カタログ表

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アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表20-F

(マーク1)

あるいは…。

本財政年度末まで十二月三十一日, 2023.

あるいは…。

あるいは…。

当社の幽霊会社の報告が必要なイベント日_

依頼書類番号：001-39997

天演薬業会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

適用されない

(登録者氏名英文訳)

ケイマン諸島

(登録成立または組織の司法管轄権)

218番C 14ビル4階

蘇州工業園区星湖街

蘇州江蘇省、215123

中華人民共和国中国

(主にオフィスアドレスを実行)

ピーター·ロ

最高経営責任者

+86-512-87773616

Eメール：メールボックス：peter_luo@adagene.com

上記の会社への住所

(会社の連絡先名、電話、電子メールおよび/またはファックス番号および住所)

この法第12条(B)に基づいて登録又は登録される証券：

*取引には使用されていないが、米国預託株がナスダック世界市場に上場していることと関係がある。

この法第十二条(G)に基づいて登録又は登録される証券：

ありません

(クラス名)

同法第15条(D)に基づいて報告義務を有する証券：

ありません

(クラス名)

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年度報告までの期間終了時の発行者毎の資本または普通株の流通株数を説明した。

55,145,839普通株は、1株当たり0.0001ドルの価値があり、2023年12月31日まで。

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。

はい、そうです☐       違います。 ☒

本報告が年次報告又は移行報告である場合は、登録者が1934年“証券取引法”第13又は15(D)節に基づいて報告を提出する必要がないか否かを勾印で示してください。

はい、そうです☐       違います。 ☒

再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示す。

はい、そうです ☒*番号☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示す。

はい、そうです ☒*番号☐

登録者が大型加速ファイルサーバ，加速ファイルサーバ，非加速ファイルサーバであるか新興成長型会社であるかをチェックマークで示す.取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。1つを選択します

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もしある新興成長型会社がアメリカ公認会計原則に従ってその財務諸表を作成した場合、登録者が延長された過渡期間を使用しないことを選択したかどうかをチェック番号で示し、取引法第13(A)節に基づいて提供された任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる。はい☐*番号☒

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が本文書に含まれる財務諸表を作成する際にどのような会計基盤を使用しているかをチェックマークで示す

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☒ アメリカは会計原則を公認している     

☐ 国際会計基準理事会が発表した国際財務報告基準

☐ 他にも

前の質問に答えたときに“その他”をチェックした場合は、登録者がどの財務諸表項目に従うかをチェックしてください。

☐プロジェクト17：*☐プロジェクト18

これが年次報告書である場合は、登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示してください(取引法第12 b-2条で定義されているように)。

はい、そうです☐*番号☒

過去5年間の破産手続きに参加した発行者にのみ適用されます

裁判所が確認した計画に基づいて証券を割り当てた後、登録者が1934年“証券取引法”第12、13又は15(D)条に提出されたすべての書類及び報告書を提出したか否かを再選択マークで示す。

はい、そうです☐*番号☐

“新又は改正財務会計基準”とは、財務会計基準委員会が2012年4月5日以降に発表したその会計基準編纂の任意の更新を意味する。

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カタログ

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序言：序言

文意のほかに説明があり、本年度報告の目的のみである

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前向き情報

この年間報告書は未来の事件に対する私たちの現在の期待と見方を反映した前向きな陳述を含んでいる。歴史的事実以外のすべての陳述は前向きな陳述だ。これらの展望的陳述は、改正された“1934年証券取引法”または“取引法”第21 E節の“安全港”条項および1995年の“個人証券訴訟改革法”に基づいて行われた。これらの声明は、既知および未知のリスク、不確実性および他の要素に関し、天演薬業がその候補薬物の安全性および有効性を証明する能力を含むが、それらに限定されない；その候補薬物の臨床結果は、さらなる開発または監督部門の承認を支持しない可能性がある；関連する規制機関は、天演薬業の候補薬物の規制承認について決定する内容と時間を含む；天演薬業の候補薬物が承認されれば商業成功を得る能力；天演薬業はその技術と薬物の知的財産権保護を獲得し、維持する能力；天演薬業の第三者に対する薬物開発、製造、その他のサービスへの依存；これらのリスクには、天演薬業の限られた運営歴史と、追加の運営資金を獲得し、候補薬物開発と商業化を達成する能力、天演薬業が既存の戦略パートナーまたは協力以外に追加的な協力協定を締結する能力、広範囲の衛生流行病の爆発が天演薬業の臨床開発、商業およびその他の運営に与える影響、および天演薬業が米国証券取引委員会に提出した文書の“リスク要因”の部分でより十分に議論されたリスクが含まれる。これらの既知と未知のリスク、不確定性およびその他の要素は、私たちの実際の結果、業績或いは業績と展望性陳述中の明示的或いは暗示的な結果、業績或いは業績とは大きく異なることを招く可能性がある。場合によっては、これらの前向きな陳述は、“可能”、“予想”、“目標”、“推定”、“計画”、“計画”、“信じる”、“可能”、“可能”、“継続”または他の同様の表現によって識別することができる。私たちのこれらの展望的な陳述は主に私たちの現在の未来の事件と財務傾向の予想と予測に基づいており、私たちはこれらの事件と財務傾向が私たちの財務状況、経営結果、業務戦略、財務需要に影響を与える可能性があると考えている。これらの前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

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私たちは、これらの展望的声明に過度に依存しないように注意し、本年度報告“第3項.重要な情報-D.リスク要因”に開示されたリスク要因と、米国証券取引委員会または米国証券取引委員会に提出された他の文書に要約された他のリスクとを組み合わせて、これらの声明を読むべきである。このような危険は万象を網羅していない。私たちは発展していく環境の中で運営している。新しいリスクが時々出現し、私たちの経営陣はすべてのリスク要素と不確定性を予測することができず、すべての要素が私たちの業務に与える影響を評価することができず、あるいは任意の要素或いは要素の組み合わせは実際の結果がいかなる前向き陳述に含まれる結果と大きく異なる程度を招く可能性がある。私たちはこのような警告声明を通じて私たちのすべての展望的声明を限定する。

あなたは未来の事件の予測として前向きな陳述に依存してはいけない。法的要件を適用することを除いて、私たちは展望的な陳述を更新したり修正したりするいかなる義務も負わない。あなたはこの年間報告書と私たちがこの年間報告書で引用した文書を完全に読んで、私たちの未来の実際の結果が私たちが予想していたものと大きく異なるかもしれないということを理解しなければならない。

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第I部

項目1.役員、上級管理者、コンサルタントの身分

適用されません。

2つ目：見積統計と予想スケジュール

適用されません。

プロジェクト3.重要な情報

3.A. [保留されている]

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3.b.資本化と負債

適用されません。

3.C.収益の理由の提示と使用

適用されません。

3.リスク要因

リスク要因の概要

天演薬業S持分証券の投資家が投資するのは、私たちが中国やアメリカで大量の業務を持っている子会社の株式証券ではなく、ケイマン諸島持株会社の株式証券である。天演薬業はケイマン諸島持株会社であり、その中国での大部分の業務はその中国付属会社の天演薬業(蘇州)有限会社を通じて行われている。また，天演薬業の大部分の業務はその米国子会社である天演薬業を通じて行われている。私たちの企業グループにはどんな可変利益も含まれていない。このような構造はアメリカ預託証明書と普通株投資家に独特なリスクをもたらした。私たちのアメリカ預託証明書に投資する前に、本年度報告書のすべての情報をよく考慮しなければなりません。特に、私たちは中国で大量の業務を持っているホールディングス会社ですので、特に注意すべきです“4.A.--4.A.会社の歴史と発展--最近の規制発展”、“3.D.リスク要素--中国での経営に関連するリスク”は、“中国の法律制度の不確実性、法律執行面の不確実性、および中国の政策、法律法規の突然または意外な変化が私たちに悪影響を及ぼす可能性がある”を含むが、これらに限定されない。中国政府は、中国で実質的な業務を持つ会社(例えば私たち)が業務を展開し、外国投資を受け入れたり、米国や他の外国取引所に上場する能力に重大な影響を与えている。例えば、私たちはオフショア発行の監督審査、反独占規制行動、ネットワークセキュリティとデータプライバシーの監督、およびPCAOBの私たちの監査員の検査不足に関するリスクに直面している。このようなリスクは、私たちの業務および/または私たちの米国預託証明書の価値に重大な変化をもたらす可能性があり、または米国預託証券および/または他の証券を投資家に提供または継続する能力を著しく制限または完全に阻害する可能性があり、そのような証券の価値を大幅に縮小させるか、または価値を失う可能性がある。中国政府は私たちの業務行為に対しても重大な監督と適宜決定権を持っているため、いつでも私たちの運営に影響を与える可能性があり、これは私たちの運営に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。中国政府は最近、オフショア発行の規制承認やデータ安全や反独占問題に関する政策や声明など、新たな政策や声明を発表しており、特にわが社に向けられていないにもかかわらず、全体として、私たちが経営している業界に関する法規や政策を発表することは排除できず、これは私たちの業務、財務状況、運営業績に悪影響を与え、ある業界や他の中国発行者に大きな影響を与える可能性がある。また、中国政府は最近、海外証券発行や他の資本市場活動や我々のような中国会社の外国投資により多くの監督·コントロールを加える意向を示している。これらのリスクは、私たちの業務と私たちの普通株式またはアメリカ預託証明書の価値に重大な変化をもたらす可能性があり、または私たちの業務展開を著しく制限または完全に阻害する可能性があり、外国投資を受け入れ、ナスダックまたは他の外国為替上場を維持し、投資家に証券を提供または継続し、そのような証券の価値が大幅に縮小したり、一文の価値もなくなったりする可能性がある。

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普通株式またはアメリカ預託証明書に投資する前に、本年報のすべての情報をよく考慮しなければなりません。以下は，我々が直面している主なリスクと不確定要因の要約であり，関連する見出し別に作成した特に、私たちはケイマン諸島に登録して設立され、中国で大量の業務を持っている会社ですので、特に“プロジェクト3.主要情報-3.D.リスク要因-中国でのビジネスに関するリスク”と“プロジェクト3.キー情報-3.D.リスク要因-アメリカ預託証明に関するリスク”という項目に注意してください

以下は，我々が直面している主なリスクの要約であり，関連する見出しごとに並べられている

中国でのビジネスに関するリスク

中国での業務展開に関するリスクと不確実性には、以下の点が含まれるが、これらに限定されない

私たちの財務見通しと追加資本需要に関連するリスク

我々の財務募集説明書および追加資本需要に関連するリスクおよび不確定要因は、これらに限定されるものではない

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私たちの候補製品の臨床開発に関するリスク

私たちの候補製品の臨床開発に関するリスクと不確実性は含まれているが、これらに限定されない

私たちの候補薬の規制承認を得ることに関するリスク

私たちの候補薬物の規制承認を得ることに関連するリスクと不確実性は、以下の点を含むが、これらに限定されない

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私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちの知的財産権に関連するリスクと不確定要素は含まれているが、これらに限定されない

ADSSに関するリスク

米国の預託証明に関連するリスクおよび不確実性は、これらに限定されるものではない

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中国でのビジネスに関するリスク

中国の法律制度に関する不確実性は、法律執行面の不確実性や、中国の政策、法律·法規の突然あるいは予期しない変化を含めて、私たちに悪影響を及ぼす可能性がある

私たちの中国での業務は中国の法律法規によって管轄されている。中華人民共和国の法律制度は成文法規に基づく民法制度である.一般法制度と異なり，大陸法系以前の裁判所判決は参考になるが，その先例価値は限られている。また、中国における外商の投資·製造に関する新中国の法律又は中国の法律法規の変更は、我々の業務及び中国での業務を経営する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

時々、私たちは私たちの合法的な権利を維持するために行政と裁判所手続きに訴えなければならないかもしれない。中国のいかなる行政訴訟と裁判所訴訟も長引く可能性があり、巨額のコストと資源の分流と管理注意力の移転をもたらす可能性がある。中国行政と裁判所当局は法定条項と契約条項の解釈と実施に重大な適宜決定権を持っているため、行政と裁判所訴訟の結果及び私たちが実践的に享受している法的保障レベルを評価することはより難しいかもしれない。これらの不確実性は、私たちが中国で契約を実行する能力を阻害し、私たちの業務や運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

また、中国の法体系はある程度政府政策や内部規則に基づいており、その中のいくつかは適時に公表されていない。したがって、私たちはこのような政策と規則に違反した後のある時間まで、私たちがどんな政策と規則に違反しているのかを認識するかもしれない。私たちの契約、財産、そして手続きの権利のこのような予測不可能性は、私たちの業務に悪影響を与え、将来の業務計画を運営し、推進する能力を阻害する可能性があります。

中国政府は私たちの業務行為を大きく規制しているため、いつでも私たちの運営に影響を与える可能性があり、これは私たちの運営に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

中国政府は私たちの業務行為を大きく監督し、いつでも私たちの運営に関与したり、影響を与えたりする可能性があり、これは私たちの運営に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。中国政府は最近、海外での発行や外国の中国発行者への投資により多くの規制を加える意向を示しており、国際資本市場で追加資本を調達する能力に影響を与える可能性がある。また、中国政府は最近、ある業界(例えば、教育やインターネット業界)に大きな影響を与える新しい政策を発表し、将来的に私たちの業界に関する法規や政策が私たちの業務、財務状況、運営業績に悪影響を及ぼす可能性を排除することはできません。どのような行動も、私たちが投資家に証券を提供または継続する能力を深刻に制限または完全に阻害し、そのような証券の価値を大幅に低下させたり、一文の価値もないことをもたらす可能性がある。

しかし、規制面にはまだ不確実性があるため、私たちが新しい法律法規を全面的に遵守できることを保証することはできません。私たちは私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性に実質的な損害を与える可能性がある規制部門が不法とみなされ、実質的に処罰された行為やサービスの修正、一時停止、または終了を命じられるかもしれません。

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PCAOBは従来、私たちの監査師が私たちの財務諸表のために行った監査仕事を検査することができなかったが、PCAOBは過去に私たちの監査師を検査することができず、私たちの投資家はこのような検査のメリットを失った。

我々の監査人は、本年度報告の他の部分に含まれる監査報告を発行する独立公認会計士事務所であり、米国上場企業の監査役およびPCAOBに登録された事務所として、米国の法律に制約されており、これらの法律に基づいて、PCAOBは、適用される専門基準に適合しているか否かを評価する定期検査を行う。監査師は中国大陸部に位置し、この司法管轄区では、PCAOBは従来、2022年までに完全に検査と調査を行うことができなかった。その結果、私たちとアメリカの預託証明書の投資家はPCAOBのこのような検査のメリットを奪われた。監査委員会は過去に大陸部の監査師中国を検査することができず、独立公認会計士事務所の監査プログラムや品質制御プログラムの有効性を評価することが困難であり、大陸部以外の監査師中国は監査委員会の検査を受けている。2022年12月15日、PCAOBは2021年12月16日の裁決を撤回し、大陸部中国と香港を完全登録会計士事務所を検査または調査できない司法管轄区域リストから削除する報告書を発表した。しかし、PCAOBが将来的に中国大陸部および香港の会計士事務所を全面的に検査·調査する完全な権限を有していないと判断した場合、これらの司法管轄区のうちの1つに本部を置く会計士事務所を用いて、米国証券取引委員会に提出された財務諸表について監査報告を発表すると、我々と我々ADSの投資家は、このようなPCAOB検査のメリットを再び奪われ、ADSの投資家および潜在的投資家は、私たちの監査手続きや報告書の財務情報および私たちの財務諸表の品質に自信を失う可能性がある

PCAOBが中国にある監査役を全面的に検査または調査できない場合、私たちの米国預託証明書は将来的に米国での取引が禁止される可能性がある。米国預託証明書の退市又はその退市の脅威は、あなたの投資価値に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

HFCAAと2023年強制支出法案によると、米国証券取引委員会が、私たちが提出した監査報告書が2年連続でPCAOB検査を受けていない公認会計士事務所から発行されたと判断した場合、米国証券取引委員会は、米国国家証券取引所または場外取引市場での私たちの株式または米国預託証券の取引を禁止する。

2021年12月16日、PCAOBは報告を発表し、米国証券取引委員会に通知し、PCAOBは大陸部中国と香港に本部を置く完全登録会計士事務所を検査または調査できず、私たちの監査人はこの確定の影響を受けている。2022年5月，2021年12月31日までの財政年度Form 20−F年度報告書を提出した後，米国証券取引委員会は最終的にHFCAA下委員会が指定した発行元とした。2022年12月15日、PCAOBは大陸部の中国と香港を完全に登録できない会計士事務所を検査または調査できない司法管轄区域リストから削除する。したがって、PCAOBがいかなる新しい決定を発表するまで、私たちの証券がHFCAA取引禁止を受けるリスクに直面しないだろう

毎年、PCAOBは大陸部の中国と香港などの司法管轄区の監査会社に対して全面的な検査と調査を行うことができるかどうかを決定する。PCAOBが将来的に中国大陸部と香港の会計士事務所を全面的に検査·調査する完全な権限を有していないと判断した場合、これらの司法管轄区のうちの1つに本部を置く会計士事務所を用いて、米国証券取引委員会に提出された財務諸表について監査報告を発行し、関連財政年度のForm 20-F年度報告書を提出した後、委員会が識別した発行者として決定する。HFCAAの規定によると、私たちが2年連続で証監会に発行元と認定されれば、私たちの証券はアメリカの全国的な証券取引所や場外取引市場での取引が禁止される。もし私たちの株とアメリカ預託証明書がアメリカでの取引が禁止されていれば、私たちがアメリカ以外の取引所に上場できるかどうか、あるいは私たちの株式市場がアメリカ以外で発展するかどうかは確定できません。アメリカでの取引を禁止することは、私たちのアメリカ預託証明書を販売または購入する能力を大幅に弱化させ、退市に関連するリスクと不確実性は、私たちのアメリカ預託証明書の価格にマイナスの影響を与えます。さらに、そのような禁止は、私たちが受け入れられる条項で資金を調達する能力に深刻な影響を与え、これは私たちの業務、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を及ぼすだろう

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“外国企業責任加速法”の公布は、検査を受けない年限を3年から2年に減少させ、我々の米国預託証明書がナスダックまたは場外取引または退市を禁止されるまでの期間を短縮する。

2021年6月22日、米国上院は、2002年の“サバンズ-オックススリー法案”(15 U.S.C.7214(I))第104(I)条を改正するための“外国企業問責法案”とも呼ばれる法案を可決し、登録者の財務諸表の監査者が法律施行後2年連続でPCAOB検査を受けていないことを前提として、HFCAAが最初に要求したように3年連続でPCAOB検査を受けていない。2022年2月4日、米衆議院は参議院で可決された法案と全く同じ改正案を含む“2022年米国競争法”を可決した。2022年12月29日、最近可決された2023年度総合支出立法の一部として、米国証券取引委員会に発行者の証券の米国市場での取引を禁止することを要求する外国会社責任追及法案の署名が加速され、米国証券取引委員会が2年連続で発行者を委員会指定の発行者として決定することを前提としている。

私たちは制限されるかもしれないし、私たちの科学データを海外に移すことはできない。

2018年3月17日、中華人民共和国国務院弁公庁は“科学データ管理方法”を公布し、科学データを広義に定義し、科学データ管理の関連規則を制定した。“科学データ管理方法”によると、中国国内企業が国家秘密に関連する任意の科学データは、必ず政府の許可を得て、国外或いは外国側に移転することができる。また、少なくとも部分的に中国政府が援助した研究を行う研究者は、当該研究者が所属する実体の管理のために関連科学データを提出しなければならず、その後、いかなる外国の学術定期刊行物にもこのようなデータを発表することができる。現在，“国家秘密”という言葉は明確に定義されていないため，科学データ(我々が中国内部で行った臨床前研究や臨床試験の結果)を海外に送信したり，中国にいる外国のパートナーに送信したりすることは保証されておらず，常に承認を得ることができる。

また、中国網信弁は2019年6月に“個人情報越境移転安全評価方法(意見募集稿)”を発表し、この方法により、関連監督機関が評価した国家安全を危害し、公共利益を損なう可能性があり、或いは個人情報の安全を有効に保護できなかった情報の国境を越えた移転が禁止される。2022年7月、CACは“国境を越えたデータ伝送安全評価方法”を発表し、個人情報の国境を越えた伝送中に強制安全評価をトリガするハードルを規範化しただけでなく、一定の状況下で中国が収集と生成した重要なデータの国境を越えた伝送において強制的な安全評価をトリガするハードルも規範化し、その後2024年3月に発効した“データの国境を越えた流動を促進と規範化する規定”でこれを改訂した。用語“重要なデータ”とは、改ざん、破損、漏洩、または不正な取得または使用が発生した場合、国家安全、経済運営、社会安定、公共健康、安全などを脅かす可能性がある任意のデータを意味する。政府機関が評価中に完全な裁量権を持つことを考慮すると、私たちの臨床データがどの程度、国または個人情報安全への危害とされるかどうかは不明である。2024年3月、CACは“データの国境を越えた移動の促進および規範化に関する規定”を発表し、企業がその重要なデータの処理に関する業界または地域当局の通知を受けていない場合、またはいくつかのタイプのデータが重要なデータとして公開申告されていない場合、会社は重要なデータ要因のみに基づいて安全評価声明を提出する義務を免除することを要求した。この規定は比較的新しいため、その実際の応用にはまだ一定の不確定性が存在する。

私たちが関連規定を遵守できなかった場合、例えば、患者が使用を許可し、移動し、それらの個人情報またはデータを検索し、転送中の個人情報またはデータの安全を確保するための措置をとることができない場合、他の管轄区域からの国境を越えたデータ転送も制限される可能性がある。そのほか、個人資料の国境を越えた移転はその性質によって異なる司法管轄区の一般資料の私隠規定によって制限されているため、いかなる資料の私隠保護を守ることができなかった行為は、著者らの資料が異なる司法管轄区の間で移転が制限される可能性がある。

もし私たちが適時に必要な承認を得ることができない場合、あるいは根本的にできなければ、候補製品の研究·開発が阻害される可能性があり、これは私たちの業務、経営業績、財務状況、見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。関連政府当局が我々の科学データ転送が“科学データ措置”の要求に違反していると判断すれば、これらの政府当局の具体的な行政処罰を受ける可能性がある。

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プライバシーまたはデータセキュリティに関連する既存または将来の法律法規を遵守しない場合、民事または刑事罰金または処罰、個人訴訟、他の責任、および/または負の宣伝を含む可能性がある政府の法執行行動を引き起こす可能性がある。このような法律を遵守または遵守しないことは、私たちの製品やサービスのコストを増加させ、その使用または採用を制限し、他の方法で私たちの経営結果や業務にマイナスの影響を与える可能性がある。

世界各地で個人情報と重要なデータを収集、使用、保護、共有、移転、その他の方法で処理する規制枠組みは急速に変化しており、予測可能な未来には依然として不確定である可能性がある。私たちが業務を展開しているほとんどの司法管轄区では、規制当局はすでに実施され、データ保護に関する立法と規制提案を検討している

中国の監督管理部門はすでにデータ保護に関する立法と規制提案を実施し、考慮している。例えば、2017年6月に施行された中国の“ネットワークセキュリティ法”は、中国初の国家レベルのデータ保護対象であるネットワーク事業者を確立し、その中には中国のインターネットや他の情報ネットワークを介して接続またはサービスを提供するすべての組織が含まれている可能性がある。ネットワークセキュリティ法は、ネットワーク事業者に、ネットワークセキュリティ保護に関連するいくつかの機能を履行することを要求する。また，ネットワークセキュリティ法は，キー情報インフラ(CIIO)のネットワーク事業者に対して何らかの要求を出している.例えば、首席情報官が中国で運営している間、一般に中国国内で収集され生成された個人情報および重要なデータを格納し、国家セキュリティ法に要求される特定のセキュリティ義務を履行すべきであり、首席情報官が国家セキュリティに影響を与える可能性のあるネットワーク製品またはサービスを購入する際には、国家セキュリティ審査を通過すべきである。また、中国全国人民代表大会常務委員会が2021年6月10日に公布し、2021年9月1日から施行された中国“データ安全法”はデータ安全保護の主要な制度枠組みを描き出した。例えば、“データセキュリティ法”は、経済社会発展におけるデータの重要性、およびデータが改ざんされ、廃棄され、漏洩または不正に取得され、使用される際に国家安全、公共利益または個人または組織の合法的権益に与える損害程度に基づいて、データ分類と階層的保護制度が導入されている。さらに，重要なデータの処理者に定期的にリスク評価を行い，関連規制部門に評価報告を提出することが求められている。また、“データセキュリティ法”は、国家安全に影響を与える可能性のあるデータ活動に対して国家安全審査手続きを規定している。また、2021年7月30日に国務院が公布し、2021年9月1日から施行される“キー情報インフラ安全保護条例”または“キー情報インフラ保護条例”は、監督管理機関、社会とCIIOのキー情報インフラ安全保護における義務と責任を規定している。CII保護条例によると、特定業界を監督する監督管理機関は詳細な指導意見を制定し、それぞれの業界内でCIIを認め、CIIOはある規定の義務を履行することによって、CIIの安全を保護する責任を負うべきである。例えば、CIIOはネットワークセキュリティテストとリスク評価を行い、評価結果を関連監督部門に報告し、少なくとも年に1回は発見された問題を適時に修正することが要求される

総務委員会、国務院が2021年7月6日に発行した“法に基づいて証券違法活動に厳しく打撃することに関する意見”の要求は、“証券海外発行上場監督機関間の機密とファイルの協調強化に関する規定”の改訂を加速し、データ安全、国境を越えたデータ流動、機密情報管理に関連する法律法規を完備する。“ネットワークセキュリティ法”と“データセキュリティ法”の枠組みの下またはそれ以外に、2021年12月に中国ネット信弁と他の12の関連中国政府部門が発表した“ネットワークセキュリティ審査方法”を含む多くの法規、ガイドライン、その他の措置が採択されることが予想されており、その中で、100万人以上のユーザーの個人情報を持つ“ネットワークプラットフォーム経営者”が外国で上場しようとしている場合、ネットワークセキュリティ審査事務室にネットワークセキュリティ審査を申請しなければならず、中国政府関係部門があるネットワーク製品、サービス、サービスを決定しなければならない。データ処理活動が国家安全に影響を及ぼすか、または影響を及ぼす可能性がある

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カタログ表

2024年3月、CACは“国境を越えたデータ流動の促進と規範化の規定”を発表し、その中で、別の規定を除いて、データ処理者が次のいずれかの場合のいずれかを有する場合は、国境を越えたデータ伝送安全評価を申請しなければならない：(一)CIIO事業者の出国移動個人情報又は重要なデータ、又は(2)CIIO事業者以外のデータ処理者が重要なデータを出国移転するか、又は同年1月1日から、CIIO事業者以外のデータ処理者が100万人以上の個人情報(敏感個人情報を除く)又は1万人以上の敏感個人情報を出国移転する

また、CACは2021年11月に“ネットワークデータセキュリティ管理条例(意見募集稿)”または“データセキュリティ条例草案”を発表し、個人情報を処理する100万人を超えるデータ処理者が外国で上場しようとする場合は、ネットワークセキュリティ審査を完了しなければならず、データ処理者が国のセキュリティに影響を与える可能性のあるデータ処理活動を行う場合にも、当該データ処理者がネットワークセキュリティ審査を申請しなければならないことを繰り返している。“データ安全条例”草案はまた、重要なデータ或いは証券が中国国外で上場したデータ処理者を処理し、自ら或いは第三者データ安全サービス提供者を通じて年間データ安全評価を行い、評価報告を地方民間航空委員会機関に提出しなければならないことを要求した。また、詳細な議論のために、“第四項.当社資料-4.B.業務概要-法規-その他中華人民共和国政府法規-情報安全及びデータ保護条例”を参照してください

本年度報告の日まで、現行の法律、法規と規制制度の下でCIIOと重要なデータの正確な範囲はまだ不明であり、当局は関連法律法規の解釈と実行において広範な自由裁量権を持っている可能性がある。もし私たちがCIIOとみなされたり、ネットワークセキュリティ法、データセキュリティ法、その他の関連法律法規に基づいて重要なデータを収集、使用、処理する事業者として、私たちはいくつかの規定の義務を履行または受ける必要があるかもしれません。もし私たちがこれらの適用された法律法規に違反していることが発見された場合、罰金やサービスの一時停止を含む行政処罰を受ける可能性があります。私たちのいくつかの顧客がCIIOや重要なデータを処理する事業者とみなされる可能性も排除できません。この場合、私たちの製品やサービスやデータ処理活動が国家セキュリティに関連しているとみなされる場合、私たちはこれらの顧客と協定を締結する前にネットワークセキュリティ審査を提出する必要があり、この手続きが終わるまで、顧客は私たちの製品やサービスの使用を許可されません。審査当局が、私たちの顧客が私たちのサービスを使用することが中断リスクに関連していると考えている場合、外部攻撃を受けやすい、あるいは国家安全の保護に負の影響を与える可能性があり、損害や弱体化する可能性があり、これらの顧客に私たちの製品やサービスを提供することができない可能性があり、これは私たちの運営結果や業務の将来性に大きな悪影響を及ぼす可能性がある

本年報の日付まで、吾らは中国ネット信弁が開始したいかなるネットワーク安全審査調査に参加しておらず、著者のナスダック上場地位に関する問い合わせ、通知、警告、処罰或いは監督部門のその上場地位に対する異議は何も受け取っていない。しかし、新しい法律法規のさらなる公布とこれらの既存の法律法規の改正、解釈、実施にはまだ不確実性があるため、私たちがこれらの法規を全面的に遵守できることを保証することはできません。私たちは、規制された機関が不法またはコンプライアンスとみなされている行為やサービスの是正、一時停止、または終了を命じられ、罰金および/または他の処罰を受ける可能性があります。もし私たちがこの問題をタイムリーまたは根本的に解決できなければ、私たちは関連業務の一時停止または終了を要求されるか、または他の処罰に直面する可能性があり、私たちの業務、財務状況、経営業績、および見通しは実質的な損害を受ける可能性がある

また、中国の一部の監督管理部門は“2021年の証券違法行為の厳しい取締りに関する意見”を発表した。これらの意見は、中国会社の不法証券活動に対する監督管理と海外上場の監督管理を強化し、有効な措置をとることを要求している。本年度報告の日まで，このような意見についてはいかなる公式指導意見や実施細則も発表されていないため，現段階ではこれらの意見の解釈や実行状況は不明である。私たちはあなたに保証することはできません。私たちは海外で証券を発行したり、私たちのアメリカ預託証明書のナスダックでの上場状態を維持するために、中国証監会および可能な他の監督機関の事前承認を得ないことを要求されません。また、“--中国証監会や他の中国政府機関の承認を得るか、海外での証券発行に関する届出や他の要求を完成させる必要があるかもしれませんが、必要であれば、このような承認を得ることができるかどうか、あるいはこのような政府手続きを完了できるかどうかは予測できません”

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また、ある特定の業界の法律法規は中国の個人データの収集と移転に影響を与える。例えば、中国国務院は“人類遺伝資源管理条例”(2019年7月に発効)を公布し、すべて人類遺伝資源に関連する国際協力プロジェクトは、国務院科学技術行政部門の許可或いは届出を経て、そして任意の輸出或いは国境を越えて人類遺伝資源サンプル或いは人類遺伝資源情報を譲渡することを追加的に許可しなければならない。そのほか、中国科学技術部は2023年7月に“人類遺伝資源管理条例実施細則”を発表し、HGR収集、保存、利用と対外提供に必要な倫理審査の関連要求を細分化した。

これらの法律の解釈や適用は我々のやり方と一致しない可能性があり，HGRサンプルやヒト遺伝資源情報を没収し，行政罰金を科され，最悪の場合には刑事罰を受ける可能性もある。また，中国などではデータや個人情報保護法の解釈や適用は不確定で変化していることが多い.

吾らが中国にある付属会社から受け取った配当金は高い税率で納税される可能性があり、これは吾らが株主に支払う可能性のある配当額に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

香港と中国の二重租税回避手配、あるいは二重租税回避条約、および中国国家税務総局が2009年2月20日に発表した“税収条約の配当規定の実施に関する若干の問題に関する通知”によると、香港住民企業が同社から配当を得る直前の12ヶ月以内に、同社の25%以上の株式を保有していた場合、その配当金の10%の予定税額は5%に低下する。しかし、中国税務機関は二重租税回避条約及びその他の中国法律を適用するいくつかの他の条件と要求を満たすかどうかを適宜決定することができる。しかし、税務条約の通知によると、中国の関連税務機関が会社が税収を主な駆動型とする構造や手配から利益を得ていると適宜認定すれば、中国税務機関は税収優遇を調整することができる。国家税務総局が2018年2月3日に発表し、2018年4月1日から施行される“税収条約における利益所有者に関する問題に関する通知”又は第9号通知によると、出願人が税収条約において配当金、利息又は特許使用料に関する税収処理を行うことを決定する際には、いくつかの要因を考慮し、具体的な案件の実態に基づいて分析する。もし私たちの香港子会社が中国政府当局によって主に税収によって駆動される構造や手配によって所得税税率の低下から利益を得ていると認定された場合、私たちの中国子会社が香港子会社に支払う配当金はより高い税率を徴収され、これは私たちの財務と運営状況に悪影響を及ぼすだろう。

例えば、私たちのアメリカ預託証券および/または普通株への投資は、ケイマン諸島持株会社の株式証券への投資であり、私たちが中国で実質的な業務を持っている子会社の株式証券への投資ではありません。したがって、あなたが法律手続きを履行し、外国の判決を実行したり、中国で外国の法律に基づいて私たちまたは私たちの管理職を提訴したりする際には、困難に直面する可能性があります。

天演薬業はケイマン諸島の法律登録に基づいて設立された持ち株会社であり、それ自体には何の業務もない。同社の中国での大部分の業務は主に中国の子会社である天演薬業(蘇州)有限公司を通じて行われている。また，天演薬業の大部分の業務はその米国子会社である天演薬業を通じて行われている。したがって、米国預託証明書または普通株の投資家は、中国または米国で大量の業務を有する子会社の株式証券を購入しているのではなく、ケイマン諸島持株会社の株式証券を購入している。また、我々の一部の上級管理者や役員は中国の内部に大きく居住しており、一部は中国公民である。そのため、吾等の株主や投資家が吾等や中国内部の人々に法的手続き文書を届けることは困難である可能性がある。また、中国はケイマン諸島や他の多くの国や地域と相互に裁判所判決を認め、執行する条約を締結していない。したがって、中国から見ると、拘束力のある仲裁条項に拘束されていない任意の事項に関するこれらの非中国司法管轄区域裁判所の判決を認めて実行することは困難または不可能である可能性がある。

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米国でよく見られる株主クレームには、証券法の集団訴訟や詐欺クレームが含まれており、中国では法的または実践的には追及が難しいのが一般的である。例えば、中国の事件では、外国実体に関する株主調査や訴訟やその他の面で必要な情報を取得する上で、重大な法律やその他の障害がある。中国地方は他の国や地域の証券監督管理機関と規制協力メカニズムを構築し、国境を越えた監督管理を実施することができるが、相互かつ実務的な協力メカニズムが不足している場合には、このような米国証券監督管理機関との規制協力は有効ではない。2020年3月に施行された“中国証券法”第177条によると、海外証券監督管理機関は中国国内で直接調査や証拠取得活動を行ってはならない。そのため、中国証券監督管理機関の主管部門と関係部門の同意を得ず、いかなる組織と個人は海外当事者に証券業務活動に関連する文書と資料を提供してはならない。また、“重要な情報-リスク要因-アメリカの預託証明に関連するリスク-あなたはあなたの利益を保護する上で困難に直面している可能性があります。あなたがアメリカの裁判所を通じてあなたの権利を保護する能力は限られているかもしれません。なぜなら、私たちはケイマン諸島の法律登録によって成立しているからです”

最近の中国の米国上場企業をめぐる訴訟と負の宣伝は、私たちがより厳格な監督審査を受け、アメリカ預託証明書の取引価格にマイナスの影響を与える可能性があり、私たちの運営結果、財務状況、キャッシュフロー、見通しを含む、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

米国に上場する中国事業会社をめぐる訴訟やマイナス宣伝は、これらの会社の株価にマイナス影響を与えていると考えられる。複数の株式研究機関は中国会社の会社管理のやり方、関連側の取引、販売方法と財務諸表を審査した後、これらの会社に関する報告を発表し、これらの報告はアメリカ国家取引所の特別調査を行い、上場を一時停止した。私たちのいかなる類似の審査に対しても、その価値の不足にかかわらず、管理資源と精力の分流を招き、自分のためにデマを防ぐ潜在的なコスト、アメリカ預託株式の取引価格の低下と変動、取締役と高級管理者の保険料の増加、そして私たちの業務に不利な影響を与える可能性があり、私たちの運営結果、財務状況、キャッシュフローと将来性を含む。

米国と国際貿易政策の変化、特に中国に関する政策変化は、我々の業務や経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

国境を越えた業務は私たちの重点分野ではないかもしれませんが、もし私たちが今後国際的に事業を展開することを計画すれば、政府は資本規制や関税など、国際貿易におけるいかなる不利な政策も、私たちの製品やサービスの需要に影響を与え、私たちの競争地位に影響を与えたり、特定の国での業務を阻止したりする可能性があります。任意の新しい関税、立法または法規が実施される場合、または既存の貿易協定が再交渉される場合、これらの変化は、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。最近、米国と中国の緊張関係のような国際経済関係の緊張が高まっている。米国政府は最近、中国から輸入されたいくつかの製品に追加、新たまたはそれ以上の関税を徴収し、中国の不公平な貿易行為を処罰することを提案した。中国の対応は、米国から輸入されたいくつかの製品に追加、新たな、またはそれ以上の関税を課すことを提案することだ。数カ月の相互報復行動を経て、2020年1月15日、米国は中国と“アメリカ合衆国とRepublic of China人民経済貿易協定”を締結し、第1段階の貿易協定として2020年2月14日に発効した。米国や他の国政府が国際貿易、国際商業に関連する税収政策、または他の貿易事務においてどのような追加行動をとるかは不明である。アメリカと中国の間の政治的緊張情勢は新冠肺炎の発生期間及び中華人民共和国全人代で香港国家安全立法について決定し、アメリカ財政部は香港特別行政区と中華人民共和国中央政府のある役人に対して制裁を実施し、アメリカの総裁は2020年8月に行政命令を発表してある中国会社とそのそれぞれの子会社との取引を禁止した後、状況を更に複雑化させた。貿易と政治的緊張の激化は、中国と他国との間の貿易、投資、技術交流、その他の経済活動のレベルを減少させる可能性があり、これは世界経済状況、世界金融市場の安定、国際貿易政策に悪影響を及ぼすだろう。

現在の国際貿易と政治緊張情勢及びこのような緊張情勢のいかなるエスカレートが中国生物製薬会社に与える直接影響はまだ確定していないが、全体、経済、政治と社会状況に対する負の影響は私たちの業務、財務状況と経営業績に不利な影響を与える可能性がある

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吾らが海外で証券を発行するには、中国証監会や他の中国政府機関の承認を取得したり、届出やその他の要求を完成したりする必要がある可能性があり、必要があれば、吾らは私などが承認を得たり、関連する政府手続きを完成できるかどうかを予測することができない。

M&A規則では、中国企業または個人がコントロールする中国国内会社の買収を目的として設立された海外特殊目的担体は、その証券が海外証券取引所に上場·取引される前に、中国証監会の承認を得なければならないと規定されている。しかし、M&A規則の適用状況はまだ明確ではない。もし吾らが将来海外で証券を発行したり、アメリカの預託証明書の上場地位を維持したりするには中国証監会の承認が必要であり、吾らが承認を得るかどうかは確定していないが、いかなる取得や遅延がこのような承認を取得できなかったかは、吾らを中国証監会や他の中国政府機関から制裁を受けることになる

また、中国共産党中央弁公庁、国務院弁公庁は共同で“法に基づいて不法証券活動に厳しく打撃することに関する意見”(“意見”)を通達し、2021年7月6日に社会に公表した。意見は、不法証券活動の管理と中国会社の海外上場に対する監督管理を強化することを強調した。これらの意見は、関連する監督管理制度の建設を推進するなどの有効な措置を取って、中国国外の上場会社が直面するリスクと事件及びネットワーク安全とデータプライバシー保護の需要に対応することを提出した。上述した政策とこれから公布される任意の関連する実施規則は、私たちを将来的に追加的なコンプライアンス要件に直面させるかもしれない。意見は一般的な指導のみを提供しているため，意見の解読や実施はいくつかの点で不明である。したがって、私たちはあなたに保証することはできません。私たちはすべての新しい規制要件の意見や任意の未来の実施規則に基づいて、または根本的に遵守し続けるつもりです

2021年12月24日、証監会は“国務院の国内会社の海外発行上場管理規定(意見募集稿)”と“国内会社海外発行上場届出管理方法(意見募集稿)”を発表し、総称して海外上場条例草案と呼び、社会に公開して意見を求め、締め切りは2022年1月23日である。“海外上場条例”の意見募集稿の発表に続き、2023年2月17日、中国証監会は“国内会社の海外証券発行上場届出手配に関する通知”(以下は“証監会届出通知”と略称する)を発表し、証監会はすでに“国内会社の海外証券発行上場試行管理方法”(“試行方法”)と5つのセット指導(“上場案内”)を公表し、試行方法と上場指導と呼び、2023年3月31日から施行した

試行方法の規定によると、以下の状況の1つである場合、海外上場或いは証券の発行を明確に禁止する(試行方法では海外上場証券と呼ばれ、本方法でいう海外上場証券とは、中国国内会社が直接或いは間接的に海外で発行する株式、預託証明書、株式権に変換可能な会社債券とその他の株式証券を指す)：(一)法律、行政法規と国家関連規定により明令で禁止されている；(2)国務院主管部門の法による審査認定により、国家の安全に危害を及ぼす可能性がある。(三)域内会社及びその持株株主(S)又は実際の支配者は、最近三年間、汚職、収賄、汚職、財産流用又は社会主義市場経済秩序の破壊等に関する犯罪行為がある。(四)国内会社が刑事犯罪又は重大な違法行為の疑いで調査を受けており、結論が得られていない。(五)域内会社持株株主(S)又は他の株主(S)が保有する持株権には、持株株主(S)及び(又は)実際の支配者が支配する重大な権属紛争が存在する

試行方法に基づいて、国内会社が海外で直接と間接的に発行と上場した証券に対して届出監督制度を採用する。国内会社の海外直接発行上場とは国内で登録して設立した株式会社が海外で上場することを指し、国内会社の間接海外上場とは会社が海外登録主体の名義で、主要な業務が国内に位置し、国内会社の株式、資産、収益或いはその他の類似権利を基礎とする発行上場行為である。

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試行方法の規定によると、発行者が以下の2つの条件を満たす場合、海外上場は“間接上場”と認定される：(1)発行者の最近の会計年度に監査された合併財務諸表に記載されているいずれかの営業収入、利益総額、総資産或いは純資産の50%以上は中国国内会社が計算する(“条件一”)；2)発行者の主要な経営活動は中国国内で行われ、或いはその主要営業地は中国国内に位置する。あるいは業務経営管理を担当する高級管理者は、中国公民や中国国内に居住していることが多い(“条件二”)。台湾、香港、マカオの中国公民が上記の規範に含まれているかどうかは具体的には説明されていない。中国国内会社の海外発行上場が間接的であるかどうかは、実質的に形式よりも重要であることを認定すべきである；上場指針は更に規定し、条件1を満たしていない発行者は海外発行関連規定に従って海外市場の上場申請を提出し、証券会社(S)と発行者の中国側弁護士は“形式より実質的”という原則に従って、発行者が“試行方法”に従って届出を完成すべきかどうかについて認定と討論を行うべきである

発行者は(1)発行済み上場証券の同一海外市場と(2)発行済み上場証券以外の海外市場の後続証券を発行し、発行完了後3営業日以内に中国証監会に届出しなければならない。また、試行方法は、発行者が海外市場で発行された後、以下の状況が発生し、公開開示した後の3営業日以内に中国証監会に報告を提出しなければならない：(一)コントロール権の変更；(2)海外証券監督管理機関或いは関係主管部門の発行者に対する調査或いは処分；(三)上場地位の変更或いは上場プレートの移転；(四)自発的或いは強制的な退市。

中国証監会の届出通知によると、2023年3月31日から、すでに海外で上場証券を発行し、かつ“試行方法”の届出範囲に属する中国国内企業は、“既存企業”(“すでに上場企業”)とみなされている。現有の上場企業は直ちに届出を完成する必要はない；試行方法によって、現有の上場企業はその後後続の融資活動などの届出が必要な事項に関連する時、届出を完成すべきである。

我々の中国法律顧問景天法律事務所の提案によると、発行者が条件Iや条件IIを満たしていなければ、試行方法での届出要求は適用されない。もし私たちの関連指標が同時に条件1と条件2を満たしていれば、私たちは試行方法の要求に従って中国証監会に報告する必要がある。しかし、試行方法が比較的新しいため、立案過程に要する時間は一定の不確定性が存在する。したがって、私たちは準備過程が私たちの未来の資金調達活動に影響を及ぼすかどうかを保証できない。吾らが中国証監会に届出しなければならないとみなされている中国国内会社の範囲内では、吾らは更に中国証監会届出通知で定義された現有の上場企業と見なすことができるが、試行方法によって、吾らは未来に中国以外で上場証券を発行したり、自発的に退市したりすることは、中国証監会の届出要求を守らなければならないかもしれない。このような試行措置や上場指針が最近発売されたことから、その実行にはまだ重大な不透明な要素が存在し、吾らは閣下に保証することができず、必要があれば、吾らは適時に申告を完了し、関連する新しい規則(あれば)を全面的に遵守することができる。

また、2022年2月15日に発効した“ネットワークセキュリティ審査方法”は、外国で発売される前に、100万人以上のユーザーの個人情報を持つオンラインプラットフォーム事業者のネットワークセキュリティ審査を行うことを求めている。2024年3月22日に施行される“データの国境を越えた流れの促進と規範化の規定”によると、データ管理者および/またはキー情報インフラ事業者はセキュリティ評価を受ける。このような措置が私たちの業務に適用されるかどうかにはまだ不確実性がある。また、“--プライバシーまたはデータセキュリティに関連する既存または将来の法律および法規を遵守しないことは、民事または刑事罰金または処罰、個人訴訟、他の責任、および/または不利な宣伝を含む可能性がある政府の法執行行動をもたらす可能性がある。これらの法律を遵守または遵守しないことは、私たちの製品やサービスのコストを増加させ、それらの使用や採用を制限する可能性があり、そうでなければ、私たちの経営結果や業務にマイナスの影響を与える“と述べた

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2023年2月24日、中国証監会などの政府部門は共同で“国内会社の海外証券発行上場守秘とアーカイブ管理の強化に関する規定”(“守秘規定”)を発表し、2023年3月31日から施行した。守秘規定によると、中国国内会社は直接或いは間接的に海外発行と上場を行い、直接或いはその海外上場実体を通じて証券サービス提供者に開示材料を提供或いは公開する際には、守秘法律法規を厳格に遵守しなければならない。国家秘密又は国家機関の仕事秘密を含むものは，中国国内会社は事前に承認機関の許可を受け，承認機関の同級秘密行政主管部門に届出しなければならない；このような材料を漏洩し，国家の安全又は公共利益に危害を及ぼす場合は，中国国内会社は国家が規定する手続きを遵守しなければならない。中国国内会社が証券サービス提供者に材料を提供する際には、具体的に敏感な情報の書面説明を提供し、調査の準備を残すべきである。秘密保護条項は最近公布されたため、まだ施行されていないため、その解釈と実行にはまだ大きな不確実性がある。

(I)私たちが誤って結論を出した場合、いくつかの規制届出、許可、承認が必要ではない、または(Ii)適用される法律、法規または解釈が変化し、(Iii)私たちが将来このような届出、許可または承認を得ることを要求された場合、私たちはそれらをタイムリーに得ることができないかもしれないし、あるいは全く得られないかもしれない。もし吾らがそのような要求を遵守できなければ、吾らは中国証監会や他の中国監督機関の不利な行動や制裁に直面する可能性があり、それにより、私たちの業務が罰金と処罰され、私たちの業務を制限し、中国以外の証券取引所で退市せざるを得ない、外国投資家への証券発行の一時停止、吾などの業務や吾などの投資家の利益に重大な悪影響を与え、吾などの普通株や米国預託価格の大幅な切り下げを招く可能性のある他の行動を招く可能性がある。

中国所得税の目的であれば、私たちは中国住民企業に分類され、この分類は私たちと私たちの非中国株主やアメリカ預託株式保有者に不利な税収結果を招く可能性がある。

中国企業所得税法とその実施規則によると、中国国外に設立され、中国国内に“事実上の管理機関”を設置している企業は“住民企業”とみなされ、その全世界の収入は25%の税率で企業所得税を納める。実施細則は、“事実上の管理機関”という言葉を、企業の業務、生産、人員、口座、財産を全面的かつ実質的にコントロールし、全面的に管理する機関と定義している。2009年、国家税務総局は、海外に登録された中国制御企業の“事実上の管理機関”が中国に設置されているかどうかを決定するための特定の基準が規定されている“国家税務総局第82号通告”という通知を発表した。本通知は、中国企業または中国企業グループによって制御されるオフショア企業にのみ適用され、中国個人または外国人によって制御されるオフショア企業には適用されないが、通知に提出された基準は、すべてのオフショア企業の税務住民身分を決定する際に“事実上の管理機関”テストをどのように適用すべきかという国家税務総局の一般的な立場を反映している可能性がある。中国税務総局第82号通告によると、中国企業または中国企業グループがコントロールするオフショア登録企業は、中国に“事実上の管理機関”が設置されていることから中国税務住民とみなされ、以下のすべての条件を満たす場合にのみ、その全世界収入に対して中国企業所得税を納付する：(I)日常経営管理の主要な場所及びその職責履行場所は中国にある；(Ii)企業財務及び人的資源事項に関する決定は中国国内の組織又は人員が行うか、又はその承認を受けなければならない。(Iii)企業の主要資産、会計帳簿および記録、会社印鑑、および取締役会および株主決議は、中国に位置または保存されている；および(Iv)議決権を有する取締役会メンバーまたは上級管理者の少なくとも50%は、中国に常住している。

私らは、中国税務について言えば、当社は中国住民企業ではないと信じている。“付加情報--税務--中華人民共和国所得税考慮事項”を参照。しかし、企業の税務住民身分は中国の税務機関の決定に依存し、“事実上の管理機関”という言葉に関する解釈には依然として不確定性がある。もし中国税務機関が企業所得税について吾らや吾などの任意の非中国付属会社を中国住民企業と認定した場合、吾らまたはその付属会社は25%の税率で中国税を納付する。また、吾らは源泉徴収配当税を要求される可能性があり、非中国株主(米国預託株式保有者を含む)は、米国預託証明書または普通株を売却または他の方法で処分して実現した収益について中国税を納付しなければならない可能性があり、そのような収入が中国国内からのものとみなされることを前提としており、以下の“3.D.リスク要因--米国預託株式に関連するリスク--閣下は、吾などの配当金や吾などの米国預託証明書を譲渡して現金化した任意の収益について中国所得税を納付しなければならない可能性がある”と述べている

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閣下は、吾等の配当金や吾等の米国預託証明書を譲渡して取得したいかなる収益についても中国所得税を納付しなければならないかもしれません。

中国企業所得税法又は企業所得税法及びその実施規則によると、中国からの配当金は中国以外の住民企業、中国に設立又は営業地点を設立していない投資家、又は中国に設立又は営業地点があるが収入が設立又は営業地点と有効な関連がない配当金については、一般的に中国からの配当金に適用され、税率は10%である。このように投資家が株式を譲渡して現金化したいかなる収益も中国内部からの収入とみなされている場合、10%の中国所得税を支払う必要がある。中国個人所得税法及びその実施規則によると、中国内部からの配当金は中国住民ではない外国人個人投資家に支払われ、一般的に20%の税率で中国の源泉徴収税を納付するが、当該等の投資家が株式を譲渡して中国由来から得た収益は一般的に20%の中国所得税を納めなければならない。このような中国の納税義務は適用される税収条約の規定によって減少することができる。

私たちは中国で大量の業務を持っているにもかかわらず、私たちの株式或いはアメリカ預託証明書について支払った配当金或いは私たちの株式或いはアメリカ預託証明書が実現した収益が中国内部からの収入とみなされるかどうかは不明であるため、もし私たちが中国住民企業とみなされた場合、中国所得税を支払う必要がある。もし私たちのアメリカ預託証明書を譲渡することによって達成された収益や私たちの非住民投資家に支払われた配当金に中国所得税を徴収すれば、私たちアメリカでの預託証明書の投資価値は不利な影響を受ける可能性があります。さらに、私たちの居住管区が中国と税務条約や手配を持っている株主は資格がないかもしれないし、実際にはこれらの税務条約や手配下の利益を得ることができないかもしれない。

中国のバイオ製薬業界は高度な規制を受けており、これらの法規は変化する可能性があり、私たちの候補製品の承認と商業化に影響を与える可能性がある。

我々の研究開発業務の一部は中国であり，臨床，商業，規制面の優位性を与えていると考えられる。中国の生物製薬業界は政府の全面的な監督管理を受けており、新製品候補製品の審査、登録、製造、包装、許可とマーケティングを含む。中国における現在及び計画中の業務活動に適用される規制要件の検討については、第4項会社情報-法規を参照されたい。近年，バイオ製薬業界に関する中国の規制枠組みが大きく変化しており，引き続き大きな変化が予想される。このような変更や修正は、私たちの業務のコンプライアンスコストを増加させたり、中国での候補製品の開発や商業化の成功を遅延させたり、現在中国で薬物の研究開発や製造に及ぼすメリットを減少させたりする可能性があります。中国当局は生物製薬業界の法律を執行する際にますます警戒されており、私たちまたは私たちのパートナーは適用された法律と法規を遵守できなかったり、必要な許可と許可を得られなかったりして、私たちの業務活動の一時停止または終了を招く可能性があり、中国は罰金、警告、行政、または刑事罰を受ける。私たちの戦略と方法は中国政府の規制政策と一致していると信じているが、私たちの戦略と方法が引き続き一致していることを保証することはできない。

外商投資法の解釈と実施、およびそれが私たちの現在の会社構造、会社管理、商業運営の実行可能性にどのように影響する可能性があるかについては、大きな不確実性が存在する。

2019年3月15日、中国全人代は“外商投資法”を採択し、2020年1月1日から施行され、現行の外商投資を管理する3つの法律、すなわち“中外合弁経営企業法”、“中外合作経営企業法”と“外商独資企業法”、及びその実施細則と付属法規に代わって、外商の中国投資の法的基礎となった。同時に、“外商投資法実施条例”と“外商投資情報通報方法”2020年1月1日から施行され，明確に述べられた外商投資法.

