カタログ表

​

アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.20549

表10-K

(マーク1)

​

本財政年度末まで2023年12月31日

あるいは…。

​

​

依頼書類番号：001-40363

トランスコード治療会社。

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

​

​

​

​

(857) 837-3099

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

同法第12(B)節により登録された証券：

​

同法第12条(G)により登録された証券：なし

登録者が証券法第405条に規定する有名な経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで表示してください。はい、そうです☐ 違います。 ☒

登録者がこの法第13又は15(D)条に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示す。はい、そうです☐ 違います。 ☒

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告書の提出を要求された短い期間内)、(1)1934年“証券取引法”第13条または第15条(D)条に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にこのような提出要求を遵守してきたかどうかを、再選択マークで示すはい、そうです  ☒彼に何の問題があるのかわかりません☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T法規第405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです  ☒彼に何の問題があるのかわかりません☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小報告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

​

​

新興成長型企業であれば、登録者が、取引法第13(A)節に提供された任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守するために、延長された移行期間を使用しないことを選択するか否かを再選択マークで示す☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの報酬に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。回答は☐彼に何の問題があるのかわかりません☒

2023年6月30日現在，すなわち登録者が最近完成した第2財期の最終日，登録者の非関連会社が保有する登録者普通株の総時価は約#ドルである4.4百万ドルは、登録者普通株の2023年6月30日の終値に基づく。非関連会社普通株の市場価値を決定する際には、登録者が高級管理者、取締役、関連会社実益が所有する普通株の株は除外されている。他の目的に対して，このような関連地位の決定は必ずしも決定的な決定であるとは限らない.

​

2024年3月20日現在、登録者が発行する普通株式数は5,808,053.

引用で編入された書類

この10-K表年次報告書の第3部は、登録者が2024年年次株主総会に提出する最終委託書のいくつかの情報を引用しており、登録者は、登録者が2023年12月31日の財政年度終了後120日以内に第14 A条に基づいて証券取引委員会にこの声明を提出しようとしている。引用により本10-Kテーブルに明示的に含まれる情報を除いて，依頼書は本10-Kテーブルの一部として提出されるとはみなされない.

​

​

カタログ表

トランスコード治療会社。

表格10-Kの年報

カタログ表

​

​

​

1

カタログ表

前向きな陳述に関する警告説明

このForm 10−K年度報告には，連邦証券法，改正後の1933年証券法第27 A節，改正後の1934年証券取引法第21 E節に適合した前向き陳述が含まれている。我々は、これらの展望的陳述を1995年の“個人証券訴訟改革法”の展望的陳述に関する安全港条項に組み入れ、これらの安全港条項を遵守するために本声明に含めることを意図している。本年度報告10-K表では，歴史的事実に関する陳述を除いて，他のすべての陳述は前向き陳述である.場合によっては、前向きな陳述は、“可能”、“そうである”、“すべき”、“可能”、“予想”、“計画”、“意図”、“予想”、“信じ”、“推定”、“予測”、“潜在”、“継続”などの用語、またはこれらの用語または他の同様の用語の負の意味によって識別されることができる。これらの前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

2

カタログ表

このような危険は万象的ではない。本年度報告におけるForm 10-Kの他の部分には、当社の業務および財務業績に悪影響を及ぼす可能性のある他の要因が含まれている可能性があります。しかも、私たちの運営環境は競争が激しく、変化が迅速だ。新しいリスク要素が時々出現し、管理層はすべてのリスク要素を予測することができず、私たちはすべてのリスク要素が私たちの業務に与える影響を評価することができず、あるいは任意の要素あるいは要素の組み合わせは実際の結果がいかなる前向き陳述に含まれる結果と大きく異なる程度を招く可能性がある。本年度報告(Form 10-K)中の展望性陳述は、私たちの未来の事件及び私たちの業務と未来の財務表現に対する現在の見方を反映しており、既知と未知のリスク、不確定性とその他の要素に関連して、私たちの実際の結果、業績或いは業績はこれらの展望性陳述と明示的或いは暗示する任意の未来の結果、業績或いは業績とは大きく異なる可能性がある。実際の結果が現在の予想と大きく異なる可能性がある要因には、他に加えて、第II項、第1 a項、“リスク要因”および本年度報告表格10−Kの他の部分に記載されている要因がある。このような不確実性を考慮して、あなたはこのような前向きな陳述に過度に依存してはいけない。法的要求がない限り、私たちは未来に新しい情報があっても、これらの前向きな陳述を任意の理由で更新または修正する義務がない。しかし、私たちは私たちがアメリカ証券取引委員会に提出した報告書で行われた任意のさらなる開示を参考にすることを提案します。

このForm 10-K年度報告書には、業界出版物および第三者研究、調査、および研究から得られたデータが含まれている可能性がある。業界出版物および第三者研究、調査および研究は、一般に、それらの情報は、そのような情報の正確性または完全性を保証しないにもかかわらず、信頼できるソースから得られることを示している。本Form 10-K年次報告はまた、我々の財務諸表および業務運営に及ぼす新冠肺炎の大流行(またはコロナウイルス変種による関連大流行)の推定を含む、我々の内部推定および研究に基づくデータを含む可能性がある。私たちの内部推定はいかなる独立したソースの確認も得られておらず、業界出版物と第三者研究、調査と研究から得られたいかなるデータも信頼できると信じているが、私たちはこれらのデータを独立に確認していない。このような第三者データおよび我々の内部推定および研究は、第2の部分第1 a項“リスク要因”および本年度報告10−K表の他の部分で説明された要因を含む、様々な要因によって高度な不確実性およびリスクが存在する。これらの要因や他の要因は，本年度報告における10−K表で示した結果とは大きく異なる結果を招く可能性がある。

3

カタログ表

本年度報告におけるForm 10−Kは、それぞれの所有者の第三者に属する商標、サービスマーク、および商号を含むことができる。私たちはForm 10-K年次報告書で第三者の商標、サービスマーク、商標名または製品を使用または展示しており、私たちとの関係、裏書き、賛助のためでもありません。便宜上、本年度報告でForm 10−Kフォーマットで言及された商標、サービスマーク、および商号は、商標、TMまたはSM記号を有さない可能性があるが、このような参照を省略することは、適用法に基づいて、私たちの権利またはこれらの商標、サービスマーク、および商号の適用すべての人の権利をいかなる方法でも最も十分に主張しないことを意味するものではない。

​

重大なリスクまとめ

私たちの業務は多くの重大かつ他のリスクと不確実性の影響を受けており、あなたは私たちの業務を評価する際にこれらのリスクと不確実性を認識しなければならない。これらのリスクは、本年度報告書Form 10-Kの他の部分でより包括的に説明されているが、これらに限定されない

4

カタログ表

5

カタログ表

逆株分割

2023年5月23日、当社は、取締役会と当社株主がこれまでに承認したものである当社が発行·発行した普通株または当社が在庫株として保有している普通株を逆分割した(“2023年逆分割”)。2023年の逆分割の比率は、20株までに保有していた株のうち1株であり、1株当たり額面に変化はなかった。2023年の逆分割は、普通株式の認可株式数を変更していません

2024年1月16日、当社は、取締役会と自社株主がこれまでに承認したものである当社が発行·発行した普通株または当社が在庫株として保有している普通株を逆分割した(“2024年逆分割”)。2024年の逆分割の比率は、40株までに保有していた株のうち1株であり、1株当たり額面に変化はなかった。2024年の逆分割は、普通株式の認可株式数を変更していない

これらの財務諸表に含まれるすべての普通株式および1株当たりのデータおよび適用される普通株等価物の行権価格データは、2023年の逆分割および2024年の逆分割を反映するために遡及調整されている。

​

6

カタログ表

第1部

文脈に別の要求や指示があることに加えて、用語“トランスコード治療”、“トランスコード”、“わが社”、“会社”、“私たちの業務”とは、トランスコード治療会社を意味する。

​

プロジェクト1.ビジネス

概要

TranscodeはRNA腫瘍学会社であり、RNA療法の知能設計と有効な交付によって癌に勝つことができると信じている。数十年来、潜在的な魅力的な治療手段として、リボ核酸はずっと科学界の研究のテーマであり、それは任意の遺伝子を標的にすることができ、しかもそれは合理的かつ直接な薬物設計に役立つからである。RNAによる療法はその標的に対して高い選択性を有し，ヒトゲノム中の一連の従来投与できなかった標的を可能にする可能性がある。RNAを癌治療に用いる主な制限の1つは，腫瘍への効率的な輸送であると考えられる。著者らのTTXプラットフォームは既存の脂質とリポソームナノ粒子プラットフォームが直面している安定性、有効性と免疫原性の問題を克服し、同時に腫瘍細胞と転移部位の標的と蓄積を最適化することを目的とした。腫瘍や転移腫瘍内にRNA療法を輸送する能力は，癌治療における重要な遺伝子に対して可能であり，これまでRNA法による薬物治療はできなかった。肝臓以外の遺伝標的，特に腫瘍や転移標的へのRNA輸送の挑戦を克服する能力があることは，一連の癌に関連する遺伝標的の治療経路をアンロックする上での重要な一歩を表していると信じている

TrancodeはRNA療法の開発をカスタマイズするための設計エンジンを作成した。私たちのエンジンはモジュール化されていますコアキャリア(TTXと呼ぶ)のレベルでも治療負荷の面でもTTXの大きさ、電荷と表面化学成分は(I)期待遺伝標的への伝達と(Ii)治療負荷を最適化するために調整することができる。合成オリゴヌクレオチドからなる治療負荷は，開発されている特定の方法にも適応できる。方法：RNA干渉或いはRNAi、例えば小干渉RNAs或いはsiRNAs、及び非コードRNA模倣体を含むことができる。他の方法は、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはASO、mRNAベースの癌ワクチン、CRISPRベースの遺伝子修復および置換プラットフォーム、およびRIG-Iなどのパターン認識受容体を含む。我々のTTXプラットフォームは、RNAを標的とした放射性マーカー治療および診断および他のカスタマイズ製品の開発にさらに使用することができ、既知および新しいバイオマーカーおよび他の遺伝子を発見および検証する際に標的とすることができる。

7

カタログ表

我々の主要な候補治療薬であるTTX-MC 138は、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、グリア芽腫、および他のいくつかの癌を含む一連の癌転移細胞活性の主要な調節因子であるmicroRNA-10 bまたはmiR-10 bを対象としている。コード変換は2022年11月30日にアメリカ食品·薬物管理局(FDA)に探索的調査新薬申請(EIND)を提出した。EINDはTTX−MC 138−NODAGA−Cuという放射性標識形式のTTX−MC 138を用いた初のヒト臨床試験である⁶⁴それは.われわれは2022年12月23日に当機関の書面許可を得て，0期臨床試験を継続した。この試験はTTX-MC 138が末期固形腫瘍被験者の転移巣に定量的に送達されることを証明することを目的とした。0期試験はまだ進行中であり、私たちはすでに患者に薬を処方した。われわれはすでにTTX−MC 138のI/II期臨床試験の研究新薬申請を提出しており，FDAは2024年第2四半期にわれわれINDの審査を完了すると予想される。我々の臨床前計画は、TTX-siPDL 1、siRNAベースのプログラム死リガンド1調節剤、またはPD-L 1；および2つの適応未知計画、TTX-RIGA、RNAベースのレチノイン酸誘導遺伝子I、またはRIG-Iのアゴニストを含み、腫瘍微小環境中の固有免疫の活性化を目指している；およびTTX-CRISPR、腫瘍細胞内の発癌遺伝子を修復または除去するためのCRISPR/Cas 9に基づく治療プラットフォームを含む。我々が開発している製品には，腫瘍細胞に対する細胞毒性免疫反応を活性化するための癌ワクチンを開発するための腫瘍タイプ特異的mRNAに基づくプラットフォームであるTTX−mRNAも含まれている。

アンダーソンがんセンター連合

2022年7月29日、私たちはテキサス大学アンダーソン癌センター(MD Anderson)と5年間の戦略協力協定に調印した。この連合によると，同社は第1段階と第2段階の臨床試験に何らかの支出を行う予定であり，これらの試験はMD Andersonが一部主要な研究機関として行われることが予想される。MD Andersonはまた連合の下で臨床前の仕事を提供するだろう。臨床と臨床前の仕事の詳細は双方が仕事を開始する前に互いに合意すべきである。私たちは協力期間中に1000万ドルまでの資金を提供することを約束した。この金額の中で、50万ドルは最初の年に支払われた。その後の支払いは協定発効1周年に200万ドル、協定発効2、3、4周年にそれぞれ250万ドルを支払わなければならない。これらは私たちが研究と開発のための予算を作成した資金であるので、追加的な支出を代表しない。私たちはその後の支払い義務を履行するために追加的な資金を集める必要があるだろう。同社は現在，MD Andersonと計画の作業や支払い面の変化についてMD Andersonと交渉しているが，これはMD Andersonの人員変動や薬物開発活動の進展によるものである。合意条項を再交渉して協力を始めるまで、私たちは追加的なお金を支払わないつもりだ。

独自のTTX配信プラットフォーム

オリゴヌクレオチドを安全かつ有効に腫瘍に輸送することは困難であるため、腫瘍学におけるRNAの治療潜在力は依然として実現されていない希望である。Transcodeは、私たちの特許オリゴヌクレオチド送達プラットフォームを介して、私たちのTTXプラットフォームは、現在、酸化鉄ナノ粒子を物理担体として利用し、癌イメージング剤として使用され、鉄欠乏性貧血の治療として許可されたこの課題の解決に近づいていると信じている。

その小さい20-30ナノサイズのため、TTX送達システムは早期の腎臓と肝臓除去を最大限に減少し、長い循環半減期に転化し、腫瘍細胞と転移部位での効率的な蓄積を可能にする予定である。我々の処方と同様のナノ粒子は、良好な低毒性および免疫原性の臨床安全記録を有し、その内蔵イメージング能力は、標的器官への粒子の送達を定量化することができる追加の利点を有する。ナノ粒子がアミノ基を介して官能化され、ジスルフィド結合を介して関心のある治療用オリゴヌクレオチドと安定した結合を提供する。ナノ粒子は、オリゴヌクレオチドを分解しないように保護し、粒子全体の安定性を提供するためにデキストラン(グルコースポリマー)で被覆されている。

小さな流体力学的サイズと生成したナノ粒子の電荷は，腫瘍微小血管に浸透し，腫瘍や転移の間質に浸透し，腫瘍細胞に吸収されやすいことを許容すべきである。ナノ粒子の物理化学的性質は，癌細胞の高代謝活性を利用することで腫瘍細胞への迅速な摂取をさらに促進することが期待され，転移性癌細胞の全身にフッ素脱酸素グルコースを負荷して陽電子放出断層撮影に用いる機序と類似している。流体力学的に有利な分布と新陳代謝トリガーの取り込みとの組み合わせは、トランスコードされたナノ粒子が腫瘍細胞内の遺伝的標的にアクセスする能力の増強をもたらすはずである。

8

カタログ表

私たちの首席治療候補は

われわれの科学共同創始者はマサチューセッツ州総病院でTrancodeの予備治療候補薬を開発し，転移性癌に関する十分に検証されたバイオマーカーであるmicroRNA−10 bを標的とした。対照的に，抗癌療法の多くは転移性疾患ではなく原発腫瘍を対象としている。MicroRNA-10 bはすでに多種の腫瘍タイプにおける転移疾患の主要な調節因子であることが証明された。MicroRNA-10 bは癌転移と密接に関連しているにもかかわらず、PubMedに格納された700編以上のmiR-10 bに言及された同業者評議科学出版物に記録されているように、microRNA-10 bに対する有効な療法は開発されていない。

TTX-MC 138は独自の酸化鉄ナノ粒子とオリゴヌクレオチドからなり、これらのオリゴヌクレオチドは合成LNA/DNAアンチセンス分子であり、RNA microRNA-10 bの調節に特化している。これらのナノ粒子は担体としてオリゴヌクレオチドを転移腫瘍細胞に輸送する。これらのナノ粒子の磁気は，非侵襲的イメージングを用いてそれらの輸送を監視することを可能にしており，このような治療法の臨床実施に価値を増していると信じている。

著者らの科学共同創立者は各種の臨床前動物研究を行い、人類転移性乳癌モデルに関連した。これらの研究において，TTX−MC 138が注射後24時間に行った非侵襲的イメージングは，TTX−MC 138がリンパ節，肺，骨中の既存の転移巣への輸送に成功していることを示している。125匹を超えるマウスに関する5つの独立した研究では、TTX-MC 138はヒト転移性乳腺癌細胞に移植されたマウスに注入された。これらのマウスモデルは齧歯動物4 T 1-Luc2同種移植を含み、これは非常に侵襲的なIV期転移性乳癌モデルであり、ヒトMDA-MB-231-Luc-D 3 H 2 LN異種移植であり、これはII/III期癌モデルであり、ヒトMDA-MB-231-BrM 2-831異種移植であり、これは乳癌脳転移のモデルである。MDA−MB−231細胞を移植したマウスの腫瘍は，通常，移植後21日以内に局所疾患からリンパ転移に進展する。4 T 1−Luc2細胞を移植したマウスの腫瘍は、通常、移植後10日以内に動物体内で遠くに拡散する。

乳癌リンパ転移モデルにおけるTTX−MC 138の役割をテストするため，腫瘍接種後4−5週間，イメージングによりリンパ転移を確認した後，マウスの原発腫瘍を手術切除した。このようにするのは臨床情景をよりよくシミュレーションするためであり、現在の看護標準は手術切除リンパ節転移性乳癌患者の原発腫瘍を含むからである。その後腫瘍切除1週間以内にTTX−MC 138による治療を開始した。マウス腫瘍の複製速度はヒトの典型的な腫瘍より速いため、著者らは小用量のアドリアマイシンとTTX-MC 138を結合し、アドリアマイシンはこれらの腫瘍モデル特有の転移細胞複製を緩和した。このようにすることにより、TTX-MC 138は、腫瘍細胞内の標的RNA(miR-10 b)をより効果的に阻害することができる。

周囲の治療後，TTX−MC 138で治療したマウスの転移腫瘍は消退した。対照群では，転移進行(被験者内分散分析：P)

4 T 1−Luc2乳腺腫瘍移植に関与したマウスの類似研究では，6週目に遠隔転移の消退が認められ，この点で治療を中止した(被験者内分散分析：P

Trancodeは2022年11月30日にTTX−MC 138−NODAGA−Cuを用いたFIH臨床試験のためにEIND申請をFDAに提出した⁶⁴2022年12月23日に同機関の書面許可を得て，0期臨床試験を継続した。被験者は微量放射性標識TTX−MC 138の注入を受け，TTX−MC 138−NODAGA−Cuと呼ばれた⁶⁴次に、集積陽電子放出断層撮影-磁気共鳴イメージング、またはPET-MRIを用いてイメージングを行う。0期試験は、放射性標識TTX-MC 138が転移巣に送達される量、および癌患者における候補治療薬の薬物動態および生物学的分布を定量化することを目的とした。0期試験では，1人の患者が投与量を服用した。この患者からのデータは、私たちのその後の臨床試験において、治療用量、タイミング、および潜在的な安全性に情報を提供することができる。RNAを肝臓以外に伝達する遺伝標的，特に腫瘍や転移腫瘍に伝達する挑戦を克服する能力があることは，一連の癌に関連する遺伝子標的の治療経路をアンロックする上での重要な一歩を表していると信じている。

9

カタログ表

モジュール化設計キット

我々は，腫瘍細胞内の遺伝子標的に効率的に輸送できると考えられる治療候補薬を設計エンジンを用いて開発した。この方法は4つの相補要素に基づいて、腫瘍学RNA薬物開発の挑戦に共同で対応した

遺伝コード-我々の薬物開発方法は，ヒトゲノムやゲノム注釈の急速な増加に関する我々の知識−異なる遺伝子が何を担当しているかについての知識，特に癌において利用されている。これらの知見があれば，ゲノムのコード性質を利用して興味のある遺伝的標的に対応する特定のオリゴヌクレオチドを設計することができる。癌標的のパスワードを決定すると，その標的と協調した特定のオリゴヌクレオチドを用いて治療候補薬を開発することができ，癌に関する物語を書き換えることが可能である。これがコード変換の意味ですコードを変更します興味のある遺伝的標的を決定した後，その標的に最適な様々なRNA方法の中から選択できる可能性がある。これらの方法は、siRNAs、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび非コードRNA模倣体を含むRNAi、メッセンジャーRNAに基づく癌ワクチン、CRISPRに基づく遺伝子修復および置換プラットフォーム、またはRIG-Iのような受容体をパターン認識することを含むことができる。

治療開発のモジュール化設計は著者らの発見プラットフォームは1つのモジュール化された“ツールボックス”から構成され、遺伝相補現象に基づく治療候補薬物を開発し、特定の病原性RNA標的を攻撃することを目的としている。これらの治療候補薬物は合成オリゴヌクレオチド或いはオリゴヌクレオチドを含み、必要な治療策略により、これらのオリゴヌクレオチドは抗配偶子、シミュレーション、miRNAスポンジ、siRNA二本鎖、リボザイムなどとして設計することができる。様々なオリゴマー設計方法に加えて，調整可能な化学的性質を持つナノキャリアを合成することができる。これらのオリゴヌクレオチドおよびナノキャリア成分のモジュール化および調節性に結合して、治療用オリゴヌクレオチド設計、サイズ、表面コーティングおよび電荷、親水性および疎水性、ならびに標的ペプチドへの組み込まれた抗原標的化において、所与の適応または所与の患者に対する治療剤ライブラリーを合成することができる。

ナノキャリア輸送機構-我々の戦略は，ナノ粒子の使用を変化させることでオリゴヌクレオチドを癌細胞に輸送し，このナノ粒子を用いてヒトで画像化に広く利用することを目的としている。ナノキャリアは、その完全性を損なうことなく、治療用オリゴヌクレオチドを腫瘍および転移中のRNA標的に送達するために、予め設計された仕様に従って調整することができる。これらのナノキャリアは、競争的送達方法とは異なり、その多くは、GalNAcのような脂質粒子または化学構造に依存する。競合的送達方法は、腫瘍および転移腫瘍の部位ではなく、肝臓内の部位を効率的に標的化する。我々のナノキャリアはナノ粒子に由来し，その化学構造はナノ粒子と類似しており，ナノ粒子はイメージング(Feridex，Advanced Magnetics由来)や鉄欠乏性貧血(Feraheme，Advanced Magnetics)の治療に広く用いられている。

我々の競争優位は、腫瘍および転移に効果的に接触すること、腫瘍細胞において強力な標的接触を達成すること、および臨床前モデルに基づく以前の経験および酸化鉄ナノ粒子に類似した他のヒトの臨床経験を含み、広範な治療窓を有することが期待されると信じている。

画像ナビゲーション式ナビゲーションシステム我々の治療候補薬は生まれつき非侵襲的画像を用いて検出できるため，関心のある組織への輸送状況をモニタリングし，バイオアベイラビリティを測定することができる。核磁気共鳴画像(MRI)を使用して送達を監視する能力は、標的組織に到達するオリゴヌクレオチドの数を評価および制御するのに役立つことができる。候補治療薬物の設計段階でMRIを使用することは薬物設計、投与スケジュール、経路と投与量を指導することができ、候補治療薬物が所与の患者が失敗した場合に代替方案を提案することができる。これは薬物開発において重要であり，治療効果を最大限に発揮するために薬物設計を最適化することを可能にすべきであるからである。

10

カタログ表

次の図は私たちのモジュール化設計方法をまとめました

​

​

私たちのチームは

コード変換では，治療法と患者結果の改善における治療法として癌を変更するように駆り立てられている。著者らはRNA療法は現在の規範ではなく、患者に疾病の完全消退を提供し、現在の規範ではなく、即ち患者に追加の数ケ月の生存時間を提供する潜在力があると信じている。著者らは経験豊富な敬業科学者と専門家チームが指導し、彼らはリボ核酸と薬物開発の基礎領域で数十年の経験を持ち、リボ核酸化学と生物学及びナノ技術を含む。私たちの臨時最高経営責任者Thomas Fitzgeraldは、融資、合併、買収、許可、パートナー関係、他社の取引について豊富な経験を持っています。Zdravka Medarova博士、私たちの共同創立者兼首席科学官は、訓練された遺伝学者と癌生物学者である。彼女は国際的に公認されている癌治療非コードRNA分野のリーダーであり、Transcode技術の発明者の一人でもある。彼女はコアTTX送達プラットフォームを開発し、多くの治療標的を検証した。私たちのもう一人の科学共同創始者のアンナ·ムーア博士は、標的画像と画像誘導治療における先駆的な研究で国際的に知られている。Fitzgeraldさんはまた、生命科学、技術、金融、産業分野の分野で企業のために新興から黒字に成長している企業のために、30年以上の実績を持っている財務官および投資銀行家のチーフエコノミストであります。前の会社で最高財務官を務めていた間、臨時最高経営責任者も務めた。さらに、管理チームには運営上級副社長Susan Dugganも含まれている。著者らの顧問チームと業界のリードする顧問は化学製造制御(CMC)、オリゴヌクレオチドとナノ粒子療法の拡大と商業化の面で長年の経験を持ち、そして医療、臨床前、品質体系管理、法規事務、商業戦略、法律事務と臨床試験設計の面で豊富な専門知識を持っている。

11

カタログ表

私たちのパイプは

癌細胞の増殖，癌化，転移に関連する各種microRNAsやバイオマーカーの研究を継続する予定である。著者らの主要な候補薬物TTX-MC 138は2023年8月に第一段階の臨床評価に入った。多くの癌適応が孤児疾患に分類されているため、FDAには、突破療法、加速承認、臨床開発結果に基づく優先審査および迅速チャネル指定、および孤児疾患指定を含む様々な癌の指定または承認が要求される可能性がある。さらに、膵臓癌および他の癌タイプ(黒色腫、乳癌および非小細胞肺癌を含む)におけるPD-L 1を治療するための小干渉RNAまたはsiRNAを含むMGHとのグローバル独占的許可を修正した。この技術はMITで私たちの科学共同創始者によって発明されましたわれわれは最近，マウス膵癌モデルへの単一療法としてのTTX−MC 138の応用効果を評価した。この研究では，膵に移植されたヒト膵腫瘍マウスをTTX−MC 138で週1回，8週間連続で治療した。候補薬物はその標的microRNA-10 b(miR-10 b)の抑制に成功することによって薬効学的反応を示した。血清miR-10 bはTTX-MC 138によって下方制御され、潜在的な治療効果がバイオマーカーに代わることが証明され、ヒト患者の治療反応を非侵襲的にモニタリングするための可能性を開いた。ゲムシタビンで治療した動物と比較して、これらの動物の転移負担は約50%抑制されています。ゲムシタビンは現在の治療基準です。

以下の表に我々の開発の流れをまとめる

​

私たちの戦略

腫瘍学に専念したバイオテクノロジー会社をリードし，我々の独自のプラットフォームを用いて癌を慢性病として管理する変革的治療法を発見，開発，商業化することを目標としている。われわれの主な最近の目標はTTX−MC 138を用いて計画中の第一段階臨床試験を行うことである。私たちの戦略の主な構成要素は

12

カタログ表

リボ核酸の背景

長い間、RNAはずっと魅力的な治療方式であると考えられてきたが、それは広範な疾病を標的に応用できるため、それは合理的かつ直接な薬物設計に関連し、薬物はその標的に対して高度な選択性を有し、そして名目上の薬物が強力な治療活性を実現する必要がある。そのほか、これらの薬物は標的療法では治愈できない標的、例えば小分子とモノクロナル抗体を結合する能力があり、それによって難治性疾患の治療に新しい道を開いた。しかし、この概念を臨床現実に変えることは些細なことではない。MRNA、ASOとsiRNAsなどの治療性核酸はすでに臨床で数十年間開発されてきたが、この期間の大部分の時間の中で、臨床上の成功は手が届かない。この臨床的に成功していない理由は分娩に関する3つの課題です

これらの課題により，RNAは癌治療法として免疫療法を含む他の形態の治療興味に大きく迂回されている。RNA標的療法の一つの魅力的な特徴は、化学と送達が最適化されると、新しい標的のための先導化合物の設計と生産は比較的に簡単で、しかも彼らの体内にある薬物動態曲線は高度に予測可能である。これは，動物モデル中の標的認識から臨床前概念検証まで，臨床試験で先導化合物をテストしようとするタイムラインまで，数年ではなく数カ月で測定すべきであり，これが薬物開発の基準であることを意味している。これは盛んに発展している臨床プロセスに反映されている：現在100種類以上の研究中のRNA標的薬が臨床開発されており、神経変性、代謝と心血管疾患および各種癌を含む疾患適応の治療に用いられている。長年の緩やかな進展を経験した後、この分野の進歩は今加速されている。2016年、スプライシング変換ASOニューサーソンがFDAの承認を得て、脊髄性筋萎縮症を治療する最初の薬剤となり、脊髄性筋萎縮症はまれで致命的な神経系疾患である。2018年、RNAi薬であるPatisiranが初めて承認され、遺伝性甲状腺ホルモンを介したアミロイドーシスの多神経障害の治療に使用され、肝臓を介したもう一つのまれで壊滅的な疾患である。これらはRNA標的療法の臨床的有用性の検証に成功し，従来有効な治療選択がなかった患者に救命薬を提供した。

13

カタログ表

我々の科学的方法は、これらの課題に対応する3つの相補的要素に基づく：オリゴヌクレオチドの完全性を損なうことなく、オリゴヌクレオチドをRNA標的に正確に送達することができる；特定の病原性RNA標的を攻撃するためのオリゴヌクレオチドのプラットフォームを開発し、治療介入の最適な標的を指導することができるイメージング能力を提供する。

我々の科学共同創始者は最初にMGHで先行する候補治療薬を開発し，標的microRNA−10 bの挑戦に対応し，microRNA−10 bは転移性癌に関連する十分に検証された標的であり，約90%の癌死亡を招くことが証明された。対照的に，抗癌療法の多くは転移性疾患ではなく原発腫瘍を対象としている。これまでmicroRNA−10 bに対する有効な治療法は開発されていなかったが，microRNA−10 bは癌転移と密接に関連しているにもかかわらず，PubMedに保存されているmiR−10 bに関する科学出版物700件以上が記録されている。

TTX設計

我々の交付解決策は，臨床的に他の適応に使用されている製品と類似した構造を用いている。イメージング目的に広く用いられている粒子を利用し、オリゴヌクレオチドの送達システムとして使用するために用途が変更されている。このナノキャリアは、治療用オリゴヌクレオチドを腫瘍および転移腫瘍に搬送し、その完全性に影響を与えることなく、オリゴヌクレオチドをRNA標的に正確に輸送するために、予め設計された仕様に従って調整することができる。我々のプラットフォームはMGHとトランスコードの両方において約20年間の研究開発最適化を経験し、増強された安定性および結合親和性でオリゴヌクレオチドを腫瘍細胞に送達することを目的としている。ナノキャリアの小サイズは，長い循環時間と転移した腫瘍細胞への効率的な蓄積を可能にするとともに，腎臓や肝臓の除去を最大限に減少させる可能性が考えられる。グルカンコーティングは、ヌクレアーゼタンパク質のオリゴヌクレオチド獲得を阻止することによってオリゴヌクレオチドを安定化させる。我々の交付プラットフォームは，治療候補薬の開発と，多様な癌タイプに対する特定のバイオマーカーのカスタマイズを可能にしている。

われわれのTTXプラットフォームのもう一つの利点は，MRIを用いて治療候補薬の標的組織への非侵襲的モニタリングを行うことであると考えられる。この利点は標的組織送達を評価と制御するために不可欠なツールであり、治療効果と安全性を高める潜在力があると考えられる。私たちの最先端のプロジェクトは転移性癌に集中しており、全世界で毎年900万人以上が転移性癌で死亡している。マウス転移性乳癌と膵臓癌モデルの臨床前研究において、著者らの主要な候補治療方案は研究期間中に既存の腫瘍と転移性病変に輸送でき、再発することなく完全消退を示す能力を示した。

II/III期乳癌モデルを用いた臨床前研究では，われわれの主要候補治療案は12週間の研究期間で完全に消退し，再発はなく，治療動物の生存率は100%であった。侵襲性IV期癌モデルを用いた別の臨床前研究では，われわれの主要な候補治療レジメンは，研究中の治療を受けた動物の65%において再発せずに完全に消退した。第3項侵襲性膵癌モデルの臨床前研究では，われわれの主要な候補治療レジメンはゲムシタビンを用いて治療した動物よりも約50%の転移性疾患を抑制した。研究終了時，TTX−MC 138で治療した動物では40%しか転移の証拠がなかったのに対し，ゲムシタビンで治療した動物では80%の転移証拠があった

​

14

カタログ表

​

私たちの治療候補の全体的な設計は図1.モジュール化輸送システムは著者らの治療プラットフォームTTXの核心を構成し、それは酸化鉄ナノ粒子から構成され、原発と転移性腫瘍への輸送を最適化することを目的としている。文献と著者ら自身の研究に基づいて、TTX候補粒子と他の類似した酸化鉄ナノ粒子の腫瘍と転移腫瘍に対する輸送は血流動力学、物理化学と代謝要素の組み合わせに依存すると考えられる。臨床では鉄欠乏性貧血の治療に許可された酸化鉄ナノ粒子が観察され、Feraheme(フェルラ酸グリセリド)と呼ばれ、人体内での循環時間は比較的に長く、血液半減期は17-24時間である。これは脂質ナノ粒子の3~6時間をはるかに超えています酸化鉄ナノ粒子は、増強された透過性および滞留効果(EPR)によって腫瘍と転移腫瘍の間質(細胞間)に分布し、その後、ナノ粒子は腫瘍細胞に摂取される。私たちのナノ粒子はまた架橋グルカンで覆われており、これはグルコースポリマーであり、ナノ粒子を安定化させ、さらに吸収を促進する。我々が設計したもう1つの利点は，磁気共鳴イメージング(MRI)による非侵襲的イメージング能力にあり，これはTTX設計に超常磁性酸化鉄を導入した結果である。

これらのナノ粒子の除去経路もよく知られている。他の酸化鉄ナノ粒子のように，TTXは網状内皮系の器官に蓄積する。そこでは細胞に吸収され迅速に分解される。酸化鉄コアからの鉄は内因性鉄池に入り，ナノ粒子コーティングからのデキストランは腎臓を介して除去される。20年余りの研究開発最適化を経て、著者らは著者らの送達ナノ粒子の逐次合成と表現、及びナノ粒子の流体力学サイズ、表面電荷、弛緩性能、毒性、安定性と免疫原性を広く研究した。

15

カタログ表

TTX送達プラットフォームは、他の商業的に開発されたオリゴヌクレオチド送達システムとは高度に異なる(図2).

​

​

私たちの送達システムを“オリゴヌクレオチド結合ナノ粒子”と記述し、次のような利点があると信じています

最近出版された出版物

MIT、ハーバード医学院、ミシガン州立大学の科学者と協力して、以下に示す4つの原稿を出版しました。スミスらによって出版された。短い非コードRNAを臨床に翻訳する最新の進展を総合的に述べた。Le Furらの原稿。著者らの主要な候補薬物TTX-MC 138を放射線標識する方法を述べ、マイクロ用量PET-MRIを用いて治療候補薬物の組織分布を評価した。この原稿は我々のFIH臨床試験の基礎である。Chenらによって出版された。グリオーマにおけるmiR-10 bを含む重要なmicroRNA標的を総合的に述べた。Mooreらの4つ目の研究ですTTX-MC 138を用いて転移性乳癌を治療した猫患者のケース研究を紹介した。

正確医学時代に非コードRNAに基づく短療法の臨床応用。スミス·エス、ホイッティ·E、Yoo B、モル·A、セムペレ·LF、メダロワ·ガン(バーゼル)。2022年3月21日；14(6)：1588。

実験的癌治療薬であるMN−anti−miR 10 bの放射性マーカーとPET−MRIマイクロ用量は，転移性乳癌のマウスモデルではMN−anti−miR 10 bが転移性病変に伝達されることを示している。トップページ--定期刊行物の主な分類--定期刊行物の詳細紹介--定期刊行物の題録とダイジェスト--定期刊行物の詳細なダイジェスト内容2021；12(1)：16。

16

カタログ表

神経膠芽腫におけるMicroRNAsの役割トップページ--定期刊行物の主な分類--定期刊行物の詳細紹介--定期刊行物の題録とダイジェスト--定期刊行物の詳細2021年8月17日；12(17)：1707-1723。

症例報告：猫転移性乳癌治療標的としてのmicroRNA−10 bとそのヒト臨床試験への意義。ムーアA、サバンナ、サヴィドラPV、ハリムA、ユーズブラジルヤン·ガルカン五世、王P、Yoo B、Kiupel M、森ペレL、メダロワZ.フォワード。オコール。アメリカ証券取引委員会です。癌分子標的と治療DOI：10.3389/Fonc.2022.959630。

猫転移性乳腺腺癌の症例研究

2022年10月12日、出版の受け入れを発表しました。締め切りは腫瘍学の最前線Trancodeの主要な候補治療薬であるTTX-MC 138の治療を受けた自発性転移性乳癌を有する猫患者に対してケーススタディを行った。この研究はミシガン州立大学精密健康プロジェクト教授兼取締役のアンナ·ムーア博士が率いるもので、トランスコードの科学共同創始者でもある。

私たちの治療戦略のより大きな動物への適用性をテストするために、私たちの科学共同創業者は自発性乳癌(FMC)を有する猫患者に対してケーススタディを行った。自発性乳癌は猫の3番目によく見られる癌であり、高転移性癌でもある。他の随伴動物の乳癌と比べ、FMCは相対発病年齢、発病率、危険要素、予後、組織病理学、生物学的行為、転移モードと治療反応などの面で人類乳癌と非常に高い類似性がある。

17

カタログ表

重要なことは，猫はヒトと同様の環境リスク因子を経験し，免疫活性を有しており，比較的小さい動物は遺伝，免疫系と腫瘍微小環境との複雑な相互作用をより正確に反映していることである。最後に，特定の遺伝子では，ネコとヒトとの相同性がげっ歯類とヒトとの相同性よりも大きい。

​

​

図3.FMC猫原発と転移腫瘍9例におけるMIR−10 bの発現3 A)：代表的な原発腫瘍およびリンパ節転移のヘマトキシリン-エオジン(H&E)切片であり、その組織病理学はヒト乳癌と類似している。Scale Bar=200μm.3 b)：miR-10 bは猫患者の原発腫瘍およびリンパ転移に発現する。分子サブタイプはカラーグラフの例で表される.55.5%の腫瘍では、リンパ節転移巣におけるmiR-10 bの発現が原発巣より有意に高く、リンパ節転移巣の60%がHER 2+(n=3反復、P)であった

18

カタログ表

この研究において、猫組織におけるmiR-10 b発現の研究は、miR-10 b発現および腫瘍受容体陽性におけるFMCの多様性および異質性を証明しており、これはヒトと類似している(図3)。これは、治療候補レジメンから利益を得る可能性のある患者を階層化するために、血液および生検試料からmiR-10 b発現の証拠を得る必要があることを示している。ヒト癌において、miR-10 bの発現は、進行患者およびより侵襲性のある癌タイプにおいて有意に増加することが証明されている。将来の臨床試験で治療を指導するためには，HER 2+のような現在の他の癌マーカーの標準診断テストと類似した患者のmiR−10 b発現レベルに応じて患者を選択する可能性が考えられる。我々が早期にマウスで成功した研究をヒトに普及させるためには，大型動物関連自発性疾患におけるこの候補薬物の治療効果を研究することが有用である可能性が信じられている。

これまで，miR−10 bが転移細胞の生存と増殖を支持する上で重要な役割を果たしていることが証明された。MiR-10 bを阻害するために、我々は、免疫障害および免疫機能が正常なマウスモデルにおいて、確立された転移腫瘍の持続的消退をもたらすことができるmiR-10 b特異的治療候補薬剤を設計および試験した。このケース研究はTTX-MC 138の臨床開発の論理的な次のステップであり、その後他の研究を行う可能性があり、猫乳癌の翻訳モデルとしての適用性を調査し、非コードRNAを治療標的とする人類臨床試験を連結することを目的としている。

​

19

カタログ表

​

20

カタログ表

図4.猫転移性乳癌患者TTX−MC 138の磁気共鳴イメージング4 a)TTX-MC 138を注射したネコの増強前および強調後のT 2*画像(矢状図)。治療薬物を注射した後、続発性乳腺病変のシグナル強度は明らかに低下した。4 b)組織の弛緩時間(T 2前-T 2後、ms)を定量的に分析し、TTX-MC 138の蓄積を確認する。データは平均値±標準偏差またはS.D.で示した。4 C)TTX-MC 138(矢印)は、腹部病変に対応する信号空洞の冠状位強調T 2強調画像を示す。4 D)左：蛍光顕微鏡は、TTX-MC 138が病変内に蓄積していることを示した(赤色-Cy 5.5ナノ粒子上；青色-DAPI)；右：連続切片のH&E染色。スケール=100μm.4 e)実験中の動物体重。

​

​

図5である.1例のFMC患者のTTX-MC 138の標的結合と蓄積。5 a)qRT-PCRは、投与前原発巣およびリンパ節転移巣、2回目の投与後3カ月間の肺転移巣および腹部転移巣miR-10 bの発現を検出し、脳組織を対照とした。投与前と比較して投与後miR-10 bの発現が有意に低下し，標的結合の成功を示した(n=3，p

ケーススタディにおいて、1人の猫患者は以前に多輪標準看護を通じて末期転移性FMCを治療できず、そして期待寿命が終了した時、TTX-MC 138用量を投与された。非侵襲的磁気共鳴イメージング(MRI)を用いて、TTX-MC 138が転移巣に輸送されることが示された(図4)。TTX-MC 138の用量は、miR-10 b標的の持続的阻害および下流転移阻害遺伝子HOXD 10の誘導をもたらし、3ヶ月間持続した(図5)。患者の注射に対する耐性は良好で，副作用はなく，バイタルサインは正常範囲内に保たれていた。この動物は正常な食事、飲み水、整理を回復した。全血球数と血液化学的特徴は正常範囲と比較して有意な変化はなかったが，脱水により一時的なカリウムとナトリウム/カリウム比が上昇した可能性がある。注射後、肝臓アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)とクレアチンキナーゼ(CK)レベルはやや上昇したが、一過性に上昇した。注射後2週間、すべての指標は正常に回復した。重要なのは，5%を超える体重増加を記録したことである(図4)。1回目の投与7週間後，猫患者は2回目の注射を受け，注射に対する耐性は良好であった。

21

カタログ表

ここで紹介した一流のmiRNA標的治療候補例の検討により，転移性病変への輸送が証明された。私たちはこれが臨床前開発と私たちの方法のリスクをさらに下げる重要な一歩だと信じている。最初の安全性研究により、この候補治療薬物の耐性は良好で、全体的に毒性がなく、これはその翻訳過程におけるもう一つの重要なマイルストーンであることを表明した。

また，われわれの主要な候補治療薬の標的関与は，2回投与後のmiR−10 b発現の有意な低下を示し，7週間ぶりであった。注目すべきは、治療効果研究は今回の研究の一部ではなく、ここで使用した治療性薬物の投与量は著者らの以前のげっ歯動物研究で決定した有効投与量から計算した動物等価投与量或いはAEDより低い。しかし、このような減少した用量および二次投与プログラムであっても、毒性はほとんどなく、miR-10 b標的の有意な抑制を達成していると信じられている。服薬前の期待寿命と比較して約5カ月生存していた。もっと多くの治療と毒理学研究が必要であるが、著者らは著者らの他の臨床前研究結果と結合し、このケース研究は1種の新しい一流の治療方法の健壮性と耐性を表明したと信じている。

その他出版物

これらの出版物に加えて，我々は最近BioRxivで研究結果を発表し，我々のRIG-I標的手法が我々のTTX-RIGA候補に関する可能性を示した.本出版物のサイトはhttp：//www.biorxiv.org/Content/10.1101/2022.08.519592 v 1である.

私たちの番組

目標識別 - マイクロリボ核酸

MicroRNAs或いはmiRNAsは遺伝子発現の重要な転写後調節因子である(RNAレベルで遺伝子発現を制御する)。最近の文献には，miRNAsが細胞運命を決定する上で重要な役割を果たしている例があふれている。これらの例は癌の出現，進展，治療に対する反応に特に注目されている。そのため、miRNAsは治療干与の候補標的である。発癌のmiRNAsを特異的に抑制するために、著者らはまず腫瘍細胞に蓄積し、それから標的が標的特定のmiRNAに参与することを許可する治療法を設計した。

治療標的識別の過程は現在確立されている。それは癌細胞系と癌動物モデルの差異発現分析に関する。そして、ゲノムデータベース(例えば、癌ゲノムマップやTCGA)中の遺伝子発現を検査することによって、さらにこれらの標的が臨床操作可能な標的であることを検証し、このデータベースは私たちに大量の癌患者の各標的発現レベルに関する情報を提供することができ、標的発現を患者の生存期間と他の臨床結果指標などのパラメータに関連付けることができる

目標参加度

臨床前分娩証明書

われわれの臨床前研究では，miRNA−10 bに特化して設計されたわれわれの先導治療TTX−MC 138を用いた。この蛍光標識された候補治療薬は，マウス乳癌細胞系に移植されたマウスに注入される。このモデルでは，原位置植栽(乳房領域)の腫瘍は腫瘍接種後10日以内に局所病変からリンパ節，肺，骨転移に進展する。TTX−MC 138静脈内投与24時間後に行った光学像はリンパ節，肺，骨の転移巣摂取を示した。蛍光顕微鏡は，これらの臓器に転移した腫瘍細胞の広範な摂取を確認し，遠隔臓器の播種性癌に対して設計された治療候補が可能であるという仮説を支持している。展示提供に加えて、私たちは効果的な目標参加を観察した。TTX−MC 138で処理したマウスモデルにおけるmiRNA−10 b標的の発現を分析し，この標的の消失を観察した。

22

カタログ表

分娩の臨床可能性

臨床エビデンスは，臨床的に承認された薬物フェルラ酸グリセロールを使用した患者の研究に基づいており，貧血患者の鉄代替療法として販売されており，臨床研究でもMRIで検出可能なイメージング剤として使用されている。転移性癌患者に対する画像研究により、この薬物は臨床転移に蓄積することを表明した図6)である。結果：臨床転移に伝達される酸化鉄量を定量化することにより、臨床で許容可能な用量のTTX-MC 138(5 mg/kgに達する)下で、著者らは人類患者の中で強力な標的参加と治療効果を実現できると信じている。

​

​

図6.59歳男性多発性膵癌硬膜転移患者の軸位MR像は2つの腫瘤を示した(矢印)。軸位T 2強調像は単純走査MRIで不均一なやや高信号を示す硬膜腫瘍(矢印)(左)。フェルラ酸グリセロールを注射した後、2つの腫瘍(矢印)は直ちに新しい低シグナル(中)を示した。24時間以内に低信号が徐々に暗くなる(右図)。

TTX-MC 138

転移性癌は元の腫瘍部位から体内の新部位に進展する癌である。転移性癌の治療は早期癌の治療よりも複雑である。転移性癌の治療の多くは緩和ケアの提供に集中している。疾病罹患率と期待寿命の増加に伴い、腫瘍学領域の研究開発支出も増加している。

Emergen Researchの2020年11月の報告によると、2019年の全世界の転移性癌治療市場規模は360.3億ドル。この市場は2027年に1111.6億ドルに達する見通しで、同期の複合年間成長率は7.3%となる。癌罹患率の上昇と転移性癌患者の高度に満たされていない医療需要は転移性癌治療市場の成長を刺激する駆動要素である。転移性癌の治療にTTX−MC 138を開発している。TTX−MC 138は，確認された転移進展の重要な駆動因子であるmicroRNA−10 bを対象としている。TTX−MC 138は現在の治療案や現在開発されている他の薬物よりも結果を改善する可能性があり，これらの薬物は原発癌の治療を目指しているが，播種性悪性腫瘍に対する治療効果は限られていると信じている。転移巣を有する動物の臨床前研究では，TTX−MC 138はこれらの巣への輸送に成功し，動物体内の転移を除去し，完全消退をきたし再発せず，II/III期癌モデルで治療した被験者は100%生存し，非常に侵襲的なIV期癌モデルで治療した被験者の生存率は65%であった

23

カタログ表

MicroRNA-10 b(miR-10 b)

癌に異常発現が最初に証明されたmiRNAsの一つがmiR−10 bである。ロバート·ウィンバーグ博士がワイトヘード生物医学研究所とマサチューセッツ工科大学生物系の実験室でmiR-10 bを初めて研究して以来，転移促進因子としての作用が広く検証されてきた。これまでに、miR-10 bおよび癌に関する700件以上の研究が発表されており、少なくとも18の異なる癌タイプが関与している。この巨大な情報集は、新しい方法で多くの人の生活を改善する可能性を含んでいる。治療標的miRNAはRNAを調節する一種である。MiRNAsは遺伝子制御ピラミッドの先端に位置し、細胞運命を決定する上で重要な役割を果たしている。したがって，標的microRNAsにより，癌患者において持続的な治療反応を実現する可能性があると信じられている。著者らの仮説はこのような理論基礎に基づいて、即ち腫瘍細胞の表現型は腫瘍発生の基本分子経路に深刻に依存し、これらの経路を変えることは非常に特異的かつ強力な治療効果を産生することができる。MiRNAゲノムが標的となったのは、それが腫瘍細胞の中で唯一変化し、しかも発ガンの“中枢”を代表しているためであり、単一のmicroRNAは協調的に複数の遺伝子の発現に影響し、それによって全面的な治療反応を産生するからである。そのほか、microRNAsは腫瘍細胞の表現型の確定に基礎的な役割を果たしているため、突然変異を通じてこの治療干与を避けることはあまり不可能である。

転移細胞は独自に原発腫瘍から離れ，循環中に生存し，遠隔臓器に定着することができ，細胞起源の原発腫瘍とは異なる特性を有している。この能力を与えられた細胞は，細胞の“生存本能”によって駆動される適応過程によって進化する。具体的には，腫瘍の進展に伴い，腫瘍血管系が急速に増加する腫瘍細胞負担についていけないため，腫瘍内に資源供給不足を特徴とするポケットが出現した。これは，局所的に住みにくい低pH，高炎症，腫瘍細胞の生存維持に必要な間質支持ネットワークが不足している領域を生じる。したがって、これらのポケットのいくつかの腫瘍細胞は、十分な栄養供給の欠如下で生存し、細胞外マトリックスに強く付着することなく持続的に存在することを可能にする、高miR-10 b発現によって駆動される機構のような活性化機構によって進化する。これらの新たに出現した細胞は原発腫瘍の“難民”となり，多くの診断/イメージング様式には見えず，現在利用可能な治療法の多くに抵抗している。私たちが理想的な治療標的を探す過程において、著者らの共同創始者はmicroRNA-10 bがこれらの細胞の生存に重要であることを発見した。私たちの主な候補薬は、これらの腫瘍細胞に入り、miR-10 bを阻害することを目的としている。MiR−10 bの高レベル発現がなければ，これらの細胞は，自然微小環境から離脱し，生存に必要な適応機序がないため，あっさり死亡する。

癌におけるMiR−10 bの臨床的前と臨床的証拠

この概念の枠組みの下で、著者らは著者らの主要な候補治療薬TTX-MC 138を設計し、その設計は転移性癌においてmicroRNA-10 bを有効に抑制する潜在力を有する。ヒト転移性乳癌を移植したマウスモデルの研究により、毎週TTX-MC 138と低用量化学療法を連合することはリンパ及び遠隔器官(例えば肺と骨)がすでに確立した転移性病変消退の原因である可能性があると結論した。II，III，IV期癌モデル治療対象の転移巣の消失を認めると，動物の治療を中止し，腫瘍再発の有無をモニタリングした。この研究では観察期間中に転移性疾患の再発は認められず，転移性疾患が消失していることが示唆された。

ターゲットとしてmicroRNA-10 bを選択したのは、癌と広く関連している可能性があるからである。最近の研究により、microRNA-10 bの影響は乳癌に限らず、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌と肝細胞癌などを含む他の17種類の腫瘍タイプを含み、記述された方法が転移性疾患に広く適用される可能性が示唆された。そのほか、TTX-MC 138‘Sの作用機序はホルモン受容体に依存せず、すでにげっ歯動物転移性乳癌の治療に応用され、ホルモン受容体タイプ(ER+/-、PR+/-、HER 2+/-或いはその組み合わせ)と関係がない。

MiR-10 b経路とその作用に対する理解は絶えず発展している。しかし、現在著者らが知っているmiR-10 bの下流作用は6つの経路に分けられる：遊走と浸潤の促進、上皮-間葉系転化の促進(EMT)、アポトーシスの抑制、増殖の促進、血管新生の誘導と自己更新。

​

24

カタログ表

既知のmicroRNA-10 b標的は、腫瘍細胞の遊走および浸潤に関連する相同カセットD 10またはHOXD 10、細胞増殖および腫瘍進展の重要な誘導剤c-jun、およびAKT活性化の維持をもたらすホスファターゼと張力タンパク質相同タンパク質(PTEN)を含み、これは増殖、アポトーシスおよび成長に関連するセリン/トレオニンキナーゼである。このようなAKT経路への影響は、miR-10 bを高発現する癌幹細胞において改善された自己更新を発見することを可能にする。MiR-10 bがその転移促進作用を発揮する重要な方法は以下のようにまとめられる図7.

