101は大幅に便利な選択を提供し、患者の治療負担を減少させ、医療システムを獲得する機会を改善し、コストを低減した。先の一期臨床試験では，SY−2101はバイオアベイラビリティ，IV ATOに類似した薬物動態曝露，および全体的に耐性の良好な安全性を示した。われわれのSY−2101 b期用量確認研究により、静脈ATOと全トランスレチノイン酸強化治療を受けている成人APL患者に対する中期分析により、SY-2101の管理は以前の第一段階研究と一致し、SY-2101は承認用量0.15 mg/kgのIV ATOと類似した暴露用量、高い経口バイオアベイラビリティと良好な耐性を有することを示した。2023年10月には，進行中のタバロチンの開発を優先するためにSY−2101のさらなる開発を中止することを発表した。もしもっと多くの資金を獲得すれば、私たちは未来にSY-2101をさらに開発するかもしれない。

SY-5609

我々は現在，SY−5609のさらなる開発のために許可を得る機会を探しており，SY−5609は我々の高選択性と有効な細胞周期タンパク質依存性キナーゼ7(CDK 7)阻害剤である。2023年6月に開催されたアメリカ臨床腫瘍学会年会で、著者らはすでに完成した1/1 b期臨床試験のデータを提出し、再発性/難治性膵臓カテーテル腺癌、ホルモン受容体陽性或いはHR+、乳癌とその他の固形腫瘍患者におけるSY-5609の応用を評価した。SY-5609の1/1 b期試験は、選択された末期固形腫瘍患者における単一薬物SY-5609の治療効果を評価し、HR+乳癌の治療のためのファーヴィストと併用し、第2または第3線治療のPDAC患者におけるSY-5609およびゲムシタビン二連療法およびSY-5609、ゲムシタビンおよびNAB-パクリタキセル三連レジメンの第2または第3線治療のPDAC患者への応用の評価に情報を提供することを目的とした用量漸増研究を含む。

2023年ASCO大会で発表されたデータによると、SY-5609は単一薬物としての最大耐性用量またはMTDは10 mgであり、7日開/7日中止スケジュールを使用している。併用レジメンのMTDは5 mg SY−5609プラス1000 mgゲムシタビンであった。MTDはSY−5609，ゲムシタビン，NAB−パクリタキセルの3つのキューを用いて確立されていない。単薬、二重連、三連レジメンの各レジメンの耐性は通常良好であり、多くは低レベルのイベントである。SY-5609は単剤(10 Mg)と併用薬(4または5 mgガギシタビン)として鼓舞的な臨床活性が観察された。10 mgの単剤列中で固形腫瘍を選択した3人の評価可能な反応の患者において、データは、疾患制御率が100%、すなわちDCRであることを示した。これには腫瘍が10%減少したPDACを有する患者が含まれている。4または5ミリグラムSY−5609とゲムシタビンの併用治療を受けた効果評価可能な9名の患者のうち，DCR(4名)の44%を示した。10 mgの単剤DCRが100%であった結果は、7日間On/7日におけるより小さい用量のSY-5609の観察結果よりも優れていたが、二重DCRは44%であり、現在の二線基準に相当した。

この研究に参加したfulvestrant行列の患者に進行疾患：78.6%(14名中11名)に肝転移があり大量の前治療を受け，78.6%(14名中11名)が以前に5回以上の治療を受け，100%(14名中14名)がCDK 4/6治療を受けて進展し，85.7%(14名中12名)が以前にホルベスター治療を受けていた。SY−5609とFulvestrantの組み合わせは、様々な用量計画において許容可能な安全性を示す。連合投与の有害事象は単剤SY-5609或いはフルビセトロンの安全性と基本的に一致し、評価された投与量と投与量計画の下で、連合薬品使用は新しい安全信号が現れなかった。MTDは確立されていない.12人の患者は、一連の用量および投与スケジュール上で反応評価を行った。12名の患者のうち5名の患者は病状が安定しているか、あるいはSD、DCRは42%であった；この5名の患者のうち3名は標的病変の消退を実現した。3人の患者は、TP 53変異を有する、ホルヴェストおよび/または肝臓疾患に曝露された既往のある患者を含む、SD治療を6カ月以上受けている。

知的財産権

我々は、我々の製品候補および開発初期の化合物および他の商業関連発明に関連する物質の様々な成分、配合および方法について特許出願を提出した。2023年12月31日現在、我々は、我々の完全子会社Tyme Inc.が所有している特許を含まない25件の発行された米国特許と、係属中の米国実用新案特許出願16件を所有しているか、または共同で所有している。我々は、米国以外の各司法管轄区域で欧州、日本、オーストラリア、カナダ、中国を含む131件の対応する特許出願を出願または維持しており、特許協力条約に基づいて承認を待っている2つの出願を有している。私たちが持っている特許や出願の大部分は臨床開発の候補品と関係があります

疾患治療においてそれらを使用する方法、およびバイオマーカーの発現に基づいて患者を選択する治療に関する方法。

私たちの2023年12月31日までの知的財産権の組み合わせはさらに以下のように説明される。私たちのいくつかの未解決の特許出願について、起訴はまだ始まっていない。ライセンスを得るために特許出願を起訴することは、しばしば長いプロセスであり、その間、各特許庁が最初に審査を提出する権利要件の範囲は大幅に縮小されることが多く、一部の権利要件は決して承認されない可能性がある。私たちはそれらの範囲を制限するために、私たちが係属中の特許出願の特許請求を修正するかもしれない。もし私たちのいくつかの係属中の特許出願が私たちのプロジェクトに戦略的な意味がないと判断すれば、私たちはまた、特に米国以外の係属中の特許出願を放棄することを選択するかもしれない。

我々が所有するダミバロチン特許の組み合わせは、発行された7つの米国特許、4つの係属中の米国実用新案特許出願、および欧州、日本、オーストラリア、カナダ、中国、ロシア、イスラエル、メキシコを含む米国以外の国で待っているまたは承認されている66件の出願を含む。いくつかの特許および出願は、いくつかのバイオマーカーの発現に基づいて、タミバロチンを含むRARαアゴニストに敏感な患者を識別および治療する方法を開示しているララそれは.いくつかの出願は、スタチンを単独で使用するか、またはスタチンおよび第2の薬剤(例えば、アザチチン)との組み合わせで選択された患者を治療する方法を開示する。私たちの特許のうちの1つ、米国特許第9，845，508号は、タミバロチンを投与することによって非APL AMLを有するヒト患者を診断および治療する方法をカバーしており、患者の診断に基づいているララ対象の病変細胞試料中に存在することが以前に決定されたメッセンジャーリボ核酸、またはメッセンジャーリボ核酸。MDSを有するヒト対象を治療する方法をカバーする米国特許第10，167，518号第2特許のライセンス請求項。治療対象の選択もララメッセンジャーリボ核酸の発現とララ彼のミバロチンは過剰発現を治療することができる。第3特許、米国特許第9，868，994号は、患者から取得された定義されたサンプルが上昇したレベルを有すると判定された場合に、患者にタバロチンを投与することにより、非APL AMLまたはMDSを治療する方法をカバーしているIRF 8M RNAまたは両者のレベルが上昇するIRF 8そしてララMRNA.第4特許、米国特許第10，240，210号は、被験者からの限定サンプルが上昇していると判定された場合をカバーしているララMRNAレベルまたは上昇IRF 8M RNAレベル。第5特許、米国特許第10，697，025号は、タミバロチンを用いて非APL AMLを有する対象を治療する方法をカバーし、対象の病変細胞試料がタミバロチンに関連する超増強剤を有すると判定された場合、治療が継続されるララ遺伝子またはあるレベルの一次RNA転写産物ララ所定の閾値以上の遺伝子。第6特許、米国特許番号11，053，552は、タミバロチンと第2の治療剤との組み合わせを投与することにより非APL AMLまたはMDSを治療する方法をカバーし、さらに説明したIRF 8バイオマーカーおよび/またはララバイオマーカーです。第7特許、米国特許第11，447，831号は、MDSを有する被験体をタミバロチンで治療する方法をカバーし、被験体の罹患細胞サンプルが有すると判定されたときにララ遺伝子またはあるレベルの一次RNA転写産物ララ所定の閾値以上の遺伝子。私たちはこの7つのアメリカ特許がFDAの“オレンジブック”に入る資格があると信じている。これらの特許、および現在付与されている特許と同じ出願日から利益を得ることができる出願から付与される可能性のある任意の追加特許は、2036年3月よりも早くない法定満期日を有する。特許期間の延長はもっと遅い期限につながる可能性がある。

さらに、我々は、米国または他の司法管轄地域(カナダおよびヨーロッパを含む)で付与されたか、または承認されるべき米国特許および5つの特許または出願において要求された発明を実践することができるTMRC Co.Ltd.またはTMRCの独占ライセンスを有する。米国特許の請求項はタバロチンカプセル製剤を対象としている。私たちはタバロチンに関する物質組成物の特許保護を持っていない。

我々が所有するSY−2101特許の組み合わせには、米国、ヨーロッパ、日本、中国、オーストラリア、台湾、メキシコで許可された特許と、米国、ヨーロッパおよび他の主要医薬市場で出願されている特許とが含まれている。一般に、これらの特許および出願は、ヒ素含有凍結乾燥組成物の製造方法および急性前骨髄球性白血病および他の血液悪性腫瘍を有する患者に経口投与可能な凍結乾燥ヒ素を含む製剤を開示している。これらの特許および現在付与されている特許と同じ出願日から利益を得ることができる出願から付与される可能性のある任意の追加特許は、2036年2月よりも早くない法定満期日を有する。特許期間の延長はもっと遅い期限につながる可能性がある。

我々が所有するSY−5609特許の組み合わせは、米国、ヨーロッパ、日本および他のいくつかの国で付与された特許と、一般に化合物SY−5609および関連CDK 7阻害剤、それらを含有する医薬製剤、およびそれらの製造および使用方法のための米国、ヨーロッパおよび他の主要医薬品市場で待っている特許出願とを含む。発行されたり発行されたりする特許は

1つ以上の特許又は特許出願の優先日の利益を主張する法定満期日は、2034年10月から2042年11月までである。特許期間の調整や延長はより遅い期限をもたらす可能性がある。

米国を含む多くの国では，特許はその最初の有効出願日から20年で満期となる。米国では、特許の有効期限を延長して、米国特許商標局(USPTO)の特許の審査·承認における遅延を補償することができ、または以前に提出された特許ではなく、1つの特許が最終的に放棄された場合に短縮することができる。治療剤をカバーする特許もFDA承認後に特許期限を延長する資格があり，法定と規制要求に適合することを前提としている。このような排他的な他の情報については、次の“-政府法規および製品承認-マーケティング許可”を参照されたい。我々の製品がFDAまたは他の国の規制機関の承認を得た場合、各製品の臨床試験時間および他の要因に基づいて、特定の製品をカバーする発表された特許の特許期間の延長を申請する予定である。私たちのいかなる係属中の特許出願が発行されるか、または私たちは任意の特許期間の延長または私たちの任意の特許条項の有利な調整から利益を得ることが保証されない。

他のバイオテクノロジーや製薬会社と同様に、私たちが他の会社が私たちの候補製品や他の発明を製造、使用、または販売する能力があるかどうかは、有効な特許声明を成功させ、これらの声明を実行できるかどうかにかかっている。しかしながら、私たちの1つまたは複数の係属中の特許出願、および将来第三者に提出または許可される可能性のある任意の特許出願は、発行された特許として継続されないかもしれない。私たちはまた私たちの特許で許可または実行される可能性のある特許請求の範囲の広さを予測することができない。どんな特許も挑戦され、無効に宣言されたり、回避されたりすることができる。例えば、私たちは、係属中の第三者特許出願によってカバーされた発明の優先権を決定することができない。もし第三者が米国で準備して提出した特許出願も私たちが獲得する権利のある技術や療法を持っていると主張すれば、私たちは発明の優先権を決定するために米国特許商標局の介入手続きに参加しなければならないかもしれないが、これは最終的な結果が私たちに有利であっても、非常に予測不可能である。さらに、我々が開発する可能性のある候補製品の臨床開発および規制審査に要する時間が長いため、任意の候補製品が商業化される前に、どの関連特許も商業化後に短期的に満了または有効に維持される可能性があり、そのような特許の対応する製品の保護およびそのような特許が提供される可能性のあるいかなる競争優位性も制限される。

特許と出願中の特許に加えて、私たちは非特許技術と持続的な技術革新に依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持しています。私たちは、私たちの従業員、協力者、科学コンサルタント、コンサルタントと秘密、発明譲渡、および非募集プロトコルを適切に実行するために、私たちの独自の情報を保護することを求めています。私たちが締結した機密協定は、私たちの固有の情報を保護することを目的としており、私たちに発明を譲渡することを要求する協定または条項は、対応する取引相手との関係によって開発された技術の所有権を付与することを目的としています。しかし、私たちはこのような合意が私たちの知的財産権と独自の情報権利に十分な保護を提供することを保証できない。

許可と協力協定

私たちは協力する側であり、私たちはこれらの協力が私たちの開発を進め、最終的に私たちの候補製品を商業化するのに役立つと信じている。私たちは未来にもっと多くの協力を望んでいる。例えば，協力を求める予定であり，我々の開発計画を実現するすべてのビジネス価値を実現するには，より広範な地理的市場へのアクセスや，より広範な患者集団や適応を追求する必要があると考えられる。私たちの既存の協力、そして私たちが未来に達成可能などんな協力も、私たちにいくつかの性能義務を課すかもしれない。

また、私たちは多くのライセンス協定の締約国であり、これらの合意に基づいて、第三者から特許、特許出願、その他の知的財産権の許可を取得しています。私たちは私たちの独自の知的財産の組み合わせを増加させるためにこのような協定を締結した。この許可された知的財産権は私たちが開発しているいくつかの化合物と私たちが使用しているいくつかの科学的過程を扱っている。このような許可証は私たちに様々な勤勉さと財政的支払い義務を課している。私たちは未来にこのような種類の許可協定を締結し続けると予想する。

TMRC

2015年9月、TMRCとライセンス契約を締結し、2016年4月に改訂と再確認を行い、TMRCライセンス協定と呼ばれ、この協定によると、TMRCは私たちに独占的な許可を与え、TMRCの特許権、データ、規制文書、その他の知的財産権に基づいて、北米とヨーロッパで癌適応を治療するためのタミバロチン製品の開発と商業化を再許可する権利がある。2021年1月、私たちはTMRC許可協定をさらに改訂し、私たちが許可を得た地域を中米と南アメリカ、オーストラリア、イスラエル、ロシアを含む地域に拡大した。TMRCライセンス契約によれば、TMRCの特許が我々の製品をカバーする場合、純売上に基づく1桁の特許使用料をTMRCに支払うことに同意し、所定の特許使用料期間内に、TMRC許可の独自技術の純売上に基づいてTMRCにより低い1桁の特許使用料を支払い、指定された臨床および規制マイルストーンに達したときにTMRCに支払い、各適応の総金額は約1300万ドルであり、そのうちの100万ドルは2016年第3四半期に支払われ、当時私たちの第2段階の臨床試験の第1人の患者は彼のミバロチンの服用に成功した。TMRCライセンス契約によると、1年以内に開発活動を開始し、少なくとも1つの癌適応のタミバロチンを開発し、市場の承認を得た後に市場に発売することを含む商業的に合理的な努力を使用しなければならない。ライセンス契約は，主題特許権が満了した日または製品の初商業販売日から15年に満了し，両者は遅い時間を基準としている。TMRCライセンスプロトコルは、他方がプロトコルに違反し、所定の時間内に治癒されていない場合、または他方が破産した場合、いずれかの一方によって終了することができる。もし私たちがそうする理由があれば、私たちはまた元の施行日から1年後に合意を終了することを自ら決定することができる。

TMRCライセンス契約については，2016年4月にTMRCと供給管理協定を締結した。供給管理協定に基づき、我々とTMRCは、タバロチンの供給戦略を検討する共同製造委員会を設立することに同意した。また，臨床試験や商業使用のためのタミバロチン1キロあたりの費用をTMRCに支払うことにも同意した。供給管理プロトコルはTMRCライセンスプロトコルの満了または終了時に終了し，これらの費用を支払う義務は供給管理プロトコルの終了後も存在する.2016年4月には、TMRCおよびToko PharmPharmticals Indと予備ライセンスも締結しました。TMRCとのライセンス契約の権利は、この特許権に由来しており、このプロトコルによれば、TokoとTMRCの許可が終了すれば、Tokoから予備許可を得る。

我々は、タミバロチンを含むRARαアゴニストに敏感な患者を識別および治療するために、特定のバイオマーカーの発現に基づいてタミバロチンに関連する独自の特許的組み合わせを開発したララそれは.2021年1月、私たちはTMRCとバイオマーカー許可協定と呼ばれるライセンス契約を締結しました。この協定によると、TMRCに独占ライセンスを付与し、TMRCによって制御されるこれらの特許権とララタミバロチンは日本，中国，韓国，インド，台湾でヒト癌適応の開発と商業化に用いられているバイオマーカーである。バイオマーカー許可プロトコルによると、タバロチンの製造、使用または販売が特許権侵害の有効な主張を主張した場合、またはバイオマーカー許可プロトコルに従ってTMRCに許可されたノウハウを用いて開発された場合、TMRCは、予め指定された特許使用期間内に、これらの地域のタバロチン純売上高の低い桁の特許権使用料を支払う義務がある。

チャガン

2022年3月、啓根と主な連携協定とプロジェクトスケジュールを締結しました。この協定によると、啓元は検査を開発し、それを商業化し、セットの診断テストとして決定することに同意したララ新たに診断されたハイリスクMDS患者において、タバロチンと併用した遺伝子発現レベル。

協定によると、啓元は米国での診断テストの規制承認を開発、獲得、維持し、私たちの要求に応じ、双方が同意した支払い交渉の場合、以下の他の市場である：カナダ、イギリス、欧州経済圏加盟国、スイス、メキシコ、オーストラリア、ロシア、イスラエル、ブラジル。また、啓元は商業上の合理的な努力を用いてセット診断テストを製造することに同意し、双方が同意した条項を協議した後、セット診断テストをアメリカ、上記の他の市場及び双方が互いに同意する可能性のある他の国/地域で商業販売を行うことに同意した。QIAGENは，生産セット診断テスト時に発生する供給不足のリスクを最大限に低減するための具体的な行動に同意している。

協定条項によると、指定された技術と開発マイルストーンに達した場合、初期プロジェクトスケジュールの期限内に、合意の中で啓根に数百万ドルの高額支払いを支払い、規制機関のセット設備の開発、獲得、維持のために使用することが義務付けられている

アメリカの診断学です。しかも、私たちはまた斉根に特定の通関費用を精算しなければならない。各方面が開発計画を変更する必要がある範囲を決定すれば、これらの金額は調整される可能性がある。また、啓元はセット診断テストの商業化されたすべての収益を保留する。彼のバロチン商業化協定によると、私たちはジガンに対して何の財政的義務もない。

プロトコルの初期期限は、(1)プロトコル5周年および(2)プロトコルに従って実行されるすべてのプロジェクトスケジュールの満了または終了の遅い発生時に満了する。その後、協定は自動的に1年間の追加期限を更新するだろう。便宜上、90日前に啓根に書面で通知し、プロトコルを終了したり、プロトコルに従って実行されたプロジェクトスケジュールを通知したりすることができます。他方の重大な違約が書面通知後30日以内に是正されない場合、または他方が破産または債務を償還しない場合、または合意に記載されている他の場合には、いずれか一方が合意を終了するか、または合意に従って実行される任意の項目の進行を終了することができる。もし私たちがツィガンの重大な違約や破産以外の理由で合意を終了した場合、私たちは根本に清算と他の費用と他の最終支払いを支払う義務があるだろう。

競争

製薬と生物技術業界の特徴は技術の迅速な進歩、競争の激しいことと独自製品に対する高度な重視である。私たちは私たちの技術、開発経験と科学知識が私たちに競争優位を提供してくれると信じているが、私たちは主要な製薬、専門製薬とバイオテクノロジー会社、学術機関と政府機関、そして公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。我々が開発と商業化に成功した任意の候補製品は，既存の療法や将来出現する可能性のある新しい療法と競争するであろう。

我々は，大手製薬会社や様々な規模のバイオテクノロジー会社の部門を含む，製薬，バイオテクノロジー，その他の癌治療療法開発に関する市場分野で競争を展開している。

癌患者を治療する最もよく見られる方法は手術、放射線と薬物治療であり、化学療法、ホルモン治療と標的薬物治療を含む。市販されている癌薬物療法は多種多様である。多くの場合、これらの薬物は治療効果を向上させるために併用される。我々の候補製品は多くの既存の薬物や他の療法と競合する可能性があるが，これらの療法と組み合わせて使用したり，これらの療法の付属品として使用したりする可能性もある。現在承認されているいくつかの薬物療法はブランド薬物であり、特許保護されており、他の薬物は模倣薬に基づいて提供されている。これらの承認された薬物の多くは公認された療法であり，医師，患者，第三者支払者に広く受け入れられている。全体的に言えば、過去の数十年間に、癌の治療は著しい進歩を得て、現在市場での治療方法も多くの患者にメリットを提供したが、これらの治療方法はある程度その治療効果と不良事件の発生頻度の面で制限されている。そのため、癌の発病率と死亡率は依然として高い。

現在発売されている治療方法以外に、いくつかの薬物は末期臨床開発段階にあり、癌の治療に応用されている。これらの開発中の薬物は，現在市販されている治療法では提供できない治療効果，安全性，利便性，その他の利点を提供する可能性がある。したがって、それらは私たちが市場承認を受けた任意の候補製品に大きな競争になるかもしれない。

著者らの多くの競争相手は研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理許可とマーケティング許可を得た薬品の面で、私たちよりもっと多くの財務資源と専門知識を持っているかもしれない。製薬、バイオテクノロジー、診断業界の合併と買収は、より多くの資源を私たちの数の少ない競争相手に集中させる可能性がある。これらの競争相手はまた、合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、そして私たちの計画と相補的或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。

私たちの候補製品が承認された場合、その成功に影響を与える重要な競争要素は、それらの有効性、安全性、利便性、価格、指導関連療法使用の診断に伴う有効性および獲得性、後発薬競争のレベル、および政府および他の第三者支払者が精算できるかどうかである可能性がある。

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のある任意の薬物よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より簡単に、またはより安い薬物を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関からその薬品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。また、多くの場合、私たちの競争能力は、後発薬の使用を奨励することを求める保険会社または他の第三者支払者の影響を受ける可能性がある。現在市場には多くの後発薬がわれわれが求めている適応に用いられており，今後数年でより多くの後発薬が使用されることが予想される。もし私たちの候補治療製品が承認されたら、私たちはそれらの価格が競争相手の模造薬よりも著しく高いと予想する。

われわれは急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群患者のためのタバロチン，われわれのRARαアゴニストを開発している。私たちが患者を選んだ臨床試験は高いレベルに基づいていますララ遺伝子発現。2018年以降、FDAはいくつかの新薬を承認し、AMLまたは新診断に適していないAML中の患者亜群(ivosidenib、ventoclaxおよびglasdegibを含む)、およびFDAが2020年に承認したMDSまたはMDS中の患者亜群の治療に使用される新薬(ジシタビン/シダズジン)を治療することが知られている。ダミバロチンは、現在急性骨髄性白血病やMDSのために臨床開発されている他の薬剤からの競争に直面している可能性もあり、エバーヴィ社、ロ氏ホールディングス、泰豪腫瘍会社、ファイザー社の後期開発段階の薬剤を含む。選択的なRARαアゴニスト計画が積極的な臨床開発中であることはまだ知られていない。

政府の監督管理と製品審査

その他の事項以外に、アメリカ連邦、州と地方の各レベル及びその他の国と司法管轄区域(例えばEU或いはEU)の政府当局は生物製薬製品の研究、開発、テスト、製造、定価、品質管理、承認、包装、貯蔵、記録保存、ラベル、広告、販売促進、流通、マーケティング、承認後の監視と報告及び輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行っている。米国や他の国や管轄地域で上場承認された手続きや、適用される法律や法規、その他の規制機関を遵守するには、多大な時間と財力が必要である。

アメリカの薬品審査と規制

米国では，薬品は“連邦食品，薬品と化粧品法”(FDCA)および適用される実施条例とガイドラインに基づいて承認·規制されている。このような製品の臨床開発計画の開始と管理を担当し、その規制承認を担当する会社、機関、または組織は、一般にスポンサーと呼ばれる。スポンサーが製品開発中のいつでも適用される規制要求を遵守できない場合、研究の進行、規制審査および承認および/または行政または司法制裁の遅延を招く可能性がある。

具体的には、米国におけるマーケティングおよび新薬流通の承認を求めるスポンサーは、通常、以下の各ステップを満足的に達成しなければならず、次いで、候補製品がFDAの承認を得ることができる

臨床前研究

スポンサーが潜在的な治療価値を有する候補製品のテストを開始する前に、候補製品は臨床前試験段階に入る。臨床前試験の結果は生産情報や分析データとともにINDの一部としてFDAに提出され，通常INDイネーブル研究と呼ばれる。臨床前試験の進行および試験に用いる化合物の配合は、GLP規制および基準、米国農務省の動物福祉法(適用される場合)を含む連邦法規および要求に適合しなければならない。いくつかの長期的な臨床前試験、例えば生殖不良事件と発ガン性の動物試験、及び長期毒性研究は、IND提出後も継続する可能性がある。

INDとIRBプロセス

INDはFDAがこのような研究製品を人間に使用することを許可する要求である。承認された機密協定の対象に属さない候補製品を州間輸送·管理する前に、このような許可を得なければならない。INDの申請を支援するためには、スポンサーは各臨床試験にプログラムを提出しなければならず、任意の後続のプログラム修正はINDの一部としてFDAに提出されなければならない。また，前臨床試験の結果は，生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，臨床試験計画などとともに，INDの一部としてFDAに提出されなければならない。FDAは各IND提出後30日間の待機期間を求め，臨床試験を開始することが求められている。この待機期間は、患者の安全および権利を確保するためにFDAがINDを審査することを可能にし、提案された薬物の有効性および安全性を評価するのに十分な調査の質を決定することを目的としている。この30日間の間またはその後の任意の場合、FDAは、INDで概説された試験の進行を懸念または問題提起し、臨床保留または一部の臨床保留を強制的に実施する可能性がある。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。

IND下での臨床試験開始後，FDAもこの試験を臨床放置あるいは一部の臨床放置を実施することができる。臨床保留はFDAがスポンサーに発表した命令であり，提案された臨床研究の延期や進行中の研究の一時停止が要求されている。一部の臨床保留はIND要求の一部の臨床仕事を遅延或いは一時停止することである。例えば、特定のプロトコルまたはプロトコルの一部が継続されることは許可されず、他のプロトコルはそうすることができる。臨床保留或いは一部の臨床保留を実施した後30日を超えない後、FDAはスポンサーに棚上げ根拠に関する書面解釈を提供する。臨床棚上げや一部の臨床放置を発表した後，FDAがスポンサー調査が継続可能であることを通知した後にのみ，調査を回復することができる。FDAは、スポンサーによって提供された情報に基づいて、上述した欠陥が修正されたかどうかを決定するか、またはFDAを満足させる、すなわち調査を継続することができる。

上述したIND要件に加えて、臨床試験に参加する各機関を代表するIRBは、機関が任意の臨床試験を開始する前に計画を審査および承認しなければならず、IRBは少なくとも年に1回の継続的な審査および再承認を行わなければならない。他の事項以外にも，IRBは研究対象に提供される研究案とインフォームドコンセント情報を審査·承認しなければならない。IRBの運営はFDAの規定に適合しなければならない。臨床試験がIRBの要求に従って行われない場合、または候補製品が患者の予期しない深刻な損傷に関連している場合、IRBは、その機関またはその代表機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。

さらに、いくつかの試験は、データ安全監視委員会または委員会と呼ばれる試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監督される。このグループは，そのグループ保守のみの研究から利用可能なデータへのアクセスに基づく実験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかに関するアドバイスを提供している.参加者または患者が受け入れられない健康リスクに直面していると判定された場合、臨床試験の任意の段階で開発を一時停止または終了することができる。我々は、変化するビジネス目標および/または競合環境に応じて、一時停止または終了の他の理由を提示する可能性がある。

FDAが承認したアメリカの海外臨床研究をサポートします

スポンサーはよくアメリカ以外の場所で臨床試験を行っています。ある国外の臨床研究がIND下で行われる時、放棄しない限り、すべてのIND要求を満たさなければならない。外国の臨床研究がINDの下で行われていない場合、スポンサーは、この研究をINDまたは上場承認申請の支持として使用するために、この研究がFDAのいくつかの法規要件に適合することを確実にしなければならない。具体的には，独立倫理委員会の審査·承認を受けること，被験者のインフォームドコンセントを求めて受けることなど，GCPに従って行わなければならない。GCPは臨床研究の倫理とデータ完全性基準を含むことが要求される。FDAの規定は、非IND外国臨床研究に参加したヒト被験者の保護、及び結果データの質と完全性を確保することを目的としている。これらはまた、非IND外国研究がIND研究に匹敵する方法で行われることを確保するのに役立つ。

FDAは米国国外で行われた臨床試験の研究データを受け入れて米国の承認が何らかの条件で制限される可能性があり，まったく受け入れられない可能性もある。外国の臨床試験からのデータが米国での上場承認の唯一の根拠となることを意図している場合、FDAは通常、(I)データがアメリカの人口とアメリカの医療実践に適用されない限り、外国のデータのみに基づいて申請を承認しない。(Ii)試験は公認能力を有する臨床研究者によって行われ、GCP規定に適合する。および(Iii)データは、FDAによる現場検査を必要とすることなく、有効であると考えることができ、またはFDAがこのような検査を行う必要があると考えた場合、FDAは、現場検査または他の適切な手段によってデータを検証することができる。

また，海外の研究データが承認の唯一の根拠としようとしなくても，FDAはこれらのデータを上場承認申請の支援として受け入れず，研究設計が良好でGCP要求に適合しない限り，FDAは必要と考えた場合に現場検査により研究データを検証することができる。多くの外国の規制機関もまた似たような承認要求を持っている。また、このような外国裁判は、裁判を行う外国司法管轄区に適用される現地法によって管轄されている。

治療のための薬を研究する機会を広げる

使用を拡大することは、“同情的使用”と呼ばれることがあり、臨床試験以外に研究新薬製品を使用し、比較可能または満足できる代替治療案がない場合には、深刻または直ちに生命に危害を及ぼす疾患または条件を有する患者を治療する。獲得機会の拡大に関する規則や条例は，研究治療の恩恵を受ける可能性のある患者が薬物研究を獲得する機会を改善することを目的としている。FDAの法規は、個別患者(緊急時および非緊急時に治療する単患者IND申請)；中規模の患者集団；および治療レジメンまたは治療INDに従って薬物の使用を申請するより大きな集団のための、会社または治療医がケースに基づいてIND項下の研究薬物を得ることを可能にする。

INDが患者または患者のグループを治療するために研究製品の使用を拡大する申請を審議するとき、スポンサーおよび治療医または調査者は、患者(S)が深刻または直ちに生命に危険な疾患または状態を有し、疾患または状態を診断、監視または治療するための類似または満足できる代替療法がなく、潜在的な患者利益は治療の潜在的リスクが合理的であり、潜在的リスクが治療すべき背景または条件で不合理ではないことを証明するすべての基準が適用される場合に適切であるかどうかを決定するであろう。要求された治療に対して、研究薬物の使用を拡大することは、製品の発売許可を支持する臨床研究の起動、進行または完成、あるいは他の方法で製品の潜在的な開発を損害する可能性がある。

スポンサーはその研究製品をより多くの人に提供する義務がない。しかしながら、重篤な疾患(S)または病状(S)を治療するための1つまたは複数の研究薬の発起人は、個々の患者参入要求を拡大するためのその評価および応答政策を開示しなければならない。

また、2018年5月30日には、“裁判権法案”が法律に署名された。他の事項以外に、この法律はある患者に連邦フレームワークを提供し、彼らが第一段階の臨床試験を完成し、FDAの許可を得た研究用新薬製品を獲得するために調査を行っていることを許可した。場合によっては条件に合った患者は

臨床試験への参加やFDA拡大参入計画によりFDA許可を得ていない場合に治療を行う。“試用権法案”によると，薬品メーカーは条件に適合した患者に薬物製品を提供する義務はないが，メーカーは内部政策を策定し，その政策に基づいて患者の要請に応じなければならない。

NDAを支持するヒト臨床試験

臨床試験は、GCP要求に適合した場合に、合格した研究者の監督の下でヒト対象に研究製品候補薬を提供することを含み、すべての研究対象に任意の臨床試験に参加する前に書面でインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は書面臨床試験案に基づいて行われ，その中で研究の目標，組み入れと排除基準，安全性モニタリングのためのパラメータと評価すべき有効性基準が詳細に説明されている。

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われるが、これらの段階は重複あるいは組み合わせられる可能性がある。承認された後、追加的な研究が必要かもしれない。

ステップ1臨床試験は最初に限られた人の中で行われ、候補製品の安全性をテストし、副作用、用量耐性、吸収、代謝、健常人或いは患者における分布、排泄と薬効学を含む。第一段階の臨床試験期間中に、薬物製品の薬物動態学と薬理作用に関する情報を得ることができ、良好かつ科学的に有効な第二段階の臨床試験を設計制御することができる。

第二段階臨床試験は通常、可能な副作用と安全リスクを決定し、特定の適応を標的とする候補製品の治療効果を評価し、用量耐性および最適用量および用量計画を決定するために、限られた患者集団で行われる。スポンサーは、より規模が大きく、コストの高い3期臨床試験を開始する前に情報を得るために、複数の2期臨床試験を行うことができる。2期臨床試験は非常に良いコントロールと密接なモニタリングを得て、そして限られた患者群で行った。

第3段階第二段階の臨床試験が候補製品の一定量の範囲が潜在的に有効であり、許容可能な安全性を有することを証明した場合、臨床試験は引き続き行われる。第三段階の臨床試験は拡大した患者群で行われ、更に投与量を評価し、臨床治療効果の実質的な証拠を提供し、そして複数の地理的に分散した臨床試験地点で拡大と多様化した患者群に対して更なる安全性テストを行う。コントロールが良好で、統計的に穏健な3期臨床試験は、承認されるかどうかを決定するために使用される規制機関および承認された場合に薬物をどのように適切に標識するかを決定するためのデータを提供することを目的としている可能性があり、そのような3期研究は“キー”と呼ばれる

場合によっては、FDAは候補製品の秘密協定を承認する可能性があるが、承認後の候補製品の安全性および有効性をさらに評価するために、スポンサーに追加の臨床試験を行うことが要求される。この承認後の試験は通常4期臨床試験と呼ばれる。これらの研究は、予想される治療群におけるより多くの患者の治療から追加的な経験を得るために使用され、さらに加速承認条例によって承認された薬物の臨床的利益を証明するために使用される。4期臨床試験での職務調査ができなかったことは，製品の承認撤回につながる可能性がある。

2022年3月、FDAは最終的に“拡張行列：初のヒト臨床試験のための腫瘍薬物と生物製品の開発を加速するための”と題するガイドラインを決定し、その中でスポンサーがどのように腫瘍学製品開発の初期段階(すなわち最初の人体臨床試験)で適応性試験設計を利用し、伝統的な3段階の試験を拡張行列試験と呼ばれる連続試験に圧縮するかについて概説した。個人拡張キュー設計をサポートする情報は、IND出願に含まれ、FDAによって評価される。コホート試験を拡大することは，製品開発の効率を向上させ，開発コストや時間を削減する可能性がある. 臨床試験の状況と入手可能な結果の簡単な説明を詳述した進捗報告書は、少なくとも毎年 FDA に提出しなければなりません。さらに、 IND の安全性報告書は、重篤で予期せぬ副作用の疑い、他の試験または動物からの所見、または 体外培養製品に曝露されたヒトにおける有意なリスクを示唆する試験、およびプロトコルまたは研究者パンフレットに記載されている重篤な疑いのある副作用が臨床的に重要な増加した場合。FDA は通常、 GCP への準拠と提出された臨床データの完全性を確認するために、 1 つ以上の臨床施設を検査します。

2022年12月、食品·薬物総合改革法案(FDORA)の成立に伴い、国会は、各新薬または生物製品の第3段階臨床試験または任意の他の“重要な研究”のための多様な行動計画の制定と提出をスポンサーに要求した。これらの計画はより多くの異なる患者群がFDA監督製品の後期臨床試験に参加することを奨励することを目的としている。具体的には、行動計画にはスポンサーの登録目標、

これらの目標の基本的な理由と，主催者がこれらの目標をどのように実現しようとしているのかの解釈.このような要求に加えて、立法はFDAに多様な行動計画に関する新しいガイドラインを発表するように指示した。

2023年6月、FDAはガイドライン草案を発表し、GCPに対する提案を更新し、臨床試験の設計と現代化を目指した。これらの更新は，より効率的な臨床試験の道を開き，医療製品の開発を促進することを目的としている。このガイドライン草案は国際調整理事会が最近更新したE 6(R 3)ガイドライン草案から採択されたものであり、このガイドライン草案の制定は迅速に発展した技術と方法の革新を臨床試験企業に組み込むためである。また，FDAはガイドライン草案を発表し，分散臨床試験の実施について概説した。

臨床試験のスポンサーはアメリカ国立衛生研究院が維持している公共登録所(Clinicaltrials.gov)に登録し、いくつかの臨床試験情報を開示しなければならない。特に，臨床試験登録の一部として，臨床試験の製品，患者群，調査段階，研究場所，調査者，その他に関する情報が公開されている。FDCAの規定によると，Clinicaltrials.govに臨床試験情報を要求せずに提出することは禁止されており，違反行為は1日10，000ドルまでの民事罰金を受け続ける可能性がある。衛生·公衆サービス部(HHS)の発表最終実施規定の長期遅延により，FDAは従来これらの報告要求を実行していなかったが，過去2年間にFDAは自発的是正行動の事前通知と何度かの不遵守通知を発表してきた。このような規定を守らない通知は民事罰金をもたらさない。

臨床試験と同時に，会社は常に追加の動物研究を完成させ，薬物の化学や物理特性に関する追加情報を開発し，cGMP要求に基づいて商業量産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、特に最終薬物の識別、強度、品質、純度と効力をテストするための方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

臨床開発計画中のFDAとの相互作用

INDが承認され臨床試験を開始した後，スポンサーはFDAとの相互作用を継続する。臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも毎年FDAに提出しなければならず，深刻な有害事象が発生すればより頻繁に提出される。さらに、以下のいずれの場合においても、IND安全報告はFDAに提出されなければならない：深刻かつ予期しない疑わしい副作用；他の研究または動物またはインビトロ試験の結果は、薬物に曝露されたヒトに重大なリスクがあることを示し、深刻な疑わしい副作用の場合は、レジメンまたは研究者マニュアルに記載されている場合よりも任意の臨床的に重要な増加を有する。第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験は、任意の指定された時間内に成功しないか、または全く成功しない可能性がある。

また，スポンサーは臨床開発計画のあるときにFDAと会う機会がある。スポンサーとFDAの間には5種類の会議がある。Aクラス会議は，もともと停滞していた製品開発計画を継続したり，重要なセキュリティ問題を解決したりするために必要な会議である.クラスB会議には，IND前会議とNDA前会議，EOP 2会議のような段階終了会議がある.クラスC会議は、製品開発および審査に関するA会議またはクラスB会議以外の任意の会議であり、例えば、提案使用時の製品承認の主な根拠として使用されていなかったバイオマーカーを新たな代替終点として使用することに関する早期協議を促進する会議を含む。D類会議は一連の狭い問題(2つの重点議題を超えないように制限すべき)に重点を置き、3つの学科或いは部門を超える投入を要求すべきではない。最後に，インタラクティブ会議は，研究製品の早期開発において独自の挑戦を提示する新製品と開発計画を目指している.

