カタログ表

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アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

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表10-K

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⌧1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された年次報告

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本財政年度末まで2023年12月31日

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☐1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された移行報告

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_から_への過渡期

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手数料書類番号001-36641

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ブレインストーム細胞治療会社です

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

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登録者の電話番号、市外局番を含む：(201) 488-0460

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同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

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同法第12条(G)により登録された証券：なし

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登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。

はい、そうです☐   違います。  ⌧

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登録者が当該法第13条又は第15条(D)に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示す。

はい、そうです☐   違います。  ⌧

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再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示す。

はい、そうです ⌧番号：☐

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再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示す。

はい、そうです ⌧番号：☐

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登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。(1つを選択)：

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新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

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登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

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証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する。 ☐

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これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す。 ☐

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登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(同法第12 b-2条で定義される)。はい、そうです¨ *いいえ⌧

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2023年6月30日まで(登録者が最近完成した第2財期の最終営業日)，発行者の非関連会社が保有する投票権と無投票権普通株の約総時価は$である78,886,897.

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2024年3月27日まで、登録者普通株の流通株数は1株当たり額面0.00005ドル68,341,857.

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ブレインストーム細胞治療会社です

表格10-Kの年報

2023年12月31日までの年度

カタログ

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第1部

特別に注釈する

本10-K表の年次報告書に別途説明されていない限り、本明細書に記載されているすべての通貨、通貨価値、およびドルは米国(米国)を指す。ドルs.

前向き陳述に関する特別説明

本年度報告は、BrainStorm細胞治療会社(およびその合併子会社、“会社”、“BrainStorm”、“私たち”、“私たち”または“私たち”)およびその将来の潜在的業務と業績に関する多くの陳述、説明、予測、予測と予測を含み、最近の会計年度の財務結果、神経変性疾患(例えば筋萎縮性側索硬化症)の治療に関する市場潜在力、私たちの既存の資本資源が2023年以降に運営を継続するのに十分かどうか、私たちのNurOwn技術の安全性と臨床有効性、NurOwnの臨床試験および関連臨床開発に関する著者らの陳述を含む。私たちのビジネス計画を支援するための協力とパートナーシップを発展させる能力があります。場合によっては、このような“前向き陳述”は、“可能”、“会議”、“はず”、“可能”、“可能”、“予想”、“希望”、“予想”、“信じ”、“計画”、“計画”、“プロジェクト”、“目標”、“目標”、“推定”、“予測”、“可能”、“可能”、“潜在的”などの言葉を使用することによって識別することができる。“継続”またはこれらの用語または類似語のいずれかの否定。これらの陳述、記述、予測および予測は“展望性陳述”を構成するため、既知と未知のリスク、不確定性および他の要素に関連し、これらのリスク、不確定性およびその他の要素は、私たちの実際の結果、活動レベル、業績および業績を招く可能性があり、任意のこのような“展望性陳述”の明示的または暗示的な結果、活動レベル、業績と成果とは大きく異なる。これらのリスクおよび不確実性には、追加資本の調達、私たちが経営を続ける能力、私たちのNurOwn候補治療案の規制承認、私たちの製品開発計画と研究の成功、規制と人事問題、私たちがサービスするグローバル市場の発展、研究機関の臨床試験を確保し、維持する能力、大量の収入を生成する能力、私たちのNurOwn治療候補案が筋萎縮性側索硬化症、経前症候群、ADまたは他の神経変性疾患の治療プログラムとして広く受け入れられる能力、私たちのNurOwn候補治療プログラムを製造し、商業化する能力、意味のある保護、競争、市場発展の特許を提供する能力、これらのリスク要因には、私たちの知的財産権を第三者侵害から保護する能力、医療立法、私たちのサービスへの需要、通貨レートと製品責任クレームおよび訴訟、新冠肺炎または他の任意の流行病または地方的事件または他の事件(私たちの臨床開発活動を含む)による持続的な懸念による業務中断、および2023年12月31日までの10-K表財政年度報告書の“リスク要因”の項目に記載された他の要因が含まれる。これらの“前向きな陳述”は、本稿の発表日までに私たちがしたいくつかの仮定に基づいている。もしこのような仮定が成立しなければ、関連する“前向き陳述”と予測は正しくないだろう。私たちはこれらの“展望性陳述”に反映された予想が合理的だと信じているが、私たちは未来のいかなる結果、活動レベル、業績、あるいは成果を保証することができない。我々の内部予測および予想は、1年または1年の各四半期の進展とともに変化し、これは一般的なものであるので、予想ベースとなる内部予測および信念は、各四半期または1年が終わる前に変化する可能性があることを明確に理解すべきである。これらの予想は変化する可能性がありますが、変化があれば、適用される証券法律や規制要件がない限り、私たちは何の義務も負いません。私たちは投資家たちに、私たちの業務と財務業績が重大なリスクと不確定要素の影響を受けることを想起させる。我々の業務を評価する際には、潜在的投資家は、2023年12月31日までのこの10-K表年次報告書の“リスク要因”というタイトルの情報と、米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)に提出された他の公開文書中の他の情報とを慎重に考慮しなければならない。

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第一項、業務範囲、業務範囲。

会社の概要

ブレインストーム細胞治療会社は有力な生物技術会社であり、一流の自己細胞療法を開発し、それを商業化し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性多発性硬化症(PMS)、アルツハイマー病(AD)とその他の神経変性疾患を含む神経変性疾患の治療に応用している。著者らの特許細胞治療プラットフォームNurOwnは細胞培養方法を利用して自己骨髄間葉系幹細胞(“MSCs”)から高レベルの神経栄養因子(“NTF”)を分泌し、神経炎症性と神経変性疾患の過程を調節し、神経細胞の生存を促進し、神経機能を改善する。

NurOwnは3期筋萎縮性側索硬化症と2期経前症候群の臨床試験を完了している。2020年11月17日，ALSの第3段階試験の主なデータを公表した。2021年3月24日、われわれは第二段階試験の積極的な頂線データを発表し、経前症候群の治療として3回の反復髄腔内注射NurOwnを評価し、毎回2ケ月間隔で行った。2020年6月24日，ADの治療法としてNurOwnの開発に重点を置いた新たな臨床計画が発表された。2022年8月15日、我々は、筋萎縮性側索硬化症の治療のためのNurOwnの生物製品ライセンス申請を米国食品医薬品局(FDA)に提出することを決定したと発表した。2022年9月9日，筋萎縮性側索硬化症のNurOwnを治療するBLAを米国食品医薬品局に提出した。2022年11月10日、私たちは、私たちのBLAに関するFDAの提出拒否(RTF)を受け取ったと発表しました。FDAは，RTFレターの内容を検討するAクラス会議の開催を要求する可能性があると述べている.2022年12月12日、米国食品医薬品局とA級会議要請を提出し、米国食品医薬品局が先に発表したNurOwnによる筋萎縮性側索硬化症の血乳酸のRTF治療に関する手紙の内容を検討することを発表した。2022年12月27日、FDAは、ALSのNurOwnを治療するために以前に発表されたBLAのRTFレターの内容を検討するAクラス会議を承認したと発表した。Aクラス会議は2023年1月11日に開催された。FDA審査グループ共有の観点は、以前に発表されたRTFレターの内容を反映している。A型会議の後，未解決の問題を解決する最良のアプローチについてFDAとの対話が継続されている.これらの議論では、BrainStormは、抗議を提出する規制手続きを含むBLAを規制審査に戻すための様々な選択を提供する。また、これらの議論では、FDAは、RTF書簡で提案された項目に対して提出された修正案の審査を承諾する。これらの議論はBrainStormがFDAに私たちのBLAに抗議することを要求しましたこれは私たちがAdcomに最短で連絡することを可能にする規制手続きだからですブレインストームは2023年2月6日に食品·医薬品局に通知し，抗議を示すために食品·医薬品局に筋萎縮性側索硬化症のNurOwnBLAの提出を求めることにした。FDAの確認を受け，BLAは2023年2月7日に再提出された。私たちは2023年2月9日にFDAのクラスA議事録を受け取った。私たちは2023年3月7日に私たちのBLAに対する修正案を提出し、その中でRTFレターに含まれている大部分の項目に対応しました。2023年3月22日，食品·薬物管理局プロジェクトマネージャーから書面フィードバックを受け，食品·薬物管理局が筋萎縮性側索硬化症と決定したNurOwn血液透析にADCOMが付与されていることを確認した。2023年3月27日、FDAは、筋萎縮性側索硬化症のNurOwnの治療に用いられるBLAを検討するADCOM会議を開催することを発表した。2023年6月6日、諮問委員会会議が2023年9月27日に開催されることを発表しました。2023年9月22日，われわれはわれわれの血中乳酸に関する改正案を提出し，軽~中等度ALSの適応をNurOwn治療に改正した。2023年9月27日，諮問委員会が反対17票，賛成1票，棄権1票で投票した結果，NurOwnは軽~中等度ALSの治療に有効な実質的な証拠を示さなかったことが発表された。2023年10月18日，米国食品医薬品局は同社にALS治療法としてのNurOwnの進路を検討するための迅速な対面会議の開催を要請したと発表した。BrainStormは依然として筋萎縮性側索硬化症コミュニティに取り組んでおり、新たな臨床データの公表と追加の臨床研究プログラムの開発を含むNurOwnを支援する次の行動を積極的に探索している。2023年10月18日、ブレインストームはNurOwnのBLAが撤回されると発表した。法案は2023年11月3日に撤回された。BLA撤回の決定はFDAと協調しており，FDAは偏見のない撤回であると考えている。2023年11月20日、米国食品医薬品局は、筋萎縮性側索硬化症におけるNurOwnの規制経路を検討する会議を開催することを許可したと発表した。会議は2023年12月6日に開催された。2023年12月7日，米国食品医薬品局とNurOwnを議論する効果的な会議が完了したことを発表した。会議の主な目的は食品と薬物管理局と特別方案評価の計画を討論し、NurOwn計画の3 b段階登録試験の全体方案の設計である。SPAの最終目標は、FDAが全体的なシナリオ設計の重要な要素(例えば、標準入り、終点、計画の分析)に同意することを保証することであり、将来の市場アプリケーションを支援するための研究に対して十分かつ許容可能である。2024年2月23日、我々は、筋萎縮性側索硬化症の3 b期臨床試験を治療する計画中のNurOwnのSPA申請を米国食品医薬品局に提出したと発表した。

我々のイスラエルの完全子会社BrainStorm Cell Treateutics Ltd.(“イスラエル子会社”)は，イスラエルテルアビブ大学の技術移転会社Ramot(“Ramot”)とライセンス契約を締結することにより，NurOwn技術を商業化する独占的権利を持っている

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NurOwnは強力で全面的な知的財産権の組み合わせを持ち、アメリカ食品と薬物管理局の迅速な通路の称号と、アメリカ食品と薬物管理局とヨーロッパ薬品管理局が授与したALS孤児薬物の地位を獲得した。

私たちの人的資本資源目標は、私たちが神経変性疾患を治療する新しい細胞療法を開発し、発売する目標を達成するために、適用された場合、私たちの既存と新入社員、コンサルタント、コンサルタントを識別、募集、保留、激励、統合することを含む。私たちの株式と現金インセンティブ計画の主な目的は、株式と現金に基づく報酬奨励を付与することで、これらの人たちを激励してできる限りのことをし、私たちの目標を実現することで、株主価値と私たちの成功を増加させることです。私たちは現在アメリカとイスラエルで29人の従業員を雇用している。多くの高度管理チームは米国におり，われわれの末期試験におけるALSとPMSのすべての臨床試験地点は米国にある。私たちの研究開発センターはイスラエルのPetach Tikvaにありますまた，テルアビブにあるオレスキー医療センター(“オサスキ病院”)のGMP製造センターを借りてニューオリンズを生産している。このセンターは私たちの生産能力を増加させ、私たちがNurOwnを製造し、それをEUとイスラエルの現地市場に輸送する能力を拡大した。

最近のハイライト

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ヌルオーン®独自の技術

NurOwn技術は1種の革新的な製造方案に基づいており、この方案は精製と増幅した骨髄間葉系幹細胞の分化を誘導し、そして高レベルの多種の神経栄養因子を放出する細胞を持続的に産生し、神経炎症と神経退行性疾患過程を調節し、神経細胞の生存を促進し、神経機能を改善することができる。これらの因子は神経細胞の成長、生存、分化に重要であり、グリア由来神経栄養因子(GDNF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、Galectin-1などが知られている。血管内皮増殖因子は最も有効な神経細胞と運動神経細胞生存因子の一つであり、ALSと他のいくつかの神経変性疾患において重要な神経保護作用を示す。

NurOwn骨髄間葉系幹細胞の製造は、患者自身の骨髄から未分化幹細胞を採取して分離するステップと、製造現場で細胞を加工するステップと、1つの骨髄サンプルから複数の治療を行うために凍結保存するステップと、標準的な腰椎穿刺術によって骨髄間葉系幹細胞-神経幹細胞を同一患者の鞘内に注入するステップとを含む、NurOwn骨髄間葉系幹細胞の製造は、多段階のプロセスに関連する。この投与プログラムは入院を必要とせず，これまで複数の中枢神経系臨床試験で一般的に良好な耐性を示してきた。完成したNurOwnアメリカ第三段階筋萎縮性側索硬化症試験とNurOwnアメリカ第二段階は前症候群試験により髄腔内に間葉系幹細胞-神経幹細胞を繰り返し注射する治療潜在力(2ケ月ごとに3回)を評価した。私たちの第一の任務はNurOwnによる筋萎縮性側索硬化症の治療に対する規制部門の承認を得ることである。われわれはまた，経前症候群においてNurOwnの臨床開発を全面的に実行し，ADを治療する最適な方法を検討し，最近の科学と規制知見に基づいて最適な行動案を考えることに戦略的に焦点を当てている。

臨床で使用されているNurOwn(骨髄間葉系幹細胞-神経幹細胞細胞)の特許技術と製造技術は現在の良好な製造規範(“CGMP”)に完全に符合している。NUROWNノウハウは完全に私たちのイスラエル子会社によって所有または開発されています。NurOwn(MSC−NTF細胞)製造プロセスに関連するすべての特許は、私たちのイスラエル子会社に譲渡されるか、またはそれによって所有される(詳細は知的財産権部分を参照)

ニューオーウェン処理プロセス

治前弁証

自己成人間葉系幹細胞を分化した間葉系幹細胞に誘導する能力は，NurOwnを特に神経変性疾患の治療に適していると信じている。

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特化したMSC-NTF細胞は多種の神経栄養因子と免疫調節サイトカインを分泌し、引き起こす可能性がある：

自家治療

NurOwn技術プラットフォームは自己であり、患者自身の骨髄由来幹細胞を用いて治療を行う。自己細胞治療では，同種免疫を引き起こす可能性のあるドナー抗原は導入されておらず，拒絶リスクもなく，免疫抑制剤治療も不要であり，重篤なおよび/または長期的な副作用を引き起こす可能性がある。また，一部の国では，成人自己幹細胞の使用には胚由来幹細胞の使用に関するいくつかの倫理的問題は存在しない。

NurOwn筋萎縮性側索硬化症の臨床計画

われわれは2020年11月17日に筋萎縮性側索硬化症におけるNurOwn 3期臨床試験の主なデータを公表した。私たちはFDAにこの適応の高速チャネルの称号を与えられ、アメリカとヨーロッパで孤児薬物の地位を獲得し、専門期間を延長する可能性を提供してくれた。2022年8月15日、筋萎縮性側索硬化症の治療のためのNurOwnの血中乳酸を米国食品医薬品局に提出することを発表した。BLAは2022年9月9日に提出された。2022年11月10日、我々は我々のBLAに関するFDAのRTF手紙を受信したことを発表した。FDAは，Aクラス会議の開催を要求し，RTF書簡の内容を検討することができ，Aクラス会議は2023年1月11日に開催されることを示した。2023年3月27日、FDAは、筋萎縮性側索硬化症のNurOwnの治療に用いられるBLAを検討するADCOM会議を開催することを発表した。2023年6月6日、諮問委員会会議が2023年9月27日に開催されることを発表しました。2023年9月22日，われわれはわれわれの血中乳酸に関する改正案を提出し，軽~中等度ALSの適応をNurOwn治療に改正した。2023年9月27日，諮問委員会が反対17票，賛成1票，棄権1票で投票した結果，NurOwnは軽~中等度ALSの治療に有効な実質的な証拠を示さなかったことが発表された。2023年10月18日，米国食品医薬品局は同社にALS治療法としてのNurOwnの進路を検討するための迅速な対面会議の開催を要請したと発表した。BrainStormは依然として筋萎縮性側索硬化症コミュニティに取り組んでおり、新たな臨床データの公表と追加の臨床研究プログラムの開発を含むNurOwnを支援する次の行動を積極的に探索している。2023年10月18日、ブレインストームはNurOwnのBLAが撤回されると発表した。法案は2023年11月3日に撤回された。BLA撤回の決定はFDAと協調しており，FDAは偏見のない撤回であると考えている。2023年11月20日、米国食品医薬品局は、筋萎縮性側索硬化症におけるNurOwnの規制経路を検討する会議を開催することを許可したと発表した。会議は2023年12月6日に開催された。2023年12月7日，米国食品医薬品局とNurOwnを議論する効果的な会議が完了したことを発表した。会議の主な目的は食品·薬物管理局とSPAの計画を検討し，NurOwn計画の3 b段階登録試験の全体案設計である。SPAの最終目標は、FDAが全体的なシナリオ設計の重要な要素(例えば、標準入り、終点、計画の分析)に同意することを保証することであり、将来の市場アプリケーションを支援するための研究に対して十分かつ許容可能である。2024年2月23日、我々は、筋萎縮性側索硬化症の3 b期臨床試験を治療する計画中のNurOwnのSPA申請を米国食品医薬品局に提出したと発表した。

第1/2期ALS開放ラベル試験

我々はすでにイスラエルエルサレムのハダシャ医療センター(“ハダシャ”)でNurOwnによる筋萎縮性側索硬化症患者の2つの早期1/2と2期開放ラベル臨床試験、および3つの有名なアメリカ医療センター-ボストンのマサチューセッツ州総病院、マサチューセッツ州ウストのマサチューセッツ州記念病院、ミネソタ州ロチェスト市のメイオ診療所で行われた第2期二重盲検、プラセボ対照の多中心臨床試験を完了し、これらの試験は筋萎縮側索硬化の管理、研究、治療において豊富な経験を持っている。

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最初の二つの開放ラベル試験はイスラエル保健省(MoH)によって承認された。第1の人体試験は第1段階の安全性と有効性試験であり、NurOwnは12名の筋萎縮性側索硬化症患者に筋肉内或いは鞘内投与を行い、2011年6月に開始した。第二段階用量増加研究では，14名の筋萎縮性側索硬化症患者が筋と鞘内併用投与によりNurOwnを服用した。これらの研究は，両投与経路におけるNurOwnの耐性を証明し，初歩的な活性を示した。

2016年1月、2つの完成した1/2期研究と2期開放ラベル試験の結果が“アメリカ医学会神経病学”雑誌に発表された。その結果，ALSFRS−R(ALSFRS−R)と力肺活量(FVC)(肺機能の測定基準)により，MSC−NTF細胞治療後の疾患進展速度は遅く，筋体積と複合運動軸索電位(CMAPs)の低下速度は積極的な傾向を示した。これは初めて発表された自己間葉系幹細胞を用いた臨床データであり，培養条件下で神経栄養因子の産生を誘導し，ALSにおいて神経保護と免疫調節を組み合わせた治療効果を提供し，この疾患の経過を変化させる可能性がある。

2期ALS無作為試験

米国の第二段階研究はFDAの研究新薬(“IND”)申請の下で行われている。この無作為、二重盲検、プラセボ対照の米国マルチセンター第二段階臨床試験は、筋萎縮性側索硬化症患者のNurOwnを評価し、(I)ボストンのマサチューセッツ州総病院、(Ii)マサチューセッツ州ウストのマサチューセッツ州記念病院および(Iii)ミネソタ州ロチェスターのメイオ診療所で行われた。この試験では，NurOwnはボストンDana Farber癌研究所のコーネルとO‘Reilly細胞操作コア施設およびメイオ診療所のヒト細胞治療実験室で生産された。この研究では，48名の患者をランダムに3：1に分けてNurOwnまたはプラセボ治療を受けた。

この第二段階研究の結果は同業者評議定期刊行物“神経学”に発表された。“NurOwn，2期，ALS患者無作為臨床試験：安全性，臨床とバイオマーカー結果”と題する出版物が2019年12月に出版された。

実験の主な結果は以下のとおりである

この研究はその主要な目標を達成し，NurOwn治療の耐性が良好であることを証明した。試験中は有害事象(“副作用”)による試験中止はなく，検討中も死亡例はなかった。最もよく見られる軽度或いは中等度の副作用は一過性プログラムに関連する副作用であり、例えば頭痛、背部痛、発熱関節痛と注射部位の不快感であり、プラセボと比較して、これらの副作用はNurOwn治療を受けた参加者の中でよりよく見られる。

NurOwnは多数の二次治療効果の終点を実現し、臨床上意義のある有益な証拠を示した。24週間を超えるすべての研究時点で，NurOwn治療を受けた参加者の筋萎縮性側索硬化症機能評価量表(48点ALSFRS−R結果測定)における応答率がプラセボよりも高かったことに注意されたい。

あらかじめ指定された応答者が，治療前と比較して治療後ALSFRS−R勾配(毎月点数変化単位)の改善パーセンテージを分析検査した結果，NurOwn治療を受けた参加者は，プラセボ群と比較して治療後の傾きにおいて100%の改善を達成した。この分析は，プラセボ群と比較してNurOwn治療を受けた参加者のうち，治療後のALSFRS−R傾斜が治療前と比較して月1.5点以上改善した人の割合が高いことを示している。

急速進展亜群の治療効果はもっと良かった(事前に指定された定義、即ち治療前3ケ月のALSFRS-Rは2点以上低下した)。

NurOwnのS作用機序の重要な実証として，治療前と治療後2週間に収集した脳脊髄液試料から神経栄養因子と炎症マーカーのレベルが検出された。NurOwn治療を受けた参加者の試料では，治療後の神経栄養因子血管内皮増殖因子，肝細胞増殖因子，レーザー誘導因子レベルの有意な増加が認められ，炎症性マーカー単球ケモカイン−1，SDF−1およびCHIT−1レベルが有意に低下した。また，観察された炎症マーカーの減少はALS機能の改善に関与している。プラセボ治療の参加者ではこれらの臨床−バイオマーカーの関連性は認められず，筋萎縮性側索硬化症におけるNurOwnの神経保護と免疫調節を組み合わせた提案された作用機序と一致した。

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つまり，NurOwn治療を受けた参加者，特に病態の進行が速い参加者は，筋萎縮性側索硬化症の機能の安定または改善を経験した割合が高く，治療後は治療前と比較してALSFRS−Rの低下や傾きの変化によって測定された。

3期筋萎縮性側索硬化臨床試験

第二段階研究が成功した後、著者らは米国で筋萎縮性側索硬化症のNurOwn提出血乳酸を潜在的に支持するために、データを生成することを目的とした第三段階試験(多用量二重盲検、プラセボ対照、多中心試験方案)を行った。2019年10月，臨床試験は，第2段階であらかじめ指定された亜群で観察された優れた結果に基づき，豊富な迅速進展者患者群の募集を完了した。この研究はwww.Clinicaltrials.gov(ClinicalTrials.gov識別子：NCT 03280056)に登録されている.

われわれは2020年11月17日にALSの第3段階試験の主なデータを公表した。その結果，急速に進行した筋萎縮性側索硬化症患者では，NurOwnは全体的に耐性が良好であった。しかし，この実験では統計的に有意な結果は得られなかった。新しい安全問題は見つかりませんでした。2021年2月9日、NurOwn(MSC-NTF CELL)半自動商業製造プロセスの開発を支援するために、米国食品医薬品局と開催されたC型会議とのフィードバック意見を発表し、NurOwn(MSC-NTF CELL)半自動商業製造プロセスの開発を支援する。2021年2月22日、NurOwn筋萎縮性側索硬化症の臨床開発計画に対するFDAのハイレベルフィードバックを発表した。FDAは彼らの予備審査から，当時提供された臨床データはFDAがBLAを支持する実質的な証拠を求める敷居を提供できないと結論した。また、FDAは、この提案は同社がBLAを継続して提出することを排除しないと述べている。

試験の主な発見は以下のとおりである(2022年8月12日に“筋肉と神経65(3)：291-302”に発表されたデータの更新を含む)：

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BLA提出の決定

2022年8月12日に発表されたNurOwn社の筋萎縮性側索硬化症における第3段階臨床試験の最新臨床分析により，2021年12月に“筋肉と神経”誌に発表されたデータを訂正し，同社の試験から得られた原始的な結論を強化した。ベースラインスコアが少なくとも35である予め指定された治療効果グループでは、補正は、ALSFRS−Rにおけるベースラインとの平均変化である重要な二次終点をもたらす治療差が2点(p=0.050)を超える。元の出版物で報告された分析は、亜群と治療との間の相互作用用語を誤って組み込むことによって、試験の予め指定された統計分析計画から意図的に外れた治療効果モデルを使用する。新たに発表した結果は，試験統計分析計画であらかじめ指定された奏効率モデルを用いて分析を訂正した。この修正はまた、この終点について発表された他のサブグループ分析に関連し、ALSFRS-Rベースラインスコアが26~35より大きいすべてのサブグループがNurOwn治療を受けた後に統計的に有意な利益を示すことを示す(p 0.050)。

2022年8月15日，筋萎縮性側索硬化症の治療のためのNurOwnの血乳酸を食品·医薬品局に提出する決定を発表した。BLAは2022年9月9日に提出された。2022年11月10日，我々は筋萎縮性側索硬化症のNurOwn治療に関する米国食品医薬品局からBLAのRTF書簡を受け取ったと発表した。FDAはBLAが不十分で実質的な審査ができないため，FDAはBLAを提出しないことを通知している。RTFの手紙にはFDAがBrainStormに提供したトピックリストが含まれており，BLAファイルが完全でない理由として実質的な審査ができない.FDAによると、これらの原因には、試験が有効性の実質的な証拠基準を満たしていない項目と、化学、製造と制御(CMC)に関する項目がある。FDAは，RTFレターの内容を検討するAクラス会議の開催を要求する可能性があると述べている.2022年12月12日、米国食品医薬品局とA級会議要請を提出し、米国食品医薬品局が先に発表したNurOwnによる筋萎縮性側索硬化症の血乳酸のRTF治療に関する手紙の内容を検討することを発表した。2022年12月27日、FDAは、ALSのNurOwnを治療するために以前に発表されたBLAのRTFレターの内容を検討するAクラス会議を承認したと発表した。Aクラス会議は2023年1月11日に開催された。

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FDA審査グループ共有の観点は、以前に発表されたRTFレターの内容を反映している。クラスA会議の後，未解決の問題を解決するための最適なアプローチについて対話を継続する.これらの議論では、BrainStormは、抗議を提出する規制手続きを含むBLAを規制審査に戻すための様々な選択を提供する。また、これらの議論では、FDAは、RTF書簡で提案された項目に対して提出された修正案の審査を承諾する。これらの議論はBrainStormがFDAに私たちのBLAに抗議することを要求しましたこれは私たちがAdcomに最短で連絡することを可能にする規制手続きだからですブレインストームは2023年2月6日に食品·医薬品局に通知し，抗議を示すために食品·医薬品局に筋萎縮性側索硬化症のNurOwnBLAの提出を求めることにした。FDAの確認を受け，BLAは2023年2月7日に再提出された。

私たちは2023年2月9日にFDAのクラスA議事録を受け取った。私たちは2023年3月7日に私たちのBLAに対する修正案を提出し、その中でRTFレターに含まれている大部分の項目に対応しました。2023年3月22日，食品·薬物管理局プロジェクトマネージャーから書面フィードバックを受け，食品·薬物管理局が筋萎縮性側索硬化症と決定したNurOwn血液透析にADCOMが付与されていることを確認した。2023年3月27日、FDAは、筋萎縮性側索硬化症のNurOwnの治療に用いられるBLAを検討するADCOM会議を開催することを発表した。2023年6月6日、諮問委員会会議が2023年9月27日に開催されることを発表しました。2023年9月22日，われわれはわれわれの血中乳酸に関する改正案を提出し，軽~中等度ALSの適応をNurOwn治療に改正した。2023年9月27日，諮問委員会が反対17票，賛成1票，棄権1票で投票した結果，NurOwnは軽~中等度ALSの治療に有効な実質的な証拠を示さなかったことが発表された。2023年10月18日，米国食品医薬品局は同社にALS治療法としてのNurOwnの進路を検討するための迅速な対面会議の開催を要請したと発表した。BrainStormは依然として筋萎縮性側索硬化症コミュニティに取り組んでおり、新たな臨床データの公表と追加の臨床研究プログラムの開発を含むNurOwnを支援する次の行動を積極的に探索している。2023年10月18日、ブレインストームはNurOwnのBLAが撤回されると発表した。法案は2023年11月3日に撤回された。BLA撤回の決定はFDAと協調しており，FDAは偏見のない撤回であると考えている。2023年11月20日、米国食品医薬品局は、筋萎縮性側索硬化症におけるNurOwnの規制経路を検討する会議を開催することを許可したと発表した。会議は2023年12月6日に開催された。2023年12月7日，米国食品医薬品局とNurOwnを議論する効果的な会議が完了したことを発表した。会議の主な目的は食品·薬物管理局とSPAの計画を検討し，NurOwn計画の3 b段階登録試験の全体案設計である。SPAの最終目標は、FDAが全体的なシナリオ設計の重要な要素(例えば、標準入り、終点、計画の分析)に同意することを保証することであり、将来の市場アプリケーションを支援するための研究に対して十分かつ許容可能である。2024年2月23日、我々は、筋萎縮性側索硬化症の3 b期臨床試験を治療する計画中のNurOwnのSPA申請を米国食品医薬品局に提出したと発表した。

NurOwn臨床製造

我々は，多用量臨床試験で1回の骨髄採取プログラムから多用量のNurOwnを得ることを可能にし，患者が重複する骨髄吸引を必要としない効率的な骨髄間葉系幹細胞の長期保存に有効な凍結保存方法を開発した。2017年に新鮮骨髄間葉系幹細胞由来のNurOwnと凍結保存した骨髄間葉系幹細胞由来DNAを比較した検証研究が行われた。同社の科学者はMSCがその特性を維持しながら液体窒素の気相中で長時間貯蔵できることを証明することに成功した。深低温保存した骨髄間葉系幹細胞は冷凍前にNurOwnに分化でき、同一患者/ドナーからの新鮮に類似し、そしてその重要な機能特性を維持し、免疫調節と神経栄養因子の分泌を含む。

著者らは希望の城生物医学と遺伝学センターと契約を締結し、著者らの第三段階の臨床研究のために臨床に必要なNurOwn成体幹細胞を生産した。希望の城は、第3段階研究で治療を受けた参加者のためのNurOwnおよびプラセボを製造することを支持する。ボストンにあるDana Farber癌研究所のコーネルとO‘Reilly細胞操作コア施設も契約を結び，第3段階筋萎縮性側索硬化症の臨床研究参加者のためにNurOwnとプラセボを生産し，2018年10月に生産を開始した。DFCIのコア製造施設も我々の第二段階経前症候群研究にNurOwnを提供した。

2020年10月22日，我々は世界をリードする先進技術提供者Catalentとパートナーシップを構築し，我々の第3段階臨床試験でALS治療評価を行ったNurOwnを生産することを発表した。筋萎縮性側索硬化症のNurOwnのためのFDAの承認を得たら，Catalentは筋萎縮性側索硬化症患者の治療に商業的に大量のNurOwnを生産することになる。私たちのキャトレットヒューストンへの技術移転は成功し、アクセス計画を拡大するために持続的にNurOwnを提供した

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同社は2023年11月1日現在、パートナー関係の戦略的利用と運営資源の最適化により、その製造能力、特にNurOwnの生産面を最適化している。同社は現在、薬品生産管理総局の認証を受けたクリーンルーム製造センターを借りており、このセンターはソマスキー病院に位置し、ニューオリンズの生産と流通の重要な中枢である。この施設は欧州連合(EU)やイスラエルの現地市場でNurOwnを製造·流通する能力を大幅に向上させた。

2021年12月7日，CatalentとCatalentがテキサス州ヒューストンに位置する細胞治療施設でNurOwnを製造する技術移転を完了したことを発表した。

キャトレットヒューストンはアクセス計画を拡張するためのNurOwnを製造した。2022年12月31日現在、7人の参加者が、カトレント工場で生産されたNurOwnの治療およびすべての拡張アクセスプロトコルの後続訪問を完了した。私たちは現在大手製造契約開発組織と契約を交渉しています。

FDAやFDAの上級管理職と会いました

2019年7月、ブレインストーム管理チームは、FDA薬物と生物製品センターの高級管理者と、ALSの治療を提唱する草根ALS提唱組織I AM ALSとの特別な対面ハイレベル会議に招待された。FDAのピーター·マックス博士，生物製品評価·研究センターの役員と薬物評価·研究センターの元ジャネット·ウッドコック·取締役博士がFDAの上級スタッフとともに出席した。BrainStormのALS第3段階首席研究員ロバート·ブラウン博士(マサチューセッツ州ウストにあるマサチューセッツ州記念病院)とMerit Cudkowicz博士(ボストンにあるMGH)が電話会議を介して参加した。会議の目的は，BrainStormが行っている筋萎縮性側索硬化症の第三段階臨床試験と，筋萎縮性側索硬化症患者群治療の取り組みを加速させることである。今回の会議ではFDAと衆知の間で公開と有効な対話を行わせ，将来の会議のための基礎を築き，確実な選択を探索し，われわれの研究治療をALSを有する人たちに迅速にもたらした。

2020年2月11日，我々は米国食品医薬品局とハイレベル会議を開催し，ALSで承認された潜在的NurOwn制御経路を検討したと発表した。CBER高級指導部や数人の米国筋萎縮性側索硬化症の専門家と予定されている会議で，米国食品医薬品局は，3期筋萎縮側索硬化症試験がNurOwnの治療効果を評価するために重要なデータを収集していることを明らかにした。FDAは，予想される3期臨床試験データから“全証拠”を見ると述べている。

2021年2月9日、将来のNurOwn製造計画について米国食品医薬品局と開催されたC型会議のフィードバック意見を発表し、NurOwn(MSC−NTF cell)半自動商業製造プロセスの開発を支援するために、我々の計画製造修正の具体的な側面を検討した。今後の改正を支援するための比較可能性テストの要求と，調達出発材料と将来の製造生産時の地理的考慮要因を詳細に検討した。我々は、2021年FDA会議のフィードバック、私たちの第3段階製造の経験、および2023年12月6日のAクラス会議を含む最近FDAとの相互作用で受信したフィードバックを組み入れて、CMC第3段階開発製品に対するFDAの期待を満たすために、我々の計画を正式に決定する予定である

2021年2月22日、NurOwn筋萎縮性側索硬化症の臨床開発計画に対する米国食品医薬品局のトップフィードバックを発表した。FDAは彼らの予備審査から結論を出し、現在の臨床データレベルはFDAがBLAを支持する実質的な証拠を提供するためのハードルを提供できないと結論した。さらに、FDAは、この提案は、同社がBLAを継続的に提出することを排除しないと提案した。主要な研究者、筋萎縮性側索硬化症の専門家、専門家統計学者、監督顧問と筋萎縮性側索硬化症の提唱団体と広範な協議を行い、筋萎縮性側索硬化症患者にNurOwnを提供する最適な経路を討論した後、BrainStormは2022年9月9日に“血液病法案”を提出した。2022年11月10日、私たちは、我々のBLAに関するFDAからRTFの手紙を受け取り、BLAが完全ではなく、実質的な審査ができないことを通知しました。FDA。RTFの手紙にはFDAがBrainStormに提供したトピックリストが含まれており，BLAファイルが完全でない理由として実質的な審査ができない.FDAによると、これらの原因には、実験が有効性の実質的な証拠基準を満たしていない項目とCMC関連項目がある。FDAは，Aクラス会議の開催を要求し，RTF書簡の内容を検討することができ，Aクラス会議は2023年1月11日に開催されることを示した。我々は2023年2月6日に食品·医薬品局に通知し，筋萎縮性側索硬化症のためのNurOwnBLAの提出を食品医薬品局に要求することにした。2023年3月22日，食品·薬物管理局プロジェクトマネージャーから書面フィードバックを受け，食品·薬物管理局が筋萎縮性側索硬化症と決定したNurOwn血液透析にADCOMが付与されていることを確認した。私たちは2023年3月7日に私たちのBLAに対する修正案を提出し、その中でRTFレターに含まれている大部分の項目に対応しました。現在，米国食品医薬品局はNurOwnによる筋萎縮性側索硬化症の血乳酸の治療を積極的に検討している。

