前向き陳述に関する特別説明

この表格10-Kの年報は、タイトルを含めて“経営陣の財務状況と経営結果の議論と分析“将来の事件と私たちの将来の結果に関する前向きな陳述が含まれており、これらの陳述は、改正された1933年証券法または証券法、1934年証券取引法または取引法に規定された安全港の制約を受けている。展望的な陳述は未来の事件や私たちの未来の財政的表現と関連がある。我々は、一般に、“可能”、“将”、“将”、“すべき”、“予想”、“計画”、“予想”、“可能”、“意図”、“目標”、“プロジェクト”、“考慮”、“信じ”、“推定”、“予測”、“仮定”、“意図”、“潜在的”などの用語によって識別される。“継続”または他の同様の言葉またはこれらの用語の負の意味。私たちのこれらの前向きな陳述は、主に、私たちの現在の未来の事件および財務的傾向に対する予想に基づいており、これらのイベントおよび財務的傾向は、私たちの業務、財務状況、および運営結果に影響を及ぼす可能性があると考えられる。これらの前向き陳述に記載されたイベントの結果は、“リスク要因”および本報告の他の部分に記載されたリスク、不確定要因、および他の要因の影響を受ける。したがって、あなたはこのような前向きな陳述に過度に依存してはいけない。前向き表現に反映されたイベントや状況が実現または発生することは保証できませんが、イベントや状況のタイミングや実際の結果は、前向き表現で予想されている状況とは大きく異なる可能性があります。本報告書に含まれる前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

この報告書で行われた前向きな陳述は、陳述が行われた日までの事件のみに関連している。私たちはこの報告書の警告声明に重要な要素を含んでいる特に“リスク要因”と題する章では，これらの要因が実際の結果や事件を招く可能性があり，我々が行った前向きな陳述とは大きく異なると考えられる.私たちの展望的な陳述は、私たちが未来に行う可能性のあるいかなる買収、合併、処置、合弁企業、あるいは投資の潜在的な影響を反映していない。法律に別の要求がない限り、私たちは、新しい情報、未来のイベント、または状況、または他の理由によっても、陳述の日後に任意の前向きな陳述を更新する意図があると仮定しない。

リスク要因の概要

以下に概説するリスク要因は、私たちの業務、経営業績および/または財務状況に実質的な損害を与え、私たちの将来の見通しを損なう可能性があり、および/または私たちの普通株価格の下落をもたらす可能性があります。これらのリスクは“リスク要因”と題する節でより包括的な議論がある。当社の業務、財務状況、経営業績、普通株取引価格に影響を及ぼす可能性のある重大なリスクは、以下の通りです

会社の参考についての説明

文脈が他に要求されない限り、用語“Zevra”を使いますこの10-K表年次報告書では、“会社”、“私たち”はZevra治療会社を指しています。私たちは、LATを含む当社の10-K表年次報告で使用されている当社の業務に重要な複数の商標の独占権を持っています^®OLPRUVA^®それに関連する標識はそして、Zevraのロゴです本年度報告でForm 10−K形式で出現したすべての他の商標，商号，サービスマークは，それぞれの所有者の財産である。便宜上，本年度報告にForm 10−K形式で引用された商標や商号は含まれていない^®および記号であるが、このような言及は、そのそれぞれの所有者が、適用法に従ってその権利を最大限に主張しないいかなる指示もないと解釈されるべきではない。

当社は2023年8月30日にZevraの完全子会社Aspen Z Merger Sub，Inc.(“連結子会社”)とマクロ治療会社(“マクロ”)と合併合意および計画(“合併合意”)を締結した。2023年11月17日(“締め切り”)、マクロへの買収を完了した。合併プロトコルにより，完了日にMerge SubとZevraはマクロ(“合併”)に統合され，マクロは引き続き実体およびZevraが存在する完全子会社となる.

市場と業界データについての説明

このForm 10−K年次報告書は、独立した業界出版物または他の公開情報に基づく統計データ、推定および予測、および私たちの内部ソースに基づく他の情報を含む。このForm 10-K年報に含まれる業界や市場データは非常に信頼性があり、合理的な仮定に基づいていると思いますが、これらのデータは多くの仮説や制限に関連していますので、これらの見積もりをあまり重視しないでください。私たちは、これらの業界の出版物および他の公開情報に含まれるデータの正確性または完全性を独立して確認していない。様々な要素のため、私たちが業務を展開している業界は高度な不確実性とリスクに直面しており、その中には、本10-K表年次報告書の“リスク要因”と“前向き陳述に関する特別な説明”の節で述べた要素が含まれている。

説明的説明

合併財務業績を重記する

2024年3月25日、当社取締役会監査委員会(“監査委員会”)は、上級管理職及び当社独立公認会計士と検討した後、当社は2022年12月31日までの財政年度及び2021年12月31日までの財政年度の監査総合財務諸表を、当社の2022年12月31日までの財政年度のForm 10−K年度報告(総称して“先財務諸表”と呼ぶ)に含まれており、当該等の財務諸表に依存すべきではないと考えている。監査委員会の結論は、数年前に、いくつかの一般株式株式証を負債として適切に会計処理していなかったということである。これらの誤りは少額派生ツール及び株式証負債及び追加の実収資本、及び影響を受けている間に派生ツール及び株式証負債に関連する公正価値調整に変動を招く。

また、監査委員会は、先に開示されたエラーは、以前に2022年3月31日、2022年6月30日、2022年9月30日、2022年9月30日、2023年3月31日、2023年6月30日、2023年6月30日、2023年6月30日および2023年9月30日までの四半期報告書に開示された非監査簡明総合資産負債表および経営報告書に開示された派生製品および株式証負債、派生製品と株式証負債、追加実収資本と累積損失に関連する公正価値調整誤報を招くとしている。2024年3月25日、監査委員会は、上級管理職や当社の独立公認会計士と検討した後、従来の中期財務諸表に依存すべきではないと結論した。

そこで、2022年12月31日までの年度連結財務諸表と、本年度報告Form 10-Kにおける先の中期財務諸表を繰り返します。また、本年度報告の表格10-Kの次の項目は、以下の項目を含む：(I)第2部、第7項--経営陣の財務状況および経営成果の検討および分析、(Ii)第2部、第8項--財務諸表および補足データ(第4部第15項の証拠および財務諸表添付表を引用することにより)および(Iii)第4部、第15項--証拠および財務諸表明細書。我々の連結財務諸表の付記Cは、以前に報告された、再記述の調整および再記述の期間中に重述の影響を受ける項目の金額を比較列報するように列挙した。このForm 10-K年間報告書には、社内財務報告の内部統制の有効性への影響の再記述に関する開示と、第2部9 A項である制御およびプログラムにおける開示制御および手順がさらに含まれている。

上記の期間では，我々が以前に提出したForm 10-K年次報告およびForm 10-Q四半期報告を修正していない.代わりに、これらの財務諸表は、本年度報告に記載されている2023年12月31日現在の監査された連結財務諸表に置き換えられ、これらの財務諸表は上記再述を発効させる

第1部

概要

私たちはまれな疾患会社であり，科学，データと患者ニーズを組み合わせ，限られた治療選択や治療選択のない疾患のための変革的療法を創出している。私たちの使命は人生を変える療法を珍しい病気を持つ人に与えることだ。独自のデータ駆動の開発と商業化戦略により，同社は複雑な薬物開発の挑戦を克服し，まれな疾患コミュニティに新たな治療法を提供している。私たちは臨床前開発計画、臨床段階パイプライン、商業段階資産を含む多様な製品と候補製品の組み合わせを持っている。著者らのチームは専門的な専門知識と成功の記録を持ち、科学とデータと患者の需要をバランスさせる方法を通じて、複雑な臨床と監督管理の挑戦に直面する将来性の高い治療法を推進した。

アメリカがAZSTARYSを承認した後^®2021年3月には、企業の既存能力をどのように利用し、潜在的に増強するかを評価する戦略プロセスを行い、長期的な株主価値を生成するために、当社のパイプにどのように投資するかも考慮した。薬物開発成功の成功記録により、同社はその専門知識を稀な疾病適応に集中させ、候補製品を構築と直接商業化することによって、候補製品の構築と直接商業化を通じて外部許可モデルを代替するのではなく、価値を創造する機会を求めることを決定した。我々は，まれな疾患コミュニティ内の無数の満たされていないニーズを満たすために，患者を中心とした文化を構築することで，このバランスのとれた方法を構築している。

私たちが珍しい病気のコミュニティにサービスする約束の一部として、2023年2月、私たちはZevra治療会社と改名しました。私たちの名前のZevraはギリシャ語のシマウマの意味で、これは国際的に公認されている珍しい病気の象徴です。この名前は，我々の高度な関心と変革的な患者を中心とした療法の開発に取り組んでおり，選択可能な限られたまたは治療選択のないまれな疾患の治療，あるいは重大な需要を満たしていない領域の治療に用いられている。

私たちの使命を達成するために、内部開発と私たちの業務発展活動を通じて、協力、協力し、より多くの資産を得ることができるように、私たちのチャネルをさらに拡大することを求めています。私たちが狙っている資産は、私たちがリスクを低減し、成功確率を高めるために構築した専門知識やインフラを利用できるようになるだろう。さらに、神経学的および神経変性疾患、精神障害および他のまれな疾患、および近隣または関連する治療カテゴリの外部機会を考慮することができるかもしれません。もし私たちが成功すれば、私たちのルートを拡大することは私たちの価値主張を増加させ、増加長期的な価値を創造する可能性があります

2022年5月、我々はOrphazyme A/SがArimoclomolに関連するすべての資産および業務を買収し、Orphazymeが債権者に対するすべての実際の未返済債務を1，280万ドルの現金で支払い、Orphazymeがフランスで参入計画を拡大した収入に関する推定準備金負債520万ドルを負担することに同意した。

Zevraは2023年11月17日にマクロへの買収を完了した。連結協定によると、マクロはZevraの完全子会社として引き続き設立される。この合併にはOLPRUVAの買収が含まれている^®アメリカ食品と薬物管理局(FDA)は2022年12月27日にベンゼン酪酸ナトリウム経口懸濁剤の服用を許可し、尿素循環障害(UCDs)の治療に用いた。マクロはまた、血管Ehler-Danlos症候群(VEDS)を治療するためのセリノロールを含む一連の研究候補製品を発売し、これらの患者はIII型コラーゲン(COL 3 A 1)変異と診断された。*合併発効時間(“発効時間”)では、マクロは、発効直前に発行および発行された普通株式1株当たり額面0.0001ドル(ログアウト株式およびその評価権を行使した所有者が保有している株式を含まない)が、以下の権利に変換されている：(I)0.1210株Zevraが十分かつ評価不可能な普通株式、1株当たり額面0.0001ドル、および(Ii)Zevraによって発行された譲渡不可能または価値権(“CVR”)、これは、OLPRUVAおよびセレロールの製品が指定された期間内に特定の商業および規制マイルストーンを達成する権利があるときに、1つまたは複数の支払いを得る権利があることを表し、最大7，600万ドルに達する。マクロ早期プロジェクトAcer−2820(Emetine)に関するマイルストーンのCVRによれば、いくつかの追加の現金支払いも可能である。

私たちの経常的な運営赤字と運営からの負のキャッシュフローは、私たちが経営を続ける企業として継続する能力を大きく疑わせています。私たちは現在私たちの現在の活動を維持するための収入源がない。したがって、私たちが経営を続ける能力は、私たちの運営に資金を提供するために追加の資金を得る必要があるだろう。継続的な経営を続けることができない企業としては、運営を継続して資金を得ることが難しくなり、投資家、サプライヤー、従業員の自信を失う可能性があると考えられます。私たちは受け入れ可能な条項で十分な追加融資を受けることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。私たちが株式や債務を売却することで追加資本を調達する程度については、これらの証券の条項は私たちの運営能力を制限するかもしれない。もし私たちが第三者との協力、戦略連合またはマーケティング、流通、または許可手配を通じて追加資金を調達すれば、私たちは貴重な権利を放棄することを要求されるかもしれない。もし私たちが必要な時や魅力的な条件下で資金を調達できなければ、私たちは私たちの研究開発計画や将来の商業化努力を延期、減少、または完全に停止させることを余儀なくされるかもしれない。

候補製品と承認された製品

我々は，内部開発と買収による戦略投資を組み合わせることにより，多様な製品組合せと候補製品を構築した.例えば、我々は、承認された製品(例えば、AZSTARYS)および臨床開発候補製品(KP 1077 IHおよびKP 1077 N)を開発するために、我々独自のリガンド活性化技術(LAT)プラットフォームを使用した。我々の業務開発努力により，商用製品(OLPRUVA)と臨床開発候補製品(アリモロール，セレロール)を追加した。また，様々な候補製品や化合物を有しており，これらの製品や化合物は早期，臨床前，臨床段階であり，様々なまれな疾患や他の適応の治療を目指している。

次の表は、現在活躍しているビジネス製品と開発資産をまとめています

活発なZevraビジネスとビジネス開発資産

OLPRUVA

OLPRUVA(フェニルブタン酸ナトリウム)経口懸濁剤は、米国で医療基準として補助治療として承認されており、尿素循環障害(UCD)の慢性治療のための食事管理を含み、アミノホルミルリン酸合成酵素(CPS)、オルニチン変換アミノメチル酵素(OTC)、オルニチンコハク酸合成酵素(AS)欠陥を含む。OLPRUVAは、予め測定された単回用量パッケージに包装され、既存のフェニルブタン酸ナトリウム粉末との生物学的同等性を示す特許の新規なベンゼン酪酸ナトリウム粉末配合物であるが、製造後最長5分間のコーティングの溶解を最小限に低減することを目的としたpH感受性ポリマーコーティングを有する。

UCDSは稀な遺伝性疾患であり、アンモニアレベルが制御されなければ、有害なアンモニアが血液中に蓄積し、脳損傷と神経認知障害を招く可能性がある。時間が経つにつれて、アンモニアのどんな増加も深刻だ。そのため，任意の食事タンパク質制限を堅持し，アンモニアレベルの制御を支援する代替薬物選択が重要である。約100，000人に1人がUCDを患っており，米国では800人の患者が積極的に治療を受けていると推定されているが，現在承認されているUCD治療法，特にRavictiは^®Amgen，Inc.(前Horizon Treateutics)とPHEBURAREで販売されている^®Medunik USAによって販売されている-この患者集団の需要はまだ満たされていない。OLPRUVAは，嗜好性の問題を解消することにより他のUCD治療法よりも優れた利点を提供し，その単剤量封筒によりより良い携帯性を提供し，その投与量は患者の体重に応じて個人化されている。

米国で経口懸濁剤のOLPRUVA薬物を商業化するために、著者らは処方臨床医師と医療保健提供者と協力する稀な疾患販売専門家、およびマーケティング、患者精算サービス、市場参入と契約、患者提唱、販売と医療事務チームを含む内部能力を構築した。同チームは2023年末から1月初めまでの間に招聘と訓練を受け、2024年1月29日に全面的にスタートした。私たちはまた、流通および専門薬局サービスのようなこれらの追加サービスを提供するために第三者と手配した。

2023年12月31日までの四半期内、および2023年11月17日にマクロ治療会社との合併(“合併”)を完了した後、米国でOLPRUVAを売却することから収入を得るようになりました。合併については、本年度報告の他の部分のForm 10-Kに含まれる監査済み総合財務諸表の付記Rを参照してください。Zevraは救済治療会社とパートナーシップを構築し，承認されれば後者はEU複数の国でOLPRUVAを商業化する権利がある。また，Zevraは米国の純売上高に応じて純売上高の10%の特許使用料を支払い，米国の純売上高に基づくマイルストーンを加えている。

OLPRUVAの概要：

アリモロモ

Arimoclomolは我々が開発している製品候補であり，Niemann−Pick病C型(NPC)の治療に用いられており，極めてまれな神経変性リソソーム貯蔵障害(LSD)である。アリモロールは経口投与の第一種類の研究候補製品であり、すでにFDAから鼻咽頭癌治療の孤児薬物指定、快速チャネル指定、突破的治療指定と稀な小児科疾患指定を授与され、そして欧州委員会から鼻咽頭癌治療の孤児薬物指定を授与された。Arimoclomol新薬申請(NDA)は2023年12月21日にFDAに提出され，現在FDAの審査を受けている。FDAはPDUFA日付を2024年9月21日としている。FDAが承認すれば、Arimoclomolは譲渡可能な稀な小児科疾患優先審査証明書(PRV)を取得する資格があると信じている。

迷幻薬として，NPCの特徴は，身体がコレステロールや脂質を細胞内に輸送できないことである。鼻咽頭癌の症状は行動能力、認知、言語と嚥下の進行性損害を含み、通常最終的に早期死亡を招く。推定によると、鼻咽頭癌の発病率は10万から13万の生産に1例である。アメリカとヨーロッパでは約1800人の鼻咽頭癌患者が、そのうちの約300人がアメリカで診断されていると推定されています。しかし、診断挑戦は潜在的な患者の数に影響を与える可能性があり、利用可能な治療方案はこのような疾患に対する人々の認識を高め、患者をより正確に識別するのに役立つと信じています。人々は鼻咽頭癌を治療する有効な治療法を切実に必要とし、そのため、アメリカ、フランス、ドイツと他のEU加盟国の鼻咽頭癌患者は現在各種の拡大参入計画(EAP)に基づいてアリモロールを提供している。

2020年9月16日、Arimoclomol計画の前発起人Orphazymeは鼻咽頭癌の治療のためのArimoclomolの承認を求めるNDAをFDAに提出した。2021年6月、FDAは、現在の形態のNDAを承認できないことが決定されたことを意味する完全な返信(CRL)を発行した。

Zevraは2022年5月にOrphazyme A/S(Orphazyme)の資産を買収し、FDAがCRLで発見した具体的な欠陥と、FDAとOrphazymeのその後の会議でのフィードバックに応答するために、NDAの作成と再提出を含むArimoclomolの責任を引き継いだ。その時以来、私たちは予想される用途のためのアモクロロモアの安全性と有効性の有意な証拠と、最近完了した4年間の開放ラベルセキュリティ試験を含むCRL以来の大量のデータを決定するために勤勉に働いてきた。その中期分析は第19回世界会議で提出されたシンポジウム^ＴＭ2023年2月。2/3期臨床試験の無作為二重盲検部分が完了した後、プラセボおよびアモクロロモア治療を受けた患者は、現在の治療基準以外にアリモロール治療を提供する研究の第2段階である4年(48カ月)の開放ラベル延長試験(“OLE”)を継続することを選択することができる。4年間にわたる連続治療に基づいて，この分析の結果，アリモロールは鼻咽頭癌の長期進展を減少させる可能性が示唆されたと考えられる

Arimoclomol NDA再提出を準備する過程で，2023年8月にFDAとの会議を完了し，フィードバックを受け，最終的にNDA提出を決定した。2023年12月、アリモロールの最新NDAパッケージがFDAに再提出された。Zevraは，FDAが2021年までにCRLで提起した問題を解決したと信じている.ZevraはArimoclomolの潜在的な作用機序を支援するためにより多くの研究を行った。また，新たに提出された新しいデータには，複数の非臨床研究，自然歴史比較，米国とEUが行っている早期アクセス計画から生成された実世界データ，および2/3期臨床試験4年開放ラベル延長(NCT 02612129)からの支持的証拠がある。

FDAは2024年1月，再提出された薬剤を受領したことを確認し，“処方薬使用料法案”(PDUFA)に基づき，アモクロロモア非特許薬品の再提出をクラスII完全応答と見なし，再提出日から6カ月の審査期間があった。2024年3月4日，FDAはアモクロロモア非特許薬品の審査期間を延長し，新たなPDUFA日を2024年9月21日としたことを発表した。FDAはまた、予定された諮問委員会会議で再提出を検討する意図を再確認した。

Zevraはarimoclomolの世界的な権利を持っている。私たちはアメリカ以外で規制の承認と商業化を求める可能性を評価している。

Arimoclomolの概要：

セリプロロール

マクロとの合併にはセリプロロールの買収が含まれている。我々は，III型コラーゲンと診断された治療のための研究製品の候補としてセリノロールを進めている(COL 3 A 1)変異。セレロールは選択的アドレナリン作動性調節剤(SAM)であり、米国で最初のセリノロールの承認を得た場合、米国の新しい化学物質(NCE)とみなされると信じている。セリプロロールは現在EUで高血圧および狭心症の治療のために許可されている。

Ehler-Danlos症候群(“EDS”)は1種の遺伝性疾患であり、コラーゲンの構造、生産或いは加工を担当する遺伝子突然変異によって引き起こされる。コラーゲンは人体結合組織の重要な構成部分、或いはコラーゲンと相互作用する蛋白質である。VEDSは血管異常脆弱を招き、動脈瘤、動静脈瘻と呼ばれる血管間の異常接続、動脈解離と自発性血管破裂を招く可能性があり、これらはすべて生命に危害を及ぼす可能性がある。胃腸と子宮脆性或いは破裂もvEDS患者によく発生する。VEDS患者の中で、自発性動脈破裂の発生率は生命の第三或いは四十年にピークに達したが、もっと早く発生する可能性があり、vEDS患者の突然死の最もよく見られる原因である。約25%の患者で20歳までに動脈破裂や解離が発生したが，40歳になるとこの割合は約90%に増加した。アメリカでは、vEDS患者の生存年齢の中央値は51歳であり、動脈破裂は突然死の最もよく見られる原因である。妊娠に関連する合併症は，動脈解離や破裂，子宮破裂，出血，胎膜早期破裂，引裂および術中と術後の合併症を含むvEDSを有する女性にも発生する。VEDSの発症率は50，000人から200，000人に1例と推定されている。米国では約7，500人の確定診断患者がいる。

現在，世界のどこでもvEDSを治療する方法は承認されていない。しかし，ラベル外に処方されたセリプロロールはいくつかのヨーロッパやアフリカ諸国vEDSの標準看護療法となっている。VEDSに対する医療干与は手術、対症治療、遺伝相談と予防措置に重点を置いており、例えば激しい体力活動、潜水と激しい運動を避ける。VEDS患者の動脈，消化や子宮合併症は通常すぐに入院し，集中治療室で観察する必要があり，手術が必要な場合もある。VEDSを有する妊婦はリスクがあると考えられ，特殊な看護を受けている。VEDS患者は動脈破裂や解離の可能性を最小限にする措置を奨励されているが，このような事件の可能性を低下させるための薬物選択はないため，現在，vEDSの治療は動脈破裂や解離の修復に重点を置いている。したがって，確定診断後，患者は“観察と待ち”の方法をとらなければならない。不幸にも，これらの動脈イベントの多くは高い死亡率を有するため，イベント発生率を低下させる薬物介入は臨床的意義がある。

セリロールは米国ではいかなる適応も承認されていない。過去に高血圧治療に用いられていたセリロールのNDAは1987年6月にバジル(後にアンバンテ製薬会社に買収)によってFDAに提出されたが、その後FDAが審査を完了する前に撤回され、承認されなかった。我々はすでにアンバンテから北米および南米における独占的権利を取得しており、イギリスの医薬品および保健品規制機関(MHRA)に提出され、承認されたマーケティング許可申請ファイルに含まれるセリプロロールデータを参照することができる。また、私たちの完全子会社である宏穂治療有限公司(“マクロ”)はすでにBBEST第三段階臨床試験データの全世界独占使用権を獲得し、この試験はLの公共援助パリ病院(“AP-HP”)が後援している。

セリプロロールは2015年にFDA指定のvEDS治療孤児薬を獲得した。マクロ基は2018年10月、BBEST試験により得られたデータに基づいて新たなセリプロロールNDAをFDAに提出し、その後2018年10月にFDAに受け入れられ、優先審査の地位を有している。FDA審査後，マクロはFDAのCRLを受信し，セリプロロールがvEDS患者の臨床イベントのリスクを低下させているかどうかを確認するために，十分かつ良好な制御試験が必要であることを宣言した。その後、マクロはFDAの決定を上訴し、FDAは控訴を棄却したが、承認される可能性のある道を説明した。2021年5月にFDAと開催されたB型会議で、マクロはアメリカで慢性前立腺癌患者に対する展望性、ランダム、二重盲検、プラセボ対照、分散臨床試験を行うことを討論したCOL 3 A 1陽性のvEDSは，研究した各種提案設計特徴についてFDAの意見を求めた。

FDAのB型会議期間中のフィードバックによると，分散(仮想)イベントに基づく臨床試験設計を採用し，疾患経過に関連する臨床イベントを主な終点とする独立した集中決裁委員会を用いた。FDAは2022年4月、米国におけるCOL 3 A 1陽性vEDS患者の治療のためのセリプロロール画期的療法(BTD)を承認した。

マクロは2022年7月、DISCOVER試験とも呼ばれる2021年5月にFDAと行われたB型会議の議論に基づいて設計された3期臨床試験を開始した。DISCOVER試験は150人のvEDS患者を募集する予定で、うち100人の患者がセリノロール治療を受け、50人の患者がプラセボ治療を受ける。1名目の患者は2022年11月に服薬を開始し，現在試験を行っている。

セリプロロールまとめ：

KP 1077

KP 1077はIHや発作性睡眠病の治療に開発されている。IHはまれな神経睡眠障害で、アメリカでは約37，000人の患者がいます。IHの主な特徴は昼間の過度な眠気で、昼間は睡眠状態に入ったり、夜間の睡眠が十分であったり延長しても、睡眠の需要を抑制していることが特徴です。また、IH患者は目が覚めにくい、すなわち私たちが知っている“睡眠不活性”であり、重篤で衰弱した霧を患っており、無意識や不適切な時間に寝てしまう可能性があり、発作性睡眠病とも呼ばれています。これらの症状は、さらに報告されている記憶問題、注意力や抑うつを引き起こすことが多いです。

現在、IH治療に許可されている製品は1つのみであり、XYWAVは、Jazz製薬会社によって開発されている。第2の製品は、WAKIXは、Harmony生物科学社によって開発され、最初に成人発作性睡眠患者のEDSまたは消光のために承認されたが、2023年10月にHarmonyは、IH患者との第3段階試験で、WAKIXとプラセボを比較した場合、EDSの結果の差は統計学的有意差に達しなかったと発表した。処方は発作性睡眠薬や各種覚せい剤を用いてIH症状を治療し、ピペラゾンを使用した覚せい剤であり、DEAによって表II制御物質として指定されている。IHの治療に最もよく使われる覚せい剤の一つである。これらの薬物のいずれもいくつかのIH症状の解決に役立つが、血圧や心拍数の上昇などの服薬不便、深刻な有害事象、避妊や抑うつを管理するための薬を含む顕著な薬物間相互作用(DDIS)も存在する。また、患者は現在の薬物の効果が悪いと述べている。

