カタログ表

​

アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表：10-K

​

依頼書類番号：001-41742

Sagimet Biosciences Inc.

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

​

(650) 561-8600

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

適用されない

(前氏名、前住所、前財政年度、前回報告以来変化があれば)

同法第12条(G)に基づいて登録された証券：ありません

登録者が証券法第405条に規定する有名な経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで表示してください。-はい。-☐    違います。  ☒

登録者がこの法第13又は15(D)条に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示す。-はい。-☐    違います。  ☒

再選択マークは、登録者が、(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求された短い期間内)に、1934年の証券取引法第13節または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです ☒ 違います。☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内に)S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出されることを要求した各対話データファイルを電子的に提出したかどうかを示すはい、そうです ☒違います◻

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小報告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

新興成長型企業である場合、登録者が、取引所法案第13(A)節に従って提供された任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守するために、延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示す☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうです☐違います☒

登録者は違います。ある上場企業が最近完成した第2四半期の最終営業日までに、その日までに非関連会社が保有する投票権持分の総時価を計算することはできない。

登録者AシリーズとBシリーズ普通株の数量は、1株当たり額面0.0001ドルで、2024年3月14日に発行される30,393,397そして1,520,490それぞれ，である.

引用で編入された書類

登録者は、2023年12月31日までの財政年度終了後120日以内に、2024年株主総会に関する最終委託書の部分を証券取引委員会に提出し、引用により本年度報告の第3部Form 10−Kに組み込む。

​

​

カタログ表

カタログ表

​

​

​

2

カタログ表

​

前向きに陳述する

本年報は10-K表(本年報)を採用した1933年証券法(改正)第27 A条及び1934年“証券取引法”(改正)第21 E条の意味を含む前向き陳述それは.本年度報告に含まれる歴史的事実の陳述を除いて、本年度報告に含まれるすべての陳述は、著者らの未来の運営結果と財務状況、業務戦略、候補薬物、計画中の臨床前研究と臨床試験、臨床前研究の結果、臨床試験、研究開発コスト、監督許可、成功のタイミングと可能性、及び未来運営の管理計画と目標に関する陳述を含み、すべて展望性陳述である。これらの表現は、既知および未知のリスク、不確実性および他の重要な要素に関連しており、これらの要素は、場合によっては私たちが制御できず、私たちの実際の結果、業績または業績が展望性表現に明示または暗示されている任意の未来の結果、業績、または業績と大きく異なることをもたらす可能性がある。

場合によっては、“可能”、“会議”、“はず”、“予想”、“予想”、“計画”、“予想”、“可能”、“意図”、“目標”、“プロジェクト”、“信じ”、“推定”、“予測”、“潜在的”または“継続”またはこれらの用語の否定または他の同様の表現によって識別することができる。本年度報告書に含まれる展望的陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

3

カタログ表

これらの展望的な陳述は主に、私たちの現在の私たちの業務、私たちが経営している業界、および私たちの業務、財務状況、経営結果、および見通しの財務傾向の期待と予測に基づいており、これらの展望的な陳述は未来の業績や発展の保証ではない。これらの前向き陳述は、本年度報告発表日までの状況のみを代表しており、第2部1 A項で述べたいくつかのリスク、不確実性、仮説の影響を受ける可能性がある。“リスク要因”と本年度報告書の他の部分。展望性陳述は、リスクおよび不確実性の影響を固有に受けているので、いくつかのリスクおよび不確実性は予測または定量化できないので、未来のイベントの予測として、これらの前向き陳述に依存してはならない。著者らの展望性陳述に反映された事件と状況は実現できない或いは発生できない可能性があり、実際の結果は展望性陳述中の予測結果と大きく異なる可能性がある。法律の適用に別の要求があることに加えて、私たちは、本年度報告を発表した後、任意の新しい情報、未来のイベント、または他の理由でも、本明細書に含まれる任意の前向きな陳述を公開または修正するつもりはありません。

また、“私たちが信じている”という声明と類似した声明は、関連テーマに対する私たちの信念と意見を反映している。これらの陳述は，本年度報告日までに我々が把握した情報に基づいており，これらの情報がこのような陳述の合理的な基礎を構成していると考えられるが，これらの情報は限られているか不完全である可能性があり，我々の陳述は，入手可能なすべての関連情報について詳細な調査や検討が行われていることを示していると解釈されてはならない.このような陳述は本質的に不確実であり、あなたにこのような陳述に過度に依存しないように想起させる。

​

説明的説明

​

疾患命名非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)から代謝機能障害関連脂肪性肝疾患(MASLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)から代謝機能障害関連脂肪性肝炎(MASH)への変化を反映するために，本文書ではMASLDとMASHを用いたが，NAFLDやNASHという言葉を用いた出版物や他の活動の見出しは除外した。

​

​

​

4

カタログ表

第1部

プロジェクト1.ビジネス

概要

我々は臨床段階の生物製薬会社で，脂肪酸合成酵素(FASN)阻害剤と呼ばれる新しい療法を開発しており，脂肪酸パルミチン酸エステルの過剰生産による疾患の機能不全に対する代謝経路を開発している。われわれの主要候補薬であるニファストは経口投与されており，1日1回の錠剤で開発中の選択的FASN阻害剤は，代謝機能障害関連脂肪性肝炎(MASH)の治療に用いられ，従来は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と呼ばれていた。これまでわれわれの臨床試験では，Difanstatは740人以上で研究されており，Enzate−1およびJ 2臨床試験を含め，MASHにおけるDenifanstatのための重要な第3段階計画を設計しており，2024年下半期にこの計画を開始する予定であり，2024年上半期にFDAとの第2段階会議が終了する予定である。2024年1月、私たちは52週目に私たちの魅力的な2期2 b臨床試験の陽性背線結果を発表した。52週で168 MASH患者で行ったZocate−2期2 b臨床試験は，非アルコール性脂肪肝活動スコア()で2点低下(ジナフェチン群36%とプラセボ群13%，p=0.0022)を含む主要と複数の副次的終点で統計的に有意な結果が得られ，線維化進行なし(ジナフェスタチン群52%とプラセボ群20%，p=0.0001)では，線維化進行なしに主と複数の副次的終点が有意に改善した。Difanstat治療を受けた患者は1段階でも有意な線維化改善を示し，MASHは悪化せず(Deifanstat 41%はプラセボ18%，p=0.0051)，人工知能(AI)デジタル病理学的QFibrosis評価に基づく独立した方法により，線維化改善における統計学的意義も示した。肝臓脂肪の分析により、核磁気共鳴誘導プロトン密度脂肪分率(mri-pdff)30%の応答者はプラセボ群と比べて割合が高かった(ジナスタチン65%対プラセボ群21%、p

52週の臨床試験結果は、臨床試験の中期結果と一致した。臨床試験の中期結果は、デニファストを服用した患者の主要疾患マーカーが、26週でベースラインと比較して肝臓脂肪が約34%、応答率が67%(肝臓脂肪が30%以上減少したと定義される)を含む統計学的に有意に改善されたことを示している。これらの結果も，我々の夢中−1期2期試験の早期発見と一致しており，1日1回の50ミリグラム用量で主要終点(12週で肝臓脂肪相対変化)と重要な要終点(12週で肝臓脂肪が少なくとも30%減少した被験者のパーセンテージ)が下された。25 mg用量(統計学的有意差なし)および75 mg用量(非プラセボ対照)においても肝臓脂肪の改善が観察された。また，我々の正確な医学的方法は，薬効学的および予測的バイオマーカーを識別し，用地ナファスト治療における患者の標的関与および臨床反応を確認することを含むMASH発展戦略の中核である。また、MASHを超えてFASN阻害の将来性を評価しており、他の疾患領域では、ざ瘡や特定の形態の癌を含む脂肪酸代謝障害も重要な役割を果たしている。

MASHは代謝機能障害に関連する脂肪性肝疾患(MASLD)の侵襲性形式であり，従来は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と呼ばれており，この疾患は肝臓で飲酒に関係のない異常過剰脂肪蓄積が発生し，脂肪変性と呼ばれていた。2023年に発表された研究によると、MASHは日々深刻化する流行病であり、2019年に世界で2.65億人を超え、米国が最近承認した治療法は1つのみであり、ヨーロッパでは現在承認されていない治療法がある。それは通常インシュリン抵抗性、2型糖尿病、心血管疾患と総死亡率の増加と関係がある。治療を行わなければ，肝臓損傷は肝硬変や肝癌をきたす可能性があり，肝移植が必要となる可能性がある。ジニファストはこの満たされていない需要に有意義な治療解決策を提供する可能性があると信じている。経口、毎日1回の錠剤とFASN阻害剤として、デニファストの治療潜在力は直接MASH発病に対する3つの重要な駆動要素：脂肪変性、炎症と繊維化の異なる作用機序に由来する

5

カタログ表

図1.Biomarkersの全面的な改善

2024年1月、私たちは52週目に私たちの魅力的な2期2 b臨床試験の陽性背線結果を発表した。52週で168 MASH患者で行ったZocate−2期2 b臨床試験は，非肥満患者では線維化悪化をきたすことなく2点低下した統計学的有意な改善(プラセボ群と比較して36%，p=0.0022)，非刺激性刺激群では2点減少した(プラセボ群と比較して52%，p=0.0001)，主に複数の副次的終点で統計的に有意な結果が得られた。Denifanstatを服用した患者もレベル1で有意な線維化改善を示し，悪化せず(Deifanstat 41%対プラセボ18%，p=0.0051)，AIデジタル病理学的QFibrosis評価に基づく独立した方法でも線維化改善における統計学的有意性を示した。肝臓脂肪の分析では，プラセボ群よりも核磁気共鳴であるPDFF 30%の応答者の占める割合が大きかった(デナファスト65%対プラセボ群21%，p

MASHに加えて、ざ瘡や特定のタイプの癌におけるFASN阻害剤の使用を検討しており、これらの疾患においても脂肪酸代謝障害が重要な役割を果たしている。Denifanstatは現在中重度尋常ざ瘡の第三段階臨床試験、及びベバシズマブとの併用による再発性多形性膠芽腫(GBM)の第三段階試験を行っている。この2つの試験はいずれも我々の許可パートナーである歌礼製薬が中国で行ったものであり，歌礼製薬は歌礼製薬の子会社である。2023年9月，歌礼製薬は120名の再発したGBM患者がその3期GBM試験に参加することを発表し，その計画の3期試験中期分析に十分な基礎を提供する予定である。歌礼製薬は2024年1月にこの試験の最初の患者の投与量を発表した。これらの結果は，これらの適応における発展戦略を参考にするであろう。そのほか、歌礼製薬は2023年5月に、同社はざ瘡の第二段階の臨床試験において主要と肝心な副次的な終点を実現し、50ミリグラムのディナラストを含む患者の皮膚損傷総数は61.3%減少したが、プラセボを服用した患者の皮膚損傷総数は34.2%減少したと発表した。治療に関連する副作用の発生率はジナスタチン群とプラセボ群の間で比較可能であった。2023年10月，歌礼製薬はドイツベルリンで開催された2023年ヨーロッパ皮膚病と性病学学会大会で2期TOPLINE成果を展示した。この報告はデニファストが皮膚損傷総数と炎症性皮膚損傷計数を変化させる方面の顕著な治療効果を示し、しかもざ瘡患者における耐性は良好であることを示した。2023年12月、歌礼製薬は無作為、二重盲検、プラセボ対照、多中心3期臨床試験を開始し、地ナタンによる中国地区480例中重度尋常型ざ瘡治療の安全性と有効性を評価することを発表した。歌礼製薬は2024年1月にこの試験の1人目の患者の投与量を発表した。第三段階臨床試験の共通の主要な治療効果の終点は：治療成功を獲得した被験者の割合、病変総数とベースラインとの変化パーセンテージ、及び炎症性病変計数(ILC)とベースラインの変化パーセンテージである。我々のFASN阻害剤化合物ライブラリーは，さらに開発された他の候補薬剤を評価する能力を提供している。例えば、私たちはTVB-3567がINDをサポートする研究を終えた。私たちはアメリカでTVB-3567ざ瘡治療の臨床開発計画を開始する予定だ。ざ瘡臨床のさらなる開発の基礎となるINDをFDAに提出してヒト第一段階臨床試験を行うタイミングを評価している。

6

カタログ表

MASHや他の脂肪産生失調による疾患の固有の複雑さを考慮して，我々の開発戦略は，非侵襲的試験(NITS)を用いた正確な医学的方法を含み，我々はバイオマーカーとも呼ばれ，ナファスト治療の適応やジナファストに最も反応する可能性のある患者を決定するためのバイオマーカーとも呼ばれる。これは、FASNに対するジニファストの阻害および経路関与を確認するために、トリパルミチンなどの血液ベースの薬効学的バイオマーカーを開発すること、および代謝および一塩基多型(SNP)血液プロファイルに結合した予測バイオマーカーを開発して、ジナファストを服用する患者のMASH疾患マーカーの改善を予測するバイオマーカーの特徴を決定することを含む。また，ジナスタットに対する治療介入の補完として，ジナタに部分的に反応する患者をよりよく知るための予測実験を適用することができる。これらの潜在的無反応者を識別することは、例えば、デニファストと別の非FASN阻害剤治療との組み合わせが臨床結果を最適化することができるかどうかを決定するのに役立つかもしれない。患者，臨床医，支払者に利益をもたらすための相補的な診断ツールを開発する予定である。最終的には，これらの非侵襲的バイオマーカーを用いて，FASN生物学が調査した疾患や治療を受けた患者に情報を提供することを確保する予定である。

著者らの管理チームは肝疾患、心血管/代謝性疾患、腫瘍学と稀な疾病領域で豊富な研究、臨床開発と商業化経験を持っている。われわれのチームのメンバーはFDA承認とその後の商業化により薬物を推進した経験がある。

FASN阻害剤パイプラインは

FASNの過剰活性はMASH、ざ瘡と癌における重要な作用はそれを魅力的な薬物治療の標的にさせる。他の人が生産した早期数世代FASN阻害剤化合物はその非標的活性、不適切な脳定位と比較的に悪い薬物性質によって制限されている。これらの化合物の大多数は臨床開発に入ったことがない。これらの制限により，少数は早期臨床試験に失敗した。厳しい薬物化学と臨床前開発を経た後，われわれが所有する1200種類以上の内部発現と全額所有のFASN阻害剤バンクの中からデニファストを選択した。経口投与，FASNに対する高選択性および良好な薬物動態と薬学的特性(血液脳関門の透過制限を含む)に基づいて，ジファストを臨床開発に進めた。FASNは6つの異なる酵素ドメインを含む大きなタンパク質である。デニファストの選択性はタンパク質に結合した結果であり，この領域は酵素活性部位ではなく，FASN構造特有のものである。この選択性は前世代FASN阻害剤化合物の脱標的効果を防ぐために重要である。

これらの疾患に対する我々の開発計画をまとめた表では，これらの疾患の需要は満たされていない

*歌礼製薬は中国で試験を行い、中国地域のすべての適応の開発権と商業化権利を持っている。

図2.ディナフィジン指示のパイプライン

7

カタログ表

著者らの候補薬物はいくつかの疾病を治療する潜在力があると信じているが、著者らはもっと多くの臨床前研究と臨床試験を完成し、著者らの候補薬物の安全性と有効性を確定する必要がある。将来の研究と実験の結果は，我々の従来の研究や実験の結果とは異なる可能性がある.私たちのどんな候補薬も規制部門の承認を受けなかった。規制部門の承認を得て、私たちの候補薬物を商業化するためには、FDAまたは外国規制機関は、私たちの候補薬物がその予想される用途に対して安全かつ有効であることを決定する必要があるであろう。

私たちの戦略

我々の目標は，FASN上昇が疾患の発展や進展に中心的な役割を果たす治療分野で我々の選択的FASN阻害剤を開発·商業化することである。私たちは以下の重要な戦略目標を達成することでこの目標を達成するつもりだ

8

カタログ表

私たちのチーム

著者らは肝疾患、心臓代謝性疾患と腫瘍学領域で豊富な薬物開発と商業化経験を持つチームを結成した。全体的に言えば、著者らのチームは直接に広範な研究開発と商業活動に参与し、FDAの許可と発売の薬物を含む成功を得た。2022年10月にSagimetに加入する前に、私たちの総裁兼最高経営責任者David·ハプルはCognoa Inc.のCEOを務め、Horizon Treateutics Plc、Raptor Pharmtics Corp.，Dyavax Technologies Corporation、Chron Corporationでリーダーを務めた。私たちのCEOジョージ·ケンブル博士は2015年10月から2022年10月まで私たちの最高経営責任者を務め、2011年8月から2015年10月まで私たちの最高科学者を務めました。Sagimetに加入する前に、Kemble博士は医学免疫有限責任会社(現在はアスリーカンの子会社)の上級副総裁と研究主管である。著者らの首席医療官Eduardo Bruno Martins，M.D.，D.Phil博士はエバーヴィ社、エルボ社、エグ生物製薬会社、ジリッド科学会社、遺伝子テーク社、ダイナワックス技術会社、InterMune社とSciClone製薬会社で指導職を務め、異なる段階と治療領域の臨床開発と医療事務活動を指導した。私たちの総法律顧問兼首席コンプライアンス官エリザベス·ロゼックはCognoa社とBasilea製薬国際有限公司の総法律顧問を務めています。

MASHにおけるDenifanstat

われわれの主要候補薬であるファースターは経口，1日1回の錠剤であり，MASHの治療に開発されている。2024年1月、私たちは52週目に私たちの魅力的な2期2 b臨床試験の陽性背線結果を発表した。52週で168 MASH患者で行ったZocate−2期2 b臨床試験は，非肥満患者では線維化悪化をきたすことなく2点低下した統計学的有意な改善(プラセボ群と比較して36%，p=0.0022)，非刺激性刺激群では2点減少した(プラセボ群と比較して52%，p=0.0001)，主に複数の副次的終点で統計的に有意な結果が得られた。Denifanstatを服用した患者もレベル1で有意な線維化改善を示し，悪化せず(Deifanstat 41%対プラセボ18%，p=0.0051)，AIデジタル病理学的QFibrosis評価に基づく独立した方法でも線維化改善における統計学的有意性を示した。肝臓脂肪の分析では，プラセボ群よりも核磁気共鳴であるPDFF 30%の応答者の占める割合が大きかった(デナファスト65%対プラセボ群21%，p

MASH概要

MASHはMASLDの侵襲的な形式であり，この場合肝臓には飲酒に関係なく異常な余分な脂肪蓄積(脂肪変性と呼ぶ)が出現する。これまで，米国では最近MASHを治療する方法しか承認されておらず，ヨーロッパでは何の治療法も承認されていない。MASLDは一連の進行性と組織学的に定義された肝臓疾患を含み、単純性脂肪変性(炎症或いは繊維化がなく過剰な肝臓脂肪が存在する)、繊維化のないMASH(過剰な肝臓脂肪に炎症を伴う)まで、MASHに繊維化を伴い、そして最終的に肝硬変或いは肝癌を招く可能性がある

9

カタログ表

図3.MASLD疾患の進展と疫学​

MASHは肝細胞中の余分な脂肪がいくつかの過程で起動·伝播する。

図4.肝臓脂肪過多による3つの重要な疾患過程​

過剰な細胞内脂肪は肝細胞を損害し、肝細胞は肝臓中の主要な細胞タイプであり、細胞アポトーシス或いは細胞死亡を招く。肝細胞のアポトーシスは特殊な免疫細胞の刺激を誘発する。これらの細胞の活動増加は肝臓の炎症を引き起こす。また，より多くの肝細胞が破壊され，炎症が進行するにつれて，肝星細胞が刺激され線維化瘢痕形成が誘導される。この漸進的な周期が継続するにつれて，肝臓の機能が損なわれ，移植が必要となる可能性がある。

生検で得られた肝組織を組織学的に解析し，脂肪変性，炎症，線維化の程度を顕微鏡下で検査することで，疾患の診断と重症度を評価することができる。例えば、NASは最も広く使用されている組織学分類と分期採点であり、脂肪変性、バルーン膨張と炎症を評価する採点アセンブリである。また，線維化の重症度はF 0(線維化なし)からF 4(肝硬変)までの5段階スコアである。NASは線維化段階とともに個人疾患の進展程度を示している。肝臓生検以外に、MASHを診断する非侵襲性方法はますます一般的になっており、より多くのデータの獲得に伴い、最終的に肝臓生検に代わる可能性がある。FDAは2018年12月のMASHガイドライン草案の一部として，様々な程度のMASHを正確に診断·評価する上での非侵襲性バイオマーカーの重要性を強調した。FDAはスポンサーが非侵襲性バイオマーカーをMASHの臨床試験に組み入れ、最終的に肝臓生検に代わることを奨励した。

MASLDは日々流行している疾患である。2023年に発表された研究によると、MASLDは2019年現在、世界で16億人を超える人に影響を与え、そのうち2.65億人がMASHを患っている。2018年に発表された別の研究では、2016年の米国MASHの罹患率は1730万人と推定され、2030年には2700万人に増加すると予想されている。米国のMASH患者のうち570万人がMASH合併末期線維化(F 2−F 3)を有しており，承認されればわれわれディファストの初期目標患者群である。2021年と2023年に発表された2つの研究によると，治療を行わないとMASHは肝硬変をきたす可能性があり，現在肝硬変はアルコールと並んで肝臓移植の主な適応となっており，今後数年でアルコールを超えることが予想される。2022年に発表された研究によると、米国だけでMASHによる経済負担は2220億ドルを超えると推定されている。

10

カタログ表

開発中の糖化処理

MASHの特徴は肝臓中の脂肪の蓄積と異なる程度の炎症と繊維化、及び全身代謝変化であり、血中脂質異常(血液中脂肪レベルの増加)とインシュリン抵抗性を含む。これらのパラメータは、開発されている様々な治療方法およびその作用機序を分類するためのフレームワークを提供し、その中の多くの方法は、顕著な限界を有するか、または一部のMASH患者に対してのみである。主に肝臓脂肪蓄積と全身代謝変化に対する治療方法は酵素特異性抑制因子、遺伝子発現活性化剤と成長因子類似体を含む。他の方法は炎症と線維化に直接対応しようとしている。

脂質合成経路における酵素特異的阻害物DNL経路の1つの酵素に対して，脂質合成を正常レベルに回復させ，肝臓脂肪を減少させ，MASLDとMASH患者が行っている炎症と線維化を最小限にし，最終的に肝組織を正常な細胞構造と機能に回復させる。FASNとアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)は酵素阻害剤の例であり，両薬剤とも臨床的に有意な減脂効果を示し，肝酵素，炎症，線維化のバイオマーカーを改善した。ACC阻害剤はFASN阻害剤と異なり，MASH患者の血漿トリグリセリドレベルを向上させることも証明されている。MASH患者にとって、これは特に問題であり、彼らは通常より高い心血管疾患のリスクを持っている。

核受容体調節剤細胞の遺伝子発現モードを変化させ、複数の生物化学経路を影響し、これは目標経路以外の意外な変化を招く可能性がある。MASH治療標的である核受容体調節剤の例としては，ファニー系X受容体(FXR)アゴニスト，ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)アゴニスト，甲状腺ホルモン受容体β(Thr？)アゴニストがある。FXRは体内の多くの組織に肝臓を含む発現がある。胆汁酸の受容体として，合成，結合，吸収，分泌を含む胆汁酸の代謝の調節に関与している。PPAR受容体ファミリーは脂肪酸代謝とエネルギーバランスを調節する。これまでFXRやPPARアゴニストの臨床結果は一喜一憂しており，MASHの治療には米国やヨーロッパでは承認されていない。トレオニン作動薬を用いた陽性第三段階臨床試験のデータでは，MASH領域が大きな進展を得ていることが示唆された。肝トレオニンの活性化は全身性脂質低下，胆汁酸合成の増加と脂肪酸化に関与している。これらの結果は、直接肝臓脂肪代謝を標的とすることはMASHを治療する成功的な策略である可能性が示唆された。しかし，治療用核受容体調節は安全リスクがないわけではないことに注意されたい。FXRアゴニストは過剰胆汁酸を引き起こす経路に影響するが，胆汁酸は長い間有毒であることが証明されてきた。これは皮膚のかゆみやかゆみを引き起こす。PPARアゴニストは体重増加に関与している。トレオニンアゴニストは，このような受容体のβサブタイプに対して高い選択性を有し，心臓や腎臓に存在するαサブタイプとの結合を回避する必要がある。高度な選択性でなければ、それらは深刻で潜在的に生命を脅かす合併症を引き起こす可能性がある。

成長因子類似体彼らはFGF 21のような天然タンパク質を模倣して、いくつかの無秩序なシステムを正常なレベルに回復させようとしている。F 2−F 3線維化患者に対する比較的小さい臨床試験では，FGF 21類似体は治療24週間後のMASH消退と肝線維化改善の証拠を示した。しかし，最近のデータでは，FGF 21類似体は組織学的肝硬変(F 4)の消退を誘導できないことが示唆されている。胃腸副作用はよく見られ、FGF 21の注射で最もよく見られるのは吐き気と下痢である。進行中のF 2-F 3線維化患者の中期データによるとFGF 21類似体はそれに関連する骨鉱物質の減少は骨折のリスクを増加させる可能性がある。タンパク質の体積が大きいため，投与方式は通常注射に限られている。成長因子類似体は小分子よりも製造コストが高い。慢性治療では，これらの療法に対する中和抗体が産生される可能性が高いと考えられる。

グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)これらの類似体は糖尿病および肥満の治療のために承認されており、MASHの治療の研究を受けている。最近の第2段階試験ではGLP−1アナログ治療は体重減少を示し，有意な組織学的MASH分解能を示し，MASHに関連するバイオマーカーを減少させた。しかし，プラセボと比較して線維化に有意な改善は得られなかった。これはGLP−1が体重減少により作用する末梢機構と一致し，後者は肝臓脂肪や炎症を減少させることができる。GLP−1の注射または経口投与による胃腸副作用はよく見られ，その中で嘔気が最も一般的である。

抗炎症性抗肝線維化その目標は肝臓における脂肪蓄積による炎症と線維化である。臨床前と早期臨床データは非常に有望であるが、繊維化に対する薬物は中末期臨床試験において常に意義のある結果を産生できない。このことは，肝線維化のみに影響する薬物が意義のある方法でMASHに影響するのに十分ではない可能性を示唆している。例えば、炎症細胞上のCCR 2/5受容体を標的として線維化を阻止する候補薬剤の第3段階臨床試験は、治療効果の欠如により早期に終了する。成功すれば、抗炎症および抗繊維化薬物候補薬はMASHの元素の治療を助けることができるが、それらは疾患を引き起こす肝臓脂肪合成を標的および減少させないことが予想される。

11

カタログ表

私たちの主要候補薬であるMASHの地法司は

Denifanstatは，前身はTVB−2640であり，1日1回の経口錠剤であり，我々が現在開発しているMASH治療用選択的FASN阻害剤である。複数の前臨床モデルにおいてFASNが肝臓脂肪の減少を抑制し，炎症細胞や分子を減少させ線維化を不動態化する強力な翻訳研究計画と，ヒトで肝臓DNLを抑制する機序を証明する検証1 b段階臨床試験を示した後，MASH患者でSENICATE−1とSENICATE−2の2つの第2段階臨床試験を開始した。この魅力的な1期2期臨床試験では，1日25 mgから75 mgまで様々な多用量のデニファストを検査し，12週間持続し，米国と中国の142名の患者のプラセボと比較した。Denifanstatは50 mgの列で肝臓脂肪の迅速かつ強力な減少をもたらし、これは統計的に顕著であり、この短時間で疾患の炎症、線維化および心臓代謝成分の改善は、これらの異なる集団において、25 mgおよび50 mgの用量レベルは、これらの異なる集団において通常1日1回の耐性が良好である。50 mg用量を選択してさらに検討した。

図5.52週、主要と副次的な終点のEnciate-2肝生検分析。

著者らのZocate-2期2 b臨床試験は50ミリグラムのファストが1年間の生検で確定診断された中末期繊維化(F 2-F 3)MASH患者の肝臓への影響を測定した。2024年1月、私たちは52週目に私たちの魅力的な2期2 b臨床試験の陽性背線結果を発表した。52週で168 MASH患者で行ったZocate−2期2 b臨床試験は，非肥満患者では線維化悪化をきたすことなく2点低下した統計学的有意な改善(プラセボ群と比較して36%，p=0.0022)，非刺激性刺激群では2点減少した(プラセボ群と比較して52%，p=0.0001)，主に複数の副次的終点で統計的に有意な結果が得られた。Denifanstatを服用した患者もレベル1で有意な線維化改善を示し，悪化せず(Deifanstat 41%対プラセボ18%，p=0.0051)，AIデジタル病理学的QFibrosis評価に基づく独立した方法でも線維化改善における統計学的有意性を示した。肝臓脂肪の分析では，プラセボ群よりも核磁気共鳴であるPDFF 30%の応答者の占める割合が大きかった(デナファスト65%対プラセボ群21%，p

Feocate-1と-2の結果は、MASHにおけるデニーファストのための鍵となる第3段階計画を設計することができ、2024年下半期にこの計画を開始する予定であり、2024年上半期にFDAと第2段階会議を開催する予定である。2021年3月，MASHを治療するためのディニファストの迅速なチャネルを獲得し，米国食品医薬品局(FDA)と迅速に協力し，このキー登録計画の設計を協調させることができるようになる。高速チャネル指定計画の詳細については、“-政府法規および製品承認-開発加速および審査計画”を参照してください

12

カタログ表

図6.Biomarkersの全面的な改善

MASHで提案されているメカニズム

FASNはDNL経路における重要な酵素であり，フルクトースなどの食事糖類の代謝物をパルミチン酸エステルに変換し，パルミチン酸エステルは飽和脂肪酸である。過剰なDNL活性とパルミチン酸エステルは，肝細胞にトリグリセリドの蓄積と炎症反応の誘導によりMASHの特徴を駆動する。代謝症候群或いはMASLD患者の肝臓におけるFASNの発現量とDNL経路活性はすべて健常人より高かった。肝細胞におけるDNL活性の増加は肝臓中の余分な脂肪の蓄積(脂肪変性)を引き起こす。この起動イベントはMASHを招き、肝臓炎症、組織損傷、繊維化を招く。また，炎症細胞はDNLが炎症促進作用を発揮する必要があるが，肝臓に線維化瘢痕組織を産生する肝星細胞は，プロコラーゲンを含む線維化促進遺伝子をDNL発現させる必要がある。また，FASNの産物であるパルミチン酸エステルは脂質毒素と呼ばれる炎症促進分子や線維化促進分子を合成するために用いられており，この分子はMASH進展を推進する機序に寄与している。これはFASNをMASH肝障害の3つの主要な駆動因子の接続点に置く：細胞内脂肪合成過多，炎症，線維化である。

FASN抑制はMASH患者の副作用を最小限に抑える可能性があり，原因はいくつか考えられる。まず、FASNの酵素阻害は的確であり、DNL経路に直接作用し、トレオニンやFXRアゴニストなどの複数の転写経路を活性化する核受容体調節剤とは異なる。次に，FASNはMASHの肝臓で異常に過活性化し，FASNを抑制することで活性を正常化し副作用を回避する可能性がある。また、肝臓でFASN遺伝子がノックアウトされたトランスジェニックマウスは正常に見えるが、ACC遺伝子を持つマウスは肝臓や血漿トリグリセリドレベルが高い。ACC遺伝子は脂質合成経路におけるより早い酵素である。

図7.DenifanstatはMASHのキー駆動要因に影響を与える

デニファストは，FASNを抑制することにより，以下のようにMASHのキー駆動要因に影響を与えることでMASHを緩和する可能性が考えられる

13

カタログ表

図8.マクロファージ増加症の発症周期​

以上のMASH発症周期図は過剰な食糖を示しており，特にインスリン感受性が低下している人では，肝細胞に過剰なパルミチン酸がどのように産生され，脂肪肝細胞を引き起こすかを示している。高レベルのパルミチン酸エステルは脂質毒素であり，これらの細胞で新陳代謝圧力を産生し，肝細胞を膨張させることが細胞障害の証拠である。これらの損傷した肝細胞はアポトーシスを起こす。アポトーシスにより産生された細胞断片は肝臓中の炎症細胞を刺激し，炎症反応を引き起こす。肝臓のこのような損傷と炎症は肝星細胞を刺激し、繊維化反応を誘発して傷口を修復する。余分な糖質が食事を介して体内に入るにつれて，この過程は継続し，線維性瘢痕組織の蓄積を招く。破壊された環境が除去されれば，時間の経過とともに肝臓が健康な組織を再生する可能性がある。しかし，環境破壊が続くと肝硬変に進展し，肝細胞癌に進展する可能性がある。

最近の研究では，2018年にフランスパリで開催されたヨーロッパ肝臓研究協会が提出した証拠を含めて，MASLDの後期にも早期肝硬変患者を含めて肝臓に脂肪が産生され続けている。これはFASN阻害から利益を得ることができる患者数を拡大した。これらの末期患者は肝硬変に進展する可能性があり、これは急性肝臓の代償不全事件を招き、生命を脅かす可能性があり、入院治療が必要であり、非代償性肝硬変であれば肝移植が必要である。ジニファストの三管斉下の潜在的な作用機序は，これらのMASH肝硬変患者を解決し，さらなる肝障害を防止できると信じている。

Mash臨床計画

これまでに740人以上でドニフェンストの研究が行われており、健康ボランティア、固形腫瘍患者、ざ瘡患者、およびMASH患者を含む。マサチューセッツ州では，米国および中国からの患者の多用量地ファストを検査した第2段階臨床試験，AGNICATE−1が完了している。著者らはMASHと中末期繊維化(F 2-F 3)を伴う患者の生検に用いられる2 b期試験を完成した。12週間持続した1日用量25 mgから75 mgの検査では，脂肪変性，炎症，線維化，代謝パラメータの非侵襲的測定で改善が認められた。Enzate-2は1年で1日50 mgの用量を評価した。2024年1月、私たちは52週目に私たちの魅力的な2期2 b臨床試験の陽性背線結果を発表した。治療52週で168名のMASH患者のうち，SENCEATE−2段階2 b臨床試験は主に複数の副次的終点で統計的に有意な結果が得られた。

Enzate−2期2 b臨床試験結果

2021年8月、著者らはランダム、プラセボ対照、二重盲検の2 b期臨床試験を開始し、Enciate-2は毎日経口治療52週間後に生検による地ナファストのMASHへの影響を評価することを目的とした。2022年9月、著者らは168名の肝生検によりF 2-F 3繊維化と実証されたMASH患者の全面的な登録を完了し、全体の2：1に従ってランダムにグループ分けし、50 mgのデニファストまたはプラセボ治療を52週間受けた。治療52週間後，2回目の肝生検を行った

14

カタログ表

中心病理学者は、患者が地ファストまたはプラセボ列に割り当てられていることを知らず、これらの生組織検査を評価した。安全のため，患者は生組織検査後に周囲のフォローアップを行った。2024年1月、私たちは52週目に魅力的な2期2 b臨床試験の陽性背線結果を発表した。52週で168 MASH患者で行ったZocate−2期2 b臨床試験は，主に複数の副次的終点で統計的に有意な結果が得られ，インスリン非依存型糖尿病患者では2点低下したが，肝線維化は悪化しなかったが，統計学的に有意に改善し(チニファスト36%，プラセボ群13%，p=0.0022)，2点減少したが，線維化は悪化しなかった(チニファスト52%，プラセボ群20%，p=0.0001)。Denifanstatを服用した患者でも1段階で有意な線維化改善を示し，悪化せず(Deifanstat 41%，プラセボ18%，p=0.0051)，AIデジタル病理学的QFibrosis評価による独立した方法により，線維化改善における統計学的意義も示した。肝臓脂肪の分析では，プラセボ群よりも核磁気共鳴であるPDFF 30%の応答者の占める割合が大きかった(デナファスト65%対プラセボ群21%，p

Enzate-2期2 b臨床試験設計

図9.Enzate-2ステージ2 b臨床試験設計

主な治療効果の終点は52週時NASの組織学的改善(2点)(バルーンあるいは炎症における改善1点)と無線維化進行(NASH臨床研究によるネットワーク線維化スコア)；あるいは脂肪性肝炎の緩解と肝線維化の不増悪(NASH CRN線維化スコアによる)と52週時NASの改善2点であった。脂肪性肝炎の消退は無脂肪性肝疾患または単純性または単純性脂肪変性無脂肪性肝炎と定義され，NASは0または1は炎症，0はバルーン膨張，任意の値は脂肪変性を表す。この研究にも人工知能に基づく肝生検デジタル病理評価と非侵襲性繊維化マーカーのような複数の二次終点がある。

中期分析

2022年11月、計画中の非侵襲性バイオマーカーおよび耐性中期分析の結果を発表した。最初に登録された52名の患者は、治療26週間後または22週間後に事前に訪問を終了した後、8%肝臓脂肪のベースライン磁気共鳴PDFF値を評価した。計画中の中期分析の目的は，26週間における核磁気共鳴応答者の30%の割合の副次的治療効果の終点を検査することである。

中期分析行列中の患者は中末期線維化(F 2-F 3)のMASH集団を代表する。試験開始時のこの亜群患者の平均年齢は56.4歳であり，女性59.7%，平均体重99.6 kg，65.4%が2型糖尿病，F 2−F 3線維化46.2%/53.8%，MRI−PDFF 19.3%，ALT 62.7 U/L，低密度リポ蛋白102.9 mg/dL，ELF 9.7点，前C 333.9 ng/mLであった。この一時的なキューは、受け入れ地ファスト治療を受けた30人の患者と、プラセボ治療を受けた22人の患者とを含む。26週時点のデナファストとプラセボ対照の結果を統計的に分析した。

15

カタログ表

肝臓脂肪バイオマーカー：MRI−PDFFイメージング

[図10]肝臓脂肪バイオマーカー。**ページ

デニフェンの治療有効率は67%(P)

肝臓脂肪に加えて，この中期分析ではMASHに重要ないくつかの炎症/脂肪毒性，線維化，代謝健康バイオマーカーが評価されている。

炎症バイオマーカー

[図11]炎症性バイオマーカー。*第

16

カタログ表

線維化バイオマーカー

[図12]線維化バイオマーカー。*第

代謝·血中脂質バイオマーカー

[図13]代謝/脂質バイオマーカー。*第

17

カタログ表

私たちはまた、以下に述べるように、一時キュー中の患者の他の実験室価値を評価した

安全なデータ

Enciate−2では，安全群には168人の全被験者が含まれていた。これまでの臨床試験と同様に治療に関連する副作用は認められず，副作用の性質は軽度から中等度(1級と2級)が多かった。レベル3の治療関連副作用は認められなかった。系統器官別に分類した最もよく見られる治療に関連する副作用(研究中の患者の中で5%を占める)は眼疾患(15.2%、プラセボ(16.1%)、胃腸疾患(11.6%、プラセボ8.9%)及び皮膚と皮下組織疾患(22.3%、プラセボ7.1%)である。緊急有害事象(TEAE)の治療による治療中止の発生率はジナファスト群で19.6%，プラセボ群で5.4%であった。16名の被験者は救急SAEの治療を経験しており，研究薬に関与している例は1例もないと考えられた。また，薬物による肝障害(DILI)や死亡を示す証拠は試験中ではない。

Enzate−1期と2期臨床試験結果

著者らは2021年にEnzate-1期と2期の臨床試験を完成し、そして毎日1回、50ミリグラムのファスト12週間の耐性が良好であることを証明し、そしてMASH患者の過剰な肝臓脂肪は統計的に明らかに減少した。MASHはこの研究の主要と重要なポイントである。25 mgの用量レベルも耐性が良好であり、プラセボと比較して非統計的有意な改善をもたらした。75 mgの用量レベルは、統計学的有意差を示さなかった小さな開放ラベルの非ランダム行列であった。

DenifanstatはMASHのすべての3つの特徴のバイオマーカーの改善を示した

Denifanstatはまた、低密度リポ蛋白-コレステロールおよびFGF 21を含む代謝健康の複数のバイオマーカーを改善する。この比較的短い時間で観察された複数のパラメータ間の改善は一致しており，地ファスト治療MASH患者の潜在力を支持していると信じている

18

カタログ表

Enzate−1期と2期臨床試験設計

図14.Enciate-1段階と2段階試験設計

この実験は3つのキューで行った.キュー1およびキュー2は、米国と中国のランダム、プラセボ対照、単盲検、用量増加に基づく臨床試験である。Cohort 3はアメリカで行われた小型、開放ラベル、非ランダム試験であり、目的は比較的に高い75 mg用量レベルを評価することであり、このレベルは明らかな利益がなく、耐性が比較的に悪い。これらの結果から，50 mg用量を選択し，さらなる臨床開発を進めた。

肝心な登録基準は18歳の男性と女性を含み、ランダム前の2年以内に生検により実証された或いは磁気共鳴弾性画像(MRE)2.5 kPa(列1と2のみ)；及び-PDFF 8%を含む。3つのキューには142%の患者が登録されており，そのうち112名の患者が米国に登録され，30%の患者が中国に登録されている。

コホート1臨床活動−米国

基本的な人口統計ですまた，キュー1の患者の中位年齢は55歳，46%が女性，93%が白人，72%がスペイン系またはラテン系であった。MASH群に対する期待通り，肝臓脂肪の中央値は15.6%であり，多くの患者は2型糖尿病を有し，中位体重指数(BMI)は32.6 kg/平方メートルであった。臨床試験に参加した全99名の患者の安全性データを報告した。85例の治療終了後にMRI-PDFF検査を行った患者に対して初歩的な臨床活動分析を行った。2人の患者はTEAEのため早めに試験を中止し、5人の患者は新冠肺炎のアクセス制限のため、12~16週間の治療期間中、磁気共鳴画像-PDFF値の終了時間は計画より遅れた；彼らは主要な治療効果分析に組み入れられなかった。

肝臓脂肪バイオマーカー：MRI−PDFFイメージング

この臨床試験の主な終点は治療12週間後の肝臓脂肪の10%変化であり、50 mgのデニファスト治療後に統計学的意義がある。平均的には，プラセボ群患者の肝臓脂肪は12週間で相対的に4.5%増加した。逆に，ジナラスト25 mgを服用した患者では肝脂肪は相対的に9.6%(p=0.053)減少し，用量に関する減少は28.1%(p

19

カタログ表

この臨床試験の副次的終点は，12週で肝臓脂肪が少なくとも30%減少した被験者のパーセンテージであり，50ミリグラムジナファスト投与時に統計学的有意であり，25ミリグラム群では23%の患者がmri−pdff応答(p=ns)を実現し，30%の肝臓脂肪を相対的に減少させたと定義されているが，50ミリグラムジナスタチン投与群では61%が応答(p=ns)を得ていた

[図15]肝臓脂肪バイオマーカー。**ページ

50 mgのデファストを用いて治療した1人の患者のMRI−PDFF画像を以下に示す。この2枚の写真は患者の体の同じ水平位置で撮影され、12週間離れている。左の画像は大量の肝臓脂肪含量を示し，画像の黄緑色部分で表されている。12週間の治療後，同じ領域に大量の肝臓脂肪はなくなり，右側画像に黄緑色や青色背景色の存在はないことが分かった。

図16.50 mgのデファスト治療を受けた患者の核磁気共鳴画像

肝臓脂肪に加えて，この臨床試験ではMASHに重要な炎症/脂肪毒性，線維化，代謝健康バイオマーカーがいくつか評価されている。

20

カタログ表

炎症·脂質毒性バイオマーカー

[図17]炎症/脂質毒性バイオマーカー。*第

線維化バイオマーカー

[図18]線維化バイオマーカー。*第

21

カタログ表

代謝·血中脂質バイオマーカー

[図19]代謝/脂質バイオマーカー。*第

キュー2と3

キュー2--中国われわれと歌礼製薬との許可協定に基づき，われわれの中国におけるEnzate−1レジメンの一部MASH患者における使用地ナファスト(中国ではAsc−40に指定)の概要を評価した。MASH患者30名を募集し，ASC 40(n=21)またはプラセボ(n=9)50 mgを1日1回，12週間継続した。今回の臨床試験の中国人患者の年齢中央値は34歳，女性23.3%，アジア人100%，肝脂肪中位数18.0%，体重指数中央値28.9 kg/m 2であった。2021年3月，歌礼製薬とともに発表した結果，ASC 40治療を受けた患者では，ASC 40は肝臓脂肪を低下させ，有効率は50%であった。ASC 40群ではALTは28%(p=ns)低下し，12週では平均31 U/L低下した。ALTの63%が少なくとも17単位低下し，この閾値は肝線維化生検反応に関連していた。

キュー3-75 mgオープンラベル。米国(N=13名の患者)で1日1回の小型開放ラベル75 mgコホート試験を行い、この用量レベルでナセタンの安全性と有効性を探索した。今回の臨床試験では，コホート3の年齢中央値は48歳，女性は38.5%，スペイン系/ラテン系は100%，肝臓脂肪中央値は14.0%，BMI中央値は28.4 kg/平方メートルであった。治療12週間後、デニファスト75 mgは肝臓脂肪含有量を平均35.8%相対的に低下させ、有効率は57.1%であった。肝臓脂肪低下は主に1人の患者によるものであり，82.6%低下した。毎日1回75 mgの内服はALTを3.2%(9.6 U/L)低下させ、低密度リポ蛋白は13.5%低下させた。

22

カタログ表

安全なデータ

図20.Enciate-1セキュリティの概要​

Enciate−1段階と2段階試験では，25 mgと50 mg用量レベルのDifanstatは耐性が良いと考えられ，副作用は軽いことが多く，列中で類似していた。安全性データは全99名の患者から収集し，そのうち68名がデニファストの治療を受けた。全体的には，62名(63%)が少なくとも1回のTEAEを経験しており，2級尿路感染1例，2級食欲増加(25 Mg)1例，2級呼吸急(50 Mg)1例を除いて，すべての患者が1級または軽度と評価されている。この3つの2級TEAEはいずれも用量調整なしに緩和された。各投与量群はすべて地ナフィスタットに関連する副作用が発生しなかった。全体的に、薬物に関連しているか否かにかかわらず、デナスタチン治療を受けている患者の中で、最もよく見られるTEAEは、頭痛(6名；9%)、周囲浮腫、皮疹および上気道感染(4名；6%)；気管支炎、下痢、吐き気および尿路感染(4名；6%)；および高トリグリセリド血症(治療とは無関係と考えられる；2名の患者、5.7%)を含む。2名(3%)の患者はTEAEのため用地ファストを中止した：(1)臨床試験翌日に軽微な眼アレルギーが出現し，(2)軽微な結膜炎が出現した。この二つの事件はいずれも25ミリグラム用量で発生し、投与中止後に消失した。50 mg用量のプラトゥーンではTEAEの中断は認められなかった。

中国の30名の患者のうち，それぞれ21名と9名の患者がそれぞれジニファストとプラセボの治療を受けており，1日50 mgのジニフェンタ用量耐性は良好であり，有害事象の発生状況は良好であり，SAEは出現しなかった。大多数のTEAEはレベル1(11例の患者：52%が地法司を服用し、3名の患者がプラセボを服用した；33%がプラセボを服用した)または2級(4名の患者；19%がジフェノスタチンを服用し、2名の患者がプラセボを服用した)であった。調査者の判断では，中国チームでは13名(62%)にTEAE治療に関する副作用により中止したデニファストは認められなかった。

13名の患者の開放ラベル列75 mgでは，25 mgまたは50 mgの治療を受けた米国患者と比較してTEAEの発生率が増加し，TEAEの23%が1級，TEAEの46%が皮膚乾燥4例(30.8%，可能なPPE症候群を含む)，ドライアイ5例(38.5%)，髪疎4例(30.8%)を含む2級であった。25 mgまたは50 mgの群では髪の希薄化は認められなかった。副作用による待ち行列75 mg中の中止の総比率は46.2%(N=6)であった。4例の患者は複数の標的AEのため治療を中止した；髪が薄い(N=4；30.8%)、皮膚乾燥(N=4；30.8%、可能なPPE症候群)、ドライアイ(N=2；15.4%)を含む。2人の患者(15.4%)は頭痛、下腹痛、便秘および下痢などの1種以上の副作用のため中止した。いずれのTEAEも1級または2級であり，SAEは発生しなかった。75 mg用量で臨床活性を示したが，観察された臨床活性は逆転可能な副作用をバランスさせることはできなかった。したがって，この用量レベルはEnzate−2段階2 b試験では行われなかった。

Enzate-1期と2期試験の結果により、毎日1回、25 mg或いは50 mgのデニファスト12週間の経口投与は非常に良い耐性であり、そして用量依存方式でMASH患者の過剰肝臓脂肪の迅速かつ強力な減少を招き、これは50 mgの列中で統計学的意義があることを表明した。また，これらのデータは，MASHに関連する脂肪変性，炎症/脂質毒性，線維化バイオマーカーおよび代謝健康の複数のバイオマーカーが改善していることを示している。研究結果より，Enzate−2期2 b試験では1日1回の経口50 mg投与を選択した。

第1段階DNL臨床試験結果

メタボリックシンドロームの特徴を有する健常成人男性12名の肝臓脂肪合成に対するディナファストの影響を評価するために，ミズーリ大学と協力した。酢酸塩をFASN生成物パルミチン酸エステルに変換することを測定することにより肝臓脂肪合成を定量化した。各被験者は地法司を服用する前に測定を行い，デニファスト服用後に再度測定を行った

23

カタログ表

1日1回50 mg、100 mgまたは150 mgのデニファストを10日間経口投与する。2回目の測定は最後の服薬後約10時間で行い，肝臓脂肪合成に及ぼす定常薬物レベルの影響を測定することを目的とした。この実験は，すべての用量で肝臓脂肪合成が有意に減少し，この減少が用量依存的に発生することを示している。以下の図に示すように、50 mg用量は肝臓脂肪合成ピークを約26%減少させ、150 mg用量は肝臓脂肪合成を78%抑制することができる。この薬物耐性は良好であった；100 mgを服用した4人の被験者のうち1人および150 mgのデファストを服用した2人の被験者のうち1人は、毛髪疎症を経験し、薬物停止後に正常に回復した。これらの変化は彼らの治療時の皮膚皮脂の明らかな減少と関係があり、薬を止めた後に皮脂は正常に回復した。