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2023年3月27日、FDAは、筋萎縮性側索硬化症のNurOwnの治療に用いられるBLAを検討するADCOM会議を開催することを発表した。2023年6月6日、諮問委員会会議が2023年9月27日に開催されることを発表しました。2023年9月22日，われわれはわれわれの血中乳酸に関する改正案を提出し，軽~中等度ALSの適応をNurOwn治療に改正した。2023年9月27日，諮問委員会が反対17票，賛成1票，棄権1票で投票した結果，NurOwnは軽~中等度ALSの治療に有効な実質的な証拠を示さなかったことが発表された。2023年10月18日，米国食品医薬品局は同社にALS治療法としてのNurOwnの進路を検討するための迅速な対面会議の開催を要請したと発表した。BrainStormは依然として筋萎縮性側索硬化症コミュニティに取り組んでおり、新たな臨床データの公表と追加の臨床研究プログラムの開発を含むNurOwnを支援する次の行動を積極的に探索している。2023年10月18日、ブレインストームはNurOwnのBLAが撤回されると発表した。法案は2023年11月3日に撤回された。BLA撤回の決定はFDAと協調しており，FDAは偏見のない撤回であると考えている。2023年11月20日、米国食品医薬品局は、筋萎縮性側索硬化症におけるNurOwnの規制経路を検討する会議を開催することを許可したと発表した。会議は2023年12月6日に開催された。2023年12月7日，米国食品医薬品局とNurOwnを議論する効果的な会議が完了したことを発表した。会議の主な目的は食品·薬物管理局とSPAの計画を検討し，NurOwn計画の3 b段階登録試験の全体案設計である。SPAの最終目標は、FDAが全体的なシナリオ設計の重要な要素(例えば、標準入り、終点、計画の分析)に同意することを保証することであり、将来の市場アプリケーションを支援するための研究に対して十分かつ許容可能である。2024年2月23日、我々は、筋萎縮性側索硬化症の3 b期臨床試験を治療する計画中のNurOwnのSPA申請を米国食品医薬品局に提出したと発表した。

ALS拡張アクセス計画

2020年12月14日，我々はNurOwn拡張アクセス計画を発表し，この計画により，すべての第3段階予定治療および後続評価を完了し，特定の資格基準に適合するALS患者にNurOwnを提供する

EAPの方案はアメリカ食品と薬物管理局と協力して制定したものであり、特定の資格標準に符合する第三段階の臨床試験参加者にNurOwnを訪問する方法を提供する。最初，ALSFRS−Rで測定したALSの影響が軽い参加者は，最初に治療を受けた者であった。この方法は，最近発表された同社の第3段階臨床試験の主なデータから提供されている。FDAによると，EAP，すなわちよく知られている“同情使用”計画は，患者に臨床試験以外の重篤な疾患や状況下で研究薬を受けさせる方法を提供している。

EAPにより，3期NurOwn試験に参加した6つの臨床センターでは，いずれも試験を完了した筋萎縮性側索硬化症患者を治療する機会があった。この6つのセンターはカリフォルニア大学オーウェン校シダス-シネ医学センターカリフォルニア太平洋医学センターマサチューセッツ州総合病院マサチューセッツ大学医学院メイオクリニックです3期の臨床試験を完了したALS参加者のEAP治療は、データまたは規制スケジュールを妨害しない。ダナ·ファーバー癌研究所の細胞操作コア施設(“CMCF”)は，現場のマインドストーム者の協力を得てこの研究療法を作製した。

2021年の間に3期研究を終えた条件に適合した患者10名が6つの参加医療センターでEAPに参加し，8週間ごとに3剤追加のNurOwnを受けた。8人の患者はこの計画を完了し、すべての3つの治療用量を受けた。2人の参加者は2剤の治療を受けた後に同意を撤回した。治療を受けた参加者では，重篤な有害事象(SAE)は発生しなかった。

2021年12月27日、私たちは、EAPを完了する参加者のためのNurOwn用量を延長する計画を発表した。FDAは、EAP案修正案を衆知を集めて提出し、これらの参加者に追加の用量を提供することを提案する。最初のEAPスキームによれば、第3段階NurOwn試験を完了し、特定の資格基準に適合する参加者は、3剤NurOwnを得る機会がある。修正されたEAPプログラムによれば、これらの条件に適合する参加者は、最大3剤の追加ワクチンを得るであろう。最初のEAP治療から収集されたデータは、治療を完了し続ける参加者に追加用量の決定を提供するために根拠を提供する。7人の参加者は、カトレントヒューストン製造工場で製造されたNurOwnの治療およびすべての後続訪問を完了した。

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患者訪問計画(ALS)

同社はSourasky病院と協力し，イスラエル衛生部が法規から採択したイスラエル病院高度治療薬免除(HE)法規経路に基づき，NurOwn ATMPを有する筋萎縮性側索硬化症患者を治療した。2019年第1四半期から2020年第4四半期まで、同社はHE経路によりNurOwnを使用した筋萎縮性側索硬化症患者12名を募集し、治療した。同社は上記患者の治療に関する毛収入340万ドルを受け取ったが，試験費用は含まれていなかった。HE経路に関連する残りのコストはBrainStormによって支払われる。

進行性多発性硬化症のNurOwn®

2018年12月15日、米国食品医薬品局は、同社のINDが前症候群患者の鞘内でNurOwnを繰り返し投与する第2段階開放試験(www.Clinicaltrials.gov識別子NCT 03799718)を行うことを許可した。これは“A段階，開放的，マルチセンター研究，進行性多発性硬化症(”PMS“)患者におけるNurOwn(神経栄養因子を分泌する自己間葉系幹細胞；MSC−NTF細胞)の再使用の安全性と有効性を評価することを目的としたものであり，米国5つの先行多発性硬化症センターのPMS参加者20名を募集することを目的としている

2019年12月18日，米国の前症候群第2段階研究の臨床試験独立データ安全モニタリング委員会(“DSMB”)は，この研究に参加した上位9名の参加者のセキュリティ結果の第1回事前指定の中期分析を完了した。すべての利用可能な臨床試験データを詳細に検討したところ，dsmbは一致しており，この研究は計画通りに継続すべきであり，何の案修正も行わないべきであると結論した。

2021年8月，臨床試験から独立した米国経前症候群第二段階研究センターは研究終了声明を発表し，データからBCT−101−USに係るプログラムと治療は相対的に安全で耐性があると結論した。この研究は“開放ラベル”であり、有効な対照ARM(S)がないため、非同期自然病歴データセットまたは類似群の以前の臨床試験と比較しない限り、治療効果を評価することは不可能である。

経前症候群2期臨床試験

2021年3月24日，同社は第2段階研究で積極的なトップラインデータを公表し，NurOwnを3回繰り返し服用し，毎回2カ月間隔で経前症候群の治療とした。この28週間の開放ラベル第二段階臨床試験は2017年に改訂されたMcDonald標準に基づいて20名の原発と続発性進行性多発性硬化症患者を募集し、年齢は18-65歳、ベースライン拡張障害状態尺度(EDSS)採点は3-6.5の間であり、登録後6ケ月以内に再発証拠がなく、60秒以上の時間で25フィート歩くことができ、安定投与量の疾病修正治療を受けることができる。組み入れられた20名の患者のうち，18人が治療を受け，16人(80%)が研究を終えた。2名の患者は手術に関連する副作用のため中止した。死亡や多発性硬化症の悪化に関連した副作用は研究されていない。研究患者の平均年齢は47歳であり，その56%が女性，平均ベースラインEDSSスコアは5.4であった。この臨床試験はブリグラム女性病院多発性硬化症総合縦方向調査(SCRAPH研究)からの48名のマッチング臨床行列患者の臨床治療効果結果を比較した。トップライン結果におけるMS機能および認知測定は、タイミング25フィート歩行(T 25 FW)、9孔釘テスト(9-HPT)、低コントラストアルファベット鮮鋭度(LCLA)、シンボルデジタルチャネルテスト(SDMT)、およびMS歩行12項目尺度(MSWs-12)を含む。

実験の主な結果は以下のとおりである

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すべての報告書の結果は観察データに基づいている。NurOwnを鞘内注射するたびに、3つの時点で連続して脳脊髄液バイオマーカーを獲得した。神経保護分子(血管内皮増殖因子，肝細胞増殖因子)の増加と神経炎症性バイオマーカー(単球ケモカイン−1と骨橋蛋白)の減少が観察された

また，二次治療効果データおよび詳細な脳脊髄液と血液バイオマーカー分析を完了した。我々は，2021年10月14日に開催されたECTRIMS第37回大会で研究結果の詳細な要約を提出し，2022年9月15日に同業者評議誌“多発性硬化症雑誌”に我々の研究結果を発表した。著者らは現在どのようにNurOwnを経前症候群の革新的な治療選択とするかを考えている。

アルツハイマー病(AD)とNurOwn

2020年6月24日、我々はアルツハイマー病(AD)の治療薬としてNurOwnを開発することに重点を置いた新しい臨床計画を発表した。FDAが最近Aducanumabの承認を加速することを決定した後，我々は現在新たな科学的知見とAD規制パターンの変化に基づいて次の措置を評価し，他の研究における抗アミロイド療法の規制審査を待っている。

多くのアルツハイマー病の治療はtauやβ-アミロイドなどの単一の標的に集中しているが、NurOwnは複数の関連する生物学的経路を同時に治療し、この多因子疾患を治療するための総合的な方法をもたらすことができると信じている。重要なのは、NurOwnのS作用機序はこの治療法と抗tau或いは抗β-アミロイド治療の協同結合を許可する可能性があり、更にそのAD解決の肝心な未満足の潜在力を強調することである。このような複雑な疾患の中で，炎症や神経保護を解決することは革新的な方法であり，この技術が世界で初めてでもある

非償却資金

2017年7月、我々はカリフォルニア再生医学研究所から、筋萎縮性側索硬化症の治療のためのNurOwnに対する会社の重要な第3段階研究を支援するための15，912，390ドルの助成金を得た。2017年から2019年にかけて、CIRMから12，550，000ドルの贈与を受けました：2017~2018年は9，050，000ドル、2019年には3，500，000ドルが追加されました。2020年3月16日、CIRMから2200，000ドルを取得し、予定のマイルストーンを実現したことを表彰します。2020年7月、私たちは私たちの第3段階研究をさらに進めるために700，000ドルを追加的に獲得した。2020年12月1日、私たちは462，390ドルの最後の支払いを受けた。私たちは今CIRMから授与された15，912，390ドルの贈与のすべての金額を受け取りました。贈与は特許権使用料の支払い承諾を負いませんし、他の方法でも贈与を返却しません

2019年11月14日、私たちは、BrainStormの第2段階開放ラベルマルチセンター臨床試験において、前症候群参加者の鞘内でNurOwnを繰り返し投与するための495，330ドルの贈与を、その急速前進計画によって米国国立多発性硬化症学会から得た。2023年12月31日まで、495，330ドルのうち352，156ドルを受け取りました。

2020年6月9日，我々はALS協会とI AM ALSがALSバイオマーカー研究を支援するために合計50万ドルの寄付を提供したと発表した。この贈与は、BrainStorm第3段階臨床試験に参加し、NurOwn治療を受けた患者から収集したデータおよびサンプルから洞察力を得、筋萎縮性側索硬化症患者の治療反応に関連する重要なバイオマーカーをさらに理解するために使用される。私たちは2023年12月31日までに50万ドルのうち40万ドルを受け取った

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知的財産権

我々の全体戦略の重要な要素の1つは、その独自技術および製品を保護するために、以下に説明するように、広範な特許と他の方法との組み合わせを確立することである。ブレインストーム社は、米国、カナダ、ヨーロッパ、イスラエルおよびブラジル、および極東および南アメリカ諸国を含む世界の他の国および地域に分布している27のライセンス特許および23個の特許出願の唯一の許可者または譲受人である(ライセンスされた特許および特許出願の数を計算する際に、複数の司法管轄区域で検証された各欧州特許は1つの特許として計算される)。

2020年2月18日、米国特許商標局(“USPTO”)は“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞個体群”と題する米国第10，564，149号特許を発表した。許容される声明は、担体としての培養液と、神経栄養因子を分泌する分化した骨髄間葉系幹細胞の孤立集団とを含む神経栄養因子を分泌する骨髄間葉系幹細胞(NurOwn)の医薬組成物を含む

欧州特許庁は6月3日，“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”と題して欧州特許庁2880151号に特許を付与した。骨髄間葉系幹細胞-神経幹細胞幹細胞(NurOwn)を製造することを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。

2010年9月1日、イスラエル特許庁は“細胞同定方法”と題する246943号イスラエル特許を発行した。承認されたクレームは、細胞集団が筋萎縮性側索硬化症の治療に適しているかどうかを同定する方法と、筋萎縮性側索硬化症の治療薬として使用する資格がある神経栄養因子を分泌する孤立細胞集団とを含む。

同社は2020年9月16日、“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”と題するBrainStormの日本特許第6，753，887号を日本特許庁(“JPO”)に付与したと発表した。許可された声明は、単一ドナーの骨髄から抽出されたヒト未分化MSCsから神経栄養因子を分泌する細胞を産生する方法を含む。神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子、神経栄養因子、肝細胞増殖因子、および血管内皮増殖因子を含む。

2020年12月15日，カナダ特許庁は“骨髄間葉系幹細胞を含む医薬組成物”と題する番号2，937，305の特許を封印した。承認されたクレームは、担体としての培養液と、神経栄養因子を分泌する分化した骨髄間葉系幹細胞の孤立集団とを含むNurOwn(間葉系幹細胞、神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞)のための医薬組成物を含む。

2020年12月22日、米国特許商標局は、“中枢神経系疾患の治療のための単離細胞とそれを含む集団”と題する米国特許第10，869，899号を発行した。GDNFを分泌する単離細胞集団、前記単離細胞を含む医薬組成物、および前記医薬組成物を含むデバイスを含む、承認された請求項は、前記分離細胞集団を脊髄に注入するように適合されたデバイスを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のデバイス。

2021年2月19日，香港特許庁は特許番号を封印した。HK 1209453は“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”と題している。許容されるクレームは、骨髄間葉系幹細胞-神経幹細胞を製造する方法(NurOwn)を含む

2021年11月30日、米国特許商標局は“間葉系幹細胞による中枢神経系疾患の治療”と題する米国特許第11，185，572号を発行した。承認されたクレームは、MSC-NTF細胞(NurOwn)を用いてパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、脳卒中およびハンチントン病から選択された疾患を治療するための方法である。

2022年2月15日、ブラジル特許庁は、‘脳由来神経栄養因子(BDNF)、グリア由来神経栄養因子(GDNF)、肝細胞増殖因子(HGF)、および血管内皮増殖因子(VEGF)を分泌する細胞を産生する方法と題するBR 12015001435-6の特許出願を承認したことを発表し、前記細胞は神経増殖因子(NGF)を分泌しない。承認されたクレームは、骨髄間葉系幹細胞-神経幹細胞を製造する方法(NurOwn)を含む。

2023年4月6日，欧州特許庁は欧州特許出願番号：15710010.8を受理し，名称は“細胞を同定する方法”である。許可された声明は、細胞集団がALSの治療に適しているかどうかを同定する方法と、ALSを治療するための単離された間葉系幹細胞集団とを含む。

2023年6月2日，オーストラリア特許庁は“細胞型特定外切体とその用途”と題する2019252987号出願を受理した。受け入れられた主張は、MSC-NTF細胞から誘導された孤立外切体集団、および神経変性疾患の治療のための医薬組成物を含む。

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2023年8月22日，イスラエル特許庁は“細胞型特定外切体とその用途”と題する277447号出願を受理した。受け入れられた主張は、MSC-NTF細胞からの孤立外切体集団、および神経変性疾患の治療のための医薬組成物を含む。

2023年12月26日、私たちはNurOwnに対するヨーロッパの援助と、オーストラリアとイスラエルのNurOwnエクソンへの援助を発表した

NurOwn保護の特許は、米国、カナダ、日本、ヨーロッパ、香港、ブラジル、イスラエルで発行されている。

最近の科学と産業のプレゼンテーションは

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研究と開発

著者らは各種神経変性疾患、神経変性眼病と急性呼吸窮迫症候群(“ARDS”)におけるNurownNTFと由来の外切体の臨床開発潜在力を評価するために、積極的に研究と開発を行っている。MSC−NTF由来エキソソームは，進行中の他の特化由来細胞製品研究の一例である。細胞外体は細胞外のナノ小胞(細胞から分泌される)であり、その起源細胞の様々な分子成分を持ち、核酸、タンパク質、脂質を含む。細胞外体は分子を1つの細胞から別の細胞に転移させることができ、それによって細胞間の通信を媒介し、最終的に多くの細胞の過程を調節し、多種の神経変性疾患の臨床応用に適している。それらは血液脳関門を通過して脳と脊髄を貫通することができるため、NurOwn由来の外切体は独特な機能を持つ可能性があり、脳に治療薬を輸送する能力を増強することができる

Exosomeの研究は主に骨髄由来のMSCからMSC-NTF Exosomeを作製することに集中している：

NurOwn由来の外切体は深層組織を貫通し、炎症反応を減少させる能力を有するため、急性呼吸窮迫症候群を治療する潜在力がある。ARDSは1種の呼吸不全であり、サイトカイン分泌失調を介した広範な炎症と肺損傷であり、新冠肺炎の深刻な特徴の一つである。

MSC外切除体は、静脈または気管内投与によって直接肺内に入ることができ、細胞治療と比較して、貯蔵が容易で、安定性、製剤、および低免疫原性を含むいくつかの実際的な利点を有する。

ある臨床前研究では、著者らは、深刻な急性肺損傷に関連するLPSARDSマウスモデルにおいて、MSCsおよびNurown由来のエキソソームを評価した。その結果，気管内投与NurOwn由来の外切体は複数の肺パラメータにおいて統計学的に改善することが分かった。これらの要素は臨床関連要素：肺機能回復、炎症性サイトカインの減少、及び最も重要な、肺損傷の軽減を含む。また、MSC-NTF細胞由来の外切除体は、同じドナーからの単純MSCs由来の外切除体と比較してより良い治療効果を示した。2021年1月20日、著者らは“幹細胞と研究治療”雑誌でこの臨床前研究の同業者評議論文を発表した。この“MSC-NTF(NurOwn)外部切断体：リポ多糖誘導マウス急性呼吸窮迫症候群モデルにおける新しい治療方法”と題するこの研究は、急性呼吸窮迫症候群マウスモデルにおけるNurOwn(MSC-NTF細胞)由来の外切除体の使用を評価した。

2022年5月4日、著者らは2022年5月4日から7日までカリフォルニア州サンフランシスコで開催された国際細胞と遺伝子治療学会(ISCT)2022年会議で“単純MSCs由来の小胞と比べ、MSC-NTF由来の小細胞外小胞はより良いマクロファージ免疫調節作用を示す”と題する報告を行った。報告は重点的に1つの臨床前研究の結果を紹介し、この研究は急性肺損傷モデルにおいて、Exo MSC-NTFとExo-MSCが優れた臨床前治療効果を有する機序を理解することを目的としている。

2021年5月25日、著者らはISCT 2021年ニューオーリンズ仮想会議でNurOwnExosome臨床前ARDSデータの科学報告を発表し、NurOwn由来のExosome投与によるARDSマウスモデルの複数の肺パラメータが統計学的に有意に改善したことを証明した。

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カタログ表

2022年5月26日、我々はフランスのリヨンで開催されたISEV 2022年会で“実験性ブレオマイシンによる肺損傷におけるMSC-NTF外切除体の治療作用”と題するポスターを展示した。前臨床研究結果は、MSC-NTF細胞からのエキソソームよりもMSC-NTF細胞からのエキソソームの方が良い結果を有することを示している。

2021年10月19日，2021年10月19日から20日まで開催されたNYCSCF 2021年仮想会議で，“骨髄間葉系幹細胞−神経幹細胞因子(NurOwn)外切体の急性肺損傷モデルにおける治療メリット”と題するポスターが展示された。2種類の異なる急性肺損傷モデル上の結果により、ブレオマイシンモデルにおいて、Exo MSC-NTF(MSC-NTFから派生したExosome)の気管内注射はExo MSC(MSCから派生したExosome)よりも多くのパラメータで有効であり、血中酸素飽和度の向上と肺組織病理変化の軽減、炎症細胞浸潤と肺胞洗浄液(BALF)中の炎症性サイトカインのレベルの軽減、および肺繊維化の減少を含む。

観察された陽性臨床前の結果により、Exo MSC-NTFの気管内注射は急性肺関連疾患を治療する臨床潜在力を有する可能性があり、そして生理、病理と生化学結果を変化させる可能性があり、原始MSCsから分離したSEVよりもっと高い活性を有する。

完成した筋萎縮性側索硬化症や経前症候群の多用量臨床研究では，同社はNurOwnの生産効率と安定性を向上させ，中央クリーンルーム施設での生産を許可し，そこからNurOwnを臨床試験地点に配布し，細胞を患者に送達した。同社は製造能力をさらに向上させ、拡大し、NurOwnの賞味期限を延長するためにいくつかの研究活動にも参加している。

企業情報

私たちはデラウェア州の法律に基づいて設立された。私たちの主な実行事務室はアメリカ一三二五番街、ニューヨーク二十八階、NY 10019にあります。私たちの電話番号は(201)488-0460です。私たちはまたイスラエルのPetach Tikvaとマサチューセッツ州のバーリントンに事務所を設置した。ウェブサイトがありますhttp：//www.brainStorm-cell.comです我々のサイト上の情報は本年度報告のForm 10-Kには含まれていない.

歴史.歴史

2004年、同社はRamotとある幹細胞技術を獲得するための研究と許可協定を締結し、神経変性疾患を治療する新しい細胞療法の開発を開始し、これまでのデジタルデータレコーダの販売業務を停止した。同社は2006年11月15日にデラウェア州に再登録され、以前にワシントン州で登録設立された。2004年10月、同社はイスラエル子会社を設立した。イスラエル子会社は2013年2月19日にイギリスにBrainStorm Cell Treateutics UK Ltd.(現在非アクティブ状態)を設立し、2018年6月21日にイスラエルに高級細胞治療有限会社を設立し、2019年10月1日にアイルランドにBrainStorm Cell Treateutics Limitedを設立した。2014年9月15日の終値後、2014年9月30日に当社の普通株がナスダック資本市場に上場したことについて、当社の普通株は1：15の割合で逆分割を行った。別の説明を除いて、本年報10-K表内のすべての株式番号および行権価格は分割調整されている。

同社の普通株はナスダック資本市場に上場し、株式コードは“BCLI”である

会社業務戦略

我々の業務戦略は，神経変性疾患を治療するNurOwnを開発し，商業化することである。私たちの第一の任務はNurOwnによる筋萎縮性側索硬化症の治療に対する規制部門の承認を得ることである。著者らの経前症候群第二期臨床試験の陽性トップ臨床試験結果は三回の反復髄腔内注射NurOwnを評価し、毎回2ケ月間隔で、経前症候群の治療法として2021年3月24日に発表した。われわれはまた，経前症候群においてNurOwnの臨床開発を全面的に実行し，ADの最適な方法を検討することに戦略的に焦点を当てた。

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カタログ表

著者らは現在の強力な臨床前データを利用して、高度に満たされていない医療需要を有するいくつかの神経変性疾患の中で革新的なIND臨床前計画を推進している。我々は，我々の技術プラットフォームとパイプラインを拡張するために，NurOwnExosomeに基づくプラットフォーム技術を開発した.このプラットフォーム技術を用いて急性呼吸窮迫症候群(新冠肺炎の大流行の最も深刻な合併症の一つ)を治療する最先端の臨床前データは、NurOwnを用いて骨髄間葉系幹細胞から抽出した外切体(MSCntf)の気管内投与はマウスモデルにおいて複数の肺パラメータの統計的に著しい改善を招くことを示した。MSC-NTF外切体は生理的損傷と酸素化レベルの向上を含むARDSマーカーを低下させる点で対照群より優れている。この研究により，同社は革新的なExosomeベースのプラットフォーム−重篤なARDSを治療するための技術の開発における最初のマイルストーンを完成させることに成功した。2021年1月20日、著者らは“幹細胞と研究治療”雑誌でこの臨床前研究の同業者評議論文を発表した。急性呼吸窮迫症候群マウスモデルにおけるNurOwn(MSC-NTF)外部切断体：リポ多糖誘導マウス急性呼吸窮迫症候群モデルにおけるNurOwn(MSC-NTF細胞)由来の外切除体の使用を評価したこの“MSC-NTF(NurOwn)外部切断体の使用。

ヌルオーン®中枢神経系疾患では

私たちの第一の任務はNurOwnによる筋萎縮性側索硬化症の治療に対する規制部門の承認を得ることである。著者らはまた戦略的に経前症候群におけるNurOwnの臨床開発を全面的に実行し、ADの最適な方法を審査し、そして著者らの筋萎縮性側索硬化症、経前症候群、AD、ハンチントン病と自閉症方面の広範な前臨床経験に基づいて、引き続きNurOwn技術プラットフォームの他の中枢神経系疾患における臨床前評価を継続した。

筋萎縮性側索硬化症

ALSは、通常Lou Gehrig病と呼ばれ、進行性神経変性疾患であり、主に脳と脊髄の運動神経細胞に影響を与える。運動ニューロンは脳から脊髄まで延び，脊髄から全身の筋肉まで延びている。筋萎縮性側索硬化症患者の運動ニューロンの進行性退化は進行性虚弱、呼吸不全と最終死亡を招く。筋萎縮性側索硬化症患者の中位生存期間は症状出現後2年から5年であった。世界各地で筋萎縮性側索硬化症の罹患率は10万人あたり約4−7人である。任意の所与の時間に30，000人ものアメリカ人がこの疾患を患っており，ヨーロッパ単一市場地域では約51，000人が影響を受けていると推定されている。末期患者の毎年の治療と保健費用は10万ドルから20万ドルに達する可能性があると推定されている。全世界で45万人の筋萎縮性側索硬化症患者が推定されている

承認された筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療法は，疾患を変化させるのではなく，主に症状のコントロールに集中している。主なオピニオンリーダーや研究者は，併用療法が疾患修正に必要である可能性を提案している。治療決定は通常，患者の症状，選好，疾患の段階で決定される。現在，FDAが承認しているALS療法には4つの−Riluzole，Radicava，Relyvrio，Qalsody−があり，いずれの療法も生存率やALS機能の適度な改善を示している。

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進行性多発性硬化症(PMS)

経前症候群の特徴は周囲と区画の炎症、脱髄鞘、軸索損傷と神経細胞変性による中枢神経系損傷の持続的な蓄積、運動、視覚と認知障害の増加、及び深刻な障害を招き、日常生活、就職と社会経済地位を影響することである。このような米国で約100万人に影響を与える障害性疾患の治療には有効な再生療法はない。

現在、世界で125万人以上が経前症候群を患っており、そのうち約50万人が米国にいる。米国では毎年1万例を超える新症例が診断され、主に20歳から50歳の女性に影響を与えている。前症候群の年間薬物治療費用は患者1人当たり年間8万ドルに達する可能性がある。

経前症候群は安全かつ有効な治療方法が不足し、骨髄間葉系幹細胞-神経栄養因子の内在免疫調節特性及び分泌された神経栄養因子が神経細胞修復と再髄鞘形成を促進する潜在力はNurownを経前症候群を評価する魅力的な治療選択になる。

アルツハイマー病(AD)

ADは認知症の最もよく見られる形式であり、進行性脳疾患であり、記憶と思考能力を徐々に破壊する。アルツハイマー病の病態は症状出現15−20年前に開始された。症状は一般に新しい情報を保存して検索することの困難さから始まる。末期に、症状は意識不明、情緒と行為の変化、及び基本的な生活任務を実行できないことを含む。全疾患の過程で、脳細胞は持続的に、遮断できずに死亡する。これは致命的な疾患であり，確定診断から死亡までの平均期間は8年である。現時点では治癒法はないが，薬物や治療戦略は適度な方法で一時的に症状を改善する可能性がある。最近，FDAはアミロイドに対するモノクロナル抗体のAduhelmを承認し，ADの治療に用いられている。Aduhelm承認がAD治療市場に及ぼす影響は変化しており，AD疾患修正療法開発への影響を積極的に検討している。

アメリカでは現在500万人以上がアルツハイマー病を患っている。2050年までにアメリカのアルツハイマー病患者の数は2倍の1600万に達すると予想される。EUでは現在750万人以上がアルツハイマー病と推定されており，2050年には1300万以上に達すると予想されている。世界で約5000万人が何らかの形の認知症を患っており，世界では3秒ごとに1人が認知症にかかっている。アメリカでは65秒ごとに1人がADにかかっています2050年までに、この数字は33秒ごとに達すると予想される。55歳以上の人々の中で，アルツハイマー病は癌を含むすべての疾患の中で最も恐れられる疾患である。ADの早期診断で節約可能な医療コストは約7.9兆ドルと推定されている。

知的財産権

私たちは以下に述べるように、特許や他の方法で私たちの技術と知的財産権を保護するために努力している。

私たちは、米国、カナダ、ヨーロッパ、イスラエルの27個のライセンス特許および23個の特許出願の唯一の許可者または譲受人であり、極東および南アメリカ国を含む世界の他の国である(許可された特許の数を計算する際に、複数の司法管轄区域で検証された各欧州特許は特許とみなされる)。

2006年6月18日、国際特許出願(発行番号：WO 2006/134602)によって提出された文書のタイトルは、“中枢神経系疾患を治療するための単離された細胞およびその細胞を含む集団”である。アメリカとヨーロッパを含む多くの司法管轄区域は国家段階申請を提出した

2014年2月11日、米国特許商標局は、このPCT出願の優先権を要求する米国特許8，647，874を付与した。この特許は、大量の神経栄養因子の分泌を誘導することができる同社独自幹細胞の製造方法に関する

2014年9月3日，欧州特許庁はWO 2006/134602の優先権を取得することを要求する欧州特許を付与した。特許(1893747号)は、CH、CZ、DE、DK、ES、FR、GB、IE、IT、およびNLで有効である。承認されたクレームはセルを生成する方法に関するものだ。

2018年1月30日、米国特許商標局は、同一のPCT出願から優先権を取得することを要求する米国特許第9，879，225号を付与した。この特許は、神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を用いてALSおよびパーキンソン病を治療する方法、特にGDNFに関する。

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カタログ表

2009年5月26日、国際特許出願(発行番号：WO 2009/144718)が提出した文書タイトルは“間葉系幹細胞による中枢神経系疾患の治療”である。アメリカ、ヨーロッパ、イスラエルは国家段階申請を提出した。

2014年3月4日、WO 2009/144718より優先される米国特許(第8，663，987号)を取得した。この許可された特許の請求項は、細胞の組成に関する。

2013年8月6日、国際特許出願(発行番号：WO 2014/024183)に提出された文書タイトルは“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”である。米国、ヨーロッパ、香港、カナダ、ブラジル、日本、イスラエルは国家段階申請を提出した。

2014年12月2日，同社の支部特許出願が米国特許番号8，900，574として承認された。特許が付与された請求項は、BNGFを分泌せずにBDNFを分泌するMSC由来細胞を投与することによって治療される神経変性疾患を治療する方法に関する。神経変性疾患はパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症とハンチントン病を含む。

その後の支部特許出願は2016年10月25日に承認され、米国特許番号は9，474，787であり、“間葉系幹細胞は中枢神経系疾患の治療に用いる”と題されている。承認されたクレームは、BDNFおよびGDNFを含む神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞、およびこれらの因子を含む医薬組成物を含む。

2015年9月、我々はWO 2009/144718から“中枢神経系疾患の治療のための間葉系幹細胞”を優先的に出願することを要求するイスラエル特許庁に付与された209604号特許を取得した。これらの請求項は、任意の中枢神経系疾患または障害を治療するための、細胞組成物自体、産生方法、および細胞の使用を含む使用。

2018年7月、欧州特許庁はWO 2009/144718より優先する2285951号特許の全欧州特許を付与した。許可された宣言は、BDNFを含む神経栄養因子を分泌する間質幹細胞を用いてALSを治療する方法をカバーする。この特許は，2029年までにEUで認証された州の骨髄間葉系幹細胞移植細胞(NurOwn)を保護することになる。

2018年8月、米国特許商標局は、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびハンチントン病をNurOwnで治療する方法に関する米国特許10052，363号を付与した。この特許は2029年まで米国の骨髄間葉系幹細胞移植幹細胞(NurOwn)に保護を提供する。

2018年7月6日，日本食品医薬品監督管理局は，“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”というタイトルの特許第6，362，596号を付与し，WO 2014/024183の優先権を要求した。この特許は2033年まで日本の骨髄間葉系幹細胞移植幹細胞(NurOwn)を保護する。許容される宣言は、BDNF、GDNF、HGFおよびVEGFを分泌する細胞を産生する方法をカバーする。

2018年8月24日、米国特許商標局は、“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”と題する米国特許庁10046，010号特許を付与した。許容されるクレームは，臨床現場のための工業的数の骨髄間葉系幹細胞−神経栄養因子細胞(NurOwn)の生成方法をカバーしている。この特許は2033年まで米国の骨髄間葉系幹細胞移植幹細胞(NurOwn)に保護を提供する

2018年10月10日、欧州特許庁は、WO 2009/144718から“中枢神経系疾患の治療のための間葉系幹細胞”を優先的に出願することを要求する欧州特許出願13164650.7号を承認した。許容される宣言は、中枢神経系疾患または障害を治療するための医薬の製造における単離された細胞およびそれらの使用(パーキンソン病、多発性硬化症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、自己免疫性脳脊髄炎、糖尿病神経障害、緑内障神経障害、アルツハイマー病およびハンチントン病からなる群から選択される)を含む

2018年12月21日，イスラエル特許庁は“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”と題して237124号特許を付与した。許容される宣言は、単離された細胞集団、細胞を製造する方法、および単離された細胞集団を使用して疾患を治療する薬剤(神経変性疾患、神経疾患および免疫疾患などを含む)を調製することを含む。

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2019年3月，欧州特許庁は“中枢神経系疾患を治療する間葉系幹細胞”という全ヨーロッパ範囲の特許を付与した。欧州特許出願は2019年3月27日に欧州特許公報19/13に公表され，特許番号は2620493である。許容される宣言は、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、自己免疫性脳脊髄炎、糖尿病神経障害、緑内障神経障害、アルツハイマー病およびハンチントン病からなる群から選択される中枢神経系疾患または障害を治療するための医薬の製造における単離された細胞およびそれらの使用を含む。

2019年8月27日，カナダ知的財産権局はカナダ番号2，877，223の特許を付与し，“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”と題した。許可された宣言は、神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞(MSC−NTF細胞)を産生する方法をカバーする。

2019年9月16日、米国特許商標局は、“合格細胞の方法”と題するブレインストームの新しい米国特許出願に対する手当通知を発表した。許容される声明は、担体としての培養液と、神経栄養因子を分泌する分化した骨髄間葉系幹細胞の孤立集団とを含む神経栄養因子を分泌する骨髄間葉系幹細胞(NurOwn)の医薬組成物を含む。この出願の米国特許第10，564，149号は2020年2月18日に許可され，特許名は“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞個体群”である。