​

​

図7に示す.MiR-10 bの影響を受ける重要なシグナル経路。

​

​

図8.腫瘍細胞死を引き起こすことを目的として、TTX-MC 138が転移巣に送達され、腫瘍細胞に浸潤し、miR-10 bに関与し、阻害されることが示されている。

25

カタログ表

TTX−MC 138の作用機構

私たちの治療理念は図8それは.TTX−MC 138は、microRNA−10 bを阻害する特許候補治療薬を表す。原発腫瘍では，TTX−MC 138はmicroRNA−10 bを抑制し，腫瘍細胞の局所や遠隔臓器への拡散を阻止することができる。TTX-MC 138と低用量アドリアマイシンの併用は転移細胞死亡と局部と遠隔器官がすでに形成した転移巣の完全かつ持続的な消退を招くことができると考えられている。小用量のアドリアマイシンは腫瘍細胞の分裂を緩和するために使用される。侵襲性転移腫瘍モデルを用いた臨床前研究では，TTX−MC 138がmicroRNA−10 bを完全に抑制するために低用量のアドリアマイシンを用いることが必要である。転移性腫瘍はヒトでは成長が遅いため，アドリアマイシンなどの細胞阻害剤を使用する必要がない可能性がある

我々のメカニズム研究では，HOXD 10に対するTTX−MC 138の影響について述べた。テルアビブ大学のある研究グループの別の研究は、c-junに強い影響を与える可能性があると結論した。具体的には，細胞接触の喪失や細胞骨格の組換えは，転移細胞におけるE−カドヘリンの喪失を示し，miR−10 bの発現が有意に増加することが示唆された。興味深いことに、miR-10 b発現の増加はc-junの蓄積増加を伴う。転移性乳癌細胞ではmiR-10 bの沈黙はc-jun発現を低下させ、miR-10 b過剰発現はc-junの蓄積を増加させる。さらに、詳細な機序研究により、miR-10 bはRhoCとNF 1を介してc-junの発現を活性化し、これは腫瘍細胞の遊走と浸潤を促進する新しい経路であることが示唆された。

結果は…

我々の前臨床研究で概説しました図9TTX-MC 138に少量のアドリアマイシン(アドリアマイシン)を連合した時、元の転移癌は完全かつ持続的に消退し、再発兆候もなく、全身毒性もなかった。侵襲性転移腫瘍モデルを用いた臨床前研究では，アドリアマイシンはTTX−MC 138をmicroRNA−10 bを完全に抑制するために用いられた。転移性細胞はヒトでは成長が遅いため，アドリアマイシンのような細胞阻害剤は必要ないと考えられる

具体的には，リンパ節転移を有するマウスのII/III期乳癌モデルでは，週4回の治療のみで転移負担が解消された。対照群では，転移進行(被験者内分散分析：P)

​

​

26

カタログ表

図9.転移性乳癌モデルにおけるTTX−MC 138の臨床前活性

マウスのIV期乳癌モデルでは65%の生存率が得られた。具体的には，4 T 1−Luc2乳腺腫瘍を移植したマウスでは，6週目に遠隔転移の消退を認めた点で治療を中止した(被験者内ANOVA：P

治療後血清生化学マーカーの上昇は認められず，治療案候補に急性毒性はないことが示唆された。また，主要臓器の組織病理学的には大まかな組織異常は認められず，治療に毒性がないことが示唆された。

膵癌におけるTTX−MC 138の臨床前陽性結果

著者らは最近、著者らの主要な候補治療薬であるTTX-MC 138を単一療法としてマウス膵癌モデルに応用した治療効果を評価した。この研究では，膵に移植されたヒト膵腫瘍マウスをTTX−MC 138で週1回，8週間連続で治療した。候補薬物はその標的microRNA-10 b(miR-10 b)の抑制に成功することによって薬効学的反応を示した。血清miR-10 bはTTX-MC 138によって下方制御され、潜在的な治療効果がバイオマーカーに代わることが証明され、ヒト患者の治療反応を非侵襲的にモニタリングするための可能性を開いた。ゲムシタビンで治療した動物と比較して，TTX−MC 138で治療した動物は約50%の転移減少を示した。

これらの新規発見は，従来臨床前研究で示されていた乳癌ではなく，TTX−MC 138の潜在的治療意義を膵癌を含むまで拡大した。しかし，これらの前臨床研究結果がさらなる臨床前研究あるいは膵癌癌患者で重複することは保証されない。

​

​

図10である.著者らは最近、著者らの主要な候補治療薬であるTTX-MC 138を単一療法としてマウス膵癌モデルに応用した治療効果を評価した。この研究では，ヒト膵癌細胞異種原位移植を携帯したマウスをTTX−MC 138で週1回，8週間連続で治療した。対照としてリン酸塩緩衝食塩水またはゲムシタビンで処理した動物を用いた。対照群と比較して，TTX−MC 138治療群の腫瘍転移は有意に抑制された。ゲムシタビンと比較して，TTX−MC 138を服用した動物の転移証拠のある動物数と1動物あたりの転移器官運搬数は約50%減少した。重要なことは，TTX−MC 138はその標的microRNA−10 b(miR−10 b)の抑制に成功することにより薬効学的反応を示すことである。

27

カタログ表

臨床発展計画

第0段階--初のヒト臨床研究

われわれは2023年8月に主要な癌センターMGHでわれわれのFIH 0期臨床試験を開始した。この試験を行う主な目的は転移性腫瘍病変におけるTTX-MC 138の臨床応用を証明することである。0期試験の別の目標は、候補治療薬の薬物動態を評価することである。この試験では1名の患者しか治療を受けていなかったが，期待された結果が得られたと信じている。すなわち，最初の患者からのデータは，以前に蛍光デオキシグルコース/陽電子放出断層撮影により決定された転移巣領域において，TTX−MC 138蓄積と一致する放射性が非侵襲的イメージングにより検出されたことを示している。また，放射性標識TTX−MC 138の薬物動態挙動は，非臨床INDによるエネルギー研究の期待と一致した。患者は耐性投与量で，副作用は報告されていない。代謝物分析では，完全な放射性標識TTX−MC 138が20時間以上循環しており，薬物代謝や薬物動態(DMPK)モデルが予測する循環に相当し，血液中分析の候補薬物は製造した候補薬物と同様であることが証明された体内にある安定している。最初の患者の完全なデータ分析が行われており，研究の最終報告に含まれる。

第0期臨床試験は、以下の潜在力を提供します

われわれの0期臨床試験では，これらのヘムのデータに加えて，放射性標識TTX−MC 138を1人の患者に投与した。この患者には3部位の転移性病変である骨，肺，肝臓がある。患者がTTX-MC 138を服用した後のPET-MRI画像により、患者の転移巣に放射性証拠があり(図11)、TTX-MC 138が臨床転移巣に蓄積していることを示した。

図11.臨床転移に放射性標識TTX−MC 138が蓄積されている証拠。

予想I期臨床試験

TTX−MC 138のためのINDのI/II期臨床試験を提出しましたFDAは2024年第2四半期にINDの審査を完了すると予想しています.

28

カタログ表

説明する

予想されるI期用量の増加と拡大臨床試験はFDAの審査と許可を受けており、潜在的な副作用を観察し、TTX-MC 138による転移性癌患者の最大耐性量(MTD)を決定することを含む、候補治療薬の人体内の安全性を評価することを目的としている。対象者はあらかじめ原発腫瘍の手術切除を受けている予定である。

予想設計

この研究計画は1種の用量アップグレードと拡張研究であり、研究の用量アップグレード段階で、ベイズ最適間隔或いはBoin設計を用いてキュー中の用量アップグレードを知らせる。

TTX−siPDL 1

膵臓癌はアメリカ癌関連死亡の第四大原因であり、全体の5年生存率はわずか8%である。手術切除は依然として切除可能な疾患患者の第一選択の治療方法である。しかし、20%未満の確定診断患者のみが根治性切除を受ける資格があり、30%の患者は区域性疾患が存在し、50%の患者は遠隔転移が存在し、生存率はそれぞれ11%と2%である。このように予後が悪い原因は，診断時の晩期および標準化学療法への抵抗に関与していると考えられる。しかし，これらの療法は患者全体の健康状態に大きく依存しているが，最新の細胞毒併用療法の全体的な生存利益は約2カ月から5カ月しかない。

このような疾患による大きな苦痛やこれまでの細胞毒治療の限られた進展を考慮すると，この疾患を多角的に攻撃する急進的，変革的な治療法を探索する必要があると考えられる。過去10年間、癌免疫治療分野は大きな進歩を遂げた。実際、20世紀40年代に最初の化学療法薬物が登場して以来、免疫療法は最も将来性のある癌治療の新しい方法を代表している。チェックポイント阻害剤はすでに黒色腫やいくつかの肺癌などの致命的な癌に作用している--時々大きな成功を収めている--数十種類の他の癌タイプでテストされている。しかし，膵癌は従来の薬物治療が困難であり，最初の免疫治療法に耐性を有していることが明らかになった。一部の原因は膵臓癌特有の腫瘍微小環境であり、それは本質的に免疫抑制であり、抗体とTリンパ球浸透の物理的障壁でもある。そのため、代替方法を設計し、革新的なチェックポイント阻害剤を有効に腫瘍細胞と腫瘍常駐マクロファージに輸送し、Tリンパ細胞の腫瘍への浸透を増強する策略を結合することが重要である。

29

カタログ表

ヒトの免疫系にはT細胞があり，疾患抵抗を助けることができる。T細胞は兵士のように、癌を含む感染や他の疾患に体を助ける。しかしながら、癌細胞は、PD−L 1というタンパク質を発現させることにより、T細胞の攻撃から逃れることができる。PD−L 1の作用は“停止マーカー”のようにT細胞を不活化することができる。一番左です[図12]癌細胞がPD−L 1を産生することによりT細胞の認識と死滅を阻止する方法を示した。最初の図形の右側は[図12]この図は，現在のチェックポイント阻害剤がPD−L 1の発現をどのように遮断するかを示している。最右翼の[図12]我々の治療法が癌細胞がPD−L 1を産生した後にその機能を阻止するのではなく，PD−L 1の合成を完全に阻止する方法を用いて設計されていることを示したグラフである。TTX−siPDL 1はその機能成分としてPD−L 1に対するsiRNAを含むため，転写後レベルでPD−L 1を不活化する。すなわち，PD−L 1メッセンジャーRNA(MRNA)の分解および/または翻訳抑制をトリガし，細胞のPD−L 1抗原の発現を阻止する。

​

​

図12である.PD−L 1阻害剤の作用機序。癌細胞はPD−L 1というタンパク質を発現させることで免疫攻撃から逃れることができ，このタンパク質の作用は“停止マーカー”のようにT細胞を不活性化する。一番左のグラフは腫瘍細胞がT細胞の認識と腫瘍細胞の死滅を阻止するためにPD-L 1を産生する方法を示している。左2枚目の図は，現在のチェックポイント阻害剤がPD−L 1発現をどのように阻止しているかを示している。右から2枚目の図は，我々のTTX−siPDL 1がどのように設計されているかを示しており，その機能を阻止するのではなく，腫瘍細胞死(最右側)を引き起こす。

われわれはRNAi法を利用しているため，われわれの治療法はより有効である可能性があり，T細胞を従来のチェックポイント阻害剤よりも強力に腫瘍細胞を識別·死滅させる可能性がある。現在、私たちはRNAiをPD-L 1に使用した唯一の会社だと信じています。われわれの最初の候補治療薬として，膵癌の看護治療標準ゲムシタビン(Gem)と我々の新規PD−L 1阻害剤(TTX−siPDL 1と呼ぶ)を組み合わせることに依存する代替戦略を開発している。TTX-siPDL 1は、我々の候補治療薬を腫瘍細胞に効率的に送達するために設計された独自のナノ粒子送達システムを組み合わせている体内にあるRNA干渉機構によりこれらの細胞のPD−L 1発現を抑制する。この方法は，小さな干渉RNA成分がタンパク質レベルではなく転写後レベルで標的抗原を抑制するため，小分子や抗体よりも優れていると考えられる。さらにRNAのメカニズムは触媒的であることが証明されており体外培養標的抗原を除去するために、腫瘍細胞にマイクロモル量のsiRNAのみを送達することを特徴とする研究。対照的に、小分子または抗体は、少なくとも1：1の抗原対治療分子のモル比を達成する必要があり、腫瘍細胞の標的抗原発現代償性が増加すれば無効である可能性がある。

われわれの最初の臨床前研究では，同遺伝子マウス膵癌モデルに対して7週間のゲムシタビンとTTX−siPDL 1の併用治療を行った。われわれの研究者は，発症率と毒性が有意に低下し，腫瘍は消退し，生存率は有意に向上することを観察した。特に，用量最適化後，治療2週間後に腫瘍体積の90%の減少が認められた。研究では、100%対照動物(すなわち、TTX−siPDL 1の代わりにTTX−siPDL 1の不活性バージョンTTX−siSCRを受けた動物)は、治療開始後6週間以内に腫瘍で死亡したが、高用量の有効候補治療を受けた実験動物は、治療6週間で1匹も死亡せず、67%の動物が12週間生存していた。

30

カタログ表

私たちの方法のもう一つの重要な利点は、臨床関連の画像誘導治療レジメンを開発する機会を提供し、治療結果に関する知識を提供し、腫瘍体積および腫瘍成長率の変化として表現される事実に由来すると考えられる。重要なことは，血行動態と代謝標的の結合は，腫瘍微小環境に対するモノクロナル抗体ではなく，腫瘍微小環境における治療薬の効率的な分布と腫瘍細胞内での摂取を実現することが期待できることである。したがって，TTX−siPDL 1は現在使用されているモノクロナル抗体によるチェックポイント阻害剤よりも強い標的結合能を有する可能性がある。

われわれの膵癌研究はゲムシタビンとTTX−siPDL 1の併用治療の潜在力を示している。対照群と比較して，TTX−siPDL 1とゲムシタビン併用治療の検討マウスは有意な腫瘍成長抑制を示した(図13 A).

この研究は，動物生存率を評価する際に，併用治療の仮定優位性を証明している(図13 B)それは.この研究では，ゲムシタビンとTTX−siPDL 1(高用量)を服用したマウスの67%が12週間生存していたが，ゲムシタビンとTTX−siPDL 1(低用量)を服用したマウスでは67%が8週目まで生存していた。TTX−siSCRとゲムシタビン治療を受けた対照群マウスは6週目にすべて死亡した。研究では，ゲムシタビンとTTX−siSCR治療を受けた群のすべてのマウスに巨大な壊死性腫瘍が出現し，腫瘍の高成長速度による可能性がある。併用治療した動物では腫瘍壊死や潰瘍は認められなかった。

​

​

図13.TTX−siPDL 1とゲムシタビンあるいはGemの治療結果。GEM(333.3 mg/kg)は、低用量フグ毒素-siPDL 1またはsiSCr(両群とも10 mg/kg鉄、520 nmoles/kg siRNA)または高用量フグ毒素-siPDL 1またはsiSCr(両群とも10 mg/kg鉄、937 nmoles/kg siRNA)と一緒に処理した。

私たちの臨床前データは、2022年6月に私たちが受け取った孤児薬物指定申請を支援するために使用される。最近，われわれは高度侵襲性の同種原位膵管腺癌(PDAC)動物モデルで検討し，ヒトのPDACに類似した強い結合組織増生を特徴とするモデルを検討した。具体的には、このモデルでは、治療されていない動物において、腫瘍体積は5週間以内に788倍増加し、そのうちの30%~40%の腫瘍塊は線維被膜に起因する。Hy15549細胞をC 57 BL/6マウスの膵内に移植した。腫瘍直径が解剖MRIによって2 mmを超えると、ゲムシタビン(6.66 mg/匹)およびTTX-siPDL 1の2つの用量：低用量(1500 nmoles siRNA/kg)または高用量(2000 nmoles siRNA/kg)を含む治療が開始される。われわれの研究では，TTX−siPDL 1は高度結合組織増生や低血管促進PDACマウスモデルにおいても伝達に成功し有効であることが示唆されており，抗体による免疫チェックポイント遮断には反応しないと考えられている。解剖MRIにより、大量のTTX-siPDL 1単独或いはゲムシタビンを併用して治療した動物において、腫瘍成長率はPBS対照群より低かった(図14).

​

31

カタログ表

TTX−siPDL 1ガゲシタビン治療を週2回行ったところ，腫瘍体積は未治療動物より4倍小さかった。重要なことは，TTX−siPDL 1ガゲシタビンで治療した動物の生存率が他のすべての群と比較して有意に向上したことである。TTX−siPDL 1併用ゲムシタビン治療動物では，PBSに対して全生存(OS)のリスク比は0.08であった。興味深いことに，ゲムシタビンがない場合でも，TTX−siPDL 1は単一療法としてゲムシタビンよりも有意に生存率が向上した(HR，TTX−siPDL 1群0.24，ゲムシタビン群0.42)図14)である。剖検後の腫瘍組織の免疫組織学的研究により，この治療はPD−L 1を抑制し，CD 8+T細胞の募集を増加させ，Treg豊富度を低下させ，顆粒酵素Bレベルで免疫細胞毒性を測定した。Ki−67染色では，これらの発現は細胞増殖低下を伴うことを示した。最後に，治療による組織損傷の初歩的な測定として，主臓器を組織病理学的に解析したところ，賦形剤治療の対照群と差は認められなかった。Hy15549モデルの侵襲性および線維性および従来の検査点阻害剤に対する抵抗力を考慮すると，RNAiによる治療法はPDACに希望を与える可能性があり，現代医学から長期生存能力を提供する最も治療が困難な癌の1つに影響を及ぼす可能性がある。

​

​

図14.ゲムシタビンはTTX-siPDL 1を連合した(図に示すようにMN-siPDL 1).左図：治療過程中の典型的なT 2強調磁気共鳴画像。ImageJを用いて腫瘍を手動で分割した。中、上図：治療過程中の腫瘍体積変化右上図：治療過程中の体重変化。中下図：Kaplan−Meier生存分析では，対照群と比較して高用量TTX−siPDL 1ガゲシタビン治療の動物生存率が向上した。右下の表：全体的な生存リスク比。

TTX−RIGA

免疫療法は伝統的な癌臨床治療の有力な代替方案である。パターン認識受容体、あるいはPRRs、特にレチノイン酸誘導遺伝子様受容体の最新の発展は、免疫系の固有の力を利用して抗癌治療を行うことを目的としている。レチノイン酸誘導遺伝子I，あるいはRIG−Iは，天然免疫系の細胞質核酸センサーパターン認識受容体である。それは特定のRNAウイルスを識別するために必須的だ。RIG−Iは腫瘍細胞を含むすべての細胞型に一般的に発現している。RIG-I参加は腫瘍細胞の死亡を招き、そして天然免疫系と獲得性免疫系を活性化する。これらの因子は，魅力的な腫瘍学的治療法である可能性を示唆している。

どのように腫瘍選択性の方式でRIG-Iを募集することはその採用と臨床治療方式としての更なる発展に重要であることを理解した。我々は，腫瘍における過発現発癌miRNAsの指導の下，癌細胞において腫瘍選択的テンプレートに基づいてRIG−Iを活性化するための治療戦略を開発している。我々は、RIG−Iを活性化し、I型インターフェロンシグナルおよび腫瘍細胞アポトーシスを誘導するのに有効な新しい腫瘍選択的RIG−Iアゴニストの臨床前開発の早期段階にある。RIG−Iは腫瘍細胞を含むすべての細胞型に一般的に発現している。これらの因子は，われわれの努力が成功することは保証されていないにもかかわらず，魅力的な腫瘍学的治療法である可能性を示唆している。

RIG-I活性化による腫瘍細胞死亡はすでに多種のタイプの癌の中で報告されており、膵臓癌、前立腺癌、頭頚部、胃癌と乳癌及び膠芽細胞腫を含む。しかし，RIG−Iによる治療戦略は多重挑戦に直面しており，例えば高度に特異的で安定したアゴニストを設計し，制御されない炎症性サイトカインの放出を回避しながら有効なアゴニスト投与方式を開発している。

32

カタログ表

われわれの候補治療薬であるTTX−RIGAは臨床前開発段階にある。TTX-RIGAは、我々の独自送達システムを使用してRIG-Iアゴニストを腫瘍細胞に送達することを意図している。TTX-RIGAはRIG-Iシグナル経路を活性化し、更に癌に対する免疫反応を誘発することを目的としている。私たちが達成したテスト結果はこの候補者に対する私たちの継続的な研究を支持する。RIGAの実行可能性研究を詳細に紹介した原稿が最近BioRxivに発表された。また，TTX−RIGAの合成成功とRIG−Iの刺激と免疫活性化を誘導する能力を示した。黒色腫の動物モデルでは，TTX−RIGA治療を6日間静脈内投与することで腫瘍成長が抑制され，I型インターフェロン免疫反応が活性化することにより，最終治療6日後に移植された二次性再発腫瘍の成長が大きく阻止されたことが重要である。腫瘍内に現在の標準看護RIG-Iアゴニストを注射した動物ではこのような効果は見られなかった([図15]).

図15である.C 57 BL/6マウスを移植する皮下組織Y細胞とB 16−F 10細胞。腫瘍が確立すると治療が始まります治療は腫瘍移植後6日目まで持続した。治療開始後12日目には，同じ細胞系で二次腫瘍攻撃を行い，皮下移植により対側側面に移植した。

規制計画を加速する

FDAはいくつかのプロジェクトを維持し、新薬の開発と審査を促進し、加速し、満たされていない医療需要或いは深刻な生命に危害を及ぼす疾病或いは状況を治療することを目的としている。これらの計画には、高速チャネル指定、画期的な治療指定、優先審査、加速承認が含まれる。これらの計画の目的は、FDA標準の開発および審査手順よりも迅速に患者に提供するために、いくつかの新薬の開発または審査を加速させることである。私たちはこのような資格のうちの1つ以上を獲得することを望んでいるが、私たちがその中のいずれかを獲得することは保証されない。

孤児薬名

孤児麻薬法は1997年に公布されました^{これは…。}1983年、アメリカ議会は比較的に影響の小さい患者群の薬物開発を促進するために便利を提供した。“孤児薬品法”に規定されている福祉には，7年間の市場独占経営権，米国で行われている研究開発活動で25%の税収割引を受けること，“処方薬使用料法案”(PDUFA)，費用および競争研究助成の資格を免除することがある。

基にする体内にある動物に移植されたヒト膵腫瘍をTTX−siPDL 1を用いて治療する研究を申請し，2022年6月に膵癌治療孤児薬名を取得した。また，2023年2月にFDAからTTX−MC 138の孤児薬物名を取得し，膵癌の治療にも用いられた。私たちはもう一度行うつもりです体内にある骨肉腫および小細胞肺癌、またはSCLCを含む、他の孤児疾患適応における他のTTX候補薬の出願をサポートする研究。私たちの科学共同創始者の一人であるミシガン州立大学の実験室では、神経膠芽腫細胞におけるTTX-MC 138の動物試験が完了した。機序研究はすでに多形性神経膠芽腫或いはGBM細胞系にチモゾラミド或いはTMZを併用して治療効果シグナルを産生した。この研究結果をまとめた原稿が出版された。

私たちが追加的な孤児薬物指定を受けるという保証はない。

33

カタログ表

知的財産権

私たちの知的財産権またはIPの組み合わせは、私たちの治療および診断候補製品、ならびに特定の患者集団および特定の適応におけるそれらの目標の使用および開発に向けられている。私たちの権利に基づく製品の組み合わせは主に特許、商標、ノウハウ、商業秘密などの知的財産資産タイプからなり、現在は7つの異なる特許シリーズと1つの商標から構成されている。私たちの特許の組み合わせは、発行された特許、係属中の特許出願、および新しい臨時特許出願を含む。我々は米国で発行された特許のライセンス権を有しており，我々の主要候補であるTTX−MC 138に潜在的なグローバル市場のかなりの部分の独占経営権を提供しており，米国や他の場所でのより多くの出願を求めていると考えられる。TTX−MC 138関連バイオマーカー試験に付与された特許は米国とEUで発行されている。

商標

私たちは、米国および/またはいくつかの外国司法管轄区における当社の業務に関連する1つまたは複数の登録および一般法商標、サービスマークおよび/または商品名を所有、申請または使用する権利がある。2021年10月20日、Trancode Treateutics，Inc.は、Trancode Treateuticsを国際クラス005商標、すなわち癌治療のための医薬製剤および医療用途の診断製剤として登録することを米国商標専門家に申請し、配列番号97/083236である。

治療特許権をコード変換に割り当てる

標的結合足場タンパク質ナノ粒子及びその体内送達

腫瘍治療におけるテンプレートガイド免疫調節の応用

腫瘍治療における放射性標識ナノ粒子および鋳型ガイド免疫調節の使用

​治療特許権(MGHライセンスの下を含む)

治療用ナノ粒子及びその使用方法

バイオマーカー特許権(診断試験)

MiRNAプロファイル組成物及び使用方法

34

カタログ表

同調可能磁性ナノ粒子の組成物及び方法

免疫チェックポイント阻害用組成物及び方法

膵管癌の治療薬及び方法

放射性標識治療用ナノ粒子及びその使用方法

独占許可協定

2018年11月には，MGHと何らかのMGH知的財産権の独占的，地球規模で使用料を負担する再許可可能な許可を付与し，総称してライセンス特許と呼ぶライセンス契約を締結した.

私たちはライセンス特許に関連する製品の年間純売上高ごとに中央桁パーセントに低い等級別使用料を支払うことを要求されています。当初、ライセンス特許がカバーする製品又は方法が初めて商業販売されるまで、最低使用料は年間25，000ドルであり、ライセンス特許がカバーする製品又は方法が初めて商業販売された後、年間最低使用料は50，000ドルであった。

いくつかのマイルストーンが発生すると、私たちは合計155万ドルの追加金を支払う義務がある。本年度報告の日まで、一里塚的な事件は発生していない。

早期終了しない限り、MGHライセンスは、(I)ライセンス制約されたすべての発行特許および出願された特許出願が満了または放棄された日、(Ii)ライセンス特許によってカバーされる製品または方法の規制排他的満了の最後の日が満了する日、または(Iii)ライセンス特許によってカバーされる製品または方法の最初の商業販売後10年以内に満了する。

MGHライセンスを履行する際に違約が発生し、修復できない場合、MGHは、違約が発生した1つまたは複数の国/地域のMGHライセンスを終了する可能性がある。私たちが破産、債務不履行、解散または清算、またはMGHライセンスに要求された保険を維持できない場合、MGHは書面で通知された場合、MGHライセンスを直ちに終了することができる。MGHライセンスに従って満期金を支払うことができない場合、MGHは、書面通知の下でMGHライセンスを終了することもできる。MGHライセンスは、MGHに90日間の書面通知を随時提供することで終了することができる。我々がMGH許可下で付与した任意の再許可はMGH許可終了時に自動的に終了するが，MGHは要求した任意の再許可者と直接許可プロトコルを締結するように誠実に努力しなければならない.

ライセンス契約の改訂

2020年11月，MGHとMGHライセンスを修正した。修正案によれば、2018年に許可された知的財産権は“特許ファミリー1”に分類され、特許ファミリー1にMGHナノ粒子技術に関連する仮特許出願が追加され、PD−L 1に対するMGH知的財産権を含む第2の特許ファミリー“特許ファミリー2”が作成される。

35

カタログ表

MGHライセンスがカバーする製品または方法が初めて商業販売される前に、特許シリーズ1の最低年間ライセンス料は年間30，000ドルに増加し、特許シリーズ2に関連する最低年間ライセンス料は年間10，000ドルに増加する。MGHライセンスの他のすべての条項は、マイルストーン支払い、印税、および私たちが取得可能な再ライセンス収入に関連する支払い条項を含み、元のMGHライセンスの条項と同じである。

MGHライセンスが満了した場合、このライセンスに基づいて付与されたライセンスは、全額支払いおよび印税免除とみなされる。

競争

製薬産業は競争が激しく、持続的に発展している。私たちは私たちの経験、科学知識、そして知的財産権が私たちにいくつかの競争優位性を提供してくれると信じているが、これらは成功するのに十分ではないかもしれない。私たちは主要な製薬、専門製薬とバイオテクノロジー会社を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。私たちの潜在的な競争相手の多くは私たちより大きく、彼らの資本と人的資源も私たちよりずっと多い。多くの会社はまた販売、マーケティング、流通、臨床試験と監督管理事務の面で市場地位と専門知識と能力を確立した。RNA療法や他の癌治療療法に専念する他社と競争しなければならないだけでなく，開発·商業化に成功したどの候補療法も既存療法や将来起こりうる新しい療法と競争しなければならない。さらに、私たちは通常、他の生命科学会社と従業員、コンサルタント、コンサルタント、用品と材料、ならびに実験室施設と設備を競争しています。

私たちの競争相手は私たちと似たようなもっと成功した製品を開発するかもしれませんが、私たちはすぐに私たちの製品を商業化することができて、これは私たちの業績にマイナスの影響を与えるかもしれません。

いくつかの会社が“標的治療”の分野で業務を展開しており、その多くの会社の存在時間が私たちよりも長く、上記のような優位性を持っている。標的治療の発展は良好な標的--即ち癌細胞の成長と生存に重要な作用を発揮する標的を確定する必要がある。(そのため、標的治療は“理性”薬物設計の産物と呼ばれることがある。)

潜在的標的を識別する1つの方法は，癌細胞中の単一タンパク質を正常細胞中のタンパク質と比較することである。癌細胞に存在するが正常細胞には存在しないタンパク質、または癌細胞中により豊富に含まれているタンパク質は、潜在的な標的である可能性があり、特に細胞の成長や生存に関与していることが知られていれば。この差異発現標的の一例は、ヒト表皮増殖因子受容体2タンパク質、またはHER−2である。HER−2はある癌細胞表面に高レベルに発現している。HER-2に対するいくつかの標的治療であって、いくつかのHER-2を過剰発現する乳癌および胃癌の治療のために許可されたトラツズマブ(Herceptin)を含む、いくつかの標的治療。

もう1つの潜在的標的を決定する方法は、癌細胞が癌の進行を駆動する変異(変化)タンパク質を産生するかどうかを決定することである。例えば、細胞増殖シグナルタンパク質BRAFは、多くの黒色腫において変化した形態で存在する(BRAF V 600 Eと呼ばれる)。ウィモラフェニ(Zelboraf)は、このような変異形態のBRAFタンパク質に対して、このような変化したBRAFタンパク質を含む手術不能または転移性黒色腫患者の治療のために許可されている。

癌細胞に存在するが正常細胞には存在しない染色体異常も探している。時に，これらの染色体異常は融合遺伝子(2つの異なる遺伝子を融合した一部の遺伝子)を産生し，その産物は融合蛋白と呼ばれ，癌の発展を推進する可能性がある。この融合蛋白は癌治療を標的とする潜在的な標的である。例えば，メタンスルホン酸イマチニブ(Gleevec)はbcr−abl融合タンパク質を対象としており，この融合タンパク質は2つの遺伝子断片からなり，いくつかの白血病細胞に結合し，それらの成長を促進する。

多くの腫瘍学会社は各種の癌に対する標的治療を提供し、その治療候補薬物は臨床前と臨床開発の異なる段階にある。腫瘍リボ核酸療法に集中している会社には，矢印製薬会社，エオニス社，Moderna社，Alnylam社，BioNTech社，Dicerna社，sironomics社などがある。これらの会社は腫瘍や転移腫瘍内遺伝子に対する送達システムが不足していると考えられる。我々の知る限り，現在臨床開発中のRNA会社は癌に特化しており，そのパイプラインはsiRNAやmRNAワクチンのような単一のRNA技術に限定されていない。対照的に、TranscodeのパイプラインはncRNAs、RNAワクチン、CRISPR技術と腫瘍学のみの免疫刺激RNAを含む一連のRNA技術を越えた。

36

カタログ表

標的治療

標的癌治療とは、癌の成長、進展と拡散に参与する特定の分子(分子標的)を妨害することによって、癌の成長と拡散を阻止する薬物或いはその他の物質である。標的癌治療は、“分子標的薬”、“分子標的治療”、“正確な薬物”または同様の名称と呼ばれることがある。

標的治療はいくつかの方面で標準化学療法と異なる：

標的治療は現在密集した抗癌薬物開発の重点である。標的治療の支出は世界のすべての地区で引き続き急速に増加し、現在腫瘍学の総支出の48%を占め、2010年より36%増加した。以上のように，TTX−MC 138を例に，癌治療の標的治療に専念した。

免疫療法

免疫治療は癌治療の柱となっており，様々な血液系や固形悪性腫瘍を有する多くの患者の予後を改善している。この成功の背後にある2つの主要な駆動因子は検査点阻害剤とキメラ抗原受容体、即ちCAR T細胞である。検査点遮断に対して、現在の研究は連合方法、周術期使用、新しい腫瘍実体、反応予測、毒性管理と特殊な患者群における使用に集中している。細胞免疫治療については，最近の研究で急性リンパ球性白血病あるいはびまん性大B細胞リンパ腫患者におけるCAR T細胞の安全性と有効性が明らかにされている。B細胞悪性腫瘍におけるCAR T細胞の驚くべき成功を他の血液学と固形癌タイプに転化する異なる策略は現在臨床研究を行っている。登録臨床免疫治療試験の地域分布については，PD−1/PD−L 1試験(主に米国やEUやEUで行われている)からCAR T細胞試験(大部分の試験は米国や中国で行われている)に移行していることに注意されたい。

2018年のノーベル生理学·医学賞は，細胞毒性Tリンパ球関連蛋白(CTLA−4)とプログラム細胞死蛋白1/プログラム細胞死蛋白リガンド1(PD−1/PD−L 1)が発見されたことを表彰するためにJames P.AllisonとTasuku Honjoに授与され，免疫療法の重要性を示唆している。悪性腫瘍は抑制したPD−1/PD−L 1あるいはCTLA−4経路を用いて免疫系から逃避する。モノクロナル抗体干渉という軸を遮断することによって、異なる癌タイプの持続的な緩和を招くことができ、そして多くのFDAとヨーロッパ薬品管理局(EMA)が黒色腫、肺癌、尿路上皮癌、頭頸部扁平上皮癌或いはHNSCC、腎細胞癌或いはRCC及びホジキン病の治療に許可された。

チロシンキナーゼ阻害剤

チロシンキナーゼ阻害剤は癌の標的治療薬である。いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤は他のタイプの癌の治療に使用されているが、ラパチニブ(Tykerb)はFDAによって乳癌の治療のために承認された唯一の薬剤である。ラパチニブはHER 2陽性の転移性乳癌の治療にのみ用いられている。

PARP阻害剤

ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、またはPARPは、乳癌を含む多くのタイプの癌の治療に使用される研究されている薬剤である。PARPはDNA修復に関与する酵素である。現在，PARP阻害剤は転移性乳癌患者の臨床試験でのみ提供されている。早期発見により，BRCA 1あるいはBRCA 2遺伝子変異を有する転移性乳癌患者では，PARP阻害剤が最大の希望を有することが示唆された。

37

カタログ表

細胞周期タンパク質依存性キナーゼ4及び6阻害剤

CDK 4とCDK 6は細胞分裂において重要な酵素である。CDK 4/6阻害剤は癌細胞の成長を遮断することを目的とした新型薬物である。CDK 4/6阻害剤Palbociclib(Ibrance)はホルモン治療と結合し，ホルモン受容体陽性，HER 2陰性の転移性乳癌の治療にFDAによって許可されている。

PI 3キナーゼ阻害剤

PI 3キナーゼは細胞成長過程における重要な酵素である。PIK 3 CA遺伝子はPI 3キナーゼの活性を制御するのに役立つ。いくつかの乳癌はPIK 3 CA遺伝子突然変異が存在し、この突然変異はPI 3キナーゼに影響し、腫瘍の成長を招く。PI 3キナーゼ阻害剤は1種類の新型薬物であり、PI 3キナーゼシグナルを遮断し、癌細胞の成長を阻止することを目的としている。PI 3キナーゼ阻害剤は転移性乳癌の治療に用いられている。

製造業

化学、製造、制御(CMC)

用語“送達可能物”は薬品自体だけではない。また、薬物純度、用量強度、貯蔵、処理および安定性に関する分析基準および必要な文書を含む。開発過程を分析する材料はCMCプロセスの一部として作成されており，CMC開発作業が開始される前に渡さなければならず，分析支援が必要な活動も時間要求を考慮しなければならない.

わが社設立前に，MGHはTTX−MC 138などの腫瘍細胞miRNA標的用ナノ薬物を設計·製造し，広範な研究と開発最適化を行った。私たちの研究室とCMOの最適化はまだ続いている。これらのナノ薬物の基本的な設計は、LNA修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合し、転移巣内の相補的な成熟miRNAを安定的に結合および阻害するデキストラン被覆酸化鉄ナノ粒子を含む。最終治療候補薬物製品に含まれるオリゴヌクレオチド薬物物質は現在、ドイツでの契約メーカーまたはCMOによって製造されている。少なくとも短期的には、このCMOは、現在の良好な製造仕様(CGMP)または良好な実験室仕様(GLP)(GxPと呼ばれることがある)に適合するオリゴヌクレオチド製造の需要を満たすことができると信じている。2017年から、トランスコードはこのCMOの製造サービスを利用し始めている。

私たちは異なるヨーロッパCMOを招いて最終的な治療候補薬物製品を生産し、この製品では、私たちのオリゴヌクレオチドはアンモニア化デキストラン被覆酸化鉄粒子に結合している。グルカンで被覆された酸化鉄粒子は，FDAが承認した静脈投与鉄代替療法で使用されている酸化鉄粒子と構造的および大きさで類似している。

商業化する

私たちは私たちの主要な治療と診断候補薬の世界的な商業化の権利を維持する。私たちは現在販売、マーケティング、または製品流通能力を持っていない。しかしながら、私たちの候補治療薬がFDAの承認に近づいているように見える場合、私たちは、より大きな製薬組織と商業的なパートナー関係を構築するか、またはこれらの候補治療薬の販売およびマーケティング許可をアウトソーシングすることを探索するかもしれない。

われわれのいくつかの技術許可を腫瘍学に専念する他の会社にも与える機会を考えるつもりである。

38

カタログ表

政府の監督管理

FDAと連邦、州と地方の各級及び外国のその他の監督管理機関は、その他の以外に、薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、輸出入、安全、有効性、ラベル、包装、貯蔵、流通、記録保存、承認、広告、販売促進、マーケティング、承認後の監視と承認後の報告などの方面に対して広範な監督管理を行った。私たちは、私たちのサプライヤー、契約研究組織、契約製造業者と共に、私たちの候補治療薬の承認を求める国家規制機関の様々な臨床前、臨床、製造、および商業承認要件を満たすことが要求されるであろう。薬品規制の承認を得て、その後適切な連邦、州、地方と外国の法規と条例を遵守する過程を確保するには大量の時間と財政資源が必要である。

米国では，我々は最初に薬物開発活動に集中し，FDAは連邦食品，薬物，化粧品法案(FD&C Act)とその実施条例やその他の法律に基づいて薬品を規制している。私たちの候補治療薬は初期段階であり、私たちの候補薬はまだFDAの承認を得てアメリカで発売される資格を得ていない。もし私たちが適用されるFDAまたは他の製品開発、臨床試験、承認に関する要件、または製品製造、加工、運搬、貯蔵、品質管理、安全、マーケティング、広告、販売促進、包装、ラベル、輸出、輸入、流通、または販売に関連する任意の他の法律要件を遵守できない場合、私たちは行政または司法制裁または他の法的結果を受ける可能性がある。

これらの制裁または結果は、FDAが承認待ちの申請を拒否すること、進行中の研究のための臨床封印、承認された申請の一時停止または撤回、警告または無見出しの手紙の発行、製品の撤回またはリコール、製品の差し押さえ、再標識または再包装、製造または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、民事処罰または刑事起訴を含むことができる。

FDAが我々の候補治療薬が治療適応薬として承認され、米国で発売される前に必要なプログラムには、一般に以下のような態様が含まれる

39

カタログ表

テストと承認過程には大量の時間、精力と財力が必要であり、もしあれば、私たちの候補治療薬が適時に承認されるかどうかを確定することができない。

薬物の前臨床試験と臨床試験

人体でいかなる薬物をテストする前に、候補治療薬物は厳格な臨床前テストを経なければならない。臨床前研究は薬物化学、製剤、安定性の実験室評価、および体外培養安全性を評価し、場合によっては治療使用の理由を確立するための動物研究を提供する。臨床前研究の進行はGLPの安全/毒理学研究に対する要求を含む連邦と州の法規と要求を遵守しなければならない。臨床前研究の結果および生産情報と分析データはINDの一部としてFDAに提出されなければならない。INDはFDAがヒトに研究製品の使用を許可する要求であり，臨床試験開始前に発効しなければならない。IND提出後，いくつかの長期臨床前試験が継続される可能性がある。INDはFDAが受け取った30日後に自動的に発効し、FDAが30日以内にIND或いは臨床試験設計の内容に対して懸念或いは問題を提出しない限り、人類の研究対象が不合理な健康リスクに直面することを心配し、臨床保留を強制することを含む。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。INDの提出は、FDAが臨床試験の開始を許可しないか、または臨床試験をINDに最初に指定された条項に従って開始することを許可しない可能性がある。候補治療薬の製品開発期間中に行われる連続臨床試験ごとにも，既存のINDに単独で提出しなければならず，FDAは各臨床試験が開始される前に，反対せずに明確または暗黙的に許可を与えなければならない。

臨床開発段階は、合格した研究者の監督の下で、GCP要求に応じて、健康なボランティアまたは患者に候補治療薬を提供することであり、これらの調査者は、通常、試験スポンサーに雇用されていないか、または試験スポンサーに制御されていない医師であり、すべての研究対象に任意の臨床試験への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は，臨床試験の目標，投与手順，被験者選択，組み入れと排除基準，および安全性と有効性をモニタリング·評価するためのパラメータと基準を詳細に説明する案に基づいて行われた。INDの一部として、すべての議定書とその後の議定書のいかなる修正もFDAに提出されなければならない。また、各臨床試験は臨床試験を行う各機関の内部審査委員会によって審査と承認され、臨床試験に参加する個人が直面するリスクが最小限に減少し、期待される利益と合理的に関連することを確保しなければならない。IRBはまた、各臨床試験対象またはその法律代表に提供されなければならないインフォームドコンセントを承認し、完成まで臨床試験を監視しなければならない。FDA、IRBまたはスポンサーは、対象が許容できない健康リスクに曝露されていることを発見することを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止または中止することができる。実施中の臨床試験や完成した臨床試験を公的登録機関に報告することに関する要求もある。臨床試験に関する情報は，臨床試験結果を含め，www.Clinicaltrials.govサイト上で発表するために特定の時間枠で提出しなければならない。

米国国外で臨床試験を行うスポンサーはFDAの認可を得ることができるが，INDによる臨床試験を希望している。海外の臨床試験がINDで行われていなければ，スポンサーはNDAを支援するために臨床試験のデータをFDAに提出しなければならない。研究がGCP要求に基づいて行われていれば，FDAはIND下で行われていない工夫や良好な外国臨床試験を受け，必要であればFDAは現場検査でデータを検証することができる。

治療適応を評価してNDAの発売承認を支持する臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、重なる可能性がある。

40

カタログ表

FDAは探索的IND研究も許可されており，0期臨床試験と呼ばれている。探索性IND試験は臨床開発早期にINDによって行われ、伝統的な用量増加、安全性と耐性研究の前に、通常臨床薬物開発計画が起動される。探索的IND研究は通常非常に限られた人体暴露に関連し、治療或いは診断意図がない。IND探索性研究の目標は実験システム中で定義された作用機序が人類にも観察できるかどうかを確定し、薬物動態学に関する重要な情報を提供し、薬物動態学或いは薬効学特性に基づいて、人類の特定の治療標的と相互作用するために設計された候補製品の中から最も将来性のある先導製品を選択すること、或いは各種の画像技術を用いて製品の生物分布特徴を探索することを含む可能性がある。

2022年3月、FDAは“拡張行列：最初のヒト臨床試験のために腫瘍薬物と生物製品の開発を加速するための”と題する最終ガイドラインを発表し、その中で、薬物開発者がどのように腫瘍薬物開発の初期段階(すなわち最初のヒト臨床試験)で通常シームレス試験設計と呼ばれる適応試験設計を利用して、伝統的な3段階の試験を拡張行列試験と呼ばれる連続試験に圧縮するかについて概説した。個人拡張キュー設計をサポートする情報はINDアプリケーションに含まれ，FDAによって評価される.コホート試験を拡大することは薬物開発の効率を向上させ，開発コストや時間を削減する可能性がある。

承認後試験は，4期臨床試験と呼ばれることがあり，最初の上場承認後に行われる可能性がある。これらの試験は、通常、臨床環境において製品を使用するための追加の安全データを生成するために、予期される治療適応下で患者の治療から追加の経験を得るために使用される。場合によっては，FDAはNDAを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行することができる。

他の情報に加えて，臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも毎年FDAに提出されなければならず，書面IND安全報告は，試験スポンサーがこれらの情報に深刻かつ意外な疑わしい有害事象を報告する資格があることを確認し，他の研究や動物や動物の発見後15日後にFDAや調査者に提出しなければならない体外培養テストにより、人類ボランティアに対して重大なリスクがあり、及び方案或いは研究者マニュアルに記載されたテストと比べ、深刻な不良反応の発生率は臨床で任意の重要な増加があることを表明した。スポンサーはまた、FDAに任意の意外な致命的あるいは生命に危害を及ぼす疑いのある副作用をできるだけ早く通知しなければならないが、いかなる場合もスポンサーが初めて情報を受け取った後の7つの日に遅れてはならない。

臨床試験と同時に，会社は通常追加の動物研究を完了し，候補治療薬の化学的·物理的特徴に関する追加情報を開発しなければならない。会社はまたcGMPの要求に基づいて最終的に商業薬品の大量生産プロセスを決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補治療薬を生産できる必要があり、メーカーは最終薬物製品の特性、強度、品質と純度をテストする方法などを開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，治療候補薬が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

アメリカは薬品の発売を許可した

必要な臨床試験，臨床前研究や臨床試験の結果，製品の化学，製造，制御，提案されたラベルなどに関する詳細な情報を想定し，NDAの一部としてFDAに提出し，1つまたは複数の適応の市場への承認を要請した。NDAは1つまたは複数の適応を指定する新薬発売に対する承認要求であり，その薬物の安全性と有効性の証拠を含まなければならない。マーケティング応用は臨床前研究と臨床試験の否定とファジィ結果、及び積極的な発見を含む可能性がある。データは、製品使用の安全性および有効性を試験するために、または研究者によって開始された研究を含む多くの代替源からの臨床試験からのものである可能性がある。上場承認を支持するためには、提出されたデータは研究製品の安全性と有効性を確定し、FDAを満足させるために、品質と数量で十分でなければならない。薬物がアメリカで発売される前に、NDAに対するFDAの承認を受けなければならない。

41

カタログ表

FDAは、提出されたすべてのNDA出願を受け入れる前にそれを検討し、NDA出願を受け入れるのではなく、より多くの情報の提供を要求する可能性がある。FDAはNDAを受信してから60日以内にNDA届出を受け入れる決定をしなければならず，このような決定にはFDAが届出を拒否することが含まれる可能性がある。提出された申請が受け入れられると，FDAはNDAの深い実質的な審査を開始する。FDAは、薬物が安全かつ有効であるかどうか、および薬物を製造、加工、包装、または保有する施設が、製品の持続的な安全、品質、および純度を確保するための基準に適合しているかどうかを決定するために、秘密保持プロトコルを検討する。FDAが“処方薬使用料法案”(PDUFA)に基づいて達成した目標と政策によると、FDAの目標は、提出日から10ヶ月以内に新分子実体NDAの予備審査を完了し、出願人に応答し、新しい分子実体NDA提出日から6ヶ月以内に優先審査を行うことである。FDAは、そのPDUFA規格または優先NDAの目標日を常に満たすわけではなく、審査プロセスは、FDAがより多くの情報を提供または明確にすることを要求することによって延長されることが多い。

また，改訂されたPDUFAにより，秘密プロトコルごとに使用料が付加されなければならない.FDAは毎年PDUFAユーザ料金を調整する。場合によっては、小企業が初めて出願した出願料を免除することを含む、費用を免除または減免することができる。また，孤児薬として指定された製品については，NDAに対して使用料を評価せず，非孤児適応も含まれていない限りである。

FDAはまた、薬物の利点がそのリスクよりも大きいことを確実にするために、リスク評価および緩和策またはREMS計画の提出を要求する可能性がある。REMS計画は、制限された分配方法、患者登録、または他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師コミュニケーション計画、評価計画、および/または安全使用を保証する要素を含むことができる。