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“外商投資法”は外商投資の基本的な監督管理枠組みを規定し、外商投資に対して参入前内国民待遇とネガティブリスト制度を実行することを提案し、すなわち(1)外国実体と個人の外商投資の開放されていない分野への投資を禁止する；(2)業界の外商投資を制限するには法律で規定されたある要求を満たさなければならない；(3)ネガティブリスト以外の商業分野の外商投資は国内投資と同等に扱われる。外商投資法はまた、外商投資を便利、保護と管理する必要なメカニズムを規定し、外国投資情報報告制度の構築を提案し、外国投資家或いは外商投資企業が商務部或いはその地方支店にその投資に関する初期報告、変更報告、ログアウト登録報告と年次報告を提出することを要求する。

私たちの業務は追加の社会保険と住宅積立金を支払うという潜在的な義務の負の影響を受ける可能性がある。

中国の労働法律法規、例えば“社会保険法”、“住宅積立金管理条例”やその他の関連規定によると、私たちの従業員は、年金保険、医療保険、労災保険、失業保険、生育保険、住宅積立金など、指定された政府機関に様々な法定の従業員福祉を支払わなければならない。関連政府機関は、雇用主が必要な法定従業員福祉を十分かつタイムリーに支払っているかどうかを審査することができ、十分かつタイムリーに支払われていない雇用主は、補充入金、滞納金、強制執行罰金および/または他の処罰を受ける可能性がある。もし中国の関係当局が吾らが社会保険や住宅積立金を追納しなければならないと決定した場合、あるいは吾などはすべて従業員に社会保険や住宅積立金を支払うことができなかったために罰金や法律制裁を受けなければならないと決定した場合、吾などの業務、財務状況、経営業績は悪影響を受ける可能性がある。

吾ら賃貸物件の賃貸契約は中国法律の規定に従って関連中国政府当局に登録されておらず、これは吾らを潜在的な罰金に直面させる可能性がある。

中国の法律によると、商品住宅賃貸の賃貸協定は現地建設(不動産)部門に登録しなければならない。そうすることができなかったこと自体はリース契約を無効にすることはないが、レンタル契約当事者が中国の関連政府当局から通知を受けた後、所定時間内にそのなどの違反を是正できなければ、潜在的な罰金に直面する可能性がある。未登録の賃貸契約ごとに、罰金は人民元1000元から人民元1万元まで様々で、関連部門が適宜決定する。当社の中国にある賃貸物件の賃貸契約は、当社の年報日にはまだ中国政府関係部門に登録されていません。本年度の報告日まで、吾らはいかなる規制や政府行動、クレームや調査が検討されているか、あるいは第三者が吾などの賃貸物件の使用に挑戦していることを知らなかったが、その賃貸契約は政府当局に登録されていない。しかし、政府当局が賃貸契約を登録していないために罰金を科しないということは保証できません。これは私たちの財務状況に悪影響を及ぼすかもしれません。

中国の従業員の株式激励計画の登録要求に関する法規を遵守できなかった場合、中国の計画参加者や私たちは罰金やその他の法律または行政処罰を受ける可能性がある。

2012年2月、外匯局は2007年に公布された古い規定に代わって、“国内個人の海外上場企業株激励計画への参加に関する問題に関する通知”を発表した。本規則によると、中国公民と中国に1年以上連続して居住している非中国公民は、海外上場会社の任意の株式激励計画に参加し、少数の例外状況を除いて、国内合格代理(当該海外上場会社の中国子会社である可能性がある)を介して外匯局に登録し、いくつかの他の手続きを完了しなければならない。また，株式オプションの行使や売却，株式や権益の売買については，海外委託機関を招いて処理しなければならない.吾ら及び吾等の行政人員及びその他の従業員は、中国公民又は中国に連続して1年以上居住し、すでに付与されたオプションを受けており、当該等の規定により制限される。安全登録が完了しなければ、彼らは罰金と法的制裁を受ける可能性があり、彼らが株式オプションを行使したり、その株式売却で得られた金を中国に送金する能力は追加的に制限される可能性がある。私たちはまた規制面の不確実性に直面しており、これは中国の法律に基づいて取締役、幹部、従業員のためのインセンティブ計画を実施する能力を制限する可能性がある。

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カタログ表

我々は非中国持株会社が中国住民企業の株式を間接的に譲渡する不確定性に直面している。

国家税務総局が2015年に発表した“非住民企業間接譲渡財産の企業所得税徴収に関する若干の問題に関する公告”によると、非住民企業は中国住民企業の株式やその他の財産を間接的に譲渡し、真に商業目的ではない手配を実施することで企業所得税の納付義務を逃れることができる場合、“企業所得税法”第47条の規定により、中国住民企業持分などの財産の直接譲渡と再認定しなければならない。

2015年2月3日、国家税務総局は“非住民企業間接譲渡財産の企業所得税徴収に関する国家税務総局の若干の問題に関する公告”、すなわち“国家税務総局公告7”を発表し、“国家税務総局第698号通知”の間接譲渡に関する規定に代わった。SAT告示7は新たな税制を導入しており，SAT告示698に規定されている従来の税制とは大きく異なる。Sat Bullet7は中国の税務管轄権をSat通告698に規定されている間接譲渡だけでなく、海外で外国の中間持株会社を譲渡して他の課税資産を譲渡する取引も含むように拡大した。さらに、SAT公告7は、SAT公表698よりも明確な基準を提供し、合理的な商業目的を評価し、グループ内部の再編および公開証券市場による株式売買のための安全港を導入した。Sat Bullet 7も課税資産の外国譲渡人と譲受人(またはもう1人の譲渡費用の支払いを義務付けられている人)に挑戦をもたらした。非住民企業が海外持株会社の持分を処分して間接的に課税資産を移転するのは、間接移転に属するものであり、譲渡先又は譲渡先である非住民企業又は直接課税資産を有する中国国内単位は関係税務機関に申告することができる。“実質は形式よりも重い”という原則によると、海外持ち株会社が合理的な商業目的に欠け、かつ減税、租税回避、あるいは繰延納税のために設立された場合、中国税務機関は同社の存在を考慮しなくてもよい。そのため、当該等の間接譲渡からの収益は中国企業所得税を支払う必要がある可能性があり、譲渡者又は他の譲渡金を支払う責任がある者は、適用された税金を源泉徴収する責任があり、現在10%の税率で中国住民企業の株式を譲渡している。譲渡先が税金を代理納付しておらず、譲渡先が税金を納めていない場合、譲渡側と譲り受け側はいずれも中国税法の処罰を受ける可能性がある。

2017年10月17日、国家税務総局は“非住民企業所得税源計画事項に関する国家税務総局の公告”を発表し、2017年12月1日の“国家税務総局698号通知”を廃止した。税務総局第37号公報はさらに、税務総局第698号通告が非住民企業に対して税金を源泉徴収する方法を詳述し、明らかにした。さらに、SAT公告7に規定されたいくつかのルールは、SAT公告37によって置換される。非住民企業が“中華人民共和国企業所得税法”第39条の規定に従って納税すべき税金を申告していない場合、税務機関は所定の期限内に納税すべき税金を納付することを命ずることができ、非住民企業は税務機関が規定した期限内に納税すべき税金を申告しなければならない。ただし、非住民企業は税務機関が所定の期限内に自己申告して納税すべき税金を納付することを命じた者は、当該企業が直ちに納付したものとみなされる。

私たちは、オフショア再編、私たちのオフショア子会社の株式の売却、投資など、中国の課税資産のいくつかの過去と未来の取引に関する報告およびその他の影響の不確実性に直面している。SAT公告7とSAT公告37によると、わが社がこのような取引の譲渡先であれば、わが社は申告義務の制約または課税を受ける可能性があり、わが社がこのような取引の譲渡先であれば、源泉徴収義務の制約を受ける可能性があります。非中国住民企業の投資家がわが社の株式を譲渡した場合、私たちの中国子会社はSAT Bullet7とSAT Bullet37の規定による届出への協力を要求される可能性があります。したがって、SAT公告7およびSAT公告37に準拠するために貴重なリソースが必要になるかもしれないし、課税資産を購入した関連譲渡者にこれらの通知を遵守することを要求したり、当社がこれらの通知に基づいて課税すべきでないと判断したりすることは、私たちの財務状況および運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

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カタログ表

もし私たちの税務優遇が撤回され、利用できなくなった場合、あるいは私たちの税務責任の計算が中国の税務機関の疑問を受けたら、私たちの税収を超えて準備された税金、利息、罰金の支払いを要求されるかもしれません。私たちの経営業績は重大で不利な影響を受けるかもしれません。

中国政府は私たちの中国子会社に様々な税金優遇を提供してくれた。このような奨励策は企業所得税の税率を下げることを含む。例えば、企業所得税法とその施行細則によると、法定企業所得税率は25%である。しかし、技術先進型サービス企業であることが確定した企業は、所得税を15%の優遇税率に減らすことができる。私たちの中国子会社に適用される企業所得税税率のいかなる増加、または私たちの中国子会社が現在享受しているいかなる税収優遇のいかなる終了、遡及、または未来の減少は、私たちの業務、財務状況、経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。また、我々の正常な業務過程では、複雑な所得税や他の税収規制の制約を受けており、所得税の計上を決定する際には大きな判断が必要である。吾らは吾等の税務支出が合理的であると信じているが、中国の税務機関が吾等の地位に挑戦することに成功すれば、吾等は吾等の税務支出を超える税金、利息及び罰金を支払わなければならず、吾等の財務状況及び経営業績は重大な悪影響を受けるであろう。

中国のいくつかの規制は私たちが買収を通じて成長を達成することをもっと難しくするかもしれない。

その他の事項を除いて、2006年に6つの中国監督管理機関が採択し、2009年に改訂された“外国投資家の国内企業のM&Aに関する規定”あるいは“M&A規則”は追加の手続きと要求を設立し、外国投資家のM&A活動を更に時間と複雑にする可能性がある。このような規定は、2008年に国務院が発表し、2018年に改訂された任意の外国投資家が中国国内の経営企業の制御権を獲得した変更取引がトリガされるなど、商務部に事前に通知するか、または商務部の許可を得ることを要求する場合がある。また、中国全国人民代表大会常務委員会が公布した“独占禁止法”は2022年6月に改正され、2022年8月に施行され、集中的とされる特定の売上ハードルに関連する当事者の取引は国務院反独占法執行機関の許可を経て完成しなければならないことが要求された。また、2011年9月に発効した中国国家安全審査規則は、外国投資家が軍事関連または国家安全に重要な他の業界に従事する中国企業を買収し、このような買収を完了する前に安全審査を受けなければならないことを要求している。私たちは私たちの業務と運営と相補的な潜在的な戦略的買収を求めるかもしれない。これらの規定の要求を遵守してこのような取引を達成するのに時間がかかる可能性があり、国務院反独占法執行機関の承認または承認を得ることを含む必要な承認手続きは、私たちがこのような取引を完了する能力を延期または抑制する可能性があり、これは私たちの業務を拡大したり、市場シェアを維持する能力に影響を与える可能性がある。

中国住民のオフショア投資活動に関する中国の法規は、私たちの中国子会社がその登録資本を変更したり、私たちに利益を分配する能力を変更したり、他の方法で私たちまたは私たちの中国住民の実益に中国の法律下の責任と処罰を負わせることを制限する可能性がある。

2014年7月、外匯局は“域内住民のオフショア投融資と特殊目的担体往復投資外貨管理に関する問題に関する通知”、すなわち“外管局第37号通知”を発表した。外管局第37号通達は、中国住民(中国個人と中国法人実体及び外国為替管理において中国住民とみなされている外国個人を含む)に、その直接又は間接的なオフショア投資活動について外管局又はその現地支店に登録することを要求する。外管局第37号通達は、中国住民の株主のために適用され、将来行われる任意の海外買収に適用される可能性がある。

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カタログ表

外管局第37号通書によると、外管局第37号通書の実施前にオフショア特別目的ツール(SPV)の直接又は間接投資を行った中国人住民は、外管局又はそのローカル支店に当該等投資を登録しなければならない。さらに、いかなる特殊目的機関の直接または間接株主である中国人住民も、中国住民株主の任意の重大な変更、特殊目的機関の名称または経営期限、または特殊目的機関登録資本の任意の増加または減少、株式譲渡または交換、合併または分立を含む任意の重大な変化を反映するために、この特殊目的機関について外管局現地支店に届出登録を更新しなければならない。また、この特殊な目的会社の中国のいかなる付属会社も中国住民株主に外為局現地支店にその登録を更新するよう促す必要がある。当該特殊目的会社のいずれかの中国株主が所定の登録又は以前に登録された登録を行っていない場合、当該特殊目的会社の中国における子会社は、その利益又は減資、株式譲渡又は清算により得られた金を当該特殊目的会社に割り当てることを禁止することができ、当該特殊目的会社は、中国における子会社への出資額の追加を禁止することもできる。2015年2月13日、外匯局は“直接投資外貨管理政策の一層の簡略化と改善に関する通知”を発表し、略称第13号通知を発表し、2015年6月1日から施行された。外管局第13号通知によると、入国外商直接投資及び対外直接投資の外国為替登録申請は、外管局第37号通知に要求された外貨登録を含み、条件を満たす銀行に提出され、外管局又はその支店に提出される。条件を満たした銀行は外国為替局の監督の下で直接申請を審査し、登録を受理する。

外管局第37号通達によると、私たちのいくつかの既存株主は中国住民で、彼らはそれぞれ私たちの普通株を持っていますが、購入持分の行使によって保有する普通株に限定されません。しかし、吾等は、このような中国人住民が、吾等が提出した任意の適用登録又は登録変更の要求を遵守し、又は外管局第37号通達又は他の関連規則の下でのすべての要求を遵守することを保証することはできない。また、当社で直接的または間接的な権益を持つすべての中国人住民の身分は知らされないかもしれません。もし吾らの中国住民株主がこのような規則に記載された登録手続きを遵守できなかった場合、吾らは罰金や法律制裁、吾などの国境を越えた投資活動を制限し、吾が中国に等しい全額付属会社が吾などに配当金やいかなる減資、株式譲渡や清算をして得た金を発行する能力、および吾なども付属会社への追加資本注入を禁止される可能性がある。また、上記各種外貨登録要求を遵守しないことは、中国の法律に基づいて適用される外貨制限の責任を回避することを招く可能性がある。したがって、私たちの業務運営と私たちがあなたに利益を分配する能力は実質的な悪影響を受ける可能性があります。

また、これらの外国為替法規の解釈と実施は絶えず変化しており、関連政府当局がこれらの法規をどのように解釈、改訂、実施するか、未来のオフショア或いは国境を越えた取引に関する任意の法規をどのように解釈、実施するかは不明である。例えば、私たちの外国為替活動に対して、配当送金や外貨借款など、より厳しい審査·承認を行うことができ、これは私たちの財務状況や経営業績に悪影響を及ぼす可能性があります。また、中国国内の会社を買収することを決定した場合、私たちまたはその会社の所有者(場合によっては)が必要な承認を得たり、外国為替規制要件の必要な届出や登録を完了することができることを保証することはできません。これは私たちが買収戦略を実施する能力を制限し、私たちの業務や将来性に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちの株主と実益所有者が中国の実体であり、関連する中国の海外投資法規を遵守できなければ、私たちは重大な悪影響を受ける可能性がある。

2017年12月26日、発改委は“海外投資管理方法”、または発改委第11号令を発表し、2018年3月1日から施行した。発改委第11号令によると、非敏感海外投資プロジェクトは発改委所在地の支店に届出しなければならない。2014年9月6日、商務部は“海外投資管理方法2014年10月6日より施行されます。この規定によると、非敏感国と地域及び非敏感業界に関連する中国企業の海外投資は、現地のビジネスの一部の機関に届出しなければならない。根拠は国家外国為替管理局は“国内機関の海外直接投資外貨管理規定”に関する通知を発行した2009年7月13日に外匯局が発表し、2009年8月1日から施行された“中華人民共和国企業海外直接投資管理方法”は、中国企業の対外直接投資は現地外為局支店に登録しなければならないと規定した。

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吾等は吾等のすべてが中国実体の株主又は実益所有者であることを完全に知ることができず、かつ吾等は吾等のすべてが中国実体の株主及び実益所有者であることを保証することができず、又は吾等の要求を遵守し、上記規約又は他の関連規則下の海外直接投資手続をタイムリー又は完全に完了することができる。もし彼らが“海外直接投資条例”が要求した届出や登録を完了できなかった場合、関係当局は彼らにこのような投資の一時停止または停止を命じ、規定された時間内に警告と制裁を加え、修正したり、中国子会社に配当金と収益を分配する能力を制限したりすることができ、これは私たちの業務、財務状況、経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

中国の海外持株会社の中国実体への融資や直接投資の監督管理、および政府の通貨両替の制御は、初公募株で得られた資金を使用して中国子会社に融資や追加出資を提供することを遅延または阻止する可能性があり、これは私たちの流動資金および私たちの業務融資と拡張の能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちはオフショア持ち株会社で、私たちの中国子会社を通じて中国で業務を展開しています。私たちはまたいくつかの知的財産権を持っていて、これらの知的財産権に関連するいくつかの研究と開発活動を私たちの子会社にアウトソーシングします。吾等は後日、中国の付属会社に融資や担保を提供することができるが、政府当局の許可や登録を経て、金額の制限を受けたり、中国の全額付属会社に追加出資をしたりしなければならない。我々の中国における完全子会社に提供されるいかなる融資も、中国の法律により外商投資企業とみなされ、外国為替融資登録を行わなければならない。また、外商投資企業はその経営範囲内で、真の自家用の原則に従って資本を使用しなければならない。外商投資企業の資金は、(1)企業の経営範囲を超えたお金の支払いに直接または間接的に使用されてはならない、または法律、法規によって禁止されている支払いのためのもの、(2)証券または銀行元金担保製品以外の投資に直接または間接的に使用されること、(3)非関連企業に融資を行うが、営業許可証が明確に許可されているものを除く、(4)非自家用不動産の購入に関連する費用の支払い(外商投資不動産企業を除く)に使用されてはならない。

中国法規が海外持ち株会社の中国実体への融資や直接投資に加えた様々な要求を受けて、必要な政府登録を完了したり、必要な政府の承認をタイムリーに得ることができることを保証することはできません(もしあれば)、私たちの将来の中国子会社への融資、あるいは将来の私たちの中国子会社への出資に関連しています。もし吾らがそのような登録を完了できなかったり、そのような承認を得られなかったりすれば、吾らが初めて公募して得た金や資本化や他の方法で吾などの中国業務を援助する能力が負の影響を受ける可能性があり、吾等の流動資金や我々が業務に資金を提供し、業務を拡張する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは私たちの可能性のある任意の現金や融資需要に資金を提供するために、私たちの中国子会社が支払う配当金や他の株式分配に依存するかもしれませんが、私たちの中国子会社が私たちに支払う能力に対するいかなる制限も、私たちの業務を展開する能力に重大で不利な影響を与える可能性があります。

私たちはケイマン諸島持株会社で、現在主に株式融資に依存して私たちの現金需要を満たしています。私たちが発生する可能性のあるサービスに現金対価格を支払うために必要な資金を含めています。将来、私たちが利益を出し、経営活動からキャッシュフローを生成する時、私たちは主に私たちの中国とアメリカの子会社の配当金と他の株式分配に依存して、私たちの株主に配当金と他の現金分配を支払って、私たちが発生する可能性のある任意の債務に必要な資金を返済することを含む私たちの現金需要を満たすことができるかもしれません。もし私たちの中国子会社が将来自分のために債務を発生させれば、債務を管理するツールは私たちに配当金を支払うことや他の分配を行う能力を制限する可能性がある。中国の法律と法規によると、私たちの中国付属会社は外商独資企業であり、中国の会計基準と法規に基づいて定められたそれぞれの累積利益の中から配当金を出すことしかできない。また、外商独資企業は毎年少なくともその累積税引後利益の10%を法定積立金として抽出し、その積立金総額がその登録資本の50%に達するまで要求している。そのような備蓄資金は配当金として私たちに分配されてはいけない。外商独資企業は適宜中国会計基準に基づく税引後利益の一部を企業発展基金或いは従業員福祉とボーナス基金に振り込むことができる。

私たちの収入の一部は私たちの中国子会社が人民元で発生したもので、人民元は自由に他の通貨に両替できません。そのため、通貨両替に対するいかなる制限も、私たちの中国子会社がその人民元収入を使用して私たちに配当金を支払う能力を制限する可能性がある。

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中国政府は引き続き資本規制を強化する可能性があり、外管局は経常口座と資本口座に同時に属する国境を越えた取引に対してより多くの制限と実質的な審査手続きを提出する可能性がある。私たちの中国子会社が私たちに配当金または他のタイプの支払いを支払う能力のいかなる制限も、私たちの業務に有利な投資または買収を行うこと、配当金を支払うこと、または他の方法で私たちの業務に資金を提供し、業務を展開する能力に重大で不利な制限をもたらす可能性がある。

また、“企業所得税法”及びその実施細則は、中国企業が非中国住民企業に支払う配当金には、中国中央政府と非中国住民企業登録によって設立された他の国や地域政府との間の条約や手配に基づいて免除または減免が別途行われない限り、最高10%の事前提出税率が適用されると規定されている。

為替レートの変動は私たちの運営結果やあなたの投資価値に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

人民元の米ドルやその他の通貨に対する価値は変動する可能性があり、中国の政治経済条件の変化や中国の外貨政策などの要素の影響を受ける可能性がある。2005年7月21日、中国政府は人民元とドルをリンクさせる政策を変更し、次の3年間で人民元の対ドルレートは20%以上上昇した。2008年7月から2010年6月にかけて、人民元の切り上げが停止し、人民元対米ドルレートは狭い区間内に維持された。2010年6月以来、人民元対ドルレートはずっと変動しており、変動幅が大きく、意外なこともある。2016年10月1日以来、人民元はドル、ユーロ、円、ポンドとともにIMFの特別引出権(SDR)通貨バスケットに加入している。2016年第4四半期、ドル高騰と中国資本流出の継続を背景に、人民元は大幅に値下がりした。外国為替市場の発展、金利自由化と人民元国際化の進展に伴い、中国政府は将来さらなる為替制度改革を発表する可能性があり、将来人民元の対ドルレートが大幅に切り上げたり値下がりしたりしないことを保証することはできません。将来の市場力や中国や米国政府の政策が人民元の対ドルレートにどのように影響するかを予測することは難しい。

人民元の大幅な上昇はあなたの投資に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。例えば、私たちが株式融資から得たドルを人民元に変換して私たちの運営に使う必要があれば、人民元のドル高は私たちが転換から得た人民元金額に悪影響を与えるだろう。逆に、私たちが私たちの人民元をドルに両替して、私たちの普通株やアメリカ預託証明書の配当金を支払い、あるいは他の商業目的に使用することを決定すれば、ドルは人民元の上昇が私たちが利用できるドル金額にマイナス影響を与えるだろう。

中国が提供できるヘッジオプションは非常に限られており、為替レート変動への開放を減らすために非常に限られている。今まで、私たちは為替両替リスクを下げるために、何のヘッジ取引も行っていません。将来的にヘッジ取引を行うことになるかもしれませんが、これらのヘッジの可用性と有効性は制限される可能性があり、私たちは私たちのリスクを十分にヘッジできず、ヘッジすることさえできないかもしれません。また、私たちの通貨為替損失は中国の外貨規制規定によって増幅される可能性があり、これらの規定は人民元を外貨に両替する能力を制限している。

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カタログ表

政府の通貨両替のコントロールは私たちが現金残高を有効に利用する能力を制限し、あなたの投資価値に影響を与える可能性があります。

中国政府は人民元の外貨両替を規制しており、場合によっては中国からの送金に対して規制を実施している。2021年、2021年、2022年および2023年12月31日までの年度まで、人民元現金で計算した収入は何も受け取っていない。私たちの現在の会社構造の下で、私たちのケイマン諸島持株会社は主に以前の株式融資活動の収益に依存して、私たちに可能な任意の現金と融資需要に資金を提供します。中国の現行外国為替法規によると、経常項目の支払いには、利益分配、利息支払い、貿易やサービスに関する外国為替取引が含まれており、適用法律や法規及びある手続きの要求を遵守した場合には、外国為替局の事前承認を必要とせずに外貨で支払うことができる。具体的には、既存の外貨制限により、外管局の事前承認を受けていない場合には、わが中国子会社の運営により発生した現金をわが社への配当金の支払いに用いることができる。しかし、人民元を外貨に両替し、外貨建てのローンを返済するなど、中国から資本支出を送金するには、関連政府部門の承認や登録を受ける必要がある。そのため、吾らは外管局の許可を得て、中国子会社の運営で発生した現金で人民元以外の通貨で彼などの中国以外の実体の債務を返済したり、人民元以外の通貨で中国以外の他の資本支出を支払ったりする必要がある。中国政府は将来、経常口座取引の外貨使用を適宜制限する可能性がある。もし外国為替規制システムが私たちの外貨需要を満たすのに十分な外貨を得ることを阻止すれば、私たちの株主に外貨配当金を支払うことができないかもしれません。

私たちの財務見通しと追加資本需要に関連するリスク

私たちの経営の歴史は限られていて、これは現在の業務を評価し、私たちの将来の業績を予測することを難しくするかもしれません。

私たちは臨床段階のバイオテクノロジー会社で、運営の歴史は限られている。2011年の設立以来、私たちのほとんどの努力と財政資源は、癌治療のための抗体療法の発見と開発に集中している。私たちは商業販売を許可されていないので、私たちは製品販売から何の収入も得ていません。私たちのどの候補製品も規制部門の承認を得ておらず、私たちが未来に承認されることを保証することもできない。今後数年と予測可能な未来には、巨額の費用と運営損失が引き続き発生すると予想している。私たちのこれまでの損失は、予想された将来の損失に加え、私たちの運営資本に悪影響を与え続ける可能性がある。

これまで，我々の業務の重点は，我々の候補製品の開発，我々の知的財産権の組合せの構築，臨床前試験と臨床試験，資金調達であった。これらのビジネスは、私たちのマーケティングに成功し、私たちの候補製品を商業化する能力を評価するために限られた基礎を提供します。したがって、もし私たちがもっと長い運営歴史を持っていれば、私たちの未来の成功や生存能力の予測はそんなに正確ではないかもしれない。後期開発·商業活動に重点を置くことを求めると、早期会社が急速に発展する分野でしばしば遭遇するリスクや困難に直面することになる。もし私たちがこのような危険と困難を成功的に解決しなければ、私たちはそのような移行を成功的に達成できないかもしれない。

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私たちはこれまで純損失を出したことがありますが、近い将来、私たちは引き続き純損失を出すかもしれません。

2011年の設立以来、私たちは治療分野の革新的な抗体開発に資源を投入してきた。許可や協力取引から収入を得ていますが、これまで商業製品販売から何の収入も得ておらず、設立以来深刻な運営赤字になっています。2021年、2022年、2023年12月31日までに、それぞれ7，320万ドル、8，000万ドル、1，890万ドルの純損失を記録した。私たちのほとんどの運営損失は私たちの研究開発プロジェクトに関するコストによるものです。今まで、私たちの運営資金は主に私たちの以前の株式融資活動の収益から来ています。私たちの候補製品と計画は臨床前開発あるいは早期臨床開発段階にあり、私たちのどの候補製品も市場の承認を得ていません。私たちの候補製品は大量の投資と大量のマーケティング努力が必要で、製品販売から任意の収入を得ることができます。もしあれば。私たちは、私たちの候補製品が商業化される前に、予測可能な未来に純損失が続くと予想している。私たちが製品の収入を創出し利益を達成する能力は他の要素にかかっています

私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、利益を達成するのに十分な収入が生まれないかもしれない。複雑な革新的な抗体療法の開発、交付、商業化に関連する多くのリスクと不確実性のため、費用の時間や金額、あるいは私たちがいつ、あるいは利益を達成できるかどうかを正確に予測することはできない。もし規制当局が現在予想外の研究を要求している場合、あるいは私たちの臨床試験の開始と完成、あるいは任意の候補製品の開発に遅延が生じた場合、私たちの費用は増加する可能性があり、利益はさらに遅れるかもしれない。

もし私たちが利益を上げることができない場合、あるいは持続的に利益を上げることができなければ、計画通りに運営を続けることができず、運営を減らすことを余儀なくされる可能性がある。たとえ私たちが確実に利益を達成したとしても、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが利益を上げたり、利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を集めたり、業務を拡大したり、運営を継続する能力を弱める可能性があります。実現して利益を維持できなければ、米国預託証明書の市場価格や私たちの資金調達や運営継続能力に悪影響を及ぼす可能性がある。わが社の価値の低下はあなたの投資損失の全部または一部を招く可能性もあります。

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私たちは私たちの成長と運営に資金を提供するために多くの追加資金を得る必要があるかもしれないが、これらの資金は全くなければ受け入れ可能な条件で提供できないかもしれない。

バイオ製薬候補製品の開発は資本集約型である。私たちは私たちの発見計画を推進するために大量の資金を使用して、私たちの技術と候補製品を開発し、私たちの候補製品のさらなる研究と開発、臨床前テスト、臨床試験、私たちの候補製品のための規制承認を求め、商業販売のために許可された製品の製造と販売を必要とする。もし私たちの候補製品が臨床前研究と臨床試験を通じて入って進展すれば、私たちは大量の追加資金を必要として、私たちの開発、監督と製造能力を拡大する。また、上場企業として大きな運営コストが発生すると予想しています。

私たちは私たちの業務目標を達成するために追加的な資金調達に依存し続ける必要があるだろう。私たちは受け入れ可能な条項で十分な追加融資を受けることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。いかなる追加的な資金調達努力も、私たちの経営陣の日常活動への関心を移す可能性があり、承認されれば、現在および将来の候補製品を開発し、それを商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちが必要な時や魅力的な条件下で資金を調達できなければ、私たちは私たちの研究開発計画や将来の商業化努力を延期、減少、または完全に停止させることを余儀なくされるかもしれない。

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追加資本の調達は、私たちの既存の株主の株式を希釈し、私たちの運営を制限するか、または私たちの技術または候補製品の権利を放棄することを要求するかもしれません。

私たちは株式と債務融資と協力の組み合わせで追加的な資金を求めることができる。私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、私たちの株式および/または米国預託証券の既存所有者の実益所有権権益は希釈され、条項は清算または他の私たちの株式および/または米国預託証明書の既存所有者の権利に悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。

追加の債務を生成するか、または特定の株式証券を発行することは、固定支払い義務の増加をもたらす可能性があり、追加の債務を生成する、資本支出を行う、または配当を宣言するなどのいくつかの追加の制限契約をもたらす可能性もある。もし私たちがパートナーシップ、協力、戦略連合、または第三者との許可手配を通じてより多くの資金を調達すれば、私たちは私たちの技術、候補製品、または未来の収入流の貴重な権利を放棄しなければならないかもしれないし、または私たちに不利な条項で許可を与えなければならないかもしれない。

私たちは取締役会の代表権を持ついくつかの株主がいて、彼らの個人的な利益はあなたとは違うかもしれません。

2014年、私たちはA-1とA-2シリーズの優先株の方向性増発を完了し、約850万ドルの毛収入を集めた。2016年、私たちはBシリーズ優先株の私募を完了し、約2，800万ドルの毛収入を集めた。2018年には，C-1シリーズ優先株の私募を完了し，約5，000万ドルの毛収入を調達した.2019年には、C-2とC-3シリーズの優先株の方向性増発を完了し、合計約6900万ドルの総収益を集めた。これらの私募の結果として、私たちの未償還株式の大部分は現在、複数の独立した機関投資家がいくつかの独立した基金と私たちの創始者を介して保有している。

これらの機関投資家の所有権レベルのため、彼らはあなたや私たちの他の株主よりも取締役の選挙に影響を与える能力があり、私たちの株主投票に提出された事項の潜在的な結果、例えば、私たちのほとんどの資産と他の非常会社の事務を合併、売却するなど、大きな影響力を持ち続けるだろう。このような投資家たちと私たちの創始者Peter Luoはまた取締役会代表権と登録権のような他の株主にはないいくつかの権利を持っている。

例えば、私たちの現行の有効な組織定款の大綱と定款細則は、JSR Limitedは現在私たちの取締役会に代表されていないにもかかわらず、JSR Limitedが現在私たちの取締役会に代表されていないにもかかわらず、JSR Limitedが現在私たちの取締役会に代表されていないにもかかわらず、JSR Limitedに指定、任命、免職、置換、再任命する権利があると規定している。私たち唯一のサプライヤーの最終制御側が制御する無錫医薬保健基金有限会社が完全に希釈した上で少なくとも5%の発行済み株式を持っている限り、それは独立非執行役員を指名する権利があり、その取締役は取締役会によって任命と同意すべきである；羅永祥が任意の株式を所有しているか、あるいは私たちまたは私たちの任意の子会社に雇用されている限り、彼は私たちの取締役の一つと取締役会の議長を務める。また、2021年2月から(I)羅氏が全面的な希薄化方式で5%未満の発行済み株式を所有している日、(Ii)羅氏が職務能力を喪失した理由や法的裁定、あるいは(Iii)羅氏が吾などのいかなる付属会社の行政員あるいは主要科学顧問の就任を中止した日あるいは(その関連雇用や相談によって決定され、すべての関連治療条項の規定を受けている)期間内に、羅氏は指定、委任、免任、更迭、追加取締役の再委任を行う権利がある。シンガポール大西洋将軍AI Pteだけです取締役有限会社及びその関連会社が少なくとも5%の発行済み株式を完全割当方式で保有している場合、一人の滴滴出資者を指定、任命、罷免、置換、再任命する権利がある。

これらの投資家の利益は、あなたを含む他の株主の利益と衝突する可能性があり、これらの投資家は、将来、それが保有する優先株または普通株を異なる業務目標を有する他の投資家に譲渡し、私たちの業務、経営業績、財務状況、および私たちの普通株式またはアメリカ預託証券の時価に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

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カタログ表

私たちの候補製品の臨床開発に関するリスク

私たちは、新しい候補製品を識別または発見することができず、限られたリソースを特定の候補製品に割り当てることができ、後でより有利または成功する可能性が高いことが証明された製品候補製品を利用することができない可能性がある。

著者らは現有の候補製品の持続的な臨床前と臨床開発、監督管理の審査過程と商業化に重点を置いているが、著者らの業務の成功はある程度私たちの識別、許可、発見、開発或いは商業化の他の候補製品の能力に依存する。新製品候補製品を決定する研究計画には大量の技術、財政、人的資源が必要である。我々の研究計画は当初、潜在的な候補製品の決定に希望を示す可能性があるが、様々な原因で臨床開発のための候補製品を生成できなかった

私たちの財務と管理資源が限られているため、私たちは特定の目標に対する研究計画と製品候補に集中している。したがって、私たちは他の候補製品を探す機会を放棄または延期する可能性があり、これらの製品は後に、より大きな商業潜在力またはより大きな成功可能性を有することが証明される可能性がある。一方，我々の資源を優先的に割り当て，広範な目標をカバーする研究計画を行ったり，膨大な臨床計画に従事したりしなければ，大部分の研究や臨床計画が失敗したため，大きな損失リスクに直面する可能性がある。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。

したがって，内部研究計画を通じて適切な潜在的製品候補製品を開発できる保証はなく，将来の成長や見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちが候補製品パイプラインを構築するために私たちの独自のプラットフォームを使用して拡張する努力は成功しないかもしれない。

我々の戦略の重要な要素の1つは，我々の技術プラットフォームを利用して抗体候補製品のチャネルを拡大することであり，そのためには，我々のプラットフォームと開発能力に投資し続ける。これまで、我々の研究·開発作業は一連の候補製品を生成してきたが、これらの候補製品は安全で有効ではないかもしれない。また、私たちのプラットフォームは、一連の斬新で差別化された候補製品を開発することを可能にすると予想されていますが、私たちはそれに成功しないかもしれません。私たちが私たちのルートを確立することに成功しても、有害な副作用、治療効果、または他の特徴が証明されているため、市場の承認を得るか、市場で受け入れられる製品ではないことを示す潜在的な候補製品は臨床開発に適していない可能性がある。承認された後であっても，我々の製品の開発や商業化に成功しなかったり，商業化後に深刻な有害事象が発見された場合には，いかなる製品収入も生じず，業務に悪影響を与えることになる。

私たちのプラットフォームや他のノウハウのどんな故障や挫折も、私たちのビジネスや財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの候補製品は、私たちのNEOBodyプラットフォーム、SAFEbodyプラットフォーム、およびPOWERBodyプラットフォームを含む当社の独自DPLのような独自抗体発見プラットフォームを使用し、依存します。このような独自技術プラットフォームはまた私たちがいくつかの他のパートナーと協力するための基礎だ。これまで、これらの技術に基づく製品は、どの司法管轄区域でも商業販売のために承認されていない。ヒト臨床試験においてこれらの技術由来候補製品を使用することによる悪影響および/または我々の独自技術を使用する任意の候補製品の臨床一時停止試験を含む、我々のノウハウに関連する任意の失敗または挫折は、私たちの臨床パイプラインおよび私たちの技術または他の態様に関する新しい会社の協力の維持および進入能力に悪影響を及ぼす可能性があり、これは、私たちの業務および財務状態に悪影響を及ぼす。

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私たちは生物製品としての私たちの候補製品の承認を求めるつもりで、予想よりも早く競争に直面するかもしれません。

競争相手の前に最終的な規制承認を得て候補製品を商業化することに成功しても、私たちの候補製品は生物類似や他の生物製品からの競争に直面する可能性がある。米国では，我々の候補製品はバイオ製品としてFDAによって規制されており，バイオ製品ライセンス申請(BLA)の経路に基づいてこれらの候補製品の承認を求める予定である。2009年の“生物製品価格競争と革新法”(BPCIA)は、生物類似および交換可能な生物製品を承認するために簡略化された道を開いた。簡略化された規制経路は、生物類似体と既存ブランド製品との類似性に基づいて、それを“交換可能”な生物類似体として指定することを含む、FDAのための生物類似生物製品を審査および承認する法的権威を確立する。BPCIAによると、バイオ類似製品の申請は、最初のブランド製品がBLAによって承認されて12年後にのみFDAの承認を得ることができる。この法律は複雑であり、FDAはまだ説明して施行している。したがって、その最終的な影響、実施、そして意味には不確実性がある。製品も修正してBLAとしての承認を求めることができる。FDAがいつこれらのBPCIAを実施するためのプロセスを完全に採用する可能性があるかは不明であるが、どのようなプロセスも、我々の候補製品の将来のビジネス見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

BLAによってバイオ製品として承認された私たちのどの候補製品も、12年の排他性を得る資格がない可能性があるか、または国会の行動または他の理由で、この排他性が短縮される可能性があるか、またはFDAは、私たちの候補製品を競合製品の参考製品とみなさないかもしれないが、これは、予想よりも早く交換可能または模倣薬競争の機会を創出する可能性がある。BPCIAの他の面では，そのいくつかはBPCIAの排他的規定に影響を与える可能性があり，訴訟のテーマでもある.さらに、承認されると、生物学的類似体が私たちのいずれかの参照製品をどの程度置換するかは、非生物学的製品の代替と類似しており、これは、いくつかのまだ完全に理解されていない市場および規制要因に依存するかどうかは不明である。

アメリカ以外に、各司法管轄区は監督管理許可と以前に許可した参考製品と生物類似性を有する生物製品のために簡略化の道を確立した。例えば、2005年以来、EUは生物模倣薬に対する規制方法を確立した。

生物相似競争の可能性はイノベーターが市場排他性を失うリスクを増加させる.このようなリスクと特許保護面の不確定性のため、もし私たちの臨床候補薬物が発売を許可された場合、関連特許(S)の満期或いは現在の形式の規制排他性だけに基づいて、任意の特定製品の市場排他性持続時間を確定的に予測することができない。米国の規制法の変化が生物製品規制の排他性を低下させる可能性も予測できない。製品の市場独占性を失うことは収入に実質的な負の影響を与える可能性があり、私たちはそこから十分な収入を生み出すことができないかもしれないし、収益性を達成したり維持できないかもしれない。

私たちは私たちの候補製品の成功、特に私たちの主要な候補製品ADG 126に大きく依存しています。この製品は1 b/2臨床開発段階にあり、他の候補製品の能力を推進し、決定しています。私たちの候補製品の臨床試験は成功しないかもしれない。もし私たちが新しい候補製品の決定に成功し、臨床開発を完成し、監督部門の許可を得て、私たちの候補製品を商業化することができなければ、あるいはこの点で重大な遅延に遭遇すれば、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう。

私たちの業務および製品販売に関連する収入を生成する能力(あれば)は、癌患者の治療に使用される候補抗体製品の成功、規制承認および商業化、特にまだ臨床段階にあるADG 126、ADG 116、ADG 206およびADG 106に依存するであろう。私たちの現在の候補製品は、当社が完全に所有している候補製品(ADG 126、ADG 116、ADG 206およびADG 106)および当社の非許可候補製品ADG 104およびADG 125を除いて、比較的早期の開発段階にあります。私たちは既存の候補製品を開発するために多くの精力と財力を投入しており、私たちのすべての候補製品は大量のさらなる開発と財務資源を必要としている。ADG 126、ADG 116、ADG 206、およびADG 106を含む当社の候補製品の成功は、いくつかの要因に依存します

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臨床開発と規制承認過程の不確実性、時間と費用のため、私たちは私たちの任意の候補製品の開発に成功できないかもしれません。あるいは私たちまたはパートナーは様々な理由で候補製品の開発を停止することを選択するかもしれません。私たちは私たちの発展計画を効果的に推進できず、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来の成長見通しに実質的な悪影響を与え、私たちのアメリカ預託証明書の市場価格を低下させるかもしれない。

臨床試験は高価で、時間がかかり、設計と実施が困難であり、著者らの候補製品が十分な安全性と有効性を持っていることを証明できないかもしれない。我々の現在と以前の臨床前研究或いは臨床試験の結果は未来の結果を予測できない可能性があり、私たちの現在と計画中の臨床試験の結果はFDA或いは類似の外国の監督管理機関の要求に符合しない可能性があり、監督許可の基礎を提供しない可能性もある。

監督部門の許可を得て私たちの候補製品を販売する前に、私たちは臨床前研究と広範な臨床試験を行い、人体における安全性と有効性を証明しなければならない。臨床試験は費用が高く，設計と実施も困難である。臨床テストは完成するまで数年かかる可能性があり、その最終結果はまだ確定していない。1つまたは複数の臨床試験の失敗は、そのプロセスの任意の段階で発生する可能性がある。著者らは厳格に制御された臨床試験を通じて、大量の証拠を用いて、私たちの候補製品が安全、純粋かつ有効であることを証明し、異なる患者群で使用できることを要求され、それから最終的な監督部門がその商業販売を許可することを求めることができる。私たちの臨床試験は陰性または不確定な結果をもたらす可能性があり、私たちは決定したり、監督機関が追加的かつ広範な臨床前あるいは臨床試験を要求するかもしれない。

後の臨床試験結果が以前の臨床試験と前臨床試験の結果を複製することは保証できない。結果は患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、1つ或いは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクの影響を受ける。臨床前研究或いは初歩的な臨床試験を通じて進展を得たが、後期臨床試験中の候補製品は十分な安全性と有効性を証明できない可能性があり、FDA、アメリカ国家薬品監督管理局と類似の外国の監督管理機関を満足させる。早期臨床試験において有望な結果を示す候補製品は、その後の臨床試験或いは登録臨床試験において依然として重大な挫折を受ける可能性がある。例えば，バイオ製薬業界のいくつかの会社は，我々よりも多くの資源や経験を持つ会社を含め，その後の臨床試験で大きな挫折を経験し，早期の臨床試験でも奮い立つ結果を得ている。

臨床試験が予定の主要な終点に達しなかったことは、パイプライン製品或いは適応を放棄し、他のいかなるパイプライン製品の開発を延期する可能性がある。私たちの臨床試験のいかなる遅延や終了も規制部門の承認と申請の提出を延期し、最終的にはいかなるパイプライン製品を商業化し、収入を創出する能力を遅らせるだろう。

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また，我々の臨床試験の首席研究員は，我々の科学コンサルタントやコンサルタントを務めたり，そのようなサービスに関する報酬を得たりする可能性がある。場合によっては、私たちはFDAまたは同様の外国規制機関にいくつかの関係を報告することを要求されるかもしれない。FDAや同様の外国の規制機関は結論を出す可能性があり、私たちと主要な研究者との財務関係は利益の衝突をもたらしたり、他の方法で試験の解釈に影響を与えたりする。したがって，FDAや同様の外国の規制機関は，適用された臨床試験地点で発生するデータの完全性を疑問視する可能性があり，臨床試験自体の効用が脅かされる可能性がある。これは、FDAまたは同様の外国規制機関が私たちの上場申請の承認を遅延または拒否することを招き、最終的に私たちのパイプライン製品が上場承認を拒否される可能性がある。

私たちは進行中の臨床試験で遅延に遭遇するかもしれない。

われわれは進行中の臨床試験で遅延に遭遇する可能性があり，計画中の臨床試験が時間どおりに開始されるかどうか，再設計が必要かどうか，時間どおりに患者を募集するかどうか，あるいは予定通りに完成するかどうかは分からない。臨床試験は各種の原因で遅延、一時停止或いは終了することができ、以下の原因を含む

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また，他の候補製品のためにより多くの研究新薬申請を提出する予定であるが，予想されるスケジュールでこのようなINDを提出することはできないかもしれない。例えば，INDを支持する前臨床研究では，製造遅延や他の遅延に遭遇する可能性がある。また，INDの提出によりFDAが臨床試験の開始を許可するか，あるいは開始すると臨床試験の一時停止や中止の問題は生じないことは確認できない。また，これらの規制機関がINDに規定されている臨床試験の設計と実施に同意しても，これらの規制機関が将来彼らの要求を変えないことは保証されない。これらの考慮は，既存のINDの修正案として，我々が提出可能な新たな臨床試験にも適用される。

もし私たちが私たちの任意の候補製品に対して、私たちの最初の予想を超えた追加の臨床試験や他の研究を行うことを要求された場合、もし私たちが私たちの臨床試験や他の研究を成功させることができなければ、あるいはこれらの研究の結果が陽性でないか、または軽微な陽性だけでなければ、規制部門の候補製品の承認を得ることを延期するかもしれないし、規制部門の承認を得ることができないかもしれないし、あるいは予想されていない広範な適応に対する承認を得ることができないかもしれない。もし私たちがテストや承認に遅延があれば、私たちの薬物開発コストも増加し、私たちはテストと承認過程を完成させるのに十分な資金がないかもしれない。重大な臨床試験の遅延は、私たちの競争相手が私たちの前に薬を市場に出し、承認されれば、私たちの薬物商業化能力を弱めるかもしれない。もしこのような状況が発生したら、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう。

臨床試験はFDAや他の適用規制機関の法的要求，法規，ガイドラインに基づいて行われ，これらの政府機関や臨床試験を行う医療機関の道徳委員会やIRBsの監督を受けなければならない。臨床試験が我々、そのような試験を行う機関のIRBsまたは道徳委員会、そのような試験のデータ審査委員会またはデータ安全監視委員会、FDAまたは他の規制機関によって一時停止または終了された場合、遅延に遭遇する可能性がある。このような主管部門は一連の要素のために臨床試験を一時停止または終了する可能性があり、これらの要素は、監督管理の要求または著者らの臨床規程に従って臨床試験または義務を履行できなかったこと、FDAまたは他の監督機関の臨床試験操作または試験場所の検査の実施による臨床休止、予見できない安全問題または副作用、ある種の薬物を使用するメリットを証明できなかったこと、政府法規または行政措置の変化、または十分な資金の不足を含む。もし私たちが任意の候補製品の臨床試験の完了を遅延または終了すれば、私たちの候補製品のビジネスの将来性は損なわれ、これらの候補製品から製品収入を得る能力は延期されるだろう。また、臨床試験を完成するいかなる遅延も私たちのコストを増加させ、私たちの候補製品の開発と承認過程を緩和し、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を危険にさらす。重大な臨床試験遅延は、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出したり、候補製品を商業化する独占的な権利を持っている私たちの任意の期限を短縮し、候補製品を商業化する能力を弱める可能性があり、私たちの業務と運営結果を損なう可能性があります。

また、臨床試験は現在の良好な製造規範或いはcGMP要求と他の法規に基づいて私たちの候補製品を提供しなければならない。また，われわれは契約研究組織あるいはCROと臨床試験場所に依存して，われわれの臨床試験が正確かつタイムリーに行われることを確保し，われわれは彼らが約束した活動に合意があるにもかかわらず，彼らの実際の表現への影響は限られている。著者らは著者らの協力者、医療機関とCROに依存し、良好な臨床実践或いはGCP要求に従って臨床試験を行った。もし私たちの協力者やCROが私たちの臨床試験のために参加者を募集できなかった場合、GCPによる研究ができなかった場合、あるいは試験実行中に完全な登録を実現することを含めて長い時間遅延した場合、コスト増加、計画遅延、または両方の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性がある。また、アメリカ以外の国で行われた臨床試験は輸送コストの増加、追加の監督要求と非アメリカCROの参加によって私たちを更なる遅延と費用に直面させ、そして著者らはFDA未知の臨床研究者に関連するリスク、及び異なる診断、スクリーニングと医療標準に直面させる可能性がある。