これらの会議はスポンサーにこれまで収集してきたデータの情報をFDAと共有する機会を提供し，FDAに次の段階の開発に関する提案を提供した。FDAは、議事録および諮問書簡で伝達された応答は、スポンサーに対する提案および/または提案のみを構成するため、スポンサーは、そのような提案および/または提案の制約を受けないと述べている。しかし，実践的には，スポンサーがFDAの提案に沿って臨床計画を設計していないことは，その計画を大きな失敗リスクに直面させる可能性がある。

機密協定の審査と承認

米国での発売の承認を得るためには、FDAにマーケティング申請を提出しなければならず、この申請は十分なデータを提供し、提案された薬物製品の安全性、純度、効力がその期待される適応であることを証明しなければならない。この出願には，関連する前臨床試験や臨床試験から得られたすべての関連データ，製品の化学，製造，制御，提案されたラベルなどに関する詳細な情報が含まれている。データは、製品の安全性と有効性を試験することを目的とした会社のスポンサーからの臨床試験から来ることができ、研究者が開始した研究を含む多くの代替源から来ることもできる。上場審査を支持するために、提出したデータは品質と数量で十分でなければならず、薬物製品の安全性、純度と効力を確定し、FDAを満足させる。

NDAは、スポンサーがFDAに米国での新製品の発売および販売を承認することを正式に提案する1つまたは複数の適応のツールである。すべての新薬候補は米国で商業化されるために承認された機密協定を得なければならない。連邦法によると，多くのNDAの提出には申請使用料が必要であり，2024年度，臨床データを必要とする申請の使用料は4，048，695ドルである。承認された機密協定のスポンサーには年度計画費も必要であり，2024年度の連邦計画費用は416，734ドルである。いくつかの費用は、孤児によって指定された製品を有する申請料例外、および特定の小企業の免除のようないくつかの例外および免除を得ることができる。

セキュリティ協定を提出した後、FDAは、申請を受けてから60日以内に申請を予備審査し、その時点で実質的な審査のためにスポンサー申請が十分に完全であるかどうかを通知しなければならない。そうでなければ、FDAはスポンサーに提出拒否決定を出すだろう。FDAは届出申請を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求することができる。この場合、申請は追加情報と共に再提出されなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAは非処方薬審査過程において具体的な業績目標を設定することに同意したが、審査過程と処方薬ユーザ費用法案(PDUFA)の目標日は、スポンサーが提供した新しい情報を考慮したり、明確にしたりして、FDAが最初の提出後に発見した突出した欠陥を解決するために、FDAによってさらに3ヶ月延長される可能性がある。

審査申請時に、FDAは、通常、製品を製造しているか、または製品を製造する1つまたは複数の施設を検査する。これらの承認前検査は、部品製造、完成品製造、制御試験実験室を含むNDA提出に関連するすべての施設をカバーすることができます。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。

さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCPに適合することを確実にするために、通常、1つまたは複数の臨床場所を検査する。FDORAの通過に伴い，国会はFDAに提出された臨床や非臨床研究の準備，進行や分析に係る施設，研究記録を持ったり研究過程に参加したりする他の人の検査を明確に許可し，FDAが検査を行う権限を明らかにした。

また，承認の条件として，FDAはスポンサーにREMSの開発を要求する可能性がある。REMSは、製品の利点が潜在的なリスクよりも大きいことを確実にするために、専門ラベル以外のリスク最小化戦略を使用する。REMSが必要であるかどうかを決定するために、FDAは、製品を使用する可能性のある集団の大きさ、疾患の重症度、製品の予期される利益、予期される治療持続時間、既知または潜在的な有害事象の重症度、および製品が新しい分子実体であるかどうかを考慮するであろう。

FDAは、新製品の申請を諮問委員会に提出したり、なぜそのような推薦がないのかを説明するかもしれない。通常，諮問委員会は臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件でアドバイスを提供すべきかを担当する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

高速道路、画期的な治療法、優先審査

FDAはある製品を指定して迅速な審査を行う権利があり、もしこれらの製品が深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは状況の治療中に満たされていない医療需要を解決することを目的としている場合。これらの計画は，迅速チャネル指定，画期的治療指定，優先審査指定と呼ばれる我々の業務に適用される。これらの計画は承認の基準を変更していないが、各計画は候補製品の開発や承認過程の管理を加速させるのに役立つ可能性がある。

具体的には、 FDA は、重篤または生命を脅かす疾患または状態の治療を意図している製品が、単独で、または 1 つ以上の他の製品と組み合わせて、そのような疾患または状態に対するアンメット医療ニーズに対処する可能性を実証している場合、ファストトラック審査の対象に指定することができます。ファストトラック製品の場合、スポンサーは FDA との交流が大きくなり、 FDA は申請が完了する前にファストトラック製品の申請のセクションのレビューを開始することができます。このローリングレビューは、 FDA がスポンサーから提出された臨床データの予備的評価の後、ファストトラック製品が有効である可能性があると判断した場合に利用できる場合があります。また、スポンサーは、残りの情報の提出スケジュールを提供し、 FDA が承認しなければならず、スポンサーは適用される利用料を支払わなければなりません。しかし、 FDA のファストトラック申請の審査期間目標は、申請の最後のセクションが提出されるまで始まらない。さらに、 FDA が臨床試験プロセスで明らかになったデータによって指定がもはや裏付けられていないと判断した場合、 FDA によってファストトラック指定が取り下げられる可能性があります。

第二に、1つの製品が、1つまたは複数の他の製品と単独で、または1つまたは複数の他の製品と組み合わせて、深刻なまたは生命を脅かす疾患または状態の治療のために使用されることが意図されている場合、初期の臨床的証拠は、製品が1つまたは複数の臨床的に重要な終点で既存の療法よりも有意な改善を示す可能性があることを示しており、例えば、臨床開発早期に観察された実質的な治療効果がある場合、製品は突破的療法として指定することができる。FDAは開発過程全体の中でスポンサーと会議を開催すること、製品スポンサーに開発と承認に関する提案を適時に提供すること、より多くの高級者を審査過程に参加させること、審査チームのために学際的なプロジェクト担当者を指定すること、および他のステップを取って効率的な方法で臨床試験を設計することを含む画期的な治療法に対して何らかの行動をとるかもしれない。

第三に、FDAは、重篤な疾患を治療する場合、承認された場合、安全性または有効性の面で顕著な改善を提供する製品を優先的に検討することができる。FDAは具体的な状況から，他の利用可能な療法と比較して，提案された製品が有意な改善を表すかどうかを決定している。顕著な改善は，疾患治療の有効性の増加，治療を制限する産物反応の除去あるいは大幅な減少，記録されている患者のコンプライアンスの向上が重篤な結果の改善をもたらす可能性があること，新たな亜群における安全性と有効性の証拠であることが示唆された。優先指定の目的は、このようなアプリケーションの評価に全体的な注意とリソースを誘導し、FDAがマーケティング申請に行動する目標を10ヶ月から6ヶ月に短縮することである。

承認ルートを加速する

FDAは、患者に既存の治療よりも意義のある治療利点を提供する深刻または生命に危険な疾患の承認を加速する可能性があり、これは、製品が臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に影響を及ぼすことを決定することに基づく。中間臨床終点に対する製品の影響が不可逆的な発病率または死亡率またはIMMへの影響よりも早いことができ、このような状況の重症度、希少性または流行率、および代替治療が利用可能または不足している場合を考慮すると、IMMまたは他の臨床的利益への影響を合理的に予測することが可能である場合、FDAはこのような状況の加速承認を許可することもできる。加速された承認を受けた製品は、従来承認された製品と同じ安全性と有効性法定基準に適合しなければならない。

承認を加速する目的で、代替終点は一種の標識であり、例えば実験室測定、放射画像、バイタルサイン或いは他の臨床利益を予測できると考えられているが、それ自体は臨床利益の測定基準ではない。代替終点は通常、臨床終点よりも容易または迅速に測定される。中間臨床終点は治療効果の測定であり、1種の薬物の臨床利益、例えばIMMに対する効果を合理的に予測することが可能であると考えられる。FDAは中間臨床終点に基づく加速審査の経験は限られているが、終点で測定した治療効果自体が臨床利益と伝統的な審査の基礎でなければ、このような終点は通常加速承認を支持することができ、前提は基礎が結論を出すことであり、治療効果は合理的に製品の最終臨床利益を予測することができる。

加速承認経路は病気経過が比較的に長く、製品の期待される臨床利益を測定するために時間を延長する必要がある環境に最もよく用いられ、代用或いは中間臨床終点への影響は非常に速い。したがって、加速承認は様々な癌を治療するための製品の開発と承認に広く使用されており、その中で治療の目標は通常、生存率を向上させること、または発病率を低下させることであり、典型的な病気経過の持続時間は長く、時には大型の試験を必要とし、臨床または生存利益を証明することである。したがって，承認を加速させる利点は，臨床や生存終点を持つ試験に対して，優先審査のようにFDA承認スケジュールの任意の明確な短縮から承認を得るのではなく，代替終点に基づく承認をより早く得ることが可能であることである.

承認を加速する方法は、一般に、製品の臨床的利益を検証および説明するために、勤勉な方法で追加的な承認後の検証的研究を行うことにスポンサーが同意することに依存する。そのため、この基礎の上で承認された候補製品は必ず厳格な発売後のコンプライアンス要求を守らなければならず、4期或いは承認後の臨床試験を完成し、臨床終点への影響を確認することを含む。必要な承認後研究を行わない場合や，発売後の研究期間中に臨床的利益が確認できなければ，FDAが迅速なプログラムを開始し，その製品の承認を撤回することを許可する。加速規制によって承認された候補製品のすべての販売促進材料はFDAの事前審査を経なければならない。

FDORAの成立に伴い，2022年12月，国会は薬品や生物製品の承認を加速するためのいくつかの条項を改正した。具体的には、新しい立法許可FDAは、スポンサーが加速承認を得る前に検証的臨床試験を行うことを要求し、加速された承認を得た製品のスポンサーが6ヶ月ごとに承認後の研究の進展報告をFDAに提出することを要求し、検証試験が製品の臨床的利益を検証できなかった後、迅速なプログラムを使用してNDAまたはBLAの加速承認を撤回することを要求する。また，FDORAは，承認加速後にこのような研究を要求しないことを決定した場合には，そのサイト上で“なぜ承認後研究に適していないのか，あるいは不要な理由”を公表することを求めている。

2023年3月、FDAは指導意見草案を発表し、現在承認を加速する構想と方法を概説した。この機構は、癌の深刻性と生命に危害を及ぼす性質のため、加速承認経路は通常腫瘍薬物の承認に用いられることを示した。単一アーム試験は通常加速承認を支持するために使用されるが、無作為対照試験はより信頼性の高い治療効果と安全性評価を提供し、利用可能な治療との直接比較を可能にするため、第一選択方法である。そのため、FDAは実験データの設計、進行と分析の考慮要素を概説し、これらの試験は腫瘍治療薬物の加速承認を支持することを目的としている。このガイドラインは現在草案形式にすぎず，最終的に決定されても法的拘束力はないが，スポンサーはFDAのガイドラインを密接に遵守し，彼らの研究製品が加速的な承認を得る資格を確保するのが一般的である。

FDAの秘密保持協定に関する決定

FDAによる申請の評価および付随する情報によれば、製造施設の検査結果を含み、FDAは、承認書または完全な返信、またはCRLを発行する可能性がある。この結論を達成するために、FDAは、この薬剤が有効であることを決定しなければならず、その期待利益は、患者に対する潜在的リスクよりも大きい。この“利益−リスク”評価は、この製品の安全性および有効性に関するNDAにおける多くの証拠によって提供される。この評価はまた他の要素の影響を受け、潜在疾病の深刻性及び現有の治療法がどの程度患者の医療需要を満たしているか；発売前の臨床試験証拠はどのようにこの製品の発売後の環境における実際の使用状況の不確定性を推定するか；及びリスク管理ツールが特定のリスクを管理する必要があるかどうかを含む。

CRLは、通常、提出中の不足点を列挙し、FDAが申請を再検討するために、大量の追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。NDAを再提出する際に，これらの不足点がFDAによって満足的に解決されれば，FDAは承認書を発行する。FDAは、含まれる情報タイプに応じて、そのような再提出された出願を2ヶ月または6ヶ月以内に検討することを約束している。この補足情報を提出しても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。

承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、各適応に具体的な処方情報を提供する。FDAが新製品を承認した場合、それはその製品の承認適応を制限するかもしれない。この機関はまた、製品が商業化された後にそれを監視するために、またはREMSを含む流通制限または他のリスク管理機構を含む他の条件を適用して、製品の利益が潜在的リスクよりも大きいことを保証するために、テストおよび監視計画を要求することができる。REMSは、薬物ガイドライン、衛生保健専門家のコミュニケーション計画、および安全使用を確保する要素、またはETASUを含むことができる。ETASUは、処方または調剤に関する特別なトレーニングまたは認証、場合によっては調剤、特殊監視、および特許登録所の使用を含むことができるが、これらに限定されない。FDAは発売後の研究或いはモニタリングプロジェクトの結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認製品の多くのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けなければなりません。

承認後の規則

製品発売の規制承認または既存製品の新しい適応が得られた場合、スポンサーは、すべての通常の承認後の規制要件、およびFDAが承認中に課す可能性のある任意の承認後要求を遵守することを要求されるであろう。スポンサーは、いくつかの副作用や製造問題をFDAに報告し、最新の安全性および有効性情報を提供し、広告や販売促進ラベル要求に関する要求を遵守することを要求される。製造業者およびそのいくつかの下請け業者は、FDAおよびいくつかの州機関に彼らの工場を登録し、製造業者にいくつかのプログラムおよび文書要件を適用するcGMP法規を含む現行の法規要件に適合しているかどうかを知るために、FDAおよびいくつかの州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。2022年12月に公布された“大流行病予防法”は明らかにし、1種の薬物が輸入或いは提供される前に、アメリカ国外の別の機関で更なる製造、製造、繁殖、複方或いは加工を行い、外国の薬品製造機関も登録と発売要求を守らなければならない。

製品はまた正式なロット発表が必要である可能性があり、これはメーカーが製品が発表される前に、製品の各ロットに対していくつかのテストを行わなければならないことを意味する。製品が正式に発表される必要がある場合、製造業者は、各バッチのサンプルをFDAに提出し、バッチの生産履歴および製造業者がバッチについて行ったすべての試験結果の要約を示す発行プロトコルを提示しなければならない。さらに、FDAは、いくつかの製品のバッチに対していくつかの検証的試験を行い、その後、これらのロットを流通させるかもしれない。最後に、FDAは薬品の安全性、純度、効力と有効性に関する実験室研究を行う。

承認されると、規制要求や製品の発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品には、予期しない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または規制要求を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招く可能性がある；発売後の研究または臨床試験を実施して安全リスクを評価する、またはREMS計画に従って流通またはその他の制限を実施する。他の他の潜在的な結果には

FDAは市場に投入された処方薬製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。他の事項に加えて、この規定には、消費者向け直接広告、未承認用途に関する通信、業界スポンサーに関する科学的および教育活動、ならびにインターネットおよびソーシャルメディアに関連する販促活動の基準および規定が含まれる。薬物が承認されるまで，薬物の安全性や有効性の宣伝は禁止されている。承認された後、医薬品は一般にFDAの承認されていない使用に使用されてはならず、これはこの製品の処方情報に反映される。FDAは2021年9月、医薬品の予期される用途を決定する際に機関が考慮すべき証拠タイプを記載した最終法規を公表した。

米国では、医療専門家は、FDAが医薬品の使用を規制していないので、医薬品ラベルに記載されていないこのような用途のための処方、いわゆるラベル外用途を許可されている。しかし、FDAの規定はメーカーのコミュニケーションに厳しい制限を加え、ラベル外の使用を禁止している。非常に具体的で狭い条件下では、製造業者が、科学または医学定期刊行物情報の配信のようなラベル外情報に関する非販売促進、非誤解的伝播に従事することを可能にすることができる。

また，2022年12月の承認前情報交換法の成立に伴い，承認されていない製品のスポンサーは，製品承認後に患者へのアクセスを加速させるために，開発中の製品に関する何らかの情報を支払者に能動的に伝達することができる。これまで，このような通信はFDAの指導の下で許可されていたが，新たな立法は，未承認製品用途を含む開発中の製品の特定の情報を支払者に伝達するスポンサーに保護を提供することを明らかにしてきた。また，FDAは2023年10月にガイドライン草案を公表した

この機関が未承認用途に関する科学情報をヘルスケア提供者に配布する拘束力のない政策を管理していることについて概説した。本ガイドライン草案は、このような通信が真実で、誤解性がなく、事実と偏らないことを要求し、医療保健提供者が許可されていない使用に関する情報の利点および欠点、ならびに有効性および実用性に必要なすべての情報を説明することを含む。

ある会社が非ラベル用途の普及を発見した場合、それはFDA、司法省、または衛生·公衆サービス部監察長事務室、および州当局の不利な公共関係および行政および司法法執行の影響を受ける可能性がある。これは、民事および刑事罰金、および会社の薬品の宣伝または流通を実質的に制限する方法の合意を含む一連の重大な商業的影響を及ぼす可能性のある一連の処罰を企業に受ける可能性がある。連邦政府は、不当な販売促進の疑いのある会社に対して巨額の民事と刑事罰金を科し、企業に同意法令または永久禁止令を締結し、これらの法令または永久禁止に基づいて、特定の販売促進行為を変更または制限することを要求する。

小児科研究

2003年の“小児科研究公平法”またはPREAによれば、NDAまたはその付録は、すべての関連する小児科亜集団において主張される適応の安全性および有効性を評価するのに十分なデータを含み、安全で有効な各小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートしなければならない。スポンサーはまたデータを評価する前に小児科研究計画を提出しなければならない。これらの計画は、研究目標および設計、任意の延期または免除要求、および法規要件の他の情報を含む、提案された小児科研究またはスポンサー計画による研究の大綱を含まなければならない。スポンサー、FDA、FDAの内部審査委員会はその後、提出された情報を審査し、協議し、最終計画について合意しなければならない。FDAやスポンサーはいつでも計画の修正を要求することができる。

2017年のFDA再認可法案は，ある分子標的癌適応を管理するための新たな要求を確立した。いずれの会社もこの法規の公布から3年後にNDAを提出し、もしこの薬剤が成人癌の治療を目的とし、FDAに対して小児科癌の成長または進展に密接に関連する分子標的を決定した場合、小児科評価をNDAに提出しなければならない。この研究は製品の小児科ラベルに情報を提供するために、投与量、安全性および初歩的な治療効果に関する臨床意義のある小児科研究データを生成するように設計されなければならない。

FDAは、PREA要求を提出できなかった小児科評価、延期または延期を求めることができなかった、または必要な小児科処方の承認を要求できなかったスポンサーにPREA不適合書簡を送信することを要求されている。法規が別の要求がない限り、小児科データは孤児の称号を有する製品には適用できないことを要求し、FDAは最近、PREAにおいてこの法定免除を乱用すると考えられる行為を制限する措置を取っているにもかかわらず、まれな小児科亜群に任意の追加の孤児薬物称号を付与することを意図していないと発表した。2023年5月、FDAは新しいガイドライン草案を発表し、さらにPREA下の小児科研究要求を述べた。

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法によれば、1つの医薬製品がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAは、それを“孤児薬”として指定することができ、これは、一般に、米国で影響を及ぼす個人が20万人未満であることを意味するか、または合理的な予想がない場合、このような疾患または疾患を治療するための製品を米国で開発および生産するコストが製品の販売から回収される場合、医薬製品は“孤児薬”として指定されることができる。候補製品の秘密保持協定を提出する前に、会社は孤児薬物指定を求めなければならない。この要求が承認された場合、FDAは、治療薬の識別情報およびその潜在的用途を開示するであろう。孤児薬物指定は、税金優遇およびPDUFA申請料の免除などのいくつかの利点を確実に伝達しているにもかかわらず、PDUFA規制審査および承認プロセスの目標日を短縮しない。

孤児として指定された製品が、このような指定された疾患または条件を有するFDAの最初の承認を受けた場合、またはまれな疾患または条件下での特定の適応または使用として指定された場合、製品は、通常、孤児薬物排他性を得る。孤児薬物排他性とは、FDAが、いくつかの限られた場合を除いて、同じ疾患に対する別のスポンサーの同じ薬物の発売申請を7年以内に承認しない可能性があることを意味する。孤児の排他性は同一の稀な疾病或いは疾病の異なる製品に対する承認を妨げることはなく、同一製品の異なる状況に対する承認を阻止することもない。孤児薬として指定された薬物が最終的に市販承認された場合，その適応範囲は孤児薬物申請で指定された範囲よりも広く，排他性を得る資格がない可能性がある。

場合によっては、孤児薬物独占性は、同じ薬物を使用して同じ疾患を治療する後続製品が、より良い治療効果または安全性に基づいて承認された製品よりも臨床的に優れていることが証明された場合、または患者ケアに重大な貢献をする場合、または孤児薬独占性を有する会社が市場ニーズを満たすことができない場合を含む別の製品の承認を阻止しない。トランプ前総裁が2020年12月27日に署名した総合的な立法によると、製品は2017年のFDCA改正案が公布される前に孤児薬物指定を受けたがFDAの承認を得ていない薬物製品に適用されなければならない。

2021年9月，第11巡回控訴裁判所は，市場排他性の範囲を決定するために，法規中の“同一疾患または状況”という言葉は指定された“まれな疾患または状況”を指すと判断し，FDAはそれを“適応または使用”と解釈することはできない。この決定を覆すための立法提案があったが、それらはまだ法律になっていない。FDAは2023年1月23日、裁判所の命令範囲を超える事項において、FDAは、孤児薬の独占性と孤児薬の使用または適応のために許可された使用または適応とを束ねて、その既存の法規を適用し続けると発表した。

小児科排他性

米国では、小児科専用権は、他のタイプの非特許マーケティング専用権であり、承認された場合、医薬品の非特許および孤児専用権を含む任意の既存特許または他の規制専有権の期間内に追加6ヶ月の規制専用権を追加することを規定する。生物製品については、非特許専有権だけが延長される。NDAスポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面要求に公平に応答すれば，この6カ月の排他性を与えることができる。これらのデータは，この製品が研究されている小児科群で有効であることを証明する必要はなく，逆に臨床試験がFDAの要求に公平に応答していると考えられれば，追加的な保護が得られる。要求された小児科研究報告が法定期限内にFDAに提出され、FDAによって受け入れられた場合、製品の法定または規制排他性または特許保護期間にかかわらず6ヶ月間延長される。

第五百五十五条第二項新開発区

大多数の新薬製品のNDAは2つの完全な臨床研究に基づいており、この2つの研究は提案使用された新製品の安全性と有効性を提案する大量の証拠を含まなければならない。これらの出願はFDCA第505(B)(1)条に基づいて提出された。しかしながら、FDCA第505(B)(2)条によれば、FDAは、代替タイプのNDAを承認することを許可される。このようなタイプのアプリケーションは、スポンサーがFDA以前の類似製品の安全性および有効性の発見、または発表された文献にある程度依存することを可能にする。具体的には、第505条(B)(2)条は、薬物が安全かつ有効であるか否かを示すための調査、及びスポンサーが承認申請に係る調査“スポンサー又はスポンサーによるものではなく、スポンサーが調査を行った者又はそのための参考又は使用権を取得していない”に適用される

そこで，505(B)(2)節でFDAが非スポンサー開発のセキュリティと有効性データに基づいてNDAを承認することを許可する.第505条(B)(2)条に従って提出されたNDAは、FDAが新しい処方または改善された処方または以前に承認された製品を承認するための新しい使用に、代替的で可能で迅速な方法を提供することができる。505(B)(2)出願人がFDAの以前の承認に依存することが科学的に適切であることを証明することができる場合、出願人は、新しい製品のいくつかの臨床前または臨床研究の必要性を除去することができる。FDAはまた、承認された製品からの変更をサポートするために、追加の研究または測定を行うことを企業に要求する可能性がある。次に、FDAは、参照薬剤のラベル適応のすべてまたは一部が承認された新製品候補、および第505(B)(2)条の出願人が求める任意の新しい適応を承認することができる。

後発薬の略新薬申請

1984年、FDCAに対するHatch-Waxman修正案の採択に伴い、国会は短い規制計画を確立し、FDA承認が、FDAによって以前NDASによって承認された薬剤と同じ有効成分を含み、生物学的同等性を有する模倣薬を含むことが証明された。

具体的には，簡略化された新薬申請やANDAを承認するためには，FDAは模倣薬が有効成分，投与経路，剤形，薬物強度と薬物使用条件において参考市販薬物やRLDと同じであることを発見しなければならない。同時に、FDAはこの模造製薬と革新薬が生物学的同等性を有することを確定しなければならない。

Hatch−Waxman修正案によれば、FDAは、RLDの任意の適用可能な非特許固有期間が満了するまでANDAを承認しない可能性がある。FDCAは5年間の非特許データ排他性を提供しています

新しい化学物質を含む新薬です。本条項の場合、新しい化学物質またはNCEは、FDAが任意の他のNDAで以前に承認された活性部分を含まない薬剤を意味する。活性部分は薬物物質の生理的あるいは薬理作用を担う分子またはイオンである。FDAのFDCAに対するこの解釈は2021年4月に公布された“革新確保法案”で確認された。このようなNCE排他性が付与された場合、ANDAは、提出された書類に第4項の証明が添付されていない限り、5年の満了前にFDAに提出することができず、この場合、出願人は、原製品の承認後4年以内に出願を提出することができる。

Hatch-Waxman特許認証と30ヶ月の滞在

NDAまたはその付録が承認された後、NDAスポンサーは、各特許をFDAに列挙し、その権利が出願人の製品または承認された製品使用方法をカバーすることを要求しなければならない。NDAスポンサーにリストされたすべての特許はオレンジ色の本に発表されている。FDA管理特許リストの規定は2021年1月のオレンジ書現代化法案の公布に伴い大きく法律となっている。ANDAまたは505(B)(2)出願人がFDAに出願を提出する場合，出願人はオレンジマニュアルに記載されている参照製品の任意の特許をFDAに証明しなければならないが，ANDA出願人が承認を求めていない使用方法の特許は除外される。第505条(B)(2)の出願人が承認された製品の検討に依存する場合，出願人は，オレンジマニュアルに承認された製品に記載されている任意の特許をFDAに証明しなければならず，ANDA出願人と同程度である。

具体的には、出願人は、各特許証明について：

新製品が承認された製品の上場特許又はそのような特許を侵害しないか、又は強制的に実行できない認証を第4項認証と呼ぶ。出願人が列挙された特許に疑問を提起していないか、または特許使用方法の承認を求めていないことを示している場合、参照製品を要求するすべての特許(出願人が承認を求めていない適応に関連する使用方法特許を除く)が満了するまで、その出願は承認されない。

第505条(B)(2)の出願人が承認された製品の検討に依存する場合，出願人は，オレンジマニュアルに承認された製品として記載されている任意の特許をFDAに証明しなければならず，その程度はANDA出願人と同じである。したがって、条項505(B)(2)NDAの承認は、オレンジブックに記載された参照製品の任意の非特許排他性、例えばNCE承認を得る排他性が期限切れになるまで、参照製品のすべてのリストされた特許が満了するまで放置することができ、第4項の認証およびその後の特許侵害訴訟の場合、より早い30ヶ月まで、訴訟和解または侵害事件では、条項505(B)(2)出願人に有利な裁決を行うことができる。

特許期限の回復と延長

新医薬品を主張する特許は、ハッチ · ワックスマン法の下で限定的な特許期間の延長の対象となる可能性があります。ハッチ · ワックスマン法は、製品開発および FDA の規制審査中に失われた特許期間の特許を最大 5 年間回復することを認めています。製品をカバーする特許に付与される復元期間は、通常、 IND の効力発生日と出願の提出日との間の時間の半分であり、出願の提出日と最終承認日との間の時間を加えたものです。特許期間の回復は、製品の承認日から合計 14 年を超えた特許の残りの期間を延長するために使用することはできません。承認された製品に適用される特許は 1 つのみ延長の対象となり、延長申請は当該特許の有効期限が切れる前に提出する必要があります。承認が求められている複数の製品をカバーする特許は、承認の 1 つに関連してのみ延長することができます。米国特許商標庁は、 FDA と協議の上、特許期間の延長または回復の申請を審査し、承認します。

コンパニオン診断の FDA 承認と規制

安全かつ効果的な治療の使用が 体外培養診断では、FDAは通常、FDAが治療製品を承認すると同時に、その診断、いわゆる随伴診断を承認または承認することを要求する。FDAは2014年8月に最終指導意見を発表し、承認治療製品への適用と体外培養診断を伴う。このガイドラインによれば、FDAがキット診断装置を決定することが新しい治療製品または適応を安全かつ効率的に使用するために不可欠である場合、セット診断装置が適応を承認または承認しない場合、FDAは通常、治療製品または新しい治療製品の適応を承認しない。

FDCAのもとでは体外培養診断は，随伴診断を含め，医療機器として規制されている。アメリカでは、医療機器の設計と開発、臨床前と臨床試験、発売前の承認或いは承認、登録と発売、製造、ラベル、貯蔵、広告と販売促進、販売と流通、輸出と輸入及び発売後の監督などの事項は、すべてアメリカ食品薬品監督管理局及びその実施条例及びその他の連邦と州法規と条例によって管理されている。適用免除が適用されない限り、診断テストは商業流通の前に市場許可またはFDAの承認を得る必要がある。医療機器に適用される2つの主要なタイプのFDAマーケティング許可は、510(K)許可、および販売前承認、またはPMAとも呼ばれる販売前通知である。

FDAはこれまで，候補製品に反応する患者を選択し，候補治療製品の承認を得ながらPMAを得ることを目的とした体外随伴診断を求めてきた。臨床および臨床前データの収集、およびFDAおよびFDAへの審査の提出を含むPMAプロセスは、数年またはそれ以上を要するかもしれない。これには厳格な上場前審査が含まれており、その間、スポンサーは設備の安全性と有効性の合理的な保証、設備設計、製造、ラベルなどに関する設備とその部品の情報を準備してFDAに提供しなければならない。PMA申請は申請料を払わなければなりません。2024連邦財政年度の標準費用は483，560ドル、小企業費用は120，890ドルです。

設備が市場に投入された後、それは依然として厳格な規制要求を受けている。医療機器の販売は，その許可や承認の用途や適応にしか利用できない。デバイス製造業者はまたFDAに登録とデバイスリストを確立しなければならない。医療機器メーカーおよびその供給者の製造過程は、医療機器の設計、テスト、生産、プロセス、制御、品質保証、ラベル、包装および輸送の方法および文書を含む品質体系法規の適用部分を遵守しなければならない。米国食品医薬品局は定期的に国内工場の記録や製造プロセスを不定期に検査する。FDAはまた、米国に製品を輸出する外国施設を検査する可能性がある。

医療保健法律法規

医療保健提供者と第三者支払人は推薦と処方が発売承認された薬品の面で主要な役割を果たしている。提供者、コンサルタント、第三者支払者および顧客との配置は、詐欺および乱用、リベート、虚偽申告法、患者プライバシー法律および法規、ならびに業務および/または財務手配を制限する可能性のある他の医療法律および法規の制約を広く適用される。適用される連邦と州の医療法律と規制によると、

また、いくつかの州の法律は、製薬会社が製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインと連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求し、また、メーカーに医師および他の医療保健提供者への支払いまたはマーケティング支出に関する情報を報告することを要求している。また、いくつかの州と地方の法律はこの司法管轄区に薬品販売代表を登録することを要求している。

医薬保険カバー面と医療改革

米国や他国の市場では，自分の病状に応じて処方治療を受けている患者や処方サービスを提供する提供者は，通常第三者支払者に依存してすべてまたは一部の関連医療費を精算している。FDAや他の政府当局が承認した製品のカバー範囲や精算状態には大きな不確実性がある。したがって、候補製品が承認されても、製品の販売は、MedicareおよびMedicaid、商業健康保険会社および管理型医療機関などの米国の政府医療計画を含む第三者支払者にある程度依存し、その製品に保険を提供し、十分な精算レベルを確立する。支払者が商品に保険を提供するか否かを判定するプロセスは、保険が承認された後に支払者が製品に支払う価格または販売率を設定するプロセスと分離することができる。第三者支払者は、徴収された価格に挑戦し、医療の必要性を審査し、医療製品およびサービスの費用対効果を審査し、コストを管理するために制御を実施することが増えている。第三者支払者は、保証範囲を承認リスト上の特定の製品に制限することができ、特定の適応のすべての承認製品を含まない可能性がある配合表とも呼ばれる。

販売が許可される可能性のある任意の製品の保険·精算を確保するためには、企業は、製品の医療必要性および費用効果、およびFDAまたは他の同様の市場承認を得るために必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。それにもかかわらず、候補製品は医学的に必要または費用効果があると考えられないかもしれない。製品が承認されると、第三者支払人による不保証製品の決定は医師の利用率を低下させ、販売、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を与える可能性がある。また、支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。また、1人の支払人が1つの製品に保険を提供することを決定することは、他の支払人もその製品に保険や精算を提供することを保証することはできず、また、支払者によって保険や精算レベルが大きく異なる可能性がある。

医療費の抑制も連邦，州，外国政府の優先順位となっており，製品価格はこの努力の重点となってきた。各国政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、価格制御、精算制限と代替後発薬の要求を含む。価格制御及びコスト制御措置を講じ、既存の制御及び措置を有する司法管区においてより限定的な政策をとることにより、任意の承認された製品の販売から得られる収入をさらに制限することができる。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。1つの会社またはその協力者がマーケティング承認を得た1つまたは複数の製品が有利な保証·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない保証政策および精算料率を実施することが可能である。

過去数年間に、連邦と州政府は多くの提案を提出し、薬品と生物製薬製品の定価制限、薬品、生物製品とその他の医療製品のカバー範囲と精算範囲、政府制御及びアメリカ医療保健システムの他の改革に関連した。2010年3月、オバマ総裁は“医療·教育負担能力調整法”により改正された“患者保護·平価医療法案”、または総称して“平価医療法案”に署名した。さらに、ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。2011年8月、“2011年予算制御法案”(Budget Control Act Of 2011)などの法案は国会のための支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年までの間に少なくとも1.2兆ドルの赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、立法をいくつかの政府プロジェクトに自動的に削減することを触発した。これらの変化には，医療保険提供者への医療保険支払総額の減少が含まれており，前期ごとに最高2%削減でき，4月に発効した

コロナウイルス援助、救済、経済安全法案、またはCARE法案によると、この法案は2031年まで2013年に発効する。

2012年の“米国納税者救済法”は，いくつかの医療サービス提供者に支払う連邦医療保険を減少させ，政府が提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。これらの法律は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で、規制によって承認される可能性のある任意の候補製品の価格、またはそのような任意の候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。

現在の立法により、医療保険支出の実際の減少幅は4%に達する可能性がある。総合支出法案は2022年12月に総裁·バイデンが署名して法律となり、医療保険計画の自動減額にいくつかの改正がなされた。総合支出法案1001条は、2010年の4%の法定現金現金支払法(PAYGO)の自動減額を2024年末まで2年延期する。“2021年米国救援計画法案”の公布により，医療保険計画を4%削減する計画が2023年1月に発効する。総合支出法案の医療補償タイトルには、2011年連邦医療保険自動減額の2%予算制御法案を6ヶ月~2032年度に延長し、2030年度と2031年度の支払減少率を低減する4163節が含まれる。

ACAが公布されて以来、この法律の条項を廃止し、代替するために、多くの法的挑戦と国会行動が続くだろう。例えば、トランプ総裁が2017年12月22日に署名した“2017年減税·雇用法案”の公布に伴い、国会は“個人強制令”を廃止した。この条項は、ほとんどのアメリカ人が最低レベルの医療保険を購入することを要求する条項が2019年に施行される。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。ACAに関する訴訟と立法は継続される可能性があり、結果は予測不可能で不確実である。

トランプ政権はまた、ACAの実施を破壊または延期するための行政行動をとっており、ACAに基づいて権力および責任を有する連邦機関がACAの実施を放棄、延期、免除または延期することを指示する条項、州、個人、ヘルスケア提供者、医療保険会社または医薬品または医療機器メーカーに財政的または規制的負担をもたらす条項を含む。しかし、2021年1月28日、バイデン総裁は、連邦機関に、米国人のヘルスケア取得を制限するルールや他の政策を再検討し、この獲得を保護し強化するための行動を考えるように指示する新しい行政命令を発表した。この命令によれば、連邦機関は、新しい冠肺炎に関連する合併症を含む以前の疾患を有する人の保護の政策を弱めること、医療補助およびACAによるデモおよび免除によって、作業要求を含むカバー範囲または破壊計画を減少させることが可能な政策、医療保険市場または他の医療保険市場を破壊する政策、連邦医療補助およびACAに参加しにくくする政策、および扶養者の負担能力を含む保険または経済援助の負担可能性を低減する政策を再検討するように指示されるであろう。

アメリカでも処方薬の価格はずっと話題になっています。アメリカ議会は最近数回の調査を行い、州と連邦立法を提案し、公布し、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、連邦医療保険と医療補助下の薬品コストを下げることを目的とした。2020年には、総裁·トランプ氏が処方薬のコスト削減を目的としたいくつかの行政命令を発表し、これらの命令のいくつかが条例に盛り込まれている。これらの規定には、価格最恵国モデルを実施し、連邦医療保険B部分のある医師が管理する薬品に対する支払いを他の経済先進国が支払う最低価格とリンクさせ、2021年1月1日から発効する臨時最終規則が含まれている。しかし、この規則は全国的な初期禁止によって制限され、2021年12月29日、CMSはそれを廃止するための最終規則を発表した。CMSは、この規則の発表に伴い、それは価値をMedicare B部分の薬品支払いのすべての選択に組み入れ、そして受益者が根拠に基づく看護を獲得する機会を改善することを探索する。

また、2020年10月、HHSとFDAは、各州と他の実体が第804条の輸入計画を制定し、ある処方薬をカナダから米国に輸入することを許可する最終規則を発表した。この規定は米国薬物研究やメーカー協会(PhRMA)の訴訟で挑戦されたが，裁判所でPhRMAがHHSを起訴する資格がないことが発見された後，2023年2月に連邦地域裁判所に却下された。9つの州(コロラド州、フロリダ州、メイン州、ニューハンプシャー州、ニューメキシコ州、ノースダコタ州、テキサス州、バーモント州、ウィスコンシン州)はカナダからの麻薬の輸入を許可する法律が採択された。いくつかの州は804条を提出しました

輸入計画の提案は、FDAの承認を待っている。FDAは2024年1月5日にフロリダ州のカナダ薬物輸入計画を承認した。

また、2020年11月20日、HHSは薬品メーカーのD部分下でスポンサーの値下げを計画する安全港保護を廃止し、法律が値下げを要求しない限り、直接或いは薬局福祉マネージャーを通過する法規を決定した。この規定はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい避難港を作成し、薬局福祉マネージャーと製造業者との間のいくつかの固定料金手配のための避難港を作成する。裁判所の命令により，上記安全港の除去と増加は延期され，最近の立法は同規則の実施を2026年1月1日に一時停止した。2022年のインフレ削減法案、あるいはアイルランド共和軍と呼ばれ、さらにこの規定の実施を2032年1月1日に延期する。

