アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)

本財政年度末まで十二月三十一日2022

あるいは…。

手数料書類番号001-41199

Amylyx製薬会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

登録者の電話番号、市外局番を含む：(617) 682-0917

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)により登録された証券：なし

登録者が証券法第405条に規定する有名な経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで表示してください。はい。☐No ☒

登録者がこの法第13又は15(D)条に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示す。はい。☐No ☒

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告を提出する必要があるより短い期間)に1934年の証券取引法第13条または15(D)条に提出されたすべての報告書を再選択マークで示すかどうか、および(2)このような提出要求を過去90日以内に遵守してきたはい、そうです ☒ No ☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すYES☒No.no☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意のエンタルピーCER幹部が相関回復期間内に§240.10 D−1(B)に基づいて受信したインセンティブベースの補償に基づいて回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい違います☒

登録者非関連会社が保有する投票権と無投票権普通株の総時価は，2022年6月30日現在のナスダック世界精選市場普通株の終値に基づくはい$です788.1百万ドルです。

2023年3月8日現在、登録者が発行した普通株の数は66,716,388.

カタログ表

FOに関する特別な説明RWARD-Look文

本年度報告におけるForm 10−K又は年次報告は、改正された1933年証券法第27 A節又は改正された証券法及び改正された1934年“証券取引法”第21 E節又は取引法における安全港条項に基づいて行われた前向きな陳述を含む。本年度報告では歴史的事実に関する陳述を除き，他のすべての陳述は前向き陳述である。場合によっては、前向きな陳述は、“予想”、“信じ”、“継続”、“可能”、“推定”、“予想”、“意図”、“可能”、“計画”、“潜在”、“予測”、“プロジェクト”、“すべき”、“目標”、“将”またはこれらの用語または他の同様の用語の否定語によって識別することができる。このような陳述は未来の結果や業績の保証ではなく、重大なリスクと不確実性に関するものだ。本年度報告における展望的陳述は、以下の明示的または暗示的な陳述を含むが、これらに限定されない

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本年度報告中の任意の展望性陳述は私たちの未来の事件と私たちの未来の財務表現に対する現在の見方を反映し、既知と未知のリスク、不確定性とその他の要素に関連し、私たちの実際の結果、業績或いは成果はこれらの展望性陳述と明示或いは暗示する任意の未来の結果、業績或いは成果とは大きく異なるかもしれない。実際の結果が現在の予想と大きく異なる可能性がある要因には，第I部第1 A項“リスク要因”と本年度報告の他の部分に記載されている要因がある。このような不確実性を考慮して、あなたはこのような前向きな陳述に過度に依存してはいけない。法的要求がない限り、私たちは未来に新しい情報があっても、これらの前向きな陳述を任意の理由で更新または修正する義務がない。

私たちのすべての展望的な陳述は本年度報告書までの日に限られている。いずれの場合も、実際の結果は、これらの前向き情報とは大きく異なる可能性がある。私たちはそのような期待や展望的な陳述が正しいことが証明されることを保証できない。本年度報告書に言及されているか、または我々の他の開示または他の定期報告または他の文書に言及されているか、または米国証券取引委員会または米国証券取引委員会に提出された他の文書または文書に記載されている1つまたは複数のリスク要因またはリスクおよび不確定要因の発生または任意の重大な悪影響は、私たちの業務、見通し、財務状態、および運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。法律に別の規定があることを除いて、私たちは、本年度報告日後に発生した実際の結果、計画、仮説、推定または予測の変化、またはそのような展望的表現に影響を与える他の状況を反映するために、そのような前向き表現の更新または修正を承諾または計画しない。本年度報告の後になされた任意の開示声明または開示は、本年度報告に含まれる任意の前向き陳述に修正または影響を与える場合、本年度報告に含まれるそのような陳述を修正または置換するものとみなされる。

私たちは時々、これらの市場の潜在規模および特定の疾患の推定発病率および流行率の推定を含む、私たちの業界、一般的な商業環境、および特定の疾患に関する市場の推定、予測、および他の情報を提供するかもしれない。推定、予測、予測、市場研究或いは類似方法に基づく情報自体は不確定要素の影響を受け、実際の事件、状況或いは数字は、実際の疾病罹患率と市場規模を含み、本年度報告に反映された情報とは大きく異なる可能性がある。他に明確な説明がない限り、我々は、市場研究会社および他の第三者、業界、医療および一般出版物、政府データおよび同様のソースによって準備された報告、研究調査、研究および類似データから、当業界、商業情報、市場データ、流行率情報および他のデータを取得し、場合によっては、私たち自身の仮説および分析を適用し、これらの仮説および分析は、将来的に不正確であることが証明される可能性がある。

