00011576012023誤り会計年度49322422449356400011576012023-01-012023-12-3100011576012023-06-30ISO 4217：ドル00011576012024-02-16Xbrli：共有00011576012023-10-012023-12-310001157601mdgl： BeckyTaub メンバー2023-10-012023-12-310001157601mdgl： BeckyTaub メンバー2023-12-310001157601mdgl： KennethBate メンバー2023-10-012023-12-310001157601mdgl： KennethBate メンバー2023-12-310001157601mdgl： JamesDaly メンバー2023-10-012023-12-310001157601mdgl： JamesDaly メンバー2023-12-310001157601mdgl： PaulFriedman メンバー2023-10-012023-12-310001157601mdgl： PaulFriedman メンバー2023-12-310001157601mdgl： RichardLevy メンバー2023-10-012023-12-310001157601mdgl： RichardLevy メンバー2023-12-3100011576012023-12-3100011576012022-12-31ISO 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メンバーSRT：最大メンバ数2023-09-012023-09-300001157601mdgl： 誘導プラン 2023 メンバー2023-09-300001157601mdgl： 誘導プラン 2023 メンバー2023-12-310001157601米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2023-01-012023-12-310001157601米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2022-01-012022-12-310001157601米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2021-01-012021-12-310001157601米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2022-12-310001157601米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2023-01-012023-12-310001157601米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2023-12-310001157601アメリカ公認会計基準：パフォーマンス共有メンバー2023-01-012023-12-310001157601アメリカ公認会計基準：パフォーマンス共有メンバー2023-12-310001157601米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2022-01-012022-12-310001157601米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2021-01-012021-12-310001157601アメリカ公認会計基準：パフォーマンス共有メンバー2022-01-012022-12-310001157601アメリカ公認会計基準：パフォーマンス共有メンバー2021-01-012021-12-310001157601米国-公認会計基準：研究·開発費メンバー2023-01-012023-12-310001157601米国-公認会計基準：研究·開発費メンバー2022-01-012022-12-310001157601米国-公認会計基準：研究·開発費メンバー2021-01-012021-12-310001157601アメリカ-公認会計基準：一般と行政費用メンバー2023-01-012023-12-310001157601アメリカ-公認会計基準：一般と行政費用メンバー2022-01-012022-12-310001157601アメリカ-公認会計基準：一般と行政費用メンバー2021-01-012021-12-310001157601米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2023-12-310001157601mdgl： HoffmanLaRoche メンバーmdgl： 研究開発 · 商品化契約メンバー2020-12-310001157601米国-GAAP：国内/地域メンバー2023-12-310001157601米国-GAAP：国内/地域メンバーmdgl： 2037 年に満了するメンバー2023-12-310001157601アメリカ-公認会計基準：州と地方法律法規のメンバー2023-12-3100011576012023-01-012023-03-3100011576012023-04-012023-06-3000011576012023-07-012023-09-3000011576012022-01-012022-03-3100011576012022-04-012022-06-3000011576012022-07-012022-09-3000011576012022-10-012022-12-31

カタログ表

ユナイテッド航空 州政府

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

_______________________

表10-K

_______________________

(マーク1)

x			1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された年次報告

本財政年度末まで十二月三十一日, 2023

あるいは…。

o			1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された移行報告

_____ から _______ への移行期間について

依頼書類番号：001-33277

_______________________

マドリガル製薬株式会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

_______________________

デラウェア州						04-3508648
(国やその他の管轄区域 会社や組織のこと						(税務署の雇用主 識別番号)
フォータワーブリッジ 200 Barr Harbor Drive ， Suite 200 ウェスト · コンショホッケン, ペンシルバニア州						19428
(主な行政事務室住所)						(郵便番号)

登録者の電話番号、市外局番を含む：(267) 824-2827

前氏名、前住所、前財政年度は、前回の報告以降に変化があれば：

証券取引法第 12 条 （ b ） に基づき登録された有価証券

クラスごとのタイトル			取引コード			登録された各取引所の名称
普通株式、 1 株当たり 0.0001 ドル			MDGL			ナスダック株式市場有限責任会社

取引法第12条(G)に基づいて登録された証券：なし。

_______________________

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してくださいはい、そうですx違いますo

登録者が取引法第13節又は第15節(D)節に基づいて報告書を提出する必要がない場合は，再選択マークで示してください。はい、そうですo 違います。x

再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうですx違いますo

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうですx違いますo

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい

大型加速ファイルサーバ

x

ファイルマネージャを加速する

o

非加速ファイルサーバ

o

規模の小さい報告会社

o

新興成長型会社

o

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守するo

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われるx

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用するo

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示すo

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうですo違いますx

ナスダック · グローバル · マーケットで報告された、登録者の非関連会社が保有する議決権株式の総市場価値は、 2023 年 6 月 30 日 （ 登録者の直近の第 2 四半期の最終営業日 ） に登録者の普通株式の終値に基づいて $でした。3,158,123,661.この計算の目的のために、登録者の取締役および執行役員による実質的所有権は、関連会社とみなされているので除外されています。このアフィリエイトステータスの決定は、必ずしも他の目的の決定ではありません。

2024 年 2 月 22 日時点で、登録者は 19,897,425普通株式の株式を発行しました

引用で編入された書類

このフォーム 10—K のパート III 、項目 10 — 14 で要求される特定の情報は、このフォーム 10—K が対象とする会計年度の終了後遅くとも 120 日以内に規則 14A に従って証券取引委員会に提出される 2024 年年次株主総会のための登録者の最終的な代理声明を参照して組み込まれています。ただし、そのような委任状が当該期間内に提出されない場合、そのような情報は、当該 120 日以内に提出されるこのフォーム 10—K の修正に含まれます。

監査役事務所ID：238

監査役の名前：普華永道会計士事務所

監査役位置：フィラデルフィアペンシルバニア州

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カタログ表

カタログ表

						ページ
第1部
第1項。			業務.業務			6
第1 A項。			リスク要因			26
項目1 B。			未解決従業員意見			53
プロジェクト1 C。			ネットワーク·セキュリティ			53
第二項です。			属性			54
第三項です。			法律訴訟			54
第四項です。			炭鉱安全情報開示			54
第II部
五番目です。			登録者普通株市場、関連株主事項及び発行者による株式証券の購入			55
第六項です。			[保留されている]			56
第七項。			経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析			57
第七A項。			市場リスクの定量的·定性的開示について			66
第八項です。			財務諸表と補足データ			66
第九項です。			会計と財務情報開示の変更と相違			66
第9条。			制御とプログラム			66
プロジェクト9 B。			その他の情報			67
第三部
第10項。			役員·幹部と会社の管理			69
第十一項。			役員報酬			69
第十二項。			特定の実益所有者の担保所有権及び経営陣及び関連株主の事項			69
十三項。			特定の関係や関連取引と取締役の独立性			69
14項です。			チーフ会計士費用とサービス			69
第4部
第十五項。			展示品と財務諸表の付表			70
第十六項。			表格10-Kの概要			72
			サイン			73

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カタログ表

前向き陳述に関する警告説明

この2023年12月31日までの財政年度Form 10-K年度報告書には、1995年の“個人証券訴訟改革法”の安全港条項に基づく展望的な陳述が含まれており、これらの陳述は、私たちの信念と仮説、および私たちが現在把握している情報に基づいているが、私たちのコントロール以外の要素の影響を受けている。前向きな陳述は、経営陣の現在の未来の業績や事件に対する理解、仮説、判断、予想を反映している。また、“加速”、“実現”、“許可”、“予想”、“出現”、“はい”、“信じる”、“可能”、“可能”、“プレゼンテーション”、“設計”、“見積もり”、“予想”、“予想”、“予測”、“未来”、“目標”、“助け”、“有望”、“情報を得ることができる。“知る”、“つもり”、“可能”、“可能”、“軌道上”、“計画”、“立場”、“潜在力”、“権力”、“予測”、“プロジェクト”、“求める”、“すべき”、“実現する”、“実現する”。“将”または同様の表現およびこれらの用語の否定。具体的には、本年度報告に記載されているか、または引用によって本年度報告に組み込まれた前向きな陳述は、以下の事項に関連する

•予想または予想される将来の業績には、私たちの将来の経営業績や財務状況に関するリスクと不確実性が含まれている

•私たちは、将来の運営および支出結果、業務戦略および計画(米国以外の起動/協力計画を含む)、資本需要および融資計画を想定し、債務の発生および遵守、代理および貸手であるHercules Capital、Inc.の融資および保証プロトコル下の債務契約、市場傾向、市場規模、競争地位、業界環境および潜在的な成長機会などを含む

•必要に応じて研究活動や臨床費用を遅らせることができます

•食品医薬品局(FDA)の承認を得たと仮定すると、私たちは予定されている資源と資本が十分で、計画中のResmetiromビジネスを通じて、私たちの運営費用に資金を提供する

•私たちの臨床試験は、予想される開示時間、試験データの提示、または試験結果を含む

•研究と開発活動、および我々の主要候補製品resmetiromの将来開発に関連する時間と結果は、予測された市場規模、業界リーダー的地位と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)患者の患者治療推定を含む

•登録、その他の研究、トップラインデータ、オープンタグ予測を含む未来の臨床マイルストーン事件の時間と完成状況を予定している

•Resmetiromは著明な肝線維化(肝線維化2期と3期と一致)を有するNASH患者を治療するコストパフォーマンスの高い専門療法となる可能性がある

•著明な線維化を有するNASH患者(または非肝硬化性NASH患者)および代償性肝硬変を有するNASH患者に対して、加速承認および/または潜在的承認を支持する潜在的臨床的利益に関するすべての声明を含む、レミチロンの加速または完全承認を得る計画または目標

•NASHと診断された患者の推定は

•私たちの瑞美チロンの主要かつ重要な二次研究の終点、およびこれらの終点と予測を実現する潜在力は、瑞美チロンを用いたNASHの消退、安全性、繊維化治療、心血管効果と血中脂質治療を含む

•NASH進展と不良患者予後との関係

•暴走したNASHの臨床的負担を見積もると

•著明な線維化を有するNASH患者の潜在的進展肝硬変，非代償性肝硬変，肝移植あるいは死亡および心血管リスク，合併症，予後について分析した

•レミチロンの将来のNASH消退、安全性、線維化治療、心血管効果、血中脂質治療および/またはバイオマーカー効果を含むレミチロンの最適投与量レベルと潜在的NASHまたはNAFLDに関する予測および瑞美チロンの患者に対する潜在的利益

•高度な線維化を有するNASH患者のニーズを解決することができます

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カタログ表

•非肝硬化性NASH患者と肝硬化性NASH患者に対するレミチロンの潜在的治療効果と安全性

•ResmetiromはNASHと深刻な繊維化患者の同類の最適及び/或いは最初の発売治療方案の潜在力になった

•将来の運営と費用の予想や見積もり結果、Resmetirom臨床開発計画や商業開発計画を拡大する際の長期流動性予想、

•潜在的な将来性または結果を含む戦略、目標、およびビジネス機会

•アメリカ以外の開発·協力計画は

•臨床証拠を開発し、NASHおよび/またはNAFLD患者のスクリーニングと診断における非侵襲性ツールと技術の有用性を証明することができる

•非侵襲性試験により測定したレミチロンは肝臓脂肪の予測能力を低下させ、NASHの消退及び/又は線維化の軽減或いは改善、及び潜在的なNASH又はNAFLD患者のリスク状況に対して、レミチロンから利益を得た

•NASHおよび/またはNAFLD患者の肝臓脂肪，肝臓体積変化あるいはMASTスコアの予測力，

•ELF、FibroScan、MREおよび/またはMRI-PDFFの使用を含む、レミテロンまたは非侵襲的テストを使用してNASHの消退および/または線維化軽減の予測能力を改善する

•非侵襲的テストの予測能力は一般にNASHの診断，レミチロに対する患者の反応をモニタリングしたり，NASHの臨床試験を募集したりしている

•私たちの製品に対する市場の需要と受容度は

•新製品の研究·開発·商業化

•レミチロンは他の病気の適応に有効な治療法になる可能性がある

•規制の承認を得て維持することは、潜在的な規制の遅延や拒否を含むが、

•患者数(十分なセキュリティデータベースを含む)、結果目標および/または我々が研究した時間目標に関する登録目標を達成する能力、登録中の任意の遅延または失敗、有害安全事象の発生、および過去の試験よりもはるかに大きく、患者の疾患状態が異なる試験を成功させるリスクを含む、我々の臨床研究目標の達成に関連するリスクを含むが、これらに限定されない

•ネットワーク攻撃や他のセキュリティ事件が私たちの運営やビジネスに及ぼす潜在的な影響は

•私たちはresmetiromを含む第三者契約メーカーに依存して候補製品を生産し続けています

•Resmetirom行動機構の影響および我々の業務および業務発展目標を達成し、そのような取引の予期される利益を実現する能力に関するリスク、および

•以上のいずれかの仮定

私たちはあなたに上記のリストに本年度報告書で作られたすべての展望的な陳述が含まれていないかもしれないということを想起させます。経営陣は現在、これらの前向き陳述に反映された予想が合理的であると考えているが、これらの予想が正しいことが証明されることを保証することはできず、実際の結果は前向き陳述に含まれる結果とは大きく異なる可能性があることを認識すべきである

展望性陳述は、resmetiromの臨床および商業開発、募集および試験の見通しの不確実性、通常、盲目的、ロックまたは限られた試験データに基づいているが、これらに限定されないが、これらに限定されない多くのリスクおよび不確実性の影響を受けることができる；私たちは現在の計画に従って私たちの持続的な運営に資金を提供するか、または私たちが過去に手配した条項と類似した条項で融資を得ることができないかもしれない；私たちは債務を返済し、他の方法で私たちの債務契約を遵守する能力；競争的研究の結果または傾向；将来のTOPLINEデータ時間または結果；私たちの以前の研究よりも多くの患者と異なる疾患状態の患者を含む研究において潜在的なメリットを達成するリスク；私たちは、ネットワークセキュリティ攻撃、許可されていないデータ流出、または他のセキュリティイベントを予防および/または緩和する能力、早期または非プラセボ対照研究データに関連する制限、レミテロン臨床研究の時間および結果、および臨床固有の不確実性を予防および/または緩和する

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カタログ表

制御された臨床試験以外の分析や評価に関する不確実性。これらの陳述は、それらが下された日の状況のみを反映しているので、前向きな陳述に過度に依存してはならない。Madrigalは、これらの陳述が行われた日後の新しい情報、イベントまたは状況を反映するために、または意外なイベントの発生を反映するために、任意の前向き陳述を更新する義務がない。これらのリスクおよび不確実性、および実際の結果が明示的または暗示的な結果と大きく異なる可能性のある他の要因の詳細については、Madrigalが米国証券取引委員会に提出した文書を参照されたい。本年度報告第I部第1 A項“リスク要因”の節及び米国証券取引委員会に提出された他の文書において、これらのリスク及び不確実性をより詳細に検討する。あなたは、本年度の報告書と、私たちが提出したか、またはアメリカ証券取引委員会に提出された他の文書を読んで、私たちの将来の実際の結果が、これらの前向き表現に明示的または示唆された結果と実質的に異なる可能性があることを理解しなければなりません

しかも、私たちは持続的な環境で運営している。新しいリスクと不確定要素は時々出現し、私たちの管理層はすべてのリスクと不確定要素を予測することができなくて、私たちはすべての要素が私たちの業務に与える影響を評価することができなくて、あるいはいかなる要素あるいは要素の組み合わせは未来の実際の結果が任意の展望性陳述で明示または暗示した結果と大きく異なる程度を招く可能性がある

法律またはナスダック株式市場またはナスダック規則に別の要求が適用されない限り、私たちはいかなる前向き宣言を公開更新する義務がないか、または実際の結果を更新することは、未来に新しい情報があっても、これらの前向き声明に予想されるものと大きく異なる理由である可能性がある。私たちはこのような警告声明を通じて私たちのすべての展望的声明を限定する

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カタログ表

リスク要因の概要

以下は，我々の普通株投資に投機的あるいはリスクを持たせる主要なリスク要因の概要である.私たちの証券に投資する前に、以下の要約と、本年報第I項第1 A項“リスク要因”の節での重大なリスクのより詳細な説明と、本年報に含まれる他の情報とを読まなければなりません

私たちの業務に関わるリスク

•設立以来、私たちは重大な運営損失が発生した。もし私たちが規制機関のresmetiromの承認を得てそれを商業化することに成功しなければ、私たちの業務と株価は実質的に損害を受けるだろう

•もし私たちの候補製品の臨床試験や規制承認過程が延長され、延期され、一時停止された場合、私たちの候補製品をタイムリーに商業化することができないかもしれません。これは、追加のコストを発生させ、潜在的な製品販売から得られる任意の収入を遅らせる必要があります。

•承認されれば、私たちはresmetiromのビジネス成功に強く依存するだろう。FDAの承認を得たら、私たちの製品の販売予想を達成できないかもしれません。あるいは運営から利益とキャッシュフローを得ることができません。しかも、私たちは競争の激しい産業で運営されており、私たちの製品は時代遅れになるかもしれない。

•現在または将来の臨床試験における任意の候補製品は、許容できない有害事象または副作用をもたらす可能性があり、またはその規制承認または商業化を延期または阻止し、その商業的潜在力を制限する可能性がある他の特性を有する

•私たちの候補製品は上場承認を得ても、引き続き規制機関の審査を受け、継続的な規制を遵守できなければ、これらの承認を失う可能性があり、承認された商業製品は販売を一時停止する可能性があります

•FDAまたは他の適用可能な規制機関が、私たちの任意の候補製品と競合する模倣薬を承認すれば、私たちの候補製品の販売は悪影響を受けるだろう

•Resmetiromは限られた数の患者のみで検討した。市販後，承認されればresmetiromはより多くの患者に使用可能となり，このような多くの患者にresmetiromを使用した結果がわれわれの臨床研究結果と一致するかどうかは不明である。

•新ロット製品の保険カバー範囲と精算状況はまだ確定していない。新製品や既存製品のために十分な保険や精算を得ることができない場合、これらの製品をマーケティングする能力を制限し、収入を創出する能力を低下させる可能性があります。

•世界の医療コスト抑制傾向の一部として、薬品の定価はますます多くの審査を受けている。これによる医療法や政策の変化は，最近公布された連邦医療保険の変化を含めて，現在予測できない方法で我々の業務に影響を与える可能性がある。

•私たちの製品責任訴訟が成功すれば、私たちは重大な責任を招く可能性があり、候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。

•もし私たちが“ハッジ-ワックスマン法案”や同様の外国立法に基づいていなければ、私たちの各候補製品をカバーする特許期間を延長することで保護されていれば、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。

•もし私たちが臨床試験と生産に依存する第三者が良好な臨床実践と監督管理要求に符合しなければ、私たちは監督部門の私たちの候補製品の承認を得ることができないかもしれない。

•私たちの情報技術インフラの故障やネットワークセキュリティ脅威は、私たちの業務や運営に悪影響を及ぼす可能性があります

•もし私たちが重要な上級管理者を失ったら、私たちの業務と株価に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

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カタログ表

私たちの知的財産権に関するリスクは

•私たちの成功は私たちの知的財産権とノウハウを保護する能力にかかっている。第三者は私たちが彼らの専有権を侵害し、損害賠償責任を招いたり、私たちの開発と商業化努力を阻害したり延期したりする可能性があると主張している

•私たちは私たちの特許を保護または強制的に執行するかもしれない特許の訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。さらに、法廷で疑問が提起された場合、私たちが発行した特許は無効または実行不可能と認定される可能性がある。私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない

私たちの財政状況、資本需要、既存債務に関するリスク

•もし私たちが私たちのすべての計画の運営に資金を提供するために必要な資金を得ることができなければ、resmetiromや他の未来の候補製品の開発に成功し、商業化することができないかもしれない

•私たちは、私たちがコントロールできない事件を含む、融資と保証協定の契約または他の条項を遵守することができず、融資協定の下での違約を招く可能性があり、これは私たちの業務に実質的で不利な影響を与える可能性があります

私たちの普通株式所有権に関連するリスク

•私たちの普通株の価格はずっと変動していて、引き続き変動するかもしれない

•私たちの少数株主は発行された普通株の相当数を持っていて、私たちにかなりの支配権を持っているとみなされるかもしれません。したがって、あなたが会社の事務に影響を与える能力は限られているかもしれません。また、我々の大株主が株式を市場に売却したり、将来売却が発生する可能性があるとの見方は、我々普通株の市場価格を大幅に低下させる可能性がある。

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カタログ表

第1部

第1項：商業銀行業務

この10-K表の年次報告書でMadrigal、会社、私たち、私たち、そして私たちはMadrigal製薬会社を言及している。Madrigal“は、米国および/または他の国/地域におけるMadrigal製薬会社の登録商標である。本報告に登場する他の商標またはサービスマークは、他の所有者の商標またはサービスマークである可能性がある

幹部の概要

われわれは臨床段階の生物製薬会社であり，非アルコール性脂肪性肝炎やNASHのための新たな療法を探しており，NASHは高度に満足されていない医療ニーズの肝疾患である。著者らの主要な候補薬物である瑞美チロンは毎日1回の経口肝臓ガイド甲状腺ホルモン受容体-β(Thr-β)アゴニストであり、NASHに対する重要な潜在的原因を目的としている。

ナッシュ疾患の状態について概説したNASHはより高度な非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である。NAFLDはすでにアメリカと他の先進国で最もよく見られる肝疾患になり、その特徴は脂肪が肝臓に蓄積し、他に明らかな原因がないことである。NASHは肝硬変や肝不全に進展し，肝移植が必要であり，肝癌をきたす可能性もある。NASHは米国女性の肝臓移植の要因であり，すぐに肝臓移植全体の要因となることが予想される。また，NASH患者，特により高い代謝リスク因子(高血圧，それに伴う2型糖尿病)を有する患者は，不良心血管イベントの発生リスクが高く，発症率や死亡率も高い。患者が著明な線維化を有するNASH(線維化2期と3期と一致)に進展すると，不良肝転帰のリスクは有意に増加する

NASHは“代謝機能障害関連脂肪性肝炎(MASH)”とも呼ばれ，これまで肝疾患医学会は2023年に疾患命名の変化を導入してきた。

私たちの辛抱強い関心。Madrigalは，米国では約150万人のNASH患者がNASHと診断され，そのうち約52.5万人が重篤な線維化NASHを有していると推定している。Madrigalは，高度な線維化と診断されたNASH患者約315，000名が，Madrigalが承認後に計画されているresmetirom中に狙った肝臓専門医の看護を受けていると推定している

私たちの臨床開発計画Madrigalは現在，著明線維化患者に対するキーMaestro−Nash生検研究，代償性肝硬変NASH患者に対するMaestro−Nash結果研究，Maestro−NAFLD−1安全性研究を含むresmetirom治療の安全性と有効性を評価するための複数の3期臨床試験を行っている。重要なMaestro−Nash生検研究の陽性結果が発表された“ニューイングランド医学雑誌”2024 年 2 月。

MAESTRO−NASHからの52週前1，000名の患者部分のデータと，MAESTRO−NAFLD−1からのデータ，MAESTRO−NAFLD−1研究の開放ラベル拡張，第2段階と第1段階データは，セキュリティパラメータを含めてMadrigalがH部分をFDAに提出する基礎を構成し，肝線維化を伴うNASHの治療のためのresmetiromの加速承認が求められている。

以下の表にわれわれのRESMETROM第3段階臨床開発計画の状況をまとめた

裁判にかける			マエストロ · ナッシュ 顕著な線維症			マエストロ —NAFLD—1 安全問題			MAESTRO—NASH の成果 代償性肝硬変
スタディデザイン			肝生検および複合臨床事象における NASH の解消および / または線維化の改善を評価する			有害事象の発生率で測定される安全性と忍容性を評価する			肝失代償への進行を評価するイベントドリブン試験
学習期間			生検 52 週 （ 完了 ）； 臨床アウトカム 54 ヶ月			52 週間 （ 完了 ）			～ 36 ヶ月
患者登録			～ 1，750 人 （ 継続中 ）			代償性肝硬変 200 例を含む ～ 1，200 例			～ 700 名 （ 募集 ）

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カタログ表

主な発展

2024年2月マスター·ナッシュ研究の初期結果が発表されました“ニューイングランド医学雑誌”

Madrigalは2023年9月、普通株の購入(“発売”)のために普通株と事前融資権証の公開を開始したと発表した。今回の発行は2023年10月に完了した。私たちは合計500.0ドルの毛収入を受けた。費用と手数料を差し引いて、私たちの純収益は472.0ドルです。今回発売された純収益を我々の臨床·商業活動に利用し，米国でresmetiromを発売可能なように準備し，研究開発支出，臨床試験支出，薬品と薬品の製造と供給，新技術の潜在的買収や許可，資本支出，運営資金を含むがこれらに限定されない一般企業目的に利用する予定である。

同じく2023年9月、Madrigalは私たちの取締役会(“取締役会”)がビル·シーボルトを会社の総裁兼最高経営責任者に任命することを発表した。この任命について、取締役会のメンバー数は9人に増え、取締役会のメンバーにもシーボルトさんが任命された。シーボルト·さんは、2016年7月からCEOを務めるポール·フリードマン氏から、同社のCEOを務めているポール·フリードマン氏から就任した。フリードマン博士は取締役会に引き続き役員として勤務するだろう。

また，2023年9月，米国食品医薬品局(FDA)はMadrigalに通知し，成人NASH合併肝線維化患者を治療する新薬申請(NDA)の審査を受け，優先審査の称号を付与した。FDAは処方薬使用料法案(PDUFA)の実施日を2024年3月14日とし，FDAが審査を完了しNDAを行動しようとしている目標日である。FDAは2023年9月の手紙で、現在、私たちの申請を検討するための諮問委員会会議を開催する予定はないと指摘している。

2023年4月，MadrigalはresmetiromがFDA指定の画期的な治療を受け，肝線維化を伴うNASH患者の治療に用いられたと発表した。突破的治療指定は深刻或いは生命に危害を及ぼす薬物の開発と審査を加速することを目的とした過程である。画期的な治療指定の基準は、薬物が既存の治療の少なくとも1つの臨床的有意終点よりも実質的に改善されている可能性があること、または利用可能な治療方法がない場合、プラセボよりも実質的に改善されている可能性があることを証明する予備的な臨床的証拠を必要とする。画期的な治療称号を獲得した薬物は高効率薬物開発計画とFDA高級管理者が参加した組織承諾の面で更に深い指導を受ける資格がある。

同様に2023年4月，Madrigalは第三段階Maestro−Nash生検試験の結果を部分的に登録したと発表した。この研究の54カ月の長期臨床結果部分の登録目標によると，Maestro−Nash研究の登録者数は約1750人であった。

臨床試験概要

マイストロ·ナッシュ裁判です2022年12月，MadrigalはResmetiromのキーステージ3 Maestro−Nash生検研究のTOPLINE結果を発表し，初歩的な結果を発表した“ニューイングランド医学雑誌”2024年2月に。Resmetiromは2つの主要な終点に達し，プラセボと比較して1日の経口投与量はそれぞれ80 mgと100 mgであった。

Maestro−NASHの資格要求に適合した患者はランダムに1：1：1に分けられ，瑞美チロン80 mg，瑞美チロン100 mgまたは1日1回経口投与のプラセボを受けた。ベースライン肝生検繊維化採点はF 3(~60%)、F 2(~35%)、F 1 B(~5%)を含み(主要な分析群)、その中の84%はNAS 5であり、2名の中心病理学者の全研究に対する独立一次スライド読み取り値に基づいている

治療52週間後に2回目の生検を行い、両主要終点を評価した。初歩的な治療効果は955名の生検で著明な線維化(改良意向治療(MITT)群)を認めたNASH患者の52週時の組織学的反応を分析評価し，その中で11名のITT患者を排除し，60週後にCOVID関連の原因で60週後に52週間の生検を受けた。初歩的治療効果分析(MITT)には，早期研究中断あるいは肝生検漏れにより二次生検を行わなかった患者(約17%)が組み込まれており，無反応者と考えられている。治療へのコンプライアンスが高く，新冠肺炎の大流行制限の影響が最も小さかった。

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カタログ表

デュアルマスタ端末(52週)とキーサブ端末(24週)

主端点			Resmetirom 80 mg (n=316)						P値						レメテロン100ミリグラム (n=321)						P値						プラセボ (n=318)
NASHは消退(NASH消退(腫脹0，炎症0，1，NASでは2点減少)し，線維化進行はなかった			25.9												29.9												9.7
線維化の1期改善は、悪化しません			24.2												25.9												14.2
鍵副次的端末
低密度リポ蛋白質の低下(24週)			-13.6												-16.3												0.1

すべての生組織検査は2人の中央病理学者が独立に読んだ。各病理学者の採点により、2種類の用量で、2つの肝臓生検終点の反応程度は統計学的に類似していることを示した。生検終点はベースライン繊維化分期或いは糖尿病状態と関係がなく、F 2、F 3とF 2/F 3患者の亜群の2種類の投与量で類似した統計学的意義と影響程度を含む。2用量で実現した他の二次肝生検終点は，非アルコール性肝硬化症患者では線維化が進行しない，非アルコール性肝硬化症低下の2点，線維化改善1期，NASH消退(非アルコール性肝硬化症低下2点)，肝線維化1期改善，線維化軽減の2段階であり，非アルコール性肝硬化症は悪化しなかった

肝酵素(ALT、ASTとGGT)を含む複数の二次終点を実現し、ベースラインより明らかに低下した。レメテロン治療群のアテローム性動脈硬化脂質およびリポ蛋白質、線維化バイオマーカーおよびイメージング試験(MRI-PDFF、CAPおよび肝臓硬度測定)の減少がプラセボと比較して観察された。Maestro-Nashは多くのバイオマーカーおよびイメージング評価を含み、承認されれば、これらの評価は適切な患者の治療を決定し、瑞美チロンに対する反応を監視するために実世界の臨床現場に使用することができる

安全問題

Maestro−Nash試験では，重篤な有害事象(SAE)の発生率は80ミリグラム群，100ミリグラム群，プラセボ群でそれぞれ11%，13%，12%と類似していた。治療期間を通して，有害事象により研究を中止した割合は，80ミリグラム群，100ミリグラム群，プラセボ群でそれぞれ2.8%，7.7%，3.4%と低かった。患者数によってSAEは予想される発生率で発生した。

これまでの第2段階と第3段階のデータと一致し，プラセボと比較してレミテロ群で報告されている最もよく見られる有害事象は，治療開始時に普遍的な軽度と一過性下痢が出現し，80ミリグラム群，100ミリグラム群，プラセボ群でそれぞれ27%，33%と16%，80ミリグラム群，100ミリグラム群とプラセボ群の一般的な軽度嘔気の発生率はそれぞれ22%，19%と13%であった。下痢副作用の約50%は“以前に存在した下痢の悪化”または“間欠的/便疎(S)”と記述されており，重篤な下痢の報告はない。下痢持続時間の中央値は約15−20日であり，瑞美チロンの投与量とは無関係であった

研究データにより、瑞美チロン治療は心拍数或いは体重に影響がなく、不整脈とも関係がないことが示唆された。瑞美テロン治療を受けた患者の血圧はやや低下しているようであった。性ホルモンレベルはベースラインと横ばいであった。甲状腺ホルモン代替状態と関係なく、レミチロン治療は遊離甲状腺ホルモン(FT 4)に反映される前ホルモンT 4を約16%-19%減少させたが、甲状腺刺激ホルモン(TSH)或いは活性甲状腺ホルモン遊離トリヨードチロニン(FT 3)に影響を与えなかった。プラセボと比較して，レミテロン治療の患者は骨折や骨折リスクスコアで増加しなかった。

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カタログ表

Maestro-Nashセキュリティ要約(主要な人々)

違います。（％）			瑞美チロン80 mg(n=322)			瑞美代隆100 mg(n=323)			プラセボ(321例)
≥1 AE			296 (91.9)			296 (91.6)			298 (92.8)
グレード 1 （ 軽度 ）			73 (22.7)			66 (20.4)			77 (24.0)
グレード 2 （ 中等度 ）			180 (55.9)			183 (56.7)			169 (52.6)
≥ グレード 3 （ 重度 ）			43 (13.4)			47 (14.6)			52 (16.2)
薬物関連 AE ≥ 1			124 (38.5)			134 (41.5)			88 (27.4)
重篤な AE ≥ 1			35 (10.9)			41 (12.7)			37 (11.5)
≥ 1 薬物関連重篤な AE			2 (0.6)			0			1 (0.3)
第 52 週以前の研究中止につながる TEAE			6 (1.9)			22 (6.8)			7 (2.2)
試験中止につながる TEAE （ 治療期間中 ）			9 (2.8)			25 (7.7)			11 (3.4)
致死性 AE *			1 (0.3)			2 (0.6)			1 (0.3)
3 pt MACE * * （ 裁定済み ）			1 (0.3)			1 (0.3)			1 (0.3)
その他の心血管イベント （ 裁定済み ）			0			1 (0.3)			3 (0.9)
一般的な AE （ > 10% ）
腹をくだす			87 (27.0)			108 (33.4)			50 (15.6)
新冠肺炎			69 (21.4)			54 (16.7)			66 (20.6)
吐き気がする			71 (22.0)			61 (18.9)			40 (12.5)
関節痛			48 (14.9)			35 (10.8)			40 (12.5)
背中の痛み			35 (10.9)			27 (8.4)			38 (11.8)
尿路感染症			33 (10.2)			27 (8.4)			27 (8.4)
疲れている			33 (10.3)			26 (8.0)			28 (8.7)
かゆみ			26 (8.1)			37 (11.5)			22 (6.9)

*表には致命的な副作用は1つもなく、治療に関連する副作用である。

**非致命的脳卒中、非致命的心筋梗塞、および心血管死亡。

不良事件；GI、胃腸；MACE、主要な心血管不良事件；TEAE、突発的な不良事件を治療した。

Maestro−NASHは進行中の3期盲法臨床試験であり，登録された患者は52週目の肝生検後に治療を継続し，組織学的肝硬変や肝臓代償事件を含めて54カ月に及ぶ肝臨床結果事象を増加させる

Maestro-NAFLD-12022年1月，MadrigalはResmetiromの3期Maestro−NAFLD−1安全性研究のTOPLINE結果を発表した。Maestro-NAFLD-1研究は自然医学2023年11月。Madrigalはこの研究中の969名の患者の二重盲検プラセボ対照部分に基づいて、resmetiromは主要と肝心な二次終点に対して統計学的意義を示し、以下に総括を行うと報告した。これらの終点は、52週間治療した患者において、レミテロン(1)80 mgおよび100 mgの用量で耐性が良好であること、(2)MRI-PDFFの測定により、(2)臨床関連肝臓脂肪を有意に低下させること、(3)低密度リポタンパク質(LDLc)、アポリポタンパク質Bおよびトリグリセリドを含むアテローム性動脈硬化をもたらす脂質を著しく低下させることを示している

MAESTRO-NAFLD-1研究の二重盲群の中で、972名の患者はランダムにグループ分けされた：969名の患者は安全群に入れられ、943名の患者は改良意向治療群に組み入れられ、肝心な副次終点とその他の終点を評価する。重要な組み入れ基準はメタボリックシンドロームの3つの危険因子の存在を含み，肝線維化レベル(FiproScan測定)は肝線維化の一連の段階と一致し，および>=8%の肝臓脂肪(MRI−PDFFによる測定)を含む。

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カタログ表

Maestro−NAFLD−1試験で観察された有害事象は通常重篤な軽度から中等度であった。各治療群の深刻な不良事件の発生頻度は類似しており、不良事件のため薬を中止する発生率は非常に低い

すでに発表されたデータと一致して、レミチロ群はプラセボ群と比較して、最もよく報告されている副作用は通常治療開始時に軽度の下痢或いは大便の頻度が増加し、80 mgと100 mg投与群では、この2つの場合の発生率はそれぞれプラセボ群より9%と~17%高かった

			Resmetirom 80 mg						Resmetirom 100 mg						プラセボ
安全人口			(N=327)						(N=324)						(N=318)
少なくとも一つのTEAEは			289 (88.4)						279 (86.1)						260 (81.8)
少なくとも一度は深刻なTEAE			20 (6.1)						24 (7.4)						20 (6.3)
TEAE ≥ グレード 3 重症度			26 (8.0)						29 (9.0)						29 (9.1)
AE 試験中止			全治療を合わせた n = 21 （ 2.17% ）

			Resmetirom 80 mg						Resmetirom 100 mg						プラセボ
最大 NCI CTCAE 重症度等級
レベル1			99 (30.3)						99 (30.6)						92 (28.9)
2年生			164 (50.2)						151 (46.6)						139 (43.7)
10% 以上 AE
腹をくだす			76 (23.2)						101 (31.2)						44 (13.8)
吐き気がする			38 (11.6)						59 (18.2)						25 (7.9)

AE （ 有害事象 ） 、 TEAE （ 治療緊急の有害事象 ） 、 NCI （ 国立がん研究所 ） 、 CTCAE （ 有害事象の共通用語基準 ）

以下の階層的に制御された主要な副次評価項目は、 80 mg および 100 mg レスメチロム用量群の両方で報告された。Resmetirom は MRI—PDFF で測定された肝脂肪の有意な減少と LDLc 、アポリポタンパク質 B 、トリグリセリドを含む動脈硬化性脂質の減少をもたらした。オープンラベルアームのデータは以下の左端の列に、二重盲検アームのデータは以下の残りの列に報告されています。両群とも MAESTRO—NAFLD—1 でランダム化されましたが、脂質減少は 100 mg オープンラベル治療群で 100 mg 二重盲検群と比較して数値的に大きかった。これは、 COVID—19 パンデミックのピーク時にオープンラベル治療群の患者が経験した訪問および投与中断が多かったためと考えられます。オープンラベル活性 100 mg 治療群の患者は、二重盲検患者よりも COVID 関連の投与中断の影響が少なかった。

			Resmetirom 100 mg OL						Resmetirom 80 mg						P値						レスメティロム 100 ミリグラム						P値						プラセボ
LDLc% CFB （ SE ） （ 第 24 週 ）			-21 (1.9)						-12.7 (2.1)						<.0001>						-14.4 (2.1)						<.0001>						-1.7 (2.0)
ApoB% CFB （ SE ） （ 第 24 週 ）			-22 (1.5)						-14.6 (1.5)						<.0001>						-16.6 (1.6)						<.0001>						-0.1 (1.5)
MRI—PDFF% CFB （ 16 週目 ）			-49		%				-41		%				<.0001>						-48		%				<.0001>						-6		%
肝臓体積 PDFF 補正% CFB			-60		%
MRI—PDFF% CFB （ 52 週目 ）			-53		%				-43		%				<.0001>						-48		%				<.0001>						-8		%
肝臓容積 PDFF 補正% CFB			-61		%
トリグリセリドベースライン > 150 mg / dL 、 CFB （ SE ）			-65 (8.3)						-55.6 (8.6)						北米.北米						-59 (6.5)						北米.北米						-6.9 (16.1)
トリグリセリドベースライン > 150 mg / dL （ ジオメア ）% CFB （ 95% CI ）			-25 (3.1)						—19.5 （ —27.0 から —11.1 ）						=.0005						—21.5 （ —28.0 から —14.3 ）						<.0001>						—2.1 （ —10.6 ～ 7.4 ）

CFB （ ベースラインからの変化 ）； SE （ 標準誤差 ）； APOB （ アポリポタンパク質 B ）； MRI—PDFF （ 磁気共鳴イメージング陽子密度脂肪分率 ）； CI （ 信頼区間 ）； OL 、二重盲検群と同時にランダム化されたオープンラベル非肝硬変群

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カタログ表

マスター·ナッシュの結果です2022年8月、著者らはMaestro-Nash予後を開始することを発表し、これは3期二重盲検、無作為、プラセボ対照研究であり、約700名の代償性Nash肝硬変患者の肝臓非代償事件の進展状況を非侵襲的に測定する

Maestro−Nashエンドの主な終点は肝臓に関する総合エンドイベントの発生率であり，全因死亡率，肝移植，肝臓代償(腹水，肝性脳症，胃食道静脈瘤出血)および末期肝疾患モデル(MELD)スコアから

積極的な結果はRESMETROMの非肝硬化性NASHの完全承認を支持する予定であり，完全承認のスケジュールを加速させる可能性がある。また，この研究は代償性納氏肝硬変患者の瑞美チロンを用いたもう一つの適応を支持する可能性がある。

RESMETIROMがNASHで行った2期臨床試験。同社は2018年にナッシュで第2期臨床試験に成功した。この臨床試験において、瑞美チロンは主要な終点で統計学的意義を示した(p柳の葉刀2019年です。

主な候補製品であるResmetirom

Resmetiromは1日1回の経口肝臓ガイドのThr−βアゴニストであり，NASHに対する重要な潜在的原因を目指している。Resmetiromはニュージャージー州ナトリーのHoffmann−La RocheやRocheで発見され，新たな機能解析を用いて，簡単な受容体結合分析とは異なり，甲状腺ホルモン受容体と相互作用する化合物の機能活性を評価した。MadrigalとRocheで発表されました薬物化学雑誌この機能分析を用いて，レミチロンはThr−α受容体に対して高い選択性を有し，Thr−αにほとんど影響を与えないことが示唆され，すでに発表されている研究で結合親和性に基づく他の化合物とは異なると主張されているが，新たな機能分析では，これらの化合物は同様にThr−GRbやThr−üを活性化することが証明されている。Resmetiromの選択性と肝臓標的性は，resmetiromの肝臓における有益な代謝作用に重要であり，甲状腺ホルモンや/あるいは選択性の低いThr−αアゴニストの心臓や骨などの組織における活性化に関する安全問題を回避できると信じている