2019年10月21日、日本特許事務室は、“合格細胞の方法”と題する日本特許出願を承認する決定を発表した。この特許は，ALSを治療する治療細胞集団と，細胞を治療用途に適合させる方法をカバーしている。

2019年12月6日，香港特許庁は特許庁に特許番号を付与した。香港1182133は“間葉系幹細胞による中枢神経系疾患の治療”と題し、WO 2009/144718から優先的に処理することが要求されている。許容される宣言は、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、自己免疫性脳脊髄炎、糖尿病神経障害、緑内障神経障害、アルツハイマー病およびハンチントン病からなる群から選択される中枢神経系疾患または障害を治療する薬剤を製造するための単離された細胞およびそれらの使用を含む。

2010年1月9日，欧州特許庁は，“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”という欧州特許を付与する意向を発表した(出願番号：13767124.4)。骨髄間葉系幹細胞-神経幹細胞幹細胞(NurOwn)を製造することを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。

2010年1月27日，イスラエル特許庁は“細胞を同定する方法”と題するイスラエル特許出願246943号の受理通知を発表した。許可された声明は、ALSを治療する治療薬として使用する資格がある神経栄養因子を分泌する細胞、および前記細胞集団を資格同定する方法を含む。

2020年1月29日、欧州特許庁は、“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”という欧州特許出願意向を発表した。骨髄間葉系幹細胞-神経幹細胞幹細胞(NurOwn)を製造することを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。

2020年2月18日，米国特許商標局は“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞個体群”と題する第10，564，149号米国特許を発行した。許容される声明は、担体としての培養液と、神経栄養因子を分泌する分化した骨髄間葉系幹細胞の孤立集団とを含む神経栄養因子を分泌する骨髄間葉系幹細胞(NurOwn)の医薬組成物を含む

同社は2020年9月16日、JPOにBrainStormの日本特許を付与し、番号：6，753，887、“神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞を産生する方法”と題すると発表した。許可された声明は、単一ドナーの骨髄から抽出されたヒト未分化MSCsから神経栄養因子を分泌する細胞を産生する方法を含む。神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子、グリア細胞由来神経栄養因子、肝細胞増殖因子、および血管内皮増殖因子を含む。

2010年9月1日、イスラエル特許庁は“細胞同定方法”と題する246943号イスラエル特許を発行した。ALSを治療するのに有効な薬剤であると考えられる神経栄養因子を分泌する細胞集団と、前記個体群を資格同定する方法とを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の承認された請求項に記載の細胞集団

2020年12月15日，カナダ特許庁は“骨髄間葉系幹細胞を含む医薬組成物”と題する番号2，937，305の特許を封印した。承認されたクレームは、担体としての培養液と、神経栄養因子を分泌する分化した骨髄間葉系幹細胞の孤立集団とを含むNurOwn(間葉系幹細胞、神経栄養因子を分泌する間葉系幹細胞)のための医薬組成物を含む。

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カタログ表

2022年1月18日、ブラジル特許庁は、脳由来神経栄養因子(BDNF)、グリア由来神経栄養因子(GDNF)、肝細胞増殖因子(HGF)、および血管内皮増殖因子(VEGF)を分泌する細胞を産生する方法と題するBR 12015001435-6号特許を付与し、前記細胞が神経増殖因子(NGF)を分泌しない、方法。承認されたクレームは、骨髄間葉系幹細胞-神経幹細胞を製造する方法(NurOwn)を含む。

2023年4月6日，欧州特許庁は欧州特許出願番号：15710010.8を受理し，名称は“細胞を同定する方法”である。許可された声明は、細胞集団がALSの治療に適しているかどうかを同定する方法と、ALSを治療するための単離された間葉系幹細胞集団とを含む。

2023年6月2日，オーストラリア特許庁は“細胞型特定外切体とその用途”と題する2019252987号出願を受理した。受け入れられた主張は、MSC-NTF細胞から誘導された孤立外切体集団、および神経変性疾患の治療のための医薬組成物を含む。

2023年8月22日，イスラエル特許庁は“細胞型特定外切体とその用途”と題する277447号出願を受理した。受け入れられた主張は、MSC-NTF細胞からの孤立外切体集団、および神経変性疾患の治療のための医薬組成物を含む。

2023年12月26日、私たちはNurOwnに対するヨーロッパの援助と、オーストラリアとイスラエルのNurOwnエクソンへの援助を発表した

NurOwn保護の特許は、米国、カナダ、日本、ヨーロッパ、香港、ブラジル、イスラエルで発行されている。

より多くのPCT特許出願が提出されており、国家段階出願は現在世界各地のいくつかの司法管轄区で審査されている。具体的には、国際特許出願WO 2018/015945は2017年7月17日に提出され、WO/2019/198077は2019年4月10日に提出され、WO 2022/018729は2021年7月20日に提出され、WO 2023/281502は2022年7月5日に提出される

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カタログ表

以下の表は、私たちの重要な特許および特許出願を紹介し、特許請求の範囲、制限または範囲の評価を表すものではない。場合によっては、1つの司法管轄区域は単一特許家族の保留と管轄権が付与された。これは承認された事件がまだ審理や分割申請を継続しているためだ。

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商標

NUROWNは、“医療用途由来幹細胞の組成物；医療用途幹細胞”のための登録商標(出願番号85154891、2010年10月18日提出)である。NUROWNの米国商標番号4641441は、2014年11月18日に登録された。

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カタログ表

家族#1および#2の特許出願(上表参照)および関連する技術的ノウハウおよび研究成果は、許可されるか、Ramotと連携する。私たちはRamotと協力して、延期と支部特許出願を提出することで、私たちの共通知的財産権を保護し強化するつもりだ。現在のNurOwn独自技術は私たちのイスラエル子会社によって完全に所有されている。NurOwn(骨髄間葉系幹細胞)の製造プロセスおよび臨床開発(家族#3~#6)に関するすべての特許は、BrainStorm Cell Treateutics Ltd.に完全に譲渡され、所有されている。社内研究開発過程で出現した新たな発見の過去と将来は、私たちが独立して特許を出願する。

Ramotと研究と許可協定を締結します

2004年7月に会社がラモスと研究と許可協定(“原始合意”)を締結して以来、私たちはテルアビブ大学内の技術移転グループラモスとビジネス関係を維持してきた。原協定は2000年3月及び5月にそれぞれ改訂され，当時双方はそれぞれ改訂及び再署名された研究及び許可協定(“改訂及び再署名された協定”)及び改訂及び再署名された協定の第1号改正案に署名した。その後、当社とRamotは2009年12月に書簡協定を締結し、改訂および再予約された協定をさらに改訂し、当社の各責任と義務(当社がRamot 3(3)年の追加研究--財務約束1，140，000ドルを援助することを約束したことを含む)を免除するとともに、当社の満期およびRamotに不足している他の金を普通株に転換した。二零一年十二月、当社はRamotの同意を得て、改訂及び再署名された協定(改訂された)をイスラエルの付属会社に譲渡し、しかし当社はイスラエルの付属会社がこの合意に基づいて履行しなければならない責任を保証することに同意した。改正·再署名された協定は2014年4月(改正案第2号)と2016年3月(改正案第3号)に改正された。

上記の規定を除いて、2014年4月30日、イスラエル子会社はテルアビブ大学のオーフィン教授とコンサルティング協定(“オーフィンコンサルティング協定”)に署名し、彼らの以前の合意(2004年7月調印)に代わることを明らかにした。Offenコンサルティング協定によると、Offen教授は、私たちのイスラエル子会社のすべての作業製品および成果を渡す独占的な権利、所有権、および権益を授与しますが、それによって生成された任意の新しい知的財産権は、私たちイスラエル子会社とRamotが共同で所有している共同発明とみなされます。本コンサルティング協定は共同発明を発生せず、2018年1月18日に終了しました。

Ramotとの合意(およびその後の改訂)の主な重点は、テルアビブ大学の科学者のグループを派遣して上記幹細胞技術分野で研究を展開し、会社(および上記譲渡後、私たちのイスラエル子会社)がこのような研究から得た発明、技術ノウハウ、および成果(“Ramot IP”)の権利を付与することである。

我々イスラエル子会社およびRamot IPに付与される権利を考慮すると、我々イスラエル子会社は、Ramot IPを開発して達成された全純売上の3%(3)%~5%(5)%の間の特許使用料と、Ramot IPの二次許可から得られた収入の20%(20)%~25%(25)%との間の送金をRamotに支払わなければならない。

上述した修正および再署名された協定の第3の修正案によれば、Ramotは、当時存在していた独占ライセンスをRamot IPの直接譲渡および譲渡に変換し、それによって、我々イスラエル子会社にその所有権を付与することに同意した。

非専有の名称

2022年6月、米国はMSC-NTF細胞の非特許(汎用)名として“Demabstrocel”をNAMES(“USAN”)理事会を採択し、ALS、MS、ADなどの満足されていない神経変性疾患の治療に使用した。この名称は世界保健機関(WHO)の国際非特許名(INN)によって承認され，USANのサイトで公表されており，サイトはhttps：//searchusan.ama−assn.org/finder/usan/Search/DEBAMESTROCEL/Related/1/である。

政府規制と製品審査

我々は規制部門が我々の骨髄由来分化神経栄養因子分泌細胞製品NurOwnを承認し，米国，ヨーロッパ，日本，イスラエルの医療機関の神経外科医の患者に対する自己治療に用いることを目指している。

2013年1月、EMA上級治療委員会はNurOwnを高級治療薬製品に指定した。

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アメリカの生物製品開発プロセスは

FDAは連邦食品、薬物と化粧品法(FDCA)、公衆衛生サービス法(PHSA)及び関連法規とその他の連邦、州と地方の法律法規に基づいて薬品と生物製品を監督管理する。生物製品には様々な製品が含まれており、ワクチン、血液と血液成分、遺伝子療法、組織とタンパク質を含む。化学プロセスによって製造された処方薬の多くとは異なり、生物製品は通常、ヒトおよび/または動物材料から製造される。州間商業で合法的に販売するためには、生物製品は米国食品医薬品局が発行するBLAのテーマでなければならず、その根拠は、この製品が安全、純粋かつ有効であり、この製品の製造施設がその継続的な安全、純粋さ、有効性を確保する基準に適合していることである。FDAはすでに細胞と遺伝子治療製品に関する要求を制定し、絶えず更新し、細胞と組織製品の監督管理に関する文書を発表した。細胞や組織に基づく製品のメーカーは，FDAの現在の良好な組織実践(“CGTP”)要求を遵守しなければならず，FDAがこのような製品製造に使用する方法，施設，制御を管理する法規である。CGTP要求の主な目的は，細胞や組織に基づく製品の製造方式の確保であり，感染症の導入，伝播，伝播を防止することを目的としている。

規制の承認を得て、適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程を確保するには、多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発過程，承認過程又は承認後のいずれかの場合，出願人が適用される米国の要求を遵守できない場合には，行政又は司法制裁を受ける可能性がある。これらの制裁には、FDAによる未解決申請の承認拒否、承認撤回、臨床一時停止、警告状、製品リコール、製品差し押さえ、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還、返還、または民事または刑事罰が含まれる可能性がある。米国食品医薬品局が生物製品が米国市場に参入する前に必要なプログラムには、通常、以下のような態様が含まれる

テストと承認過程には多大な時間、精力、財力が必要であり、私たちは本当に承認すれば、私たちの幹細胞療法のいかなる承認も適時に承認されるかどうかを決定することはできない。

GCP規定によると、すべての臨床試験は1人以上の合格研究者の監督の下で行わなければならない。これらの規定はすべての研究対象にインフォームドコンセントを要求することを含む。さらに、機関審査委員会、またはIRBは、任意の機関が任意の臨床試験を開始する前に、計画を審査して承認しなければならない。IRBは他の事項を考慮するほか，実験に参加した個人が直面するリスクが最も低くなるかどうか，期待利益に比べて合理的であるかどうかを考慮する。IRBはまた、臨床試験に関する情報および同意書を承認し、これらの情報および同意書は、各臨床試験対象またはその法的代表に提供されなければならず、完成まで臨床試験を監視しなければならない。INDが発効すると、各新しい臨床レジメンおよびそのスキームの任意の修正は、FDA審査のためにINDに提出され、IRBs承認に提出されなければならない。

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人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複或いは合併する可能性がある

承認後の研究は、第4段階試験とも呼ばれ、最初の市場承認後に行われる可能性がある。これらの研究は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るために用いられており，FDAは承認過程の一部として要求する可能性がある。

臨床試験中に発見された有害事象を詳細に説明する安全報告は毎年FDAに提出しなければならず，安全報告はFDAや調査者に提出して重篤かつ予期しない副作用を決定しなければならない。第1段階、第2段階、および第3段階試験は、任意の指定された期間内に成功しない可能性がある(あれば)。FDA或いはスポンサーはいつでも様々な理由で臨床試験を一時停止或いは中止することができ、研究対象或いは患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む。同様に、1つの臨床試験が委員会の要求に従って行われない場合、または幹細胞療法が患者の予期しない深刻な傷害に関連している場合、IRBは、その所在機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、製品の化学と物理特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて商業大量生産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の幹細胞療法ロットを生産できる必要があり，他にもメーカーは最終製品の特性，強度，品質，純度を試験する方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，幹細胞療法がその賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行う必要がある。

時々，生物製品の開発過程でスポンサーがFDAと会う機会がある。これは、通常、INDを提出する前、第2段階テストが終了したとき、およびBLAを提出する前に生じる。他の時間に会議を開催することを要求することもできる。これらの会議は、スポンサーにこれまで収集してきたデータに関する情報を共有する機会を提供し、FDAに提案を提供し、スポンサーとFDAに次の段階の開発について合意した。例えば、第3段階研究を開始する前に、スポンサーは、特別な案評価要求(SPA)をFDAに提出することを選択することができ、承認された場合、FDAは、研究が設計通りに行われ、成功すれば、候補製品の規制承認をサポートすることに同意することができる。

製品開発，臨床前研究と臨床試験の結果，および製造プロセスの記述，幹細胞療法の分析テスト，提案されたラベルやその他に関する情報は，BLAの一部としてFDAに提出され，この製品の発売承認を要請した。提出協定は相当な使用料を払わなければならないが、限られた場合には使用料を免除することができる。

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承認プロセスが長く困難であり、適用される規制基準に適合していない場合、または追加の臨床データまたは他のデータおよび情報が必要とされる可能性がある場合、FDAはBLAの承認を拒否する可能性がある。FDAは、BLAを受信した日から60日があり、FDAの敷居に基づいて、申請が届出を受け入れられているかどうかを決定し、この敷居は、この出願が十分に完全であり、実質的な審査を行うことができると判断する。FDAがBLAが不完全であると判断した場合、FDAは出願の提出を拒否することができる。FDAがBLAの提出を拒否した場合、出願人は、出願を再提出し、FDAによって発見された欠陥の情報を提供することができ、再提出出願は、提出を受ける前にFDAの審査を受けるか、または出願人はFDAとの非公式会議を要求し、申請を提出すべきかどうかを検討することができる。会議後、申請者は抗訴申請を請求することができる。抗議によって申請が提出された時、FDAは提出された申請を検討することを要求された。全体的に、FDAは抗議手続きではなく訴訟を提起することに賛成しない。抗議について申請することもまた一定の結果をもたらすかもしれない。例えば、審査期間の間、そのような出願は、FDAのいくつかの通信条件を満たしていないであろう。

さらに、場合によっては、RTFを受信した出願人は、FDAの紛争解決手順を使用して決定を控訴することができる。BLA提出書類が受け入れられた後、FDAは、製品がFDAの承認基準に適合するかどうかを決定し、製品がcGMPに従って製造されたかどうかを決定して、製品の特性、強度、品質、および純度を確保および維持するためにBLAを審査する。FDAが“処方薬ユーザ費用法案”(PDUFA)に基づいて元のBLAS標準出願に対して実施した業績目標および政策によると、FDAの目標は、FDAが出願を提出した日(すなわち提出日)から10ヶ月で標準出願の予備審査を完了し、出願人に応答し、FDAが優先審査を承認した出願提出日から6ヶ月である。FDAはいつもPDUFAの目標日を達成するわけではない。審査過程およびPDUFA目標日は、新しい重大な臨床安全性/有効性研究報告または以前に提出された研究の重大な再分析のような重大な改訂を提出する際に3ヶ月の審査期間を延長することができる。しかしながら、出願が抗議によってFDAに提出される場合、FDAは、通常、任意の審査期間内に出願の修正案を審査することはなく、機関審査中に出願人に情報要求を発行することもない。

提出された申請が受け入れられると，FDAはBLAの深い実質的な審査を開始する。FDAは、提案された製品が安全で純粋かつ有効であるかどうかを決定するためにBLAを審査し、その予期される用途を満たすために、製品がcGMPに従って生産されるかどうかを決定して、その持続的な安全性、純度、および効力を確保する。FDAは、新しい生物製品または生物製品の申請を諮問委員会に提出することができ、一般に、申請を承認すべきかどうか、およびどのような条件下で申請を承認すべきかを審査、評価および提案するための臨床医および他の専門家を含むグループである。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。バイオ製品の承認過程において、FDAはまた、バイオ製品の安全な使用を確保するために、リスク評価および緩和戦略、またはREMSを策定する必要があるかどうかを決定する。FDAがREMSが必要であると結論した場合，BLAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならず，必要であればFDAはREMSのないBLAを承認しないであろう。

BLAを承認する前に、FDAは通常、この製品を生産する施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、この製品を承認しないであろう。適用された場合，メーカーがcGTPを遵守しなければ，FDAもその製品を承認しない。さらに、BLAを承認する前に、FDAは通常、IND研究要求およびGCP要求に従って臨床試験が行われることを確実にするために、1つまたは複数の臨床場所を検査する。CGMP，CGTP，GCPに適合することを確保するためには，申請者は訓練，記録保存，生産，品質管理に多大な時間，お金，労力をかけなければならない。

小児科研究公平法やPREAにより，新製品のBLAやBLA(例えば，新たな活性成分，新たな適応など)を補完する。すべての関連する小児科亜群において生物製品が主張する適応の安全性および有効性を評価し、製品の安全に有効な各小児科亜群の用量および投与をサポートするためのデータを含まなければならない。FDAはデータの提出を延期することを許可するか、またはすべてまたは部分的な免除を与えることができる。規制が別途要求されない限り、PREAは孤児の称号が付与されたいかなる生物製品にも適用されない。

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FDAがBLAを評価し，その薬品を生産する製造施設を検査した後，FDAは承認状または完全な返信を発行する可能性がある。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。完全な返信は、FDAがBLAで発見されたすべての欠陥を記述するが、FDAが申請をサポートするデータが承認をサポートするのに不十分であると判断した場合、FDAは、必要な検査、試験提出された製品バッチ、および/または提案されたラベルを最初に検討することなく、完全な返信を発行する可能性がある。完全な返信を発行する際に、FDAは、BLAがより多くの情報の提供または明確化を要求することを含む、BLAが承認された条件であるように、申請者がとる可能性のある行動を提案する可能性がある。適用される規制基準を満たしていない場合、FDAは、製品の安全性または有効性を監視するために、追加の試験または情報を要求し、および/または上場後の試験および監視を要求するBLAの承認を延期または拒否することができる。抗議について申請が提出された場合、FDAがPDUFAに従って実施した業績目標は、FDAが完全に応答行動後に再提出した申請には適用されず、どのような再提出も利用可能なリソースが許可された場合に検討される。

1つの製品が規制部門の承認を得た場合、この承認は、特定の疾患および用量に明らかに限定される可能性があり、または使用の適応が制限される可能性があり、これは、製品の商業的価値を制限する可能性がある。さらに、FDAは、いくつかの禁忌症、警告、または予防措置を製品ラベルに含めることを要求する可能性がある。さらに、FDAは、BLA承認後に生物の安全性および有効性をさらに評価することを目的とした臨床試験を含む第4段階試験を要求することができ、商業化された承認製品の安全性を監視するための試験および監視計画を要求する可能性がある。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では20万人未満または米国で20万人を超える影響を与える疾患または疾患であるまれな疾患または疾患の治療を目的とした薬剤または幹細胞療法孤児の称号を付与することができ、米国でそのような疾患または疾患に対する幹細胞療法を開発および提供するコストは、製品の販売から回収されるであろう。BLAを提出する前に，孤立製品の指定を要求しなければならない.FDAが孤児製品の指定を承認した後、FDAは、治療剤の識別情報およびその潜在的な孤児の使用を開示する。孤立製品の指定は、規制審査·承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査·承認過程の継続時間を短縮することもない。しかしながら、孤児製品指定は、一定期間の排他性を提供し、臨床試験費用、臨床研究費用の税金控除、およびFDA申請ユーザ費用を免除するために、贈与資金を得る資格がある可能性がある。

孤児として指定された製品がその後、このような指定された疾患または状況を有するFDAの最初の承認を得た場合、孤児製品の独占経営権を得る権利がある場合、これは、FDAが、限定された場合、例えば、(I)薬剤の孤児の称号が撤回され、(Ii)その発売許可が撤回された場合、(Iii)孤児の独占所有者が別の申請者の製品を承認することに同意しない限り、(Iv)孤児の独占所有者が十分な量の薬物を得ることができないことを意味する、このような指定された疾患または状況に対するFDAの最初の承認を得た場合、孤児製品の独占経営権を得る権利がある。または(V)競合相手の製品によって孤児に対して排他的な製品に対する臨床的優位性を示す。しかしながら、競合他社は、孤児製品に対して排他的な指示を有することによって、異なる製品の承認を得るか、または同一製品に対して排他的であるが孤児製品に対して排他的な異なる指示の承認を得る可能性がある。競合他社がFDAで定義された同じ幹細胞療法の承認を得た場合、または我々の幹細胞療法が競合相手の製品に同じ適応または疾患のために含まれていると決定された場合、孤立した製品排他性も7年以内に私たちの製品が承認されることを阻止する可能性がある。孤児製品に指定された幹細胞療法が市販承認されれば，その適応範囲は指定されたものよりも広く，孤児製品の排他性を得る資格がない可能性がある。連合の孤児薬の地位は連合で似ているが違う利点を持っている。

2011年2月，我々は米国で筋萎縮性側索硬化症を治療するNurOwnの孤児薬名を取得した。2013年7月、私たちは欧州委員会から筋萎縮性側索硬化症のNurOwnを治療する孤児医薬製品の称号を得た。孤児指定は，EUにおける10年間の市場排他性，その他いくつかの規制インセンティブを指定適応に付与した。

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高速チャネル指定

快速チャンネル認証を獲得する資格があるため、新しい生物製品の候補製品は必ず深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病の治療を目的としなければならず、そしてこのような疾病が満たされていない医療需要を満たす潜在力を示した。高速チャネル指定は，製品と研究中の特定の適応の組合せに適している.生物製品のスポンサーは、この製品の臨床開発中のいつでも、FDAに生物製品を迅速追跡製品として指定することを要求することができる。例えば、高速チャネルを指定する1つの利点は、いくつかの条件が満たされた場合、FDAは、一部の出願を提出するための提案されたスケジュールについてFDAと合意することを含み、FDAが審査を開始する前に適用されるユーザ料金を支払うことを含む、完全な出願を提出する前にマーケティング申請の部分を検討することをスクロールして考慮することができることである。

ALS行動と国会ALSを含む神経変性疾患治療と治療の推進に関する公聴会

米国衆議院エネルギー·商業委員会健康委員会委員会は2021年7月29日に公聴会を開催した。公聴会のテーマは“進む道：神経変性疾患の先進的な治療と治癒”である。公聴会の目的は，FDA，米国国立衛生研究院(NIH)，学術研究者，私営製薬会社と患者間の協力と多学科協調を確保するために，神経変性疾患の治療と治療の挑戦を推進することを検討することである。主要な筋萎縮性側索硬化症神経学者と提唱者は、筋萎縮性側索硬化症の巨大な満足されていない医療需要と、100%致命的かつ異質性疾患(例えば筋萎縮性側索硬化症)の治療を評価する際に、監督管理の柔軟性の緊急性を鍛えることを実証した。以下はEとCの公聴会の証言抜粋である

金西·アンダース博士、医学博士、修士、自身、筋萎縮性側索硬化症協会、コロンビア大学を代表して今回の公聴会で、“他の分野で柔軟性と速度を監督する能力を実現する能力が見られた。事実、筋萎縮性側索硬化症は100%致命的である。この5年間、パイプと私たちの理解は大きく成長した“と述べた。筋萎縮性側索硬化症またはアルツハイマー病または他の疾患を治療する新薬を承認することは、単に人々に新しい治療方法を提供するよりも大きな影響を与える可能性がある。利用可能な治療法がほとんどない疾患分野では、新たな承認は業界の革新や投資を刺激することができる。しかし治癒できない致命的な神経疾患では，有望な薬物が出現した場合，機能の温存や延命が可能であり，患者のニーズは最高である

マサチューセッツ工科大学神経内科医学博士、取締役CEO、筋萎縮性側索硬化症専門医Sean M.Healey&AMG Center for ALS、ハーバード医学院神経病学教授Julianne Dornは今回の公聴会で証言した“我々は現在遅い治療発展方法と私たちの分野および他の分野のパートナーの専門知識を覆し、より創造的に考え、より効果的になり、正しい時間に正しい人のために最適な治療方法を選択することができるようにしなければならない。AMX 035(半人馬)、NurOwn、Tofersen(SOD 1遺伝子療法)試験、新しいHealey ALSプラットフォーム試験でこれを始めました“具体的には、彼女は“NurOwn実験と拡張アクセス計画の機能改善から報告を聞いた。これは私たちが一般的に筋萎縮性側索硬化症で見たり聞いたりすることではない。3期試験では，重要なバイオマーカーが重要に変化し，疾患の早期段階で治療を開始した人の方が反応が良かった。完全な結果を持った原稿が検討されている。このような治療法や将来の多くの治療法が，1群の人よりも他の群よりも有効である可能性が高いため，FDAと応答者の亜群をどのように決定するかについて対話を継続することが重要である“と述べた

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Brian WallachとSandra Abrevayaの共同創始者であるI AM ALSは、彼らの証言の中で2019年のALS治療ガイドライン文書を引用し、“ガイドラインが最終的に発表された時、ALSコミュニティは希望に満ちており、彼らは”重篤な疾患を治療する薬物応用法定基準において規制柔軟性が必要であるが、医療需要は満たされていない“と強調したからである。また、それは明確に規定されている：“[w]筋萎縮性側索硬化症を治療する薬物に対して規制決定を行う時、FDAは法定の安全性と有効性要求の背景の下で、患者のリスクに対する寛容度及び病状の深刻さと生命に危害を及ぼす性質を考慮する。彼らはさらに具体的な治療法について言及し、“第二の治療法、NurOwnは、患者自身の幹細胞の抽出、濃縮、注射に関するものである。NurOwnの第3段階実験はその全体的な主要な終点に達しなかった。試験では，この製薬会社はALSFRS(患者の疾患進展の臨床評価)の得点を35点とし，患者初登録時の平均期待得点とした。最終的に，試験に参加したALSFRSスコアの低い患者は予想より多かった。したがって，実際のALSFRSは35を下回っている.試験を開始した患者のうち，得点が35点を超えた患者は，プラセボを服用している患者の応答率より有意に高かっただけでなく，試験終了時にプラセボを服用した患者よりもALSFRSが2点高かった。これらの結果を考慮すると、なぜ食品と薬物管理局は少なくともそれらのALSFRSスコアが35を超える患者にNurOwnを使用することを許可しないと同時に、同社により大きな集団で検証性試験を完成させることを要求しているのか。これは，今日筋萎縮性側索硬化症に罹患している人に機会を与えながら，FDAにより多くのデータを提供する方法である。ALSのような複雑で異なるタイプの疾患には，FDAのこのような柔軟性と緊迫感が必要である“と述べた。彼らは次のような言葉で彼らの証言を終えた。“この世代の患者と私たちの家族は私たち自身、医学界、政策立案者にもっとよくしてほしいと要求している。筋萎縮性側索硬化症を多発性硬化症のように筋萎縮性側索硬化症を“まれな疾患”から100万人以上のアメリカ人が一緒に暮らしている病気に変える能力がありますまた，筋萎縮性側索硬化症はアルツハイマー症，パーキンソン病，前頭葉痴呆などの疾患に関与している。これは筋萎縮性側索硬化症を治癒すれば，すべての人の治療法のアンロックを助けることができることを意味している。これはそれのために奮闘する価値のある未来だ

ALS法案は2021年12月23日に法律に署名された。この法律はALSのような神経変性疾患を解決するための支出計画を設定し、他の関連条項を含む。それは5年以内に年間1億ドルまでの資金を提供することを許可し、合計5億ドル。衛生·公衆サービス部(HHS)は，研究性筋萎縮性側索硬化症の治療を拡大獲得したデータを用いて科学的研究を行うために，条件に適合した実体に贈与金を支給すべきであり，これらのデータは本来臨床試験を行う資格のない個人に適している。FDAは、ALSおよび他のまれな神経変性疾患の診断または治療のための薬物の研究開発コストを支払うために、公的および個人実体に贈与を支給しなければならない。HHSはまた、NIH、FDA、および少なくとも1つの条件に適合するエンティティ(通常は高等教育機関または非営利組織)との間に神経変性疾患の公私パートナー関係を確立しなければならない。このパートナーシップは、筋萎縮性側索硬化症および他のまれな神経変性疾患の治療薬の開発および規制審査を支持するであろう。

FDAは2022年6月23日，筋萎縮性側索硬化症を含むまれな神経生殖疾患行動計画を発表した。この行動計画はFDAの5年間戦略を含み、的確な活動に参加することによって稀な神経退行性疾患の科学的成果と革新を支持し、FDA稀な神経変性疾患特別ワーキンググループの構築、稀な神経変性疾患に対する公私協力パートナーシップの構築、疾病に対する科学戦略の開発、及びFDAが行っている監督管理科学努力を含む。行動計画には筋萎縮性側索硬化症のための科学的戦略も含まれており，FDAが2022年6月から2027年6月までの間に行う活動について概説し，現在ALS薬開発が直面している課題に対応している。また、2022年9月14日、FDAとNIHは、神経変性疾患に対する理解を促進し、ALSおよび他の稀な神経変性疾患の治療方法の開発を促進するための公私協力パートナーシップである稀な神経変性疾患のクリティカルパス(CP-RND)を開始することを発表した。クリティカルパス研究所(C-パス)はこのパートナーシップの招集者に選ばれた.

筋萎縮性側索硬化症患者とI AM ALS組織の共同創始者であるBrian Wallachは，ACT for ALS法案の成立について，“160年間，筋萎縮性側索硬化症と診断された人には希望がない。この点は今夜変化した。今夜，何万人もの筋萎縮性側索硬化症の提唱者が絶え間なく自分の声を出そうと努力し，生きる機会を求めたため，ようやく筋萎縮性側索硬化症に罹患した人に来てほしい

2023年2月、NIH内のALS研究の主要な機関である国家神経疾患と脳卒中研究所(NINDS)は戦略計画過程を完成し、研究の最高優先事項を決定し、それによって有効なALS診断、治療、管理、予防或いは治癒干与措置を発見した。多くの異なる貢献者からの広範なフィードバックはALSコミュニティの全面的な優先順位リストをもたらした

重大な政策変化と国会の行動は筋萎縮性側索硬化症と他の神経変性疾患研究への関心を高め、治療開発を加速するために資金源を増加させた。この例としては，ALS ACTや国会指導の医学研究計画など，政府計画により資金を増加させることや，ALS国会の中核グループの成長と動員が挙げられる。

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特許期間回復と市場排他性

FDAが我々の幹細胞療法の発売時間、期限、および詳細を承認したことによると、私たちのいくつかの米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”(一般にHatch-Waxman修正案と呼ばれる)に基づいて限られた特許期間の延長を受ける資格がある可能性がある。ハッジ·ワックスマン改正案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、特許回復期間を最長5年とすることを許可している。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期は、通常、(A)INDの発効日とBLAの提出日との間の時間に、(B)BLAの提出日とその出願が承認されるまでの時間の半分を加える。承認された幹細胞療法に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は特許満了前と幹細胞療法が承認されてから60日以内に提出しなければならない。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期間の延長または回復の出願を審査·承認する。

承認後に要求する

著者らがFDAの許可を得た任意の生物製品はFDAの持続的な監督管理を受けており、その中には記録保存要求、製品不良反応の報告、流通製品の変化報告、FDAに最新の安全と治療効果情報を提供し、製品サンプリングと流通要求、ある電子記録と署名要求を遵守し、FDAの宣伝と広告要求を遵守することが含まれている。2007年9月、2007年の食品と薬物管理局の修正案を公布し、FDAにもっと強い上場後の権力を与え、上場後の研究と臨床試験の要求、新しい安全情報によるラベル変更及びFDAが許可したREMSを遵守する権力を含む。FDAは、上場製品のラベル、広告、販売促進、その他のタイプの情報を厳格に規制している。生物製品は承認の適応と承認されたラベルの規定に基づいてしか普及できない。また，生物製品メーカーはcGMP要求を遵守し続けなければならず，これらの要求は広く，遵守を確保するためにはかなりの時間，資源，持続的な投資が必要である。さらに、製造プロセスの変更は、通常、FDAの承認を得て事前に実施する必要があり、新たな適応および追加のラベル宣言を追加するなど、承認された製品の他のタイプの変更も、FDAのさらなる審査および承認を受ける必要がある。

生物製品製造業者および許可された生物製品の製造および流通に関する他の実体、ならびに製品、具およびその成分を提供する実体は、FDAおよびある州機関に登録され、生物製品に適したcGMP、CGTPおよび他の法律を遵守することを確実にするために、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。CGMPは、生物製品の生産、加工、殺菌、包装、ラベル付け、貯蔵、および輸送を含む生産過程のすべての段階に適用されることを要求する。製造業者は、製品が規格および法規基準に適合することを保証し、発表前に各製品ロットまたはロットの試験を行うために、検証されたシステムを構築しなければならない。処方薬のメーカーと他の薬品サプライチェーンに参加する当事者はまた、適用される製品追跡と追跡要求を遵守し、偽、移転、窃盗、故意に混入した製品、あるいは本来米国で流通するのに適していない製品をFDAに通報しなければならない。

規制基準に適合したままでない場合や、製品発売後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。製品が承認された後に以前未知の問題が発見され、その製品が制限され、さらには完全に市場から撤退する可能性がある。さらに、規制要件を遵守しないことは、罰金、警告状、臨床試験の一時停止、製品のリコールまたは差し押さえ、製品の輸出入の許可または拒否、承認保留の申請または補充の拒否、マーケティングまたは製造の制限、禁止または民事または刑事罰のような行政または司法行動をもたらす可能性がある。

国会は時々草案、提出、立法を通過し、これらの立法はFDA規制製品の承認、製造、マーケティングの法定条項を著しく変える可能性がある。新しい立法に加えて、FDAの法規や政策はしばしばこの機関によって改正または再解釈され、その方法は私たちの業務と私たちの幹細胞療法に大きな影響を与える可能性がある。さらなる立法やFDA法規や政策変化、およびこれらの変化の影響が公布または実施されるかどうかは予測できない(あれば)。

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アメリカの組み合わせ製品に対する規制

私たちが開発したいくつかの製品は、異なる監督管理機関とFDAの異なるセンターによって監督されたコンポーネントから構成されるかもしれない。これらの製品は組合せ製品と呼ばれている。組合せ製品は、薬物および器具の組み合わせ、生物製品および器具、医薬品および生物製品、または医薬品、器具および生物製品からなる

生物学的に主要な作用方式を持つ組合せ製品は，FDCAとPHSA下の生物製品承認プロセスに基づいて審査·承認されるのが一般的である。FDAの規定によると，組合せ製品は医療機器に適した品質体系法規(QSR)の要求を含む生物製品や機器に適したcGMP要求を受けている。

