アメリカ アメリカ

証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表 10-K

(タグ 一)

☒1934年“証券取引法”第13又は15(D)節に基づいて提出された年次報告

締め切りの財政年度について2023年12月31日

☐1934年“証券取引法”第13又は15(D)節に提出された移行報告書

手数料ファイル番号001-36019

Tonix製薬ホールディングス

(登録者の正確な名称は、その定款に規定されている名称と同じ)

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)により登録された証券：なし

登録者が証券法ルール405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、 をチェックマークで示してください。はい。☐違います。 ☒

登録者が当該法第13又は15(D)条に基づいて報告書を提出する必要がない場合は，複選マークで示してください。はい。☐違います。 ☒

再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求された短い期間内)に、1934年の証券取引法第13条または第15(D)節に提出を要求したすべての報告を提出したかどうかを示し、 および(2)が過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです☒ありません。☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T法規(本章229.405節)第405条の規定に従って提出すべき各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです☒ありません。☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな申告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照してください

もしbrが新興成長型会社である場合、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したかどうかを再選択マークで示して、取引所法案第13(A)節に従って提供された任意の新しいまたは修正された財務会計基準を遵守してください

登録者が報告書を提出したか否かを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オキシリー法案”(“米国法典”第15編7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する☐

証券がこの法第12(B)条に基づいて登録されている場合は、届出書類に含まれる 登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の訂正を反映しているか否かをチェックマークで示してください☐

これらのエラーのより真ん中に再記載があるかどうかをチェックマークで表すことは、§240.10 D-1(B)に従って、登録者の任意の役員が関連回復中に受信したインセンティブに基づく報酬を回復分析する必要がある。 ☐

登録者が空殻会社であるかどうかをチェックマークで表す(“取引法”第12 b-2条で定義されている)。はい。☐違います。 ☒

ナスダックの世界市場オファーに基づく普通株終値は、2023年6月30日現在、非関連会社が保有する投票権のある普通株の総時価は$16,996,283それは.この計算については，すべての高級社員およびbr取締役を共同経営会社と見なしている。このような決定は、これらの役員、上級管理者、または5%の実益所有者が実際に登録者であることを認める付属会社とみなされてはならない。

2024年4月1日までに84,490,862 登録者は普通株式の株式を発行した。

参照により組み込まれた文書

ない。

カタログ表

第 部分I

プロジェクト 1-業務

本“Form 10-K年度報告”(経営陣の財務状況と経営業績の検討·分析部分を含む)には、当社の業務、財務状況、経営業績、見通しに関する前向きな陳述が含まれています。“予想”、“予想”、“予定”、“計画”、“信じる”、“br}”、“求める”、“推定する”などの語、およびそのような語の類似表現または変形は、前向き陳述を識別することを意図しているが、本10-K表年次報告に記載されている前向き陳述を全面的に識別する手段とはみなされない。しかも、未来の事項に関する陳述はすべて前向きな陳述だ。

本年度報告Form 10−Kにおける前向き陳述は，我々の経営陣の善意の判断を反映しているにもかかわらず，このような陳述 は我々が現在知られている事実と要因にしか基づいていない。そのため、展望性陳述は固有にリスクと不確定要素の影響を受け、実際の結果と結果は展望性陳述中に討論した或いは予想した結果と大きく異なる可能性がある。このような結果および結果の違いをもたらすか、または促進する可能性のある要因 は、以下の“リスク要因”のタイトルの下で具体的に議論される要因と、本年度報告において表格10−Kの形態で他の場所で議論される要因とを含むが、これらに限定されない。読者はこれらの前向き声明に過度に依存しないでください。これらの声明は本年度報告がForm 10-Kの形で発表された日にのみ発表されます。我々は米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)に報告書を提出した。あなたは、私たちがアメリカ証券取引委員会に提出するか、または提出する任意の資料を読んで複製することができ、ここで、brは、アメリカ証券取引委員会のウェブサイトおよび私たちの会社のウェブサイトwww.tonixpharma.comで見つけることができる。

私たちは、本10-Kフォームの年次報告日の後に発生する可能性のある任意のイベントまたは状況を反映するために、任意の前向き陳述を修正または更新する義務がない。読者は、本年度報告書の全文中の各種開示を慎重に検討し、考慮してください。これらの開示は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に影響を与える可能性のあるリスクと要素について、関心のある各方面に提案を提供しようとしています。

前向き 陳述は、以下の態様に関連する陳述を含むが、必ずしも限定されるものではない

業務 の概要

私たちは完全に統合されたバイオ製薬会社で、治療薬の開発に専念し、それを商業化して、人間の病気を治療し、予防し、苦痛を軽減する。

私たちの最近の第一の任務はアメリカ食品と薬物管理局(FDA)に線維筋痛(FM)を治療する新薬申請を提出し、Tonmya*(TnX-102 SL、塩酸シクロベンザピン舌下錠とも呼ばれる)を申請することである。FMは慢性疼痛障害であり、慢性広汎性疼痛、非回復性睡眠、疲労と認知障害を特徴とする。Tonmyaは非オピオイド鎮痛剤であり、長期寝る前に使用するために設計され、すでに2つの陽性の3期研究を完成した。Tonixは2023年12月に第2回 第3段階研究の積極的な結果を発表した。Tonmya治療は疼痛軽減の主要な終点(p=0.00005)とすべての6つの重要な二次終点の有意な統計学的有意な改善をもたらした。Tonmyaは耐性が高い。Tonmyaとプラセボの間の系統的な副作用は似ている。深刻な副作用の報告はありません。FDAは2024年1月に線維筋痛を治療するTNX−102 SLの商標名としてTonmya を条件的に受け入れた。私たちは2024年上半期にFDAとBクラス機密協定前会議を開催する予定で、2024年下半期にTonmyaの承認のための機密協定を提出する予定で、FDAは2025年下半期に秘密協定について決定する予定です。私たちはFDAの承認を条件にTonmyaの商業発売を準備している。

Tonmyaは寝る前に投与するために設計したシクロベンザリン(CBP)舌下専有錠剤である。2020年12月，FM管理のためのTonmya 5.6 mgの3期緩解研究の陽性結果を報告した。2021年7月、私たちは第2段階第3段階研究(RADE)で失望的な結果を得た。2023年12月，第3段階3弾性研究の積極的な結果を報告し，プラセボと比較してあらかじめ指定されたbr終点に達し，線維筋痛患者の日常痛を有意に減少させた。

Tonmyaを発売する準備のために、私たちは私たちの製品をマーケティングして流通する専門チームを設立しました。私たちの商業的組み合わせは、2023年6月にUpsher-Smith実験室(“Upsher Smith”)から得られた2つのFDAによって承認された片頭痛治療処方製品を含む：ザ維新(シューマトラタン注射剤)3 mgおよびトシムラ(シュマトラタン鼻スプレー)10 mgである。Zhold SymTouchとTosymraはいずれも成人の前兆の有無の急性片頭痛の治療に用いられている。Zhold SymTouchはアメリカで普及した唯一の専門普及したブランドシュマトラタン自動注射器であり、その設計は簡単で使いやすく、耐性は良好で、投与量は3 mgに達する。Tosymraは新型鼻腔用シューマトラタン製品であり、浸透促進剤を含有し、スルマトラタンを迅速かつ有効に吸収することができる。Tosymraは皮下注射との生物学的同等性に基づいて承認された南カリフォルニア大学です。シュマトリプタンです。私たちのビジネスチームは私たちの製品のマーケティングと流通を担当し、Tonmyaの企画に参加しています。

Tonmyaと私たちの発売製品のほかに、小分子brと生物製品に基づく治療法やワクチンを含む一連の開発されている製品があります。私たちのルートは内部発見、許可、買収、学術機関や非営利組織との協力から来ています。

我々の製品の組み合わせは中枢神経系(“CNS”)に集中しているが、稀な疾病、免疫学と伝染病候補製品も含まれている。CNS製品の組み合わせは、疼痛、神経学、精神医学、および嗜癖疾患を治療する小分子および生物学的製剤を含む。我々の免疫学的製品組み合わせ はTNX-1500*を含み、これは臓器移植拒絶反応および自己免疫疾患を解決する生物学的製剤である。最後に，我々の感染症組み合わせは，天然痘とサル痘(以前はサル痘と呼ばれていた)を予防するワクチンが開発されているTNX−801*を含む。TnX-801はまた、新規冠肺炎のTnX-1800*およびTnX-1850*を含む他の感染症を予防するためのワクチンの生ウイルスワクチンプラットフォームまたは組換えポックスワクチン(“RPV”)プラットフォームとして使用される。

線維筋痛に加えて，TnX−102 SL*は線維筋痛と重なる潜在的な長冠状血管疾患を治療する薬剤として開発されており，線維筋痛型長冠状血管疾患と呼ばれている。TNX-102 SLはすでに第2段階概念検証研究を完成した。慢性コロナウイルス感染はPASCとも呼ばれ、急性後新冠肺炎の慢性後遺症である。我々は2022年8月に第2期Pverse研究を開始し，2023年9月にTOPLINE結果を報告した。この研究はベースラインからの平均疼痛変化の主な終点には達していないが，疲労改善活性を示し，疲労は慢性COVIDの著明な症状であることが示唆された。

TNX−102 SLはノースカロライナ大学(UNC)創傷回復研究所とも協力し，医師による研究性新薬申請(IND)に基づいて開発され，急性ストレス(ASR)の治療や急性ストレス障害(ASD)や心的外傷後ストレス障害(PTSD)の予防にも用いられている。ノースカロライナ大学の第二段階オアシス研究は米国防総省(DoD)の支持を得た。OASIS 研究は2024年第2四半期に学生募集を開始する予定です。ノースカロライナ大学が率いるオアシス研究は既存のオーロライニシアチブに基づいており、このイニシアティブは重大な国家研究イニシアティブであり、創傷事件を経験した個人の理解、予防と回復を高めることを目的としている。

また，TNX−102 SLは創傷後ストレス障害，アルツハイマー病激越(AAD)，アルコール使用障害(AUD)を治療する活性INDを有する。AADのためのTNX−102 SLは、FDAによって高速チャネル名を付与されている。著者らは現在、創傷後ストレス障害、AAD或いはAUDにおけるTNX-102 SLの作用を積極的に研究していない。

もう一つ開発されている中枢神経系候補薬はTNX−1300*(二重変異コカインエステラーゼ)であり，コカイン中毒を治療する第二段階にある。TNX-1300はFDAによって突破的治療の称号を与えられた。TNX-1300は2019年にコロンビア大学から許可を得ており、これまでの第2段階の研究では、静脈内注射されたボランティアの血液中のコカインを迅速かつ効率的に分解できることが明らかになった(静脈注射)コカインです。2022年8月、米国国家衛生研究院(“NIH”)の一部である米国国立薬物乱用研究所(“NIDA”)の連邦交付金を取得し、コカイン中毒治療のためのTNX−1300の開発を推進した。私たちは2024年第2四半期から救急室で重要かもしれないTNX-1300第2段階の研究を開始する予定です。

われわれのまれな疾患組み合わせには，Prader−Willi症候群(“PWS”)を治療するTNX−2900*(鼻内強化オキシトシン)があり，複雑な症状を特徴とする遺伝性疾患である。TNX−2900のレシピ技術はTrigemina，Inc.から買収され，2020年にスタンフォード大学から許可を得た。増強配合はマグネシウムを含み、動物研究により、マグネシウムはオキシトシンとオキシトシン受容体の結合を増強できることが示唆された。この治療技術はフランス国立健康·医学研究所Insermの許可を得た。TNX-2900は2023年下半期にFDAから孤児薬物の称号を授与され、INDは2023年第4四半期にFDAの許可を得、2024年3月21日に稀な小児科疾患の称号を獲得した。PWSはまれな遺伝性疾患であり，乳児期に発育不良であり，幼少期から食欲が暴走し，肥満や糖尿病合併症を伴う。我々はInsermで研究プロジェクトをスポンサーし，オキシトシンがマウスの授乳行動に及ぼす影響を研究し，これらのマウスはPWS遺伝子の1つを発現するように改変されている。

研究者による研究により，いくつかの中枢神経系疾患の治療に用いられる異なる鼻内オキシトシン製品，TNX−1900*(鼻用マグネシウム強化オキシトシン)が開発されている。TNX−1900は、児童自閉症における暴飲暴食障害(Bed)、青少年肥満、社交不安障害(SAD)、および骨健康の治療のために、研究者によって開始された研究開発中である。著者らは2021年第4四半期にFDAのIND承認を得て、TNX-1900による慢性片頭痛の治療を研究することができ、著者らは2023年第1四半期に慢性片頭痛予防の第2段階予防研究を開始した。2023年12月に報告されたこの研究のTOPLINE結果 は、治療段階の最後の28日間における片頭痛平均日数の28日のベースラインからの摩耗の減少によって測定され、TNX−1900は主要終点に達していないことを示している。予防は小型の概念検証性研究であり、88名の患者が3組の試験(TnX-1900 30 Iu qd，TnX-1900 30 Iu，2回/dとプラセボ)に参加し、結果は統計学的有意差がなかった。 試験中、TnX-1900全体の耐性は良好であり、深刻或いは深刻な副作用が出現しなかった。慢性片頭痛におけるTnX-1900の開発を中止しました

免疫学パイプラインにおける先行候補 はTNX−1500であり，CD 40リガンド(CD 40 L，CD 154とも呼ばれる)に対するFC修飾ヒト化mAbである。TNX−1500は、Fc受容体への の結合を調節するように設計されている。TNX-1500は臓器移植拒絶反応の予防と自己免疫疾患の治療のために開発されている。INDは除去され，2023年第2四半期に健康ボランティアに対するTNX−1500の第1段階研究が開始され，2024年第1四半期に臨床段階が完了した。マサチューセッツ州総病院はTNX-1500と他の免疫抑制剤brとの併用を非ヒト霊長類動物の異体と異種臓器移植に応用することを研究しており、この病院はハーバード医学院の教育病院である。MGHの実験では，TNX−1500が単一療法や他の免疫抑制剤と併用して心臓や腎臓同種臓器移植に用いられる研究が行われている。腎臓と心臓移植実験の結果 は，TNX−1500は抗CD 40 Lモノクロナル抗体5 c 8を用いたマウス/ヒトキメラIgG 1バージョン(5 C 8 H 1) の歴史実験と類似した治療効果があることを示している。今回の協力の結果は同業者評議誌に発表されましたアメリカ移植雑誌 2023年