発作性睡眠病は稀な、慢性的、衰弱させた睡眠-覚醒状態が不安定な神経系疾患であり、20万人ものアメリカ人に影響し、主な特徴はEDSと消光(一人で目が覚めた時の筋肉張力突然喪失)及び快速眼動(REM)の他の表現、即ち睡眠失調、覚醒状態に侵入することである。多くの患者において，発作性睡眠病は，脳における睡眠−覚醒状態の安定を支持する神経ペプチドである視床下部の喪失によるものである。典型的な症状は思春期や青年期に出現するが，正確な診断が得られるまでに10年かかる可能性がある。いくつかの承認された発作性睡眠病を治療する薬物があるが、著者らの特許薬物d-メチルピペラ酢(d-mph)に基づくプロドラッグメチルフェニデート(SDX)の治療方案は有益である可能性があり、それは優れた暴露/持続時間特徴と比較的に低い乱用の潜在力を持っていると信じている。

著者らは2021年第4四半期にSDX第1段階概念検証研究の主要データを報告し、2022年第1四半期にSDX第1段階概念検証研究の最終データを報告した。この概念検証研究は用量増加研究であり、高用量刺激剤の使用歴のある被験者の単用量SDX経口投与の薬物動態学、薬効刺激効果と安全性を評価することを目的としている。試験では，240 mgと360 mgのSDX用量耐性が良好であることが観察され，d−mph曝露が生じ，用量の増加に比例して増加するようであった。平均d−mph血中濃度は投与後徐々に上昇し，投与後8−12時間で広いピークに達し，その後やや低下した。研究参加者は増加した覚醒、警戒、高度警戒と不眠効果を報告し、このことはSDXが的確な薬効学効果を産生し、IHと他の睡眠障害患者に更に幸福をもたらす可能性があることを示唆していると考えられる。2022年11月、FDAはSDXによるIH治療の孤児薬名を承認したと発表した。

2022年1月、我々は、IHおよび発作性睡眠病の治療のためのKP 1077を、我々の先行臨床開発候補薬として選択したことを発表した。KP 1077は私たちのd-mphプロドラッグSDXをその原料薬として使用した。2022年第1四半期に、著者らは第1段階の臨床試験を開始し、SDXと速放と長時間効果の利他林製剤の心血管に対する安全性を比較した^®一般的な中枢神経系覚せい剤です2022年9月、私たちは私たちの探索的第一段階臨床試験のTOPLINEデータを発表し、このデータは、速放と長時間効果のリタリンと比較して、高用量のSDX製剤は安全かつ良好な耐性の潜在力を有し、同時により大きな心血管安全リスクを回避したことを示した。

これらのデータに基づいて、2022年12月、著者らは二重盲検、プラセボ対照、無作為投与、用量最適化の多中心第二段階臨床試験を開始し、KP 1077によるIH治療の有効性と安全性を評価することを発表した。この試験は2024年3月に終了し、最適投与量と投与量方案に関する意義のある情報を提供し、第3段階試験設計に情報を提供した。

私たちはすでにアメリカの30以上のセンターで48人の成人IH患者を募集した。試験の第1の部分は、5週間の開放ラベル滴定段階を含み、その間、患者は4つの用量のSDXのうちの1つ(1日80、160、240または320 mg)に最適化される。試験の第2の部分は、2週間の無作為、二重盲検、薬剤停止段階を含み、その間、試験参加者の3分の2は彼らの最適化用量を受け入れ続け、残りの3分の1の参加者はプラセボを受けるであろう。参加者はさらに2つの平均的に割り当てられたキューに割り当てられる.第1のグループは寝る前に1回の毎日用量を受け、第2のグループは覚醒直後に1日用量の半分、寝る前に1日用量の半分を受けた。

すべての研究の終点で臨床的意義のある改善が観察された。この試験には統計学的意義がなく、これも主要な終点ではない。睡眠不活性や脳霧の探索的終点表現は期待と一致しており、他の様々な終点と比較しても安定している。KP 1077治療を受けた患者は、1日1回と1日2回の服薬後の症状改善が類似している

第2段階試験では、KP 1077はすべての用量レベルと2種類の用量レジメンで良好な耐性を有し、副作用は通常刺激性薬物であり、重症度は比較的に軽いことが観察された。これらの結果はピペラアセテート(SDX)を用いた第1段階試験データと一致し、このデータは、現在ラベル外でIH治療に使用されている即時と長時間のピペラギ酸メチル製品と比較して、全体的な暴露レベルは高いが、より大きな心血管安全リスクがないことを示している。

2023年第2四半期に、著者らは健康ボランティアの中で第1段階の臨床試験を開始し、提案した用量方案の発作性睡眠病への適応を評価した。この研究は2023年9月に完成した。ZevraはIHプロジェクトのデータを用いて，発作性睡眠病の第3段階試験を開始する可能性を評価している。

AZSTARYSライセンスプロトコルの条項によると，KP 1077はCommaveを受益者とする概念検証研究が完了して初めて交渉権を有しているが，この合意により，KP 1077は現在Commaveの許可を得ていない。

KP 1077の概要：

AZSTARYS(コラボ製品)

AZSTARYSはデキサメタゾン(d−MPH)と我々のプロドラッグ酢酸デセニルメチル(SDX)を含む。FDAは2021年3月2日，注意欠陥多動性障害(ADHD)を1日1回治療する薬剤として6歳以上の患者に適用することをAZSTARYSに承認した。我々が2019年9月にGurnet Point Capital，L.P.の付属会社Commave Treateutics SA(Boston Pharmtics S.A.)と締結した協力とライセンス契約またはAZSTARYSライセンス契約によると、AZSTARYSは現在米国市場でマーケティングされている。AZSTARYSライセンスプロトコルによると、私たちはCommaveに独占的な世界的許可を付与し、AZSTARYSとSDXを含む任意の候補製品の開発、製造、商業化を許可し、ADHDまたは任意の他の中枢神経系(CNS)疾患の治療に使用する。

CommaveはGurnet Point Capital，L.P.のもう一つの付属会社Cloomy，Inc.(以下Creum)にAZSTARYSの米国でのすべての商業化活動を指導することを依頼した。Creumは2021年第3四半期に米国でAZSTARYSを商業的に発売した。2021年12月、CommaveはAZSTARYSの大中国での商業化権利を上海箱舟生物製薬有限会社に再許可した。

AZSTARYSライセンスプロトコルによれば、Commaveは、AZSTARYSに関連する特定の規制マイルストーンイベントが発生したときに、FDA承認および最終承認ラベルに関する特定の条件を含む6，300万ドルまでのマイルストーン支払いを支払うことに同意する。また、ゴム会社は、規定された米国販売マイルストーンに達した後に追加金を支払うことに同意し、総額は最高4.2億ドルに達する。また，Commaveは製品純売上の割合に応じて四半期，階層の特許権使用料を支払う.ゴムはまた、AZSTARYSライセンス契約に規定されているいくつかの制限を遵守する場合に、このような活動を行うためにゴムに提供されるサービスを実行するために支払われる相談費を含めて、SDXを含む製品または候補製品のすべての開発、商業化、規制費用を担当して補償することにも同意している。

2021年4月、私たちはAZSTARYS修正案に署名した。AZSTARYS修正案により，CommaveとAZSTARYSライセンスプロトコルの補償条項を修正することに同意した。FDAがAZSTARYSを米国で承認した後，CommaveはAZSTARYS改正案の実行について1000万ドルを支払った。DEAが2021年5月7日にSDXスケジュールを決定した後、ゴムは1000万ドルも支払った。また、AZSTARYS改正案は、AZSTARYSに関する将来の規制と販売マイルストーンの支払い総額を5億9千万ドルに増加させる。AZSTARYSライセンスプロトコルは、適用される米国の候補製品の印税期限が満了するまで、(I)適用される米国の候補製品の印税期限が満了するまで、および(Ii)他のすべての国/地域の永久ライセンスプロトコルを継続する。

2021年5月、我々のd-mph特許プロドラッグSDXおよびAZSTARYS中の主要活性医薬成分AZSTARYS(原料薬)がDEAによって表IV制御物質に分類されることを発表した。AZSTARYSは、それぞれSDX(別表4)およびd-mph(別表2)の70：30混合物を含むので、表2制御物質に分類される。

2023年上半期、AZSTARYSの年間純売上高は2500万ドルを超え、AZSTARYSライセンス契約で最初の500万ドルの年間純売上高マイルストーン支払いを触発し、2023年第2四半期に収入を獲得し、四半期末以降に受け取ることが確認された。2023年下半期、AZSTARYSの年間純売上高は5000万ドルを超え、AZSTARYSライセンス契約で2番目の記念碑的な支払い1000万ドルをトリガし、2023年第4四半期に稼いで確認し、2024年2月に受け取った。

APADAZ(返品製品)

FDAは2018年2月にAPADAZを承認した。APADAZは即時放出組合せ製品であり、著者らのヒドロコドン前駆薬であるヒドロコドンとアセトアミノフェンを含み、短期(14日以下)の急性疼痛治療に用いられ、オピオイド鎮痛剤が必要となるほど深刻であり、しかも代替治療方法が不足している。2018年10月、KVK-Tech，Inc.(“KVK”)と協力·ライセンス契約(“APADAZライセンス契約”)を締結し、この合意に基づき、KVKに米国でのAPADAZの製造·商業化の独占ライセンスを付与しました。2023年5月31日、会社とKVKはAPADAZライセンス契約を終了しました。現在、APADAZ NDAは撤回され、この製品は商業化できない。

我々の知的財産権は

私たちの知的財産権(IP)戦略は、私たちのプロドラッグのための物質組成および特許、ならびに私たちのプロドラッグの候補製品およびリンカーを求めることを含み、同時に、適切な場合には、私たちのプロドラッグを生成するために、適切な場合にビジネス秘密として私たちの独自のLATプラットフォーム技術、すなわち、私たちのプロドラッグを生成するためにリガンドを識別、スクリーニング、評価、および選択するプロセスを含む。私たちの現在のプロドラッグは、承認されたプロドラッグと、私たちの独自のLATプラットフォーム技術を使用して選択された1つ以上のリガンドとからなる。母薬は、1つまたは複数のリガンドと共に新しい分子を構成する可能性があるため、米国および海外で物質組成および特許保護、および他の特許保護を得る資格がある可能性がある。私たちの内部で生成されたIPに加えて、商業化および/または開発を求めている製品および候補製品を支援するために、私たちの業務開発努力を通じて幅広いIPポートフォリオを獲得している

私たちの知的財産権戦略を実行する以外に、私たちは私たちの科学技術者と私たちのコンサルタント、コンサルタント、その他の請負業者のスキル、知識、経験に依存しています。私たちは、私たちのLATプラットフォーム技術、および出願可能な特許以外の任意のノウハウおよび展示方法を保護するのを助けるために、ビジネス秘密保護および秘密保護プロトコルによって私たちの利益を保護します。そのため、私たちは一般に、私たちの従業員、コンサルタント、コンサルタントに機密情報の開示を禁止する機密協定を締結することを要求し、場合によっては、私たちの業務に重要な考え、発展、発見、発明、および改善を開示し、それを私たちに割り当てることを要求します。

2023年12月31日現在，米国内で62件の有効特許を取得し維持し，また選択されたプロドラッグと候補製品をカバーした241件の有効な外国特許を取得した。米国が発行した62個の特許の条項は、例えば、2029年から2040年まで異なる日付まで延長されている。選択されたプロドラッグおよび候補製品に関連する国内外全体の特許組み合わせの有効期間は、特許期限調整を含むが、可能な特許期限延長は含まれておらず、各特許シリーズに未解決の特許出願が特許として発行されている場合、期間は、例えば、2029年から2042年まで異なる日まで延長される。2023年12月31日現在、私たちは米国で積極的に起訴されている19件の係属中の特許出願を有しており、他の117件の係属中の外国特許出願は、私たちが選択したプロドラッグおよび候補製品をカバーしている可能性がある。我々が発行し付与した特許は，米国，オーストラリア，カナダ，チリ，中国，ヨーロッパ諸国，香港，インド，インドネシア，イスラエル，日本，カザフスタン，マレーシア，メキシコ，ニュージーランド，フィリピン，ルーマニア，ロシア，シンガポール，南アフリカ，韓国，ベトナムの司法管轄区域で保護されている。

アリモロモ

Orphazyme資産の買収によると、私たちはすでにArimoclomolファミリーの使用方法と治療方法特許を受け取り、米国、ヨーロッパ諸国、イスラエル、日本、韓国、カナダ、中国、ブラジル、ロシア、トルコを含む異なる管轄区でArimoclomolファミリーに関連する特許出願を提出し、特許期限日は2029年であり、潜在的な特許期限の調整や延長は含まれていないと予想される。私たちはArimoclomolファミリーに関連したより多くの特許出願を提出する予定だ。

OLPRUVA (フェニルブタン酸ナトリウム)

マクロとの合併の一部として、OLPRUVAを支援する知的財産権組合を買収しました。OLPRUVAに関連する米国と外国特許を持っています。米国での特許は、OLPRUVAの経口用ポリマーコーティング多粒子製剤を含み、OLPRUVAに関連するいくつかの使用方法宣言を含む医薬組成物を対象としている。さらに、我々は、OLPRUVAの経口用ポリマーコーティング多粒子製剤を含む医薬組成物に関連する特許を欧州、イスラエル、およびメキシコに有している。これらの特許は2036年に満期になるだろう。

2022年10月、米国特許商標局(USPTO)は、ベンゼン酪酸ナトリウムまたはフェニル酪酸グリセロールおよび安息香酸ナトリウムからなる組み合わせ治療製品を含むキットに関する米国特許出願第16/624，834号の免除通知を発表した。この出願は現在すでに米国特許11，517，547号として発行され、マクロに独占的に許可されており、マクロは2023年11月にベイラー医学院(BCM)から買収され、期日は2038年6月末である。

2022年7月、中国国家知的財産権局は2022年5月にOLPRUVA(フェニルブタン酸ナトリウム)実用新案に対する電子特許証明書ZL 202122004991.9を発行した。特に、この特許は、UCDSおよびメープルシロップ尿疾患(MSUD)の潜在的治療方法としての経口のためのOLPRUVAのポリマーコーティング製剤に関連する剤形請求項を含む。この特許の満期日は2031年8月下旬である。

我々は、ベンゼンブタン酸ナトリウム(NaPB)を用いて分岐鎖アミノ酸代謝先天性エラー(MSUDを含む)を治療するBCMの特定の特許および他の知的財産権を有する。許可された特許は、NaPBの様々な製剤およびプロドラッグを用いてヒト(および動物)のBCAA代謝先天性エラーを治療する方法および組成物を含み、MSUDを含み、最新期間は2032年に満了する。私たちはMSUD発病率と流行率が最も高い地理的地域で、アメリカ、ヨーロッパで選択された国(トルコを含む)とブラジルを含む申請を提出した。BCMはすでに米国で3つの特許を取得しており，EUではOLPRUVAに関する特許を取得しており，我々とBCMとの合意によると，各特許は我々が独占的に許可している.

MSUDを治療する孤児薬の指定を受けた後，最初に承認された薬物が潜在的な商業排他性を得ることも予想される。FDAは2014年8月，MSUDを治療するOLPRUVAの孤児薬物指定を承認した。

また，FDAが承認したOLPRUVAによるMSUD治療の小児科研究に成功すれば，米国で6カ月の小児科独占経営権を追加獲得する資格があり，既存の独占経営権と連続している可能性がある。

AZSTARYS 熱や息の痛み(SDX)

我々はすでに多くの物質構成特許を受け取り、米国とアルゼンチン、オーストラリア、ブラジル、カナダ、チリ、中国、エジプト、香港、ヨーロッパ諸国、インド、イスラエル、インドネシア、日本、韓国、カザフスタン、メキシコ、マレーシア、ニュージーランド、フィリピン、ロシア、シンガポール、南アフリカ、タイ、ウクライナ、ベトナムにAZSTARYSおよびSDXファミリーに関連する物質組成および治療方法特許出願を提出した。私たちは、SDXおよびKP 1077を含む、私たちのプロドラッグおよび候補製品により多くの特許出願を提出する予定だ。

セリプロロール

マクロとの合併にはセリロールの買収が含まれており、様々な方法で米国でのビジネス権利を保護しようとしています。セリロールは、NCEに承認されたときに5年間の市場独占経営権を提供するNCEの独占経営権を獲得する資格があると信じており、その間、FDAは米国での使用適応にかかわらず、同じ有効成分を有する別の薬剤を承認しない。2015年1月、FDAはセリプロロール孤児薬物指定を承認し、承認されれば、まれな疾患を治療するための薬に7年間の市場独占経営権を提供する。孤児薬独占経営期では、FDAは臨床的優位性を証明しない限り、同じ薬の同じ適応を承認することはできない。孤児薬物排他性は，FDAが同じ薬物を異なる適応に承認することを阻止しないか，あるいは異なる薬物を同じ適応に使用することを承認することを阻止しない。NCE専門期間と孤児薬品専門期間は同時に運行した。さらに、セリプロロールは、米国で追加の6ヶ月間の小児科排他的試験を取得する資格がある可能性があり、これは、小児科研究の書面請求において指定されたFDAの要求に適合する1つ以上の小児科対象の研究の提出を必要とする。小児科専門権は、NDA承認の前または後に取得することができる。小児科排他性は既存の排他性の末尾に付加され，連続して実行される.製品イメージを改善し、より多くの知的財産権を求めるために、レシピを修正することも考えられる。未承認薬物は、臨床研究のための有効かつ有効な試験新薬(IND)のような特定の場合に米国に輸入されることができ、またはIND薬または承認された薬剤をさらに生産するために使用されることができるが、私たちは、規制および法的手段によって、FDA承認バージョンではないセリロールの輸入を制限するために、私たちの権利を積極的に維持するつもりだ。

2022年、米国特許商標局は、セリプロロールのいくつかのvEDS方法に関連する請求項に関連するパリ公共援助会社(AP-HP)によって独占的に許可された特許出願の補助金通知を発表した。この“患者にセリプロロール療法を提供する方法”という出願は現在米国特許として発表されており，有効期間は2038年11月である

商業化する

FDAは2022年12月、米国におけるOLPRUVA(フェニルブタン酸ナトリウム)の経口懸濁剤の使用を許可した。OLPRUVAは処方薬であり、特定の治療(食事変更を含む)と共に使用され、体重44ポンド(20 Kg)以上の成人および小児の長期管理のために使用され、身体表面積(BSA)は1.2メートルである²またはそれ以上、UCDの場合、CPS、OTCまたはASの欠陥が関与する。OLPRUVAは血液中に急速に増加するアンモニア(急性高アンモニア血症)の治療には使用されておらず，生命に危険が及ぶ可能性があり，緊急医療治療が必要である。約10万人に1人がUCDを患っており，米国では800人の患者が積極的に治療を受けていると推定されている。UCDsに対する治療法は現在承認されているが，この患者群の需要は満たされていない。現在のブランド製品はRavictiが含まれています^®Amgen，Inc.(前身はHorizon Treeutics)とPHEBURAREで販売されている^®Medunik USAで販売されています。OLPRUVAは嗜好性の問題を解消することにより，他のフェニルブタン酸ナトリウム治療法よりも優れた利点を提供し，その単剤量封筒によりより良好な携帯性を提供し，その投与量は患者の体重に応じて個人化されている。

OLPRUVAの発売を支持するため、著者らは処方臨床医師と医療保健提供者(代謝専門家と臨床遺伝学者を含む)と協力する稀な疾病販売専門家、及びマーケティング、患者精算サービス、市場参入と契約、患者提唱と医療事務チームを含む内部能力を構築した。私たちは私たちの完全なビジネスチームの募集、入社、訓練に成功し、2024年1月29日にOLPRUVAを全面的に開始した。私たちはまた、流通や専門薬局製品のような追加サービスを提供する第三者と合意した。我々のチームメンバーの貧困削減プログラムへの実地参加努力を支援するために，OLPRUVAを得る機会を求めるために，主要商業支払者や州医療補助組織との交渉に積極的に参加している。OLPRUVAに対する認識と患者体験を向上させるための普及計画を構築しました急速に入門しました患者体験を提供するための30日間無料試用プログラムや，他の患者自己負担計画は，必要な人が革新的な治療を受けることを確保する約束を反映している

2021年3月，FDAがAZSTARYSのNDAを承認したことを発表し，6歳以上の患者のADHDの治療に1日1回の製品である。AZSTARYSライセンス契約によると、ゴム会社は米国でのAZSTARYSの商業化プロセスをリードしている。ゴムは2021年7月に米国でAZSTARYSを正式に発売した。2021年12月、康美治療株式会社は上海箱舟生物製薬有限公司に大陸部の中国及び香港、マカオと台湾地区を含む中国により大きな商業化権利を授与した。

私たちは、製品候補の承認を成功させたまれな疾患適応内の患者および処方者に全面的なサービスを提供するための小さな的確なビジネスチームを構築している。しかし、私たちの候補製品が大量のマーケティング資源を必要とせずに巨大な潜在的な市場機会を持っている場合、彼らが規制部門の承認を得られれば、最適な商業化方法は、Commaveと達成した私たちとのビジネス協力や戦略的関係、またはより大きな製薬や他のマーケティング組織との何らかのタイプの戦略的取引を達成することを含むだろう。候補製品の潜在的承認が近づいてくるにつれて、最適な商業化戦略を決定して実施するように努力し、これらの戦略は特定の候補製品ごとに最も望ましいと考えられる。

競争

私たちの業界の特徴は技術が急速に進歩し、競争が激しく、独自製品を高度に重視していることだ。私たちは製薬と生物技術会社、専門製薬会社、模倣薬会社、薬物輸送会社及び学術と研究機関を含む、複数の源からの競争と潜在的な競争に直面する。私たちの競争相手は、私たちの製品や候補製品よりも効果的で、便利で、より広く使用され、より低コストの薬物を開発または販売するかもしれません。あるいはより良い安全性を持っているかもしれません。これらの競争相手も私たちよりも多くの資源を持っているかもしれません。彼らの製品を製造し、マーケティングする上で、私たちよりも成功しています。新製品の市場進出と先進技術の出現に伴い、私たちはますます激しい競争に直面することが予想されます。

OLPRUVA

OLPRUVAは現在市場で販売されているいくつかのブランドと模倣薬であるフェニルブチレートと競争している。特に安進(前身は地平線治療会社)が販売しているRavictiとPHEBURARE^®,Medunik USAで販売されています。臨床開発においてUCDsの候補薬を治療する可能性も認識されている。また，Ravictiの認可後発薬が市場に参入する可能性があり，早ければ2025年7月に市場に参入する可能性がある。

アリモロモ

現在米国では鼻咽頭癌治療のための承認された製品はないが，承認されれば，アリモロモに関連する最も直接的な競争相手はZavesca(ミルスター)であると予想され，最初はActelion製薬会社によって開発され，現在はジョンソン社が所有している。ミルスターは模倣薬として米国を含めいくつかの国で発売されており，米国では現在，別のリソソーム貯蔵障害である高謝病の治療に許可されている。ミルスターは現在ヨーロッパ、カナダ、オーストラリア、ニュージーランドおよびアジアと南アメリカのいくつかの国と地域で鼻咽頭癌の治療に許可されており、これらの国と地域ではZavescaの名前で販売され、日本ではBRAZAVESの名前で販売されている。他にもいくつかの候補薬が臨床開発されており，鼻咽頭癌の治療に用いられていることが知られている。これらの候補薬の中で最も遠くに行ったのはIntraBio(イギリス)からのIB 1001であり，同社は最近FDAにNDAを提出した。

セリプロロール

VEDS治療の臨床試験が行われていることは知られていない。Aytu BioPharma，Inc.AR 101/enzastaurinと呼ばれる開発計画は2022年10月に無期限停止された。

KP 1077

承認されれば，KP 1077をJazz PharmPharmticalsが販売しているXYwavと競合させ，現在開発中の他のIH治療製品と競合させる予定である。KP 1077は、現在臨床開発に入っているか、または臨床開発に入る可能性がある任意のIH治療からの製品の潜在的競争に直面する可能性がある。

AZSTARYS

AZSTARYSは現在市販されている，ブランドと非特許のADHD治療のメチルフェニデート製品と競争している。現在発売されている製品の中にはConcertaが含まれています^®ジョンソン·イノベーション·医薬品社(前身はヤンソン)が販売し，QUELBREEはSupernus製薬社が販売し，QUILVANT XRとQUILLICHEW ERはTris Pharma，リタリン，フォカリンとフォカリンXRが販売し，ノワ製薬が販売し，Metadate CDはUCB SA，Daytraはノヴィン治療有限責任会社が販売し，Neos治療社が販売し，Aytu BioScience，Inc.，JORY NAPM，Ishore PharmPharmticals，Inc.販売，およびADHANSIXRはAdlon，および治療はAdlonが販売している。さらに、AZSTARYSは、現在、臨床開発に入っているか、または可能性がある任意の他のADHD治療製品からの潜在的な競争に直面するであろう。

私たちと比較して、私たちの多くの競争相手は単独でも戦略的パートナーとも、より多くの財力、技術、人的資源を持っているか、またはより多くの財力、技術、人的資源を持つだろう。したがって、私たちの競争相手は、より効果的で、より安全で、またはコストの低い製品および技術の開発またはマーケティングにおいてより成功するかもしれない。また、私たちの主な競争相手は、規制部門のその製品の承認をより早く獲得し、より広範な市場受け入れを得ることができるかもしれない。これらの会社はまた合格した科学と管理人員を募集と維持し、臨床研究のために臨床研究場所と患者登録を確立し、著者らの計画と相補的或いは必要な技術を獲得する方面で著者らと競争を展開している。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。他の非薬物治療法は私たちの標的適応に使用されているか、または使用されている可能性がある。例えば、場合によっては、肝移植は、急性肝不全を発症した小児UCDsの治療に使用することができる。

製造業

私たちの製造戦略は、契約メーカーによって承認された臨床試験製品と候補製品を生産することであり、承認されれば、商業販売のための医薬製品も生産する。私たちは現在製造施設がなく、製造経験のある人員が限られている。私たちは第三者と私たちが承認した製品と候補製品を製造、テスト、貯蔵する契約を締結し、将来的にこのようにしていくつもりです。米国以外の規制機関の承認を得たら、第三者メーカーと契約を結び、米国以外のすべての原料薬供給需要を生産する予定だ。

私たちの現在と未来のいかなる第三者メーカー、彼らの施設、そして私たちの臨床試験で使用されているすべてのロットの薬物物質および薬物製品は、現在の良好な製造規範(CGMP)および同様の外国法規に適合しなければならない。CGMPおよび同様の外国条例には、人員、建物および施設、設備、コンポーネントおよび薬品容器および閉鎖された制御、生産およびプロセス制御、包装およびラベル制御、保有および分配、実験室制御、記録および報告、ならびに製品の返品または回収に関連する要件が含まれる。私たちの製品の製造施設はcGMPと比較可能な外国法規の要求、そしてFDAと外国の監督管理機関の満足を満たさなければなりません。すべての製品を承認することができて、私たちは商業製品を生産することができます。私たちの現在および未来のどの第三者メーカーもまた、当社の製品をテストして製造する際に使用するプログラムや操作を含むFDAや他の機関の施設の定期検査を受けて、私たちが適用される法規に適合しているかどうかを評価します。