外国監督管理

アメリカの法規に加えて、私たちの幹細胞療法の臨床試験や商業販売や流通を管理する様々な外国法規の制約を受けて、アメリカ以外の場所で任意の製品の臨床評価や販売を選択すれば、私たちはすべての製品を臨床評価したり販売したりする。私たちの製品がFDAの承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちはこれらの国で臨床試験を開始したり、販売したりするために、外国の比較可能な規制機関の承認を得なければならない。承認手続きは国によって異なり、時間はFDA承認に要する時間よりも長いか短い可能性がある。臨床試験、製品許可、定価と精算を管理する要求は国によって異なる。米国と同様に、承認後の規制要求、例えば、製品製造、マーケティング、または流通に関する要求は、米国国外で承認された任意の製品に適用される。

第三者支払者は保証と精算を請け負う

米国や他の国の市場では，患者は通常第三者支払者によって治療に関連する費用の全部または一部を精算する。政府医療保健計画(例えば連邦医療保険や医療補助)や商業支払者の十分なカバーと精算は新製品の受容度に重要である。私たちが私たちの候補製品を商業化することに成功できるかどうかは、政府衛生行政部門、個人健康保険会社、その他の組織がこれらの製品と関連治療に提供する保険範囲と十分な補償にある程度依存する。政府当局と第三者支払者、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どのような薬剤を支払うかを決定し、精算レベルを確立する。政府や個人支払者が提供する保険範囲や精算範囲は，多くの患者が遺伝子治療製品などの治療を負担できるために重要である。私たちが決定するかもしれないこれらまたは他の候補製品の販売は、私たちの製品候補の費用がどの程度健康維持、管理医療、薬局福祉および同様の医療管理組織によって支払われるか、または政府衛生行政当局、個人健康保険会社、および他の第三者支払人によってどの程度精算されるかに大きく依存する。保険や十分な精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。保険を提供しても、承認された精算金額が十分に高くない可能性があり、十分な投資リターンを実現するために十分な価格設定を確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません。

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承認された治療法の保証範囲と精算状況は、新たに承認された製品の保険保険や精算に関連する重大な不確実性とリスクを持っており、保険範囲はFDAや同様の外国の監督管理機関がこの薬物を承認する目的よりも限られている可能性がある。もし私たちの任意の候補製品が十分な保証範囲と精算を得られなかった場合、承認されれば、これらの製品を販売する能力を制限し、収入を創出する能力を低下させる可能性がある。アメリカや海外市場では、私たちの幹細胞療法を商業化し、私たちの幹細胞療法のために商業化パートナーの能力を誘致することに成功しており、米国の連邦医療保険、医療補助、退役軍人事務部健康計画などの政府支払者を含む十分な資金カバーと第三者支払者の精算があるかどうかに大きく依存している。個人健康保険会社です連邦医療保険は連邦政府が援助する計画であり、連邦医療保険と医療補助サービスセンター(“CMS”)が地方財政仲介機構と運送業者を通じて管理し、高齢者と障害者に提供するいくつかの医療項目とサービスの保険範囲と精算を担当する。医療補助は、ある種類の患者に対する保険計画であり、これらの患者の収入と資産は州で規定されたレベルより低く、他の面では保険がなく、連邦と州政府によって援助され、州ごとに管理されている。連邦政府は医療補助のための一般ガイドラインを策定し，州ごとに個別計画を管理する具体的な規定を策定している。各第三者支払者は、保証と精算手続きまたは製品を保証するかどうかを決定するための自分のプロセスと基準を持っている。支払人が精算を決定する際に考慮する要素は、製品があるかどうかに基づいている

個人支払者は政府支払者の率先して保険と補償決定を提供することに依存することが多い。そのため、良好なCMSカバーと精算を実現することは通常新製品の発売に成功する重要な敷居問題である。私たちのいくつかの製品の競争地位は、そのような製品のカバー範囲と十分な補償、およびそのような製品を使用するプログラムにある程度依存するだろう。私たちまたは私たちの顧客が私たちの幹細胞療法のために補償を求める価格は、政府と他の支払人から疑問視され、下げたり拒否されたりする可能性がある。

アメリカ連邦と州レベルで可能な立法はコスト制御と価格透明性に重点を置いており、私たちが最大利益で私たちの幹細胞療法を売る能力に影響を与えるかもしれない。薬品定価の圧力が続く可能性があるようで、特に連邦医療保険計画の下で、これは私たちの規制負担と運営コストを増加させる可能性もあります。また，政府医療計画を追加的に変更することができ，われわれの幹細胞療法の成功に大きな影響を与える可能性がある。

21世紀^ST“世紀療法”及びその再生医学条項は中国の幹細胞療法の発展に有利である可能性がある。21世紀^ST“世紀治癒法案”は2016年12月13日に法律に署名した。このマイルストーン的な立法の目標は、新しい療法の発見、開発、交付を加速させることだ。それはより速く、より有効に患者に新しい革新と進歩をもたらすことを目的とした再生薬物条項を含む。FDAは全面的な再生医学政策の枠組みを発表した。FDAが発表した最終ガイドラインは第21条の再生医学条項を定義している^ST“世紀治療法案”は、革新的な再生医学療法をさらに開発し、獲得するために、より多くの情報を提供する。

薬品コストは引き続き政府と第三者支払人の深い興味を引き起こした。管理式ヘルスケアの傾向，管理式ヘルスケア組織のますますの影響力，追加的な立法提案により，製薬業は定価圧力に直面することが予想される。私たちの運営結果は現在と未来の医療改革の悪影響を受けるかもしれない。

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一部の第三者支払人はまた、このような治療法を使用する医療提供者に精算するために、新しいまたは革新的な設備、生物製品または薬物療法の保証範囲をあらかじめ承認しておく必要がある。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。私たちは私たちが商業化したどんな治療法も精算できるかどうかを確認することができず、精算できるなら、精算レベルもそうだ。また、多くの製薬業者はASPと最適価格のようないくつかの価格報告指標を計算し、政府に報告しなければならない。場合によっては、これらの指標が正確かつタイムリーに提出されていない場合には、処罰が適用される可能性がある。また，これらの治療価格は，政府医療計画が要求する強制的な割引やリベートによって低下する可能性がある。将来的に提案されたコスト制御措置が採用または他の方法で実施されるかどうかは予測できないが、これらの提案を発表または採用することは、幹細胞療法のために十分な価格を得、利益を達成する能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また，新冠肺炎の大流行により，何百万人もの人々が雇用主ベースの保険を失ったりしており，幹細胞療法を商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

他の国もまた違う価格設定と精算プログラムを持っている。EUでは，各国政府はその定価と精算規則や国家医療システムの制御により薬品の価格に影響を与え，これらのシステムは消費者にこれらの製品の大部分のコストを支払っている。いくつかの法域はプラスリストとネガティブリスト制度を実行し、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができる。補償または定価の承認を得るために、いくつかの国は臨床試験の完成を要求する可能性があり、特定の幹細胞療法の費用効果を現在利用可能な治療法と比較する。他の会員国たちは会社が自分の薬品価格を固定することを許可するが、会社の利益を監視する。全体的には，医療コスト，特に処方薬や生物製品の下振れ圧力が非常に大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。また、一部の国では、低価格市場からの国境を越えた輸入が一国国内の定価に商業圧力をかけている。

他の医療法とコンプライアンス要件

米国では、FDAに加えて、私たちの活動は、CMS、HHSの他の部門(例えば、監察長事務室(OIG))、米司法省、司法省内の個別連邦検事室、および州と地方政府を含む様々な連邦、州、地方当局によって規制される可能性がある。例えば、私たちの臨床研究、販売、マーケティング、科学/教育援助計画は、“社会保障法”の反詐欺·乱用条項、虚偽申告法、1996年連邦“健康保険携帯性·責任法案”(HIPAA)のプライバシーおよび安全条項、および改正された類似州法を遵守しなければならない可能性がある

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上記を除いて、OIGは2020年11月20日に連邦反リベート法規のさらなる改正を決定した。最終規則によれば、OIGは、反バックル法規の下で、臨床医、提供者、および他の人との間のいくつかの調整ケアおよび価値に基づく手配のための避風港保護を追加するが、法律が値下げを要求しない限り、D部分の薬品製造業者がスポンサーに値下げを計画する避風港保護を廃止した。この規定はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい安全港を創出し、薬局福祉マネージャーと製造業者との間のいくつかの固定料金手配のための安全港を作成する。最終規則(いくつかの例外を除く)は2021年1月19日に施行される。私たちはこのような規則が私たちの業務にどのような影響を与えるか(あれば)を評価し続けるつもりだ。

また、他の事項以外にも、上記の各医療法律と法規を遵守する州と国外等価物が必要であり、その中のいくつかの法律と法規の範囲はもっと広く、支払者が誰であっても適用できる可能性がある。アメリカの多くの州は連邦反リベート法規と虚偽クレーム法案のような法律を採用しており、研究、流通、販売またはマーケティング手配、および非政府支払人(個人保険会社を含む)によって精算される医療項目またはサービスに関するクレームを含むが、私たちの商業実践に適用可能である。また、一部の州は、2003年4月の“製薬業者OIGコンプライアンス計画ガイドライン”および/または“米国製薬研究およびメーカーと医療保健専門家との相互作用基準”を遵守するように製薬会社に法律を採択している。いくつかの州はまた、他のマーケティング制限を実施したり、製薬会社にその州へのマーケティングまたは価格開示を要求したりしている。このような州の要求を守るために何が必要なのかは曖昧で、もし私たちが適用された州の法律要求を守らなければ、私たちは処罰されるかもしれない。最後に，健康情報のプライバシーや安全を管理する州や外国の法律(例えば“カリフォルニア消費者プライバシー法”)があり，その多くの法律は互いに大きく異なり，HIPAAに先を越されず，コンプライアンス作業を複雑化させることが多い。

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アメリカ連邦と州法律の要求に加えて、私たちはイスラエルを含む世界各地で追加のプライバシー制限を受ける可能性がある。イスラエルは第5741-1981号“イスラエルプライバシー保護法”(“PPL”)を含むデータ保護法と条例を施行した。“公共資料法”は，個人資料を含むデータベースの所有者に，何らかの特徴を持つデータベースの登録を要求すること，資料当事者がその個人資料が収集および処理されていることを通知する目的，そのなどの資料を第三者に開示する義務，資料当事者に関連する個人資料の閲覧，訂正および/または削除を要求する何らかの要求，および個人資料の安全を維持する義務を課す.また，2018年5月に施行された第5777-2017号“プライバシー保護条例(データセキュリティ)”は，個人データの処理に全面的なデータセキュリティ要求を出している.第5761-2001号“プライバシー保護条例(海外データベースへのデータ移転)”は、さらにイスラエル国内のデータベースからの越境移転個人データに対して何らかの条件を規定している。PPLに違反するいくつかの行為は刑事犯罪および/または民事犯罪とされ、違反実体を刑事、行政、金融制裁、民事訴訟に直面させる可能性がある。さらに、イスラエルプライバシー保護局またはプライバシー保護局は、エンティティがPPLに違反していることを指摘する公開声明を発行することができ、そのような裁決は、民事訴訟においてエンティティに対して使用される可能性がある。イスラエル司法省は、他に加えて、プライバシー保護局の調査·法執行権力(罰金の権限を含む)を強化し、データ主体の権利を拡大するためのPPL修正案を提出した。

さらに、欧州経済地域(“EEA”)で試験を開始したり、他の方法で業務を行ったり、個人からデータを収集したりすれば、厳しい欧州データ保護規則の制約を受けることになる。個人健康資料を含む欧州経済地域内の個人に関する個人資料を収集、使用、保存、開示、移転、または他の方法で処理するには、2018年5月25日に施行された2016/679号一般資料保護条例(以下、“EU GDPR”と称する)及び2018年のデータ保護法(以下、“イギリスGDPR”)によって改正されたイギリス一般資料保護条例によって規制されなければならない。EU GDPRとイギリスGDPRの範囲は広く、個人データを処理する会社には、適切な法的基盤や条件を個人データの処理に適用することに関する要求、敏感なデータ(例えば健康データ)の処理に関するより厳しい要求、必要に応じて個人データに関する個人の同意を得、個人にデータ処理活動に関する情報を提供し、個人データの安全と秘密を保護するための保障措置を実施し、データ違反イベントについて通知を提供し、リスクの高い場合にデータ保護影響評価を行い、第三者プロセッサを採用する際に何らかの措置をとることが多く行われている。EU GDPR/英国GDPRはまた、欧州経済圏とイギリス以外の国(米国を含む)への個人データの転送に厳しいルールを実施し、EU GDPRがEU GDPRに違反する可能性がある行為に対して最高2000万ユーロまたは世界年収の4%の罰金を科すこと、英国GDPR違反行為に対して最高1750万GBまたは世界収入の4%の罰金を科すことを含む、データ保護当局に巨額の罰金を科すことを許可した。EU GDPR/イギリスGDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、EU GDPR/イギリスGDPR違反による損害について賠償を受ける。また、EU GDPR/イギリスGDPRには、国境を越えたデータ転送の制限が含まれている

イギリスが離脱したにもかかわらず、EU GDPRとイギリスGDPRはほぼ一致している。英国はそのデータ改革法案で、英国のGDPRを改革する同国のデータ保護法の枠組みを改革する計画を発表した。現在、最も影響力のある分岐点は、EUやイギリスの規制機関が承認した様々な異なる契約条項を実施することが求められているため、移転メカニズム(すなわちEU/イギリス社が米国を含む第三国に個人情報を移転する能力)に関連している。欧州委員会は、EU域内の管制官やプロセッサ(またはEU GDPRによって管轄されている)からEU以外の管制官やプロセッサにデータを転送する標準契約条項を発表した。新しい標準契約条項は、目的国の法律の分析を含む、輸出業者がケースに基づいてデータ移転のリスクを評価することを要求する。英国は欧州委員会の新標準契約条項の制約を受けないが、英国からの移転を許可する英国固有の移転メカニズムが公表されている。英国特有のメカニズムである“国際データ移転協定”は，移転の標準契約条項と類似したリスク評価が求められている。また、EUと米国は、2023年7月11日に発効するEU-米国データプライバシー枠組み(以下、“枠組み”と略す)の十分性決定を採択している。この枠組みは，EUと米国の間に移行する個人データの保護はEUが提供する保護に相当すると規定している。これは米国への移行をEU GDPRに沿ったさらなるアプローチを確保するために提供されている。この枠組みはイギリスのアメリカへの移転をカバーするために拡張された。その枠組みはその前身の枠組みのように挑戦されるかもしれない。このような複雑さと追加的な契約負担は私たちの全体的な危険を増加させる。今後は行政負担の面も含めてさらなる食い違いがあるかもしれない

EU GDPRとイギリスGDPRを遵守することは厳格で時間のかかるプロセスであり、私たちの業務コストを増加させたり、私たちの業務やり方を変更することを要求するかもしれません。私たちはこれらの努力をしているにもかかわらず、私たちは私たちのヨーロッパやイギリスの活動に関連した罰金と処罰、訴訟、名声損害のリスクに直面しているかもしれません

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詐欺および法律違反行為は、懲罰、罰金、監禁および/または連邦および州医療保健計画(例えば、MedicareおよびMedicaid)の排除または一時停止、および米国政府との契約を禁止することを含む刑事および/または民事制裁を受ける可能性がある。また、連邦“虚偽申告法”やいくつかの州の虚偽申告法によると、個人は米国政府を代表して訴訟を起こす権利がある

法執行部門は詐欺と法の乱用をますます重視しており、私たちのいくつかの接近はこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。私たちの現在と将来の第三者との業務配置と、私たちの業務が全体的に適用される医療法律や法規に適合していることを確保するために努力しており、多くのコストがかかります。もし私たちの業務が、私たちと医師および他のヘルスケア提供者との手配を含めて、私たちに適用される任意のこのような法律または任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは、行政、民事および刑事罰、損害賠償、罰金、返還、契約損害、名声損害、利益減少と将来の収益、私たちの業務の縮小または再編、連邦および州医療保健計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外され、禁固を含むかもしれませんが、これらはいずれも、私たちの業務運営能力と私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体が法律に適合していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性があり、これはまた私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある

これらの法律の多くは規制部門や裁判所によって十分に解釈されていないため、これらの法律に違反するリスクが増加していることが発見され、それらの条項には様々な解釈があるかもしれない。これらの法律に違反して私たちにとった行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。常に変化するコンプライアンス環境、および異なるコンプライアンスおよび報告要件を有する複数の司法管轄区域の需要に適合するために強力なシステムを確立し、維持することは、医療保険会社が1つまたは複数の要件に違反する可能性を増加させる。私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合するように努力することは、多くのコストに関連することを確実にします。

医療改革

アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。政府当局や他の支払者は，特定の医療製品のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。例えば、2010年、2010年に“医療·教育和解法案”によって改正された“患者保護·平価医療法案”が公布され、その他の事項を除いて、大多数のメーカーが医療補助薬品リベート計画の下で借りた最低医療補助リベートを増加させ、医療補助薬品リベート計画を連邦医療補助管理に参加する医療計画を使用する個人の処方に拡大し、ある連邦医療保険D部分の受益者に割引を強制し、メーカーが連邦医療保険D部分に外来薬をカバーする条件として、医薬品メーカーには製薬会社の連邦医療保健計画における販売シェアに基づいて新たな差し引くことのできない年間費用を徴収することが求められ、ある医療機器の販売には新たな連邦消費税が徴収される。虚偽請求法案と反リベート法規を含む医療詐欺と法律の乱用を拡大し、新しい政府は権力を調査し、違反行為に対する懲罰を強化した；医療補助計画の資格基準を拡大することによって、潜在的にメーカーの医療補助リベート責任を増加させた；公衆衛生サービス法による薬品定価計画を拡大し、340 B薬品定価計画とも呼ばれ、割引の実体を得る資格がある；一般に医師支払い陽光法案と呼ばれる財務手配を報告する要求を制定し、メーカーとライセンス販売業者が医師に提供する薬品サンプルの身分と数量を毎年報告する要求を制定した。患者を中心とする結果研究所を創立し、監督、優先事項を確定し、臨床治療効果の比較研究を行い、そしてこのような研究に資金を提供した；連邦医療保険D部分カバーギャップ割引計画を作成し、この計画によると、メーカーはそのカバー間隔内に条件を満たす受益者に適用ブランド薬物交渉価格の70%の販売時点割引を提供することに同意しなければならず、メーカーの外来薬物として連邦医療保険D部分カバーの条件を組み入れた；そしてCMSで連邦医療保険革新センターを構築し、革新的な支払いとサービス交付モードをテストし、連邦医療保険と医療補助支出を下げる

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ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。例えば、2011年の“予算抑制法案”などは赤字削減合同特別委員会を作成し、国会に支出削減の提案を提案した。これには、2013年4月1日から各年度に提供者に支払われる連邦医療保険総額が2%に達し、BBAを含む法規制の立法改正により、追加の国会行動がとられない限り2031年まで有効になることが含まれている。2012年の“米国納税者救済法”は，病院や癌治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険費用をさらに減少させ，政府が医療サービス提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。2010年法定現金支払法，2021年米国救援計画法案による予算赤字推定増加とその後の立法により，2025年からさらなる立法なしに提供者に支払われる医療保険金額はさらに減少する。これらの法律および法規は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で、規制によって承認される可能性のある任意の候補製品の価格、またはそのような任意の候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。

また、特殊薬品の価格設定実践におけるアメリカの立法と法執行の興味もますます大きくなっている。具体的には、米国議会は最近数回の調査を行い、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革するための連邦と州立法を提出し、公布した。連邦レベルでは、バイデン総裁は処方薬のコストを低減するための複数の行政命令を発表した。厚労省は2023年2月、バイデン総裁が2022年10月に発表した行政命令に対応する提案を発表した。提案された処方薬の価格設定モデルを含み、適切な医療保険支払い調整が加速承認経路で承認された薬品の実証試験を完成させるのに十分なメーカーを激励するのに十分かどうかをテストする。いくつかの措置および他の提案された措置は発効するために追加の立法によって許可される必要があるかもしれないが、バイデン政府はこれらの措置を撤回または他の方法で変更する可能性があるが、バイデン政府と国会は薬品コストを制御するための新しい立法措置を求め続けると表明している。また，340 B薬品定価計画も数回変化しており，薬品メーカーがある医療機関に売却する薬品の価格に上限を設定している。2023年11月3日，米国サウスカロライナ州地方裁判所はGenesis Healthcare Inc.訴えBeceraらの事件について意見を発表した。これは340 B定価処方を取得する資格のある患者の範囲を拡大させる可能性がある。この司法手続きの結果はまだ確定的ではない。私たちは340 B計画の発展に影響を及ぼすことを検討し続ける。

2022年の“インフレ低減法案”(IRA)には、2025年から連邦医療保険D部分の受益者の自己負担上限を2，000ドルに下げることを含むいくつかの異なる程度の私たちの業務に影響を与える可能性のある条項が含まれている；連邦医療保険D部分の下のいくつかの薬物に新しいメーカー財務責任を適用することを許可し、アメリカ政府はある高コストの薬物と生物製品の連邦医療保険B部分とD部分の価格上限について交渉することを許可し、模造薬や生物類似競争が存在しない；会社にインフレよりも速い価格増加の薬品の連邦医療保険へのリベートを要求し、薬局福祉マネージャーが費用を受け取ることができるリベート規則を延期する。また，IRAによると，孤児薬は連邦医療保険薬品価格交渉計画の影響を受けないが，孤児名があることを前提としており，唯一承認された適応はこの疾患や状況に対するものである。1つの製品が複数の孤児の称号または複数の承認の適応を得た場合、それは孤児薬物免除を受ける資格がない可能性がある。アイルランド共和軍の実施は現在行われている訴訟を受け，アイルランド共和軍の医療保険薬品価格交渉計画の合憲性を疑問視している。Ireland共和軍が私たちの業務と医療産業全体に及ぼす影響はまだ明確ではない。

今後講じられる可能性のある医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、承認された任意の製品の価格に追加的な下振れ圧力を与え、将来の収入を深刻に損なう可能性があると予想される。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの製品の商業化を阻止するかもしれない。

環境、健康、安全法を守る

FDAの法規に加えて、私たちは絶えず変化する連邦、州と地方環境、健康と安全法律法規を守らなければならない。過去、環境、健康、安全法律法規の遵守は私たちの資本支出に実質的な影響を与えなかった。私たちは私たちがすべての実質的な側面で私たちに適用される現行の環境、健康、そして安全に関する法律を遵守すると信じている。未来に環境、健康、安全の法律法規を遵守するためには追加的な資本支出が必要かもしれない。

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製造業

我々は，最も広い地理的領域でNurOwnの生産と流通を行うために，設備の整ったCGMP認証の細胞処理センターを戦略的場所に構築·維持する予定である。各細胞処理センターは、医療センターで採取された患者の初期骨髄サンプルを受け取る。患者の骨髄間葉系幹細胞は分離、増幅、凍結保存され、用量のNurOwnを産生する。各患者の骨髄間葉系幹細胞は、凍結保存され、将来の治療のためにNurOwn用量の生産に長期的に使用されるであろう。これらの用量は必要に応じて医療センターに生産され，そこでは患者に移植される

競争

いくつかの臨床試験がALSの実験的治療を評価しており，そのうちの1つのみが他の商業実体による細胞ベースの試験である。韓国の第2段階試験の結果によると、韓国のある会社はNEURONATA-Rinj.を商業化しており、ALSを治療する自己骨髄間葉系幹細胞(BM-MSCs)療法であり、米国食品医薬品局が第3段階試験を許可したと報告されているが、この試験は韓国でしか行われていない。現在行われている第3段階試験は2026年第2四半期に完了する予定だ。ヒト胚性幹細胞から抽出したAstroRxは1/2期試験が完了しており，2 a期試験は米国で開始される。COYAとRAPA治療会社はTregsの2期と1/2期をそれぞれ評価している。進行中の3期試験はAB Science(リバゾールの添加剤としてのマシチニブ)とFUS−ALSへのIonis/Biogen(Ionis 363)の応用に関する。

Neuraltus PharmaのNP 001はマクロファージを調節し，第二段階で失敗したが，Neuvivoにより奏効率を示す潜在亜群に基づいて進められている

これまでのHealy Platform試験には，Zilucoplan，プリドバジン，トレハロース，Verdiperstat，CNM−Au 8，ABBV−CLS−7262：DNL 343の7種類のALS研究療法がある。これまで，Healy Platformシナリオは主要あるいは副次的なゴールには達していない.Zilucoplanの腕は無駄な分析の後に停止された。プリドバジンとCNM-AU 8からの後期分析と開放ラベル拡張データは、2024年に開始予定の第三段階試験につながった。トレハロースアームは完全に登録され、読み出されるだろう。ABBV-CLS-7262とDNL 343はいずれも積極的に応募している

承認された筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療法は，疾患を変化させるのではなく，主に症状のコントロールに集中している。主なオピニオンリーダーや研究者は，併用療法が疾患修正に必要である可能性を提案している。治療決定は通常，患者の症状，選好，疾患の段階で決定される。現在，FDAが承認しているALS療法には4つの−Riluzole，Radicava，Relyvrio，Qalsody−があり，いずれの療法も生存率やALS機能の適度な改善を示している。

人力資本

私たちは現在29人の従業員がいて、彼らはフルタイムです。私たちの職員たちの中で労働組合が代表する人は一人もいない。私たちの人的資本目標には、私たちの既存と新しい従業員、コンサルタント、コンサルタントを識別、採用、維持、激励、統合が含まれている。私たちの株式と現金インセンティブ計画の主な目的は、株式と現金に基づく報酬奨励を付与することで、これらの人たちを激励してできる限りのことをし、私たちの目標を実現することで、株主価値と私たちの成功を増加させることです。

情報を付加する

私たちはウェブサイトを守っていますWwwv.BrainStorm-cell.comそれは.我々は、米国証券取引委員会に電子的に報告を提出または米国証券取引委員会に報告を提出した後、合理的で実行可能な範囲内で、我々の年間報告書(Form 10-K)、Form 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告、および1934年の“証券取引法”(以下、“取引法”と略す)第13(A)または15(D)節に提出または提出された報告書の改訂版をできるだけ早く我々のサイトを介して無料で提供する。また、私たちのウェブサイトを通じて、当社の役員、役員、株主の10%が取引所法案第16条に基づいて米国証券取引委員会に提出した報告書を無料で提供します。以下のアドレスに含まれる情報は含まれていませんWwwv.BrainStorm-cell.comまたは任意の他のインターネットアドレスは、本Form 10−K年次報告の一部として、または参照によって本年度報告に組み込まれる。

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項目1 A.リスク要因：リスク要因：リスク要因

私たちのリスク要約：

私たちが業務戦略を実施する能力は多くのリスクの影響を受けており、投資決定を下す前に、これらのリスクを意識すべきです。これらのリスクは，本表の格子10−Kで“リスク要因”と題する章でより詳細に記述されている。これらのリスクには

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私たちの財務状況と資本要求に関連するリスク

私たちは追加的な資本を集めなければならない。もし私たちが有利な条件でより多くの資金をタイムリーに集めることができなければ、私たちは私たちの商業計画を実行することができなくなり、私たちは運営を制限したり停止したりすることを余儀なくされるかもしれない。

私たちは私たちの予想費用を満たすためにもっと多くの資金を集めて、私たちの商業計画を実行できるようにする必要があるだろう。予測可能な未来には、私たちが増加して私たちの開発とビジネス計画を実行するにつれて、大量かつ増加していく純損失を招くことが予想される。

必要な融資額は、私たちが任意の追加の研究と臨床試験に資金を提供する財務的需要、私たちがパートナー関係を構築し、協力マイルストーンを実現する能力、NurOwn幹細胞療法の製造と交付プロセスを確立する能力、および他の運営資金の需要に資金を提供する能力を含む多くの要素に依存する。私たちが資本市場に進出したり、パートナーを募集する能力は、主に私たちの研究開発の進展と私たちの製品の規制承認にかかっています。

同社はこれまで、その活動から収入を生み出しておらず、大量の運営損失が発生している。経営陣は、同社が引き続き大量の経営損失を生み、主に既存の財源を利用し、追加資本を調達することでその運営に資金を提供していくと予想している。

経営陣の計画には、現金自動支払機による計画を含む外部潜在投資家からの資金調達が含まれている。しかし、当社がこのような資金を得る保証はないし、当社に有利な条項で獲得したり、その目標を達成するために当社に十分な資金を提供したりすることはできない。もし私たちが株式、株式関連証券、または債務証券を発行することによってより多くの資金を調達する場合、これらの証券は私たちの普通株の権利に優先する権利、優先権、または特権(登録権を含む)を持つ可能性があり、私たちの株主は追加的な希釈を受けるだろう。

私たちは損失の歴史があり、私たちは予測可能な未来に損失が出ると予想している。

営業前の発展段階会社として、私たちは業務計画を実行する初期段階にあります。2020年12月31日まで、2021年12月31日、2022年12月31日、または2023年12月31日までの会計年度では、運営収入はありません。私たちは現在会社を戦略パートナーに紹介しています。2024年と今後数年間、会社は、承認されれば、筋萎縮性側索硬化症のためのNurOwnの3 b段階試験および商業化の開始と完成に注力する。現在、私たちは私たちがいつ戦略的パートナーシップから運営収入を得ることができるのか予測できない。NUROWNが食品·薬物管理局によって筋萎縮性側索硬化症への使用が承認されれば，すぐに商業化され，収入が発生することが望まれる。開発計画の実行や商業化努力のための支出が増加するにつれて、今後数年で大量かつ増加していく運営損失が予想される。これらの損失は私たちの運営資本、総資産、株主権益に悪影響を及ぼすことが予想される。

私たちは通貨為替レートの変動の危険に直面している。

私たちの大部分の業務、特に私たちの研究開発は、すべてアメリカ国外で行われています。したがって、私たちは新しいイスラエルのシェケル(“NIS”)やユーロのような他の通貨為替変動のリスクに直面している。また、私たちのイスラエルとヨーロッパでの費用の一部はそれぞれ新しいシェケルとユーロで支払われ、これは私たちを為替変動のリスクに直面させた。私たちが新ISで支払う主な費用は従業員の給料、コンサルタント、下請けの費用、そして私たちイスラエル施設のレンタル料です。

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イスラエルでの私たちの行動のドルコストは、イスラエルのインフレ率の増加がドルに対する新シェケルの切り下げによって相殺されない程度に増加し、これは私たちの行動結果を損なうだろう。

従業員の賃金のような私たちの相当部分の支出は、イスラエルのインフレ率とある程度リンクしているため、私たちの業務のドルコストは、イスラエルのインフレ率の増加によって、または新しいシェケルによるドル安によって相殺されない程度の影響を受ける。したがって、私たちが直面しているリスクは、イスラエルのインフレ調整後、NISのドルに対する為替レートが上昇することだ。この場合、イスラエルでの私たちの行動のドルコストは増加し、私たちのドルで測定された行動結果は不利な影響を受けるだろう。過去数年間、インフレ調整された新しいシェケルはドル高になり、これは私たちイスラエル業務のドルコストを高めた。私たちは将来ニュージーランドドルがドル高になるか、それともその逆になるか予測できない。イスラエルのインフレ率のいかなる増加も、新シェケルのドル安によって相殺されない限り、労働力と他のコストを増加させ、これはイスラエルでの私たちの業務のドルコストを増加させ、私たちの業務結果を損なうだろう。

私たちの細胞治療製品開発に関わるリスク

もし私たちのNurOwn幹細胞療法が規制部門の承認を得るのに十分な安全性と有効性を示さなければ、規制部門の承認を得ることができない可能性があり、市場に出すことができないだろう。

治療開発と規制承認過程は高価で不確実で時間がかかる。規制過程の一部として、著者らは著者らのNurOwn幹細胞療法のために臨床試験を行い、人体における安全性と有効性を証明し、アメリカ食品と薬物管理局と他の国/地域の監督管理機関の要求を満たす。われわれはALSの3期試験を完了し，2021年2月にFDAが予備審査から結論を出し，現在レベルの臨床データはFDAがBLAを支持する実質的な証拠を提供できないというハードルを求めていると発表した。2022年11月10日、我々は我々のBLAに関するFDAのRTF手紙を受信したことを発表した。FDAは，Aクラス会議の開催を要求し，RTF書簡の内容を検討することができ，Aクラス会議は2023年1月11日に開催されることを示した。我々は2023年2月6日に食品·医薬品局に通知し，筋萎縮性側索硬化症のためのNurOwnBLAの提出を食品医薬品局に要求することにした。私たちは2023年3月7日に私たちのBLAに対する修正案を提出し、その中でRTFレターに含まれている大部分の項目に対応しました。2023年3月22日，食品·薬物管理局から血乳酸関連プロジェクトマネージャーから書面通知を受け，食品·薬物管理局が筋萎縮性側索硬化症のNurOwn血乳酸にADCOMを付与する決定を確認した。2023年9月27日，諮問委員会が反対17票，賛成1票，棄権1票で投票した結果，NurOwnは軽~中等度ALSの治療に有効な実質的な証拠を示さなかったことが発表された。2023年10月18日，米国食品医薬品局は同社にALS治療法としてのNurOwnの進路を検討するための迅速な対面会議の開催を要請したと発表した。BrainStormは依然として筋萎縮性側索硬化症コミュニティに取り組んでおり、新たな臨床データの公表と追加の臨床研究プログラムの開発を含むNurOwnを支援する次の行動を積極的に探索している。2023年10月18日、ブレインストームはNurOwnのBLAが撤回されると発表した。法案は2023年11月3日に撤回された。BLA撤回の決定はFDAと協調しており，FDAは偏見のない撤回であると考えている。2023年11月20日、米国食品医薬品局は、筋萎縮性側索硬化症におけるNurOwnの規制経路を検討する会議を開催することを許可したと発表した。会議は2023年12月6日に開催された。2023年12月7日，米国食品医薬品局とNurOwnを議論する効果的な会議が完了したことを発表した。会議の主な目的は食品·薬物管理局とSPAの計画を検討し，NurOwn計画の3 b段階登録試験の全体案設計である。会議の結果として、BrainStormはFDAが概説したSPAをサポートする関連ファイルを提出します。SPAの最終目標は、FDAが全体的なシナリオ設計の重要な要素(例えば、標準入り、終点、計画の分析)に同意することを保証することであり、将来の市場アプリケーションを支援するための研究に対して十分かつ許容可能である。2024年2月23日、我々は、筋萎縮性側索硬化症の3 b期臨床試験を治療する計画中のNurOwnのSPA申請を米国食品医薬品局に提出したと発表した

もし私たちのNurOwn幹細胞療法が規制部門の承認を得られなかったら、私たちはそれを市場に出して販売することができなくなり、私たちは永遠に利益を上げることができないかもしれない。

私たちの1つ以上の臨床試験はテストのどの段階でも失敗する可能性がある。早期臨床試験の結果は受け入れられるにもかかわらず，後期臨床試験の結果は期待される安全性や有効性を示すことができない可能性がある。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前と臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然として市場のその治療に対する承認を得られなかった。

具体的には，NurOwn幹細胞療法とプラセボを比較している。他に報告されている臨床試験の結果を比較することはNurOwn幹細胞療法の治療効果の理解に役立つかもしれないが、臨床試験結果に影響する要素が多いため、その中のいくつかの要素はすでに発表された報告では明らかではなく、これらの研究の比較価値は限られている可能性がある。

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また，われわれの過去，計画中，進行中のいくつかの臨床試験は“開放ラベル”試験設計を採用している。オープンタグ“臨床試験”とは、患者および研究者の両方が、患者が研究製品候補を受け入れているかどうかを知っているかどうか、または既存の承認薬またはプラセボを意味する。最も典型的には，オープンラベル臨床試験は候補の研究製品のみをテストし，異なる用量レベルで試験を行う可能性がある。開放ラベル臨床試験は様々な制限を受けており，これらの制限は任意の治療効果を誇張する可能性があり，開放ラベル臨床試験中の患者が治療を受ける際に知られているからである。オープンラベル臨床試験は“患者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち患者が症状が改善したと考えているのは，実験的治療を受けていることを意識しているだけである。また，オープンラベル臨床試験は，“調査者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち臨床試験の生理結果を評価·審査する人は，どの患者が治療を受けているかを知り，その知識を知っている場合に治療群の情報をより有利に解釈することが可能である。オープンラベル試験の結果は、我々の任意の候補製品の将来の臨床試験結果を予測できない可能性があり、制御された環境においてプラセボまたは能動対照を用いて研究を行う場合、われわれは開放ラベル臨床試験を含む。

私たちの製品開発計画は新しい技術に基づいており、内在的なリスクを持っている。

新技術に基づく製品開発過程で、私たちは固有の失敗リスクに直面している。

著者らの自己幹細胞療法の新規性は製品開発と最適化、製造、政府監督と市場受容度の面で重大な挑戦をもたらした。例えば，細胞療法はすでに腫瘍学で利用可能であるにもかかわらず，間葉系幹細胞療法におけるFDAの経験は限られている。FDAによって米国での商業販売が許可されている薬剤は1つもないため，我々の幹細胞療法が規制部門の承認を得る過程はより複雑で長い可能性がある。したがって，新たな通常薬と比較して，われわれの療法の開発や商業化経路はより多くの不確実性の影響を受ける可能性がある。

われわれのNurOwn幹細胞療法の開発過程で重篤あるいは予期しない副作用が発見されれば，その開発を放棄または制限する必要があるかもしれない。

われわれの臨床試験結果は副作用や予期せぬ特徴の重症度と流行度を示す可能性がある。NurOwnによって引き起こされる副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止をもたらす可能性があり、より厳しいラベルをもたらすか、またはFDAまたは同様の外国の規制機関の規制承認を遅延または拒否する可能性がある。薬物に関連する副作用は、患者の募集または患者の試験完了能力に影響を与える可能性があり、あるいは潜在的な製品責任クレームを招く可能性がある。私たちのNurOwn幹細胞療法を受けた患者が深刻または予期しない副作用が出現した場合、私たちはその発展を放棄するか、またはその発展をこれらの影響があまり一般的ではない、それほど深刻ではない、またはリスク効果の観点からより受け入れやすい特定の用途または亜集団に制限する必要があるかもしれない。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

臨床試験を管理·管理した経験があるにもかかわらず、将来の試験を成功的に行い、管理することができず、規制承認を得るために必要な申請過程で経験が限られている可能性がある.