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患者を募集して臨床試験に参加することが困難であれば，われわれの臨床開発活動は延期されたり，他の悪影響を受けたりする可能性がある。

臨床試験の成功とタイムリーな完成には十分な数の患者を募集する必要がある。われわれの臨床試験は，登録時間が予想より長い，被験者の退出や有害事象を含む様々な原因で延期される可能性がある。このような種類の開発は私たちが実験を延期したり、さらなる開発を中断させることを招くかもしれない。

我々の差別化候補製品は高度に満たされていない医療ニーズを満たしていると信じているが，臨床試験は我々の候補製品と同じ治療分野にある他の臨床試験と競合する可能性があり，この競争は使用可能な患者数やタイプを減少させ，われわれの試験に参加することを選択する可能性のある患者の一部が競争相手による試験への参加を選択する可能性があるからである。また，患者を癌治療の臨床試験に組み込むことは挑戦的であり，癌患者はまず適用される看護基準を受けるからである。看護標準抗体治療に積極的な患者の多く(そのため臨床試験に参加していない)は，われわれの候補製品に対する反応が良好な腫瘍タイプを有すると考えられている。看護治療標準反応が良くない患者には未承認候補製品の臨床試験を行う資格がある。しかし，これらの先行治療法はわれわれの治療法を臨床試験では効果が悪い可能性がある。また，これまでに承認された治療に失敗した患者は通常，より進行した癌に罹患し，長期予後が悪い。

合格した臨床研究者と臨床試験地点の数が限られているため、著者らはいくつかの競争相手が使用している同じ臨床試験地点で著者らのいくつかの臨床試験を行い、これらの臨床試験地点で臨床試験を行うことができる患者数を減少させることが予想される。様々な理由から、臨床試験で患者を募集する際に困難に遭遇する可能性があります

これらの要素は私たちが十分な患者を募集して、適時かつ費用効果的に著者らの臨床試験を完成させることを困難にするかもしれない。私たちの候補製品のすべての臨床試験の完成を遅延することは私たちのコストを増加させ、私たちの候補製品の開発と承認過程を遅くし、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を遅延或いは危険にさらす可能性がある。さらに、臨床試験の開始または完了遅延をもたらすいくつかの要因は、最終的には、私たちの候補製品が規制部門の承認を拒否される可能性もある。

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著者らが時々発表或いは公表した臨床試験の中期、背線或いは初歩データはより多くの患者データの獲得に伴い変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

私たちは時々私たちの臨床前研究と臨床試験の初歩的或いは主要な研究或いはデータを公開する可能性があり、これらのデータは当時利用可能なデータの初歩的な分析に基づいて、結果及び関連する発見と結論は特定の研究或いは試験の関連データをより全面的に審査した後に変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を出した。したがって，我々が報告したバックライン結果は，同じ研究の将来の結果とは異なる可能性があり，あるいはより多くのデータを受信して十分な評価を行うと，異なる結論や考慮要因がこれらの結果を合格させる可能性がある。バックラインデータはまだ監査と確認手続きを受ける必要があり、これは最終データが私たちが以前に発表した予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、バックラインデータは慎重に表示されなければならない。

私たちはまた時々私たちの臨床前研究と臨床試験の中期データを開示することができる。著者らが完成する可能性のある臨床試験の中期データは、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、1つ以上の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクに直面している。初期または中期データと最終データとの間の不利な違いは、私たちのビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります。しかも、私たちまたは私たちの競争相手が中間データを開示することは私たちの普通株の価格変動を招くかもしれない。

さらに、規制機関を含む他の人は、私たちの仮定、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品または製品の承認または商業化、およびわが社の全体的な状況に影響を与える可能性がある。もし私たちが報告した中期、バックライン、または予備データが実際の結果と異なる場合、または規制機関を含む他の人が結論に同意しない場合、私たちが承認を得て私たちの候補製品を商業化する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの業務、経営業績、将来性、または財務状況を損なう可能性がある。

私たちの候補薬の規制承認を得ることに関するリスク

FDA、NMPA、および他の類似した規制機関の規制承認過程は長く、時間がかかり、本質的に予測不可能であり、もし私たちが最終的に私たちの候補製品のために規制承認を得ることができなければ、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。

米国では，バイオ製品の発売承認はFDAにBLAを提出する必要があり，この候補製品に対するFDAのBLA承認を得るまで，米国での候補製品の販売は許可されていない。BLAは大量の臨床と臨床前データおよび薬理学，化学，製造と制御に関する大量の情報によって支持されなければならない。米国以外でも、似たような外国の規制機関の多くが類似した承認手続きを採用している。

私たちはこれまでどの候補製品のBLAもFDAに提出しておらず、NMPAや他の同様の外国機関にも同様の規制承認文書を提出しておらず、私たちのどの候補製品も規制部門の承認を受けるとは確信できない。BLAの承認を得ることは、長い、高価で不確実なプロセスである可能性があり、会社として、BLA提出または他のマーケティング承認申請の経験は準備されていない。さらに、FDAは、BLAの一部としてリスク評価および緩和戦略またはREMS計画を要求する権利があり、または承認された後に、承認された生物学的製剤の配布または使用に、特定の医師または専門的な訓練を受けた医療センターの処方を制限すること、特定の安全な使用基準に適合する患者の治療を制限すること、および治療を受けることを要求する患者の登録登録を制限することなど、さらなる要求または制限を加える可能性がある。

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カタログ表

FDAの承認は保証されているわけではなく、FDA、NMPA、および他の類似した規制機関の承認を得るのに要する時間は予測できないが、通常は臨床前試験と臨床試験開始後の数年後に必要であり、規制機関のかなり大きな裁量権を含む多くの要素に依存する。また、疫病やその他の突発的な公共衛生事件などの外部問題により、FDA、NMPA、その他の同様の規制機関は製品申請を審査する際に延期される可能性がある。また、承認政策、法規、あるいは承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は候補製品の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。私たちはまだ候補製品の規制承認を得ていません。私たちの既存の候補製品または私たちが発見、許可または買収し、将来開発される可能性のあるどの製品候補製品も決して規制承認を得ないかもしれません。

当社の候補製品は、様々な理由でFDA、NMPA、または同様の規制機関の規制承認を得ることができない可能性があります

FDAおよび他の規制機関は、承認過程においてかなりの自由裁量権を有し、いつ、または私たちの任意の候補製品の規制承認を得るかどうかを決定する。例えば、異なる司法管轄区の監督管理機関は過去に著者らの臨床前と臨床データの解釈と意見に対して異なる要求があり、未来にも異なる要求がある可能性がある。したがって、私たちは追加の臨床前研究を要求される可能性があり、私たちが提案した臨床試験の設計を変更したり、追加の臨床試験を行ったりして、私たちが臨床試験を行い、私たちの製品を開発し、販売する各司法管轄区域の監督当局(承認されれば)を満たすことができるかもしれない。また，我々の候補製品の臨床試験から収集されたデータが有望であると信じていても，これらのデータはFDAや他の規制機関の承認を支持するには不十分である可能性がある。

FDA、NMPA、または同様の規制機関は、承認を支援するための追加の臨床前または臨床データを含むより多くの情報を必要とする可能性があり、これは、承認および私たちの商業化計画を延期または阻止するか、または開発計画を放棄することに決定する可能性がある。もし私たちが承認されれば、規制機関は私たちの要求よりも少ないまたは限られた適応を持つ任意の候補製品を承認するかもしれないし、高価な発売後の臨床試験の表現によって承認されるかもしれないし、その候補製品の商業化に適していないラベルを有する候補製品が承認されるかもしれないし、製造要求を満たすことが困難かもしれない。さらに、私たちの候補製品に不良な副作用や安全問題が生じた場合、FDAは、リスク評価緩和策またはREMSの確立を要求する可能性があり、または米国国家医薬品監督管理局または同様の規制機関は、例えば、私たちの薬物の流通を制限し、重い実行要求を加える可能性があるなど、同様の戦略の確立を要求する可能性がある。上記のいずれの場合も、私たちの候補製品のビジネス見通しに実質的な損害を与える可能性があります。

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資金不足や世界的な健康問題によるFDAや他の政府機関の中断は、重要な指導部や他の人員の採用、保留、配置の能力を阻害する可能性があり、あるいは新製品や修正された製品のタイムリーまたは開発、承認、商業化を他の方法で阻止することは、私たちの業務にマイナスの影響を与える可能性がある。

FDAが新製品を審査および承認する能力は、政府予算および資金レベル、法律、法規および政策の変化、FDAのキーパーソンの雇用および保留、ユーザ費用の支払いを受ける能力、およびFDAが通常の機能を履行する能力に影響を与える可能性のある他の事件を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、FDAの平均審査時間は近年変動している。また，他の研究開発活動を援助する政府機関への政府の援助は政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である。FDAおよび他の機関の中断は、新しい生物製品または許可生物製品の修正が必要な政府機関による審査および/または承認に要する時間を遅らせる可能性もあり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。例えば、過去数年間、2018年12月22日から35日間を含めて、米国政府は何度も閉鎖されており、FDAのようないくつかの規制機関は、FDAのキー従業員を休暇させ、キー活動を停止しなければならない。過去数年間、2024年を含めて、連邦政府は何度か政府の閉店の可能性に直面していた。さらに、他の世界的な健康問題がFDAまたは他の規制機関の定期的な検査、審査または他の規制活動を阻害する場合、FDAまたは他の規制機関が私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

たとえ私たちの候補製品がFDAの承認を得ても、私たちは決してアメリカ以外で承認されたり、そのような製品を商業化したりすることはありません。これは、私たちがそのすべての市場潜在力を達成する能力を制限するだろう。

米国以外の市場で任意の製品を販売するためには、安全性と有効性に関する他国の多くの規制要件を確立し、遵守しなければならない。一国で行われる臨床試験は、他の国の規制部門に受け入れられない可能性があり、一国の規制承認は、他のどの国でも規制承認を受けることを意味するものではない。承認手続きは国によって異なり、追加の製品テストと検証、および追加の行政審査期限が含まれる可能性があります。異なる司法管轄区で監督管理の承認を求めることは著者らの重大な遅延、困難とコストを招く可能性があり、追加の臨床前研究或いは臨床試験が必要となる可能性があり、これは高価で時間がかかる。各国の規制要求には大きな違いがある可能性があり、私たちの製品がこれらの国で発売されることを延期または阻止する可能性がある。これらと他の規制要件を満たすことは高価で、時間がかかり、不確定であり、予期しない遅延が生じる可能性がある。また、私たちはどの国でも規制承認を得ることができず、他の国の規制承認過程を延期したり、マイナス影響を与える可能性がある。私たちは国際市場を含めてどの司法管轄区でも候補製品の販売を承認しておらず、国際市場で規制承認を受けた経験もありません。もし私たちが国際市場の規制要求を守らない場合、あるいは必要な承認を得て維持できなければ、私たちが製品全体の市場潜在力を実現する能力は損なわれるだろう。

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カタログ表

私たちは臨床試験を行っており、将来的にはアメリカおよび/または中国以外のところで私たちの候補製品のためにより多くの臨床試験を行う可能性があり、アメリカ食品·薬物管理局、国家薬監局、類似の外国監督機関はこのような試験のデータを受け入れない可能性がある。

私たちは臨床試験を行っています。将来はアメリカ以外のところで私たちの候補製品のためにもっと多くの臨床試験を行うかもしれません。オーストラリア、ヨーロッパ、あるいは他の外国の司法管轄区を含めて。FDAが米国国外で行った臨床試験を受けた試験データは何らかの条件によって制限される可能性がある。米国国外で行われた臨床試験のデータが米国での上場承認の唯一の根拠となることを意図している場合、FDAは通常、(I)このデータが米国の人口および米国の医療実践に適用されない限り、外国データのみに基づいて申請を承認することはない。(Ii)試験が公認された能力を有する臨床調査者によって行われるかどうか、および(Iii)データは、FDAによる現場検査を必要とすることなく、有効とみなされることができ、または、FDAがこのような検査を行う必要があると考えられる場合、FDAは、現場検査または他の適切な手段によってデータを検証することができる。そうでなければ，米国以外の地点で行われINDに拘束されない上場申請を支援するための研究(ただし上場承認の唯一の基礎として用いるつもりはない)については，FDAは臨床試験を良好な臨床現場やGCP要求に基づいて行わなければならず，FDAは臨床試験からのデータを現場検査で検証できる必要があり，このような検査が必要であると考えられる。また、FDAの臨床試験要求を満たしなければならず、十分な大きな患者群、統計能力と特定の文書要求を含む。多くの外国の監督管理機関、例えば国家食品薬品監督管理局は、類似した審査要求を持っている。また、このような外国裁判は、裁判を行う外国司法管轄区域に適用される現地法によって管轄される。FDA、NMPA、または同様の外国規制機関が米国または適用司法管轄区域以外で行われた試験データを受け入れることは保証されない。FDA、NMPA、または任意の同様の外国規制機関がこのようなデータを受け入れない場合、追加の試験が必要となり、これは高価で時間がかかり、私たちの業務計画の様々な側面を遅延させ、適用司法管轄地域での製品候補が商業化承認や許可を得られない可能性があります。

私たちの候補製品は、不良な有害事象、副作用、またはその規制承認を遅延または阻止し、承認されたラベルの商業イメージを制限し、または任意の規制承認後に重大な負の結果をもたらす可能性のある特性を引き起こす可能性がある。

私たちの候補製品によって引き起こされる不良事件は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止を招く可能性があり、より厳しいラベルを招くか、またはFDA、NMPAまたは他の同様の規制機関の規制承認を延期または拒否する可能性がある。我々の実験結果は，有害事象の深刻さや流行率が高いことを示している可能性があり，受け入れられない.この場合、私たちの実験は一時停止または終了される可能性があり、FDA、NMPA、または他の同様の規制機関は、私たちの任意またはすべての目標適応を承認する候補製品のさらなる開発を停止または拒否するように命令することができる。薬物に関連する有害事象は、患者の募集または被験者が試験を完了する能力に影響を与える可能性があり、潜在的な製品責任クレームを引き起こす可能性がある。また、これらの事件は、臨床試験における用量を減少させることを含む、私たちの試験を修正する必要があるかもしれない。

例えば，2019年9月，試験中に唯一服用した患者が死亡したことをFDAに報告した後，FDAは米国におけるADG 116(ADG 116−1001)の第1段階試験を一時停止した。著者らは薬物の肝毒性のリスクを低下させ、ADG 116の開始量を低下させ、そして導入と排除基準を引き締めるために研究方案を改訂した。FDAは2019年12月5日にこのプロトコルの臨床保留を廃止した。同時に、著者らはオーストラリアでADG 116(ADG 116-1003)の新しい第一段階臨床試験を開始し、そして複数のレベルの用量増加を完成し、深刻な有害事象が発生しなかった。2021年3月、ADG 116(ADG 116−1003)の新しいプログラムをFDAに提出し、オーストラリアからのセキュリティデータを提供した。米国でADG 116−1003のためのサイトを開設した後，業務上，これまでの米国での第1段階試験(ADG 116−1001)を終了した。SITC 2022が発表した記事では，約50名の重複用量10 mg/kgまでの患者がADG 116単薬で治療したデータが報告されており，多くの報告されているTRAEは1/2級(56%)であり，そのうちの1例のDLT事象(4級高血糖)の用量レベルは10 mg/kgであった。また，ADG 116と抗PD−1療法を併用した研究も管理可能な安全性を証明している。

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私たちの候補製品が治療に関連する深刻な有害事象が発生しないことを保証することはできません。私たちの候補製品の試験が将来中断されない保証はありません。また、私たちの候補製品試験に参加する患者を募集することがADG 116関連の有害事象の悪影響を受けない保証はありません。これらの有害事象のいずれも、私たちの業務と将来性に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。また，臨床試験の本質は潜在的な患者集団のサンプルを利用することである。患者数と暴露時間が限られているため、私たちの候補製品は希で深刻な副作用は候補製品に接触する患者数が著しく増加した時にのみ暴露される可能性がある。もし私たちの任意の候補製品が発売許可を得て、私たちまたは他の人が後にこのような製品による不良或いは受け入れられない副作用を発見したら、多くの潜在的な重大なマイナス結果を招く可能性がある：

これらの事件のいずれも、特定の候補製品に対する市場の受け入れ度を達成または維持することを阻止することができ、承認されれば、私たちの業務、運営結果、および将来性を深刻に損なう可能性がある。

また，併用治療は独自の有害事象に関与しており，単一療法の有害事象に比べてこれらの有害事象が進行する可能性がある。これらのタイプの有害事象は、私たちの候補製品によって引き起こされる可能性があり、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止をもたらす可能性があり、より厳しいラベルをもたらすことができ、またはFDA、NMPA、または他の同様の規制機関の規制承認を延期または拒否する可能性がある。我々の実験結果は，有害事象の深刻さや流行率が高いことを示している可能性があり，受け入れられない.

私たちは私たちのいくつかの候補製品のために孤児薬物認証を求めるかもしれないが、私たちは成功しないかもしれない。

米国を含むいくつかの管轄区域の規制機関は、患者数が相対的に少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。1983年の“孤児薬物法案”によると、薬物がまれな疾患または疾患を治療するための薬剤である場合、FDAはこの薬剤を孤児薬に指定することができる。この疾患は、米国では患者数が20万人未満の疾患、または米国では患者数が20万人を超える疾患として一般的に定義されているが、米国の販売で薬物開発コストを回収することは合理的に期待されていない。

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一般に、孤児の薬物名を有する薬物がその後、このような名称を有する疾患に対するFDAの最初の承認を得た場合、薬物は、ある市場排他期間内に承認される権利があり、これにより、FDAは、同じ薬物の同じ適応の別のマーケティング申請を排他的期間内に承認することができない。アメリカでの適用期限は七年です。FDAが指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の薬剤を保証できない場合、孤児薬の排他性を失う可能性がある。

候補製品の孤児薬物排他性を獲得しても，この排他性は候補製品を競合から効果的に保護できない可能性があり，異なる薬物は同じ条件で承認されることができ，同じ薬物は異なる条件で承認されることができるが，ラベル外では我々が得られる可能性のある孤立した適応に用いることができる。孤児薬物が承認された後であっても、FDAが、より安全で、より有効であることが証明されているか、または患者ケアに大きな貢献をしていることが証明されたので、後の薬物が臨床的に優れていると結論した場合、FDAはその後、同じ疾患の治療を承認する可能性がある。孤児薬物を指定することは薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。

私たちは、承認を加速するルートを使用することで、FDAや同様の外国規制機関の承認を得ることを試みるかもしれない。もし私たちがそのような承認を得ることができなければ、私たちは私たちの予想を超える追加の臨床前研究や臨床試験を要求される可能性があり、これは必要な市場承認を得る費用を増加させ、必要な市場承認を受けることを延期するかもしれない。FDAの加速承認を得ても，我々の検証的試験が臨床的利益を証明していない場合，あるいは厳格な上場後の要求を守らなければ，FDAは加速承認の撤回を求める可能性がある。

私たちは未来に私たちの1つ以上の候補製品の承認を加速させることを求めるかもしれない。加速承認計画によれば、FDAは、代替終点または中間臨床終点に対して臨床的利益を合理的に予測することができる候補製品を決定する場合に、既存の治療法よりも意義のある治療利益を提供する、深刻または生命に危険な疾患の治療のための候補製品の承認を加速することができる。FDAは臨床利益は特定の疾病の背景下で臨床意義のある積極的な治療効果であり、例えば不可逆的な発病率或いは死亡率であると考えている。承認を加速するために、代替終点は1つの標識であり、例えば実験室測定、放射画像、バイタルサイン或いは他の臨床利益を予測できると考えられる指標であるが、それ自体は臨床利益の測定基準ではない。中間臨床終点は不可逆的発病率或いは死亡率への影響の前に測定できる臨床終点であり、それは不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益に対する影響を合理的に予測する可能性がある。加速承認経路は既存療法に対する新薬の優位性は直接の治療優位ではないかもしれないが、患者と公衆衛生の観点から見ると臨床上重要な改善状況である。承認された場合、承認を加速することは、一般に、薬物の臨床的利益を検証および説明するために、勤勉な方法で追加的な承認後の検証的研究を行うことにスポンサーが同意することに依存する。このような承認後の研究が薬剤の臨床的利益を確認できなかった場合、FDAは薬剤の承認を撤回する可能性がある。

私たちの任意の候補製品の加速承認を求める前に、私たちは会議を開いてFDAと会うつもりです。そうでなければ、私たちが求めて承認を加速する能力を評価します。フィードバックや他の要因を評価した後、承認または任意の他の形態の加速開発、審査、または承認を加速するためにBLAを求めたり提出したりすることは保証されません。同様に、FDAのその後のフィードバックの後、私たちが最初にそうすることを決定しても、加速された承認、または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を要求または申請することを許可または継続することは保証されない。さらに、私たちの候補製品のための加速承認申請を提出するか、または迅速な規制指定(例えば、画期的な治療指定)を得ることを決定した場合、そのような提出または申請が受け入れられるか、または開発加速、審査または承認がタイムリーに承認されるか、または完全に保証されることは保証されない。FDAまたは他の同様の外国規制機関も、私たちの申請を考慮したり、任意の種類の申請を承認する前にさらなる検討を要求することができる。我々の候補製品が加速承認または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を得ることができない場合、候補製品の商業化の時間がより長くなり、候補製品の開発コストが増加し、市場での競争地位を損なう可能性がある。

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私たちの候補製品が規制機関の承認を得ても、私たちは持続的な規制義務と持続的な規制審査の制約を受けることになり、これは多くの追加費用を招く可能性があり、もし私たちが規制要求を遵守していない場合、あるいは私たちの候補製品に予期せぬ問題が発生した場合、私たちは処罰を受けるかもしれない。

もし私たちの候補製品が承認されたら、それらは製造、ラベル、包装、貯蔵、輸入、輸出、不良事件報告、広告、販売促進、サンプリング、記録保存、上場後研究及び安全性、有効性とその他の発売後情報を提出し、アメリカ連邦と州の要求及び類似監督機関の要求を含む持続的な法規要求を遵守する。

メーカーやメーカーの工場は，米国を含めてFDA，NMPA，類似の規制機関の広範な要求を遵守しなければならず，品質管理と製造プログラムが現行のcGMP法規に適合することを確保しなければならない。したがって、私たちと契約製造業者は、cGMPの遵守状況、および任意のBLA、他のマーケティング申請、および以前の検査意見に対する応答に対する約束の遵守状況を評価するために、持続的な審査および検査を受ける。したがって、私たちと私たちと協力している他の人たちは、製造、生産、品質管理を含むすべての規制コンプライアンス分野で時間、お金、エネルギーをかけ続けなければならない。

私たちの候補製品に対して得られた任意の規制承認は、医薬が発売される可能性のある承認の指示用途または承認条件によって制限される可能性があり、または第4段階臨床試験および候補製品の安全性および有効性を監視するモニタリングを含む可能性の高い上場後試験の要求を含む可能性がある。FDAはまた、REMS計画を私たちの候補製品を承認する条件として要求することができ、これは、患者の長期フォローアップ、薬物使用ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または安全な使用を確保する他の要素の要求、例えば、分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールを制限する必要があるかもしれない。さらに、FDA、NMPA、または同様の規制機関が私たちの候補製品を承認した場合、私たちは、例えば、承認後に行われた任意の臨床試験について、安全および他の上場後の情報および報告、登録、およびcGMPおよび良好な臨床現場またはcGCPを継続的に遵守しなければならないといういくつかの要求を遵守しなければならない。

規制要求や基準を遵守していない場合，あるいは薬物発売後に問題が発生した場合，FDAとNMPAは同意法令の強制施行や承認撤回を強制する可能性がある。その後、私たちの候補製品には、意外な深刻性や頻度の有害事象、または私たちの第三者製造業者または製造プロセスを含む以前に未知の問題が存在することが発見され、あるいは規制要件を遵守できなかった場合、承認されたラベルを修正して新しいセキュリティ情報を追加し、発売後の研究または臨床試験を実施して新しいセキュリティリスクを評価するか、またはREMS計画に従って流通制限または他の制限を実施することにつながる可能性がある。他の他の潜在的な結果には

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。承認の適応と承認のラベルの規定に基づいてのみ薬物を普及させることができる。FDA，NMPAなどの規制部門はラベル外使用を禁止する法律法規を積極的に実行しており，ラベル外使用を不当に普及させていることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。FDA、NMPA、および他の規制機関の政策は変わる可能性があり、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布されるかもしれない。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができなければ、あるいは私たちが規制適合性を維持できなければ、私たちは私たちが得る可能性のあるいかなる規制承認も失う可能性があり、私たちは利益を達成したり維持することができないかもしれない。

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医薬製品の研究、開発と商業化のすべての実質的な方面は厳格な監督管理を受けている。

私たちは製薬業界の活動を展開しようとしているすべての司法管轄区域はこれらの活動を非常に深く、詳細に規制している。私たちはアメリカや中国などの主要市場に重点を置くつもりです。これらの司法管轄区は製薬業を厳格に監督し、このようにする過程で、それらは大体同じ監督管理策略を採用し、製品開発と承認、製造、マーケティング、販売と流通に対する監督管理を含む。しかし、規制制度には違いがあり、これらの地域で運営を計画している私たちのような会社に、より複雑でコストの高い規制コンプライアンス負担をもたらしています。

規制の承認を得て適切な法律法規を遵守する過程には多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発プロセス及び承認プロセスのいずれかにおいて、又は承認後のいつでも、出願人が適用の要求を遵守していない場合は、行政又は司法処罰を受ける可能性がある。これらの制裁は、承認保留申請の拒否、承認の撤回、免許の取り消し、臨床保有、自発的または強制的な製品のリコール、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、提供の返還、返還の受け入れ、または他の民事または刑事罰を含むことができる。このような規定を遵守しないことは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

未来の戦略的パートナーシップは私たちに重要かもしれない。新しい戦略的パートナーを探すことで、私たちは激しい競争に直面するだろう。

私たちはまだ製造、販売、マーケティング、流通の能力を持っていない。私たちのいくつかの候補製品については、将来的に製薬やバイオテクノロジー会社と協力して治療製品を開発し、商業化することを決定するかもしれません。戦略的パートナーを争う競争は非常に激しい。我々が協力について最終的な合意を達成できるかどうかは，他に加えて，戦略パートナーの資源や専門知識の評価，提案協力の条項や条件，提案戦略パートナーのいくつかの要因の評価に依存する.これらの要因は、臨床試験の設計または結果、FDAまたは同様の外国規制機関の承認の可能性、候補研究製品の潜在的市場、そのような候補製品の製造および患者への送達のコストおよび複雑さ、競合製品の潜在性、技術所有権の不確実性、挑戦の利点を考慮せずにこのような所有権に挑戦する場合、存在する可能性のある不確実性、および一般的な業界および市場状況を含むことができる。戦略的パートナーはまた、協力可能な同様の指示を得るために、候補製品または技術を代替することを考慮することができ、そのような連携が、私たちの候補製品よりも魅力的であるかどうかを考慮することができる。

戦略的パートナーシップの交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在戦略パートナー数の減少を招いている。たとえ私たちが協力に成功したとしても、その協力の条項と条件は、他の潜在的な協力者との将来の合意を制限するかもしれない。

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もし私たちが適時に、受け入れ可能な条項によって、または適切な戦略パートナーと合意できない場合、私たちは候補製品の開発を減らし、私たちの1つまたは複数の他の開発計画を減らしたり、その潜在的な商業化を延期したり、いかなる販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、あるいは私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。もし私たちが自分で援助して開発や商業化活動に従事することを選択すれば、私たちはより多くの専門知識と追加的な資本を得る必要があるかもしれないが、これらは私たちが受け入れられない条件や根本的には得られないかもしれない。私たちが戦略的パートナーシップを構築できず、必要な開発や商業化活動を展開するのに十分な資金や専門知識がなければ、私たちの候補製品をさらに開発したり、市場に出したり、私たちの技術プラットフォームを開発し続けることができない可能性があり、私たちの業務は実質的な悪影響を受ける可能性がある。例えば、候補製品の開発または承認が延期され、承認された候補製品の販売が予期されない場合、またはパートナーが協力を終了することができない場合、任意の新しい連携を維持することができない可能性がある。このような協力または他の戦略的取引は、非日常的な費用または他の費用を発生させ、私たちの短期的および長期的な支出を増加させ、重大な統合または挑戦をもたらし、または私たちの管理または業務を混乱させることを要求するかもしれない。したがって、上記の性質の任意の取引を行うか、または成功することは保証されないが、私たちが確実に達成した任意の取引は、前述または他のリスクの影響を受ける可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。逆に、私たちに有利な協力や他の戦略取引に参加できなければ、候補製品の開発や潜在的な商業化を延期し、市場に進出する任意の候補製品の競争力に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々が羅氏やメルクとの既存の臨床試験と協力し，セノフィやExelixisとの技術許可協定，桂林三金やドラゴンボートとの対外許可協定，あるいはNIH，Tanabe，Celgene，GSK，恒瑞，他社とのDiscovery合意以外には，他の協力合意に到達できない可能性がある。もし私たちが既存と未来の戦略的パートナーシップや協力を維持できない場合、あるいはこれらの戦略的パートナーシップや協力が成功しなければ、私たちの業務は悪影響を受ける可能性がある。

私たちの現在の戦略的パートナーシップ、協力、そして私たちが未来に達成したどんな戦略的パートナーシップも、多くのリスクをもたらす可能性があります

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もし私たちが達成した任意のパートナーまたはパートナーが私たちの候補製品の開発に成功しなかった場合、または私たちのパートナーまたは協力者のうちの1つが私たちとの合意を終了した場合、私たちの候補製品の継続開発は延期される可能性があり、私たちの業務は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

私たちは私たちの組織を拡大する必要があり、私たちはこのような成長を管理することに困難に直面するかもしれないし、これは私たちの運営を混乱させるかもしれない。

2023年12月31日現在、私たちは174人のフルタイム従業員を持っています。私たちの発展と商業化計画と戦略の発展に伴い、私たちは私たちの管理、運営、財務、その他の資源の従業員基盤を拡大したい。私たちの候補製品が臨床前研究と臨床試験に入って進展することに伴い、私たちは私たちの開発、監督と製造能力を拡大し、あるいは他の組織と契約を締結し、これらの能力を提供する必要がある。将来的には、協力者やパートナー、サプライヤー、その他の組織とより多くの関係を構築し、販売·マーケティングチームを構築し、商業化活動に備えたいと考えています。私たちが運営と未来に成長する能力を管理することは、私たちの運営、財務、管理制御、報告システム、手続きを引き続き改善することを要求するだろう。私たちは、我々の管理情報および制御システムを効果的またはタイムリーに改善することができず、既存のシステムおよび制御における不足点を発見することができるかもしれない。私たちは私たちの成長を管理し、私たちの業務を拡大することに成功できず、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

金融市場と経済状況の混乱は私たちの資金調達能力に影響を及ぼすかもしれない。

信用市場の悪化と関連する金融危機、及び各種の他の要素、証券価格の急激な変動、流動性と信用供給の深刻な減少、ある投資の格付け引き下げ及びその他の投資の推定値の低下を含むため、世界経済は急激に低下する可能性がある。過去、各国政府はこれまでにない行動をとり、金融市場に流動性と安定性を提供することで、これらの極端な市場や経済状況に対応し、是正しようとしてきた。これらの行動が成功しなければ、不利な経済状況は、必要に応じて受け入れ可能な条件や根本的に不要な方法で資金を調達する能力に大きな影響を与える可能性がある。

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また、米国や中国を含むいくつかの世界主要経済体の中央銀行や金融当局が講じている拡張的通貨·財政政策の長期効果にはかなりの不確実性がある。中東、欧州、アフリカの動乱やテロの脅威、ウクライナ、シリア、北朝鮮の衝突が懸念されてきた。中国と他のアジア諸国との関係を懸念する声もあり、米国と中国との領土紛争や貿易紛争に関する潜在的な衝突を招いたり激化したりする可能性がある。また、2016年6月23日、イギリスはEU加盟国として国民投票を行い、国民投票で有権者はEU離脱、つまり通常言われている“イギリス離脱”を承認し、イギリスは2020年1月31日にEUから正式に離脱した。EUとイギリスは、EUとイギリスの間に広範な経済パートナーシップを構築することを目的とした英国離脱後の貿易·協力協定に署名し、2021年4月に欧州議会の承認を得て2021年5月1日に全面的に発効する。それにもかかわらず、イギリスの離脱は欧州と世界の経済·市場状況に悪影響を与え、世界金融·外国為替市場の不安定を招く可能性がある。これらの課題や不確実性が抑制または解決されるかどうか、世界の長期的な政治や経済状況にどのような影響を与える可能性があるのかは不明だ。

もし私たちが法律違反の疑いに直面して制裁に遭遇すれば、私たちの名声、収入、流動性が影響を受ける可能性があり、私たちの候補製品と承認された製品(あれば)が制限されたり、市場から撤退したりする可能性がある。

政府は法律や法規違反の疑いのあるいかなる調査にも対応するために多くの時間と資源を必要とする可能性があり、否定的な宣伝が生じる可能性がある。現行法規の要求を守らないいかなる行為も、著者らの薬品が承認され、商業化と創造を獲得する能力に重大かつ不利な影響を与える可能性がある。規制制裁を実施したり、規制承認を撤回したりすれば、わが社の価値と私たちの経営業績は悪影響を受けるだろう。また、製品販売から収入を得ることができなければ、利益を達成する潜在力が低下し、私たちの運営に資金を提供するために必要な資本が増加するだろう。

私たちの名声は私たちの成功に重要だ。否定的な宣伝は私たちの名声と業務の見通しに悪影響を及ぼすかもしれない。

私たち、私たちの付属会社、または“天演薬業”の名前を使用したいかなるエンティティの否定的な宣伝も、事実でなくても、私たちの名声と業務の将来性に悪影響を及ぼす可能性があります。私たちまたは私たちの任意の連合会社または任意の実体に対する否定的な宣伝が私たちのブランドイメージを損なわない、あるいは私たちの業務、経営業績、財務状況に実質的な悪影響を与えない保証はありません。

将来の潜在的な買収や戦略的協力は、私たちの資本要求を増加させ、私たちの株主を希釈し、私たちに債務を発生させたり、負債を抱えたり、他のリスクに直面させる可能性があります。

相互補完製品、知的財産権、技術、または業務の許可または買収を含む様々な買収および戦略的協力を評価することができます。潜在的な買収や戦略的協力は多くのリスクをもたらす可能性がある

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また、買収を行えば、希釈証券を発行し、債務を負担または発生させ、巨額の一次費用を発生させ、重大な将来の償却費用を招く可能性のある無形資産を買収することができる。また、適切な買収機会を見つけることができない可能性があり、これは、私たちの業務発展に重要である可能性のある技術や製品を発展させたり、獲得したりする能力を弱める可能性がある。

当社の業務運営および米国および他の地域の医療専門家、首席調査者、コンサルタント、顧客および第三者支払者との現在または将来の関係は、適用されるリベート、詐欺および乱用、虚偽クレーム、医師支払い透明性、および他の医療法令の制約を直接または間接的に受ける可能性がある。もし私たちまたは私たちの従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、またはサプライヤーがこれらの法律に違反した場合、私たちは重大な処罰に直面する可能性があります。

私たちの業務運営および調査者、医療専門家、コンサルタント、第三者支払人、患者組織および顧客との現在または将来の配置は、広範に適用される詐欺および乱用、および他の医療に関する法律および法規に直面する可能性があります。これらの法律は、私たちがどのように私たちの候補製品を研究、マーケティング、販売、流通するかを含めて、私たちが業務を展開する業務または財務的手配と関係を制約するかもしれない。これらの法律には限定されません

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米国や他の国が最近公布した法律や将来の法律は、私たちが獲得する可能性のある候補製品の価格に影響を与える可能性があり、候補製品のマーケティング承認と商業化の難しさとコストを増加させる可能性がある。

米国や他の多くの国/地域では、上昇している医療コストは、政府、患者、医療保険部門の懸念であり、これは、法律や法規のいくつかの変化を招き、医療·医療保険システムに関するさらなる立法および規制行動を招く可能性があり、マーケティング承認を得た候補製品を販売する能力に影響を与える可能性がある。

例えば、米国では2010年3月に“医療·教育和解法案”または総称して“平価医療法案”と呼ばれる“患者保護·平価医療法案”が公布され、医療コストの抑制、医療の質の向上、医療取得経路の拡大の目標が規定されており、医療提供方式の変更、保険のある個人数の増加、何らかの基本的な医療サービスを得る機会の確保、上昇する医療費の抑制措置が含まれている。公布以来、ACAのいくつかの側面は多くの司法、行政、行政、立法方面の挑戦を受けており、私たちは今後もACAに対してより多くの挑戦と修正案を提出することが予想される。例えば、ACAの様々な部分は、現在、第5巡回控訴裁判所および米国最高裁判所の法律および憲法の挑戦に直面している。また、今回の政府は様々な行政命令を発表し、コスト分担補助金と各種条項を廃止し、これらの条項は各州に財政負担をもたらすか、あるいは個人、医療保健提供者、医療保険会社或いは薬品或いは医療機器メーカーにコスト、費用、税収、罰金或いは監督管理負担をもたらし、国会もACAを大幅に改正或いは廃止するためのいくつかの立法を提出した。ACAが覆されるか、廃止されるか、置換されるか、またはさらに修正されるかどうかは不明である。

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また，米国は他の連邦医療改革措置を提案し採択した。例えば、2011年の予算統制法案により、提供者は2030年前の各年度に2%の連邦医療保険支払い削減を受けるが、追加の国会行動が行われない限り、2020年5月1日から2020年12月31日までの間に支払いを一時的に一時停止する。また、2012年の“米国納税者救済法”は、いくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いを減少させ、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。2015年の“連邦医療保険アクセスとチップ再許可法案”はまた品質支払い計画を提出し、この計画によると、ある医療保険提供者は新しい計画の品質標準に基づいて一定の激励或いは処罰を受ける。連邦医療保険品質支払い計画の支払い調整は2019年に始まった。現在，品質支払い計画の導入が連邦医療保険計画下の医師全体の精算にどのように影響するかは不明である。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。

また、処方薬や生物製品のコストが上昇していることを受けて、米国政府は薬品定価のやり方の審査を強化した。

2017年1月以降、国会は、政府、商業支払者、個人のコストを低減するために、薬品の定価を政府交渉の料率または他の同様の料率に制限する立法を審議してきた。2020年7月、トランプ総裁は4つの行政命令に署名し、衛生·公衆サービス部などに具体的な行動をとって処方薬価格を下げるよう指示した。第1の命令は、連邦資格を有する健康センターが、製薬会社が提供するインスリンおよびアドレナリンの大幅な割引を低所得者に伝達することを指示する。二番目の注文は重要な処方薬がカナダからアメリカに入ることを可能にし、そこの価格はもっと低いと考えられる。第3の命令は、製造業者が直接またはそのような計画または組織と契約を締結する薬局福祉マネージャーを通じてMedicare Part D計画およびMedicaid管理の看護組織に支払うリベートを現在カバーする連邦反バックル法規下の安全港保護を廃止し、このような行動が連邦支出、Medicare受益者保険料、または患者の総自己負担案件を増加させないと予想される限りである。第4の命令は，連邦医療保険B部分の薬物の支払いを減少させ，支払比率は他の先進国と同様に精算を減少させる。これらすべての行政命令は施行前に規則を制定する必要があり、国会や次の選挙に棚上げされる可能性がある。

2022年8月16日、バイデン総裁は、医療保険下のある処方薬のコストを低減するための条項を含む“インフレ低減法案”に署名した。この法律は連邦医療保険計画が限られた数の薬物の医療保険支払いについて交渉することを許可する。2026年から毎年10種類の薬があり、2027-2029年には毎年15種類の薬があり、その後毎年20種類の薬がある。また，この法律では，2025年に連邦医療保険条件を満たす個人の自己払い薬代上限は2，000ドルと規定されている。

医療コスト制御措置、増加した医療保険コスト、医療保険カバー者数の減少、および将来的には、コスト低減や精算および薬品獲得によって医療コストを低減する立法および法規に重点を置いており、承認されれば、収入を創出し、利益を実現し、あるいはパイプライン製品を商業化する能力を制限または延期する可能性がある。

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私たちは激しい競争と迅速な技術変化に直面しており、私たちの競争相手は私たちと類似、より先進的、あるいはより効果的な療法を開発する可能性があり、これは候補製品を商業化することに成功した能力と私たちの財務状況に悪影響を及ぼすかもしれない。

生物技術と製薬業界の競争は激しく、迅速で重大な技術変革の影響を受けている。我々は現在、様々な既存の治療および開発候補薬が、類似の標的、例えばCTLA-4およびCD 137を標的とする薬物、および両者を標的とする二重特異性薬剤を使用するため、私たちが所有する臨床候補薬と競合する可能性があることを認識している。私たちはアメリカ、中国、国際に競争相手がいて、大型多国籍製薬会社、専門製薬会社、バイオテクノロジー会社を含みます。私たちの多くの競争相手は、より大きな研究開発、マーケティング、および製造組織のような、より多くの財務、技術、および他の資源を持っている。バイオテクノロジーと製薬産業のより多くの合併と買収は、私たちの競争相手により多くの資源を集中させるかもしれない。したがって、これらの会社が規制承認を受ける速度は私たちよりも速いかもしれませんし、彼らの製品を販売し、マーケティングする上でも効果的かもしれません。規模が小さいか早い段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手老舗会社との協力で手配されている。技術の商業適用性の進歩やこれらの業界に投資する資本の増加により、競争はさらに激化する可能性がある。私たちの競争相手は独占的な基礎の上で開発、買収に成功するかもしれないし、私たちが開発する可能性のある任意の候補製品よりも効率的でコストの低い製品、あるいは私たちよりも早く特許保護、規制承認、製品商業化、市場浸透を実現することができるかもしれない。また、私たちの競争相手が開発した技術は私たちの潜在的な候補製品を経済的あるいは時代遅れにする可能性があり、私たちは競争相手に私たちの候補製品をマーケティングすることに成功できないかもしれません。

私たちは候補製品を発売してマーケティングした経験がない。私たちは私たちの販売ネットワークを効率的に構築して管理することができず、第三者協力者の販売ネットワークから利益を得ることもできないかもしれない。

私たちは現在、製造、販売、マーケティングあるいは商業製品を流通する能力もなく、薬物をマーケティングした経験もありません。私たちは大量の資本支出、管理資源、時間を必要とする内部マーケティング組織と販売チームを構築するつもりだ。私たちは他の生物製薬会社と競争して、採用、採用、訓練、マーケティングと販売員を維持しなければなりません。

マーケティングには一般的に広範な訓練と監督が必要であることを考慮して、私たちが開発したいかなるまたはすべての薬物のための内部販売、マーケティング、および商業流通能力を確立しないか、または決定できなければ、承認されれば、私たちの候補製品の販売とマーケティングに関する協力手配を求めることができるかもしれない。しかし、私たちは私たちがそのような協力計画を確立したり維持したりできる保証がないし、もし私たちがそれができるなら、彼らは効果的な販売チームを持つだろう。私たちが得たどんな収入もこのような第三者の努力にかかっていて、これは成功しないかもしれない。私たちはこれらの第三者のマーケティングと販売活動に対してほとんどコントロール権がないかもしれませんし、私たちの製品販売収入は私たち自身が候補製品を商業化する収入よりも低いかもしれません。承認されれば、候補製品の販売やマーケティング努力を助けるために第三者を探す競争にも直面します。

私たちが内部販売、マーケティング、商業流通能力を発展させることができるか、または第三者パートナーと関係を構築したり、維持したりして、任意の候補製品の商業化に成功することは保証されず、承認されれば、製品販売収入を生み出すことができない可能性がある。

たとえ承認された候補製品を商業化することができても、いくつかの細分化された市場での候補製品のカバー範囲や精算範囲は限られているか、利用できない可能性があり、私たちは不利な価格設定規制の制約を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性がある。

新治療製品の監督管理審査、定価と精算を監督する法規は国によって異なる。一部の国は薬品の販売価格が承認されてから発売されることを要求している。多くの国で、定価審査期間は発売が承認されてから始まるかもしれない。一部の非米国市場では、初歩的な承認を得た後も、処方薬の定価は政府の持続的なコントロールを受けている。そのため、特定の国で薬品の規制承認を受ける可能性がありますが、その後、価格法規の制約を受け、これらの法規は私たちの薬物の商業発売を延期し、私たちの収入にマイナスの影響を与えます。

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世界の医療産業の主な傾向はコスト統制だ。政府当局と第三者支払者は，特定の薬物のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。私たちがどのような薬物を商業化することに成功するかは、これらの薬物と関連治療の保険と精算範囲がどの程度適切な条件で提供されるか、あるいは政府衛生行政当局、個人健康保険会社、その他の組織にもある程度依存しない。

米国では，バイオ製薬製品の保険·精算は第三者支払者に統一された政策がない。したがって、政府や他の第三者支払人から薬物の保証と精算承認を得ることは時間がかかり、高価な過程であり、各支払人に科学的、臨床的、費用効果的なデータを提供する必要があるかもしれないが、個々の支払人に基づいて私たちの薬物を使用するためには、保険と十分な精算を得ることは保証されないかもしれない。特定の薬物の保険を受けても、それによって生じる販売率は、利益を達成したり維持したりするのに十分ではないかもしれないし、患者が受け入れられないほど高い共同支払いを必要とする可能性がある。ますます多くの第三者支払人は会社に価格を基礎に所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。さらに、第三者支払者は、我々のトランスジェニック薬物を使用した後に必要な長期的な後続評価に保険を提供するか、または十分な補償を提供しない可能性がある。患者は、保険を提供し、薬剤コストを支払うのに十分な大部分を清算しない限り、私たちの薬剤および任意の承認された候補製品を使用することはあまり不可能である。私たちのいくつかの候補製品は伝統療法の商品よりコストが高く、長期的な後続評価が必要かもしれないし、医者の監督の下で管理される可能性があるため、保険と販売率は私たちが利益を達成するのに十分ではないかもしれないリスクがもっと大きいかもしれない。

精算が得られない場合や限られたレベルに限られていれば、私たちが開発に成功した任意の候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。

承認された薬物の精算には大きな遅延がある可能性があり，カバー範囲はFDAや米国以外の他の同様の規制機関が薬物を承認する目的よりも限られている可能性がある。さらに、補償を受ける資格があるということは、いかなる薬物もすべての場合に支払われることを意味するわけではなく、または支払いの費用は、研究、開発、製造、販売、および流通を含む私たちのコストをカバーするであろう。もし適用されれば、新薬の一時支払いも私たちのコストを支払うのに十分ではないかもしれないし、永久的にならないかもしれない。支払い率は、薬物の使用や臨床環境によって異なる可能性があり、精算された低コストの薬物によって許容される支払いに基づいている可能性があり、他のサービスの既存の支払いに組み込まれる可能性がある。医薬品の正味価格は、政府医療計画または個人支払者が要求する強制的な割引またはリベート、および将来、米国より低い価格で販売される可能性のある国からの輸入薬品の法律の弱化から制限される可能性がある。私たちは政府援助と個人支払者から私たちの薬物と私たちが開発した任意の新製品候補製品から保証と利益の支払率を迅速に得ることができません。これは私たちの業務、私たちの経営業績、そして私たちの全体的な財務状況に実質的な悪影響を及ぼすかもしれません。

中国では、中国の人力資源·社会保障部あるいは省または地方人力資源·社会保障部門は他の政府部門と、中国の国家基本医療保険、労災保険と生育保険国家薬品目録、国家精算薬品目録あるいは国家医療保険計画の省または地方医療保険目録中の薬品の組み入れまたは削除状況、および薬品の分類レベルを定期的に審査し、両者は計画参加者がこれらの薬品を購入する精算可能な金額に影響を与える。私たちの薬物と任意の承認された候補製品がNRDLまたは省級精算リストに含まれることは保証されない。NRDLに含まれる製品は通常、模倣薬と基本薬である。政府の基本医療保険の負担能力のため、著者らの候補製品と類似した革新薬物はNRDLに組み入れられる面で従来より多くの制限を受けてきたが、この状況は近年変化している。中国の現行の有効な法律法規によると、承認された薬品価格は市場競争によって決定される。政府は主に統一的な調達メカニズムを構築し、NRDLを改訂し、医療と定価のやり方に対する監督管理を強化することによって価格を制御する。私たちの業務が将来の潜在的な立法や規制発展によってどの程度影響を受ける可能性があるか予測できない。定価規制の変化は、私たちが将来承認した薬物の料金金額を制限する可能性があり、これは私たちの収入、収益性、運営結果に悪影響を及ぼすだろう。

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私たちはアメリカ、中国、そして他の司法管轄区で私たちの候補製品を販売することを承認することを求めるつもりだ。いくつかの非アメリカ国では、薬品と生物製品の定価は政府によってコントロールされており、規制部門の許可を得た後であっても、これにはかなりの時間がかかるかもしれない。市場が私たちの薬品の受け入れと販売は十分な保険と第三者支払者の薬品に対する補償があるかどうかに大きく依存し、現有と未来の医療改革措置の影響を受ける可能性がある。

私たちが世界的に協力を展開する時、私たちは国際市場で業務と運営を展開する特定のリスクに直面するかもしれない。

私たちは世界に足跡を残したバイオテクノロジー会社です。私たちは現在、私たちの将来のグローバル業務を支援し、グローバル市場にサービスするために、私たちの臨床と技術インフラを建設しています。もし私たちが適用可能な許可証を得られなかった場合、またはこれらの市場の第三者と戦略的協力計画を達成できなかった場合、またはこれらの協力計画が最終的に成功しなかった場合、私たちの収益成長潜在力は不利な影響を受けるだろう。

また、国際業務関係は、収益性業務を実現または維持する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある追加のリスクに直面している

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これらのリスクや他のリスクは、私たちが国際市場から収入を得たり維持したりする能力に重大な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちの商業化能力を構築するには多くの時間とお金が必要になるだろう。私たちは私たちが提案されたどんな司法管轄区域でも私たちの商業化能力を成功的に確立することを保証することができない、あるいは私たちは未来に私たちの任意の候補製品を商業化することに成功するだろう。

私たちは現在、承認されれば、私たち自身の製品を将来的に販売できるように、私たちのビジネス能力を確立し、拡大する初期段階にあります。中国と米国を含む管轄区域で全面的な商業化能力を確立する必要があり、これには大量の時間とお金の投入が必要となり、大量の管理重点と資源を移転させる。マーケティングや人材誘致の面で成熟した商業化能力を持つ多国籍·地製薬やバイオテクノロジー会社との競争にも直面している。