デニファストによるヒトDNL抑制の研究

図21である.第1段階DNL試験による肝臓脂肪合成抑制作用

この臨床試験の結果は，地ナファストの作用機序に臨床証拠を確立したと信じている。その結果，経口投与量のデニファストは過体重成人の肝臓に到達した。FASNを抑制することにより，肝臓における脂肪合成が減少する。先行研究では，肝臓脂肪含量が低い被験者と比較して，肝臓脂肪含量が増加した被験者のFASNを介したDNLの比率が約3倍高いことが示唆された。MASH患者におけるデニファスト治療の概念的な目標はDNLの発生率を正常化することであり，アブレーション経路は含まれていない。この第1段階試験のデータは，100 mg以下の用量はDNLの比率を低下させることで肝臓脂肪を低下させる能力を評価すべきであることを示している。

肝障害者が行っている第1段階開放マーカー研究

2024年3月現在、TVB−2640の第1段階開放ラベル薬物動態研究が完了しており、軽度、中等度または重篤な肝機能障害の対象における肝機能正常な対象と比較してTVB−2640の薬物動態研究が行われている。

この1期肝障害研究は，FASN阻害剤であるナファストの肝障害被験者における安全性と薬物動態を試験することを目的としており，MASHが行っている開発計画の典型的な要求である。これはランダム化されていない平行グループ化研究です38人の被験者が参加し、この研究を完了した。研究者群は軽、中、重度の肝障害各8名の被験者と14名の肝機能正常、年齢、性別と体重指数が肝機能障害の被験者と一致する健康被験者を含む。被験者はジナフォスターを1日1回経口投与し，治療コースは4日間であった。私たちは2024年第1四半期にこの研究の結果を発表する予定だ。

MASHモデルの臨床前研究

著者らは総合策略を用いてMASH前臨床モデルにおけるFASN阻害剤の作用を研究した。私たちは機械化された演技を披露した体外培養彼らは単離されたヒト細胞タイプで研究を行い，FASN阻害剤の作用パターンを確認した。“ウォールストリートジャーナル”体外培養その結果，FASNはDNL経路によりa)肝細胞中の脂肪蓄積，MASHの起動事象，b)免疫細胞における炎症促進シグナル，およびc)肝星細胞の線維化を直接抑制し，以下のようになる。私たちはいくつかの異なる方法を使って体内にある食事誘導MASHの全生理学と肝臓組織学的MASHを含むマウスモデル。これらのモデルにおいて，FASN阻害剤は体内活性を有し，ALT，炎症性サイトカイン，脂肪変性，炎症と線維化の肝臓組織学的終点を含む肝臓健康バイオマーカーを改善したことが一致した。つまり，これらの臨床前結果から，FASN阻害剤は2種類の異なる方式でMASH消退と線維化改善の組織学的パラメータの変化に影響することが示唆された。これらは脂肪過剰蓄積に続発する炎症や線維化を予防することで作用するだけでなく，炎症や線維化機序を直接抑制することでも機能する。

24

カタログ表

疾患モデルは脂肪変性，炎症，線維化に直接影響する

脂肪変性−FASN抑制肝臓モデルにおける脂肪蓄積を直接減少させる。ヒト肝臓微小組織では，デニファストは細胞トリグリセリドを低下させ，トリグリセリドは脂肪蓄積や脂肪変性のマーカーである。これはFASN抑制により肝臓DNLが低下した結果である。これらの発現は動物モデルで拡張され，動物モデルでは油紅染色によりFASN阻害剤治療後の脂質含量の低下，あるいは組織学的に脂肪変性が観察された。

炎症−FASN抑制免疫細胞の炎症促進活性を直接低下させる彼らは肝臓炎症に関連する2種類の免疫細胞を用いて、FASN阻害剤の炎症促進活性への影響を測定した：ヒト白血球とヒト原始CD 4+T細胞。リポ多糖(LPS)あるいは関連刺激剤で活性化されたヒト白血球において，FASN阻害剤治療は炎症性サイトカインIL−1βの産生を有意に減少させた。高脂肪，高コレステロール食を与えたマウスでも類似した効果が認められ，インターロイキン1βに他のいくつかの炎症性サイトカインやケモカインが減少した。Th 17細胞は1種の免疫細胞であり、肝臓の炎症促進損傷を招くことができ、DNL経路はTh 17細胞の分化と機能に非常に重要である。ヒト初代CD 4+T細胞では，デニファストはTh 17+細胞の数を有意に減少させ，制御性T細胞(Treg)の数を増加させた。Treg細胞は健康な肝臓でより多く見られ，Th 17細胞や他の免疫細胞を産生する炎症による障害が減弱することが予想される。

肝繊維化の抑制-FASNはヒト肝星細胞(HSCs)の活性化と繊維化活性を直接低下させるHSCsは肝臓繊維化と瘢痕組織沈着を引き起こす主要な細胞タイプである。HSCsはDNL経路が活性化されて繊維化活動を達成する必要があり、それによって繊維化瘢痕の産生を招く。ヒトHSC細胞系LX−2において，FASN阻害剤は図22に示すようにいくつかの線維化原遺伝子の発現を減少させた。これにはコラーゲン1，α1とαSMAをコードする遺伝子が含まれており，これは2つの重要な肝星細胞活性化と線維化促進活性のマーカーである。FASN阻害剤で処理すると，コラーゲン1，α1，SMAの蛋白レベルも有意に低下した。これらの結果はFASNを抑制することがHSCsの繊維化活性を直接低下させることに機序証拠を提供した。私たちはこれが線維化を減少させることが期待できると信じている。より複雑な疾患モデルでは，例えばMASHを有するマウスでは，FASN阻害剤治療後も線維化マーカーの発現減少が認められた。

図22である.ヒト星細胞系における線維化遺伝子の発現。*第

FASN抑制は星細胞の線維化活性を直接抑制するだけでなく，これらの細胞を活性化するために必要な線維化刺激も除去した。これらの刺激は肝細胞に過剰な脂肪によるものである。FASNを抑制することにより肝臓脂肪を減少させ，脂質毒素を含む線維化刺激レベルが低下する。これはFASNを用いたMASH抑制治療の重要でユニークな側面であると考えられる。

疾患モデルMASHの生体活動

著者らは3種類の異なる疾患の重症度のMASHマウスモデルにおけるFASN阻害剤の効果を評価した：予防モデル、食事誘導MASH治療モデル、及び食事誘導MASHと末期繊維化と腫瘍形成(FAT-MASH)治療モデル。その結果，FASN抑制はMASHの既定の特徴を軽減できることが分かった.マウスモデルでは，マウスの薬物動態を改善したため，代替FASN阻害剤TVB−3664を用いてこれらの実験を行った。TVB−3664は、地非スタントに高度に関連する化学構造を有し、同様の効力を有するFASN阻害作用を有する。

25

カタログ表

FASN抑制食事誘導改善MASHマウスモデル(治療モデルの一種)の疾患進展高脂肪/フルクトース/コレステロール食44週間後，マウスは肥満，脂肪性肝炎，肝線維化が出現し，その後，この時点でFASN阻害剤による追加8週間の治療を開始し，マウスは同様の食事を継続した。FASN阻害剤による治療後，食事中の脂肪，フルクトース，コレステロール含量が高かったにもかかわらず，肝臓の脂肪変性とNASスコアは減少した。FASNの抑制は肝臓炎症のバイオマーカーを改善し，肝臓トリグリセリドやコレステロールを減少させ，線維化バイオマーカーの発現や線維化の重症度を低下させることもできる。

食事誘導脂肪−MASHモデルでは，FASNを抑制して体内活性を有し，肝線維化と肝癌の治療モデルを構築した。私たちの協力者スコット·フリードマン教授は山イカン医学院で行われた研究でこう言いましたニューヨークのシネ病院では，マウスに高脂肪，高糖の食事を与えられ，週1回四塩化炭素を投与し，6カ月間持続した。この有毒化学物質はMASHげっ歯動物モデルの肝線維化を引き起こす。過去3ヶ月間、マウスはプラセボまたはFASN阻害剤の治療を受けた。6カ月後，プラセボ群のマウスに広範な線維化が出現し，肝臓中の瘢痕組織とコラーゲン沈着および肝臓腫瘍を示した。これを下図(左図)に示す。これに対し，FASN阻害剤(中図と右図)を12週間受けたマウス肝臓では瘢痕組織やコラーゲン沈着が有意に減少し，多くの場合，投与開始前よりも少なく，FASN抑制作用が線維化を逆転し，肝臓が持続的に障害されているにもかかわらず，次図に示すようになっていることが示唆された。コラーゲン含量をデジタル病理学的に定量すると，この低下は次の図のように統計的に有意であった。また，FASN阻害剤を受けた動物の肝臓腫瘍は全体的にプラセボを受けた動物より85%少なく，研究終了時に薬物治療を受けた動物の肝臓には腫瘍がいくつかなかった。これらの結果は，肝臓脂肪蓄積，炎症，線維化形成におけるFASNやDNL経路の既知の作用と一致している。

図23.FASN阻害剤はMASHモデルマウスの肝線維化を軽減できる。*第

正確な医学-MASH患者に正確な介入を提供する

私たちはデニファスト開発の一部として包括的なバイオマーカー計画を開始した。バイオマーカーは疾患状態および/または治療反応の指標であり，通常便利な非侵襲的方法を用いて測定される。疾患に関連するバイオマーカーに加えて，ディニファストとFASNに対する2種類のバイオマーカーを開発している。これらのバイオマーカーの識別は，単独または併用地ナファスト治療に反応する適切な患者を前向きに認識し，MASH患者の臨床結果を推進するために治療反応をモニタリングし，MASHを治療する潜在的方法としてのナファストの区別を助ける可能性があると信じている。

MASHはメタボリックシンドロームの肝臓表現であり，複雑な進展性疾患であり，米国で最近承認された治療法は1つのみであり，ヨーロッパでは現在承認されていない治療法である。すでに発表された異なる候補薬物のMASHにおける臨床試験は通常肝臓組織学的反応率が30%未満であることを示し、これは多くの患者が明らかなメリットを示さなかったことを意味する。世界のMASH人口の膨大さと増加に伴い，i)バイオマーカー評価による薬物の積極的な影響の確認と，ii)治療開始前にMASH患者を彼らの疾患の最適な治療に適合させるために，正確な医学的方法を開発することが有益であると考えられる。これらは、医師に彼らの患者をより良く管理し、ファストの市場機会を増加させるための有用なツールを提供することが可能である。

26

カタログ表

図24に示す。正確な医療戦略​

薬物反応バイオマーカー

薬効学(PD)バイオマーカーは薬物反応マーカーであり、薬物がその標的を調節する証拠を提供する。これは臨床試験においてテストを行うために重要であり、十分な標的調節が不足するため、臨床活動が不足する可能性がある。過去数年間、著者らはいくつかの臨床試験において、トリパルミチンがFASNを抑制するPDバイオマーカーであることを決定し、患者の血清トリパルミチンを測定する信頼性の高い方法を開発した。トリパルミチンはパルミチン酸エステルを含むトリグリセリドであり、パルミチン酸エステルはFASNが各アシル部分で産生される脂肪酸であり、したがって、トリパルミチンの減少はFASNの抑制を実証した。50ミリグラムのデファスト試験では，トリパルミチンのレベルはAGNOATE−1試験とAGINATE−2中間分析で平均約42%有意に低下した。

図25である.13週間投与したときのトリパルミチンレベル。*p

他のバイオマーカーは、治療を受けている患者において薬物反応を示すロバスト性を改善および増強するために、PDバイオマーカー(例えば、トリパルミチン)と共に使用されることが予想される。これらのマーカーはALT、AST、または他のパラメータを含むことができ、これらのパラメータはデナファスト治療後に変化する。

予測バイオマーカー

効果的な臨床反応の可能性が最も高いMASH患者を選択するための予測性テストを開発する予定である。

この計画は、血液試料を使用してバイオマーカーまたはバイオマーカーグループを識別する2つの異なる技術的方法を含み、これらのバイオマーカーまたはバイオマーカーグループは、代謝状態を測定するためにデニファストに対する臨床的反応を予測することができ、SNPプロファイル分析は、代謝性疾患に関連する遺伝子マーカーに結合する。肝脂肪のジニファストに対する反応を予測することができる初歩的なバイオマーカーシグナル(SIG−Aと呼ばれる)を決定した。治療前に採取した血液試料中の約470種類の代謝物を測定することにより，われわれのZocate−1臨床試験における患者の代謝を測定した。そして，機械学習アルゴリズムは1組の血液バイオマーカーからなるSigAを認識した。図26に機械学習による患者ごとのSig−A(Y軸)の予測肝臓脂肪変化スコアを示し，われわれの魅力−1臨床試験における患者の実際の肝臓脂肪変化(X軸)と比較した。SIG−Aの精度は84%，陽性予測値は73%，陰性予測値は90%であった。

27

カタログ表

バイオマーカーの特徴は，肝臓脂肪に対するディニファストの反応を予測することができる

図26に示す。バイオマーカーの特徴と肝臓脂肪変化との関連性。SIG−Aは，ウルソデオキシコール酸(UDCA)，DL−2−アミノプロピオン酸，イノシン，21−エチレングリコール−UDCA，D(−)−2−アミノ酪酸，ホスファチジルコリン(O−18：0/22：4)の6種類の代謝産物からなる。

これらの結果は鼓舞的であると考えられ，この予測プロテオミクスグループをMASH第三段階臨床試験の階層因子とし，バイオマーカー群陽性を予測する患者が応答率を向上させ，最終的に診断テストを開発する可能性があると仮定した。このバイオマーカーを用いて，潜在的な部分応答患者が併用治療から利益を得ることができるかどうかを決定することも可能である。

MASH患者の共同治療戦略

現在，米国には最近承認された治療法しかなく，ヨーロッパではMASHの治療法は承認されていない。単一薬物試験の臨床結果は通常大きくなく，多くの患者は反応しない。連合治療は患者群の臨床反応の深さと広さを増加させ、MASH治療に対する耐性を低下させる可能性がある。患者の数と疾患の複雑さは、大量の異なる集団の中でこの疾患を効率的に管理するために、異なる機序に対する多種の薬物の組み合わせが必要であるという概念を支持する。

その提案した作用機序に基づき，開発に成功し承認されれば，カルファストは骨幹療法となり，他の広範な薬物と組み合わせて臨床活性を改善する可能性があると信じている。Denifanstatの便利な1日1回の経口投与と耐性の特徴は潜在的な理想的なパートナーとなる。MASHや代謝性疾患の他の態様に対する追加薬は，デナファスト活性をさらに増強する可能性がある。

われわれの連合戦略は，連合による臨床研究を考慮する前に，臨床前モデルを用いて連合潜在力を機械的に評価することである。MASHで臨床検証を行うパートナーと，地ファストへの補完作用機序に焦点を当てた。著者らはヒト肝微小組織モデル、ヒト肝切片モデルとマウスモデルの方面で経験がある；これらのモデルと他のモデルは引き続き改善しており、情報を提供し、連合治療に重大なメリットを持つ機序と薬物の識別を指導している。

例えば、臨床前マウス共同研究でGLP-1アゴニストを評価した。2023年11月7日に^{これは…。}肥満とNASH薬物開発サミットでは，MASHマウスモデルにおけるFASN阻害剤単独，Semagluide単独またはFASN阻害剤とSemagluideの併用による12週間の治療効果を評価した研究結果を公表した。FASN阻害剤またはサイードは、NASを単独で改善し、MASHに関連するいくつかのバイオマーカーを低下させる。デジタル人工知能病理評価では，SemagluideではなくFASN阻害剤のみが著明な肝線維化軽減を示した。単独FASN阻害剤或いは単独競馬の多さと比較して、FASN阻害剤と競馬の併用はNASと肝繊維化の組織学的変化を更に改善できることが多い。これらの前臨床データは，さらなる臨床評価，すなわちジニファストとGLP−1の併用によるMASHの治療を支持していると信じている

トレオニン作動薬との組み合わせにも興味があります。トレオニン作動薬は肝星細胞に直接作用しない。したがって，トレオニン作動薬は線維化のどの改善にも間接的である可能性がある。デニファストとトレオニン作動薬の併用は線維化終点の臨床活性を改善する可能性がある。また，デニファスト(脂肪合成抑制)とトレオニン(脂肪除去増加)の相補的機序は，MASH患者の肝臓脂肪をさらに正常化する可能性がある。

28

カタログ表

持続時間が比較的短い探索的臨床試験を行い，地ファストと他の補完機構との組み合わせを評価する可能性がある。これらの試験は，MASH患者における非侵襲性バイオマーカーの潜在的改善を評価し，組み合わせを選択してさらに開発することができる。

*その他MASH適応

肝硬変MASH。*2022年に発表された研究によると、MASHが制御されていない場合、MASH患者の約10%~20%は時間の経過とともに肝硬変に進展する(組織学的段階F 4)。肝硬変に発展すると、1年、3年と10年に深刻な合併症が発生するリスクはそれぞれ17%、23%と52%である。代償不全が発生するとMASH肝硬変患者の生存率は有意に低下し，中位生存期間は約2年であった。逆に，肝硬変の組織学的消退は，肝硬変に関連する合併症のリスクを6倍に低下させることが証明されている。最近第三者による無作為·プラセボ対照の第2段階2 b臨床試験では，FXRアゴニスト(Pilofexor)とDNL阻害剤(Firsocoat，ACC阻害剤)を48週間併用し，脂肪変性，小葉炎症，バルーン膨張の減少において，脂肪変性，小葉炎，バルーンの減少がプラセボよりも優れていることが示唆された。この実験は，NITSと機械学習支援を用いたデジタル病理評価の組み合わせが線維化を改善する証拠も示している。この試験は，脂肪生成阻害剤が代償性肝硬変患者の潜在的疾患を解決する可能性を示唆している

小児科MASH2022年に発表された研究によると、MASHは児童に最もよく見られる肝疾患形式である；アメリカの約10%の児童はMASLDを罹患し、23%のMASLD児童はMASHを観察し、15%の児童はF 2-F 3繊維化を有する。小児MASH患者における若年動物における毒理学研究を含めて小児科MASH患者における開発地ファストの計画を規制機関に提出する予定であり，2024年に開始され，すべての研究において若年者(18−24歳)における地ファストの安全性を評価する予定である。提供された情報は，MASHを有する小児患者における第二段階臨床試験の設計を可能にする。

他の適応は研究プロジェクトです

FASNはMASH以外のいくつかの疾患において発病作用を果たしている。著者らの10年間にわたる研究の全体戦略は、a)FASNが潜在的な病理を引き起こす疾患を決定すること、b)その作用機序を示すために概念証拠データを生成すること、c)実行可能な場合に精確な医学を使用して豊富な臨床反応の患者群を識別すること、およびd)この計画を適切な臨床開発段階に加速させる4つの核心ステップに従う。私たちはこの厳格な研究過程が臨床開発を最適化できると信じている。この枠組みおよびわれわれがこれまで収集してきた臨床と臨床前データに基づき，ざ瘡と腫瘍学をわれわれFASN阻害剤の次の潜在的臨床適応とした。

Denifanstatは臨床開発段階にある先進的で選択的なFASN阻害剤であり、この酵素の人体内での活性を遮断できることが証明され、2013年以来7.4億人を超えて服用されている。この属性はFASN治療が患者に治療メリットがある可能性のあるいくつかの疾病を研究できるようにした。また，第2の臨床候補FASN阻害剤TVB−3567が決定されており，INDが用意されており，これらの適応の一つに組み込むことができると考えられる。私たちはもっと多くのFASN阻害剤が開発の初期段階にある。

にきび

病気の基本原理ですざ瘡はアメリカで最もよく見られる皮膚病であり、毎年5000万人ものアメリカ人に影響を与える。ざ瘡は通常思春期から始まり、多くの青少年と若者に影響を与える。12歳から24歳の約85%の人は少なくとも軽微なニキビを経験するが，重篤なニキビの罹患率は20%に達する可能性がある。FASNは脂肪合成により皮膚油(皮脂)を産生する。パルミチン酸および石鹸酸のような重要な皮脂の80%以上がDNL/FASNから生成される。ざ瘡の中で、過剰な皮脂は皮膚損傷を招き、1種の炎症促進刺激であり、これらの損傷の悪化を招き、結節(結節性ざ瘡)と嚢性ざ瘡(嚢性ざ瘡)の発展を含む。尋常型ざ瘡患者の研究により、健康ボランティアと比較して、皮脂パルミチン酸エステルと皮脂サポニン(皮膚で発見されたパルミチン酸エステルの誘導体)のレベルは20%増加した。皮脂を減らすことは異次元A酸(以前はAcutane或いはRoaccutaneと呼ばれていた)の主要な作用機序の一つであり、ざ瘡の治療に広く応用されている。しかし、イソレチノイン酸は明らかな副作用があり、自然流産、出生欠陥と抑うつを含む。ダイアリー社によって研究されているACC阻害剤、もう1つのDNL阻害剤は、脂肪生成を抑制することにより、皮膚中の総皮脂レベルを低下させる。

29

カタログ表

図27である.にきびにおけるFASNの役割

私たちのニキビ計画は2つの独立した第1段階臨床試験では，デニファストが患者の皮膚上の皮脂量を減少させることが証明されている。皮脂サンプルは、上記第1期DNL試験および以下に述べる第1期腫瘍学的固形腫瘍試験における患者由来である。皮脂変化はこれらの試験に結合した探索性脂質評価であり、潜在的な非侵襲性薬効活性評価を提供し、統計的意義のために前向きに動力を提供するのではない。第1期DNL試験では，1日1回治療10日目に，デニファストは皮脂中の総脂分泌量をそれぞれ7%(50 mg，n=6)，29%(100 mg，n=4)および64%(150 mg，n=2)減少させた。第一段階腫瘍学試験では、比較的に高いジナスタット投与量レベル(通常1日1回、通常150 mgまたは200 mg)が測定され、皮脂総トリアシルグリセロールレベルは8日目または16日目に治療前レベルより平均28%(ベースラインと比較してp 0.05%)、28日目に69%低下した(ベースラインと比較してp 0.05はベースラインと比較した)。これには総サポニン酸の著明な減少が含まれており，新生脂肪のみから産生される皮脂脂肪酸であり，FASNの抑制が確認された。これらの結果は，地ファストによるざ瘡治療の概念に機械的証拠を提供していると考えられる。

2023年5月、歌礼製薬は中国179例の中重度尋常型ざ瘡患者に対して行った2期臨床試験において、TOPLINE陽性結果を発表し、主要と肝心な二次終点を獲得した。これらの患者はランダムに3群に分けられ、1日25 mg、50 mgまたは75 mgの非スタチン(ASC 40)またはプラセボを12週間服用した。歌礼製薬は，12週目にディニファストは病変総数がベースライン変化率の主要終点に達し，25ミリグラム群の中央値は53.1%(p=0.006，n=45)，50ミリグラム群の中央値は61.3%(p=0.008，n=44)，75ミリグラム群の中央値は53.1%(p=0.008，n=45)，プラセボ群(n=45)の中央値は34.2%減少したと報告した。25 mg群(1級=28.9%；2級=20.0%)、50 mg群(1級=36.4%；2級=11.4%)、75 mg群(1級=44.4%、2級=17.8%)はプラセボ群(1級=35.6%；2級=13.3%)の治療関連副作用の発生率と類似していた。ほとんどの治療に関連する副作用はドライアイであり、すべての用量レベルのドライアイ率はプラセボと類似している(レベル1=28.9%；レベル2=6.6%)。デニファストに関する3級や4級の副作用はなく，治療に関連する副作用もなく，死亡報告もなかった

2023年12月、歌礼製薬は無作為、二重盲検、プラセボ対照、多中心3期臨床試験を開始し、地ナタンによる中国地区480例中重度尋常型ざ瘡治療の安全性と有効性を評価することを発表した。患者はランダムに1群の積極治療群と1群のプラセボ対照群に分けられ、1：1の割合で50 mgのデニファスト或いはプラセボ経口投与を受け、毎日1回、12週間持続した。2024年1月、歌礼製薬は今回の試験の最初の患者の投与量を発表した。共通の主な治療効果の終点は、12週目に治療に成功した被験者の割合、ベースラインと比較した皮膚損傷総数のパーセンテージの変化、および12週目のILCとベースラインのパーセンテージ変化である。歌礼製薬報告の第2段階の結果とざ瘡治療を開始する第3段階の臨床開発によると、私たちはアメリカ、ヨーロッパ、他の市場で私たち自身のざ瘡計画を推進する選択を評価している。

腫瘍学

腫瘍学的疾患理論的基礎-脂質代謝失調は癌の一つのマーカーである。多くの腫瘍細胞において、FASNの高発現は予後不良と生存期間の低下と関係がある。多くの正常細胞は飲食源からパルミチン酸エステルを獲得するが、癌細胞は膜合成と細胞シグナル伝達の脂質に対して高い要求があり、高増殖の要求を満たす。いくつかの癌細胞はFASN経路に依存して増殖し、信頼性と自給自足の脂肪酸源を提供し、腫瘍代謝と呼ばれる。これは，変異KRAS(KRASM)，チロシンキナーゼ受容体，ホルモン受容体(例えばアンドロゲン受容体)などの癌遺伝子によって駆動される特定の癌の場合である。FASNが産生する脂肪酸は酸化ストレスに対して相対的な抵抗力を有し，高度に増殖した癌細胞は細胞死を回避することができる。このようなFASNへの依存は，FASN阻害剤で攻撃できる脆弱性を提供していると考えられる。

30

カタログ表

FASN抑制も癌治療耐性の大きな課題を解決する可能性がある。いくつかの癌タイプはすでにFASNを上昇させて脂質代謝を再構成し、そして腫瘍細胞膜の性質を変化させ、これらの細胞に伝統的な癌薬物に対する耐性を産生させることが証明された。FASN阻害剤を使用して新陳代謝と腫瘍細胞膜を正常化することは魅力的な戦略であり、第2の薬物と併用して感受性を増加させることができる。

下の図は癌に関連する分子機構におけるFASNの役割を示している

図28に示す.癌関連分子機構におけるFASNの役割。I)FASN由来脂質は、酸化ストレスを回避し、発癌シグナル(例えば、KRASMまたはアンドロゲン受容体シグナル中)のための脂質筏を生成するために、膜上に構造的に作用する。これは，標的治療に対する耐性II)パルミチン酸エステル自体(FASNの直接産物)が鍵となる癌遺伝子を共有修飾し，膜上に局在して正常に機能することをもたらす(例えば，KRAC 4 A)。Iii)FASN由来脂質は脂質筏を形成するために重要であり，これらの脂質筏は受容体チロシンキナーゼを質膜に適切に固定してシグナル伝達を行うものであり，Metチロシンキナーゼはこのような脂質筏の一例である。​

我々の腫瘍学プロジェクトは我々は，FASN依存性固形腫瘍の特定の亜群を治療し，他のタイプの腫瘍学的薬剤と併用するFASN阻害剤を開発している。著者らの最初のヒト段階1臨床試験は末期固形腫瘍患者で行われた。研究結果は今後の臨床試験に基礎と方法を提供した。著者らの臨床前翻訳研究のデータはすでに3種類のFASN依存の腫瘍亜型を確定し、潜在的な臨床応用を有し、以下に述べる。

腫瘍学−FASN依存性腫瘍タイプの同定

(I)KRAS変異非小細胞肺癌(NSCLC)：KRAS突然変異はNSCLC腫瘍の中で最もよく見られる突然変異駆動遺伝子の一つであり、これらの患者の予後は非常に悪い。KRASMシグナルはFASNに依存し，活性酸素にも依存してその原因性質の維持や高増殖に依存する。NSCLC腺癌にKRAS突然変異を導入することは癌細胞がFASNに高度に依存して増殖と生存を誘導する。著者らはすでに次のような臨床前と臨床結果を産生し、FASN阻害剤によるNSCLC KRASM治療の潜在力を証明した

31

カタログ表

第三者との連携では，われわれのFASN阻害剤とKRASM標的薬の組み合わせが臨床前研究で利点を示すことをさらに検証している。これらの臨床前研究に成功した後、著者らはNSCLC KRASM患者に対する1 b/2期研究を探索し、著者らの製品組み合わせにおけるデニファストまたは別のFASN阻害剤とKRASM標的薬物の併用効果を評価する。

(Ii)FASN依存性肝細胞癌(HCC)：カリフォルニア大学サンフランシスコ校の陳建新博士と協力して、FASN依存性肝癌腫瘍のサブセットを確定した。この亜群はMET−HIと呼ばれ，PTEN−LOはヒト肝細胞癌の約34%を占め，高レベルの受容体チロシンキナーゼMETと低レベルの腫瘍抑制因子PTENで定義されており，高増殖活性を示唆している。マウス遺伝性肝癌モデルを用いた臨床試験は，これらの癌経路がFASN依存であることを支持することが発表されている。我々の結果を以下に述べる.

(Iii)転移性去勢抵抗前立腺癌、FASN依存型：前立腺癌は高脂性腫瘍のタイプだと言われています。アンドロゲン受容体(AR)は前立腺癌疾患進展の主要な駆動力であり、それはFASNレベルを上昇させて膜の産生を維持し、酸化ストレスを回避する。いくつかのアンドロゲン受容体調節剤は、ベンザルアミンやアビットロンなどの治療のために許可されているが、薬剤耐性が出現し、再発を招き、通常Arv 7のようなARの新しい変種と関係がある。

腫瘍学−神経膠芽腫

GBMは高度に需要を満たしていない疾患である。膠芽細胞腫ではFASNの高発現が認められ，ベバシズマブなどの薬剤に対する耐性が関与している可能性がある。

テキサス大学サンアントニオ校のアンドリュー·ブレンナ博士は神経膠芽腫患者(4級星状細胞腫)の中で研究員が賛助した第二段階の臨床試験を行った。この試験では，初めて再発したベバシズマブ小児患者25名がデニファスト(100 mg/m 2，1日1回)とベバシズマブ(10 mg/kg，2週間に1回)の治療を受けた。総有効率は56%であり、その中に完全緩和17%、部分緩和39%、6ケ月無進展生存率31.4%であった。ベバシズマブ治療(例えばBELOB研究)と比べ、6ケ月の進展なし生存率は統計学的に明らかに改善した(P

32

カタログ表

腫瘍学−第一段階による多発性固形腫瘍

著者らは末期、深刻な前治療と主に転移性固形腫瘍を有する患者の中で第一回ヒト段階1臨床試験を行い、その中に投与量の増加を含む。重要なことは，癌患者では，FASN活性を完全に閉鎖し，FASN活性を正常化するのではなく，FASN活性を正常化することを目標としているため，臨床活動に用いられるデナファスト用量がMASHよりも高いことが予想される。全体的に言えば、136名の患者はジニファスト治療を受け、76名の患者はデニファスト治療(単一療法)のみを受け、60名の患者はタキサンと連合治療を受け、タキサンは常用の抗癌薬物である。この研究は、1平方メートル当たりの身体表面積100 mg(100 mg/平方メートル)、または1日当たり約150 mg~200 mgの最大許容用量を決定し、単独または併用にかかわらず使用する。単剤治療の疾患コントロール率(DCR)は42%であった。乳癌(100%)、非小細胞肺癌(82%)と婦人科(卵巣と子宮頚)(53%)を含む多種の腫瘍タイプの疾病コントロール状況が観察された。これらの結果は，これらの大量の前治療を受けた末期患者に有望であると信じている。

単剤治療を受けた患者の中で、非小細胞肺癌患者の進展時間(TTP)の評価により、KRAS遺伝子変異(KRASM)患者(N=11)のTTPは正常或いは野生型KRAS遺伝子(KRASW)患者(N=6)(22週対5週；Pより明らかに長いことを示した

図29に示す。第一段階腫瘍学的試験進展時間

予想通り、以前の非臨床毒理学臨床試験結果によると、単剤治療に関連する主要な毒性は皮膚と眼反応であり、多くは1級または2級である。よく見られる(すなわち発生率>10%)皮膚反応には、脱毛(61%)、PPE症候群(46%)、皮膚乾燥(22%)、皮膚剥離(12%)、皮疹(11%)がある。眼反応にはドライアイ(17%)と涙液増加(13%)が含まれた。ジナタとパクリタキセル治療を受けた5名の患者は6回の重篤な肺炎を経験しており，そのうちの1回は致命的であり，研究者は少なくともジナタとパクリタキセルが関与している可能性が評価された。単剤治療を受けた患者では肺炎は認められなかった。心電図と心動心電図モニタリングデータでは，臨床に関連するQT間隔離散度の延長は地非スタチン群とは無関係であった。

この期の臨床試験は成功し、大多数の患者の150 mgまたは200 mgに相当する推奨された第2期用量は100 mg/平方メートルであることを提供した。それはまたKRASM NSCLC、乳癌と卵巣癌を含むいくつかの更なる開発価値がある腫瘍タイプを確定した。研究者が協賛したKRASM NSCLCと乳癌の第二段階臨床試験，結腸直腸癌の第一段階薬効学的臨床試験が行われている。

発見−FASN阻害剤

FASNの過剰活性が多くの異なるヒト疾患に関与している可能性が認識され，この酵素特異的阻害剤が発見·開発された。この酵素の小分子阻害剤の開発を目指しており，経口可能で使用しやすく，1日2剤以下であり，FASN酵素に対して高い選択性を有し，意外な副作用を回避することを目標としている。他の人が開発した早期FASN阻害剤の効力は比較的に悪く、標的活性が良くなく、或いは理化学或いは薬物動態学の性質が良くない；これらはすべて臨床開発に入っていない。早期のFASN阻害剤は基質競争相手として機能するが，われわれの阻害剤は補因子結合部位に対してこれらの責任を回避することを目的としている。

数百個の分子は最終的に反復循環によって設計、合成とテストが行われ、その中のいくつかはそれらの実験室の性質に基づいてリードした候補分子となった。その中のいくつかは更なる鑑定を行い、地那司は人体臨床試験の主要な候補薬物であることを確定した。FASN阻害剤バンクは私たちに選択を提供してくれました

33

カタログ表

他の適応に用いられる他の化合物。例えば、いくつかの皮膚疾患の適応に魅力的である可能性のある局所製剤のために、私たちのライブラリから第一選択の物理化学的性質を有する化合物を選択することができる。我々のFASN阻害剤バンク中の1200種類以上の化合物の中からデニファストを選択した。

DenifanstatはFASNに結合し，そのうちの1つの酵素サブドメイン(？ケトイレダクターゼ)を特異的に抑制し，最終的にFASNがパルミチン酸エステルを製造する能力を遮断するように設計されている。Denifanstatは可逆的な阻害剤として設計されており、これは、化合物が置換され、FASNをパルミチン酸エステルを製造する能力を回復させるために設計されていることを意味する。われわれの臨床前研究では，他のデニファストに良好な細胞タンパク質が結合していないことは，この化合物がFASNに対して高度な選択性を有する可能性があり，意外なタンパク質や経路と相互作用する可能性が低いという我々の観点を支持している。

無線テレビ-3567われわれの主要候補薬に加えて，第2種選択的FASN阻害剤TVB−3567のINDイネーブル研究を完成した。この化合物はまた、ヒト、ラット、マウスおよび犬細胞系のパルミチン酸エステル合成を阻害することによって強力なFASN阻害活性を示し、単用量TVB-3567はラットモデルにおいてパルミチン酸エステルの合成を阻害する。これらの研究には，INDに適合したGLPに適合した安全薬理学と遺伝毒性研究の標準セットと，ラットやイヌに対する4週間にわたる治療持続時間がGLPに適合する一般毒理学研究がある。私たちはアメリカでTVB-3567ざ瘡治療の臨床開発計画を開始する予定だ。ざ瘡臨床のさらなる開発の基礎となるINDをFDAに提出してヒト第一段階臨床試験を行うタイミングを評価している。

競争

生物製薬業界の特徴は競争が激しく、革新が迅速だということだ。したがって，我々の競争相手は他の化合物や薬物を開発することができ，我々の候補薬物と類似またはより良い結果を得ることができる可能性がある。我々の競争相手は多国籍製薬会社、専門バイオテクノロジー会社、大学および他の研究機関を含み、その中には89 BioInc.，Akero治療会社、Altimmune社、百時美施貴宝社、礼来社、Galmed製薬有限会社、GIlead Science社、Intercept製薬会社、Invenva S.A.，Madrigal製薬会社、NGM生物製薬会社、NorthSea治療会社、ノワ製薬、ノボノールA/S、ファイザー、Terns製薬会社、Viking治療会社、Zydus治療会社が含まれている。特に大手老舗会社との協力で手配します。我々の候補薬物の開発と商業成功に影響を与える重要な競争要因は，有効性，安全性と耐性，投与の利便性，価格，後発薬の競争レベルと精算であると考えられる。

Denifanstatは単独或いは連合して他のカテゴリからの競争に直面する可能性があり、追求されている機序は酵素特異的阻害剤、遺伝子発現活性化剤、増殖因子類似体と抗炎症/抗繊維化を含む。ジニファストの潜在的作用機序と，他療法との潜在的補充機構を考慮すると，ジニファストは単独で使用可能であり，開発中のいくつかの潜在的MASH製品との併用も可能であると考えられる。

歌礼製薬と許可契約を結ぶ

2019年1月、私たちはケイマン諸島に登録設立され、杭州に本部を置くバイオテクノロジー会社歌礼製薬の子会社中国と許可協定を締結した。許可協定は2019年2月に発効し、私たちのEシリーズ融資の初めての完了に関係しており、この融資は歌礼製薬とその付属会社が子会社を通じて先頭に立っている。許可協定に基づき、吾らは吾等のノウハウ及び特許項の下で歌礼製薬に独占、特許権使用料、再許可可能な許可を付与し、中国大陸、香港、マカオ及び台湾地区(以下、大中国と略す)でジニフェタミン関連化合物を含む製品を開発、製造及び商業化する。ライセンス契約項の下の義務を履行するために、吾らは大中国地域におけるいくつかの製造権利および大中国地域で我々の知的財産権を行使する権利を保持している。歌礼製薬は歌礼製薬のある知的財産権の下で私たちに独占的ではなく、再許可可能な、印税免除の許可を与え、私たちが大中国以外で地を含まないその関連化合物の製品を開発、製造、商業化することを許可した。

ライセンス契約により，米国と大中国の臨床試験に関するすべての開発活動を自費で行ったが，歌礼製薬の大中国における何らかの実物貢献は除外した。歌礼製薬は独自に大区中国の規制承認の獲得·維持に関する開発活動を担当しており，費用は完全に負担している。歌礼製薬は大中国のすべての監督管理届出と承認を独占的に所有するが、Enzate-1期と2期臨床試験に関連する共同申請の監督管理届出は除外する。また，ライセンス契約期間内には，大中国におけるライセンス契約の範囲外のFASN阻害剤を開発，製造または商業化しないことに同意した。

34

カタログ表

私たちは歌礼製薬から合計122.0ドルの開発と商業マイルストーンの支払いを受ける資格がある。2022年1月、歌礼製薬は再発GBMの3期試験を開始し、許可協定で200万ドルの記念碑的支払いを触発した。この一里塚に関する審議形式や金額が議論されてきたが、2023年7月まで、逆転のリスクは存在しないと結論した。2023年8月、私たちは歌礼製薬から170万ドルのマイルストーン支払い(200万ドルの発展マイルストーン支払いに相当し、適用される税金を差し引く)を受け取りました。

歌礼製薬から段階的な特許権使用料の支払いを受ける資格もあり，上位数から10代以下まで，領土内地方丹や他の許可化合物を含む製品の年間純売上高の割合で計算するが，慣行的には減少しなければならない。歌礼製薬が特許権使用料を支払う義務は、ある地域の製品をカバーするすべての有効クレームが満期になった後及びその製品が当該地域で初めて商業販売されてから10年以内に満期になった場合には、製品と地域に基づいて逐一満期となる。

事前に終了しない限り、最終期限の使用料支払義務が満了するまで、ライセンス契約は継続される。歌礼製薬は90日前に書面で通知した後、任意の理由或いは理由なく許可契約を終了する権利がある。また、どちらか一方が治癒していない重大な違約、債務不履行、破産した場合には、許可協定を終了することができる。ライセンス契約の終了は、歌礼製薬が私たちに付与した非独占許可を終了することはありません。歌礼製薬が私たちのいくつかの重大な違約によって早期に終了しない限り、このような非独占許可がカバーする地域以外の製品の純売上高の1桁使用料を歌礼製薬に支払います。歌礼製薬以外の何らかの理由で私たちの実質的な違約を早期に中止すれば、歌礼製薬は私たちに中国大区の製品、知的財産権、監督管理審査に関連するすべての権利を譲渡するが、私たちは歌礼製薬に中国大区のいかなる回復した製品の純売上高の低い桁の割合で計算した使用料を支払う義務がある。

2019年10月、吾らは歌礼製薬の連属会社及び歌礼製薬の付属会社G添付ファイルと“特許譲渡協定”及び“特許再譲渡協定”を締結し、これにより吾らは先に許可協定に基づいて歌礼製薬の中国におけるすべての特許及び特許出願のすべての権利、所有権及び権益をG添付ファイルに譲渡することを許可した。2023年7月に、2019年10月から発効した追加特許および特許出願をグラクソ·スミスクラインに譲渡するために、“特許譲渡協定”および“特許再譲渡協定”をそれぞれ改訂および再記載し、これらの新規特許および特許出願は、許可協定の下で許可された化合物、具体的には、大中国における癌、脂肪肝、炎症性疾患および関連疾患の治療におけるそれらの使用のみに関連する。同様に2023年7月，吾らは歌礼製薬やG添付ファイルと譲渡·負担協定を締結し，これにより，歌礼製薬はライセンス契約項の下での履行を継続するとともに，ライセンス契約項の下でのすべての権利および義務をG添付ファイルに譲渡し，G添付ファイルはこのような権利および義務を負い，2019年10月から発効する。特許譲渡は、ライセンス契約における譲渡特許及び特許出願に関する経済条項を変更しておらず、これまでライセンス契約の下で保持されていた譲渡特許及び特許出願下のこのような権利を保持している。私たちが歌礼製薬以外のどんな理由でも許可協定を早期に終了した場合、G添付ファイルは私たちが中国で割り当てたすべての特許と特許出願を私たちに再譲渡します。さらに、私たちはG添付ファイルに割り当てられた係属中の特許出願の起訴統制権を保持する。

販売とマーケティング

私たちは私たちの候補薬の発見と開発に集中している。私たちは現在、任意の承認された候補薬物を商業化するための販売、マーケティング、または流通能力を持っていない。私たちの候補薬物が承認されれば、技術的な専門性と流通能力を支持する販売·マーケティング組織を構築し、私たちの製品を商業化したり、この機能を第三者にアウトソーシングしたりするつもりです。

製造業

私たちは所有したり経営したりしないし、現在は製造施設を設立する計画もない。我々は現在、より大規模な臨床前および臨床試験のための任意の候補薬剤、および承認された候補薬剤を開発する可能性のある商業的ロットを生産するために、第三者CMOに依存していると予想されている。我々が契約したCMOはすでにいくつかのロットを生産し、1ロットごとに数キロの薬物を生産し、カプセルと錠剤の形で臨床試験材料を生産した。これまで，我々は米国の3つのCMOと中国生産地ファスト原料薬，米国の2つのCMOと中国生産地法司の薬品に依存してきた。私たちは第3段階試験のような後期研究を支援するためにもっと多くの材料を作る必要があるだろう。私たちが歌礼製薬と締結した許可協定条項によると、私たちは中国大区内部から麻薬物質を調達することはできませんが、私たちは中国大区以外に制限されません。

私たちは現在、いくつかのメーカーが原料、原料薬、ジニファストの完成品を生産することに依存しており、私たちの薬物物質と薬品を生産するために使用されているすべての原材料には様々な源があると信じており、いくつかのCMOは必要に応じて大量に生産できると信じている。

35

カタログ表

バイオ製薬製品の製造には広範な規制規定があり，我々と協力する第三者製造機関はこれらの規定を遵守しなければならない。私たちのCMOはcGMP要求や他の適用される法律法規に基づいて私たちの候補薬物を生産しなければならない。

知的財産権

私たちは、私たちの候補薬剤の成分、例えば、デニファストおよびTVB−3567、それらの使用方法、関連技術、および他の私たちの業務に重要な発明をカバーするために、特許保護を求めて維持することを含む、私たちの業務に重要と考えられるノウハウを保護するために努力している。特許保護に加えて、私たちは商業秘密に基づいて、私たちの業務が特許保護から保護されているか、あるいは特許保護に適さないと思う側面を保護します。

私たちのビジネス成功は、私たちの候補薬剤および私たちの業務に関連する他の商業的に重要な技術、発明およびノウハウのための特許および他の独自の保護を獲得し、維持する能力があるかどうかにある程度依存し、私たちの知的財産権、特に私たちの特許権を保護し、私たちのビジネス秘密の機密性を保護し、他人の効果的かつ実行可能な知的財産権を侵害することなく運営される。

私たちのようなバイオテクノロジーと製薬会社の特許状況は通常不確実であり、複雑な法律、科学、および事実の問題に関連しているかもしれない。私たちが現在求めている特許出願が任意の特定の司法管轄区域で特許として発行されるかどうか、または任意の発行された特許の権利主張が競争相手の影響を受けないように十分な特許保護を提供するかどうかを予測することはできない。さらに、特許出願において要求されるカバー範囲は、特許発行前に大幅に縮小することができ、その範囲は、特許発行後に再解釈または挑戦することができる。したがって、私たちは私たちの任意の候補薬が強制的に実行可能な特許によって保護されるか、または引き続き保護されることを保証することができない。しかも、私たちが持っているどんな特許も第三者の挑戦、回避、または無効にされる可能性がある。我々の知的財産権に関連するリスクに関するより多くの情報は、“リスク要因-私たちの知的財産権に関連するリスク”を参照されたい

2023年12月5日現在、我々は、複数の欧州諸国で検証された欧州特許、係属中の非一時的米国特許2つ、係属中の米国仮特許出願、係属中の国際PCT出願、および16件の係属中の外国特許出願を含む12件の米国特許、143件の発行された外国特許を所有および/または制御している。

デニファストについては，2023年12月5日現在，物質成分と薬物成分クレームがジナノンタを対象とした米国特許が発行されている。発行された米国特許は2032年に満了する予定であり，潜在的な特許期限延長(PTE)は考慮されていない。さらに、私たちは、オーストラリア、アルゼンチン、ブラジル、ヨーロッパ諸国、日本、中国、韓国、インド、イスラエル、マカオ、メキシコ、ニュージーランド、台湾、南アフリカを含む異なる司法管轄区で付与された特許を所有および/またはコントロールしており、これらの特許は2032年に満了する予定だが、潜在的なPTEや他の形態の延期は考慮されていない。私たちはまた、地法司を使用する方法および他の薬剤との組み合わせに関する3つの発行された米国特許を有している。発行された米国特許は潜在的なPTEを考慮しない2035年と2036年に満了する予定である。具体的には、2035年に満了すると予想される米国特許第10，363，249号は、管理地ファストとタキサンの組み合わせを含むタキサン耐性腫瘍または癌を治療する方法のための請求項を発表している。米国第10，189，822号特許は、様々なタイプの癌(マントル細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、肉腫；子宮内膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、肝細胞腫瘍および頭頸部癌)を治療する方法に関し、2036年に満了すると予想される特許請求項であって、デナファスト、またはデナファストと他の薬剤との組み合わせを使用することを含む方法。米国特許11，034，690号は、MASH(以前はNASHと呼ばれていた)、MASLD(以前はNAFLDと呼ばれていた)、肝硬変および肝線維症を治療する方法に関連する2036年に満了すると予想されている。さらに、中国、日本、ヨーロッパ諸国、韓国、イスラエル、ニュージーランド、ロシアで特許を所有および/または制御しており、これらの特許は2035年、2036年および/または2037年に満期になると予想されています。私たちはまた、オーストラリア、中国、カナダ、ヨーロッパ、日本、韓国、シンガポール、南アフリカなどの司法管轄区域で少なくとも12件の未解決申請を所有および/またはコントロールしており、発行された場合、潜在的なPTEは考慮されていない2036年および/または2037年に満了する予定だ。

TVB−3567については、2023年12月5日現在、物質組成特許請求の範囲と、TVB−3567を用いて様々な癌を治療する方法のための特許請求の範囲とを含む発行された米国特許を有している。発行された米国特許9，994，550号は、潜在的なPTEを考慮せずに2035年に満了する予定である。また、私たちは、オーストラリア、ブラジル、カナダ、南アフリカ、日本、韓国、中国、香港、マカオ、イスラエル、インド、シンガポール、ニュージーランド、ロシア、メキシコ、ヨーロッパ諸国で付与された特許を所有および/またはコントロールしており、これらの特許は2035年に満了する予定ですが、潜在的な期限の延長は考慮されていません。また、シンガポールで未解決の申請がありますが、発行されれば、2035年にも期限が切れると予想されています

36

カタログ表

潜在的なPTEを考慮する。私たちはまた、潜在的なPTEを考慮せず、2037年に満了する予定である中国、イスラエル、およびニュージーランドで付与された特許を所有および/または制御しており、北米、ヨーロッパ、アジアの異なる国および地域の11件の未解決特許出願を所有および/または制御しており、発行されれば、潜在的なPTEを考慮しない2037年に満了する予定である(米国は2036年)。

MASH(従来NASH)治療に特化した権利要求については，2023年12月5日現在，米国特許番号11，034，690を有しており，2036年に満期となる予定であり，潜在的な期限延長は考慮していない。また、私たちはイスラエル、中国、ニュージーランドで付与された特許を所有および/またはコントロールしており、これらの特許は2037年に満了する予定で、潜在的な期限の延長は考慮されていない。私たちはまた、DenifanstatおよびTVB−3567を含むMASH(以前NASHと呼ばれていた)を治療する化学種薬剤を開示している米国、オーストラリア、および北米、ヨーロッパ、アジア、アフリカの複数の国および地域で11件の懸案申請を所有および/または制御している。これらの出願によって発行される任意の特許は、潜在的なPTEを考慮することなく、2037年に満了することが予想される(米国では2036年)。

個別特許の期限は特許を取得した国の法的期限に依存する。私たちが出願したほとんどの国では、特許期限は、非臨時特許出願または国際PCT出願が提出された最初の日から20年である。