FDAは新薬の申請を諮問委員会に提出するかもしれない。諮問委員会は，臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，審査，評価を担当し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件で提案すべきかについて提案している。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

秘密協定を承認する前に、FDAは通常、製品を生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、必要な仕様でスポンサー製品の一貫した生産を保証するのに十分であると判断しない限り、申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCPおよび他の要件に適合することを保証し、FDAに提出された臨床データの完全性を保証するために、1つまたは複数の臨床試験場所を検査することができる。

NDAとすべての関連情報を評価した後，諮問委員会のアドバイス(あれば)や製造施設や臨床試験地点に関する検査報告を含めて，FDAは承認状を発行する可能性があり，場合によっては完全な返信が発行される可能性がある。完全な返信状は、一般に、NDAの最終承認を保証するために満たされなければならない特定の条件の宣言を含み、FDAが出願を再検討するために追加の臨床または臨床前試験が必要とされる可能性がある。この補足情報を提出しても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。もしこのような条件がFDAの満足を得たら、FDAは通常承認書を発行するだろう。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。

FDAが解決すべき特定のリスク(S)に基づいて製品を承認したとしても、製品の承認適応使用を制限する可能性があり、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことが要求され、承認後に薬物の安全性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究が要求され、商業化後に製品を監視するための試験および監視計画が要求されるか、または流通および使用制限またはREMS下の他のリスク管理メカニズムを含む他の条件が適用され、これらの条件は、製品の潜在的な市場および利益に大きな影響を与える可能性がある。FDAは発売後の研究或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認された製品のいくつかのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けるであろう。

42

カタログ表

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国で20万人未満の影響を与える稀な疾患または状態を治療しようとする候補療法に孤児薬の称号を付与することができ、または米国で20万人を超える影響を与える場合、米国でその疾患または状態に対する製品を開発および提供するコストは、その製品の販売から回収されることを合理的に予想することができない。秘密保持協定を提出する前に、指定孤児薬を申請しなければならない。孤児薬物指定は、孤児製品を開発した会社が、合格した臨床試験に対して税金控除を提供し、申請料を免除することを含む特定のインセンティブ措置を得る資格があるにもかかわらず、規制審査および承認過程においていかなる利点を伝達しないか、または監督審査および承認過程の持続時間を短縮することはない。

孤児薬物指定を有する製品がその後、このような指定された疾患または状況を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性、すなわち7年間の市場排他性を得る権利があり、その間、FDAは、限定された場合、例えば、後続製品が孤児に対して排他的な製品に対する臨床的利点を示すか、または元の申請者が十分な数の製品を生産することができない限り、同じ適応を有する同じ治療薬を販売するために任意の他の出願を承認することができない。しかし，競争相手は孤児製品が排他的な適応を有する異なる治療薬の承認，あるいは孤児製品が排他的な適応を有するのではなく，同一の治療剤の異なる適応の承認を得る可能性がある。もし競争相手が私たちの前に同じ適応の同じ治療剤の承認を得た場合、孤児薬物の独占経営権は、私たちの製品が臨床的に優れていることが証明できない限り、7年以内に私たちの製品が承認されることを阻止するかもしれない。指定された孤児製品が指定された範囲よりも広い適応の上場承認を得た場合，孤児薬の独占経営権を得る資格がない可能性がある。さらに、FDAが後に指定された要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製品を承認する製造業者が、このようなまれな疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品が保証されない場合、米国における孤児薬の独占営業権を失う可能性がある。

まれな小児科疾患指定と優先審査証明書

“食品と薬物規制法”によると、FDAは“稀な小児科疾患”の定義を満たすために薬物の開発を奨励し、“稀な小児科疾患”の定義は1種の深刻な或いは生命に危害を及ぼす疾患を指し、その中の深刻な生命に危害を及ぼす表現は主に年齢が18歳までの個人に影響を与え、アメリカでは20万人未満、アメリカでは20万人を超え、しかもアメリカでこのような疾病或いは疾病を治療する薬物の開発と製造のコストはアメリカでこのような薬物を販売することから来ると合理的に期待していない。稀な小児科疾患治療候補薬物のスポンサーはクーポン券を獲得する資格がある可能性があり、このクーポン券は稀な小児科疾患薬物製品が承認された日後に後続のヒト薬物申請を獲得する優先審査に用いることができ、優先審査証明書或いはPRVと呼ばれる。スポンサーは、NDAを提出する前に、FDAにまれな小児科疾患の指定を要求することができる。まれな小児科疾患指定は、スポンサーがそのNDA承認後にPRVを受け取ることを保証しない。さらに、まれな小児科疾患指定要求を提出しないスポンサーを選択し、最初のマーケティング申請においてそのような証明書を要求し、すべての資格基準を満たしている場合、そのマーケティング申請が承認された後もPRVを受信することができる。PRVを受信した場合、それは何度も販売または譲渡される可能性がある。国会はPRV計画を2026年9月30日まで延長しており、その日までにPRVを承認する可能性がある。

薬品開発と審査計画を加速する

FDAはいくつかのプロジェクトを維持し、新薬の開発と審査を促進し、加速し、満たされていない医療需要或いは深刻な生命に危害を及ぼす疾病或いは状況を治療することを目的としている。これらの計画には、高速チャネル指定、画期的な治療指定、優先審査、加速承認が含まれる。これらの計画の目的は、FDA標準の開発および審査手順よりも迅速に患者に提供するために、いくつかの新薬の開発または審査を加速させることである。Trancodeは、これらの資格または称号のうちの1つまたは複数を求めることが予想されるが、任意の資格または称号を得ることは保証されない。

43

カタログ表

新薬が重篤または生命に危険な疾患または状態を治療することを意図し、そのような疾患または状態を解決する満たされていない医療需要の潜在力を示す場合、迅速なチャネル指定を受ける資格がある。迅速チャネル指定は、スポンサーが臨床前および臨床開発中にFDAと相互作用する機会を増加させ、さらに、マーケティング申請が提出されると、FDAはスクロール審査を行うことも可能であり、これは、機関がスポンサーが完全な申請を提出する前に一部のマーケティング申請を審査することができ、以下に説明する優先審査を行うことができることを意味する。さらに、1つの新薬が、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療することを意図し、初歩的な臨床証拠が、1つまたは複数の臨床的重要な終点において、例えば、臨床開発早期に観察された重大な治療効果のような既存の治療法よりも顕著な改善を示す可能性がある場合、画期的な治療指定を受ける資格がある可能性があることを示す。画期的な治療指定は迅速チャネル指定のすべての機能を提供し，また，第1段階では効率的な薬物開発計画の密な指導や，適切な場合に高度管理者や経験豊富な審査者を学際的な審査に参加させることを含むFDAの開発加速に対する組織承諾が開始された。

迅速なチャネルまたは突破療法の称号を有する製品を含むFDA承認を提出する製品は、優先的な審査指定および承認の加速を含むFDAの審査および承認プロセスを加速させるための追加の計画を得る資格がある可能性もある。製品が重篤な疾患または状態の治療、診断または予防において顕著な安全性または有効性を提供する可能性がある場合、優先審査を受ける資格がある。優先審査によると、FDAは6ヶ月以内に申請を審査しなければなりませんが、標準審査は10ヶ月です。さらに、代替終点に対して臨床的利益を合理的に予測する可能性のある製品の影響が証明されるか、または臨床終点への影響が、不可逆的発症率または死亡率の影響よりも早く測定されることができ、病状の重症度、希少性または流行率、および代替治療が利用可能または不足していることを考慮すると、加速承認を得る資格がある。

加速承認は、一般に、製品の臨床的利益を検証および説明するために、追加的な承認後の研究を行うことにスポンサーが同意することに依存する。例えば、検証試験が製品の予期される臨床的利益を検証できなかった場合、FDAは、承認下で承認された薬物または適応の承認を加速することを撤回する可能性がある。さらに、FDAから別の通知がない限り、FDAは現在、承認を加速する条件として、上場承認後120日以内に伝播または発行しようとしているすべての広告および販売促進材料を承認前の審査期間内に機関に提出し、上場承認後120日後に、すべての広告および販売促進材料を少なくとも最初の伝播または発行の予定時間の30日前に提出しなければならない。

1つの製品が1つまたは複数のこれらの計画の条件に適合していても、FDAは、製品がもはや資格条件を満たしていないと後で決定することができ、またはFDAが審査または承認する期間が短縮されない可能性がある。また、迅速チャネル指定、突破的治療指定、優先審査、加速承認は承認の科学的あるいは医学的標準を変えることはなく、承認を支持するために必要な証拠の質を変えることもないが、開発や審査過程を加速する可能性がある。

小児科情報と小児科排他性

“小児科研究公平法”(PREA)によれば、いくつかのNDAおよびいくつかのNDAサプリメントは、すべての関連する小児科亜集団において主張される適応の安全性および有効性を評価し、安全で有効な各小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートするためのデータを含まなければならない。FDAは小児科データの提出を延期することを許可するか、またはすべてまたは部分的な免除を与える可能性がある。食品·医薬品局安全·革新法案、またはFDASIAは、FD&C法案を改正し、新しい活性成分、新適応、新剤形、新投与案または新投与経路を含む薬物のマーケティング申請を計画するスポンサーに、第2段階会議終了後60日以内に予備小児科研究計画、またはPSPを提出することを要求し、そのような会議がなければ、第3段階または第2/3段階研究が開始される前に可能な限り早く提出する。最初のPSPは、研究目標および設計、年齢群、関連する終点および統計方法、またはそのような詳細な情報を含まない理由、ならびに小児科研究データおよび支援情報の提供を延期または完全または部分的に免除することを要求する任意の要件を含む、スポンサー計画によって行われる1つまたは複数の小児科研究の概要を含まなければならない。FDAとスポンサーはPSPについて合意しなければならない。臨床前研究，早期臨床試験および/または他の臨床開発計画から収集したデータに基づいて小児科計画の変化を考慮する必要があれば，スポンサーは合意した初期PSPに対する修正案を随時提出することができる。

44

カタログ表

一つの薬はまたアメリカで小児科市場の排他性を得ることができる。小児科専有権が付与されれば，既存の専有期間と特許条項を6カ月増加させる。この6カ月間の排他性は，他の排他的保護や特許期間終了時から，FDAが発表したこのような研究の“書面請求”によって小児科研究を自発的に完成させることができる。

アメリカの薬品承認後の要求

FDAによって生産または流通を許可された医薬品は、記録保存、定期報告、製品サンプルおよび流通、製品不良反応の報告、宣伝および広告要件の遵守に関する要求を含むFDAの普遍的かつ持続的な規制を受けなければならず、その中には、未承認の用途または患者集団への製品の普及(“ラベル外使用”と呼ばれる)に制限され、業界支援の科学的および教育活動の制限が含まれる。医師はラベル外の用途のために合法的な製品を処方する可能性があるが、メーカーはこのような用途を販売したり普及させたりしてはならない。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律や法規を積極的に実行しており、ラベル外用途を不当に普及させていないことが発見された会社は、連邦や州当局の調査を含む重大な責任に直面している可能性がある。処方薬宣伝材料は初回使用または最初の発表時にFDAに提出されなければならない。さらに、薬物が適応、ラベルまたは製造プロセスまたは施設の変化を含む任意の修正がある場合、出願人は、新しいNDAまたはNDAサプリメントの承認を得るために提出および提出を要求される可能性があり、これは、追加のデータまたは臨床前研究および臨床試験を開発する必要があるかもしれない。

FDAはNDAを承認するための条件として、いくつかの承認後の要求を加えるかもしれない。例えば、FDAは、製品の商業化後の安全性および有効性をさらに評価および監視するために、第4段階の臨床試験およびモニタリングを含む上場後試験を要求する可能性がある。

さらに、医薬品の生産および流通承認に参加する医薬品メーカーおよびその下請け業者は、FDAおよびいくつかの州機関にその機関を登録し、cGMPを含む現在行われている規制要件を遵守することを保証するために、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならず、これらの要求は、私たちと私たちの契約製造業者にいくつかの手続きおよび文書要件を適用している。法律および法規の要求を遵守しない製造業者は、警告状、生産停止、製品差し押さえ、禁止、民事処罰、または刑事起訴のような法律または法規行動に直面する可能性がある。また、持続的で年に1回の処方薬製品計画使用料もある。

その後、予期されない深刻度や頻度の不良事象、または製造過程、または規制要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の製品問題が発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招く可能性があり、新しいセキュリティリスクを評価するために発売後の研究または臨床試験を要求するか、またはREMSに従って流通または他の制限を実施することができる。他の潜在的な結果は、他を含む：

45

カタログ表

FDAの体外診断学的規定

離体する診断は，随伴診断と補充診断を含め，FDAが医療機器として規制している。アメリカでは、“食品と薬物管理局法案”及びその実施条例及びその他の連邦と州の法律法規は医療機器の設計と開発、臨床前と臨床試験、発売前の承認或いは承認、登録と発売、製造、ラベル、貯蔵、広告と販売促進、販売と流通、輸出と輸入及び発売後の監督などの方面に対して管理を行っている。免除またはFDAが法執行自由裁量権を行使することを得ない限り、診断テストは、一般に、商業化前に市場許可またはFDAの承認を得る必要がある。医療機器に適用されるFDAマーケティング許可の2つの主要なタイプは、上場承認前通知または510(K)、および上場前承認申請またはPMAを承認することである。

医療機器の510(K)許可を得るため、または510(K)の許可を以前に取得した装置をいくつかの修正するために、製造業者は、提案された装置が以前に承認された510(K)装置または1976年5月28日前に商業販売に投入された改訂前装置と実質的に等しいことを証明する上場前通知を提出しなければならない、またはFDAはPMAのアサート装置の提出を要求していない。装置が用語装置と実質的に等しいと判断した場合、FDAは、提案された装置を言語装置と比較し、予期される用途、技術、設計、および安全性および有効性に影響を与える可能性のある他の特徴において、主語装置が述語装置に相当するかどうかを評価する。FDAが、対象装置が述語装置と実質的に等しいと判断した場合、対象装置の上場を許可することができる。510(K)の発売前通知経路は、通常、申請完了日から3~12ヶ月を必要とするが、より長い時間を要する場合がある。

PMAは有効な科学的証拠支持が必要であり、これは通常大量のデータを必要とし、技術、臨床前、臨床と製造データを含み、この設備の安全性と有効性を証明し、FDAを満足させる。診断テストの場合、PMAは通常、分析および臨床検証研究に関するデータを含む。PMA審査の一部として、FDAは、製造業者が設計、テスト、制御、文書、および他の品質保証手順に従うことを要求する品質システム法規(QSR)に適合することを保証するために、1つまたは複数の製造施設を承認前に検査する。法規によると、FDAの初期PMAの審査には6~10ヶ月を要するが、この過程は通常より長い時間を必要とするが、完成には数年かかるかもしれない。FDAがPMAおよび製造施設の評価に有利である場合、FDAは、PMAの最終承認を保証するために、一般に満たされなければならないいくつかの条件を含む承認状または承認状を発行するであろう。PMAまたは製造施設に対するFDAの評価があまり有利でない場合、FDAは、PMAの承認を拒否するか、または承認できない書簡を発行するであろう。承認できない手紙は、申請の不足点を概説し、可能な場合には、PMAを承認するために必要な条件を決定する。承認されると、承認後の要求、承認条件、または他の規制基準が遵守されていない場合、または初期マーケティング後に問題が発見された場合、FDAはPMA承認を撤回する可能性がある。

診断に伴い、特定の治療製品から利益を得る可能性が最も高い患者を決定すること、特定の治療製品を使用することによって深刻な副作用のリスクを増加させる可能性がある患者を決定すること、またはより高い安全性または有効性を達成するために治療を調整することを目的とする特定の治療製品治療の反応を監視すること。FDAは2014年7月31日、以下の項目の開発と承認の流れに関連した最終指導文書を発表した離体する診断装置をセットにしている“ガイドラインによれば、診断試験に依存して使用される新しい治療製品のために、診断装置が対応する治療製品を安全かつ効率的に使用するために不可欠である可能性がある場合、FDAが同時開発が不可能である可能性があることを認識しているにもかかわらず、治療と同時に診断装置を開発し、承認または承認すべきである。しかしながら、1つの薬剤がセット診断なしに安全または有効に使用できない場合、FDAのガイドラインは、診断装置の承認または許可がない場合、通常はその薬剤を承認しないことを示している。FDAは2016年7月にガイドライン草案を発表し，共同開発についても述べた体外培養治療製品とセットになった診断装置。ガイドライン草案は治療製品及びそれに応じた製品の開発と同時マーケティング許可を指導する原則を説明した体外培養診断を伴う。

セット診断機器の使用は治療製品のラベルに規定される。補足診断も，治療承認を得るための前提条件ではないにもかかわらず，通常は診断を伴う。

46

カタログ表

承認されたり承認されると体外培養診断設備は、セットの診断或いは補充診断を含み、上場後の要求を守らなければならず、FDAの品質体系法規、不良事件報告、リコールと是正の要求及び製品マーケティング要求と制限を含む。製薬業者のように体外培養診断メーカーは随時FDAの抜き打ち検査を受け，その間，FDAは製品(S)や会社施設を監査し，その当局の規定に適合することを確保する。

その他の規制事項

製品の承認または商業化後、候補治療薬の製造、販売、普及およびその他の活動もFDAを除いて米国の多くの監督機関によって監督されており、これらの監督機関は連邦医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)、衛生·公衆サービス部(HHS)の他の部門、司法省、薬品監督管理局、消費財安全委員会、連邦貿易委員会、職業安全·健康管理局、環境保護局、および州と地方政府と政府機関を含む可能性がある。

他の医療保険法

医療提供者、医師、第三者支払者は、私たちが市場で承認された任意の製品の推薦と処方において主な役割を果たすだろう。私たちの業務運営および現在または将来の第三者支払者、医療提供者、医師との任意の手配は、私たちが上場許可を得た任意の薬物の業務または財務的配置および関係を制限する可能性があり、広範に適用される詐欺や乱用、および他の医療法律および法規に直面する可能性があります。米国では、これらの法律は、州および連邦反リベート、虚偽声明、医師透明性、および患者データプライバシーおよびセキュリティ法律法規を含むが、これらに限定されないが、これらに限定されない。

47

カタログ表

場合によっては、国や外国の法律も健康情報のプライバシーやセキュリティを管理している。これらのデータプライバシーやセキュリティ法律は大きく異なる可能性があり，HIPAAに先制されないことが多く，コンプライアンス作業を複雑化させる可能性がある.カリフォルニアは最近、“カリフォルニア消費者プライバシー法”(California Consumer Privacy Act、略称CCPA)を公布し、カリフォルニアの消費者のために新しいプライバシー権(法律で定義されているような)を創造し、消費者または家庭の個人データを処理する実体に対してより多くのプライバシーと安全義務を規定した。CCPAは、カバーする会社に、そのデータ収集、使用、および共有アプローチに関するいくつかの開示を消費者に提供し、影響を受けたカリフォルニア住民に、特定の個人情報販売または移転から撤退することを選択する方法を提供する。CCPAは2020年1月1日に施行され、カリフォルニア州総検察長は2020年7月1日から違反者に対する法執行行動を開始する。現在HIPAAや臨床試験法規に拘束されている保護された健康情報には例外があるが，CCPAは我々の業務活動に影響を与える可能性がある。カリフォルニア州総検察長は法規案を提出したが、これらの法規草案はこれまで決定されておらず、採択されれば、私たちの商業活動にさらに影響を与える可能性がある。CCPA実施をめぐる不確実性は，我々の業務が個人データや保護された健康情報に関する変化する規制環境に脆弱性があることを示している。

48

カタログ表

これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境下では，特に適用の前例や法規が乏しい場合には，急速な変化が生じる可能性がある。連邦と州法執行機関は最近、医療保険会社と医療保健提供者の間の相互作用の審査を強化し、医療保健業界の一連の調査、起訴、有罪判決と和解を招いた。政府当局は、私たちの業務やり方が現在または未来に適合していないと結論するかもしれないが、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規の適用に関する現行または未来の法規、法規または判例法に関連している。もし私たちの運営がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のある政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、監禁、返還、政府援助の医療計画から除外された(例えばMedicareおよびMedicaid)、名声損害、追加の監督、報告義務に直面する可能性があり、もし私たちが会社の誠実な合意または同様の和解の制約を受けて、これらの法律違反に関する疑惑を解決し、私たちの業務を削減または再編する。もし私たちがそれと業務往来があることを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体が適用法を遵守していないことが発見された場合、彼らは類似した行動、処罰、そして制裁を受けるかもしれない。ビジネス手配が適用される医療保険法に適合していることを確保し，政府当局が行う可能性のある調査に対応することは，時間や資源がかかる可能性があり，会社の業務への関心を分散させる可能性がある。

保険カバー範囲と精算

米国や他国の市場では，自分の病状に応じて処方治療を受けている患者や処方サービスを提供する提供者は，通常第三者支払者に依存してすべてまたは一部の関連医療費を精算している。したがって，候補治療薬が承認されても，この製品の販売は，米国の連邦医療保険や医療補助などの政府健康計画，商業健康保険会社，管理型医療機関を含む第三者支払者にある程度依存し，その製品に保険を提供し，十分な精算レベルを確立する程度である。米国では，新薬精算に関する主な決定は通常衛生·公衆サービス部に属するCMSによって行われる。CMSは新薬がどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算されるかを決定し、個人支払者はよくCMSに大きく従う。第三者支払者の間には統一された薬品保険と精算政策がない。そのため、薬品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。第三者支払者が製品に保険を提供するか否かを判定する過程は、価格又は販売率を設定する過程と分離することができ、保険が承認されると、支払者は製品に料金を支払うことができる。第三者支払者は、徴収された価格に挑戦し、医療の必要性を審査し、医療製品およびサービスの費用対効果を審査し、コストを管理するために制御を実施することが増えている。第三者支払者は、保証範囲を承認リスト上の特定の製品に制限することができ、特定の適応のすべての承認製品を含まない可能性がある配合表とも呼ばれる。

販売が承認される可能性のある任意の製品の保険·精算を確保するためには、企業は、製品の医療必要性および費用効果、およびFDAまたは他の同様の規制承認を得るために必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。また、会社は購入者、個人健康計画、または政府医療計画に割引を提供する必要があるかもしれない。それにもかかわらず、候補治療薬は医学的に必要または費用効果があると考えられないかもしれない。製品が承認されると、第三者支払者が製品を保証しない決定は医師の使用率を減少させ、販売、私たちの運営、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また、第三者支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な販売率を承認することを意味するわけではない。また、1人の支払人が1つの製品に保険を提供することを決定することは、他の支払者もその製品に保険や精算を提供することを保証することはできず、また、支払者によって保険や精算レベルが大きく異なる可能性がある。

医療コストの抑制は連邦、州と外国政府の優先順位となっており、製品価格はこの努力の重点である。各国政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、価格制御、精算制限と代替後発薬の要求を含む。価格制御及びコスト制御措置を講じ、既存の制御及び措置を有する司法管区においてより限定的な政策をとることにより、任意の承認された製品の販売から得られる収入をさらに制限することができる。保証政策と第三者支払人の販売率はいつでも変化する可能性があります。1社またはその協力者が規制承認を受けた1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない保証政策や精算料率が実施される可能性がある。

49

カタログ表

現在と未来の医療改革立法

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する複数の立法·規制改革および提案された改革が継続して存在する可能性があり、医療の獲得性を拡大し、医療の質を向上させ、医療のコストをコントロールまたは低減することを目的としている。例えば、2010年3月、米国議会は、政府医療計画下の製品のカバー範囲の変更や支払い方法を含む“平価医療法案”を公布した。“平価医療法案”には、私たちの潜在的な治療案候補に重要な意味を持つ条項が含まれている

公布以来、“平価医療法案”(ACA)のいくつかの面は多くの司法、行政、行政、立法方面の挑戦を受けており、今後もACAに対してより多くの挑戦と修正案を提出することが予想される。ACAの各部は現在米国最高裁判所で法律や憲法上の挑戦を受けており，国会議員はACAの大幅な改正や廃止を目的としたいくつかの立法を提案している。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査、および医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策を含む医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査および見直し、医療補助またはACAによる医療保険のカバー範囲を制限する既存の政策およびルールを再検討するように指示する。ACAの実施はまだ進行中であり，この法律は薬品定価に下り圧力をかけ続ける可能性があり，特に連邦医療保険計画の下で，我々の規制負担や運営コストを増加させる可能性もある。ACAに関連する訴訟および立法は継続される可能性があり、結果は予測可能で不確定である。

“平価医療法案”が公布されて以来、米国は他の立法改正も提出し、可決した。2011年8月、2011年予算制御法などには、各年度に提供者に支払われる医療保険総額が2%減少し、2013年4月に施行され、その後の立法改正により、国会が追加的に行動しない限り、2029年まで有効となる。2013年1月、2012年に米国納税者救済法が法律に署名し、病院、画像センター、がん治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険をさらに減少させ、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。

50

カタログ表

また、支払い方法は医療立法と規制措置の影響を受ける可能性がある。例えば、CMSは、バンドル支払いモードのような新しい支払いおよび配信モードを開発することができる。また、最近政府はメーカーがその商業製品の価格設定の方式に対してより厳格な審査を行い、国会が数回の調査を行い、州と連邦立法を提出し、製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府の薬品に対する計画補償方法を改革することを提出し、公布した。2020年3月10日、前トランプ政権は薬品定価の“原則”を国会に提出し、連邦医療保険Dの一部受益者の自己負担薬局費用を制限し、連邦医療保険D部分受益者の毎月の自己負担費用を制限するオプションを提供し、薬品価格の上昇を制限する立法を呼びかけた。また、前トランプ政権はこれまでに、薬品メーカーの競争を増加させ、ある連邦医療保健計画の交渉力を増加させ、メーカーに製品価格を下げるよう激励し、消費者が支払う薬品の自己負担コストを下げる提案を含む薬品価格の引き下げと薬品自己負担コストの低減の“青写真”を発表した。衛生と公共サービス部はいくつかの措置を実施した。例えば、CMSは2019年5月にMedicare Advantage計画が2020年1月1日からB薬剤に対する階段療法の一部を選択することを許可する最終ルールを発表し、事前に許可されている。この最終規則はCMSが2019年1月1日に発効する政策変化を編纂した。しかし、バイデン政府がこれらの行政および行政行動を挑戦、覆し、撤回、または他の方法で修正するかどうかは不明である。最近、連邦レベルで、総裁·バイデンは2021年7月9日に行政命令に署名し、政府の政策、すなわち(I)処方薬と生物製品価格を下げる立法改革を支持し、連邦医療保険の薬品価格交渉を許可し、インフレ上限を設定し、低コスト模造薬と生物模倣薬の開発と市場参入を支持すること、および(Ii)公共医療保険オプションの制定を支持することを確認した。その他の事項に加えて、行政命令は、処方薬の価格設定が高すぎ、国内の薬品サプライチェーンの強化、連邦政府の薬品支払いの価格低下、業界価格詐欺の解決のための行動を説明する報告書をHHSに提供するよう指示し、2003年の“連邦医療保険処方薬、改善と現代化法案”およびFDAの実施条例に基づいて第804条の輸入計画を制定する州とインディアン部族との協力を提案するようFDAに指示した。さらに、米国個別州も、価格または患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む、立法および実施によって、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている場合が多い。また、政府は新冠肺炎の流行に対応するためにより多くの行動をとる可能性がある。

2018年5月30日、“裁判権法案”が法律に署名された。他の事項以外に、この法律はある患者に連邦フレームワークを提供し、彼らが第一段階の臨床試験を完成し、FDAの許可を得た研究用新薬製品を獲得するために調査を行っていることを許可した。場合によっては、条件に適合する患者は、臨床試験に参加することなく、FDA拡大参入計画に従ってFDA許可を得ることなく治療を求めることができる。“試用権法案”によると，薬品メーカーは条件に適合した患者に薬物製品を提供する義務はないが，メーカーは内部政策を策定し，その政策に基づいて患者の要請に応じなければならない。

米国以外では、製品のカバー範囲の確保と十分な支払いも課題に直面している。多くの国で、処方薬の価格設定は政府によって規制されている。政府当局との価格交渉は製品が監督管理の許可を得る範囲をはるかに超えている可能性があり、臨床試験を行い、製品のコスト効果を他の利用可能な治療法と比較する必要があるかもしれない。このような臨床試験を行うことはコストが高く、商業化の遅延を招く可能性がある。

EUでは、各国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。一部の国では、特定の候補療法の費用効果を現在利用可能な治療法またはいわゆる衛生技術評価と比較して、精算または価格設定の承認を得るために、追加の研究の完成を要求する可能性がある。例えば、EUは、その国の健康保険制度が補償を提供する製品範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御するためのオプションをその加盟国に提供している。EU加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、会社が製品を市場に投入する収益力を直接または間接的に制御する制度を採用することもできる。他の会員国は会社が自分の製品価格を固定することを許可しているが、処方数を監視し、処方を制限するために医師に指導意見を発表した。

51

カタログ表

最近、EUの多くの国が薬品割引要求を高め、各国が医療支出を管理しようとしていることに伴い、これらの努力は継続される可能性があり、特にEUの多くの国が深刻な財政危機と債務危機を経験した場合である。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。政治、経済、規制面の事態は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉が継続される可能性がある。欧州連合の各加盟国が使用する参考定価、および平行貿易、すなわち低価格と高価な加盟国間の裁定は、価格をさらに下げることができる。薬品に対して価格規制や精算制限を実施することが保証されていない国は、これらの国で承認されれば、任意の製品に対して有利な精算と定価手配を許可する。

処方薬の値下げ法

2022年8月16日にCMSが連邦医療保険B部分とD部分によって精算された単一由来薬物と生物製品の価格について交渉することを許可した“2022年インフレ削減法案”が可決され、まず2026年から連邦医療保険D部分から支払われた10種類の高コスト薬物、次いで2027年の15種類のD部分薬、2028年の15種類のB部分またはD部分薬、および2029年以降の20種類のB部分またはD部分薬である

この立法は、製薬業者に民事罰金と潜在的な消費税を受けることを要求し、その理由は、この立法を遵守できなかったため、提供された価格が法律で規定された協議の“最高公平価格”以下でないか、または値上げ幅がインフレを超えているからである。この法案は連邦医療保険受益者の年間自己払い薬品費用を2000ドルに限定している。“2022年インフレ削減法案”が我々の業務や医療業界全体に与える影響は不明である。

他の連邦や州の法律または要求に適合する

もし私たちが開発可能な任意の製品が総務庁連邦供給スケジュールの許可ユーザに提供される場合、他の法律と要求が適用される。製品はアメリカの“毒物防止包装法”に適用される児童保護包装要求に適合しなければならない。製造、ラベル、包装、流通、販売、販売促進、および他の活動は、連邦および州消費者保護および不正競争法によって制限される可能性があり、私たちが受ける可能性のある他の要求を受ける可能性がある。

医薬製品の流通は広範な記録保存、許可、貯蔵と安全要求を含む追加の規定と条例を遵守し、許可されていない医薬製品の販売を防止しなければならない。

これらの法律または規制要件のいずれかを守らない場合、会社は可能な法律または規制行動に直面するだろう。場合によっては、適用される規制要件を満たさないことは、刑事起訴、罰金またはその他の処罰、禁止、連邦医療計画から除外されること、リコールの要求、製品の差し押さえ、生産の完全または部分的な一時停止、製品の承認の拒否または撤回、再表示または再包装、または政府契約を含む会社の供給契約の締結を拒否する可能性がある。私たちがこれらの法律に違反する請求や行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。私たちの販売を禁止したり、販売したり、撤回したりする将来の製品は、不利な方法で私たちの業務に大きな影響を与える可能性があります。

規制、法規、または既存の規制の解釈の変化は、(I)私たちの製造スケジュールを変更すること、(Ii)製品ラベルまたはパッケージを追加または修正すること、(Iii)私たちの製品をリコールまたは停止すること、または(Iv)追加の記録保存要件を要求することなど、私たちの将来の業務に影響を与える可能性がある。このような変化を強制的に実施すれば、私たちの業務運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

52

カタログ表

他のアメリカの環境、健康、安全の法律法規

民事や刑事罰金やこのような法律や法規を遵守しない罰に関する巨額の費用を招く可能性もある。

私たちは従業員の負傷によって生じる可能性のある費用と費用を支払うために労働者補償保険を維持していますが、この保険は潜在的な責任に対応するのに十分ではないかもしれません。しかし、私たちは私たちが提起した環境責任や有毒侵害請求に保険を提供することはできない。

また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。現在または未来の環境法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。しかも、このような法律法規を遵守しないことは巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながる可能性がある。

アメリカ以外の政府による薬品の規制

米国国外で任意の製品をマーケティングするためには、他の国/地域の安全性と有効性に関する多くの異なる監督管理要求、及び臨床試験の管理、マーケティング許可或いは代替規制経路の決定、わが製品の製造、商業販売と流通などの要求を遵守する必要がある。例えば、イギリスおよびヨーロッパ経済地域、または欧州経済地域(27のEU加盟国にアイスランド、リヒテンシュタイン、およびノルウェーを加えて構成される)では、医薬製品は、中央許可プログラムまたは国家認可プログラムを介して販売許可を得なければならない。

集中手順 —欧州薬品管理局(EMA)の人用薬品委員会(CHMP)の意見によると、集中化プログラムの下で治療適応候補治療のマーケティング許可を求める場合、欧州委員会はヨーロッパ薬品管理局全体で有効な単一マーケティング許可を発行する。生物技術プロセスまたは高度治療医薬製品(例えば、遺伝子治療、体細胞治療および組織工学製品)から抽出されたヒト薬剤、HIV/エイズ、癌、神経変性疾患、糖尿病、自己免疫疾患および他の免疫機能障害、ウイルス性疾患、ならびに公式に指定された孤児薬などの特定の疾患を治療するための新しい活性物質を含む製品については、集中手順は強制的である。これらのカテゴリーに属さない薬品については、関連薬品がヨーロッパ薬品管理局が許可していない新しい活性物質を含む限り、重大な治療、科学的または技術革新、またはその許可はヨーロッパ薬品管理局の公共健康に有利になり、申請者はヨーロッパ薬品管理局に集中販売許可申請を提出することを選択することができる。中央プログラムによると，環境評価機関が重大な影響評価を評価する最長期限は210日であるが，タイマポーズ時間は含まれておらず，申請者は“気候変動枠組み条約”からの質問に答えるために補足書面や口頭情報を提供しなければならない。CHMPは特殊な状況下で加速評価を承認することができ、特に治療革新の角度から見ると、1種の医薬製品が重大な公衆衛生利益を有することが予想される場合。加速評価プログラムによる重大な影響評価の制限時間は150日であり，クロックポーズは含まれていない.

53

カタログ表

欧州薬品管理局では、発売が許可された治療適応新製品(すなわち参考製品)はマーケティング許可を得た後、8年間のデータ独占と追加2年の市場独占を得る資格がある。データ排出期は模倣薬或いは生物類似申請者がEUが模倣薬或いは生物類似薬の発売許可を申請する時に参考製品ファイルに含まれる臨床前と臨床試験データに依存し、参考製品が初めてEUで許可を得た日から8年以内である。市場排他期は成功した模倣薬或いは生物類似申請者がEUでその製品を商業化することを阻止し、参考製品がEUで初めて許可された10年後まで。10年前の8年間に、マーケティング許可保持者が1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得、許可前の科学的評価中に、これらの適応が既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすと考えられる場合、10年間の市場専門期間を最大11年に延長することができる。

欧州医薬品局が指定した“孤児薬品”の基準は原則として米国と類似している。ヨーロッパ経済地域では、(1)生命または慢性衰弱にかかわる疾患の診断、予防または治療のための孤児として指定することができ、(2)または(A)申請したとき、そのような疾患は、EUで10，000人中5人以下に影響を与えるか、または(B)孤児身分によるメリットがなければ、投資が合理的であることを証明するために、EUで十分な見返りを生じないであろう。および(3)好ましい診断、予防または治療方法がEUで発売されることが許可されていない場合、またはそのような方法が存在する場合、製品は、そのような疾患の影響を受けている人に大きな利点を有するであろう。孤児医薬製品は費用の低減や費用の免除などの財政奨励を受ける資格があり、マーケティング許可を得た後、承認された治療適応の10年間の市場排他性を得る権利がある。この10年間の孤児市場の専営期間内に、発売許可申請を受理することができず、同じ適応の同類薬品に対して発売許可を付与してはならない。孤児製品はまたEUで追加的な2年間の小児科研究市場排他性を得ることができる。5年目の終了時に、製品が指定された孤児の基準を満たしていないと判断された場合、例えば、製品の利益が十分に高く、市場排他性を維持するのが合理的であることを証明するのに十分でない場合、10年間の市場排他性は6年に減少することができる。さらに、以下の場合、(I)第2の出願人は、その製品が類似しているが、より安全で、より効果的であり、または臨床的により良いことを証明することができ、(Ii)出願人は、第2の孤児医薬品出願に同意することができる、または(Iii)出願人は、十分な孤児医薬品を提供することができない、同じ適応の類似製品の発売を随時承認することができる。

アメリカと類似して、EUの非臨床と臨床研究の各段階は重要な監督管理によって制御されている。

臨床試験指令2001/20/EC、GCPに関する指令2005/28/EC及びEU個別加盟国の関連国実施条項はEU臨床試験審査制度を管理している。この制度によると、申請者は事前に臨床試験を行うEU加盟国主管国当局の承認を得なければならない

また，出願人は主管倫理委員会が賛成の意見を発表した後のみ，特定の研究地点で臨床試験を開始することができる。その他の書類のほかに，臨床試験申請は2001/20/EC号指令，2005/28/EC号指令で規定された証左情報を添付した研究用医薬品アーカイブ(汎用技術文書)と，関連するEU加盟国が国の規定を実施し，適用されたガイドライン文書にさらに詳細に説明しなければならない。

54

カタログ表

2014年4月，新たな“臨床試験条例”(EU)第536/2014号(“臨床試験条例”)が採択された。独立監査により臨床試験情報システム(CTIS)の完全な機能を確認した後，新たな臨床試験法規(EU)第536/2014号が適用される予定であり，CTISは法規が予見する臨床試験のEU中央門戸とデータベースである。その規定は欧州委員会がこの確認通知を発表して6ヶ月後に施行される。“臨床試験条例”はすべてのEU加盟国に直接適用され、現在の臨床試験指令2001/20/ECを廃止する。新たな臨床試験条例が施行されるまで，EUで行われているすべての臨床試験は現在適用されている条項の制約を受け続ける。行われている臨床試験がどの程度臨床試験規程によって規制されるかは，臨床試験規例がいつ適用されるか，個別の臨床試験の持続時間に依存する。1つの臨床試験が“臨床試験規則”の適用日から3年を超え続ける場合、“臨床試験規則”はその時にこの臨床試験に適用される。新しい臨床試験条例はEUの臨床試験の審査を簡略化と簡素化することを目的としている。この条例の主な特徴は、単一入口点による申請手続きの簡略化、即ち“EUポータルサイト”、申請のための準備と提出のための単一文書、及び簡略化された臨床試験スポンサー報告プログラム、及び統一的な臨床試験申請評価プログラムを含み、2つに分けられる。第1部は、臨床試験許可申請が提出されたすべてのEU加盟国(関係加盟国)の主管当局によって評価される。二番目の部分は関連する各会員国によって個別的に評価される。臨床試験申請の評価には厳しい期限が設定されている。評価手続きにおける道徳管理委員会の役割は、EU加盟国に関する国家法律によって引き続き管轄されるだろう。しかし、全体的に関連するスケジュールは臨床試験条例によって定義されるだろう。

EU個人健康データの収集と使用は以前データ保護指令の条項によって管轄されており，現在は2018年5月25日に施行された一般データ保護法規やGDPRによって管轄されている。データ保護指令はEU以外に本部を置く組織には適用できないが、GDPRはその位置がどこであっても、EU住民に商品やサービスを提供する任意の企業を含む範囲に拡大している。この拡張は連合会員国の任意の臨床試験活動を含むだろう。GDPRは個人データのコントローラやプロセッサに対して厳しい要求を行い，EUに住むデータ対象の健康や遺伝子情報を含む“敏感な情報”を特殊に保護する.GDPRは，個人にその個人情報の処理に反対する機会を与え，個人情報の削除を要求し，個人に明確な権利を提供することを許可し，個人がその権利が侵害されていると考えた場合に法的救済を求める.また，GDPRは，個人データをEUから米国や他の十分なプライバシー保護を提供していないと考えられる地域に移行するための厳しいルールを実施している.GDPRの要求やEU加盟国の関連国データ保護法を守らないと，GDPRから少しずれる可能性があり，世界収入の4%や2000万ユーロに達する罰金を招く可能性があり，金額の大きい者を基準としている。GDPRの実施により、新しいデータ保護ルールの遵守を保証するために追加のメカニズムを確立する必要があるかもしれません。

データ保護当局がGDPRの強制遵守を求める方式には大きな不確実性がある。たとえば，当局がEUで業務を行っている会社をランダムに監査するかどうか，あるいは当局がその権利が侵害されていると主張する個人の訴えを待つかどうかは不明である.法執行の不確実性とGDPRコンプライアンスの確保に関連するコストは重く、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちが第三者流通業者を使用すれば、このような外国政府法規を遵守することは通常、このような流通業者の責任であり、彼らは私たちが限られた統制された独立請負業者である可能性がある。

55

カタログ表

イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み

2016年6月、英国の有権者はEU離脱(通称“離脱”)に賛成票を投じた。その後、同国は2017年3月にEUに正式に通知し、リスボン条約第50条に基づいてEUから離脱しようとしている。イギリスは2020年1月31日にEUから正式に離脱した。移行期間は2020年2月1日から始まり，その間もEU製薬法はイギリスに適用されている。この過渡期は2020年12月31日に終了する。これは2021年1月1日以来、イギリスが異なる規制制度の下で運営されていることを意味する。EU製薬法は現在、連合王国の北アイルランドにのみ適用されている(“アイルランドと北アイルランドに関する議定書”で述べられている)。イギリスの薬品に対する監督管理の枠組みは薬品の品質、安全性と有効性、臨床試験、マーケティング許可、商業販売と流通をカバーしているため、EUからの指令と法規はイギリスの離脱はイギリスの未来の製品と治療候補薬物に適用する監督管理制度に重大な影響を与える可能性がある。イギリスの離脱がどのようにイギリスの治療候補薬物と製品に対する監督管理要求に影響するかは、まだ観察が必要である。イギリスの薬品と医療機器監督機構薬品と医療保健製品監督機構(MHRA)は詳細な指導意見を発表し、業界と組織は2021年1月1日の過渡期終了時から従うことができ、過渡期はイギリスの医療製品に対する監督管理立場が時間の経過とともに更新される。

従業員と人的資本

2024年3月20日までに、私たちは10人の従業員がいて、そのうち3人は博士号を持っています。私たちのすべての従業員はフルタイムの従業員です。6人の従業員は主に研究開発、臨床と品質体系に従事し、4人の従業員は主に業務開発、会社戦略、財務及び一般管理と行政に従事している。私たちはコンサルタントとコンサルタントを使うことで従業員の努力を補充する。私たちの従業員の中の一人も労働組合の代表ではなく、集団交渉協定の包括的な範囲もない。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。我々の人的資本は，癌を治療法として変え，患者の結果を改善する方法としての目標を達成するために不可欠である。私たちの人的資本資源目標には、私たちの既存と未来の従業員の識別、採用、維持、激励、統合が含まれている。私たちの株式激励計画の主な目的は株に基づく報酬奨励と現金に基づく業績ボーナス奨励を授与することによって、私たちの従業員、顧問と取締役を吸引、維持、激励することである。

利用可能な情報

私たちのサイトアドレスは：https：//www.TrancodeTreateutics.comです。この住所では、私たちは、アメリカ証券取引委員会に提出または提出した後、展示品およびこれらの報告書の修正を含む、合理的で実行可能な場合に、私たちの10-K表、10-Q表、および8-K報告書をできるだけ早く無料で提供します。

​

56

カタログ表

プロジェクト1 Aリスク要因

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。投資決定を下す前に、以下のリスクと本年報の他の情報をよく考慮しなければなりません。私たちの業務、見通し、財務状況、または経営業績は、これらのリスクの損害を受ける可能性があり、私たちが現在知らないこと、または現在重要ではないと考えている他のリスクを受ける可能性がある。もし実際にこのようなリスク或いは不確定要素が発生した場合、私たちの業務、将来性、財務状況或いは経営結果は“経営層の財務状況と経営結果に対する討論と分析”の節の計画、予測、その他の前向き陳述とは大きく異なる可能性がある。このようなリスクや他の要素によって、私たちの普通株の取引価格は大幅に下落する可能性がありますので、あなたは投資の全部または一部を失う可能性があります。

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

もし私たちが株主権益を維持しなければ、あるいは私たちの普通株の終値が上昇しなければ、私たちはナスダック資本市場での上場機会を失うかもしれない。ナスダック上場を失うことは私たちの普通株の流動性を大幅に低下させ、完全な価値損失を含むその価値に悪影響を及ぼす可能性が高い。

2023年5月16日、私たちはナスダック資本市場で引き続き上場する株主権益要求に符合しないと、ナスダック上場資産部またはナスダック従業員から手紙を受け取った。ナスダック上場規則第5550(B)(1)条の要件は、ナスダック資本市場に上場する企業は、少なくとも2500，000ドルの株主権益を保有しなければならないか、または株主権益要件に適合しているか、または別の上場基準に適合している：最近終了した会計年度または最近終了した3事業年度のうちの2会計年度において、上場証券の時価が少なくとも3，500万ドルまたは継続的に運営されている純収益は500，000ドルである。

2023年6月30日、株主権益要求やコンプライアンス計画の再遵守を求める予定であるが、従業員は私たちのコンプライアンス計画を受け入れなかった計画をナスダックに提出した。その後間もなく、私たちはナスダックグループに公聴会の要請を提出した。公聴会は2023年10月5日に行われた。2023年10月26日、私たちはナスダックでの上場を2024年1月22日に延期することを承認した専門家グループから手紙を受け取りましたが、2つの条件があり、私たちはすべて満足しました。

2024年1月31日、我々はナスダック資本市場への上場継続に関する最低株主権益要件について、ナスダック上場規則第5550(B)(1)条(株式規則)に再適合したことを決定したナスダックから通知を受けた。ナスダック上場規則第5815(D)(4)(B)条によると、2025年1月26日までに強制グループ監督を受けなければならない。ナスダック通知はまた、1年の監視期間内に、従業員が私たちが例外事項である平衡法に再び違反していることを発見した場合、第5810(C)(2)条があるにもかかわらず、この欠陥について作業者にコンプライアンス計画を提供することは許可されず、作業者は、この欠陥を再遵守させるために追加の時間を与えることは許されず、第5810(C)(3)条に基づいて適用される救済措置や適合期間を提供することもないと指摘している。代わりに、スタッフは除名決定書を発行し、最初の公聴会グループと新たなヒアリングを行うことを要求する機会がありますか、または最初のヒアリンググループが出席できない場合は、新たなヒアリングを要求する機会があります。我々は上場規則第5815(D)(4)(C)条の規定に基づいて喚問グループに応答/陳述する機会がある。私たちの証券はその時ナスダックから撤退するかもしれない。

また、2023年11月7日には、2023年9月26日から2023年11月6日まで30営業日連続で、私たちの普通株は1株1.00ドルの最低終値を維持しておらず、ナスダック資本市場がナスダック上場規則第5550(A)(2)条に基づいて上場を継続するために必要な最低購入価格要求も維持していないことを通知した。ナスダックは、最低入札価格要件を再遵守するために、180個のカレンダー日の初期期限、または2024年5月6日またはコンプライアンス日まで提供してくれました。180日の間のいつでも、私たちの普通株の終値が少なくとも10営業日連続で1株当たり1.00ドル以上である場合、またはスタッフが適宜決定した最長20営業日までの長い期間内に、スタッフは最低入札価格要求を遵守したことを示す書面通知を出してくれます。2024年1月16日、40株1株の逆株分割を実施した。しかし、その時から、私たちの普通株の終値は少なくとも10営業日で1.00ドルを超えなかった。

57

カタログ表

もし私たちがコンプライアンス日の前に最低入札価格要求を再遵守できなかったら、180個のカレンダー日規期間を追加する資格があるかもしれません。資格に適合するためには、公開保有株式時価の継続的な上場要求およびナスダック資本市場の他のすべての初期上場基準(最低入札価格要求を除く)を満たすことが要求され、追加のコンプライアンス期間内にこの不足を補うつもりであることをナスダックに書面で通知する必要がある。もし従業員が私たちが最低入札価格不足の問題を解決できないと思ったら、従業員は私たちに書面で通知して、私たちの普通株はカードを取られます。その時、私たちは職員の除名決定について事務委員会に控訴することができる。もし私たちが本当にどのスタッフの除名決定についてグループに控訴すれば、この控訴は必ず成功するという保証はない。

ナスダック資本市場から撤退すれば、私たちの株を場外取引業者間見積システムで取引させることを求めるかもしれません。通常は場外取引と呼ばれています。場外取引は、証券取引所で取引される証券取引に関するリスクのほか、ナスダック資本市場、あるいは加算された、取引所に上場する株式などの他のリスクにも関わる。取引所に上場している株に比べて、多くの場外株の取引頻度が低く、出来高も小さい。したがって、私たちの株の流動性は他の状況より低いだろう。また、場外株の価格は取引所に上場している株よりも不安定であることが多い。また、機関投資家は通常場外株への投資が禁止されており、資金調達はより挑戦的かもしれない。

以下にさらに説明するように、私たちの財務状況と私たちは追加資本を調達する必要があることを考慮して、もし私たちがナスダック資本市場から退市すれば、ナスダック資本市場から退市すれば、私たちが追加株式資本を獲得する能力を大幅に制限するだろう。私たちは私たちの債務を裁判または裁判外再構成を求める必要があるかもしれない。このような再編活動が発生すれば、私たち普通株と他の証券の保有者は彼らの投資のすべての損失を受ける可能性がある。

私たちが短期的に運営を継続する能力に重大な疑いが生じることや事件が確定しており、私たちの独立公認会計士事務所も私たちの持続経営企業としての能力に大きな疑いを示しています。私たちは可能な破産手続き、または私たちの業務を大幅に減少または完全に停止することを含む、私たちの債務を裁判内または裁判外再構築を求める必要があるかもしれない。

