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アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

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表10-K

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(マーク1)

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☒   1934年証券取引法第13項又は15(D)項に基づいて提出された年次報告

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本財政年度まで：2023年12月31日

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☐   1934年証券取引法第13項又は15(D)項に基づいて提出された移行報告

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そこからの過渡期について

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依頼書類番号：001-38302

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NRX製薬会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

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オレンジ通り1201番地, 600軒の部屋

ウィルミントン, 徳19801

(主な行政事務室住所)(郵便番号)

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(484) 254-6134

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

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同法第12(B)項に基づいて登録された証券：

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同法第12条(G)により登録された証券：なし

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登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。

はい、そうです☐  違います。 ☒

登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示す。

はい、そうです ☐  違います。 ☒

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求された短い期間内)に1934年の証券取引法第13または15(D)節に提出されたすべての報告を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要求を遵守してきたかどうかを、再選択マークで示すはい、そうです ☒*いいえ☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです ☒*いいえ☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

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新興成長型企業である場合、登録者が、取引所法案第13(A)節に従って提供された任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守するために、延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示す☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する。彼は言いました☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうです☐*違います☒

ナスダック世界市場2023年6月30日に報告された登録者普通株終値によると、登録者非関連会社が保有する普通株総時価は$である29.7百万ドルです。

2024年3月25日現在登録者は95,699,780発行済み普通株式.

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索引.索引

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警告声明

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本明細書の枠および参照によって本明細書に組み込まれた情報は、“安全港”条項に適合する“前向き陳述”を含むアメリカです個人証券訴訟改革1995年の法案では5月．含まれているが限定されないへ、私たちの財務見通し、製品開発、業務の見通し、市場と業界の動向と状況に関する声明、および会社の戦略計画目標目標目標ですこれらの前向きな陳述は現在の信念に基づいています 期待して 推定すると、 予測してみると そして 予測 住所は、 AS わかりました AS 仮に 製造する 由、 そして 現在の情報使用可能であるへ、♪the the the会社の経営陣です語句.語句例えば“Expect”、“予想された、”“すべきだ、”“信じる”“希望”“目標”“プロジェクト”“目標、”予測しました“潜在力”“予測”五月“ウィル”“可能”“可能”“まさか、”“求める”“計画”“計画”“応、”これらの用語の変形またはこれらの用語の否定および同様の表現は、これらの前向きな陳述を識別することを意図している。これらの前向きな陳述ははい、彼らの大自然は大きなリスクや不確実性の影響を受けやすく、その多くは関連している範囲を超えた要素や状況会社の力をコントロールする。これらのリスクと不確実性は 含まれているが限定されないへ、我々の相対的に言えば限られた経営の歴史；私たちは従業員を拡大し、維持し、奨励し、私たちの成長を管理する能力；一般業界の状況と競争に関連するリスク；一般経済要素、金利と通貨為替レートの変動を含む；アメリカと国際製薬業界の監督と医療立法の影響；技術前金で競争相手が獲得した新製品と特許 新製品開発に固有の挑戦、規制の獲得を含む承認する♪the the the会社の未来の市場状況を正確に予測する能力；製造困難や遅延；法律は以下の事項に関連する規則又は条例どんなものでも様々な側面があります会社のビジネス運営、または一般経済、市場、ビジネス状況；国際経済の金融不安定と主権リスク；対会社の特許その他の保護革新上の製品と訴訟に直面するリスクは 含まれています 特許 訴訟は および/または 監督部門 行動する。 また、 あそこだ いいですよ BE 違います。 保証する パイプライン製品については，その製品は必要な規制を受けるであろう承認するあるいは彼らは 証明する 至れり尽くせり BE 商業的に 成功した。 もし…。 潜在的な 仮に 証明する 不正確である あるいは…。 リスク あるいは…。 不確定要素が現実となり，実際の結果5月．前向きな陳述で述べられた内容とは大きく異なる。当社はいかなる義務も負いませんし、更新やその他の方法で修正するつもりもありませんどんなものでも前向きな陳述は、新しい情報、未来の事件、または他の理由であっても、法律が適用されない限り、別の要求がある法律ですこれらと他のリスク、不確実性と仮定、展望的な事件と 環境.環境 Vbl.議論、議論 ここです 威力.威力 注釈 Vbl.発生、発生 はい。 ♪the the the モード それは ♪the the the 会社の 管理する 期待して もし…。 全然ありません。だから、あなたは依存すべきではありませんどんなものでも前向きな陳述と準備万端整っている展望的陳述はここで警告的な陳述を基準とする 上です。

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第1部

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文意が別に指摘されている以外に、本年度報告で言及された“NRX”、“会社”、“私たち”、“私たち”および“私たち”および同様の名称は、すべてNRX製薬会社およびその子会社を指す。

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プロジェクト1.ビジネス

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会社の概要と歴史記録

NRXは臨床段階のバイオ製薬会社であり、その完全運営子会社NeuroRx，Inc.(“NeuroRx”)およびHope Treateutics，Inc.(“Hope”)を通じて自殺抑うつ、慢性疼痛および創傷後ストレス障害を含む中枢神経系疾患の治療のために開発され、販売されている。NeuroRxは伝統的な研究開発(R&D)会社であり、HOPEは専門製薬会社(SpecPharma)であり、自殺うつ病と創傷後ストレス障害患者にサービスを提供する診療所にケタミンとその他の治療方案を流通することを目的としている

2023年度はNRXの異常な成長とモデルチェンジの年です。*年内には、資本形成、臨床試験登録、企業成長への挑戦を克服し、2023年に明らかなマイルストーンをもたらし、2024年に成長が期待できるように経営陣を再編しました。2023年と本出願日までに取得したマイルストーンは、以下の通りです

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同社には現在2種類の先導化合物があり，1つはケタミンの特許製品NRX−100であり，もう1つはD−シクロセリンとルラシドンの特許固定用量組み合わせNRX−101である。この2つの製品はいずれもアメリカ食品と薬物管理局(FDA)の迅速なチャネル認証を取得し、自殺性双極性感情障害の治療に用いられている。さらに、NRX−101は、画期的な治療指定およびFDAからのBiomMarker支持信を有する同社の知る限り、NRX−101は、第2段階試験において自殺願望を減少させることが証明された唯一の経口抗うつ薬である

中枢神経系N-メチル-D-アスパラギン酸(CNS NMDA)拮抗薬の特性と関係のない機序のため、NRX-101はある細菌の細胞壁形成を妨害し、それを有効な抗生物質にしたある治療耐性の尿路細菌を殺すことができることを証明した。そのため、NRX-101はすでにFDAによって合格した伝染病製品の称号と快速チャネルの称号を授与され、複雑な尿路感染と腎盂腎炎の治療に用いられている。我々の戦略は，致命的条件(NeuroRx)を含む高度に満たされていない需要を治療する方法を求め，ケタミンおよび補助療法を自殺抑うつ患者(HOPE)を治療する適格な診療所や事業者に配布するために，既知分子に革新科学を適用することである。同社はHOPEを独立した会社に剥離する計画を発表しており、その半分は会社が所有し、半分は個人株主が所有する

NeuroRxは医学博士ジョナサン·ジャヴェットと医学博士Daniel·ジャヴェットによって2015年に創立され、個人援助の研究開発会社であり、目標は精神医学薬物開発であり、そして2016年に十分な資本を集めて2 b/3段階の研究に入った。次の3年間に、それはNRX-101の臨床用品を制定と製造し、Stabil-B試験を開始し、完成し、そしてFDA精神医学製品部門が発表した最初の特別なプロトコルを確立し、病院急診科の急性自殺二相抑うつ患者がNRX-100を使用して誘導した後にNRX-101の検証性試験を行うために使用した。この試験は2019年11月にスタートし、COVID大流行封鎖のため、2020年2月に一時停止した。2020年3月、スイス救済治療会社はNeuroRx社にAviptadil静脈注射の臨床薬物開発を担当することを要求し、Aviptadilは1種のヒト血管活性腸ペプチド(VIP)の合成形式である。

2020年12月、ある特殊目的買収会社(ナスダック株式コード：BRPA)-巨石共同買収会社は潜在的な業務合併についてNeuroRxと交渉した。2021年5月24日、BrPAはNeuroRxとBig Rock Merge Corp.との合併協定と計画(改訂され、合併協定)を完了し、Big Rock Merge Corp.はBrPAの完全な直属子会社であり、デラウェア州の会社である。統合プロトコルによれば、二零二一年五月二十四日(“締め切り”)には、SubがNeuroRxと統合され、NeuroRxが統合され、NeuroRxは合併後に継続して存在する(“統合”および、合併プロトコルと共に行われる他の取引は、“トラフィック統合”と呼ばれる)。締め切り、BrPAはNRX製薬会社(“NRX製薬”または“会社”)と改名した。同社の株式コードは“恩智浦”に変更された

同社はAviptadilを開発しました^®)を人工投与し、米国食品医薬品局の承認を得て、プロジェクト開始から最初の10週間以内に新冠肺炎呼吸不全を治療する最初のヒト試験を開始した

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患者は既に治療を受けた.会社が協賛したAviptadilとプラセボ対照の無作為二重盲検臨床試験では，新冠肺炎呼吸器を用いた患者では，死亡率はプラセボより50%低下し，同時に炎症マーカー(サイトカイン)は有意に減少し，胸部X線検査結果は改善した。これらの結果により、Zyesamiは5，000種類の候補薬物の中からアメリカ国立衛生研究院全国計画のActive-3危篤看護部門で新冠肺炎新薬をテストする唯一の研究化合物に選ばれた。同社はまた、新しいCOVIDワクチン(BriLife)をテストするために、イスラエル生物研究所(IIBR)とパートナーシップを構築した^®)、NRXは、コーカサス地域で行われた臨床試験において試験を行うことを約束した。不幸にも、IIBRはFDA、ヨーロッパ薬品管理局(EMA)と他の厳格な監督管理機関が要求する良好な製造規範(GMP)標準に従ってBriLifeを製造することに成功せず、BriLifeプロジェクトの臨床開始を阻止した

COVIDの封鎖は2022年3月に終了し、会社の取締役会は一致してNRXの重点をCNS薬物開発に再配置することを決定し、法律と商業技能を持つ新しい最高経営責任者を募集し、これは会社の創業者、会長、首席科学者の科学力を補充する。その後、2022年6月、米国国立衛生研究院の試験は、新冠肺炎呼吸器を使用した患者にアヴィタジルの生存利益を複製しようとする試みは無駄であり、その後、アヴィタジルをランダムに服用した患者の30%を完全に治療できなかったことを開示した。大流行後に募集できないので、この実験は再開できない。2022年12月、同社は、Reliptadilが商業的に合理的な努力を使用してAviptadilの開発に努力することと引き換えに、Aviptadilのすべての資産をReliptadilに返還することに同意し、3000万ドルを超える特許使用料と将来の成功のマイルストーンをNRXに支払うことに同意した。

2022年7月、会社は米国国立科学委員会の議長を任命した米国国立科学委員会のStephen Willard，JDさんをCEOと取締役会のメンバーに任命し、ジャヴェット博士は引き続き首席科学者のリーダーシップを担当します。2023年12月、会社再編後の取締役会は再びジャヴィット博士を会長に選出した。同時に、同社はHOPE治療会社を設立し、専門製薬会社としてケタミンや他の自殺うつ病治療の臨床市場を開発する計画を発表した。

最新の発展動向

2024年2月発売

二零二四年二月二十七日、吾らはEF Hutton LLC(“代表”)と包売協定(“包売協議”)を締結し、5，000，000株の普通株の公開発売に関する(“二零二四年二月公開発売”)を行った。普通株の公開発行価格は1株0.3ドルであり、引受業者は引受契約により普通株1株当たり0.276ドルの価格で普通株を購入する。2024年2月28日、2024年2月公募締め切り(“締め切り”)総収益総額2024年2月引受割引と手数料を差し引いて、同社が支払うべき費用を見積もるまで、今回の発行は約150万ドル。

当社と代表の間で2024年2月22日に締結した請負販売協定及び招聘状に基づき、当社は代表に関係を出すことに同意しました2024年2月株式承認証とは、最大いくつかの普通株株式を購入する引受権証であり、普通株式の5.0%に相当し、販売された任意のオプション株式(以下の定義を参照)であり、初期行使価格は1株当たり0.33ドルであるが、何らかの調整が必要である(“引受業者株式承認証”)。2024年2月28日、当社は代表に引受業者承認株式証を発行し、最大250，000株の普通株(“引受業者株式承認株式”)を引受した。引受業者の引受権証は引受契約日の6ヶ月後に行使することができ、引受契約日の5年周年日に終了することができる。

請負販売協定によると、当社も代表として45日間の選択権を付与し、発売株式と同じ条項で最大750，000株の普通株(“株式購入権”)(“超過配当権”)を購入する。2024年3月5日、引受業者は(“超過配給”)超過配給選択権を行使し、750，000株の普通株を追加購入した。超過配給において、私たちは追加的に引受業者承認株式証を発行して、最大37，500株の普通株を購入しました。超過配給作業は2024年3月6日に終了した。

2024年2月29日、私たちは投資家と2，700，000株の普通株と引受権証を発行·売却して、最大2，700，000株の普通株を購入することを規定する証券購入協定を締結した(The

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“2月株式承認証”)は、1株普通株及び付随株式証価格は0.38ドルであり、2024年2月公開発売時の発行価格より26.7%割増した。普通株式及び二月株式承認証は、改正された1933年証券法(“証券法”)第4(A)(2)条下の私募(“2024年2月私募”)に基づいて発行される。2月の引受権証の行使価格は1株0.38ドルで、最初は発行後6ヶ月で行使でき、発行日から5年以内に満期になります。同社が2024年2月の方向性増発から得た現金純収益総額は約100万ドル。

NRX製品は開発中です

NRX-101

NRX-101はNMDA/5-HTの組み合わせです_2AD-シクロセリン(DC)およびルラシドンの特許的経口固定用量組み合わせからなるうつ病および自殺願望のために設計された標的薬。DCsは抗感染薬物として70年以上の歴史があるが、それは幻覚副作用を引き起こしやすく、更に薬物の安定性を維持する挑戦に加え、その臨床応用を制限し、2000年まで、DCsはアメリカではすでにあまり使用されていない。NRXの最近の特許が発見されるまで、これらの疾患の治療において臨床効果を達成するために必要なDCの臨界用量は知られていない。

Daniel·ジャヴェットの鍵となる発見は，5−ヒドロキシルアミン標的薬を併用することでDCsの幻覚副作用を軽減することであり，この発見はこのような有望な分子のために新たな生命を創出し，これまでの使用は幻覚効果に制限されていた。同様に，DCsの製造も環セチン環を形成する二量体や三量体の不活性傾向に制限されており，過去50年間現代的な製造計画は行われていない。同社は現在，必要な分析方法の近代化を実現しており，現代の商業薬物製造に必要な不純物制御を実現し，会社の第2段階計画で5年間の棚安定を実現することで安定性の挑戦を解決し，この安定性を商業規模で複製することが期待されている。

現在，5−HT 2 A受容体に対する多くの非定型抗精神病薬が双極性感情障害の治療に許可されている。しかしながら、これらすべては、自殺念慮および行動に密接に関連し、自殺リスクの増加に関する黒い枠の警告をラベルに貼り付けた座り込み不能と呼ばれる副作用を増加させることが知られている。対照的に、少なくとも2つの臨床試験(Nierenberg 2022)は、この薬の有効性を証明している⁶、陳2019⁷)自殺を減少させるために、ケタミンの発見も確認された(abbar 2022⁸Grunebaum 2017⁹)である。その作用は5-ヒドロキシルアミン標的薬物の抗うつ作用と協同作用があるため、しかも自殺願望に対する特殊な作用のため、脳中のNMDA受容体はますます抑うつと自殺を治療する重要な標的とされている。同社によると、NRX-101は、急性自殺願望および行動(“ASIB”)患者の深刻な二相うつを治療するための最初の研究薬である。

安全な経口薬物による自殺うつ病の治療は、現在唯一承認されているこのような疾患の治療方法が電気ショック療法(ECT)であるので、満たされていない重要な医学的需要を表す。N-メチル-D-アスパラギン酸拮抗薬の作用は最初にジャヴェットによって1989年に報告されたが、直接作用するN-メチル-D-アスパラギン酸標的薬物は神経毒性、嗜癖、幻覚効果と血圧上昇を招きやすいことはずっとNMDA標的薬物の発展を阻害している。ジャヴィットは，NMDA標的薬に5−ヒドロキシルアミン標的薬を添加すると，NMDA標的薬の幻覚副作用が阻止されるとともに，NMDA成分は静止不能を阻止し，これは5−ヒドロキシルアミン標的薬の既知の副作用である自殺念慮や行動に関連する副作用であることを発見し出願した。

D−シクロセリン，nrx−101のnmda標的成分は，混合nmdaアゴニスト/アンタゴニストであり，潜在的な神経毒性がないことが非臨床研究により証明されている¹⁰依存症になったりします²単一治療としては幻覚作用がある可能性があるが，4つの異なる研究ではDCsの幻覚作用は認められず，これらの研究ではDCsは5−ヒドロキシルアミン標的薬とともに使用されている。また，ジャビートはNMDAアゴニスト/拮抗薬を混合したDCsを発見し，特許を出願し，臨界用量のDCs(1日400 mg−500 mg)を投与しなければNMDA拮抗薬の特性を発揮しない。この発見は，いくつかの発表された低用量試験でDCが臨床効果を証明できなかった理由を説明しており，これらの試験ではNMDA受容体のアゴニストとなっている。¹¹

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NRX-101の開発は2015年に始まり、当時NeuroRx、Inc.は個人援助であったが、研究場所が閉鎖されたため、COVID大流行は2020年3月に臨床開発を中断した。グローバル·サプライチェーンやその他の国際的な課題により、同社が中国でその研究製品を生産し続ける努力が阻害されている。そのため、同社が2022年2月に資金を集めて精神薬物開発計画を再起動した時、会社はすべての生産をアメリカに移し、第三段階試験に入る前にNRX-101の化学製造制御(CMC)レベルを商業標準にアップグレードする戦略決定を行った。

製造は薬物審査の重要な構成部分であり、現在の推定により、より多くの第三段階生物技術製品は製造問題のため失敗或いは遅延し、安全性と有効性ではないことを表明した。また，登録研究には，商業レベルの研究製品と一緒に行うか，スポンサーに後続の接続研究を強要し，商業レベルの製品との生物同等性を証明することが求められている。2022年3月、同社は入札プログラムを実行し、その製造パートナーとしてAlcami，Inc.(“Alcami”)(ノースカロライナ州ウィルミントン)を選択した。技術移転は3ヶ月以内に完了し、第1段階3/商業規模ロットは2022年8月に完成した。同社は2023年1月、C型会議でFDAと提案された登録、製造、安定計画について合意した。

2023年2月、同社はB型会議でFDAと同盟を結び、NRX-101登録の臨床および臨床前要求を概説した。全体的に、FDAは、NRX-101の長期/間欠的使用を可能にし、深刻な二相うつおよび最近の急性自殺の患者を含む(SPAまたは他の)適応のアドレス指定可能な集団を拡大することを提案し、最初の安定がどのように達成されたかにかかわらず、NRX-101のセキュリティデータベースを拡大することを提案する。このより広い適応は、同社が、ケタミン(NRX−100)または他の標準的なケア治療法を使用して安定した患者の急性自殺を安定化させるNRX-101を使用することを潜在的に示すことを可能にするであろう。FDAは同社がNRX-101のために画期的な治療計画会議を開催することを要求することを奨励した。

2022年末には，従来の臨床試験地点モデルで自殺患者を募集するという課題に直面している。“自殺状態”は、試験場所が既存の既知の双極性感情障害患者データベースに私たちの治療方法を提供するのに十分に短いことであり、十分な数の患者を臨床試験に参加させるのに十分でもなく、二次的利益を求める参加者を吸引するのにも十分ではないことを理解した。我々は、NRX-101によって提供される潜在的な利点を誠実に求める参加者を識別し、募集するために、人工知能(AI)に基づく国家採用戦略を実施した。これをScience 37，Inc.によって開発された分散型臨床試験モデルとペアリングし，出張看護師が予想される臨床試験参加者にアクセスし，どの参加者が“レンガおよびモルタル”の研究地点から遠くない場所に住んでいるかを識別することに依存するのではなく，自分の医師による治療を行うことができる。そのため、極めて複雑かつ潜在的な致命的疾患に対する臨床試験の実行可能性を実現するため、著者らは2023年に新しい臨床試験の募集と実施モードを発明し、展示した。

精神医学試験の成否は高い自信に基づいて、即ち心理測定採点は信頼できる方式で実施され、1つの研究地点から別の研究地点まで一致している。完全な業界には、スポンサーを代表してこのような一貫性を達成しようとする第三者格付け会社が現れている。残念ながら，現場格付けと中央格付けとの遅延時間はリアルタイム品質制御の実現と一致しない。そこで，内部能力を発展させ，内部総評価者チームを用いて，研究サイトの格付けを24時間以内に審査した.この業界標準は伝統的に現場評価者と第三者評価会社の間に10%の差が存在することを許可し、“一致性”の標準として、研究サイトと中央評価者間の適合率が90%に達することを許可した。この基準を強化し、サイト評価者と中央主評価者の間に5%の差があることのみを許可し、94%の一貫性を維持できることを証明したが、研究早期(任意のデータ脱盲前)に研究から除外され、格付け品質を維持できなかったため、独立したデータセキュリティと監視委員会の指導の下で置換された研究サイトがある。