ResmetiromはNASHを治療する唯一の研究薬であり，FDAが提案した3期試験で臨床的利益を合理的に予測する可能性のある2つの主要な終点：NASH消退，線維不進行，線維減少，NAFLD活動スコア(NAS)が悪化しないことを達成した。

私たちの戦略

我々の目標は，有力なバイオ製薬会社となり，NASHを治療する革新的な薬剤を開発し，商業化することである。私たちの目標を達成するために私たちは

•Nashでresmetiromに対する規制部門の承認を得たResmetirom Pivotal 3期試験はNASHの中で唯一FDAが提案した臨床利益の主要な終点を予測する可能性のある合理的な終点を実現するNASH 3期試験である：NASHは緩和して繊維化を悪化させず、繊維化軽減はNAFLD活動採点を悪化させない。ResmetiromはFDAの画期的な治療指定を得て審査を受けており，肝線維化を伴うNASH患者の治療に初めて承認された薬剤となっている。FDAはresmetirom優先審査を承認し，処方薬使用料法案(PDUFA)の日付を2024年3月14日に指定し，FDAが審査を完了しようとしている目標日である

•アメリカでNashの最初の発売薬が発売された時に渡されたわれわれは米国でresmetiromを発売し，重篤な線維化(線維化2期と3期に適合)を有するNASH患者に用いる予定である。今回の発表を支援するために、マーケティング、販売、市場参入に関する専門知識を含む機能的に整ったビジネス組織を構築した。米国では，著明な線維化を有するNASH患者は主にNASHの専門家が集中的に治療している。私たちはこれが私たちが効率的で的確な方法でresmetiromの専門発表を行うことができると信じている。Resmetiromは肝臓ガイド，1日1回の経口療法の製品概要とNASH競争構造における最初の発売地位として意義のある相違点を提供している。

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カタログ表

•ナッシュに対する私たちの約束を拡大するResmetiromの適応を拡大することでその全価値を最大限に発揮する予定である。代償性肝硬変患者に対して3期最終試験を行っている。積極的な結果は，レミチロンが非肝硬化性NASHの完全に承認され，代償性NASH患者の瑞美チロンに追加的な適応を提供することを支持することが期待される。私たちはこのような結果データが未来の競争相手よりも早く発生すると信じている。また、私たちはアメリカ以外でのresmetiromの機会を評価しています。また、外部革新を獲得し、resmetiromの堅固な基礎の上でさらに努力していきたいと思います

標的適応症

非アルコール性脂肪性肝炎

概要と市場機会

NASHはより高度な非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である。成人の3−5%がNASHを有していると報告されているが，ほとんどの患者は診断されていない。NASHは肝臓関連死の主な原因であり，世界的なヘルスケアシステムのますます重い負担でもある。また，NASH患者，特により高い代謝リスク因子(高血圧，それに伴う2型糖尿病)を有する患者は，不良心血管イベントの発生リスクが高く，発症率や死亡率も高い。患者が著明な線維化を有するNASH(線維化2期と3期と一致)に進展すると，不良肝転帰のリスクは有意に増加する。NASHは急速に米国肝移植の要因となりつつある

Madrigalは，米国では約150万人のNASH患者がNASHと診断され，そのうち約52.5万人が重篤な線維化NASHを有していると推定している。Madrigalは，高度な線維化と診断されたNASH患者約315，000名が，Madrigalが承認後に計画されているresmetirom中に狙った肝臓専門医の看護を受けていると推定している。

ナッシュ病の他の状態特徴

肝臓中の脂肪蓄積に加えてNASHの特徴は炎症や細胞損傷であり，線維化の有無にかかわらず肝瘢痕形成の第一段階であり，最終的に肝硬変に進展する可能性がある。Nash肝硬変では，代償期あるいは非代償期に分類される。代償性肝硬変のNASHの特徴は肝臓瘢痕/障害であり，肝臓に供給される血液を処理する能力を低下させ，患者は通常無症状を保っているにもかかわらず肝機能は正常である。代償性肝硬変のNASH患者は，門脈高圧症，食道静脈瘤，腹水，肝癌，肝不全など，末期肝疾患に関連する負の結果の辺縁にある。2年間の代償性肝硬変から非代償，肝細胞癌あるいは死亡までの進展率は約20%であった

NASHは心血管疾患やCVDと密接に関連しており，NASH患者に最もよく見られる死亡原因はCVDである。NASHと初めて診断されてから5年から10年以内に肝硬変や他の晩期合併症に進展する。2型糖尿病を有するNASH患者はより高いNASH疾患進展リスクを有する。この疾患がNASHを超えて生命を脅かすように進展すると，肝癌や肝不全のように肝移植が唯一の治療選択である

NASHは米国女性の肝臓移植の要因であり，すぐに肝臓移植全体の要因となることが予想される。ドナーの獲得可能性が極めて限られており，高い移植コストを考慮すると，移植を必要とするNASH患者は医療システムに重大な経済的負担をもたらす。したがって，NASHに対する承認治療には重大な満たされていない医療ニーズがある

Resmetiromビジネス戦略

われわれは，肝専門医による著明な線維化(線維化2期と3期と一致)のNASH患者に，レミチロンを専門薬として発売する予定である。

我々はすでに定量的かつ定性的な市場研究と二次データ分析を行い，resmetiromのビジネス戦略に情報を提供している.これらの研究と分析は，以下の市場機会の大きさを評価している

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カタログ表

Resmetiromおよび医師，患者，支払者のNASH患者ケアやresmetirom製品プロファイルでは満たされていないニーズに対する見方

公表された疫学データとICD−10疾患診断コードを用いた医療クレームの分析によると，Madrigalは米国では約150万人の患者がNASHと診断され，そのうち約52.5万人が重篤な線維化NASHを有していると推定されている。Madrigalは，高度な線維化と診断されたNASH患者約315，000名が，Madrigalが承認後に計画されているresmetirom中に狙った肝臓専門医の看護を受けていると推定している。時間の経過とともに，疾患意識の向上や疾患罹患率の増加に伴い，治療を受ける資格を有する著明な線維化を有するNASH患者の数が増加する可能性が予想される。

Madrigalによるresmetirom計画は，resmetirom治療に適している可能性のある患者を識別するための非侵襲性テストに関する医師の役割を重点的に教育することを含み，このことは複数の医学学会から発表されたガイドラインに反映されている

深刻な繊維化を治療するNASH患者としての瑞美チロンの潜在的価値と費用効果を評価するため、著者らは一連の健康経済学結果研究を開始し、そして瑞美チロンの第二段階研究のデータを用いて初歩的な費用対効果モデル(Javanbakht，Pharmaco econ Open，2022)を発表した。費用対効果モデル出版物は、アメリカの商業支払者の角度からの分析に基づいて、resmetiromは深刻な肝繊維化を有するNASH患者を治療する潜在的な費用効果選択であることを発見した。

米国では，臨床·経済審査研究所(“ICER”)が処方薬，医療テスト，設備，医療システム交付革新の価値評価を行っている。支払者は，新たな療法の上書き決定を行う際に，ICER報告を審査することが多い。2022年10月，ICERはレミチロンとアセチルコリン酸によるNASH治療の価値評価計画を発表した。我々は評価過程に参加し，ICERからのデータ要求に応じ，ICERの費用対効果モデリング手法について公開的な意見を提供した.2023年5月、ICERによるremetirom費用対効果の評価が記載された“最終証拠報告”が発表された。ICERは，一般的に受け入れられている品質調整寿命年(QALY)費用対効果閾値を達成するために必要な年間価格を計算するための閾値分析を行った。ICER分析では，価格が年間39，600ドルから50，100ドルの間であれば，肝線維化への短期影響が肝硬変への長期減少に転化すると仮定すると，resmetiromは共通の費用対効果閾値を達成することが示唆された。ICER最終証拠報告に含まれる費用対効果閾値分析は，Resmetirom定価戦略を策定する際に考慮する投入である。他の投入には支払者との一次市場研究と私たちの衛生経済学結果研究が含まれている。私たちは承認後にアメリカでのresmetiromの価格を決定して発表する予定です

私たちのアメリカでのビジネス戦略は治療を受けることに集中することを含む。私たちは専門薬局ネットワークを介して瑞美チロンを流通させ、精算計画と教育支援を含む患者支援サービスを提供し、適切な患者が瑞美チロン治療の遵守を開始し、維持することを支援し、患者が治療機会と負担能力を獲得することを支援する。

市場研究と深刻な繊維化を治療したNASH患者の潜在市場機会の評価に基づいて、著者らは潜在的にresmetiromを発売するために商業戦略を制定し、重点はすでに深刻な繊維化を治療したNASH患者の診療所で約14，000名のNASH専門家医療保健提供者(肝疾患専門家、胃腸病専門家、少数の内分泌学者と関連する高度な実践提供者)を訓練することである。患者マーケティング活動は、resmetiromの潜在的承認前の非ブランドNash疾患教育資源、その後、承認後のブランド製品広告を含む。

我々は，米国のみでresmetiromを商業化する予定であり，前米国領土でresmetiromを商業化する戦略選択を評価している。

NASH臨床開発計画におけるResmetirom

私たちの臨床開発計画Madrigalは現在、瑞美チロンによるNASH治療の安全性と有効性を評価するために、複数の3期臨床試験を行っている

•この重要なMaestro-NASH(顕著な線維化)研究は、加速承認を支持する52週間の生検評価と、検証的データを生成することを目的とした54ヶ月間の結果研究を含み、データが陽性であれば、resmetiromの臨床的利益を検証し、完全な承認を支持するのに役立つであろう。この研究の陽性背線結果は2022年12月に報告され，初歩的な結果は“ニューイングランド医学雑誌”2024 年 2 月。

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カタログ表

•Maestro−Nash予後(代償性肝硬変)は，瑞美チロンとプラセボ治療を受けた代償性ナッシュ肝硬化症患者の肝臓代償事件への進展を評価した。積極的な結果として，非肝硬化性NASHに対するRESMETROMの完全承認を支持し，代償性NASH肝硬変患者へのもう一つの適応としてのRESMETROMの適格患者数を拡大することが予想される

•MAESTRO-NAFLD-1(安全性)研究は瑞美チロンの安全性と耐性を非侵襲的に評価し、規制効果-リスク評価を支援するためにより大きな安全データベースを提供することを目的としている。この研究の陽性背線結果は2022年1月に報道され、主要な出版物が発表された自然医学それは.MAESTRO−NAFLD−OLEはMAESTRO−NAFLD−1の開放ラベルの積極的な治療延長であり，現在非肝硬化性NASH患者や代償性NASH患者の余分な安全性データを収集している。

同社は2018年にナッシュで第2段階臨床試験を完了した。この臨床試験は柳の葉刀.

MAESTRO−NASHの52週前の1，000名の患者部分のデータと，MAESTRO−NAFLD−1，MAESTRO−NAFLD−OLE，2期と1期のデータは，安全パラメータを含めてMadrigalがFDAにH部分を提出する基礎を構成し，resmetiromのNASH合併肝線維化の治療の加速承認が求められている。

協力する

威盛製薬会社(Via PharmPharmticals，Inc.)は2008年12月18日に羅氏会社と研究、開発と商業化協定或いは羅氏協定を締結した。その後、2011年9月14日の資産購入協定に基づき、羅氏協定における威盛のすべての権利、羅氏協定の下で威盛のすべての権利、および羅氏協定の下での威盛のすべての義務を担った。羅氏合意の条項によると，威盛の利益継承者としてresmetiromのすべての開発と商業化の制御権を負い，すべての潜在適応の世界的独占権利を持つことになる。ロー氏協定によれば、ロー氏は、事前支払い、マイルストーン支払い、およびresmetiromおよびそれらの任意の派生製品に基づく純売上の1桁の特許権使用料を含む対価格と交換するために、resmetiromに関連するいくつかの特許権および独自技術を独占的に許可するが、減少しなければならない。2011年、私たちは第1段階臨床試験を開始し、その後羅氏に関連する記念碑的支払いを支払った。2016年10月、私たちはNashで第2段階の研究を開始し、その後、羅氏に関連するマイルストーン支払いを支払った。2019年、私たちはナッシュで第3段階の研究を開始し、その後、羅氏に200万ドルのマイルストーン支払いを支払った。羅氏合意によると、残りの記念碑的支払い義務は合計800万ドルであり、そのうち500万ドルは米国の規制承認にリンクし、300万ドルは欧州の主要市場国の監督管理承認にリンクし、いずれの場合もresmetiromまたは任意の派生商品を対象としている。上述したことを除いて、私たちは羅氏協定によって追加的な製品開発や規制マイルストーンを実現しておらず、本10-Kフォームが提出された日まで、resmetiromによって開発された製品はいかなる純売上も発生していない

羅氏合意によると、私たちは商業的に合理的な努力を使って、瑞美チロンを含む製品の臨床と商業開発計画を行わなければならない。もし私たちがある司法管轄区域でresmetiromの開発や商業化を行わないことを決定すれば、羅氏はその地域の許可証を終了するかもしれない。合意の他の規定に従って早期に終了しない限り、ロープロトコルは、(I)resmetiromを含む製品の製造、使用または販売に関連するライセンス特許の最後の有効な特許請求が終了した場合、または(Ii)resmetiromを含む製品の最初の販売の10年後に終了するであろう

競争

新薬の開発と商業化競争は激しい。世界各地からの製薬·バイオテクノロジー会社が将来開発または商業化する可能性のあるすべての候補製品の競争に直面する。承認された製品の成功を影響する重要な要素はその治療効果、安全性、薬物相互作用、投与方法、定価、精算及び競争薬物に対する販売促進活動レベルである。

私たちの潜在的な競争相手には、私たちよりもはるかに多くの財務、技術、人材を持っている会社が含まれている。しかも、私たちの競争相手はもっと大きな商業インフラを持っているかもしれない。私たちの成功競争の能力は私たちの薬物発見、開発、商業化の経験を利用できるかどうかに大きくかかっています

•市場の他の製品とは異なる薬を発見し開発し

•私たちの製品および技術のための特許および/または独自の保護を受ける

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カタログ表

•必要な規制の承認を得る

•承認されれば私たちの薬を商業化し

•高い素質の研究開発とビジネス人材を誘致し、維持する

現在，北米やヨーロッパではNASH治療のための治療製品の承認·販売は行われていない。上場前のバイオテクノロジー会社からNASH治療臨床開発候補製品を有する大手製薬会社まで，NASHを治療する薬剤が多く開発されている。Madrigalのような積極的なバックライン3期データを報告している会社はないが，いくつかの会社の研究Nash薬はノとノッド，Invenva，Akeroを含む活発な3期テストにあることが知られている。

高血糖様ポリペプチド1(GLP−1)アゴニストとGLP−1/グルコース依存性二インスリン様ポリペプチド(GIP)アゴニストはNASHの治療に2期と3期試験を行っている。本稿提出日までGLP−1アゴニストあるいはビスGLP−1/GIPアゴニストのNASH治療の3期試験評価に成功していない

Madrigalは，resmetiromの製品イメージと予想される率先して市場に進出する優位性がNashの競争構造において有意な相違点を提供しているとしている。

商業組織

Madrigalはすでに商業指導チームを設立し、医薬製品を発売する専門知識を持っている。この書類が提出された日までに、Madrigalは米国でresmetiromの承認を加速させるために、現場販売チームと製品発表能力を確立した。

研究と開発

設立以来、私たちは私たちの研究開発活動に大量の資源を集中させてきた。研究と開発活動を行うことによって生じるコストには、内部コスト(賃金および株ベースの報酬を含む)、臨床試験コンサルタント、契約研究組織、臨床サイト、および他の対外サービス薬物製造および供給コスト；ライセンス契約下のマイルストーン支払い；材料および供給のコストを含む研究を行う他のコスト、規制承認を求める関連コスト、および会社の臨床前および臨床計画に関連する他のコスト。第2部第7項“経営陣の財務状況及び経営成果の検討·分析”を参照されたい。この10−K表の年次報告では，過去3財政年度に発生した研究と開発費用を検討した

製造業

私たちは所有したり経営したりしないし、現在は製造施設を設立する計画もない。我々は現在、より大規模な臨床前および臨床試験のために開発される可能性のある任意の候補製品、および任意の承認された候補薬剤の商業数を生産するために、第三者契約製造業者またはCMOに必要なすべての出発原料、活性医薬成分(API)および完成品を提供することに依存していると予想されている。私たちは候補製品のいかなる原料薬とも長期供給協定を締結しておらず、定期的にCMO‘sから調達注文の方法で私たちの候補製品に関連する供給とサービスを獲得している。我々は現在，単一由来の原料薬と完成品のresmetiromを持ち，第2の由来の原料薬を開発している。私たちは引き続きCMOに原料薬、完成品、包装、貯蔵と流通を提供し、臨床用品と衛生当局の許可を得た任意の候補製品を得ることを計画している

知的財産権

私たちは、効果的で強制的に実行可能な特許によって保護されているか、またはそのような知識が商業秘密として効果的に保持されていることを前提として、私たちの技術および製品を第三者の不正使用から保護することができるだろう。したがって、特許と他の固有の権利は私たちの業務の基本的な要素だ。私たちはまた、ビジネス秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新と許可機会に依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持しています。

私たちの成功は、私たちが現在および未来の候補製品、技術、およびノウハウのために特許および他の独自保護を取得し、維持し、他人の固有の権利を侵害することなく運営し、他の人が私たちの固有の権利を侵害することを防止する能力があるかどうかにある程度依存するだろう。私たちは、私たちのノウハウに関連する米国および外国特許出願を提出し、私たちの業務発展に重要な発明と改善秘密を提出することで、私たちの独自の地位を保護しようとしています。

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カタログ表

2023年12月31日現在、我々は、7つの米国特許および44個の外国特許、9つの米国特許出願および70件の外国係属特許出願、および特許協力条約に基づいて提出された2つの国際特許出願を有しているか、または共同所有している。これらの特許および出願の各々は、物質組成、いくつかの多形体、resmetiromの製造方法、キー疾患適応の治療におけるそれらの使用、または他のThrβ類似物およびそれらの使用を含むresmetiromに関する。私たちの現在の特許組合はアメリカと世界各地のいくつかの他の管轄区域をカバーしている。この2つの国際特許出願は、世界的に複数の追加特許出願の基礎とすることができる。また，羅氏合意に基づき，羅氏は羅氏と羅氏が所有するいくつかの米国と外国特許およびresmetiromに関する特許出願の独占許可を与えてくれた。羅氏協定は私たちに様々な勤勉、マイルストーン支払い、特許権使用料支払い、保険、賠償、その他の義務を課した。

Resmetiromに対して発行された特許の法定期限は2026年から2037年の間であり，市場ライセンス付与後に得られる可能性のある特許期間延長または等価物は含まれていない。我々が処理すべきresmetirom特許出願は，発行されれば，2033年から2044年までの間に米国と米国以外の国で満了する予定であり，特許付与後に出現する可能性のある特許期限調整は含まれていない。他にもThr Beta類似体の未解決特許出願があり，発表されれば，2043年に米国と米国以外の国で満了する予定であり，特許付与後に出現する可能性のあるいかなる特許期限調整も含まれていない。

私たちの商標は、一般法および/または米国および他の国/地域における登録によって保護されている。私たちは、私たちの人員(コンサルタントやビジネスパートナーを含む)と秘密協定および発明譲渡協定を締結することによって、私たちの独自のプロセスを部分的に保護することを求めています。このような協定は私たちの固有の情報を保護することを目的としている。

政府の監督管理

政府規制と製品審査

アメリカ連邦、州と地方各級及びその他の国の政府当局は、その他の以外に、私たちが開発している薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、監視と報告、販売促進、広告、流通、マーケティングと輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行った。新薬は米国で合法的に発売される前に，FDAの新薬申請やNDAプログラムによる承認を得なければならず，各種の類似プログラムを通じて外国の監督管理機関の承認を得なければ，適用される国で発売されない。新薬研究出願(IND)や類似した外国出願の下で行われた動物や他の非臨床データおよびヒト臨床試験の結果はNDAの一部となる

アメリカの薬物開発プロセスは

米国では，FDAは連邦食品，薬物と化粧品法案(FDCA)とその実施条例に基づいて薬品を規制している。規制の承認を得て、その後適切な連邦、州、地方法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発過程，承認過程又は承認後のいずれかの場合，出願人が適用される米国の要求を遵守できない場合には，行政又は司法制裁を受ける可能性がある。これらの制裁には、FDAによる承認保留申請の拒否、承認撤回、臨床封印、警告状および他のタイプの法執行手紙、製品リコールの要求、製品差し押さえ、マーケティング承認周囲条件の変更(例えば、ラベル変更またはリスク評価および緩和戦略またはREMSの変更)、計画、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、禁止の取り消し、原状回復、利益の返還、または民事または刑事調査および処罰が含まれる可能性がある。どんな機関や司法法執行行動も私たちに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。FDAが1つの薬剤または生物学的薬剤が米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

•臨床前実験室テスト、動物研究と調合研究を完成し、その中のいくつかはFDAの現在の良好な実験室実践或いはGLP、アメリカ農業部によって管理と実行された動物福祉法及びその他の適用法規に符合する

•ヒトの臨床試験が開始される前に有効にならなければならない IND を FDA に提出すること

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カタログ表

•各臨床試験が各臨床施設で開始される前に機関審査委員会による承認を受けること

•FDA に提出され、各 IRB によって審査 · 承認されたプロトコルに基づき、連邦規制およびグッド · クリニカル · プラクティスに従って実施され、提案された医薬品の意図された用途に対する安全性と有効性を確立するために、適切かつ十分に管理されたヒト臨床試験を実施すること。

•NDA の準備と FDA への提出 （ および FDA による NDA 提出の受諾 ）

•製品の品質バッチを一貫して生産する能力を示すための登録バッチの完了と製造プロセスの検証

•適用されれば、FDA諮問委員会の審査が満足的に完了する

•現在の良好な生産実践またはcGMPのコンプライアンスを評価して、施設、方法、および薬物の特性、強度、品質、および純度を維持するのに十分な制御を保証するために、医薬品を製造するためのFDAの1つまたは複数の製造施設の検査を満足的に完了させる

•GCPおよび臨床データの完全性を保証するために、FDAの臨床試験場所に対する監査を満足的に完了させる

•使用料の支払いおよびFDAによって承認された秘密協定の購入；

•NDAに対するFDAの審査と承認；

•適用されるREMSおよびFDA要求の承認後の検討を含む承認後の要求を遵守する。

開発する候補薬が決定されると，臨床前試験段階に入る。臨床前試験は製品の化学、毒性と調合に対する実験室評価、及び動物研究を含み、製品の初歩的な安全性と品質概況を評価する。動物研究はGLPと動物福祉法を含む適用のような連邦法規と要求に適合しなければならない。INDスポンサーは，臨床前試験の結果を生産情報や分析データとともにINDの一部としてFDAに提出しなければならない。スポンサーはまた、臨床試験の目標、安全性を監視するためのパラメータ、および評価すべき有効性基準(試験が治療効果評価に適している場合)を詳細に説明するプロトコルを含むであろう。IND提出後も，いくつかの臨床前試験が継続される可能性がある。ヒト臨床試験を開始する前に，各INDの提出後30日間の待機期間が求められている。この30日間、FDAが臨床試験開始前に解決しなければならない関心や問題を提起していない場合、または強制的な臨床一時停止がなければ、INDはFDAがINDを受信した30日後に発効し、INDで提案された臨床試験を開始することができる。FDAはまた、研究前または研究中のいつでも、安全考慮または不遵守または他の理由で臨床保留を実施することができる

GCPによると，すべての臨床試験は1名以上の合格研究者の監督下で行わなければならない。これらは，試験目標，投与手順，被験者の選択と排除基準，評価すべき安全性と有効性基準を詳細に説明するレジメンで行わなければならない。各シナリオはINDの一部としてFDAに提出されなければならず，臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも年に1回提出されなければならない。そのほか、深刻かつ予期しない疑わしい副作用、いかなる臨床上の深刻な疑わしい副作用の発生率が方案に列挙された比率より高い、或いは動物試験結果が人類被験者に重大なリスクがあることを表明した場合、直ちにFDAと調査人員に安全報告を提出しなければならない。臨床試験に参加する各機関のIRBは、その機関の臨床試験が開始される前に各案を審査および承認しなければならず、また、各試験対象またはその法律代表に提供されなければならない同意書を承認し、完成まで研究を監督しなければならず、そうでなければIRBの規定を遵守しなければならない。INDで行われる外国研究は、米国で行われている研究に適用されるのと同じ要求に適合しなければならない。研究がGCPによって行われ、FDAがデータを検証できれば、INDで行われていない外国研究のデータをNDAを支援するために提出することができる

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カタログ表

ヒト臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われる

•第一段階：この候補製品は最初に人間の体内に導入された。第1段階臨床試験は、通常、健康なヒト対象で行われるが、場合によっては、標的疾患または状態の患者において行われる。第一段階臨床試験は通常、人体内の候補製品の安全性、用量耐性、吸収、代謝、分布と排泄を評価し、可能な場合に有効性の早期証拠を得ることを目的としている

•第二段階：この段階は限られた患者集団で研究を行い、可能な副作用と安全リスクを確定し、特定の目標疾患に対するこの製品の治療効果を初歩的に評価し、用量耐性と最適な用量を決定することに関連する

•第3段階：この段階は地理分散の臨床研究地点で拡大した患者群に対して更なる投与量、臨床治療効果と安全性を評価する試験を含む。これらの研究は、候補製品の全体的なリスク-収益比を決定し、適切な場合に製品承認および製品ラベルに十分な基礎を提供することを目的としている。多くの場合、FDAは候補製品の治療効果を証明するために2つの十分かつ制御された良好な3期臨床試験を必要とし、場合によっては、他の確証的証拠を持つ単一の3期臨床試験で十分である可能性がある

FDA或いはスポンサーはいつでも様々な理由で臨床試験を一時停止或いは中止することができ、研究対象或いは患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む。同様に、1つの臨床試験が委員会の要求に従って行われない場合、または薬剤が患者に予期せぬ深刻な傷害を与えた場合、IRBは、その所在機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。場合によっては、臨床試験はまた試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監視される。このようなグループは一般的にデータ監視委員会と呼ばれる。このグループは通常，試験が指定されたチェックポイントで行うことができるかどうかに関するアドバイスを試験スポンサーに提供する。これらの決定は，データモニタリング委員会が行っている試験のデータに基づく独立審査である。第1段階、第2段階、および第3段階試験は、任意の指定された期間で成功することができない可能性がある(あれば)。そのほか、臨床前研究或いは早期臨床試験の成功は後期臨床試験の成功を保証できない。一般的に、ほとんどの非第一段階介入臨床試験のスポンサーは、アメリカ国立衛生研究院によって維持されている公共臨床試験登録と結果データベースに格納するために、いくつかの臨床試験情報の提出を要求されており、これらの情報はhttp：//Clinicaltrials.gov上で公開して得ることができる。スポンサーも通常、完成後にこれらの臨床試験の結果を開示する義務がある。競争相手や他の人は，これらの公開された情報を用いて，我々の開発計画の設計や進捗に関する知識を獲得する可能性がある.

新薬開発期間中、スポンサーはいつかFDAと会う機会がある。これらの要件は、INDを提出する前、第2段階の終了時、および秘密協定の提出前にある可能性がある。他の時間に会議を開催することを要求することができます。これらの会議は，スポンサーにこれまで収集してきたデータに関する情報を共有する機会を提供し，FDAにアドバイスを提供し，スポンサーとFDAに次の段階の開発について合意することができる。スポンサーは通常、第二段階会議が終了した時間を利用して彼らの第二段階の臨床結果を討論し、新薬承認を支持すると考えられる重要な第三段階臨床試験計画を提出した

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、薬物化学と物理特性に関する追加情報を開発し、cGMPの要求に基づいて最終的に商業量産製品のプロセスを決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、他の以外に、メーカーは最終薬物の身分、強度、品質と純度をテストと確保する方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない

アメリカの審査と承認の流れ

製品開発，臨床前研究と臨床試験の結果，および製造プロセス，薬物化学に対する分析テスト，アドバイスのラベルやその他の関連情報の記述は，NDAの一部としてFDAに提出され，特定の適応を得るために発売許可を求められている。改正された“処方薬使用料法案”によると、機密協定の提出には使用料がかかり、限られた場合には、そのような費用の免除を受けることができる。承認された機密協定によると、スポンサーは計画の年間使用料も支払う必要がある。計画費用は，承認申請で決定された承認された処方薬製品ごとに評価され，各申請ごとに最大5つの計画費用が徴収される。これらの費用は通常年に一回修正されます。FDAは、出願が届出申請を受ける前に十分に完全であり、実質的な審査が可能であることを保証するために、受領後60日以内に提出された秘密保護協定を予備審査する。FDAは

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機密協定の届出を受けるのではなく、より多くの情報を提供することが要求される。この場合、秘密協定と追加情報を再提出しなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAのPDUFAパフォーマンス目標は通常、60日の申請日後10ヶ月以内にNDAに対して行動することを規定している。場合によっては、FDAがより多くの情報を提供することを要求することを含む、この期限を延長することができる。優先審査指定が付与された製品については、これらの製品は、深刻なまたは生命に危険な疾患の治療を目的としているため、目標行動日も60日の申請日の6ヶ月以内に短縮することができ、満たされていない医療需要を満たす可能性を示している。FDAがNDAを審査する目的の1つは、製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定し、その製造がcGMPに適合するかどうかを決定して、製品の特性、強度、品質、および純度を確保し、維持することである。秘密協定を承認する前に、FDAは製品を生産する1つまたは複数の施設を検査するだろう。また，FDAはキー研究を行う臨床試験地点に対して生物研究モニタリング検査を行うことが多く，データの完全性を確保し，適用されるGCP要求に適合している。FDAは、その申請を承認すべきかどうか、どのような条件下で承認すべきかを決定するために、諮問委員会にNDAを提出することができる。FDAは諮問委員会の提案によって制限されていないが、それは一般的にそのような提案に従っている。承認プロセスが長く、しばしば困難であり、適用される規制基準が満たされていない場合、または追加の臨床または他のデータおよび情報が必要とされる可能性がある場合、FDAはNDAの承認を拒否する可能性がある。このようなデータや情報を提出しても，FDAはNDAが承認された規制基準を満たしていないことを最終的に決定する可能性がある。臨床試験から得られたデータはつねに決定的ではなく，FDAのデータ解釈は我々の同じデータに対する解釈とは異なる可能性がある

審査期間の終了時に、FDAは、審査プロセスのすべての態様を満足に完了させた後に承認書を発行することができ、またはFDAは、完全な返信またはCRLを発行することができ、ここでは、通常、提出中の不足点を列挙し、NDAの最終承認を保証するために、追加の臨床または他のデータを要求するか、または満たさなければならない他の条件を適用することができる。NDAを再提出する際に，CRLで概説されている不足点がFDAに満足して解決されていれば，FDAは承認書を発行する可能性がある.FDAのPDUFA審査目標は、含まれる情報タイプに特に依存して、そのような再提出された材料を受信後2ヶ月または6ヶ月以内に検討することである。任意の要求された補足情報を提出したにもかかわらず、FDAは最終的に、その申請が承認された規制基準を満たしていないことを決定し、再提出されたNDAの承認を拒否する可能性がある

NDAは標準審査または優先審査を受けます。重篤な疾患を治療するための医薬の出願であって、承認された場合、疾患の治療、予防または診断の安全性または有効性の面で重大な改善が提供される場合、優先審査を受ける資格がある、薬物。新規分子実体のNDAを優先的に審査することは，FDAがNDAの提出を受けた日から6カ月以内にNDAを審査することを意味する。FDAは標準新分子実体NDAの初歩的な審査を完成するために10ケ月の時間がある。FDAは常にその目標日を達成するわけではなく、場合によっては目標日が延長される可能性がある。優先審査は承認基準を変更しませんが、承認過程を加速させる可能性があります

候補製品が深刻または生命に危険な疾患を治療することを意図し、既存の治療よりも意義のある治療利益を提供し、臨床利益を合理的に予測する可能性のある代替終点または中間臨床終点に影響を与えることが証明された場合、候補製品は21 CFR 314部分H部分H部分に従って審査および承認を加速する資格がある可能性がある。臨床試験において、代替終点は1種の疾病或いは状況の実験室或いは臨床症状の測定であり、患者の感覚、機能或いは生存状況のような臨床利益を予測できると考えられているが、それ自体は臨床利益の測定基準ではない。代替終点は通常、臨床終点よりも容易または迅速に測定される。承認を加速する条件として，FDAは加速承認を得た薬物のスポンサーに確認性，十分かつ良好に制御された上場後臨床試験を要求している。これらの試験が臨床的利益を検証できなかった場合、または製品に関連するリスクが合理的であることを証明するのに十分な臨床的利益が証明されていない場合、製品の承認が撤回される可能性がある。承認を加速することは承認基準を変更しないだろう。承認を加速する経路によって承認された候補薬物の宣伝材料はすべてFDAの事前審査を経なければならない。スポンサーが必要な承認後試験を何も行っていなければ、FDAはその製品の承認を撤回する可能性がある

また、2022年12月29日、国会は“食品·薬品総合改革法案”(FDORA)を含む“2023年総合支出法案”を公布した。FDORAによれば、FDAは、承認の日を加速する前に、研究完了の目標日を含む登録目標、研究計画、およびマイルストーンを含む可能性があるこれらの条件を柔軟に規定することができる承認後研究の条件を明確にしなければならない。FDAはまた、いくつかの承認後の研究を、承認を加速する前または承認の日から特定の時間内に行うことを適宜要求することができる。加速承認スポンサーは、必要な承認後の試験の進捗報告を六ヶ月ごとに提出しなければなりません

承認状は候補製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。もしある製品が規制部門の承認を得たら、承認は特定の病気にさらに限られる可能性がある

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用量または患者集団、または使用の適応が制限される可能性があり、これは、製品の商業的価値を制限する可能性がある。さらに、FDAは、NDAの承認後に薬物の安全性および有効性をさらに評価することを意図した臨床試験を含む追加の(すなわち、第4段階)試験をスポンサーに要求することができ、商業化された承認製品の安全性を監視するための試験および監視計画を要求する可能性がある

2012年に公布された食品と薬物管理局の安全と革新法案(FDASIA)は小児科研究公平法案(PREA)を永久性法案にし、この法案はスポンサーに大多数の薬物と生物応用に対して小児科研究を行い、そして申請を補充して、新しい活性成分、新しい適応、新しい剤形、新しい投与方案或いは新しい投与経路を得ることを要求している。PREAによれば、スポンサーが延期または免除を受けていない限り、そのような元のNDAおよびその補充物は、小児科評価を含まなければならない。必要な評価は、すべての関連する小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価し、安全かつ有効であると評価された各小児科亜群の用量および投与をサポートしなければならない。スポンサーまたはFDAは、小児科亜群の一部または全部の小児科研究を延期することを要求することができる。延期は、小児科研究が完了する前に、薬物または生物学的製剤が成人で使用を承認する準備ができていることを発見するか、または小児科研究が開始される前に追加の安全性または有効性データを収集する必要があることを含むいくつかの理由があるかもしれない。FDAは、必要な評価を提出することができず、現在の延期を維持するか、または小児科処方承認要求を提出することができない任意のスポンサーに、規定に適合しない手紙を送信することができる

特許権の期限回復と規制の排除

FDAが私たちの候補製品の時間、期限、詳細を承認することによると、私たちのいくつかのアメリカ特許は、1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法”(Hatch-Waxman Actと略称する)によって限られた特許期間の延長を受ける資格があるかもしれない。ハッジ·ワックスマン法案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、最長5年間の特許回復期限を許可する。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期は、一般にINDの発効日とNDAの提出日との間の時間の半分であり、NDAの提出日とその出願が承認されるとの間の時間を加えるが、出願人が職務調査を行っていない任意の時間内に、この期限は短縮される。承認された薬物に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期は特許満了前と承認後60日以内に出願しなければならない。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期間の延長または回復の出願を審査·承認する

ハッジ·ワックスマン法“はまた、新薬出願またはANDAを簡略化するための参照上場薬またはRLD、またはFDCA第505(B)(2)条または505(B)(2)の出願に基づいて提出された出願の製品の規制排他期間を規定する。製品が新しい化学物質またはNCEである場合--通常、活性部分が以前にいかなる薬剤でも承認されていないことを意味する--製品が承認されてから5年以内に、FDAは、同じ活性部分を有する薬剤を申請するためにANDAまたは505(B)(2)を受け入れない可能性がある。ANDA又は505(B)(2)の出願は4年後に提出することができるが、出願の発起人が“第4項”証明を作成した場合

NDAまたは承認されたNDAの付録が新しい臨床データ(バイオアベイラビリティ研究を除く)を含む場合、非NCEの製品は、スポンサーまたはスポンサーのための研究からの3年間の排他的期間を得る資格がある可能性があり、これらの研究は承認に必要である。この場合、排他的期間は、ANDAまたは505(B)(2)出願の届出または審査を排除するものではなく、逆に、FDAは、RLD承認3年前にANDAまたは505(B)(2)申請を最終的に承認することを禁止される。また，排他性は臨床データの提出を要求する承認条件にのみ適用される

FDAが第4段落の認証を含むANDAまたは505(B)(2)の出願を受け入れると、出願人は、20日以内にRLD NDA所有者および特許所有者に出願された通知を提供し、出願人が特許が無効であるか、または侵害されていないと断言するために事実および法的根拠を提供しなければならない。NDA所有者又は特許所有者が第4項の通知を受けてから45日以内にANDA又は505(B)(2)出願人に特許侵害訴訟を提起した場合，FDAは，より早い者を基準として，30ヶ月以内にANDA又は505(B)(2)出願又は関連訴訟の解決策を承認してはならない。RLDがNCE排他性を持ち，排他的な5年目の間に通知を出して訴訟を起こした場合，規制有効期間はRLD承認後7年半に延長される.裁判所が特許が無効または侵害されていないと判断した場合、または双方が協力して訴訟を加速させることができなかったために裁判所が期限を短縮した場合、FDAは規制猶予期間が満了する前に提案された製品を承認することができる

小児科専門権は米国で利用可能な別のタイプのマーケティング専門権である。FDASIAは、追加6ヶ月のマーケティング期間を規定する小児ベスト医薬品法案(BPCA)を恒久化している

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排他的な場合は，スポンサーがFDAの書面請求や書面要請に応じて児童に臨床試験を行う。書面での請求に新生児の研究が含まれていない場合、FDAはこれらの研究を要求しない理由を含むことが要求される。FDAは，単独の書面請求において承認または未承認の適応の検討を求めることができる。書面申請を出すことは、スポンサーにその研究を要求しない

加急プロジェクト

FDAは、迅速チャネル指定、突破的指定、優先審査(米国の審査および承認中に上述した)および承認経路(以上、米国の審査および承認中に議論された)を含む、いくつかの他の基準に適合する深刻または生命に危険な疾患または状態を治療するための薬物申請の開発および審査を促進および加速するためのいくつかの計画を維持している。迅速チャネル指定計画によれば，新薬候補のスポンサーは，薬剤候補INDの提出と同時にまたはその後，特定の適応の候補薬を迅速チャネル薬として指定することをFDAに要求することができる。FDAはスポンサーからの要請を受けて60日以内に候補薬剤が迅速チャネル指定を受ける資格があるかどうかを決定しなければならない。迅速チャネル指定計画によれば、候補製品が深刻または生命に危険な疾患の治療を意図しており、非臨床または臨床データが満たされていない医療需要を満たす可能性があることを示す場合、FDAは候補製品の迅速チャネル指定を承認する可能性がある。高速チャネル指定の機能には，審査チームとのより頻繁なインタラクションと，審査をスクロールする可能性がある

画期的な指定計画によると、FDAは薬物の画期的な治療指定を承認することができ、もしこの薬物が深刻な疾病の治療を目的とし、そして初歩的な臨床証拠により、この薬物は既存の治療法よりも臨床の著しい終点で実質的な改善を示す可能性があることを示した。突破的治療指定の特徴は高効率薬物開発計画に対する密集指導を含み、この機構は高級管理者に薬物申請に対する展望性、学際審査の組織承諾、及び転がり審査の可能性に参与させる

承認後に要求する

承認されると、製品はFDAによって持続的に規制されるだろう。規制基準を遵守していない場合、あるいは製品発売後に安全や治療効果の問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、以前未知の製品問題は製品マーケティングが制限され、製品応用の承認を撤回する可能性があることを発見した。承認後に新しいセキュリティ問題が発見された場合、FDAは、新しいセキュリティ情報を反映するために承認されたタグを修正するなど、新しいセキュリティ情報を評価するためのいくつかの措置をNDAスポンサーに要求する可能性があり、および/または新しい決定のリスクを低減するためにREMS計画を実施または変更するために、発売後の研究または臨床試験を行うことができる。承認後、承認された製品のいくつかのタイプの変更、例えば、新しい適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、FDAのさらなる審査および承認を受ける必要がある。薬品メーカーと承認薬品の生産と流通に参与する他の実体はFDAとある州機関にその機関を登録し、FDAとある州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMPと他の法律法規を遵守することを保証しなければならない。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，通常FDAが事前に承認して実施する必要がある。FDAの規定はまた、cGMPとのいかなる偏差も調査·是正し、スポンサーやスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告や文書要求を行うことを要求している。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産と品質管理に時間、お金、労力をかけ続けなければならない。私たちは依存して、引き続き第三者に依存して、私たちの候補製品の臨床と商業ロットを生産することが予想されます。FDAや他の規制機関の将来の検査では，我々の契約メーカー工場に存在するコンプライアンス問題が発見される可能性があり，これらの問題は生産や流通を混乱させたり，是正するために大量の資源が必要となる可能性がある