もし私たちが追加的な資金を得ることができなければ、私たちは私たちの開発計画の範囲を修正、延期、制限、縮小、または終了させ、および/または私たちの運営を制限または停止させることを余儀なくされるかもしれない。2023年12月31日現在、私たちは約280万ドルの現金を持っている。2024年1月に発売された純収益に、私たちの既存の資金を加えて、2024年第3四半期末あるいは第4四半期初めまで、私たちの運営費用と資本需要に資金を提供できると信じています。私たちの恒常的な運営赤字とマイナスキャッシュフローは十分な資本資源がなく経営を続ける能力に大きな疑いを抱かせています。我々の独立公認会計士事務所は、2023年12月31日現在及び2022年12月31日現在の年次財務諸表に関する報告書に、このような不確実性に関する説明段落を含む。私たちが継続的に経営する企業として経営を続ける能力は、私たちの利用可能な現金、これらの現金の管理状況、そして私たちの運営需要にかかっています。私たちは継続的に経営する企業としてもっと多くの資金を集める必要があるだろう。商業的に許容可能な条項に従って十分な追加資金を得ることができず、私たちの運営に資金を提供し、債権者への義務を履行することは、私たちの業務、運営結果、財務状況に重大な悪影響を与え、短期的に運営を継続する能力を危うくする可能性がある。私たちは、修正、延期、制限、減少、または私たちの開発計画の終了を含む可能性がある追加のコスト削減戦略を考慮する必要があるかもしれません。私たちは、可能な破産手続きを含む、または私たちの業務を大幅に減少または完全に停止することを含む法廷または法廷外の債務再構成を求める必要があるかもしれません。このような再編活動が発生すれば、私たち普通株と他の証券の保有者は彼らの投資のすべての損失を受ける可能性がある。

設立以来、大きな損失を受けており、今後数年で損失が予想され、将来的には収入や収益力を実現または維持できない可能性がある。

腫瘍学製品開発への投資は高度な投機的な仕事であり、大量の前期資本支出と重大なリスクが必要であり、即ち任意の潜在的な治療候補薬物は十分な効果或いは受け入れ可能な安全性を証明できず、監督部門の許可を得られない或いは商業上実行可能ではない。私たちはまだ治療候補薬を開発する初期段階にある。我々はすでに0期試験を開始し、この試験では、末期固形腫瘍を有する1名の患者に投与量を提供した。これまで、商業販売許可を得ていない製品も、製品販売やその他の面からも何の収入も得られておらず、継続的な運営に関する巨額の研究開発やその他の費用を生み出し続けている。私たちの現在の運営資金は主に株式融資から来ている。

58

カタログ表

設立以来、私たちは各時期に重大な年間純損失を発生させた。2023年12月31日と2022年12月31日までの年間の純損失はそれぞれ約1850万ドルと1760万ドルだった。2023年12月31日までの累計赤字は約4640万ドル。

私たちは予測可能な未来に大きな損失を被ると予想しています

バイオ製薬製品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、私たちが発生する費用の増加時間や金額、あるいはいつ利益を達成できるかを正確に予測することはできません。私たちが最終的に私たちの1つ以上の候補治療薬を商業化することに成功しても、私たちは引き続き治療候補薬の開発、承認、マーケティングを求めるために大量の研究開発と他の支出を生み出し続ける。私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれません。たとえ私たちが現在の1つ以上の候補薬と未来の候補薬を商業化することに成功しても、私たちは利益を達成するのに十分なまたは十分な収入を生むことができないかもしれません。さらに、私たちは、予測不可能な費用、困難、合併症、遅延、および私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のある他の既知および未知の挑戦に直面する可能性がある。私たちの未来の純損失の規模は私たちの未来の支出の成長率と私たちが収入を作る能力にある程度依存するだろう。私たちのこれまでの損失と予想された将来の損失はすでに株主権益(赤字)に悪影響を与え続けている。

私たちは製品販売から何の収入も得られなかったし、永遠に利益を上げないかもしれない。

私たちの収益性は私たちが収入を作る能力にかかっている。今まで、私たちはどんな製品販売からも何の収入も得ていません。私たちは商業販売のための製品を承認されておらず、商業販売治療候補薬のマーケティング承認を得るまで、製品販売から何の収入も得られないことが予想される。私たちが収入を創出し利益を達成する能力は一連の目標を達成できるかどうかに大きく依存しています

59

カタログ表

現在の候補療法や我々が開発した任意の将来の候補療法が商業的に販売されていても，いずれの候補療法の商業化にも巨額のコストが生じることが予想される。FDAまたは同様の外国の規制機関が生産プロセスの変更やアッセイを要求したり、現在予想されている基礎の上で臨床、非臨床、または他のタイプの研究を行うことを要求した場合、私たちの費用は予想を超える可能性がある。

今後、私たちが規制部門の承認を得てTTX-MC 138または他の候補薬を販売すれば、私たちの収入は、マーケティング承認を得た地域の市場規模、私たちが得た製品の価格、任意の価格で精算する能力、および私たちがその地域の商業権を持っているかどうかにある程度依存するだろう。アドレス指定可能な患者の数が私たちが推定したほど多くなければ、規制部門が承認した適応は私たちが予想していたよりも狭く、私たちの現在の候補治療薬と未来の候補治療薬のラベルは重要な安全警告を含み、規制当局は重いまたは制限的な分配要求を適用するか、あるいは競争、医師の選択または治療ガイドラインのために合理的に治療を受ける患者集団を縮小し、承認されても、このような製品の販売から著しい収入を得ることができない可能性がある。もし私たちがどんな承認された製品の販売からも十分な収入を得ることができなければ、私たちは利益を達成するために阻止されたり、深刻に遅延されたりするかもしれない。

私たちが利益を達成しても、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが実現して利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、業務を拡大し、私たちの開発努力を維持し、製品の承認を得て、私たちの製品を多様化したり、私たちの運営を継続する能力を弱める可能性があります。わが社の価値の低下はあなたの投資損失の全部または一部を招く可能性もあります。

私たちは多くの追加資金を集める必要があるだろう。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは私たちのいくつかの候補治療開発計画や商業化努力を延期、削減、または停止させることを余儀なくされるだろう。

医薬業界の発展は資本集約型である。2023年12月31日まで、私たちの現金総額は約280万ドルです。これらの資金は、今回発行された純収益に加えて、2024年第3四半期までの運営費用と資本支出要求を満たすのに十分であると信じている。そのため、継続的に経営する企業として、より多くの資本を集める必要があるだろう。私たちが追加的な資金を得ない限り、私たちは計画の最初の段階の実験を終えることができないかもしれない。しかも、私たちは一部の患者と1つの腫瘍タイプでしか試験を完了できないかもしれない。完成しても、私たちはこれ以上推進するために追加的な資金が必要だ。もし私たちが資本制限を受けたら、私たちは私たちの義務を履行できないかもしれない。もし私たちが私たちの義務を履行できない場合、あるいは私たちのキャッシュフローが中断されれば、治療候補薬の開発を継続するか、さらには手術を継続する能力を制限または停止する可能性があり、いずれも私たちに実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちが行っている活動に関連する費用は、特に、現在または未来の治療薬候補の臨床前および臨床活動を引き続き研究·開発し、推進し、マーケティング承認を求める場合には、引き続き増加することが予想される。さらに、現在または将来の任意の候補治療薬が市場承認されれば、このような販売、マーケティング、製品製造、流通は私たちの協力者の責任ではないので、販売、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の商業化費用が生じることが予想される。もし私たちが現在または未来の候補治療薬のためにより多くの適応および/または地理的位置を求めることを選択した場合、または他の方法で私たちが現在予想しているよりも速く拡張することを選択すれば、私たちはまたより早く追加の資金を集める必要があるかもしれない。また、上場企業として、運営に関連した巨額のコストが引き続き発生することが予想される。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは私たちの1つ以上の候補治療薬の開発と商業化を延期、削減、または停止させ、私たちの潜在的なライセンスや買収を延期したり、私たちの運営を大幅に減少させたりする。

60

カタログ表

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存し、それによって大幅に増加するかもしれない

現在或いは未来の潜在的な候補薬物を識別し、製造と臨床前テストと臨床試験を行うことは時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、数年の時間をかけて完成する必要があり、しかも著者らは永遠に発売許可を獲得し、薬物販売を実現するために必要なデータ或いは結果を生成できないかもしれない。また，我々の現在または将来の候補治療薬は，承認されれば商業的に成功しない可能性がある。私たちの商業収入は、もしあれば、薬物の販売から来ます。もしあれば、これらの薬物は何年も商業的に得られないと予想しています。したがって、私たちは私たちの業務目標を達成するために追加的な資金に依存し続ける必要があるだろう。

任意の追加的な拠出努力は、現在または将来の候補治療薬を開発し、それを商業化する能力に悪影響を及ぼすかもしれない、私たちの経営陣の日常活動への注意を移すかもしれない。

全体的に、金融市場の混乱は、株式や債務融資を得ることを難しくし、資金調達需要を満たす能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは未来の資金調達が十分な金額や私たちに有利な条項で提供されることを保証できない。さらに、任意の融資条項は、私たちの株主の持株や権利に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちが追加証券(株式や債務を問わず)、またはそのような証券を発行する可能性は、私たちの株式の市場価格を下落させる可能性があります。追加的な株式または転換可能な証券の売却は私たちのすべての株主を希釈するだろう。債務の発生は固定支払義務をもたらす可能性があり、私たちは、私たちが追加債務を発生させる能力の制限、私たちが知的財産権を獲得、販売する能力の制限、および私たちの業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性のある他の運営制限のようないくつかの限定的な条約に同意する必要があるかもしれない。私たちはまた、他の場合ではなく、協力者との手配や他の方法で資金を求めることが要求される可能性があり、私たちは、私たちのいくつかの技術または現在または未来の候補治療案の権利を放棄すること、または他の方法で私たちに不利な条項に同意することを要求される可能性があり、いずれも、私たちの業務、運営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

61

カタログ表

もし私たちがタイムリーに資金を得ることができなければ、私たちは私たちの1つ以上の研究や開発計画や任意の候補治療薬の商業化を大幅に延期、削減、または停止することを要求されるかもしれないし、必要に応じて私たちの業務を拡大したり、他の方法で私たちのビジネスチャンスを利用することができなくなり、これは私たちの業務、財務状況、および運営結果に大きな影響を与えるかもしれない。

私たちの将来の赤字額は不確定であり、私たちの四半期の経営業績は大幅に変動する可能性があり、あるいは投資家や証券アナリストの予想を下回る可能性があり、すべての状況は私たちの株価の変動や下落を招く可能性がある。

私たちの四半期と年度経営業績は未来に各種の要素によって大幅に変動する可能性があり、その中の多くの要素は私たちがコントロールできないもので、以下の要素を含む予測が難しいかもしれない

これらの要因の累積影響は我々の四半期や年度経営業績に大きな変動と予測不可能を招く可能性がある。したがって、異なる時期に私たちの経営業績を比較することは意味がないかもしれない。このような変化性および予測不可能性はまた、業界や金融アナリスト、または投資家の任意の時期に対する期待を満たすことができない可能性がある。もし私たちの収入や経営業績がアナリストや投資家の予想よりも低い場合、または私たちが市場に提供するいかなる予測よりも低い場合、または私たちが市場に提供する予測がアナリストや投資家の予想よりも低い場合、私たちの普通株の価格は大幅に下落する可能性がある。私たちがこれまで公開されていた可能性のあるどんな指針も満たしていても、このような株価下落は起こる可能性がある。

62

カタログ表

研究開発やバイオ製薬業界に関わるリスク

私たちの限られた経営の歴史は、私たちの業務のこれまでの成功度を評価することを困難にするかもしれませんし、私たちの将来の生存能力を評価することも難しいかもしれません。

私たちは初期臨床段階の腫瘍学会社で、運営の歴史は限られています。私たちは2016年に運営を開始し、初公募に先立ち、組織と配備会社員、業務計画、資金調達、限られた発見と研究活動、特許出願の提出、潜在的な治療候補薬の決定、臨床前研究と臨床試験の準備、技術開発と製造に限られている。著者らの主要な候補治療薬物TTX-MC 138は現在臨床開発の早期段階にある。私たちはまだ私たちがどんな臨床試験を成功させ、市場の許可を得て、商業規模の製品を製造したり、第三者代表が私たちにそうしてくれたり、成功した製品の商業化に必要な販売、マーケティング、流通活動を行うことができることを証明していません。したがって、私たちの未来の成功や生存能力に対するあなたのどんな予測も、私たちがもっと長い運営歴史を持っている時のように正確ではないかもしれません。

腫瘍学製品開発への投資は高度な投機的な仕事であり、大量の前期資本支出と重大なリスクを必要とし、即ちいかなる潜在的な治療候補薬物は十分な効果或いは受け入れ可能な安全性を証明できず、監督管理部門の許可を得ることができず、そして商業上実行可能なものになる。

私たちは出現する可能性のあるすべてのリスクを予測することができず、私たちが期待している臨床的あるいは商業的結果を達成または達成することを保証することもできない。私たちの業務の将来は、私たちが市場の承認を得て、私たちの治療候補薬を開発、獲得し、利益を得ることにかかっています。これは多くの複雑な科学活動を必要とし、規制承認、適切な市場評価、知的財産権と財務資源の戦略管理、そして私たちの業務の多くの他の側面の効率的な管理を成功的に求める必要がある。私たちが規制部門の承認を受けた製品はその安全性と有効性を証明しなければならない。競争力があるのは，製品は患者の結果を改善し，目標顧客に利益をもたらし，負担できる価格を維持し，競争製品より優れていなければならないことである。成功するためには、私たちの治療法に対する認識を効果的に高め、私たちが承認した製品を市場に採用させ、利益を実現しなければならない。我々の業務を管理するいかなる方面においても、ミス、挫折、ミスと失敗のリスクは生命科学業界が革新を試みる固有の部分である。私たちは予測できない費用、困難、複雑な状況、遅延、および他の未知の要素に直面する可能性があり、これらの要素は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

また，スタートアップ企業としては，予見できない費用，困難，合併症，遅延などの既知と未知の要因に遭遇する可能性がある。私たちはある時点で研究開発に集中している会社からビジネス活動を支援できる会社に転換する必要があります。そのような移行で、私たちは成功しないかもしれない。

様々な要因により、私たちの財務状況と経営業績は四半期ごとと毎年大幅に変動し続け、その多くの要素はコントロールできないと予想しています。したがって、今後の経営業績の指標として、いかなる四半期や年度の業績にも依存してはいけません。

我々の候補治療薬は開発の初期段階にあるため，失敗のリスクが高く，適切な製品の開発や治療収入の発生には決して成功しない可能性がある。

我々の候補治療技術は開発段階の技術であり，商業化前により多く，より複雑な将来開発および規制部門の承認が必要である。新技術の提案や治療候補薬の開発に関するリスクを完全に低減することは不可能である。これらの候補治療薬は、開発、製造、または臨床試験においていつでも失敗する可能性がある。したがって、私たちの任意の候補治療薬が成功的に開発され、規制機関によって承認されたり、販売されたり、市場に受け入れられたり、利益が得られることは保証されない。候補製品開発過程のどんな遅延や挫折も私たちに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは、より多くの候補治療薬の発見または発見に成功することができないかもしれないし、または特定の候補治療薬または適応を追求するために限られた資源を使用する可能性があり、より有利またはより成功する可能性のある治療候補薬または適応を利用することができないかもしれない。

63

カタログ表

開発リスクに加えて、既存あるいは進化している薬品法規が克服できない許可障害をもたらす可能性があり、私たちが開発したいかなる製品も許可できないリスクに直面しています。私たちの候補治療薬は臨床試験で失敗するかもしれない。私たちはどんな製品も成功的に発売するために商業的に必要な製品声明を達成しないかもしれない。

私たちは医学実践を変えることに成功しないかもしれません。私たちの製品が私たちが予想したように採用されるようにします。私たちが臨床計画で生成したデータは、医師に十分に強力とみなされないかもしれないし、使用するのに十分ではないかもしれないし、第三者支払者に十分に有効とみなされないかもしれない。しかも、医学実践の変化は私たちが承認した製品を時代遅れにするかもしれない。

私たちは次のようなリスクに直面しています

我々の業務はTTX-MC 138の成功に高度に依存し、TTX-MC 138は我々の主要な候補製品であり、開発の初期段階にある。著者らのすべての候補治療薬物は大量の追加の製造、臨床前と臨床開発が必要である可能性があり、それから著者らは監督部門の製品に対する承認を求め、それを商業応用に投入することができる。

私たちは現在商業販売が許可されていない製品で、決して適切な製品を開発できないかもしれません。われわれの開発は非常に早期の段階にあり，われわれの候補治療薬のうち1種のTTX−MC 138のみが臨床開発段階にあり，開放的な0期臨床試験と計画中の1期臨床試験が行われている。もし私たちが開発に成功し、監督部門のTTX-MC 138の承認を得て商業化することができなければ、あるいは私たちがこのようにする上で重大な遅延に遭遇した場合、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう。TTX-MC 138の推進には大量の投資が必要となり、その後、監督部門の承認を求め、商業販売を開始することが可能となる。TTX-MC 138の更なる開発は、生産規模、臨床研究、アメリカと他の司法管轄区の監督審査と承認、十分な商業製造能力および重大なマーケティング努力を発展させる必要があり、承認されれば、私たちは製品販売から任意の収入を得ることができる。

TTX-MC 138を開発する過程で、他のリスクに加えて、私たちの独自処方の成分の合成や生産に成功できない可能性があり、または私たちの処方の重要な成分には、予想されていない毒性の問題がある可能性がある。我々はまだ現在の合成方案、生産技術、設備と材料を使用してTTX-MC 138を大量に生産しておらず、これはすべての予想される患者の臨床試験治療需要を満たすために必要である。

私たちはいくつかの挫折を経験するかもしれません規制部門の候補薬物の承認を延期したり阻止したりすることができます

64

カタログ表

私たちは、臨床開発および規制提出プロセスのいくつかの態様、私たちの知的財産権および私たちの製造、マーケティング、流通および販売努力、または任意の未来のパートナーへの潜在的な脅威を含む多くの要素を完全に制御することができません。

著者らの候補治療薬物は不良副作用或いは死亡を招く可能性があり、或いは他の可能性がその臨床開発を阻止し、その監督管理の承認を阻止し、その商業潜在力を制限し、或いは重大な負の結果を招く特性を持っている。

私たちの任意の候補治療薬による副作用または死亡はIRBs、私たちの契約研究組織またはCRO、FDAまたは他の規制機関の臨床試験の中断、延期または停止を招く可能性があり、そして私たちの候補治療薬が規制の承認を拒否される可能性がある。これは逆に私たちの候補治療薬を商業化し、彼らの販売から収入を得ることを阻止するかもしれない。

さらに、これらの事件のいずれも、影響を受けた製品に対する市場の受容度を達成または維持することを阻止するか、または製品の商業化のコストおよび費用を大幅に増加させる可能性があり、これは逆に利益を達成することを延期または阻止する可能性がある。

65

カタログ表

臨床開発は長い、複雑かつ高価な過程に関連し、結果は不確定であり、著者らの候補治療薬物の臨床前研究と早期臨床試験の結果は後期臨床試験の結果を予測できないかもしれない。

任意の候補療法を商業化するために必要な法規制の承認を得るためには，広範な臨床前研究と臨床試験により，われわれの候補療法がヒトに対して安全かつ有効であることを証明しなければならない。臨床試験費用は高価であり，完成までに数年かかる可能性があり，その結果自体も不明である。特に，FDAが新薬を承認する一般的な方法は，関連患者群における関連薬物の2つの良好な制御の第3段階臨床試験から陽性データを得ることである。3期の臨床試験は通常数百人の患者に関連し、コストが高く、完成するまで数年かかる。候補治療薬はテストのどの段階でも失敗する可能性があり，早期の臨床前研究や臨床試験で有望な活動シグナルが観察された後でも同様である。著者らの候補治療薬物の臨床前研究と早期臨床試験の結果は後期臨床試験の結果を予測できないかもしれない。そのほか、臨床試験の初歩的な成功はこれらの試験が完成した後に得られた結果を代表しないかもしれない。候補治療薬は臨床試験に合格できなかったため，通常極めて高い流出率が生じる。臨床前研究と初歩的な臨床試験で進展を得たが、臨床試験の後期段階では、候補治療薬物は期待した安全性と有効性を示すことができない可能性がある。生物技術と生物製薬業界のいくつかの会社は高級臨床試験で重大な挫折を受け、早期の試験で人を奮い立たせる結果を得たが、治療効果の不足或いは受け入れられない安全問題が存在するためである。大多数の臨床試験を開始した候補治療薬は治療製品として承認されたことがなく、また著者らの未来のいかなる臨床試験が最終的にTTX-MC 138或いは著者らの任意の他の候補治療薬物の更なる臨床開発に成功或いは支持することを保証することができない。開発の初期段階で有望そうな候補治療薬は、いくつかの理由で市場に参入できない可能性がある

また，早期臨床試験と後期臨床試験の試験設計の違いは，早期臨床試験の結果を後期臨床試験に外挿することが困難である。我々が放射性標識TTC−MC 138を用いたFIH臨床試験は単回用量試験であり，TTX−MC 138の転移巣に対する安全性と送達証拠を証明することを目的としている。このような設計は、これらが生じる可能性があるにもかかわらず、治療効果シグナルの産生を意味するか、またはTTX-MC 138が転移性腫瘍細胞に入ることを意味または期待するものではない。著者らはTTX-MC 138を用いて行う予定の第一段階臨床試験はベイズ最適区間設計、即ちBoin設計であり、用量増加と拡張機能を有する。

そのほか、臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補治療薬物は臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品のマーケティング許可を得られなかった。

また，われわれのいくつかの試験はオープンラベル研究であることが予想され，患者も研究者も，患者が単一療法として研究的候補治療を受けているのか，既存承認されている薬剤と併用しているのかを知っている。最も典型的なのは、開放ラベル臨床試験は治療候補薬物のみをテスト研究し、異なる用量レベルでテストを行うことがある。開放ラベル臨床試験は様々な制限を受けており，これらの制限は任意の治療効果を誇張する可能性があり，開放ラベル臨床試験中の患者が治療を受ける際に知られているからである。また，オープンラベル臨床試験は，“調査者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち臨床試験の生理結果を評価·審査する人は，どの患者が治療を受けているかを知り，その知識を知っている場合に治療群の情報をより有利に解釈することが可能である。したがって，オープンラベル試験で観察された積極的な結果は，後のプラセボ対照試験で重複しない可能性がある。

66

カタログ表

また，FDAや同様の外国の規制機関が我々の候補治療薬を規制する際に使用する基準は判断が必要であり，変化する可能性があり，どのように適用されるかを決定することは困難である。我々の最初の重点は小分子薬物製品の開発であったにもかかわらず，将来的には生物製品を開発する可能性があり，追加の規制要求を受ける可能性がある。著者らは臨床前と臨床活動データに対するいかなる分析も監督管理機関の確認と解釈を得る必要があり、これは監督部門の承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。新しい政府規定のせいで、私たちはまた予期しない遅延や費用増加に遭遇する可能性がある。このような規制の例は、将来の立法または行政行動、または製品開発およびFDA規制審査中のFDA政策の変化を含む。私たちは立法の変化が公布されるかどうか、あるいはFDAや外国の法規、指導や解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化の影響が何か可能性があれば予測できない。FDAはまた、承認を支援する安全性および有効性データの十分性を審議する専門家グループ、すなわち諮問委員会を要求することができる。諮問委員会の意見には拘束力はないが，我々が開発した任意の治療候補薬の承認を得る能力に大きな影響を与える可能性がある。

外国での臨床試験が求められるかもしれませんし、アメリカで行われるかもしれません。もし私たちが引き続き外国で臨床試験を行うか、あるいは外国の司法管轄区で上場許可を求めるならば、私たちは臨床試験の進行、製造とマーケティング許可、定価と第三者精算を含む多くの外国の監督管理要求を守らなければならない。外国監督審査手続きは国/地域によって異なり、上述したFDA承認に関連するすべてのリスクと、外国司法管轄区の現地法規を満たすことによるリスクが含まれる可能性がある。また、外国規制機関から承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得るのに要する時間とは異なる可能性がある。FDAの承認は米国以外の規制機関の承認を確保しておらず、その逆も同様である。

臨床試験の成功はFDAにマーケティング申請を提出するための前提条件であり、比較可能な外国規制機関に類似したマーケティング申請を提出するための前提条件でもあり、各治療候補薬について、最終的に任意の治療候補薬を承認し、商業マーケティングを行う。

私たちは否定的または不確実な結果に直面する可能性があり、これは、私たちが規制当局によってより多くの臨床研究や試験を要求されたり、私たちの製品開発計画の一部または全部を放棄したりすることを招き、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

著者らの臨床前研究或いは臨床試験の初歩的な結果を説明する時、著者らの0期試験を含む慎重にすべきである。これらのデータは、この研究の将来の結果とは異なる可能性があり、またはより多くのデータを受信して十分な評価を行うと、異なる結論または考慮要因がこれらの結果を合格させる可能性がある。

我々は時々、放射性標識TTX-MC 138を使用して行われた0期試験を含む、我々の臨床前研究および臨床試験の中期、初歩的または主要なデータを公開するかもしれない。特定の研究や試験に関するデータをより網羅的に審査すると，これらの結果や関連する調査結果や結論が変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を出した。したがって、私たちの報告の中期、予備、またはバックライン結果は、同じ研究の将来の結果と異なる可能性があり、またはより多くのデータを受信して十分な評価を行うと、異なる結論または考慮要因がこれらの結果を合格させる可能性がある。

私たちが達成する可能性のある研究または試験の中間データ、例えば、TTX-MC 138に対する0期試験は、患者登録の継続およびより多くの患者データの取得に伴って、または私たちの臨床試験中の患者が彼らの疾患の他の治療を継続するにつれて、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるリスクに直面する可能性がある。実験の最終結果は一時データのように積極的ではない可能性があり，これらの違いは意味がある可能性がある.完成した研究からのバックラインデータは依然として監査および検証手続きによって制限されており、これにより、最終データが私たちが以前に公表したバックラインデータと実質的に異なることになる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、予備データおよびバックラインデータは慎重に表示されなければならない。

さらに、規制機関を含む他の人は、私たちの仮定、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品または製品の承認または商業化、およびわが社の全体的な状況に影響を与える可能性がある。さらに、開示された特定の研究または臨床試験に関する情報は、一般に、大量のデータに基づいて選択され、あなたまたは他の人は、私たちが決定した重要な情報または他の適切な情報が私たちの開示に含まれることに同意しない可能性がある。

67

カタログ表

もし私たちが報告した中期、予備、またはバックラインデータが後続の結果と異なる場合、または規制機関を含む他の人が私たちが出した結論に同意しない場合、私たちは承認を求め、私たちの候補製品を商業化する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの業務、経営業績、将来性、または財務状況を損なう可能性がある。さらに、私たちまたは私たちの競争相手が中間、予備、またはバックラインデータを開示することは、私たちの普通株の価格変動を招くかもしれない。

われわれが臨床試験で患者を募集する際に困難に遭遇すると，われわれの臨床開発活動は延期されたり，他の悪影響を受けたりする可能性がある。

多くの理由から，臨床試験では患者登録の困難に遭遇する可能性がある。合格した臨床試験研究者と場所の数は限られている。私たちはいくつかの競争相手が使用している同じ臨床試験地点でいくつかの臨床試験を行いたい。これは，われわれがこのような臨床試験地点で臨床試験を行っている患者数を減少させる可能性がある。他社の臨床試験は私たちの治療分野と類似しているかもしれない。この競争は、私たちの試験に参加することを選択する可能性のある患者の一部が、競争相手による試験に参加することを選択する可能性があるので、使用可能な患者の数およびタイプおよび合格した臨床研究者を減少させるか、または競合試験がすでにそこで行われている場合、臨床試験サイトは、そのサイトでの臨床試験を許可しない可能性があるからである。

我々も困難に直面する可能性があり，臨床試験場所を見つけてわれわれの試験を行うことは困難である。著者らの治療法はよりよく使われている癌治療方法と異なるため、潜在的な患者と彼らの医師は、患者を著者らのいかなる臨床試験に参加させるのではなく、検査点阻害剤、化学療法、放射線治療とモノクロナル抗体などの伝統的な療法を使用する傾向があるかもしれない。

患者募集の遅延は、コスト増加を招く可能性があり、または私たちが計画している臨床試験の時間または結果に影響を与える可能性があり、これは、これらの臨床試験の完了を阻止し、私たちの治療または任意の他の将来のバージョンの開発を進める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

著者らは任意の候補治療薬物の臨床前研究と臨床試験(もしあれば)が持続的かつ適時な開発、監督管理許可と商業化に必要な安全性、有効性、純度と有効性を十分に証明できない可能性がある。

著者らはTTX-MC 138の0期と1期の臨床試験で投与する予定の被験者の数が相対的に少ないため、一旦完成すると、このような臨床試験の結果は大型臨床試験の結果よりも信頼できる可能性があり、これは著者らの候補治療薬の監督部門の承認を得る努力を阻害する可能性がある。

私たちの資源と資金を得るルートが限られているため、私たちはいくつかのプロジェクトと候補治療方案の資源配分について決定しなければならない；これらの決定は間違っていることが証明され、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の財力と人的資源は限られており，最初は有限適応の研究計画や候補治療に重点を置く予定であった。したがって、私たちは、他の治療薬の候補を探すことを放棄または延期するか、または後に、より大きな商業的潜在力またはより大きな成功可能性を有することが証明された他の適応を放棄または延期する可能性がある。また，早期研究が完了する前に候補治療薬のいくつかの臨床試験を開始することを含む，我々の開発スケジュールを加速させることが求められる可能性がある。この方法は、後に早期臨床試験に合格できなかった1つまたは複数の候補治療薬の後期試験を準備および行うために大量の資源を投入することをもたらす可能性がある。したがって、私たちの資源配分決定は、実行可能な商業製品や利益の市場機会を利用できない、あるいは実行不可能な候補治療薬に資源を費やすことをもたらす可能性がある。

私たちが内部研究計画を通じて私たちの候補治療薬のためにより多くの治療機会を決定したり、適切な潜在的治療候補薬を開発することができる保証はなく、これは私たちの将来の成長と将来性に実質的な悪影響を与える可能性がある。私たちは潜在的な候補治療案または他の最終的に成功しないことが証明された潜在的な計画に、私たちの努力と資源を集中させるかもしれない。

68

カタログ表

我々は、TTX−MC 138または我々が開発している任意の他の候補薬剤の開発および商業化を完了する際に、追加のコストが生じたり、遅延が生じたり、最終的には達成できない可能性がある。

臨床試験は監督管理部門の許可を申請して初めてTTX-MC 138或いは著者らの任意の他の候補治療薬物を発売することができる。臨床試験は高価で、設計と実施が困難であり、完成には何年もかかるかもしれないし、結果はまだ確定していない。われわれが開始したいずれの臨床試験が計画通りに継続されるかどうか，再構成が必要かどうか，予定通りに完成するかどうか，あるいは全く知られていない。重大な臨床試験の遅延も競争相手が私たちより先に製品を市場に投入することを可能にし、そして私たちが候補治療薬物の商業化に成功する能力を弱める可能性があり、その中のいずれも私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。

私たちが追加的な遅延や他の遅延に遭遇しないという保証はない。

私たちはまた、TTX-MC 138または私たちが開発している任意の他の候補治療薬の発売承認または商業化を延期または阻止することを含む、任意の将来の臨床試験または任意の未来の臨床試験によって多くの予見不可能な事象に遭遇する可能性がある

69

カタログ表

もし私たちが臨床試験や発売承認を得る上で遅延に遭遇すれば、私たちの製品開発コストは増加するだろう。われわれのいずれの臨床試験が計画通りに開始されるかどうか，再構成が必要かどうか，予定通りに完成するかどうか，あるいは全く知られていない。もし私たちが発表し、予想された時間枠内で私たちの製品開発目標を達成しなければ、私たちの候補治療薬の承認と商業化は延期または完全に阻止される可能性がある。重大な臨床試験遅延は、候補治療薬を商業化する独占的な権利を有する任意の期限を短縮することも可能であり、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にすることができ、これは候補治療薬を商業化することに成功する能力を弱化させ、私たちの業務と手術結果を損なう可能性がある。著者らの臨床開発計画のいかなる遅延も著者らの業務、財務状況と運営結果を深刻に損害する可能性がある。

治療候補薬物の製造または処方を変更する方法は、追加のコストまたは遅延をもたらす可能性がある。

候補薬物の前臨床試験から後期臨床試験まで、更に発売承認と商業化まで、開発計画の各方面、例えば製造方法と製品調合は、この過程で変化する可能性があり、生産量の最適化、生産ロットの最適化、最大限にコストを下げ、そして一致した品質と結果を実現する可能性がある。このような変化は予想された目標を達成できない危険をもたらす。これらのいずれの変化も著者らの候補治療薬の表現が異なり、計画中の臨床試験或いは変更後の材料を用いた他の未来の臨床試験の結果に影響を与える可能性がある。これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いは1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、著者らの候補治療薬物の承認を延期し、そして著者らが候補治療薬物を商業化し、収入を創造する能力を脅かす。

そのほか、臨床試験或いは商業規模の技術開発と大規模生産に関連するリスクがあり、その中にコスト超過、技術拡大の潜在問題、技術の再現性、安定性問題、現在の良好な生産実践或いはcGMP、要求、ロット一致性と原材料の適時可獲得性が含まれている。我々の任意の候補治療薬が市場承認を得ても、当社の第三者メーカーがFDAまたは他の同様の外国規制機関が許容可能な規格で承認された製品を生産して、その製品の潜在的な商業投入または将来の潜在的需要を満たすのに十分な数の製品を生産することができる保証はない。もし私たちの契約メーカーが臨床試験や商業化のために十分な数を生産できなければ、私たちの開発と商業化の努力は損なわれ、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しに悪影響を及ぼすだろう。

品質問題は私たちの製品が臨床試験や市場に渡されることを延期または阻止するかもしれない。

品質が重要なのは、(I)過程或いは製品故障の深刻かつコストの高い結果、及び(Ii)それは監督管理審査過程中の1つの必要な要素であるからである。品質認証を得ることは私たちの技術の開発とマーケティングの成功に必須的だ。もし私たちが既存または未来の品質基準を達成できなければ、私たちの技術の開発や商業化は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

われわれはわれわれの臨床プロジェクトに関するFDAの良好な臨床実践やGCP規定を遵守しなければならない。

それは私たちの薬物物質と薬物製品の製造に関連しているため、私たちはFDAの現在の良好な製造規範やcGMP法規を守らなければならない。また、国際人が薬品技術を用いて理事会が公布したガイドライン、あるいは無形文化遺産ガイドラインを調整することを要求しなければならない。我々が従うICHガイドラインは、ICH E 6(R 2)およびICH E 8(R 1)、すなわち“臨床研究に品質を設計する”であり、臨床計画に関連するすべてのタスク、およびICH Q 7に適用され、私たちの薬物および医薬製品の生産に適している。

臨床試験を行い、米国、ヨーロッパ、その他の国で承認された任意の治療および診断候補薬の適用要件を満たすための品質システムを実施する必要がある。私たちの開発基準、プロセス、手続きがいかなる司法管轄区域の監督管理によって承認された適用要求に適合することを保証することはできませんし、それらが私たちの候補治療薬の開発と商業化に関連するすべてのリスクを軽減することを保証することはできません。品質認証を受けても、適用基準での要求を満たし続けることができなければ、その後認証を失ったり、是正措置を要求されたりする可能性があります。もし私たちが適用された品質要求を満たすことができなければ、私たちに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

70

カタログ表

私たちが未来により多くの候補治療薬を探したり発見したりする努力は成功しないかもしれない。

私たちの研究計画は最初に潜在的な治療方案の候補を決定する上で希望を示す可能性があるが、様々な原因で臨床開発のための候補治療方案を生成できなかった

新しい候補治療方案の研究計画を確定するには大量の技術、財政と人力資源が必要である。臨床前と臨床開発に適した化合物を決定できなければ、将来的に製品収入を得ることができなくなり、これは私たちの財務状況に重大な損害を与え、私たちの株価に悪影響を与える可能性がある。

私たちに製品責任訴訟を提起すれば、私たちは大量の財務または他の責任を負うことができ、私たちの候補治療薬の商業化を制限することが要求されるかもしれない。

私たちが臨床試験でTTX-MC 138と私たちの任意の他の候補治療薬をテストし始めると、私たちは固有の製品責任リスクに直面し、もし私たちがいかなる製品を商業化すれば、私たちはもっと大きなリスクに直面します

例えば、私たちの候補治療薬が臨床試験、製造、マーケティング、または販売中に傷害をもたらすか、または他の態様では適切でないことが発見された場合、起訴される可能性がある。このような製品責任クレームは、製造欠陥、設計欠陥、製品固有の危険について警告、不注意、厳格な責任、または保証違反の告発を含む可能性がある。州消費者保護法によると、クレームも主張することができる。もし私たちが製品責任クレームで自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招き、あるいは私たちの候補治療薬の商業化を制限することを要求されるかもしれない。このようなクレームを正当化することに成功しても、多くの財政と管理資源が必要だ。事件がどうであっても最終的な結果がどうであろうと、賠償責任は次のようになるかもしれない

71

カタログ表

潜在的な製品責任クレームを防止するために、許容可能なコストで十分な製品責任保険を得ることができず、私たちが開発した製品の商業化を阻止または阻害する可能性がある。TTX−MC 138とわれわれの任意の他の候補治療薬が臨床開発を開始する際には，臨床試験のために保険を受ける必要がある。しかし、私たちは臨床試験保険を受けることができないかもしれないし、不利な条項で私たちの任意の臨床試験の任意の責任をカバーするのに十分な金額の臨床試験保険を得ることができないかもしれない。私たちの保険証書にも様々な例外があるかもしれません。私たちは製品責任クレームの影響を受けるかもしれません。私たちは保険範囲を持っていません。私たちは私たちの保険範囲の制限を超えたり、私たちの保険カバー範囲内でない裁判所の裁決または和解合意で達成された任意の金額を支払う必要があるかもしれません。私たちはこれらの金額を支払うために十分な資本を持っていないか、または得ることができません。私たちが未来の会社のパートナーと合意しても、私たちは損害賠償を受ける権利があります。何かクレームがあれば、この賠償は利用できないか十分かもしれません。

規制承認、医療法規、持続的規制コンプライアンスに関するリスク

私たちの開発はまだ非常に早い段階にある。私たちの候補治療薬のうち1つだけが臨床開発段階に入っている。もし私たちの候補治療薬を臨床開発に進めることができなければ、監督部門の許可を得られず、最終的に私たちの候補治療薬を商業化し、あるいはこの点で重大な遅延に遭遇すれば、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう。

私たちが規制承認(FDA承認を含む)を行うために必要な臨床試験の経験は非常に限られており、会社として候補製品の承認を得た経験はありません。FDAおよび他の承認を得るのに要する時間は予測不可能であるが、一般に、候補製品のタイプ、複雑性、および新規性に依存する臨床試験の完了後1年または数年後に必要である。臨床或いは実験室データがFDAの安全性、有効性と品質要求に符合していないこと、或いは候補製品がFDAの要求を満たしていないことが原因であるため、著者らは監督審査と承認過程の任意の段階で遅延或いは拒否に遭遇する可能性がある。

FDAおよびその外国の同業者が私たちを規制する際に使用する基準は、常に予測可能または統一的ではなく、変更することができる。著者らが開発している候補治療薬物は1種の新しい薬物類別を代表する可能性があるため、FDA及びその外国の同業者はまだこれらの候補治療薬物についていかなる明確な関連政策、やり方或いはガイドラインを制定していない。政策、やり方、またはガイドラインの不足は、私たちが提出する可能性のある規制文書のFDAの検討を阻害または緩和する可能性がある。さらに、FDAは、私たちが予想していなかったかもしれない要求を定義することで、これらの提出に応答するかもしれない。このような反応は，われわれの候補治療薬の臨床開発が明らかに遅延し，コストを増加させる可能性がある。

著者らは臨床前と臨床活動中のデータに対するいかなる分析も監督管理機関の確認と解釈を得る必要があり、これは監督部門の承認を延期、制限、あるいは阻止する可能性がある。我々はまた、将来の立法または行政行動、または製品開発、臨床試験、およびFDA規制審査中のFDA政策の変化など、新しい政府法規による予期しない遅延やコスト増加に遭遇する可能性がある。立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAや外国の法規、指導や解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化の影響(あれば)が何であるかは予測できない。

さらに、FDAは、様々な理由でINDまたは候補製品の承認を延期、制限、または拒否することができる

72

カタログ表

新薬出願またはNDAを提出した後、FDAは、審査申請を拒否し、承認申請を拒否し、追加の試験またはデータを要求することができ、または、NDAが提出され、その後承認された場合、製品の安全性または有効性を監視するために上場後試験および監視を要求することができる。処方薬使用料法案(PDUFA)によると、FDAは非処方薬を審査する際のいくつかの業績目標に同意した。FDAのスケジュールは柔軟であり，仕事量や他の潜在的な審査問題によって変化する可能性があり，NDAに対するFDAの審査が遅れる可能性がある。例えば、新冠肺炎突発公共衛生事件の期間中、アメリカ食品薬品監督管理局はその申請に対する規定検査を完成できないため、多くの会社は完全な返信状を受け取ることを発表した。FDAは現在のペースを継続できない可能性があり、審査スケジュールが延長される可能性がある。さらに、製品ラベルを含む機密協定の承認条項は、私たちが望むものよりも制限される可能性があり、これは私たちの製品の即売性に影響を与える可能性があります。

FDAのすべての規制要件を遵守していても、私たちのどの候補製品も規制部門の承認を得ることができないかもしれない。もし私たちの候補製品が規制部門の承認を得られなければ、私たちは商業化された製品が販売されていないので、一般的に相当な収入を得ることができない(あれば)。

必要な承認を得るためのいかなる遅延や失敗も、私たちが承認を求めている特定の候補治療薬から収入を創出する能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、任意の販売製品の規制承認は、私たちがその製品を販売する承認用途の制限、またはラベルまたは他の制限を受ける可能性があります。さらに、FDAは、承認の一部としてリスク評価および緩和戦略(REMS)計画を要求する権利があり、または承認後、承認された製品の配布または使用に、特定の医師または専門訓練を受けた医療センターの処方を制限し、特定の安全使用基準に適合する患者の治療を制限し、治療を受けることを要求する患者の登録を制限するなど、さらなる要求または制限を加える可能性がある。これらの制限や制限は、製品の市場規模を制限し、第三者支払人の精算に影響を与える可能性がある。

私たちはまた多くの外国の監督管理要求の制約を受けて、その中には臨床試験の進行、製造とマーケティング許可、定価と第三者精算を含む。外国監督審査手続きは国/地域によって異なり、上述したFDA承認に関連するすべてのリスクと、外国司法管轄区の現地法規を満たすことによるリスクが含まれる可能性がある。さらに、承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得るのに要する時間とは異なる可能性がある。FDAの承認は米国以外の規制機関の承認を確保しておらず、その逆も同様である。

もし私たちまたは任意の協力者、製造業者、またはサービスプロバイダが適用された連邦、州、または外国の法律または法規に従わなかった場合、私たちは法執行行動の影響を受ける可能性があり、これは私たちの製品の開発、マーケティング、販売に成功する能力に影響を与え、私たちの名声を損なう可能性があり、私たちの製品に対する市場の受容度を低下させる可能性がある。他のことに加えて、法執行行動には：

73

カタログ表

さらに、もし私たちのすべての製品が発売承認を得た後に深刻または予期しない副作用を招き、あるいは他の安全リスクと関連していれば、いくつかの潜在的な重大な負の結果を招く可能性がある

もし私たちが臨床試験が参加者にとって受け入れられないリスクとなっていると思う場合、あるいは初歩的なデータが私たちの製品が規制の承認を得ることができないこと、あるいは商業化に成功する可能性が低いことを示している場合、私たちは自発的に臨床試験を一時停止または中止することができる。

我々は膵癌を治療するTTX−siPDL 1と膵癌を治療するTTX−MC 138の孤児薬物名を受け取っており，将来的には他の適応のTTX−MC 138および現在および将来のいくつかの他の候補治療薬に孤児薬名を求める可能性があるが，市場排他性を含むこのような名称や孤児薬物状態に関する利点を維持することはできず，我々の収入減少を招く可能性がある(できれば)

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では、患者数が20万人未満の疾患または疾患、または米国における患者数が20万人を超える疾患または疾患であると定義されている稀な疾患または疾患を治療しようとする候補治療薬または生物学的薬剤に孤児資格を付与することができ、合理的な期待がなければ、米国で薬剤または生物学的薬剤を開発および提供するコストは、米国での薬剤または生物学的薬剤の販売から回収される

秘密保持協定を提出する前に、指定孤児薬を申請しなければならない。米国では，孤児薬物指定は，臨床試験費用，税収割引，ユーザ費用減免のために贈与資金の機会を提供するなど，一方が財政的インセンティブを得る権利がある。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、この薬剤の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児用途を開示する。孤児薬物指定は、規制審査および承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査および承認過程の持続時間を短縮することもない。

74

カタログ表

孤児薬物指定候補治療薬がその後、このような指定された疾患の特定の活性成分を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAがNDAを含む他の出願を承認しない可能性があり、同じ適応の同じ生物を7年以内に販売することを意味する。孤児薬の独占性を有する製品の臨床的優位性を示すような限られた状況でない限り、またはFDAが孤児薬独占性の保持者がそれを証明していないことが発見された場合、指定された薬物の疾患または状態を有する患者の需要を満たすのに十分な数の孤児薬を確保することができる。したがって，我々の候補治療薬の1つが孤児薬の独占特許を取得しても，FDAは同じ適応や疾患の治療に異なる有効成分を含む他の薬剤を承認することができる。また、私たちが十分な承認製品供給を生産できなければ、FDAは孤児薬の独占経営権を放棄することができる。

私たちは、米国で2つの孤児薬物指定を取得し、これらの製品を医学的に信頼できる使用の基礎がある他の孤児適応のために、他の現在または将来の候補治療薬のための追加の指定を求める可能性がある。孤児薬物指定を受けた場合であっても、孤児指定適応よりも広い適応の承認を求めると、米国での独占営業権が制限される可能性があり、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者がまれな疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、独占営業権を失う可能性がある。また，他の治療薬候補に孤児薬の指定を求める予定であるにもかかわらず，そのような指定を受けることは決してないかもしれない。例えば、FDAは、組織不知性療法に適した孤児薬物指定の規制考慮の懸念を示し、FDAは、候補治療薬が承認されれば、孤児薬物指定または孤児薬物排他性を得る能力を制限または阻止するために、連邦食品、薬物および化粧品法案またはFD&C法案およびその下で公布された法規を解釈する可能性がある。

2017年8月3日、国会はFDA 2017年再認可法案、FDARAと略称することを可決した。その他の事項以外に、FDARAはFDAが以前に存在した監督管理解釈を編纂し、薬物スポンサーが1種の孤児薬物の臨床優位性を証明することを要求し、この薬物は他の方面で以前許可された同じ稀な疾病を治療する薬物と同じであって、孤児薬物の排他性を獲得することができる。この立法は以前の前例を覆し、即ち“孤児薬品法”はその臨床優勢にかかわらず、FDAに孤児排他期を認めることを明確に要求した。また、2021年の“総合支出法案”では、FDARAで編纂された解釈がFDARA発行前に孤児の称号を発行する場合に適用されることを明らかにしたため、国会はこの解釈をさらに変更しなかったが、製品承認はFDARA公布後に行われた。FDAは孤児薬物法とその規制と政策をさらに再評価するかもしれない。FDAがいつ、いつ、あるいは未来に孤立薬物の法規や政策をどのように変化させるか、またどのような変化が私たちの業務に影響を与える可能性があるかどうかは分からない

FDAがその孤児の薬物法規や政策に変化する可能性があることによって、私たちの業務は悪影響を受ける可能性がある

FDAが指定した画期的な治療法は、私たちのどの候補製品にも与えられても、より速い開発や規制審査や承認過程を招くことはなく、私たちの候補製品が発売承認される可能性を増加させることはありません

私たちは私たちの現在と未来の候補製品の一部またはすべてのための画期的な治療法の称号を求めるかもしれない。画期的な治療法として指定された候補製品に対して，FDAと試験スポンサーとの相互作用やコミュニケーションは，臨床開発の最も有効な方法を決定するのに役立つとともに，無効な制御案中の患者数を最小限に抑えることができる。FDAで画期的な治療法に指定されている薬物も，承認の加速を含めて他の迅速な承認計画を得る資格がある可能性がある。

75

カタログ表

画期的療法に指定されたのはFDAの裁量権である。したがって，我々の候補製品の1つが画期的療法として指定された基準に適合していると考えても，FDAは同意せず，このような指定を行わないことにした可能性がある。いずれの場合も、非迅速FDA審査手順に従って承認を考慮した候補製品と比較して、候補製品の画期的な治療指定を受けることは、より速い開発プロセス、審査または承認をもたらすことができず、FDAの最終承認を確保することもできない可能性がある。さらに，我々の1つまたは複数の候補製品が画期的療法の条件を満たしていても，FDAは後でその製品が資格条件を満たしていないと決定する可能性がある。したがって，現在と将来の候補品の一部またはすべてのためにブレークスルー療法認証を求めようとしても，ブレークスルー療法認証が得られる保証はない

FDAの迅速なチャネル指定は、私たちに任意の候補製品を付与しても、より速い開発や規制審査や承認過程を招くことはなく、私たちの候補製品が上場承認される可能性を増加させることはありません

重症または生命に危険な疾患の治療に使用される医薬が使用され、そのような疾患が満たされていない医療需要を解決する可能性を示す場合、薬物スポンサーは、特定の適応のためにFDA迅速チャネル指定を申請することができる。私たちは私たちの現在と未来の一部またはすべての候補製品のための迅速なチャネル認証を求めるかもしれないが、FDAがこの地位を現在または未来の任意の候補製品に与える保証はない。FDAが提供する政策やプログラムによると、Fast Track開発製品のスポンサーが提出したマーケティング申請は優先審査を受ける資格がある可能性があるが、Fast Trackの指定はこのような資格やFDAの最終上場承認を保証していない。FDAは広範な裁量権を持ち，高速チャネル認証を付与するかどうかを持っているため，特定の候補製品がこのような認証を受ける資格があると考えても，FDAが付与を決定する保証はない。我々がFast Track認証を確実に取得しても，従来のFDAプログラムに比べてより速い開発過程，審査や承認を経験しない可能性があり，Fast Track認証を得ることはFDAの最終承認を保証することはできない.また，FDAが我々の臨床開発プロジェクトのデータが高速チャネルの指定をサポートしなくなったと考えた場合，その指定を撤回する可能性がある。また，FDAはいつでもFast Trackの指定を取り消すことができる

FDAの加速承認は、TTX-MC 138または任意の他の将来の候補治療薬を承認しても、より速い開発または規制審査または承認過程をもたらすことはなく、私たちの候補治療薬が発売承認される可能性を増加させることはない

私たちはTTX-MC 138の承認を求め、FDAの加速承認経路を使用して将来の候補治療の承認を求めることができるかもしれない。候補療法が重篤または生命に危険な疾患を治療し、通常、既存の治療法よりも有意な利点を提供する場合、加速承認を得る資格がある可能性がある。また，代替終点への影響が臨床的利益を合理的に予測できることを証明しなければならない。承認の一つの条件として，FDAは承認を加速させた薬物のスポンサーに十分かつ良好に制御された上場後臨床試験を要求する可能性がある。このような検証的な実験は職務調査の方法で行われなければならない。さらに、別の決定がない限り、FDAは現在、加速された承認された製品の販売促進材料の事前承認を要求しており、製品の商業発売時間に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって，加速された承認経路の利用を求めても，加速的な承認を得ることができない可能性があり，そうしても，候補治療薬のより速い開発，規制審査，承認過程を経験できない可能性がある。また，加速承認を得ることは，製品の加速承認が最終的に従来の承認に変換される保証はない.