2022年8月16日、“アイルランド共和軍”は総裁·バイデンによって法律に署名された。新しい立法は連邦医療保険D部分に影響を与え、D部分は計画であり、連邦医療保険A部分または連邦医療保険B部分に加入する個人は毎月外来処方薬保険料を支払うことを選択することができる。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉(2026年から)を要求し、価格は交渉できるが上限があり、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを実施し、インフレを超える価格上昇を処罰し(2023年に初めて満了)、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を用いる(2025年から)。アイルランド共和軍は衛生·公衆サービス部長官が最初の数年に規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した。

具体的には、価格交渉において、国会はMedicareが、競合する模倣薬または生体模倣薬を有さず、Medicare B部分およびD部分によって精算されるいくつかの高価な単一由来薬剤および生物製品のための低い価格を交渉することができる。CMSは、2026年からMedicare D部分によって支払われる10種類の高コスト薬剤の価格を交渉することができ、その後、2027年の15種類のD部分薬剤、2028年の15種類のB部分またはD部分薬剤、および2029年以降の20種類のB部分またはD部分薬剤の価格を交渉することができる。この規定は、少なくとも9年間承認された医薬品および許可13年の生物製品に適用されるが、単一のまれな疾患または疾患のための許可された医薬および生物製品には適用されない。また、この立法は、製薬業者が提供する価格が法律で規定された交渉で達成された“最高公平価格”以下でない場合、または値上げ幅がインフレを超える場合、製薬業者は民事罰金と潜在的な消費税を受けることになると規定している。この立法はまた、メーカーに連邦医療保険D部分の価格上昇幅がインフレを超えた薬品にリベートを支払うことを要求している。新法律では，2024年の連邦医療保険の自己払い薬品コスト上限は年間4000ドルと規定されており，その後2025年から年間2000ドルが上限となっている。

2023年6月6日，メルク社はHHSとCMSを提訴し，アイルランド共和軍の連邦医療保険に対する薬品価格交渉計画が憲法第5改正案に違反し，無償獲得となったと主張した。その後、米国商会、百時美施貴宝会社、PhRMA、アステラス、ノとノッド、楊森製薬、ノワワ、アスリコン、ブリンガー-インゲルハイムを含むいくつかの他の当事者も異なる裁判所に訴訟を提起し、HHSとCMSに対して類似した憲法クレームを提出した。私たちはIreland共和軍のこのような条項と他の条項に関連した訴訟が継続され、結果的に予測可能で不確実だと予想する。

州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限および透明性措置を含む医薬品および生物製品の定価を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することが目的である。また、地域衛生保健当局や個別病院は、どの薬品やサプライヤーが彼らの処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムを使用することが増えている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。私たちは将来、より多くの州と連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも連邦と州政府が医療製品やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

連邦と州データプライバシー法

複数のプライバシーやデータセキュリティ法律が私たちのビジネス活動に影響を与える可能性があり、アメリカや私たちが実験や将来業務を展開する可能性のある他の国/地域で行われています。このような法律は変化しており、私たちの義務と未来の規制リスクを増加させるかもしれない。一般に、医療業界では、1996年の連邦健康保険携帯性および責任法(HIPAA)に基づいて、HHSは、特定の医療保健提供者、健康計画、および医療情報交換所を含む保護されたエンティティの使用または開示された保護された健康情報のプライバシーおよび安全を保護するための法規を発行している。HIPAAはまた，医療取引で使用されるデータ内容，コードとフォーマットの標準化，医療計画と提供者の識別子の標準化を規範化している。HIPAAは何かを強制して

保護された健康情報を取得した保証エンティティの商業パートナーが、保証エンティティまたは代表保証エンティティにサービスを提供する際の義務。HIPAAは場合によっては私たちに適用される可能性があり、私たちのビジネスパートナーにも適用される可能性があり、その方法は私たちと彼らの関係に影響を与える可能性があります。私たちの臨床試験は、プライバシーに関連する具体的な条項も含む共通のルールによって規制されている。連邦プライバシー法規のほかに、多くの州の法律が健康情報のセキュリティと安全性を管理しており、これらの法律は私たちの業務に適用される可能性がある。州総検察長は、HIPAA違反行為に対して連邦民事·刑事処罰を行う可能性があるほか、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、損害賠償や禁令を求めてHIPAAを執行し、連邦民事訴訟に関連する弁護士費と費用を求める権利がある。また、州総検察長(個人原告とともに)は、HIPAAのプライバシーや安全ルール違反の疑いで禁止令や損害賠償を求める民事訴訟を起こしている。州総検事長はまた州のプライバシーと安全法を執行する権利がある。未来にはまたプライバシーと安全に関する新しい法律と規制が採択されるかもしれない。

2018年、カリフォルニア州では2020年1月1日に施行された“カリフォルニア消費者プライバシー法”が採択され、カリフォルニア州住民の個人情報を扱う企業に多くの要求が寄せられた。CCPAの多くの要件は、収集された彼らに関する情報およびそのような情報の使用および共有方法に関する通知をデータ主体に提供することを企業に要求することと、データ主体にそのような個人情報へのアクセスを要求する権利と、場合によってはそのような個人情報の削除を要求することとを含む、“一般データ保護条例”(GDPR)における要件と同様である。CCPAはまた，カリフォルニア住民にその個人情報を販売しないことを選択する権利を与えている。CCPAにはその要求に違反した会社に対する重大な処罰が含まれている。2020年11月、カリフォルニア州有権者は、2023年1月1日に発効するカリフォルニアプライバシー権法案を可決し、CCPAを大幅に拡大し、カリフォルニア住民の個人情報の使用、保持、共有を要求することが合理的であり、収集または処理の目的に応じて、敏感な個人情報の追加的な保護を提供し、住民の保留情報の通知に関するより多くの開示を要求することを含む他のGDPRのような条項を盛り込んだ。CPRAはまた新しい執行機関であるカリフォルニアプライバシー保護局を作成した-その唯一の役割はCPRAを実行することであり、これはコンプライアンスリスクをさらに増加させる。CPRAの規定は私たちのいくつかの商業活動に適用されるかもしれない。

カリフォルニア州を除いて、他の11州でもCCPAとCPRAのような全面的なプライバシー法が採択された。このような法律は施行されたか、2026年末までに施行されるだろう。これらの法律は，CCPAやCPRAと同様に，個人情報の処理に関する義務と，“敏感な”データを処理する特殊な義務を規定しており，健康データが含まれている場合もある。このような法律のいくつかの規定は私たちの商業活動に適用されるかもしれない。2025年以降に施行される包括的なプライバシー法が2024年の立法会議中に採択されたことを強く検討している州もある。他の州も将来的には似たような法律を考慮し、国会でも連邦プライバシー法の成立について議論されてきた。私たちの業務の健康情報に影響を及ぼすかもしれないいくつかの州の専門的な規制もある。例えば、ワシントン州は2023年に“私の健康私のデータ法案”を可決し、この法案はHIPAA規則によって規制されていない健康情報を専門的に規制し、この法律は個人訴訟権も有し、関連するコンプライアンスリスクをさらに増加させる。コネチカット州やネバダ州でも同様の法律が成立して消費者健康データを規制しており，より多くの州では2024年にこのような立法が制定されることが考えられている。これらの法律は、私たちの研究対象の決定、ビジネスパートナーとの関係、そして最終的に私たちの製品のマーケティングと流通を含む、私たちのビジネス活動に影響を与えるかもしれません。

これらの法律の汎用性、およびこれらの法律によって提供される法定例外および規制安全港の狭さのため、私たちの現在または未来のいくつかの業務活動は、いくつかの臨床研究、販売およびマーケティング実践、および特定のプロジェクトおよびサービスを私たちの顧客に提供することを含み、1つまたは複数のこのようなプライバシーおよびデータセキュリティ法律の挑戦を受ける可能性がある。ますます高いコンプライアンス環境、および複数の司法管轄区域の異なるプライバシーコンプライアンスおよび/または報告要件を遵守するために強力かつ安全なシステムを確立し、維持する必要があり、医療会社がそのうちの1つまたは複数の要件を完全に遵守できない可能性を増加させる可能性がある。私たちの運営が、我々のプライバシーまたはデータセキュリティに適用される上記の任意の法律または法規に違反していることが発見された場合、私たちは、深刻な刑事、民事および行政処罰、損害賠償、罰金、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益減少、追加の報告要件および/または規制を含む罰を受ける可能性があり、これらの法律違反に関する告発を解決するために、法令または同様の合意に同意する制約を受けた場合、いずれも私たちの業務運営能力および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。送られます

もし私たちが開発可能な任意の候補製品が承認されると、外国で販売されると、私たちは似たような外国法の制約を受けるかもしれない。

EU医薬品承認条例と手続き

アメリカ国外で任意の製品をマーケティングするために、会社はまた他の国と司法管轄区域の品質、安全性と有効性及び製品に対する臨床試験、マーケティング許可、商業販売と流通などの方面の多くの異なる監督管理要求を守らなければならない。FDAによる製品の承認を得るか否かにかかわらず、スポンサーは米国の監督管理機関のような必要な承認を得なければならず、その後、これらの国または司法管轄区でこの製品の臨床試験やマーケティングを開始することができる。具体的には、EUの薬品承認手続きは米国とほぼ同じだ。製品の安全性と有効性の各提案の適応を決定するために、臨床前研究と十分かつ良好に制御された臨床試験を満足できるように完成させる必要がある。また、関連主管当局にマーケティング許可申請、またはMAAを提出し、これらの主管部門からマーケティング許可を付与し、その後、製品をEUで販売·販売することができるように要求されている。

非臨床研究

非臨床研究を行うのは，新たな化学や生物物質の健康や環境安全性を証明するためである。非臨床(薬理-毒性)研究は、EU指令2004/10/ECに規定されているGLP原則を遵守しなければならない(特定の特定の医薬製品、例えば放射性ラベルのための放射性薬物前駆体については、別の正当な理由がない限り)。特に、体外と体内の非臨床研究は必ずGLP原則に従って計画、実行、モニタリング、記録、報告とアーカイブを行い、GLP原則は組織過程の品質体系と非臨床研究の条件として一連の規則と標準を定義した。このようなプロス基準は経済協力と開発組織の要求を反映する。

臨床試験許可

2022年1月31日，新しい臨床試験条例(EU)第536/2014号がEUで発効し，従来の臨床試験指令2001/20/ECの代わりになった。新しい規定はEUの臨床試験の許可、進行と透明性を簡略化し、簡素化することを目的としている。新しい臨床試験承認調整手続きによると、1つ以上の欧州連合加盟国またはEU加盟国で行われる臨床試験のスポンサーは、承認申請を提出しなければならない。提出された材料は臨床試験情報システムを通じて提出され、これは欧州薬品管理局(EMA)が監督する新しい臨床試験ポータルサイトであり、臨床試験スポンサー、EU加盟国の主管部門と公衆に使用することができる。

新規定の主な特徴は申請のための単一の書類の準備と提出、及び臨床試験発起人の報告プログラムを簡略化し、及び統一臨床試験申請評価プログラムを含み、このプログラムは2つに分けられる。第1部は、臨床試験許可申請が提出されたすべてのEU加盟国(EU加盟国に関する)の主管当局によって評価される。二番目の部分は関連する各会員国によって個別的に評価される。臨床試験申請の評価には厳しい期限が設定されている。評価手続きにおける道徳管理委員会の役割は、EU加盟国に関する国家法律によって引き続き管轄されるだろう。しかし、全体的に関連するスケジュールは臨床試験条例によって定義されるだろう。

新規定は、スポンサーが事前に臨床試験を行うEU加盟国主管国当局の承認を得なければならないという以前の要求を変えていない。もし臨床試験が異なるEU加盟国で行われた場合、これらのEU加盟国の主管当局は臨床試験の承認を提供しなければならない。また，スポンサーは適用された倫理委員会が賛成の意見を発表した後のみ，特定の研究地点で臨床試験を開始することができる。

米国と同様に，ある臨床試験を行う締約国はEU臨床試験登録簿にEUの臨床試験情報を公表しなければならない。

EUのトップクラスの称号

2016年3月，EMAは適応候補の開発を促進するイニシアティブを開始したが，これらの適応はまれであり，現在のところ治療法はほとんどない。優先的な薬品計画やPrimeと呼ばれるものは

満たされていない医療需要分野で薬物開発を行い，中央プログラムで審査された重大な革新を代表する製品の加速評価を行った。中小企業の製品は大企業よりも早くPrime計画に参加する資格があるかもしれません。Primeの称号を持つ候補製品のスポンサーは多くのメリットを得ることができ、しかし限らず、早期にEMAと積極的な監督対話を行い、臨床試験設計とその他の開発計画要素を頻繁に討論し、及びファイルを提出した後にマーケティング許可申請の評価を加速する。

マーケティング許可

EU規制制度の下で製品のマーケティング許可を得るためには、スポンサーは、EMAが管理する中央プログラムまたはEU加盟国主管当局が管理するプログラムのうちの1つ(分散プログラム、国家プログラムまたは相互認識プログラム)に基づいてMAAを提出しなければならない。マーケティング許可は連合に設立されたスポンサーだけに付与されることができる。(EC)第1901/2006号条例は、EUのマーケティング許可を得る前に、スポンサーは、EMAが(I)特定の製品免除、(Ii)カテゴリ免除、または(Iii)PIPに含まれる1つまたは複数の措置を延期しない限り、EMAによって承認された小児科人口のすべてのサブクラスをカバーする小児科調査計画(PIP)に含まれるすべての措置を証明しなければならないと規定している。

中央手続きは、欧州委員会によって欧州経済地域全体(すなわちEUおよびアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェー)で有効な単一マーケティング許可を付与することを規定している。(EC)第726/2004号条例によれば、特定の製品には、特定の生物技術によって製造された医薬品、孤児医薬品に指定された製品、高級治療薬、および癌を治療するための特定の疾患を治療するための新しい活性物質を含む製品が含まれており、集中的な手順が実行されなければならない。他の疾患の治療のための新しい活性物質を含む製品、および高度な革新性または集中処理を有する患者の利益に有利な製品については、集中処理がオプションである可能性がある。他の場合には、発信者の要求に応じて、集中プログラムを使用することもできる。私たちは私たちが開発している候補製品について集中化手続きが義務的になると予想する。

中央手続きによれば、個人用医薬品委員会(CHMP)はまた、既存のマーケティング許可の修正または延長を評価するなど、いくつかの許可後および維持活動を担当する。EUの中央手続きによると、スポンサーが“気候変動管理計画”の質問に答えるために補足情報や書面または口頭解釈を提供した場合、海洋環境影響評価の最長期限は210日であり、時計ポーズは含まれていない。特殊な場合、公衆衛生の観点、特に治療革新の観点から見ると、1種の医薬製品が重大な利益を持っている場合、CHMPは加速的な評価を与える可能性がある。CHMPがこの要求を受けると，210日のタイムリミットは150日に減少するが，CHMPが加速評価に適していないと考えると，中央プログラムの標準時限に回復することも可能である.この期限終了時に，CHMPは医薬製品に関する販売許可を承認すべきかどうかについて科学的な意見を提供する。CHMPの最終意見を受け取ってから15日以内に、欧州委員会は上場許可申請に関する決定草案を準備しなければならない。その決定草案はこの意見と連合法律の任意の関連規定を考慮しなければならない。医薬製品の集中認可申請について最終決定を下す前に、欧州委員会は人用薬品常設委員会と協議しなければならない。常設委員会はEU加盟国代表で構成され、投票権のない欧州委員会代表が議長を務める。欧州議会にも関連した“権利”がある。欧州議会の役割は、欧州委員会がマーケティング許可の承認または拒否を決定する上で越権していないことを保障することだ。

EU加盟国で製品を販売するスポンサーは分散したプログラムを使用することができるが、これまでどのEU加盟国でも販売許可を得たことはない。分散手続きは、提案国によって指定された1つの加盟国(参照加盟国と呼ばれる)の申請に対する評価を、1つまたは複数の他の加盟国または関連加盟国によって承認されることを規定する。この手続きによれば、スポンサーは、製品特性概要草案、ラベル、および包装チラシ草案を含む、同じロールおよび関連材料に基づいて、参考加盟国および関連加盟国に申請を提出する。会員国が有効な申請を受けてから210日以内に評価報告書の草稿と関連材料の草稿を作成することを参考にする。各関係加盟国は、加盟国の評価報告及び関連材料を参考にしてから90日以内に、この評価報告及び関連材料を承認するか否かを決定しなければならない。

もし加盟国が公衆の健康に深刻な危害を及ぼす可能性があることを理由に評価報告と関連材料を承認できない場合、論争点は紛争解決メカニズムの制約を受け、最終的に欧州委員会に提出される可能性があり、その決定はすべての加盟国に対して拘束力がある。

条件付き承認

特別な場合、欧州連合立法(第14条-a条例(EC)第726/2004号((EU)2019/5号条例及び(EC)第507/2006号条例による人用薬品に関する条件付きマーケティング許可改正)は、スポンサーが包括的マーケティング許可を申請するために必要な包括的臨床データを取得する前に条件付きマーケティング許可を得ることを可能にする。以下の場合、候補製品(孤児薬品として指定された薬剤を含む)に条件付き承認を与えることができる：(1)候補製品は、深刻な衰弱または生命に危険な疾患の治療、予防または医学診断のために使用される、(2)候補製品は、患者が満たされていない医療需要を満たすことを目的としている、(3)全面的な臨床データを提出する前に、即時発売に関するメリットが依然として補充データが必要であるという事実に固有のリスクを超えることを前提として、上場許可を承認することができる。(4)候補製品のリスク−収益バランスが積極的であり，(5)スポンサーが必要な包括的な臨床試験データを提供できる可能性が高い。条件付き販売許可には，現在行われているあるいは新たな研究の完了や薬物警戒データの収集義務など，販売許可保持者が履行しなければならない具体的な義務が含まれていることができる。条件付きマーケティング許可の有効期間は1年であり、リスク−収益バランスが正のままであり、条件または特定の義務を付加または修正する必要性が評価された後、毎年更新することができる。上記の集中プログラムのスケジュールは、条件付きマーケティング許可出願の審査にもCHMPに適用されるが、申請者は、例えば、医療ニーズが満たされていない場合のようなEMAの加速評価を要求することもできる。

特殊な事情

“特別な場合”では、出願人が正常な使用条件であることを証明することができれば、製品が許可され、特定の手順に従った後であっても、有効性および安全性に関する包括的なデータを提供することができない場合には、上場許可を承認することができる。特に期待される適応は非常にまれであり，現在の科学的知識状態では網羅的な情報を提供することが不可能である場合や，データを生成することが一般的に受け入れられている倫理原則に違反する可能性がある場合がある.このマーケティング許可は、深刻な疾患または満たされていない医療需要のために承認されるべき医薬品のために保持されているので、条件付きマーケティング許可に近いが、出願人は、マーケティング許可を付与するために必要な合法的な完全データセットを有さない。しかしながら、条件付きマーケティング許可とは異なり、出願人は必要とせず、将来的には欠落したデータを提供することもない。“特殊な場合”の上場許可は最終的に承認されているが、毎年薬品のリスク-収益バランスを審査し、リスク-収益比が有利でなければ、マーケティング許可を撤回する。これらの手続きによると、販売許可を承認する前に、EMAまたは加盟国主管当局は、製品の品質、安全性、有効性に関する科学的基準に基づいて、製品のリスク-利益バランスを評価する。条件付きマーケティング許可を除いて、マーケティング許可の初期期間は5年です。この5年後、リスク-収益バランスを再評価した上で許可を更新することができる。

EUの規制データ保護

EUでは、2001/83/EC指令に基づいて、完全な独立パケットによって承認された革新医薬製品は8年間のデータ独占権と他の2年間の市場独占権を獲得する資格がある。(EC)726/2004条例は、集中認可手順に従って許可された医薬品に対してこの権利を繰り返している。データ排他性防止これらの革新製品を認可した後発薬の発起人は、8年以内にイノベーターのデータを参照して模倣薬(削除)申請を評価する。追加の2年間の市場排他期間内に、後発薬マーケティング許可申請を提出し、許可することができ、革新者のデータを参照することができるが、市場排他性が満了するまで、いかなる後発薬もEU市場に入ることができない。

授権期間と継続期間

上場授権書の初期有効期限は原則として5年である。欧州市場管理局またはEU加盟国の主管当局によるリスク-収益バランスの再評価によると、マーケティング許可は5年後に更新することができる。欧州委員会またはEU加盟国の主管当局は、薬物警戒に関する正当な理由に基づいて、5年間の上場許可期間を継続することを決定することができる。その後最終的に更新されると、上場許可の有効期限は無期限となる。いかなる許可も、認可が失効してから3年以内に薬品が実際にEU市場(集中手続きであれば)または許可されたEU加盟国の市場に投入されていない場合は無効である。

孤児薬の指定と排他性

(EC)第847/2000条例により施行された条例(EC)第141/2000号には、そのスポンサーが、(I)申請時にEUで万分の5を超えない生命又は長期衰弱に影響を及ぼす疾患の診断、予防又は治療を目的としていることを証明することができる薬剤を欧州委員会により指定することができ、又は(Ii)EUで生命を危険にさらし、深刻な虚弱又は深刻な慢性疾患を危険にさらし、インセンティブ措置がなければ、EUでの販売に十分な見返りが生じる可能性がなく、必要な投資が合理的であることを証明することができる。上記のいずれの場合においても、スポンサーは、EUから許可されていない満足できる診断、予防または治療方法を証明しなければならない、または、そのような方法が存在する場合、薬剤は、その疾患の影響を受ける人に大きな利益をもたらすであろう。

許可を得ると、孤児薬品はすべてのEU加盟国で10年間の市場排他性を有する権利があり、研究プログラムの科学的援助を提供し、すべての加盟国をカバーする集中マーケティング許可手続きによる許可、および登録およびマーケティング許可費用の削減またはキャンセルを含む一連の他の利点を開発および規制審査中に得ることができる。しかし、10年以内に、元孤児薬品販売授権者の同意、あるいは元孤児薬品生産企業が十分な数量を供給できない場合、同じ孤児の適応を持つ同類薬品の発売を許可することができる。同じ孤児の適応を有する類似薬品も発売が許可されており、もしこの製品が原始孤児薬品より安全で、より有効であれば、あるいは臨床的にもっと良い。また，既存の証拠から最初の孤児薬が十分に利益があり，市場排他性を維持することが合理的であることが証明できなければ，市場排他性期限は6年に短縮できる。

営業許可を得た後の規制要件

もし医薬製品がEUで許可された場合、マーケティング許可の保持者は、医薬製品の製造、マーケティング、普及、販売に適した一連の要求を守らなければならない。これらの措置には，EUの厳格な薬物警戒や安全報告規則の遵守を確保しなければならないことと，適用されるEUの法律，法規，ガイドラインを厳格に遵守して認可薬品の製造を行わなければならないことが含まれており，単独のメーカー許可証は強制的である。これらの要件は、医薬品および活性医薬成分を製造する際にEU cGMP標準を遵守すること、活性医薬成分をEUに輸入するためにEU以外で活性医薬成分を生産すること、および業界スポンサーの継続医学教育および医薬品処方者および/または一般大衆のための広告を含む認可薬品のマーケティングおよび普及を含み、これらはEUで厳格に規制され、特に改正された2001/83 EC指令およびEU加盟国法律に基づいている。EU全体で、消費者に直接向けた処方薬の広告は禁止されている。

製品の定価決定を承認する

連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。いくつかの国は、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法またはいわゆる衛生技術評価と比較して、精算または価格設定の承認を得るために、追加の研究を達成することを要求するかもしれない。例えば、EUはその加盟国に様々な選択を提供し、その国の健康保険制度が精算を提供する製品範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御している。加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、その製品を市場に投入する会社の収益力を直接または間接的に制御する制度をとることもできる。他の会員国は会社が自分の製品価格を決定することを許可しているが、処方数を監視·制御し、処方を制限するために医師に指導意見を発表した。最近，EUの多くの国が薬品要求の割引額を増加させ，各国が医療支出を管理しようとしているに伴い，これらの努力は継続する可能性があり，特にEUの多くの国が深刻な財政危機や債務危機を経験している場合である。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。政治、経済、規制面の事態は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉が継続される可能性がある。各加盟国が使用する参考価格と平行貿易、すなわち低価格会員国と高価な加盟国の間の裁定は、価格をさらに下げることができる。薬品に対して価格規制や精算制限を実施することが保証されていない国は、これらの国で承認されれば、任意の製品に対して有利な精算と定価手配を許可する。

随行診断装置の承認

EUでは，診断などに伴う医療機器は，EU医療機器条例(EU)2017/745)添付ファイルIで詳細に説明されている一般的な安全と性能要件やSPR，あるいは2021年5月26日に施行され，従来適用されていたEU医療機器指令(理事会指令93/42/EEC)のMDRに置き換えられなければならない。SPRとセット医療機器に適した他の要求に適合することは，医療機器にCE適合性マーカーを貼り付けることができる前提条件であり，これらのマークがなければ，医療機器は市販や販売できない。SPRに適合することを証明するためには，メーカーは医療機器のタイプとその分類によって異なる合格評価プログラムを受けなければならない。MDRは、EU全体にわたって統一的、透明、予測可能かつ持続可能な医療機器規制枠組みを構築することを目的としている。

また，EU規制当局は2022年5月に施行された新たな体外診断条例(EU)2017/746を採択した。新法規は“体外診断指令”(IVDD)98/79/ECに取って代わった。その体外診断医療機器の合格評価を通知機関に申請したいメーカーは，要求を満たし，新たなより厳しい法規を遵守するために，2022年5月までにその技術文書を更新しなければならない。その他の事項以外に、この条例は設備を市場に投入することに関する規則を強化し、設備が発売された後に監督を強化した；メーカーの市場投入設備の品質、性能と安全に対する後続責任を明確に規定した；唯一の識別番号を通じて、サプライチェーン全体の医療設備のエンドユーザー或いは患者に対する追跡可能性を高めた；中央データベースを構築し、患者、医療保健専門家と公衆にEUの既存製品に関する全面的な情報を提供した。そして、インプラントのようないくつかの高リスクデバイスの評価ルールを強化し、これらのデバイスは、市場に投入される前に専門家の追加的な検査を受ける必要がある可能性がある。

一般資料保障規程

ヨーロッパや他の国では、重要なプライバシーとデータセキュリティ法が適用されている。欧州経済地域または欧州経済区に位置する個人の個人データの収集、使用、開示、移転または他の処理については、個人健康データ、および欧州経済区で行われる個人データの処理については、2018年5月25日に発効したGDPRの制約を受ける。GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に多くの要求があり，健康や他の敏感なデータを扱う会社に対してより高い要求が出されており，たとえば多くの場合，企業にはこのようなデータを処理する前に，敏感な個人データに関する個人の同意を得なければならないことが要求される.GDPRがGDPRの範囲内に属する個人データを処理する会社に課す義務は，個人へのデータ処理活動に関する情報の提供，個人データのセキュリティおよび秘密保護の保障措置の実施，データ保護官の任命，データ違反通知の提供，および第三者プロセッサの採用時に何らかの措置をとることである.GDPRは、米国を含む欧州経済圏以外の国への個人データの移転にも厳格な規定を実施し、データ保護当局がGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを許可しており、金額が大きい者を基準として、2，000万ユーロまたは世界の年収の4%に達する可能性のある罰金を含む。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。GDPRを守ることは厳格で時間のかかる過程であり，ビジネスコストを増加させたり，会社にそのビジネスやり方を変更して完全な遵守を確保したりする可能性がある.

EU裁判所が裁決を下した後、2022年10月、総裁·バイデンはEU-米国プライバシーの盾に代わるEU-米国データプライバシー枠組みを実施する行政命令に署名した。EUは2022年12月にEU-米国データプライバシーフレームワークによる十分性決定を開始し，欧州委員会は2023年7月に十分性決定を採択した.十分な決定は、EU-米国データプライバシーフレームワークを自ら認証する米国社が、EUから米国にデータを送信するための有効なデータ転送機構とすることを可能にする。しかし、いくつかのプライバシー提唱団体は、EU-米国のデータプライバシーの枠組みに挑戦すると表明している。これらの挑戦が成功すれば、EU-米国のデータプライバシーの枠組みに影響を与えるだけでなく、標準契約条項や他のデータ伝送機構の生存能力もさらに制限される可能性がある。この問題をめぐる不確実性は私たちの業務に影響を及ぼす可能性がある。

GDPRに加えて，世界ではプライバシーやデータセキュリティ法が制定されている国が増えている.多くの法律はGDPRに倣って手本としているが、他の法律は異なるまたは互いに衝突する条項を含む。これらの法律は、私たちの臨床試験と任意の最終的な商業製品の販売と流通能力を含む、私たちの業務活動を展開する能力に影響を与えるだろう。

イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み

イギリスSは2020年1月31日にEUを離脱した。EUとイギリスは、2021年1月1日に臨時発効し、2021年5月1日に発効する新たなパートナーシップ協定を“貿易·協力協定”または“貿易協定”で達成した。“貿易協定”は主に自由貿易に注目し、医療製品を含む商品貿易に関税や割当量を徴収しないことを確保する。その後、EUとイギリスは2つの独立した市場を形成し、2つの異なる規制と法制度によって管理され、ただ北アイルランドは以下に述べるようにEUの法律に広く従っていく。そのため、貿易協定は貨物貿易障壁を最小限にすることを求めており、同時に、イギリスが単一市場の一部ではないため、国境検査は避けられないことを認めている。2021年1月1日より，薬品·保健品規制機関(MHRA)はイギリスの薬品や医療機器の規制を開始し，国内法によるとイギリスはイングランド，スコットランド，ウェールズを含み，北アイルランドは北アイルランド議定書に基づいてEUが制定した規則に拘束され続けている。

2023年2月27日、イギリス政府と欧州委員会は、“ウィンザー枠組み”と呼ばれる北アイルランド議定書に代わる新たな配置で原則的な政治的合意を発表した。この新しい枠組みは、イギリスの医薬製品の規制を含む北アイルランド議定書下の既存の制度を根本的に変えた。特に、MHRAはイギリス市場(すなわち大ブリテンおよび北アイルランド連合王国)に輸送されたすべての医薬製品を承認する責任があり、EMAは北アイルランドへの医薬製品の承認に何の役割も果たすことはできないだろう。MHRAは、イギリスで販売されているすべての医薬製品のイギリス範囲での単一市場ライセンスを付与し、単一パッケージの下でイギリス全土で販売できるようにする。ウィンザー枠組みは2023年3月24日にEU-イギリス連合委員会の承認を得たため、イギリス政府とEUは立法措置を制定し、法律にする。2023年6月9日，MHRAはウィンザーフレームワークの薬品について2025年1月1日から適用すると発表した。“2012年人類薬品条例”(SI 2012/1916)(改正された)はイギリスの薬品監督管理の主要な法律文書である。“人類薬品条例”はすでにイギリスSのEU離脱前から存在する医薬製品を管理するEU法律文書を国内法律に組み入れた。

二次立法によりイギリス法律に転換したEU法律は引き続き“保留EU法律”として適用される。しかし、(EU)臨床試験条例のような新しい立法はイギリスに適用されないだろう。イギリスの薬品規制の枠組みの中で薬品の品質、安全性と有効性、臨床試験、MA、薬品の商業販売、流通の大部分がEUからの指令と法規に含まれているため、イギリスの離脱は私たちのイギリスでの候補製品の開発、製造、輸入、承認、商業化の監督管理制度に実質的な影響を与える可能性がある。例えば、イギリスはEMAからEU範囲のマーケティング許可を得た集中プログラムのカバーを受けなくなった。新しい国際認可枠組みは2024年1月1日から発効し、この枠組みに基づいて、MHRAは新しいイギリスのマーケティング許可申請を決定する際に、EMAとある他の監督管理機関のマーケティング許可に対する承認決定を考慮する。

他のイギリスの離脱に関する問題のように、個人データがイギリスでどのように保護されるか、個人情報がEUからイギリスに移行できるかどうかについては、懸案の問題がある。イギリスのEU離脱後、2018年のイギリスデータ保護法は、イギリスで行われている個人データ処理に適用され、GDPRが規定している義務と平行した義務が含まれている。英国の“2018年データ保護法”は“施行”と“GDPR”の補完であり、2018年5月23日に王立承認を受け、現在イギリスで施行されているが、“GDPR”に基づいて欧州経済地域からイギリスにデータを移行することが合法であるかどうかは不明であるが、これらの移行は現在欧州委員会の十分な決定によって許可されているが、これらの移行は現在、欧州委員会の十分な決定によって許可されている。英国政府は、英国からEU/欧州経済圏へのデータが影響を受けないことを保証するために、EU 27カ国および欧州経済圏加盟国のすべてがデータ保護において十分であると判断している。また、欧州委員会の最近の決定は、この決定が将来再評価される可能性があるにもかかわらず、イギリスがEUからイギリスにデータを移す上で“基本的に十分だ”と考えているようだ。イギリスとアメリカも米英関係について合意した。EU-米国のデータプライバシーの枠組みと同様の機能を有する“データブリッジ”は、会社がイギリスから米国にデータを送信するための追加の法的メカニズムを提供する。スイスは英国に加えて、スイス-米国のデータプライバシーの枠組みに関する十分な決定を承認している(スイスの米国へのデータ移転では、EU-米国のデータプライバシーの枠組みと米国-英国のデータブリッジと同様に動作している)。このような開発のどんな変化や更新も私たちの業務に影響を及ぼす可能性がある。

販売とマーケティング

私たちは北米、ヨーロッパ、中米、南アメリカ、オーストラリア、イスラエル、ロシアのすべての癌適応のタバロチンの商業化権利と、すべての潜在的適応のSY-2101およびSY-5609の世界的な商業化権利を持っている。

私たちはアメリカでタバロチンを発売するために、流通、調剤、商業運営、販売インフラ戦略を計画しています。これはまだ市場の承認を得る必要があります。私たちはアメリカに集中して専門的な販売組織を作ってタバロチンを販売するつもりです。このような組織は，タミバロチンが開発しているHR−MDSや不適切なAML患者群を治療する重要な専門家である医師コミュニティの問題を解決できると信じている。私たちはマーケティングと商業組織を設立して、タミバロチンの予想ビジネスのためにマーケティング戦略を制定し、実施しています。マーケティング組織の責任は、任意の承認された製品に関する教育計画を策定し、タミバロチンが発売許可を得た後、関連医学分野の機関の指導者、研究者、従事者と接触することを含む。

適切な場合には、戦略パートナー、流通業者、または契約販売チームを利用して、私たちの製品の商業化を助けることができます。 そのためには，パートナーを探し，米国以外の地域でタバロチンを商業化する予定である。

製造業

私たちは現在、私たちの候補製品を臨床的あるいは商業的に量産するための製造施設を持ったり運営していません。私たちは第三者契約メーカーに頼って私たちの候補製品と将来開発可能な任意の製品を生産するつもりですが、私たちはこれらの第三者契約メーカーを管理するために経験者を雇いました。

従業員

2023年12月31日までに、私たちは68人の常勤従業員がいて、そのうち25人は医学、博士、または薬学の学位を持っています。これらの常勤従業員のうち，46名が研究開発活動に従事し，22名が一般·行政活動に従事している。2023年12月31日までの年間で13名の新入社員を採用し，そのうち10人が研究開発活動に従事し，3人が一般·行政活動に従事している。私たちの職員たちは労働組合代表もなく、集団交渉協定のカバー範囲もない。われわれは毎年従業員敬度調査を行い，定期的に脈拍調査を行っており，調査結果から従業員との関係は良好であると考えられる。私たちは、従業員の保持率と流出率、および私たちの業務を管理するための重要な人的資本指標として、公平、多元化、包摂的な目標を達成するための進展に焦点を当てている。

企業情報

私たちは2011年11月9日にデラウェア州法律に基づいて設立され、名称はLS 22，Inc.です。私たちは2012年8月15日にSyros PharmPharmticals，Inc.と改名しました。

インターネット上で提供される情報は

私たちのインターネットサイトはWwws.syross.comそれは.当社サイトに掲載されているか、本サイトで取得可能な情報は、本年度報告の一部ではなく、本年度報告にも含まれていません。本年度報告では，我々のサイトアドレスを本報告に含め，非アクティブテキストとしてのみ参考にした.我々は、当社のウェブサイトを通じて、年間報告書、Form 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告、および取引法第13(A)および15(D)条に基づいて提出または提出された報告書の修正案を無料で提供します。私たちが電子的にアメリカ証券取引委員会に提出したり、アメリカ証券取引委員会にこのような報告を提出した後、私たちは合理的で実行可能な範囲でできるだけ早く私たちのサイトの“アメリカ証券取引委員会届出”部分を通じてこれらの報告を提供します。私たちはまた、私たちの幹部、役員、および10%の株主が取引法第16条に従ってアメリカ証券取引委員会またはアメリカ証券取引委員会に提出した報告書を私たちのウェブサイトで無料で提供し、彼らがこれらの書類のコピーを提供した後、合理的で実行可能な範囲内でこれらの報告のコピーをできるだけ早く提供する。アメリカ証券取引委員会のウェブサイトで、アメリカ証券取引委員会に提出した電子提出の報告書とその他の情報を見ることができますHttp：//www.sec.gov.