著者らはFDAによって生産或いは流通を許可した任意の薬品はFDAによって持続的に監督され、その中に記録保存要求、薬物副作用報告、FDAに最新の安全性と有効性情報、薬品サンプリングと流通要求、ある電子記録と署名要求の遵守、及びFDAの宣伝と広告要求を遵守することを含む。FDAは、上場製品のラベル、広告、販売促進、その他のタイプの情報を厳格に規制している。承認の適応と承認のラベルの規定に基づいてのみ薬物を普及させることができる

国会は時々草案、提出、立法を通過し、これらの立法はFDA規制製品の承認、製造、マーケティングの法定条項を著しく変える可能性がある。新しい立法に加えて、FDAの条例とガイドラインはしばしばこの機関によって改正または解釈され、その方法は顕著になる可能性がある

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カタログ表

私たちの業務と製品に影響を与えます。さらなる立法変化が公布されるかどうか、FDAの法規、ガイドライン、解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化の影響(あれば)が何になるかは予測できない

外国監督管理

アメリカの法規のほかに、私たちは各種の外国法規の制約を受けて、これらの法規は私たちの製品の臨床試験及び商業販売と流通を管理しています。我々の製品がFDAの承認を得ているか否かにかかわらず，これらの国や地域で臨床試験や製品の販売を開始するためには，外国や経済地域(例えばEU)のような規制機関の承認を得なければならない。臨床試験、製品許可、定価と精算を管理する審査手続きと要求は地によって異なり、時間はFDA承認の時間より長い或いは短い可能性がある

EU規制制度の下で、会社は集中的または分散されたプログラムを通じてマーケティング許可申請を提出することができる。集中手順は、バイオテクノロジーで生産された薬品または新しい活性物質を含む薬品に対して、エイズ、癌、神経変性疾患、糖尿病、ウイルス性疾患および指定された孤児薬物などの特定の適応を治療するための薬品は強制的であり、他の高度に革新的な薬品に対して選択可能である。集中的な手順の下で、マーケティング申請はEMAに提出され、人間によって薬品委員会によって評価され、評価は、一般に、EU委員会が意見を受けてから67日以内にすべてのEU加盟国に対して有効な単一マーケティング許可を承認することをもたらす。最初の販売許可有効期間は5年であるが，いったん更新されると，通常有効期限は無期限であり，主管当局が薬物警戒に関する正当な理由(例えば，関連医薬製品に接触するのに十分な数の患者がいない)に基づいて，もう一度5年間の更新を要求することを決定した。分権手続きは、1つの加盟国(“参照”加盟国と呼ばれる)に対して提出された申請に基づいて、1つまたは複数の“関連”加盟国によって承認されることを規定する。分散承認手続きによれば、出願人は、参照加盟国及び関連加盟国に申請又はファイル及び関連資料を提出する。会員国たちが有効な申請を受けてから120日以内に評価草案と関連材料草案を作成することを参照する。各関係加盟国は、加盟国の評価報告を参考にして90日以内に評価報告および関連材料を承認するかどうかを決定しなければならない。もし会員国がマーケティング許可を認めない場合、論争点は最終的に欧州委員会に提出され、その委員会の決定はすべての会員国に拘束力がある。集中プログラムと分散プログラムに加えて、国家手続きを通じて単一EU加盟国の販売許可を得ることができる。相互承認手続きによれば、1つのEU加盟国から付与された国家マーケティング許可は、1つまたは複数の他のEU加盟国の承認を得ることができ、これらのEU加盟国で統一的なマーケティング許可を達成することができる

EUで臨床試験を行う際には，EU臨床試験指令の規定とこれらの規定を実施するEU加盟国の法律法規を遵守しなければならない。これらの規定は、他の事項を除いて、各加盟国が臨床試験を開始する前に、事前に道徳委員会の許可を得て、臨床試験許可申請を提出し、承認しなければならない。2022年1月31日，EU臨床試験条例(EU)第536/2014号(臨床試験条例)が施行された。“臨床試験条例”は欧州経済地域(EEA、すなわちEU加盟国にアイスランド、ノルウェーとリヒテンシュタインを加えた)のすべての国の臨床試験に適用される。“臨床試験規則”は研究者が申請日後1年の過渡期間内(即ち2022年1月31日)に、“臨床試験指令”に従って臨床試験を開始と行うことを許可する。2023年1月31日まで，臨床試験指令により認可された臨床試験は，2025年1月31日まで臨床試験指令に従って継続することができる。現在行われている試験を現在の臨床試験指令から新たな臨床試験条例に移行する申請は，過渡期終了前に速やかに提出·承認する必要がある。EU臨床試験条例はEUの現有の医療製品の臨床試験法規に対して全面的な改革を行い、新しい臨床試験許可調整プログラムを含み、医薬製品の発売許可の相互認識プログラムに類似し、そしてスポンサーが臨床試験結果を公表する義務を増加した

米国と同様に、外国では一定期間の市場および/またはデータ独占期間が得られる可能性があり、これは、競争相手の後発薬の市場進出を遅らせる効果がある。例えば、EUでは、もし私たちのすべての製品がヨーロッパ経済地域(EEA)でマーケティング許可を得たら、EEAはEU 27の加盟国にノルウェー、アイスランド、リヒテンシュタインを加えて構成されており、私たちは8年間のデータ独占と他の2年間のマーケティング独占から利益を得ることが予想される。データ独占期間内に1つ以上の新しい治療適応の認可を得ていれば，これらの適応は既存療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすと考えられ，さらに1年間のマーケティング独占経営権を延長することができる。データ独占期はこの製品のEUでの最初の発売許可の日から始まり、生物模倣薬が8年以内に生物薬物の薬理、毒理と臨床データを参考するマーケティング許可保持者に依存することを防止する。8年後には生物類似製品の申請とスポンサーを提出することができます

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カタログ表

会社はマーケティング許可所有者のデータに依存するかもしれない。しかしながら、生物学的類似薬は、2年後(またはイノベーター製品がEU初のマーケティング許可後合計10年後)または3年後(またはイノベーター製品がEU初のマーケティング許可後合計11年)にのみ発売され、マーケティング許可保持者が8年のデータ独占期間内に顕著な臨床的利益を有する新しい適応のマーケティング許可を得た場合、発売することはできない。2023年4月、欧州委員会はEUの規制データ保護システムを改革する提案を発表した。この提案では、8年間のデータ独占的な“ベースライン”は6年に回復されるだろう。より長年の排他性を得ることができるが，要求は現在の要求よりも満たされにくいと考えられる.この提案はまだ最終的ではなく，その提案が現在の形で採択されるかどうかは不明であり，そうであれば改正された立法がいつ発効するかは不明である。

米国のように、スポンサーは発売許可を申請する前に、EUが特定の適応を治療する孤児薬として製品を指定することを申請することができる。ヨーロッパの孤児薬物は経済とマーケティング利益を有し、承認された適応を含めて最長10年間の市場排他性を含み、他の申請者がその製品が孤児指定製品よりも安全で、有効であることを証明できない限り、あるいは他の面で孤児指定製品より優れていることを証明することができる。2023年、欧州委員会は孤児市場の排出期間を短縮するための提案を発表した。しかし、この提案が現在の形で採択されるかどうかは不明であり、改正された立法がいつ発効するかどうかも定かではない。

保証と精算を請け負う

FDAや他の政府機関が承認した製品のカバー範囲や精算状態には大きな不確実性がある。米国では、規制部門の承認を得て商業販売を行う可能性のある任意の製品の販売は、第三者支払者が保険·精算を提供するか否か、保険範囲が十分であるか否かに大きく依存する。第三者支払者には、連邦と州政府当局、管理型医療サービス提供者、個人健康保険会社、その他の組織が含まれる。提供されるべき補償範囲と金額に関する決定は個々の計画に基づいて行われる。1つの第三者支払者が1つの製品を保証することを決定し、他の支払者もその製品に保証を提供することを確保することはできない。支払者が製品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、支払者が製品のために支払う支払率を設定するプロセスと分離することができる。第三者支払者は、承認されたリスト上の特定の製品に保証範囲を制限することができ、特定の適応のFDAによって承認されたすべての製品を含まない可能性がある。また、支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。製品開発への投資の適切な見返りを実現するために、十分な価格レベルを維持することができる十分な第三者精算がないかもしれない

安全性や有効性に加えて、第三者決済者は、医療製品やサービスの課金に挑戦し、医療の必要性をチェックし、医療製品やサービスの費用便益を評価することが増えている。私たちの候補薬は医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。第三者支払者が、製品が他の利用可能な療法と比較して費用対効果があると思わない場合、彼らは承認後にその製品をその計画の下の福祉としてカバーしないかもしれない、または、支払いレベルが会社にその製品を販売させて利益を得るのに十分ではない可能性があると思う場合がある。第三者支払者が製品を保証しないことを決定すると、医師の注文や患者のその製品に対する需要が減少する可能性がある

政府や第三者支払者が十分な保険や補償を提供できない場合、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の製品の適正性が影響を受ける可能性がある。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た製品が有利な保証·精算状態を得ても、将来的にはあまり有利ではない保証政策や精算料率が実施される可能性がある。

また、我が国製品の他国での販売は、これらの国の複雑な保険·精算メカニズムや計画にも大きく依存している。一部の外国の国では、薬品の提案価格は必ず承認されなければ、合法的に発売されることができない。各国の薬品定価に対する要求は大きく異なる。例えば、EUは、その加盟国に様々な選択を提供し、その国の健康保険制度が補償を提供する医療製品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御する。加盟国は医薬製品の具体的な価格を承認することができ、医薬製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接或いは間接的に制御制度をとることもできる。薬品に対して価格制御や精算制限を実行する国が私たちのいかなる製品にも有利な精算と定価手配を許可することは保証されません。歴史的に見ると、EUで発売された製品は米国の価格構造に従わず、通常大幅に低下する傾向がある。

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カタログ表

アメリカの医療改革

アメリカ政府と州立法機関はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算制限とブランド処方薬の代わりに模造薬を要求することを含む。例えば、ACAによって改正された“患者保護·平価医療法案”には、医療補助計画で精算された薬品のリベートの増加、医療補助管理の医療計画への拡大、ある連邦医療保険Dの一部の受益者に対する強制割引、連邦医療保健計画における製薬会社のブランド処方薬の販売シェアに基づいて徴収される年会費など、薬品の収益性を低下させる可能性のある条項が含まれている。政府の統制と措置、既存の統制と措置を講じた司法管轄区域で制限的な政策を強化することは、薬品支払いを制限する可能性がある

“2022年インフレ削減法案”(IRA)などは連邦医療保険B部分とD部分インフレリベート計画を立てた。B部分またはD部分のインフレ税金還付を適時に支払うことができなかった場合、民事罰金を受けることになる。アイルランド共和軍はまた、2026年から、ある高連邦医療保険支出の薬品や生物製品の価格は、指定された非連邦平均メーカー価格などを参考にして、模倣薬や生物類似の競争ではなく、上限を設定する薬品価格交渉計画を作成した。薬品価格交渉計画を守らない要求は消費税および/または民事罰金を受ける。IRAはさらに、年間自己負担コストの制限と、私たちの候補製品の収益性に悪影響を及ぼす可能性のある新しい割引計画のためにメーカーの責任を変更することを含むMedicare Part D福祉を変更した。この新しい計画によると、割引を支払わないと民事罰金を受けるだろう。政府の医療福祉計画における処方薬価格の下押しにつながる可能性のある様々な政策提案が国会で継続的に審査されている。アイルランド共和軍や他の立法変化は私たちの候補製品の市場状況に影響を及ぼすかもしれない

連邦や州立法機関や衛生機関は、今後も追加の医療改革措置に集中し続ける可能性が高く、これらの措置は、私たちが販売する製品の価格や精算に追加的な制限を加えるだろう。また，米国のコスト抑制措置への重視が増加しており，薬品定価の圧力を増加させ続けることが予想される。国会は数回の調査を行い、連邦と州立法と監督管理イニシアティブを提出し、公布し、製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を評価し、政府医療保健計画の薬品精算方法を改革することを目的とした。米国の個別州でも、医薬品や生物製品の価格を制御するための法規が立法によって実施されるようになってきており、製薬業者に特定の敷居を超える価格の新薬を市場に出す際や、薬品の価格を特定の敷居以上に引き上げた場合に、州政府機関に報告することを求めている。医療コストを抑制するための医療政策や改革が採用されれば、任意の承認された製品に対して徴収される価格が制限される可能性があり、私たちのビジネス機会が制限される可能性があり、および/または、私たちの製品および任意の未来の製品の販売収入が承認されれば、負の影響を受ける可能性がある。

現在公布または将来修正される可能性のある上記の措置、および将来採用される可能性のある他の医療改革措置は、連邦医療保険および他の医療保健資金のさらなる減少、より厳しいカバー基準、新しい支払い方法、および私たちが承認された任意の製品のカバーおよび支払い、ならびに価格の追加的な下ぶれ圧力をもたらす可能性がある。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。追加のコスト制御措置や他の医療改革を実施することは、私たちが収入を創出し、利益を達成すること、または私たちが承認した1つまたは複数の製品を商業化することを阻止するかもしれない。私たちは、アメリカやアメリカ以外でより多くの立法変化が実施されるかどうか、あるいは規制の変化、指導または説明が変わるかどうか、あるいはこれらの変化が私たちの候補製品にどのような影響を与えるかもしれない(あれば)決定できない

薬品価格報告

多くの政府の定価計画は一定の価格報告義務を規定している。医療補助薬品リベート計画によると、参加するメーカーは、それがカバーする外来薬のために州ごとの医療補助計画にリベートを支払わなければならず、これらの薬品は連邦医療補助受益者に配布され、州医療補助計画によって支払われ、連邦資金として医療補助および連邦医療保険B部分の薬物の条件に使用することができる。これらのリベートは、メーカーが毎月と四半期にCMSに報告する定価データに基づく。これらのデータは、製造業者の平均価格を含み、イノベーター製品については、各薬剤の最適価格も含み、一般に、製造業者が任意の価格設定構造において米国の任意の卸売業者、小売業者、プロバイダ、医療機関、非営利エンティティ、または政府エンティティに提供する最低価格を表し、計算時には、すべての販売および関連するリベート、割引、および他の価格特典が含まれる。

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カタログ表

ACA(上記“--米国医療改革”の節でさらに述べた)は医療補助薬品還付計画に対して重大な改革を行い、CMSは最終法規を発表し、ACA下の医療補助薬品還付計画の変化を実施する。CMSはまた最終法規を発表し、これまでの医療補助薬品返却計画法規を修正し、価値に基づく調達手配に関連する複数の最適な価格数字の報告を許可し、そして“製品ライン延長”、“新しい調合”と関連用語の定義を提供し、その実際の効果は代替税金還付式に制約されているとみなされる製品ライン延長の範囲を拡大することである

連邦法律は、連邦資金が医療補助および連邦医療保険B部分の製造業者の薬物に使用できるように340 B薬品定価計画にも参加することを要求している。340 B計画は、一部の連邦支出を受けるコミュニティ衛生センターおよび他の実体、および低所得患者に比例しないサービスを提供する病院を含む、特定の“カバーエンティティ”に340 B以下の保険外来薬の“最高価格”を受け取ることに同意することを要求する。340 Bの最高価格は、医療補助薬品返却計画から計算された保険外来薬の平均メーカー価格および返却金額に基づく法定式を用いて計算される。

また、アイルランド共和軍は連邦医療保険D部分インフレリベート計画(最初のリベート期間は2022年第4四半期~2023年第3四半期)と薬品価格交渉計画を構築し、最初の交渉価格は2026年に発効する。それはまた、現在のカバーギャップ割引計画(2025年から)の代わりに、新しいメーカー割引計画を作成することを含むMedicare Part D福祉にいくつかの変更を行った。

最後に、連邦医療補助と医療保険B部分計画の下で連邦資金を使用してその製品を支払い、退役軍人事務部(“退役軍人事務部”)、国防部(“国防省”)、公衆衛生サービスと海岸警備隊(“四大機関”)とある連邦贈与者が購入する資格があるためには、メーカーは1992年の退役軍人医療法案603節に基づいて設立された退役軍人連邦供給スケジュール(FSS)定価計画に参加しなければならない。この計画によると、メーカーはFSS契約に基づいてその保証薬物を提供し、4大機関に連邦最高価格(FCP)以下の価格を徴収する義務があり、連邦最高価格は法定式によって計算された価格である。FCPは“非連邦平均メーカー価格”(“Non FAMP”)と呼ばれる計算価格点から得られ、メーカーはこの価格点を計算し、四半期と年度ごとに退役軍人管理局に報告する。適用法により，非FAMP申請に関する虚偽情報の提供は，メーカーが個々の虚偽情報により重罰を受ける可能性があることを知っている.FSS契約はまた広範囲な開示と認証要件を含む。2008年度国防認可法案第703条によれば、製造業者は、国防総省のTricareネットワーク薬局を介してTricare受益者に配布された革新製品を使用するために、国防総省に四半期リベートを支払わなければならない。返却点の計算方法は，製品分配当年の年間非FAMPとFCPとの差額である。

人力資本

2024年2月22日まで、私たちは376人の常勤従業員を持ち、その中の99人は研究開発と監督活動に従事し、277人は行政、商業、一般と行政機能、及び複数の兼職顧問に従事している。私たちは私たちの未来の成功は私たちが高い技能従業員たちの持続的な能力を引き付けて維持することにかかっていると信じている。私たちは従業員に競争力のある給料とボーナス、会社の株式を持つ機会を提供し、医療保健、障害、退職投資選択、有給休暇を含む従業員の生活のあらゆる福祉を促進するための雇用プランを提供する

一般情報

私たちは2011年9月にデラウェア州で登録設立された。私たちの主な行政事務室はペンシルバニア州西康ショホーケン二百番バル港大通り二百号スイートルームにあります。郵便番号：19四二十八です。私たちのインターネットサイトはwww.madrigalpharma.comです。当サイトのどの部分も本Form 10-K年次報告書に引用的に組み込まれていません。

私たちは、このForm 10-K年間報告書を読み、時々アメリカ証券取引委員会に提出された他の報告書や書類と一緒に読むことをお勧めします。特に、私たちの最終的な依頼書を読んでください。これらの依頼書は、アメリカ証券取引委員会に提出されます。2024年の株主総会に関連して、私たちの10-Q表四半期報告、および時々提出される可能性のある現在の8-K表報告書です。本年度報告日後、これらの報告書のコピーを私たちから直接取得することもできますし、アメリカ証券取引委員会のサイトwww.sec.govから取得することもできます。私たちは、アメリカ証券取引委員会がこのような材料を電子的にアーカイブまたは提供した後、合理的で実行可能な範囲で、できるだけ早く私たちのインターネットサイトで私たちの定期的かつ最新の報告書を無料で提供します

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プロジェクト1 A.様々なリスク要因の評価

投資決定を下す前に、以下に説明するリスクと、本報告に含まれるか、または参照して本報告に組み込まれた他のすべての情報とをよく考慮しなければならない。以下に説明するリスクと不確実性は私たちが直面している唯一の危険と不確実性ではない。私たちは現在知らないか、あるいは私たちは現在投資家にとって重要な他のリスクや不確実性も私たちの業務を損なう可能性があるとは思いません。以下のリスクに記載された任意のイベント、またはイベント、状況または条件が実際に発生した場合、私たちの業務、財務状態、または経営結果は深刻な損害を受ける可能性がある。もしこのような状況が発生したら、私たちの普通株の取引価格は下がるかもしれません。あなたはあなたが持っている任意の私たちの株の一部または全部の価値を失うかもしれません

私たちの業務に関わるリスク

私たちの経営の歴史は限られており、設立以来ずっと大きな運営損失を受けており、予測可能な未来に重大な運営損失が予想されています。私たちは永遠に利益を上げないかもしれないし、あるいは利益を達成すれば、私たちは持続的に利益を上げることができないかもしれない

設立以来，重大な運営損失が発生しており，予見可能な未来には，resmetiromや他の未来の候補製品の臨床試験や開発計画を継続するとともに，大きな損失が予想される。2023年12月31日までの累計赤字は約13.363億ドル。損失は主にわれわれの臨床前と臨床試験，研究と開発計画および一般と行政費用によるコストである。2023年12月31日現在、私たちは約6.341億ドルの現金、現金等価物、有価証券を持っている。将来、私たちは研究開発、臨床テスト、法規遵守を継続する予定であり、resmetiromまたは他の将来の候補製品が承認され、販売およびマーケティング活動が承認されれば、予想される一般的および管理費用に加えて、予測可能な未来にさらなる大きな損失をもたらす可能性がある

私たちは現在製品販売から何の収入も得ていません。resmetiromや他の未来の候補製品を商業化することはできないかもしれません。私たちは現在市場Resmetiromや任意の他の未来の製品候補に承認する必要はありません。私たちは決してそれらを受け取ることができないかもしれません。私たちや私たちの任意の未来開発パートナーが私たちの任意の候補製品を商業化することに成功しても、私たちは利益を上げることができないかもしれない。我々の候補製品の開発や商業化に関連する多くのリスクや不確実性により、将来の損失の程度やいつ利益が達成されるかを予測することはできない(あれば)

私たちのビジネスはレミティロンの成功にかかっている。もし私たちがresmetiromに対する規制機関の承認を得られず、それを商業化することに成功した場合、あるいは私たちがそうする上で大きな遅延があったら、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう

2018年以降，我々の製品開発の主な重点はResmetiromであり，潜在的な非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に用いられてきた。規制部門がresmetiromのNASHの承認に成功したことはわれわれの業務の将来の成功に重要である。私たちはすでに瑞美チロンの臨床と商業開発のために多くの時間と財力を投入し続けている。Resmetiromの将来の成功は、以下のリスクを含むいくつかのリスクに依存する

•FDAと瑞美テロンの承認について合意することは遅延されたりできなかった

•規制機関、IRBs、または道徳委員会は、私たちまたは私たちの研究者が行っている試験を継続したり、臨床試験を完成させたりすることを許可してはならない

•私たちはレメテロの有効性と安全性の臨床試験から十分な証拠を証明したり得ることができないかもしれない

•Resmetiromがどの程度医師、患者、支払人によって治療法として受け入れられるかはわかりませんが

•ビジネス実行リスク

•著者らの臨床試験中の患者は死亡或いは他の副作用を受ける可能性があり、原因は瑞美チロンと関係があるかもしれないし、瑞美チロンと関係がない可能性もあり、これは臨床発展を延期或いは阻害する可能性がある

•エージェントのエンドポイントに基づく任意のH支部の承認後に，候補製品の完全な承認を得ることができるかどうかを決定することはできない

•代替終点に基づいてResmetiromのH支部の承認を得ても，FDAが設定した条件下で完全な臨床結果試験を行い，臨床を確認しなければならない

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カタログ表

製品候補者の利益は、承認後の試験が成功しなければ、製品を販売し続けることができないかもしれません。

臨床試験が、私たち、そのような試験を行っている機関のIRBsまたはFDA、EU加盟国の主管機関および/または道徳委員会または他の規制機関によって保留され、一時停止または終了された場合、臨床試験がデータ安全監視委員会(DSMB)によって一時停止または終了されることが推奨されている場合、または連邦、州または現地の法律の変化により、遅延に遭遇する可能性もある。一時停止または終了は、規制要件または私たちの臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかったこと、FDA、EMA、EU加盟国の主管機関および/または道徳委員会または他の監督機関による臨床試験操作または試験場所の検査による臨床休止、予見できない安全問題または副作用の実施、製品または治療のメリットの証明ができなかったこと、臨床的意義のある試験終点を確立または実現できなかったこと、政府法規または行政措置の変化、または臨床試験を継続するのに十分な資金が不足することを含む様々な要因による可能性がある

臨床試験の完了の遅延を引き起こす、またはにつながる要因の多くは、最終的には規制上の不利な措置につながる可能性があります。さらに、 FDA 、 EMA 、その他の規制当局が、当社の臨床試験のデザインや臨床試験からのデータの解釈に同意しない場合、または当社の臨床試験のデザインについてレビュー · コメントを行った後でも承認要件を変更する可能性があります。当社の臨床開発プログラムの遅延は、当社の事業、財務状況および業績に著しい悪影響を及ぼす可能性があります。

さらに、レスメティロムの販売に関する規制当局の承認を受けた場合でも、そのような承認は、製品が販売される適応用途または患者集団に制限される可能性があります。規制当局の承認を得られない場合、または承認された場合、 resmetirom の商業化に成功した場合、事業を継続するのに十分な収益を生み出すことができない可能性があります。

承認されれば、私たちはresmetiromのビジネス成功に強く依存するだろう。FDAの承認を得たら、私たちの製品の販売予想を達成できないかもしれません。あるいは運営から利益とキャッシュフローを得ることができません。

われわれはNASH合併肝線維化患者の治療の画期的な治療指定と優先審査をFDAから得ており，FDAはresmetiromの処方薬使用料法案日を2024年3月14日に指定しており，FDAが審査を完了しNDAに行動しようとしている目標日である。ResmetiromがFDAの承認を得た場合，我々の業務の成功はresmetiromのビジネス成功に依存する

Resmetiromの商業化に成功し，承認されれば多くのリスクに直面する。組織として他の製品を発売したり商業化したりすることはありませんresmetiromを商業化することに成功している保証はありません 承認しました。 私たちよりも経験と資源のある製薬会社を含む、市場の潜在力を満たすことができなかった高い期待の例が多い。NASH患者の治療におけるRESMETROMの将来のビジネス成功は，多くの要因に依存すると予想される

•競合的治療レジメンに対するNASHの治療効果、コスト、承認の用途、および副作用の概要(承認された場合)；

•NASHへの使用が承認されれば，resmetiromは現在市販されている製品や開発中の他の療法の非ラベル使用と競合する可能性があり，これらの薬剤は将来NASHの承認を得る可能性がある

•私たちの価格設定戦略と十分な第三者補償の有効性を含むresmetiromのビジネス戦略の有効性をマーケティングします

•第三者メーカーと共に瑞美テロンの商業生産計画を開発、維持、成功させ、それらが私たちの基準とFDAを含む監督機関の基準に適合することを保証し、FDAは薬品製造施設を広く監督し、監視している

•私たちには能力がある商業化努力を支援するために、任意の追加の商業、供給、および流通契約を交渉し、締結することより多くの合格者を招聘して管理し

•私たちは受け入れ可能なコストで商業供給の需要を満たすことができる

•医師、患者、第三者支払者がremetiromを受ける場合

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•私たちは私たちと私たちのビジネス活動に適用される法律と法規を遵守することができる

•実際の市場規模、目標患者を識別する能力、瑞美チロを受け入れる資格のある患者の人口統計データは、私たちの現在の予想とは異なる可能性がある

•副作用や副作用や誤用が発生したりこれらの分野で不利な宣伝が行われたりします

•私たちの特許と他の知的財産権を取得、維持、または実行する能力；

•アメリカの最近または潜在的な医療立法の影響。

NASH治療のresmetiromが承認されればビジネス競争力を持つべきであると考えられるが，ビジネス成功のProfileに要する時間や Resmetiromを販売することで生成される収入額。Resmetiromを効率的に商業化できなければ、私たちのビジネス計画を実行することができず、利益を得ることができないかもしれません。もし私たちの収入、市場シェア、および/またはresmetiromに対する市場の受容度の他の指標が投資家や公開市場アナリストの予想に合わない場合、私たちの普通株の市場価格は低下する可能性がある。

臨床試験は非常に高価で、時間、設計と実施が困難であり、しかも不確定な結果に関連している。また，臨床前研究と早期臨床試験の結果は常に未来の結果を予測しているわけではない。私たちが臨床試験に入った任意の候補製品は、瑞美チロンを含めて、今後の臨床試験で有利な結果が得られないかもしれないし、監督部門の承認も得られないかもしれない

薬物開発には内在的なリスクがある。私たちは十分かつ良好にコントロールされた臨床試験を通じて、私たちの候補製品が安全で有効であり、良好な利益があることを証明することが要求される-リスクプロファイルは、私たちの目標適応のために、そして私たちは監督部門の商業販売許可を求めることができる。臨床研究費用が高く，設計と実施が困難であり，完成まで数年かかる可能性があり，結果はまだ確定していない。遅延または失敗は、我々の任意の臨床試験の開始後を含む開発の任意の段階で発生する可能性がある。そのほか、早期臨床試験の成功は後の臨床試験も成功することを意味するわけではなく、後期臨床試験はより広範な患者群で行われる可能性があるため、異なる研究設計に関連している。また、私たちが行っている実験と将来の実験は、規制機関の承認を得るために、大量の患者集団で十分な安全性と有効性を証明する必要があるだろう。会社は常に高度臨床試験で大きな挫折を経験しており，早期の臨床試験が有望な結果を示した後であっても，類似した挫折に直面しないとは確信できない。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品のマーケティング許可を得られなかった。また，開発中の薬物の一部のみがFDAに秘密保持協定を提出し，より少ない薬物が商業的に承認された

私たちが行っているまたは未来のいかなる臨床試験が成功するかどうかは確認できません。私たちの目標適応のいずれの臨床試験で観察される任意の安全問題も、これらおよび他の適応で規制された候補製品の将来性を制限する可能性があります

Resmetiromはいかなる適応の規制承認も得られていないため，開発の時間やコスト，臨床開発に成功し，商業化に必要な規制承認を得る能力を予測することは困難である

ResmetiromはH部分あるいはNASHまたは任意の他の適応の治療のための完全な規制承認を得ておらず，予期しない問題が生じる可能性があり，任意またはすべての適応で我々の開発努力を延期，一時停止または終了させる可能性がある。ResmetiromがNASH治療のH部分承認や任意の他の適応を得ても，FDAが指定した条件で承認後の検証的試験が求められる。承認後の試験が完了しなければ，Resmetiromの販売能力に危険が及ぶ可能性がある

また，肝臓ガイドの甲状腺ホルモン受容体βアゴニストの長期安全結果は不明である。規制部門が瑞美チロンなどの新製品候補を承認するコストは、承認前に承認された製品治療よりも広く知られている疾患の候補製品を承認するコストよりも高く、所要時間も長い可能性がある

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カタログ表

もし私たちの候補製品の臨床試験や規制承認過程が延長され、延期され、一時停止された場合、私たちの候補製品をタイムリーに商業化することができないかもしれません。これは、追加のコストを発生させ、潜在的な製品販売から得られる任意の収入を遅らせる必要があります

私たちは、私たちが完成した、行われている、あるいは計画されている臨床試験で問題に遭遇するかどうかを予測することができず、それによって、私たちまたは任意の規制機関がこれらの臨床試験を延期、一時停止または終了させるか、あるいはそこから得られたデータの分析を延期する。以下のいずれのイベントも含まれているが、これらに限定されない多くのイベントは、進行中および計画中の臨床試験の完了を延期または完全に阻害する可能性があり、規制部門の承認および特定の候補製品のマーケティングおよび販売能力に悪影響を及ぼす可能性がある

•FDAや他の規制機関は私たちの臨床試験の範囲や設計について

•候補製品や臨床試験を行って完成するために必要な他の材料の供給が不足しています

•中国の臨床試験被験者の入選と保留率は比較的に低い

•臨床試験のための十分な研究場所または研究者を探すか募集するための課題；

•試験を受けた候補製品に関連した深刻で予期しない薬物副作用

FDAまたは任意の他の適用可能な外国規制機関は、私たちの臨床試験に条件を追加したり、FDAまたはそのような外国規制機関が追加的な支持的研究を要求したりして、私たちの候補製品の商業化を遅らせる可能性がある

われわれが行っている臨床試験が再構成する必要があるかどうか，時間どおりに十分な数の患者を募集するかどうか，あるいは予定通りに完成するかどうか，あるいは将来の臨床試験が計画通りに開始されるかどうか，あるいは類似した将来の挑戦に直面するかどうかは分からない。私たちの臨床試験の開始、登録或いは完成の遅延は私たちの候補製品の開発コストを増加させ、私たちの財務資源はいかなる増加したコストにも資金を提供するのに十分ではないかもしれない。また、もし私たちの臨床試験が延期されれば、私たちの競争相手は私たちよりも早く製品を市場に出すかもしれません。私たちの候補製品の商業可能性は制限されるかもしれません

もし私たちが無意識に外国の監督管理機関が薬物人体臨床試験と上場審査に対する要求を守らなかったら、私たちは国外市場で私たちの候補薬物を販売することを阻止されるかもしれません。これは私たちの経営業績と財務状況に不利な影響を与えるかもしれません

臨床試験、製品許可、定価と精算を指導する候補薬物のアメリカ海外でのマーケティングの要求は国によって異なり、追加のテストが必要かもしれない。将来，我々の候補薬物の臨床開発は，外国司法管轄区で行われているいくつかの臨床試験，特にヨーロッパで行われることが予想される。私たちは外国の規制部門の承認を受けた経験がない。米国国外で承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得るのに要する時間とは異なる可能性がある。もしあれば、私たちは外国の規制部門の承認をタイムリーに得られないかもしれない。FDAの承認は他国の規制機関も承認する保証はなく、外国規制機関の承認も他国の規制機関やFDAの承認を保証することはできない。これらの規制要件を遵守しない場合や必要な承認を得ることは、候補薬物の海外市場開発能力を弱める可能性があり、私たちの運営結果や財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性がある

私たちの候補製品は臨床試験における患者登録人数に依存する。われわれが臨床試験で患者を募集する際に困難に遭遇すると，われわれの臨床開発活動は延期されたり，他の悪影響を受けたりする可能性がある

患者が著者らの候補製品の臨床試験に参加する資格を確定し、参加させることは著者らの成功に重要である。もし私たちが十分な数の合格患者の参加を見つけ、募集し、維持することができなければ、私たちはFDAまたは外国の監督機関が要求するresmetirom臨床試験を開始、継続、または完成できないかもしれない。著者らの第三段階臨床試験は著者らの第二段階試験に登録された患者よりはるかに多い。Maestro−Nash H一部患者の登録を満たしているにもかかわらず，2023年12月31日現在，われわれのMaestro−Nash結果試験の臨床登録は完了しておらず，大量の追加登録が必要であり，一定期間継続する必要がある。臨床試験の進行と完成のタイミングは多くの要素の影響を受け、患者群の規模と性質、患者と臨床場所の距離、試験の資格標準、臨床試験の設計、競争的臨床試験、及び臨床医師と患者が研究している候補製品の他の既存療法に対する潜在的な優勢と劣勢に対する見方を含む

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現在または将来の臨床試験における任意の候補製品は、許容できない有害事象または副作用をもたらす可能性があり、またはその規制承認または商業化を延期または阻止し、その商業的潜在力を制限する可能性がある他の特性を有する

私たちの任意の候補製品が現在または未来の臨床試験で引き起こされる許容できない有害事象または副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止を招く可能性があり、FDAまたは他の規制機関が任意またはすべての目標適応および市場の規制承認を拒否する可能性がある。これは逆に、影響を受けた候補製品の開発や商業化を阻止し、その販売から収入を得ることを阻止する可能性がある。もし私たちの候補製品が臨床試験で受け入れられない有害事象を招く場合、私たちは規制部門の承認を得られないか、あるいはその候補製品を商業化することができないかもしれない

治療に関連する深刻な副作用の発生は、被験者の募集と臨床試験登録或いは患者の試験完了能力を阻害する可能性があり、臨床試験を停止し、FDAの監督管理許可を得ることを阻止することが要求される。それらはまた、医師または患者が私たちの候補製品の受容度に悪影響を及ぼすか、または潜在的な製品責任クレームを引き起こす可能性がある。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある

NASHに対するresmetiromのFast Track指定をFDAから受信しているが，この指定は実際にはより速い開発や規制審査や承認過程を招くことはなく，候補製品がFast Trackの資格基準を満たしていなければ，その指定が撤回される可能性がある

2019年10月，FDAはNASHの高速チャネルをresmetiromに指定することを承認した。Fast Trackに指定された製品は、スクロール審査を含むアプリケーションの開発および審査を加速するために、いくつかの措置を実行する資格がある可能性があります。FDAの従来のプログラムによる承認を考慮した製品と比較して、候補製品の迅速なチャネル指定を受けることは、より速い開発プロセス、審査または承認を招くことなく、FDAの最終承認を確保することもできない可能性がある。また，FDAが我々の臨床開発プロジェクトのデータが高速チャネルの指定をサポートしなくなったと考えた場合，その指定を撤回する可能性がある

画期的な治療法やFDAの任意の候補製品の優先審査は、より速い開発、規制審査、または承認過程を招くことはなく、私たちの候補製品が発売承認される可能性も増加しないかもしれない

われわれはすでに瑞美テロンによるNASH合併肝線維化患者に対するFDAの画期的な治療指定と優先審査を受けており，臨床試験結果が支持されていれば，将来の候補製品に画期的な治療指定や優先審査を求める可能性がある。画期的な治療法は、1つまたは複数の他の薬剤と単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて重篤または生命に危険な疾患または状態を治療することを目的とした薬剤として定義され、初歩的な臨床証拠は、1つまたは複数の臨床的重要な終点において、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果のような既存の療法よりも有意な改善を示す可能性があることを示す。優先審査は、深刻な疾患を治療する薬物に対するFDAの上場申請審査スケジュールを加速することを目的としており、承認されれば、安全性または有効性を著しく向上させる

画期的な治療法として指定された薬物や生物製品に対して，FDAと試験スポンサーとの相互作用やコミュニケーションは，臨床開発の最も有効な方法の決定に役立つ。画期的な治療法である薬物のスポンサーも、マーケティング申請をスクロールして提出することができ、これは、スポンサーがマーケティング申請の第1の部分を提出する際に使用料を支払う場合、FDAは、スポンサーがFDAに完全な申請を提出する前に、マーケティング申請の部分を審査することができることを意味する。優先審査を受けた出願については、FDAのマーケティング申請審査目標は6ヶ月に短縮されたが、標準審査は10ヶ月であった

画期的な治療または優先審査製品として指定されることは、規制機関の裁量である。したがって，我々の将来の候補製品の1つが画期的な治療や優先審査製品として指定された基準に適合していると考えても，当該機関は同意せず，このような指定を行わないことにした可能性がある。いずれの場合も、従来の規制プログラムに従って承認を考慮した薬剤と比較して、候補製品のこのような指定を受けることは、より速い開発プロセス、審査または承認を招くことはなく、機関が最終的に上場を承認することを保証することもできない。また，画期的な治療法では，FDAは今後，その製品が突破的療法としての条件を満たしていないこと，あるいは優先審査された製品に対しては，FDA審査や承認の期限を短縮しないことを決定する可能性がある。

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カタログ表

Resmetiromや任意の候補製品がfdaの加速承認を得ても、将来の承認後の発展と規制要求に直面しており、追加的な挑戦をもたらしている ナビゲーションを成功させることができます

私たちは現在私たちの主要候補製品resmetiromの承認を加速させることを求めている。承認経路を加速する下で、継続承認は検証性試験における臨床利益の検証に依存する可能性がある。これらの承認後の要求と約束は実行不可能である可能性があり、および/または私たちに重大な負担とコストをもたらす可能性があり、私たちの製品開発、製造、供給に負の影響を与える可能性があり、私たちの財務業績に負の影響を与える可能性があります。加速的な承認を得た薬品は伝統的に承認された薬品と同じ安全と有効性法定基準に適合しなければならない。FDA要件を達成するための任意の検証的研究の登録を含む承認後のコミットメントおよび要件を満たすことができなかった-特にFDAから陽性データを得ることができなかった任意のものは、FDAが消極的な規制行動をとることをもたらし、および/またはこのような加速的な承認を撤回することにつながる可能性がある。最近公布されたFDORAは，承認経路で承認された薬物に対するFDAの迅速な脱退手続きを拡大し，スポンサーが何も必要な承認を行わなければ職務研究を行っていない

FDAが別途通知しない限り、出願人は、承認発売後120日以内に、承認前の審査中にFDAが審議するための販売促進ラベルおよび広告を含む、伝播または出版のためのすべての販売促進材料のコピーをFDAに提出しなければならない。上場承認後120日後には、FDAが別途通知しない限り、出願人は、少なくとも最初のラベル発行または最初の広告発行予定時間の30日前に宣伝材料を提出しなければならない。もし私たちまたは私たちの製品の製造施設が適用された規制要件を遵守できなかった場合、FDAは他の行動を取るかもしれない：警告状または無見出し状の発表、禁止または民事または刑事罰または罰金の適用、上場承認条件の一時停止、撤回または変更、進行中の臨床試験の一時停止、

処理すべき申請の承認または私たちが提出する申請の補充を拒否すること；高価な新しい製造要件を含む業務の一時停止または制限を適用すること；および製品の輸出入を許可することを拒否すること、または製品のリコールを開始することを要求する製品の差し押さえまたは差し押さえ。

私たちの候補製品は上場承認を得ても、引き続き規制機関の審査を受け、継続的な規制を遵守できなければ、これらの承認を失う可能性があり、承認された商業製品は販売を一時停止する可能性があります

私たちが監督部門の許可を得て、特定の候補製品を販売しても、その製品に関連する製造、ラベル、包装、流通、不良事件報告、貯蔵、広告、販売促進、サンプリングと記録保存は依然として広範な監督管理要求を受けるだろう。これらの要件には，安全性や他の上場後の情報や報告の提出，登録，cGMP規制の継続，および承認後に行われた任意の臨床試験のGCPが含まれており，これらは巨額の費用を招き，そのような製品を商業化する能力を制限している。したがって、私たちと私たちの契約製造業者は、cGMPに対する遵守状況、および任意のセキュリティプロトコルまたは他のマーケティング申請で行われた約束および検査意見に対する以前の応答の遵守状況を評価するために、定期的な審査および検査を受ける。したがって、私たちと私たちと協力している他の人たちは、製造、生産、品質管理を含む規制コンプライアンスのすべての分野に時間、お金、エネルギーをかけ続けなければならない。さらに、resmetiromのために得られた任意の規制承認も、製品が発売される可能性のある承認指示用途の制限または承認条件によって制限される可能性があり、第4段階臨床試験、および候補製品の安全性および有効性を監視するモニタリングを含む高価な発売後試験要件が含まれるであろう。FDAはまた、医薬品ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または安全使用を保証する他の要素の要件、例えば、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのようなREMS計画を私たちの候補製品を承認する条件として要求することができる