TnX−1500も他の免疫抑制剤と連携して研究されており，MGHの非ヒト霊長類動物の異種臓器移植に用いられている。いくつかの研究では，遺伝子工学(“GE”)ブタをヒヒに移植し，冷灌流虚血最小化と新たな共刺激に基づく免疫抑制レジメン(TNX−1500を含む)で治療を行っている。これらの臨床前研究の結果は鼓舞され、臨床適用方案の背景下で、遺伝子工学豚心の潜在力を証明した。多GE豚はeGenesisとRevivicorから提供されている。Revivicorは共同治療会社の子会社である。MGHとeGenesisと協力したいくつかの結果は同業者評議定期刊行物に発表された自然界2023年3月。2024年3月、MGHは最初のGEブタ腎臓の生体br受容者への移植を発表し、この部分はTNX-1500臨床前仕事の支持を得た。ヒト移植レシピエントはTNX-1500治療を使用しなかった。

我々の免疫学パイプラインはまた、組換え三葉因子ファミリー2(RTFF 2)融合蛋白であり、2019年にコロンビア大学から許可を得たbr}TNX-1700*を含む。 TNX-1700はTFF 2とヒト血清アルブミン(HAS)が融合したものであり、開発中の生物製剤であり、免疫腫瘍学的機序とPD 1遮断薬を組み合わせて胃癌と結腸直腸癌を治療し、現在臨床前開発段階にある。著者らが提供したデータは、融合蛋白とマウス血清アルブミンからなるマウスバージョンのTNX-1700はMC 38結腸直腸癌マウスモデルにおいて単一療法として抗腫瘍免疫を刺激することができ、TNX-1700はMC 38モデルとCT 26.wtマウス結腸直腸癌モデルにおいて抗PD 1治療の効果を増強した

私たちの感染症製品の組み合わせは、私たちの生ウイルスワクチンまたはRPVプラットフォームに基づくワクチンを含む。生ウイルスワクチンは，抗体反応に加えてT細胞反応を刺激することで感染症の不良臨床結果を予防すると考えられている。TNX-801は合成馬痘に基づく弱毒生ワクチンであり、現在天然痘と地痘予防の前開発段階にある。Mpoxが米国やアフリカ以外の他の国で伝播して以来，米国では地方性疾患となり，主に男性と性行為をする男性群に発生している。2020年第1四半期報告の研究では，TnX−801を接種した非ヒト霊長類がMpoxを保護する役割を果たしている。これらのデータは同業者評議誌に発表されましたワクチン2023年に。2023年10月，ヨーロッパ世界ワクチン大会で，ヒト初代細胞株および免疫不全マウスにおけるTNX−801ワクチンの弱毒化効果が従来の牛痘天然痘ワクチンより10~1000倍高いことが報告された。この研究は同業者が審査していないBioRxivに発表された。TnX-801は他の感染症の生ウイルスワクチンプラットフォームとしても使用され、後続製品 は馬痘担体中で他のウイルス抗原設計を発現することによって使用される。

TnX-1800はRPVプラットフォームに基づく生ウイルスワクチンであり、祖先武漢株からのSARS-CoV-2刺突起タンパク質を発現し、このウイルスはすでに非ヒト霊長類動物において鼓舞的な結果を示している。2023年第3四半期、TnX-1800は米国国立衛生研究院に属する米国国家アレルギーと伝染病研究所(“NIAID”)に選ばれ、彼らの次世代計画に組み込まれ、新冠肺炎のための一連の新しい革新的なワクチンと治療方法を推進することを目的としている。アメリカが許可した新冠肺炎ワクチンの使用は接種群に著しい健康利益を提供したが、それらは保護の持続性と転送伝播を阻止する能力に局限性がある。T細胞反応を励起することにより他のウイルス疾患を予防する生ウイルスワクチンは、数年から数十年持続する保護持続性を示し、いくつかの生ウイルスワクチンは順方向伝播を著しく抑制した。TNX−1800ワクチン接種については，2021年第1四半期に生SARS−CoV−2を用いた動物挑戦研究の陽性 奏効率データを報告した。これらのデータは同業者評議誌に発表されましたワクチン2023年に。本研究では，TnX−1800ワクチンを接種したSARS−CoV−2攻撃動物は上気道でSARS−CoV−2が検出されず，この気道病原体の順方向伝播抑制に関与している可能性が考えられる

Tonixは3つの臨床前研究と開発計画があり、広域抗ウイルス薬を開発した。米国国防総省は2022年12月に、戦場にどのようなウイルスが配備されているのかを予測することが難しい可能性があるため、細菌、薬物だけを使用するのではなく、広いスペクトル薬物を求める計画を発表した。TNX-3900*は広域小分子経口抗ウイルス薬物であり、コロナウイルスと糸状ウイルスなどのウイルス感染細胞を抑制するために必要な基本組織蛋白である。TNX−4200*は臨床前開発における経口CD 45拮抗薬である。CD 45の部分抑制は最適な抗ウイルス保護を提供するとともに，より低い血漿薬物濃度と低い用量を必要とするため，より高い安全窓を有すると考えられる。Tonixは，これまでのホスファターゼ阻害剤の研究，特にCD 45に対する化合物を用いて，生物療法介入のための先導化合物を最適化する予定であり，Tonix−4000*はウイルス糖鎖に対するbr工学生物製剤である。これらの抗ウイルス薬は現在臨床前開発段階にある。

我々の開発計画については，メリーランド州フレデリックにある研究開発センター(RDC)を所有·運営しており，このセンターは建物からなり，総面積は約48，000平方フィートである。RDCは中枢神経系、免疫学と伝染病候補方面の研究に従事している。 RDC施設は主に生物安全2級(BSL-2)であり、いくつかのコンポーネントはBSL-3と命名されている。マサチューセッツ州ダートマス新ベッドフォード商業園にある高級開発センター(“ADC”)も所有·運営している。約45，000平方フィートのBSL−2施設は，生ウイルスワクチンと生物製品の開発と臨床規模製造を加速し，br臨床試験を支援することを目的としている。我々はすでに国際不動産ブローカーの世邦魏理仕を招いてADCのために戦略パートナーや買い手を探した。

*Tonixの製品開発候補薬は、試験的新薬または生物学的製品であり、いかなる適応も承認されていない。

私たちbrは薬物開発において豊富な業界経験を持つ管理チームがリードしている。私たちは、それぞれの分野で公認されている専門家を含む科学、臨床、監督コンサルタントからなるネットワークを私たちの管理チームに配備しています。

私たちの 戦略

我々のbr戦略は，我々の統合開発エンジンを用いて薬物開発プロセスにより複数の治療分野で革新計画を推進することであり，最終目標はFDAの承認と商業化である。私たちの戦略の主な構成要素は：

疾患brと市場概要

我々の候補製品は，現在利用可能な治療法が良好に治療されていない疾患，あるいは承認されていない治療法を対象としており，このbrは巨大な潜在的商業市場機会を表している。疾患や関連商業市場に関する背景情報 我々の候補製品は臨床開発段階あるいは臨床段階に近づいて解決される可能性があり，以下に述べる。

中枢神経系

線維筋痛 (FM)

FM は慢性症候群であり，広範な痛みが疲労，非回復性睡眠，認知機能障害あるいは“脳霧”と情緒問題を伴うことを特徴とする。FMの多発年齢は20−50歳であり，多くの確定診断患者は女性である。FMは、家族や友人との関係中断、社会的孤立、日常生活やレジャー活動の減少、スポーツ活動の回避、職業を失ったり、職業や教育を進歩させることができないなど、社会や職業機能に大きなマイナス影響を与える可能性がある。米国慢性疼痛協会のデータによると、米国では600万から1200万人の成人がFMを患っていると推定されている。

FrostとSullivanに依頼した報告書によると，承認された薬物が使用可能であるにもかかわらず，多くの患者 は治療効果不足や耐性が悪い，あるいは両者を兼ねて治療に失敗している。処方鎮痛剤と睡眠薬はよくラベルの外に処方されて症状を緩和し、証拠の不足はこのような薬物が意義がある或いは持続的な治療利益を提供することを示しているにもかかわらず、その中の多くの薬物は重大な安全リスクと依存リスクを有する。例えば，FMと診断された患者の約30%が過剰投与を含む慢性オピオイドを服用しており，その有効性および嗜癖や毒性のリスクを示す証拠が乏しいにもかかわらず。

線維筋痛型長冠状動脈

慢性コロナウイルス感染は1種の情況であり、新冠肺炎感染のいくつかの生存者は異なる程度の重症度を経験した。これは慢性障害状況であり、重大な全世界の健康と経済負担を招くことが予想される。我々はTNX−102 SLの開発に焦点を当て，線維筋痛型Long COVIDに特化し，その症状には激しい疲労，睡眠問題，多部位疼痛，認知問題(“脳 霧”)がある。推奨されている適応はPASCに関連する多部位痛の治療である。

感染後、多くの患者は1つ或いは複数の長期コロナウイルス感染の症状を経験する：いくつかの患者の最初の症状は持続的になる；他の患者は1つ以上の系統或いは器官に影響を与える新しい症状を示す。2021年に発表されたアメリカ医学会誌新冠肺炎から回復した医療従事者10名に1人は8カ月後も少なくとも1つの中から重度の症状に対応している。回復した新冠肺炎患者の約19%が慢性コロナウイルス病を患っていることが明らかになった。現在のところ慢性コロナウイルス病の治療薬は承認されていない。

片頭痛頭痛

片頭痛(br}は主要な頭痛疾患であり、繰り返し発作する中等度から重度の頭痛を特徴とする。通常，発作が頭部に影響する側は，本質的に脈動し，数時間から3日間持続する。関連する症状は、吐き気、嘔吐、および光、音または匂いに敏感であることを含む可能性がある。体力活動は通常痛みを悪化させますが、よく鍛えると予防作用があるかもしれません。影響を受けた人の3分の1には前兆があり、通常は短い視覚障害で、頭痛がすぐに起こることを示しています。時々、前兆が出て、それに続く頭痛が少ないかないかです。全世界で約10億人が片頭痛(総人口の約14%)を患っている。片頭痛は数年間の障害を引き起こす二番目の原因だ。

コカイン中毒

コカインは違法な娯楽薬であり，その喜びの効果と関連する快感のために服用されている。薬理的に言えば、コカインは神経伝達物質ドーパミンの中枢神経系シナプスからの再摂取を阻止し、ドーパミンがシナプス内に蓄積し、積極的な感覚創造における作用に関連するドーパミンシグナルを増幅する。しかし、コカインの持続的な使用に伴い、強いコカイン渇望が出現し、乱用と中毒或いは依存を招く可能性が高い 及びコカイン中毒のリスクが高い。コカイン中毒は身体の他の部位に対する有害な影響であり、特に心血管系に関連する部位である。コカイン中毒のよく見られる症状は快速不整脈と血圧上昇を含み、その中のいずれも生命を脅かす可能性がある。そのため，コカイン中毒の疑いがあることが知られている人はただちに救急科に搬送され，輸送中に心臓停止が発生しないように救急車が望ましい。米国では毎年約505，000人がコカイン乱用で救急室を受診しており，そのうち61，000人は麻薬撲滅サービスが必要である。国家薬物乱用研究所のデータによると、2019年から2021年にかけて、コカイン関連の死亡者数は54%近く上昇し、合計24，486人を超えて死亡した。

急性ストレス障害(ASD)

自閉症は一種の精神健康状態であり、創傷性事件を経験した最初の月以内に発生することができる。これらの症状は創傷後ストレス障害に類似しており、庶民や軍人に影響を与えることができる。国家創傷後ストレス障害センターのデータによると，米国では，約60%の男性と50%の女性が一生に少なくとも1回の侵襲を経験している。米国のみでは，3分の1の急診科受診(毎年4，000万~5，000万人の患者)が創傷曝露後の評価に関与しており，2014年の米国退役軍人に関する研究では，87%の人が彼らのサービス期間中に少なくとも1回の潜在的な創傷事件に接触したことを報告している。現在、看護場所や近くに急性創傷事件を受けた患者の治療に使用できる薬剤はなく、長期的な健康を支持している。

珍しい病気

Prader−Willi症候群(PWS)

PWSは生命を脅かす児童肥満の最も一般的な遺伝的原因と考えられ，同様の頻度で男性や女性に影響を与え，すべての人種や民族がそうである。PWSの特徴は乳児の授乳不足であり，児童や成人では深刻な貪食機能が亢進し，すべての生理的摂食衝動を圧倒し，深刻な肥満やその他の顕著な発症率や死亡率に関連する合併症を招くことである。PWSは約15，000人の新生児に1人が発生する孤児疾患である。PWSに関連する成人や大きな小児の肥満や過食を治療する方法は承認されていない。

免疫学

臓器移植拒絶反応

臓器移植拒絶反応は臓器受容者の免疫システムが新しい器官を攻撃する時、それが感染や腫瘍であるように発生する。移植は通常、大多数の終末期臓器不全患者の最後の手段であり、腎臓、肝臓、心臓、肺、br}および/または膵臓に影響を与える。ドナーとレシピエントの間の遺伝的違いはしばしば拒絶の根源である。不整合または不整合の器官は免疫反応を誘発し、拒絶反応を引き起こす。この困難を克服することは患者の生存に重要であり、臓器提供の供給が限られているためである。

胃癌と結腸直腸癌

胃癌または胃癌は悪性癌細胞が胃の内腔に配列する疾患である。このタイプの癌の進行は通常年齢，食事，他の胃病の影響を受ける。このタイプの癌は粘膜に形成され始め，すなわち胃内容物に直接接触する管腔表面であり，腫瘍の成長に伴い胃の外層に進展する。

現在，国立癌研究所のデータによると，胃癌の5年相対生存率は33.3%である。2017−2019年のデータによると、約0.8%の男性と女性が生きている間に胃癌と診断される。2019年、米国では123，920人が胃癌を患っていると推定されている。