法定および規制要件を遵守しない場合、製造業者は、承認保留申請の拒否、許可証の取り消しまたは取り消し、承認の撤回、臨床試験の一時停止または終了、警告手紙、無タイトル手紙、ネットレター、宣伝材料またはラベルの修正、製品リコール、製品差し押さえまたは拘束、輸入または輸出の許可の拒否、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、禁止、罰金、同意法令、追加報告要求および監督を含む法律または規制行動に直面する可能性があり、もし私たちの会社が誠実協定または同様の合意の制約を受けて、これらの法律に違反した疑いを解決する場合、政府契約と既存契約の下での新しい命令を拒否し、連邦及び州医療保健計画から除外され、原状回復、罰金及び個人禁固を含む民事又は刑事罰を返還又は刑事罰する。

第三者支払者は保証と精算を請け負う

医薬製品の販売は、州や連邦政府当局、連邦医療保険や医療補助計画を管理する機関、保健組織や健康保険会社を管理する民間管理機関など、第三者支払者の保証範囲と十分な補償に大きく依存する。私たちの各製品と候補製品のカバー範囲と精算金額に関する決定は、各計画に基づいて行われます。支払者は、1つの商品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその製品に保険と十分な補償を提供することを保証することはできない。各第三者支払者は，薬物に保険を提供するか否か，薬物の提供者にどの程度の金額を支払うか，薬物がその処方のどの層に置かれるかを決定する。これらの決定は，治療種別における複数の薬物製品の存在や計画の純コストの影響を受け，薬物メーカーが返却した処方薬価格(ある場合)の金額を含む。一般的に、模倣薬は第一選択のレベルに置かれる。処方における薬物の位置は、通常、患者が薬物を得るために必要な最低支払額を決定し、患者および医師の薬物の採用に強く影響を与える可能性がある。処方治療を受けた患者と所定のサービスを提供する患者は、通常、第三者支払者に依存して、関連する医療費の全部または一部を精算する。患者は保険を提供しない限り、私たちの製品を使用することはあまりできません。そして、私たちの製品の大きなコストを支払うのに十分な費用を精算します。また、第三者支払者が薬品に保険を提供することを決定することは、十分な販売率を承認することを意味するものではない。また，第三者支払者は医療コストを抑えるための複雑な方法を開発している。そのため、保証範囲、補償と配置決定は複雑であり、よく支払人と薬物所有者の間の広範な交渉のテーマである。

私たちが戦略的協力を達成しない限り、私たちの協力者が特定の製品の保証範囲と精算範囲(例えばAZSTARYS許可協定)を求める責任を負わせない限り、私たちの候補製品のために保証範囲、精算、配置決定を交渉する責任があります(承認されれば)。新製品のカバー範囲、精算範囲と配置決定は多くの要素に基づいており、すでに発売されている同じ或いは類似適応ブランド薬物のカバー範囲、精算と配置状況、新製品の安全性と有効性、類似適応の後発薬供給状況、新製品の臨床需要及び製品のコスト効果を含む。ますます多く、購入者と支払人は患者の結果に関するデータを含む応用メーカーが提供した指標を含む臨床と費用効果の比較分析を行っている。

連邦医療保険計画では、自己投与薬として、我々の製品や候補製品は、拡張された処方薬福祉(連邦医療保険D部分と呼ばれる)によって精算される。この計画は、連邦政府と契約を締結した個人計画によって管理される自発的な医療保険福祉である。これらの計画で開発された処方は，どの製品が被覆されているか，どの共同支払いルールが被覆された薬物に適用されるかを決定している。これらの計画は、処方と等級別共同支払い制度構造の構築、メーカーとのリベートの交渉、特定の製品の使用への事前許可および他の制限の適用においてかなりの自由裁量権を有しており、これらの制限は、差別的なやり方が存在するかどうかを決定するために、医療保険および医療補助サービスセンター(CMS)によって審査される。これらのD部分計画は、保険料を下げることによって、割引をその計画の各参加者に全部または部分的に転嫁するために、医薬品製造業者と割引を交渉する。歴史的に見ると，Dの一部の受益者は年度保険の上限を超えた後，壊滅的な保険のハードルに達する前に，巨額の自己負担医療費に直面する。しかし，最近の立法による変化は，患者責任を2010年の100%から現在の25%に移行させることで，この患者カバー格差，いわゆる“ドーナツ穴”を縮小することになる。この値下げの実現を支援するために、製薬業者は70%の四半期割引を要求され、2019年1月1日から開始された。2020年、壊滅的な敷居の向上により、薬品メーカーは薬品総コストの中でより大きなシェアを負担した。このような増加はまた、Dの一部の受益者がより高い自己支払い費用のハードルを支払うことにつながる。

薬品が連邦医療保険あるいは医療補助によって精算できる場合、そのメーカーは様々な衛生法規の要求と価格報告指標を遵守しなければならず、その中には、適用された2003年の“連邦医療保険処方薬、改善と現代化法案”、1990年の“総合予算調節法”(以下、“Obra”)と1992年の“退役軍人医療法案”(以下、“VHCA”)の医療補助還付要求が含まれる可能性がある。Obraは他の事項に加えて，医療補助カバー範囲内のある薬物を持つ製薬業者に州医療補助計画に処方薬のリベートを支払うことを求めている。各州では，医療補助制度に基づいて配布されている薬品の“補充”医療補助税還付についても交渉することができる。医療補助計画に参加するメーカーは、通常、ある顧客の購入に対して強制的に割引を実施する公衆衛生サービス340 B薬品割引計画にも参加しなければならない。医療補助計画に参加する革新的な薬剤(505(B)(2)薬剤を含む)の製造業者はまた、退役軍人事務部、国防総省、および他の許可されたユーザが強制割引で購入するための連邦供給スケジュール調達計画中の薬剤を提供しなければならない。他の法律と要求はこのような契約に適用される。このような連邦計画に参加することは私たちの未来の製品の価格が私たちが本来獲得する可能性のある価格を下回るかもしれない。

米国政府を含む第三者支払者は医薬製品の精算に下り圧力をかけ続けている。また，米国の管理式医療の傾向や健康維持組織などの組織の同時増加は薬品精算が低い可能性がある。これらの支払者が最近の医療改革立法でこれらの製品の精算に影響を与える様々な条項を含む様々な提案や規制政策を実行するに伴い，これらの傾向は続くと予想される。現在、私たちは引き続きいくつかの連邦、州、外国の提案があり、直接または間接的に精算と定価の制御を実施する予定だ。

国際市場では，精算や医療保険支払い制度は国によって異なり，多くの国で特定製品や治療法に価格上限が設定されている。例えば、連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国は追加の研究を完成し、特定の候補医薬製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較することを要求するかもしれない。この健康技術評価(“HTA”)は現在個別EU加盟国の国家法律に管轄されており，特定医療製品が個別国の国家医療保健システムで使用されている公共健康影響，治療影響および経済·社会的影響を評価するプログラムである。特定の医薬製品に関するHTA結果はよくEU個別加盟国の主管当局がこれらの医薬製品の定価と精算地位を与えることに影響する。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が非常に大きくなっている。薬品は外国の低価格製品からの競争に直面する可能性があり、これらの製品は薬品に対して価格規制を実施し、輸入した外国製品と競争する可能性もある。また，1つの製品が医学的に合理的であることは保証されず，特定の適応が必要であり，第三者支払者がコスト効果があると考えている製品は保証されず，保険があっても適切な精算レベルが決定される保証はなく，第三者支払人の精算政策がメーカーが製品を販売する能力に悪影響を与えない保証はない。歴史的に見ると、EUで発売された製品はアメリカで流行している価格構造に従わず、通常価格ははるかに低くなることが多い。

政府の監督管理

FDAと州と地方司法管轄区及び外国の類似監督機構は薬品の臨床開発、製造とマーケティングに対して大量の要求を提出した。これらの機関と他の連邦、州と地方実体規制研究開発活動および私たちの製品と候補製品のテスト、製造、品質管理、安全、有効性、ラベル、貯蔵、包装、記録保存、追跡、承認、輸入、輸出、流通、広告、普及。新薬はNDAプログラムを通じてFDAの承認を得なければ，米国で合法的に発売されることができない。規制の承認を得て、その後、適用される連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。

FDAが候補製品が米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

臨床試験

承認過程をテストして監督するには多くの時間、エネルギー、そして財力が必要だ。臨床前研究は薬物化学、薬理学、毒性と薬物製剤の実験室評価、及び潜在的安全性と有効性を評価する動物研究を含む。候補製品の第1回ヒト臨床試験を開始する前に，臨床前試験や前臨床文献の結果，製造情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献などをINDの一部としてFDAに提出しなければならない。INDはFDAが人類の研究を許可した新薬製品の要求である。IND提出の中心焦点は臨床研究の全体的な研究計画と方案(S)である。

INDはFDAが受領してから30日後に発効し，FDAが30日間の期間内に強制臨床棚上げによって安全懸念を提起したり，臨床試験の質疑を行ったりしない限り有効である。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。INDの提出はFDA認可の臨床試験開始につながらないかもしれない。

臨床試験は、GCPに従って合格した研究者の監督の下でヒト被験者に研究製品を服用することを含み、すべての研究被験者に任意の臨床研究への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は，この研究を詳細に説明する主な目標と，安全性のモニタリングや有効性評価基準で使用可能な主要なパラメータを含めて行われている。製品開発期間中に行われた後続臨床試験ごと，従来提出されていた臨床試験の改正は，既存のINDに単独で提出しなければならない。また，臨床試験を行う各研究地点の独立IRBは，その地点の臨床試験開始前に任意の臨床試験の計画，そのインフォームドコンセント，その他の研究対象との通信を審査·承認しなければならない。臨床試験が行われている間、IRBは研究計画のいかなる変化も含めてそれを監視し続けなければならない。規制機関、IRBまたはスポンサーは、対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、臨床試験がFDAまたはIRBの要求に従って行われていないこと、薬物が対象が予期せぬ深刻な被害を受ける場合、または変化する商業目標または競争環境に基づくことを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止または中止することができる。いくつかの研究はまた、臨床試験中に非盲目的データへの特別なアクセスを受け、対象に許容できない安全リスクまたは他の原因があると判断した場合、治療効果が証明されていなければ、臨床試験を中止することを提案することができるデータ安全監視委員会を含む。その定款によると、グループは、試験中のいくつかのデータへのアクセスに基づいて、試験が指定されたチェックポイントで行われるかどうかを決定する可能性がある。FDAあるいはスポンサーは研究対象や患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、様々な理由で臨床試験を一時停止することができる。同様に、1つの臨床試験が委員会の要求に沿って行われていない場合や、患者への意外な深刻な傷害が関与している場合には、IRBは、その機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。また、行われている臨床研究や臨床研究結果を公的登録機関に報告する規定もある。

一般に、NDA承認の目的で、人体臨床試験は通常3つの重なる可能性のある連続段階に分けて行われる。

505(B)(2)NDAの場合、上記のいくつかの研究および臨床前研究は必要ではないか、または短縮される可能性がある。しかし，従来の他のスポンサーによる研究とNDAのテーマである薬物との関連性を証明するために，薬物動態や他の移行研究が必要である可能性がある。

FDAは要求するかもしれないし、会社は製品が承認された後に追加の臨床試験を行うかもしれない。これらのいわゆる第4段階または発売後の研究は、予期される治療適応の患者の治療から追加の経験を得るために使用される可能性がある。場合によっては，FDAはNDAを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行することができる。

ヒト臨床試験のための研究薬物の製造はcGMPに要求される制約を受けている。米国に輸入された研究薬や活性薬物成分もFDAのラベルや流通に関する規制を受けている。また、米国以外の地域に研究用薬物製品を輸出するには、受入国の法規要求および“食品薬品監督管理局”下の米国輸出要求を遵守しなければならない。また、INDがアクティブ状態であり、承認を得る前に、少なくとも毎年FDAに前回の進捗報告以来行った臨床試験および非臨床研究結果をまとめた進捗報告を提出しなければならず、深刻かつ意外な疑わしい有害事象を発見するために、FDAおよび調査者にIND安全報告書を提出しなければならず、他の研究結果は、同じまたは類似の薬物に曝露してヒトに重大なリスクがあることを示しており、動物または体外試験結果は、ヒトに重大なリスクがあることを示している。方案或いは研究者マニュアルに記載されているものと比べ、どの臨床上重要な深刻な疑わしい副作用の発生率も増加した。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、候補製品の化学的および物理的特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて商業量産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、特に最終製品の特性、強度、品質と純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

食品医薬品局が提出した秘密保持協定と審査

必要な臨床や前臨床試験などのプロジェクトに成功したと仮定すると，製品開発の結果，化学，製造と制御，非臨床研究と臨床試験を含み，提案されたラベルとともにFDAに提出され，NDAとしてこの製品の発売承認の一部を承認することが求められている。データは、製品使用の安全性および有効性を試験するための会社によって支援された臨床研究から来ることができ、独立した調査者によって開始された研究を含む多くの代替源から来てもよい。セキュリティプロトコルを提出するには、FDAに大量のアプリケーション使用料を支払う必要がある。これらの使用料は、申請がスクロールして提出されていても、初めて申請を提出する時に提出されなければならない。場合によっては、費用を免除または減少させることができる。

さらに、“小児科研究公平法”(以下、“PREA”と略す)によれば、新しい有効成分、適応、剤形、投与レジメンまたは投与経路のNDAまたは補充NDAは、すべての関連小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価するのに十分なデータを含み、各小児科亜群に対して安全かつ有効な用量および投与をサポートしなければならない。FDAは、成人のために使用されるか、または小児科データの要求を完全にまたは部分的に免除するために製品が使用されることが承認されるまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することができる。

FDAは安全性や有効性の問題が発生した薬物を諮問委員会に提出する可能性がある。諮問委員会は、通常、臨床医や他の専門家を含むグループであり、申請を審査、評価し、申請を承認すべきかどうか、どのような条件で提案すべきかについて提案する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

FDAが申請を受けると、申請を受ける前に、NDAを審査して、実質的な審査が可能になったかどうかを決定するために60日間の時間がある。提出された申請が受け入れられると、FDAはNDAの深い審査を開始する。FDAがNDA審査を完了するスケジュールは、申請が標準審査申請か優先審査申請かによって異なる可能性があります。FDAは、重篤な疾患の治療のための薬物申請を優先的に審査することができ、承認されれば、このような重篤な疾患の治療、診断または予防の安全性または有効性の面で重大な改善を提供する。FDAが“処方薬使用料法案”(PDUFA)が同意した目標と政策に基づき，FDAは60日届出日から10カ月の審査目標を設定し，新分子実体(NME)標準NDAの予備審査を完了し，申請について決定した。非NME標準出願については，FDAは提出日から10カ月以内に予備審査を完了し，申請について決定する審査目標を設定している。優先審査申請については、FDAは、60日申請日から6ヶ月以内にNME新開発区を審査し、申請を受けた日から6ヶ月以内に非NME出願を審査する審査目標を設定している。このようなデッドラインをPDUFA日付と呼ぶ.FDA要求またはNDAスポンサーが提出に関する補足情報を提供または明確にすることを他の方法で提供する場合、審査プロセスおよびPDUFA日も延長することができる。

FDAは、製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定し、製造制御が製品の特性、強度、品質、および純度を確保および維持するのに十分であるかどうかを決定するために出願を審査する。秘密協定を承認する前に、FDAは製品を生産する1つまたは複数の施設を検査するだろう。FDAは、cGMP要件に適合し、要求された仕様で製品が一貫して生産されることを確実にするのに十分な製造プロセスおよび施設を決定しない限り、契約製造業者および下請け契約を含む申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCPに適合することを確実にするために、通常、1つまたは複数の臨床試験地点を検査する。

FDAが申請の審査を完了すると、FDAはCRLまたは承認書を発行する。CRLは，申請の審査周期が完了したことを示しており，現在の形で申請を再承認することはできない.CRLは、NDAでFDAによって発見されたすべての欠陥を記述するが、FDAが、申請をサポートするデータが承認をサポートするのに不十分であると判断した場合、FDAは、最初に必要な検査および/または提案されたタグを審査することなくCRLを発行することができる。CRLを発行する際に、FDAは、NDAが追加の情報の提供を要求したり、明確にしたりすることを含む承認条件の下で、申請者が可能な行動を提案する可能性がある。追加の情報が提出されても、FDAは最終的に、申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。もしこのような条件がFDAの満足を得たら、FDAは承認書を発行するかもしれない。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。

適用される規制基準を満たしていない場合、FDAは、製品の安全性または有効性を監視するために、追加の試験または情報および/または上場後の試験および監視を要求するために、NDAの承認を延期または拒否することができ、または流通制限または他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することができる。例えば、FDAは、承認または承認後の条件として、リスク評価および緩和戦略(REMS)を要求することができる。REMSは、既知または潜在的な薬物に関連する深刻なリスクを管理し、薬物の安全な使用を管理することによって、患者がそのような薬物を継続的に得ることができるようにするための安全戦略であり、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全使用を保証する要素を含むことができる

製品が規制された承認を受けた場合、このような承認は、製品が発売される可能性のある指定された用途を制限することができ、またはブロック警告を含む製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含む可能性がある。FDAがブロック警告を要求する場合、スポンサーはまた、警告広告を禁止するような特定の販売促進制限を受ける可能性がある。FDAはまた成功的なマーケティングに必要なラベル宣言を含めることを承認しないかもしれない。承認されると、発売前と発売後の規制基準の遵守が維持されていない場合、あるいは製品が市場に進出した後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。また、FDAは、承認製品の効果をモニタリングするために、第4段階の上場後研究を要求する可能性があり、これらの発売後の研究結果に基づいて、この製品のさらなる販売を制限する可能性がある。

広告と販売促進

FDAとその他の連邦監督管理機関は直接消費者向けの広告、許可されていない用途に関する通信、業界賛助の科学と教育活動及びインターネットに関連する販売促進活動などの方面の指導と監督を通じて、薬品のマーケティングと普及を密接に監督する。一つの製品は承認されるまで商業的に普及することができない。承認された後、製品販売促進には、FDAによって承認されたラベルと一致する安全性および有効性に関する声明しか含まれない。医療提供者は、FDAによって承認されていない用途である“ラベル外”用途の処方が許可されているため、FDAが投与行為を規範化していないため、薬物ラベルには記載されていない。しかし、FDAの規制は非ラベル使用に関する製造業者のコミュニケーションに厳格な制限を加えている。この分野におけるFDAの適用要件や制限を守らず、会社はFDA、米司法省、HHS監察長事務室、州当局の不利な宣伝と法執行行動を受ける可能性がある。これは、民事および刑事罰金、および会社の薬品の宣伝または流通を実質的に制限する方法の合意を含む一連の重大な商業的影響を及ぼす可能性のある一連の処罰を企業に受ける可能性がある。

承認後に要求する

FDAによって生産または流通を許可された任意の製品は、製造、定期報告、製品サンプルと流通、広告、販売促進、薬品不足報告、不良反応を含む4期臨床試験、REMSと監視、記録保存と報告要件など、承認条件として適用される任意の承認後要求を遵守することを含む。

承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの審査および承認を事前に受けなければならない。承認された製品については，継続的な年間ヒト処方薬計画費用要求もある。医薬品製造業者およびその下請け業者は、FDAおよびいくつかの州機関にその機関を登録し、その薬品をリストし、FDAおよびこれらの州機関の定期的な発表および抜き打ち検査を受けて、cGMPおよび他の要求を遵守することを保証しなければならない。これらの要求は、私たちおよび私たちの第三者メーカーに手続きと文書要求を加えている。私たちは私たちまたは私たちの現在または未来のサプライヤーがcGMP規制およびFDAの他の規制要件を遵守できるかどうかを確認することができない。

製造プロセスの変更は厳しく規制されており，実施前にはFDAの承認，またはFDAの通知が一般的に必要である。FDAの規定はまた、cGMPや規範から外れた状況を調査·是正し、スポンサーやスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告や文書要求を行うことを要求している。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産や品質管理の分野で時間、お金、労力をかけ続けなければならない。

製品はその後、予期しない深刻度や頻度の不良事件、または製造技術、あるいは規制要求を遵守できなかったことを含む以前の未知の問題を発見し、新しいセキュリティ情報または他の制限を追加するために上場承認の撤回、強制改訂のラベルを招く可能性があり、新しい安全リスクを評価するために発売後研究或いは臨床試験を実施するか、あるいはREMS計画に従って流通或いはその他の制限を実施するなどの結果を招く可能性がある。

FDAは薬品のマーケティングと普及を厳格に規制している。1社はFDA承認の安全性と有効性、純度、効力に関する声明しか提出できない。医師はその独立した専門医療判断に基づいて、製品ラベルに記載されていない用途と、著者らがテストし、FDAによって承認された用途とは異なる合法的に利用可能な製品の処方を発行する可能性がある。医師は，異なる場合，このような非ラベル使用が多くの患者の最適な治療法であると考えるかもしれない。FDAは医者が治療を選択する時の行動を規範化しない。しかし、FDAは製品ラベルの外使用問題に対する製造業者のコミュニケーションを制限した。しかしながら、会社は、FDAによって承認された製品ラベルと一致する真で誤解されない情報を共有するかもしれない。

また、サンプルを含む処方薬製品の流通は“処方薬販売法”(“PDMA”)の制約を受け、この法は連邦一級の薬品と薬品サンプルの流通を規定し、各州の薬品流通業者の登録と監督管理に最低基準を設定した。PDMA，州法ともに処方薬製品サンプルの配布を制限し，配布中の責任の確保を求めている。“薬品サプライチェーン安全法”はまた、薬品メーカーに対して製品追跡と追跡に関する義務を規定している。

FDAのいかなる要求も遵守しないことは重大な不利な法執行行動を招く可能性がある。これらの制裁には、承認待ち申請の拒否、承認の撤回、臨床試験の棚上げまたは終了、警告状、見出しなし手紙、宣伝材料またはラベルの修正、製品リコール、製品差し押さえまたは拘束、輸入または輸出の許可の拒否、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、禁止、罰金、同意法令、追加の報告要求および監督などの様々な行政または司法制裁が含まれており、もし私たちが会社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けて、これらの法律に違反した疑いを解決し、政府契約および既存の契約下の新しい命令を拒否し、連邦および州医療保健計画に参加することを排除し、元に戻す。罰金と個人監禁を含む民事または刑事罰を返還するか。このような制裁のいずれかは否定的な宣伝と他の不利な結果をもたらす可能性がある。

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では患者数が20万人未満であるか、または患者数が米国で20万人を超えることで定義されており、米国での薬剤の開発および提供の合理的な期待がないコストは、米国での販売から回収されると定義されている稀な疾患または疾患の治療のための薬剤を孤児として指定することができる。秘密保持協定を提出する前に、指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児の使用を開示する。

孤児の薬物名を有する製品が、その後、そのような名称を有する疾患の特定の有効成分に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児製品の排他性を得る権利があり、これは、FDAが完全なNDAを含む他の出願を許可することができないことを意味し、限られた場合を除いて、同じ適応の同じ薬剤を7年以内に販売することを意味する。例えば、孤児薬物排他性を有する製品に対する臨床的優位性を示すか、またはFDAは、指定された薬物の疾患または状態を有する患者の需要を満たすために十分な数の孤児薬を得ることができることを証明していないことを発見する。孤児薬物排他性は、FDAが同じ疾患または状態に対する異なる薬物、または異なる疾患または状態に対する同じ薬物を承認することを阻止しない。孤児薬を指定する他の利点は、いくつかの研究の税金控除とNDA申請使用料の免除を含む。

指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認された場合，孤児薬物の排他性を得ることはできない。さらに、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または上述したように、第2の出願人が、その製品が孤児排他性を有する承認製品よりも臨床的に優れていることを証明する場合、または製品を承認する製造業者が、まれな疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国における孤児薬の独占営業権を失う可能性がある。

“ハッジ·ワックスマン法案”

FFDCA 505節には、新薬の発売許可を要求するためにFDAに提出される可能性がある3つのタイプのマーケティング申請が記載されている。第505(B)(1)節NDAは、セキュリティ及び有効性調査を含む完全な報告書の出願である。A 505(B)(2)セキュリティ協定は、セキュリティおよび有効性に関する調査の完全な報告を記載した出願であるが、少なくとも承認を必要とする情報の一部は、出願人または出願人のための調査ではなく、出願人は、調査した者またはそれのために調査を行う者から転介または使用する権利を得ていない。この規制方法は、出願人が、その適用を支援するために、以前のFDAの既存製品の安全性および有効性の発見、または出版された文献に部分的に依存することを可能にする。FDAはまた、参照市販薬の任意の変化をサポートするために、505(B)(2)申請者に追加の研究または測定を要求する可能性がある。次いで、FDAは、参照製品のラベル適応のすべてまたは一部を承認した新製品候補と、505(B)(2)出願人が求める任意の新しい適応とを承認することができる。505(J)節では，簡略化された新薬申請書(“ANDA”)を提出することにより，承認された薬品の後発薬のための簡略化された承認手続きを構築した。ANDAは、以前に承認された製品と同じ有効成分、剤形、強度、投与経路、ラベル、性能特徴、および所望の用途を有する後発薬製品のマーケティングを規定する。ANDAは、通常、安全性および有効性を決定するために、臨床前および臨床データを含む必要がないので、“略語”と呼ばれる。代わりに、模倣薬申請者は体外、体内或いは他のテストを通じて、彼らの製品と革新者薬物が生物的に等価であること、あるいは同じ方法で作用することを科学的に証明しなければならない。後発薬は革新薬と同じ時間で同量の有効成分を被験者の血液に送達しなければならず，通常は市販薬を参考に処方された処方に基づいて薬剤師が代替することができる。

薬物承認がセキュリティプロトコル(505(B)(2)セキュリティプロトコルを含む)によって求められる場合、出願人は、その権利要件が出願人製品をカバーする特許をFDAにリストすることを要求される。秘密協定の承認が得られると、薬物出願に記載されている各特許はオレンジ書に発表される。潜在的競争相手は、ANDAまたは505(B)(2)NDAの承認をサポートするために、これらの製品を参照する可能性がある。