米国では、場合によっては、FDAによって承認された薬物をカバーする特許期限は、FDA規制審査中の特許期限損失の補償として“ハッジ·ワックスマン法案”に基づいてPTEを取得する資格がある可能性がある。展示期間は最長5年に達するが、特許の残り期間を製品承認日から合計1400年まで延長することはできない。延期する資格のある特許のうち、1つの特許のみを延期することができ、承認された薬物、その使用方法、または製造方法に関する権利要件のみを延期することができる。ヨーロッパおよび他のいくつかの管轄区域にも同様の規定があり、承認された薬物をカバーする特許の期限を延長する。DenifanstatおよびTVB−3567をカバーする米国特許は、PTEを取得する権利がある可能性がある。もし私たちの候補薬がFDAの承認を得たら、私たちは承認された候補薬物をカバーする特許期間を延長するためにPTE(あれば)を申請するつもりだ。私たちはまた、利用可能な任意の管轄区でPTEを求めるつもりだが、FDAを含む適用当局が、このような延期を承認すべきかどうか、このような延期の期限を承認すべきかどうかの評価に同意する保証はない。

特許保護に加えて、私たちの固有情報はまた、特許保護を受けていない商業秘密保護に依存しているか、または特許保護には適していないと考えられる。しかし、商業秘密は保護するのが難しいかもしれない。私たちは、私たちの場所や私たちの機密情報を制限し、私たちの従業員、コンサルタント、コンサルタント、潜在的な協力者と協定を締結することを含む、私たちの固有の情報を保護する措置を取っていますが、これらの個人は、このような合意に違反し、私たちのビジネス秘密を含めて、私たちの固有の情報を漏洩する可能性があり、十分な救済措置を得ることができないかもしれません。さらに、サード·パーティは、同じまたは同様の固有情報を独立して開発することができ、または他の方法で私たちの固有情報にアクセスすることができる。したがって、私たちは私たちの商業秘密と固有の情報を意味的に保護することができないかもしれない。我々の知的財産権に関連するリスクに関するより多くの情報は、“リスク要因-私たちの知的財産権に関連するリスク”を参照されたい

アメリカ特許期間回復

FDAが承認する可能性のある法司および任意の将来の候補薬剤の時間、持続時間、および詳細によれば、私たちのいくつかの米国特許は、限られたPTEを取得する資格があるかもしれない。ハッジ·ワックスマン改正案は、製品開発やFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、一般にPTEと呼ばれ、最長5年の特許回復期を許可する。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期限は，一般にINDの発効日とNDA提出日との間の時間の半分であり，NDA提出日とその出願が承認されるまでの時間を加える。承認された薬物または生物に適用される特許は1つのみ延期する資格があり、延期出願は特許が満了する前に提出されなければならない。USPTOは、FDAと交渉した後、任意のPTEまたは修復の申請を審査および承認または拒否する。将来、私たちは現在予想されている満期日以降の特許寿命を延長するために、私たちの特許出願のために特許期限を延長するつもりだ。

政府の監督管理と製品審査

アメリカや他の国で運営されている製薬会社として、私たちは広く規制されている。その他の事項以外に、アメリカ(連邦、州と地方各級)とその他の国の政府当局は薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、販売促進、広告、流通、承認後のモニタリングと報告、マーケティング及び輸出入などを広範に管理している

37

カタログ表

私たちが開発しているように我々が開発したどの候補薬も米国の合法的な発売前にFDAの承認を得なければならず，外国の合法的な発売前に適切な外国規制機関の承認を得なければならない。一般的に、私たちの他の国での活動は、重要な違いがあるかもしれないにもかかわらず、米国と類似した性質と範囲の規制を受けるだろう。また、欧州連合規制のいくつかの重要な側面は集中的に処理されているが、具体的な国の監督管理は多くの点で不可欠である。

アメリカの薬物開発プロセスは

米国では，FDAは連邦食品，薬物と化粧品法案(FDCA)とその実施条例に基づいて薬品を規制している。薬品はまた他の連邦、州、そして地方の法律法規によって制限されている。規制の承認を得て、その後、適用される連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。FDAが米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

FDA発売前の承認要求を満たすには通常数年の時間が必要であり、実際の所要時間は提案薬物或いは疾病のタイプ、複雑性と新規性によって大きく異なる可能性がある。

アメリカの前臨床と臨床研究の進展

人体で任意の候補薬物をテストする前に、候補薬物は臨床前テスト段階に入る。臨床前試験は製品の化学、毒性と調合に対する実験室評価、及び動物研究を含み、候補薬物の潜在的安全性と活性を評価する。臨床前試験の進行はGLPを含む連邦法規と要求に適合しなければならない。スポンサーは、臨床前試験の結果および化学、製造と制御情報、分析データ、任意の利用可能な臨床データまたは文献、および提案された臨床試験案をINDの一部としてFDAに提出しなければならない。INDはFDAが研究薬物製品(すなわち候補薬物)の使用をヒトに許可する要求である。

38

カタログ表

INDはヒト臨床試験が始まる前に発効しなければならない。INDは、FDAが30日以内に懸念または問題を提起しない限り、FDAが受信後30日以内に自動的に有効になるか、またはINDを臨床的保留状態に置かない限り、自動的に有効である。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。FDAはまた、臨床試験の前または期間のいつでも、安全考慮、規定を守らない、あるいは他の試験の完全性に影響する問題から、候補薬物の臨床保留を実施することができる。したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可する可能性もなく，開始すると試験の一時停止や終了を招く可能性があるという問題が生じる可能性がある。

臨床試験は、GCP要求に応じて、合格した調査者(通常、試験スポンサーによって雇用されていないか、または試験スポンサーによって制御されている医師)の監督の下で、すべての研究対象に任意の臨床試験へのインフォームドコンセントを提供することを含む、健康ボランティアまたは患者に候補薬を投与することを含む。臨床試験は，臨床試験の目標，用量プログラム，被験者の選択と排除基準，および被験者の安全性をモニタリングし，治療効果を評価するためのパラメータを詳細に説明した場合に行われる。INDの一部として、すべての議定書とその後の議定書のいかなる修正もFDAに提出されなければならない。さらに、各臨床試験は、臨床試験を行う各機関に位置するか、またはサービスするIRBまたは倫理委員会の審査および承認を経なければならない。内部審査委員会は、試験参加者の福祉および権利を保障する責任があり、臨床試験に参加する個人が直面するリスクが最小限に低減されているかどうか、予期される利益に対して合理的であるかどうかなど、複数の要因を考慮する。IRBはまた、各臨床試験対象またはその法律代表に提供されなければならないインフォームドコンセントを承認し、完成まで臨床試験を監視しなければならない。また、いくつかの臨床試験は臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監督され、このグループはデータ安全監視委員会あるいはデータ監視委員会と呼ばれる。このグループは，実験のあるデータへのアクセスにより，許可試験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかを決定する.行っている臨床試験の登録や完成した臨床試験結果を公共登録センターに掲示することも規定されている。

米国国外で臨床試験を行うスポンサーはFDAの認可を得ることができるが，INDによる臨床試験を希望している。外国の臨床試験がINDで行われていなければ，スポンサーはNDAを支援するために臨床試験のデータをFDAに提出することができる。研究がGCP要求に基づいて行われていれば，FDAはINDではなく設計が良好で良好な外国臨床研究を受けることができ，必要であればFDAは現場検査でデータを検証することができる。

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複或いは合併する可能性がある

場合によっては、FDAは、最初の上場承認後に行われる承認後の研究または第4段階の臨床試験を自発的に行うことを要求またはスポンサーに要求する可能性がある。これらの試験は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るために用いられている。場合によっては、例えば、加速的な承認を得た薬物では、FDAは、NDAを承認する条件として、第4段階試験を強制的に実行する可能性がある。

臨床試験と同時に，会社は通常追加の動物研究を完成させ，候補薬物の化学的および物理的特性に関する追加情報を開発し，cGMP要求に基づいて商業量産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補薬物ロットを生産することができなければならず、特に最終薬物の識別、強度、品質、純度を試験するための方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，候補薬物が賞味期限内に受け入れられない変質が生じていないことを証明するために安定性研究を行う必要がある。

39

カタログ表

INDは活発であるが，承認を得る前に，少なくとも毎年詳細な臨床試験結果の進捗報告をFDAに提出しなければならず，薬剤候補や動物または動物に曝露されたヒトが重大なリスクに直面していることを示しているIND安全報告書をFDAおよび深刻かつ意外な副作用の調査者に提出しなければならない体外培養これらのテストはヒト被験者に重大なリスクがあることを示し、あるいは方案或いは研究者マニュアルに記載されたテストと比較して、深刻な副作用の疑いの発生率は臨床上任意の重要な増加があることを示した。FDA、IRBまたはスポンサーは、研究対象または患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、様々な理由で臨床試験を一時停止または終了することができる。同様に、1つの臨床試験が委員会の要求に従って行われない場合、または薬剤が患者に予期せぬ深刻な傷害を与えた場合、IRBは、その所在機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。

アメリカ秘密保護協定の審査と承認の流れ

すべての適用された法規要件に基づいて必要なすべてのテストが成功したと仮定し，製品開発，臨床前研究と臨床試験の結果および製造過程の記述，候補薬物の化学成分の分析試験，提案されたラベルおよびその他の関連情報は，上場候補薬物の承認を要求するセキュリティプロトコルの一部としてFDAに提出される。データは、製品の安全性および有効性を試験するために、または研究者によって開始された研究を含む多くの代替源からの臨床試験から来る可能性がある。上場審査を支持するために、提出したデータは品質と数量で十分でなければならず、候補薬物の安全性と有効性を確定し、FDAを満足させる必要がある。機密協定の提出には相当な申請料が必要であり、いくつかの限られた場合には、そのような費用を免除することができる。承認された新発展区のスポンサーも計画年会費を払わなければならない。これらの費用は通常毎年増加します。

FDAは申請を受ける前に、提出されたすべてのNDAを審査します。このような審査の結果として、FDAは、不完全であるか、または提出時に適切に審査できないと考えられる任意のセキュリティプロトコルの提出を拒否することができ、セキュリティプロトコルの提出を受け入れるのではなく、より多くの情報の提供を要求することができる。FDAは申請を受けてから60日以内にNDA届出を受け入れる決定をしなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAはNDAの深い審査を開始する。

NDA提出文書が受け入れられた後、FDAは、提案された製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定し、製品の特性、強度、品質、および純度を保証および維持するために、cGMPに従って製造されたかどうかを決定するためにNDAを審査する。FDAは、標準NDAが提出された日から10ヶ月以内に新しい分子実体を審査し、提出に行動することを目標としている処方薬ユーザ費用法案(PDUFA)を有しており、これは、審査は通常、NDAがFDAに提出された日から12ヶ月以内に行われる必要があることを意味し、FDAが申請提出後に“提出”決定を下すのは、FDAが常にそのPDUFA目標日を達成するわけではなく、FDAがより多くの情報の提供または明確な要求を要求することが一般的に審査プロセスを著しく延長するからである。

FDAは、新薬製品の申請または安全性または有効性の問題を提起する薬物製品の申請を諮問委員会に提出することができ、通常、臨床医および他の専門家を含むグループであり、審査、評価を行い、申請が承認されるべきかどうか、およびどのような条件下で承認されるべきかについて提案する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、決定を下す際にこれらの提案を慎重に考慮し、一般に諮問委員会の提案に従っている。

秘密協定を承認する前に、FDAはその製品を生産する施設を検査するだろう。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、この製品を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCP要件に適合することを確実にするために、1つまたは複数の臨床場所を検査することができる。FDAが申請、製造プロセス、または製造施設が受け入れられないと判断した場合、それは、提出された文書に不足点を列挙し、追加の試験または情報の提供を要求することが多い。任意の要求された補足情報が提出されたにもかかわらず、FDAは最終的に、その申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。

FDAが申請、製造プロセス、および製造施設を評価した後、それは承認状または完全な返信を発行するかもしれない。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。完全な返信は、申請の審査期間が終了し、申請が現在の形で承認されないことを示している。完全な応答文は、一般に、FDAによって決定されたNDA内のすべての特定の欠陥を記述する。完全な返信は、追加の臨床データおよび/または追加の臨床試験(S)、および/または臨床試験、臨床前研究または生産に関連する他の重要かつ時間の要求を必要とする可能性がある。完全な返信が発行された場合，出願人は秘密保持協定を再提出し，手紙で発見されたすべての不足点を解決するか，または撤回することができる

40

カタログ表

申請します。このようなデータや情報を提出しても，FDAはNDAが承認基準を満たしていないことを最終的に決定する可能性がある.

製品が規制部門の承認を得た場合、承認は特定の疾患および用量に限定される可能性があり、または使用適応が制限される可能性があり、これは製品の商業的価値を制限する可能性がある。さらに、FDAは、いくつかの禁忌症、警告または予防措置を製品ラベルに含めることを要求することができ、または提案されたラベルの他の変更、十分な制御および規範の作成、または1つまたは複数の上場後の研究または臨床試験をNDAを承認するための条件として使用することができる。例えば、FDAは、薬物の安全性および有効性をさらに評価するための臨床試験に関連する第4段階試験を要求することができ、商業化された承認製品の安全性を監視するための試験および監視計画を要求する可能性があり、FDAは、これらの承認後の研究の結果に基づいて、製品のさらなるマーケティングを制限する可能性がある。FDAはまた、リスク評価および緩和戦略(REMS)が、薬物の利益が潜在的リスクよりも大きいことを保証するために必要であることを決定する可能性がある。FDAがREMSが必要であると結論した場合，NDAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならず，必要であればFDAは承認されていないREMSでNDAを承認しないであろう。REMSは，薬物ガイドライン，医療専門家のコミュニケーション計画，安全使用を確保する要素(ETASU)を含むことができる。ETASUは、処方または調剤のための特殊トレーニングまたは認証、特定の場合にのみ調剤、特殊モニタリング、および患者登録簿の使用を含むことができるが、これらに限定されない。REMSへの要求は製品の潜在的な市場と収益力に大きな影響を与える可能性がある。承認されると、規制基準が守られていない場合、または最初のマーケティング後に問題が発見された場合、製品承認は撤回される可能性がある。

承認申請で確立されたいくつかの条件を変更し、適応、ラベルまたは生産プロセスまたは施設の変更を含み、新しいNDAまたはNDA付録を提出し、FDAの承認を得て、変更を実施する必要があります。新適応のNDAサプリメントは通常，オリジナル申請と類似した臨床データが必要であり，FDAがNDAサプリメントを審査する際に使用するプログラムや行動は，NDAを審査する際に使用するプログラムや行動と同じである。新しいNDAと同様に、FDAがより多くの情報を提供することを要求するか、または明確にすることを要求する要件は、しばしば審査プロセスを著しく延長する。

そのほか、“小児科研究公平法”(PREA)はスポンサーに新しい活性成分、新しい適応、新しい剤形、新しい投与方案或いは新しい投与経路に対して小児科臨床試験を行うことを要求している。PREAによれば、元のNDAおよびサプリメントは、スポンサーが延期または免除を受けていない限り、小児科評価を含まなければならない。要求された評価は、すべての関連する小児科亜集団において主張される製品の適応の安全性および有効性を評価し、各安全で有効な小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートしなければならない。スポンサーは小児科亜群の一部または全部の小児科臨床試験を延期することを要求することができる。延期は、小児科臨床試験が完了する前に、成人で使用を許可する準備ができていることを発見するか、または小児科臨床試験が開始される前に追加の安全性または有効性データを収集する必要があることを含むいくつかの理由があるかもしれない。FDAは、必要な評価を提出できなかった、延期された最新の状況を維持し、または小児科処方承認要求を提出した任意のスポンサーに、規定に適合しない手紙を送信することができる。

開発と審査計画を加速する

FDAは条件を満たす候補薬物に一連の加速開発と審査計画を提供した。例えば、迅速チャネル指定計画は、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療することを目的とした新薬候補薬物の検討を加速または促進し、疾患または状態を解決する満たされていない医療需要の潜在力を示すことを目的としている。高速チャネル指定は，候補薬物と検討されている特定の適応の組み合わせに適している。迅速チャネル指定製品のスポンサーは，製品開発期間中に適用されるFDA審査チームとより頻繁なインタラクションを行う機会があり，機密協定が提出されると，候補薬物が優先審査を受ける資格がある可能性がある。高速チャネル指定候補薬剤もスクロール審査を行う資格がある可能性があり、この場合、FDAは、完全な出願を提出する前にNDAを考慮する審査部分をスクロールさせることができ、スポンサーがNDA部分を提出するスケジュールを提供した場合、FDAはNDAの部分を受け入れることに同意し、スケジュールが許容可能であると判断し、スポンサーはNDAの第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことができる。

重篤あるいは生命に危険な疾患や状況を治療しようとする候補薬物も，その開発や審査を加速するために画期的な治療指定を受ける資格がある可能性がある。予備臨床証拠が、候補薬剤が単独または1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と組み合わせて使用される可能性があることを示す場合、候補薬剤は、1つまたは複数の臨床的重要終点において、既存の療法よりも実質的に改善され、例えば、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果を示す可能性がある場合、候補薬剤は、画期的な治療指定を得ることができる。この指定には、高速チャネル指定計画のすべての機能と、第1段階で開始されたより密集したFDA相互作用および指導と、高度管理者の参加を含む候補薬物開発および審査を加速する組織約束とが含まれる。

41

カタログ表

迅速なチャネル指定および/または画期的な治療指定を有する候補薬剤を含むFDA承認の候補薬剤を提出する任意のマーケティング申請は、優先審査および加速承認のようなFDAの審査および承認プロセスを加速することを意図した他のタイプの計画の資格に適合する可能性がある。候補薬剤が、深刻なまたは生命に危険を及ぼす疾患または状態を治療するために設計され、承認された場合、そのような疾患または状態の既存の代替品と比較して、安全性または有効性の面で有意な改善を提供する場合、候補薬剤は、優先審査を受ける資格がある。新しい分子実体NDAについて，優先審査は，FDAの目標が60日の申請日から6カ月以内に上場申請に行動することを意味している。

さらに、深刻なまたは生命を脅かす疾患または状態の治療における安全性および有効性に基づいて研究された候補薬剤は、候補薬剤が臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点を決定するか、または不可逆的な発病率または死亡率よりも早く測定可能な臨床終点、不可逆的な発症率または死亡率を合理的に予測する可能性があるまたは他の臨床的利益の臨床終点を決定する上で、病状の重症度、希少性または流行率、および代替治療が利用可能または不足している場合を考慮して、加速承認を得ることができる。承認を加速する条件として、FDAは通常スポンサーに十分かつ良好な制御の上場後の検証性臨床研究を行うことを要求し、これらの研究は必ず職務調査の方式で行わなければならず、不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益に対する予想影響を検証と記述しなければならない。“2022年食品·薬物総合報告法”(FDORA)によると、FDAは、このような検証的研究を承認前または承認加速日後の特定の期間内に行うことを適宜要求することができる。FDORAによれば、FDAは、スポンサーが必要な検証的研究を行うことができない場合、またはそのような研究が予測の臨床的利益を検証することができない場合、加速承認の下で承認された薬物または適応の承認を撤回することができる。さらに、承認の加速が検討されている製品については、機関が別途通知しない限り、FDAは、通常、すべての広告および販売促進材料を事前に承認することを要求しており、これは、製品の商業発売時間に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって，加速的な承認経路の利用を求めても，加速的な承認を得ることができない可能性があり，そうしても，候補薬剤のより速い開発，規制審査，承認過程を経験できない可能性がある。また，加速承認を得ることは，製品の加速承認が最終的に従来の承認に変換される保証はない.

迅速チャネル指定、画期的な治療指定、優先審査、および承認加速は、承認の基準を変更することはありませんが、開発、審査、または承認プロセスを加速させる可能性があります。1人の候補薬剤が1つまたは複数の計画に参加する資格があっても、FDAは後で候補薬剤が資格条件を満たしていないことを決定するか、またはFDAの審査または承認を決定する期間が短縮されない可能性がある。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では20万人未満の影響を与える稀な疾患または疾患を治療するための薬剤を孤児に指定することができ、米国で20万人を超える影響を与えた場合、米国でそのような疾患または疾患を治療する医薬製品を開発および生産するコストが当該製品の販売から回収されることを合理的に予想することができない。秘密保護協定を提出する前に、孤児としての指定を要請しなければならない。FDAが孤児の称号を付与した後、FDAは、治療剤の識別およびその潜在的な孤児の使用を開示する。指定孤児は、規制審査および承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査および承認過程の継続時間を短縮することもない。

孤児として指定された製品がその後、このような指定された疾患または状況を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児製品の排他性を得る権利があり、これは、FDAが7年以内に任意の他の出願を承認することができず、限られた場合、例えば孤児に対して排他的な製品に対する臨床的優位性を示すか、または十分な数の製品を生産できない限り、同じ適応で同じ薬剤または生物物品を販売することを意味する。このような薬物の指定はまた、締約国に臨床試験費用、税収優遇、およびユーザ費用減免のための贈与資金の機会を提供するなどの財政的奨励を受ける権利がある。しかしながら、競合他社は、孤児製品に対して排他的な指示を有することによって、異なる製品の承認を得るか、または同一製品に対して排他的であるが孤児製品に対して排他的な異なる指示の承認を得る可能性がある。競合他社がFDAで定義された同一薬物の承認を得られれば，孤児排他性も7年以内に候補薬物の承認を阻止する可能性がある。

指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認されれば，孤児薬物の排他性は得られない可能性がある。さらに、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または上述したように、第2の出願人が、その製品が孤児排他性を有する承認製品よりも臨床的に優れていることを証明する場合、または製品を承認する製造業者が、まれな疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国における孤児薬の独占営業権を失う可能性がある。

42

カタログ表

承認後に要求する

FDAによって生産または流通を許可された任意の医薬品は、製造、保存記録、副作用報告、定期報告、製品サンプリングおよび流通、ならびにFDA宣伝および広告要件の遵守に関連する要件を含むが、これらに限定されないが、消費者向けの広告基準を含むが、医薬品承認ラベルに記載されていない用途または患者集団で使用するための薬物(ラベル外使用)の普及を制限する要件、業界スポンサーの科学的および教育活動、およびインターネットに関連するキャンペーンの要件を含む。

FDAは薬品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制する。1社はFDAが承認したラベルと一致した安全性と有効性に関する声明しか提出できない。FDAと他の機関は非ラベル用途の普及を禁止する法律と法規を施行する。これらの要求を守らないことは、負の宣伝、警告状、改正広告、および潜在的な民事と刑事罰を招く可能性がある。医師は彼らの独立した専門医学判断に基づいて、製品ラベルに記載されていない用途と、私たちのテストとFDAが許可した用途とは異なる合法的に利用可能な製品のために処方することができる。医師は，異なる場合，このような非ラベル使用が多くの患者の最適な治療法であると考えるかもしれない。FDAは医者が治療を選択する時の行動を規範化しない。しかし、FDAはその製品ラベルの外使用に関する製造業者のコミュニケーションを制限した。連邦政府は、ラベル外使用の不当な普及の疑いがある会社に巨額の民事と刑事罰金を科し、会社がラベル外販売促進に従事することを禁止している。FDAおよび他の規制機関はまた、企業に同意法令または永久禁止を締結し、これらの法令または永久禁止に基づいて、特定の販売促進行為を変更または制限することを要求する。しかし、会社はFDAによって承認された製品ラベルと一致する真の情報および非誤解的な情報を共有するかもしれない。

しかも、品質管理と製造手続きは承認された後も適用される製造要件に適合し続けなければならない。私たちは依存し、第三者がcGMP法規に従って私たちの候補薬物を生産する臨床および商業数に依存し続けることが予想される。CGMPは，他の事項のほかに，品質管理と品質保証およびそれに応じた記録やファイルメンテナンスが要求され，cGMP要求に合わないいかなる場合も調査·是正する義務があると規定している.薬品メーカーと生産と流通許可薬品に参与する他の実体はFDAとある州機関にその機関を登録し、FDAとある州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMPと他の法律を遵守する状況を理解しなければならない。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，変更の重要性により，FDAが事前に承認して実施する必要がある可能性がある。契約メーカー、実験室または包装業者を使用する薬品メーカーは、合格した会社を選択および監督する責任があり、場合によっては、これらの会社に合格したサプライヤーを提供することも担当する。これらの会社およびそのサプライヤーは、(適用された場合)FDAの検査を随時受け、cGMPに適合しないことを含む違反条件を発見し、法執行行動がそのような施設の運営または販売を中断する可能性があり、それによって製造、加工または試験された製品の能力を中断する可能性がある。処方薬製品のメーカーおよび他の薬品サプライチェーンに参加する各当事者も、製品追跡と追跡要求を遵守し、偽、移転、窃盗、故意に混入した製品または本来米国で流通するのに適していない製品をFDAに通報しなければならない。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産と品質管理に時間、お金、労力をかけ続けなければならない。

もしある会社が監督管理要求と基準を遵守できなかった場合、製品の発売後に問題が発生した場合、FDAは製品の承認を撤回したり、製品のリコールを要求したりする可能性がある。その後、予想外の深刻度または頻度の副作用、または製造プロセス、または規制要件を遵守できなかったことを含む、以前の未知の製品問題が発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招く可能性がある；新しい安全リスクを評価するために発売後の研究または臨床試験を行うことが要求される；またはREMS計画に従って流通制限または他の制限を実施する。他の他の潜在的な結果には

43

カタログ表

アメリカマーケティング排他性

FDCAにおける市場排他性条項は、いくつかのマーケティング申請の提出または承認を延期する可能性がある。FDCAは新しい化学実体秘密協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内の非特許マーケティング排他性を提供した。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，薬物は新しい化学実体であり，活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。排他的期間内に、FDAは、同じ活性部分に基づいて別の薬剤のために提出された簡略化された新薬出願(ANDA)または505(B)(2)条のNDAを承認または受け入れない可能性があり、その薬剤が元の革新薬と同じ適応であるか、または他の適応のためのものであるかにかかわらず、使用される。しかしながら、出願がイノベーターNDA所有者がFDAに記載された特許のうちの1つを含む特許が無効または未侵害証明である場合、4年後に出願することができる。

FDAが出願人が行ったり賛助したりする新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究を除く)が出願の承認に重要であると考える場合、FDCAはまた、NDAまたは既存のNDAの補充に3年間の市場排他性を提供する。この3年間の排他性は、この薬剤が新しい臨床研究に基づいて承認された修正のみをカバーし、FDAがANDAまたは承認に関連する審査申請を受ける薬物の505(B)(2)条NDAを禁止しない。

上述したように、孤児薬の独占性は、場合によっては7年間の市場独占期間を提供することができる。小児科排他性はアメリカのもう一つのタイプの非特許市場排他性である。小児科専有権が付与されれば，既存の専有期間と特許条項を6カ月増加させる。この6カ月間の専門権は，他の排他的保護または特許期間終了時から，FDAが発表したこのような試験の“書面請求”によって小児科試験を自発的に完了させることにより付与することができる。

診断と補充診断に伴う規制

我々の後期製品開発戦略の一部として、1つ以上のセット診断または補足診断を開発し、商業化することが可能である。同時診断および補足診断は、特定の治療製品から利益を得る可能性が最も高い患者を決定することができ、特定の治療製品を使用することによって治療によって深刻な副作用のリスクを増加させる可能性がある患者を決定すること、またはより良い安全性または有効性を達成するために治療を調整することを目的とする特定の治療製品の治療の反応を監視することができる。診断と補充診断に伴うFDAは医療機器として規制されている。このような診断テストは商業化される前に一般的に市場許可またはFDAの承認を得る必要がある。医療機器に適用されるFDAマーケティング許可の2つの主要なタイプは、上場承認前通知または510(K)、および上場前承認申請(PMA)を承認することである。新しい治療製品のためには、そのセット診断装置は、製品の安全かつ有効な使用に不可欠であり、キット診断装置は、治療と同時に開発および承認されるべきか、または510(K)を通過しなければならない。セット診断機器の使用は治療製品のラベルに規定される。補充診断は，治療製品の安全かつ有効な使用に不可欠であるとは考えられず，治療と同時に承認や承認を得る必要はない。

セット診断設備が承認或いは承認を得た後、それは適用された発売後の要求を守らなければならず、FDAの品質体系法規(QSR)、不良事件報告、リコールと是正及び製品マーケティング要求を含む。デバイス製造業者はFDAに登録して彼らのデバイスをリストしなければならない。QSRの適用部分は、医療機器の設計、テスト、生産、プロセス、制御、品質保証、ラベル、パッケージ、および輸送の方法および文書を含むことができる。セットと補助診断メーカーは随時FDAの抜き打ち検査を受け、その間、FDAは製品(S)と施設が監督管理要求に適合しているかどうかを監査する。

44

カタログ表

臨床試験情報の開示

FDA規制製品の適用臨床試験のスポンサーは彼らの臨床試験を登録し、そしていくつかの臨床試験結果情報を開示しなければならない。登録の一部として，製品，患者群，調査段階，試験地点と調査者，臨床試験の他に関する情報が公開される。スポンサーも完成後にその臨床試験の結果を開示する義務がある。これらの試験結果の開示は，研究中の新製品や新適応が承認された後に延期することができる。競争者や患者は，これらの公開された情報を用いて開発計画の進捗状況を知ることができる。

他のアメリカの医療保険法やコンプライアンスの要求は

私たちは現在、市場で販売されている製品は何もありませんが、承認され、商業化された後、連邦政府および私たちが業務を行っている州と外国司法管轄区当局の追加医療法規と法執行の制約を受けます。米国では、このような法律には、州および連邦反リベート、詐欺および乱用、虚偽クレーム、価格報告、およびヘルスケア提供者日光法律法規が含まれているが、これらに限定されない。

他の事項に加えて、連邦反リベート法規は、任意の個人またはエンティティが、購入、レンタル、注文または購入、レンタル、注文または購入の手配、レンタルまたは注文、Medicaid、Medicaidまたは他の連邦医療計画に従って精算可能な任意の物品またはサービスの見返りとして、故意に、または故意に現金または実物で直接または間接的に、公開的または間接的に提供、支払い、請求、または任意の報酬を受け取ることを禁止する。報酬という単語は価値のあるものを含むと広く解釈されている。逆リベート法規は、一方では薬品メーカーであり、他方では処方者、購入者、処方マネージャーの間の手配に適用されると解釈される。いくつかの法的例外と規制避難所がいくつかの一般的な活動を保護することは起訴されない。例外や安全港の範囲は狭く，処方，購入または推奨の報酬を誘導するために告発される可能性があるやり方に関連しており，例外や安全港の資格を満たさなければ審査される可能性がある。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たしていないことは、このような行為自体が“反リベート条例”に規定された不法行為であることを意味するわけではない。代わりに、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。私たちの接近はすべての場合、法定例外や安全港保護を規制するすべての基準を満たしていないかもしれない。また，個人やエンティティは，法規や法規違反の具体的な意図を実際に知ることなく違反を実施することができる.

他の事項に加えて、連邦虚偽申告法は、連邦政府に支払いまたは承認を要求するために、または虚偽記録または陳述を作成、使用するか、または虚偽記録または陳述の作成または使用をもたらし、連邦政府に虚偽または詐欺的クレームの材料を提供するために、任意の個人または実体が連邦政府に故意に提出するか、または虚偽請求の提出を引き起こすことを禁止する。クレームには、米国政府に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれている。これらの法律により、いくつかの製薬会社や他のヘルスケア会社が起訴され、顧客に製品を無料で提供する疑いがあるため、顧客がその製品の連邦計画に料金を請求することを希望している。他の会社も起訴され、これらの会社はこの製品を未承認で販売しているため、含まれていない用途に使用され、虚偽の声明を提出することになった。また，連邦虚偽申告法によると，連邦反リベート法規違反による物品やサービスを含むクレームは虚偽または詐欺的クレームを構成している。

“健康保険携帯および責任法案”(HIPAA)はまた、虚偽または詐欺的な口実、陳述または承諾の方法で任意の医療福祉計画(個人第三者支払人を含む)が所有または制御または保管する任意の金銭または財産を詐欺または実行することを知り、故意に実行または実行しようとする連邦刑法を制定し、悪巧み、計画または装置によって重大な事実を偽造、隠蔽または隠蔽するか、または医療福祉、プロジェクトまたはサービスの提供または支払いに関連する任意の重大な虚偽、架空、または詐欺的な陳述を行う。連邦反リベート法規と同様に、個人または実体は、この法規やこの法規に違反する具体的な意図を実際に知る必要がなく、違反を実施することができる。また、多くの州で同様の詐欺や法律や法規の乱用があり、医療補助や他の州が計画して精算するプロジェクトやサービスに適用されたり、いくつかの州では支払者にかかわらず適用されている。

さらに、米国の“医師支払い陽光法案”およびその実施条例は、Medicare、Medicaidまたは児童健康保険計画(いくつかの例外を除く)で支払うことができる薬品、器具、生物および医療用品のいくつかのメーカーは、医師(医師、歯科医、視光師、足科医師および脊椎マッサージ師を含む)、他の医療保健専門家(例えば、医師アシスタントおよび看護師従業員)、これらの医師およびその直系親族が所有するいくつかの所有権および投資権益支払いまたは分配のいくつかの支払いまたは他の価値移転に関する情報を毎年報告する。

45

カタログ表

製品を商業的に流通させるためには、州の法律を遵守し、いくつかの州で製品をその州の製造業者およびディーラーに輸送することを含む州の薬品製造業者および卸売業者の登録を要求しなければならない。一部の州はまた、メーカーと流通業者が流通チェーン中で製品の系統を確立することを要求しており、いくつかの州はメーカーと他の州に流通チェーン中の製品の流れを追跡し追跡できる新しい技術を採用することを要求している。いくつかの州はすでに立法を公布し、製薬会社にマーケティングコンプライアンス計画を確立し、州政府に定期報告を提出し、販売、マーケティング、定価、追跡および報告を定期的に開示し、医師および他の医療保健提供者に支払うプレゼント、報酬および他の報酬、臨床試験および他の活動を開示し、および/またはその販売代表を登録し、薬局および他の医療保健実体が製薬会社にいくつかの医師処方データを販売およびマーケティングのために提供することを禁止し、いくつかの他の販売およびマーケティング行為を禁止する。私たちのすべての活動は連邦と州消費者保護と不正競争法によって制限されるかもしれない。

私たちの運営が上記の任意の連邦および州医療保健法律または私たちに適用される任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは、MedicareとMedicaid、禁止、個人通報者が政府名義で提起した個人訴訟、または政府契約、契約損害、名声損害、行政負担、利益減少および将来の収入減少、および私たちの業務の裁断再編を含む、重大な民事、刑事および/または行政処罰、損害賠償、罰金、返還、MedicareおよびMedicaid、禁止、個人通報者の政府名義での個人訴訟を含むが、処罰を受ける可能性があります。いずれも私たちの業務運営能力と運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

薬品の保証範囲，定価と精算

私たちまたは私たちの協力者が規制の承認を得た任意の候補薬物のカバー範囲と精算状態には重大な不確実性がある。米国や他の国/地域の市場では、私たちまたは私たちの協力者が規制部門の許可を得て商業販売のための任意の製品の販売は、第三者支払者が保険を提供する程度に部分的に依存し、そのような医薬製品のための十分な精算レベルを確立する。

米国では、第三者支払者には、連邦と州医療保健計画、政府当局、個人管理の医療提供者、個人健康保険会社、その他の組織が含まれている。第三者決済者は，価格に挑戦し，医療の必要性を審査し，医療薬品や医療サービスの費用対効果を審査するとともに，その安全性と有効性を疑問視するようになってきている。このような支払者は、承認されたリスト上の特定の医薬製品にカバー範囲を制限する可能性があり、処方セットとも呼ばれ、FDAによって承認された特定の適応のすべての薬剤を含まない可能性がある。私たちまたは私たちの協力者は、私たちの製品の医療の必要性と費用効果、およびFDAの承認を得るのに必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。それにもかかわらず、私たちの候補薬は医学的に必要なものや費用効果があるとは思われないかもしれない。さらに、第三者支払い者が薬品に保険を提供するかどうかを決定するプログラムは、薬品価格を決定するか、またはそのような支払者が薬品に支払うべき返済率を決定するプログラムと分離することができる。支払人が薬品に保険を提供することを決定することは適切な販売率を承認することを意味しない。また、1人の支払人が1つの薬品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその薬品に保険を提供することを保証することはできない。製品開発への投資の適切な見返りを実現するために、十分な価格レベルを維持することができる十分な第三者精算がないかもしれない。

もし私たちがいくつかの政府計画に参加することを選択すれば、割引と返却計画に参加することを要求されるかもしれません。これは未来の製品の価格が私たちが本来獲得する可能性のある価格を下回るかもしれません。例えば，医療補助薬品リベート計画に参加した薬品メーカーは，州医療補助計画に処方薬のリベートを支払わなければならない。退役軍人医療法案(VHCA)によると、製薬会社はより低い価格で複数の連邦機関にいくつかの薬物を提供しなければならず、アメリカ退役軍人事務部と国防省、公共衛生サービスとある個人公共衛生サービス指定実体を含めて、連邦医療保険と医療補助を含む他の連邦援助計画に参加することができる。米国国防総省がそのTRICARE計画のために購入したいくつかの製品についても、リベートシステムによって割引価格を提供しなければならない。VHCA参加により、定価データを提出し、複雑な法定公式に基づいて割引とリベートを計算し、連邦調達条例に管轄されている政府調達契約を締結する必要がある。もし私たちの製品が総務庁連邦供給スケジュールの許可ユーザーに提供された場合、他の法律と要求が適用されます。

また，我々は候補薬とともに使用する補充診断テストを開発する可能性がある。私たちまたは私たちの協力者は、これらのテストのために単独で保険と精算を受けることを要求されるかもしれません。承認されると、私たちの候補薬のために求められている保険と精算を除いて。候補薬のための追加診断テストは開発されていませんが

46

カタログ表

しかし，我々の候補薬剤に適用されるのと同様の理由で，保険と適切な補償を得る能力には大きな不確実性がある。

他の国もまた違う価格設定と精算プログラムを持っている。EUでは，政府はその定価と精算規則や国家医療システムの制御により薬品の価格に影響を与え，これらのシステムは消費者が支払う薬品コストの大部分に資金を提供する。いくつかの法域はプラスリストとネガティブリスト制度を実行し、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができる。精算或いは定価の承認を得るために、その中のいくつかの国は臨床試験の完成を要求する可能性があり、特定の候補薬物の費用効果を現在利用可能な治療法と比較する。他の会員国は会社が自分の薬品価格を制定することを許可するが、会社の利益を監視して制御する。医療コスト，特に処方薬の下り圧力が非常に大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。また、一部の国では、低価格市場からの国境を越えた輸入が一国国内の定価に商業圧力をかけている。

政府や第三者支払者が十分な保険や補償を提供できない場合、私たちまたは私たちの協力者が規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の候補薬物の適正性が影響を受ける可能性がある。また，米国では管理型医療への重視度が向上しており，薬品定価の圧力が増加していくことが予想される。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。私たちまたは私たちの協力者が規制部門の承認を得た1つ以上の製品が有利な保証範囲と精算状態を得ても、将来的にはあまり有利ではない保証政策と精算料率が実施される可能性がある。

医療改革

アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。政府当局や他の第三者支払者は，特定の医療製品やサービスのカバー範囲や精算金額を制限し，連邦医療保険や他の医療資金を削減し，新たな支払い方法を適用することでコストを抑制しようとしている。例えば，2010年に“患者保護·平価医療法案”(“平価医療法案”)が公布され，既存の政府医療計画に影響を与え，新たな計画の発展につながった。

上記の条項を除いて、“平価医療法案”の製薬業に対する重要な条項は以下の通りである

47

カタログ表

公布以来、“平価医療法案”のいくつかの面は行政、司法、国会の挑戦を受けてきた。例えば、2019年1月から施行される税収ベースの分担責任支払いを廃止する条項を含む2017年の減税·雇用法案(税法)が公布され、1年の全部または一部で合格医療保険を維持できない個人に課せられており、一般に“個人強制医療保険”と呼ばれている。また，2020年1月から雇用主が助成する高コスト医療保険に徴収される“キャデラック”税を廃止し，2021年1月から健康保険会社税を廃止した。2021年6月、個人権限に関連する事件では、米国最高裁はACAのいくつかの挑戦者がACAを支持する地位に欠けていると判断した。2021年2月、行政は連邦政府の“平価医療法案”打倒への支持を撤回し、平価医療法案市場による医療保険の獲得を目的として、2021年2月15日から2021年8月15日までの特別加入期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再検討、医療補助または“平価医療法案”による医療保険獲得に不必要な障害をもたらす政策を含む医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査および見直し、医療補助または“平価医療法案”の見直しを指示する。将来のいかなる訴訟や，現行政政府の医療改革措置が，“平価医療法案”にどのように影響するかは不明である。

“平価医療法案”が公布されて以来、米国は他の立法改正も提出し、可決した。例えば、2011年の予算制御法とその後の立法は、他に加えて、医療保険提供者に支払う医療保険総支出を前期あたり平均2%削減することを含む国会支出削減措置が制定されており、2032年まで有効となる。2010年の法定現金給付法、2021年の米国救援計画法案による予算赤字見積もりの増加とその後の立法により、2025年から、これ以上の立法なしに提供者に支払う医療保険金額はさらに減少する。2012年の米国納税者救済法は、いくつかのタイプの提供者への医療保険支払いをさらに減少させ、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。これらの法律および法規は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で、規制によって承認される可能性のある任意の候補薬剤の価格、または任意のそのような候補薬剤の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。

2018年5月、“裁判権法案”が法律に署名された。他の事項に加えて、この法律はある患者に連邦フレームワークを提供し、彼らが第一段階の臨床試験を完成し、FDAの許可を得るために調査を行っている研究性新薬製品を獲得することを可能にした。場合によっては、条件を満たす患者は、臨床試験に参加することなく、FDA拡大参入計画に従ってFDA許可を得ることなく治療を求めることができる。“試用権法案”によると，製薬業者はその薬品を条件に該当する患者に提供する義務はない。

また、米国の薬品価格決定方法に対する立法と法執行への関心もますます大きくなっている。具体的に、政府はメーカーがその販売製品に価格を設定する方式に対して更に厳格な審査を行い、アメリカ議会はいくつかの調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険制度下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査した。例えば、“2022年インフレ削減法案”(IRA)は2025年からMedicare Part D受益者の自己支出上限を7，050ドルから2，000ドルに下げ、それによっていわゆるカバーギャップを除去することを含むいくつかの著者らの業務に異なる程度の影響を与える可能性のある条項を含む；Medicare Part Dによっていくつかの薬物に新しいメーカーの財務責任を適用する；アメリカ政府はある高コスト薬物と生物製品のMedicare Part BとPart D価格上限について交渉することを許可し、模倣薬や生物類似競争は存在しない；会社はある薬品価格の成長のためにインフレより速い速度でMedicareにリベートを支払うことを要求する；そして、HHSリベート規則の実施を2032年1月に延期し、この規則は薬局福祉マネージャーが受け取ることができる費用を制限する。また，IRAによると，孤児薬は連邦医療保険薬品価格交渉計画の影響を受けないが，孤児名があることを前提としており，唯一承認された適応はこの疾患や状況に対するものである。1つの製品が複数の孤児の称号または複数の承認の適応を得た場合、それは孤児薬物免除を受ける資格がない可能性がある。アイルランド共和軍の実施は現在行われている訴訟を受け，アイルランド共和軍の医療保険薬品価格交渉計画の合憲性を疑問視している。Ireland共和軍が私たちの業務と医療産業全体に及ぼす影響はまだ明確ではない。

また複数の行政命令が出され、処方薬のコストを削減しようとしている。2023年2月、HHSは、提案された処方薬価格モデルを含む2022年10月末の行政命令に応答するための提案を発表し、医療保険支払い調整がFDA加速承認経路を介して承認された薬剤の検証試験を完了するように製造業者に奨励するのに十分であるかどうかを試験する。また、2023年12月7日、バイデン政府は“ベハ·ドール法案”下の参入権を使用することで処方薬の価格を制御するイニシアチブを発表した。2023年12月8日、米国国家標準·技術研究所は、権限行使を考慮した機関間指導枠組み草案を公表し、意見を求め、連邦政府機関が権利行使の有無を決定している

48

カタログ表

製品価格を連邦政府機関が進行権の行使を決定する際に使用できる要素とするのは初めてである。これまでデモの権利を行使したことはなかったが，連邦政府が本当に薬品に関するデモ権利を行使するかどうか，あるいはそのような行為が司法審査や挑戦を受けるかどうかは不明である。いくつかの措置および他の提案された措置は、発効するために追加の立法によって許可される必要があるかもしれないが、現政府はこれらの措置を撤回または他の方法で変更する可能性があるが、現政府と国会は、薬品コストを制御するための新しい立法措置を求め続けると表明している

私たちは未来に取られる可能性のある医療改革措置を予測できない。政府、保険会社、医療組織、その他の医療サービスを管理する支払人は、医療コストの抑制または低減、および/または価格規制の実施に努力し続けており、悪影響を及ぼす可能性がある

連邦医療保険や他の政府計画精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性があり、これは私たちの将来の収益性に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは将来的により多くのアメリカ連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも米国連邦政府が医療薬やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補薬物に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

アメリカの個別州もますます積極的に立法と実施を通じて、価格或いは患者の精算制限、割引、ある薬品への参入の制限、マーケティングコストの開示と透明性措置を含む薬品と生物製品の定価を制御するための法規を実施し、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これは私たちの薬品の最終需要を減少させ、あるいは私たちの薬品の価格設定に圧力を与える可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性に負の影響を与えるかもしれない。

データプライバシーとセキュリティ法

また、連邦、州、地方、および外国のデータプライバシーおよびセキュリティ義務、例えば、様々な法律、法規、ガイドライン、業界基準、外部および内部プライバシーおよびセキュリティポリシー、契約要件、およびデータプライバシーおよびセキュリティに関連する他の義務を遵守することができます。米国では、州データ漏洩通知法、州健康情報プライバシー法および連邦、消費者保護法律および法規(例えば、連邦貿易委員会法案第5条)、および同様の法律(例えば、盗聴法)が、健康に関連する個人データおよび他の個人データの収集、使用、開示、保護および他の処理を管理しており、私たちの運営または私たちが依存するパートナーの運営に適用される可能性がある。例えば、“経済的および臨床的健康を促進する健康情報技術法案”およびその実施条例によって改正されたHIPAAは、特定の医療保健提供者、健康計画および医療保健情報交換所(保証エンティティおよびその事業パートナーと呼ばれる)に、個別に識別可能な健康情報をプライバシー、セキュリティおよび送信に関する要求を適用し、これらのエンティティおよびその事業パートナーが提供するサービスは、そのような保険エンティティおよびその保証下請け業者、またはそのようなエンティティおよびそのような保証事業者のために個別に識別可能な健康情報を作成、受信、維持、または送信することに関する。例えば、安全でない保護された健康情報、プライバシー慣行への苦情やHHSの監査に違反してHIPAAに違反するエンティティが発見され、HHSとの解決合意や是正行動計画が必要であれば、HIPAAの不遵守に関する告発を終わらせる必要があれば、重大な民事、刑事、行政罰金および/または追加の報告および監督義務を受ける可能性がある。さらに、HIPAAによってカバーされているエンティティによって維持されている個人識別可能な健康情報をHIPAAの許可されていない方法で取得、使用、または開示することができるエンティティは、刑事罰を受ける可能性がある。

49

カタログ表

また，米国各州の法律は個人データのプライバシーやセキュリティを管理しており，その多くの法律は互いに大きく異なり，異なる解釈を受け，我々のコンプライアンス努力を複雑化させる可能性がある.例えば、“カリフォルニア消費者プライバシー法”(CCPA)は、カリフォルニア州住民である消費者、商業代表、および従業員の個人データに適用され、プライバシー通知およびそのような個人を尊重する要求において特定の開示を提供することを企業に要求する。CCPAは、違反行為ごとに最高7500ドルの行政罰金を科すことができ、特定のデータ漏洩の影響を受けた個人が個人訴訟を起こして、重大な法定損害賠償を取り戻す権利があると規定している。また、2020年にカリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)は、個人が個人データを訂正する新たな権利を増加させることを含むCCPAの要求を拡大し、法律を施行·施行するための新たな規制機関(CPPA)を設立した。バージニア州やコロラド州などの他の州でも全面的なプライバシー法が可決され、他のいくつかの州や連邦や地方レベルでも類似した法律が考えられている。これらの州法および“海外腐敗防止法”は、特定の個人データにアクセス、訂正または削除する権利、および指向性広告、サイドライト、および自動決定のような特定のデータ処理活動から退出する権利を選択する権利を含む個人に与えられる。このような権利の行使は私たちの業務と製品とサービスを提供する能力に影響を及ぼすかもしれない。これらの州ではCCPAと同様に臨床試験を背景に処理されたデータも免除されているが，これらの発展はコンプライアンス作業をさらに複雑化させ，我々と我々が依存する第三者の法的リスクやコンプライアンスコストを増加させる可能性がある

米国以外では，EUの一般データ保護条例(EU GDPR)やイギリスのGDPR(イギリスGDPR，EU GDPR，略称GDPR)を含む法律，法規，業界標準がデータプライバシーやセキュリティを管理するようになってきている.GDPRは、欧州経済地域または連合王国に設立された任意の会社、ならびに欧州経済区または連合王国以外の会社に適用され、欧州経済区または連合王国の個人に商品またはサービスを提供するか、または彼らの行動を監視することに関連する個人データを収集して使用する。

GDPRは，個人データの処理に対する厳しい要求を含む重大で複雑なコンプライアンス負担をカバーしている。GDPRに違反する企業は、データ処理および他の是正行動の一時的または最終禁止に直面する可能性があり、最大2000万ユーロ(1750万GB)または世界の年収の4%までの罰金(金額が大きい者を基準とする)、または法的許可によってその利益を表す様々なデータ主体または消費者保護組織によって提起された個人データを処理することに関連する個人訴訟に直面する可能性がある。“特殊種別個人データ”(健康関連データを含む)の処理は、関連規制機関が積極的に興味を持つ話題である“個人データ保護条例”下のコンプライアンス負担を悪化させる可能性もある。