われわれは以前臨床試験を行って管理した経験があるにもかかわらず，将来の試験を成功的に行うことができない可能性がある。私たちが申請過程で規制部門の承認を受けた経験は限られている。もし私たちの臨床試験が成功しなければ、あるいは私たちが臨床試験を完成しなければ、私たちは監督部門の承認を得ることができず、私たちの幹細胞療法を商業化することもできないかもしれない。

もし私たちが私たちの臨床前開発活動や臨床試験を成功的に行い、管理することができない場合、あるいは監督部門の承認を得ることができなければ、私たちの幹細胞療法を商業化することができないかもしれないし、それを深刻に遅延させる可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与えるだろう。

私たちが任意の幹細胞療法から収入を得る能力は多くの要素に依存し、私たちが臨床試験を成功させ、必要な監督管理の許可を得て、私たちの商業化戦略を実施する能力を含む。私たちは、研究開発に集中している会社からビジネス活動を支援できる会社に転換する必要があると予想していますが、このような転換には成功しないかもしれません。

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私たちは研究機関の臨床試験を確保して維持できないかもしれない。

私たちは研究機関に頼って臨床試験を行った。病院や診療所を含む研究機関への依存は，臨床試験の時間とコストおよび被験者募集能力の制御に欠けている。もし私たちが受け入れ可能な条項で適切な研究機関と合意できない場合、あるいはそれによって生成されたいかなる合意も終了されなければ、私たちはその研究機関を受け入れ可能な条項で別の条件に適合する機関で迅速に代替することができないかもしれない。また，適切な研究機関を確保·維持することができない可能性がある。

私たちの業務運営と幹細胞療法の商業化に関するリスク

幹細胞治療は比較的新しい領域であり、著者らの開発努力は人類疾患に対する有効な治療を産生しない可能性がある。

筋萎縮性側索硬化症の細胞治療を予定しているNurOwnは，幹細胞を用いて筋萎縮性側索硬化症を治療する新しい方法に関する。細胞治療は依然として発展中の研究領域であり、細胞治療製品が臨床に許可されることは少ない。多くの既存の細胞治療候補薬は新しい細胞技術に基づいており，これらの技術自体にリスクがあり，市場に理解や受け入れられない可能性がある。著者らの細胞治療技術の新規性は製品開発と最適化、製造、政府監督と承認及び第三者精算に重大な挑戦をもたらした。

私たちのNurOwn幹細胞療法は承認されても市場に受け入れられないかもしれない；したがって，もしあれば相当な収入を生むことができないかもしれない。

我々のNurOwn幹細胞療法が承認されて販売されても，医師や医学界では最終的には使用されないかもしれない，あるいは我々が予想しているよりも厳しい応用でのみ使用される可能性がある。我々のNurOwn幹細胞療法が開発に成功すれば，主要製薬やバイオテクノロジー会社が製造·販売している多くの伝統製品と競争することになる。我々のNurOwn幹細胞療法は，これらの会社や他社が現在開発している新製品とも競合する可能性がある。医師は，経験，臨床データ，副作用特徴，その他の要因から現在利用可能で使用されている他の製品と比較して有益であることが決定された場合にのみ，治療処方を処方する。医者はまた彼らの伝統的な好みに合わせて製品を開発するだろう。多くのその他の要素は患者の見方と好み、マーケティングと流通制限、負の宣伝、製品の定価、医学界の思想指導者の観点及び政府と個人支払人の精算を含む新製品の採用に影響する。これらの要素のいずれも、私たちの業務、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

我々のNurOwn幹細胞療法は，筋萎縮性側索硬化症，経前症候群，アルツハイマー病または他の神経変性疾患の患者の治療に使用され，承認されても緩徐または限られている可能性がある。もし私たちのNurOwn幹細胞療法が筋萎縮性側索硬化症、経前症候群、アルツハイマー病または他の神経変性疾患の治療選択として広く受け入れられなければ、私たちの業務は私たちの収入予測に負の影響を与えるだろう。

承認されれば、筋萎縮性側索硬化症、経前症候群、ADまたは他の神経変性疾患の治療のためのNurOwn幹細胞療法の採用率、および私たちの治療の最終販売量は、研修治療医が私たちのNurOwn幹細胞療法をどのように使用するかを含むいくつかの要素に依存する。われわれのNurOwn幹細胞療法は個別化幹細胞療法を用いており，現在神経変性疾患の治療に用いられている薬理学的方法とは大きく異なる。もし医者が著者らのNurOwn幹細胞療法を受けるならば、著者らは彼らに著者らの治療作用機序、治療方法、期待副作用及び患者の治療効果とフォローアップをモニタリングする方法に関する広範な教育を提供する必要があるかもしれない。また，われわれの治療に関連する製造·交付過程は，医師が現在の患者に対する治療を調整する必要があり，承認されても，われわれのNurOwn幹細胞療法が第一選択療法の市場として採用されることを延期または阻止する可能性がある。

私たちの成功は、効果的な戦略的パートナーシップと協力の確立と維持にある程度依存し、これは私たちの業務に制限を加え、追加的な規制を受けることができるかもしれない。

私たちの業務戦略の重要な側面の一つは、私たちの研究開発や商業化能力を拡大または補完し、このような活動のコストを低減するための戦略関係を構築することである。我々がこのような関係を構築する保証はなく，手配が有利な条件で行われる保証もなく，このような関係が成功する保証はない.我々が最終的に我々の戦略，すなわち我々の製品を担う高度な臨床開発や商業化を担う会社との協力を確保することに成功すれば，彼らの活動を日常的に制御することができないかもしれない。潜在的な協力者は、彼らが私たちの協力のために払った努力と資源の数を決定するための大きな裁量権を持っているかもしれないし、あるいは彼らの開発と商業化を含めて、彼らの私たちに対する義務を望んでいないか、履行できないかもしれない。潜在的な協力者は資金が不足しているか、または約束しないかもしれない

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私たちの製品のテスト、マーケティング、流通、または他の開発に十分な資源を提供します。彼らはまた、私たちの知的財産権を正確に維持したり守ったりすることができないかもしれないし、彼らが私たちの固有の情報を利用する方法は、私たちの固有の情報を危険にさらしたり、私たちの固有の情報を無効にしたり、潜在的な責任を負わせる可能性がある訴訟を招く可能性がある。潜在的なパートナーは、彼らがそうすれば、または彼らが私たちに対する義務を履行または履行できなかった場合、製品の開発または商業化が遅延する可能性があり、潜在的なマイルストーン支払いおよび印税収入を達成する能力が悪影響を受けるかもしれない比較的短い時間で協力を終了する権利があるかもしれない。

もし私たちのNurOwn幹細胞療法が販売を許可されたら、私たちはそれを商業化するために追加の能力を開発または獲得する必要があり、そうする過程で私たちは予期しないコストや困難に直面するかもしれない。

私たちはより多くの能力を獲得し、私たちの運営や施設を効果的に管理し、将来の研究、開発に成功し、完成する必要があり、もし私たちのNurOwn幹細胞療法が規制部門の承認を得られれば、私たちの商業化努力も成功するだろう。現在，ビジネス規模で大型情報技術システムを製造，管理したり，大型流通システムを管理したりした経験はない.私たちは人員を増やし、私たちの能力を拡大する必要があり、これは私たちの既存の管理、運営、規制コンプライアンス、財務、および他の資源を緊張させるかもしれない。これを効果的にするためには

私たちは私たちの開発、規制、製造、販売とマーケティング能力を拡大することが予想されますので、私たちは私たちの成長を管理する上で困難に直面する可能性があり、これは私たちの運営を乱すかもしれません。

私たちは私たちの従業員数が増加することを予想して、私たちがもうすぐ規制部門の承認を得るにつれて、私たちの従業員数は大幅に増加するかもしれません。特に製品開発、規制事務、製造、販売、マーケティングの分野でも業務範囲が拡大します。私たちが予想している将来の成長を管理するためには、私たちの管理、運営、財務システムを継続して実施し、改善し、私たちの施設を拡大し、より多くの合格者を募集し、訓練し続けなければならない。私たちの限られた財務資源と、このような成長が予想される会社を管理する上での限られた経験のため、私たちは私たちの業務の拡張を効果的に管理したり、より多くの合格者を募集したりすることができないかもしれません。私たちの業務の実体拡張は巨大なコストを招き、私たちの管理と業務発展資源を移転する可能性があります。成長を管理できないどんな状況も、私たちの業務計画の実行を延期したり、私たちの運営を妨害したりする可能性がある。

私たちは商業規模で私たちのNurOwn幹細胞療法を生産したことがなく、それが商業的に実行できるようにするのに必要なコストや数量を法規に従って生産することができる保証はない。

われわれの管理チームにはいくつかのメンバーが商業規模細胞療法製造の経験を持っているが，商業規模幹細胞療法製造の経験はない。既存の施設を拡大し、および/またはその国の他の地域により多くの施設を構築することで、私たちの製造能力を部分的に発展させることができる。これらの活動には多くの追加資金が必要であり、私たちはこれらの施設にスタッフを配置するために多くの合格した従業員を雇用し、訓練する必要があるだろう

私たちと契約した任意の契約製造組織(“CMO”)がその義務を履行できなかった場合、私たちは自分で材料を製造することを余儀なくされるかもしれませんが、私たちは能力や資源がないかもしれません。あるいは異なるCMOと合意することができません。私たちは合理的な条項でそれをすることができないかもしれません。いずれの場合も，代替供給源の確立に伴い，われわれの臨床試験供給は著しく遅延する可能性がある。場合によっては、私たちの製品または候補製品を製造するために必要な技術スキルは、元のCMO固有または独自のものである可能性があり、困難に遭遇する可能性があり、またはそのようなスキルを予備または代替サプライヤーに譲渡することを禁止する契約制限が存在する可能性があり、またはそのようなスキルを根本的に譲渡できない可能性があります。また，我々が何らかの理由でCMOの交換を要求された場合，新たなCMOが品質基準とすべての適用法規に適合する施設やプログラムを保持していることを確認するように要求される.我々はまた、例えば比較可能な研究を製造することによって、任意の新しい製造プロセスが、以前にFDAまたは他の規制機関に提出された仕様に基づいて、私たちの候補製品を生産することを検証する必要がある。新しいCMO検証に関連する遅延は、私たちがタイムリーにまたは予算内で候補製品を開発したり、製品を商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。また，CMOはこのCMOが独立して持つ我々の候補製品の製造に関する技術を持つことができる.これは私たちのこのようなCMOへの依存を増加させ、あるいはこのようなCMOの許可を得て、別のCMOを持つことを要求するだろう

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CMOは私たちの候補製品を製造します。また、メーカーの変化は通常、製造プロセスやプロセスの変化に関連しており、これは、臨床試験で使用されている以前の臨床供給と任意の新しいメーカーの供給との間の過渡的な研究が要求されるかもしれない。臨床用品の比較可能性の証明には成功しない可能性があり，追加の臨床試験が必要かもしれない。

また，新冠肺炎の流行に対応するために，米国食品薬品監督管理局は2020年3月10日，現地，国，国際条件が許可された場合，外国製造施設の大部分の検査を延期しようとしていると発表した。2020年3月に国内外で施設の検査が基本的に保留されて以来、FDAは定例モニタリング、生物研究モニタリングと審査前検査の優先的な回復に努力してきた。FDAが承認を得るために検査を行う必要があると判断し、旅行制限のために審査期間内に検査を完了することができない場合、FDAは、遠隔相互作用評価が不十分であると判断した場合、場合に応じて、検査を完了することができるまで、申請に完全な返信または行動を延期することを意図していることを示している。新冠肺炎突発公共衛生事件の期間中、アメリカ食品薬品監督管理局はその申請に対する規定検査を完成できなかったため、多くの会社は完全な回復状を受け取ることを発表した。米国以外の規制機関は、発生している新冠肺炎の大流行や未来の疫病に対応するために、類似した制限や他の政策措置をとる可能性があり、規制活動で遅延に遭遇する可能性がある。規制規定に適合した大規模な製造能力の構築に成功できなければ、私たちの商業化は延期される可能性があり、これは私たちの製品を販売することから収入を得ることができる時期をさらに遅らせるだろう

また、我々は、製品特性およびプロセス検証を含むすべての必要な文書を規制機関に直ちに提供しなければならず、我々のBLAを支援し、規制機関がその施設検査計画を通じて実行するcGMPおよびCGTP法規を遵守しなければならない。FDAがわれわれの臨床試験で使用されている製品が十分に特徴化されていないと判断すれば，われわれの臨床試験の全部または一部を繰り返すことが要求される可能性がある。私たちの施設があらかじめ承認された工場で検査できなければ、幹細胞療法の規制承認は承認されないだろう。

著者らの内部従業員の間及び外部と医師、病院と第三者サプライヤーと運営者の間に協調が不足し、製造困難、中断或いは遅延を招く可能性があり、そして著者らは期待した臨床試験の要求或いは潜在的な商業要求を満たすことができない。

我々のNurOwn幹細胞療法を製造するには，我々従業員間の内部協調と，外部と医師，病院，第三者サプライヤーと事業者の協調が必要である。例えば，患者の医師や臨床サイトは，患者の骨髄を我々の製造施設に搬送するように調整する必要があり，治療コンポーネントを彼らに搬送するように調整する必要がある。この協調は、私たちのNurOwn幹細胞療法の生産失敗または遅延をもたらす可能性がある多くのリスクを伴う

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適切な調整ができなければ、私たちは、規制機関の幹細胞療法の承認と製品の供給を含む遅延や追加コストに遭遇する可能性があり、これは、私たちの業務や財務状況に深刻な損害を与える可能性があります。

われわれはALSや他の神経変性疾患のための細胞療法開発への取り組みの中で競争に直面している。

我々は，ALSや他の神経変性疾患の影響を治癒または緩和するための細胞療法や他の治療法やプログラムの開発に努力して競争に直面している。我々の競争相手には，胎児幹細胞移植や胚性幹細胞由来細胞療法に関与する会社と，成人幹細胞を開発する会社がある。他社は従来の化合物，新たな生物薬，クローンヒト蛋白，その他の治療法を開発しており，これらは我々が狙いたい市場に影響を与える可能性がある。私たちのいくつかの競争相手は私たちより長い経営歴史とより多くの財務、管理、科学と技術資源を持っていて、またいくつかのもっと高い知名度と成熟した顧客基礎を持っています。一部の会社は臨床前試験、人体臨床試験、製品製造、監督管理の審査プロセス及びマーケティングと流通方面の経験も著者らよりはるかに多い。

製薬とバイオテクノロジー産業の統合傾向は私たちに悪影響を及ぼすかもしれない。

製薬とバイオテクノロジー産業は統合の傾向が現れている。このような統合傾向は、残りの会社がより大きな財務資源と発見技術能力を持つことを招き、これらの業界の競争を激化させる可能性がある。この傾向はまた，われわれの幹細胞療法の潜在的協力者やライセンス取得者を減少させる可能性がある。また、もし合併した会社がすでに私たちの競争相手と商売をしている場合、私たちはこの合併のために既存のライセンシーや協力者を失うかもしれない。

細胞治療領域では経験豊富な専門家が不足しており、著者らは肝心な人員を維持したり、新しい肝心な人員を招いて、私たちの業務戦略を実施し、私たちの製品と業務を発展させることができないかもしれない。もし私たちがキーパーソンを維持したり採用できなければ、私たちは私たちの業務を増加させたり、私たちの業務戦略を実施することができないかもしれません。私たちの業務は実質的で不利な影響を受けるかもしれません。

細胞治療の専門性、及びそれが若い分野であることを考慮して、当該分野に固有の経験者が少ない。私たちの成功はいくつかの高い素質の科学と管理者の持続的なサービスに大きく依存する。私たちは多くの業界源からの人材競争に直面しており、私たちが受け入れ可能な条件で合格した人材を誘致し、維持できることを保証することはできない。私たちのどんなキーパーソンのサービス損失も私たちの運営や財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。このような人たちのサービスを失ったら、私たちは私たちが十分な代替人員のサービスを受けることができるという保証はない。会社の将来の成功はまた、私たちの予想成長を支持し、私たちの業務を発展させ、適切なライセンスを維持するために、受け入れ可能な条件でより多くの合格者(医療、科学、技術、商業、商業、管理職を含む)を誘致し、維持できるかどうかにかかっている。私たちが事業を継続して発展させるために必要な人員を誘致または維持することに成功することは保証されない。肝心な従業員の流失、肝心な従業員の現在のポストでの表現が良くない、あるいは私たちは必要に応じて技術熟練した従業員を誘致し、維持することができなくて、すべて私たちは業務を発展させたり、業務戦略を実施することができなくなったり、あるいは私たちの業務、財務状況と運営結果に重大な不利な影響を与える可能性がある。

技術と医学の発展或いは伝統療法の改善は幹細胞の使用及び私たちのサービスと計画中の製品を時代遅れにする可能性がある。

製薬業界の特徴は市場、技術、新興業界標準が迅速に変化し、新製品が頻繁に発売されることである。新技術を含む新製品の発売は、新しい製造プロセス、および新しい業界標準の出現を含み、私たちの技術を時代遅れにし、競争力を低下させ、あるいは市場に適合しない可能性がある。他の治療方法または疾患予防技術の進歩は、我々の幹細胞サービス、計画中の製品および治療努力に対する需要を著しく減少または完全に除去する可能性がある。また、技術や医療の発展は、私たちの技術やサービスのビジネス可能性を大きく変える可能性があり、大量の投資を持っている設備を交換したり修正したりするための大きなコストを発生させることが求められています。いずれの場合も、私たちは私たちの業務、運営結果、そして財務状況に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。これまでわれわれが検討してきた適応では，承認された従来療法は疾患修正療法と同様の有意な臨床的メリットを示していない

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より利益や成功の可能性の高い幹細胞療法や適応を利用することはできないが，我々のNurOwn幹細胞療法やその使用の特定の適応を追求するために限られた資源がかかる可能性がある。

私たちの財務と管理資源が限られているため、私たちは筋萎縮性側索硬化症、経前症候群、AD患者の治療のためのNurOwn幹細胞療法の開発に集中している。したがって、私たちは、他の幹細胞療法または後により大きな商業的潜在力を有することが証明された他の適応を求める機会を放棄または延期することができるかもしれない。私たちの資源分配決定はまた私たちが実行可能な商業治療、より実行可能な適応、あるいは利益の市場機会を利用できないかもしれない。

私たちの研究と開発は私たちのNurOwn幹細胞療法に基づいている。我々はこれまでNurOwn幹細胞療法に大量の資金を投入し，将来的に支出が予想されてきたにもかかわらず，まだ開発されておらず，この方法を用いた市販治療法の開発には決して成功しない可能性がある。我々はNurOwn幹細胞療法の開発に取り組んでいるため、他の可能性に基づいてより大きな商業的潜在力を提供したり、より成功する可能性のある科学的方法に基づいて幹細胞療法を開発したり、適応を解決することができないかもしれない。

我々のNurOwn幹細胞療法は新しい技術に基づいており，これは我々が解決できない可能性のある開発問題をもたらす可能性があり，承認を遅らせるか阻止するか，あるいは治療法の開発を阻害する可能性のある者の問題をもたらす可能性がある。

我々のような新しい技術を用いた幹細胞療法の規制承認は，より有名またはより広く研究されている技術に基づく他の療法よりも高価で時間がかかる可能性がある。これは規制審査過程を延長する可能性があり、臨床試験を含むより多くの研究を行うことが求められ、私たちの開発コストを増加させ、規制の立場や解釈の変化を招き、これらの幹細胞療法の承認と商業化を延期または阻止し、あるいは承認後の重大な制限や制限を招く。例えば、我々のNurOwn幹細胞療法中の分化細胞成分は1種の複雑な生物製品であり、患者自身の骨髄から作られ、治療を放出する前にその特性、強度、品質、純度と効力を特徴付けるために、適切に採集、分離、増幅と分化しなければならない。ALSに対する分化細胞療法はFDAや任意の他の規制機関によって承認されていない

我々のNurOwn幹細胞療法の新規性もまた、このような治療の訓練や経験を受けた人が少ないことを意味し、これは私たちが研究、開発、製造職に就く能力のある人員を採用、採用、維持することを困難にする可能性があり、これは私たちが開発と商業化努力を続けるために必要であろう。

私たちは、連邦および州医療詐欺および乱用法律、虚偽声明法律、健康情報プライバシーおよび安全法律、および他の医療法律および法規の制約を直接または間接的に受ける可能性がある。もし私たちがこのような法律を遵守できないか、または完全に遵守できなければ、私たちは巨額の処罰に直面するかもしれない。

もし私たちの候補製品がFDAの承認を得て、アメリカでこれらの製品を商業化し始めたら、私たちの運営は直接または間接的に私たちの当事者、顧客、および購入者を通過し、連邦医療保健計画反リベート法令、連邦民事と刑事虚偽請求法案、医師支払い日光法案および法規を含む様々な連邦と州詐欺と乱用法律法規の制約を受ける。このような法律は私たちが提案した販売、マーケティング、そして教育計画などに影響を及ぼすだろう。また、私たちは連邦政府と私たちが業務を行っている州の患者プライバシー法の制約を受けるかもしれない。詳細についてはご参照ください“ビジネス-他の医療法とコンプライアンス要件。

米国の多くの州で法律が公布され、あるタイプの個人情報のプライバシーおよび/またはセキュリティを規制している。例えば、カリフォルニア州では、“カリフォルニア消費者プライバシー法案”(以下、“カリフォルニア消費者プライバシー法案”)は、個人情報の定義を拡大することによって、カバーする企業のための全面的なプライバシー枠組みを作成し、カリフォルニア州の消費者のための新しいデータプライバシー権を確立し、未成年者から消費者データを収集するために特別な規則を適用し、この法案に違反し、合理的なセキュリティプログラムおよびやり方を実施できない企業のために、データ漏洩を防止するための新たな深刻な法定損害賠償枠組みを制定する。また、カリフォルニア州プライバシー権法案は2020年11月に成立し、2023年1月1日現在、同法案がカバーする会社に追加的な義務を課している。CPRAは、敏感な個人情報における消費者の権利を拡大し、CCPAを実施·実行する権利を有する新たな国家機関を作成することを含むCCPAを大きく修正した。HIPAAに拘束された臨床試験データや保護された健康情報は現在CCPAに拘束されていないが，カリフォルニア住民に関するCCPAの他の個人情報を遵守する必要があるかもしれない

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CCPAは米国のより厳しいプライバシー立法傾向の開始を示しており、これは私たちの潜在的な責任を増加させ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。他の多くの州も似たような法律を採択した。これらの公布された消費者データプライバシー法は範囲的にCCPAと基本的に類似しており、多くのCCPAと同じ要求と例外を含み、臨床試験データに対する一般的な免除、及びHIPAA監督管理実体の限られた義務を含む。これらの包括的な消費者プライバシー法は、規制された企業が個人の敏感なデータを収集して処理し、データ保護評価を行い、個人データを付属会社に送信し、消費者の権利要求に応答する方法に影響を与える。他のいくつかの州もまた、上述した最近採択された法律と類似した新しいプライバシー法を提案した。このような提案された立法が通過されると、追加の複雑性、要求変化、制限、および潜在的な法的リスクが増加する可能性があり、コンプライアンス計画、影響戦略、および以前の有用なデータの利用可能性に追加のリソースを投入する必要があり、コンプライアンスコストの増加および/またはビジネス実践および政策の変化をもたらす可能性がある。アメリカの異なる州に全面的なプライバシー法が存在することは、私たちのコンプライアンス義務をより複雑で費用を高くし、私たちが法執行行動を受けたり、他の方法で規則に合わないことで責任を負う可能性を増加させるかもしれない

健康情報を専門に管理する州もある。例えば、ワシントン州は最近、健康情報の収集と共有を規範化する健康プライバシー法を採択し、この法律はまた個人的な訴権を有し、関連するコンプライアンスリスクをさらに増加させる。コネチカット州とネバダ州も同様の法律を採択して消費者の健康データを規制している。さらに、他の州は、特定のタイプの情報を規制するプライバシーおよび/またはセキュリティを規制する立法を提案および/または通過している。例えば、少数の州は生物学的特徴データを専門的に管理する法律を採択した。これらの異なるプライバシーとセキュリティ法律は、私たちの研究対象の識別、ビジネスパートナーとの関係、そして最終的に私たちの製品のマーケティングと流通を含む、私たちのビジネス活動に影響を与えるかもしれません。州法は急速に変化しており、米国議会は新たな包括的な連邦データプライバシー法を検討しており、公布されれば、私たちは同法の主体になる可能性がある。

これらの異なる州データプライバシーやセキュリティ法律に関連して変化するコンプライアンスおよび運営要件は、組織変革、追加保護技術の実施、従業員の研修、コンサルタントや法律顧問の招聘に関するコストなど、大きなコストをもたらす可能性があり、これらのコストは時間とともに増加する可能性がある。さらに、このような要求は、管理層の時間を利用して、および/または他の計画およびプロジェクトからリソースを転送するために、私たちのデータ処理実践およびポリシーを修正する必要があるかもしれません。私たちは、データのプライバシーおよびセキュリティに関連する任意の適用可能な連邦、州または外国の法律および法規を遵守できないか、または遵守できないと考えられており、いくつかの司法管轄区における集団訴訟プライバシー訴訟を含む政府機関または他の第三者の訴訟または訴訟を引き起こす可能性があり、これは、巨額の罰金、制裁、裁決、禁止、罰または判決に直面することになる。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

また、他の事項以外にも、上記の各医療法律と法規を遵守する州と国外等価物が必要であり、その中のいくつかの法律と法規の範囲はもっと広く、支払者が誰であっても適用できる可能性がある。アメリカの多くの州は連邦反リベート法規と虚偽クレーム法案のような法律を採用しており、研究、流通、販売またはマーケティング手配、および非政府支払人(個人保険会社を含む)によって精算される医療項目またはサービスに関するクレームを含むが、私たちの商業実践に適用可能である。また、いくつかの州は、製薬会社に、2003年4月の総監察長室の製薬メーカーに関するコンプライアンス計画ガイドラインおよび/または米国の製薬研究および製造業者の医療専門家との相互作用に関するガイドラインを遵守することを求めている。いくつかの州はまた他のマーケティング制限を実施し、あるいは製薬会社に州政府にマーケティング或いは価格開示を要求し、薬品販売代表の登録を要求した。欧州経済圏のGDPRを含む国や外国の法律は，健康情報のプライバシーやセキュリティを管理する場合もあり，その多くの法律は互いに大きく異なり，HIPAAに先を越されず，遵守作業を複雑化させることが多い。このような州の要求を守るために何が必要なのかは曖昧で、もし私たちが適用された州の法律要求を守らなければ、私たちは処罰されるかもしれない。最後に，健康情報のプライバシーや安全を管理する国や外国の法律もあり，その多くの法律は互いに大きく異なり，HIPAAに先を越されず，コンプライアンス作業を複雑にしていることが多い。

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これらの法律の広汎性、および法定例外および利用可能な安全港の狭さのため、私たちのいくつかの商業活動は挑戦される可能性があり、1つ以上のこのような法律、法規、および指導に適合しないかもしれない。法執行部門は詐欺と法の乱用をますます重視しており、私たちのいくつかの接近はこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。私たちの現在と将来の第三者との業務配置と、私たちの業務が全体的に適用される医療法律や法規に適合していることを確保するために努力しており、多くのコストがかかります。私たちの業務が、医師や他の医療提供者との手配を含む場合、その中の一部の人は、提供されたサービスの補償として株式オプションを取得し、このような任意の法律または私たちに適用される任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、行政、民事および刑事罰、損害、罰金、返還、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益の削減または再編、私たちの業務を削減または再編し、連邦医療保険および医療補助などの連邦医療計画の参加から除外され、監禁されるかもしれません。これらの法律を遵守しないという疑惑を解決するために、当社の誠実な合意または他の合意の制約を受けていれば、いずれも私たちの業務運営能力および私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある追加の報告義務および監督。

政府、個人健康保険会社、第三者支払人が私たちのサービスに関連する治療および製品の保険または補償をどの程度承認するかはまだ確定されていない。米国の未加入人口の増加や医療保険や医療補助資金の減少により，このような精算の可用性がさらに制限される可能性がある。

米国や他の国の市場では，患者は通常第三者支払者によって治療に関連する費用の全部または一部を精算する。私たちが人間の治療製品を商業化することに成功する能力は、私たちが受け入れ可能な価格を得ることができるかどうかに大きく依存し、患者が政府や個人保険計画のような第三者支払者から補償を受けることができるかどうかにかかっている。私たちはこれらの当事者と初歩的な議論を始めているにもかかわらず、私たちの製品の価格(承認されれば)はまだ確定していない。私たちの候補製品の販売は、私たちの候補製品の費用がどの程度健康維持、管理医療、薬局福祉、同様の医療管理組織によって支払い、支払われるか、あるいは政府衛生行政当局、個人健康保険会社、その他の支払者によってどの程度精算されるかに大きく依存する。保険や十分な精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。保険を提供しても、承認された精算金額が十分に高くない可能性があり、十分な投資リターンを実現するために十分な価格設定を確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません。私たちは保証と補償の承認を得るのに十分なデータを提供できないかもしれない。精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、候補製品を商業化することに成功しない可能性があります(承認されれば)。支払者が製品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、支払者が製品のために支払う支払率を設定するプロセスと分離することができる。支払者は、承認されたリストまたは処方内の特定の製品に保証範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の適応のすべての製品を含まない可能性がある。支払人が私たちの遺伝子療法を保証しないと決定すれば、承認されると、医師の私たちの製品への使用を減少させ、私たちの販売、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を与える可能性があります。詳細についてはご参照ください“企業-第三者支払人が保証と精算を受ける”

新たに承認された製品の保険カバーと精算に関する不確実性が大きい。アメリカでは、新薬の保証と精算に関する主な決定は通常医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)によって行われ、CMSはアメリカ衛生と公衆サービス部(HHS)内の一つの機関であり、CMSは新薬がMedicareの下で保険と精算を受けるかどうか、及びどの程度精算するかを決定する。個人支払者はCMSに大きく従う傾向がある。CMSが我々のような根本的な新製品の精算にどのような決定を下すかを予測することは難しい。これらの新製品には既定のやり方や前例がないからだ。支払人が精算を決定する際に考慮する要素は、製品があるかどうかに基づいている

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これらの第三者支払人はよく会社に値札に基づいて所定の割引を提供することを要求し、彼らはますます薬品と他の医療製品の価格に挑戦するようになっている。私たちの人間の治療製品は費用効果があると思われないかもしれませんが、患者への補償は得られないか、競争に基づいて私たちの製品を販売させるのに十分ではないかもしれません

また，医療業界のコスト抑制圧力の増加に伴い，政府や個人支払者は，医療提供者への精算金額を制限するための戦略をとっている。このようなコスト制御措置は、以下のことを含むことができる

同様に，米国では，管理式ヘルスケアやヘルスケアサービスバンドル定価の傾向がヘルスケアサービスや製品の購入に大きな影響を与える可能性があり，価格がより低くなり，われわれの療法への需要が減少する可能性がある。

私たちは私たちの人間の治療製品のために有利な費用を交渉することができないかもしれない。もし私たちが私たちの製品のために受け入れ可能な価格や十分な補償レベルを得ることができなければ、私たちの製品の販売は不利な影響を受けますか、あるいは私たちの製品は商業的に実行可能な市場がないかもしれません。

米国が最近採択した医療改革立法の意外な結果は，我々の業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

政治、経済、規制の影響を受けて、医療産業は根本的な変化を経験している。米国では，包括的な計画が考えられており，これらの計画は未加入者が医療を獲得する機会を増やし，経済における医療支出の上昇を抑制することを求めている。国内でも海外でも，政府も個人も，支払側は医療コストを抑えるための複雑な方法を開発しているが，これらの方法は，遺伝子療法やまれな疾患に対する療法，例えば我々が開発しているような新しい技術に特化しているわけではない。米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムの立法や規制に多くの変化が生じており、製品販売の収益性に影響を与える可能性がある

私たちは未来に取られる可能性のある計画を予測できない。政府、保険会社、医療組織、その他の医療サービスを管理する支払人は、医療コストの抑制または低減、および/または価格規制の実施に努力し続けており、悪影響を及ぼす可能性がある

連邦医療保険や他の政府計画の精算を減らすことは、同様の民間支払者の支払いを拒否または減少させる可能性があり、これは私たちの将来の収益性に悪影響を及ぼす可能性がある。

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私たちは将来的により多くのアメリカ連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも米国連邦政府が医療薬やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補薬物に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

また、米国や海外の政府や第三者支払者が医療コストの制限や低減に力を入れていることは、これらの組織が新承認製品のカバー範囲や精算レベルを制限する可能性があるため、私たちの候補製品に十分な支払いを提供できない可能性がある。アメリカでは、特殊薬品の価格設定に関する立法と法執行の関心が増加している。具体的には、米国議会は最近数回の調査を行い、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革するための連邦と州立法を提出し、公布した。

アメリカの個別州もますます積極的に立法と実施を通じて、価格或いは患者の精算制限、割引、ある薬品への参入の制限、マーケティングコストの開示と透明性措置を含む薬品と生物製品の定価を制御するための法規を実施し、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これは私たちの薬品の最終需要を減少させ、あるいは私たちの薬品の価格設定に圧力を与える可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性に負の影響を与えるかもしれない。