いずれかの出願人がOrange Bookに記載されている薬物の模倣薬等価バージョンまたはOrange Bookに記載されている薬物に関する505(B)(2)NDAを承認するためにANDAを提出する場合には、(1)出願の対象となる薬物または使用方法の特許情報がFDAに提出されていないこと、(2)その特許が満了した日、または(4)当該特許が無効であるか、または出願されない医薬品の製造、使用または販売によって侵害されないことをFDAに証明しなければならない。最後の認証を第4項認証と呼ぶ。一般に、ANDAまたは505(B)(2)NDA出願人が第4段落の認証によって列挙された特許に疑問を提起しない限り、ANDAまたは505(B)(2)NDAは、すべてのリストされた特許が満了する前に承認を得ることができない。出願人が列挙された特許に異議を唱えていない場合、または特許使用方法の承認を求めていないことが示されていない場合、ANDAまたは505(B)(2)NDA出願は、参照製品を必要とするすべての特許が期限切れになるまで、または分割されているまで承認されないであろう。

ANDAまたは505(B)(2)NDA出願人が第4段落の認証をFDAに提供している場合、FDAが出願を受理すると、出願人はまた、第4段落の認証の通知を上場薬を参照するNDA所有者および特許所有者に送信しなければならない。そして、秘密保持者又は特許権者は、第4項の証明の通知に対して特許侵害訴訟を提起することができる。第4項の証明を受けてから45日以内に特許侵害訴訟が提起されると、FDAが訴訟日、特許満了、訴訟和解、侵害事件において出願人に有利な裁決、または裁判所が命令する可能性のあるより短いまたはより長い期間前の30ヶ月以内に出願を承認することが阻止される。この禁止は一般的に30ヶ月の滞在と呼ばれる。ANDA又は505(B)(2)NDA出願人が第4段落証明書を提出した場合、NDA所有者又は特許所有者は、関連する特許訴訟が解決するのに数ヶ月又は数年かかる可能性があることを認識しているため、30ヶ月の執行猶予をトリガする行動を定期的に行う。したがって、ANDAまたは505(B)(2)NDAの承認は、出願人が行った特許認証および医薬品スポンサーを参照して特許訴訟を開始する決定に応じて、長い間延期される可能性がある。出願人はまた、記載された使用方法特許を証明するのではなく、その提案されたラベルが特許使用方法に関するいかなる言語も含まないか、または彫刻しないことを証明する声明を提出することを選択することができる。

FDAは規制排他期間を規定し、FDAがNDAを承認してから3~5年以内に、承認されたNDAの保有者に限られた保護を提供し、その承認された薬物に代表される革新的な新しい競争から市場で保護する。新しい化学実体(NCE)は5年間の排他性を得ることができる。NCEは，FDAが任意の他のNDAで承認した活性部分を含まない薬物である。活性部分は、薬物をエステル、塩(水素結合または配位結合を有する塩を含む)または分子にする他の非共有結合誘導体、例えば、錯体、キレートまたはケージ、医薬物質の治療活性に責任を有する分子の追加部分を含まない分子またはイオンを意味する。専門期間内に、FDAは、以前に承認された活性部分を含む他の会社によって提出されたANDAまたは505(B)(2)NDAを受け入れまたは承認してはならない。しかしながら、第4項の認証が提出された場合、ANDAまたは505(B)(2)の出願は、NCE排他的満了の1年前に提出することができる。申請者たちはまたいくつかの排他的に保護された薬物ラベルを開拓することを求めることができる。

製品がNCE独占経営権を取得する資格がなければ、3年間の独占経営権を得る資格があるかもしれない。バイオアベイラビリティまたは生物学的同等性試験以外の1つまたは複数の新しい臨床試験が承認申請に重要であり、出願人によって行われまたは賛助されている場合、505(B)(2)NDAを含むNDAの所有者は、特定の承認条件のための3年間の独占経営権を得ることができ、または以前に承認された製品の新しい処方のような上場製品の変更を行うことができる。この3年間の専門期間は，FDAがANDAと505(B)(2)NDAを新薬承認の条件として承認することを防止している。5年および3年の排他性は、完全な秘密協定の提出または承認を延期または承認することはないが、包括的秘密協定を提出する申請者は、安全性および有効性を証明するために、すべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

DEA法規

私たちの製品と私たちのいくつかの候補製品が承認されれば、1970年の“制御対象物質法”(CSA)およびDEA施行条例で定義された“制御物質”として規制され、登録、安全、記録保存、報告、貯蔵、流通、輸入、輸出、在庫、割当、DEA管理の他の要求が規定される。これらの要求は私たちに直接適用され、私たちの契約製造業者と私たちの候補製品の流通業者、処方者、調剤者にも適用される。DEAは規制対象物質の処理を閉じた流通チェーンで管理している。この規制は、不正な商業ルートへの損失や移転を防止するために、製造および包装のための設備や原材料に拡張されている。

DEAは制御物質を付表I，II，III，IVまたはV物質として管理している。定義によると，別表一物質は既定の医療用途がなく，米国で販売または販売してはならない。薬品は付表2，3，4あるいは5とすることができ，その中で付表2物質は乱用リスクが最も高い物質と考えられ，付表5物質はこのような物質の中で相対的に濫用リスクが最も低い物質と考えられている。付表二薬物とは以下の基準を満たす薬物である

AZSTARYSもCSA下の付表II制御物質とされている。別表II規制物質については，我々の候補製品原料薬の輸入，および製品の製造，輸送，貯蔵，販売，使用が高度に規制されている。輸入業者および/または輸出業者の登録を維持するほか、制御対象物質の輸入業者および輸出業者は、表1または表2に記載された物質および表3、4および5に記載された麻酔物質を輸入するために許可証を取得しなければならない。輸出業者は、輸出入申告書を提出しなければならない。表3、表4および表5に記載されたすべての他の薬物については、輸出業者は輸出入申告書を提出しなければならない。付表二薬品は登録、安全、記録保存と報告の面で最も厳しい要求を受けている。しかも、このような薬の配布と配布はまた厳格に規制されている。例えば，表2付きのすべての薬物処方は医師が署名し，自ら薬剤師に提出しなければならず，新たな処方がない場合には再調剤してはならない。各州の場合，電子処方はDEAの電子処方に対する要求に合致すれば許容される可能性もある。

SDXはKP 1077の中で唯一の原料薬であり，委員会審議段階改正案付表IVの規制対象物質として登録されている。別表III，IVとVで分類された制御物質は，登録，記録保存，報告，安全要求を遵守する必要がある。例えば、別表3の薬物処方は医師の許可を得なければならず、元の処方日後に6ヶ月以上または5回以上再調剤してはならない。医師が発行した付表III，IVとVに記載された制御物質処方は，口頭，書面またはファクシミリで薬局に伝えることができる。ヒドロコドン、オキシコドン、水素化モルホンなどの麻酔薬の制御物質にも分類され、麻酔原料の輸入をメーカーが報告するようなDEAの追加的な要求にも従わなければならない。

規制された物質を製造、流通、配布、輸入または輸出するいかなる施設も年次登録を行わなければならない。登録は特定の場所、活動、そして制御物質スケジュールに対して行われる。例えば、輸入と製造は個別に登録する必要があり、登録ごとにどのような制御物質の付表が許可されているかを明確にする。同様に、異なる施設についても個別に登録する必要がある。別表1と付表二規制物質および別表三麻酔物質の購入と流通取引も報告しなければならない。

麻薬·犯罪問題事務室は通常、登録を発行する前に施設を定期的に検査し、その安全措置を検討する。安全要求は制御物質別表によって異なり，最も厳しい要求は付表1と付表2に適用される。必要な安全対策には，従業員の背景調査，ケージ，監視カメラ，在庫台帳などによる在庫の実物制御がある。すべての制御物質を処理した記録と禁毒庁に提出された定期報告，例えば付表1と表二制御物質，付表三麻酔物質，その他の指定物質の分配報告を保存しなければならない。また、どんな制御物質が盗まれたり、紛失されたかを報告し、任意の制御物質を廃棄する許可を得なければならない。また，特別許可と通知は麻酔薬の輸出入への適用が要求されている。これらの要求を実行するために，DEAは規制対象物質を処理する登録場所を定期的に検査する。適用される要求、特に損失又は移転に関する要求を遵守できないことは、行政、民事又は刑事法執行行動を招く可能性があり、我々の業務、運営結果及び財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。DEAは民事処罰を求め、必要な登録の更新を拒否したり、行政訴訟を提起してこれらの登録を撤回することができる。場合によっては、違反は刑事訴訟を引き起こす可能性がある。

また，DEA割当制度は，別表IやIIにおける制御物質の供給と生産を制御·制限し，いずれの付表IやII制御物質や付表III麻酔薬の配布にも特別注文表を添付し，DEAにコピーを提供しなければならない。AZSTARYSと私たちの候補製品は付表II制御物質として規制される可能性があるため、DEAの生産と調達割当計画の制約を受ける可能性がある。DEAはDEAの合法的な科学と医薬需要を満たすために必要な数量の推定に基づいて、毎年アメリカで生産可能な制御物質の総量に総割当量を設定する。DEAは毎年米国で生産される覚せい剤の有限総量を個別会社間で分配することを許可しており，これらの会社はDEAに個人生産と調達割当量の申請を毎年提出しなければならない。私たちと私たちの契約製造業者はDEAから年間割当量を取得しなければなりません。私たちの候補製品を生産するために、任意の付表Iまたは付属表II物質を生産または調達することができます。DEAは一年以内に時々総生産割当量と個別生産と調達割当量を調整することができ、DEAはこのような調整を行うかどうかについてかなりの自由裁量権を持っているにもかかわらず。私たちまたは私たちの契約製造業者の有効成分割当量は商業的需要を満たすのに十分ではないかもしれないし、臨床試験を完成させるのに十分ではないかもしれない。DEAは、私たちまたは私たちの契約メーカーの制御物質割当を確立する上で、任意の遅延、制限または拒否は、私たちの臨床試験または製品発表を延期または停止する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、および運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

各州もまた独立して制御された物質を規制している。私たちと私たちの契約製造業者は、例えば、国のライセンスや登録の要求を含む、これらの製品の流通に対する国の規制を受けるだろう。

他の医療規制の枠組み

我々の商業活動は、研究、販売、普及、流通、医療教育とその他の活動を含むが、FDAの監督を受ける以外に、アメリカの多くの監督と法執行機関の監督を受けており、CMSと衛生資源とサービス管理局、退役軍人事務部、国防部、州と地方政府を含むかもしれない。我々の業務活動は，以下に述べる法律を含む多くの医療保険法を遵守しなければならない。政府の規定を守るには多くの時間と財力が必要だ。

他の事項に加えて、連邦反リベート法規は、任意の個人または実体が、故意に、または故意に現金または実物で直接または間接的に、公開または隠蔽的に提供、支払い、請求、または見返りとして、個人購入、レンタル、注文または購入の手配、レンタルまたは購入の手配、レンタルまたは発注、連邦医療保険、医療補助、または他の連邦医療計画に従って精算可能な任意の商品、施設、物品またはサービスを注文することを禁止する。報酬という単語は価値のあるものを含むと広く解釈されている。いくつかの法的例外と規制避難所がいくつかの一般的な活動を保護することは起訴されない。例外や安全港の範囲は狭く，処方，購入または推奨の報酬を誘導するために告発される可能性があるやり方に関連しており，例外や安全港の資格を満たさなければ審査される可能性がある。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たすことができなかったことは、連邦反リベート法規に基づいて、このような行為自体が不法であることを意味するわけではない。逆に、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。また，個人や実体は連邦反リベート法規を実際に知る必要はなく，この法規違反の具体的な意図が違反を実施していることを知る必要もない.

連邦民事·刑事虚偽請求法は、一般市民が民事告発者または弁護士によって強制的に執行することができる連邦虚偽請求法案を含むりっぱな担い手他の事項に加えて、任意の個人または実体が連邦政府(連邦医療保険および医療補助計画を含む)に意図的に提出するか、または虚偽支払いまたは承認申請の提出をもたらすか、または虚偽または詐欺的クレームに関連する虚偽記録または声明を作成、使用、または作成または使用させること、または連邦政府への支払いの義務を回避、低減、または隠蔽することを禁止する。また，“虚偽申告法”については，連邦“反リベート条例”違反による支払物品やサービスのクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成している。

民事罰金法規は、任意の個人またはエンティティに処罰を加え、その個人またはエンティティは、連邦健康計画へのクレームを出したか、または結果として判断され、そのクレームがクレームに従って提供されていないプロジェクトまたはサービス、または虚偽または詐欺的であることを知っているか、または知るべきである。

1996年に公布された連邦“健康保険携帯性と責任法案”(HIPAA)は、故意かつ故意に詐欺の任意の医療福祉計画を実行または実行しようとする計画を禁止する追加の連邦刑法を制定し、あるいは虚偽または詐欺的な言い訳、陳述または約束を通じて、任意の医療福祉計画が所有または保管または制御する任意の金銭または財産を獲得し、支払人が公共であっても私人であっても、故意に医療福祉計画を流用または窃取し、医療保健犯罪の刑事調査を意図的に阻害し、医療事項の提供または支払いに関連する医療福祉、プロジェクトまたはサービスに関連する重要な事実を任意のトリックまたは手段で隠蔽または隠蔽するか、または任意の重大な虚偽陳述を行う。連邦反リベート法規と同様に、個人や実体は実際に法規を知る必要がなく、法規違反の具体的な意図を持つ必要もなく、違反を実施することができる。

さらに、“連邦医師支払陽光法案”およびその実施条例は、Medicare、Medicaidまたは小児健康保険計画(指定された例外)に従って支払うことができるいくつかの薬品、器具、バイオ製品および医療用品の製造業者に、医師(医師、歯科医、光線師、足科医および脊椎マッサージ師を含むと定義される)、いくつかの他の医療保健提供者(医師アシスタント、看護師従業員、臨床看護師専門家、登録看護師麻酔科医、麻酔科医アシスタントおよび登録看護師-助産師を含むと定義される)および教育病院、またはその指定された実体または個人によって提供される特定の支払いまたは他の価値移転に関する情報を毎年報告し、必要とする。このような提供者と教育病院は、毎年医者とその直系親族が持つ具体的な所有権と投資権益を報告する。

場合によっては、これらの法律を遵守しないことは、刑事、民事および/または行政処罰、損害賠償、罰金、返還、政府契約の剥奪、個人監禁、追加の報告要件および監督を含む重大な処罰を招く可能性があり、これらの法律を遵守しない容疑、政府計画から除外された、政府契約、名声損害、利益減少および将来の収益、および私たちの業務の削減または再編を含む、政府契約、名声損害、利益減少および将来の収益、および私たちの業務の削減または再編を含む供給契約の締結を許可することを拒否することを解決するために、重大な処罰をもたらす可能性がある。

データプライバシーとセキュリティ法

私たちは外国、連邦、州、地方政府によって公布されたデータプライバシーと安全法律、法規、標準の制約を受ける可能性があり、これらの法律、法規、標準は健康に関連する個人情報および他の個人情報の収集、使用、アクセス、秘密、および安全を規範化している。アメリカでは、データ漏洩通知法、健康情報プライバシーと安全法、および消費者保護法律と法規を含む多くの連邦と州の法律法規が、健康に関連する個人情報と他の個人情報の収集、使用、開示と保護を規範化している。また、いくつかの外国法は、健康に関するデータを含む個人データのプライバシーおよびセキュリティを管理する。プライバシーとセキュリティ法律、法規、その他の義務は絶えず変化し、互いに衝突し、コンプライアンス作業を複雑化させ、調査、訴訟あるいは行動を招き、重大な民事および/または刑事罰およびデータ処理の制限を招く可能性がある。

医療改革措置

米国や一部の外国司法管区は、製品の販売収益性に影響を与える可能性のある方法で医療システムを変更することを目的とした一連の立法·規制提案を検討または公布している。米国や他の地方の政策立案者や支払者の中で，医療システムの改革を推進することに大きな興味があり，医療コストの抑制，質の向上および/または参入拡大を既定の目標としている。米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、重大な立法計画の大きな影響を受けてきた。

例えば，2010年3月，ACAが採択され，政府や民間保険会社の医療融資を大きく変え，米国製薬業に大きな影響を与えた。その他の事項以外にも，ACAはメーカーに指定ブランドの処方薬に対して新たな年間費用と税収を徴収することを求め，大多数のメーカーが医療補助薬品リベート計画で借りた最低医療補助リベートを高め，医療詐欺や乱用法を拡大し，メーカーが医療補助薬品リベート計画の下で州や連邦政府の外来薬品リベートの計算方法を改訂し，新薬剤配合にインフレ罰を加え，医療補助薬品リベート計画を医療補助管理の介護機関に登録した個人処方に拡大し，メーカーが指定病院，診療所，コミュニティ衛生センターに販売する外来薬品の価格上限を制限する340 B計画を拡大した。連邦政府の比較有効性研究のプロジェクトを増加させるためのインセンティブを提供した。

ACAのいくつかの側面は公布以来、行政、司法、そして国会の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対する最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁決することはなかった。最高裁が裁決を下す前に、バイデン総裁はACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特別保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、作業要求を含む医療補助モデル項目および免除計画の再検討、医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策の再検討、医療補助またはACAによる医療保険の取得を制限する既存の政策および規則の見直しを指示する。

ACAが公布されて以来、アメリカはまた他の立法改正を提案し、採択した。2011年8月、それ以外にも、2011年“予算制御法”には、2013年4月に施行された提供者への医療保険支払総額の削減が含まれており、その後の立法改正案により、国会が追加的な行動を取らない限り、2020年5月1日から2022年3月31日まで支払いを停止することを除外する。また、2013年1月、2012年の米国納税者救済法が法律に署名し、いくつかの医療保健提供者への医療保険支払いを減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。2021年3月11日、2021年3月11日、2021年米国救援計画法案が法律となり、2024年1月1日から法定医療補助薬品還付上限が廃止された。これまで，還付の上限は薬品メーカーの平均価格の100%であった。

また、米国は特殊薬品の価格設定に対する立法と法執行への興味もますます大きくなっている。具体的には、アメリカ議会は最近数回の調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、連邦医療保険下の薬品コストを下げ、政府計画の薬品精算方法を改革することを目的とした。2022年8月16日、2022年8月16日、2022年“インフレ低減法案”(IRA)が署名されて法律となった。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉を要求し(2026年から)、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを徴収し、インフレを超える価格上昇を罰し(初めて2023年に満期)、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を採用する(2025年から)。アイルランド共和軍は，衛生·公衆サービス部(HHS)長官が最初の数年間，規制ではなく指導によって多くの規定を実施することを許可した。2023年8月29日、衛生·公衆サービス部は、薬品価格交渉計画が現在法律の挑戦を受けているにもかかわらず、価格交渉を受ける上位10種類の薬物のリストを公表した。このような理由と他の理由で、アイルランド共和軍がどのように実施されるのかは不明だ。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限および透明性措置を含む医薬品および生物製品の定価を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することが目的である。

私たちは将来、より多くの州、連邦、外国医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも連邦、連邦、外国政府が医療製品候補およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

2021年12月13日，HTAに関する第2021/2282号条例が可決され，第2011/24/EU号指令が改正された。この規定は2022年1月に施行されたが、2025年1月から適用され、その間に実施に関する準備と手順が取られるだけである。適用されると、それは関連製品に従って段階的に施行されるだろう。この条例はEU加盟国の新医薬製品を含む衛生技術の評価における協力を促進し、これらの領域の共同臨床評価にEUレベルの協力基礎を提供することを目的としている。これは、EU加盟国がEU範囲内で汎用的なHTAツール、方法、およびプログラムを使用することを可能にし、患者に最大の潜在的影響を有する革新的な衛生技術の共同臨床評価、共同科学相談、開発者がHTA当局にアドバイスを求め、新興衛生技術および早期発見の将来性のある技術を決定し、他の分野で自発的な協力を継続することを含む4つの主要分野で協力することを可能にする。個別EU加盟国は、衛生技術の非臨床(例えば、経済、社会、倫理)の評価を引き続き担当し、定価と精算について決定する。

“反海外腐敗法”

“海外腐敗防止法”は、いかなる米国の個人または企業が、いかなる外国人官僚、政党または候補者に直接的または間接的に支払い、支払いを提供または許可するか、または任意の価値のあるものを提供することを禁止し、その個人または企業が業務を獲得または保持することを支援するために、外国の実体の任意の行為または決定に影響を与えることを目的としている。“海外腐敗防止法”はまた、証券が米国に上場している会社に会計規定を遵守し、会社(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿や記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために適切な内部会計制御制度を制定·維持することを要求している。

外国監督管理

アメリカの法規のほかに、私たちがアメリカ以外のところで任意の製品を開発または販売することを選択すれば、私たちの製品の臨床試験と商業販売と流通に関する様々な外国法規の制約を受けます。外国規制承認過程には、上述したFDA承認に関連するすべてのリスクと、具体的な国に対する追加法規が含まれている。

私たちの製品がFDAの承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちはこれらの国で臨床試験を開始したり、販売したりするために、外国の比較可能な規制機関の承認を得なければならない。一つの規制機関の承認は他の管轄区域の規制機関も承認することを確実にすることはできない。承認手続きは国によって異なり、時間はFDAの承認を得るのに要する時間よりも長いか短い可能性がある。臨床試験、製品許可、定価と精算を管理する要求は国によって異なる。

非臨床研究と臨床試験

アメリカと類似して、EUの非臨床と臨床研究の各段階は重要な監督管理によって制御されている。

非臨床研究を行うのは，新たな化学や生物物質の健康や環境安全性を証明するためである。非臨床(薬理-毒理)研究は、EU指令2004/10/ECに規定されている良好な実験室操作原則(“GLP”)を遵守しなければならない(いくつかの特定の医薬製品に他の理由がない限り、例えば放射性ラベルのための放射性薬物前駆体)。特に、体外と体内の非臨床研究は必ずGLP原則に従って計画、実行、モニタリング、記録、報告とアーカイブを行い、GLP原則は組織過程の品質体系と非臨床研究の条件として一連の規則と標準を定義した。このようなプロス基準は経済協力と開発組織の要求を反映する。

EUでは、医療製品の臨床試験はEUと国家法規、国際人用薬品技術要求調整理事会(“ICH”)の良好な臨床実践ガイドライン(“GCP”)及び“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と道徳原則に従って行わなければならない。

臨床試験の発起人がEU内で成立していない場合、それはEU実体をその法定代表者として指定しなければならない。スポンサーは臨床試験保険証書を購入しなければならず、大多数のEU加盟国では、スポンサーは臨床試験で負傷したいかなる研究対象にも“非のない”賠償を提供する責任がある。

EUの臨床試験に関連する規制構造は最近変化した。EU臨床試験条例(“CTR”)は2014年4月に採択され、EU臨床試験指令が廃止され、2022年1月31日に施行された。指示とは異なり、CTRはすべてのEU加盟国に直接適用され、加盟国がそれをさらに国家法律として実施する必要はない。CTRは臨床試験情報システムを通じてEU全体の臨床試験の評価と監督過程を著しく調整し、このシステムは集中したEU門戸とデータベースを含む。

EU臨床試験指令は，臨床試験を行う各加盟国で主管する国家衛生当局と独立した倫理委員会に単独の臨床試験申請(“CTA”)を提出することを要求しているが，FDAやIRBのように，CTRは集中的な手続きを導入し，多センター試験の申請を提出することのみを要求している。CTRは、スポンサーが各会員国の主管当局と道徳委員会に文書を提出することを可能にし、各会員国が決定を下すことを可能にする。他の事項以外に、CTAは試験方案のコピーと被調査薬品の生産と品質情報を含む調査薬品ファイルを含まなければならない。CTAの評価手続きも統一されており、すべての関連加盟国による共同評価を含み、道徳基準を含む各加盟国が個別にその領土に関する具体的な要求を評価する。各会員国の決定は集中されたEUポータルサイトを通じてスポンサーに伝達される。CTAが承認されると，臨床研究開発は継続可能である。

CTRは3年間の過渡期が予想される。進行中の臨床試験と新たな臨床試験がCTRによってどの程度制御されるかはそれぞれ異なる。2022年1月31日までに，EU臨床試験指令に基づいて申請された臨床試験を提出したか，または(Ii)は2022年1月31日から2023年1月31日までの間，スポンサーがEU臨床試験指令を適用した臨床試験を選択し，2025年1月31日までこの指令の管轄を受けている。この日以降，すべての臨床試験(行われている臨床試験を含む)はCTR条項に拘束される。

臨床試験で使用される薬品は良好な生産規範(GMP)に従って生産しなければならない。他の国と連合の範囲の規制要件も適用される可能性がある。

マーケティング許可

EUや他の多くの外国司法管轄区で私たちの候補製品を販売するためには、私たちは単独の規制承認を受けなければならない。より具体的には、EUでは、候補医薬製品はマーケティング許可(MA)を得た後にのみ商業化することができる。EU規制制度によると、規制機関による候補製品の承認を得るためには、M&A申請(MAA)を提出しなければならない。このようにする過程は，他を除いて医薬製品の性質に依存する。2つのタイプのMAがあります

·“集中MA”は、欧州委員会が欧州医薬品管理局(“EMA”)人用医薬品委員会(“CHMP”)の意見に基づいて集中プログラムにより発行され、EU全体で有効である。特定のタイプの医薬製品、例えば、(I)バイオテクノロジー由来医薬製品、(Ii)指定された孤児医薬製品、(Iii)高度治療医薬製品(例えば、遺伝子治療、体細胞治療および組織工学製品)、および(Iv)HIV/エイズ、癌、糖尿病、神経変性疾患または自己免疫疾患および他の免疫機能障害、およびウイルス疾患などの特定の疾患の治療のための新しい活性物質を示す医薬製品を含み、集中手順を実行しなければならない。EUで許可されていない新しい活性物質を含む製品、または重大な治療、科学的または技術革新、またはEUの公衆衛生上の利益に適合する製品については、集中手順がオプションである。

上記の手順により、MAを付与するために、欧州市場管理局又はEU加盟国主管当局は、製品の品質、安全性及び有効性に関する科学的基準に基づいて、製品のリスク効果バランスを評価する。MAの初期期限は5年である.この5年後、リスク-収益バランスを再評価した上で許可を更新することができる。

データとマーケティングの排他性

EUでは、ライセンス発売された新製品(すなわち、参考製品)は、通常、MAで8年間のデータ独占および追加2年間の市場独占を得る。承認された場合、データ固有期間は、模倣薬および生物類似薬の出願人がEUで模倣薬または生物類似薬を申請することを防止するとき、参照製品がEUで初めて許可された日から8年以内に、参照製品プロファイルに含まれる臨床前および臨床試験データに依存する。市場排他期は成功した模倣薬或いは生物類似申請者がEUでその製品を商業化することを阻止し、参考製品がEUで初めてMAを獲得してから10年後まで。MA保持者が10年前の8年間に1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年間にわたる市場専門期間を最大11年に延長することができ、許可前の科学的評価では、これらの適応は既存の治療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができると考えられる。しかし、製品がEU規制機関によって新しい化学や生物実体とみなされることは保証されず、製品にはデータ排他性を得る資格がない可能性がある。