ヨーロッパと他の司法管轄区は、データの現地化または他の国への個人データの移転を制限するための法律を公布した。特に，GDPRは個人データをヨーロッパ経済圏や連合王国から米国や他のプライバシー法が不足していると考えられる国に移すことを制限している.欧州経済地域とイギリスの標準契約条項、イギリスの国際データ転送プロトコル/付録、およびEU-米国データプライバシーフレームワークおよびそのイギリス拡張(適合を自己認証し、このフレームワークに参加する関連米国組織の移転を可能にする)には、法に基づいて個人データを欧州経済地域およびイギリスから米国に移転するための様々なメカニズムが使用できるが、これらのメカニズムは法的挑戦を受けており、これらの措置を満たしたり依存したりして個人データを合法的に米国に転送することができる保証はない。他の司法管轄区域はそのデータの現地化と国境を越えたデータ転送規則に対して同様に厳格な解釈を行うことができる。

EU GDPRはまた、欧州経済圏加盟国は、個人データ処理や“特殊カテゴリの個人データ”に関する具体的な要求を導入するために、独自のさらなる法律や法規を制定することができ、これにより、欧州全体がこのようなデータ処理に適用される法律上、より大きな相違が生じる可能性があると規定している。特定の国の規制はまた、ヨーロッパのデータを収集、使用、共有する能力を制限し、および/または、私たちのコンプライアンスコストの増加を招き、最終的には私たちの業務に悪影響を与え、私たちの業務および財務状況を損なう可能性があります。

我々の従業員や人員は、生成的AI技術を使用して彼らの仕事を実行することができ、生成的AI技術における個人データの開示と使用は、様々なプライバシー法や他のプライバシー義務によって制約される。各国政府は生成的人工知能をより多くの法律によって規範化することができ、より多くの法律によって規範化されるかもしれない。私たちがこの技術を使用することは、追加的なコンプライアンスコスト、規制調査と行動、そして消費者訴訟につながるかもしれない。もし私たちが生成的人工知能を使用できなければ、それは私たちの業務効率を低下させ、競争の劣勢を招くかもしれない。

データプライバシーやセキュリティ法律に加えて、私たちは契約上、業界組織によって採用されている業界基準によって制限されているか、または将来的にこのような義務によって制約される可能性があります。私たちはまた、データプライバシーやセキュリティに関する他の契約義務の制約を受けており、これらの義務を守る努力は成功しないかもしれません。我々は、データプライバシーおよびセキュリティに関連するいくつかの認証または自律原則を遵守するなど、プライバシーポリシー、マーケティング材料、および他の声明を発表します。もしこのような政策、材料、または声明が私たちの接近に欠陥があることが発見された場合、透明性の欠如、詐欺的、不公平または不実であれば、私たちは調査、規制機関の法執行行動、または他の不利な結果を受けるかもしれない。

50

カタログ表

データプライバシーやセキュリティに関する義務は急速に変化しており，ますます厳しくなり，規制の不確実性をもたらしている。さらに、これらの義務は、法ドメイン間で不一致または衝突する可能性がある異なる適用および解釈される可能性がある。これらの義務を準備して遵守するには、私たちが大量の資源を投入する必要があり、私たちのサービス、情報技術、システム、やり方、および個人データを処理する任意の第三者を代表するサービス、情報技術、システム、およびやり方を変更する必要があるかもしれません。

アメリカの“海外腐敗防止法”

“海外腐敗防止法”は、いかなる米国の個人または企業が、いかなる外国人官僚、政党または候補者に直接的または間接的に支払い、支払いを提供または許可するか、または任意の価値のあるものを提供することを禁止し、その個人または企業が業務を獲得または保持することを支援するために、外国の実体の任意の行為または決定に影響を与えることを目的としている。“海外腐敗防止法”はまた、米国に上場する証券会社に会計条項を遵守することを要求し、企業(国際子会社を含む)のすべての取引を正確かつ公平に反映した帳簿や記録を保存し、国際業務のために適切な内部会計制御システムを設計·維持することを要求している。

ヨーロッパ/世界の他の地域の政府規制

アメリカの法規以外にも、私たちは他の管轄区域で様々な類似した規制要求を遵守し、その中には、私たちが開発している薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、販売促進、広告、流通、承認後の監視と報告、マーケティング、輸出入が含まれている。私たちまたは私たちの潜在的な協力者がFDAの製品の承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちは製品がこれらの国で臨床試験やマーケティングを開始する前に外国の規制機関の必要な承認を得なければならない。

EUの臨床試験

アメリカと類似して、EUの臨床前と臨床研究の各段階は重要な監督管理によって制御されている。

EUでは，臨床試験は臨床試験条例(EU)第536/2014号(CTR)の管轄を受けており，この条例は2022年1月31日に施行され，従来の臨床試験指令2001/20(CTD)を廃止し代替した。

CTRは臨床試験の許可を調整と簡略化し、不良事件報告プログラムを簡略化し、臨床試験に対する監督を改善し、そしてその透明性を増加させることを目的としている。具体的には、すべてのEU加盟国に直接適用されるCTRは、単一入口点である臨床試験情報システム(CTIS)を介して簡略化された申請手順、申請のための準備および提出された単一文書セット、および簡略化された臨床試験スポンサー報告プログラムを導入する。臨床試験申請を評価する統一プログラムが採用されており，このプログラムは2つに分類されている。第1部評価は，試験スポンサーが選択した参考加盟国の主管当局が指導し，EU加盟国間で科学的に協調していると考えられる臨床試験に関連している。そして、その評価報告書はその検討のためにすべての会員国の主管当局に提出されるだろう。二番目の部分はEU加盟国に関する各主管当局と道徳委員会によってそれぞれ評価される。個別のEU加盟国はその領土で臨床試験を行うことを許可する権限を保持している。

行われている臨床試験がCTRによってどの程度管理されるかは，個別臨床試験の持続時間に依存する。スポンサーは、2023年1月31日までにCTDまたはCTRに従って臨床試験申請を提出することを選択することができる。2025年1月31日までに行われているすべての実験はCTR条項によって制限されるだろう。臨床試験がCTRフレームワークに移行した場合、CTRはより早い日の臨床試験に適用される。

いずれの場合も，臨床試験はGCPおよび“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行われた。

EUの審査と承認手続き

EUでは、医薬製品はマーケティング許可(MA)を得た後にのみ商業化できる。欧州経済地域(27のEU加盟国にノルウェー、アイスランド、リヒテンシュタインからなる)で製品を取得するためには、申請者はマーケティング許可申請(MAA)を提出するか、または集中管理の手順に従って提出しなければならない

51

カタログ表

欧州環境管理局またはEU加盟国主管当局が管理するプログラムの1つ(分散プログラム、国家手続き、または相互承認手続き)。MAはEUで設立された申請者にのみ付与されることができる。

集中手続きは欧州委員会によって欧州経済地域全体で有効な単一M&Aを付与することを規定している。(EC)第726/2004号条例によれば、特定の製品は、(I)バイオテクノロジー製品、(Ii)孤児薬として指定された製品、(Iii)先進治療医薬製品(遺伝子治療、体細胞治療および組織工学薬)、および(Iv)HIV/エイズ、癌、神経変性疾患、糖尿病、自己免疫および他の免疫機能障害、およびウイルス性疾患の治療のための新しい活性物質を含む製品を実行しなければならない。他の疾患を治療するための新しい活性物質を含む製品、および高度な革新性または集中プロセスを有することが患者の利益に有利な製品については、集中プロセスによる許可が任意である。

集中プログラムの下で、EMAの人は薬品委員会(CHMP)を用いて製品の初歩的な評価を行った。CHMPはまた、既存のMAの修正または拡張の評価のようないくつかの許可された後および保守活動を担当する。

中央手続きによれば、重大な影響評価を評価する最長期限は210日であり、申請者がCHMP質問に回答したときに補足情報または書面または口頭解釈を提供する時間的ポーズは含まれていない。特殊な場合、公衆衛生の観点、特に治療革新の観点から、満たされていない医療需要に対する重大な利益が予想される場合、CHMPは加速評価を許可することができる。CHMPが加速審査要求を受け付ける場合、210日間の制限時間は150日間(停止時間を含まない)に圧縮される。しかしながら、CHMPが加速評価を行うのにもはや適していないと考える場合、集中プログラムの標準期限に回復することができる。

集中権限プログラムとは異なり、分散MAプログラムは、製品販売が存在するEU加盟国毎の主管当局に個別に申請し、単独で承認する必要がある。この申請は，中央プログラムを介して環境管理機関に提出して許可する申請と同様である。EUは加盟国が有効な申請を受けてから120日以内に評価草案と関連材料草案を作成することを参考にする。これにより生成された評価報告は関係EU加盟国に提出され、これらの加盟国は、評価報告および関連材料を受け取ってから90日以内に評価報告および関連材料を承認するか否かを決定しなければならない。もし関連EU加盟国が公衆衛生の潜在的深刻なリスクに対する懸念から評価報告と関連材料を承認できなければ、論争内容は薬品機関担当者の相互承認と委譲プログラム調整グループ(CMDH)に提出されて審査される可能性がある。欧州委員会のその後の決定はすべての連合会員国に拘束力がある。

相互承認手続きは、他のEU加盟国の主管当局の承認を得るために、EU加盟国で許可された医薬製品を所有する会社がこの許可を申請することを可能にする。権限委譲手続きと同様に、相互承認手続きの基礎は、EU加盟国の主管当局が他のEU加盟国の主管当局の医薬製品の認可を受け入れることである。国MAの所有者は、EU加盟国の主管当局に申請することができ、その主管当局に、別のEU加盟国の主管当局によって交付されたMAを認めるように要求することができる。

MAの初期有効期間は原則として5年である.MAは、5年後に更新することができ、その基礎は、EMAまたは元のMAに付与されたEU加盟国の主管当局によるリスク-収益バランスの再評価である。申請をサポートするために、MA所有者は、ECTD(汎用技術文書)の統合バージョンをEMAまたは主管当局に提供し、MAが付与されてから導入されたすべての変化を含む製品品質、安全性、および有効性に関する最新のデータを提供しなければならない。欧州委員会またはEU加盟国の主管当局は、薬物警戒に関する正当な理由に基づいて、MAのために5年間の継続期間を延長することを決定することができる。その後最終的に更新されると、金融管理専門家の有効期限は無期限となる。任意の許可の後、認可が失効してから3年以内に医薬製品が実際にEU市場(集中MAのための)または許可されたEU加盟国の市場に実際に投入されていない場合(いわゆる日没条項)。

満たされていない医療需要に対して、公衆の健康に重大な影響を与えることが期待される革新製品は、米国の画期的な治療指定のようなインセンティブを提供する優先薬物(Prime)計画のような迅速な開発および審査計画の資格に適合する可能性がある。Primeは、未満足の医療需要に対する医療製品開発に対するEMAの支援を強化するための自発的な計画である。条件に適合する製品は、満たされていない医療ニーズがある場合(EUには満足できる診断、予防または治療法がない場合、または、新たな薬剤があれば

52

カタログ表

製品は重大な治療優位性をもたらす)、彼らは新しい治療方法を導入したり、既存の方法を改善することによって、満たされていない医療需要を満たす潜在力を示さなければならない。良質候補薬物のスポンサーは利点を得るが、これらに限らず、早期にEMAと積極的な監督対話を行い、臨床試験設計と他の開発計画要素について頻繁に討論し、ファイルを提出した後にMAA評価を加速する可能性がある。

EUでは，必要なすべての安全性や有効性データが得られていない場合には，“条件付き”MAが付与される可能性がある.以下のすべての基準に適合することが証明された場合、欧州委員会は、医薬製品に条件付きMAを付与することができる：(I)医薬製品の利益-リスクバランスは積極的である；(Ii)申請者は、許可後に全面的なデータを提供することができる可能性が高い；(Iii)この医薬製品は、満たされていない医療需要を満たしている；および(Iv)この医薬製品が直ちに患者に使用可能な利点は、依然として追加のデータが必要であるという事実に固有のリスクよりも大きい。条件付きMAは，失われたデータの生成やセキュリティ対策の増加を確保する条件を満たさなければならない.それの有効期間は1年で、すべての関連条件が満たされるまで毎年更新しなければならない。任意の未解決の研究が提供されると、条件MAは従来のMAに変換されることができる。しかしながら、これらの条件がEMAが設定した時間枠内で満たされず、欧州委員会の承認を得なければ、MAは更新を停止する。

“特別な場合”では、出願人が、製品が許可され、特定のプログラムを実施した後であっても、正常な使用条件下での治療効果及び安全性に関する包括的なデータを提供できないことを証明することができれば、MAを付与することができる。これらのことは，特に予想される適応では非常にまれであり，当時の科学的知識状況では，網羅的な情報を提供することは不可能である場合や，データを生成することが一般的に受け入れられている倫理原則に違反する可能性がある場合である。条件付きMAと同様に、特別な場合に付与されたMAは、まれな疾患または満たされていない医療需要を治療するために許可されることが意図された医薬製品であり、出願人は、標準MAを付与するために必要な完全なデータセットを有さない。ただし，条件付き買収と異なるのは，特殊な場合に認可を申請した出願人がその後紛失データを提供する必要がないことである.“特殊な場合”のMAは最終的に承認されているが，医薬製品のリスク−収益バランスは毎年審査されており，リスク−収益比が有利でなければMAは撤回される。

EUの製造業規制

様々な要求は医薬製品の製造とEU市場への投入に適用される。EUで医薬製品を製造するには製造許可が必要であり、EUへの医薬製品の輸入は輸入を許可する製造許可が必要である。製造許可保持者は、EU cGMP規格を含む、適用されるEUの法律、法規、およびガイドラインに規定されている様々な要件を遵守しなければならない。同様に、EU域内での医薬製品の流通は、EU加盟国の主管当局に付与された適切な流通許可を要求することを含む、適用されるEUの法律、法規、および基準を遵守しなければならない。MA所有者および/または製造および輸入許可(MIA)所有者および/または流通許可所有者は、EUまたはEU加盟国が医薬製品製造に適用される要件を遵守せずに製造許可を一時停止することを含む民事、刑事または行政制裁を受ける可能性がある。

承認後に要求する

EUが医薬製品についてMAを授与する時、MAの所持者は医薬製品の製造、マーケティング、普及と販売に適用する一連の監督管理要求を守らなければならない。アメリカと同様に、医薬製品のMA保持者とメーカーはすべてヨーロッパ薬品管理局、欧州委員会及び/或いは個別のEU加盟国主管監督機関の全面的な監督管理を受けている。MAの所持者は薬物警戒システムを構築·維持し，個人合格の薬物警戒者を任命し，このシステムの監督を担当しなければならない。主な義務は深刻な副作用の疑いがある報告書の加速と定期的な安全更新報告書の提出を含む。

すべての新しいMAAは、我々が実施するリスク管理システムを記述し、製品に関連するリスクを最小限に防止または低減するための措置を記録するリスク管理計画(RMP)を含まなければならない。規制当局はまた、特定の義務を金融管理専門家の条件として規定することができる。このようなリスク最小化措置または認可後の義務は、追加の安全監視、PSURsのより頻繁な提出、または追加の臨床試験または認可後の安全性研究を含む可能性がある。

EUでは、医薬製品の広告と販売促進は、医薬製品の販売促進、医師と他の医療保健専門家との相互作用、誤解性と比較広告、および不公平な商業慣行に関するEUとEU加盟国の法律によって制限されている。医薬製品の広告や販売促進への一般的な要求は

53

カタログ表

EU立法によって確立された詳細は各EU加盟国の法規によって管理され、各国が異なる可能性がある。例えば、適用される法律は、医薬製品に関連する販売促進材料および広告が、主管当局によって承認されたMA関連製品の製品特性要約(SmPC)に適合することを要求する。SmPCは，医師に安全かつ有効な製品の使用に関する情報を提供するファイルである。SmPCに該当しない販促活動はラベル外とされ、EUでは禁止されている。連合はまた消費者に直接向けた処方薬製品の広告を禁止する。

データとマーケティングの排他性

連合はまた市場排他性に機会を提供する。EUがMAを獲得した後、革新医薬製品は通常8年間のデータ独占経営権と2年間の市場独占経営権を獲得する。承認された場合、データ排他性は、模倣薬または生物類似申請者が、参照製品が初めてEUで許可を得た日から8年以内に模倣薬または生物類似MAを申請する際に、参照製品アーカイブに含まれる革新者の臨床前および臨床試験データを参照することを阻止する。追加の2年間の市場排他期間内に、模倣薬または生物類似MAを提出することができ、革新者のデータを参照することができるが、市場排除期間が満了するまで、いかなる模倣薬または生物類似製品も発売できない。この10年前の8年間に、MA保持者が1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、許可前の科学的評価中に、この適応は、既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすと考えられ、10年全体の期間は最大11年に延長される。

EUでは、生物模倣薬、即ち参考薬品と類似しているが模倣薬の定義に符合しない生物医薬製品に対して、特殊な制度がある。このような製品については，MAの申請を支援するために適切な臨床前または臨床試験結果を提供しなければならない。EMAのガイドラインは、異なるタイプの生物学的製品に提供される補足データのタイプを詳細に示す。

小児科発展

EUでは、(EC)第1901/2006号条例は、すべての新医薬製品のマーケティング許可申請は小児科群で行われた試験結果を含まなければならず、EMA小児科委員会(PDCO)と合意した小児科調査計画(PIP)に符合すると規定している。PIPは，MAが求められている医療製品の小児科適応を支援するためのデータ生成の時間と提言を規定している。PDCOは、成人における製品の有効性および安全性を証明するのに十分なデータがあるまで、PIPに規定されている措置の一部または全部の実施を延期する義務を許可することができる。さらに、小児科臨床試験データが不要または不適切に提供される場合、PDCOは、子供に無効または安全でない可能性があるので、これらのデータを提供する義務を免除することができ、この製品は、治療のために使用される疾患または状態が成人集団でのみ発生することが予想される、または小児科患者の既存の治療に対して有意な治療利益がない場合である。すべてのEU加盟国でMAを取得し、研究結果を製品情報に含めると、否定的な場合であっても、補充保護証明書(SPC)を取得する資格が6ヶ月延期され、任意の補充保護証明書が許可時に有効である場合、または孤児薬品の場合、孤児市場排他性が2年間延長される。EU以外の他の国、例えば東欧、ラテンアメリカ、あるいはアジアのある国では、臨床試験、製品承認、定価、精算を行う要求は国によって異なる。いずれの場合も，臨床試験はGCPおよび“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行われるべきである。

孤児の称号

欧州連合では、(EC)第847/2000条例により施行された(EC)第141/2000号条例では、スポンサーが、(I)生命又は慢性衰弱に危害を及ぼす疾患の診断、予防又は治療を目的としていることが証明されている場合、欧州委員会は、ある医薬製品を孤児医薬製品に指定することができる。(Ii)(A)申請時に、この状況がEUの10，000人当たり5人以下に影響を与える場合、または(B)製品に孤児身分によるメリットがない場合、EUで十分な見返りが生じず、医薬製品を開発するための必要な投資が合理的であることを証明するのに十分ではなく、(Iii)EUが許可された状況を診断、予防または治療するための満足できる認可方法がない場合、またはそのような方法が存在しても、製品はその状況の影響を受ける人に大きな利益をもたらすであろう。

(EC)第847/2000条例は、医薬製品を孤児医薬製品に指定する基準の施行をさらに規定している。医薬製品を孤児医薬製品に指定する申請は、医薬製品開発の任意の段階でなければならないが、MAAを提出する前に提出しなければならない。孤児医薬製品のMA

54

カタログ表

孤児に指定された適応だけが含まれているかもしれない。同じ活性薬物成分を用いた治療の非孤児適応に対しては，単独のMAを求めなければならない。

孤児薬品指定は申請者に費用減免、方案援助、集中マーケティング許可手続きへの進入などの激励措置を得る権利がある。MAが承認されると，孤児医療製品は承認された治療適応の10年間の市場排他期を得る権利があり，これはEMAが別のMAAを受け入れることができないことや類似医薬製品MAの延長の申請を受けることができないことを意味し，EU委員会が同一適応のMAを10年間承認できないことを意味する。合意したPIPにも適合する孤児薬品については，市場排出期間を2年間延長した。いかなる補充保護証明書も孤児の症状に関する小児科研究によって延期してはならない。孤児薬品指定は規制審査と承認過程でいかなる利点も伝達することはなく、監督審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。

しかし、もし5年目の終了時にこの製品が孤児医薬製品の目的地を獲得するための基準に符合しないと確定した場合、市場専門期間は6年に短縮でき、現有の証拠に基づいて原始孤児医薬製品が十分に利益があることを証明することができ、市場独占性を維持することが合理的であることを証明するのに十分ではなく、或いは疾病の流行率はすでに敷居を超えている。さらに、10年の専門期間内に、同じ孤児適応を有する同様の医薬製品にMAを付与することができる：(I)孤児製品を許可するMA保持者は、2回目の孤児医薬品の申請に同意する；(Ii)認可孤児医薬品の製造業者は、十分な数の製品を供給できない、または(Iii)第2の出願人は、その製品が認可孤児製品と類似しているが、認可孤児薬よりも臨床的に安全で、効率的で、または臨床的に良好であることを証明することができる。会社は自発的に一つの製品を孤児製品登録簿から削除することができる。

臨床試験データ開示

多くの司法管轄区域はスポンサーに対して強制的な臨床試験情報義務を持っている。EUでは，CTRは臨床試験情報に関する透明性要求を確立している。CTRは、CTIに含まれる情報が、個人データまたは商業機密情報を保護する理由で秘密にされていない限り一般的な原則を確立し、これらのデータまたは商業機密情報は、EU加盟国間の評価報告書の作成に関連する機密通信を保護するために必要であるか、またはEU加盟国の臨床試験を効果的に監視することを確保するために必要である。もしすべてを圧倒する公共利益が存在することを開示すれば、この秘密例外は覆されるかもしれない。臨床試験に関するデータや文書の公表は特定のスケジュールで行う。スケジュールはEMAによって決定され，文書と臨床試験の分類によって決定される。そのほか、臨床試験の発起人は初歩的な臨床試験申請を提出する時にいくつかの書類の公表を延期することを申請することができる。公表延期申請は正当な理由に基づいており、合理的な提案延期期限を含まなければならない。公表を延期する申請は関連EU加盟国の承認を受けなければならない。

また，文書を閲覧する第1049/2001号条例，あるいはATD条例，およびEUに関する文書閲覧に関する政策0043については，EUに設置された利害関係側が環境保護局に閲覧文書を提出する権利が広く，環境保護局が持つ何らかの情報を取得することが規定されている。非常に限られた情報のみが開示を免れた(すなわち、その解釈がますます狭くなり保護された個人データを説明する商業機密情報)。これらのデータが公共分野に入ると，競争相手は世界のどこの自分の研究開発プロジェクトでこれらのデータにアクセスして使用することが可能となる.

定価、カバー範囲、精算

連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。他の国は、精算または価格設定の承認を得るために、特定の候補薬物のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較(いわゆる衛生技術評価)することを追加的な研究の完成を要求することができるかもしれない。例えば、いくつかのEU加盟国は、製品の具体的な価格を承認するか、または製品を市場に投入する会社の収益性を直接または間接的に制御する制度をとることができる。他のEU加盟国は会社が自分の製品価格を固定することを許可したが、処方量を監視と制御し、医師に指導を発表して処方を制限した。最近、多くのEU加盟国は製薬会社に提供を要求する割引金額を増加させた。各国が医療支出を管理しようとするにつれて、このような努力は続くかもしれない。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が大きくなっている。そのため、新製品の国家市場進出にますます高い壁が設けられている。政治、経済、規制の発展は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉は継続される可能性がある。参考までに

55

カタログ表

EU加盟国が使用する価格設定と平行貿易(低価格と高価な加盟国間の裁定)はさらに価格を下げることができる。

また、いくつかのヨーロッパ経済区の国は追加の研究を要求し、特定の候補薬物の費用効果を現在利用可能な治療法と比較することを要求するかもしれない。この衛生技術評価(HTA)プログラムは，特定の医療製品が個別の国の国家医療システムで使用されている公共健康影響，治療影響および経済·社会的影響を評価するプログラムである。特定の医薬製品に関するHTAの結果は、EU個別加盟国主管当局がこれらの医薬製品の価格設定と補償地位を与えることに影響を与えることが多い。2021年12月、EU HTA条例が採択された。この規則の目的は連合臨床評価をEUレベルで導入することだ。この条例は2025年に施行され，EU全体のHTAの臨床効果評価を調整することを目的としている。

包括的診断に対するEUの規制は

EUでは随伴診断は安全だとされています体外培養診断医療設備を含み、法規2017/746(IVDR)の管轄を受け、この法規は2022年5月に施行され、第98/79/EC号指令を廃止と置換した。IVDRは、(A)治療前および/または治療中に、対応する医療製品から利益を得る可能性が最も高い患者を識別すること、または(B)治療前および/または治療中に、対応する医療製品を使用することによって治療によって深刻な副作用のリスクを増加させる可能性のある患者を識別するために、対応する医療製品を安全かつ効率的に使用するために重要な装置として定義される。

IVDRは製品の発売、一般安全と性能要求、合格評価プログラム、CEマーク、メーカーと設備の登録義務及びこのような製品に関連する警戒と発売後の監督要求に対して監督を行った。IVDは，セット診断を含み，IVDRの一般的な安全と性能要求(GSPR)に適合しなければならない。IVDR添付ファイルIに規定されているGSPRに適合することを証明するためには，メーカは合格評定プログラムを行わなければならない.

キット診断はIVDRの範囲に属することが明らかにされた。EUがCEマークとマーケティングを行う前に、これらの製品は通知機関の介入を含む合格評価プロセスの主体でなければならない。関連薬品がすでにあるいは薬品集中許可プログラムを通じて許可されている場合、通知機関はCE適合性証明書を発行する前に、関連薬品に関するセット診断が使用に適しているかどうかについて環境管理部門の科学的意見を求めることを要求される。すでにまたはEU立法で規定されている任意の他の方法で許可されている医薬製品については、通知機関はEU加盟国国家主管当局の意見を求めなければならない。

英国が退欧する

2016年の国民投票結果に続き、英国は2020年1月にEU離脱、通称離脱となった。連合王国とEUが合意した正式な離脱手配によると、連合王国には2020年12月(移行期)まで移行期間があり、その間EUルールは適用され続けている。英国とEUは2021年5月から一時的に適用され、全面的に適用されたEU-英国貿易·協力協定(TCA)に署名した。TCAは主にEUと連合王国間の医薬製品を含む商品面での自由貿易の確保に重点を置いている。TCAの主体は、医薬製品に適した一般的な用語を含むが、TCAの添付ファイルには、具体的な部門問題に関するより詳細な情報が提供されている。本添付ファイルは、良好な生産仕様(GMP)、検査およびGMP正式ファイルの交換と受け入れにフレームワークを提供します。しかし、この制度はロット発行認証などの手続きには適用されない。TCAはイギリスとEUの薬品法規を大規模に相互承認することを規定していない

MAについては，イギリスには単独の規制提出手続き，承認手続き，国MAがある。北アイルランド議定書によると、北アイルランドは現在欧州委員会によって批准されたMAによってカバーされている。2021年1月1日から、EU集中買収手続き申請者はイギリスに設立することができない。本日より、イギリスに設立された会社は中央プログラムを使用することができず、イギリスで製品を販売するMAを得るために、イギリス国家認可プログラムの1つに従わなければならない。2023年12月までに、MHRAは、イギリスMAの申請を決定する際に、新しい集中プログラムマーケティング許可の承認に関する欧州委員会の決定に依存することができ、またはMHRAの分散または相互承認プログラムを使用して、EU加盟国が分散および相互承認プログラムによって承認されたマーケティング許可を米国で得ることができるようにすることができる

56

カタログ表

王国やイギリス。MHRAはイギリスの医薬製品規制制度の様々な側面を更新してきた。これらの措置には、革新的な医療製品の発売時間を加速させ、患者の革新的な医療製品の獲得を容易にするための革新的な許可と参入プログラムを導入すること、イギリス国家承認プログラムを更新し、150日間の目標を導入して、連合王国、大ブリテンおよび北アイルランド連合王国のMA申請、およびMA申請のスクロール審査手続き(総合的な完全なファイル提出ではなく)を評価することが含まれる。MHRAは2024年1月1日に実施されるMAの新しい枠組みも発表しており，この枠組みにより，MHRAはイギリスMAの申請を考慮する際に，EMA(ある他の規制機関と)のMAの承認決定を考慮する。

EUと違って、イギリスの離脱後の孤児指定は発売前の許可を得ることができない。孤児に指定された申請は申請MAと同時に提出された。孤児薬品の称号が与えられた基準は，あるいはEUの基準とほぼ同じであるが，この疾患のイギリスでの流行の程度に基づいている。したがって、過渡期が終わる前にイギリスで孤児条件として指定されるか、または孤児条件として指定される条件は現在またはそうではなく、EUで孤児条件として指定されないか、または指定されない条件はイギリスで孤児条件として指定される。

英国の臨床試験に関する規制枠組みは，EU臨床試験指令(二次立法によりイギリス法で実施されている)に由来する。2022年1月、MHRAはイギリスの臨床試験立法の見直しについて8週間の諮問を開始した。相談は2022年3月に終了し、臨床試験の審査を簡略化し、革新を支持し、臨床試験の透明性を高め、リスク比率を高め、そして患者と公衆の臨床試験への参加を促進することを目的とした。協議の結果は密接に注目され、連合王国がCTRと一致するか、それから乖離するかを決定し、規制の柔軟性を維持するだろう。

EU以外の他の国，例えば東欧，ラテンアメリカ，アジアの国では，臨床試験，製品許可，定価，精算を行う要求は国によって異なる。繰り返しますが，すべての場合，臨床試験はGCPおよび“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行われています。

もし私たちまたは私たちの潜在的な協力者が適用された外国の規制要求を遵守できなかった場合、私たちは罰金、規制の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、運営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。

従業員と人的資本

2023年12月31日までに、私たちは全部で10人の従業員がいて、そのうちの2人はアルバイト社員です。もし私たちの計画に必要があれば、私たちは以前より多くの専門家顧問を招聘し、将来も採用するかもしれない。私たちはどんな集団交渉協定の当事者でもない。

私たちは、優秀な従業員の持続的な能力を引き付け、維持し、奨励することが、私たちの長期的な競争優位を確保するために重要であることを認識している。私たちの職員たちは私たちの長期的な成功の鍵であり、私たちが目標を達成するのを助ける鍵でもある。他の側面では、私たちは以下のように私たちの従業員を支持して激励します

企業情報

我々は2006年12月にデラウェア州で登録設立され、名称は3-V Biosciences，Inc.であり、2019年8月にSagimet Biosciences Inc.と改名した。私たちの主な実行事務室はカリフォルニア州サンマテオ、郵便番号：94402、ポビロード155号、Suite 303、郵便番号：(650561-8600)

57

カタログ表

私たちのサイトの住所はwww.sagimet.comです。我々の投資家関係サイトir.sagimet.com/Investor-Relationshipでは、米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に電子的に資料を提出したり、米国証券取引委員会(SEC)に提出したりした後、Form 10-K年次報告、Form 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告、およびこれらの報告の任意の改訂を含む、合理的で実行可能な範囲でできるだけ早く投資家に様々な情報を無料で提供する。当社のウェブサイトに含まれている、または当社のウェブサイトを介してアクセス可能な情報は、本年度報告書または米国証券取引委員会に提出された他の報告書に引用されることはありません。本年度報告には、当社のウェブサイトアドレスが含まれているのは、非能動的な文字参照にすぎません。また，我々が米国証券取引委員会に提出した文書は，米国証券取引委員会のインタラクティブデータ電子申請システムで閲覧可能であり，サイトはwww.sec.govである.私たちが任意の証券届出文書で下したすべての陳述は、すべての前向きな陳述または情報を含み、その陳述を含む文書の日付で行われ、法律が私たちにそうすることを要求されない限り、私たちはこれらの陳述または文書を更新するいかなる義務も負わない。

58

カタログ表

プロジェクト1 Aリスク要因です

私たちのAシリーズ普通株に投資することは高度な危険と関連がある。閣下は、本年度報告及び“経営陣の財務状況及び経営成果の検討及び分析”中の他の部分の財務諸表及び関連付記を含む、以下に述べるすべてのリスク及び不確定要因、及び本年度報告10-K表中の他の資料を慎重に考慮し、読まなければならない。以下のリスクまたは私たちが現在未知であるか、または現在どうでもいいと考えている他のリスクおよび不確定要素は、私たちの業務、財務状況、経営業績、および成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

このForm 10-K年次報告書はまた、私たちが現在未知であるか、または現在どうでもいいと考えているリスクおよび不確実性に関連する前向きな陳述と推定を含み、これらのリスクおよび不確実性は、私たちの業務運営を損なう可能性もある。以下に述べるリスクおよび不確実性を含む特定の要因のため、私たちの実際の結果は、私たちの前向きな陳述で予想される結果と大きく異なる可能性がある。

リスク要因の概要

59

カタログ表

60

カタログ表

私たちの業務に関わるリスク

設立以来、重大な運営損失が発生しており、将来的には重大な運営損失が予想される。私たちは永遠に利益を上げないかもしれないし、あるいは利益を達成すれば、私たちは持続的に利益を上げることができないかもしれない。

私たちの設立以来、私たちはすでに重大な運営損失が発生しており、私たちは予測可能な未来に、私たちの臨床試験とDeifanstatと他の未来の候補薬の開発計画を継続するにつれて、私たちは重大な運営損失を出すことが予想される。2023年12月31日と2022年12月31日までの3年間の純損失はそれぞれ2790万ドルと3050万ドルだった。2023年12月31日、2023年12月31日と2022年12月31日まで、私たちの現金、現金等価物、有価証券はそれぞれ9490万ドルと3230万ドルです。将来、私たちは引き続き研究と開発、臨床前と臨床テスト、法規遵守を行う予定であり、もし地非スタチンあるいは他の未来の候補薬物が承認され、販売とマーケティング活動が期待された一般的かつ行政費用に加えて、予測可能な未来に更なる重大な運営損失を招く可能性がある。

組織として、私たちはまだ臨床開発を成功させ、監督管理の承認を得て、商業規模の製品を製造したり、商業化に成功するために必要な販売とマーケティング活動を展開する能力を示していない。これまで、私たちは商業販売のための製品は何も承認されておらず、何の収入も生じておらず、私たちの持続的な運営に関連する巨額の研究開発やその他の費用を生み出し続けている。したがって、私たちは利益を上げておらず、設立以来大きな純損失を出している。私たちは地ファストや他の未来の候補薬を永遠に商業化できないかもしれない。

私たちや私たちの未来のどんな開発パートナーも私たちの任意の候補薬を商業化することに成功しても、私たちは利益を上げることができないかもしれない。私たちは予測可能な未来に引き続き大きな損失を受けることが予想され、私たちが臨床前と臨床開発を継続し、地那司と任意の未来候補薬物の規制承認を求めることに伴い、これらの損失は増加すると予想される。私たちは予測できない費用、困難、合併症、遅延、および私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のある他の未知の要素に直面するかもしれない。私たちの将来の純損失の規模は私たちの未来の支出の成長率と私たちの収入を創出する能力にある程度依存するだろう。私たちのこれまでの純損失と予想されていた将来の純損失はすでに私たちの株主権益と運営資本に悪影響を与え続けるだろう。薬物開発に関連する多くのリスクや不確実性のため，費用を増加させる時間や金額，あるいはいつ利益を達成できるかを正確に予測することはできない。

私たちは私たちの運営に資金を提供するために多くの追加資本が必要になるだろう。必要に応じて、または許容可能な条件下でそのような資金を集めることができない場合、私たちは、私たちの1つまたは複数の研究および薬物開発計画または将来の商業化努力を延期、減少および/または廃止することを余儀なくされる可能性がある。

臨床前研究と臨床試験を含む薬物製品を開発することは、非常に時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、完成するのに数年かかる。設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費してきた。私たちは引き続き大量の資金をかけて臨床前と臨床開発を継続し、監督部門のデニファストと任意の未来の候補薬物の承認を求める予定である。

著者らの計画と予想される臨床前研究と臨床試験の設計と結果は高度に不確定であるため、私たちはそのファストあるいは私たちが開発した任意の他の候補薬物の開発と商業化に成功するために必要な実際の数量を合理的に推定することができない。米国食品医薬品局(FDA)または任意の類似の外国規制機関が現在予想されている基礎の上で臨床試験または臨床前研究を行うことを要求すれば、私たちの費用は増加する可能性がある。また、市場法司または任意の他の候補薬剤に対する規制部門の承認を得たら、製品販売、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の商業化費用が発生すると予想される。他の予期せぬコストもまた現れるかもしれない。

2023年7月にAシリーズ普通株(IPO)を初公開して以来、上場企業の運営に関する追加コストを招き続ける見通しだ。したがって、私たちは私たちの持続的な業務を維持するために多くの追加資金を得る必要があるだろう。

61

カタログ表

これまで、私たちは主に私募株式と債務融資、IPOを通じて私たちの業務に資金を提供してきた。2024年1月30日、Aシリーズ普通株の引受公開を完了し、これにより、1株12.50ドルで9，000，000株のAシリーズ普通株を発行し、割引と手数料を差し引いた収益は1.049億ドルとなった。私たちは現在返済されていない借金を持っていない。設立以来、我々の運営は、2023年12月31日と2022年12月31日までの3年度の純損失を含めてそれぞれ2790万ドルと3050万ドルの純損失と負のキャッシュフローを生み出している。2023年12月31日と2022年12月31日までの3年間で、私たちの運営キャッシュフローはそれぞれマイナス2380万ドルと2450万ドルだった。2023年12月31日と2022年12月31日まで、私たちの現金、現金等価物と有価証券はそれぞれ9490万ドルと3230万ドルです。私たちは少なくとも今後12ヶ月以内に、運営により多くの損失と負のキャッシュフローが生じると予想している。私たちの現在の運営計画によると、私たちは既存の現金、現金等価物、有価証券に加えて、私たちが後続に発行した純収益に加えて、2025年第4四半期末までの運営費用と資本支出要求を支払うのに十分だと信じている。

私たちの現在の現金、現金等価物、および有価証券が私たちの運営費用および資本支出需要に資金を提供し続けることができるという推定は、間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいており、私たちは現在予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を使用することができる。変化する状況-その中のいくつかは私たちの制御を超えているかもしれない--私たちの資本消費速度は私たちの現在の予想よりも大きく速く、私たちは計画よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれない。また、私たちの業務の動的な性質、世界の経済状況、信用と金融市場の変動、インフレ圧力、ウクライナへのロシアの侵入、最近のイスラエルの衝突を考慮すると、私たちの将来の支出を確定的に見積もることは特に困難です。私たちの現在の現金、現金等価物、および有価証券は、候補薬物の開発と商業化に必要なすべての活動を支援するのに十分ではないだろう。

私たちの候補薬物の販売から相当な収入を得ることができる前に、もしあれば、私たちの株主を希釈したり、私たちの経営活動を制限したりすることができるように、公開または私募株式発行、債務融資、協力、許可手配、または他の源を通じてより多くの資金を得ることが要求されるだろう。私たちは受け入れ可能な条項で十分な追加融資を受けることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。私たちは必要な時や受け入れ可能な条件下で資金を調達することができず、私たちの財務状況と私たちの業務戦略を実施する能力にマイナスの影響を与え、私たちは延期、縮小、一時停止、または私たちの1つまたは複数の研究段階計画、臨床試験、または将来の商業化努力を延期しなければならないかもしれない。

現在、著者らの業務は著者らの主要な候補薬物地ファストの成功に依存しており、この薬はまだ臨床開発段階にある。もし私たちが規制部門の承認を得られなかったり、ファストを商業化することに成功できなかったら、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう。

現在，我々の製品開発は主に我々の主要候補薬物であるニファストに集中しており，代謝機能障害関連脂肪性肝炎(MASH)の治療に利用可能であり，従来は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と呼ばれていた。成功した持続的な開発と最終的な規制承認は、MASHまたは私たちが追求する可能性のある他の適応のために使用され、私たちの業務の将来の成功に重要です。私たちは臨床前と臨床開発のためにかなりの時間と財力を投入し続けています。私たちは彼の開発計画を順調に完成させるために十分な資金を集めなければならない。デニーファストの将来の規制と商業成功は以下のリスクを含むいくつかのリスクに直面している

62

カタログ表

製薬業で大量に開発されている薬物のうち，わずかな割合でFDAに新薬申請(NDA)が提出され，より少ない薬物が商業化承認されている。また，市販地法司の規制承認を得ても，どのような承認も，その薬剤を販売する可能性のある指定された用途や患者集団によって制限される可能性がある。したがって，必要な資金を得ることができ，我々のディニファスト開発計画に資金を提供し続けることができても，我々はニファストの開発や商業化に成功できない可能性がある。もし私たちまたは私たちの未来のどんな開発パートナーも規制部門の承認を得ることができない場合、あるいは承認された場合、非司彼を商業化することに成功できなければ、私たちは私たちの業務を継続するのに十分な収入を生むことができないかもしれない。

患者を募集して臨床試験に参加することが困難であれば，われわれの臨床開発活動は延期されたり，他の悪影響を受けたりする可能性がある。

臨床試験の成功とタイムリーな完成には、彼らが終了するまで十分な数の患者を募集する必要がある。もし私たちがこれらの臨床試験に参加するのに十分な数の合格した患者を見つけ、募集し、保留することができない場合、私たちはディニフェンストまたは任意の他の未来の候補薬剤の規制承認を得るために、FDAまたは同様の外国の規制機関が必要とする可能性のある臨床試験を開始、継続または完了できないかもしれない。患者の入選は臨床試験時間を行うと完成する重要な要素であり、多くの要素の影響を受ける

63

カタログ表

著者らが提案したあるMASH臨床試験において、患者は肝臓生検を受けたいかどうか、特に持続時間が長い試験は、患者の登録と保留に影響する可能性もある。私たちが狙っている兆候が十分に診断されていないか、または私たちの試験の進入基準に適合していない可能性があるので、デニファストまたは任意の他の将来の候補薬を服用している潜在的な患者を十分に診断または識別することができない可能性がある。

MASH患者の疾患段階が進行中または将来の臨床試験に適していることを決定し、募集するために、我々も困難に直面する可能性がある。また，患者を発見し診断する過程は高価であることが証明される可能性がある。他の薬物開発や商業化の面でより多くの資源とより豊富な経験を持つ製薬会社はMASHの治療方法を狙っているが，この競争は我々が使用できる患者の数やタイプを減少させ，我々の試験に参加することを選択する可能性のある患者が競争相手の1つによる試験に参加することを選択する可能性があるからである。合格した臨床研究者と臨床試験地点の数も限られているため、著者らはいくつかの競争相手が使用している同じ臨床試験地点で著者らの臨床試験を行うことが予想され、これらの臨床試験地点が著者らの臨床試験に使用できる患者数を減少させ、著者らの臨床試験を完全に登録する難しさを延期或いは増加させる可能性がある。われわれはまた，契約研究組織(CRO)と臨床試験サイトに依存して被験者を募集してわれわれの臨床試験に参加し，彼らのサービスを管理するプロトコルがあるが，彼らの実際の表現への影響は限られている。

これらの要素は私たちが十分な患者を募集して、適時かつ費用効果的に著者らの臨床試験を完成させることを困難にするかもしれない。私たちの候補薬物のすべての臨床試験の完成を遅延することは私たちのコストを増加させ、私たちの候補薬物の開発と承認過程を遅くし、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を遅延或いは危険にさらす可能性がある。さらに、臨床試験の開始または完了遅延をもたらすいくつかの要因は、最終的には、私たちの候補薬剤が規制部門の承認を得ることを拒否される可能性もある。

臨床薬物開発は長くて高価な過程に関連し、結果は不確定である。もし私たちの候補薬物の臨床試験や規制承認過程が延長され、延期され、一時停止された場合、私たちは監督部門が私たちの候補薬物の承認を直ちに求めて商業化することができない可能性があり、これは追加のコストを発生させ、私たちの業務に重大な損害を与えるだろう。

薬物開発には内在的なリスクがある。我々の候補薬の目標適応への使用が安全かつ有効であることを十分かつ良好にコントロールした臨床試験により証明することが求められ，規制機関の商業販売の承認を求めることができる。臨床研究費用が高く、設計と実施が困難であり、完成まで数年かかる可能性があり、しかも結果はまだ確定していない。遅延または失敗は、我々の任意の臨床試験の開始後を含む開発の任意の段階で発生する可能性がある。そのほか、早期臨床試験の成功は後の臨床試験も成功することを意味するわけではなく、後期臨床試験はより広範な患者群で行われる可能性があるため、異なる研究設計に関連している。例えば，我々がMASH患者で行ったDENIFANSTATE−1期2期とSENIFATE−2期2 b臨床試験の結果は，われわれが計画しているDIFANSTAT治療MASHの3期試験の結果を予測できない可能性がある。また，今後の実験では，規制機関の承認を得るために，より大きな患者群で十分な安全性と有効性を証明する必要がある。会社は高度臨床試験で大きな挫折を経験することが多く，早期の臨床試験が有望な結果を示した後も同様である。また，開発中の薬物の一部のみがNDAをFDAに提出し，より少ない薬物が商業化承認された。

私たちが完成した、進行中、あるいは計画中の臨床試験で問題に遭遇するかどうかは予測できません。それによって、私たちまたは任意の規制機関がこれらの臨床試験を延期または一時停止させたり、そこから得られたデータの分析を延期したりすることができません。臨床試験の開始と完成は様々な原因で延期される可能性があり、以下に関連する遅延を含む

64

カタログ表

われわれの臨床試験が計画通りに開始されるかどうか，再構成が必要かどうか，あるいは予定通りに完了するかどうかは分からない。私たちの臨床試験の開始、登録或いは完成の遅延は私たちの候補薬物の開発コストを増加させ、私たちの財務資源はいかなる増加したコストに資金を提供するのに十分ではないかもしれない。もし私たちの臨床試験が延期されたら、競争相手は私たちの前に製品を市場に出すかもしれません。候補薬物の商業実行可能性は制限されるかもしれません。

65

カタログ表

また、将来的にどのような大流行による妨害は、私たちが開始、登録、実行または完了し、私たちが計画している臨床試験を行う時にこのような困難や遅延に遭遇する可能性を増加させる可能性がある。例えば，われわれはこれまでに新冠肺炎による臨床試験サイトの登録遅延や一時閉鎖を経験してきた。臨床試験が、我々、IRBs、またはそのような試験を行う機関の関連倫理委員会によって一時停止または終了された場合、またはFDAまたは同様の外国の規制機関によって一時停止または終了された場合、私たちも遅延に遭遇する可能性がある。このような主管部門は一連の要素のために臨床試験を一時停止または終了する可能性があり、これらの要素は、監督管理の要求または著者らの臨床規程またはインフォームドコンセントに従って臨床試験、FDAまたは類似の外国の監督管理機関の臨床試験操作または試験場所の検査の実施による臨床休止、予見できない安全問題または副作用、ある種の薬物を使用するメリットを証明できなかった、政府法規または行政措置の変化、または十分な資金の不足を含み、臨床試験を継続する。また、規制要求と政策は変化する可能性があり、私たちはこれらの変化に適応するために臨床試験方案を修正する必要があるかもしれない。修正案は、私たちの臨床試験案をIRBs、関連倫理委員会、または主管当局に再提出して再検討することを要求する可能性があり、臨床試験のコスト、時間、または成功達成に影響を及ぼす可能性がある。

また、海外で臨床試験を行い、私たちの許可された人歌礼製薬とその付属会社の加泰製薬有限会社(GATILE)のように、歌礼製薬はすでに許可証を彼らに分配し、中国のディニファストの臨床試験を行っており、私たちは将来私たちの候補薬物の臨床試験を行うことができ、これは追加のリスクをもたらし、私たちの臨床試験の完成を遅らせるかもしれない。これらのリスクには，外国に登録された患者が医療サービスや文化的慣習の違いにより臨床案を遵守できなかったこと，外国の規制枠組みに関する追加行政負担の管理，このような外国に関連する政治的·経済的リスクが含まれている。

また，我々の臨床試験の首席研究員は，我々の科学コンサルタントやコンサルタントを務めたり，そのようなサービスに関する報酬を得たりする可能性がある。場合によっては、私たちはFDAまたは同様の外国規制機関にいくつかの関係を報告することを要求されるかもしれない。FDAや同様の外国の規制機関は結論を出す可能性があり、私たちと主要な研究者との財務関係は利益の衝突をもたらしたり、他の方法で試験の解釈に影響を与えたりする。したがって，FDAや同様の外国の規制機関は，適用された臨床試験地点で発生するデータの完全性を疑問視する可能性があり，臨床試験自体の効用が脅かされる可能性がある。これはFDAまたは同様の外国規制機関が私たちの上場申請の承認を遅延または拒否することを招き、最終的に私たちの候補薬が上場承認を拒否される可能性がある。

私たちのルートを拡大する努力は成功しないかもしれないが、未来に研究するより多くの兆候を決定することで地ファストを研究することを含むかもしれない。私たちは、より有利または成功する可能性の高い候補薬、適応または処方を利用することなく、特定の地法司の適応または処方を追求するために、私たちの限られた資源を使うかもしれない。

私たちの財務と管理資源が限られているので、私たちは現在MASH開発地ファストに集中しています。2023年5月、歌礼製薬は、中国で治療した179例の中重度ざ瘡患者にジナファストを使用した第2段階臨床試験のTOPLINE結果を発表した。2023年12月、歌礼製薬は無作為、二重盲検、プラセボ対照、多中心3期臨床試験を開始し、地ナタンによる中国地区480例中重度尋常型ざ瘡治療の安全性と有効性を評価することを発表した。歌礼製薬は2024年1月にこの試験の最初の患者の投与量を発表した。脂肪酸合成酵素(FASN)の阻害が臨床的に有益である可能性のある他の潜在的適応を腫瘍学を含めて決定した。しかしながら、様々な理由により、いくつかの適応において、デニファストが有害な副作用を有し、無効に限定されていること、または他の特徴に限定されていることが示されていることを含む、デニファストまたは我々FASN阻害剤目録中の他の分子のために、より多くの臨床開発機会を創出することができない可能性があり、これらの追加の適応において上場承認および市場で受け入れられる可能性が低いことが示唆されている。