幹細胞治療使用をめぐる倫理やその他の懸念は，我々の幹細胞サービスに対する公衆の見方に悪影響を与え，我々のサービスへの需要を抑制する可能性がある。

我々の幹細胞業務は成人幹細胞のみに関連しており，より論争的な胚性幹細胞の使用には関与していないが，成人ヒト幹細胞を用いた治療は胚性幹細胞に関する類似倫理，法律，社会問題を引き起こす可能性があり，消費者や医師の受容度に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、成人幹細胞と胚性幹細胞との違いを大衆が理解していなければ、私たちの業務は胚性幹細胞の使用に関連するいかなる恥も否定的な影響を受ける可能性がある。公衆の承認を得る上での遅延は、私たちの運営結果や収益性に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは重大な製品責任クレームや訴訟の影響を受けるかもしれませんが、これは私たちの将来の収益や財務状況に悪影響を及ぼすかもしれません。

私たちの業務は幹細胞治療製品のテスト、加工とマーケティング過程に固有の潜在的な製品責任リスクに直面させます。具体的には，ヒトでの臨床試験は，我々の幹細胞を用いた治療製品が副作用を引き起こす潜在的なリスクに関与している。このような責任クレームの弁護コストは高い可能性があり、私たちに不利な重大な判決を招く可能性がある。私たちは現在私たちの臨床試験に責任保険を提供している；しかし、この責任保険は私たちの幹細胞治療製品の臨床試験によって産生されたいかなる責任も完全にカバーするのに十分ではないかもしれない。私たちはまた、私たちの業務活動に適応したミスと漏れ、役員と上級管理者、労災賠償、その他の保険を維持します。もし私たちが保険範囲を超えたクレームを受けたり、クレームが私たちの保険範囲内でなく、クレームが成功した場合、私たちは私たち自身の限られた資源からクレームを支払うことを要求されます。これは私たちの財務状況、運営、業務結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。さらに、責任やいわゆる責任は、私たちの経営陣の注意と資源を移し、私たちと私たちの子会社の名声を害し、それによって私たちの業務を損なう可能性があります。

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私たちが業務を展開している地域では、私たちの業務は持続的な公衆衛生危機を含む衛生流行病の影響を受ける可能性がある

大流行や流行のような公衆衛生危機は私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。アメリカ政府はすでに新冠肺炎に関連する突発的な公共衛生事件を終了することを発表したが、新冠肺炎の疫病は著者らの業務に頭から離れない影響を与える可能性がある。新冠肺炎は、私たちがそこで業務を展開しているアメリカ、ヨーロッパ、イスラエル、そしてNurOwnに対する私たちの臨床試験に影響を与え続けるかもしれない。新冠疫病は引き続き直接或いは間接的に著者らの業務、運営結果と財務状況に影響する全面的な程度は高度な不確定と現在正確に予測できない未来の事態の発展に依存し、出現する可能性のある新冠ウイルス19に関する新しい情報、疫病の制御或いはその影響を治療するための行動、及び現地、地域、国家と国際市場への経済影響を含む

私たちの潜在的な臨床試験場所や他の業務運営が集中している国や地域、ならびに私たちのいくつかの第三者サプライヤーや請負業者がいる国や地域では、大流行や疫病などの公衆衛生危機の悪影響は、私たちが依存する第三者の運営を深刻に中断させることを含む、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎疫病は世界各地で巨大な公共衛生と経済挑戦を構成し、従業員、患者、コミュニティと企業運営、及びアメリカ経済と金融市場に影響を与える。

イスラエルの政治的、経済的、そして軍事的不安定は私たちが行動計画を実行する能力を阻害するかもしれない。

私たちの主な業務と、私たちが第二のラモット協定によって援助した科学グループの研究と開発施設はイスラエルに設置されています。したがって、イスラエルの政治、経済、軍事条件は私たちの業務と行動に影響を与える可能性があり、イスラエルの経済、政治、地政学、軍事条件は私たちの業務と行動に直接影響を与える。1948年にイスラエルが設立されて以来、イスラエルとその隣国とこの地域で活躍しているテロ組織との間で何度も武力衝突が発生した。ランダムテロ行為は時々発生し、私たちの行動や人員に影響を及ぼすかもしれない。紛争はミサイル攻撃、敵対浸透、そしてイスラエル各地の民間人の目標に対するテロと関連がある。イスラエルに関連した持続的または再爆発的な敵対行動や他の要素は、私たちの行動と研究と発展過程を損なう可能性があり、私たちの行動計画を実行する能力を妨げる可能性がある。

2023年10月、ハマステロリストはガザ地区からイスラエル南部国境に浸透し、民間人や軍事目標に対して一連の攻撃を発動した。ハマスはまた、イスラエルとガザ地区の境界沿線やイスラエル列国内の他地域のイスラエル人口と工業センターに対して大規模なロケット弾攻撃を発動した。このような攻撃は多くの民間人たちと兵士たちの死傷者と誘拐をもたらした。襲撃後、イスラエルの安全内閣はハマスに宣戦布告し、これらのテロ組織がロケット弾やテロを継続するとともに、これらのテロ組織に対する軍事行動を開始した。さらに、イスラエルとレバノンのヒズボラの間の紛争は、将来的により大きな地域紛争にエスカレートする可能性がある。

私たちは現在、持続的な衝突が私たちの顧客、製造、研究開発、サプライチェーン、商業化活動、および現在の臨床研究に影響を与えないと予想しているが、さらなる予見不可能な事件が私たちまたは私たちの未来の運営に実質的な悪影響を与えないことは保証されない。

イスラエル国防軍(“イスラエル国防軍”)はイスラエルの国家軍であり、兵役に応募するものであるが、いくつかの例外的な場合がある。イスラエル国防軍は2023年10月7日以来、35万人を超える予備役部隊を召集して就役している。将来的にはさらなる軍事予備役召集がある可能性があり、これは熟練労働力不足や機関知識の喪失によって私たちの業務に影響を与える可能性があり、残業や第三者のアウトソーシングなど、労働力供給の減少に対応するために必要な緩和措置をとる可能性があり、予期しない負の影響を与え、私たちの運営結果、流動性、あるいはキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性がある。

現在、持続的な衝突の持続時間や深刻さ、またはそれが私たちの業務、業務、および財務状況に及ぼす影響は予測できない。現在の紛争は急速に発展しており、私たちの業務や運営を混乱させ、私たちの出所や供給を中断し、より多くの資金を調達したり、証券を売却する能力を阻害したりする可能性がある。

また、イスラエルの設立以来、イスラエルに本部を置く会社やイスラエルと商売をしている会社は、アラブ連盟加盟国や一部のイスラム教徒を中心とした他の国の経済的ボイコットを受けてきた。イスラエルは特定のアラブ諸国やパレスチナ権力機関と様々な協定を締結し、中東のいくつかの経済·政治問題を解決する努力について様々な宣言に署名しているにもかかわらず、どのような方法であるかを予測することはできない

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これらの問題はすべて解決されるだろう。戦争とテロ行為は外国と現地の投資水準を下げることを含むイスラエル経済に被害を与えた。

イスラエル政府は現在、イスラエルの司法制度を広く改革している。このような事態の発展に対して、イスラエル国内外の多くの個人、組織と機関はすべて懸念を表明し、提案された改革はイスラエルの商業環境にマイナスの影響を与える可能性があり、通貨変動の激化、信用格付けの引き下げ、金利上昇、証券市場の変動の激化及びマクロ経済条件のその他の変化を含む。もしこれらの負の発展が確実に発生すれば、それらは私たちの業務、私たちの運営結果、そして私たちが追加資金を調達する能力に悪影響を及ぼすかもしれません。もし私たちの経営陣や取締役会が必要だと思うならば。

私たちまたは私たちのサプライヤーのセキュリティ措置が違反されたり、個人が識別可能な健康情報や他の個人識別可能な情報に不正にアクセスしたりすると、私たちの名声が損なわれる可能性があり、私たちは重大な責任を招く可能性があります。

私たちまたは私たちのプロバイダに不正にアクセスするシステムおよびデータベース、またはそれに関連するネットワークセキュリティイベントは、データおよび情報への不正アクセス、損失、漏洩、または破損をもたらす可能性があります。盗難または推定された証拠を使用して従業員または顧客データにアクセスすること、コンピュータマルウェア、ウイルス、迷惑メール、ネットワーク釣り攻撃、恐喝ソフトウェア、社会工学、および他の意図的な攻撃、および許可されていないアクセス権限を得ようと試みることを含む可能性があるネットワークセキュリティイベントの複雑性および頻度が増加している。我々のネットワークセキュリティや我々のサイトの脅威参加者が使用する技術を浸透して破壊しようとする可能性があり，ターゲットを攻撃する前に認識できない可能性があるため，これらの技術を予想できない可能性がある.

ネットワークセキュリティ事件が発生した場合、私たちは業務損失、深刻な名声損害、投資家の信頼への悪影響、監督管理調査と命令、訴訟、賠償義務、違約損害賠償、適用法律または法規違反の処罰、巨額の救済費用、その他の責任を受ける可能性がある。例えば、完成した或いは未来の臨床前研究或いは臨床試験中の臨床前研究或いは臨床試験データの損失は著者らの監督管理の承認作業を遅延させる可能性があり、そして私たちのデータの回復或いは複製のコストを著しく増加させる。任意の中断またはネットワークセキュリティイベントにより、私たちのデータやアプリケーションが失われたり、破損したり、機密または独自の情報が適切に開示されない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発および商業化は延期される可能性があります。

ネットワークセキュリティ事件を防止するために、より多くの人員と保護技術の導入、従業員の訓練、第三者ソリューション提供者およびコンサルタントの採用に関する費用を含む巨額の費用が発生することが予想されている。潜在的な盗難やネットワークセキュリティ事件から我々の顧客データを保護するために資源を費やしているにもかかわらず，我々は過去に未遂のネットワーク攻撃を受けたことがあり，このような措置は絶対的なセキュリティを提供することができない.また，より多くの情報システムをサプライヤーにアウトソーシングし，クラウドベースの情報システムにより多く依存するにつれて，関連するセキュリティリスクが増加し，我々の技術や情報システムを保護するために追加の資源が必要となるであろう.

我々は努力したにもかかわらず、第三者の行動や従業員、サプライヤーまたは請負業者のミスや汚職などの理由で発生する可能性のあるイベントを含むネットワークセキュリティ事件のリスクに直面している。もし私たちが未来に重大なサイバーセキュリティ事件に遭遇すれば、私たちの名声、財務業績、および顧客とサプライヤーの関係が損なわれる可能性があり、州と連邦政府当局および非米国当局は訴訟を提起したり、規制調査を行ったり、行動したりする可能性がある。さらに、実際、潜在的、知覚的、または予期される攻撃は、より多くの人員および保護技術の導入、従業員の訓練、および第三者専門家およびコンサルタントを招聘するコストを含む増加したコストをもたらす可能性がある。

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税法の改正はわれわれの商業·財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある

米国連邦、州、地方所得税に関する法律と規則は、米国国税局と米国財務省を含む政府機関、官僚、監督管理機関によって定期的に審査·修正されている。成立以来、このような変化が多く行われており、将来も変化が続く可能性がある。税金の法律、法規、および裁決がいつ、どのような形で、またはどのような日に公布されるか、公布または発表されるかどうかは予測できず、これは私たちまたは私たちの株主の納税義務を増加させる可能性がある。

政府の規制に関連するリスク

私たちは厳格な規制環境の制約を受けている。私たちが潜在的な細胞治療製品に必要な規制承認を得て維持できなければ、私たちは潜在的な細胞治療製品の商業化能力を深刻に制限するだろう。

私たちの幹細胞療法は規制部門の商業販売承認を受けていない。

アメリカと私たちが製品を販売しようとしている他の国では、多くの法規や法規が人体テストと人間治療製品の製造と販売を管理している。その他の事項に加えて、このような立法および法規は、承認案および人体試験、製造施設の承認、試験手順および制御された研究、上場承認前に製造、臨床前および臨床データを審査および承認し、生産および貯蔵中にcGMPを遵守すること、および広告およびラベルを含むマーケティング活動を規制することを含む。

われわれの幹細胞療法の臨床試験を完了し，必要な承認を得るには，多くの資源がかかると予想される。臨床試験中または臨床試験過程のために、私たちは、幹細胞療法の規制承認および/または商業化を延期または阻止する可能性がある多くの予見不可能な事象に遭遇する可能性がある

投資家は、私たちの業務が置かれている広範な規制環境を考慮して、私たちはリスク、問題、遅延、費用と困難に直面する可能性があることを認識すべきだ。特に，われわれの臨床試験に重大な遅延が生じた場合，あるいは修正，一時停止，中止，重複臨床試験が要求されると，われわれの開発コストが増加する。もし私たちが計画通りに正確に臨床試験を行うことができなければ、イスラエル保健省やFDAは上場承認を延期または拒否する可能性がある。

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2021年2月22日、NurOwn筋萎縮性側索硬化症の臨床開発計画に対する米国食品医薬品局のトップフィードバックを発表した。FDAは彼らの予備審査から結論を出し、現在の臨床データレベルはFDAがBLAを支持する実質的な証拠を提供するためのハードルを提供できないと結論した。FDAは2021年3月2日、3期筋萎縮性側索硬化症研究からのデータがNurOwn提案の臨床的利益をサポートしていないという公開声明を発表し、FDAは引き続き我々の開発計画について提案を提供する。

2022年8月15日、筋萎縮性側索硬化症の治療のためのNurOwnの血中乳酸を米国食品医薬品局に提出することを発表した。BLAは2022年9月9日に提出された。2022年11月10日，我々は筋萎縮性側索硬化症のNurOwn治療に関する米国食品医薬品局からBLAのRTF書簡を受け取ったと発表した。FDAはBLAが不十分で実質的な審査ができないため，FDAはBLAを提出しないことを通知している。RTFの手紙にはFDAがBrainStormに提供したトピックリストが含まれており，BLAファイルが完全でない理由として実質的な審査ができない.FDAによると、これらの原因には、実験が有効性の実質的な証拠基準を満たしていない項目とCMC関連項目がある。FDAは，RTFレターの内容を検討するAクラス会議の開催を要求する可能性があると述べている.2022年12月12日、我々は、筋萎縮性側索硬化症のNurOwnの血中乳酸の治療に関するRTFレターの内容を検討するために、米国食品医薬品局とA級会議要請を提出したことを発表した。2022年12月27日、FDAは、ALSのNurOwnを治療するために以前に発表されたBLAのRTFレターの内容を検討するAクラス会議を承認したと発表した。Aクラス会議は2023年1月11日に開催された

FDA審査グループ共有の観点は、以前に発表されたRTFレターの内容を反映している。Aクラス会議後に継続して存在する未解決の問題を解決する最適なアプローチについて対話を行う.これらの議論では、抗議を提出する規制手続きを含むBLAを規制審査に戻すための様々な選択が提供されている。これらの議論は、私たちが最短時間でADCOMを達成することを可能にする規制手続きであるため、私たちのBLAに抗議を提出することをFDAに要求した。我々は2023年2月6日に食品·医薬品局に通知し，筋萎縮性側索硬化症のためのNurOwnBLAの提出を食品医薬品局に要求することにした

私たちは2023年2月9日にFDAのクラスA議事録を受け取った。私たちは2023年3月7日に私たちのBLAに対する修正案を提出し、その中でRTFレターに含まれている大部分の項目に対応しました。2023年3月22日，食品·薬物管理局プロジェクトマネージャーから書面フィードバックを受け，食品·薬物管理局が筋萎縮性側索硬化症と決定したNurOwn血液透析にADCOMが付与されていることを確認した

承認過程が長く困難であり、適用される規制基準を満たしていなければ、FDA、イスラエル衛生部または他の規制機関はBLAまたは同等のマーケティング申請の承認を拒否する可能性がある。全体的に、FDAは抗議手続きではなく訴訟を提起することに賛成しない。抗議に対する申請もまた一定の結果をもたらすだろう。例えば、審査期間の間、そのような出願は、FDAのいくつかの通信条件を満たしていないであろう。出願が抗議によってFDAに提出された場合、FDAは、通常、任意の審査期間内に出願の修正案を審査することはなく、機関審査中に出願人に情報請求を行うこともない。抗議について申請が提出された場合、FDAがPDUFAに従って実施した業績目標は、FDAが完全に応答行動後に再提出した申請には適用されず、どのような再提出も利用可能なリソースが許可された場合に検討される。

会議が開催される場合、諮問委員会は、BLAを承認しないことを提案することができ、またはFDAが追加の臨床前研究、臨床試験または調査、承認のラベルまたは配布および使用制限の制限を承認の条件として要求することを提案することができる。諮問委員会が有利な提案をしても、FDAは候補製品を承認しない可能性がある。

2023年3月27日、FDAは、筋萎縮性側索硬化症のNurOwnの治療に用いられるBLAを検討するADCOM会議を開催することを発表した。2023年6月6日、諮問委員会会議が2023年9月27日に開催されることを発表しました。2023年9月27日，諮問委員会が反対17票，賛成1票，棄権1票で投票した結果，NurOwnは軽~中等度ALSの治療に有効な実質的な証拠を示さなかったことが発表された。2023年11月20日、米国食品医薬品局は、筋萎縮性側索硬化症におけるNurOwnの規制経路を検討する会議を開催することを許可したと発表した。会議は2023年12月6日に開催された。2023年12月7日，米国食品医薬品局とNurOwnを議論する効果的な会議が完了したことを発表した。会議の主な目的は食品と薬物管理局と特別方案評価の計画を討論し、NurOwn計画の3 b段階登録試験の全体方案の設計である。SPAの最終目標は、FDAが全体的なシナリオ設計の重要な要素(例えば、標準入り、終点、計画の分析)に同意することを保証することであり、将来の市場アプリケーションを支援するための研究に対して十分かつ許容可能である。2024年2月23日、我々は、筋萎縮性側索硬化症の3 b期臨床試験を治療する計画中のNurOwnのSPA申請を米国食品医薬品局に提出したと発表した。幹細胞療法がイスラエル保健省、FDA、あるいは任意の他の規制機関の承認を得ても、その市場が十分に大きく、この幹細胞療法への投資を回収するのに十分な適応の承認を得ることができない可能性がある。私たちのどんな幹細胞療法も必要な規制によって絶対に承認されないかもしれない。後でね

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製品、製造業者、または施設に以前未知の問題があることが発見されたことは、製品を市場からリコールすることを含む、製品または製造業者への制限をもたらす可能性がある。

私たちの候補製品は規制部門の承認を得るために追加の時間がかかるかもしれません。それらは組み合わせ製品だからです。

NurOwnは開発中であり，将来の候補製品は組合せ製品として開発される可能性があり，米国食品医薬品局や同様の外国規制機関内で調整し，その装置や薬物/生体成分を検討する必要がある。新薬、生物製品または医療機器の組み合わせを含む医療製品は、組合せ製品として規制されることができる。米国では、組み合わせ製品は、一般に、2つ以上の規制カテゴリ(例えば、薬剤/デバイス、デバイス/生物、薬剤/生物)からなる成分からなる製品として定義される。組合せ製品の各成分は新薬、生物、設備にかかわらず、FDAのこのタイプの成分に対する要求に適合している。組合せ製品の発売前審査を促進するため、FDAはその中心を指定し、FDAの組合せ製品に対する主要な作用モードの決定に基づいて、製品全体の発売前審査と監督管理に対して主要な管轄権を持っている。単一の出願の下で承認薬物または生物学的および装置を求める場合、審査プロセスの複雑さが増加するため、承認プロセスが遅延する可能性がある。

米国食品医薬品局は、我々が計画した筋萎縮性側索硬化症のNurOwn 3 b期臨床試験の研究設計について任意の特別な合意評価を行うことに同意し、最終承認を含む規制審査のいかなる特定の結果も保証せず、成功した審査または承認過程につながる可能性もない。

我々はすでにNurOwnによる筋萎縮性側索硬化症の3 b期臨床試験の治療に関する申請を食品医薬品局に提出した。FDAのSPAプログラムは、FDAがある臨床或いは動物研究の提案設計と規模を評価することを可能にし、候補製品の治療効果を決定するための主要な基礎を形成するための臨床試験を含むことによって、FDAの薬物と生物製品に対する審査と承認を促進することを目的としている。臨床試験スポンサーの具体的な要求に基づいて、FDAはこの方案を評価し、スポンサーの方案設計及び科学と監督要求に関する質問に答える。FDAの目標は、要請を受けてから45日以内にSPA審査を完了することだ。FDAは、規制機関が研究適応の有効性についてこの製品を承認することを支持するために、基準、用量選択、終点、および/または計画分析が許容できるかどうかを分析するように、試験方案設計の特定の要素を最終的に評価する。FDAとスポンサー間のSPAに関するすべてのコミュニケーションは、SPAレターまたはスポンサーとFDAとの間の会議記録に明確に記録されなければならない。

FDAはSPAに同意するかもしれないが、SPA協定は製品が承認されることを保証しない。FDAがSPAプロセスで検討されたプロトコルで提案された設計、実行、および分析に同意したとしても、FDAは、場合によってはそのプロトコルを破棄または変更することができる。特に，SPA協定締結時に認識されていない公衆衛生問題が発生し，製品の安全や治療効果に関する他の新たな科学的問題が発生し，スポンサーが合意した試験案を遵守できなかった場合や，スポンサーがSPA変更要求で提供した関連データ，仮定や情報，あるいは虚偽や漏れに関する事実が発見された場合，SPAプロトコルはFDAに対して拘束力がない

また、SPAプロトコルが最終的に決定された後であっても、SPAプロトコルが修正される可能性があり、このような修正は、上述した場合でなければ、FDAおよびスポンサーが書面でこのプロトコルを修正することに同意しない限り、FDA審査部門に拘束力があると考えられる。一般的に、そのような修正は研究を改善するためのものだ。FDAは，SPAプロトコルの条項やSPAプロトコルのテーマである任意の研究のデータや結果を解釈する際に，大きな自由度と裁量権を保持している.

さらに、FDAがSPAによって達成された任意の合意を撤回または変更する場合、または臨床試験から収集されたデータを我々とは異なる方法で解釈する場合、FDAは、これらのデータが筋萎縮性側索硬化症の治療のためのNurOwnの規制承認申請をサポートするのに十分ではないと考えることができる。

米国で筋萎縮性側索硬化症を治療するNurOwnの迅速チャネル指定を得ても、FDAの高速チャネル指定は、より速い開発や規制審査や承認過程につながらない可能性があり、候補製品が上場承認される可能性は増加しない。

生物学的製剤が重篤または生命に危険な疾患を治療するために使用され、そのような疾患が満たされていない医療需要を解決する可能性を示す場合、スポンサーは、特定の適応のためにFDA迅速チャネル指定を申請することができる。食品医薬品局は、筋萎縮性側索硬化症を治療するNurOwnの迅速チャネル指定を許可しており、現在または将来のいくつかの他の候補製品のために迅速チャネル指定を求める可能性があるが、FDAが提案された任意の候補製品にこの地位を付与する保証はない。承認されれば、迅速なチャネル認証は、議論のために、製品をFDAとより頻繁に相互作用させる資格があります

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開発計画および臨床試験設計、および申請のスクロール審査は、同社が全体の提出を完了する前にそのマーケティング申請の完全な部分を提出することができることを意味する。FDAが提供する政策およびプログラムによると、Fast Track資格を有する候補製品のマーケティング申請は優先審査を受ける資格がある可能性があるが、Fast Track資格はこのような資格または最終的にFDAの上場承認を得ることは保証されていない。FDAは広範な裁量権を持ち，高速チャネル認証を付与するかどうかを持っているため，特定の候補製品がこのような認証を受ける資格があると考えても，FDAが付与を決定する保証はない。我々がFast Track認証を確実に取得しても，従来のFDAプログラムに比べてより速い開発過程，審査や承認を経験しない可能性があり，Fast Track認証を得ることはFDAの最終承認を保証することはできない.また，FDAが我々の臨床開発プロジェクトのデータが高速チャネルの指定をサポートしなくなったと考えた場合，その指定を撤回する可能性がある。また，FDAはいつでもFast Trackの指定を取り消すことができる.

米国とEUで筋萎縮性側索硬化症を治療するNurOwnの孤児薬物指定を受けていても、他の候補製品に孤児薬物指定を申請する可能性があり、孤児薬物市場の独占経営権を含む孤児薬物状態の維持や孤児薬物状態の維持に関連する福祉を得ることができない可能性がある。

米国とEUを含むいくつかの司法管轄区の規制機関は、比較的少ない患者集団の薬物または生物製品を孤児薬物として指定する可能性がある。孤児医薬品法によれば、薬物がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAは孤児薬として指定することができる。このような疾患または疾患は、一般に、米国では年間患者数が20万人未満であるか、または米国では患者数が20万人を超えると定義されているが、米国では、米国での販売によって薬剤開発コストを回収することは合理的に期待されていない。孤児薬物指定を得るためには，BLAを提出する前に申請しなければならない。米国では，臨床試験費用に贈与資金を提供する機会，税収割引，ユーザ費用減免など，孤児薬を指定して一方が財政的インセンティブを得る権利がある。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、この薬剤の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児用途を開示する。孤児薬物の指定は、監督審査と承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。

孤児薬物指定を有する製品がその後、このような指定された疾患を有する特定の製品に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児製品の排他性を得る権利があり、これは、FDAが他のいかなる出願も承認しない可能性があり、限定された場合、例えば孤児薬物に対して排他的な製品に対する臨床的優位性を示す限り、7年以内に同じ適応の生物を販売することができる可能性があることを意味し、またはFDAは、指定された薬物の疾患または状態に罹患している患者の需要を満たすのに十分な数の孤児薬物の供給を保証することができることを証明していないことを意味する。したがって、私たちの候補製品が孤児排他性を獲得しても、FDAは、排他性中に同じ適応または疾患の治療のために他の生物製品を承認するか、または異なる適応または疾患に対して同じ生物製品を使用することを許可することができる。さらに、私たちが十分な製品供給を生産できない場合、FDAは孤児の独占特許を放棄することができ、あるいはその後の申請者が私たちの製品よりも良い臨床的優位性を示す場合、孤児薬物独占特許を克服することができる

EUでは、EMAの孤児薬物製品委員会は、生命または慢性衰弱疾患の診断、予防または治療を目的とした製品の開発を促進するために孤児の称号を付与し、この疾患は、EUで10，000人当たり5人以下に影響を与えるか、または生命に危害を及ぼす、深刻な虚弱または深刻かつ慢性疾患を診断、予防または治療するための製品であり、インセンティブ措置がなければ、その開発に必要な投資が合理的であることを証明するのに十分な見返りを生じる可能性が低い。いずれの場合も、EUで販売されている満足できる診断、予防または治療法を許可していなければならない、または、方法があれば、製品は疾患の影響を受けている人に大きな利益をもたらすであろう

われわれはFDAとEMAから筋萎縮性側索硬化症のNurOwnを治療する孤児薬名を得た。私たちは他の候補製品のための孤児薬物の称号を求めるかもしれない。孤児薬物指定を受けても，孤児指定適応よりも広い適応の承認を求めると，米国での独占営業権が制限される可能性があり，FDAが後に指定請求に重大な欠陥があると判断した場合，まれな疾患や疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品が保証されない場合，あるいは後続申請者がその臨床的優位性がわれわれの製品を超えていることを証明した場合，独占営業権を失う可能性がある。さらに、私たちは他の候補製品のための孤児薬の指定を求めるかもしれないが、私たちは決してそのような指定を受けないかもしれない。私たちの製品または候補製品を獲得、維持、または他の方法で認識できなかった孤児薬物指定の利点は、私たちの将来性に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

2017年8月3日、国会で“2017年FDA再認可法案”(略称FDARA)が可決された。その他の事項以外に、FDARAはFDAの以前に存在した監督管理解釈をスポンサーに1種の孤児薬物の臨床優位性を証明することを要求し、この薬物は他の方面で以前に許可された同じ稀な疾病を治療する薬物と同じであって、孤児薬物の排他性を得ることができる。立法.立法

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以前の前例を覆し、即ち“孤児薬品法”はFDAに孤児排他期を認めることを明確に要求し、その臨床優勢にかかわらず。FDAは孤児薬物法とその規制と政策をさらに再評価するかもしれない。FDAがいつ、どのように孤児薬の法規や政策を変えるかどうかもわかりませんし、どのような変化が私たちの業務に影響を与える可能性があるかどうかもわかりません。FDAがその孤児の薬物法規や政策に変化する可能性があることによって、私たちの業務は悪影響を受ける可能性がある。

米国食品医薬品局、米国証券取引委員会および他の政府機関の資金不足は、政府の閉店やこれらの機関の運営の他の中断を含め、重要な指導部や他の人員の能力を雇用·保留し、新製品やサービスのタイムリーな開発や商業化を阻止するか、あるいはこれらの機関が私たちの業務運営に依存する可能性のある正常な業務機能を履行することを阻止することを阻害する可能性があり、これは私たちの業務に負の影響を与える可能性がある。

FDAの新製品の審査と承認能力は、政府予算と資金レベル、肝心な人員の雇用と維持及びユーザー費用の支払いを受ける能力、及び法定、監督と政策の変化を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。また、政府が米国証券取引委員会や我々の業務に依存する可能性のある他の政府機関に提供する資金は、研究開発活動に資金を提供する機関を含め、政治プロセスの影響を受けており、政治プロセス自体が不安定で予測不可能である。

FDAや他の機関の中断も、新製品候補製品が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。政府が長期的に停止すれば、FDAが私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また、将来的に政府の閉店は、適切な資本化と事業継続のために、私たちが公開市場に進出し、必要な資本を得る能力に影響を与える可能性がある。

私たちの幹細胞療法が規制部門の承認を得ても、私たちは持続的な政府の規制を受けるだろう。私たちまたは私たちの1つまたは複数のパートナーまたは協力者が適用される現在および将来の法律および政府法規を遵守できない場合、私たちの業務および財務業績は悪影響を受ける可能性がある。

私たちが候補製品の監督管理許可を得ても、それはFDAと同様の外国監督管理機関の持続的な要求を受け、これらの監督管理機関は安全と他の発売後の情報の製造、品質管理、更なる開発、ラベル、包装、貯蔵、流通、不良事件報告、安全監視、輸出入、広告、販売促進、記録と報告を管理する。これらの要求は、安全およびその他の発売後の情報と報告の提出、機関登録と製品の発売、および私たちおよび/または任意の未来のCMOS CROが私たちが行った任意の承認後の臨床試験の持続的なコンプライアンスを含む。どの製品の安全状況も承認された後、FDAや同様の外国規制機関の密接な監視を受け続ける。FDAまたは同様の外国規制機関が、私たちの任意の候補製品を承認した後に新しいセキュリティ情報を認識した場合、彼らは、ラベルの変更またはREMSの確立、製品の指示用途またはマーケティングに重大な制限を加えるか、またはコストの高い可能性のある承認後の研究または発売後の監督に持続的な要求を加えることができるかもしれない

また，細胞療法のメーカーとその施設はFDAや他の規制機関の予備的かつ持続的な審査および定期検査を受け，cGMP，GCP，CGTP，その他の法規に適合することを確保しなければならない。いくつかの商業処方および生物製品の場合、製造業者およびサプライチェーンに関連する他の当事者はまた、流通チェーン要件を満たし、製品を追跡および追跡するための電子的、相互運用可能なシステムを確立し、偽、移転、盗難、および意図的に混合された他の製品、または米国で流通するのに適していない他の製品をFDAに通報しなければならない。もし私たちまたは監督管理機関が、ある製品に以前に未知の問題、例えば意外な深刻性や頻度の不良事件、またはその製品の製造施設に問題があることを発見した場合、監督管理機関は、製品のリコールを要求するか、市場から製品を撤回するか、または生産を一時停止することを含む、製品、製造施設、または私たちに制限を加える可能性がある。もし私たち、私たちの候補製品、あるいは私たちの候補製品の製造施設が適用される規制要求を守らなければ、規制機関はできます

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上記のいずれの事件や処罰の発生も、製品を商業化することに成功する能力を抑制することができる

米国で承認された任意の候補製品の広告および販売促進活動は、FDA、米国連邦貿易委員会、司法省(DoJ)、HHS監察長事務室(OIG)、州総検事長、米国議会議員、国民の厳しい審査を受ける。さらに、米国国外で承認された候補製品の広告および普及は、比較可能な外国の実体および利害関係者の厳しい審査を受ける。FDAまたは同様の外国機関の実行書、調査および調査、ならびに民事および刑事制裁を受けるための、許可されていないまたはラベル外での私たちの製品の宣伝のための実際または宣伝されていると言われている違反を含む。ラベルや宣伝要求を守らないと実際または言われている行為は、罰金、警告状、医療従事者への強制的な訂正情報の提供、禁止または民事または刑事罰を招く可能性がある

FDAおよび他の規制機関の政策は変更される可能性があり、追加の政府法規が公布され、現在または将来の候補製品の規制承認を阻止、制限、または延期する可能性がある。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化や新しい要求や政策の採用に緩やかに適応できない場合、あるいは私たちがコンプライアンスを維持できない場合、私たちは私たちが得る可能性のあるマーケティング承認を失うかもしれない。もし私たちまたは任意の未来のパートナーが安全モニタリングまたは薬物警戒、および小児科群の製品開発に関連する要求を含む法規要件を遵守しなければ、重大な経済的処罰を招く可能性もある。

私たちは環境、健康、そして安全法によって制限されている。

我々は，安全な作業条件，実験室や製造実践，動物や人間の実験使用，排出および廃水排出，および我々の研究に関連する危険または潜在的危険物質の使用と処分の様々な法律や法規を遵守しなければならない。私たちはまた未来のどんな立法や行政行動によって引き起こされる可能性のある規制範囲を正確に予測することができない。このような法律や規制のいずれかは、私たちに追加的な費用を発生させたり、私たちの運営を制限したりする可能性がある。

環境法律法規を遵守することは費用が高い可能性があり、現在または未来の環境法規は私たちの研究、開発、あるいは生産努力を損なう可能性がある。

私たちのNurOwn幹細胞療法の生産について、私たちは厳格に規制されている。

臨床試験或いは商業販売のための治療用生物製剤の製造に参与するすべての実体は広範な監督管理を受けている。われわれのNurOwn幹細胞療法はcGMPとCGTPで生産されなければならず，われわれの臨床試験や商業販売への使用が許可されている。これらの規定は生産過程とプログラム及び品質システムの実施と運営を管理し、販売が許可された研究幹細胞療法と治療の質を制御と確保し、治療成分の特徴と過程検証を含む。私たちの施設と品質システム、ならびに私たちの第三者サプライヤーの一部または全部の施設および品質システムは、適用された法規に適合するために、承認前の検査を通過しなければならず、規制部門として私たちのNurOwn幹細胞療法の条件を承認しなければならない。私たちの製造施設を検査したり監査したりすれば

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適用規制が遵守されていないことが発見された場合、または適用法規に違反する行為が検査または監査から独立して発生した場合、私たちまたは関連する規制機関は、臨床試験または商業販売の一時的または永久的な一時的な一時的または永久的な閉鎖を含む可能性のある費用および/または時間のかかる救済措置を我々または第三者に要求する可能性がある。私たちまたは私たちと契約を締結した第三者に課せられたどのような救済措置も、私たちの業務に実質的な損害を与える可能性があります。

いくつかの商業処方薬生物製品の場合、製造業者およびサプライチェーンに関連する他の当事者はまた、流通チェーン要件を満たし、製品を追跡および追跡するための電子的、相互運用可能なシステムを確立し、偽、移転、盗難、および意図的に偽の製品、または米国での流通に適していない他の製品をFDAに通報しなければならない。

我々の長期業務計画は，筋萎縮性側索硬化症，経前症候群，アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療のためのNurOwn幹細胞療法の開発である。適応のためのNurOwn幹細胞療法の開発に成功しても，他の適応を識別あるいは発見する努力では成功しない可能性がある。著者らのNurOwn幹細胞療法のための新しい適応の臨床計画を開発するには大量の技術、財力と人力資源が必要となる。これらの開発プロジェクトは当初，潜在的な治療適応の決定に希望を示す可能性があったが，規制部門の商業販売承認を得られなかった。