食品·医薬品局、米国証券取引委員会、その他の政府機関の資金不足を含む様々な要因は、重要な指導部や他の人員の雇用と維持の能力を阻害し、新製品やサービスの適時な開発や商業化を阻止し、あるいは他の方法でこれらの機関が私たちの業務運営に依存する可能性のある正常な業務機能を履行することを阻止し、それによって私たちの業務に負の影響を与える可能性がある。

FDAが新製品を審査と承認する能力は、政府予算と資金レベル、肝心な人員を雇用と維持する能力、ユーザー費用の支払いを受ける及び法律、法規と政策の変化を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。これらと他の要素のため、この機関の平均審査期間は近年変動している。特に，FDA計画は腫瘍学部門を拡大する計画が遅れていることが報告されている。また、政府が米国証券取引委員会や我々の業務に依存する可能性のある他の政府機関に提供する資金は、研究開発活動に資金を提供する機関を含め、政治プロセスの影響を受けており、政治プロセス自体が不安定で予測不可能である。

76

カタログ表

FDAや他の機関の中断も、新たな候補治療薬の受け入れに必要な政府機関の審査および/または承認に要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。例えば、ここ数年間、米国政府は何度か閉鎖されており、食品·医薬品局や米国証券取引委員会などのいくつかの規制機関は、肝心な従業員を休暇にし、キー活動を停止させなければならない。また、2020年3月以来、新冠肺炎疫病のため、国内外の施設に対する検査は基本的に保留され、FDAは優先順位による常規モニタリング、生物研究モニタリングと審査前検査を含む大流行前の検査レベルの回復に努力してきた。FDAが承認を得るために検査を行う必要があると判断した場合、旅行制限または他の理由で審査期間内に検査を完了することができず、FDAは、遠隔相互作用評価が十分であるかどうかを決定しておらず、機関は、通常、状況に応じて申請に完全な返信を発行するか、または検査を完了することができるまで行動を延期することを意図していると表明している。新冠肺炎突発公共衛生事件の期間中、アメリカ食品と薬物管理局はその申請に対する規定検査を完成できないため、多くの会社は完全な回復状を受け取ることを発表した。米国以外の規制機関は、大流行に対応するために似たような制限や他の政策措置をとる可能性があり、規制活動で遅延に遭遇する可能性がある。

政府が長期的に停止している場合、または世界的な健康問題がFDAや他の規制機関の定期検査、審査、または他の規制活動を阻害した場合、FDAが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。また、将来的に政府の閉店は、適切な資本化と事業継続のために、私たちが公開市場に進出し、必要な資本を得る能力に影響を与える可能性がある。

TTX-MC 138または他の任意の候補治療薬の規制承認を得ても、持続的な規制要求と持続的な規制審査を受けることになり、これは多くの追加費用をもたらす可能性がある。もし私たちが規制要件を守らなかったり、私たちの候補治療案が予期しない問題に遭遇したら、私たちは罰を受けるかもしれない。

著者らが獲得したTTX-MC 138或いは他の候補製品のいかなる監督許可も発売後の監督が必要である可能性があり、製品の安全性と有効性を監視し、そして私たちに承認後の臨床研究を行うことを要求するかもしれない。FDAはまた、私たちの候補治療方案を承認するためにREMSを必要とする可能性があり、これは、薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または分配方法の制限、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような安全な使用を確保する他の要素を必要とする可能性がある。さらに、FDAまたは同様の外国規制機関が私たちの候補薬物を承認すれば、私たちの候補薬物の製造プロセス、ラベル、包装、流通、有害事象報告、貯蔵、広告、宣伝、輸入、輸出、記録保存は広範で持続的な規制要求を受けるだろう。これらの要求には，安全性や他の上場後の情報や報告，登録の提出，我々が行った任意の臨床試験に対するcGMPやGCPの持続的コンプライアンス，および適用される製品追跡と追跡要求が含まれる可能性がある。持続的で変化する要求を守るには大量の資源が必要であり、私たちがコンプライアンスを維持できなければ、私たちの業務は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

検証的試験の結果は臨床的利益を支持しない可能性があり、これは承認が撤回されることにつながる。

メーカーおよびその工場は、品質管理と製造プロセスがcGMP法規に適合することを確保することを含む、広範なFDAおよび類似の外国規制機関の要求を遵守しなければならない。したがって、私たちと契約製造業者は、cGMPの遵守状況、任意のマーケティング申請で行われた約束の遵守状況、および以前の検査意見への対応を評価するために、持続的な審査および検査を受ける。したがって、私たちと私たちと協力している他の人たちは、製造、生産、品質管理を含む規制コンプライアンスのすべての分野に時間、お金、エネルギーをかけ続けなければならない。

77

カタログ表

私たちの候補治療薬のために得られた任意の規制承認は、製品が発売される可能性のある承認指示用途の制限または承認条件によって制限される可能性があり、または候補治療薬の安全性および有効性を監視する4期臨床試験および監視を含む、コストの高い発売後試験の要求を含む可能性がある。FDAはまた、REMSを私たちの候補治療方案を承認する条件として要求することができ、これは、患者の長期フォローアップ、薬物使用ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または安全な使用を確保するための他の要素の要求、例えば、分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールを制限する必要があるかもしれない。また、FDAまたは同様の外国規制機関が私たちの候補治療案を承認した場合、安全性および他の上場後の情報、報告、登録の提出を含む要求を遵守しなければならない。

その後、私たちの候補治療薬には、予期せぬ深刻なまたは頻度の有害事象、または私たちの第三者製造業者または製造プロセスを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、または規制要件を遵守できなかったか、または新たなセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂につながる可能性がある；発売後の研究または臨床試験を実施して新しいセキュリティリスクを評価するか、またはREMS計画に従って流通制限または他の制限を実施することができる。他の他の潜在的な結果には

製品は承認された適応と承認されたラベルの規定でしか販売促進できません。しかし、会社はラベルと一致しない真で誤解されない情報を共有するかもしれない。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律や法規を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。FDAおよび他の規制機関の政策は変わる可能性があり、私たちの候補治療案の規制承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布されるかもしれない。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、または規制適合性を維持できない場合、私たちは私たちが得る可能性のあるマーケティング承認を失う可能性があり、利益を達成したり維持することができないかもしれない。

私たちは、潜在的な相補的診断および/または随伴診断を含む、現在または未来の候補治療薬の開発、協力、または協力のためのインビトロ診断を開発することができるかもしれない。もし私たちあるいは私たちの未来の協力者がこのような診断方法の開発に成功しなかったり、あるいはこのような方面で重大な遅延があったら、私たちは私たちの未来の候補治療薬のすべての商業的潜在力を実現できないかもしれない。

我々は…の開発には経験が足りない体外培養診断は将来の協力者に依存して適切なものを開発するかもしれません体外培養診断学は現在または未来の治療候補とペアリングされています私たちは、任意の潜在的パートナーと補足診断および/または随伴診断の開発について議論し始めておらず、私たちの計画および現在または未来の候補治療レジメンのための任意の補足および/または随伴診断のための協力に成功できない可能性がある。

離体する診断は医療機器としてFDAや米国以外の同様の規制機関によって規制されており，商業化前には単独の規制承認や許可が必要である。もし私たち、私たちの協力者、または私たちを支援するために任意の第三者が、私たちの候補療法および任意の未来の候補療法のための補充診断および/または随伴診断を開発することに成功できない場合、またはそのような過程で遅延が生じる場合：

78

カタログ表

もしこのような事件のいずれかが発生すれば、私たちの業務は損害を受け、実質的かもしれない。

顧客や第三者支払者との関係は、刑事制裁、民事処罰、政府医療計画から除外され、契約損害、名声被害、利益および将来の収入減少に直面する可能性がある反リベート、詐欺、乱用、および他の医療法律法規の制約を受けることになります。

私たちは現在市場には何の薬もありませんが、現在または未来の候補治療薬を商業化し始めたら、追加の医療法律と規制要求、連邦政府および私たちが業務を展開している州と外国政府の実行を受けます。医療保健提供者、医師、および第三者支払人は、私たちが市場の承認を得た任意の現在または未来の治療候補薬の推薦および処方において主要な役割を果たしている。私たちの将来の第三者支払者と顧客との手配は、私たちがマーケティング、販売、流通を制限するかもしれない幅広い適用された詐欺や乱用、および他の医療法律や規制に直面する可能性があります。私たちがマーケティングの承認を得た現在または未来の候補薬物の業務または財務スケジュールと関係を制限するかもしれません。連邦と州の医療法律や規制には

79

カタログ表

将来的に第三者の業務手配と適用される医療法律や法規に適合することを確保し、巨額のコストが及ぶ可能性がある。政府当局は、私たちの業務やり方が現在または未来に適合していないと結論するかもしれないが、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規の適用に関する現行または未来の法規、法規または判例法に関連している。もし私たちの運営が、私たちの販売チームによる予想される活動を含めて、これらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のある政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは、MedicareおよびMedicaidのような、重大な民事、刑事、行政処罰、損害賠償、罰金、MedicareおよびMedicaidのような政府援助の医療計画から除外される可能性があります。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の提供者または実体が適用されない法律に適合していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。

1つの管轄区域で私たちの候補治療薬の規制承認を獲得し、維持することは、地域または他の管轄区域の任意の他の候補治療薬の規制承認を成功的に得ることを意味するものではない。

1つの管轄区域で私たちの候補治療薬の規制承認を獲得し、維持することは、私たちが他の管轄区域で規制承認を得ることができるか、または維持することができる保証はなく、1つの管轄区で監督管理許可を得ることができないか、または遅延することは、他の管轄区の規制承認過程に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、FDAがTTX-MC 138の発売を許可しても、外国司法管轄区の比較可能な監督管理機関は、候補製品のこれらの国での製造、マーケティング、および普及を許可しなければならない。承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区域で行われる臨床前研究と臨床試験は他の司法管轄区の監督機関に受け入れられない可能性があるため、米国と異なるか、あるいはアメリカより大きい要求と行政審査期限に関連する可能性がある。米国以外の多くの管轄区域では、候補製品は精算承認を受けなければならず、その後、その管轄区で販売を許可することができる。場合によっては、私たちが製品のために受け取る価格もまた規制部門の承認を受ける必要がある。

80

カタログ表

私たちはまた他の国でマーケティング申請を提出することができる。アメリカ以外の管轄区の監督機関は候補治療薬の承認に要求があり、私たちはこれらの管轄区が発売される前にこれらの要求を守らなければならない。外国の監督管理の承認を得て、外国の規制要求を遵守することは、私たちに重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、私たちの製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性がある。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できず、および/または適用されたマーケティング承認を得ることができなければ、私たちの目標市場は減少し、私たちの治療薬候補の完全な市場潜在力を達成する能力は損なわれるだろう。

行われている医療立法や規制改革措置は、私たちの業務や運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

規制、法規、または既存の規制の解釈の変化は、私たちの製造スケジュールの変更を要求すること、製品ラベルを追加または修正すること、私たちの製品をリコールまたは停止すること、または追加の記録保存要件を要求することなど、私たちの将来の業務に影響を与える可能性があります。このような変化を強制的に実施すれば、私たちの業務運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

アメリカでは、医療費用を統制するためのいくつかの立法計画が続いているかもしれない。例えば，2010年3月，ACAが採択され，政府や民間保険会社がヘルスケアに資金を提供する方式を大きく変え，米国のバイオテクノロジーやバイオ製薬業界に大きな影響を与えた。他の事項以外に、ACAは吸入、注入、点滴、移植或いは注射の薬品計算メーカーのMedicaid薬品リベート計画の下でのリベートを解決し、Medicaid薬品リベート計画の下でメーカーの最低Medicaidリベートを増加し、バックル計画をMedicaid管理の看護組織に登録した個人に拡大し、あるブランドの処方薬メーカーに対する年会費と税収を確立し、そして新しいMedicare Part and D Coverage割引計画を作成し、その中のメーカーは保険間隔期間内に、条件を満たす受益者にブランド薬品交渉価格の70%割引を提供しなければならない。

公布以来、ACAのいくつかの側面は多くの司法、行政、行政、立法方面の挑戦を受けており、私たちは今後もACAに対してより多くの挑戦と修正案を提出することが予想される。2018年12月14日、テキサス州の米国地方裁判所裁判官は、ACA法案全体が違憲であり、税法の一部として国会は同法案の“個人強制令”を廃止したと判断した。また、2019年12月18日、米国第5巡回控訴裁判所は、ACAの残りの条項も無効であるかどうかを決定するために、個人強制令が違憲である地域裁判所の判断を維持し、事件を地域裁判所に返送した。2020年3月2日、米最高裁は移審令審査を求める要望書を承認した。2021年6月17日、裁判所はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。このような訴訟やACAの廃止および代替の他の努力がACAおよび我々の業務にどのように影響するかは不明である。また、前トランプ政権は様々な行政命令を発表し、コスト分担補助金を廃止し、各州に財政負担をもたらすか、個人、医療保健提供者、医療保険会社または薬品または医療機器メーカーにコスト、費用、税収、罰金または監督管理負担を負担させる条項を含む。また、国会はACAを大幅に改正または廃止するためのいくつかの立法を提案した。2019年12月20日、トランプ前総裁は“さらなる総合支出法案”(H.R.1865)に署名し、いわゆるケディラク税、医療保険提供者税、医療機器消費税を廃止した。ACAが覆されるか、廃止されるか、置換されるか、またはさらに修正されるかどうかは不明である。ACAのさらなる変化が私たちの業務にどのような影響を与えるか予測できない。

81

カタログ表

ACAが公布されて以来、アメリカはまた他の立法改正を提案し、採択した。2011年の“予算制御法案”(Budget Control Act)などの法案は国会の支出削減に向けた措置を策定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年の間に少なくとも1.2兆ドルの赤字を的確に削減することを提案することであるが、この委員会は必要な目標を達成できず、各年度に提供者に支払う連邦医療保険総額の2%削減を含むいくつかの政府プロジェクトの自動削減を触発した。これらの削減は2013年4月1日に施行され、その後、2018年の両党予算法案(BBA)を含め、国会が追加的に行動しない限り2030年まで有効になる。しかし，新冠肺炎が大流行したため，これらの連邦医療保険自動減支の削減は2020年5月1日から2020年12月31日まで休止した。BBAはACAも改訂し，2019年1月1日から発効し，Medicare Part Dに参加する製薬メーカーが不足している販売時点割引を追加し，大多数のMedicare薬物計画のカバーギャップを縮小し，通常“ドーナツホール”と呼ばれている。2013年1月2日、2012年に米国納税者救済法が署名され、病院、画像形成センター、癌治療センターを含むいくつかのタイプの提供者に支払われる医療保険をさらに減少させ、政府が提供者に多額を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した法律に署名した。

また，米国や海外の政府や第三者支払者が医療コストの制限や低減に力を入れており，これらの組織が新承認製品のカバー範囲や精算レベルを制限する可能性があるため，候補治療案にカバーを提供したり，十分な支払いを提供したりすることができない可能性がある。アメリカでは、特殊薬品の価格設定に関する立法と法執行の関心が増加している。具体的には、米国議会は最近数回の調査を行い、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革するための連邦と州立法を提出し、公布した。

連邦レベルでは、前トランプ政権2021年度の予算には、薬品価格の低下、競争の増加、患者の自己負担薬品コストの低減、および患者の獲得コストの低い模造薬と生物類似薬を獲得するための立法提案を支援するための1350億ドルの手当が含まれている。

82

カタログ表

2020年3月10日、前トランプ政権は薬品定価の“原則”を国会に提出し、Medicare Part D受益者の自己払い薬局費用を制限することを含む立法を呼びかけ、Medicare Part D受益者の毎月の自己払い費用を制限し、薬品価格の上昇を制限するオプションを提供した。前トランプ政権は以前、メーカー競争の増加、ある連邦医療保健計画の交渉力の増加、メーカーの製品価格の引き下げ、消費者の支払いの薬品自己負担コストの低減を奨励する提案を含む薬品価格の引き下げと薬品自己負担コストの低減の“青写真”を発表した。アメリカ衛生·公衆サービス部(HHS)はすでにその中のいくつかの措置についてフィードバック意見を求め、現有の権限の下で他の措置を実施した。例えば、2019年5月、CMSはMedicare Advantage計画が2020年1月1日からB薬剤に対する階段療法の一部を選択することを許可する最終ルールを発表し、事前に許可されている。この最終規則はCMSが2019年1月1日に発効する政策変化を編纂した。2020年7月24日、トランプ前総裁は薬品価格を下げるための4つの行政命令に署名した。行政命令はHHS秘書に指示した：(1)AKS安全港が医薬品メーカーがMedicare Part D計画発起人または薬局福祉マネージャーに提供したいくつかの遡及値下げの保護を取り消し、これらの値下げは販売所では適用されない；(2)個人免除によって他の国からいくつかの薬物の輸入を許可し、インスリン製品の再輸入を許可し、カナダからの薬物の輸入を許可するために提案された規則を優先的に決定する。(3)Medicare計画のいくつかのMedicare B部分薬物の支払いが他の比較可能な国の支払いよりも高くないことを確実にする(製薬製造業者が他の措置に同意するかどうかに依存する)；および(4)340 B薬物計画に参加することを要求する連邦合格健康センター(FQHC)は、FQHCによって支払われた割引価格で、最低管理費を加えて、いくつかの低収入個人にインスリンおよび注射可能アドレナリンを提供する。FDAは2020年10月1日、カナダからある処方薬の輸入を許可する最終規則を発表した。2020年8月6日、トランプ前総裁は追加の行政命令に署名し、米国政府機関に国内での基本薬、医療対策、重要な投入を奨励するよう指示し、その中に活性薬物成分と新冠肺炎の診断、治癒、緩和、治療または予防のための薬物を含む。FDAは2020年11月5日までにこの命令の影響を受ける基本薬物、医療対策、重要な投入の完全なリストを発表するように指示された。2020年9月13日、トランプ前総裁は、連邦医療保険B部分がカバーするいくつかの高コスト処方薬と生物製品の支払い調整後の最恵国価格(すなわち最低価格)のために、連邦医療保険B部分がカバーするいくつかの高コスト処方薬と生物製品の支払い調整後の最恵国価格(すなわち最低価格)をテストする規則制定計画を実施するよう行政命令に署名し、この薬品メーカーは1人当たりの国内総生産に比較可能な経済協力と発展組織加盟国で販売された薬品を有する。その中のいくつかの措置および他の措置は発効するために追加の許可が必要かもしれないが、国会とトランプ政権は薬品コストを制御するために新たな立法および/または行政措置を求め続けると表明している。医療保険や他の政府が計画している精算のどの減少も、個人支払者の支払いのような減少を招く可能性がある。

また、2021年7月9日、総裁·バイデンはFDAに模造薬の承認枠組みを引き続き明確にし、改善し、いかなる模倣薬競争を阻害する努力を識別し、解決するよう指示する行政命令を発表した。

州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。

これらの法律および将来の州および連邦医療改革措置は、将来的に採択される可能性があり、いずれも、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらす可能性があり、他の方法で、規制によって承認される可能性のある任意の治療候補薬の価格、または任意のそのような治療候補薬の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。また、管理型ヘルスケアの傾向、健康維持組織の影響力がますます大きくなり、コスト制御措置、追加の立法変化により、将来の任意の承認された候補治療薬の販売に関する価格設定圧力に直面することが予想される。

83

カタログ表

私たちはアメリカと外国のいくつかの反腐敗、反マネーロンダリング、輸出規制、制裁、その他の貿易法律と法規の制約を受けている。私たちは違反によって深刻な結果に直面するかもしれない。

その他の事項を除いて、米国および外国の反腐敗、反マネーロンダリング、輸出規制、制裁およびその他の貿易法律法規は、総称して貿易法と呼ばれ、会社およびその従業員、代理人、臨床研究組織、法律顧問、会計士、コンサルタント、請負業者および他のパートナーの許可、約束、提供、提供、誘致、直接または間接的に公共または民間部門の受取人の腐敗または不当な支払い、または任意の他の価値のあるものを受け入れることを禁止する。貿易法違反は、大量の刑事罰金と民事処罰、監禁、貿易特権の喪失、資格取り消し、税収の再評価、契約違反と詐欺訴訟、名声損害、その他の結果を招く可能性がある。私たちは政府機関や政府付属病院、大学、その他の組織の役人や従業員と直接または間接的な相互作用を持っている。私たちは、第三者を招いて臨床試験および/または必要な許可、許可、特許登録、および他の規制承認を得ることを計画しており、私たちがこのような活動を明確に許可したり、事前に理解していなくても、私たちは、私たちの人員、代理、またはパートナーの腐敗、または他の不正活動に責任を負うことが要求されるかもしれない。

アメリカと他の国の医療改革は私たちに実質的な否定的な影響を及ぼすかもしれない。

アメリカと多くの外国司法管轄区域では、立法構造が変化し続けている。私たちの収入見通しは医療支出と目標市場政策の変化の影響を受けるかもしれない。私たちは、高度に規制された業界で運営されており、医療可用性、医療製品およびサービスの交付または支払い方法に関連する新しい法律または司法判断、または既存の法律または決定に対する新しい解釈は、私たちに実質的で否定的な影響を与える可能性がある。

医療改革を推進することは大きな意義があり，米国では“患者保護と平価医療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)が公布され，2010年に“医療·教育調整法案”(Health Care And Education Conciliation Act)，あるいは共同で“ACA”が改正されたことが明証である。おそらく、多くの政府は新しい医療保険立法や既存の立法の改正を考慮し続けるだろう。私たちは未来に取られる可能性のある措置や、採択された計画が廃止されたり修正されたりするかどうか、あるいはそれらが私たちにどのように影響する可能性があるのか予測できない。政府、保険会社、管理医療組織、その他の第三者支払者は、医療費のコントロールまたは低減に努力し続けており、以下の点に悪影響を及ぼす可能性がある

ACAによると、多くの計画と要求がある詳細または結果はまだ完全に理解されていない。米国国内外の各レベルの政府が最終的にどのような医療計画や法規を実施するかは予測できないが、私たちが承認した製品の精算を減らし、医療プログラム量を減らしたり、新しいコスト制御措置を実施したりする変化は私たちに不利な影響を与える可能性がある。

処方薬の値下げ法

2022年8月16日、CMSが連邦医療保険B部分とD部分によって精算された単一由来薬物と生物製品の価格について交渉することを許可した“2022年インフレ低減法案”が可決され、まず2026年から連邦医療保険D部分から支払われた10種類の高コスト薬物、次いで2027年の15種類のD部分薬、2028年の15種類のB部分またはD部分薬、および2029年以降の20種類のB部分またはD部分薬である。

この立法は、製薬業者に民事罰金と潜在的な消費税を受けることを要求し、その理由は、この立法を遵守できなかったため、提供された価格が法律で規定された協議の“最高公平価格”以下でないか、または値上げ幅がインフレを超えているからである。この法案は連邦医療保険受益者の年間自己払い薬品費用を2000ドルに限定している。“2022年インフレ削減法案”が我々の業務や医療業界全体に与える影響は不明である。

84

カタログ表

著者らは地政学的リスク、経済変動、反腐敗法律、輸出入制限、現地監督機関及び外国司法管轄区の法律と医療実践の影響を受けている。

過去10年間、国際医療コストは大幅に上昇した。立法者、規制機関、第三者支払いがこれらのコストを人為的にコントロールするための多くの措置と改革は返済率を低下させた。これらの動態の1つの結果は，病院や他機関がより大きな総合配信ネットワークや共同購入組織に統合されており，行政コストの低減と購買力の向上に努めていることである。この統合はサプライヤーに更に大きな定価圧力をもたらし、平均販売価格を下げ、医療実践を変えた。もし私たちの候補治療薬が市場で承認されれば、私たちの商業成功は、承認された製品のために許容可能な価格を得る能力に依存し、これは上記の要素の影響を受けるだろう。

共同購入組織の拡張、総合交付ネットワークと病院間の多額の単一口座も承認された製品に価格圧力を与える可能性がある。市場需要、政府規制、第三者精算政策、政府契約要件、社会的圧力が世界の医療業界を変え続け、顧客と競争相手の間のさらなる業務統合と連合を招くことを予想しています。その結果，我々が得られる価格はさらに下り圧力に直面し，我々に悪影響を与える可能性がある.

我々の候補療法が規制部門の承認を得ても，これらの製品は医師，患者，病院，癌治療センター，医学界の他の人に市場で認められない可能性がある。

商業化に関連するリスク

私たちは現在マーケティングや販売組織がなく、会社としても製品を商業化した経験がなく、これらの能力を開発するために大量の資源を投入しなければならないかもしれません。マーケティングや販売能力を確立できない場合や、規制の承認を得た製品をマーケティング·販売するために第三者と合意できない場合、製品収入を生み出すことができない可能性があります。

私たちは販売、マーケティング、流通能力もなく、製品を商業化していない。我々の任意の候補治療薬が最終的に規制部門の承認を得られれば，各製品を主要市場で商業化するために，技術的専門知識と流通能力を支援するマーケティング·販売組織を構築することが予想される。ある会社として、私たちは以前医薬製品のマーケティング、販売と流通の方面で経験がなく、販売組織の構築と管理は重大なリスクに関連し、私たちは私たちの雇用、維持と激励、十分な販売手がかりを生成し、販売とマーケティング人員に十分な訓練を提供し、異なる地理的な位置に分散した販売とマーケティングチームを有効に管理する能力を含む。直接販売チームや流通システムを構築する第三者と連携して、自分たちの販売チームや流通システムを強化したり、自分たちの販売チームや流通システムを構築したりする代わりに、自分たちの販売チームや流通システムを強化することも選択できます。私たちは、受け入れ可能な財務条項で協力することができないか、またはコンサルタントまたは外部サービスプロバイダを招いて、私たちの販売、マーケティング、および流通機能を支援することができないかもしれません。また、私たちが第三者に依存してこれらの機能を完成させれば、私たちの製品収入と収益性(あれば)は、私たち自身のマーケティング、販売、流通のいずれかを下回ってしまう可能性があります。規制の承認を得た製品を開発して得ます。私たちはこのような第三者に対して支配権がほとんどない可能性が高く、彼らのいずれも必要な資源と注意力を投入して、私たちの製品を効果的に販売し、マーケティングすることができないかもしれません。もし私たちが私たちの製品を商業化することに成功できなければ、私たち自身でも、1つ以上の第三者との手配によっても、私たちは未来にどんな製品収入も発生できないかもしれないので、私たちは重大な追加損失を招くだろう。

承認されれば、私たちの候補療法はいくつかの細分化された市場のカバー範囲と精算範囲が限られているか、あるいは利用できない可能性があり、これは私たちが利益を上げていかなる候補療法を販売することを困難にするかもしれない。

米国や他の国では，病状に応じて処方治療を受けた患者は，通常第三者支払者に依存して治療に関連する費用の全部または一部を精算している

85

カタログ表

私たちが規制承認を受ける可能性のあるどの製品のカバー範囲や精算状態にも、大きな不確実性がある。米国では、規制マーケティングの承認を得ることができる任意の製品の販売は、保険の可用性や第三者支払者の精算にある程度依存する。第三者支払者は、Medicare、Medicaid、TRICARE、退役軍人管理局、管理式看護提供者、個人健康保険会社、その他の組織などの政府機関を含む。自分の病状に医療サービスを提供する患者は通常，第三者支払者によってその治療に関連する費用の全部または一部を精算する。カバー範囲と政府医療計画(例えば連邦医療保険や医療補助)および商業支払者からの十分な補償は、新製品の受容度に重要である。患者が保険を提供しない限り、私たちの候補治療案を使用することはあまり不可能であり、かなりの費用を支払うのに十分な費用を精算する。私たちの候補治療薬が保険や精算を受けることを保証したり、候補治療薬の潜在的な収入を正確に推定したりすることはできませんし、私たちが開発する可能性のあるどの製品も保険と精算を受ける保証はありません。

政府当局と他の第三者支払人は、彼らがどのような薬物と治療と費用をカバーするかを決定する。第三者支払者の製品使用状況の決定を含む第三者支払人の保証範囲と精算は多くの要素に依存する可能性がある

私たちがどのような製品を商業化することに成功するかは、政府医療計画と個人健康保険会社を含む、これらの製品と関連治療がどの程度第三者支払者から保険と十分な補償を受けることができるかにある程度依存する。また，支払者が薬品に保険を提供することを決定することは，適切な返済率を承認することを意味するものではない。カバー範囲と十分な補償がなければ、あるいは限られたレベルだけでは、私たちの候補治療レジメンを商業化することに成功できないかもしれない。保険を提供しても、承認された精算金額が十分に高くない可能性があり、十分な投資リターンを実現するために十分な価格設定を確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません。

米国では、第三者支払者の間に統一された製品保証や精算政策はない。そのため、私たちの製品の保証範囲と精算範囲は支払人によって違います。したがって、政府や他の第三者支払人から製品の保証と精算承認を得ることは時間がかかり、費用がかかるプロセスであり、これは、各支払人に科学的、臨床的、費用効果的なデータを提供して、個々の支払人に基づいて私たちの製品を使用することを支援する必要があるかもしれないが、保証され、十分な精算を得ることは保証されないかもしれない。特定の製品の保険を受けても，それによる精算支払率は利益を実現したり維持したりするのに不十分である可能性があり，あるいは患者が受け入れられないと考える高い共済額が必要となる可能性がある。

86

カタログ表

2003年の連邦医療保険処方薬、改善と現代化法案は、連邦医療保険現代化法案、あるいはMMAとも呼ばれ、連邦医療保険部分D計画を構築し、連邦医療保険受益者に自発的な処方薬と生物福祉を提供する。D部によると、連邦医療保険受益者は、個人実体が提供する処方薬計画に参加することができ、これらの計画は外来処方薬や生物製品の保険を提供する。連邦医療保険A部やB部と異なり，D部のカバー範囲は標準化されていない。D部分処方薬計画発起人は、D部分の薬物および生物製品にすべての費用を支払う必要がなく、各薬物計画は、どの薬剤および生物製品をカバーするか、およびどのレベルまたはレベルで自分の処方を開発することができるかを決定することができる。しかしながら、D部分処方薬処方は、必ずしも各カテゴリまたはカテゴリのすべての薬剤および生物学的製品ではないにもかかわらず、カバーされた各治療カテゴリおよびカテゴリのD部分薬剤の製品を含まなければならない。D部分の処方薬計画に使用されるどの処方も薬局と治療委員会が開発·審査しなければならない。政府が処方薬や生物製品に支払う費用の一部は、私たちが発売許可を得た製品への需要を増加させる可能性がある。D部分の処方薬計画がカバーしている私たちのどの製品のいかなる交渉価格も私たちが獲得する可能性のある価格より低いかもしれません。また，MMAは連邦医療保険受益者の薬品福祉にのみ適用されるが，個人支払者は自分の支払率を設定する際に連邦医療保険カバー政策や支払制限に従うことが多い

MMAによる任意の支払い減少は、非政府支払者支払いの同様の減少をもたらす可能性がある。

MedicaidまたはMedicare Part B計画に従って連邦補償を取得するか、または米国政府機関に直接販売する薬物または生物製品の場合、製造業者は、340 B医薬品定価計画に参加する資格のあるエンティティに割引を提供しなければならない。製品を与えるために必要な340 B割引は，メーカー平均価格(AMP)とメーカーから報告された医療補助返金金額から計算される。必要な340 b割引はAMPと医療補助返却点データに基づいて決定されるため，上記Medicaid返却式とAMP定義の改訂は，必要な340 b割引を増加させる可能性がある。連邦医療保険·医療補助サービスセンター(CMS)はこれまでに，将来的に通知やレビュールールの制定により，340億種類の薬物を削減した連邦医療保険B部分精算が可能である。この精算減免が将来私たちの製品を購入する可能性のある保険病院にどのように影響するか、許可された製品に対してこのような施設の料金を徴収する可能性があることに影響を与えるかどうかは不明である。

これらの現行法および将来採用される可能性のある州および連邦医療改革措置の変更は、連邦医療保険および他の医療保険資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で規制承認を得る可能性のある任意の候補治療薬の価格、または任意のそのような候補治療薬の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。

私たちは激しい競争に直面しており、これは他の人たちが私たちよりも製品の発見、開発、商業化に成功する可能性がある。

腫瘍新薬の開発と商業化競争は激しい。私たちは将来、世界各地の主要なバイオテクノロジーと生物製薬会社、専門バイオテクノロジーと生物製薬会社、その他のバイオテクノロジーとバイオ製薬会社から開発または商業化された任意の治療候補薬物の競争に直面する可能性がある。

潜在的な競争相手はまた学術機構、政府機関とその他の公共と個人研究組織を含み、これらの組織は研究を展開し、特許保護を求め、研究、開発、製造と商業化のための協力手配を確立する。

87

カタログ表

私たちは癌治療療法に集中している他の会社と競争しなければならないだけでなく、開発と商業化に成功した任意の候補療法は、既存および将来出現する可能性のある新しい療法と競争する。私たちの競争相手は私たちの商業化よりも早く私たちと似たようなより成功した製品を開発するかもしれません。これは私たちの業績にマイナス影響を与えるかもしれません。われわれの知る限り，標的療法を用いて各種癌を治療する会社には，Ionis，Moderna，Alnylam，BioNTech，Dicerna，sironomicsなどがあり，これらの会社は臨床前と臨床開発の異なる段階で候補治療薬がある。矢印製薬会社は臨床段階会社であり、一連のRNAi療法を研究するパイプを持っている。しかし，われわれの知る限り，転移疾患に対するmiRNA療法は他社で臨床開発されていない。競争相手の詳細については、ご参照くださいビジネス英語大会.”

私たちの多くの既存または潜在的な競争相手は、単独または彼らとの戦略パートナーであっても、研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理許可とマーケティング承認を得た製品の面で、私たちよりも多くの財務資源と専門知識を持っている。

バイオ製薬とバイオテクノロジー業界の合併と買収は、私たちの少数の競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。これらの競争相手はまた、合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、そして私たちの計画と相補的或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。さらに、他の適応のために現在承認されている製品も、癌を引き起こす生物学的プロセスに対する有効な治療であることが発見される可能性があり、これは、TTX−MC 138または我々が決定する可能性のある他の候補治療薬よりも顕著な規制および市場タイミング利点を有する可能性がある。

将来的に、販売およびマーケティングおよび患者支援能力を確立することができない場合、または現在または未来の候補治療案を販売およびマーケティングするために第三者と合意することができなければ、現在または未来の候補療法が承認された場合、私たちはそれを商業化することに成功できないかもしれず、私たちはいかなる収入も生まれないかもしれない。

私たちは現在販売やマーケティングインフラがなく、販売、マーケティング、患者支援あるいは薬品流通の経験もありません。私たちは現在、私たちの意図が将来的に変わるかもしれないにもかかわらず、より大きな商業組織と協力して、私たちの任意の候補治療薬を販売するつもりです。販売およびマーケティングの責務を保持する任意の承認された候補薬剤を商業的に成功させるためには、私たちの販売、マーケティング、患者支援、管理、および他の非技術的能力を確立するか、または第三者とこれらのサービスを実行することを手配しなければならない。将来的には、現在または将来のいくつかの候補治療薬が承認された後に、これらの候補薬を販売するか、または協力者と共に販売活動に参加するために、重要な販売およびマーケティングインフラを構築することを選択することができる。

私たち自身の販売とマーケティングおよび患者支援能力の確立、および第三者とのこれらのサービスの実行計画の達成はリスクに関連する。例えば、販売チームの採用と訓練は高価で時間がかかり、どんな薬の発売も延期される可能性がある。販売チームを募集し、マーケティング能力を確立する治療候補薬の商業発売が何らかの理由で延期または発生していない場合、これらの商業化費用を早期または不必要に発生させる。これは費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティング担当者を維持したり再配置できなければ、私たちの投資は損失します。

現在または将来の候補薬の商業化を阻害する可能性がある要因は

88

カタログ表

もし私たちが第三者と販売、マーケティング、患者支援、および流通サービスの手配を達成すれば、私たちの薬物収入またはこれらの薬物収入の私たちの収益は、私たち自身が開発した任意の現在または未来の候補薬をマーケティングし、販売することよりも低くなるかもしれない。さらに、私たちは、私たちの現在または未来の候補治療案の配置を第三者との販売およびマーケティングに成功させることができないかもしれないし、私たちに有利な条項でそうすることができないかもしれない。私たちはそのような第三者に対して支配権がほとんどない可能性が高く、彼らのいずれも必要な資源と注意力を投入して、私たちの現在または未来の候補治療薬を効果的に販売し、マーケティングすることができないかもしれない。もし私たちが販売やマーケティング能力を確立することに成功できなければ、私たち自身も第三者と協力しても、私たちの現在または未来の候補治療薬の商業化に成功しないだろう。しかも、私たちの業務、経営業績、財務状況、そして見通しは重大な悪影響を受けるだろう。

私たちの製品の販売には長い販売サイクルが必要かもしれません。

多くの要素が私たちが承認した製品の販売サイクルに影響を及ぼすと予想される。これらの要素は市場の未来状態、著者らの候補治療薬物の感知価値、競争技術の発展、保険カバー範囲或いは事前許可要求及び医療実践の変化を含む。いずれも私たちの販売周期と市場が私たちが承認した製品の受け入れ率に悪影響を及ぼす可能性があります。

第三者やサプライヤーに関連するリスク

私たちは第三者の製造と供給サプライヤーに依存することが予想され、私たちの研究開発、臨床前、臨床開発材料の供給は限られたり中断したり、あるいは数量や品質が満足できない可能性があるかもしれない。

私たちの製造施設と人員は非常に限られている。我々は現在，主に第三者によるTTX−MC 138の生産と，我々が開発可能な任意の将来の潜在的な候補治療薬の生産に依存しており，今後も依存し続けることが予想される。著者らの臨床前と臨床開発製品の供給が制限或いは中断されないことを保証することができず、またそれらが満足できる品質を持つことを保証することができず、或いは引き続き受け入れ可能な価格で供給することができない。例えば，新冠肺炎の大流行が候補治療薬を開発するために十分な物資を調達する能力に与える影響の程度は，ウイルス伝播の重症度と持続時間に依存し，新冠肺炎の抑制やその影響を治療するための行動に依存する。新冠肺炎の大流行が始まって以来、新冠肺炎のいくつかのワクチンはすでにアメリカ食品と薬物管理局の緊急使用許可を得て、その中のいくつかは後に発売許可を得た。未来にはより多くのワクチンが許可されたり承認されるかもしれない。これにより生じるワクチンの需要や1950年の“国防生産法案”や同様の外国立法によって徴用された製造施設や材料の可能性は，我々の臨床試験に必要な製品が材料や製造槽を得ることを困難にする可能性があり，これらの試験の遅延を招く可能性がある。私たちのメーカーのどの交換にも大量の努力と専門知識が必要です。合格した交換数は限られているかもしれません。

私たちは第三者製造業者とより多くの合意を確立したり、既存の合意を延長することができないかもしれないし、私たちが受け入れられる条項でそうすることができないかもしれない。たとえ第三者製造業者と合意できても、第三者メーカーに依存することは、追加的なリスクをもたらす

89

カタログ表

私たちの他人の製造への依存は私たちのこれらの活動の統制を減少させるだろうが、適用されるすべての製造法規を遵守することを保証する責任は免除されないだろう。私たちの候補治療薬と私たちが開発する可能性のあるどの製品も、他の候補治療薬や製品と製造施設を奪い合う可能性があります。CGMP規定に従って運営されているメーカーの数は限られており、それらは私たちのために製品を製造する能力があるかもしれません。これは私たちが製品を供給する能力を制限し、それによって私たちに実質的な悪影響を与える可能性があります。

これらの事件のいずれも、臨床試験の遅延、または規制部門の承認を得ることができない、または承認された製品を商業化する能力に他の方法で悪影響を及ぼす可能性がある。その中のいくつかのイベントは、禁止、リコール、差し押さえ、または生産の完全または部分的な一時停止を含む、FDAがコストの高い行動をとるための基礎となる可能性がある。

契約メーカーの日常製造と品質運営を限られた制御を行います。私たちはサプライヤーの管理監督を確保し、ビジネスの合理的な努力を取って運営を監督し、私たちの製造協定に私たちの品質システムの標準と制御を埋め込むつもりですが、私たちはまだ私たちの契約メーカーの表現に支配されます。私たちは私たちのサプライヤーに依存して彼らの運営を適切に監督して統制し、私たちは責任者とみなされるだろう。私たちの外部製造業者自体は彼らがコントロールできない他の当事者に依存するかもしれない。私たちのサプライヤーは、私たちに関連する業務に適用される規制承認を得ることができないか、あるいは規制承認を得る上で遅延に遭遇する可能性があります。したがって、私たちの製品の開発と商業化は延期されるかもしれない。このような状況が発生した場合、私たちは実行できない可能性のある代替供給源、または私たちのスケジュールや財務業績に悪影響を及ぼす可能性のある代替供給源を探す必要があるかもしれない。

私たちは他の人に依存して私たちの候補治療薬や製品を生産し、これは私たちが市場で承認された任意の製品をタイムリーかつ競争力を持って商業化する能力に悪影響を及ぼすかもしれない。したがって、私たちの現在と予想されている未来の他人生産への依存は、私たちのスケジュール、私たちの将来の利益率、または私たちが適時かつ競争力のある上場承認された候補薬物の商業化能力に悪影響を及ぼすかもしれない。

著者らは第三者による臨床前研究と臨床試験のいくつかの方面に依存している。もしこれらの第三者が彼らの契約義務を成功的に履行できず、予想された締め切り前に監督管理要求を完成または遵守することができなければ、私たちは監督部門の承認を得ることができず、いかなる潜在的な治療候補薬を商業化することもできないかもしれない。

大学、医療機関、CRO、戦略パートナーおよび他の機関との合意に基づいて、著者らは第三者に依存するか、あるいは未来に第三者に依存する可能性があり、著者らの臨床前研究と臨床試験のいくつかの方面を行う。これらの第三者と予算や契約を交渉しなければならないことが予想され、これにより、私たちの開発スケジュールが延期され、コストが増加する可能性があります。

特に大学，医療機関，CRO，その他の第三者に依存して臨床試験を行う。われわれは第三者が臨床試験案やわれわれの臨床試験の他の面を遵守することを確保し，われわれの臨床試験，試験を行う場所およびわれわれの臨床試験に参加した研究者や他の者を監視するメカニズムを構築する義務があるが，これらの実体や個人に対する制御は限られており，承認された臨床試験案を遵守する場合を含めて日常活動への可視性も限られている。私たちの第三者への依存は、私たちのすべての試験が適用された合意、法律と規制要求、および科学的基準に基づいて行われることを確実にするために、私たちの規制責任を免除しない。我々とこれらの第三者は，臨床開発においてGCPの候補治療に対する要求を遵守することが求められている。監督管理機関は試験スポンサー、臨床研究者、試験地点の定期検査を通じてGCP要求を実行する。私たちまたはこれらの第三者のいずれかが適用されたGCP要件を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAまたは同様の外国の規制機関は、これらの試験の一時停止または終了を要求するか、または私たちのマーケティング申請を承認する前に追加の臨床前研究または臨床試験を行うことを要求するかもしれない。検査後、これらの規制機関が私たちの臨床試験がGCP要求に適合しているかどうかを確認することはできません。

90

カタログ表

私たちまたはこれらの第三者がこれらの規定を遵守できなかったか、または試験登録要求に適合するのに十分な数の患者を募集できなかった場合、私たちは臨床試験を繰り返す必要があるかもしれず、規制承認過程を延期する。さらに、これらの第三者のいずれかが連邦または州詐欺および乱用または虚偽クレーム法律法規またはヘルスケアプライバシーおよび安全法律に違反した場合、私たちの業務は影響を受ける可能性がある。

私たちの臨床前研究または臨床試験を実行する任意の第三者は私たちの従業員ではなく、また、私たちとこのような第三者との合意によって私たちに提供される可能性のある救済措置を除いて、彼らが私たちの臨床前研究と臨床計画に十分な時間と資源を投入するかどうかを制御することができない。これらの第三者はまた、私たちの競争相手を含む他の商業実体と関係があるかもしれません。彼らはまた、これらの実体のための臨床試験または他の治療開発活動を行っているかもしれません。これは、彼らが私たちを代表する表現に影響を与えるかもしれません。これらの第三者がその契約の義務または義務を成功裏に履行できなかった場合、または予想される締め切り前に交換する必要がある場合、または彼らが取得した臨床前または臨床データの品質または正確性が、我々の規程または規制要件または他の理由を遵守できなかった場合、または連邦または州命令または新冠肺炎の大流行により、彼らがその契約および監督義務を履行できない場合、臨床開発スケジュールを含む我々の開発スケジュールは、延長、延期または終了される可能性があり、候補治療薬の開発を完了し、規制承認を得るか、または商業化することができない可能性がある。したがって、私たちの財務業績と私たちの候補治療薬のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちが収入を生み出す能力が遅れる可能性がある。

もし私たちがこれらの第三者CROまたは他の人との任意の関係が終了した場合、私たちはCROまたは他の第三者と合意することができないか、または商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。

CROを交換または追加することは、追加のコストをもたらし、管理時間と労力を必要とします。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。そのため，遅延が生じる可能性があり，期待される開発スケジュールを満たす能力に大きな影響を与える可能性がある.私たちはCROとの関係を慎重に管理しているにもかかわらず、私たちが未来に似たような挑戦や遅延に遭遇しないこと、またはこれらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を与えないという保証はない。

私たちの製品の一部または全部の製造に従事している当事者は良くないかもしれません。

外部製造業者は、cGMP法規や米国以外の類似した法規要件を遵守できないか、または遵守しない可能性があります。私たちのメーカーが適用法規を遵守できなかったか、または適用法規を遵守できなかったことは、臨床開発や上場承認を遅延させたり、臨床保有、罰金、禁止、民事処罰、遅延、一時停止または撤回、許可証取り消し、候補治療薬または製品の没収またはリコール、運営制限、刑事起訴を含む私たちへの制裁をもたらす可能性があり、これらはすべて私たちの製品供給に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは重要な材料、構成要素、または私たちの製品および候補薬物のための余分な供給源または第2の供給源を提供するように構成されていないかもしれない。もし私たちの契約製造業者が予想された効果を達成できなければ、私たちはこれらのメーカーの交換を要求されるかもしれない。潜在的な代替製造業者の一部だけが私たちの候補治療薬を生産することができるかもしれない。私たちは、そのような任意の代替製品を決定、アクセス、および同定する際に、追加のコストおよび遅延を生じるかもしれない。

私たちは他の人たちに私たちの業務のいくつかの核心的な側面にサービスを提供することに強く依存している。

財政資源を節約するために、著者らは顧問、顧問とその他の各方面を利用して、監督事務、臨床試験、医療実践問題、製品管理と人力資源を含むいくつかの機能を履行する。もし私たちが彼らのサービスが必要な場合、他の側は私たちの計画を完成させることでサービスを提供することができない、あるいは私たちに必要な専門知識がいつでも得られない場合、私たちの候補治療薬の開発と商業化は延期される可能性がある。

91

カタログ表

もし私たちの第三者メーカーが損害を与えたり、適用法に違反したりする方法で危険と生体材料を使用すれば、損害賠償責任を負う可能性があります。

我々の研究開発活動は，我々の第三者メーカーによる潜在的危険物質(化学材料を含む)の制御使用に関するものである。私たちのメーカーはアメリカ連邦、州と地方の法律法規の制約を受けて、医療と危険材料の使用、製造、貯蔵、運搬と処分を管理している。メーカーがこれらの材料を使用，処理，貯蔵，処分する手順は法律で規定されている基準に適合していると信じているが，医療や危険材料による汚染や傷害のリスクを完全に除去することはできない。このような汚染や傷害のため、私たちは責任を負うかもしれないし、地方、都市、州、または連邦当局はこれらの材料の使用を制限し、私たちの業務運営を中断するかもしれない。事故が発生すると、私たちは損害賠償責任や罰金を要求されるかもしれません。責任は私たちの資源範囲を超えるかもしれません。私たちは医療や危険材料による責任に保険をかけない。適用される環境法律法規の遵守はコストが高く、現在または未来の環境法規は私たちの研究、開発、生産努力を損なう可能性があり、それによって私たちの業務、将来性、財務状況、または運営結果を損なう可能性がある。

私たちは戦略的パートナーシップの構築と維持に成功できないかもしれませんが、これは私たちが製品を開発し、商業化する能力に悪影響を及ぼすかもしれません。

私たちの戦略の一部は戦略的魅力がある時に発展とビジネスパートナーシップを構築することを求め、評価し、構築することだ。潜在的なパートナーはより大きな医療製品会社を含むかもしれない。これらの潜在的なパートナーは通常、自分の内部開発計画と優先順位を持っており、これは私たちの治療案候補の潜在的な競争源である可能性がある。もし私たちが魅力的な条件下で戦略的パートナーシップを手配することに成功するならば、私たちは価値のある技術を開発し、私たちの技術と治療候補案の価値を証明しなければならない。私たちがどんなパートナー関係も成功的に手配するという保証はない。

私たちの候補治療薬のために適切なパートナーと交渉過程を探すことは長く、時間と複雑であり、私たちはこれをするために限られた資源しかない。私たちが候補治療薬との協力に成功するためには、潜在的なパートナーはこれらの候補治療薬は経済的と技術的価値があり、既存の製品或いは開発中の候補治療薬より優れた特徴或いは利益を持っていると考えなければならない。例えば、製品の開発や承認が延期されたり、承認された製品の販売が失望した場合、私たちはこのような戦略的パートナーシップを維持できないかもしれない。私たちの候補治療薬に関連する戦略的パートナー協定のいかなる遅延も、それらの開発と商業化を延期し、市場に進出しても、それらの競争力を低下させる可能性がある。

しかも、戦略的パートナーの表現は私たちの予想に合わないかもしれないし、彼らと私たちの合意に違反する可能性がある。私たちはこのような合意の下で私たちの権利を十分に保護できないかもしれないし、そうする試みは時間がかかって費用がかかるかもしれない。さらに、私たちの戦略的パートナーは、私たちの候補治療薬の開発と商業化に関するいくつかの決定を制御しようと努力するかもしれないし、私たちが望む方法や時間でこれらの活動を行わないかもしれない。

我々の治療薬候補に関する戦略的パートナーシップを構築·維持できなければ，我々の候補治療薬の開発や商業化に関連するすべてのリスクとコストを負担する。

これは私たちが追加的な資金を求めたり、より多くの従業員を雇用したり、他の方法で私たちが持っていない専門知識を発展させる必要があるかもしれない。これらの要因は、戦略的パートナーシップを手配していない任意の候補製品の開発または商業成功に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