我々は今後数年以内にいくつかのディニファストの臨床試験を同時に行う予定である。もし私たちがDeifanstatまたは私たちの任意の他の候補薬の生存能力または市場潜在力を誤って判断したり、MASH、ざ瘡または製薬、生物製薬またはバイオテクノロジー産業の傾向を誤読した場合、私たちの業務、財務状況、および運営結果は実質的な悪影響を受ける可能性がある。したがって、私たちはより大きなビジネス潜在力や成功可能性を持つ可能性のある他の兆候を追求する機会を放棄したり延期したりするかもしれない。例えば、他の潜在的な適応ではなく、私たちの1つまたは複数の目標適応に重点を置くことができるかもしれませんが、そのような開発努力は成功しないかもしれません。これは、臨床開発と地ファストの承認を遅らせることになります。また，地ファストの他の適応を決定する研究計画には大量の技術，財政，人的資源が必要である。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。私たちの現在と未来の特定の適応に対する研究と開発計画への支出は、いかなる商業的に実行可能な製品も生じないかもしれない。

66

カタログ表

我々はすでに，現在行われており，将来的には我々の候補薬に対して米国以外で臨床試験を行う可能性があり，FDAや類似の外国規制機関はこのような試験のデータを受け入れない可能性がある。

私たちはすでに将来的に私たちの現在または未来のアメリカ以外の候補薬に対して1つ以上の臨床試験を行う可能性がある。例えば私たちは中国で夢中-1臨床試験を行いましたFDAや同様の外国規制機関が米国や他の管轄地域以外で行われている臨床試験を受けた研究データは，何らかの条件によって制限される可能性があり，まったく受け入れられない可能性もある。外国の臨床試験のデータが米国の上場承認の基礎として使用されることを意図している場合、FDAは通常、(I)このデータが米国の人口および米国の医療実践に適用されない限り、外国のデータのみに基づいて申請を承認しない。(Ii)この試験は公認された能力を有する臨床研究者によって行われる。および(Iii)データは、FDAによる現場検査を必要とすることなく、有効であると考えることができ、または、FDAがそのような検査を行う必要があると考える場合、FDAは、現場検査または他の適切な手段でデータを検証することができる。そのほか、十分な患者群と統計能力を含むFDAの臨床試験要求を満たさなければならない。多くの外国の規制機関もまた似たような承認要求を持っている。また、このような外国裁判は、裁判を行う外国司法管轄区域に適用される現地法によって管轄される。FDAや同様の外国規制機関が米国や適用司法管轄区域以外で行われた試験データを受け入れることは保証されない。FDAや同様の外国の規制機関がそのようなデータを受け入れなければ、高価で時間がかかるかもしれない追加の試験が必要になるだろう。

著者らが時々発表或いは公表した臨床試験の一時、主要と初歩データは更に多くの患者データの獲得に従って変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

私たちは時々私たちの臨床前研究と臨床試験の初歩的或いは主要なデータを公開する可能性があり、これらのデータは当時利用可能なデータの初歩的な分析に基づいて、結果及び関連する発見と結論は特定の研究或いは試験の関連データをより全面的に審査した後に変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を出した。したがって、より多くのデータが受信され、十分に評価されると、私たちの報告の主要または予備結果は、同じ研究の将来の結果とは異なる可能性があり、または異なる結論または考慮要因が、これらの結果を合格させる可能性がある。最も重要なデータもまだ監査と確認手続きを受けなければならないが、これは最終データが以前に公表された予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、トップラインデータは慎重に表示されなければならない。

私たちはまた時々私たちの臨床前研究と臨床試験の中期データを開示することができる。私たちが完成する可能性のある臨床試験の中期データは、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、あるいは私たちの臨床試験の患者が彼らの疾患の他の治療を継続するにつれて、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクを受ける可能性がある。初期または中期データと最終データとの間の不利な違いは、私たちのビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります。さらに、私たちまたは私たちの競争相手が中間データを開示することは、私たちAシリーズの普通株の価格変動を招く可能性がある。

他の人は、規制機関を含み、私たちの仮説、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補薬剤または製品の承認または商業化、およびわが社の全体的な状況に影響を与える可能性がある。さらに、私たちが開示する特定の研究または臨床試験に関する情報は、一般に広範な情報に基づいており、他の人は、私たちが決定した重要な情報または他の適切な情報が私たちの開示に含まれることに同意しない可能性がある。もし私たちが報告した中期、トップライン、または予備データが実際の結果と異なる場合、または規制部門を含む他の人が結論に同意しない場合、私たちが承認を得て候補薬物を商業化する能力は損なわれる可能性があり、これは私たちの業務、経営結果、将来性、または財務状況を損なう可能性がある。

我々のいくつかの候補薬を他の承認された治療法と組み合わせて開発する予定であり，追加のリスクに直面するであろう。

私たちは私たちのいくつかの候補薬を1つ以上の他の承認された治療法と組み合わせて開発するつもりだ。例えば，固形腫瘍患者ではARMとタキサンによる化学療法を組み合わせたディニファストの第1段階試験を行った。

私たちが候補薬物を開発し、最終的に他の療法と組み合わせた商業的能力は、臨床試験において商業的に合理的な条項でこれらの療法を得る能力と、それらが私たちの薬物と一緒に使用される有用性に依存する

67

カタログ表

候補者です。現在または潜在的な将来のビジネス関係が商業的に合理的な条項を提供するかどうか、または安定したこのような治療法を提供してくれないかどうかを決定することはできない。

新しい成功したビジネス関係を維持したり、入ることができなかったり、これらの療法を購入する費用は、私たちの開発スケジュールを延期し、私たちのコストを増加させ、既存の候補薬剤を開発する能力を危険にさらす可能性がある。上記のいずれかの場合が発生すれば、我々の業務、財務状況、経営業績、株価、見通しは実質的な損害を受ける可能性がある。

また，別の治療法と併用した候補薬の開発は，単一薬物候補薬が直面しない課題をもたらす可能性がある。FDAまたは同様の外国の規制機関は、任意の観察された効果に対する各候補薬剤または療法の貢献を評価するために、より複雑な臨床試験設計を使用することを要求するかもしれない。このような試験の結果は，いずれの積極的な試験結果も，現在の候補薬ではなく，他の療法によるものであることを示している可能性がある。

私たちが開発した任意の候補薬剤が、他の既存の療法と組み合わせて使用するために規制部門の承認または商業化を得ても、FDAまたは米国以外の同様の外国の規制機関が、私たちの製品と組み合わせて使用される療法の承認を撤回または修正する可能性があるか、またはこれらの既存の療法のいずれかが安全性、有効性、製造または供給の問題になる可能性があるというリスクに直面する。候補薬物と組み合わせて使用する療法が置換されていれば，任意の候補薬のための適応の標準的な看護として，FDAや同様の外国の規制機関が追加的な臨床試験を要求する可能性がある。このようなリスクの発生は、私たち自身の製品を招く可能性があり、承認されれば、市場から撤退されたり、商業的にあまり成功しないだろう。

我々はまた、FDAまたは同様の外国規制機関が市販されていない1つまたは複数の療法を組み合わせて、現在の候補薬および任意の他の将来の候補薬を評価することを選択することができる。承認されていない療法が最終的に単独または私たちの製品と組み合わせて発売されることができない場合、私たちは現在の候補薬をマーケティングし、販売することができない、あるいは私たちはいかなる承認されていない療法と共同開発した任意の候補薬を販売することができないだろう。また，未承認療法は，重篤な副作用の可能性，臨床試験遅延，FDA承認の欠如など，現在開発·臨床試験中の候補薬と同様のリスクに直面している。

FDAまたは同様の外国規制機関がこれらの他の製品を承認しない場合、またはそれらの承認を撤回または修正しない場合、または候補薬剤と共同評価された製品に安全性、有効性、品質、製造または供給の問題が生じることを選択した場合、私たちはそのような併用療法の承認または販売を得ることができないかもしれない。

もし私たちまたは第三者が患者の薬物反応の選択または監視を支援するために技術の開発やバイオマーカー試験を成功させることができない場合、あるいはもし私たちがこのような方面で重大な遅延に遭遇した場合、私たちは候補薬物のすべての商業的潜在力を達成できないかもしれない。

私たちの戦略の重要な構成要素の一つは、バイオマーカーを使用して、私たちの候補薬剤を選択することを患者に通知すること、および/または彼らに対する反応を確認することを含む。場合によっては、第三者はこのような技術を提供する。しかし，我々が決定したバイオマーカーは，試験提供者が提供する標準パネル上に常に出現するわけではない。もしまだ発売されていなければ、私たちはテスト提供者と協力して、私たちの候補薬物に関するバイオマーカーテストを開発するかもしれない。私たちはこのような発展関係を構築したり維持したりする上で困難に直面する可能性があり、これらの協力関係を構築する際には、他社からの競争に直面する。

バイオマーカーの識別と検証に関連するリスクもいくつかある。私たちは任意の試験提供者と協力して、私たちの1つ以上のプロジェクトのために予測バイオマーカーまたは薬効バイオマーカーを識別できないかもしれない。潜在的なバイオマーカーやその臨床前の関連疾患における機能的関連性を検証することはできないかもしれない体外培養そうですか？それとも体内にある彼らはモデルです。いくつかのバイオマーカー-標的関係を識別または検証するためのデータ分析およびデータベースからの情報は、潜在的な患者集団を正確に反映できない可能性がある。潜在的なバイオマーカーは，臨床前に検証されても，機能的に無効あるいはヒト臨床試験で検証される可能性がある。

試験プロバイダが、私たちが彼らのグループまたは試験において患者の選択および/または薬物反応の監視のために決定されたバイオマーカーを含む任意の遅延に遭遇した場合、または彼らのグループまたは試験にこれらのバイオマーカーが含まれていない場合、私たちの臨床試験は延期される可能性があり、または試験を完了するのに十分な患者が見つからない可能性があり、私たちの候補薬剤は承認を得ることができないか、またはそのすべての商業的潜在力を達成できない可能性がある。

68

カタログ表

FDAと同様の外国機関の規制承認過程は長く、時間がかかり、本質的に予測できず、もし私たちが最終的に候補薬物の規制承認を得ることができなければ、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。

FDAや類似外国当局の承認を得るのに要する時間は予測できないが，通常は臨床試験開始後数年で承認される必要があり，規制当局の裁量権を含む多くの要因に依存する。また，候補薬物の臨床開発過程では，承認政策，法規あるいは承認を得るために必要な臨床データのタイプや数が変化する可能性があり，管轄区域によって異なる可能性がある。私たちはまだ候補薬の規制承認を得ていませんし、将来開発を求める可能性のあるどの候補薬も決して規制承認を得られないかもしれません。FDAから規制部門のNDA承認を受けるまで、私たちまたは未来のパートナーは、私たちの候補薬物を米国で販売することを許可しません。FDAおよび他の規制機関は、様々な理由で、私たちの候補薬物の承認を延期、制限、または拒否する可能性がある

さらに、これらの規制機関のいずれも、臨床試験案に関するコメントや提案を審査して提供した後であっても、候補薬剤に対する承認要求を変更することができる。FDAまたは他の規制機関は、追加の臨床、臨床前、生産検証、または薬物製品の品質研究を行い、申請を考慮または再検討する前にこれらのデータを提出することを要求するかもしれない。これらまたは任意の他の研究の範囲によれば、私たちが提出した任意の申請の承認は数年遅れるかもしれないし、利用可能な資源よりも多くの資源が必要になるかもしれない。FDAや他の規制機関も、追加的な研究を行って完了すれば、承認を得るのに十分ではない可能性があると考えることができる。

69

カタログ表

さらに、FDAまたは他の規制機関によって承認される可能性のある候補薬剤の適応は、私たちが要求するものよりも少ないか、またはいくつかの年齢層の使用制限、警告、予防または禁忌症に重大な制限を加えるか、またはREMSまたは同様の外国リスク管理方法を実施するような高価な発売後の臨床試験またはリスク緩和要件の表現に基づいて承認される可能性がある。FDAまたは他の規制機関は、私たちの候補薬物の商業化に必要または望ましいと考えているラベル宣言を受け入れないかもしれない。

1つの管轄区域で候補薬物の規制承認を獲得し、維持することは、他の管轄区域で候補薬物の規制承認を得ることに成功することを意味するものではない。

1つの管轄区域で候補薬剤の規制承認を獲得し、維持することは、他の管轄区域で規制承認を得ることができるか、維持することができる保証はなく、1つの管轄区域で規制承認を得ることができないか、または遅延することは、他の管轄区域の規制承認過程に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、FDAが候補薬物の発売を許可しても、外国司法管轄区の比較可能な監督管理機関は候補薬物のこれらの国での製造、マーケティング、普及を許可しなければならない。承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区で行われる臨床試験は他の管轄区の監督機関によって受け入れられない可能性があるため、米国と異なるか、または米国の要求と行政審査期限よりも大きい場合があり、追加の臨床前研究または臨床試験を含む。米国以外の多くの管轄区では、候補薬物は精算承認を受けなければならず、この管轄区で販売が許可される。場合によっては、私たちがデニーファストまたは私たちの未来の任意の他の候補薬に対する価格も承認する必要がある。

米国やEU以外の管轄区の規制当局にも候補薬の承認が求められており，これらの管轄区が発売される前にこれらの要求を遵守しなければならない。外国の規制機関の承認を得て、外国の監督管理機関の要求を遵守することは、私たちに重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、特定の国や地域でデニファストまたは私たちの未来の任意の他の候補薬を発売することを延期または阻止する可能性がある。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できず、および/またはそれに応じた上場承認を得ることができなければ、私たちの目標市場は減少し、私たちは彼または未来の任意の他の候補薬の市場潜在力を十分に発揮する能力が損なわれ、これは私たちの業務、将来性、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼすだろう。

私たちは、私たちが予想していた期間内に追加の臨床試験を開始するために、INDやIND修正案などの外国申請を提出できないかもしれません。たとえ私たちができても、FDAや同様の外国の規制機関は、継続を許可していないかもしれません。

私たちは予想された時間内に私たちの候補薬物に研究新薬申請(IND)または同様の外国申請を提出することができないかもしれない。例えば、INDをサポートする研究では、製造遅延や他の遅延に遭遇する可能性がある。また，INDや同様の外国の出願の提出がFDAや他の規制機関が臨床試験の開始を許可するかどうか，あるいは開始すると臨床試験を一時停止または終了させる問題は生じないかどうかを決定することはできない。また，これらの規制機関がINDや同様の外国申請に規定されている臨床試験の設計·実施に同意しても，これらの規制機関が将来彼らの要求を変えないことは保証できない。これらの考慮は，既存のINDの修正として，あるいは新たなINDや同様の外国出願に適用する可能性のある新たな臨床試験にも適用可能である。INDや同様の外国の申請を提出できなかった場合や、私たちの臨床試験案を規制機関の審査に提出できなかった場合は、直ちに臨床試験を完成させたり、私たちの製品を商業化することを阻止する可能性があります。

使用地ナファストまたは任意の将来の候補薬剤は、副作用、有害事象または他の特性に関連する可能性があり、これらの副作用、有害事象または他の特性は、規制部門の承認を延期または阻止するか、または上場承認後に重大な負の結果をもたらす可能性がある(あれば)。

一般薬物の場合と同様に，使用地ナファストまたは任意の将来候補薬に関連する副作用や有害事象(AEs)がある可能性が高い。われわれの臨床試験結果は副作用や予期せぬ特徴の重症度と流行度を示す可能性がある。例えば，われわれの腫瘍学第一段階臨床試験では，5名の患者が6回の重篤な肺炎を経験しており，そのうちの1回は致命的であり，少なくとも地法彼もパクリタキセルも関与している可能性が評価されている。これまでわれわれのMASH臨床試験では薬物関連と評価された重篤な有害事象(SAE)は報告されていない。チニファストおよび任意の将来の候補薬によって引き起こされる副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止をもたらす可能性があり、より厳しいラベルをもたらすか、またはFDAまたは他の同様の外国機関の規制承認を延期または拒否する可能性がある。薬物に関連するSAEが観察された場合、私たちの試験は一時停止または終了する可能性があり、FDAまたは同様の外国規制機関は、任意のまたはすべての標的適応のデニファストまたは将来の任意の他の候補薬剤のさらなる開発または拒否を停止または拒否するように命令することができる。薬物関連の副作用は患者の募集や能力に影響を及ぼす可能性がある

70

カタログ表

実験を達成したり潜在的な製品責任クレームを招いたりするために。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

また，これまでわれわれの臨床試験では700人以上の被験者がデニファストの治療を受けてきた。より大きく，より長く，より広範な臨床試験で候補薬剤を試験すると，従来の試験で観察された疾患，傷害，不快感，その他の副作用，従来の試験では発生しなかったか検出されなかったことが報告される可能性がある。多くの場合，研究製品が大規模臨床試験で試験された後，あるいは承認後に患者に商業規模の製品を提供した後にのみ，副作用を検出することができる場合がある。

さらに、もしジニファストと任意の未来の候補薬物が発売承認された場合、私たちまたは他の人は後にこの候補薬物による不良副作用を発見し、いくつかの潜在的な重大な負の結果を招く可能性がある

これらの事件のいずれも、承認されれば、私たちの業務、運営結果、および将来の将来の候補薬の受容の程度を達成または維持することを阻止または維持することができる。

MASHのためのデニファストの高速チャネル指定を受けており、他の候補薬や他の適応のためにこのような指定を求める可能性がありますが、そのような指定を受けていなくても、そのような指定を受けても、実際にはより速い開発や規制審査や承認過程を招くことはないかもしれません。

候補薬剤が重篤な疾患を治療するために使用され、臨床前または臨床データが、このような疾患が満たされていない医療ニーズを解決する可能性があることを示す場合、製品スポンサーはFDA迅速チャネル指定を申請することができる。迅速チャネル候補薬物のスポンサーは製品開発期間中に適用されたFDA審査チームとより頻繁な相互作用を行う機会があり，機密協定が提出されると，関連基準を満たしていれば，候補薬物は優先審査を受ける資格がある可能性がある。高速チャネル候補薬剤もスクロール審査を行う資格がある可能性があり、この場合、FDAは、完全な出願を提出する前にNDAを考慮する審査部分をスクロールすることができ、スポンサーがNDA部分を提出するスケジュールを提供した場合、FDAはNDAの部分を受け入れることに同意し、スケジュールが許容可能であると判断し、スポンサーはNDAの第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことができる。2021年3月、MASHを治療するためのデニファストの高速チャネル指定を受け、いくつかの他の適応のための高速チャネル指定を求めるか、または将来の候補薬剤を開発する可能性があるが、FDAからそのような指定を受けることはないかもしれない。しかし、Fast Track認証を取得しても、Fast Track認証は、マーケティング承認または任意の特定の時間範囲で承認されることを保証することはできません。従来のFDAプログラムと比較して、高速チャネル指定を使用して、より速い開発や規制審査または承認プログラムを経験しない可能性があります。また，FDAが我々の臨床開発計画のデータが高速チャネル指定をサポートしなくなったと考えた場合，その指定を撤回する可能性がある。高速チャネル指定だけではFDA優先審査プログラムに適合する資格は保証されない。欧州医薬品局(EMA)は優先薬(Prime)指定と呼ばれる類似の計画を持っている。この計画の目的は，満たされていない医療ニーズに対する医薬製品開発の支援を強化することである。PrimeはEMAと将来性の高い医薬製品開発者間の相互作用と早期対話を強化し、医薬製品の利益とリスクに関する信頼できるデータの生成を最適化し、薬物応用の評価を加速することができる。しかし、Prime参加は関連マーケティング許可を付与するために履行されなければならない義務を制限しない。私たちは

71

カタログ表

私たちの1つ以上の候補薬のために良質な称号を求めることができるかもしれないが、そのような称号は得られないかもしれない。私たちがPrimeの称号を得ても、どんな特定の時間範囲でマーケティング許可を付与することは保証されない。

私たちの候補薬物は上場承認されても、持続的な規制審査を受けることになり、持続的な法規を遵守できなければ、これらの承認を失う可能性があり、いかなる承認された商業製品も販売を一時停止される可能性がある。

私たちが入手可能な任意の候補薬剤の規制承認は、候補薬剤の安全性および有効性を監視するために、規制部門および監督機関に報告書を提出することを要求し、特定の年齢層の使用制限、警告、予防措置または禁忌症に関連する重大な制限を含む可能性があり、承認後の研究またはリスク管理要件を含む可能性がある。例えば、FDAは、私たちの候補薬剤を承認するためにREMSを必要とする可能性があり、これは、薬物ガイドライン、医師訓練およびコミュニケーション計画、または分配方法の制限、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような安全な使用を確保する他の要素を必要とする可能性がある。さらに、FDAまたは外国規制機関が私たちの候補薬物を承認すれば、私たちの候補薬物の製造過程、ラベル、包装、流通、有害事象報告、貯蔵、広告、宣伝、輸入、輸出、記録保存は広範で持続的な規制要求を受けるだろう。これらの要求には，安全性や他の上場後の情報や報告，登録の提出，および我々が承認後に行った任意の臨床試験がGCPを継続的に遵守することが含まれている。また、FDAは薬品の承認後のマーケティングと販売促進を密接に監督し、薬品がその承認の適応のみと承認されたラベルの規定による販売を確保する。FDAはラベル外使用に関する会社のコミュニケーションに厳しい制限を加えており、私たちの製品をその承認適応を超えた用途に販売すれば、ラベル外マーケティングの法執行行動を受ける可能性があります。FDCA違反処方薬の促進に関する行為は、FDAが法執行行動を起こし、連邦や州医療詐欺や法律の乱用、州消費者保護法に違反していることを告発する可能性がある。

そのほか、薬品メーカー及びその施設はFDAとその他の国内外の監督管理機関の持続的な審査と定期的な抜き打ち検査を受けて、現在の良好な生産規範(CGMP)、法規と標準に符合することを確保しなければならない。もし私たちまたは監督管理機関がある製品に以前に未知の問題、例えば予期しない重症度や頻度の不良反応があることを発見した場合、または製品を製造する施設に問題がある場合、監督管理機関は、リコールを要求するか、市場からの製品のリコールを要求するか、または生産を一時停止することを含む、製品、製造施設、または私たちに制限を加えることができる。

FDAおよび他の適用可能な国内外の規制機関の規制要件を遵守できない場合、または承認された製品、製造業者、または製造プロセスに以前に未知の問題があることが発見された場合、私たちは行政または司法制裁を受ける可能性がある

72

カタログ表

上記のいずれの事件や処罰が発生するかは、候補薬物を商業化し、収入を創出する能力を抑制する可能性があり、対応するために多くの時間と資源を必要とする可能性があり、負の宣伝が生じる可能性がある。

米国や国外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質または程度を予測することはできず、このような規制を遵守することはコストが高く、大量の財政と管理資源を消費する可能性がある。私たちまたは任意の未来のマーケティング協力者またはCMOが既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、または新しい要求または政策を採用することができない場合、または法規遵守を維持できない場合、私たちの製品の普及、マーケティング、または販売を遅延または阻止する可能性があり、これは私たちの業務および運営結果に悪影響を及ぼすだろう。

生産プロセスや処方の変更は追加的なコストや遅延を招く可能性がある。

候補薬物が臨床前研究と臨床試験から発売承認と商業化まで発展することに伴い、開発計画の各方面、例えば生産方法と調合は、この過程でよく変化し、生産量と生産ロットを最適化し、最大限にコストを下げ、そして一致した品質と結果を実現する。このような変化はこのような期待された目標を達成できない可能性がある。これらのいずれの変化も著者らの候補薬物表現の違いを招き、計画中の臨床試験あるいは変更後の材料を用いた他の未来の臨床試験の結果に影響を与える可能性がある。これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いは1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、私たちの候補薬物の承認を延期し、そして候補薬物を商業化(承認されれば)と収入を創造する能力を脅かす。もし私たちまたは私たちのCMOが私たちの候補薬物を十分な品質と数量で生産することに成功しなければ、私たちの候補薬物の臨床開発とスケジュール、そして後続の承認は不利な影響を受ける可能性がある。

FDAや他の国内外の政府機関の資金の変化は、重要な指導部や他の人員を採用して保持する能力を阻害したり、新製品やサービスの開発や商業化を他の方法で阻止したりする可能性があり、これは私たちの業務にマイナスの影響を与える可能性がある。

FDAとその他の国内外の政府機関が新製品を審査と承認する能力は各種の要素の影響を受ける可能性があり、政府予算と資金レベル、肝心な人員を雇用と維持する能力、ユーザー費用の支払い及び法定、監督と政策の変化を含む。したがって、近年、その機関の平均審査時間は変動している。また、研究開発活動を援助する他の政府機関への政府の援助は政治プロセスの影響を受けており、政治プロセス自体が不安定で予測不可能である。

FDAや他の国内外機関の中断も、新薬が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。例えば、過去数年間、2018年12月22日から35日間を含めて、米国政府は何度も閉店しており、FDAのような規制機関は、FDAのキー従業員を休暇させ、キー活動を停止しなければならない。私たちの業務はFDAが私たちの潜在的な規制文書を受け入れて検討する能力にかかっている。政府が長期的に停止すれば，FDAが我々が提出した規制文書をタイムリーに審査·処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり，候補薬物の臨床開発を進める能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また、将来的には、米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)の閉鎖などの他の政府機関が、公開申告書類や公開市場に参入する能力を審査することで、我々の業務に影響を与える可能性もある。

私たちの産業競争は激しく、私たちの候補薬は時代遅れになるかもしれない。

私たちは急速に発展する分野に従事している。他の製薬会社，バイオテクノロジー会社および研究や学術機関からの競争は非常に激しく，激化する可能性がある。その中の多くの会社と機関は私たちよりずっと多くの財政、技術、そして人的資源を持っている。これらの会社や機関は製品の開発、臨床試験の実施、監督管理の承認、薬品の製造とマーケティングにおいてもより多くの経験を持っている。私たちの競争相手は私たちよりも早く規制部門のその製品の承認を得ることに成功するかもしれない。競争相手はすでに技術を開発しており、これらの技術は将来的に競争力のある製品の基礎となる可能性がある。これらの競合製品のいくつかは、予期される治療効果を達成するために、完全に異なる方法または方法を有する可能性がある

73

カタログ表

私たちが開発している製品。私たちの競争相手は、私たちが開発している製品よりも効率的かつ/またはよりコスト競争力のある製品の開発に成功するかもしれない、またはこれは私たちの候補薬物競争力を低下させ、さらには時代遅れにするだろう。

さらに、私たちの1つまたは複数の競争相手は、私たちよりも早く製品の商業化や特許保護を実現する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

DEIFANSTATがMASHの治療に承認された場合、将来の競争は、89 BioInc.，Akero Treeutics，Inc.，Altimmune社、百時美施貴宝社、Eli Lilly社、Galmed製薬有限会社、GIilead Sciences社、Intercept製薬会社、Invens va S.A.，Madrigal製薬会社、NGM BiopPharmticals，Inc.，NorthSea Treatetics B.V.，Novo Novo Nork/S，Terns/S，Tiking，Viking製薬会社，Vikmticals，Inc.，NorthSea Treateutics B.V.，Noadrigal製薬会社，NGM BiopPharmticals，Inc.，NorthSea Treateutics B.V.，Noadrigal製薬会社，NGM BiopPharmticals，Inc.，NorthSea Treateutics B.V.，Novo rigal製薬会社，NGM BiopPharmticals，Inc.，NorthSea Treateutics B.V.，Novo Novo Nornigal/S，Terning，Viking，Viks，Viking，Viksing，Viknticals，DIFANSTATがMASH治療に承認された場合，将来規模が小さいか早い段階にある会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり、特に大手成熟会社との協力で手配されている。重篤な代謝性疾患(例えばMASH)の治療を求める薬物や療法の開発を求める会社数も増加する可能性がある。

最近制定された立法、将来の立法、医療改革措置は、Deifanstatおよび任意の将来の候補薬の発売承認を得て、それを商業化する難しさとコストを増加させ、設定可能な価格に影響を与える可能性がある。

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムは、コスト制御措置を含む複数の立法·規制改革を継続しており、これらの措置は、新薬の保証範囲や精算範囲を減少または制限し、上場承認された候補薬剤を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。特に，米国連邦や州レベルでは，医療コストの低減と医療の質の向上が求められているいくつかの立法や行政が継続されている。

例えば、“2022年インフレ削減法案”(IRA)には、2025年から連邦医療保険D部分の受益者の自己負担上限を2，000ドルに下げることを含むいくつかの私たちの業務に異なる程度の影響を与える可能性のある条項が含まれている；連邦医療保険D部分によってある薬物に新しいメーカーの財務責任を適用する；アメリカ政府はある高コストの薬物と生物製品の連邦医療保険B部分とD部分の価格上限について交渉することを許可し、模造薬や生物類似競争が存在しない；会社にある薬品価格のインフレ率より速い状況で連邦医療保険にリベートを支払うことを要求する。そして、衛生·公衆サービス部(HHS)税金還付規則の実施を2032年1月1日に延期し、この規則は薬局福祉マネージャーが受け取ることができる費用を制限する。また，IRAによると，孤児薬は連邦医療保険薬品価格交渉計画の影響を受けないが，孤児名があることを前提としており，唯一承認された適応はこの疾患や状況に対するものである。1つの製品が複数の孤児の称号または複数の承認の適応を得た場合、それは孤児薬物免除を受ける資格がない可能性がある。アイルランド共和軍の実施は現在行われている訴訟を受け，アイルランド共和軍の医療保険薬品価格交渉計画の合憲性を疑問視している。Ireland共和軍が私たちの業務と医療産業全体に及ぼす影響はまだ明確ではない。

バイデン総裁はまた、処方薬のコストを低減しようとする複数の行政命令を発表した。2023年2月、衛生·公衆サービス部はまた、提案された医療保険支払い調整がFDA加速承認経路によって承認された薬物の検証試験を完成させるのに十分であるかどうかをテストする提案を含む総裁·バイデン2022年10月の行政命令に応える提案を発表した。また、2023年12月7日、バイデン政府は、ベハ-ドール法案下の入場権利を潜在的に使用することで処方薬の価格を制御するイニシアチブを発表した。2023年12月8日、米国国家標準·技術研究所は、進行権の行使を考慮した部門間指導枠組み草案を発表し、意見を求めた。連邦政府機関は、進行権を行使するかどうかを決定する際に、自発的にこの指導枠組み草案に従い、製品価格を連邦政府機関が進行権の行使を決定する際に使用できる要素とした。これまでデモの権利を行使したことはなかったが，連邦政府が本当に薬品に関するデモ権利を行使するかどうか，あるいはそのような行為が司法審査や挑戦を受けるかどうかは不明である。いくつかの措置および他の提案された措置は発効するために追加の立法によって許可される必要があるかもしれないが、バイデン政府はこれらの措置を撤回または他の方法で変更する可能性があるが、バイデン政府と国会は薬品コストを制御するための新しい措置を求め続けると表明している。

州レベルでは、アメリカの個別州もますます立法を通じて、価格または患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコスト開示と透明性措置を含む薬品と生物製品の価格設定を制御するための法規を制定し、実施しており、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、運営結果、財務状況、見通しを損なう可能性があります。さらに地域性は

74

カタログ表

医療当局および個別病院は、どの薬品およびサプライヤーが彼らの処方薬および他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムを使用するようになっている。承認されれば、これは地方司への最終的な需要を減少させるか、あるいは私たちの製品価格に圧力を与える可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況、将来性にマイナスの影響を与える可能性がある。これらや他の医療改革の取り組みについてのより多くの情報は、“企業-政府規制·製品承認”を参照されたい

将来の立法や行政行動が引き起こす可能性のある医療改革の可能性，性質，程度を予測することはできない。将来可能な措置を含めた医療改革措置は、医療保険や他の医療資金のさらなる減少、より厳しいカバー基準、新たな支払い方法、および任意の承認製品の価格のより大きな下振れ圧力を受ける可能性があると予想される。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のどの減少も、第三者支払者の支払いのような減少を招く可能性がある。コスト制御または他の医療改革を実施することは、収入を創出し、利益を達成することができ、またはデニファストまたは私たちの他の候補薬剤を商業化することができることを阻止することができるかもしれない(承認されたら)。

私たちは加速的な承認経路を使用してFDAによる私たちの1つ以上の候補薬の承認を求めることを試みるかもしれない。もし私たちがそのような承認を得ることができなければ、私たちは予想以上の追加臨床試験を要求される可能性があり、これは必要な上場承認を得る費用を増加させ、必要な上場承認を遅らせる可能性がある。FDAの加速的な承認を得ても、私たちの検証的試験が臨床的利益を証明していない場合、あるいは厳格な発売後の要求を守らなければ、FDAは私たちが得たいかなる加速的な承認も撤回することを求めるかもしれない。

私たちは未来に私たちの1つ以上の候補薬のための加速的な承認を求めるかもしれない。承認経路を加速する下で、FDAは、候補薬剤が臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点または中間臨床終点に影響を与えることを決定した後、既存の療法よりも有意な治療利益を提供することを目的とする深刻または生命に危険な疾患を治療することを目的とした候補薬剤の承認を加速することができる。FDAは臨床利益は特定の疾病の背景下で臨床意義のある積極的な治療効果であり、例えば不可逆的な発病率或いは死亡率であると考えている。承認を加速するために、代替終点は1つの標識であり、例えば実験室測定、放射画像、バイタルサイン或いは他の臨床利益を予測できると考えられる指標であるが、それ自体は臨床利益の測定基準ではない。中間臨床終点は不可逆的発病率或いは死亡率への影響の前に測定できる臨床終点であり、それは不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益に対する影響を合理的に予測する可能性がある。加速承認経路は既存療法に対する新薬の優位性は直接の治療優位ではないかもしれないが、患者と公衆衛生の観点から見ると臨床上重要な改善状況である。承認された場合、承認を加速することは、一般に、薬物の臨床的利益を検証および説明するために、勤勉な方法で追加的な承認後の検証的研究を行うことにスポンサーが同意することに依存し、2022年の食品および薬物総合改革法案(FDORA)によれば、FDAは、承認前または承認が加速された日後の特定の期間内に、このような研究を適宜要求することが可能である。FDORAは，登録目標の実現を含めて180日ごとにFDAにこのような研究の最新状態を送信することも求められており，FDAはこの情報を迅速に公開しなければならない。さらに、FDORAは、FDAにより大きな権力を与え、加速に基づいて加速承認を撤回することができ、例えば、スポンサーがこのような研究をタイムリーに行わなかった場合、このような研究は、薬物の臨床的利益を確認できなかった場合、またはスポンサーがFDAに必要な更新を送信することができなかった。FDAは、何の承認も行われていない検証的研究や、速やかにその機関に進捗報告を提出した会社に対して罰金を科すなど、職務調査を行っていない会社に行動する権利がある。さらに、機関から別の通知がない限り、FDAは、通常、加速された承認された製品の販売促進材料の事前承認を要求し、これは、製品の商業発売時間に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの任意の候補薬の承認を加速することを求める前に、FDAのフィードバックを求めるつもりです。そうでなければ、私たちが承認を求めて加速させる能力を評価します。フィードバックや他の要因を評価した後、承認または任意の他の形態の加速開発、審査、または承認の加速を求めるために、機密協定を求めたり提出したりすることは保証されません。同様に、FDAのその後のフィードバックの後、私たちが最初にそうすることを決定しても、加速承認または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を求めたり申請したりすることは保証されない。さらに、私たちの候補薬剤のための加速承認申請を提出するか、または迅速な規制指定(例えば、迅速チャネル指定)を得ることを決定した場合、そのような提出または申請が受け入れられるか、またはいかなる加速開発、審査または承認がタイムリーに承認されるか、または全く保証されないことは保証されない。FDAまたは他の同様の外国規制機関も、私たちの申請を考慮したり、任意の種類の申請を承認する前にさらなる検討を要求することができる。もし私たちの候補薬剤が加速承認または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を得られなかった場合、候補薬剤の商業化の時間が長くなり、候補薬剤の開発コストが増加し、市場での競争地位を損なう可能性がある。

75

カタログ表

また、FDA、EU加盟国の主管機関、欧州薬品管理局、欧州委員会、その他の同様の規制機関の臨床試験における政策は変化する可能性があり、追加の政府法規が公布される可能性がある。例えば，EUの臨床試験に関する規制構造が最近変化している。EU臨床試験条例(CTR)は2014年4月に採択され、EU臨床試験指令が廃止され、2022年1月31日に施行された。CTRは、スポンサーが各EU加盟国の主管当局と道徳委員会に意見書を提出することを可能にし、各EU加盟国が決定を下すことを可能にする。臨床試験によって許可された評価手続きも統一されており、すべての関連EU加盟国による共同評価と、道徳規則を含む各EU加盟国がその領土に関する具体的な要求を個別に評価することを含む。各EU加盟国の決定はEU中央ポータルサイトを介して主催者に伝達される。臨床試験が承認されると，臨床研究開発は継続することができる。CTRは3年間の過渡期が予想される。進行中の臨床試験と新たな臨床試験がCTRによってどの程度制御されるかはそれぞれ異なる。2022年1月31日までにEU臨床試験指令に基づいて承認申請を提出した臨床試験については，EU臨床試験指令は過渡期に基づいて3年間適用される。また、スポンサーは、2023年1月31日までにEU臨床試験指令またはCTRに基づいて臨床試験申請を提出することを選択することができ、許可されれば、これらの試験は2025年1月31日までにEU臨床試験指令の管轄を受ける。その時まで、行われているすべての裁判は拷問禁止条約の規定に制限されるだろう。私たちと私たちの第三者サービスプロバイダ(例えばCRO)がCTR要求を遵守することは、私たちの開発計画に影響を与える可能性があります。

イギリスが未来にどの程度その法規をEUと統合することを求めているのかは不明だ。イギリスの臨床試験に関する監督管理枠組みはEU臨床試験指令から由来した。しかし、2022年末に公表されたEUの法律(撤回と改革)法案は、2023年末までに英国法規からEU由来の立法をすべて削除することを目指しており、EUと連合王国の間のやり方に食い違いを招く可能性がある。

2022年1月、イギリス薬品と保健品監督局(MHRA)はイギリスの臨床試験立法の再制定について8週間の相談を展開した。相談は2022年3月に終了し、臨床試験の審査を簡略化し、革新を促進し、臨床試験の透明性を高め、リスク比率を高め、そして患者と公衆の臨床試験への参加を促進することを目的とした。協議の結果は密接に注目され、連合王国がCTRと一致するか、それから乖離するかを決定し、規制の柔軟性を維持するだろう。イギリスはその法規をEUのCTRと緊密に結合しないことを決定し、イギリスでの臨床試験のコストに影響する可能性があり、及び/或いは私たちの候補薬物をイギリスで行われた臨床試験に基づいてEUでマーケティング許可を求めることを困難にする。

もし私たちが既存の要求の変化にゆっくりあるいは適応できない場合、あるいは新しい要求を採用したり、臨床試験を管理する政策を採用すれば、私たちの発展計画は影響を受ける可能性がある。

もし私たちまたは私たちの任意のパートナーに対して任意の製品責任訴訟を提起すれば、私たちは重大な責任を招き、私たちの候補薬物の商業化を制限することが要求されるかもしれない。

私たちは、私たちの候補薬物が病状の深刻な患者でテストを行うことに関連する製品責任訴訟の固有のリスクに直面しており、候補薬物が監督部門の許可を得て商業使用に投入されれば、私たちはより大きなリスクに直面する。私たちの臨床試験に参加した参加者、患者、医療提供者、または将来承認された任意の製品を使用、管理、または販売する他の人は、私たちまたはパートナーに製品責任クレームを提起するかもしれません。もし私たちがこのようないかなるクレームにも対抗できなければ、私たちは重大な責任を招くかもしれない。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

76

カタログ表

もし私たちのすべての候補薬が商業販売のために承認されれば、私たちはわが社に対する消費者の見方とわが製品の安全と品質に強く依存するだろう。もし私たちが否定的な宣伝を受けたら、私たちは不利な影響を受けるかもしれない。もし私たちの任意の製品や他の会社が流通している任意の類似製品が証明されたり、患者に有害だと断言されたら、私たちも悪影響を受ける可能性があります。さらに、私たちは消費者の意見に依存するため、患者が私たちの製品または他の会社が販売している任意の類似製品を使用または誤用することによる、疾患に関連する任意の悪影響または他の悪影響は、私たちの運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは現在製品責任保険を受けていません。私たちの候補薬物が商業化される前に、私たちは保険を購入しなければならない。したがって、私たちは、私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性のある損失から私たちを保護するために、合理的なコストで維持または十分な保険を得ることができないかもしれない。このような責任は私たちの製品開発と商業化努力を阻害したり妨害したりするかもしれない。成功した製品責任クレームまたは一連の私たちに対するクレーム、特に判決が私たちの利用可能な保険範囲を超えた場合、私たちの現金資源を減少させ、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの従業員、請負業者、およびパートナーは、規制基準や要求を遵守しないことを含む、不適切な行為や他の不適切な活動に従事する可能性がある。

私たちは従業員、請負業者、またはパートナー詐欺や他の不適切な行為の危険に直面している。これらの当事者の不正行為は、FDA法規または同様の外国法規を遵守できなかったこと、FDAまたは同様の外国当局に正確な情報を提供できなかったこと、連邦、州または外国の医療詐欺および法律法規を遵守できなかったこと、財務情報またはデータをタイムリーに、完全に、または正確に報告できなかったこと、または許可されていない活動を開示してくれなかったこと、または同様の外国要求を遵守していなかったことを含む可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の乱用行為を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。第三者の不当行為はまた臨床試験過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。不正行為を識別し、阻止することは常に可能ではなく、私たちがこのような活動を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、またはこれらの法律または法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができないかもしれない。もしこの不正行為によって私たちにこのような訴訟が提起された場合、私たちは自分のために弁護したり、私たちの権利を維持することに成功しなかった場合、これらの行動は、MedicareやMedicaidなどの外国同等項目、誠実な監督と報告義務、ならびに私たちの業務を削減または再構築するなど、重大な民事、刑事および行政処罰、損害賠償、損害賠償、罰金、返還、監禁、MedicareおよびMedicaidなどの政府援助の医療計画から除外されるかもしれない。

私たちは正常な業務過程で各種契約を締結し、契約の他方を賠償します。もし私たちがこれらの賠償条項に基づいて義務を履行しなければならなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

正常な業務過程で、私たちは定期的に学術、商業、サービス、協力、許可、相談、その他の賠償条項を含む協定を締結します。私たちの学術と他の研究協定について、私たちは一般的に機関と関係者たちの損失を賠償する a私たちが許可を得た合意に基づいて行われた、使用、販売または実行された製品、プロセスまたはサービスに関するクレーム、および私たちまたは私たちの潜在的な再許可者が、プロトコルの項目の下で権利を行使することによって生じるクレーム。私たちのビジネス合意については、製品の生産、使用、または消費によって当社のサプライヤーが発生する可能性のある任意の第三者製品責任クレーム、および第三者が任意の特許または他の知的財産権を侵害する疑いがあるクレームを賠償します。

もし私たちが賠償条項の下での義務が適用された保険範囲を超えた場合、あるいは私たちが保険を拒否された場合、私たちの業務、財務状況、経営結果は悪影響を受ける可能性があります。同じように、もし私たちが協力者に依存して私たちを賠償し、協力者が保険加入または賠償義務が適用されたことを拒否された場合

77

カタログ表

協力者が私たちを補償するための他の資産がなければ、私たちの業務、財務状況、経営結果は不利な影響を受ける可能性があります。

もし私たちが他の候補薬を開発して商業化できなければ、私たちの業務を発展させることができないかもしれない。

ニファストの開発と商業化は私たちの主な注目点であるが、私たちの長期成長戦略の一部として、MASH、FASN阻害、およびパルミチン酸エステル過剰生産によって媒介される他の疾患に関連する他の療法の開発と商業化を評価する予定であり、ざ瘡やいくつかの形態の癌を含む。我々は、MASHまたは他の疾患を有する患者を治療するために、MASHまたは他の疾患を有する患者を治療するために、我々の化合物ライブラリーから内部機会を評価し、許可または他の候補薬剤および商業製品を選択することも可能であり、これらの患者の医療需要は高く満たされておらず、治療選択は限られている。これらの他の候補薬物は、商業販売前に、臨床前研究、臨床試験およびFDAおよび/または適用される外国の監督管理機関の承認を含む追加的で時間のかかる開発作業を必要とする可能性がある。すべての候補薬物は薬品開発固有の失敗リスクに直面しやすく、候補薬物は十分な安全と有効が証明されない可能性があり、監督管理機関の許可を得られない可能性がある。また、承認されたこのような製品のいずれかが経済的に生産または生産され、商業化に成功し、市場に広く受け入れられているか、または他の商業的に利用可能な代替品よりも有効であるかどうかは決定できない。

もし私たちがいくつかの候補薬の診断テストの規制承認を成功的に検証、開発し、獲得できなければそれはもしこれらの候補薬剤が商業的に利益を得るか、あるいはそうする過程で重大な遅延に遭遇する可能性がある場合、私たちはこれらの候補薬剤の商業的潜在力を十分に認識できないかもしれない。

私たちのいくつかの候補薬剤のいくつかの適応の臨床開発のために、第三者開発または他の方法でインビトロ補充診断テストを得ることを招いて、私たちの候補薬剤から有意な利益を得る可能性のある疾患カテゴリ内の患者を識別することができる。この相補的な診断方法は我々の臨床試験で用いることができ，規制承認を得た製品の商業化にも利用可能である。成功するためには、私たちまたは私たちの協力者はいくつかの科学、技術、監督と後方勤務方面の挑戦を解決しなければならない。FDAおよび同様の外国の規制機関は、体外相補診断を医療機器として規制しており、この規制の枠組みの下で、我々または第三者が開発する可能性のある任意の診断方法の安全性と有効性を証明するための臨床試験が要求される可能性があり、このような診断方法が商業化される前に、単独の規制承認または承認が必要となると予想される。

私たちは第三者に頼って私たちの候補薬物のためのこの補充診断テストを設計、開発、製造するつもりだ。もし私たちがこのような協力合意に到達すれば、私たちはこれらの相補的診断の承認を開発し、獲得するための私たちの将来の協力と努力に依存するだろう。開発と監督管理承認過程において、補充診断の選択性/特異性、分析検証、再現性或いは臨床検証などの問題を解決する必要があるかもしれない。また，前臨床研究や早期臨床試験からのデータが候補薬物の補充診断の開発を支持しているようであっても，その後の臨床試験で生じるデータは補完診断の分析や臨床検証を支援できない可能性がある。私たちと将来のパートナーは、規制の承認または承認、製造、商業化の補充診断方法の開発、開発、商業化の補助診断方法の開発において困難に直面する可能性があり、これらの困難は、規制の承認または承認を得ること、商業規模と適切な品質基準で十分な数の製品を生産すること、市場の承認を得ることなど、候補薬物自体が直面している問題と類似している。これらの候補薬剤の補充診断方法の開発に成功しなかった場合、あるいは開発過程で遅延に遭遇した場合、これらの候補薬剤の開発および商業化は悪影響を受ける可能性があり、これらの候補薬剤は規制部門の承認を得ることができない可能性があり、規制部門の承認を得たこれらの製品のすべての商業的潜在力を実現することができないかもしれない。したがって、私たちの業務、運営結果、そして財務状況は実質的な被害を受ける可能性がある。また，我々と契約した診断会社は，候補薬剤の開発や商業化に期待される補充診断テストの販売中止や製造を決定したり，その診断会社との関係を終了したりする可能性がある。私たちは候補薬の開発と商業化のための代替診断テストの供給を得るために、あるいは商業的に合理的な条項でそうするために、別の診断会社と計画を達成できないかもしれない。

私たちは戦略取引に従事するかもしれません。これらの取引は私たちの資本金要求を増加させ、私たちの株主を希釈し、私たちに債務を発生させたり、負債を負担したり、私たちを他のリスクに直面させ、私たちの流動性に悪影響を与え、私たちの費用を増加させ、私たちの管理層に大きな妨害を与えます。

我々は現在、このような取引の合意や約束を完了しておらず、そのような交渉にも参加していないにもかかわらず、買収会社、資産購入および知的財産権、製品または技術の外部許可または内部許可などの戦略的取引を時々考慮する可能性がある。私たちが将来考慮する可能性のある他の潜在的な取引は

78

カタログ表

剥離、戦略パートナーシップ、合弁企業、再編、資産剥離、業務合併と投資を含む各種の業務手配を含む。私たちは適切なパートナーや買収候補が見つからないかもしれないし、有利な条件でこのような取引を達成できないかもしれない。将来のいかなる取引も、私たちの短期的かつ長期的な支出を増加させ、私たちの株式証券(私たちのAシリーズ普通株を含む)の潜在的な希釈発行、または債務、または負債、償却費用、または買収が行われている研究開発費を発生させる可能性があり、これらのいずれも、私たちの財務状況、流動性、および運営結果に影響を及ぼす可能性がある。将来の買収はまた私たちが追加的な融資を受ける必要があるかもしれないし、これらの融資は優遇条項で提供されないかもしれないし、全くないかもしれない。このような取引は決して成功しないかもしれないし、私たちの経営陣が多くの時間とエネルギーを投入する必要があるかもしれない。さらに、私たちが将来買収する可能性のある任意の業務の統合は、私たちの既存の業務を混乱させる可能性があり、複雑で、リスクとコストの高い努力かもしれません。私たちはそのすべてのメリットを実現することができないかもしれません。また、予想収益や予期しない負債やリスクの実現が実現できなかったことを含め、他社の投資に関する損失に遭遇する可能性があり、これは私たちの運営結果や財務状況に実質的なマイナス影響を与える可能性がある。したがって、私たちが上記の性質の任意の追加取引を行うか、成功するかは保証できませんが、私たちが実際に達成した任意の追加取引は、私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

伝染病のいかなる大流行、流行或いは爆発はすべて私たちの業務と財務業績に実質的な不利な影響を与える可能性があり、そして私たちの候補薬物の開発に妨害を与える可能性がある。

大流行や同様の疫病のような公衆衛生危機は、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば，新冠肺炎の大流行の影響により世界経済および世界各地の企業や資本市場が中断している。新冠肺炎の大流行のため、著者らの開発活動は適度な遅延を経験し、主にある臨床サイトの一時閉鎖のため、患者が著者らの魅力的な2号試験に参加することを延期した。未来のいかなる伝染病の大流行、流行或いは爆発はすべて類似の影響を与える可能性がある。さらに、景気後退、インフレおよび/または金利上昇、および私たちの運営や労働力供給のいかなる中断も、私たちの経営業績に悪影響を及ぼす可能性があります。公衆衛生危機による私たちの業務への上記と他の妨害は、私たちの業務、運営結果、財務状況、キャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性があります。

知的財産権に関するリスク

もし私たちの候補薬物のために十分な特許保護を獲得、維持、実行できない場合、あるいは特許保護の範囲が十分でなければ、私たちの競争相手を含む第三者が私たちと類似または同じ製品を開発し、商業化する可能性があり、私たちの候補薬物を商業化することに成功した能力は不利な影響を受ける可能性がある。

私たちの成功は私たちの特許技術を保護する能力に大きく依存しており、これらの技術は、私たちの候補薬物の成分、ジニファスト、それらの使用方法、関連技術、および他の私たちの業務に重要な発明を含む、私たちの業務に重要であると考えています。我々は，米国や海外に我々の技術や候補薬物に関連する特許出願を提出することで，我々の特許地位を保護することを求めており，これらの技術や候補薬物は我々の業務に非常に重要である。特許保護に加えて、当社の独自プラットフォーム選択的FASN阻害剤を含む、私たちのビジネスにおいて特許保護から保護されているか、または特許保護に適していないと考えられる態様を商業秘密に依存して保護します。もし私たちが私たちの知的財産権を十分に取得、維持、保護、または実行していなければ、第三者は、私たちの競争相手を含めて、私たちが持つ可能性のあるいかなる競争優位性を侵食または否定する可能性があり、これは私たちの業務と利益を達成する能力を損なう可能性がある。

特許出願と承認過程は高価で、時間がかかり、複雑だ。私たちは必要または望ましいすべての特許出願を合理的な費用またはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。我々は，特許保護を得るのが遅くなる前に，我々の研究開発成果で特許を申請できることを決定できなかった可能性もある.