もし私たちがNurOwn幹細胞療法の商業的潜在力や目標市場を正確に評価しなければ、私たちは独占開発権を保留し、商業化権利をより有利にする場合、協力、許可、または他の特許権使用料によって治療法の貴重な権利を放棄することができるかもしれない。

私たちの知的財産権に関するリスクは

もし私たちが開発したいかなる製品も私たちの技術のために特許保護を獲得して維持することができない場合、あるいは獲得した特許保護範囲が十分でなければ、私たちの競争相手は私たちと似ているまたは同じ製品や技術を開発し、商業化する可能性があり、私たちが開発する可能性のある任意の候補製品を商業化する能力は、私たちの技術が不利な影響を受ける可能性がある。

私たちの成功は、私たちの候補製品、それらのそれぞれの成分、処方、共同療法、それらを製造するための方法、および私たちの業務に重要な治療および開発方法に関する米国および他の国で特許保護を取得し、維持する能力に大きく依存する。もし私たちが私たちの知的財産権を十分に保護しなければ、競争相手は私たちが持つ可能性のあるいかなる競争優位性を侵食または否定する可能性があり、これは私たちの業務と利益を達成する能力を損なう可能性がある。私たちの独自の地位を保護するために、私たちはアメリカと海外で私たちの業務の重要な新製品候補に関連する特許出願を提出しました；私たちは将来的に他の会社が提出した特許出願を許可または購入することも可能です。私たちの技術および私たちが開発した任意の独自製品および技術の特許保護を確保または維持できなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しは実質的な損害を受ける可能性がある

もし私たちまたは私たちの潜在的なライセンシーが獲得した特許保護範囲が十分でなければ、私たちは他の人が私たちと類似または同じ技術や製品を開発して商業化することを阻止できないかもしれない。私たちが市場で競争に成功するために必要な特許保護の程度は、場合によっては入手できないかもしれないし、深刻に制限されている可能性があり、私たちの権利を十分に保護できないかもしれないし、どんな競争優位性を獲得したり維持したりすることを許可しているかもしれません。私たちは、私たちのいかなる特許も保証できない、または発行された特許のために成熟した任意の係属特許出願は、現在および将来の候補製品を保護するのに十分な、または他の方法で任意の競争優位性を提供するのに十分な権利要件を含むであろう。しかも、私たちが未来に知的財産権を許可する程度では、私たちはこのような許可が引き続き効果的であることを保証することはできません。しかも、外国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護しないかもしれない。しかも、特許の寿命は限られている。米国では，特許の自然有効期限は通常提出後20年である(最初が仮出願として提出された場合は21年となる)。様々な延期があるかもしれない；しかし、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。

挑戦されていなくても、私たちの特許および処理されている特許出願(発行されている場合)は、私たちの特許声明をめぐる競争相手の設計を阻止し、類似または代替技術または療法を非侵害的に開発して私たちの特許を回避することができないかもしれません。例えば、第三者は、私たちの1つまたは複数の候補製品と同様の利点を提供する競争療法を開発することができるが、使用される処方および/または装置は、私たちの特許保護範囲内にない。もし私たちの製品が持っているか、または求めている特許と特許出願について提供された特許保護

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候補製品の範囲が十分に広くなく、このような競争を阻害するのに十分でなければ、候補製品を商業化することに成功する能力は負の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なうことになる。私たちは現在私たちのすべての特許や特許出願を持っているか独占的に許可している。同様のリスクは、私たちが所有する可能性のある任意の特許または特許出願、および私たちが将来許可する可能性のある特許または特許出願に適用されるだろう。多くの場合、許可内の知的財産権が直面するリスクは、すべての情報を得ることができないか、または起訴および許可内の知的財産権の取得、維持、および実行の他の側面を得ることができない可能性があるからだ

生命科学会社の特許地位は不確定である可能性があり、複雑な事実と法的問題に関連している。抗体と放射性薬物分野で許容されるクレーム範囲については，米国ではまだ一致した政策が現れていない。米国以外の管轄区域の特許保護範囲も不確定だ。私たちが特許保護を求める任意の司法管轄区域では、特許法またはその解釈の変化は、私たちの発明を保護し、私たちの知的財産権を維持し、実行する能力を弱めるかもしれない；より広く言えば、私たちの特許および私たちが許可する可能性のある任意の特許の範囲を縮小することを含む、私たちの知的財産権の価値に影響を及ぼす可能性がある

特許起訴過程は複雑で、高価で、時間がかかり、異なる司法管轄区域の間で一致しない。私たちは、商業的に合理的なコストで、または適時に、必要または望ましい特許権をすべて提出、起訴、維持、強制執行または許可することができないかもしれない。しかも、私たちはすべての関連市場で特許保護を求めたり、獲得しないかもしれない。私たちは適切または任意の特許保護を得るために、私たちの研究および開発において重要な出願可能な特許の態様をタイムリーに決定できないかもしれない。私たちは、当社の従業員、会社協力者、外部学術科学協力者、CRO、契約製造業者、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者を含む、私たちの研究開発作業にアクセスできる機密または特許可能な当事者と秘密および機密協定を締結していますが、これらの当事者のいずれかは、合意に違反し、特許出願を提出する前にこのような成果を開示し、特許保護を求める能力を危険にさらしている可能性があります。さらに、科学的および学術文献における発見発表は、実際の発見よりも遅れがちであり、米国および他の管轄地域の特許出願は、通常、出願18ヶ月後に発表されるか、または特許として発表されるまで発表される場合がある。したがって、私たちは私たちの特許または係属中の特許出願に要求された発明について特許保護を申請した最初の会社であることを確認することができない。

私たちの特許権の発行、範囲、有効性、実行可能性、商業的価値は高い不確実性を持っています。さらに、特許出願において保護を要求する発明の範囲は、特許発行前に著しく縮小することができ、この範囲は、特許発行後に再解釈することができる。私たちが現在所有している、許可されている、または将来許可される可能性のある特許アプリケーションが特許として発行されても、競争相手または他の第三者が私たちと競争することを防止するのに十分な保護を提供することができる形で発表されたり、他の方法で競争優位性が提供されたりすることはありません。最終的に発行されたどの特許も、第三者の挑戦、範囲の縮小、または無効にされる可能性がある。したがって、私たちの任意の候補製品が効果的で強制的に実行可能な特許権によって保護されているか、または引き続き保護されているかどうかはわかりません。私たちの競争相手または他の第三者は、非侵害的に代替技術または製品を開発することによって、私たちの特許権を回避することができます

特許の発行または付与は、発明性、範囲、有効性、または実行可能性の面で反論できないわけではなく、私たちの特許は、米国および海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。私たちが知らないいくつかの既存技術は、特許請求の範囲の有効性または実行可能性に影響を及ぼす可能性があるかもしれない。我々が知っているかもしれないが，クレームの有効性や実行可能性に影響を与えるとは考えられない既存技術があるが，最終的にはクレームの有効性や実行可能性に影響を与えることが発見される可能性がある。将来的に、私たちは既存技術の発行前の第三者の提出または反対、派生、撤回、再審査、付与後、各方面間米国特許商標局又は他の外国特許庁において、我々の特許権又は他の者の特許権に挑戦する審査、妨害手続及びその他の同様の手続。このような提出、訴訟、または訴訟における不利な裁決は、私たちの特許権の範囲を縮小したり、無効にしたりして、第三者が私たちに支払うことなく、または第三者特許権を侵害することなく製品を製造または商業化することができないように、第三者が私たちの技術または製品を商業化し、私たちと直接競争することを可能にする可能性があります

さらに、新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちの知的財産権は他の人たちが私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれない。さらに、私たちが所有して許可しているいくつかの特許と特許出願は、将来的に第三者と共同で所有される可能性がある。もし私たちがこのような特許または特許出願における第三者共同所有者の権利の独占的な許可を得ることができない場合、これらの共通所有者は、私たちの競争相手を含む他の第三者に権利を許可することができ、私たちの競争相手は競争製品および技術を販売することができる。さらに、私たちまたは私たちのライセンス者は、第三者にそのような特許を強制的に実行するために、私たちが所有している特許および許可中の特許の任意のそのような共同所有者の協力を必要とする可能性があり、そのような協力は、私たちまたは私たちのライセンシーに提供されないかもしれない。上記のいずれも、我々の競争地位、業務、財務状況、経営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

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予測可能な未来には、私たちの業務の一部はRamotから許可を得た技術に基づいており、その許可が将来必要な使用料を支払うことができずに終了した場合、私たちの業務戦略を変更する必要があり、運営を停止させられる可能性があります。

私たちと私たちのイスラエル子会社がRamotと合意した合意は特許権使用料の支払い義務を私たちに強要する。もし私たちがこのような義務を守らなければ、場合によってはRamotはライセンスを終了する権利があるかもしれない。もしRamotが私たちの免許を終わらせることを選択したら、私たちは私たちのビジネス戦略を変える必要があり、私たちは運営を中止することを余儀なくされるかもしれない。私たちは現在ラモスに期限を過ぎた支払いをしていません。特許使用料は会社が収入を開始した時に支払わなければなりません。

このような既存の許可証は私たちに様々な勤勉さ、マイルストーン支払い、特許権使用料、保険、そして他の義務を課している。もし私たちがこれらの義務を履行しなければ、許可者は許可を終了する権利があるかもしれません。この場合、このような許可知的財産権に含まれる製品を開発または販売することができません

このような協定は勤勉さと支払い義務のような多くの義務を規定する。これらのライセンスのいかなる終了も重大な権利の喪失を招く可能性があり、候補製品を商業化する能力を損なう可能性がある。このようなライセンスは確かにそうであり、未来のライセンスには私たちに義務と制限を加える条項が含まれているかもしれない。これは私たちが達成することを望むかもしれない取引を延期または他の方法で否定的に影響するかもしれない

ライセンス契約によると、私たちとライセンシーの間でも知的財産権紛争が発生する可能性があります

私たちが許可している知的財産権をめぐる紛争が許容可能な条項で現在の許可手配の能力を維持していることを阻害したり、損害を与えたりすれば、影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができない可能性がある。私たちは通常、私たちが持っている知的財産権の保護と同じように、私たちが許可している知的財産権保護に関するすべてのリスクに直面している。もし私たちまたは私たちの許可者がこの知的財産権を十分に保護できなければ、私たちの製品商業化能力は影響を受ける可能性がある。

Ramotが我々イスラエル子会社に付与された特許出願および技術の特許を得ることができない場合、または特許を取得しても意味のある保護を提供しなければ、私たちは提案した製品を成功的に販売することができないかもしれない。

私たちはテルアビブ大学技術許可会社Ramotが提出した特許出願とRamotによって私たちの許可を与えてくれたことに依存しています。これらは2007年7月26日の第2のRamot協定に適合しています。二番目のRamot協定によると、私たちはRamotが私たちと協議した後、Ramotが私たちに持って許可してくれた技術のために特許保護を受ける責任があるということにも同意する。付与されたいかなる特許保護の範囲も競争相手を排除したり、競争優位を提供してくれることは保証されず、私たちに発行された任意の特許がその後挑戦されたときに有効であることを保証することはできないか、または他の当事者は私たちの特許または私たちがライセンスを持っている他の固有の権利の権利または所有権を要求しないだろう。さらに、他の人が同様の製品を開発していないか、私たちの任意の技術または製品を複製するか、または我々または任意の将来の許可者に発行される可能性のある任意の特許を中心に設計されているか、または設計されていない保証はない。米国やヨーロッパでの特許出願は出願が公表された後にのみ開示されるため，他の人がまず我々が審理している特許出願に含まれている製品について出願していない保証はなく，他の人に付与される可能性のあるいかなる特許も侵害しないことは確認できない。さらに、私たちはいくつかの国/地域でLetter協定に関連するRamotの特定の特許の権利を放棄した

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2009年12月24日、私たちは提案した製品を全面的に販売する能力を制限する可能性があるラモットと合意に調印した。NurOwn(骨髄間葉系幹細胞)の製造プロセスに関するすべての特許は，BrainStorm Cell Treateutics Ltd.またはその所有に譲渡されている。

また、非特許ノウハウ、ノウハウ、ビジネス秘密に依存し、従業員、コンサルタント、コンサルタントと秘密保護協定を締結することで保護することを求めています。もしこのような秘密協定に違反したら、私たちは十分な救済措置を持っていないかもしれない。さらに、他社は、当社の技術およびビジネス秘密と実質的に同じノウハウを独立して開発または他の方法で取得することができる。

私たちは第三者から私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

私たちは私たちの知的財産権を保護しようと努力しているにもかかわらず、第三者は私たちの知的財産権を侵害または流用するかもしれない。私たちの競争相手も同様の技術を独立して開発し、私たちのプロセスやサービスをコピーしたり、私たちの知的財産権をめぐって設計したりすることも可能です。私たちはその範囲、有効性、または実行可能性を決定するために、私たちの知的財産権を強制的に執行して保護するために訴訟を提起しなければならないかもしれない。知的財産権訴訟費用が高く、時間がかかり、管理職と技術者の注意力を分散させ、そして私たちの未来の生存能力に対する極めて大きな不確定性を招く可能性がある。知的財産権保護を失ったり、知的財産権保護を確保したり実行できないことは、私たちの将来の私たちのサービスを開発したりマーケティングしたりする能力を制限します。これはまた、このような知的財産権の任意の販売に生じることができる収入に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、このような訴訟または規制手続きに関連する任意の公開公告は、私たちの普通株式の価格に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは私たちの特許と他の知的財産権の発明権または所有権のクレームに疑問を受けるかもしれない

私たちは一般的に従業員、コンサルタント、そして請負業者と秘密と知的財産権譲渡協定を締結する。これらの合意は、一般に、当事者が私たちにサービスを提供する過程で発想された発明が私たちの固有財産となることを規定している。しかし、このような合意は守られないかもしれないし、知的財産権を効果的に私たちに譲渡してくれないかもしれない。しかも、場合によっては、私たちはこのような所有権について交渉できないかもしれない。知的財産権の所有権または発明権に関する紛争は、協力および支援研究のような他の場合にも発生する可能性がある。もし私たちが特許や他の知的財産権に挑戦したり、その権利に対する紛争に直面したら、そのような紛争は費用が高く時間がかかるかもしれない。もし私たちが成功しなければ、私たちは私たち自身の知的財産権だと思う貴重な権利を失うかもしれない。私たちの候補製品の周りの知的財産権の構造は混雑しており、第三者は法的訴訟を提起する可能性があり、私たちが彼らの知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害することを告発する可能性があり、その結果は不確実であり、私たちの業務の成功に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

知的財産権侵害に対する第三者のクレームは、私たちの製品発見と開発を阻害または延期する可能性があります。

私たちの商業的成功は私たちが第三者の特許と固有の権利の侵害を避けることにある程度かかっている。バイオテクノロジーと製薬産業では、特許と他の知的財産権侵害に関する多くの訴訟がある。私たちは、私たちの候補製品、用途、および/または他のノウハウが彼らの知的財産権を侵害していると主張する特許または他の知的財産権を持つ第三者の将来の訴訟の脅威に直面するか、または受ける可能性がある。我々が我々の候補製品を開発している分野には，第三者が所有する米国や外国から発行された特許や係属中の特許出願が多く存在する.バイオテクノロジーや製薬業界の拡張や特許の発行に伴い，我々の候補製品は他人の特許権侵害のクレームを引き起こすリスクが増加する可能性がある。さらに、私たちを含む業界参加者は、どの特許が様々なタイプの薬剤、製品、またはその使用または製造方法をカバーする可能性があるかを常に明確にしているわけではない。したがって，我々の分野で発行された大量の特許と現在検討されている特許出願により，第三者が所有している特許権が我々の候補製品，技術または方法によって侵害されるリスクがある可能性がある

もし第三者が知的財産権を侵害していると告発すれば、私たちはいくつかの問題に直面するかもしれませんが、これらに限定されません

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私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に受けるかもしれない。さらに、いかなる訴訟の開始および継続に生じるいかなる不確実性も、運営を継続するために必要な資金を調達する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、または私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある

第三者は私たちが許可されていない状況で彼らのノウハウを使用していると主張するかもしれない。一般に，米国での臨床前や臨床試験やその他の開発活動は侵害行為とはみなされない。もし私たちの候補製品がFDAの承認を受けた場合、第三者は私たちに特許侵害訴訟を提起することによって、その特許の強制執行を求めることができるかもしれない。第三者の特許主張や他の知的財産権は、私たちの候補製品の商業化に実質的な悪影響を与えないと考えられるかもしれませんが、私たちは間違っているかもしれません、あるいは訴訟でこれを証明できないかもしれません。この点で，米国で法に基づいて発行された特許は有効性推定を有しており，“はっきりして納得できる”証拠のみがこの推定を覆すことができる，より高い証明基準である.第三者特許が付与されている可能性があるが、これらの特許が、私たちの候補製品の使用または製造に関連する成分、配合、製造方法、または治療方法に対する請求項を知らない。特許出願は発表するのに何年もかかるかもしれない。現在処理されている特許出願が存在する可能性があり、これらの出願は、発行された特許が私たちの候補製品によって侵害される可能性がある。さらに、私たちは関連特許を識別できないかもしれないし、特許が無効で、強制的に実行できない、使い切るか、または私たちの活動によって侵害されていないという結論を誤って導出することができないかもしれない。管轄権のある裁判所が、現在所有または将来第三者によって取得された任意の第三者特許が、私たちの候補製品の製造プロセス、製造過程で使用または形成された構造または分子、または製品の任意の最終製品または方法によって使用されていることを含むことを発見した場合、任意のそのような特許の所有者は、適用特許に基づいて許可を得たか、またはそのような特許が満了するまで、またはそれらが最終的に無効または実行不可能であると判断されない限り、候補製品の商業化を阻止することができるかもしれない。同様に、管轄権のある裁判所が任意の第三者特許を保有し、私たちの処方、任意の併用療法、または患者選択方法の任意の態様をカバーする場合、任意のそのような特許の所有者は、許可証を取得しない限り、または特許が満了するまで、または最終的に無効または実行不可能と判定されるまで、候補製品を開発し、商業化することを阻止することができるかもしれない。いずれの場合も、そのような許可は商業的に合理的な条項や全く存在しないかもしれない。もし私たちが商業的に合理的な条項で第三者特許の必要な許可を得ることができない場合、あるいは根本的にできなければ、候補製品を商業化する能力が損なわれたり、延期されたりする可能性があり、逆に私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。我々が許可を得ても，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるように非排他的である可能性がある.さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、会社が私たちと協力し、現在または将来の候補製品を許可、開発、または商業化することを阻止するかもしれない

私たちにクレームを出した当事者は、禁止令や他の公平な救済を求めて獲得する可能性があり、これは、私たちの候補製品のさらなる開発と商業化を効果的に阻止することができるかもしれない。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、私たちの業務における従業員資源を大量に移転する可能性がある。もし私たちに対する侵害クレームが成功した場合、私たちは故意に侵害した3倍の損害賠償金と弁護士費、第三者から1つ以上の許可証を取得し、印税を支払うか、または私たちの侵害製品を再設計することを含む大量の損害賠償を支払わなければならないかもしれないし、大量の時間とお金の支出が必要かもしれない。私たちはそのようなライセンスがあるかどうか、あるいは商業的に合理的な条項で提供されるかどうかを予測できない。また、訴訟がない場合であっても、第三者からライセンスを取得して、私たちの研究を進めたり、候補製品の商業化を可能にするために、第三者からライセンスを取得する必要があるか、または選択することが可能である。私たちはもしあれば、合理的な費用または合理的な条項でこのような許可証のいずれかを得ることができないかもしれない。この場合、私たちは私たちの候補製品をさらに開発して商業化することができなくなり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

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私たちは私たちの特許または私たちの許可者の特許を保護または強制する訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で、時間がかかり、成功しないかもしれない。

競争相手は私たちの特許や私たちの許可側の特許を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、私たちは法的行動を要求される可能性があり、このような侵害行為に対して私たちの特許が人かもしれない特許を強制的に執行するかもしれない。このような侵害者のための法執行手続きは高価で時間がかかるかもしれない

さらに、侵害訴訟では、裁判所は、私たちの1つまたは複数の特許が無効または強制執行できないと判断するか、または私たちの特許が問題のある成分または活動を含まないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否することができる。任意の訴訟または弁護手続きにおける不利な結果は、私たちの1つまたは複数の特許が無効であることが宣言されるか、強制的に実行できないか、または狭義の解釈に直面するリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発行できないリスクに直面させる可能性がある。これらの主張を弁護することは、侵害、無効、または強制執行不可能であるか否かにかかわらず、大量の訴訟費用に関連し、我々の業務における従業員資源を大量に移転する。もし私たちに対する侵害クレームが成功した場合、私たちは故意に侵害した3倍の損害賠償金と弁護士費、第三者から1つ以上の許可証を取得し、印税を支払うか、または私たちの侵害製品を再設計することを含む大量の損害賠償を支払わなければならないかもしれないし、大量の時間とお金の支出が必要かもしれない

第三者によって開始されたか、または米国特許商標局によって提起されたライセンス後の訴訟手続は、我々の特許または特許出願または我々の許可者に関する発明の有効性または優先権を決定するために提起される可能性がある。不利な結果は、現在の特許権の喪失を招く可能性があり、関連技術の使用を停止したり、勝利者から許可権を得ようとしたりすることが要求される可能性があります。もし勝利者が商業的に合理的な条件で私たちにライセンスを提供しなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。訴訟や贈与後の訴訟手続きは、私たちの利益に不利な決定を招く可能性があり、私たちが成功しても、巨額のコストを招き、私たちの経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性があります。私たちは、私たちの商業秘密や機密情報の盗用を単独でまたは許可者と一緒に防ぐことができないかもしれません。特に法律でこれらの権利を保護することは、アメリカ国内の法律の国に及ばないかもしれません

さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。さらに、公聴会、動議、または他の一時的な手続き、または事態の発展の結果が発表される可能性がある。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思っていれば、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

法廷または米国特許商標局で疑問が提起された場合、我々の製品および候補製品に関連する発行された特許は、無効または実行不可能と認定される可能性がある。

私たちまたは私たちの許可パートナーのうちの1つが第三者に対して法的訴訟を提起して、私たちの候補製品のうちの1つをカバーする特許を強制的に執行する場合、被告は、私たちの候補製品をカバーする特許が無効であり、および/または実行不可能であることを反訴することができる。米国の特許訴訟では、被告が特許の無効および/または強制執行不可能と主張する反訴が一般的であり、第三者は様々な理由に基づいて特許が無効または強制的に実行できないと断言することができる。第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。この仕組みには再検討が含まれています各方面間審査、支出後の審査、外国司法管轄区での同等の手続き(例えば、反対手続き)。このような訴訟は私たちの特許がこれ以上私たちの候補製品をカバーしないように撤回したり修正したりするかもしれない。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。例えば、有効性の問題について、私たちは無効な以前の技術がないことを確認することはできないが、私たち、私たちの特許弁護士、特許審査員は起訴中にこれを知らない。もし被告が無効および/または強制できない法的主張で勝った場合、または私たちが他の方法で私たちの権利を十分に保護できなかった場合、私たちは私たちの候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うだろう。このような特許保護の喪失は、私たちの業務および私たちの技術および候補製品を商業化または許可を得る能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

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私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

私たちのいくつかの未解決の特許出願は未来に許可されないかもしれない。私たちは許可された特許出願が発行された特許になるとは確信できない。特許出願に対する許可の撤回につながる事件が存在する可能性がある。例えば、特許出願が許可された後であるが、発表前に、特許性に関連する可能性のある材料が識別される可能性がある。この場合、出願人は、米国特許商標局が新しい材料を考慮して出願を審査するために、手当から出願を撤回することができる。新しい材料を考慮して、私たちはアメリカ特許商標局が申請を出すかどうかを確認することができない。さらに、発行された特許の定期維持費は、米国特許商標局に支払われなければならず、外国は、特許出願および/またはその出願から発行された任意の後続特許の有効期間内に維持費または特許年金を支払うことを要求する可能性がある。米国特許商標局および各種外国政府特許機関は、特許出願中および特許発行後に、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の条項を遵守することを要求する。多くの場合、滞納金を支払うことによって、または適用された規則に従って他の方法で不注意を救済することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性がある。このような規定を遵守しないことは、関連する管轄区域特許権の一部または全部を喪失させる可能性がある。特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性のある不正事件には、規定された期限内に公式行動に応答できなかったこと、費用が支払われていなかったこと、および適切に合法化され、正式な文書が提出されなかったことが含まれるが、これらに限定されない。そのような事件は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

米国と外国の管轄区域の特許法の変化は特許の全体的な価値を低下させ、製品を保護する能力を弱める可能性がある。

他の製薬やバイオ製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に大きく依存している。薬品と生物製薬業界で特許を獲得と実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間が長く、しかも内在的な不確定性を持っている。また、米国はAIAに基づいて広範囲な特許改革立法を採択した。さらに、米国最高裁判所の最近の裁決は、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱める。我々の将来の特許取得能力に関する不確実性の増加に加えて，このようなイベントの結合は，いったん特許を取得する価値に関する不確実性をもたらしている.米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の決定によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それにより、私たちが新しい特許を獲得したり、既存の特許および将来獲得可能な特許を実施する能力を弱める可能性がある。私たちは裁判所、国会、あるいはアメリカ特許商標局の将来の裁決が私たちの特許価値にどのように影響するかもしれないと予測できない。同様に、他の管轄区域特許法のいかなる不利な変化も、私たちの業務や財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。他の管轄区域の特許を管理する法律や法規の変化は、私たちの特許権を獲得し、効果的に実行する能力にも悪影響を及ぼす可能性があります

私たちの欧州特許および特許出願は、2023年に全面的に承認される予定のEUのために最近設立された統一特許裁判所(UPC)で挑戦される可能性がある。私たちは私たちのヨーロッパ特許と特許出願をUPCから除外することを決定するかもしれない。しかし、いくつかの手続きや要求を満たさなければ、私たちのヨーロッパ特許および特許出願は、規定に適合していないことで疑問視され、UPCの管轄内に置かれる可能性がある。もし私たちがUPCから脱退することを決定したら、私たちのヨーロッパ特許と特許出願がUPCの管轄に陥ることを避けるかどうかを確認することはできない。UPCによると、付与された欧州特許は多くのヨーロッパ諸国で効果的で強制的に施行されるだろう。UPCによる欧州特許への成功の無効な挑戦は、これらの欧州諸国の特許保護を失うことになる。したがって、UPC下の訴訟は、このような特許が常に裁かれるので、検証された各ヨーロッパ諸国で単独で行うのではなく、多くのヨーロッパ諸国の一部または全部の特許保護を喪失させる可能性がある。このような特許保護の喪失は、私たちの業務および私たちの技術および候補製品を商業化する能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性があり、それによって、私たちの業務、財務状況、見通し、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある

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私たちの外国の知的財産権は限られていて、世界的に私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

私たちのいくつかの重要な特許家族はすでにアメリカで申請を提出した；しかし、私たちはアメリカ以外の知的財産権はそれほど強くなく、特に私たちはアメリカ以外のいくつかの国/地域で私たちの候補製品を特許カバーすることができないかもしれない。世界各国で候補製品特許を出願、起訴、擁護する費用は目を引くほど高く、米国以外のいくつかの国での知的財産権は米国ほど広くないかもしれない。また、いくつかの外国の法律は知的財産権の保護の程度はアメリカの連邦や州法律に及ばない。私たちが外国司法管轄区または地域で発行する特許の広さと強度は、米国で発行された対応する特許の広さと強度とは異なる可能性がある。したがって、私たちは、米国以外のすべての国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または他の管轄区域で私たちの発明を使用して製造された製品を販売または輸入することを阻止することができないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発することができ、また、他の侵害製品を私たちが特許保護を持っているいくつかの地域に輸出することもできるが、法執行力はアメリカに及ばない。これらの製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。私たちのほとんどの特許の組み合わせは非常に早い段階にある。私たちは適用の締め切りまでにどのような管轄区域で私たちのポートフォリオの様々な発明の保護を求めるかを決定する必要があります

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特にある発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密、その他の知的財産権保護、特に薬物や生物製薬製品に関する保護の実行に賛成しない。特許を実施するこのような困難は、私たちの特許やマーケティング競争製品の侵害を阻止することを困難にするかもしれません。そうでなければ、通常私たちの独占権を侵害します。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移す可能性があり、私たちの特許が無効または偏狭に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者が私たちにクレームを提起する可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

私たちのコンサルタントへの依存により、私たちは私たちの技術の機密性を保護できないかもしれません。これらの技術が伝播されれば、私たちの行動計画に負の影響を与えるかもしれません。

私たちは現在、私たちに直接雇われていない学術や業界コンサルタントや下請け業者と関係を築いており、将来的にはこのような性質の関係をより多く築くことができるかもしれない。このような顧問たちの活動に対する私たちの統制は限られており、彼らの限られた時間だけが私たちの活動のために使用されることを期待することしかできない。これらの人たちは、他のエンティティと相談、雇用、または相談の手配を持っているかもしれません。これは、彼らの私たちの義務と衝突したり、競争したりするかもしれません。私たちのコンサルタントは一般的に私たちの固有の情報と研究結果を秘密にする協定に署名する。しかし、これらの技術の伝播は、これらの技術の伝播が私たちの競争地位および運営結果を損なう可能性があるので、すべての関係について、私たちの技術を秘密にすることができないかもしれない。私たちの科学コンサルタントが私たちが提案した製品の発明やプロセスに独立した開発が適用される可能性があれば、そのような情報の専有権に関する議論が生じる可能性があり、私たちはこのような論争に多くの資源を費やし、私たちはこれらの論争を獲得できないかもしれない。

私たちはイスラエル革新局(IIA)の支出を受けたが、私たちは持続的な制限を受けた。

私たちはIIAから特定の基準を満たす研究·開発プロジェクトのための印税付き贈与を取得した。IIAの支出条項は、イスラエル国外で承認された研究開発計画の下で開発された様々な技術移転ノウハウを制限する可能性がある。

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もし私たちまたは私たちの従業員が競争相手のいわゆるビジネス秘密を誤って使用または開示したり、競争相手との競争禁止または競業禁止協定に違反した場合、私たちは損害賠償を受ける可能性があります。

私たちの多くの従業員は以前、最近まで、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含む他のバイオテクノロジー会社に雇われていた。私たちは、私たちまたは私たちの従業員が無意識に、または他の方法でこのような前の雇用主または競争相手の商業秘密または他の固有の情報を使用または漏洩したという疑惑を受けるかもしれない。また、将来的には、従業員が競業禁止または競業禁止協定条項に違反したというクレームを受ける可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。もし私たちがこのようなクレームの弁護に失敗したら、お金の損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。どんな訴訟やその脅威も、私たちが従業員を雇う能力に悪影響を及ぼすかもしれない。キーパーソンや彼らの作業製品の流出は、候補製品を商業化する能力を阻害または阻止する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある

もし私たちが現在または未来の任意の候補製品が特許期間延長とデータ独占権を得ていなければ、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。

FDAが現在または将来の候補製品の上場承認の時間、持続時間、および詳細に基づいて、私たちの1つ以上の米国特許は、ハッジ·ワックスマン修正案に従って限られた特許期間を延長する資格がある可能性がある。ハッジ·ワックスマン修正案は、FDA規制審査過程で失われた特許期間の補償として、特許展期間を最長5年とすることを許可している。1つの特許期間の延長は、製品が承認された日から計14年の期間を超えてはならず、1つの特許を延長することしかできず、承認された薬物、その使用方法又はその製造方法に関する請求項を延長することしかできない。しかし，テスト段階や規制審査中に職務調査が行われていない，適用された最終期限内に特許延期が出願されていない，関連特許が満期前に出願されていない，あるいは適用要件を満たしていないなどの理由で延期を得ることができない可能性がある.しかも、特許保護の適用期間や範囲は私たちが要求しているものよりも短いかもしれない。もし私たちが特許期間の延長を得ることができない場合、あるいはこのような延長された期間が私たちが獲得する権利があると考えられる期限よりも短い場合、私たちの競争相手は私たちが予想していたよりも早く競争製品の承認を受ける可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、見通しは実質的に損なわれる可能性がある。

私たちの普通株に関するリスクは

もし私たちがナスダックの持続的な上場要求を再遵守できなければ、私たちの普通株は取られるかもしれません。私たちの普通株の価格と流動性は負の影響を受けるかもしれません。

2023年11月1日、我々はナスダック証券市場(“ナスダック”)上場資質部門スタッフ(“スタッフ”)から手紙を受け取り、“ナスダック上場規則”第5550(A)(2)条のナスダック資本市場への上場継続に関する1.00ドルの最低購入価格要求(“購入価格要求”)を遵守していないことを指摘した。ナスダック上場規則第5810(C)(3)(A)条によると、我々は180暦の予備規則期があり、自発的に手紙を出した日から、あるいは2024年4月29日まで、入札価格要求を再遵守する。新たに入札価格要求に適合するためには、我々普通株の終値入札価格は初期契約期間内に少なくとも10営業日連続して1株1.00ドルを達成または超過しなければならない。ナスダック上場規則第5810(C)(3)(A)(Ii)条によると、入札価格要件に適合するが、いくつかの条件によって制限されていることを証明するために、追加の180日コンプライアンス期間を取得する資格がある可能性がある。

2023年11月6日、私の行はスタッフから手紙を受け取り、2023年9月25日から2023年11月3日まで、ナスダック上場規則第5550(B)(2)条の規定により、わが行の上場証券の時価が3，500万ドル以下でナスダック資本市場で引き続き上場できる最低限度額(以下、“ナスダック上場要求”と略称する)を通知した。ナスダック上場規則第5810(C)(3)(C)条によると、我々は180暦のコンプライアンス期間を有し、この手紙を受け取った日から、または2024年5月6日まで、MVLS要求を再遵守する。MVLSの要求に再適合するために、私たちのMVLSはコンプライアンス期間内に10営業日連続で3500万ドル以上の価格で終値しなければならない。

これらの書簡はナスダック資本市場での普通株の上場に効果がなく、普通株は引き続きナスダック資本市場で取引され、取引コードはBCLIである。しかし、もし吾等が適用されたコンプライアンス期間内に関連上場規定を再遵守できなかった場合、ナスダックは私等に書面でその決定を通知し、その決定が普通株を退市することを決定し、その際、吾らは機会があれば退市することを決定して上訴する。しかし、私たちが職員から除名通知を受け、除名決定について上訴すれば、この控訴は成功する保証はない。

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普通株とMVLSの終値を積極的にモニタリングし，入札価格要求とMVLS要求を再遵守するために，我々がとることができるすべての合理的な措置をとる予定である。私たちは私たちがこれらの上場要求を再遵守したり、他の任意の上場要求に対する遵守を維持することができるという保証はありません。ナスダック市場からの撤退は投資家が普通株を取引しにくくなる可能性があり、我々の株価や流動性の低下を招く可能性がある。また、ナスダック上場がなければ、株主が普通株の売却や購入のオファーを得ることが困難になる可能性があり、普通株の売却や購入がより困難になる可能性があり、普通株の取引量や流動性が低下する可能性がある。ナスダックからの退市はマイナスの宣伝を招く可能性もあり、私たちが受け入れられる条項や根本的に受け入れられない条項に従って融資源を代替することで追加資本を調達することを困難にする可能性もあり、投資家、従業員の潜在的な自信を失い、業務発展の機会の減少を招く可能性がある。ナスダックから退市した場合、普通株は別の国の証券取引所に上場するか、場外見積システムで見積することを保証することはできません。

私たちは証券集団訴訟や他の種類の株主訴訟の影響をさらに受ける可能性がある。

株式市場全体、特にナスダック世界市場とバイオテクノロジー会社は、極端な価格と出来高変動を経験しており、これらの変動は往々にしてこれらの会社の経営業績と関係がないか比例しない。証券集団訴訟は通常、会社証券の市場価格が変動した後に会社に提起される。例えば2023年11月にいわゆる株主が私たちに訴訟を起こしましたSpornはBrainStorm Cell Treateutics，Inc.らを訴えた。米国ニューヨーク南区地方裁判所では、2024年2月、同じ裁判所で2つの派生訴訟が提起された(参照“プロジェクト3.法的訴訟”これらの事項についてより詳細に説明する).私たちはまた、当社の取締役または上級管理者が会社の資産/資源または利益の衝突の乱用/管理によって受託責任に違反するという他のタイプの訴訟に直面する可能性があります。どのような訴訟も、提起されれば、巨額の費用と経営陣の注意と資源の移転を招く可能性があり、これは私たちの業務、経営業績、または財務状況を損なうことになる。