孤児医薬製品

EUの“孤児薬品”の認定基準は原則的にアメリカと似ている。スポンサーが、(1)生命または慢性衰弱に危害を及ぼす疾患の診断、予防または治療を目的としている場合、孤児として指定することができる場合、(2)または(A)申請したとき、そのような疾患は、EUで10，000人以下のうちの5人に影響を与えることができ、または(B)製品が孤児の身分から得られる利点がない場合、必要な投資が合理的であることを証明するためにEUで十分な見返りを生じないであろう。ならびに(3)EUに市販されていることが許可されている、または、そのような方法があれば、製品は、疾患の影響を受けている人に大きな利点を有する、関連疾患を満足できる診断、予防または治療方法がない。

MAAを提出する前に、孤児としての指定を要請しなければならない。EUが指定した孤児は一方に費用の削減や免除、礼賓援助、集中手続きへの進入などのインセンティブを得る権利がある。MA承認後，孤児医薬製品は承認された適応の10年間の市場排他性があり，これは主管当局が別のMAAを受け入れたり，MAを承認したり，同一適応の類似医薬製品のMAを10年間延長する申請を受けられないことを意味する。合意した小児科調査計画(“PIP”)にも適合する孤児薬品については，市場専門期間を2年間延長した。いかなる補充保護証明書も孤児の症状に関する小児科研究によって延期してはならない。孤児指定は、規制審査および承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査および承認過程の継続時間を短縮することもない。

5年目の終了時に、製品が市場排他性を維持するのに十分な利益があることを証明するのに十分ではないことを証明することを含む、製品が孤児目的地を得る基準に適合しないと判断された場合、または疾患の流行率が限界値を超えている場合、孤児専門期間は6年に短縮されることができる。さらに、以下の場合、いつでも同じ適応の類似製品のためにMAを承認することができる：(I)第2の出願人は、その製品が類似しているが、より安全で、より効率的で、または臨床的により良いことを証明することができ、(Ii)出願人は、第2の孤児医薬品出願に同意するか、または(Iii)出願人は、十分な孤児医薬品を提供することができない。

小児科発展

EUでは，新医薬製品のMAAは小児科群で行われた研究結果を含まなければならず，これはEMAの小児科委員会(“PDCO”)と合意されたPIPに適合している。PIPは，MAが求められている薬物の小児科適応を支援するために，データ発生時間とアドバイスの措置を規定している。PDCOは、成人における製品の有効性および安全性を証明するのに十分なデータがあるまで、PIPの一部または全ての措置の実施を延期する義務を許可することができる。さらに、小児科臨床試験データが不要または不適切に提供される場合、PDCOは、子供に無効または安全でない可能性があるので、これらのデータを提供する義務を免除することができ、この製品は、治療のために使用される疾患または状態が成人集団でのみ発生することが予想される、または小児科患者の既存の治療に対して有意な治療利益がない場合である。すべてのEU加盟国でMAを取得し、研究結果を製品情報に含めると、否定的な場合であっても、その製品は、6ヶ月間の補充保護証明書の取得延期(任意の補充保護証明書が承認時に有効である場合)、または孤児医薬製品について、孤児市場の独占経営権を2年間延長することを許可する資格がある。

規制対象物質

連合立法は違う種類の麻酔や精神薬を規定していない。しかし、1961年の“国連麻酔薬単一条約”と1971年の“国連精神薬条約”(“国連条約”)は、医療と科学的用途の麻酔薬と精神薬の供給を確保するために国際的に適用される規制措置を編纂した。連合の個別会員国たちはこのような国連条約の署名国だ。すべての署名国には二重の義務があり、これらの物質が医療目的に使用できることを確保し、また民衆を乱用と依存から保護しなければならない。国連条約は麻酔薬と精神薬を付表I，II，III，IV物質とし，その中で付表II物質の相対乱用リスクが最も低く，付表IとIVは乱用リスクが最も高い物質と考えられている。

国連条約は、署名国に、製造、貿易(輸出および輸入を含む)または被制御物質の流通を要求するすべての人が、関係当局の許可証を取得しなければならないことを要求する。すべての輸出や輸入規制された物質もまた許可されなければならない。国連条約に規定されている義務と追加要求は国家レベルで実行され、各加盟国の要求は異なる可能性がある。

上記のEU規則は、27のEU加盟国にノルウェー、リヒテンシュタイン、アイスランドを加えた欧州経済圏(EEA)に一般的に適用されている。

EU及び加盟国が臨床試験の進行、生産承認、医薬製品のM&A及びそのような製品のマーケティングに適用される法律を遵守せず、M&Aを付与する前及び後、医薬製品の製造、法定医療保険、賄賂及び反腐敗、又は他の適用される法規の要求は、行政、民事又は刑事罰を招く可能性がある。これらの処罰は、臨床試験の遅延または許可を拒否すること、またはMAの承認、製品の撤回およびリコール、製品の差し押さえ、一時停止、MAの撤回または変更、生産の完全または部分的な一時停止、流通、製造または臨床試験、経営制限、禁止、免許停止、罰金、および刑事罰を含むことができる。

従業員

2023年12月31日までに69人の従業員を雇いました従業員の65%がフルタイム社員です

企業情報

私たちは2006年10月にアイオワ州の法律に基づいて登録が成立し、2014年5月にデラウェア州の法律に基づいて再登録された。KemPharm，Inc.からZevra Treateutics，Inc.と名称を変更し，2月から発効した21, 2023.

私たちの普通株に投資する前に、この10-K表の年次報告書に含まれる他の情報に加えて、本報告書の“経営陣の財務状況と運営結果の議論と分析”と題する部分、および私たちの財務諸表および関連説明を含む以下に説明するすべてのリスク要因および不確定要素を慎重に考慮しなければなりません。以下のいずれかのリスクが発生すれば、私たちの業務、財務状況、経営業績は深刻な損害を受ける可能性があります。このForm 10-K年次報告書には、リスクと不確実性要因に関する前向きな陳述も含まれている。本年度報告Form 10−Kで述べた要因により，我々の実際の結果は前向き陳述で予想されたものと大きく異なる可能性がある。

私たちは現在私たちが許可した製品を販売することから生じる商業収入はわずかで、私たちは永遠に候補製品を商業化することに成功できないかもしれない。私たち、ゴム、あるいは他の協力者が私たちが承認した製品や候補製品の開発、製造、商業化に成功することを保証することはできませんし、将来AZSTARYSライセンス契約で任意の支払いを受けることを保証することはできません。FDAはOLPRUVAが米国でいくつかのUCDs患者の経口一時停止治療に使用されることを許可したが、この製品は医師、重要なオピニオンリーダー、医療支払者、患者、および医学界の市場受け入れを得ない可能性がある。

私たちはほとんどの内部発見と開発と私たちの財務資源の大部分を投入して私たちの独自のLATを開発しました^®プラットフォーム技術は、潜在的な候補製品を識別し、私たちの候補製品を開発する。私たちが承認した製品と私たちの任意の候補製品から収入を作ることができるかどうかは、承認されれば、それらの成功した開発と最終商業化に大きく依存するだろう。私たちが承認した製品と私たちの候補製品の成功はいくつかの要素に依存します

規制承認を受けるかどうかは予測不可能であり、規制当局のかなりの自由裁量を含む多くの要因に依存する。提出後、候補製品に対する機密協定またはマーケティング許可申請が実質的な審査または承認を受けない場合、FDAまたは他の同様の外国規制機関は、追加の研究または臨床試験を行い、追加のデータを提供し、追加の製造ステップまたは他の条件を要求し、その後、彼らは私たちの申請を再検討することを要求するかもしれない。FDAや他の同様の外国の規制機関が追加的な研究、臨床試験、またはデータを必要とする場合、私たちは上場承認過程でより多くのコストと遅延を招くことになり、利用可能な資源よりも多くの資源を必要とするかもしれない。さらに、FDAまたは他の同様の外国の規制機関は、私たちが行って完成または生成した任意の追加的な必要な研究、臨床試験、データ、または情報が不十分であると考えるか、または計画を放棄することを決定するかもしれない。

私たちの臨床開発における候補製品や私たちの未来のどの候補製品も、私たちがそのような承認を求めるのに時間と資源を費やしても、規制部門の承認を永遠に得られないかもしれない。

これらの要素のうちの1つまたは複数をタイムリーに達成できない場合、または全く実現できない場合、私たちは重大な遅延に遭遇する可能性があり、私たちは私たちが承認した任意の製品や候補製品を成功的に商業化することができないかもしれません(承認されれば)、あるいは私たちが将来マーケティングを承認する潜在的な製品を商業化することに成功できないかもしれません(あれば)、これは私たちの業務を損なうことになります。

私たちの研究開発活動は依然としてプロドラッグの発見と開発に集中しており、私たちはプロドラッグを発見および開発するための革新的な方法を取っており、これは決して適切なプロドラッグ製品を引き起こさないかもしれない。

著者らの戦略の1つの重要な要素は著者らの独自のLLATプラットフォームと技術を利用して前薬物導管を構築し、そして臨床開発を通じてこれらの前薬物に基づいて候補製品を進歩させ、各種の疾病と疾病を治療することである。我々の努力による発見と開発前の薬物の基礎を形成する科学的発見は比較的新しい。著者らの科学的努力は主に新しい分子構造を有する新しいプロドラッグの発見に集中しているため、これらの発見に基づく候補製品の開発の実行可能性を支持する証拠は初歩的であり、限られている。これまで，我々の研究·開発は一連の候補プロドラッグ製品を生成してきたが，これらの候補製品を生物学的等価，安全および/または有効なプロドラッグに開発することができないか，あるいはすでに承認された薬剤よりも商業的に大きな改善がある可能性がある。たとえ私たちがパイプラインの確立に成功したとしても、有害な副作用を有することが証明されたこと、治療効果の欠如、または上場承認および市場で許容されるプロドラッグである可能性が低いことを示す他の特徴を含む、潜在的候補製品が臨床開発に適していない可能性がある。私たちが承認した製品が商業化に成功せず、私たちの独自のLATプラットフォームや技術に基づいて私たちの候補製品を開発·商業化していなければ、将来的に製品収入を得ることができなくなり、私たちの財務状況に大きな被害を与え、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちの候補製品のために必要な規制承認を得ることができない場合、あるいは承認されたラベルが他の競争製品と十分に区別されなければ、私たちはそれらを商業化することができず、私たちが収入や利益を創出したり、将来の資本を調達する能力が制限されるかもしれない。

薬品の研究、テスト、製造、ラベル、包装、貯蔵、承認、販売、マーケティング、広告と販売促進、定価、輸出、輸入と流通はすべてFDAとアメリカと他の国の他の監督管理機関によって広く規制されており、これらの規制規定は国によって異なり、時間の経過とともに変化する。私たちがFDAのNDA承認を得るまで、私たちはアメリカで私たちの候補製品を販売することを許可しない、あるいは私たちがこれらの国で必要な承認を得るまで、私たちはいかなる外国でも私たちの候補製品を販売することを許可しない。米国では、FDAは通常、各薬物の非臨床薬物テストと臨床試験を完成させ、その安全性と有効性を決定し、その品質と他の要素を確保し、その後NDAを承認するために広範な薬物開発を要求する。他の管轄区域の規制当局もまた似たような要求を持っている。大量に開発されている薬物のうち，一部の薬物のみがFDAに秘密保持協定を提出し，より少ない薬物が商業的に承認されている。

規制部門の承認を得ても、その後の安全性、有効性、品質、または他の問題は、製品承認が一時停止または撤回される可能性があり、または任意の承認された製品の承認ラベルは、他の競合製品と十分に区別できず、その市場採用を支持できない可能性がある。2021年3月、FDAはAZSTARYSのNDAを承認し、2022年12月、FDAはOLPRUVAを承認した。FDAがAZSTARYSおよびOLPRUVAを規制承認しても、FDAが商業販売のために任意の候補製品を承認するか、または私たちが所有する可能性のあるこのような候補製品の任意の提案ラベルを承認する保証はない。もし私たちが規制部門の承認を得た努力を含めて候補製品の開発に努力すれば、彼らの計画の適応を満たすことに成功しなかったり、延期されたり、あるいは私たちの候補製品が上場を許可された場合、十分な需要が生じなければ、私たちの業務は損なわれます。

我々の製品と候補者の成功は規制承認の受信と維持に依存するが、このような承認の発表と保守は不確定であり、以下の点を含むいくつかのリスクの影響を受ける

我々は，規制部門の承認を得るために必要な申請の提出には経験が限られており，この分野で専門知識を持つコンサルタントや第三者契約研究機関(CRO)に依存して協力していく予定である。FDAの承認を得るためには，広範な非臨床試験や臨床データ，製品製造過程に関する情報，および治療適応ごとの施設や支援情報の検査をFDAに提出し，適応や製造品質ごとの候補製品の安全性と有効性を決定する必要がある。また、規制当局が私たちが行った臨床試験結果の評価に同意する保証はありませんし、将来のどの試験も成功する保証はありません。

私たちが開発した任意の候補製品は、不良または予期しない副作用、毒性、または他の特徴を有することが証明される可能性があり、これらの副作用、毒性または他の特徴は、規制部門の承認を得ることを阻止するか、または1つまたはすべての予想される適応に対する商業的使用を阻止または制限する可能性がある。

監督管理承認を得る過程は費用が高く、承認を獲得するには、しばしば数年の時間を必要とし、しかも関連する候補製品のタイプ、複雑性と新規性、監督管理許可を求める司法管轄区及び監督管理当局の重大な自由裁量権などの要素によって大きく異なる可能性がある。開発期間中の規制承認政策の変化、追加法規または法規の変更、または提出された製品申請に対する規制審査の変更は、承認の遅延または申請の拒否を招く可能性があり、または将来の承認撤回につながる可能性がある。1つの管轄区域で規制承認を得ることは、必ずしも製品候補製品が私たちが承認を求める可能性のあるすべての管轄区域で規制承認を得ることを意味するわけではないが、1つの管轄区で承認されなかったことは、異なる管轄区で承認を求める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちの候補製品が規制機関のいかなる適応候補製品のマーケティング承認を得られなければ、私たちはこの適応の候補製品を商業化することができなくなり、私たちが収入を作る能力は損なわれるだろう。

資金不足や世界的な健康問題によるFDAや他の政府機関の中断は、重要な指導部や他の人員の採用、保留、配置の能力を阻害する可能性があり、あるいは新製品や修正された製品のタイムリーまたは開発、承認、商業化を他の方法で阻止することは、私たちの業務にマイナスの影響を与える可能性がある。

FDAおよび外国規制機関が新製品を審査および/または承認する能力は、政府予算および資金レベル、法定、規制および政策変化、FDAおよび外国規制機関のキーパーソンの雇用および保留、ユーザ費用支払いを受け入れる能力、およびFDAが通常の機能を履行する能力に影響を与える可能性のある他の事件を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、FDAと外国規制機関の平均審査時間は近年変動している。また，他の研究開発活動を援助する政府機関への政府の援助は政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である。FDAや他の機関の中断も、新薬が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。例えば、ここ数年間、米国政府は何度も閉店しており、FDAのようないくつかの規制機関は、FDAの重要な従業員を休暇にし、重要な活動を停止しなければならない。

新冠肺炎疫病に対応するため、アメリカ食品薬品監督管理局は国内外の異なる場所の製造施設の大部分の検査を延期するつもりであると発表した。FDAはすでに実行可能な情況下で国内施設に対する標準検査操作を回復したが、FDAは依然としてその検査活動の変化を監視と実施し、その従業員及び監督会社の安全を確保し、絶えず変化する新冠肺炎疫病に適応し、ウイルスの灰再発或いは新変種の出現は更なる検査遅延を招く可能性がある。新冠肺炎疫病に対して、アメリカ以外の監督管理機関も類似した制限或いはその他の政策措置を取った。政府が長期的に停止している場合、または世界的な健康問題がFDAまたは他の規制機関の定期検査、審査または他の規制活動を阻害し続けている場合、FDAまたは他の監督管理機関が私たちの規制提出を適時に審査し、処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

FDAが予想されるように我々の候補製品が505(B)(2)NDA経路の要求を満たしていると結論していない場合、我々の候補製品の承認経路は、予想よりも時間がかかり、より多くのコスト、およびより大きな複雑性およびリスクがかかる可能性があり、FDAは最終的に私たちの候補製品を承認しない可能性がある。

我々の戦略の重要な要素の1つは、可能な場合、FFDCA第505(B)(2)節(505(B)(2)NDA経路とも呼ばれる)に基づいて提出された任意のNDAに基づいて、FDAが私たちの候補製品の大多数を承認することを求めることである。505(B)(2)セキュリティプロトコル経路は、申請者によって行われていないか、または出願人のための研究からの機密協定の少なくとも部分的な承認に必要な情報を提出することを可能にし、出願人は参照権を得ていない。FFDCAによれば、第505条(B)(2)条が適用されれば、FDAに提出されたNDAは、公的分野のデータまたはFDAが承認された化合物の安全性および有効性に関する以前の結論に部分的に依存することを可能にし、これは、FDAの承認を得るために生成される必要がある非臨床的および/または臨床的データ量を潜在的に減少させることによって、将来の候補製品の開発計画を加速させることができる。このような依存は、一般に、承認された薬物との生物学的同等性を示すか、または比較可能なバイオアベイラビリティに基づく。AZSTARYSは2021年3月2日に505(B)(2)NDA経路で承認された。

FDAが予想505(B)(2)NDA経路に従うことを許可しない場合、または候補製品が承認された製品と生物学的同等性または比較可能なバイオアベイラビリティを有することを証明できない場合、より多くの臨床試験を行い、より多くのデータおよび情報を提供し、規制によって承認されたより多くの基準を満たす必要があるかもしれない。さらに、FDAが505(B)(2)NDA経路に従うことを可能にしても、これは候補製品に応じて、製品の安全性または有効性を評価する臨床試験を含む追加の臨床試験を行う必要があるかもしれない。このような状況が発生すれば，我々の候補製品のFDA承認に要する時間と財源，および我々の候補製品に関する複雑な状況やリスクが大幅に増加する可能性がある。

さらに、505(B)(2)守秘協定経路に従うことができず、新たな競争力のある製品が私たちの候補製品よりも早く市場に参入する可能性があり、これは私たちの競争的地位と業務の将来性を損なう可能性があります。505(B)(2)セキュリティプロトコル経路に従うことが許可されても、候補製品が商業化に必要な承認をタイムリーに得ることを保証することはできません(あれば)。他の会社は私たちの前に類似製品の製品承認を得るかもしれません。これは私たちが製品承認を得る能力を延期し、私たちをより激しい競争に直面させ、代替ルートで承認を求めることを要求します。

また、過去数年間FDAは第505条(B)(2)条に基づいていくつかの製品を承認したにもかかわらず、製薬会社や他社はFDAの第505条(B)(2)条の解釈に反対している。第505条(B)(2)条の解釈にFDAの挑戦が成功した場合、FDAは505(B)(2)条の規制承認に関する政策およびやり方を変更する可能性があり、これは、FDAが505(B)(2)条に従って提出した任意の秘密協定を承認することを延期し、さらには阻止する可能性がある。また、製薬業は競争が激しく、第505条(B)(2)項の国家薬品監督管理局は、第505条(2)で言及された先に承認された薬品の発起人の特許権を保護するために、いくつかの要求を遵守しなければならない。これらの要求は特許訴訟を引き起こす可能性があり、任意の訴訟の結果に基づいて、30ヶ月以上にわたって我々の新しい開発区の承認を強制的に延期する可能性がある。承認された製品の製造業者がFDAに市民請願書を提出し，承認の延期や未承認の競合製品に追加的な承認要求を求めることは珍しくない。成功すれば、このような請願は新製品の承認を大幅に延期したり阻止したりするかもしれない。FDAが最終的にこのような請願書を拒否したとしても，FDAは請願書を考慮して応答する際に承認を大幅に延期する可能性がある.また、第505条(B)(2)条の規制経路を利用することができても、最終的に簡略化された製品開発またはより早い承認につながる保証はない。

臨床薬物開発は長くて高価な過程に関連し、結果は不確定である。私たちは私たちの候補製品の開発と商業化を完了したり、最終的に完成できなかったりする過程で追加のコストが発生したり、遅延が生じる可能性があります。

私たちの候補製品には、失敗のリスクが高い。私たちの現在の候補製品がいつ、あるいは人体に有効または安全であることが証明されるかどうかを予測することはできず、規制部門の承認を得るだろう。監督部門の許可を得て任意の候補製品を販売する前に、私たちは臨床前開発を完成し、それから臨床試験を行い、私たちの候補製品の人体における安全性と有効性を証明しなければならない。臨床試験は費用が高く，設計と実施が困難であり，完成まで数年かかる可能性があり，結果はまだ確定していない。1つまたは複数の臨床試験の失敗は、試験の任意の段階で発生する可能性がある。臨床前研究と早期臨床試験の結果は後の臨床試験の成功を予測できない可能性があり、臨床試験の中期結果も必ずしも最終結果を予測できるとは限らない。早期研究の結果を説明するには慎重が必要であり，これらの研究は通常規模が小さく，ある被験者が積極的な傾向が現れていることを示している。より多くの被験者を募集した臨床試験後期段階の結果は，期待される安全性や有効性結果を示すことができないか，あるいは同一候補製品の早期試験結果と一致しない可能性がある。その後の臨床試験結果は早期の臨床試験を複製しない可能性があり、原因は多種あり、試験設計の差異、異なる試験終点、或いは探索性研究中の試験終点の不足、被験者群、被験者数、被験者選択標準、試験持続時間、薬物投与量と調合及び早期研究は統計能力が不足している。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品のマーケティング許可を得られなかった。

臨床試験中や臨床試験の結果では、私たちは多くの予見できない事件に遭遇する可能性があり、これらの事件は、私たちの上場承認を延期したり、私たちの候補製品を商業化することを阻止したりする可能性があります

もし私たちが現在考えているものではなく、私たちの候補製品に対して追加の臨床試験や他のテストをすることを要求されたら、私たちの候補製品の臨床試験または他の試験を成功させるために、これらの試験または試験の結果が陽性でないか、またはわずかな陽性である場合、または安全問題がある場合、私たちは：

臨床試験の開始や完了に成功できない場合は、私たちの追加コストをもたらしたり、製品販売から収入を創出する能力を弱める可能性があります。さらに、私たちが私たちの候補製品を製造したり、調合を変更したりすれば、私たちは修正された候補製品を以前のバージョンに関連付けるために追加的な研究を行うことを要求されるかもしれません。臨床試験遅延はまた、私たちの製品が特許保護されている任意の期限を短縮することができ、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にする可能性があり、これは候補製品を商業化することに成功する能力を弱める可能性があり、私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

臨床試験はFDAや他の適用規制機関の法的要求，法規やガイドラインに従って行わなければならず，これらの政府機関や臨床試験を行う医療機関の倫理委員会やIRBsの監督を受けなければならない。臨床試験が、私たち、データ安全監視委員会またはFDAまたは任意の他の規制機関によって一時停止または終了された場合、またはそのような試験を行った機関のIRBsが、その臨床研究者およびその審査を受けた場所の参加を一時停止または終了する場合、遅延に遭遇する可能性がある。このような機関は、様々な要素のために臨床試験を一時停止または終了する可能性があり、これらの要素は、監督管理要求または著者らの臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかったこと、FDAまたは他の監督機関の臨床試験操作または試験場所の検査の実施による臨床休止、予見できない安全問題または副作用、候補製品の使用のメリット、政府法規または行政措置の変化、または十分な資金が不足して臨床試験を継続することを含む。

また、海外で臨床試験を行うことは、私たちの候補製品のために行われているかもしれないように、追加のリスクをもたらし、私たちの臨床試験の完成を遅らせるかもしれない。これらのリスクには，外国に登録された患者が医療サービスや文化的慣習の違いにより臨床案を遵守できなかったこと，外国規制計画に関する追加行政負担を管理すること，およびこのような外国に関連する政治的·経済的リスクがある。

また，われわれの臨床試験の首席研究員は時々私たちの科学コンサルタントやコンサルタントを務め，このようなサービスに関する報酬を得る可能性がある。場合によっては、私たちはFDAまたは同様の外国規制機関にいくつかの関係を報告することを要求されるかもしれない。FDAや同様の外国の規制機関は結論を出す可能性があり、私たちと主要な研究者との財務関係は利益の衝突をもたらしたり、他の方法でこの研究の解釈に影響を与えたりする。したがって，FDAや同様の外国の規制機関は，適用された臨床試験地点で発生するデータの完全性を疑問視する可能性があり，臨床試験自体の効用が脅かされる可能性がある。これは、FDAまたは同様の外国規制機関が私たちの上場申請の承認を遅延または拒否することを招き、最終的に私たちの1つ以上の候補製品が上場承認を拒否することにつながる可能性がある。

私たちの候補製品のすべての臨床試験の完成を遅延させることは私たちのコストを増加させ、私たちの製品開発と監督管理の審査過程を緩和し、そして私たちの製品販売と製品収入を創造する能力を遅延あるいは危険にさらす可能性があります。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

また，FDAや他の規制機関の臨床試験に関する政策が変わる可能性があり，追加の政府法規が公布される可能性がある。例えば，EUの臨床試験に関する規制構造が最近変化している。EU臨床試験条例(“CTR”)は2014年4月に採択され、EU臨床試験指令が廃止され、2022年1月31日に施行された。EU臨床試験指令は，臨床試験を行う各加盟国で主管する国家衛生当局と独立した倫理委員会に単独の臨床試験申請(“CTA”)を提出することを要求しているが，CTRは集中的な手続きを導入し，多センター試験の申請のみを要求している。CTRは、スポンサーが各会員国の主管当局と道徳委員会に文書を提出することを可能にし、各会員国が決定を下すことを可能にする。CTAの評価手続きも統一されており、すべての関連加盟国による共同評価を含み、道徳基準を含む各加盟国が個別にその領土に関する具体的な要求を評価する。各会員国の決定は集中されたEUポータルサイトを通じてスポンサーに伝達される。CTAが承認されると，臨床研究開発は継続可能である。CTRは3年間の過渡期が予想される。進行中の臨床試験と新たな臨床試験がCTRによってどの程度制御されるかはそれぞれ異なる。2022年1月31日までに，臨床試験指令に基づいて申請を提出した臨床試験，または(Ii)は，2022年1月31日から2023年1月31日までの間，スポンサーがEU臨床試験指令を適用する臨床試験を選択し，2025年1月31日までこの指令の管轄を受けている。この日以降，すべての臨床試験(行われている臨床試験を含む)はCTR条項に拘束される。我々と我々の第三者サービスプロバイダ(例えばCRO)がCTR要求を遵守することは、我々の開発計画に影響を与える可能性がある。

著者らが時々発表或いは公表した臨床試験の中期、背線或いは初歩データはより多くの患者データの獲得に伴い変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