第1 A項リスク要因

私たちは多様なリスクと多くの不確実性を扱っている動的で急速に変化するビジネス環境で運営されている。以下の議論は、実際の結果が予想と実質的に異なることをもたらす可能性のあるリスクおよび不確定要因に関する。我々の業務を評価する際には、投資家は、財務状況および経営結果の検討および分析部分、ならびに総合財務諸表および関連説明を含む、本10-K年度報告または年次報告に記載されている他の情報を慎重に考慮しなければならない。これらのリスクは、その中のいくつかが発生しており、未来に発生する可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、あるいは私たちの上場証券の価格に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。以下に説明する危険は私たちが直面している唯一の危険ではない。私たちは現在知らないか、あるいは現在どうでもいいと思っている他のリスクと不確定要素は、将来的に発生または重要になる可能性があり、私たちの業務、名声、財務状況、経営結果、あるいは上場証券の価格に不利な影響を与える。そのため、歴史経営業績、財務と業務業績、事件と傾向はよく未来の経営業績、財務と業務業績、事件或いは傾向の信頼できる指標ではない。以下のいずれかのリスクが発生すれば、私たちの業務、財務状況、経営結果、将来の成長見通しは重大な悪影響を受ける可能性がある。

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

設立以来、私たちは重大な損失を受けており、少なくとも今後数年以内に重大な損失が予想され、永遠に利益を達成したり維持したりすることはないかもしれない。

設立以来、私たちは毎年重大な純運営損失が発生している。私たちは、少なくとも今後数年以内に、私たちは巨額の純運営損失を続けると予想している。2023年12月31日と2022年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ1.646億ドルと9470万ドルだった。2023年12月31日までの累計赤字は7.228億ドルだった。私たちは製品販売から何の収入も得られず、候補製品の開発も完了しておらず、候補製品の商業化が承認されない可能性もある。これまで、私たちは主に株式証券、許可証、協力協定の発行、オックスフォード金融有限責任会社(Oxford Finance LLC)との信用手配を通じて私たちの業務に資金を提供してきた。私たちは私たちのほとんどの財政資源と努力を研究と開発、このような研究と開発を支援する一般的かつ行政費用に投入した。私たちの純損失は四半期ごとと毎年大きく変動するかもしれません。純損失と負のキャッシュフローはすでに我々の株主権益と運営資本に悪影響を与え続けている。

私たちは将来の短期的で長期的な資金需要は多くの要素に依存すると予想していますもし私たちが

私たちが利益を達成して利益を維持する能力は私たちが収入を作る能力にかかっている。私たちは、私たちまたは任意の協力者がタバロチンまたは任意の未来の候補製品のマーケティング承認を得て商業化に成功するまで、相当な収入を生むことはないと予想している。成功した商業化は重要なマイルストーンを実現する必要があり、私たちの候補製品の臨床試験を開始し、成功し、これらの候補製品のマーケティング許可を得て、マーケティングの許可を得た製品を製造、販売し、任意の発売後の要求を満たし、個人保険あるいは政府支払人から私たちの製品の補償を得ることを含む。これらの活動に関連する不確実性とリスクのため、私たちは収入の時間と数量、そして私たちがいつ利益を達成できるかどうかを正確に予測することができない。私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれません。たとえ私たちやどんな協力者が成功しても、私たちは利益を達成するのに十分な収入を得られないかもしれません。もし私たちが確実に利益を達成したら、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが実現して利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、業務を拡大し、研究開発の努力を維持し、候補製品のルートを多様化し、あるいは運営を継続する能力を弱める可能性があり、私たちの普通株の価値を低下させる可能性がある。

私たちは私たちの運営計画を実行するために多くの追加資金が必要になります。もし私たちが資金を調達できなければ、私たちは私たちの製品開発計画や商業化努力を延期、減少、またはキャンセルさせることを余儀なくされるかもしれません。

臨床試験を含む薬物製品を開発することは、時間がかかり、高価で、不確定な過程である。したがって、私たちは私たちの持続的な業務と関連した多くの追加資金を得る必要があるだろう。もし私たちが必要な時や魅力的な条件下で資金を集めることができなければ、私たちは私たちの研究開発計画や将来の商業化努力を延期、減少、または廃止することを余儀なくされるかもしれない。

2023年12月31日までの現金と現金等価物は、2025年第2四半期の計画運営費と資本支出需要に資金を提供できると信じています。既存の現金と現金等価物が私たちの運営に資金を提供し続けることができる時間の推定は、誤りであることが証明される可能性があるという仮定に基づいており、私たちは現在予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を使用することができる。さらに、変化する状況-そのいくつかは私たちの制御を超えているかもしれない--私たちの資本消費速度は私たちの現在の予想よりも大きく速く、私たちは計画よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれない。いずれにしても、私たちの既存の現金と現金等価物は、私たちが計画しているすべての努力に資金を提供したり、私たちのすべての候補製品の開発完了に資金を提供するのに十分ではないだろう。

私たちの将来の資金需要は上記を含めて多くの要素に依存するだろうわれわれは設立以来重大な損失を受けており，少なくとも今後数年以内に重大な損失が予想され，決して実現あるいは利益を維持しない可能性がある“私たちの将来の資金需要は

不安定な市場や経済状況は、私たちの業務、財務状況、株価に深刻な悪影響を及ぼす可能性がある。

世界の信用と金融市場は過去数年間、流動性と信用供給の深刻な減少、消費者自信の低下、経済成長の低下、失業率の上昇と経済安定の不確定性を含む極端な変動と破壊を経験し、最近の状況は新冠肺炎の影響、世界供給の中断、ロシアとウクライナ間の衝突、および関連を含む

ロシア、中東紛争、インフレ率上昇、そして金利変化を制裁する。信用と金融市場のさらなる悪化と経済状況への自信が起こらない保証はない。私たちの全体的な業務戦略は、このような経済低迷、不安定なビジネス環境、または持続不可能で不安定な市場状況のいずれかの悪影響を受ける可能性がある。現在の株式や信用市場が悪化したり改善されていない場合、任意の必要な債務や株式融資をより困難にし、コストがより高く、希釈度が高くなる可能性がある。また、私たちの株価は下落する可能性があり、一部の原因は株式市場の変動と全体的な経済低迷である。

追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

私たちは、私たちが計画している業務に関連する費用が上位に維持されると予想しています。私たちが普通株、転換可能証券、または他の株式証券を売却することで追加資本を調達する場合、私たちが2023年12月と2021年1月に普通株式発行を引き受け、2022年9月に私たちの証券を私募することによって行われるように、私たちの既存株主の所有権権益は大幅に希釈される可能性があり、これらの証券の条項は清算または他の優遇および逆希釈保護を含む可能性があり、これは私たちの株主権利に悪影響を及ぼす可能性がある。また、オックスフォード大学との定期融資のような債務融資は、固定支払義務を生じ、制限的な契約を課し、追加債務を招く、資本支出を招く、留置権を創設する、株式を償還し、配当を発表するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限し、これらは私たちの業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。また、融資獲得には我々の経営陣の多大な時間と注意力が必要となる可能性があり、彼らの不比例な注意を日常活動から移行させる可能性があり、候補製品開発を監視する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちが第三者との協力やマーケティング、流通、または許可手配を通じてより多くの資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入源、または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれません。または私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与しなければなりません。もし私たちが必要な時に追加資金を集めることができなければ、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了することを要求されるかもしれません。あるいは私たちが自分で開発し、マーケティングすることをより望む候補製品の権利を与えることができます。この点で，SY−5609の臨床開発のために許可を得る機会を探している。しかし、私たちはそのような取引が完了するか、または有利な条件で十分な追加資本を得ることができるか、さらなる発展を支援することができるという保証はない。

私たちの融資と保証協定の条項は私たちの運営と財政的柔軟性を制限する。

2020年2月、私たちはオックスフォードと、私たちが現在所有しているか、または後に獲得した私たちの知的財産以外のほとんどの個人財産(ただし、支払いおよび知的財産の収益を得る権利を含む)を担保とし、負の質的拘束を受けている融資および保証協定を締結した。私たちはオックスフォードと締結された融資と保証協定を融資協定と呼ぶ。融資協定に調印した際、吾らは2，000万ドルを借入し、2020年12月に2，000万ドルの定期借款を追加借入して前払金とした。ローン協定によると、まだ2000万ドルの追加定期ローンの前払いがあるが、いくつかのマイルストーンの実現を含むいくつかの条項と条件を守らなければならない。

2022年7月3日に、吾らは融資協定や融資改訂を改正し、これによりオックスフォード銀行は、(I)限定利息期限を2023年3月1日から2024年3月1日に延長し、満期日を2025年2月1日から2026年2月1日に延長し、(Ii)いくつかのマイルストーンを達成していくつかの費用を支払った後、さらに利息限度期間を2024年9月1日に延長し、期限日を2026年8月1日に延長することに同意した。

融資修正案により改正された融資協定には、吾等及び吾等の付属会社に適用される陳述及び保証、肯定及び否定、及び違約事件が含まれており、詳細は改訂された融資協定を参照されたい。特に、融資協定には違約事件も含まれており、違約事件の発生及び継続期間には、オックスフォードが担保代理として、吾等及び担保融資の担保品に対して救済を行う権利があり、担保吾等の担保融資協定を含む物件、吾等の現金を含み、これは吾等に不利な条項で合意を再協議し、又は直ちに運営を停止することを要求する可能性がある。

さらに、もし私たちが清算された場合、貸手が返済を得る権利は、私たちの普通株式所有者が清算から任意の収益を得る権利よりも優先されるだろう。オックスフォード大学は彼らがローン協定によって定義された重大な不利な変化と思われる事件が発生した時に違約を宣言して、私たちにローンの返済を要求することができます

直ちにまたは交渉や訴訟を通じて違約声明を撤回しようと努力する。オックスフォードの違約事件に対するいかなる声明も私たちの業務と見通しを深刻に損なう可能性があり、私たちの普通株の価格下落を招く可能性がある。

候補製品の開発と商業化に関するリスク

短期的に、私たちはタバロチンの成功に依存している。もし私たちが単独であるいはパートナーとタバロチンの臨床開発を完成させ、市場の承認を得たり、商業化に成功したりすることができなければ、もし私たちがそうする上で重大な遅延があったら、私たちの業務は深刻な損害を受けるだろう。

私たちは現在販売が許可されていない製品で、私たちの努力と財政資源をタバロチンの開発に集中しています。私たちが製品収入を作る能力はタバロチンの成功した臨床開発と最終商業化に大きく依存するだろう。

FDAの承認なしに、私たちといかなる協力者も米国で商業化、マーケティング、普及、または任意の候補製品を販売してはいけない。ヨーロッパ薬品管理局(European Medicines Agency、EMAと略称する)などの外国監督管理機関は外国司法管轄区でも類似の要求を実施した。規制部門の許可を得てダバロチンまたは任意の未来の候補製品を販売する前に、私たちの候補製品の人体における安全性と有効性を証明するために、広範な臨床試験を行わなければならない。

候補製品の臨床試験は、候補製品が治療しようとしている疾患を有し、他の資格基準に適合する患者を含む、臨床試験サイトを活性化し、十分な数の患者を募集する必要がある。われわれが臨床試験で得たデータの期待時間およびこれらの試験から提出されたデータ量は，臨床試験地点の活性化，合格者募集能力，および試験に参加する他の資格基準に対する患者の満足度に依存し続けている。ダバロチンについては，RARバイオマーカーを過剰発現した患者の流行率やAMLやMDS分野の新製品承認の影響にも依存してデータが得られた。試験中のサイト生存率や患者登録人数の予測は困難であり，我々の研究のグローバル足跡の拡大に伴い，SELECT−MDS−1試験では予想よりも遅いサイト活性化に遭遇した。私たちは私たちが期待した時に臨床試験のデータを登録したり得ることを保証できない。

また、私たちは臨床試験の開始或いは完成と監督書類の提出準備に遅延がある可能性があり、特に臨床前或いは臨床開発期間中に他の法規を変更或いは公布し、法規を公布したり、指導意見を発表したりする。例えば、2022年12月、“食品·薬物総合改革法案”の成立に伴い、国会は、各新薬や生物製品の第3段階臨床試験または任意の他の“重要な研究”のための多様な行動計画の策定と提出をスポンサーに要求している。これらの計画はより多くの異なる患者群がFDA監督製品の後期臨床試験に参加することを奨励することを目的としている。

臨床試験は費用が高く，設計と実施が困難であり，完成まで数年かかる可能性があり，結果はまだ確定していない。もしあれば、どんな臨床試験も計画通りに行われるか、予定通りに完成することは保証できません。我々の候補製品の臨床開発は，製品開発のどの段階に固有の失敗リスクの影響を受けやすい。さらに、私たちまたは任意の協力者は、臨床試験に関連する多くの可能な予測不可能な有害事象に遭遇する可能性があり、その多くは、私たちがコントロールできないものである

また，われわれのSELECT−MDS−1やSELECT−AML−1の臨床試験は海外で行われており，将来的には米国以外で他の臨床試験が行われる可能性がある。我々は米国以外に従業員や重要な運営能力がなく，契約研究組織やCROなど第三者に依存し，海外で臨床試験を行っている。国外での臨床試験は追加のリスクをもたらし、著者らの臨床試験の完成を遅らせる可能性がある。これらのリスクには，外国に登録された患者が医療サービスや文化的慣習の違いにより臨床案を遵守できなかったこと，外国規制計画に関する追加行政負担を管理すること，およびこのような外国に関連する政治的·経済的リスクがある。

また，非米国国で臨床試験を行うことは，候補製品のために行われているかもしれないように，追加のリスクをもたらす可能性があり，臨床試験の完成を遅らせる可能性がある。例えば，2022年1月31日，新たな臨床試験条例(EU)第536/2014号がEUへの適用を開始し，従来の臨床試験指令2001/20/ECに代わる。新しい規定はEUの臨床試験の許可、進行と透明性を簡略化し、簡素化することを目的としている。新しい臨床試験承認調整手続きによると、1つ以上の欧州連合加盟国またはEU加盟国で行われる臨床試験の発起人は、承認申請を提出するだけでよい。提出された材料は臨床試験情報システムを介して提出され、これはEMAが監督する新しい臨床試験ポータルサイトであり、臨床試験スポンサー、EU加盟国の主管当局と公衆に使用することができる。この新規定によると，我々は以前EUでの臨床研究の許可を得ていなかったため，このような研究の開始を遅らせる可能性がある。

もし私たちがタバロチンまたは任意の未来の候補製品の臨床試験を成功させ、監督部門の許可を得てこのような候補製品を市場に発売するために必要な有効性と安全性を証明できなかった場合、私たちまたは任意の協力者に追加のコストをもたらし、それによって製品販売、監督と商業化のマイルストーン、および版税から収入を得る能力を弱める可能性があり、私たちの業務を深刻に損なうだろう。

我々がタバロチンを開発する方法は斬新であり，実証されておらず，タバロチンの商業的価値を認識できるかどうかは不明である。

われわれは現在タバロチンの開発に専念し，ゲノム定義された患者の評価を行っており，これらの患者の疾患はこれまで既存の方法で十分に解決されていない。過剰発現の患者群を目指していると思いますがララ臨床成功を招く可能性はもっと高いかもしれないが、私たちの方法は斬新で実証されておらず、私たちの努力は商業的に実行可能な薬物の開発につながらないかもしれない。過剰発現患者の疾患に対するタバロチンの影響についても，われわれは誤りである可能性があるララこれは，我々の手法の効用や我々の手法の効用に対する見方を制限する可能性がある.例えば、私たちはまだ、重要な臨床試験においてタバロチンまたは任意の他の候補製品の有効性および安全性を証明することに成功しないか、またはその後市場の承認を得ることができないかもしれない。また患者の集団の推定はララ研究および治療に使用可能な過剰発現は予想よりも低い可能性があり、これは私たちのタバロチン臨床試験を行う能力に悪影響を与える可能性があり、私たちが商業化に成功する可能性のあるタバロチンの任意の市場規模に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々が開発した候補製品によって引き起こされる有害事象や副作用、または他の予期しない特性は、開発中に発見される可能性があり、それらの上場承認を延期または阻止し、それらの使用を制限することができる。

臨床評価を受けている候補製品の副作用は予測できないかもしれない。ダミバロチンはすでに軽度或いは中度の皮膚乾燥、皮疹、頭痛と骨痛、及びレチノイン酸症候群とコレステロール、血脂、肝機能酵素と白血球レベルの上昇などの副作用との関係が観察され、ある情況下で深刻である。また，レチノイン酸，タバロチンのように出生欠陥を引き起こす可能性があるため，ラベルに警告を貼り付ける可能性がある。レチノイン酸はビタミンAに関連する化合物であり、その他の例は、全トランスレチノイン酸(全トランスレチノイン酸とも呼ばれる)、レチノイン酸、レチノール(非処方クリームで見つけることができる)、イソレチノイン酸、ベサロチンを含む。

現時点では、タミバロテンまたは将来の製品候補と他の製品、または潜在的な副作用を軽減するために投与された前薬との併用が、臨床試験の患者さんに良好に忍容されるかどうか、または予期せぬ有害事象や望ましくない副作用が発生しないかどうかを予測することはできません。当社の製品候補のいずれかが有害事象または望ましくない副作用に関連している場合、または予期せぬ特性を有する場合、当社または協力者は、その製品候補の開発を放棄するか、望ましくない副作用またはその他の特性がリスクベネフィットの観点からより一般的でない、より深刻でない、またはより許容可能な特定の用途またはサブ集団に開発を制限する必要がある場合があります。

開発、検証、監督部門の診断に伴う技術の承認を得て商業化できなければ、私たちの商業化戦略を損なう可能性がある。

当社が AML または MDS 患者のゲノム的に定義されたサブセットを同定するコンパニオン診断の規制当局の承認を得ることに成功すれば ララBioMarker規制機関に証明する必要がありますララバイオマーカーの選択はタバロチンの反応に関与している。私たちは内部で診断を開発しないので、私たちは第三者協力者の持続的な協力と努力に依存して、開発、承認され、商業化されて診断して、罹患を識別しますララ過剰表現する。2022年3月、私たちは啓根と主な協力協定と関連プロジェクトの作業計画を締結し、この合意に基づいて、啓根はこのバイオマーカーのセット診断を開発し、商業化することに同意した。私たち、Qiagen、または任意の未来のパートナーの開発、検証、規制機関の承認または商業化セットの診断薬の任意の遅延または失敗は、タミバロチンまたは任意の未来の候補製品の承認を延期または阻止し、そのような候補製品の商業化を延期するか、またはそのような候補製品が商業的潜在力を達成する可能性を低下させ、それによって私たちの薬物開発戦略を損なう可能性がある。

我々と我々の協力者は，選択的/特異性，分析検証，再現性あるいは臨床検証に関する問題を含め，診断に伴う診断を開発·検証する際に困難に直面する可能性がある。さらに、啓根または任意の未来の協力者は生産困難に直面する可能性があり、これはセット診断ソフトウェアの供給を制限する可能性がある。さらに、啓根または任意の未来の協力者は、販売または製造セットの診断を停止することを決定する可能性がある

商業可能性が不足しているため、タバロチンまたは任意の未来の候補製品に使用される予定であり、そうでなければ、私たちとその協力者との関係は終了する可能性がある。私たちは、そのような候補製品のために、または商業的に合理的な条項でそうするために、代替診断テストの供給を得るために、別のサプライヤーと合意できないかもしれない。これらの課題のいずれも、診断およびタバロチンまたは任意の将来の候補製品の開発および商業化に伴う悪影響および/または遅延をもたらす可能性がある。

また，診断は医療機器と同様にFDAや外国の規制機関のような規制を受けることに伴い，商業化前に単独の規制承認が必要である。タバロチンおよび任意の将来の候補薬物の発売申請はFDAの薬物評価および研究センターによって検討されるが、診断に伴う診断はFDAの装置および放射線健康センターの主要な管轄下で単独のマーケティング申請を必要とする。このような平行した管轄権と単独のマーケティング申請は、調整問題を引き起こす可能性があり、追加の時間と努力を必要とするか、またはセット診断または関連薬物適応の発売承認を得ることができないことを招く。外国の規制機関はまた、診断に伴う安全性と有効性を証明するための臨床試験を要求する可能性があり、これらの国が商業化する前に規制部門の承認や承認を単独で得る必要がある。

それに伴う診断承認プロセスはいくつかの面で治療製品の承認プロセスに影響を与えることができる。FDAのガイドラインによれば、FDAがキット診断装置を決定することが、新しい治療製品または新しい適応を安全かつ有効に使用することを保証するために重要であり、セット診断が適応のためにも承認または承認されていない場合、FDAは通常、治療製品または新しい治療製品の適応を承認しない。付加規則は，重要な治療決定を行うための随伴診断に適している。例えば、FDAは、患者の選択を決定するための随伴診断は、研究装置の免除を必要とする重大なリスクデバイスとみなされることを示している。我々が開発した任意のセット診断であれば，単独開発でもQiagenらとの協力開発でもこれらの要求に適合しておらず，これらの患者群で我々が計画した適用製品候補試験を継続することはできない。また、連邦食品、薬物、化粧品法案(FDCA)によると、FDAは通常、癌治療に反応する患者を選択して、発売前の承認、またはPMAを選択することを目的としている。したがって、私たちのいくつかの随伴診断は私たちまたは私たちの協力者がPMAを得る必要があるかもしれない。厳密な上場前審査を含む臨床および臨床前データの収集およびFDAおよびFDAへの提出の審査を含むPMAプロセスであって、その間、スポンサーは、デバイス設計、製造およびラベルを含むデバイスの安全性および有効性に関する合理的な保証を準備してFDAに提供しなければならない。PMAは保証されておらず、かなりの時間を要する可能性があり、FDAは最終的に申請中の欠陥に基づいてPMA提出を承認できない決定を下す可能性があり、追加の臨床試験または他のデータを要求する可能性があり、これらのデータの生成は高価で時間がかかる可能性があり、承認を大幅に遅らせる可能性がある。したがって、FDAが私たちまたは私たちの協力者が候補治療製品のセット診断承認を得ることを要求し、私たちまたは私たちの協力者がFDAの診断装置の承認を得ていない場合、あるいはFDAの承認を得る過程で遅延が発生した場合、候補製品を効果的に商業化できない可能性があり、私たちの収益能力は深刻な損害を受けるだろう。

私たちはまた診断技術の商業化に伴う挑戦に直面する可能性がある。上述した開発、検証、または規制承認プロセスに関連するいかなる遅延または失敗も、タバロチンまたは任意の将来の候補製品の商業化を延期する可能性がある。また，スクリーニングや治療を臨床実践ガイドラインに組み込むことは，支払者の獲得，精算，医療現場での利用やビジネス成功に重要であると考えられるが，われわれとQigenや任意の将来の協力者が臨床コミュニティで使用随伴診断を受けることは困難である可能性がある。このような随伴診断が市場で受け入れられない場合、それは、タミバロチンまたは将来商業化販売が許可された任意の候補製品の販売から収入を得る能力に悪影響を及ぼすであろう。したがって、私たちの業務、運営結果、そして財務状況は実質的な被害を受ける可能性がある。

もし私たちまたは任意の協力者が臨床試験の患者登録中に遅延や困難に遭遇した場合、私たちまたは彼らは必要な規制承認を受けることが延期または阻止される可能性がある。

もし私たちまたは彼らが十分な数の合格した患者を見つけて募集することができない場合、私たちまたは任意の協力者はタミバロチンの臨床試験を開始または継続できないかもしれない、または私たちまたは任意の協力者が開発する可能性のある任意の未来の候補製品。患者の入選は臨床試験時間の1つの重要な要素であり、それは多くの要素の影響を受け、患者群の大きさと性質、調査された疾病の重症度、関連疾病の承認或いは研究療法の可用性、患者と臨床場所の接近程度、試験の資格標準と設計、適時に入選した努力の促進、相互競争の臨床試験、臨床医師と患者の研究中の薬物に対する潜在的な優勢とリスクに対する見方を含む

他の既存の治療方法との関係、および実際にまたは出現する可能性のある突発的公衆衛生事件および疾患突然発生(例えば、新冠肺炎大流行を含む)。そのほか、登録した患者はその後、その参加資格の詐称或いは臨床試験方案に符合しないため、臨床試験から除外される可能性があり、それによって、臨床試験の登録規模を増加させ、或いは臨床試験の持続時間を延長する必要がある。

特に私たちのダバロチンの臨床試験はララ過剰発現は，患者がタバロチンに反応する可能性が最も高いと考えられる。インフルエンザの罹患率の推定値はララ私たちのターゲット患者集団での過剰発現は不正確であることが証明され、比較的低い罹患率である可能性がありますララ過剰発現は，我々や我々と協力してくれた第三者が実験のために患者を識別することを困難にする可能性があり，我々の実験の登録遅延を招く可能性がある。また，最近急性骨髄性白血病治療の新製品が承認されたことから，患者のこの疾患の臨床試験への参加競争は非常に激しい。私たちまたはどの協力者も、私たちまたは彼らの臨床試験のために十分な数の患者を募集することができず、重大な遅延を招く可能性があり、または1つまたは複数の臨床試験を完全に放棄する必要があるかもしれない。私たちまたは彼らの臨床試験の登録遅延は、タバロチンまたは任意の将来の候補製品の開発コストを増加させ、そのような候補製品の開発および承認プロセスを遅延または停止させ、私たちまたは任意の協力者がそのような候補製品の販売を開始し、そこから収入を創出する能力を危険にさらす可能性があり、これは、わが社の価値を低下させ、必要に応じて追加融資を得る能力を制限する可能性がある。

臨床前研究と早期臨床試験の結果は未来或いは後期臨床試験の結果を予測できないかもしれない。

早期研究で観察された結果をヒト臨床試験で複製できることは保証できません。そのほか、臨床前研究と早期臨床試験の結果は後期或いは後期臨床試験の成功を予測できない可能性があり、臨床試験の中期結果も必ずしも未来の臨床試験の成功を予測するとは限らない。製薬と生物技術業界の多くの会社は早期開発において積極的な結果を得た後、後期臨床試験で重大な挫折を経験し、著者らはタミバロチンに関連する臨床試験中或いは未来に他の候補製品に関連する任意の臨床試験において類似の挫折に直面する可能性がある。

いくつかの場合、多くの要素のため、同一候補製品の異なる臨床試験間の安全性或いは有効性結果は有意差が存在する可能性があり、方案中に規定された試験プログラムの変化、患者群の大きさとタイプの差異、投与方案と他の臨床試験方案の変化と遵守状況及び臨床試験参加者の退学率を含む。もし私たちがタバロチンまたは任意の未来の候補薬物の臨床試験で積極的な結果を得なければ、これらの候補製品の開発スケジュールと規制承認および商業化の将来性は負の影響を受け、それに応じて、私たちの業務と財務の将来性は負の影響を受けるだろう。

私たちは候補製品の発売承認を得たことがなく、私たちはダバロチンまたは私たちまたは任意の協力者が開発する可能性のある任意の未来の候補製品の発売承認を得ることができないか、または遅延する可能性がある。

私たちは候補製品の市場承認を受けたことがない。FDAは、タミバロチンまたは任意の将来の候補製品のために提出された任意の新薬申請またはNDAの実質的な審査を受け入れることを拒否するか、または私たちのデータを検討した後、私たちの申請がそのような候補製品の発売承認を得るのに十分ではないと結論を出す可能性がある。FDAがタバロチンまたは任意の将来の候補製品のための私たちのNDAを受け入れまたは承認しない場合、追加の臨床試験、臨床前研究、または生産検証研究を行い、私たちの申請を再検討する前にこれらのデータを提出することが要求されるかもしれない。これらまたは任意の他のFDAによって要求される試験または研究の範囲によれば、私たちが提出した任意のセキュリティプロトコルまたは申請の承認は、数年遅れるかもしれないし、利用可能なリソースよりも多くのリソースを必要とする可能性がある。FDAも，追加の試験や研究を行って完了すれば，我々のNDAを承認するのに十分ではない可能性があると考えているかもしれない。また，タバロチンの開発計画については，我々の第三者協力者Qigenがセット診断プログラムを開発することを考えた。セット診断は医療設備として規制され、私たちの候補製品が商業化される前に、それら自体はFDAあるいは他のいくつかの外国監督管理機関の許可を得なければ発売できない。

市場の承認を得る上でのいかなる遅延或いは獲得できないことは、私たちがタバロチン、任意の未来の候補製品或いは任意のセットの診断薬物を商業化することを阻止し、そして収入を創造し、実現し、利益を維持する。上記のいずれかの場合、これらの候補製品のための開発作業を放棄することを余儀なくされる可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

たとえ私たちまたは任意の協力者が開発する可能性のある任意の候補製品が市場承認を得たとしても、私たちまたは他の人は後でその製品が以前に考えられていた効果に及ばなかったこと、または以前に確定されていなかった副作用を招く可能性があり、これは私たちまたは任意の協力者が製品を販売する能力を脅かす可能性がある。

私たちまたは任意の協力者が開発する可能性のあるタミバロチンまたは任意の将来の候補製品の臨床試験は、臨床試験に入ることに同意した詳細に定義された患者のサブセットで行われる。したがって，われわれの臨床試験あるいは任意の協力者の臨床試験は，候補製品の明らかな積極効果が実際の積極効果よりも大きい(あれば)，あるいは不良副作用を識別できないことを示唆している可能性がある。製品候補が承認された後、私たちまたは他の人が、製品の有効性が以前に考えられていた効果よりも低いことを発見した場合、または以前に確定されていなかった不良副作用をもたらす場合、私たちは、以前の規制承認を撤回し、および/または追加の規制要件、製造、ラベル、およびマーケティングの制限、および製品リコールを適用される可能性がある。さらに、私たちの任意の協力者は起訴され、患者への傷害に責任を負い、罰金、禁止、あるいは民事または刑事罰を受ける可能性がある。これらの事件のいずれも私たちの名声、業務、運営を損なう可能性があり、私たちの株価にマイナスの影響を与える可能性がある。

たとえダミバロチンまたは私たちまたは任意の協力者が開発する可能性のある任意の未来の製品が市場の承認を得ても、それは医師、患者、第三者支払者、および医学界の他の人が商業成功に必要な市場受容度を達成できない可能性があり、この場合、私たちは相当な収入や利益を得ることができないかもしれない。

私たちは製品を商業化したことがありません。たとえダバロチンあるいは任意の未来の候補製品が適切な監督管理機関の許可を得てマーケティングと販売を行っても、それは依然として医者、患者、第三者支払人、医学界の他の人の十分な市場受容度を得ることができないかもしれません。新しい、より有効あるいはより便利な治療方法が市場に入っても、医者は往々にして患者を既存の治療方法から切り替えることを望まない。また，患者は現在受けている治療に適応することが多く，医師が製品の交換を提案したり，既存療法の精算不足で治療法の交換を要求されたりしない限り，交換したくない。

教育医療界や第三者支払者のタバロチンや任意の未来候補製品のメリットに関する努力は大量の資源を必要とする可能性があり，成功しない可能性がある。もしそのような候補製品が承認された場合、十分な市場受容度に達していなければ、私たちは著しい収入を生むことができず、利益を上げないかもしれない。任意の候補製品の市場受容度は、商業販売のために承認された場合、製品の有効性および安全性、製品が競合療法と比較した潜在的な利点、任意の副作用の発生率および重症度を含む多くの要因に依存し、製品が医師治療ガイドラインに従って一線、二線または三線療法として指定されているかどうか、私たちまたは任意の協力者が競争力のある価格で製品販売の能力、代替療法と比較した製品の利便性および使いやすさ、対象患者集団の試みの意思、および医師が処方する意思、製品の制限または警告、製品承認のラベルに含まれる流通または使用制限、販売、マーケティング、および流通支援の力、製品目標適応看護基準の変化を含む。そして、政府支払者、管理式医療計画及び他の第三者支払者が提供する保険及び補償の可用性及び金額。

私たちは、より利益的または成功可能性の高い候補製品または適応を利用することなく、特定の候補製品または適応を追求するために限られたリソースを費やす可能性がある。

私たちの財力が限られているので、市場承認においても商業化においても、最も成功する可能性が最も高いと考えられる特定の適応の候補品の開発に専念したいと思います。したがって、私たちは他の候補製品やより大きなビジネス潜在力が証明される可能性のある兆候を探す機会を放棄したり延期したりするかもしれない。このような点で、私たちは2022年11月に、私たちがSY-5609のさらなる発展のためにパートナーシップを求めることを選択したと発表した。また，2023年10月には，新たに診断されたHR−MDSと新診断のAMLの治療を進め，SY−2101臨床開発へのさらなる投資を中止するための戦略調整を発表した。

私たちはSY-2101とSY-5609の開発を中止し、私たちの資源をタミバロチンの開発に割り当てることにしたが、これは実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できない可能性がある。私たちのタバロチンまたは特定の適応のための任意の将来の開発計画および候補製品への支出は、いかなる商業的に実行可能な候補製品も生じないかもしれない。もし私たちが特定の候補製品の商業潜在力や目標市場を正確に評価しなければ、私たちは協力、許可、または

候補製品の独占的な開発と商業化の権利を保持することが私たちにより有利な場合の他の特許権使用料手配。

もし私たちが販売と流通能力を確立できない場合、あるいは第三者と販売と流通計画を達成できなければ、承認されれば、任意の候補製品を商業化することに成功できないかもしれない。

私たちはアメリカでタバロチンを発売するために、流通、調剤、商業運営、販売インフラ戦略を計画しています。これはまだ市場の承認を得る必要があります。私たちはアメリカに集中して専門的な販売とマーケティング組織を設立して彼のバロチンを販売するつもりです。私たちはマーケティングと商業組織を設立し、予想されるタミバロチンのビジネスのためにマーケティング戦略を制定し、実施し、私たちの販売チームを監督し、支持しています。私たちはインフラを販売したり流通したりする経験もなく、薬品を販売したり流通したりした経験もない。任意の承認された製品を商業的に成功させるためには、販売およびマーケティング組織を発展させるか、またはこれらの機能を第三者にアウトソーシングしなければならない。著者らは集中と専門化の能力を確立し、タミバロチンを商業化し、HR-MDSとAML適応に応用する予定であり、著者らはこれらの地方の医療専門家が十分に集中し、的確な販売チームを通じてこの製品を効果的に普及させることができると信じている。販売、マーケティング、流通能力の発展には大量の資源が必要で、非常に時間がかかり、いかなる製品の発表も遅れる可能性がある。もしダミバロチンまたは私たちが販売チームを募集し、マーケティングおよび流通能力を確立する任意の将来の候補製品の商業発売が何らかの理由で延期または発生しない場合、私たちはこれらの商業化コストを早期または不必要に発生させる可能性がある。これは費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティングスタッフを維持したり再配置できなければ、私たちの投資は損失するかもしれません。また，我々が計画している医療市場で十分な規模や十分な専門知識を持つ販売チームを採用したり，保持したりすることはできないかもしれない。もし私たちが販売チームとマーケティングと流通能力を設立または保留できなければ、私たちの経営業績は不利な影響を受けるかもしれません。潜在的パートナーが私たちの製品に特に関連していると思う開発や商業化の専門知識を持っていれば、他の方法で製品を独立して開発し、商業化できると思っても、潜在的なパートナーとの協力を求めることができるかもしれません。

いくつかの兆候では、私たちは協力を求める予定で、これは私たちが開発を進め、最終的に私たちの候補製品を商業化するのに役立つかもしれないと思います。また，我々の開発計画のすべてのビジネス価値を実現するためには，より広範な地理市場への参入や，より広範な患者集団や適応を追求する必要があると考えられる。そのためには，パートナーを探し，米国以外の地域でタバロチンを商業化する予定である。販売、マーケティング、および流通サービスを提供するために第三者とこのような計画を達成しているので、私たちの製品収入またはこれらの製品収入の収益性は、これらのマーケティングおよび製品を直接販売する場合よりも低く、さらには低いかもしれません。さらに、私たちは第三者と必要な計画を達成することに成功できないかもしれないし、私たちに有利な条項でそうすることができないかもしれない。また、私たちはこれらの第三者に対して支配権がほとんどないかもしれません。彼らのいずれも必要な資源と注意力を投入して、私たちの製品を効果的に販売し、マーケティングすることができないかもしれません。

もし私たちが販売、マーケティング、流通能力を確立しなければ、私たち自身も第三者と協力しても、タバロチンや将来発売許可を得る可能性のある製品を商業化することに成功しないだろう。

私たちは激しい競争に直面しており、これは他の人たちが私たちよりも製品の開発や商業化に成功する可能性がある。

私たちまたは任意の協力者が将来開発または商業化を求める可能性のある任意の候補製品について、私たちおよびどの協力者も、世界各地からの主要な製薬会社、専門製薬会社、バイオテクノロジー会社の激しい競争に直面することを予想しています。具体的には，現在，多くの大手製薬やバイオテクノロジー会社が製品をマーケティング·販売しているか，あるいは候補製品を開発しており，タミバロチンに関連する臨床試験における重要な適応の治療に用いられている。

例えば、FDAは、2018年以降、AMLまたは新診断がAMLに適さない患者亜群(ivosidenib、ventoclaxおよびglasdegibを含む)の治療に使用されるいくつかの新薬を承認し、FDAが2020年に承認したMDSまたはMDSにおける患者亜群の治療のための新薬(地西タビン/シダズジン)を知っている。ダミバロチンは，現在急性骨髄性白血病やMDSの臨床開発を行っている他の薬物からの競争に直面している可能性もあり，エバービー社，羅氏ホールディングス，泰豪腫瘍会社，ファイザー社が後期開発段階にある薬物を含む。

私たちの競争相手は、任意の技術および製品よりも効果的で、副作用がより少ないか、または許容可能な副作用、より容易に入手またはコストが低いかもしれない技術および製品の開発、獲得に成功するかもしれない

私たちは現在開発可能な候補製品を開発していますが、これは私たちの候補製品を時代遅れにして競争力がないかもしれません。例えば、急性骨髄性白血病患者を治療する看護標準は絶えず変化し、このような疾病の承認と研究薬物の応答率と応答期はタバロチンの臨床開発の道を更に長く、更に複雑に招く可能性があり、これは逆にタバロチンの臨床試験の潜在的な投資リターンに影響する。私たちの競争相手も、私たちまたは任意のパートナーが私たちの承認を得る前に、その製品についてFDAや他のマーケティング承認を得ることができ、これは、私たちまたは任意のパートナーが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらす可能性があります。

私たちの多くの現有と潜在的な未来の競争相手は研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、マーケティング許可とマーケティング許可を得た製品の面で私たちより多くの財務資源と専門知識を持っている。製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。これらの競争相手はまた、合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、そして私たちの候補製品開発と相補的或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争を展開している。

たとえ私たちまたは任意のパートナーが私たちまたは彼らが開発した任意の候補製品を商業化することができても、その製品は不利な価格設定法規、第三者支払者の清算やり方、または医療改革措置の制約を受ける可能性があり、いずれも私たちの業務を損なう可能性がある。

タバロチンまたは任意の将来の候補製品の商業的成功は、政府医療計画および個人医療保険会社を含む、国内外のこれらの候補製品の費用がどの程度第三者支払者によって支払われるかに大きく依存する。もしカバー範囲が使用できない場合や精算が限られている場合、私たちまたは任意の協力者はこのような候補製品の商業化に成功できないかもしれない。保険が提供されても、承認された精算金額は、私たちまたは任意の協力者が、私たちまたは彼らの投資リターンを達成するのに十分な価格設定を確立または維持するのに十分ではないかもしれません。米国では、第三者支払者の間に統一された製品保証と精算政策がなく、製品の保証と精算レベルは支払人によって異なる。したがって、保証範囲の決定プロセスは、通常、時間がかかり、高価なプロセスであり、保証範囲と十分な補償が一致するか、または最初に得られることを保証することなく、各支払人にそれぞれ私たちの製品を使用する科学的および臨床的支援を提供する必要があるかもしれない。

第三者支払者のカバー範囲や新たに承認された薬品の精算に関する不確実性が大きい。新薬製品の発売承認、定価と精算は国によって異なる。一部の国は薬品の販売価格が承認されてから発売されることを要求している。多くの国で、定価審査期間はマーケティングまたは製品許可を承認した後から始まる。一部の外国市場では、処方薬の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。したがって、私たちまたは任意のパートナーは、特定の国/地域で製品のマーケティング承認を得ることができるかもしれませんが、その後、価格規制の制約を受け、これらの規制は製品の商業発表を延期し、長い間延期される可能性があり、その国/地域で製品を販売することによって生じる収入に悪影響を及ぼす可能性があります。不利な価格設定制限は、これらの候補製品が市場によって承認されたとしても、私たちまたは任意の協力者がタバロチンまたは任意の未来の候補製品への投資を回収する能力を阻害するかもしれない。

自分の病状に医療サービスを提供する患者は通常，第三者支払者によってその治療に関連する費用の全部または一部を精算する。したがって、私たちおよび任意の協力者がタバロチンまたは任意の将来の候補製品を商業化することに成功する能力は、第三者支払者によるこれらの製品および関連治療のカバー範囲および十分な補償にある程度依存するであろう。第三者支払者たちは彼らがどの薬をカバーして清算水準を確立するかを決定する。医療産業はアメリカでも他の場所でもコスト統制に非常に注目している。政府当局や他の第三者支払人は、特定の薬物の保証範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしており、これは、私たちまたは任意の協力者が私たちの候補製品を販売する収益性に影響を与える可能性がある。これらの支払者は、私たちの製品が費用効果があるとは思わないかもしれませんし、私たちの顧客やどんなパートナーも保険や精算を受けることができないかもしれません。あるいは、私たちの製品を競争に基づいてマーケティングするのに十分ではないかもしれません。コスト制御措置は、私たちまたは任意のパートナーが私たちまたは彼らが製品のために制定する可能性のある価格を低下させる可能性があり、これは製品収入が予想を下回ってしまう可能性がある。もし私たちの製品の価格が下がった場合、あるいは政府や他の第三者支払者が保険や十分な補償を提供しなければ、私たちの収入と利益の見通しは影響を受けるだろう。

