前向き陳述に関する特別説明

このForm 10−K年度報告書には、改正後の1933年“証券法”第27 A節と改正された1934年“証券取引法”第21 E節で指摘された前向き陳述が含まれている。本年度報告書に含まれるすべての非歴史的事実の陳述は、前向きな陳述と見なすことができる。“可能”、“可能”、“将”、“すべき”、“可能”、“計画”、“推定”、“形式”、“予測”、“潜在力”、“戦略”、“予想”、“試み”、“発展”、“計画”、“助け”、“信じる”、“継続”、“つもり”、“期待”などの用語は、“未来”および同様の意味の用語(前述のいずれかの否定を含む)は、前向き陳述を識別することを意図している可能性がある。しかしながら、すべての前向きな陳述が1つまたは複数のこれらの識別用語を含む可能性があるわけではない。これらの陳述は、会社および経営陣の意図、信念、または現在予想されている陳述を含む本年度報告書に登場し、これらの陳述は、既知および未知のリスク、不確実性および仮定、および他の要因の影響を受け、これらの要因は、実際の結果およびいくつかのイベントの時間が、このような前向き陳述の明示的または暗示的な将来の結果とは大きく異なる可能性がある。このような差異をもたらすか、または促進する可能性のある要因には、本年度報告項目1 aにおいて“リスク要因”と題する節で議論された要因が含まれるが、これらに限定されない。

本年度報告書の展望的な陳述は、以下の説明を含むことができるが、これらに限定されない

法的要求が適用されない限り、私たちはどんな前向きな陳述を更新する義務も負わない。私たちは、新しい情報、未来のイベント、または他の理由による、本明細書に含まれる任意の前向きな陳述を更新または修正する意図または義務はありません。

第一部分業務

概要

我々は臨床段階の会社であり，細胞と細胞由来療法を開発し，重大な満足されていない医療ニーズを有する心血管や肺疾患の治療に用いている。今日，骨髄由来細胞治療プラットフォームの2つの臨床試験を進めている。著者らの心臓AMP自己単核細胞治療プラットフォームには2つの臨床適応がある：駆出率が低下した虚血性心不全と慢性心筋虚血による難治性狭心症。われわれの免疫調節性同種異体間葉系幹細胞治療プラットフォームは，積極的に登録されている虚血性の治療と急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の2つの臨床適応の“既製”細胞療法として進められている。

我々のHelix低侵襲心筋内治療プラットフォームを通じて、私たちの自己心臓AMPと私たちの同種異体心臓ALLO細胞療法は心臓適応HFFEFとCMIのために使用することを目的としている。我々は，この治療提供プラットフォームと協力し，生物治療介入対策の開発を求める他の人と選択的に開発サービスを提供し，局所的な心臓への伝達を実現した。

心不全

心不全は臨床状況であり、心臓の血液出力は身体の新陳代謝需要を満たすのに十分ではない。2022年、米国心臓協会(AHA)が発表した心臓病統計報告によると、2015年から2018年までのデータによると、米国の20歳以上の成人のうち600万人が心不全を患っており、2012年から2030年にかけて心不全の罹患率は46%増加し、800万人を超える18歳以上に影響すると予測されている。心不全人口の総パーセントは2012年の2.4%から2030年の3.0%に上昇すると予想され，有効人口の47%がHFFEFを患っていると推定される。AHAはまた、2012年に心不全が米国にもたらした損失は307億ドルと推定され、その中には医療サービス、治療薬、予想される勤務日数を逃すコストが含まれている。米国心臓協会の予測では，2030年までに心不全の総コストは698億ドルに増加する。

心不全の進行過程では，心臓は増加した代謝需要に反応する能力を徐々に失っていくが，軽微な運動は心臓が十分な出力を維持する能力をすぐに超える。疾患の末期には，心臓は身体休憩時の需要を満たすのに十分な血液をポンプすることができない。この段階では，体液が四肢や肺に蓄積し，患者を寝たきりにし，日常生活活動を行うことができない。

心不全の分類は患者が経験した症状の重症度に関与している。ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって構築された最もよく使われる分類システムは以下の通りである

ガイドライン指導の治療には広範な薬物、設備と手術選択が使用されているにもかかわらず、多くの患者は時間の経過とともに悪化し、医学療法が有効に管理されていない末期心不全症状が発展した。NYHA II級とIII級患者の死亡率を低下させるのに有効な治療案があるかどうかは不明である。

われわれは最初にNYHA II級とレベルIII HFFEF中期患者の治療に専念したが，これらの患者では虚血による疾患であった。米国には300万人以上のNYHA II級とIII級心不全患者がおり、そのうち170万人の患者がHFFEFを患っていると推定されている。この170万人の患者のうち，約70%，すなわち120万人を超える患者の細胞群スコアは，心臓AMP細胞療法の治療を受ける資格があると推定される。著者らの心臓ALLO同種異体骨髄間葉系幹細胞研究既製療法はこの適応を有するすべての170万人の患者に適用することを目的としている。

慢性心筋虚血

慢性心筋虚血(CMI)合併頑固性狭心症は胸部の激しい痛みを特徴とする疾患であり、通常は肩、腕と頚部にも拡散し、原因は心臓供血不足である。米国だけで60万から180万人の患者がこの疾患を有しており，毎年約7.5万の新たな確定診断例が推定されている。ますます多くの慢性狭心症患者は深刻な制限性症状が出現し、現在の治療方法を受けることができない。これらの患者の生活の質は深刻に損傷し、健康状況は良くないと自ら考え、しかも衛生保健資源の高度な利用のため、衛生保健システムに対して重大な負担を構成した。心臓AMP細胞治療システムは，これらの現在の治療代替案が満足できない患者に治療を提供する可能性があると信じている。

急性呼吸窮迫症候群

急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は患者の肺部に微小で弾性のあるバルーン(肺胞)に液体が蓄積する。この液体は肺に十分な空気を満たさないことを意味し、血液に入る酸素が少ないことを意味する。これは重要な臓器が機能するために必要な酸素を奪う。ARDSは通常，すでに重病や重篤な負傷者に発生する。急性呼吸窮迫症候群を患っている多くの人たちは生きていけない。死亡のリスクは年齢や疾患の重症度とともに増加する。ARDSで生き残った人の中には，完全に回復した人もいれば，もう一部の人の肺は持続的な被害を受けていた。

間葉系幹細胞を用いて炎症を介した肺損傷を調節し，呼吸不全の進展を減少させることは，他のグループのこれまでの研究で有望な結果を示している。著者ら自身の臨床前動物研究により、著者らの同種異体間葉系幹細胞の静脈注入は実行可能であり、明らかな副作用がないことを表明した。著者らの免疫調節同種異体骨髄間葉系幹細胞は、これらの現在の治療代替案が満足できない患者に治療方法を提供する可能性があると信じている。

私たちの候補製品

心臓AMP細胞治療システム

心臓AMP細胞治療システムは現在2種類の臨床適応のために進んでいる：虚血性HFFEFとCMI。この研究における細胞治療システムは，(I)細胞機能スクリーニングテスト，(Ii)看護点細胞処理プラットフォーム，(Iii)生物治療送達システムからなる。スクリーニングでは，医師が局所麻酔下に行った外来手術から患者の骨髄サンプルの一部を抽出した。診療所は、識別されたバイオマーカーを試験する中央診断実験室にサンプルを送信し、マーカーに基づいて患者の細胞集団スコアを生成する。治療中、医師は、特定の適応に適合すると評価された心臓AMP細胞集団分析スコアを有する患者に対して、私たちの看護点細胞処理プラットフォームを用いて患者自身の骨髄単核細胞または自家細胞を採取し、準備し、その後、心臓病専門家は、私たち固有の生物治療送達システムを使用して心臓に送達する。心臓AMP細胞は心臓細胞にならないため，生命を脅かす不整脈の異所性病巣となる可能性は低いと考えられる。心臓AMP細胞は自己であるため，患者は彼らの免疫系がドナー細胞を攻撃することを防ぐために長期的な免疫抑制を必要としない。他の研究における自己細胞療法と異なり，心臓AMP自家細胞療法の製造コストは低いと予想され，確立された流通チャネルを利用して，商業成功の将来性を大幅に高めている。心臓AMP細胞治療システムは、限られた患者の選択に大いに利益を得る可能性があり、深刻な心不全の入院と看護コストの低減に役立つ費用効果の高い治療方法を提供する

HFFEF(BCDA−01)虚血性心不全の治療

これまで，心筋AMP細胞による虚血性HFFEFの治療は3つの臨床試験で評価されてきた。著者らはすでに第1段階開放ラベル臨床研究(TABMMI)と第2段階無作為二重盲検プラセボ対照研究(TACHFT)の結果を完成し、発表した。2023年第4四半期に、著者らは第3段階無作為二重盲検対照研究(MedicAMP HF)の登録を完成し、2024年第1四半期に中期結果を公表し、すべての患者の最終データは2024年第4四半期に少なくとも1年と最長2年間のフォローアップを行う予定である。アメリカ食品と薬物管理局(FDA)は2023年第4四半期に第2項の検証性第3段階無作為二重盲検偽対照試験(MedicAMP HF II)を許可し、そして2024年第1四半期に開始し、目的は心臓AMP HFの結果を確認し、そしてFDAの発売許可に主要な支持を提供することである。

FDAは2022年1月に心不全を治療するための心臓AMP細胞治療システムの突破装置の称号を承認した。この画期的な設備計画は、いくつかの新しいデバイスまたはデバイス主導の組み合わせ製品(すなわち、薬物、デバイスまたは生物製品を組み合わせた製品)に対するFDAの承認を加速することを目的としており、これらの製品は、生命を脅かすまたは不可逆的な衰弱疾患または状態により有効な治療または診断を提供する可能性がある。心臓AMP細胞療法システムは，FDAの画期的な認証を得た最初の心臓細胞療法であると信じられている。

心筋AMP I期試験：経心内膜自己骨髄細胞による心筋梗塞治療

心臓AMP I期経心内膜自己骨髄細胞による心筋梗塞治療試験は20名の心筋梗塞自己骨髄細胞患者を募集し、開放ラベルの骨髄細胞安全性試験に参加し、この試験はHelix生物治療送達システムを用いて、投与量は1億個の細胞である。その結果，左室駆出率による心機能はベースライン測定と比較して改善し，運動耐容能は改善した。その結果，歴史的対照群よりも生存率が高いことが示された。この20人の患者の2年間のフォローアップの完全な結果はすでに2011年の“ヨーロッパ介入”雑誌に発表された。

経心内膜自己体細胞による心不全治療試験(TAC-HFT)

心臓AMP第二段階経心内膜自己体細胞による心不全治療試験(TAC-HFT)はHFFEF患者を含み、彼らは1対1の基礎の上でランダムに2つの二重盲検、プラセボ対照試験：TACHFT-BMCとTACHFT-MSCに分けられた。TACHFT-BMC試験は単剤心臓AMP細胞を含み、フォローアップ観察期間は12ケ月であった。この第二段階の無作為プラセボ対照研究はその主要な安全終点に達し、6分間歩行距離(6 MWD)で測定した機能能力の副次的な治療効果の終点とミネソタ心不全生活アンケート採点で測定した生活の質の面で統計的に顕著かつ臨床的に意義のある改善があることを示した。他の終点の多くは治療利益を支持しているが，統計学的に有意ではない。第二段階の結果は2014年に“米国医学会誌”に発表され，選択的集約対照を採用し，2015年の世界再生医学大会でその専用対照に関する研究結果が提出された。

虚血性HFFEFに対する心臓AMP第3段階試験：心臓AMP細胞による心不全治療試験

心臓AMP細胞療法心不全試験(MedicAMP HF)は第三段階、多中心、ランダム、二重盲検、偽対照研究であり、アメリカとカナダの18センターの125名の患者に関連し、その中に10人の患者を含む。主な終点は三級フェンクルスタイン-シェンフィールド等級分析の結果に基づく総合採点である。最も深刻なイベントから始まり、これらのレベルは、(1)心臓移植または左心室補助装置配置などの心臓死亡の等価物を含む全原因死であり、イベント発生時間によってソートされる；(2)非致命的主要不良冠動脈および脳血管イベント(MACCE)は、術後7日以内に発生すると考えられるプログラムに関連するイベント(心不全入院、脳卒中または心筋梗塞)を含まず、イベントの時間順に順位付けされ、(3)12カ月時の6 MWDベースラインとの変化である。他の予め指定された二次、階層、および非階層エンドポイントも評価されている。

2023年7月に開催された第7回独立データセキュリティ監視委員会会議は、治療効果を向上させるために試験を早期に停止する可能性があるFDAによって承認された適応統計分析計画設計を利用した。この試験は12ケ月のフォローアップ中にその主要な治療効果の終点に達する可能性が低いことが確定され、両グループの患者の6 MWDはすべて改善されたため、これは主要な終点に過体重の影響がある。最後の患者のランダムグループ分けは2023年10月に完了した。少なくとも1年間のフォローアップを受けた全125名の患者の結果は，2024年10月に発表される予定である。

この研究の2023年7月中間結果は，115名の無作為患者のうち110名であり，2024年3月4日の技術と心不全治療会議で公表された。平均20カ月のフォローアップでは，最大薬物治療を受けながら単回心内膜用量自己心臓AMP細胞治療を受けた末期慢性心不全患者の全原因心源性死亡の相対リスクは37%，心不全による非致命的心臓発作，脳卒中，入院の相対リスクは9%低下した。2年間にわたる心臓AMP細胞療法治療を受けた患者の心疾患死亡率は，心不全薬物治療のみを受けた対照群患者より5%(それぞれ8.3%と13.2%)低かった。心臓AMP細胞治療も心室性急速性不整脈の減少，左室駆出率測定の心機能増強，NTproBNPの改善傾向に関与している。

NTproBNPレベルがベースラインレベルで上昇した患者のグループ分け分析では、すべて組み込まれたランダム患者の59%をカバーした心臓AMP細胞治療を受けた患者の心臓死亡等価物の相対リスクは86.2%、MACCEの相対リスクは23.9%低下した。これらの患者は，心不全薬物治療のみを受けた対照群患者(それぞれ2.9%と21.1%)と比較して，2年間にわたる心臓死亡等価物の発生率が17%以上低下した。

我々はMedicAMP HFの追跡を完了し，2024年第4四半期にこのデータセットを最終的にロックし，日本の製品承認を支援するために日本医薬品·医療機器庁(PMDA)に提出する予定である。

虚血性HFFEFにおける心臓AMPの第3段階確認試験：心臓AMP細胞による心不全II治療試験

FDAは2023年第4四半期に心臓AMP細胞療法心不全II試験を承認した。この研究は第三段階、マルチセンター、ランダム、二重盲検、偽対照研究であり、アメリカの40個のセンターに及ぶ250名のNTproBNPレベル>500 pg/mlの患者に関連している。主な終点は三級フェンクルスタイン-シェンフィールド等級分析の結果に基づく総合採点である。最も深刻なイベントから始まり、これらのレベルは、(1)心臓移植または左心室補助装置配置などの心臓死亡の等価物を含む全原因死であり、イベント発生時間によってソートされる；(2)非致命的重大不良冠動脈および脳血管イベント(MACCE)は、術後7日以内に発生すると考えられるプログラムに関連するイベント(心不全入院、脳卒中または心筋梗塞)を含まず、イベントの時間別に順位付けされる；(3)生活の質のベースラインレベルからの変化は、少なくとも12ヶ月から最大24ヶ月である。他の予め指定された二次、階層、および非階層エンドポイントも評価されている。

心臓AMP心不全試験中期結果によると、この試験は90%を超える能力(統計成功確率)を持って主要な終点を満たす。この研究は2024年第1四半期に開始され、2年以内に登録を完了することを目指している。

慢性心筋虚血の心筋AMP細胞治療(BCDA−02)

FDAが承認した第二項の研究設備免除により、心臓AMP細胞治療システムは慢性心筋虚血合併難治性狭心症の第二の関連臨床適応を積極的に研究している。この研究は，この適応における我々のI期とII期虚血性心不全試験データおよびCD 34+単核細胞の以前の臨床データに基づいている。

心臓AMP細胞療法慢性心筋虚血試験は第三段階、多中心、ランダム、二重盲検、対照研究であり、40の臨床地点に及ぶ343名の患者に関連している。第三段階の肝心な試験は心臓AMP細胞治療システムが非選択性慢性心筋虚血合併難治性狭心症(BCDA-02)患者の安全性と有効性に対して主要な支持を提供することを目的としている。これらの患者は常に最適な薬物治療でコントロールできない狭心症(即ち胸痛)の発作を経験し、これらの患者はステント留置やバイパス手術に適しておらず、治療選択がほとんどない。われわれの治療法は心不全試験と同様の斬新な点が多く用いられており，心不全試験における経験や投資の利用が期待される。同社は適応性統計分析計画を発売し、100名の患者が主要な終点に達した時に治療効果に対して初歩的な評価を行う予定であり、この統計分析計画のある方面は依然としてFDA研究が考慮したテーマである。この試験はすでに2つの臨床地点で開始されており，ランダムキューはすぐに募集を開始する。

心臓AMP細胞治療試験CMS精算

アメリカ衛生と公衆サービス部医療保険と医療補助サービスセンター(CMSと略称する)はすでにMedicAMP HF、MedicAMP HF IIとMedicAMP CMIが連邦医療保険の全国カバー範囲を享受する資格があることを指定した。連邦医療保険カバーの費用は患者スクリーニング、心臓AMP細胞治療システムとプログラムを含み、治療と制御費用はすべて20，000ドルに達し、及び手術後1年と2年の臨床フォローアップを含む。5000万人の加入米国人をカバーする個人保険計画はCMS精算政策に従い、同様にこれらの費用を支払う予定だ。このカバーは我々がこれらの実験を行うコストを大きく低減している.

同種細胞治療プラットフォーム

私たちの二番目の治療プラットフォームは私たちの研究培養拡大骨髄由来のMSCであり、FDAは2つのINDを承認した。この“既製”細胞療法はHFFEF(BCDA−03)や急性呼吸窮迫(BCDA−04)の虚血性心不全のために発展している。この臨床段階の同種異体細胞治療プラットフォームは多くの他の治療応用の潜在力を持っている。BioCardiaは，これらの臨床研究用細胞を森ビルに位置する製造工場で生産し，2022年に製造認証を取得している。

HFFEF(BCDA-03)異遺伝子心臓移植併用虚血性心不全の治療

著者らはすでに3つの完成したMSCs治療HFFEFの臨床試験を賛助した。基本的に類似した試験設計において、Poseidon I/II期試験は自己MSCsと異体MSCsを比較し、TACHFT-MSC II期試験は自己MSCsとプラセボを比較したが、三叉戟II期試験は異なる用量の同種異体MSCsを比較した。前の2つの試験は自己MSCsの共同腕を共有し、プラセボへの架け橋にし、著者らは異なる遺伝子MSC治療がプラセボより優れた潜在力を持っていると結論させた。この3つの実験の結果を次の表にまとめた

FDAは2022年12月にINDが我々の同種MSCによるHFFEF治療のI/II期試験申請を承認した。この試験は3+3転入用量増加行列を含み、その後60名の患者の無作為二重盲検対照研究であり、そしてFinkelstein Schoenfeldの三級主要な複合終点を利用して、6分間歩行距離で死亡率、MACCEと機能容量を測定した。2024年3月4日に開催された技術および心不全治療会議で説明されたように、最低用量2000万細胞を受ける行列はすでに開始されており、2024年3月4日に開催された技術および心不全治療会議で述べられているように、緊急有害事象、不整脈、拒絶反応またはアレルギー反応はない。

急性呼吸窮迫症候群の同種骨髄間葉系幹細胞(BCDA−04)

同種骨髄間葉系幹細胞はARDS患者の生存率を高める潜在力がある可能性がある。すでに発表された臨床前と臨床証拠により、静脈注射したMSCsは肺内に定位し、抗炎症因子を放出することによって、炎症促進サイトカインの増殖を減少し、同時に制御性T細胞とマクロファージを調節し、炎症の消退を促進し、炎症促進肺環境に反応することを表明した。

MSCの抗炎症作用はよく証明されており、MSCは肺疾患モデルにおける炎症および損傷を減少させることができることが証明されている。ARDS患者において、培養増幅されたMSCは、複数の終点にわたる利点を有することが証明されており、我々の同種MSC治療を推進するための注目された治療経路である。

2022年4月，FDAはINDの異遺伝子細胞療法による新冠肺炎による急性呼吸窮迫症候群の治療を承認し，I/II期試験を行った。同社は新冠肺炎によるARDSレベルが低下しているため，この適応を拡大するために食品·薬物管理局に付録を提出しようとしている。この計画はまだ2024年のマイルストーンを設定していない。

螺旋状™生物治療送達システム

Helix経心内膜生物治療送達システムは、生物製剤を心臓に低侵襲的に送達するための治療プラットフォームである。Helixはパートナーのためにベンチから商業化へのシームレスな移行を実現した。

変形偏向ガイドレール及びシース製品

BioCardiaのMorphカテーテルは医者が曲がりくねった解剖構造の中でナビゲーションできるようにし、そして手術中に患者の解剖構造と臨床需要に応じて導管の形状をカスタマイズすることを目的としている。変形カテーテルはすべての螺旋手術を可能にし，10，000人以上の患者の商業治療に応用されている。多くの変形ガイドレールとカバーはすでにアメリカでの商業販売が許可されている。

業務戦略

著者らは自己と異体細胞治療領域における著者らの専門知識を応用して、心血管と肺疾患患者の生活を改善することに取り組んでいる。私たちは以下の業務戦略を推進しています

知的財産権

私たちは、私たちの業務に重要であると考えられるノウハウを保護し、強化するために努力し、私たちの候補治療または製品の任意の出願可能な特許を取得し、維持するために努力しており、私たちが予想している随伴診断、それらの使用方法、および私たちの業務発展に重要な他の発明を含む。私たちの成功は、私たちが当社の業務に関連する重要なビジネス技術、発明およびノウハウの特許および他の独自保護を取得し、維持する能力があるかどうかに大きく依存し、私たちの特許を保護し、私たちが第三者が所有する知的財産権を使用するライセンスを維持し、私たちのビジネス秘密の機密性を保護し、第三者が効果的かつ強制的に実行可能な特許および他の独自の権利を侵害することなく運営されるであろう。私たちはまた技術ノウハウ、持続的な技術革新と許可内の機会に依存して、私たちの候補治療薬の目標領域における私たちの独自の地位を強化し、維持している

私たちは大量の公開と未解決の特許の組み合わせを持っていて、私たちの自己と同種細胞療法、私たちの生物治療送達システム、および私たちの可能な血管経路カテーテル製品をカバーしています。2023年12月31日現在、私たちは、発行または係属中の米国および国際特許または係属中の特許出願の60件以上の権利を開発または取得している。我々がBiomet Biologics，LLCから独占的に付与した特許を除いて，我々は材料特許と考えられる独占所有権を持っている.私たちが発行した米国特許は2024年から2040年の間に満期になり、特許期間の延長は考慮されていない。我々は，我々のコア治療候補薬，生物治療送達システム，技術に関する大量の技術的ノウハウと独自の情報のビジネス秘密を保存している。したがって、私たちの知的財産権の地位は心血管疾患の新しい治療法の商業開発に実質的な競争優位性を提供すると信じている。

アメリカの規制保護

特許や商業秘密保護に加え，バイオ医薬品価格競争や革新法により，我々の細胞療法が承認された後，FDAから12年間の規制排他期を得る可能性がある。もし承認されたら、専門期間はFDAが承認した時から始まるだろう。承認された場合、この特定期間は、上述した知的財産権保護を補完し、生物学的に類似したバージョンの承認を求める任意の競争相手に追加の進入障壁を提供する。

さらに、FDA承認後、私たちの療法をカバーする少なくとも1つの特許の期間を延長することが可能である。この特許期間の延長、またはPTEは、特許所有者がFDA承認中に失った特許期間を補償することを目的としている。条件が満たされた場合、私たちはPTEを使用して、私たちの1つ以上の特許の期限を予想された期限の後に延長することができる。我々の細胞治療システムは、IDEおよびIND出願下の複数の同時承認に関連する可能性があるので、承認に関連する各上場前承認またはPMAまたはバイオ製品ライセンス申請またはBLAは、特許期間を延長する能力を有すると予想される。

商標

私たちは、アメリカで私たちの名前、ロゴ、商標“BioCardia”、“MedicAMP”、および“Morph”の登録または登録を申請しました。医療用骨髄由来細胞からなる細胞療法製品であるバイオ製品に関連する商標“MedicAMP”および“MedicALLO”の登録または登録を申請している。私たちはまたアメリカで“Helix”商標を使用する権利を持っている。我々はすでにMorphを登録しており，血管経路を制御可能な技術に関する応用のために用いられている。私たちはアメリカ以外の市場でもっと多くの登録を求めるつもりで、そこで私たちの治療法と製品を販売する予定です。

特許期間

個別特許及び特許出願の期限は、特許を取得した国の法的期限に依存する。ほとんどの国では，特許期間は特許出願(又は親出願，適用される場合)が提出された日から20年である。例えば、国際特許協力条約またはPCT出願が提出された場合、PCT出願が提出された日から20年以内に、特定の国のPCT出願から発行されるいかなる特許も失効する。しかしながら、米国では、特許が1995年6月8日に発効した場合、または1995年6月8日までに出願された出願において発行される場合、その特許の有効期間は、提出日から20年、または発行日から17年となる。

ハッジ·ワックスマン法によると、FDAが承認した薬物、生物製品をカバーする特許期限もPTEの条件を満たす可能性がある。PTEは、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間を補償するために、米国特許特許期間の一部を回復することを可能にし、製品の出願が承認されたことが有効成分を含む薬物または生物製品が初めて商業マーケティングを許可されたことを前提とする。特許期間回復期間は、一般に、INDの発効日とBLA提出日との間の時間の半分に、BLA提出日とその出願が承認された日との間の時間を加える。ハッジ·ワックスマン法は、特許が満了してから5年である特許が承認された薬物にのみ適用されることを許可する。1つの特許の残期限は製品承認日から14年を超えることができず，また1つの特許は1回しか延期できないため，1つの特許が複数の製品に適用されても，1つの製品に基づいて延期するしかない.ヨーロッパおよび他のいくつかの外国司法管轄区域には、承認された薬物をカバーする特許の期限を延長するための同様の規定がある可能性がある。可能な場合には，臨床試験の時間の長さやBLA提出に関わる他の要因から，我々の治療候補薬や製品およびその使用方法をカバーする特許出願PTEが予想される。PTEに関するより多くの情報は、“政府法規”を参照されたい

独自の権利とプロセス

場合によっては、私たちは独自の技術とプロセス(商業秘密を含む)に依存して私たちの技術を保護することができる。しかし、これらは保護するのが難しいかもしれない。私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者など、私たちの機密情報にアクセスできる人と秘密協定を締結することによって、私たちのノウハウとプロセスを保護することを求めています。私たちはまた、私たちのノウハウとプログラムの完全性とセキュリティ、私たちの住宅地の実体セキュリティ、そして私たちの情報技術システムの実体と電子セキュリティを維持するために努力しています。私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信がありますが、合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済措置がないかもしれません。さらに、私たちのノウハウと技術は競争相手に知られているか、または独立して発見されるかもしれない。私たちの従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者、または任意の未来の協力者が、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利に関する議論が生じる可能性がある。このリスクおよび私たちのノウハウやプロセスに関連するより包括的なリスクについては、“リスク要因である私たちの知的財産権に関連するリスク”を参照されたい

製造業

心臓AMP自己細胞処理プラットフォームは我々のパートナーであるBiomet Biologics，LLCが我々のために製造したものである。我々は現在カリフォルニア州サニービルの細胞メーカーで臨床開発のための同種異遺伝子MSC細胞を生産している。私たちは現在カリフォルニア州サニービルの設備製造工場で私たちが第三者サプライヤーから調達した部品を使用して私たちのHelix生物治療送達システムとMorph血管アクセス製品を生産しています。

販売とマーケティング

我々の販売とマーケティング戦略は，FDAが承認すれば，我々の細胞療法は専用の直売モデルを用いて，虚血性心不全や慢性心筋虚血適応に対してマーケティングを行い，選定した心疾患の専門家に重点を置いている。これらの医師は通常一流の病院と医療センターに所属しており、彼らはよく完全な介入性心臓病専門家と心導管実験室の回診ネットワークを持っていると考えられる。私たちは彼らが専門看護販売モデルに適した集中顧客群を代表していると信じている。細胞治療システムはまずアメリカ大容量病院と医療センターのリード的な心臓病専門家に採用され、より広範な市場細分化市場に採用されると信じている。心臓病専門家と介入心臓病専門家は早期に革新製品と技術を採用する歴史があり、一部の原因はこの領域の革新速度がずっと持続しており、一部の原因は心不全患者の大量の満足されていない医療需要である。