我々はこれらの技術インフラを我々の臨床試験に応用し、NRX-101は亜急性自殺願望と行動(SSIB)患者の深刻な二相抑うつを治療するために使用され、私たちは現在この適応を“自殺治療抵抗二相抑うつ”と呼んでいる。毎年70万人から100万人のアメリカ人が難治性双極性感情障害を患っており、25000人から5万人が自殺している。2023年3月、独立したデータセキュリティ監視委員会(Data Security Monitor Board)は、登録された患者を審査し、無効信号がないことを決定し、これは、NRX−101が比較器に対して潜在的なデジタル優位性を有することが観察されたことを意味する

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登録された急性自殺試験および潜在的なより広範な適応に関するFDAの最近のB型会議におけるコメントおよび指導、ならびにDSMBから受信したSSIB患者の深刻な二相うつに対するNRX-101治療に関する2 b/3期臨床研究の指導によると、同社はそのNRX-101登録計画の変化を評価しており、ASIB研究に最初に参加する予定の患者を現在募集している2 b/3段階試験に統合することを求めている。これにより、NRX-101が自殺治療抵抗性二相うつとして登録される可能性がある。安定した機序が何であっても，FDAの指導により，安定した後にのみ外来環境で患者を募集して急性(SPA)研究に参加することは，現在募集されている2 b/3期試験と有効に一致している。両群とも自殺傾向にある難治性双極性うつを患っていると考えられている。このより広い適応は、商業化に顕著な利点を提供する可能性があり、自殺安定におけるケタミン単独のNDAの必要性を解消している。この総合試験は2024年第2四半期に主要データを発表する予定である。

最後に，同社は心的外傷後ストレス障害や慢性疼痛の早期シグナル発見研究を継続していく。

NRX-100

NRX−100はラセミケタミンであり、FDAは非特許麻酔薬であることを許可している。NRX-100はすでにいくつかのうつ病と自殺の臨床研究において治療効果を示した。¹²同社のStabil−B研究では、NRX−101またはルラシドン治療を受ける前に、二相うつ患者の初歩的な安定に使用され、これらの患者も急性自殺傾向にある。同社はすでにFDAに新薬(IND)を研究する文書を提出し、急性自殺願望と行為を有する深刻な二相うつの治療のための迅速誘導剤としてケタミンを開発することを目的としている。FDAはこのような用途のFast Track称号を付与した。

同社は当初，自殺うつ病を迅速に治療する単一療法としてケタミンの開発を計画していなかったが，FDAは2023年1月にNRXを指導した。早急な必要から，同社は，管理が良好な公的資金による臨床試験のいくつかのデータを許可することを選択しており，これらの試験はFDAに提出されておらず，これらのデータを厳密な患者レベルの電子フォームで用意することは，FDAが臨床試験データを審査するために必要である。これらの試験により、ケタミンはプラセボと活性比較剤(ミダゾラム)より明らかに優れ、ケタミンは看護電気ショック治療の標準より低くないことが示唆された。同社はまた，サウスカロライナ州シコロンビア市のNephron製薬会社と製造契約を締結し，商業販売用ケタミン独自製剤を製造している。同社は2024年上半期にそのHOPE治療部門を通じてケタミン新薬申請を提出し、2024年のFDAによるこの申請の審査日(PDUFA日)を実現する予定である

Zyesami(Aviptadil)

2020年3月から2022年にかけて，救済治療ホールディングスと調印した協力協定に基づき，新冠肺炎呼吸不全治療のための酢酸アルビジル()の開発に参加した。ZYESAMIは最初に急性呼吸不全患者に静脈投与する際に希望を示し，無作為，前向き臨床試験で投与した場合，死亡率は統計的に2倍有意に低下した。制御された良好なマルチセンター試験では，生存率は有意に改善した。¹³この発見は米国FDAでは“仮説生成”とされており，死亡率は臨床試験の副次的終点と宣言されているが，主要終点呼吸不全の回復は近く(P=0.08)とされているが，重要ではなく，緊急使用許可を保証するには不十分である。この研究はさらに血中酸素レベルの即時改善と炎症性サイトカインの減少を記録しており，生物活性の証拠である。

その後米国国立衛生研究院(US National Institutes Of Health)が実施した大型多中心プロジェクトは2020年5月に無駄で中止された。NIHが発表した報告によると，アビタジル治療をランダムに受けた参加者の約3分の1はNIHの研究地点で十分な治療が得られていないと報告している。この試験は意図治療分析のみを考慮しているため，多くの参加者を治療できなかったことが無効発見の原因の1つである可能性がある。2022年には，Aviptadilのオリジナル開発者Reliptaditicsとの合意の一部であるすべての適応のための医薬製品Aviptadil酢酸エステルの開発努力を休止した。

2022年12月20日、同社はAviptadil開発計画で使用されたすべての資産を救済会社に譲渡した。救済は現在独自の支配権を持ち，ビジネス上の合理的な努力を利用して開発する義務がある

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カタログ表

Aviptadil製品を商業化しています成功すれば、Reliptadilは、Reliptadil製品が商業的承認を得ることに成功したことを前提として、NeuroRxに(I)マイルストーン支払いを義務化し、(Ii)Aviptadil製品の将来の売上のパーセンテージ(新冠肺炎であっても他の兆候でも)に基づいて決定される特許使用料の総額は、最高3，000万ドルに達する。また，救済会社はビジネス上の合理的な努力を利用して，米国でAviptadilの既存の試用権計画を少なくとも2年間継続して実施することにも同意した

他の潜在的精神科製品は

私たちの知的財産権は、右メサフェン、d-メサドン、および他の命名NMDAアンタゴニストを含む他の既知分子の組み合わせを求めることができるようにしている。大多数のうつ病患者は深刻な抑うつ障害(MDD)を有する。また，創傷後ストレス障害は高度に満たされていない需要領域であり，薬物治療選択はほとんどない。創傷後ストレス障害も自殺と抑うつと関係がある可能性があり、特に深刻な創傷後ストレス障害である。双極性感情障害の抑うつ発作は間欠的であり、よく2~3ケ月以内に消失するが、抑うつはMDDの慢性特徴であり、それも創傷後ストレス障害と関連することができる。NRX-102は潜在的な新製品であり、私たちは固定用量のDCをミザピンとペアリングすることを望んでおり、ミザピンは現在承認されている抗うつ薬である。2013年の第2段階研究では，臨床データはSSRI抗うつ薬単独と比較してDCS併用難治性MDD患者の潜在的治療効果を証明した。NRX−102の探索的臨床前開発の回復が望まれる。さらに、DCsと適切にペアリングされている可能性がある他の5−HT 2 Aアンタゴニストを決定した。我々の特許や出版物に開示された臨床前データのさらなる指導も得られ，これらのデータは，DCがSSRI抗うつ薬誘導の安静不能を抑制できることを示している。

現在の臨床データにより、DCsは1種の有用な初期治療薬物であり、NMDA受容体上のグリシン位置を標的とすることができる。しかし，DCsは混合したアゴニスト/アンタゴニスト作用を有し，そのアンタゴニスト特性は高用量のDCsでのみ発現する。より低い用量で有効であり、5-HT 2 Aアンタゴニストと対になって二重標的前方薬を産生する可能性がある他の小分子NMDAアンタゴニストを決定した。したがって、私たちは設計計画を探索して、候補プロドラッグを開発し、NRX-101とNRX-102の二重標的特性を拡大する予定である。

NRX-201/202は、それぞれ二相うつおよびMDD/PTSDに対して、NRX-101/102のDCs成分を、同じグリシン部位に対するDCよりも特異的な分子で置換することが予想される。私たちの特許の組み合わせは、このような二重目標の多くの組み合わせの発行された特許請求の範囲および係属中の特許請求の範囲を含む。

ポートフォリオの背景

我々のポートフォリオはDaniel·ジャヴェットの基礎科学に基づいており、彼はコロンビア大学精神医学教授であり、NRXの共同創始者でもある。1987年、Daniel·ジャヴェットは、精神病の発生における脳のN-メチル-D-アスパラギン酸受容体(脳細胞表面の分子)の作用を遮断する作用を発見した。この発見は，ベンゼン環リジン(天使粉：かつて人気のあった乱用薬であり，大麻によく添加されている)による高割合麻薬中毒者の急性精神病の分子機構を決定しようとした背景で行われた。Daniel·ジャヴェットはベンゼン環リジンがN-メチル-D-アスパラギン酸受容体を遮断することによってその精神発病作用を発揮し、その後のキャリアの中で統合失調症、うつ病と関連疾患の大脳化学の研究に力を入れていることを発見した。Daniel·ジャヴェットは分子精神医学で最も広く発表されている科学者の一人である。

最初の発見から約10年後，NMDA抑制はケタミン，右メサフェン，他のNMDA拮抗薬が抗うつ作用を発揮する機序であることが分かった。ジャビートはその後、NMDA拮抗薬、特にD-シクロセリン(“DC”)と伝統的な(5-ヒドロキシルアミン標的)抗うつ薬或いは抗精神病薬を併用した場合、この2種類の薬物は相乗効果を有し、その中で抗うつ活性が増強し、副作用が減少するという先駆的な観察を行った。このような協同作用の機序はすでに複数の非臨床モデルで実証されている。この発見は、私たちが現在持っている広範な特許の組み合わせをもたらし、自殺傾向を有する二相うつに特化した最初の研究薬であるNRX−101の開発につながった。

NRXはジョナサン·ジャヴェットとDaniel·ジャヴェット博士によって2015年に創立され、精神疾患の治療を目的とした薬物の開発を目的とし、その基礎は最初に発見されたN-メチル-D-アスパラギン酸受容体上のベンゼン環リジン結合部位、および統合失調症および実験性精神病におけるN-メチル-D-アスパラギン酸拮抗薬の作用である。その後、NMDAアンタゴニストが脳5-HT 2 A受容体阻害剤(例えば、SSRI抗うつ薬および非典型薬)と組み合わせて使用されると、相乗効果が生じることが分かった

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抗精神病薬)。この協同効果は現在すでに実験室げっ歯動物行動実験と複数の第二段階臨床試験で証明され、アメリカと多数の外国司法管轄区で物質組成物の特許を授与することを招いた。ジャビートはその後、うつ病患者がNMDA拮抗薬DCと抗うつ薬の併用治療を受けた時、彼らはより強い抗うつ効果を示したが、以前に報告された幻覚と他のNMDA効果を示さなかったことを観察した。彼はさらに、DCsは既知のすべての5-ヒドロキシルアミン標的抗うつ薬によく見られるいくつかの抗うつ薬の副作用を減少させたようである(安静不能)。

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図1 NMDA受容体を抑制する薬物遮断5−ヒドロキシルアミン標的薬と5−ヒドロキシルアミン標的薬による安静不能，さらにNMDA阻害剤の幻覚作用を遮断する物質の協同組成。米国特許10583138のベース。メッセージソース：NeuroRx，Inc.

これらの特許の発見は、迅速チャネル指定および突破的治療指定を取得した最初の研究用経口抗うつ薬、およびASIB患者の重篤な二相うつに対するFDAの特別なプロトコルであるNRX-101を支持する。NRXは、二相うつおよび深刻な抑うつ障害(“MDD”)および創傷後ストレス障害(PTSD)および潜在的な慢性疼痛において自殺願望を有する患者の治療のために、製品および他の製品の研究、開発および将来の商業化に取り組んでいる。ケタミン制限を受けない脳NMDA受容体を抑制する薬物は人々の大きな興味を引き起こし、ケタミンが抑うつと自殺願望を減少させる効果があることを発見して以来、人々はずっと上述の疾病を治療するための薬物を探索している。NRX-101と我々が異なる分子を結合した知的財産権は、他の化合物が神経毒性(長期使用)、幻覚、潜在的習慣性(すなわち嗜癖特性)、血圧上昇および/または経口バイオアベイラビリティの欠如などの不利な要素によって制限される可能性があるので、NMDA阻害薬を使用したこの目的のための競争優位性を生じる可能性があると考えられる。

このような相乗効果は、以下に説明する特許の組み合わせの背後にある重要な発見である。科学的発見により、NMDA薬物のいくつかの副作用は5-HT 2 A薬物によって遮断され、逆に、NMDA成分は安静不能を阻止することができ、これは5-HT 2 A遮断薬物の既知の副作用であり、自殺を招きやすいことが知られている。このような二重目標の方法は、現在、38個の係属中の出願と、複数の管轄区域の48個の許可された特許とを含み、物質の組成および使用方法をカバーする我々の世界特許組み合わせの主な基礎である(“NRX特許組み合わせ”参照)。この組み合わせにおける関連特許および特許出願は、NeuroRxによって所有され、GlyTech、LLC(“GlyTech”)によってNeuroRxに独占的に許可され、GlyTechはデラウェア州の有限責任会社であり、Daniel·ジャヴィット博士による完全所有(“GlyTechライセンス”)、またはSarah Herzog Memory Hospital Ezrat Nashim(“SHMH”)によってNeRx uroimに独占的に許可され、後者はイスラエルの法律に基づいて組織された非営利組織(“SHMHライセンス”)である。

NeuroRxはNRX-101をカバーする米国合成物質特許を持っている。GlyTech許可下の特許は、物質の組成(NRX-101およびパイプライン治療候補薬を含む)および使用方法(NRX-101を使用して自殺願望のある躁鬱症を治療し、創傷後ストレス障害を治療する方法を含む)、米国、欧州(欧州特許条約18加盟国の検証を含む)、日本、オーストラリア、および中国で許可されている。

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GlyTechライセンス下の他の特許出願は、NRX-101以外のパイプライン候補治療薬の物質組成および使用方法、ならびに他の中枢神経系疾患の治療におけるNRX-101の使用方法を含む。これらの特許は米国、カナダ、イスラエル、ヨーロッパ、日本、オーストラリア、中国などで出願されている。各司法管轄区域がすべての維持費をタイムリーに支払い、裁判所または特許庁が特許が無効または強制的に実行できないと判断していないと仮定すると、GlyTechがNeuroRxに付与した特許は、2033年(NRX-101基礎特許)および2038年(創傷後ストレス障害治療特許について)に許可された各司法管轄区域で満了する。詳細については、“NRX材料ライセンス義務要約-NRX-100/101-GlyTech開発およびライセンスプロトコル”を参照されたい。私たちは法的に許可された場合に特許延期を求めるつもりだ。

SHMHライセンス下の特許は、DCSを用いてうつ病を治療する方法を単独で、または抗うつ剤または抗精神病剤(ルラシドンを含むが、これらに限定されない)と共に使用する方法をカバーしており、これらの特許は、米国およびヨーロッパで承認されており、これらの国およびイスラエルおよびカナダでは、同様のテーマに関連する他の特許出願が行われている。各司法管轄区域がすべての維持費をタイムリーに支払い、裁判所または特許庁が特許が無効または強制実行不可能であると判断しなかったと仮定すると、SHMHがNeuroRxに許可した特許は、2032年にこれらの特許が付与された各司法管轄区で満了する。より多くの情報については、“NRX材料ライセンス義務要約-NRX-100/101-Sarah Herzog記念病院ライセンス契約”を参照されたい。

NRX-101は、急性自殺願望および行動(ASIB)の治療に使用される

指示に関する背景資料

双極性感情障害は、以前は躁鬱症と呼ばれ、公認された精神医学的診断である。米国国立衛生研究院のデータによると、過去12カ月の間に、米国の成人の2.8%が双極性感情障害を患っていると推定されているが、米国成人の生涯罹患率は4.4%である。MDD、思考障害、人格障害を有する患者に比べて、双極性うつ発作期間中の患者はASIBに罹患するリスクが特に高い。生涯自殺行為は25%から56%の双極性うつ患者で発生した。2021年，米国では約48，000人が自殺で死亡し，その大部分が躁鬱症に関与している可能性がある。薬物乱用はこの群の中で高く、薬物過剰による死亡は通常自殺とはみなされない。また，疾病管理センターによると，新冠肺炎の流行は多くの自殺のリスク要因を増加させている。双極性抑うつ患者が自殺を企図する可能性は一般群の20−30倍である。いくつかの疫学研究データは、5年間の過程で、約5分の1の双極性うつ病患者が自殺を試みたり、深刻な自殺企図がある可能性があることを示している。双極性感情障害患者の自殺死亡率は一般の人の約10~30倍である。自殺しようとした人たちは、別の自殺未遂を経験したり、自殺で死亡するリスクが明らかに高い。そのため、ASIBは二相抑うつにおいて独特な致死性臨床特徴を持っている。

躁鬱症患者ASIBの現在の治療選択

ASIBは致命的な特徴を有しているにもかかわらず、二相うつ患者のASIBの薬物治療は現在承認されていない。したがって、電気ショック療法(ECT、通称“ショック療法”あるいは“電気ショック療法”)は、通常入院精神看護と結合し、依然としてFDAが許可した双極性抑うつASIB患者を治療する唯一の方法であり、ECTの副作用は記憶力喪失と精神錯乱を含む十分に証明されているにもかかわらず、コストが非常に高い。近年、いくつかの連合使用のD 2/5-HT 2 a拮抗薬はすでに二相抑うつの治療に有効であることが証明され(オザピン/フルオキセチン連合、キチオピン、ルラシドン、カリプジン、ルマシドン)であり、治療ガイドラインはそれを急性二相抑うつの第一線の標準治療として支持する。これらの薬剤はうつ病の全体症状を減少させる上で有効であるが，自殺願望を特に減少させるわけではなく，自殺のリスクを潜在的に増加させる可能性がある。2つの二相うつ登録研究におけるルラシドンの応用^14,15自殺が進む可能性が懸念され、自殺願望のある個人は明確に排除された。同様に，急性自殺患者は通常，他の実験的抗うつ薬の臨床試験から除外される。したがって、二相うつのASIBは主要な満たされていない医療需要を代表し、常に高度な監督条件下で自発的または非自発的な入院治療を行わなければならず、場合によってはECTを使用しなければならない。

すべてのすでに許可されたうつ病治療薬物は主にモノアミン類機序を通じて作用するが、偶然にケタミンは抑うつと自殺に迅速かつ深い影響を与えることができ、これはグルタミン酸系とN-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDAR)が抑うつと自殺においても重要な役割を果たす可能性があることを認識した

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自殺する。著者らの2 b期/研究では、急性自殺と抑うつの二相患者は、臨床反応を決定するために、単一の低用量のケタミン静脈内投与を受けた。⁶ケタミンの自殺および抑うつ症状が有意に改善した患者(NRX-100はNRX-101を1日2回経口投与し、6週間まで持続した)。

ASIBでNRX−101を使用する基本原理

NRX-101は、DCsおよびルラシドンからなり、二相抑うつ患者の急性自殺症状を軽減するための固定用量の経口カプセルである

DCsは1種の広域抗生物質であり、結核(サザマイシン或いはシクロセリン)の治療に許可されている。DCSは数百万人の患者に使用され、よく知られている安全性を持っている。その抗うつ作用は最初に大量のDCS抗結核治療を受けた合併肺結核とうつ病患者に偶然観察されたと考えられ、その後展望性研究で実証された。しかし，当時はこれらの薬剤はさらに検討されておらず，高用量投与時にDCは明らかな統合副作用を起こしやすいためであった

臨床前観察

1989年、DCsとNMDA受容体の相互作用は初めて実証され、NMDAR遮断薬は潜在的な抗うつ薬物としていくつかの興味を引き起こした。例えば，うつ病の強制水泳試験では，DCsや関連化合物ACPCがマウスで活発であることが証明されている。DCs効果の種間変換は血漿レベルに基づいているため，血漿レベル>25μg/ml(~250μM)でNMDARアンタゴニスト効果が一致して観察された。この血漿レベルは投与量>30 mg/kgのげっ歯類動物と投与量>10 mg/kgのヒトに達した。これらの用量での機能標的参与の証拠は1)げっ歯動物行為研究、2)統合失調症のDCs臨床研究、及び3)DCsのうつ病における臨床研究から来ている。

1990年，HoodらはNMDAR活性化に対するDCsの影響を初めて評価し，我々が提案した活性用量と類似した用量でDCsがNMDARの活性化を抑制することに注目した。これらの作用はその後Watsonらによって明らかにされ，1990年，LanthornらはDCsの高用量拮抗作用の問題を広く検討している。

DCSを用いた多くのげっ歯動物行動研究では，30 mg/kgのDCを用いて恐怖増強のショック試験で有意な用量依存性の抗不安効果が認められ，既知のNMDARグリシン部位拮抗薬である7−塩素尿酸による効果と類似していた。提出者は次のように述べた。本研究の結果により、D-シクロセリンは比較的に高い用量で抗不安活性を示し、この効果は拮抗剤活性と一致した“そして広汎性不安症或いはPTSDを含む不安と恐怖関連疾患の治療におけるDCの潜在的有効性を証明した。

早期臨床結果

高用量(>500 mg)のDCsは、その後、承認された抗うつ薬の治療を受けたにもかかわらず、依然として抑うつであるMDD患者の持続的な抑うつ症状を減少させることができることが証明された。緩徐なDCS滴定を用いて、250 mg/dX 3日、次いで500 mg/d、18日間(すなわち、3週目終了まで)、その後750 mg/日、1週間(すなわち、4週目終了まで)、次いで1000 mg/日(すなわち、研究終了まで)を継続した。この研究(図2)では，プラセボ対照群と比較してSSRI反応性抑うつ症状のない13名の被験者に有意な有益な効果が認められた。改善は2週間以内に著明であり，6週間にわたる治療期間中に持続した。これらのデータは効果サイズ>0.9を示している.第4週末，すなわち開始用量>500 mg/日の1週間で群間の統計的分離が認められた。この研究の予期しない発見の1つは，DCと抗うつ薬を併用した精神擬態効果はわずかであり，治療の2つの構成要素の間に予期しない相乗作用が存在することを示している。