FDAおよび他の適用可能な国内外の規制機関の規制要件を遵守できなかった場合、または承認された製品、製造業者、または製造プロセスに以前に未知の問題があることが発見された場合、私たちは行政または司法制裁を受ける可能性がある

•製品の販売や製造を制限して製品を市場から撤退させます

•臨床試験を継続する

•警告状や見出しのない手紙

•民事または刑事罰

•罰金

•禁令

•製品を差し押さえたり差し押さえたり

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カタログ表

•自発的な製品リコールの圧力を開始し

•規制承認の一時停止または撤回；および

•承認すべき新製品の発売申請又は承認された申請の補充剤の承認を拒否する

このような事件が発生した場合、このような製品を販売する能力が損なわれる可能性があり、規制要求を守るために多くの追加費用が発生する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります

私たちの産業競争は激しく、変化が迅速で、私たちの候補製品は時代遅れになるかもしれない

私たちは急速に発展する分野に従事している。他の製薬会社，バイオテクノロジー会社および研究や学術機関からの競争は非常に激しく，激化する可能性がある。その中の多くの会社と機関は私たちよりずっと多くの財政、技術、そして人的資源を持っている。これらの会社や機関は製品の開発、臨床試験の実施、監督管理の承認、薬品の製造とマーケティングにおいてもより多くの経験を持っている。私たちの競争相手は私たちよりも早く規制部門のその製品の承認を得ることに成功するかもしれない。競争相手はすでに技術を開発しており、これらの技術は将来的に競争力のある製品の基礎となる可能性がある。これらの競合製品のいくつかは、予想される治療効果を達成するために、我々が開発している製品とは全く異なる方法または方法を有する可能性がある。私たちの競争相手は私たちが開発している製品よりも効率的かつ/またはよりコスト競争力のある製品を開発することに成功するかもしれません。あるいはこれは私たちの候補製品競争力を低下させ、時代遅れにするかもしれません。さらに、私たちの1つまたは複数の競争相手は、私たちよりも早く製品の商業化や特許保護を実現する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

FDAまたは他の適用可能な規制機関が、私たちまたは私たちのパートナーの任意の候補製品と競合する模倣薬を承認すれば、私たちの候補製品の販売は悪影響を受けるだろう

米国国外のNDAまたはマーケティング許可申請が承認されると、そのカバーする製品は“上場薬物”となり、潜在的な競争相手はこれらの薬物を引用して米国で短い新薬申請を承認することを支持することができる。米国医薬品監督管理局の法規および他の適用される法規および政策は、米国および世界各地のほぼすべての薬品市場で簡略化された新薬申請または他の模倣薬代替品申請の承認を容易にするために、製造業者に非侵害薬物修正バージョンを作成することを奨励する。これらの製造業者は、彼らの製品が私たちの製品と同じ有効成分(S)、剤形、強度、投与経路、使用条件またはラベルを有することを証明するために、比較的安価な研究を行う必要があるかもしれないし、模倣薬は私たちの製品と生物学的同等性を有しており、これは体内での吸収速度と程度が私たちの製品と同じであることを意味する。これらの後発薬はブランド薬品と同じ品質基準を満たさなければならず、私たちの製品より市場に出すコストははるかに低く、模造薬を生産する会社は通常より低い価格で製品を提供することができる。そのため，後発薬競争相手を導入した後，どのブランド製品の売上も通常かなりの割合で後発薬に奪われる。したがって、私たちの製品または私たちのパートナーの任意の未来の製品(もしあれば)との模造薬競争は、私たちの将来の収入、収益性、およびキャッシュフローに大きな悪影響を与え、私たちが行って予想され、私たちまたはパートナーの任意の候補製品(remetiromを含む)への投資からリターンを得る能力を大きく制限する

私たちの製品または私たちの任意のパートナーの製品は、私たちの製品の模造バージョンからの競争に直面する可能性があり、これは私たちの将来の収入、収益性、およびキャッシュフローに実質的な悪影響を与え、これらの候補製品から投資収益を得る能力を大きく制限するかもしれない

Resmetiromは限られた数の患者のみで検討した。市販後，承認されればresmetiromはより多くの患者に使用可能となり，このような多くの患者にresmetiromを使用した結果がわれわれの臨床研究結果と一致するかどうかは不明である。

臨床研究では，Resmetiromは比較的限られた数の患者にのみ適用されている。FDAはNDAに含まれるデータに基づいてレミチロンの承認を加速する可能性があるが，将来の結果，多くの患者が瑞美チロンに接触した場合，安全性や有効性に関する結果が含まれており，瑞美代隆承認の基礎となる瑞美代隆の早期臨床研究の結果と一致するかどうかは不明である。Resmetiromに関する新しいデータは，有害事象報告，米国での上場後の承諾，その他行われている臨床研究からのデータを含み，製品ラベルの変化を招き，販売に悪影響を与えたり，resmetiromの市場からの撤退を招いたりする可能性がある。FDAおよび他の管轄区域の規制機関は、resmetiromの他の適応および/または他のマーケティング申請を審査する際にも、新しいデータを考慮することが可能である

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カタログ表

管轄区域、または承認を実施した後に要求する。これらの行動のいずれかが発生すれば、巨額の費用を招き、販売収入を創出する能力を延期または制限する可能性がある。

もし支払者が私たちの未来の製品を過度に制限したり、医者と患者が私たちの未来の製品を受け入れない場合、あるいは任意の候補製品が承認された適応市場が予想より小さい場合、私たちの収益能力は影響を受けるだろう

私たちのすべての候補製品が規制部門の承認を得ても、それらは医師、患者、そして第三者支払者で広範な市場で受け入れられないかもしれない。教育医療界や第三者支払者が我々の候補製品のメリットを知るには大量の資源が必要であり，完全に成功しない可能性がある。もし私たちの候補製品が十分な受容度に達していなければ、私たちは著しい製品収入やどんな運営利益も生じないかもしれません。医者は私たちの治療法や患者を推薦しないことを決定するかもしれません。処方したにもかかわらず、私たちの製品は様々な理由で治療を受けられないかもしれません

•製品が市場に参入するタイミングを競う

•他の製品と比較して臨床安全性と有効性の証明；

•費用対効果

•第三者支払人の保証範囲は限られているか、または保証されていない

•管理の利便性と簡便性

•薬のラベルの制限

•代替治療法の他の潜在的な利点は

•予想外の上場後の事件

•その製品のマーケティングと流通支援に力が入らない

•第三者の患者サービスは患者の治療を受けることができない

•専門薬局は有効に患者とコミュニケーション、協調輸送し、治療に対する堅持を実現することができない。

もし私たちの候補製品が承認されたが、完全な市場承認を得られなかった場合、あるいはそのような市場が予想より小さい場合、私たちは著しい収入を生み出すことができない可能性があり、私たちの業務は影響を受けるだろう。

私たちが主に臨床開発に従事している会社から商業化にも参加している会社に発展するにつれて、十分な品質と数量、あるいは目標スケジュール内で私たちの製品/候補製品の製造を最適化することを含む業務拡大に成功することは困難になるかもしれません

私たちが臨床試験を通じてresmetiromを推進してきたことに伴い、私たちは私たちの開発、監督、製造、マーケティングと販売能力と約束を拡大してきており、さらに第三者と契約を締結してこれらの能力を提供する必要があるかもしれない。私たちの業務の拡大に伴い、私たちはこのような第三者およびより多くの協力者、流通業者、営業者、サプライヤーとのより多くの関係を管理する必要があるかもしれません。

このような目的のために第三者関係を維持することは、私たちの経営陣のメンバーや他の人たちに大きな追加的な責任をもたらすだろう。私たちは、私たちの開発スタッフとマーケティング担当者を効率的に管理し、私たちが行っている臨床試験への参加を効果的に管理し、私たちの管理、開発、運営、財務システムを改善しなければなりません。これらは、私たちの行政と運営インフラに圧力を与える可能性があります

もし私たちが第三者と合意して販売、マーケティング、または流通サービスを実行する場合、私たちが得た任意の製品収入またはこれらの製品収入の収益性は、これらの第三者が参加することなく、私たちが開発した任意の製品をマーケティングおよび販売する場合よりも低い可能性がある。また、私たちは第三者と私たちの製品の販売とマーケティングの手配を成功させたり、私たちに有利な条項でそうすることができないかもしれません。私たちはこのような第三者に対して支配権がほとんどないかもしれません。彼らのいずれも必要な資源と注意力を投入して、私たちの製品を効果的に販売し、マーケティングすることができないかもしれません。もし私たちが販売やマーケティング能力を確立することに成功できなければ、私たち自身も第三者と協力しても、私たちの製品を商業化することに成功しません。

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カタログ表

もし私たちが内部商業化能力をさらに発展させて維持することに成功できなければ、承認されれば、私たちの製品の将来の販売はマイナスの影響を受ける可能性がある。

規制当局はresmetiromを承認する可能性が予想され，ビジネスチームを募集·育成し，resmetiromビジネスの成功を支援するために必要な組織インフラを開発してきた。私たちのビジネス能力の維持と更なる発展を阻害する可能性がある要素は

•十分な数の有効なビジネスマンを引き留めることができない

•ビジネススタッフを十分に訓練することができなくて、彼らは私たちの会社や私たちの製品に経験が不足して、私たちの製品について一致した情報を伝えることができず、医者にどのように私たちの製品を出すかを効果的に教育することができません

•マーケティング文献を含むコンプライアンスと有効な材料をビジネス現場の人員に提供することはできません。彼らが私たちの製品とその適切な管理について医師と私たちの医療保健提供者を教育し、有利な保険決定を支援するために、私たちの製品の安全性、有効性および有効性の概要について支払者を教育することを助けることができません

•独立した商業組織を維持し、さらに発展させることに関連した予測不可能なコストと支出。

有効な商業インフラを維持することに成功しなければ、承認されると、resmetiromの予想売上を実現、維持、または増加させることは困難であり、私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼすだろう。

また、将来的には、私たち自身の販売チームや流通システムを強化するために、直接販売チームや流通システムを構築する第三者と協力して、自分たちの販売チームや流通システムの代替案として選択することができるかもしれません。もし私たちが共同販売促進や他の許可手配を達成すれば、私たちの製品の収入は私たちが直接マーケティングしたり、許可された製品を販売したりするよりも低いかもしれません。さらに、私たちが得たどんな収入もこのような第三者の努力に全部または部分的にかかっているが、このような努力は成功しないかもしれないし、一般的には私たちの制御範囲内でもないだろう。もし私たちが受け入れ可能な条件やこれらの計画を根本的に達成できなければ、私たちはどんな承認された製品も商業化することに成功できないかもしれない。もし私たちがいかなる承認された製品を商業化することに成功できなければ、私たち自身も1つ以上の第三者と協力することで、私たちの未来の製品収入は影響を受け、私たちは重大な追加損失を受けるかもしれない

新ロット製品の保険カバー範囲と精算状況はまだ確定していない。新製品や既存製品のために十分な保険や精算を得ることができない場合、これらの製品をマーケティングする能力を制限し、収入を創出する能力を低下させる可能性があります

私たちの任意の1つ以上の候補製品の市場受容度と販売は精算政策に依存し、米国や他の管轄地域の将来の医療改革措置の影響を受ける可能性がある。政府当局と第三者支払者、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、彼らがどの薬剤を保険するかを決定し、支払いレベルを決定する。私たちは私たちのどんな候補製品も精算されることができると確信できない。しかも、私たちは清算政策が私たちの製品に対する需要や支払い価格を下げないということを確認できない。精算が得られない場合や限られた基礎の上で精算が得られなければ、私たちが開発した任意の候補製品の商業化に成功できないかもしれません

私たちの候補製品の未来の価格、カバー範囲、そして精算は私たちの商業インフラを支持するのに十分でなければならない。私たちの将来の各患者の価格は、私たちの開発と製造コストを回収し、利益を達成するのに十分でなければならない。しかし、いかなる薬品の販売はある程度第三者支払者のこのような製品に対するカバー程度に依存し、例えば連邦、州と外国政府医療保健計画、商業保険とホスト医療組織、及び第三者支払人のこのような製品の精算レベルに依存する。新たに承認された製品のカバー範囲と清算状態には重大な不確実性がある。提供されるべき補償範囲と金額に関する決定は個々の計画に基づいて行われる。1つの第三者支払者が1つの製品を保証することを決定し、他の支払者もその製品に保証を提供することを確保することはできない。したがって、私たちは保証範囲と十分な補償が一貫して適用されるか、または最初にまたは未来に得られることを保証することができない。

しかも、第三者決済者は薬品の精算を減らすことが少なくなってきている。米国政府と州立法機関は価格制御、保険と補償に対する制限、及び模造薬代替に対する要求を含むコスト制御計画を引き続き実施している。第三者支払者は薬品の安全性と有効性を疑問視するほか、徴収された価格に挑戦し、医療の必要性を検査し、薬品のコスト効果を審査することが増えている。ますます多くの第三者支払者が要求しています

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カタログ表

製薬会社は彼らに予定の価格割引を提供し、医療製品の定価に挑戦した。また，これらの支払者は価格に挑戦し，医療の必要性を検査し，候補医療製品の費用対効果を審査することが増えている。価格制御とコスト制御措置、および既存の統制·措置を講じている司法管轄区域では、より厳しい政策がとられており、今後の任意の製品の販売をさらに制限または延期する可能性がある。第三者支払者が製品を保証しない決定は、医師の注文と患者の未来のいかなる製品に対する需要を減少させる可能性がある。

国際市場では、精算と医療支払いは通常広範な政府価格制御と他の市場監督管理を受けており、EU、カナダ、その他の国のコスト制御措置に対する日々の重視は私たちの候補製品の価格設定と使用に圧力を与えると信じている。多くの国では、国家衛生システムの一部として、医薬製品の価格は異なる価格制御メカニズムの制約を受けている。一般的に、このような制度下の治療または医療製品の価格は、米国よりも大幅に低い。例えば、EUは、その国の健康保険制度が補償を提供する医療製品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御するためのオプションを提供する。また，1つの製品が医学的に合理的であることは保証されず，特定の適応が必要であり，第三者支払者がコスト効果があると考えている製品は保証されず，保険があっても十分な精算レベルが決定される保証はなく，第三者支払人の精算政策がメーカーが製品を販売する収益力に悪影響を与えない保証はない。そのため、米国以外の市場では、米国に比べてわが製品の精算が減少する可能性があり、商業的に合理的な収入や利益を生み出すには不十分である可能性がある。

世界の医療コスト抑制傾向の一部として、薬品の定価はますます多くの審査を受けている。これによる医療法や政策の変化は、最近公布された連邦医療保険の変化を含めて、現在予測できない方法で私たちの業務に影響を与える可能性があり、これは私たちの業務や財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

米国やいくつかの外国司法管区は、医療システムを変更して製品販売の収益性に影響を与えるためのいくつかの立法·規制提案を検討しているか公布している。米国や他の地方の政策立案者や支払者の中には，医療コストを抑え，質の向上や/または医療サービスの可及性を拡大するために医療システムの改革を推進することに大きな興味がある。米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、重大な立法計画の大きな影響を受けてきた。管理的ヘルスケアの傾向，健康維持組織のますますの影響力，その他の立法提案により，我々が開発したどの製品の販売も価格設定圧力に直面することが予想される

2003年の連邦医療保険処方薬、改善と現代化法案は、連邦医療保険現代化法案、あるいはMMAとも呼ばれ、連邦医療保険カバーと薬品の支払い方式を変えた。この立法は連邦医療保険D部分を構築し、この部分は高齢者が外来処方薬を購入する医療保険カバー範囲を拡大したが、任意の治療種別がカバーする薬物数を制限する権力を提供した

改正患者保護·平価医療法案(ACA)は、医療コストを削減し、政府や民間保険会社が医療に資金を提供する方式を大幅に変更することを目的としている。ACAは薬品精算の下振れ圧力を招く可能性があり、これは私たちが開発した規制承認された製品の市場受容度と受け取る可能性のある価格にマイナスの影響を与える可能性がある。ACAのより多くの立法修正および規制修正は依然として可能であるが、このような潜在的な追加的修正の性質および程度は現在のところ確定されていない。ACA、その実施、挑戦、またはACAまたはその実施条例またはその一部に規定されている努力、および将来可能な措置を含む他の医療改革措置は、業界全体および既存製品の販売または成功が候補製品を商業化する能力を維持または増加させる能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性があると予想される

ACAに加えて、米国政府は、連邦または州政府による医薬品支払いの制御(連邦医療保険、医療補助および商業健康計画によることを含む)のような医療コストを抑制するための医療政策および改革の採用を求め続けている。“2022年インフレ削減法案”(IRA)などは連邦医療保険B部分とD部分インフレリベート計画を立てた。B部分またはD部分のインフレ税金還付を適時に支払うことができなかった場合、民事罰金を受けることになる。アイルランド共和軍はまた、2026年から、ある高連邦医療保険支出の薬品や生物製品の価格は、指定された非連邦平均メーカー価格などを参考にして、模倣薬や生物類似の競争ではなく、上限を設定する薬品価格交渉計画を作成した。薬品価格交渉計画を守らない要求は消費税および/または民事罰金を受ける。IRAはさらにMedicare Part D福祉を変更し、年間自己負担コストの制限と、新しい割引計画に基づいてメーカーの責任を変更することが含まれており、これは私たちの候補製品の収益性に悪影響を及ぼす可能性がある。一筆も払えなかった

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この新しい計画によると、割引は民事罰金を受けるだろう。政府の医療福祉計画における処方薬価格の下押しにつながる可能性のある様々な政策提案が国会で継続的に審査されている。アイルランド共和軍や他の立法変化は私たちの候補製品の市場状況に影響を及ぼすかもしれない

アメリカ政府と州立法機関はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算制限とブランド処方薬の代わりに模造薬を要求することを含む。また、数回の国会調査を行い、連邦と州立法と監督管理イニシアティブを提出し、公布し、製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を評価し、政府医療保健計画の薬品精算方法を改革することを目的とした。米国の個別州でも、医薬品や生物製品の価格を制御するための法規が立法によって実施されるようになってきており、製薬業者に特定の敷居を超える価格の新薬を市場に出す際や、薬品の価格を特定の敷居以上に引き上げた場合に、州政府機関に報告することを求めている。医療コストを抑制するための医療政策や改革が採用されれば、任意の承認された製品に対して徴収される価格が制限される可能性があり、私たちのビジネス機会が制限される可能性があり、および/または、私たちの製品および任意の未来の製品の販売収入が承認されれば、負の影響を受ける可能性がある。

現在公布または将来修正される可能性のある上記の措置、および将来採用される可能性のある他の医療改革措置は、連邦医療保険および他の医療保健資金のさらなる減少、より厳しいカバー基準、新しい支払い方法、および私たちが承認された任意の製品のカバーおよび支払い、ならびに価格の追加的な下ぶれ圧力をもたらす可能性がある。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。追加的なコスト制御措置や他の医療改革を実施することは、私たちが収入を創出し、利益を達成し、あるいは私たちの製品を商業化することを阻止するかもしれない。私たちは、アメリカやアメリカ以外でより多くの立法変化が実施されるかどうか、あるいは規制の変化、指導または説明が変わるかどうか、あるいはこれらの変化が私たちの候補製品にどのような影響を与えるかもしれない(あれば)決定できない。

もし私たちがこれらの計画に参加し始めた後に医療補助薬品返却計画や他の政府定価計画の下での報告と支払い義務を履行できなかった場合、私たちは追加の返却要求、処罰、または他の制裁を受ける可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

医療補助薬品リベート計画によると、参加するメーカーは、それがカバーする外来薬のために州ごとの医療補助計画にリベートを支払わなければならず、これらの薬品は連邦医療補助受益者に配布され、州医療補助計画によって支払われ、連邦資金として医療補助および連邦医療保険B部分の薬物の条件に使用することができる。これらのリベートは、メーカーが毎月と四半期にCMSに報告する定価データに基づく。これらのデータは、製造業者の平均価格を含み、イノベーター製品については、各薬剤の最適価格も含み、一般に、製造業者が任意の価格設定構造において米国の任意の卸売業者、小売業者、プロバイダ、医療機関、非営利エンティティ、または政府エンティティに提供する最低価格を表し、計算時には、すべての販売および関連するリベート、割引、および他の価格特典が含まれる。もし私たちが必要な返却金額や価格データを適時に支払うことができなかった場合、私たちは民事罰金を受け、および/またはMedicaid薬品返却計画を終了するかもしれません。また、虚偽の価格や製品情報を故意に政府に提出していることが発見された場合、必要な価格データをタイムリーに提出しなかった場合、または製品情報を誤って分類したり、誤って報告したりした場合、民事罰金を受ける可能性がある。CMSは我々の医療補助薬品リベート協定を終了することも決定することができ，この場合，連邦政府は医療補助や連邦医療保険B部分に基づいて我々がカバーする外来薬の支払いができない可能性がある。

ACA(上記“--米国医療改革”の節でさらに述べた)は医療補助薬品還付計画に対して重大な改革を行い、CMSは最終法規を発表し、ACA下の医療補助薬品還付計画の変化を実施する。CMSはまた最終法規を発表し、これまでの医療補助薬品返却計画法規を修正し、価値に基づく調達手配に関連する複数の最適な価格数字の報告を許可し、そして“製品ライン延長”、“新しい調合”と関連用語の定義を提供し、その実際の効果は代替税金還付式に制約されているとみなされる製品ライン延長の範囲を拡大することである。私たちはこれらの価格報告および返却支払いオプション、および薬品福祉マネージャーの“アキュムレータ”計画を遵守できず、私たちの財務業績に負の影響を与えるかもしれない。

連邦法律は、連邦資金が医療補助および連邦医療保険B部分の製造業者の薬物に使用できるように340 B薬品定価計画にも参加することを要求している。340 B計画は、一部の連邦支出を受けるコミュニティ衛生センターおよび他の実体、および低所得患者に比例しないサービスを提供する病院を含む、特定の“カバーエンティティ”に340 B以下の保険外来薬の“最高価格”を受け取ることに同意することを要求する。340 Bの最高価格は使用です

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カタログ表

公定式は，医療補助薬品返却計画により計算された被覆外来薬品の平均メーカー価格と返却金額に基づいている。もし私たちが故意に340 B保証エンティティに法定最高価格を超える費用を徴収していることが発見された場合、私たちは重大な民事罰金を受ける可能性があり、および/またはこのような失敗は、HRSAが340 B計画に参加する合意を終了する理由にもなる可能性があり、この場合、私たちが保険を受けている外来薬は、連邦医療補助または連邦医療保険B部分計画の支払いを受ける資格がないだろう。

また，アイルランド共和軍は連邦医療保険D部分インフレリベート計画と薬品価格交渉計画を構築し，第1回交渉価格は2026年に発効する。それはまた、現在のカバーギャップ割引計画(2025年から)の代わりに、新しいメーカー割引計画を作成することを含むMedicare Part D福祉にいくつかの変更を行った。交渉計画によると、メーカーは何らかの交渉やインフレ税還付条項に違反した行為で民事罰金を受け、交渉計画を守らない間に消費税を支払う可能性がある。薬品メーカーは新たなDメーカーの一部の薬品割引計画を遵守したことで民事罰金を受ける可能性もある。

定価と返却点の計算は複雑で、製品や計画によって異なり、通常はメーカー、政府機関、裁判所から解釈される。メーカーは，前四半期の医療補助報告が正しくないことや，定価データの再計算により変化したことを認識していれば，オリジナルデータの満了後3年以内に訂正後のデータを再提出する義務がある。Medicaid薬品返却計画を管理する法律および政策を遵守するコストを再計算および再計算することは、過去数四半期における私たちの返却責任超過または未成年をもたらす可能性がある。それらはまた、340 B計画下の責任に影響を与えるために、340 Bの最高価格に影響を与える可能性がある。

最後に、連邦医療補助と医療保険B部分計画の下で連邦資金を使用してその製品を支払い、退役軍人事務部(“退役軍人事務部”)、国防部(“国防省”)、公衆衛生サービスと海岸警備隊(“四大機関”)とある連邦贈与者が購入する資格があるためには、メーカーは1992年の退役軍人医療法案603節に基づいて設立された退役軍人連邦供給スケジュール(FSS)定価計画に参加しなければならない。この計画によると、メーカーはFSS契約に基づいてその保証薬物を提供し、4大機関に連邦最高価格(FCP)以下の価格を徴収する義務があり、連邦最高価格は法定式によって計算された価格である。FCPは“非連邦平均メーカー価格”(“Non FAMP”)と呼ばれる計算価格点から得られ、メーカーはこの価格点を計算し、四半期と年度ごとに退役軍人管理局に報告する。適用法により，非FAMP申請に関する虚偽情報の提供は，メーカーが個々の虚偽情報により重罰を受ける可能性があることを知っている.FSS契約はまた広範囲な開示と認証要件を含む。もし私たちがFSS契約やTricare小売薬局リベート計画で政府に高すぎる費用を徴収した場合、FCPの誤った陳述でも他の理由でも、私たちは差額を政府に返還することを要求されるだろう。必要な開示および/または識別契約の多料金を行うことができなかったことは、虚偽請求法および他の法律法規に基づいて私たちに告発される可能性がある。政府の予期せぬ返金および政府の調査または法執行行動へのいかなる反応も高価で時間がかかり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

国防認可法案第703条によれば、製造業者は、その革新製品を使用する際に、国防総省のTricareネットワーク薬局を介してTricare受益者に配布される国防総省に四半期リベートを支払わなければならない。返却点の計算方法は，製品分配当年の年間非FAMPとFCPとの差額である。メーカーはFSS契約やTricare小売薬局リベート計画において政府に高すぎる費用を徴収しており，FCPの誤った陳述でも他の理由でも差額を政府に返還しなければならない。必要な開示および/または識別契約の多料金を行うことができなかったことは、虚偽請求法および他の法律法規に基づいて私たちに告発される可能性がある。

もし私たちまたは私たちの任意のパートナーに対して任意の製品責任訴訟を提起することに成功すれば、私たちは重大な責任を招き、私たちの候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。

私たちは、私たちの候補製品が重症患者にテストを行うことに関連する製品責任訴訟の固有のリスクに直面しており、候補製品が規制部門の承認を得て商業使用に投入されれば、より大きなリスクに直面する。私たちの臨床試験に参加した参加者、患者、医療提供者、または将来承認された任意の製品を使用、管理、または販売する他の人は、私たちまたはパートナーに製品責任クレームを提起するかもしれません。もし私たちがこのようないかなるクレームに対しても自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招くかもしれない。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

•私たちが将来承認する製品の需要が減少しています

•私たちの名声を損なう

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カタログ表

•臨床試験参加者の脱退

•臨床試験場所や試験項目全体を中止し

•巨額の訴訟費用

•患者または他のクレーム者に巨額の金銭賠償または費用の高い和解を与える

•製品のリコールや製品が使用可能な適応の変化；

•収入損失

•私たちのビジネス運営から管理と科学的資源を分流し

•私たちの候補製品を商業化することはできない

もし私たちの候補製品が商業販売のために承認されたら、私たちは消費者の私たちに対する見方と私たちの製品の安全と品質に強く依存するだろう。もし私たちが否定的な宣伝を受けたら、私たちは不利な影響を受けるかもしれない。もし私たちの任意の製品や他の会社が流通している任意の類似製品が証明されたり、患者に有害だと断言されたら、私たちも悪影響を受ける可能性があります。さらに、私たちは消費者の意見に依存するため、患者が私たちの製品または他の会社が販売している任意の類似製品を使用または誤用することによる、疾患に関連する任意の悪影響または他の悪影響は、私たちの運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性がある

私たちは現在製品責任保険を受けていません。私たちの候補製品が商業化される前に、私たちは保険を購入しなければならない。したがって、私たちは、私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性のある損失から私たちを保護するために、合理的なコストで維持または十分な保険を得ることができないかもしれない。このような責任は私たちの製品開発と商業化努力を阻害したり妨害したりするかもしれない。成功した製品責任クレームまたは一連の私たちに対するクレーム、特に判決が私たちの保険範囲を超えた場合、私たちの現金資源を減少させ、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります

私たちの従業員、請負業者、サプライヤー、およびパートナーは、規制基準および要求およびインサイダー取引を遵守しないことを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります

私たちは従業員、請負業者、サプライヤー、またはパートナー詐欺、または他の不適切な行為のリスクに直面している。これらの当事者の不正行為には、FDAの規定を遵守できなかったこと、FDAに正確な情報を提供できなかったこと、連邦および州医療詐欺および法律法規を遵守できなかったこと、財務情報またはデータをタイムリーに、完全に、または正確に報告することができなかったこと、または不正な活動を開示することができなかったことが含まれる可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の乱用行為を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。第三者の不当行為はまた臨床試験過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。私たちはすでに“商業行為と道徳基準”を採択したが、常に不正行為を識別し、阻止することができるわけではなく、このような行為を発見し防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できない可能性があり、あるいはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができるかもしれない。もしこの不正行為のために私たちにこのような訴訟を提起した場合、私たちは自分の権利を弁護したり、自分の権利を維持することに成功できなかった場合、これらの行動は巨額の罰金や他の制裁を加えることを含めて、私たちの業務に重大な影響を与えるかもしれない

私たちは正常な業務過程で各種契約を締結し、契約の他方を賠償します。もし私たちがこれらの賠償条項に基づいて義務を履行しなければならなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない

正常な業務過程で、私たちは定期的に学術、商業、サービス、協力、許可、相談、その他の賠償条項を含む協定を締結します。私たちの学術および他の研究協定については、私たちは、私たちが許可された合意に基づいて、使用、販売、または実行された製品、プロセスまたはサービスに関するクレーム、および私たちまたは私たちの潜在的な部分が許可された人が合意下の権利を行使することによって生じるクレームを、機関および関係者に補償することが一般的である。私たちのビジネス合意については、製品の生産、使用、または消費によって当社のサプライヤーが発生する可能性のある任意の第三者製品責任クレーム、および第三者が任意の特許または他の知的財産権を侵害する疑いがあるクレームを賠償します

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もし私たちが賠償条項によって負担する義務が適用された保険範囲を超えた場合、あるいは私たちが保険加入を拒否された場合、私たちの業務、財務状況、経営結果は悪影響を受ける可能性があります。同様に、私たちが協力者に依存して私たちを賠償し、協力者が保険加入を拒否されたり、賠償義務が適用された保険範囲を超えて、協力者が私たちを賠償する他の資産がなければ、私たちの業務、財務状況、そして経営結果は悪影響を受ける可能性があります

もし私たちが他の候補製品を開発して商業化できなければ、私たちは私たちの業務を発展させることができないかもしれない

瑞美テロンの開発と商業化が主な注目点であるが，我々の長期成長戦略の一部として，他の療法の開発と商業化を評価する予定である。著者らは、我々の化合物バンクの内部機会を評価し、他の候補製品および商業製品を許可または買収することを選択して、高度に医療需要を満たしていないおよび限られた疾患患者を治療することを選択するかもしれない。これらの他の候補製品は、商業販売前に、臨床前研究、臨床試験およびFDAおよび/または適用される外国の規制機関の承認を含む追加的で時間のかかる開発作業を必要とする可能性がある。すべての候補製品は薬品開発固有の失敗リスクに直面しやすく、候補製品は十分な安全と有効が証明されない可能性があり、監督管理機関の許可を得られない可能性がある。また、承認されたどのような製品も経済的に生産または生産され、商業化に成功し、市場に広く受け入れられたり、他の商業代替製品よりも効果的であることを保証することはできません

もし私たちが重要な上級管理者を失ったら、私たちの業務と株価に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちは私たちの社長兼最高経営責任者ビル·シーボルト、そして私たちの研究開発と首席医療官総裁、医学博士レベッカ·タウブを含む、私たちの高級管理チームの主要なメンバーに強く依存しています。シーボルダー博士やさん博士を含む当社の管理チームや科学研究者のいずれかの高度なメンバーを失うことは、当社のビジネスおよび株価に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。私たちの経営陣と他の職員たちはいつでも自発的に私たちとの雇用関係を終わらせることができる。これらまたは他のキーパーソンのサービスを失ったり、より多くの合格者を引き付けたりすることができず、開発または承認の遅延、販売損失、および管理リソースの移転を招く可能性がある。しかも、私たちは他の高技能人材を誘致して維持する能力に依存している。合格者に対する競争は非常に激しく、これらの合格者を雇用·統合する過程は往々にして長い。私たちはこれらの人員をタイムリーに募集することができないかもしれませんが、もしあれば、これは私たちの開発と商業化計画にマイナスの影響を与えます

私たちがresmetiromや任意の他の未来の候補製品に対するFDAの承認を得ても、私たちの製品をアメリカ以外の場所で商業化することは決して承認されないかもしれません。これは、私たちがすべての市場潜在力を達成する能力を制限するだろう

アメリカ国外でいかなる製品を販売するために、私たちは他の国の臨床試験設計、安全性と有効性に関する多くのと異なる法規要求を確立し、遵守しなければならない。一国で行われる臨床試験は、他の国の規制部門に受け入れられない可能性があり、一国の規制承認は、他のどの国でも規制承認を受けることを意味するものではない。承認手続きは国によって異なり、追加の製品テストと検証、および追加の行政審査期限が含まれる可能性があります。外国の監督管理機関の承認を求めることは著者らの重大な遅延、困難とコストを招く可能性があり、追加の臨床前研究或いは臨床試験を必要とする可能性があり、これは高価で時間がかかるだろう。各国の規制要求には大きな違いがある可能性があり、私たちの製品がこれらの国で発売されることを延期または阻止する可能性がある。これらと他の規制要件を満たすことは高価で、時間がかかり、不確定であり、予期しない遅延が生じる可能性がある。また、私たちはどの国でも規制承認を得ることができず、他の国の規制承認過程を延期したり、マイナス影響を与える可能性がある。私たちは国際市場を含めてどの司法管轄区でも候補製品の販売を承認しておらず、国際市場で規制承認を受けた経験もありません。もし私たちまたは私たちのパートナーが国際市場の規制要求を遵守できなかったり、必要な承認を得て維持できなかったりすれば、私たちの目標市場は減少し、私たちの製品市場の潜在力を十分に達成する能力は損なわれるだろう

もし私たちが“ハッジ-ワックスマン法案”や同様の外国立法に基づいていなければ、私たちの各候補製品をカバーする特許期間を延長することで保護されていれば、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。

FDAが私たちの候補製品の上場承認の時間、期限、条件に基づいて、私たちの1つ以上の米国特許は、ハッジ·ワックスマン修正案に従って限られた特許期間を延長する資格がある可能性がある。Hatch-Waxman修正案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた有効特許期間の補償として、承認された製品をカバーする特許を最大5年間延長することを可能にする。しかし、もし私たちが適用された締め切り内に申請できなかった場合、あるいは満期前に申請できなかった場合、延期されないかもしれません

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関連特許や他の方法では適用要件を満たすことができない。しかも、延期の長さは私たちが要求したものより短いかもしれない。もし私たちが特許期間の延長を得ることができない場合、あるいはこのような延長の期限が私たちが要求したものよりも短い場合、私たちはその製品に対して特許権を行使する期限が現在の特許期限を超えない可能性があり、競争相手は市場競争製品の承認をより早く得ることができるかもしれない。したがって、私たちの収入は大幅に減少するかもしれない。また、このような状況が発生すれば、私たちの競争相手は私たちの開発と試験への投資を利用して、私たちの臨床と臨床前データを参考にして、他の場合よりも早く彼らの製品を発売するかもしれない

私たちまたは私たちのパートナーが詐欺および乱用および他の医療保健法違反の方法で製品を販売している場合、または私たちまたはパートナーが政府価格報告法に違反した場合、私たちまたは私たちのパートナーは行政民事および/または刑事罰を受ける可能性があります

私たちは現在何の製品も発売されていませんが、私たちの候補製品がFDAの承認を得て、アメリカでこれらの製品の商業化を開始すれば、私たちの業務は私たちの顧客、顧客、第三者支払者を直接または間接的に通過し、アメリカ連邦と州医療保健法律法規の制約を受けるかもしれません。これらの法律には米国連邦反リベート法規とアメリカ連邦民事と刑事虚偽申告法が含まれている。このとき、私たちまたは私たちの任意のパートナーが私たちが将来承認した任意の製品を販売するとき、私たちのいくつかの業務活動および/または私たちのパートナーは、これらの法律のうちの1つまたは複数によって挑戦されるかもしれない

連邦虚偽請求、虚偽報告書、および民事罰金法律は、虚偽または詐欺的な政府資金支払い請求の提出を意図的にまたは原因として、または連邦政府の虚偽または詐欺的クレームの作成、使用または作成または使用に重要な意味を有する虚偽記録または報告書の作成または使用を禁止するか、または連邦政府に資金を支払う義務を故意に隠蔽または知って不正に回避、減少、または隠蔽することを禁止する。連邦医療計画反リベート法規は、Medicare、Medicaid、または他の連邦によって援助された医療計画に従って精算可能な任意の医療項目またはサービスを誘導または見返りとして購入、レンタル、購入または手配、レンタル、またはMedicaid、Medicaidまたは他の連邦によって援助された医療計画に従って精算することができる任意の医療項目またはサービスを誘導または見返りとして提供、支払い、請求または受信することを禁止する。この法規は，一方が薬品メーカーである一方で，処方者，購入者，処方管理人の間の手配に適用されると解釈されている。いくつかの法定例外と規制安全港がいくつかの一般的な活動を起訴から保護しているが、例外と安全港の範囲は狭く、処方、購入または推薦を誘導するための報酬に関するやり方が例外や安全港の資格を満たしていなければ、審査される可能性がある。他の連邦や州の詐欺や法律法規の乱用や、ある医療専門家に支払われたお金の報告や、あるコンプライアンス計画を採用することを要求する法律もあり、これらの法律は、製品を商業化する際に私たちの運営を管理し始めます

さらに、私たちおよび/または私たちのパートナーは、1996年の“健康保険携帯性および責任法”およびその実施条例(HIPAA)を含む患者データプライバシーおよびセキュリティ法規によって制約される可能性があり、これらの法規は、保護された健康情報のプライバシー、セキュリティ、および送信に具体的な要求を提出している

ほとんどの州にもこれらの連邦法律のような法規や法規があり、民間保険会社が精算する薬品やサービスなどの項目に適用される可能性がある。私たちおよび/または私たちのパートナーは、これらの連邦と州の法律のいずれかに違反することによって、行政、民事、および刑事制裁を受ける可能性がある。製薬および他の医療保健会社は、様々な販売促進およびマーケティングおよび他の活動によって起訴されたり、これらの法律に違反していることが発見されたり、例えば、処方医に無料旅行、無料商品、虚偽の相談費および補助金、および他の金銭的利益を提供すること、価格設定サービス機関に平均価格を正確に報告しないこと、その後、連邦はこれらの平均価格を利用して販売率、リベート、割引を設定することを計画している；ラベル外販売促進に従事している；故意に連邦政府に虚偽の価格設定情報を提出し、故意に歪曲したり、適時にこの情報を提出できなかった。製薬会社が340 B薬品定価計画がカバーしている実体に高すぎる費用を知って故意に徴収すれば、民事罰金責任を負われる可能性もある

また、連邦医療補助及び医療保険B部分計画下の連邦資金を得る資格があり、退役軍人事務部(“VA”)、国防総省(“DoD”)、公衆衛生サービス、沿岸警備隊(“四大機関”)およびある連邦贈与者によって購入された製品を取得するためには、製造業者は、法定式に基づいて計算された価格である退役軍人事務部(“VA”)連邦供給スケジュール(“FSS”)契約書に革新製品を列挙し、連邦最高価格(“FCP”)以下の価格を四大機関に徴収しなければならない。また，メーカーはその革新薬の各NDC−11の四半期と年度“非連邦平均メーカー価格”(“Non FAMP”)計算を退役軍人管理局に提出しなければならない。2008年度国防認可法案第703条によれば、製造業者は、国防総省のTricareネットワーク薬局を介してTricare受益者に配布された革新製品を使用するために、国防総省に四半期リベートを支払わなければならない。私たちの内部運営と

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将来的には第三者との業務配置が適用される医療法律や法規に適合し、多くのコストがかかることになる。政府当局は、私たちの業務やり方が現在または未来に適合していないと結論するかもしれないが、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規の適用に関する現行または将来の法規、機関指導または判例法に関連している。もし私たちの運営が上記の任意の連邦および州法律または私たちに適用される任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは刑事および重大な民事罰金、損害賠償、罰金、監禁、政府計画への参加禁止、リコールまたは差し押さえ、生産の完全または部分的な一時停止、上場前の製品の承認の拒否または撤回、個々の通報者が政府の名義で提起した個人の“qui tam”訴訟、または政府契約を含む供給契約の締結を拒否し、私たちの業務を削減または再編することを含む罰を受ける可能性がある。いずれも私たちの業務運営能力と運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります

もし私たちが臨床試験と結果に依存する第三者が良好な臨床実践と関連法規の要求に基づいて私たちの臨床試験活動を実行しなければ、私たちは監督部門の私たちの候補製品の許可を得ることができないかもしれない