私たちは時々私たちの臨床前研究および臨床試験の裏線または予備データを公開するかもしれない。これらのデータは、当時利用可能なデータの予備分析に基づいており、結果および関連する発見および結論は、特定の研究または試験に関連するデータをより全面的に検討した後に変化する可能性がある。データ分析の一部として、私たちはまた仮定、推定、計算、および結論を下すだろうが、私たちはすべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または機会がないかもしれない。したがって、私たちの報告書の初期結果またはバックライン結果は、同じ研究の将来の結果とは異なる可能性があり、またはより多くのデータを受信して十分に評価されると、異なる結論または考慮要因がこれらの結果を合格させる可能性がある。バックラインデータはまだ監査と確認手続きを受ける必要があり、これは最終データが私たちが以前に発表した予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、予備データまたはバックラインデータは慎重に表示されなければならない。

私たちはまた時々私たちの臨床前研究と臨床試験の中期データを開示することができる。私たちが完成する可能性のある臨床試験の中期データは、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、あるいは私たちの臨床試験の患者が彼らの疾患の他の治療を継続するにつれて、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクを受ける可能性がある。初期または中期データと最終データとの間の不利な違いは、私たちのビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります。

しかも、私たちまたは私たちの競争相手が中間データを開示することは私たちの普通株の価格変動を招くかもしれない。さらに、他の人は、規制機関を含み、私たちの仮説、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品の承認または商業化、およびわが社全体に影響を与える可能性がある。もし私たちが報告した中期、バックライン、または予備データが実際の結果と異なる場合、または規制機関を含む他の人が結論に同意しない場合、私たちが任意の潜在的候補製品のために承認され、それを商業化する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの業務、経営業績、将来性、または財務状況を損なう可能性がある。

私たちは私たちが任意の候補製品のために求めている孤児薬物指定を獲得または維持することができない可能性があり、私たちは潜在的な市場排他性を含む孤児薬物指定に関する利点を維持できないかもしれない。

米国を含むいくつかの管轄区域の規制機関は、患者数が相対的に少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。1983年の“孤児医薬品法”によると、1つの薬剤がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAは孤児製品に指定することができる。このような疾患または疾患は、通常、米国での患者数が20万人未満であると定義されるか、または米国での患者数が20万人を超えると定義されているが、薬剤の開発コストが米国の販売から回収されるとの合理的な期待はない。FDAはIH治療のためのKP 1077孤児薬物指定を承認しているが、セリプロロールはvEDS治療のためのFDAの孤児薬物指定を取得しているが、他の候補製品の孤児薬物指定は受けていない。製品を獲得した孤児薬物指定を求めることができるかもしれないが、FDAが申請した任意の適応に孤児薬指定を付与する保証はないか、またはそのような指定を維持することができる。

米国では，孤児は一方に臨床試験費用，税収割引，ユーザ費用減免のために贈与資金を提供する機会など，財政的インセンティブを得る権利があることを指定している。さらに、孤児として指定された候補製品がその後、このような指定された疾患を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAがNDAを含む他のいかなる出願も承認しない可能性があり、限定された場合、例えば孤児薬物に対する排他性を有する製品に対する臨床的利点を示さない限り、または製造業者が十分な製品数を保証することができない限り、7年以内に同じ適応を有する同一の製品を販売することを意味する。

EUでは、孤児称号はEMA孤児薬物製品委員会の科学的意見に基づいて欧州委員会によって授与された。スポンサーが、(I)この製品が生命または慢性衰弱に危険な疾患の診断、予防または治療を目的としていることを証明することができる場合、(Ii)または(A)申請時に、そのような疾患のEUにおける影響が万分の5以下であること、または(B)製品に孤児身分によるメリットがない場合、製品はEUで十分な見返りを生じず、投資が合理的であることを証明することができる場合、製品は孤児として指定することができる。および(Iii)このような疾患を満足できる診断、予防または治療する方法がEUで販売されていないこと、またはそのような方法が存在する場合、医薬品は、そのような疾患の影響を受ける人に大きな利点を有するであろう。上場許可を申請する前に、孤児指定申請を提出しなければならない。孤児指定は、一方が費用の低減、費用の免除、合意援助、集中マーケティング許可手続きに入るなど、経済的インセンティブを得る権利がある。また，発売が承認されると，上場承認時にも指定孤児の要求を満たしていると仮定し，孤児薬品は承認された治療適応の10年間の市場専営期間を得る権利がある。合意した小児科調査計画にも適合した孤児薬品については，市場専門期間を2年間延長した。

私たちが製品の孤児薬物排他性を獲得しても、この排他性は、異なる薬物が同じ条件で承認される可能性があるため、競争から製品を効果的に保護することができない可能性がある。孤児薬物が承認された後であっても、FDAまたは同様の外国の規制機関は、その後、同じ薬物が同じ疾患を治療することを許可することができ、監督機関が、より安全で、より効果的であることが証明され、または患者の看護に大きな貢献を果たしていることが証明されているため、後の薬物が臨床的により良いと結論付けられた場合である。

FDAが最初の指定要求に実質的な欠陥があると後に決定すれば，孤児薬の排他性も失われる可能性がある。また，孤児薬の排他性は，FDAが異なる活性成分を含む同じまたは類似した適応の競合薬を承認することを阻止しない。さらに、その後の薬物の発売が承認された場合、その適応は、私たちの発売承認された候補製品の適応と同じか類似している場合、私たちは、孤児薬物の排他性を考慮することなく、より激しい競争に直面する可能性がある。EUでは、市場独占期間内に、同じ孤児の適応を有する類似の医薬製品がマーケティング許可を得ることができ、条件は、(I)申請者は、2つ目の医薬製品(許可された孤児医薬製品と類似しているにもかかわらず)が、許可された孤児医薬製品よりも安全で、効率的で、または臨床的に良いことを証明することができる(I)孤児医薬製品のマーケティング許可保持者が同意することを証明することができることである。又は(三)当該孤児医薬品の発売許可保持者は、十分な数の製品を供給することができない。5年目の終了時に、1つの薬剤が孤児指定の基準に適合しなくなった場合(すなわち、疾患の流行率が孤児指定のハードルを超えているか、または製品が市場排他性を維持するのに十分であることが合理的であることを証明するのに十分ではないと判定された場合)、ヨーロッパ専門期間は6年に短縮されることができる。

孤児薬物を指定することは薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。

私たちが承認した製品といくつかは 私たちの候補製品 規制された物質を含み、その製造、使用、販売、輸入、輸出、処方と流通はすべてDEAとその他の監督管理機関によって監督されている。

私たちが承認した製品と私たちのいくつかの候補製品は、製造、使用、販売、輸入、輸出、流通において州、連邦、外国の法律法規によって規制されている制御物質として規制されています。他の事項を除いて、制御物質は1970年の連邦制御物質法案(CSA)とDEA法規によって規制されています。私たちの任意の製品または候補製品を商業化することができる前に、承認されれば、DEAはFDAの提案を考慮して、制御物質スケジュールを決定する必要がある。これは長い過程である可能性があり、候補製品のマーケティングを延期する可能性があり、私たちが資格を得る可能性のある任意の規制排他期間を短縮することができるかもしれない。

DEAは制御物質を付表I，II，III，IVまたはV物質として管理している。定義によると，別表一物質は既定の医療用途がなく，米国で販売または販売してはならない。薬品は付表2，3，4あるいは5とすることができ，その中で付表2物質は乱用リスクが最も高い物質と考えられ，付表5物質はこのような物質の中で相対的に濫用リスクが最も低い物質と考えられている。DEAはAZSTARYSが別表II規制物質であることを確認した。また，DEAはSDXを別表4物質とした。承認されれば、KP 1077を含む候補製品の大多数が、DEAによって“制御物質”として規制されることが予想され、これは、AZSTARYSとその候補製品が製造、輸送、貯蔵、販売、および使用において追加的に制限され、具体的には活性成分のスケジュールに依存し、承認されれば、私たちの製品および任意の候補製品のビジネス潜在力を制限する可能性がある。

各州はまた制御物質を独立して管理している。州政府規制物質の法律は通常連邦法律を反映しているが、各州は独立した司法管轄区であるため、それらも単独で薬品を手配する可能性がある。DEAがそうする際に自動的に薬物のスケジュールを手配する州もあるが，他の州ではルールを制定したり立法行動をとらなければならない。州スケジュールは、連邦規制によって承認された任意の制御物質医薬製品の商業販売を延期する可能性があり、不利なスケジュールは、そのような製品の商業的魅力を損なう可能性がある。私たちまたは私たちの協力者はまた、臨床試験または商業販売のための制御された物質を取得、処理、配布するために、単独の州登録を取得しなければならず、適用された法規の要求に適合しない場合、DEAの強制執行および制裁に加えて、各州は強制執行および制裁、または連邦法の他の規定に基づいても結果をもたらす可能性がある。

私たちの任意の製品または制御対象物質に分類された候補製品については、私たちと私たちのサプライヤー、メーカー、請負業者、顧客および流通業者は、州、連邦、および外国の法執行および規制機関から適用される登録を取得し、維持し、制御された物質の製造、使用、販売、輸入、輸出、流通に関する州、連邦、および外国の法律および法規を遵守しなければならない。DEA規制は、私たちの候補製品の臨床試験で使用される化合物の供給を制限し、将来的に商業需要を満たすために必要な数量を制限し、私たちの製品を生産と流通する能力を制限するかもしれない。例えば、DEA割当制度は、別表IまたはIIにおける制御物質の獲得性および生産を制御し、制限する。私たちの製品および私たちの候補製品の多くは、別表II制御物質として規制されているか、または規制されている可能性があるため、DEAの生産および調達割当計画によって制約される可能性がある。DEAはDEAの合法的な科学と医薬需要を満たすために必要な数量の推定に基づいて、毎年アメリカで生産可能な制御物質の総量に総割当量を設定する。表1と表2の規制物質を添付する製造業者は毎年割当量を申請しなければならない。もし私たちまたは私たちの契約製造業者またはサプライヤーがDEAから十分な割当量を得ていない場合、私たちは、私たちの臨床試験を達成するために、または私たちの任意の製品または付表II分類の候補製品の商業的需要を満たすのに十分な量のこれらの制御物質を得ることができないかもしれません。

制御された物質に関連する法規管理製造、ラベル、包装、テスト、分配、生産と調達割当、記録保存、報告、運搬、輸送と処置。これらの条例は，人員需要や制御物質を含む候補製品の開発や商業化に関する費用を増加させている。DEAといくつかの州は制御物質を処理する登録機関を定期的に検査している。必要な登録を取得し、維持することができなかったり、適用された法規を遵守したりすることは、制御物質を含む候補製品の開発や商業化が遅延または阻止され、法執行行動の影響を受ける可能性がある。DEAは民事処罰を求め、必要な登録の更新を拒否したり、手続きを開始してこれらの登録を撤回することができる。場合によっては、違反は刑事訴訟を引き起こす可能性がある。その制限のため、これらの規制は、私たちの任意の製品または制御物質に分類された候補製品の商業化を制限するかもしれない。

連合立法は違う種類の麻酔や精神薬を規定していない。しかし、1961年の“国連麻酔薬単一条約”と1971年の“国連精神薬条約”(“国連条約”)は、医療と科学的用途の麻酔薬と精神薬の供給を確保するために国際的に適用される規制措置を編纂した。連合の個別会員国たちはこのような国連条約の署名国だ。すべての署名国には二重の義務があり、これらの物質が医療目的に使用できることを確保し、また民衆を乱用と依存から保護しなければならない。国連条約は麻酔薬と精神薬を付表I，II，III，IV物質とし，その中で付表II物質の相対乱用リスクが最も低く，付表IとIVは乱用リスクが最も高い物質と考えられている。

国連条約は、署名国に、製造、貿易(輸出および輸入を含む)または被制御物質の流通を要求するすべての人が、関係当局の許可証を取得しなければならないことを要求する。すべての輸出や輸入規制された物質もまた許可されなければならない。国連条約に規定されている義務と追加要求は国家レベルで実行され、各加盟国の要求は異なる可能性がある。EUで私たちの製品を開発して商業化するためには、制御された物質に関連する国の要求を遵守する必要があり、これらの要求はコストが高く、EUにおける私たちの発展計画に影響を与える可能性がある。

私たちの製品と候補製品は深刻な不良事件、不良副作用或いはその臨床開発を阻止し、その監督管理の承認を阻止し、その商業潜在力を制限し、或いは重大な負の結果を招く可能性のある他の特性と関係があるかもしれない

我々の製品または候補製品によって引き起こされる有害事象または他の副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止をもたらす可能性があり、より厳格なラベルまたはFDAまたは他の同様の外国規制機関の規制承認遅延または拒否をもたらす可能性がある。

臨床試験を行っている間、患者は彼らの研究医に疾病、傷害、不快感を含む彼らの健康変化を報告した。一般に、研究されている候補製品がこれらの状況をもたらしているかどうかを決定することは不可能だ。私たちがより大きく、より長く、より広い臨床試験で私たちの候補製品を試験するとき、またはこれらの候補製品の使用がより広くなるにつれて(規制部門の許可を得た場合)、患者は、以前の試験で観察された疾患、傷害、不快感、および他の有害事象、および以前の試験で発生しなかったか、または検出されなかったことを報告する。多くの場合，研究製品が大規模臨床試験で試験を行った後，あるいは承認後に患者にビジネス規模の製品を提供した後にのみ，副作用を検出することができる場合がある。

もしどんな深刻な不良事件が発生した場合、私たちが開発した任意の候補製品または製品の臨床試験または商業流通は一時停止または終了される可能性があり、私たちの業務は深刻な損害を受ける可能性がある。治療に関連する副作用はまた、患者の募集と患者の試験完了或いは潜在的責任クレームを招く能力に影響を与える可能性がある。規制当局は、任意またはすべての目標適応のさらなる開発を停止し、承認を拒否し、および/または任意またはすべての目標適応の製品または候補製品の販売を停止するように要求することができる。もし私たちがどんな臨床試験または商業化努力を延期、一時停止、または終了することを要求された場合、私たちの製品または候補製品の商業的見通しが損なわれる可能性があり、私たちがそれらまたは私たちが開発した他の候補製品から製品収入を創出する能力は延期またはキャンセルされる可能性がある。さらに、もし私たちの1つまたは複数の候補製品が発売承認され、私たちまたは他の人が後にこのような製品によって引き起こされる不良副作用または有害事象を発見した場合、多くの潜在的な重大な負の結果をもたらす可能性があるが、これらに限定されない

これらのすべての事件は、私たちの製品または私たちの任意の候補製品が市場受容度を獲得または維持することを阻止する可能性があり、承認されれば、私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

私たちは、より利益的または成功可能性の高い候補製品または適応を利用することなく、特定の候補製品または適応を追求するために限られたリソースを費やす可能性がある。

私たちの財務と管理資源が限られているので、私たちは研究プロジェクトと私たちが決定した特定の適応の候補製品に集中しています。したがって、私たちは他の候補製品を探す機会を放棄または延期するか、または後により大きな商業潜在力を有することが証明された他の兆候を探す機会を放棄または延期するかもしれない。私たちの資源分配決定は私たちが実行可能な商業薬や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。私たちの現在と未来の研究開発計画および特定の適応候補製品への支出はいかなる商業的に実行可能な製品も発生しないかもしれない。もし私たちが特定の候補製品の商業的潜在力や目標市場を正確に評価しなければ、私たちは協力、許可、または他の印税手配を通じてその候補製品に対する貴重な権利を放棄するかもしれないが、この場合、私たちは候補製品の独占開発権と商業化権利を維持した方が有利になるだろう。

オピオイドや覚せい剤乱用をめぐる社会問題は，法執行部門の転用への懸念や乱用撲滅への規制努力を含めて，我々が承認した製品の潜在市場を低下させる可能性がある どんなものでも 我々の他の適用範囲は 候補製品です。

処方薬の乱用やオピオイド，覚せい剤，その他の規制物質転移に関するメディア報道はありふれている。法執行と規制機関はオピオイドと覚せい剤の供給を制限するための政策をとるかもしれない。このような努力は、私たちが承認した製品または任意の他の適用可能な候補製品の商業化能力を抑制するかもしれない。例えば、ヒドロコドンや他のオピオイドや覚せい剤の使用や乱用、抑止製剤の乱用に関する制限、処方薬の乱用に対する公開的な問い合わせと調査、訴訟や規制活動、私たちの製品の販売、マーケティング、流通または貯蔵などに関する急進的な法執行および不利な宣伝は、私たちの名声を損なう可能性がある。このような負の宣伝は、私たちが承認した製品または任意の他の適用可能な製品候補製品の潜在的な市場規模を縮小し、私たちが販売から得ることができる収入を減少させる可能性がある(承認されれば)。同様に、処方薬の乱用がそれほど一般的ではないか、またはそれほど緊急でない公衆衛生問題となる程度では、規制機関および第三者支払者は、オピオイドまたは覚せい剤の属性を改善する処方にプレミアムを支払うことを望まない可能性がある。

さらに、FDAおよび他の規制機関がオピオイドや覚せい剤乱用と戦う努力は、私たちが承認した製品や他の任意の適用候補製品の市場に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、2014年4月、FDAはすべての承認されたER/LAオピオイドの使用適応を全ラベル修正することを許可し、ER/LAオピオイドは、毎日24時間の長期オピオイド治療を必要とし、代替治療案が不足するほど痛みが深刻な場合にのみ適用されるようになった。これらの変化は、医師が処方したオピオイド処方数を減少させ、我々が適用する候補品の潜在市場に負の影響を与えた。FDAは2014年10月に公開会議を開催し，オピオイド乱用抑止製剤の開発と規制について検討した。また，疾患コントロール·予防センターはこれまでに慢性疼痛を治療するオピオイド処方ガイドライン草案を発表し，いつオピオイド，オピオイドの選択と中止，オピオイドのリスク評価やオピオイド使用の被害解決などの分野について一次保健提供者に提案してきた。FDAまたは他の規制機関は、いつでも新しい規制措置を発表する可能性があり、これは、私たちが承認した製品または私たちの他の任意の適用可能な候補製品の規制負担を増加させたり、ビジネス機会を減少させたりする可能性がある。

Arimoclomol EAPがArimoclomolの商業化の前に終了した場合、承認された場合、私たちの業務、運営結果、キャッシュフロー、財務状態、および/または将来性に大きな悪影響を及ぼす。

現在、アメリカ、フランス、ドイツ、ロシアと他のEU加盟国の鼻咽頭癌患者はArimoclomol EAPを通じてArimoclomolを獲得することができる。現在のEAP市場ごとにArimoclomolが買えるまでEAPは存在すると予想される。Arimoclomol EAPがArimoclomolの商業化前に終了した場合、私たちの業務、運営結果、キャッシュフロー、財務状況、および/または将来性に重大な悪影響を及ぼす。

.

私たちの第三者への依存に関するリスク

我々は引き続き第三者に依存して候補製品の臨床試験を行う予定であるが，これらの第三者の表現は締め切り前に完了できないことを含めて満足できない可能性がある。

我々はすでにCROを招いて我々の計画中の候補製品の臨床試験を継続する予定である。我々は引き続きCROや他の第三者，例えば臨床データ管理組織，医療機関，臨床研究者に依存してこれらの臨床試験を行う予定である。このような第三者とのプロトコルは、第三者が履行できなかったことを含む様々な理由で終了する可能性がある。もし私たちが代替計画を達成する必要があれば、私たちの薬物開発活動は延期されるだろう。

さらに、これらの第三者は、他のエンティティと関係がある可能性もあり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性がある。これらの第三者が規制要件や私たちが規定した規程に従って契約責任を成功的に履行し、予想される期限内に私たちの臨床試験を完了または行うことができない場合、私たちは候補製品のマーケティング承認を得ることができないか、遅延する可能性があり、候補製品の商業化に成功する努力を遅らせることができないか、または遅延する可能性がある。

さらに、私たちの臨床試験の研究者は時々私たちの科学顧問やコンサルタントを担当し、そのようなサービスに関連する現金または株式補償を得ることができるかもしれない。これらの関係および任意の関連賠償が知覚または実際の利益の衝突をもたらし、またはFDAまたは外国の規制機関が、財務関係が研究の解釈に影響を及ぼす可能性があると結論した場合、適用される臨床試験場所で生成されたデータの完全性が問われる可能性があり、臨床試験自体の効用が脅かされる可能性があり、これは、私たちが提出した任意のNDAまたは外国のマーケティング許可申請が延期または拒否される可能性がある。そのような遅延や拒否は私たちが候補製品を商業化することを防ぐことができる。また、調査者との手配も、反リベート法規や同様の外国法など、他の医療規制法の審査を受けている。

私たちはまた、他の第三者に依存して、私たちの臨床試験の貯蔵と配布製品の供給に依存し続けると予想されています。私たちのディーラーのどんな業績ミスも、私たちの候補製品の臨床開発やマーケティング承認、あるいは私たちの製品の商業化を延期し、追加の損失を生じ、私たちの潜在的な製品収入を奪う可能性があります。

私たちと契約した第三者がその契約責任や義務を成功裏に履行できなかった場合、または予想された最終期限内に完了できなかった場合、または彼らが得た臨床データの品質または正確性が、私たちの臨床計画や規制要件または他の理由を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験は延長、延期、または終了される可能性があり、追加の試験が必要となる可能性があり、規制部門の候補製品の承認や商業化に成功することができないかもしれない。したがって、私たちの候補製品のビジネス見通しは損なわれ、私たちのコストは増加するかもしれないし、私たちの収入を作る能力は延期されるかもしれない。もし私たちが将来第三者サービスプロバイダの業績を識別して管理することができなければ、私たちの業務は不利な影響を受ける可能性がある。

第三者と契約を結び、承認された製品、協力製品、SDX、フェニルブタン酸ナトリウムとアリールクロロフェノールを使用した候補製品を生産し、引き続きそうしたいと思います。このような第三者製造業者への依存は、十分な数のSDX、フェニルブタン酸ナトリウム、およびアリモロールを有さないか、または許容可能なコストでこのような数のリスクを得ることになり、商業化または開発努力を延期、阻止、または損害する可能性がある。

私たちには何の生産施設もありません。我々は，独自由来の第三者メーカーから承認された製品や候補製品の原料薬を調達し，これらの部分を我々の臨床試験で使用した原料薬として使用する他の協力製品や候補製品を他の第三者から調達した。私たちは予測可能な未来に、私たちはそうし続けると予想している。私たちはまた、第三者が私たちの候補製品の臨床前および臨床試験、および私たちが承認した製品の商業生産に依存し続けるか、またはこれらの候補製品がマーケティング承認を受けた場合、私たちの任意の候補製品はこれらの候補製品に依存し続けることを望んでいる。このような第三者への依存は、SDX、フェニルブタン酸ナトリウム、アリモロールまたは他の主要な原料薬または私たちの承認製品、協力製品または候補製品を十分な数のSDX、ベンゼン酪酸ナトリウム、アリモロールまたは他の主要原料薬、または許容可能なコストまたは品質で得るのに十分な量のリスクを増加させ、臨床試験または他の開発または商業化努力をタイムリーに行う能力を遅延、阻止または損害する可能性がある。

私たちは第三者製造業者と未来の合意を作ることができないかもしれないし、受け入れられる条項でそうすることもできないかもしれない。既存の第三者関係を維持したり、他の第三者製造業者とこのようなプロトコルを確立したりすることができても、第三者製造業者に依存することは、追加的なリスクをもたらす

これらの事件のいずれも臨床試験の遅延を招き、規制部門の承認を得ることができない、あるいは商業化に成功する能力に影響を与える可能性があるもし私たちの製品が承認されれば。その中のいくつかの事件は、禁止、リコール、差し押さえ、または完全または部分的な生産停止を含む、FDAまたは外国監督管理機関が行動する基礎となる可能性がある。

私たちの契約メーカーは私たちが承認した製品を生産するための施設と、私たちのどの候補製品もfdaの審査を受けなければなりません。検査はfdaにマーケティング申請を提出した後に行われます。この検査は不合格を発見する可能性があります このようなマーケティング申請に対するFDAの承認を得るために。

私たちの契約を通じて手配する以外に、私たちは私たちが承認した製品または他の候補製品の製造過程を制御しません。私たちは私たちの契約製造パートナーがcGMP要求を遵守し、活性医薬物質と完成薬を生産することに完全に依存します。もし私たちの契約メーカーが私たちの規範やFDAや他の規制機関の厳格な規制要件に適合した材料を成功裏に製造できなければ、彼らの製造施設で私たちの製品を生産しても、規制部門のマーケティング申請の承認を確保して維持することができません。また、私たちの契約契約を通過する以外に、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することを制御することはできません。FDAまたは同様の外国規制機関が、私たちが承認した製品または私たちの他の候補製品を生産するためにこれらの施設を承認しない場合、または将来的にそのような承認を撤回する場合、私たちは代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちが承認された場合、私たちの承認製品または他の候補製品を開発、獲得、またはマーケティングする能力に深刻な影響を与えます。

さらに、私たちが承認した製品および私たちの任意の候補製品について、承認された場合、私たちのサプライヤーは、承認された製品または私たちの任意の候補製品(承認された場合)に関する製造、テスト、品質管理、記録保存を含む規制要件の制約を受け、規制機関の持続的な検査を受ける。私たちのどのサプライヤーも適用された法規を遵守できなかったことは、私たちの製造能力の長時間の遅延と中断を招く可能性があり、同時に、他のサプライヤーがすべての法規要件を満たすことと、任意の必要なリコールや他の是正措置に関連する市場中断を保証することを試みています。

第三者メーカーは、米国以外のcGMP法規や同様の規制要件を遵守できない可能性がある。私たちまたは私たちの第三者メーカーが適用された法規を遵守できなかったことは、警告状、臨床試験の一時停止または終了、罰金、禁止、原状回復、返還、民事処罰、遅延、一時停止または承認またはその他の許可の撤回、FDAの承認保留申請の拒否、製品拘束、FDAまたはDEA同意法令が生産および流通業務に重大な制限または一時停止、禁止、輸出入の許可の拒否、製品の抑留、不良宣伝、親愛なる医療提供者の手紙または他の警告、免許取り消し、差し押さえまたは候補製品のリコール、操作制限、既存の契約に基づいて政府契約または将来の注文および民事および刑事責任を拒否し、虚偽請求法案の責任、連邦医療保健計画から除外され、会社の誠実な合意などの結果を含み、これらの結果はいずれも私たちのプロドラッグ供給に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの候補製品および私たちが開発する可能性のある任意のプロドラッグは、他の候補製品および薬物と生産施設を競争する可能性があり、私たちはこれらの施設の使用権を割引条項で得ることができないかもしれない。