ルラシドンは非典型的な抗精神病薬であり、単一療法および成人リチウムまたはバルプロ酸塩の補助治療として、成人および小児患者(10~17歳)における双極性I型うつ病に関連する抑うつ発作の治療に許可されている。13~17歳の成人および患者の統合失調症の治療にも許可されている。

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選択的セロトニン再取り込み阻害剤(“SSRI”)抗うつ薬と併用して難治性うつ病患者を治療する場合、および非定型抗精神病薬、特にルラシドンと併用した場合、DCsは対照群からの分離を示し、経口投与後6週間以内に自殺および抑うつからの緩和を維持する能力がある(図2)。

図2は，D−シクロセリン(N=13)とプラセボ(N=13)を用いた6週間の補助治療期間中，21項目のハミルトン抑うつ尺度(HAMD)の50%改善を行った。資料源：Heresco-Levy et。アメリカ、2013年¹⁶

臨床前安全性

NMDARチャネル部位を遮断する薬物を使用する主な問題の1つは、長期的またはそれ以上のレベルの曝露下で前頭脳領域(“Olney病変”)で神経毒性を引き起こしやすいことである。この神経毒性の傾向は直接チャネル遮断薬であるNMDARで観察されているが，NRX−101のようなグリシン部位調節剤では観察されていない。神経毒性への懸念からFDAは新たなNMDAR標的抗うつ薬開発ガイドラインを発表し，FDAの同意により神経毒性研究が求められている。今後数年間，NMDARが抗うつ薬を標的に使用することはますます重要になる可能性があり，ケタミンとデメキサフェンを含む薬剤のため，ヒトに神経毒性を有することが知られている2つの分子がうつ病の再投与治療が提案されている。

2016年、著者らはFDAの提案を聞き、FDAとNRX製薬会社が事前に達成した合意に基づいて、げっ歯動物神経毒性研究を行った。NRX薬物逐次療法の薬物組み合わせ(DCs，Lurasidoneとケタミン)をこのレジメンにより試験したところ，神経毒性を示す証拠はなく(図3)，ケタミン，DCsおよびLurasidoneの安全係数はそれぞれ4倍，16倍，7.4倍であったことが証明された。すべての提案された薬物は人類の安全使用において長い歴史があり、それらの有害事象の特徴も良い。

図3齧歯動物の神経毒性研究はNMDARチャネル遮断薬MK-801(左)によって誘導された“Olney損傷”を示した。最大非致命量2000 mg/kgのNRX−101(中)またはケタミン12.5 mg/kgを再投与した後、NRX−101(右)に明らかな神経毒性は認められなかった。資料源：Jordanら，2022年の図2，3，4¹

NMDAR標的を直接遮断する抗うつ薬はすでに大きな嗜癖傾向や乱用傾向を示しており，この傾向はグリチルアミノ酸部位調節剤には見られていない。この傾向は以下の理論に関係している可能性がある

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これらの薬物もオピオイド受容体に結合することが明らかにされている。DCsは静脈自己投与を用いた薬物乱用傾向分析でも調べた。ケタミンとS-ケタミンはげっ歯動物において顕著な濫用責任があり、自己管理を支持する。右メサフェンと関連した大量の乱用責任も知られている。著者らは齧歯動物虐待責任研究を行い、ケタミン、S-ケタミンとDCが自己投与を支持する相対能力を研究した(図4)。案の定、ケタミン(灰条)とS-ケタミン(黄条)はすべてケタミンを明らかに置換し、臨床の比較的に高い濫用潜在力と一致した。この検査では，DCsはケタミンを有意に代替しておらず，臨床使用50年を超える臨床乱用報告の欠如と一致している。

図4異なる治療群の自己輸液回数。S−ケタミンはケタミンの代わりに大きく置換されているが、DCはどの用量でもケタミンを代替する兆候を示さなかった。(n=12群ごと；平均値±走査電子顕微鏡；n：顕著ではなく、*：P²

NRX-101の使用をサポートする米国特許が許可されています

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同社は、慢性疼痛領域が発展マイルストーンに達したときにマイルストーンおよび特許使用料を支払う約束と引き換えに、D-シクロセリンを用いて慢性疼痛を治療することを主張する米国特許第8，653，120号を使用することを許可するライセンス契約をアプカリアン技術社と締結した。この特許は、NRX-101のようなNMDAアンタゴニスト薬物が、慢性疼痛および神経因性疼痛を同時に軽減する可能性があり、同時にオピオイドへの渇望を減少させる可能性があることを示す大量の非臨床データおよび早期臨床データによって支持されている。

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同社はすでに西北大学ファンバーグ医学院生理学、麻酔学、外科と神経科学研究所教授ヴァニア·アプカリアン博士と協定を結び、NRX製薬科学顧問委員会(SAB)に参加した

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会社は2023年12月31日現在、20万ドルの特許許可に関する費用を記録し、合併経営報告書と全面赤字報告書に研究·開発費用を記録している。

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もし同社がcUTI市場に10%のサービスを提供することに成功した場合、同社はNRX-101からの潜在的な特許使用料フローが毎年10億ドルを超える可能性があると信じている

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2期臨床試験-逐次療法(NRX-100およびNRX-101)による二相うつ病急性自殺願望および行動の治療：第1のStabil-B研究

初歩的な研究を行い、DCsとLurasidoneの選択された用量レベルを確認し、そしてNRX薬物逐次治療方法を評価した。この研究は深刻な双相抑うつと急性自殺願望と行為を有する患者に組み込まれている。重症抑うつ症状は、二相症状尺度(BISS)によるMADRSスコア(BDM)上のスコアが30以上であると定義される。コロンビア自殺重症度評価表(C−SSRS)を用いて計画の有無，入院が必要な積極的な自殺意図を4点または5点と定義した。第1段階では，すべての被験者がケタミン(0.5 mg/kg)または生理食塩水の盲注治療を受けた。ステップ1に対する反応は、BDM改善25%、C−SSRS 3以下と定義される。第1段階の応答者は6週間の二重盲検試験に参加した

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NRX−101と単用ルラシドンとの比較研究この研究の目的は，NRX−101がルラシドン単独と比較して静注成功ケタミン治療後の再発の改善と予防に有意な優位性を有することを証明することである。

目標投与量はそれぞれ950 mgと66 mgであった。この2つの化合物は最初の5日間の治療でより高いレベルまで滴定された。柔軟な用量は、副作用の用量を減少させるか、またはアゴニストの用量を増加させることを可能にする。主な終点は、NRX-101とルラシドン間のBDMスコアの相対的な変化を含む。副次的な終点は自殺傾向を含み，これはC−SSRSスコアと臨床医が評定した全世界自殺イメージスコア(“CGI−SS”)と再発に反映されている。

第1段階：22人の被験者が第1段階に入り、17人がケタミン(NRX-100)の静脈内投与に割り当てられ、5人が生理食塩水に割り当てられた。ケタミンを第1段階で静脈内投与した17名の被験者の第2段階データを分析した。これらの被験者は、ランダムにNRX−101群(n=12)とルラシドン対照群(n=5)に分けられた。最後の観察分析では，ケタミン/ルラシドン単独による逐次治療と比較して，ケタミン/NRX 101逐次治療が抑うつ症状を有意に減少させた(P=0.032)。⁶平行なMMRM分析では，両群間の統計学的差はP=0.09であった。また，NRX−101治療期間中は再発(0/12，0%)はなかったが，ルラシドン単独群では2例が再発した(2/5，40%)。P=0.0735の群間の顕著性レベルは有意ではなかったが、類似反応モードが与えられた場合には、より大きなサンプルで差を検出することが可能であることが示された。

副次的終点のLOCF分析でも，C-SSR(P=0.02)とCGI-SS(P=0.019)の群間差が顕著であった.これらの所見は，最初のケタミン治療後，自殺傾向再発のリスクが群間に有意差があることを示唆している。2種類の影響はMMRM分析において有意差がなかった(P=0.11；P=0.15)。

図5： (グラフ)第1段階のケタミンをプラセボに投与した患者(n=22)および第1段階はケタミンに反応し、第2段階でNRX-101またはLurasidoneをランダムに受けた患者(n=17)の主な終点。表は、ステップ2(n=17)におけるランダムグループの主要エンドポイントおよびサブエンドポイントを示す。*，P⁶

両群とも治療に関する重大な安全問題は認められず，研究でも死亡は報告されていない。研究期間中に達成した血漿DCsレベルは以前のヒトPK研究に基づく予想範囲内であった。

抗うつ薬による治療が抑うつと自殺を同時に減少させることが証明されたのは初めての臨床試験である。結果公表後，FDAは2018年11月に画期的な治療指定を承認した。2018年4月、FDAは特別議定書協定(SPA)を批准した。これらの結果に基づき，同社は2019年にFDAの主要候補製品NRX−101の特別合意によりキーとなる2 b/3期臨床試験を開始したが，COVIDの大流行により研究場所が閉鎖され，2020年2月に休止した。実験の鼓舞的な結果は，外来で治療された亜急性自殺患者では，ケタミンを事前投与せずにNRX−101を使用する可能性が示唆された。

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2 b/3期臨床試験：NRX-101とルラシドンによる成人二相うつ病治療に亜急性自殺願望または行為を伴う無作為二重盲検対照研究

COVIDの一時停止中に、NRX-101の商業化製造を進め、製造を中国から米国に移した。同社は2022年にこの移行を完了し、2023年に予想される商業製造技術を使用してNRX-101の臨床供給を生成した。2022年、SSIBを伴う二相うつ患者におけるNRX-101の2期試験を開始した。しかし、従来の研究現場に基づく採用方法を用いた採用は研究参加者を募集するには不十分であり、2023年初め、同社はZachary Javittにインターネット/人工知能に基づく全国求人戦略の設計と実施を依頼した

2023年2月、私たちは2023年1月11日に開催されたB型会議でFDAからフィードバックを受けた。FDAは、ICH要求に応じてNRX−101を長期/間欠的に使用できるセキュリティデータを含むNRX−101の全体的な臨床計画を拡大するように同社に指導した。ICH要求は短期1500例、6ケ月300-600例、12ケ月で少なくとも100例であった。これは、米国の約700万の双極性感情障害患者のより広い集団のNRX-101の長期使用に経路を提供する可能性がある

このフィードバックによると、同社はAlvogenや蓮の花会社と協力し、大幅に拡大した患者市場計画のために当初想定していたよりも大きな第3段階計画を策定した。すでに行っている2 b/3段階実験は効果の大きさの標的実験に再配置されている.この研究はStabil−Bよりも速いDCs滴定手順を用いており，提案された治療用量レベルをより速く得ることができる。それ以外にも，アプローチは不変である.この研究の目的はKantrowitzらの2015年の発見を複製することです¹⁷研究(NMDA拮抗薬による二相うつ治療；NCT 01833897)とStabil-B試験⁶ケタミンを使用しない場合，NRX−101を6週間経口投与したところ，症状は速やかに軽快した。主な仮定は、NRX-101はうつ病と自殺傾向の緩和の確立と維持においてLurasidone単独より優れ、これはMADRSとC-SSRS尺度で評価されたうつ病と自殺傾向得点の顕著な群間分離、および臨床医師格付けの再発防止に反映される。2024年第1四半期に、この研究は74名の成人被験者の目標登録を実現し、ランダムにNRX-101とLurasidoneに分けた。この試験の臨床案と統計分析計画は臨床試験サイトで得ることができるNCT 03396068(Https：//storage.googleapis.com/ctgog 2-Large-docs/92/NCT 03395392/prot_SAP_000.pdf).

2023年1月10日にNRX-101計画の化学、製造および制御(CMC)に関するFDAのクラスC会議指導を受けた

NRX−101計画の化学、製造および制御(CMC)についてC類指導を提供することを要求する要求に対して、FDAは2023年1月10日に書面回答を提供した。2022年10月に先に発表されたように、予想される商業製造業者をINDに追加するために、更新されたNRX−101モジュール3が提出された。FDAの書面回答によると、NRX製薬会社はその提案された登録、製造、安定性モニタリング計画についてFDAと合意したようだ。そこで，NRX−101で行われているすべての臨床試験と拡大参入計画は現在，商業基準で生産された研究製品を用いて行われている。

データ安全監視委員会2 b/3期臨床試験NRX-101による深刻な二相抑うつおよび亜急性自殺願望または行為の回顧

2023年2月、会社は、深刻な二相うつおよび亜急性自殺願望または行動を治療するためのNRX-101第2段階臨床試験の最初の50人の登録参加者の安全結果を審査する独立したデータ安全監視委員会(DSMB)の提案を報告した(www.Clinicaltrials.gov NCT NCT 03395392)。上位50名の入選患者の安全性分析に基づき，dsmbは計画通りの試験参加を継続することを提案したが，薬物に関する重篤な有害事象や他の懸念される安全問題は認められなかった。

2023年3月、同社は、深刻な二相うつおよび亜急性自殺願望または行動を治療する会社NRX-101の第2段階臨床試験対象の予備治療結果を検討したDSMBの提案を報告した。実験のこの段階では，dsmbは無効な信号を発見せず，dsmbは継続してプランどおりに実験参加を登録することを提案した.彼は言いました研究の統計分析計画によると

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カタログ表

有効性が確定できなかった対照治療に対する研究薬の数字的優位性はdsmbによって観察されなければならない。Dsmbは実験中に安全性と有効性を監視し続ける.

精神医学臨床試験におけるデータ完全性モニタリング

精神医学臨床試験は通常心理測定装置を終点とする。評価員間信頼性(IRR)は同一患者の同一機器上の2名あるいは複数名の評価員間の一致性であり、満足できる高いレベルに達しなければならず、そうでなければ信号検出と統計能力が低下し、試験失敗を招く可能性がある。¹⁸臨床医師が管理する採点表の中で悪いIRRは多くの原因があり、構造化と半構造化面接に対する堅持の不足、採点者の得点の差異、面接持続時間の不一致、面接の質の差及び採点者の偏見を含む。^19,20NRXは内部収益率を確保するための独特な方法を採用した。我々の新しい患者評価システムは、各サイト格付けの心理測定トレーニング、データ有効性、および信頼性を最適化することができる事前に定義されたプロトコル固有のデータ駆動方法である。このシステムでは、スポンサーは臨床医師の評価の興味のある尺度を訓練、指導、分析する上で豊富な経験を持つ専門家評価員を招いた。この患者評価システムにおいて、これらの評価員計画マネージャー(RPM)は臨床運営チームと密接に協力し、適切な臨床試験地点を選択し、現場評価員の資格と訓練を記録し、そしてすべてのデータ管理が研究方案とGDP&GCPガイドラインに符合することを確認した。最も重要なのは、RPMは、不一致を決定し、必要に応じて定義された決裁プロセスに応じて是正フィードバックを提供するために、現場評価者の心理測定評価を24~48時間以内に審査することである

このユニークな方法は、2 b/3期臨床試験“NRX 101抗自殺治療のための二相うつ”(ClinicalTrials.govマーカー：NCT 03395392)において非常に成功した。モンゴメリ·オズバーグ抑うつ評価表(MADRS)上の標準偏差(6点)の差は受け入れられると提案されているが，より厳しい3点一致を選択した。236個のスコアサンプル(58人の患者)において、この3境界値が使用され、ウェブサイトスコアと盲目的独立RPMスコアとの間のIRRは94.49%(223/236)であった。MADRSスコア対の絶対平均差は1.77点(95%信頼区間：1.58~1.95)であった。(F=124.35、P

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NRX−101はうつ病などの心的外傷後ストレス障害の治療に用いられている

創傷後ストレス障害(PTSD)は1300万人のアメリカ人に影響を与え、毎年アメリカの成人100人に5人が創傷後ストレス障害を患っている。²¹創傷後ストレス障害はよく抑うつを伴う。しかし、創傷後ストレス障害の特徴は創傷事件の繰り返し記憶であり、通常は“フラッシュ”と呼ばれ、これは回避行為、負の考え、過覚醒、自殺願望を招く可能性がある。いくつかの5−ヒドロキシルアミン標的薬が創傷後ストレス障害の治療に指示されているにもかかわらず、患者の恐怖記憶を除去する上で効果を示す5−ヒドロキシルアミン標的抗うつ剤はない。最近，サラと彼の同僚は創傷後ストレス障害のげっ歯動物モデルで恐怖記憶の消失を示した。²²同様の齧歯動物モデルもNRXによって実施され、恐怖記憶消退に対するNRX-101の影響を検討した。

図6：WKY齧歯動物モデルにおけるDCs(紺色)およびNRX-101(水色)の恐怖記憶除去効果。

ファイルのデータNRX製薬会社は

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De Kleineと同僚は，低用量のDCs(50 mg/日)が創傷後ストレス障害に対する心理治療の反応増強を示す小型臨床試験を行った(図7)。²³関連する社説で、クリステルは“いくつかの挑発的な発見は、D-シクロセリン注射中に恐怖消退が発生した時、通常の形態の神経可塑性が増強され、他の形態の神経可塑性が募集され、これは消退と回復を増強する可能性があることを示している。²⁴2017年に7項目の創傷後ストレス障害を治療するDCS臨床試験、DCSとプラセボを比較して行われている安定した薬物治療としての追加治療の試験、およびDCとプラセボが曝露治療前に投与した試験を比較した5項目のメタアナリシスの著者は、“D−シクロセリンは曝露治療の強化に役立つ可能性がある”と指摘している²⁵

図7完全グループの毎回の会話完了の自己報告創傷後ストレス障害症状採点(創傷後ストレス症状尺度-自己報告；PSS-SR)の推定モデル平均値、エラーバーは標準誤りを示している。DC，D−シクロセリン。出典De Kleine et.エル2012年²³

ジャヴィットは動物モデルにおいて、DCが恐怖記憶への影響を最大限に発揮させるためには、25マイクログラム/mlを超える血漿投与量を達成しなければならないことを証明し、これは経口投与量が500 mg/日を超えることを意味する。米国特許10881665 B 2で指摘されているように、低用量DCは、恐怖記憶(凍結挙動)に有益な影響を示さず、この血漿閾値を達成するのに十分なDC用量は、凍結挙動を実質的に減少させる。

同社は2022年に第3段階/商業規模のNRX−101製造を完了し，NRX−101がFDAの良好な臨床実践により創傷後ストレス障害を治療する臨床試験を行うことができるようにした。

慢性疼痛を治療するNRX−101

慢性疼痛は通常，3カ月以上持続し，正常組織癒合時間を超える痛みと定義される。アメリカ人の18%から34%が慢性的な痛みを患っていると信じられている。²⁶オピオイドによる慢性疼痛の治療は全国的な危機を招き，広範な嗜癖や死亡を招いている。オピオイドの代替品はほとんど出現せず，慢性疼痛を治療することができ，慢性疼痛患者のオピオイドへの渇望を潜在的に減少させることができる。最近の疫学研究により、慢性背部痛はアメリカによる障害の最も重要な原因であり、全世界で7番目に障害に至る原因でもある。²⁷

各種の非臨床研究により、NMDA拮抗剤薬物は動物疼痛モデルの治療に有用である可能性が示唆された。ケタミンの静脈注射はすでにラベル外で慢性疼痛の治療に広く応用され、投与量はうつ病研究で使用されている投与量と類似している。94名の参加者を代表する7つの研究のメタアナリシスにより、疼痛採点は持続的に改善したが、ケタミン注射に関連する吐き気と擬似精神症状が一致したことが分かった。²⁸

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Schnitzerと彼の同僚は慢性下腰痛患者においてD-シクロセリンによる慢性疼痛治療の初歩的な研究を行った。²⁹この研究はランダムに41名の参加者を選択してプラセボ対照投与量の増加研究を行い、それぞれ100 mg、200 mgと400 mg(1剤当たり2週間持続)とプラセボ対照であった。主な結果測定基準は背部痛強度であり，採点範囲は1−10であった。この研究では，その主要な終点，すなわち6週間以内にDCSとプラセボとの差が検出されていないと考えられている。しかし，事後分析では，ベースラインと6週の間に有意差が認められた(P

図8：CBPにおいて、背部疼痛強度評価は6週間を超え、投与量は増加し、プラセボ或いはDCS治療である。(A)全被験者の平均背部痛は、0~10デジタルスコアテーブルの主な結果測定基準で評価された。(B)対象内疼痛の変化は、ベースラインに対して0~10デジタル分級基準を使用した。間違い条はSEMです。出典Schnitzer 2016年。²⁹

著者はベースラインからの時間上の後群の臨床効果を発現したが、NRX特許組み合わせに記録された臨界閾値に達するまで、DCsはNMDA拮抗薬効果を示し、これは著者らのDCs作用機序に対する理解と一致した。2024年、同社は、1日500 mg/日を超えるNRX-101を用いた慢性疼痛治療のパイロット研究を開始する可能性がある。同社は2022年に第3段階/商業規模のNRX−101製造を完了し，NRX−101がFDAの良好な臨床現場による慢性疼痛治療の臨床試験を行うことができるようにした。