競争

我々が経営しているバイオテクノロジーや製薬業界の変化は急速であり，新技術と独自製品の開発競争が激しいことが特徴である。私たちはより規模が大きく、資金が豊富な会社を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。われわれの計画独特の利点が競争優位を提供していると信じているが，心不全，慢性心筋虚血，急性呼吸窮迫症候群の適応に適した細胞や遺伝子ベースの治療製品を積極的に推進しているいくつかの会社が決定されている。私たちは細胞療法に集中している他の会社と競争しなければならないだけでなく、私たちが商業化する可能性のあるどの製品も既存の療法や将来起こりうる新しい療法と競争しなければならない。

しかし、心血管適応の潜在的な競争相手は彼ら自身の治療計画にプラットフォームを提供する必要があるかもしれない。臨床需要がこれほど大きいため，われわれの生物治療交付製品は多様な心臓適応の多様な生物治療を実現することが可能であり，われわれもこれらの会社を潜在的なパートナーやパートナーとしている。現在、このようなすべての関係は私たちの業務に実質的な影響を及ぼすとは考えられていない。

Biomet Biologics，LLCとライセンス契約を締結する

我々はBiomet Biologics，LLCと締結した許可と流通プロトコルの一方であり，このプロトコルにより，看護細胞処理プラットフォームの独占的，譲渡不可能なグローバル流通権利，特許許可，商標許可を得た。2022年9月に延長された合意条項によると，プロトコル有効期間内に心臓AMP細胞処理プラットフォームの使い捨て製品価格に応じて特許使用料を支払うことが義務付けられている。Biomet Biologics，LLCに支払われる許可製品の特許使用料は，心臓AMP細胞治療システムのために我々が受け取る予想価格のより低いまたは中央桁のパーセンテージに達すると予想される。このプロトコルの有効期間が20年であるか、または合意による最後の特許が満了したとき、両方は、より遅い日を基準とする。本プロトコルは，最低調達要求を含む任意のマイルストーン要求を満たすことができなかったため，Biomet Biologics，LLCによって終了することができ，他方が何らかの実質的な条項に違反した場合，いずれか一方が30日前に書面通知を出すことで，合意を終了することができる.製品の安全性、有効性、または相対的な有効性が私たちのビジネスニーズを満たすのに十分でない場合、90日前に書面で合意を終了する権利があります

生物治療送達システムのパートナー

私たちのパートナーとの臨床前および臨床作業は通常、このような手配の下で行われ、私たちはサービスと製品の支払いを受け、マイルストーンに参加し、候補生物治療製品が最終的にBioCardiaの生物治療送達システムを介して商業化されていない場合を含む商業化から収入を共有する。私たちはまたデータ、報告、そして生物学的治療送達発明の権利を得る。

政府の監督管理

細胞ベースの治療製品と医療機器を含む生物製品は、“連邦食品、薬物と化粧品法”、“公衆衛生サービス法”および他の連邦、州、地方および外国法規によって規制されている。その他の事項以外に、“食品と薬物規制法”と“小霊通法案”及びその相応の法規はすべて生物製品の検査、製造、安全、身分、効力と純度、効果、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、流通、報告、広告とその他の宣伝方法を管理した。生物や医療機器を研究する臨床試験が開始される前に，FDAの認可を得なければならず，細胞に基づく治療製品の各臨床試験案はFDAに提出され，FDAによって審査される。バイオ製品が発売される前にFDAの承認を受けなければなりません。例外がない限り、医療機器はFDAの承認または許可を必要とする。規制承認を得る過程と、その後適用される連邦、州、地方、外国法規を遵守する過程には多大な時間と財力が必要であり、必要な規制承認をタイムリーに得ることができない、あるいは規制承認を得ることができない可能性がある。これまでFDAは心臓治療のための細胞治療製品の商業販売を許可したことはなかった。

FDA内部で、生物製品評価と研究センター(CBER)は細胞に基づく治療製品を規制している。医療機器(診断装置を含む)を用いた細胞治療を行う製品では，CBERはFDAの装置や放射線健康センター(CDRH)と密接に連携している。

アメリカの生物製品開発と規制承認手続き 

私たちの同種治療候補薬はアメリカで生物製品として規制されるだろう。FDAが生物製品が米国で試験および販売されることができる前に要求されるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

テストと承認過程には多くの時間、精力、財力が必要であり、私たちは私たちの候補治療薬または候補製品の任意の承認が適時に承認されるかどうかを決定することができない(もしあれば)。細胞ベースの治療製品を含む任意の生物学的候補製品を人体で試験する前に、候補製品が臨床前試験段階に入る。臨床前試験は、非臨床研究とも呼ばれ、製品の化学、毒性と調合に対する実験室評価、及び候補製品の潜在的安全性と活性を評価する動物研究を含む。臨床前試験の進行はGLPを含む連邦法規と要求に適合しなければならない。

臨床試験スポンサーは臨床前試験の結果を生産情報、分析データ、任意の利用可能な臨床データ或いは文献、提案された臨床方案と共にFDAに提出し、INDの一部としなければならない。IND提出後も，いくつかの臨床前試験が継続される可能性がある。INDはFDAが30日以内に試験を臨床保留状態にしない限り、FDA受信後30日以内に自動的に有効になる。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。FDAはまた、臨床試験の前または期間のいつでも、安全考慮または規定に適合しない理由で、候補生物製品に臨床的制限を加えることができる。FDAが臨床一時停止を強制した場合、試験はFDA許可なしに再開されず、その後、FDA許可の条件下でのみ再開される可能性がある。したがって，INDの提出によりFDAが臨床試験の開始を許可するか，あるいは開始すると，このような試験を一時停止または終了するという問題はないとは判断できない

臨床試験は，合格した調査者の監督の下で健康なボランティアや患者に候補生物製品を服用することに関連し，これらの調査者は通常，試験スポンサーに雇用されたりコントロールされていない医師である。臨床試験は，いくつかの有害事象発生時に臨床試験が停止されることを確保する停止ルールを含む，臨床試験の目標，投与手順，被験者選択と排除基準，および被験者の安全性を監視するためのパラメータを詳細に説明するプロトコルで行われる。各スキームおよびスキームの任意の修正は、INDの一部としてFDAに提出されなければならない。臨床試験は，すべての研究対象にインフォームドコンセントを要求することを含むFDAのGCP要求を含む規定に基づいて行われなければならない。さらに、各臨床試験は、臨床試験を行う各機関に位置するか、またはサービスする独立した機関審査委員会またはIRBによって審査および承認されなければならない。IRBは試験参加者の福祉や権利の保障を担当し，臨床試験に参加する個人のリスクが最低に低下するかどうか，期待利益と比較して合理的かどうかなどの項目を考慮している。IRBはまた、各臨床試験対象またはその法律代表によって署名されなければならないインフォームドコンセントの形態および内容を承認し、完成まで臨床試験を監視しなければならない。臨床試験はまた機関生物安全委員会(IBC)によって審査されなければならず、IBCは地方機関委員会であり、この機関で行われた基礎と臨床研究の審査と監督を担当する。IBCはこの研究の安全性を評価し、公衆の健康または環境に対する任意の潜在的リスクを決定する。

BLAを承認するために、ヒト臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複または合併する可能性がある：

承認後の臨床試験は，IV期臨床試験と呼ばれることがあり，FDAが要求して行われた可能性があり，初期発売承認後に自発的に行われ，長期的な安全性追跡を含めてこの製品に関するより多くの情報を得る可能性がある。

臨床開発のすべての段階において、監督管理機関はすべての臨床活動、臨床データと臨床試験調査人員に対して広範なモニタリングと監査を行うことを要求している。臨床試験結果を詳細に説明する年次進展報告はFDAに提出しなければならない。深刻かつ予期しない有害事象については、他の研究からの任意の発見、実験室動物試験または体外試験がヒト被験者に重大なリスクがあることを示す任意の発見、または任意の臨床上の深刻な疑わしい副作用の発生率は、方案または研究者マニュアルに記載されているよりも増加し、迅速にFDA、NIHおよび調査者にIND安全報告書を提出しなければならない。スポンサーは15日以内にINDセキュリティ報告書を提出し，スポンサーがその情報有資格報告を確定した後でなければならない。スポンサーはまた、スポンサーが初めて情報を受け取ってから7日以内に、任意の意外、致命的、あるいは生命に危害を及ぼす疑いのある副作用をFDAに通知しなければならない。第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験は、もしあれば、任意の指定された時間で成功しない可能性がある。FDAまたはスポンサーまたはそのデータ安全監視委員会は、他の無関係試験から推定されるリスクを含む、研究対象または患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、様々な理由で臨床試験を一時停止することができる。同様に，臨床試験がIRBの要求に沿って行われていない場合，あるいは生物製品が患者に予期せぬ深刻な傷害を受けた場合，IRBはその機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。

直接心臓組織に入るヒト細胞に基づく治療製品は比較的新しい治療方法である。これは比較的に新しく、絶えず拡大する新型治療干与措置領域であるため、試験期間の長さ、FDAがヒト細胞治療製品の安全性、有効性、純度と効力を確定するために試験に入れる必要がある患者の数を保証することができず、これらの試験で発生したデータがFDAによって受け入れられ、発売承認を支持することも保証されない。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成させなければならず、生物製品の物理的特徴に関する追加情報を開発し、GMP要求に基づいて商業大量生産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。PHS法案では，生物製品を用いた外来製剤導入のリスク低減を支援するために，属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調している。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、他の以外に、スポンサーは最終生物製品の特性、強度、品質、効力と純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，候補生物製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

生物製品の臨床試験に成功した後，生物製品の商業販売の前に，FDAのBLAの承認を得なければならない。BLAには，製品開発，実験室と動物研究，人体試験の結果，製品製造と成分の情報，アドバイスのラベル，その他の関連情報が含まれていなければならない。FDAはデータの提出を延期することを許可するか、またはすべてまたは部分的な免除を与えることができる。テストや承認過程には多大な時間と労力が必要であり，FDAがBLAの届出を受ける保証はなく，届出してもどの承認もタイムリーに承認される保証はない.

改正された処方薬使用料法案(PDUFA)によると、各BLAは相当な使用料を伴わなければならない。FDAは毎年PDUFAユーザ料金を調整する。PDUFAは生物製品に年間製品費を徴収し，処方生物製品を生産するための施設に年間建設費を徴収している。場合によっては、小企業が初めて出願した出願料を免除することを含む、費用を免除または減免することができる。また，孤児薬として指定された製品については，この製品が孤児適応も含まれていない限り，BLASに対して使用料を評価しない。

出願提出後60日以内に、FDAは、機関が提出を受け入れる前に実質的に完了したかどうかを決定するために、提出されたBLAを審査する。FDAは、それが不完全であるか、または提出時に適切に審査できないと考えられる任意のBLAの提出を拒否することができ、より多くの情報の提供を要求することができる。この場合，BLAおよび付加情報を再提出しなければならない.再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると，FDAはBLAの深い実質的な審査を開始する。FDAは、提案された製品がその予期される用途に対して安全、純粋かつ有効であるかどうか、および製品の識別、安全、強度、品質、効力、および純度を保証および維持するために、GMPに従って生産されるかどうかを決定するために、BLAを検討する。FDAは、新規な生物製品または安全性または有効性の問題を提起する生物製品の申請を諮問委員会に提出することができ、一般に、申請を承認すべきかどうか、およびどのような条件下で承認すべきかを審査、評価および提案するための臨床医および他の専門家を含むグループである。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。バイオ製品の承認過程において、FDAはまた、バイオ製品の安全な使用を確保するために、リスク評価および緩和戦略、またはREMSを策定する必要があるかどうかを決定する。FDAがREMSが必要であると結論した場合，BLAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならない。必要であれば、FDAはREMSのないBLAを承認しないだろう

BLAを承認する前に、FDAはこの製品を生産する施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がGMP要件に適合していると判断しなければ、製品が要求された仕様内で一貫して生産されることを保証するのに十分であることを決定しない限り、この製品を承認しない。さらに、BLAを承認する前に、FDAは通常、IND試験要求およびGCP要求に従って臨床試験が行われることを確実にするために、1つまたは複数の臨床場所を検査する。GMPとGCPに適合することを確保するためには，申請者は訓練，記録保存，生産，品質管理に多大な時間，お金，労力をかけなければならない。

関連データおよび情報が提出されたにもかかわらず、FDAは、BLAがその承認の規制基準を満たしていないことを最終的に決定し、承認を拒否する可能性がある。臨床試験から得られたデータはつねに決定的ではなく，FDAのデータ解釈は我々の同じデータに対する解釈とは異なる可能性がある。FDAが現在の形態のBLAを承認しないと決定した場合、FDAは、FDAによって決定されたBLA内のすべての特定の欠陥を記述する完全な返信を発行するであろう。決定された欠陥は微小である可能性があり、例えば、ラベル変更が必要であるか、または重大であり、例えば、追加の臨床試験が必要である。さらに、完全な返信状は、出願人がとり得る、申請を承認条件に置くための提案行動を含むことができる。完全な返信が発行された場合、出願人は、BLAを再提出し、手紙で決定されたすべての不足点を解決するか、または出願を撤回することができる。

1つの製品が規制部門の承認を得た場合、この承認は、特定の疾患および用量に明らかに限定される可能性があり、または使用の適応が制限される可能性があり、これは、製品の商業的価値を制限する可能性がある。さらに、FDAは、いくつかの禁忌症、警告、または予防措置を製品ラベルに含めることを要求する可能性がある。FDAは、リスク管理計画の形態で製品流通、処方または調剤に制限および条件を適用することができ、または他の方法で任意の承認範囲を制限することができる。そのほか、FDAは市販後の臨床試験を要求する可能性があり、時に第四段階臨床試験と呼ばれ、生物製品の安全性と有効性を更に評価することを目的とし、商業化された承認された治療法と製品の安全性を監視するためにテストと監督計画を要求する。

FDAはPDUFA下のいくつかの審査目標に同意しており，申請提出後10カ月以内に90%標準BLASの審査を完了し，提出後6カ月以内に90%優先BLASの審査を完了することを目標としている。FDAは常にそのPDUFA標準や優先BLASの目標日を達成するわけではなく，その審査目標は時々変更される可能性がある。FDAがPDUFA目標日の前の最後の3ヶ月以内に文書内に提供された情報について補足情報を提供または明確にすることを要求またはBLAスポンサーが要求する場合、審査プロセスおよびPDUFA目標日を3ヶ月延長することができる

迅速なチャネル指定、承認の加速、優先審査、画期的な治療計画

FDAは特定の基準に適合する新薬と生物製品の審査過程を加速または促進するための迅速なチャネル計画を持っている。具体的には，新薬や生物製品が重篤あるいは生命に危険な疾患の治療を目指し，このような疾患が満たされていない医療需要を解決する潜在力を示した場合，迅速なチャネル指定を受ける資格がある。高速チャネル指定は，製品と研究中の特定の適応の組合せに適している.新薬または生物製品のスポンサーは、新薬または生物製品の臨床開発中の任意の時間に、FDAが医薬または生物製品を迅速チャネル製品として指定することを要求することができる。Fast−Track製品固有の場合、FDAは、完全な出願を提出する前に、マーケティング申請の部分を検討することをスクロールして考慮することができ、スポンサーが出願部分を提出するスケジュールを提供した場合、FDAは、申請の部分を受け入れることに同意し、スケジュールが許容可能であると判断し、スポンサーは、申請の第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことができる。

優先審査、承認の加速、突破的な治療指定のような開発と審査を加速するための他のタイプのFDA計画も存在する。製品が満足できる代替療法なしに安全かつ有効な治療を提供する可能性がある場合、または市場の製品と比較して、疾患の治療、診断または予防において有意な改善がある場合、製品を優先的に審査する資格がある。FDAは、審査を促進するために、優先審査として指定された新薬または生物製品の出願を評価するために追加のリソースを使用しようと試みるであろう。しかも、製品は加速された承認を受ける資格があるかもしれない。深刻または生命を脅かす疾患の治療における研究された薬物または生物製品の安全性および有効性、ならびに既存の治療方法よりも意味のある治療利益を提供する薬物または生物製品は、加速的に承認される可能性があり、これは、それらが十分かつ制御された臨床試験に基づいて、製品が臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に有効であるか、または生存または不可逆的な発症率ではなく、臨床終点への影響に基づく可能性があることを意味する。承認の一つの条件として，FDAは承認を加速させた薬物や生物製品のスポンサーに十分かつ良好に制御された発売後臨床試験を要求する可能性がある。また、FDAは現在、承認を加速させる条件として宣伝材料を事前承認することを求めており、製品商業発売の時期に悪影響を及ぼす可能性がある。

一つの製品はまた画期的な治療法の称号を得る資格がある。画期的な治療法の指定は、深刻または生命に危険を及ぼす疾患を治療する潜在的新薬のFDAの審査を加速するためのものであり、これらの疾患において、“初歩的な臨床証拠は、この薬剤が、臨床開発早期に観察された実質的な治療効果のような、1つまたは複数の臨床的重要な終点で既存の療法よりも顕著な改善を示す可能性があることを示している”としている。1つの薬物を画期的な治療法に指定することは，迅速チャネル計画と同様の利点を提供し，この製品開発計画に対するFDAの密な指導を提供している。適切な場合には、私たちの製品開発や商業化努力の加速に役立つ規制計画を利用する予定です。しかしながら、迅速チャネル指定、優先審査、加速承認、および画期的な治療指定は、承認の基準を変更することはないが、開発または承認プロセスを加速させる可能性がある。

承認後に要求する

適用される連邦、州、地方法規を基本的に守るには、多くの時間と財力が必要だ。FDAは承認後も生物製品の厳格かつ広範な監督管理を続けており，特にGMPでは。私たちは依存し、私たちが商業化する可能性のある任意の製品の臨床的および商業的ロットを生産するために第三者に依存し続けることが予想される。私たちの製品のメーカーは、品質管理と品質保証、記録とファイルのメンテナンスを含むGMP法規に適用される要求を守らなければなりません。生物製品に適用される他の承認後要件には、配布製品の識別、効力、純度および全体的な安全性に影響を及ぼす可能性のあるGMP偏差、記録保存要求、不良反応の報告、最新の安全および効果情報の報告、および電子記録および署名要件の遵守が含まれる。BLAが承認された後、この製品はまた正式なロット発表が必要になる可能性がある。製造プロセスの一部として、製造業者は、製品の各ロットに対していくつかのテストを行うことを要求され、その後、流通のために発表することができる。製品がFDAによって正式に発表されなければならない場合、製造業者は、各製品のサンプルをFDAに提出し、バッチの生産履歴および製造業者がバッチについて行ったすべての試験結果の要約を示す発行プロトコルを提示する。そのほか、FDAは生物製品の安全、純度と効力規制標準に関連する実験室研究を行った。

また、FDAの広告および販売促進要件、例えば、消費者向け直接広告に関連する要求、製品承認されたラベルに記載されていない用途または入院者のための製品の普及(“ラベル外使用”と呼ばれる)、業界スポンサーの科学的および教育活動、およびインターネットに関連する販売促進活動を禁止しなければならない。以前未知の問題が発見されたり、適用された規制要求を遵守できなかったりすると、製品の販売を制限したり、その製品を市場から引き揚げたりし、民事または刑事制裁を受ける可能性がある。製品開発プロセス、承認プロセスまたは承認後の任意の時間に適用される米国の要求を遵守できなかった場合、出願人または製造業者は、行政または司法民事または刑事制裁および負の宣伝を受ける可能性がある。FDAの制裁には、承認保留申請の拒否、承認撤回、臨床封印、警告または無名手紙、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、強制要求の是正広告、または医師とのコミュニケーション、取り締まり、原状回復、利益の返還または民事または刑事罰が含まれる可能性がある。どんな機関や司法法執行行動も私たちに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない

生物製品製造業者および他の許可された生物製品の生産および流通に関与するエンティティは、FDAおよびある州機関にその機関を登録し、GMPおよび他の法律を遵守することを確実にするために、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。そのため、メーカーはGMPコンプライアンスを維持するために、生産と品質管理に時間、お金、労力をかけ続けなければならない。承認後に製品が発見された問題は、製品を市場から撤回することを含む、製品、製造業者、または承認されたBLA所有者の制限をもたらす可能性がある。さらに、製造プロセスまたは施設の変更は、通常、新たな適応および追加のラベル宣言を追加するような承認された製品の他のタイプの変更を実施するためにFDAの承認を得る必要があり、FDAのさらなる審査および承認を受ける必要がある。

生物類似または交換可能な生物製品の簡明な許可経路

“平価医療法案”は、FDA許可の参考生物製品と高度に類似していることが証明された生物製品のための短い承認経路を作成する“2009年生物製品価格競争と革新法案”(BPCIA)という副題を含む。BPCIAは重複テストを最大限に減少させ，開発コストを低減し，患者が負担できる治療を得る機会を増加させることを試みている。もし私たちの同種異体製品がFDAの承認を得たら、私たちはFDA規制からの製品の生物類似製品としての競争に直面するかもしれない。

生物類似性は生物製品と参照製品が高度に類似していることであり、臨床では活性成分の微小な差異がないにもかかわらず、製品の安全性、純度と効力について言えば、生物製品と参照製品の間に臨床上意義のある差異がない。さらに、法律は、基準製品と生物類似製品との間の“互換性”を規定し、それにより、処方参照製品の保健提供者の介入を必要とすることなく、生物類似製品を参照製品の代わりに使用することができる。より高い互換性基準は、示すために十分な情報によって証明されなければならない

生物類似体が米国で発売される前に，FDAの承認が必要である。しかし，生物製品の膨大で複雑な構造やこのような製品を製造するプロセスに関する複雑さは，FDAがこのような制定中の法律を実施することに大きな障害となっている。例えば、FDAは、特許生物製品の生物と類似していることを証明するために必要な科学的証拠の種類および数--実験室、臨床前および/または臨床--に対して裁量権を有する。

FDAはスポンサーが提供するすべての証拠を考慮して生体類似性の証明を支援する予定であり，スポンサーがその生物類似製品を開発する際に漸進的な方法を用いることを提案している。したがって、生物類似製品の応用は、参考製品の潜在的な安全性と有効性を決定するための全臨床前と臨床試験を繰り返す必要がないかもしれない。しかしながら、有効成分が同一であるか、または有効成分中の任意の不純物または差異が生物学的類似製品の安全性、純度または効力に影響を与えないことを証明するのに十分な情報がない場合、FDAは、生物学的類似製品の承認の申請を拒否することができる。また、BLASと同様に、生物類似製品の出願は、生物製品の安全性、純度および効力を確保および維持するための施設で生産されない限り、承認されないであろう。

生物学的類似出願の提出は、FDAが十分ではないと考えられる出願を受け入れることを拒否する可能性があるので、FDAが申請の届出および審査を受けることを保証しない。他の理由を除いて、2012年の“生物類似使用者費用法案”に基づいて評価された任意の適用可能な使用料が支払われていない場合、FDAは、生物類似申請またはサプリメントを不完全とみなす。また，FDAは申請を受け入れることができるが，スポンサーが生体類似性を証明していないことを理由に承認を拒否した場合，スポンサーはさらなる分析，臨床前あるいは臨床研究を行い，新たな生物製品としてBLAを提出して許可を得ることができる。

FDAが生物類似製品の商業流通のために最終的に承認する時間は、ブランド製品の製造業者が1つ以上の法定排出期間を有する権利があるかどうかを含む様々な要因に依存し、その間、FDAはブランド製品生物に類似した任意の製品の承認を禁止される。FDAは参考製品が初めて許可を得た日から12年以内に生物類似の申請を承認することができない。また，生物類似製品スポンサーは，参考製品が初めて許可を得た日から4年以内に申請を提出してはならない。他の法律規定によると、参考製品も排他性を有する権利がある。例えば、稀な疾患または疾患のための参照製品(“孤児薬”)を指定することは、7年間の排他性を有する権利がある可能性があり、この場合、生物学的類似性規制によって規定される12年の期限が終了するか、または7年の孤児薬物排出期間が終了する前(遅く発生する者を基準とする)には、参照製品の生物に類似した任意の製品が承認されてはならない。場合によっては、規制排他期間は、特許満了日または後に生物類似性出願が承認されることを阻止するために、特許の有効期限を超える可能性がある。また、場合によっては、FDAがメーカーにその製品の児童への影響の研究、すなわちいわゆる小児科延長を要求すれば、FDAは参考製品の専門期間をさらに6ケ月延長することができる。

任意の使用条件下でブランド製品と交換可能であると決定された第1の生物学的製品も、排他的期間を有する権利があり、その間、FDAは、別の製品が任意の使用条件下で基準製品と交換可能であることを決定することができない。この排他的期間は、(1)第1交換可能製品の最初の商業マーケティング後1年、(2)訴訟中のすべての特許に対する裁判所の最終裁決または却下訴訟(損害の有無にかかわらず)に基づいて、第1交換可能製品出願を提出した出願人の特許侵害行為を解決して18ヶ月後、(3)第1交換可能製品が承認されてから42ヶ月後、第1交換可能製品出願を提出した出願人に対する特許侵害訴訟が行われている場合、(4)最初の交換可能製品が承認されてから18ヶ月以内に、第1の交換可能製品出願を提出した出願人は起訴されていない。

アメリカの医療機器の発売前の承認要求

適用免除が適用されない限り、私たちは、米国の商業流通の各医療機器において、上場前に事前に通知するか、510(K)の承認を得るか、またはFDAのPMA申請承認を事前に取得する必要があることを望む。FDAは医療機器を3つに分類している。低中リスクを有すると考えられるデバイスは、免除されない場合、製造業者に510(K)の申請をFDAに提出することを要求し、商業流通を許可することを要求するクラスIまたはクラスIIに分類される。このプロセスは510(K)許可と呼ばれる.いくつかの低リスク設備はこの要求によって制限されない。FDAが最大のリスクを構成すると考えられるデバイス、例えば、生命を維持する、生命を維持する、またはいくつかの移植可能なデバイス、または以前に承認された510(K)デバイスと実質的に同等ではないと考えられるデバイスは、クラスIIIに分類され、PMA出願の承認を必要とする。

PMA経路による心臓AMPの調節

組合せ製品は、医薬、装置および/または生物学的製品を組み合わせた治療および診断製品である。組合せ製品に関連する成分は通常異なるタイプの監督管理機関の監督を受け、しかもよくFDAの異なる中心によって監督管理されるため、それらは監督管理、政策と審査管理方面の挑戦をもたらした。製品の各コンポーネントの監督経路の違いは、臨床前テスト、臨床研究、マーケティング応用、製造と品質管理、不良イベント報告、販売促進と広告、および承認後の修正を含む製品開発と管理のすべての方面の監督管理の流れに影響を与える可能性がある。

組合せ製品は、FDA機関センターまたは代替組織コンポーネントに割り当てられ、センターまたは代替組織コンポーネントは、その上場前の審査および規制に対して主要な管轄権を有する。細胞に基づく治療と関連製品に対して，FDAはCBER内に細胞，組織と遺伝子治療オフィスを設置し，このような製品の審査を統合し，細胞，組織と遺伝子治療諮問委員会を設置し，その審査についてCBERに提案を提供した。われわれのケースでは，心臓AMP細胞治療システムは，我々が知られている最初の心臓細胞ベースの治療となるようにプログラム内細胞の最小操作に関与しており，CBERはPMA経路を介して調節することを示している。

PMAの申請は有効な科学的証拠支持が必要であり、これは通常、技術、臨床前、臨床、および製造データを含む広範なデータを必要とし、FDAに細胞による治療の合理的な安全性と有効性を満足的に証明する。PMA申請が完了したと考えられた後，FDAは提出された申請を受け取り，提出された情報の深い審査を開始する。この審査期間内に、FDAは、より多くの情報を提供することを要求することができ、または提供された情報を明確にすることを要求することができる。また、審査中には、FDA以外の専門家コンサルタントチームを招集して審査·評価申請を招集し、当該装置の承認についてFDAに提案する可能性がある。PMA審査の一部として、FDAは、製造業者が設計、テスト、制御、文書、および他の品質保証手順に従うことを要求する品質システム法規(QSR)に適合することを保証するために、1つまたは複数の製造施設を承認前に検査する。FDAは最近、QSRを品質管理システムルール(QMSR)という新しいルールで置き換えた最終ルールを発表したが、この最終ルールは2026年2月に発効する予定だ。法規によると、FDAの最初のPMA申請の審査には6~10ヶ月を要するが、この過程は通常より長い時間を要するが、完成には数年かかるかもしれない。PMA出願および製造施設の評価にFDAが有利である場合、FDAは、PMAの最終承認を保証するために満たされなければならないいくつかの条件を一般的に含む承認状または承認状を発行する。PMAまたは製造施設に対するFDAの評価があまり有利でない場合、FDAは、PMAの承認を拒否するか、または承認できない書簡を発行する。承認できない手紙は、申請の不足点を概説し、可能な場合には、PMAを承認するために必要な条件を決定する。FDAは追加の臨床試験が必要であることも確定している可能性があり，この場合，PMAの承認は数ヶ月または数年遅れて同時に試験を行い，PMAの修正案にデータを提出する可能性がある。承認されると、承認後の要求、承認条件、または他の規制基準が遵守されていない場合、または最初のマーケティング後に問題が発見された場合、FDAはPMAの承認を撤回する可能性がある。