したがって、私たちが商業化能力を確立する努力がどの提案された司法管轄区域でも成功するか、あるいは全く成功しないという保証はない。

ADG 126、ADG 116、ADG 206、ADG 106、または当社の他の候補独自製品が規制部門の承認を得ても、これらの候補製品を商業化することは、私たちの株主や米国預託証明書保持者のための価値を創出する最も有効な方法ではないと認識することができます。さらに、もし私たちが私たちの任意の候補製品を商業化することを選択すれば、私たちのマーケティング努力は不利な定価や精算制限、遅延、競争、または他の要因で失敗する可能性があります。私たちが承認した1つまたは複数の製品のマーケティングに成功しなかったか、または私たちの商業化努力が遅延し、そのような製品のビジネス見通しを低下させ、財務損失や私たちの名声を損なう可能性があり、すべての場合は、私たちのアメリカ預託証明書の市場価格と私たちの財務状況、運営結果、および将来の成長見通しに悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは引き続き協力または許可手配、合弁企業、戦略連合、パートナーシップ、または他の戦略投資または手配を求める可能性があり、これは予想される利益をもたらすことができず、私たちの運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは、協力、外部許可、合弁企業、製品、資産または技術、戦略同盟、またはパートナー関係を買収する機会を求め続けるかもしれませんが、これらの機会は私たちの発展を推進すると思います。私たちは、技術、資産、または他の業務を買収することで成長を図ることを考えるかもしれません。これらの業務は、私たちの技術や能力を強化することができるかもしれません。このような機会を提案、交渉、そして施行することは長くて複雑な過程になるかもしれない。他の会社には、より多くの財務、マーケティング、技術、または他の業務資源を持っている会社が含まれており、これらの機会や手配を競争してくれるかもしれません。私たちは、迅速に、経済的に効率的な方法で、許容可能な条項で、またはそのような取引または手配を決定、保証、または完了することができないかもしれない。

また，第三者後援の臨床試験(“第三者試験”)に時々参加する可能性がある。第三者試験は我々の臨床計画を拡大し，より多くの癌適応を含めることができるようにした。このような第三者試験は，各試験の登録要求に我々の候補薬物を提供し，主要な研究者を支援するのに十分な知的資本を提供することが要求され，場合によっては患者登録活動の費用を分担する必要がある。参加した機関は臨床試験を展開するために必要な残りの活動を提供する。これらの活動は患者のスクリーニングと登録、治療、モニタリング及び全体の臨床試験管理と報告を含む。しかし，特定の第三者実験に関する操作を継続または停止するかどうかを決定する最終制御権や決定権はない.第三者機関スポンサーは，我々が制御できない様々な理由で，より多くの患者を募集しないことや，行われている試験の終了などを決定する可能性がある。このような第三者試験が開始されると、最初の予想通りに実行し続けるか、またはタイムリーに完了することを保証することはできません。

このような業務開発活動における私たちの経験は限られている。許可手配、協力、合弁企業、または他の戦略手配の管理と統合は、私たちの現在の運営を混乱させ、私たちの収益力を低下させ、巨額の支出を招き、あるいは私たちの既存業務で利用可能な管理資源を移転させる可能性がある。私たちはこのような取引や計画された予想された収益を達成できないかもしれない。

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さらに、様々な理由で、パートナー、協力者、またはそのような取引または手配の他の当事者は、その義務を十分に履行することができないか、または私たちの期待を満たすか、または私たちと満足できる協力を行うことができず、潜在的なリスクに直面させる可能性がある

そのような取引または手配は、監視者、政府当局、債権者、ライセンシーまたはライセンシー、関連個人、サプライヤー、流通業者、株主、または他の利害関係者のような、第三者の異なる程度の行動、同意、承認、免除、参加または参加を必要とすることもある。このような第三者が私たちが望むように協力することは保証されないし、このような場合、私たちは関連する取引や手配ができないかもしれないという保証はない。

私たちは第三者に依存して、私たちの臨床前研究と臨床試験を支持し、監視します。したがって，われわれの臨床試験の時間，経過，費用，品質を直接制御することはできない可能性があり，これらの第三者が約束や期待どおりに適切に義務を果たすことができる保証はない。

著者らはずっと独立した臨床研究者と第三者CROを含む第三者に依存し、引き続き第三者に依存することを計画し、著者らの臨床前研究と臨床試験を行い、そして著者らが行っている臨床前と臨床プロジェクトのモニタリングと管理データを提供する。私たちはこれらの方に依存して、私たちの臨床前研究と臨床試験を実行し、そして彼らの活動のいくつかの方面だけを制御する。しかし、私たちは私たちのすべての研究と実験が適用された議定書、法律、法規、そして科学的基準に従って行われ、私たちのこのような第三者への依存が私たちの規制責任を免除しないことを確実にする責任がある。我々と我々の第三者請負業者およびCROは、FDAおよび同様の外国規制機関が私たちの臨床開発におけるすべての候補製品に対して実行する法規およびガイドラインであるGCP要求を遵守しなければならない。規制当局は，試験スポンサー，主要調査者，試験地点を定期的に検査することでこれらのGCPを実行している。もし私たちまたは私たちのいかなるCROも適用されたGCPに従わなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられるかもしれませんが、FDAまたは同様の外国の規制機関は、私たちのマーケティング申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれません。特定の規制機関が検査を行った後、この監督機関は私たちのいかなる臨床試験がGCP規定に適合しているかどうかを確認することを保証することはできません。また，われわれの臨床試験はcGMP法規により生産された製品を用いて行わなければならない。もし私たちがこれらの規定を守らなければ、私たちは臨床試験を繰り返したり一時停止したりする必要があるかもしれないが、これは規制部門の承認過程を遅らせるだろう。

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また、これらの研究者とCROは私たちの従業員ではなく、契約を除いて、私たちの候補製品や臨床試験に投入される資源の数を時間を含めて制御することはできません。独立した調査者またはCROが私たちの候補製品を開発するのに十分な資源を投入できなかった場合、または彼らの表現が基準に達していない場合、私たちが開発した任意の候補製品の承認および商業化の見通しを遅らせるか、または損なう可能性がある。さらに、第三者サービス提供者を使用して、これらの側に独自の情報を開示することを要求する可能性があり、これらの情報が流用されるリスクを増加させる可能性がある。

もし治癒されていない重大な違約が発生したら、私たちのCROは私たちとの合意を終わらせる権利がある。また、私たちの臨床試験に参加した被験者の安全が合意を終了する必要があることを合理的に証明できれば、債権者の利益のために一般的に譲渡するか、または清算されれば、私たちのCROのいくつかは私たちとの合意を終了することができる。

もし私たちがこれらの第三者CROとの任意の関係が終了すれば、私たちは代替CROと合意したり、商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。CROがその契約責任または義務を成功裏に履行できなかった場合、または予期された期限内に達成できなかった場合、CROがCROを交換する必要がある場合、またはCROによって得られた臨床データの品質または正確性が私たちの臨床方案、法規の要求または他の原因を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験は延長、延期または終了される可能性があり、私たちは監督部門の私たちの候補製品の承認を得ることができないか、または商業化に成功する可能性がある。したがって、私たちの運営結果と私たちの候補製品のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収入を創出する能力が延期される可能性がある。

CROを交換または追加することは、追加のコストをもたらし、管理時間と労力を必要とします。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって，遅延が生じ，期待される臨床開発スケジュールを満たす能力に実質的な影響を与える可能性がある。さらに、CROは、より高い作業負荷を吸収するために、または我々の需要をサポートするために追加の容量を負担する能力が不足している可能性がある。私たちはCROとの関係を慎重に管理しているにもかかわらず、私たちが未来に似たような挑戦や遅延に遭遇しないこと、またはこれらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を与えないという保証はない。

私たちは現在私たちの候補製品を生産するために第三者メーカーに依存している。第三者製造業者は、私たちの規格および法規基準に基づいて許容可能な候補製品を生産することができず、臨床試験の開始または完了、法規の承認および維持、または承認された製品を商業化する能力を遅延または損害する可能性がある。

私たちは現在第三者メーカーに依存しており、一定期間は引き続き第三者に依存して私たちの候補製品を生産し、臨床前試験と臨床試験のために使用され、適用された法規と品質基準に適合し、承認されれば、いくつかの候補製品の商業生産にも使用される可能性がある。我々はこれまで，単一ソースの第三者契約メーカーからADG 126，ADG 116，ADG 206，ADG 106の原料薬を入手してきた。これらの契約製造業者からの薬物物質の供給を減少または停止することは、代替契約製造業者が見つかり、資格を得るまで、候補製品を開発する能力を深刻に制限する可能性がある。もし私たちが規制基準を達成できる第三者の製造源を手配して維持することができない場合、あるいは商業的に合理的な条件でそうすることができなければ、私たちは十分な候補製品を生産することに成功できないかもしれないし、私たちはそうするのが遅れるかもしれない。私たちの候補製品が任意の理由(製造、供給または貯蔵問題、または他の理由にかかわらず)によって意外に供給を失った場合、私たちは、任意の係属中または行われている臨床試験の遅延、中断、一時停止または終了、または再起動または反復が要求される可能性がある。このような故障、重大な遅延、または供給損失は私たちの業務に重大な損害を与える可能性がある。私たちは中国国内外の複数のサプライヤーを絶えず評価して、私たちが持続的な製品供給を世界試験に使用することを確保しています。

第三者製造業者の事故の発生について、私たちはほとんど統制できないかもしれない。私たちの第三者製造業者が良好な製造実践またはGMPを遵守できなかった場合、または十分な数の候補製品をタイムリーに配送できなかったことを含む製造プロセスを拡大できなかった場合、我々の任意の候補製品の遅延または規制部門の承認を求めることができないか、または得ることができない。さらに、私たちの候補製品や承認された製品の製造業者が何か変化した場合、新たな規制承認が必要となり、臨床試験の完了を延期したり、承認製品の商業供給を混乱させたりする可能性がある。

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私たちの現在と予想されている未来の他の候補製品生産への依存は、私たちの将来の利益率と、私たちが適時かつ競争力のあるマーケティング承認された候補製品の商業化能力に悪影響を及ぼすかもしれない。

場合によっては、私たちの候補製品を製造するために必要な技術的スキルまたは技術は、元の製造業者固有または独自である可能性があり、私たちは、そのようなスキルまたは技術を別の第三者に移すことが困難である可能性があり、実行可能な代替案が存在しない可能性がある。これらの要素は、私たちの製造業者への依存を増加させ、あるいは他の第三者が私たちの候補製品を生産するために、その製造業者のライセンスを取得することを要求するだろう。もし私たちが何らかの理由でメーカーの交換を要求された場合、新しいメーカーの施設とプログラムが品質基準とすべての適用された法規とガイドラインに適合しているかどうかを確認するように要求されます。新メーカーの検証に関する遅延は、タイムリーまたは予算内で候補製品を開発する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちの現在の研究協力者や科学コンサルタントと従業員が私たちとの関係を終了したり、私たちの競争相手との関係を発展させたりすれば、抗体や研究開発を行う能力は悪影響を受ける可能性があることが分かった。

私たちの候補製品の研究と開発を監督する責任はいくつかの重要な研究協力者と/あるいは科学顧問に集中している。これらの重要な研究協力者および/または科学コンサルタントのうちの1つまたは複数が私たちとの関係または雇用関係を終了すれば、既存または新しい競争相手の横方向募集による可能性があり、私たちに悪影響を与えないことは保証されない。したがって，候補抗体製品の研究·開発能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

また、私たちが業務を継続し、拡大する能力は、私たちが多くの人を引き付け、維持していく能力にかかっている。私たちの専門的な需要を満たすことができるかどうかは、合格者を見つけることができるかどうか、私たちの研究開発部門の空きポストを埋めることができるかどうか、あるいは研究開発の仕事で私たちと協力して、同時に私たちのコストをコントロールすることができて、通常多くの外部要素の影響を受けて、生物製薬業界に十分な数の合格者が利用できるかどうか、これらの市場の失業率、現在の賃金率、絶えず変化する人口構造、医療とその他の保険コスト、そして新しいあるいは改正された雇用と労働法律法規の採用を含む。もし私たちが合格した人材を見つけ、吸引し、あるいは維持することができなければ、私たちが顧客に提供するサービスと製品の品質は低下する可能性があり、私たちの財務業績は不利な影響を受ける可能性があります。また、研究協力者と関係を維持する労働コストや関連コストが他の理由で増加する場合、または新たなまたは改正された労働法、規則または法規または医療保健法を通過または実施し、労働コストをさらに増加させれば、私たちの業務、財務状況、運営結果は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

私たちは重要な高級管理者や研究開発者を引き付けることができないかもしれない。

私たちの将来の成功は私たちの高級管理チームのメンバーと肝心な研究開発者とコンサルタントの持続的なサービスにかかっています。私たちは通常、私たちのキーパーソンが私たちと競争禁止と秘密協定を締結することを要求しているが、私たちは彼らが非競争期間後に私たちの競争相手に参加することを阻止することはできない。彼らのサービスを失うことは私たちが業務目標を達成する能力に悪影響を及ぼすかもしれない。もし私たちの1人以上の高級管理者または重要な臨床·科学者が現在の職に就くことができないか、または競争相手会社に参加したり、競争相手会社を設立することができない場合、私たちは彼らを適時にあるいは根本的に交換できない可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、経営業績に重大で不利な影響を与えるだろう。私たちは私たちの役員や他の職員たちに“キーパーソン”保険を提供しない。

また、私たちの業務の持続的な増加は、分子生物学、化学、生物情報処理、計算生物学、ソフトウェア、工学、販売、マーケティング、技術支援の専門知識を持つ合格者をより多く採用する能力があるかどうかにかかっています。著者らは中国国内外の他の生命科学技術会社、大学と研究機関と合格した管理と科学人材を争奪した。この人たちに対する競争は非常に激しく、離職率が高いかもしれない。管理、科学、工学者を引き付けることができなければ、協力を求めたり、私たちの候補製品や技術を開発したりするのを阻害してしまう可能性があります。

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私たちは衛生流行病、悪天候条件、そして他の疫病と関連した危険に直面している。

中国は過去に重大な自然災害を経験し、地震、極端な天気条件、流行病に関連する健康恐慌を含め、どのような事件も私たちの未来の業務に実質的な影響を与える可能性がある。将来、私たちの業務の所在地域に影響を与える災害や他の中断が発生すれば、私たちの業務は人員損失や財産損失によって実質的かつ不利な影響を受ける可能性があります。私たちが直接影響を受けていなくても、このような災害や中断は、私たちの顧客の運営や財務状況に影響を与える可能性があり、これは私たちの運営結果を損なう可能性があります。

さらに、私たちの業務は、大範囲の衛生疫病の発生、例えば新冠肺炎、豚インフルエンザ、鳥インフルエンザ、深刻な急性呼吸器症候群、エボラとジカウイルスの爆発；自然災害の発生、例えば地震、雪害、風潮、洪水、火災、干ばつおよびその他の極端な天気事件およびその他の気候変化の影響、あるいは戦争、テロ行為、環境事故、電力不足または通信中断などの他の事件によって重大な悪影響を受ける可能性がある。災害の発生や疫病の長期的な爆発または他の不利な公衆衛生事態の発展は、私たちの業界、私たちの業務と運営に実質的な妨害を与え、私たちの業務、財務状況、運営業績に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、これらの事件は、私たちが運営するための施設を一時的に閉鎖し、私たちの製造とサプライチェーン、私たちの販売とマーケティング、臨床試験運営、そして私たちのパートナーの販売とマーケティングを深刻に混乱させ、私たちの研究開発活動を推進し、私たちの任意の候補薬物の開発を追求する能力をもたらす可能性がある。もし私たちの従業員または私たちの業務パートナーの従業員のいずれかが感染症に感染していることが疑われた場合、私たちの運営も中断される可能性があります。これは、私たちまたは私たちの業務パートナーの隔離部分またはこれらのすべての従業員または私たちの運営のための施設を消毒する必要があるかもしれません。

私たちの保険範囲は限られていて、私たちの保険範囲を超えたすべてのクレームは私たちの巨額の費用と資源移転を招く可能性があります。

私たちは、中国の法律と法規に要求される保険証書と、私たちの運営需要と業界実践の評価に基づいて提供された保険を維持します。私たちはまた私たちの臨床試験に責任保険とキーパーソン保険を提供します。中国の業界慣例によると、私たちは業務中断保険のような特定のタイプの保険を保持しないことを選択した。私たちの保険カバー範囲は製品の責任、固定資産の損傷、従業員の負傷のいかなるクレームをカバーするのに十分ではないかもしれません。保険未加入のリスクはいずれも巨額のコストと資源移転を招く可能性があり、これは私たちの運営結果や財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちはすでに株式インセンティブ計画を採用しており、今後も株ベースの報酬を支給し続けることで、株ベースの報酬に関する費用が増加する可能性がある。付与された奨励を行使することは、私たちの発行された普通株の数を増加させ、これは私たちのアメリカ預託証明書の市場価格に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは2019年12月に第2回改訂と再予約した株式激励計画を採択し、2021年1月に2021年業績激励計画を採択し、本年報ではそれぞれ2019年計画と2021年計画と呼ばれ、私たちの優秀な人材を誘致と維持する能力を強化し、彼らが私たちの成長と業績に対して所有権権益を持つことを奨励した。私たちは2019年の計画に基づいて追加的な報酬を付与する権限を終了しました。将来的にはすべての報酬が2021年計画に基づいて付与されます。したがって，2019年計画と2021年計画により発行可能な有効最大株式数はそれぞれ9970，732株と6936，060株であった。2021年計画で付与された奨励によると、私たちは全部で2994，000株の普通株が発行されることを許可した。2024年2月29日現在、2019年計画によると、私たちが発行した奨励株としての普通株総数は2，538，070株です。2024年2月29日現在、私たちは2021年計画に基づいて6，229，557株の奨励を授与しており、関連授与日後に没収、キャンセルまたは行使された奨励は含まれていない。項目6“役員、上級管理者、従業員--株式インセンティブ計画”を参照。株式に基づく報酬の付与は、重要な人員や従業員を引き付ける能力を維持するために重要な意義があり、将来的には株式ベースの報酬を従業員に付与し続けると信じています。したがって、私たちの株式報酬に関連する費用が増加する可能性があり、これは私たちの運営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

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私たちの従業員、第三者サプライヤー、コンサルタント、ビジネスパートナーは、規制基準と要求を遵守しないこと、およびインサイダー取引を含む不正行為またはその他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは従業員、第三者サプライヤー、コンサルタント、ビジネスパートナー詐欺または他の不適切な行為のリスクに直面している。これらの当事者の不正行為には、国家薬品監督管理局と私たちに管轄権のある海外監督機関の規定を故意に遵守しないこと、中国国内外の医療詐欺や法律法規の乱用、財務情報やデータを不正確に報告すること、あるいは不正な活動を私たちに開示することが含まれる可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の乱用行為を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。このような不正行為はまた臨床試験過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは監督部門の制裁を招き、著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。我々は現在、すべての従業員に適用される行動基準を持っているが、常に従業員の不適切な行為を識別し、阻止できるわけではなく、このような行為を発見し、防止するための行動規範や他の予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できない可能性があり、あるいはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動や訴訟から私たちを保護することができるかもしれない。もし私たちにこのような訴訟を提起し、私たちが私たちの権利を弁護または維持することに成功しなかった場合、これらの行動は、損害賠償、罰金、個人監禁、利益返還、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益を含む重大な民事、刑事、行政処罰の適用を招く可能性があり、もし私たちが会社の誠実な合意または他の合意の制約を受けていれば、私たちが会社の誠実な合意または他の合意の制約を受けて、違反行為に関する告発を解決し、私たちの業務を削減または再構成することは、私たちの業務に重大な影響を与え、追加の報告または監督義務をもたらす可能性があります。私たちがこのような行動や調査を正当化することに成功したかどうかにかかわらず、私たちは法的費用を含めた巨額のコストを発生させ、そのようなクレームや調査に対する管理層の注意をそらす可能性がある。

私たちは臨床試験による責任訴訟を受けるかもしれない。

私たちは現在私たちの臨床試験に責任保険をかけています。私たちはこのような保険を受けますが、私たちに対するいかなるクレームも、裁判所の判決や和解の金額が私たちの保険の全部または一部の保険範囲内ではないか、あるいは私たちの保険範囲を超えてしまう可能性があります。私たちの保険証書にも様々な免責条項が含まれています。私たちは保証範囲のない特別な責任クレームの影響を受けるかもしれません。私たちは裁判所によって裁決されたり、和解協定で達成された、私たちの保険範囲の制限を超えたり、私たちの保険カバー範囲内にない金額を支払わなければなりません。私たちはこれらの金額を支払うために十分な資本を得ていないか、または十分な資本を得ることができないかもしれません。また、私たちが自己弁護に成功できなければ、私たちは重大な責任を招き、私たちが行っている臨床試験の一時停止または延期を要求されるかもしれない。成功的な防御であっても、多くの財政的で管理的な資源が必要だ。

是非曲直や最終結果にかかわらず、責任クレームは私たちの業務と将来性に重大なマイナス影響を与える可能性があるが、これらに限定されない

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私たちは規制事項、会社の管理、公開開示に関する法律法規の変化に支配されており、これは私たちのコストを増加させ、違反のリスクを増加させる。

私たちは複数の監督機関の規則制度を受けて、アメリカ食品薬品監督管理局、国家証券監督局、アメリカ証券取引委員会(投資家と証券上場会社の保護を担当する)、中国、アメリカ、EU、ケイマン諸島の各種監督機関、及び法律の下で絶えず変化する新しい監督管理措置を適用する。私たちの新たで変化する法律法規を遵守する努力は、一般的かつ行政費用の増加を招き、管理時間と注意力を創設活動からコンプライアンス活動に移行させ続ける可能性がある。

さらに、これらの法律、法規、および基準は異なる解釈があるため、新しいガイドラインの登場に伴い、実践におけるそれらの応用は時間の経過とともに変化する可能性がある。この変化は、コンプライアンス事項の持続的な不確実性と、私たちの開示とガバナンス慣行を継続的に修正するために必要な追加コストをもたらす可能性がある。もし私たちがこのような規定とその後のどんな変化も処理して遵守しなければ、私たちは処罰されるかもしれないし、私たちの業務は損害を受けるかもしれない。

私たちは米国の“海外腐敗防止法”と中国の反腐敗法が規定する責任に直面する可能性があり、私たちがこれらの法律に違反したと認定された行為は、私たちの業務または私たちの名声に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは中国に支配されている反賄賂法律を受けて、この法律は一般的に企業とその中間者が業務を獲得したり保留したり、その他の不正な利益を得るために政府関係者への贈賄を禁止しています。また、現在の主な業務は中国にありますが、“反海外腐敗法”(FCPA)に制約されています。“海外腐敗防止法”は、一般的に、業務を取得または保留するために、非米国人官僚に不正な金を支払うことを禁止している。私たちはまた他の管轄区域の反賄賂法律、特に中国によって拘束されている。私たちの業務の拡大に伴い、“海外腐敗防止法”や他の反賄賂法の私たちの業務への適用性が増加します。私たちは反賄賂に対する規則的な手続きと統制措置を監督して、従業員や代理人の無謀や犯罪から私たちを守ることができないかもしれません。もし私たちが自分の意図的または意図的な行為または他の人の行為のために適用された反賄賂法律を遵守できなかった場合、私たちの名声が損なわれる可能性があり、私たちは刑事または民事処罰、他の制裁および/または巨額の費用を招く可能性があり、これは、私たちの財務状況、運営結果、キャッシュフロー、および将来性を含む、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

適用される規制および業界基準に準拠していない、または様々なライセンスおよび許可を得ていない行為は、当社の名声、業務、運営結果、および将来性を損なう可能性があります。

中国、アメリカとその他の司法管轄区に適用される多くの政府機関或いは業界監督機関は生物製薬研究開発活動に対して厳格な規則、法規と業界標準を実施し、これらの規則、法規と業界標準は私たちに適用されている。もし私たちまたは私たちのCROがこれらの規定を遵守できなかった場合、進行中の研究の終了、監督管理機関に行政処罰を適用したり、監督機関にデータを提出する資格を取り消したりする可能性がある。これは私たちの業務、名声、未来の仕事の見通し、そして運営結果を損なうかもしれない。例えば、私たちまたは私たちのCROが研究動物を非人道的に扱ったり、実験動物看護評価と認可協会が制定した国際基準に違反したりすれば、そのような認証を取り消す可能性があり、私たち動物研究データの正確性が疑問視される可能性がある。

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私たちまたは私たちの第三者研究協力者または他の請負業者またはコンサルタントが環境、消防、排水、または健康および安全法律法規を遵守できなかった場合、私たちは罰金または処罰を受けたり、コストを発生したりする可能性があり、これは私たちの業務の成功に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

我々と第三者、例えば私たちのCROは、実験室プログラムおよび危険材料および廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理および処理および固定汚染源の排出を管理する法律法規を含むが、これらに限定されない多くの環境、消防、排水または健康および安全法律法規によって制約されている。健康と安全規制を遵守する費用は巨大だ。私たちの業務活動は危険材料の制御された使用と関連がある。我々の研究開発活動は，我々の候補製品の成分や他の危険化合物を含む危険材料の制御貯蔵，使用，処分に関するものである。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。これらの材料の汚染や傷害リスクを除去することはできません。これは、私たちの商業化努力、研究開発努力、商業運営の中断を招く可能性があります。私たちのパートナーおよび私たちが契約を締結する可能性のある第三者製造業者およびサプライヤーが使用するセキュリティプログラムが法律法規に規定された基準に適合したり、これらの材料の意外な汚染や傷害リスクを除去したりすることは保証されません。この場合、私たちはそれによって生じるいかなる損害に対しても責任を負うことができ、このような責任は私たちの資源範囲を超える可能性がある。さらに、現在または将来の環境、健康、安全に関する法律や法規を遵守するためには、巨額の費用を負担する必要があるかもしれませんが、これらの法律や法規は複雑で、常に変化し、より厳しくなる傾向にあります。私たちは現在生物や危険廃棄物保険を受けていない。もし事故や環境排出が発生した場合、私たちはそれによって発生したいかなる損害とそれによって発生した損害のクレームに責任を負うことができます。これらの損害は私たちの財務資源を超える可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、未来の成長見通し、そして私たちのアメリカ預託証明書の価値に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

セキュリティホール、データ損失、および他の中断は、私たちの業務に関連する敏感な情報を危険にさらしたり、重要な情報へのアクセスを阻止し、私たちに責任を負わせたりする可能性があり、これは私たちの業務や名声に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの正常な業務過程において、著者らは、研究と開発情報、健康関連情報、個人識別情報、知的財産権、および私たちまたは他の当事者によって所有または制御された独自の業務情報を含む、前臨床試験データおよび可能性のある敏感な臨床試験データを収集し、記憶する。我々は，オンサイトシステムとクラウドベースのアプリケーションシステムの組合せを用いて，我々のアプリケーションやデータを管理し，維持している.私たちは外部安全とインフラ供給者を利用して私たちのデータセンターの一部を管理する。私たちはまた第三者と敏感なデータを交流する。私たちは、重大なシステム障害やセキュリティホール、アクセスできないリスク、不適切な使用または開示、不適切な修正、および重要な情報の制御を十分に監視、監査、修正できないリスクを含む、これらの重要な情報の保護に関連する多くのリスクに直面している。このようなリスクは、私たちがこれらの敏感なデータを管理するために使用する第三者サプライヤーと下請け、そして私たちと敏感なデータを共有する第三者協力者まで延びている。

我々は、不正アクセス、使用、または開示から敏感なデータを保護するためのセキュリティ対策を実施しているが、私たちの情報技術およびインフラは、ハッカーまたはウイルスの攻撃を受けやすいか、または従業員の誤り、汚職または他の悪意または意図的な中断によって破壊される可能性があり、これらの中断は、許可されていないアクセス、使用または開示、破損または損失、健康関連および他の個人情報を含む敏感および/または独自のデータをもたらす可能性があり、重大な責任および規制および法執行行動、および名声被害を負担させる可能性がある。ますます多くの会社と個人のオンライン勤務と遠隔作業に伴い、広範囲の健康疫病の爆発は通常犯罪者が利用可能な攻撃面を増加させるため、ネットワークセキュリティ事件が発生する可能性のあるリスクが増加しており、このような事件に対するリスク緩和投資が増加している。たとえば，釣りメールや迷惑メールの増加や，新冠肺炎発生を利用して自分の利益を図りたい“ハッカー”を利用したソーシャルエンジニアリングの試みである.また，不正な患者データへのアクセスを防ぐためのセキュリティ対策を実施しているが，このようなデータは現在様々なチャネルでアクセス可能であり，攻撃からデータを保護できる保証はない。不正アクセス、紛失、または伝播は、私たちの製品開発と規制承認作業の遅延を招き、私たちの名声を損なう可能性もあります。

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例えば、完了したまたは行われている臨床試験における臨床試験データの損失は、任意の規制承認または承認作業の遅延をもたらす可能性があり、データを回復または複製し、その後製品を商業化するコストを著しく増加させる。私たちまたは私たちの第三者協力者、コンサルタント、請負業者、サプライヤー、またはサービスプロバイダが攻撃または侵入を受けた場合、例えば、許可されていないアクセス、健康に関するまたは他の個人情報の使用または開示をもたらす場合、私たちは、消費者、パートナー、協力者、政府当局、およびメディアに通知しなければならず、調査、民事処罰、行政および法執行行動、および訴訟を受ける可能性があり、いずれも私たちの業務および名声を損なう可能性があります。同様に，我々は我々の第三者研究機関協力者や他の第三者に依存して臨床試験を行い，彼らの計算機システムに関連する類似イベントも我々の業務に実質的な悪影響を与える可能性がある.

私たちの保険証書は、私たちがこのような中断、故障、またはセキュリティホールによって生じた潜在的な損失を補償するのに十分ではないかもしれない。しかも、私たちは未来に経済的に合理的な条項でこのような保険を受けないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。さらに、私たちの保険は、私たちのすべてのクレームを含まず、訴訟を弁護することができ、その是非曲直にかかわらず、費用が高く、経営陣の注意をそらし、私たちの名声を損なう可能性がある。

私たちは、民事または刑事罰金または処罰、個人訴訟、他の責任、および/または負の宣伝を含む政府の法執行行動をもたらす可能性があるプライバシーまたはデータセキュリティに関連する既存または将来の外国の法律および法規に制限されています。このような法律を遵守または遵守しないことは、私たちの製品やサービスのコストを増加させ、その使用または採用を制限し、他の方法で私たちの経営結果や業務にマイナスの影響を与える可能性がある。

アメリカでは、私たちと私たちのパートナーは、データのプライバシー、保護、安全を管理する州と連邦法律と法規の制約を受ける可能性があります。安全違反通知法、健康情報プライバシー法、消費者保護法を含む多くの法律法規は、健康に関する個人情報と他の個人情報の収集、使用、開示と保護を規範化している。また，1996年の“健康保険携帯性·責任法案”(“健康情報技術促進経済·臨床健康法案”改正)とその実施条例(総称して“HIPAA”と総称する)のプライバシーおよび安全要求に制約された第三者(臨床試験データを取得した研究機関を含む)から健康情報を取得することができる。事実および状況によると、もし私たちがHIPAAによってカバーされているエンティティによって維持されている個別に識別可能な健康情報を故意に取得、または許可されていない方法で取得、使用、または開示する場合、私たちは刑事罰を受ける可能性がある。

連邦貿易委員会または連邦貿易委員会の規定によると、HIPAAが適用されない場合であっても、消費者のプライバシー権を侵害したり、消費者の個人情報の安全を保護する適切なステップを取ることができなかったりしても、連邦貿易委員会法案第5(A)項に違反する不公平な行為ややり方、または商業に影響を与える可能性がある。連邦貿易委員会は、ある企業のデータセキュリティ対策が、消費者情報の感度および数、その業務の規模および複雑さ、および安全性の向上および脆弱性を低減するために使用できるツールのコストのために合理的かつ適切になると予想している。個人が識別可能な健康情報は敏感なデータと考えられ，より強力に保護されるべきである。

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また、EU一般データ保護条例やGDPRのようないくつかの州および非米国の法律は、健康情報や他の個人情報のプライバシーやセキュリティを管理する場合もあり、その多くの法律は互いに大きく異なり、同じ効果を生じず、コンプライアンス作業を複雑化させる可能性がある。適用される場合には、これらの法律を遵守しない場合には、重大な民事及び/又は刑事罰及び私的訴訟を引き起こす可能性がある。例えば、カリフォルニア州は“カリフォルニア消費者プライバシー法”(California Consumer Privacy Act、略称CCPA)を公布し、2020年1月1日に施行される。CCPAは他にも、カバーする会社のための新たなデータプライバシー義務を創出し、その情報を開示しない権利を選択することを含むカリフォルニア住民に新たなプライバシー権を提供する。CCPAはまた、特定のデータ漏洩のために法定損害賠償を有する個人訴権を作成し、それにより、データ漏洩に関連するリスクを潜在的に増加させる。欧州では2018年5月にGDPRが施行され、EUと欧州経済圏(EEA)内の個人データの処理に厳しい要求が出された。また、GDPRはヨーロッパ経済区に位置する臨床試験地点からアメリカと他の司法管轄区への個人データの移転に対する審査を強化し、欧州委員会はこれらの司法管轄区域には“十分な”データ保護法がないと考えているが、ヨーロッパの最近の法律発展はヨーロッパ経済区からある個人データを移転する複雑性と適合性の不確実性をもたらしている。例えば、2020年7月16日、EU裁判所またはCJEUは、EU-米国プライバシー盾フレームまたはプライバシー盾の無効を宣言し、この枠組みによれば、個人データはEUと欧州経済区からプライバシー盾計画に基づいて自己認証を行う米国エンティティに移行することができる。また，標準契約条項も欧州裁判所や立法機関によって無効と発表されるかどうかは不明である。GDPRを遵守しなければならない企業は、より強力なデータ保護要件の規制法執行、および不正が2000万豪ドル以上の罰金を科される可能性がある場合、金額が大きい者を基準として、より多くのコンプライアンス義務とリスクに直面しなければならない。また、イギリスの離脱後、会社はイギリスの国家法律に組み込まれたGDPRとGDPRを遵守しなければならず、後者はそれぞれ最高1750万ポンドまたは世界売上高4%の大きな罰金を科す権利がある。データ保護法のいくつかの側面でのイギリスとEUの関係はまだ不明であり、例えば、データが各司法管轄区域間でどのように合法的に移動するかという問題において、これは私たちをさらなるコンプライアンスリスクに直面させるだろう。

これらの法律の多変性性と変化しつつある状態を考慮して、私たちは新しい要求の正確な解釈の不確実性に直面しており、私たちは規制機関や裁判所がその解釈で要求するすべての措置を成功させることができないかもしれない。

私たちは、グローバルデータ保護、プライバシー、セキュリティ法律規定の変化する義務を遵守するための私たちの努力が十分であるかどうかという不確実性に直面し続けると予想されています。もし私たちが適用された法律および法規を遵守できなかったか、または遵守できなかった場合、名声の損傷や政府の実体、個人、または他の人が私たちに訴訟を提起したり、行動したりする可能性がある。これらの訴訟や行動は、私たちに重大な民事または刑事罰と否定的な宣伝を受けさせ、特定の個人情報の遅延または転送停止または没収を招き、私たちのビジネス慣行を変更し、私たちのコストを増加させ、私たちの業務、将来性、財務状況、運営結果に実質的な損害を与えることを要求する可能性がある。さらに、私たちと将来の顧客、サプライヤー、医薬パートナー、および他の第三者との関係は、私たちに対する任意の訴訟または行動、または適用法(GDPRを含む)によって彼らに課せられた現在または未来のデータ保護義務の負の影響を受ける可能性がある。また、個人情報(健康情報を含む)に影響を与えるデータ漏洩は、重大な法律や財務リスクおよび名声被害を招く可能性があり、我々の業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

業務中断は私たちの将来の収入を深刻に損なう可能性があり、私たちのコストと支出を増加させ、私たちの財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの業務と私たちと協力している第三者は、地震、電力不足、電気通信故障、水資源不足、洪水、ハリケーン、台風、火災、極端な天気条件、医療流行病、その他の自然または人為的災害または業務中断の影響を受ける可能性があり、私たちは主にこれらの状況に自己保険を提供します。また、私たちは私たちのCROに部分的に依存して研究開発を行い、彼らは政府の閉店や資金撤回の影響を受けるかもしれない。このような業務中断の発生は、私たちの運営と財務状況を深刻に損害し、私たちのコストと支出を増加させる可能性がある。

私たちはイベント管理と災害対応計画を維持しているが、電力中断、コンピュータウイルス、データセキュリティホール、テロのような自然災害や人為的な問題による重大な中断が発生した場合、私たちは運営を継続できない可能性があり、システム中断、名声被害、開発活動遅延、サービス長期中断、データセキュリティが破壊され、重要なデータが失われる可能性があり、これらはいずれも私たちの業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

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効果的な内部統制制度を実施·維持できなければ、私たちの経営結果を正確かつタイムリーに報告したり、詐欺を防止することができない可能性があり、投資家の自信と私たちの米国預託証明書の市場価格は大きな悪影響を受ける可能性がある。

米国証券取引委員会は、2002年の“サバンズ-オキシリー法案”第404条の要求に基づいて、大多数の上場企業に、企業財務報告の内部統制に関する管理報告書を年報に含むことを要求し、経営層の財務報告内部統制の有効性の評価を含む規則を採択した。また、ある会社が米国証券取引委員会の基準を満たしている場合には、独立公認会計士事務所は、同社の財務報告内部統制の有効性を報告しなければならない。

私たちは2002年のサバンズ-オキシリー法案に拘束されたアメリカの上場企業です。我々の経営陣は，我々の財務報告内部統制の有効性を評価し，我々の財務報告内部統制は2023年12月31日から有効であると結論した。詳しくは“プロジェクト15.コントロールと手順--以前に報告された財務報告内部統制における重大な弱点を救済する”ことを参照されたい

しかし、今後、私たちの経営陣または私たちの独立公認会計士事務所が、サバンズ-オキシリー法案第404条の監査過程で重大な弱点を発見しないことを保証することはできません。さらに、内部統制は財務報告に対する固有の限界であるため、クロストークや制御管理に力が入らない可能性があり、エラーや詐欺による重大なミス報告はタイムリーに防止または発見できない可能性がある。効果的な内部統制環境を実現し、維持できなければ、私たちの財務諸表に重大な誤報が発生し、私たちの報告義務を履行できない可能性があり、投資家が私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性がある。これは逆に私たちが資本市場に参入する機会を制限し、私たちの運営結果を損ない、アメリカ預託証明書の取引価格を低下させる可能性がある。また、財務報告の無効な内部統制は、より大きな詐欺や会社の資産乱用のリスクに直面する可能性があり、私たちが上場している証券取引所からの退市、規制調査、民事または刑事制裁に直面する可能性があります。また、第404条と“サバンズ-オキシリー法案”の他の要件を遵守するためには、かなりのコストを負担し続け、大量の管理時間や他の資源を使用することが予想されており、業務運営に対する私たちの経営陣の注意を著しくそらすことができる。

効果的な内部統制環境を実現し、維持できなければ、私たちの財務諸表に重大な誤報が発生し、私たちの報告義務を履行できない可能性があり、投資家が私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性がある。これは逆に私たちが資本市場に参入する機会を制限し、私たちの運営結果を損ない、私たちのアメリカ預託証明書の取引価格を低下させる可能性がある。また、財務報告を無効にする内部統制は、私たちが直面している詐欺や会社の資産乱用のリスクを増加させ、ナスダックからの退市、規制調査、民事または刑事制裁に直面する可能性があります。

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちの独自の権利と技術を保護することは難しくて高価で、私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

私たちのビジネス成功は、私たちの候補製品に関連する特許および他の知的財産権保護(商標および商業秘密を含む)を獲得し、維持し、擁護する能力にある程度依存するだろう。私たちは、現在決定されている特許出願について特許が発行または付与されるかどうか、または発行または付与された特許が後で無効および/または実行不可能であることが発見されないかどうかを決定することはできず、私たちの候補製品を十分に保護できないと解釈されないか、または他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれるのかどうかを決定することはできない。また，我々の許可内に許可を手配した特許の特許出願は発行または付与されない可能性があるため，このような特許に関する十分な保護を得ることができない可能性がある.

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バイオテクノロジーと製薬会社の特許地位は一般的に不確実であり、複雑な法律と事実考慮に関連しているからだ。私たちが提出した特許出願は、有効な実行可能特許として付与または発表されない可能性がある。さらに、私たちのいくつかの特許と特許出願は将来的に第三者と共同で所有されるかもしれない。もし私たちがそのような特許または特許出願のいずれかのそのような第三者の共通所有権の独占的許可を得ることができない場合、これらの共通所有者は、その権利を私たちの競争相手を含む他の第三者に譲渡することができ、私たちの競争相手は、それと競合する製品および技術を販売することができる。さらに、私たちは、第三者に対してそのような特許を強制的に実行するために、私たちの特許のどのような共通所有者の協力も必要とするかもしれませんが、そのような協力は私たちに提供されないかもしれません。上記のいずれも、我々の競争地位、業務、財務状況、経営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。したがって、私たちは将来私たちの候補製品や技術(あれば)の保護の程度を知らず、私たちの候補製品に対して十分な知的財産権保護を得ることができなければ、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

活性医薬成分に関する物質組成特許は、このような特許提供の保護は任意の使用方法とは無関係であるため、医薬品の知的財産権保護の最強形態とされている。使用方法特許保護製品は特定の方法で使用される。このようなタイプの特許は、製品が特許方法の範囲を超えていることを示すために、競合他社が我々の製品と同じ製品を製造および販売することを阻止しない。また，競争相手が我々の目標適応に対して彼らの製品を積極的に普及させなくても，医師はラベルの外にこれらの製品を処方する可能性がある。ラベル外の処方は使用方法特許の侵害を侵害または助長する可能性があるにもかかわらず，このようなやり方は一般的であり，このような侵害行為の予防や起訴は困難である。私たちは私たちのすべての候補製品のために物質構成特許保護を求めるために努力している。適切な場合には、発見および製造プロセスを含む、使用方法特許と、私たちの候補製品を保護する他の態様の特許も求める。

私たちの特許出願が特許の形で発表されても、それらの発表形態は私たちに何の意味のある保護を提供してくれず、競争相手が私たちと競争することを阻止したり、他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれたりしないだろう。私たちの競争相手は、非侵害的に類似または代替技術または製品を開発することによって、私たちの所有または許可された特許を迂回することができるかもしれない。特許の発行はその範囲，有効性または実行可能性に対して決定的ではなく，我々が所有している特許や許可中の特許は中国や海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。例えば、私たちは、反対、妨害、派生、当事者間の審査、または私たちの特許権に挑戦する他の同様の訴訟に巻き込まれる可能性がありますが、どの訴訟の結果も非常に不確定です。このような挑戦は、私たちが所有または許可した特許の特許主張が縮小され、無効にされ、または実行できなくなる可能性があり、これは、他人が類似または同じ技術および製品を使用することを阻止または阻止する能力、またはそれを商業化する能力を制限するか、または我々の技術および製品の特許保護期間を制限する可能性がある。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちの特許の組み合わせは、他社が私たちと似ているか同じ製品を商業化するか、または他の方法で競争優位性を提供することを排除するために、十分な権利を提供してくれないかもしれない。

私たちは私たちが特許や他の知的財産権保護を獲得する可能性を増加させる措置をとることができるが、私たちの知的財産権の存在、有効性、実行可能性、または範囲が第三者の挑戦を受けない保証はなく、第三者が候補製品との競争を防止するために、これらの特許で十分な権利要求範囲を得ることができる保証はない。例えば、侵害訴訟では、裁判所は、私たちが所有している特許権または他の知的財産権が無効であるか、または強制的に実行できないと判断するか、または、私たちの特許権または他の知的財産権が関連する技術をカバーしていないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否する可能性がある。任意の訴訟手続きの不利な結果は、私たちの特許と、将来私たちの係属中の特許出願から発行される可能性のある任意の特許が無効にされるか、強制的に実行できないか、または狭い解釈される可能性がある危険に直面する可能性がある。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。

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さらに、私たちが候補製品のうちの1つをカバーする特許を強制的に執行するために第三者に対して法的訴訟を提起した場合、被告は私たちの特許を無効および/または強制執行できないと反訴することができる。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな、または実施できないなど、いくつかの法定要件のいずれかを満たすことができなかったと言われている可能性がある。主張を実行できない理由は，特許起訴に関連する者が起訴期間中に中国の国家知的財産権局や適用された外国人同業者に関連情報を隠蔽したり，誤った声明をしたりしたためであろう。私たちの特許訴訟はすべての適用された誠実で善意の義務に従って行われると信じているにもかかわらず、特許訴訟中に無効かつ実行不可能な法律断言を行った結果は予測できない。例えば、有効性の問題については、私たちは無効な以前の技術がないとは確信できないが、私たちと特許審査員は起訴中にこれを知らない。もし被告が無効および/または強制執行できない法的主張に勝った場合、私たちは私たちの候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うだろう。被告の法的主張が無効および/または実行不可能であっても、私たちの特許主張は、被告および他の人に対してそのような主張を実行する能力を制限すると解釈される可能性がある。

第三者も中国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。このようなメカニズムには、一方的な再審、当事者間の再審、付与後再審、派生と同等の手続き、例えば異議申立手続きが含まれる。そのような法的手続きは、これ以上私たちの候補製品をカバーして保護しないように、私たちの特許が撤回されたり修正されたりするかもしれない。法的に無効と実行不可能と断言された後、結果は予測できないかもしれない。例えば、私たちの特許の有効性については、私たちと特許審査員が起訴中に知らなかった無効な以前の技術がないことを確認することはできない。もし被告が無効および/または実行不可能な法的主張に勝った場合、私たちは私たちの候補製品の一部または全部の特許保護を失うかもしれない。どの特許保護の喪失も、私たちの1つまたは複数の候補製品および私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

特許提供の保護に加えて、特許を出願できないノウハウ、特許を実行することが困難な方法、および我々の薬物発見および開発中に特許がカバーされていない独自技術、情報または技術に関する任意の他の要素を保護するために、商業秘密保護および秘密保護協定に依存することが求められている。私たちはまた、将来の特許出願に含まれ得る概念の一時的保護として商業秘密保護に依存することができる。しかし、ビジネス秘密保護は、競争相手が私たちの独自技術開発から独立した革新から私たちを保護しないだろう。もし競争相手が私たちが商業秘密保護の技術として独立して開発し、その技術に特許出願を提出した場合、私たちは将来その技術のために特許を申請することができないかもしれません。競争相手の許可が必要であるかもしれません。許可が商業的に実行可能な条項で提供できなければ、私たちの製品を発売できないかもしれません。私たちは、私たちの従業員に彼らの発明を譲渡することを要求し、私たちの従業員、コンサルタント、コンサルタント、および私たちのノウハウ、情報、または技術にアクセスできる第三者に秘密協定を締結することを要求していますが、私たちのビジネス秘密および他の機密固有情報が漏洩しないか、または競争相手が他の方法で私たちのビジネス秘密または独立開発と実質的に同等の情報および技術を獲得しないかを決定することはできません。また、国によって法律の専有権に対する保護程度や方式も中国の法律とは異なる。私たちは中国でも海外でも、私たちの知的財産権を保護し、守ることで大きな問題に直面するかもしれない。もし私たちが第三者に私たちの知的財産権を不正に開示することを阻止できなければ、私たちは私たちの市場で競争優位性を確立したり、維持することができなくなり、この状況は私たちの業務、財務状況、そして運営結果に大きな悪影響を及ぼすかもしれない。

また、ビジネス秘密は保護することが難しく、私たちの協力者やサプライヤーが使用するビジネス秘密の保護統制は限られています。私たちのビジネス秘密を保護するために合理的な努力をしているにもかかわらず、私たちの従業員、コンサルタント、請負業者、外部科学協力者、および他のコンサルタントは、競争相手に私たちの情報を意図的に開示したり、そのような情報を利用して私たちと競争したりするかもしれません。また，我々の競争相手は同等の知識，方法，ノウハウを自主的に開発することができる.もし私たちの機密や独自の情報が私たちの競争相手を含む第三者に漏洩したり、第三者に取得されたりすれば、私たちの市場での競争地位は悪影響を受け、これは私たちの業務に大きな悪影響を及ぼすだろう。

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いくつかの国では、多くの会社が知的財産権の保護と擁護に重大な問題に直面している。特定の国の法制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権の実行または保護、特に製薬およびバイオテクノロジー製品に関連する特許、商業秘密、および他の知的財産権を支持しておらず、これは、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争製品をマーケティングすることを困難にするかもしれない。特定の国/地域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟は、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移す可能性があり、私たちの特許を無効または狭義に解釈されるリスクに直面させる可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。私たちと私たちの請負業者とパートナーは、特定の国で業務を展開しており、これらの国は、個人的な側面または国際行為者、国家行為者に関連しているか、またはそれによって制御されている行為者の直接的または間接的な侵入を含むため、技術、データ、および知的財産権を盗む高いリスクに直面している。したがって、世界各地で私たちの知的財産権を保護または実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネス的優位性を得るのに十分ではないかもしれません。

特許法の変更は特許の全体的な価値を低下させ、候補製品を保護する能力を弱める可能性がある。

他のバイオテクノロジーやバイオ製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に大きく依存している。製薬業で特許を取得·実施することは技術的複雑性と法律的複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、本質的に不確実である。各国の特許法又は特許法解釈の変化は、特許出願をめぐる起訴及び発行された特許の実行又は弁護の不確実性及びコストを増加させる可能性がある。例えば、米国の特許改革立法は、特許出願起訴方式に影響を与える条項を含み、既存技術を再定義し、競争相手により効果的かつ費用対効果的な方法を提供し、ライセンス後のプログラムによって特許の有効性に挑戦する。Leahy-Smith法案および各特許司法管轄区域の特許法律および法規の任意の持続的な変化は、私たちの発明が特許保護を得ることをより難しくし、私たちまたは私たちのパートナーをめぐる特許出願の起訴および私たちまたは私たちのパートナーによって発行される特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらすべては、私たちの業務、運営結果、財務状況、および将来性を損なう可能性がある。

また、法律の変化や裁判所の法律の解釈により、生物製品や薬品の開発·商業化における会社の特許地位は特に不確定である。例えば、米国最高裁判所は近年、いくつかの特許事件に対して裁決を下しているが、場合によっては利用可能な特許保護範囲を縮小するか、場合によっては特許所有者の権利を弱めるかである。例えば、アメリカの他の裁判所は抗体を広く主張するハードルを高めた。この一連の事件は特許取得後の有効性と実行可能性の面で不確実性をもたらしている。また，中国，米国，その他の国の特許法の改正を定期的に提案しており，採択されれば，我々のノウハウを実行する能力に影響を与える可能性がある。他の国の関連立法機関の将来の行動によれば、特許を管理する法律·法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、私たちの既存の特許の組み合わせに重大な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちの既存の特許と将来獲得する可能性のある特許を実行する能力を弱めるかもしれない。

同様に、中国でも知的財産権法が進化しており、中国は知的財産権保護の整備に努めている。例えば、2021年6月に最新改訂された“中華人民共和国特許法”によると、新薬の発売承認にかかる時間を補うために、国務院特許行政部門は特許権者に関する請求に基づいて、中国で上場許可を得た新薬発明特許に対して、特許権期限を補完する。補充期間は5年を超えてはならず，特許権の総有効期限は新薬承認発売後の14年を超えてはならない。

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私たちは買収と許可取引を通じて私たちがパイプを開発するために必要な権利を得ることや維持することに成功しないかもしれない。

私たちの計画は他の候補製品に関連する可能性があり、第三者が保有する独占権を使用する必要があるかもしれないので、私たちの業務の成長は、これらの独占権を使用するライセンスまたは他の権利を取得して維持する能力があるかどうかにある程度依存するかもしれない。私たちは私たちが決定した第三者から任意の成分、使用方法、または他の知的財産権を得ることができるかもしれない。第三者知的財産権の許可·買収は競争分野であり、一部の成熟した企業も魅力的または必要と考えられる第三者知的財産権許可または買収戦略をとっている。これらの老舗会社は私たちより競争優位を持っているかもしれません。それらの規模、現金資源及びより強い臨床開発と商業化能力のためです。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。私たちはまた私たちの投資を適切なリターンを得るための条項で許可したり、第三者の知的財産権を取得することができないかもしれないし、全くできないかもしれない。もし私たちが必要な第三者知的財産権を得ることに成功したり、私たちの既存の知的財産権を維持することができなければ、関連計画や候補製品の開発を放棄しなければならないかもしれません。これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