NRX−101治療複雑性尿路感染と急性腎盂腎炎

D-シクロセリン(DC)は1種の広域抗生物質であり、現在すでにFDAによって肺或いは肺外結核及び尿路感染(UTI)の治療に許可されている。³⁰この薬物は細菌細胞壁ペプチドグリカン生合成経路中の2種類の順序酵素、アラニンラセミ酵素とD-アラニン-D-アラニンリガーゼを抑制する。³¹DCsはまた第三の細菌酵素であるD−アミノ酸脱水素酵素を拮抗する。³²必要な濃度や微生物によって，DCsは殺菌あるいは抗菌作用を有する。DCは腎臓からそのまま排泄されることが多いため，薬物は尿中でかなり高いレベルに達している。実際，1950年代と60年代には尿路感染を含む様々なタイプの感染が治療に用いられ，その臨床効果が多く報告されている。^33-36しかし、20世紀70年代に、尿路感染を治療する抗生物質としてDCsを使用することは人々の人気を失い、中枢神経系の副作用を引き起こす可能性があるからである。

尿路多剤耐性病原菌の発病率は新型抗菌薬物の開発を超えた。FDAは2010年から2022年までに17種類の新たな全身抗生物質と1種類の関連生物薬のみを承認し，臨床開発中の抗生物質は少ない。³⁷これは人々により古い抗菌薬に再興味を持たせる。Lurasidoneの添加は、用量制限を有する副作用を有する場合に尿路で殺菌される用量での投与を可能にすることを可能にすべきである。

NRXはDCsとNRX-101(DCs+ルラシドン)の各種尿路病原菌に対する抑制作用を測定し、いくつかの多重薬剤耐性菌株を含む。DCはすべての試験細菌分離物(表1)に対して活性を示し，最低抗菌濃度(MIC)は尿中で達成可能なレベルより低かった。案の定，ルラシドン単独では抗菌活性もなく，DCの抗菌活性も妨害しなかった。これらの結果に基づいて、アメリカ食品と薬物管理局は、急性腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染の治療に使用するために、NRX-101合格の伝染病製品と迅速チャネルの称号を与えた

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表1.陽イオンはMueller Hinton肉汁中の最小抗菌濃度を調節する

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A，ゲンタマイシン；b，ミキシン；c，トブマイシン；d，シプロフロキサシン

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NRX−100(ケタミン)−HOPE治療会社における開発−

塩酸ケタミンは遊離、迅速に作用する全身麻酔薬であり、静脈または筋肉注射に使用され、外科麻酔のために許可されている。ケタミンは複数の無作為臨床試験において、抑うつ症状と自殺願望を迅速に減少させる可能性があることを示した。しかし，静脈投与の臨床効果は投与後3−7日で減弱するが，Sエナンチオマー鼻腔投与の臨床効果は投与後2日で減弱することが証明されている。ケタミンは中毒になる可能性があるため，“規制物質法”によると付表三物質とされている。

ケタミンは直接のNMDAチャネル遮断薬であり、それはベンゼン環リジン結合部位と結合し、高用量のDCsはグリシン結合部位との相互作用によってNMDA拮抗作用を発揮する。この効果は明らかに抗感染薬としての特性とは無関係である。DCs延長ケタミンの抗うつ作用の潜在力をルラシドンの抗精神病特性と結合することによって、NRX薬物逐次療法は急性危機期間中に二相抑うつ患者を安定させ、そして深刻な医療需要を満たす可能性がある。

対照群と比較して、塩酸ケタミン0.5 mg/kgを静脈内投与し、40分間持続し、二相抑うつ患者の自殺と抑うつ発生率を著しく低下させることができた。自殺願望やうつ病を有する患者では，ケタミンの単回投与によりMADRが約50%減少し，自殺発生率が75%と高く低下することが多く報告されている

同社は政府の主宰下で行われた既存の臨床試験に基づいて、自殺性うつ病のためのケタミン新薬申請を作成することを約束しており、同社とその監督弁護士は、これらの試験は薬物承認に必要な“十分に制御された研究”の安全性と有効性の証拠を構成していると考えている。同社はコロンビア大学と8つのフランス政府所有の精神病院からなる財団とこれらの実験の基本データを用いたライセンスを署名している。

アメリカ国立衛生研究院の援助の下で、コロンビア大学はケタミンによる二相抑うつ患者の自殺願望を治療する無作為対照試験を行った。ミダゾラムと比較して、ケタミン注射後24時間以内に、ベーカー自殺意念尺度では、自殺願望は統計学的意義と臨床的意義の改善があった。

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図9：臨床上明らかな自殺願望を有する二相抑うつ被験者は亜麻薬静脈注射ケタミン或いはミダゾラム対照注入期間中の自殺願望の重症度である。この図は，Beck自殺観念尺度(SSI)を用いてベースラインから輸液後24時間まで測定した重症度の変化を示している。誤差条は平均値(SEM)の±1つの標準誤差を表す.出典Grunebaum 2017⁹

Abbarとその同僚はフランスの8つの病院でランダム、対照の多中心試験を行った。⁸急性自殺願望を有する二相抑うつ、深刻な抑うつ障害、および他の障害に関連する参加者は、ケタミンまたはプラセボ注入を受けるようにランダムに割り当てられた。全体的に，ケタミンを投与した参加者の63%が3日目に自殺願望から緩和されたのに対し，プラセボを服用した参加者のうち63%は31%(P)であった<.01 however the finding was most pronounced for subset of participants with bipolar depression vs. p an odds ratio ketamine placebo.>

入院自殺うつ病患者におけるケタミンとプラセボの多中心試験結果の概要。総優位比は3.7(P⁸

無作為展望性開放試験は、ケタミンと電気ショック(電気ショック)による二相うつ病自殺願望の治療効果を決定するために使用された。上述の臨床結果は二相うつ病自殺願望の誘導薬物としてケタミンを開発するために根拠を提供したほか、NMDA拮抗剤を用いたこの疾病の治療に重要な臨床支持を提供した。

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参考文献

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NRX材料ライセンス義務概要

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NRX-100/101

開発とライセンス契約(“GlyTech DLA”)

同社はDaniel·ジャヴェットが設立したGlyTech社と開発合意に基づいて設立された。最初のGlyTech開発協定は2015年8月6日に署名され、その後2016年5月2日に改訂された

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2016年10月19日、2018年6月13日、2019年4月16日、2020年12月31日、2022年8月6日、2022年11月6日、2023年1月31日。

許可証

“GlyTech DLA”によれば、GlyTechは、(GlyTechについても)永久的、独占的で、ライセンス技術(定義は以下参照)を使用して、(A)DC(その代謝物およびその構造変異体を含む)および抗うつ剤または抗精神病剤(ルラシドンを含むが、これらに限定されないが含む)、または(B)DC(その代謝産物およびそれらの構造変異体を含む)を含むすべての製品を含む、すべてのタイプの二相感情障害を治療するためのヒト双極性障害関連抑うつおよび自殺の治療のための医薬製品をNeuroRxに提供し、製造および販売する権利がある。抑うつおよび/または不安障害および/またはその症状。NRXをサポートするKey Composal of Matter特許(米国特許番号10，583，138)は、2021年1月にGlyTechから私たちに譲渡され、GlyTech DLAライセンスの対象ではなくなった。および(2)2024年3月31日または以前に私たちの書面通知を受けた場合、GlyTechは、NRX-101の製造または販売に必要でないライセンス技術および除外技術(以下に定義する)の残りの部分をNRXに譲渡および譲渡することに同意し、追加的に考慮する必要はない。(I)任意の指定された日の直前の連続20(20)取引日において、GlyTechが所有するNRX持分(“GlyTech Equity”)の総価値は少なくとも5，000万ドルであり、(Ii)当時GlyTechに適用されていたGlyTech Equityに代表されるすべての証券の販売には法的または契約制限はない(または次の20取引日以内にGlyTechに適用されることが合理的に予想される)。同社はこのオプションを延長するためにGlyTechと協力している。

GlyTechはまた、NRXの合併、買収、または他の取引の完了に関連しながら、許可技術および排除技術を私たちに譲渡し、追加の対価格を必要としないことに同意した。このような取引の結果、GlyTechはNRXの株主として、取引完了時に少なくとも5000万ドルの現金収益を得たからである。

GlyTech DLAのこの節で使用される用語“総流動資金価値”とは、その日に適用される合格計量期間内の各取引日の1日当たりの流動資金価値の総和であり、任意の特定の取引日に対する“毎日流動資金価値”とは、GlyTechがその取引日にその数のGlyTech Equity株を売却すれば得られる総収益であり、その取引日に販売される普通株または後続株式総数の5%に相当する。ライセンス技術“とは、特許権と、GlyTechまたはその関連会社が制御する1つまたは複数の抗うつ薬またはLurasidoneのような1つまたは複数の非定型抗精神病薬(例えば、Lurasidone)との併用に関連する主題をどのように開示、説明または主張するかを意味する。排除された技術“とは、GlyTechが所有する任意の他の特許権およびノウハウを意味するが、特にDCSまたはLurasidoneを含む組成物に関連するものではない。どのシナリオを選択しても、NRXは現在の予想通りにビジネスを展開するために必要な知的財産権を持っている。

NRX義務

GlyTech DLAは、GlyTechライセンスを維持するためのNRXのいくつかの義務を規定している

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GlyTech停止権

一方または双方がその条項によって終了しない限り、GlyTech DLAの期限は無期限に継続される。

GlyTechがGlyTech DLAを終了した場合、GlyTechライセンスはキャンセルされ、NRXは、ライセンス技術から開発された任意の発明、特許権および独自技術、ならびにライセンス技術および製品に関連するすべてのデータおよび研究を含むが、NRXがライセンス技術から開発された任意の発明、特許権およびノウハウを含むが、これらに限定されないGlyTechのすべての資産をGlyTechに譲渡しなければならない。

NRXは現在GlyTech DLAの下での義務を果たしている。

サラ·Herzog記念病院許可協定

D−シクロセリンの最初の臨床試験は，Uri Hersco−Levy博士とDaniel·ジャヴィット博士がエルサレムのSarah Herzog記念病院(SHMH)で行い，SHMHが持つ特許，Heresco−Levyとジャヴェットが発明を共有した。NeuroRxはSHMHと独占ライセンスプロトコルを締結しており，日付は2019年4月16日(“SHMHライセンスプロトコル”)である.

許可証

SHMHライセンスプロトコルは、NeuroRx米国特許番号9，789，093、当時処理されていたいくつかの特許出願、およびその後同じ優先権ファミリーで提出された特許出願、および対応する外国特許および特許出願(総称して許可特許と呼ばれる)を含む、NeuroRxに独占的で世界的に発行された特許を付与し、ヒト二相感情障害に関連する抑うつおよび自殺を開発、製造、提供、および商業化するためのいくつかの製品を含む。(A)DCs(その代謝物およびその構造変異体を含む)と抗うつ剤または抗精神病薬(ルラシドンを含む)との組み合わせを含むいくつかの製品を含む。または(B)DC(代謝産物およびその構造変異体を含む)((A)および(B)を総称して“許可製品”と呼ぶ)、すべてのタイプの躁鬱症、うつ病および/または不安障害および/またはその症状の治療のための。我々は合意した二次ライセンスプログラムに応じて二次ライセンスを付与する権利があるが，サブライセンスが二次ライセンスに違反した場合にはSHMHに責任を負う.

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NRX義務

ライセンスを維持するために、私たちは一定の費用を支払う必要があります

一里塚払い

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場合によっては、いくつかのサブライセンス料を適用することによって、上述した支払うべきマイルストーン支払いは25%減少する可能性がある。

印税

特許使用料の額は、(A)ライセンス製品を含む任意の製品が、少なくとも1つのライセンス特許が依然として有効である場合の販売収入の1%に等しく、製品が販売が発生した国または地域の有効クレーム(以下に定義する)の範囲内にない場合、または(B)製品を製造または販売する国または地域の少なくとも1つの有効なクレームがカバーする任意のライセンス製品販売収入の2.5%に等しい。有効な請求項“とは、ライセンス特許において依然として有効である任意の発行された特許請求を意味し、この特許請求は、最終的に無効が宣言されていないか、または強制的に実行不可能であると判断されている。SHMHライセンスプロトコル期間中に任意のライセンス特許の有効性，実行可能性，または範囲に法的挑戦を開始し，その訴訟に勝利しなければ，上記のライセンス料率は2倍になる可能性がある。

特許使用料は、二次ライセンス者が特許製品を販売することによって生じるいかなる収入にも適用されるが、二次ライセンス者から受け取ったこのような販売に関連した支払いの8.5%を超えてはならない。

年間維持費

2021年4月16日に100，000ドルの固定金額を支払い，その後SHMHライセンス契約期限内にその日の周年日に150，000ドルの固定金額を支払うべきである.

特許の費用

SHMHプロトコルの有効期間内にライセンス特許を提出·起訴することによるいかなる費用もSHMHに返済する必要がある.私たちはまたライセンス特許の維持に関連した任意の持続的な費用を直接支払う責任がある。

その他の義務

SHMHライセンスプロトコルは私たちにいくつかの他の義務を課しています

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SHMHライセンスプロトコルでの支払いやその他の義務を履行しなければ，上記の義務を含めて，我々のライセンス特許下での独占権利はリスクに直面する.我々は現在SHMHライセンスプロトコルでの義務を履行している.

衛生·衛生局局長停止権

SHMHライセンスプロトコルの有効期限は，最後のライセンス特許の満期または最後のライセンス特許の無効または実行不可能な最終判決まで続く.

NRX(A)に重大な違約が存在し、書面で違約を通知した後60(60)日以内にこの違約行為を是正しなかった場合、または(B)破産した場合、または自発的または非自発的破産訴訟を提起しており、この訴訟は60(60)日以内に撤回されておらず、SHMHはSHMH許可協定を終了する権利がある。我々が提出した出願や主張が任意のライセンス特許の有効性，実行可能性または範囲を疑問視すれば，SHMHもこのような訴訟に含まれるライセンス特許に関するSHMHライセンスプロトコルを終了する権利がある.

SHMHライセンスプロトコルが終了すると，ライセンス特許を使用する許可は終了し，その中に含まれるすべての権利はSHMHに回復されるべきである.

本稿の日付まで，我々はSHMHから何の通知も受けておらず，NRXがSHMHライセンスプロトコルに実質的に違反していることを告発している.

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NRX特許組合

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製造協定

2022年、同社はアルカミー社とNRX-101を製造する製造協定を締結した。これにより、以前中国で完成していた製造技術が米国に移転した。2022年10月、同社は米国食品医薬品局にモジュール3 IND修正案を提出し、米国で臨床用品の生産を許可した。

2022年12月，救済治療会社との合意の一部として，ZYESAMI(Aviptadil)のために得られたすべての製造権と技術的ノウハウをReliptadilに譲渡し，Nephron PharmPharmticalsやAlcamiとの契約メーカーとしての協力，ポリペプチド集団の活性医薬成分(API)サプライヤーとしての協力を含む。この技術移転は私たちがAlcamiとNephronと他の契約を締結する能力に影響を与えないだろう。

2023年、同社はNephron PharmPharmticals，Inc.と塩酸ケタミン(NRX-100，HTX-100)の開発および製造の協定を締結し、同社はそのHOPE治療専門権を介して製品を流通させようとしている。製造当初はケタミンの汎用製剤からなり、斬新な抗転移提示を採用した。プロトコルの開発部分によると、同社は、皮下使用に適し、経口投与に適している可能性があり、予測可能な全身吸収を有するpH平衡ケタミンの新しい製剤を開発しようとしている。

政府規制と製品審査

アメリカと他の国の連邦、州と地方政府当局は、私たちが開発している薬品に関する研究、開発、テスト、製造、包装、貯蔵、記録保存、ラベル、広告、販売促進、流通、マーケティング、輸出入、定価と政府契約などの面で広範な監督管理を行っている。米国や海外でマーケティング承認を得る過程、その後の法律·法規の遵守には、多大な時間と財力が必要である。

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アメリカ政府の規制

米国では，FDAはFFDCAとその実施条例に基づいて薬品の規制を行っている。市場の承認を得て、その後適切な連邦、州、地方、外国の法律法規を遵守する過程には大量の時間と財力が必要だ。製品開発プロセス、承認プロセス、または承認後のいずれかの場合、出願人が適用される米国の要求を遵守できない場合、FDAは、係属中のNDAの審査延期または承認拒否、承認撤回、臨床棚上げまたは研究終了の実施、警告状または無タイトル手紙の発行、宣伝材料の強制修正または訂正情報の発行、製品リコールの要求、法令、会社誠実協定の同意、起訴協定の延期、製品の差し押さえまたは拘束、製品の輸入または輸出の許可の拒否など、様々な行政または司法制裁または他の行動を受ける可能性がある。生産または流通、禁止、罰金、既存の契約の禁止および将来の命令の拒否、連邦および州医療計画への参加の禁止、FDAの禁止、返還、返還または民事または刑事罰に関連する他の要件を完全または部分的に一時停止または制限または適用し、罰金および監禁を含む。

FDAが新薬が米国で発売される前に必要なプログラムには、一般に以下のような態様が含まれる

また，1つの薬物が制御物質と考えられていれば，発売開始前にDEAはFDAの提案を考慮して制御物質スケジュールを決定しなければならない。

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臨床前研究とIND提出

臨床前研究は製品の化学、薬理、毒性と調合に対する実験室評価、及び潜在的安全性と有効性を評価する動物研究を含む。INDスポンサーは，臨床前試験の結果を製造情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献などとともにINDの一部としてFDAに提出しなければならない。IND提出後も，いくつかの臨床前試験が継続される可能性がある。INDが提出されると，スポンサーは任意の臨床試験を開始するまで30日待たなければならない。この間，FDAはINDの安全性を審査し，対象者が不合理なリスクを受けないようにする機会があった。FDAは1つ以上の提案された臨床試験に対して懸念或いは問題を提出し、臨床試験を保留する可能性がある。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可しない可能性がある。

NRX−100/101への影響

我々はINDを提出しており、FDAはそれぞれ134025および129194のNRX−100およびNRX−101のINDを受け入れた。FDAはNRX−100のNDAを提出するにはさらなる臨床前研究を必要としないことを通知している。FDAは、NRX-101のNDAを提出する前に、遺伝毒性研究と潜在的胎児影響に関する非臨床母子研究を行う必要があることに同意することを提案した。また，慢性あるいは慢性/間欠的に使用される可能性のある薬剤は確かに臨床前発癌研究が必要である。FDAの最新のインタラクションによると、最初の目標適応が6週間であっても、そうすることが求められるかもしれません。しかし、FDAは彼らが私たちの免除要請を検討すると言って、私たちは提出しようとしている。

臨床試験

臨床試験はCGCP要求に従って合格した研究者の監督下でヒト被験者にINDを実施することに関連し、その中には、すべての研究被験者に任意の臨床試験への参加について書面によるインフォームドコンセントを提供し、機関審査委員会(IRB)によって審査と承認を行うことが含まれている。臨床試験は，試験目標，試験手順，安全性モニタリングのためのパラメータ，評価する有効性基準，統計分析計画などに基づいて行った。INDの一部として，各臨床試験の案と任意の後続の案修正案をFDAに提出しなければならない。さらに、臨床試験に参加する各機関の中央または地方IRBは、その機関が臨床試験を開始する前に、任意の臨床試験の計画を審査および承認しなければならず、IRBは、臨床試験が行われている間、任意の変化を含む臨床試験を監視し続けなければならない。ある臨床試験に関する情報は，研究や研究結果の記述を含め，その臨床試験サイト上で公開するために特定の時間枠内でNIHに提出されなければならない。

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、この3つの段階は重なる可能性があり、合併する可能性もある。第1段階では、医薬は、まず、健康なヒト被験体または標的疾患または状態を有する被験体に導入され、安全性、用量耐性、吸収、代謝、分布、排泄が試験され、可能であれば、その有効性の早期兆候が得られる。第2段階では、薬剤は、通常、標的疾患または状態を有する限られた対象集団を良好に制御する研究によって投与され、可能な副作用および安全リスクを決定し、特定の標的疾患に対する製品の治療効果を初歩的に評価し、用量耐性および最適用量を決定する。第3段階では、薬剤は、2つの良好な臨床試験において拡大するための対象集団を十分に制御し、一般に地理的に分散された臨床試験場所で、承認のために製品の有効性および安全性を統計的に評価するのに十分なデータを生成し、製品の全体的なリスク·利益プロファイルを確立し、製品のラベルに十分な情報を提供する。さらに、薬物の予想される使用状況(例えば、急性、間欠性、慢性)によると、規制要件は、治療効果を超えて被験者の数を研究する安全データベースを含む可能性がある。

ヒト臨床試験のための研究薬物の製造はcGMPに要求される制約を受けている。米国に輸入された研究薬や活性薬物成分もFDAのラベルや流通に関する規制を受けている。また，研究用薬物製品の米国以外での輸出は受け入れ国の規制要求や米国のFFDCAによる輸出要求に制約されている。

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臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告やその他の概要情報は少なくとも毎年FDAに提出されなければならず，何らかの意外な重篤な有害事象が発生したり，他の重要なセキュリティ情報が発見されたりすれば，より頻繁に提出される。第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験は、任意の指定された時間内に成功しないか、または全く成功しない可能性がある。そのほか、FDA或いはスポンサーはいつでも様々な理由で臨床試験を一時停止或いは終了することができ、研究対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、或いは試験が適用された法規の要求或いは方案に従って行われていないことを含む。同様に、1つの臨床試験がIRBの要求に従って行われない場合、または薬物が対象に意外な深刻な傷害に関連している場合、IRBは、その機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。そのほか、いくつかの臨床試験は臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監督され、このグループはデータ安全監視委員会(DSMB)或いはデータ監視委員会(DMC)と呼ばれる。このグループは蓄積されたデータを定期的に審査し，試験被験者，潜在試験被験者の持続安全性および臨床試験の持続的有効性と科学的価値について研究発起人にアドバイスを提供した。私たちはまた、変化するビジネス目標および/または競争環境に応じて臨床試験を一時停止または終了することができる。