私たちの株の価格と出来高は変動すると予想されます。

時間の経過とともに、我々普通株の市場価格と取引量は大幅に変動し、高度な変動を続ける可能性が高い。これまで、私たちの株の取引量と価格は大きく変動してきました。私たちは未来にこのような変動が起こるかもしれないと予想する。投資家はこのような変動性による普通株取引のリスクを認識すべきである。

あなたの持株比率は未来に私たちの証券を発行することで希釈されるだろう。

私たちの融資需要を満たすために、私たちは私たちの普通株の株式を購入するために、大量の普通株と引受権証を追加発行するかもしれません。今後のいかなる融資の適切な条項も私たちと潜在的な投資家によって決定され、このような未来の融資は当社におけるあなたの持株比率を著しく希釈する可能性もあります。

ACCBTは株式参加権と私たちの資金調達能力に影響を及ぼす可能性のある他の権利を持っている。

当社のさん総裁および行政総裁Chaim Lebovitsさんが管理する会社(“当社”)との承認契約に基づき、当社等は当社の権利を付与し、当社が自社の普通株式またはその他の証券を増発するたびに、または自社の株式を購入するか、または自社の株式の株式に直接または間接的に変換することができるまたは自社の株式のために行使することができるその他の証券(新設カテゴリまたは系列のいずれかの株式を含む)を購入するたびに、追加の普通株式を購入する権利を有する。このような参加権は私たちが株式融資をして第三者から資金を調達する能力を制限するかもしれない。ACCBTは、私たちが提供する任意の追加証券のシェアを比例的に購入する権利があり、したがって、任意のこのような追加証券が発行された後、会社の所有権の割合は変わらない。これらの追加の証券は、取引中の他の投資家と同じ価格および条件でACCBTに提供されるであろう。ACCBTが任意の取引意向を通知した日から、ACCBTは、取引においてその参加権を行使することを望むか否かを決定するために30日の時間がある。私たちはまた、ACCBTの同意なしに50万ドルを超える取引を含むいくつかの会社の行動を取ることを禁止された。さらに、ACCBTは私たちの取締役会のメンバーの30%を任命する権利がある。引受プロトコルについては，吾らはACCBTと登録権プロトコルを締結し，これにより，吾らはACCBTに搭載登録権を付与した。また、著者らはACCBT引受権証を発行し、最大2，016，666株の普通株を購入し、その中の2，016，666株の株式承認証は現在まだ発行されていない。発行された株式承認証には無現金行使条項が含まれており、最大50%の普通株式関連株式の無現金行使が許可されている。その中、672，222件のこのような株式承認証の発行価格は3.00ドルであり、残りの株式価格は4.35ドルであった。私たちは1，920，461株の普通株と2，016，666株の普通株を登録し、ACCBTの登録権に基づいて、2015年1月26日の第333-201705号登録声明にACCBT株式承認証を登録した。ACCBTは参加権と逆希釈を放棄しました

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2017年11月2日またはそれまでに行われた発行の権利について。2014年3月、ACCBTはいくつかの逆希釈権利を放棄したACCBTと合意した。二零一七年十一月二日に、当社はACCBTと株式証改訂協定を締結し、この合意に基づいて、ACCBTがすでに一連の権利放棄と権利減少の規定を提供したことを考慮して、ACCBTが保有する各株式権証の満期日は2022年11月5日まで延長された。

あなたがアメリカ連邦証券法に基づいて私たちと私たちの非アメリカ住民役員や上級管理職に責任を取ろうとする時には困難に直面する可能性があります。

私たちの主な業務は私たちがイスラエルの子会社で行うことによって行われ、私たちの主要資産はアメリカ国外にあります。私たちの最高経営責任者とCEOおよび私たちのいくつかの取締役は外国市民であり、彼らはアメリカに住んでいません。アメリカ裁判所は私たちの外国資産やこれらの人に対する管轄権を得ることが難しいかもしれませんので、あなたはアメリカの裁判所で私たちまたは私たちの役員や幹部に対する判決を実行することが難しいか不可能かもしれません。したがって、将来何かが発生した場合、あなたはこれらの個人または実体に対して訴訟を提起する理由があります。あなたは国内会社ではなく、わが社に投資するリスクがより大きいです。訴訟を提起するか、またはこれらの個人または実体に対する判決を収集する上で、国内個人または実体のためではなく、より大きな潜在的な困難がありますから。

有効な内部統制制度を実施·維持できなければ、私たちの運営結果を正確に報告したり、詐欺を防止することができない可能性があり、投資家自信と私たち普通株の市場価格は大きな悪影響を受ける可能性があります。

アメリカの上場企業として、私たちはアメリカ証券法で規定されている報告義務の制約を受けています。2002年のサバンズ·オキシリー法案404条の要求によると、米国証券取引委員会は、上場企業ごとに年報に同社の財務報告の内部統制の有効性に関する経営陣報告を含むことを求める規則を採択した。数年前、経営陣は財務報告書の内部統制における私たちの大きな弱点を発見した。もし私たちの以前の任意の重大な弱点が再び現れた場合、あるいは他の弱点を発見した場合、あるいは新しいまたは改善されたコントロールをタイムリーかつ成功的に実施できなかった場合、私たちはタイムリーかつ正確な財務報告を確保する能力が悪影響を受ける可能性があり、私たちは財務諸表の信頼性に対する投資家の信頼を失う可能性があり、これは逆に私たちの普通株の取引価格に負の影響を与え、私たちの株主が私たちに訴訟を起こしたり、他の方法で私たちの名声を損なう可能性がある。将来的に重大な弱点が発見されれば、これらの重大な弱点を修復するコストが高くなる可能性があり、これは私たちの業務結果に悪影響を及ぼす可能性がある。また、私たちは規模の小さい報告会社なので、私たちの監査人は財務報告書の内部統制に対する私たちの有効性を証明する必要はありません。したがって、既存および潜在的な投資家は、私たちの財務報告に自信を失う可能性があり、これは私たちの業務を損ない、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性がある。

デラウェア州の法律は、買収があなたに有利であっても、既存の株主に悪影響を与えるため、支配権の変更や第三者の買収を阻止する可能性があります。

デラウェア州の一般会社法に含まれる条項は、これらの試みが株主の最良の利益に合致する可能性があっても、他の人がわが社の努力をコントロールしようとすることをより困難にしたり延期したりする可能性がある。デラウェア州の法律は“利益関連株主”とのある企業合併取引に条件を加えている。これらの条項および将来採用される可能性のある他の条項は、株主がその株式によって現在の市場価格よりも高い割増取引を得る可能性があることを含む、能動的な買収を阻止するか、または私たちの支配権または管理層の変化を遅らせるか、または阻止することができる。これらの規定はまた、株主が自分の利益に最も合っていると思う取引を承認する能力を制限する可能性がある。

私たちは予測可能な未来に配当金を支払わないと予想しているので、あなたの投資は株高に依存して何の見返りも得なければなりません。

今まで、私たちはまだ私たちの普通株に現金配当金を支払っていません。私たちは今私たちの将来の収益を保留するつもりです。もしあれば、私たちの業務の持続的な発展と成長に資金を提供します。したがって、私たちは予測可能な未来に何の現金配当金も送らないと予想している。また、いかなる現金配当金の支払いも、私たちの財務状況、経営結果、資本要求、その他の要素に依存し、私たちが受ける可能性のある契約制限を含めて、私たちの取締役会が適宜決定します。

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カタログ表

項目1 B。*未解決の従業員の意見

ない。

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プロジェクト1 C。サイバーセキュリティ課

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ネットワークセキュリティリスク管理と戦略

絶えず変化するネットワークセキュリティ脅威情勢を認識し、著者らはネットワークセキュリティ事件がますます複雑かつ頻繁になり、許可されていない重要な健康情報と他の個人データを含むことを認めた。ネットワークセキュリティ事件の発生の可能性を完全に防ぐことはできないが，我々の第三者ホスト·サービスプロバイダが実施する措置を含めて，ネットワークセキュリティ脅威のリスクの予防·低減を支援するための能動的な措置をとっている.私たちは、私たちのデータの機密性、完全性、可用性を保護し、私たちの利害関係者の信頼を維持するために、私たちのネットワークセキュリティインフラに投資することに取り組んでいます

我々のネットワークセキュリティプログラムの一部として，電子メールフィルタ，ファイアウォール，ウイルス対策保護を含むがこれらに限定されない多くのセキュリティツールを利用した.私たちはまた特定のアプリケーションの脆弱性をテストする。ネットワークセキュリティ意識を高めるために，外部パートナーと連携し，ネットワークセキュリティベストプラクティスに関する電子メール通知を従業員に送信する.

我々は，第三者プロバイダからのネットワークセキュリティ脅威のリスクを低減し，彼らにサービスを提供するために必要なシステムのアクセス権限のみを提供することに取り組んでいる.私たちは現在私たちの供給者管理プロセスを強化するための手続きを作成している。

私たちは、私たちの業務戦略、運営結果、または財務状況を含む、私たちに重大な影響や合理的に私たちに重大な影響を及ぼす可能性のあるサイバーセキュリティ事件や脅威は発見されませんでした。しかし、私たちの業界の他の会社と同様に、私たちと私たちの第三者サプライヤーは、私たちの情報やシステムに影響を与える可能性のある脅威に直面することもあります。

サイバーセキュリティ·ガバナンス

私たちの最高商務官(“CBO”)は私たちのサイバーセキュリティ戦略の日常管理を担当しています。我々のCBO管理会社はネットワークセキュリティ脅威のリスクに対応し，我々のホストサービス提供者と連携してネットワークセキュリティ制御を実施している.

私たちの取締役会の監査委員会は主に会社のコンプライアンスとリスク管理義務を監督します。

第二項目：政府、銀行、銀行、不動産

会社本部や他のオフィススペース

私たちのアメリカ会社の本社はアメリカ第1325番街にあります。郵便番号：28^{これは…。}Floor New York NY 10019です私たちはまたマサチューセッツ州バーリントンに事務所を設置している。私たちのイスラエル子会社はイスラエルPetach Tikvaバーゼル通り12番地のレンタル契約の一方で、その中には約950平方メートルのオフィスと実験室空間が含まれています。

また，現在テルアビブにあるフラスキー病院のGMP製造センターを借りてニューオリンズを生産している。このセンターは私たちの生産能力を増加させ、私たちがNurOwnを製造し、それをEUとイスラエルの現地市場に輸送する能力を拡大した。

現在のオフィス、実験室とクリーンルームは研究開発、臨床試験と行政操作に対する需要を満たすのに十分であると信じている。

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カタログ表

第三項：裁判所、法的手続き

通常の業務プロセスにおける運営に起因するクレームに関する訴訟に巻き込まれることもあり、これは我々の業務の通常かつ付随的であると考えられる

2023年11月1日から2024年2月15日までの間に、会社の株主は米ニューヨーク南区地方裁判所に3つの訴訟を起こしたという。

2023年11月1日、同社の株主は、その会社とその一部の幹部に対して、以下のように可能な証券集団訴訟を提起したと言われているSpornはBrainStorm Cell Treateutics Inc.らを訴えた。案件番号1：23-cv-09630(“証券訴え”)、米ニューヨーク南区地方裁判所(“証券訴訟”)。証券訴訟疑惑は、1934年に改正された証券取引法第10(B)節およびそれに基づいて公布されたすべての被告および統制者に対する10 b-5規則に違反し、個々の被告に対する第20(A)節、筋萎縮性側索硬化症の治療のためのNurOwnに関するNurOwn、筋萎縮性側索硬化症の治療のためのNurOwnの支援のために米国食品医薬品局に提出された文書および米国食品医薬品局とのコミュニケーション、ならびに米国食品医薬品局の将来のNurOwnの承認の見通しに違反している。その他の事項を除いて、証券訴訟は、2022年8月15日から2023年9月27日までの間に過大と言われている株価に関する損害賠償、弁護士費と費用を求めている。証券訴訟では，主に原告が修正後の起訴状を提出する締め切りは2024年4月1日であり，当社と個別被告が修正後の起訴状に対応した締め切りは2024年5月31日である。

2024年2月14日、2024年2月15日、2024年3月21日、会社のいわゆる株主3人が名義被告として会社にデリバティブ訴訟を起こした。タイトルは以下の通りPorteousはLebovitsらの事件を訴えた。案件番号1：24-cv-01095；AndrevはLebovitsらを訴えた。案件番号1：24-cv-1101；およびHoltzmanはLebovitsらの事件を訴えた。ニューヨーク南区米国地方裁判所第1号事件：24-cv-02139(“派生苦情”)(“派生訴訟”)。会社を代表して提起された派生訴訟は、いずれも州法による個別被告の受託責任違反と不当所得のクレームを主張している。中の苦情ホルツマンまた、州法による個別被告に対する乱用コントロール、深刻な管理の不備、会社の浪費のクレーム、個別被告が1934年に改正された“証券取引法”第14条(A)条に違反したクレーム、および2人の役人被告が“取引法”第10(B)と21 D条に基づいて貢献したクレームを主張した。派生苦情書とは、個別被告が取引法下での受信責任および責任に違反し、当社の内部統制(証券起訴書の告発と同様)、筋萎縮性側索硬化症の治療に関連するNurOwn、当社がNurOwnによる筋萎縮性側索硬化症の治療を支援するために米国食品·薬物管理局に提出した意見書および米国食品·薬物管理局とのコミュニケーション、および米国食品·薬物管理局が今後NurOwnによる筋萎縮性側索硬化症の治療の将来性を承認し、彼らの行為または不作為が誠実に慎重な業務を行使することではないという。その他の事項を除いて、デリバティブ訴訟で求められる内容は、金銭損害賠償、2022年8月15日から2023年9月27日までの間に株価を誇張した疑いで与えられた業績補償、弁護士費と費用である。

会社はこのような訴訟に対して強力な抗弁をしようとしている。

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四番目の項目：炭鉱の安全情報開示。

適用されません。

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カタログ表

第II部

第五項：登録者普通株、関連株主事項、発行者が株式証券を購入する市場を構築する。

市場情報

私たちの普通株は現在ナスダック資本市場で取引されています。コードはBCLIです。

記録保持者

2024年3月27日現在，我々普通株の記録保有者は約30人である。

配当をする

過去2つの会計年度内に、私たちはいかなる現金または他の普通株式配当も支払ったり発表しなかった。将来的に配当金の支払いに関する任意の決定は私たちの経営結果、そして私たちの当時の資本要求、財務状況、そして他の関連要素にかかっているだろう。

持分補償計画

我々の持分補償計画及びその計画に基づいて認可された証券に関する情報は、次の第12項に含まれる。

最近売られている未登録証券

当社は2023年7月17日に、その中で指名された買い手と証券購入契約を締結し、これにより、公開発売(“発売”)で合計4，054，055株の普通株を付認株式証(“一般権証”)とともに、1株1.85ドルの購入価格で4，054，055株および当社に支払う総収益約750万ドルの付認株式証を購入し、配給代理に対応する費用および自社が支払うべき他の推定発売費を差し引くことに同意した。今回の発行は2023年7月19日に終了しました。一般権証は直ちに行使することができ、発行日から満5年、行使価格は1株2.00ドル

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第六項：本項は保留する。

項目7、財務総監は財務状況及び経営成果の検討及び分析を行う

以下の議論および分析は、我々が監査した連結財務諸表および本年度報告書10-K表の他の部分に関する付記と一緒に読まなければならない。この討論には、リスクと不確実性に関する私たちの現在の予想を反映する展望的な陳述が含まれている。実際の結果は，これらの前向き陳述で議論された結果とは大きく異なる可能性があり，原因は多く，“リスク要因”の節と本年度報告10−K表の他の部分で述べた要因を含む。前向き記述に関するより多くの情報は、本年度報告の第1部10−K表の冒頭の“前向き陳述に関する特別な説明”を参照されたい。

会社の概要

我々は有力なバイオテクノロジー会社であり，一流の自己細胞療法の開発に取り組んでおり，これらの療法は患者自身の骨髄細胞由来であり，神経変性疾患の治療に用いられている。我々は、独自のグローバルライセンス協定により、NurOwn技術プラットフォームの臨床開発および商業化の権利を有する(ここの詳細を参照)。NurOwnはすでに米国食品·薬物管理局の筋萎縮性側索硬化症に対する迅速な通路指定を獲得し、また米国食品·薬物管理局と環境管理協会の孤児薬物地位を獲得した。

著者らは革新的な中枢神経系(CNS)成人幹細胞療法を市場に投入し、衰弱神経変性疾患患者の生活を改善することに力を入れた。中枢神経系再生細胞薬の先駆者として，独自の自己間葉系幹細胞プラットフォーム技術NurOwn，強力で拡張された知的財産権の組み合わせ，および

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カタログ表

各種の神経変性疾患(例えばALS、経前症候群、ADとその他の神経変性疾患)の日々増加する満足されていない医療需要を満たすために、製造と商業化能力を満たす。NurOwnは特許細胞培養条件を用いてMSCsの高レベルの多種の神経栄養因子の分泌を誘導し、神経炎症性と神経変性疾患過程を調節し、神経細胞の生存を促進し、神経機能を改善する。

経営成果

設立以来(2000年9月22日)から2023年12月31日まで、運営から何の収入も生じていない。また，2023年12月31日までの年間で，約17，192，000ドルの運営コストと支出が生じている.

研究と開発、ネットワーク

私たちのビジネスモデルは研究開発に多くの資金を投入することを要求する。2023年12月31日までの年間で，我々の研究開発支出純額は10，746，000ドルであり，2022年12月31日までの13，956，000ドルに比べて3，210，000ドル減少した。

減少の理由は，(1)第3段階臨床試験に関連する費用が2 204，000ドル減少すること，(2)賃金支出に関連する費用が1 146，000ドル減少すること，(3)材料，減価償却および賃貸料および他の費用に関連する費用が841 000ドル減少することである。この減少額は，(1)株式で計算された報酬費用が726，000ドル増加する，(2)2022年の各種贈呈金での参加額が200，000ドル減少する，(3)出張·減価償却費用が55，000ドル増加する，という部分によって相殺される。

一般と行政

2023年12月31日と2022年12月31日までの年度の一般·行政費はそれぞれ10，693，000ドルと10，866，000ドルである。一般と行政費用が173，000ドル減少した主な理由は，(1)株式報酬支出が919，000ドル減少したこと，(2)賃貸料，減価償却および投資家関係と公共関係活動費が782，000ドル減少したことである。賃金費用は1 013，000ドル増加および旅費，相談者と在庫費用は515 000ドル増加し，この減少額を部分的に相殺した。

財務費用

2023年12月31日までの年間の財務支出は447，000ドルであるが、2022年12月31日までの年度の財務収入は545，000ドルであり、これは、私たちの現金、現金等価物、短期預金による利息、および転換為替レートが株式証明書の発行コスト(負債に分類される)に関連する財務支出169ドルによって相殺されるためである。

純損失

2023年12月31日までの年度純損失は17，192，000ドルであったが，2022年12月31日までの年度純損失は24，277，000ドルであった。2023年12月31日までおよび2022年12月31日までの年間1株当たり純損失はそれぞれ0.40ドルおよび0.66ドルだった。

2023年12月31日までの1年間に、基本と希釈後の1株当たり純損失を計算するための普通株加重平均株式数は43，075，938株であったのに対し、2022年12月31日までの年間は36，509，060株であった。

2023年12月31日までの年度までに1株当たり基本損失を算出するための普通株加重平均株式数が増加したのは、(I)従業員及び役員への株式発行、(Ii)割当協議による普通株株式の発行及び売却、及び(Iii)プライベート配給用株式の発行によるものである。

商業化作業を開始し、会社のコスト構造を支援するのに十分な販売レベルを実現するために追加の資金が必要となる。

その資本需要を満たすために、同社は、限定されないが、その普通株式および引受権証のより多くの公開および非公開売却、株式承認証の行使、転換可能な本票の発行、2021年8月9日のATMによる普通株の売却、およびその他の融資取引を含む様々な選択を検討している。その会社は資金調達に成功したが

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カタログ表

最近や過去は、将来会社が受け入れられる条項に沿って速やかにそうすることができるか、あるいは全くそうできない保証はありません。

経営陣は，会社が臨床開発や規制活動から損失を出し続け，経営活動のキャッシュフローが負になると予想している。2023年11月3日にALS治療を撤回したBLAに伴い，会社はNurOwnによるALS治療のBLAの規制審査を完了した。BLA撤回の決定はFDAと協調しており，FDAは偏見のない撤回であると考えている。2023年11月20日、米国食品医薬品局は、筋萎縮性側索硬化症におけるNurOwnの規制経路を検討する会議を開催することを許可したと発表した。会議は2023年12月6日に開催された。2023年12月7日，米国食品医薬品局とNurOwnを議論する効果的な会議が完了したことを発表した。会議の主な目的は食品と薬物管理局と特別方案評価の計画を討論し、NurOwn計画の3 b段階登録試験の全体方案の設計である。SPAの最終目標は、FDAが全体的なシナリオ設計の重要な要素(例えば、標準入り、終点、計画の分析)に同意することを保証することであり、将来の市場アプリケーションを支援するための研究に対して十分かつ許容可能である。2024年2月23日、我々は、筋萎縮性側索硬化症の3 b期臨床試験を治療する計画中のNurOwnのSPA申請を米国食品医薬品局に提出したと発表した。

もし会社がこれらの目的のために追加資本を調達できなければ、会社は経営を続ける会社として運営し続けることができないかもしれない。同社の連結財務諸表は、このような不確実性の結果がもたらす可能性のあるいかなる調整も反映していない。

流動性と資本資源

設立以来、同社は主にその普通株と引受権証を公開·非公開で販売し、株式承認証を行使し、転換可能な本チケットを発行し、ATM計画と各種贈与販売を通じてその業務に資金を提供してきた。2023年12月31日現在、現金、現金等価物、制限現金は合計1，485，000ドル。

2023年12月31日までの年度の経営活動に用いられる現金純額は20，627，000ドルである。業務活動のための現金は，主に臨床試験費用，クリーンルームと臨床試験材料レンタル料，賃金費用，レンタル料，外部弁護士費，広報費に用いられる。

2023年12月31日までの年度，投資活動が提供する現金純額は2，008，000ドルであり，主に短期預金および財産·設備の購入純減少である

2023年12月31日までの1年間で，融資活動が提供する現金純額は19，147，000ドルであり，2021年8月9日のATM計画下での普通株の販売と私募配給株からの収益である。

2021年8月9日、当社は代理店と改訂及び再予約された流通協定(“新流通協定”)を締結し、この合意により、当社は代理店を介して合計発行価格100，000，000ドルに達する普通株式株式を随時販売することができる(“2021年8月9日、ATM機”)。2021年8月9日にATMでの販売は、法的に許可された任意の方法によって行われ、証券法によって公布された規則415によって定義される“市場での”発行とみなされ、ナスダック資本市場で直接、任意の他の既存の株式取引市場で、市商または会社および代理人として別途合意された販売を含むが、これらに限定されない。新しいDealerプロトコルについて、当社は先のDealerプロトコルと2020年9月25日のATMを終了しました。2023年12月31日までの1年間に、会社は2021年8月9日のATMにより19，110，741株の普通株を売却し、総収益は約12，937，268ドルだった。

市場(ATM)製品：

2019年6月11日、当社はRaymond James&Associates，Inc.(“Raymond James”)と流通協定を締結し、証券法公布の規則第415条によると、当社はRaymond Jamesを通じて総発売金額20，000，000ドルの普通株をRaymond Jamesを通じて“市場で発売”する(“2019年6月11日ATM機”)を含むが、ナスダック資本市場での直接販売、他の既存株式取引市場での販売、市販または当社を通じてRaymond Jamesとの別途協定販売に限定されない。

二零二年三月六日、当社はRaymond James(“代理人”)と新しい流通協定を締結し、この合意により、当社は時々代理人を通じて普通株式を売却することができ、総発行価格は最高となる

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カタログ表

50，000，000ドル(“2020年3月6日ATM”)2020年3月6日項目の売上高。ATM機は、法的に許可された任意の方法によって行われ、証券法によって公布された規則415によって定義される“市場での”発行とみなされ、ナスダック資本市場で直接、任意の他の既存の株式取引市場で、市商または当社がRaymond Jamesと別途合意した販売を含むが、これらに限定されない。2020年3月6日のATMによると，会社は1株9.45ドルの平均価格で合計2，446，641株の普通株を売却し，約2311万ドルの毛収入を集めた。

当社は2020年9月25日にSVB Leerink LLC(“Leerink”)およびRaymond James&Associates(“代理”とともに)と改訂·再流通協定(“Dealerプロトコル”)を締結し、これにより、当社は時々代理を通じて普通株の株式を販売することができ、総発行価格は最大45，000，000ドルに達し、総金額には2020年3月6日のATM(“2020年9月25日ATM”)による未販売額が含まれている。2020年9月25日にATM機による販売は、法律で許可されている任意の方法で行われ、証券法によって公布された規則415によって定義された“市場での”発行とみなされ、ナスダック資本市場で直接、任意の他の既存の株式取引市場で、市商または会社および代理人として別途合意された販売を含むが、これらに限定されない。取次協定は、会社とRaymond Jamesが2020年3月6日に締結した以前の合意(“2020年3月6日現金自動支払機”)の全面的な改訂と再確認を行った。同社はこれまで2020年3月6日のATMにより2446，641株の普通株を売却し、総収益は約2311万ドルの普通株を売却した。2021年9月30日までの四半期内に、会社は2020年9月25日のATMに基づいて追加の普通株を売却していない。設立以来、同社は2021年9月30日現在、2020年9月25日時点でATM 4721，282株の普通株を売却しており、総収益は約2，910万ドル。

当社は2020年9月25日のATMによるいかなる株式も売却する義務はなく、その条項に基づいて2020年9月25日の現金自動支払機の販売を随時一時停止または終了することができます。取扱契約条項及び条件の規定の下で、代理店は、当社の指示(任意の価格、時間又は規模制限又は当社が適用可能な他の慣用パラメータ又は条件を含む)に基づいて、時々当社の正常な販売及び取引慣行に従って、その商業的に合理的な努力で、当社を代表して当該等の株式を売却する。会社は代理人に通常の賠償権利を提供しており、代理人は株式売却総収益の3.0%の固定手数料を得る権利がある。流通協定には常習的な陳述と保証が記載されており、会社は株式の売却に関連する常習成約書類と証明書を提出しなければならない。ATM機による株式の売却は、当社の既存の棚登録声明および2019年6月11日、2020年3月6日および2020年9月25日に提出された“登録声明募集説明書”に基づいて発行されます。

2021年8月9日、当社は代理店と改訂及び再予約された流通協定(“新流通協定”)を締結し、この合意により、当社は代理店を介して合計発行価格100，000，000ドルに達する普通株式株式を随時販売することができる(“2021年8月9日、ATM機”)。2021年8月9日にATMでの販売は、法的に許可された任意の方法によって行われ、証券法によって公布された規則415によって定義される“市場での”発行とみなされ、ナスダック資本市場で直接、任意の他の既存の株式取引市場で、市商または会社および代理人として別途合意された販売を含むが、これらに限定されない。新しいDealerプロトコルについて、当社は先のDealerプロトコルと2020年9月25日のATMを終了しました。2023年12月31日までの1年間に、会社は2021年8月9日のATMにより19，110，741株の普通株を売却し、総収益は約12，937，268ドルだった。

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カタログ表

最近の未登録証券販売状況：

当社は2023年7月17日に、その中で指名された買い手と証券購入契約を締結し、これにより、公開発売(“発売”)で合計4，054，055株の普通株を付認株式証(“一般権証”)とともに、1株1.85ドルの購入価格で4，054，055株および当社に支払う総収益約750万ドルの付認株式証を購入し、配給代理に対応する費用および自社が支払うべき他の推定発売費を差し引くことに同意した。今回の発行は2023年7月19日に終了しました。一般権証は直ちに行使することができ、発行日から満5年、行使価格は1株2.00ドル

引き続き臨床開発や規制活動から損失が生じ，運営活動のキャッシュフローが負になることが予想される。米国食品医薬品局の承認を得たSPAでは，筋萎縮性側索硬化症の3 b期試験，NurOwnを筋萎縮性側索硬化症，他の適応が必要となる可能性のある将来試験に追加資金が必要となる。同社が運営すべき実際の現金金額は，我々の候補製品の臨床試験の時間，設計，進行，これらの候補製品を商業化するコストを含む多くの要因の影響を受けている。

私たちは未来に私たちの運営に資金を提供するために多くの追加資金を調達する必要があると予想する。これらの追加的な現金要件を満たすために、私たちは債務を発生させ、特定の知的財産権を許可し、私たちの株主を希釈する可能性のある追加の株式または変換可能な証券の売却を求める可能性がある。もし私たちが株式または転換可能な証券を発行することでより多くの資金を調達すれば、これらの証券は私たちの普通株よりも優先的な権利または選好を持っている可能性があり、私たちの運営を制限する契約を含むことができる。もし私たちが受け入れられる条件で追加の株式や債務融資を受けることができるという保証はない。私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

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カタログ表

肝心な会計政策

私たちの総合財務諸表は、アメリカで公認されている会計原則に基づいて作成されています。私たちの総合財務諸表と開示を作成することは、財務諸表の日付の報告された資産と負債額、または有資産と負債の開示、および報告期間内に報告された収入および費用に影響を与える判断、推定、仮定を行うことを要求します。我々は歴史的経験，既知の傾向や事件，および当時の状況では合理的と考えられる様々な他の要因に基づいて推定し，これらの要因の結果は資産や負債の帳簿価値を判断する基礎を構成しているが，これらの資産や負債の帳簿価値は他の源からは明らかではないように見える。私たちは持続的な基礎の上で私たちの推定と仮定を評価する。異なる仮定と条件の下で、私たちの実際の結果はこれらの推定とは異なるかもしれない。

我々の重要な会計政策は、本年度報告10-K表の他の場所の監査された総合財務諸表の付記により詳細に記載されているが、以下の会計政策は、我々の総合財務諸表の作成に使用される判断と推定に最も重要であると考えられる

株式ベースの報酬を計上する：

私たちは株式ベースの報酬計画に基づいて株式ベースの奨励を付与する。私たちはブラック·スコアーズオプション評価モデルを用いて株式支払い報酬の公正価値を推定した。この公正な価値はその後、奨励の必要なサービス期間内に償却される。ブラック·スコアーズオプション推定モデルは、対象株式の価格変動性、無リスク金利、配当収益率、オプションの期待寿命を含む主観的仮定を入力する必要がある。株式ベースの報酬支出は最終予想に基づいて付与された報酬であるため、所期の没収により減少する。ブラック·スコアーズオプション評価モデルで使用されている仮説の変化は私たちの純損失と1株当たりの純損失に大きな影響を与える可能性があります。

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第七A項。*

必要ではありません。

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カタログ表

項目8、会計報告書、財務諸表、補足データ

ブレインストーム細胞治療会社です

連結財務諸表

2023年12月31日まで

千単位のドル

(株式データ及び行権価格を除く)

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カタログ表

ブレインストーム細胞治療会社です

連結財務諸表

2023年12月31日まで

千単位のドル

(株式データ及び行権価格を除く)

索引.索引

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カタログ表

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独立公認会計士事務所報告

当社の株主および取締役会へ

ブレインストーム細胞治療会社です

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財務諸表のいくつかの見方

BrainStorm Cell Treateutics Inc.とその子会社(“当社”)2023年12月31日現在と2022年12月31日までの総合貸借対照表、および2023年12月31日までの2年間の関連総合全面赤字、株主権益(損失)とキャッシュフロー表、および関連する付記(総称して“財務諸表”と呼ぶ)を監査した。これらの財務諸表は，すべての重要な点で当社の2023年12月31日と2022年12月31日までの財務状況，および2023年12月31日までの2年度の経営結果とキャッシュフローを公平に反映しており，米国公認の会計原則に適合していると考えられる。

経営を続ける企業

添付財務諸表の作成は、同社が引き続き経営を継続する企業であると仮定している。財務諸表付記1で述べたように、当社は十分な資源や深刻な経営損失が不足しており、持続経営企業としての持続的な経営能力を大きく疑わせている。財務諸表付記1もこれらの事項に関する経営陣の計画を説明している。財務諸表にはこのような不確実性の結果がもたらす可能性のあるいかなる調整も含まれていない。

意見の基礎

これらの財務諸表は会社の経営陣が責任を負う。私たちの責任は私たちの監査に基づいて会社の財務諸表に意見を発表することです。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。

私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査することを求められておらず、私たちも招聘されて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解することが求められていますが、社内財務報告の内部統制の有効性について意見を述べるためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない。

我々の監査には、財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであれ詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれています。これらの手続きは、財務諸表中の金額および開示に関連する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、財務諸表の全体列報を評価することも含まれています。私たちは私たちの監査が私たちの観点に合理的な基礎を提供すると信じている。

重要な監査事項

以下に述べる重要な監査事項とは、財務諸表を当期監査する際に生じる事項であり、監査委員会に伝達または要求され、(1)財務諸表に対して大きな意味を有する勘定または開示に関し、(2)特に挑戦的、主観的、または複雑な判断に関するものである。重要監査事項の伝達は、財務諸表に対する私たちの全体的な意見をいかなる方法でも変えることはなく、次の重要な監査事項を伝達することによって、重要な監査事項又はそれに関連する勘定又は開示について個別の意見を提供することもない。

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カタログ表

株式に基づく従業員と役員報酬−株式オプション−財務諸表付記10参照

重要な監査事項の説明

会社は株式オプションを含む様々な種類の株式奨励を発行する。会社は2023年12月31日までの年間で41.86万株の株式オプションを発行し、13.7万ドルの株式オプションに関する補償費用を記録した。同社はブラック·スコアーズオプション定価モデルを用いて、これらの付与された株式オプションの公正価値を推定した。オプション定価モデルは会社にいくつかの仮定を要求し、その中で最も重要なのは期待株価変動と期待オプション期限である。期待変動率は期待オプション期限と等しい期間内の実際の履歴株価変動から計算され，期待オプション期限は簡略化手法を用いて計算される.

監査会社の株式オプション会計は、付与された株式オプション公正価値を推定するための仮定が主観的であるため、監査人の判断が必要である。

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監査で重要な監査事項をどのように処理するか

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私たちの株式報酬に関する監査手続きには以下のことが含まれている

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/S/Brightman Almagor Zohar&Co.

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Brightman Almagor Zohar&Co

公認会計士

徳勤のグローバルネットワークのある会社は

テルアビブイスラエル

2024年4月1日

2008年以来、当社の監査役を務めてきました。

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カタログ表

ブレインストーム細胞治療会社です

合併貸借対照表

千単位のドル

(共有データを除く)

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付記は総合財務諸表の構成要素である。

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カタログ表

ブレインストーム細胞治療会社です

総合総合損失表

千単位のドル

(共有データを除く)

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付記は総合財務諸表の構成要素である。

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カタログ表

ブレインストーム細胞治療会社です

合併株主権益変動表

千単位のドル

(共有データを除く)

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* $1以下の金額を表す.

付記は総合財務諸表の構成要素である。

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カタログ表

ブレインストーム細胞治療会社です

合併株主権益変動表

千単位のドル

(共有データを除く)

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*1は1ドル以下の金額を表します。

付記は総合財務諸表の構成要素である。

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カタログ表

ブレインストーム細胞治療会社です

統合現金フロー表

千単位のドル

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付記は総合財務諸表の構成要素である。

(*)発行コストを中和した後に列記する.

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カタログ表

ブレインストーム細胞治療会社です

統合現金フロー表

千単位のドル