FDAは、ラベル、販売促進、販売および流通を制限すること、臨床試験において承認をサポートする患者の長期フォローアップデータ、または新しい承認後研究を含む、装置の安全性および有効性を保証することを目的とした承認後条件を有するPMA申請を承認するかもしれない。承認条件を守らないことは、承認の喪失や撤回を含む深刻な不利な実行行動を招く可能性がある。デバイスの安全性または有効性に影響を与える可能性のある修正には、例えば、デバイスの使用指示、製造プロセス、ラベル、および設計のいくつかのタイプの修正を含むPMAサプリメントが必要とされる。PMAサプリメントは、通常、元のPMA出願と同じタイプの情報を提出する必要があるが、補足は、元のPMA出願がカバーする装置の任意の変更をサポートするために必要な情報に限定され、広範な臨床データを必要としないか、または諮問グループを開催する必要がある可能性がある。

臨床試験はほとんど常にPMAアプリケーションをサポートする必要がある。心臓AMP細胞治療システムには，PMAの心不全適応の承認と，心臓AMP慢性心筋虚血適応のための重要な試験の2つの重要な試験が必要と予想される。しかし，FDAが重要な試験に基づいて心臓AMP細胞治療システムを市場に出すことを承認する保証はない。安全性または有効性の保証を提供するために、2つの制御の良好な重要な研究が必要である可能性がある。米国では、いくつかの限られた例外がない限り、製品の承認または承認を支援するためのヒト臨床試験にはIDEアプリケーションが必要であり、FDAはこれを検討している。いくつかのタイプの実験は“非重大なリスク”が存在すると考えられ、いくつかの要求を解決し、IRBの承認を得ると、承認されたIDEを有すると考えられる。FDA法規の定義によれば、このデバイスは人間の健康に対して“重大なリスク”を構成し、スポンサーはFDAにIDE申請を提出し、人体臨床試験を開始する前にIDEの承認を得なければならない。IDEアプリケーションは動物と実験室の実験結果のような適切なデータサポートを持たなければなりません。人体上でこの装置を評価することは安全であり、試験方案は科学的に合理的であることを示しています。特定の数の被験者のために、IDEアプリケーションは、製品が重大なリスクデバイスではないとみなされ、より短いIDE要件に適合しない限り、FDAの承認を事前に取得しなければなりません。IDE申請がFDAと臨床試験場所が担当する機関審査委員会の承認を得ると，重大なリスク機器の臨床試験を開始することができる。統合開発環境の提出は臨床試験を開始する能力があることは保証されない。また，試験開始後，FDAが臨床被験者が直面している受け入れられない健康リスクが試験参加の利点を超えていると結論すれば，試験の一時停止や試験終了が可能である。試験期間中、我々は、調査員の選択、試験監視、報告、記録保存および商業化研究装置の普及または商業化の禁止、またはその安全性または有効性の主張などに関するFDAのIDE要件を遵守することを要求された。私たちはまた適切なラベルと調査設備の配布を担当している。われわれの臨床試験はFDA法規とヒト被験者保護に関する連邦や州法規に基づいて行わなければならず，インフォームドコンセントや医療プライバシーを含め，臨床試験はGCPに基づいて行わなければならない。調査者は患者のインフォームドコンセントを得，調査計画や試験案を厳格に遵守し，調査設備の処置を制御し，すべての報告や記録保存要求などを遵守しなければならない。FDAの臨床試験継続への許可はFDAが上場許可または承認を支持するのに十分な約束をするのに十分であると考えられる。また，臨床試験期間中に発生したデータが選定された研究終点を満たすことやFDAの上場承認を招く結果が生じることは保証されない。同様に，ヨーロッパでは臨床試験は現地倫理委員会の承認を得なければならず，場合によっては高リスク設備を含む試験は，適用国の衛生部の承認を得なければならない。

FDAは、生命を脅かすまたは不可逆的な衰弱疾患または状態に対するより有効な治療または診断を提供するために、いくつかの医療デバイスとデバイス主導の組み合わせ製品に画期的なデバイス称号を付与する可能性がある。2021年1月，心臓AMP細胞治療システムは，行われている臨床試験における虚血性心不全適応によりこの称号を得た。設備計画を突破する目標は、これらの医療設備の開発、評価と審査を加速することによって、患者と医療保健提供者にこれらの医療設備を適時に獲得する機会を提供することであり、同時に市場前承認、510(K)許可とデノボマーケティング許可の法定基準を維持し、この機関が公共健康を保護と促進する使命と一致している。突破設備計画は、医療機器の迅速なアクセス経路と優先度審査の代わりになる。FDAは，高速アクセス経路から指定されたデバイスを取得することがデバイス突破計画の一部であると考えている.設備計画を突破することは、上場前の審査段階で問題が発生したときにこれらの問題を効果的に解決するために、いくつかの異なる計画オプションを介してFDAの専門家と相互作用する機会を製造業者に提供し、製造業者がFDAのフィードバックを受信し、合意された分野を適時に決定するのを助けることができる。メーカーはまた、それが提出された書類の優先審査を期待することができる。設備が市場に投入された後、それは依然として厳格な規制要求を受けている。医療機器の販売は，その許可や承認の用途や適応にしか利用できない。デバイス製造業者はまたFDAに登録とデバイスリストを確立しなければならない。医療機器製造業者およびその供給者の製造プロセスは、医療機器の設計、テスト、生産、プロセス、制御、品質保証、ラベル、包装および輸送の方法および文書を含むQSRの適用部分に準拠しなければならない。米国食品医薬品局は定期的に国内工場の記録や製造プロセスを不定期に検査する。FDAはまた、米国に製品を輸出する外国施設を検査する可能性がある。

もし私たちまたは私たちのサプライヤーが適用された規制要件を遵守できなかった場合、FDAまたは他の規制機関の法執行行動を招く可能性があり、これは制裁および関連する結果を招く可能性があるが、これらに限定されない

心臓AMP細胞治療システムの要素は承認または承認され、商業用途に使用されているため、規制承認リスクは主に異なるIDEで評価される2つの適応の臨床的安全性と有効性であると考えられる。

仲間診断学の規制

セット診断は医療設備としてFDA、EMAと他の外国監督管理機関の監督を受け、商業使用前に単独の監督管理許可或いは承認が必要である。適応ごとの心臓AMP診断細胞群解析は，商業化前にCDRHのPMAに提出する必要があると予想されるが，心臓AMP細胞群解析を実験室で開発したテスト(LDT)としての潜在的選択も探索している。我々は，我々のキット診断技術を開発可能な第三者協力者と協力し，我々の心臓AMP細胞群解析を商業化するために必要なデータを生成し，CDRHと密接な関連を保ち，法規要求の任意の変化を開発計画に組み込むことを確保した。適応ごとの心臓AMP細胞個体群分析の規制承認が，心臓AMP細胞治療システムを市場に発信できる前提条件となることも予想される。CDRHの代表はすでにCBERと心臓AMP細胞治療システムに関する会議に参加し，心臓AMP細胞集団分析の潜在的用途を検討し，PMAから提出された文書(心臓AMP細胞治療系と心臓AMP集団分析のための)が協調していることを保証するために，将来の会議にCBERおよびCDRHからの代表が含まれることを予想し，これらのそれぞれのFDAセンターの平行審査を受ける。そこで，開発計画を調整し，心臓AMP細胞集団解析を心臓AMPと同時に開発·承認することを目指している。

FDAは2014年7月31日、薬物開発過程の早期段階で随伴診断の需要を決定するための“業界ガイドライン：体外随伴診断装置”を発表し、薬物開発と随伴診断テストの共同開発を計画している。このガイドラインの最終目標は、深刻かつ生命に危険な疾患を有する患者が有望な新しい療法をより迅速に獲得するために、早期協力を奨励することである。ガイドライン草案によれば、心臓AMPのような新製品については、診断装置を伴うためのPMAは、生物学的製品と同時に開発および承認されなければならない。我々が開発した心臓AMP細胞集団解析計画は，提案されたガイドライン草案と一致していると信じている。

我々の診断試験をLDTとして開発することを選択すれば，FDAはLDTを医療機器として管理することができる。FDAは従来法執行自由裁量権を行使し，LDTやLDTメーカーに対する医療機器法規を実行しなかった。しかし、2014年10月3日、FDAは2つの指導文書草案を発表し、FDAが提出したリスクに基づくLDT監督枠組みを述べ、これらの枠組みは単一の実験室内で設計、製造と使用した。FDAは2017年1月、LDTやLDTメーカーの規制について最終指導意見を発表しないと発表したが、さらに適切な規制方法を議論し、国会に立法解決策を策定する機会を与えることを求めている。2019年、FDAはゲノム実験室に警告状を発行し、これらの実験室の不正マーケティングは、患者の特定の薬物に対する反応を予測できる遺伝子テストを主張し、FDAがLDTのための合法的な“開拓”を作成していないことを指摘し、特定のゲノムテストが重大な公共健康問題を引き起こす場合のような適切なときに行動する裁量権を保持していると指摘した。実験室とメーカーがもっと複雑な遺伝子テストと診断ソフトウェアを開発することに伴い、FDAはLDTに対する監督管理を強化する可能性がある。もし私たちが私たちの心臓AMP細胞の数量分析のためにLDTを開発することを選択すれば、将来任意の立法または行政規則の制定またはLDTとLDTメーカーの監督が、最終的に決定されれば、私たちの製品の販売と顧客が私たちの製品を使用する方法に重大な影響を与える可能性があり、これらの法律の遵守を維持するために、私たちのビジネスモデルを変更することを要求するかもしれません。

2020年8月、衛生·公衆サービス部(HHS)は、通知及びコメント規則の制定なしにLDTを上場前審査するためのガイドライン及びその他の非公式通知に関するFDAの撤回を発表し、通知及びコメント規則の制定がない場合には、LDTの承認又は許可又は緊急使用許可を求める者は、依然として自発的に発売前承認申請、上場前通知又はEUA要求を提出することができるが、そうしなければならないことを指摘している。2021年11月，HHSは2020年8月の政策公告を撤回し，HHSはFDA長期やり方とは別にLDTSに関する政策を指摘していない。

また、2021年6月には、2021年の正確な先端IVCT発展法案(有効法案)の検証を含むFDAによるLDTの監督を改正する立法·行政提言が近年提出されている。2022年9月、国会はFDAユーザー費用再認可立法を採択したが、有効法案を含む実質的なFDA政策付属物はないが、国会は政策付属物を再審議し、将来的にFDAの他の案改革を制定する可能性がある。連邦と州政府の将来の立法やFDAの法規が、私たちの業務や私たちの顧客の業務を含むこの業界にどのように影響するのかは不明だ。2023年10月、FDAは、大多数のLDTに対する法執行自由裁量権を段階的に廃止し、FDAの法規を修正し、体外診断が連邦食品、薬物、および化粧品法案の下の医療機器であることを明確に規定する提案された規則を公表し、診断製品の製造業者が実験室である場合を含む。もし私たちの製品が医療機器としてFDAの規制を受けていれば、FDAの品質体系法規や他の上場後の法規要求を持続的に遵守することを確保するために、大量の時間と資源を投入する必要があるだろう。FDAは2024年1月、いくつかの高リスクのインビトロ診断を随伴診断を含むクラスIIデバイスに再分類する計画を発表した。連邦と州政府の将来の立法やFDAの法規が、私たちの業務や私たちの顧客の業務を含むこの業界にどのように影響するのかは不明だ。

FDAが、私たちが将来開発する可能性のある任意のLDT製品が医療デバイスとして追加的に規制されていると判断した場合、または私たちのLDTが決定し、その製品がインビトロ診断デバイスとみなされていると断言しない場合、私たちのマーケティングおよびそのようなLDTを販売する能力は阻害され、私たちの業務、将来性、運営結果、および財務状況は不利な影響を受ける可能性がある。さらに、“連邦食品、医薬品および化粧品法”によると、FDAは私たちの製品をブランドミスまたは偽と見なすことができ、リコールおよび/または他の法執行行動の影響を受けることができる。このような法執行行動はまた、FDAの私たちの規制提出文書の承認を延期または否定的に影響する可能性がある。FDAが我々のLDT測定なしに同意しなければ，PMAの承認を得て適用される品質システムの要求を遵守するまで，我々の検出を商業化することはできない.

保証と精算を請け負う

私たちの製品の販売は、政府医療計画、商業保険、信託医療機関など、私たちの製品がどの程度第三者支払者にカバーされるかにある程度依存します。このような第三者決済者たちはますます医療製品とサービスの精算を減少させている。また、米国政府、州立法機関、外国政府は価格制御、精算制限、代替後発薬の要求を含むコスト制御計画を継続して実施している。価格制御とコスト制御措置、および既存の制御·措置を講じている司法管轄区域でより制限的な政策をとることで、我々の純収入と業績をさらに制限することができる。私たちの候補療法の第三者精算減少あるいは第三者支払人は私たちの候補療法をカバーしないことを決定し、承認されると、医師の私たちの製品への使用を減少させ、私たちの販売、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を与える可能性がある。

“平価医療法案”

2010年3月、2010年の“医療·教育和解法案”により改正された“患者保護·平価医療法案”、または総称して“平価医療法案”と呼ばれる措置が公布され、政府や民間保険会社が医療サービスに資金を提供する方法が著しく変更されたりする。“平価医療法案”の製薬業にとって最も重要な条項は以下のとおりである

ACAが公布されて以来、ACAのいくつかの側面は司法と国会の挑戦を受けてきた。2021年6月、米最高裁はテキサス州と他の挑戦者がACAの法的地位に挑戦していないと判断し、この事件を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。したがって，ACAは現在の形で依然として有効である.バイデン政府が将来公布した訴訟或いは医療保健措置が私たちの業務、財務状況と運営結果にどのように影響するかはまだ不明である。いかなる新しい立法や医療法規の遵守にも多大な時間とコストがかかり、我々の業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

最近、政府は薬品メーカーがその上場製品の価格設定の方式に対して更に厳格な審査を行い、国会が数回の調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、これらの立法は製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府の薬品に対する精算方法を改革することを目的としている。2021年の米国救援計画法案によると、メーカーが州医療補助計画に支払う医療補助薬品還付計画の税金還付の法定上限を撤廃した。この上限を廃止することは、販売製品よりも多くのリベートの支払いを製薬業者に要求する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な影響を与える可能性がある。また、2021年7月、バイデン政府は“米国経済における競争を促進する”という行政命令を発表し、その中には処方薬の競争を増加させるための条項が複数ある。この行政命令への対応として，HHSは高薬価に対応した総合計画を発表し，薬品定価改革の原則と国会がとりうる潜在的立法政策を概説し，これらの原則を推進した。2022年8月、国会は“2022年インフレ低減法案”を可決し、その中には製薬業と連邦医療保険受益者に重大な影響を与える処方薬条項を含み、連邦政府がある高価な単一源連邦医療保険薬物の最高公平価格について交渉することを許可し、薬品価格交渉要求を守らないメーカーに罰と消費税を加え、すべての連邦医療保険B部分とD部分の薬物がインフレリベートを獲得することを要求し、もしその薬品価格の増加がインフレより速い場合、限られた例外、及び連邦医療保険D部分を再設計して受益者の自己払い処方薬コストを下げるなどの変化を含む。これらの規定やバイデン政府が将来実施する任意の医療措置や機関規則がわれわれや製薬業界全体に及ぼす影響は不明である。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、収入を創出し、利益を達成すること、または候補製品を商業化することを阻止するかもしれない(承認されれば)。

州レベルでは、各州は、割引、特定の製品参入の制限、マーケティングコスト開示、および透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することによってますます多くなっている。例えば、多くの州が州薬品価格透明性と報告法を検討しているか、最近公布されており、これは私たちのコンプライアンス負担を大幅に増加させ、規制部門の承認を得て商業化を開始した後、このような州法律に基づいてより大きな責任を負わせる可能性がある。FDAは最近フロリダ州がカナダからある処方薬を輸入することを許可し、2年間、薬品コストの低減を助けるために、フロリダ州衛生保健管理局がFDAが提出した要求に符合することを前提としている。他の州はフロリダ州のやり方に従うかもしれない。これらの措置が承認されれば、私たちの製品への需要を減らすことができ、あるいは私たちの製品が承認されれば、いくらの費用を徴収することができ、追加の価格設定圧力をかけることができるかもしれない

他の医療法とコンプライアンス要件

もし私たちの候補製品が規制部門の承認を得たら、私たちは医療業界の詐欺や乱用に対する様々な連邦や州法律の制約を受けるかもしれない。このような法律は私たちが提案した販売、マーケティング、そして教育計画などに影響を及ぼすかもしれない。また、私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州の患者プライバシー法規の制約を受けるかもしれない。私たちの運営能力に影響を与える可能性のある法律には

これらの法律の範囲が広く、法定例外状況と選択可能な避難港が限られていることから、私たちの将来のいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。また、“平価医療法案”は詐欺や法の適用範囲を拡大し、それ以外にも、連邦“反リベート法規”と特定の医療詐欺刑事法規の意図要件を改正した。法規改正案によると、個人または実体は、法規や法規違反の具体的な意図を実際に知る必要がなくなり、違反行為を実施することができる。また、“平価医療法”では、政府は、虚偽請求法や民事罰金法規については、連邦反リベート法規違反による物品やサービスを含むクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成していると断言することができる。

我々はまた、業務を取得または保留する目的で外国政府およびその官僚に不正な報酬を支払うことを禁止する“反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act、略称FCPA)の制約を受けている。

従業員、コンサルタント、その他の人の不当な支払いを阻止するため、または支払いを提供するために実施される保障措置は無効である可能性があり、“海外腐敗防止法”および同様の州法に違反することは、厳しい刑事または民事制裁、または私たちに対する他の責任または訴訟を引き起こす可能性があり、いずれも私たちの名声、業務、財務状況、および運営結果を損なう可能性がある。

私たちの業務が上記の任意の法律または私たちに適用される任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、民事および刑事罰、政府医療計画から除外された(例えば、MedicareおよびMedicaid)および監禁、損害賠償、罰金、および私たちの業務を削減または再編することを含む罰を受ける可能性があり、これらは、私たちの業務運営能力および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

これらの規定に加えて，環境保全や有害物質に関する州や連邦法は，“職業安全と健康法”，“資源節約と回収法”，“有毒物質制御法”を含めて，我々の業務に影響を与える。これらの法律と他の法律は私たちの様々な生物、化学、放射性物質の使用、処理と処理、これらの物質は私たちの行動、そして私たちの行動によって生成された廃棄物を規範化している。もし私たちの運営が環境汚染を招いたり、個人を危険物質に曝露させたりすれば、損害賠償と政府罰金の責任を負う可能性があります。私たちは、私たちが適用される環境法律を実質的に遵守し、これらの法律を遵守し続けることは、私たちの業務に実質的な悪影響を与えないと信じている。しかし、私たちはこのような法律の変化が私たちの未来の運営にどのように影響するか予測できない。

アメリカ以外の政府規制

アメリカの法規のほかに、臨床試験と私たちの製品の任意の商業販売と流通を含む他の管轄区の様々な法規の制約を受けます。生物由来の原材料は独特の汚染リスクに直面しているため、それらの使用はいくつかの国で制限される可能性がある。

私たちの製品がFDAの承認または承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちは製品がこれらの国で臨床試験や販売を開始する前に、外国の規制機関の必要な承認または承認を受けなければならない。米国以外のある国にも類似したプログラムがあり，ヒト臨床試験開始前に臨床試験申請を提出することが求められており，PMAやINDに似ている。例えば、ヨーロッパでは、臨床試験認可(CTA)は、FDAとIRBのように、各国の国家衛生当局と独立した倫理委員会に提出されなければならない。CTAが一国の要求に応じて承認されると，臨床試験開発は継続可能である

臨床試験、製品許可、定価と精算を指導する要求と手続きは国によって異なる。いずれの場合も，臨床試験はGCPおよび“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行われた。

ヨーロッパの監督管理制度の下で監督管理機関の研究用生物製品に対する許可を得るためには、マーケティング許可申請を提出しなければならない。米国が心臓AMP細胞治療システムを提出するためのPMASと同種細胞のBLAの出願はヨーロッパの要求と類似しているが，異なるのは，他を除いて特定の国に対する文書要求である。ヨーロッパはまた市場排他性に機会を提供する。例えば、ヨーロッパでは、マーケティング許可を得た後、新しい化学物質は、通常、8年間のデータ独占権と他の2年間の市場独占権とを取得する。承認されれば、データ排他性は、欧州規制機関がイノベーターのデータを参照して汎用アプリケーションを評価することを阻止する。追加の2年間の市場独占期間内に、後発薬の発売許可を提出することができ、革新者のデータを参考にすることができるが、市場の独占経営期間が満了するまで、いかなる後発薬も発売できない。しかし、一つの製品が欧州規制機関によって新しい化学実体とみなされることは保証されず、製品はデータ排他性を得る資格がない可能性がある。

5年目の終了時に、製品が指定された孤児の基準を満たしていないと判定された場合、例えば、製品の利益が十分に高く、市場排他性を維持するのが合理的であることを証明するのに十分でない場合、10年間の市場排他性は6年に減少することができる。さらに、以下の場合、同じ適応の類似製品にマーケティング許可を随時付与することができる

ヨーロッパ以外の他の国，例えば東欧，ラテンアメリカ，アジアの国では，臨床試験，製品許可，定価，精算を行う要求は国によって異なる。繰り返しますが，すべての場合，臨床試験はGCPおよび“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行われています。

ヨーロッパでは，我々の細胞治療システムが高度な治療薬製品やATMPとして規制されることが予想される。ATMPの販売に共通の枠組みを提供するために、2007年に高度治療薬に関する欧州議会および高度治療薬理事会(EC)1394/2007号条例、またはATMP条例が採択された。ATMP条例は，高いレベルのヒト健康保護およびヨーロッパにおけるATMPの自由な移動を確保することを目的としている。ATMP法規の礎は，ATMPを販売する前に販売許可を得なければならないことである。逆に、品質、治療効果と安全状況に対して科学的な評価を行った後、収益がリスクより大きいことを証明した時にのみ、上場許可を許可することができる。マーケティング許可の申請は欧州市場管理局に提出されなければならず、最終的には欧州委員会が決定する。この手続きは、これらの製品が専門機関(高度療法委員会、またはCAT)によって評価されることを保証し、マーケティング許可がすべてのEU加盟国で有効であることを保証する。

ATMP条例はEMAがある特定の製品がATMPとみなされるべきかどうかについて科学的に提案すべきかどうか(以下“分類”と呼ぶ)を許可した。また，ATMP開発の第1段階に参加したが臨床試験を行う資源が乏しい中小企業をインセンティブするための新たなツール，いわゆる認証プログラムが規定されている。具体的には、認証開発の品質と臨床前方面は関連する監督管理要求に符合し、中小企業の資本誘致に役立ち、研究活動の医薬製品を販売する能力のある実体への移転を促進することが予想される。

ATMP法規は化学薬品のために設計したプログラム、概念と要求に基づいている。しかし，ATMPは非常に異なる特徴を示している。そのほか、化学を基礎とする医薬製品と異なり、先進療法の研究の多くは学術界、非営利組織と中小企業によって行われ、これらの機構の財力は限られており、しかもよく薬品を管理する監督管理制度に対する理解が不足している

もし私たちが適用される外国監督管理要求を遵守できない場合、私たちは罰金、規制許可の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、経営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。

我々の製品のヨーロッパ経済地域における広告と販売促進は、“医療機器指令”、誤解性と比較広告に関する第2006/114/EC号指令、不公平な商業行為に関する第2005/29/EC号指令の規定、欧州経済圏国家が医療機器広告及び販売促進を管理する他国立法の規定を遵守しなければならない。欧州委員会は、医療機器に関する欧州議会と欧州理事会の条例に関する提案を提出し、2001/83/EC号指令、(EC)第178/2002号条例、(EC)第1223/2009号条例を改正し、第93/42/EEC号指令の代わりに、欧州連合の医療機器に関する法規を改正し、欧州の医療機器に対する規制要求を変化させる可能性がある。EUの医療機器条例は2021年5月に施行された。ドイツでは，我々の製品の広告や販売促進は，ドイツの反不正競争法(Gesetzgegen Den Unlateren Wettbewerb)や薬品広告法(ヘルミテルビベセツ)，刑法，医療製品や医療機器に関するいくつかの行動基準などによって制限される可能性もある。これらの法律は、私たちの製品を大衆に宣伝し、普及させることを制限または制限し、医療専門家への販売促進活動に制限を加える可能性がある。

医療機器の販売は外国政府法規に拘束されており，これらの法規は国によって異なる。米国以外の市場で我々の製品を販売するためには、規制部門の承認やCE合格証明書を取得し、広範な安全と品質法規を遵守しなければならない。外国の承認またはCE合格証明書の取得に要する時間は、FDAの承認または承認の時間よりも長くまたは短い場合があり、要求が異なる可能性がある。EEAでは，合格証明書を取得しなければならず，EC合格声明を起草し，我々の医療機器にCE合格マークを貼り付けることができる。他の多くの国は、ブラジル、カナダ、日本のような他の国にもかかわらず、CE適合性証明書やFDAの承認または承認を受けており、単独の監督管理が必要である

日本です

心臓AMP細胞治療システムは日本で医療機器システムとして規制されることが予想される。日本で医療機器製品を提供することに興味のある会社は日本の“薬品と医療機器法”(PMD法案)を守らなければならない。日本の規制制度の下で規制機関の医療機器の承認を得るためには、マーケティング許可申請を提出しなければならない。米国では，心臓AMP細胞治療システムを提出するためのPMASの申請は日本での要求と類似しているが，他を除いて特定の国に対する文書要求が異なる。承認過程の一部として，医療機器メーカーは，衛生·労働·福祉部の品質管理システムに関する第169号法令を遵守し，国内代表の任命，設計·製造施設の登録，その他の要求を行わなければならない。

同社はPMDAとHFFEFの心臓AMPの承認について3回協議しており，最近では2023年11月である。PMDAは，2024年10月に心臓AMP心不全試験の後続研究を完了した後，日本以外からのデータに基づく承認申請を考慮する可能性があることを提案している。PMDAとの追加的な臨床コンサルテーションを行ってこの理解を確認する必要があると予想される。

従業員と人的資本

2023年12月31日現在、臨床開発、製品開発、監督、製造、品質、財務、行政、販売、マーケティングを含む16人のフルタイム従業員と4人のアルバイト従業員を持っています。私たちはまたしばしば組織全体で独立請負業者を使用して私たちの一般従業員を増加させる。私たちは一人の従業員が集団交渉協定によって保護されておらず、私たちは従業員との関係が良いと思う。

私たちの未来の成功は、私たちが引き続き合格者を引き付け、採用し、維持する能力に部分的にかかっていると思う。私たちの人的資本目標には、私たちの既存と新しい従業員、コンサルタント、コンサルタントを識別、採用、維持、激励、統合が含まれている。私たちの株式と現金インセンティブ計画の主な目的は、株式と現金に基づく報酬奨励を付与することで、これらの従業員を激励してできる限りのことをし、私たちの目標を実現することで、株主価値と会社の成功を増加させることです。

企業情報

私たちは1994年1月12日にデラウェア州でNAM社に登録された。我々は2016年10月26日にBioCardia，Inc.と改名し，これは我々の完全子会社IICLICE Acquisition Corp.とBioCardia Lifesciences，Inc.(合併前にBioCardia，Inc.)と命名された逆合併取引(“合併”)に関連しており，BioCardia Lifesciencesは生き残った会社である。逆合併取引が完了した後，我々はBioCardia Lifesciencesの業務と運営を引き継ぎ，BioCardia，Inc.と改名した。

我々は1つの業務部門しか経営しておらず，臨床段階の生物治療会社であり，満たされていない医療ニーズが大量にある疾患のために新たな治療法を開発している。本年度報告Form 10−Kに掲載されている2023年12月31日現在の総合財務諸表付記1を参照されたい。私たちの主な執行事務所はカリフォルニア州サニビルソクルル路三百二十号にあります。郵便番号：九四0八五です。私たちの電話番号は(650)226-0120です。