NRX−100/101への影響

NRX-100/101の場合、FDAはすでに著者らの意見に同意し、即ち研究製品は505.b.2(通常は薬物再利用と呼ばれる)経路の標準に符合するため、NRX-101の個別成分に関する広範な安全文献を引用することができ、各種の臨床前とI期の臨床研究を繰り返すのではない。

近年スポンサーが完全な返信を受けているため、FDAとNDA提出に必要な研究経路が合意されていないため、NRX-101の開発と標的適応を管理するための2 i期試験を管理する特別議定書(SPA)を交渉するためにFDAと1年間協力した。臨床試験が成功すれば。このSPAは2018年4月に公開され，急性自殺願望または行動を有する二相うつ病の治療にNRX−101を提出するために必要な単一臨床試験を定義した。FDAはSPAで規定されている要求に加えて，追加の臨床安全性データを必要とする可能性があり，特にFDAが薬物の使用を間欠的または慢性/間欠的である可能性があると考えている場合がある。先に述べたように、私たちは最近FDAから書面指導を受けており、同社は評価を行っている。

上場承認

必要な臨床試験の成功，臨床前と臨床研究の結果，製品の化学，製造，制御，提案されたラベルなどに関する詳細な情報を仮定し，NDAの一部としてFDAに提出し，その製品を1つまたは複数の適応の市場への承認を要請する。ほとんどの場合、秘密保持協定を提出するには高額な申請使用料を支払う必要がある。これらの使用料は、申請がスクロールして提出されていても、初めて申請を提出する時に提出されなければならない。申請者はアプリケーション使用料の免除を申請することができる。申請使用料免除の1つの根拠は、出願人が雇用した従業員が500人未満である場合、付属会社の従業員を含む場合、出願人は、人間の薬物出願によって承認され、州間商業に入る医薬製品を導入または交付しておらず、出願人は、その付属会社を含めてその最初のヒト薬物出願を提出していることである。現在発効している処方薬使用料法案(“PDUFA”)ガイドラインによると、FDAはその審査申請の時期に関するいくつかの業績目標に同意している。FDAの目標は，届出を受けてから10カ月以内に全標準審査申請の90%を審査し，優先審査申請を受けてから6カ月以内にすべての標準審査申請を審査することである。

さらに、“小児科研究平等法”によれば、新しい活性成分、適応、剤形、投与レジメンまたは投与経路のNDAまたは補充NDAは、すべての関連小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価し、安全かつ有効な各小児科亜群に対する薬剤の用量および投与をサポートするのに十分なデータを含まなければならない。FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することを許可することができる。

FDAはまた、薬物の利点がリスクよりも大きいことを確実にするために、申請中または薬物承認後にリスク評価および緩和戦略(“REMS”)計画を提出することを要求する可能性がある。REMS計画は、投与方法、患者登録、または他のリスク追跡および最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師コミュニケーション計画、評価計画、および安全使用を確保する要素を含むことができる。

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FDAは、届出を受ける前に、提出後の最初の60日以内にすべてのNDAを予備審査して、それらが十分に完全であるかどうかを決定し、実質的な審査を行うことができる。FDAは秘密協定の申請を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合、申請を再提出して他の情報を提供しなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAは、薬物が安全かつ有効であるかどうか、および薬物を製造、加工、包装、または保有する施設が、製品の持続的な安全、品質、および純度を確保するための基準に適合しているかどうかを決定するために、秘密保持プロトコルを検討する。

FFDCAによれば、FDAは、活性成分(任意の活性成分のエステルまたは塩を含む)を含まない薬剤を承認する前に、薬剤を外部諮問委員会に提出しなければならないか、またはFDAが諮問委員会に薬剤を提出していない理由要約を行動手紙に提供しなければならない。ある他の問題は、臨床試験設計、安全性と有効性及び公衆衛生問題を含むため、他の薬物も外部諮問委員会の審査が必要である可能性がある。諮問委員会は，臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件でアドバイスを提供すべきかを担当する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

秘密協定を承認する前に、FDAは製品を生産する1つまたは複数の施設を検査するだろう。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していると判断しなければ、製造業者およびそのすべての下請け業者および契約製造業者が要求された規格の下で製品を一貫して生産することを保証するのに十分であることを決定しない限り、申請を承認しない。さらに、NDAが承認される前に、FDAは、GCP規定に適合することを確実にするために、1つまたは複数の臨床試験地点を検査する。

秘密保持協定のテストと承認過程には多大な時間、精力、財力が必要であり、どれも完成するのに数年かかる可能性がある。臨床前と臨床試験から得られたデータは常に決定的ではなく、異なる解釈の影響を受ける可能性があり、これは発売承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。FDAはNDAをタイムリーに承認しないか、または全く承認しないかもしれない。

NDAとすべての関連情報を評価した後，諮問委員会のアドバイス(あれば)や製造施設や臨床試験地点に関する検査報告を含めて，FDAは承認状を発行する可能性があり，場合によっては完全な返信が発行される可能性がある。完全な返信は、一般に、NDAの最終承認を保証するために満たされなければならない特定の条件の宣言を含み、FDAが出願を再検討するために、追加の臨床または前臨床試験または他の情報が必要とされる可能性がある。FDAの審査目標は、含まれる情報の種類に応じて、受信後2ヶ月または6ヶ月以内に90%の再提出の審査を完了することである。この補足情報を提出しても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。もしこのような条件がFDAの満足を得たら、FDAは承認書を発行するかもしれない。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。

FDAが製品を承認しても、当該製品の承認適応を制限することができ、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、ブラックボックス警告を含む承認後の研究を要求し、承認後の薬物安全性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含み、商業化後に製品を監視するための試験および監視計画を要求するか、またはREMS下での流通制限または他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することは、製品の潜在的な市場および利益に大きな影響を与える可能性がある。FDAは発売後の研究或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、FDA通知、審査または承認、およびさらなるテストが必要となる場合があります。これらは、新しい適応の追加、製造変更、タグ付け宣言、または新しいセキュリティ情報のような承認された製品のいくつかのタイプの変更を含むことができる。

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FDAは特に迅速な審査と承認計画

FDAには、迅速チャネル指定、加速承認、優先審査および突破療法指定(以下の定義)を含む様々な計画があり、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療するための薬物の開発およびFDA審査過程を加速または簡略化し、未満足の医療需要の解決または既存の治療方法の重大な改善の潜在力を示すことを目的としている。これらの計画の目的は，FDA標準審査プログラムよりも早く患者に重要な新薬を提供することである。

迅速なチャンネル認証を受ける資格があるために、FDAはスポンサーの要求に基づいて、製品が深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは状況を治療することを目的としていることを確定し、満足されていない医療需要を満たす潜在力を示しなければならない。FDAは、製品が存在しない療法を提供するか、または有効性、安全性、または公共健康因子に基づく潜在的に既存の療法よりも優れた療法を提供する場合、満たされていない医療需要を満たすことを決定するであろう。迅速チャネル指定を取得すれば，薬物スポンサーはより頻繁な開発会議やFDAとの通信に参加する資格がある可能性がある。さらに、FDAは、申請が完了する前に、NDA部分の審査を開始することができる。申請者が残りの情報のスケジュールを提供し、FDAが承認した場合、このような“スクロール審査”を使用することができる。

場合によっては、Fast Track製品は、加速承認または優先審査を受ける資格がある可能性があります。

FDAは、重篤な疾患の治療を目的とし、重篤な疾患の治療、診断または予防の安全性または有効性において重大な改善を提供することを目的とした薬剤を優先的に検討することができる。優先審査は、現在のPDUFAガイドラインの標準に従って10ヶ月間審査するのではなく、FDAの目標が6ヶ月以内に申請を審査することを意味する。この6ヶ月と10ヶ月の審査期間は、受領日から計算されるのではなく、“提出”日から計算され、後者は通常、提出日から約2ヶ月増加して審査および決定を行う。高速チャネル指定資格に適合する製品も優先審査を受けるのに適していると考えられる可能性がある。

さらに、深刻又は生命に危害を及ぼす疾患又は状態を治療するために研究された安全性と有効性及び満たされていない医療需要を満たす製品は、加速承認を得る資格がある可能性があり、そして十分かつ制御された臨床試験に基づいて、薬物製品の代替終点への影響を決定することができ、臨床利益を合理的に予測することができ、或いは臨床終点で不可逆的な発病率又は死亡率よりも早く測定することができ、不可逆的な発病率又は死亡率又は他の臨床利益への影響を合理的に予測することができ、同時に病状の深刻性、希少性又は流行度及び代替治療の可用性又は不足を考慮することができる。承認の条件として、FDAは、不可逆的な発症率または死亡率または他の臨床終点に対する予期される効果を検証および説明するために、加速承認された薬物のスポンサーの発売後の研究を要求することができ、加速中止プログラムを必要とする可能性がある。

また、2012年に公布された新たな食品·薬物管理局安全·革新法案の規定によると、スポンサーは候補製品を“画期的な療法”に指定することを要請することができる。突破療法は、単独または1つまたは複数の他の薬剤との併用治療が深刻または生命に危険な疾患または状態を治療することを意図した薬剤として定義され、初歩的な臨床証拠は、1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、例えば、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果のような既存の療法よりも有意な改善を示す可能性があることを示す。画期的療法に指定された薬物は，上記のような迅速チャネル指定機能，第1段階試験から開始された効率的な薬物開発計画の密な指導，FDAは高度管理者と経験豊富な審査者を能動的に協力する学際的審査に参加させることを約束している。

1つの製品がこれらの計画のうちの1つまたは複数に適合していても、FDAは、製品がもはや資格条件に適合していないことを後で決定することができ、またはFDAの審査または承認を決定する期間が短縮されないことができる。

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NRX−101への影響

SPA発表後，2018年11月にFDAもNRX−101に画期的な治療称号を授与した。突破的治療称号は深刻な疾病の治療に有効な初歩的な証拠を証明した薬物を授与したが、これらの深刻な疾病の医療需要はまだ満たされていない。

承認後に要求する

FDAの承認に基づいて生産または流通された医薬品は、記録保存、製造、定期報告、製品サンプリングおよび流通、広告および販売促進、ならびに製品および薬品不足に関連する不良経験の報告の要件を含むFDAの一般的かつ持続的に規制されている。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの審査および承認を事前に受けなければならない。どのような上場製品やそのような製品を製造する機関に対しても，継続的な年間使用料要件と，臨床データ補充応用に対する新たな出願料がある。

FDAはNDAを承認するための条件として、いくつかの承認後の要求を加えるかもしれない。例えば、FDAは、製品の商業化後の安全性および有効性をさらに評価および監視するために、第4段階の臨床試験およびモニタリングを含む上場後試験を要求する可能性がある。

また、医薬品製造業者および他の承認された薬品の生産·流通に関与するエンティティは、FDAおよび国家機関にその機関を登録し、その施設で生産された薬品をFDAに列挙しなければならない。これらの施設はまた，FDAやこれらの州機関の定期公告や抜き打ち検査を受け，cGMPや他の法規要件を遵守することを確保する。生産プロセスの変更は厳格に規制されており、FDAの承認を事前に得る必要があるか、または実施前または後にFDAに通知する必要がある場合がある。FDAの規定はまた、cGMPとのいかなる偏差も調査·是正し、スポンサーやスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告や文書要求を行うことを要求している。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産や品質管理の分野で時間、お金、労力をかけ続けなければならない。

承認された後、規制要求や基準の遵守が維持されていない場合、あるいは製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。

その後、製品には、予期されない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または法規要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの強制改訂をもたらす可能性がある；新しい安全リスクを評価するために発売後研究または臨床試験を実施すること、またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施することが可能である。他の他の潜在的な結果には

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FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。開業医は承認されていない適応に承認された薬剤を発行することができるが，製薬会社は承認された処方情報の中でその薬品の承認の適応以外の用途を販売したり普及させたりしてはならない。FDAおよび他の機関は、ラベル外用途の普及を禁止する法律および法規を積極的に実行し、不適切なマーケティングまたはラベル外用途を促進することが発見された企業は、FFDCAおよび虚偽クレーム法案に従って刑事および民事処罰を受けること、連邦医療計画から除外されること、政府契約への参加を禁止されること、既存の契約に基づく将来の注文を拒否すること、および会社の誠実な合意または起訴協定に基づく強制的なコンプライアンス計画を猶予することを含む重大な責任に直面する可能性がある。

また、サンプルを含む処方薬製品の流通は“処方薬販売法”(“PDMA”)の制約を受け、その他の事項以外に、同法は連邦レベルの薬品と薬品サンプルの流通を規定し、各州の薬品流通業者の登録と監督管理に最低基準を設定した。PDMA，州法ともに処方薬製品サンプルの配布を制限し，配布中の責任の確保を求めている。

また、最近公布された“薬品品質と安全法”は薬品メーカーに製品追跡と追跡に関する新しい義務を加えた。この新しい立法の要求の中で、メーカーは製品所有権譲渡の個人と実体に薬品に関するいくつかの情報を提供し、薬品に製品標識を貼り、薬品に関するいくつかの記録を保留することを要求される。製造業者がその後の製品所有者に情報を伝達することは、最終的に電子的に完了することが要求されるだろう。メーカーはまた、メーカー製品を購入した人が適切な許可を得たかどうかを確認するように要求されるだろう。さらに、この新しい立法によれば、製造業者は、深刻な健康結果または死亡、詐欺取引の対象となる製品、または他の方法では流通に適していない、深刻な健康結果または死亡を引き起こす可能性のある製品に関する医薬品調査、検疫、処置、およびFDAおよび貿易パートナーの通知責任を負う。

薬品監督管理局の管理条例

私たちは私たちの候補製品の乱用の可能性を評価することを要求された。もし私たちの候補製品が制御された物質だと思われるなら、私たちは追加的な規制要件を遵守しなければならないだろう。NRX-100(ケタミン)は乱用の潜在力が高い制御物質である。NRX−101の両成分はいずれも承認された薬物(dcsとルラシドン)であり，いずれも制御物質ではない。我々は分散制御システムの悪用責任の研究を完了しており，悪用の可能性は発見されていない.

1970年の“制御物質法”とDEA施行条例の定義によると、ある薬品は“制御物質”として規制される可能性がある。DEAは制御物質を付表I，II，III，IVまたはV物質として管理している。定義によると、別表1物質は既定の医療用途がなく、米国で販売または販売されてはならない。医薬品は別表II、III、IVまたはVとすることができ、その中で付表II物質は最も乱用リスクが高いと考えられ、付表V物質はこのような物質の中で相対的に乱用リスクが最も低い物質と考えられている。FDAはDEAに薬物が制御物質に分類されるべきかどうかおよび適切な規制レベルに関する提案を提供した。DEAスケジューリングが必要であれば、薬物製品はスケジューリングプロセスが完了するまで発売できない可能性があり、これは製品の発表を遅らせる可能性がある。

スケジュールによって、薬品はDEA管理の登録、安全、記録保存、報告、貯蔵、流通、輸入、輸出、在庫、割当およびその他の要求の制約を受ける可能性があり、これらの要求は製品申請者、契約メーカーおよび規制された物質の流通業者、処方者、分配者に直接適用される。DEAは規制対象物質の処理を閉じた流通チェーンで管理している。このコントロールは

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製造·包装用の設備や原材料に拡大し、損失を防止し、不正な商業ルートへの移行を防止する。

規制された物質を製造、流通、配布、輸入または輸出するいかなる施設も年次登録を行わなければならない。登録は特定の場所、活動、そして制御物質スケジュールに対して行われる。例えば、輸入と製造は個別に登録する必要があり、登録ごとにどのような制御物質の付表が許可されているかを明確にする。同様に、異なる施設についても個別に登録する必要がある。

麻薬·犯罪問題事務室は通常、登録を発行する前に施設を定期的に検査し、その安全措置を検討する。安全要求は制御物質別表によって異なり，最も厳しい要求は付表1と付表2に適用される。すべての制御物質の処理記録を保存しなければならず，ある制御物質の分配についてDEAへの定期報告の提出が要求される可能性がある。制御された物質が盗まれたり、重大な損失が発生した場合も報告されなければならない。これらの要求を実行するために，DEAは規制対象物質を処理する登録場所を定期的に検査する。適用される要求、特に損失又は移転に関する要求を遵守しないことは、行政、民事又は刑事強制執行を招く可能性がある。DEAは民事処罰を求め、必要な登録の更新を拒否したり、行政訴訟を提起してこれらの登録を撤回することができる。場合によっては、違反行為は刑事訴訟や法令同意につながる可能性がある。各州もまた独立して制御された物質を規制している。

連邦と州の医療関連、詐欺と乱用、データプライバシーとセキュリティに関する法律

FDAによる薬品マーケティングの制限以外に、連邦と州の詐欺と濫用及びその他の法律法規と要求は生物製薬業界の商業行為を制限した。これらの法律には、リベートおよび虚偽宣言に関する法律法規、医療専門家への支払いまたは他の価値項目の提供に関する州および連邦透明性法律、および医療業界(製薬メーカーを含む)に適用されるデータプライバシーおよび安全に関する法律法規および他の要件が含まれる。連邦契約と贈与を付与して履行するための法律、法規、要件もまた適用される。

他の事項に加えて、連邦反バックル法令は、購入、レンタル、注文、手配または推薦購入、レンタル、またはMedicare、Medicaid、または他の連邦医療計画に従って全部または部分的に精算することができる任意の物品またはサービスの見返りとして、意図的に提供、支払い、請求または報酬を受けることを禁止する。“報酬”という言葉は価値のあるものを含むと広く解釈されている。逆リベート法規は、一方では、薬品メーカーと処方者、購入者、処方管理人と受益者との間の手配に適用されると解釈される。いくつかの法定例外状況と規制安全港保護のいくつかの一般的な活動は起訴されないが、例外状況と安全港の範囲は狭い。法定または規制例外または安全港の要求に適合しない場合、処方、購入、または推奨された報酬を誘導することを目的としていると告発される可能性があるやり方に関連して、審査される可能性がある。いくつかの裁判所は、この法規の意図要求を、報酬の手配に関連する任意の目的が連邦医療カバーの業務への移行を誘導することである場合、法規が違反されたと解釈する。

“平価医療法”は“反リベート条例”の適用範囲を拡大し、他にも、“連邦反リベート条例”の意図要求と“医療詐欺刑事法規”のいくつかの条項(以下に議論)を改正し、個人或いは実体がこの法規を実際に理解する必要がなく、或いはこの法規に違反する具体的な意図があれば違反行為を実施できるようにした。また，“平価医療法”では，政府は“連邦反リベート条例”違反による物品やサービスへの支払いクレームは，“民事虚偽申告法”については虚偽や詐欺的クレームを構成すると主張することができる。反リベート法違反の処罰には、刑事罰金、監禁、民事処罰、損害賠償、連邦医療計画と会社の誠実協定または起訴猶予協定から除外されることが含まれる。有罪判決や民事判決もまた政府の契約を取り消す理由だ。

連邦民事虚偽請求法案は、連邦支出に応じて支払われる虚偽記録または陳述を含む、連邦政府への虚偽請求または詐欺的クレームの作成または使用に関連する虚偽記録または陳述の作成、使用、または作成または使用を意図的に米国政府に提出するか、または原因とすることを禁止する。A

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クレームには、米国政府に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれている。虚偽申告法は、リベートのような政府がその所得額を下回る虚偽提出を得ることにも適用される。民事虚偽申告法によると、詐欺意図は責任を確定するための必要条件ではない。これらの法律により，いくつかの製薬や他のヘルスケア会社が起訴され，顧客に無料製品を提供し，顧客が製品の連邦計画に課金することを期待しているといわれている。会社はまた、会社のマーケティング製品が未承認またはラベル外の用途のために使用され、虚偽の声明を提出したため起訴された。また、連邦医療保健計画は薬品メーカーに薬品定価情報を報告することを要求し、これらの情報は割引の数量化と販売率の確立に用いられる。複数の製薬や他のヘルスケア会社は，虚偽といわれる定価情報を報告して起訴されており，これらの情報によりメーカーが当然のリベートを少なくしたり，販売率を決定するために使用したりする際に，仕入先に高すぎる費用を支払うことになっている。民事虚偽請求法違反は民事罰や損害賠償を招く可能性があり、連邦医療計画や会社の誠実協定や起訴猶予協定から除外される可能性がある。“刑事虚偽請求法”によると、米国政府は虚偽クレームを構成する行為をさらに起訴する可能性がある。刑事虚偽請求法案は、このようなクレームが虚偽、虚構または詐欺的であることを知りながら米国政府にクレームを提出または提出することを禁止し、民事虚偽クレーム法案とは異なり、虚偽クレームの意図証拠の提出を要求する。刑事虚偽申告法違反は刑事罰金や/または監禁を招き，連邦医療計画への参加から除外される可能性がある。有罪判決や民事判決と他の行為もまた米国政府の契約と贈与を取り消す理由だ。