結腸直腸癌は結腸と直腸の癌を含み、これは体が水分を吸収し、生ゴミを除去する重要な器官である。多くの結腸直腸癌は結腸或いは直腸内層の成長或いはポリープから始まる。あるタイプのポリープは時間の経過(通常は長年)とともに癌に変化するが，すべてのポリープが癌になるわけではない。腺腫性ポリープとは，時間の経過とともに悪化するポリープである。胃癌と類似しており，悪性腫瘍は粘膜層から始まり外に進展している。

国立癌研究所のデータによると，5年相対生存率は65.1%であった。2017−2019年のデータによると，約4.1%の男性と女性 が生涯で結腸直腸癌と診断される。2019年、アメリカでは1，369，005人が結腸直腸癌を患っていると推定されている。

伝染病

天然痘brとMpox

天然痘は天然痘ウイルス或いはVARVによる急性伝染病であり、天然痘ウイルスは正ポックスウイルスファミリーのメンバーである。世界的な免疫運動の後、天然痘は1980年に根絶を宣言された。天然痘は感染した症状のある人と密接に接触している間に感染した飛沫を介して人と人の間に伝播する。MpoxはサルポックスウイルスあるいはMPXVによる急性伝染病であり、正ポックスウイルスファミリーのメンバーでもある。Mpoxの症状は天然痘と類似しているが，天然痘ほど深刻ではない。中央アフリカと西アフリカでは，MPOXは重要な人畜共通感染症となりつつある。2022年までにアフリカで感染した患者はアフリカ以外では少数のmpox症例しか報告されていない。2022年5月からMPox Clade 2症例が米国や他の国で急速に伝播している。米国疾病コントロール·予防センターのデータによると，米国ではすでに3万例を超える症例が報告されている。コンゴ民主共和国で発生した甲型口瘡は米国両党生物防御委員会の注目を集めた。

天然痘は世界保健機関のプロジェクトによって根絶され，天然痘が出現したどこでも個人が生きた複製牛痘ワクチンを接種するプロジェクトである。20世紀70年代、アメリカは民間人のために天然痘予防のワクチンを接種することを停止した；しかし、天然痘は依然として国家の安全に対する物質脅威であり、全世界の緊急部隊のメンバーを含む一部の軍事人員はワクチンを接種し続けた。天然痘とmpoxワクチンは米国政府によって国家戦略備蓄に蓄積され，VARVを悪意をもって再導入した場合の潜在的な広範な免疫に用いられる。米国国家科学院は最近、開発中の新しいmpoxワクチンの状況に対する懸念を提出したコンセンサス報告書を発表した。

新冠肺炎

SARS-CoV-2は伝染性ウイルスであり、新冠肺炎疾患を招き、この疾病は2019年に全世界の大流行になり、すでに300万人以上の死亡を招いた。世界のワクチン接種率の高い地域では感染率や死亡率は鈍化しているが，SARS−CoV−2は新たな変種に変異しているため，病原体との戦いが進行·進化している。新冠肺炎の特徴は，発熱，咽頭痛，急性呼吸急，咳嗽，血液中酸素含有量の低下である。少なくとも3つの主要な変種が連続した波の中で世界を席巻し，これらの波の中で医療システムを重荷にしている。ウイルスの新変種の出現に伴い，治療研究はこのような急速な変異ウイルスに続く挑戦に対応している。早期ワクチンは接種者の疾患の重症度を制限する上で有効である。強いT細胞反応を引き起こすワクチンは長期的あるいは持続的な保護を提供する潜在力があると考えられている。

Tonixのbrマーケティング片頭痛製品

成人のSymTouchとTosymra-急性片頭痛

2023年6月、私たちはUpsher-Smith から2つのFDAの承認を得た：ザ維新(シューマトラタン注射剤)3 mgおよびトシムラ(シュマトラタン鼻スプレー)10 mg。Zhold SymTouchとTosymraはいずれも成人の前兆の有無の急性片頭痛の治療に用いられている。これらの製品は2023年12月31日までの12ヶ月間で合計約2850万ドルの小売総額を創出した。

ザワイドSymTouchはアメリカで唯一積極的に普及しているシュマトラタン自動注射器ブランドです。独特の低用量を有し、わずか10分以内に片頭痛の発作疼痛緩和(患者の17%とプラセボの5%)を示した。単回発作の二重盲検研究(N=230)では，2時間の単回発作，二重盲検研究では，ザビースSymTouchは46%(プラセボ27%)の片頭痛疼痛緩和も示した。ZEmben SymTouchは現在、2036年まで特許を持っています。トシムラは浸透促進剤技術を採用し，薬物動態的には4 mg皮下投与シュマトリプタンに相当する。トシムラは1回のスプレーで、わずか10分で片頭痛を緩和することができます(13%、プラセボは5%)。トシムラは現在、2031年の特許保護を持っている。

リーダー候補製品

我々の候補製品は革新的な治療法を提供し，既存療法と比較して有意な優位性を提供する可能性があると信じている。私たちは次に列挙するすべての候補製品の世界的な商業化の権利を持っている。次の表は、診療所内または診療所に近い後期候補品をまとめています

*調査員が研究を開始

TNX-102 SL

概要

TNX-102 SLはCBPの舌下錠剤配合であり、有効にCBPを口腔粘膜を通じて体循環に入ることができる。われわれはTNX−102 SLに対する活性INDを有し，線維筋痛，創傷後ストレス障害，線維筋痛型慢性閉塞性肺疾患，AAD，AUDの治療に用いられている。ノースカロライナ大学には，我々のbr}INDを引用した研究者によって開始されたASDに対するINDがある。私たちはすべての地域でTNX-102 SLのすべての権利を持っていて、私たちは第三者に対して将来の開発または商業化の義務を負いません。TNX-102 SLで使用されている補助剤は医薬用途のために許可されています。いくつかの補助材料は専門的に選択され、局部口腔環境を促進し、CBPの粘膜吸収を促進する。

現在のTNX-102 SL舌下片は1錠当たり2.8ミリグラムのCBPを含有している。TNX−102 SL 5.6 mg(2錠2.8 mg)を寝る前に服用し，線維筋痛を治療する2つの陽性3期研究を完了した。私たちがこのような用量を選択する目的は、許容可能な第一線の治療と長期使用の有効性、安全性および耐性との間のバランスを提供することである。

TnX-102 SLの有効成分はCBPであり、これは1種の多機能薬物であり、セロトニン-2 A、α-1副腎エネルギー、ムスカリンM 1とヒスタミン能H 1受容体を遮断することができる。

CBP は、米国が筋肉痙攣の治療に許可された2つの製品の有効成分である：Flexexil(5 mgおよび10 mg経口即時放出錠)およびAMRIX^®(15 mgおよび30 mgの経口徐放カプセル)。FlexevilブランドのCBP IRタブレットは2013年5月から生産を停止している。市場には多くの非特許バージョンのCBP IR錠剤がある。CBPを含む製品は、急性疼痛筋骨格疾患に関連する筋攣縮を緩和するために、休憩および理学療法の補充として短期使用(2~3週間)のみが許可されている。CBP IR錠は1日3回の服用が推奨されており，数日の治療後，CBPの血中濃度は相対的に安定している。CBP徐放カプセルは1日1回服用し、CBP IR錠剤の1日3回の薬物動態曲線をシミュレーションし、平坦化した。

TNX−102 SLを設計し，毎日寝る前に1回服用し，長期使用を予定している。選択された用量のTNX−102 SLおよびその独特な薬物動態曲線は、有効性、安全性、および耐性の間で理想的なバランスを達成することができると信じている。著者らの第一段階薬物動態比較試験は、用量調整に基づいて、経口IR CBP錠剤と比較して、TNX-102 SLは舌下投与後の最初の時間以内により速い全身吸収と顕著に高い血漿CBPレベルをもたらすことを表明した。また、舌下投与経路は嚥下薬物が経験した“第一関”肝臓代謝を大きく迂回し、CBPとその主要な活性代謝物であるメチルシクロベンザリン除去血漿の割合が高いことが示唆された。臨床研究では，TNX−102 SL 2.8 mgとTNX−102 SL 5.6 mgの一般的な耐性は良好であり，これらの研究では薬物に関する重篤かつ予期しない副作用は報告されていない。一部の被験者はTNX-102 SL服用後に一過性舌麻痺が出現した。

TNX−102 SLとAMRIXを比較するキー曝露移行研究に成功した。この研究の結果は、連邦食品、薬物、化粧品法案(FDCA)505(B)(2)節によるAMRIXを参考にした市販薬(RLD)のTNX−102 SL の承認を支持している。一般に、505(B)(2)NDAの開発時間は、505(B)(1)節に従って開発されたNDAよりも短く、安価であり、後者は、米国で承認されていない新しいbr}化学物質またはNCEに対して開発されている。TNX−102 SLは、線維筋痛、線維筋痛型慢性COVIDおよびPTSD患者、および可能な他の中枢神経系(CNS)患者に臨床的利益を提供し、現在の市場における製品サービスが不足しているか、または承認されていない治療の可能性があると信じている。

また，日系人や中国系ボランティアの中で移行薬物動態研究を完成させることに成功し，コーカサスボランティアにおける我々の歴史データと類似した特徴を示した。これは日本と中国が承認した基準の一つを満たし、これらの国のマーケティング応用を支援するために、アメリカの治療効果データを参考にすることができると信じています

Tonmya (TNX-102 SL)-FM番組

我々は，有効なINDアプリケーションでのFM寝る前治療としてTonmyaを開発している。FDCAの505(B)(2)条によれば、TonmyaによるFMの潜在的承認は と予想される。

臨床発展計画

積極的な第3段階弾性研究が完了した(F 307)

最初の患者は2022年4月にPivotal段階3弾性研究に登録した。Resilient研究は二重盲検、ランダム、プラセボ対照の適応性設計試験であり、FMにおけるTonmyaの治療効果と安全性を評価することを目的としている。この両腕試験は米国で457人の参加者を募集した。最初の2週間の治療は研磨期を含み、参加者はTonmya 2.8 mg(1錠)またはプラセボの服用を開始した。その後、すべての参加者は、残りの12週間以内にTonmya 5.6 mg(2 x 2.8 mg錠剤)または2錠のプラセボ用量を増加させた。Resilient 研究は事前に指定した主要な治療効果の終点において統計学的意義を実現した：ベースラインと比較して、Tonmya 5.6 mg(LS平均値)の毎日日記疼痛重症度数値評価表(NRS)得点はベースラインと比べて変化した[Se]: -1.8 [0.12]単位)とプラセボ(-1.2[0.12]単位)は，混合モデルを用いて多重補償(LS平均値)を繰り返し測定して解析を行った[Se]差：-0.7[0.16]単位，p=0.00005). また，あらかじめ指定されたすべての主要終点の感受性解析は統計学的に有意であった(p 0.001)。14週間の研究では，疼痛は全週で減少し，名目ではp と認められた

第3段階ラリー研究が完了しました(F 306)

引張力研究は二重盲検、ランダム、プラセボ対照の適応性設計試験であり、FMにおけるTonmyaの治療効果と安全性を評価することを目的としている。この試験は，米国の約40地点で約670名の患者を募集するように設計されている。治療の最初の2週間には，摩耗期があり，Tonmya 2.8 mg(1錠)またはプラセボの投与を開始した。最初の2週間後、すべての患者の用量は12週間の間、Tonmya(2 x 2.8 mg錠剤)5.6 mgまたは2錠のプラセボに増加した。主な終点は毎日疼痛重症度採点のベースラインから14週目までの変化(毎日デジタル評価量表を用いた採点の毎週平均値)であり、混合モデルを用いて繰り返し を測定し、そして複数回の原因分析を行った。2021年7月，第3段階研究RADI(F 306)から，あらかじめ計画された中期分析結果を報告した。独立データモニタリング委員会の提案によると，ラリー試験は主要終点が統計的に有意に改善されたことを示す可能性は高くなく，新たな参加者の登録を中止したが，登録された参加者の研究を許可した。2022年3月に完成した研究の裏線データを報告した。中期分析結果が予想されるように，日常疼痛減少の主な終点では，Tonmyaはプラセボと比較して統計学的有意差に達しておらず，これまでの積極的な3期研究(緩解)に対して，br}薬物群とプラセボ群では，研究参加者が有害事象により中断することが意外に増加した。

積極的な第3段階緩和研究が完了した(F 304)

2020年第4四半期に、503名のFM患者に対して12週間の無作為、二重盲検、プラセボ対照のTonmya第3段階研究の結果を発表し、著者らは緩和研究と呼ぶ。この研究の主な目的はTonmyaを用いたFM治療の潜在的な臨床利益を評価することであり、用量は5.6 mgであり、毎日寝る前に舌下投与し、12週間持続することである。緩解試験の主な終点はベースラインから14週目までの毎日日記疼痛重症度採点の変化(毎日デジタル評価定量表を用いた採点の毎週平均値)であり、混合モデルを用いて繰り返し測定と多重帰因分析を行った。緩和研究は主要な治療効果の終点において統計学的意義を得た：Tonmya 5.6 mg(LS平均値)の毎日の疼痛重症度数値評価表(NRS)採点はベースラインと比較した変化[Se]: -1.9 [0.12]単位)とプラセボ(-1.5[0.12]単位)は，混合モデルを用いて多重補償(LS平均値)を繰り返し測定して解析を行った[Se]差：-0.4[0.16]単位，p=0.010).