92

カタログ表

私たちの業務や運営に関するリスクを管理する

私たちは、大流行を含む健康流行病、流行病、その他の広範な伝染病に関連するリスクに直面しており、これは私たちの運営を深刻に混乱させ、私たちの財務業績に影響を与え、あるいは他の方法で私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

深刻な感染症の発生やその他の不利な公衆衛生事態の発展は我々の業務運営や経営業績に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、CoVIDの伝播はすでに世界経済の様々な分野と私たちの運営に悪影響を与えており、新しい新冠肺炎変異体が悪影響を及ぼす可能性があることが識別された。新冠肺炎の大流行或いは出現する可能性のある類似公衆衛生危機のため、私たちは中断を経験する可能性があり、それによって私たちが行う可能性のある運営、研究開発、臨床前研究、臨床試験と製造活動に不利な影響を与える可能性があり、その中のいくつかは：

2021年3月、私たちはマサチューセッツ州ウストのマサチューセッツ州生物医学イニシアチブ(MBI)から借りた施設に実験室業務を移した。2022年12月、私たちはマサチューセッツ州ニュートン市のオフィスと実験室空間を借りて、2023年2月1日から始まる2年間の転貸契約に調印した。この新しい空間は研究室員たちと私たちマサチューセッツ州チームの他のメンバーたちが同じ位置に住むことを可能にする。

私たちは私たちがニュートン施設に入るのに十分な機会があると信じているが、状況がそうになる保証はない。ニュートン施設の使用が制限されている場合、あるいは他の大流行に関する制限が加えられた場合、私たちの開発はさらに悪影響を受けるだろう。このような悪影響の程度は、高度な不確実性と予測できない未来の状況に依存するだろう。しかも、ニュートン施設は私たちのすべての要求を満たすことができないかもしれない。

新冠肺炎の大流行或いはその他の健康問題が最終的に私たちの業務、臨床前研究及び臨床試験に与える影響の程度は未来の事態の発展に依存し、これらの事態の発展は高度な不確定性を有し、例えば疾病の最終地理伝播、大流行の持続時間、アメリカと他の国の旅行制限と社会距離、企業閉鎖或いは業務中断、及びアメリカと他の国が疾病をコントロール及び治療するための行動の有効性を自信を持って予測できない。

93

カタログ表

私たちは私たちの組織の規模を拡大する必要があり、私たちはこのような成長を管理する時に困難に直面するかもしれない。

2024年3月20日現在、私たちは10人の従業員がいて、その中には3人のS博士が含まれています。外部の様々な相談や他の手配された会社や個人を利用して運営を支援しています。私たちの臨床開発と商業化計画と戦略の発展、及び私たちは上場企業として運営を継続することに伴い、私たちは管理、臨床と監督管理、製造、研究、医療、販売、マーケティング、財務などの分野でより多くの人材が必要であると予想している。今後の成長は、経営陣のメンバーにより多くの重大な責任を負わせるだろう

私たちの将来の財務業績と候補薬物を商業化する能力(承認されれば)は、私たちの将来の成長を効果的に管理する能力にある程度依存し、私たちの経営陣はまた、これらの成長活動を管理するために、不比例な注意を日常活動から移しなければならないかもしれない。

現在、予測可能な未来には、独立した組織、コンサルタント、コンサルタントを含む第三者に大きく依存して、私たちの業務を支援し、実行するためのいくつかのサービスを提供するだろう。これらの第三者のサービスが必要な時に適時に提供されることは保証されず、合格した代替者を見つけることができる保証もない。さらに、私たちのアウトソーシング活動を効率的に管理できない場合、または提供されるサービスの質、正確性、または数が任意の理由で影響を受ける場合、私たちの臨床試験は延期または終了される可能性があり、私たちは規制機関から私たちの候補治療薬を承認したり、他の方法で私たちの業務を促進したりすることができないかもしれない。既存のコンサルタント会社を経済的に合理的な条件で管理したり、他の適切な外間引受業者やコンサルタント会社を見つけることができる保証はありません。

新入社員の雇用やコンサルタントや請負業者チームを拡大することで効果的に組織を拡大できなければ，我々の治療薬候補のさらなる開発や商業化に必要な任務を成功させることができない可能性があり，我々の開発や商業化目標を達成できない可能性がある。

私たちの未来の成功は私たちが肝心な幹部を維持する能力、及び合格した人材を吸引、維持、激励する能力にかかっている。

競争の激しい腫瘍学業界における著者らの競争能力は私たちの高い素質管理、科学と運営人員を吸引と維持する能力に依存する。私たちは私たちの執行主席Philippe Calais博士を含む私たちの管理、科学と医療者、そしてコンサルタントに依存している；私たちの臨時CEO、最高財務官、最高財務官、取締役会社のThomas A.Fitzgerald；私たちの共同創業者で最高科学官Zdravka Medarova博士；私たちの共同創業者兼顧問Anna Moore博士；私たちの取締役会、科学と商業諮問委員会のメンバー、そして私たちの多くの顧問。これらの個人や実体のサービスを失うことと、適切な代替者を見つけることができず、製品開発の遅延を招き、私たちの業務に実質的な損害を与える可能性があります。

合格した科学、臨床、製造及び販売とマーケティング人員を募集と維持することも著者らの成功の鍵となる。幹部や他の重要な従業員を失ったサービスは、私たちの研究開発と商業化目標の実現を阻害し、業務戦略を成功させる能力を深刻に損なう可能性がある。また、幹部やキーパーソンを交換することは困難かもしれませんが、私たちの業界では開発成功、規制承認、商業化に必要なスキルや経験を持っている個人の数が限られているので、長い時間がかかるかもしれません。この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬と生物技術会社の間の類似人員に対する競争を考慮して、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの肝心な人員を採用、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面している。臨床試験で成功できなかったことは、合格した科学者の採用と維持をもっと挑戦的になる可能性がある。

94

カタログ表

本年度報告書に含まれているか、または私たちが提供する可能性のある市場機会の推定および市場成長の予測は不正確であることが証明される可能性があり、たとえ我々が競争する市場が予測的な成長を達成しても、私たちの業務は類似した速度で増加しないか、または全く成長していない可能性がある。

本年度報告書に含まれるか、または我々が提供する可能性のある市場機会推定および成長予測は、重大な不確実性の影響を受け、不正確であることが証明される可能性のある仮定および推定に基づく。私たちの目標市場規模と予想成長に関するこれらの推定と予測は不正確であることが証明されるかもしれない。私たちが競争する市場が本稿の規模推定と成長予測に適合していても、私たちの業務は似たような速度で増加しないかもしれない、あるいは全くないかもしれない。私たちの成長は私たちのビジネス戦略を成功的に実施できるかどうかを含む多くの要素に依存しており、この戦略は多くのリスクと不確定要素の影響を受けている。

私たちは重大な外国為替リスクに直面しているかもしれない。

私たちは未来に収入を得るかもしれない様々な通貨の支出を生み出した。そのため、私たちの経営結果とキャッシュフローは外貨為替レートの変動の影響を受けるため、外貨両替リスクに直面しています。これまで、私たちの支出には外貨に関連した大きな割合はありませんでしたが、この状況は将来的に変わるかもしれません。したがって、通貨レートの変動は私たちがドルで示した業績に影響を及ぼす可能性がある。私たちは現在、特定の外貨間の未来の為替レートの不確実性を防ぐためにヘッジ取引に従事していない。私たちは外貨変動の影響を予測できません。将来外貨変動は私たちの財務状況、経営業績、キャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性があります。

研究用動物の治療に関する政府の規定を遵守することは、私たちの運営コストを増加させる可能性があり、これは私たちの製品の商業化に悪影響を及ぼすだろう。

動物福祉法，あるいはAWAとは，研究で使用されているある動物の待遇をカバーする連邦法である。現在、AWAは様々な具体的な規定を制定し、動物生産者と使用者のある動物に対する人道処理、看護、治療と輸送、特に人員、施設、衛生施設、ケージの大きさ及び飼育、灌水と輸送条件に関する規定を管理研究している。我々と契約を締結した第三者は、“海外腐敗防止法”および多くの外国司法管轄区域に存在する可能性のある類似の規則、条例および/または義務の登録、検査、報告要件を遵守しなければならない。また、いくつかの州は一般的な反残忍立法を含む独自の法規を持っており、動物を処理する上で一定の基準を確立した。多くの外国司法管轄区域には似たような規則、条例、および/または義務がある。もし私たちまたは私たちの請負業者が研究のための動物の処理に関する規定を遵守できなかった場合、私たちは罰金と処罰を受け、マイナスの宣伝を受ける可能性があり、私たちの運営は不利な影響を受ける可能性がある。

私たちが純営業損失の繰越と特定の税収控除を使う能力は制限される可能性があります。

アメリカ連邦と州所得税の目的で、私たちは純営業赤字の繰越と税収控除の繰越があり、これらの繰り越しは今後数年で満期になります。また、1986年に改正された国内税法第382条またはこの法規によると、私たちの所有権の変化は、将来の課税収入を相殺するために毎年使用できる純営業損失の繰越および税収控除の金額を制限する可能性があります。この制限は一般的にわが社の所有権が3年間で累計50ポイントを超えた場合に適用されます。このような制限は、純営業損失の繰越と税収控除の満期までにそれらを利用する能力を大幅に低下させる可能性がある。第382条によれば、我々の設立以来発生した私募その他の取引、並びに我々の初公募株は、このような所有権変更を引き起こす可能性がある。このような制限は、将来の証券発行、私たちの初公開発行、以前の私募、私たちの既存株主が私たちの普通株を売却しても、私たちの普通株を追加的に売却しても、私たちの今後数年間の経営業績に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

2017年の“減税·雇用法案”や“減税·雇用法案”により会社税率が引き下げられ、私たちの純営業損失の繰越や他の私たちが使用できる繰延税金資産の経済効果が減少する可能性があります。私たちがこれらの純営業損失を利用して繰り越す能力は、上記のような“所有権変更”によって制限される可能性があり、納税義務が増加する可能性があります。

95

カタログ表

知的財産権に関するリスク

私たちの成功は私たちの知的財産権を保護する能力にある程度かかっている。私たちの固有の権利と技術を保護することは難しくて高価で、私たちはそれらの保護を保障できないかもしれない。

私たちが許可されていない第三者が私たちの候補治療薬を製造、使用、販売、提供、または輸入することを阻止する能力は、これらの活動をカバーする有効かつ実行可能な特許の下で私たちが所有する権利の程度、および裁判所が禁止令救済措置を発表するかどうかに依存する。

特許出願プロセスは高価で時間がかかり、私たちはすべての必要または望ましい特許出願を合理的なコストまたはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。特許を申請する過程には多くのリスクがあり、私たちが私たちが申請した特許を成功的に獲得することは保証されない。しかも、私たちはすべての関連市場で特許保護を追求、獲得、または維持しないかもしれない。我々は，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性もある.さらに、場合によっては、私たちは、第三者から許可を得て、第三者に与えられ、私たちのライセンシーまたはライセンシーの技術に依存することができるかもしれないことを含む、特許出願の準備、提出および起訴を制御する権利がないかもしれない。

バイオテクノロジーやバイオ製薬分野の特許の強度は複雑な法律や科学的問題に関連しており，不確実である可能性がある。私たちが所有または許可している特許出願は、発行された特許を生成できない可能性があり、その声明は、米国または他の国/地域における私たちの候補療法またはその使用をカバーする。特許が確実に発行されたとしても、第三者はその有効性、実行可能性、または範囲に疑問を提起する可能性があり、これは、このような特許が縮小され、無効にされ、または強制的に実行されない可能性がある。さらに、それらが挑戦されていなくても、私たちの特許および特許出願は、私たちの候補療法を含めて、私たちの技術を十分に保護できないかもしれないし、他の人が私たちの特許の特許要件を中心に設計されることを阻止するかもしれない。もし私たちが持っている特許出願が私たちの候補療法に提供する保護の広さや強度が脅かされれば、会社が私たちと協力して私たちの候補療法を開発することを阻止し、私たちがそれを商業化する能力を脅かすかもしれない。

また，臨床試験で遅延に遭遇すれば，特許保護の下で候補治療薬を販売できる時間が短縮される。

私たちは私たちの技術(私たちの候補療法を含む)に関連する特許出願を最初に提出した会社であることは確認できません。そうでなければ、私たちは私たちの技術(私たちの候補療法を含む)のための特許保護から除外される可能性があります。

私たちが制御しているいくつかの特許は2013年3月16日までに提出されたので、“第1発明者発明”の基準に基づいている。私たちは私たちが最初の発明未解決特許出願でカバーされた発明者であることを確認することができません。もし私たちがそうでなければ、私たちは優先権紛争の影響を受けるかもしれません。さらに、すべての請求項が2013年3月16日までに優先権を得る権利を有する米国出願については、第三者が介入手続きを開始するか、または米国特許商標局またはUSPTOによって訴訟を提起して、誰が我々が出願した特許請求の範囲に含まれる任意の主題を最初に発明したかを決定することができる。同様に、特許請求の範囲の少なくとも1つが2013年3月16日前に優先日を有する権利を有していない米国出願については、特許請求の範囲の主題が以前の発明者の開示から由来しているかどうかを決定するために、派生プログラムを提起することができる。

私たちは特定の特許の一部または全部の期間を放棄することを要求されるかもしれない。私たちが知らない従来技術は、特許または特許請求の範囲の有効性または実行可能性に影響を及ぼす可能性があるかもしれない。我々が知っているかもしれないが，クレームの有効性や実行可能性に影響を与えるとは考えられない既存技術があるが，最終的にはクレームの有効性や実行可能性に影響を与えることが発見される可能性がある。

96

カタログ表

もし挑戦されれば、私たちの特許は裁判所によって有効または強制執行可能であると宣言されるか、または有効かつ強制的な執行が発見されても、私たちの候補治療薬を十分に保護するか、または裁判所によって競争相手の技術または製品によって侵害されると認定されることを保証することはできない。私たちは、私たちの活動に関連すると考えられる競争相手の特許または特許出願を分析し、私たちの候補治療薬に対して自由に操作できると考えるかもしれないが、私たちの競争相手は、私たちが関係ないと思う特許を含むクレームを出す可能性があり、これは、私たちの努力を阻害したり、私たちの候補治療薬や私たちの活動がこのようなクレームを侵害したりする可能性がある。他社が我々の製品と同じ効果を有し、当社の特許または他の知的財産権を侵害しない製品を独立して開発するか、または我々の製品をカバーする可能性のある特許をカバーする権利要件を中心に設計される可能性がある。

最近または将来の特許改革立法は、私たちの特許出願をめぐる起訴と、私たちが発表した特許の実行または保護の不確実性とコストを増加させるかもしれない。2013年3月以降に公布された“ライシー·スミス米国発明法”(Leahy-Smith America Invents Act)、または“米国発明法”(America Inventents Act)によれば、米国は“発明者第一人”から“発明者第一人者”に変化した。“発明者先出願”制度の下で、特許可能性の他の要求が満たされていると仮定すると、最初に特許出願を提出した発明者は、通常、他の発明者がその前に発明を行ったか否かにかかわらず、その発明の特許を取得する権利がある。米国発明法には、特許出願起訴方式に影響を与える条項を含む米国特許法の他のいくつかの重大な変化が含まれており、既存技術を再定義し、新たなライセンス後審査制度を確立する。これらの変化の影響は不明であるが，米国特許商標局は最近，“発明者がまず出願を提出する”条項を含む特許法の多くの実質的な変化を含む“米国発明法”に関する新しい法規やプログラムを制定したからである。また，裁判所はその多くの条項や“米国発明法”や本明細書で議論されている特定特許に関する新条例の適用性を扱っておらず，これらの問題は未確定であり，審査が必要である.しかしながら、米国発明法およびその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴および私たちが発行した特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらすべては、私たちの業務および財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

法的手段は限られた保護しか提供できず、私たちの権利を十分に保護できないか、あるいは私たちの競争優位性を獲得または維持することができるかもしれないので、未来の私たちの所有権の保護の程度は不確定だ。例えば：

97

カタログ表

我々の主要な候補薬物TTX-MC 138の治療用途をカバーする特許は現在アメリカでしか発行されておらず、現在この発明の外国出願は未定である。私たちの外国の知的財産権は限られていて、世界的に私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

私たちのアメリカ以外の知的財産権は限られている。世界のすべての国で候補治療薬の特許を申請、起訴、擁護するのは目を引くほど高価であり、私たちのアメリカ以外のいくつかの国での知的財産権はアメリカほど広くないかもしれない。また、いくつかの外国の法律は知的財産権の保護の程度はアメリカの連邦や州法律に及ばない。したがって、私たちは、米国以外のすべての国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または他の管轄区域で私たちの発明を使用して製造された製品を販売または輸入することを阻止することができないかもしれない

競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発することができ、また、他の侵害製品を私たちが特許保護を持っている地域に輸出することもできるが、法執行力はアメリカに及ばない。これらの製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特にある発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権保護、特に腫瘍学製品に関する保護の実行に賛成しておらず、これは、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争製品をマーケティングすることを困難にする可能性がある。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

第三者の知的財産権侵害に対するクレームはコストが高く、時間がかかる可能性があり、私たちの製品の発見、開発と商業化努力を阻害または延期する可能性がある。

私たちのビジネス成功は、私たちの候補治療薬を開発、製造、マーケティング、および販売し、第三者の固有の権利を侵害することなく、私たちの独自の技術を使用する能力にある程度依存する。バイオテクノロジーやバイオ製薬業界では、特許や他の知的財産権に関する訴訟や、干渉、派生、派生を含む特許に挑戦する行政訴訟が数多くある各方面間米国特許商標局の再審、認可後の再審及び再審手続又は外国司法管轄区の異議及びその他の同様の手続

98

カタログ表

私たちは、私たちの候補治療薬および/またはノウハウが彼らの知的財産権を侵害していると主張する特許または他の知的財産権を持つ第三者の将来の訴訟の脅威に直面するか、または受ける可能性がある。我々が治療候補薬を開発している分野には，第三者が所有する米国や外国から発行された特許や係属中の特許出願が多く存在する。バイオテクノロジーやバイオ製薬業界の拡張や特許の発行に伴い，我々の候補治療薬は他人の特許権侵害のクレームを引き起こすリスクが増加する可能性がある

さらに、私たちを含む業界参加者は、どの特許が様々なタイプの薬剤、製品、またはそれらの使用または製造方法をカバーしているかを常に明確にしているわけではない。したがって，我々の分野では大量の特許が発行され，特許出願が提出されているため，第三者は我々の候補治療方法，技術または方法を含む特許権を持っていると主張する可能性がある.

もし第三者が私たちが知的財産権を侵害していると主張すれば、私たちはいくつかの問題に直面するかもしれませんが、これらに限定されません

また、公聴会、動議、または他の一時的な手続きまたは事態の発展の結果が公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思う場合、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。このような種類の訴訟や訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動に利用できる資源を減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や法的手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に受けるかもしれない。さらに、いかなる訴訟の開始および継続に生じるいかなる不確実性も、運営を継続するために必要な資金を調達する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、または私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、知的財産権訴訟や行政訴訟に関連する大量の開示要求により、私たちのいくつかの機密情報が開示によって漏洩される可能性がある。

もし私たちの技術のために特許や他の知的財産権保護を獲得して実行できなければ、私たちの候補治療薬の開発と商業化は不利な影響を受ける可能性があり、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。

私たちの成功は、私たちの候補治療薬のための他人の知的財産権の獲得と維持、私たちの候補治療薬を製造するための方法、および私たちの候補治療薬を用いて患者を治療する方法、ならびに私たちのビジネス秘密を保護し、第三者の私たちの独占権の侵害を防止し、他人の固有の権利を侵害することなく運営する能力を含む、私たちの特許および他の形態の知的財産権を取得し、維持する能力にある程度依存する。

99

カタログ表

私たちと私たちの現在または未来のライセンシーと被許可者は、合理的なコスト、タイムリーまたは根本的に私たちの技術のいくつかの態様の特許を申請または起訴することができないかもしれない。腫瘍学会社の特許地位は複雑な法律と事実問題に関連しているため、非常に不確定である可能性がある。私たちの任意の未解決特許出願が発行または特許付与をもたらすことは保証されず、私たちのいかなる発行または付与された特許も後で無効または強制執行されないことが発見されないことを保証しないし、いかなる発行または付与された特許も、私たちの候補治療または交付技術をカバーするのに十分な広範な権利主張を含むか、または私たちの競争相手に対して有効な保護を提供するのに十分であることを保証しない。もし第三者が私たちの固有の権利を開示したり盗用したりすれば、私たちに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

特許などの知的財産権で私たちの技術を保護しようと努力していますが、特許獲得過程は時間がかかり、高価で、時には予測できないこともあります。米国特許商標局と各種外国政府特許機関は、特許カバーを追求する過程で、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、その他の規定を遵守することを要求している。場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性があり、それにより、関連する管轄区域の特許権の一部または全部が失われる可能性がある。この場合、競争相手は他の場合よりも早く市場に参入するかもしれない。米国特許商標局と外国特許庁が特許を付与する際に採用する基準は，常に統一的または予測可能ではない。例えば、特許を出願可能な主題または腫瘍学特許において許容される権利要件の範囲については、世界的に統一された政策はない。また、特許法または特許法解釈の変更は、私たちの知的財産権の価値を低下させる可能性がある。したがって、私たちは未来に私たちのノウハウがどの程度保護されるかもしれないということを知らない。しかも、特許の寿命は限られている。

米国および工業化国では，特許は一般に第1次優先権(または第1次米国仮特許出願)を要求した20年後に満了する。様々な限られた延期があるかもしれない；しかし、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。もし私たちの技術が特許保護がなければ、私たちは私たちの候補治療薬からの模倣薬の競争を含む競争を受けやすいかもしれない。また、候補製品の特許出願と規制承認との間の長い時間は、特許保護された候補製品を販売する時間を制限しており、これは、私たちの収益性に特に悪影響を及ぼす可能性がある。

1つ以上の国または地域では、知的財産権訴訟および特許庁特許有効性行政挑戦は、私たちに大量の資源を費やし、その正常な責務に対する私たちの人員の注意を分散させる可能性があります。

解決策が私たちに有利であっても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を発生させる可能性があり、私たちの技術や管理者の日常的な責任を分散させることが可能です。また、公聴会、動議、または他の一時的な手続きまたは事態の発展の結果が公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思う場合、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、患者支援、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や訴訟手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。上述したように、私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源を持っているので、私たちよりもこのような訴訟や訴訟の費用を効率的に負担することができるかもしれない。特許訴訟または他の訴訟の開始および継続によって生じる不確実性は、現在または将来の候補治療薬を商業化する能力を支援するために、我々の臨床試験の継続、我々の研究計画の継続、第三者から必要な技術の許可、または開発協力を含む、市場での競争能力を損なう可能性がある。上記のいずれの事件も、私たちの業務、財務状況、運営結果、そして将来性を損なうだろう。

100

カタログ表

従業員と他の人たちとの秘密保護協定は、不正な個人情報の漏洩を防ぐことができない可能性がある。

私たちが私たちの知的財産権を保護しようとする方法の一つは、私たちの従業員、コンサルタント、および外部科学コンサルタント、請負業者、協力者と秘密保護協定を締結することです。これらのプロトコルは、(I)特許を出願できない可能性があるか、または特許を出願しない独自技術を選択する可能性があり、(Ii)特許を強制的に実行することが困難な方法、および(Iii)特許がカバーしない我々の技術の他の要素を保護することを意図している。私たちの知的財産権を保護するために合理的な努力をしますが、私たちの従業員、コンサルタント、請負業者、または外部科学コンサルタントは、私たちの知的財産権を競争相手や他の人に意図的にまたは意図的に漏らしてしまう可能性があります。さらに、競争相手は、我々の知的財産権を他の方法で取得したり、実質的に同じ情報および技術を独立して開発したりすることができる。私たちの任意の知的財産権を不法に取得して使用するもう一方の主張を強制することは高価で時間がかかり、結果は予測できない。また、米国以外の裁判所は米国の裁判所よりも知的財産権を保護したくないことがある。私たちの知的財産権の盗用や不正開示は、私たちの競争地位に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちに大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

第三者は、我々の従業員やコンサルタントが機密情報を誤って使用または漏洩したり、商業秘密を流用したりしたと主張する可能性がある。

バイオテクノロジーやバイオ製薬業界でよく見られるように、私たちが雇った個人は以前、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含む大学や他のバイオテクノロジーやバイオ製薬会社に雇われていた。現在、私たちに対するクレームが解決されていないにもかかわらず、私たちの従業員およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人の固有情報またはノウハウを使用しないことを保証するために努力しているにもかかわらず、私たちは、前の雇用主または他の第三者の知的財産権(商業秘密または他の独自情報を含む)を使用または開示することを意図していないか、または他の方法で使用または開示することができないかもしれない。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。このようなクレームに対抗することに成功しても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を発生させる可能性があり、私たちの技術や管理者の正常な責任を分散させる可能性があります。また、公聴会、動議、または他の一時的な手続きまたは事態の発展の結果が公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思う場合、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。このような種類の訴訟や訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動に利用できる資源を減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や法的手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らの財政資源がはるかに大きいので、私たちよりもこのような訴訟や訴訟の費用を効果的に負担するかもしれない。

特許訴訟または他の知的財産権関連訴訟の開始および継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

特許条項は治療候補薬に対する私たちの競争的地位を十分に長く保護するのに十分ではないかもしれない。

特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が適時に支払われれば、特許の自然失効時間は、通常、最初に主張された米国の臨時出願日から20年である。特許期限調整および/または延長などの様々な延長は利用可能である可能性があるが、特許の有効期間およびその提供される保護は限られている。私たちの候補治療薬が特許を取得しても、特許有効期限が満了すると、競争製品からの競争に直面する可能性がある。新しい治療候補薬剤の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補薬剤を保護する特許は、これらの候補薬剤の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちが持っている特許と許可された特許の組み合わせは、他社が私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれない。

101

カタログ表

特許法の変更は、特許の全体的な価値を低下させ、現在または将来の候補治療薬を保護する能力を弱める可能性がある。

他の生物製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に大きく依存している。生物製薬業界で特許を獲得と実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、しかも内在的な不確定性を持っている。2011年9月16日に法律となった“ライシー-スミス米国発明法”(Leahy-Smith America Invents Act)を含む米国と他の国の最近の特許改革立法は、これらの不確実性とコストを増加させる可能性がある。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。これらの条項は、特許出願起訴方式に影響を与える条項を含み、既存技術を再定義し、競争相手に特許の有効性に挑戦するために、より効果的かつ費用効果的な方法を提供する。また、“ライシー·スミス法案”は、米国の特許制度を“最初に出願した発明者”制度に転換した。しかし、最初に申請を提出した発明者条項は2013年3月16日まで施行されなかった。したがって，Leahy-Smith法案が我々の業務運営にどのような影響を与えるかは不明である(もしあれば).しかし、Leahy-Smith法案とその実施は、私たちの発明が特許保護を得ることを難しくし、私たちの特許出願をめぐる起訴と、私たちが発表した特許の実行または保護の不確実性とコストを増加させる可能性があり、これらのすべては私たちの業務、運営結果、および財務状況を損なう可能性がある。

近年、米国最高裁判所はいくつかの特許事件に対して裁決を下し、場合によっては利用可能な特許保護範囲を縮小するか、場合によっては特許所有者の権利を弱めるかを決定している。また，最近では米国や他の国の特許法をより多く改正することが提案されており，採択されれば，我々のノウハウのために特許保護を受ける能力，あるいは我々のノウハウを実行する能力に影響を与える可能性がある。米国議会、米国裁判所、米国特許商標局、および他の国の関連立法機関の将来の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それによって、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちの既存の特許と将来獲得可能な特許を実行する能力を弱める可能性がある。

もし私たちが私たちの商業秘密を十分に保護して実行できなければ、私たちの商業と競争の地位は損なわれるだろう。

私たちが所有または許可可能な特許によって提供される保護に加えて、私たちは、特許を申請できない可能性のあるノウハウ、特許を実施することが困難なプロセス、および私たちの製品発見および開発中に特許が含まれない可能性のあるノウハウ、情報、または技術に関連する任意の他の要素を商業秘密保護、秘密保護プロトコル、およびライセンスプロトコルに依存して保護することを求めている。私たちは、すべての従業員、コンサルタント、コンサルタント、および私たちのノウハウ、情報、または技術にアクセスできる第三者にセキュリティ協定を締結することを要求していますが、ビジネス秘密は保護が困難かもしれませんし、私たちの協力者およびサプライヤーが使用するビジネス秘密の保護制御は限られています。私たちは私たちがすべての状況でこのような合意を取得したか、または私たちの商業秘密や独自の情報に接触した可能性があるか、または接触したことがあるすべての当事者とそのような協定を締結したことを保証することはできない。

さらに、どちらか一方が合意に違反し、私たちの商業秘密情報を意図的にまたは意図的に開示する可能性があり、私たちはこのような違反について十分な救済措置を得ることができないかもしれない。また，競争相手は我々のビジネス秘密を他の方法で取得したり，基本的に同じ情報や技術を独立して開発したりする可能性がある.また、一部の外国の法律は、専有権や商業秘密の保護の程度や方法が米国の法律に及ばない。そのため、私たちは私たちの知的財産権を保護し、守る上で米国や海外で重大な問題に直面する可能性がある。もし私たちが第三者に私たちの知的財産権を不正に開示することを阻止できなければ、私たちは私たちの市場で競争優位性を確立したり、維持することができなくなり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来の見通しに大きな悪影響を及ぼすかもしれない。

強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。もし私たちが第三者が私たちのどんな商業秘密を使用するのを阻止するために法廷に訴えることを選択すれば、私たちは巨額の費用を生むかもしれない。私たちが勝訴しても、このような訴訟は私たちの時間と他の資源を消費するかもしれない。私たちは、当社の従業員やコンサルタントと契約を締結することを含む、当社の独自情報およびビジネス秘密を保護する措置をとっていますが、第三者は、実質的に同じ独自の情報および技術を独立して開発したり、他の方法で私たちのビジネス秘密を取得したり、当社の技術を開示したりすることができます。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手または他の第三者によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らがその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。

102

カタログ表

したがって、私たちは私たちの商業秘密を意味的に保護することができないかもしれない。私たちの政策は、私たちの従業員、コンサルタント、外部科学協力者、協賛研究者、および他のコンサルタントに、私たちとの雇用や相談関係を開始する際に秘密協定を実行することを要求します。

これらの合意は、当方との関係過程において、関係個人又は実体に開示されたすべての当方の業務又は財務に関連する機密情報を秘密にしなければならず、特殊な場合がない限り、第三者に開示してはならないことを規定している。また、第三者が私たちのノウハウを盗用することを防止するために、物理的および技術的セキュリティ対策のような他の適切な予防措置を講じている。従業員の場合、合意は、個人的に構想された、私たちの現在または計画中の業務または研究開発に関連するもの、または通常の勤務時間内、私たちのオフィス内で行われる、または私たちの設備または独自の情報を使用するすべての発明が、私たちの固有財産であることを規定している。私たちのすべての従業員が彼らの発明を私たちに譲渡することを要求しているにもかかわらず、私たちは実際に私たちが自分の知的財産権と見なしているすべての当事者とこのような合意を構想したり開発したりすることに成功しないかもしれない。知的財産権の譲渡は自動的に実行されない可能性があり、あるいは譲渡協定が違反される可能性があり、私たちは第三者にクレームを請求することを余儀なくされたり、私たちが私たちの知的財産権の所有権だと思うことを決定するために、私たちが提起したクレームを弁護することができます。このようなクレームは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは、費用がかかり、時間がかかり、成功しないかもしれない、被告になるか、または他の方法で私たちの知的財産権を保護または実行する訴訟の当事者になるかもしれない。

競争相手は私たちが持っているかもしれないまたは許可された任意の特許を侵害するかもしれない。さらに、私たちが所有または許可する可能性のある任意の特許は、発明権、優先権、有効性、または実行不可能な紛争にも関連する可能性がある。権利侵害や不正使用に対抗するために、私たちは費用が高く時間がかかるかもしれない侵害請求を要求されるかもしれない。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。さらに、侵害訴訟では、裁判所は、“米国法”第35編271(E)(1)節に基づいて、私たちが所有または許可する可能性のある任意の特許のうちの1つまたは複数が無効または強制的に実行できないか、または他方が特許を取得する可能性のある技術を使用して特許侵害の安全港に属すると判断することができる。もう一つのリスクは、これらの特許の有効性が支持されていても、裁判所は、私たちが所有または許可する可能性のある任意の特許が、関連技術またはそのような第三者の活動をカバーしておらず、私たちの特許出願または私たちが所有または許可する可能性のある任意の特許を侵害していないことを理由に、他の当事者が論争のある技術の使用を阻止することを拒否する可能性があるということである。任意の訴訟または弁護手続における不利な結果は、私たちが所有または許可する可能性のある任意の特許のうちの1つまたは複数を、無効、強制執行または狭義の解釈ができないリスクに直面させる可能性があり、私たちの特許出願を発行できないリスクに直面させる可能性がある。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、患者支援、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や訴訟手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源とより成熟して発展した知的財産権の組み合わせを持っているので、このような訴訟や法的手続きの費用を私たちよりも効率的に負担するかもしれない。特許訴訟または他の訴訟の開始と継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

FDAが現在または将来の候補治療薬の発売承認の時間、期限、および詳細に基づいて、私たちが所有または許可している1つまたは複数の米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”(Hatch-Waxman修正案と略称する)に従って限られた特許期間を回復する資格がある可能性がある。ハッジ·ワックスマン改正案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、特許回復期間を最長5年とすることを許可している。ヨーロッパや他の管轄地域では、異なる法律が承認された薬品の特許延期を管理している。しかしながら、私たちは、テスト段階または規制審査中に職務調査を行うことができなかったこと、適用された最終期限内に出願を提出できなかったこと、関連する特許が満了する前に出願を提出できなかったこと、または適用された要求を満たすことができなかったことなどの理由で、特許延期を得ることができない可能性がある。例えば、私たちが承認された製品をカバーするすべての特許が、これらの特許がカバーしている製品がNDAの承認を受けた日から14年以上であれば、私たちは米国で延期されないかもしれない。しかも、特許保護の適用期間や範囲は私たちが要求しているものよりも短いかもしれない。もし私たちが特許期間の延長または回復を得ることができない場合、あるいはどのような延長の期限が私たちが要求したよりも短い場合、私たちの競争相手は私たちの特許が満了した後に競争製品の承認を受ける可能性があり、私たちの創造能力は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

103

カタログ表

第三者によって開始されるか、または米国特許商標局によって提起されたライセンス後訴訟手続は、我々の特許出願または我々が所有または許可する可能性のある任意の特許に関する発明の有効性または優先権を決定するために必要である可能性がある。これらの訴訟は費用が高く、不利な結果は私たちの現在の特許権の損失を招く可能性があり、関連技術の使用を停止したり、勝利者から許可権を得ようとしたりすることを要求することができるかもしれない。もし勝利者が商業的に合理的な条件で私たちにライセンスを提供しなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。可能なUSPTOライセンス後訴訟に加えて、欧州特許庁の特許異議訴訟の一方、又は我々の特許が挑戦を受ける可能性のある他の外国特許庁又は裁判所の類似訴訟の一方となる可能性がある。これらの訴訟の費用は巨大である可能性があり、特定の特許請求の範囲の喪失または特許全体の損失をもたらす可能性がある。付与後の挑戦手順における不利な結果は、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある関連国または司法管轄区域で私たちの1つまたは複数の発明を実施する他者を排除する権利を失う可能性があります。特許庁内の訴訟や認可後の手続きは、私たちの利益に不利な決定を招く可能性があり、たとえ私たちが成功しても、巨額のコストを招き、私たちの経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性があります。私たちは私たちの商業秘密や機密情報が盗用されることを防ぐことができないかもしれないし、特に法律ではアメリカのようにこれらの権利を十分に保護していない国がないかもしれない。

さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。さらに、公聴会、動議、または他の一時的な手続き、または事態の発展の結果が発表される可能性がある。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思っていれば、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは私たちが所有したり許可したりする可能性のある任意の特許に対する侵害を検出できないかもしれない。第三者が私たちが所有または許可する可能性のあるいかなる特許を侵害していることを発見しても、第三者に訴訟を提起しないか、または和解を達成することを選択することができます。もし私たちが後に特許侵害を理由にそのような第三者を起訴すれば、第三者がいくつかの法律を弁護することができる可能性があり、そうでなければ、侵害行為が初めて発見されてから訴訟を提起するまでの間に一定の遅延がない限り、ないだろう。そのような法律の弁護は、私たちがこのような第三者に対抗するために、私たちが所有したり許可したりする可能性のあるいかなる特許も強制的に実行できないかもしれない。

一般リスク因子

我々の内部コンピュータシステム、または私たちの第三者CROまたは他の請負業者またはコンサルタントのシステムは、故障またはセキュリティホールが発生する可能性があり、これは、現在または将来の候補治療薬の開発計画が実質的に破壊される可能性がある。

セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、我々の内部コンピュータシステムおよび我々の第三者CROおよび他の請負者およびコンサルタントのコンピュータシステムは、コンピュータウイルス、許可されていないアクセス、自然災害、テロ、戦争、および電気通信および電気故障の破壊を受けやすい。これまで，このような重大なシステム故障，事故，セキュリティホールは経験していないが，このような事件が発生して我々の運営が中断されると，我々の計画に重大な中断を招く可能性がある.例えば、私たちの現在または未来の候補治療薬の臨床試験データの損失は、私たちの規制承認作業を遅延させ、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。任意の中断またはセキュリティホールが、私たちのデータまたはアプリケーション、または私たちの技術または現在または将来の候補治療レジメンに関連する他のデータまたはアプリケーションの損失または破損、または機密または固有の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの現在または将来の候補治療スキームのさらなる開発が延期される可能性がある。

104

カタログ表

私たちは私たちの情報システムをネットワーク攻撃から十分に保護できない可能性があり、サイバー攻撃は個人データを含む機密や独自の情報が漏洩し、私たちの名声を損なう可能性があり、私たちを重大な財務と法的リスクに直面させる可能性がある。

私たちの日常的な運営では、私たちは、私たちまたは私たちの第三者プロバイダが運営する情報技術システムに依存して、電子情報を処理、送信、保存します。私たちの製品発見作業では、名前、郵送住所、電子メールアドレス、電話番号、臨床試験情報など、様々な個人データを収集して使用することができます。成功したネットワーク攻撃は、知的財産権、データ、または他の流用資産の盗難または破壊、または他の方法で私たちの機密または独自の情報を危険にさらし、私たちの運営を混乱させる可能性があります。ネットワーク攻撃の頻度，複雑さ，強度が増加しており，発見されにくくなってきている.サイバー攻撃には、敵対する外国政府の不法行為、工業スパイ活動、電気通信詐欺および他の形態のネットワーク詐欺、有害なマルウェアの配備、サービス拒否、社会工学詐欺、または他のデータセキュリティ、機密性、完全性、および可用性を脅かす手段が含まれる可能性がある。成功したサイバー攻撃は、運営中断を含むが、運営中断に限定されず、金融情報、商業秘密、財務損失、会社戦略計画の開示を含む機密商業情報が流用されることを含む深刻な負の結果をもたらす可能性がある。私たちは私たちの情報システムを保護するために資源を投入しているにもかかわらず、私たちはネットワーク攻撃が脅威であることを認識しており、私たちの努力が情報セキュリティホールを防止することを保証することはできません。これらの抜け穴は、私たちの業務、法律、財務、または名声を損なう、あるいは私たちの運営結果と財務状況に実質的な悪影響を及ぼすことになります。セキュリティ違反または不適切なアクセスを防止または低減することができず、私たちの臨床データまたは患者個人データを使用または開示することができないいかなる行為も、国家法律(例えば、国家違反通知法)、連邦法(例えば、HITECHによって改正されたHIPAA)、および国際法(例えば、EUまたはEUの一般データ保護条例またはGDPR)に従って重大な責任を負い、私たちの名声に実質的な悪影響を及ぼす可能性があり、収集したデータを使用して、新しい研究および潜在的に私たちの業務を混乱させる能力に影響を与える可能性がある。

私たちは、私たちの第三者プロバイダに有効なセキュリティ措置を実施し、そのような任意の故障、欠陥、または違反を識別して修正することに依存します。私たちはまた、私たちの従業員やコンサルタントに依存して、彼らの安全証明書を保護し、私たちの敏感な情報を含む可能性のあるコンピュータや他のデバイスの使用とアクセスに関する私たちの政策とプログラムを遵守します。私たちまたは私たちの第三者プロバイダが、私たちの情報技術システムおよびデータ完全性を効果的に維持または保護できなかった場合、または私たちの情報技術システムの重大な中断を予見、計画または管理できなかった場合、私たちまたは第三者プロバイダは、このようなネットワーク攻撃を予防、検出、制御することが困難である可能性があり、そのような攻撃は、上述した損失および医師、患者および私たちのパートナーとの紛争、規制制裁または処罰、運営費用、支出または収入損失または他の不利な結果の増加を招く可能性があり、どのような攻撃も、私たちの業務、運営結果、財務状況、見通し、およびキャッシュフローに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。このような第三者がセキュリティホールを防止または軽減できなかったか、またはそのような情報を取得または開示することができなかったことは、私たちに同様の不利な結果をもたらす可能性がある。このようなセキュリティやデータプライバシー漏洩の影響を防止または軽減できなければ、訴訟や政府調査に直面する可能性があり、業務の潜在的な中断を招く可能性があります。

多くの他の会社と同様に、私たちは時々、悪意のあるコードとウイルス、ネット釣り、商業電子メール流出攻撃、および恐喝ソフトウェアまたは他のネットワーク攻撃を含む、私たちのデータおよびシステムに対する脅威、および悪意のあるコードとウイルス、ネットワーク釣り、商業電子メールによる攻撃、および恐喝ソフトウェアまたは他のネットワーク攻撃を含む、私たちの財産、情報または財務資源を破壊または盗み取ろうとする試みを経験し続けるだろう。これまで、これらの状況は私たちに実質的な影響を与えていなかったが、時間が経つにつれて、これらの脅威の数と複雑さは増加し続けている。例えば、2021年7月に、私たちはインターネット釣りと考えられる攻撃を受けた。私たちはこの事件が私たちの業務や財政状況に実質的な影響を与えたとは思わない。しかし、このような脅威の数と複雑性は増加し続けている。もし私たちの情報技術システムや私たちの第三者サービスプロバイダのシステムが重大な破壊が発生すれば、私たちのセキュリティ対策の有効性に対する市場の見方が損なわれる可能性があり、私たちの名声と信頼性が損なわれる可能性がある。このような重大な違約はまた、私たちの業務、財務状況、あるいは運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

105

カタログ表

私たちまたは私たちが依存している第三者は、地震、他の自然災害、または政治的、軍事的事件の悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務連続性および災害復旧計画は、このような深刻な災害から私たちを十分に保護できないかもしれない。

洪水、火災、爆発、地震、極端な天気条件、医療流行病、電力不足、電気通信故障または他の自然または人為的事故または事件などの計画外または予期しない事件は、私たちの施設を十分に利用できない、あるいは私たちの第三者契約製造業者がその製造施設を正常に運営できないことを招き、特に日常生活において、私たちの財務および運営状況に重大なマイナス影響を与える可能性がある。これらの施設を使用する機会を失ったり、供給を中断したりすることは、コスト増加、候補治療薬の開発遅延、または私たちの業務運営中断をもたらす可能性があります。地震やその他の自然災害は、私たちの運営をさらに混乱させ、私たちの業務、財務状況、運営結果、見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。自然災害、停電、または他の事件が発生した場合、私たちのすべてまたは大部分の施設を使用することができなくなり、私たちの研究施設や私たちの第三者契約製造業者の製造施設のような重要なインフラを損傷させたり、他の方法で運営を中断したりすることは難しいかもしれません。場合によっては、かなり長い間私たちの業務を継続することはできません。さらに、ウクライナに対するロシアの軍事攻撃は、私たちの業務、財務状況、業務結果、見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

深刻な災害や同様の事件が発生した場合、我々の既存の災害復旧および業務連続計画は十分ではないことが証明される可能性がある。私たちの災害復旧と業務連続計画の限られた性質のため、私たちは大量の費用を発生する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。私たちのリスク管理政策の一部として、私たちは私たちの業務に適していると思うレベルに保険範囲を維持します。しかし、これらの施設で事故や事件が発生した場合、保険金額がどんな損害や損失を補うのに十分な保証はできません。もし私たちの工場や私たちの第三者契約メーカーの製造施設が事故や事件あるいは他のいかなる理由でも作動できなければ、短い時間であっても、私たちのいかなる研究開発プロジェクトも損害を受ける可能性があります。

著者らの従業員、首席研究者、臨床試験場所、CROとコンサルタントは監督基準と要求を遵守しないこと及びインサイダー取引を含む不当な行為或いはその他の不当な活動に従事する可能性がある。

私たちは従業員、首席調査員、CRO、そしてコンサルタントが詐欺や他の不法活動に従事する可能性があるというリスクに直面している。これらの当事者の不正行為は、意図的、無謀、および/または不注意な行為、またはFDAおよび他の規制機関に規定された不正活動を開示することを含むことができ、これらの機関に真実、完全かつ正確な情報を報告することを要求する法律、米国および海外の医療詐欺および法律法規の乱用、または財務情報またはデータの正確な報告を要求する法律を含むことができる。特に、医療業界の販売、マーケティング、患者支援および業務配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の乱用行為を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。これらの法律の制約を受けた活動はまた、臨床試験過程で得られた情報の不適切な使用、あるいは著者らの臨床前研究或いは臨床試験において虚偽のデータを作成することに関連し、これは規制制裁を招き、著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。私たちはすべての従業員に適用される行動指針を採択しましたが、従業員や他の第三者の不正行為を常に識別して阻止できるわけではありません。このような活動を発見し防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できない可能性があり、またはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府の調査や他の行動や訴訟から私たちを保護することができません。また、私たちは、起きていなくても、このような詐欺や他の不正行為を告発する可能性があるというリスクに直面している。もし私たちにこのような訴訟を提起した場合、私たちは私たちの権利を弁護したり、維持することに成功しませんでした。これらの訴訟は、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保健計画から除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益および将来の収益の減少、および私たちの業務縮小を含むかもしれません。これらはいずれも、私たちの業務運営能力および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

106

カタログ表

私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合するように努力することは、多くのコストに関連することを確実にします。これらの法律の範囲が広く、法定例外状況と選択可能な避難港が限られていることから、私たちのいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。政府当局は、私たちの業務実践が現在または未来に適用される詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規に関連する現行または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。私たちの運営がこれらの法律または他の私たちに適用される可能性のある任意の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは、罰金、損害賠償、罰金、返還、個人監禁、およびMedicareおよびMedicaidなどの政府援助の医療計画から除外された重大な刑事、民事、行政制裁を受ける可能性があり、これらの法律違反に関する告発、名声損害、および私たちの業務の縮小または再編を要求される可能性があり、いずれも、私たちの業務運営能力および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちはこれらの法律に違反するリスクが増加していることが発見された。その多くの法律は規制部門や裁判所の十分な説明を受けておらず、それらの条項は様々な解釈ができるからだ。これらの法律に違反して私たちにとった行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。持続的に変化するコンプライアンス環境、および異なるコンプライアンスおよび/または報告要件を有する複数の司法管轄区域の必要性に適合するために、強力かつ拡張可能なシステムを確立し、維持することは、医療会社が1つまたは複数の要件と衝突する可能性を増加させる。

EUはまた、医師の処方、推薦、裏書き、購入、供給、注文、または医療製品の使用を誘導または奨励するために、医師に福祉または利点を提供することを禁止している。医師への福祉や利点の提供は、イギリスの“2010年反賄賂法”のようなEU加盟国の反賄賂法の管轄を受けている。このような法律に違反することは巨額の罰金と監禁につながるかもしれない。いくつかの連合会員国で医者に支払われた費用は公開されなければならない。また、医師との合意は、通常、医師の雇用主、医師の主管専門組織、および/またはEU加盟国の監督当局に事前に通知し、承認しなければならない。これらの要件は、EU加盟国に適用される国家法律、業界規則、または専門行為規則に規定されている。このような要求を守らないことは、名声のリスク、公開非難、行政処罰、罰金、または監禁につながる可能性がある。

個人健康データを含むEU個人データを収集、使用、開示、移転、または他の方法で処理することは、2018年5月25日に施行された一般データ保護法規(GDPR)によって制限される。GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に対して多くの要求がなされており，健康や他の敏感なデータの処理，個人データに関する個人の同意の取得，個人へのデータ処理活動に関する情報の提供，個人データの安全と機密性の保護のための保障措置の実施，データ漏洩に関する通知の提供，第三者処理者の採用時に何らかの措置をとるなどの要求がある。GDPRはまた、米国を含むEU以外の国への個人データの移転に厳格な規定を実施し、データ保護当局がGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを許可しており、金額が大きい者を基準として、2，000万ユーロまたは世界の年収の4%に達する可能性のある罰金を含む。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。GDPRを遵守することは厳格で時間のかかるプロセスであり、私たちの業務コストを増加させたり、私たちに業務やり方の変更を要求したりする可能性があり、私たちはこれらの努力をしたにもかかわらず、私たちは私たちのヨーロッパ活動に関連した罰金と処罰、訴訟、名声損害のリスクに直面するかもしれない。

不安定な市場や経済状況は、私たちの業務、財務状況、株価に深刻な悪影響を及ぼす可能性がある。

広く報道されているように、世界の信用と金融市場は過去数年間、流動性と信用供給の深刻な減少、消費者自信の低下、経済成長の低下、失業率の上昇と経済安定の不確定性を含む極端な変動と混乱を経験し、最近の新型コロナウイルスの大流行、インフレと潜在的な衰退懸念と関連する時期を含む。信用と金融市場のさらなる悪化と経済状況への自信が起こらない保証はない。私たちの全体的な業務戦略は、このような経済低迷、不安定なビジネス環境、または持続不可能で不安定な市場状況のいずれかの悪影響を受ける可能性がある。現在の株式と信用市場が悪化または改善しない場合、私たちが求めているいかなる債務や株式融資もより困難になり、コストがより高く、希釈度が高くなる可能性がある。

107

カタログ表

適時かつ有利な条件で任意の必要な融資を得ることができなければ、私たちの成長戦略、財務業績、株価に実質的な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちに1つ以上の候補治療薬の開発と商業化を延期、削減、または停止すること、または潜在的なライセンスや買収を求めることを延期することを要求するかもしれない。さらに、私たちの現在の1つまたは複数のサービスプロバイダ、製造業者、および他のパートナーは、経済的に困難な時期を乗り切ることができない可能性があり、これは、私たちが時間通りに、予算で運営目標を達成する能力に直接影響を与える可能性がある。