私たちは、第三者サービスプロバイダを使用して、私たちの候補製品の臨床試験を行い、および/または監視し、予測可能な未来にこのようにしたい。私たちはこれらの点に大きく依存して私たちの臨床試験を成功させた。それにもかかわらず，われわれのすべての臨床試験がFDAの要求およびわれわれの全体的な研究計画と案に基づいて行われていることを確認する責任がある

FDAは、データおよび報告の結果が信頼性かつ正確であることを保証し、試験参加者が十分に保護されることを保証するために、GCPの実施、記録、および臨床試験結果の報告の規定を遵守することをわれわれおよび第三者サービスプロバイダに要求する。私たちが統制できない第三者への依存は私たちのこのような責任と要求を免除することができない。第三者が計画通りに活動を完了していないか、または法規またはGCP要求またはそれぞれの試験計画および方案に基づいて私たちの臨床試験が行われていない可能性がある。また，第三者は臨床試験で過去の成功を繰り返すことができない可能性がある。これらの第三者がその義務を履行できなかった場合、私たちの候補製品の開発、承認、商業化を遅延または阻止したり、私たちのための法執行行動を招いたりする可能性がある

もし私たちがこれらの第三者サプライヤーとの関係が終わったら、私たちは他のサプライヤーと手配したり、商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれません。多くの第三者プロバイダの交換や増加は大量のコストに関連しており、管理時間と重点が必要であり、候補製品の開発と商業化が遅れる可能性がある。私たちは第三者サプライヤーとの関係を慎重に管理するつもりですが、将来挑戦や遅延に遭遇しない保証はありませんし、これらの遅延や挑戦が私たちの業務や財務状況に悪影響を与えないことも保証されません

私たちは依存してきて、引き続き第三者製造業者に依存して私たちの候補製品を生産する予定だ

私たちは臨床や商業ロット候補製品を生産するための製造施設を持ったり運営したりしていません。私たちはそうする資源と能力が足りません。したがって、私たちは現在依存しており、第三者製造業者に私たちの候補製品を供給することに依存すると予想される。第三者製造商会に依存してリスクをもたらし、私たち自身が候補製品や製品を製造すれば、私たちはこれらのリスクの影響を受けません。例えば、私たちが私たちの重要な製造関係を維持しなければ、私たちは代替メーカーを見つけたり、私たち自身の製造能力を発展させることができないかもしれません。これは、私たちの製品のための規制承認を得る能力を延期または弱化させ、私たちのコストや枯渇利益率を大幅に増加させる可能性があります(もしあれば)。もし私たちが代替メーカーを見つけたら、私たちは私たちに有利な条項と条件で彼らと合意できないかもしれないし、新しい施設が資格を得てFDAや他の外国規制機関に登録する前に、大きな遅延があるかもしれない

FDAと他の外国規制機関は製造業者に製造施設の登録を要求する。FDAや対応する外国規制機関もこれらの施設を検査し、現在の良好な製造実践、すなわちcGMPに適合しているかどうかを確認する。契約製造業者は、製造または品質管理の問題に直面し、薬品生産や輸送遅延を招く可能性があり、あるいは請負者が適用されるcGMP要求を遵守できない可能性がある。CGMP要件または他のFDA、欧州医薬品局またはEMA、および同様の外国法規要件に準拠できなかったいかなる行為も、私たちの臨床研究活動および候補製品の開発および承認された後に私たちの製品を販売する能力に悪影響を及ぼす可能性がある

私たちの現在と期待されている未来は、私たちの候補製品を他人に依存して生産することは、私たちの将来の利益率と、私たちの候補製品の開発と、規制部門の承認を得た任意の製品を商業化する能力に悪影響を及ぼすかもしれません

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私たちの情報技術インフラの故障やネットワークセキュリティ脅威は、私たちの業務や運営に悪影響を及ぼす可能性があります

我々の情報技術インフラは，コンピュータウイルス，不正アクセス，自然災害，テロ，戦争，および電気通信や電気故障の脅威にさらされている.また、現在または未来の第三者協力者、サービスプロバイダ、請負業者、コンサルタントの情報技術システムも同様の脅威を受けており、データセキュリティ事件を防止するために、我々が完全に制御できない第三者セキュリティ対策にある程度依存している。情報技術システムへの攻撃は頻度，持続度，複雑さ，強度の面で増加しており，これらの攻撃は広範な動機と専門性を持つ複雑かつ組織的な団体や個人によって実施されている.商業秘密または他の知的財産権などの敏感な情報を抽出する可能性に加えて、そのような攻撃は、サービス信頼性および/または脅威情報の機密性、完全性および利用可能性に影響を与えるために、身代金を脅迫することを含む有害マルウェア、恐喝ソフトウェア、サービス拒否攻撃、社会工学、および他の手段を配備することを含む可能性がある。このような事件は、私たちの運営または開発計画に重大な破壊をもたらし、および/または重大な名声、財務、法律、規制、商業または運営損害をもたらす可能性がある。例えば、臨床試験データのいかなる損失も、私たちの監督管理の承認作業を遅延させ、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。

任意の中断またはセキュリティホールが、私たちのデータまたはアプリケーション、または私たちの候補技術または製品に関連する他のデータまたはアプリケーションが失われたり、破損したり、または機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発は延期される可能性があります。私たちは過去にサイバーセキュリティ攻撃を受けたことがある。私たちは、私たちのネットワークセキュリティ保護を強化し、未来のいかなるイベントの影響を最小限に抑える措置を取っているにもかかわらず、未来のネットワークイベントが起こらないことを保証することはできません。これらのセキュリティ対策は成功し、未来のネットワークイベントは、私たちの運営にある程度影響を与えたり、私たちの業務に実質的な悪影響を与えません。したがって、私たちは将来、私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性のあるサービス中断、漏出、またはデータセキュリティイベントを阻止することに成功できないかもしれません。さらに、保険が含まれていないか、またはタイプまたは金額では、ネットワークイベントに関連する私たちのクレームをカバーするのに十分ではないかもしれません。

私たちまたは任意の第三者パートナー、サービスプロバイダ、請負業者またはコンサルタントが、第三者に対するプライバシー、守秘、データセキュリティまたは同様の義務を遵守できなかったか、または任意のデータセキュリティイベントまたは他のセキュリティホールを遵守できなかったか、または個人識別情報を含む不正アクセス、公開または送信につながる可能性がある：政府調査、訴訟、規制法執行行動、罰金、制裁または他の罰、コストの高いコンプライアンス措置を要求する禁止救済、必要な通知および信用監視、私たちに対する公開声明、私たちに信頼を失った第三者、または第三者が私たちのプライバシー、守秘、データセキュリティ、または同様の義務に違反していると主張し、いずれも、私たちの名声、業務、財務状況、または運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。さらに、データセキュリティイベントおよび他のネットワークセキュリティ攻撃は、それらを識別するための任意の遅延が、より大きな被害をもたらす可能性があることを検出することが困難である可能性がある

健康およびデータ保護法律法規を遵守しないことは、政府の法執行行動(民事または刑事罰を含む可能性がある)、個人訴訟および/または負の宣伝をもたらす可能性があり、私たちの経営業績および業務に負の影響を与える可能性がある

私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州のデータプライバシーと安全規制の制約を受けるかもしれない。HIPAAは、保証実体医療提供者、健康計画および医療保健情報交換センターおよびその“業務パートナー”に対して、保証エンティティを代表して特定のサービスを提供する際に、保護された健康情報を作成、受信、維持または送信するいくつかの個人または保証エンティティにプライバシーおよびセキュリティ義務を課す。もし私たち、私たちの付属会社、または私たちの代理人がHIPAAによってカバーされたエンティティがHIPAAの許可されていないまたは許可されていない方法で維持した個人識別可能な健康情報を意図的に受信した場合、私たちは刑事罰を受けるかもしれない

私たちがカリフォルニア住民の個人情報を収集することについても、私たちはCCPAによって拘束されるかもしれない。CCPAは新しい透明性要求を制定し、カリフォルニア住民にいくつかの個人情報に関する新しい権利を付与した。また、カリフォルニア有権者は、CCPAに重大な改正を提出し、専用のカリフォルニアプライバシー規制機関であるカリフォルニアプライバシー保護局(CPPA)を設立し、支援するカリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)投票イニシアティブを承認した。CPRAが提出した改正案は2023年1月1日から施行され、CPPAは引き続き実施条例を発表した。CCPAを遵守しないことは、重大な民事処罰や禁止救済、または法定または実際の損害賠償を招く可能性がある。しかも、カリフォルニアの住民たちは特定の種類の事件について個人的な訴訟を提起する権利がある。このようなクレームは重大な責任と損害を招くかもしれない。バージニア州とコロラド州でも似たような法律が公布され、新しいプライバシー義務が規定されており、私たちは守るための追加の措置が必要かもしれません。同じように、アメリカにはいくつかの連邦と州レベルの立法提案があり、新しい義務を課すかもしれない

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消費者保護分野の制限。例えば、ユタ州、インディアナ州、アイオワ州、テネシー州、ワシントン州およびユタ州、およびコネチカット州はCCPAのようなプライバシー法を公布しており、私たちの業務に影響を与える分野で新たな義務または制限を加えている。このような法律と規制は変化しており、私たちの商業活動に制限を加えるかもしれない。新しいプライバシー法を遵守する義務は、消費者権利要求を促進するために、我々の内部および第三者との協力者、サービスプロバイダ、請負業者、またはコンサルタントが、消費者権利要求を促進するために、私たちの通知を更新し、開発することを要求する可能性があり、このような法律は、私たちの個人情報の処理に制限を加える可能性があり、これは、私たちの業務運営方法に影響を与える可能性があります。もしこのような法律を守らなければ、私たちは罰金、処罰、または個人訴訟を受けるかもしれない。CCPA、CPRA、または他の国内プライバシーおよびデータ保護法律法規は、当社のコンプライアンスコストおよび潜在的責任を増加させる可能性があります。

ヨーロッパのデータ収集は，個人情報の使用，処理，国境を越えた移行に関する限定的な規定によって制約されている

米国以外では，我々の臨床試験計画と操作は，イギリスで施行されている一般データ保護条例(総称して“GDPR”と呼ぶ)を含むEUの一般データ保護条例を含む国際データ保護法に関連している。GDPRはEUにある個人データを処理するための私たちの責任と責任を増加させる。GDPRはEU加盟国が個人データ処理を管理する国家立法と共に、このような個人データの処理にいくつかの義務を課し、個人データ、健康データ、臨床試験と有害事象報告からのサンプルの処理の合法性を確保することを含む。特に、これらの義務および制限は、個人データに関する個人の同意(例えば、適用)、個人への開示の処理詳細、第三者との個人データの共有、個人データのEUへの移転、セキュリティ違反通知、およびデータ保護義務違反に直面する可能性のある巨額の罰金に関するものである。具体的には、個人データをEU以外の地域に転送することについては、米国への移行を含めて個人データをEU以外の地域に合法的に転送することができる法的メカニズムがあるが、このようなデータ転送に関するいくつかの法的問題は解決されておらず、これらの問題の解決は、個人データを転送する能力に悪影響を与える可能性があり、あるいは、適用されるデータ転送影響評価の遵守や合法的なデータ転送機構の実施に大きなコストをもたらす可能性がある。2020年7月16日、欧州裁判所はEU-米国プライバシー盾を無効なデータ転送メカニズムと判断し、モデル条項が依然として有効であることを確認し、2021年6月、欧州委員会は模範条項の更新版を公表し、規定された時間枠内で新たかつ既存の合意に組み入れなければならず、個人データをEU以外の地域に合法的に移転することができる。異なる欧州加盟国および連合王国とスイスからのデータ保護当局は国家プライバシー法を公布し、追加の要求を加え、EUの個人データの処理と移転の複雑さを増加させ、連合王国とスイスはEUに倣って、規定された時間枠内ですべての適用された契約を導入し、これらの司法管轄区域からのデータ移転を合法化するための新しい模範条項を公表した。イギリスは2022年に模範条項の異なるバージョンを採択した。EU、イギリス、スイス以外の地域に個人データを移し続ける能力は、より高価になる可能性があり、GDPRや現地の法律で規定されているようなより厳しい審査と責任を受ける可能性があり、将来これらの移転を行うことができなければ、運営中断に遭遇する可能性があります

2022年12月13日、欧州委員会は米国の法的枠組みに対する欧州委員会の評価を反映したEU-米国データプライバシー枠組みの十分性決定草案を採択した。この決定案の結論は，米国がEUから米国会社に移行した個人データを十分に保護することを確保することである。承認手続きを経て、欧州委員会は、新しい枠組みで認証された会社間でEUから米国へのデータの自由な移動を可能にする最終的な十分性決定を通過する見通しだ

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちが私たちの候補製品を開発して商業化する権利は、羅氏が私たちに付与したremetiromライセンスの条項と条件にある程度制限されている

2008年12月18日、私たちはHoffmann-La RocheまたはRocheと研究、開発、商業化協定、または羅氏協定を締結した。羅氏合意の条項によると，Resmetiromのすべての開発と商業化の制御権を担っており，すべての潜在的適応の世界的独占権利を持っている。ロー氏協定によれば、ロー氏は、事前支払い、製品開発および規制マイルストーンの実現に関連するマイルストーン支払い、およびresmetiromを含む製品または他の許可製品の純売上に基づいて支払われる特許権使用料を交換するために、resmetiromに関連するいくつかの特許権およびノウハウを独占的に許可する。ロ氏合意の他の条項に従って早期に終了しない限り、“ロ氏合意”は、次の最後の発生時に失効する：(I)瑞美チロンを含む製品の製造、使用または販売に関するライセンス特許の最後の有効な権利要件が満了した場合、または(Ii)製品の最初の販売後10年

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瑞美テロンを含んでいます。羅氏協定によると、羅氏は特許権の起訴を制御しているにもかかわらず、私たちはコメントする権利がある

私たちはありません。羅氏会社と羅氏合意について何の実質的な紛争も発生したことがありません。しかし、もし私たちと羅氏の間で将来、双方の羅氏合意の下での権利について論争が発生すれば、私たちがresmetiromまたは羅氏プロトコルでカバーされている任意の他の候補製品を開発し、商業化する能力は実質的に損なわれる可能性がある。羅氏協定によると、いかなる未治癒の重大な違反は、私たちにresmetiromの独占的権利を失う可能性があり、羅氏協定の完全な終了を招き、resmetiromの製品開発を停止させる可能性がある

私たちは、私たちの業務に重要な権利または技術の損失をもたらす可能性がある許可権利または技術に基づく合意に従って負ういかなる義務も履行できないかもしれません

私たちは時々許可協定を締結するかもしれない。知的財産権許可は私たちの業務に非常に重要であり、複雑な法律、商業、科学的な問題に関連している。ライセンス契約によると、知的財産権に関するトラブルが発生する可能性がありますが、これらに限定されません

•ライセンス契約に従って付与された権利範囲および解釈に関連する他の問題；

•私たちの技術およびプロセスは、ライセンス契約に拘束されていないライセンス側の知的財産権をどの程度侵害しているか

•特許や他の権利の再許可；

•私たちのライセンス契約の下での義務と、どのような活動がこれらの職務義務を満たしていますか

•私たちは、私たちのライセンシーおよび協力者と共同で知的財産権によって生成された発明およびノウハウの所有権を創造または使用する

•特許技術発明の優先権

我々が許可したり、第三者から取得した知的財産権および他の権利をめぐる紛争が、許容可能な条項で現在の許可スケジュールを維持する能力を阻害または弱化した場合、影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができない可能性がある

私たちの成功は私たちの知的財産権とノウハウを保護する能力にかかっている

私たちの成功は私たちの知的財産権とノウハウを保護する能力にかかっている。私たちのビジネス成功は、私たちの候補製品、ノウハウ、およびその用途のために特許保護および商業秘密保護を取得および維持する能力、および他人の固有の権利を侵害することなく運営する私たちの能力にある程度依存する

私たちの特許出願や私たちの許可者の特許出願が追加の特許発行をもたらすことを保証することはできません。あるいは発行された特許は、同様の技術を持つ競争相手に対して十分な保護を提供することになり、発行された特許が第三者によって侵害され、設計され、失効されないことも保証できません。発行された特許が後になっても実行不可能であると考えられるか、または第3の方向の各特許庁または裁判所が提起した訴訟において修正または撤回される可能性がある。未来の私たちの所有権に対する保護の程度は不確実だ。限られた保護だけを提供するかもしれないし、私たちの権利を十分に保護できないかもしれないし、私たちがどんな競争優位性を獲得したり維持したりすることを可能にするかもしれない。私たちの候補製品に関連する知的財産権を適切に保護できなかったことは、私たちの財務状況や運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。米国や他の管轄地域で発行された特許を取得する許可権を有しているが，発行された特許における権利要件が疑問視された場合に無効または実行不可能であることは確認できない.私たちの候補製品の所有と許可をカバーする特許出願中の権利は、米国特許商標局またはUSPTOによって出願可能特許とみなされ、米国裁判所または外国司法管轄区域の特許庁および裁判所によって有効とみなされることは確認できない。私たちが私たちの候補製品をカバーする特許出願を持って許可しても、これらの特許は競争相手に強制的に実行されない可能性がある。例えば、処方特許は、処方特許において権利が主張されていない異なる製剤中に同じ有効な医薬成分を含む製品を製造および販売する人に対して強制的に実行されてはならない。使用方法特許保護特定方法または特定適応を治療する製品の使用。このようなタイプの特許は、同じ活性医薬成分を有するが、特許において保護が要求されていない方法のための製品を製造および販売する競合相手に対して実行することはできない。また，競争相手が我々の目標適応に対して彼らの製品を積極的に普及させなくても，医師はラベルの外にこれらの製品を処方する可能性がある。ラベル外の処方にもかかわらず

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使用方法特許の侵害を侵害または助長する可能性がある場合には，このような侵害が一般的であり，このような侵害行為の予防や起訴は困難である

我々が羅氏から得たresmetirom関連物質組成特許計画は2026年に米国で満期になる予定である。私たちが共同で所有している特許および行われている特許出願は、2033年に満了する予定の私たちの特殊な固体形態、用量、製造方法、および瑞美チロンの様々な適応の使用をカバーしている。我々が独占している未解決特許出願は，診断，各種固体形態を伴うResmetirom，併用療法，使用方法，製造方法をカバーしており，発表されれば2037年から2042年の間に満了する予定である。我々が独占的に所有している未解決特許出願は，他のThr Beta類似物とその用途をカバーしており，発表されれば2043年に満了する予定である.特許期限調整または特許期限延長は、これらの特許のそれぞれの満期日を遅くする可能性があるが、任意の特許調整または特許期間延長を受ける保証はない。特許出願プロセスおよび特許保守および実行中には多くのリスクおよび不確実な要因が存在し、私たちまたは未来の任意の開発パートナーが特許を取得して保護することによって、私たちの候補製品を保護することに成功する保証はない。これらのリスクと不確実性には

•USPTO と様々な外国の政府特許機関は、特許プロセス中および特許が発行された後に、手続、文書、手数料の支払いおよびその他の規定の遵守を要求します。コンプライアンス違反により、特許または特許出願が放棄または失効し、関連する管轄区域における特許権の一部または完全に喪失する可能性があります。このような場合、競合他社がそれ以外の場合よりも早く市場に参入できる可能性があります。

•特許出願は特許付与を招いてはならない

•特許は、疑問、無効宣言、修正、撤回、回避、実行不可能が発見されるか、または他の方法ではいかなる競争優位性も提供されない可能性がある

•当社および当社のライセンサーは、係争中の特許出願または発行された特許の対象となる発明を最初に作成していない可能性があります。

•私たちと私たちの許可者(S)は、私たちの候補製品または開発された組成物またはその用途のために特許出願を提出した最初の会社ではないかもしれない

•他の人は、同じ、類似または代替の製品または組成物およびそれらの使用を独立して開発することができる

•私たちと私たちの許可者(S)の特許出願における開示は、法定の特許性要件を満たすのに十分ではないかもしれない

•他の人は、特許の範囲を超えた競争力のある製品を生産するために、私たちの所有および許可された特許請求の範囲の周りに設計されるかもしれない

•他の人は、私たちまたは私たちのライセンシー(S)の特許を無効にする可能性のある既存技術または他の基礎を識別するかもしれない

•私たちの競争相手は、米国や他の国で研究·開発活動を行い、特定の研究·開発活動に特許侵害からの避難所を提供し、私たちと私たちのライセンシー(S)が特許権を持っていない国で研究·開発活動を行い、これらの活動から得られた情報を利用して競争力のある製品を開発し、主要な商業市場で販売する可能性がある

•アメリカ政府と国際政府機関は巨大な圧力に直面する可能性があり、その制限事実が成功した疾病治療方法のアメリカ国内と海外での特許保護範囲を制限することを要求し、これは世界の衛生問題に関する公共政策の問題である

•米国裁判所が支持する特許法と比較して，米国以外の国の特許法は特許権者にそれほど有利ではない可能性があり，これにより外国競争者に競争相手の候補製品を創出，開発，マーケティングさせることができる

しかも、私たちは私たちの商業秘密とノウハウの保護に依存している。第三者との秘密協定の締結や、従業員、コンサルタント、コンサルタントとの秘密情報および発明協定の締結など、当社の商業秘密および非特許ノウハウを保護する措置を講じていますが、これらの当事者がいかなる独自情報(商業秘密を含む)を開示する合意にも違反しない保証はなく、このような違反について十分な救済措置を得ることができない可能性があります。さらに、サード·パーティは、例えば、我々の物理的またはコンピュータセキュリティシステムの破壊のような他の方法でこの情報を取得することができる。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。さらに、サード·パーティは、情報または同様の情報を合法的かつ独立して取得することができる。私たちは

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カタログ表

彼らまたは彼らが情報を伝達する人たちがこの技術または情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利はない。また、知的財産権には限界があり、必ずしも私たちの競争地位に対するすべての潜在的な脅威を解決できるとは限らない。もしこのような事件が発生した場合、または私たちが私たちの商業秘密やノウハウの保護を失った場合、私たちの業務は損なわれる可能性がある

最近の特許改革立法は、私たちの特許出願をめぐる起訴や、私たちが発行した特許の実行または保護をめぐる不確実性とコストを増加させる可能性があります

2011年9月16日、“ライシー·スミス米国発明法”または“ライシー·スミス法案”が法律に署名された。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。このような条項は特許出願起訴方式に影響を与える条項を含み、特許訴訟に影響を及ぼす可能性もある。特に、“ライシー·スミス法案”によれば、米国は2013年3月に“最初に特許出願を提出した発明者”制度に移行し、すなわち最初に特許出願を提出した発明者が特許を取得する権利を有することになる。第三者が米国特許商標局が特許を発行する前に先行技術を提出することを許可することは、特許は反対、派生、再審を含む認可後のプログラムの影響を受ける可能性がある各方面間私たちの特許権または他の人の特許権に挑戦する手続きを審査または妨害します。このような提出、訴訟、または訴訟における不利な裁決は、私たちの特許権の範囲を縮小したり、実行可能にしたり、無効にしたりして、私たちの競争的地位に悪影響を及ぼす可能性があります

第三者は私たちが彼らの専有権を侵害し、損害賠償責任を招いたり、私たちの開発と商業化努力を阻害したり延期したりする可能性があると主張している

バイオテクノロジー産業の特徴は特許と他の知的財産権に関する訴訟がよく発生することだ。我々が候補製品を開発する分野には，第三者が所有する米国や外国から発行される特許や係属中の特許出願が多く存在する.バイオテクノロジー産業の拡張とより多くの特許の発行に伴い、我々の候補製品は第三者特許権侵害の告発を受けるリスクが増加する可能性がある。特許出願は特許出願が公表される前に秘密であるため、resmetiromまたは我々の他の候補製品の商業化によって第三者特許が侵害される可能性があることを知らないかもしれない。さらに、特許出願が発表されるまでに数年かかる可能性があるため、現在処理されている特許出願がある可能性があり、後で私たちの候補製品が発行された特許を侵害する可能性がある。さらに、特許検索は、特許間の用語の違い、データベースの不完全さ、および特許請求の意味を評価することが困難であるため、我々の技術に関連する可能性のある第三者特許権を識別することは困難である。第三者が主張するいかなる特許侵害請求も非常に時間がかかり、可能性がある

•高価な訴訟を引き起こしました

•私たちの技術者と管理者の時間と注意力を移します

•開発が遅れています

•特許が満期になるまで、または法廷で最終裁定が無効または侵害されるまで、NASHまたは他の候補製品のresmetiromを商業化することを防止する

•費用対効果に基づいて不可能である可能性がある非侵害技術の開発が求められています

•私たちに印税や許可協定を締結することを要求します

本報告書が提出された日まで、第三者が私たちに特許侵害請求をしたと主張していないにもかかわらず、他の人はresmetiromまたは私たちの他の候補製品の発売を阻止する可能性のある独自の権利を持っている可能性がある。私たちの特許関連法律訴訟に対して損害賠償を要求し、私たちの候補製品やプロセスに関連する商業活動を禁止しようと努力しても、潜在的な損害賠償責任を負わせる可能性があり、resmetiromまたは他の候補製品の製造または販売を継続するライセンスを取得することを要求します。私たちがこのような訴訟に勝つかどうかは予測できませんし、これらの特許に必要ないかなる許可が商業的に受け入れられる条項で提供されるかどうかも予測できません。さらに、必要であれば、権利侵害を避けるために、私たちの候補製品やプロセスを再設計できるかどうかを決定することはできません。したがって、司法または行政訴訟における不利な裁決、または必要なライセンスを取得できなかった場合、resmetiromまたは私たちの他の候補製品の開発および商業化を阻止することができ、これは、私たちの業務、財務状況、および経営業績を損なう可能性がある

さらに、第三者が既存技術を米国特許商標局に提出する事前発行の制約を受ける可能性があり、または介入手続きに加えて、反対、派生、再審に参加する可能性がある各方面間審査、認可後審査又はその他の認可後の手続は、我々の特許権又は他の者の特許権に挑戦する。このような提出、訴訟、または訴訟における不利な裁決は、第三者が私たちに支払うことなく、または私たちの技術または製品を商業化し、私たちと直接競争することを可能にするために、私たちの特許権の範囲を縮小したり、無効にする可能性があります

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第三者の特許権を侵害することなく製品を製造したり商業化することができなくなりました。さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、会社が私たちと協力し、現在または将来の候補製品を許可、開発、または商業化することを阻止するかもしれない

私たちは私たちの特許を保護または強制的に執行するかもしれない特許の訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。さらに、法廷で疑問が提起された場合、私たちが発行した特許は無効または実行不可能と認定される可能性がある

もし私たちまたは私たちの任意の未来の開発パートナーが第三者に対して法的訴訟を提起して、私たちの候補製品または私たちの未来の候補製品に対する特許を強制的に執行する場合、被告は私たちの特許を無効および/または強制的に執行できないと反訴することができる。米国の特許訴訟では，被告が無効および/または実行不可能と主張する反訴が一般的である。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな、実施できない、または書面記述の不足を含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たしていないと言われているからかもしれない。主張を実行できない理由は，特許訴訟に関連する者が米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり，起訴中に誤った陳述をしたりすることである可能性がある.第三者も米国特許商標局に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外であっても同様である。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。例えば、有効性の問題については、私たちと特許審査員が起訴中に知らない無効な以前の技術がないことを確認することはできない。被告が無効および/または強制執行できない法的主張に勝った場合、私たちは候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うだろう。このような特許保護の喪失は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう

第三者によって開始されるか、または我々によって提起されるか、または米国特許商標局によって発表される干渉プログラムは、我々の特許または特許出願または我々の許可者の発明に関連する発明の優先度を決定するために必要である可能性がある。不利な結果は、私たちが関連技術の使用を停止することを要求するか、または勝利者から許可を得ようとすることを要求するかもしれない。もし勝利者が商業的に合理的な条件で私たちにライセンスを提供しなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。訴訟や介入訴訟に対する私たちの弁護は失敗する可能性があり、成功しても巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性があります。また、訴訟に関連する不確実性は、私たちの臨床試験を継続するために資金を調達し、私たちの研究計画を継続し、第三者から必要な技術的許可を得たり、開発パートナー関係を構築して、私たちの候補製品を市場に出す能力に実質的な悪影響を与える可能性があります

さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。聴聞、動議、または他の一時的手続き、または事態発展の結果を公開することもできる。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思っていれば、私たちの普通株の価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

私たちは買収と許可を通じて私たちの候補製品に必要な権利を獲得したり維持することができないかもしれない。

私たちは現在知的財産権の権利を持っており、第三者からの許可と、私たちが所有または共同所有する特許によって私たちの候補製品を開発しています。私たちの手続きは第三者が持っている独占権を使用する必要があるかもしれないので、私たちの業務の成長は、私たちがこれらの独占権を取得、許可、または使用する能力にある程度依存するかもしれない。例えば、私たちの候補製品は、効率的かつ効率的に動作するために特定の配合物を必要とする場合があり、これらの配合物の権利は他の人によって保持されている可能性がある。私たちは、私たちの候補製品にとって必要と考えられる任意の成分、使用方法、プロセス、または他の第三者知的財産権を第三者から得ることができないかもしれません。第三者知的財産権の授権·買収は競争の激しい分野であり、一部の成熟した企業も魅力的であると考えられる第三者知的財産権の認可または買収戦略をとっている。これらの老舗会社は私たちより競争優位があるかもしれません。それらの規模、現金資源及びもっと強い臨床開発と商業化能力のためです。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。私たちはまた私たちの投資を適切なリターンを得るための条項で許可したり、第三者知的財産権を取得することができないかもしれない

私たちはアメリカと外国の学術機関や業界パートナーと協力して、私たちの臨床前あるいは臨床研究を加速するかもしれない。一般に、これらの機関は、交渉によって、その機関が協力で取得した任意の技術的権利のライセンスを取得することができるオプションを提供してくれる。このようなオプションにかかわらず、私たちは指定された時間範囲内でまたは私たちが許容できる条項の下でライセンスを交渉することができないかもしれない。もし私たちがそれができなければ、その機関は知的財産権を他の側に提供するかもしれないし、私たちの計画を実行し続けることを阻止するかもしれない

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私たちが必要な第三者知的財産権を成功させたり、既存の知的財産権を維持したりすることができなければ、私たちはこの計画の発展を放棄しなければならないかもしれません。私たちの業務や財務状況は影響を受ける可能性があります。

私たちの第三者への依存は、私たちのビジネス秘密を共有することを要求し、これは、競争相手がこれらの秘密や私たちのビジネス秘密が流用または開示されていることを発見する可能性を増加させる

私たちは第三者に依存して私たちの候補製品を開発して製造するので、私たちは時々彼らとビジネス秘密を共有しなければならない。独自の情報の研究または開示を開始する前に、当社のコンサルタント、従業員、第三者請負業者およびコンサルタントと秘密協定、材料譲渡協定、コンサルティング協定、または他の同様の合意を締結することによって、当社のノウハウを部分的に保護することを求めています。これらの協定は、一般に、私たちの商業秘密を含む、第三者が私たちの機密情報を使用または開示する権利を制限する。第三者と協力する際に契約条項が採用されているにもかかわらず、商業秘密および他の機密情報を共有する必要は、そのような商業秘密が私たちの競争相手に知られ、無意識に他の人の技術に組み込まれているか、またはこれらの合意に違反した場合に開示または使用されるリスクを増加させる。これらはすべて私たちの競争的地位を損なう可能性がある

さらに、これらの合意は、一般に、私たちの合意がいくつかの限られた発行権を含む可能性があるにもかかわらず、私たちのコンサルタント、従業員、第三者請負業者、およびコンサルタントが、私たちのビジネス秘密に関連する可能性のあるデータを発行する能力を制限します。例えば、私たちが将来協力する可能性のあるいかなる学術機関も、事前に通知され、協力によって生成された知的財産権の特許保護を保証することができるように、限られた時間を遅らせる機会が与えられ、また、そのような出版物から機密または商業秘密情報を削除する機会がある限り、そのような協力によって生成されたデータを発行する権利が与えられる。将来的には、共同研究開発計画を行うことも可能であり、研究開発や同様の合意の条項に基づいてビジネス秘密を共有することが求められるかもしれない。私たちは私たちのビジネス秘密を保護しようと努力しているにもかかわらず、私たちの競争相手は、私たちと第三者との合意、独立開発、または私たちの任意の第三者協力者が情報を発表することによって、私たちのビジネス秘密を発見するかもしれない。競争相手は私たちのビジネス秘密が私たちの競争地位を損なうことを発見し、私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは興味のある市場で知名度を作ることができないかもしれません。私たちの業務は悪影響を受けるかもしれません

私たちの登録または未登録商標または商号は、疑問、侵害、回避、または汎用商標として発表されるか、または他の商標を侵害していると認定される可能性がある。私たちはこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護できないかもしれません。私たちは私たちが関心のある市場の潜在的なパートナーや顧客の中で知名度を確立するために必要です。時々、競争相手は私たちと似たような商品名や商標を採用して、ブランド表示を確立する能力を阻害し、市場の混乱を招く可能性があります。さらに、他の登録商標または商標の所有者は、我々の登録または未登録商標または商号の変異体を含む商号または商標侵害クレームを提出することができる。長期的には、私たちの商標や商号に基づいて名称を確立することができなければ、効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。商標、商業秘密、ドメイン名、著作権または他の知的財産権に関連する専有権を実行または保護する努力は無効である可能性があり、大量のコストおよび資源移転を招き、私たちの財務状況または運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない

我々は羅氏から許可を得て，米国や他の国/地域でresmetiromに対する特許を発行しているが，世界のすべての国でresmetirom特許を提出，起訴，擁護する費用は目を引くほど高く，米国以外のいくつかの国での知的財産権は米国の知的財産権ほど広くない可能性がある。また、一部の国の法律は米国の連邦や州法律のように知的財産権を保護しないかもしれない。したがって、私たちは、第三者がアメリカ以外のすべての国で彼らの発明を実施したり、米国または他の管轄区域で私たちの発明を使用して製造された製品を販売したり、輸入したりすることを阻止できないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発することができ、また、他の侵害製品を私たちが特許保護を持っているが法執行力がアメリカに及ばない地域に輸出することもできる。これらの製品はresmetiromと競争する可能性があり、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。ある国の法制度，特にある発展途上国の法制度は不利である

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特許および他の知的財産権保護、特に生物製薬に関連する特許保護を強制的に実行することは、私たちの特許の侵害または全体的に私たちの独占権に違反する競争製品のマーケティングを阻止することを困難にする可能性がある。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません

私たちの財務状況と資金需要に関するリスク

もし私たちが私たちのすべての計画の運営に資金を提供するために必要な資金を得ることができなければ、resmetiromや他の未来の候補製品の開発に成功し、商業化することができないかもしれない

私たちの既存の現金と現金等価物は、私たちの現在の業務に少なくとも今後12ヶ月の資金を提供するのに十分であると信じていますが、将来的には追加の運営資金が必要になります。私たちは私たちの全体的な支出水準が上昇すると予想する。私たちの開発と商業化計画に資金を提供するために必要な任意の支出の額と時間は、多くの要素に依存するだろう

•私たちが行っているおよび未来の臨床試験のタイプ、数量、範囲、進展、拡張コスト、結果と時間、ならびに予想される製品ラベルまたは追加の臨床試験の需要

•私たちの特許と他の知的財産権を取得し、維持し、実行するコスト

•NASHおよび任意の潜在的な未来候補製品のresmetiromが規制承認される時間；

•NASH 用レスメチロムの製造の取得または維持のコストとタイミング （ 製品候補が承認された場合の商業製造を含む ）

•販売、マーケティング、償還機能の確立と開始のコストとタイミング、財務およびコンプライアンス報告要件に関する内部統制の強化。

•米国からの再入国の機会を含む、コラボレーション、ライセンス契約およびその他のパートナーシップの確立および維持の条件とタイミング。

•当社が開発、ライセンス、または取得する可能性のある新製品候補に関連する費用。

•競争の技術と市場発展の影響

これらの要因の一部は当社の制御外です。これらの状況により、研究活動や臨床費用が遅れる可能性がありますが、追加資金調達の必要性は変わりません。その結果、今後、相当な追加資金を調達する必要があります。

本10-K表が提出されるまで、私たちはまだ何の製品も販売していません。承認されれば、未来のどの製品で販売される収入金額も見積もることができません。私たちは、将来の債務および株式融資、および潜在的な追加協力、または他社との戦略的パートナーシップ、または非希釈融資によって追加資金を求めることができるかもしれない。私たちは受け入れ可能な条項や追加的な資金を得ることができないかもしれない。さらに、任意の融資条項は、私たちの株主の持株や権利に悪影響を与えたり、当社の業務運営方式に潜在的な制限的な影響を与えたりする可能性があります。また、市場は、私たちが株を増発する必要があり、私たちが株を増発したり、この株を発行したりする可能性があり、私たちの株の市場価格を下落させる可能性があると考えている

もし私たちが追加資金をタイムリーに得ることができなければ、私たちの業務は実質的な悪影響を受けるかもしれない。私たちはまた、パートナーとの手配や他の方法で資金を求めることを要求される可能性があり、これらの手配は、私たちの候補製品に対する権利を放棄すること、または他の方法で私たちに不利な条項に同意することを要求するかもしれない

私たちは純営業損失と税収控除およびいくつかの内在損失を使って将来の納税を減らす能力は国内税法の規定によって制限される可能性があります

これらの税収優遇能力を実現することをめぐる不確実性により、我々の純運営損失は推定準備金によって完全に相殺されている。改正後の1986年の国税法第382条によると、ある会社が“所有権変更”(通常、3年間でその持分所有権の変化が50%を超えると定義されている)を経験した場合、同社は変更前の純営業損失の繰越や他の変更前の税収属性を用いて変更後の収入を相殺する能力が限られている可能性がある。似たような規則は州税法に適用されるかもしれない。私たちはまだ

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カタログ表

“規則”第382条又は同様の国の規定による所有権変更が以前に発生したか否かを確認するために詳細な分析が行われた。したがって，純課税収入を稼ぐと，変動前の純営業損失繰越を用いて米国連邦課税収入を相殺する能力が制限される可能性があり，将来の納税義務が増加し，巨大である可能性がある

私たちの負債に関するリスクは

私たちの融資と保証協定には制限と財政的契約が含まれており、私たちの運営柔軟性を制限するかもしれない

2022年5月6日に、吾ら及びその付属会社Canticle PharmPharmticals，Inc.(“Canticle”)とHercules Capital，Inc.(“Hercules”)(“Hercules”)は融資及び保証協定(“Hercules”)を締結し、2023年2月3日に改訂(改訂された“融資協定”)を改訂し、合計2.5億ドルの定期融資を提供し、融資合意に記載されている条件に応じて予等を4回に分けて提供する(“定期融資”)。私たちの融資協定の下での義務は、私たちのほとんどの資産(知的財産権を除く)の担保権益を担保としています。私たちがこのような債務を返済する前に、融資協定は私たちを様々な条項、条件、そしてチェーノによって制限させた。その中には、財務報告義務と、負債、留置権(知的財産権および他の資産の負の資産を含む)、投資、分配(配当を含む)、担保、投資、分配、譲渡、合併または買収、税収、会社変更、および預金口座のいくつかの制限が含まれる。さらに、融資プロトコルには、最低現金、現金等価物、および流動資金契約3，500万ドルを維持することを含む2023年1月1日から発効する肯定的および限定的な金融契約が含まれており、会社がremetiromに対するFDAの特定の承認および収入マイルストーン(“最低現金契約”)を同時に実現すれば、場合によってはこの契約を減少させる可能性がある。ローン契約は、2024年9月30日までの四半期の財務報告の満了時または後に適用されることができる収入ベースの契約(“収入契約”)をさらに含むが、会社がHercules債務を返済していないレベルの現金、現金等価物および流動資金、または(Ii)少なくとも12億ドルの時価値を毎月維持する限り、収入契約は免除される。所得条約が2024年11月またはその後に発効した場合、会社に少なくとも3ヶ月の製品純収入を維持することを要求する。これらは私たちの業務運営能力の制限が私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。もし私たちが融資協定の許可の下で任意の追加債務融資を調達し、当社が行って保証するならば、そのような追加債務の条項は私たちの経営や財務の柔軟性をさらに制限する可能性がある

私たちは財務契約を履行したり、定期融資項目の元本と利息を支払うのに十分なキャッシュフローや売上を生み出すことができないかもしれない。また、私たちの将来の運営資本、借入金または株式融資は、定期融資項目の未返済額を返済または再融資できない可能性があります。清算が発生した場合、無担保債権者に資産を割り当てる前に、当該融資下の貸金者は、すべての未償還元金及び利息を得ることができ、我々普通株の所有者は、定期融資下の貸主を含む当時存在していたすべての債権者のみが、まず全額返済を得た場合にのみ、清算収益の一部を得ることができる

私たちは、私たちがコントロールできない事件を含む、融資協定の契約または他の条項を遵守できず、融資合意下の違約を招く可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

また、融資協定または任意の将来の債務手配(例えば適用)によって違約事件が発生した場合、吾等は融資項目下の未償還債務の返済を要求される可能性がある。ローン協定は、支払い違約、任意の適用可能な治療期間の後にチノに違反し、いくつかの事件が発生することを含む通常の違約事件を含み、これらのイベントは、ローンプロトコルに記載された“重大な悪影響”を生じることが合理的に予想され、交差加速されることができる。このような違約事件が発生した場合、私たちは十分な利用可能な現金を持っていないかもしれないし、株式や債務融資によって追加資金を調達してそのような債務を返済することができないかもしれない。この場合、私たちは、私たちの製品開発または商業化努力を延期、制限、減少、または終了することを要求されることができ、または、私たちが本来より開発およびマーケティングしたい候補製品を開発およびマーケティングする権利を他人に与えることができる。このようなすべての事件は私たちの業務、財務状況、そして経営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