別の標準の統計 方法を通じて日記の痛みを分析した時、痛みの統計は明らかに改善され、30%の応答者は分析し、46.8%の活動グループと34.9%のプラセボグループの痛みは30%以上減少した(Logistic回帰；優勢比)[95%CI]: 1.67 [1.16, 2.40]P=0.006).すでに提案されているTonmyaが睡眠の質を改善することによって線維筋痛を治療する機序と一致し、Tonmyaはいくつかの指標を通じて名目的な睡眠改善を示した。毎日の日記睡眠品質評価では、TNX-102 SL(-2.0[0.12]単位)とプラセボ(-1.5[0.12]単位)名目上有意 (LS平均差：-0.6[0.17]単位；p

緩解研究では，Tonmya は第2段階BESTFITと第3段階確認研究における耐性と類似しており，この2つの研究は毎日2.8 mgの低用量でTonmyaを研究している。緩和研究では、1日5.6 mgの用量で新しい安全信号は観察されなかった。Tonmya群とプラセボ群にランダムに割り当てられた参加者のうち，それぞれ82.3%と83.5%が14週間の服用期間を完了した。予想されるように、先の研究によると、投与部位反応は最もよく見られる有害事象であり、Tonmya治療群では口腔感覚減退(17.3%比0.8%)、口腔疼痛/不快感(11.7%対2.0%)、製品味異常(6.5%比0.4%)を含む。口腔感覚異常(5.6%vs.0.4%)。 感覚減退や口腔感覚異常と製品味異常は局所投与部位の影響であり、ほぼ常に投与量と一時的に相関し、瞬時に発現する(

第3段階確認研究が完了しました(F 301)

2016年第3四半期に、519名のFM患者に対して12週間のTonmya 2.8 mg試験を行い、これを確認研究と呼ぶ12週間の無作為、二重盲検、プラセボ対照の第3段階研究結果を発表した。この研究の主な目的はTonmyaを用いたFM治療の潜在的な臨床利益を評価することであり、用量は2.8 mgであり、毎日寝る前に舌下投与し、12週間持続することである。ACHERIM試験の主な終点は、30%の疼痛応答者分析であり、応答者は、ベースラインと比較して12週目に疼痛強度が少なくとも30%低下する対象として定義される。主要終点では統計学的有意差は認められなかった(p=0.095)。しかし、痛みが連続変数として分析される場合、繰り返し測定された混合モデル(“MMRM”0(P)を用いても

確認試験ではTonmya 耐性が良好であった。ランダムに活動群と対照群に分けた患者のうち，それぞれ78%と86%の患者が12週間の投与期間を完了していた。最もよく見られる有害事象は局所であり，Tonmyaを服用した被験者の40%に一過性口腔感覚低下が認められたが，プラセボを服用した被験者では1%のみであった。これらの局所有害事象は，研究参加者の保持率にも，Tonmya服用のコンプライアンスにも影響していないようである。Tonmyaはプラセボの全身有害事象と似ている。 深刻な有害事象の報告はない。

その他 秘密保持プロトコル要求

初期NDA提出には合意した小児科研究計画(“合意されたIPSP”)が必要である。合意されたIPSPは2015年9月にFDAに受け入れられた。私たちは2021年第3四半期に改訂されたIPSPを提出し、2021年第4四半期にFDAの意見を受けた。我々 は，2024年第1四半期に第2回改訂されたIPSPを提出し，秘密保持合意の提出時に合意したPSPを提出する予定である.許容可能な小児科研究計画はNDAの承認時に決定される。

著者らとFDAの討論とFDAの公式議事録によると、著者らは老年病と腎臓/肝障害患者、薬物相互作用或いは心血管安全性研究などの特殊な人群を行う必要がなく、Amrixを参考として発売薬物(RLD)の肝心な全身暴露架橋研究はすでに成功に完成したため、著者らはTonmya NDA の記録を支持する。CBPの安全用量は著者らが提案したFM用量、およびTonmya 5.6 mgに対するPTSDの長期安全性データ(15ケ月に及ぶ)よりはるかに高いため、FDAはまだこのbr製品のリスク管理計画或いは薬品使用ガイドラインを要求していない。

その他 秘密保持プロトコル要求

ステップ1生物学的同等性、接続PK、食物効果と用量比例研究

私たちのbrはすでに必要な第一段階の生物同等性、多用量架橋薬物動態学、食物効果と用量比例研究を完成した。

塩酸シクロベンザピン非臨床研究進展

2016年10月、著者らは活性成分CBPのラットにおける6ケ月間の反復用量毒理学研究と、犬で行われた9ケ月間の反復用量毒理学研究を完成し、これはNDAの届出に必要なものである。FDAはAMRIX処方情報やタグ中の非臨床情報を増加させるためにこれらの慢性毒性研究を要求しており，TNX−102 SLタグの長期使用を支援するために必要である。臨床研究においてTNX-102 SLの潜在的乱用の証拠が不足しているため、FDAは同意し、CBP乱用の潜在力を評価する非臨床研究はTNX-102 SL NDA申請を支持する必要がない。

われわれは日本でFM治療のためのTNX−102 SLを開発する予定である。シクロベンザピンはTNX−102 SLの活性成分であり，日本ではまだ承認されておらず，新たな化学実体NCEと考えられている。2022年2月，日本の薬品と医療機器の安全性，有効性と品質の確保を担当する独立行政機関医薬品·医療機器庁(PMDA)と第2段階協議終了 を行い，日本の発展計画を検討した。日本の少数民族健康ボランティアの中で第一段階ブリッジ研究(TNX-CY-F 108/F 108)の設計について合意 を行い、日本のTNX-102 SLの臨床研究を実現する。PMDAはまた、FM治療のための日本のTNX−102 SLのNDA申請を支援するために、全体的な非臨床セットに関する指導を提供する。

F 108第1段階研究は2022年3月にスタートし、臨床段階は2022年5月に完成した。日本人と中国人のPK画像上の類似性が確認されたため，この両民族のPKデータをアジア人のデータ(n=20)に統合し，TNX−CY−F 110を研究しているコーカサス人研究データ(n=16)と回顧的に比較した。シクロベンゾタリンCmax，AUCのアジア/コーカサス幾何平均値_0-TAUCと_0-∞5.6 mg用量と2.8 mg用量後の両方とも0.9~1.11であった。アジア人/コーカサス人幾何平均比率Cmax、AUCの90%信頼区間_0-TAUCと_0-∞5.6 mg用量と2.8 mg用量後、br}はいずれも0.8~1.25の正式な狭窄等価範囲内であった。これらの結果は，アジア人(日本人と中国人が混合)とコーカサス人のシクロベンゾタリンPKの類似性を支持している。

我々はすでに非臨床安全性、薬理学と胚胎-胎児発育毒理学研究を開始し、合意されたINDとして 非臨床パケットの一部を支持し、日本のTonmya臨床研究を支持する。

TNX 102 SL−線維筋痛型Long COVIDレジメン 

われわれは，寝る前に線維筋痛型慢性COVIDを治療する薬剤としてTNX−102 SLを開発している。Long COVIDに対するTNX−102 SLの潜在的承認は、FDCA第505(B)(2)条に基づくと予想される

第2段階の流行研究(TNX-CY-PA 201)が完了した

われわれは2022年8月に線維筋痛型Long COVID治療の2期研究としてTNX−102 SLを開始した。この研究は無作為、二重盲検、プラセボ対照の研究であり、TNX-102 SLによる線維筋痛型長期COVID治療の有効性と安全性を評価することを目的としている。この研究では，63名の被験者が米国の約30地点に1：1ランダムに登録され，毎日寝る前にTNX−102 SLまたはプラセボ治療を受け，14週間持続した。被験者は、2週間前からTNX-102 SL 2.8 mgまたはプラセボ1錠の服用を開始し、その後、残りの12週間でTNX-102 SL 5.6 mg(2 x 2.8 mg錠剤)または2錠のプラセボに増加した。長時間のCOVID治療の欠如と現在の概念検証研究の規模を考慮すると，効果サイズ(“ES”)0.2は主要終点が陽性であることを宣言するあらかじめ指定された閾値である。この研究は利益を得る傾向にあるが，主要な治療効果の終点 は日記数字評価表(NRS)よりベースラインの変化 は14週目の終点でTNX−102 SLとプラセボES=0.08の毎日自己報告最も深刻なCOVID疼痛強度の週平均得点に統計学的有意差はなかった)

ベースラインから14週目までの毎日睡眠品質日記の終点，睡眠障害，睡眠疲労，睡眠障害認知機能，不眠重症度指数と希希障害量表(MMRM，ES 0.2)は数字的改善を示した：睡眠日記(MMRM，ES=0.23)，睡眠障害(MMRM，ES=0.32)，Promis疲労(MMRM，ES=0.5)，Promis認知機能− 能力，(MMRM，ES=0.21)，ISI(ANCOVA，ES=0.24)とSheehan障害尺度(ANCOVA，ES=0.26)。また，TNX−102 SLをプラセボと比較したPGIC応答者の活動率(非常に大きな改善や極めて大きな改善)は，6週(31.3%対9.7%，差=21.6%)，10週(28.1%対12.9%，差=15.2%)，14週(34.4%対16.1%，差=18.2%)が認められた。TNX-102 SLの全体的な耐性は良好であり、不良イベント(“AE”)の状況は以前のTNX-102 SLに対する研究と相当する。薬物群とプラセボ群ではAE関連の中止が類似していた。新しい安全信号は観察されなかった。

FDAとの一段階終了 2会議の開催を求め，Promis疲労尺度を用いて提案された主な結果測定基準に基づく可能性のある第3段階計画を検討する予定である。br}疲労は慢性COVIDの症状であり，主に慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎と線維筋痛と重なる。NIH助成のRecover研究分析では，疲労が最も主な症状であり，4群ともによく見られる

TNX−102 SL−急性ストレス障害計画

TNX−102 SLはノースカロライナ大学と協力して開発されており，ASRの就寝前治療薬として研究者が開始している

第二段階オアシス研究

この研究者による研究はノースカロライナ大学創傷回復研究所が行う。ノースカロライナ大学は米国国防総省からTonixのTNX-102 SLが急性創傷不良影響を低下させる頻度と重症度の潜在力を調査するための300万ドルの支出を獲得した。提案された最適化急性ストレス干与とTNX-102 SL(OASIS)試験 は自動車衝突後に救急科の患者に出現した創傷後の不良神経精神後遺症の安全性と有効性を検証する。この実験では，米国各地の研究地点で創傷を経験した約180名の人を募集し，参加者は救急科で2週間のTNX−102 SLまたはプラセボ治療コース をランダムに受ける。

オアシス試験は，ノースカロライナ大学が先頭に立って4000万ドルを費やしたAurora計画により開発された知識やインフラに基づいて構築される。Aurora研究は重要な国家研究計画であり、創傷事件を経験した個人の理解、予防、リハビリを高めることを目的としている。オーロラは，米国国立衛生研究院，有力な脳健康非営利組織One Mind，プライベート財団からの資金，Mindstrong健康やGoogleの親会社Alphabetのヘルスケア部門Verly Life Sciencesなどのリーディングテクノロジー会社とのパートナー関係から支持されている。

提案した研究者が協賛するOASIS試験は，2024年第2四半期に患者募集を開始する予定である。FDAは2024年第1四半期にINDを承認した

TNX−102 SLの長期安全曝露研究

2019年10月、PTSD参加者に対する長期安全曝露研究を完了し、PTSD治療のためのNDAをサポートするためにTNX-102 SL 5.6 mgの耐性を評価した。これらのデータは、50人以上が1日に少なくとも12ヶ月間TNX-102 SL 5.6 mgを服用し、100人以上が1日に少なくとも6ヶ月間TNX-102 SL 5.6 mgを服用している曝露データを提供している。これらのデータは，心的外傷後ストレス障害計画のOLE 研究で収集されたものであり，FDAの指導により，創傷後ストレス障害の長期安全曝露研究も線維筋痛に対するNDA治療を支持することが期待される

製造業 

第3段階のTonmya医薬製品およびNDAの関連登録ロットは、商業cGMP施設で生産された。私たちは現在提案されたパッケージ構成で36ヶ月の安定性データを商業的に使用することができる。FDAは、INDプロセスの一部であるTNX−102 SLのNDA承認および商業製造計画をサポートするために、提案されたCMCデータパケットを検討している。Tonixは予測された線維筋痛市場のためにTNX-102 SL商用製品を生産する準備ができている

TNX−1300−コカイン中毒

TnX-1300(T 172 R/G 173 Q二重変異体コカインエステラーゼ200 mg、静脈注射した。TnX−1300は、rDNA技術により疾患を生じない大腸菌菌株で産生される組換えタンパク質酵素である。brは、唯一の炭素および窒素由来細菌(紅球菌)としてコカインを使用し、コカ植物周囲土壌に生育する細菌からコカインエステラーゼ(Coce)を発見した。Coceをコードする遺伝子が同定され、そのタンパク質が広く同定された。Coceはコカインを代謝産物イカリソウメチルエステルと安息香酸に分解することを触媒した。野生型Coceは体温で不安定であったため，Coce遺伝子に標的変異を導入し，T 172 R/G 173 Q二重変異Coceを産生し，体温で約6時間活性を維持した。

コカイン中毒は急性興奮、体温が高すぎ、頻脈、不整脈と高血圧を特徴とする状態であり、現在まだ特効のない薬物治療方法であり、その潜在的な生命後遺症は心筋梗塞、脳血管意外、横紋筋溶解、呼吸不全とてんかん発作を含む。現在、コカインの過剰服用が心血管と中枢神経系に与える不利な影響に対して、患者は支持性看護による管理しかできない。TNX−1300は，他の緊急使用薬のような症状ではなく，コカイン中毒の原因に対して，現在のコカイン過剰治療基準に顕著な利点を提供する可能性があると信じている。TNX-1300はコロンビア大学、ケンタッキー大学、ミシガン大学が共同開発し、2019年にTONIXによってコロンビア大学から許可を得た。

2期無作為、二重盲検、プラセボ対照の臨床研究において、TNX-1300は100 mgまたは200 mgである静脈注射それは.投与量耐性は良好でコカイン50 mg後にコカインの作用を中断しました静脈注射それは.挑戦する

2022年8月、TNX-1300の開発を支援するために、NIDA(NIHのbr番目の部分)から協力合意を獲得することを発表しました。以前に制御された実験室環境で自発的にコカインを吸引した人に対する2 a期陽性研究が完了した。TNX-1300はFDAによって突破的治療の称号を与えられた。

生物と新しい分子実体として、TNX-1300はFDAの承認を得た後、12年の米国市場独占経営権を獲得する資格があり、2029年前に予想された特許保護を獲得した。許可を得て以来、Tonixは現有の在庫を再認証し、1種の凍結乾燥薬物製品を開発し、安定性の向上とER治療に適用する処理条件を促進し、br技術と分析方法を現在の標準に更新し、2/3期の薬物製品の臨床供給を生産している。