CGMPや類似の外国法規の下で運営されているメーカーの数は限られており、私たちのために製品を製造する能力があるかもしれない。私たちの既存または未来のメーカーのどんな業績失敗も、臨床開発やマーケティング承認を延期する可能性がある。私たちは現在、私たちが承認した製品や候補製品のバルク薬物に余分な供給源や第2の供給源を提供するように手配されていない。私たちが承認した製品または候補製品原料薬の現在の契約製造業者が合意に従って実行できない場合、私たちは製造業者の交換を要求される可能性があり、そのような代替製品のいずれかを決定して同定する際に追加のコストおよび遅延が生じる可能性がある。どんな業績失敗や重大な遅延も、私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちはCommaveと協力してAZSTARYSを開発、製造、商業化しました 全世界です。さらに私たちは 我々の他の候補製品を開発または商業化するために、第三者との協力を求めることができる、または他の地域で。もしこれらの協力が成功しなければ、AZSTARYSや私たちの他の会社の市場潜在力を利用できないかもしれません 製品候補は、承認されれば。

我々はCommaveとAZSTARYSライセンスプロトコルを締結し，プロトコルによりCommaveに独占的なグローバルライセンスを付与し，AZSTARYSの開発·製造を許可して商業化した。AZSTARYSライセンスプロトコルにより，コムはCommaveによってAZSTARYSのすべての商業化活動をリードするように依頼されている.AZSTARYSライセンス協議会の成功を保証することもできませんし、AZSTARYSライセンス契約下のいかなる将来の支払いも受けない保証はありません。例えば、Commaveは、便利な場合にAZSTARYSライセンスプロトコルを終了することを選択することができ、終了方法は、(I)製品が60日前に書面で通知された最初の規制承認の前に、または(Ii)製品が120日前に書面で通知された最初の規制承認後である。また、CommaveがAZSTARYSライセンスプロトコルを終了しなくても、AZSTARYSライセンスプロトコルの下で追加のマイルストーンまたは使用料支払いを受信することを保証することはできない。また，AZSTARYSライセンスプロトコルによると，ゴムに対してAZSTARYSの開発，製造あるいは商業化に取り組む資源の数や時間の制御が限られており，ゴムの努力に常に同意しているわけではないかもしれない。我々がAZSTARYSライセンスプロトコルにより収入を創出する能力は，ゴムがAZSTARYSライセンスプロトコルの下でそれに割り当てられた機能を成功させる能力にある程度依存する。

私たちはまた、AZSTARYSライセンスプロトコルの制約を受けない、またはAZSTARYSライセンスプロトコルによって制限されない、またはAZSTARYSライセンスプロトコルによって制限されない、またはAZSTARYSライセンスプロトコルによって制限される、我々の他の任意の候補製品を開発または商業化するために、より多くの第三者パートナーを求めることも可能であるが、Commaveはこのオプションを行使しない。この場合、私たちの可能なパートナーは大中型製薬会社、地域、国と国際製薬会社、およびバイオテクノロジー会社を含むだろう。もし私たちが任意の第三者とこのような協力計画を達成すれば、私たちの協力者が私たちが承認した製品または任意の他の候補製品の開発または商業化に投入される資源の数量と時間を制限することができるかもしれない。私たちがこのような計画から収入を創出する能力は、私たちの協力者がこれらの手配の中で彼らに割り当てられた機能を成功的に履行する能力に依存するだろう。

CommaveやCollaboratorとの連携は以下のようなリスクをもたらしています

もし私たちがどんな未来の協力に参加すれば、私たちはどんな未来の協力者とも似たようなリスクに直面するだろう。

AZSTARYSライセンス契約および我々が達成する可能性のある任意の他の許可または協調合意は、AZSTARYSの商業化をもたらすことなく、またはKP 1077または当社の任意の他の候補製品を最も効率的な方法で開発することができる。もしゴムや私たちの将来のパートナーが商業合併に参加すれば、私たちの薬物開発や商業化計画の持続的な追求と重視は延期、弱体化、または終了される可能性がある。

もし私たちが候補製品のために協力関係を築くことができなければ、私たちは私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれない。

私たちの前薬物開発計画と私たちの候補製品の潜在的な商業化は、承認されれば、大量の追加資本が必要になるだろう。我々の候補製品については，AZSTARYSライセンス契約条項の制約を受けず，製薬やバイオテクノロジー会社と協力して，これらの候補製品を開発し，潜在的な商業化を行う必要があるかもしれない。

私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面している。私たちが協力について最終的な合意に到達するかどうかは、他に加えて、パートナーの資源と専門長の評価、提案された協力の条項と条件、提案されたパートナーのいくつかの要因の評価に依存する。これらの要因は、臨床試験の設計または結果、FDAまたは米国国外の類似規制機関の承認の可能性、候補研究製品の潜在的市場、そのような候補製品の製造および患者への送達のコストおよび複雑性、競争製品の潜在性、私たちの技術所有権の不確実性、挑戦の利点を考慮せずにこのような所有権に挑戦する場合、存在する可能性のある不確実性、および一般的な業界および市場状況を含むことができる。

協力者はまた、同様の協力可能な兆候を得るために、代替候補製品または技術を考慮することができ、そのような協力が、私たちの製品候補との協力よりも魅力的であるかどうかを考慮することができる。

協力の交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている。

私たちはタイムリーに基づいて受け入れ可能な条項で協力することができないかもしれないし、交渉することさえできないかもしれない。これができなければ、候補製品の開発を減らし、私たちの1つ以上の開発計画を減らしたり、候補製品の潜在的な商業化を延期したり、候補製品の任意の販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、私たちの支出を増加させたり、候補製品の開発または商業化活動を自費で行わなければならないかもしれない。もし私たちが私たちの支出を増やし、私たち自身の開発や商業化活動に資金を提供することを選択すれば、私たちは追加の資本を得る必要があるかもしれないし、これらの資本は受け入れ可能な条件で私たちに提供できないかもしれないし、全く得られないかもしれない。もし私たちが十分な資金がなければ、私たちは私たちの候補製品をさらに開発したり、私たちの候補製品を市場に出して製品収入を作ることができないかもしれない。

我々とAqutiveやCommaveプロトコルにおける条項は，将来的に第三者と連携する能力を抑制する可能性がある.

我々はAQUEATIOTICSやAQUENTIALとの終了プロトコルの一方であり，このプロトコルはAZSTARYSやBP 1077の任意の販売，許可または商業化の価値を制限する可能性がある.本終了プロトコルによれば、AQUTENTは、AZSTARYSまたはTP 1077によって生成された任意の価値の10%に相当する特許使用料、およびAZSTARYSまたはBP 1077の任意のライセンスの特許使用料支払いを含むSDXを含む任意の候補製品を取得する権利があり、AZSTARYSまたはKP 1077またはAZSTARYSまたはBP 1077を第三者に販売する商業化されている

私たちはまた、SDXを含み、ADHDまたは任意の他の中枢神経系障害を治療するための任意の追加の候補製品の優先購入権をCommaveに付与され、この優先購入権は、候補製品の新薬申請を受けた後に満了する。AZSTARYSライセンスプロトコルでの任意の権利譲渡の優先交渉権と優先拒否権もCommaveに付与されているが，具体的な例外は除外する.これらの義務が将来どんな他の候補製品の販売から得られるかもしれない価値を制限するかどうかは予測できません。

私たちの知的財産権に関するリスクは

もし私たちが私たちの技術、私たちの承認製品、または私たちの候補製品のために商業秘密保護または特許保護を獲得し、維持することができない場合、または得られた特許保護範囲が十分に広くなければ、私たちの競争相手は私たちと類似または同じ技術および薬物を開発し、商業化する可能性があり、私たちの技術、私たちの承認製品、または私たちの候補製品を商業化することに成功する能力は損なわれる可能性がある。

私たちの成功は、私たちの独自のLATプラットフォームおよび技術の商業秘密保護、および私たちが承認した製品および任意の候補製品の米国および他の国での特許保護を獲得し、維持する能力があるかどうかに大きく依存する。私たちは、私たちの製品技術や候補製品に関する特許出願を米国と海外に提出することで、私たちの独自の地位を保護することを求めています。CommaveはAZSTARYSライセンスプロトコルの一部として，AZSTARYSのある特許をカバーするグローバル独占許可を我々から得ている

特許起訴過程は高価で時間がかかり、私たちはすべての必要または望ましい特許出願を合理的なコストでまたはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。我々は，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性もある.私たちは、特許出願の準備、提出、起訴を制御する権利がないか、または第三者に許可された特許権利を維持する権利がないかもしれない。

さらに、私たちはまた、特許出願の準備、提出、起訴を制御する権利がないか、または第三者から付与された特許の権利を維持する権利がないかもしれない。したがって、このような特許および出願は、私たちの業務の最良の利益に適合した方法で起訴され、強制されてはならない。これらのライセンシーまたはライセンシーがこれらの特許を維持できなかった場合、またはこれらの特許の権利を失った場合、私たちが所有している参入または脱退許可の権利は減少またはキャンセルされる可能性がある。

バイオテクノロジーと製薬会社の特許地位は通常高度に不確定であり、複雑な法律と事実問題に関連しており、近年多くの訴訟のテーマとなってきた。しかも、外国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護しないかもしれないし、その逆も同様である。例えば，欧州特許法は米国法よりも人体治療法に対する特許性制限が多い。科学文献で発表された発見は、例えば、米国および他の管轄地域の実用的または同等の特許出願は、通常、これらの特許出願の出願日の18ヶ月後に発表されるか、または場合によっては全く発表されないなど、実際の発見よりも遅れがちである。したがって、私たちは、私たちが私たちが所有または許可している特許または出願中の特許出願で主張されている発明を最初に製造および/または使用しているかどうか、または私たちがそのような発明のために特許保護を申請した最初の会社であるかどうかを正確に知ることはできない。したがって，我々の特許権の発行，範囲，優先権，有効性，実行可能性，商業的価値は高い不確実性を持っている.私たちの未解決および未来の特許出願は、私たちの候補製品の全部または一部を保護するために、または他社が競争相手の技術および薬物を商業化することを効果的に阻止するために、特許の発行を招くことができないかもしれない。米国や他の国の特許法や特許法解釈の変化は，我々の特許の価値を低下させたり，我々の特許保護の範囲を縮小したりする可能性がある。

私たちの特許地位は以下のリスクを含む多くの追加的なリスクに直面している

このような要素のいずれも私たちが製品のために全面的な特許保護を受ける能力を損なう可能性がある。以下のリスクに加えて、米国や他の国·地域の登録商標·商標出願は、上述した特許や特許出願と同様のリスクに直面している。

さらに、サードパーティは、当社の独自のLATプラットフォーム技術を盗用するか、または逆エンジニアリングを行う可能性があり、これは、他人が同様または同じ技術および最終候補製品、製品技術、またはプロドラッグを使用することを阻止または商業化する能力を制限するか、または当社独自のLATプラットフォーム技術の商業秘密保護期間を制限する可能性がある。

さらに、我々は、第三者の制約を受けたり、既存技術の事前発行または提出を米国特許商標局に提出したり、反対、訴訟、無効、派生、再審、当事者間の審査、付与後審査または妨害手続きに巻き込まれて、私たちの特許権または他の人の特許権に挑戦する可能性があります。このような提出、訴訟、または訴訟における不利な裁決は、私たちの特許権の範囲を縮小したり、無効にしたりして、第三者が私たちに支払うことなく、私たちの技術または薬物を商業化し、私たちと直接競争することを可能にしたり、第三者の特許権を侵害することなく薬物を製造または商業化することができなくなる可能性があります。さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、会社が私たちと協力して特許保護を求めること、または現在または将来の候補製品を許可、開発、または商業化することを阻止する可能性がある。

さらに、特許の発行は、その発明性、所有権、範囲、優先権、有効性、または実行可能性に対して決定的ではなく、私たちが所有し、許可している特許は、米国および海外の裁判所、特許庁、および裁判所で挑戦される可能性がある。このような挑戦は、排他性喪失、または特許主張の全部または部分的な縮小、無効、または実行不能をもたらす可能性があり、これは、他人が類似または同じ技術および薬物を使用することを阻止するか、またはそれを商業化する能力を制限するか、または私たちの製品技術、候補製品、および前の薬剤の特許保護期間を制限する可能性がある。

米国や他の管轄区特許法の変化は、特許の全体的な価値を変化または低下させ、製品や技術を保護する能力を弱める可能性がある

米国特許商標局や他国の特許庁が特許を付与するための基準は，常に予測的または統一的に適用できるわけではなく，変更される可能性がある。米国および他の国の特許法または特許法解釈の変化は、不確実性およびコストを増加させる可能性があり、私たちの発明、取得、保守、および私たちの知的財産権を保護する能力を低下させる可能性があり、より広く言えば、私たちの知的財産権の価値に影響を与えたり、私たちが所有し許可している特許の範囲を縮小したりする可能性がある。

また、薬品研究開発と商業化における企業の特許地位は特に不確定である。近年、米国最高裁判所はいくつかの特許事件に対して裁決を下し、場合によっては利用可能な特許保護範囲を縮小するか、場合によっては特許権者の権利を弱めるかを決定している。米国議会、米国裁判所、米国特許商標局、および他の国の関連立法機関の将来の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それによって、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちの既存の特許と将来獲得可能な特許を実行する能力を弱める可能性がある。例えば2013年の事件ではアソークです。分子病理学V。 万得遺伝株式会社しかし、米国最高裁判所は、DNA分子に対するいくつかの主張は特許を申請できないと判断した。私たちが所有または許可しているいかなる特許もこの決定によって無効と認定されるとは思いませんが、裁判所、米国議会、または米国特許商標局の将来の裁決は私たちの特許の価値に影響を与える可能性があります。

もう一つの例は、2011年9月16日、“ライシー·スミス米国発明法”または“ライシー·スミス法案”が法律に署名されたことである。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。これらの条項には，米国で特許出願を起訴する方法に影響を与える条項が含まれており，既存技術を再定義し，特許訴訟に影響を与える可能性がある。USPTOは最近、Leahy-Smith法案の管理を管理するための新しい法規と手続きを制定し、Leahy-Smith法案に関連する特許法の多くの実質的な改正、特に最初の出願条項が2013年3月16日に施行された。

Leahy-Smith法案とその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴と、私たちが発行した特許の実行または保護の不確実性とコストを増加させるかもしれない。例えば“ライシー·スミス法案”は各方面間審査·認可後の審査手続きは、発行された特許の無効質疑に対する立証責任を低減し、このような疑問に対して特許請求権を修正する能力を制限する。さらに、将来的には特許改革立法を通過する可能性があり、これは、私たちの所有および許可をめぐる特許および/または特許出願の起訴、実行および弁護の追加的な不確実性および増加したコストをもたらす可能性がある。

私たちは私たちの特許や他の知的財産権を保護したり強制したりする訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。

競争相手または他の第三者は、私たちの特許、商標、著作権、または他の知的財産権を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、費用がかかり、時間がかかる可能性があり、私たちの管理者や科学者の時間と注意力を分散させる権利侵害請求を要求される可能性があります。私たちの係属中の特許出願は、特許がこのような出願から発行されるまで、そのような出願において要求される技術を実施する第三者に対して強制的に実行することはできない。私たちが認定された侵害者に対するいかなるクレームも、私たちが彼らの特許を侵害したと主張し、また、私たちの特許が無効または強制執行できない、または両方を持っていると主張するように、これらの当事者に反クレームを促す可能性がある。米国の特許訴訟では，被告が無効および/または実行不可能と主張する反訴が一般的である。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな、実施できない、または書面記述の不足を含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たしていないと言われているからかもしれない。主張を実行できない理由は，特許訴訟に関連する者が米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり，起訴中に誤った陳述をしたりすることである可能性がある.法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。いかなる特許侵害訴訟においても、裁判所は私たちの特許の全部または一部が無効または強制的に執行できないと判断する可能性があり、私たちは他の当事者が論争のある発明を使用することを阻止する権利がない。もう1つのリスクは，これらの特許の有効性が支持されても，裁判所が特許権利請求を偏狭に解釈したり，我々の特許請求が発明を含まないことを理由に，相手が関連する発明の使用を阻止する権利がないと判断したり，米国法第35編271(E)(1)条に基づいて，相手が我々の特許技術を使用して特許侵害の安全港に属すると判断することである.我々の特許に関連する訴訟または訴訟における不利な結果は、これらの当事者または他の競争相手に対して私たちの特許を主張する能力を制限し、第三者が類似または競合製品および技術を製造および販売する能力を制限または排除する可能性がある。これらの状況のいずれも、私たちの競争業務の地位、業務の見通し、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。同様に、私たちが商標侵害クレームを主張する場合、裁判所は、私たちが主張する商標が無効または強制執行できないと判断するか、または商標侵害を主張する側が関連商標に対する優先権を有することを主張するかもしれない。この場合、私たちは最終的にこのような商標の使用を中止することを余儀なくされるかもしれない。

第三者は私たちが彼らの知的財産権を侵害したことを告発する法的訴訟を提起する可能性があり、その結果は不確定であり、私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

私たちのビジネス成功は、当社および任意のパートナーが、当社の候補製品を開発、製造、マーケティング、販売し、第三者の独自の権利を侵害することなく、当社の独自技術を使用する能力に依存します。バイオテクノロジーと製薬産業では、かなり多くの知的財産権訴訟がある。特に、広く使用されている治療薬または薬物に基づく候補製品の開発に焦点を当て、その多くは第三者の固有の権利によって保護されている可能性がある。

私たちは、他人の知的財産権を侵害しない独自のプロドラッグ製剤の開発を求めているが、私たちは、例えば、米国特許商標局の干渉または派生訴訟を含む、私たちのプロドラッグまたは私たちの技術の他の側面の知的財産権に関連する国内または海外の対抗性訴訟または訴訟に参加または脅威になる可能性がある。第三者は既存の特許または将来付与される可能性のある特許に基づいて私たちに侵害請求をするかもしれない。

もし私たちが第三者の知的財産権を侵害していることが発見された場合、私たちは第三者からライセンスを取得して、私たちの技術や薬物の開発とマーケティングを継続することを要求されるかもしれません。しかし、私たちは商業的に合理的な条項で必要な許可証を得ることができないかもしれないし、全く得られないかもしれない。我々が許可を得ることができても，非排他的である可能性があり，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるようにする.私たちは裁判所の命令を含めて権利侵害技術や製品の商業化を停止させることを余儀なくされるかもしれない。さらに、もし私たちが故意に特許を侵害したことが発見された場合、私たちは3倍の損害賠償と弁護士費を含む金銭損害賠償責任を負われる可能性がある。権利侵害の発見は、候補製品を商業化することを阻止したり、業務運営の一部または全部を停止させたりする可能性がある。

競合製品はまた、私たちの特許カバー範囲に存在しないか、または同様に強力な他の国/地域で販売される可能性がある。もし私たちが外国特許訴訟で敗訴したら、私たちが競争相手の特許を侵害したと告発すれば、私たちは1つ以上の外国で私たちの製品を販売することを阻止されるかもしれない。したがって、私たちが事業を発展させ、市場で競争する能力が損なわれる可能性がある。

知的財産権訴訟は私たちに大量の資源を費やし、私たちの人員の正常な義務に対する注意を分散させるかもしれない。

解決策が私たちに有利であっても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を発生させ、私たちの技術や管理者の正常な責任を分散させる可能性があります。

さらに、公聴会、動議、または他の一時的な手続き、または事態の発展の結果が発表される可能性がある。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果が否定的だと思うなら、私たちの普通株の価格を損なうかもしれない。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や訴訟手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源を持っているので、私たちよりもこのような訴訟や訴訟の費用を効率的に負担するかもしれない。特許訴訟や他の訴訟の開始と継続による不確実性は、市場での私たちの競争能力を損なう可能性がある。

第三者から知的財産権の許可を得る必要があるかもしれませんが、このような許可は得られないかもしれませんし、商業的に合理的な条項では得られない可能性もあります。

第三者は特許権を含む知的財産権を有する可能性があり、これは私たちの候補製品の開発に重要または必要である。第三者の特許やノウハウを用いて候補製品を商業化する必要があるかもしれませんが、この場合、これらの第三者から許可を得ることが求められます。このようなライセンスは商業的に合理的な条項では得られないかもしれないし、全く得られないかもしれないし、不利な契約条項を受け入れざるを得ないかもしれない。もし私たちが商業的に合理的な条項でそのようなライセンスを得ることができなければ、私たちの業務は損害を受けるかもしれない。

もし私たちまたは私たちの第三者許可者が知的財産権許可と第三者との融資計画における私たちの義務を履行できなかったら、私たちは私たちの業務に重要な権利を失うかもしれません。

私たちは現在、製品開発活動で使用されることが予想される技術のライセンス契約に署名しています。将来的には、製品開発や商業化に重要なライセンスの締約国になる可能性がある。もし私たちまたは私たちの第三者ライセンス者が現在または未来のライセンスおよび融資プロトコルの義務を履行できなかった場合、私たちの取引相手は、これらのプロトコルを終了する権利がある可能性があり、または、これらのプロトコルの下で私たちに提供されるいかなる許可にも効果的に依存しなくなる可能性があり、この場合、私たちは、任意の製品の開発、製造またはマーケティング、またはこれらのプロトコルがカバーする任意の技術を使用することができないか、または合意下の他の処罰に直面する可能性がある。このような状況は，任意のこのようなプロトコルによって開発された候補製品の価値に実質的な悪影響を与える可能性があり，あるいは我々の薬物発見活動を制限する可能性がある。これらの合意を終了したり、これらの合意の下での私たちの権利を減少またはキャンセルすることは、私たちがあまり有利ではない条項で新しい合意または回復された合意を交渉しなければならないことを招き、または重要な知的財産権や技術に対する私たちの権利を含むこれらの合意の下の権利を失うことになるかもしれない。

第三者知的財産権クレームのため、私たちの知的財産権範囲は縮小されるか、縮小する必要があるかもしれません。

私たちの競争相手は特許出願を提出したかもしれないし、未来に提出されるかもしれません。私たちと似たような技術に関連しています。このような特許出願のいずれかは、我々の特許出願よりも優先される可能性があり、これは、そのような技術をカバーする発行された特許を取得する権利をさらに要求することができる。他方が我々の発明と同様の米国特許出願を提出した場合、2013年3月16日までに提出された出願を優先することを要求した場合、米国における発明の優先権を決定するために、USPTOが発表した妨害手続きに参加しなければならない可能性がある。これらの訴訟のコストは巨大である可能性があり、もし私たちが知らずに、相手が私たち自身の発明の前に独立して同じまたは類似の発明を達成し、私たちがこのような発明の面で米国の特許地位を失った場合、これらの努力は成功しないかもしれない。また、2013年3月16日、“ライシー·スミス法案”に基づいて米国特許法が改正され、米国が“最初の発明”国から“最初の出願”国に変更された。したがって、他方が最初に米国特許商標局に出願した場合、特許を取得する能力を失う可能性があり、発明権に関する紛争を解決するために、米国特許商標局の訴訟手続きに参加する可能性がある。私たちはまた他の管轄区域で似たような訴訟手続きに巻き込まれるかもしれない。

また，最近ではLeahy−Smith Actによる米国特許法の改正により，一方的な再審査を含む米国特許の発行後の挑戦が許可されている各方面間レビューと支出後のレビュー。新しい法律がどのように施行されるのかにはまだ大きな不確実性がある。もし私たちのアメリカ特許がこのようなプログラムを使用して挑戦された場合、私たちは勝つことができず、特許請求の範囲を変更したり縮小したり、または特許権を完全に失う可能性があります。同様に、いくつかの国、特にヨーロッパでは、許可後に手続きまたは無効手続きに反対することもあり、これは範囲の変化または特許請求のキャンセルをもたらす可能性がある。

私たちは、私たちまたは私たちの従業員が彼らの知的財産権を流用したと主張したり、私たち自身の知的財産権の所有権を要求したりする第三者のクレームを受けるかもしれない。

FDAと外国の監督管理機関は宣伝材料と他の宣伝活動を密接に規制している。FDAや外国規制機関が最初に承認した製品ラベルには、私たちの改善された属性の記述が含まれていても、FDAや外国規制機関は、私たちのマーケティング声明や製品広告活動に反対する可能性があります。FDAおよび同様の外国規制機関の販売促進、マーケティングおよび広告法律法規を遵守しないことは、警告状の発行、ネットワーク手紙または無見出しの手紙、不利な宣伝、高価な医療提供者の手紙または他の是正情報の要求、罰金およびその他の罰金、民事または刑事起訴を招く可能性があり、虚偽のクレーム法案の責任、同意法令または会社の誠実な合意による私たちの運営および他の運営要件の制限、連邦医療保健計画への参加禁止、および政府契約または既存の契約下の未来の命令の拒否、その他の結果をもたらす可能性がある。このような結果のいずれも私たちの製品の商業的成功を損なうだろう。

さらに、私たちの宣伝材料、声明、訓練方法は、FDAと同様の外国規制機関が未承認または非ラベル使用を禁止することを禁止する禁止に適合しなければならない。FDAが付与したいかなる規制承認も，FDAが製品の安全かつ有効であると考えている特定の疾患や適応に限られている。似たような要求は外国司法管轄区にも適用される。例えば，FDAが承認したAZSTARYSタグは6歳および6歳以上の患者のADHDに対する急性治療に限られており，FDAが承認したAPADAZタグは急性疼痛に対する短期(14日以下)治療に限られており，オピオイド鎮痛剤が必要となり，代替療法が不足している。FDAが医療実践において医師が自主的に治療を選択する権利を制限または規範化しないので、医師はラベルの外で私たちの製品を使用することができる。しかし、FDAまたは外国規制機関が、私たちの宣伝材料、声明または訓練が非ラベル用途の宣伝を構成していると判断した場合、私たちの宣伝材料、声明または訓練方法の修正を要求することができ、またはタイトルのない手紙、警告状、禁止、差し押さえ、民事罰金、資金返還、経営制限、または刑事罰のような規制または法執行行動を受け入れることを要求することができる。虚偽申告法、民事告発者、または“Qui Tam”行動のような他の政府実体や個人当事者の行動の影響を受ける可能性もある。他の連邦、州、または外国の法執行機関が、私たちの宣伝や訓練材料が非ラベル使用の宣伝を構成していると考えている場合、虚偽精算を禁止する法律のような他の法定機関の巨額の罰金や処罰を招く可能性もある。この場合、私たちの名声は損なわれる可能性があり、製品の採用は影響を受ける可能性がある。また、私たちの製品の非ラベル使用は製品責任クレームのリスクを増加させる可能性があります。製品責任クレームの弁護コストが高く、私たちの経営陣の注意を分散させ、巨額の損害賠償を招き、私たちの名声を損なう可能性があります。