バイオテクノロジーと製薬会社の特許地位は一般的に非常に不確実だ。これまで、米国または多くの外国司法管轄区域では、バイオテクノロジーおよび製薬特許によって許容される権利要件の広さに関する一致した政策は出現していない。米国特許商標局(USPTO)と外国特許庁が特許を付与する際に採用する基準は，常に統一的または予測可能であるわけではない。また，薬物化合物に関する特許権の決定は，通常複雑な法律や事実問題に関連しており，近年多くの訴訟のテーマである。したがって，我々の特許権の発行，範囲，有効性，実行可能性，商業的価値は高い不確実性を持っている.したがって、どのような特許が発行されるか(あれば)、任意のそのような特許の広さ、発行された任意の特許が無効であることが発見されるか、実行不可能であるか、または第三者の脅威にさらされるかどうか、または発行された任意の特許が、他の人が競争技術および候補薬物を商業化することを効果的に阻止するかどうかを保証することはできない。

79

カタログ表

もし他の当事者が私たちの発明または私たちの技術について特許出願を提出する前に同じ技術の特許出願を発明または提出した場合、私たちの係属中の特許出願は発行された特許を生成しない可能性がある。

他の特許性要件を満たすと仮定すると，現在，最初に特許出願を提出した者は通常特許を取得する権利がある。米国やほとんどの他の国の特許出願は出願後しばらくは秘密であるため，一部の特許出願は発行前は依然として秘密であり，我々が候補薬物に関連する特許出願を最初に提出した会社であることは確認できない。さらに、特定の関心化合物が公共分野に属する場合、第三者がそのような化合物に関連する同じ特許可能な発明を発見した場合、我々の前に特許出願を提出することができ、化合物に関連する改善または他の発明の特許を得ることができるかもしれない。また，以下の内容にアクセスできる当事者とセキュリティプロトコルを締結することも可能である 私たちの研究および開発成果の秘密または特許可能な態様には、私たちの従業員、協力者、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者のような任意の多型および変異体が含まれています。しかし、これらの当事者のいずれかは、合意に違反し、特許出願を提出する前にこれらの成果を開示し、それによって、特許保護を得る能力を危うくする可能性があります。さらに、第三者が私たちの候補薬物または技術に関連する特許出願を提出した場合、米国特許商標局または第三者は、誰が私たちが最初に発明した特許請求項によってカバーされた任意の主題の人であるかを決定するために、米国で介入手続きを開始することができる。したがって、私たちは、私たちが私たちの特許または係属中の特許出願で保護を要求した最初の発明であるか、または私たちがそのような発明のために特許保護を申請した最初の人であることを確認することができない。

私たちは、未解決の特許出願に記載され、要求された発明に関連する特許が付与されることを保証することができない、または私たちが発行した特許または将来発行される特許が挑戦されず、無効および/または実行不可能であることが宣言されることを保証することはできない。

特許出願プロセスは多くのリスクと不確実性の影響を受けており、私たちまたは私たちの潜在的な未来のパートナーが特許を取得して保護することによって、私たちの候補薬剤を成功的に保護することを保証することはできない。私たちのポートフォリオには、米国と外国特許と特許出願が出願されており、発行されているが、私たちは予測できない

私たちは、米国または他の場所で、第三者による既存技術の発行前にUSPTOに提出されるか、または許可後の審査手続き、異議、派生、撤回、撤回、当事者間の審査または妨害手続きに参加し、私たちの特許権または他の人の特許権に挑戦する可能性がある。このような任意の挑戦において不利な裁決を下すことは、排他性喪失または私たちの特許主張の全部または部分的な縮小、無効、または実行不能をもたらす可能性があり、これは、他人が同様の技術および製品を使用または商業化することを阻止する能力を制限するか、または私たちの技術および製品の特許保護期間を制限する可能性がある。このような挑戦は大きなコストを招く可能性もあり、最終的な結果が私たちに有利であっても、私たちの科学者や経営陣が多くの時間を費やす必要がある。上記のいずれも、我々の業務、財務状況、経営結果及び見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、結果にかかわらず、会社が現在または将来の候補薬剤を許可、開発、または商業化することを阻止することができる。

私たちは一つ以上の特許に依存して私たちの候補薬物に多層特許保護を提供するかもしれない。最近満期になった特許の全部または一部が無効または実行できない場合、候補薬剤の全体的な保護に悪影響を受ける可能性がある。例えば，最新満期の特許が無効と発表された場合，候補薬物の全体的な特許期間は悪影響を受ける可能性がある。

80

カタログ表

私たちの未解決および未来の特許出願は、私たちの候補薬物の全部または一部を保護するために、または他社が競合製品を商業化することを効果的に阻止するために、特許の発行を招くことができないかもしれない。

新薬候補薬の開発、試験、規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補薬物を保護する特許は、これらの候補薬物の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちの知的財産権は他の人たちが私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれない。我々の競争相手や他の第三者は 各方面も承認を求めて、彼ら自身の製品を販売して、私たちの製品と似ていたり、他の面で私たちの製品と競争したりすることができます。代替的に、私たちの競争相手または他の第三者は、任意の承認された製品の模倣薬または生物学的類似バージョンの販売を求めることができ、そうする際に、私たちが所有している特許は無効で、強制的に実行できない、または侵害されていないと主張することができる。この場合、私たちは訴訟を提起することによって特許侵害を告発することを含む、私たちの特許を擁護したり維持したりする必要があるかもしれない。このような訴訟のいずれにおいても、裁判所または他の管轄権を有する機関は、私たちの特許が無効または強制的に実行できないことを発見するか、または私たちの競争相手が非侵害的な方法で競争していることを発見するかもしれない。したがって、私たちが効果的かつ強制的に実行可能な特許を持っていても、これらの特許は、私たちのビジネス目標を達成するのに十分な競争製品またはプロセスを保護することができない可能性がある。

しかも、私たちのいくつかの特許は未来に第三者と共同で所有されるかもしれない。もし私たちがこのような特許または特許出願における第三者共同所有者の権利の独占的な許可を得ることができない場合、これらの共通所有者は、私たちの競争相手を含む他の第三者に権利を許可することができ、私たちの競争相手は競争製品および技術を販売することができる。さらに、私たちは、第三者に対してそのような特許を強制的に実行するために、私たちの特許のどのような共通所有者の協力も必要とするかもしれませんが、そのような協力は私たちに提供されないかもしれません。上記のいずれも、我々の競争地位、業務、財務状況、経営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの特許は1つ以上の第三者の権利によって維持されるかもしれない。

もし私たちの任意の技術が将来政府資金で開発された場合、政府は政府がその発明を使用することを許可するか、または他の人が政府を代表してこの発明を使用させる非独占的許可を含む任意のそれによって生成された特許のいくつかの権利を得ることができるかもしれない。もしアメリカ政府がその後このような権利を行使することを決定すれば、私たちをその請負業者として雇う必要はない。これらの権利はまた、政府が第三者に私たちの機密情報を開示し、第三者が私たちが許可した技術を使用または許可する先行権を行使することを可能にする可能性がある。政府が政府援助の技術の実用化を実現できなかったため、健康や安全需要を緩和し、連邦法規の要求を満たすために行動する必要があると判断した場合、あるいは米国工業を優先することができれば、政府もそのデモ権利を行使することができる。さらに、このような政府によって援助された発明に対する私たちの権利は、このような発明を体現する製品を米国で製造するいくつかの要件によって制約される可能性がある。政府の上述した所有権のいかなる行使も、私たちの競争地位、業務、財務状況、経営結果、見通しを損なう可能性がある。

米国や他の管轄地域の特許法の変化は，特許の全体的な価値を低下させ，製品を保護する能力を弱める可能性がある。

他の生物製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に大きく依存している。生物製薬業界で特許を獲得と実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、しかも内在的な不確定性を持っている。米国特許法または特許法解釈の変化は、特許出願をめぐる起訴および発行された特許の実行または弁護の不確実性およびコストを増加させる可能性がある。2011年9月に法律となった“ライシー·スミス米国発明法”(Leahy-Smith Act)を含む米国や他の国の最近の特許改革立法は、これらの不確実性やコストを増加させる可能性があり、Leahy-Smith法案が私たちの業務運営にどのような影響を与えるかは不明である(もしあれば)。しかし、Leahy-Smith法案およびその実施は、私たちの発明が特許保護を得ることをより難しくし、私たちまたは私たちのパートナーをめぐる特許出願の起訴を増加させ、私たちまたは私たちのパートナーが発表した特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらのすべては、私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しを損なう可能性がある。

米国最高裁判所および連邦巡回控訴裁判所(連邦巡回控訴裁判所)はここ数年、いくつかの特許事件に対して裁決を下しており、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小するか、場合によっては特許所有者の権利を弱めるかを決定している。例えば特許期限調整について連邦巡回控訴裁判所は最近Re Cellect LLCでは81 F.4^{これは…。}1216(FED.CIR.2023)は、特許期限調整を受けた特許の明顕型二重特許分析は、特許期限調整後の特許の満期日に基づいていなければならず、これは、いくつかの米国特許の期限に悪影響を及ぼす可能性がある。また，最近では米国や他の国の特許法のより多くの改正が提案されており，採択されれば，我々のノウハウを実行する能力に影響を与える可能性がある。米国議会、米国裁判所、USPTO、その他の国の関連立法機関の将来の行動によると、適用される

81

カタログ表

特許は予測不可能な方法で変化する可能性があり、これは、私たちが新しい特許を取得したり、既存の特許および将来獲得可能な特許を強制的に実行する能力を弱めるだろう。知的財産権規制枠組みの説明については、“商業-知的財産権”を参照されたい

私たちは私たちの特許や他の知的財産権を保護または実行するために訴訟や行政紛争に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。

競争相手は私たちの特許、商標、著作権、商業秘密、または他の知的財産権を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、費用がかかり、時間がかかる可能性があり、私たちの管理者や科学者の時間と注意力を分散させる権利侵害請求を要求される可能性があります。私たちの特許が無効であるか実行できないか、または両方があると主張することに加えて、私たちは、侵害者に提起された任意のクレームは、これらの当事者に、私たちが彼らの特許または彼らの知的財産権を侵害していると主張することを私たちに反クレームさせる可能性がある。いかなる特許侵害訴訟においても、裁判所は私たちの特許の全部または一部が無効または実行不可能であると判断する可能性があり、私たちは反対側が論争のある製品の製造と販売を阻止する権利がない。もう一つのリスクは、これらの特許の有効性が支持されても、裁判所がその特許の権利要件を偏狭に解釈するか、または私たちの特許要件がその製品を含まないことを理由に、私たちが他方が論争のある発明を使用することを阻止する権利がないと判断することである。我々の特許に関連する訴訟または訴訟における不利な結果は、これらの当事者または他の競争相手に対して私たちの特許を主張する能力を制限し、第三者が類似または競合製品を製造および販売する能力を制限または排除する可能性がある。これらの状況のいずれも、私たちの競争業務の地位、業務の見通し、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。同様に、私たちが商標侵害クレームを主張する場合、裁判所は、私たちが主張する商標が無効または強制執行できないと判断するか、または商標侵害を主張する側が関連商標に対する優先権を有することを主張するかもしれない。この場合、私たちは最終的にこのような商標の使用を中止することを余儀なくされるかもしれない。

侵害行為が成立したと認定しても，裁判所はさらなる侵害活動に禁止令を付与せず，金銭賠償のみを決定する可能性があり，十分な救済措置ではない可能性もある。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、私たちのいくつかの機密情報は訴訟中に開示によって漏洩される可能性がある。聴聞、動議、または他の一時的手続き、または事態発展の結果を公開することもできる。証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスであると判断すれば、我々Aシリーズ普通株の株価に実質的な悪影響を与える可能性がある。

さらに、このような侵害クレームを提起し、追及するのに十分な財政的または他の資源があることは保証されず、これらのクレームは通常数年続いて解決される。たとえ私たちが最終的に勝訴しても、このような訴訟の金銭的代価と私たちの経営陣と科学者の注意の移動は、私たちが訴訟から得たいかなる利益を超えるかもしれない。

また、第三者は、訴訟範囲外であっても、米国の行政機関や同様の外国当局に無効または実行不可能なクレームを出すことができる。この仕組みには再検討が含まれています例えば各方面間審査、付与後審査、介入手続き、派生手続き、外国司法管轄区の同等の手続き(例えば、反対手続き)。このような訴訟は、私たちの特許がこれ以上カバーされて保護されないように、私たちの特許が撤回され、キャンセルされ、修正される可能性がある。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。例えば、私たちの特許の有効性については、私たち、私たちの許可者、私たちの特許弁護士、特許審査員が起訴中に知らなかった無効な以前の技術を確認することはできません。もし第三者が無効または実行不可能な法的主張を獲得した場合、私たちは少なくとも部分的、さらにはすべて、私たちの1つまたは複数の候補薬物の特許保護を失うだろう。このような特許保護の喪失は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を強制的に施行できないかもしれない。

世界のすべての国で私たちの候補薬物の特許を申請、起訴、保護することは目を引くほど高価であり、外国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護できないかもしれない。特許可能な要求は特定の国では、特に発展途上国では異なる可能性がある。したがって、競争相手や他の第三者が使用する可能性があります 私たちの技術は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区で自分の製品を開発し、私たちに特許保護を受ける可能性がありますが、特許執行力はアメリカの地域に他の侵害製品を輸出するよりも力があります。これらの製品は、私たちが発行または許可した特許を持っていない司法管轄区域で私たちの製品と競争することができないかもしれません。あるいは将来の任意の特許主張や他の知的財産権は、彼らが私たちと競争する司法管轄区が私たちと競争することを効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

82

カタログ表

また、私たちが知的財産権を保護し、実行する能力は、外国の知的財産法の意外な変化の悪影響を受ける可能性がある。また、米国やヨーロッパ以外のいくつかの国の法律は知的財産権の保護の程度は米国や欧州の法律よりも劣る。ある外国司法管轄区では、多くの会社が知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。インド、中国、およびいくつかの発展途上国を含むいくつかの国の法律制度は、特許および他の知的財産権の強制執行を支持しておらず、特にバイオテクノロジー製品に関連する特許および他の知的財産権は、私たちの特許または他の知的財産権への侵害、流用、または他の侵害を阻止することを困難にするかもしれない。例えば、多くの外国国には強制許可法があり、これらの法律によると、特許権者は第三者に許可を付与しなければならない。したがって、私たちはアメリカとヨーロッパ以外のいくつかの国で第三者が私たちの発明を実施することを阻止できないかもしれない。また、多くの国は政府当局や政府請負業者に対する特許の実行可能性を制限している。これらの国では，特許権者の救済措置は限られている可能性があり，このような特許の価値を大幅に低下させる可能性がある。もし私たちが第三者に私たちの業務に関連する任意の特許の許可を与えることを余儀なくされた場合、私たちの競争地位は損なわれる可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性は不利な影響を受ける可能性がある。

外国の管轄区域で私たちの特許権の手続きを強制的に実行することは、成功するかどうかにかかわらず、巨額のコストを招き、私たちの努力と資源を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許を無効または狭い解釈されるリスクに直面させる可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者が私たちにクレームを提起する可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。また、私たちの製品の主要市場で知的財産権を保護しようとしていますが、私たちがその中で製品を販売することを望む可能性のあるすべての司法管轄区域で同様の努力を開始または維持できることを保証することはできません。したがって、このような国で知的財産権を保護するための私たちの努力は十分ではないかもしれない。

関連する第三者特許を識別できないか、または第三者特許の関連性、範囲、または満了時間を誤って解釈することができない可能性があり、これは、私たちが製品を開発およびマーケティングする能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは、関連特許の識別、特許請求の範囲、または関連特許の満了を含めて、私たちのいかなる特許検索または分析も保証することはできず、私たちは、任意の管轄地域における候補薬剤の商業化に関連するまたは必要なすべての第三者特許および米国および海外での処理すべき出願を識別したことを保証することもできない。

特許請求の範囲は、法律の解釈、特許における書面開示、および特許の起訴履歴に依存する。特許または係属出願の関連性または範囲に対する私たちの解釈は正しくないかもしれない。例えば、私たちの製品が第三者特許のカバー範囲内にないか、または第三者の保留出願が関連範囲のクレームを提起するかどうかを誤って予測する可能性がある。私たちが関連する特許の満期日の決定は、アメリカまたは海外のどのようなものでも正しくないかもしれません。私たちは関連特許を識別して正確に解釈することができず、私たちが製品を開発し、マーケティングする能力に悪影響を及ぼすかもしれない。

もし私たちが第三者の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害したとして起訴された場合、このような訴訟や紛争は費用が高く時間がかかり、候補薬物の開発や商業化を阻止または延期する可能性がある。

私たちのビジネス成功は、第三者の知的財産権および他の独占権を侵害、流用、または他の方法で侵害することなく、私たちの候補薬物を開発、製造、マーケティング、販売する能力にある程度依存する。任意の第三者特許または特許出願が私たちの候補薬剤またはその使用または製造方法をカバーしていることが発見された場合、損害賠償金の支払いを要求される可能性があり、これは巨額である可能性があり、許可を得ることなく、私たちの候補薬剤を自由に製造または販売することはできず、許可は商業的に合理的な条項で提供されないか、または全くできないかもしれない。

バイオテクノロジーや製薬業界では大量の知的財産権訴訟があり、私たちは私たちの候補薬物に関連する知的財産権訴訟や他の対抗性訴訟の当事者になったり、これらの訴訟や訴訟の脅威にさらされたりする可能性がある。第三者は既存または未来の知的財産権に基づいて、侵害、流用、または他のクレームを私たちに提起するかもしれない。知的財産権訴訟や他の紛争の結果は不確定要因の影響を受けており，これらの不確定要因は事前に十分に定量化できない。製薬およびバイオテクノロジー産業は大量の特許を生成しており、私たちを含む業界参加者は、どの特許が様々なタイプの製品または使用または製品を製造する方法をカバーしているのかを常に明らかにしていないかもしれない。特許のカバー面は裁判所の解釈にかかっており、解釈は常に統一されているわけではない。もし私たちが特許侵害で起訴された場合、私たちは私たちの候補薬物、製品または使用方法、製造または他の適用活動が主張された特許の特許主張を侵害していないか、または特許主張が無効または実行不可能であることを証明する必要があり、私たちはこれに成功できないかもしれない。無効性を証明することは難しい。例えばアメリカでは

83

カタログ表

特許の無効性を証明するためには，発行されたすべての特許に適用される有効性推定を克服するために，明確で納得できる証拠を提示しなければならない.第三者の知的財産権主張に法的根拠がないと考えても，裁判所が侵害，有効性あるいは実行可能性の問題で我々に有利な裁決を下す保証はない.私たちがこれらの訴訟で勝訴しても、私たちは巨額のコストを招く可能性があり、私たちの経営陣や科学者の時間と注意力はこれらの訴訟に移される可能性があり、これは私たちの業務と経営業績を深刻に損なう可能性があります。しかも、私たちはこのような行動を円満に達成するための十分な資源がないかもしれない。

もし私たちが第三者の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害することが発見された場合、私たちはそのような知的財産権が無効または実行不可能であることを成功的に証明できなかった場合、裁判所の命令を含めて、権利侵害候補薬物または製品の開発、製造、または商業化を余儀なくされる可能性がある。代替的に、権利侵害技術を使用し、権利侵害候補薬剤の開発、製造、または販売を継続するために、第三者から許可を得る必要があるかもしれない。しかし、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。我々が許可を得ることができても，非排他的である可能性があり，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるようにする.さらに、もし私たちが故意に特許を侵害したことが発見された場合、私たちは3倍の損害賠償と弁護士費を含む金銭損害賠償責任を負われる可能性がある。権利侵害行為の発見は、候補薬物を商業化することを阻止したり、いくつかの業務運営を停止させたりする可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。我々が第三者の機密情報や商業秘密を盗用したと主張し，特にMASHを治療している製品を開発しているライバルからの機密情報や商業秘密は，我々の業務，財務状況，運営結果，見通しに類似した負の影響を与える可能性がある.

私たちは、私たちの従業員やコンサルタントや私たちが彼らの知的財産権を流用したと主張したり、私たち自身の知的財産権の所有権を要求したり、第三者に似たようなクレームを出す必要があるかもしれないと第三者からクレームを受ける可能性があります。

私たちの従業員やコンサルタントの一部は、現在または以前、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含む大学や他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われている。これらの従業員およびコンサルタントは、他の現在または以前の仕事に関連する専門権、秘密およびスポーツ禁止協定、または同様の協定に署名している可能性がある。私たちの従業員およびコンサルタントが私たちのために働いているときに他人の独自の情報やノウハウを使用しないことを確実にするために努力しているにもかかわらず、私たちまたはこれらの個人は、ビジネス秘密または他の固有情報を含む第三者の知的財産権を使用または開示しているという疑惑を受ける可能性がある。このようなクレームを弁護するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失ったり、損害を受けたりする可能性がある。このような知的財産権は第三者に付与することができ、私たちの技術や製品を商業化するためには第三者から許可を得る必要があるかもしれない。そのような許可は商業的に合理的な条項や根本的に存在しないかもしれない。たとえ私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、人々の注意を分散させる可能性がある 私たちの経営陣です。上記のいずれも、我々の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす。

また、私たちは通常、知的財産権開発に参加する可能性のある従業員、コンサルタント、請負業者に、このような知的財産権を譲渡する協定に署名することを要求していますが、実際に私たちが自分と見なしている知的財産権を開発しているすべての側とこのような合意を実行することはできないかもしれません。また，このようなプロトコルは自動的に実行されない可能性があるため，追加譲渡が実行されていない場合には，そのようなプロトコルに拘束された知的財産権は我々に譲渡できない可能性があり，そのような譲渡を得ることができない可能性がある.しかも、そのような合意は違反されるかもしれない。したがって、私たちは第三者にクレームをつけたり、私たちが提起したこのような知的財産権に関するクレームを弁護することを余儀なくされるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを起訴したり、弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権を失う可能性がある。私たちがこのようなクレームを起訴または抗弁することに成功したとしても、訴訟は巨額の費用を招き、私たちの上級管理者や科学者の注意を分散させる可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちは私たちの特許と他の知的財産権の発明権または所有権のクレームに疑問を受けるかもしれない。

私たちまたは私たちの許可者は、元従業員、協力者または他の第三者が、発明者または共同発明者として、私たちの特許、商業秘密、または他の知的財産権において権益を有するクレームの制約を受ける可能性がある。例えば、私たちまたは私たちの協力者は、私たちの候補薬の開発に参加する従業員、コンサルタント、または他の人の義務衝突によって在庫紛争が生じる可能性がある。訴訟は、これらおよび他の私たちに挑戦する特許、商業秘密、または他の知的財産権の在庫または所有権のクレームに対抗するために必要かもしれない。もし私たちまたは私たちの許可者がこのようなクレームを正当化できなかった場合、金銭的損害賠償を支払うことに加えて、私たちの候補薬物にとって非常に重要な知的財産権の独占所有権や使用権のような貴重な知的財産権を失う可能性がある。たとえ私たちがこのようなクレームを弁護することに成功したとしても、訴訟は巨額の費用を招く可能性がある

84

カタログ表

経営陣と他の従業員を気晴らしにする。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの特許期間は製品に対する私たちの競争地位を保護するのに十分ではないかもしれない。

特許権の期限は限られています。米国では、すべての維持費が適時に支払われる場合、特許の自然失効時間は、通常、その最初の有効出願後20年である。米国では、特許発行後、USPTOに基づくいくつかの遅延である特許期限調整によって特許期限を増加させることができるが、このような増加は、特許出願人が特許訴訟中にもたらすいくつかの遅延に基づいて減少または除去することができる。米国特許が以前に提出された特許によって最終的に放棄された場合、その特許の有効期間も短縮される可能性がある。新薬候補薬の開発、試験、規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補薬物を保護する特許は、これらの候補薬物の商業化前または直後に満了する可能性がある。任意の候補薬物のために取得された任意のFDA上場承認の時間、持続時間、および他の要因によれば、私たちの1つ以上の米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”(Hatch-Waxman修正案)に従って有限特許期間延長(PTE)を得る資格がある可能性がある。私たちはアメリカでPTEを求める予定ですが、毎回発売承認は1つの特許を延長することしかできませんし、1つの特許は1回しか延長できません。また，仮技術移転期間における保護範囲はクレームの全範囲に拡大するのではなく，承認された製品範囲に拡大するだけである。私たちはまた私たちが特許を起訴している他の国で似たような形のPTEを見る予定だ。しかし、外国司法管区が特許技術移転のような法律を管理する法律は大きく異なり、1つの特許家族から複数の特許を取得する能力を管理する法律も同様である。さらに、もし私たちがテスト段階や規制審査中に職務調査を行わなかったら、私たちは延期されないかもしれない。PTEまたはこのような延期された期間が私たちが要求したよりも短い期間を得ることができなければ、私たちの競争相手および他の第三者は、私たちの特許が満了した後に競争製品の承認を得て、私たちの臨床および臨床前データを参考にすることで、開発と臨床試験への投資を利用し、他の場合よりも早く彼らの製品を発売するかもしれない。上記のいずれも、我々の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす。拡張された情報の取得については、“ビジネス-知的財産権”を参照されたい

私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許庁が提出した様々なプログラム、書類、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

発行された特許の定期維持費は，特許有効期間内にいくつかの段階で米国特許商標局および外国特許庁に支払われなければならない。米国特許商標局および外国特許庁は，特許出願過程において，いくつかのプログラム，文書，費用支払い，およびその他の要件を遵守することを要求している。適用規則によれば、滞納金の支払いまたは他の方法で過失を救済することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効を招き、関連する司法管轄区域の特許または特許権の一部または全部を喪失させる可能性がある。特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性のある規定を遵守しないイベントは、規定された期限内に公式行動に応答できなかったこと、費用を支払わなかったこと、および適切に合法化されず、正式な文書を提出することができなかったことを含むが、これらに限定されない。この場合、我々の競争相手および他の第三者は、同様または同じ技術製品で市場に参入する可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営業績、および見通しに重大な悪影響を及ぼすだろう。

もし私たちが私たちの商業秘密とノウハウの機密性を保護できなければ、私たちの技術的価値は実質的な悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務は損なわれるだろう。

私たちは、ディニファストを含むいくつかの候補薬剤の物質成分特許を取得しているが、私たちはまた、特許を出願できない独自技術または商業秘密を保護するために、ノウハウおよび商業秘密保護および秘密協定に依存している。例えば、私たちは、私たちの独自の選択的FASN阻害剤ライブラリ内のいくつかの成分のために特許を出願しないことを選択することができ、したがって、私たちのプラットフォームの独自の側面を商業秘密として保護することに依存する。私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、独立請負業者、コンサルタント、CMO、サプライヤー、協力者、および他の第三者のような、これらの秘密に接触する権利のある当事者と秘密協定を締結することによって、私たちのビジネス秘密およびノウハウを保護することを求めています。私たちはまた従業員たちと特定のコンサルタントと秘密と発明または特許譲渡協定を締結した。しかし、私たちは私たちが私たちの商業秘密またはノウハウに接触した可能性があるか、または接触したすべての当事者とこのような合意に到達したことを保証することはできない。さらに、私たちの秘密保護協定および他の契約保護は、不正な開示、第三者侵害、または流用から私たちの知的財産権を保護するのに十分ではないかもしれません。私たちとこのような合意に署名したどちらもこの合意に違反し、私たちのビジネス秘密を含む私たちの固有の情報を漏洩する可能性があり、私たちはこのような違反について十分な救済措置を得ることができないかもしれない。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。外の法廷

85

カタログ表

アメリカは時々独自の情報、技術、そしてノウハウを保護することをあまり望まない。さらに、私たちは、個人または外国の行為者による直接侵入、および国家行為者に関連しているか、または国家行為者によって制御されている人を含む、現在または未来の商業パートナー、協力者、請負業者、および商業秘密が盗まれるリスクの高い他の国に位置する他の他の人と、私たちの商業秘密および機密技術を共有する必要があるかもしれない。さらに、もし私たちの任意の商業秘密がライバルによって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは、第三者またはそのような技術または情報を伝達する人がその技術または情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。当社の独自プラットフォーム選択的FASN阻害剤に関連する秘密を含む任意のビジネス秘密が、競合他社または他の第三者に開示または独立して開発された場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しは、私たちの業務および競争地位に実質的な損害を与える可能性があります。

もし私たちがいかなる許可、協力、または他の合意の下での義務を履行できなかったら、損害賠償金の支払いを要求され、候補薬剤の開発と保護に必要な知的財産権を失う可能性があります。

私たちは私たちと歌礼製薬の許可協定を含む許可、協力、他の合意にある程度依存している。私たちは私たちの研究を進めたり、候補薬物の商業化を許可するために他の人から追加の許可を得る必要があるかもしれませんし、私たちは合理的なコストや合理的な条項で追加の許可を得ることができないかもしれません(もしあれば)。第三者知的財産権の許可や買収は競争分野であり、より多くの老舗企業が戦略をとる可能性がある 私たちが魅力的だと思う第三者知的財産権を許可したり得る。これらの老舗会社はその規模、資本資源及び更に強い臨床開発と商業化能力のため、私たちより競争優位を持っているかもしれない。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。私たちはまた私たちの投資が適切な見返りを得るための条項の許可や第三者知的財産権を得ることができないかもしれない。

さらに、私たちは現在、将来の許可、協力、および他の知的財産権に関連する合意と、現在、開発、商業化、資金、マイルストーン、印税、勤勉、再許可、保険、特許起訴、強制執行、または他の義務をさらに私たちに強要する可能性があります。もし私たちがこれらの義務のいずれかに違反したり、許可されていない方法で私たちに許可された任意の未来の知的財産権を使用した場合、私たちは損害賠償の支払いを要求される可能性があり、私たちの許可者は許可を終了する権利があるかもしれない。将来の任意の許可または知的財産権に関連する他の合意が終了すれば、知的財産権がカバーする候補薬剤の開発および商業化の停止を要求される可能性がある。許可、協力、または他の合意によると、知的財産権に関する論争が生じる可能性がある：

また，知的財産権や技術を第三者に許可するプロトコルは複雑であり，このようなプロトコルのいくつかは様々な解釈の影響を受ける可能性がある.可能性のある契約解釈の相違の解決は、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利と考えられる範囲を縮小するか、または関連協定の下での私たちの財務または他の義務を増加させる可能性があり、いずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

場合によっては、私たちは、特許出願の準備、提出、および起訴を制御する権利がないか、または第三者に許可または譲渡された技術をカバーする特許を維持する権利がないかもしれない。したがって、私たちはこれらの特許と出願が私たちの業務の最適な利益に合った方法で起訴され、維持され、実行されるかどうかを確認することができない。私たちの被許可者または譲受人がそのような知的財産権を取得または維持できなかった場合、またはそのような知的財産権の権利を失った場合、私たちは、そのような許可権利に拘束された任意の製品の権利を開発および商業化することが悪影響を受ける可能性がある。

86

カタログ表

もし私たちが必要な第三者知的財産権を得ることに成功したり、私たちの既存の知的財産権を維持することができなければ、関連計画や候補薬物の開発を放棄しなければならないかもしれません。私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性は影響を受ける可能性があります。

知的財産権はすべての潜在的な脅威を解決できるとは限らない。

私たちの知的財産権が提供する未来の保護の程度は不確定であり、知的財産権には限界があるため、私たちの業務を十分に保護できないか、あるいは競争優位性を維持することができるかもしれない。例えば：

これらの事件が発生すると、それらは私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは興味のある市場で知名度を作ることができないかもしれません。私たちの業務は悪影響を受けるかもしれません。

私たちの現在または未来の商標または商号は、挑戦、侵害、回避、または汎用商標または記述商標として宣言されるか、または他の商標を侵害していると判断される可能性がある。私たちはこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護できないかもしれないし、これらの名前の使用を停止させることができないかもしれません。私たちは関心のある市場で潜在的なパートナーや顧客の名前の承認を得るために必要です。商標登録過程で、私たちは米国特許商標局または他の外国司法管轄区から私たちの出願の拒絶を受けることができる。私たちはこのような拒否に答える機会があるだろうが、私たちはこの拒否を克服できないかもしれない。また，米国特許商標局や多くの外国司法管轄区の類似当局では，第三者は係属中の商標出願に反対し，登録商標の取り消しを求める機会がある。私たちの商標に反対またはキャンセル訴訟を提起するかもしれないが、私たちの商標は継続できないかもしれない。もし私たちが私たちの商標と商号に基づいて名称を確立することができなければ、私たちは効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれない。私たちは私たちの商標と商品名を流通業者のような第三者に許可するかもしれない。このような許可協定はどうなるかもしれませんが

87

カタログ表

私たちの商標と商号は使用される可能性があり、もし許可者がこれらの合意に違反したり、私たちの商標と商号を乱用したりすれば、私たちの権利を危険にさらしたり、私たちの商標と商号に関連する商標を弱めるかもしれません。

さらに、私たちは、登録されているかどうか、または商標として登録されているかどうかにかかわらず、米国で候補薬剤使用の任意の固有名詞がFDAの承認を得なければならないことを提案する。ヨーロッパにも似たような要求がある。FDAは、一般に、他の製品名と混同され得る可能性を評価することを含む、提案された特許製品名を検討する。FDA(または外国司法管轄区の同等行政機関)が私たちが提案した任意の独自製品名に反対する場合、私たちは、適用商標法の資格に適合し、第三者の既存の権利を侵害せず、FDAのために受け入れられる適切な代替名を決定するために、多くの追加資源を必要とするかもしれません。さらに多くの国では 商標登録を維持することは、高級商標所有者がその後に提起した侵害クレームを十分に弁護することができない可能性がある。時々、競争相手や他の第三者は、私たちと同様の商号や商標を採用して、ブランド表示を確立する能力を阻害し、市場の混乱を招く可能性があります。さらに、他の登録商標または商標の所有者は、我々の登録または未登録商標または商号の変異体を含む商号または商標侵害クレームを提出することができる。もし私たちが商標侵害クレームを主張する場合、裁判所は私たちが主張する商標が無効または強制執行できない、または私たちが商標侵害を主張する側が関連商標に対する優先権を持っていると判断する可能性がある。この場合、私たちは最終的にこのような商標の使用を中止することを余儀なくされるかもしれない。

第三者に関わるリスク

私たちは大株主の歌礼製薬に大中国の復旦に行く権利を授与した。ライセンス契約により，歌礼製薬は臨床試験を含めて領土内のいくつかの製品開発を制御しており，われわれの臨床開発計画に影響を与える可能性がある。

著者らが歌礼製薬と締結した許可協定によると、歌礼製薬は許可候補薬物チニバンストのいくつかの臨床試験の設計と実施を担当し、この薬物はRepublic of China、香港、マカオと台湾(総称して大中国と呼ばれる)の中でASC 40と呼ばれている。したがって，これらの臨床試験はわれわれが希望する方式やスケジュールでは行われない可能性があり，あるいは統計学的意義のある結果を示すように設計されていない可能性があり，いずれも大中国以外の開発に悪影響を及ぼす可能性がある。我々はこれらの試験設計を制御する権利がなく、大中国の監督管理承認を獲得し、維持する上での相互作用を制御する権利もない。また，歌礼製薬がASC 40の開発を継続しないか，臨床試験を放棄することを選択すれば，われわれの業務や大中国以外の候補薬物開発に悪影響を及ぼす可能性がある。歌礼製薬や他の任意の将来の許可パートナーとの合意では、候補薬物開発への制御が不足しており、候補薬物の開発や商業化の遅延や他の困難を招く可能性があり、業務や将来性を損なう可能性がある。

私たちは私たちのライセンスパートナーに対するいくつかの容疑で名声のリスクに直面するかもしれませんが、これは彼らの経営陣の注意が必要かもしれません。例えば、歌礼製薬、その付属会社GAttailureやいくつかの他の付属会社、および歌礼製薬とGattailureの最高経営責任者である呉進子(彼も私たちの取締役会のメンバー)は、別の生物製薬会社が知的財産権問題について米国カリフォルニア州南区地域裁判所と米国国際貿易委員会に提起した法律訴訟の対象である。私たちはこのような苦情の対象や当事者でもなく、私たちが歌礼製薬と合意した許可協定の下での知的財産権でもない。私たちは歌礼製薬の法的訴訟が私たちの業務、運営、あるいは財務状況に実質的な影響を与えるとは思わない。

われわれは第三者による候補薬物の臨床試験を行い，第三者による将来の臨床試験と，研究者が後援する候補薬物の臨床試験を期待している。もしこれらの第三者が契約の義務を成功的に履行し、規制要求を遵守し、あるいは予想された締め切り前に完成できなければ、私たちは規制機関の私たちの候補薬物の承認を得ることができないか、あるいはそれを商業化することができず、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。

著者らは現在、独立した臨床研究者と第三者CROを含む第三者に依存し、引き続き第三者に依存し、著者らのいくつかの方面の臨床前研究と臨床試験を行い、デニファストおよび任意の他の未来の候補薬物に使用する予定である。私たちはただ彼らの活動のいくつかの側面だけを統制したり、統制するだろう。しかし、私たちは私たちのすべての臨床試験が適用された方案、法律、法規、科学的基準に従って行われ、私たちのCROへの依存が私たちの規制責任を免除しないことを確実にする責任がある。

私たち、私たちの研究者とCROはGCPを守らなければなりません。これはFDAと類似の外国規制機関が臨床開発において候補薬物に対して実行する法規とガイドラインです。監督管理機関は以下の方法でGCPを実行する

88

カタログ表

裁判スポンサー、主要調査員、裁判場所を定期的に検査する。もし私たちまたはこれらのCROが適用されたGCP規定を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAなどの外国の規制機関は、私たちの発売を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれません 製品です。検査の結果、これらの監督管理機関は著者らの臨床試験がGCP規定に適合していないことを確定する可能性がある。また，われわれの臨床試験はcGMP法規下で生産された薬品を用いて行わなければならず，多くの試験対象が必要となる。我々の研究者やCROがこれらの規定を遵守できなかったか、または十分な数の患者を募集できなかったことは、規制の承認過程を遅らせる臨床試験を繰り返す必要があるかもしれない。さらに、私たちの任意の調査者またはCROが連邦または州詐欺および乱用または虚偽クレーム法律法規または医療保健プライバシーおよび安全法律および外国と同等の法律に違反した場合、私たちの業務は影響を受ける可能性があります。

私たちの研究者とCROは私たちの従業員ではなく、私たちがこれらの研究者とCROと合意した合意によって私たちに提供した救済措置を除いて、彼らが私たちが行っている臨床前、臨床、非臨床プロジェクトに十分な時間と資源を投入するかどうかを制御することができない。これらの調査者やCROはまた、我々の競争相手を含む他の商業実体と関係がある可能性があり、彼らはまたこれらの実体のための臨床試験や他の薬物開発活動を行っている可能性があり、これは彼らが私たちを代表する表現に影響を与える可能性がある。もし私たちの研究者とCROがその契約の義務または義務を成功裏に履行できなかった場合、あるいは予想された期限内に達成できなかった場合、もし彼らが交換する必要がある場合、あるいは彼らが得た臨床データの品質または正確性が私たちの臨床方案や法規の要求または他の原因に従わなかったために影響を受けた場合、私たちの臨床試験は延長、延期または終了される可能性があり、私たちはファストまたは任意の他の未来の候補薬剤の開発、監督部門の承認を得ること、または商業化に成功することができないかもしれない。その結果、私たちの財務業績および地方司と任意の将来候補薬のビジネス見通しが損なわれる可能性があり、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収益能力が延期される可能性がある。

もし治癒されていない重大な違反が発生した場合、私たちの調査者とCROは私たちとの合意を終了する権利がある。また，我々の研究者やCROの一部は，我々の臨床試験に参加した被験者の安全が債権者の利益のために一般的に譲渡されていれば，あるいは清算された場合には，それぞれの我々との合意を終了する能力がある。もし私たちがこのような第三者との任意の関係が終わったら、私たちは他のCROと合意したり、商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。調査者やCROの交換や増加は大量のコストに関連し、多くの管理時間と労力を必要とする。しかも、新しい調査員やCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって，遅延が生じ，期待される臨床開発スケジュールを満たす能力に実質的な影響を与える可能性がある。私たちは調査者やCROとの関係を慎重に処理しているにもかかわらず、私たちは将来的に挑戦や遅延に遭遇する可能性があり、これらの遅延や挑戦は私たちの業務、将来性、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の候補薬物に関連する研究者が後援する臨床試験は，個人研究者や学術や非学術機関に依存して行うことも可能である。これらの研究者が後援する試験の設計または進行を制御することはなく、FDAまたは同様の外国の規制機関は、これらの研究者が後援する試験が、試験設計または実行の要因、安全問題、または他の試験結果を含む、我々によっても第三者によって制御されても、将来の臨床試験に十分な支援を提供しているとは思わないかもしれない。このような配置は、調査員が支援する実験に関するいくつかの情報権を提供することができ、調査員によって支援された実験によって生成されたデータにアクセスして使用し、参考にすることを含む、私たち自身の規制届出を含むかもしれない。しかし，研究者が試験のデータを賛助する時間や報告を制御することはなく，研究者が試験を支援するデータを持つこともない。研究者が後援した試験結果を確認したり複製したりできなければ，陰性結果が得られれば，我々の候補薬物のさらなる臨床開発の推進をさらに延期または阻止する可能性がある。また，研究者や機関が候補薬物の臨床開発に関する義務に違反している場合，あるいは，我々がスポンサーや研究者の後援を行う試験によって得られる可能性のある第1の知識と比較してデータが不十分であることが証明された場合，我々自身が将来の臨床試験を設計し，行う能力が悪影響を受ける可能性がある。

私たちは依存してきて、引き続き第三者製造業者に依存して私たちの候補薬を生産すると予想される。インフレ圧力、資源制限、労使紛争或いは不安定な政治環境の持続的な影響により、私たちのメーカーは製造困難に直面する可能性があり、これは私たちの臨床試験の完成を延期し、臨床試験計画の維持に関連するコストを増加させ、そして私たちの監督部門の許可を得たり、市場に進出する能力、及び任意の未来の候補薬物に深刻な影響を与えるかもしれない。

私たちは臨床や商業的な候補薬を生産するための製造施設を持ったり運営したりしていません。私たちはそうする資源と能力に欠けています。したがって、私たちは現在依存しており、予測可能な未来には

89

カタログ表

第三者製造業者は私たちの候補薬を供給する。第三者製造業者に依存してリスクをもたらします私たち自身が候補薬を作っていればこれらのリスクの影響を受けません

私たちが私たちの重要な製造関係を維持しなければ、私たちは代替メーカーを見つけたり、私たち自身の製造能力を発展させることができないかもしれません。これは、候補薬物のための規制承認を得る能力を延期または弱める可能性があり、私たちのコストを大幅に増加させたり、利益率を枯渇させたりする可能性があります。もし私たちが代替製造業者を見つけたら、私たちは私たちに有利な条項と条件で彼らと合意できないかもしれない。場合によっては、私たちの候補薬剤を生産するために必要な技術的スキルは、元の製造業者固有または独自である可能性があり、困難に遭遇する可能性があり、またはそのようなスキルを予備または代替製造業者に譲渡することを禁止する契約制限が存在する可能性があり、またはそのようなスキルを全く譲渡できない可能性がある。また、何らかの理由でメーカーの交換を要求された場合、新メーカーが品質基準およびすべての適用規制に適合する施設やプログラムを持っているかどうかを確認することを要求され、新施設が資格を取得し、FDAや他の外国規制機関に登録されるまでに大きな遅延がある可能性がある。私たちはまた、例えば比較可能な研究によって、任意の新しい製造業者または新しい製造プロセスが、以前FDAまたは他の国内または海外規制機関に提出された仕様に基づいて、私たちの候補薬剤を生産することを検証する必要がある。新しいメーカーの検証と臨床試験薬物製品の比較可能性の証明に関する遅延は、私たちが適時あるいは予算内で候補薬物を開発したり、私たちの製品を商業化する能力に負の影響を与える可能性がある。これまで，我々は米国の3つのCMOと中国生産地ファスト原料薬，米国の2つのCMOと中国生産地法司の薬品に依存してきた。私たちは第3段階試験のような後期研究を支援するためにもっと多くの材料を作る必要があるだろう。私たちと歌礼製薬の許可協定条項によると、台湾から麻薬物質を調達し、台湾で製品を製造することができるが、歌礼製薬自体でなければ、中国領土の他のどの国からも調達することはできない。大中華区中国(台湾を含まない)を除いて、我々の製造権には何の制限もない。

私たちは現在、いくつかのメーカーに原料、原料薬、ジニファストの完成品を生産している。第三者サプライヤーおよびCMOへの私たちの依存は、私たちが開発したファストおよび任意の未来の候補薬剤、または任意の承認された候補薬剤を商業化する能力を損なう可能性がある。また、製造業者の決定や商業化生産資格の取得に関するいかなる遅延も、非司他および任意の将来の候補薬物の潜在的な商業化を延期する可能性があり、十分な製品が臨床試験を完了していなければ、このような試験を延期する可能性がある。

FDAと他の外国規制機関は製造業者に彼らの製造施設を登録するように要求した。FDAや対応する外国規制機関もこれらの施設を検査し，cGMPや他の適用法に適合しているかどうかを確認している。私たち、私たちのCMO、任意の未来の協力者、およびそのCMOは、cGMPのコンプライアンスを監督し、確保するために、FDAまたは他の同様の外国規制機関の定期的な抜き打ち検査を受ける可能性がある。CMOsは製造や品質管理の問題に直面し、生産と出荷遅延を招く可能性があり、あるいは請負業者が適用に合ったものを維持できない可能性がある

90

カタログ表

CGMP要求。規制適合性の審査と検証に努めているにもかかわらず、我々の1つ以上のCMOまたは第三者サプライヤーは、FDAまたは他の同様の外国規制機関の規制検査において、cGMP法規に適合していないことが発見される可能性がある。CGMP要求または他のFDAおよび外国規制機関の要求に従わないいかなる行為も、CMOまたは第三者サプライヤーの閉鎖または薬品ロットまたはプロセスの無効をもたらす可能性があり、私たちの臨床研究活動および候補薬剤の開発および承認を得た後に私たちの製品を販売する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。場合によっては、製品のリコールが必要または要求される可能性があり、承認されれば、私たちの薬品を供給してマーケティングする能力に大きな影響を与えるだろう。

我々は現在，制御せずにファストの生産過程を制御しており，我々のCMOが活性薬物物質や完成品を生産する際にFDAのcGMP要求に完全に依存している。我々のCMOが我々の規格やFDAおよび同様の外国規制機関の厳格な規制要件に適合した材料の生産に成功しなければ，FDAや同様の外国規制機関の候補薬物の承認を確保または維持することはできないであろう。しかも、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することを制御することはできません。

FDAまたは任意の他の適用可能な規制機関が、デニーファストまたは任意の将来の候補薬剤を生産するためにこれらの施設を承認しない場合、または将来そのような承認を撤回する場合、または私たちの供給者またはCMOがこれ以上私たちに供給または生産してくれないと決定した場合、代替の生産施設を探す必要があるかもしれないが、この場合、私たちは許容可能な条項で臨床または商業供給の製造業者を決定できないかもしれないし、メーカーを決定することができない場合、これは私たちが監督、承認を得るか、または将来の候補薬剤を販売する能力に深刻な影響を与える。

また、製薬製品の製造は複雑であり、先進的な製造技術やプロセス制御の開発を含む大量の専門知識と資本投資が必要である。薬品メーカーは生産中に困難に直面することが多く、特に初期生産の拡大と検証と汚染がないことを検証する。これらの問題は生産コストと生産量の困難、品質管理(製品の安定性を含む)、品質保証テスト、オペレータミス、合格者不足及び厳格に実行されている連邦、州と外国法規を遵守することを含む。さらに、私たちが供給する場所で彼または任意の未来の候補薬剤または生産施設で汚染物質が発見された場合、これらの生産施設は汚染を調査および修復するために長い時間閉鎖する必要があるかもしれない。将来的には、デニファストまたは任意の将来の候補薬剤の製造に関連する任意の安定性または他の問題が生じる可能性がある。また、インフレ圧力、資源制限、労使紛争、あるいは不安定な政治環境により、我々のメーカーは製造困難に遭遇する可能性がある。もし私たちのメーカーがこれらの困難に遭遇したり、彼らの契約義務を履行できなかったりすれば、臨床試験中の患者に私たちの候補薬物を提供する能力が脅かされる。臨床試験供給のいかなる遅延或いは中断は臨床試験の完成を延期する可能性があり、臨床試験計画の維持に関連するコストを増加し、そして遅延した時間帯に基づいて、著者らは追加費用で新しい臨床試験を開始或いは完全に臨床試験を中止することを要求する。