また，学術機関と協力し，これらの機関と合意した書面により，われわれの臨床前研究や開発を加速する可能性がある。これらの機関は、協力によって得られた任意の技術的権利の許可を協議するためのオプションを提供してくれるかもしれない。このようなオプションにかかわらず、私たちは指定された時間範囲内でまたは私たちが許容できる条項の下でライセンスを交渉することができないかもしれない。もし私たちがそれができなければ、その機関は他の人たちに知的財産権を提供するかもしれないし、私たちの計画を実行し続けることを阻止するかもしれない。必要な第三者知的財産権を成功させたり、既存の知的財産権を維持したりすることができなければ、このようなプロジェクトの開発を放棄しなければならない可能性があり、私たちの業務や財務状況が影響を受ける可能性がある。

知的財産権許可は複雑な法律、商業、そして科学的な問題と関連がある。ライセンス契約によると、私たちとライセンシーとの間で知的財産権紛争が発生する可能性があります

将来私たちが許可する知的財産権紛争が、許容可能な条項で許可スケジュールを維持する能力を阻害したり、弱体化したりすれば、影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができない可能性があり、私たちの業務に大きな悪影響を及ぼすだろう。

さらに、私たちが将来第三者と達成するいくつかの合意は、私たちがいくつかの取引を達成する能力を制限または延期するかもしれないし、これらの取引の価値に影響を与えるかもしれないし、あるいは私たちが何らかの活動に従事する能力を制限するかもしれない。例えば、将来的に譲渡または譲渡不可能なライセンス契約を締結したり、譲渡または譲渡を行うことができるライセンス契約を許可者が明確に同意する必要がある場合があります。

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私たちは、私たちの特許または他の知的財産権を保護または強制する訴訟に巻き込まれる可能性があり、これは高価で、時間がかかり、成功しない可能性があり、このような訴訟のいかなる不利な結果も、私たちの研究開発活動および/または候補製品を商業化する能力を制限するかもしれない。

競争相手は私たちの特許権を侵害したり、流用したり、他の方法で私たちの知的財産権を侵害したりする可能性がある。権利侵害や不正使用に対抗するために、費用がかかり、時間がかかる可能性があり、私たちの管理者や科学者の時間と注意力を分散させる権利侵害請求を要求される可能性があります。私たちは侵害者と思われるいかなるクレームも、私たちが彼らの特許を侵害していると主張するように、これらの当事者たちに反訴を促す可能性がある。さらに、特許侵害訴訟では、裁判所は、私たちが主張する特許の全部または一部が無効または強制執行できないと判断する可能性があり、私たちは他の人が論争のある発明を使用することを阻止する権利がない。もう一つのリスクは、これらの特許の有効性が支持されても、裁判所はその特許の権利要件を狭く解釈するか、または私たちの特許が告発された侵害活動または製品をカバーしていないことを理由に、他の人が論争のある発明を使用することを阻止する権利がないと判断することである。私たちの特許に関連した訴訟または訴訟における不利な結果は、これらの当事者および他の競争相手に対して私たちの特許を主張する能力を制限し、第三者が類似または競合製品を製造および販売する能力を制限または排除する可能性がある。これらの状況のいずれも、私たちの競争業務の地位、業務の見通し、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。同様に、私たちが商標侵害クレームを主張する場合、裁判所は、私たちが主張する商標が無効または強制執行できないと判断するか、または商標侵害を主張する側が関連商標に対する優先権を有することを主張するかもしれない。この場合、私たちは最終的に私たちの商標の使用を中止することを余儀なくされるかもしれない。

私たちの知的財産権に関するいかなる訴訟でも、私たちが得た金銭的損害賠償は商業的価値がなく、私たちがこのような訴訟を提起した費用を支払うのに十分ではないかもしれない。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、私たちのいくつかの機密情報は訴訟中に開示によって漏洩される可能性がある。公聴会、動議、または他の一時的な手続きや事態の発展の結果も公表される可能性があり、これは私たちの米国預託証明書の価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、このような侵害クレームを提起し、追及するのに十分な財政的または他の資源があることは保証されず、これらのクレームは通常数年続いて解決される。たとえ私たちが最終的に勝訴しても、このような訴訟の金銭的代価と私たちの経営陣と科学者の注意の移動は、私たちが訴訟から得たいかなる利益を超えるかもしれない。

私たちのビジネスの成功は、第三者の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害することなく運営する能力に大きく依存している。

生命科学業界は迅速な技術変革及び特許とその他の知的財産権に関する重大な訴訟に直面している。私たちの中国と海外の潜在的な競争相手は私たちよりもはるかに大きい資源を持っている可能性があり、特許の組み合わせと競争技術に大量の投資を行う可能性があり、私たちの製品を製造、使用、販売する能力を阻止、制限、または妨害する可能性のある特許を申請または獲得する可能性がある。我々の製品や技術に関連する分野には多くの第三者特許が存在し，我々を含む業界参加者が我々の製品や技術に関連するすべての第三者特許権を識別することは困難である.さらに、いくつかの特許出願は一定期間秘密であるため、もし彼らが特許として発行されていれば、第三者が私たちの製品や技術をカバーする特許出願を提出していないと判断することはできない。

特許は私たちが最終的に侵害が発見される可能性のある第三者に付与されるかもしれない。第三者は、効果的で強制的に実行可能な特許または独自の権利を持っているか、または取得することができ、これは、私たちの技術の使用を阻止するかもしれない。私たちは第三者から私たちに必要な任意の技術のライセンスを取得したり、維持することができず、私たちの業務、財務状況、および運営結果に実質的な損害を与える可能性があります。しかも、私たちは訴訟の脅威に直面するだろう。

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我々の技術、製品、サービスが特許保護を受けても、第三者知的財産権保有者は、侵害または他の知的財産権に関するクレームを積極的に提起する可能性がある。第三者が権利侵害、流用、あるいはその知的財産権の侵害について私たちにクレームを出した是非曲直にかかわらず、このような第三者は禁止令或いは他の公平な救済を求めて獲得する可能性があり、これは私たちの臨床試験或いは開発、製造或いは販売を効果的に阻止することができるかもしれない。さらに、私たちに特許侵害訴訟を提起した場合、私たちは、私たちの開発または規制承認手続きやそのような訴訟の他の活動を一時的または永久的に停止または延期させることを余儀なくされる可能性がある。これらのクレームを弁護して、このようなクレームが私たちに有利な解決策を得ても、私たちが最終的に成功しても、私たちの従業員資源の大量の分流を招く可能性があります。どんな不利な裁決や不利な裁決に対する見方も、私たちの現金状況と株価に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や訴訟手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源とより成熟して発展した知的財産権の組み合わせを持っているので、このような訴訟や法的手続きの費用を私たちよりも効率的に負担するかもしれない。

さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。公聴会、動議、または他の一時的な手続きや事態の発展の結果も公表される可能性があり、これは私たちの米国預託証明書の価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思っていれば、私たちの普通株の価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。これらのすべての事件の発生は、私たちの業務、経営結果、財務状況、またはキャッシュフローに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

特許保護の獲得と維持は、政府特許当局が提出した様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

NIPAおよびUSPTO、JPO、EPOを含む様々な外国政府特許機関は、特許出願および起訴過程において、いくつかの手続き、文書、費用支払い、およびその他の規定を遵守することを要求する。定期維持費、継続費、年会費、および特許および/または出願に関連する様々な他の政府費用は、特許および/または出願の有効期間内に国家知的財産権局および中国以外の他の様々な政府特許機関に段階的に支払われる。私たちは信頼の良い専門家を雇い、これらの第三者に依存して、これらの要求を遵守し、私たちが持っている特許と特許出願についてこれらの費用を支払うことを助けてくれます。特許または特許出願が放棄または失効される可能性のある規定を遵守しないイベントは、規定された期限内に公式通信に応答することができなかったこと、費用を支払わなかったこと、および適切に合法化されず、正式な文書を提出することを含む。多くの場合、不注意は、滞納金を支払うことによって、または規則を適用する他の方法によって救済することができる。しかしながら、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効を招き、関連する管轄区域の特許権の喪失を招く可能性がある。この場合、競争相手は他の場合よりも早く市場に参入する可能性があり、これは私たちの競争地位、業務、財務状況、経営業績、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは、所有権紛争や商業秘密および他の固有情報の不正流出を防ぐことができない可能性がある当社のすべての従業員および第三者と発明譲渡および秘密保持協定を締結しないかもしれません。

私たちは、非特許または非特許の商業秘密、技術ノウハウ、および持続的な技術革新に部分的に依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持し、これらの情報にアクセスする必要がある当事者との協定を締結することによって、私たちの特定の従業員、コンサルタント、学術機関、会社パートナー、および他の第三者サービスプロバイダなど、私たちの競争地位をある程度保護することを求めています。しかし、従業員や第三者が私たちの独自の機密情報を不正に使用または開示しないことは保証されない。これは意図的かもしれないし、意図的でもないかもしれない。競争相手はこれらの情報を取得して使用するかもしれないが、私たちの競争地位は損なわれるだろうが、私たちはこのような許可されていない開示を行う人に対していかなる法的行動をとるかもしれない。さらに、私たちの従業員、コンサルタント、または請負業者が、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利について議論が生じる可能性がある。

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ビジネスの秘密は保護するのが難しい。私たちのビジネス秘密を保護するために合理的に努力しているにもかかわらず、私たちの従業員、コンサルタント、請負業者、またはビジネスパートナーは、意図的に、または意図的に私たちのビジネス秘密情報を競争相手に漏らしたり、私たちのビジネス秘密が流用されたりする可能性があります。第三者が私たちのいかなる商業秘密を不法に取得して使用することを強要するかは高価で時間がかかり、結果は予測できない。

私たちは時々個人や研究機関を招いて私たちの業務に関する研究を行っています。これらの個人または研究機関が、その研究中に生成されたデータおよび他の情報を公開または他の方法で開示する能力は、いくつかの契約によって制限される。このような契約条項は私たちの機密情報を保護するのに十分ではないか、または十分ではないかもしれない。もし私たちが特許公開前に特許保護を申請していない場合、または私たちの独自技術および他の機密情報を他の方法で秘密にすることができない場合、私たちが特許保護または私たちの商業秘密情報を保護する能力が脅かされる可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちはまた、彼らが仕事中に私たちのために作った任意の発明を私たちに譲渡する義務があるように、私たちの従業員やコンサルタントと合意することを求めています。しかし，これらのプロトコルはすべての場合に取得されない可能性があり，このようなプロトコルでの知的財産権譲渡は自動的に実行されない可能性がある.また，我々の業務に関連する技術は，このような合意締約国でない者が独立して開発される可能性がある.さらに、これらの合意当事者である従業員やコンサルタントがこれらの合意の条項に違反したり、違反したりした場合、そのような違反や違反を補うための十分な救済措置がない可能性があり、そのような違反によってビジネス秘密や発明が失われる可能性があります。上記のいずれも、我々の業務、財務状況、経営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは私たちの従業員がその前の雇用主によって言われた商業機密を間違って使用したり開示したりしたと告発されるかもしれない。

私たちの従業員やコンサルタントの一部は以前、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含む大学や他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われていた。私たちは、私たちの従業員が私たちのために働いているときに他人の固有情報やノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちは、商業秘密または他の固有情報を含む、私たちまたは私たちの従業員が、そのような任意の元雇用主の知的財産権を使用または開示しているという疑惑を受ける可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣と特定の人員の注意を分散させる可能性がある。

私たちは私たちの特許と他の知的財産権発明権のクレームに疑問を受けるかもしれない。

私たちは、発明者または共同発明者として、元従業員、協力者、または他の第三者から、私たちの特許、商業秘密、または他の知的財産権の利益について告発されるかもしれない。例えば、私たちの候補製品の開発に参加している従業員、コンサルタント、他の人の義務衝突によって在庫紛争が生じる可能性があります。また，元従業員は類似技術を開発する競争相手に雇われる可能性があり，競争相手が我々の特許をめぐる設計を支援する可能性がある.私たちの政策は、知的財産権開発に参加する可能性のある私たちの従業員と請負業者が合意に署名し、このような知的財産権を私たちに譲渡することを要求していますが、実際に私たちが自分たちの知的財産権を開発していると思っているすべての側とこのような合意を実行することができないかもしれません。私たちと彼らの譲渡協定は自動的に実行されないかもしれないし、違反される可能性があり、これらおよび他の挑戦私たちの特許、商業秘密、または他の知的財産権のクレームに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護できなければ、金銭損害賠償を支払うことに加えて、私たちの製品候補製品に非常に重要な知的財産権の独占所有権や使用権のような貴重な知的財産権を失う可能性があります。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

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知的財産権は必ずしも私たちの競争優位に対するすべての潜在的な脅威から私たちを保護することができるとは限らない。

私たちの知的財産権が提供する将来の保護の程度は不確定であり、知的財産権には限界があるため、私たちの業務を十分に保護できないか、あるいは競争優位性を維持することができるかもしれない。以下の例は例示的である

上記のような私たちの競争優位に対するどんな脅威も私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

特許条項は私たちの候補製品を効果的に保護するのに十分ではないかもしれない。

我々が特許出願を提出する予定のほとんどの国では，発行された特許の有効期限は，一般に適用国の非仮特許出願が優先的と主張する優先権出願の最初の提出日から20年である.様々な国で様々な延期がある可能性があるが、特許の有効期限とその提供の保護は限られている。私たちの候補製品が特許を取得しても、私たちの特許権が満期になると、他社からの競争に直面する可能性があります。したがって、新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。いかなる特許期限調整や特許期限延長も含まれておらず，我々が現在発行している特許は2033年から2039年まで満了する予定である.したがって、私たちの特許の組み合わせは、他社が私たちと類似または同じ製品を商業化することを排除するために、十分な時間で十分な権利を提供できないかもしれない。

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我々の薬品の特許期間延長，データ，市場排他性の不確実性は，後発薬競争のリスクを増加させる可能性がある。

米国では、“連邦食品、薬物、化粧品法案”は法律改正後、製品開発のいくつかの段階およびFDA規制審査過程で失われた特許期間を反映するために、5年間にわたる特許期間を回復することができる。Hatch−Waxman修正案には、後続の出願人と特許所有者または被許可者との間の訴訟が懸案されている間、FDAは、一般に30ヶ月の間、いくつかの後続出願の承認を一時停止する特許関連手続もある。最後に、ハッジ-ワックスマン修正案は法的排他性を規定し、いくつかの後続マーケティング申請の提出または承認を阻止することができる。例えば、連邦法では、新しい化学物質(定義)の承認を得た最初の申請者は、米国内で5年間の排他期間があり、申請者が修正の承認を得るために新しい臨床研究を要求された場合、以前に承認された活性成分のいくつかの革新を保護するために3年間の排他期間がある。同様に，孤児薬品法はあるまれな疾患を治療する薬物のために7年間の市場排他性を規定しており，FDAは候補製品を孤児薬に指定し，指定された孤児適応として承認されている。

これらの条項は革新を促進することを目的としており、FDAが革新製品の発売を許可してからしばらくの間、競争相手の製品の市場進出を阻止することができる。

しかし、中国では、特許期間の延長、特許連動またはデータ排他性(規制データ保護と略称する)を提供する有効な法律法規は現在のところない。したがって、よりコストの低い模造薬はもっと早く発売されることができる。中国監督管理機関は特許関連とデータ独占性を中国監督管理制度の枠組みに組み入れることと、特許期限延長試験計画の枠組みを構築することを提出した。この枠組みを施行するためには、規制が採択される必要があるだろう。これまで、国家薬品監督管理局はすでにいくつかのこの方面の実施条例草案を発表し、公衆の意見を求めている。2021年に発効した“中華人民共和国特許法改正案”には，米国連邦法で規定されている特許期限延長に対応する最長5年間の特許期限補償が導入されている。“中華人民共和国特許法実施細則”と2024年1月から施行される“特許審査ガイドライン”は，特許期限賠償の実施を規定している。このような規制は比較的新しいので、実際の実行には不確実性がある。これらの要素により、中国での後発薬競争に対する保護は米国での保護よりも弱く、延期、特許連動或いはデータ独占に関する実施規定が中国で正式に発効するまでになった。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

世界のすべての国で私たちの製品の特許を申請し、起訴し、擁護することは目を引くほど高価になるだろう。私たちは外国の管轄区域でこのような権利を保護して守ることもまた困難に直面するかもしれない。したがって、私たちは第三者が私たちの知的財産権登録管轄外のすべての国で私たちの発明を実施することを阻止できないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使って彼ら自身の製品を開発することができます。私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれない。

ある司法管轄区域では、多くの会社が知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。多くの他の国の法制度は特許や他の知的財産権保護の強制執行を支持しておらず、これは私たちがこれらの国で私たちの特許侵害を阻止することを困難にするかもしれない。

外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

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カタログ表

私たちは私たちの商標を保護して実行できないかもしれない。

私たちは現在発行された商標登録を持っており、商標申請保留があり、いずれも政府または第三者の反対の対象となる可能性があり、これは商標の登録または維持を阻止する可能性がある。もし私たちが私たちの主要ブランドのために商標保護を得ることに成功しなかったら、私たちは私たちのブランド名の変更を要求されるかもしれません。これは私たちの業務に実質的な悪影響を与えるかもしれません。さらに、私たちの製品が成熟するにつれて、私たちはますます私たちの商標に依存して競争相手と区別することになります。したがって、第三者が私たちの権利を侵害、登録、または使用したり、希釈したり、他の方法で私たちの商標権を侵害したり、不正な競争、誹謗、または他の私たちの権利を侵害する行為を阻止できない場合、私たちの業務は大きな悪影響を受ける可能性があります。長期的には、私たちの商標や商号に基づいて名称を確立することができなければ、効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。私たちは私たちの商標と商品名を流通業者のような第三者に許可するかもしれない。これらのライセンス契約は、私たちの商標や商号をどのように使用するかに指針を提供する可能性がありますが、ライセンシーは、これらの合意に違反したり、私たちの商標およびビジネス番号を乱用したりすることで、私たちの権利を危険にさらしたり、私たちの商標や商号に関連する商標の名誉を弱める可能性があります。商標、商業名、商業秘密、ドメイン名、著作権、または他の知的財産権に関連する独自の権利を実行または保護する努力は無効である可能性があり、大量のコストおよび資源移転をもたらす可能性があり、私たちの財務状態または運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

ADSSに関するリスク

我々の資金調達や優遇条件で資金を調達する能力、および我々の米国預託証明書の市場価格は、ロシアのウクライナ侵攻に関連する地政学的要因の悪影響を受ける可能性があり、特に米国や中国などは、この戦争にどのように対応するかを選択する可能性がある。したがって、私たちのアメリカ預託証明書の価値は大幅に減少するかもしれない。

我々の資金調達や優遇条件で資金を調達する能力、および我々の米国預託証明書の市場価格は、ロシアのウクライナ侵攻に関連する地政学的要因の悪影響を受ける可能性がある。私たちはロシアでもウクライナでも業務をしていない。しかし、私たちのグローバル業務は私たちを地政学的リスクに直面させ、特にここで、アメリカと中国はウクライナとロシアの間の戦争にどのように対応するかを選択している。もし、この戦争が継続し、激化したり、拡大したり、持続的な政治的または経済的不安定、テロ活動を招いたり、制裁や米国と中国との間の経済的または政治的緊張の激化など、さらなる政府行動を引き起こす場合、私たちの業務や財務業績は、私たちが資金を調達する能力や有利な条件で資金を調達する能力、および私たちのアメリカ預託証明書の市場価格が悪影響を受ける可能性があり、私たちのアメリカ預託証明書の価値は大幅に縮小する可能性がある。

あなたはあなたのアメリカ預託証明書の譲渡によって制限されるかもしれません。

あなたのアメリカ預託証明書は預かり人の帳簿に譲渡することができます。しかし，保管人は，職務遂行に関与していると考えられる場合には，その譲渡帳簿を随時あるいは随時閉鎖することができる。さらに、私たちの帳簿または委託者の帳簿が閉鎖されたとき、または私たちまたは係の人が、法律または任意の政府または政府機関の任意の要求から、またはホスト契約の任意の規定に基づいて、またはホスト契約の条項に従った任意の他の理由で、任意の場合、受託者は、米国預託証明書の交付、譲渡または登録を拒否することができる。

米国預託証券の取引価格が変動する可能性があり、これは投資家に大きな損失をもたらす可能性がある。

アメリカ預託証券がアメリカ預託株式に発売されて以来、私たちのアメリカ預託証明書の取引価格はナスダックあたり0.9ドルから29.99ドルまで様々です。米国預託証券の取引価格は変動する可能性があり、私たちがコントロールできない要素によって大幅に変動する可能性がある。これは、他の業務が主に中国に位置する会社が米国で上場する市場表現と市場価格の変動を含む広範な市場と業界要素が含まれているためかもしれない。市場と業界要素以外に、アメリカ預託証明書の価格と取引量は私たち自身の業務の特定の要素によって高度に変動する可能性があり、以下の要素を含む

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これらの要因のいずれも、米国預託証明書の取引量と価格の重大かつ突然の変化を招く可能性がある。

過去、上場企業の株主は証券市場価格に不安定な時期が生じた後、これらの会社に対して証券集団訴訟を起こすことが多かった。私たちが集団訴訟に巻き込まれれば、私たちの経営陣の多くの関心や他の資源を私たちの業務や運営から移し、訴訟を弁護するための巨額の費用を要求する可能性があり、これは私たちの運営結果を損なう可能性があります。このような集団訴訟は、勝訴するか否かにかかわらず、私たちの名声を損ない、将来資金を調達する能力を制限する可能性がある。また、私たちのクレームが成功すれば、巨額の損害賠償金を支払う必要があるかもしれません。これは、私たちの財務状況や運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは証券法の意味での新興成長型会社であり、何らかの低減された報告要求を利用する可能性がある。

私たちはJOBS法案で定義されている“新興成長型企業”であり、他の非新興成長型企業に適用される上場企業に適用されるいくつかの免除を利用することができ、最も重要なのは、私たちがまだ新興成長型企業である限り、2002年サバンズ-オクスリー法案404節の監査役認証要求を遵守する必要はないということである。したがって、私たちがこのような監査人認証要求を守らないことを選択すれば、私たちの投資家は彼らが重要だと思ういくつかの情報を得ることができないかもしれない。

証券や業界アナリストが我々の業務に関する研究や報告の発表を停止した場合、または米国の預託証明書の提案に不利な変更をした場合、米国の預託証明書の市場価格や取引量が低下する可能性がある。

米国預託証券の取引市場は、業界や証券アナリストが発表した我々の業務に関する研究や報告の影響を受ける。もし私たちの1人以上のアナリストを追跡してアメリカ預託証明書の格付けを引き下げた場合、アメリカ預託証明書の市場価格は下落する可能性がある。1人以上のアナリストが私たちの追跡を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかった場合、私たちは金融市場での可視性を失う可能性があり、これは逆にアメリカの預託証明書の市場価格や取引量を低下させる可能性がある。

大量の米国預託証明書の販売または販売が可能であるか、または販売可能または販売可能であることが予想され、その市場価格に悪影響を及ぼす可能性がある。

公開市場で大量の米国預託証明書を販売したり、これらの売却が発生する可能性があると考えたりすることは、米国預託証明書の市場価格に悪影響を及ぼす可能性があり、将来的に配株による資金調達能力を深刻に弱める可能性がある。我々が初めて公開発売中に販売された米国預託証券は、私たちの“連合会社”以外の人が自由に売買することができ、証券法の制限を受けず、あるいは証券法に基づいてさらに登録することができ、私たちの既存株主が保有する株式は将来的に公開市場で販売することができるが、証券法の下で規則第144条及び規則第701条の制限及び適用されるロック協定に規定されなければならない。

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私たちの組織規約の大綱と定款細則には反買収条項が含まれており、私たちの普通株式保有者の権利とアメリカ預託証明書に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは改正されて再説明された組織規則の概要と定款を採択した。私たちの新しい定款や定款には、他人がわが社を制御したり、私たちを支配権変更取引に従事させる能力を制限する条項が含まれています。これらの条項は、第三者が要約買収や同様の取引でわが社への支配権を獲得することを求め、現在の市場価格よりも高い割増でその株を売却する機会を奪うことを阻止する可能性がある。当社取締役会は、当社の株主がさらなる行動を取らない場合、1つまたは複数の一連の優先株を発行し、その名称、権力、優先権、特権、相対参加権、選択権または特殊な権利、ならびに配当権、転換権、投票権、償還条項および清算優先権を含む資格、制限または制限を決定する権利があり、これらの任意またはすべての権利は、米国預託証明書に代表される普通株を含む当社の普通株式に関連する権利よりも大きい可能性がある。優先株は速やかに発行される可能性があり、その条項はわが社の支配権の変更を延期または阻止したり、経営陣の更迭を困難にしたりすることを目的としている。もし私たちの取締役会が優先株を発行することを決定すれば、アメリカ預託証明書の価格が下落する可能性があり、私たちの普通株とアメリカ預託証明書保持者の投票権や他の権利は重大で不利な影響を受ける可能性がある。

あなたは私たちの株式融資活動で得られた純収益の使用に対する私たちの経営陣の判断に依存しなければなりません。この使用は収入を生み出したり、私たちのアメリカ預託株式価格を向上させたりしない可能性があります。

私たちの経営陣は私たちが受け取った純収益を運用するためのかなりの自由裁量権を持つだろう。投資決定の一部として、あなたは収益が適切に使用されているかどうかを評価する機会がないだろう。純収益は、私たちが収益性を達成したり維持したり、私たちのアメリカ預託株式価格を向上させたりする企業の目的を改善しないために使用されるかもしれません。私たちの初公募株や他の株式融資活動の純収益は、収入や価値を失わない投資に投資される可能性があります。

我々は、預金契約を修正し、米国預託株式保有者のこの合意条項の下での権利を変更したり、米国預託株式保有者の事前同意を必要とせずに預金協定を終了する権利がある。

我々は、事前に米国預託株式保有者の同意を得ることなく、預金契約を修正し、米国預託株式保有者のこの合意条項の下での権利を変更する権利がある。吾らと保管人は、私らが必要だと思ったり、私などに有利だと思ったりする任意の方法で預金契約を修正することに同意することができる。修正案は、米国預託株式計画の業務変化、米国預託証明書に影響を与える法律の発展、あるいは私たちと信託銀行との業務関係条項の変化を反映する可能性がある。修正条項が米国預託株式保有者に不利であれば、米国預託株式保有者は修正された30日前に通知を受けるだけであり、預金合意に基づいて、米国預託株式保有者の同意を事前に得る必要はない。しかも、私たちはいつでもアメリカの株式保有施設を任意の理由で終了することを決定することができる。例えば、我々の株式を非米国証券取引所に上場し、米国預託株式メカニズムの担保を継続しないと決定した場合や、買収や民営化取引の対象となった場合には、取引終了が発生する可能性がある。米国預託株式融資が終了すると、米国預託株式保有者は少なくとも90日前の通知を受けるが、事前同意を得る必要はない。吾らが預金協定の改訂が米国預託株式保有者に不利または預金協定を終了することを決定した場合、米国預託株式保有者は、その米国預託証明書を売却するか、またはその米国預託証明書を放棄して関連普通株の直接所有者となることを選択することができるが、いかなる補償を得る権利もない。

米国預託証明書保持者は預金協議の下で発生したクレームについて陪審裁判を行う権利がない可能性があり、これはいずれのこのような訴訟の原告(S)があまり有利でない結果を得ることを招く可能性がある。

我々の普通株式を代表する米国預託証券を管理する預金協定は、法律で許可されている最大範囲内で、米国預託株式保有者は、米国連邦証券法に基づいて提出された任意のクレームを含み、法律によって許容される最大範囲で陪審裁判を受ける権利を放棄することを含む、米国預託証券または預金契約によって我々または委託者に提起された任意のクレームを放棄する。

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カタログ表

もし私たち又は保管人が放棄に基づく陪審裁判要求に反対する場合、裁判所は適用された州及び連邦法律に基づいて、事件の事実及び状況に基づいて、放棄が強制的に執行できるか否かを決定する。私たちの知る限り、契約紛争前の陪審員による連邦証券法に基づくクレームの裁判免除の実行可能性は、米国最高裁判所の最終裁決を得ていない。しかし、契約紛争前の陪審裁判免除条項は、一般に、預金協定を管轄するニューヨーク州法律に基づいて、預金協定の下で生じる事項に対して非排他的管轄権を有するニューヨーク市の連邦または州裁判所によって実行されることができると考えられる。契約中の論争前の陪審裁判免除条項を執行するか否かを決定する際、裁判所は通常、一方の当事者が知っているかどうか、賢明かつ自発的に陪審裁判を受ける権利を放棄したかどうかを考慮する。私たちは預金協定とアメリカの預金証明書がこのような状況だと思う。保証金契約を締結する前に、陪審員免除条項に関する法律顧問に相談することをお勧めします。

もし閣下又は米国預託証明書の任意の他の所有者又は実益所有者が預金協定又は米国預託証明書によって生じた事項について、連邦証券法に基づいて提出された請求を含む場合、吾等又は受託保管者にクレームを提起し、閣下又は当該等の他の所有者又は実益所有者は、当該等の請求について陪審裁判を行う権利がない可能性があり、これは、吾等又は受託保管者に対する訴訟を制限し、阻止することができる。預金協定に基づいて吾等または信託銀行に対して訴訟を提起した場合、適用される初審裁判所の裁判官または裁判官によってのみ審理され、これは、異なる民事手続きに従って行われ、任意のこのような訴訟において原告(S)に不利になる可能性のある結果を含む陪審裁判とは異なる結果をもたらす可能性がある。

しかし、この陪審裁判免除条項が法律に適用されない場合、訴訟は陪審裁判の預金協定の条項によって行われることができる。

預金契約または米国預託証明書の任意の条件、規定または規定は、米国預託証明書の所有者または実益所有者を構成しないか、または私たちまたは信託機関は、米国連邦証券法およびそれによって公布された規則および法規に準拠する任意の実質的な条項を放棄する。

アメリカ預託証明書所有者の投票権は預金協定条項によって制限されており、あなたはあなたのアメリカ預託証明書に代表される関連普通株の投票を指導する権利を行使できないかもしれません。

アメリカ預託証明書保持者は私たちの登録株主と同じ権利を持っていません。米国の預託証明書所持者として、閣下は当社の株主総会に出席したり、その等の大会で投票する直接的な権利はありません。あなたは預金契約の規定に基づいて、受託者に投票指示を出すことで、あなたのアメリカ預託証明書に関連する普通株に付随する投票権を間接的に行使することしかできません。何か株主総会で採決しなければならないことがあれば、閣下の投票指示を受けた後、信託銀行は可能な限り閣下の指示に従って、閣下のアメリカ預託証明書に代表される関連普通株を投票します。閣下は、株主総会記録日までに当該株式を解約及び撤回し、当該株式等の登録所有者とならない限り、関連普通株について直接投票権を行使することはできません。

株主総会が開催されると、閣下は、閣下の米国預託証明書に代表される普通株を撤回し、その等の株式の登録所有者となり、閣下が株主総会に出席し、株主総会で審議及び採決される任意の特定事項又は決議案について直接投票するために、十分な総会の事前通知を受けない可能性がある。また、吾等の発売後の組織定款大綱及び定款細則によると、どの株主が任意の株主総会に出席して任意の株主総会に投票する権利があるかを特定するために、吾等取締役は吾等の株主名簿及び/又は予め株主総会の記録日を決定することができ、吾等の株主名簿を閉鎖したり、その記録日を設定することは、閣下が閣下の米国預託証明書に代表される関連普通株を撤回することを阻止し、記録日前に当該等の株式の登録所有者となり、閣下が株主総会に出席したり、直接投票することができなくなる可能性がある。株主総会に何か事項があれば、保管人は当行の指示の下で閣下に直前の採決を通知し、当社の採決書類を閣下に送付することを手配します。私たちはあなたがアメリカの預託証明書によって代表される関連普通株に投票するように管理機関に指示できることを確実にするために、投票材料を直ちに受け取ることを保証することはできません。

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さらに、保管人およびその代理人は、投票指示を実行できなかったか、またはあなたの投票指示を実行できなかった方法に対して何の責任も負わない。これは、あなたのアメリカ預託証明書によって代表される関連普通株式の投票方法を示すためにあなたの権利を行使できない可能性があることを意味します。もしあなたのアメリカ預託証明書によって表される関連普通株があなたの要求通りに投票されなかった場合、あなたは法的救済を得ることができないかもしれません。また、米国預託株式保有者として、あなたは株主総会を開くことができません。

預託協定によると，閣下が投票しなければ，ホスト銀行は吾などに適宜依頼書を与え，吾らに米国預託証明書に関する普通株を株主総会で議決させることができ，吾らが直ちにホスト銀行に会議通知や関連投票材料を提供したことを前提としており，(I)吾らは信託銀行に全権委託依頼書を与えることを指示しており，(Ii)吾らがホスト銀行会議での採決を通知した事項に大きな反対意見はなく，(Iii)株主総会での採決待ち事項は株主に大きな悪影響を与えない。

この全権委託書の役割は、上記の場合を除いて、米国預託証明書によって代表される関連普通株の投票を阻止することができないことである。これは米国預託株式保有者が会社経営陣に影響を与える難しさを増加させる可能性がある。普通株式保有者はこの全権委託の制約を受けない。

私たちは予測可能な未来に配当金を支払わないと予想されているので、あなたはアメリカ預託証明書の価格上昇に依存して投資収益を得なければなりません。

私たちは現在、利用可能な資金と将来の任意の収益の大部分(すべてでなければ)を保留し、私たちの業務の発展と成長に資金を提供するつもりです。したがって、私たちは予測可能な未来に何の現金配当金も送らないと予想している。したがって、あなたは将来の配当収入の源としてアメリカの預託証明書への投資に依存してはいけません。

ケイマン諸島の法律のいくつかの要求によると、私たちの取締役会は配当金を分配するかどうかを決定する権利が完全にある。なお、当社の組織定款細則の規定の下で、当社株主は一般決議案により配当を発表することができますが、配当は当社取締役が提案した額を超えてはなりません。ケイマン諸島法律によると、ケイマン諸島会社は利益、留保収益、または株式割増口座から配当金を支払うことができるが、いずれの場合も、会社が正常な業務過程で満期になった債務を返済できない場合は、配当金を支払うことができない。私たちの取締役会が配当金を発表して支払うことを決定しても、将来の配当の時間、金額、形式(あれば)は、私たちの将来の経営業績とキャッシュフロー、私たちの資本需要と黒字、私たちが子会社から得た割り当て金額(あれば)、私たちの財務状況、契約制限、取締役会が関連していると思う他の要素に依存します。したがって、アメリカ預託証明書でのあなたの投資リターンは、アメリカ預託証明書の将来のいかなる価格上昇にも完全に依存するかもしれません。アメリカの預託証明書が値上がりする保証はありません。アメリカの預託証明書を購入する時の価格さえ維持します。アメリカの預託証明書への投資は見返りが得られないかもしれませんし、アメリカの預託証明書へのすべての投資を失うかもしれません。

普通株をあなたに提供することが不法または非現実的であれば、あなたは私たちの普通株から配当金や他の分配を得ないかもしれないし、何の価値も得られないかもしれない。

受託者は、その費用及び支出を差し引いた後、普通株式又は他の米国預託証券関連証券から受け取った現金配当金又はその他の分配をあなたに支払うことに同意した。あなたはあなたのアメリカ預託証明書に代表される普通株式数に比例したこれらの分配を得るだろう。しかし，保管者がどの米国預託証明書保持者に流通を提供するかが不正または非現実的であると認定された場合，その保管者は責任を負わない。例えば、米国預託証明書の保有者が1933年の証券法により登録すべき証券を含むが、適用される登録免除に基づいて適切な登録や割り当てが行われていなければ、米国預託証明書所持者への流通は不正である。保管人はまた、郵送で特定の財産を配布することは不可能であることを確認することができる。しかも、いくつかの配布の価値はそれらを郵送する費用よりも低いかもしれない。これらの場合、保管者は、このような財産を割り当てないことを決定することができる。私たちは、このような分配によって受信された任意の米国預託証明書、普通株、権利、または他の証券を米国証券法に基づいて登録する義務はない。私たちはまた、米国預託証明書保持者に米国預託証明書、普通株式、権利、または他のものを配布することを可能にする他の行動を取る義務はない。これは、もし私たちがあなたに普通株式を提供することが不法または非現実的であれば、あなたは普通株式または普通株に対する私たちのいかなる価値も配布されないかもしれないということを意味する。このような制限はアメリカの預託証明書の価値を大幅に低下させる可能性がある。

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配株に参加できないので、あなたの持株は希釈されるかもしれない。

私たちは時々私たちの株主に証券を購入する権利を含む権利を割り当てることができる。預金協定によれば、信託機関は、権利の分配及び販売、並びにこれらの権利に関連する証券の分配及び販売がすべての米国預託証明書所持者に対して“証券法”による登録を免除されない限り、又は証券法の規定に基づいて登録されない限り、米国預託証明書所持者に権利を割り当てることはない。保管人は可能であるが、必要ではなく、これらの割り当てられていない権利を第三者に販売しようと試み、権利の失効を許可することができる。私たちは証券法に基づいて登録免除を確立することができないかもしれませんし、これらの権利や標的証券について登録声明を提出する義務はありません。または登録声明を発効させるために努力しています。そのため、米国預託証明書保持者は私たちの株式供給に参加できない可能性があるため、彼らの持ち株は希釈される可能性がある。

上場企業としては、特に“新興成長型企業”の資格を持たなくなった後に、より高いコストを招くことになる

私たちは上場企業で、大量の法律、会計、その他の費用が発生すると予想されていますが、これは私たちが個人会社として発生していないことです。2002年のサバンズ-オクスリ法案と、その後、米国証券取引委員会(米国証券取引委員会と略称する)とナスダックグローバル市場によって実施された規則は、上場企業の会社管理やり方に対して様々な要求を提出した。前期営業収入が12.35億ドルを下回った会社として、“雇用法案”によると、“新興成長型会社”になる資格がある。新興成長型会社は特定の削減報告やその他の一般的に上場企業の要求に適用することができる。これらの規定には、新興成長型企業の財務報告に対する内部統制を評価する際に、2002年の“サバンズ-オキシリー法案”第2404節または第2404節の監査人認証要件を免除し、これらの基準が民間会社に適用されるまで、新たな会計基準の採用または改正を延期することを可能にすることが含まれている。

私たちはこれらの規則が私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの企業活動をより時間とコストを高くすると予想している。私たちが“新興成長型会社”ではなくなった後、私たちは巨額の支出を生み出し、2002年のサバンズ-オキシリー法案404節の要求や米国証券取引委員会の他の規則や規定の遵守を確保するために、大量の管理努力を投入する予定だ。例えば、上場企業の結果として、独立取締役の数を増やし、内部統制や制御プログラムの開示に関する政策をとる必要がある。上場企業としては、取締役や上級管理職責任保険をより難しく、より高価にすることも予想され、同じまたは同様の保証範囲を得るために、低減された保険限度額や保証範囲を受け入れることが要求される可能性があります。さらに、私たちは上場企業の報告書の要求に関連した追加費用を生成するつもりだ。私たちはまた私たちの取締役会のメンバーや執行役員を担当するために合格者を見つけるのがもっと難しいかもしれない。私たちは現在、これらの規制に関連する開発を評価して監視しており、私たちは、私たちが生成する可能性のある追加コストの数またはそのようなコストの時間を任意の程度の確実性で予測または推定することはできない。

あなたはあなたの利益を保護する上で困難に直面するかもしれません。あなたがアメリカ裁判所を通じてあなたの権利を保護する能力は限られているかもしれません。なぜなら私たちはケイマン諸島の法律登録によって成立しているからです。

私たちはケイマン諸島の法律に基づいて設立された免除会社で、有限責任会社です。当社の会社事務は、当社の組織定款大綱及び細則、ケイマン諸島会社法(改正)及びケイマン諸島一般法によって管轄されています。ケイマン諸島法律によると、株主が私たちの役員に対して行動する権利、私たちの小株主の行動、そして私たちの役員の私たちの受託責任はケイマン諸島普通法の管轄を大きく受けています。ケイマン諸島の一般法の一部は，ケイマン諸島の比較的限られた司法判例およびイングランドの一般法に由来しており，イングランド裁判所の裁決はケイマン諸島の裁判所に説得力があるが，拘束力はない。ケイマン諸島法律によると、我々株主の権利や役員の受託責任は、米国のある司法管轄区の法規や司法前例のように明確に確立されていない。特に、ケイマン諸島の証券法システムはアメリカほど発達していない。ケイマン諸島と比較して、米国のいくつかの州、例えばデラウェア州は、より完全な会社法機関と司法解釈を持っている。また、ケイマン諸島会社は米連邦裁判所で株主派生訴訟を起こす資格がないかもしれない。

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ケイマン諸島免除会社の株主、例えば、ケイマン諸島法律によると、会社がこれらの会社の株主リストのコピーを記録または取得する一般的な権利は表示されていません。私たちの会社規約によると、私たちの取締役は、私たちの会社記録が私たちの株主が閲覧できるかどうか、どのような条件で調べることができるかを決定する権利がありますが、これらの記録を私たちの株主に提供する義務はありません。これは、株主が発議するために必要な任意の事実を決定するために、または依頼書競争について他の株主に依頼書を募集するために必要な情報を得ることを困難にする可能性がある。

以上のような理由により、我々の公衆株主は、経営陣、取締役会メンバー、または持株株主の行動に直面した場合、米国に登録設立された会社である公衆株主よりも、自分の利益を保護する上で大きな困難に直面する可能性がある。

私たちの株主が得たいくつかの私たちに不利な判決は強制的に施行できないかもしれない。

私たちはケイマン諸島免除会社で、私たちのほとんどの資産はアメリカ以外にあります。私たちの現在の行動は主に中国で行われている。また、私たちの現職役員や役人の一部はアメリカ以外の国の国民や住民です。この人たちのほとんどの資産はアメリカの外にある。したがって、あなたの権利がアメリカ連邦証券法または他の側面によって侵害されていると思うなら、あなたはアメリカで私たちまたはこれらの個人を提訴することが難しいか不可能かもしれません。あなたがこのような訴訟を提起することに成功しても、ケイマン諸島と中国の法律は、私たちの資産や私たちの役員や上級管理者に対する資産の判決を実行できないかもしれません。

ケイマン諸島で登録設立された免除会社として、私たちは企業管理の件でナスダック上場標準とは大きく異なる母国慣例を採用することを許可された；吾らがナスダック上場基準を全面的に遵守しているのと比較して、これらの慣例は株主に対する保障が少ない可能性がある。

ケイマン諸島がナスダック世界市場に上場することを免除している会社として、私たちはナスダック上場基準の制約を受けています。しかし、ナスダックの規則は、私たちのような外国の個人発行者が自国の会社管理慣行に従うことを可能にする。ケイマン諸島(私たちの祖国)のいくつかの会社管理のやり方はナスダックの上場基準とは大きく異なるかもしれない。私たちの会社の統治の面で、私たちは母国の接近法に依存して計画してきた。例えば、私たちの指名委員会と報酬委員会は完全に独立した役員で構成されているわけではない。しかも、私たちは証券発行に影響を与えるいくつかの取引について株主承認を求めるつもりはない。私たちも財政年度終了後一年以内に年次株主総会を開くつもりはありません。詳細については、“プロジェクト6.役員、上級管理職および従業員--6.C.取締役会実務”および“プロジェクト16 G--会社管理”を参照されたい。したがって，米国国内発行者に適用されるナスダック上場基準よりも，我々の株主が獲得する保護は少ない可能性がある。

私たちは取引法に規定されている規則に基づいて外国の個人発行者を指しているので、私たちはアメリカ国内の上場企業に適用されるいくつかの条項の制約を受けません。

私たちは取引法に基づいて外国の個人発行者になる資格があるので、私たちはアメリカ証券規則と法規の中でアメリカ国内発行者に適用されるいくつかの条項の制限を受けません

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私たちは各財政年度終了後4ヶ月以内に20-F表の年間報告書を提出することを要求されるだろう。また、我々は、ナスダックグローバル市場のルールや規定に基づいて、プレスリリースとして、半年ごとに当社の財務業績要約を発表していきたいと考えています。財務業績や重大事件に関するプレスリリースもForm 6−Kの形で米国証券取引委員会に提供される。しかし、米国内発行者が米国証券取引委員会に提出を要求した情報と比較して、米国証券取引委員会に届出や提供を要求された情報は、それほど広くタイムリーではないだろう。したがって、あなたはあなたがアメリカ国内発行者に投資した時と同じ保護や情報を得ることができないかもしれません。

私たちは2023年に受動的な外国投資会社、あるいはPFICと呼ばれる可能性が高く、2024年とその後の納税年度には、私たちはPFICになる可能性が高く、この場合、アメリカ投資家は通常アメリカ連邦所得税の不利な結果の影響を受ける

一般に、非米国企業は、以下のいずれの課税年度においても、個人私募株式投資会社となるであろう：(I)その総収入の75%以上が受動的収入または収入審査からなるか、または(Ii)その平均資産価値の50%以上(通常は四半期ごとに決定される)が、受動的な収入または資産審査を生成するために保有される資産からなる。上記の計算では、他の会社の普通株式価値の少なくとも25%を直接または間接的に所有する非米国会社は、他の会社の資産の割合シェアを保有し、他の会社の収入の割合シェアを直接獲得するとみなされる。受動的収入には、一般に、利息、配当金、特定の財産取引の収益、レンタル料、および特許使用料が含まれる(貿易または企業活動を積極的に展開する際に得られるいくつかのレンタル料または特許使用料は含まれない)。プライベートエクイティ投資会社の場合、現金は一般的に受動的な資産だ。財務会計基準によると、営業権および他の無形資産は、能動的な収入を生成することに起因する活動の程度で活動することができる。

予測可能な未来に、私たちの貸借対照表に表示される資産は主に現金と現金等価物からなると予想される。したがって、いかなる課税年度の資産テストに合格できるかどうかは、私たちの営業権や他の無形資産の価値、および業務で現金を使用する速度に大きく依存するだろう。私たちのいかなる課税年度の営業権と他の無形資産の価値は、大部分はこの年度の私たちの平均時価を参考にして決定することができます。私たちの時価は近年大幅に低下しているため、私たちの商業価値が私たちの四半期の時価の平均値を参考にして確定すれば、2023納税年度のPFICである可能性が高いと信じています。我々の時価変動性により，2024年には将来の納税年度にもPFICの重大なリスクとなる可能性がある。さらに、私たちの営業権と他の無形資産がどの程度非受動的資産として記述されるべきかは完全には明らかではない。私たちは私たちの資産(営業権を含む)を何の評価もしていない。私たちのアメリカ預託証明書あるいは普通株のアメリカ保有者は私たちの資産の価値と特徴について彼らの税務顧問に相談して、PFIC規則に適合する目的で、これらの規則はいくつかの不確定性の影響を受けなければならない。また、いかなる課税年度、特に私たちの任意の候補薬物が商業化されるまで、収入試験でPFICになることは保証されません。

もし私たちが米国投資家が私たちのアメリカ預託証明書または普通株の任意の課税年度のPFICを持っている場合、米国納税者は通常、収益および“超過分配”の税金負担の増加、および追加の報告要件を含む不利な米国連邦所得税の結果の影響を受けるだろう。何らかの選択をしない限り、私たちが後の課税年度に民間投資会社でなくなっても、状況は一般的にそうなるだろう。“付加情報-税収-重要なアメリカ連邦所得税結果-受動型外国投資会社規則”を参照

もしアメリカ人が投票または価値で私たちの10%以上の株を持っているとみなされれば、その人は不利なアメリカ連邦所得税の結果の影響を受ける可能性がある。

もしアメリカ人が価値または投票権によって(直接、間接的または建設的に)私たちの10%以上の株式(私たちのアメリカ預託証明書および普通株を含む)を持っているとみなされる場合、その人は通常、私たちのグループの各“制御された外国会社”またはフルオロ塩化炭素の“アメリカ株主”とみなされるだろう。Cfcは非米国会社であり、その株式の50%以上(投票権または価値で計算)は“米国株主”(直接、間接または建設的)が所有している。私たちはまだ私たちがフッ化炭素かどうかを確認していない。しかし、たとえ私たちがフッ化炭素でなくても、いくつかの所有権帰属規則によると、私たちの非アメリカ子会社は私たちのアメリカ子会社が所有しているとみなされるので、CFCsとみなされるかもしれません。フッ化炭素の米国株主は追加の米国連邦所得税と申告要求を支払う必要があるかもしれない。私たちは米国の株主がフルオロカーボン規則を遵守するために必要な情報を提供するつもりはない。投票権または価値で計算することは、私たちの株式の10%を所有する米国の投資家とみなされる可能性があり、彼らの税務顧問に問い合わせ、これらのルールのその特定の場合の潜在的な応用を理解しなければならない。

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項目4.会社に関する情報

4.会社の歴史と発展

2011年2月、天演薬業はケイマン諸島法律に基づいて登録設立され、私たちのオフショアホールディングスとなった。

2011年12月、私たちは天演薬業(香港)有限会社を設立したり、香港の法律登録に基づいて設立された全額付属会社の天演薬業香港を、私たちの仲介持株会社として設立しました。2012年2月、天演薬業香港は中国に登録して天演薬業(蘇州)有限会社、つまり天演薬業蘇州支社を設立し、それ以来、私たちは中国での研究開発活動を始めた。

2017年9月、米国デラウェア州に完全子会社の天演薬業会社を設立し、米国で研究開発活動を展開し、候補製品の発見と開発を容易にし、世界的な影響力を拡大するために、さらにオーストラリア、シンガポール、スイスなどの海外にいくつかの子会社を設立した。

私たちは持株会社であり、中国で実質的な業務を直接展開しているわけではない。米国、オーストラリア、シンガポールでの研究開発活動のほか、私たちは現在、天演薬業蘇州を通じて私たちの業務運営を中国国内に集中させている。しかし、私たち(天演薬業会社)はある知的財産権を持っていて、これらの知的財産権に関連するいくつかの研究開発活動を私たちの子会社にアウトソーシングしています。“第3項の重要な情報であるD.リスク要素--中国でのビジネスに関連するリスク”を参照

2021年2月，我々は初公募株を完成し，米国預託証券として合計10，571，375株の普通株を発行·売却した。初公募時には，我々が当時発行していたすべての発行済み株式と発行済み優先株を自動的に1対1で普通株に変換した.2021年2月9日、米国預託証明書は“ADAG”と呼ばれるナスダックで取引を開始した

当社の本社は江蘇省蘇州市蘇州工業園区星湖街218号C 14棟4階にあり、郵便番号は215123、郵便番号：Republic of China。私たちのサンディエゴ事務室の住所は6042 Cornerstone Court West Suite E、カリフォルニア州サンディエゴ、郵便番号九二121です。私たちの登録事務所はケイマン諸島大ケイマン諸島西湾路802号芙蓉路31119号郵便ポスト31119号ヴィストラ(ケイマン)有限会社にあります。私たちの電話番号は+86-512-8777-3632です。私たちのアメリカでの代理はCogency Global Inc.で、住所はニューヨーク東42街122番地、18階、NY 10168です。私たちの会社のサイトはwww.adagene.comです。当サイトに含まれている情報や当サイトを介してアクセスできる情報は、引用的に本年度報告書に組み込まれることはありません。私たちのサイト上の情報は、本年度報告の一部とみなされてはなりません。

アメリカ証券取引委員会には相互接続サイトがありますWwwv.sec.govその中には，米国証券取引委員会に電子的に提出された発行者の報告，情報声明，その他の情報が含まれている。