新たに承認された薬物については，保険取得や精算にも遅延がある可能性があり，保険範囲はFDAや同様の外国規制機関が承認した薬物よりも適応が限られている可能性がある。さらに、補償を受ける資格があるということは、いかなる薬物もすべての場合に支払われることを意味するわけではなく、または支払いの費用は、研究、開発、製造、販売、および流通を含む私たちのコストをカバーするであろう。例えば，製品の使用や使用の臨床環境によって販売率が異なる可能性がある。販売率は、低コスト薬品のために設定された精算レベルに基づいてもよく、または他のサービスの既存の支払いに組み込まれてもよい。

また、ますます多くの第三者支払人はより高いレベルの証拠を提供し、新技術のメリットと臨床結果を証明し、受け取った価格に挑戦することを要求している。また，現在販売価格が米国より低い国からの薬品輸入を制限する法律が変化すれば，薬品の純精算はさらに減少する可能性がある。政府援助および個人支払者からダバロチンまたは私たちまたは任意のパートナーがマーケティング承認を得た任意の将来の候補製品の保険および十分な支払率を迅速に得ることができなければ、私たちの経営業績、製品の商業化に必要な資金を調達する能力、および私たちの全体的な財務状況を深刻に損なう可能性がある。

私たちの製品責任訴訟は私たちの資源を移転し、私たちが大量の責任を負い、私たちが開発する可能性のある任意の製品の商業化を制限するかもしれません。

臨床試験参加者から適切なインフォームドコンセントを得たにもかかわらず，タバロチンと任意の未来候補製品の臨床試験による製品責任クレームの固有のリスクに直面している。もし私たちまたは任意の協力者が私たちまたは彼らが開発する可能性のある任意の製品を商業的に販売すれば、私たちはより大きなリスクに直面するだろう。例えば、私たちが開発した任意の製品が臨床試験、製造、マーケティング、または販売中にダメージを与えたり、不適切なことが発見されたと言われている場合、私たちは起訴されるかもしれません。このような製品責任クレームは、製造欠陥、設計欠陥、製品固有の危険について警告、不注意、厳格な責任、または保証違反の告発を含む可能性がある。州消費者保護法によると、クレームも主張することができる。もし私たちが製品責任クレームで自分を弁護することに成功できなければ、私たちは大きな責任を招くかもしれないし、タバロチンや任意の未来の候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれない。是非曲直や最終結果にかかわらず、責任クレームは、私たちが開発する可能性のある候補製品や製品に対する需要の減少、私たちの名声やメディアを損なう重大な負の関心、臨床試験参加者の脱退、それによる訴訟の弁護の巨額のコスト、試験参加者または患者の巨額の金銭的報酬、収入損失、私たちの業務戦略を実行するための資源の減少、および私たちが開発する可能性のあるいかなる製品も商業化できない可能性がある。

臨床試験責任保険の総金額は1，000万ドルに達しているが，この保険は我々が生じる可能性のある潜在的責任を完全にカバーすることはできないかもしれない。いかなる製品責任訴訟や他の訴訟の費用も、私たちに有利な問題を解決しても、巨大である可能性がある。もし私たちがマーケティングの承認を受けたすべての製品を商業化すれば、私たちは私たちの保険カバー面を増加させる必要があるだろう。しかも、保険カバー範囲はますます高くなっている。許容可能なコストで十分な保険範囲を獲得または維持することができない場合、または潜在的な製品責任クレームに対して他の方法で保護を提供することができない場合、タミバロチンまたは任意の将来の候補製品の開発および商業生産および販売を阻止または阻止することができ、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性がある。

FDAや同様の外国規制機関が上場承認された製品の模倣薬バージョンを承認した場合、あるいはこれらの機関が私たちの製品の模倣薬バージョンを承認する前に私たちの製品に適切なデータ独占期間を与えなかった場合、私たちの製品の販売は悪影響を受ける可能性がある。

NDAが承認されると、そのカバーされた製品は、FDA出版物“治療同等性評価を有する承認された医薬製品”またはオレンジブックの“参照リスト薬剤”となる。製造業者は、簡略化された新薬申請またはANDAを米国に提出することによって、参照リスト薬物の模倣薬バージョンの承認を求めることができる。ANDAを支援するためには，後発薬メーカーが臨床試験を行う必要はない。対照的に、出願人は、通常、その製品が参照リスト薬剤と同じ有効成分(S)、剤形、強度、投与経路、使用条件またはラベルを有し、模倣薬が参照リスト薬剤と生物学的同等性、すなわち体内での吸収速度および程度が同じであることを証明しなければならない。後発薬を市場に出すコストは参考に発売された薬物よりはるかに低い可能性があり、模造薬を生産する会社は通常、これらの製品をより低い価格で提供することができる。そのため，後発薬を発売した後，任意のブランド製品や参考リスト薬の売上の大部分が通常後発薬に流出する可能性がある。

FDAは、参照リスト薬剤の任意の適用可能な非特許専有期間が満了するまで、模倣薬のANDAを承認しない可能性がある。FDCAは新しい化学実体或いはNCEを含む新薬に5年間の非特許専門期を提供した。具体的には、このような排他性が付与されている場合、ANDAは、5年の満了前にFDAにANDAを提出することができず、提出された材料に第4段落の証明が添付されていない限り、参照リスト薬剤を含む特許が無効であるか、または模倣薬によって侵害されることがないことが証明されている場合、出願人は、参照リスト薬剤が承認された4年後に出願を提出することができる。タバロチンの組成物特許が満了しているが，TMRCから取得したタバロチンの許可権はヒト癌適応に限られているため，我々以前の別の出願人がFDAの類似製品の承認を得る可能性があり，この場合，タバロチンに対する秘密保持協定はNCE独占許可を得る資格がないであろう。会いましょう“-我々の知的財産権に関連するリスク−タミバロチンまたはSY−2101の活性医薬成分に関する物質組成物の特許保護はない−もし私たちが開発したどの製品もNCE 5年の独占特許権を取得していない場合、FDAは承認日の3年後にその製品の模造薬バージョンを承認することができ、ANDA申請者は私たちの製品がオレンジマニュアルに記載されている任意の特許を証明しなければならないことを条件とする。メーカーは適用されるマーケティング排他期間の満了後にこれらの模造薬製品を発売することを求めることができ、私たちの製品が依然として特許保護を持っている。

私たちの製品は模造製品からの競争に直面する可能性があり、これは私たちの未来の収入、収益力、キャッシュフローにマイナスの影響を与え、これらの候補製品から投資リターンを得る能力を大きく制限するかもしれない。

私たちの第三者への依存に関するリスク

著者らは第三者に依存して著者らの臨床試験といくつかの方面の研究を行っているが、これらの第三者の表現は締め切り前にこのような試験或いは研究を完成できなかったことを含む満足できないかもしれない。

著者らは現在、コンサルタント、臨床研究者、CRO、臨床データ管理組織、医療機関とその他の類似実体などの第三者に依存し、引き続き第三者に依存し、著者らの臨床試験のある方面を完成し、そしてこのような臨床試験に関連するサービスを提供する。私たちが現在依存しているか、または将来依存する可能性のあるいかなる第三者も、いつでも私たちとの契約を終わらせることができる。もし私たちが代替計画を達成する必要があれば、私たちの製品開発活動を延期するかもしれない。また、私たちは他の第三者が私たちの臨床試験のための薬品の貯蔵と配布に依存している。私たちのディーラーのどんな業績ミスもタバロチンや任意の未来の候補製品の臨床開発やマーケティング承認、あるいは私たちの薬品の商業化を延期し、追加の損失をもたらし、私たちの潜在的な製品収入を奪う可能性があります。

私たちのこれらの第三者研究開発活動への依存は、これらの活動に対する私たちの統制を減少させるだろうが、私たちの責任を軽減することはない。例えば，我々のすべての臨床試験が試験の全体的な調査計画や案に沿って行われることを確保していきたい。さらに、FDAは、データおよび報告の結果が信頼性および正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性およびセキュリティを保護するために、臨床試験結果を行い、記録し、報告する基準を遵守することを要求し、一般に良好な臨床実践と呼ばれる。行われている臨床試験を一定の時間範囲で登録し，政府が援助しているデータベースClinicalTrials.gov上で完成した臨床試験結果を公表することも求められている。そうしないと罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない。

さらに、これらの第三者は、他のエンティティと関係がある可能性もあり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性がある。もしこれらの第三者が法規の要求または私たちが規定した規程に基づいて契約の職責を成功裏に履行し、期待された期限内に私たちの臨床試験を完成または行うことができない場合、私たちはタミバロチンまたは任意の未来の候補製品の発売承認を得ることができないか、または延期することができず、あるいは私たちの薬物の商業化の努力を遅らせることができないだろう。

私たちは現在、第三者メーカーが私たちの臨床薬物供給を生産することに依存しており、第三者メーカーが承認された候補製品の商業供給に依存するつもりです。

私たちには何の生産施設もありません。私たちは現在依存しており、第三者メーカーがタバロチンおよび将来の臨床試験のための任意の候補製品の生産、および私たちまたは私たちの協力者が市場の承認を得た任意のこのような候補製品の商業供給に依存し続けることが予想される。私たちは中国とインドの第三者サプライヤーと製造業者と交渉し続けている。地震、津波、電力不足、停電、洪水または季節風のような自然災害、公衆衛生危機、例えば新冠肺炎または他の流行病または流行病、テロ、戦争、政治的不安全または他の衝突などの政治的危機、または私たちがコントロールできない他の事件は、これらの第三者が期待通りにその義務を履行する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは現在、どの第三者製造業者とも長期供給協定に到達していない。私たちは第三者製造業者とどんな合意にも到達できないかもしれないし、受け入れられる条項でそうすることもできないかもしれない。私たちが第三者製造業者と合意を確立することができても、私たちは、第三者が合意に違反する可能性があるか、または第三者が私たちにとってコストが高いとき、または不便なときに合意を終了または更新しないなどのリスクに直面している。我々はまた，第三者に依存した規制コンプライアンス，品質保証および安全と薬物警戒報告のリスクに直面している。

第三者製造業者は、現在の良好な製造実践またはcGMP、法規、または米国以外の同様の規制要件を遵守できない可能性がある。私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規を遵守できなかったことは、罰金、禁止、民事処罰、遅延、承認の一時停止または撤回、許可証の取り消し、候補製品または薬品の押収またはリコール、運営制限、刑事起訴を含む制裁を実施する可能性があり、いずれも私たちの薬品供給に重大な悪影響を与え、私たちの業務と運営結果を損なう可能性があります。

私たちの既存または未来のメーカーのどんな業績失敗も、臨床開発やマーケティング承認を延期する可能性がある。私たちは現在、大量の薬物や薬物製品の過剰供給について手配していない。もし私たちの現在の契約メーカーのいずれかが合意通りに履行できなければ、私たちはそのメーカーの交換を要求されるかもしれない。いくつかの潜在的な代替メーカーが私たちの候補製品を生産できると信じていますが、そのような代替製品を決定して同定する際に、追加のコストと遅延が生じる可能性があります。

我々は現在，当社独自のRARAバイオマーカーを使用した患者を選択するための臨床試験アッセイを第三者メーカーに依存して開発·検証しており，このアッセイが設計通りに実行されていなければ，われわれのタミバロチンの臨床試験は悪影響を受ける可能性がある。

われわれは現在SELECT−MDS−1を行っており，タミバロチンとアザチジンの併用によるHR−MDS患者の治療を評価する第3段階の臨床試験であり，これらの患者は我々の特許を用いて前向き選択を行っているララバイオマーカー、および SELECT—AML—1 は、新たに診断された AML 陽性の患者に対するタミバロテンとベネトクラックスおよびアザシチジンの併用を評価するランダム化第 2 相臨床試験です。 ララ過剰発現で標準的な集中化学療法には適していません当社は、患者を選択するために使用される臨床試験アッセイに関して第三者と協力しています。 ララこれらの試験に組み込むバイオマーカーですFDA は、患者を選択するために使用されるアッセイの治験用機器の免除を承認しました。 ララ特定の AML および MDS 患者集団におけるタミバロテンの安全性と有効性を評価する以前の第 2 相試験でこのアッセイを使用しました当社の臨床試験でスクリーニングされた 175 人以上の患者のデータに基づいて、 MDS 患者の約 50% 、 AML 患者の約 30% が陽性であると考えられています。 ララ過剰表現する。過剰発現の患者を前向きに選択することができますララSELECT−MDS−1とSELECT−AML−1では，この臨床試験に応じてこれらの臨床試験に適した患者の能力を決定する。この試験が設計通りに行われていない場合、患者募集の予想時間に悪影響を与える可能性があり、またはこれらの試験の結果に悪影響を及ぼす可能性があり、業務およびビジネスの将来性を大きく損なう可能性がある。

Qiagenは、RARA過剰発現患者を識別するために、タバロチンと共に使用されるセット診断テストの開発または商業化に成功しなかったが、これは、タバロチンを商業化する能力を損なう可能性がある。

私たちは内部で商業的な診断テストを開発して病気を識別するつもりはありませんララそこで，我々は啓根社の努力に依存して，このテストの開発に成功し，商業化する.

QIAGENは期待どおりあるいはQIAGENとの合意要求に従ってその義務を履行していない可能性があり、生産困難に遭遇する可能性があり、ペア診断テストの供給を制限する可能性があり、臨床でペア診断テストの使用を受けにくい可能性があり、ペア診断テストの商業化を追求しない可能性があり、任意の必要な監督管理許可を得ても、戦略重点或いは利用可能な資金の変化或いは外部要素(例えば買収)に基づいてペアリング診断テストの開発を継続しないことを選択する可能性があり、これらの要素は資源を移転したり、相互競争の優先事項を創造し、ペア診断テストのマーケティングと流通のために十分な資源を投入できない可能性があり、そして私たちとの関係を終了する可能性がある。

もしタバロチンのために開発されたセット診断テストが市場で受け入れられなければ、私たちがタバロチン販売から収入を得る能力は損なわれる。Qigenまたは私たちが招聘した他の任意の第三者がセット診断テストを商業化できなかった場合、私たちは、タミバロチンのための代替テスト供給を得るために、別の診断会社とスケジュールを達成することができないかもしれない、または商業的に合理的な条項でそうする

商業発射に悪影響および/または遅延をもたらす可能性があり、タバロチンの商業的潜在力を十分に発揮できない可能性がある。

私たちと第三者との任意の候補製品の開発と商業化について、これらの候補製品に対する私たちの将来性は、これらの協力の成功に大きく依存するだろう。

私たちは私たちが開発可能な1つまたは複数の候補製品の開発と商業化について協力したい。私たちがこのような協力に参加する範囲では、私たちの協力者は、私たちの候補製品の開発または商業化された資源の数と時間に力を入れることに限られるだろう。私たちがこれらの計画から収入を創出する能力は、どの協力者がこれらの計画の中で彼らに割り当てられた機能を成功的に履行する能力にかかっているだろう。さらに、合意された条項の満了前または後に、協力者は、資金義務を含む研究または開発プロジェクトを放棄し、適用される合意を終了する権利がある可能性がある。

私たちの候補製品に関する協力は多くのリスクをもたらすだろう

協調プロトコルは、最も効率的な方法で、または候補製品の開発または商業化を引き起こさない可能性がある。もし私たちの任意のパートナーが業務統合に参加した場合、それは私たちが許可した任意の候補製品の開発または商業化を延期、減少、または終了することを決定するかもしれない。

私たちは現在、より多くの協力を求めていく予定で、ビジネス的に合理的な条件でこれらの協力を作ることができなければ、私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれません。

もし私たちが外国の規制機関によるタバロチンまたは任意の未来の候補製品のマーケティング承認を得ることができれば、国際バイオテクノロジーや製薬会社と戦略的協力関係を構築し、これらの候補製品をアメリカ以外の地域で商業化するつもりだ。さらに、任意の将来の候補製品の開発および商業化のための1つまたは複数の追加的なパートナーの構築を求めることができる。可能な協力者には、大中型製薬会社、地域的、全国的な製薬会社、およびバイオテクノロジー会社が含まれるかもしれない。

私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面している。我々が協力について最終的な合意を達成するかどうかは，協力者の資源や専門知識の評価，協調の条項や条件の提案，提案された協力者のいくつかの要因の評価に依存する.これらの要因は、我々の候補製品と競合候補製品との潜在的な差異、臨床試験の設計または結果、FDAまたは同様の外国の規制機関が承認する可能性、およびそのような承認の規制経路、候補製品の潜在的市場、製品の製造および患者への配送のコストおよび複雑さ、および競合製品の潜在性を含むことができる。協力者はまた、代替候補製品または技術を考慮して、連携に利用可能な同様の指示を得ることと、我々の候補製品に対して、そのような連携が私たちとの連携よりも魅力的であるかどうかを考慮することができる。

私たちはタイムリーで受け入れ可能な条項で新しい協力を交渉することができず、交渉することさえできないかもしれない。それができなければ、私たちが協力を求めている候補製品の開発を減らし、私たちの開発計画や1つ以上の他の開発計画を減らしたり、私たちの潜在的な商業化を延期したり、どんな販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれません。

私たちの知的財産権に関するリスクは

もし私たちが私たちの既存と未来の第三者の知的財産権許可義務を履行できなければ、私たちは私たちの業務に非常に重要な許可権を失うかもしれない。

私たちはいくつかのライセンス契約の締約国であり、これらの合意に基づいて、TMRCライセンスプロトコルを含む特許権および他の業務に関連する知的財産権を許可し、この合意に基づいて、特定の特許権、データ、規制文書、および他の知的財産権の許可を取得し、主に北米およびヨーロッパでヒト癌適応を治療するためのタミバロチンの開発および商業化に用いられる。私たちは未来に他の許可協定を締結するかもしれない。私たちの許可協定は、私たちの未来の許可協定は、私たちが様々な勤勉、マイルストーン支払い、特許権使用料、保険、その他の義務を負担することを規定すると予想している。もし私たちがこれらの許可下の義務を履行できなかった場合、私たちの許可者はこれらの許可協定を終了する権利がある可能性があり、この場合、私たちはこれらの合意がカバーするいかなる製品も販売できない可能性があり、あるいは私たちの許可者は許可を非独占許可に変換する可能性があり、これは許可プロトコルに従って開発された候補製品の価値に悪影響を及ぼす可能性がある。このような許可協定を終了したり、私たちの許可権利を減少させたり、取り消したりすることは、私たちがあまり有利ではない条項で新しい許可または回復許可を交渉しなければならない可能性もあります。

タバロチンまたはSY−2101の活性医薬成分に関する物質組成物の特許保護はなされていない。

我々はタバロチンを使用する特定の方法に対するいくつかの特許および特許出願を有しており、FDAおよびEMAの市場独占経営権は、タバロチンがこれらの市場で承認されていないため、それぞれ5年および10年以上であると予想される。しかし、アメリカと他の場所でタバロチンをカバーする組成物の特許保護が満期になった。また，将来的にはSY−2101をさらに開発する可能性があり，SY−2101の活性医薬成分である三酸化二ヒ素の物質組成物特許保護はない。もし私たちの製品の使用がFDAによって承認されたラベルと一致すれば、私たちの特許主張範囲に属していなければ、私たちはFDAのオレンジブックに私たちの方法特許を列挙する能力が制限されるかもしれない。さらに、私たちの競争相手は、これらの競争相手が私たちを侵害しない限り、製品を提供して販売することができるかもしれません

サードパーティ)所有の特許は、タミバロチンの製造および/または使用方法のための特許、またはSY-2101医薬製品の製剤および/またはSY-2101の製造方法のための特許を含む。一般に、使用方法特許は、例えば、FDAが使用方法、処方または製造方法特許がカバーされていない主題化合物の代替用途を承認するリスク、およびラベル外販売または主題化合物の使用に従事する可能性がある他のリスクのため、物質組成物特許よりも実行が困難である。医師は製品ラベルに記載されていない用途のために承認された製品を発行することを許可された。ラベル外の処方は特許を使用する方法を侵害する可能性があるにもかかわらず，医学専門科ではよく見られ，このような侵害行為の防止や起訴は困難である。FDAは、我々の特許範囲内にないタミバロチンまたはSY−2101の模倣薬の使用を許可し、商業販売のための使用が承認されれば、このような製品の販売から収入を得る能力を制限する。また，タバロチンが商業販売のために承認されれば，いかなる非ラベル版のタバロチンの使用は，タバロチン販売から収入を得る能力を制限するであろう。

私たちと第三者の知的財産権許可は契約解釈に食い違いが生じる可能性があり、これは関連する知的財産権や技術に対する私たちの権利範囲を縮小したり、ライセンシーに対する私たちの財務または他の義務を増加させたりする可能性がある。

我々は現在、第三者から知的財産権や技術許可を得るプロトコルは複雑であり、このようなプロトコルのいくつかの条項は様々な解釈の影響を受ける可能性がある。可能性のある契約解釈の相違の解決は、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利と考えられる範囲を縮小するか、または関連協定の下での私たちの財務または他の義務を増加させる可能性があり、いずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しを損なう可能性があります。

私たちは買収とライセンス内で現在または未来の候補製品の必要な権利を獲得したり、維持することができないかもしれない。

所有権または第三者許可によって、私たちは現在、北米、南米、ヨーロッパ、イスラエル、ロシア、およびオーストラリアでヒト癌を治療するタバロチンを開発および商業化し、SY-2101およびSY-5609を北米、ヨーロッパおよび他の地域の主要市場のすべての潜在的な用途に使用することができるいくつかの知的財産権の権利を持っている。私たちの手続きは第三者が独占権を使用する必要があるかもしれないので、私たちの業務の成長は、私たちがこれらの独占権を取得、許可、または使用する能力にある程度依存するかもしれない。私たちは、任意の候補製品と考えられる成分、使用方法、またはプロセスに関連する任意の知的財産権を第三者から取得または取得することができないかもしれない。第三者知的財産権の許可や買収は競争分野であり、より多くの老舗企業が魅力的であると考えられる第三者知的財産権許可または買収戦略をとる可能性がある。これらの老舗会社はその規模、資本資源及び更に強い臨床開発と商業化能力のため、私たちより競争優位を持っているかもしれない。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。私たちはまた私たちの投資が適切な見返りを得るための条項の許可や第三者知的財産権を得ることができないかもしれない。

もし私たちが必要な第三者知的財産権を得ることに成功したり、既存の知的財産権を維持することができない場合、私たちはタバロチンまたは任意の未来の候補製品を再設計したり、それらを製造する方法を再設計するために、あるいは代替技術を開発または許可するのに多くの時間と資源を必要とするかもしれないが、これらはすべて技術的または商業的に不可能かもしれない。もし私たちがそれができなければ、影響を受けた候補製品を開発したり商業化することができないかもしれません。これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

私たちは私たちとTMRCのライセンスに依存して、私たちはこのライセンスを維持できないかもしれない。

私たちはTMRCとToko PharmPharmticals Indと予備ライセンスを締結した。TMRCライセンスが私たちに与えられたタバロチン権利に関するTOKOとTMRCの間の許可プロトコルがいつでも終了するか、または任意の理由で有効であることを停止した場合、TOKOは、私たちにタバロチンの開発を継続するために必要なタバロチンに関する権利および許可を直接付与する。TMRC許可プロトコルが終了し、予備許可が終了した場合、私たちはタバロチンの権利を失う可能性があり、これはタバロチンの開発および商業化に必要な可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちがタミバロチンまたは未来の候補製品のために十分な特許保護を獲得し、維持することができなければ、あるいは特許保護の範囲が十分でなければ、私たちの競争相手は私たちと類似または同じ製品を開発し、商業化する可能性があり、私たちがこのような候補製品を商業化することに成功する能力は不利な影響を受ける可能性がある。

私たちの成功はアメリカで特許保護を獲得し、維持する能力に大きくかかっている

彼のバロチンと未来の特許製品候補の他の国について。もし私たちが私たちの知的財産権を十分に保護しなければ、私たちの競争相手は私たちが持つ可能性のあるいかなる競争優位性を侵食または否定する可能性があり、これは私たちの業務と利益を達成する能力を損なう可能性がある。私たちの特許地位を保護するために、私たちはアメリカと海外でタバロチンや他の私たちの業務に重要な潜在的候補製品に関連する特許出願を提出した。私たちはまた他の会社が提出した特許出願を許可したり購入したりする。特許出願と承認過程は高価で時間がかかる。私たちは必要または望ましいすべての特許出願を合理的な費用またはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。

我々が特許権を許可する協定は，特許の起訴や保守を制御させない可能性があるため，どのような特許請求や論点を提示するかを制御できない可能性があり，これらの特許権から必要または望ましい特許保護を獲得，保守，または成功させることができない可能性がある.私たちは私たちが許可したいくつかの特許と特許出願の特許起訴と維持に主要な支配権を持っていないので、これらの特許と出願が私たちの業務の最適な利益に合った方法で起訴されることを保証することはできない。私たちは、私たちのライセンシーの特許訴訟および維持活動が適用された法律および法規を遵守するか、または効果的かつ強制的に実行可能な特許を生成するかどうかを決定することはできない。

私たちまたは任意のパートナー、協力者、またはライセンス者は、特許保護を受ける前に、開発および商業化活動中に行われた発明の出願可能な特許の態様を決定することができない可能性がある。したがって、私たちは私たちの特許地位を強化する予想された潜在的な機会を逃すかもしれない。

我々の特許または特許出願の準備または提出中に形態的な欠陥が存在する可能性があり、または将来的には、例えば、適切な優先権権利、発明権、特許請求の範囲、または特許期限調整において、これらの欠陥が生じる可能性がある。もし私たちまたは私たちのパートナー、協力者、ライセンシーが可能であれば、現在であっても未来であっても、そのような特許および他の知的財産権を確立、維持、または保護することができなければ、そのような権利は減少またはキャンセルされる可能性がある。もし私たちのパートナー、協力者、ライセンシーが、任意の特許権を起訴、維持、または実行することについて、私たちと完全に協力していないか、または同意しないかもしれない場合、そのような特許権は損害を受ける可能性がある。私たちの特許または特許出願が形態、準備、起訴または実行において重大な欠陥がある場合、そのような特許は無効および/または強制的に実行できない可能性があり、そのような出願は有効で強制的に実行可能な特許を決して生成しない可能性がある。これらの結果のいずれも、第三者の競争を阻止する能力を弱める可能性があり、第三者競争は私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

バイオテクノロジーと製薬会社の特許地位は一般的に非常に不確実だ。これまで、米国または多くの外国司法管轄区域では、バイオテクノロジーおよび製薬特許によって許容される権利要件の広さに関する一致した政策は出現していない。また，薬物化合物に関する特許権の決定は，通常複雑な法律や事実問題に関連しており，近年多くの訴訟のテーマである。したがって，我々の特許権の発行，範囲，有効性，実行可能性，商業的価値は高い不確実性を持っている.

係属中の特許出願は、特許がこのような出願から発行されるまで、そのような出願において要求される技術を実施する第三者に対して強制的に実行することはできない。特許可能性の他の要件を満たすと仮定すると，現在，最初に特許出願を提出した者は通常特許を取得する権利があるが，2013年3月16日までに，米国では，第1の発明者が特許を取得する権利がある。科学文献で発表された発見は往々にして実際の発見に遅れており、米国と他の司法管轄区の特許出願は通常、申請18ヶ月後に発表され、時には全く発表されないこともある。したがって、私たちは、私たちが私たちの特許または係属中の特許出願で保護を要求した最初の発明であるか、または私たちがそのような発明のために特許保護を申請した最初の人であることを確認することができない。同様に、私たちが特許権を付与または購入した当事者が、関連する権利請求を提起した最初の発明者であるか、またはこれらの発明のために特許保護を申請した最初の人であるかを決定することはできない。第三者が2013年3月15日または以前に私たちの特許または出願に要求された発明について特許出願を提出した場合、そのような第三者は、誰が私たちが出願した特許請求の範囲に含まれる任意の主題を最初に発明したかを決定するために、米国で介入手続きを開始することができる。第三者が2013年3月15日以降にこのような出願を提出した場合、そのような第三者は、私たちの発明が彼らの発明から来たかどうかを決定するために、米国で派生プログラムを開始することができる。

さらに、特許の発行は、その発明性、範囲、有効性、または実行可能性に対して決定的ではないため、私たちの特許または係属中の特許出願は、米国および海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。私たちの特許および特許出願に関連するすべての潜在的に関連する既存技術が発見されたことは保証されない。そのような従来技術が存在する場合、それは、特許無効を宣言するために使用されてもよく、または係属中の特許出願からの特許の発行を阻止することができる。例えば、このような特許出願は、第三者が既存技術を米国特許商標局または世界各地の他の特許庁に提出する必要がある場合がある。代替または補足として、私たちは支出後の審査手続き、反対意見、派生、訴訟手続き、再審、各方面間訴訟手続きを検討したり介入したり

米国または他の場所では、私たちが業務を保護するための特許を含む権利を有する特許または特許出願に挑戦する。このような任意の挑戦において不利な裁決を下すことは、排他性喪失または特許主張の全部または部分的な縮小、無効または実行不能を招き、それにより、他人が類似または同じ技術および製品を使用することを阻止したり、それを商業化する能力を制限したり、私たちの技術および製品の特許保護期間を制限したりする可能性がある。さらに、新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。

未解決および将来の特許出願は、私たちの業務の全部または一部を保護する特許の発行、または他社が競合製品を商業化することを効果的に阻止する特許を発行することにつながる可能性があります。米国や他の国の特許法や特許法解釈の変化は，我々の特許の価値を低下させたり，我々の特許保護の範囲を縮小したりする可能性がある。しかも、外国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護しないかもしれない。

私たちがすでに取得または許可している可能性のある発行された特許は、私たちに何の意味のある保護も提供してくれないかもしれないし、競争相手が私たちと競争することを阻止したり、他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれたりしないかもしれない。私たちの競争相手は、非侵害的に類似または代替技術または製品を開発することによって、私たちの特許を迂回することができるかもしれない。私たちの競争相手も承認を求めて、彼ら自身の製品を販売して、私たちの製品と似ているか、あるいは他の面で私たちの製品と競争するかもしれません。代替的に、私たちの競争相手は、私たちが所有または許可している特許が無効であるか、強制的に実行できないか、または侵害されていないと主張するANDAをFDAに提出することができ、それにより、任意の承認された製品の模倣薬バージョンの販売を求めることができる。この場合、私たちは訴訟を提起することによって特許侵害を告発することを含む、私たちの特許を擁護したり維持したりする必要があるかもしれない。このような訴訟のいずれにおいても、裁判所または他の管轄権を有する機関は、私たちの特許が無効または強制執行できないこと、または私たちの競争相手が非侵害的な方法で競争していることを発見するかもしれない。したがって、私たちが効果的かつ強制的に実行可能な特許を持っていても、これらの特許は、私たちのビジネス目標を達成するのに十分な競争製品またはプロセスを保護することができない可能性がある。

第三者とのいくつかのライセンス契約の条項によれば、私たちのいくつかの第三者ライセンシーは権利がありますが、場合によっては私たちのライセンス特許の実行を制御する義務はありませんか、またはこれらの特許が無効であると主張する任意のクレームに対して抗弁する義務はありません。私たちがこのような法執行や弁護を許可されても、私たちは私たちの許可者の協力が必要であり、私たちがどのような条件でそれを得るか保証できない。私たちは、私たちの許可者が十分な資源を割り当てているかどうか、またはそのような特許の実行またはこのような主張の弁護を優先して、許可特許における私たちの利益を保護するかどうかを決定することはできません。もし私たちが特許保護を受けることができない場合、あるいは第三者に対して既存または未来の特許を強制的に執行することができなければ、私たちの競争地位と財務状況は影響を受ける可能性がある。

もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの技術的価値は実質的な悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務は損害を受けるだろう。

特許提供の保護に加えて、私たちは商業秘密の保護に依存するかもしれない。私たちは、これらの商業秘密に接触することができる当事者と秘密保持協定を締結することによって、私たちの従業員、コンサルタント、独立請負業者、コンサルタント、契約製造業者、サプライヤー、および他の第三者のような商業秘密の保護を求めています。私たちはまた従業員たちと特定のコンサルタントと秘密と発明または特許譲渡協定を締結した。私たちとこのような協定に署名したいずれの当事者も、私たちの秘密または商業秘密として持っている任意の情報を含む、私たちの固有の情報を開示し、私たちはそのような違反について十分な救済措置を得ることができないかもしれない。実行側が機密情報や商業秘密を不正に開示または流用する主張は困難であり，高価で時間がかかり，結果として予測できない.また，我々のビジネス秘密を守るための手順が不十分であると考えられれば，第三者による商業秘密の流用に対抗する十分な追跡権がない可能性がある.さらに、もし私たちの任意の機密情報または商業秘密が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、第三者またはそのような技術または情報を伝達する人がその技術または情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利はないだろう。もし私たちのビジネス秘密が競争相手に漏れたり、競争相手によって独立して開発されたりすれば、私たちの業務と競争の地位が損なわれる可能性がある。

私たちは私たちの特許や他の知的財産権を保護したり強制したりする訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。

競争相手は私たちの特許、商標、著作権、または他の知的財産権を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、費用がかかり、時間がかかる可能性があり、私たちの管理者や科学者の時間と注意力を分散させる権利侵害請求を要求される可能性があります。私たちが認定された侵害者に対するいかなるクレームも、私たちが彼らの特許を侵害したと主張し、また、私たちの特許が無効または強制執行できない、または両方を持っていると主張するように、これらの当事者に反クレームを促す可能性がある。特許侵害訴訟ではこのようなリスクがあります

裁判所は私たちの特許の全部または一部が無効または強制的に執行できないと判断し、私たちは他の当事者が論争のある発明を使用することを阻止する権利がないだろう。もう一つのリスクは、これらの特許の有効性が支持されても、裁判所がその特許の権利要件を偏狭に解釈するか、または私たちの特許権利要件がこの発明を含まないことを理由に、私たちが他方の論争のある発明の使用を阻止する権利がないと判断することである。私たちの1つまたは複数の特許に関連する訴訟または訴訟における不利な結果は、これらの当事者または他の競争相手に対してこれらの特許を主張する私たちの能力を制限し、第三者が類似または競合製品を製造および販売する能力を制限または排除する可能性がある。同様に、私たちが商標侵害クレームを主張する場合、裁判所は、私たちが主張する商標が無効または強制執行できないと判断するか、または商標侵害を主張する側が関連商標に対する優先権を有することを主張するかもしれない。この場合、私たちは最終的にこのような商標の使用を中止することを余儀なくされるかもしれない。

侵害行為が成立したと認定しても，裁判所はさらなる侵害活動に禁止令を付与せず，金銭賠償のみを決定する可能性があり，十分な救済措置ではない可能性もある。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、私たちのいくつかの機密情報は訴訟中に開示によって漏洩される可能性がある。聴聞、動議、または他の一時的手続き、または事態発展の結果を公開することもできる。証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思っていれば、私たち普通株の株価に悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、このような侵害クレームを提起し、追及するのに十分な財政的または他の資源があることは保証されず、これらのクレームは通常数年続いて解決される。たとえ私たちが最終的に勝訴しても、このような訴訟の金銭的代価と私たちの経営陣と科学者の注意の移動は、私たちが訴訟から得たいかなる利益を超えるかもしれない。

もし私たちが第三者の知的財産権侵害で起訴されれば、このような訴訟は費用が高く、時間がかかり、タバロチンまたは任意の未来の候補製品の開発または商業化を阻止または延期する可能性がある。

私たちのビジネス成功は、第三者の知的財産権および他の所有権を侵害することなく、タバロチンおよび任意の未来の候補製品を開発、製造、マーケティング、販売する能力にある程度依存する。第三者は、米国および非米国によって発行された特許、ならびに我々が開発しているタミバロチンおよび任意の将来の候補製品の疾患適応を治療するための化合物および方法に関連する未解決の特許出願を有する可能性がある。任意の第三者特許または特許出願がこれらの候補製品またはその使用方法をカバーしていることが発見された場合、私たちは、許可を得ることなく、そのような候補製品を計画的に自由に製造または販売することができない可能性があり、許可は、商業的に合理的な条項で提供できないか、または全く得られない可能性がある。

バイオテクノロジーおよび製薬業界では、大量の知的財産権訴訟があり、私たちは、米国特許商標局への妨害訴訟を含む、タミバロチンまたは任意の将来の候補製品に関連する知的財産権訴訟または他の対抗性訴訟の一方または脅威になる可能性がある。これらの候補製品の使用または製造に関連する第三者特許または材料、配合、製造方法または処理方法の請求項に記載の特許出願が存在する可能性がある。特許出願は、発行するのに数年かかる可能性があるため、現在処理されている特許出願が存在する可能性があり、これらの候補製品が権利侵害として告発された発行された特許をもたらす可能性がある。さらに、第三者は将来的に特許を取得し、私たちの技術を使ってこれらの特許を侵害したと主張するかもしれない。したがって、第三者は既存または未来の知的財産権に基づいて私たちに侵害請求をするかもしれない。知的財産権訴訟の結果は不確定要因の影響を受け，これらの不確定要因は事前に十分に定量化できない。製薬とバイオテクノロジー産業は大量の特許を生み出しており、私たちを含む業界参加者は、どの特許が様々なタイプの製品や使用方法をカバーしているのかを常に明らかにしていないかもしれない。特許のカバー面は裁判所の解釈にかかっており、解釈は常に統一されているわけではない。もし私たちが特許侵害を起訴された場合、私たちはこれらの候補製品、製品、または方法が関連特許の特許主張を侵害していないか、特許主張が無効または実行不可能であるかを証明する必要があり、私たちはそれができないかもしれない。無効性を証明することは難しい。例えば，米国では，無効性を証明するためには，発行された特許の有効性の推定を覆すために，明確で納得できる証拠を提示する必要がある.私たちがこれらの訴訟で勝訴しても、私たちは巨額のコストを招く可能性があり、私たちの経営陣や科学者の時間と注意力はこれらの訴訟に移される可能性があり、これは私たちの業務と経営業績を深刻に損なう可能性があります。しかも、私たちはこのような行動を円満に達成するための十分な資源がないかもしれない。

もし私たちが第三者の知的財産権を侵害していることが発見された場合、裁判所の命令を含めて、権利侵害の候補製品や製品の開発、製造、または商業化を停止させられる可能性がある。代替的に、権利侵害技術を使用して、権利侵害候補製品または製品の開発、製造、または販売を継続するために、第三者から許可を得る必要があるかもしれない。しかし私たちは

商業的に合理的な条項や必要な許可証は何も取得されない。我々が許可を得ることができても，非排他的である可能性があり，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるようにする.代替または追加として、それは商業市場での私たちの成功的な競争の能力を阻害または破壊する条項を含むことができる。さらに、もし私たちが故意に特許を侵害したことが発見された場合、私たちは3倍の損害賠償と弁護士費を含む金銭損害賠償責任を負われる可能性がある。権利侵害の発見は、タバロチンや任意の未来の候補製品を商業化することを阻止したり、いくつかの業務運営を停止させたりする可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性がある。我々が第三者の機密情報や商業秘密を盗用したと主張することは，我々の業務に類似した負の影響を与える可能性がある.