私たちの現在と期待されている未来の他人の候補薬物の生産に対する依存は、私たちの将来の利益率と私たちが候補薬物を開発し、監督部門の許可を得た製品を商業化する能力に適時に悪影響を及ぼすかもしれない。

重要な合意の下での紛争や私たちの科学顧問や臨床研究者との利益衝突は、候補薬物の開発や商業化を延期または阻止する可能性がある。

私たちは、歌礼製薬との許可協定を含む、協力、許可、処方サプライヤー、製造、臨床研究機関、または臨床試験協定のような第三者と達成され得る任意の合意を達成しており、双方の権利および義務の紛争を引き起こす可能性がある。契約解釈、知的財産権所有権または使用権、研究と開発の範囲と方向、マイルストーン、使用料または他の支払いを得る権利、規制承認の方式または商業化戦略などの問題で食い違いが生じる可能性がある。いかなる論争、遅延、または商業衝突は、合意の終了、私たちの製品開発計画の進捗の延期、私たちの契約の更新、または将来の合意を得る能力を損なうこと、知的財産権の損失を招き、私たちの財務義務を増加させること、またはコストの高い訴訟を招く可能性がある。

91

カタログ表

私たちは現在マーケティングや販売組織もなく、製品をマーケティングする組織経験もありません。マーケティングおよび販売能力を確立することができない場合、または第三者と合意し、マーケティングおよび販売地ニファストおよび任意の将来の候補薬剤を提供することができなければ、製品収入を生成することができないかもしれない。

私たちは現在薬品を販売し、販売し、流通する商業組織を持っていない。地ナ司と任意の未来の候補薬物を商業化するためには、私たちのマーケティング、販売、流通、管理、および他の非技術的能力を確立し、または第三者とこれらのサービスを実行するように手配しなければならない。

私たち自身の販売チームを設立し、発展させるか、または契約販売チームを構築して市場に販売地の非スタントおよび任意の未来の候補薬剤を提供し、承認されれば、高価で時間がかかり、任意の商業発売を延期する可能性がある。しかも、私たちはこの能力を成功的に発展させることができないかもしれない。私たちは他の製薬とバイオテクノロジー会社と競争して、採用、採用、研修、マーケティングと販売員を維持しなければならないだろう。私たちは私たちの販売とマーケティング努力に協力するための第三者を探している時、競争に直面しています。これらの第三者は私たちの販売とマーケティング地の彼または私たちの未来の任意の他の候補薬を助けることができます。ある程度、もし私たちが第三者に依存して、その非司他の任意の未来の候補薬物を商業化すれば、承認されれば、私たちはこれらの第三者のマーケティングおよび販売活動に対してほとんど支配権がないかもしれないし、私たちの製品販売収入は、私たち自身が地の他の候補薬または任意の未来の候補薬を商業化する場合よりも低いかもしれない。私たちが自分のマーケティングや販売チームを発展させることができない場合、あるいは第三者のマーケティングや販売組織と協力できなければ、地方局や任意の未来の候補薬を商業化することができないだろう。

私たちの業界と私たちが置かれている規制環境に関するリスク

候補薬物は医師、患者、第三者支払人と医学界の他の商業成功に必要な人の中で十分な市場受容度を得ることができない可能性がある。

候補薬物が監督部門の許可を得ても、それは医者、患者、第三者支払人、製薬会社と医学界の他の人の中で十分な市場受容度を得ることができない可能性がある。候補薬物の安全性と有効性を証明し、規制部門の承認を得ることは将来の収入を保証することはできない

医療製品の販売は医師が治療処方を出す意思にも依存し、これはこれらの医師に基づいて製品が安全で、治療が有効であり、費用効果があることを確定した可能性が高い。また，異なる医師団体による治療ガイドラインや影響力のある医師の観点から製品を取り入れたり排除したりすることは，他の医師が治療処方を処方する意思に影響する可能性がある。医師、医師組織、病院、他の医療提供者、政府当局、または個人第三者支払い者が、私たちの製品が競争相手の治療と比較して安全で、治療が有効で、費用効果があると判断するかどうかを予測することはできません。任意の候補薬剤が承認されたが、これらの締約国の十分な受容度に達していない場合、候補薬剤から十分な収入を得ることができないか、または利益を得ることができないか、または利益を維持することができない可能性がある。

私たちはすべての製品を商業化することに成功できるかどうかは、ある程度政府衛生行政当局、個人健康保険会社と他の組織がこれらの製品と関連治療に保険と十分な補償を提供する程度に依存する。

私たちのビジネス成功は、第三者支払人(政府支払人を含む)の候補薬物の保証範囲と十分な精算にかかっており、これは入手が困難であるか、時間がかかる可能性があり、範囲が限られている可能性があり、私たちの製品のマーケティングを求める可能性のあるすべての司法管轄区域では得られないかもしれません。米国では、第三者支払者の間に統一された薬品保険や精算政策はない。そのため、薬品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。

政府当局や他の第三者支払人、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どの薬剤をカバーし、精算レベルを確立するかを決定する。政府当局や他の第三者支払者は，特定の薬物のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。私たちまたは私たちのパートナーが商業化されたどの製品も保険と精算を受けることができることを保証することができません。あるいは、精算ができれば、精算のレベルはいくらですか。保証範囲と精算は、私たちまたは私たちのパートナーが市場の承認を得た任意の候補薬物の需要または価格に影響を与える可能性がある。保険や精算を提供しない場合、あるいは精算が限られたレベルに限られていれば、私たちパートナーとは、上場承認された候補薬剤の商業化に成功できない可能性があります。

92

カタログ表

新たに承認された薬物については，保険取得や精算に大きな遅延がある可能性があり，保険範囲はFDAや同様の外国規制機関が承認する目的よりも限られている可能性がある。さらに、保険や精算を受ける資格があるということは、すべての場合に1つの薬物の費用を支払うことを意味するわけではなく、研究、開発、製造、販売、流通を含む私たちのコストを支払うことを意味するわけではない。適用すれば、新薬の一時精算レベルも私たちのコストを支払うのに十分ではないかもしれません。一時的なものかもしれません。販売率は薬物の使用や臨床環境によって異なる可能性があり，すでに低コスト薬物のために設定された精算レベルに基づいている可能性があり，他のサービスの既存支払いにも組み込まれている可能性がある。

政府医療計画または第三者支払者が要求する強制的な割引またはリベート、および将来、米国より低い価格で販売される可能性のある国から医薬品を輸入することを制限する法律の緩和により、薬品の純価格が低下する可能性がある。私たちは、私たちが開発した承認された製品の保証範囲と利益の収益率を政府援助や個人支払者から迅速に得ることができません。これは、私たちの経営業績、製品の商業化に必要な資金を調達する能力、および私たちの全体的な財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

また，我々は候補薬とともに使用する補充診断テストを開発する可能性がある。私たちまたは私たちの協力者は、これらのテストのために単独で保険と精算を受けることを要求されるかもしれません。承認されると、私たちの候補薬のために求められている保険と精算を除いて。私たちの候補薬のための補充診断テストはまだ開発されていませんが、もし私たちが開発すれば、私たちの候補薬に適用されるのと同じ理由で、保険と十分な補償を受ける能力には大きな不確実性があります。

第三者決済者は，国内でも海外でも，政府のものでも商業的でも，ますます複雑な方法を開発して医療コストを抑えている。米国や多くの外国司法管轄区域は、医療システムに影響を与える立法や規制改革を制定または提案しており、これらの改革は、候補薬物の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規制し、上場承認された製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。

新薬の発売承認、定価と精算を管理する規定は国によって異なる。現在と未来の立法は承認要求を大幅に変更する可能性があり、これは追加のコストに関連し、承認の遅延を招く可能性がある。一部の国は薬品の販売価格が承認されてから発売されることを要求している。多くの国で、定価審査期間はマーケティングまたは製品許可を承認した後から始まる。

一部の外国市場では、処方薬の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。ヨーロッパ、日本、カナダを含む多くの地域で、私たちは直接またはパートナーと製品を販売することができ、処方薬の価格は政府または規制機関によって制御される。これらの国の監督管理機関は、1つの製品の価格は、新薬としての医薬品をプレミアムで販売することを可能にするのではなく、同じ疾患に対する他の商業的に利用可能な薬物の価格に基づくべきであると決定することができる。したがって、特定の国/地域での製品のマーケティング承認を得ることができるかもしれませんが、その後、価格規制によって制限され、これらの規制は、私たちの製品の商業発表を延期または制限し、長時間継続するかもしれません。これは、特定の国/地域で製品を販売することによって生じる収入に悪影響を及ぼす可能性があります

不利な価格設定制限は、私たちの候補薬が上場承認されても、1つ以上の候補薬への投資を回収する能力を阻害するかもしれない。

多くのEU加盟国はその医薬製品の精算手続きを定期的に審査しており、これは精算状況に悪影響を及ぼす可能性がある。EU加盟国の立法者、政策立案者、医療保険基金は、最高価格の低減、精算範囲の低下または不足、および医療コストの低減のためのブランド製品の代替品としてのより安価で一般的な製品の使用を奨励し、および/または平行輸入によって得られたブランド製品の使用を奨励するなど、コスト制御措置を引き続き提案し、実施することが予想される。また、いくつかのヨーロッパ諸国(いくつかのEU加盟国を含む)で私たちの製品の精算を得るためには、追加のデータをまとめ、私たちの製品の費用対効果を他の既存療法と比較する必要があるかもしれません。いくつかのEU加盟国では、大きな市場を代表する国を含め、医療製品の衛生技術評価(HTA)はますます定価と精算手続きの一般的な部分となっている。HTAプロセスは、単一の国の国家ヘルスケアシステムにおける特定の医療製品の治療、経済、および社会的影響を評価するプログラムである。HTAの結果は、EU個別加盟国の主管当局がこれらの医薬製品の価格設定と補償地位を与えることに影響を与えることが多い。現在、EU加盟国間の定価と補償決定は特定の医薬製品のHTAの影響を受ける程度がそれぞれ異なる。

2021年12月，EUはHTAに関する第2021/2282号条例を採択し，第2011/24/EU号指令を改正した。この規定は2022年1月に発効し、2025年1月から発効し、EU間の協力を促進することを目的としている

93

カタログ表

新しい医薬製品を含む衛生技術の評価において、そしてこれらの領域でヨーロッパ連合一級の連合臨床評価を展開するために基礎を提供する。この法規は3年間の過渡期が予想され、EU加盟国がEU範囲内で汎用的なHTAツール、方法、プログラムを使用することを許可し、患者に最大の潜在的影響を有する革新的な衛生技術の共同臨床評価、科学相談の連合、開発者はHTA当局に提案を求め、新興衛生技術および将来性のある技術を決定し、他の分野での自発的な協力を継続することを含む4つの主要な分野で協力することができる。EUの各加盟国は、衛生技術の非臨床(例えば、経済、社会、倫理)の評価を引き続き担当し、定価と精算について決定する。もし私たちがEU加盟国で私たちが開発に成功し、規制承認を得る可能性のある候補薬に対して有利な価格設定と清算の地位を維持できなければ、これらの製品はEUのいかなる予想収入と成長の見通しにおいても否定的な影響を受ける可能性がある。

EUの立法者，政策立案者，医療保険基金は，医療コストを低減するためにコスト制御措置を提案·実施し続ける可能性がある。これらの措置には，我々が成功する可能性のある候補薬の価格を制限することや，規制部門の承認を得る可能性のある価格を制限することや，政府当局や第三者支払者がこれらの製品に提供する精算レベルを制限することが含まれる可能性がある。また、自国内製品の価格決定を支援するために、他の国で決定された医薬製品価格を“参考価格”として使用する欧州連合や他の国が増えている。そのため、一部の国の医薬製品価格の低下傾向は他の国に類似した低下傾向を招く可能性がある。

顧客、ヘルスケア提供者、第三者支払者との関係は、同様の外国法律を含む連邦、州および外国の医療詐欺および乱用法律、透明性法律、および他の医療法律および法規の制約を直接または間接的に受ける可能性がある。もし私たちまたは私たちの従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、またはサプライヤーがこれらの法律に違反した場合、私たちは重大な処罰に直面する可能性があります。

私たちと顧客、ヘルスケア提供者、および第三者支払者との関係は、連邦および州医療詐欺および乱用に関する法律、薬品の価格設定および支払い、および医師および他の医療保健提供者への他の価値移転に関する透明性法律、および他の医療法律法規の制約を直接または間接的に受ける可能性がある。これらの法律は私たちの臨床研究計画、そして私たちの計画と未来の販売、マーケティング、教育計画に影響を与えるかもしれません。特に、医療製品およびサービスの販売促進、販売およびマーケティングは、詐欺、リベート、自己取引、および他の乱用を防止するための広範な法律法規によって拘束されている。これらの法律法規は、広範な定価、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブなどの業務スケジュールを制限または禁止することができる。さらに、市場活動や消費者を損なう可能性のある活動を広く規制している連邦または同様の外国消費者保護および不正競争法の制約を受ける可能性がある。

私たちはまた、上記のすべての医療保険法の州と外国の対等な法律の制約を受ける可能性があり、その中のいくつかの法律の範囲はもっと広いかもしれない。例えば、州反リベートおよび虚偽クレーム法律は、非政府、第三者支払人(個人保険会社を含む)によって精算される医療項目またはサービスの販売またはマーケティング手配およびクレームに関連するか、または支払人にどのように適用されるかにかかわらず、製薬会社に製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインおよび連邦政府によって公布された関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求する州法律に適用される可能性があり、州法律は、医薬品販売および医療代表登録を要求する医薬品メーカーに、医師および他の医療保健提供者への支払いまたは他の方法での価値移転、マーケティング支出または薬品定価に関する情報を報告することを要求する。

米国以外でも、製薬会社と医療専門家との相互作用は、ヨーロッパ諸国の国家反賄賂法律、国家陽光規則、法規、業界自律行動準則、医師職業行為準則のような厳格な法律によって制限されている。このような要求を守らないことは、名声のリスク、公開非難、行政処罰、罰金、または監禁につながる可能性がある。我々の運営能力に影響を与える可能性のある米国の医療法律法規の説明については，“企業−政府規制と製品承認”を参照されたい

これらの法律の広汎性、および既存の法定例外および安全港の規制の狭さのため、私たちのいくつかの商業活動または私たちの医師との手配(一部の医師が株式オプションを獲得した)は、1つ以上のそのような法律の挑戦を受ける可能性がある。従業員の不正行為や業務違反を常に識別し、阻止できるわけではなく、不正行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できない可能性があり、あるいはこのような法律や法規に準拠していないことによる政府の調査や他の行動や訴訟から私たちを保護することができないかもしれない。私たちの業務計画が適用される医療保険法に適合することを確保する努力は巨額のコストに及ぶ可能性がある。政府と法執行当局は結論を出すかもしれません

94

カタログ表

商業行為は、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規を適用する現在または未来の法規、法規または判例法を解釈することに適合しない可能性がある。もし私たちまたは私たちの従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、サプライヤーがこれらの法律に違反したら、私たちは調査、法執行を受けるかもしれません もし私たちがこれらの法律を遵守しない疑惑を解決し、私たちの運営規模を削減するために、会社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けた場合、私たちは、重大な民事、刑事および行政処罰、損害賠償、返還、罰金、監禁、Medicare、Medicaidおよび他の連邦医療保健計画または同様の外国計画に参加することから除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益減少、追加的な報告要件および/または規制に直面する可能性があり、これらは、私たちの業務運営能力および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。また，将来的には米国以外の任意の候補薬物の承認や商業化も，上記の医療保健法や他の外国法の外国等価物に制約される可能性がある。

我々の内部コンピュータシステム、または私たちのCROまたは他の請負者またはコンサルタントが使用するコンピュータシステムは、故障またはセキュリティホールに遭遇する可能性があり、規制調査または行動、訴訟、罰金および処罰、私たちの業務運営の中断、名声損害、収入または利益損失、顧客または販売損失、および他の不利な結果を含むが、これらに限定されないこのような損害を受ける可能性がある。

私たちと私たちが依存する第三者は様々な変化する脅威に直面しており、これらの脅威は、サイバー攻撃、インターネットベースの悪意のある活動、オンラインとオフラインの詐欺、および他の同様の活動のようなセキュリティ事件を引き起こす可能性がある。この脅威は一般的であり，上昇し続けており，発見が困難になってきており，出所は多様である。

我々は、セキュリティ事故を防止するためのセキュリティおよびバックアップ措置を実施しているが、我々の内部コンピュータ、サーバおよび他の情報技術システム、ならびに私たちが依存する第三者協力者、コンサルタント、請負業者、サプライヤーおよびサービスプロバイダのシステムは、物理または電子侵入、コンピュータウイルス、マルウェア、恐喝ソフトウェア、人員の不適切な行為または誤り、サプライチェーン攻撃、自然災害、テロ、戦争、電気通信および電気故障、サービス拒否、人工知能(AI)強化または促進攻撃、および他の不正アクセスを引き起こす可能性のあるネットワーク攻撃または破壊事件を含む様々な脅威を受けやすい可能性がある。個人データおよび健康に関連する情報を含む、敏感および/または固有のデータを使用または開示、破損、または損失し、重大な責任および規制および法執行行動、ならびに名声障害を負担させることができる。特に，深刻な恐喝ソフトウェア攻撃が一般的になっており，我々の運営が深刻に中断される可能性がある.

例えば、完了したまたは行われている臨床試験における臨床試験データの損失は、任意の規制承認または承認作業の遅延をもたらす可能性があり、データを回復または複製し、その後製品を商業化するコストを著しく増加させる。さらに、私たちの知的財産権や専有業務情報を盗むには、修復するために多くの費用がかかる可能性がある。このような盗難は、当社の独自の業務情報を開示することにより知的財産権損失を招く可能性もあり、このような損失は救済できない可能性があります。

また、私たちの第三者パートナーへの依存は、新たなネットワークセキュリティリスクと脆弱性をもたらす可能性がある。私たちまたは私たちが依存する第三者協力者、コンサルタント、請負業者、サプライヤー、またはサービスプロバイダが攻撃または侵入を受けた場合、例えば、不正アクセス、使用または個人データの開示をもたらす場合、私たちは、消費者、パートナー、協力者、政府当局、他の利害関係者およびメディアに通知しなければならず、調査、民事処罰、行政および法執行行動、および訴訟を受ける可能性があり、いずれも私たちの業務および名声を損なう可能性があります。このような開示はいずれも不一致な要求に関連する可能性があり、費用が高く、開示または遵守しないことは不良な結果をもたらす可能性がある。同様に，我々は第三者に依存して臨床試験を行い，彼らの計算機システムに関連する類似イベントも我々の業務に重大な悪影響を与える可能性がある.もしこれらのプロバイダが私たちのデータプライバシーや安全に関する義務を履行できなかった場合、損害賠償を受ける権利があるかもしれませんが、いかなる賠償も私たちの損害を補うのに十分ではないかもしれません。あるいはこのような賠償を取り戻すことができないかもしれません。また、サプライチェーン攻撃の頻度と深刻さが増加しており、私たちのサプライチェーンにおける第三者のインフラや私たちの第三者パートナーのサプライチェーンが損なわれていないという保証はありません。

我々のインターネット技術への依存や，我々の従業員やCROが遠隔作業を継続している人数は，輸送途中でも公共の場でもネットワーク上で動作する計算機の使用率が増加するため，ネットワーク犯罪者のためにより多くの脆弱性を利用する機会を創出する可能性がある.さらに、不正アクセスまたはシステム破壊のための技術はしばしば変化し、一般に目標に対して起動されるまで識別されるため、これらの技術を予測したり、十分な予防措置を実施することができない可能性がある。私たちはまたセキュリティホールに遭遇する可能性があり、このような抜け穴は長い間発見されないかもしれない。

95

カタログ表

私たちは抜け穴を検出し、救済する措置を取っているが、私たちはすべての脆弱性を検出して修復することができないかもしれない。脆弱性を利用するための脅威と技術は常に変化し、本質的には複雑であることが多いからだ。したがって、このような脆弱性は利用されることができるが、セキュリティイベントが発生した後に検出される可能性がある。取り返しのつかない高いリスクや深刻な抜け穴は私たちの業務に重大な危険をもたらすだろう。

任意の中断またはセキュリティホールが、私たちのデータまたはシステムの損失または破損、または機密、独自および/または敏感なデータの不適切または不正なアクセスまたは開示または使用をもたらす場合、私たちは責任を招き、名声の被害を受ける可能性があり、地方局または将来の候補薬剤の開発および商業化を延期する可能性がある。

私たちの契約には責任制限が含まれていないかもしれませんが、あっても、私たちの契約における責任制限は、私たちのデータプライバシーとセキュリティ義務に関連する責任、損害、またはクレームから私たちを保護するのに十分である保証はありません。私たちは、私たちが獲得した任意の保険範囲が、私たちのプライバシーおよび安全慣行によって生じる責任から私たちを保護または軽減するのに十分か、または軽減するのに十分かどうかを確認することができず、そのような保険が商業的に合理的な条項または全く存在しない、またはそのような保険が将来のクレームを支払うと判断することはできない。

セキュリティ事件を経験することに加えて、第三者は、公共ソース、データ仲介人、または他の方法から、私たちの組織に関する競争の敏感な詳細を漏洩し、私たちの競争優位性または市場地位を破壊するために使用される可能性がある私たちに関する敏感な情報を収集、収集、または推定することも可能である。さらに、私たちの敏感な情報は、私たちの従業員、人員、またはサプライヤーが生成的人工知能技術を使用することによって、漏洩、開示、または漏洩する可能性がある。

データプライバシーおよびセキュリティ法律、法規およびその他の義務を遵守しないことは、政府の法執行行動(民事または刑事罰を含む場合があります)、個人訴訟、負の宣伝、および/または他の可能性があり、私たちの経営業績および業務に悪影響を及ぼす可能性のある悪い結果をもたらす可能性があります。

私たちと私たちのパートナーは、連邦、州、および外国のデータ保護法律および法規(すなわち、プライバシーおよびデータセキュリティに関する法律および法規)によって制約される可能性があります。米国では、州データ漏洩通知法、州健康情報プライバシー法、連邦と州消費者保護法律法規、健康関連データおよび他の個人データの収集、使用、開示および保護を管理することを含む多くの連邦および州法律法規が、私たちの運営または私たちのパートナーの運営に適用される可能性がある。また，1996年の“健康保険携帯性·責任法案”(HIPAA)に規定されているプライバシーやセキュリティ要求に制約されている第三者(臨床試験データを取得した研究機関を含む)から健康情報を取得する可能性がある。事実と状況によると、私たちがHIPAAに違反したら、私たちは処罰を受けるかもしれない。

連邦貿易委員会(FTC)によると、HIPAAが適用されない場合でも、消費者の個人データの安全を保護する適切な措置を講じることができず、連邦貿易委員会法に違反した不公平な行為ややり方を構成したり、商業に影響を与えたりする可能性がある。連邦貿易委員会は、ある企業のデータセキュリティ対策が、消費者情報の感度および数、その業務の規模および複雑さ、および安全性の向上および脆弱性を低減するために使用できるツールのコストのために合理的かつ適切になると予想している。個人が識別可能な健康情報は敏感なデータと考えられ，より強力に保護されるべきである。

さらに、いくつかの州の法律は、場合によっては健康に関連する個人データおよび他の個人データのプライバシーおよびセキュリティを管理し、いくつかの法律は、HIPAAよりも厳しく、範囲が広いか、または保護された健康情報に関してより大きな個人的権利を提供する可能性があり、多くの法律が互いに異なり、コンプライアンス作業を複雑化させる可能性がある。適用される場合には、これらの法律を遵守しない場合には、重大な民事及び/又は刑事罰及び私的訴訟を引き起こす可能性がある。例えば、カリフォルニア州プライバシー権利法案(総称してCCPAと呼ぶ)によって修正されたカリフォルニア消費者プライバシー法案は、特定の個人データにアクセス、訂正または削除する権利、および指向性広告、プロファイル分析、および自動決定のような特定のデータ処理活動から退出する権利を含むカリフォルニアの消費者、商業代表、およびカリフォルニア住民従業員のプライバシー権を付与する。CCPAは、違反するたびに最高7500ドルの行政罰金を科すことができ、あるデータ漏洩の影響を受けた個人訴訟当事者が巨額の法定損害賠償を取り戻すことを許可すると規定している。CCPAはいくつかの臨床試験で処理されたデータを免除したが、CCPAはコンプライアンスコストを増加させ、著者らが維持しているカリフォルニア住民の他の個人データに関する潜在的な責任を増加させた。CCPAはまた、この法律の実施と実行を許可する新しいカリフォルニア州データ保護機構を設立した。追加的なコンプライアンス投資と潜在的なビジネスプロセスの変更が必要になる可能性があります。

CCPAは米国のより厳しいプライバシー立法傾向の開始を示しており、これは私たちの潜在的な責任を増加させ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば，コネチカット州，コロラド州，バージニア州，ユタ州など他のいくつかの州では新たな消費者プライバシー法が成立している。さらに、他のいくつかの州もまた新しいプライバシー法を提案および/または採択した。このような立法は、追加の複雑性、要求の変化、制限、および潜在的な法的リスクを増加させる可能性があり、コンプライアンス案、影響戦略、および以前の有用なデータの獲得可能性に追加的な資源を投入する必要があり、結果となる可能性がある

96

カタログ表

コンプライアンスコストの増加および/またはビジネス実践および政策が変化します。アメリカの異なる州には包括的なプライバシー法が存在し、私たちのコンプライアンス義務をより複雑で費用が高くなる可能性があり、私たちが法執行行動を受けたり、他の方法で規則に合わないことで責任を負う可能性を増加させるかもしれない。

また，我々の従業員や人員は，生成的AI技術を用いて彼らの作業を実行することができ，生成的AI技術における個人データの開示や使用は，様々なプライバシー法や他のプライバシー義務に制約される.各国政府は生成的人工知能をより多くの法律によって規範化することができ、より多くの法律によって規範化されるかもしれない。私たちがこの技術を使用することは、追加的なコンプライアンスコスト、規制調査と行動、そして消費者訴訟につながるかもしれない。もし私たちが生成的人工知能を使用できなければ、それは私たちの業務効率を低下させ、競争の劣勢を招くかもしれない。

その他の情報については、“企業-政府法規および製品承認-データプライバシーおよびセキュリティ法律”を参照されたい

外国データ保護法は，EUの一般データ保護条例(EU GDPR)やイギリスの類似法(イギリスGDPR，EU GDPR，GDPRとともに)を含めて，処理がどこで行われても健康に関するデータや他の個人データの処理にも適用可能である。

GDPRはヨーロッパ経済区(EEA)あるいはイギリス国内の個人データの制御者と処理者に対して厳格な要求を提出した。GDPRは、欧州経済地域または連合王国に設立された任意の会社、ならびに欧州経済区または連合王国以外の会社に適用され、欧州経済区または連合王国の個人に商品またはサービスを提供するか、または彼らの行動を監視することに関連する個人データを収集して使用する。GDPRは欧州経済圏加盟国と連合王国が個人データ処理を管理する国家立法、法規とガイドラインと共に、臨床試験と有害事象報告からの健康データを含む個人データの収集、分析と伝送能力に厳格な義務と制限を加えている。特に，これらの義務や制限は，個人データに関する個人の同意，個人への情報提供，個人データの欧州経済区や連合王国への移行，セキュリティ規定違反の通知，個人データのセキュリティと秘密保持，データ保護義務違反行為には可能な巨額の罰金を科すことに関連している.GDPRを遵守しなければならない企業は、より強力なデータ保護要件を含むより多くのコンプライアンス義務とリスクに直面しており、規則に合わない場合は2000万ユーロ(1，750万GB)以上の罰金を科される可能性があり、または不正会社の世界年収の4%を基準としています。EU GDPRはまた、データ主体に対して個人訴訟を提起する権利を付与し、監督機関に苦情を提出し、司法救済を求め、EU GDPR違反による損害賠償を得ることができる。イギリス政府は現在、“データ保護とデジタル情報条例草案”(“イギリス条例草案”と略称する)をイギリス立法手続きに導入している。イギリス法案の目的はイギリスの離脱後のデータ保護制度を改革することだ。可決されれば、英国法案の最終版は英国とEUのデータ保護制度との類似性をさらに変える可能性がある。これは追加的なコンプライアンス費用をもたらす可能性があり、私たちの全体的な危険を増加させるかもしれない。EUとイギリスのGDPRそれぞれの条項と実行状況は将来さらに異なる可能性があり、追加の規制課題と不確実性をもたらす可能性がある。また，EU加盟国はGDPRから部分的にずれたGDPRを実施するために国家法律を実施しており，EU加盟国の主管当局のGDPR義務の解釈は国によってやや異なる可能性があるため，EU統一の法的環境では動作しないと予想される。

EU GDPRは、個人データを欧州経済圏から米国を含む個人データに十分な保護を提供していないと考えられる第三国に移転することを禁止している。欧州経済圏からの個人データの移転については、欧州委員会が承認した標準契約条項(SCC)、EU-米国データプライバシー枠組み(自己認証コンプライアンスを許可し、この枠組みに参加することができる関連米国組織が移転可能)、拘束力のある会社ルールが実施されていない限り、第三国への個人データの移転を禁止している。そうでなければ減税されるだろう。SCCに依存してデータ転送を行う場合には、公共当局が個人データにアクセスすることを可能にするローカル法律によって受信者が制約されているかどうかを評価するために、転送影響評価を要求される可能性もある。EU GDPRと同様に，イギリスGDPRは個人データをイギリス以外の国に移しており，これらの国はイギリスが十分な保護を提供しているとはみなされていない。イギリス政府は、イギリスからヨーロッパ経済圏への個人データ転送が依然として自由に流動していることを確認した。情報コミッショナー事務室は最近、イギリスからの個人データの国際移転のための新しいメカニズム(国際データ転送プロトコルおよびEU SCCの単独増編)を導入した。英国と米国はまた、英国から米国への個人データ伝送をカバーするためにEU-米国データプライバシーの枠組みを延長することに同意している。これらのメカニズムは法的挑戦を受けているため、これらの措置に依存する状況は時間の経過とともに変化する可能性があるため、これらの措置を満たしたり依存したりして合法的に米国に個人データを送信することができる保証はない。もし私たちが個人データをヨーロッパ経済区、イギリスまたは他の司法管轄区域から米国に合法的に移転する方法がなければ、あるいは合法的な移転の要求が煩雑すぎる場合、私たちの業務の中断や降格を含む深刻な不利な結果に直面する可能性があり、巨額の費用で私たちの業務の一部または全部またはデータ処理活動を他の司法管轄区(例えば、ヨーロッパ)に移し、規制行動のリスク、巨額の罰金、処罰を増加させる必要がある

97

カタログ表

データを転送することができず、パートナー、サプライヤー、他の第三者と連携し、当社の業務を運営するために必要な個人データの処理または転送を禁止します。また，個人データをヨーロッパ経済区やイギリスから他の司法管轄区，特に米国に移転した会社は，規制機関，個人訴訟者，活動団体のより厳しい審査を受けることになる。一部の欧州規制機関は、これらの会社がGDPRの国境を越えたデータ転送規則に違反している疑いがあるため、いくつかの会社に特定の個人データの欧州への移転を一時停止または永久停止するよう命じている。

欧州経済圏加盟国とイギリスのGDPRと関連する現地立法を遵守することが激務である可能性が高く、私たちの発展活動を中断または延期し、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性に悪影響を及ぼす可能性があることを確保するためのメカニズムを実施する。上記に加えて、GDPRまたは他の適用可能なプライバシーおよびデータ保護法令の違反は、規制調査、名声被害を招く可能性があり、データの使用または実行通知の停止/変更を命令します。我々は適用された場合にGDPRを遵守する手順をとっているが，我々が実現して遵守している努力は完全に成功しない可能性がある.

米国と外国のプライバシーと安全法律、規則、法規を遵守することは、費用の高いコンプライアンス作業を行い、データを収集、使用、開示する能力を制限すること、または場合によっては、私たちまたは私たちのパートナーまたはサプライヤーがいくつかの司法管轄区域で運営する能力に影響を与えることを要求する可能性がある。これらの進化し続ける法則のどれもが異なる解釈を受けるかもしれません米国および外国のデータ保護法律および法規を遵守できない(またはできなかったと考えられる)ことは、民事または刑事罰(例えば、罰金、処罰、監査、追加の報告要件および/または監督、個人データの処理を禁止し、個人データを廃棄または使用しない命令)、個人訴訟(集団訴訟クレームを含む)および大規模な仲裁要求、および/または負の宣伝を含む可能性があり、私たちの経営業績および業務に負の影響を与える可能性がある政府の調査および法執行行動をもたらす可能性がある。さらに、私たちまたはパートナーが情報を取得する患者、および私たちとこの情報を共有する提供者は、契約上、私たちが情報を使用して開示する能力を制限するかもしれません。私たちがプライバシー権を侵害していると主張し、データ保護法を遵守できなかったり、私たちの契約義務に違反したりして、私たちが責任を負わなくても、弁護の費用が高く、時間がかかり、否定的な宣伝を招き、私たちの業務を損なう可能性があります。

特に，原告は集団クレームや大規模仲裁要求を含むプライバシーに関するクレームを積極的に会社に提起してきた.その中のいくつかのクレームは毎回違反した上で法定損害賠償を取り戻すことを許可し、実行可能であれば、重大な法定損害賠償が発生する可能性があり、具体的にはデータ量と違反数量に依存する。これらの事件のいずれも、顧客流出、個人データの処理または特定の司法管轄区域での運営(臨床試験に関連することを含む)、私たちの製品を開発するか、またはそれを商業化する能力が限られている；時間と資源をかけて任意のクレームまたは調査のために弁護する、否定的な宣伝、または私たちのビジネスモデルまたは運営に大きな変化が生じることを含む、私たちの名声、業務または財務状態に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

その他の情報については、“企業-政府法規および製品承認-データプライバシーおよびセキュリティ法律”を参照されたい

私たちは私たちの純営業損失の繰越といくつかの他の税務属性を利用して、未来の課税収入あるいは税金を相殺する能力は限られているかもしれません。

私たちは歴史的に大きな損失を受けて、近い将来の利益を期待していませんし、私たちは永遠に利益を達成しないかもしれません。私たちはアメリカ連邦と州政府の純営業損失繰越(NOL)と他の税収属性を利用して潜在的な将来の課税収入と関連所得税を相殺する能力は私たちの未来の課税収入の生成に依存して、私たちは私たちがいつ、あるいは十分な課税収入が発生するかどうかを予測して、私たちのすべてのNOLあるいは他の税金属性を使用することができません。2018年1月1日までに開始された課税年度で発生した未使用の米国連邦NOLは、将来の課税収入(あれば)を相殺するために、その後の20納税年度のうちの早い1つに繰り越すことができる。現行連邦税法によると、2017年12月31日以降の課税年度に発生した米国連邦NOLは無期限繰り越しが可能だが、このような米国連邦NOLを用いて2020年12月31日以降の課税年度の課税収入を相殺する能力は課税収入の80%に限られている。各州が米国の現行の連邦税法をどの程度遵守するかは定かではない。

2023年12月31日現在、私たちは約139.6ドルの米国連邦NOLを持っており、これは将来の米国連邦収入を相殺するために使用できるかもしれない。我々の米国連邦NOLが2018年1月1日までの課税年度に発生する約9100万ドルは2029年に満期となるが、2017年12月31日以降の課税年度に発生する約4860万ドルの米国連邦NOLには無期限の繰り越し期間があり、年次制限により制限される。2023年12月31日現在、私たちは約2550万ドルの州NOL繰り越しを持っています。この繰り越しは、将来の州収入を相殺し、2028年に始まる各年度で満期になる可能性があります。私たちのNOL繰り越しはアメリカ連邦と州税務当局の審査と可能な調整を受けるだろう。

98

カタログ表

2023年12月31日現在、約550万ドルの米国連邦研究開発税控除控除は、将来の納税義務を減らすために使用できます。これらの納税義務は2028年からの各年度に満期になります。2023年12月31日現在、将来満期にならない納税義務を減らすために、約260万ドルの国家信用繰越があります。

我々のNOL繰越と研究開発(R&D)相殺はアメリカ連邦と州税務当局の審査と可能な調整を受ける。

また、改正された1986年の“国内税法”(Code)第382節および383節および州法の該当条項によると、ある会社が“所有権変更”を経験した場合、これは通常“5%の株主”と定義され、3年間のスクロール期間中の株式所有権の変化は50%(価値計算)を超え、同社は変更前のNOL、研究開発控除、その他の税収属性を使用して変更後の収入や税収を相殺する能力が制限される可能性がある。これは、将来の課税収入や納税義務を相殺するために毎年使用できるNOL、研究開発控除、または他の適用可能な税金属性の金額を制限することができるかもしれません。その後、NOL、R&D相殺や他の適用税収属性の使用における所有権変更や米国の税収ルールの変更は今後数年間の制限にさらに影響を与える可能性がある。さらに、州レベルでは、NOLの使用を一時停止または制限する時期がある可能性があり、これは州の課税税を加速または永久的に増加させる可能性がある。したがって、私たちは私たちのNOL繰り越しと他の税金属性のすべてまたは実質的な部分を使用することができないかもしれないが、これは私たちの未来のキャッシュフローに悪影響を及ぼすかもしれない。

税法の変化は私たちや私たちの投資家に悪影響を及ぼすかもしれない。

アメリカ連邦、州、地方所得税に関するルールは、立法手続きに参加する人とアメリカ国税局(IRS)とアメリカ財務省の審査を受け続けている 部署です。税法の変化(これらの変化は追跡力を持つ可能性がある)は、私たちまたは私たちAシリーズの普通株の保有者に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば，守則174節によると，2021年12月31日以降の課税年度内に，米国で発生した研究開発費が資本化·償却され，我々のキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性がある。ここ数年、このような変化は多く発生しており、未来も変化し続ける可能性が高い。税務法律、法規、および裁決がいつ、どのような形態、または発効日に公布、公布または発表されるかどうかは予測できません。これは、私たちまたは私たちの株主の納税責任を増加させるか、または税法の変化のいかなる悪影響を最大限に減少または軽減するために、経営方式を変更することを要求する可能性があります。

上場企業として、大幅なコスト増を招き続けており、我々の経営陣は新たなコンプライアンスを実施するために多くの時間と資源を投入している。

上場企業としては、1934年に改正された証券取引法(取引法)、2002年のサバンズ-オキシリー法案(サバンズ-オクスリー法案)、ドッド·フランクウォールストリート改革と消費者保護法、ナスダック世界市場の上場要求、その他適用される証券規則や法規の報告要件を遵守しなければならない。これらの規則と法規を遵守し、私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ続け、いくつかの活動をより困難にし、時間やコストが高くなり、私たちのシステムと資源の需要を増加させる可能性がある。その他の事項に加えて、取引法は、私たちの業務と経営業績に関する年度、四半期、現在の報告書を提出することを要求しています。“サバンズ-オキシリー法”(Sarbanes-Oxley Act)は、私たちに効率的な開示制御と手続きと財務報告に対する内部統制を維持することを要求する。私たちは四半期ごとに内部統制と手続きの変化を開示することを要求された。この基準を達成するために、必要に応じて財務報告の開示制御およびプログラムおよび内部制御を維持し、改善するためには、大量の資源および管理監視が必要となる可能性がある。したがって、経営陣の関心は他の業務に移ってしまう可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を深刻に損なう可能性があります。2023年12月31日現在、私たちには10人の従業員しかいない非常に小さなチームがあり、そのうちの2人はアルバイトです。私たちは、適切な内部制御プログラムおよび報告プログラムを作成して実施するために、追加の財務報告、内部統制、および他の財務者またはコンサルタントを招聘する必要があるかもしれません。これは、私たちのコストと支出を増加させます。

そのほか、会社の管理と公開開示に関連する絶えず変化する法律、法規と標準は上場企業に不確定性をもたらしており、法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動を更に時間をかけている。これらの法律、条例、基準は、特殊性の欠如によって異なる解釈を受けることが多いため、規制機関や理事機関が新たな指導意見を提供するにつれて、それらの実践における適用は時間の経過とともに変化する可能性がある。これは遵守事項に関する持続的な不確実性と、開示と統治慣行を絶えず修正するために必要なより高いコストをもたらす可能性がある。変化する法律、法規、基準を遵守するために資源を投入する予定であり、この投資は一般的かつ行政費用の増加を招き、経営陣の時間と注意を創設活動からコンプライアンス活動に移す可能性がある。もし私たちが新しい法律、法規、基準を守る努力が違うなら

99

カタログ表

もし監督管理機関あるいは管理機関がその応用と実践面の曖昧さのために、監督機関は私たちに法律訴訟を提起する可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性は深刻な損害を受ける可能性がある。

上場企業の結果として、財務報告に対する適切かつ効果的な内部統制を策定し、維持する義務があり、これらの内部統制を維持できなかったいかなる十分性も、投資家がわが社の自信に悪影響を与え、私たちの普通株の価値に影響を与える可能性がある。

サバンズ·オキシリー法第404節によると、2024年12月31日までの会計年度における財務報告書の内部統制に対する有効性を含む経営陣報告書を提出しなければならない。この評価には、私たちの経営陣が財務報告の内部統制で発見した任意の重大な弱点を開示することと、私たちの会計や財務機能を拡大するために、多くの追加の専門費用と内部コストを発生させることと、私たちに多くの管理努力がかかることが必要になります。私たちは特定の期間内に私たちの内部統制をテストすることを要求されたことがないので、私たちはこのような報告書の要求をタイムリーに満たすために困難に直面するかもしれない。はい、私たちの 内部統制は、私たちの役人や従業員の注意を分散させる可能性があり、既存のプロセスを修正するのに多くのコストがかかり、完成するのに時間がかかります。しかしながら、これらの変化は、私たちの内部制御の十分性を効果的に維持することができない可能性があり、またはそのために正確な財務諸表をタイムリーに作成できない場合は、私たちの運営コストを増加させ、私たちの業務を損なう可能性があります。

私たちは私たちの内部財務と会計制御システムと手続きの弱点を発見するかもしれません。これは私たちの財務諸表に重大なミスを招く可能性があります。私たちの財政報告書に対する内部統制はすべてのミスと詐欺を阻止したり発見したりしないだろう。設計および動作がどんなに良好であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証しか提供できず、保証制御システムの目標が実現される制御システム。すべての制御システムの固有の限界により，どの制御評価も誤りや不正による誤り陳述が発生しないことは絶対に保証されず，すべての制御問題や不正が発見されることは絶対に保証されない.

もし私たちがサバンズ-オキシリー法案404条の要求を適時に守ることができなければ、あるいは適切で効果的な内部統制を維持できない場合、私たちはタイムリーで正確な財務諸表を作成できないかもしれない。このような状況が発生すれば、私たちの投資家は私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性があり、私たちの株式の市場価格は下落する可能性があり、私たちはアメリカ証券取引委員会や他の規制機関の制裁や調査を受けるかもしれない。

私たちの未来の成功は私たちが肝心な幹部を維持する能力、及び合格した人材を吸引、維持、激励する能力にかかっている。

私たちが競争の激しい生物技術と製薬業界の中で競争できるかどうかは、私たちが高い素質の管理、科学と医療人員を引き付けることができるかどうかにかかっている。私たちの任意の幹部、他の重要な従業員、他の科学や医療コンサルタントのサービスを失い、適切な代替者を見つけることができず、製品開発の遅延を招き、私たちの業務を損なう可能性があります。私たちは最高経営責任者David·ハプール、最高医官エドワルド·マルティンス博士、最高法律顧問兼最高経営責任者エリザベス·ロゼクの管理、研究開発、臨床、財務、業務発展に関する専門知識に強く依存しています。2024年1月31日、Anthony Ramacは首席財務官を辞任し、2024年2月1日、企業財務、会計、取引コンサルティングサービスに専念するグローバルコンサルティング会社Stoutの取締役社長ジョセフ·オリティが、私たちの臨時首席財務官と首席会計官を務め始めた。私たちは私たちの前の首席財務官を引き継ぐために永久的な後継者を探し始めた。私たちのすべての他の幹部たちは現在私たちとの雇用関係をいつでも終わらせることができる。私たちは現在、私たちのどんな幹部や従業員にも“キーパーソン”保険を提供していない。

合格した科学と臨床人員を募集と維持し、もし私たちが製品パイプの開発に進展を得て、商業化、製造と販売とマーケティング人員の規模を拡大すれば、私たちの成功の鍵にもなる。また、幹部やキーパーソンを交換することは困難かもしれませんし、私たちの業界では開発に成功し、規制承認や製品商業化に必要なスキルや経験を持つ個人の数が限られているので、長い時間がかかるかもしれません。この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬と生物技術会社の間の類似人員に対する競争を考慮して、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの肝心な人員を採用、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。もし私たちがこれらの移行をうまく処理できなかったら、私たちは製品開発を実現する上で重大な遅延や困難に直面する可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果は実質的な悪影響を受ける可能性があります。私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面している。また、私たちは、科学や臨床コンサルタントを含め、コンサルタントやコンサルタントに依存して、私たちの発展と商業化戦略を策定するのを手伝ってくれます。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちが成長戦略を推進する能力は制限されるだろう。

100

カタログ表

私たちのAシリーズ普通株に関するリスク

私たちの四半期の経営業績は大幅に変動する可能性があり、あるいは投資家や証券アナリストの予想を下回る可能性があり、すべての状況は私たちの株価の変動や下落を招く可能性がある。

私たちの経営業績は四半期変動の影響を受けると予想されています。私たちの純損失と他の経営業績は多くの要素の影響を受けます。その中の多くの要素は私たちがコントロールできません。含まれていますが、これらに限定されません

もし私たちの四半期の経営業績が投資家や証券アナリストの予想を下回れば、私たちAシリーズの普通株の価格は大幅に低下する可能性がある。また、私たちの経営業績のどの四半期の変動も、私たちの株価を大幅に変動させる可能性があります。私たちの財務業績を四半期比較することは必ずしも意味があるわけではなく、私たちの将来の業績としての指標に依存すべきではないと考えられます。

私たちの株価はずっと変動し続ける可能性があり、私たちAシリーズの普通株の購入者は大きな損失を受ける可能性があります。

私たちの株価はずっと変動していて、変動し続ける可能性が高い。我々Aシリーズの普通株の市場価格は様々な要素の影響を受ける可能性があり、その中の多くの要素は、本“リスク要因”の節で説明した他のリスクおよび多くの他のリスクを含むが、これらに限定されないが、これらに限定されない

101

カタログ表

102

カタログ表

また，株式市場，特に製薬，生物製薬，バイオテクノロジー株式市場は極端な変動を経験しており，この変動は発行者の経営業績とは無関係であることが多い。これらの広範な市場と業界要素は私たちのAシリーズ普通株の市場価格を深刻に損害する可能性があります。私たちの経営業績にかかわらず。

私たちの普通株式の二系列構造は、私たちのAシリーズ普通株株主が会社の事務に影響を与える能力を制限し、特定の取引の可視性を制限する可能性があります。

私たちの普通株の二重系列構造は私たちのAシリーズ普通株株主が会社の事務に影響を与える能力を制限するかもしれません。私たちAシリーズ普通株の保有者は1株当たり1票の投票権を持っていますが、私たちBシリーズ普通株の保有者は投票権を持っていません。それにもかかわらず、私たちBシリーズ普通株の1株は、所有者の選択に応じていつでも私たちAシリーズ普通株の1株に変換することができ、書面で通知する方法ですが、私たちが改訂して再記載した会社登録証明書に規定されている制限を遵守しなければなりません。したがって，我々B系列普通株の保有者が選択権を行使して転換すれば，我々B系列普通株保有者の相対投票権を増加させ，それに応じて我々A系列普通株保有者の投票権を減少させ，株主が会社の事務に影響を与える能力を制限する可能性がある.また，我々A系列普通株とB系普通株を合計して10%を超える株主を保有しているが，我々A系普通株を10%以下保有している株主は，内部人でなければ，取引法第16(A)条によれば，我々B系普通株の取引による所有権変化を報告する必要もなく，取引法第16(B)条の短期収益条項の制約も受けない可能性がある.