規制の最新の発展

“外国会社の責任追及法案”の意味

“外国会社の責任追及法案”(以下、“HFCAA”と略す)は2020年12月18日に公布された。私たちのアメリカ預託証明書はナスダックあるいは場外での取引が禁止されますので、PCAOBがそれが2年連続で大陸部の中国と香港に本部を置く公認会計士事務所を検査できないと判断した場合、私たちのアメリカ預託証明書はHFCAAによって外されます。“外国企業責任加速法”の公布は、検査されない年を3年から2年に減少させ、我々の米国預託証券がナスダック株式市場または場外取引市場で取引または退市することが禁止されるまでの期間を短縮する。“外国会社責任法案”の公布に関連するリスクの詳細については、“第3項.主要な情報である3.D.リスク要因--外国会社責任法の公布を加速する”を参照されたい。この法案の公布は、検査を受けない年限を3年から2年に減少させ、私たちのアメリカ預託証明書がナスダック株式市場、場外取引市場、またはカード取得前に禁止されるまでの期間を短縮する

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2021年12月16日、PCAOBはHFCAA認定報告を発表し、この報告によると、我々の監査人はPCAOBが全面的な検査や調査ができないと認定された(“2021年認定”)。2022年3月、米国証券取引委員会は初の“中国証券業協会”に基づいて決定された発行者最終リスト“を発表し、もしこれらの会社が2年連続でこのリストにあれば、それらは現在正式に退市条項の制約を受けることを表明した。私たちは2022年5月26日に身元が確認された。Https：//www.sec.gov/hfcaaを参照。我々の監査人は、本年度報告の他の部分に含まれる監査報告を発行する独立公認会計士事務所であり、米国上場企業の監査役およびPCAOBに登録された事務所として、米国の法律に制約されており、これらの法律に基づいて、PCAOBは、適用される専門基準に適合しているか否かを評価する定期検査を行う。我々の監査師は中国に位置しており，この司法管轄区ではPCAOBは中国当局の許可を得ずに検査を行うことができないため，PCAOBは我々の監査師を検査していない。HFCAAの提出と開示要求を実施する最終規則は2021年12月2日に米国証券取引委員会によって採択され，2022年1月10日から発効する。

2022年8月26日、PCAOBは中国証監会と財政部Republic of Chinaと“議定書声明”に署名し、PCAOBを開放して大陸部と香港に本部を置く公認会計士事務所の検査と調査に第一歩を踏み出した。2022年12月15日、PCAOBは、2022年にPCAOBに登録された会計士事務所の発行者監査活動を全面的に検査·調査することができ、中国大陸部と香港に本部を置く中国に本部を置き、それに応じて2021年の任期を空けることができると発表した。したがって、2023年12月31日までの会計年度のForm 20−F年度報告書を提出した後、HFCAA下の会計年度委員会が決定した発行者としては決定されないことが予想される。しかし、PCAOBが大陸部と香港に本部を置くPCAOB公認会計士事務所中国に対して完全に満足できる検査と調査を継続するかどうかは、不確実性があり、中国当局の立場を含む我々と監査人がコントロールする多くの要素に依存する。PCAOBは今後も大陸部、中国、香港に本部を置く会計士事務所の全面的な検査と調査を要求する見通しだ。HFCAAの要求により、PCAOBは毎年その全面的な検査と調査本部を大陸部、中国と香港に設置した会計士事務所の能力を認定しなければならない。“証監会指定発行者”となる可能性や退市リスクは引き続きわれわれ証券の取引価格に悪影響を及ぼす可能性がある。今後PCAOBが中国大陸と香港に本部を置く中国の会計士事務所を検査·調査する権利が完全にないと判断した場合、この会計士事務所を用いて監査を継続し、関連財政年度の年報提出後にHFCAA下の“委員会指定発行者”と決定し、2年連続で委員会指定発行者と決定されれば、米国市場での取引を禁止する。HFCAAの公布に関連するリスクの詳細については、“第3項.主要な情報--3.D.リスク要素--中国でのビジネスに関連するリスク--PCAOBが中国にある監査役を全面的に検査或いは調査できなければ、私たちのアメリカ預託証明書は将来HFCAAによるアメリカでの取引が禁止される可能性がある。アメリカの預託証明書がカードを取られたり、カードを外されたりする脅威に直面して、あなたの投資価値に重大かつ不利な影響を与える可能性があります

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ネットワークセキュリティ審査措置

2021年12月28日、国家ネット信弁中国は他の12の政府関係部門と改訂された“ネットワークセキュリティ審査方法”を発表し、この方法は2022年2月15日に発効し、これまで2020年4月13日に発表された現行のネットワークセキュリティ審査方法に代わった。“ネットワークセキュリティ審査方法”は，国家安全に影響を与える可能性のあるネットワーク製品やサービスの購入，ネットワークプラットフォーム経営者のデータ処理活動は，ネットワークセキュリティ審査を受けるべきであると規定している。また，百万人以上のユーザの個人情報を持つ“ネットワークプラットフォーム経営者”が外国で上場しようとしている場合には，ネットワークセキュリティ審査オフィスにネットワークセキュリティ審査を申請しなければならない.また、中国政府の関係部門があるネットワーク製品、サービス或いはデータ処理活動が国家安全に影響を与える可能性があると認定すれば、ネットワークセキュリティ審査を開始することができる。

2021年11月14日、中国民航総局は“ネットワークデータ安全管理条例(意見募集稿)”または“データ安全条例草案”を発表し、公衆の意見を求めた。“データセキュリティ条例”草案では，(I)100万人を超える個人情報を処理するデータ処理者は，外国で上場しようとする場合には，ネットワークセキュリティ審査を完了しなければならない，(Ii)他の影響や国家セキュリティに影響を与える可能性のあるデータ処理活動を行うデータ処理者も，ネットワークセキュリティ審査を完了しなければならないと規定されている.データセキュリティ条例草案は、データ処理のライフサイクル全体をカバーする収集、記憶、使用、処理、送信、提供、発行、削除、および他の活動を含む“データ処理活動”を広く定義している。データ安全条例草案はまた“データ処理者”を広く定義し、データ処理活動の目的と方法の個人と実体を自主的に決定することができる。また、“データ安全条例”草案は、重要なデータ或いはその証券が中国国外に上場するデータ処理業者を処理し、自ら或いは第三者データ安全サービス提供者を通じて年間データ安全評価を行い、評価報告をCAC現地機関に提出しなければならないことを要求している。具体的な討論は“会社情報-4.B.業務概要-規則-その他中華人民共和国政府規則-情報安全とデータ保護条例”を参照されたい。我々の中国法律顧問の景天法律事務所の提案によると、データセキュリティ条例草案は2021年12月13日までにパブリックコメントや意見を提出する締め切り日にのみ発表され、その条項と予想通過または発効日が変化する可能性があるため、その解釈と実施には依然として大きな不確実性が存在する。現段階では、データセキュリティ条例草案の影響を予測することはできず、ルール制定過程におけるどのような発展も密接に監視して評価する

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カタログ表

吾らの中国法律顧問である景天弁護士事務所の意見によると、吾らの業務性質に鑑み、吾らは100万人を超えるユーザ/個人の個人情報を所有または処理していないため、吾らは吾らが“キー情報インフラ運営業者”、“ネットワークプラットフォーム運営業者”やデータプロセッサであることを信じず、その購入ネットワーク製品やサービスやデータ処理活動が国家安全に影響を与えるか、あるいは国家安全に影響を与える可能性があるため、吾らの米国預託証明書のナスダック上場及び将来発売可能な米国預託証明書は“ネットワークセキュリティ審査措置”下のネットワークセキュリティ審査プログラムの制約を受けないが、吾等は中国の関連監督当局が吾等の解釈に同意することを保証できないにもかかわらず、吾等の中国の法律顧問である景天弁護士事務所の意見によれば、吾らの中国法律顧問である景天弁護士事務所の意見によれば、吾等の業務性質に鑑みて、吾等は100万人を超えるユーザ/個人の個人情報を所有又は処理していないため、吾等の米国預託証券はナスダック上場及び将来発売可能な米国預託証明書は“ネットワークセキュリティ審査措置”下のネットワークセキュリティ審査プログラムの制約現在、“ネットワークセキュリティ審査方法”と“データセキュリティ条例草案”は、私たちの業務と運営に大きな影響を与えていないが、ネットワークセキュリティ法律法規の実施と業務の持続的な拡張を強化することが期待されているため、もし私たちが中国のネットワークセキュリティ法律法規下の重要な情報インフラ事業者、ネットワークプラットフォーム事業者、あるいはデータ処理事業者とみなされれば、私たちは潜在的なリスクに直面する。この場合、私たちは、中国国内で収集され生産された個人情報および他の重要なデータを含む、中国のネットワークセキュリティ法律および法規に要求されるいくつかの義務を履行しなければならない。私たちは、中国の将来の業務の一部として、私たちの薬物発見パイプラインを推進し、ネットワーク製品やサービスを購入したり、他のデータ処理活動を行う際に、長いネットワークセキュリティ審査、年間データセキュリティ評価、および他の強化された規制要求を受ける可能性がある。私たちはこのような強化された規制要求に対応する上で挑戦に直面する可能性があり、データプライバシーやネットワークセキュリティ問題における私たちの内部政策ややり方を必要に変更することが要求されるかもしれない。我々の中国法律顧問の景天法律事務所の提案によると、今年度の報告日まで、CACはまだネットワークセキュリティ審査措置の詳細な規則や実施状況を発表しておらず、データセキュリティ条例草案は公衆の意見を求めるだけであり、中国政府当局はこれらの法律と法規の解釈と実行において広範な裁量権を持っている。今後の規制改革が私たちのような会社に追加的な制限を加えるかどうかは現在のところ定かではない。現段階では、ネットワークセキュリティ審査措置および/またはデータセキュリティ条例草案(あれば)の影響を予測することはできず、ルール作成過程における任意の発展に注目して評価する。今後制定された法律や法規が、リリースされたデータセキュリティ法規を含めて、今回の発行を完了する前にネットワークセキュリティ審査および他の具体的な行動の承認を完了することができるように当社に要求する場合、このような許可および/または他の具体的な行動がタイムリーに入手または完了できるかどうか、または全く不確実性に直面します。もし私たちがネットワークセキュリティやデータプライバシーの要求をタイムリーにまたは根本的に遵守できなければ、私たちは政府の法執行行動と調査、罰金、処罰、または私たちの不適切な業務の一時停止、および他の制裁を受ける可能性があり、これは私たちの業務と運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。必要なネットワークセキュリティ審査を完了できなかったことは、罰金、私たちの業務の閉鎖、必要なライセンスの取り消し、名声の損害、または私たちに対する法的訴訟や行動を含む行政処罰を招く可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、および運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。本年度報告の日まで、私たちはCACがこれに基づいて行ったいかなるネットワークセキュリティ審査調査にも参加していません。私たちもこの方面に関する問い合わせ、通知、警告、処罰を受けていません。私たちもネットワークセキュリティやデータプライバシー法律法規に違反して重大な罰金や他の実質的な処罰を受けていません。我々の中国法律顧問は，本年度報告の日までに，我々が以前に外国投資家に証券を発行したり，ナスダックでの上場状態を維持したりすることについてCACにネットワークセキュリティ審査申請を提出する必要はないと予想している.私たちは中国関連のネットワークセキュリティとデータ保護法律法規を遵守するために努力してきたし、中国のいかなる関連監督機関が発表した任意の最新の適用法律、法規あるいはガイドラインを遵守するように努力してきた。“第3項の重要な情報-3.D.リスク要因-中国でのビジネスに関連するリスク-プライバシーまたはデータセキュリティに関連する既存または将来の法律法規を遵守できないことは、民事または刑事罰金または処罰、規制機関の調査または制裁、個人訴訟、他の責任および/または負の宣伝を含む可能性がある”を参照されたい

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カタログ表

材料許可証と承認

私たちの中国子会社は私たちが中国で運営するために必要なすべての重要な許可証と承認を得ました。材料ライセンスおよび承認の詳細については、“項目4.会社情報-4.B.業務概要-材料ライセンスおよび承認”を参照されたい。私たちの中国での業務に必要なライセンスと承認のリスクについては、“項目3.重要な情報-3.D.リスク要因-中国での業務展開に関するリスク”、“私たちの候補製品の臨床開発に関するリスク”、“候補薬剤の規制承認獲得に関するリスク”を参照されたい

また、吾らが過去に海外投資家に証券を発行したことについて、現行の有効な中国の法律、法規及び監督規則に基づいて、本年度の報告日まで、吾らは現在中国証券監督管理委員会(“証監会”)の許可を得る必要はなく、吾らもいかなる中国当局からのいかなる正式な通知も受けておらず、吾らはネットワーク安全審査或いは安全評価を申請すべきであることを表明した。また、私たちはどの中国当局にもこのような許可を要求されておらず、それを拒否する要求も何も受けていない。しかし、中国政府は最近、中国をベースとした発行者の海外および/または外国投資による発行により多くの監督と制御を加える意向を示している。例えば、中国証監会は2023年2月17日に“試行方法”と“上場案内”を発表し、中国国内会社の海外証券発行を規範化することを目的としている。試行方法と上場指針が最近発売されたことから、海外証券発行とその他の資本市場活動に関する監督管理規定の制定、解釈と実施には依然として重大な不確定性が存在している。

(I)ある規制機関が届出、許可、承認を必要としないと誤って判断した場合、または(Ii)適用された法律、法規または解釈が変化した場合、(Iii)私たちは将来的にこのような届出、許可または承認を得ることを要求されたが、このような届出、許可または承認を受けたり維持できなかった場合、私たちは中国証監会、中国網信弁(“網信弁”)または他の中国監督管理機関の制裁に直面する可能性がある。また、中国の規則制度の変化は速く、事前通知は少ない。これらの監督管理機関は、私たちの中国での業務に罰金と処罰を科し、中国での業務を制限し、中国以外の証券取引所での配当を制限し、中国以外の証券取引所での上場を制限したり、外国投資家に私たちの証券を売却したり、私たちの業務、財務状況、運営と将来性、私たちの証券の取引価格に大きな悪影響を与える可能性のある他の行動をとるかもしれません。また、“第3項の重要な情報である3.D.リスク要因-中国でのビジネスに関連するリスク-私たちは、中国証監会や他の中国政府機関の承認を得ること、または海外での証券発行に関する他の要求を完了することを要求される可能性があり、必要であれば、このような承認を得ることができるかどうか、またはこのような政府手続きを完了できるかどうかを予測することはできない”

資金と他の資産を移転する

中国の関連法律法規によると、吾らは融資、出資あるいは支払いによって提供されたサービスの対価格で天演薬業(蘇州)への送金を許可されている。天演薬業は2021年、2022年、2023年、天演薬業蘇州にそれぞれ3，000万ドル、2，450万ドル、2，050万ドルの現金を支払い、天演薬業が持つ知的財産権に関する研究開発活動に関するサービスを提供する代償とした。2021年、2021年、2022年、2023年12月31日までの年間で、天演薬業は天演薬業蘇州にどの会社間融資も提供していない。また、私たちの中国法律顧問の景天法律事務所の提案によると、天演薬業蘇州会社はその最終親会社である天演薬業有限会社が天演薬業が持つ知的財産権に関する研究と開発活動のサービスを提供し、料金を徴収することができ、天演薬業会社は天演薬業蘇州会社に現金を支払ってこのようなサービスの対価格を支払うことができる。将来、海外融資活動から調達した現金収益は、今回の発行を含め、ケイマンホールディングス社の天演薬業が以下の方式で移転する可能性がある：(I)私たちの香港子会社の天演薬業(香港)有限会社を通じて私たちの中国子会社蘇州天演薬業に移転する；(Ii)私たちのアメリカ子会社の天演薬業有限公司に移転し、出資、株主ローン或いは提供されたサービスに代価を支払う(状況によります)

上述に開示した資金移転以外に、2021年、2022年及び2023年に、著者らは天演薬業蘇州と天演薬業の他の子会社の間にいかなるタイプの資産を移転することはない

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カタログ表

外国為替の制限と実体間、国境を越えて米国の投資家に現金を移転する能力

もし私たちが利益を達成すれば、天演薬業は株主とアメリカ預託株式投資家に配当金(あれば)を支払い、発生する可能性のあるいかなる債務を返済できるかどうかは、私たちの中国とアメリカの子会社が支払う配当にかかっている。中国の法律と法規によると、私たちの中国子会社は配当金を支払うか、あるいは他の方法でその任意の海外純資産を天演薬業有限公司に移転する点でいくつかの制限を受けている。特に、現行の有効な中国の法律と法規によると、配当金は分配可能な利益からしか支払うことができない。割増利を中国公認会計原則に基づいて定めた純利益とし、いかなる累積損失の回収及び法定及びその他の規定を差し引いて準備することができる。我々の中国子会社は，それぞれの法定財務諸表で報告されている純利益の10%(前年のいずれかの損失を相殺した後)を法定黒字積立金に計上し，その等積立金がそれぞれの登録資本の50%に達するまで計上しなければならない。また、“企業所得税法”及びその実施細則は、中国企業が非中国住民企業に支払う配当金には、中国中央政府と非中国住民企業登録によって設立された他の国や地域政府との間の条約や手配に基づいて免除または減免が別途行われない限り、最高10%の事前提出税率が適用されると規定されている。“3.D.リスク要因-中国でのビジネスに関連するリスク-私たちは私たちの中国子会社が支払う配当金や他の株式分配に依存して、私たちが持っている可能性のあるいかなる現金や融資需要にも資金を提供するかもしれませんが、私たちの中国子会社が私たちに支払う能力のいかなる制限も、私たちの業務を展開する能力に重大で不利な影響を与える可能性があります”さらに、もし私たちのどの子会社も将来自分のために債務を発生させれば、そのような債務を管理するツールは、最終的に天演薬業に配当金を支払う能力を制限するかもしれない。したがって、私たちの中国子会社は近い将来、私たちに配当を支払うのに十分な利益または分配可能な利益がないかもしれない

また、特定の手続要件を満たしている場合には、利益分配や貿易·サービスに関連する外国為替取引を含む経常口座項目は、国家外国為替管理局(“外管局”)またはその現地支店の承認を事前に得ることなく、外貨で支払うことができる。しかし、人民元を外貨に両替して中国に送金して外貨ローンの返済などの資本支出を支払うためには、政府主管部門或いはその許可銀行の許可或いは登録を経なければならない。中華人民共和国政府は時々措置を講じて、経常口座や資本口座の取引に外貨を使用することを制限することができる。もし外国為替規制システムが私たちの外貨需要を満たすのに十分な外貨を得ることを阻止すれば、私たちは外貨で私たちのオフショア仲介持株会社あるいは最終親会社に配当金を支払うことができなくなり、それによって私たちのADSの株主あるいは投資家に配当金を支払うことができないかもしれません。また、将来新しい法規や政策が公布されないことを保証することはできません。これは人民元の流入や中国への送金をさらに制限する可能性があります。既存の制限や時々行われるいかなる改訂も考慮して、吾らは閣下に保証することはできず、私などの現在あるいは未来の中国付属会社は、配当金を中国国外に送金することを含む、それぞれの外貨計値での支払い責任を履行することができるだろう。具体的には“会社状況-中華人民共和国条例-外国為替と株式分配条例”を見た。

米国預託証券に投資する中国と米国連邦所得税の対価格については、“第10項.付加情報-10.E.税収”を参照されたい

4.b.ビジネスの概要

概要

我々はプラットフォーム駆動の臨床段階バイオテクノロジー会社であり，抗体による癌免疫療法の発見と発展を変えている。我々は計算生物学を用いて新たな抗体を設計·開発し，満たされていない患者のニーズを満たしている。我々の独自の動的精密ライブラリプラットフォームの支援の下で，我々は我々のNEOBody，SAFEBody，POWERBody技術に動力を提供する高度に差別化された新しい免疫療法パイプラインを開発している。著者らの主要な候補は抗CTLA-4 SAFE抗体ADG 126(Muzastotug)であり、それは現在1 b/2期開発にあり、最初は転移性マイクロサテライト安定(MSS)結腸直腸癌(CRC)に集中している。著者らはまた強力な早期候補製品線を持ち、著者らのNEOBodyとSAFEBody技術を毒性挑戦に関連する標的に応用し、Fc認可抗体(例えば、IgG 1同型及びその増強バージョン)と二/多重特異性T細胞活性化剤などの強力な治療効果特徴を有するパターンを含む。また，科学の最前線の様々な方法で我々のSAFEBody技術を利用したグローバルパートナーと戦略的パートナーシップを構築した。

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カタログ表

我々の目標は，従来の抗体技術では扱いにくい候補抗体製品の正確な設計，構築と選択により，抗体発見と工程の境界を推進することである。著者らは抗体のコンホメーション多様性を利用して、特定の薬物標的のエピトープサンプリングを拡大し、差別化された治療性抗体を開発するために、動態抗体技術界面を開拓した。また，独自の精密マスキング技術と専門的な抗体工学能力を持ち，独自の機能を持つ療法を設計できるようにした。

我々のDPLは、抗体ベースの新しい差別化治療候補スキームを作成するために、単独でまたは一緒に使用することができる3つの抗体技術プラットフォームに動力を提供する

これらの特許技術プラットフォームは、独特かつ進化的に保存されたエピトープに動的に適応することを目的として、種交差反応抗体を設計と選択することを可能にした。これらの種の交差反応抗体を用いた網羅的な体内臨床前評価は，カスタマイズされた抗体候補を長く高価な臨床試験を行う前にその有効性と安全性を評価する鍵であると考えられる。私たちのNEOBody、SAFEBody、およびPOWERBody技術プラットフォームは、良好な薬性、管理可能なCMC属性を促進し、免疫原性を低下させることを意図している。

私たちの強力で変革的なルートは

著者らの独自のDPLと三つのプラットフォーム技術を利用することによって、著者らは異なる開発段階で強力な革新候補製品導管を開発し、著者らの主要な候補製品ADG 126 SAFEBodyを含み、この製品は現在1 b/2段階の臨床開発にある

ADG 126は完全ヒト由来の抗CTLA-4 SAFE抗体であり、SAFE抗体の正確なマスキング技術をその両親の非マスキングバージョンADG 116に応用し、マスキング抗体結合部位を通じて更に安全性と有効性を増強し、その後、TMEにおいて抗体結合部位を条件的に活性化し、標的と非腫瘍毒性を制限する。ADG 126は、CTLA-4の独特なエピトープに対して、増強された治療ウィンドウを提供することを目的とし、持続的な標的参加によって、より高い、より頻繁かつより反復的な抗CTLA-4治療を実現し、それによってCTLA-4のすべての潜在力を放出し、それを実証されたADCC媒介TME Treg枯渇の標的にする。ADG 126はすでに臨床で潜在的な同類の最適な特性を示し、これはADG 126の広範な種の交差反応と一致し、そしてGLP毒理学データを含むマウス、ラットとサルの広範な臨床前評価に応用できるようにした。ADG 126は現在1 b/2段階の評価にあり、重点的に末期/転移性MSS CRC患者にPembrolizumabを併用して2段階用量拡張を行うことである。

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カタログ表

我々のSAFEBody精密マスキング技術を応用した早期候補製品は、ADG 206、マスキング、FC強化された抗CD 137作動型POWER Bodyを含む。ADG 206は、より高い安全性と有効性を実現するために、SAFEBody精密遮蔽技術を採用している。ADG 206は体外でのFcgRIIbの活性化と体内抗腫瘍活性の増強架橋性を示したが、SAFE抗体マスキング技術はTMEを優先的に活性化することによって標的腫瘍外毒性を制限した。臨床前データにより、ADG 206の耐性は良好で、正常な薬物動態学特性を有し、循環中の活性化程度は最も低い。多くの腫瘍モデルにおいても単一製剤として強い抗腫瘍活性を有し，その活性化形態の抗CD 137アゴニスト活性は基準抗体(ウレルモノクロナル類似体)の4倍である。ADG 206は現在、第1段階評価段階にある

また，2つのIND準備が整った臨床前計画(ADG 153，マスクされた抗CD 47 IgG 1抗CD 47 SAFE抗体，ADG 138，新規HER 2 xCD 3 POWBody二重特異性TCE，両腕上でマスクされた)，もう1つの臨床前計画(ADG 152，CD 3アームにマスキングされたCD 20 xCD 3 POWBody)がある。我々は，我々の抗体プラットフォーム技術キットにより実現された抗CD 28二重特異性多体TCESを開発している。われわれは以前に臨床前データを発表し，これらの差別化計画の科学的基礎を示した。“IND-Ready候補と臨床前チャンネル”を参照。

私たちは2つの臨床段階のNEOBody候補製品、ADG 116とADG 106を持っていて、私たちは以前この2つの製品について臨床研究を行い、私たちのNEOBodyプラットフォームを用いて1つの独特なエピトープを狙うことは潜在的な臨床メリットがあることを証明した。この二つの候補者は現在1 b/2段階の評価段階にある

また，我々は現在第2段階で臨床開発されている抗PD−L 1モノクロナル抗体ADG 104の大中国権利を三金に付与し，第1段階で開発した新型抗脳脊髄液−1 Rモノクロナル抗体ADG 125の大中国権利をドラゴン舟生物製薬に付与した。私たちはADG 104とADG 125に関連するコアおよびキー技術からの特許を世界の他の地域で申請する権利があり、そこで私たちは経済的利益の大部分を保持している。

私たちのグローバルなパートナーシップと協力は

私たちは世界のバイオ製薬会社や学術機関との協力やパートナーシップに成功した記録があります。これまで様々な協力が構築されてきたが，我々は協力の機会を探し続け，我々のノウハウプラットフォームを用いて新たな抗体を開発し，満たされていない医療ニーズを満たすことができる。

私たちはバイオテクノロジーや製薬会社と協力して、私たちの技術プラットフォームの力を利用して、潜在的な未来の収入フローネットワークを作成し、私たちの全資本が持っているパイプによる未来の長期的な価値を補充します。これらの協力には、技術ライセンス契約と候補製品の追加許可が含まれており、両者とも、純売上高に支払われた印税によって、将来の製品販売における重要な参加を維持することができるようになっている。将来、私たちはまた、臨床道を加速し、全世界の商業化を推進するために、私たちの臨床前および/または臨床資産を共同開発することを含む戦略的協力を行う可能性がある。

我々は，サイノフェイやExelixisとの技術許可プロトコルは，我々のSAFEbody技術を用いて腫瘍標的に対する抗体ベース療法の開発に焦点を当てている。私たちはまた二つの抗体候補の大中国権利を三金とその付属会社に許可した。我々のチャネルをさらに推進するために、我々は羅氏社との合意を含む様々な臨床協力協定を締結し、同社はADG 126、atezolizumabとベバズマブの第一線肝細胞癌(HCC)における三連使用試験を賛助し、行っている；メルク社との臨床協力と供給協定を含み、後者は私たちのいくつかの共同臨床試験にPembrolizumabを提供し、シンガポールの研究機関と合意し、共同環境下で私たちのADG 106候補臨床薬に対して研究者による試験を行う。会いましょう“-臨床協力協定”.

私たちの協力はキャッシュフローと収入を生み出すことで私たちの成長を推進し、これらのキャッシュフローと収入部分は私たちの内部研究開発計画の支出を相殺し、私たちのパートナーにまたがる複数の標的と抗体の抗体技術に関する知識基盤を拡大し、未来の共同開発機会を提供してくれた

私たちの臨床チャネルは

私たちの独自のDPLと3つのプラットフォーム技術を利用することによって、私たちは臨床評価の異なる段階で強力な革新候補製品導管を開発し、同時に私たちは私たちのリード候補製品ADG 126に集中した。この完全所有の差別化臨床プロセスは、2つの抗CTLA-4臨床候補薬、ADG 126 SAFE抗体(マスキング付き)およびその活性化形態ADG 116 NEOBody、および2つの抗CD 137候補薬ADG 206 POWERBody(FC強化マスキング)およびADG 106 NEOBodyを含む。2つのINDが用意された臨床前候補者と他の臨床前/発見候補者がいます

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カタログ表

抗細胞毒Tリンパ球抗原4(CTLA−4)治療の検討

過去10年間に、免疫チェックポイント阻害剤の発展は癌免疫治療に革命的な変化を発生させた。事実，最近の実験では，免疫療法は持続的かつ広範な腫瘍消退を誘導でき，ある患者にとって，以前の致命的な疾患を慢性，制御可能な疾患に転換する可能性が示唆された。

抗CTLA-4治療はT細胞を直接活性化することによって明確な臨床治療効果を示す最初の免疫検査点阻害剤の治療方法の一つである。Ipilimumab(イヴォイ)は米国食品医薬品局が2011年に許可した第1種の免疫検査点阻害剤であり、末期黒色腫の治療に用いられる。これに続くのはFDAが2022年にラミモノクロナル抗体(Imjuo)と抗PD-L 1の併用治療を許可し、10年余り後に切除できなかった肝細胞癌と転移性非小細胞肺癌であり、10種類以上の抗PD-1/PD-L 1療法及びその組み合わせは全世界範囲で承認され、類似の安全性と有効性があり、抗CTLA-4療法を放出するすべての治療潜在力が直面する独特な挑戦を明らかにした。事実，承認または臨床開発中の抗CTLA−4療法は強い用量依存性毒性と有効性を示し，単独使用でも抗PD−1/L 1併用でも臨床現場での受容度を制限している。

次の表はipilimumab単一療法による黒色腫治療の用量依存性毒性を示し、その投与量を制限し、その治療効果を制限した

*参考文献：Ascierto PAらJは他の癌2020；8：e 000391を免疫する。DOI：10.1136/JITC-2019-000391

次のグラフは，ipilimumabが抗PD−1と結合した場合に強い用量依存性毒性と有効性を有することを示しており，二線肝癌に示す

Ipilimumab：肝細胞癌の連合データ輝点

抗CTLA−4治療の用量依存性課題

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カタログ表

肝癌では，承認された用量レベルはNivo 1 mg/kg+ipi 3 mg/kg；Nivo+ipi 4剤であった；患者群は以前ソラフェニ(2 L)で治療されていた；用量レジメンQ 3 Wは4剤であった。

また，ipilimumabはその結合腕によりCTLA−4を遮断したりCTLA−4を枯渇させたりする制御性T細胞(Treg)の機能は極めて高い濃度を必要とし，瘤内投与時にはこのような高濃度に達するにもかかわらず，全身投与により毒性が制限されている。そのため、新世代抗CTLA-4療法を開発し、CTLA-4遮断と/或いはTreg消耗を増強することによって安全性と抗腫瘍治療効果を改善し、現有の抗CTLA-4療法を改善し、そしてMSS-CRCなどの冷腫瘍を治療する新しい門を開く必要がある。そのほか、抗CTLA-4治療の用量依存性毒性を解決することはより多くの第一線の連合治療を可能にする可能性があり、抗CTLA-4を癌治療の基礎とする潜在力を十分に放出する。

天演薬業のCTLA-4治療に対する革新的な観点はCTLA-4の基礎生物学及びTME内でのTregsの構造的発現に集中している。以下の研究では，CTLA−4は異なる腫瘍タイプのマウスとヒト腫瘍のTregsに高度に発現しており，腫瘍におけるCD 4+TエフェクターやCD 8+T細胞のCTLA−4発現と比較して，腫瘍TregsにおけるCTLA−4の発現は5倍と高いことが示唆された。したがって，CTLA−4を介したTreg枯渇が抗PD−1治療に結合した場合には，TME内で発生し，連合経路の相乗作用を刺激しなければならないと考えられる。

CTLA−4はマウスとヒトの腫瘍樹で構成性が高い

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カタログ表

CTLA-4治療に対する天演薬業の見方：

CTLA-4媒介Treg枯渇とPD-1を介したTREFの協同作用

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*推薦者：Leach，Dr，Kramel，MF，Allison，JP。彼らの研究を待っていますCTLA-4を遮断し、抗腫瘍免疫作用を増強する。科学です。1996年；271：1734-6；Marabelle，A.ら。単一部位で枯渇腫瘍特異性Tregsは播種性腫瘍を根絶できる。J·クリントン投資会社です。2013；123：2447-2463；Selby，M.J.ら。IgG 2 aサブタイプ抗CTLA−4抗体は，腫瘍内制御性T細胞を減少させることにより抗腫瘍活性を増強する癌免疫です。2013；RES.1：32-42；Simpson，T.R.ら。FCに依存する腫瘍浸潤性制御性T細胞の欠損は共に抗CTLA-4治療の黒色腫に対する治療効果を定義した。J.Exp.Med。2013；210：1695-710；Bulliard，Y.ら。Fc受容体の活性化は免疫制御性受容体標的抗体の抗腫瘍活性に寄与する。J.Exp.Med。2013；210：1685-93；Sharma，A.ら。抗CTLA−4免疫治療はヒト癌におけるFOXP 3制御性T細胞(Treg)を枯渇させない。臨床癌と癌です2019：25(4)：1233-1238；Sanmame，FとChen，L。先端視点癌免疫治療のパラダイム転換：増強から正常化へ。独房です。2019年；176(3)：677；Marangoni F，Zhakyp A，Corsini Mら。CTLA−4依存フィードバックループ中断時の腫瘍関連Treg細胞の増幅[J]それは.独房です。2021；184(15)：3998-4015。

現在の治療方法の長期毒性挑戦とこの基礎的な論文はなぜ著者らが抗CTLA-4候補薬物を設計して治療指数を増強し、それによってTME内でより高い、もっと頻繁と重複用量の抗CTLA-4治療を行うことができる。著者らの技術プラットフォームを利用すると同時に、著者らは抗CTLA-4治療を新しいレベルに向上させ、標的独特のエピトープ(NEObody)とSAFEbodyの精確なマスキング技術を結合することにより、最適な治療指数を有する腫瘍組織に到達し、抗CTLA-4治療の治療潜在力を放出している。

ADG 126 SAFE抗体：潜在的最適抗CTLA-4療法

我々の最先端のSAFEBody計画ADG 126は覆面全人抗CTLA−4モノクロナル抗体であり，既存のCTLA−4療法に関連する安全問題を解決するとともに，TMEにおける局所活性化時に効力を維持することを目的としている。現在1 b/2期臨床評価中であり，米国，中国，アジア太平洋地域で複数の試験が行われており，単一療法と抗PD−1療法の併用として行われている。

ADG 126は承認されたCTLA-4免疫腫瘍学療法の毒性問題を解決し、抗腫瘍治療効果を増強する目的を実現し、CTLA-4の癌治療標的としての潜在力を拡大することを目的としている。それは著者らの独自のSAFEBody技術を親抗体ADG 116に応用し、ADG 126を主に健康組織ではなく腫瘍組織で活性化させ、標的と腫瘍外毒性のリスクを最小限に下げることができるようにした。

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カタログ表

2022年9月，欧州医学腫瘍学会(ESMO)年次総会のポスタープレゼンテーションで，われわれの単一療法評価の最初の臨床結果を示した。データは、ADG 126は、反復投与および活性化ADG 126が安定的に蓄積された冷腫瘍に観察される抗腫瘍活性を有する一流の安全性を有することを示している。2022年の間、著者らはADG 126と抗PD-1治療を組み合わせた全世界用量増加試験を引き続き推進した。2023年1月にこれらの試験の中期結果を発表し，組合せ安全性の概況を示し，ADG 126の10 mg/kgまでの繰り返し周期とわれわれが行っている1 b/2段階研究における用量増加部分の抗PD−1併用の臨床反応を確認した。

ADG 126がtoripalimabやpembrolizumabと併用した詳細な用量増加結果は，2023年4月の米国癌研究協会(AACR)年次総会で発表され，我々が行っている単一療法評価の最新結果が発表された。その後、2024年1月のASCO胃腸(GI)シンポジウムで、著者らはADG 126/pembrolizumabのMSS CRCにおける併用用量増加と用量拡張行列の詳細な結果を紹介し、以下にまとめた.参照してください“-総合臨床研究と結果の概要。”

全体的に、著者らの臨床データはADG 126の一流の安全性と差別化治療効果を支持し、特に抗PD-1と併用し、抗CTLA-4治療の安全挑戦を克服し、そのT細胞起動とTME中の強いTreg枯渇を通じて癌治療の基礎となった

単一療法臨床研究と結果概要

2021年3月、著者らはADG 126(ADG 126-1001)の一期試験を開始し、単一療法として、伝統的な“3+3”用量漸増設計を用いて、安全性を評価し、末期転移性腫瘍患者のRP 2 Dを確定した。この試験の副次的目標は，単一療法と併用療法の抗腫瘍活性から初歩的な治療効果を評価することである。

2021年10月、著者らはアメリカ国家薬品監督管理局が中国(ADG 126-1002)でADG 126の第1段階試験を開始することを許可した後、ADG 126の第2回単一療法試験を開始し、著者らの全世界臨床開発計画を更に支持し、ADG 126の中国での共同研究の道を開くことを目的とした。

2022年の間、私たちは2つの試験でADG 126の単一治療用量を20 mg/kgにアップグレードし、ADG 126-1001試験で10 mg/kgの単一治療用量拡張行列を開始した。連続投与を受け，われわれがマスクしていない抗CTLA−4抗体ADG 116と比較して良好な薬物動態活性が認められた。ADG 126はすでに臨床で差別化され、同類の最適な安全性を示し、ADG 126の広範な種交差反応(GLP毒理学データを含む)が実現した臨床前評価と一致した。

2022年9月と2023年4月に，それぞれESMOとAACR年次総会でわれわれのADG 126単一療法評価の臨床結果を公表した。AACR上の報告は、より多くの患者(N=30)を含み、20 mg/kgまでの用量レベルの重篤な前治療患者(多くは3つの以前の治療を受ける)を3週間に1回繰り返し投与する納得できる、同種の最適な安全性プロファイルをさらに強化する。レベル3以上のTRAE報告はない。

単一療法データでは，評価可能な27名の患者のうち，用量レベル別の疾患コントロール率は37%であった。5例の患者は1例の卵巣癌患者を含む長期安定した疾患(SD)を認め、1 mg/kgの用量で治療し、腫瘍は縮小し(標的病巣総数は22%減少)、22周期後にSDが観察された。これまで，患者は手術と5つの以前の系統的治療を受けていた。また，20 mg/kg ADG 126治療を14周期受けた非小細胞肺癌(NSCLC)患者では，腫瘍の縮小(標的病変総数12%)を認めた。これまで，この患者はペブロモリズマブとドセタキセルの治療を受けていた。

2024年、著者らはADG 126単剤治療の潜在的最大耐性を決定するために、中国で少数の末期/転移性癌患者30 mg/kg ADG 126単剤治療Q 3 Wの用量を開始した。この評価は，ADG 126の用量と安全性をさらに理解し，より高い安全性と有効性でCTLA−4療法の目標転換を支援するのに役立つであろう。

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また，ADG 126の単一治療評価はMOAと臨床マスキング技術に対する理解を増加させた。例えば，ESMO 2022では，ADG 126の血漿薬物動態(PK)が線形に近く，活性化ADG 126は異なる用量レベルの反復投与中に安定して蓄積されることが報告されている。この解析は，活性化ADG 126の腫瘍微小環境における曝露時間が延長し，切断ADG 126は反復投与中に平均3倍蓄積し，これは総ADG 126の半減期が長く，その親抗体と比較してTMEで優先的に蓄積することに関与していることを示している。

肝細胞癌患者の臨床試料の解析では，Tregsの減少とTエフェクター細胞の改善により，アチゾールモノクロナル抗体とベバシズマブ治療を受けた後，lenvatinib治療を受けた後，Tregsの減少とTエフェクター細胞の改善により，TJeff/Treg比率は服薬前より約9倍向上した。これらのデータは、AACR 2023に以下に提出されるデータに示されるように、ADG 126の作用機構をサポートする

ADG 126単一療法腫瘍生検：病例研究により、アチゾールモノクロナル+ベバズマブを服用した肝細胞癌患者TMEではTJeff/Tregが増加し、Tregが枯渇した

*腫瘍生検のデータは、治療前後に収集された。多重免疫蛍光分析はJoe博士がIMCBの実験室で行い，A*STARで行った。Haloソフトウェアを用いて画像を解析する.TregsはFoxp 3+CD 8−細胞と定義した。Teff細胞はCD 8+T細胞と定義した。

共同臨床研究と結果概要

ADG 126の単一療法としての安全性に基づき，ADG 126と2種類の異なる抗PD−1療法の1 b/2期併用試験を開始した。2022年3月、私たちは新しい1 b/2期試験を開始し、アメリカとアジア太平洋地域の複数の場所でADG 126と臭化リズマブ(ADG 126-P 001/Keynote-C 98)の共同応用を評価した。同時に、進行中のADG 126−1001試験の一部として、ToripalimabとのADG 126を評価するための併用用量増加が開始された。

2023年4月、AACRにおいて、ADG 126と抗PD-1治療とを組み合わせたこれらの研究における用量増加部分の中間データを公表した。この結果はADG 126の用量6 mg/kgから10 mg/kgでの最適な安全性を強化し，繰り返し循環では用量制限毒性は認められなかった。

AACR 2023では、ADG 126の早期治療効果も報告されており、これらの大量の前治療を受けた患者群では、連合用量のアップグレード中に臨床反応と腫瘍の縮小が観察された。2つのポスタープレゼンテーションで提供されるデータは、ADG 126プラス抗PD-1治療を受けた患者のうちの3つの確認された部分反応と、腫瘍縮小を伴う複数の延長SD症例とを含む。2名のADG 126とトリパリマブ治療を受けた肛門と陰茎扁平上皮癌患者は部分反応を報告した；この2名の患者の標的皮膚損傷総数はそれぞれ36%と72%減少した。転移性子宮内膜癌(MSI−H)患者はADG 126とペブロリズマブの併用治療を受けた後，目標病巣は37%減少し，第三の部分反応が出現したと報告されている。AACR後，われわれの2022年20−F年度報告では，免疫治療経験のある子宮頸癌患者の第4の部分反応を報告し，2クールの治療を受け，9周期のペブロモリズマブ治療を受けた後に進展した。患者は3級以上のTRAEを経験せず、最初の腫瘍は30%縮小し、その後持続と進行した腫瘍反応。4例の患者はいずれも10 mg/kg用量で3週間に1回、q 3 wを投与した。

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特にわれわれのAACRでの報告には，ADG 126とtoripalimab治療を受けたMSS CRC肝転移患者に認められた2例の著明な腫瘍縮小(20%縮小とより高い標的病変)も含まれている。これは、ADG 116 NEOBody連合抗PD-1治療がCEAレベルが低下したMSS CRCの抗腫瘍活性を示すことと一致し、ADG 126とPembrolizumabとの併用による非活動性肝転移のためのMSS CRC患者の用量拡張キューを支持する。

2023年の間、ADG 126およびpembrolizumabは、MSS CRCの1 b/2段階用量拡張キューで進められた。私たちは3種類の異なる用量方案を募集した：ADG 126は6週間ごとに6 mg/kg(Q 6 W)、ADG 126 10 mg/kg Q 6 WとADG 126 10 mg/kgは3週間ごと(Q 3 W)であり、私たちの論文を評価し、より高く、より頻繁かつ繰り返し用量の抗CTLA-4治療は治療効果を高めることができる。ADG 126とペブロモリズマブ(200 mg/Q 3 W)を併用して行っている試験中の用量増加と用量拡張キューの詳細な結果はその後、2024年ASCO GIシンポジウムで公表され、データの締め切りは2023年11月30日であった

ASCO GI 2024データは，大量の前治療を経た末期/転移性患者(N=46)の結果をまとめ，併用で観察された限られた用量依存毒性を示した。3級TRAE 5例(10.8%)，4級あるいは5級TRAEはなく，中断率は6.5%(3/46)であった。次の表は評価した3種類の連合投与方案の毒副作用を総括し、ADG 126と臭化リビーズの連合使用の潜在的最適な安全性を更に強化した。

連合安全性：ADG 126と臭化リズマブの連合応用は臭化リズマブ単独と相当する(N=46)

また10 mg/kg Q 3 Wレジメンの治療効果を観察し、この用量レジメンで拡大行列を引き起こした。具体的には，ADG 126 10 mg/kg Q 3 W併用療法を受けた3名の患者のうち，2名の確定診断のPRが報告されている。1人の患者は子宮内膜癌を有し，もう1人の患者はPD−1難治性子宮頸癌を有し，2023年4月に初めて報告された症例であり，追加のフォローアップを行った。この2つの確定診断されたPRは55週(14周期を超える)を超える治療後に持続的に存在し，ASCO GIデータが切断されている。

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著者らは、著者らの覆面式抗CTLA-4 SAFE抗体ADG 126の強力な安全性は抗PD-1と併用することができ、MSS CRCなどの冷性腫瘍患者及びPD-L 1低発現或いはPD-1耐性温度性腫瘍患者に対する治療効果を推進できると信じている。例えば，注目すべき子宮頸癌症例はPD−1難治性患者で初めて観察された臨床反応であり，PD−1経験やPD−L 1発現の低い患者におけるADG 126治療の潜在力を反映している。われわれはその後，2023年にSITC主催のネットワークシンポジウムでこの症例の詳細を報告し，患者はレベル3以上のTRAEを経験せず，ADG 126(10 mg/kg Q 3 W)とPembrolizumab(200 Mg Q 3 W)で治療したところ，目標皮膚損傷は持続的に減少した。また，モデルが支持するPKデータは反応に関連し，ADG 126機構を強化し，MSS CRCの拡張キューで10 mg/kg用量を選択した。これらの発見は、SITC 2023上のポスターに公表され、以下のようになる

われわれのASCO GI 2024上のポスターでも活動性肝転移のないMSS CRC患者でその後の用量拡張の結果が報告されており，これらの患者はベースラインでは見られなかった。治療効果を評価可能な22名の患者のデータを報告し，これらの患者は10 mg/kg Q 6 W(n=10)または10 mg/kg Q 3 W(n=12)を受けた。著者らは腹膜転移による研究結果を階層化し、腹膜転移は疾病の迅速な発展の一つの指標である。有効量10 mg/kgのQ 3 Wでは，評価可能な患者12名中2名の確定診断PRが認められ，総有効率は17%，あるいは腹膜や肝臓転移のない9名の有効率は22%であった。この9名のうち，他の7名がSDを経験しており，全体の疾患コントロール率は100%(PR 2名とSD 7名)であった。これらの結果を次のスイマーと蜘蛛の図に示す。

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無肝メチオニン代謝症候群患者の用量拡大の臨床治療効果

特に興味深いことに，最初は無活動性肝転移を示した患者のPRであったが，その後新たな肝病変で腫瘍縮小が出現し，TMEで切断されたADG 126が安定した状態になると，繰り返し治療周期によりADG 126とpembrolizumabの併用効力が達成されることが示唆された。患者の反応は以下のとおりである。

ADG 126 10 MPK Q 3 W+Pbro 3 L MSS結腸直腸癌患者：PRと肝臓病変の減少と診断された症例研究

著者らは肝臓と腹膜転移のないMSS CRC患者の無進展生存(PFS)に対して初歩的な分析を行った；ADG 126 10 mg/kgの2種類の用量頻度を合併して使用した中位無進展生存(PFS)は7ケ月であった[3週間ごと(n=9)と6週間ごと(n=6)]それは.より多くの被験者が10 mg/kg Q 3 W用量レベルで評価可能になるにつれて、ADG 126と臭化リズマブを組み合わせて使用される持続的な臨床活性はまだ評価されている

ASCO GIの後，ADG 126とPembrolizumabの共同試験のさらなる拡大と進展を発表し，MSS CRCが行っている第2段階用量を50人以上の患者に拡大する予定である。これは、進行中の第2段階用量拡張キューにおいて、Simonの2段階設計の第2段階で他の12人の患者の募集を完了し、MSS CRCにおけるADG 126 10 mg/kg Q 3 WとPembrolizumabの併用を評価することを含む。第2の部分の結果は、2024年ASCO GIシンポジウムで最近発表されたMSS CRC用量拡張の第1の部分のデータを補完するであろう

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ADG 126は比較的に高い用量で強い安全性を有するため、著者らはまた20 mg/kg負荷用量と臭化リズマブの併用の評価を開始し、迅速に切断したADG 126の安定状態を達成し、そして潜在的に初期疾病の進展を制御することによって治療効果を放出することを目的としているため、TMEにCTLA-4標的を使用することは末期/転移性癌患者のOOR、PFSと総生存期間(OS)を改善することができる。安全性評価を行った後，ADG 126 10 mg/kg Q 3 W維持レジメンと臭化リズマブを併用した負荷用量の治療効果を検討する予定である。著者らはアメリカとアジア太平洋地域のMSS CRC患者にこの方案を使用して用量を拡大することを計画しており、これは著者らの戦略の一部であり、目的はADG 126の優れた治療指数を考慮して、治療効果を増強する方法を探索することである

最後に、著者らは中国薬物評価センターの許可を得ることを発表し、ADG 126とペリンズマブの連合による中国での臨床評価を開始した。これは、選択された用量レジメンの下でMSS CRCの用量拡張キューを拡大し、他のタイプの腫瘍において使用することができるようにするであろう。

臨床発展の現状

ADG 126の臨床開発は、進行中のADG 126と臭化リズマブと組み合わせて末期/転移性MSS結腸直腸癌患者の1 b/2期試験のために行われている10 mg/kg Q 3 Wの用量を評価し、20 mg/kgの負荷用量を評価することを含む、抗PD-1治療との併用評価に専念する

ADG 126背景：作用機序と臨床前研究概要

ADG 126は1株の全ヒト抗CTLA-4モノクロナル抗体である。ADG 126のマスキング部分は、ADG 126とその標的CTLA-4タンパク質との間の相互作用を遮断することができる。ADG 126が吸引され腫瘍組織に入り，TME中のTreg細胞にCTLA−4が構造的に過剰発現されると，TMEに過剰発現するプロテアーゼは被覆部分を切断し，その後抗体が活性化され，CTLA−4に結合して機能を抑制する。ADG 126は、抗腫瘍免疫反応を刺激するために、全身活性化ではなく、TMEにおいて局所的に活性化される。

前臨床研究において、ADG 126はより良い治療ウィンドウとより良い安全性を有することが観察された。また，ADG 126のPD研究では，CTLA−4結合親和性が完全なADG 126抗体によって隠蔽された場合，マスキングペプチドがADG 126から切断されると，CTLA−4との高い結合親和性が回復することが観察された。臨床前研究では，ADG 126の非ヒト霊長類モデルにおける耐性は200 mg/kgと高かった。ADG 126の鼓舞的な臨床前耐性は、抗PD-1/PD-L 1抗体または抗CD 137抗体などの他の免疫療法と組み合わせて使用される可能性があることを示していると信じている。

活性化ADG 126はCTLA−4の抑制作用を阻害することによりT細胞免疫反応を増強すると考えられる。ADG 126/ADG 116はCTLA-4に対して、CTLA-4は特異的で保存的なエピトープであり、種交差反応の翻訳忠実度を有する。

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また、臨床前動物研究においてADG 126は主にその強力なADCCを通じて効果機能を媒介し、CTLA-4を高発現する細胞、特にTMEにおける制御性T細胞を除去することが観察された。ADG 126のこれらの作用は腫瘍浸潤性T効果細胞の活性化と増殖増強を招く可能性があり、T調節細胞機能の低下を招く可能性があり、これは増強された抗腫瘍免疫反応を含むT細胞反応性の普遍的な向上に役立つかもしれない。次の図にアクティブなADG 126のMOAを示す.