私たちが獲得する可能性のあるどの商標も侵害されたり、成功的に挑戦されたりして、私たちの業務に損害を与える可能性があります。

私たちは商標を手段として、私たちが発売を許可された候補製品を私たちの競争相手の製品と区別したい。私たちはLATの登録商標を含む登録商標を持っています ZevraとOLPRUVA. Iまた、将来の候補製品のためにZevraの商標といくつかの潜在的な商品名とロゴを募集し、申請した。第三者は、私たちの商標申請や商標をキャンセルしようとしたり、他の方法で商標の使用に挑戦しようとしたりするかもしれません。もし私たちの商標が成功的に挑戦されれば、私たちは私たちの製品ブランドを再形成することを余儀なくされるかもしれません。これはブランド認知度の喪失を招き、広告や新しいブランドをマーケティングするために資源を投入する必要があるかもしれません。私たちの競争相手は私たちの商標を侵害するかもしれないが、私たちは私たちの商標を実行するのに十分な資源がないかもしれない。

もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの商業と競争の地位は損なわれるだろう。

私たちの候補製品に特許や商標保護を求めるほか、特許を取得していない商業展示ノウハウ、技術ノウハウ、技術、その他の独自の情報を含む商業秘密に依存して、私たちの競争地位を維持しています。私たちは、従業員、会社協力者、外部科学協力者、契約メーカー、コンサルタント、コンサルタント、その他の第三者のような、これらの秘密にアクセスする権利のある当事者と秘密協定および機密協定を締結するために、私たちのビジネス秘密の保護を求めています。私たちはまた私たちの従業員とコンサルタントと秘密と発明または特許譲渡協定を締結します。このような努力にもかかわらず、どちらも合意に違反し、私たちのビジネス秘密を含む私たちの固有の情報を漏洩する可能性がある。さらに、私たちは、将来のビジネスパートナー、協力者、請負業者、および商業秘密が盗まれるリスクの高い他の国に位置する他の人と、他の国の個人当事者または行為者を介した直接侵入、および国家行為者に関連しているか、または国家行為者によって制御される人を含む、私たちの商業秘密および機密技術を共有する必要があるかもしれない。

私たちのビジネス秘密を含めて私たちの知的財産権を無許可に使用して開示することは困難であり、私たちの知的財産権を保護するための私たちの手順が有効かどうかも分からない。しかも、私たちはこのような違反のすべてについて十分な救済措置を得ることができないかもしれない。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。しかも、米国国内外のいくつかの裁判所は商業秘密をあまり望んでいないか、または保護したくない。

また，我々の競争相手は，我々のビジネス秘密の知識，方法，プレゼンテーション技術，技術ノウハウに相当する独自開発や逆工程に相当する可能性がある.競争相手は私たちの製品を購入し、特許保護のない技術を開発する際に得られた競争優位性の一部または全部をコピーすることができる。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らまたは彼らがそのような商業秘密を伝達する人がその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちのビジネス秘密が競争相手に漏れたり、競争相手によって独立して開発されたりすれば、私たちの競争地位は損なわれるだろう。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない

特許は国や地域に影響を与え、世界各地で私たちのすべての製品と技術を申請、起訴、擁護する特許は目を引くほど高価になるだろう。したがって、私たちはアメリカ以外のいくつかの国の知的財産権に米国の知的財産権が広くないかもしれません。私たちは第三者がアメリカ以外のすべての国で私たちの発明を実施することを阻止できないかもしれません。あるいは第三者がアメリカや他の司法管轄区で私たちの発明を使用して製造した製品を販売または輸入することを阻止できないかもしれません。競争者は、私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して彼ら自身の製品または技術を開発することができ、私たちが特許保護を持っている地域に他の侵害された製品または技術を輸出することができるが、法執行能力はアメリカに及ばない。これらの製品は私たちの製品や技術と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。さらに、特定の国の法制度、特に特定の発展途上国の法制度は、特許や他の知的財産権保護、特に薬品や生物製品に関連する特許保護の強制執行に賛成しておらず、これは、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争製品を販売することを困難にする可能性がある。他の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者が私たちにクレームを提起する可能性がある。私たちは私たちが始めたどのような訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。同様に、私たちのビジネス秘密が別の管轄区域で漏洩されれば、世界各地の競争相手は私たちの独自の情報を得ることができ、私たちは満足できる追跡権を持っていないかもしれない。そのような開示は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。また、私たちが知的財産権を保護し、実行する能力は、他の国の知的財産権法律の意外な変化の悪影響を受ける可能性がある。また，中国やインドを含むいくつかの発展途上国には強制許可法があり，これらの法律により特許権者は第三者に許可を強制的に付与される可能性がある。これらの国/地域では、特許が侵害された場合、または私たちまたは私たちのライセンシーが第三者にライセンスを付与することを余儀なくされた場合、私たちおよび私たちのライセンス者は限られた救済措置を受ける可能性があり、これらの特許の価値を大幅に低下させる可能性がある。また、多くの国は政府機関や政府請負業者に対する特許の実行可能性を制限している。これは私たちの潜在的な収入機会を制限するかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

2012年、欧州特許パッケージまたはEU特許パッケージ法規が採択され、欧州特許に関連する訴訟に単一の汎欧州統一特許と新しい欧州統一特許裁判所(UPC)を提供することを目標とした。EU特許一括計画の実施は2023年上半期に行われるかもしれない。UPCによれば、すべての欧州特許は、欧州特許パッケージを承認する前に発表された特許を含み、デフォルトでは自動的にUPCの管轄に分類される。UPCは私たちの競争相手に新しいフォーラムを提供し、私たちの欧州特許を集中的に撤回し、競争相手が汎ヨーロッパ禁止を獲得する可能性を可能にするだろう。UPCが認める特許権の範囲と提供される特許救済措置の力を知るのに数年かかるだろう。現在提案されているEU特許セットによると、私たちは裁判所が存在する7年前に私たちの特許をUPCから離脱することを選択する権利があるが、そうすることは私たちが新しい統一裁判所の利点を達成することを阻止するかもしれない。

505(B)(2)秘密協定経路に基づいて候補製品の承認を求めることにしました 特許侵害訴訟を起こすリスクが高まるかもしれませんFDAは延期されます’Sはこのような製品の候補者を認めた。

505(B)(2)NDA経路に従って提出される可能性のある任意のNDAについて、我々の候補製品に含まれ、505(2)NDAに参照される承認薬物が存在すると主張する特許が存在する場合、特許所有者FDAオレンジ出版物に記載されているいずれの承認薬物の特許も無効で、強制的に実行できないか、または私たちのプロドラッグの製造、使用または販売によって侵害されないことをFDAに証明し、通知しなければならない。私たちの認証通知を受けてから45日以内に私たちに特許侵害訴訟を提起した場合、FDAは、早ければ30ヶ月、特許満了、訴訟和解、または侵害事件において私たちに有利な裁判所判決まで、または裁判所が命じたより短いまたはより長い期間まで、505(B)(2)秘密協定の承認を自動的に阻止する。このような訴訟は一般的に特許所有者によって提起される。したがって、私たちは候補製品の開発に多くの時間と費用を投入するかもしれませんが、私たちの候補製品が商業化される可能性がある前に、私たちは重大な遅延と特許訴訟を受ける可能性があります。私たちはどんな特許侵害容疑を正当化することにも成功しないかもしれない。私たちが権利侵害がないことが発見された場合や、原告の特許主張が無効または実行不可能であることが発見されても、そのような侵害クレームを弁護することは高価で時間がかかり、候補製品の発表を延期し、管理職の正常な責任に対する注意を分散させるだろう。

私たちの協力製品や候補製品の商業化に関するリスク

もし顧客のために販売、マーケティング、流通能力を確立できなければ私たちの取引先承認された製品そうですか？それとも候補製品が承認されれば、私たちは承認されたどんな製品も商業化することに成功できないかもしれないアメリカの候補者です。

AZSTARYSライセンス契約を締結して、AZSTARYSとこの合意に制約されている候補製品の商業化協力を確立していますが、現在のマーケティングと販売経験は限られています。OLPRUVAの米国におけるあるUCDs患者の治療のための経口懸濁剤を商業化するために、私たちは、マーケティング、販売、医療事務、流通、管理、および他の非技術的能力を増加させるか、または第三者とこれらのサービスを実行するように手配されている。マーケティングの承認を得た他の任意の候補製品については、私たちのビジネス能力を強化したり、第三者と追加のサービスを実行しなければならないかもしれませんが、上記のいずれかを成功させることができないかもしれません。的確な専門販売チームを構築し、維持することは費用がかかり、時間がかかる。私たちの内部販売、マーケティング、流通能力の発展のどんな失敗や遅延も、私たちの商業化努力に悪影響を及ぼすだろう。私たちは、私たちが作成する可能性のある任意の販売チームおよび流通システムを代替または強化するために、自分の販売チームおよび構築された流通システムを有する第三者と協働することを選択することができる。もし私たちが第三者と協力できない場合、受け入れ可能な条項で、または承認された候補製品を全く商業化しない場合、またはそのような協力者が私たちの製品を商業化するのに十分な資源を投入していない場合、あるいは他の方法で商業化努力に失敗した場合、マーケティングによって承認された候補製品を商業化することに成功できないかもしれない。もし私たちがマーケティング承認を得た候補製品を商業化することに成功しなければ、私たち自身も1つ以上の第三者と協力することによって、私たちの将来の潜在的な収入は実質的で不利な影響を受けるだろう。

私たちが承認した製品や候補製品の商業化を阻害する可能性がある要素は

もし私たちが第三者と合意して、私たちのいくつかの候補製品にこれらのサービスを提供することを決定すれば、私たちの製品の収入と収益力(あれば)は、私たちが開発した任意の候補製品の販売、マーケティング、流通を下回るかもしれません。さらに、私たちは第三者との合意に成功することができないかもしれません。将来私たちの候補製品への販売、マーケティング、および流通、または私たちに有利な条項でそうすることができないかもしれません。私たちはこれらの第三者に対して支配権がほとんどない可能性が高く、どちらも必要な資源と注意を投入して、私たちが承認した製品または私たちの任意の候補製品を効果的に販売し、マーケティングすることができないかもしれません(承認されたら)。さらに、私たちは、私たちの製品または候補製品の販売およびマーケティングに適用される法的要件を遵守できないこと(承認された場合)を含む、私たちを代表する第三者の行動に責任を負うことができる。もし私たちが販売、マーケティング、流通能力を成功的に確立できなければ、私たち自身も第三者と協力しても、私たちが承認した製品や私たちの任意の候補製品を商業化することに成功しないだろう。

私たちが承認した製品、あるいは私たちの任意の候補製品 これは市場承認を得る可能性があるが，医師，患者，第三者支払人，医学界の他の人がビジネス成功に必要な市場受容度を達成できない可能性がある。

私たちが承認した製品またはマーケティング承認を得る可能性のある任意の候補製品は、医師、患者、第三者支払人、および医学界の他の人の十分な市場受容度を得ることができないかもしれない。もし私たちが承認した製品または私たちの任意の候補製品が、商業販売のために承認され、十分な市場受容度に達していなければ、それらは著しい製品収入を生じない可能性があり、私たちは利益を上げることができないかもしれない。私たちが承認した製品または私たちの任意の候補製品に対する市場の受け入れの程度は、多くの要素に依存するであろう

私たちは激しい競争に直面しており、これは他の人たちが私たちよりも製品の発見、開発、商業化に成功する可能性がある。

私たちの業界の特徴は技術が急速に進歩し、競争が激しく、独自製品を高度に重視していることだ。私たちは製薬と生物技術会社、専門製薬会社、模倣薬会社、薬物輸送会社及び学術と研究機関を含む、複数の源からの競争と潜在的な競争に直面する。私たちの競争相手は私たちの製品や候補製品よりも効果的で、便利で、より広く使用され、より低コストの薬物を開発または販売するかもしれません。あるいはより良い安全性を持っているかもしれません。これらの競争相手も私たちよりも多くの資源を持っていて、彼らの製品を製造し、マーケティングする上で私たちよりも成功しているかもしれません。

現在、アメリカでは鼻咽頭癌治療のための薬はまだ承認されていない。我々のarimoclomolにおける最も直接的な競争相手はZavesca(ミルスター)であり，最初はActelion製薬会社によって開発され，現在はジョンソン社が所有していると考えられる。ミルスターは現在ヨーロッパ、カナダ、オーストラリア、ニュージーランドおよびアジアと南アメリカのいくつかの国で鼻咽頭癌の治療に許可されており、Zavesca、日本ではBRAZAVESと呼ばれている。

承認されれば、KP 1077をXYWAVと競争させるつもりです^®Jazz PharmPharmticals‘によって販売され、Harmony BiosciencesのWAKIXを含む現在開発されている他のIH治療製品と共に販売される可能性がある。KP 1077は、現在臨床開発に入っているか、または臨床開発に入る可能性のある任意のIH治療製品からの潜在的な競争に直面する可能性がある。

AZSTARYSは現在ADHDの治療において現在市場で販売されている、ブランドと非特許のメチルフェニデート製品と競争を展開している。その中のいくつかの現在発売されている製品には、ジョンソン·イノベーション·医薬品会社(前身はヤンソン)がマーケティングしたConcerta、Supernus製薬会社がマーケティングしたQUELBREE、TRIS Pharma、リタリン、フォカリンとフォカリンXRがマーケティングされたQUILVANT XR、ノワ製薬がマーケティングしたフォカリンXR、UCB SAがマーケティングしたMetadate CD、ノヴィン治療有限責任会社がマーケティングしたDaytra、Aytu BioScience，Inc.マーケティングによるNeos治療会社のCONTEMPLAXR-、ADHANSIA治療会社によるマーケティングJORNAPM、Ironars InADVars、およびInADlticonによるマーケティングがある。さらに、AZSTARYSは、現在、臨床開発段階に入っているか、または可能性がある任意の他のADHD治療製品からの潜在的な競争に直面するであろう。

我々の潜在的競争相手とその候補製品に関する開発段階では，経口懸濁剤とセリノロールに対するOLPRUVA(ベンゼン酪酸ナトリウム)とセリノロールの目標適応には，UCDs，Horizon Pharma plc/ImMedica Group(発売)とMedunik USA(発売)，およびVvEDS，Aytu BioPharma(AR 101/enzastaurin開発無期限休止，2022年10月)が含まれている

私たちの多くの潜在的な競争相手は私たちよりも多くの財力、技術、人的資源を持っており、候補製品の開発、FDAと他の監督管理機関の製品の承認を獲得し、これらの製品の商業化についてより多くの経験を持っている。したがって、私たちの競争相手は私たちが追求しているあるいは将来追求される可能性のある適応に基づいて製品を開発することができます。これらの競争相手の製品は私たちの候補製品よりも効果的で、容認しやすく、コストが低いかもしれません。私たちの競争相手は彼らの製品を製造してマーケティングする上で私たちよりも成功するかもしれません。人材の導入と維持、臨床試験場の構築と臨床試験患者の募集においても競争に直面する。

私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその候補製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。もし競争相手の製品が私たちの候補製品と似ている場合、私たちは代替経路を通じて承認、例えば後発薬製品を開発するためのANDAを求める必要があるかもしれない。私たちはまた特許保護期間や規制排出期間によって製品の販売を阻止されるかもしれない。

さらに、多くの場合、私たちの競争能力は、模倣薬の使用を奨励しようと試みる保険会社または他の第三者支払人の影響を受ける可能性があり、または比較された臨床費用対効果分析において改善された属性を有する薬剤に十分な重みを与えることができる。私たちが求めているいくつかの適応に対して、ラベル外で使用されている薬物は私たちの候補製品のより安い代替品とすることができる。それらの低価格は、私たちの候補製品が他の面でより良い治療法とされていても、巨大な価格設定圧力を招く可能性がある。今後数年、より多くの薬物が模倣薬に基づいて発売されるかもしれない。

製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模の小さい会社や他のスタートアップ会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配されている。

したがって、私たちの競争相手は、ADHD、Pain、UCDs、または私たちが将来追求する可能性のある他の適応を治療するための製品を開発するかもしれません。これらの競争相手の製品は、私たちの候補製品よりも効果的で、耐性が良く、コストが低いかもしれません。私たちの競争相手は彼らの製品を製造してマーケティングする上で私たちよりも成功するかもしれません。人材の導入と維持、臨床試験場の構築と臨床試験学科の学生募集においても競争に直面する。

新しい化学実体として、私たちは5年間のFDA規制排他性を得ることができないかもしれないし、3年間のFDA規制排他性を得ることもできないかもしれない。

FDAはNDAを承認した後に規制排他期を提供し、これは承認されたNDAの保有者に限られた保護を提供し、市場でその承認された薬物に代表される革新的な新しい競争から守ることができる。5年間の排他性は、出願の提出または承認を延期することにより505(B)(2)の申請またはANDAを承認することができず、3年間の排他性は申請を承認することができない。私たちは私たちの任意の主要なプロドラッグ候補製品のために新しい化学物質またはNCEの地位を適切に求めるつもりだ。FDAが秘密保持協定を承認した後，NCEは5年間の排他性を得ることができる.NCEは，FDAが任意の他のNDAで承認した活性部分を含まない薬物である。製品がNCE独占経営権を取得する資格がなければ、3年間の独占経営権を得る資格があるかもしれない。1つまたは複数の新しい臨床試験(バイオアベイラビリティまたは生物学的同等性試験)が承認申請に重要であり、出願人によって行われるか、または支援される場合、特定の承認条件を有する秘密協定(505(B)(2)セキュリティ協定を含む)の保持者は、3年間の排他性を得ることができ、または以前に承認された製品の新しい処方のような発売製品を変更することができる。

FDAが私たちが提案する可能性のあるいかなる主張、すなわち私たちの任意のプロドラッグ候補製品がNCEであることに同意しない可能性があり、したがって、5年間の排他性を得る権利があるというリスクがある。FDAは，我々が行っている研究は臨床試験ではなく，バイオアベイラビリティや生物学的同等性の研究を行っており，これらの研究は承認に不可欠であるため，3年間の排他性を支持していないと考えられるかもしれない。また，排他的な基礎が明確でない場合，FDAは決定が必要な申請を受けるまで決定を遅らせることを決定することができる.

もし私たちが5年か3年の独占経営権を獲得すれば、この独占経営権はすべての潜在的な競争相手の市場進出を阻止しないだろう。競争相手は、異なる形態の競争差別化メカニズムを有する類似製品の承認を得ることができ、競争差別化メカニズムなしに類似製品の承認を得ることができる可能性がある。

私たちや協力者が承認した製品を商業化することができても 私たちのどの候補製品も、承認されれば、不利な価格設定法規、第三者保険、清算政策の制約を受ける可能性がある。

私たちが承認した製品の商業化の成功と、私たちの任意の候補製品がマーケティング承認を得ることは、AZSTARYS、OLPRUVA、あるいは私たちがマーケティング許可を得た任意の候補製品の保証範囲と十分な精算範囲にある程度依存し、MedicareとMedicaid、個人健康保険会社と管理医療計画、その他の第三者支払人を含む連邦および州レベルの政府支払人計画からどの程度獲得されるだろうか。政府当局と他の第三者支払人は、彼らがどの医療製品のために支払うかを決定し、共同支払いを含む精算レベルを確立する。米国の医療業界や他の地域の傾向はコストコントロールである。政府当局や他の第三者支払者は，特定の医療製品のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、薬品と製品の定価に挑戦することを要求している。私たちが商業化しているどの製品も保険や精算を受けることができないかもしれません。あっても、精算レベルは満足できないかもしれません。不十分な清算水準は、私たちが承認した製品や市場で承認された任意の候補製品の需要や価格に悪影響を及ぼす可能性があります。私たちのプロドラッグ製品のために十分な精算を得ることは難しいかもしれない。私たちは、カバー範囲と精算または他の治療法に対する精算レベルを証明するために、高価な薬物経済学的研究を要求されるかもしれない。また，政府や商業健康計画とその薬局福祉マネージャーは治療同等性の決定により薬品を商品化し，コストに応じて処方決定を行うのがトレンドであった。カバー範囲や十分な精算がない場合、あるいは精算が限られたレベルに限られている場合、承認された製品を商業化したり、任意の候補製品を商業化したりすることに成功し、マーケティング承認を得ることができない可能性があります。

新たに承認されたプロドラッグ製品は、保険および精算を得る上で重大な遅延がある可能性があり、保険範囲は、この製品が米国国外でFDAまたは同様の規制機関によって承認された適応よりも限られている可能性がある。さらに、保険および精算を受ける資格があることは、製品がすべての場合に支払いを受けることを意味するのではなく、研究、開発、製造、販売、および流通費用を含む、私たちのコストをカバーするレートで支払うことを意味するわけではない。適用すれば、新しいプロドラッグ製品の一時精算レベルも、私たちのコストを支払うのに十分ではなく、永久的にならない可能性がある。販売率は製品の使用や臨床環境によって異なる可能性があり，すでに低コスト薬物のために設定された精算レベルに基づいている可能性があり，他のサービスの既存支払いにも組み込まれている可能性がある。前医薬製品の正味価格は、政府の医療計画または個人支払者が要求する強制的な割引またはリベート、および将来の法律の任意の緩和によって低下する可能性があり、これらの法律は、現在、米国より低い価格で販売される可能性のある国からの薬物の輸入を制限している。個人第三者支払者が自分の精算政策を設定する際には，通常連邦医療保険カバー政策と支払制限に依存する。国防総省のTRICARE統一式のようないくつかの政府医療計画を除いて、米国の第三者支払者では、薬品の保険や精算に統一的な政策要求がない。州医療補助計画でも自分の第一選択薬リストがあり，非第一選択ブランド薬を不利にする可能性がある。そのため、保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。したがって、保証範囲の決定過程は通常時間がかかり、高価な過程であり、各支払人にそれぞれ私たちの製品を使用する科学と臨床支持を提供する必要があり、保証範囲と十分な補償が一致的に応用されるか、あるいは根本的に得られないことを保証することができない。私たちは政府援助および個人支払者から私たちのために開発された任意の承認されたプロドラッグ製品から保険および十分な販売率を得ることができません。これは私たちの経営業績、プロドラッグ商業化に必要な資金を調達する能力、および私たちの全体的な財務状況を深刻に損なう可能性があります。

新薬の発売審査、定価、カバー範囲と精算を管理する規定は国によって異なる。現在と未来の立法は承認要求を大幅に変更する可能性があり、これは追加のコストに関連し、承認の遅延を招く可能性がある。一部の国は製品の販売価格が発売前に承認されることを要求しています。多くの国で、定価審査期間はマーケティングまたは製品許可を承認した後から始まる。一部の外国市場では、処方薬の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。そのため、特定の国で製品のマーケティング承認を得る可能性がありますが、その後、価格法規の制約を受け、これらの法規は製品の商業発表を延期し、長い間遅延し、その製品がその国で販売できる収入にマイナスの影響を与える可能性があります。不利な価格設定制限は、私たちの候補製品が市場承認を得ても、1つ以上の候補製品への投資を回収する能力を阻害する可能性がある。

私たちが承認した製品または私たちの任意の候補製品(米国または他の国/地域での販売が承認された場合)が医学的に合理的であることは保証されず、特定の適応に必要であり、第三者支払者によって費用対効果があると考えられる保証はなく、保険範囲または十分な精算レベルが利用可能であるか、または第三者支払者の精算政策が承認された製品を販売する能力に悪影響を与えないか、または任意の候補製品が販売を許可されたときに販売される能力を保証しない。

もし私たちが不正な製品マーケティングや販売促進活動に従事すれば、私たちは法執行行動の影響を受けるかもしれない。

FDAは宣伝材料と他の宣伝活動を厳格に規制する。FDAが最初に承認した製品ラベルに私たちの改善された属性の記述が含まれていても、FDAは私たちのマーケティング主張や製品広告活動に反対する可能性がある。FDAの販促、マーケティング、広告法律法規の違反は、虚偽請求法案の責任、同意法令または会社誠実協定による私たちの運営および他の運営要件の制限、資格取り消し、連邦医療保健計画から除外された、政府契約または既存の契約下の将来の命令の拒否など、警告状、ネットワーク手紙または無見出し手紙、不良宣伝、高価な医療提供者の手紙または他の是正情報の要求、罰金およびその他の罰金、民事または刑事起訴を引き起こす可能性がある。このような結果のいずれも私たちの製品の商業的成功を損なうだろう。

しかも、私たちの宣伝材料、声明、そして訓練方法はFDAが許可されていないか、または非ラベルで薬品を使用することを禁止する禁止に適合しなければならない。FDAが付与したいかなる規制承認も，FDAが製品の安全かつ有効であると考えている特定の疾患や適応に限られている。例えば，FDAが承認したAZSTARYSタグは6歳以上の患者のADHD急性治療に限られており，FDAが承認したOLPRUVAタグ 米国ではCPS、OTCまたはAS欠陥を含むいくつかのUCDS患者の治療のための経口懸濁剤に限定されている。FDAが医療実践において医師が自主的に治療を選択する権利を制限または規範化しないので、医師はラベルの外で私たちの製品を使用することができる。しかしながら、FDAが私たちの宣伝材料、声明、または訓練が非ラベル使用を普及させることを構成していると判断した場合、それは、私たちの宣伝材料、声明または訓練方法を修正することを要求することができ、または無タイトル手紙、警告状、禁止、差し押さえ、民事罰金、資金返還、経営制限、または刑事罰のような規制または法執行行動を受けることができる。虚偽申告法、民事告発者、または“Qui Tam”行動のような他の政府実体や個人当事者の行動の影響を受ける可能性もある。他の連邦、州、または外国の法執行機関が、私たちの宣伝や訓練材料が非ラベル使用の宣伝を構成していると考えている場合、虚偽精算を禁止する法律のような他の法定機関の巨額の罰金や処罰を招く可能性もある。この場合、私たちの名声は損なわれる可能性があり、製品の採用は影響を受ける可能性がある。また、私たちの製品の非ラベル使用は製品責任クレームのリスクを増加させる可能性があります。製品責任クレームの弁護コストが高く、私たちの経営陣の注意を分散させ、巨額の損害賠償を招き、私たちの名声を損なう可能性があります。

私たちに対する製品責任訴訟は、私たちの重大な責任を招き、私たちが承認した製品または私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の商業化を制限する可能性があります。

私たちは、私たちの候補製品が人体臨床試験でテストを行うことに関連する固有の製品責任暴露リスクに直面しており、私たちが承認した製品および将来承認される可能性のある任意の潜在的候補製品が商業化されているので、より大きなリスクに直面するだろう。これは私たちの製品が乱用される可能性のある危険を含む。例えば、私たちが承認した製品はそうします。私たちは、私たちが将来開発する可能性のある任意の候補製品を選択し、承認されれば、オピオイド乱用者が一般的にしているように、私たちの経口錠剤またはカプセルが注射および肝臓毒性を準備する場合に関するブロック警告を持つかもしれません。もし私たちが私たちの候補製品や製品に被害を与えるクレームを自己弁護することに成功できなければ、私たちは自分を代表して重大な責任を負うだろう。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は