商標

便宜上、本報告では、私たちの商標および商号に言及する際に使用および？記号は使用されていませんが、このような言及は、適用法に基づいて、これらの商標および商号に対する私たちの権利を最大限に主張しないと解釈されるべきではありません。

2

第1部

第1項公事です。

序言：序言

私たちの使命はいつか神経変性疾患による苦痛を終わらせることだ。私たちは革新的な新しい療法を発見と開発することによって、神経変性疾患コミュニティのためにより多くの瞬間を支持し、創造することに取り組んでいる。我々の最初の製品RELYVRIO(ベンゼン酪酸ナトリウムとタウリン酸ジオール)は，米国では以前AMX 0035と呼ばれ，米国では成人筋萎縮性側索硬化症の治療に承認された。AMX 0035はカナダ保健省の承認も得ており，ALS治療のためにALBRIOZAの名称でカナダで販売されている。

身体中の多くの他の細胞が定期的に死亡して健康機能の一部として置き換えられているのに対し，成熟したニューロンは通常細胞死に抵抗し，通常再生できない。AMX 0035はALS患者の大規模臨床試験において機能と生存益を同時に示す最初の候補薬であると信じられている。我々のAMX 0035第2段階臨床試験であるCentaur試験の結果は“ニューイングランド医学雑誌”以下の2つの出版物では筋肉と神経そして、そして神経病学雑誌, 神経外科そして、そして精神医学.

AMX 0035はPBとTurso(TUDCAとも呼ばれる)からなる二重UPR-Baxアポトーシス抑制因子である。UPRの分解とbaxのミトコンドリア膜外へのシフトを抑制することにより、AMX 0035が様々な条件および圧力でニューロンの生存を維持することができることが、様々なモデルにおいて示されている体外培養AMX 0035は、一連の神経変性疾患の治療パターンを変更するために、単独または他の療法と併用することができる基礎療法になる可能性があると信じている。我々は我々の最初の適応としてALSを求めているが，急速かつ重篤な神経変性疾患であるため，我々はAMX 0035の世界的なALSの開発と潜在的な商業化に焦点を当てている。

私たちはすでにカナダ保健省のALBIOZAによるALS治療の条件に対するマーケティング許可を得た。私たちは2022年7月にこの製品が商業的に使用されたと発表した。我々はすでにカナダ衛生薬物·技術管理局(CADTH)とL国家サービス卓越研究所(INESSS)に国家精算機関であるカナダ省政府からALBRIOZAへの精算に関する提案を提出し、公費および個人支払者と交渉して精算範囲を獲得している。

著者らは2022年9月にFDAのRELYVRIOに対する許可を得て、2022年10月に初めて商用製品を発売した。この決定はAmylyxが初めてアメリカの規制機関でAMX 0035を承認し、世界的に2回目の承認を得たことを表している。

私たちはまた規制部門がAMX 0035がヨーロッパでALSを治療することを承認するために積極的に努力している。我々のMAAは依然として欧州薬品管理局(EMA)人用薬品委員会(CHMP)の審査を受けている。我々は2022年第1四半期に欧州EMAにマーケティング許可申請(MAA)を提出し、同一四半期に検証を行った。我々は科学顧問団会議を完成させた.いくつかの主要な反対意見はまだ存在し、CHMPは規制過程の一部として別の問題を通過した。私たちは今これらの問題を把握している。更新されたスケジュールに応じて対応するために，CHMPは年中に意見を出し，早ければ2023年第3四半期に決定する予定である。

2021年11月，われわれは米国およびヨーロッパの臨床試験地点でAMX 0035によるALS治療の3期臨床試験，すなわちフェニックス試験を開始した。2023年2月2日、フェニックスで学生募集を完了し、応募者数は664人と発表した。2024年中にフェニックス試験のTOPLINE結果を予定している。この実験は、48週間以内にALSを治療するAMX 0035の安全性および有効性を評価し、我々の世界的な規制努力をさらに支援するためのさらなるデータを提供することを目的としている。48週間の試験を完了したヨーロッパ参加者は、登録開放ラベル拡張(OLE)段階を選択することができる。この段階で、すべての参加者はAMX 0035を受け入れ、持続的な安全性および有効性措置を評価するであろう。