ウェブサイトの住所はwww.bierca.comです。当社のウェブサイトまたは本年度報告書に引用されている他のサイトに含まれる情報は、本年度報告書に引用されることはないので、本年度報告の一部とみなされるべきではない。我々の10-K年間報告、10-Q四半期報告、8-K現在の報告、および改正された1934年の証券取引法第13(A)および15(D)条に基づいて提出または提出された報告書の修正案は、米国証券取引委員会(SEC)または米国証券取引委員会にこれらの資料を電子的に提出した後、合理的で実行可能な範囲内でできるだけ早く私たちの投資家関係サイトで無料で提供する。米国証券取引委員会はまた、これらの報告書と我々の他の電子米国証券取引委員会の届出文書とを含むウェブサイトを維持する。

プロジェクト1 Aリスク要因

リスク要因の概要

以下は，我々の普通株投資に投機的あるいはリスクを持たせる要因の概要である.この結論は私たちが直面しているすべての危険を解決していない。本リスク要因要約でまとめたリスクおよび我々が直面している他のリスクに関する他の議論は，次の見出しで見つけることができる“リスク要因”我々の普通株への投資決定の前に、本年度報告書と米国証券取引委員会に提出された他の文書の他の情報とともに慎重に考慮すべきである。

私たちの業務、財務状況、資本要求に関連するリスク

開発と商業化に関するリスク

政府の規制、コンプライアンス、訴訟に関するリスク

私たちの業務運営に関するリスク

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちの証券に関するリスクは

一般リスク

リスク要因

私たちの証券に投資することは高度な危険と関連がある。以下に述べるリスクおよび不確実性、およびタイトルを含む本Form 10-K年次報告書の他のすべての情報をよく考慮しなければなりません“管理する’財務状況と経営成果に関する検討と分析”そして私たちの連結財務諸表と関連手形、そして私たちの証券に投資します。以下のいずれかのリスクが発生すれば、私たちの業務、財務状況、経営結果、見通しは実質的な損害を受ける可能性があります。この場合、私たちの証券の市場価格は下落する可能性があり、あなたは投資の一部または全部を損失するかもしれません 

私たちの業務、財務状況、資本要求に関連するリスク

私たちは運営赤字の歴史があり、私たちは利益を達成したり維持することができないかもしれない

私たちは臨床段階の再生医学会社で、私たちはまだ利益を出していません。会社が設立されて以来、私たちは財政年度ごとに純損失を出しています。2023年12月31日現在の純損失は1160万ドル、2023年12月31日までの累計赤字は1兆522億ドル。私たちは私たちが利益を得るかどうかも知らないし、いつ利益を出すかも知らない。私たちは現在、少なくとも今後数年以内に、運営損失と負のキャッシュフローが続くと予想している。

今まで、私たちが唯一承認或いは承認を得た製品は私たちのアメリカとヨーロッパのMorph汎用ガイドカテーテルとMorph AccessProシースである；私たちのAvance誘導可能導入器と私たちのMorph DNAガイドはアメリカにしかない；そして私たちのHelix生物治療送達システム。私たちの限られた商業化経験と承認された製品の数は、私たちの現在の業務を評価し、私たちの将来の見通しを予測することを困難にします。著者らの短い商業化経験と限られた承認製品の数量も私たちの未来の財務表現と増加を予測することを困難にし、このような予測は限られており、多くの不確定性の影響を受けて、著者らは心不全と慢性心筋虚血の第三段階の肝心な試験を成功できるかどうか、及びFDAの承認を得て、心臓AMP細胞治療システムの商業化に成功する能力を含む。

私たちが利益を達成するのに十分な収入を生むことができるかどうかは、私たち単独または戦略パートナーと私たちの候補治療薬の開発を成功させ、必要な規制承認を得る能力にかかっている。今後数年以内に、私たちの細胞治療システムまたは任意の他の生物治療候補製品の販売は収入を産生しないと予想され、これらの製品の販売は永遠に発生しないかもしれない。

私たちは今後、私たちの持続的な運営に関連する大量の研究開発や他の費用が発生し続け、規制機関が私たちの治療薬候補の承認を求め、製造能力を拡大し、より多くの人を招いて、私たちの治療候補薬の開発と商業化努力を支援するために、今後私たちの費用が増加すると予想される。バイオ製薬製品開発は投機性の強い仕事であり、大きなリスクに関連している。利益を達成し、維持するためには、私たちの候補治療薬の開発に成功し、規制部門の承認を得て、規制部門の承認を得た製品を製造、マーケティング、販売しなければならない。もし私たちが規制部門の承認を得て候補製品を販売すれば、私たちの将来の収入は、私たちの候補治療薬が承認される可能性のある任意の市場の規模と、私たちがこれらの市場で十分な市場受容度、定価、第三者支払者の精算、そして私たちの候補治療薬の十分な市場シェアを得る能力に依存するだろう。私たちはこれらの活動で成功しないかもしれません。私たちは製品販売から利益を達成するのに十分な収入を得ないかもしれません。もし私たちが利益を上げたり、利益を維持できなければ、私たちの市場価値を下げ、資金を調達し、業務を拡大し、他の候補製品を発見したり、開発したり、運営を継続する能力を弱める可能性がある。わが社の価値の低下はあなたの一部または全部の投資損失を招く可能性があります。

我々が2023年12月31日までおよび2023年12月31日までの年度の審査済み総合財務諸表は、通常業務過程で資産と負債の返済を検討している継続経営企業として作成されています。私たちの設立以来、私たちは大きな損失が発生しており、私たちの目標は、私たちの業務計画を成功させ、追加の公共資金または個人融資、戦略パートナーとの協力や許可手配、または追加の信用限度額や他の債務融資源に依存して、持続的な運営に資金を提供することを目標としているため、損失を被ることが予想される。私たちの現金残高によると、設立以来の経常赤字、及び私たちの既存の資本資源は、私たちが計画中の12ヶ月の運営に資金を提供しており、私たちは経営を続けている会社として経営を継続する能力に大きな疑問があります。以下に述べるように、私たちは株式または債務融資から追加資金を得る必要があるかもしれません。これは、私たちの既存の株主を大きく希釈し、重い契約に同意し、私たちの資産の保証権益を付与し、商業権の放棄を要求する協力および許可手配を達成するか、または不利な条項でライセンスを付与することを要求するかもしれません。条項にかかわらず、私たちが私たちの資金調達目標を達成できるかどうかはまだ保証されていない。十分な資金がない場合、会社は運営費用の削減、その製品開発計画の範囲を延期または縮小し、他社との手配によって資金を得ることを要求される可能性があり、これらの手配は、会社にいくつかの技術または製品の権利を放棄することを要求する可能性があり、そうでなければ、会社は自分の開発または商業化を求め、または運営を停止するであろう

私たちは私たちの目標を達成するために多くの追加資金が必要になるだろうし、私たちが必要な時に必要な資本を得ることができなければ、私たちの製品開発や商業化努力を延期、制限、減少、または中止させることができるかもしれない。

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。予見可能な将来において，我々が計画している研究，開発，製品商業化努力において，細胞療法候補計画の臨床試験を含めて，巨額の費用と運営損失を招き続けることが予想される。さらに、私たちは私たちの目標を達成するために追加の資金が必要になり、私たちがそうしなければ、私たちの商業化努力に悪影響を及ぼすかもしれない。私たちは予想しています：私たちの費用は大幅に増加します

著者らはすでに遅延を経験しており、もし私たちが未来にいかなる遅延或いは上述の任意の問題に遭遇した場合、臨床保留、研究失敗、不確定或いは複雑な結果、安全性或いは有効性の問題、或いは他の規制挑戦を含む場合、現有の研究、追加の主要な研究或いは追加の支持性研究に対してより長時間の後続研究を行う必要があり、上場承認を得ることができ、上述と関連するコストをさらに増加させる可能性がある。また、我々が発生した純営業損失は四半期ごとと毎年大きく変動する可能性があるため、我々の経営結果を期ごとに比較することは、私たちの将来の業績の良い指示ではないかもしれません。

私たちは既存と未来の任意の契約計画が私たちが資本を得ることができると予想しているが、提供される資本は予想より少なく、遅延するかもしれない。

私たちはすでに、未来に私たちが資金を得るための契約を締結することができるかもしれない。2023年12月、H.C.Wainwright&Co.，LLC(HCW)と販売契約(HCW販売契約)を締結し、この合意により、HCWを販売エージェントとして現在の市場価格(HCW ATM発売)で普通株の株式を販売することができる。しかし、HCW ATM製品にも限界がある。

具体的には，HCW ATM製品はHCW販売プロトコルにおける条項や条件によって制限される.本販売契約の条項によると、当社の責任は、当社の普通株の株式を合理的に売却するためにのみですが、当社が任意の株式を配給できることを実際に売却または保証する義務はありません。我々がHCW販売協定に基づいて販売可能な金額も、米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に提出された有効登録声明に含まれる金額に制限されており、現在の金額は約220万ドルである。したがって、私たちは現在できませんし、将来的にHCW ATM製品や私たちが将来締結する可能性のある任意の同様の契約スケジュールによって提供されるすべての金額を得ることもできません。また、HCW ATM製品によって販売されるいかなる金額も、HCW販売プロトコルに従って発行可能なすべての普通株を選択して発行することができても、すべての資金需要を満たすことができない場合があります。

もし私たちが現金と現金等価物を持っている金融機関が倒産すれば、私たちの現金と現金等価物は悪影響を受けるかもしれない 

私たちは定期的に第三者金融機関で連邦預金保険会社の保険限度額を超える現金残高を維持しています。預金機関がこれらの預金を返却できなかった場合、または預金機関が金融または信用市場で他の不利な条件の影響を受けた場合、私たちが投資した現金または現金等価物を得ることに影響を与え、私たちの運営流動性や財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの純営業損失の繰越と他の税務属性を使用する能力は限られているかもしれません 

私たちの歴史の中で、私たちは大きな損失を受けて、近い将来利益が出ないと予想されて、私たちは永遠に利益を達成しないかもしれません。引き続き課税損失が発生した場合、未使用損失は、そのような未使用損失が満了するまで、将来の課税収入を相殺するために繰り越される。2017年以降に発生した損失は満期日がありません。改正後の1986年国税法第382条と383条によると、ある会社が“所有権変更”を経験し、通常3年以内にその持分所有権が50%を超える変化が生じたと定義されていれば(価値で計算する)、同社は変更前の純営業損失の繰越またはNOLおよび他の変更前の税収属性(例えば、税収控除を検討する)を用いて変更後の収入や税収を相殺する能力は限られている可能性がある。規則第382条の制限により、私たちの合併前税務属性は合併後に使用できなくなりました。しかも、私たちの以前の株式発行と私たちの株式所有権の他の変化は所有権の変化を招いたかもしれない。私たちはまだ所有権が変化したかどうかを評価するための分析を行っていない。もし吾らが成立してからいつでも所有権変更を経験した場合、規則第382及び383節の規定により、吾等を用いた経営損失繰越純額は年次制限を受けなければならない。さらに、私たちは未来に株式所有権の変化のために所有権の変化を経験するかもしれないが、その中のいくつかの変化は私たちの制御範囲内ではない。したがって、純課税収入を稼ぐと、変動前の純営業損失繰越を用いて米国連邦課税収入と税収控除を相殺する能力が制限される可能性があり、将来の納税義務が増加する可能性がある。さらに、州レベルでは、NOLの使用を一時停止または制限する時期がある可能性があり、これは州の課税税を加速または永久的に増加させる可能性がある。これらのNOLの使用は、これらの繰越満期日に関連する将来の収入に依存する

最近の米国税法と将来適用される米国又は外国税法及び法規の変化は、我々の業務、財務状況及び運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。 

私たちはアメリカで所得税と他の税金を払わなければなりません。税金や貿易に関連する法律や政策の変化は、私たちの業務、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。例えば、米国政府は最近重大な税収改革を実施しており、新しい法律のいくつかの条項は私たちに悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、2022年から、通常2017年減税と雇用法案と呼ばれる立法は、現在の研究開発支出を差し引く選択を廃止し、納税者にこの法174条に基づいて5年または15年以内に研究開発支出の資本化と償却を要求する。第174条支出資本化の要求を改正しなければ、我々の有効税率と今後数年間の現金納税義務に影響を及ぼす可能性がある。この立法は多くの点で明確ではなく、潜在的な修正と技術的修正が行われる可能性があり、財政部と国税局の解釈と施行条例の影響を受ける可能性があり、いずれもその立法のいくつかの悪影響を軽減または増加させる可能性がある。また，米国連邦所得税のこれらの変化が州や地方税収にどのように影響するかは不明である。一般的に、将来適用される米国または外国の税金法律および法規の変化、またはその解釈および適用は、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。海外業務が不足していることを考慮すると、地域税制への移行における変化は通常、あまり影響を与えないと予想される

開発と商業化に関するリスク

我々の成功は，我々が承認を得て心臓AMP細胞治療システムを商業化することに成功した能力に大きく依存する。

わが社の長期生存は心臓AMP細胞治療システムの開発成功と商業化に大きく依存している。我々は現在，監督部門の承認を支援するための第3段階キー試験への患者の参加を募集しており，心不全や慢性心筋虚血における心臓AMP細胞治療システムの安全性と有効性に関する重要な長期データはない。我々が行っている心不全治療の心臓AMP細胞治療システムの第3段階の重要な試験の成功を期待しているが，これらの研究が完了する保証はなく，心臓AMP HF試験でも米国での販売やマーケティングの規制承認も保証されていないため，主要な終点が実現される保証はない。また、臨床開発中の私たちとCROの活動やデータを監視して監査していますが、このような活動で得られたデータが正確かつ完全であることは保証されません。私たちの成功はこれらのデータの正確性と完全性に依存し、私たちが未来の決定に不正確または不完全なデータを適用すれば、私たちの見通しは不利な影響を受ける可能性がある。初歩的な結果は人を奮い立たせるが、治療効果の不足或いは受け入れられない安全性問題が存在するため、多くの類似領域の会社は臨床試験において重大な挫折を経験した。我々は心臓AMP細胞治療システムの販売に深刻に依存して私たちの収入目標を達成するため、適時あるいは根本的に研究を成功させ、FDAの承認を得ることができなければ、私たちの財務業績と収益力を損なう。私たちが規制部門の承認を得ても、私たちが製品を成功させる能力は、私たちのラベル上の規制制限や追加承認後のデータの要求(あれば)を含む多くの要素によって制限されるだろう。また，心臓AMP細胞治療システムが医学界に既存製品の有効な代替品として受け入れられることは保証されていない。もし私たちが計画通りに心臓AMP細胞治療システムを販売できなければ、私たちの財務業績は損なわれるだろう。

FDAが第3段階のキー試験を受け入れることは、候補製品の承認または候補製品に関する任意の許容された宣言を保証しない。われわれが行っている心不全治療の心臓AMP第三段階試験を成功させることができなければ，われわれの財務業績を大きく損なうことになる。このような失敗は、(I)心臓AMP細胞治療システムの規制承認を延期または阻止する可能性があり、(Ii)高価で成功しないかもしれない別の臨床試験を行う必要があり、心臓AMP細胞治療システムを商業化する能力を著しく遅らせることができ、(Iii)私たちの心臓AMP細胞治療システム製品の利点を信じるように病院および医師を説得する能力を弱める。さらに、私たちが規制許可または承認を与えられても、それらは心臓AMPの指定用途の重大な制限を含む可能性があり、これは製品の市場を制限するかもしれない。

われわれの知る限り，心臓AMP細胞治療系は心臓細胞に基づく最初の治療であり，FDAによる発売前承認経路による重要な試験を受けているため，心臓AMP細胞治療系の承認過程は不確定である。

我々はFDAが心臓AMP細胞治療システムによるHFFEFおよび慢性心筋虚血の第三段階の重要な試験を受けていることを得ているが、これは規制審査のいかなる特定の結果も保証できない。HFFEFを治療するための心臓AMP細胞治療システムは、FDA生物製品評価と研究センター(CBER)によって発売前承認(PMA)経路による規制を行い、一回の試験を要求する最初の心臓細胞ベースの治療方法であることが知られている。慢性心筋虚血を治療する心臓AMP細胞治療系も同様のIDE/PMA経路で調節される。臨床試験における他のすべての心臓細胞療法は同一機関によって規制されていると考えられているが，生物製品としては通常2つの単独の重要な試験が必要である。FDAが2つの心不全臨床試験あるいは1つの慢性心筋虚血に対する重要な試験に基づいて、心臓AMP細胞治療システムを市場に出すことを許可または許可することは保証されず、FDAがPMA経路による心臓AMP細胞治療システムの開発を許可し続けることも保証されない。FDAの安全性または有効性を確保するために、2つの良好な制御の重要な研究が必要かもしれない。FDAの承認プロセスが私たちが予想していたように行われていない場合、例えば、現在予想されている数よりも多くの重要な研究を行うことが要求された場合、多くの追加コストと承認された遅延が生じる可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、および見通しに大きな悪影響を及ぼすだろう。

我々の自己および異体療法、投与システム、および他の候補療法は新しい技術に基づいており、これにより、製品開発およびその後規制部門の承認を得た時間およびコストを正確かつ確実に予測することが困難になる。現在，米国では細胞に基づく心臓適応の治療は許可されていない

私たちの業務の成功は、心臓AMPを含む、私たちの治療薬候補の能力を開発し、商業化することにかかっている。我々の製品研究と開発努力を我々の心臓AMP候補療法に集中させたのは，新たな細胞ベース療法である。私たちの未来の成功はこの治療法の成功的な発展にかかっている。私たちが遭遇した治療候補薬や製品に関連するいかなる開発問題、私たちが経験したこと、あるいは私たちが未来に経験する可能性のあるいかなる開発問題も重大な遅延や意外なコストを招くことは保証できず、このような開発問題が解決されることを保証することはできない。例えば，2020年には，我々が採取した方法の化学，製造，制御の問題を発見したため，我々の異遺伝子細胞治療候補製品の臨床制御を解除しようとする努力はFDA審査では成功しなかった。INDが提出した各要素には技術，法規，商業，その他のリスクがあり，われわれの治療計画の推進に成功する保証はない。さらに、私たちは、持続可能で反復可能で拡張可能な製造プロセスを維持し、さらに開発することができないか、またはこれらのプロセスを協力者に移転することができない可能性があり、これは、私たちの臨床研究を完成させることを阻止したり、私たちの製品をタイムリーまたは利益に基づいて商業化することを阻止するかもしれない。

そのほか、FDA、欧州薬品管理局(EMA)とその他の監督管理機関の臨床研究要求及びこれらの監督管理機関は候補製品の安全性と有効性を確定するための標準は、潜在候補製品のタイプ、複雑性、新規性、期待用途と市場によって大きく異なる。我々の心臓AMP細胞療法や同種細胞療法などの新しい候補製品の規制承認手続きは、他のより有名または広く研究されている薬物または他の候補製品と比較して、より高価である可能性があり、より長い時間を要する可能性がある。さらに、他の人が行う細胞ベース製品または療法の臨床試験の不利な発展は、FDAまたは他の規制機関が、私たちの任意の候補療法の承認要件を変更することをもたらす可能性がある。現在，米国では心臓適応のための他の細胞ベース療法が承認されておらず，米国や他の場所で我々の候補治療薬の規制承認を得るのにどのくらい時間がかかるか，あるいはどのくらいかかるかを決定することは困難である。

細胞による治療製品に対する規制要求は常に変化し、将来も変化し続ける可能性がある。例えば、FDAはCBER内に細胞、組織、遺伝子治療オフィスを設置し、遺伝子治療と関連製品の審査を統合し、細胞、組織と遺伝子治療諮問委員会を設置し、その審査についてCBERに提案を提供する。これらの規制機関や諮問グループが発行した新しい要求やガイドラインは、規制審査過程を延長し、追加的な研究を要求し、私たちの開発コストを増加させ、規制の立場や解釈の変化を招き、私たちの候補製品の承認と商業化を延期または阻止し、あるいは重大な承認後の制限または制限を招く可能性がある。私たちが私たちの候補製品を発売する時、私たちはFDAや他の規制機関と協議することを要求され、私たちの製品はFDA諮問委員会の審査を受けるかもしれない。私たちはまた適用された要求を守らなければならない。もし私たちがそうしなければ、私たちは私たちの候補製品の開発を延期または停止することを要求されるかもしれない

私たちの臨床研究では、私たちは未来に実質的な遅延に直面しているかもしれない。

私たちの臨床研究では、私たちは未来に実質的な遅延に直面しているかもしれない。われわれはいかなる臨床前試験あるいは臨床試験が計画通りあるいは予定通りに完成することを保証できない、もしあれば。したがって、私たちは期待された臨床的マイルストーンを達成できないかもしれない。失敗はテストのどの段階でも起こる可能性がある。臨床開発の成功またはタイムリーな開始、登録または完了を妨げる可能性があるイベントは、以下のことを含む

遅延は、上述の要素による遅延を含み、費用が高い可能性があり、そして著者らが候補治療薬物の臨床試験を完成する能力にマイナス影響を与える可能性がある。もし私たちが臨床試験を成功させることができない場合、あるいは適時かつ経済的に効率的な方法で臨床試験を完成できなければ、私たちは監督部門の承認を得ることができず、および/または私たちの候補治療薬や製品は商業化できなくなり、これは私たちの業務に不利な影響を与える。臨床試験遅延はまた、私たちの候補治療薬や製品を商業化する独占的な権利を持っている任意の期限を短縮することができ、あるいは私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にすることは、私たちの候補治療薬や製品を商業化することに成功する能力を弱める可能性があり、私たちの業務と手術結果を損なう可能性がある。

われわれの臨床試験に参加する患者を募集することは困難であり，候補治療薬の開発が遅れたり阻止されたりする可能性があるかもしれない。 

患者が著者らの候補治療薬の臨床試験に参与する資格を確定し、参加させることは著者らの成功に非常に重要である。われわれの臨床試験の時間は，われわれが患者を募集してわれわれの治療案候補の試験に参加する速度と必要なフォローアップ期間の完了状況に依存する。一般に、患者がバイオテクノロジーまたは細胞ベースの産業有害事象の負の宣伝または他の理由(類似患者集団のための競争的臨床試験を含む)のために、私たちの細胞治療試験に参加したくない場合、私たちの候補治療レジメンの募集、試験、および規制承認を得る時間が遅れる可能性がある。これらの遅延はコスト増加、わが製品開発の遅延、候補治療薬の有効性試験の遅延、あるいは臨床試験の完全終了を招く可能性がある

患者の登録と臨床試験の完成に影響する要素は以下のとおりである

登録されると、患者は、試験中の任意の時間を選択し、任意の理由で参加を停止することができる。参加者は、例えば、深刻な不良臨床事象を経験した場合、または研究説明に従わなかった場合、研究者の能動的な下で研究を終了することもできる。臨床試験で十分な数の患者を維持できなければ，進行中の臨床試験の延期や中止が要求される可能性があり，われわれの業務に悪影響を及ぼすであろう。

私たちはBiomet Biologics、LLCの許可および流通プロトコルに依存しています。もし私たちが本プロトコルでの義務を履行できなかった場合、または本プロトコルでの権利が他の方法で減少または終了した場合、私たちは私たちの業務に重要な知的財産権を失うかもしれません。 

我々はBiomet Biologics，LLCと署名した許可と流通プロトコルの一方であり，このプロトコルによりBiomet Biologicsの独占的，譲渡不可能なグローバル流通権利，特許許可，商標許可を獲得し，Biomet BiologicsはLLCの介護点細胞処理プラットフォームである。プロトコル条項により，Biomet Biologics，LLCに心臓AMP細胞処理プラットフォームにおける使い捨て製品の価格に基づく特許権使用料を支払うことが義務付けられている。このプロトコルの違反または終了は、現在計画されている心臓AMP候補治療薬の臨床開発または商業化戦略に重大な悪影響を及ぼす。この合意の下での私たちの権利を減少または廃止することは、私たちが現在の計画通りに私たちの業務を運営するのに十分な知的財産権を持っていないか、あまり有利ではない条項で新しい計画や回復の手配を交渉しなければならない可能性があります。このような事件の発生は私たちの業務と財政状況に実質的な損害を与えるかもしれない。

著者らは第三者に依存して製品製造、診断方案の開発、研究及び臨床前と臨床テストの部分或いはすべての方面を行い、これらの第三者の表現は満足できないかもしれない。 

私たちは現在できません。未来も私たちの製品製造のすべての方面、予想されたセット診断テスト、方案開発、研究及び著者らが行っている臨床前と臨床プロジェクトのモニタリングと管理を独立に行うことはできません。これらのプロジェクトについては、私たちは現在、第三者に依存し続け、その活動のいくつかの側面のみを制御することが予想されている。

このような第三者のいずれかはいつでも私たちとの契約を終わらせることができる。もし私たちが代替計画を達成する必要がある場合、私たちの商業化活動や私たちの候補治療またはそれに伴う診断開発活動は延期または一時停止される可能性がある。私たちはこれらの第三者の研究開発活動に依存して、任意のIDEとIND支援研究の進行を含めて、これらの活動に対する私たちの制御を減少させましたが、必要なすべての法律、法規、科学基準、および任意の適用された試験案を遵守する責任を免除することはできません。例えば、私たち自身が開発し、商業化している候補薬剤については、私たちのすべてのIDEとINDイネーブル研究と臨床試験が試験計画やプログラムに従って行われることを確保していきます

もしこれらの第三者が法規の要求または私たちが宣言した研究計画と方案に従ってその契約の職責を成功裏に履行し、期待された期限内に私たちの研究を完成または行うことができない場合、私たちは将来のIDEとINDの提出を支持し、私たちの候補治療方案を承認するために、前臨床研究および臨床試験を遅延または完成できない可能性がある。

第三者製造業者に依存してリスクをもたらします私たちが自分で治療候補薬を作ったり診断を伴ったりすればこれらのリスクの影響を受けません

これらの事件のいずれも、私たちの臨床試験遅延、または私たちの候補治療薬が規制部門の承認を得られなかったか、または現在の候補治療薬、セット診断、または任意の未来製品の商業化に成功する能力に影響を与える可能性がある候補治療薬の開発遅延をもたらす可能性がある。その中のいくつかのイベントは、禁止、リコール、差し押さえ、または生産の完全または部分的な一時停止を含むFDAまたは他の規制行動の基礎となる可能性がある。

私たちは第三者に依存して私たちの臨床試験を行い、監視し、監視する。もしこれらの第三者がその契約の責務を成功的に履行できない場合、あるいは予想される期限までに完了することができなければ、規制機関から候補製品の承認を得られないか、商業化される可能性があり、私たちの業務は深刻な損害を受ける可能性がある。 

われわれはCROと臨床試験地点により，われわれの臨床試験が正確かつタイムリーに行われることを確保した。私たちは彼らの活動について合意するつもりだが、私たちは彼らの実際の表現に与える影響は限られている。私たちは私たちのCRO活動のいくつかの側面だけを統制するつもりだ。しかし、私たちは私たちのすべての臨床試験が適用された方案、法律、法規、科学的基準に従って行われ、私たちのCROへの依存が私たちの規制責任を免除しないことを確実にする責任を負う。

私たちと私たちのCROは、データと報告の結果が信頼性と正確であることを保証し、臨床試験参加者の権利、完全性、および機密性を保護するために、臨床試験結果の進行、記録、報告に関するFDAのGCPを遵守しなければならない。FDA、欧州経済圏加盟国の主管当局と類似の外国監督機関は、試験スポンサー、主要研究者、臨床試験地点を定期的に検査することによって、これらのGCPを実行する。もし私たちまたは私たちのCROが適用されたGCPを遵守できなかった場合、私たちの将来の臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDA、EMAまたは他の外国の規制機関は、任意の上場申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれない。検査後，FDAはわれわれの臨床試験がGCPに適合していないことを確認する可能性がある。また，我々の将来の臨床試験には，候補治療案の安全性と有効性を評価するのに十分な数の試験対象が必要となる。したがって，我々のCROがこれらの規定を遵守できなかった場合，あるいは十分な数の患者を募集できなかった場合，このような臨床試験を繰り返すことが要求される可能性があり，規制承認過程が遅れることになる。

私たちのCROは私たちの従業員ではないので、私たちは彼らが私たちの臨床と非臨床プロジェクトに十分な時間と資源を投入しているかどうかを直接監視することができません。これらのCROはまた、我々の競争相手を含む他の商業エンティティと関係がある可能性があり、彼らはまた、これらのエンティティのための臨床試験または他の製品開発活動を行っている可能性があり、これは私たちの競争地位を損なう可能性がある。もし私たちのCROがその契約の職責や義務を成功裏に履行できず、期待された期限内に達成できなかった場合、あるいは彼らが得た臨床データの質或いは正確性が私たちの臨床方案或いは法規の要求或いは任意の他の原因を遵守できなかったために影響を受けた場合、私たちの臨床試験は延長、延期或いは終了される可能性があり、私たちは監督機関の私たちの候補治療方案の承認を得ることができない、あるいは商業化に成功できないかもしれない。このような事件が発生すれば、私たちの財務業績と私たちの候補治療薬のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収入を作る能力が遅れるかもしれない