私たちの普通株式所有権に関連するリスク

私たちの普通株の価格はずっと変動していて、引き続き変動するかもしれない

歴史的に見ると、私たちの普通株の市場価格は広い範囲で変動しており、将来私たちの普通株の価格は引き続き変動する可能性が高い。2022年12月1日から2024年1月31日までの間、私たちの普通株の終値は1株58.39ドルから312.00ドルまで様々です。私たちの普通株の市場価格は、世界市場や金融発展を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある

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前向き表現は、潜在的な衰退または経済低下を含むマクロ経済状況；外部空株数の発展またはソーシャルメディア活動の後に異常な市場取引活動が発生する可能性を含む米国市場イベント；戦争または敵対行動の爆発；NASH治療会社の発展および/またはFDAの発展、一般的および/または特定的に私たちの臨床試験および開発計画の態様で発生するかどうかにかかわらず、全業界のイベント；および以下のイベントまたは発展を含む：

•私たちの臨床試験活動の増加に関連するコストの増加を含む損失を招く可能性があります

•私たち、私たちのパートナー、または私たちの競争相手が所有または許可している特許または他の独自の権利の発展；

•私たちの臨床試験の進展と結果

•我々または他の人が開発したNASH製品の安全性および有効性または一般的な公共安全に対する公衆または規制機関の関心；

•訴訟を起こす

さらに、今後1または複数の四半期には、1つまたは複数の前述の要因により、我々の経営業績は証券アナリストや投資家の予想を下回る可能性がある。上記のいずれかの場合が発生すれば、我々普通株の市場価格は高度に変動し、大幅に下落する可能性がある

私たちの少数株主実益は私たちのかなりの数の発行された普通株を持っていて、私たちにかなりの支配権を持っているとみなされるかもしれません。したがって、あなたが会社の事務に影響を与える能力は限られているかもしれません

私たちの役員や取締役に関連して連絡しているいくつかの株主は、2023年12月31日に私たちの発行された普通株の約24.24%を共同で所有し、共同で行動し、私たちの株主に提出された承認事項に大きな影響を与える可能性があります。このような所有権の集中は、このような取引が他の株主に利益をもたらすとしても、戦略的取引を延期、延期、または阻止する効果が生じる可能性がある

私たちの定款文書やデラウェア州の法律によると、反買収条項は私たちの会社を買収することをより困難にする可能性があり、これは私たちの株主に有利になる可能性があり、私たちの株主が現在の経営陣を交換または更迭しようとするのを阻止するかもしれない

私たちの定款および定款の条項は、あなたがあなたの株式から割増取引を得る可能性があることを含む、株主が有利と思う合併、買収、または他の支配権変更を延期または阻止する可能性があります。このような規定は秘密の取締役会を含む。また、私たちはデラウェア州会社法第203条の規定によって管轄されています。この条項は、私たちが発行した議決権株の15%を超える株主が私たちと合併または合併することを禁止していますが、いくつかの例外があります。これらの条項は，潜在的な買収者が我々の取締役会と交渉することでより高い入札を得る機会を提供していると考えられるが，一部の株主が要約が有益であると考えていても，これらの条項は適用される

将来的に私たちの普通株を売却して発行したり、普通株を購入する権利は、私たちの株主の所有権パーセンテージをさらに希釈させ、私たちの株価を下落させる可能性があります

私たちは未来に私たちが計画した業務を継続するために多くの追加資本が必要になると予想する。私たちは1回または複数回の取引で、私たちが時々決定した価格および方法で普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売することができる。我々は過去に“市場で”(“ATM”)販売計画を利用して我々の証券を販売代理販売することで資金を調達し，登録発行で我々の普通株を発行し，登録発行と個人直接発行で機関投資家に転換可能な優先株を発行してきた.私たちは未来に私たちが計画した業務を継続するために多くの追加資本が必要になると予想する。私たちが任意のATM計画、公開株式発行、直接発行、非公開発行、または他の方法で追加資本または転換可能な証券を調達する限り、私たちの株主は深刻な希釈を経験するかもしれない。もし私たちが1つ以上の取引で普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売すれば、投資家はその後の売却によって深刻に希釈されるかもしれない。このような売却は私たちの既存株主の実質的な希釈を招く可能性もあり、新しい投資家は私たちの既存株主よりも優れた権利を得ることができるかもしれない

Baker Bross.Advisors LP付属基金は、私たちの総流通株の大部分の普通株(私たちのAシリーズ転換可能優先株とBシリーズ転換可能優先株と予備資本権証を含む普通株を含む)と、このような株を市場に売却するいかなる行為も含む

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カタログ表

あるいは将来的に売却が発生する可能性があり、私たちの普通株の市場価格を大幅に下落させる可能性があると考えられる。

2023年11月17日に米国証券取引委員会に提出された付表13 D/A，L.P.とベーカー兄弟生命科学会社(Baker Brothers Life Science，L.P.)の付属基金によると，(I)Madrigal普通株および(Ii)他のMadrigal証券の所有権権益が報告されているが，普通株への転換または行使には制限がある。 このような制限がない場合、ベーカー兄弟は、私たちの普通株式5，851，323株(Aシリーズ変換可能優先株変換後に発行可能な1，969，797株普通株およびBシリーズ変換可能優先株変換後に発行可能な400，000株普通株を含む)とみなされ、各株は、投票権のない普通株等価物であり、1対1の原則で普通株に変換することができ、このような変換を実施した後、その所有者およびその付属会社、ならびに第13(D)条集団のメンバーに属する者は利益を得る(合計、合計して、取引法第13 d-3条の場合)発行された普通株式の4.99%を超えず、保有者は、61日の通知およびいくつかの制限(“利益所有権制限”)の下で、最大19.99%の増加または減少を選択することができる。上記5，851，323株総数には1，648，098件の事前資本承認株式証が含まれており、このような転換や行使制限がなければ、完全転換と行使普通株で計算すると、2023年12月31日までの発行済み普通株総数の約24.49%を占めることになる。事前資本承認株式証の行使条件は、当該等権力を行使した後、その所有者がその連属会社及び当該等所有者を有する第13(D)条集団のいずれかのメンバーとともに、取引所法案第13 d-3条の規定により、実益を普通株式発行株式の9.99%を超えない(“最高パーセンテージ”)とする。書面通知などにより、前払い援助権証所持者は、時々最高百分率を19.99%以下の他のパーセンテージに増加または減少させることができる。ベーカー兄弟は、私たちの普通株の大量の株を公開市場で売ったり、これらの売却が起こる可能性があると考えたり、私たちの普通株の市場価格を下げ、追加株式証券を売却することで資金を集める能力を弱めるかもしれません。ベーカー兄弟の売却や起こりうる売却が私たちの普通株の現行市場価格に及ぼす影響は予測できません。

私たちの普通株の大量株を公開市場で売却したり、私たちの普通株を大量に空売りしたり、このような売却が発生する可能性があると考えたり、私たちの普通株の市場価格を下げ、資金調達能力を弱める可能性があります

2023年12月31日現在、多くの投資家や投資家団体が私たちの普通株の重大な実益所有権権益を持っている。取締役研究開発者兼首席医療官Paul Friedman博士とベッキーTaaub博士(“Friedman/Taubホールディングス”)の合計実益は我々普通株2，212，070株(または10.62%)を保有している。2023年11月17日に米国証券取引委員会に提出された付表13 D/Aによると、ベーカー兄弟顧問有限会社の付属ファンド実益所有(米国証券取引委員会報告について)9.99%の我々の普通株式は、前項で述べたように、最大5，851，323株の普通株式の所有権権益を維持しているが、実益所有権制限や最高パーセントなどの行使または転換制限を受けなければならない(“ベーカー兄弟持ち株”)。2024年2月14日にアメリカ証券取引委員会に提出された付表13 G/A，Avoro Capital Advisors LLC(“Avoro Holdings”)付属基金報告書によると、私たちの普通株2，288，888株を所有しており、400，000株の普通株を購入する予備資本金権証を含め、最高パーセントを限度としている。また、2023年12月31日現在、改訂された2015年株式計画と2023年インセンティブ計画によると、未償還株式オプションまたは帰属制限株式単位と業績株式単位を行使することにより発行可能な普通株は2，881，896株であり、上記未発行の事前出資承認株式証に基づいて普通株を購入する予融資権証と、Herculesとその関連会社からなる債権者が保有する未償還既存株式証を行使することにより発行可能な19，454株の普通株である。また、他の機関投資家(Janus Henderson Group plcに関連する基金を含み、2024年2月13日に米国証券取引委員会に提出された付表13 G/Aにおいて実益が2，902，050株を保有していることを報告している)、彼らは時々付表13 G(またはその修正案)または13 F表を提出し、発行された普通株に対する大量の実益所有権を反映している。

上記の1つまたは複数の投資家またはグループが公開市場で相当数の普通株または他の株式関連証券を販売することは、私たちの普通株の市場価格を低下させ、資金を調達する能力を弱める可能性がある。もし私たちの株に重大な投げ売りや空売りがあれば、この活動による可能性のある価格下落は株価のさらなる下落を招き、ひいては普通株の長期保有者が彼らの株を売却し、普通株の市場での販売を促進する可能性がある。“リスク要因；私たちの普通株式所有権に関するリスク”を見る -- 私たちの普通株の価格はずっと変動していて、引き続き変動するかもしれない.” このような売却や空売りは、もしあれば、将来経営陣が受け入れられると思う時間と価格で追加株式を売却して資金を調達する能力を弱める可能性もある

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カタログ表

普通株に現金配当金を支払うことはないと予想されるため、株主は株高に依存して投資収益を得なければならない

私たちは私たちの普通株に現金配当金を発表したり、支払ったりしたことがなく、未来に私たちの普通株に現金配当金を支払うことを期待していない。したがって、株主の唯一の見返りは私たちの普通株価格の上昇であり、これは決して起こらないかもしれない。現金配当金を求める投資家は私たちの普通株に投資してはいけない

項目1 B：未解決の作業者の意見を処理する

ない

項目1 C：ネットワークセキュリティに関する問題

私たちはますます複雑なソフトウェアアプリケーションと計算インフラに依存して重要な操作を行っている。私たちは、私たち自身のシステム、ネットワーク、および技術にも依存しており、私たちの請負業者、コンサルタント、サプライヤー、および他のビジネスパートナーのシステム、ネットワーク、および技術にも依存しています。

ネットワークセキュリティ計画

私たちの業務に対するネットワークセキュリティの重要性を考慮して、私たちは、私たちのシステムの有効性と情報セキュリティリスクの準備を支援するためのネットワークセキュリティ計画を維持します。その計画にはいくつかの行政、物理、そして技術保障措置が含まれている。我々は、定期的な内部監査、外部監査、浸透テスト、イベント応答シミュレーションを通じて、当社のネットワークセキュリティ計画を評価することを計画しています。また、新入社員および請負業者/他の従業員の入社時にネットワークセキュリティ訓練を行い、当社の従業員および請負業者/他の従業員に対して年間ネットワークセキュリティ意識トレーニングを行うことも求められている。我々の計画は、我々の計画の有効性を強化し、ネットワークセキュリティリスクを低減するために、国家標準·技術研究所(NIST)ネットワークセキュリティフレームワーク(CSF)を含む業界枠組みに基づいている。

我々は、第三者サービスプロバイダの使用および監視に基づいて、そのような第三者サービスプロバイダがアクセス、処理または格納されたデータの性質および感度に基づいてプロセスをカスタマイズし、状況に応じて追加のリスクスクリーニングおよびプログラムを実行するリスクベースの方法を使用する。我々は、サプライヤーアンケート/新規仕入先の入社に関連する職務調査の実施、および重要な第三者プロバイダとの持続的な審査/職務調査を含む、様々な方法を使用して、当社の第三者サービスプロバイダに関連するネットワークリスクを評価する。また、ネットワークセキュリティ監査報告書や他の支援文書(ある場合)を収集して評価し、適用された場合には、第三者プロバイダに対する監視の一部として、適切なセキュリティ条項を我々の契約に含めることを求めている。

ネットワークセキュリティ脅威からの重大なリスクの評価、識別、管理の流れ

ネットワークセキュリティイベントが発生した場合、定期的にテストされたイベント応答計画を維持します。この計画及びその報告プロトコルに基づいて、指定者は事件と関連する脅威の深刻性を評価し、脅威を抑制し、脅威を救済し、データとアクセスシステムの回復、事件に関連するいかなる報告義務の分析、及び事件後の分析を含む。

著者らは複数の第三者サービス提供者と協力関係を構築し、ネットワークセキュリティ抑制と救済作業に協力した

統治する

管理監督

ネットワークセキュリティ脅威からの重大なリスクを評価、識別、管理するための制御およびプロセスは、我々の首席情報官(“CIO”)によって実施および監視される。私たちのCIO バイオ製薬業界では25年を超えるデジタル経験を持ち，これまでModernaデジタル社で高級副社長を務め，コア業務の技術リーダーとデジタル転換を担当していた。我々の首席情報官は、ネットワークセキュリティ計画の日常管理を担当し、ネットワークセキュリティ脅威およびイベントの予防、検出、調査、応答、回復を含み、ネットワークセキュリティ計画が変化するネットワークセキュリティ脅威の下で効率的に動作することを保証するために定期的に参加している。私たちのCIOは定期的に私たちの高度管理チームに脅威、事件、計画強化を含むネットワークセキュリティ問題に関するブリーフィングを提供します。

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カタログ表

取締役会監督

取締役会はリスク監督に全面的な責任を持っていますが、私たちの監査委員会はサイバーセキュリティリスクを監督する責任があります。監査委員会は、(I)これらの開放が会社の業務、財務業績、運営および名声に及ぼす潜在的な影響、(Ii)管理層が任意の開口を監視および低減するために実施する計画およびステップ、(Iii)会社の情報管理およびネットワークセキュリティ政策および計画、および(Iv)会社のデータプライバシーおよびネットワークセキュリティリスクに重大な影響を与える可能性のある重大な立法および規制発展を含む、会社のデータプライバシー、情報技術およびセキュリティおよびネットワークセキュリティリスクの審査、管理層との議論および監視および監視を担当する。我々の総法律顧問、首席財務官(“CFO”)および首席情報官は、四半期ごとに、重要なリスク、情報技術リスクに関する詳細な脅威評価(状況に応じて)、これらのリスクが会社の業務、財務業績、運営と名声に与える潜在的な影響、管理層がリスクを監視·軽減するために実施する計画と手順、および会社のネットワークセキュリティリスクの開放に重大な影響を与える可能性のある重大な法的事態の発展を含む情報技術およびネットワークセキュリティ事項を監査委員会に報告する責任がある

ネットワークセキュリティリスク

我々のネットワークセキュリティリスク管理プロセスは、企業リスク管理(“ERM”)プロセス全体に統合されている。私たちERMプロセスの一部として、ネットワークセキュリティに関するリスクを含む、当社全体の運営に影響を与えるリスクを部門リーダーが識別、評価、評価します。我々は効率的なネットワークセキュリティ計画を保持していると信じているが，情報技術システムを浸透させるための技術は発展し続けている.したがって、私たちは脅威や予測をタイムリーに発見して適切な安全措置を施行することができないかもしれない。より多くの情報については、“プロジェクト1 A--リスク要因；当社の情報技術インフラの故障およびネットワークセキュリティ脅威は、私たちの業務および運営に悪影響を及ぼす可能性があります”を参照してください

我々はまた、ネットワークセキュリティ保険を維持し、私たち自身のシステム、ネットワーク、および技術に影響を与えるネットワークセキュリティに関連するイベントに関連するいくつかのコストに保険を提供する。

2021年1月1日(本10-K表の財務諸表に含まれる最初の日付)以来、私たちは重大なネットワークセキュリティイベントを経験していません

プロジェクト2.建築と不動産

2023年12月31日まで、ペンシルバニア州西康ショホーケンにある約30，500平方フィートの会社本部施設をレンタルしました。私たちは私たちの施設が私たちの現在の需要を満たすのに十分だと信じている。私たちの借約には、予定の借入期限を超える2026年11月30日の延期権利が含まれています。事業の持続的な増加に伴い、私たちはレンタルしたり、より多くの空間を得ることを計画している。私たちは引き続き私たちの施設の需要を評価し、私たちの未来の需要を満たすための適切な空間があると信じている

項目3.法的訴訟を起こす

私たちは現在、実質的な法的手続きに参加していない

プロジェクト4.炭鉱の安全状況の開示

適用されません

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カタログ表

第II部

第五条登録者普通株式市場、関連株主事項及び発行者が株式証券を購入する市場。

市場情報

私たちの普通株は2016年7月25日からナスダック株式市場で取引され、取引コードはMDGLです

所持者

2023年12月31日現在、私たちの普通株は約28人の登録保有者がいます。この数字には“ストリート名”や受益者は含まれておらず、彼らの株式は銀行、ブローカー、金融機関、および他の被命名者によって登録されて保有されている。また、私たちのAシリーズ転換可能優先株とBシリーズ転換可能優先株を持つ記録保持者2人と私たちの資本金権証所持者3人がいます

配当をする

私たちは私たちの普通株に現金配当金を支払わなかった。私たちは現在、すべての利用可能な資金と任意の将来の収益を維持し、私たちの業務の発展と拡張に資金を提供するつもりで、私たちは予測可能な未来に現金配当金を支払わないと予想しています。将来現金配当金を支払うかどうかは私たちの取締役会が適宜決定し、私たちの財務状況、経営結果、契約制限、資本要求、および取締役会が関連すると考えている他の要素に依存するだろう

株式表現グラフ

次の図は2019年1月1日から2023年12月31日までの著者らの普通株の株主累積総リターンと同期(A)ナスダックバイオテクノロジー指数と(B)ナスダック総合指数の累積総リターンを比較した。この図は，2019年1月1日の我々の普通株，ナスダックバイオテクノロジー指数，ナスダック総合指数への投資を100ドルと仮定し，再投資配当金(あれば)を仮定している

次の図に示す比較は履歴データに基づく.我々は，次の図に示す株価表現は，必ずしも我々の普通株の潜在的な未来表現を予測するつもりもないことを示していると警告する

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カタログ表

上述した株式表現グラフおよび関連情報は、“募集材料”とみなされてはならないし、米国証券取引委員会に提出された“募集材料”とみなされてはならないし、引用によって、このような情報を1933年証券法または1934年証券取引法によって改正された任意の未来文書に組み込むべきではなく、このような情報を募集材料とみなすか、または引用によって具体的に文書に格納することを明確に要求しない限り、これらの情報を参照することによって文書に格納してはならない

プロジェクト6.パートナーシップ[保留されている]

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カタログ表

第7項：経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析。

本10-K年度報告書の第I部第1 A項におけるリスク要因と“前向き陳述に関する警告説明”項の下の開示、本10-K年度報告書の他の部分に含まれる監査された財務諸表と付記、及び本経営層の財務状況と経営業績に関する議論と分析は併せて読まなければならない。歴史情報に加えて、本議論と分析には、1933年の“証券法”(改正)第27 A節または“証券法”と改正された“1934年取引法”第21 E節に適合する展望的表現が含まれており、これらの展望的表現は、私たちの計画、目標、期待、意図などのリスクと不確定要素に関する表現である。本報告書で開示されているように、私たちの実際の結果は、このような前向きな陳述で議論された結果とは大きく異なるかもしれない。このような差異をもたらす可能性がある要因には、“前向きな陳述に関する警告説明”で議論された要因と、本年度報告(Form 10−K)の第I部1 A項の“リスク要因”の部分的に議論された要因とが含まれるが、これらに限定されない

Madrigal製薬会社の概要

われわれは臨床段階の生物製薬会社であり，非アルコール性脂肪性肝炎やNASHのための新たな療法を探しており，NASHは高度に満足されていない医療ニーズの肝疾患である。著者らの主要な候補薬物resmetiromは1種の毎日1回の経口肝臓ガイド甲状腺ホルモン受容体(Thr-ü)アゴニストであり、NASHに対する重要な潜在的原因を目的としている

ナッシュ疾患の状態について概説したNASHはより高度な非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である。NAFLDはすでにアメリカと他の先進国で最もよく見られる肝疾患になり、その特徴は脂肪が肝臓に蓄積し、他に明らかな原因がないことである。NASHは肝硬変や肝不全に進展し，肝移植が必要であり，肝癌をきたす可能性もある。NASHは米国女性の肝臓移植の要因であり，すぐに肝臓移植全体の要因となることが予想される。また，NASH患者，特により高い代謝リスク因子(高血圧，それに伴う2型糖尿病)を有する患者は，不良心血管イベントの発生リスクが高く，発症率や死亡率も高い。患者が著明な線維化を有するNASH(線維化2期と3期と一致)に進展すると，不良肝転帰のリスクは有意に増加する

NASHは代謝機能障害関連脂肪性肝炎(MASH)とも呼ばれ，2023年に肝疾患医学会が疾患命名の変化を導入した。

私たちの辛抱強い関心。Madrigalは，米国では約150万人のNASH患者がNASHと診断され，そのうち約52.5万人が重篤な線維化NASHを有していると推定している。Madrigalは，高度な線維化と診断されたNASH患者約315，000名が，Madrigalが承認後に計画されているresmetirom中に狙った肝臓専門医の看護を受けていると推定している

私たちの臨床開発計画Madrigalは現在，著明線維化患者に対するキーMaestro−Nash生検研究，代償性肝硬変NASH患者に対するMaestro−Nash結果研究，Maestro−NAFLD−1安全性研究を含むresmetirom治療の安全性と有効性を評価するための複数の3期臨床試験を行っている。重要なMaestro−Nash生検研究の陽性結果が発表された“ニューイングランド医学雑誌”2024 年 2 月。

MAESTRO−NASHからの52週前1，000名の患者部分のデータと，MAESTRO−NAFLD−1からのデータ，MAESTRO−NAFLD−1研究の開放ラベル拡張，第2段階と第1段階データは，セキュリティパラメータを含めてMadrigalがH部分をFDAに提出する基礎を構成し，肝線維化を伴うNASHの治療のためのresmetiromの加速承認が求められている。

主な発展

2024年2月マスター·ナッシュ研究の初期結果が発表されました“ニューイングランド医学雑誌”

Madrigalは2023年9月、普通株の購入(“発売”)のために普通株と事前融資権証の公開を開始したと発表した。今回の発行は2023年10月に完了した。私たちは合計500.0ドルの毛収入を受けた。費用と手数料を差し引いて、私たちの純収益は472.0ドルです。今回発売された純収益を我々の臨床·商業活動に利用し，米国でresmetiromを発売可能なように準備し，研究開発支出，臨床試験支出，薬品と薬品の製造と供給，新技術の潜在的買収や許可，資本支出，運営資金を含むがこれらに限定されない一般企業目的に利用する予定である。

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カタログ表

同じく2023年9月、Madrigalは私たちの取締役会(“取締役会”)がビル·シーボルトを会社の総裁兼最高経営責任者に任命することを発表した。この任命について、取締役会のメンバー数は9人に増え、取締役会のメンバーにもシーボルトさんが任命された。シーボルト·さんは、2016年7月からCEOを務めるポール·フリードマン氏から、同社のCEOを務めているポール·フリードマン氏から就任した。フリードマン博士は取締役会に引き続き役員として勤務するだろう。

また，2023年9月，米国食品医薬品局(FDA)はMadrigalに通知し，成人NASH合併肝線維化患者を治療する新薬申請(NDA)の審査を受け，優先審査の称号を付与した。FDAは処方薬使用料法案(PDUFA)の実施日を2024年3月14日としており，FDAがその前に審査を完了しNDAに行動しようとしている目標日である。FDAは2023年9月の手紙で、現在、私たちの申請を検討するための諮問委員会会議を開催する予定はないと指摘している。

2023年4月，Madrigalはresmetiromが肝線維化を伴うNASH患者の治療にFDA指定の画期的な治療を受けたと発表した。突破的治療指定は深刻或いは生命に危害を及ぼす薬物の開発と審査を加速することを目的とした過程である。画期的な治療指定の基準は、薬物が既存の治療の少なくとも1つの臨床的有意終点よりも実質的に改善されている可能性があること、または利用可能な治療方法がない場合、プラセボよりも実質的に改善されている可能性があることを証明する予備的な臨床的証拠を必要とする。画期的な治療称号を獲得した薬物は高効率薬物開発計画とFDA高級管理者が参加した組織承諾の面で更に深い指導を受ける資格がある。

同様に2023年4月，Madrigalは第3段階Maestro−Nash生検試験の結果部分が登録済みであることを発表した。この研究の54カ月の長期臨床結果部分の登録目標によると，Maestro−Nash研究の登録者数は約1750人であった。

陳述の基礎

研究と開発費

研究·開発費用には，主に我々の研究活動に関するコストが含まれており，我々の候補製品resmetiromの臨床前と臨床開発を含む。私たちの研究と開発費用は発生した費用で計算されます。著者らは臨床研究機関と契約を締結し、著者らの臨床プロジェクトマネージャーの監督の下で、各研究の取り決め予算に基づいて著者らの臨床試験を管理した。サービスが完了または貨物を受け取った場合、将来の研究開発活動で費用として使用される貨物およびサービスの前払いは払い戻しできません。生産費用には，薬物製剤開発や臨床薬物生産に関連するコストが含まれている。私たちは通常、複数の研究開発プロジェクトで従業員やインフラ資源を使用するため、プロジェクトごとに従業員や施設に関する研究開発コストを追跡しない。私たちはこのような費用の分配が独断的で意味がないと思う

研究開発費は主に

•株式報酬を含む賃金と関連費用

•臨床試験場、契約研究機関、実験室、データベースソフトウェア、および臨床試験を行うコンサルタントに支払われる外部費用；

•契約製造業者への費用を含む、非臨床および臨床試験用品の開発および生産に関連する費用

•臨床前研究に関する費用は

•薬物開発規制要件の遵守に関する費用；

•他の分配された費用は、設備および他の用品の減価償却の直接費用と分配された費用を含む

予見可能な未来には，我々の臨床研究計画，製造，毒理学研究に伴い，我々の開発活動に関する巨額の費用が発生し続けることが予想される。臨床開発後期にある候補製品は通常、臨床開発早期にある製品よりも高い開発コストを持っており、これは主に後期臨床試験の規模と持続時間の増加、追加の薬物製造要求、発ガン性研究などの後期毒理学研究によるものである。私たちの研究開発費は2021年、2022年、2023年に毎年年々増加しており、今後私たちの研究開発費が増加する可能性が予想されています。臨床前研究と臨床試験を行い、監督部門の許可を得る過程はコストが高い

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カタログ表

そして時間がかかります。各候補製品の成功確率は臨床前データ、臨床データ、競争、製造能力と商業実行可能性を含む多くの要素の影響を受ける。したがって、私たちは私たちのどんな候補製品も市場承認を得ることに決して成功しないかもしれない

我々の臨床開発計画と研究計画の完成日とコストは現在と将来の候補製品ごとに大きく異なる可能性があり，予測が困難である。したがって、私たちは現在私たちの候補製品開発に関連するコストをどの程度の確実性でも推定することはできない。我々は、研究の科学的成功、進行中および将来の臨床試験結果、計画または潜在的製品候補に関する潜在的協力協定、および各現在または未来の候補製品の持続的な評価に基づいて、どのような計画および製品候補を追求するか、および各計画および製品候補にどれだけの資金を継続的に提供するかを決定する予定である

一般と行政費用

一般および行政費用は、主に従業員の賃金、福祉、株式ベースの補償費用、管理コスト、当社の特許の取得および維持に関連するコスト、会計、監査、コンサルティングおよび法律サービスの専門費用、および分配された管理費用を含む

経営活動を拡大し、特許組合を維持·拡大し、上場企業や取引所上場·米国証券取引委員会の要求に応じた追加コストを発生させることに伴い、将来的には一般的かつ行政的費用が増加することが予想される。これらの潜在的な成長には、管理コスト、法律費用、会計費用、役員および上級管理者の責任保険料、投資家関係に関連する費用が含まれる可能性が予想される

肝心な会計見積もり

私たちの経営陣は私たちの財務状況と経営結果の討論と分析は私たちの財務諸表に基づいています。これらの報告書はアメリカで公認されている会計原則に基づいて作成されています。これらの財務諸表を作成するには、財務諸表日に報告された資産および負債、費用、または資産および負債の開示金額に影響を与えるために、推定および判断を行う必要がある。継続的な基礎の上で、計算すべき研究開発費や株式ベースの報酬費用に関する推定および判断を含む、我々の推定および判断を評価する。我々は過去の経験、既知の傾向や事件、および様々な当時の状況にあると考えられる合理的な要素から推定し、これらの要素の結果は資産や負債の帳簿価値を判断する基礎を構成しているが、このような資産や負債の帳簿価値は他の出所から容易に見られるわけではない。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値と大きく異なる可能性がある

研究開発コスト

研究·開発コストは発生時に費用を計上する。研究開発コストには、研究開発活動を行うことによって生じるコスト、内部コスト(株ベースの報酬を含む)、コンサルタントコスト、ライセンス契約下のマイルストーン支払い、および私たちの臨床前および臨床プロジェクトに関連する他のコストが含まれる。特に，動物安全性研究を行い，われわれの薬物製造を最適化·実施し，1−3期臨床試験を行い，これらはすべて研究開発支出とされている。経営陣は，報告期間ごとに確認した研究や開発コストを見積もる際に重大な判断を用いている。管理層はその臨床前研究及び臨床試験の進度、関連プロトコルによって完成したマイルストーン事件、各報告期間内に計算すべき研究開発コストを推定する際に受け取った領収書及び契約コストを分析及び推定した。実際の結果は私たちの推定とは違うかもしれない。我々の研究と開発コストの歴史的見積もりは実際のコストと実質的な差はない

株に基づく報酬

私たちは、付与日の株式オプション、制限株式単位、および従業員、高級管理者、取締役、コンサルタントに付与された他の株式ベースの報酬報酬の公正価値に基づいて、株式ベースの報酬支出を確認する。経営陣がオプション付与に最適な推定方法であると考えているため、ブラック·スコアーズオプション定価モデルを用いて株式オプション付与日の公正価値を決定した。ブラック·スコアモデルは、無リスク金利、配当収益率、変動性、オプションの期待寿命を入力する必要がある。オプションが付与された期待寿命は、オプションが付与された予期されていない期間を表す。私たちは単純化された方法を使用してオプションの期待寿命を決定する。予想変動率は、私たちの歴史的取引活動を含む業界推定または混合為替レートに基づいている

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カタログ表

オプション予想期間内の無リスク金利は、付与時に発効する米国債収益率曲線に基づいている。私たちは過去のデータから罰金率を推定する。この分析は少なくとも年に1回再評価され，必要に応じてペナルティ率を調整する

市場状況に応じて従業員および取締役に付与される他の株式ベースの報酬報酬、例えば、我々の普通株の取引価格がいくつかの価格目標を達成または超える場合には、モンテカルロシミュレーションモデルを用いて付与日の公正価値を推定し、派生サービス期間内の株式報酬支出を確認する。モンテカルロシミュレーションモデルはキー入力が無リスク金利、配当収益率、波動性と期待寿命などの不確定性の影響を受けることを要求する

株式報酬の公正価値を計算する際に使用される仮定は、私たちの最適な推定を反映しているが、市場と他の条件に関連する不確定性に関連している。これらの仮定のいずれかの変化は、付与された報酬の公正価値および確認された株式ベースの補償金額に大きな影響を与える可能性がある

私たちが付与した特定の従業員株式オプションの構造は、奨励株式オプション(ISO)の資格に適合している。現行の税務規定によると、従業員がある保有要求に符合する場合、私たちはISOの発行、行使、あるいは処分によって減税を受けることはありません。従業員が保有要求を満たしていない場合は、失格処分が発生し、減税を受ける可能性があります。私たちは失格処分が報告されない限り、ISO関連の税金優遇を記録しないつもりだ。失格処分が発生した場合、税収全体の優遇は所得税費用の減少として記録される。私たちは、関連する繰延税金資産を現金化することはあまり不可能だと思いますので、株式ベースの給与スケジュールについては何の所得税利益も確認していません

経営成果

2023年まで、2023年と2022年12月31日までの年度比較

収入.収入

当社は、 2023 年 12 月期と 2022 年 12 月期に収益を上げませんでした。

運営費

以下の表は、 2023 年 12 月期と 2022 年 12 月期における営業費用の比較結果を示しています （ 単位 ： 千人 ） 。

			十二月三十一日までの年度												増加/(減少)
			2023						2022						$						%
研究と開発費			$	272,350					$	245,441					26,909						11		%
一般と行政費用			108,146						48,130						60,016						125		%
利息(収入)			(19,578)						(2,185)						17,393						796		%
利子支出			12,712						3,964						8,748						221		%
			$	373,630					$	295,350					78,280						27		%

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カタログ表

研究開発費

2023 年 12 月 31 日期および 2022 年 12 月 31 日期の研究開発費は以下のとおりです。

			十二月三十一日までの年度												増加 / （ 減少 ）
			2023						2022						$						%
人件費 · 社内費			$	56,824					$	39,121					17,703						45		%
対外経費			215,526						206,320						9,206						4		%
合計する			$	272,350					$	245,441					26,909						11		%

2023 年 12 月期の研究開発費は 2 億 7，240 万ドルで、 2022 年 12 月期は 2 億 4，540 万ドルでした。2023 年の研究開発費は、主に製造活動の規模拡大、人員増加、株式報酬費用の増加により、 2，690 万ドル増加しました。

一般と行政費用

2023年12月31日までの年度の一般·行政費は1.081億ドルであるのに対し，2022年12月31日までの年度は4810万ドルである。一般·行政費は2023年に6000万ドル増加し、主に従業員数の増加や株式報酬費の増加を含む商業準備活動の増加によるものだ。私たちが商業化に準備し、私たちの経営活動を拡大するにつれて、私たちの一般的かつ管理費用は時間の経過とともに増加し、私たちの従業員数、コンサルティングサービス、これらの努力を支援するために必要な管理費用が増加すると信じています

利子収入

2023年12月31日までの年度、私たちの利息収入は1，960万ドルですが、2022年12月31日までの年度、私たちの利息収入は220万ドルです。利息収入の増加は，主に我々の投資口座の2023年の平均元本残高が高いことと，2023年の金利上昇によるものである。

利子支出

2023年12月31日現在、私たちの利息支出は1270万ドルですが、2022年12月31日までの年度、私たちの利息支出は400万ドルです。利子支出が増加した要因は，Herculesとの融資手配期間中に，元金未返済残高が増加したことである

2022年12月31日までと2021年12月31日までの年次比較

収入.収入

2022年、2022年、2021年12月31日までの年間では、私たちは何の収入も生まれていない

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カタログ表

運営費

次の表は、2022年12月31日と2021年12月31日までの年間運営費の比較結果(単位：千)：を提供しています

			十二月三十一日までの年度												増加 / （ 減少 ）
			2022						2021						$						%
研究と開発費			$	245,441					$	205,164					40,277						20		%
一般と行政費用			48,130						37,318						10,812						29		%
利息(収入)			(2,185)						(363)						1,822						502		%
利子支出			3,964						—						3,964						100		%
その他(収入)			—						(273)						(273)						(100		%)
			$	295,350					$	241,846					53,504						22		%

研究開発費

以下は、2022年12月31日と2021年12月31日までの研究開発費(単位：千)です

			十二月三十一日までの年度												増加 / （ 減少 ）
			2022						2021						$						%
人件費 · 社内費			$	39,121					$	26,232					12,889						49		%
対外経費			206,320						178,932						27,388						15		%
合計する			$	245,441					$	205,164					40,277						20		%

2022年12月31日までの年度の研究開発支出は2.454億ドルであったが，2021年12月31日までの年度の研究開発支出は2.052億ドルであった。2022年の間に研究開発費が4，030万ドル増加したのは，主に我々の第3段階臨床試験に関する追加活動，従業員数の増加，株式報酬費の増加によるものである

一般と行政費用

2022年12月31日までの年度の一般·行政費は4810万ドルであるのに対し、2021年12月31日までの年度は3730万ドルである。一般·行政費は2022年に1080万ドル増加し、主に商業準備活動の増加により、従業員数の増加と株式補償費用の増加を含む

利子収入

2022年12月31日までの年度、私たちの利息収入は220万ドルですが、2021年12月31日までの年度、私たちの利息収入は40万ドルです。利息収入の増加は主に私たちの投資口座の2022年の平均元本残高が高いことと金利が上昇したためです

利子支出

2022年12月31日までの年度、私たちの利息支出は400万ドルですが、2021年12月31日までの年度は、私たちの利息支出は000万ドルです。利息支出の増加は、2022年第2四半期にHerculesと融資および担保協定(“ローン手配”)を締結したためである。

流動性と資本資源

設立以来、私たちは重大な純損失が発生して、私たちは主に普通株の発行、転換可能な優先株の発行、事前融資承認株式証の発行、Herculesローンによる借金の手配、転換可能な債券の発行、およびSynta PharmPharmticals Corp.と合併した収益を通じて、私たちの運営に資金を提供する。私たちの最も重要な資本使用は、商業、臨床、科学、運営、財務と管理者、潜在的なアメリカの承認を支持する製造コストと商業化コストを含む従業員の給料と福祉と関係がある。

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カタログ表

2023年12月31日現在、私たちの現金、現金等価物、有価証券の総額は6.341億ドルですが、2022年12月31日現在の現金、現金等価物、有価証券は3.588億ドルで、増加は主に2023年10月の公募株が472.0ドルの現金純収益を提供し、一部が運営資金によって相殺されています。私たちの現金と投資残高は、米国政府機関の債務、米国国債証券、会社債務証券、通貨市場基金を含む様々な利上げツールの形で保有されている。即時需要を超えた現金は、資本保証と流動性を実現するために、私たちの投資政策に基づいて投資されるだろう

私たちは予測可能な未来に営業赤字が続くと予想しています。将来的には現金使用率が増加する可能性があり、特に私たちの商業化準備を支援するためには、本稿に掲載された財務諸表が発表された日から、過去1年間の運営に資金を提供するのに十分な現金資源があると信じています。私たちの未来の長期的な流動性の需要は巨大で、多くの要素に依存するだろう。将来の長期流動性要求を満たし、私たちのいくつかの融資ツール契約を遵守するためには、株式または債務融資、協力、協力、または他の戦略取引によって私たちの運営に資金を提供する追加の資本を調達する必要があるかもしれない。私たちは定期的に資金調達機会を考え、時々様々な要因(市場状況や私たちの運営計画を含む)に基づいて資金調達を決定することが可能です。必要であれば、私たちが受け入れられる条項で追加的な資本を得ることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。我々も，何らかの研究活動や関連する臨床費用，および商業準備投資を延期することができ，必要であれば，流動性の問題から，これらの懸念が緩和される日まで待つことができる。利用可能な十分な資金がない場合、または潜在的な資金源の条項が不利であれば、私たちの業務と私たちの候補製品を開発する能力は損なわれるだろう。さらに、任意の追加株式証券の売却は、私たちの株主持分を希釈する可能性があり、どの債務融資にも、私たちの業務を制限する契約が含まれている可能性があります

市場で契約を売る

2023年5月9日、Cowenと2021年6月の販売協定(“2021年販売協定”)の第1号改正案(“販売協定改正案”)を締結し、代理または依頼者として時々通過するか、または2021年の販売協定に基づいてCowenに普通株を発行·販売することができ、金額は最大2.0億ドルに達することが規定されている。

販売協定によると、我々の普通株の売却(あれば)は任意の方法で行われ、これらの方式は、1933年に改正された証券法第415(A)(4)条に規定する“市場で”発行されたものと考えられる。吾らはいかなる普通株も売却する義務はなく、いつでも販売契約の条項に基づいて要約を一時停止したり、販売契約を終了したりすることができる。

2023年12月31日までの3ヶ月間、販売協定改正案によると、私たちは何の株も売却していません。2023年12月31日までの年間で，販売協定改正案により，合計98，101株を売却し，総収益は2，520万ドルであり，手数料や他の取引コストを差し引いた純収益は約2，450万ドルであった。すべての株式は、吾等の有効登録説明書及び関連する目論見書補充条項に基づいて販売されている。2023年12月31日現在、“2023年販売協定改正案”と私たちの関連募集説明書の付録によると、174.8ドルが予約され、販売されています。

ローンの手配

2022年5月、私たちはHercules Capital，Inc.(“Hercules”)と2.5億ドルの融資手配(“ローン手配”)を締結した。2023年2月3日、“融資手配第1修正案”(改正された“改正融資手配”)を締結した。ローン手配の条項によると、第1陣の5，000万ドル(“第1弾”)は成約時に抽出される。改訂されたローン手配によると、2023年に第2次支払い(“第2次支払い”)で6，500万ドルが抽出された。第3弾(“第3弾”)7，500万ドルが利用可能であり、これは、resmetiromに対するFDAのいくつかの承認を得ることに依存する。第四弾(“第四弾”)の金額は6，000万ドルですが、Herculesが適宜決定しなければなりません。第一弾について、私たちは2022年にHercules承認証を発行し、私たちの普通株14，899株を購入しました。これらの普通株のブラック-スコアーズ価値は60万ドルです。第二弾について、私たちは2023年にHerculesに引受権証を発行し、合計4555株の普通株を購入し、ブラック-スコアーズは90万ドルの価値がある。

融資手配の最低金利は7.45%で、最優遇金利の変化に応じて調整される。改訂は、改訂された融資手配の金利を(I)“ウォール·ストリート·ジャーナル”が報道した最優遇金利に2.45%と(Ii)8.25%の両方を加えたものに引き下げた。私たちは月ごとにローン手配された受取利息を支払い、2025年5月1日まで36ヶ月、期限は2026年5月1日と2027年5月3日に延長される可能性があり、規制承認マイルストーンと未来の収入契約に達するが、適用される契約を守らなければならない。融資計画は2026年5月に満期になり、ある規制のマイルストーンに達すると、もう1年延長される可能性がある。ローンツールは私たちのほとんどが