また、私たちの株価はさらに下落する可能性があり、一部の原因は株式市場の変動と全体的な経済状況である。

現在の経済状況は私たちの業務、財務状況、そして経営業績を損なう可能性がある。

私たちの全体的な表現は世界経済状況にある程度かかっている。ここ数ヶ月、私たちはアメリカと海外の経済的不確実性の増加を観察した。この経済環境の影響には

これらの発展は、サプライチェーン中断、インフレ、より高い金利、および業務連続性の不確実性をもたらす可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。それらは株式資本を得ることをもっと難しくて高価にするかもしれない。

上昇するインフレ率は私たちの運営コストを増加させ、私たちの運営にマイナスの影響を及ぼすかもしれない。

また、インフレ率、特に米国では、最近数十年間見たことのない水準に上昇している。インフレ上昇は運営コストの増加(私たちの労働コストを含む)を招き、流動性の減少を招き、債務や株式資本の調達を含む資本獲得能力を制限する可能性がある。また、米連邦準備委員会はインフレへの懸念に応えるために金利を引き上げている。金利上昇、特に政府支出の減少や金融市場の変動に加えて、経済の不確実性をさらに増加させ、これらのリスクを悪化させる可能性がある。

私たちは、変化するグローバルデータ保護法律や法規を遵守しようと努力する過程で巨額のコストが生じる可能性があり、私たちがこのような法律や法規を遵守できないことは、私たちの業務と運営を損なう可能性があると考えられています。

世界のデータ保護構造は急速に発展しており、私たちは多くの連邦、州と外国の法律法規、および規制ガイドラインの制約または影響を受ける可能性があり、これらの法規と法規は個人データの収集、使用、開示、転送、安全と処理を管理しており、例えば、私たちが収集した臨床試験に関連する参加者および医療保健提供者の情報を管理している。

108

カタログ表

基準および法執行アプローチを実施することは、予測可能な将来においても不確実性をもたらす可能性があり、これは、(I)私たちの業務において不確実性をもたらす可能性があり、(Ii)いくつかの司法管轄区域で私たちまたは私たちのサービスプロバイダが運営する能力に影響を与えるか、または個人データを収集、記憶、転送、および共有する能力、(Iii)責任をもたらすか、または(Iv)追加のコンプライアンスまたは他のコストをもたらす可能性がある。私たちは連邦、州、または外国の法律または自律基準を遵守できなかったか、または遵守できなかったと考えられ、否定的な宣伝、管理時間と精力の移転、または政府の実体または他の人が私たちに訴訟を提起する可能性がある。カリフォルニア州では、2020年1月に発効する2018年カリフォルニア州データプライバシー保護法案、またはCCPAが可決された。CCPAは消費者に新たなデータプライバシー権を提供し、会社に新たな運営要求を提供し、これは私たちのコンプライアンスコストと潜在的な責任を増加させる可能性がある。CCPAはカリフォルニア住民により大きな権利を与え，彼らの個人情報にアクセスして削除し，特定の個人情報を共有しないことを選択し，彼らの個人情報がどのように使用されるかに関する詳細な情報を受信することができる.CCPAは、違反行為に対する民事処罰と、いくつかの個人情報損失を招くデータ漏洩行為に対する個人訴権を規定している。現在HIPAAと臨床試験法規に制約されている保護された健康情報は例外的な状況があるが、CCPAは著者らのいくつかの業務活動に影響を与える可能性がある。CCPAは米国の他の州や全国的に同様の法律を引き起こす可能性があり、これは私たちの潜在的な責任を増加させ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちのアメリカでの業務は、医療や他の健康情報や他の個人情報のプライバシーや安全に関する法律の制約を受ける可能性があるほか、ヨーロッパで業務を確立したり、臨床試験を行ったりすれば、ヨーロッパのデータプライバシー法律、法規、ガイドラインの制約を受けることになります。一般データ保護条例(EU)2016/679、またはGDPRは、個人健康データを含む欧州経済地域(EEA)個人に関する個人データの収集、使用、記憶、開示、移転、または他の処理に関する2018年5月25日に施行される。GDPRは、GDPRに拘束されている会社に対して、個人を識別可能な個人情報を処理し、このような情報をヨーロッパ経済地域以外(米国を含む)に移動させる法的根拠を有すること、これらの個人に個人の健康および他の敏感なデータを処理する詳細を提供すること、個人データに関連する個人の同意を得ること、個人情報の安全を確保すること、個人情報を処理する第三者とのデータ処理プロトコルを締結すること、個人の個人情報の権利行使の要求に応答すること、国家データ保護機関および影響を受けた個人報告に個人データに関する安全違反を報告すること、データ保護官を任命すること、を含む広範な厳格な要求を提出する。データ保護影響評価を行い，記録を保存する

GDPRは、いくつかの比較的軽い違反に対して1000万ユーロまたは私たちの世界の年商総額の2%の罰金を科すこと、またはより深刻な犯罪に対して2000万ユーロまたは私たちの世界の年商(すなわち収入)が4%に達する罰金を含む、規定を遵守せずに受ける可能性のある処罰を大幅に増加させます。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。さらに、GDPRは、国境を越えたデータ転送の制限を含む。

また、EU加盟国の国家法律は、GDPRの要求に適応し、実施可能な国家法律がGDPRから部分的に外れ、各国に異なる義務を課す可能性があるように調整されている。したがって、私たちはヨーロッパ経済地域が統一された法的環境で作動しないと予想する。さらに、GDPRは、遺伝子データの処理および譲渡に関連するため、特に国家法律に追加的かつより具体的な要求または制限を加えることを可能にする。ヨーロッパの法律はこの分野で従来から大きく異なり、追加的な不確実性を招いてきた。SのEU離脱決定は、イギリスのデータ保護規制に不確実性をもたらした。特に、イギリスがEUから離脱したため、イギリスとEU間のデータ転送がどのように規制されるかは不明である。

109

カタログ表

私たちはヨーロッパ経済地域で臨床試験を行うかもしれませんが、GDPRが私たちが処理している個人データに対する責任と責任を増加させ、このような処理がGDPRに制約されている場合と、GDPRの遵守を確保するための追加のメカニズムと保障措置の確立が要求された場合、個別の国で実施されるメカニズムや保障措置を含めています。GDPRを遵守することは厳格で時間のかかるプロセスであり、これは私たちの業務コストを増加させたり、私たちのビジネス慣行を変更することを要求します。これらの努力にもかかわらず、私たちは私たちのヨーロッパ活動に関連した罰金と処罰、訴訟、名声被害のリスクに直面するかもしれない。私たちは、私たちが欧州プライバシー法で規定されているいかなる義務を遵守する努力が十分かどうかという不確実性に直面すると予想する。もし私たちがヨーロッパデータ保護機関の調査を受けたら、私たちは罰金と他の処罰に直面するかもしれない。欧州データ保護機関のどのような調査または告発も、私たちの業務および新しい顧客またはバイオテクノロジーおよび生物製薬パートナーを引き付け、維持する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちはまた、法律(GDPRを含む)が彼らに課せられたデータ保護義務によって直面している潜在的リスクに直面し、私たちの製品の使用を迷ったり、拒否したりする可能性がある。これらのサプライヤーやバイオテクノロジーや生物製薬パートナーも、任意のコンプライアンスの代替方法はコストが高すぎ、負担が重すぎ、法的に不確定すぎたり、その他の面で反感を持っている可能性があるため、私たちとビジネスをしないことにした。上記のいずれも、我々の業務、見通し、財務状況、および経営結果に実質的な損害を与える可能性がある。

私たちまたは未来の戦略的パートナーは、私たちが特許または他の専有権を侵害したことを告発し、または特許または他の専有権を無効にしようとする第三者のクレームまたは訴訟の影響を受けるかもしれない。

私たちまたは任意の未来の戦略パートナーは、特許または他の独占権の侵害または流用によって第三者からクレームを受ける可能性がある。もし私たち、私たちのライセンシー、または任意の未来の戦略パートナーが第三者特許または他の知的財産権の侵害を発見された場合、もし私たちが故意に侵害したことが発見された場合、私たちは3倍の損害賠償金と弁護士費を含むかもしれない巨額の損害賠償金の支払いを要求される可能性がある。さらに、私たち、私たちのライセンシーまたは任意の未来の戦略パートナーは、全くない場合には、第三者が所有する技術の許可を求めるか、または要求されることが可能であり、当該ライセンスは、受け入れ可能な条項で提供できない可能性がある。許容可能な条項で許可を得ても、権利は限られている可能性があり、これは、私たちの競争相手が許可と同じ技術または知的財産権を得ることができるかもしれない。もし私たちが必要なライセンスを取得できなかったら、私たちは私たちに実質的な損害を与える可能性のあるいくつかの承認された製品を効果的に販売できないかもしれない。あるいは、私たちは私たちの権利侵害製品を再設計する必要があるかもしれないし、それは不可能かもしれないし、大量の時間とお金の支出が必要かもしれない。さらに、私たちは、私たちの特許や他の知的財産権を保護または実行するために、クレームを出したり、訴訟を提起したりする必要があることを発見することができるかもしれない。特許や他の専有権に関連する訴訟や他の手続におけるコストは、我々に有利な問題を解決しても巨大である可能性があり、業務運営に対する我々の経営陣の注意をそらすことになる。私たちのほとんどの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟費用を受けることができるだろう。特許訴訟や他の訴訟の開始と継続による不確実性は、私たちの研究開発を大幅に延期し、私たちが運営を継続する能力を著しく制限する可能性がある。

上場企業として、私たちの運営コストは高く、私たちの経営陣はコンプライアンス活動と投資家関係に多くの時間を投じています。

上場企業として、私たちは多くの法律、会計、その他の費用を負担していますが、これは私たちが民間会社として起きていないことです。私たちは、私たちの業務および財務状況に関する年間、四半期、および現在の報告書をアメリカ証券取引委員会に提出することを要求する取引法の報告要件を遵守しなければなりません。また、2002年に改正された“サバンズ-オキシリー法案”、あるいは“サバンズ-オクスリ法案”と呼ばれ、米国証券取引委員会とナスダックが後に“サバンズ-オキシリー法案”の条項を実施するために採択された規則は、有効な情報開示と財務制御の確立と維持を要求し、コーポレートガバナンスのやり方を変更することを含む上場企業に重大な要求を提出した。

また、2010年7月には“ドッド·フランクウォール街改革·消費者保護法案”、あるいは“ドッド·フランク法案”が公布された。テレス·フランク法案には、米国証券取引委員会がこれらの分野で“報酬発言権”や代理アクセスのような追加的な規制をとることを要求する重要な会社管理と役員報酬に関する条項がある。最近の立法は、新興成長型会社が初公開(IPO)定価から、より長い時間、最長5年以内にその多くの要求を実行することを可能にした。私たちはこの法案を引き続き利用するつもりだが、私たちが予算や計画よりも早くこのような要求を実行することを要求されないという保証はなく、意外な費用が発生する。株主急進主義、現在の政治環境、および現在の高度な政府介入と規制改革は、大量の新しい法規と開示義務を招く可能性があり、これは追加のコンプライアンスコストを招き、現在予見できない方法で業務を運営する方法に影響を与える可能性がある。

110

カタログ表

私たちの法律と財務コンプライアンスコストを大幅に増加させるほか、上場企業に適用される規則や法規は、私たちの活動をより時間的で高価にし続けることが予想される。これらの要求が私たちの経営陣や人員の他の業務への関心を分散させたり、私たちのコストを増加させたりすれば、それらは私たちの業務、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を与える可能性があり、他の業務分野のコストを下げたり、私たちが将来提供する可能性のある任意の製品やサービスの価格を向上させることを要求するかもしれません。例えば、これらの規則や条例は、取締役や上級管理者責任保険をより難しく、より高価にすることが予想され、同じまたは同様の保険範囲を維持するために多くのコストを発生させることが要求される可能性がある。私たちはこのような要求を遵守するために生成される可能性のある追加コストの金額や時間を予測または推定することができない。これらの要求の影響は、私たちの取締役会、取締役会委員会、または役員に参加することをより難しくし、合格した人を引き付け、維持することを可能にするかもしれない。

ソーシャルメディアプラットフォームの使用はますます多くなり、新たなリスクと挑戦をもたらしている。

ソーシャルメディアは，我々の臨床開発計画や我々の療法が治療のための疾患を開発していることを交流するためにますます利用されており，我々の候補療法が承認された後，我々の商業化努力で適切なソーシャルメディアを利用する予定である。バイオテクノロジーや生物製薬業界のソーシャルメディア実践は発展し続けており，このような使用に関する法規や規制ガイドラインも発展しているが，常に明確ではない。この変化は、不確実性と、我々の業務に適用される法規を遵守しないリスクをもたらし、私たちに対する規制行動、およびラベル外マーケティングまたは他の禁止された活動に関連する可能性のある訴訟、ならびにFDA、米国証券取引委員会、および他の規制機関のより厳しい審査をもたらす可能性がある。例えば、患者は、進行中の盲目的臨床試験における彼らの経験をレビューするためにソーシャルメディアチャネルを使用することができ、またはいわゆる有害事象を報告することができる。このような開示が発生した場合、実験登録は悪影響を受ける可能性があり、私たちは適用される有害事象報告義務を監視して遵守することができないかもしれないし、あるいは私たちはソーシャルメディアによって生じる政治的および市場的圧力の下で私たちの業務または大衆の合法的な利益を守ることができないかもしれない。これは、私たちの候補治療プログラムに対する私たちの発言が制限されているからである。いずれのSNSにおいても、敏感な情報または否定的または不正確な投稿またはコメントを不適切に開示するリスクがある。さらに、私たちはソーシャルメディアで、私たちの会社、管理職、治療候補、または製品に関する攻撃に遭遇するかもしれません。もしこのような事件が発生したり、私たちが適用された法規を遵守できなかった場合、私たちは責任を負い、規制行動に直面したり、私たちの業務に他の損害を与える可能性があります。

私たちの普通株に関するリスクは

もしあなたが私たちの証券を購入すれば、あなたの普通株の帳簿価値は大幅に希釈されるかもしれません。

将来的に株式や株式関連の証券を発行するため、あなたが購入した普通株の有形帳簿純価値が大幅に希釈される可能性がある。

私たちのいかなる事前融資権証や普通株引受権証も市場を公開していない

私たちが発行した事前融資権証や普通株引受権証には既定の公開取引市場はありません。我々は、ナスダック資本市場への上場を含む、事前融資権証または普通株引受権証を任意の証券取引所または国家公認取引システムに上場しない。したがって、私たちは事前融資権証や普通株引受権証の市場は決して発展しないと予想する。活発な市場がなければ、事前融資権証と普通株引受権証の流動性が制限される。

事前融資権証と普通株引受権証は投機的である。

事前融資権証および普通株購入権証は、投票権または配当を得る権利のような所有者にいかなる普通株所有権を与えるのではなく、固定価格で普通株式を取得する権利を代表するだけである。発行の日から、事前融資権証と普通株引受権証の所有者はすべて関連する普通株を買収する権利を行使することができ、そしてそれぞれの前記株式承認証の1株当たりの行使価格で支払うことができる。

111

カタログ表

事前融資権証と普通株引受権証の所持者が株式承認証と普通株引受権証を行使する際に当社の普通株の株式を取得しない限り、当該等保有者は当社の普通株株式に対していかなる権利も有していないが、予備融資権証と普通株引受権証はそれぞれ規定しているものを除く。あらかじめ出資した株式引受証及び普通株引受権証を行使する際には、これらの持株者は普通株主の権利を有する権利のみを有し、関連事項の記録日は行使日後に発生する。

私たちの経営業績にかかわらず、私たちの普通株の価格は不安定または低下する可能性があり、株主は彼らがこれらの株を購入したかそれ以上の価格で彼らの株を転売できないかもしれない。

ナスダック資本市場での私たちの普通株の取引量は限られてきました。もし私たちの普通株の株式取引が活発でなければ、あなたは迅速にあるいは市場価格であなたの株を売ることができないかもしれません。私たちの普通株の活発化や流動性市場は発展しないかもしれないし、あるいは、それが本当に発展していれば、持続できないかもしれない。これらやその他の要因により、株主は今回の発行で普通株を購入した価格で彼らが持っている普通株を転売することができない可能性がある。

また、活発でない市場は、普通株を売却することで資金を調達する能力を弱める可能性があり、戦略的協力を達成したり、私たちの普通株を対価格で会社や製品を買収する能力を弱める可能性があります。

私たちの普通株の価格は大幅に変動する可能性があり、これは私たちの普通株の購入者に大きな損失をもたらすかもしれない。

初公募以来、私たちの株価は安定していない。株式市場全体、特に多くの小型バイオ製薬会社の株式市場は、極端な価格や出来高変動を経験しており、特定の会社の経営業績に関係がないか比例しないことが多い。このような状況の発生には、新冠肺炎の大流行、経済事件と予想、ウクライナ戦争、現在のイスラエルとガザ地区の武力衝突など、様々な原因があると考えられ、最近の襲撃により、イスラエルは米国が指定した外国のテロ組織ハマスに宣戦布告した。私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。上記の理由により、株主は今回の発行やその他の場合には、彼らが普通株を購入した場合以上の価格で普通株を売却することができない可能性がある。私たちの普通株の市場価格は多くの要素の影響を受けるかもしれません

112

カタログ表

もし私たちの普通株の市場価格が下落したら、あなたは私たちの投資で何の見返りも達成できないかもしれませんし、あなたは投資の一部または全部を失うかもしれません。また、従来、証券集団訴訟は、会社証券の市場価格が変動した後に会社に提起されることが多かった。このような訴訟を提起すれば、巨額の費用と経営陣の注意力と資源の移転を招く可能性がある。

証券販売操作要求は、株主が私たちの証券を売買する能力を制限する可能性がある。

​

2020年6月30日から、米国証券取引委員会は、“取引業者、取引業者、またはブローカーまたは取引業者の関連者である自然人が、小売顧客に証券に関する任意の証券取引または投資戦略(口座推薦を含む)を推薦する際には、推薦時に小売顧客の最適な利益に基づいて行動しなければならず、ブローカーまたは取引業者の関連者であるブローカー、取引業者または自然人の財務または他の利益を小売顧客利益の上に置いてはならない”と要求する最適な利益ルールを実施している。これは，従来のFINRA適合性ルールに比べて，ブローカーが小売顧客に証券を推薦する基準がはるかに高い.FINRA適合性ルールは依然として機関投資家に適用され、ブローカーが顧客に投資を推薦する際には、その投資がその顧客に適していると信じる合理的な理由が必要である。顧客に証券を推薦する前に、ブローカーは合理的な努力をしなければならず、顧客の財務状況、納税状況、投資目標とその他の情報を取得し、小売顧客に対して、投資が顧客の最適な利益に符合することを確定し、アメリカ証券取引委員会の他の要求を満たさなければならない。アメリカ証券取引委員会の監督管理の最適な利益と金融監督局の適切な要求は、すべて経営者がその顧客に投機的、低価格の証券を購入することを推薦することを困難にする可能性がある。それらは私たちの普通株への投資に影響を及ぼす可能性があり、これは私たちの証券の取引活動レベルを低下させるかもしれない。その結果、より少ない自営業者が私たちの普通株で市営を希望する可能性があり、株主が私たちの普通株を転売する能力を低下させた。

​

追加資本の調達は、私たちの株主を希釈し、私たちの業務を制限するか、または私たちの技術または現在または未来の治療薬候補の権利を放棄することを要求するかもしれない。

​

これまで、私たちが運営から必要な現金を生成することができれば、私たちは私募と公募株式発行、債務融資、協力、戦略連合、マーケティング、流通、または許可手配を通じて、私たちの現金需要に資金を提供する予定です。私たちは現在約束された外部資金源を持っていない。私たちが普通株または普通株に変換可能な証券または普通株に交換可能な証券を売却することによって追加資本を調達する場合、私たちの株主の所有権権益は希釈され、これらの新しい証券の条項は、清算または他の私たちの株主の権利に重大な悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。債務融資が可能であれば、私たちの固定支払義務を増加させ、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、特定の行動をとる能力を制限または制限する契約を含む可能性がある。

もし私たちが第三者との協力、戦略連合またはマーケティング、流通または許可手配によって資金を調達する場合、私たちは、私たちの知的財産権、将来の収入源、研究プロジェクト、または現在または未来の候補治療薬に対する貴重な権利を放棄しなければならないか、または私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与しなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時により多くの資金を集めることができない場合、私たちは私たちの1つ以上の候補治療薬の開発と商業化を延期、削減、または停止することを要求されるかもしれません。私たちの潜在的なライセンスや買収を延期し、私たちの開発とマーケティングをより望んでいた現在または未来の候補治療薬を開発する権利を与えたり、私たちの運営を制限または削減したりすることができます。

113

カタログ表

私たちは多くの追加資金を集める必要があるだろう。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは私たちのいくつかの候補治療開発計画や商業化努力を延期、削減、または停止させることを余儀なくされるだろう。

医薬業界の発展は資本集約型である。我々は現在TTX−MC 138の臨床開発を進めている。私たちの現在の現金資源は、2024年第3四半期末または第4四半期初め以降の私たちの計画の運営や発展計画を支持するには不十分です。私たちは私たちが計画した臨床試験を完成できないかもしれません。私たちは一部の患者と1つの腫瘍タイプでしか試験を完成できないかもしれません。完成しても、私たちはこれ以上推進するために追加的な資金が必要だ。もし私たちが資本制限を受けたら、私たちは私たちの義務を履行できないかもしれない。もし私たちが私たちの義務を履行できない場合、あるいは私たちのキャッシュフローが中断されれば、私たちの治療候補薬の開発を継続したり、さらには運営を継続する能力を制限または停止する可能性があり、いずれも私たちと私たちの株主に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちが行っている活動に関連する費用は、特に、現在または未来の治療薬候補の臨床前および臨床活動を引き続き研究·開発し、推進し、マーケティング承認を求める場合には、引き続き増加することが予想される。さらに、現在または将来の任意の候補治療薬が市場承認されれば、このような販売、マーケティング、製品製造、流通は私たちの協力者の責任ではないので、販売、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の商業化費用が生じることが予想される。もし私たちが現在または未来の候補治療薬のためにより多くの適応および/または地理的位置を求めることを選択した場合、または他の方法で私たちが現在予想しているよりも速く拡張することを選択すれば、私たちはまたより早く追加の資金を集める必要があるかもしれない。また、上場企業として、運営に関連した巨額のコストが引き続き発生することが予想される。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは私たちの1つ以上の候補治療薬の開発と商業化を延期、削減、または停止させ、私たちの潜在的なライセンスや買収を延期したり、私たちの運営を大幅に減少させたりする。

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存し、それによって大幅に増加するかもしれない

114

カタログ表

現在或いは未来の潜在的な候補薬物を確定し、臨床前テストと臨床試験を行うことは時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、数年の時間をかけて完成する必要があり、しかも著者らは永遠に発売許可を獲得し、薬物販売を実現するために必要なデータ或いは結果を生成できないかもしれない。

また，我々の現在または将来の候補治療薬は，承認されれば商業的に成功しない可能性がある。私たちの商業収入は、もしあれば、薬物の販売から来ます。もしあれば、これらの薬物は何年も商業的に得られないと予想しています。したがって、私たちは私たちの業務目標を達成するために追加的な資金に依存し続ける必要があるだろう。

任意の追加的な拠出努力は、現在または将来の候補治療薬を開発し、それを商業化する能力に悪影響を及ぼすかもしれない、私たちの経営陣の日常活動への注意を移すかもしれない。

金融市場全体の中断、特に新冠肺炎疫病と地政学的事件による中断は、株式や債務融資をより困難にし、融資需要を満たす能力に実質的な悪影響を与える可能性がある。私たちは未来の資金調達が十分な金額や私たちに有利な条項で提供されることを保証できない。さらに、任意の融資条項は、私たちの株主の持株や権利に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちが追加証券(株式や債務を問わず)、またはそのような証券を発行する可能性は、私たちの株式の市場価格を下落させる可能性があります。追加的な株式または転換可能な証券の売却は私たちのすべての株主を希釈するだろう。債務の発生は固定支払義務をもたらす可能性があり、私たちは、私たちが追加債務を発生させる能力の制限、私たちが知的財産権を得ることができるかもしれない能力の制限、および私たちの業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性のある他の運営制限のようないくつかの制限条約に同意することを要求されるかもしれない。私たちはまた、他の場合ではなく、協力者との手配や他の方法で資金を求めることが要求される可能性があり、私たちは、私たちのいくつかの技術または現在または未来の候補治療案の権利を放棄すること、または他の方法で私たちに不利な条項に同意することを要求される可能性があり、いずれも、私たちの業務、運営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちがタイムリーに資金を得ることができなければ、私たちは私たちの1つまたは複数の研究または開発計画の大幅な延期、削減、または停止を要求される可能性があり、任意の候補治療薬の商業化は、必要に応じて私たちの業務を拡大したり、他の方法で私たちのビジネスチャンスを利用したり、業務を制限したり、削減することができず、いずれも私たちの業務、財務状況、運営結果に大きな影響を与える可能性がある。

私たちはナスダック資本市場での上場機会を失うかもしれません。もし私たちがナスダックの株主権益レベルに関する規則に適合していなければ。ナスダックの上場を失うことは、私たちの普通株の流動性を大幅に低下させ、その価値に悪影響を及ぼす可能性が高い。

​

私たちが2023年5月18日にアメリカ証券取引委員会に提出した現在の8-K表報告書で最初に開示されたように、私たちは2023年5月16日にナスダック株式市場有限責任会社(略称ナスダック)の上場資格部門または従業員からの手紙を受け取り、私たちはナスダック資本市場に引き続き上場する株主権益要求に適合していないという。ナスダック上場規則第5550(B)(1)条ナスダック資本市場に上場する企業は、少なくとも2500，000ドルの株主権益を保有しなければならないか、又は株主権益要求に適合しているか、又は代替上場基準の一つに適合しており、上場証券の時価は少なくとも3，500万ドルであるか、又は最近終了した3つの会計年度のうちの2つの会計年度において、上場証券の持続的運営純収益は500，000ドル以上であることを要求する。私たちは45個のカレンダーを与えられたか、または2023年6月30日までに、株主権益要求やコンプライアンス計画の再遵守を求める計画をナスダックに提出した。

従業員がコンプライアンス計画は受け入れられると考えていれば、従業員は当社が自発的に従業員に通知した日から180日間延長し、株主権益規定の遵守を回復することができる。同社は2023年6月30日にナスダックにコンプライアンス計画を提出し、2023年7月24日に追加材料を補充した。

115

カタログ表

2023年7月26日、会社は従業員の退職決定書を受け取り、会社に通知し、従業員は会社のコンプライアンス計画を受け入れないことを決定し、会社の延期請求は拒否され、会社の普通株はナスダック資本市場から退市、または退市決定される。ナスダック上場規則第5815(A)(2)条によると、当社には7つの暦があり、あるいは2023年8月2日まで、ナスダックグループまたはそのグループに退市決定について控訴することを要求している。当社はナスダックに聴聞請求を提出し、2023年8月2日にナスダックから通知を受け、退市決定の公聴会を検討するグループの口頭ヒアリングを手配したことを示した。公聴会は2023年10月5日に行われた。2023年10月26日、当社は、ナスダック上場の期限を2024年1月22日まで延長することを許可する専門家グループの書簡を受信したが、以下の条件を満たす必要がある：(1)2023年9月30日までの10-Q表を提出した後、会社は専門家グループに株主権益要求を満たす詳細な最新状況を提供した(この最新状況を専門家グループに提供した)、および(2)2024年1月22日までに、株主権益要求や他の上場基準を長期的に遵守することをどのように証明するかに関する最新状況を専門家グループに提供した。ナスダックが株主権益要求を再遵守できなかった場合、専門家グループは同社が2024年1月22日以降も滴滴出行の上場を継続することを承認する権利がないと指摘している。また、グループは、グループによって会社の証券をナスダックに上場し続ける理由がないと考えている任意の既存または発展の事件、条件、または状況を保留し、この例外条項を再考する権利を保持していると指摘されている。グループは、この例外期間中に、会社は、会社が承認された例外条項を満たす能力があるかどうかを疑問視する可能性のある任意のイベントについて適時に事前通知を行うことを含む、その間に発生した会社のナスダック要求に影響を与える可能性のある任意の重大な事件を直ちに通知しなければならない。会社が株主権益要求を再遵守できる保証はなく、長期的に株主権益要求を遵守していることを会社が証明する計画がグループに受け入れられる保証もない。

ナスダック資本市場から撤退すれば、私たちの株は場外取引業者間見積システムで取引される可能性があります。つまり通常言われている場外取引です。場外取引は、証券取引所で取引される証券(例えばナスダック資本市場や取引所上場株)の取引に関連するリスクのほか、他のリスクにも関連する。取引所に上場している株に比べて、多くの場外株の取引頻度が低く、出来高も小さい。したがって、私たちの株の流動性は他の状況より低いだろう。また、場外株の価格は取引所に上場している株よりも不安定であることが多い。また、多くの機関投資家は場外株への投資を禁止されており、必要に応じて資金を調達することはより挑戦的かもしれない。

2024年5月6日までの180日間、私たちの普通株の終値が少なくとも10日連続で1.00ドル以上に戻らなければ、ナスダック資本市場での上場資格を失う可能性がある。ナスダックを失った上場は私たちの普通株の流動性を大幅に低下させ、その価値に悪影響を及ぼすだろう

​

2023年11月7日、吾らはナスダック上場資産部(“職員”)の書簡を受け取り、2023年9月26日から2023年11月6日までの30営業日連続で、当社の普通株はナスダック上場規則第5550(A)(2)条の規定に基づいておらず、1株1.00ドルのナスダック資本市場上場最低市価を維持していることを通知した(“最低買値要求”)。ナスダックの手紙は同社の普通株が直ちにナスダック資本市場から撤退することを招くわけではない。

ナスダック上場規則第5810(C)(3)(A)条(“コンプライアンス期間ルール”)によると、最低入札値要求の遵守を回復するために、180暦の予備期限、または2024年5月6日(“コンプライアンス日”)まで提供されている。この180日以内のいずれかの時間内に、会社普通株の入札価格が、少なくとも10営業日連続して、または契約期間規則によって規定されるより長い時間内に1株1.00ドル以上の価格で終了した場合、従業員は、他の資格欠陥がない限り、最低入札価格要求を遵守していることを示す書面通知を当社に発行するであろう。

もし会社がコンプライアンス日までに最低入札価格要求を再遵守できなかった場合、会社は180個のカレンダー日規期間を追加する資格がある可能性がある。資格を満たすためには、当社は株式の時価を公開保有する持続的な上場要求およびナスダック資本市場の他のすべての初期上場基準(最低購入価格要求を除く)を満たし、追加の契約期間内に不足点を補う意図があることをナスダックに書面で通知する必要がある。

116

カタログ表

従業員が会社が不足を補うことができないと思った場合、従業員は会社に書面で通知し、その普通株が取得されることを説明する。その際、会社はそのスタッフの退市決定についてナスダック公聴会グループ(以下、“グループ”と呼ぶ)に控訴することができる。当社はその株が引き続き上場し、グループが決定を下すことを期待しているが、当社が再び株主権益要求に適合する能力があるかどうかに着目しなければならない(定義は下記参照)。同社が当該スタッフの除名決定を本当にグループに控訴すれば，この控訴は必ず成功することは保証されない。

私たちは引き続き私たちの普通株の終値を監視し、割り当てられたコンプライアンス期間内に最低入札価格要求を再遵守することを求めます。しかし、私たちは私たちが最低入札要求を再遵守する保証はありません。またはその後の退市裁決に上訴すれば、この控訴は成功するでしょう。

2024年1月10日、我々は普通株を発行した40株1株の逆分割を実現するために、デラウェア州国務長官に会社登録証明書修正書を提出した。2024年1月16日、普通株の逆株式分割を実現し、普通株は発行済み株式と流通株であってもよいし、会社が在庫株として保有している株であってもよい。2024年1月16日、私たちの普通株の最低終値は1株1.00ドルを超えたが、私たちの普通株の入札が少なくとも10営業日連続して1株1.00ドル以上になること、またはコンプライアンス規則の要求に基づいて、従業員が自ら決定したより長い時間から20営業日連続することは保証されない。

また、ナスダック規則は上場企業が最低購入価格要求を維持または再遵守するために逆方向株式分割を行う回数に具体的な制限を加えていないにもかかわらず、ナスダックは一連の逆株分割がナスダック上場証券に対する投資家の自信を弱める可能性があると表明した。したがって、ナスダックは、私たちが最低入札価格要求を再遵守しても、私たちの上場を維持することは公衆の利益に合わないと認定するかもしれない。

また、ナスダック上場規則第5810(C)(3)(A)(Iv)条は、ある上場企業が前2年の間に1回または複数回の逆方向株式分割を行った後に最低入札価格要求に達しず、かつ累積比率が250株以上であれば、当該会社はコンプライアンス期間を得る資格がないと規定している。2023年5月23日に私たちの普通株に対して20株1株の逆株式分割を行い、2024年1月16日に私たちの普通株に対して40株1株の逆株式分割を行って以来、私たちは逆株式分割を行い、累計比率は800株ごとに1株を持っていた。どんな後続の逆株式分割も、私たちの1：250を超える累積比率をもたらすだろう。

​

私たちは新興成長型企業であり、新興成長型会社に適用される報告要件を下げることが投資家に対する私たちの普通株の吸引力を低下させるかどうかを決定することはできません。

私たちは、2012年4月に公布された“雇用法案”の定義に基づいて、新興成長型会社、またはEGCと呼ばれている。EGCとして継続している限り、他のEGCでない上場企業に適用される様々な報告要件の免除を利用することができ、サバンズ-オキシリー法第404条または404条の監査人認証要件を遵守する必要がないこと、私たちの定期報告および依頼書における役員報酬に関する開示義務を減少させること、および役員報酬に対する非拘束性諮問投票の要求を免除すること、および株主の承認前に承認されていない任意の金パラシュート支払いの要求を免除することを含む。私たちは最初の公募を終えた年から五年以内にEGCになることができますが、この地位をもっと早く失う可能性があります。(I)財政年度の最終日まで、(A)私たちの初公募株式(すなわち2026年12月31日)完成後の最終日まで、(B)私たちの年間総収入は少なくとも12.35億ドル、または(C)私たちは大型加速申請者とみなされ、私たちの非関連会社が持っている普通株の時価は前年6月30日に7.00億ドルを超えることが求められている。そして(Ii)私たちはこれまでの3年間に10億ドルを超える転換不能債券を発行した日。

私たちは利用可能な免除の部分を利用することを選択するかもしれない。私たちがこのようないくつかまたはすべての免除に依存すれば、投資家が私たちの普通株の吸引力の低下を発見するかどうかは予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。

“雇用法案”によれば、EGCSはまた、これらの基準が民間企業に適用されるまで、新たなまたは改正された会計基準の採用を延期することができ、上場企業の発効日までに新たなまたは改正された会計声明を遵守する企業との比較性を低下させる可能性がある。

117

カタログ表

もし証券アナリストが私たちの業務に関する研究や報告を発表しなければ、あるいは彼らが私たちの株に対するマイナス評価を発表したら、私たちの株価は下落するかもしれません。

私たちの普通株の取引市場は、業界や金融アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告書の一部の影響を受けるかもしれない。もし始めたら、私たちは産業や金融アナリストの研究報告書を失うかもしれない。もしアナリストが私たちを報道していなければ、私たちの株の取引価格は下落するかもしれない。もし私たちの業務を追跡している一人以上のアナリストが私たちの株に対する彼らの評価を引き下げたら、私たちの株価は下落するかもしれない。もしこのようなアナリストの一人以上が私たちの株を追跡しなければ、私たちは市場での私たちの株の可視性を失うかもしれないし、これは逆に私たちの株価を下落させるかもしれない。

私たちは私たちの普通株に現金配当金を支払うつもりはないので、どんな見返りも私たちの株の価値に限定されるだろう。

私たちは現在、事業の発展、運営、拡張のために未来の収益を維持し、予測可能な未来に現金配当金を発表したり、支払うことはないと予想している。さらに、将来の債務または他の融資計画には、私たちの普通株が発表または支払い可能な配当金の額を禁止または制限する条項が含まれている可能性がある。したがって、株主へのいかなる見返りもその株の増価(あれば)に限られ、これは我々の株主の損失を招く可能性がある。

私たちは財務報告書の内部統制の重要な弱点を発見した。もし私たちがこれらの重大な弱点を補うことができない場合、あるいは将来的により多くの重大な弱点が存在することを発見したり、有効な内部統制システムを維持できなかったりすれば、私たちの財務状況や経営結果を正確かつタイムリーに報告することができない可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

上場企業として、財務報告書の内部統制を維持し、このような内部統制におけるいかなる重大な弱点も報告することが求められている。“2022年サバンズ-オキシリー法案”(Sarbanes-Oxley Act)404条または404条は、財務報告書の内部統制に対する私たちの有効性を評価し、決定することを要求する。重大な欠陥とは、財務報告の内部制御に欠陥或いは欠陥の組み合わせが存在し、著者らの財務諸表の重大なミス報告が合理的な可能性があり、適時に防止或いは発見できないようにすることである。

これまで、私たちは限られた財務·会計担当者だけが私たちの会計手続きを全面的に実行し、財務報告に対する私たちの内部統制を解決してきた。財務諸表を作成して初公募の要求を満たす過程で、2021年12月31日までの1年間、財務報告の内部統制に大きな弱点があることを確認した。2021年の初公募までは設計されていなかったため、現在の財務報告要求に見合った効率的な制御環境はありません。具体的には、適切な会計知識、訓練、経験を有し、会計事項をタイムリーかつ正確に分析、記録、開示することができる十分な数の独立した職責を有する専門家が不足している。

2023年12月31日現在および2022年12月31日現在の財務諸表を作成する際には、財務報告の制御に重大な弱点があることが発見され、2021年12月31日までの年度に初めてこれらの重大な弱点が発見されて以来、多くの重大な弱点が補われていないことが確認された。

これらの重大な弱点は、2023年12月31日と2022年12月31日までの年度の誤報を招いていないが、上記の重大な弱点の各々は、上記アカウント残高または開示の誤報を招く可能性があり、これは年度または中期財務諸表の重大な誤報を招く可能性があり、これらの誤報は本来防止または発見できない。

財務報告の内部統制における我々の重大な弱点を補い、我々の会計手続きにおける重大な弱点を解決するために、より健全な会計政策やプログラムを策定し、新たな会計立場の採用と財務諸表の開示の必要性を検討する予定である。また、2022年9月には、独立コンサルタントを招聘し、どのような人員が必要かの決定に協力し、新たな会計政策を評価し、報告システムやプログラムの頑健性を強化しています。この仕事は進行中です。

118

カタログ表

重大な弱点をもたらす内部制御欠陥を解決するために、ステップを実行し、実行を継続することを計画しています

私たちはこれらの努力が財務報告に対する内部統制を改善すると信じているが、これらの措置や他の措置の実施は継続的に行われ、持続的な財務報告期間内に私たちの内部統制の設計と運営の有効性を検証し、テストする必要がある。これらの救済措置がいつ完成するかを合理的に見積もることはできませんし、保証することもできません。私たちが今まで取ってきた措置は、私たちが確定した重大な弱点を修復したり、未来の潜在的な重大な弱点を回避したりするのに十分です。したがって、これらの欠陥または他の欠陥は、依然として私たちの勘定または開示に対する誤った陳述を招き、それによって、私たちの財務諸表に重大なエラー陳述が発生する可能性があり、これはタイムリーに防止または発見することができない。

もし私たちが効果的な財務報告内部統制制度を維持できなければ、私たちは私たちの財務結果を正確に報告したり、不正を防止することができないかもしれない。したがって、株主は私たちの財務や他の公開報告書に自信を失う可能性があり、これは私たちの業務と私たちの普通株の取引価格を損なうだろう。

財務報告に対する効果的な内部統制は、信頼できる財務報告を提供するために必要であり、適切な開示制御や手順とともに詐欺を防止することを目的としている。必要な新しい制御措置や改善された制御措置を実施できなかったり、実行中に遭遇した困難は、私たちの報告義務を履行できない可能性があります。さらに、第404条に基づいて実施される任意のテスト、または私たちの独立公認会計士事務所がその後に行う任意のテストは、財務報告の内部統制における私たちの欠陥を明らかにすることができ、これらの欠陥は、重大な弱点と考えられるか、または私たちの財務諸表を前向きまたは追跡的に変更する必要がある場合があり、またはさらなる関心または改善が必要な他の分野を発見することができる。悪い内部統制はまた、投資家が私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性があり、これは私たちの株式の取引価格にマイナス影響を与える可能性がある。

私たちは四半期ごとに内部統制と手続きの変化を開示することを要求され、私たちの経営陣は毎年これらの統制の有効性を評価することを要求されるだろう。しかし、私たちがEGCである限り、私たちの独立公認会計士事務所は、第404条に基づいて財務報告書の内部統制に対する私たちの有効性を証明する必要はありません。私たちは5年間EGCになるかもしれない。私たちの財務報告の内部統制の有効性の独立した評価は、私たちの経営陣の評価が発見できないかもしれない問題を発見するかもしれません。財務報告書の内部統制には発見されていない重大な欠陥があり、財務諸表の再説明につながる可能性があり、救済費用が発生することを求めています。

私たちの定款文書とデラウェア州法律における反買収条項は、制御権の変更を延期または阻止する可能性があり、これは私たちの普通株の市場価格を制限し、私たちの株主の現在の経営陣の変更を阻止または罷免する試みを阻止または挫折させる可能性がある。

当社の会社登録証明書の改訂及び再記載の定款に含まれる条項は、わが社の支配権変更を延期または阻止することができ、または当社の株主が有利と考える取締役会変更を延期または阻止する可能性があります。いくつかの規定には

119

カタログ表

また、私たちはデラウェア州で登録されているので、私たちはデラウェア州会社法第203条の規定によって管轄されています。この条項は、株主が議決権を持って発行された株の15%以上のいくつかの業務統合を禁止する可能性があります。これらの逆買収条項および私たちが改正して再記載した会社の登録証明書および改正および再記載された法律の他の条項は、株主または潜在的な買収者が私たちの取締役会の支配権を得ることを困難にするか、あるいは当時の取締役会が反対する行動を開始し、わが社の合併、要約買収、または代理権競争に関連することを延期または阻害する可能性がある。これらの規定はまた、代理権競争を阻止し、あなたと他の株主があなたが選択した取締役を選ぶことを難しくしたり、あなたが希望する他の会社の行動を取らせたりすることができます。制御権の変更、取引、取締役会の変動を遅延または阻止することは、私たちの普通株の市場価格の下落を招く可能性がある。

私たちの改正および再記述された法律は、ある裁判所が私たちの株主が起こしうるいくつかのタイプの訴訟および訴訟の唯一のおよび独占フォーラムとして指定され、これは、私たちの株主が私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争において有利な司法フォーラムを得る能力を制限するかもしれない。

私たちの改正と再記述の定款によると、私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、デラウェア州衡平裁判所は、(I)私たちを代表して提起された任意の派生訴訟または訴訟、(Ii)私たちの任意の取締役、上級管理職、従業員または代理人が私たちまたは私たちの株主の受託責任に違反すると主張する訴訟、(Iii)デラウェア州会社法、私たちの改正および再記載された会社登録証明書、ならびに私たちの改正および再説明の規定に基づいてクレームを提出する任意の訴訟、(Iv)任意の解釈訴訟、(Iv)任意の解釈訴訟に関連する。当社の登録証明書又は定款の有効性を適用、強制又は決定し、又は(V)内部事務原則によって管轄されている請求を主張する任意の訴訟は、各事件において、被告に指定された不可欠な当事者又はデラウェアフォーラム条項が個人管轄権を有する事件に対する大裁判官裁判所の管轄を受ける。デラウェアフォーラム条項は、証券法または取引法によって発生したいかなる訴訟原因、または連邦裁判所が排他的管轄権を有する任意の他のクレームにも適用されない。私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、アメリカマサチューセッツ州地域裁判所は、私たちの主要な事務所がマサチューセッツ州ボストンにあるので、証券法または連邦裁判所の規定に基づいて訴因を提起する任意の苦情を解決する唯一のおよび独占的な裁判所になるだろう。また、私たちが改正して再記述した定款は、いかなる個人または実体が私たちの普通株のいかなる権益を購入したり、どのようにしても、デラウェアフォーラム条項と連邦フォーラム条項を通知し、同意したとみなされる；しかし、株主ができなければ、連邦証券法とその規則と法規の遵守を放棄したとみなされないだろう。

120

カタログ表

デラウェアフォーラム条項および連邦フォーラム条項は、この条項が実行不可能であると主張する株主に追加の訴訟費用を適用する可能性があり、特に株主がデラウェア州またはマサチューセッツ州連邦または近くに住んでいない場合、そのようなクレームを求める際に、より一般的な追加訴訟費用を適用する可能性がある。また、私たちの規約におけるこれらのフォーラム選択条項は、私たちの株主が司法フォーラムで、私たちまたは私たちの役員、役員、または従業員と紛争することに有利だと思うクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、役員、および従業員に対するこのような訴訟を阻止することができ、訴訟が成功すれば、私たちの株主に利益をもたらすかもしれません。また、デラウェア州最高裁判所は2020年3月に、デラウェア州の法律によると、連邦裁判所選択条項は証券法によるクレームは連邦裁判所で提出しなければならないと主張しているが、他の裁判所が私たちの連邦フォーラム条項を実行するかどうかには不確実性がある。もし連邦フォーラムの条項が実行できないことが発見されたら、私たちはこのような問題の解決に関連した追加費用を発生させるかもしれない。連邦フォーラムの条項はまた、その条項が実行不可能または無効だと主張する株主に追加的な訴訟費用を適用するかもしれない。連邦フォーラム条項はまた、その条項が実行不可能または無効だと主張する株主に追加的な訴訟費用を適用するかもしれない。デラウェア州衡平裁判所もまた、訴訟の株主が訴訟を提起する裁判所に位置するか、または訴訟を提起することを選択する裁判所を含む他の裁判所とは異なる判決または結果を下す可能性があり、これらの判決は、私たちの株主に多かれ少なかれ有利である可能性がある。

​

項目1 B。未解決の従業員のコメント。

ない。

​

プロジェクト1 C。ネットワーク·セキュリティ

ネットワークセキュリティリスク管理と戦略

私たちはネットワークセキュリティ脅威に関連するリスクを評価し、識別し、管理することの重要性を理解する。ネットワークセキュリティ脅威からのリスクを評価、識別、管理するためのいくつかのネットワークセキュリティプロセスは、私たち全体のリスク評価プロセスの一部として、私たちの業務に組み込まれている

​

ネットワークセキュリティ脅威によるリスクの防御、検出、対応を支援するために、第三者コンピュータ支援会社を招いて、ネットワーク監視、クラウドシステム監視、従業員のネットワークセキュリティ意識訓練に協力した。訓練テーマはどのように疑わしい活動を報告するか、ネット釣り、ウイルス、迷惑メール、内部脅威、疑わしい人類行為或いは安全問題を含む

​

2021年7月以降、私たちの業務戦略、運営結果、財務状況を含む、当社の業務戦略、運営結果、または財務状況を含む、ネットワークセキュリティ事件が、または合理的に当社の会社に大きな影響を与える可能性があることはわかりません。“第1 A項”を参照。本Form 10−K年次報告では、“我々の内部コンピュータシステム、または当社の第三者CROまたは他の請負者またはコンサルタントのコンピュータシステムが故障したり、セキュリティホールを受けたりする可能性があり、これは、現在または将来の候補治療薬の開発計画が実質的に破壊される可能性がある”と、“私たちの情報システムをネットワーク攻撃から十分に保護できない可能性があり、これは、個人データを含む機密または独自の情報の漏洩を招き、私たちの名声を損なう可能性があり、私たちが重大な財務および法的リスクに直面させる可能性がある”と、ネットワークセキュリティに関連するリスクをさらに議論する。

サイバーセキュリティ·ガバナンス

​

ネットワークセキュリティは私たちのリスク管理プロセスの重要な構成要素だ。私どもの首席財務官はわが社がネットワークセキュリティリスク管理計画を監督する主な者です。2021年下半期以来、彼は私たちのネットワークセキュリティとリスク管理プロジェクトを担当してきた。これは私たち首席財務官のフルタイム機能ではなく、経験豊富なコンピュータ専門家ではないため、私たちの外部の情報技術やIT支援会社に大きく依存しています。私たちの第三者サプライヤーや他の人が発生した任意のネットワークセキュリティホールも、適切な措置を取るために、直ちに彼に警報を発するだろう

​

取締役会のリスク監督における役割は私たちの指導構造と一致しており、経営陣は私たちのリスクを評価·管理し、取締役会は私たちのリスク管理を積極的に監督している。取締役会は、潜在的に重大なリスク分野(ネットワークセキュリティリスクを含む)に関する我々の幹部のリスク識別、リスク管理、リスク緩和戦略に関する報告を受けることでリスク監督を行っている。取締役会はネットワークセキュリティ脅威リスクを監督する主な責任を取締役会監査委員会に委託した。

​

121

カタログ表

項目2.財産。

2023年12月31日、私たちは別の生物製薬会社からマサチューセッツ州ニュートン市の約4837平方フィートのオフィスと実験室空間を転任した。分譲は2023年2月1日から2年間、私たちは分譲を1年間延長することを選択することができる。

​

三番目の項目：法的手続き。

時々、私たちは正常な業務過程でのクレームと関連した訴訟に巻き込まれるかもしれない。私たちは、私たちに対するクレームや訴訟が未解決または脅かされていることを知りません。その最終処分は、私たちの運営結果や財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がありますが、投資銀行は費用を請求する権利があるというクレームを除いて、会社はこれに厳しい異議を唱えています。

​

四番目の鉱山安全情報開示。

適用されません。

​

第II部

第五項登録者普通株式市場、関連株主事項及び発行者が株式証券を購入する。

市場情報

我々の普通株のナスダック資本市場における取引コードはRNAZであり、2021年7月9日から公開取引される。その前に、私たちの普通株は市場を公開しなかった。

株主.株主

2024年3月20日まで、私たちは5，808，053株の普通株流通株があり、約20名の記録保持者が保有しており、その中の一人はCEDE&Co.，あるいはCEDE，DTCの著名人である。ブローカー、銀行、その他の金融機関が受益者として保有している私たちの普通株のすべての株式はDTCの参加者口座に入金されているため、CEDEが一株主として保有していると考えられる。私たちの株の実益所有者の数は、実益所有者である株主を含むため、この記録保有者の数を超えているが、彼らの株は仲介人や他の被提出者が街頭名義で保有している。この数の登録所有者は、その株式が他のエンティティが信託形式で保有する可能性のある株主も含まれていない。

配当政策

私たちは私たちの株のどんな現金配当金も発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、すべての利用可能な資金と任意の将来の収益を維持し、私たちの業務運営のために、予測可能な未来に私たちの普通株にいかなる配当も支払わないと予想している。将来配当を発表する任意の決定は、私たちの取締役会が適宜決定し、私たちの財務状況、経営業績、資本要求、一般業務状況と私たちの取締役会が関連する他の要素に依存します。

持分補償計画

私たちの株式報酬計画に関する情報は、私たちが米国証券取引委員会に提出した2024年年次総会の株主に関する最終依頼書に含まれ、引用によって本明細書に組み込まれます。