米国や他の管轄地域の特許法の変化は，特許の全体的な価値を低下させ，製品を保護する能力を弱める可能性がある。

他の生物製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に大きく依存している。生物製薬業界で特許を獲得と実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、しかも内在的な不確定性を持っている。米国の特許改革立法には、“ライシー·スミス米国発明法”や“米国発明法”が含まれており、これらの不確実性やコストが増加する可能性がある。米国の発明法は2011年9月16日に署名されて法律となり、多くの実質的な変化が2013年3月16日に施行された。“米国発明法”は米国特許法をある程度改革し，米国特許制度を“先発明”制度から“第一発明者申請”制度に変更し，既存技術の定義を拡大し，認可後審査制度を発展させた。この立法は米国特許法を変更し、2013年3月16日以降に提出された出願のために米国で特許保護を受ける能力を弱める可能性がある。

また、米国発明法は、米国で発行された特許の有効性を問うための新たなプログラムを作成した各方面間審査手順では、いくつかの第三者は、競合他社が発行した特許の一部または全ての権利要件をキャンセルするために、これらのプログラムを利用してきた。発効日が2013年3月16日以降の特許については、第三者は、特許発行後9ヶ月の窓口内でライセンス後審査出願を提出することができる。請願書1部各方面間特許の有効出願日が2013年3月16日までであれば，特許発表後ただちに審査を提出することができる。請願書1部各方面間有効提出日が2013年3月16日以降である特許については、付与後審査出願を提出した9ヶ月の期限が満了した後に審査を提出することができる。贈与後の審査手続きはいかなる無効な理由に基づいて提起することができます各方面間審査手続きは公開された既存技術と特許に基づいて無効な挑戦を提起することしかできない。米国特許商標局のこれらの対抗性訴訟は、米国連邦裁判所訴訟における米国特許の有効性の推定なしに特許主張を審査し、米国連邦裁判所訴訟で使用されているよりも低い立証責任を使用する。したがって、競争相手または第三者の方がUSPTOの許可後に審査しやすいと考えられます各方面間再審査手続きは、アメリカ連邦裁判所の訴訟で無効を宣言するのではない。もし私たちの任意の特許がそのようなUSPTO訴訟で第三者の挑戦を受けた場合、私たちまたは私たちのライセンシーまたは協力者がその特許を守ることに成功する保証はなく、これは私たちが疑問視されている特許権を失うことになるだろう。

また，USPTOは主題資格に関するガイドラインを修正し続けており，この過程は分子病理学協会はMyriad Genetics社を訴えました.; BRCA 1−とBRCA 2に基づく遺伝性癌検出特許訴訟およびPromega Corp.Life Technologies Corpを訴えますこれらの裁判所の裁決は、場合によっては特許保護の範囲を縮小し、場合によっては特許権者の権利を弱める。我々の将来の特許取得能力に関する不確実性の増加に加えて，このようなイベントの結合は，いったん特許を取得する価値に関する不確実性をもたらしている.米国議会、米国裁判所、米国特許商標局、および他の国の関連立法機関の将来の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それによって、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちの既存の特許と将来獲得可能な特許を実行する能力を弱める可能性がある。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を強制的に施行できないかもしれない。

世界のすべての国でタバロチンまたは任意の未来の候補製品の特許を申請、起訴、擁護することは、目を引くほど高価であり、私たちのアメリカ以外のいくつかの国での知的財産権はアメリカほど広くないかもしれない。特許性に対する要求は、特定の国では、特に発展途上国で異なる可能性がある；したがって、私たちが確かに特許保護を求めている国においても、いかなる特許も、私たちの製品をカバーする権利要件と共に発表されることは保証されない。

また、私たちが知的財産権を保護し、実行する能力は、外国の知的財産法の意外な変化の悪影響を受ける可能性がある。また、米国やヨーロッパ以外のいくつかの国の法律は知的財産権の保護の程度は米国や欧州の法律よりも劣る。多くの会社

一部の外国司法管轄区では、知的財産権の保護と保護に重大な問題がある。インド、中国などを含む一部の国の法制度は特許などの知的財産権の強制執行に賛成していない。これは私たちが私たちの特許を侵害したり、私たちの他の知的財産権を流用することを防ぐことを難しくするかもしれない。例えば、多くの外国国には強制許可法があり、これらの法律によると、特許権者は第三者に許可を付与しなければならない。したがって、私たちはアメリカとヨーロッパ以外のいくつかの国で第三者が私たちの発明を実施することを阻止できないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発して販売することができ、また、もし私たちが特許を実行して侵害活動を阻止する能力が不足していれば、競争相手は他の侵害製品を私たちが特許保護を持っている地域に輸出するかもしれない。これらの製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

また、ロシア政府は2022年3月に、ロシアの会社や個人が同意または補償なしに、米国特許所有者が所有する発明を利用することを許可する法令を採択した。したがって、私たちは、第三者がロシアで私たちの発明を実践したり、私たちの発明を使用して製造された製品をロシア国内で販売したり輸入したりすることを防ぐことができないだろう。

私たちは、すべての関連司法管轄区域において、要求に応じて、私たちのライセンス特許を強制的に執行したり、これらの特許が無効(または強制執行または弁護を制御する)と主張する任意のクレームを弁護することを可能にするために、その特許権を許可する協定によって十分な権利を与えられないかもしれません。

外国司法管区で私たちの特許権の訴訟を強制的に執行することは、成否にかかわらず、巨額のコストを招き、私たちの努力と資源を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があります。さらに、このような訴訟は、私たちの特許が無効または狭義の解釈を宣言されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願は発表できないリスクに直面し、第三者が私たちにクレームを提起する可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。また、私たちの製品の主要市場で知的財産権を保護しようとしていますが、私たちがその中で製品を販売することを望む可能性のあるすべての司法管轄区域で同様の努力を開始または維持できることを保証することはできません。したがって、このような国で知的財産権を保護するための私たちの努力は十分ではないかもしれない。

特許条項は製品に対する私たちの競争地位を十分な時間で保護するのに十分ではないかもしれない。

新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。私たちはアメリカで特許期間の延長を求めたいと思っていますが、もしあれば、特許を起訴している他の国でも延長を求めます。米国では、1984年の“医薬品価格競争および特許期限回復法”は、特許期間が正常に満了した後に最大5年間の延長を許可するが、承認された適応(または延長期間に承認された任意の他の適応)に限定される。しかし、適用当局は、米国のFDAおよびUSPTO、および他の国/地域の任意の同等の規制機関を含み、このような延期が利用可能かどうかの評価に同意しない可能性があり、私たちの特許延期の承認を拒否するか、または私たちが要求したよりも限られた延期を承認する可能性があるかもしれない。このような状況が発生すれば、私たちの競争相手は私たちの臨床と臨床前データを参考にすることで、私たちの開発と臨床試験への投資を利用し、他の場合よりも早く彼らの製品を発売することができるかもしれない。

私たちは、私たちの従業員や私たちが彼らの知的財産権を流用したと主張したり、私たち自身の知的財産権の所有権を要求したりする第三者のクレームを受けるかもしれない。

私たちの多くの従業員と私たちの許可側の従業員は、私たちの高級管理者を含み、以前は大学や他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われていましたが、その中のいくつかは競争相手または潜在的な競争相手である可能性があります。その中のいくつかの従業員は、私たちのすべての上級管理職のメンバーを含み、以前の仕事に関連する専有権、秘密、およびスポーツ禁止協定、または同様の協定に署名した。私たちは、私たちの従業員が私たちのために働いているときに他人の固有情報やノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちまたはこれらの従業員は、商業秘密または他の固有情報を含む、そのような第三者の知的財産権の使用または開示を告発される可能性がある。このようなクレームを弁護するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失ったり、損害を受けたりする可能性がある。このような知的財産権は第三者に付与することができ、私たちの技術や製品を商業化するためには第三者から許可を得る必要があるかもしれない。そのような許可は商業的に合理的な条項や根本的に存在しないかもしれない。このようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

また、私たちは、通常、知的財産権開発に参加する可能性のある従業員、コンサルタント、請負業者、およびサプライヤーが、このような知的財産権を譲渡する協定に署名することを要求していますが、実際に私たちが自分たちの知的財産権を開発しているすべての側とこのような合意を実行することができない可能性があり、このような知的財産権の所有権について私たちにクレームをつけたり、私たちにクレームをつけたりする可能性があります。もし私たちがこのようなクレームを起訴したり、弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権を失う可能性がある。このようなクレームの起訴や抗弁に成功しても、訴訟は巨額の費用を招き、私たちの上級管理者や科学者の注意を分散させる可能性がある。

特許保護の獲得と維持は、政府特許機関が提出した様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要件に適合しない場合、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

特許及び出願の有効期間内に、USPTO及び米国以外の各種政府特許機関に定期維持費、継続費、年会費、その他の特許及び出願に関する各種政府費用をいくつかの段階で支払う必要がある。米国特許商標局および各種非政府特許機関は、特許出願中および特許発行後に、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の条項を遵守することを要求する。場合によっては、規定を遵守しないことは、関連法ドメインの特許権の一部または全部の喪失をもたらすために、特許または特許出願が放棄または失効する可能性がある。

ダミバロチンまたは任意の将来の候補製品の規制承認およびマーケティングに関連するリスクおよびその他の法的コンプライアンス問題

たとえ私たちが必要な臨床試験を完成しても、監督審査過程は高価で、時間と不確定であり、私たち或いは任意の協力者がタミバロチン或いは任意の未来の候補製品の商業化許可を得ることを阻止するかもしれない。したがって、私たちまたはどの協力者がいつ、どの地域で候補製品を商業化するかのマーケティング承認を得るかどうかを予測することはできない。

製品の研究、テスト、製造、ラベル、承認、販売、マーケティング、普及と流通はすべてFDAと類似外国の監督管理機関の広範な監督管理を受けている。私たちまたは彼らがFDAの機密協定の承認または米国の海外関連規制機関のマーケティング承認を得る前に、私たちおよびいかなる協力者も、米国または他の国/地域で任意の候補製品をマーケティングしてはならない。ダミバロチンと任意の未来の候補製品は薬物開発固有の失敗リスクに直面している。私たちはまだアメリカや他の任意の司法管轄区域の任意の候補製品に申請を提出したり、マーケティングの許可を得ていません。我々は，FDAによるNDAの承認を含め，上場承認に必要な臨床試験を行うための経験が限られている。

米国でも海外でも、上場承認を得る過程は長く、高価で不確実だ。最終的に承認される場合、これは数年を要する可能性があり、関連する候補製品のタイプ、複雑性、および新規性を含む様々な要因によって大きく異なる可能性がある。上場承認を得るためには、候補製品の安全性と有効性を決定するために、広範な臨床前と臨床データ及び支持情報を監督機関に提出する必要がある。FDAまたは他の規制機関は、タバロチンまたは任意の未来の候補製品が安全ではなく、適度に有効であるか、または不良または意外な副作用、毒性または他の特性を有することを認定する可能性があり、上場承認を得ることができない、または商業用途を阻止または制限することができる。さらに、FDAまたは他の規制機関は、啓根が開発している患者を識別するための商業パートナー診断を承認できない可能性があるララあるいは私たちが将来パートナーと一緒に開発する可能性のある他の他の随伴診断。私たちが最終的に得たどのマーケティング承認も限られているかもしれないし、制限されたり、承認された後の約束は、承認された製品が商業的に実行できないようにすることができる。

さらに、開発中の市場承認政策の変化、追加法規、法規またはガイドラインの制定または公布の変化、または各提出された製品申請に対する規制審査の変化は、申請の承認または拒否の遅延を招く可能性がある。監督管理機関は審査過程中にかなりの自由裁量権を持っており、いかなる申請を受け入れることを拒否することができ、著者らのデータが承認を得るのに十分ではなく、追加の臨床前、臨床或いはその他の研究を行う必要があることを決定することもできる。そのほか、臨床前と臨床試験から得られたデータの異なる解釈は候補製品の上場承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。私たちまたは任意の協力者が最終的に得たいかなるマーケティング承認も制限される可能性があり、または制限されたまたは承認された後の約束は、承認された製品が商業的に実行できないようにすることができる。

いかなる遅延が必要な承認を得られないかは、私たちまたは任意の協力者がタミバロチンまたは任意の未来の候補製品から収入を創出する能力に悪影響を及ぼす可能性があり、これは私たちの財務状況に重大な損害を与え、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性がある。

外国司法管轄区で上場承認を得られなかった場合、タバロチンまたは任意の将来の候補製品は海外で販売できなくなる。私たちはアメリカで候補製品のいかなる承認も外国司法管轄区でその製品候補が承認されることを保証できません。

EUや他の外国司法管轄区で私たちの製品をマーケティングして販売するためには、私たちとどの協力者も単独のマーケティング承認を得て、多くの異なる法規要件を遵守しなければなりません。承認手続きは国によって異なり、追加的なテストが含まれるかもしれない。承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得る時間とは大きく異なる可能性がある。米国以外の上場承認プロセスには、通常、FDA承認の取得に関するすべてのリスクが含まれている。また、米国以外の多くの国では、製品は精算許可を得なければならず、その国で販売許可を得ることができる。私たちとどの協力者もアメリカ以外の規制機関の承認をタイムリーに得られないかもしれない(もしあれば)。FDAの承認は、他国又は管轄区域の規制機関の承認を確保するものではなく、米国以外の1つの規制機関の承認も、他の国又は司法管区の規制機関又はFDAの承認を確保することができない。マーケティング承認を申請するかもしれませんが、どの市場でも私たちの製品を商業化するために必要な承認は得られません。

米国以外の多くの国でも、候補製品は精算承認を得なければ、その国で販売することができない。場合によっては、私たちは私たちの製品のための価格を取るつもりで、承認されれば、承認される必要があります。非米国規制機関の承認を得て、非米国規制機関の要求を遵守することは、私たちと任意の協力者に重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、いくつかの国/地域でのタミバロチンまたは任意の未来製品の発売を延期または阻止する可能性がある。さらに、もし私たちまたは任意の協力者が米国国外でこのような候補製品を販売するために必要な非米国の承認を得られなかった場合、または私たちまたは任意の協力者が適用された非米国の規制要求を遵守できなかった場合、私たちの目標市場は減少し、このような候補製品のすべての市場潜在力を達成する能力は損なわれ、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しは悪影響を受ける可能性がある。

また、イギリスのEU離脱により、私たちはイギリスでマーケティング許可を得るより高いリスクに直面する可能性があり、一般にイギリスの離脱と呼ばれる。イギリスはこれ以上ヨーロッパ単一市場とEU関税同盟の一部ではない。2021年1月1日から、薬品と保健品規制機関(MHRA)はイギリスの薬品と医療機器の監督を担当し始め、国内法によると、イギリスはイングランド、スコットランド、ウェールズを含み、北アイルランド議定書の条項によると、北アイルランドは現在EU規則の制約を受けている。しかし、イギリスとEUは、イギリスの医療製品の規制を含む北アイルランド議定書下の既存の制度を根本的に変更するウィンザー枠組みに同意した。施行されると、ウィンザー枠組みの導入の変化は、MHRAがイギリス市場(すなわち大ブリテンおよび北アイルランド連合王国)に輸送されたすべての医療製品を承認することを担当し、EMAは北アイルランドへの医療製品の承認に何の役割も果たすことはできないだろう。

また、外国の規制機関はその承認政策を変更し、新たな規定を制定する可能性がある。例えば、欧州委員会が2020年11月に開始した欧州薬品戦略イニシアティブを背景に、EU薬品立法は現在全面的な審査が行われている。欧州委員会は、医薬製品に関するいくつかの立法文書の改正に関する提案(規制データ保護の期限を短縮する可能性があり、迅速通路の資格を改訂するなど)。2023年4月26日に出版された。提案された改正は依然として欧州議会と欧州理事会の同意と採択を得る必要があるため，提案は採択前に重大な修正が行われる可能性があり，2026年初めまではないと予想される。しかし、長期的には、これらの改正は製薬業と私たちの業務に大きな影響を与える可能性がある。

私たちは、米国国外でマーケティング承認を得た任意の候補製品を商業化する際に、関税、貿易障壁、規制要件を含む追加のリスクに直面することが予想され、インフレ、特に外国経済と市場の政治的不安定(ウクライナとロシアとの持続的な衝突のような経済的疲弊)、居住または海外旅行の従業員が税金、雇用、移民、労働法を遵守する場合、外貨変動は、運営費用の増加と収入の減少、他の国での業務展開の他の義務、米国よりも労働騒ぎが一般的な国での労働力の不確実性を招く可能性がある。

私たちは世界的に特定の臨床試験を継続しようとしている。しかし、FDAや他の外国人業者は、このような試験からのデータを受け入れない可能性があり、この場合、私たちの開発計画が延期され、私たちの業務に実質的な損害を与える可能性があります。

私たちは世界的に特定の臨床試験を継続しようとしている。FDAや他の規制機関がその管轄外で行われた臨床試験を受けた研究データは，何らかの条件によって制限される可能性があり，まったく受け入れられない可能性もある。もし外国の臨床試験のデータがアメリカでの上場承認の唯一の根拠とすることを意図している場合、FDAは通常、(I)データがアメリカの人口とアメリカの医療実践に適用されない限り、外国のデータのみに基づいて申請を許可しない；(Ii)試験は公認能力を有する臨床研究者によって行われ、良好な臨床実践或いはGCP法規に符合する。および(Iii)データは、FDAによる現場検査を必要とすることなく、有効であると考えることができ、またはFDAがこのような検査を行う必要があると考えた場合、FDAは、現場検査または他の適切な手段によってデータを検証することができる。

また，海外の研究データが承認の唯一の根拠としようとしなくても，FDAはこれらのデータを上場承認申請の支援として受け入れず，研究設計が良好でGCP要求に適合しない限り，FDAは必要と考えた場合に現場検査により研究データを検証することができる。多くの外国の規制機関もまた似たような承認要求を持っている。また、このような外国裁判は、裁判を行う外国司法管轄区域に適用される現地法によって管轄される。FDAや同様の外国規制機関が米国や適用司法管轄区域以外で行われた試験データを受け入れることは保証されない。FDAまたは同様の外国の規制機関がこれらのデータを受け入れない場合、追加の試験が必要になり、これは高価で時間がかかる可能性があり、私たちが開発する可能性のある現在または未来の候補製品が適用される司法管轄区域で商業的な承認を得ることができない可能性がある。

アメリカ国外で臨床試験を行うことも、以下の方面と関連するリスクを含むより多くのリスクに直面させる

私たちまたは任意の協力者は、将来の任意の候補製品の孤児薬物指定または孤児薬物独占経営権を得ることができない可能性があり、たとえ私たちがそうしても、この排他性はFDAやEMAが競合製品を承認することを阻止しないかもしれない。

米国やヨーロッパを含むいくつかの管轄区の規制機関は、患者数が比較的少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によれば、1つの製品がまれな疾患または疾患を治療するための薬剤である場合、FDAは、その製品を孤児薬として指定することができる。米国では、まれな疾患または疾患は、通常、年間20万人未満の患者数として定義されている。一般に，孤児薬物名を有する製品は，孤児薬物名を有する適応が初めて発売承認された場合にのみ孤児薬物独占経営権を得る権利があり，この場合，FDAまたはEMAは，適用された専門期間内にその適応に対する同一製品に対する別のマーケティング申請を許可することが禁止される。適用される専門期間は米国では7年，ヨーロッパでは10年である。1つの製品が孤児薬物指定の基準に適合しなくなった場合、またはその製品の利益が十分に高く、市場排他性を得る理由がなくなった場合、ヨーロッパの排他的期間は6年に短縮されることができる。

われわれはすでに，米国におけるタバロチンのMDS治療および米国とヨーロッパでの急性骨髄性白血病治療のための孤児薬名を取得した。また，EMAはヨーロッパでのMDS治療孤児薬の申請にも積極的な意見を述べている。将来的には、私たちまたは任意の協力者は、他の適応または地域または他の製品でタミバロチンの孤児薬名を求めるかもしれない

候補者たちは、そのような称号を得ることができないかもしれない。我々が製品のこのような指定と孤児薬物の排他性を確実に確保しても、この排他性は、異なる製品が同じ条件のために承認される可能性があるので、競合から製品を効果的に保護することができない可能性がある。さらに、FDAが後者が臨床的に優れていると結論した場合、それがより安全で、より有効であることが証明されているので、FDAはその後、同じ薬物による同じ疾患の治療を承認することができる。最後に、FDAまたはEMAが、指定された要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、孤児薬の排他性を失う可能性がある。

FDAと議会は“孤児薬物法案”とその法規と政策をさらに再評価するかもしれない。第11巡回控訴裁判所の2021年9月の判決が特にそうである可能性があることを考慮すると、この判決は、排他的範囲を決定するために、用語“同じ疾患または状態”は、指定された“まれな疾患または状態”を意味し、機関は、それを“適応または使用”を意味すると解釈することができないと考えている。この決定を覆すための立法提案があったが、それらはまだ法律になっていない。FDAは2023年1月23日、裁判所の命令範囲外の事項において、FDAは、孤児薬物の独占経営権と孤児薬物の使用または適応とを束ねた既存の法規の適用を継続すると発表した。FDAがいつ、どのように孤児薬の法規や政策を変えるかどうかもわかりませんし、どのような変化が私たちの業務に影響を与える可能性があるかどうかもわかりません。FDAがその孤児の薬物法規や政策に変化する可能性があることによって、私たちの業務は悪影響を受ける可能性がある。

私たちまたは私たちの協力者が上場承認を得た任意の候補製品は持続的に規制され、市場から制限されたり撤退したりする可能性があり、もし私たちが規制要求を遵守できなかった場合、彼のミバロチンまたは任意の未来の候補製品が承認された場合、私たちは重大な処罰を受けるかもしれない。

私たちまたは私たちの協力者が上場承認を得た任意の候補製品は、FDAおよび他の規制機関の持続的な要求と審査を受けるだろう。これらの要件には、安全およびその他の上場後の情報および報告の提出、登録および上場要件、品質管理および製造に関連するcGMP要件、記録およびファイルの品質保証およびそれに応じたメンテナンス、および医師へのサンプルの配布と記録の保存に関する要求が含まれる。さらに、承認は、製品が発売される可能性のある指定された用途の制限または承認条件によって制限される可能性があり、またはリスク評価を実施し、戦略的要件を緩和することを含む、薬剤の安全性または有効性を監視するための高価な上場後試験および監視の要件を含む可能性がある。したがって、もし私たちがタバロチンまたは任意の未来の候補製品の発売許可を得たら、私たちは引き続き規制コンプライアンスのすべての分野に製造、生産、製品監督と品質管理を含む時間、お金と精力をかけ続ける。もし私たちがこれらの要求を守らなければ、規制機関によって私たちの製品のマーケティング承認を撤回されるかもしれません。私たちがどの製品をマーケティングする能力も制限される可能性があり、これは私たちが利益を達成したり維持したりする能力に悪影響を及ぼすかもしれません。

規制要件を守らなければ、様々な結果が生じる可能性がある

EUの安全モニタリングや薬物警戒に関する要求や、小児科人のための製品開発に関する要求を守らないことも、重大な経済処罰を招く可能性がある。同様に、個人情報保護に関するEUの要求を守らないことはまた重大な処罰と制裁につながる可能性がある。

FDA、EMAなどの規制部門は非ラベル使用の普及を禁止する法律法規を積極的に実行している。

もし彼がバロチンや任意の未来の候補製品が承認され、私たちがこれらの製品のラベル外用途を不正に普及させたことが発見されたら、私たちは重大な責任を負うかもしれない。FDA、EMA、および他の規制機関は、承認されれば、タミバロチンまたは任意の将来の候補製品のような処方薬に対する販売促進主張を厳格に規制する可能性がある。特に、製品は、FDAによって承認されていない用途(製品の承認ラベルに反映されているような)を米国で普及させてはならないし、ラベルとは異なる用途または関連する規制機関によって承認された使用を他の司法管轄区域で普及させてはならない。医師はラベル外用途のための製品を発行する可能性があるが，FDA，EMA，その他の規制機関は，会社の販売者が承認されたラベル外用途と一致しないラベル外用途に関する販売促進宣伝を含む，会社のラベル外用途の普及を禁止する法律や法規を積極的に実行しており，ラベル外用途を不当に宣伝していないことが発見された会社は，重大な民事，刑事，行政処罰を受ける可能性がある。

ラベル外販売促進に規制制限があるにもかかわらず、FDAと他の監督管理機関は会社がある場合にその製品について真実、非誤解性と非販売促進の科学的な交流を行うことを許可する。例えば，FDAは2023年10月にガイドラインを発表し，未承認用途に関する科学的情報を医療保健提供者に配布する拘束力のない政策を管理することについて概説した。本ガイドライン草案は、このような通信が真実で、誤解性がなく、事実と偏らないことを要求し、医療保健提供者が許可されていない使用に関する情報の利点および欠点、ならびに有効性および実用性に必要なすべての情報を説明することを含む。また，FDAの最近のいくつかの指導や，2023年の総合支出法案の一部として法律の承認前情報交換法に署名することにより，会社は処方情報と一致する情報を普及させ，支払人の処方委員会メンバーと未承認薬物や承認済み薬物の未承認用途のデータについて能動的に会話することも可能である。私たちはこれらの議論に参加し、すべての適用された法律、法規指導、業界ベスト実践を遵守し、ヘルスケア提供者、支払人、他の顧客とコミュニケーションを取ることができるかもしれない。FDAの様々な法規、ガイドライン、政策、そして最近公布された立法をよく考慮して、我々の製品普及に関する制限を遵守することを確保する必要がある。

もし私たちがこのようなラベル外の使用を普及させることを発見されたら、私たちは重大な責任を負うかもしれない。米連邦政府は、ラベル外使用の不当な普及の疑いがある会社に巨額の民事と刑事罰金を科し、いくつかの会社がラベル外販売促進に従事することを禁止している。FDAはまた、企業に同意法令または永久禁止を締結し、これらの法令または永久禁止に基づいて、特定の販売促進行為を変更または制限することを要求する。もし私たちがタバロチンの普及や任意の未来の候補製品をうまく管理できなければ、承認されれば、私たちは重大な責任を負う可能性があり、これは私たちの業務や財務状況に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちは、突破療法や高速チャネル指定を含む候補製品の特定の指定を求めるかもしれませんが、私たちが受け取っても、そのような指定は、より速い開発や規制審査や承認過程をもたらすことはないかもしれません。

私たちはFDAの審査と承認を加速させるために候補製品のための特定の指定を求めるかもしれない。画期的な治療製品は、重篤な疾患の治療のために単独でまたは1つまたは複数の他の製品と組み合わせて使用することを意図した製品として定義され、初期臨床証拠は、製品が1つまたは複数の臨床的重要終点において、臨床開発早期に観察された実質的な治療効果のような既存の療法よりも実質的に改善された効果を示す可能性があることを示す。画期的な治療法として指定された製品に対して，FDAと試験スポンサーとの相互作用やコミュニケーションは，臨床開発の最も有効な方法を決定するのに役立つとともに，無効なコントロールレジメン中の患者数を最小限に抑えることができる。FDAから画期的な治療法に指定されている製品は，NDAがFDAに提出された際に臨床データの支持を得ていれば，優先審査を受ける資格がある可能性もある。

FDAはまた、深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療するために1つまたは複数の他の製品と単独でまたは組み合わせて使用することが意図されている場合、迅速なチャネル審査のための製品を指定することができ、そのような疾患または状態が満たされていない医療需要を解決する可能性を示す。例えば、FDAはHR-MDSの治療にタミバロチンを許可した。Fast Track製品については，スポンサーがFDAとより多くのインタラクションを行う可能性があり，FDAは申請完了前にFast Track製品申請部分の審査を開始する可能性がある。FDAがスポンサーから提出された臨床データを初歩的に評価した後にFast Track製品が有効である可能性があると判断すれば，スクロール審査が可能である。スポンサーはまた、残りの情報を提出するスケジュールを提供しなければならず、FDAの承認を得なければならず、スポンサーは適用された使用料を支払わなければならない。

ブレークスルーセラピーまたはファストトラックとしての指定は、 FDA の裁量範囲内です。したがって、製品候補がこれらの指定の基準を満たしていると判断した場合でも、 FDA は同意せず、そのような指定を行わないことを決定する可能性があります。さらに、 HR—MDS の治療薬であるタミバロテンについてファストトラック指定を受けた場合でも、また、他の製品候補についてブレークスルーセラピーまたはファストトラック指定を受けた場合でも、そのような指定を受けたことは、従来の FDA 手続で承認を検討されている製品と比較して開発または規制審査または承認プロセスを迅速化するものではなく、 FDA による最終的な承認を保証するものではありません。さらに、 FDA は後で、タミバロテンまたは当社の将来の製品候補の 1 つ以上がもはや適格条件を満たしていないと判断したり、 FDA の審査または承認の期間を短縮しないと判断する可能性があります。

米国食品医薬品局、米国証券取引委員会および他の政府機関の資金不足は、政府の閉店やこれらの機関の運営の他の中断を含め、重要な指導部や他の人員の能力を雇用·保留し、新製品やサービスのタイムリーな開発や商業化を阻止するか、あるいはこれらの機関が私たちの業務運営に依存する可能性のある正常な業務機能を履行することを阻止することを阻害する可能性があり、これは私たちの業務に負の影響を与える可能性がある。

FDAの新製品の審査と承認能力は、政府予算と資金レベル、肝心な人員の雇用と維持及びユーザー費用の支払いを受ける能力、及び法定、監督と政策の変化を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。FDAや他の機関の中断も、新製品候補製品が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。また、政府が米国証券取引委員会や我々の業務に依存する可能性のある他の政府機関に提供する資金は、研究開発活動に資金を提供する機関を含め、政治プロセスの影響を受けており、政治プロセス自体が不安定で予測不可能である。例えば、ここ数年間、米国政府は何度か閉鎖されており、食品·薬物管理局や米国証券取引委員会などのいくつかの規制機関は、食品·薬物管理局、米国証券取引委員会、および他の政府従業員を休暇させ、重要な活動を停止しなければならない。

新冠肺炎の大流行期間中、一部の会社は完全な返信を受けたことを発表した。原因はアメリカ食品と薬物管理局がその応用に対する必要な検査を完成できないからである。将来的に類似した公衆衛生緊急事態が発生すれば、FDAは現在のペースを継続できない可能性があり、審査スケジュールが延長される可能性がある。米国以外の類似した状況に直面している規制機関は、類似した公衆衛生緊急事態に対応するために、類似した制限や他の政策措置をとる可能性があり、規制活動において遅延に遭遇する可能性がある。

政府が長期的に停止すれば、FDAが私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また、将来的に政府の閉店は、適切な資本化と事業継続のために、私たちが公開市場に進出し、必要な資本を得る能力に影響を与える可能性がある。

現在および将来の立法は、候補製品に対するより厳しいカバー範囲および精算基準をもたらす可能性があり、これは、私たちおよび任意の協力者がタミバロチンまたは任意の未来の候補製品のマーケティング承認を得ることの難しさとコストを増加させる可能性がある。

アメリカと他の司法管轄区では、すでに複数の医療保健システムの立法と法規の変更及び提案された変更があり、これらの変更はタバロチン或いは任意の未来の候補製品の上場承認を阻止或いは延期し、承認後の活動を制限或いは規範化し、上場許可を得た任意の候補製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。

2010年3月、オバマ総裁は“医療·教育負担能力調整法”により改正された“患者保護·平価医療法案”、または総称して“平価医療法案”に署名した。

さらに、ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。2011年8月、“2011年予算制御法案”(Budget Control Act Of 2011)などの法案は国会のための支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年までの間に少なくとも1.2兆ドルの赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、立法をいくつかの政府プロジェクトに自動的に削減することを触発した。これらの変化には，コロナウイルス援助，救済，経済安全法やCARE法により2013年4月から施行され，2031年まで有効となり，各年度に提供者に支払われる医療保険総金額は2%減少した。2012年の“米国納税者救済法”は，いくつかの医療サービス提供者に支払う連邦医療保険を減少させ，政府が提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。これらの法律は、医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらす可能性があり、他の方法で、私たちが獲得する可能性のあるタバロチンまたは私たちが規制承認を得る可能性のある任意の将来の候補製品の価格、または任意のそのような候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。実際、現在の立法によると、医療保険支出の実際の減少幅は4%に達する可能性がある。総合支出法案は2022年12月に総裁·バイデンが署名して法律となり、医療保険計画の自動減額にいくつかの改正がなされた。総合支出法案1001条は、2010年の4%の法定現金現金支払法(PAYGO)の自動減額を2024年末まで2年延期する。“2021年米国救援計画法案”の公布により，医療保険計画を4%削減する計画が2023年1月に発効する。総合支出法案の医療補償タイトルには、2011年連邦医療保険自動減額の2%予算制御法案を6ヶ月~2032年度に延長し、2030年度と2031年度の支払減少率を低減する4163節が含まれる。

ACAが公布されて以来、この法律の条項を廃止し、代替するために、多くの法的挑戦と国会行動が続くだろう。例えば、2017年の“減税·雇用法案”(TCJA)の公布に伴い、国会は“個人強制令”を廃止した。この条項は、ほとんどのアメリカ人が最低レベルの医療保険を購入することを要求する条項が2019年に施行される。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。ACAに関する訴訟と立法は継続される可能性があり、結果は予測不可能で不確実である。

トランプ政権はまた、ACAの権限および責任を有する連邦機関によるACAの放棄、延期、免除、または延期の実施を指示する条項を含む、ACAの実施を破壊または延期するための行政行動をとっており、ACAの実施が州、個人、医療保健提供者、医療保険会社または薬品または医療機器メーカーに財政的または規制的負担をもたらすことを指示する条項を含む。しかし、2021年1月28日、バイデン総裁は、連邦機関に、米国人のヘルスケア取得を制限するルールや他の政策を再検討し、この獲得を保護し強化するための行動を考えるように指示する新しい行政命令を発表した。この命令によれば、連邦機関は、新しい冠肺炎に関連する合併症を含む以前の疾患を有する人の保護の政策を弱めること、医療補助およびACAによるデモおよび免除によって、作業要求を含むカバー範囲または破壊計画を減少させることが可能な政策、医療保険市場または他の医療保険市場を破壊する政策、連邦医療補助およびACAに参加しにくくする政策、および扶養者の負担能力を含む保険または経済援助の負担可能性を低減する政策を再検討するように指示されるであろう。

現在の法律、および将来取られる可能性のある他の医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、私たちまたは任意の協力者が受け取る可能性のある任意の承認された製品の価格に追加の下振れ圧力をもたらす可能性がある。もし私たちの製品が精算されなかったり、範囲や金額に制限されたりすれば、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性があります。

税法またはその実施または解釈の変化は、私たちの業務および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

CARE法案によって改正されたTCJAには、私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性のある税法の変化も含まれています。TCJAには，会社税率が35%の最高限界税率から21%に低下する統一税率と，純営業損失の控除額を2017年12月31日以降に開始する納税年度に発生する損失の80%に制限されている会社税の大きな変化が含まれている(いずれの純営業損失も無期限に繰り越す可能性がある)。また、TCJAは2022年から現在の研究開発費を差し引くオプションを廃止し、5年または15年以内に資本化と償却(外国研究による支出に利用できる)を求めている。CARE法案に加えて，国会の新冠肺炎対策の一部として，2020年と2021年には税収条項を含む経済救済立法が公布された。アイルランド共和軍はまた、上場企業のある株の買い戻しに1%の消費税を課すことを含む新たな税金条項を導入した。1%の消費税は、一般に、金銭または他の財産(会社自体の株式を除く)と交換するために、上場企業(またはそのいくつかの付属会社)が会社株主から株を買収するのに適用されるが、極めて最低限の例外がある。したがって、消費税は非伝統的な株の買い戻しのいくつかの取引に適用される可能性がある。TCJA、IRA、およびこのような追加立法によって提供される規制指導は継続されており、これらの指導は、最終的に、これらの法律が私たちの業務および財務状況に及ぼす影響を増加または減少させる可能性がある。また，各州がTCJA，アイルランド共和軍，このような追加立法をどの程度遵守するかは不明である。

現在および未来の処方薬のコストを低減するための立法は、私たちおよび任意の協力者が獲得する可能性のあるタバロチンまたは任意の未来の候補製品の価格に影響を及ぼすかもしれない。

アメリカでも処方薬の価格はずっと話題になっています。アメリカ議会は最近数回の調査を行い、州と連邦立法を提案し、公布し、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、連邦医療保険と医療補助下の薬品コストを下げることを目的とした。2020年には、総裁·トランプ氏が処方薬のコスト削減を目的としたいくつかの行政命令を発表し、これらの命令のいくつかが条例に盛り込まれている。これらの規定には、価格最恵国モデルを実施し、連邦医療保険B部分のある医師が管理する薬品に対する支払いを他の経済先進国が支払う最低価格とリンクさせ、2021年1月1日から発効する臨時最終規則が含まれている。しかし、この規則は全国的な初期禁止によって制限され、2021年12月29日、CMSはそれを廃止するための最終規則を発表した。CMSは、この規則の発表に伴い、それは価値をMedicare B部分の薬品支払いのすべての選択に組み入れ、そして受益者が根拠に基づく看護を獲得する機会を改善することを探索する。

また、2020年10月、衛生·公衆サービス部(Department of Health and Human Services、HHSと略称する)とFDAは、各州と他の実体が第804条の輸入計画を制定し、ある処方薬をカナダからアメリカに輸入することを許可する最終規則を発表した。この規定は米国薬物研究やメーカー協会(PhRMA)の訴訟で挑戦されたが，裁判所でPhRMAがHHSを起訴する資格がないことが発見された後，2023年2月に連邦地域裁判所に却下された。9つの州(コロラド州、フロリダ州、メイン州、ニューハンプシャー州、ニューメキシコ州、ノースダコタ州、テキサス州、バーモント州、ウィスコンシン州)はカナダからの麻薬の輸入を許可する法律が採択された。いくつかの州は第804条輸入計画提案を提出しており、FDAの承認を待っている。FDAは2024年1月5日にフロリダ州のカナダ薬物輸入計画を承認した。

また、2020年11月20日、HHSは薬品メーカーのD部分下でスポンサーの値下げを計画する安全港保護を廃止し、法律が値下げを要求しない限り、直接或いは薬局福祉マネージャーを通過する法規を決定した。この規則はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい安全港を作成し、薬局福祉マネージャーと製造業者との間のいくつかの固定費用手配のための安全港を作成した。裁判所の命令に基づいて、上記の安全港の除去および追加は延期され、最近の立法はこの規則の実施を2026年1月1日に一時停止した。アイルランド共和軍はさらにこの規定の施行を2032年1月1日に延期した。

最近、2022年8月16日に“アイルランド共和軍”が総裁·バイデンによって法律に署名された。新しい立法は連邦医療保険D部分に影響を与え、D部分は計画であり、連邦医療保険A部分または連邦医療保険B部分に加入する個人は毎月外来処方薬保険料を支払うことを選択することができる。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉(2026年から)を要求し、価格は交渉できるが上限があり、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを実施し、インフレを超える価格上昇を処罰し(2023年に初めて満了)、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を用いる(2025年から)。アイルランド共和軍は衛生·公衆サービス部長官が最初の数年に規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した。

具体的には、価格交渉において、国会はMedicareが、競合する模倣薬または生体模倣薬を有さず、Medicare B部分およびD部分によって精算されるいくつかの高価な単一由来薬剤および生物製品のための低い価格を交渉することができる。CMSは、2026年からMedicare D部分によって支払われる10種類の高コスト薬剤の価格を交渉することができ、その後、2027年の15種類のD部分薬剤、2028年の15種類のB部分またはD部分薬剤、および2029年以降の20種類のB部分またはD部分薬剤の価格を交渉することができる。この規定は、少なくとも9年間承認された医薬品および許可13年の生物製品に適用されるが、単一のまれな疾患または疾患のための許可された医薬および生物製品には適用されない。それにもかかわらず、CMSは価格交渉でこれらの製品の最高価格を決定する可能性があるため、もし私たちの製品がMedicare価格交渉の対象であれば、私たちは完全に政府行動のリスクに直面するだろう。また、存在する可能性のあるリスクを考慮すると、金利協定のこれらの条項は、もし私たちの薬物製品が市場に発売されて9年後に価格を制定しなければ、医薬品の期待リターンや私たちの製品の特許のすべての価値を保護することができないというリスクをさらに増加させる可能性がある。