HIPAAはまた、詐欺の任意の医療福祉計画(プライベート第三者支払者を含む)の計画を知りながら故意に実行または実行しようとすることを禁止し、故意に医療福祉計画を流用または窃取し、医療保健違法行為に対する刑事調査を故意に阻害し、重大な事実を故意に偽造、隠蔽または隠蔽または隠蔽したり、医療福祉、プロジェクトまたはサービスの提供または支払いに関連する重大な虚偽、架空、または詐欺的な陳述を行うことを故意に阻害する連邦刑法を制定した。上述したように、“平価医療法案”はHIPAAのある医療詐欺条項の意図基準を改正し、個人或いは実体が法規或いは法規違反の具体的な意図を実際に理解する必要がなくなり、違反を実施することができる。HIPAA違反の詐欺や乱用条項は、罰金や監禁、連邦医療計画から除外される可能性があり、具体的には関連行為に依存する。また、多くの州で同様の詐欺や法律や法規の乱用があり、医療補助や他の州が計画して精算するプロジェクトやサービスに適用されたり、いくつかの州では支払者にかかわらず適用されている。

民事罰金法規は、任意の個人またはエンティティに処罰を加え、その個人またはエンティティは、連邦健康計画へのクレームを出したか、または結果として判断され、そのクレームがクレームに従って提供されていない項目またはサービス、または虚偽または詐欺的であることを知っているか、または認識すべきである。

“退役軍人医療法案”は、薬品を保証するメーカーに連邦供給スケジュールに従って販売を提供することを要求し、これは、適用される連邦調達法律と法規を遵守し、契約救済および行政、民事、刑事制裁を受けることを要求する。

また，最近では連邦や州政府が医師や他の医療提供者に支払う費用の規制を強化する傾向が見られている。“平価医療法案”は新しい連邦要求を制定し、保険薬品の適用メーカーに医師と教育病院への支払いとその他の価値移転、及び医師と他の医療保健提供者及びその直系親族が持つ所有権と投資権益を報告することを要求した。いくつかの州はまた、商業コンプライアンス計画を実施し、製薬業の自発的コンプライアンスガイドラインおよび米国政府によって発行された適用コンプライアンスガイドラインを遵守すること、または医療保健提供者および他の潜在的な紹介源への他の価値のある物品の支払いまたは提供を制限することを他の方法で制限することを要求し、マーケティング行為に制限を加えること、および/または医薬品製造業者に、支払い、プレゼントおよび他の価値のある物品に関する情報を追跡して医師および他の医療保健提供者に報告することを要求する。

私たちはまた、アメリカ政府と私たちが業務を展開している州のデータプライバシーとセキュリティ法規の制約を受ける可能性があります。HITECH及びその実施条例を改正したHIPAAは個人が識別できる健康情報のプライバシー、安全と伝送に対して具体的な要求を提出した。HIPAA違反の処罰には民事処罰、刑事罰、監禁が含まれる。他の事項以外にも、HITECHは、その実施条例により、HIPAAのプライバシーおよびセキュリティ基準を“ビジネスパートナー”に直接適用し、作成、受信、保守と定義する

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または、保険エンティティによってHIPAAによって監督されている機能または活動を表す保護された健康情報を送信する。HITECHはまた、実体、商業パートナー、および可能な他の人に適用される民事と刑事罰を増加させ、州総検察長に新たな権力を与え、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、連邦HIPAA法を実行するために損害賠償または禁令を要求し、連邦民事訴訟の提起に関連する弁護士費と費用を求めることができる。

また、他の連邦や州法律は、場合によっては健康や他の情報のプライバシーやセキュリティを管理しており、その多くの法律は互いに大きく異なり、同じ要求がなく、コンプライアンス作業を複雑にしている可能性がある。

私たちの製品が海外で販売されている場合、私たちは、例えば、安全監視、詐欺防止、法律の乱用、企業コンプライアンス計画の実施、医療専門家への支払いまたは価値移転を含む適用される上場後の要件を含む可能性がある同様の外国の法律法規の制約を受ける可能性があります。

保証と精算を請け負う

私たちの候補製品の商業成功および任意の承認された候補製品を商業化することに成功した能力は、政府当局、個人健康保険会社、および他の第三者支払者が私たちの候補治療製品に保険を提供し、十分な補償レベルを確立する程度にある程度依存するだろう。アメリカ、EUと私たちの候補製品の他の潜在的に重要な市場では、政府当局と第三者支払者はますます保険範囲に追加の要求と制限を加え、薬品と他の医療製品とサービスの清算レベル或いは規制価格、特に新しい革新的な製品と治療法を制限しようとしており、これは往々にして平均販売価格が正常な状況を下回ることを招く。例えば、米国では、連邦政府と州政府は、保証を受けた処方薬を平均卸売価格より低い異なるレートで精算している。連邦機関や連邦が援助している病院や診療所の購入に強制的な最高価格を実施することや，連邦医療補助とTricareが支払う小売薬局処方の強制リベートにより価格制御を実施する計画である。このような制限と制限は医療サービスと製品の購入に影響を及ぼす。政府計画によると、医療改革やコスト削減の立法提案は、私たちの候補製品がより低い精算を受けたり、候補商品を保険範囲から除外したりする可能性があります。また，連邦医療保険や医療補助計画は，個人支払者や他の政府支払者がどのように保険や補償政策を策定するかのモデルとして用いられるようになってきている。

また、米国の管理型医療およびEUの国と地域の価格設定と精算制御に対する日々の重視は、製品の定価、精算、使用に追加的な圧力をもたらし、これは私たちの未来の製品の販売と運営結果に悪影響を与える可能性がある。これらの圧力は、管理型医療集団の規則と実践、治療カテゴリ内の競争、後発薬の可用性、連邦医療保険、医療補助と医療改革、カバーと補償政策及び全体価格設定に関する司法裁決と政府法律法規から来る可能性がある。医療支払者および提供者が実施しているコスト制御措置および将来実施される任意の医療改革は、任意の承認された候補製品を販売する収入を大幅に減少させる可能性がある。私たちは私たちが第三者保険を獲得して維持することができるか、あるいは私たちの候補製品にすべてまたは部分的に十分な補償を提供することができるという保証はない。

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医療改革がカバー範囲，精算，定価に及ぼす影響

“医療保険現代化法案”は医療保険受益者の処方薬の分配と定価に対して新たな要求を提出した。D部によれば、連邦医療保険受益者は、民間実体によって提供される処方薬計画に参加することができ、これらの計画は、連邦法規に基づいて外来処方薬や薬局薬を提供する。D部分計画には，Medicare Advantage計画の補完として独立した処方薬福祉計画と処方薬カバー範囲が含まれている。連邦医療保険A部やB部と異なり，D部のカバー範囲は標準化されていない。一般的に、D部分処方薬計画発起人はD部分薬物の保証範囲に柔軟性があり、各薬物計画は自分の薬物処方を制定し、それがどの薬物をカバーするか、どのレベルまたはレベルであるかを決定することができる。しかしながら、D部分処方薬処方は、各治療カテゴリおよびカバーされたD部分薬剤カテゴリの薬剤を含まなければならないが、必ずしも各カテゴリまたはカテゴリのすべての薬剤を含むとは限らないが、いくつかの例外は除外される。D部分の処方薬計画に使用されるどの処方も薬局と治療委員会が開発·審査しなければならない。政府が処方薬の費用の一部を支払うことは、私たちが発売許可を得た任意の製品に対する需要を増加させるかもしれない。しかし、D部分の処方薬計画がカバーしている未来の製品のいかなる交渉価格も割引される可能性があり、それによって薬局に販売する純価格を下げることができます。また，連邦医療保険現代化法案は連邦医療保険受益者の薬品福祉にのみ適用されるが，個人支払者は自分の支払率を設定する際に連邦医療保険カバー政策や支払制限に従うことが多い。連邦医療保険D部分によるいかなる支払い減少も、非政府支払者の支払いの類似した減少を招く可能性がある。

2009年の“米国回復·再投資法案”は、同一疾患の異なる治療法の有効性を比較するために米国政府に資金を提供した。衛生と公衆サービス部、医療保健研究と品質局と国家衛生研究院は1つの研究計画を制定し、研究状況と関連支出に関する定期報告を国会に提出する。有効性比較研究の結果，公的あるいは個人支払者のための保証政策を規定するわけではないが，いずれの製品やその治療を意図している場合も研究のテーマであれば，どの製品の販売にどのような影響を与えるかを検討することは不明である。比較有効性研究では，競争相手の製品にメリットがあり，我々の候補製品の販売に悪影響を及ぼす可能性もある.もし第三者支払者が私たちの候補製品が他の利用可能な療法と比較して費用効果がないと思った場合、彼らは私たちの候補製品を彼らが計画した福祉としてカバーしないかもしれない、または、もし彼らが支払いレベルが利益に基づいて私たちの製品を販売するのに十分ではないかもしれないと思う場合。

米国や一部の外国司法管区は、医療システムを変更し、製品販売の収益性に影響を与えるための追加立法·規制提案を検討しているか、または公布している。米国や他地域の政策立案者や支払者の中では，医療システムの改革を推進することに大きな興味があり，医療コストの抑制，質の向上，参入拡大を目指している。米国では，製薬業はこれらの努力の重点であり，2010年3月に法律となり，政府や民間保険会社が医療に融資する方法を大きく変えた最近の“平価医療法案”(Affordable Care Act)を含む重大な立法イニシアティブの大きな影響を受けてきた。その他のコスト制御措置の中で、“平価医療法案”(Affordable Care Act)は任意の生産或いは輸入指定ブランドの処方薬と生物製剤の実体に対して差し引くことができない年間費用を設立した；新しい連邦医療保険D部分カバーギャップ割引計画；医療補助福祉を拡大し、そして新しい公式を発売し、メーカーが連邦医療補助薬品返却計画に従って支払わなければならないリベートを増加させた；および340億ドルの薬品割引計画を拡大し、ある病院、コミュニティセンターとその他の条件を満たす提供者に割引を提供することを要求した。将来的には，米国の医療システム改革に関する他の提案が継続する可能性があり，その中のいくつかの提案は，我々が受け取ることができる価格や候補製品が承認された後に得られる精算金額をさらに制限する可能性がある。

“反海外腐敗法”

“海外腐敗防止法”は、いかなる米国の個人または企業が、いかなる外国人官僚、政党または候補者に直接的または間接的に支払い、支払いを提供または許可するか、または任意の価値のあるものを提供することを禁止し、その個人または企業が業務を獲得または保持することを支援するために、外国の実体の任意の行為または決定に影響を与えることを目的としている。“海外腐敗防止法”はまた、米国に上場する証券会社に会計条項を遵守することを要求しており、これらの条項は、企業(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿や記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために十分な内部会計制御システムを設計し、維持することを要求している

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“海外腐敗防止法”に違反した活動は、米国以外で完全に発生しても、刑事や民事、罰金、監禁、返還、監督、政府契約の資格取り消しを招く可能性がある。

競争製品の排他性と承認性

Hatch-Waxman特許排他性

秘密協定を通じて薬物承認を求める場合、申請者は、各特許をFDAに列挙することを要求され、出願人の製品をカバーしているか、またはその製品を使用する方法を主張する。1つの薬剤が承認されると、医薬出願に列挙された各特許は、一般にオレンジブックと呼ばれるFDAによって承認された治療同等性評価を有する医薬製品に開示される。逆に、オレンジマニュアルに記載されている薬剤は、簡略化された新薬申請(ANDA)または505(B)(2)NDAの承認をサポートするために、潜在的競争相手によって参照されることができる。一般に、ANDAは、販売されている医薬製品が、列挙された薬剤と同じ濃度、剤形および投与経路と同じ有効成分を有することを規定し、インビトロまたはインビボ試験または他の方法によって、列挙された薬剤と生物学的同等性を有することが証明されている。生物学的同等性テストの要求以外に、ANDA申請者は臨床前或いは臨床テスト結果を行ったり提出したりして、その薬物製品の安全性或いは有効性を証明する必要がない。このように承認された薬物は通常市販薬の“模倣等価物”と呼ばれ，通常は市販薬を参考にして処方された処方に基づいて薬剤師が代替することができる。505(B)(2)国家医薬品監督管理局は、通常、以前に承認された医薬製品の変更について、例えば、新しい剤形または適応を提出する。

ANDA又は505(B)(2)NDA出願人は、製品出願においてFDAオレンジブックに記載されている承認製品の任意の特許に関する証明をFDAに提供することを要求されているが、出願人が承認を求めていない使用方法に関する特許は除外される。具体的には、出願人は、各特許証明について：

一般に、ANDAまたは505(B)(2)NDAは、ANDAまたは505(B)(2)NDA出願人が列挙された特許に疑問を提起しなければ、または列挙された特許が承認を求めていない特許使用方法である限り、すべてのリストされた特許が期限切れになる前に承認を得ることができない。提案された製品が承認された製品の上場特許又はそのような特許が無効又は強制執行できない証明を侵害しないことを第4項の証明と呼ぶ。私たちは私たちの候補製品のために四番目の段落の認証を申請するかもしれない。出願人が列挙された特許に疑問を提起していない場合、または特許使用方法の承認を求めていないことが示されていない場合、ANDAまたは505(B)(2)NDA出願は、参照製品を必要とするすべての特許が満了するまで承認されないであろう。

ANDAまたは505(B)(2)NDA出願人がFDAに第4段落の認証を提供している場合、FDAが出願の届出を受けた後、出願人はまた、NDAおよび特許所有者に第4段落の認証の通知を送信しなければならない。そして、NDA及び特許所有者は、第4項の認証の通知に対して特許侵害訴訟を提起することができる。第4項の認証通知を受けてから45日以内に特許侵害訴訟を提起すると、FDAがANDAまたは505(B)(2)NDAを承認することは、より早い30ヶ月、特許満了、訴訟和解、侵害事件においてANDA出願人に有利な裁決または裁判所によって決定された他の期限まで自動的に阻止される。

Hatch-Waxman非特許排他性

FFDCAにおける市場およびデータ排他性条項もまた、いくつかの競合製品の提出または承認の申請を延期または承認する可能性がある。FFDCAは新しい化学実体秘密協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内の非特許データ排他性を提供した。

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FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していない場合、薬物は新しい化学実体であり、活性部分は薬物物質の治療活性を担当する分子またはイオンである。専門期間内に、FDAは、他の会社によって提出されたANDAまたは505(B)(2)NDAの審査を受け入れない可能性があり、同社が提出したANDAまたは505(B)(2)NDAは、以前に承認された活性部分を含む。しかしながら、ANDAまたは505(B)(2)NDAが特許無効または非侵害の証明を含む場合、4年後に提出することができる。

FFDCAはまた、NDA、505(B)(2)NDA、既存のNDAまたは505(B)(2)NDAまたは505(B)(2)NDAに3年間の市場排他性を提供し、FDAが出願人が行ったり賛助したりする新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究)が承認申請または補充に不可欠であると考えることを前提としている。以前承認された薬物製品の変化、例えば既存薬物の新しい適応、投与量、強度或いは剤形は、3年間の独占経営権を獲得する可能性がある。この3年間の専門権は、新しい臨床研究に関連する使用条件のみをカバーしており、一般的な事項として、FDAがANDAまたは505(B)(2)NDAを元に修正されていない薬物の後発薬バージョンに承認することを禁止していない。5年および3年の排他性は、包括的秘密協定の提出または承認を延期または承認することはないが、包括的秘密協定を提出する出願人は、安全性および有効性を証明するために、すべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

小児科排他性

小児科専門権は、米国の別のタイプの非特許マーケティング専門権であり、付与されている場合、上述した非特許固有期間を含む任意の既存の規制専用権の期間に追加の6ヶ月の市場保護を追加することを規定する。NDAスポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面要求に公平に応答すれば，この6カ月の排他性を与えることができる。これらのデータは，この製品が研究されている小児科群で有効であることを証明する必要はなく，逆に臨床試験がFDAの要求に公平に応答していると考えられれば，追加的な保護が得られる。要求された小児科研究報告が法定期限内にFDAに提出され、FDAの受け入れを受ける場合、医薬をカバーする法定または規制の独占的またはオレンジブックに記載された特許保護期間は6ヶ月延長される。これは特許期間の延長ではないが、規制排他性または列挙された特許のためにFDAがANDAまたは505(B)(2)出願を承認できない規制期間を効果的に延長する。

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法は、米国で毎年20万人未満の疾患または疾患に影響を与えるか、または米国で20万人を超える疾患または疾患に影響を与える薬剤を開発するためのインセンティブを提供し、米国で薬物の開発および提供が合理的に期待されていないコストが米国の販売から回収されることを意味する。

また，FDAが同じ適応のための薬剤を承認しており，FDAが承認された薬剤と同じであると考えている場合，スポンサーは孤児薬物指定を得るために臨床的優位性を示す信頼できる仮説を提示しなければならない。孤児薬物の排他性を得るためには、この仮定が証明されなければならない。孤児薬物指定は一方が財政激励を受ける権利があり、臨床研究費用に贈与資金の機会、税収優遇、ユーザー費用の減免を提供する権利がある。さらに、1つの製品が孤児薬物指定の適応を有するFDAの承認を得た場合、この製品は、通常、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAが、限定された場合、例えば孤児薬物に対する排他性を有する製品に対する臨床的利点を示さない限り、7年以内に同じ適応に対して同一の薬物を販売する他の任意の出願を承認することができないことを意味する。

外国監督管理

アメリカ国外で任意の製品をマーケティングするために、私たちは他の国と地域の安全性と有効性に関する多くの異なる監督管理要求、及び私たちの製品に対する臨床試験、マーケティング許可、商業販売と流通などの方面の監督管理要求を遵守する必要がある。例えば、EUでは、私たちが臨床試験を行おうとしている各加盟国で臨床試験申請の許可を得なければならない。私たちの製品がFDAの承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちは外国の比較可能な規制機関の必要な承認を得て、これらの国で臨床試験を開始したり、販売したりする必要があります。♪the the the

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承認の流れは国/地域によって異なり、追加の製品テストおよび追加の行政審査期限が関連する可能性があります。他国で承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得るのに要する時間とは異なり、さらに長くなる可能性がある。一方の国の規制承認は他の国の規制承認を確保することはできないが、1つの国で規制承認を得られなかったり、遅延したりすることは、他の国の規制過程に悪影響を及ぼす可能性がある。

EU薬品審査手続き

EUでの薬物の発売許可を得るために、私たちはいわゆる集中型または国家認可手続きに従ってMAAを提出することができる。

集中手順

集中化プログラムは、EMAの有利な意見に基づいて、すべてのEU加盟国およびアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェーで有効である単一のマーケティング許可を付与することを規定している。特定のバイオテクノロジープロセスによって生産される薬物、孤児医薬製品として指定された製品、およびHIV/エイズ、癌、糖尿病、神経変性疾患または自己免疫疾患、および他の免疫機能障害などの特定の疾患を治療するための新しい活性物質を含む製品については、集中手順が強制的である。重大な治療、科学的または技術的革新を代表する製品、またはその許可が公衆の健康に有利になる製品については、集中手順がオプションである。中央プログラムによると，環境保護局がMAAを評価する最長期限は210日であり，タイマを含まず，申請者は人用薬品委員会(“CHMP”)からの質問に答えるために追加の書面や口頭情報を提供する。CHMPは特殊な状況下で加速評価を承認することができ、特に治療革新の角度から見ると、1種の医薬製品が重大な公衆衛生利益を有することが予想される場合。加速評価プログラムによる重大な影響評価の期限は150日であり，停止クロックは含まれていない.