著者らはまた、神経変性疾患領域における著者らの深い知識と関係を利用して、他の神経変性疾患のためにAMX 0035を開発した。神経細胞の生存を維持するための二重UPR-Baxアポトーシス阻害剤の方法は、他の神経変性疾患の適応の治療に臨床的意義があるかもしれないと信じている

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筋萎縮性側索硬化症を除いて多くのよく見られると稀な神経退行性疾患の特徴は大量の神経細胞損失であり、ADとWolfram症候群、及びパーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮などを含む。我々はADでPegasus試験と呼ばれる第2段階臨床試験を行い、安全性データおよび初歩的な治療効果とバイオマーカーデータを得ることができ、これらのデータはAMX 0035の他の適応の優先順位を決定するのを助けることができる。2021年11月に報告されたPegasus試験のTOPLINE結果は，AMX 0035に関するさらなる生物学的知見を提供し，AMX 0035によるADおよび他の潜在的適応の治療の将来の臨床開発に情報を提供するのに役立つと信じている。これらのTOPLINE結果に基づき，AMX 0035はPegasus試験の安全性と耐性の主な終点に達した。この6カ月間の試験では，両群間の治療効果結果の差は評価されず，新たに開発された認知，機能とイメージング測定の総合結果，あるいは認知，機能とイメージングの副次的な治療効果の終点にも差は認められなかった。この試験では，AMX 0035は神経顆粒素，YKL−40あるいはキチナーゼ1(CHI 3 L 1)と脂肪酸結合蛋白3(FABP 3)を含むバイオマーカーに有意な影響を示した。これらの結果は先に報告した結果に基づいて、AMX 0035は脳脊髄液中のトレオニン181位のtau蛋白とアミロイドβ蛋白42：40(アミロイドβ1-42、アミロイドβ1-40)の比率に著しい影響を与えた。これらのデータを評価し続け，Pegasus試験の結果を科学コンサルタントと検討するとともに，われわれの臨床開発戦略においてADを治療するAMX 0035を開発する潜在的な次のステップを考える。2023年3月、Wolfram症候群を治療するAMX 0035の第2段階臨床試験の現場活性化を完了し、短期的に第1位の参加者を募集する予定である。

われわれはまた，神経変性疾患の発展努力を優先する予定であり，これらの疾患は深刻な障害を招き，最終的に死亡を招き，満足されていない医療需要が最大である。例えば最近私たちは最初の体外培養我々の内部で開発された新しい化合物AMX 0114からのデータは，Calain−2，軸突然変異性の重要な効果因子を目指している。

2013年の設立以来、私たちの目標はずっと神経変性疾患患者の質を高め、彼らの生命を延長することである。著者らはこの目標を実現する重要な戦略の一つは患者、彼らの家族、提唱団体と医療保健専門人員と直接関係を構築し、患者に早急な革新をもたらすことである。AMX 0035の開発過程全体において、私たちは、ALS協会、東北ALS連盟またはNeals、ALS Finding a Cure、マサチューセッツ州総合病院Healeyセンター、アルツハイマー病治癒財団、アルツハイマー病協会、アルツハイマー薬発見基金会を含み、私たちの目標が患者の需要と一致することを確実にするために、私たちがサービスする疾患コミュニティのメンバーとパートナー関係を構築した。また，ALSコミュニティの多くの重要なオピニオンリーダーは，過去にも，現在も我々が最近行っている実験の調査者である。このような関係は私たちの文化と企業戦略の基盤だ。

我々の現在の製品ラインは，次の表に示すように，我々の目標適応におけるAMX 0035の開発と承認段階を含む.