臨床前薬理学：PD研究において、ADG 126はその完全なSAFE小体形態でCTLA-4に弱く結合していることが観察された。しかし，プロテアーゼがマスキングペプチドを切断するとADG 126が活性化され，次の図に示すようにヒト，カニクイザル，マウスCTLA−4に結合する。活性化ADG 126は、CTLA−4からのCD 80/CD 86リガンドの放出をもたらし、CD 28シグナルを刺激してT細胞の活性を増加させることが観察された。それはまたADCCを通じてTME内の制御性T細胞を標的とし、抗腫瘍T細胞免疫を媒介する。

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私たちは評価した体内にあるマウス同遺伝子腫瘍モデルにおけるADG 126の抗腫瘍作用以下の図に示すように，これらの研究では，ADG 126が単一療法として異なるマウス腫瘍モデルで腫瘍成長を抑制することが認められた。

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以下の図に示すように，Lewis肺癌モデルでは，ADG 126と抗PD−1抗体の相乗作用はADG 126や抗PD−1抗体単独よりも強い抗腫瘍反応を誘導する。

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ADG 126治療は腫瘍中の制御性T細胞を特異的に枯渇させるが，周囲組織における制御性T細胞を除去することはできないことが観察された。下図はCT 26腫瘍モデルにおいてADG 126が浸潤性リンパ球におけるCTLA−4の発現(下図左側参照)と制御性T細胞枯渇を低下させたことを示している(下図右図参照)。

注：“トレグ”制御性T細胞

臨床前毒理学：著者らは臨床前毒理学研究を行い、ADG 126の毒性特徴を評価することを目的とした。毒理学種としてカニクイザルとマウスを選択して動物毒性評価を行った。ADG 126による異常所見は認められなかった。非肥満性糖尿病マウスモデルを用いてAD 126治療の生存率を決定した。ADG 126を50 mg/kgで6回処理したところ，マウスはすべて生存していた。

4週間にわたるGLP反復投与毒理学的研究では，ADG 126はカニクイザルを5，30または200 mg/kg/用量で週5回静脈内投与し，その後28日間回復期で耐性は良好であった。200 mg/kg投与量では，男女問わず腎，肝，膵，精巣付着部，皮膚に軽度から中等度の混合性血管周囲浸潤物が認められ，女性卵巣および腸間膜リンパ節と甲状腺に関連する結合組織に軽度から中等度の混合性血管周囲浸潤物が認められた。NOAELは30 mg/kg/用量とされ，非重篤毒性の最高用量は200 mg/kg/用量と考えられている。

ADG 116新体：抗CTLA-4治療の独特の切り口

ADG 116は著者らのNEOBody技術を利用して産生された全ヒト抗CTLA-4抗体であり、CTLA-4の独特なエピトープに対して、治療効果を増強し、既存のCTLA-4療法に関連する毒性と治療効果の問題を解決することを目的としている。われわれはすでに米国，中国，アジア太平洋地域(APAC)でADG 116の1 b/2期臨床試験を行い，単一療法として他の療法と併用してADG 116の差別化安全性と有効性を証明し，ADG 116を親抗体とした抗CTLA−4 ADG 126 SAFE抗体の評価を支持している

ADG 116およびipilimumabは、ヒトCTLA−4と同様の親和性を有するが、ADG 116は、制御性T細胞を枯渇させるために、より柔らかいCTLA−4リガンド遮断およびより強いADCCを有する。対面の体内治療効果研究では，ADG 116の抗腫瘍活性はipilimumabの5倍であることが観察された。また，ADG 116はTMEにおいて抗腫瘍反応を誘導するとともに，免疫抑制制御性T細胞が減少し，細胞毒性T細胞(CD 8+T細胞)活性の増強が認められた。

以前、著者らはアメリカ、オーストラリア、シンガポールと韓国で全世界の臨床試験(ADG 116-1003)を行い、ADG 116単一療法の投与量は15 mg/kgに達し、そして全世界の臨床試験(ADG 116-1003)に抗PD-1と結合して投与量の増加を行った。この試験は安全性を評価し、末期転移性腫瘍患者の推薦2期投与量或いはRP 2 Dを確定することを目的とした。この試験の第2の目標は，抗PD−1療法Toripalimabとの併用治療を含む単一療法と併用療法の抗腫瘍活性による予備治療の評価である。2021年11月、ADG 116と臭化リズマブ(ADG 116−P 001/Keynote−C 97)の単独臨床試験を開始した。この2つの1 b/2期研究のデータはいずれも2022年11月に癌免疫治療学会年会(SITC 2022)で公表された。

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臨床研究及び結果概要

著者らはSITC 2022上の2枚のポスター展示において、末期/転移性固形腫瘍患者におけるADG 116の1 b/2期単一治療と連合臨床研究の総合安全性と中期治療効果データを報告した

ADG 116単一療法は用量15 mg/kg(N=59)で良好な安全性を示したそして10または15 mg/kgの用量の患者において、総有効率(OOR)は、複数の腫瘍タイプの確認および持続的な部分反応を含む13%(3/23評価可能)である。その結果，重複投与の場合，ADG 116は異なる用量レベルで耐性が良好であることが分かった。2023年のSITC 2022およびその後の会社更新においても、大量の前治療された難治性腫瘍患者の単一治療群の治療効果データは、10 mg/kg以上の用量の複数の腫瘍タイプの患者に臨床反応が認められたことが報告されている。これらの反応は，抗PD−L 1阻害剤を含む前2系列の治療後に進行した腎癌患者で観察された部分反応，カポジ肉腫患者で2周期治療後に観察された部分反応，MSI−H子宮内膜癌患者で観察された第3の部分反応など，重複投与によりADG 116の安全性と有効性が強化された。

単一療法評価とともに，ADG 116−1003(Toripalimab)とADG 116−P 001(Pembrolizumab)試験においてADG 116と2種類の抗PD−1療法の用量増加行列を行った。これらの試験のデータは最初にSITC 2022で公表され、大量の前治療を受けた難治性腫瘍患者に対する制御可能な安全性と早期治療効果を示した

臨床発展の現状

これまでの臨床データは，ADG 116が臨床的に活発であることが証明されており，資源が許容された場合にさらなる臨床開発に入る準備がなされている。

作用機序及び臨床前研究概況

我々は以前、ADG 116の安全性および有効性の潜在性を決定するために広範な臨床前分析およびモデリングを行っており、ADG 116も我々の覆面抗CTLA-4 SAFE候補抗体ADG 126の親抗体である。われわれは両項目において異なる種のエピトープを用いてシームレスな翻訳研究を行い，臨床前と臨床結果との間に良好な相関が認められ，単一薬物としても抗PD−1との併用も認められた。以上より，これらの臨床前研究(以下にまとめる)は，ADG 116の有効性が商業的に利用可能な抗CTLA−4療法ipilimumabの少なくとも5倍であり，様々な腫瘍特定モデルにおいて優れた活性を有しているのに対し，GLPサルデータによれば安全性が少なくとも3倍高いことが証明されている。

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ADG 116は、CTLA−4のユニークな保存エピトープに対して設計されている。臨床前研究ではADG 116がCTLA−4リガンドを部分的に遮断していることが認められ，制御性T細胞に枯渇するADCCはipilimumabよりも強く，Fc同型でも同様であった。ADG 116はすでに臨床前動物研究で観察され、それは強力なADCC効果を介して効果機能を媒介し、TME中のCTLA-4の高発現細胞、特に制御性T細胞を除去する。ADG 116のこれらの作用は腫瘍浸潤性T効果細胞の活性化と増殖増強を引き起こす可能性があり、T調節細胞機能の低下は、増強された抗腫瘍免疫反応を含むT細胞反応性の普遍的な向上に役立つ可能性がある。

この2つの側面におけるADG 116の性能を広く評価しました体外培養そして体内にある臨床前研究。我々の体内にあるマウスで治療効果を検討し，カニクイザルとラットで安全性評価を行った。ADG 116はたくましいことが観察された体内にある多種の同遺伝子マウス腫瘍モデルの抗腫瘍活性。Ipilimumabは基準に組み込まれており，われわれの一連の臨床前研究でADG 116と比較した。これらの前臨床研究では，ADG 116はT細胞活性化の増強においてipilimumabよりも潜在的な優位性が認められた。ADG 116はCTLA−4リガンドを部分的に閉鎖していたが，腫瘍ではADCCによりCTLA−4陽性制御性T細胞を除去する能力が強く，抗腫瘍反応が増強した。GLPに適合した4週間反復投与毒理学的研究では，ADG 116はラットやカニクイザルで耐性が良好であり，30 mg/kgと高値であった

一連の臨床前研究において，ADG 116とipilimumabの効果を比較した。これらの研究は，ipilimumabと比較してADG 116がユニークなMOAを有し，抗腫瘍反応を誘導する上で潜在的に優れていることを示唆していると考えられる。これらの前臨床試験結果は、単一療法としてADG 116を支持し、他の療法と組み合わせて多様な腫瘍タイプのさらなる臨床評価を支持する。

左下図に示すCTLA−4遮断生物実験では，ADG 116のCTLA−4‘S誘導IL−2産生抑制能がCTLA−4のIpilimumabよりも弱いことが観察された。この結果は，ADG 116がipilimumabよりも活性が低いCTLA−4検査点阻害剤として機能することを支持しており，正常組織に対する全身性自己免疫副作用が少ない可能性がある。一方，ADG 116のADCC活性はipilimumabより有意に強かった体外培養検査結果を右下図に示す。CTLA−4は制御性T細胞に発現していることから，ADG 116はADCC経路による制御性T細胞の消費においてipilimumabよりも潜在的に優れていると考えられる。私たちはその後これを調べました体内にある同遺伝子マウス腫瘍モデルでは

ADG 116のSを比較する体内にあるIpilimumabの抗腫瘍活性を研究するため、著者らはMC 38マウス皮下相同結腸癌モデルを用いて、hCTLA-4、Kin-in或いはKI、C 57 BL/6マウスモデルを樹立した。IpilimumabはマウスCTLA−4と交差反応しなかったためhCTLA−4 Kiマウスを選択した。本研究では，ADG 116はipilimumabよりも強い抗腫瘍活性を示した(ADG 116は0.2 mg/kgで誘導された抗腫瘍作用は1 mg/kg ipilimumabに相当する)。

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臨床前毒理学：われわれはカニクイザルとラットに臨床前毒理学研究を行い，ADG 116の毒性を評価した。単回投与毒理学研究では異常を認めなかった。ADG 116は200 mg/kgまでの用量でカニクイザル，ラットともに良好な耐性が認められた。GLP標準に適合する4週間反復投与毒理学研究では、ADG 116の耐性量は最大30 mg/kg/用量(週5剤)までである。本研究では、ADG 116関連血液学パラメーターの変化、血清化学変化、単球を主とするリンパ細胞と比較的に少ないマクロファージが複数の器官に浸透する実質を主要なテスト物品とする関連効果を評価した。これらの変化は30 mg/kg/用量で可逆的であり，末梢免疫寛容の調節と維持における生物学的作用と一致している。ラットとカニクイザルのNOAELはいずれも30 mg/kg/用量であった。

CD 137に対する私たちの態度は

CD 137は免疫系を刺激して癌細胞を攻撃し、T細胞とナチュラルキラー細胞(NK細胞)増殖の重要な駆動力である。CD 137は腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである。抗体とこの受容体との結合は、活性化を誘導できる増強細胞毒性Tリンパ細胞(CD 8+T細胞)とナチュラルキラー細胞(NK細胞)の協同刺激シグナルを誘導し、細胞増殖を引き起こし、炎症性サイトカインの分泌と細胞溶解機能を増加させる。CD 137共刺激は臨床検証されたT細胞活性化経路であり、FDAはCD 137を標的とするCAR-T療法を許可し、それによってその抗腫瘍作用を強調した。腫瘍の多くは細胞傷害性T細胞によって抗原特異的に死滅するため，CD 8+T細胞の活性化を介した薬物は強力な細胞傷害活性を与えると信じられている。したがって、CD 137アゴニストは持続的な抗腫瘍免疫を増強と媒介する潜在力のある候補薬物であると考えられる。しかし，安全で有効な抗CD 137療法を先に開発する試みは毒性挑戦の負担を受けてきた。

これらの課題を克服するために、抗CD 137療法の安全性と有効性をバランスさせるために、2つの抗CD 137抗体候補を作成した

下の図は、ADG 206およびADG 106がCD 137のユニークなエピトープに対してどのように設計され、抗CD 137治療の課題を克服するかを示す。

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カタログ表

ADG 106/206 CD 137/4−1 BB経路を標的とするユニークなエピトープは、CAR−Tにより検証された

ADG 206ポリ抗体：我々のFc増強IgG 1 SAFE抗体は次世代抗CD 137療法である

ADG 206は、抗CD 137治療の安全性および有効性の課題を解決することを目的としており、単剤の臨床効果および用量依存性肝臓毒性を臨床的に示し、抗CD 137の臨床開発をカバーしておらず、ADG 106は活性化形態である別の会社が開発したurelab(別の会社の抗CD 137標的抗体)の開発経験を使用する。

2022年8月、IND開設研究が完了した後、著者らはオーストラリアで人類研究倫理委員会の監督文書を提出し、この抗CD 137 POWERBodyADG 206を末期転移性固形腫瘍患者の第一段階の臨床試験に進めた。その後、著者らは第1段階試験を開始し、末期/転移性腫瘍患者におけるADG 206 POWER Bodyの安全性、有効性と耐性を評価した。この次世代抗CD 137候補抗体は、抗CD 137療法の安全性および有効性の課題を解決するために、SAFE抗体の正確なマスキング、Fc工学、およびユニークなエピトープに対する機能を組み合わせた最初の臨床に入ったPOWER Body候補抗体である

われわれが以前に報告した臨床前データは，このFC増強抗CD 137作動型POWER抗体がSAFE抗体の正確なマスキング技術にどのように結合して条件活性化を行い，より高い安全性と有効性を実現することを目指していることを示している。臨床前研究からのデータは，FcgRを介したIgG 1形式のADG 206の架橋がT細胞の反応と抗腫瘍活性を増強することを示しているが，SAFE抗体マスキング技術は標的や腫瘍外の毒性を制限するためにTMEにおける活性化を確保していることを報告している

臨床前データにより、ADG 206の耐性は良好で、正常な薬物動態学特性を有し、循環中の活性化程度は最も低い。単一製剤として多様な腫瘍モデルにおいても強力な抗腫瘍活性を有し，その活性化形態の抗CD 137アゴニスト活性は基準抗体(ウルルモノクロナル抗体)の4倍であり，後者はT細胞共活性化のために開発されている最も有効な抗CD 137アゴニストの一つであり，単一製剤としての臨床活性を示しているが，用量依存性の肝臓毒性も示している。ADG 206は、単一薬剤として、および抗PD−1または抗CTLA−4治療を含む他の検査点阻害剤と組み合わせて使用され、より強い抗腫瘍活性を示す。ADG 206の安全性と有効性の特徴は，併用薬としての潜在力を強く支持していると考えられる。

臨床発展の現状：

ADG 206は現在第1段階で開発されており，単一治療用量のアップグレードが行われている。本年度報告までに10名の患者を募集し，投与量は引き続き増加し，3 mg/kgのQ 3 Wでキューを行った。MTDはまだ達成されていない。

ADG 106新規抗体：新規カイニン型抗CD 137抗体

ADG 106はヒトリガンドを完全に遮断する作動型抗CD 137 IgG 4モノクロナル抗体であり，我々のNEOBody技術を用いてCD 137のユニークな保存エピトープに対して産生される

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カタログ表

著者らはこれまでアメリカと中国でそれぞれ2つの一期臨床試験を完成し、ADG 106-1001とADG 106-1002、合計98名の末期或いは転移性固形腫瘍及び/或いは非ホジキンリンパ腫患者におけるADG 106の単一療法としての応用を評価した。われわれの結果はADG 106が良好な耐性と単剤治療効果を有する証拠であることを示した。臨床前研究では，ADG 106は鼓舞的な抗腫瘍活性を有し，単一療法として良好な耐性を有し，既存の看護標準やSOCおよび他の免疫腫瘍学療法と組み合わせて相加または相乗作用を有することが観察された。

単一療法としてADG 106は3 mg/kgと5 mg/kgの用量および300 mgと400 mgの固定用量で良好であった。鼻咽頭癌(NPC)患者を含むいくつかの患者の腫瘍縮小を観察し、彼の以前の多種の治療は失敗したが、ADG 106治療に対して部分的に反応し、腫瘍は40%縮小した。また，非ホジキンリンパ腫患者2名の腫瘍体積は30%以上縮小した。全体的に，抗CD 137単一療法の著明な疾患コントロール率は56%(81名中45名)であり，安全性が強く，複数の患者の腫瘍体積の縮小を含めて認められた。

重要なことは，2つの試験のすべての用量列において，肝酵素レベル3上昇の患者3名が認められ，そのうち2名の3級AST上昇患者がADG 106−1001(10 mg/kgと300 mg固定用量レベルで治療)であり，ベースライン肝酵素異常患者1名とADG 106−1002肝酵素ベースライン異常患者1名がステージ3 ASTとALT肝酵素上昇(5 mg/kgで治療)を示した。これらの肝酵素の上昇は用量依存性ではない。

これまで、著者らはADG 106と抗PD-1の併用による末期固形腫瘍と再発或いは難治性非ホジキンリンパ腫患者の臨床安全性と有効性を評価した。中国1 b/2期試験(ADG 106-1008)の結果により、入選した20例の患者の中で、1例の鼻咽頭癌患者に部分的な緩和が観察された。2022年8月，われわれはADG 106−1008試験を終了する計画を発表し，われわれの抗CTLA−4計画の優先順位と次世代抗CD 137療法ADG 206の潜在力を考慮した。

臨床発展の現状：

ADG 106は，シンガポールの研究者による2つの実験で組合せ環境で評価されている。詳細は“をご覧ください—臨床協力協定です“

INDの候補と臨床前ルートを準備して

私たちの臨床段階の候補製品以外に、いくつかの異なるIND準備準備と臨床前候補製品があり、私たちの正確なマスキング技術を利用することによって、それらは第一および/または最適なプログラムになる可能性がある。これらのプロジェクトは薬物発見と臨床前評価の異なる段階にあり，我々の3つのDPLプラットフォーム技術NEOBody，SAFEBody，POWERBodyを利用している。

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カタログ表

私たちの臨床前資産の例は

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私たちのプラットフォームは

概要

私たちの独自のDPLプラットフォームは、正確で動的な抗体-抗原相互作用に対する私たちの洞察力の上に構築されている。したがって，我々のDPLプラットフォームは，より良い開発可能性を有する抗体を発見することを目的としている。従来の抗体設計や工学における課題を解決することにより，われわれのDPLプラットフォームは抗体療法の有効性と安全性を向上させることができると信じている。我々のDPLプラットフォームは，NEOBody，SAFEbody，POWERBodyの計算生物学と3つの革新技術によって支援されている.

生活は運動です: 抗体の動的力を利用して

タンパク質の運動とその動態相互作用は下落複雑な生物学と薬理効果を引き起こした。我々のコア技術は、タンパク質フォールディングと分子運動が動的コンホメーション多様性を産生する中で作用する基本的な理解に確立され、その中の1つのアミノ酸配列は多種の構造と機能を採用することができる。我々の方法は，タンパク質の天然状態が単一の静的構造によって正確に表されるのではなく，動的平衡にある複数の構造によって表現され，従来の静的抗体薬発現パラダイムの“1つの配列，1つの構造，1つの機能”ではなく，高度な機能多様性が生じることを認識している

我々は，タンパク質配列の動的コンホメーション多様性，特に抗体配列の柔軟な結合部位を探索する独自のDPLプラットフォームを開発し，抗体薬物発見の新しいパラダイムとして開発した。我々のDPLプラットフォームは計算生物学、アルゴリズムと公衆と私たち自身の独自データベースからの日々増加する抗体配列、構造、エピトープと親和性を結合するビッグデータと結合し、明確な配列、ステントと生物物理属性を有する高品質の独自抗体バンクを設計、構築、スクリーニングし、抗体薬物の発見に用いた。計算物理とこれらの方法の結合の下で、著者らのDPLプラットフォームは限られた数量の抗体アミノ酸配列のコンホメーション多様性が産生した潜在無限数の動的結合界面構造をサンプリングし、著者らは候補抗体結合部位の範囲を指数的に拡張でき、伝統的な天然或いは合成抗体バンクをはるかに超えた。コンホメーションの多様性を利用することで約1兆ドル(10)を設計し正確に構築しました¹²)我々DPLにおける抗体配列。これらの抗体は、広範なエピトープ(抗体認識抗原部分)カバー範囲および強力な化学、製造および制御またはCMC特性を有する。

われわれの抗体発現と工学DPLプラットフォームは，われわれの臨床と臨床前パイプラインが示したように，抗体薬物発現の開発効率を著しく向上させたと信じている。例えば、CTLA-4またはCD 137抗原に対するDPLスクリーニングは、大量の高親和性の一次ヒットを生成している。豊富な発見と多様な結合エピトープは私たちのDPLプラットフォームの力を示し、所与の抗原の異なるエピトープを標的とする新しい抗体だけでなく、ヒト、サルからマウスへの広範な種の交差反応を標的とする所与の抗原の異なる種の保存エピトープにおいて、広範な免疫活性或いは同遺伝子動物モデルにおいてそれらの有効性と安全性を研究し、体内でそれらの薬効学と予測バイオマーカーを研究し、ヒト臨床試験でそれらをテストする前に、それらの深層標的生物学と斬新なMOAを理解し、それらのMOAと一致する臨床シグナルを探すことができる。我々のDPLプラットフォームはコンホメーション動態標的の動的エピトープに接触することができ、これは伝統的な抗体発見方法を使用する挑戦性である可能性がある。我々のDPLスクリーニングの高い親和性と交差反応の予備ヒットは、発見から早期臨床概念検証までの時間とコストを節約すると信じている。初級HITSの広範な種交差反応も鉛の識別を簡略化し，臨床前研究から臨床研究への高保真変換を潜在的に可能にした。また，我々のDPLは発見開始時に多様性を拡大し，初めて適切な手がかりを発見する機会を最大限に増やしていると信じている.

臨床前モデリングからインフォームド·コンセントまでの臨床開発の翻訳忠実度は，癌免疫療法の開発の最大の挑戦の一つである。従来開発されてきた抗体の多くは，その限られた種の交差反応によりそのヒトとマウスの間で交差反応が起こらないため，臨床前と臨床環境で同じ抗体を確実に評価することは困難である。いくつかの最も論争されている問題は著者らの臨床段階の候補製品の標的の臨床前と臨床研究と関係があり、免疫療法は臨床前研究と臨床研究に用いられる抗体の間の差異に遡ることができる。例えば，われわれの臨床段階では抗CTLA−4と抗CD 137候補抗体が異なるエピトープに結合し，それぞれの臨床安全性と有効性結果に大きな差を示すと考えられ，臨床試験に入る前に適切な種交差反応抗体を探すことの重要性が強調されている。

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私たちのDPLは大きな物理ファージライブラリー(~10)です¹²)は、我々の合成設計者抗体を含み、柔軟な抗体結合界面を有する。結合界面の柔軟性と抗原結合界面中のアミノ酸配列の変化指数は著者らのDPLライブラリーのコンホメーション多様性を増加させ、伝統的な天然或いは合成抗体バンクをはるかに超えた。標的抗原に対するDPLスクリーニングはすでに大量の高親和性の一ヒットを産生している。例えば，抗CTLA−4抗体ADG 116は74個の高親和性の一次抗体から同定され，それらの種交差反応により広範なエピトープ多様性を有している：19クローンはヒト，サル，犬とマウスの交差反応であり，12クローンはヒトとサルの交差反応であるが，弱小マウスの交差反応であり，32クローンはヒトとサルの交差反応であり，11クローンは他人のCTLA−4のみを認識している。異なる程度の種との交差反応の異なる結合エピトープの豊富な発見のヒットは、我々のDPLが所与の抗原を標的とする異なるエピトープに関して新しいNEO抗体を創出するだけでなく、所与の抗原を標的とする異なる種の保存エピトープにおいても翻訳研究が広範な種交差反応性を有するので、免疫活性を有する動物腫瘍モデルからヒト患者への翻訳研究を可能にすることを示している。

私たちのDPLスクリーニングの高い親和性と種交差反応の一次ヒットは、一次ヒットから直接PCCまでの時間とコストを節約すると信じています。初級HITSの広範な種の交差反応性はまた簡単な同遺伝子腫瘍モデルを通じて鉛の鑑定を簡略化し、安全性と有効性テストを行った。我々のDPL強力なCMC属性はまた、CMCプロセスを開始してINDイネーブルおよび製剤研究を行う前に抗体配列を最適化する必要性を除去することを目的としている。さらに約1兆(10)のDPLは¹²)抗体配列は、発見の最初から多様性を拡大し、最初の伝達において適切な手がかりを見つける機会を最大限に増加させた。つまり，我々の独自の抗体発現と工学DPLプラットフォームは抗体薬物発現の開発効率を著しく向上させたと信じている。これは高度に分化したPCC分子を産生することができ，これらの分子は異なる種の保存エピトープに対して新しいMOAに応用でき，その広範な種交差反応により動物からヒトへのシームレスな翻訳研究を促進できると信じている。

臨床協力協定

我々のチャネルをさらに推進するために，製薬会社や学術あるいは研究機関と様々な臨床協力を行っている。私たちは私たちが所有する候補パイプラインの臨床評価を支援するために、いくつかのそのような合意を達成した。これらの措置には

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バイオ製薬会社との技術協力

私たちはバイオテクノロジーや製薬会社と協力して、私たちの技術プラットフォームの力を利用して、私たちの完全なパイプラインによる将来の長期的な価値を補完するために、潜在的な未来の収入フローネットワークを作成します。これらの協力には、技術ライセンス契約と候補製品の追加許可が含まれており、純売上高に応じて支払われる印税によって、製品販売における将来の重要な参加を保留することができる。将来、著者らはまた著者らの臨床前と臨床資産について戦略協力を行い、臨床過程を加速し、全世界の商業化を推進する可能性がある。

われわれはこれまで，サイノフェイやExelixisと技術許可プロトコルを締結し，我々のSAFEbody技術を用いて腫瘍標的に対する抗体による療法を開発してきた。我々はまた、ドラゴンボート製薬とその関連会社に2つの抗体候補の大中国権利を授与した。また，NIH，三菱Tanabe，Celgene(現在BMS)とグラクソ·スミスクラインとの発見には，我々のDPL技術プラットフォームおよび抗体発現と工学能力を利用した。

私たちの技術協力はキャッシュフローと収入を生み出すことで成長を実現し、これらのキャッシュフローと収入部分は私たちの内部研究開発計画の支出を相殺し、私たちの抗体技術に関する知識ベースを拡大し、私たちのパートナーが提供する複数の標的と抗体をカバーし、未来の共同開発機会を提供してくれた

以下は、私たちのビジネスパートナーとの協力のハイライトです

セノフィ協力と技術ライセンス契約

2022年3月、セノフィ(“サイノフィ”)の完全子会社Genzyme Corporationと協力·許可協定(“セノフィ協定”)を締結し、この合意に基づき、サイノフェイが我々のSAFEbody技術を利用してマスクされたモノクロナル抗体および二重特異性抗体を開発および商業的に製造することに同意した。合意条項によると，天演薬業は早期研究活動を担当し，天演薬業のSAFEBody技術を用いてセノフィ候補抗体のマスキング版を開発する。セノフィは独自に後期研究およびすべての臨床、製品開発、商業化活動を担当する。

セノフィ協定によると、私たちはセノフィに独占的で世界的に再許可可能なライセンスを付与し、その研究、開発、使用、製造、製造、販売、販売、輸入、および商業化を可能にし、私たちが産生する被覆抗体を含む製品を提供する

私たちは、5年以内に直接または間接、非臨床(臨床前研究を含む)または臨床開発、商業化、または選択された標的に対する任意の他の抗体を臨床的または商業的に製造する権利を制限するいくつかの排他的条項によって制限され、これらの権利は、私たち自身または1つまたは複数の第三者と協力して任意の他の抗体を行う権利を制限する

私たちは商業的に合理的な努力を使用して、各目標の計画に基づいて、私たちのコストでマスキング抗体を生成することが要求されている。セノフィは商業的に合理的な努力を用いて抗体をさらに開発し，規制部門の承認を得，自費で抗体を商業化することが求められている

セノフィ協定によると、私たちは2022年に1750万ドルの前払いを受け、セノフィが協力の中で2つの初歩的なセノフィ候補抗体を推進し、その後、他の2つの候補抗体を起動することを選択することができる。選択権を行使するために、セノフィは追加料金を支払う義務がある。2023年、私たちは合意に基づいて、セノフィの追加費用を受け取っていません。

また、候補者の進歩を促進するために、合計25億ドルの潜在的開発、規制、ビジネスマイルストーン支払いを得る資格があり、または1計画あたり6.25億ドルとなる。協力のすべての4つの潜在的な候補者たちはセノフィによって独占的に開発され、商業化されるだろう。また，セノフィ協定で開発された製品のグローバル純売上高から中央桁に低い分級特許権使用料を得る権利があるが，一定の減免が必要である。特許使用料(ある場合)は、(I)そのような製品が同国で初めて商業販売されて10周年になるまで、国および製品によって支払われることになり、(Ii)そのような製品がその国で販売される物質組成または使用方法をカバーする特定の特許が最終的に満了する日まで、または(Iii)そのような製品の同国での規制排他性が満了する。

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セノフィ協定はすべての特許権使用料義務が終了した時に満了されるだろう。セノフェイはセノフェイプロトコルに関連する化合物に関する発明を持ち、私たちは私たちのプラットフォームに関する発明を持つだろう。セノフィは、規定された通知期間内に全てまたは個々のターゲットを理由なく終了することができ、または国ごとにセノフィプロトコルを終了することができ、規定された通知期間内にターゲット毎にセキュリティ上のプロトコルを終了することができる。いずれにしても、他方の重大な違約や債務不履行の場合、いかなる理由でセノフィ協定を終了する権利がある。セノフィ協定がどんな理由でも終了すると、セノフィに付与されたライセンスは終了する。

Exelixis連携と技術ライセンスプロトコル

2021年2月、Exelixis，Inc.と、Exelixisが選択した2つの標的に対するマスキング抗体を生成するために、我々のSAFEBody技術を使用してExelixis選択の2つの標的に対するマスク抗体を生成することに同意する協力および許可プロトコル(“Exelixisプロトコル”)を締結した。Exelixisプロトコルによると、Exelixis独自の、世界的に再許可可能なライセンスを付与し、研究、開発、製造、製造、販売、販売、輸入、商業化の2つの目標に対して産生されるマスク抗体を含む製品を提供する。

2021年12月、私たちは協力してSAFEBody候補者の指名に成功し、2022年1月に300万ドルのマイルストーンの支払いを受けた天演薬業の重要なマイルストーンを実現した。本年度報告日までに、2021年に受信した1100万ドルの前払い、2022年に受信した300万ドルのマイルストーン費用、2022年に受信した拡大SAFEBody発見協力110万ドルの前払い、2023年にExelixis協定に従って受信した別の300万ドルのマイルストーン費用を含む1，810万ドルの総支払いを受けました。

私たちは、Exelixisプロトコル中に選択されたターゲットに対する任意の他の抗体を研究、開発、製造、商業化する権利を制限するいくつかの排他的条項によって制限されるが、配列同一性が特定の数だけ異なる抗体は除外される。Exelixisは、特定の排他的条項によって制限され、Exelixisプロトコル中に選択されたターゲットに対する任意の他のマスキング抗体の研究、開発、製造および商業化の権利を制限するが、配列同一性が特定の数だけ異なるか、または異なるマスキング技術を使用する抗体は除外される。

私たちは商業的に合理的な努力を使用して、各目標の計画に基づいて、私たちのコストでマスキング抗体を生成することが要求されている。Exelixisは、規制部門の承認を得て、各目標の製品をさらに開発し、商業化するために、商業的に合理的な努力を使用することが要求されている。

2021年に受け取った1，100万ドルの前金を除いて、私たちは合計55，000，000ドルまでの発展マイルストーン支払いを得る資格があります。その中で、私たちは2022年と2023年にそれぞれ300万ドルと300万ドル、200，000，000ドルの規制マイルストーン支払い、Exelixis協定の下の2つの目標の最高5.25，000，000ドルの販売マイルストーン支払いを獲得しました。また，Exelixisプロトコルにより開発された製品について純売上高の1桁中央値パーセントに基づく印税を得る権利があるが，一定の減免がある.特許使用料(ある場合)は、(I)そのような製品がその国で初めて商業販売されて10周年になるまで、国および製品によって支払われ、(Ii)そのような製品がその国で販売される物質組成または使用方法をカバーする特定の特許の最終期が満了するか、または(Iii)そのような製品のその国での規制またはデータ排他性が満了する。

Exelixis協定はすべての印税義務が終了した時に満了するだろう。ExelixisはExelixisプロトコルに関連する化合物に関する発明を持ち，我々は我々のプラットフォームに関する発明を持つであろう.Exelixisは、指定された通知期間内にすべてまたはターゲット毎のExelixisプロトコルを無断で終了することができ、通知を受信した直後にターゲット毎にセキュリティ上の理由で終了することができる。いずれの当事者も、相手が治癒していない重大な違約または債務不履行のためにExelixisプロトコルを終了する権利があり、Exelixisは、私たちの重大な違約が治癒されていない場合、Exelixisプロトコルを継続することを選択することができ、この時間後に私たちに支払われる任意の後続のマイルストーンまたは特許権使用料金額は、指定された割合で減少することを前提とする。Exelixisプロトコルが任意の理由で終了すると、Exelixisに付与されたライセンスは終了する。

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三金協力·アウトソーシング許可協定

2018年連携協定

2018年12月、吾らは桂林三金薬業有限公司(“三金”)とそのいくつかの付属会社(総称して“三金方”と呼ぶ)と大中国をカバーする協力協定(“三金大中国合意”)及び(Ii)と三金と大中国以外の地域をカバーする協力協定(“三金行協定”及び三金大中国合意、“2018年三金合意”)を締結した。三金大中国協定によると、我々は特許権、特許出願権、分子コア配列に基づく技術を含む、PD-L 1標的に結合したモノインピーダンス分子に直接関連する中国知的財産権(“PD-L 1計画”)を三金当事者に譲渡する。三金側は、協定項目の下の三金側の権利を行使する際に開発されたすべての中国知的財産権を有し、改良(組合せ製品を含む)、臨床試験、規制申告、およびそれに関連する商業化権利を含むが、これらに限定されない。我々はまた、三金当事者に印税免除許可を付与し、PD-L 1プロジェクトに関連する他の既存の知的財産権とその改善を使用して、その権利を利用して合意に規定された義務を履行することを許可した。三金会社は、特許譲渡費、許可料、販売収入、販売手数料などを含むPD-L 1プロジェクトが大中国プロジェクトで発生するすべての経済効果を享受するが、(I)PD-L 1分子特許有効期間内に、許可抗体を使用した製品が市場に参入した後、純売上高の1桁の割合、(Ii)任意の第三者に許可を譲渡することによる利益の中で2桁低い数百分比を支払う。具体的には、製品開発段階に対する譲渡許可の時間の違いに依存する。協定が発効した後、私たちはまた三金会社から7桁の前払いを受けた。

三金行協定によれば、吾らは、以下に関連するすべての知的財産権を使用するために、三金に印税免除許可を付与する：(I)合意を締結する前に、合意によって制御された協力または合意から独立して得られた協力、および(Ii)その権利を利用して合意項の義務を履行するための改善。本合意項の次の側が独立して生成した任意の知的財産権は、その知的財産権を生成する側が独占的に所有し、私たちが三金関連会社と協力して生成した任意の知的財産権は共同で所有する。我々は、PD-L 1分子に関連するコアおよびキー技術からの特許を世界の他の地域で出願する権利があり、いかなる特許譲渡費、許可費、およびそのような譲渡によって達成された収益を含むが、これらに限定されない三金行協定から得られた経済的利益の大部分を保持する権利がある。もし私たちが大中国以外のどの国でも経済権益シェアを第三者に譲渡しようとするならば、もし三金が私たちに支払った保証金が私たちがその第三者から獲得することを予想していた対価格の2桁より低い数百分に等しい場合、三金は優先購入権を得ることを通知しなければならない。三金が優先購入権を放棄すれば、第三者との最終取引価格が、三金への通知に含まれる発行価格金額を下回らないことを前提に譲渡を継続することができる。

2018年の金協定によれば、我々は、協定が発効してから3年以内に、(I)PD-L 1標的に結合する単一特異性抗体を独立して開発しないか、または(Ii)そのような抗体に関連する任意の権利を第三者に付与することに同意する。排他的義務は吾ら(I)の開発或いは第三者にいかなる知的財産権許可を付与することを阻止せず、PD-L 1標的に対する二重特異性抗体、ADC、診断抗体、ナノ粒子とProdyをカバーする；(Ii)は引き続き三金中国協定に調印する前から開始された抗体スクリーニングサービスを提供し、しかもいずれも独立して大中国以外で共同治療研究を行う権利がある。非違約者が合意項目の下でそれぞれの義務を履行する能力が、運営を維持できなかったり、核心項目の管理変更などの意外な状況のマイナス影響を受け、他方が有効な救済措置を取らなかった場合、非違約者は2018年の三金合意を終了することができる。各プロトコルは、別のプロトコルが終了したときに自動的に終了する。解除または終了時に、三金当事者は、三金当事者に譲渡されたすべての知的財産権と、2018年の三金合意に基づいて提供された文書とデータを返してくれます。2018年の三金協定は中国の法律によって管轄されている。

2021年の間に，金会社は第1段階計画を完了した後，この抗PDL−1モノクロナル抗体(ADG 104)を第2段階開発に進め，三金社によると，鼻咽頭癌のOORが30%を超えることを示したという。この候補者の臨床開発は進行中だ。

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2019年連携協定

2019年5月、吾らはドラゴンボート生物医薬(上海)有限会社と(I)大中国地区をカバーする協力協定(“ドラゴンボート大中国合意”)及び(Ii)が大中国以外の地域をカバーする協力協定(“ドラゴンボート協定”及びドラゴンボート大中国合意、“2019年ドラゴンボート協定”)を締結した。(“ドラゴンボート”)、三金の子会社。“ドラゴンボート大中国協定”によると、著者らはドラゴンボートにある特定の標的を結合するあるモノクロナル分子(以下、指定分子と略称する)に直接関連する中国知的財産権を譲渡し、特許権、特許出願権とこの分子コア配列に基づく技術を含む。ドラゴンボートは、協定に従ってドラゴンボートの権利を行使する際に開発されたすべての中国知的財産権を有し、改良(組合せ製品を含む)、臨床試験、規制申告、およびそれに関連する商業化権利を含むが、これらに限定されない。私たちはまた、ドラゴンボートに印税免除許可を付与し、指定されたプロジェクトに関連する他の既存の知的財産権とその改善を使用して、その権利を利用し、合意の下での義務を履行することを許可した。ドラゴンボートは、特許譲渡費、許可費、販売収入、販売手数料などを含むが、特許譲渡費、許可料、販売手数料などを含む大中国の指定項目から生じるすべての経済的利益を享受するが、(I)人民元6，000，000元(約90万ドルに相当)の記念碑的支払いおよび(Ii)は、指定分子特許有効期間内に許可抗体を使用した製品が発売された後の純売上高の1桁パーセントに相当する。協定に署名した時、ドラゴンボートは私たちに6桁の前払い費用を支払ってくれた。

ドラゴンボート協定によれば、吾らは、以下に関連するすべての知的財産権を使用するために、Dragon Boatに印税免除許可を付与し、(I)合意を締結する前に吾等が制御した協力またはプロトコルから独立して得られた協力、および(Ii)その権利を利用して合意項下の義務を履行するための協力を改善する。本プロトコルの次の側が独立して生成した任意の知的財産権は、その知的財産権を生成する側が独占的に所有し、私たちがドラゴンボートと協力して生成した任意の知的財産権は共同で所有する。我々は、指定された分子に関連するコアおよびキー技術の特許を世界の他の地域で出願する権利があり、いかなる特許譲渡費、許可費、およびそのような譲渡によって達成される収益を含むが、これらに限定されないドラゴンボート協定の経済的利益の大部分を保持する権利がある。もし私たちが大中国以外のどの国でも経済権益シェアを第三者に譲渡しようとするなら、もしドラゴンがその第三者から得られると予想される対価格に相当する2桁の数百分の保証金を支払ったら、ドラゴン舟は優先購入権を得ることをドラゴンに通知しなければならない。ドラゴンボートが優先購入権を放棄すれば、第三者との最終取引価格が、ドラゴンボートへの通知に掲載された発行価格を下回らないことを前提とした譲渡を継続することができる。

2019年のドラゴンボート協定によれば、私たちは、協定が発効してから3年以内に、(I)指定された標的に結合する単一特異性抗体を独立して開発しないか、または(Ii)そのような抗体に関連する任意の権利を第三者に付与することに同意する。排他的義務は吾ら(I)が特定の標的に対する二重特異性抗体、抗癌薬物、診断抗体、ナノ粒子及び抗体の知的財産権について第三者に開発或いは許可を与えることを妨げることではない；及び(Ii)は引き続きドラゴンボート大中国協定に調印する前に開始された抗体スクリーニングサービスを提供し、しかもいずれの方も大中国協定の範囲外から独立して連合治療研究を行う権利がある。いずれか一方が合意義務を履行する能力が意外な状況の負の影響を受け、運営やコアプロジェクト管理を維持できずに変化し、他方が有効な救済措置を講じることができなければ、合意に違反していない方は2019年のドラゴンボート協定を終了することができる。各プロトコルは、別のプロトコルが終了したときに自動的に終了する。撤回または終了時に、ドラゴン舟は私たちがドラゴンボートに譲渡したすべての知的財産権と、2019年のドラゴンボート協定によって提供された書類とデータを私たちに返します。2019年のドラゴンボート協定は中国の法律によって管轄されている。

2021年には，ドラゴンボート社はこの候補抗CSF−1 Rモノクロナル抗体(ADG 125/BC 006)を第1段階開発に進めている。この候補者の臨床開発は進行中だ。

本年度の報告日およびそれぞれの合意の日から、吾らはそれぞれ2018年の三晋合意および2019年のドラゴンボート協定の下で合計約150万ドルおよび120万ドルの支払いを受けている。

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カタログ表

他の発見プロトコル

私たちのSAFEBody技術許可協力と外部許可協力に加えて、私たちのDPLプラットフォームと他のバイオテクノロジーや製薬会社との抗体工学能力を利用するために、私たちの発見作業をさらに強化することができます。これらの活動はさらに我々の技術を検証し，様々な組織や世界のバイオ製薬会社との関係を拡大するための基礎を築いており，将来的にはこれらの会社と協力する可能性がある

このような以前のプロトコルの例は、以下のようなものである

知的財産権

私たちの知的財産権を保護することは私たちの業務の長期的な成功の基礎だ。具体的には、私たちの成功は、私たちの技術および私たちの業務に関連する独自の知識の保護、当社の知的財産権の保護、保護および実行、および他人の効果的かつ実行可能な知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害することなく、私たちの業務を運営する能力があるかどうかにかかっています。私たちの特許戦略は、DPLプラットフォーム、ADG 126、ADG 116、ADG 206、ADG 106のような当社のコア技術および製品のためのカバー範囲を求めることに集中しています。私たちはまた、当社のノウハウ、プラットフォーム、および候補製品に関連する機密情報およびノウハウの商業秘密保護、および当社の技術、プラットフォーム、および候補製品における当社の独自の地位を発展、強化、維持するための持続的な革新に依存しています。データ独占性，市場独占性，特許期限調整，特許期限延長(利用可能であれば)に依存することが予想される.

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カタログ表

2024年2月29日現在、私たちは中国で3つの出願特許と15件の出願中の特許を持っており、ヨーロッパでは2つの出願特許と13件の出願中の特許を有しており、米国では7つの出願特許、17件の出願中の特許、および2つの出願中の臨時出願を有しており、他の管轄区域では出願中の国際PCT特許9件、特許13件、および出願中の特許106件を有している。私たちの特許および特許出願は、DPLプラットフォーム、当社の臨床候補製品ADG 126、ADG 116、ADG 206、ADG 106、およびADG 153、ADG 138およびADG 152を含む当社のキーテクノロジーおよび候補製品をカバーしています。いかなる特許期限調整や特許期限延長も含まれておらず，我々が現在発行している特許は2033年から2039年まで満了する予定である.もし私たちの保留特許出願に任意の特許発行があれば、いかなる特許期限調整や特許期限延長も含まれていなければ、これらの特許は2033年から2043年まで満期になると予想される。次の表は、米国、中国、ヨーロッパ、および米国が特許協力条約またはPCTに従って特許を出願している材料をまとめており、ADG 126、ADG 116、ADG 206、ADG 106、ADG 104、およびADG 125を含む我々の候補製品を含む。

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カタログ表

次の表は、私たちのノウハウと候補製品を含む、アメリカ、ヨーロッパ、中国で発行された特許材料をまとめています。

私たちが新しいプラットフォーム技術と候補製品を開発することに伴い、私たちは絶えず私たちの知的財産権戦略を評価し、完備している。そのため，我々の知的財産権戦略が我々が開発した新技術に関する特許出願を提出する必要がある場合，あるいは競争に適応したり，ビジネスチャンスをつかむことを求めたりする場合には，より多くの特許出願を提出する予定である.米国や中国で特許出願を提出·起訴するほか、このような外国出願が有益である可能性があると考えている他の国·地域で対応する特許出願を提出することを選択することも可能である。

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カタログ表

他のバイオテクノロジーやバイオ製薬会社と同様に、私たちがプラットフォーム技術や候補製品の独自および知的財産権の地位を維持し、強化する能力があるかどうかは、有効な特許主張を成功させ、承認された後にこれらの主張を実行することに依存する。しかし、私たちが持っている係属中の特許出願と、将来的に第三者から提出または許可される可能性のある任意の特許出願は、特許の発行につながらないかもしれません。また，単独で発行される特許の期限は，これらの特許を取得した国の特許法的期限に依存する.私たちがすでに提出または将来提出しようとしているほとんどの国/地域では、米国を含め、特許期間は非臨時特許出願の最初の提出日から20年である。私たちは、任意の管轄区域で発行された任意の特許に特許期間の延長を求めるつもりですが、適用当局が、このような延長を承認すべきかどうか、そのような延長を承認すべきかどうかの評価に同意する保証はありません。したがって，特許の有効期限とその提供される保護は限られており，我々が発行した特許の特許期間が満了すると，他の競争技術からの競争を含む競争に直面する可能性がある.したがって、私たちの特許の組み合わせは、他社が私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために、私たちに十分な権利を提供していないかもしれない。

特許、商標、著作権、商業秘密、ライセンス契約を含む契約権利の組み合わせにより、我々の技術開発への投資が保護されることを確保することを求めています。上記の特許組合せを除いて、2024年2月29日現在、我々の中国子会社は、我々の業務の各方面に関する登録商標76個と、中国における2つの登録ドメイン名を有している。私たちの権利を保護するために、私たちは、私たちの従業員、請負業者、および他のアクセス可能な、または私たちの機密情報にアクセスする必要がある第三者と秘密協定、秘密協定、および従業員開示および発明譲渡協定を締結することを求めています。私たちはまた私たちの独占権を保護するために内部政策、暗号化、そしてデータセキュリティ措置を採用した。しかし、私たちの努力が必ず成功するという保証はない。もし私たちの従業員、請負業者、または他の第三者がこれらの合意に違反したり、他の方法で私たちの知的財産権を侵害したり、他の方法で私たちの知的財産権を侵害したりすれば、私たちはこれらの当事者に私たちの権利を強制的に執行することを求めることができるかもしれない。さらに、第三者は時々私たちに訴訟を提起し、私たちが彼らの専有権を侵害、流用、または他の方法で侵害していないことを告発したり、彼らが私たちの知的財産権を侵害していないと宣言するかもしれない。このような訴訟のいずれかの不利な結果は、当社の技術プラットフォームおよび候補製品の商業化を禁止し、重大な損害を招き、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。たとえ私たちがこのような訴訟で勝訴しても、私たちは巨額の費用を負担し、このような訴訟を弁護するために多くの時間を投入することを要求されるかもしれない。これらのリスクや知的財産権に関する他のリスクに関するより多くの情報は、“第3項の重要な情報である3.D.リスク要因--私たちの知的財産権に関するリスク”を参照されたい

製造と供給

天演薬業は現在臨床試験材料のGMP製造、QCテストとQAを明生物にアウトソーシングして投与している。私たちはすでに薬明生物とフレームワーク協定を締結しており、この協定によると、プロジェクトごとにサービスを提供してくれる。天演薬業は他の条件に適合するメーカーと協力し、臨床用品生産の製造アウトソーシングを最適化している。天演薬業はすでに経験豊富な内部チームを創立して臨床製造を監督し、cGMPガイドラインと機構が要求する他の適用法規を遵守する。現在，薬明生物は我々の主要CDMOとして複数のサプライヤーから我々のニーズを満たすのに十分な能力があると考えられる原材料を獲得することを担当している。我々は引き続き薬明生物と協力関係を維持する予定であり、同時に天演薬業は複数のグローバルサプライヤーを継続的に評価しており、進行と計画中の臨床試験のために天演薬業パイプライン製品の持続的な供給を確保している。

競争

生物技術と製薬業界の競争は激しく、その特徴は技術が絶えず進歩し、競争が激しく、そして知的財産権を強調することである。私たちの経営層の研究開発と商業化経験は私たちに競争優位を提供すると信じているが、私たちは世界の生物製薬会社、大型国際製薬会社、老舗生物技術会社、専門製薬会社、大学、学術機関、政府機関と他の公共と個人研究組織を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面しており、これらの組織は研究を展開し、特許保護を求め、癌免疫療法の研究、開発、製造と商業化のための協力手配を確立している。私たちが開発と商業化に成功した任意の候補製品は、将来発売される可能性のある新しい免疫療法や他の薬物製品と競争するだろう。もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のあるどの製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少ない、またはより深刻ではない、あるいはより便利な製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。私たちの競争相手はまた私たちよりも早くFDAや他の規制機関からその製品の承認を受けるかもしれない。

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カタログ表

我々は製薬，バイオテクノロジー，その他の癌治療法の開発に関する市場分野で競争を展開している。他にも大手製薬やバイオテクノロジー会社を含む癌の免疫腫瘍治療法が商業化および/または開発されている。私たちの多くの競争相手は私たちよりも多くの財力、技術、人材を持っていて、バイオ製薬業界の合併と買収は私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性があります。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。もし私たちの競争相手が私たちの現在または未来の候補製品よりも効率的で、より安全で、コストの低い製品や他の新しい療法を開発または販売したり、私たちの候補製品の承認を得るよりも早く規制部門の承認を得たりすれば、私たちのビジネス機会は減少または消滅するかもしれない。

我々の臨床段階製品は、我々のSAFEBodyおよびNEOBody技術(ADG 126に対する)とNEOBody技術(ADG 116に対する)のみを組み合わせた研究用全ヒト抗CTLA−4モノクロナル抗体であるADG 126およびADG 116を含む。この2つの候補の主要な競争は抗CTLA-4モノクロナル抗体市場で行われる予定である。2024年2月29日現在，BMSのイルヴォイ(Ipilimumab)とアスリコン(AstraZeneca)のImjuo(Temlimumab)はFDAが各種癌適応のための2種類の発売を許可した抗CTLA−4療法である。Iplilimumabは7つの適応で単一療法と併用療法が認められ，temlimumabは2つの適応の併用療法として承認された。

市販されている抗CTLA−4療法のほかに，世界では多くの“次世代”抗CTLA−4抗体が臨床開発されている。これらのシナリオの例は、Agenus(Zalifrelimab/AGEN 1181)、百時米施貴宝社(BMS-986288)、メルク社(Quavonlimab/MA-1308)、Onco-C 4会社(ONC-392)、およびXilio(XTX 101)を含む。イルヴォイも2021年に中国で承認され，他のCTLA−4抗体が臨床開発されている。中国で開発されているこれらの抗CTLA−4療法には，港湾バイオ医薬会社のHBM 4003と中石製薬(蘇州)有限会社のCD 1002がある。

抗CTLA-4モノクロナル抗体の主要な局限性は毒性を含む。われわれの内部市場分析によると，公表された臨床データによると，低用量でもnivalumabとipilimumabの併用治療は臨床研究において相対的に高い毒性を示している。適応の拡大と，より高い安全性とより良い治療効果の潜在力を有する新しい抗CTLA−4抗体の発売に伴い，CTLA−4抗体の市場は著しく増加すると信じている。