また、この立法は、製薬業者が提供する価格が法律で規定された交渉で達成された“最高公平価格”以下でない場合、または値上げ幅がインフレを超える場合、製薬業者は民事罰金と潜在的な消費税を受けることになると規定している。この立法はまた、メーカーに連邦医療保険D部分の価格上昇幅がインフレを超えた薬品にリベートを支払うことを要求している。新法律では，2024年の連邦医療保険の自己払い薬品コスト上限は年間4000ドルと規定されており，その後2025年から年間2000ドルが上限となっている。

2023年6月6日，メルク社はHHSとCMSを提訴し，アイルランド共和軍の連邦医療保険に対する薬品価格交渉計画が憲法第5改正案に違反し，無償獲得となったと主張した。その後、米国商会、百時美施貴宝会社、PhRMA、アステラス、ノとノッド、楊森製薬、ノワワ、アスリコン、ブリンガー-インゲルハイムを含むいくつかの他の当事者も異なる裁判所に訴訟を提起し、HHSとCMSに対して類似した憲法クレームを提出した。私たちはIreland共和軍のこのような条項と他の条項に関連した訴訟が継続され、結果的に予測可能で不確実だと予想する。

州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限および透明性措置を含む医薬品および生物製品の定価を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することが目的である。また、地域衛生保健当局や個別病院は、どの薬品やサプライヤーが彼らの処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムを使用することが増えている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。私たちは将来、より多くの州と連邦医療改革措置を取ることが予想され、いずれも連邦および州政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これはタミバロチンまたは任意の未来の候補製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力をもたらす可能性がある。

最後に、米国以外のいくつかの国では、EU諸国を含め、処方薬の価格設定は政府の統制と参入を受けている。これらの国では、製品の発売許可を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。いくつかの国で精算或いは定価の承認を得るために、私たち或いは私たちの協力者は臨床試験を行い、私たちの製品の費用効果を他の利用可能な治療法と比較する必要があるかもしれない。もし私たちの製品が精算を受けられない場合、あるいは範囲や金額が制限されている場合、あるいは定価レベルが満足できなければ、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性があります。

私たちは特定の医療法律と法規の制約を受けるかもしれません。これは私たちを刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声損害、罰金、返還、政府医療計画から除外され、私たちの業務を削減または制限し、利益と将来の収入の減少に直面させるかもしれません。

医療サービス提供者、第三者支払者、および他の人は、マーケティングの許可を得た任意の製品の推薦および処方において主な役割を果たすだろう。私たちの将来の医療提供者や第三者支払者との合意は、マーケティング、販売、流通がマーケティングの承認を得た任意の製品の業務または財務的配置と関係を制限する可能性がある幅広い適用された詐欺や乱用、および他の医療法令に直面することになります。適用可能なアメリカ連邦と州医療に関する法律には

反リベート法規。他の事項に加えて、連邦反バックル法規は、個人および実体が知られている場合、直接または間接的に現金または実物の形態で報酬を請求、提供、受け入れ、または提供して、個人の紹介または購入を誘導または奨励し、任意の商品またはサービスを注文または推薦することを禁止し、これらの商品またはサービスは、連邦医療保険および医療補助などの連邦医療計画に従って支払うことができる

虚偽申告法。連邦虚偽申告法は、民事虚偽申告法を含み、刑事及び民事処罰を規定し、民事通報者又はりっぱな担い手連邦政府への支払いの義務を回避、減少または隠蔽するために、故意に連邦政府に虚偽または詐欺的な支払い要求を提出または原因とした個人または実体に対して訴訟を提起すること；

エイチアイピーエーです。1996年の連邦健康保険携行性および責任法案、またはHIPAAは、任意の医療福祉計画をだまし取ろうとする計画を実行または実行しようとする計画に刑事責任と民事責任を加える

HIPAAとHITECHです。“健康情報技術促進経済·臨床健康法案”によって改正されたHIPAAはまた、個人が健康情報を識別できるプライバシー、安全、および伝送を保護するための強制的な契約条項を含むいくつかのタイプの個人およびエンティティに義務を課す。これらの規定は私たちに直接適用されないかもしれませんが、それらは私たちの多くのパートナーと私たちの臨床試験や未来の活動を支援する他のエンティティに適用されますので、私たちとこれらの実体との関係や関連コストに影響を与えるかもしれません

虚偽陳述法規。連邦虚偽陳述法は、医療福祉、プロジェクトまたはサービスの交付または支払いに関連する重大な事実を知り、故意に偽造、隠蔽、または隠蔽することを禁止し、または任意の重大な虚偽陳述を行うことを禁止する

透明性が要求される。連邦医師支払い陽光法案は、Medicare、Medicaidまたは児童健康保険計画に従って支払うことができるいくつかの薬品、設備、生物製品および医療用品の製造業者が、所有権および投資利益を含む医師およびその家族への支払いおよび他の価値移転に関する情報をHHSに毎年報告することを要求する

似たような国家法と外国法。同様の州法律法規、例えば、州反リベートおよび虚偽請求法、ならびに透明性法は、販売またはマーケティング手配、および非政府第三者支払者(民間保険会社を含む)によって精算される医療項目またはサービスに関するクレームに適用可能であり、いくつかの州法律は、製薬会社に製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインおよび連邦政府によって発行された関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求し、また、医薬品メーカーに医師および他の医療保健提供者への支払いまたはマーケティング支出に関する情報を報告することを要求する。

私たちが第三者との業務配置や私たちの業務が全体的に適用される医療法律や法規に適合していることを確保するために努力しており、多くのコストがかかります。政府当局は、私たちの業務実践が現在または未来に適用される詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規に関連する現行または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちの運営がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のあるいかなる政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、監禁、製品を政府援助の医療計画(例えばMedicareとMedicaid)から除外し、返還、契約損害、名声損害に直面する可能性があり、これらはいずれも私たちの運営を深刻に混乱させる可能性がある。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の提供者または実体が適用されない法律に適合していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。

グローバルなプライバシーやデータセキュリティ要件を遵守することは、追加的なコストと責任をもたらしたり、グローバルでデータを収集して処理する能力を抑制したりする可能性があり、これらの要求を守らないことは、私たちを巨額の罰金と処罰に直面させる可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、または運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは、個人情報の収集、送信、記憶、および使用に適したデータプライバシーおよび法律法規の保護の制約を受けており、その中には、米国、EU、英国の包括的な規制制度を含む、個人情報のプライバシー、セキュリティ、および伝送に何らかの要求を加えることが含まれている。プライバシーとデータ保護の立法と規制構造は世界各地の司法管轄区域で発展し続けており、プライバシーやデータ保護問題にますます注目されており、これは私たちの業務に影響を与える可能性がある。このような法律及び法規を遵守できなければ、罰金、影響を受けた者が損害賠償を要求し、当社の名声及び名誉損失を損害することを含む当社に対して法執行行動をとる可能性があり、上記のいずれの事項も当社の業務、財務状況、運営結果又は将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

アメリカには多くの連邦と州の法律法規が個人情報のプライバシーと安全に関連している。特に，HIPAAが公布した条例によりプライバシーとセキュリティ基準が確立され，制限されている

個別に識別可能な健康情報または保護された健康情報を使用して開示し、保護された健康情報のプライバシーを保護し、電子的に保護された健康情報の機密性、完全性、および利用可能性を保証するために、行政、物質、および技術保障措置を実施することを要求する。保護された健康情報が適用されたプライバシー基準や我々の契約義務に従って処理されているかどうかを決定することは複雑である可能性があり，変化する解釈の影響を受ける可能性がある.このような義務は私たちの現在または未来の業務活動の一部または全部に適用されるかもしれない。

もし私たちが保護された健康情報のプライバシーと安全を適切に保護できなければ、私たちは私たちの契約に違反していることが発見されるかもしれない。また、適用されるHIPAAプライバシーやセキュリティ基準を含めて適用されるプライバシー法に従わなければ、民事や刑事罰に直面する可能性があります。HHS法執行活動は財務的責任と名声の損害を招く可能性があり、このような法執行活動に対する応答は大量の内部資源を消費する可能性がある。また、州総検察長は民事訴訟を起こし、禁止令や損害賠償を求め、州住民のプライバシーを脅かす侵害行為に応える権利がある。私たちはこのような規定が私たちの業務にどのように解釈、実行されるかを決定することができない。法執行活動や潜在的な契約責任に関連するリスクに加えて、私たちは連邦や州レベルで変化する法律と法規を遵守するために努力している可能性が高く、私たちの政策、手続き、システムを絶えず修正する必要があります。

各州はまた私たちの商業運営に影響を及ぼす可能性のあるプライバシー法を採択している。2018年、カリフォルニア州は“カリフォルニア消費者プライバシー法”(California Consumer Privacy Act)を採択し、CCPAと略称し、2020年1月1日に施行され、カリフォルニア住民の個人情報を処理する企業に多くの要求を提出した。CCPAの多くの要件は、収集された彼らに関する情報およびそのような情報の使用および共有方法に関する通知をデータ主体に提供することを企業に要求することと、データ主体にそのような個人情報へのアクセスを要求する権利と、場合によってはそのような個人情報の削除を要求することとを含む、“一般データ保護条例”(GDPR)における要件と同様である。CCPAはまた，カリフォルニア住民にその個人情報を販売しないことを選択する権利を与えている。CCPAにはその要求に違反した会社に対する重大な処罰が含まれている。2020年11月、カリフォルニア州有権者は、2023年1月1日に施行されるカリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)を採択し、CCPAを大幅に拡大し、カリフォルニア州住民に個人情報の使用、保持、共有を要求することが合理的に必要であり、収集または処理の目的に応じて、敏感な個人情報の追加保護を提供し、住民への保留情報の通知に関する内容をより多く開示することを含むGDPRのような追加条項を盛り込んだ。CPRAはまた新しい執行機関であるカリフォルニアプライバシー保護局を作成した-その唯一の役割はCPRAを実行することであり、これはコンプライアンスリスクをさらに増加させる。CPRAの規定は私たちのいくつかの商業活動に適用されるかもしれない。これらの法律は、私たちの研究対象の決定、ビジネスパートナーとの関係、そして最終的に私たちの製品のマーケティングと流通を含む、私たちのビジネス活動に影響を与えるかもしれません。

カリフォルニア州を除いて、他の11州でもCCPAとCPRAのような全面的なプライバシー法が採択された。このような法律は施行されたか、2026年末までに施行されるだろう。これらの法律は，CCPAやCPRAと同様に，個人情報の処理に関する義務と，“敏感な”データを処理する特殊な義務を規定しており，健康データが含まれている場合もある。このような法律のいくつかの規定は私たちの商業活動に適用されるかもしれない。2025年以降に施行される包括的なプライバシー法が2024年の立法会議中に採択されたことを強く検討している州もある。他の州も将来的には似たような法律を考慮し、国会でも連邦プライバシー法の成立について議論されてきた。私たちの業務の健康情報に影響を及ぼすかもしれないいくつかの州の専門的な規制もある。例えば、ワシントン州は2023年に“私の健康私のデータ法案”を可決し、この法案はHIPAA規則によって規制されていない健康情報を専門的に規制し、この法律は個人訴訟権も有し、関連するコンプライアンスリスクをさらに増加させる。コネチカット州やネバダ州でも同様の法律が成立して消費者健康データを規制しており，より多くの州では2024年にこのような立法が制定されることが考えられている。これらの法律は、私たちの研究対象の決定、ビジネスパートナーとの関係、そして最終的に私たちの製品のマーケティングと流通を含む、私たちのビジネス活動に影響を与えるかもしれません。

米国の法律と同様に、ヨーロッパや他の国にも重要なプライバシーやデータセキュリティ法が適用されている。欧州経済区または欧州経済区に位置する個人の個人データ(個人健康データを含む)の収集、使用、開示、移転またはその他の処理、および欧州経済区で行われる個人データ処理については、2018年5月に発効したGDPRによって規制され、当業界で運営する会社は、個人データの処理や国境を越えた移行のようなデータの処理に義務を課す。GDPRは重い問責義務を規定し、データ管理者と処理者にそのデータ処理と政策の記録を保存することを要求した。もし私たちまたは私たちのパートナーまたはサービスプロバイダのプライバシーまたはデータセキュリティ措置がGDPR要求に適合できない場合、私たちは訴訟、監督管理調査、法執行通知を受ける可能性があります

個人データを使用する方法および/または2000万ユーロ以上の前会計年度の世界的な年商4%の罰金、および影響を受けた個人の賠償要求、負の宣伝、名声被害、および潜在的な業務および営業権損失を変更することが求められている。

GDPRは、個人データをEUからEUへの国境を越えてEUに移すのに十分なデータ保護立法が発見されていない国(例えば米国)を制限している。企業がEUから他の国に個人データを移転する能力に注目し続けている。2020年7月、欧州連合裁判所(略称CJEU)は、欧州連合-米国プライバシー保護機構(EU-U.S.Privacy Shield)の無効を宣言し、個人データを欧州経済区から米国への移転を合法化するための無効化を宣言した。CJEUの決定も、欧州経済区から米国への個人データの転送方法である標準契約条項の長期的な可能性に疑問を提起させた。プライバシー保護シールドによる自己認証は行われていないが、CJEUのこの決定は，EEAから米国へのデータ転送をより厳密に検討し，データプライバシー立法を遵守するコストや，サプライヤーや業務パートナーと適切なプライバシーやセキュリティ協定を交渉するコストを増加させる可能性がある.

CJEUが決定した後，2022年10月，総裁·バイデンはEU−米国プライバシーの盾に代わるEU−米国データプライバシー枠組みを実施する行政命令に署名した。EUは2022年12月にEU-米国データプライバシーフレームワークによる十分性決定を開始し，欧州委員会は2023年7月に十分性決定を採択した.十分な決定は、EU-米国データプライバシーフレームワークを自ら認証する米国社が、EUから米国にデータを送信するための有効なデータ転送機構とすることを可能にする。しかし、いくつかのプライバシー提唱団体は、EU-米国のデータプライバシーの枠組みに挑戦すると表明している。これらの挑戦が成功すれば、EU-米国のデータプライバシーの枠組みに影響を与えるだけでなく、標準契約条項や他のデータ伝送機構の生存能力もさらに制限される可能性がある。この問題をめぐる不確実性は私たちの業務に影響を及ぼす可能性がある。

英国のEU離脱に伴い，2018年のイギリスデータ保護法はイギリスで行われた個人データ処理に適用され，GDPRが規定している義務と平行した義務が含まれている。データ転送に関しては，イギリスとEUともに単独の“十分性”決定により，2つの管轄地域間のデータ転送がそれぞれイギリスデータ保護法とGDPRに適合することが決定された.イギリスとアメリカも米英関係について合意した。EU-米国のデータプライバシーの枠組みと同様の機能を有する“データブリッジ”は、会社がイギリスから米国にデータを送信するための追加の法的メカニズムを提供する。スイスは英国に加えて、スイス-米国のデータプライバシーの枠組みに関する十分な決定を承認している(スイスの米国へのデータ移転では、EU-米国のデータプライバシーの枠組みと米国-英国のデータブリッジと同様に動作している)。このような開発のどんな変化や更新も私たちの業務に影響を及ぼす可能性がある。

GDPRに加えて，世界ではプライバシーやデータセキュリティ法が制定されている国が増えている.多くの法律はGDPRに倣って手本としているが、他の法律は異なるまたは互いに衝突する条項を含む。これらの法律は、コンプライアンスコスト、契約に関連するコスト、および潜在的な法執行行動を増加させることによって、私たちの臨床試験および商業製品の販売および流通を含む業務活動を展開する能力に影響を与えるだろう。

最近のデータプライバシー規制の変化の影響を扱い続けているが，新法規の発効と継続的な法的挑戦に伴い，データプライバシーは国内レベルでも国際的にも変化しており，変化するデータ保護ルールを遵守する努力は成功しない可能性がある.このような法律の解釈と適用は私たちの接近と一致しない可能性がある。私たちはこの変化する状況を理解して順応するために多くの資源を投入しなければならない。データ保護に関する法律を守らないことは、欧州経済区や他の地方データ保護当局が法執行行動をとるリスクに直面し、法律違反が発見されれば、重大な処罰を受ける可能性がある。同様に，米国連邦や州の個人情報のプライバシーやセキュリティに関する法律を守らなければ，このような法律の罰を受ける可能性がある.このようなデータ保護およびプライバシー法を遵守しない行為は、政府に罰金や命令を科す可能性があり、私たちのやり方、クレームまたは他の責任、規制調査および法執行行動、訴訟、および巨額の救済費用を変更することを要求し、いずれも私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。これらの法律に違反していると判断されなくても、政府のこれらの問題の調査には通常、大量の資源がかかり、負の宣伝が必要であり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、または将来性を損なう可能性がある。

私たちの業務はアメリカと外国の反腐敗と反マネーロンダリング法律の制約を受けており、これらの法律を守らないと私たちに刑事および/または民事責任を負わせ、私たちの業務を損なう可能性があります。

我々は，米国が1977年に改正した“海外腐敗防止法”，“海外腐敗防止法”，米国“米国法典”第18編201節に含まれる米国国内賄賂法規，米国旅行法，米国愛国者法，および我々が活動している国の他の州や国の反賄賂と反マネーロンダリング法を遵守しなければならない。反腐敗法の解釈は広く、会社とその従業員、代理人、第三者中間者、合弁パートナー、協力者の許可、約束、提供、または直接的または間接的に公共または民間部門の受給者に不当なお金または福祉を支払うことを禁止する。私たちは政府機関や政府付属病院、大学、その他の組織の役人や従業員と直接または間接的な相互作用があるかもしれない。また、第三者仲介機関を招聘して、海外で私たちの臨床研究活動を普及させ、および/または必要な許可、免許、および他の規制承認を得ることができるかもしれない。私たちは、このような活動を明確に許可していなくても、これらの第三者仲介機関、私たちの従業員、代表、請負業者、パートナー、および代理の腐敗または他の不正活動に責任を負うことを要求されるかもしれない。

私たちは、“海外腐敗防止法”や世界各地の業務に適用される他の反腐敗法律を遵守することを要求する商業行為と道徳基準を採択した。しかし、私たちの従業員と第三者仲介機関がこの規則またはこのような反腐敗法律を遵守するということを保証することはできません。反腐敗および反マネーロンダリング法を遵守しないことは、告発者の苦情、調査、制裁、和解、起訴、他の法執行行動、利益の返還、巨額の罰金、損害賠償、他の民事と刑事罰または禁止、一部の人との契約の一時停止および/または禁止、輸出特権の喪失、名声の損害、不利なメディア報道、およびその他の付随的な結果に直面する可能性がある。任意の召喚状、調査または他の法執行行動が発行されたり、政府または他の制裁が実施されたり、または可能な民事または刑事訴訟で私たちが勝訴していない場合、私たちの業務、運営結果、および財務状況は実質的な損害を受ける可能性がある。また、どの行動への対応も、経営陣の注意力と資源の重大な移転、巨額の国防·コンプライアンスコスト、その他の専門費用を招く可能性がある。場合によっては、法執行当局は私たちに独立したコンプライアンス監督官を任命させるかもしれませんが、これは追加のコストと行政負担を招く可能性があります。

許可証の要求により、私たちは政府の輸出入規制を受けて、これは国際市場での競争能力を弱めるかもしれません。もし私たちが適用された法律を守らなければ、私たちは責任を負います。

私たちの製品と解決策は、アメリカ輸出管理法規、アメリカ税関法規、アメリカ財務省外国資産規制事務室によって実施された様々な経済と貿易制裁法規を含む輸出規制と輸入法律法規によって制約されています。私たちの製品と解決策のアメリカ以外の輸出はこのような法律と法規に適合しなければならない。もし私たちがこのような法律と法規を守らなければ、私たちと私たちのいくつかの従業員は輸出または輸入特権を失う可能性があることを含む重大な民事または刑事罰を受けるかもしれない；私たちと責任のある従業員またはマネージャーに罰金を科すかもしれない；極端な場合、責任のある従業員やマネージャーを監禁するかもしれない。

さらに、我々の製品または解決策の変更または適用される輸出または輸入法令の変更は、国際市場で当社の製品および解決策を発売、提供または販売する遅延を招き、顧客が私たちの製品および解決策を使用することを阻止するか、または場合によっては、特定の国、政府または個人への私たちの製品および解決策の輸出または輸入を完全に阻止する可能性がある。私たちの製品および解決策を輸出、提供または販売する能力のいかなる制限も、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちが環境、健康、安全の法律法規を守らなければ、罰金や処罰を受けたり、私たちの業務を損なう可能性のあるコストが発生するかもしれません。

私たちは多くの環境、健康と安全法律と法規の制約を受けて、それらの研究室の手続きと危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理を管理する法律と法規を含む。時々、将来、私たちの業務は、化学品および生物学的材料を含む危険かつ可燃性材料の使用に関連する可能性があり、危険な廃棄物製品を生成する可能性もある。これらの材料や廃品を処分する契約を第三者と締結しても、これらの材料による汚染や傷害のリスクを完全に解消することはできません。私たちの危険な材料を使用または処分して汚染または損傷をもたらす場合、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負う可能性があり、いかなる責任も私たちの資源範囲を超える可能性がある。民事や刑事罰金やこのような法律や法規を遵守しない罰に関する巨額の費用を招く可能性もある。

私たちは、危険材料の使用による従業員の負傷により生じる可能性のあるコストと費用を支払うために労働者賠償保険を維持しているが、この保険は十分な潜在的責任保険を提供できない可能性がある。しかし、私たちは私たちが提起する可能性のある環境責任や有毒侵害請求に保険を提供しないだろう。

また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。現在または未来の環境法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。しかも、このような法律法規を遵守しないことは巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながる可能性がある。

不利なグローバル経済状況は、私たちの業務、財務状況、または経営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの経営業績は世界経済と世界金融市場の全体的な状況の悪影響を受ける可能性があります。最近の世界金融危機は資本と信用市場の極度な変動と混乱を招き、連合王国のEU離脱決定が世界経済にどのような影響を与えるかは不明である。最近の世界金融危機のような深刻または長期的な経済低迷は、タバロチンまたは任意の将来の候補製品に対する需要の低下、および必要に応じて許容可能な条件で追加資本を調達する能力を含む様々なリスクを私たちの業務にもたらす可能性がある。疲弊した経済や衰退した経済は、私たちのサプライヤーに圧力を与え、供給中断を招く可能性があり、または第三者支払者または私たちのパートナーが私たちのサービスの支払いを遅延させる可能性があります。上記のいずれも私たちの業務を損なう可能性があり、現在の経済気候や金融市場の状況が私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のあるすべての方法を予見することはできません。

我々の内部コンピュータシステム、または任意の協力者、請負業者またはコンサルタントのシステムは、故障したり、セキュリティホールに遭遇したりする可能性があり、これは、私たちの製品開発計画が実質的に破壊される可能性があります。

セキュリティ対策およびいくつかのデータ回復措置を実施しているにもかかわらず、我々の内部コンピュータシステムおよび現在、任意の協力者および他の請負者またはコンサルタントのコンピュータシステムは、ネットワーク攻撃、コンピュータウイルス、許可されていないアクセス、破壊、自然災害、テロ、戦争、および電気通信および電気故障の破壊を受けやすい。私たちはまた未来に私たちの情報技術システムのセキュリティホールを経験するかもしれないということを経験した。私たちまたは私たちと契約した第三者にとって、私たちの運営中断をもたらすいかなるシステム障害、事故、またはセキュリティホールは、私たちのビジネス機密や他の固有情報の損失や他の同様の中断によっても、当社の製品開発計画および業務運営の実質的な中断をもたらす可能性があり、また、修復のために多くの資源が必要になる可能性があります。例えば、行われている、完了している、または将来の臨床試験における臨床試験データの損失は、私たちの規制承認作業の遅延を招き、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。もしどんな中断やセキュリティホールが私たちのデータやアプリケーションを紛失したり破損したり、あるいは機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの競争地位が損なわれる可能性があり、タミバロチンまたは任意の未来の候補製品のさらなる開発と商業化が延期される可能性がある。しかも、私たちはこのような事件に関連したどんな損失も補償するのに十分な保険範囲を持っていないかもしれない。

我々は，会社情報システムやネットワークで維持されている情報(従業員の個人情報を含む)の流用，誤用，漏洩，改ざん，故意や意外な漏洩や紛失によるリスクを受ける可能性がある.さらに、外部の当事者は、将来的に私たちまたは私たちのサプライヤーのシステムを浸透させようと試みたり、詐欺的な手段で私たちの従業員やサプライヤーの従業員に敏感な情報を開示させて、私たちのデータにアクセスしようとするかもしれません。他の会社のように、私たちのデータとシステムは悪意のあるコードやウイルス、他のサイバー攻撃を含む脅威にさらされる可能性がある。時間が経つにつれて、このような脅威の数と複雑さは増加している。もし私たちまたは私たちのサプライヤーの安全が重大な破壊を受けたら、市場の私たちの安全措置の有効性に対する見方が損なわれる可能性があり、私たちは業務を失う可能性があり、私たちの名声と信頼性は損なわれる可能性がある。私たちは情報システムやネットワークを修復したり交換したりするために多くの資金と他の資源が必要かもしれない。これらの事件の発生を防止するためのシステムや制御を開発·維持し、脅威を識別·緩和する流れもあるが、これらのシステム、制御、プロセスの開発と保守はコストが高く、技術の変化とセキュリティ対策の克服に伴う努力がより複雑になり、継続的に監視·更新する必要がある。また，第三者サービスプロバイダの使用に関連するネットワークセキュリティ脅威を監視·識別する能力は限られている.我々が努力したにもかかわらず，これらのイベントが我々の内部計算機システムや我々が依存する第三者計算機システム上で発生する可能性は完全には解消できない.さらに、公衆衛生の爆発により、私たちはますます遠隔作業環境に移行しており、これは、ネットワーク攻撃や他のプライバシーやデータセキュリティイベントのリスクを増加させる可能性があり、遠隔作業環境はそれほど安全ではなく、ハッカー攻撃を受けやすい可能性がある。

私たちの従業員、独立請負業者、CRO、コンサルタント、ビジネスパートナー、サプライヤー、主要な調査者は、法規基準と要求を守らないことを含む不正行為または他の不適切な活動に従事する可能性があり、これは私たちに重大な責任を与え、私たちの名声を損なう可能性があります。

従業員、独立請負業者、CRO、コンサルタント、ビジネスパートナー、サプライヤー、および主要な調査者の詐欺または他の不正行為のリスクに直面しており、FDA規定または同様の外国規制機関の類似規定に故意に遵守できないこと、FDAまたは同様の外国規制機関に正確な情報を提供すること、私たちが制定した製造基準の遵守、連邦および州医療保健詐欺および乱用法律法規の遵守、および外国規制機関によって制定され実行可能な類似の法律法規、財務情報またはデータを正確に報告すること、または許可されていない活動を開示することを含む、我々は、従業員、独立請負業者、CRO、コンサルタント、ビジネスパートナー、および主要な調査者の詐欺または他の不正行為のリスクに直面している。不正行為はまた臨床試験過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。不正行為を識別し、阻止することは常に可能ではなく、このような行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、またはこのような法律、基準または法規に準拠していないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができない可能性がある。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持したりすることに成功しなかったら、これらの行動は、巨額の罰金や他の制裁を加えることを含む、私たちの業務および業務結果に大きな影響を及ぼすかもしれない。

私たちの業務運営、従業員事務、管理成長に関するリスク

新冠肺炎を含む公衆衛生疫病や爆発は、すでに私たちの業務に悪影響を与え続けている可能性がある。

大流行、流行病、爆発などの公衆衛生危機は私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。例えば、新冠肺炎はすでに影響を受けており、それや他の公衆衛生流行病や爆発は将来の私たちと私たちの第三者パートナーの運営に影響を及ぼすかもしれない。このような公衆衛生流行病或いは爆発の最終的な影響は、このような大流行の範囲、重症度、持続時間と任意の再発、大流行の制御或いはその影響を軽減するための行動、大流行の直接及び間接経済影響と制御措置、ワクチン接種と接種運動の有効性の強化、在宅勤務と復帰作業の手配、政府がこの大流行病に関連する措置を遵守することなど、高度な不確定かつ把握できない未来の発展に依存する。このような大流行或いは類似の公衆衛生疫病或いは爆発は著者らの臨床試験を行う能力と著者らの全体業務に不利な影響を与える可能性があり、そして私たちの運営、財務状況と業績に重大な不利な影響を与える可能性がある。さらに、新冠肺炎または同様の公衆衛生疫病または爆発による不況、不況、または他の持続的な不利な市場事件は、私たちの業務および私たちの普通株価値に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの将来の成功は、私たちが肝心な経営陣と科学者、開発、医療と商業者、コンサルタント、コンサルタントの能力を引き付け、維持することにかかっている。

生物技術と製薬業界における私たちの競争力は私たちが高い素質の管理、科学と医療人員を誘致し、維持できるかどうかにかかっている。私たちは、当社のCEO兼最高経営責任者(CEO)コリー·チェ、ジェイソン·ハースCEO、当社のCEO兼ビジネス開発担当のジェラルド·E·クックさん、当社のCEO David A·ロス医学博士、および医薬品開発およびビジネス開発に向けた当社のCEOクリスチャン·ステファンスに関する専門知識を高く依存しています。私たちのすべての幹部は“勝手に”採用されています。これは彼らの誰もがいつでも彼や彼女のわが社での雇用関係を終了することができることを意味します。通知しても通知しないでも、どんな理由も理由もありません。私たちはまた、科学と臨床コンサルタントを含むコンサルタントとコンサルタントに依存して、私たちの研究開発と商業化戦略の制定を助けてくれます。

近年、私たちの業界は管理、科学、臨床、医療、商業者の高い流出率を経験している。もし私たちが1人以上の幹部や他の重要な従業員を失ったら、私たちが業務戦略を成功させる能力は深刻な損害を受ける可能性がある。幹部や他の重要な従業員を交換することは困難かもしれませんし、私たちの業界では開発に成功し、マーケティング承認や製品商業化に必要なスキルや経験を持っている個人の数が限られているので、長い時間がかかるかもしれません。私たちは多くの製薬とバイオテクノロジー会社、大学、政府実体と他の研究機関からの合格個人に対する激しい競争に直面しており、その中の多くの機関は私たちよりも多くの資源を持って合格した個人を誘致し、奨励する。また、新しい種類の薬物の開発に関するリスクにより、私たちは従業員を誘致と維持する上で追加の挑戦に直面する可能性がある。もし私たちが引き続き高い素質の人員を引き付け、維持することができなければ、私たちがタバロチンまたは任意の未来の候補製品を開発し、商業化する能力は制限されるだろう。

私たちは私たちの組織を拡大することを望んでいるので、私たちは私たちの成長を管理する上で困難に直面するかもしれないし、これは私たちの運営を混乱させるかもしれない。

もし私たちがダミバロチンの上場承認を得たら、私たちの従業員の数と業務範囲は大幅に増加し、特に販売、マーケティング、流通分野で大幅に増加すると予想される。これらの成長活動を管理するためには、私たちの管理、運営、財務制度を引き続き実施し、改善し、より多くの合格者を募集し、訓練しなければならない。私たちの経営陣はこのような成長活動を管理するために多くのエネルギーを投入しなければならないかもしれない。私たちの財務資源が限られていることと、私たちの管理チームがこのような成長を期待している会社を管理する上での経験が限られているため、私たちは私たちの業務の拡張を有効に管理し、肝心な従業員を維持したり、より多くの合格者を探し、採用したりすることができないかもしれない。私たちは私たちの業務の拡張を効果的に管理できず、私たちのインフラが弱く、操作ミス、ビジネス機会の喪失、従業員の流失、余剰従業員の生産性の低下を招く可能性があります。私たちの予想成長はまた、大量の資本支出を必要とし、より多くの候補製品を開発するような他のプロジェクトから財務資源を移転する可能性がある。もし私たちが私たちの予想成長を効果的に管理できなければ、私たちの費用は予想よりも増加するかもしれません。私たちは収入を生み出す能力が低下するかもしれません。私たちはタミバロチンや任意の未来の候補製品の成功した商業化を含む私たちのビジネス戦略を実施できないかもしれません。

私たちは買収を行うかもしれませんが、これは私たちの業務を混乱させ、私たちの株主持分を希釈したり、私たちの財務資源を減少させたりする可能性があります。

未来に、私たちは他の業務、製品、または技術を得るために取引をするかもしれない。もし私たちが適切な候補者を見つけたら、私たちは有利な条件でこのような買収を行うことができないかもしれないし、全くできないかもしれない。私たちが行ったいかなる買収も私たちの競争地位を強化しない可能性があり、顧客や投資家はこれらの取引に対して否定的な見方をするかもしれない。私たちは、2022年にTyme Technologies，Inc.を買収したときにやったように、買収に関連する債務を発生させるか、または被買収会社の株主に私たちの普通株または他の株式証券を発行することを決定するかもしれません。これは私たちの既存株主の持株比率を減少させます。私たちは買収された企業が発見しなかった債務によって損失を受けるかもしれないが、これらの債務は売り手から受ける可能性のある賠償範囲内ではない。また、買収した人員、技術、運営を効率的、タイムリーかつ中断なく統合することができない可能性があります。買収は、経営陣の日常的な役割への関心を移し、私たちの支出を増やし、運営や他の用途に利用できる現金を減らすことも可能です。私たちは将来の買収の数量、時間、規模を予測することができず、どのような取引が私たちの経営業績に影響を与える可能性も予測できない。

私たちの行動または私たちが依存している第三者の行動は、テロ、戦争または他の武力衝突、地政学的緊張や貿易戦争、流行病、または自然災害のような悲劇的な事件の影響を受ける可能性がある。

私たちは私たちの従業員、コンサルタント、CRO、そして規制機関と他の当事者たちに依存して、私たちの業務運営を続けています。私たちまたは私たちが依存している任意の第三者は、テロ、戦争または他の武力衝突、地政学的緊張情勢または貿易戦争、流行病または自然災害を含む壊滅的な事件に対して任意の予防措置を取っているにもかかわらず、これらの事件は、私たちの研究開発、製造、臨床前研究、臨床試験に重大な妨害を与える可能性があり、最終的に、承認されれば、タバロチンまたは任意の他の未来製品の商業化を行う。気候変動、戦争または他の武力衝突の影響、敵対行動のエスカレート、地政学的緊張や貿易戦争、テロ行為または天災、特に私たちまたは私たちが依存する第三者がオフィス、製造、または臨床試験場所を設置している地理的位置に関連しているため、これらの事件は、自然災害のようなインフラの長期的な中断に、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちはこのような事件が私たちの業務または私たちが依存している任意の第三者の業務にどのような全体的な影響を与えるかを決定することができない。私たちの保険業務は保険証書を中断し、契約には通常、いくつかの場合には私たちを保護する条項がありますが、私たちの保証範囲は、私たちが発生する可能性のあるすべての損失を補償することができないか、または十分ではないかもしれません。私たち、私たちのCRO、規制機関、または私たちと接触する他の当事者に影響を及ぼすどんな悲劇的な事件も、私たちの運営と財務業績に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの普通株の価格は非常に不安定かもしれません。これは私たちの株主に大きな損失をもたらすかもしれません。

私たちの株価は大きく変動するかもしれない。株式市場，特に規模の小さい製薬やバイオテクノロジー会社の市場は，通常経営とは無関係な極端な変動を経験している

特定の会社の業績。このような変動のため、あなたは投資の一部または全部を失うかもしれない。私たちの普通株の市場価格は多くの要素の影響を受けるかもしれません

過去に株式市場価格の変動を経験した会社は証券集団訴訟事件の増加を受けている。このリスクは製薬会社が近年大幅な株価変動を経験しているため、私たちに特に関連している。私たちがこのような訴訟に直面すれば、巨額のコストを招き、経営陣の注意と資源を移転させる可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。私たちはまた、一般株価格の変動または持続的な下落によって、負の宣伝、追加融資を得る能力の低下、投資家および/または従業員の自信の低下、および業務発展の機会を失うなど、他の重大な不利な結果に直面する可能性があり、その一部または全部は、私たちの株価のさらなる下落を招く可能性がある。

私たちは財務報告書に対して効果的な内部統制を維持しなければならないが、私たちがそれができなければ、私たちの財務報告の正確性と即時性は悪影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務や株価に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちは財務報告書に対して効果的な内部統制を維持して、私たちの経営結果と財務状況を正確かつタイムリーに報告しなければならない。また、上場企業として、2002年の“サバンズ-オクスリ法案”または“サバンズ-オクスリー法案”は、四半期ごとに私たちの開示統制と手続きの有効性を評価し、各財政年度終了時に財務報告の内部統制に対する私たちの有効性を評価することを求めています。

サバンズ·オキシリー法404条によると、私たちの経営陣は財務報告書の内部統制を評価するために、達成しなければならない標準規則は複雑で、大量の文書、テスト、および可能な救済措置が必要だ。これらの基準は、我々の監査委員会に提案を提供し、財務報告の内部統制の審査を定期的に更新することを要求する。我々の経営陣は、我々の上場企業としてのより高い法規遵守性と報告要求に適合するために、制御プログラムを効果的かつタイムリーに実施できない可能性がある。私たちが会計や財務機能のために十分な人員を配備できなかった場合、あるいは財務報告を十分に内部統制して、上場企業としての要求を満たすことができなければ、“サバンズ-オキシリー法案”の要求を含めて、私たちの業務や名声が損なわれる可能性があり、私たちの株価が下落する可能性がある。

私たちは私たちの純営業損失の大部分の繰越と研究開発税収の繰越を利用できないかもしれません。

2023年12月31日まで、私たちの連邦と州の純営業損失の繰越はそれぞれ3.487億ドルと3.49億ドルで、連邦と州の研究開発税収控除はそれぞれ1060万ドルと150万ドルだった。これらの繰越は期限が切れた時に使用されない可能性があり、未来の所得税負債を相殺するためにも使用できない。私たちが2018年前に発生した純営業損失の繰越は2037年前の異なる期日に満期になりますが、私たちの研究開発税収の繰越免除は通常2043年前の異なる期日に満期になります。

以上のように、“税法またはその実施または解釈の変化は、私たちの業務および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がありますCARE法案により改正されたTCJAには，米国連邦税率の変化や純営業損失の繰越を管理するルールが含まれており，これらの変化は，将来的に純営業損失を利用して課税収入を相殺する能力に著しく影響している。

また、純営業損失と税収控除繰越は米国国税局と国家税務機関の審査と可能な調整を受ける。また、改正後の1986年の国内税法第382条と383条および州法の該当条項によると、1社が“所有権変更”を経験し、通常3年間の大株主の所有権累計変更が50%(価値計算)を超えると定義されていれば、同社は変更前の純営業損失繰越と研究開発税収繰り越しを用いて変更後の収入を相殺する能力は限られている可能性がある。我々は2022年9月にTyme Technologies，Inc.を買収し，同時に個人融資を行い，第382条の規定により所有権変更を行ったため，歴史的純営業損失と税収繰越免除能力を使用することは実質的に制限される。このような制限、あるいは国税局あるいは州税務機関が私たちの繰り越しに対するいかなる調整も、私たちの未来の納税義務を効果的に増加させ、それによって私たちの未来の経営業績を損なうかもしれません。

私たちは予測可能な未来に私たちの株にどんな現金配当金も支払わないと予想している。そのため、株主は資本付加価値(あれば)に依存して投資リターンを得ることができる。

私たちは私たちの株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益を保留する予定で、もしあれば、私たちの業務の運営、発展、成長に資金を提供します。しかも、私たちとオックスフォードの定期融資計画の条項は私たちがオックスフォードの同意なしに私たちの株主に現金配当金を支払うことを禁止する。したがって、私たちの普通株の資本付加価値は(もしあれば)あなたが予測可能な未来に唯一の収益源になるだろう。