もし私たちがこれらの第三者CROとの任意の関係が終了すれば、私たちは代替CROと合意したり、商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。さらに、追加のCROを交換または増加させることは、追加のコストに関連し、管理時間および重点を必要とする。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって，遅延が生じ，必要な臨床開発スケジュールを満たす能力に実質的な影響を与える可能性がある。私たちはCROとの関係を慎重に管理しているにもかかわらず、私たちが未来に挑戦や遅延に遭遇しない保証はなく、これらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を与えないことを保証することはできない。

私たちはまた他の第三者が私たちのために行ってくれた臨床試験に依存して私たちの製品を保存して配布するかもしれない。私たちのディーラーのどんな業績ミスも、候補治療薬の臨床開発やマーケティング承認を延期する可能性があります。あるいは承認されれば、私たちの製品は商業化され、追加の損失をもたらし、潜在的な製品収入を奪うことができます。

私たちは第三者サプライヤーに依存して、私たちのいくつかの部品とコンポーネントを製造して、これは私たちの供給不足と価格変動の影響を受けやすくなり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。 

私たちは現在、国内で私たちのいくつかのコンポーネントとサブコンポーネントを製造し、第三者サプライヤーに依存して、私たちの製品および候補治療のための他のコンポーネントとサブコンポーネントを提供しています。私たちの第三者サプライヤーへの依存は私たちを一連のリスクに直面させます。これらのリスクは、私たちの製品と治療候補薬を生産する能力に影響を与え、私たちの業務を損なう可能性があります

コンポーネントまたはコンポーネント供給の任意の重大な遅延または中断、または代替ソースから代替コンポーネント、コンポーネントまたは材料を許容可能な価格でタイムリーに得ることができない場合、お客様のニーズを満たす能力を弱める可能性があり、ビジネスを損なう可能性があります。

私たちの将来の商業成功は私たちの治療候補薬が承認されれば、医師、患者、医療支払者の中で顕著な市場受容度を得ることができるかどうかにかかっている。 

製品開発が成功し、規制部門の承認を得ても、私たちが相当な収入を作る能力は、医師、支払人、患者の私たちの製品に対する受け入れの程度に依存する。多くの潜在的な市場参加者は細胞ベースの製品と療法に対する知識或いは経験が限られているため、市場の受け入れを獲得し、任意の安全或いは治療効果の懸念を克服することは、より伝統的な治療法よりも挑戦的である可能性がある。私たちが医学界と第三者支払人に私たちの治療案候補のメリットを理解するように教育する努力は大量の資源を必要とするかもしれないし、永遠に成功しないかもしれない。このような教育市場の努力は，我々の競争相手が販売する従来の療法よりも多くの資源を必要とするかもしれない。私たちの製品が必要な規制の承認を得たら、それらは予想される市場受容度と収入を得ることを保証することはできません。代替的に、私たちが規制部門の承認を得ても、この承認は、予期されたまたは期待されているような広範な適応や患者集団に適用されないか、または重大な使用または流通制限または安全警告を含むラベルが必要とされる可能性がある。私たちの各候補治療薬の市場受容度は多くの要因に依存します

市場受容度は私たちが相当な収入を作る能力に必須的だ。任意の候補治療薬は，承認され商業化されれば，限られた能力でしか受け入れられないか，あるいはまったく受け入れられない可能性がある。もしどんな承認された製品も市場に受け入れられなければ、私たちは相当な収入を生むことができないかもしれません。私たちの業務は影響を受けるでしょう。

我々の競争能力は，医師，病院，患者に心臓AMPを示す利点に強く依存している。 

販売を創出するためには，我々の競合他社が提供する代替製品や治療よりも心臓AMPがより効率的な治療システムであり，よりコストの低い治療システムであることを明らかにしなければならない。われわれが医師を説得できなければ，心臓AMPが機能能力を著しく改善し，生活の質を向上させ，入院を減少させることができれば，われわれの業務は影響を受ける。

私たちは激しい競争に直面しており、これは他の人たちが私たちよりも早く、あるいは成功的に製品を発見、開発、商業化することにつながるかもしれない。

私たちの産業競争は激しく、変化が速い。ますます多くの競争相手と潜在的な競争相手が市場に参入することに伴い、この業界は絶えず拡大と発展し、その中にはアスリコン、バイエル、藍岩治療会社、百時美施貴宝、リサ塔治療会社、Capricor治療会社、Celixir、Celyad、第一三共、富士フィルム、Mesoblast、Moderna、Orizuru治療会社、Sana生物技術会社、武田製薬会社、Tenaya治療会社、Terumo、Vericel Corpとuniqureなどが含まれている。私たちの多くの競争相手は、上述した競争相手を含むかもしれません。私たちよりも大きな開発、財務、製造、マーケティング、技術、人的資源を持っています。特に大手製薬や医療機器会社は，臨床試験，規制承認の獲得，患者の募集，薬品や医療機器製品の製造について豊富な経験を持っている。バイオテクノロジーと製薬業界の最近と将来の潜在的な合併·買収活動は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。古い会社も投資を拡大して、新しい製品の発見と開発を加速するかもしれません。これらの製品は私たちの候補治療薬を時代遅れにするかもしれません。これらのすべての要因のため、私たちの競争相手は、私たちの前に特許保護および/またはFDA承認を得ることに成功するか、または私たちの候補治療薬を発見、開発し、それを商業化するかもしれない。専門的、より小さい、または初期段階にある会社は、特に幹細胞産業に集中し、および/または協働手配および他の第三者支払者に集中する会社であることも証明される可能性がある。また、承認された製品と競争するいかなる新製品も、価格競争を克服し、商業的に成功するために、効果、利便性、耐性、安全性の面で納得できる優位性を示さなければならない。潜在的な競争相手と効果的に競争できなければ、私たちの業務は増加せず、私たちの財務状況と経営業績は影響を受けるだろう。

販売およびマーケティング能力を確立することができない場合、または第三者と合意して私たちの候補治療薬をマーケティングおよび販売することができなければ、承認されれば、何の収入も生じないかもしれない。 

私たちは現在、製品の販売、マーケティング、流通の限られた組織を持っており、そのような組織の構築と維持のコストは、そうする費用対効果を超える可能性がある。自己心臓AMP細胞療法システムおよび我々の同種MSC療法を含む承認され得る任意の製品を販売するためには、私たちの販売、流通、マーケティング、管理、および他の非技術的能力を確立するか、または第三者とこれらのサービスを実行するように手配しなければならない。私たちはマーケティング、販売或いは流通が許可した製品に関する経験が限られており、販売組織の構築と管理には重大なリスクがあり、著者らは合格者を雇用、維持と激励し、十分な販売手がかりを生成し、販売とマーケティング人員に十分な訓練を提供し、異なる地理的位置に分散した販売とマーケティングチームを効果的に管理する能力を含む。私たちの内部販売、マーケティング、および流通能力の発展のいかなる失敗や遅延も、私たちの候補治療薬の商業化に悪影響を及ぼすだろう

われわれの戦略はFDAの承認を得，潜在心不全と慢性心筋虚血適応に対する心臓AMP細胞治療システムを専用の直売モデルで販売することであり，選定した心臓病専門家と介入心疾患専門家に重点を置いている。将来、私たちは、私たちの商業化戦略の一部、特にアメリカ以外の協力者と同盟を結ぶことを選択するかもしれませんが、私たちの未来のパートナーは、私たちの候補療法や補助診断の商業化に十分な資源を使用しないかもしれませんし、あるいは私たちがコントロールできない要素で商業化できないかもしれません。私たち自身のマーケティングおよび販売チームがカバーできない候補治療薬および補助診断製品を医療専門家および地理的地域(米国を含む)に販売するために有効な協力関係を確立できない場合、または将来の潜在的パートナーが候補治療薬または補助診断薬を商業化することに成功しない場合、製品販売(心臓AMP細胞治療システムおよび他の療法の販売を含む)から収入を得る能力は悪影響を受けるであろう。

内部販売チームを設立することは多くの課題に関連しています

もし私たちが自分の販売チームを作ることができない場合、あるいは私たちの自己または異体細胞療法の米国での商業化交渉について戦略的パートナー関係を達成することができなければ、私たちはこれらの療法の潜在的な商業化を延期したり、私たちの販売およびマーケティングの範囲を縮小したりすることを余儀なくされるかもしれない。商業化活動に資金を提供するためには、受け入れ可能な条件で提供できないか、または全く得られないかもしれない追加の資本を得る必要があるだろう。もし私たちが十分な資金がなければ、私たちは私たちの治療法を市場に出すこともできないし、製品収入を生むこともできないだろう。

もし私たちが独立したり、第三者と十分な販売、マーケティング、流通能力を確立することができなければ、十分な製品収入を生み出すことができず、利益を上げることができないかもしれない。私たちは現在広範で資金的に十分なマーケティングと販売業務を持っている多くの会社と競争するだろう。マーケティングおよび販売機能を実行するための内部チームまたは第三者の支援がなければ、私たちはこれらのより古い会社との競争に成功できないかもしれない

また、私たち自身の販売とマーケティング能力の確立、およびこれらのサービスを提供することを第三者と達成することはリスクに関連しています。例えば、採用と訓練は販売チームが高価で時間がかかり、どんな発表も延期される可能性がある。販売チームを募集し、マーケティング能力を確立する治療候補薬の商業発売が何らかの理由で延期または発生していない場合、これらの商業化費用を早期または不必要に発生させる。これは費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティング担当者を維持したり再配置できなければ、私たちの投資は損失します。

私たちの治療候補薬や製品を生産する経験は限られていて、これは私たちの業務を損なうかもしれません。

候補治療薬や商業ロット製品の生産における経験が限られているため、生産遅延や不足の問題に直面する可能性がある。このような生産遅延または不足は、以下の要因を含む多くの要因によって引き起こされる可能性がある

もし私たちが第三者支払者の私たちの製品に対する十分な補償レベルを得て維持できなければ、販売と収益性は不利な影響を受けるだろう。 

私たちが任意の候補療法あるいは製品を商業化することに成功できるかどうかは、政府の医療計画、個人健康保険会社、管理保健計画と他の組織の私たちの候補療法或いは製品と関連療法の保証と精算の程度にある程度依存する。また、商業的に実行可能な市場があっても、第三者清算水準が私たちの予想を下回れば、私たちの収入や収益力は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

政府計画(米国のMedicareを含む)や民間医療保険会社のような第三者支払者は、医療製品やサービスの保証範囲を慎重に検討し、その料金に疑問を提起するようになり、多くの第三者支払者が新たに承認された療法または製品の保証範囲または精算を制限する。私営健康保険会社の精算料率や引受範囲は，会社，保険計画，その他の要因によって異なる。そのため、保険範囲決定過程はそれぞれ各私営健康保険会社に著者らの治療候補薬物を使用した科学と臨床支持を提供することが要求されるが、十分な保険と精算を得ることは保証されない

米国の医療業界および世界の他の国の現在の傾向は、医療システムの複数の立法と規制改革を含むコストをコントロールすることであり、これは承認された治療法や製品の販売の収益性に影響を与える可能性がある。特に，2003年の“医療保険処方薬，改善と近代化法案”は米国連邦医療保険下の多くの製品の支払い方法を改正し，販売率が低かった。2010年、“平価医療法案”が公布された。米国の医療業界における政府の役割の拡大はさらに返済率を低下させる可能性がある。

“平価医療法案”が公布されて以来、米国は他の立法改正も提出し、可決した。これらの変化には、2013年4月1日から提供者に支払われる連邦医療保険総金額が2013年4月1日から2%減少することが含まれており、その後の立法改正により、国会が追加行動をとらない限り、この削減は2032年まで続く。2013年1月、“2012年米国納税者救済法”が署名され、いくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険を減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効が3年から5年に延長された。これらの法律は，連邦医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり，承認されれば，我々製品の顧客に実質的な悪影響を与え，それに応じて我々の財務運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

2017年、EUは新たな法規を発表し、薬品、医療機器、体外診断を使用することで患者の安全を確保し、これらの法規は2020年から2022年までの3年間で発効する。新しい規制は以前の指示に代わって、規制の世界的な統合を強調する。マーケティング許可時間はもっと長くなり、ヨーロッパでの運営コストは増加するだろう。はるかにコストの高いコンプライアンスの道が予想される。新しい医療機器法規に適応することはコストが高いことを証明し、私たちの業務に妨害を与える可能性がある。2023年2月、欧州議会は、経済地域の救命製品不足を回避するために、医療機器規制の移行期間を延長することを投票で決定した。MDRの合格評価プログラムは2027年末までに完了する必要があり，高リスク設備については2028年末までに完了する必要があると予想される。業務の原因で、私たちは将来CEマークを放棄して、私たちの資源をアメリカ市場に集中するかもしれません。

大規模な公共·個人支払者、医療組織の管理、団体調達組織、類似組織は、特定の治療の使用と補償レベルに関する決定にますます大きな影響を与えている。特に，第三者支払者は対象とする適応を制限する可能性がある.コスト制御措置は私たちが制定する可能性のある価格を下げる可能性があり、これは収入と収益力が予想を下回る可能性がある。彼は言いました

新たに承認された治療法や製品については、保険や精算を受ける上で重大な遅延がある可能性があり、保険範囲はFDAや他の規制機関が治療や製品を承認する目的よりも限られている可能性がある。さらに、保険や精算を受ける資格があるということは、すべての場合に治療または製品の費用を支払うこと、または研究、開発、製造、販売、流通費用を含む私たちのコストを支払うことを意味するわけではない。適用されれば、一時的な清算水準も、私たちとどのパートナーとのコストを支払うのに十分ではなく、永久的にならないかもしれない。私たちは、私たちが開発した任意の承認された治療法または製品の保証範囲と利益の支払率を政府援助および個人支払者から迅速に得ることができず、これは、私たちの経営業績、商業化療法または製品に必要な資金を調達する能力、および私たちの全体的な財務状況に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

また、国際市場の精算制度は国や地域によって大きく異なり、国ごとに精算承認を得なければならない。多くの国では、精算を承認する前に、療法や製品が商業的に発売されることはできず、一部の国では、交渉過程が12ヶ月を超える可能性がある。さらに、特定の国/地域の価格設定および精算決定は、他の国/地域の決定の影響を受ける可能性があり、これは、他のいくつかの国/地域の強制的な値下げおよび/または追加の精算制限を招く可能性があり、私たちの販売および収益性に悪影響を及ぼす可能性がある。もし国が実施した価格が私たちに利益を与えるのに十分でなければ、これは販売と収益性に悪影響を及ぼすだろう

私たちは外部科学者とその機関と協力して治療候補薬と製品を開発した。この科学者たちは他の約束や利益の衝突があるかもしれないが、これは私たちが彼らの専門知識を得ることを制限するかもしれない。

私たちは学術研究機関の科学コンサルタントや協力者と一緒に働き、私たちの発展計画に関連している。科学コンサルタントは私たちが目標としている特定の実験参加者プールとのリンクとして機能しています

これらの科学者と協力者は私たちの従業員ではなく、私たちがそれを後援する学術または研究機関と締結した研究協力協定の下での独立請負業者または主要な調査者である。そのような科学者と協力者たちは他の約束を持っているかもしれないが、これは私たちが彼らを得る機会を制限するだろう。私たちの科学コンサルタントは通常、相互競争の仕事をしないことに同意しているが、もし彼らが私たちのためにしてくれた仕事と、彼らが別の実体のためにした仕事との間に実際的または潜在的な利益の衝突が生じたら、私たちは彼らのサービスを失うかもしれない。もしこれらの科学コンサルタントが私たちとの秘密協定に違反した場合、私たちのいくつかの価値のある専門知識もまた、これらの科学コンサルタントを通じて公開される可能性があり、これは私たちの業務に競争的な損害を与えるだろう。

もし私たちの候補治療薬や製品の市場機会が私たちが思っているより小さいなら、私たちの収入は不利な影響を受けるかもしれません。私たちの業務は影響を受けるかもしれません。 

他の既存の治療方法と比較した安全性と有効性、看護標準の変化、第三者支払人の精算標準、患者と医師の選好及び出現する可能性のある競争代替品の可用性などの要素により、心臓AMP細胞療法システム、異遺伝子MSC療法と著者らの商業化製品の将来の商業潜在力を推定することは困難である。十分な心臓AMP細胞群スコアと十分なNTproBNPスコアがあるため，米国のNYHAクラスIIとレベルIII HFFEF患者の約70%が心臓AMPを受け入れる資格があると信じている。しかし、心臓AMP細胞数の分析不足或いはNTproBNPレベルの低下により、心臓AMP治療を受ける資格のあるNYHA II級とIII級虚血性心不全患者の割合は約70%より大きく低く、著者らの業務、財務状況と運営結果に重大なマイナス影響を与える可能性がある。

政府の規制、コンプライアンス、訴訟に関するリスク

私たちの候補製品が、私たちの自己心臓AMP細胞治療システム、同種心臓移植MSC療法、および他の治療候補製品を含む規制部門の承認を得ても、これらの製品または療法、および私たちの他の規制された製品は、持続的な規制によって検討されるであろう。 

私たちが1つの管轄区域で監督管理の許可または許可を得ても、規制機関は私たちの候補治療薬の指定用途やマーケティングに重大な制限を加えたり、費用が高い可能性のある承認後の研究または発売後の監視に持続的な要求を加えたりする可能性がある。例えば、製品が規制部門の承認または販売許可を得ると、不良事件の監視と報告、および製品が適用規制部門の承認が中に入るかもしれない規格に達していない場合のいずれかを監視·報告する義務がある。私たちはまた、承認または承認された製品、製品ラベル、または製造プロセスをいくつか変更するために、新しい申請または追加の申請を提出し、FDAの承認または許可を得なければならない。広告および販売促進材料は、FDAの規定に適合し、FDAの審査、および他の適用可能な連邦および州法を受け入れなければならない

また、製品製造業者およびその施設は、使用料を支払い、良好な製造実践またはQSRに適合することを確保し、適用規制承認で行われた約束を遵守するために、FDAおよび他の規制機関の持続的な審査および定期検査を受けなければならない。私たちまたは規制機関が、予期しない深刻さまたは頻度の不良事象など、以前に未知の問題があることを発見した場合、または製品の製造施設に問題がある場合、規制機関は、製品をリコールするか、または市場からのリコールまたは生産の一時停止を要求することを含む、製品または製造施設に制限を加える可能性がある

もし私たちの任意の候補治療方案が承認された後、私たちは適用された規制要求を遵守できなければ、規制機関は以下の規定を強制的に執行する可能性がある

政府は違法の疑いのあるいかなる調査にも対応するために多くの時間と資源を必要とする可能性があり、否定的な宣伝が生じる可能性がある。上記のいずれの事件や処罰の発生も、候補治療薬を商業化し、収入を生成する能力を抑制する可能性がある。

私たちはその安全性と有効性を証明できず、関連する規制機関を満足させることができないかもしれない。 

われわれの心臓AMP細胞治療システム，同種心臓移植MSC療法，あるいは他の候補療法は規制部門の承認を得ていない。著者らは著者らの候補治療薬に対して広範なテストを行い、その安全性と有効性を証明し、人体臨床試験と前臨床動物試験(適用すれば)を含み、それから私たちは監督部門の許可を得て、それを市場に出して販売することができる。このようなテストを行うことは長く、時間がかかり、高価な過程であり、失敗率が高い。われわれが現在と完成している候補治療の臨床前と臨床結果は，必ずしもわれわれが行っているあるいは将来の臨床試験の結果を予測できるとは限らない。候補治療薬の臨床前研究で有望な結果は、臨床試験期間中の人体での類似結果を予測できない可能性があり、また、候補治療薬の早期ヒト臨床試験の成功結果は、その後のより大規模なヒト臨床試験或いは異なる適応の臨床試験で複製されない可能性がある。もし私たちが行っているまたは未来の臨床試験の結果が私たちの候補治療薬の治療効果に対して否定的または不確定であれば、もし私たちまたは彼らが統計学的に意味のある臨床終点に達していない場合、あるいは私たちの候補治療薬に安全問題や有害事象が存在する場合、私たちは候補治療薬の発売承認を得ることを阻止または延期されるかもしれない。

私たちの候補治療薬または製品のために必要な規制許可または承認を得ることができず、または私たちの候補治療薬または他の適応製品の承認または承認が延期された場合、または発行されていない場合、私たちの商業運営は損なわれるだろう。 

私たちは、適切にFDAに様々な報告書を提出することを要求され、私たちの治療候補薬物または製品が死亡または深刻な傷害をもたらす可能性があるか、または深刻な損傷をもたらす可能性があるか、または故障が再び発生した場合、死亡または深刻な傷害の障害を引き起こす可能性があるか、または促進する可能性があることを規制機関に報告することが要求される。これらの報告書がタイムリーに提出されなければ、規制機関は制裁を実施する可能性があり、販売は影響を受ける可能性があり、私たちは製品責任や規制法執行行動の影響を受ける可能性があり、これらはすべて私たちの業務を損なう可能性がある

健康構成のリスクを低減するために是正または除去を開始すれば、公開された是正および除去報告書をFDAに提出することが要求され、多くの場合、同様の報告書を他の規制機関に提出する必要がある。この報告書はFDAによって製品リコールに分類される可能性があり、これはFDA、他の国際規制機関、および私たちの顧客が私たちの候補治療薬または製品の品質と安全性をより厳格に審査することをもたらす可能性がある。また、これらの報告書を提出し、競争相手が競合状況で私たちに対抗するために使用される可能性があり、顧客が購入決定を延期したり、注文をキャンセルしたりし、私たちの名声を損なう可能性がある

FDAと連邦貿易委員会(FTC)もまた、私たちの提案した声明が私たちの規制承認と一致し、これらの声明を確認するのに十分かつ合理的なデータを持っていることを確実にするために、私たちの候補治療薬または製品の広告および販売促進を規制しており、私たちの販売促進ラベルおよび広告にはいかなる点でも虚偽または誤解性がない。FDAまたはFTCが、私たちの任意の広告または販促声明が誤っている、確認されていない、または許可されていないと判断した場合、私たちは警告状を含む法執行行動の影響を受ける可能性があり、私たちは私たちの販売促進声明を修正し、他の修正または元に戻すことを要求されるかもしれません。

FDAと州当局は広範囲な法執行権力を持っている。私たちが適用される規制要件を遵守しないことは、FDAまたは州機関の法執行行動を引き起こす可能性があり、その中には以下のいずれかの制裁が含まれている可能性がある

もしこのような事件のいずれかが発生したら、私たちの業務と財政状況は損害を受けるだろう。

深刻な有害事象または他の安全リスクは、開発を放棄し、候補治療薬または製品の承認を阻止、延期または制限すること、または任意の承認の適応または市場受容の範囲を制限することを要求する可能性がある。 

我々の細胞に基づく研究療法や製品の臨床試験の参加者は，副作用や他の副作用に遭遇する可能性がある。その中のいくつかは予想されるが、他のいくつかは意外かもしれない。臨床研究で起こりうる副作用や副作用の頻度，持続時間あるいは重症度を予測することはできない。もし私たちの任意の候補治療薬または製品が、商業販売を承認する前または後に、有害事象または他の安全リスクと関連している場合、多くの潜在的な重大な負の結果をもたらす可能性がある

我々の候補薬や製品に関連する有害事象が観察されない保証はなく，以前に有害事象が発生したことがない場合であっても。もし私たちが臨床試験が参加者にとって受け入れられないリスクとなっていると思うなら、あるいは初歩的なデータが私たちの候補治療薬や製品が規制の承認を得る可能性が低いか、商業化に成功しない可能性が高いことを示している場合、私たちは自発的に臨床試験を一時停止または中止することができる。規制機関、IRBs、またはデータ安全監視委員会は、いつでも私たちの臨床試験を一時的または永久的に停止することを提案したり、臨床試験で調査員の使用を停止したりすることを要求することができ、臨床試験が適用された法規の要求に従って行われていないと思う場合、あるいは参加者に対して受け入れられない安全リスクとなっている。もし私たちが何らかの理由で臨床試験の一時停止または中止を選択したり、強制されたりすれば、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。

私たちの候補治療プランは病状の深刻な患者を治療することを目的としており、たとえ彼らが私たちの候補治療プランと関係がないことが証明されても、私たちの臨床試験で発生した患者の死亡は私たちの業務に負の影響を与える可能性がある。 

一般に，患者はわれわれの自己および同種異体候補治療を受けた後も高リスク状態にある。そのため、著者らはこれらの候補治療薬の臨床試験期間中に患者の死亡を含む深刻な不良結果を観察する可能性が高い。多くの対象者の死亡が発生した場合，このような死亡がわれわれの候補治療案によるものであるか否かにかかわらず，候補治療案を適用する規制承認を得る能力は悪影響を受ける可能性があり，我々の業務は実質的に損害を受ける可能性がある。

もし私たちや私たちのサプライヤーがFDAを遵守できなかったら’S QSRは、私たちの製造業務が延期または閉鎖される可能性があり、製品販売が影響を受ける可能性があります。

私たちと第三者サプライヤーの製造プロセスは、設計、テスト、生産、制御、品質保証、ラベル、パッケージ、貯蔵、および輸送のプログラムおよび文書を含むFDAのQSRに準拠しなければなりません。私たちはまた似たような州要求と許可証の制約を受けている。また、私たちは広範な記録保存と報告を行わなければならず、FDA、州当局、他の国の類似機関を含む政府機関の定期的な抜き打ち検査のために、私たちの製造施設と記録を提供しなければならない。もし私たちが品質システムの検査を通過しなければ、私たちの運営は中断するかもしれないし、私たちの生産は中断されるかもしれない。さらに、FDAは最近、QSRの代わりにQMSRで最終規則を発表し、この規則は2026年2月に発効する。不利な品質システム検査に対して適切な是正措置をとることができなかったり、適用された規制要求を遵守できなかったりすることは、私たちの製造業務の閉鎖、巨額の罰金、マーケティング許可の一時停止、承認、差し押さえまたはリコール、運営制限、刑事起訴を招く可能性があり、いずれも私たちの業務に影響を与える可能性がある。また、私たちのキー部品サプライヤーは現在、適用された規制要件を遵守し続ける可能性があり、これは製造遅延を招き、私たちの収入を低下させる可能性があります。

我々はすでにFDAで医療機器メーカーとして登録され，カリフォルニア衛生サービス部(CDHS)の製造許可証を取得している。FDAは広範囲な上場後と規制法執行権を持っている。FDAとCDHS食品と薬物支部の抜き打ち検査を受けて、QSRや他の法規に適合しているかどうかを確認しています。これらの検査には私たちのサプライヤーの製造施設が含まれているかもしれません。FDAやCDHSが私たちの工場を検査してコンプライアンス問題を発見すれば、適切な救済措置を講じて監査結果を是正できるまで、私たちの工場を閉鎖して生産を停止しなければならないかもしれません。是正措置をとるのは高価で時間がかかる可能性があり、経営陣の注意を分散させ、私たちの製造施設の閉鎖や遅延があれば、私たちの製品を生産できないかもしれません。これは私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれません。

FDAと他の管轄区域の監督管理機関の規制承認を得る要求は高価で、時間がかかり、予測できない可能性がある。もし私たちが規制部門の私たちの候補治療薬の承認をタイムリーに得ることができなければ、私たちの業務は実質的な損害を受けるかもしれない。 

規制承認過程はコストが高く、FDAまたは他の管轄区域の他の監督管理機関の承認を得て任意の治療候補薬物や製品を販売するのに要する時間と資源は不確定であり、承認には数年かかる可能性がある。規制承認を受けるかどうかは予測不可能であり、規制当局の裁量を含む多くの要因に依存する。例えば、管理法規、承認政策、法規、規制政策、或いは承認を得るために必要な臨床前と臨床データのタイプと数量は候補治療薬物の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。私たちが規制部門の承認を求めるのに多くの時間と資源を費やしても、私たちの既存または未来の候補治療薬は規制部門の承認を永遠に得られないかもしれない。