国家認可手続き

他の2つの可能な方法はいくつかのEU諸国の医薬製品を許可し、これらの経路は集中プログラムの範囲に属さない研究用医薬製品に使用することができる

欧州連合では、許可されて発売された新製品(すなわち参考製品)は、8年間のデータ独占権と追加2年間の市場独占権を得る資格がある。データ有期防止後発薬申請者が8年以内にEU模倣薬の発売許可を申請する時、参照製品ファイルに含まれる臨床前と臨床試験データに依存し、参照製品が最初にEUで許可を得たために根拠したデータではない。市場独占期間は、参考製品が欧州連合で最初の許可を得た10年後まで、成功した後発薬申請者が欧州連合でその製品を商業化することを禁止している。10年の最初の8年間に、マーケティング許可保持者が1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、許可前の科学的評価期間中に、これらの適応は既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができると考えられる場合、10年間の市場専門期間は最大11年に延長することができる。

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第1 A項。リスク要因

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私たちは初期段階にある会社で、赤字の歴史があり、私たちの業務は重大なリスクと不確定要因に直面しており、以下にこれらのリスクと不確定要因について概説し、次節でより全面的に説明する。これらのリスクのうちの1つまたは複数が発生すれば、私たちの業務、見通し、財務状況、および経営結果は実質的な悪影響を受ける可能性があるVbl.発生、発生.さらに、私たちは現在予想されていないか、または現在どうでもいいと思っている他の事件も、私たちの業務、将来性、財務状況、および経営結果に影響を及ぼす可能性がある。したがって、我々の業務を評価する際には、本年度報告および米国証券取引委員会に提出された他の公開文書に含まれているまたは引用された他の情報に加えて、以下のリスク要因の全体的な議論を考慮することを奨励する 以下のリスク要因の概要は、本項目1 Aに列挙されたリスク要因の全面的な説明に準じている。

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リスク要因の概要

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• 世界経済、政治、社会状況、武力衝突、そして私たちがサービスする市場の不確実性は、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある

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• 予測可能な未来に、私たちは私たちの普通株に現金配当金を支払うつもりはない。

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スタートアップ企業に関するリスク

私たちは初期段階にある会社で、赤字の歴史があります。歴史的に、私たちは利益を上げていないし、未来は達成されたり利益を維持したりしないかもしれない。

設立以来、我々は毎年純損失を出しており、2023年12月31日現在と2022年12月31日現在の純損失を含めてそれぞれ3020万ドルと3980万ドルだった。私たちが引き続き私たちの業務に大量の投資を行うことに伴い、特に私たちの研究開発努力、臨床試験計画、そして未来の販売とマーケティング努力の面で、私たちは短期的に運営損失と負のキャッシュフローを招き続けると信じています。

これらは 投資する 5月． 注釈 結果は… はい。 収入.収入 あるいは…。 生長 はい。 我々の 公事です。 はい。 また、 AS a 新しい-公共の会社は、私たちは多くの追加の法律、会計、その他の費用を発生しました。これは私たちが個人会社として発生しなかったことです会社ですこれらの増加した支出は5月．製造するもっと難しくなった適用することができますアメリカは未来を実現し維持します収益性私たちが死ぬまでありますか製品候補者承認されたからアメリカ食品医薬品局はこれはおそらく持って行きましょう幾つか数年の間収入.収入 生長 意志 注釈 BE 可能性があります そして 私たちは あります ありえない 至れり尽くせり 実現する あるいは…。 メンテナンスする 収益性。 また、 あそこだ 我々が開発している製品は使用を承認する年間売上高アメリカですあるいは…他の場所です。

私たちは将来私たちの候補製品の大部分の収入が販売と流通から来ると予想していますが、私たちの候補製品の一つが販売を許可されるまで、私たちの将来の経営業績を予測することは難しいです。1つ以上の候補製品の開発に成功して商業化しても、大きな純損失と負の現金流を招くことが予想されます適用することができます ♪the the the 予見可能な 未来.未来 期限が切れる はい。 部品.部品 至れり尽くせり 増す 研究する． そして 発展する 費用は、 含まれています 臨床.臨床 裁判は、より多くの施設をレンタルし、より多くの人員を募集する費用を増加させる。したがって私たちは顕著な収入.収入実現と維持のために収益性私たちは5月．違います有能なこれらを生成するために収入.収入利益を得ることができます未来たとえ私たちが実現したとしても収益性や 私たちは収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。

私たちは5月．未来に大きな損失をこうむる適用することができます多くの理由がありますが私たちは5月．遭遇する 予見できない費用、困難、複雑な状況と遅延などの未知の要素事件私たちの損失は5月．私たちは思ったより大きいです5月．重大な損失をこうむる適用することができます♪the the the予見可能な未来、私たちは5月．利益が実現しなかった いつですか 予想されていたのは あるいは…。 はい。 すべての、 そして さらには もし…。 私たちは やって、やって、 私たちは 5月． 注釈 BE 有能な 至れり尽くせり メンテナンスする あるいは…。 増す 収益性そしてもし私たちの未来が生長投資家やアナリストの期待に達していませんありますか将来のマイナスキャッシュフローや顧客獲得や業務拡大への投資による損失はありますか私たちの業務や財務に大きな悪影響を与えています 条件.条件手術の結果もあります

私たちの経営業績と財務状況は異なる時期に変動するかもしれない。

もしいつとどんなものでも候補製品の商業化に成功し、私たちの運営は 結果は… そして 金融 条件.条件 意志 波動.波動 送信者 四半期から四半期まで そして 年ごとに計算する 期限が切れる 至れり尽くせり 1つの数字 のです。 要素は 大勢の人 のです。 どっち 意志 注釈 BE はい 我々の 力をコントロールする。 どちらもある 我々の 業務.業務 そして ♪the the the 製薬業 あります 変化しています そして 進化する 迅速に そして 我々の 運営中です 結果は… はい。 どんなものでも V.与えられる 年.年 5月． 注釈 BE 以下の点で有用である 予測 我々の 未来.未来 運営中です 結果が出る。 もし…。 我々の 運営中です 結果は… Vtやってやる 注釈 会いましょう ♪the the the 案内する それは 私たちは 提供することができます ♪the the the 市場 あるいは…。 ♪the the the 期待値 のです。 証券 アナリスト あるいは…。 投資家たちは ♪the the the 市場 値段 のです。 我々の 普通株 意志 尤度 断る。 波動.波動 はい。 我々の 未来.未来 運営中です 結果は… そして 金融 条件.条件 5月． BE 期限が切れる 至れり尽くせり 多くの要素があります 含まれています

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私たちは投資決定の基礎として限られた経営歴史を持っている。

私たちの限られた運営の歴史は5月．あなたの能力を阻害する評価する私たちの将来性は歴史的な財務データと私たちの未確認である生まれた潜在力利益を得るあなたは…当然だと思います評価する早期企業に関連するリスク、不確実性、費用、困難、財務·運営成功の可能性を考慮すると、その多くは5月．私たちの制御範囲を超えて 含まれています

私たちの業務は私たちの会社を組織と配備し、私たちのノウハウと知的財産権を買収、開発、保護し、そして私たちの主要な候補製品に対して臨床前研究と早期臨床試験を行うことに限られている。これらの業務は私たちが候補製品を商業化する能力を評価するために限られた基礎を提供します。また、本登録声明に含まれる形式的に濃縮された総合財務情報は、私たちの将来の運営結果および財務状況の良好な予測ではない可能性がある。

私たちは私たちの業務を運営するためにもっと多くの資金を集めなければならない。もし私たちが運営に必要な資金を得ることができなければ、私たちは私たちの製品開発を継続したり完成させることができなくなり、私たちは継続的に経営する企業として続けることができないかもしれない。

私たちは製品開発に集中していますありますか未生成どんなものでも製品収入.収入至れり尽くせりデートしますもし私たちが受け取ったら核を承認する自自林業局他の規制機関と適用することができます私たちの候補製品は私たちの薬を販売することもできませんありますか製品収入を得る。 私たちは2023年12月31日現在、会社の現金と現金等価物は約460万ドルしかしながら、我々は、最近のB型会議でFDAが提案したように、慢性または慢性間欠的治療のより大きな安全データベースとしてNRX-101の使用を促進し、他の候補製品を買収および開発することを容易にするために、私たちの候補製品の開発および潜在的な商業化を継続するために、私たちの臨床計画を拡張することを含む、時々資金を求め続ける必要があるだろう。したがって、私たちは、私たちの持続的な運営と2024年の私たちの候補製品の開発と潜在的な商業化を支援するために、大量の追加資本を調達する必要があると思います。私たちは未来の株式発行、債務ツールの発行、資金の発行を通じて資金を調達することができる。私たちの実際的な資本要求は多くの要素にかかっているだろう。例えば、私たちの業務または運営は、予想よりも速い方法で利用可能な資金を消費する可能性があり、運営を維持するために多くの追加資金を必要とする可能性があり、拡張のための資金を提供すること、新しいまたは強化された製品を開発すること、相補的な製品を買収すること、業務または技術を買収すること、または規制環境の変化、またはうつ病治療の第一選択の変化のような競争圧力および機会に他の方法で対応することができる。もし私たちが予想外のことをしたら

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現金需要については、追加の融資源を求める必要があるかもしれませんが、これらの融資源は、全くなければ優遇条件で提供されない可能性があります。

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私たちは必要な時や割引された条件で資金を得ることができないかもしれない。もし私たちが私たちの資本要求を満たすために十分な資金を集めることができなければ、私たちは私たちの研究開発活動、臨床研究或いは未来の運営を延期、削減或いは廃止しなければならず、私たちは計画中の非臨床研究と臨床試験を完成できないかもしれないし、FDAと他の監督機関の私たちの候補製品に対する承認を得ることもできないかもしれない。また、製品開発を中止したり、販売やマーケティング努力や魅力的なビジネス機会を減らしたり、管理費を減らしたり、経営を続けることができないことを余儀なくされる可能性があります。私たちはまた、将来の製品候補またはいくつかの主要な地理市場の権利を含む、放棄した技術または製品を考慮していなかったいくつかの権利を放棄することを要求されるかもしれない協力者との手配によって資金を得ることができる。私たちは私たちの技術を他の人たちにもっと権限を与えなければならないかもしれない。これは私たちが収入を共有することをもたらすかもしれないし、そうでなければ私たちは自分のために収入を維持するかもしれない。このような行動のいずれも私たちの業務、財政状況、そして運営結果を損なう可能性がある。

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私たちが必要とする資本額は、私たちの製品開発計画の進捗、時間、範囲、私たちの非臨床研究と臨床試験の進捗、時間、範囲、規制承認を得るのに必要な時間とコスト、さらに製造プロセスの開発と契約製造に要する時間とコスト、私たちの協力、許可および他のビジネス関係を確立し、維持する能力、および私たちのパートナーが私たちの製品の開発と商業化に対する時間と資源約束を含む多くの要素に依存するかもしれない。

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私たちは資本市場には入れないかもしれません私たちは余分な資金を集めることができます私たちは希釈された条項の下でそうする必要があるかもしれない。

私たちのように利益を上げていない会社にとって、資本市場は最近の過去に予測できなかった。また、現在の市場条件では、企業が資金を調達することは一般的に困難である。私たちのような会社がどれだけの資金を調達できるかは、往々にして私たちがコントロールできない変数にかかっている。したがって、私たちは私たちに魅力的な条項で融資を受けることができるか、または全くできないということを保証することはできません。もし私たちが資金調達計画を改善することができれば、調達された資金は私たちの未来の需要を満たすのに十分ではないかもしれない。受け入れ可能な条項で十分な資金を得ることができない場合、または十分な資金を得ることができない場合、私たちの業務、運営結果、財務状況、および私たちの持続的な生存能力は大きな悪影響を受けるだろう。

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私たちは 意志 ありますか 博大 適宜処理権 はい。 使用 ♪the the the 収益.収益 のです。 株 販売する 至れり尽くせり 投資家たちは そして 私たちは 5月． 注釈 費用がかかる ♪the the the 有効収益 ふるまいをする。

私たちは投資家に売却された株式収益を使用することに制限されていない。私たちは、私たちの成長を支援し、私たちが発行した証券の配当金を支払うために、または買収または他の戦略投資のために、これらの収益を運営資金および一般企業用途に使用することができる。私たちはこのような資金を特定の用途に分配していません。私たちの経営陣はそれに基づいて収益を分配する権利があります。私たちは収益を効果的に運用しないかもしれない。

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私たちのビジネスや産業に関するリスクは

NRX-101はまだ臨床試験の2/3段階にある。

NRX-101は臨床試験の2 b/3段階にあり、FDAは2018年4月20日に画期的な治療指定、バイオマーカーレター、および特別なプロトコルを発表した。特別議定書プロトコルはFDAが提案した臨床試験が成功すれば，薬物承認申請の機序を支援するのに十分であることを示している。FDAの承認は候補薬物の2 i期研究計画の完成を要求し、この計画は大サンプル患者で候補薬物の安全性と有効性をテストする。我々は、ASIB患者がNRX-100(ケタミン)を使用して初歩的に安定した後に深刻な二相うつが出現するための新しい登録研究を行っている。私たちは新たに製造された材料を使用しており、これらの材料は予想されるビジネスプロセスを用いて製造されている。また、著者らは亜急性自殺願望と行為の二相抑うつの2期臨床研究を開始した。この集団はASIBを有する二相抑うつ群よりもはるかに大きく，NRX−100を用いた初歩的な安定化を必要としなかった。2023年1月3日、同社は、その第1の臨床試験場が、急性自殺願望および行動を有する患者の深刻な二相うつを治療するために、NRX-101の第2/第3段階臨床試験を行うことと契約しており、この潜在的な致命的疾患は、現在、毎年数千人の米国人の命を奪っていると発表した。NRX−101は画期的な治療法であるため，1回の成功した2 i期試験に基づいて新薬申請(“NDA”)を提出できることが予想される。私たちがいつ機密協定を提出するかどうかを確実に予測することはできませんが核を承認するNRX-101 我々の目標は、米国におけるNRX-101の規制承認および商業化を得るために、2024年にFDAに機密協定をスクロール提出することである。

我々の 製品 候補者は あります 新処方 そして 私たちは ありますか 注釈 まだです 比例して調整する 製造業 至れり尽くせり 水準計 それは 意志 持続する必要がある 販売します。

NRX-101はcGMPで開発され、長期的に安定している(即もう5年)は 達する適用することができます私たちのNRX-101固体用量処方。同社はC類会議を完了したにもかかわらず、FDAは会議で同社の薬品製造化学製造制御と安定計画に同意し、NRX-101の生産は商業規模のcGMP生産に移転した 工場はサウスカロライナ州で、私たちはまだ大規模な生産を試みていない。

現在または将来の紛争、クレーム、仲裁、および訴訟の結果は、私たちの業務、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

未来に、私たちは1つ以上の訴訟、クレーム、または他の手続きに巻き込まれるかもしれない。これらの訴訟は、契約紛争、雇用訴訟、従業員福祉、税収、環境、健康と安全、詐欺と乱用、人身傷害、製品責任などの問題に関連する可能性がある

私たちはその会社の元従業員と彼らが解雇されたことについて訴訟を起こしている。当社はこの件で主張されているクレームを積極的に弁護しますが、訴訟はまだ進行中であり、他の訴訟、クレーム、または訴訟の影響を受ける可能性があります。このようなプログラムの完全な説明については，“項目3.法的手続き”を参照されたい.

もし…。 私たちは 失敗 至れり尽くせり 取得する あるいは…。 メンテナンスする 林業局 そして 他にも 監督部門 隙間.隙間 適用することができます 我々の 製品は あるいは…。 もし…。 こういうのは 隙間.隙間 延期されています私たちは 意志 BE できない 至れり尽くせり 商業的に 分配する そして 市場 我々の 製品です。

私たちの製品は世界各地の国家監督管理機関によって厳格に規制されています林業局アメリカでは. 規制許可を求める過程や核を承認する高価で時間もかかる薬を販売しています努力するそして発生した費用や通関や核を承認する決して保証できません。すぐに通関ができなければ核を承認する私たちの製品はアメリカ食品医薬品局は私たちは5月．決してそうではない有能な顕著なものを生み出します収入.収入アメリカとアメリカでは5月．BE 強制される 至れり尽くせり 焦点を合わせる 開ける 国際的に 市場 どこだ 私たちは現在業務もパートナー関係も構築していません 意志 制限する ♪the the the 収入.収入私たちの潜在力は製品です。

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はいアメリカです。, ♪the the the林業局新薬の後にのみ商業流通を許可しております あります 了解です 核を承認する のです。 1つは NDA 保存済み 使用 ♪the the the アメリカ食品医薬品局は 探し求める 権限 至れり尽くせり 市場 ♪the the the 製品 アメリカの州間ビジネスエリアではアメリカです. ♪the the theNDA流れはコストが高い冗長で不確実であるどんなものでもNDAアプリケーション 保存済み から アメリカです。 意志 ありますか 至れり尽くせり BE 支持点 から 広延 データは 含めて、 でも… 注釈 限られている へ、 技術、非臨床、臨床試験、製造、ラベルデータFDAの安全需要を満たす そして 薬効.薬効 のです。 ♪the the the 製品 適用することができます ITS.ITS 意欲がある 使います。

FDAや他国の規制機関から許可や承認を得ることは、予期せぬ巨額のコストをもたらし、管理職の時間や他の資源を消費する可能性がある。FDAや他の機関は，提出された材料を補充し，非臨床データを収集し，追加の臨床試験を行ったり，他の時間のかかる行動をとったり，あるいは我々の申請をあっさり拒否する可能性がある。また、他の国でNDA承認や上場前承認を受けても、上場後データにセキュリティ問題や有効性の欠如が示されている場合には、承認が撤回されたり、他の制限が加えられたりする可能性があります。私たちはFDAがどのように行動するのか、またはいつ行動するのかを確実に予測できない。もし私たちが必要な規制承認を得ることができなければ、私たちの財務状況とキャッシュフローは不利な影響を受ける可能性があり、私たちの国内と国際的に成長する能力は制限されるかもしれない。さらに、承認または承認を受けても、私たちの製品は、商業化に成功したり、利益を上げるために最も必要または最も望ましい特定の適応のために承認されない可能性がある。

吾らは株式購入協定(定義は後述)及び吾等は2022年11月4日にStreetervilleに発行し、2023年3月、2023年7月及び2024年2月に改訂された手形に基づいて、将来の融資を完了する能力はいくつかの契約義務及び制限に制限されなければならない。

吾らとシュトトビルが二零二年十一月十四日に手形をストリトビルに発行することについて締結した証券購入協定(“株式購入協定”)によると、吾等しい手形の有効期限内に証券を発行する能力はいくつかの制限によって制限されている。具体的には、他の事項に加えて、任意の債務証券または特定の持分証券を発行する前に、そのような持分証券の定価が私たちの普通株の公開取引価格に関連している場合には、ストリトビルの同意を得て、ストリトビルまたはその任意の関連会社との可変金利取引をロック、制限、または他の方法で禁止する契約または契約、またはストリトビルまたはその任意の関連会社に普通株または他の株式または債務証券を発行することを回避することに同意した。いずれかの債務証券や特定の株式証券(今回の普通株発売に関連する証券を含む)を発行する前にシュトビルの同意を得ることができなかった場合、このような発行は株式購入契約に違反する可能性があり、シュトヴィルは、私たちの株式購入契約違反または違反の疑いによる損失または損害を賠償する義務がある可能性があり、これは私たちの業務運営や財務状況に影響を与える可能性がある。

また、手形の有効期間内に将来の株式や債務証券を購入して最大10%の権利(“参加権”)をStreetervilleに提供しなければならないが、いくつかの例外や制限によって制限されなければならない。もし私たちがどんな債務証券や特定の株式証券を発行する前にスタートビルの同意を得ることができなければ、私たちはステトビルに参加権によって投資する権利のある金額の20%に相当する違約金を支払う義務があるかもしれない。

しかも、私たちは貸主の要求に応じて月ごとに特定の償還金を支払うことに同意した。私たちは期限が切れた時にこのような償還を支払うことができません。私たちと貸手との合意によっては、違約を招く可能性があります。もし当行が本チケット項目の責任を履行できなかった場合、貸手は本チケットを即時満期と対応と見なすことができ、そして本チケットの金利を大幅に高めることを選択することができる。私たちは必要な手形の償還に必要な資金がないかもしれませんが、このような償還またはそれに関連する罰金は、私たちのキャッシュフロー、経営業績、および満期になった他の債務を返済する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。

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私たちの収入源は第三者の清算にかかっているだろう。

私たちの候補製品が通過すると承認された監督管理部門は、私たちの製品の国内と国際市場での商業成功は第三者がどのように成功するかに大きく依存すると述べたカバー率精算は使用可能である適用することができます私たちのを使って製品ですしかし、♪the the the ユーザビリティ のです。 保険 カバー率 そして 精算する 適用することができます 新しくオープンする 承認された 麻薬 はい。 確かではない そして だから、第3者保険の範囲は可能ですたとえ私たちの製品が承認された国家規制当局によって安全で有効だと認定された。多くの患者が既存の承認された治療費は一般的に精算されます準備万端整っている製品コストの一部は政府や民間保険が負担しています計画ですそうなんです支払人この2つの措置を制限することで医療コストを抑える試みが増えていますカバー率新薬の精算レベルもあります5月．カバーされていないか、十分な支払いを提供しています適用することができますこれらは製品です申請の提出適用することができます精算する核を承認する一般的には提出されませんNDA適用することができますこの製品と5月．承認されない適用することができます数ヶ月後には秘密保持協定が承認される精算手配を得るために適用することができますこれらの製品や私たちの商業的なパートナーは5月．ありますか至れり尽くせり 同意する 至れり尽くせり a ネットワークがあります 売上高 値段 比較的低い 比 ♪the the the ネットワークがあります 売上高 値段 私たちは 威力.威力 薬を入れる はい。 他にも 売上高 チャンネルです。政府と第三者の持続的な努力支払人医療コストを抑えたり低減したりします5月．私たちを制限する収入を得る最初は私たちの製品のビジネス成功に依存していました5月．製造する我々の収入.収入とても受けやすいどんなものでもコストを抑えたり低減したり 頑張ります。

私たちは私たちのパートナーと衝突する可能性があり、これは私たちの候補製品の開発や商業化を延期または阻止するかもしれない。

私たちは違う心がはっきりしているのですどんなものでも材料商業 衝突する それは そうかもしれない 遅延する あるいは…。 災いを未然に防ぐ 発展する あるいは…。 商業化する。 しかし、 契約義務の説明、支払いのようなビジネス紛争適用することができますサービス、開発義務、または知的財産権の所有権は#年に生じる可能性がありますどんなものでも連動して発展する活動しますもし…どんなものでも衝突の原因はどんなものでも私たちのパートナーの中でこのようなパートナーは5月．私たちに不利な最善の方法で行動する 興味がありますどんなものでもこのような分岐は、それぞれの場合が可能である以下の1つまたは複数の場合をもたらす可能性がある遅延する私たちの候補製品の開発や商業化を阻止し収入を生み出すことを阻止しています 不本意である 開ける ♪the the the 部品.部品 のです。 a パートナー 至れり尽くせり 支払いをする アメリカです。 a 共有 はい。 利益.利益 それは 私たちは 信じています あります 期限が切れる 至れり尽くせり アメリカです。 協力の下で；私たちの協力活動で生じる知的財産権の不確実性は、私たちがより多くの協力に入ることを阻止するかもしれない；望まない ♪the the the 部品.部品 のです。 a パートナー 至れり尽くせり 保持する アメリカです。 知っている について ♪the the the 進展する のです。 ITS.ITS 発展する そして 商業化活動またはこれらの活動の結果の開示を許可する；いずれかの当事者が紛争解決のために訴訟を提起するか、または他の方法で紛争を解決しようとする プロトコルを終了する.