われわれは2024年第2四半期にTNX−1300の第2段階臨床試験を開始する予定である。第二段階試験は単盲検、開放ラベル、プラセボ対照のランダム研究であり、単回200 mg用量のTNX-1300と単独標準治療の安全性を比較し、これらの患者は約60名のコカイン中毒が出現した急診科患者がいる。

TNX−2900−Prader−Willi症候群(PWS)

TNX−2900は我々の特許に基づく鼻腔増強オキシトシン製剤 またはTNX−1900であるが，PWSのために開発されている。Tonixはオキシトシンによる療法を用いてフランス国立健康·医学研究所(INSERM)からPWSや非器質性疾患の治療失敗の許可技術を得ている。ライセンス契約は、Insermの個人子会社Inserm Transfer代表Inserm(フランス国立健康·医学研究所)、Aix-Marseille Universityé、トゥールーズ病院大学センターによって交渉され、署名された。PWSは生命を脅かす児童肥満の最もよく見られる遺伝的原因とされており，男性と女性およびすべての人種や民族への影響頻度は同じである。現在承認されていない治療法は，乳児の授乳欠陥も，PWSに関連する高齢児の肥満や貪食機能亢進でもある。PWSは孤児疾患であり，約15，000名の新生児に1例発生するため，PWSのTNX−2900はFDAから孤児薬物の称号とまれな小児科疾患の称号を与えられている。Tonixは2022年11月にFDAとのIND前会議を完了し、TNX-2900の承認を支持する安全性と有効性証拠 を確立するために、最も効率的かつ適切な研究計画を検討し、TonixはIND承認を得た。

2022年、TonixはInserm と研究協力を達成し、関連する体外培養そして体内にある動物研究は授乳と乳児期の摂食行為の成熟におけるオキシトシンの作用を検証と表現し、鼻腔治療性の正常な栄養授乳の回復方法を支持することを目的としている。これらの研究は，ヒトPWSの潜在的な遺伝問題を正確に要約した改造されたマウスを含む

正常飼育に必要な授乳活動に係る機序やオキシトシンシステムのこの過程における役割を検討する。この作業の結果，有効な授乳行動を実現するための支援が必要な乳児の臨床看護に有用であることが期待される。オキシトシンの鼻腔内投与はこれまでに新生動物の授乳能力を改善し，成人動物モデルで摂食行動を抑制できることが証明されている。

TNX−1500−臓器移植拒絶/自己免疫条件

TNX−1500は、CD 40リガンドまたはCD 40 L(CD 154とも呼ばれる)に対するヒト化mAbであり、Fc受容体との結合を調節するように設計され、臓器移植拒絶反応の予防および治療および自己免疫疾患の治療のために開発されている。TnX−1500は，CD 40リガンドとの複合体に含まれるhu 5 c 8の抗原結合断片(FAB)領域を統合して広く研究されている。TnX-1500の健康ボランティアにおける第1段階の研究は2023年第2四半期にスタートし、すでに臨床段階を完成した。TOPLINE は2024年第3四半期に結果が発表される予定です

MGHの前臨床実験では，TNX−1500は単一療法や免疫抑制薬と併用して心臓や腎臓移植に用いられている非ヒト霊長類として研究されている。TNX−1500は臓器拒絶反応を予防する活性 を有し，非ヒト霊長類では耐性が良好であることが示唆された。臨床血栓形成のない心臓や腎移植モデルの非ヒト霊長類モデルでは，CD 40 Lの持続的かつ安全な病的同種免疫をTNX−1500単一療法で遮断した。そのほか、臨床前研究はTnX-1500‘Sによる豚移植器官拒絶反応の予防活性を支持した。

CD 40リガンドは活性化Tリンパ球表面に発現する蛋白であり、T細胞の補助機能を媒介する。CD 40−リガンドはCD 154、T細胞−B細胞活性化分子(T−BAM)、TRAPおよびgp 39とも呼ばれる。CD 154は腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーである。CD 154に対するmAbは、世界で商業用途のために承認されていない。他の腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバーはすでに拮抗剤モノクロナル抗体の標的化に成功した。承認された抗腫瘍壊死因子モノクロナル抗体は：インフリキシマブ(Remicade)、アダリズマブ(Humira)、抗腫瘍壊死因子モノクロンズマブ(Cimzia)と高利モノクロナル抗体(Simponi)を含み、いくつかの自己免疫疾患の治療に用いられる。そのほか、エナシプ(Enbrel)は腫瘍壊死因子α拮抗剤受容体融合蛋白の一種である。承認された抗RANKL(CD 254)のモノクロナル抗体はDenosumab(ProliaあるいはXgeva)であり、骨粗鬆症、治療による骨損失、骨転移および骨巨細胞腫の治療に使用される。

2021年1月、世界知的所有権機関は、CD 40リガンドに対するヒト化モノクロナル抗体TNX-1500をカバーする特許協力条約に基づいて出願された特許出願を公表し、CD 154とも呼ばれる。この特許出願のタイトルは“抗CD 154抗体とその用途”であり、国際出版物番号：WO 2021/001458 A 1.この申請は2021年12月に国家段階に入る。特許出願は、FcγRIIにFCが結合する可能性を低減するTnX-1500を含む修正されたエフェクター機能を有するように設計された独自の抗ヒトCD 40リガンドモノインピーダンスに関連する請求項を含む。特許出願はまた、臓器移植拒絶反応や自己免疫疾患などの疾患の予防および治療のためにTNX−1500を使用することを要求している。請求項が承認された場合、本出願の国家段階から発行される特許 は、2040年前にTNX-1500物質成分に米国特許カバー範囲を提供する可能性があるが、可能な特許期間延長または特許期間調整は含まれていない。また，2022年1月にPCT特許出願PCT/US 2022/01404を提出し，タイトルは“修飾抗CD 154抗体を用いて免疫寛容を誘導する方法”である。改善されたエフェクター機能を有する抗CD 154抗体を使用して、移植レシピエントにおいて免疫寛容を誘導する方法を主張する。Tonixは2022年10月にFDAとのIND前会議を完了し，最も有効かつ適切な研究計画を検討し，安全性と有効性 がTNX−1500の許可を得た証拠を支持することを確認した。INDが承認され，健康ボランティアで行われたTNX−1500の第1段階研究は2023年第2四半期に開始され，2024年第1四半期に臨床段階が完了した。

Remicade とSimponiは楊森の商標であり、Humiraはエバービー社の商標である。Cimziaは連合銀行の商標である。 Enbrel、Prolia、XGevaは安進の商標である。

TnX-801-潜在的天然痘とMpoxワクチン

TNX-801は細胞培養中に増殖したマポックスウイルスの合成バージョンに基づいて、天然痘と地痘を予防する新しい潜在的なワクチンである。TnX-801は牛痘ベースのワクチンの構造的特徴を持っているが、それは独特の特性を持っており、これらの特性は、既存の生複製牛痘ウイルスワクチンと比較して、TnX-801が潜在的な安全性優位性を持っていることを示していると考えられる。既存の生複製牛痘ウイルスワクチンは、心筋心膜炎のような副作用が一部の人に発生している。緊急生物ソリューション会社のACAM 2000 FDAは、現在、米国食品医薬品局によって許可された唯一の天然痘予防複製型牛痘ウイルスワクチンである。複製型ウイルスワクチンは，非複製型ワクチンと比較して潜在的な奏効率が優れており，細胞免疫の刺激に関与していると考えられる。バイエルン北欧会社のjynneosは現在アメリカ食品と薬物管理局が許可した唯一の非複製型ウイルスワクチンであり、天然痘とmpoxの予防に用いられている。Jynneosは2回の注射が必要であり，1回の注射後の有効率は約35%であった。米国における最近の一次ニキビ暴発期間中の2回接種間の脱落率は24%であった。TNX−801は複製型牛痘ワクチンに対して耐性を向上させる潜在力を有し，非複製型牛痘ワクチンに対して効力を向上させる潜在力があると信じている。TNX−801は1剤しか必要ではないとも考えられる

天然痘は世界保健機関のプロジェクトによって根絶され，天然痘が出現したどこでも個人が生きた複製牛痘ワクチンを接種するプロジェクトである。1970年代、米国は民間人のための天然痘予防ワクチンの接種を停止した。しかし、天然痘は依然として国家安全に対する物質的脅威であり、世界的な反応部隊のメンバーを含む一定の割合の軍事者がワクチンを接種し続ける可能性がある。br両党生物防御委員会(2024年)は、“天然痘や他の正逆ウイルスは、武器化、意外な放出、70年代に天然痘ワクチンの通常接種を停止した人々の脆弱性があるからである”(両党生物防御委員会)と指摘している

われわれはTNX−801を開発しており，潜在的な天然痘と地痘予防ワクチンとして米国国家戦略備蓄に用いられ，天然痘を引き起こす天然痘ウイルスが悪意をもって再導入された場合に潜在的な広範な免疫を行っている。

アフリカと他の地域では、MPOXは依然として深刻化している流行病の脅威だ。2022年5月からアフリカ域外でアフリカ期間中に感染していない患者に出現したmpox症例が報告されている。米国疾病コントロール·予防センターのデータによると，2024年2月現在で93，000例を超える症例が報告されており，そのうち米国で報告されている症例は32，000例である。

2020年1月の米国微生物学会生物治療会議で，Southern Researchと協力してTNX−801を実験した結果，TNX−801ワクチンを接種したマカクはサル痘の攻撃に抵抗できることが報告された。TNX−801ワクチンを接種したマカクは，サル痘攻撃後に明らかな臨床症状はなかった。また，2種類の異なる用量のTNX−801を接種した8頭の動物のうち，8頭はサル痘攻撃後に皮膚損傷を認めなかった。これらの結果は同業者レビュー誌に発表されたウイルス.ウイルス2023年に。2023年10月，ヨーロッパ世界ワクチン大会で，ヒト初代細胞系や免疫低下マウスでは，TNX−801ワクチンが古い牛痘天然痘ワクチンよりも10−1000倍強いことが証明され，BioRxivに発表され，同業者の審査が得られなかったことが報告されている。

TNX−801日花ワクチンと組換えポックスウイルス(RPV)プラットフォーム技術の米国特許を有している。この特許は、2037年前にTonixに米国市場独占経営権を提供する予定であるが、可能な特許期間の延長や特許期間の調整は含まれていない。 また、患者保護·平価医療法案(PPACA)によると、TNX-801は12年の非特許ベースの独占経営権を得る資格があると予想される。

2023年8月に、私たちはIND会前の会議に対するFDAの書面回答を受けたTonixはFDAのフィードバックが1/2期研究設計と全体臨床開発計画について合意する道を提供すると信じている。IND提出および承認後、1/2期臨床試験は、TNX−801の安全性、耐性、および免疫原性を評価する。我々は臨床研究を支援するために、cGMPの品質に合ったワクチンを積極的に開発している。

TnX−1800−潜在的新冠肺炎ワクチン

TNX-1800は著者らのRPVプラットフォームに基づく弱毒生ウイルスワクチンであり、祖先武漢株からのSARS-CoV-2刺突蛋白を発現する。TNX−1800はさらに新たな変種が出現した場合に迅速に対応するために を開発している。ワクチンプラットフォーム自体が有効な遺伝子を持つことができる。このワクチンは持続的なT細胞，体液，粘膜免疫反応を刺激することで新冠肺炎から人々を保護する。それは1剤で投与可能であり、マイクロニードルパッチを用いて投与を簡略化することによって、獲得性と受容性を向上させる。トニックスは2023年11月、次世代新冠肺炎ワクチン計画の一部として、米国国立衛生研究院に属する米国国家免疫学研究院がTnX-1800を用いて臨床試験を行うと発表した。この計画の資金源は、選定された次世代候補ワクチンを第1段階と第2段階試験に持ち込むことである。

アメリカで使用が許可された新冠肺炎ワクチンは接種群に著しい健康利益を提供した；しかし、それらは提供された保護持続性と感染伝播の阻止(前方伝播)において限界を示した。T細胞反応を励起することによって他のウイルス疾患を予防する生ウイルスワクチンは、数年から数十年持続する持続的な保護を示しており、いくつかの生ウイルスワクチンは順方向伝播(例えば天然痘)を著しく抑制する。TNX−1800ワクチン開発計画は，ホワイトハウス科学·技術政策事務所が2021年9月から提出した大流行防止計画(AP 3)，国家生物防御科学委員会の2023年8月からの報告およびBARDA戦略計画2022−2026年に提案された優先ワクチン属性と完全に一致している。TonixはそのRPVプラットフォームが公衆衛生利益に関連する各種疾病目標を解決できると信じている

1つの非ヒト霊長類研究データはTnX-1800ワクチンの保護作用を示し、その結果は同業者評議定期刊行物に発表されたワクチンTNX−1800はSARS−CoV−2感染を完全に予防できることが示唆され，感染の伝播に影響を及ぼす証拠がある。これらのデータもTakeがSARS−CoV−2攻撃から上下気道を保護するバイオマーカーであり，Tnx−1800‘S貨物新冠肺炎抗原に対する免疫学的応答のバイオマーカーであり，CoV−2の刺突蛋白であることも明らかにされている。Tonix はまた、マウスモデルシステムを使用することによって、免疫障害宿主における生ワクチンプラットフォームの潜在的使用を評価するために、RPVプラットフォーム自体の減衰を示すための研究を開始した。これらのデータ(詳述以下)は，TNX−1800用RPV ワクチンプラットフォームのヒト初代細胞株や免疫低下マウス(Trefry，Svら)における弱毒化効果がVACVによる旧天然痘ワクチンの10から1，000倍であることを示している。組換えキメラマポックスウイルス(TNX-801)はヒト初代細胞系と免疫低下マウスにおいてワクシニアウイルス株に対して相対的な弱毒化作用がある

私たちは2021年に私たちの調査計画に関するFDAの書面回答を受けて、TNX-1800許可を支持する安全性と有効性証拠 を決定した。FDAのフィードバックはその基礎RPVプラットフォーム を利用して新冠肺炎ワクチンを開発するために明確な道を提供したと信じている。