未来.未来売上高私たちのAシリーズ普通株を発行したり、Aシリーズ普通株を購入する権利は、私たちの株主の持ち株比率を希釈し、私たちの株価を下落させる可能性があります。

将来的には，臨床試験，商業化努力，研究開発活動の拡大，上場企業の運営に関するコストなど，我々の計画中の運営を継続するために大量の追加資本が必要となる可能性が予想される。Aシリーズ普通株またはAシリーズ普通株に変換可能な他の証券を発行することで追加資本を調達する場合、私たちの株主は希釈される。私たちは将来、Aシリーズ普通株や他の株式証券を発行したり、このような売却が発生する可能性があると考えたり、私たちAシリーズ普通株の取引価格に悪影響を与え、将来的に株式や株式証券を発行することで資金を調達する能力を弱める可能性があります。Aシリーズ普通株または他の株式証券の将来の売却やAシリーズ普通株の将来売却がわがAシリーズ普通株取引価格に与える影響は予測できない(あれば)。

私たちの主要株主と経営陣は私たちのかなりの割合の普通株を持っており、株主の承認を待たなければならない事項を重大に統制することができます。

私どもの役員と役員、主要株主とそのそれぞれの関連会社実益はわがAシリーズ普通株の大量の株式を持っています。したがって、これらの株主が共同で行動すれば、取締役の選挙、任意の合併、合併、私たちの所有またはほぼすべての資産の売却、および任意の他の重大な会社取引を含む、株主の承認を必要とする会社行動の結果に大きな影響を与え続ける

これらの株主の利益は私たちの他のAシリーズ株主の利益とは異なり、それと衝突する可能性もある。例えば、これらの株主はわが社の支配権変更を延期または阻止する可能性があり、たとえこのような制御権変更が私たちの株主に利益をもたらすとしても、これらの株主は私たちの会社や私たちの資産を売却する際にAシリーズ普通株のプレミアムを得る機会を奪い、私たちAシリーズ普通株の現行市場価格に影響を与える可能性がある。投資家は利益衝突が存在または発生する可能性があると考えているため、株式所有権の著しい集中は私たちのAシリーズ普通株の取引価格に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは“新興成長型会社”と“小さな報告会社”であり、新興成長型企業やより小さい報告会社に適した報告要求を低減することを選択し、私たちのAシリーズ普通株の投資家への魅力を低下させる可能性があります。

我々はJumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)で定義されている“新興成長型会社”である.私たちが新興成長型企業であり続ける限り、“サバンズ-オキシリー法案”404節(404節)の監査人認証要件の遵守を要求されないこと、当社の定期報告書や役員報酬に関する開示義務を削減し、拘束力のない相談を免除することを含む、他の非新興成長型企業に適用される上場企業に適用される様々な報告要件の免除を利用することができる

103

カタログ表

役員報酬と株主がこれまで承認していなかった金パラシュート支払いについて投票した。また、新興成長型企業として、監査済み財務諸表を2年間提供するだけでよい

私たちは、(I)本年度の最終日、私たちの年収が12.35億ドルを超える、(Ii)少なくとも7.00億ドルの株式証券を保有する“大型加速申告会社”になる資格がある日、(Iii)私たちが前3年に10億ドルを超える転換不可能債務証券を発行した日、および(Iv)2028年12月31日まで、新興成長型会社である。新興成長型企業になる資格がなくなった後も、404節の監査人認証要件を遵守する必要がないことや、定期報告書や依頼書で役員報酬に関する開示義務を減らすことなど、多くの同じ開示要求免除を利用することができる“小さな報告会社”になる資格があります。投資家がこれらの免除に依存する可能性があるため、私たちの初ラウンドAシリーズの普通株の吸引力が低下していることを発見する可能性があるかどうかは予測できない

また、雇用法案は、新興成長型企業も、これらの基準が民間企業に適用されるまで、延長された過渡期を利用して新たなまたは改正された会計基準を遵守することができると規定している。私たちは、新しいまたは改正された会計基準を遵守することを免除することを選択しているので、他の非新興成長型企業の公衆企業のように、新しいまたは改正された会計基準を採用しなければならない。

“取引法”の定義によると、私たちも“小さな報告会社”です。私たちがもう新興成長型会社ではなくても、私たちは規模の小さい報告会社であり続けるかもしれない。私たちは、いくつかの小さな報告会社が使用可能な大規模開示を利用して、これらの大規模開示を利用することができるかもしれません。私たちの非関連会社が持っている投票権と非投票権普通株が、私たちの第2四半期の最後の営業日に250.0ドルを下回っているか、または最近終了した会計年度の年収が100.0ドル未満であり、私たちの非関連側が保有している投票権と非投票権普通株が、私たちの第2四半期の最終営業日に700.0ドルを下回る限り、

私たちは予測可能な未来に私たちの株に何の現金配当も支払わないと予想しているので、資本増加は私たちの株主の唯一の収益源になるだろう。

私たちは私たちの株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務の成長と発展に資金を提供します。したがって、我々Aシリーズ普通株の資本増価(あれば)は、私たち株主の予見可能な未来における唯一の収益源となる。しかも、未来のどんな債務協定の条項も私たちが配当金を支払うことを阻止するかもしれない。したがって、株主のどんな見返りもその株の増価に限定されるだろう。私たちのAシリーズ普通株が値上がりする保証はなく、株主が株を購入する価格が変わらない保証さえありません。

私たちが予想していた株の変動のため、私たちは集団訴訟から多くの費用を発生させるかもしれない。

私たちの株価は、私たちのDiscoveryプラットフォームと私たちの候補薬物の開発作業の進展、将来のパートナーや競争相手の開発作業、私たちのキーパーソンの加入や退職、私たちの四半期の経営業績の変化、バイオ製薬とバイオテクノロジー会社の市場評価の変化など、多くの理由で変動する可能性があります。このリスクは、生物製薬とバイオテクノロジー会社がここ数年、大幅な株価変動を経験しているため、特に私たちと関連している。株の市場価格が我々の株価のように変動すると、その株の保有者はたまにその株を発行した会社に対して証券集団訴訟を起こす。もし私たちのどの株主が私たちにこのような種類の訴訟を提起すれば、訴訟に法的根拠がなくても、私たちは巨額の訴訟弁護費用を発生させる可能性がある。この訴訟はまた私たちの経営陣の時間と注意力を移すかもしれない。

私たちの定款文書やデラウェア州の法律によると、反買収条項は私たちの会社を買収することをより困難にする可能性があり、これは私たちの株主に有利になる可能性があり、私たちの株主が現在の経営陣を交換または更迭しようとするのを阻止するかもしれない。

当社の会社登録証明書の改訂と再記載および私たちの改訂·再記述の定款における条項は、わが社の買収やわが経営陣の変動を延期または阻止する可能性があります。また、これらの規定は、株主が取締役会のメンバーを交代させることをより困難にし、株主が現在の経営陣を交代または罷免しようとしていることを挫折または阻止する可能性がある。私たちの取締役会は責任を持ってチームのメンバーを管理するように命じているので、これらの規定は逆に私たちの株主が私たちの管理チームの既存のメンバーを交換するいかなる試みにも影響を与える可能性があります。これらの規定には

104

カタログ表

また、私たちはデラウェア州に登録して設立されたので、改正されたデラウェア州会社法第2203条の条項によって管轄されています。この条項は、規定された方法で合併または合併が承認されない限り、私たちが発行した議決権株の15%以上を有する人が取引日後3年以内に私たちと合併または合併しないことを禁止しています。提案された合併や買収が一部の株主によって有益であると考えられても、これらの規定は適用されるだろう。

私たちの改正と再記述の定款は、デラウェア州衡平裁判所とアメリカ合衆国連邦地域裁判所(実行可能な範囲内)は、私たちと私たちの株主とのほとんどの紛争の独占的なフォーラムとなり、これは、私たちまたは私たちの役員、役員、または従業員との紛争を処理するために、私たちの株主が有利な司法フォーラムを得ることを制限するかもしれない。

私たちの改訂と重述の付例規定によると、デラウェア州衡平裁判所はデラウェア州成文法または一般法に基づいて以下のタイプの訴訟または手続きを提起する唯一の場所である

しかし、取引法第27条は、連邦政府は、取引法又はその下の規則及び条例を実行するために生じる任意の義務又は責任に対して提起されたすべてのクレームに対して独占的連邦管轄権を有すると規定している。したがって、この規定は、取引法で規定されている義務や責任を執行するための訴訟にも適用されず、米国連邦裁判所が排他的管轄権を持つ他のいかなるクレームにも適用されない。また、改正された“証券法”(“証券法”)第22条には、連邦裁判所及び州裁判所は、“証券法”又はその下の規則及び条例を施行するために生じた任意の義務又は責任に対して提起されたすべてのクレームに対して同時管轄権を有すると規定されている。

さらに、私たちが法的に許容される最大範囲で書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、アメリカ合衆国連邦地域裁判所は、証券取引法に基づいて提起された1つ以上の訴訟原因を解決するための独占的フォーラムでなければならず、これらのクレームに対する任意の被告が主張するすべての訴訟根拠を含む、添付の規定を改正し、再記載する。疑問を生じさせないために，本条文は，吾等，吾等の上級者及び役員，任意の株式引受業者及び任意の他の専門団体に恩恵を受け，それによって実行することを目的としている

105

カタログ表

職業は、要約ベースとなる文書の任意の部分を準備または認証した個人またはエンティティによって宣言された権威性を与える。

デラウェア州裁判所は、このような選択された裁判所条項が事実上有効であることを決定しているが、株主は、専属裁判所条項が指定された場所以外の場所でのクレームを求めることができ、これらの規定がこれらの他の法域の裁判所によって実行されることを保証することはできない。私たちは投資家たちが連邦証券法とその下の規制を放棄してはいけないということに気づいた。

さらに、私たちが改正して再記載した定款規定は、任意の個人または実体が私たちの任意の証券の任意の権益を保有、所有、または他の方法で獲得し、これらの規定に通知され、同意されたとみなされなければならない。

一般リスク因子

私たちの業務は地震、火災、停電、電気通信故障、テロ、他の私たちがコントロールできない事件の妨害を受けやすく、これらの事件は私たちの業務を損なう可能性があります。

私たちの施設は地震の活発な地域にあります。私たちは重大な地震、火災、停電、テロ、あるいは他の災害に対して私たちの業務と財務業績の潜在的な結果を系統的に分析していないし、これらの災害に対して完全な回復計画を立てていない。また、発生する可能性のある業務中断による実際の損失を補償するのに十分な保険を提供していません。私たちによるいかなる損失や損害も私たちの業務を損なう可能性があります。

証券や業界アナリストが私たちの株に不利または誤った意見を発表すれば、私たちの株価や取引量は低下する可能性がある。

私たちAシリーズの普通株の取引市場は、証券や業界アナリストが発表した、私たちの業務、私たちの市場、あるいは私たちの競争相手に関する研究と報告にある程度依存しています。もし私たちのどのアナリストが私たち、私たちのビジネスモデル、私たちの知的財産権、あるいは私たちのAシリーズ普通株表現に不利または誤った意見を発表した場合、あるいは私たちの目標研究と経営結果がアナリストの期待に達しなかったら、私たちの株価は下落するかもしれない。1人以上のアナリストがわが社への報道を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、金融市場での可視度を失う可能性があり、逆に株価や取引量を低下させる可能性がある。

不利な世界的な政治的または経済的状況は、私たちの業務、財務状況、または経営結果に悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちの経営業績は世界経済と世界金融市場の全体的な状況の悪影響を受ける可能性があります。過去数年間、世界の信用と金融市場は深刻な変動と中断を経験した。世界金融危機のような深刻または長期的な経済低迷は、必要に応じて許容可能な条件で追加資本を調達する能力(あれば)を含む、私たちの業務に様々なリスクをもたらす可能性がある。信用と金融市場のさらなる悪化と経済状況への自信が起こらない保証はない。経済の疲弊や下落はまたサプライチェーンの中断を招く可能性がある。しかも、ロシアとウクライナとイスラエルの間の持続的な軍事衝突は、私たちの行動と私たちが依存している第三者の行動に妨害または他の方法で悪影響を及ぼすかもしれない。関連する制裁、輸出規制、または他の行動は、米国、EU、またはロシアを含む国によって開始される可能性があり、これは、私たちの業務および/または私たちのサプライチェーン、私たちのCRO、CMO、および私たちと業務往来のある他の第三者に悪影響を及ぼす可能性がある。上記のいずれも私たちの業務を損なう可能性があり、現在の経済気候や金融市場の状況が私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のあるすべての方法を予見することはできません。

金融サービス業の不利な事態の発展に影響を与え、例えば流動資金、金融機関又は取引相手の違約又は不履行に関する実際の事件又は懸念は、我々の現在及び予想されている業務運営及び財務状況及び運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

金融機関、取引相手または金融サービス業他社の限られた流動性、違約、不良業績または他の不利な事態の発展に影響を与える事件、またはそのような事件または他の同様のリスクへの懸念または噂は、過去に発生し、将来的に市場全体の流動性問題を引き起こす可能性がある。私たちが必要だと思うか適切な方法で私たちの銀行関係を評価しても、私たちが十分な資金源と他の信用手配を得た金額は、私たち、金融サービス業、または全体経済に影響を与える要因の深刻な損害を受ける可能性があり、これらの資金源および他の信用配置は、私たちの現在および予想される将来の業務運営に資金または資本化を提供するのに十分である。これらの要因は、他に加えて、流動性制限または失敗、様々な金融、信用、または他のタイプの義務を履行する能力などのイベントを含むことができる

106

カタログ表

流動性協定又は手配、金融サービス業又は金融市場の中断又は不安定、又は金融サービス業会社の将来性に対する懸念又は負の予想。さらに、米国または国際金融システムに対する投資家の懸念は、より高い金利またはコスト、より厳しい財務および運営契約、または信用および流動性源を得るための体系的な制限を含む、あまり有利ではない商業融資条項を招く可能性があり、それによって、私たちは融資を受けにくく、さらには融資を受けることができない。他のリスクに加えて、利用可能な資金または現金および流動性資源の減少は、運営費用、財務義務、または他の義務を履行する能力に悪影響を及ぼす可能性があり、契約義務違反、または連邦または州賃金および労働法違反を招く可能性がある。上記のいずれの影響、または上記要因または他の関連または類似要因による任意の他の影響は、我々の流動資金および我々の業務、財務状況または経営業績に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちはアメリカとある外国の輸出入規制、制裁、禁輸、反腐敗法、反マネーロンダリング法律法規の制約を受けている。このような法律基準を遵守することは国内と国際市場での私たちの競争能力を弱めるかもしれない。私たちは違反によって刑事責任と他の深刻な結果に直面するかもしれないし、これは私たちの業務を損なうかもしれない。

我々は、米国輸出管理条例、米国税関条例、米国財務省外国資産規制弁公室によって実施された様々な経済·貿易制裁条例、1977年に改正された米国反海外腐敗法(FCPA)、米国連邦法第18編201節に含まれる米国国内賄賂法規、米国旅行法、米国愛国者法、および私たちが活動している国の他の州と国の反賄賂および反マネーロンダリング法を含む輸出規制と輸入法律の制約を受けている。腐敗防止法は広く解釈され、会社およびその従業員、代理人、請負業者、および他の協力者の許可、約束、提供、直接的または間接的に公共または民間部門の受給者に不当なお金または任意の他の価値のあるものを支払うことを禁止する。私たちは、第三者を招いて、アメリカ国外で私たちの製品を販売し、臨床試験を行い、および/または必要な許可、許可証、特許登録、および他の規制承認を得ることができる。私たちは政府機関や政府付属病院、大学、その他の組織の役人や従業員と直接または間接的な相互作用を持っている。私たちは、私たちが明確に権限を持っていなくても、または実際にこれらの活動を理解していなくても、従業員、代理、請負業者、および他の協力者の腐敗や他の不法活動に責任を負わなければならないかもしれない。上記の法律および条例に違反するいかなる行為も、重大な民事と刑事罰金と処罰、監禁、輸出入特権の喪失、資格取り消し、税額の再評価、契約違反および詐欺訴訟、名誉損害、およびその他の結果を招く可能性がある。

107

カタログ表

項目1 B。未解決の従業員のコメント。

ない。

プロジェクト1 C。ネットワークセキュリティです。

ネットワークリスク管理と戦略

私たちはネットワークセキュリティ脅威からのリスクを評価し、識別し、管理することの重要性を認識している。私たちのネットワークセキュリティリスク管理方法は私たちのリスク状況と業務と一致している

ネットワークセキュリティリスクを識別、評価、管理するためのリスク評価を実行することを含む、第三者情報技術およびセキュリティプロバイダの支援を利用する。さらに、私たちは、私たちが敏感な情報を処理しているいくつかの第三者サプライヤーを代表するデータ保護アプローチを正式な書面の流れに従って評価します。

これまで、ネットワークセキュリティ脅威のリスクはまだ実質的な影響を受けていなかったにもかかわらず、私たちまたは私たちの業務戦略、運営結果、または財務状況に合理的な影響を与える可能性があるとは思いませんが、私たちは時々、私たちと私たちの第三者サプライヤーの情報システムに関連する脅威やセキュリティ事件に遭遇する可能性があります。詳細については，本年度報告における“リスク要因”の節の表格10−Kを参照されたい。

ネットワークセキュリティリスクに関するガバナンス

我々の情報技術(IT)上級取締役は私たちのサイバーセキュリティ計画の戦略的リーダーと方向を担当しています。このITベテラン取締役は15年近く情報技術の専門経験を持っている

私たちの監査委員会はサイバーセキュリティの危険を監視する。私たちの経営陣は定期的に監査委員会に、適用されるネットワークセキュリティリスクと関連するサイバーセキュリティ戦略の最新状況を含む当社のサイバーセキュリティ計画を紹介します。監査委員会は、材料がある場合には、当社のサイバーセキュリティ計画に関する最新の情報を取締役会に提供します。

項目2.財産。

私たちの本社は現在カリフォルニア州サンマテオにあります。2024年6月に満期になる賃貸契約によると、約3，000平方フィートのオフィススペースを含みます。私たちは私たちの施設が私たちの現在の需要を満たすのに十分だと信じている。私たちは四半期ごとに私たちの施設の需要を再評価する予定だ。

第三項：法的訴訟。

時々、私たちは正常な業務過程で発生した法的訴訟に巻き込まれるかもしれない。当社の経営陣は、現在、当社に対する請求や訴訟保留は何もありませんが、最終的に当該等の請求又は訴訟を処分することは、当社の経営業績、財務状況又はキャッシュフローに重大な悪影響を与えると信じています。

四番目の鉱山安全情報開示。

適用されません

​

108

カタログ表

第II部

第五項登録者普通株式市場、関連株主事項及び発行者が株式証券を購入する。

市場情報

2023年7月17日、私たちのAシリーズ普通株は“SGMT”と呼ばれるナスダック世界市場で取引を開始した。その前に、私たちの普通株は市場を公開しなかった。私たちのBシリーズ普通株は成熟した公開取引市場を持っていない。

株主.株主

2024年3月14日現在、A系普通株保有者61名とB系普通株保有者2名がいる。実所有者数は記録所有者数よりも大きく，実益所有者であるがその株式は仲介人と被指名者が街頭名義で保有する株主を含む.

配当政策

私たちは私たちの株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。予測可能な未来に、私たちは私たちの株のいかなる現金配当金も発表したり支払わないつもりだ。私たちはすべての利用可能な資金と未来の収益(もしあれば)を維持し、私たちの業務の発展と拡張に資金を提供するつもりで、予測可能な未来に現金配当金は何も支払わないと予想しています。将来的に配当金の発表と支払いに関する任意の決定は、適用される法律に依存し、当社の財務状況、経営業績、契約制限、資本要件、業務見通し、および私たちの取締役会が関連すると考えられる他の要因を含む、我々の取締役会によって適宜決定されるであろう。

さらに、私たちが将来配当金のために現金配当金を支払う能力は、任意の将来の債務または私たちが発行した優先証券または私たちが達成した任意の信用手配の条項によって制限されるかもしれない。

株式補償計画に基づいて発行された証券

本年度報告書10-K表第3部第12項における当社の株式報酬計画に関する情報は、ここに組み込まれて参考になります。

最近売却された未登録持分証券

2023年6月30日現在と2023年9月30日現在のForm 10-Q四半期報告書に開示されている場合を除き、2023年12月31日までの年度内に、証券法に基づいて登録されていない株式証券は何も販売していません。2023年7月17日、証券法に基づいて、未償還オプションに拘束されたAシリーズ普通株の全株式と、当社の持分補償計画に基づいて発行可能なAシリーズ普通株の全株式とを登録する登録声明書を表S-8の形で提出した。

われわれは普通株で得られた金の使用を公開発行する

2023年7月13日，当社初公開に関するS-1表(フレット番号333-256648)の登録声明が米国証券取引委員会によって発効したことが発表された。証券法第424(B)条によれば、米国証券取引委員会に提出された最終目論見書及び先に米国証券取引委員会に提出された他の定期報告によれば、初めて公募して得られた金の期待用途に大きな変動はない。

発行人が株式証券を購入する

ない。

第六項保留。

​

109

カタログ表

プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析

以下、我々の財務状況と経営結果の検討と分析は、本年度報告書10-K表の他の部分の財務諸表と関連説明と一緒に読むべきである。本議論および分析は、本年度報告において“リスク要因”と題された10−K表の第1の部分に記載された要因を含む、実際の結果またはイベントが、多くの重要な要因のために、これらの前向き陳述によって表現または示唆された結果またはイベントとは大きく異なるリスクおよび不確定要因を含む前向き陳述を含む。また“前向きな陳述”と題する節を参照されたい。私たちは、本年度の報告日後に発生した事件や状況を反映するために、前向き陳述を更新する義務は何も負いません。

概要

我々は臨床段階の生物製薬会社で，脂肪酸合成酵素(FASN)阻害剤と呼ばれる新しい療法を開発しており，脂肪酸パルミチン酸エステルの過剰生産による疾患の機能不全に対する代謝経路を開発している。われわれの主要候補薬であるニファストは経口，1日1回の錠剤であり，選択的FASN阻害剤であり，代謝機能障害関連脂肪性肝炎(MASH)の治療に開発されており，従来は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と呼ばれていた。これまで，われわれの臨床試験では，Difanstatは740人以上で研究されており，我々の夢中−1および−2臨床試験を含めて，MASHにおけるDenifanstatのための重要な3期計画を設計しており，2024年下半期にこの計画を開始する予定であり，2024年上半期にFDAと第2段階会議が終了する予定である。2024年1月、私たちは52週目に私たちの魅力的な2期2 b臨床試験の陽性背線結果を発表した。52週で168 MASH患者で行ったZocate−2期2 b臨床試験は，非アルコール性脂肪肝活動スコア()で2点低下(ジナフェチン群36%とプラセボ群13%，p=0.0022)を含む主要と複数の副次的終点で統計的に有意な結果が得られ，線維化進行なし(ジナフェスタチン群52%とプラセボ群20%，p=0.0001)では，線維化進行なしに主と複数の副次的終点が有意に改善した。Difanstat治療を受けた患者は1段階でも有意な線維化改善を示し，MASHは悪化せず(Deifanstat 41%はプラセボ18%，p=0.0051)，人工知能(AI)デジタル病理学的QFibrosis評価に基づく独立した方法により，線維化改善における統計学的意義も示した。肝臓脂肪の分析により、核磁気共鳴誘導プロトン密度脂肪分率(mri-pdff)30%の応答者はプラセボ群と比べて割合が高かった(ジナスタチン65%対プラセボ群21%、p

また、MASHを超えてFASN阻害の将来性を評価しており、他の疾患領域では、ざ瘡や特定の形態の癌を含む脂肪酸代謝障害も重要な役割を果たしている。

設立以来、私たちはほとんどの資源を投入して、私たちの独自のFASN阻害剤と他の薬物標的のパイプラインを研究、発見、開発し、私たちの会社を組織し、そのために人員を配置し、業務計画を実行し、私たちの知的財産権の組み合わせを構築し、資金を調達し、これらの活動の一般的かつ管理活動を支援し、拡大してきた。私たちはどんな製品も販売を許可されていないし、製品販売から何の収入も得ていない。今まで、私たちの収入は完全に歌礼製薬の許可協定から来た

これまで、私たちは主に、Aシリーズ普通株(IPO)の初公開を含む、公的およびプライベートエクイティおよび債務融資を通じて、当社の業務に資金を提供してきました。これまで、償還可能な転換可能な優先株と転換可能な手形を売ることで2.333億ドルの毛収入を集め、2023年7月18日にIPOを完了し、1株16.00ドルで5，312，500株のAシリーズ普通株を一般に発行·販売した。IPOの総収益総額は9640万ドルで、引受業者が選択権を一部行使したときに売却された追加714，272株Aシリーズ普通株が含まれている。引受割引、手数料、発売費用を差し引いた後、約8，620万ドルの純収益を得ました。2024年1月30日、私たちはAシリーズ普通株の引受公開発行を完了し、1株12.50ドルで900万株を売却し、引受割引、手数料、発行費用を差し引いた純収益は1.047億ドルだった。私たちは引き続き私たちの候補薬を開発し、予測可能な未来に運営に資金を提供するために追加の資金を必要とするだろう。したがって、候補薬物を販売することによって大量の収入を生成することができる前に、もしあれば、株式または債務融資、第三者資金およびマーケティングおよび流通スケジュール、ならびに他の協力、戦略連合および許可スケジュール、またはこれらの方法の任意の組み合わせによって私たちの現金需要を満たすことが予想される。

2023年12月31日まで、現金、現金等価物、有価証券9，490万ドルを持っています。開発に成功し、規制部門の承認を得ない限り、商業製品販売から何の収入も得られないと予想されます

110

カタログ表

私たちの1つ以上の候補薬、私たちはそれがあれば数年かかると予想している。私たちは持続的な活動に関連する費用が大幅に増加すると予想しています

私たちは第三者に依存して、私たちの臨床前研究と臨床試験、そして私たちの候補薬物の製造と供給に依存し続ける。私たちは内部製造能力がなく、引き続き第三者に依存して私たちの臨床前研究と臨床試験材料を提供します。私たちの発展段階を考慮して、私たちはまだマーケティングや販売組織や商業インフラを持っていない。したがって，我々の任意の候補薬が規制部門の承認を得られれば，製品販売，マーケティング，製造，流通に関連した巨額の商業化費用が発生することも予想される。

製品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、費用が増加する時間や金額を予測することもできず、いつ実現したり、利益を維持したりすることができるかどうかも予測できない。たとえ私たちが私たちの製品を販売することから収入を得ることができても、もしあれば、私たちは利益を得ることができないかもしれない。もし私たちが利益を上げることができない場合、あるいは持続的に利益を上げることができなければ、計画通りに運営を続けることができず、運営を減らすことを余儀なくされる可能性がある。

歌礼製薬と許可契約を結ぶ

2019年1月、私たちは歌礼製薬生物科学有限公司(歌礼製薬)と2019年2月に発効する許可協定を締結した。歌礼製薬生物科学有限会社はケイマン諸島に登録されているバイオテクノロジー会社で、本社は杭州にあり、中国はその重要な株主である。我々が本協定を締結する目的は，我々のFASN阻害剤を開発，製造，商業化することであり，人民解放軍Republic of China，香港，マカオ，台湾地区(本年報では総称して大中国と呼ぶ)をASC 40と呼ぶ。ライセンス契約の条項に基づき，吾等は歌礼製薬及びその連属会社に吾等の知的財産権下での独占，特許権使用料，再許可可能権利及び許可を付与し，大区中国で開発，製造，商業化及びその他の方法で地ニファスト及びその他のデニファスト関連化合物を含む製品を開発する。許可協定によると，吾らは自費で米国とGreater中国でEnginate−1期二期臨床試験に関するすべての開発活動を行っているが，歌礼製薬のGreater中国におけるいくつかの実物寄付は除外している。歌礼製薬は独自に大区中国の規制承認の獲得·維持に関する開発活動を担当しており，費用は完全に負担している。歌礼製薬は大中国のすべての監督管理届出と承認を独占的に所有するが、Enzate-1期2臨床試験に関連する共同申請の監督管理届出は除外する。二零二三年七月に，吾らは歌礼製薬及び歌礼製薬の連属会社G添付ファイルと譲渡及び負担協定を締結し，これにより，歌礼製薬はライセンス契約項の下での履行を継続するとともに，ライセンス契約に基づくすべての権利及び義務をG添付ファイルに譲渡し，G添付ファイルはこの等の権利及び義務を負い，二零一九年十月から発効した。

私たちは歌礼製薬から合計1.22億ドルの開発と商業マイルストーン支払い、高い一桁パーセントから将来の大中国側の将来の純売上高の十数%までの等級別特許権使用料を得る資格がある。歌礼製薬と締結されたライセンス契約における許可と第2段階研究開発サービス部は、“顧客との関係”を代表しているため、会計基準コード606を遵守する必要がある取引先と契約した収入(ASC 606)。以下に述べるように、2023年8月に200万ドルの発展マイルストーン支払いを受けた。2022年1月、歌礼製薬は経常GBMの3期試験を開始し、許可協定により、200万ドルの記念碑的支払い(適用税控除)が触発される可能性がある。双方はこのマイルストーンに関する対価格形式と金額を検討してきたが、2023年7月まで、逆転のリスクは存在せず、収入が200万ドルであることが確認されたと結論した。2023年8月、私たちは歌礼製薬から170万ドルのマイルストーン支払い(200万ドルの発展マイルストーン支払いに相当し、適用される税金を差し引く)を受け取りました

111

カタログ表

事前に終了しない限り、ライセンス契約は、最後の満了した印税期限が満了するまで有効になります。便宜上、歌礼製薬は90日以内に許可契約を終了することを書面で通知する権利があります。また，一方は他方が治癒していない実質的な違約や他方の破産に関連する事件が発生したため，許可協定を終了することができる。

業務成果の構成部分

収入.収入

私たちは製品販売から何の収入も得ておらず、予測可能な未来にも製品販売から何の収入も得られない。今まで、私たちの収入は完全に歌礼製薬との許可協定から来ていた。私たちは今後数年間私たちの収入が主にこの合意と私たちが未来に達成する可能性のある追加的な協力から来ると予想している。

運営費

研究と開発費用研究開発費とは、会社の研究開発機能者の人事関連コスト(例えば、賃金、従業員福祉、株式給与)を含む自社の製品開発作業を支援するための研究、開発、製造活動に生じるコスト、契約製造機関(CMO)に支払う費用、契約研究機関、研究場所およびコンサルタントが達成した非臨床および臨床前研究および臨床試験の合意に関連するコストと支出、専門とコンサルティングサービスコスト、および施設およびその他の分配コストを含む。私たちは候補薬物に基づいて研究と開発費用を追跡しない。

予測可能な未来に、私たちの候補薬物を臨床前研究と臨床試験に推進し、規制部門の私たちの候補薬物の承認を求め、私たちの候補薬物パイプラインを拡大することに伴い、私たちの研究と開発費用は絶対値で大幅に増加すると予想される。必要な臨床前と臨床研究を行い、監督管理の許可を得る過程は高価で時間がかかる。著者らの候補薬物の実際の成功確率は各種の要素の影響を受ける可能性があり、著者らの候補薬物の安全性と有効性、早期臨床データ、著者らの臨床計画への投資、競争、製造能力と商業実行可能性を含む。私たちは私たちのどんな候補薬も規制部門の承認を得ることに決して成功しないかもしれない。以上の議論の不確実性のため、私たちの研究·開発プロジェクトの持続時間と完成コスト、あるいは私たちがいつ、そして私たちの候補薬物の商業化と販売からどの程度収入が生じるかを決定することはできない。

以下の要因により，われわれの臨床開発コストは大きく異なる可能性がある

112

カタログ表

一般と行政費用です私たちの一般的および行政的支出は、主に、行政、財務および会計および他の行政機能の人事(賃金、従業員福祉および株式報酬を含む)、知的財産権および会社の事務に関連する法律サービスを含む法律サービス、会計、監査、コンサルティングおよび税務サービス、保険、情報技術、および研究開発費用に含まれていない施設および他の分配コストに関連するコストおよび支出を含む。

予測可能な未来には、私たちの持続的な研究開発活動や業務の増加を支援するために従業員を増やすにつれて、私たちの一般的かつ行政的費用は絶対値で大幅に増加すると予想される。また、上場企業の運営として、米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)の規則及び法規、並びに我々の証券取引所の任意の国の証券取引所の監査、法律、規制及び税務関連サービスの維持に関連する費用、追加の保険料、投資家関係活動、その他の行政及び専門サービスを含むより多くの費用が発生することを予想している。

その他の収入(費用)、純額私たちの他の収入(支出)の純額は主に稼いだ利息収入と私たちのAシリーズ普通株と償還可能な転換優先株関連ツールの公正価値変化を含む。著者らのIPOと関連して、すべての発行された償還可能な転換可能な優先株と関連ツールはすでにAシリーズとBシリーズの普通株に変換され、あるAシリーズの普通株の株式承認証以外に、再計量を行わない。利息収入には私たちの現金、現金等価物、有価証券から稼いだ利息が含まれています。

113

カタログ表

行動の結果

2023年まで、2023年と2022年12月31日までの年度比較

次の表は，我々の示した期間の業務成果(千計)をまとめたものである

_________________________

意味がない

収入を得る2023年12月31日までの1年間に200万ドルの収入が確認されたことは、歌礼製薬との許可協定に基づいて受け取った記念碑的な支払いに関係している。私たちは2022年12月31日までの会計年度に何の収入も確認していない。

研究開発費それは.2022年12月31日までの年度と比較して、2023年12月31日現在の年度では、我々の研究開発費は510万ドル、または21%減少している。この減少の要因は，患者の試験経過中の進展に伴い，われわれのZocate−2段階2 b試験の臨床試験コストが1160万ドル減少したことである。この減少額は，臨床薬理試験に関連する他の臨床コストが300万ドル増加し，製造コストが190万ドル増加し，契約外部サービス研究と臨床前活動が70万ドル増加し，臨床前コンサルタントが20万ドル増加し，賃金と福祉が40万ドル増加し，従業員数の増加に関連する株式報酬支出が10万ドル増加した要因によって部分的に相殺された。

一般と行政費用です2022年12月31日までの年度と比較して、2023年12月31日現在の年度では、私たちの一般·行政費は680万ドル、または111%増加しています。この変化は，主に株式報酬が3，000，000ドル増加し，初公募株関連の専門サービスが3，000，000ドル増加し，新たに採用された役員関連の賃金·福祉が170，000ドル増加し，従業員離職·会社保険コストが4，000，000ドル増加し，オフィス関連支出が4，000，000ドル増加し，歌礼製薬ライセンス収入に関する税収が3，000，000ドル増加したためである。これらの成長は、我々の2021年までのIPO活動に関連する140万ドルの資本化繰延融資コスト(2022年12月31日までの年間支出)および募集コストの20万ドル削減によって部分的に相殺されている

他の収入、純額2022年12月31日までの年度と比較して、2023年12月31日現在の年度では、他の純収入は230万ドル増加しています。利子収入増加は主に初回公募株が受け取った現金収益による利息である。

流動資金と資本資源

私たちは、2023年12月31日まで、私募株式と債務融資、2023年7月に完了したIPOに依存して運営に資金を提供してきました。設立以来、2023年12月31日現在、2023年12月31日現在、2022年12月31日現在の純損失はそれぞれ2790万ドル、3050万ドルを含む運営純損失と負キャッシュフローが発生した。2023年12月31日まで、私たちは9490万ドルの現金、現金等価物、有価証券を持っています。私たちは私たちの研究開発と持続的な運営費用を支援するために多くの追加資本を必要とするだろう。2023年7月18日、IPOを完了し、Aシリーズ普通株5，312，500株を1株16.00ドルで一般に発行·販売した。今回のIPOの総収益は9640万ドルだった

114

カタログ表

2023年8月15日に引受業者が購入選択権を一部行使した場合に売却される追加714，272株Aシリーズ普通株を含む。引受割引、手数料、推定発売費用を差し引いた後、約8，620万ドルの純収益を得た。2024年1月30日、私たちはAシリーズ普通株の引受公開発行を完了し、1株12.50ドルで900万株を売却し、引受割引、手数料、発行費用を差し引いた純収益は1.047億ドルだった。

私たちの現在の業務計画によると、私たちの既存の現金、現金等価物、有価証券は、私たちが後続に発行した純収益に加えて、2025年第4四半期末までの運営費用と資本支出要求を支払うのに十分であると信じている。将来、私たちは私たちの開発活動を支援するのに十分な収入を生み出すことができるまで、もっと多くの資金を集める必要があるかもしれない。私たちの将来の経営活動は、私たちが資本を調達したり、債務融資を発行する計画に加えて、将来的に追加的な流動性を提供するかもしれませんが、これらの行動は完全に私たちの統制下にあるわけではなく、私たちはこれらの行動の結果を予測して、最終的に必要な流動性を生成することができません

将来の資金需要

私たちの現金の主な用途は私たちの運営に資金を提供することで、主に私たちの計画に関する研究と開発支出、次いで一般と行政支出です。私たちは、予測可能な未来に、私たちが引き続き私たちの候補薬剤を推進し、上場企業に関連するコストを含む当社のインフラを拡大し、さらに候補薬剤の研究·開発計画、私たちの実験室と製造業務の拡大、潜在的な商業化に関連するマーケティングコストを発生させ、巨額の費用を発生させることを予想している。私たちは新薬開発に関連するすべてのリスクに直面しており、私たちは予見できない費用、困難、合併症、遅延、その他私たちの業務に不利な影響を与える可能性のある未知の要素に直面する可能性がある。私たちは私たちの持続的な業務と関連した多くの追加資金が必要だと予想する。

候補薬剤の商業化または第三者との協力協定から十分な収入を得ることができる前に、もしあれば、公共またはプライベートエクイティまたは債務融資、第三者(政府を含む)資金およびマーケティングおよび流通スケジュール、ならびに他の協力、戦略連合および許可スケジュール、またはこれらの方法の任意の組み合わせによって、私たちの将来の現金需要に資金を提供することが予想される。株式または転換可能な債務証券の売却は、私たちの株主の株式を希釈する可能性があり、優先持分証券または転換可能債券の場合、これらの証券は、私たちの普通株よりも優先的な権利、優先権、または特権を提供する可能性がある。債務融資は、追加の債務を招いたり、資本支出を行ったり、配当金を発表したりするなど、契約の制限や私たちに具体的な行動をとる能力の制限を受ける可能性がある。私たちがより多くの資金を調達する能力は、マクロ経済状況、信用と金融市場の中断と変動、および地政学的動揺の悪影響を受ける可能性がある。私たちが私たちの運営に資金を提供するのに十分なレベルで、または私たちに有利または許容できる条項で追加資金を得ることに成功する保証はない。もし私たちが必要な時に、あるいは私たちに有利または許容可能な条件下で十分な資金を得ることができなければ、私たちは私たちの1つまたは複数の研究と開発計画を延期、縮小、またはキャンセルさせることを余儀なくされるかもしれない。

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

115

カタログ表

これらまたは他の変数の結果の変化は、私たちのコストと、私たちの候補薬物開発に関連する時間を著しく変える可能性があります。また、私たちの運営計画は将来的に変化する可能性があり、私たちはこのような変化に関連する運営需要と資本要求を満たすために追加の資金が必要かもしれない。

現金の出所と用途

次の表は、以下の各期間における主要な現金源と用途(千計)を示しています

​

経営活動によるキャッシュフロー2023年12月31日現在、私たちが経営活動で使用している現金純額は2，380万ドルで、純損失2，790万ドルと、私たちの運営資産と負債の純変化100万ドルを含むが、510万ドルの非現金調整部分によって相殺されている。非現金調整には主に500万ドルの株式報酬支出が含まれる。経営資産と負債の変化は主に前払い費用とその他の流動資産の100万ドルの増加と経営リース負債の10万ドルの減少があるが、売掛金と売掛金が10万ドル増加することで部分的に相殺される。

2022年12月31日現在、我々が経営活動で使用している現金純額は2450万ドルで、その中には3050万ドルの純損失が含まれているが、180万ドルの非現金調整と420万ドルの運営資産と負債の純変化によって部分的に相殺されている。非現金調整には主に190万ドルの株式ベースの報酬支出が含まれる。営業資産と負債の変化は、主に売掛金と売掛金の290万ドルの増加、前払い費用およびその他の流動資産の140万ドルの減少、営業リース負債の10万ドルの減少を含む。

116

カタログ表

投資活動によるキャッシュフロー2023年12月31日までに，我々の投資活動が提供する現金純額は1，260万ドルであり，主に有価証券を売却して得られた3，220万ドルに関係しているが，1，960万ドルを購入した有価証券の一部が相殺されている。

2022年12月31日までに，我々が投資活動に用いた現金純額は3，200万ドルであり，主に4，140万ドルの有価証券の購入に関係しているが，一部は有価証券を売却して得られた940万ドルで相殺されている。

資金調達活動によるキャッシュフロー2023年12月31日までの年間、私たちの融資活動が提供する現金純額は8，620万ドルで、主に私たちのIPO収益(引受業者手数料と割引を差し引いた8，970万ドル)に関連しており、一部は350万ドルの繰延融資コスト支払いによって相殺されています。

2022年12月31日現在、我々が融資活動で使用している現金純額は73，000ドルであり、その中には主に85，000ドルの繰延融資コストを支払うことが含まれており、一部は株式オプションを行使する収益12，000ドルによって相殺されている。

重要な会計政策と試算

私たちはアメリカで公認されている会計原則に基づいて財務諸表を作成する。財務諸表の作成は、資産、負債、収入、コストおよび費用の報告金額および関連開示に影響を与えるために、推定および仮定を作成することを要求します。私たちの見積もりは歴史的経験とこのような状況で合理的だと思う様々な他の仮定に基づいています。実際の結果は私たちの経営陣の推定とは大きく違うかもしれない

我々の重要な会計政策は、本年度報告書10-K表の他の場所の財務諸表付記2により詳細に記載されているが、以下の会計政策は、財務諸表を作成する際に使用する判断と推定に最も重要であると考えられる。

研究と開発費用を計算すべきである

財務諸表作成過程の一部として、私たちが計算すべき研究開発費を見積もる必要があります。このプロセスは、未締結契約および調達注文を審査し、私たちの適用者とコミュニケーションして、私たちを代表して実行されるサービスを決定し、インボイスを受け取っていない場合、または他の方法で実際のコストを通知している場合に、実行されたサービスレベルおよびサービスによって生じる関連コストを推定することを含む。私たちのほとんどのサービスプロバイダは前金を要求します；しかし、いくつかのサービス提供業者は、所定のスケジュールに従って、または契約マイルストーンに達したときに、延滞した請求書を発行してくれます。私たちは、当時私たちが知っている事実と状況に基づいて、財務諸表において、各貸借対照表の日付までの課税費用を推定します。我々は定期的にサービスプロバイダと推定の正確性を確認し，必要に応じて調整する.

著者らは、著者らを代表して臨床前研究、臨床試験と他の研究を行う研究機関と臨床研究組織が締結した契約を行って提供したサービスの見積もりに基づいて、臨床前研究、臨床試験と他の研究に関する費用を計算した。これらの合意の財務条項は交渉が必要であり、契約によって異なり、支払いの不均衡を招く可能性がある。場合によっては、私たちのサプライヤーに支払われるお金は、提供されたサービスレベルを超え、事前支払い費用につながる可能性があります。その中のいくつかの契約下の支払いは患者の成功登録と臨床試験マイルストーンの完成などの要素に依存する。サービス料を計算する際に、サービスを提供する時間帯と各時間の努力度を見積もります。サービス実行の実際の時間または努力の程度が推定値と異なる場合、それに応じて計算すべき費用または前払い費用を調整する。実際に発生した金額と実質的に異なることはないと予想されるが、提供されたサービスの実際の状態および時間に対する提供サービスの状態および時間の理解が異なる可能性があり、報告された金額が任意の特定の時期に高すぎたり、過小になったりする可能性がある。これまで，我々が先に対応した研究や開発費用の見積もりについては何の重大な調整も行っていない.

収入確認

私たちの顧客が約束された商品やサービスのコントロール権を獲得した時、私たちは契約からの収入を確認し、金額はこれらの商品やサービスと交換するために受け取ったまたは予想された対価格を反映しています。私たちは、一般に、(I)我々の技術の許可、(Ii)パートナーのための研究および開発活動、(Iii)共同指導に参加することが可能な複数の要素または成果の交付を含む協力および許可計画を締結する

117

カタログ表

委員会(JSC)、及び(Iv)臨床又は臨床前材料の製造。これらの手配に基づいて支払われるお金には、通常、重大な開発活動を実現する際のマイルストーン支払い、研究開発精算、販売マイルストーン、未来の薬品販売の特許権使用料が含まれる。私たちは、顧客との手配における約束が異なる履行義務とみなされているかどうかを評価し、単独で計算しなければならない。研究開発サービスが私たちの知的財産権許可や指導委員会とは異なる参加があるかどうかを判断する必要があるかもしれない

私たちは、特許使用料以外のマイルストーンまたは他の可変価格が取引価格に含まれるべきかどうかを決定するために判断を使用する。マイルストーン支払いを含む各スケジュールの開始時に、マイルストーンが実現可能であると考えられているかどうかを評価し、可能な金額法を用いて取引価格に含まれる金額を推定する。大きな収入逆転が起こらない可能性が高い場合、関連するマイルストーン価値は取引価格に含まれるだろう。規制承認のような我々または被許可者の制御範囲内でのマイルストーン支払いは、これらの承認を受ける前に実現可能であるとは考えられない。その後の各報告期間の終了時に、すべての制限されたマイルストーンの実現確率を再評価し、必要に応じて全体の取引価格の推定値を調整します。いずれの調整も累積追跡をもとに記録されており，調整期間中の収入や収益に影響を与える.

可変価格は収入が将来的に大きな逆転リスクが存在しない可能性が高いまで制限されている。ライセンスは、販売に基づく特許使用料又はマイルストーン支払いを含む手配については、主な項目とみなされ、(I)関連販売が発生した場合又は(Ii)特許使用料の一部又は全部が割り当てられた履行義務が履行された(又は部分的に履行された)ときに収入を確認する。

株に基づく報酬費用

私たちは、その金額が、推定付与日、すなわち、推定サービスおよび帰属中の各オプション付与または株式奨励の公正価値に等しい株式ベースの報酬支出を確認する。株式に基づく贈与または発行された贈与の日ごとの公正価値の推定は、経営陣の多くの仮定に関連している。私たちは、ブラック·スコアーズオプション価格モデル(これは標準的なオプション価格モデルである)を使用して公正価値を計算するが、このモデルは、予想される奨励期間、対象株式証券の変動性、無リスク金利、普通株の公正価値、および期待配当を含む多くの推定を使用する必要がある。ブラック·スコアーズオプション定価モデルでは、経営陣がこれらの見積もりに関する異なる価値を使用することで有意に異なる結果が生じる可能性がある。

サービスベースの帰属条件のみを有する報酬については、必要なサービスまたは帰属中に株式ベースの補償費用を直線的に確認する。サービスおよび業績帰属条件を有する報酬については、配当が帰属可能であるとみなされる期間から必要なサービス期間内の株式ベースの補償費用が、当該報酬が帰属可能である限り、階層的帰属方法を使用して確認される。変化が発生している間の確率結果変化の累積影響を認識した.

私たちが初めて公募するまで、私たちの普通株は公開市場を持っていなかったので、私たちの普通株の推定公正価値は、私たちの取締役会が経営陣の意見に基づいて、私たちの普通株の第三者推定値、および取締役会の他の客観的かつ主観的な要素の評価を考慮して決定されたものであり、これらの要素は最近の第三者評価の日から付与された日まで変化する可能性がある。

私たちが初めて公募した後、付与された株式オプションと私たちが付与する可能性のある他の奨励の会計処理に基づいて、私たちの普通株の公正価値は私たちの普通株の見積市場価格に基づいて決定されます。

新興成長型企業と小さな報告状態

私たちはJumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)が定義しているように新興の成長型会社です。“雇用法案”によると、新興成長型企業は、これらの基準が民間企業に適用されるまで、“雇用法案”公布後に発表された新たなまたは改正された会計基準の採用を延期することができる。JOBS法案の新興成長型企業の他の免除と減少に対する報告要件は、改正された2002年サバンズ-オックススリー法案第404条に基づいて財務報告内部統制監査人報告書の免除要求を提供すること、上場企業会計監督委員会が採用する可能性のある強制監査会社ローテーションに関する任意の要求免除、および私たち役員報酬スケジュールの開示はそれほど広くないことを含む。私たちは、(I)私たちがもはや新興成長型企業ではなく、または(Ii)私たちが延長された移行期間から撤退することを明確かつ撤回できないまで、延長された移行期間を使用することを選択し、新しいまたは改正された会計基準を遵守することを選択する

118

カタログ表

雇用法案に規定されている過渡期。したがって、我々の財務諸表は、上場企業の発効日までに新たなまたは改訂された会計声明を遵守している会社と比較できない可能性がある。

私たちは、(I)私たちの最初の会計年度の最終日まで、私たちの年間総収入が12.35億ドルを超え、(Ii)2028年12月31日、(Iii)アメリカ証券取引委員会規則によると、大規模加速申告者の日とみなされています。これは、前年6月30日現在、非関連会社が保有する株式証券の時価が7.00億ドルを超え、(Iv)前3年間に10億ドルを超える転換不可能債務証券を発行しています。

私たちも“小さな報告会社”であり、これは私たちの非関連会社が保有している株の時価が7億ドル未満であることを意味し、最近終了した会計年度では、私たちの年収は1億ドル未満である。(I)非関連会社が保有するわが株の時価が2.5億ドル未満である場合、または(Ii)最近終了した財政年度中に、我々の年収が1億ドル未満であり、非関連会社が保有するわが株の時価が7億ドル未満であれば、規模の小さい報告会社になり続ける可能性がある。もし私たちが小さな報告会社であれば、私たちがもう新興成長型会社ではない場合、私たちはより小さな報告会社が得ることができるいくつかの開示要求の免除に依存し続けるかもしれない。具体的には、小さな報告会社として、我々のForm 10-K年度報告書に最近2つの財政年度の監査財務諸表のみを公表することを選択する可能性があり、新興成長型企業と同様に、小さな報告会社は役員報酬に関する開示義務を減少させている。

最近採用された会計公告

詳細については、当社財務諸表第8項に記載されている“財務諸表付記-付記2”を参照されたい。

プロジェクト7 A。市場リスクに関する定量的で定性的な開示。

我々は比較的小さな報告会社であり、1934年の証券取引法規則第12 b-2条の定義によれば、本項の情報を提供する必要はない。

​

119

カタログ表

項目8.財務諸表と補足データ

財務諸表索引

​

​

120

カタログ表

独立公認会計士事務所報告

Sagimet Biosciences Inc.株主と取締役会に

財務諸表のいくつかの見方

Sagimet Biosciences Inc.(“当社”)2023年12月31日現在と2022年12月31日現在の貸借対照表、2023年12月31日までの2年度の関連経営報告書と全面赤字、償還可能転換優先株と株主権益(損失)、現金流量および関連付記(総称して“財務諸表”と呼ぶ)を監査した。これらの財務諸表は，すべての重要な点で当社の2023年12月31日と2022年12月31日までの財務状況，および2023年12月31日までの2年度の経営結果とキャッシュフローを公平に反映しており，米国公認の会計原則に適合していると考えられる。

意見の基礎

これらの財務諸表は会社の経営陣が責任を負う。私たちの責任は私たちの監査に基づいて会社の財務諸表に意見を発表することです。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。

私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査することを求められておらず、私たちも招聘されて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解することが求められていますが、社内財務報告の内部統制の有効性について意見を述べるためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない。

我々の監査には、財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであれ詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれています。これらの手続きは、財務諸表中の金額および開示に関連する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、財務諸表の全体列報を評価することも含まれています。私たちは私たちの監査が私たちの観点に合理的な基礎を提供すると信じている。

/s/ 徳勤法律事務所

カリフォルニア州サンフランシスコ2024年3月25日

2015年以来、当社の監査役を務めてきました。

​

​

121

カタログ表

SAGIMET生物科学有限会社です。

貸借対照表

(千単位で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)

​