私たちの製品はこのような製品の市場で激しい競争に直面します。もし彼らが競争に成功できなければ、私たちの業務は影響を受けます。

私たちの候補製品は大手製薬会社、専門製薬とバイオテクノロジー会社、学術·研究機関からの激しい競争に直面し、引き続き直面する私たちは以下の特徴を有する業界で競争する：(1)迅速な技術変革、(2)発展していく業界基準、(3)新たに出現する競争、および(4)新製品の発売。私たちの競争相手ありますか既存の製品や技術は私たちの製品や技術と競争し5月．開発と開発 商業化する その他の内容 製品 そして 技術 それは 意志 競争 使用 我々の 製品 そして 技術です。

いくつかの競合する会社や機関が私たちよりも多くの財源を持っているため、(I)より広いサービスや製品ラインを提供すること、(Ii)研究開発へのより大きな投資、および(Iii)より大規模な研究開発活動を行うことができるかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりもっと大きな開発能力を持っていて、製品の非臨床と臨床テストを負担する方面でももっと多くの経験があり、監督を得ています承認、承認、薬を製造し販売しています製品です彼らはそうだよありますかより高い知名度とより良い顧客との接触機会私たち精神医学の分野での主な競争相手はジョンソン、ファイザー、Eliですリリー、聖賢治療会社は アクザムは そして 雷モーター そのうち 他の人です。

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私たちは あります 面と向かう 使用 激烈である 競争 そして 素早い 技術 変化しています どっち 5月． 製造する それは… 更に 困難である 適用することができます アメリカは著しい市場浸透率を達成するだろう。もし…私たちは他の薬との市場シェア争いには成功しません 会社は、 私たちは 5月． 注釈 実現する 十分な量 製品 収入.収入 そして 我々の 業務.業務 意志 苦難に苦しむ。

市場適用することができます私たちの候補製品は激しい競争と速い技術を特徴としています前金で払いますもし私たちの候補製品が規制機関に届いたら核を承認するはいどんなものでも司法管轄内で、それらは他社が開発、製造、販売するいくつかの既存および将来の薬物および療法と競争する。もし私たちの競争相手の既存製品あるいは新製品が私たちの未来の製品よりもっと効果的で、あるいはもっと良いと思われるなら、ビジネスの機会適用することができます私たちの候補製品は減少または淘汰されるだろう。現存している あるいは…。 未来.未来 競合する 製品 5月． 提供 もっと大きい 病気を治す 利便性 あるいは…。 臨床.臨床 あるいは…。 他にも 優位性適用することができます私たちの製品よりも具体的な指示や5月．それに相当する性能を提供するはいより低いコストです私たちは完全に統合された製薬会社とより小さな会社からの競争に直面しており、これらの会社はより大きな製薬会社、学術機関、政府機関、その他の公共·民間研究組織と協力している。もし私たちが市場に進出できれば適用することができます私たちの候補製品、他社への待遇5月．市場に惹かれる。我々の多くの競争相手はありますか製品 もう… 承認された あるいは…。 はい。 発展する。 はい。 また、 大勢の人 のです。 これらは 参加者は あるいは… 一人で あるいは…。 彼らのパートナーと一緒に私たちよりも規模が大きくありますかより大きな財務技術研究マーケティング販売量は私たち以外の資源を割り当ててやりましょう私たちの競争相手5月．以下の製品よりも効果的または商業的に魅力的な製品を開発または販売するどんなものでも私たちは開発やマーケティングをしています。私たちの競争相手5月．規制を受ける承認、承認、製品を発売し商業化する前にやりましょうこれらの進展はありますか私たちの財政状況に重大な否定的な影響を与えた。たとえそうであっても 私たちは あります 有能な 至れり尽くせり 競争 成功したのは 私たちは 5月． 注釈 BE 有能な至れり尽くせり Vtやってやる だから…。 はい。 a 利益がある ふるまいをする。

未来の製品は決して市場に受け入れられないかもしれない。

私たちが開発する可能性のある未来の製品は決して医師、患者、医学界の市場に受け入れられないかもしれない。私たちの製品に対する市場の受容の程度は、私たちの製品の実際と知覚の有効性と信頼性、私たちの製品の使用に関連する任意の長期臨床試験の結果、代替技術の利用可能性、相対コストと公認の利点と劣勢、私たちの製品を使用した治療が公共および民間保険会社によって承認された清算の程度、私たちのマーケティングと流通インフラの実力、ならびに医師と病院の私たちの製品に対する教育と意識のレベルを含む多くの要素に依存するだろう。もし私たちのどの製品も現在あるいは新しい市場に顕著に進出できなかったら、私たちの業務、財務状況と運営結果にマイナスの影響を与えるだろう。

至れり尽くせりBE 商業的に 成功しました 内科医 必ず BE 説得された それは 使用 我々の 製品 あります 効き目がある 既存の治療法の代替案と 治療します。

私たちは医者と他の医者は私たちの製品を広く採用しないと信じて、彼らが経験、臨床データと発表した同業者審査定期刊行物の文章によって確定しない限り、著者らの製品を使用して他の治療法と治療の有効な代替方案を提供した。患者の研究や臨床経験5月．我々の製品治療は患者に十分なメリットおよび/または品質の改善を提供していないことを示している生活しています私たちは提案と支持を信じる適用することができます私たちが医学会および/または影響力のある医師からの製品を使用することは不可欠であろう適用することができます幅広い市場受容度。私たちの製品はまだ開発中です 舞台.舞台 そして それは… はい。 早産する 至れり尽くせり 試してみる 至れり尽くせり 利得 支持する 送信者 内科医 はい。 これが もう時間です。 私たちは いいですよ 絶対にそのような支持を受けないという保証はない。もし私たちの製品が医師や長期データに支持されていなければ5月．使用しないか、使用し続ける使用して、病院と一緒に5月．買わないか、買い続けるか、私たちの 製品です。

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私たちは重大な責任を招く可能性があり、製品責任訴訟に対応するために、我々の製品の商業化を制限することが要求される可能性がある。

医療製品の検査とマーケティングには固有の製品責任リスクがある。もし私たちの候補製品を使用して深刻な副作用が発生したら、私たちは責任を負うかもしれない。もし私たちが製品責任クレームで自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招いたり、私たちの候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。潜在的な製品責任クレームを防止するために、許容可能なコストで十分な製品責任保険を得ることができず、これは、私たち単独または会社パートナーと開発した薬品の商業化を阻止または阻害する可能性がある。著者らは現在臨床試験責任保険を受けているが、現在製品責任保険を受けていない。

私たちは商品化されて製品責任保険を受ける予定ですが私たちは、あるいは…どんなものでも企業協力者は5月．違います有能な保険を受けるはい合理的なコストは全然ありませんたとえ私たちが合意に達してもどんなものでも未来の企業協力者は私たちに損失の賠償を受ける権利があります5月．違います使用可能であるあるいは以下の場合には十分であるどんなものでもクレームが出ました。

私たちの製品については、私たちは他の管轄区域で“ハッジ-ワックスマン法案”のマーケティング排他性または同等の規制データ排他性保護を得ることができないかもしれない。

もし私たちの製品が特許保護を獲得していない場合、私たちはHatch-Waxman独占経営権によって私たちの製品をアメリカで商業化するつもりです。Hatch-Waxman法案は、連邦食品、薬物、化粧品法(FFDCA)の特定の条項に基づいてNDAの承認を得た最初の申請者に市場独占経営権を提供し、FDA以前に承認されなかった活性成分を使用しています(つまり、5年)または新しい剤形、経路または適応(つまり、三年)。このような市場排他性はFDAが競合相手のNDAを承認することを阻止することはなく，競争相手のNDAがそれに基づいて研究されていれば，我々の研究ではない.しかし、私たちがHatch-Waxmanの私たちの製品に対する独占経営権を獲得する保証はありません。あるいはこのような独占経営権を獲得すれば、直接競争から私たちを保護してくれます。

同様にEUでは新製品の発売が許可されています即参考製品)は，8年間のデータ独占と追加2年間の市場独占販売許可を得る資格があり，獲得すれば，後発薬申請者がわれわれの臨床前と臨床試験データに依存することを防ぐ。しかし、欧州当局が私たちの製品にデータ独占権を与えるという保証はない。私たちの製品がヨーロッパデータ独占権を与えられても、これは私たちを直接競争から守ることができないかもしれない。私たちの製品の模造バージョンを持っている競争相手は、私たちの製品のデータ独占期間内に、マーケティング許可申請を提出することができます(“MAA)不完全な非臨床的および臨床的データパケットを有する。

未来には約束するかもしれません 国際的に 運営し、 どっち そうでしょうか 主題.主題 アメリカです。 至れり尽くせり リスク 固有の 使用 運営 アメリカ以外の国

現在は海外製造や流通業務は何もありませんが、大きな機会が生じる可能性があると考えられる外国市場で市場許可を得ることを求めているかもしれませんしかし、商業化パートナーの協力の下でも、外国での薬物開発は、人員構成、資金、および外国業務の管理の困難、規制要求の意外な変化、輸出制限、関税および他の貿易障壁、知的財産権の保護、獲得、強制執行、知的財産権訴訟の困難、通貨為替レートの変動、および潜在的な不利な税収結果を含むが、固有のリスクが存在する。

私たちは、私たちが提案したどんな製品も国際的にマーケティングするために、適切な規制、定価、精算部門の承認を得る必要があり、私たちは外国の規制部門の承認を得ることができないかもしれない。外国の規制機関の承認を求めることは時間がかかって費用がかかるだろう。国と外国の規制機関によって規定が違うかもしれません5月．様々な臨床や他の臨床が必要です 私たちが行った実験よりも多くのFDA承認適用することができます私たちの候補製品です。また、これらの国では、副作用による死亡や負傷などの不利な臨床試験結果は、規制を脅かす可能性があるだけではない 承認しました でも… もし…。 核を承認する はい。 そうであっても 5月． そうだよ 鉛 至れり尽くせり マーケティング.マーケティング 制限する。 我々の 製品 候補者は可能性もあります制御された海外規制への要求に直面して 物質です。

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もし…。 私たちは はい 至れり尽くせり 体験する どんなものでも のです。 ♪the the the 困難である 看板を掲げる 上の図 あるいは…。 どんなものでも 他にも 困難である どんなものでも 国際発展 活動する そして 我々の 総括する 金融 条件.条件 5月． 罪を受ける そして 原因は… アメリカです。 至れり尽くせり 縮減する あるいは…。 国際開発と登録を停止します 頑張ります。

私たちの候補製品の国際商業化は成功的な協力を必要とする。

私たちは外国のパートナーとの協力関係を通じて私たちのいくつかの製品を国際的に商業化する計画です私たちはありますか有限外国語規制して臨床とビジネス資源です未来のパートナーたちは私たちの国際的な成功に必須的だしかし、私たちは5月．違います有能な適切なパートナーと協力協定を結ぶ適用することができます受け入れ可能な条件で重要な外国市場に進出したり、全然ありません未来の外国パートナーとの協力5月．効果的でも利益的でもありません適用することができます 私たち。

流行病と他の突発的な公衆衛生事件のため、私たちの業務活動は中断に直面する可能性がある。

私たちは流行病とその他の突発的な公共衛生事件を監視し、それが私たちの業務、運営、財務状況と結果に対する潜在的な影響についていくつかの仮定を行い、大流行の持続時間と深刻度及び大流行が全世界のマクロ経済に与える影響に関する仮定を含む私たちの運営計画と財務予測に使用した。しかし、私たちは慎重な追跡と計画を行ったにもかかわらず、私たちは流行病と他の公衆衛生突発事件が私たちの業務、運営と財務状況と業績に与える影響の程度を正確に予測することができなかった。新たな大流行や公衆衛生緊急事態が発生すれば、私たちの製品の開発が延期され、契約を十分に履行できない可能性があり、コスト増加と収入減少を招く可能性がある。このような増加した費用は完全に回収できないかもしれないし、保険で十分にカバーできないかもしれない。世界経済と私たちの長期的な影響に対する疫病の評価や予測は困難になり、私たちの製品の市場価格の低下、従業員の健康と安全リスク、私たちの製品とサービスの配置リスク、影響を受ける地理的位置の売上の低下が含まれるかもしれない。私たちのいかなる目標市場においても、突発的な公衆衛生事件に対応するために実施される任意の長期的な制限措置は、私たちの業務運営と運営結果に重大かつ不利な影響を与える可能性がある従来の新冠肺炎の流行による業務中断への懸念は，会社の業務運営とは関連しなくなった。

全世界 経済的には 政治.政治 そして 社交的である 条件、武力衝突 そして 不確定要素 はい。 ♪the the the 市場 それは 私たちは サーブをする 5月． はい、私たちの 公事です。

私たちの業績は私たちの潜在顧客の財務健康と実力に依存し、潜在顧客の財務状況は私たちと私たちの顧客がいる市場の経済状況に依存します。

最近の世界経済の低下、金融サービス業と信用市場の困難、地政学的不確定要素の持続及びその他のマクロ経済要素は潜在顧客の消費行為に影響を与えている。欧州、米国、インド、中国などの経済不確実性は、エンドユーザが技術調達をさらに延期または減少させる可能性がある。

私たちはまた、私たちのサプライヤー、流通業者、または私たちが依存している他の第三者から遭遇した財務的困難または他の不確実性のリスクに直面している。第三者が必要な材料やコンポーネントを提供してくれない場合、あるいは他の方法で業務の運営を支援してくれる場合、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。

上には例えば、私たちが接触している国の間で貿易紛争と関税が発生する可能性がある5月．影響コスト未加工の材料は、私たちの製品で使用されている完成品や部品、様々な分野で製品を販売する能力市場です。また、ロシアとウクライナ間の持続的な衝突の結果、関連する制裁や対策、世界的なインフレ上昇の影響を含め、我々の業務や運営に悪影響を及ぼす可能性があると予測することは困難であるその他の変更アメリカです社会、政治、規制、経済的条件 あるいは…。 はい。 法律.法律 そして 政策.政策 統治する 外国.海外 貿易、 製造業は 発展する そして 投資する そうかもしれないそうだよ私たちの業務に悪影響を与えます。

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新たな国際紛争や任意の他の地政学的緊張が世界経済や資本市場に与える負の影響により、我々の業務、財務状況、運営結果は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

地政学的緊張情勢と軍事衝突により、大口商品価格、信用と資本市場の大幅な変動、及びサプライチェーンの中断を含むため、アメリカと全世界市場は普遍的に変動と破壊を経験した

また、国際制裁やその他の罰は、支払いシステムや輸出入を混乱させ、資本市場の不安定化や流動性の不足を招く可能性があり、追加資金を得ることを難しくする可能性がある。このような中断が拡大する可能性もあります 本年度報告書に記載されている他の危険の影響。

私たちは重要な職員たちと請負業者を採用して維持することに成功できないかもしれない。

私たちの将来の運営と成功は、私たちの上級管理チームの主要メンバーの持続的なサービスに大きく依存しており、私たちは彼らに依存して、私たちのCEOを含む私たちの業務を管理しています。もし彼が私たちとの関係を終了すれば、そのような離脱は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちの未来の成功はまた私たちが識別、吸引、採用或いは採用、他の合格した管理、技術、臨床と監督管理者の能力を維持し、激励する能力にかかっている。著者らはもっと多くの非臨床薬理学と毒理学、薬物開発、臨床研究、監督事務、製造、販売とマーケティングの専門知識を持つ合格者を募集する必要がある。私たちは多くの生物製薬会社、大学、他の研究機関と競争して合格した個人です。このような人への競争特にアメリカでは 強烈なのは そして 私たちは 5月． 注釈 BE 有能な 至れり尽くせり 労働者を雇う 十分な量 人員が私たちを支持してくれます頑張りますこれらの専門家が使用可能である市場や市場では有能な既存の専門家を維持するか、または彼らの補償要件を満たし続けるか。また，このような補償に関するコストベース，すなわち5月．株式報酬も含めて 5月． 増す 注目すべきは どっち そうかもしれない ありますか a 材料 逆順 効果.効果 開ける 私たち。 失敗 至れり尽くせり 効果的な管理チームと従業員チームの構築と維持は、私たちの運営、発展、管理業務の能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の 従業員 5月． 参与 はい。 不当な行為 あるいは…。 他にも 適当ではない 活動して 含まれています 規則に合わない 使用 規制基準と 要求します。

私たちは従業員詐欺や他の不適切な行為の危険に直面している。従業員の不正行為には、以下のような義務を故意に履行しないことが含まれる可能性がある

特に、販売量は医療業界のマーケティングとビジネスが広く行われています 法律.法律 そして 条例 意欲がある 至れり尽くせり 災いを未然に防ぐ 詐欺 リベート 自己取引 そして 他にも 罵倒する 練習します。これらは法律.法律規制があります5月．幅広い価格設定、割引、マーケティング、販売促進活動を制限または禁止し、 売上高 手数料 お客様 激励措置 番組 そして 他にも 業務.業務 手配ができました。 従業員の行為が悪い そうかもしれない そうだよ 関連している ♪the the the 適当ではない 使用 のです。 情報 すでに獲得した はい。 ♪the the the 課程 のです。 臨床.臨床 裁判は、 これはおそらく 結果は… はい。 監督部門 制裁する そして 深刻な がいを及ぼす 至れり尽くせり 我々の 名声。 私たちは ありますか 通過する a 業務.業務 “行動規範”と反腐敗政策はしかし実際はそうではありませんいつも従業員の不正行為を識別し阻止する可能性があります そして ♪the the the 予防措置 私たちは 持って行きましょう 至れり尽くせり 検査·測定 そして 災いを未然に防ぐ これが 活動する 5月． 注釈 BE 効き目がある はい。 未知または未管理のリスクや損失をコントロールしたり、政府の調査や他の行動から私たちを保護したりする あるいは…。 訴訟を起こす 語幹処理 送信者 a 安定を失う 至れり尽くせり BE はい。 遵守する 使用 こういうのは 法律.法律 あるいは…。 規則制度。 もし…。 どんなものでも このような行為は あります 制定された Vbl.反対、反対 私たちは、 そして 私たちは あります 注釈 成功 はい。 守備を守る 私たち自身は あるいは…。 断言する 我々の 権利、 それら行くぞ そうかもしれない ありますか a 顕著性 影響 開ける 我々の 業務.業務 そして 結果は… のです。 運営し、 含まれています ♪the the the 巨額の罰金やその他の罰金を科す 制裁する。

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潜在的な顧客や支払者との関係はリベート、詐欺、乱用に適用されます透明性は そして 他にも 医療保健 法律.法律 そして 法規制は どっち そうかもしれない 暴露する 使用 至れり尽くせり 犯人は… 制裁、 民事処罰 契約書 損害賠償 名声.名声 傷つけて、そして行政性 負担.負担.

医療保健提供者は医者と支払人推薦や処方に主な役割を果たすどんなものでも候補製品適用することができますこれは私たちです5月．マーケティングを獲得する承認する私たちとあなたとの手配支払人取引先と5月．私たちは広く適用される詐欺と濫用する他の医療と法律.法律規制があります5月．マーケティング、販売、流通のための業務または財務スケジュールと関係を制限するどんなものでも候補製品適用することができますこれは私たちです5月．マーケティングを獲得する承認する連邦、州、外国の医療の制限に適用されます法律.法律規制があります5月．私たちの能力に影響を与えます運営し、含まれています

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管理する 我々の 生長 AS 私たちは 広がる 運営 5月． 応変する 我々の 資源 そして 私たちは 5月． 注釈 成功 私たちのを管理する 成長する。

私たちは 望みをかける 至れり尽くせり 必要です 至れり尽くせり 伸びる 迅速 はい。 注文書 至れり尽くせり 支持する また、 もっと大きいのは そして 潜在的な 国際的にはハブ.ハブ 臨床.臨床 裁判にかける のです。 我々の 薬物 候補者は どっち 意志 場所 a 顕著性 応変する 開ける 我々の 財務、 管理と 運営可能である 資源です。 はい。 注文書 至れり尽くせり 実現する そして 管理する 生長 効果的に 私たちは 必ず 続けて 至れり尽くせり 改善そして 広がる 我々の 運営可能である そして 金融 管理する 能力。 また、 私たちは 意志 必要です 至れり尽くせり 増す 人員配置と 至れり尽くせり 列車は、 激励する そして 管理する 我々の 従業員。 全部 のです。 これらは 活動する 意志 増す 我々の 費用.費用 そして5月．私たちは予想よりも早く追加資本を調達することを要求する。もし私たちが伸びる注目すべきはこうです生長これは私たちの経営陣と私たちの行政、業務、そして財政資源に大きな圧力を与えるだろう至れり尽くせりこのような成長を管理するためには、私たちの施設を拡大し、私たちの運営、財務·管理システム、内部統制、インフラを強化し、より多くの合格者を募集し、訓練しなければならない。私たちの未来の成功は はい。 重くて 依存しています はい 生長 そして 検収する のです。 我々の 未来.未来 製品です。 もし…。 私たちは あります できない 至れり尽くせり 縮尺 私たちの業務は期待に適切に適応しているかどうか生長新製品の発売により、私たちの業務と財務状況は 被害を受けました。