我々はTNX−801日花と微痘ワクチンおよびRPVプラットフォーム技術の米国特許を発行することを発表した。この特許は2037年前にTonixに米国市場独占経営権を提供する予定であるが、可能な特許期限延長や特許期限調整は含まれておらず、PPACAによると、12年の非特許に基づく独占経営権も予定されている。

科学的成果

2023年10月の世界ワクチン大会で，Tonixは動物挑戦からの非ヒト霊長類TNX−1800(武漢株からの尖刺)の陽性データを公表し，生きたSARS−CoV−2を用いて研究を行った。本研究では，TNX−1800ワクチンを接種したSARS−CoV−2挑戦動物が上気道でSARS−CoV−2が検出されないことに挑戦し，この気道病原体の伝播抑制に関与していると考えられる。さらに、予想される追加の結果として、TNX-1800または対照TNX-801を接種した16匹のすべての動物が“Take”または皮膚反応を示し、馬痘担体が強いT細胞免疫反応を引き起こすことが示唆された。これらの結果は、1×10の低用量でTNX-1800がこのような予想を支持する⁶PFUはヒトの単剤ワクチンにとって適切な投与量ですこれらのデータは同業者評議誌に発表されましたワクチン2023年に。

免疫障害宿主におけるこのような生ワクチンの潜在的使用を評価するために、RPVプラットフォーム(TNX-801)単独の弱毒化作用を示すために、より多くの研究が行われている。これらのデータは，TNX−1800とともに使用したRPVプラットフォームのヒト初代細胞株や免疫機能低下マウスにおける弱毒化効果がVACVによる旧天然痘ワクチンの10から1，000倍であることを示している。

TNX-1900-青少年肥満、暴飲暴食障害、社会的不安

TNX-1900(鼻内増強オキシトシン)は、主に研究者が開始したINDSの下で開発され、青少年肥満、暴飲暴食障害、児童自閉症および社交不安障害の骨格健康の治療に使用されるオキシトシンの特許処方である。TNX-1900は2020年にTrigemina，Inc.から取得され、スタンフォード大学から許可を得た。TNX−1900は、オキシトシンを鼻に送達する鼻腔内アクチュエータ装置に基づく医薬デバイス組合せ製品である。

オキシトシンは自然に産生されるヒトホルモンで、脳の中で神経伝達物質として機能する。オキシトシンには認知されていない依存症の潜在力がありません。体内のオキシトシンレベルが低いと片頭痛の頻度が増加し、オキシトシンレベルを増加させることで片頭痛を緩和することが観察されています。他の慢性疼痛の場合もオキシトシンレベルの低下と関連がある。

動物モデルでは，オキシトシン配合にマグネシウムを添加することでオキシトシン受容体の結合を増強し，三叉神経ニューロンや頭蓋顔面痛への影響を増強する。成人と小児の多くの臨床試験では，オキシトシンの鼻腔内投与耐性は良好であった。

我々は2023年第1四半期に慢性片頭痛患者の片頭痛を予防するためのTNX-1900第2段階研究を開始した。2023年12月に報告されたこの研究のTOPLINEの結果は，TNX−1900は片頭痛日数減少の主な終点に達していないことを示している。私たちはこの計画を中止した。TnX−1900の一般的な耐性は良好であり、緊急深刻または深刻な有害事象は発生しなかった。

MGHは，青少年肥満症を治療するPOWER研究，BEDを治療するSTROBE研究，自閉症児の骨格健康を治療するBOX研究の3つの研究者による第2段階研究を行っている。MGHの研究に加えて，Tonixはワシントン大学でTNX−1900によるSAD治療に関する研究を行っている。

Tonix 施設の概要

Brを我々の新冠肺炎や他の感染症発展計画に結びつけ，米国国内の研究開発と製造能力を再建する運動においてリーダーとなることを求めている。この傾向は長い期間に発生したため，当時国内の研究·開発·製造は他社から米国外に移転されたり，他社に海外に移転されたりして労働力や他のbrコストを節約していたため，この傾向を転換する傾向は“現地化”や“再馴化”と記述されていた。新冠肺炎の大流行は、衛生緊急時には、国家境界が閉鎖される可能性があることを示している。そのため，国内能力は米国の健康安全に重要であり，米国の健康安全も大流行予防と生体防御として記述されている。米国科学·技術政策弁公室が発表した“アメリカ大流行防備計画”(AP 3)で述べられているように、この100日間のワクチン目標 は未来の大流行に対応する重要な構成部分である。我々の目標は，AP 3で確立された大流行予防目標，特に我々のRPVワクチンプラットフォームについて，他のワクチンや治療プラットフォームへのbrの可能性を支援するために必要なインフラを構築することである。

研究開発センター(RDC)

私たちはメリーランド州フレデリック約48，000平方フィートのRDC施設を持っています。疾病コントロール·予防センターの施設が運営されており，新冠肺炎，その変種や他の感染症に対するワクチンや抗ウイルス薬の開発に注力している。RDCは中枢神経系や免疫薬の研究も行っている。RDC施設はBSL−3コンポーネントを有するバイオセキュリティ2級(BSL−2)である。

高度開発センター(ADC)

マサチューセッツ州ダートマス新ベッドフォード商業園に位置するADCは、生ウイルスワクチンと生物製品の開発と臨床規模の製造を加速し、第一段階と第二段階の臨床試験を支持することを目的としている。ADCは、使い捨てのバイオリアクターおよび浄化キットを含み、ガラス瓶無菌ワクチンを製造する能力を含むワクチンおよび生物製品の臨床試験を製造するための良好な製造仕様(GMP)装置を備えている。

ADCは約45，000平方フィートのBSL-2施設で、最大70人の研究者、科学者、製造、技術支援者を雇うことができる。我々はすでに国際不動産ブローカーの世邦魏理仕を招いてADCのために戦略パートナーや買い手を探した。

マーケティング、 販売と流通

ZholdとTosymraのアメリカでのマーケティング活動は、私たちの完全子会社Tonix Medicines，Inc.によって行われます。私たちの販売とマーケティングは主に個人勤務と公共治療システムの医師を対象としています。著者らは標準的な薬品マーケティング実践を採用して、著者らの製品を普及させ、医師、看護師、ソーシャルワーカー、カウンセラーと成人急性片頭痛の治療に参与する他の利益関係者に対する広告、専門シンポジウム、販売活動と教育宣伝を含む。我々は、物流の処理、顧客サービスの提供、製品の管理の他の関連方面のために、第三者サプライヤー と契約を締結しました。これらのサービスは、製品固有のサイトを管理し、保険研究を行い、注文を処理し、配達および履行サービスを処理することを含みます。 Zbedge SymouchおよびTosymraは、主に薬品卸売業者、薬局、専門流通業者に販売されています。

私たちは片頭痛薬物マーケティング努力の中で患者参入計画を実施し、流通ルートを拡大するつもりである。

競争

私たちの業界は激しい競争に直面しており、国内でも国際的にも迅速で実質的な技術進歩を経験している。私たちの潜在的な競争相手は主要な製薬とバイオテクノロジー会社、専門製薬と模倣薬メーカー、br}学術機関、政府機関、研究機関を含む。治療効果、安全性、耐性、信頼性、定価と精算レベルは私たちの候補製品の開発と商業成功に影響する重要な競争要素であると考えられる。多くの潜在的な競争相手は、以下に列挙するいくつかの組織を含み、かなりの財務、技術と人的資源を持っており、候補製品の発見と開発、FDAと他の監督管理の許可を得、これらの製品を商業化する上での豊富な経験は、私たち自身の能力をはるかに超えている。したがって，我々よりも競争相手 はFDA承認薬品を確保し，広範な市場受け入れを得る上でより大きな成功を収めている可能性がある。私たちの競争相手が提供する薬物は、私たちが市場に投入された任意の製品よりも効果的またはより良いマーケティングと販売が証明される可能性があり、 は私たちの候補製品を時代遅れにしたり、競争力に欠けたりして、その後、その開発と商業化によって生じる費用を回収することができるかもしれない。私たちは新薬の発売と先進技術の出現を見るため、より激しい競争に直面することが予想される。また，我々が注目している疾患に対する新しい治療法の発展は，我々の薬物の競争力や関連性を潜在的に弱める可能性がある。以下，Tonixが臨床開発段階にある候補製品の適応を有する競合パターンについて概説する。

片頭痛

シュマトラタンとトシムラは急性片頭痛を治療する第一選択薬であり、シューマトラタンの模倣薬と競合する。シューマトラタンはシューマトラタンの自動注射剤配合であり、模倣薬皮下製品と競争する。Tosymraはシュマトラタンの鼻腔製剤であり，一般的な鼻腔製品と競合している。ザビドとトシムラはまた、ファイザー社のNURTEC(Rimegepant)とUbrelvy(Ubrogepant)とAbbVie Inc.のQulipta(アトパット)、およびファイザー社のZavzpret(バシパット)のような経口片頭痛療法を含む新しい分子実体と競合している。

線維筋痛

Tonixは線維筋痛治療のためのTNX−102 SLを開発している。線維筋痛の治療に許可された製品には，ファイザー社が開発したLyrica(プレバリン)，礼来社が開発したCymbalta(度ロキセチン)，AbbVieが販売しているSavella(ミナシラン)がある。プレバリンと度ロキセチンは模造薬であるが、Savellaは依然として独占経営権を有している。Tonixは他にもいくつかの会社が線維筋痛を治療する薬を開発していることを知っている。Axome Treeuticsは，線維筋痛治療のためのAXS−14(エスポキセチン)のNDAを2024年上半期に提出する予定である。UCB S.A.は、重症線維筋痛症候群を有する成人の治療のための新生児FcRN受容体(FcRN)遮断薬に対するモノクロナル抗体(ロザノールリキシマブ)を開発している。Scilex製薬会社は1期開放ラベルのランダム、単用量、3期、3治療コースの交差研究を行い、SP-104の絶食と給餌条件下での薬物動態学を評価し、そしてニュージーランドの健康成人被験者の塩酸ナルトレキソン錠剤USPと比較した。Virios治療会社は線維筋痛治療のためのIMC−1を研究している。2023年9月、Tryp Treateutics，Inc.は、成人線維筋痛患者における裸蓋キノコ(Trp-8802)の併用および心理治療の安全性および有効性を評価するためのIIa期開放ラベル試験研究を開始した。2024年第1四半期、Silo Pharmaは、SP-26の臨床前データ、および線維筋痛に対する最初の新しい時間放出、用量制御ケタミン製剤を発表した

長COVID(SARS-CoV-2感染の急性後遺症、PASCと略称する)

現在承認されていない製品は慢性COVID/PASCの治療に使用されている。Tonixは，Direct Biologics LLC(DB−001は第3段階)，American CryoStem Corporation，Ampio PharmPharmticals，Inc.(Ampe)，Pieris PharmPharmticals，Inc.，Resolve Treateutics，LLC，GeNeuro，Organicell Regenerative Medicine， Inc.，ベルリンCures Holding AG(現在ヨーロッパに登録されている第2段階)とStatera BioPharma Inc.，Inc.を含むLong COVIDを治療する薬剤をいくつか開発していることを知っている。

PaxMedica社は長新冠肺炎の治療のためのPAX−101を開発している。Virios Treateutics，Inc.は，疲労，立位不耐性および長期COVIDに関連する他の症状を治療するために，2024年下半期にIMC−2(万ナロビルとセレキシブの組み合わせ)の第2段階計画を開始することを目標としていると発表した。

急性ストレス/急性ストレス障害(ASR/ASD)

ASRの治療やASDまたはPTSDの予防には承認されていない薬物 が使用されている。

コカイン中毒

現在まだ承認されていない解毒剤brはコカイン中毒を治療する。患者は通常支持的看護を受ける。私たちはコカイン中毒を治療する薬が開発されているということを知らない。私たちはいくつかの会社がコカイン使用障害を狙っていて、彼らの進展を監視しているということを知っている

抗CD 40リガンドモノクロナル抗体

CD 40 L分子に対してCD 40との相互作用を阻止する生物製剤を開発している会社がいくつか知られており，サイノフェナントレン，UCB，Eledon PharmPharmticals，Amgen(Horizon Treateutics plcの買収)が知られている。2024年2月、セノフィは#年再発性多発性硬化症患者におけるFrexalimabの第2段階臨床試験を発表した“ニューイングランド医学雑誌”それは.多発性硬化症を有する参加者に関連するII期試験では、frexalimabを用いてCD 40 Lを阻害し、プラセボと比較して12週目には、通常、Gdを増強する新たなT 1強調病変の数をより大きく減少させるのに有利である。2023年8月、H.Lundbeck A/S(AprilBioと協力) は、健康成人被験者におけるLu AG 22515(APB-A 1)の安全性、耐性、薬物動態および薬効学を評価するために、彼らのI期、2部分、単回用量増加、ランダム、二重盲検、プラセボ対照研究を完了した。ノワール社，ブリンガーインゲルハイム社，Kiniska製薬社，ボストン免疫療法社，NapaJen Pharma Inc.など，拮抗性抗CD 40モノクロナル抗体を開発している会社が多い

Prader−Willi症候群(PWS)

成長ホルモン受容体に対する成長曲平は米国で承認され，ファイザー社とノボノード社が販売している。ノワ製薬はヨーロッパでマーケティング全能です。PWSの過食や暴飲暴食の治療のための製品は承認されていない。患者は通常，個人症状を最も良く処理する看護 を受ける。Acadia製薬会社は現在8週間の3期ランダム、二重盲検、プラセボ対照臨床研究を行い、PWSにおけるACP-101の有効性、安全性と耐性を評価し、そして長期フォローアップを行っている。Solenoは塩化ジアゾジン制御放出薬(DCCR)を開発しており，PWSのランダム中止研究で積極的な結果を得ており，Solenoはそれに基づいてNDAを提出する予定である。Tonixは，AAdvark Treeutics，ConSynance Treeutics，Lipidio Pharma，Helsinn，Inversago Pharma，Saniona，9 M Biophma，Neuren PharmPharmticals，NeuracleScience，Harmony Biosciences，Notitia BioTechnologiesを含むPWS治療薬の開発に専念している会社がいくつか知られている