また，特に細胞による治療製品に対する規制要求はしばしば変化し，将来的には変化し続ける可能性がある。例えば、2014年11月、日本の国会は幹細胞を用いた治療法の安全性と加速化を促進するための新たな立法を公布した。新しい“薬品、医療機器、その他の治療製品法”、あるいはPMD法と呼ばれ、日本の再生医療製品の迅速な承認のための枠組みを構築した。これは新しい規定であるため、それが私たちの業務運営にどのような影響を与えるかはまだ分からない。規制審査委員会および諮問グループ、および任意の予想される新しいガイドラインは、規制審査プロセスを延長する可能性があり、追加的な研究を行うことを要求し、私たちの開発コストを増加させ、規制の立場や解釈の変化を招き、候補治療薬や製品の承認および商業化を延期または阻止し、または重大な承認後の制限または制限を招くことができる。私たちが治療候補や製品を推進する時、私たちはこれらの規制や諮問グループと協議し、適用されるガイドラインを遵守することを要求されるだろう。もし私たちがこれをできなかったら、私たちは私たちの候補治療薬や製品の開発を延期または停止することを要求されるかもしれない。治療候補薬物または製品を市場に投入するために必要な規制承認の遅延または失敗、または規制承認を得るために必要な意外なコストは、業務を維持するために十分な収入を生成する能力を低下させる可能性がある。

私たちの候補治療薬は多くの理由で規制部門の承認を得ることができないかもしれません

私たちはいくつかの利用可能ではありませんが、すべての利用可能な地域で規制部門の任意の候補治療薬の承認を得るかもしれません。将来の任意の承認は、いくつかの可能性がありますが、すべての目標適応ではなく、それらの商業的潜在力を制限します。製品承認の規制要求と時間は国によって異なり、いくつかの司法管轄区はFDAの承認を得るために必要なテストではなく、追加のテストを必要とする可能性がある。FDAの承認は、他国又は管轄地域の規制機関の承認を確保するものではなく、外国規制機関の承認も他国の規制機関又はFDAの承認を確保することができない。外国規制機関の承認過程には、FDA承認の取得に関連するすべてのリスクが含まれる可能性がある。また、規制部門の承認は定価や精算を具体的に説明していないが、これは私たちの臨床データに基づく結果の予想と一致しないかもしれない。

私たちの候補療法や製品に対するFDAの承認を得て維持しても、私たちの候補療法や製品は決してアメリカ以外の地域で承認されない可能性があり、これは私たちの市場機会を制限し、私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。 

米国におけるFDAの承認は、他国または管轄区域の規制機関の承認を確保するものではなく、1つの規制機関の承認も他国の規制機関またはFDAの承認を確保することができない。私たちの候補治療薬または製品が承認されれば、米国以外での販売は、臨床試験およびマーケティング承認を管理する外国の規制要件の制約を受ける。

FDAが上場を許可しても、外国は規制機関よりもこれらの国での製造と販売を承認しなければならない。審査手続きは司法管轄区域によって異なり、追加の臨床前研究或いは臨床試験を含む米国と異なる、甚だしきに至ってはより長い要求と行政審査期限に関連する可能性がある。米国以外の多くの国では，治療候補薬や製品は精算承認を得なければならず，その国で販売許可を得ることができる。場合によっては、私たちが受け取る予定の価格は、承認されれば、承認される必要がある。欧州医薬品局に申請を提出することにしたかもしれませんが、ヨーロッパでの高度治療薬製品(ATMP)を含む私たちの候補治療薬の承認を要求することになりましたが、承認を得ることは長くて高価なプロセスであり、ヨーロッパ医薬品局は独自の承認手続きを持っています。治療候補薬物または製品が承認されても、FDAまたはEMA(場合によっては)は、製品ラベルに広範な警告を貼り付けること、または高価で時間のかかる臨床試験または報告を承認条件として要求することを要求する市販の適応を制限する可能性がある。米国やヨーロッパ以外の国の規制機関にも治療候補薬や製品を承認する要求があり，我々はこれらの国が発売される前にこれらの要求を守らなければならない。外国の監督管理の承認と外国の監督管理要求の遵守は私たちに重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、特定の国の導入を延期または阻止する可能性がある。また、一国で行われた臨床試験は他の国の規制機関に受け入れられない可能性があり、一国の規制承認は他のどの国でも承認されることは確保できず、一国で規制承認を得ることができなかったり、遅延したりすることは、他の国の規制承認過程に悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、規制部門の承認は撤回されるかもしれない。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できず、および/または適用されたマーケティング承認を得ることができなければ、私たちの目標市場は減少し、私たちの治療候補薬または製品のすべての市場潜在力を達成する能力は損なわれ、私たちの業務は悪影響を受けるだろう。

規制環境の変化のため、私たちは生物模倣薬からの競争に直面するかもしれない。 

規制環境の変化により、我々は生物模倣薬からの同種異体療法の競争に直面する可能性がある。米国では、2009年の“生物製品価格競争と革新法案”は、FDAが承認した革新者(原始)生物製品と“高度に類似している”、あるいは“生物類似”または“交換可能”が証明された生物製品のための簡略化された承認経路を確立した。この新しいアプローチは、競合他社が承認日から12年後に承認されたイノベーター生物製品のデータを参照することを可能にするかもしれない。欧州では、競争相手はすでに承認された生物製品のデータを参考にすることができるが、承認されてから10年以内に市場に参入することができる。この10年前の8年前に、マーケティング許可者が承認され、1つまたは複数の新しい治療適応が承認され、既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらす場合、この10年間の期間は11年に延長される。また，承認されれば，会社は他国で生体模倣薬を開発し，我々の同種療法と競争する可能性がある。また，FDAは心臓AMPに類似した競争相手の製品をPMA経路で承認する可能性がある。もし競争相手が私たちの心臓ALLO異遺伝子細胞療法を参照する生物模倣薬のマーケティング許可を得ることができれば、もし承認されれば、それはこのような生物模倣薬の競争を受ける可能性があり、それに伴う競争圧力と結果である。

私たちはアメリカで厳格な規制と監督を受けている。私たちがこのような法律を遵守しないことは私たちの運営結果と財政状況を損なうかもしれない。 

私たちが医療サービスの紹介を制御したり、Medicare、Medicaid、または他の第三者支払者に直接課金することはできなくても、いくつかの詐欺および乱用に関連する連邦および州医療法律法規は私たちの業務に適用されるだろう。医療詐欺や法規の乱用は複雑であり，法規に違反しているかどうかについては異なる解釈がある可能性がある。私たちの運営能力に影響を与える可能性のある法律には

連邦詐欺·乱用法は、医療機器や製薬メーカーと各種医療専門家との間の手配に適していると解釈されている。連邦反リベート法規はいくつかの法定免除と規制避風港があり、あるよく見られる活動を起訴から保護しているが、適用可能な免除或いは避風港のすべての要素を満たしてこそ、保護手配ができ、検事はすでに連邦医療詐欺法規を医療器械と製薬会社を攻撃する広範な行為と解釈した。また，ほとんどの州には連邦反リベートや連邦虚偽申告法のような法規や法規があり，医療補助や他の州計画に適用されるプロジェクトやサービス，あるいはいくつかの州では支払者にかかわらず適用される。これらの連邦と州法律によると、行政、民事、刑事制裁を実施することができる。

また、他の事項に加えて、ACAは、個人または実体がこの法規またはその法規に違反する具体的な意図を実際に理解する必要がなくなり、違反を実施することができるように、“反バックル法規”下の意図基準を改正した。また，ACAは，連邦虚偽申告法により，連邦反リベート法規違反による物品やサービスを含むクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成することを明確に規定している。これらの法律に違反するいかなる行為も、私たちのこれらの法律に違反するいかなる行為も、私たちが防御に成功しても、私たちの名声、業務、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの業務計画が適用される医療保険法に適合することを確保する努力は巨額のコストに及ぶ可能性がある。政府と法執行当局は、私たちの業務慣行は、詐欺や乱用または他の医療保健法律および法規を適用する現在または未来の法規、法規または判例法に適合していないと結論するかもしれない。もし私たちにこのような訴訟を提起した場合、私たちは私たちの権利を弁護したり、維持することに成功しませんでした。これらの訴訟は、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、返還、罰金、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保健計画から除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益減少、および将来の収益減少、および私たちの業務を削減することを含む、私たちの業務運営能力および私たちの運営結果を損なう可能性があります。また，我々のいかなる製品の米国国外での承認や承認や商業化も，上記の医療保健法や他の外国法の外国等価物の制約を受ける可能性がある。

個人の健康情報を十分に保護できないことは、私たちの名声に深刻な損害を与え、私たちに重大な責任を負わせる可能性があり、すべての責任は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。 

臨床試験全体を通して，被験者の個人的な健康情報が得られる可能性がある。多くの州、連邦、国際法律が健康情報と個人データのプライバシーと安全を保護している。2009年の“米国回復·再投資法案”(American Recovery and ReInvestment Act of 2009，略称ARRA)の一部として、国会はHIPAAのプライバシーとセキュリティ条項を改正した。HIPAAは，ある電子取引を行うヘルスケア提供者，医療チケット交換所，医療保険計画(総称して保険実体と呼ぶ)の使用と個人医療情報の開示に制限を加えている。HIPAA修正案はまた、医療保健提供者および他のカバーエンティティにサービスを提供するか、または特定の機能を履行することを代表するいくつかの個人およびエンティティにコンプライアンス義務および対応する処罰を適用し、これらの個人およびエンティティは、医療保健提供者および他のカバーエンティティを表し、総称して商業パートナーと呼ばれる個人識別可能な健康情報を使用または開示する。HIPAAによると、ARRAは不正使用や個人健康情報の開示に対する処罰を大幅に増加させ、法執行権力を州総検事長に拡大している。修正案はまた、健康情報が不当に取得または開示された個人への通知要求を規定し、場合によっては、連邦規制機関および場合によっては地方および国家メディアへの通報も要求する。HIPAAによれば、不適切に使用または開示された健康情報が、米国衛生公衆サービス部(HHS)によって制定されたいくつかの暗号化または他の基準に従って保護されていると考えられる場合、通知する必要はない。多くの州では，個人情報が漏洩した場合に影響を受けた個人や州規制機関に通知することが法律で求められており，HIPAAが保護している健康情報よりも広い情報種別である。多くの州の法律は、個人情報の持続的な保護を確保するために、暗号化または強制契約条項のような重要なデータセキュリティ要件を規定している。米国以外の活動は現地や国のデータ保護基準に関連し、追加的なコンプライアンス要求を加え、不遵守による追加的な法執行リスクを生じている。EUのデータ保護指令、カナダの個人情報保護及び電子文書法案及びその他のデータ保護、プライバシー及び類似の国、州/省及び地方法律は、患者の健康情報の海外でのアクセス、使用及び開示を制限することも可能である。私たちは、適用されるプライバシーおよびデータセキュリティ法律の継続的な遵守を保証し、セキュリティホールやハッカーを防止し、またはそのような脆弱性による問題を緩和するために、大量の資本や他の資源を費やす必要があるかもしれない。

私たちの商業化された製品をリコールしたり、深刻な安全問題を発見したりすることは、私たちに重大なマイナス影響を与える可能性がある。 

FDAおよび他の関連規制機関は、設計または製造において重大な欠陥または欠陥が存在する場合、または健康に許容できないリスクをもたらす場合に、リコールを要求または要求する権利がある。メーカーも自発的にリコールを開始することができる。健康リスクは受け入れられない、部品故障、製造ミス、設計或いはラベル欠陥或いはその他の欠陥と問題により、政府の強制或いは自発的なリコールが発生する可能性がある。リコールは管理と財務資源を移転し、私たちの名声、財務状況、経営業績に悪影響を及ぼす

さらに、FDAの報告書によると、私たちは、私たちの製品が死亡または深刻なダメージをもたらす可能性があること、または私たちの製品に故障が発生したことを合理的に示す任意のイベントをFDAに報告しなければならず、私たちが販売している同じまたは同様の製品の故障が再び発生した場合、死亡または深刻なダメージを引き起こす可能性がある。FDAはまた、深刻な、生命に危険な、意外、および他の不良経験を報告し、定期的な安全報告および他の情報を提出することを要求する。故障または他の有害事象報告は、自発的または非自発的なリコールおよび他の不良行為を引き起こす可能性があり、これは、管理および財務資源を移転し、経済的に効率的かつタイムリーな方法で生産する能力を損なう可能性があり、私たちの名声、財務状況、および経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。ヨーロッパと他の司法管轄区域にも似たような報告書の要求がある。

我々の製品に関連するいかなる不良事件も、リコールまたは顧客通知、または規制機関の行動のような将来の自発的な是正行動をもたらす可能性があり、検査、強制リコール、または他の法執行行動が含まれている可能性がある。任意の是正行動は、任意であっても非自発的であっても、時間と資金を投入し、経営陣の業務運営への関心を分散させ、私たちの名声や財務業績を損なう可能性がある。例えば、2014年、私たちは食品と薬物管理局に通知し、私たちは生産観察に基づいてMorph AccessPro製品の自発的なリコールを開始し、リコール作業は同年に完成し、FDAを満足させた；2017年、私たちはHelixとMorphカテーテル製品の使用説明を更新し、既知の潜在リスクに関する指導を提供した。承認された場合、私たちが将来これらの製品または私たちの他の製品または治療候補製品で同様の製品のリコールや変更を経験しないという保証はありません。

私たちの製品の修正は、新しいCEマークが得られるまで、再分類、新しい規制承認または許可を必要とするか、または新しいCEマークが得られるまで、マーケティングを停止またはリコールすることを要求するかもしれません。 

現在、多くのMorph製品シリーズモデルは510(K)の許可を介して米国で商業用途のために許可されている。これらの製品の修正は、再分類をもたらす可能性があり、それぞれの承認または承認を維持するために、さらなる要件(追加の臨床試験を含む)をもたらす可能性がある。もし私たちがこれらのこれ以上の要求を守らなければ、私たちは承認または承認されるまで、販売停止や修正された製品のリコールを要求されるかもしれません。私たちは巨額の規制罰金や処罰を受けるかもしれません。

使用、誤用、あるいはラベルの外で私たちの製品や療法を使用することを承認すれば、ダメージを招き、製品責任訴訟を招く可能性があり、これは私たちの業務に高いコストをもたらすかもしれません。 

私たちは私たちの市場での製品の使用を宣言することは許されず、私たちの候補治療薬の使用に対して声明を提出することも許されず、承認された場合は、その承認された適応外で使用してはならない。また，非常に具体的で限られた例外の場合を除いて，このような製品のラベル以外の用途に関する情報を能動的に検討したり提供したりすることはできない.しかし、医師が私たちの製品や候補治療薬を使用することを阻止することはできません。承認されれば、非ラベル応用のために使用されます。ラベルの外で私たちの製品や療法を使用して、承認されれば、より深刻な結果の合併症を招く可能性があります。製品責任クレームは私たちの業界で特に一般的で、私たちの名声を損なう可能性があり、私たちの核心業務に対する管理層の注意力を移し、弁護コストが高く、私たちに対する巨額の損害賠償を招く可能性がある。私たちは製品責任保険を維持していますが、私たちが保証する金額や範囲は、私たちに提起される可能性のあるクレームに対応するのに十分ではないかもしれません。さらに、販売促進および広告に関するFDAの規則およびガイドラインを遵守しないことは、FDAが承認された製品または候補治療薬の承認を拒否すること、承認された製品または治療方法を一時停止または市場から撤回すること、製品のリコール、罰金、資金の返還、操作制限、禁止、または刑事起訴を引き起こす可能性がある。

私たちの従業員、主要な調査者、コンサルタント、パートナーは、法律と規制基準と要求を遵守しないこと、インサイダー取引を含む不正行為やその他の不適切な活動に従事する可能性があります。 

私たちは従業員詐欺や他の不適切な行為の危険に直面している。従業員の不正行為には、FDAの規定を遵守できなかったこと、FDAに正確な情報を提供できなかったこと、私たちが確立した製造基準を遵守できなかったこと、連邦および州医療詐欺や法律法規を遵守できなかったこと、財務情報やデータを正確に報告できなかったこと、または不正な活動を開示してくれなかったことが含まれる可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、リベート、自己取引、その他の乱用を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、定価、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画に関連する広範な活動を制限または禁止しています。従業員の不当行為はまた臨床試験過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与え、あるいはインサイダー取引法に違反する可能性がある。従業員の不正行為を常に識別し、阻止することができるわけではなく、このような行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御することができないか、またはそのような法律や法規を遵守しないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができない可能性がある。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの行動は巨額の罰金や他の制裁を加えることを含めて、私たちの業務に大きな影響を与えるかもしれない。

海外市場では価格規制が行われる可能性があり、これは私たちの将来の収益性に悪影響を及ぼすかもしれない。 

いくつかの国、特にEU加盟国、日本、オーストラリア、カナダでは、療法と製品の定価は政府によってコントロールされている。これらの国では，治療法や製品の発売承認を受けた後，政府当局との価格交渉にはかなりの時間がかかる可能性がある。また、費用抑制措置の一部として、各国政府や他の利害関係者は価格や補償レベルにかなりの圧力をかける可能性がある。政治、経済、規制面の事態は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉が継続される可能性がある。EU加盟国が使用する参考価格と平行分配、あるいは低価格と高価な会員国の間の裁定は、価格をさらに下げる可能性がある。いくつかの国では、私たちまたは私たちのパートナーは、私たちの候補療法の費用対効果を他の既存療法と比較して、精算または価格設定承認を得るために、臨床試験または他の研究を要求される可能性がある。第三者支払者や主管当局が割引を公表することは、公布国や他の国の価格や補償レベルにさらなる圧力を与える可能性がある。もし私たちの治療や製品が精算や精算範囲や金額が限られていない場合、あるいは定価レベルが満足できない場合、私たちの業務、収入、あるいは収益力は不利な影響を受ける可能性があります

私たちに製品責任訴訟を提起すれば、重大な責任を招く可能性があり、候補治療薬や製品の商業化を制限することが要求される可能性があります。

私たちの治療候補薬物と製品の人類臨床での使用のため、私たちは固有の製品責任リスクに直面しており、もし私たちの治療候補薬物と製品を商業化し続けるならば、私たちはより大きなリスクに直面する。例えば、私たちが開発した任意の治療法または製品が、製品テスト、製造、マーケティング、または販売中に傷害を招いたり、不適切なことが発見されたと言われた場合、私たちは起訴されるかもしれない。このような製品責任クレームには、製造欠陥、設計欠陥、固有の危険、不注意、厳格な責任、保証違反の告発が含まれている可能性があります。州消費者保護法によると、クレームも主張することができる。もし私たちが製品責任クレームで自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招いたり、商業化を制限されたりする可能性がある。成功的な防御であっても、多くの財政的で管理的な資源が必要だ。是非曲直や最終結果にかかわらず、責任クレームは、

私たちは発展段階にある会社のために製品責任保険を維持しているにもかかわらず、その保険範囲は業界基準に適合していると思いますが、私たちの保険金額や範囲は私たちに提起される可能性のあるクレームに対応するのに十分ではないかもしれません。潜在的な製品責任クレームを防止するために、許容可能なコストで十分な製品責任保険を得ることができず、我々が開発した製品や療法の商業化を阻止または阻害する可能性がある。また、私たちの保険証書には様々な例外があり、私たちは製品責任クレームの影響を受けるかもしれませんが、私たちは保険範囲や保険範囲が減少していません。私たちに提起される可能性のあるいかなるクレームも、裁判所の判決や和解の金額が私たちの保険範囲内にない、あるいは私たちの保険範囲を超えてしまう可能性があります。私たちは裁判所によって裁決されたり、和解合意で交渉された私たちの保険範囲の制限を超えたり、私たちの保険カバー範囲内にない金額を支払わなければなりません。私たちはこれらの金額を支払うために十分な資本を得ることができないか、または十分な資本を得ることができないかもしれません。

私たちの業務運営に関するリスク

もし私たちが高級管理者と肝心な科学者を引き付けることができなければ、著者らは著者らの候補治療薬物の開発に成功し、著者らの臨床試験を行い、そして著者らの候補治療薬物を商業化することができないかもしれない。 

私たちは私たちの実行チームのメンバーに強く依存しており、彼らのサービスの喪失は私たちの目標の実現に悪影響を及ぼすかもしれない。私たちのすべての従業員が“勝手”な従業員だから、私たちのどの幹部もいつでも退職することができます。私たちの業務のために他の合格した従業員、コンサルタント、コンサルタントを募集し、維持し、科学と技術者を含むことも、私たちの成功の鍵となるだろう

合格した科学、臨床、製造、販売とマーケティング人員を募集し、維持することも著者らの成功の鍵となる。多くの製薬とバイオテクノロジー会社の間の類似者に対する競争を受けて、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの人員を吸引し、維持することができないかもしれない。私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面している。また、私たちは、科学と臨床コンサルタントを含むコンサルタントとコンサルタントに依存して、私たちの研究開発と商業化戦略の制定を助けてくれます。私たちのコンサルタントやコンサルタントは、私たち以外の雇用主に雇われる可能性があり、他のエンティティと締結された相談または相談契約に基づいて約束することができ、これは、私たちが彼らを得る機会を制限するかもしれない。

私たちは私たちの組織を拡大する必要があり、私たちはこのような成長を管理することに困難に直面するかもしれないし、これは私たちの運営を混乱させるかもしれない。 

私たちの研究開発や他の商業化前の活動を成熟させ、拡大するにつれ、既存の全従業員基盤を拡大し、より多くのコンサルタントや請負業者を招聘することが予想される。また，承認されれば，米国で選定された心臓病専門家，介入性心疾患専門家，第三者支払人に心臓AMP細胞療法システムを商業化する内部販売チームを利用する予定である。私たちの経営陣は私たちの日常活動から過度な注意を移し、これらの成長活動を管理するために多くの時間を投入する必要があるかもしれない。私たちは私たちの業務の拡張を効果的に管理できないかもしれません。これは私たちのインフラが弱く、操作ミス、ビジネス機会の喪失、従業員の流失、残りの従業員の生産性の低下を招く可能性があります。私たちの予想成長は大量の資本支出を必要とし、より多くの候補製品を開発するなど、他のプロジェクトから財務資源を移転する可能性がある。私たちの経営陣が私たちの成長を効果的に管理できなければ、私たちの費用は予想以上に増加する可能性があり、私たちは収入を創出および/または成長する能力が低下する可能性があり、私たちは私たちの業務戦略を実施できないかもしれない。私たちの将来の財務業績と私たちが候補製品を商業化し、効果的に競争する能力は、私たちが未来のどんな成長を効果的に管理する能力にある程度依存するだろう。

もしシステムが故障したら、私たちの業務と運営は影響を受けるだろう。 

セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、私たちの内部コンピュータシステム、ならびに私たちの現在および未来のCROおよび他の請負業者、コンサルタントおよび潜在的協力者のコンピュータシステムは、コンピュータウイルス、許可されていないアクセス、自然災害、テロ、戦争、および電気通信および電気故障の破壊を受けやすい。たとえば，我々のシステムは過去にコンピュータウイルスの影響を受けており，これまで重大なシステム故障，事故やセキュリティホールを経験しておらず，永続的な影響を招いているが，このような事件が発生して我々の運営が中断されると，我々の開発計画や業務運営の実質的な中断を招く可能性がある.例えば、完成した或いは未来の臨床試験の臨床試験データの紛失は著者らの監督管理の承認作業を遅延させ、著者らのデータの回復或いは複製のコストを著しく増加させる可能性がある。同様に，我々は第三者に依存して候補薬剤を生産し臨床試験を行い，彼らのコンピュータシステムに関連する類似イベントも我々の業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。もし任意の中断またはセキュリティホールが私たちのデータやアプリケーションを紛失したり、破損したり、あるいは機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの候補治療薬のさらなる開発および商業化は延期される可能性がある

私たちまたは私たちの第三者サービスプロバイダまたはパートナーの任意のネットワークセキュリティホール、または私たちが実際にまたはそのような法的義務を遵守できなかったと考えられている場合、私たちの業務を損なう可能性があります。 

我々は，クライアントの個人情報や他のデータを収集，蓄積，処理，使用し，我々の直接制御下ではない第三者にも依存している.我々は、収集、保存、または送信された個人情報および他の敏感な情報の安全性、完全性、および機密性を保護するための措置を講じているが、意図的または不正な使用や漏洩が発生しない保証はなく、第三者がこれらの情報に不正にアクセスしない保証もない。最近，第三者がソフトウェアを利用してパートナー顧客の個人データを取得してマーケティングや他の目的に利用するイベントがいくつか発生している.

もし私たちまたは私たちの第三者サービスプロバイダが顧客データを漏洩するシステムの侵入、中断または障害に遭遇した場合、または私たちの第三者サービスプロバイダまたはパートナーのうちの1つが私たちの許可なしに顧客の個人データにアクセスした場合、私たちのブランドと名声は悪影響を受ける可能性があり、私たちの製品の使用量は減少する可能性があり、損失、訴訟、および規制手続きのリスクに直面する可能性があります。また，侵入には情報システムのセキュリティに関連した大量の余分な資源がかかり，我々の運営を乱す可能性がある.

私たちの業務と業務パートナーのデータの使用は私たちのすべての運営国で厳しい規制を受けています。プライバシーや情報セキュリティの法律や法規が変化し，これらの法律や法規を遵守することはコスト増加を招く可能性があり，その原因には他にもシステム変化や新しいプログラムの開発が含まれている.私たちまたは私たちと情報を共有する人が一般データ保護条例(GDPR)やカリフォルニア消費者プライバシー法(CCPA)のような法律や法規に従わなかった場合、私たちの名声は損なわれる可能性があり、業務損失を招く可能性があり、遵守しないために追加の法的リスクや経済的損失を受ける可能性があります。このような法律を遵守することはまた私たちのデータ処理慣行と政策を修正し、大量の支出を生成することを要求するかもしれない。我々のネットワークセキュリティプロセスの他の情報については、本年度報告のテーブル10-Kの項目1 C“ネットワークセキュリティ”を参照してください。

供給中断や在庫損失は私たちの経営業績や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。 

私たちの候補治療薬物と製品は技術の複雑な技術を用いて製造と流通しており、専門的な施設、高度に特定の原材料とその他の生産制限が必要である。これらの過程の複雑さと、製造と貯蔵に対する会社と政府の厳格な基準は、私たちを生産リスクに直面させた。臨床試験や商業化のためのロットを発表するにはサンプルテストを行う必要があるが，いくつかの欠陥は発表後にのみ発見される可能性がある。さらに、プロセス偏差または承認されたプロセス変更の予期しない影響は、これらの中間製品が安定性要件または仕様に適合しない可能性がある。発見された問題の調査および修復は、生産遅延、巨額の費用、販売損失、および新製品または治療法の発表の遅延をもたらす可能性がある。どんな供給中断や損失も、私たちが承認された製品を適時に流通させ、需要を満たす能力を阻害する可能性がある。予測できない貯蔵故障や供給損失は私たちの臨床試験を延期する可能性があり、もし私たちの候補治療薬が承認されれば、私たちの市場シェアを失い、私たちの収入と運営に負の影響を与える。

私たちまたは私たちが依存している第三者は、地震や他の自然災害の悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務の連続性や災害復旧計画は、深刻な災害から私たちを十分に保護できないかもしれません。 

地震やその他の自然災害は、私たちの運営を深刻に混乱させ、私たちの業務、運営結果、財務状況、将来性に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。私たちの経営陣の大部分はカリフォルニア州サニービルにある主な実行オフィスで運営しています。私たちは現在この施設で私たちのHelixとMorph製品を生産し、それを私たちの臨床試験材料とバイオバンクを保存するために使用しています。私たちのセネウェル事務所が自然災害や人為的災害の影響を受けていれば、特に野火や地震などの地域特有の災害、あるいは他の業務が中断された場合、私たちの国内および海外業務を管理する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの運営結果や財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。自然災害、停電、または他の事件が発生した場合、本社の全部または大部分を使用することができず、第三者契約メーカーの製造施設のような重要なインフラを破損したり、他の方法で運営を中断したりすることは困難かもしれませんし、場合によっては、長い間私たちの業務を継続することはできません。我々が現在策定している災害復旧·業務継続計画は限られており、深刻な災害や同様の事件が発生した場合に十分であることはあまり証明されていない。私たちの災害復旧と業務連続計画の性質が限られているため、大量の費用が発生する可能性があり、特に地震保険が不足している場合には、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。このような事件が私たち、私たちの重要な供給者たち、そして私たちの一般的なインフラに及ぼす最終的な影響はまだ明らかではない。

私たちの財務統制と手続きは、私たちの財務状況や経営結果を正確かつタイムリーに報告するのに十分ではないかもしれません。これは、投資家の信頼に悪影響を与え、私たちの普通株の価値に影響を与える可能性があります。

上場企業として、財務報告書の内部統制を維持し、このような内部統制におけるいかなる重大な弱点も報告することが求められている。サバンズ-オキシリー法第404条は、財務報告の内部統制の有効性を評価し、決定し、財務報告の内部統制の管理報告書を提供することを要求する。

私たちの制御とプログラムの有効性は、将来的に様々な要素によって制限されるかもしれない

もし私たちが将来私たちの財務報告の内部統制に大きな弱点があることを発見すれば、404条の要求を直ちに遵守できない場合、あるいは財務報告の内部統制が有効であると断言できない場合、投資家は私たちの財務報告の正確性と完全性に自信を失う可能性があり、私たちの普通株の市場価格は悪影響を受ける可能性があり、私たちは私たちの証券上場取引所、米国証券取引委員会、または他の規制機関の調査対象となる可能性があり、これには追加の財務·管理資源が必要となる可能性がある。

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちは市場で私たちの独自技術を保護できないかもしれない。 

私たちの成功は、私たちが特許を取得し、私たちのビジネス秘密を保護し、他人の独占権を侵害することなく運営する能力にある程度依存するだろう。私たちは特許、商業秘密保護、および秘密保護協定の組み合わせによって、私たちの候補治療薬および製品の知的財産権を保護する。私たちは、現在保留されている特許出願について特許を発行または付与しないかもしれないし、発行されたまたは付与された特許は、その後、無効または実行不可能であることが発見される可能性があり、現在の候補療法または製品または任意の未来の候補療法または製品を十分に保護することができない、または他の方法でいかなる競争優位性を提供することができないと解釈されるかもしれない。したがって，我々の将来の候補治療薬や製品や技術に対する保護の程度は知られておらず(もしあれば)，我々の治療候補薬や製品について十分な知的財産権保護を得ることができなければ，我々の業務に大きな悪影響を与える可能性がある.