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カタログ表

知的財産権以外の資産。これには元金総額の5.35%の期末費用が含まれており、この費用はローン割引に計上されている。

融資スケジュールには、最低現金、現金等価物、および流動資金契約3，500万ドルを維持することを含む2023年1月1日から施行される肯定的および限定的な金融契約が含まれており、いくつかの臨床的マイルストーンおよび収入マイルストーンを達成すれば、場合によっては減少する可能性があり、2024年9月30日までの四半期財務報告の満了時または後に適用される可能性のある収入ベースの契約が含まれる。ローン手配には以下の違約事件条項が含まれている：吾などは融資手配項目の下で必要な金を支払うことができなかったか、あるいはローン手配下の契約を維持していた；吾などの融資手配以外のいくつかの陳述或いは違約を違反した；吾などに影響を与える無力な債務返済、差し押さえ或いは判決事件；及びいかなる発生したか、あるいは合理的な予想が吾などに重大な悪影響を与える場合であるが、融資手配下の承認或いはいくつかの他のマイルストーン自体を取得できなかったこと自体は重大な不利な影響を与えない。融資手配には、財務報告義務に関する契約、および負債、留置権(知的財産権および他の資産の負の抵当を含む)、投資、分配(配当を含む)、担保、投資、分配、譲渡、合併または買収、税収、会社変更および預金口座のいくつかの制限を含む保証ローン手配に関連する習慣契約も含まれる

2023年12月31日現在、ローン手配による未返済元金は1.15億ドル。2023年12月31日現在の金利は10.95%である。2023年12月31日まで、私たちはすべてのローン契約と条項を守った

2023年公募株

2023年9月28日、我々はゴールドマン·サックス有限会社と引受契約を締結し、この合意に基づいて、私たちは引受の公開発行方式で引受業者に：(I)1，248，098株の普通株、公開発行価格は1株151.69ドル、および(Ii)予資権証(“予資権証”)は、1株151.6899ドルの公開発行価格で2，048，098株の普通株を購入した。これは普通株の1株当たり公開発行価格から1株当たり0.0001ドルを引いた発行価格を表す。今回の発行は2023年10月3日に終了しました。

今回発行された総収益は500.0，000，000ドルであり，引受割引と手数料，我々が支払うべき他の推定発行費用を差し引いて，純収益約472.0，000，000ドルを得た.今回発売された純収益を我々の臨床·商業活動に利用し，米国でresmetiromを発売可能なように準備し，研究開発支出，臨床試験支出，薬品と薬品の製造と供給，新技術の潜在的買収や許可，資本支出，運営資金を含むがこれらに限定されない一般企業目的に利用する予定である。

プリファンドされたワラントは、発行日以降いつでも行使できます。プリファンド · ワラントの保有者は、その行使の効力を生じた直後に、その保有者とその関連会社とともに、発行済普通株式数の 9.99% 以上を有する場合、そのワラントを行使することはできません。プリファンド · ワラントの保有者は、少なくとも 61 日前までに当社に通知することにより、この割合を増減することができますが、 1 9.99% を超えてはなりません。

キャッシュフロー

純キャッシュフロー活動を以下の表にまとめたものです （ 単位 ： 千 ） 。

			十二月三十一日までの年度
			2023						2022						2021
経営活動のための現金純額			$	(324,230)					$	(224,857)					$	(183,917)
投資活動提供の現金純額			(502,520)						206,686						(5,055)
融資活動が提供する現金純額			595,116						313,451						171,237
現金および現金等価物の純増加(減額)			$	(231,634)					$	295,280					$	(17,735)

経営活動

2023年、2022年、2021年12月31日までの年間、経営活動で使用された純現金はそれぞれ234.2ドル、224.9ドル、183.9ドルだった。これらの期間に現金を使用する主な原因は、以下のような損失です

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カタログ表

運営は、株式給与の非現金費用や運営資金口座の変化に応じて調整される。2023年12月31日までの1年間に、使用された純現金が数年前より増加しており、これは主に可能なビジネス発売が予想されていることにより、ビジネス運営が拡大しているためである

投資活動

2023年12月31日までの年度，投資活動で使用されている現金純額は502.5ドルであり，主に我々のポートフォリオのための有価証券の購入8.344億ドルを含み，一部は我々のポートフォリオにおける有価証券の販売と満期日の3.334億ドルで相殺されている

2022年12月31日までの年度，投資活動で使用される現金純額は206.7ドルであり，主に有価証券の売却と満期を含む3.504億ドルであり，一部は我々のポートフォリオのために有価証券を購入した1兆435億ドルで相殺されている

2021年12月31日までの年度，投資活動で使用される現金純額は510万ドルであり，主に我々のポートフォリオのための3.941億ドルの有価証券の購入を含み，一部は有価証券の販売と満期日の3億893億ドルで相殺されている

融資活動

2023年12月31日までの年間融資活動が提供する現金純額は595.1，000，000ドルであり，主に2023年10月に公開発売された472.0，000，000ドルと，融資手配項目の6，500万ドルの借金，普通株式オプション行使による3，400万ドル，および2023年の販売契約による我々の普通株売却による2，450万ドルを含み，一部は40万ドルの融資発行コストで相殺される

2022年12月31日現在、融資活動が提供する現金純額は313.5，000，000ドルで、主に2021年の販売協定に基づいて私たちの普通株を売却することと、12月にBシリーズ転換可能な優先株と普通株を直接発売することと、私たちのローンで手配した債務を含む。

2021年12月31日までの年間融資活動が提供する現金純額は171.2，000，000ドルであり，主に2021年の販売協定による普通株の売却と株式オプションの行使を含む

契約義務と商業承諾

2023年12月31日現在、私たちの契約義務と商業的約束は以下の通りです(千単位)

			期限どおりの支払い
契約義務			合計する						少ないです 1年						1-3年						4-5年						超過 5年間
賃貸借契約を経営する			1,861						937						924						—						—
契約債務総額			1,861						937						924						—						—

運営リースはペンシルバニア州シコンショホーケンにある当社本社施設と関係があります

2023年8月、“オフィスビル賃貸第5改正案”(略称“賃貸改正案”)を締結した。“賃貸契約修正案”は、2026年11月までレンタル期間を延長する。賃貸契約改正案の結果として、2023年12月31日までの年間で、純資産収益率と賃貸負債は160万ドル増加した。

2022年5月、私たちは、いくつかの銀行および他の金融機関または実体(各銀行および他の金融機関または実体が“貸手”であり、総称して“貸手”と呼ばれる)およびHercules Capital，Inc.(“Hercules”)と2.5億ドルの融資計画を締結し、Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)は、それ自身および貸手の行政エージェントおよび担保エージェントである。2023年12月31日現在、私たちはこのローンの下で1.15億ドルを引き出した。私たちは、2025年5月1日までに月ごとにローンツール下の課税利息を支払う予定であり、この期間は、規制承認マイルストーンと将来の収入マイルストーンを実現した時点で2026年5月1日と2027年5月3日に延長され、適用される契約の遵守状況に依存する可能性があります

同社はすでに第3段階の臨床試験を支持する慣用的な契約手配を締結している

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カタログ表

表外手配

S-Kルール303(A)(4)(Ii)項で定義された表外配置はない.

最近の会計公告

最近の会計声明の検討については、連結財務諸表付記の付記2、“重要会計政策概要”を参照されたい

7 A項は市場リスクに関する定量的で定性的な開示を規定する。

金利リスク

私たちの市場リスクへの開放は私たちの現金、現金等価物、有価証券に限られています。私たちは定期的に私たちの投資を検討し、金融市場を監視する。私たちは質の高い金融商品に投資しており、主に通貨市場基金、アメリカ政府·機関証券、政府支援債券、一部の他の会社の債務証券であり、ポートフォリオの有効期限は12ヶ月未満であり、有効期限が24ヶ月を超える証券はなく、これらの証券の信用リスクは限られていると考えられる。私たちは現在金利の開放をヘッジしていません。私たちのポートフォリオの存続期間が短く、私たちの投資リスクが低いため、即時10%の金利変動は私たちのポートフォリオの公平な市場価値に実質的な影響を与えないと信じています。私たちは私たちの投資が金利リスクや信用格付けの変化に重大なリスクがあると信じない

2022年5月、私たちは最も優遇された金利に連結したローン手配を締結した。現在の融資元金金額を考慮して、私たちは私たちに重大な金利リスクがあるとは思わない

資本市場リスク

私たちは現在製品収入がなく、他の供給源を通じて調達された資金に依存している。一つの資金源は未来の債券または株式を通じて発行される。私たちがこのように資金を調達できるかどうかは、他の要因に加えて、私たちの株価に影響を与える資本市場の力にかかっている

インフレリスク

インフレは、2023年12月31日、2022年または2021年12月31日までの年度内に、我々の業務、財務状況または運営結果に実質的な影響を与えていない

第八項：財務諸表及び補足データ。

本第8項に要求される資料は第15項を参照し，本年度報告表格10−Kの一部として財務諸表インデックスに列挙し，これを参考に本稿に組み込む。

第九条報告会計及び財務情報開示は、会計員の変更及び相違を報告する。

ない

項目9 Aは、制御措置およびプログラムを含む。

制御とプログラムを開示する

吾等は、開示制御及び手順(取引法第13 a-15(E)及び15 d-15(E)条参照)を維持し、取引所法案に基づいて提出又は提出された報告書において吾等が開示すべき情報を確保し、米国証券取引委員会の規則及び表が指定された時間内に記録、処理、まとめ及び報告され、そのような情報を蓄積し、最高経営者及び最高財務官を含む吾等の管理層に伝達し、速やかに必要な開示について決定することを目的としている

我々の最高経営責任者と最高財務責任者の監督の下で、本報告で述べた期間終了までの開示制御およびプログラムの有効性を評価した。その上で

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カタログ表

評価により，我々の最高経営責任者と最高財務責任者は，2023年12月31日までに，我々の開示制御や手続きが合理的な保証レベルで有効であると結論した

制御とプログラムの有効性の制限

我々の開示制御およびプログラムを設計·評価する際、管理層は、任意の制御およびプログラムは、設計および動作がどんなに良好であっても、絶対的な保証ではなく、予想される制御目標を達成するために合理的な保証を提供することしかできないことを認識している。また、開示制御およびプログラムの設計は、管理層に、そのコストに対する可能な制御およびプログラムの利益を評価する際に判断することが要求されるリソース制限が存在するという事実を反映しなければならない。任意の開示制御およびプログラムの設計もまた、将来のイベント可能性のいくつかの仮定に部分的に基づいており、任意の設計がすべての潜在的な将来の条件でその目標を成功的に達成することを保証することはできない

財務報告の内部統制に関する経営陣の報告

我々の経営陣は、取引法第13 a-15(F)および15 d-15(F)規則で定義されているように、当社の企業のために十分な財務報告内部統制を確立·維持する責任がある。財務報告の内部統制は財務報告の信頼性と公認会計基準に基づいて外部財務諸表を作成するための合理的な保証を提供するための過程である。このプロセスは、(I)私たちの資産を合理的かつ詳細かつ正確に反映した取引および処置の記録を保存すること、(Ii)公認会計基準に従って財務諸表を作成するために取引が必要であることを保証するために合理的な保証を提供すること、および(Iii)私たちの財務報告書に重大な影響を与える可能性のある不正な買収、使用、または処分について合理的な保証を提供するために、適切な保証を提供することを含む、以下の条件を満たす政策および手順を含む。その固有の限界のため、財務報告書の内部統制は誤った陳述を防止したり発見できない可能性がある。将来的にどのような有効性評価を行うかの予測には，条件の変化により制御が不十分になる可能性がある，あるいは政策やプログラムを遵守する程度が悪化する可能性があるというリスクがある

我々の経営陣は、CEOや最高財務責任者を含め、2023年12月31日現在の財務報告書に対する内部統制の有効性を評価している。この評価を行うにあたり、我々の経営陣は、テレデビル委員会後援組織委員会が発表した“内部統制--総合枠組み”(2013年枠組み)に規定されている基準を使用した。この枠組みの下での評価によると、我々の経営陣は、2023年12月31日現在、財務報告の内部統制に有効であると結論している

独立公認会計士事務所普華永道会計士事務所は、2023年12月31日現在の当社の財務報告内部統制の有効性を監査しており、この報告は本報告に含まれている

財務報告の内部統制の変化

2023年12月31日まで、財務報告の内部統制に大きな影響を与えたり、合理的に財務報告の内部統制に大きな影響を与える可能性があります

項目9 B.添付ファイル及びその他の資料。

取締役 · 執行役員 10 b 5 — 1 計画の採択

当社のセクション 16 の役員および取締役は、取引法規則 10 b 5 — 1 （ c ） の肯定的な防御条件を満たすことを目的とした当社の有価証券の売買のための計画または取り決めを締結することができます。そのような計画および取り決めは、 10 b 5 — 1 計画および取り決めの参入および運営に関するポリシーを含む、あらゆる点でインサイダー取引ポリシーを遵守しなければなりません。

2023 年 12 月 31 日を末日とする四半期において、以下のセクション 16 の役員および取締役は、取引法規則 10 b 5 — 1 （ 規制 S—K 第 408 項に定義される ） の取引取り決めを採用し、計画の変更または変更は行われませんでした。 終了しました.すべてのプラン 通過するマドリガル普通株式の売却 （ ストックオプションの行使後のマドリガル普通株式の売却を含む ） 。

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カタログ表

第 16 節役員又は役員の氏名

役員又は第 16 課役員の役職

採用、変更、終了の日付

計画の継続時間

本計画により売却することができる普通株式の総数

ベッキー · タウブ

R & D 社長、 CMO 、ディレクター

11/27/2023

2025 年 4 月 3 日

76,564

ケネス · ベイト

役員.取締役

11/16/2023

2024 年 6 月 27 日

32,489

ジェームズ · デイリー

役員.取締役

11/16/2023

2024 年 6 月 27 日

32,489

ポール·フリードマン医学博士

役員.取締役

11/27/2023

2025 年 4 月 3 日

100,000

リチャード·リヴィ医学博士

役員.取締役

11/30/2023

2025年6月16日

26,000

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カタログ表

第三部

本年度報告Form 10-Kでは、第III部分に要求されるいくつかの情報は省略されているが、2024年4月29日に改正された1934年証券取引法第14 A条に基づいて、2024年4月29日に改正証券取引法第14 A条に基づいて我々の最終依頼書を提出するか、または2024年依頼書に含まれるいくつかの情報を参照して本明細書に組み込む予定である

プロジェクト10.役員、役員、および会社管理。

本プロジェクトで要求される当社の役員、役員、第16条コンプライアンスおよび企業統治事項に関する情報は、2024年の委託書に引用されています(“役員および役員報酬--報酬と業績”というタイトルの情報は含まれていません)

第11項：役員報酬の増加。

本プロジェクトで要求される役員報酬に関する情報は、参照により2024年の依頼書に組み込まれています

第 12 話。 特定の受益者及び経営者の担保所有権及び株主に関する事項。

この条項によって要求されるいくつかの利益を有するすべての人および管理職の保証所有権に関する情報は、参照によって、私たちの2024依頼書に含まれる。また、私たちの株式報酬計画に関する情報は、2024年の委託書を参考にして本明細書に組み込まれます

第13項：特定の関係と関連取引を確立し、取締役の独立性を確立する。

本条項によって要求されるいくつかの関係および関連取引に関する情報は、参照によって私たちの2024年委託書に組み込まれる

プロジェクト14.総会計士費用とサービス料

本項で要求される主な会計手数料およびサービスに関する情報は、当社の 2024 年委任状に参照により組み込まれます。

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カタログ表

第4部

第十五項。			展示品と財務諸表の付表
第 15 条 （ a ）			以下の文書は、フォーム 10—K のこの年次報告書の一部として提出されるか、または参照によって組み込まれる。
第 15 条 （ a ） （ 1 ） 及び （ 2 ）			F—1 ページから始まる連結財務諸表は、この年次報告書の一部としてフォーム 10—K に提出されます。その他の財務諸表スケジュールは、財務諸表または関連注記に記載すべき情報が適用されないため、省略しています。
第十五条第三項			当社は、添付の展示物索引に記載されている展示物を、フォーム 10—K でこの年次報告書に提出または参照により組み込んでいます。
第 15 号 （ b ）			上記第15(A)(3)項を参照。
第 15 号 （ c ）			上記第15(A)(2)項を参照。

展示品 番号をつける

展示品説明

保存済み ここから声明する

以下の会社が合併する 参考文献 フォームまたは スケジュール

提出日

SEC ファイル / 登録する 番号をつける

3.1

登録者の会社設立証明書の再確認。

フォーム 10—K （ 資料 3.1 ）

3/31/2017

001-33277

3.2

Madrigal Pharmaceuticals ， Inc. の新設証明書の修正証明書2023 年 6 月 16 日にデラウェア州国務長官に提出されたもの

表格8-K(添付ファイル3.1)

6/20/2023

001-33277

3.3

シリーズ A 転換優先株式の優先権、権利および制限の指定証明書。

表格8-K(添付ファイル3.1)

6/21/2017

001-33277

3.4

B シリーズ転換優先株式の優先権、権利及び制限の指定証明書

表格8-K(添付ファイル3.1)

12/23/2022

001-33277

3.5

登録者の細則、 2016 年 4 月 13 日改正。

DEFA 14 A； フォーム 8—K （ 資料 3.1 ）

4/14/2016

001-33277

4.1

登録者と Hercules Capital ， Inc. との間で、 2022 年 5 月 9 日付の令状契約書。アフィリエイトです

フォーム 10—Q （ 資料 4.1 ）

08/04/2022

001-33277

4.2†

登録者と Hercules Capital ， Inc. による 2023 年 2 月 3 日付のトランシェ 2 ワラント契約書。アフィリエイトです

表格8-K(添付ファイル4.1)

2/9/2023

001-33277

4.3

登録者の事前資金調達令状の様式

表格8-K(添付ファイル4.1)

10/2/2023

001-33277

4.4

登録者の証券の説明

フォーム 10—K （ 資料 4.3 ）

2/23/2023

001-33277

株式協定

10.1

2017 年 6 月 20 日付の登録者と投資家との間で締結された有価証券購入契約書 （ 別紙 B として添付する登録権契約書を含む。

表格8-K(添付ファイル10.1)

6/21/2017

001-33277

10.2

2017 年 6 月 20 日付の有価証券購入契約の 2022 年 12 月 22 日付の改正第 2 号。登録者と署名ページに記載されている投資家との間で締結された。

フォーム 8—K （ 資料 10.2 ）

12/23/2022

001-33277

10.3

2021 年 6 月 1 日付の Madrigal Pharmaceuticals ， Inc. 間の販売契約。Cowen and Company ， LLC （ マドリガル普通株式の市場上場に関する ） 。

様式 8—K （ 資料 1.1 ）

6/1/2021

001-33277

10.4

2022 年 12 月 21 日付の登録者と署名ページに記載されている機関投資家との間で締結された有価証券購入契約書。

表格8-K(添付ファイル10.1)

12/23/2022

001-33277

70

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カタログ表

展示品 番号をつける

展示品説明

保存済み ここから声明する

以下の会社が合併する 参考文献 フォームまたは スケジュール

提出日

SEC ファイル / 登録する 番号をつける

10.5

Madrigal Pharmaceuticals ， Inc. による 2023 年 5 月 9 日付の販売契約の修正第 1 号。Cowen and Company ， LLC について

様式 8—K （ 資料 1.1 ）

5/9/2023

001-33277

10.6

2023 年 8 月 7 日付の Madrigal Pharmaceuticals ， Inc. による登録権契約、667 ， L. P. および Baker Brothers Life Sciences ， L. P. 。

表格10-Q(添付ファイル10.2)

8/8/2023

001-33277

債務協定

10.7†

2022 年 5 月 9 日付の貸付および担保契約、 2023 年 2 月 3 日付の貸付および担保契約の第一修正により改正された、登録者間の貸付および担保契約、 Canticle Pharmaceuticals ， Inc.いくつかの銀行およびその他の金融機関または法人および Hercules Capital ， Inc.

表格8-K(添付ファイル10.1)

2/09/2023

001-33277

協力、ライセンス、研究開発に関する契約

10.8

2008 年 12 月 18 日、 Hoffmann—La Roche ， Inc. との間で締結された研究開発及び商業化契約。F 。Hoffmann—La Roche Ltd と登録者。 †

フォーム 10—Q （ 資料 10.5 ）

11/14/2016

001-33277

持分補償計画

10.9*

2015 年ストックプラン改定

最終代理声明書 （ 別添 A ）

4/30/2021

001-33277

10.10*

2015 年株式計画改正に基づくインセンティブストックオプション契約の形式。

フォーム 10—K （ 資料 10.10 ）

3/31/2017

001-33277

10.11*

2015 年株式計画修正に基づく非適格ストックオプション契約の形式。

フォーム 10—K （ 資料 10.11 ）

3/31/2017

001-33277

10.12*

修正 2015 年株式計画 （ 2023 年前 ） に基づく取締役のための非適格ストックオプション契約書。

フォーム 10—K （ 資料 10.13 ）

3/31/2017

001-33277

10.13*

社外取締役の株式報酬ポリシー

表格10-Q(添付ファイル10.1)

5/6/2021

001-33277

10.14*

2015 年度株式計画改定に基づく取締役の RSU 契約の様式

表格10-Q(添付ファイル10.3)

8/8/2023

001-33277

10.15*

改定 2015 年株式計画に基づく執行役員契約書 （ 2023 年 ） の様式

表格10-Q(添付ファイル10.4)

8/8/2023

001-33277

10.16*

2015 年度株式会社改定社員に対する RSU 契約書

フォーム 10—Q （ 資料 10.5 ）

8/8/2023

001-33277

10.17*†

2023年インセンティブ計画

表S-8

9/11/2023

333-27445

10.18*†

2023 年誘導計画におけるストックオプション契約の形式

表S-8

9/11/2023

333-27445

10.19*†

2023 年誘導計画に基づく制限付き株式契約の様式

表S-8

9/11/2023

333-27445

行政員と役員との協定

10.20*

登録者と特定の取締役および執行役員との間の補償契約の様式。

X

10.21*

当社と Rebecca Taub ， M. D. との間の 2016 年 4 月 13 日付書簡契約。

フォーム 8—K （ 資料 10.4 ）

7/22/2016

001-33277

10.22*†

Madrigal Pharmaceuticals ， Inc. による 2023 年 9 月 7 日付の書簡契約 （ 添付された契約を含む ） 。ウィリアム · J · シボルド

表格8-K(添付ファイル10.1)

9/13/2023

001-33277

21.1

子会社リスト。

Form 10—K （ 資料 21.1 ）

2/23/2023

001-33277

23.1

独立公認会計士事務所普華永道有限責任会社は同意した

X

71

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カタログ表

展示品 番号をつける

展示品説明

保存済み ここから声明する

以下の会社が合併する 参考文献 フォームまたは スケジュール

提出日

SEC ファイル / 登録する 番号をつける

31.1

2002 年のサーベンス · オックスリー法第 302 条に基づき採択された 1934 年証券取引法第 13 a—14 （ a ） 条または第 15 d—14 （ a ） 条により要求される最高経営責任者の証明。

X

31.2

2002 年のサーベンス · オックスリー法第 302 条に基づき採択された 1934 年証券取引法第 13 a—14 （ a ） 条または第 15 d—14 （ a ） 条に基づく最高財務責任者の認定。

X

32.1**

18 U. S.C. に基づく最高経営責任者および最高財務責任者の資格。第 1350 条は、 2002 年のサーベンス · オックスリー法第 906 条に従って採択された。

X

97.1

奨励的報酬回収政策

X

101.INS

XBRLインスタンスドキュメントを連結する.

X

101.書院

インラインXBRL分類拡張アーキテクチャ文書.

X

101.カール

インラインXBRL分類拡張はリンクベース文書を計算する.

X

101.def

XBRLソート拡張を連結してLinkbase文書を定義する.

X

101.介護会

XBRL分類拡張ラベルLinkbase文書を連結する.

X

101.Pre

XBRL分類拡張プレゼンテーションLinkbaseドキュメントを内部接続する.

X

104

本年度報告表紙の表格10−KのイントラネットXBRLは、添付ファイル101に内蔵されたXBRL文書セットに含まれる。

X

_____________

*契約、補償計画、または手配を管理することを指す

**本10-K表年次報告書に添付されている添付ファイル32.1に添付されている証明は、米国証券取引委員会に届出されたものとみなされず、参照によって登録者が1933年“証券法”(改訂本)または1934年“証券取引法”(改訂本)に基づいて提出された任意の書類に組み入れてはならない。いずれの文書に含まれる任意の一般登録言語にかかわらず、本表の10−K年次報告日の前または後に行われてはならない

†S−K法規第601(B)(10)(Iv)項によれば、本展示品の一部は省略されている。

項目16.表格10-Kの概要

ない。

72

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カタログ表

サイン

改正された1934年証券取引法第13又は15(D)節の要求に基づいて、登録者は、正式に許可された次の署名者がその代表を代表して本報告書に署名することを正式に手配した

			Madrigal製薬会社です。
日付：2024年2月28日			差出人：			/S/ウィリアム·J·シーボルト
						ウィリアム·J·シーボルト
						社長と最高経営責任者
						(首席行政主任)

授権依頼書

このような陳述を通じて、以下の署名のすべての人がここで構成され、ウィリアム·シーボルト、アレックス·G·ハウボス、ブライアン·リンチ、およびそのすべての人またはそのうちの1人を構成し、その真の合法的な事実代理人および代理人として、十分な代替および再代理の権力を有し、任意およびすべての身分で、彼または彼女の名義、場所および代替で、本報告の任意およびすべての修正に署名し、その中のすべての証拠物および米国証券取引委員会に関連する他の文書とともにアーカイブし、その事実代理人および代理人を付与することを知っている。そして、彼らのすべての人は、これに関連するすべての必要かつ必要なことを行い、実行するための完全な権力と権限を有し、その可能性または自ら行うことができるすべての意図および目的を尽くし、ここで上述したすべての事実の権利者および代理人を承認し、確認することができ、またはそれらのうちの誰か、または彼らのいずれかは、合法的に行うか、または本条例によって行うことができる

本報告書は、改正された取引法の要求に基づき、以下の者によって登録者として指定された日に署名された

サイン

タイトル

日取り

/S/ウィリアム·J·シーボルト

社長とCEO(最高経営責任者)

2024年2月28日

ウィリアム·J·シーボルト

/ s / ALEX G 。ハワース

首席財務官(首席会計·財務官)

2024年2月28日

アレックス G 。ハワース

/ s / JULIAN C.ベイカー

役員.取締役

2024年2月28日

ジュリアン·ベーカー

/ s / レベッカ · タウブ、医学博士

役員.取締役

2024年2月28日

レベッカ · タウブ M. D.

/ s / FRED B 。クレイブス、 Ph. D.

役員.取締役

2024年2月28日

フレッド B 。Craves， Ph. D.

/ s / KENNETH M. BATE

役員.取締役

2024年2月28日

ケネス M 。ベイト

/ s / ポール A 。FRIEDMAN， M. D.

役員.取締役

2024年2月28日

ポール A 。フリードマン、 M. D.

/ s / レイモンド · チョン

役員.取締役

2024年2月28日

レイモンド · チョン

73

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カタログ表

サイン

タイトル

日取り

/ s / RICHARD S.レヴィー、 M. D.

役員.取締役

2024年2月28日

リチャード S 。レヴィ、 M. D.

/ s / JAMES M 。DALY

役員.取締役

2024年2月28日

ジェームズ·M·デイリー

74

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カタログ表

連結財務諸表索引

			ページ
独立公認会計士事務所報告			F-2
連結財務諸表：
合併貸借対照表			F-4
連結業務報告書			F-5
合併全面損失表			F-6
株主権益合併報告書			F-7
統合現金フロー表			F-8
連結財務諸表付記			F-9

F-1

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カタログ表

独立公認会計士事務所報告

Madrigal製薬会社の取締役会と株主へ

財務諸表と財務報告の内部統制に関するいくつかの見方

我々はMadrigal PharmPharmticals，Inc.及びその子会社(“貴社”)の2023年12月31日と2022年12月31日までの連結貸借対照表、及び2023年12月31日までの3年度の関連総合経営表、全面損失表、株主権益表とキャッシュフロー表を監査した(総称して“総合財務諸表”と呼ぶ)。私たちはまた、会社が2023年12月31日までの財務報告の内部統制、根拠を監査しました内部制御--統合フレームワーク(2013)テレデビル委員会(COSO)協賛組織委員会によって発表されました

上記の総合財務諸表は、米国公認の会計原則に従って、当社の2023年12月31日現在、2023年12月31日と2022年12月31日までの財務状況、および2023年12月31日までの3年度の経営実績とキャッシュフローを公平に反映していると考えられる。また、2023年12月31日現在、当社はすべての実質的な面で財務報告に対する有効な内部統制を維持しており、その根拠は内部制御--統合フレームワーク(2013)COSOによって発表されます。

意見の基礎

当社経営陣は、これらの連結財務諸表の作成を担当し、財務報告の有効な内部統制を維持し、9 A項の経営陣の財務報告内部統制報告に含まれる財務報告の内部統制の有効性を評価する。私たちの責任は、私たちの監査に基づいて、会社の合併財務諸表と会社が財務報告の内部統制に対して意見を述べることです。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。

私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、連結財務諸表に重大なミスがないかどうか、エラーによるものであっても詐欺であっても、すべての重大な点で財務報告に対する有効な内部統制が維持されているかどうかを決定するために、合理的な保証を得るために監査を計画し、実行することを要求する。我々の連結財務諸表の監査には、連結財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであっても詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれる。これらの手続きは、連結財務諸表中の金額および開示に関する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、合併財務諸表の全体列報の評価も含まれています。我々の財務報告の内部統制の監査には、財務報告の内部統制を理解すること、重大な弱点があるリスクを評価すること、評価されたリスクテストに基づいて内部統制の設計と運営有効性を評価することが含まれる。私たちの監査はまた、私たちがこのような状況で必要だと思う他の手続きを実行することを含む。私たちは私たちの監査が私たちの意見に合理的な基礎を提供すると信じている。

物質的重点

総合財務諸表付記3に記載されているように、当社は将来の業務を支援するために追加融資を必要とする場合があります。付記3では，経営陣の事件や状況の評価およびこの問題を緩和する計画について説明した。

財務報告の内部統制の定義と限界

会社の財務報告に対する内部統制は、公認された会計原則に基づいて、財務報告の信頼性と外部目的の財務諸表の作成に合理的な保証を提供することを目的としたプログラムである。会社の財務報告に対する内部統制には、(1)会社の資産の取引および処分を合理的かつ詳細かつ正確に反映した記録を保存することに関連する政策および手順、(2)公認された会計原則に従って財務諸表を作成するために取引が必要とされる合理的な保証を提供すること、および会社の収入および支出が管理職および管理職のみに基づくための合理的な保証を提供することが含まれる

F-2

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カタログ表

(Iii)財務諸表に重大な影響を及ぼす可能性のある不正買収、使用、または会社の資産の適切な保証を防止またはタイムリーに発見すること。

その固有の限界のため、財務報告書の内部統制は誤った陳述を防止したり発見できない可能性がある。また，将来的にどのような有効性評価を行うかの予測は，条件の変化により制御不足のリスクが生じる可能性があり，あるいは政策やプログラムの遵守度が悪化する可能性がある.

重要な監査事項

以下に述べる重要な監査事項は、監査委員会に監査委員会に伝達または要求を伝達することを指し、(I)総合財務諸表に対して重大な意義を有する勘定または開示に関連し、(Ii)私たちが特に挑戦的、主観的または複雑な判断を有する当期総合財務諸表監査によって生じる事項に関するものである。重要監査事項の伝達は、総合財務諸表に対する私たちの全体的な意見をいかなる方法でも変えることはなく、以下の重要な監査事項を伝達することによって、重要な監査事項又はそれに関連する勘定又は開示について個別の意見を提供することもない。

研究開発コスト

総合財務諸表付記2および付記5で述べたように、管理層は、各報告期間に確認された研究および発展コストを見積もる際に重大な判断を採用する。管理層は各報告期間内に計算すべき研究開発コストを推定する際に、その臨床試験の進度、各関連合意マイルストーン事件の完成状況、すでに受け取った領収書及び契約コストを分析及び推定する。2023年12月31日までの年度内に発生した研究開発総コストは2兆724億ドル、2023年12月31日までの累計研究開発コストは5070万ドル

著者らは、研究開発コストに関するプログラムを実行することが重要な監査事項であることを決定した主な考慮要素は、(I)管理層が報告期間内に計算すべき研究開発コストを推定する際の重大な判断であり、(Ii)監査人は、経営陣が契約場と患者コストの使用に関する重大な仮定を実行し、評価する際の高度な判断、主観的、努力であり、これらの仮説は、スクリーニングと登録試験の患者数に適用され、領収書が発行されていない発生したコストを推定する。

この問題を処理することは、統合財務諸表に対する私たちの全体的な意見を形成するための実行手順および評価監査証拠に関するものである。これらのプログラムには，計算された研究や開発費用に関する管理プロセスに対する制御の有効性をテストすることが含まれており，見積サプライヤーが伝票を発行していないサービスを提供することで発生する費用の制御を含む.これらのプログラムは他の以外にも、管理職が報告期間内に研究と開発費用を計算すべきプログラムを評価し、領収書サンプルとの一致性と評価契約に重大な変化があるかどうかをテストすることによって、管理層の推定に使用される基礎データの完全性と正確性を評価し、試験に参加する患者の数をスクリーニングとテストし、研究と開発費用の計算すべき費用の数学的正確性をテストし、推定に使用する仮説の合理性を評価する。評価推定に使用される仮定の妥当性は、評価管理層が、算定すべき費用をスクリーニングおよび登録試験に適した患者数の契約費用と比較することによって、請求書が発行されていない費用の能力を推定することに関する。

/s/普華永道会計士事務所

フィラデルフィアペンシルバニア州

2024年2月28日

2016年以来、当社の監査役を務めてきました。

F-3

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カタログ表

Madrigal製薬会社

合併貸借対照表

(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)

			十二月三十一日 2023						十二月三十一日 2022
資産
流動資産：
現金と現金等価物			$	99,915					$	331,549
有価証券			534,216						27,225
前払い費用と他の流動資産			3,150						2,595
流動資産総額			637,281						361,369
財産と設備、純額			1,553						601
使用権資産			1,713						602
総資産			$	640,547					$	362,572
負債と株主権益
流動負債：
売掛金			$	28,041					$	23,831
費用を計算する			89,980						91,461
リース責任			527						602
流動負債総額			118,548						115,894
長期負債：
ローンに対応して割引後の純額を差し引く			115,480						49,289
リース責任			1,186						—
長期負債総額			116,666						49,289
総負債			235,214						165,183
株主権益：
優先株、額面$0.00011 株あたりの認可 ： 5,000,0002023 年 12 月 31 日および 2022 年 12 月 31 日の株式 2,369,797そして2,369,797それぞれ2023年12月31日と2022年12月31日に発行された株式			—						—
普通株、額面$0.00011 株あたりの認可 ： 200,000,0002023 年 12 月 31 日と 2022 年 12 月 31 日 19,875,427そして18,102,523それぞれ2023年12月31日と2022年12月31日に発行された株式			2						2
実収資本を追加する			1,741,153						1,160,079
その他の総合収益を累計する			468						(32)
赤字を累計する			(1,336,290)						(962,660)
株主権益総額			405,333						197,389
総負債と株主権益			$	640,547					$	362,572

連結財務諸表の付記を参照。

F-4

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カタログ表

Madrigal製薬会社

連結業務報告書

(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)

			十二月三十一日までの年度
			2023						2022						2021
収入：
総収入			$	—					$	—					$	—
運営費用：
研究開発			272,350						245,441						205,164
一般と行政			108,146						48,130						37,318
総運営費			380,496						293,571						242,482
運営損失			(380,496)						(293,571)						(242,482)
利子収入			19,578						2,185						363
利子支出			(12,712)						(3,964)						—
その他の収入			—						—						273
純損失			$	(373,630)					$	(295,350)					$	(241,846)
普通株1株当たり純損失：
普通株は基本と希釈して純損失			$	(19.99)					$	(17.23)					$	(14.63)
発行済み普通株式の基本と希釈加重平均			18,687,774						17,137,201						16,535,188

連結財務諸表の付記を参照。

F-5

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カタログ表

Madrigal製薬会社

合併全面損失表

(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)

			十二月三十一日までの年度
			2023						2022						2021
純損失			$	(373,630)					$	(295,350)					$	(241,846)
その他の全面収益(損失)：
証券売却可能な未実現収益			500						48						(127)
総合損失			$	(373,130)					$	(295,302)					$	(241,973)

連結財務諸表の付記を参照。

F-6

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カタログ表

Madrigal製薬会社

株主権益合併報告書

(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)

			優先株												普通株												その他の内容 支払い済み 資本						積算 他にも 全面的に 収入(損)						積算 赤字.赤字						合計する 株主の 株権
			株						金額						株						金額
2020年12月31日残高			1,969,797						$	—					15,508,146						$	2					$	665,385					$	47					$	(425,464)					$	239,970
株式募集における普通株式の発行 （ 関連当事者を除く ） （ 取引費用を除く ）			—						—						1,584,169						—						170,207						—						—						170,207
関連会社への普通株式の売却及び普通株式オプションの行使 （ 取引コストを除く ）			—						—						11,080						—						1,030						—						—						1,030
サービスストックオプションに係る報酬費用			—						—						—						—						26,873						—						—						26,873
有価証券は赤字を実現していない			—						—						—						—						—						(127)						—						(127)
純損失			—						—						—						—						—						—						(241,846)						(241,846)
2021年12月31日の残高			1,969,797						$	—					17,103,395						$	2					$	863,495					$	(80)					$	(667,310)					$	196,107
株式募集における普通株式及び優先株式の発行 （ 関連当事者を除く ） （ 取引費用を除く ）			400,000						—						783,344						—						255,382						—						—						255,382
関連会社への普通株式の売却及び普通株式オプションの行使 （ 取引コストを除く ）			—						—						215,784						—						8,955						—						—						8,955
サービスストックオプションに係る報酬費用			—						—						—						—						31,625						—						—						31,625
有価証券の未実現収益			—						—						—						—						—						48						—						48
ヘラクレスの令状			—						—						—						—						622						—						—						622
純損失			—						—						—						—						—						—						(295,350)						(295,350)
2022年12月31日の残高			2,369,797						$	—					18,102,523						$	2					$	1,160,079					$	(32)					$	(962,660)					$	197,389
株式募集における普通株式及び優先株式の発行 （ 関連当事者を除く ） （ 取引費用を除く ）			—						—						1,346,199						—						260,187						—						—						260,187
関連当事者へのワラント及び普通株式の売却並びに普通株式オプションの行使 （ 取引費用を除く ）			—						—						426,705						—						270,292						—						—						270,292
サービスストックオプションに係る報酬費用			—						—						—						—						49,735						—						—						49,735
有価証券の未実現収益			—						—						—						—												500						—						500
ヘラクレスの令状			—						—						—						—						860						—						—						860
純損失			—						—						—						—						—						—						(373,630)						(373,630)
2023年12月31日の残高			2,369,797						—						19,875,427						$	2					$	1,741,153					$	468					$	(1,336,290)					$	405,333

連結財務諸表の付記を参照。

F-7

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カタログ表

Madrigal製薬会社

統合現金フロー表

(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)

			十二月三十一日までの年度
			2023						2022						2021
経営活動のキャッシュフロー：
純損失			$	(373,630)					$	(295,350)					$	(241,846)
純損失と経営活動で使用される現金純額の調整：
株に基づく報酬費用			49,735						31,625						26,873
減価償却および償却費用			527						467						405
債務発行コストと割引償却			2,414						797						—
経営性資産と負債変動状況：
前払い費用と他の流動資産			(555)						(1,257)						(325)
売掛金			4,210						2,451						20,363
費用を計算する			(1,481)						36,413						9,826
未払利子 （ 投資満期利子を差し引いたもの ）			(5,450)						(3)						787
経営活動のための現金純額			(324,230)						(224,857)						(183,917)
投資活動によるキャッシュフロー：
有価証券を購入する			(834,439)						(143,478)						(394,120)
有価証券の売却と満期日			333,398						350,381						389,274
資産 · 設備の購入額 （ 処分を除く ）			(1,479)						(217)						(209)
投資活動提供の現金純額			(502,520)						206,686						(5,055)
資金調達活動のキャッシュフロー：
株式発行による利益 （ 関連当事者を除く ） （ 取引コストを除く ）			260,187						255,382						170,207
関連当事者令状及び株式の売却並びに普通株式オプションの行使による収益 （ 取引費用を除く ）			270,292						8,955						1,030
貸付債権の発行収益			65,000						50,000						—
債務発行コストを支払う			(363)						(886)						—
融資活動が提供する現金純額			595,116						313,451						171,237
現金および現金等価物の純増加(減額)			(231,634)						295,280						(17,735)
期初現金及び現金等価物			331,549						36,269						54,004
期末現金および現金等価物			$	99,915					$	331,549					$	36,269
キャッシュフロー情報の追加開示：
リース負債と引き換えに使用権資産を取得すること			$	1,628					$	583					$	376