Carmot Treateutics Inc.は，2025年にPWSを治療するためのCT−PYYの第1段階単一上昇線量(SAD)/MADデータを発表する予定であることを発表した。Harmonity Biosciences Holdings，Inc.はPWSの資産Wakix(塩酸脳タール) を治療したことで孤児薬物の称号を獲得したばかりである。Harmonity Biosciencesは、2022年11月に日中の過傾眠に関する主な結果が改善したことを示すPWS患者に対する第2段階概念検証研究の初歩的なTOPLINE結果を発表した。Neuren製薬株式会社は2023年8月に第2段階研究を開始した。

胃と結腸直腸癌

KEYTRUDA の有効性は腫瘍学と免疫治療領域の活動急増を引き起こし、一連の癌治療結果の向上と患者の生存延長に集中する研究努力を推進した。花崗岩による結腸直腸癌 Gritstone Bio，Inc.は第三段階にある。昨年、Amgen Inc.は全世界の第三段階CodeBureaK 300研究のTOPLINE結果を発表し、この研究はLUMAKRASとVectibixの連合治療と現在の化学療法で治療しにくい転移性KRAS G 12 C突然変異結腸直腸癌の看護標準を評価した。2023年、Bexion製薬会社は再び、最初の成人患者はすでにIb/II期プラセボ対照の二重盲検研究を受け、BXQ-350とmFOLFOX 7とBevacizumabの併用による新たに診断された転移性結腸直腸癌の治療効果と安全性を研究したと発表した。消化管癌や結腸直腸癌治療のための生物製剤を開発した他のいくつかの会社 はMedir AB(Birinapant)，PDS Biotech Corporation，GSK plc(Jemperli)とAnaptysBio，Inc.と協力している

新冠肺炎ワクチン

FDA監督部門の完全承認を得た新冠肺炎ワクチンはファイザー生物科学技術会社によって販売されたComirnaty (BNT 162 B 2)、Moderna社によって販売されたSpikevax(mR-1273)、及びノファ社によって販売されたCovovax(NVX-CoV 2373)を含む。他のワクチンは国際市場で緊急使用許可(“EUA”)を受けている。他の新冠肺炎ワクチンを開発した会社はOcugen Inc.，Invivyd Inc.とVaxxity，Inc.を含む。OcugenのOCU 500はNIH/NIAID Project NextGen に選ばれて臨床試験を行った

天然痘とMpoxワクチンと抗ウイルス薬

天然痘予防のために許可されたワクチンには、Emerent BioSolutions社が販売しているACAM 2000と、バイエルン北欧社が販売しているJYNNEOSが含まれています。JYNNEOSはMPOX予防にも許可されています。承認された天然痘抗ウイルス薬には，SIGAで販売されているTPOXXとChimerixによって販売されているTEMBEXAがある。これらの抗ウイルス薬はFDAがニキビ治療のために承認した薬ではない。東ニックスはModerna，EpiVax，Inc.，Emergexワクチンホールディングス，Biofactura，藍水ワクチン，夜鷹生物科学社，歌礼製薬会社，現代生物科学有限会社を含む天然痘や地痘治療薬を開発していることを知っている。

知的財産権

我々は、Tonmya/TNX−102 SL、Zhold、Tosymra、TNX−1300、TNX−1500、TNX−2900、TNX−1900、TNX−801、TNX−1800およびTNX−1700、ならびに我々の他の候補製品に関連する広範な特許の組み合わせおよび豊富な技術ノウハウを有すると信じている。私たちの特許の組み合わせ(以下でより詳細に紹介する)は、私たちの候補製品に関連する様々な成分および使用方法のための請求項を含む。2024年3月8日まで、私たちの特許は、記録の所有者であるか、ライセンスされた米国特許42件および許可された非米国特許337件を含む契約権を有する。我々は，他の23件の米国非臨時特許出願，4つの国際特許出願，237件の非米国/非国際特許出願を積極的に出願している。

私たちは、私たちのノウハウ プラットフォーム、私たちの候補製品、および私たちのプロセスを含む、私たちのビジネスに非常に重要だと思うノウハウを保護するために努力しています。私たちはアメリカと国際的に私たちの製品、それらの使用方法と製造過程、そして私たちが獲得する権利がある他の任意の技術のために特許保護を求めて、利用可能な場所と適切な時間 です。私たちはまた私たちの業務発展に必須的かもしれない商業秘密に依存している。

我々の成功は，1)我々の業務に関連する重要なビジネス技術，発明およびノウハウの特許および他の固有の権利を取得して維持する能力，2)我々の特許の有効性および実行可能性，3)我々のビジネス秘密の持続的なセキュリティ ，および4)第三者が効果的かつ強制的に実行可能な特許および独自の権利を侵害することなく運営する能力に依存する.私たちはまた持続的な技術革新と許可内の機会に依存して私たちの独自の地位を発展させて維持する。

私たちのbrは、私たちの任意の未解決の特許出願または将来所有または許可される可能性のある任意の特許出願に特許が付与されるかどうかを決定することができず、また、私たちの既存の任意の特許または将来所有または許可される可能性のある任意の特許が、私たちの技術を保護するために有用であることを決定することはできない。このリスクおよび我々の知的財産権に関連するより包括的なリスクについては，“リスク要因−我々の知的財産権に関連するリスク”を参照されたい

単一特許の期限は，特許を取得した国·地域の法的期限に依存する。私たちが出願を提出したほとんどの国/地域 では，特許期間は最初の非仮優先権出願が提出された日から20年である。米国では，特許期限調整は，特許庁が1つの特許を付与したときの行政遅延を補償するために特許期間を延長することができ，一方の特許が別の特許によって最終的に放棄された場合には，特許期間を短縮することができる。

FDAによって承認された薬物またはその薬剤の製造または使用方法をカバーする米国特許のbr期限もまた、FDA規制審査中に失われた特許期限の補償として特許期限の回復を可能にする資格がある。“医薬品価格競争および特許期限回復法”は、“ハッジ-ワックスマン法案”とも呼ばれ、新薬研究を奨励する連邦法 であり、承認された製品またはその製造または使用方法の特許の法定20年期限後にbr}を最大5年間延長することによって新薬研究を奨励する。特許期間の延長の長さは、薬物が規制審査を受ける時間 と関連している。1つの特許期間の延長は、製品が承認された日から14年間の特許残期限を超えることができず、承認された薬物に適用される特許を延長することしかできない。ヨーロッパおよび他のいくつかの外国司法管轄区域にも同様の条項があり、承認されたbr薬物をカバーする特許の有効期限を延長する。

可能な場合には，臨床試験の時間の長さや機密協定の提出に係る他の要因から，我々の候補製品とその使用方法をカバーする特許出願 のために特許期間を延長する予定である。

2024年3月8日現在，我々のノウハウプラットフォームと最先端の候補製品の 特許組合せ要約 は以下のとおりである.

TNX−102 SL−中枢神経系状況

我々のTNX−102 SL特許の組み合わせは、CBP物質に対する組成物、CBPを含む製剤、および中枢神経系疾患を治療する方法の特許および特許出願、例えば、創傷後ストレス障害、急性ストレス障害、線維筋痛における痛み、疲労および睡眠障害、アルコール乱用、睡眠障害、性機能障害、線維筋痛における抑うつ、疲労(例えば、CAP)、SARS−CoV−2感染の急性後遺症、および神経変性疾患br}条件下でのストレスの治療のための特許出願を含む。

開発パートナーは“共晶技術”と呼ばれるいくつかの共晶成分を発見した。共晶技術に関連するCBP組成物(例えば、TNX-102 SL)の特許組み合わせは、CBPを含む共晶組成物に関する特許および特許出願、共晶CBP配合物、共晶CBP組成物および配合物を用いてPTSDおよび他のCNS状況を治療する方法、および共晶CBP組成物の製造方法を含む。共晶科学技術の特許組み合わせは、米国特許番号9，636，408、米国特許番号9，956，188、米国特許番号10，117，936、米国特許番号10，357，465、米国特許番号10，864，175、米国特許番号11，026，898および米国特許番号11，839，594を含む。これらの米国特許および対応する非米国特許、ならびにこのポートフォリオが将来発行する任意の米国および非米国特許は、特許期間の調整または延長を含まずに2034年または2035年に満了する。

Tonixとその開発パートナーはTNX−102 SLあるいはPK技術の独自の薬物動態曲線を発見した。PK技術に関連するTNX-102 SLの特許的組み合わせは、CBP物質に対する組成物、CBPを含む製剤、創傷後ストレス障害を治療する方法、神経変性疾患における興奮、およびこれらの組成物および製剤を使用する他の中枢神経系疾患の特許出願を含む。PK技術特許の組み合わせは、米国特許出願番号13/918，692を含む。 米国および非米国特許がこれらの出願から優先権を取得した場合、これらの特許は、特許期限調整または延長を含まずに2033年に満了する。

2017年5月2日，米国特許番号9，636，408は，“塩酸シクロベンザピンと塩酸アミテリンの共晶製剤”と題した。前記共晶を含む医薬組成物を列挙する、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。特許請求項 は、共晶を製造する方法も挙げられている。

2017年9月13日、欧州特許第2，501，234号は、“シクロベンザリンを用いて創傷後ストレス障害に関連する症状を治療する方法および組成物”と題する。この特許は，創傷後ストレス障害の治療におけるCBPの使用を挙げている。2024年1月11日，欧州特許庁技術控訴委員会は，欧州特許庁反対部が2019年10月に作成した未修正の形で当該特許を維持する決定を覆し，その特許は無効であると判断した。この決定に対して上訴してはならない.

2017年12月15日、“経粘膜吸収組成物および方法”と題する日本特許第6259452号。これらの請求項は、TnX-102 SLの薬物動態特性に関する。

2022年8月3日、“経粘膜吸収のための組成物および方法”と題する欧州特許2861223号が発行された。これらの請求項は、TnX-102 SLの薬物動態特性に関する。

2018年3月20日、米国特許第9，918，948号は、“シクロベンザリンを用いて創傷後ストレス障害に関連する症状を治療する方法および組成物”と題して発表した。これらの特許請求の範囲は、TNX-102 SLの活性成分であるシクロベンザリンを用いて創傷後ストレス障害を治療する方法を列挙し、特許期間延長を含まずに2030年前の米国市場独占経営権をTNX-102 SLに提供する。

2018年3月23日、“塩酸シクロベンザピンと塩酸アミトリプチリン共融製剤”と題する日本特許6310542号が発行された。共晶物を含む医薬組成物およびこれらの共晶製剤の製造方法を列挙する、請求項1に記載の方法。

2018年5月1日，米国特許番号は9，956，188であり，“塩酸シクロベンザピンと塩酸アミテリンの共晶製剤”と題されている。シクロベンザリン塩酸塩およびマンニトールの共晶物およびこれらの共晶物の製造方法が記載されている。

2018年11月6日，米国特許番号10，117，936，“塩酸シクロベンザピンと塩酸アミテリンの共晶製剤”と題した。塩酸シクロベンザリン及びマンニトール共融物を列挙した医薬組成物及びその製造方法。

2019年4月16日、中国特許番号：ZL 201480024011.1は、“塩酸シクロベンザピンと塩酸アミトリプチリン共融製剤”と題し、印刷されている。シクロベンザリン塩酸塩およびマンニトール共融物を含む医薬組成物およびその製造方法について述べた。

2019年7月23日、米国特許第10，357，465号は、“塩酸シクロベンザピン共晶製剤”と題する。特許請求の範囲は、塩酸シクロベンザピンとマンニトールの共晶及びその製造方法を述べている。

2019年12月11日、欧州特許2968992号は、“シクロベンザピン塩酸塩共融製剤”と題する。本特許は、マンニトールとシクロベンザピン塩酸塩との共融物を含有する医薬組成物及びその製造方法について述べている。Hexal AGが2020年9月に提出した反対意見に応えるために，欧州特許庁反対部は2022年1月の口頭訴訟で未修正の形でこの特許を支持した。Hexal AGはこの決定に控訴しなかった。

2019年12月25日、欧州特許第2，683，245号“シクロベンゾ雅平を用いたうつ病治療方法及び組成物” が発行された。これらの声明はFM患者のうつ病治療へのCBPの応用を挙げている。この特許は、2032年3月までの欧州市場独占経営権をTNX−102 SLに提供し、FM患者のうつ病の治療のためにTNX−102 SLを欧州市場に許可する時間を延長することができる。2020年9月、Hexal AGはこの特許に反対した。2022年2月の口頭訴訟では，欧州特許庁の反対部はこれらの特許主張を未修正の形で支持した。Hexal AG はこの決定に対して上訴しなかった.