122

カタログ表

最近売られている未登録証券

本登録声明を提出するまでの3年間に、以下の証券法に基づいて登録されていない証券を発行した。引受業者が販売に参加することなく、売却·発行された証券を代表する証明書には、証券法に基づいて登録又は適用された登録免除がない場合に証券を譲渡することに制限が含まれているという伝説が含まれている。

証券法第4(A)(2)節又は証券法第701条の規則により、上記のある証券の発行は、補償性福祉計画による取引とみなされ、免除登録とみなされる。証券法によると、オプション行使で発行された普通株は制限証券とされている。

発行人が株式証券を購入する

ない。

​

第6項[保留されている]

​

プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析

閣下は、当社の財務状況及び経営業績に関する以下の議論及び分析、及び本年報10-K表の“財務諸表”部分を読み、本年報の他の部分に関する付記を含むべきである。本議論および分析に含まれるいくつかの情報または本年度報告の他の部分に記載された情報は、リスクおよび不確実性に関する前向きな陳述を含む、我々の業務計画および戦略に関する情報を含む。本年度報告の“展望性陳述に関する警告”および“リスク要因”の部分に記載されたそれらの要素を含む多くの要因の影響により、我々の実際の結果は、以下の議論および分析に含まれる前向き陳述に記載されているまたは示唆された結果とは大きく異なる可能性がある。

123

カタログ表

会社の概要

TransCodeは腫瘍学に集中したプラットフォーム配信会社であり，作成時に癌は知能設計と有効な標的治療で克服できると信じている。著者らの主要な候補治療薬TTX-MC 138はmicroRNA-10 b或いはmiRNA-10 bに対して、通常乳癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、神経膠芽腫と他のいくつかの癌を含む一連の癌転移細胞活性の主要な調節因子と考えられている。2023年、著者らはアメリカ食品と薬物管理局(FDA)の許可を得て、末期固形腫瘍患者の転移巣における放射性標識TTX-MC 138の定量送達を示すための0期臨床試験を行うことができる。我々は0期試験で1人の患者を治療した。TTX−MC 138のためのINDのI/II期臨床試験を提出しました私たちはFDAが2024年第2四半期に私たちINDの審査を完了すると予想している

TTC-MC 138以外に、他の固形腫瘍プロジェクトは臨床前段階にある。1つはTTX-siPDL 1であり、siRNAに基づくプログラム死リガンド1の調節剤であり、もう1つは、TTX-RIGAは、RNAベースのレチノイン酸誘導遺伝子IまたはRIG-Iのアゴニストであり、腫瘍微小環境における天然免疫の活性化を目指す。また，腫瘍細胞内の発癌遺伝子を修復または除去するためのCRISPR/Cas 9に基づく治療プラットフォームであるTTX−CRISPRを開発しており，mRNAベースの癌ワクチンを開発して腫瘍細胞に対する細胞毒性免疫反応を活性化するためのTTX−mRNAを開発している。

われわれのすべての候補治療薬は，我々の独自のTTX送達機構を利用することを目的としており，癌患者の予後を著しく改善することを目標としている。

標的治療背景

数十年来、潜在的な魅力的な治療手段として、リボ核酸はずっと科学界の研究のテーマであり、それは任意の遺伝子を標的にすることができ、しかもそれは合理的かつ直接な薬物設計に役立つからである。RNAによる治療法はその標的に対して高度な選択性があり、ヒトゲノム中の一連の以前薬物治療できなかった標的に適用できる可能性がある。腫瘍学や他の適応においてRNA療法が広く用いられている主な挑戦の1つは，これらの分子を肝臓以外の細胞に輸送できないことであると考えられる。

また，CRISPRに基づくゲノム編集ツールや癌背景下でのmRNAの交付は依然として大きな課題である。私たちは私たちの独自のTTX配信プラットフォームがこのような重要な挑戦を解決する可能性があると信じている。提供された挑戦を克服することは治療経路を放出する重要な一歩であり、一連の癌と他の疾病に関連する各種の調査可能な標的を獲得すると考えられる。

標的治療薬の開発をカスタマイズするための設計エンジンを開発し、コアナノ粒子および治療負荷のレベルでモジュール化されている。コア酸化鉄ナノ粒子のサイズ、電荷と表面化学は設計され、粒子を最適化して所望の標的と治療負荷を達成するために調整することができる。治療負荷は合成オリゴヌクレオチドと他の分子部分からなるように設計されており，これらの分子部分は開発されている特定の方法に適応できる。方法の範囲は、RNA干渉(RNAi)、小干渉RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび非コードRNA模倣体を含み、mRNAベースの癌ワクチン、CRISPRベースの遺伝子修復および置換プラットフォーム、およびパターン認識受容体(例えばRIG-I)までである。このプラットフォームは、既知および新しいバイオマーカーおよび他の遺伝子要素を発見および検証する際に、ターゲットを絞った放射性マーカー治療および診断および他のカスタマイズされた製品の開発にさらに使用されることができると信じている。

TTXプラットフォームは既存の脂質とリポソームナノ粒子プラットフォームが直面している安定性、有効性と免疫原性などの細胞外と細胞内送達問題を克服し、同時に腫瘍と転移腫瘍の標的と蓄積を最適化することを目的としている。腫瘍や転移腫瘍内で標的治療薬を輸送する能力は，癌治療に標的遺伝子や他の重要なバイオマーカーを標的とする可能性があるが，これまでこれらの遺伝子やバイオマーカーは他の送達システムを用いて薬物治療を行うことはできなかったと信じている。

配達システム

腫瘍学におけるRNAの治療潜在力は依然として実現されていない将来性であると考えられ，これはオリゴヌクレオチド(すなわち合成RNA分子)を安全かつ効率的に腫瘍に輸送することが困難であることが大きい。私たちは私たちのTTXプラットフォームを通じて、私たちは今この挑戦を解決することにもっと近いと信じている。我々のTTXプラットフォームは，癌イメージング剤として臨床応用が許可され，鉄欠乏性貧血の治療に用いられる酸化鉄ナノ粒子またはIONPを物理担体として利用している。

124

カタログ表

TTX技術はすでに著者らの科学連合創業者が会社設立前に18年以上の研究開発、研究開発と最適化を行い、その中にハーバード医学院とマサチューセッツ州総病院で12年間働いたことを含む。私たちのモジュール化プラットフォームは私たちをより多くの急速に成長するグローバル市場に参加させることができる。Emergen Researchの最近の分析によると、2027年までに、全世界のCRISPR技術市場は39.4億ドルに達すると予想されている。艾瑞諮詢(IResearch)が2023年4月に発表した出版物によると、世界のメッセンジャーリボ核酸療法市場は2023年に338.2億ドルに達すると予想され、24.58%の複合年間成長率で成長し、2030年には1582億ドルに達すると予想されている。

著者らのTTXナノキャリアは事前に設計した規格に従って調整することができ、オリゴヌクレオチドの完全性に影響を与えることなく治療性オリゴヌクレオチドを腫瘍と転移のRNA標的に輸送することができる。TTXナノキャリアは競争的送達方法とは異なり、その多くはGalNAcのような脂質粒子や化学構造に依存すると信じている。これらの競合的送達方法は、腫瘍や他の場所の転移部位ではなく、肝臓内の部位に対して有効である。我々のナノキャリアはナノ粒子に由来し，その化学構造はナノ粒子と類似しており，ナノ粒子はイメージング(Feridex，Advanced Magnetics由来)や鉄欠乏性貧血(Feraheme，Advanced Magnetics)の治療に広く用いられている。

著者らのTTX投与プラットフォームは専門的に設計し、早期腎臓と肝臓の除去を最大限に減少し、長循環半減期に転化し、それによって腫瘍と転移腫瘍の中で有効に蓄積することを許可する。

我々の処方と類似したナノ粒子は、良好な低毒性および免疫原性の臨床安全記録を有し、その鉄核が磁気を有し、磁気共鳴イメージング(MRI)によって見ることができるため、それらの内蔵イメージング能力は、粒子を標的器官に定量的に送達することができる追加の利点を有する。ナノ粒子はアミノ官能化を介して共有結合を介して関心のある治療用オリゴヌクレオチドとの安定した結合を提供する。ナノ粒子は、オリゴヌクレオチドを分解しないように保護し、粒子全体の安定性を提供するためにデキストラン(グルコースポリマー)で被覆されている。

小さな流体力学的サイズと生成されたナノ粒子の電荷は、腫瘍微小血管全体に最大限に分布し、腫瘍と転移の間質に浸透し、腫瘍に摂取されるように設計されている。ナノ粒子の物理化学的性質は，癌細胞の高代謝活性を利用することで腫瘍への迅速な摂取をさらに促進することが期待され，転移性癌細胞全身にフッ素脱酸素グルコースを負荷して陽電子放出断層撮影に用いる機序と類似している。流体力学的に有利な分布と新陳代謝誘発摂取の組み合わせの結果、ナノ粒子が腫瘍内の遺伝標的にアクセスする能力を増強させると信じている。

我々が2022年6月に提出した米国仮出願63/356，449を例に，TTXを用いて放射線治療をRNA治療ペイロードに導入するための研究と開発を開始した。我々の2つの項目，TTX−MC 138とTTX−RIGAは，固形腫瘍の治療と診断に用いられる放射性核種集積を系統的または局所的に評価している。

モジュール化により新しいRNA療法を推進する

トランスコードTTXプラットフォームは、コアナノ粒子のレベルにおいても、治療負荷においても、設計上モジュール化されている。コアナノ粒子の大きさ、電荷と表面化学は期待される標的と治療負荷に対して最適化するために調整することができる。さらに、治療負荷は、小干渉RNAまたはsiRNAs、アンチセンスオリゴヌクレオチド、非コードRNAアナログからmRNAベースの癌ワクチンまでの範囲のRNA干渉またはRNAi、および規則的な間隔回文反復配列またはCRISPRに基づく遺伝子修復および置換プラットフォーム、ならびにレチノイン誘導遺伝子またはRIG-Iのようなパターン認識受容体を含む開発されている特定の方法に適応することができる。

125

カタログ表

2021年9月，MGH社が行った研究は“癌ナノテクノロジー”誌に発表され，“実験的癌治療薬であるMN−anti−miR 10 bの放射性マーカーとPET−MRI微小量は，転移性乳癌のマウスモデルにおいてMN−anti−miR 10 bが転移性病変に伝達されることを証明した。TTX−MC 138の放射性標識誘導体(論文ではMN−anti−miR 10 bと呼ぶ)を用いたMGH研究を報告した。本研究では，TTX−MC 138は銅−64または銅−64で標識されている。そのため、実験室テストでは、非侵襲性陽電子放出断層撮影-磁気共鳴画像(PET-MRI)を用いて、薬物動力学と生物分布及び銅-64標識のTTX-MC 138の転移腫瘍への送達に対して高感度と特異的な定量測定を行った。この研究の重要な結果は，TTX−MC 138を静脈内投与した場合，TTX−MC 138が転移巣中に蓄積することを示している。これらの結果は、著者らのTTXプラットフォームが予想される候補治療方案を提供し、TTX-MC 138の臨床評価を支持することを示している。さらに、MGH研究は、癌患者におけるTTX-MC 138の生物分布及び臨床転移への送達を測定するためのマイクロ用量PET-MRI方法を説明した。(マイクロ用量は、100マイクログラム以下の試験化合物の微小で薬理未満の用量である)。探索性IND或いはEIND応用下で患者においてマイクロ用量PET-MRI研究を行う能力は重要である可能性があり、FDAの許可による追加の人体研究を促進する可能性があるからである。この研究は著者らの首席科学官兼科学連合創始者Zdravka Medarova博士と他の人によって発表され、転移性癌患者におけるTTX-MC 138の送達を評価する有効な方法であると考えられることを述べた。PET−MRI技術は十分に鋭敏であり，亜皮モル範囲内の放射性標識候補薬物の濃度を決定できることから，マイクログラム量の放射性標識候補薬は人体上でこのような研究を行うのに十分であると考えられている。私たちはこの能力が薬物開発の初期段階で顕著な利点を持っていると信じている。放射性標識TTX-MC 138の低品質は亜治療であるため、この候補薬物の将来の臨床試験に情報を提供する可能性がある。

メダロワ博士の論文は、放射性標識は腫瘍細胞の摂取に影響せず、TTX-MC 138と標的の結合能力にも影響しないことを表明した。銅−64標識TTX−MC 138のマイクロ用量注射時の生物分布は，治療用量レベルでの生物分布を反映していることが示唆された。

これらの肝心な発見は放射性標識TTX-MC 138を用いたマイクロ用量の臨床試験に根拠を提供した。マイクロ用量試験は多くの潜在的な利点を提供していると思います

著者らは微小用量0期試験によるメリットと考え、“癌ナノ技術”に記載された研究を反映しているため、著者らの最初の人類0期試験は著者らの候補治療方案の微用量を提供することを目的とした

マイクロ用量試験の成功も我々のTTXパイプラインの一般的な送達を検証することが期待され，これは従来投与できなかった追加関連RNA標的を開く可能性がある

マイクロ用量0期試験において、著者らは最大12名の末期転移性固形腫瘍患者を募集することを許可され、各患者に単一のマイクロ用量の放射性標識TTX-MC 138を注入し、そしてPET-MRIを用いて転移巣と体内の他の組織におけるTTX-MC 138の送達状況を測定した。

126

カタログ表

INDを支持する研究はI期臨床試験を支持する

著者らはINDを支持する非臨床研究を完成し、著者らのINDの第一段階臨床試験を支持した。化学，製造および制御，あるいはCMC活動，薬物合成，および第1段階試験で使用しようとしている良好な製造規範やGMP要求を満たすために製造された医薬製品の充填−整理も完了した。

SBIR賞

2021年4月、私たちは、マサチューセッツ州総合病院との間の2段階の研究パートナーシップを支援するために、国立癌研究所から授与された迅速チャネル小型企業革新研究賞、またはSBIR賞を受賞し、最大2，392，845ドルを提供します。この計画は2021年4月15日に開始され、2024年3月に終了する予定だ。我々は2021年5月にSBR賞308，861ドル，翌年賞1，129，316ドル，2023年4月に賞3年目の870，597ドルを受賞した.SBIR賞の申請では、我々は、乳癌患者転移巣におけるTTX-MC 138の送達および標的参加を評価するために、INDを有効にし、MRIを用いた画像化研究をサポートすることを含む重要な変換実験を行うことを提案する。これらの実験は、以下の目標を達成することを目的としている

SBIR第1段階：

目標1それは.乳癌臨床標本miR-10 b発現検出方法を最適化する。

SBIR第2段階：

目標2それは.TTX−MC 138のIND申請を提出する。

目標3それは.放射線学的に確認された乳癌患者の転移巣のTTX−MC 138への取り込みは、イメージングを使用して決定される。

私たちは、患者の血液および組織サンプルにおけるmiR-10 bの発現を測定するためのqRT-PCRと呼ばれる試験方法の開発および検証を含む、最初のマイルストーンを達成したと信じている。定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応試験は通常定量循環miRNAsの金標準と考えられ、高感度と高特異度及び分析測定範囲が広いという特徴がある。この有効な検出は、転移性癌患者試料におけるmiR-10 b陽性発現のレベルを決定するために使用することができる。また，TTX−MC 138の臨床試験を支援し，FDAとIRBの許可を得て試験を継続できるため，研究の第2のマイルストーンを実現したと信じている。私たちは現在この研究の三番目の目標を追求している。

2024年1月、我々はTTX-MC 138の臨床開発をサポートするために、国立癌研究所(NCI)に直接第2段階へのSBIR申請を提出した。受賞すれば、第2段階SBIRへの直接奨励は2024年下半期から2年間で200万ドルまでの非希釈資金を提供する予定だ。

最新の発展動向

再編成する

2023年12月、私たちの取締役会は、私たちの運営を簡素化し、費用を削減するための様々な行動を承認しました。これらの措置には、ある開発活動の延期または廃止と、4人の従業員を解雇することで従業員数を減らすことが含まれる。これにより，我々の従業員数は2022年12月31日の19人から2023年12月31日の11人に減少した。我々の業務の大部分はTTX−MC 138の第1段階臨床試験を行うためにFDAの認可を求めることに重点を置いており，承認されればこの試験を開始する。

再編の一環として、我々の最高経営責任者兼取締役CEOマイケル·ダドリーが辞任し、2024年1月13日から発効した。同様に再編において、取締役会は取締役最高財務官兼最高経営責任者トーマス·A·フィッツジェラルドを総裁兼臨時最高経営責任者に任命し、2024年1月13日から発効した。フィッツジェラルドさんは、引き続き当社の最高財務責任者および会計担当者を務めます。しかも、私たちの取締役会長のフィリップ·カレ博士は執行議長を務めている。

127

カタログ表

2023年9月融資

2023年9月26日、我々は、引受業者の超過配給選択権の一部行使、または9月の発行を含む17，500株の普通株および404，075部の事前融資権証を1株20.40ドルまたは1株20.00ドルの買収価格で公開発行し、売却契約を締結した。2023年9月30日までに177，177個のガソリンスタンドが行使された。残りのすべての個人株は2023年10月に行使された。引受割引，手数料，引受業者に支払う費用およびその他の発行費用を差し引くと，9月に発行された純収益は約700万ドルである。

9月の発行については、最大21，496株の普通株、あるいは9月の引受業者承認株式証を購入するために引受業者に引受権証を発行した。9月の引受業者株式承認証は発行後180日から行使でき、売却日後5年で満期となり、行使価格は1株25.50ドルとなる。

2023年10月4日、2023年9月のIPOの引受業者は超過配給選択権を行使し、8，348株の普通株を追加購入し、純収益は約15.6万ドルだった。また、私たちはまた超過配給のために418件の引受業者承認株式証を追加的に発行した。

2023年12月融資

2023年12月4日、私たちは登録直接発行、すなわち2023年12月の発行、合計12.5万株の私たちの普通株を完成しました。配給代理費と私たちが支払うべき他の発売費用を差し引くまで、2023年12月に発売された総収益は約121万ドルだった。私たちはまた2023年12月の発行で配給代理に5年間の引受権証を発行し、1株12.10ドルの使用価格で最大7，500株の普通株を購入することができる。

2024年1月融資

2024年1月22日、私たちは証券購入協定を締結し、協定に基づき、1株1.22ドルの購入価格で5，942，623株の普通株とPPWを発行·売却し、11，885，246株は株式承認証を承認し、公開発行または1月の発行で1株1.22ドルの発行価格で普通株を購入した。2024年3月20日までに、4，699，699個のガソリンスタンド、残り814，000個のガソリンスタンドが行使された。引受割引、手数料、引受業者に支払う費用及びその他の発行費用を差し引くと、1月に発行された純収益は約620万ドルである。

1月の発行については、最大356，557株の普通株、あるいは1月の配給代理権証を購入するために、配給代理店に引受権証を発行した。1月の配給代理承認持分証は発行日から行使可能であり、売却日後3年半で満期となり、行使価格は1株1.525ドルとなる。

ナスダックが発売される

2023年5月16日、私たちはナスダック資本市場で引き続き上場する株主権益要求に符合しないと、ナスダック上場資産部またはナスダック従業員から手紙を受け取った。ナスダック上場規則第5550(B)(1)条の要件は、ナスダック資本市場に上場する企業は、少なくとも2500，000ドルの株主権益を保有しなければならないか、または株主権益要件に適合しているか、または別の上場基準に適合している：最近終了した会計年度または最近終了した3事業年度のうちの2会計年度において、上場証券の時価が少なくとも3，500万ドルまたは継続的に運営されている純収益は500，000ドルである

2023年6月30日、株主権益要求やコンプライアンス計画の再遵守を求める予定であるが、従業員は私たちの計画を受け入れない計画をナスダックに提出した。その後間もなく、私たちはナスダックグループに公聴会の要請を提出した。公聴会は2023年10月5日に行われた。2023年10月26日、私たちはナスダックでの上場を2024年1月22日に延期することを承認した専門家グループから手紙を受け取りましたが、2つの条件があり、私たちはすべて満足しました。

128

カタログ表

2024年1月31日、吾らはナスダック通知を受け、当社がナスダック上場規則第5550(B)(1)条(株式規則)が締結した最低株主権益要求に再適合し、引き続きナスダック資本市場に上場できることを確定した。ナスダック上場規則第5815(D)(4)(B)条によると、2025年1月26日までに強制グループ監督を受けなければならない。ナスダック通知はまた、1年の監視期間内に、従業員が私たちが例外事項である平衡法に再び違反していることを発見した場合、第5810(C)(2)条があるにもかかわらず、この欠陥について作業者にコンプライアンス計画を提供することは許可されず、作業者は、この欠陥を再遵守させるために追加の時間を与えることは許されず、第5810(C)(3)条に基づいて適用される救済措置や適合期間を提供することもないと指摘している。代わりに、スタッフは除名決定書を発行し、最初の公聴会グループと新たなヒアリングを行うことを要求する機会がありますか、または最初のヒアリンググループが出席できない場合は、新たなヒアリングを要求する機会があります。我々は上場規則第5815(D)(4)(C)条の規定に基づいて喚問グループに応答/陳述する機会がある。私たちの証券はその時ナスダックから撤退するかもしれない。

また、2023年11月7日には、2023年9月26日から2023年11月6日まで30営業日連続で、私たちの普通株は1株1.00ドルの最低終値を維持しておらず、ナスダック資本市場がナスダック上場規則第5550(A)(2)条に基づいて上場を継続するために必要な最低購入価格要求も維持していないことを通知した。ナスダックは、最低入札価格要件を再遵守するために、180個のカレンダー日の初期期限、または2024年5月6日またはコンプライアンス日まで提供してくれました。180日の間のいつでも、私たちの普通株の終値が少なくとも10営業日連続で1株当たり1.00ドル以上である場合、またはスタッフが適宜決定した最長20営業日までの長い期間内に、スタッフは最低入札価格要求を遵守したことを示す書面通知を出してくれます。2024年1月16日、40株1株の逆株分割を実施した。しかし、その時から、私たちの普通株の終値は少なくとも10営業日で1.00ドルを超えなかった。

もし私たちがコンプライアンス日の前に最低入札価格要求を再遵守できなかったら、180個のカレンダー日規期間を追加する資格があるかもしれません。資格に適合するためには、公開保有株式時価の継続的な上場要求およびナスダック資本市場の他のすべての初期上場基準(最低入札価格要求を除く)を満たすことが要求され、追加のコンプライアンス期間内にこの不足を補うつもりであることをナスダックに書面で通知する必要がある。もし従業員が私たちが最低入札価格不足の問題を解決できないと思ったら、従業員は私たちに書面で通知して、私たちの普通株はカードを取られます。その時、私たちは職員の除名決定について事務委員会に控訴することができる。もし私たちが本当にどのスタッフの除名決定についてグループに控訴すれば、この控訴は必ず成功するという保証はない。

ナスダック資本市場から撤退すれば、私たちの株を場外取引業者間見積システムで取引させることを求めるかもしれません。通常は場外取引と呼ばれています。場外取引は、証券取引所で取引される証券取引に関するリスクのほか、ナスダック資本市場、あるいは加算された、取引所に上場する株式などの他のリスクにも関わる。取引所に上場している株に比べて、多くの場外株の取引頻度が低く、出来高も小さい。したがって、私たちの株の流動性は他の状況より低いだろう。また、場外株の価格は取引所に上場している株よりも不安定であることが多い。また、機関投資家は通常場外株への投資が禁止されており、資金調達はより挑戦的かもしれない。

以下にさらに説明するように、私たちの財務状況と私たちは追加資本を調達する必要があることを考慮して、もし私たちがナスダック資本市場から退市すれば、ナスダック資本市場から退市すれば、私たちが追加株式資本を獲得する能力を大幅に制限するだろう。私たちは私たちの債務を裁判または裁判外再構成を求める必要があるかもしれない。このような再編活動が発生すれば、私たち普通株と他の証券の保有者は彼らの投資のすべての損失を受ける可能性がある。

129

カタログ表

財務運営の概要

2016年1月の設立から2021年まで、私たちはほとんどの努力と財務資源を会社の組織と人員の配備、業務計画、資金の調達、知的財産権の保護、限られた研究開発活動の展開、そして私たちの主要な候補製品を生産する準備の臨床試験数に投入した。初公募後、研究開発活動と会社運営を拡大した。私たちはどんな製品も販売を許可されていないし、製品販売から何の収入も得ていない。私たちは絶対に適切な製品を開発したり商業化することができないかもしれない。私たちはまだいかなる臨床試験も完成しておらず、いかなる監督管理の許可も得られておらず、まだ商業規模の薬物を生産しておらず、販売とマーケティング活動も行われていない。2023年12月31日現在、私たちは主にIPO、他の株式融資、私たちのSBIR賞、2018年から2020年の間に本チケットを転換できる借金から約4550万ドルの純利益を受けています。

設立以来、私たちは重大な運営損失が発生した。2023年12月31日と2022年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ約1850万ドルと1760万ドルだった。2023年12月31日までの累計赤字は約4640万ドル。利益を達成するのに十分な製品収入を生み出すことができるかどうかは、現在または将来の1つまたは複数の候補製品の成功開発と最終商業化に大きく依存しており、これらの製品の出現は保証されていない。私たちは私たちが行っている活動によって、私たちの費用と資本需要が大幅に増加すると予想しています。特に私たちは

また、上場企業として、重大な法律、会計、保険、投資家関係、その他私たちがプライベート会社として発生していない費用を含む運営に関する追加コストを発生させています。

したがって、私たちは私たちの持続的な運営を支援し、私たちの業務戦略を実施するために多くの追加資金を必要とするだろう。製品販売から相当な収入を得ることができる前に、あれば、株式売却、債務融資、または他の資本源を通じて、他社との協力や他の戦略取引を含む可能性がある運営に資金を提供することが予想されます。私たちは必要に応じて追加資金を優遇条項で調達したり、そのような他の合意や手配を達成することができないかもしれません。もし私たちが必要な時に資金を調達したり、このような合意に到達できなかったら、私たちは私たちの1つ以上の候補製品の開発と商業化を大幅に延期、削減、または停止しなければならないかもしれないし、潜在的なライセンスや買収を延期しなければならないかもしれない。

130

カタログ表

製品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、費用が増加する時間や金額を予測することもできず、いつ実現したり、利益を維持したりすることができるかどうかも予測できない。たとえ私たちが製品販売を作ることができても、私たちは利益を上げることができないかもしれない。もし私たちが利益を達成できなかったり、持続的に利益を上げることができなかったら、私たちは計画通りに運営を継続できず、私たちの運営を減少または終了させることができないかもしれない。

2023年12月31日現在、私たちは約280万ドルの現金を持っている。2023年12月31日までの現金と、2024年1月に完成した株式融資で得られた資金は、2024年第3四半期末または第4四半期初めまでの運営費用と資本支出需要を満たすのに十分であると信じています。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは予想よりも早く利用可能な資本資源を枯渇させるかもしれない。

この時点で私たちの運営に資金を提供するためには、私たちは追加的な資本を集める必要があり、これは保証できない。もし私たちが受け入れられると思う条件で十分な追加資本を調達できなければ、私たちは私たちの候補製品や他の研究開発計画の開発や商業化を大幅に延期、削減、停止しなければならないかもしれない。“流動性と資本資源”を見てください

世界経済と政治発展と新型コロナウイルス(新冠肺炎)大流行の影響

私たちの候補製品の開発や私たちの運営は世界経済や政治発展の妨害と実質的な悪影響を受ける可能性があります。また、政治的不安定と衝突による世界市場経済の不確定性、例えばウクライナとイスラエルの持続的な衝突、及び全世界の流行病或いは他の公衆衛生事件による経済挑戦、例えば新冠肺炎の大流行と他の新冠肺炎変異体の息が再発し、商品価格の大幅な変動、信用と資本市場の不安定及びサプライチェーンの中断を含む市場混乱を招く可能性がある。私たちの業務、財務状況、経営業績は、これらのグローバル経済状況や環境がグローバル経済や資本市場に与える負の影響を受ける可能性があり、特にこれらの状況や環境が持続または悪化すれば。

これまで、私たちの業務は、これらのグローバル経済や政治発展や新冠肺炎の実質的な影響を受けていませんが、短期的および長期的にどの程度の影響を受ける可能性があるか、あるいは私たちの業務、財務状況、運営結果が、上記の任意の事件や将来起こりうる他の事件の影響を受ける可能性があることは予測できません。このような中断のいずれも、本明細書または米国証券取引委員会に提出された他の文書に記載されている他のリスクの影響を増幅する可能性がある。

私たちの運営結果の構成要素は

収入.収入

これまで、私たちは製品販売を含むいかなる収入も得ておらず、将来的には製品販売から何の収入も生じないと予想されています。私たちが候補製品の開発に成功し、規制部門の任意の候補製品の承認を得たり、第三者とライセンス合意に達したりすれば、将来的に製品販売またはライセンス契約から収入を得ることができるかもしれない。しかし、私たちはいつ(もしあれば)このような収入が生じるか保証できない。

運営費

研究開発費

研究·開発費用には，主に我々の研究活動によるコストが含まれており，我々の薬物発見努力と候補製品の開発が含まれている。私たちは研究と開発コストを発生させました

131

カタログ表

我々は，従業員，コンサルタント，サービスプロバイダから提供された情報に基づいて特定のタスク達成の進捗を評価し，外部開発コストを確認した.このプロセスは、未締結契約および調達注文を審査し、私たちの担当者とコミュニケーションして、私たちに代わって実行されたサービスを決定し、インボイスを受け取っていない場合、または他の方法で実際のコストを通知している場合に、実行されたサービスレベルおよびサービスによって生じる関連コストを推定することを含む。私たちが将来受け取る研究開発活動のための商品やサービスのために支払われた払い戻し不可能な前払いは前払い費用として記録されています。これらのお金は、関連商品が関連サービスを送達または提供するときに支出されるか、または商品がサービスを提供または提供することがもはや予期されなくなるまで支出される。

私たちはプロジェクトごとに私たちの研究と開発費用を追跡することを求めている。著者らの直接外部研究開発費用は主に外部コンサルタント、CRO、CMO、研究実験室とサプライヤーに著者らの臨床前開発、技術開発、製造と臨床開発活動に関連する費用を支払うことを含む。私たちの直接外部研究開発費には許可とオプション協定による費用も含まれています。私たちは一般に、管理者コスト、私たちの発見作業に関連するいくつかのコスト、実験室で使用されているいくつかの用品、およびいくつかの施設コスト(減価償却または他の間接コストを含む)を特定の計画に割り当てるつもりはありません。これらのコストは複数の計画にわたって発生し、計画的にこれらのコストを追跡することは現実的ではないかもしれません。我々は主に外部機関とともに内部資源を用いて研究と発見を行い，われわれの臨床前開発，プロセス開発，製造と臨床開発活動を管理している。

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。臨床開発後期段階にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補品よりも高い開発コストを有しており，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間が増加しているためである。したがって，TTX−MC 138の追加計画臨床試験を開始し，規制文書の提出を含めて他の臨床前と臨床開発を行えば，我々の研究開発費は今後数年で大幅に増加すると予想される。また，我々の発見研究スタッフや関係者コストが増加することが予想されるため，株式ベースの報酬に関するコストを含めて，従来より大幅に増加することが予想される.さらに、マイルストーンおよび特許使用料の第三者への支払いに関連する追加費用が生じる可能性があり、私たちは、知的財産権または将来の候補製品の権利を評価、使用、または取得するために、これらの第三者と許可、買収、およびオプション協定を締結しているか、または将来の候補製品の権利を評価、使用または取得することができます。

2021年9月、我々は欧州CMOと現在の良好な製造実践またはcGMPに基づいてTTX-MC 138を製造する作業声明書に署名した。また、著者らは1人の諮問毒性学者を招いて、毒理学、薬物動態学或いはPK研究を含むIND研究を設計と行うのを助けた。これらの研究は、放射性標識または非放射性標識試験物質を用いて提出された規制文書を支援するために、一連の分析支援によって複数のパラメータを検査することを目的としている。毒動態学評価は行っている毒理学プロジェクトと並行或いは同時に行うことができ、そして良好な実験室実践或いはGLP要求に符合する。私たちはまた、テストと他のサービス、法規の要求に合った文書と報告を提供するために分析テスト実験室を招聘した。

132

カタログ表

2022年7月29日、私たちはテキサス大学アンダーソン癌センター(MD Anderson)と5年間の戦略協力協定に調印した。この連合によると，同社は第1段階と第2段階の臨床試験に何らかの支出を行う予定であり，これらの試験はMD Andersonが一部主要な研究機関として行われることが予想される。MD Andersonはまた連合の下で臨床前の仕事を提供する可能性がある。臨床と臨床前の仕事の詳細は双方が仕事を開始する前に互いに合意すべきである。私たちは協力期間中に1000万ドルまでの資金を提供することを約束した。この金額の中で、50万ドルは最初の年に支払われた。その後の支払いは協定発効1周年に200万ドル、協定発効2、3、4周年にそれぞれ250万ドルを支払わなければならない。これらは私たちが研究と開発のための予算を作成した資金であるので、追加的な支出を代表しない。私たちはその後の支払い義務を履行するために追加的な資金を集める必要があるだろう。同社は現在MD AndersonとMD Andersonの人員変動により計画された仕事や報酬の変化について交渉している。合意条項を再交渉して協力を始めるまで、私たちは追加的なお金を支払わないつもりだ。

現在、私たちは、私たちの任意の候補製品の製造、臨床前および臨床開発を完了するために必要な努力の性質、タイミングおよびコスト、またはいつ(あれば)私たちの任意の候補製品から始まり、または私たちの任意の候補製品に関連する現金純流入を合理的に推定または知ることができない。製品開発と商業化に関連する多くのリスクと不確実性のため、私たちの候補製品の開発成功と商業化は大きな不確実性を持っている

133

カタログ表

臨床前および臨床開発において、これらの変数または他の私たちの候補製品開発に関連する変化または不利な結果は、私たちの候補製品開発に関連するコストと時間の重大な変化を意味するかもしれない。

一般と行政費用

一般及び行政支出は主に人員コストを含み、主に行政、財務及びその他の業務職能人員の賃金、福祉及び株式に基づく給与支出；保険料、特に役員及び上級者責任保険；法律、特許、顧問、投資家及び公共関係、会計、税務及び監査サービスの専門費用；会社及び事務室支出、施設費用；及び情報科学技術費用を含む。

私たちは、私たちの研究開発活動を支援するために従業員を増やし、潜在的なビジネス活動に備えて、承認された製品の開発やマーケティングのためのパートナー関係の構築や、より大きな上場企業の需要が増加することを含め、私たちの一般的かつ行政的費用が増加すると予想しています。上場企業の運営に関連する会計、監査、税収、法律、規制、コンプライアンスおよび役員や役員の保険コスト、投資家や広報費用が大幅に増加することも予想される。また、候補製品が規制部門の承認を得る可能性があると考えられれば、ビジネス運営の準備に伴い、賃金やその他の人員関連の費用が増加し、特に候補製品の販売やマーケティングに関連した支出が増加することが予想される。一つのリスクは、私たちが上記の費用を発生させるかもしれないが、予想された規制承認を得ることができないということだ。

2021年9月には、役員、役員、従業員に対する報酬計画とガバナンスモデルの持続的な発展を支援するために、独立した役員報酬コンサルティング会社を招聘しました。私たちの目標は、私たちの給与理念と戦略に私たちの文化、価値観、戦略の重点が効果的に現れていることを確実にすることだ。

その他の収入(費用)

利子支出

利息支出には以前は主に本チケットを転換できる利息と本チケットに関する他の費用が含まれていました。これらの手形は私たちのIPOと同時に普通株に変換されるので、私たちはこれ以上これらの手形の利息支出を生成しない。私たちの役員と上級管理職責任保険支払い計画によると、いくつかの融資費用が発生し、私たちの使用権資産に関する試算利息支出が発生しました。

利子収入

利息収入には主に私たちの現金残高から稼いだ収入が含まれています。現金残高が低いことと、初公募株以来、私たちの現金残高が稼いだ低金利のため、私たちの利息収入は顕著ではありません。

補助金収入

私たちは時々政府プロジェクトに支出を申請し、将来的に非政府源に支出を申請するかもしれない。いかなる贈与も私たちに付与されることは保証されない、あるいは、付与された場合、私たちはその奨励金から予想されるすべての資金を受け取るだろう。付与された仕事を実行する前に受け取った贈与金は、私たちの貸借対照表に繰延贈与収入として記録されています。贈与収入は、私たちの運営報告書で、贈与を付与する特定の研究開発活動を実行するために稼いだ収入を確認します。受け取った贈与金を超えて稼いだ贈与収入は私どもの貸借対照表に受取金と記載されています。

134

カタログ表

行動の結果

次の表は，我々の示した期間の業務成果の大まかな額をまとめたものである

​

​

2023年12月31日までと2022年12月31日までの年次比較

研究開発費

2023年12月31日までの1年間で、研究開発費は2022年同期比203.1万ドル増加した。増加の主な原因は臨床試験と関連コスト、コンサルティングコスト、給与と福祉の増加であり、主に非現金シェアに基づく補償と使い捨て費用の増加、及び施設関連コストの増加を反映しているが、一部は材料調達、サービス購入と監督管理費用の減少によって相殺されている。

一般と行政費用

2022年同期と比較して、2023年12月31日までの1年間で、一般·行政費は124.6万ドル減少した。給与と福祉の増加は、主に非現金株式の給与と使い捨て費用、専門サービス費用(法律、会計、コンサルティング費用を含み、その大部分は完成していない融資に関連する費用)、施設関連コストと技術関連コストの増加を反映し、主に取締役と高級管理者責任保険、上場会社の他のコストで発生する。

補助金収入

2023年12月31日までの1年間で、贈与収入は2022年同期に比べて15.7万ドル減少した。贈与収入は、2021年4月に付与されたNIH贈与によって確認され、この贈与は、我々の主要な候補治療の臨床試験へのいくつかのコストを援助するために使用される。

利子支出

2023年12月31日までの1年間の利息支出は5.6万ドルだったが、2022年同期は3.2万ドルだった。増加の主な原因は私たちの使用権資産に関する計上利息支出です

利子収入

2023年12月31日までの1年間、利息収入は5000ドルだったが、2022年同期は2万ドルだった。利息収入が低下した主な原因は私たちの現金残高が減少したことだ。

135

カタログ表

キャッシュフロー

次の表は、示した期間の私たちのキャッシュフローの大まかな金額をまとめています

​

2023年12月31日までと2022年12月31日までの年度比較

経営活動

2023年12月31日までの年間で，我々が経営活動で使用した現金は18，074，000ドルであったのに対し，2022年12月31日までの年度に使用した現金は15，762，000ドルであった。2023年に経営活動で使用された現金は、主に当社の純損失18，546，000ドルおよび売掛金および売掛金の1，296，000ドルの減少を反映しているが、株式ベースの報酬支出から1，037，000ドル増加し、その他の非現金項目(賃貸施設に関する項目を含む)、前払い支出およびその他の流動資産の減少363，000ドルおよび売掛金から360，000ドル部分相殺された。

売掛金や売掛金の変化は、仕入先が領収書と支払いの額と時間を発行するのが一般的です。

投資活動

2023年12月31日までの1年間に、研究室やコンピュータ機器の購入に主に3.6万ドルの現金を使用したが、2022年12月31日までの年間では、このような購入に用いられた現金は10.1万ドルであった

融資活動

2023年12月31日までの年間で、株式発行により15，909，000ドル(純額)の現金を獲得しました。

2022年12月31日までの1年間、株式オプションを行使することで6000ドルの現金を得た。

流動資金と資本資源

流動資金源

設立以来、私たちは製品販売や他の源から何の収入も得ておらず、私たちの運営は重大な運営損失と負のキャッシュフローを生み出している。私たちはまだ私たちの候補製品を商業化していません。もしあれば、数年以内に候補製品の販売から収入が発生しないと予想しています。これまで、私たちの運営資金は主に転換可能な本チケット借金の収益、初回公募株と他の株式融資の資金、そして私たちのSBIR賞から来ています。2023年12月31日現在、私たちはこれらの出所から約4550万ドルの現金純収益を得た。

2023年12月31日現在、私たちは約280万ドルの現金を持っている。2024年1月、私たちは1月の株式発行から約620万ドルの純収益を得た。1月に発売されるさらなる情報については、本年度報告書の他の部分に含まれる監査財務諸表の付記15を参照されたい。

136

カタログ表

未来の需要

われわれが行っている計画中の活動に関する費用は大幅に増加することが予想され，特にわれわれが臨床前活動やTTX−MC 138のより多くの臨床試験を進めている場合には。私たちは、重大な法律、会計、税務、投資家関係、その他、私たちが個人会社として発生していない費用を含む上場企業の運営に関連する追加コストが発生すると予想されています。

私たちの運営費の時間と金額は、主に私たちの能力に依存しています

2023年12月31日現在、私たちは約280万ドルの現金を持っている。これらの資金と1月発売から得られた資金は、2024年第3四半期末または第4四半期初めまでの運営費用と資本支出需要を満たすのに十分であると信じている。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは期待よりも早く利用可能な資本資源を利用することができる。私たちは私たちの既存の現金が私たちが計画した運営と資本支出を支払うのに十分であるとは思いません。少なくとも私たちの財務諸表の日から今後12ヶ月です。状況の変化はまた私たちの資本資源枯渇の速度を今予想しているよりも速いかもしれない。これらの要因は、私たちが経営を続けている会社として経営を続ける能力を大きく疑わせています。規制当局が私たちの候補製品、運営、そして私たちが選択する可能性のある他の候補製品の許可証や買収を求める際には、他の研究、開発、臨床試験のために追加の資金が必要になると予想される。TTX-MC 138または私たちが開発する可能性のある他の候補製品の規制承認を得た場合、製品の製造、販売、マーケティング、流通に関連した巨額の商業化費用が発生することが予想され、これらの費用は、承認された候補製品を商業化する場所や方法によって選択される。

生物候補製品の研究、開発、商業化に関連する多くのリスクと不確実性のため、私たちの運営資金需要の正確な数量と時間を見積もることができない。私たちの将来の資金需要は多くの要素に依存し、それによって大幅に増加するかもしれない

137

カタログ表

これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、公共または私募株式発行、債務融資、政府融資、協力、戦略的パートナーシップ、連合、または第三者とのマーケティング、流通、または許可手配によって、私たちの運営に資金を提供する予定です。上記のいずれかのソースからの資金または他のソースからの資金が許容可能な条件で得られることは保証されない。もし私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することで追加資本を調達すれば、私たちの普通株の所有権権益は大幅に希釈される可能性があり、このような証券の条項には清算または他の私たちの普通株株主の権利に悪影響を及ぼす特典が含まれている可能性がある。債務融資および優先株融資は、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する制限契約を含むいくつかの合意に関連する可能性がある。しかも、私たちはどんな債務や優先株融資のために固定支払義務を発生させるかもしれない。

もし私たちが政府援助、協力、戦略的パートナーシップ、同盟、または第三者とのマーケティング、流通、または許可手配によってより多くの資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入または収益流、研究計画または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないか、または私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与しなければならないかもしれない。

もし私たちが必要な時に追加資金を集めることができなければ、私たちは私たちの研究、製品開発、または将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了することを要求されるかもしれません。あるいは私たちは自分で開発し、マーケティングすることをより望んでいた候補製品の権利を与えます。

契約義務と約束

2023年12月31日まで、キャンセルできない運営賃貸約束によると、将来の最低賃貸支払いは460.8万ドルです。著者らは正常な業務過程においてCRO、協力者、CMOと他の第三者と契約を締結し、著者らの候補製品を生産し、臨床試験と臨床前研究とテスト、及びその他の目的に応用することを支持する。これらの契約を完了またはキャンセルする際に支払われるべき任意の金額は、通常、合意期間の残りの時間内に終了料または支払いを支払うことを規定しているが、当サービス提供者のキャンセル不可義務を含む、キャンセルの日までに提供されるサービスの支払いまたは発生した費用のみを含む。

138

カタログ表

協力義務

我々の協力協定の下での義務は，主に2022年7月29日にテキサス大学アンダーソン癌センター(“MDアンダーソン”)との戦略的協力協定によるものである。この連合によると，第1段階と第2段階の臨床試験に何らかの支出が予定されており，これらの試験はMD Andersonが一部主要な研究機関として行われることが予想される。MD Andersonはまた連合の下で分析サービスまたは臨床前の仕事を提供する可能性がある。臨床と臨床前の仕事の詳細は双方が仕事を開始する前に互いに合意すべきである。私たちは協力期間中に1000万ドルまでの資金を提供することを約束した。この金額の中で、50万ドルは最初の年に支払われた。その後の支払いは協定発効1周年に200万ドル、協定発効2、3、4周年にそれぞれ250万ドルを支払わなければならない。これらは私たちが研究と開発のための予算を作成した資金であるので、追加的な支出を代表しない。私たちはその後の支払い義務を履行するために追加的な資金を集める必要があるだろう。同社は現在MD AndersonとMD Andersonの人員変動により計画された仕事や報酬の変化について交渉している。このような討論の結果は保証されない。

契約の期限は5年または研究が完了するまでであり、両者はいずれか一方が協力協定に深刻な違反またはM.D.アンダーソンが協力協定の規定によって早期に終了しない限り、遅い者を基準とする。

重要な会計政策と重大な判断と見積もり

我々は、経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析を財務諸表に基づいて構築した。私たちの財務諸表はアメリカ公認会計基準に従って作成されています。財務諸表および関連開示を作成する際には、財務諸表日の資産、負債、コストおよび費用の報告金額、または資産および負債の開示に影響を与えるために、推定および判断を行う必要がある。我々は歴史的経験，既知の傾向，事件，および当時の状況で合理的と考えられる様々な他の要因に基づいて推定し，これらの要因の結果は資産や負債の帳簿価値の判断の基礎を構成しているが，これらの資産や負債の帳簿価値は他の源から容易に見られるものではない。私たちは持続的な基礎の上で推定と仮定を評価する。我々の実際の結果は，これらの推定から得られた金額とは異なる可能性があり，異なる仮定や条件によって得られた金額と異なる可能性がある.

我々の重要会計政策は、2023年12月31日現在の年度監査財務諸表付記2により詳細に記載されているが、以下の会計政策は、財務諸表を作成する際に使用する判断と推定に最も重要であると考えられる。

研究開発費

財務諸表を作成する際には、私たちが計算すべき研究と開発費用を見積もる必要があります。

著者らは第三者に大きく依存して臨床前研究を行い、材料を提供し、そして臨床試験サービスを提供し、試験進行、データ管理、統計分析と電子編集を含む。各報告期間の終了時に、各サービスプロバイダに支払われる金額と、関連項目の完了推定進捗とを比較する。これらの見積りを準備する際に考慮する要因は，提供された材料や提供されたサービス，取得のマイルストーン，研究に参加した患者数，およびこれらのサプライヤーの努力に関する他の基準である。より多くの情報を得るにつれて、これらの推定値は変化するかもしれない。仕入先への支払い時間と提供される見積もりサービスに基づいて、これらのコストに関連する純前払いまたは計算費用を記録します。

推定プロセスは、未締結契約および調達注文を検討することと、私たちの関係者とコミュニケーションして、私たちが履行しているサービスまたは私たちに渡された材料を決定することと、請求書を受け取っていない場合、または他の方法で実際のコストを通知している場合に、提供されるサービスレベルおよびこれらのサービスによって生じる関連コストを推定することとを含む。私たちのほとんどのサービスプロバイダは予定のスケジュールに従って、あるいは契約マイルストーンに達した時に私たちに借金の領収書を発行しますが、前金が必要なものもあります。貸借対照表の日付ごとに、私たちが当時知っていた事実と状況に基づいて私たちの計上費用を推定します。我々は定期的にサービスプロバイダと推定の正確性を確認し，必要に応じて調整する.計算すべき研究および開発費用の推定例には、以下の者に支払われる費用が含まれる

139

カタログ表

これらの合意の財務条項は交渉が必要であり、契約によって異なり、支払いの不均衡を招く可能性がある。場合によっては、私たちのサプライヤーに支払われるお金は、提供されたサービスレベルを超え、事前支払い費用につながる可能性があります。サービス料を計算する際に、サービスを提供する時間帯と各時間の努力度を見積もります。サービス実行の実際の時間または努力の程度が推定値と異なる場合、それに応じて計算すべき費用または前払い費用を調整する。実際に発生した金額と実質的に異なることはないと予想されるが、提供されたサービスの実際の状態および時間に対する提供サービスの状態および時間の理解が異なる可能性があり、報告された金額が任意の特定の時期に高すぎたり、過小になったりする可能性がある。

株式ベースの報酬

私たちは、付与日に関する奨励の公正価値に基づいて、従業員、取締役、その他の人に付与された株式ベースの奨励の費用を計量する。私たちはこれらの奨励が必要なサービス期間内の相応の補償費用であり、通常は相応の奨励の許可期間であることを確認した。

我々は、2023年12月31日現在、サービスベースの帰属条件を有する制限株式および株式オプションを発行しており、帰属発生時にこれらの報酬によって生成された株式ベースの補償費用を記録している。すべての制限株は帰属されており、制限株式に関連するさらなる補償費用は記録されていない。階層的帰属方法を、業績帰属条件に基づくすべての株式報酬に適用するか、またはサービスおよび業績帰属条件に基づく報酬を同時に有する。

株式に基づくコンサルタント及び非従業員への報酬については、これらのコンサルタント及び非従業員が完了するまでの間の補償費用を確認する。

権証会計

​

我々は、権利証特定条項の評価およびASC 480“負債と権益の区別”(“ASC 480”)およびASC 815“派生ツールとヘッジ”(“ASC 815”)に適用される権威指針に基づいて、株式証明書を権益分類または負債分類ツールとした。評価は、権利証が独立した金融商品としてASC 480に従って適用されるかどうか、ASC 480による負債の定義に適合するかどうか、および権利証が私たち自身の普通株にリンクされているかどうか、および権利証が私たちが制御できない場合に“現金純額決済”を要求する可能性があるかどうか、および株式分類の他の条件を含むASC 815の株式分類に関するすべての要件に適合するかどうかを考慮する。この評価は専門的な判断を用いて，権証発行時および権証が決済されていない四半期終了日ごとに行う必要がある.

​

すべての持分分類基準に適合する発行または修正された権利証については、権証は発行時に株式構成要素として記録しなければならない。すべての持分分類基準を満たしていない発行または修正された権利証については、権利証は、発行日およびそれ以降の各貸借対照表の日に初期公正価値で負債を計上しなければならない。負債に分類された権証の見積公正価値変動は，我々の経営報告書で非現金収益または損失であることが確認された。

​

私たちが2023年に融資する時に発行した権利証はASC 815下の株式分類基準に符合するため、これらの権利証は2023年12月31日に株式に分類される。2022年には株式承認証は何も発行されていない。

​

将来の業績に影響を与える可能性のある要素

今後の業績に影響を及ぼす可能性のある重要な要因を検討する際には、本年度報告の他の部分の“リスク要因”を参考にしなければなりません。

​

140

カタログ表