抗CD 137標的抗体ADG 206およびADG 106も開発している。本年度報告日現在，CD 137アゴニストは市販されていないことが知られている。これらの候補薬の主な競争相手は，他の臨床段階のCD 137アゴニスト候補品であると考えられる。この候補薬剤の主要な競争相手は、他の臨床段階のCD 137アゴニスト候補製品であると予想される。本年度報告日現在，CD 137アゴニストの発売薬はない。臨床試験中の2つの主要分子はファイザー社のウトミモノクロナル抗体(PF-05082566)と百時美施貴宝社のウリルモノクロナル抗体(BMS-663513)である。その他の早期開発段階にある抗CD 137モノクロナル抗体候補は，Eucure社のYH 004，Eutilex社のEU 101，ワニ生物科学社のATOR−1017，Lyvgen社のLVGN 6051，Compass Treateutics社のCTX−471，Agenus社のAGEN 2373である。

保険

私たちは従業員に社会保障保険を提供して、養老保険、失業保険、労災保険と医療保険を含みます。財産保険、一般責任保険、製品/完成作業保険、自動車と国際自動車責任保険、労働者賠償保険、キーパーソン保険、国際労働者賠償保険、事故と健康保険及び役員と高級管理者責任保険を経営しています。私たちの保険カバー範囲は十分で、その業界での業務運営の市場慣行に適合していると思います。

法律手続き

私たちは時々法的手続きに巻き込まれたり、私たちの正常な業務過程でクレームを受けるかもしれない。本年度報告日まで、吾らは現在いかなる法的手続きにも関与していないが、当該等の法律手続、例えば個別や合併が吾等に不利な裁決を下すことは、吾等の業務、経営業績、財務状況又は現金流量に重大な悪影響を及ぼす。結果にかかわらず，弁護や和解コスト，管理資源分流などにより，訴訟は我々に悪影響を与える可能性がある。

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カタログ表

材料許可証と承認

次の表は、中国子会社が中国で業務を展開するために必要な材料許可証と承認のリストを示しており、これらの許可証と承認はさらに継続する必要がある。

*注：ADG 104の大中国権利をパートナー3金に付与しました。

監督管理

アメリカの法規

FDAと連邦、州と地方の各レベル及び国外の他の監督管理機関は著者らが開発している生物製品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、輸出入、安全、有効性、ラベル、包装、貯蔵、流通、記録保存、承認、広告、販売促進、マーケティング、承認後の監視と承認後の報告などの方面に対して広範な監督管理を行った。私たちは、第三者請負業者と共に、私たちが研究したい、または承認を求めることができるかもしれない国/地域規制機関の様々な臨床前、臨床、および商業承認要件を満たすことが要求されるだろう。

米国では，FDAは“連邦食品，薬物と化粧品法”，“公衆衛生サービス法”，“実施条例”およびその他の法律に基づいて生物製品を規制しており，生物製品については“公衆衛生サービス法”を含む。私たちの候補製品は生物製品としてFDAによって規制されている。生物製品は米国で発売される前に，米国食品·薬物管理局のBLAと許可証を提出する必要があり，承認となった。私たちの候補製品はFDAの承認を得てアメリカで発売されていません。現在未解決のBLASはありません。製品開発、臨床試験、承認過程中または承認後のいつでも、適用されるFDAまたは他の要求を遵守しなければ、行政または司法制裁を受ける可能性がある。これらの制裁には、FDAが未解決の申請の承認を拒否すること、承認された申請を一時停止または撤回すること、警告状、製品のリコール、製品の差し押さえ、製造または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、民事罰、または刑事起訴を含むことができる。

FDAがバイオ製品候補製品が米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

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臨床前と臨床発展

米国で最初の候補製品の臨床試験を開始する前に，IND申請をFDAに提出しなければならない。IND申請はFDAが人類に研究用新薬製品の使用を許可する要求である。IND申請の中心的な焦点は臨床試験の全体調査計画と案(S)である。IND出願はまた、製品の毒性学、薬物動態学、薬理学的および薬効学的特徴を評価する動物およびインビトロ研究結果、化学、製造および制御情報、および研究製品の使用を支援するための任意の利用可能なヒトデータまたは文献を含む。INDはヒト臨床試験が始まる前に発効しなければならない。INDはFDAが30日以内に提案された臨床試験に対して安全懸念または問題を提起しない限り、FDA受信後30日以内に自動的に発効する。INDスポンサーが30日間でFDAの懸念を満足に解決できなければ、INDは臨床的に放置される可能性がある。INDスポンサーおよびFDAは、INDがFDA承認および臨床試験を開始する前に、任意の未解決の問題または問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDA認可による臨床試験の開始につながる可能性があり，そうでない可能性もある。

臨床試験は、GCPに従って合格した研究者の監督の下でヒト被験者に研究製品を服用することを含み、すべての研究被験者に任意の臨床試験への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は，研究目標を詳細に説明し，安全性をモニタリングするためのパラメータと評価する有効性基準のシナリオで行った。一般に、製品開発中に行われる各後続の臨床試験および任意の後続のレジメン修正は、既存のINDに個別に文書を提出しなければならない。また，臨床試験を推奨する各地点の独立IRBは，その地点で臨床試験を開始する前に任意の臨床試験の計画とそのインフォームドコンセントを審査·承認しなければならず，完成まで研究を監視しなければならない。規制当局、IRB、またはスポンサーは、対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、または試験がその目標を達成する可能性が低いことを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止することができる。いくつかの研究はまた、臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループの監督を含み、このグループは、データ安全監視委員会と呼ばれ、この委員会は、研究中のあるデータへのアクセスに基づいて、研究が指定されたチェックポイントで提案すべきかどうかについてアドバイスを提供する。Dsmbが被験者に受け入れられない安全リスクがあると判断した場合、または他の理由に基づいて、有効性が証明されていなければ、臨床試験の中止を推奨することができる。行っている臨床試験や臨床試験結果を公的登録機関に報告することも求められている。

BLAの承認を得るために，ヒト臨床試験は通常3つの重複可能な連続段階に分けて行われる。

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場合によっては、FDAは、製品が承認された後に追加の臨床試験を自発的に実施して、製品に関するより多くの情報を得ることを要求する可能性がある。このようないわゆる第4段階研究は“法案”を承認する条件かもしれない。臨床試験と同時に、会社は追加の動物研究を完成させ、候補製品の生物学的特性に関する追加情報を開発することができ、cGMP要求に基づいて商業量産製品の過程を最終的に決定しなければならない。製造過程は高品質の候補製品ロットを持続的に生産できる必要があり、特に最終製品の特性、強度、品質と純度をテストする方法を開発しなければならない、あるいは生物製品に対しては、安全、純度、効力の試験方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

BLA提出と審査

すべての適用された法規要件に基づいてすべての要求されたテストが成功したと仮定すると，製品開発，臨床前研究，臨床試験の結果はBLAの一部としてFDAに提出され，その製品を1つまたは複数の適応の市場に使用することの承認が求められる。BLAは，否定や曖昧な結果や積極的な発見，製品の化学，製造，制御，提案されたラベルなどに関する詳細な情報を含む関連する臨床前および臨床試験から得られたすべての関連データを含まなければならない。BLAを提出するには、免除または免除が適用されない限り、FDAに相当な申請使用料を支払う必要がある。

元のBLAが提出されると、FDAは、申請を提出することができるかどうかを決定するために60日の時間を有する。FDAが申請表面に欠陥があると判断した場合、全面審査の可能性を排除し、FDAは審査申請を受け入れず、スポンサーに提出拒否の書簡を発行する可能性がある。FDAが申請が提出可能であると判断した場合、FDAは、出願を受けてから10ヶ月以内に審査基準申請を行うことを目標としているか、または申請が優先審査資格を満たしている場合、FDAが出願を受理してから6ヶ月以内に審査基準申請を行うことを目標としている。標準審査および優先審査では、FDAがより多くの情報を提供することを要求するか、または明確にすることを要求する要件は、しばしば審査プロセスを大幅に延長する。FDAは、製品が安全で、純粋かつ有効であるかどうか、およびその製造、加工、包装、または保持されている施設が、製品の持続的な安全、純度および効力を保証するための基準に適合しているかどうかを決定するためにBLAを審査する。FDAは諮問委員会を招集し，審査申請について臨床的知見を提供する可能性がある。BLAを承認する前に、FDAは通常、製品を生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、BLAを承認する前に、FDAは、GCPに適合することを確実にするために、通常、1つまたは複数の臨床場所を検査する。FDAが申請、製造プロセス、または製造施設が受け入れられないと判断した場合、それは、提出された文書に不足点を列挙し、追加の試験または情報の提供を要求することが多い。任意の要求された補足情報が提出されたにもかかわらず、FDAは最終的に、その申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。

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FDAがBLAを評価し、商業製品および/またはその薬物を生産する製造施設を検査した後、FDAは承認状または完全な返信を発行することができる。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。完全な返信は、FDAがBLAで発見されたすべての欠陥を記述するが、FDAが申請をサポートするデータが承認をサポートするのに不十分であると判断した場合、FDAは、必要な検査、試験提出された製品バッチ、および/または提案されたラベルを最初に検討することなく、完全な返信を発行する可能性がある。完全な返信を発行する際に、FDAは、BLAがより多くの情報の提供または明確化を要求することを含む、BLAが承認された条件であるように、申請者がとる可能性のある行動を提案する可能性がある。適用される規制基準を満たしていない場合、FDAは、製品の安全性または有効性を監視するために、追加の試験または情報を要求し、および/または上場後の試験および監視を要求するBLAの承認を延期または拒否することができる。

1つの製品が規制部門の承認を受けた場合、このような承認は特定の適応が付与され、製品が発売される可能性のある指定用途の制限をもたらす可能性がある。例えば、FDAは、製品の利点がそのリスクよりも大きいことを確実にするために、BLAおよびリスク評価および緩和戦略、またはREMSを承認する可能性がある。REMSは、製品に関連する既知または潜在的に深刻なリスクを管理し、そのような薬剤の安全な使用を管理することによって、患者がこれらの薬剤を継続的に得ることを可能にするための安全戦略であり、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全使用を保証する要素を含むことができる。FDAはまた，提案されたラベルを変更したり，適切な制御や仕様を作成したりすることを条件に承認することも可能である.承認されると、発売前と上場後の要求に対する遵守が保たれていない場合、あるいは製品が市場に進出した後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。FDAは、製品の商業化後の安全性と有効性をさらに評価し、監視するために、1つまたは複数の第4段階上場後の研究および監視を要求することができ、これらの発売後の研究の結果に基づいて製品のさらなる販売を制限する可能性がある。

開発と審査計画を加速する

FDAは合格した候補製品に一連の迅速な開発と審査計画を提供した。高速チャネル計画は、特定の基準に適合した新製品の審査プロセスを加速または促進することを目的としている。具体的には、新製品が深刻または生命に危険な疾患や状況を治療し、その疾患または状況が満たされていない医療需要を満たす潜在力を示す場合、迅速なチャネル指定を受ける資格がある。高速チャネル指定は，製品と研究中の特定の適応の組合せに適している.高速チャネル製品のスポンサーは，製品開発期間中に審査チームと頻繁にやり取りする機会があり，BLAを提出すると，優先審査を受ける資格がある可能性がある。高速チャネル製品もローリング審査の条件に適合する可能性があり、この場合、FDAは、完全な出願を提出する前にBLAの審査部分をスクロールして考慮することができ、スポンサーがBLA部分を提出するスケジュールを提供した場合、FDAはBLAの部分を受け入れることに同意し、スケジュールが許容可能であると判断し、スポンサーはBLAの第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことができる。

深刻または生命に危害を及ぼす疾患または状態を治療することを目的とした製品も、その開発と審査を加速するために、突破的な治療指定を受ける資格がある可能性がある。初歩的な臨床証拠が、1つの製品が1つまたは複数の臨床的に重要な終点で既存の治療法よりも実質的な改善を示す可能性があることを示す場合、例えば、臨床開発早期に観察された実質的な治療効果が示された場合、製品は画期的な治療指定を得ることができる。この指定には、高速チャネル計画のすべての機能と、第1段階で開始されたより密集したFDA相互作用および指導と、高度な管理者の参加を含む製品開発および審査を加速する組織約束とが含まれる。

迅速なチャネル指定および/または画期的な治療指定を有する製品を含むFDA承認された生物学的製品に提出された任意のマーケティング申請は、優先審査および加速承認のようなFDAの審査および承認プロセスを加速することを意図した他のタイプの計画の資格に適合する可能性がある。市場で販売されている製品と比較して、製品が重篤な疾患や状況の治療、診断または予防において著しく改善される可能性がある場合、優先審査を受ける資格がある。新分子実体を含む製品について、優先審査指定は、FDAが60日申請後6ヶ月以内に上場申請に行動することを目標としていることを意味する(標準審査は10カ月)。

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さらに、深刻または生命を脅かす疾患または状態の治療における安全性および有効性について研究された製品は、臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に有効であるか、または不可逆的な発病率または死亡率よりも早く測定することができる臨床終点に有効であると判断され、病状の重症度、希少性または流行率、および代替治療を利用可能または不足し、不可逆的な発症率または死亡率または他の臨床的利益への影響を合理的に予測することを考慮すると、加速承認を得ることができる。承認を加速する条件として、FDAは通常スポンサーに十分かつ良好な制御を行う上場後の臨床試験を要求し、不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益に対する期待影響を検証し、記述する。また、FDAは現在、承認を加速させる条件として宣伝材料を事前承認することを求めており、製品商業発売の時期に悪影響を及ぼす可能性がある。

FDAは2017年に新たな再生医学高度療法，あるいはRMATを設立し，その施行21世紀治療法案の一部として2016年12月に法律に署名した。RMAT指定計画は、(1)細胞療法、治療組織工学製品、ヒト細胞および組織製品、またはそのような治療法または製品を使用する任意の組み合わせ製品として定義されるRMATの資格に適合するかどうか、またはそのような治療法または製品の任意の組み合わせ製品を使用するが、限られた例外的な場合、(2)深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療、修正、逆転または治癒することを目的としている21世紀の治療法案の要求を満たすことを目的としている。および(3)初歩的な臨床証拠は、この薬物がこのような疾患または状況の満たされていない医療需要を解決する可能性があることを示している。RMAT指定は、高速チャネルや画期的な治療指定と同様に、FDAとのより頻繁な会議の開催、候補製品の開発計画の検討、スクロール審査および優先審査の資格の有無を含む潜在的な利点を提供する。RMAT認証が付与された製品も、長期的な臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替物または中間終点に基づいて、またはより多くの場所に拡張することによって加速承認を得ることを含む、大量の場所から取得されたデータに依存する資格がある。承認が得られると、適切なとき、FDAは、臨床証拠、臨床試験、患者登録、または電子健康記録のような他の真の証拠源を提出することによって、より大きな検証データセットを収集することによって、または承認前にすべての治療を受けた患者を承認後に監視することによって、加速承認の下で承認後の要求を満たすことを可能にすることができる。

迅速チャネル指定、画期的な治療指定、優先審査、加速承認、およびRMAT指定は、承認の基準を変更することはありませんが、開発または承認プロセスを加速する可能性があります。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国で20万人未満の影響を与える稀な疾患または疾患を治療するための医薬または生物学的薬剤を孤児として指定することができ、または米国で20万人を超える影響を与える場合、そのような疾患または疾患を治療するための医薬または生物学的薬剤の開発および提供のコストを米国での医薬品または生物学的薬剤の販売から回収することができる合理的な期待がない。BLAを提出する前に，指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児の使用を開示する。孤児薬物の指定は、規制審査または承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査または承認過程の持続時間を短縮することもない。

孤児薬物指定を有する製品がその後、このような指定された疾患に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物の独占的承認(または排他性)を得る権利があり、これは、FDAが完全なBLAを含む他の出願を承認しない可能性があり、限定された場合、例えば孤児薬物に対する排他性を有する製品に対する臨床的利点を示さない限り、7年以内に同じ生物学的適応を販売することを意味する。孤児薬物の排他性は、FDAが同じ疾患または条件のために異なる薬剤または生物学的薬剤を承認することを阻止しないか、または異なる疾患または条件のための同じ薬剤または生物学的薬剤を使用することを阻止しない。孤児薬物を指定する他の利点は、いくつかの研究の税金相殺およびBLA申請料の免除を含む。

指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認された場合，孤児薬物の排他性を得ることはできない。さらに、FDAが指定された要求に重大な欠陥があると後に判断した場合、または製造業者がこのような稀な疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国での独占営業権を失う可能性がある。

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承認後に要求する

我々は、FDAによって製造または流通を許可されたどの製品も、記録保存、有害事象報告、定期報告、製品サンプリングおよび流通、ならびに製品広告および販売促進に関連する要件を含むFDAによって普遍的かつ持続的に規制されている。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの事前審査および承認を経なければならない。継続的なユーザ料金要求もあり，この要求に基づいて，FDAは承認されたBLAで決定された製品ごとの年間計画費用を評価する.生物製造業者とその下請け業者は、FDAとある州機関に彼らの機関を登録し、FDAと特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMPのコンプライアンスを理解しなければならない。これは、私たちと私たちの第三者製造業者にいくつかの手続きと文書要求を加えている。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，変更の重要性により，FDAが事前に承認して実施する必要がある可能性がある。FDAの規定はまた、cGMPから外れた状況を調査·是正し、私たちと私たちが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告することを要求している。そのため、メーカーは生産と品質管理の分野で時間、お金、精力をかけ続け、cGMPやその他の法規遵守性を維持しなければならない。

規制要件や基準が守られていない場合、あるいは製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品には、予期されない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または規制要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招く可能性がある；新しい安全リスクを評価するために発売後研究または臨床試験を実施すること、またはREMS計画に従って流通制限または他の制限を実施することが可能である。他の他の潜在的な結果には

FDAは生物製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。1社はFDAが承認したラベルの規定に基づいて、安全性と有効性、純度、効力に関する声明しか提出できない。FDAと他の機関は非ラベル用途の普及を禁止する法律法規を積極的に施行している。これらの要求を守らないことは、否定的な宣伝、警告状、改正広告、および潜在的な民事と刑事罰を招く可能性がある。医師は、製品ラベルに記載されていない使用のための合法的に入手された製品の処方、および我々が試験およびFDAによって承認された用途とは異なる使用を行うかもしれない。このようなラベル外の使用は医学専門科でよく見られる。医師は，異なる場合，このような非ラベル使用が多くの患者の最適な治療法であると考えるかもしれない。FDAは医者が治療を選択する時の行動を規範化しない。しかし、FDAは製品ラベルの外使用問題に対する製造業者のコミュニケーションを制限した。

生体模倣薬と参考製品の排他性

患者保護および平価医療法案、または総称してACAと呼ばれ、2010年に署名され、2009年の生物製品価格競争および革新法案と呼ばれる副題を含む法律となり、またはBPCIAは、FDAによって承認された参考生物製品と類似したまたは交換可能な生物製品のための短い承認経路を作成する。

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生物類似性とは生物製品と参照製品が安全性、純度と効力の面で臨床的に意義のある差異がないことを指し、これは分析研究、動物研究と臨床試験或いは研究によって証明できる。互換性は、製品が基準製品生物と類似していなければならず、任意の所与の患者において参照製品と同じ臨床結果を生成することができることを証明しなければならず、複数回投与された製品の場合、安全リスクを増加させることなく、または参照生物の独占使用と比較して治療効果のリスクを低下させることなく、以前の投与後に生物および参照生物を交互にまたは交換することができることを証明しなければならない。生物製品がもっと大きく、よくもっと複雑な構造に関連する複雑性、及びこのような製品を製造する技術は、FDAがまだ制定している簡略化審査経路の実施に対して重大な障害を構成した。

BPCIAによると，生物類似製品の申請は，参考製品が初めてFDA許可を得た4年後にFDAに提出されなければならない。また，FDAは参考製品が初めて許可された日から12年まで生物類似製品を承認しない可能性がある。この12年間の独占期間内に、FDAが完全なBLAを承認した場合、出願人自身の臨床前データと、競合製品の安全性、純度、および効力を証明するために、十分かつ良好に制御された臨床試験からのデータとが含まれており、別の会社は、参照製品の競合バージョンを販売する可能性がある。BPCIAはまた、交換可能な製品として承認された生物模倣薬のためのいくつかの排他的期限を設けている。この点でFDAは，州薬剤法により“交換可能”とされている製品が薬局に容易に置き換えられることを宣言している。

BPCIAは複雑であり、FDAによって解釈され、実施され続けている。また、政府の提案は12年間の参考製品専門期間を短縮しようとしている。BPCIAの他の面では，そのいくつかがBPCIAの排他的条項に影響を与える可能性があり，最近の訴訟のテーマでもある.そのため，BPCIAの最終実施と影響は重大な不確実性の影響を受ける。

他の医療法とコンプライアンス要件

製薬会社は連邦政府およびそれらが業務を展開している州と外国司法管轄区当局の追加医療監督と法執行を受けている。これらの法律には限定されません

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もし彼らの運営がこのような法律または任意の他の適用可能な政府法規に違反していることが発見された場合、彼らは、MedicareおよびMedicaidまたは他の国または司法管轄区の同様の計画のような、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、MedicareおよびMedicaidまたは他の国または司法管轄区域のような同様の計画を含むが、これらに限定されないが、違反、返却、監禁、契約損害、名声損害、利益減少、および私たちの業務の削減または再編に関する疑惑を解決するために信頼性の高い監督および報告義務を受ける可能性がある。

保証と精算を請け負う

著者らが監督管理の許可を得た任意の薬品或いは生物製品のカバー範囲と精算状態に対して、重大な不確定性が存在する。任意の製品の販売は、連邦、州と外国政府医療保健計画、商業保険とホスト医療組織、および第三者支払人のこの製品に対する清算レベルなど、第三者支払者のこの製品に対する保証程度にある程度依存する。提供されるべき補償範囲と金額に関する決定は個々の計画に基づいて行われる。米国の第三者決済者には統一された薬品保証と精算政策がないため、支払先によって薬品引受と精算政策が大きく異なる可能性がある。保険の獲得と精算に重大な遅延が発生する可能性があり、保険と精算を確定する過程は往々にして時間がかかり、高価であるため、各支払人にそれぞれ私たちの製品を使用する科学的と臨床支援を提供することを要求し、保険或いは十分な精算を保証することができない。政府当局や第三者支払人が我々の薬品のカバー範囲や精算についてどのような決定を下すか予測することは困難である。医師の監督下で管理されている製品については、このような薬物が高い価格に関連することが多いため、保険および適切な補償を得ることは特に困難である可能性がある。また，製品自体やその製品を使用した治療やプログラムは単独では精算できない可能性があり，医師の使用に影響を与える可能性がある。

また、米国政府、州立法機関、外国政府は価格制御、カバー範囲と補償の制限及び模造薬代替の要求を含むコスト制御計画を継続して実施している。第三者支払者は安全性と有効性を疑問視するほか、医療製品やサービスの価格に挑戦し、医療の必要性を審査し、薬品や生物製品、医療機器と医療サービスの費用効果を審査することが増えている。価格制御及びコスト制御措置、並びに既存の制御及び措置を講じている司法管区において、より限定的な政策をとることにより、任意の製品の販売をさらに制限することが可能となる。いかなる製品の第三者精算または第三者支払者が製品を保証しないことを決定することは、医師の使用や患者のその製品に対する需要を減少させる可能性がある。

医療改革

米国や一部の外国司法管轄区は医療システムを変更するために一連の改革提案を検討しているか、公布されている。医療コストのコントロール、質の向上或いは参入拡大を既定の目標とし、医療保健システムの変革を推進することは重大な意義がある。アメリカでは、製薬業はずっとこれらの努力の重点であり、連邦と州立法計画の重大な影響を受けており、薬品と生物製薬製品の価格設定、カバー範囲と精算を制限するための立法措置、特に政府が援助する医療保健計画の下で、政府が薬品価格の制御を強化することを含む。

2010年3月、ACAは法律に署名し、米国政府と民間保険会社が医療保健に資金を提供する方式を大きく変え、製薬業に大きな影響を与えた。ACAは、製薬および生物技術業界に特殊な重要性を有するいくつかの条項を含み、連邦医療計画登録を管理する条項を含むが、これらに限定されない、新しい方法であって、この方法に基づいて、製造業者が医療補助薬品バックル計画の下で吸入、注入、点滴、移植または注射された薬物のリベートを計算し、連邦医療計画における製薬会社の販売シェアに基づいて年会費を計算する新しい方法。

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ACAが公布されて以来、司法、国会、行政部門はACAのいくつかの方面に挑戦し、将来的にACAに対してより多くの挑戦と修正案を提出することが予想される。例えば、2020年連邦支出案は、ACAが規定する雇用主に助成する高コスト医療保険と医療機器税の“キャデラック”税を永久的に廃止し、2021年1月1日から医療保険会社税を廃止した。また，税法が公布され，他の事項を除いてACA個人が医療保険を購入する規定を守らないことに対する罰則が撤廃された。2018年12月14日、テキサス州北区の米国地方裁判所判事は、個人強制令はACAの重要かつ不可分な特徴であるため、税法の一部として廃止されたため、ACAの残りの条項も無効であると判断した。また、2019年12月18日、米国第5巡回控訴裁判所は、ACAの残りの条項も無効であるかどうかを決定するために、個人強制令が違憲である地域裁判所の判断を維持し、事件を地域裁判所に返送した。2020年3月2日、米最高裁は、最高裁がいつ、どのように裁決されるのかわからないにもかかわらず、移審令の審査を求める要望書を承認した。他の課題、ACAの廃止、または代替の努力がACAにどのように影響するかも不明である。

ACAが公布されて以来、会計年度ごとにプロバイダに支払われる連邦医療保険総額の2%減少と、いくつかのタイプの医療保険プロバイダへの支払い金額の減少とを含む他の立法変化も提案され、採択され、これらの変化は、国会が追加的な行動を取らない限り、2020年5月1日から2020年12月31日までの支払い停止を除く2030年まで続く。また、政府は最近、メーカーが製品価格を販売する方式の審査を強化し、国会で数回の調査を行い、製品定価の透明性の向上、価格設定とメーカー患者計画との関係の審査、政府の薬品に対する計画精算方法の改革を目的とした連邦と州立法を提出し、公布した。

また、ACAが公布されて以来、米国は他の立法改正を提案し、採択した。これらの変化には、2013年4月1日から、各年度に提供者に支払われる医療保険総金額が2%にまで削減され、その後の立法改正案により、この削減は2031年まで有効となるが、国会が追加的に行動しない限り、各種新冠肺炎救済立法に基づいて2020年5月1日から2032年までの支払い停止を除く。2012年の“米国納税者救済法”は、いくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いを減らし、政府が提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。また，政府はメーカーが販売する製品に価格を設定する方式をより厳しく審査し，最近の国会で数回の調査を行い，製品定価の透明性の向上，価格決定とメーカー患者計画との関係の審査，政府計画の製品精算方法の改革を目指した法案を提出·可決した。2021年の米国救援計画法案によると、メーカーが州医療補助計画に支払う医療補助薬品還付計画の税金還付の法定上限を撤廃した。この上限を廃止することは、販売製品よりも多くのリベートの支払いを製薬業者に要求する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な影響を与える可能性がある。2022年8月、国会は“2022年インフレ削減法案”(IRA)を可決し、その中には製薬業と連邦医療保険受益者に重大な影響を与える処方薬条項を含み、連邦政府がある高価な単一源連邦医療保険薬の最高公平価格について交渉することを許可し、薬品価格交渉要求を守らないメーカーに罰と消費税を適用し、すべての連邦医療保険B部分とD部分の薬物がインフレリベートを獲得することを要求し、その薬品価格の増加がインフレより速い場合、限られた例外を獲得すること、連邦医療保険D部分を再設計して受益者の自己処方薬のコストを下げるなどの変化を要求する。ある製薬会社や米国の製薬研究やメーカーを含む複数の業界の利害関係者は、アイルランド共和軍の価格交渉条項が違憲だと主張する連邦政府を提訴している。これらの司法挑戦、立法、行政と行政行動、政府が将来実施する任意の医療措置と機関規則が私たちと製薬業全体に与える影響はまだ不明である。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、収入を創出し、利益を達成すること、または候補製品を商業化することを阻止するかもしれない(承認されれば)。

州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む薬品の価格設定を制御するための法規を立法し、実施してきており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。これらの措置や将来講じられる可能性のある他の医療改革措置は，より厳しいカバー基準とより低い精算を招き，我々が受け取った任意の承認製品の価格に追加の下振れ圧力をもたらす可能性が予想される。

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“中華人民共和国条例”

私たちは私たちの業務のあらゆる面の中国の法律、規則、法規の制約に様々な影響を受けている。この部分は、私たちの業務と運営に実質的な影響を及ぼす可能性のある主要な関連法律、法規、規則、および政策を概説している。

会社設立·外商投資管理条例

中国の法人実体の設立、経営と管理は“中華人民共和国会社法”或いは“中華人民共和国会社法”の管轄を受け、会社法は全国人民代表大会常務委員会或いは全国人民代表大会常務委員会によって1993年12月に公布され、1999年12月、2004年8月、2005年10月、2013年12月、2013年10月と10月に更に改訂されたそれぞれ2018年です最近では2023年12月に改正され、2024年7月1日から施行される。“中華人民共和国会社法”によると、会社は一般的に有限責任会社と株式会社の2種類に分類される。“中華人民共和国会社法”は外国投資有限責任会社にも適用される。“中華人民共和国会社法”によると、外商投資法律には別途規定があり、その規定から。

外国投資家の中国国内での投資活動は、国家発展·改革委員会、商務部と国家発展·改革委員会が2022年10月に公布し、2023年1月から施行する“外商投資奨励産業目録(2022年版)”と、商務部と国家発改委が2021年12月に公表し、2022年1月から施行する“外商投資参入特別管理措置(ネガティブリスト)”または“ネガティブリスト”によって管理される。ネガティブリストは外資参入の持株比率と管理要求、外資吸収を禁止する業界などの制限的な措置を統一的にリストした。ネガティブリストは12の業界をカバーし、ネガティブリストに属さない分野は、内外資一視同仁の原則に従って管理する。

“中華人民共和国外商投資法”または“外商投資法”は2019年3月に全国人民代表大会によって公布され、2020年1月から施行される。外商投資法の施行後、“中華人民共和国外商独資企業法”、“中華人民共和国中外合弁経営企業法”と“中華人民共和国中外合作経営企業法”は同時に廃止された。外国自然人、企業又はその他の組織(総称して外国投資家)は中国国内で直接又は間接投資活動を行い、外商投資法を遵守し、適用しなければならない。これらの活動には，(1)外商投資企業の外国投資家単独または他の投資家と共同で中国を設立する，(2)外国投資家が中国国内企業の株式，株式，財産株またはその他の類似権益を買収する，(3)外国投資家単独または他の投資家と中国に共同投資する新プロジェクト，(4)法律，行政法規，国務院が規定する他の投資方式がある。

2019年12月、国務院は“中華人民共和国外商投資法実施条例”を公布し、2020年1月から施行した。“中華人民共和国外商投資法実施条例”の施行日から、“中華人民共和国中外合弁経営企業法実施条例”、“中外合弁経営企業期限暫定規定”、“中華人民共和国外商投資企業法実施条例”と“中華人民共和国中外合作経営企業法実施条例”は同時に廃止される。

2019年12月、商務部と国家市場監督管理総局は“外商投資情報報告方法”を公布し、2020年1月から施行した。“外商投資情報申告方法”の施行後、“外商投資企業設立と変更届出管理暫定方法”は同時に廃止された。2020年1月1日から、外商が直接或いは間接的に中国で投資活動を展開する場合、海外投資家或いは外商投資企業は“外商投資情報申告方法”に従って関係ビジネス主管部門に投資情報を報告しなければならない。

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薬品開発·承認·登録管理条例

薬品監督制度

“中華人民共和国薬品管理法”或いは“薬品管理法”は全国人民代表大会常務委員会によって1984年9月に公布された。薬品管理法の最近の2回の改正は、それぞれ2015年4月と2019年8月に公布された改正案である。“薬品管理法実施条例”は2002年8月に国務院によって公布され、最後の改正は2019年3月である。“薬品管理法”と“薬品管理法実施条例”は共同で中国薬品管理の法律枠組みを確立し、新薬の研究開発と製造を含む。薬品管理法は薬品の開発、生産、経営、応用と監督管理に従事する単位と個人に適用される。それは医療機関の薬品メーカー、薬品貿易会社と薬品製剤及び薬品の開発、研究、製造、流通、包装、定価と広告の管理にフレームワークを提供し、フレームワークを規定した。同時に、“薬品管理法実施条例”は薬品管理法の実施細則を規定した。

2017年、薬品監督体制は新たな重大な改革時期に入った。国務院弁公庁、中国共産党中国弁公庁は共同で“審査評価審査制度改革の深化による薬品医療機器の革新奨励に関する意見”あるいは“革新意見”を印刷·配布した。加速したプロジェクト、届出制度、優先審査機序、革新意見の下で外国の臨床データ及び最近の他の改革を受け入れ、薬品メーカーがまず中国で発売許可を求め、高度優先的な治療領域の薬物、例えば腫瘍学或いは稀な疾病の開発に応用することを奨励する。

革新意見が提出した監督管理改革を実施するために、全人代常務委員会、国家医薬品監督管理局或いは新しく設立された政府機関及びその他の機関は現在薬品と業界を管理する法律、法規と規則の改訂を担当している。

2019年8月、全人代常務委員会は新たな“薬品管理法”、すなわち“2019年改正案”を公布し、2019年12月1日から施行した。2019年改正案には、中国政府が2015年から実施した多くの重大な改革措置が含まれており、上場許可所有者制度、薬品条件承認、薬品トレーサビリティ制度、GMPとGSPによる関連認証の廃止を含むが、これらに限定されない。

監督部門

中国の薬品は国家薬品監督管理局が全国範囲でモニタリングと監督を行っている。地方省級医療製品監督管理部門は本行政区域内の薬品監督管理を担当している。全国人民会議党はサミール政府の指導の下で新しく設立された。国家食品薬品監督管理局の前身の国家薬品監督管理局は国家食品薬品監督管理局に取って代わられ、国家食品薬品監督管理局はその後中国食品薬品監督管理局に改組され、これは国務院が実施した機構改革の一部である。

国家衛生·公衆サービス部の主な職責は：

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2013年、衛生部と国家人口·計画出産委員会は中華人民共和国国家衛生·計画出産委員会に編入された。2018年3月、第13期全国人民代表大会第1回会議は国務院機構改革提案を承認し、この提案に基づいて、衛計委と他のいくつかの政府機関が国家衛生委員会に合併し、NHCと略称する。NHCの職責は国家薬品政策、国家基本薬物制度と国家基本薬物目録の制定を調整し、国家基本薬物調達、分配と使用の管理規則を起草することを含む。

中国食品薬品監督管理局が2017年3月に公表し、2017年5月に発効した“ある薬品行政審査項目の下での審査手続きの調整に関する決定”によると、新薬研究申請(IND)は薬品評価センター(CDE)が中国FDAを代表して承認を発行すべきである。

薬品臨床試験と登録管理規定

薬品登録管理方法

2007年7月、国家食品薬品監督管理局は改訂版の“薬品登録管理方法”を公表し、2007年10月から施行した。“登録方法”は主に、(1)薬品登録申請の定義と薬品監督管理の監督管理の職責、(2)新薬、模倣薬、輸入薬品および補充申請の登録申請、および再登録の申請を含む薬品登録の一般的な要求、(3)臨床試験、(4)新薬、模造薬および輸入薬品の申請と承認、(5)薬品の補充申請と再登録、(6)薬品検査、(7)登録基準と規範、(8)期限、を含む。(九)再審；(十)責任その他付則。

“登録方法”によると、薬品登録申請は国内新薬申請、国内模造薬申請と輸入薬品申請の3種類の異なるタイプに分けられる。薬物の作用機序によって、薬物を3つの種類に分け、即ち薬物は化学薬物、生物製品、漢方薬か天然薬物かである。新薬申請とは，中国で市販されていない薬物の登録申請である。また、発売薬品の剤形を変更し、投与経路を変更し、新しい適応を増加する薬品登録は、新薬申請手続きに従って申告しなければならない。登録方法によると、1種類の薬物はいかなる国でも発売されていない新薬であり、このような薬物は国家薬品監督管理局の特別審査或いは迅速な審査を受ける資格がある。

2020年1月、国家薬品監督管理局は改訂後の“薬品登録管理方法”、あるいは改訂後の登録方法を発表し、2020年7月から施行した。改訂後の“登録方法”は薬品管理法が確立した肝心な監督管理理念に対して詳細な手続き性と実質的な要求を提出し、過去数年間に取ったいくつかの改革行動を確認し、これらに限定されない：(I)MAH制度を全面的に実施し、臨床試験の開始を黙示する；(Ii)薬品、補助剤と包装材料に対して関連審査を実施する；(Iii)4種類の薬品の登録手続きを加速し、即ち先駆的治療薬物プログラム、条件付き審査手続き、優先審査審査手続きと特別審査手続きである。薬品分類実施細則と相応申告材料の要求は国家薬品監督管理局が公表した。

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2016年3月、中国食品薬品監督管理局は“化学薬物登録種別改革方案”を発表し、その中で“登録方法”下の薬品申請の再分類を概説した。“化学薬物登録分類改革方案”によると、第一種類の薬品はまだ世界のどこにも発売されていない革新型新薬である。世界でどこでも販売されていない改良新薬は第二種の薬である。発起人の薬品と同等の品質と治療効果があり、そしてすでに国外で発売されているが、中国で発売されていない模造薬は、3種類の薬品に分類できる。発起人薬品と同等の品質と治療効果があり、すでに中国で発売された模造薬は第四種類の薬品に属する。第五種類の薬品とはすでに国外で発売されたが、まだ中国国内で許可を得ていない薬品である。第1類薬品と第5類薬品はそれぞれ“登録方法”が規定する“国内新薬申請”と“輸入薬品申請プログラム”を通じて登録することができる。

国家薬品監督管理局は2009年1月に“新薬登録特別審査管理規定”を公布し、(1)植物、動物、鉱物などから抽出した薬品から抽出した有効成分及びその製剤は中国で発売されたことがなく、しかも原料薬及びその製剤が新たに発見された；(2)化学原料薬及びその製剤、生物製品は国内外での発売が許可されていない。(三)新薬はエイズ、悪性腫瘍、孤児病などの疾病に対して明らかな臨床治療優勢がある；(四)新薬治療は現在まだ有効な治療方法の疾病がない。

“新薬登録特別審査”の規定によると、製品候補品種は第(1)項、第(2)項に属するものであり、申請者は臨床試験申請段階で特別審査を提出することができる。“規定”は，第(3)項，第(4)項に属する製品候補は，届出生産前に特別承認申請を提出してはならないと規定している。

臨床試験と登録承認を加速する

“革新意見”は薬品、医療機器と設備審査制度改革の枠組みを確立した。“革新意見”は薬品登録審査標準を高め、革新薬と薬物臨床試験の審査の過程を加速した。

中国食品薬品監督管理局は2015年11月に“薬品登録審査の若干の政策に関する通知”を発表し、更に臨床試験の審査プロセスを簡略化と加速する措置と政策を明確にした

国家薬品監督管理局は2018年7月に“薬品臨床試験評価承認手続きの調整に関する通知”を発表し、通知によると、申請者はIND申請が受理され、費用が支払われた後60日以内に、申請者がCDEの負の意見や質疑意見を受けていなければ、提出された臨床試験案に従って当該薬物の臨床試験を行うことができる。このような承認手続きは2019年の修正案にさらに書き込まれた。

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外国のデータの免除と受け入れを試行する

国家薬品監督管理局は2018年7月に“外国薬物臨床試験データの受け入れに関する技術指導原則”を発表し、“革新的意見”の実施細則の一つとして、中国の薬品登録申請は海外臨床データを提出できることを規定した。このような申請は中国の臨床試験、接続試験、直接NDAに基づく免除の形式とすることができる。“外国薬物の臨床試験データの受け入れに関する技術指導原則”に基づいて、発起人は外国の臨床試験データを使用して中国の薬品登録を支持することができるが、発起人は必ず外国の臨床試験データの真実性、完全性、正確性と追跡可能性を確保しなければならず、しかもこれらのデータは必ず国際人用薬品登録技術要求調整会議(ICH)“良好な臨床試験規範”の関連要求に符合しなければならない。発起人は中国で国外の臨床試験データを使用して薬品登録を申請する時、また“登録方法”の他の関連条項を守らなければならない。

国家薬品監督管理局は現在正式に許可されており、及びその前身機関は過去にケースの上で、中国以外で許可された薬物の中国での条件付き承認を許可し、中国で事前承認の臨床試験を行う必要がない。具体的には、国家薬品監督管理局と国家薬品監督管理局は2018年10月に“海外臨床に必要な新薬審査プログラム”を発表し、過去10年以内にアメリカ、EU或いは日本で承認された孤児疾患の予防或いは治療を許可した薬物、或いは中国で有効な治療方法がない深刻な生命に危害を及ぼす疾患を予防或いは治療すること、又は外国で許可された薬物がそれに対して明らかな臨床優勢を有する薬物である。申請者はリスク緩和計画の構築を要求され、薬物発売後に中国で試験を完成することが要求される可能性がある。CDEはすでに上記の基準を満たす合格薬物リストを作成した。

臨床試験の流れと良好な臨床実践

“登録方法”によると，臨床試験はI期，II期，III期とIV期に分けられ，I期は初歩的なヒト臨床薬理学と安全性評価研究である。第二段階は候補製品の患者特定適応下の治療効果と安全性に対して初歩的な評価を行い、第三段階の臨床試験の設計に証拠と支持を提供し、そして管理用量方案を確定することである。第三段階は臨床試験を行い、目標適応を有する患者に対する治療効果と安全性を確定し、薬物の全体的な利益-リスク関係を評価し、そして最終的に薬品登録申請の審査に十分な証拠を提供することである。第四段階は新薬の発売後の研究であり、この薬物の広範な使用時の治療効果と副作用を評価し、この薬物が普通の人群或いは特定の集団で使用する時の全体的な利益-リスク関係を評価し、そして投与量を調整する。

臨床試験の品質を高めるため、国家薬品監督管理局は2003年8月に“薬品良好臨床試験規範”、即ち“GCP規則”を公布し、改訂後の“薬品良好臨床試験規範”、改訂後の“GCP規則”に代わって、2020年4月に国家薬品監督管理局と国家薬品監督管理局によって公布され、そして2020年7月から施行される。薬品臨床実践品質管理局の規定によると、臨床試験は被調査薬物の機能、副作用及び/或いは吸収、分布、代謝と排泄状況を証明或いは掲示するために、人体被験者(患者或いは健康ボランティア)に行った薬物システム調査である。臨床試験の目的はこの薬物の治療効果と安全性を確定することである。改訂後のGCP規則は中国の臨床試験の設計とに対して全面的かつ実質的な要求を提出する。特に，改訂されたGCPルールは対象者の保護を強化し，臨床試験で収集した生物試料の制御を強化する。

改訂されたGCP規則はまた、臨床試験に参加する研究者とセンターの資格と要求を規定し、(I)臨床試験センターの専門認証、臨床試験の専門知識、訓練経験と能力を有し、要求に応じて最新の履歴書と関連資格文書を提供することができる；(Ii)申請者が提供した試験案、研究者マニュアル、関連情報を熟知し、(Iii)改訂されたGCP規則と臨床試験に関する法律法規を熟知し、遵守する；(4)調査者が署名した仕事分配授権表の写しを保存する；(5)申請者組織の監督検査と薬品監督部門の検査を受ける；(6)調査人員と臨床試験センターが他の個人或いは機関が臨床試験に関連する責任と機能を担うことを許可する者は、当該個人又は機関の合格を確保し、完全な手続きを確立し、職責と機能を十分に履行することを確保し、信頼できるデータを生成すべきである。

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カタログ表

CDEとのコミュニケーション

“薬物臨床試験審査審査承認手続きの調整に関する通知”によると、新薬臨床試験申請が承認されたのは、I、II期臨床試験終了後、III期臨床試験前に、申請者はCDEにコミュニケーション会議申請を提出し、III期臨床試験方案設計を含む肝心な技術問題を討論すべきである。IND申請が受け入れられて費用が支払われた後60日以内に，出願人がCDEの負の意見や質疑意見を受けていなければ，提出された臨床試験案に従って臨床試験を行うことができる。

国家薬品監督管理局は2020年12月に“薬品研究開発と技術評価コミュニケーション管理方法”を公布し、この方法によると、漢方薬、化学薬品と生物製品の研究開発期間と登録申請において、申請者は薬品研究開発と登録技術評価過程において、現行薬品研究開発と評価ガイドラインに含まれていない肝心な技術とその他の問題についてCDEとコミュニケーション会議を行うことを提案することができる。コミュニケーション会議は三つのタイプに分けることができる。第一種類の会議を開催し、薬物臨床試験における肝心な安全問題と突破的治療薬物研究と開発中の肝心な技術問題を討論した。第二類会議は、薬物の重要な研究及び開発期間中に開催され、主にIND出願前の会議、第二段階試験完了及び第三段階試験開始前の会議、新薬発売申請を提出する前の会議、及びリスク評価及び制御会議を含む。第3のクラス会議とは、第1のクラスまたは第2のクラスに属さない会議を意味する。

薬物臨床試験登録

“登録方法”によると、IND申請の承認を得た後、臨床試験を行う前に、申請者は国家食品薬品監督管理局にレジストリを提出しなければならず、その中には、臨床試験方案、先頭機関の主要な研究員名、参加機関と研究者の名称、倫理委員会の批准書とインフォームドコンセントサンプルを含み、コピーを試験機関所在地の省級主管部門に送付しなければならない。中国薬品監督管理局は2013年9月に“薬品臨床試験情報プラットフォーム公告”を発表し、公告によると、中国薬品監督管理局の許可を得て中国で行われた臨床試験は、すべて臨床試験登録を完成し、そして上述の中国薬品監督管理局に登録した領域ではなく、薬物臨床試験情報プラットフォームを通じて試験情報を発表すべきである。出願人は、試験の唯一の登録番号を取得し、第1の被験者が試験に参加することを登録する前に、いくつかの後続情報の登録を完了するために、臨床試験の承認を得てから1ヶ月以内に試験事前登録を完了しなければならない。IND出願の承認後1年以内にまだ登録が完了していない場合は，出願人は説明を提出しなければならない；初めての提出が3年以内に完了していない場合は，IND出願の承認は自動的に失効する。

新薬申請

“登録方法”によると、薬品登録出願は、国内非特許薬品出願、国内模造薬出願及び輸入薬品出願を含む。薬品は化学薬物、生物製品と漢方薬或いは天然薬物に分けられる。第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験が完了した後、出願人は国家食品薬品監督管理局にNDAの承認を申請することができる。そして、国家食品薬品監督管理局は疾病管理センターが提供した総合評価意見に基づいて申請を許可するかどうかを決定した。

MAHシステムの実験計画

“革新意見”はMAH制度に試験方案を提供した。

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全国人民代表大会常務委員会の許可を経て、国務院弁公庁は2016年5月に“薬品マーケティング許可所持者メカニズム試験方案”を発行し、MAH制度の中国10省における試験方案について詳しく述べた。MAH制度の下で、試験地区の国内薬品研究開発機構と個人は薬品登録所持者になる資格があり、薬品メーカーになる必要はない。販売許可保持者は契約メーカーを招いて生産することができるが，契約メーカーは許可を得て試験地域内に位置しなければならない。MAH制度に適合する薬品は，(1)MAH制度施行後に承認された新薬(化学薬第Iから第IV類薬剤，および第V系化学薬標的製剤，徐放製剤，制御放出製剤，第I類および第VII系薬物として承認された生物製品および“登録方法”下の生体模倣薬を含むがこれらに限定されない)，(2)“化学薬品種別登録改革案”により第III類または第IV類薬物として承認された模倣薬，(3)原薬品との同等性評価による以前に承認された模倣薬である。(四)元の試験地区の薬品生産企業は許可証を持っているが、企業合併或いはその他の原因で試験地区に転出したすでに許可された薬品。

中国食品薬品監督管理局は2017年8月に“薬品上場許可所持者制度試験の推進に関する事項に関する通知”を発表した。それはMAHの法律責任を明確にし、彼は薬物の全製造と営業チェーンと全ライフサイクルを管理し、そして臨床前薬物研究、臨床試験、製造、マーケティング、流通と薬物副作用モニタリングに対して法律責任を負う。“薬品発売許可所持者制度試験の関連事項の推進に関する通知”によると、衛生部は毎年年末後20営業日以内に中国食品薬品監督管理局に薬品生産、マーケティング、処方、技術、薬物警戒、品質管理措置などの状況報告を報告すべきである。

“薬品マーケティング許可所有者メカニズム試験方案”によると、この試験方案は当初3年間であり、2018年11月に満期になる予定である。全国人民代表大会常務委員会は2018年10月に“許可国務院が一部の地方で薬品上場許可所持者メカニズムの試験方案を展開することに関する決定”を公布し、MAH制度の期限を2019年11月4日まで延長した。

2019年12月1日から施行される“2019年改正案”によると、MAH制度は全国的に適用され、薬品MAHの法定代表者と主要責任者は薬品品質に対して全面的に責任を負う。

国際多センター臨床試験

中国食品薬品監督管理局は2015年1月に公布し、2015年3月に発効した“国際多中心臨床試験ガイドライン”(“多中心臨床試験ガイドライン”と略称する)は中国の多区域臨床試験の実施に指導を提供した。多センター臨床試験ガイドラインによると、国際多センター臨床試験申請者は同じ臨床試験方案を使用して、異なるセンターで同時に臨床試験を行うことができる。申請者が中国国内で国際多センター臨床試験を実施しようとしているのは、“薬品管理法”、“薬品管理法実施条例”、“登録方法”などの関連法律法規を遵守し、GCP規則を実行し、ICH-GCPなどの国際共通原則を参照し、国際多センター臨床試験参加国の法律法規を遵守すべきである。申請者は国際多中心臨床試験資料を利用して中国で薬品登録を許可する予定であり、少なくとも中国などの2つの国家に関連すべきであり、そして“多中心臨床試験ガイドライン”、“登録方法”などの関連法律法規の臨床試験に対する要求に符合すべきである。

2020年4月，NMPAとNHCは改訂されたGCP規則を公布し，2020年7月から発効した。改訂されたGCP規則は、MRCTを開始する前に、(I)出願人は、すべての臨床試験に参加するセンターが試験案に適合することを保証すべきであり、(Ii)申請者は、同じ臨床試験および実験室データ統一評価基準および同じ症例報告表ガイドラインを遵守すべきである、(Iii)各センターは、同じ症例報告表を使用して、各ヒト被験者が試験中に得たデータを記録すべきである、MRCTを開始するための要求をまとめている。(四)臨床試験を開始する前に、各センターの研究者の職責を明確にする書類が必要である。(五)出願人は、各センターの研究者間のコミュニケーションを確保しなければならない。

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国際多センター臨床試験からのデータはアメリカ国家薬品監督管理局の新薬応用に応用できる。申請者は国際多中心臨床試験データを用いて中国新薬申請を支持する時、“国際協調会議-汎用技術文書”の内容とフォーマットの要求に従って、完全な全世界臨床試験報告、統計分析報告とデータベース、及び関連支持データを提出すべきである；同時に同時にグループ化研究成果の総括と比較分析を行うべきである。我々のパートナーによる国際多センター臨床試験による臨床試験データを利用して，不必要な重複臨床試験を避けることができ，中国のNDAプロセスをさらに加速させることができる。

中国食品薬品監督管理局は2017年10月に“輸入薬品登録管理事項の調整に関する決定”を発表し、その中には以下のポイントが含まれている