2020年12月15日，米国特許第10，864，175号は，“塩酸シクロベンザピンと塩酸アミテリンの共晶製剤”と題した。シクロベンザリン塩酸塩およびβ-マンニトールからなる共晶物が記載されている。

2023年12月12日，米国特許番号11，839，594は，“塩酸シクロベンザピンと塩酸アミテリンの共晶製剤”と題している。塩酸シクロベンザリンおよびβ-マンニトールを含む混合または粉砕を含む共晶の製造方法が記載されている。

2024年2月14日，欧州特許番号3，650，081，“塩酸シクロベンザピンと塩酸アミテリンの共晶製剤”と題した。マンニトールおよびシクロベンザリン塩酸塩の共晶および共晶の製造方法について述べた。

2021年4月8日，米国非臨時特許出願番号17/226，058および国際特許出願番号PCT/US 2021/026492， は“シクロベンザピン治療性機能障害”と題している。PCT出願は現在オーストラリア，カナダ，中国，欧州特許庁，日本，香港で国有化されている。2022年10月5日、“シクロベンザピン治療性機能障害”と題するPCT/US 2022/045791番号の国際特許出願が提出された。これらの出願の請求項は、シクロベンゾアプリンまたは医薬的に許容されるシクロベンゾアプリン塩を用いて性機能障害を治療するための医薬組成物および組成物を使用する方法に関する。

2016年10月25日と2020年7月28日には、“睡眠障害に関連する疲労を治療する方法および組成物 ”と題する米国特許番号9，474，728および米国特許番号10，722，478がそれぞれ発表された。睡眠障害を治療するためのシクロベンザピンの有効性を監視するための方法、およびシクロベンザピンを含む医薬組成物を用いて対象を治療することによってCAP率A 2またはA 3を低下させる方法に関する。

2018年12月11日国際特許出願番号：PCT/IB 2018/001509は、“シクロベンザピンによる認知症と神経変性疾患の治療における興奮症、精神病、認知衰退”と題する。PCTアプリケーションは現在16カ国/地域で国有化されている 騒動、認知障害、精神病およびそれらの関連症状を治療または予防するために、医薬組成物およびシクロベンザピンまたは医薬的に許容されるシクロベンザピン塩との組み合わせを使用することに関する、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。

2023年11月28日、米国特許番号11，826，321は、“シクロベンザピンによる認知症および神経変性疾患の治療における興奮症、精神病および認知衰退”と題する。シクロベンゾタリン塩酸塩およびマンニトール共融体を使用することを含む、1つ以上のストレス関連症状の治療または予防に関する方法。

2019年8月20日、国際特許出願番号：PCT/IB 2019/000940を提出し，“急性ストレス障害と心的外傷後ストレス障害の治療法”と題した。PCTの申請は現在18カ国で国有化されている。これらの請求項は、シクロベンザピン、アミチリン、または薬学的に許容されるシクロベンザリンまたはアミテリンの塩を含む、創傷事象を経験した対象において医薬組成物を使用して急性ストレス障害または創傷後ストレス障害を治療する方法に関する。

2021年11月19日国際特許出願番号：提出されたPCT/US 2021/060011号文書のタイトルは“シクロベンザピン治療アルコール使用障害”である。PCTの申請は現在13カ国で国有化されている。アルコール使用障害および関連症状を治療するための、シクロベンザピン含有医薬組成物または薬学的に許容されるシクロベンザピン塩の使用に関する、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。

2021年12月7日国際特許出願番号：PCT/US 2021/062244，タイトルは“シクロベンザピン治療線維筋痛”， である。PCTは現在15カ国で国有化されている。塩酸シクロベンザリンおよびマンニトール共融体を塩基化剤を用量単位で経粘膜投与することによって、線維筋痛およびそれに関連する疼痛、睡眠障害および/または疲労症状を治療する方法に関する。

2023年6月21日、米国非臨時特許出願番号18/212，500および国際特許出願番号PCT/US 2023/025895， は“シクロベンザピンによる非典型肺炎-コロナウイルス2型感染治療の急性後遺症”と題する。シクロベンザピンまたは薬学的に許容されるシクロベンザピン塩を投与することを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のPASCまたは1つ以上の関連症状の治療方法。

オキシトシンによる肥満，摂食障害，疼痛，インスリン抵抗性と糖尿病の治療

我々はTrigemina，Inc.の片頭痛と疼痛治療技術を買収し、ラン·スタンフォード初級大学取締役会から関連技術の許可権を獲得した。鼻腔オキシトシンの増強製剤TNX−1900 は片頭痛を含むいくつかの非臨床疼痛研究において活性を示している。

買収の一部として、私たちは国際特許出願番号を買収した。PCT/US 2016/012512は，2016年1月7日に提出され，“マグネシウム含有オキシトシン製剤と使用方法”(13カ国国有化)と題して提出された。私たちはまた、“マグネシウム含有オキシトシン製剤と使用方法”と題する米国特許番号9，629，894および11，389，473を取得した。この2つの特許は、特許期間の延長を含まず2036年1月に満了する。2023年10月4日、欧州特許第3242676号は、“マグネシウム含有オキシトシン製剤と使用方法”と題して発行された。

私たちはまだ所有しているPCT/US 2019/020419は、2017年4月12日に提出され、“標識されたオキシトシンと製造と使用方法”(米国、欧州特許庁と日本で国有化)と題する。

我々はジュネーブ大学でオキシトシンを用いたインスリン抵抗性や関連症状(肥満を含む)の治療の独占的許可を得ている。このライセンスは，われわれの鼻腔増強オキシトシン開発計画TNX−1900 を心臓メタボリックシンドロームに拡張した。許可に基づいて、私たちはヨーロッパ特許番号を得る権利がある。EP 2571511 B 1は、“オキシトシン類分子を産生する新しい用途と関連方法”と題されている。我々はまた，米国特許番号9，101，569の権利を有しており，この特許番号は“インスリン抵抗性を治療する方法”である。米国と非米国特許は2031年5月に満了し、特許期限の調整や延期は含まれていない。

TnX−2900に基づくオキシトシン治療Prader−Willi症候群(PWS)

我々は，フランス国立健康·医学研究所(INSERM)から，オキシトシンによる療法を用いてPWSや非器質性不全 が盛んに発展している疾患を治療する許可技術を得た。共同独占許可はPrader-Willi症候群および他の給餌障害の治療のための鼻腔増強オキシトシンTNX-2900に関する。ライセンスによって、私たちはヨーロッパ特許番号を得る権利があります。EP 257553 B 1は、“早期発性給餌障害を治療する方法および医薬組成物”と題されている；米国特許第8，853，158号は、“オキシトシン受容体アゴニストを使用して新生児発育中に発症する給餌障害を治療する方法”と題されている；および米国特許第9，125，862号は、“オキシトシン受容体アゴニストを用いてPrader−Willi様症候群または非有機不全給餌障害を治療する方法(NOFITT)と題する。米国と非米国の特許は2031年5月に満了し，特許期間の延長は含まれていない。

TNX−1300−コカイン中毒治療

我々は、ニューヨーク市コロンビア大学取締役会、ミシガン大学取締役会、およびケンタッキー大学研究財団から許可を得て、コカイン中毒を治療するための潜在的製品TNX−1300を開発した。特許許可変異コカインエステラーゼポリペプチドおよびこれらのポリペプチドを抗コカイン療法として使用する方法。これらの特許は、“抗コカイン組成物および治療” と題する米国特許番号8，318，156および9，200，265、および米国以外の様々な対応特許(例えば、欧州特許2046368)を含む。これらの特許は、TNX-1300に2029年2月までの米国市場での独占経営権と、2027年7月10日までの米国以外の市場での独占経営権を提供しているが、いずれの特許期限の延長にも制限されている。

TNX−1500−抗CD 40 L治療薬

臓器移植拒絶反応の予防および治療のためのCD 40 Lに対するヒト化モノクロナル抗体TNX−1500を開発している。この点で私たちは第を提出したPCT/EP 2020/068589は，“抗CD 154抗体とその用途” ，2020年7月1日(15カ国国有化)と題している。国際特許出願番号も提出しましたPCT/US 2020/028002，2020年4月13日，“CD 40−CD 154結合阻害物”(米国，カナダ，中国，欧州特許庁と日本国有化)と題した。国際特許出願番号も提出しましたPCT/US 2022/01404は、“修飾抗CD 154抗体を用いて免疫寛容を誘導する方法”(14カ国国有化)と題する。

TnX−801−天然痘や地痘を予防する馬痘生ワクチン

我々は潜在的な生体防御技術TNX−801を開発する権利を有しており，生きた馬痘であり，新たな天然痘と天然痘予防ワクチンとして開発されており，合成嵌合型天然痘ウイルスに対する特許出願と，これらの天然痘ウイルスを用いて天然痘から個人を保護する方法が提出されている。これらの出願は、米国非臨時特許出願番号15/802，189および国際特許出願番号を含む。PCT/US 2017/059782(15カ国国有化、4つの非PCT国届出)。他の天然痘候補ワクチンを開発する権利も持っています。これらの候補ワクチンについて、私たちはbr国際特許出願番号を持っている。PCT/US 2019/030486およびそれに関連する非条約·国家段階申請 (17カ国国有化、2つの非PCT国提出)。天然痘ワクチン技術は独自形式の馬痘生ワクチンと牛痘ワクチンに関連し、それらはACAM 2000よりもっと安全である可能性があり、ACAM 2000は現在天然痘疾患の予防に応用できる唯一の複製能力の強い生牛痘ワクチンである。さらなる開発を経て，この技術は米国や他の国の生体防御機関の興味を引く可能性があると信じている。

2022年5月31日，米国特許番号11，345，896が発行された。キメラオルポックスウイルス(ScOPV)、キメラマポックスウイルス(ScHXV)の合成、scOPVおよびscHPXVの生成方法、およびscOPVまたはscHPXVを含む組成物を記載する、請求項1に記載のキメラオルポックスウイルス(ScOPV)、キメラマポックスウイルス(ScHXV)、scOPVおよびscHPXVの生成方法。

新冠肺炎予防用TnX−1800型とTnX−1850型馬痘生ワクチン

我々はTnX−1800とTnX−1850を開発しており，異なるSARS−CoV−2株に対する新冠肺炎予防ワクチンである。2021年2月26日に国際特許出願番号を提出しましたPCT/US 2021/020119，タイトルは“SARS−CoV−2に対する組換えポックスウイルスワクチン”である。同じ日に、私たちはアルゼンチンと台湾でも申請を提出して、私たちはアメリカ申請番号17/187、678を提出しました。PCTの申請は19カ国で国有化されなかった。これらの応用は，SARS−CoV−2ウイルス蛋白を含む合成ポックスウイルス，SARS−CoV−2ウイルス蛋白に対するワクシニアウイルスベクター，およびこれらの修飾ポックスウイルスを用いて新冠肺炎感染から個人を保護する方法である。

2023年3月1日に第1回を提出しましたPCT/US 2023/063503，タイトルは“SARS−CoV−2ウイルスオミック戎株及びその変種に対する組換えポックスウイルスワクチン”である。本出願は，オミック株のSARS−CoV−2ウイルス蛋白を含む合成ポックスウイルス，オミック戎株のSARS−CoV−2ウイルス蛋白のワクシニアウイルス送達ベクター，およびこれらの改良されたポックスウイルスを用いてオミック戎株のSARS−CoV−2ウイルスから個人を保護する方法である。

TNX−1700組換え三葉ファミリー因子2(RTFF 2)による胃癌と膵癌の治療

我々はニューヨーク市コロンビア大学の受託者から許可を得て，胃癌や膵癌の治療に潜在的な製品TNX−1700を開発することができる。ライセンス特許は、rTFF 2組成物および治療方法を対象とする。 は、特許米国特許番号10，124，037および米国特許番号11，167，010を許可する。許可された特許は，2033年4月までTNX−1700に米国市場の独占経営権を提供しているが，特許期間を延長する必要がある。2020年8月27日に国際特許出願番号を提出しましたPCT/IB 2020/000699は、“修正TFF 2ポリペプチド”と題されている。PCTアプリケーションは現在12カ国·地域で国有化されている。

三重再取り込み阻害剤TNX−1600による創傷後ストレス障害の治療

我々はウェイン州立大学から許可を得ており，創傷後ストレス障害の治療のための潜在的製品TNX−1600を開発することができる。許可された特許 はピランに基づく誘導体と類似体を対象としている。

これらの は、米国特許番号7，915，433、8，017，791、8，519，159、8，841，464および8，937，189を含み、“三置換2-ベンゾアミノ-テトラヒドロ-ピラン-4-OLおよび6-ベンゾアミノ-テトラヒドロ-テトラヒドロピラン-3-オール類似体”、ならびに“置換ピラン誘導体”と題する新規な3，6二置換ピラン誘導体および米国特許番号9，458，124と題されている。これらの特許はそれぞれ2024年4月から2034年2月までの間に TNX−1600に米国市場独占経営権を提供するが，特許期間を延長することができる。

TNX−3900−抗ウイルス薬

われわれはHealion Bio，Inc.の知的財産権を獲得し，抗ウイルス薬を開発している。これらの権利は国際特許出願番号を含む：PCT/US 2021/032461(6カ国で国有化)および米国特許出願番号18/055，596の両方の特許出願のタイトルは、“薬物効力を向上させるための組成物および方法”である

ザビックとトシムラ-スマトリプタン

Upsher-Smith実験室，LLCからZhold SymTouchおよびTosymraの知的財産権および片頭痛の治療における使用を得た。これらの権利は、米国特許番号9，211，282、米国特許番号9，610，280、米国特許番号9，974，770、米国特許番号10，603，305、米国特許番号 11，337，962、米国特許番号10，537，554、および米国特許番号11，364，224を含む。これらの権利は、“片頭痛の治療を含むシューマトラタンを含む医薬組成物”(ブラジルおよび中国の権利を含まない7カ国で国有化された)および国際特許出願番号PCT/US 2016/015961という番号の国際特許出願をさらに含む。PCT/IB 2010/001708は、“Triptan化合物を含む製剤”(ブラジル、ロシア、インド、中国の権利を含まない11カ国が国有化された)と題する。

取引 秘密

特許に加えて、私たちはビジネス秘密と技術ノウハウに依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持しています。例えば、私たちのノウハウプラットフォームの重要な側面は、非特許商業秘密および技術的ノウハウに基づいている。ビジネス秘密と技術的ノウハウを保護することは難しいかもしれない。私たちは、従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者、ビジネスパートナーと秘密協定および発明譲渡協定を締結することによって、私たちのノウハウおよびプロセスを保護することを求めています。これらの合意は、私たちの独自の情報を保護することを目的としており、発明譲渡プロトコルの場合、第三者との関係によって開発された技術の所有権を付与しています。私たちはまた、私たちの場所の物理的安全と私たちの情報技術システムの物理的および電子的安全を維持することで、私たちのデータと商業秘密の完全性と機密性を保護しようとしている。私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信がありますが、合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済措置がないかもしれません。しかも、私たちの産業機密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。私たちの請負業者が私たちのために働いている間に他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じる発明およびノウハウに関する権利紛争が生じる可能性がある。

Br件の特許が発行された

私たちが現在持っている特許や許可は

抗コカイン治療

以下 CBP/アミトリプチリン

CBP -不況

CBP −心的外傷後ストレス障害

CBP 疲労

CBP−神経変性疾患における興奮

CBP/アミトリプチリン共晶製剤

CBP類似体

オキシトシン治療薬

傷害素/エンドルフィンFQ療法

チニプチン −神経認知機能障害

三連再取り込み阻害剤療法

TFF 2治療学

人工合成キメラポックスウイルス

トリプタン複方製剤

トリプタン複合処方片頭痛

処理すべき特許出願

私たちが現在処理している特許出願は以下の通りです

CD 40と抗CD 154治療学