私たちの普通株の所有権は私たちの主要株主に集中しており、新しい投資家が重大な会社の決定に影響を与えることを阻止する可能性がある。

私たちが発行した普通株の5%を超える株主とその関連会社の合計実益を持って私たちの普通株の大きな部分を持っています。したがって、これらの株主が共同行動を選択すれば、彼らは私たちの株主に承認されたすべての事項と私たちの管理と事務に大きな影響を与えることができるだろう。例えば、この人たちが共同行動を選択すれば、選挙に大きな影響を与えるだろう

すべてまたはほとんどの資産の任意の合併、合併、または売却の承認。このような所有権制御の集中可能性：

私たちの会社の登録証明書と定款、デラウェア州法律の条項は、私たちの株主が私たちの経営陣を変更しようとしたり、私たちの持株権を獲得しようとする努力を阻止したり挫折したりするかもしれません。

私たちの会社の登録証明書と私たちの定款の条項は、あなたがあなたの株式から割増取引を得る可能性があることを含む、株主が有利だと思うかもしれない私たちの合併、買収、または他の支配権の変更を阻止、延期、または阻止する可能性があります。これらの条項はまた、投資家が将来私たちの普通株に支払いたいかもしれない価格を制限し、それによって私たちの普通株の市場価格を下げる可能性がある。また、我々の取締役会が責任を持って我々の管理チームのメンバーに命じているため、これらの規定は、株主が取締役会のメンバーを交換する難しさを増やすことで、現在の経営陣の任意の試みを交換または罷免することを阻害または阻止する可能性がある。他にもこれらの条項には

また、私たちはデラウェア州に登録して設立されたので、私たちはデラウェア州会社法第203条の規定によって管轄されています。この条項は、規定された方法で合併または合併が承認されない限り、私たちが発行した議決権のある株を15%以上保有している人が取引日後3年以内に私たちと合併または合併することを禁止しています。これは私たちの株主が望んでいるか、私たちに有利なものかどうかにかかわらず、誰かが私たちを買収したり、私たちと合併したりすることを阻止、延期、または阻止するかもしれない。これは、お客様の最大の利益に合致する可能性のある取引も含めて、他の人が私たちの普通株に対して買収要約を提出することを阻止する可能性もあります。これらの規定はまた、私たちの経営陣が変化することを阻止したり、投資家が私たちの株式に支払う価格を制限したりする可能性がある。

証券や業界アナリストが我々の業務に関する研究報告を発表しない場合、あるいは不正確または不利な研究報告を発表しなければ、私たちの株価や取引量は低下する可能性がある。

私たちの普通株の取引市場は、証券や業界アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告にある程度依存するかもしれない。私たちはこのアナリストたちに何の統制権も持っていない。アナリストが私たちを報告したり、有利な報告書を提供する保証はない。証券や業界アナリストは私たちの普通株の研究カバー範囲を提供しないことを選択する可能性があり、このような研究カバー範囲の不足は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある

株です。もし私たちがアナリストの報告を持っていたら、一人以上のアナリストが私たちの株の格付けを下げたり、私たちの株に対する彼らの見方を変えたりすれば、私たちの株価は下落するかもしれない。また、1人以上のアナリストがわが社への報道を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、金融市場で知名度を失う可能性があり、株価や取引量の低下を招く可能性がある。

項目1 B。解決器VEDスタッフコメント

適用されません。

プロジェクト1 C。ネットワーク·セキュリティ

私たちは、私たちの情報技術機能に内蔵され、私たちの情報資産と運営を内部および外部ネットワークの脅威から保護し、従業員、顧客、および患者情報を不正なアクセスや攻撃から保護し、私たちのネットワークおよびシステムセキュリティを保護するためのネットワークセキュリティリスクを評価、識別、管理する特定のプロセスを持っています。これらのプロセスには、リスクを識別し、私たちのやり方を調整するために、物理、プログラム、技術保障、応答計画、私たちのシステムの定期的な脆弱性テスト、イベントシミュレーション、および私たちの政策とプログラムの定例審査が含まれています。私たちは、私たちのネットワークセキュリティ監視を確保するために、ホストセキュリティサービス提供者、独立プライバシー評価員、コンピュータセキュリティ会社とリスク管理会社、同業者会社、業界団体、管理専門家を招聘します。

我々の取締役会は現在、ネットワークセキュリティ脅威からの既知のリスクが存在するとは考えておらず、これらのリスクは合理的に会社またはその業務戦略、運営結果、または財務状況に重大な影響を与える可能性がある。

取締役会監査委員会はネットワークセキュリティリスクを直接監督し、このような監督に関する最新状況を取締役会に提供する。監査委員会は四半期ごとにネットワークセキュリティ問題に関する管理職の最新の状況を受け取った。

私たちの情報技術上級取締役は全会社のネットワーク安全戦略、政策、標準とプロセスの運営監督を指導し、そして関連部門で仕事を展開して、私たちと私たちの従業員が準備をして、電子メール、ネットワークとデータ安全を含むネットワーク安全リスクに対する認識を維持するために、私たちと私たちの従業員との準備を評価と助ける。情報技術上級取締役は25年を超える国家標準と技術研究院(NIST)フレームワークを使用して情報技術とネットワークセキュリティ計画とプロセスを設計、実施と運行した経験を持っている。

ネットワークの脅威を阻止し、発見するために、私たちは毎年アルバイトと臨時従業員を含むすべての従業員にデータ保護、ネットワーク安全とイベント応答と予防訓練とコンプライアンス計画を提供し、社会工学、ネット釣り、暗号保護、機密データ保護、資産使用と移動安全を含むタイムリーかつ関連するテーマをカバーし、従業員にすべての事件の重要性を直ちに報告するように教育している。ネットワークセキュリティリスクを低減し、従業員ベースのネットワークセキュリティ計画を強化するために、すべてのユーザトラヒックを監視し、国/地域別にアクセスを制限します。また，サイトへのアクセスをフィルタリングや監視し，システムやサービスの証拠には可能な限り多くの要因の認証が必要である.

項目2.Pサーカス.サーカス

2030年2月に満期になる賃貸契約によると、私たちは現在マサチューセッツ州ケンブリッジ市に約52，859平方フィートのレンタルオフィスと実験室空間を持っている。私たちはレンタル期間をさらに10年延長することを選択することができる。私たちのオフィスと実験室空間は私たちの現在の需要を満たすのに十分であり、必要な時に適切な追加空間を提供すると信じている。

項目3.法律法律手続き

ない。

プロジェクト4.地雷安全情報開示

適用されません。

部分第2部：

項目5.登録者普通株式市場、関連STOCKHOLDERは重要で、発行者は株式証券を購入します

普通株取引に関するいくつかの情報は

我々の普通株はナスダック世界ベスト市場での取引コードはSYRSであり、2016年6月30日から公開取引されている。その前に、私たちの普通株は市場を公開しなかった。

私たち普通株保有者

2024年3月6日現在、約73人の普通株保有者が登録されている。この数字には、“著名人”や“街”の名で株を持っている株主は含まれていない。

第六項です保留されている

適用されません。

プロジェクト7.経営陣の議論と分析財務状況と経営結果

以下、我々の財務状況及び経営結果の検討及び分析は、我々が監査した財務諸表及び本年度報告(Form 10−K又は年次報告)の他の部分に関する注釈と共に読まなければならない。今回の検討·分析に含まれるいくつかの情報および本年度報告で他の部分で述べた情報には、リスクや不確実性に関する前向きな陳述を含む我々の業務計画や戦略に関する情報が含まれている。本年度報告の第1部1 A項の“リスク要因”と題する節を読むべきであり、議論は、以下の議論および分析における前向きな陳述に記載されているまたは示唆された結果とは大きく異なる重要な要素をもたらす可能性がある。

概要

著者らは生物製薬会社であり、悪性血液病患者の第一線の治療のために新しい看護標準の開発に力を入れている。血液疾患患者を支援する動機に後押しされて，タバロチン，選択的レチノイン酸受容体α，またはRARを開発しているaアゴニスト，われわれはSELECT−MDS−1を行っており，ゲノムで定義されたハイリスク骨髄異形成症候群(HR−MDS)患者亜群でタミバロチンとアザチジンの併用を評価しており，われわれはSELECT−AML−1を行い，ゲノムで定義された新たに診断された急性骨髄性白血病(AML)患者亜群でタミバロチンとヴァンカーネーションと窒素セチジンの併用を評価しており，標準的な強化化学療法には適さない。

2020年12月に開催された第62回米国血液病学会年次総会と博覧会では，我々が完全に登録した第2段階臨床試験のデータを示し，タミバロチンとアザチデンの併用治療が標準強化化学療法に適さない新診断AML患者およびわれわれの特許前向き選択を用いた再発または難治性AML患者の安全性と有効性を評価したララRARをコードする遺伝子はaバイオマーカーです2020年10月1日までのデータ締め切りでは，AMLを有する患者と罹患していない患者を含む51名の新たに不適合と診断されたAML患者ララ遺伝子の過剰発現は、すべて安全性分析の要求に符合する。これらの患者では，タバロチンとアゼチジンの併用耐性は通常良好であり，骨髄抑制率を含めていずれかの薬剤単独と比較して毒性が増加している証拠はなく，アザチジン単独と同等である。データ遮断日までに18人の患者のうちララ臨床治療効果を評価できる過剰発現の中で、50%の患者は完全緩和(CR)を獲得し、11%の患者は完全緩和を獲得し、不完全血球回復(CRI)を伴い、総CR/CRI比率は61%であった。初回CR/CRI緩和の中位時間は1.2ケ月、CR/CRI緩和の中位持続時間は10.8ケ月であり、CR或いはCRIを獲得した患者の平均総生存期間は18.0ケ月であった。データ遮断日までに死亡していない28名の患者のうちララ総有効率は43%、CR/CRI率は32%であり、その中の25%の患者はCRに達し、7%の患者はCRIに達した。中央CR/CRIの効果開始時間は3.0ケ月であり、中位CR/CRIの効果開始時間は10.3ケ月であった。米国とヨーロッパでは，毎年約2.5万人の患者が不適切な急性骨髄性白血病患者と診断されており，2028年までに全世界のすべての急性骨髄性白血病患者の全体市場総額は約75億ドルに増加すると予想されている。

これらのデータと著者らが行っている満足されていない高需要領域の評価に基づいて、著者らはタバロチンとアゼチジンを併用して新診断のHR-MDS患者の登録に第三段階臨床試験を有効にしたララ過剰表現をSELECT-MDS-1と呼ぶ.HR-MDSはAMLと密接に関連する血液系悪性腫瘍であり、約50%のHR-MDS患者が過剰発現していると考えられるララそれは.米国やヨーロッパでは毎年約18，500人の患者がHR−MDSと診断されていると考えられ，2028年までに全世界のすべてのリスク集団の骨髄異形成症候群(MDS)患者の総市場は約47億ドルに増加すると予想される。SELECT−MDS−1試験新規診断のHR−MDS患者を評価しているララ二重盲検プラセボ対照研究設計において、ランダム2：1はそれぞれタバロチンとアゼチジンまたはプラセボとアゼチジンの併用治療を受けた。主な治療効果の終点は190名の患者を基礎とし、90%を超える電力を提供して片側αが0.025の試験群と制御群の間のCR率の差を測定することである。米国食品医薬品局(FDA)はすでに、新しい診断を完全に或いは加速的に承認するHR-MDSの治療に対して、CR率は許容可能な治療効果の終点であり、持続性の緩和に関する支持データを提供した。FDAからのフィードバックによると，2023年3月にSELECT−MDS−1臨床試験案を改正し，合計約550名の患者を組み入れ，OSをキーとした副次的終点として評価できるようにし，検証的研究として試験を可能にし，必要であれば将来的に承認を完全承認に転換することを加速した。修正後の臨床試験案は80%のパワーに設計され、試験群と対照群の間の肝心な副次的終点のOS率の差を測定し、片側α0.025も持っている。2023年1月、FDAは、新たに診断されたHR-MDS陽性成人の治療のためのアゼチジンと組み合わせた迅速チャネル指定を承認したララ過剰表現する。2024年第1四半期にCR主要終点分析を支援するために必要な190名の患者の登録を完了し，2024年第4四半期中間報告SELECT−MDS−1試験のキーCRデータを予定している。

また，タミバロチンと万カーネーションとアザチチンの新たな診断に不適切なAML患者の併用を進めており，これらの患者の検出は陽性であるララ過剰表現する。私たちが行っている第2段階臨床試験はSELECT-AML-1と呼ばれています試験のランダム部分で使用される三胞胎の投与レジメンを決定するための単一アーム安全導入を含む、ダバロチン併用万カーネーションとアザシチンの安全性と有効性を1：1のランダムな割合で評価し，ヴァンカーネーションとアザチジンとの比較を行っており，この試験では，万カーネーションとアザチジンを無効にした対照群患者に対する救急戦略として三連体を評価した。試験の主な終点はCR/CRI比率であり，80%の出力で試験群と対照群の差を測定した。2022年12月，SELECT-AML-1のセキュリティ導入部分のデータを報告した.データ遮断点まで，新たに診断された不適合患者8名が陽性であったララ過剰発現は6人の評価可能な反応を含む実験に組み込まれている。この集団では，ダバロチンは万カーネーションとアザキセチンと承認された用量で併用されており，万カーネーションとアザキセチンの二重組み合わせと比較して毒性が増加している証拠はない。これには骨髄抑制率が含まれており，この群では万カーネーションとアザキセチンを用いた報告に相当する。これらの患者のうち，CR/CRI比率は83%であり，そのうち2名(33%)がCRを獲得し，3名(50%)がCRIを獲得した。これらのデータは，SELECT-AML-1試行のランダム部分を起動することを支援している.

2023年12月6日、SELECT-AML-1ランダム部分の予備データを公表しました。2023年11月13日までに、23例の新診断不快感AML患者の検査は陽性であったララ過剰発現は実験のランダム部分に登録されており，その中には19人の評価可能な反応者が含まれている。治療効果を評価できる患者の中で、タミバロチン、万カーネーションとアザチチンの連合治療のCR/CRI率は100%(9/9)であり、対照群患者のCR/CRI率は70%(7/10)であった。タバロチン，万カーネーションとアザチジンを併用して治療した治療効果を評価できる9名の患者のうち，7名(78%)がCRを獲得し，2名(22%)がCRIを獲得した。対照治療を受けた治療効果を評価できる10名の患者のうち，3名の患者(30%)がCRを獲得し，4名の患者(40%)がCRIを獲得した。ダバロチン、万カーネーションとアザチジンの連合治療の患者はCR/CRIの中位時間は21日(14-28日)であり、対照群は25日(17-56日)であり、第1周期終了時、三連体患者のCR/CRIは100%に達し、双連対照群患者のCR/CRIは60%に達した。本研究の安全導入部分の以前の臨床経験と一致し，ダバロチンは承認用量の万カーネーションとアザシチンの併用は通常耐性が良好であり，全体的な安全状況は，万カーネーションとアザチジンの二重組み合わせ治療と比較して，毒性や新たな安全シグナルを付加することはなく，骨髄抑制が進行していることを示す証拠もない。大多数の非血液学的不良事件は低レベルと可逆的であり、深刻な不良事件の発生率は2つの研究分枝の間で類似している。データ遮断点まで，両治療群間の曝露は類似しており，タバロチン，ベンソニド，アザシチンの併用治療を受けた患者は66日(8−188日)を含み，対照治療を受けた患者は75日(7−227日)であった。持続時間，最小残留疾患陰性反応，生存時間の追跡観察を行った。引き続き患者を募集してSELECT−AML−1に参加し，2024年にはより多くの実験からのデータを報告する予定である。これらの追加のデータが2023年12月に報告された初期データの結果をコピーすることは保証されない。

融資する

2022年7月3日、我々は、デラウェア州のTack Acquisition Corp.および当社の完全子会社Tack Acquisition Corp.またはMerge Sub、およびデラウェア州のTyme Technologies，Inc.またはTymeと合意および合併計画を締結し、または合併SubがTymeと合併してTymeに合併することを規定し、Tymeは合併後も我々の完全子会社として、または合併することを規定している。2022年9月16日の合併完了に関連して、6710万ドルの現金、現金等価物、有価証券の純額、解散費とティム管理職が合併完了前に行った約450万ドルの他の約束を差し引いた。

また、2022年7月3日、合併協定の締結及び交付の直前に、特定の認可投資家と証券購入協定を締結し、この協定によれば、投資家は、追加の普通株(またはそれに代わる事前資本証)を購入するために、私たちの普通株の株式を購入すること、またはパイプ融資を行うことに同意する。

2022年9月16日、PIPE融資と合併が同時に終了した。合併終了時には，TYME株主に合計7，546，014株の普通株を発行した.PIPE融資では、合計6，387，173株の普通株を発行し、ある投資家に株式の代わりに予め出資した引受権証を発行して合計7，426，739株の普通株を購入し、いずれの場合も、合計13，813，912株の追加普通株(または予め出資した株主証を購入して普通株の代わりに普通株を購入する)に伴う引受権証を発行した。PIPE融資から得られた総収益は1兆299億ドルで、支払うべき推定発売費用を差し引くまで、株式承認証の行使は含まれていません。

2023年12月21日、私たちは1株4.42ドルの価格で合計4939，591株の私たちの普通株を発行し、私たちの普通株を選択したある投資家に事前資本金権証を発行し、1株当たりの予備金権証4.419ドルの価格で合計5，242，588株の普通株を購入し、引受費と他の約320万ドルの取引コストを差し引く前に、私たちの引受発行は約4，500万ドルの毛収入を生み出した。今回の発行は，我々がCowen and Company，LLCとPiper Sandler&Co.と2023年12月18日に達成した引受合意に基づいて行った.引受契約によると、引受業者は1株4.1548ドルで吾等に普通株株式を購入し、1株4.15386ドルで私等に予資資権証を購入する。2023年4月6日に米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に提出され、2023年4月28日に米国証券取引委員会が発効を発表したS-3表に基づいて登録保留声明を発表し、普通株と予融資権証が発行され、予融資権証の行使により発行可能な普通株が発行される。

財務運営の概要

収入.収入

これまで、私たちは製品販売から何の収入も得ておらず、予測可能な未来にも製品販売から何の収入も得られないだろう。2023年12月31日までの1年間に990万ドルの収入が確認されましたこれらの収入は全世界の血液治療会社との協力によるもので、世界の血液治療会社は現在ファイザー社の子会社です。2022年12月31日までの1年間で1490万ドルの収入が確認され，そのうち1360万ドルはGBTとの協力によるものであり，そのうち130万ドルはIncell Collaboration(Incell)との目標発見協力によるものである。GBTやIncellとの連携は2023年10月に終了しており，その後の報告期間ではGBTやIncellからの連携収入は確認されないと予想される。

費用.費用

研究と開発費

研究開発費は主に私たちの研究活動によって発生するコストを含み、私たちの候補製品の臨床前と臨床開発を含む

研究·開発コストは発生時に費用を計上する。将来的に研究開発活動のために使用される商品またはサービスについては、関連商品またはサービスが提供されるまで、研究および開発が将来的に他の用途がなくても、仕入先に支払われる払戻不可能な前払いが延期され、資本化される。

私たちは一般的に研究開発プロジェクト全体で従業員、コンサルタント、そしてインフラ資源を使用する。我々は、候補製品または開発計画に従ってアウトソーシング開発コストを追跡するが、人員コスト、他の内部コスト、またはいくつかの外部コンサルタントコストを特定の候補製品または開発計画に割り当てることはない。

次の表は、2023年12月31日と2022年12月31日までの年度に計画通りに列挙した外部研究開発費および計画に割り当てられていない費用(千単位)をまとめています

予見可能な未来には，タバロチンに関連した臨床試験の推進が求められ，多くの研究·開発費用が生じることが予想される。現在、タバロチンまたは任意の未来の候補製品開発を完了するために必要な努力の性質、タイミング、および推定コストを合理的に推定または知ることはできない。いつ(あれば)どの候補製品の販売から大量の現金純流入が始まるかも予測できない。これは、このような候補製品の開発に関連する多くのリスクおよび不確実性に起因しており、以下のような不確実性を含む

我々の候補製品開発に関連するこれらの変数のいずれの結果の任意の変化も、これらの候補製品開発に関連するコストおよび時間の大きな変化を意味する可能性がある。例えば、FDAや他の規制機関が私たちが計画している臨床試験の開始を延期したり、現在予想されている臨床試験や他の試験を行うことを要求したり、あるいは任意の計画された臨床試験で重大な遅延に遭遇した場合、候補製品の臨床開発を完成させるために多くの追加の財政資源と時間を要するかもしれません。

一般と行政費用

一般および行政費用は、主に株式ベースの報酬を含む行政、財務、情報技術および行政機能者の賃金およびその他の関連費用を含む。その他の重大なコストには、研究開発費に含まれていない会社の施設コスト、特許や会社の事務に関する法律費用、会計およびコンサルティングサービス費用が含まれています。

再構成コスト

再構成コストには、主に解散費、退職後の福祉、再就職サービス、欠陥費用、および戦略の調整とコスト削減措置によって生じる他の任意の費用が含まれる。

取引関連費用

取引関連支出には，主にパイプ融資に関する引受権証に割り当てられた発生コスト，これらのコストが負債として入金されていること，元Tyme従業員への解散費が含まれている。

利子収入

利息収入は、私たちの現金、現金等価物、および有価証券投資の利息収入を含み、関連する割増および割引償却を含む。

利子支出

利息支出には、利息、債務割引償却、私たちのローン対応に関する繰延融資コストの償却、融資リース手配の利息が含まれています。

株式証負債の公正価値変動を認める

権証負債の公正価値変動は、各報告期末に私たちの権証負債公正価値を再計量した結果である。

重要な会計政策と試算

私たちの経営陣は私たちの財務状況と経営結果の討論と分析は私たちの財務諸表に基づいています。これらの報告書はアメリカ公認会計原則あるいはアメリカ公認会計原則に基づいて作成されています。これらの財務諸表を作成するには、財務諸表に報告されている資産、負債、収入および費用、または資産および負債の開示に影響を与えるために、判断および推定を行う必要があります。私たちの推定は、歴史的経験、既知の傾向、および事件、およびこのような場合に合理的と考えられる様々な他の要素に基づいている。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある。持続的な基礎の上で、私たちは状況、事実、経験の変化に基づいて私たちの判断と推定を評価する。推定に重大な改訂が行われた影響は，推定が変化した日から財務諸表に前向きに反映される。

我々の重要な会計政策は、本年報の他の部分の財務諸表付記により詳細に記載されているが、財務諸表を作成する際に使用される以下の会計政策は、最も重要な判断と見積もりが必要であると考えられる。

収入.収入

今まで、私たちの唯一の収入は協力と許可収入だった。私たちは製品販売から何の収入も得ておらず、予測可能な未来にも製品販売から何の収入も得られない。2023年12月31日までの1年間に990万ドルの収入が確認されたが，これらはGBTとの協力によるものであった。2022年12月31日までの1年間に1490万ドルの収入が確認され，そのうち1360万ドルはGBTとの連携，130万ドルはIncellとのターゲット発見協力によるものである。

私たちが確認した収入は会計基準編纂やASCに適合しています顧客との契約収入からまたはASC 606。ASC 606は、顧客と締結されたすべての契約に適用されるが、リース、保険、協力手配、および金融商品のような他の標準範囲に属する契約を除く。ASC 606によれば、そのクライアントがコミットメント商品またはサービスの制御権を取得すると、エンティティは、エンティティがこれらの商品またはサービス交換から得られると予想される対価格を反映する収入を確認する。エンティティがASC 606の範囲内のスケジュールされた収入肯定応答を決定するために、エンティティは、以下の5つのステップを実行する

私たちが顧客に転送する商品やサービスと交換するために、私たちが獲得する権利のある価格を受け取る可能性がある場合にのみ、5段階モデルを契約に適用します。契約開始時に、契約がASC 606の範囲内にあると決定されると、各契約において約束された商品またはサービスを評価し、どれが契約義務であるかを決定し、各約束された商品またはサービスが異なるかどうかを評価する。そして，履行義務を履行する際にそれぞれの履行義務に割り当てられた取引価格の金額が収入であることを確認した.

時々、私たちはASC 606の範囲内で合意に署名することができる。これらの取り決めの条項は、一般に、返還できない前払い許可料、前払い研究開発サービス、開発、規制、および商業マイルストーン支払い、および製品の純売上を許可する印税のうちの1つまたは複数を私たちに支払うことを含む。これらの支払いのいずれも許可と協力収入が生じるが、許可製品の純売上高の印税収入は除外され、これは印税収入に分類される。

ASC 808の範囲内にあるかどうかを評価するために協力計画を分析しました協力手配またはASC 808は、そのようなスケジュールが、そのような活動の積極的な参加者であり、そのような活動の商業的成功に依存する重大なリスクおよび報酬に直面している締約国によって行われる共同経営活動に関連するかどうかを決定するために使用される。この評価は手配された全ライフサイクル内で手配当事者の責任の変化に基づいて行われる。複数の要素を含むASC 808の範囲内の協調配置の場合、最初に、協働するどの要素がASC 808の範囲内にあるとみなされ、どの要素がプロバイダ−クライアント関係をより反映することができ、したがって、ASC 606の範囲内にあるかを決定する。ASC 808に従って計算された協調スケジュールの要素の場合、適切な識別方法は、一般に、クラス比ASC 606によって一貫して決定され、適用される。ASC 606によって計算されたスケジュールの要素に対して、上記の5ステップモデルを適用する。

研究と開発費

研究と開発に関する支出は発生した期間内に支出される。研究開発費には我々の候補製品開発に関する内部と外部コストが含まれている。研究および開発費用には、賃金および福祉、材料および用品、外部研究、臨床前および臨床開発費用、株式ベースの報酬費用、および施設費用が含まれる。施設コストには主に賃貸料、光熱費、減価償却、償却の分配が含まれる。

場合によっては、私たちは将来研究開発活動のための商品またはサービスのために仕入先に払い戻しできないお金を前払いすることを要求されます。この場合、研究開発に他の将来の用途がない場合であっても、払戻不可能な前払いは、関連する商品又はサービスが提供されるまで延期され、資本化される。

我々は推定されている進行中の研究コストの計上項目を記録した。計算すべき負債の十分性を評価する際に、イベントの段階または完了、受信された請求書、およびコストを含む進行中の作業の進行を分析する。任意の報告期間終了時の計上残高を決定する際には，重大な判断と推定がなされる可能性がある。実際の結果は私たちの推定とは違うかもしれない。

私たちは候補製品を開発して商業化する権利を許可することができる。すべてのライセンス内取引について、米国公認会計基準で定義された“ビジネス”を構成するのに十分なプロセスまたは活動および投入が得られたかどうかを評価します。米国公認会計原則の定義によると、“企業”には、産出を創造する能力のある投入への投入と応用の流れが含まれている。企業は通常産出があるが、産出は総合活動でなければ企業の必要条件になる資格があるわけではない。私たちが業務を構成するために十分なプロセスや活動を得ていないと判断した場合、任意の前払いおよびマイルストーン支払いは、直ちにそれらが発生している間に買収研究および開発支出として使用される。

株式承認証

私たちは、ASC 480-10に従って、私たちが発行した権利証を負債または資本として会計処理します負債性と利益性を兼ね備えたいくつかの金融商品会計ASC 480-10またはASC 815-40、またはASC 480-10またはASC 815-40自社株を索引にして決済可能なデリバティブ金融商品の会計処理、又はASC八一五-四十。ASC 480−10によれば、権利証が強制的に償還され、現金または他の資産または可変数の株式で決済される必要がある場合、株式承認証は負債とみなされる。株式証明書がASC 480-10下の負債分類に適合しない場合、私たちはASC 815-40の要求を考慮して、株式承認証が負債に分類すべきか権益に分類すべきかを決定する。ASC 815−40によれば、トリガイベントが発生する確率にかかわらず、現金決済が必要となる可能性がある契約は負債である。責任分類株式証は発行日及び各報告期間が終了した時に公正価値によって計量した。権証公正価値は発行日後のいずれの変動も総合経営報告書に損益として入金される。権利証がASC 815-40に従って負債分類を行う必要がない場合、権利証を得るために株式に分類されるべきであるという結論のために、権利証が私たちの普通株式に関連しているかどうか、および権利証がASC 815-40または他の適用可能なGAAPによって株式に分類されるかどうかを評価する。株式分類は株式証を発行日に公正価値で入金し、発行後に確認された公正価値に変動はない。

2023年12月21日、我々は1株4.42ドルで合計4，939，591株の普通株を発行·売却し、普通株の代わりに1株4.419ドルで合計5，242，588株または2023年の予備金権証を購入し、あるいは2023年の予備資本金権証で、引受費と他の約320万ドルの取引コストを差し引く前に、毛収入は約4，500万ドルであった。

2022年9月16日、PIPE融資により、私たちは6，387，173株の普通株を発行し、普通株の代わりに予備融資権証を発行し、合計7，426，739株の普通株または2022年の事前融資権証を購入し、それぞれの場合、合計13，813，912株の普通株(または普通株を購入して2022年事前融資権証)、価格は1株10.34ドルおよび付随する2022年権利証(または2022年予資金権証および2022年付帯株式証10.33ドル)を発行した。PIPE融資による総収益は1兆299億ドルで、1010万ドルの取引コストは含まれていない。

2020年12月8日、私募により、1，031，250株の普通株と普通株に代わる予融資権証を発行し、合計100，000株の普通株または2020事前融資権証を購入し、それぞれの場合、随行権証、または2020事前融資権証は、1株80.00ドルで合計282，809株普通株(または2020予融資本権証を購入して普通株の代わりに購入)を購入した(または1部当たりの事前融資権証と株式承認付き株式証79.90ドル)。私募による総収益は9050万ドルで、40万ドルの取引コストは含まれていない。

当社に関連するいくつかの基本取引では、2022年の権利証と2020年の権利証の保有者は、ブラック·スコアーズ推定値に基づいて特定の投入を要求する可能性があります。2023年予融資権証、2022年予融資権証と2020年予融資権証の所持者には類似した権利がない。だから私たちは

2022年権証と2020年権証を負債とし、2023年予融資権証、2022年予融資権証と2020年予融資権証は永久持分標準分類に符合する。2023年予融資権証、2022年予融資権証、および2020年予融資権証は、永久株式権の構成要素に分類され、それらは独立した金融商品であるため、それらを発行した普通株と合法的に分離して行使することができ、直ちに行使することができ、私たちの株を買い戻す義務を体現することはできず、保有者が行使時に固定数の普通株を獲得することを許可する。また、2023年の予融資権証、2022年の予融資権証、2020年の予融資権証は何の価値やリターン保証も提供しない。2022年の権利証と2020年の権証の初期公正価値はそれぞれ6，470万ドルと1，930万ドルであり、ブラック-スコアーズ推定値モデルを用いて決定された。2022年権証と2020年権証の2023年12月31日と2022年12月31日の公正価値の合計はそれぞれ6，170万ドルと2，450万ドルであることを再計測した。公正価値変動3，730万ドル(損失)と4，320万ドル(収益)はそれぞれ2023年12月31日と2022年12月31日までの年次経営報告書に記録されている。

株に基づく報酬

ASC 718に基づいて株式ベースの報酬を計算しました報酬--株式報酬またはASC 718。ASC 718は、限定的な株式単位および株式オプション奨励を含む従業員および取締役への支払いを要求するすべての株式ベースの支払いを要求し、付与日の公正価値に基づいて総合経営報告書において費用として確認しなければならない。

私たちはBlack-Scholesオプション定価モデルを使用して、付与された株式オプションの公正価値を推定する。私たちは私たちの歴史的変動率に基づいて私たちの予想株式変動率を推定する。私たちの株式オプションの期待期限は、“通常”オプション資格に適合する奨励に適用される“簡略化”方法を用いて決定される。非従業員に付与された株式オプションの予想期限は、オプション付与された契約条項または“簡略化”方法を使用して決定することができる。私たちは非従業員に株式オプションを提供する期待期間を決定するために契約条項を継続的に使用することを選択した。無リスク金利は、奨励付与時に発効した米国債収益率曲線を参考にして決定され、期間は奨励の予想期限にほぼ等しい。予想配当収益率は、私たちが現金配当金を支払ったことがなく、予測可能な未来にいかなる現金配当金も支払うことを期待していないという事実に基づいている。私たちは普通株の価値を使用して制限株式奨励の公正価値を決定する。

私たちは関連サービス期間(通常は帰属期間)内に株奨励の公正価値を従業員と非従業員に直線的に支出する。私たちは没収が発生した時に没収を計算して、授与時に没収するのではありません。結局、帰属中に確認された実際の費用は、それらの帰属のオプションのみに使用されるであろう。

従業員株式購入計画下での割引購入の補償費用は，Black-Scholesモデルを用いて回顧準備金と購入割引の公正価値を計算し，要約期間の補償費用であることを確認した.

業績マイルストーンを含む株式奨励については、加速帰原因モデルに従って株式報酬支出を記録した。管理層は現在までの報告日の業績条件に対する期待満足度に基づいて、いつ業績を基礎とするマイルストーンを実現することが可能かを評価する。

以下の重み付き平均仮定を用いて付与日株式オプションの公正価値を計算した

経営成果

2023年12月31日までと2022年12月31日までの年次比較

次の表は，2023年12月31日までと2022年12月31日までの年度の業務成果と，これらの項目の変化(ドル単位)をまとめたものである

収入.収入

2023 年 12 月 31 日を末日とする会計年度の売上高は約 990 万ドルで、そのすべてが GBT とのコラボレーションによるものです。2022 年 12 月 31 日を末日とする会計年度の売上高は約 1，490 万ドルで、そのうち 1，360 万ドルは GBT とのコラボレーションに起因し、 130 万ドルは Incyte とのターゲット発見コラボレーションに起因しました。2023 年 12 月期における売上高の減少は、主に、 2023 年 12 月期における GBT との提携に関する完了率が 2022 年 12 月期と比較して低下したことによるものです。

研究開発費

研究開発費は、 2022 年 12 月期 1 億 1，190 万ドルから、 2023 年 12 月期 1 億 8，820 万ドルに約 370 万ドル （ 3% ） 減少しました。以下の表は、 2023 年 12 月 31 日期および 2022 年 12 月期の研究開発費の推移額をドル （ 千単位 ） でまとめたものです。

研究開発費の変化は主に著者らのリードする臨床と臨床前計画の推進及び著者らの内部能力の増強に関する研究開発活動に起因し、以下を含む

一般と行政費用

一般·行政費は2022年12月31日までの年度の2930万ドルから2023年12月31日までの年度の2830万ドルに減少し、減少幅は約100万ドル、下げ幅は3%となった。一般と行政費用の変化は，主に相談費や他の専門費用の減少や施設費用の減少によるものである。

再構成コスト

2023年12月31日までの年度の再編コストには、主に解散費、退職後福祉、再就職サービス、減損費用、私たちの戦略の調整およびコスト削減措置に関連する他の任意の費用が含まれています。

取引関連費用

2022年12月31日までの年度の取引関連支出には、主にパイプ融資に関する権利証に割り当てられた発生コストが含まれており、これらのコストは負債とされており、元Tyme従業員への解散費が支払われている。

利子収入

利息収入は一般的に現金、現金等価物、有価証券への投資から来ます。2022年12月31日までの年度と比較して、2023年12月31日までの年度の利息収入が増加したのは、2023年12月31日までの年度の金利が2022年12月31日現在の年度の金利よりも高いためである。

利子支出

利息支出は私たちがオックスフォード金融有限責任会社の信用手配と関連がある。2022年12月31日現在の年度と比較して、2023年12月31日までの年度の利息支出が増加しているのは、クレジット手配の平均帳簿価値が高いことと、2023年12月31日現在の年度の金利が2022年12月31日現在の年度の金利よりも上昇していることが原因である。

株式証負債の公正価値変動を認める

2023年12月31日までの1年間、株式証負債(赤字)の公正価値変化は、主に我々の普通株価格の2022年12月31日から2023年12月31日までの上昇によって推進されている。

流動性と資本資源

流動資金源

設立から2023年12月31日まで、私たちは主に株式証券、許可証と協力協定の発行、オックスフォード大学との信用手配を通じて私たちの運営に資金を提供します。

2020年2月12日、私たちはオックスフォード大学と融資と保証協定、あるいは融資協定を締結した。ローン契約によると、吾らは元金総額6，000，000ドルまでの定期融資を提供することができる。1件の2，000万ドルの定期融資は2020年2月12日に融資を受け、もう1つの2，000万ドルの定期融資は2020年12月23日に融資を受けた。2022年7月3日、私たちはオックスフォード大学とローン修正案であるローン協定改正案を達成した。融資修正案によると、オックスフォードは、利息のみの期限を2023年3月1日から2024年3月1日に延長し、期限を2025年2月1日から2026年2月1日に延長し、特定のマイルストーンを実現し、何らかの費用を支払う場合には、さらに延長することを含む融資協定の改正に同意した

利息期限は2024年9月1日まで、満期日は2026年8月1日まで。2023年12月31日現在、融資協定の下でも2000万ドルが利用可能であり、オックスフォード大学が適宜決定する。

2020年6月12日に米国証券取引委員会に提出されたS-3表汎用棚登録声明によると、2021年1月、私たちは引受公募株で普通株を発行し、7，560万ドルの毛収入を得て、約510万ドルの引受割引と手数料、その他の取引費用を差し引いた。

2022年7月3日、私たちはタイ米と合併協定を締結した。また、2022年7月3日に、合併協定の締結·交付に先立って、一部の認可投資家と証券購入協定を締結しました。2022年9月16日の合併完了に関連して、6710万ドルの現金、現金等価物、有価証券の純額、解散費とティム管理職が合併完了前に行った約450万ドルの他の約束を差し引いた。PIPE融資は2022年9月16日に合併と同時に完了し、これにより、吾らは吾等の対応する発売支出を差し引く前に、合計1億299億ドルの総収益を得たが、PIPE融資で発行されたいかなる株式承認証も含まれていない。

2023年4月6日、我々は、1つまたは複数の登録製品のうち2.5億ドルまでの普通株式、優先株、債務証券、権証および/または単位を随時登録するために、S-3表の汎用棚登録声明、すなわち2023年登録声明を米国証券取引委員会に提出した。2023年登録声明は2023年4月28日に発効を発表しました。また、2023年4月には、Cowen and Company、LLCまたはCowenと2023年の販売契約を締結し、2023年の登録声明によると、Cowenを通じて5000万ドルまでの総発行価格の普通株を提供し、販売することができる。2023年12月31日までの年間で，2023年の販売契約により350，000株の普通株を発行·売却し，総収益は140万ドルで引受料を差し引いた。

2023年の販売協定を締結する際には、2020年7月12日のオリジナル販売協定により、これまでの市場計画を終了しました。終了時には、プロトコルに従って取得可能な7，500万ドル全体が販売されていない。

2023年12月、私たちはある投資家に普通株を発行し、2023年の登録声明に基づいて、引受費と他の約320万ドルの取引コストを差し引く前に、引受発行を通じて4500万ドルの毛収入を得て、普通株の代わりに、ある投資家に事前資金承認株式証を発行して、私たちの普通株を購入した。

2023年12月31日まで、2023年の販売協定によると、私たちは4860万ドルの普通株が未来に発行できる。

2023年12月31日まで、2023年の登録声明によると、2.05億ドルの証券が発行可能である。

2023年12月31日現在、私たちは約1億395億ドルの現金と現金等価物を持っている。

キャッシュフロー

次の表は、2023年12月31日と2022年12月31日までの年間のキャッシュフロー情報(単位：千)を提供しています