世界各地で特許を出願、起訴、保護する費用は目を引くほど高いので、私たちの政策は、重大または他の関連ビジネス機会または活動を有する司法管轄区域で技術特許を出願することである。しかし、特許保護は、私たちが開発しているいくつかの候補治療薬や製品に適用されないかもしれない。もし私たちが私たちの特許を保護または強制するために多くの時間とお金をかけなければならない場合、他人が持っている特許をめぐって設計することができるかもしれないし、高額な費用、特許、または他の他人が所有する独自の権利を支払う必要があるかもしれない場合、私たちの業務、運営結果、および財務状況は損なわれる可能性がある。

生物療法の特許保護は複雑で不確実だ。 

私たちの治療候補薬物と製品の特許保護範囲と程度は特に不確定だ。これまで，われわれの主要な候補治療法は既知と自然に産生された成体幹細胞に基づく特定の亜群であった。我々が将来開発する治療候補細胞または製品は、同じまたは他の自然に産生された幹細胞またはその誘導体もしくは製品を含むか、またはそれに基づいて継続すると予想される。我々は、治療候補薬剤および製品、その使用方法、製造方法、および送達方法のために特許保護を求め続けることが予想されているが、それらのいずれかまたは全部は、有効な特許によって保護されていない可能性がある。私たちまたは他の人が私たちの候補治療製品および製品に関する情報を発表することは、これらの製品および候補治療製品に関連する特許の取得または実行を阻止するかもしれない。さらに、他社は、同様の治療候補薬または製品を独立して開発することができ、私たちの治療候補薬または製品を複製することができ、または私たちの特許権を中心に設計される可能性がある。しかも、私たちが発行したどんな特許も無効を宣言される可能性がある。もし私たちの知的財産権を十分に保護できなければ、私たちは会社からの競争に直面するかもしれません。これらの会社は私たちの候補治療や製品と競争するための後発薬候補または製品を作ろうとしています。

世界のすべての国で候補治療薬や製品の特許を申請、起訴、擁護することは非常に高価であり、米国以外のいくつかの国での知的財産権は米国ほど広くないかもしれない。また、いくつかの外国の法律は知的財産権の保護の程度はアメリカの連邦や州法律に及ばない。したがって、私たちは、米国以外のすべての国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または他の管轄区域で私たちの発明を使用して製造された製品を販売または輸入することを阻止することができないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して彼ら自身の治療候補薬や製品を開発することができ、また、他の侵害された治療候補薬や製品を私たちが特許保護を持っている地域に輸出することもできるが、法執行力はアメリカに及ばない。これらの候補治療薬または製品は、私たちの現在または未来の候補治療薬または製品(あれば)と競合する可能性があり、私たちの特許または他の知的財産権は、彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれない。

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権保護、特にバイオテクノロジー製品に関する保護の強制実行を支持しておらず、これは、私たちの特許またはマーケティング競争相手の候補薬物または製品が私たちの独占権を侵害することを阻止することを困難にするかもしれない。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちの知的財産権を世界各地で強制的に実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません

私たちは商業秘密と他の固有の情報の漏洩を十分に防ぐことができないかもしれない。 

私たちは、特に特許保護が適切でないか、または得ることができないと考えられる場合に、私たちの治療候補薬物または製品製造に関するいくつかの態様を含むが、これらに限定されない、私たちのいくつかの独自の知識および技術的進歩を商業秘密として保持する。しかし、商業秘密は保護することが難しい。私たちは開示を制限すること、物理的な安全と秘密、そして秘密協定を含む私たちの商業秘密を保護するために多くの措置を取った。私たちは、私たちのビジネス秘密および他の固有の情報を保護するために、当社の従業員、コンサルタント、外部科学協力者、契約製造パートナー、スポンサー研究者、および他のコンサルタント、および第三者と秘密保護協定を締結します。これらのプロトコルは、機密情報の漏洩を効果的に防止することができない可能性があり、機密情報を不正に開示することなく適切な救済措置を提供できない可能性がある。しかも、他の人たちは私たちの商業秘密と固有の情報を独立して発見するかもしれない。私たちの独占権の範囲を実行して決定するには高価で時間のかかる訴訟が必要かもしれない。商業秘密保護を獲得または維持することができなかったか、または私たちの知的財産権を十分に保護することができず、競合他社が後発薬製品を開発することを可能にすること、または私たちの独自の情報を利用して他の候補療法または私たちの候補療法または製品と競合する製品を開発すること、または私たちの業務、運営結果、および財務状態に追加的に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは私たちの知的財産権、および/または私たちの許可者の知的財産権を強制的または保護するために訴訟を提起することを余儀なくされるかもしれない。 

私たちは、競争相手からの侵害から、私たちの知的財産権を強制的に実行または擁護し、不正な使用から私たちのビジネス秘密を保護するために訴訟を提起される可能性がある。そうすることで、私たちの知的財産権は無効が宣言され、強制的に実行できない、あるいは範囲が制限されたり縮小されたりするリスクに直面し、競争製品の製造と販売を阻止するために使用されなくなるかもしれない。また、米国特許商標局や米国特許商標局などの政府機関が提起した任意の訴訟または他の手続において、不利な結果が生じた場合、係属中の出願が発行されないリスクに直面する可能性がある。さらに、妨害手続き、派生手続き、権利手続き、一方的再審、当事者再審、当事当事者再審、付与後再審、および第三者または米国特許商標局または任意の外国特許当局によって提起された反対手続きは、私たちの特許出願の発明権、所有権、権利要求範囲または有効性に挑戦するために使用される可能性がある。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、私たちのいくつかの機密および独自の情報は、このような訴訟中に開示によって漏洩される可能性がある。

知的財産権紛争は私たちに大量の資源を費やし、私たちの人員の正常な義務に対する注意を分散させるかもしれない。 

解決策が私たちに有利であっても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を発生させる可能性があり、私たちの技術および/または管理者の正常な責任を分散させる可能性があります。また、公聴会、動議または他の臨時手続きまたは事態発展の結果が公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスであると考える場合、我々の株式市場価格に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や法的手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源と人員を持っているので、私たちよりも効率的に訴訟手続きの費用を負担するかもしれない。また，訴訟に関連する不確実性は，臨床試験に必要な資金を調達し，我々の内部研究計画を継続し，必要な技術の許可を得たり，戦略的協力を達成して，我々の候補治療薬を市場に出す能力に実質的な悪影響を与える可能性がある。したがって、特許訴訟または他の訴訟の開始および継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

特許改革立法と最近の裁判所判決は、私たちの特許出願をめぐる起訴と、私たちが発表した特許の執行または保護の不確実性とコストを増加させる可能性があります。 

2011年9月16日、“ライシー·スミス米国発明法”または“ライシー·スミス法案”が法律に署名された。Leahy-Smith法案は、特許出願起訴方式に影響を与える条項を含む米国特許法の複数の重大な改正を含み、特許訴訟に影響を与える可能性もある。米国特許商標局は、“ライシー·スミス法案”の管理や、“ライシー·スミス法案”に関連する特許法の多くの実質的な改正を管理するために、法規やプログラムの制定·実施を継続している。これらの変化のすべての影響は不明であるが，米国特許商標局はすべての関連する最終規則や法規を通過していないため，裁判所はこれらの条項を処理しておらず，ライシー·スミス法案や特定特許に関する新法規の適用性は未定であり，審査が必要である。

したがって，Leahy-Smith法案が我々の業務運営にどのような影響を与えるかは不明である(もしあれば).したがって、Leahy-Smith法案およびその実施は、特許出願起訴および発行された特許の実行または弁護をめぐる不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらのすべては、私たちの業務および財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

2013年6月13日、米国最高裁判所は分子病理学協会がMyriad Genetics，Inc.を訴えた事件で、単離されたDNA配列が自然製品であるため、特許を申請できないと判断した。最高裁は幹細胞に特に言及していないため，最高裁のこの裁決や将来の裁決が我々の業務運営にどのような影響を与えるかは不明である。

もし第三者が私たちの候補治療薬や他の製品が彼らの知的財産権を侵害していると主張した場合、私たちの候補治療薬または製品の商業化と私たちの運営利益は悪影響を受ける可能性がある。

アメリカ国内と国外では、生物製薬業界は特許とその他の知的財産権に関する訴訟を大量に持っている。私たちは時々、私たちが第三者が持っている特許、商標、著作権、または他の知的財産権侵害に関する通知を受けるかもしれません。私たちは、他の会社が将来、私たちまたは私たちが許可しているいかなる第三者独自技術にもそのような侵害請求をしないことを保証することはできません。どのような主張も高価で時間がかかる可能性があり、経営陣の注意と資源を弁護し、移転し、私たちの治療候補薬や製品の商業化を延期または阻止する可能性がある。したがって、私たちの競争地位は影響を受けるかもしれない。私たちはいくつかの第三者特許および特許出願を審査しましたが、これらの特許は私たちの候補治療案や製品に関連している可能性があると思いますが、私たちはまだ候補治療案や製品を操作して自由に検索または分析していません。どの特許や未解決または未来の特許出願が発行されると、私たちの候補治療案や製品の商業化を阻止するかもしれません。したがって、私たちは私たちの候補薬物や製品またはその商業化が第三者の知的財産権を侵害しないことも保証できない。

私たちは時々第三者が所有する特定の特許の権利要件を検討するつもりだ。私たちの製品はこれらの特許の権利要件を侵害しないと結論していますが、すべての関連する権利要件は、私たちの製品の商業化前に満期になるか、または両方を持っていますが、特許所有者が同意しないことを保証し、結論を出すことはできません。私たちの製品はこれらの権利要求を侵害することになります。

もし私たちが“ハッジ·ワックスマン法案”に基づいて米国や外国で類似した法律によって特許期間を延長しなければ、私たちの候補治療薬や製品の市場独占経営期間を延長する可能性があり、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。 

FDAが我々の候補治療薬または製品(あれば)の発売承認の時間、期限、および詳細に基づいて、“ハッジ·ワックスマン法”によれば、承認された各治療候補薬または製品またはその使用をカバーする米国特許のうちの1つは、最長5年間の特許期間回復の資格を有する可能性がある。ハッジ-ワックスマン法案は各FDAによって承認された製品が最大1つの特許を延長することを許可する。私たちの候補治療薬が規制機関の承認を得た後、いくつかの国または地域は、EUのEMAまたは日本の薬品および医療機器庁を含む特許期間を延長することもできる。しかしながら、例えば、適用の最終期限内に出願できなかったため、関連特許の満了前に出願できなかったため、または適用要件を満たすことができなかったため、米国または他のどの国/地域でも特許期間を延長する許可を得ない可能性がある。また、政府当局が提供する延期期限およびそのような延期期間のいずれかの特許保護範囲は、私たちが要求しているものよりも短い可能性がある。また、私たちが延長したい特許が他方によって所有されて許可されている場合、延長を請求するためには、許可者の承認と協力を得る必要があるかもしれません

もし私たちが特許期間の延長または回復を得ることができない場合、あるいはどのような延長の期限が私たちが要求しているよりも短い場合、私たちは私たちの候補治療薬や製品を独占的に販売する権利があり、私たちの競争相手は私たちの特許が満期になった後に競争製品の承認を得るかもしれません。私たちの収入は減少し、実質的な可能性があります

私たちの第三者への依存は、私たちのビジネス秘密を共有することを要求し、これは、競争相手がこれらの秘密や私たちのビジネス秘密が流用または開示されていることを発見する可能性を増加させる。 

我々は第三者に依存して生産を行い，様々な組織や学術機関と協力して臨床試験を進めているため，ビジネス秘密を共有しなければならないことがある。独自の情報の研究または開示を開始する前に、当社のコンサルタント、従業員、第三者請負業者およびコンサルタントと秘密協定、材料譲渡協定、コンサルティング協定、または他の同様の合意を締結することによって、当社のノウハウを部分的に保護することを求めています。これらの協定は、一般に、私たちの商業秘密を含む、第三者が私たちの機密情報を使用または開示する権利を制限する。第三者と協力する際に契約条項が採用されているにもかかわらず、商業秘密および他の機密情報を共有する必要は、そのような商業秘密が私たちの競争相手に知られ、無意識に他の人の技術に組み込まれているか、またはこれらの合意に違反した場合に開示または使用されるリスクを増加させる。私たちの独自の地位が私たちのノウハウおよびビジネス秘密にある程度基づいていることを考慮すると、競争相手は、私たちのビジネス秘密または他の許可されていない使用または開示が私たちの競争地位を損なうことを発見し、私たちのビジネスに大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

さらに、これらの合意は、一般に、私たちの合意がいくつかの限られた発行権を含む可能性があるにもかかわらず、私たちのコンサルタント、従業員、第三者請負業者、およびコンサルタントが、私たちのビジネス秘密に関連する可能性のあるデータを発行する能力を制限します。例えば、私たちが将来協力する可能性のあるいかなる学術機関も、事前に通知され、協力によって生成された知的財産権の特許保護を保証することができるように、限られた時間を遅らせる機会が与えられ、また、そのような出版物から機密または商業秘密情報を削除する機会がある限り、そのような協力によって生成されたデータを発行する権利が与えられる。将来的には、研究開発パートナーシップや同様の合意の条項に基づいてビジネス秘密を共有することが求められるかもしれない共同研究開発計画を行うことも可能である。私たちは私たちのビジネス秘密を保護しようと努力しているにもかかわらず、私たちの競争相手は、私たちと第三者との合意に違反したり、独立して開発したり、私たちの任意の第三者協力者が情報を発表することによって、私たちのビジネス秘密を発見するかもしれない。競争相手は私たちのビジネス秘密が私たちの競争地位を損なうことを発見し、私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう

私たちの証券に関するリスクは

もし私たちがナスダックの継続上場の要求を守り続けなければ、私たちの証券はナスダックから退市するかもしれない。

私たちの証券がナスダック資本市場(ナスダック)に上場できるかどうかは私たちがナスダックの継続上場条件を満たしているかどうかにかかっています。私たちは現在、ナスダックの上場要求、特に私たちの上場証券の最低時価が少なくとも3，500万ドルを要求する要求(MVLS要求)と私たち普通株の最低1株終値(最低購入価格要求)を守っていません。2024年3月6日と2024年3月12日に、ナスダックの退市決定書を受け取り、ナスダックが規定した初期適合日までに、最高制限価格要求と最低入札価格要求の遵守をそれぞれ回復しなかったことを通知した。したがって、私たちはナスダックの証券が2024年3月15日の寄り付きで取引を停止され、これらの決定についてナスダック公聴会(陪審員)に上訴することを要求しない限り、私たちの証券をナスダックの上場と登録から削除する25-NSE表をアメリカ証券取引委員会に提出する。2024年3月12日、私たちは専門家グループに退市決定に対する控訴の請求を提出した。私たちが公聴会を要求した要求は保留され、私たちの証券取引を一時停止し、25-NSE表を提出して、陪審員の決定を待った。公聴会では，MVLS要求と最低入札価格要求を再遵守する計画を提案する予定である.

もし証監会が吾等の継続上場の要求を承認しない場合、あるいは他の方法で提供をさらに延期し、吾等に最低購入価格規定及び最低購入価格規定を再遵守させなければ、私たちの証券はナスダックに退市される。もし私たちの証券がナスダックで取引されなくなったら、私たちの取引量と株価は低下するかもしれません。私たちは資金調達の面でさらに困難に直面する可能性があり、これは私たちの運営と財務業績に大きな影響を与えるかもしれません。また、ナスダックからの退市は、パートナー、融資者、サプライヤー、従業員を含む他の負の影響を与える可能性があり、私たちの融資手配や他の未解決の合意の下での様々な違約を引き起こす可能性もある。

私たちの証券の市場価格や取引量は変動する可能性があり、私たちがコントロールできない経済状況の影響を受ける可能性があります。

私たちの証券の市場価格は変動するかもしれない。私たちの証券の価格に否定的な影響を与える可能性があり、またはその価格および取引量の変動を引き起こす可能性のあるいくつかの具体的な要素は、以下のように含まれる

証券や業界アナリストが私たちの業務に関する研究や報告を発表しない場合、または彼らが私たちの株式に不利または誤った意見を発表した場合、私たちの証券の価格や取引量は低下する可能性がある。

私たちの証券の取引市場は、業界または証券アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告の影響を受けるだろう。私たちは現在持っていないし、証券や業界アナリストの研究報告を決して得られないかもしれない。もし証券や業界アナリストが私たちを報道し始めていなければ、私たちの証券の取引価格はマイナスの影響を受けるだろう。もし私たちが証券や業界アナリストの報告を得たら、もし私たちのどのアナリストが私たち、私たちの業務モデル、私たちの知的財産権、あるいは私たちの株式表現に不利または誤った意見を発表したか、または私たちの臨床試験と運営結果がアナリストの予想に達しなかった場合、私たちの証券価格は下落するかもしれない。一人以上のアナリストが私たちの報告書を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかった場合、私たちは金融市場での可視性を失う可能性があり、これは逆に私たちの証券の価格や取引量を低下させる可能性がある。

私たちの主要株主と経営陣は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が待たれる事項に大きな制御を加えることができるだろう 

2024年3月27日現在、我々の役員、取締役、5%の株主とその関連会社の実益は、私たちの約20.1%の議決権付き株を持っています。したがって、このような株主たちはこのような所有権地位を通じて私たちに影響を与えることができるだろう。この株主たちは株主の承認を必要とするすべての事項を決定することができるかもしれない。例えば、これらの株主が共同で行動することは、取締役選挙を制御し、私たちの組織文書を修正し、任意の合併、資産売却、または他の重大な会社取引を承認することができるかもしれない。これは私たちの普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止する可能性がありますが、これらの提案や要約は私たちの株主としての最良の利益に合致していると考えられるかもしれません。

規模の小さい報告会社として、私たちは規模の大きい開示要求に制約されており、これは投資家が私たちの運営結果と財務見通しをより挑戦的に分析することができるかもしれない。

取引法第12 b-2条の定義によると、現在、私たちは“比較的小さい報告会社”である。“小さな報告会社”として、私たちの文書に簡略化された役員報酬開示を提供することができ、年報で2年間しか提供しないことを要求された監査財務諸表を含む、米国証券取引委員会に提出された文書では、他のいくつかの減少した開示義務を負うことができる。そのため、投資家にとって、私たちの運営結果と財務見通しを分析することはもっと挑戦的かもしれない。

また、取引法第12 b-2条の定義によると、我々は非加速申告機関であるため、財務報告に対する管理層の内部統制評価を監査人証明を提供する必要はなく、サバンズ·オキシリー法案第404(B)条によれば、通常、米国証券取引委員会報告会社に監査員証明の提供を要求する。私たちは必要ないので、財務報告に対する私たちの経営陣の内部統制評価の証明を提供することも監査役に要求されていないので、内部統制の重大な欠陥はより長い間発見されない可能性があります。

私たちの逆M&A取引のせいで、私たちは追加的な危険に直面するかもしれない。 

私たちの“逆合併”取引および空殻会社または前空殻会社に関連する規則と法規によって、私たちは追加のリスクに直面する可能性がある。近年、政府機関は逆合併取引などの取引にますます注目しており、この取引の完了により、米国証券取引委員会や他の政府機関、およびわれわれ証券保有者のより厳しい審査および/または制限を受ける可能性がある。これは私たちが主要なブローカーの証券アナリストから保険を受けるのを難しくするかもしれない。このような事件の発生は、私たちの業務や株価に影響を与える可能性がある

私たちの年度と四半期の経営業績は大幅に変動する可能性があり、あるいは投資家や証券アナリストの予想を下回る可能性があり、どれも私たちの株価の変動や下落を招く可能性がある。 

私たちの経営業績は年度と四半期変動の影響を受けると予想されています。私たちの純損失と他の経営業績は多くの要素の影響を受けるだろう

もし私たちの年度や四半期の経営業績が投資家や証券アナリストの予想を下回れば、私たちの証券価格は大幅に下落する可能性がある。また、私たちの経営業績のどの年度や四半期の変動も、私たちの株価を大幅に変動させる可能性があります。私たちの財務業績を年度と四半期の比較を行うことは必ずしも意味があるわけではなく、私たちの将来の業績としての指標に依存すべきではないと考えられます。

債務や株式融資による追加資金の調達は株式を大きく希釈し、私たちの普通株の市場価格を下落させる可能性がある。 

HCWによる販売協定を含む株式または転換可能な債務証券の売却によって追加資本を調達しようと試みるが、これは我々の既存株主を大きく希釈する可能性があり、これらの証券の条項には、清算または既存株主の権利に悪影響を及ぼす他の特典が含まれている可能性がある。債務融資が可能であれば、債務を生成する、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、いくつかの合意に関連する可能性がある。もし私たちが協力、戦略的協力、またはパートナー関係、または第三者とのマーケティング、流通、または許可手配によって追加資金を調達する場合、私たちは、私たちの知的財産権、技術、候補治療薬、または将来の収入源に対する貴重な権利を制限するか、または私たちに不利な条項でライセンスまたは他の権利を付与することを要求されるかもしれない。また、任意の追加的な拠出努力は、私たちの経営陣の日常活動への注意を移すことになり、私たちの候補治療薬を開発し、商業化する能力に悪影響を及ぼすかもしれません

私たちの普通株の大量の株式を売却したり、私たちの普通株を購入する権利は私たちの株価を下落させるかもしれません。 

私たちの普通株の大量の株式を売却したり、私たちの普通株を購入する権利、あるいはこれらの売却が発生する可能性があると考えて、私たちの普通株の市場価格を下げ、追加株式証券を売却することで資金を調達する能力を弱める可能性があります。私たちは売却が私たちの普通株の現在の市場価格に及ぼす影響を予測できない。

HCW販売協定または私たちの株式インセンティブ計画に基づいて、私たちの株式所有率をさらに希釈し、私たちの株価下落を招く可能性があることを含む、将来的に私たちの普通株を売却して発行する権利、または私たちの普通株を購入する権利を含む。

私たちは未来に私たちが計画した業務を継続するために多くの追加資本が必要になると予想する。私たちが株式証券を発行して追加資本を調達する程度では、私たちの株主は深刻な希釈を経験する可能性が高い。私たちは、私たちの普通株式、転換可能証券、または他の株式証券を、一度または複数回の取引で時々決定された価格および方法で売ることができる。もし私たちが1回以上の取引で私たちの普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売すれば、投資家はその後の売却によって深刻に希釈されるかもしれない。これらの売却はまた私たちの既存株主の実質的な希釈を招く可能性があり、新しい投資家は私たちの既存株主よりも高い権利を得るかもしれない。

また、HCW販売契約書に基づいて275万ドルまでの普通株の売却に関する目論見補足文書を提出しました。このようなHCW販売プロトコルの販売は、HCWが合理的な努力に基づいて行われる。HCW販売協定に基づいて行われる任意の販売は、当該合意の条項及び適用の法律を遵守しなければならず、当該等販売の購入価格は、我々の普通株価格に応じて変動する。当時の市場流動性によると、このような株を売却することは私たちの普通株の取引価格を下落させる可能性があり、どのような発行も私たちの既存株主の権益を希釈する。

私たちは私たちの普通株に配当金を支払うつもりはないので、どんな見返りも私たちの株の価値に限定されるだろう。

私たちは普通株式に対するどんな現金配当金も発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、事業の発展、運営、拡張のために未来の収益を保留し、予測可能な未来に現金配当金を発表または支払うことはないと予想している。したがって、株主のどんな見返りもその株の増価に限定されるだろう。

一般リスク

もし私たちが環境、健康、安全の法律法規を守らなければ、私たちは罰金や罰金を科されたり、コストを発生したりする可能性があり、これは私たちの業務の成功に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。 

私たちは多くの環境、健康と安全法律と法規の制約を受けて、それらの研究室の手続きと危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理を管理する法律と法規を含む。私たちの行動は化学物質と生物学的材料を含む危険で燃えやすい材料の使用に関するかもしれない。私たちの業務はまた危険な廃棄物製品を発生させる可能性がある。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。これらの材料の汚染や傷害リスクを除去することはできません。これは、私たちの商業化努力、研究開発努力、業務運営の中断、高価な清掃作業の環境破壊を招き、これらの材料と指定廃棄物の使用、貯蔵、処理、処理を管理する適用法律と法規に規定された責任を招く可能性があります。我々の第三者メーカーがこれらの材料を処理·処分する際に使用するセキュリティプログラムは，全体的にこれらの法律法規に規定されている基準に適合していると信じているが，状況が確かにそうである保証はなく，これらの材料の意外な汚染や傷害のリスクを解消することもできない。この場合、私たちはそれによって生じるいかなる損害に対しても責任を負うことができ、このような責任は私たちの資源範囲を超える可能性があり、州、連邦、または他の適用機関は、いくつかの材料の使用を制限し、および/または私たちの業務運営を中断するかもしれない。また，環境法律法規は複雑で変化が頻繁であり，より厳しくなる傾向にある。私たちはこのような変化の影響を予測することもできないし、私たちの未来のコンプライアンス状況を決定することもできない。また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。このような現行または未来の法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。このような法律法規を遵守しないことはまた巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながる可能性がある。私たちは現在生物や危険廃棄物保険を受けていない。

私たちは私たちのコストと支出を支払うために労働者補償保険を維持していますが、危険材料の使用や他の仕事に関する傷害により従業員が負傷する可能性がありますが、潜在的な責任に十分な保険を提供できない可能性があります。

私たちは証券集団訴訟の危険に直面している。 

従来、証券集団訴訟は、ある会社の証券市場価格が下落した後に提起されることが多かった。このリスクは、バイオテクノロジー会社が近年大幅な株価変動を経験しているため、私たちと特に関連している。私たちがこのような訴訟に直面すれば、巨額のコストを招き、経営陣の注意と資源を移転させる可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。

項目1 B。未解決従業員意見

ない。

プロジェクト1 C。ネットワーク·セキュリティ

我々は，我々のより広範なリスク管理システムとプロセスの一部として，ネットワークセキュリティ脅威からの重大なリスクを識別，評価，管理する流れを維持している.私たちは、私たちの情報システム上または私たちの情報システムによって発生する任意の潜在的な許可されていないイベントを含むネットワークセキュリティ脅威からのリスクを定期的に評価し、これらのイベントは、私たちの情報システムまたはその中に存在する任意の情報のセキュリティ、完全性、または利用可能性に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々は定期的にリスク評価を行い，ネットワークセキュリティ脅威を決定し，我々の業務慣行が大きく変化した場合に評価を行い，このようなネットワークセキュリティの脅威を受けやすい情報システムに影響を与える可能性がある.これらのリスク評価は、合理的に予測可能な内部および外部リスク、そのようなリスクがもたらす可能性および潜在的損害、および既存の政策、プログラム、システム、および保障措置がそのようなリスクを管理するのに十分であるかどうかを決定することを含む。

我々の情報技術チームは，複数の業界で深いネットワークセキュリティの専門知識を持つ専門家からなる.我々の行政指導チームは，上記の専門家の意見とともに，我々の企業全体のリスク管理プロセスを担当し，会社が他の重大なリスクに直面している場合にネットワークセキュリティリスクを定期的に考慮している.