連結財務諸表の付記を参照。

F-8

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カタログ表

Madrigal製薬会社

連結財務諸表付記

1. 組織、業務、根拠を述べる

組織と業務

Madrigal PharmPharmticals，Inc.(“会社”あるいは“Madrigal”)は臨床段階の生物製薬会社であり，非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の新しい療法に取り組んでおり，NASHは高度に満足されていない医療ニーズの高い肝疾患である。同社の主要な候補薬である瑞美チロンは、NASHの重要な潜在的原因に対して設計された1日1回の経口肝臓ガイド甲状腺ホルモン受容体-β(“Thr-β”)アゴニストである。米国食品医薬品局(FDA)が2023年9月に新薬申請(“NDA”)の審査を受けた後、登録状態にある。

陳述の基礎

一部の前期金額は今期の新聞と一致するように再分類された。

2. 重要会計政策の概要

原則を固める

連結財務諸表には、当社及びその完全子会社の財務諸表が含まれている。すべての重大な会社間残高と取引は合併で販売された。

予算の使用

公認会計原則に従って財務諸表を作成することは、報告期間内のある報告の資産と負債額及び報告の収入と費用に影響を与えるために、管理層に推定と仮定を要求する。当社は過去の経験や経営陣が当時の状況で合理的だと考えている他の様々な仮定に基づいて推定しています。推定された変化は、それらが知られている期間に記録される。実際の結果はこれらの推定とは異なる可能性がある。

現金と現金等価物

当社は購入の日に原始期限が三ヶ月以下のすべての高流動性投資を現金等価物と見なしています。会社は現金を銀行口座に入れ、これらの口座の残高は連邦預金保険会社の保険限度額を超えることがある

当社の投資活動の主な目標は、運営に資金を提供するためにその資本を保存することであり、当社は取引や投機目的に投資しません。同社の現金は米国の格付けの高い金融機関に保管されている。同社は通貨市場基金や高級商業手形や社債に投資しており、経営陣はこれらの債券の信用と市場リスクが最も小さいと考えている。

有価証券

有価証券には、ハイレベル社債への投資と、売却可能な政府·政府機関債券に分類される。これらの証券は、現在の業務に資金を提供するために使用することができるので、連結貸借対照表上で流動資産として分類される

同社は債務証券を売却できるコストを調整し、割増と満期時の割引を増加させる。同社はこのような償却と増額を利息収入純額に計上している。当社は減価と判断したり、売却可能な証券信用損失の準備を確認した実現損益と価値低下(あり)はいずれも利息収入の構成要素として報告している。減価があるかどうかを判断するために、当社は債務証券を売却しようとしているかどうかを考慮し、当社が債務証券を売却しようとしない場合は、その償却コスト基準を回収する前に証券を売却する必要がある可能性が高いかどうかを評価するための既存の証拠を考慮する。同社は、2023年、2023年、2022年、2021年12月31日までの年間で、非一時的な減価証券は何もないと判断した

F-9

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カタログ表

有価証券は公正価値(応算利息を含む)に従って報告し、その未実現収益と損失は他の全面収益或いは損失を計上し、その他の全面収益或いは損失は株主権益の単独構成部分である。このような証券の公正な価値は日常的な見積もりと観察可能な投入に基づいている。実現した損益は具体的な確認方法によって決定される。会社は2023年12月31日、2022年、2021年12月31日までの年間で完成した違います。I don‘私は有価証券に対して達成された収益や損失を何も持っていない。

金融商品の公正価値

同社の金融商品(現金等価物および有価証券を含む)の帳簿価値はその公正価値に近い。当社の金融商品の公正価値は、計量日に資産を売却したり、市場参加者間の秩序ある取引で負債を移転したりした金額を反映している。公正価値階層構造には以下の3つの階層がある

第1レベル-同じ資産と負債の活発な市場でのオファー

レベル2-1レベル入力以外の観察可能な入力。第2レベル投入の例は、アクティブ市場における同様の資産または負債の見積もりと、非アクティブ市場における同じ資産または負債の見積もりとを含む

第3レベル-観察できない入力は、資産または負債の価格設定の際に市場参加者自身が使用するという仮定を反映している

金融資産と負債は公正価値計量に重要な意義がある最低投入レベルに基づいて、公正価値階層構造内で全体分類を行う。同社は第三者価格源から得られた推定値を考慮することで、有価証券の公正価値を計測している。定価サービスは、収入と市場に基づく方法を含む業界標準推定モデルを使用し、これらのモデルに対して、すべての重要な投入を直接或いは間接的に観察して、公正な価値を推定することができる。これらの情報は、同じまたは同様の証券の報告取引およびブローカーの見積、発行者の信用利差、基準証券、および他の観察可能な情報を含む。

2023年12月31日現在、2023年12月31日および2022年12月31日現在、当社が一次投入に基づいて推定する金融資産には、通貨市場基金における現金と現金等価物が含まれており、二次投入に基づいて推定される金融資産には、高級会社と政府機関債券および商業手形が含まれており、第三次投入に基づいて評価を行う金融資産はない。当社は、2023年、2023年、2022年および2021年12月31日まで、1~2級間の財務資産移転はありません。当社は2023年、2023年および2022年12月31日まで、公正な価値で恒常的に貸借対照表に計上した財務負債はありません。

研究開発コスト

研究·開発コストは発生時に費用を計上する。研究および開発コストには、内部コスト(株ベースの報酬を含む)、コンサルタントコスト、ライセンス契約下のマイルストーン支払い、および同社の臨床前および臨床プロジェクトに関連する他のコストが含まれる研究および開発活動を行うことによって生じるコストが含まれる。特に，同社は動物安全性研究を行い，その薬物製造を最適化·実施し，臨床試験を行っており，これらはすべて研究開発支出とされている。経営陣は，報告期間ごとに確認した研究や開発コストを見積もる際に重大な判断を用いている。管理層は各報告期間内に計算すべき研究開発コストを見積もる際に、その臨床試験の進捗、関連協定によるマイルストーン事件の完成、受け取った領収書及び契約コストを分析及び推定する。実際の結果は会社の見積もりとは違うかもしれません。

特許

特許を取得·保護するコストは，発生時に費用を計上し，会社の経営報告書では一般と行政費用に分類される。特許費用は約ドルです0.9百万、$0.5百万ドルとドル0.52023年、2022年、2021年12月31日までの年度はそれぞれ100万ドル

株に基づく報酬

会社は、付与日の株式オプション、制限株式単位、および従業員、高級管理者、取締役、コンサルタントに付与された他の株式ベースの報酬報酬の公正価値に基づいて、株式報酬支出を確認する。受信者がサービスを提供することにより得られる報酬は，必要なサービス期間内に直線的に料金を計算する

F-10

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カタログ表

会社はブラック·スコアーズオプション定価モデルを用いて株式オプションの付与日を決定しているが、経営陣はそのオプション付与の最適な推定方法だと考えているからである。ブラック·スコアモデルは、無リスク金利、配当収益率、変動性、オプションの期待寿命を入力する必要がある。オプションが付与された期待寿命は、オプションが付与された予期されていない期間を表す。同社は簡略化方法を使用してオプションの期待寿命を決定した。予想変動率は、会社の歴史的取引活動を含む業界推定や混合為替レートに基づいている。オプション予想期間内の無リスク金利は、付与時に発効する米国債収益率曲線に基づいている。当社は履歴データに基づいて罰金率を試算しています。この分析は少なくとも年に1回再評価され，必要に応じてペナルティ率を調整する

市場状況に応じて従業員および取締役に付与される他の株式ベースの報酬報酬については、会社の普通株の取引価格がいくつかの価格目標を達成または超えるような場合、会社はモンテカルロシミュレーションモデルを用いて付与日の公正価値を推定し、派生サービス期間内の株式報酬支出を確認する。モンテカルロシミュレーションモデルは無リスク金利、配当収益率、波動性と期待寿命の重要な入力を必要とする

株式奨励の公正価値を計算する際に使用される仮定は、同社の最適な推定を反映しているが、市場や他の条件に関する不確実性に関連している。これらの仮定のいずれかの変化は、付与された報酬の公正価値および確認された株式ベースの補償金額に大きな影響を与える可能性がある

会社が付与したある従業員株式オプションの構造は奨励的株式オプション(ISO)の資格に適合している。現行の税務規定によると、従業員がある保有要求を満たしていれば、会社はISOの発行、行使或いは処分によって減税を受けることはない。従業員が保有要求を満たしていないと、失格処分が発生し、会社が減税を受ける可能性がある。当社は失格処分を報告しない限り、ISOに関する税収割引を記録しない。失格処分が発生した場合、税収全体の優遇は所得税費用の減少として記録される。当社は関連繰延税金資産を現金化することはあまり不可能だと考えているため、当社は株式ベースの給与スケジュールについていかなる所得税利益も確認していない。

所得税

当社は貸借対照法を用いて所得税を計算します。繰延税項資産及び負債は、当社の財務諸表の帳簿金額と資産及び負債の計税基準との間の一時的な差異による予想未来の税務結果に基づいて、予想される当該等の差異の逆転が予想される年度内に発効する公布税率を採用して決定する。その会社は現在1社を持っている100その繰延税金資産の推定値はパーセントを割り当てている。

総合損失

総合損失は、企業が一定期間内に非所有者由来の取引や他のイベントや状況によって発生する権益変化と定義される。有価証券の未実現損益の変化は、会社の純損失と全面赤字との唯一の違いである。

普通株1株当たり基本損失と希釈損失

1株当たりの基本純損失は、期内に発行された普通株の加重平均で計算される。1株当たり普通株の純損失はすでに発行された普通株の加重平均数量と発行された加重平均を用いて潜在普通株を希釈し、在庫株方法を用いて計算する。しかし、2023年、2023年、2022年、2021年12月31日までの年度では、希釈後の1株当たり純損失はほぼ1株当たり純損失と同じである

F-11

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カタログ表

株式オプションおよび引受権証または制限株式単位を付与する際に発行可能な普通株に組み込まれた加重平均株式、および優先株変換時に発行可能な普通株は逆希釈される。

以下の表は、普通株希釈純損失計算に含まれていない発行済み証券をまとめたものであり、これらの証券を含めることは逆希釈となるからである

			12月31日まで
			2023						2022						2021
普通株式オプション			2,355,779						2,857,054						2,301,574
制限株式単位			376,117						—						—
業績に基づく限定株式単位			150,000						—						—
優先株			2,369,797						2,369,797						1,969,797
株式承認証			2,067,552						14,899						—

最近採用されていない会計公告

2023年11月、財務会計基準委員会(FASB)は、ASU 2023-07、支部報告(テーマ280)：報告可能支部開示の改善を発表し、会社年度と中期連結財務諸表における経営支部への開示要求を強化した。改正案は2023年12月15日以降に開始された財政年度および2024年12月15日以降に開始された移行期間内に発効する。早期養子縁組を許可する。当社は現在、ASU 2023-07の財務諸表への影響を評価しています。

2023年12月、FASBは、ASU 2023-09、所得税(主題740)：所得税開示の改善を発表し、会社年度連結財務諸表における所得税の開示要求を強化した。これらの修正案は2024年12月15日以降の年間期間に施行される。早期養子縁組を許可する。当社は現在、その財務諸表に対するASU 2023-09の影響を評価しています。

3. 流動性と不確実性

同社は生物製薬業界の発展段階会社によく見られるリスクに直面しており、製品開発と商業化の不確定性、キーパーソンへの依存、製品の市場受容度と製品精算の不確定性、製品責任、ノウハウ保護の不確実性、開発と商業化に必要な追加資金を調達できない可能性があり、米国食品·薬物管理局と他の政府法規を遵守することができるかもしれない

同社は設立以来、約#ドルを含む損失を被っている373.62023年12月31日までの年度は100万ドルで、累積赤字は約#ドル1,336.3百万ドルとドル962.7それぞれ2023年、2023年、2022年12月31日まで。経営陣は予測可能な未来に損失を被ると予想される。これまで、同社の運営資金は主に売却会社の株式や債務融資の収益から来ていた。2023年10月，同社は公募株を完成させ，約ドルを獲得した472.0純現金収益は2.5億ユーロだ。当社は、これらの財務諸表が発表された日から、2023年12月31日現在の現金、現金等価物、有価証券が過去1年間の運営に資金を提供するのに十分であると信じている。将来の資本需要を満たすために、会社は債務または株式融資、協力、共同、または他の戦略取引によって追加資本を調達する必要があるかもしれない。しかし、その会社が許容可能な条項または他の方法でそのような取引を完了することができる保証はない。当社が必要な場合に受け入れ可能な条項で十分な資金を得ることができなければ、当社の業務、経営業績、財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。必要であれば，流動性の問題により，会社はこれらの懸念が解消される日まで，何らかの計画の商業化コスト，製品製造，研究活動，関連臨床費用を延期する能力がある。

F-12

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カタログ表

4. 現金、現金等価物、有価証券

2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日まで、会社が持っている現金、現金等価物、販売可能な有価証券の概要は以下の通り(単位：千)

			2023年12月31日
			コスト						実現していない 利得						実現していない 損						公平である 価値がある
現金と現金等価物：
現金 （ レベル 1 ）			$	2,729					$	—					$	—					$	2,729
マネーマーケットファンド （ レベル 1 ）			78,555						—						—						78,555
米国政府および政府が後援する団体 （ レベル 1 ）			14,967						—						—						14,967
取得日から 3 ヶ月以内に満期となる社債 （ レベル 2 ）			3,664						—						—						3,664
現金と現金等価物の合計			99,915						—						—						99,915
有価証券：
取得日から 1 年以内に満期となる社債 （ レベル 2 ）			382,028						195						(7)						382,216
米国政府および政府後援団体の購入日から 1 年以内に支払われる期限 （ レベル 2 ）			150,743						280						(1)						151,022
取得日から 1 ～ 2 年以内に満期する社債 （ レベル 2 ）			$	977					$	1					$	—					$	978
現金、現金等価物、有価証券総額			$	633,663					$	476					$	(8)					$	634,131

			2022年12月31日
			コスト						実現していない 利得						実現していない 損						公平である 価値がある
現金と現金等価物：
現金 （ レベル 1 ）			$	15,100					$	—					$	—					$	15,100
マネーマーケットファンド （ レベル 1 ）			316,449						—						—						316,449
現金と現金等価物の合計			331,549						—						—						331,549
有価証券：
取得日から 1 年以内に満期となる社債 （ レベル 2 ）			27,257						7						(39)						27,225
現金、現金等価物、有価証券総額			$	358,806					$	7					$	(39)					$	358,774

F-13

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カタログ表

5. 負債を計算すべきである

2023 年 12 月 31 日及び 2022 年 12 月 31 日時点の未払い負債は、以下のとおりです。

			十二月三十一日 2023						十二月三十一日 2022
契約研究組織費用			$	50,737					$	53,119
その他の臨床研究関連費用			3,724						6,582
製造業 · 医薬品供給			9,705						11,262
報酬と福祉			17,030						14,864
専門費			6,814						4,867
他にも			1,970						767
負債総額を計算すべきである			$	89,980					$	91,461

6. 長期債務

2022年5月、当社とその完全子会社Canticle PharmPharmticals，Inc.が締結した250.0いくつかの銀行や他の金融機関あるいは実体(それぞれ“貸手”であり、総称して“貸手”と呼ぶ)とHercules Capital，Inc.(“Hercules”)と、それ自体と貸手の行政代理人及び担保代理人として、百万の融資手配(“融資手配”)を締結する。ローンの条項によると、最初のドルは50.0終値までに100万株を引き抜いた。当社も追加で$を引き出すことができます125.0百万インチ二つあるResmetirom臨床と管理マイルストーンに達した後、単独バッチを行った。第4弾ドル75.0会社は100万ドルを引き出すことができるが、力神の許可を得なければならない。ローンの最低金利は7.45%と、最割引金利の変化に応じて調整されます。当社は、2025年5月1日まで、ローン手配項目の受取利息を月ごとに支払います。期限は36この期限は2026年5月1日と2027年5月3日まで延長でき、規制承認マイルストーンと未来収入契約を達成することを前提としているが、適用される契約を守らなければならない。融資計画は2026年5月に満期になり、ある規制のマイルストーンに達すると、もう1年延長される可能性がある。融資ツールは、会社のほとんどの資産(知的財産権を除く)の担保権益を担保とする。期末費用が含まれています5.35元金総額の%を、ローン割引に計上する。成約時に抽出した最初の金について，会社はHerculesに引受権証を発行して購入した14,899会社の普通株、そのブラック·スコアーズ価値は$0.6百万ドルです

当社は2023年2月3日に融資手配第1修正案(“改正”)を締結した(“改訂された融資手配”と改訂)。改訂された融資計画によると、追加的に$を増加させる35.0百万ドルは2つ目の拡大$に抽出されます65.0会社が第3段階臨床開発マイルストーンを実現した後，2023年2月に100万件を支払った(“第2弾”)。追加$15.02023年6月、第2弾で100万ドルを抽出した。残りの$15.0改訂された融資スケジュールによると、2023年9月に第2枠で利用可能な100万ドルを抽出した。第3弾(“第3弾”)#ドル75.0修正案によると、百万ドルは不変であり、このような借金は会社がFDAのresmetiromに対する何らかの承認を得た後に得ることができる。第2弾の借入能力拡大#ドルの状況と一致する15.0修正案は融資メカニズム下の第4弾(“第4弾”)を#ドル減少させる15.0百万ドルから百万ドルまで60.0百万ドル、具体的な金額は力神が自分で決めます。ドルと関係がある35.0改訂終了時に第2段階で支出された百万元$15.02023年6月に100万ドルを抽出し15.02023年9月に百万元を抽出し、当社はHercules及び連属会社に第2回株式承認証を発行し、合計購入した4,555普通株、そのブラック·スコアーズ価値は$0.9百万ドルです。改正案は、融資メカニズムを改正した金利を(I)“ウォール·ストリート·ジャーナル”が報じた最優遇金利に引き下げた2.45%および(Ii)8.25%です。改正された融資手配要約条項は、会社が2023年2月9日に証券取引委員会に提出した最新の8-K表報告書で開示されている。

融資手配には、最低現金、現金等価物、流動資金契約#ドルの維持を含む2023年1月1日から発効する平権および限定的な金融契約が含まれる35.0会社がある臨床マイルストーンと収入マイルストーンを達成した場合、場合によっては減少する可能性がある；および収入ベースの契約は、2024年9月30日までの四半期財務報告の満了時または後に適用される可能性がある。融資ツールには違約事件条項が含まれている：会社が必要な金を支払うことができなかったか、または融資ツールの下の契約を遵守できなかった；会社は融資ツール以外のいくつかの陳述またはいくつかの義務に違反した；会社の無力な債務返済、差し押さえまたは判決事件に影響を与える；および発生したか、または合理的に予想することができて重大な意義を持ついかなる状況でもある

F-14

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カタログ表

当社への悪影響はありますが、融資手配の下で承認を得ることができなかったことや他のマイルストーン自体は重大な悪影響とはなりません。融資手配には、財務報告義務に関する契約、および負債、留置権(知的財産権および他の資産の負の抵当を含む)、投資、分配(配当を含む)、担保、投資、分配、譲渡、合併または買収、税収、会社変更および預金口座のいくつかの制限を含む保証ローン手配に関連する習慣契約も含まれる

2023年12月31日現在、ローン手配による未返済元金は#ドル115.0百万ドルです。2023年12月31日現在の金利は10.95%です。当社は2023年12月31日まで、すべての融資契約と条項を遵守しています

2023年12月31日現在の未返済ローンによると、将来の最低支払は、利息と元金を含め、以下のようになる(千単位)

2023年12月31日までの期間：			金額
2024			$	12,802
2025			79,604
2026			53,387
			$	145,793
利子に相当する額を差し引く			(24,641)
未償却割引を差し引く			(5,672)
ローンに対応して割引後の純額を差し引く			$	115,480

7. 株主権益

普通株

すべての普通株主は権利を持っている1つは保有するすべての普通株に投票する。普通株は、会社のすべての他のカテゴリや系列株とともに1つのカテゴリとして会社の株主がとるすべての行動に投票する。会社取締役会(“取締役会”)が発表した場合、普通株1株当たり配当金を得る権利がある。同社は普通株の現金配当を発表したことがなく、予測可能な未来にもそうしないだろう

優先株

AシリーズとBシリーズの優先株の額面は#ドルです0.00011株当たり、1株当たりの価格で普通株に転換することができます1つは-1比率は、会社が2017年6月21日および2022年12月22日にデラウェア州国務長官に提出したAシリーズ優先株およびBシリーズ優先株の指定優先株、権利および制限証明書の規定に基づいて調整することができる。A系列とB系列の優先株の条項はこのような指定証明書に列挙される.AシリーズとBシリーズの優先株の1株は所有者の選択権に応じて通知して普通株に変換することができる。当社の清算、解散または清算(任意または非任意を問わず)後、当社の全債務および清算時に自社株式保有者の清算優先権を支払った後、AおよびBシリーズ優先株の保有者は、普通株式保有者と当社の純資産と同等の権益を共有しなければならない(普通株に転換するような原則で計算)。AシリーズとBシリーズの優先株は通常違います。投票権は、法律に別途規定されているものを除く。AシリーズとBシリーズ優先株の株は、転換後に当社の任意の他の種類または系列配当に先行する株式(普通株形式の配当を除く)に先立って、普通株当たりの対処配当に相当する配当を得る権利がある

2023年公募株

当社は2023年9月28日にゴールドマン·サックス有限責任会社と引受契約を締結し、この合意に基づき、当社は引受販売公開発売方式で引受業者に株式を売却する(“2023年発行”)：(I)1,248,098普通株、公開発行価格は$151.691株当たり、及び(Ii)予資権証(“予資権証”)を購入する2,048,098普通株、公開発行価格は$151.68991部の前払い助成権証は、1株当たりの公開発行価格を代表します

F-15

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カタログ表

普通株からA$を引く0.0001このような事前資金権証の1株当たりの権利価格。2023年の株式発行は2023年10月3日に終了します。

2023年に発売された総収益はドル500.02000万ドルで、引受割引と手数料、会社が支払うべき他の推定発売費用を差し引いた後、会社が受け取った純収益は約$です472.01000万ドルです。同社は今回発売された純収益をその臨床と商業活動に利用し、米国でresmetiromを発売する可能性があるために準備し、研究と開発支出、臨床試験支出、薬品と薬品の製造と供給、新技術の潜在的な買収や許可、資本支出、運営資本を含むが、一般会社の目的に使用する予定である。

前払い資金株式承認証は発行日後のいつでも行使することができる。もし事前資金権証の所有者とその関連会社が実益を超えている場合9.99この権力を行使した後、直ちに発行された普通株式数の割合。事前融資権証の保有者はこのパーセントを増加または減少させることができるが，超えてはならない19.99%は、少なくとも提供することによって61数日前に当社にお知らせします。

2022年12月登録直接発売

当社は2022年12月、認可された機関投資家(すなわち当社の既存非持株株主)と証券購入協定(“購入契約”)を締結し、この合意に基づき、当社は自社の既存棚登録声明に基づいて登録された発売方式で投資家に証券を売却する(“2022年登録直接発売”)。購入契約の条項に基づいて会社が売却した44,444普通株の価格は$です2251株当たり、そして400,000そのBシリーズ転換可能優先株の価格は1ドルです225一株ずつです。2022年登録直接発売会社に約$を持ってきた100.0百万ドルで会社の純収益は約$です99.5百万ドルです。2022年登録直接発売は2022年12月23日に終了します

市場で販売協定を発行する

当社は2020年11月にCowen and Company，LLC(“Cowen”)と市販協定(“2020販売協定”)を締結し，これにより，当社はその普通株株式を随時発行·販売することができる。2020年の販売契約ライセンス提供は合計$まで200.0会社の選択により、コーエン社をその販売代理として、私たちの普通株の100万株を購入します。コーエン社による普通株式の売却は、1933年の証券法(改正)によって公布された第415条の規則によって定義された任意の“市場”発行方式を採用することができ、市価で行われる一般ブローカー取引、大口取引、または会社がコーエン社と合意した他の合意を含むことができる。当社が新しい棚登録声明を提出した場合、2020年の販売協定は2021年6月に終了します

2020年の販売協定によると、同社は販売する1,126,733株，総価値は約$である137.4毛収入は100万ドルで、会社の純収益は約#ドルです134.8手数料と他の取引費用を差し引いた100万ドル。これらの売却株の中で1,087,1262021年に販売され39,6072020年に販売されます

当社は2021年6月にCowen and Company，LLC(“Cowen”)と市販協定(“元2021年販売協定”)を締結し，これにより，当社はその普通株式を随時発行·販売することができる。最初の2021年販売契約ライセンス総発行額は最高$に達します200.0会社の選択により、コーエン社をその販売代理として、私たちの普通株の100万株を購入します。コーエン社による普通株式の売却は、1933年の証券法(改正)によって公布された第415条の規則によって定義された任意の“市場”発行方式を採用することができ、市価で行われる一般ブローカー取引、大口取引、または会社がコーエン社と合意した他の合意を含むことができる。最初の2021年の販売協定の条項および条件によると、コーエン社は、会社の指示(任意の価格、時間または規模制限または会社によって課せられた他の慣用パラメータまたは条件を含む)に基づいて、会社の指示(任意の価格、時間または規模制限または他の慣例パラメータまたは条件を含む)に基づいて、通常の取引および販売慣行に一致する商業的合理的な努力を取って普通株を売却する。

2022年12月、同社は売却した738,900元2021年販売契約下の株式、総額は$159.1100万ドルの収入で会社の純収益は#ドルです155.9手数料と他の取引費用を差し引いた100万ドル。最初の2021年の販売契約によると、同社は全部で販売しました1,235,943株、総価値は$199.9毛収入は100万ドルで、会社の純収益は約#ドルです195.8手数料と他の取引費用を差し引いた100万ドル。これらの売却株の中で738,9002022年に販売され497,0432021年に販売される。すべての株式は当社の有効なS-3表に基づきます(

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カタログ表

“登録説明書”)及びこれに関連する目論見説明書副刊。2023年12月31日までに違います。最初の2021年の販売契約と関連募集説明書の補編によると、まだ金額を保留して販売することができる

2023年5月、会社はコーエンと“2021年合意”(“販売協定修正案”)を改訂し、この合意に基づいて、会社は時々追加のドルを発行して販売することができる200.0百万株の普通株。この手配によると、会社はその普通株を売る義務がない。売却された任意の株式は、登録説明書に基づいて提出された登録説明書と目論見書の補編に基づいて販売される。販売協定改正案は、会社の選択に応じて、コーエン社をその販売代理として、会社の普通株の株を時々売却することを許可している。コーエン社による普通株の売却は、1933年に証券法改正後に公布された第415条規則に規定されており、目論見書付録にも記載されている“市場での発売”とみなされるいかなる方式でも行うことができる。

2023年12月31日までの3ヶ月間、販売協定改正案に基づき、会社が販売違います。株式です。2023年12月31日までの年度中に、“販売協定改正案”に基づき、当社で販売します98,101株、総価値は$25.22，000，000毛の収益、会社の純収益は約$24.5手数料と他の取引コストを差し引いて100万ドルです。すべての株式は当社の有効登録説明書及び関連する目論見書付録に基づいて販売されています。2023年12月31日までにドル174.8“2023年販売協定改正案”と当社関連目論見書の付録によると、依然として保留され、販売することができる。

8. 株に基づく報酬

2015年株式計画

改訂された2015年株式計画(“2015株式計画”)は、株主が承認したインセンティブ計画であり、この計画により株式ベースの付与が付与される。2015年株式計画では、会社員、上級管理者、取締役、コンサルタントに奨励的株式オプション、非法定株式オプション、制限株式、制限株式単位、その他の株式ベースの報酬奨励を付与することが規定されている。2015年株式計画の管理は取締役会報酬委員会の一般的な監督を受けている。2015年の株式計画に基づいて付与された株式オプションの条項は一般に補償委員会によって決定されるが、1株当たりの行権価格は一般に授与当日の普通株の公平な市場価値を下回ってはならず、かつ期限が大きくなってはならない10年オプションが付与された日から計算される。2023年12月31日までに711,0542015年の株式計画によると、株は未来に発行できる。

2023年インセンティブ計画

2023年9月、会社は2023年インセンティブ計画(“インセンティブ計画”)を採択し、この計画によると、会社は時々新入社員に株式を発行し、その雇用に対する実質的なインセンティブとすることができる。インセンティブ計画は，ナスダック上場規則第5635(C)(4)条に基づいて株主の承認を得ずに採択され，取締役会報酬委員会が管理する。インセンティブ計画は、非法定株式オプション、制限株式、制限株式単位、業績株式単位、その他の株式ベースの報酬奨励を新入社員に付与することを規定しているが、奨励的株式オプションの付与は許可されていない。インセンティブ計画下の株式オプションの条項は一般に補償委員会によって決定されるが、1株当たりの行権価格は一般に付与日の普通株の公正時価を下回ってはならず、かつ期限が大きくなってはならない10年オプションや賞が付与された日から合計の 500,000当社の普通株式は、誘導計画に基づく発行のために予約されています。2023 年 12 月 31 日現在、 193,3922023 年の誘導計画に基づく将来の発行が可能でした。

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カタログ表

株式オプション

以下の表は、 2023 年 12 月期におけるストックオプション活動の概要です。

			株						重みをつける 平均運動量 値段						重みをつける 平均値 残り 契約生活 (年)						骨材 内在的価値 (単位：千)
2023年1月1日現在返済されていない			2,857,054						$	81.78
付与したオプション			31,111						190.91
行使のオプション			(460,385)						88.83
オプションはキャンセルされました			(72,001)						144.24
2023年12月31日現在の未返済債務			2,355,779						$	79.94					5.51						$	359,861
2023年12月31日に行使できます			1,774,976						$	74.49					4.71						$	281,400

ストックオプションの行使の結果として当社が受け取った現金の総額は $でした。34.0百万、$9.0百万ドルとドル1.02023 年 12 月 31 日、 2022 年、 2021 年 12 月 31 日を末日とする年度は 100 万ドル。行使されたオプションの総本質的価値は $でした。70.4百万ドル47.3百万ドルとドル0.12023 年 12 月 31 日、 2022 年、 2021 年 12 月 31 日を末日とする年度は 100 万ドル。ブラック · ショールズ · オプションモデルに基づく、 2023 年 12 月 31 日、 2022 年、 2021 年 12 月 31 日を末日とする年度に付与されたオプションの加重平均付与日公正価値は、 $でした。149.15, $54.68、と$73.29それぞれ，である

限定株単位

当社の 2015 年株式計画では、当社の従業員、役員、取締役およびコンサルタントに制限付き株式ユニット （ 「 RSU 」 ） を授与することを規定しています。当社のインダクションプランでは、新入社員に RSU を授与します。RSU は、数ヶ月または数年にわたって、または特定の業績基準の発生、または記載された目標またはイベントの達成時に付与され、付与前に雇用またはサービスが終了した場合、没収の対象となります。

2023 年 12 月期における業績ベースの RSU を除く RSU 活動の概要は以下のとおりです。

			株						重みをつける 平均付与日公正価値
2023年1月1日に帰属していない			—						$	—
承認済みRSU			398,600						243.81
帰属のRSU			(356)						299.98
没収されたRSU			(22,127)						283.05
2023年12月31日に帰属していません			376,117						$	241.45

業績に基づく限定株式単位

当社は、特定の上級幹部に対して、様々な業績に基づく制限付き株式単位 （ PSU ） を付与しています。PSU の条件および事前に確立されたパフォーマンス基準の結果 （ 市場および / またはパフォーマンス条件を含む場合があります ） に応じて、受取人は最終的に付与された PSU の目標数またはその指定された倍数を取得することができます。

2023 年 12 月 31 日現在、当社 50,000PSU です。獲得対象となる PSU の最大数 150,0002023 年 12 月 31 日現在、誘導計画の下で未払いであり、加重平均助成日公正価値は $146.37単位ごとです。

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カタログ表

卓越した大賞

当社は、 2023 年 12 月 31 日現在、制限付き株式、パフォーマンス株式、オプション発行済を有しており、その合計は 2,881,896普通株式は、 2015 年株式計画および誘導計画に基づいて付与されたすべての賞の条件に従って発行することができます。

株に基づく報酬費用

2023 年 12 月期、 2022 年 12 月期、 2021 年 12 月期における株式報酬費用は以下の通りです。

			十二月三十一日までの年度
			2023						2022						2021
報酬タイプ別の株式ベースの報酬支出：
株式オプション			$	30,613					$	31,625					$	26,873
制限株式単位			14,974						—						—
業績に基づく限定株式単位			4,148						—						—
株式に基づく報酬総支出			$	49,735					$	31,625					$	26,873
行別株式ベースの報酬費用の影響：
研究開発			$	20,864					$	13,876					$	10,698
一般と行政			28,871						17,749						16,175
純損失の株式報酬総額に計上する			$	49,735					$	31,625					$	26,873

2023年12月31日現在、未確認株式ベースの報酬支出は$118.2100万人の加重平均残存期間は2.66何年もです。

9. 賃貸借証書

2019年、当社は事務用住宅経営性賃貸を締結し、2020年に更新を延期します。当社は2019年1月1日にASU 2016-02“リース”を採用し、要求期限が12ヶ月を超える経営と融資リースは貸借対照表で使用権資産(または“ROU”)と賃貸負債であることを確認した。経営リースROU資産及び経営リース負債開始日にレンタル期間内に将来最低賃貸支払いの現在値を確認する。レンタル期間は、行使を合理的に決定することができると考えられるテナント継続選択権を含む撤回不可能と判定された期間を含む。レンタル契約に隠されている金利は一般的に確定しにくい。そこで、当社は判断に基づいて適切な逓増借款金利、すなわち類似経済環境下で、類似期限内に担保方式で借金することによる金利を決定した

当社は2023年8月にオフィスビル賃貸借契約第5回改訂(“借約改訂”)を締結した。“賃貸契約修正案”は、2026年11月までレンタル期間を延長する。賃貸借改正案の結果として$が増加した1.62023年12月31日までの年間で、百万ROU資産と賃貸負債を記録した。

2023年12月31日現在、会社経営リースにおけるROU資産と賃貸負債に関する将来最低支払は以下の通り(千単位)

			運営中です 賃貸借証書
2024			937
2025			478
2026			446
最低支払総額			$	1,861
差し引く：推定利息			(148)
賃貸負債現在価値			$	1,713

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カタログ表

2023年12月31日までの加重平均残存経営リース期間は2.9年，経営リース負債を決定するための加重平均割引率は10.95%です。レンタル負債に関連して支払われた現金は#ドルです1.1百万ドルとドル0.72023年、2023年、2022年12月31日までの年度はそれぞれ100万ドル。運営リースコストは$1.1百万ドルとドル0.82023年、2023年、2022年12月31日までの年度はそれぞれ100万ドル。賃貸料、短期、可変レンタルコストは、2023年12月31日、2022年、2021年12月31日までの年間では重要ではない。

10. 引受金とその他の事項

同社はホフマン·ラロ社(以下、“羅氏社”と呼ぶ)と研究、開発、商業化協定を締結し、同社にこの協定で定義された任意の特許製品の開発、使用、販売、発売、輸入の独占許可を与えた

その協定は未来に羅氏に記念碑的なお金を支払うことを要求する。合意下の残りのマイルストーン総額は$8.0米国およびヨーロッパの将来のresmetiromまたはresmetiromによって開発された製品の規制承認に関する特定の目標を達成することによって得られる収入。また，resmetiromやresmetiromによって開発された製品の純売上高には1桁の階層特許権使用料が支払われているが，一定の減少幅がある.その会社は追加の製品開発や規制マイルストーンを実現していません違います。2023年12月31日まで、2022年12月31日と2021年12月31日までの年間許可製品売上高

2023年8月、当社は“オフィスビル賃貸第5改正案”(“賃貸修正案”)を締結した。“賃貸契約修正案”は、2026年11月までレンタル期間を延長する。賃貸借改正案の結果として$が増加した1.62023年12月31日までの年間で、百万ROU資産と賃貸負債を記録した。

同社はすでに通常の契約手配と意向書を締結し、臨床試験の準備と支援を行っている。

11. 所得税

2023年12月31日現在、会社の連邦純営業損失(NOL)は約$に転換しています489.0将来の課税収入の100万ドルを減らすことができます40.42031年から2037年までの間に、100万人が満期になる。同社は約$の国有経営赤字も繰り越した477.6将来の課税収入を減らすために使用することができ、これらの収入は2031年から2042年の間に満了する。同社が使用していない連邦研究·開発繰り越し額は約$46.1そのうち100万ドルは2031年に満期になる

米国国税法(“IRC”)は、IRC第382節に記載されているように、3年間の間に所有権が何らかの累積的に変化した場合に、任意の年に使用可能なNOL繰越金額を制限する。所有権のこのような変更は、会社の北環線の使用を制限し、会社または株主がその後証券を売却することによって引き起こされる可能性がある。財務諸表に反映されるNOLに関する繰延税金資産はこの制限の影響を受ける可能性がある。正式な分析は完了していませんが、当社はMadrigalが2017年12月31日までの年度内に所有権変更が発生する可能性があることを決定しました。純営業損失は年間限度額の制限を受けていると予想され、これらの限度額は将来の課税所得額の削減に利用できるまで満期にはならないと予想される。

繰延税金資産の現金化能力を評価する際には、経営陣は一部の繰延税金資産が現金化できない可能性が高いかどうかを考慮する。繰延税金資産の最終的な現金化は、これらの一時的差額控除可能期間中に生成された将来の課税所得額に依存する。将来の課税所得額が保証されないため、繰延税金資産を相殺するための全額推定値が設定されている。推定免税額は#ドル増加した112.02023年12月31日までの年間は百万ドル。繰延税金資産の変化は、添付の合併経営報告書に所得税割引または費用として記録されます

実体はまた、その所得税申告書上の任意の不確定所得税の評価、測定、確認、および開示を要求される。同社はその税務状況を分析し、2023年12月31日現在、あると結論した違います。不確定な位置です。2019年から2023年までの納税申告書は、米国国税局と州税務機関の審査を受けることができます。利息と罰金(あれば)は、評価された所得税に関連しており、所得税条項に含まれている。あったことがある違います。所得税関連利息と罰金は2023年の所得税規定に含まれている

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カタログ表

繰延税金資産と負債が生じる一時的な差額は以下の通り(千で計算)

			12月31日までの年度
			2023						2022						2021
繰延税金負債
投資が収益を実現していない			$	117					$	—					$	—
繰延税金負債総額			$	117					$	—					$	—
繰延税金資産
慈善寄付金			$	37					$	45					$	53
費用を計算する			3,857						2,398						1,857
無形資産			503						589						783
株の報酬			33,976						27,226						24,335
財産·工場·設備			95						106						80
投資が未実現損失			—						8						23
純営業損失			121,552						68,305						47,864
資本化R&D			175,145						137,328						112,848
信用を研究開発する			48,074						35,103						23,799
推定控除前の繰延税金資産総額			383,239						271,108						211,642
推定免税額			(383,122)						(271,108)						(211,642)
繰延税金資産総額			117						—						—
繰延税項目純資産			$	—					$	—					$	—

実効所得税率と米国の法定所得税率の差は以下の通りである （ 数千単位 ） 。

			12月31日までの年度
			2023						2022						2021
米国連邦法定税率での税制優遇措置			$	(78,462)					$	(62,023)					$	(50,788)
株に基づく報酬			(8,287)						(7,844)						—
162M の制限			3,183						7,996						22
その他の非控除経費			53						16						5
評価手当前の州所得税給付、連邦給付を差し引いた			(16,246)						13,090						(19,622)
国内評価手当の引き上げ			112,606						59,466						79,258
信用を研究開発する			(12,971)						(10,712)						(9,002)
その他の調整			124						11						127
所得税支出			$	—					$	—					$	—

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カタログ表

12. 四半期財務データ （ 監査なし ）

以下の表は、 2023 年と 2022 年の四半期決算の概要です （ 千単位、 1 株および 1 株あたりのデータを除く ） 。

			3か月まで
			2023年3月31日						2023年6月30日						2023年9月30日						十二月三十一日 2023
収入：
総収入			$	—					$	—					$	—					$	—
運営費用：
研究開発			62,154						68,605						70,951						70,640
一般と行政			16,182						17,845						27,583						46,536
総運営費			78,336						86,450						98,534						117,176
運営損失			(78,336)						(86,450)						(98,534)						(117,176)
利子収入			3,776						3,551						3,298						8,953
利子支出			(2,336)						(2,901)						(3,504)						(3,971)
その他の収入			—						—						—						—
純損失			$	(76,896)					$	(85,800)					$	(98,740)					$	(112,194)
普通株1株当たり純損失：
普通株は基本と希釈して純損失			$	(4.23)					$	(4.69)					$	(5.34)					$	(5.68)
発行済み普通株式の基本と希釈加重平均			18,187,924						18,310,952						18,476,414						19,760,842

			3か月まで
			2022年3月31日						2022年6月30日						2022年9月30日						十二月三十一日 2022
収入：
総収入			$	—					$	—					$	—					$	—
運営費用：
研究開発			47,929						58,499						68,271						70,742
一般と行政			9,658						11,774						12,141						14,557
総運営費			57,587						70,273						80,412						85,299
運営損失			(57,587)						(70,273)						(80,412)						(85,299)
利子収入			69						323						717						1,076
利子支出			—						(780)						(1,502)						(1,682)
その他の収入			—						—						—						—
純損失			$	(57,518)					$	(70,730)					$	(81,197)					$	(85,905)
普通株1株当たり純損失：
普通株は基本と希釈して純損失			$	(3.36)					$	(4.14)					$	(4.75)					$	(4.98)
発行済み普通株式の基本と希釈加重平均			17,103,395						17,103,395						17,103,395						17,237,517

13. 後続事件

ない。

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