私たちのリスク管理システムの一部として、プライバシーやセキュリティイベントを追跡して記録し、このような任意のイベントを修復して解決します。どんな重大な事件も、さらなるアップグレードに適しているかどうかを決定するために、私たちの最高財務官と共に定期的に検討されるだろう。重大な事件になる可能性があるまたは可能性があると評価されたすべての事件は、さらなる評価のために直ちに報告され、私たちの実行指導者チームに報告される。重要性分析と開示について相談し、私たちの行政指導者チームが最終的な重要性決定と開示その他のコンプライアンス決定を行うことを含む外部法律顧問に適宜相談します。

取締役会は、開示要求の遵守、法執行部門との協力、金融及びその他のリスクへの影響を含む、ネットワークセキュリティ脅威に関連するリスク及び事件に対して監督責任を有する。上級管理職は定期的に取締役会とネットワークリスクと傾向を討論し、重大な事件が発生した時に取締役会と討論する。

これまで、我々の業務戦略、運営結果、財務状況は、これまでに決定されたネットワークセキュリティイベントの結果を含むネットワークセキュリティ脅威リスクの実質的な影響を受けていないが、将来的にこのようなリスクや将来の重大なイベントの大きな影響を受けない保証はない。我々のネットワークセキュリティ関連リスクに関するより多くの情報は、本年度報告10-K表の第1 A項目のリスク要因を参照されたい。

項目2.財産

私たちの主な行政事務室はカリフォルニア州の森ビルソクルル路三百二十号、郵便番号九四零八にあります。私たちが借りた施設は九，三六平方フィートの事務、実験室と製造空間を含んでいます。同施設の賃貸借契約は2027年1月に満期となる。私たちは私たちの既存の施設が私たちの現在の必要性を満たすのに十分だと信じている。もし私たちが将来施設を追加または新設する必要があると確信すれば、私たちは商業的に合理的な条件の下で十分な選択があると信じている。

三番目の項目：法的手続き

通常の業務過程において、会社は時々様々なクレーム、クレーム、法律行動の影響を受ける可能性がある。経営陣は当社が現在の未解決の法的手続きのどちらかだと信じていません。既存または未来に正常な業務プロセス中または他の態様で発生する法的訴訟が、会社の業務、財務状況、経営業績またはキャッシュフローに重大な悪影響を与えないことを保証することはできない。

プロジェクト4.鉱山安全情報開示

適用されません。

第II部

項目5.登録者普通株式市場、関連株主事項、発行者による株式証券の購入

私たちの普通株の市場

私たちの普通株はナスダック資本市場で取引され、コードは“BCDA”です

所持者

2023年12月31日現在、183名の普通株式保有者がいる。記録保持者の数は，我々の譲渡エージェントの記録から決定され，我々の普通株の受益所有者は含まれておらず，彼らの株は様々な証券仲介人，取引業者，登録決済機関の名義で保有されている.

配当政策

私たちは私たちの株のどんな現金配当金も発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在どんな未来の収益も維持し、予測可能な未来には何の配当も支払わないと予想している。将来的に配当金を発表または派遣する任意の決定は私たちの取締役会が適宜決定し、多くの要素に依存し、私たちの財務状況、経営業績、資本要求、一般業務状況、および私たちの取締役会が関連すると考えられる他の要素を含む。

未登録の証券を売却する

当社が先に現在の8-K表報告で報告した場合を除いて、本年度報告がカバーする期間内に、証券法に基づいて登録されていない証券は何も販売していません。

株式補償計画に基づいて発行された証券

本プロジェクトに要求される資料は、本年度報告表格10-K第3部の第12項“ある実益所有者の担保所有権及び管理層及び関連株主事項”を引用して格納される。

発行者および関連購入者が株式証券を購入する

ない。

第6項：保留

プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析

以下、我々の財務状況及び経営結果に関する議論は、我々の財務諸表及び本年度報告書10−K表に含まれる他の部分に含まれる付記とともに読まなければならない。この討論は危険と不確実性に関するいくつかの展望的な陳述を含む。我々の実際の結果は，以下で議論する結果とは大きく異なる可能性がある.このような差異を引き起こすか、または促進する可能性のある要因は、以下の決定された要因および以下のような問題を含むが、これらに限定されない“リスク要因”第1 A項では、私たちが証券取引委員会に提出した他の文書に含まれる。歴史的結果は必ずしも未来の結果を暗示しているとは限らない

小さな報告会社の状況に関する特別な説明：

私たちは“小さな報告会社”(1934年改正証券取引法第12 b-2条で定義されているように)であるため、3年間の同比較を含めて本経営陣の財務状況や経営結果の検討·分析において特定の情報を省略して選択することが許可されているが、適切かつ必要と考えられるすべての情報を提供している。

概要

我々は臨床段階の会社であり，細胞と細胞由来療法を開発し，重大な満足されていない医療ニーズを有する心血管や肺疾患の治療に用いている。今日，骨髄由来細胞治療プラットフォームの2つの臨床試験を進めている。著者らの心臓AMP自己単核細胞治療プラットフォームには2つの臨床適応がある：駆出率が低下した虚血性心不全と慢性心筋虚血による難治性狭心症。われわれの免疫調節性同種異体間葉系幹細胞治療プラットフォームは，積極的に登録されている虚血性の治療と急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の2つの臨床適応の“既製”細胞療法として進められている。

我々のHelix低侵襲心筋内治療プラットフォームを通じて、私たちの自己心臓AMPと私たちの同種異体心臓ALLO細胞療法は心臓適応HFFEFとCMIのために使用することを目的としている。我々は，この治療提供プラットフォームと協力し，生物治療介入対策の開発を求める他の人と選択的に開発サービスを提供し，局所的な心臓への伝達を実現した。

これまで、著者らはほとんどの資源を著者らの候補治療薬物と生物治療送達システムに関連する研究と開発に投入し、臨床試験、製造と販売能力の発展、関連知的財産権の許可、これらの業務に一般と行政支持を提供し、私たちの知的財産権を保護することを含む。私たちはまた私たちが承認した製品の販売から大きな収入を得た。私たちは主に株式と転換可能な債券といくつかの政府と個人の贈与を売却することで私たちの業務に資金を提供します。

心臓AMP自己細胞による虚血性心不全の治療(BCDA−01)

心臓AMP細胞による心不全治療試験

心不全試験はアメリカで行われた無作為、二重盲検、対照臨床試験であり、アメリカとカナダの18の臨床センターで125名もの患者の参加を許可した。2023年7月に開催された第7回独立データセキュリティ監視委員会会議は、治療効果を向上させるために試験を早期に停止する可能性があるFDAによって承認された適応統計分析計画設計を利用した。この試験は12ケ月のフォローアップ中にその主要な治療効果の終点に達する可能性が低いことが確定され、両グループの患者の6 MWDはすべて改善されたため、これは主要な終点に過体重の影響がある。そのため、最後の患者はランダムにグループ分けし、2023年10月に完成した。

この研究の2023年7月中間結果は，115名の無作為患者のうち110名であり，2024年3月4日の技術と心不全治療会議で公表された。平均20カ月のフォローアップでは，最大薬物治療を受けながら単回心内膜用量自己心臓AMP細胞治療を受けた末期慢性心不全患者の全原因心源性死亡の相対リスクは37%低下し，心臓発作，脳卒中，心不全で入院した非致命的発症率(MACCE)の相対リスクは9%低下した。2年間にわたる心臓AMP細胞療法治療を受けた患者の心疾患死亡率は，心不全薬物治療のみを受けた対照群患者より5%(それぞれ8.3%と13.2%)低かった。心臓AMP細胞治療も心室性急速性不整脈の減少，左室駆出率測定の心機能増強，NTproBNPの改善傾向に関与している。

NTproBNPレベルがベースラインレベルで上昇した患者のグループ分け分析では、すべて組み込まれたランダム患者の59%をカバーした心臓AMP細胞治療を受けた患者の心臓死亡等価物の相対リスクは86.2%、MACCEの相対リスクは23.9%低下した。これらの患者は，心不全薬物治療のみを受けた対照群患者(それぞれ2.9%と21.1%)と比較して，2年間にわたる心臓死亡等価物の発生率が17%以上低下した。

我々はMedicAMP HFの追跡を完了し，2024年第4四半期にこのデータセットを最終的にロックし，日本の製品承認を支援するために日本PMDAに提出する予定である。少なくとも1年間のフォローアップを受けた全125名の患者の結果は，2024年10月に発表される予定である。

虚血性HFFEFにおける心臓AMPの第3段階確認試験：心臓AMP細胞による心不全II治療試験

FDAは2023年第4四半期に心臓AMP細胞療法心不全II試験を承認した。この研究は第三段階、マルチセンター、ランダム、二重盲検、偽対照研究であり、アメリカの40個のセンターに及ぶ250名のNTproBNPレベル>500 pg/mlの患者に関連している。主な終点は三級フェンクルスタイン-シェンフィールド等級分析の結果に基づく総合採点である。最も深刻なイベントから始まり、これらのレベルは、(1)心臓移植または左心室補助装置配置などの心臓死亡の等価物を含む全原因死であり、イベント発生時間によってソートされる；(2)非致命的重大不良冠動脈および脳血管イベント(MACCE)は、術後7日以内に発生すると考えられるプログラムに関連するイベント(心不全入院、脳卒中または心筋梗塞)を含まず、イベントの時間別に順位付けされる；(3)生活の質のベースラインレベルからの変化は、少なくとも12ヶ月から最大24ヶ月である。他の予め指定された二次、階層、および非階層エンドポイントも評価されている。

MedicAMP HF試験中期の結果によると、この試験が主要終点に達する能力(統計成功確率)は90%を超えている。同研究は2024年第1四半期に開始され、2年以内の登録を目指している。

心筋AMP体細胞から慢性心筋虚血を治療する(BCDA-02)

FDAが承認した第二項の研究設備免除により、心臓AMP細胞治療システムは慢性心筋虚血合併難治性狭心症の第二の関連臨床適応を積極的に研究している。この研究は，この適応における我々のI期とII期虚血性心不全試験データおよびCD 34+単核細胞の以前の臨床データに基づいている。

心臓AMP細胞療法慢性心筋虚血試験は第三段階、多中心、ランダム、二重盲検、対照研究であり、40の臨床地点に及ぶ343名の患者に関連している。第三段階の肝心な試験は心臓AMP細胞治療システムが非選択性慢性心筋虚血合併難治性狭心症(BCDA-02)患者の安全性と有効性に対して主要な支持を提供することを目的としている。これらの患者は常に最適な薬物治療でコントロールできない狭心症(即ち胸痛)の発作を経験し、これらの患者はステント留置やバイパス手術に適しておらず、治療選択がほとんどない。われわれの治療法は心不全試験と同様の斬新な点が多く用いられており，心不全試験における経験や投資の利用が期待される。同社は適応性統計分析計画を発売し、100名の患者が主要な終点に達した時に治療効果に対して初歩的な評価を行う予定であり、この統計分析計画のある方面は依然としてFDA研究が考慮したテーマである。この試験はすでに2つの臨床地点で開始されており，ランダムキューはすぐに募集が開始される。

HFFEF(BCDA-03)異遺伝子心臓移植併用虚血性心不全の治療

FDAは、2022年12月に保障されたHFFEFを治療するための同種MSCを提供するために、INDのI/II期試験出願を承認した。この試験は3+3転入用量増加行列を含み、その後60名の患者の無作為二重盲検対照研究であり、そしてFinkelstein Schoenfeldの三級主要な複合終点を利用して、6分間歩行距離で死亡率、MACCEと機能容量を測定した。最低用量2000万個の細胞を受ける行列は2023年12月に始まった。治療−緊急有害事象，不整脈，拒絶またはアレルギー反応はなく，2024年3月4日に開催された技術および心不全治療会議でのわれわれの陳述と一致している。

私たちは非希釈的な贈与申請と協力を通じて今後の開発に資金を提供する予定です。このような資金があれば、早ければ2024年末に第1段階の登録を完了する可能性がある。第2段階の開発は米国や日本で進められ、約1年以内に登録される予定だ。

急性呼吸窮迫症候群の同種骨髄間葉系幹細胞(BCDA−04)

同種骨髄間葉系幹細胞はARDS患者の生存率を高める潜在力がある可能性がある。すでに発表された臨床前と臨床証拠により、静脈注射したMSCsは肺内に定位し、抗炎症因子を放出することによって、炎症促進サイトカインの増殖を減少し、同時に制御性T細胞とマクロファージを調節し、炎症の消退を促進し、炎症促進肺環境に反応することを表明した。

MSCの抗炎症作用はよく証明されており、MSCは肺疾患モデルにおける炎症および損傷を減少させることができることが証明されている。ARDS患者において、培養増幅されたMSCは、複数の終点にわたる利点を有することが証明されており、我々の同種MSC治療を推進するための注目された治療経路である。

2022年4月，FDAはINDの異遺伝子細胞療法による新冠肺炎による急性呼吸窮迫症候群の治療を承認し，I/II期試験を行った。同社は新冠肺炎によるARDSレベルが低下しているため，この適応を拡大するために食品·薬物管理局に付録を提出しようとしている。この計画はまだ2024年のマイルストーンを設定していない。

螺旋状™生物治療送達システム

Helix経心内膜生物治療送達システムは、生物製剤を心臓に低侵襲的に送達するための治療プラットフォームである。Helixはパートナーのためにベンチから商業化へのシームレスな移行を実現した。私たちの生物治療交付パートナーシップは、数百万人の心臓病患者の将来の治療選択を増強し、私たち自身のプロジェクトの生物治療交付コストを相殺し、私たちの協力努力が成功した治療開発に役立つ場合、私たちの投資家に有意義な収入共有を提供することが予想される。

2023年9月，我々のパートナーであるCellProtheraは，心筋梗塞後の細胞治療I/II期研究の完成を発表し，すぐに結果が予想される。2023年3月、私たちはI/II期臨床研究を通じてStemCardiaと生物治療パートナー関係を構築することを発表した。この協力関係によると，BioCardiaはStemCardia細胞治療候補薬の独占的生物治療交付パートナーであり，その研究はFDAが試験的新薬申請(IND)と予想されるI/II段階臨床開発を承認する見通しである。

財務概要：

収入.収入

私たちは現在一連の支援と製品を持っていて、そこから私たちは大きな収入を生み出している。純製品収入には、当社のAvanceが紹介器の商業販売を誘導することができ、協力協定収入には、会社や学術機関との協力協定の収入が含まれています。これらの協力協定に基づき、我々はHelix生物治療送達システムおよび臨床前および臨床研究のための顧客訓練と支援を提供する“と述べた

研究と開発費

研究開発費は主に

私たちは研究開発費が発生している間にすべての研究開発費を支出する。いくつかの開発活動のコストは，我々のサプライヤーや臨床サイトが提供してくれた情報やデータを用いて特定のタスクを達成する進捗を評価することで確認された。将来の間に受信される研究および開発活動のための貨物またはサービスの払戻不可能な前払いは延期され、資本化される。そして、関連商品の交付やサービスの受け入れに伴い、資本化された金額が費用に計上される

われわれは，重要な心臓AMP自家細胞による心不全および慢性心筋虚血の治療試験を継続し，同種細胞による心不全および急性呼吸窮迫症候群の治療試験を開始するため，研究開発費を増加させる予定である。私たちは通常、複数の研究開発計画で私たちの従業員とインフラ資源を使用しているので、私たちは歴史的に私たちの単一の計画のために資源を割り当てていません。このようなプロジェクトの間にも顕著な相乗効果が存在する。

販売、一般、行政費用

販売、一般及び行政支出は主に従業員の行政、財務及び行政、販売、会社発展及び行政支援機能における賃金及び関連コストを含み、株式に基づく給与支出及び福祉を含む。その他の販売、一般および行政費用には、販売手数料、レンタル料、会計および法律サービス、特許取得と維持、コンサルタント費用、占有費用、保険料、情報システム費用が含まれています。

その他の収入(費用)

他の収入と支出は主に私たちが現金と現金同等物から稼いだ利息収入を含む

重要な会計政策と見積もり：

私たちの経営陣の財務状況と経営結果の議論と分析は、アメリカ公認会計基準に基づいて作成された財務諸表に基づいています。私たちの財務諸表を作成する際には、資産と負債報告金額に影響を与える推定と仮定をする必要がある。私たちはこのような推定と判断を持続的に基づいて評価する。我々は，歴史的経験と当時の状況で合理的と考えられる様々な判断を推定し，これらの判断の結果が資産や負債の帳簿価値の判断の基礎を構成しており，これらの判断は他の出所から明確ではない.異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある

私たちは、私たちの重要な会計政策を、不確定で、私たちの財務状況と運営結果、およびこれらの原則を適用する具体的な方法に重大な影響を与えることができる事項を主観的に推定し、判断することを要求する政策と定義します。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある。以下の議論は，我々の財務諸表を作成する際に用いられると考えられるキー会計政策に触れ，これらの政策は重大な見積もりと判断が必要である。

研究と開発—臨床試験は費用を計算しなければならない

財務諸表作成過程の一部として，サプライヤーやコンサルタントとの契約や臨床試験に関する臨床現場合意が負う義務による費用を見積もる必要がある。これらの契約の財務条項は、契約によって異なる可能性があり、そのような契約に従って材料またはサービスを提供する期限と一致しない支払流量をもたらす可能性がある。著者らの臨床試験収益は著者らのCROと他の第三者サプライヤー費用の適時かつ正確な報告に依存する。

我々の目標は，これらの費用をサービスや努力の支出期限に合わせることで，我々の財務諸表に適切な臨床試験費用を反映させることである。我々は実験の進捗状況と試験の各方面のスケジュールに基づいてこれらの費用を計算した。著者らは、関係者および外部サービスプロバイダと臨床試験の進捗または完了状態または完了したサービスを検討することによって、推定すべきカウントを決定した。臨床試験中に，実際の結果が推定結果と異なれば，臨床試験費用認知率を調整する。私たちは、当時既知の事実と状況に基づいて、財務諸表において、貸借対照表毎の日付までの課税費用を推定する。実際に発生した金額と実質的に差がないと予想されるにもかかわらず、提供されたサービスの実際の状態および時間に対する提供サービスの状態および時間の理解が異なる可能性があり、私たちが報告する任意の特定の時期の金額が高すぎるか、または低すぎる可能性がある。2023年12月31日現在，臨床試験の計上すべき費用の前期推定は大きく調整されていない。しかし，評価の性質上，臨床試験の状態や進行に関するより多くの情報が分かった場合には，将来的に評価を変更することは保証されない。

株式ベースの報酬 

私たちは、付与日の公正価値に基づいて、従業員、取締役、コンサルタントに支給された株式奨励の株式報酬支出を計量し、確認します。我々はブラック·スコイルズ·マートンオプション定価モデル(BSM)を用いて、無リスク金利、会社普通株価値の予想変動率、オプションの期待期限などの主観的仮定を含む株式オプションの公正価値を計算した。制限株式単位(RSU)は、日標に付与された株の公平な市場価値に基づいて計測される。経営報告書で確認された株式による補償費用は、付与時の奨励をもとに、没収発生時に実際の没収のために控除される。従業員株式に基づく報酬の補償コストは、奨励が適用される帰属期間内に直線的に確認される。

運営結果：

次の表は，2023年12月31日と2022年12月31日までの年間業務結果(単位：千)について概説した。2022年と2021年と比較した経営結果および関連議論は、会社が2023年3月29日に米国証券取引委員会に提出した2022年12月31日までの年次報告Form 10-Kで見つけることができ、この結果および関連議論は、参照によって本明細書に組み込まれる。

収入を得る。2023年12月31日までの年間で、収入は2022年12月31日現在の1，352，000ドルから477，000ドルに低下した。これは、主に既存のパートナーとの新たな収入のタイミングと、成果の納入完了と協力合意の完了によるものである。連携収入の額や時間は，我々のパートナーの開発活動に大きく依存し，一致しない可能性があり，我々の収入に大きな差をもたらす可能性がある.

研究と開発費用。*研究開発費は2023年12月31日までの1年間で約770万ドルに低下しましたが、2022年12月31日までの1年間で研究開発費は約880万ドルでしたが、これは主に最近心臓AMP細胞療法心不全試験が一時停止され、その後登録が完了し、臨床および関連支援機能の人員支出が減少したためです。

販売、一般、行政費用。2023年12月31日までの年間では、販売、一般、行政費は4，395，000ドルに低下したが、2022年12月31日までの年間は4，419，000ドルとなった。

流動資金と資本資源

設立以来、私たちは毎年純損失を出しており、2023年12月31日までの累計赤字は約1兆522億ドルだった。私たちは少なくとも今後数年以内に、私たちが純損失を続けると予想している。

私たちは主に株式と転換可能な債務証券を売却することで私たちの業務に資金を提供します。2023年12月31日まで、私たちは110万ドルの現金と現金同等物を持っている。

次の表に，指定期間中のキャッシュフロー要約(千単位)を示す

経営活動のキャッシュフローそれは.どの時期の経営活動のキャッシュフローも、現金収入の時間、サプライヤーへの支払い、サプライヤーへの支払い条件を含む多くの変数の影響を受けており、主に2023年12月31日までの1年間の研究·開発支出の減少により、キャッシュフローが58.7万ドル増加した。

投資活動によるキャッシュフローそれは.投資活動のための現金純額は、2023年12月31日と2022年12月31日までの年間で、財産や設備の購入を含むそれぞれ12，000ドルと70，000ドルであり、主に実験室とオフィス設備である。

融資活動によるキャッシュフロー融資活動が提供する現金純額は、2023年12月31日と2022年12月31日までの年間でそれぞれ約370万ドルと510万ドルであり、普通株売却に係る純収益から発行コストを差し引いた。

2024年2月融資

2024年2月9日、私たちはある適格機関のバイヤーと機関認可投資家、および私たちの総裁兼最高経営責任者Peter Altmanに(I)合計2，012，978株の私たちの普通株を売却し、発行価格は1株当たり0.4331ドルであり、(Ii)株式承認証は合計1，006，488株の普通株を私募で購入した(2024年2月私募)。これらの証券のうち、ウルトラマン博士は(I)108，108株の私たちの普通株と(Ii)54，054株の私たちの普通株の引受権証の購入に同意した。取引費用を差し引くまで、2024年2月の私募の総収益は約875億ドル。

2023年11月融資

2023年11月16日、私たちは1株0.65ドルで、登録直接発行(2023年11月のRDO発行)を通じて、医療に専念する機関投資家に私たちの普通株200万株を売却した。2023年11月にRDOが発行した総収益は130万ドル、関連発行コストは31.2万ドル。

2023年6月融資

2023年6月21日、私たちは、ある既存投資家と他の機関投資家、および私たちのある役員と幹部に1，133，141株の私たちの普通株を売却し、1株2.336ドルの発行価格で直接発行を登録した(2023年6月発行)。私たちのある役員と幹部は合計203，337株のこのような株を購入した。2023年6月に発行された総収益は約260万ドル、関連発行コストは19.4万ドル。

2022年12月融資

2022年12月16日、私たちは私募方式(2022年12月私募)である適格機関のバイヤーと機関認可投資家に合計2，122，017株の私たちの普通株を売却し、発行価格は1株1.68ドルだった。会社のある役員と役員は合計499，997株のこのような株を購入した。2022年12月の私募の純収益は約340万ドルで、関連発行コスト162，000ドルを含む。

ATMサービス

2022年4月12日、吾らはCantor Fitzgerald&Co.(Cantor)と販売代理として制御株式発売合意(Cantor Sales Agreement)を締結し、この合意により、吾らはCantorを介して総発行価格が1，050万ドルに達する普通株(Cantor ATM発売)を随時販売した。コント販売協定によると、私たちはどんな普通株も売る義務がありません。Cantor販売契約の条項によると、吾らはCantorに株式を売却して得られた総収益の3%の手数料を支払い、いくつかの法的費用を返済する責任がある。2023年11月14日、私たちはカント販売協定を終了することに同意した。

2023年12月6日、H.C.Wainwright&Co.，LLC(HCW)と市販協定(HCW販売契約)を締結した。HCW販売プロトコルによると、吾らは時々販売代理や依頼者であるHCW(HCW ATM発売およびCantor ATMとともに発売)に普通株を発売し、HCW販売契約期間内に275万ドルにのぼる総発行価格で当社の普通株を随時発売·販売することができる。大華銀行販売協定の条項によると、吾らは株式売却による総収益の3.0%に相当する手数料を大華銀行に支払うことに同意した。

ATM発行の普通株は2023年と2022年12月31日までの年間でATM発行の普通株計215，224株と711，511株を売却し，総収益はそれぞれ441，000ドルと1，803，000ドルであり，関連発行コストはそれぞれ179，000ドルと256，000ドルであった.

将来の資金需要

今まで、私たちはあまり収入を創出しなかった。私たちはいつ、あるいは私たちの開発段階の生物治療計画からどんな収入が生まれるのか分からない。私たちが規制部門の承認を得ない限り、私たちは自家細胞治療候補薬の販売から何の収入も得られないと予想される。同時に，我々が行っている開発活動に関連する費用が増加することが予想され，特に我々の候補治療薬の研究，開発，臨床試験を継続し，規制部門の承認を求めている。また、私たちの任意の候補治療薬とセット診断が規制部門の承認を得た場合、製品販売、マーケティング、製造、流通に巨額の商業化費用が発生することが予想される。私たちは私たちの持続的な運営に関連した追加資金が必要だと予想する。彼は言いました

現在の運営計画によると、2024年3月27日現在の100万ドルの現金と現金等価物は、私たちの計画支出に資金を提供するのに十分ではなく、2024年第2四半期以降の義務を履行していると考えられます。2024年第2四半期以降に私たちの候補治療薬を開発し続けるために、非希釈協力および許可手配、債務または株式融資、またはこれらのソースからの組み合わせを含む可能性があるより多くの資本を調達する予定です。私たちは私たちが集めたどんな資金でも、それらは高度に希釈された条項かもしれないし、私たちはこのようなすべての供給源から資金を調達できないかもしれない。私たちの推定は間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいており、私たちは現在予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を使用するかもしれない。我々の候補治療薬の開発や商業化に関連する多くのリスクと不確実性のため，我々の治療薬候補開発を達成するために必要な資本支出や運営支出の増加額を見積もることはできない。

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

承認された治療法および製品の販売から相当な収入を得ることができる前に、公共または私募株式または債務融資、政府または他の第三者資金、マーケティングおよび流通手配、および他の協力、戦略連合および許可手配、またはこれらの方法の組み合わせによって、私たちの経営活動に資金を提供する予定です。私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することで追加資本を調達できる範囲では、私たちの既存の普通株主の所有権権益は高度に希釈される可能性があり、これらの証券の条項は、清算または既存の普通株主の権利に悪影響を及ぼす他の特典を含む可能性がある。債務融資に関連する可能性のあるプロトコルは、割引またはチノの転換、債務の発生、資本支出の実施、または配当の発表など、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限することを含む。もし私たちが政府または他の第三者資金、マーケティングおよび流通手配、または他の協力、戦略連合、または第三者との許可手配によって追加資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入源、研究計画、製品または候補療法の貴重な権利を放棄しなければならないか、または私たちに不利になる可能性のある条項で許可証を付与しなければならないかもしれない。

2023年12月31日までの総合財務諸表を作成し、継続的に経営していく企業として、正常な業務過程で資産と負債の返済を図ることを基礎としています。上記の要因により、これらの財務諸表発表日から1年以内に経営を継続する能力があるかどうかには大きな疑問がある。私たちが経営を継続できるかどうかは、私たちが追加資本を調達する能力に大きくかかっている。利用可能な十分な資金がなければ、私たちは、私たちの製品開発計画の範囲を延期または縮小し、他社との手配によって資金を得ることを要求されるかもしれません。これらの手配は、私たちが開発や商業化を求めていた技術や製品の権利を放棄したり、運営を停止したりすることを要求するかもしれません。私たちは私たちが追加資金を調達する戦略が可能だと信じているが、私たちは私たちの運営ニーズを十分に満たすために許容可能な条件と必要な金額で追加資金を得ることができるという保証はない。

連結財務諸表には、この不確実性の結果がもたらす可能性のあるいかなる調整も含まれていない。もし私たちが経営を続けることができなければ、私たちは資産の清算を強要されるかもしれない。この場合、清算または解散中の資産が受け取る価値は、我々の連結財務諸表に反映される価値よりも大幅に低い可能性がある

表外手配

本報告で述べた年度内には、米国証券取引委員会の規則に基づいて定義された表外手配もありません。

最近の会計公告

私たちに大きな意味または潜在的な意味を持つ最近の会計声明に関する情報は、私たちの連結財務諸表付記2を参照してください。

プロジェクト7 A。市場リスクの定量的·定性的開示について

2023年12月31日現在、私たちの経営業績やキャッシュフローは、市場金利や信用状況の急激な変化の影響を受けないと予想されます。

私たちは私たちの売掛金に関連した金利リスクが大きくないと思う。私たちは回収できない帳簿価値を定期的に検討し、適切な準備を確立することで、これらの口座に関連するリスクを管理する

私たちは主にアメリカで運営しており、確認された資産や負債に外国為替リスクはありません。私たちはヘッジ取引もしないし、派生ツールも購入しない。

連結財務諸表の付記を参照。

連結財務諸表の付記を参照。

連結財務諸表の付記を参照。