AMX 0035は、2種類の小分子からなる専用経口固定用量の組み合わせである：PBは、UPRを減少させ、UPRによる細胞死を防止することができ、Turso(Tursoとも呼ばれる)を減少させることができる小分子シャペロンである

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アポトーシスにより細胞死を減少させるBax阻害剤であるタウリン脱酸素胆酸、またはTUDCA)。PBおよびTurso分子は我々の特許ではないが、AMX 0035自体の固定用量の組み合わせを含むAMX 0035をカバーする特許および特許出願を有している。この2つの作用機序の特許的な組み合わせは，異常細胞死に対して，いずれかの作用機序を単独で使用するよりも神経変性を予防することができると信じている。

半人乗り実験の結果は2020年9月に発表されました“ニューイングランド医学雑誌”2020年10月には筋肉と神経雑誌それは.その結果，AMX 0035を受けた患者は，改訂されたALS機能評価表(ALSFRS−R)で測定した機能保持において統計的に有意な利点が得られ，OLE試験により後期分析(2020年7月20日と2021年3月1日データ遮断点)で全ランダム群を分析したところ，名目的に全体生存率(OS)も有意に改善した。気管切開/無換気生存と入院に対するAMX 0035の長期効果の結果は2022年5月に発表された神経医学神経外科精神医学誌それは.AMX 0035は全体的な耐性が良好であることが証明され、プラセボ群と治療群における不良事象の発生率は相当である。AMX 0035は，ALSFRS−Rのあらかじめ指定された平均速度変化によって測定されたALS患者において統計的に有意な機能的利益を示す最初の候補薬剤であり，OSの長期特別分析において名目的に有意な利点であり，両方の結果がALS患者にとって重要な結果であると信じている。

私たちの会社とチームは

Amylyx成立の野心的な目標は神経変性疾患患者の生活の質と寿命を向上させることである。2013年、ブラウン大学の寮で、私たちの共同CEOで共同創業者のジョシュ·コーエンとジャスティン·クレイはニューロン死の原因の研究を開始し、以来AMX 0035の開発に努力しており、ALS患者の機能と生存利益を示す最初の候補薬、その他の新しい治療法だと考えられている。私たちの目標の実現を助けるために、著者らは深い科学、臨床、商業と指導経験を持つチームを結成し、生物技術方面の専門知識を補助した。私たちの首席財務官James FratesはAlkermesの首席財務官として20年以上の経験を持っている。私たちの首席商務官マーガレット·オリンガーは商業打ち上げと運営について30年間の専門経験を持ち、最近Alexionで働いています。私たちの最高技術運営官Tom HolmesはBiogen社で25年以上のサプライチェーン、薬品製造、プロジェクト管理の指導経験を持っている。私たちの規制担当Tammy SarnelliはBiogenと他の会社からの早期と末期神経学と稀な疾患開発における30年以上の経験をもたらした。私たちのグローバル人材担当Debra Cannerは、Akamai首席人事官やGenzymeの一部を務めた20年以上の経験を持っています。私たちの首席法律官兼総法律顧問Gina M.Mazzarielloは、Boehringer Inglheim USA，Inc.でリーダーシップを担当することを含む医療保健業界で20年以上の企業と商業法律経験を持っている。私たちのグローバル臨床研究と開発担当兼首席医療官パトリックD.Yeramianは30年以上の医療と製薬業界の経験を持っている。このチームは一連の独特な技能をもたらし、特にALSにおけるAMX 0035の成功商業化を推進するのに適しており、同時に他の適応におけるAMX 0035の進歩を推進し続けている。

2022年12月1日からイェラミアン博士がアルバイトに移行し、この移行の正確な日付はまだ決まっていないにもかかわらず、最終的にこの役から退職に移行することが予想される。経営陣の後継過程の一部として、私たちはフルタイムの後継者を探してきた。

私たちは最近カレン·フェルストンを取締役会メンバーに任命し、2023年3月16日から発効した。彼女の現在の基金Aureusを設立する前に、Karenはフルダで22年間働いて、そこで彼女はバイオテクノロジー部門基金を管理した。彼女の戦略的鋭敏さとビジネス思考を駆使してこの分野の進歩を推進する上で，彼女は良好な記録を持っており，私たちが私たちの使命に向かって努力し続ける中で彼女のアドバイスを聞くことを期待している。

私たちの戦略

私たちの使命はいつか神経変性疾患による苦痛を終わらせることだ。私たちがこの使命を達成するための戦略の重要な要素は

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神経変性疾患

神経退行性変化の予防は現在最も重要な満足されていない医療需要の一つである。神経細胞の健康を保護する治療方法の発展は従来から独特な挑戦に直面しており、潜在生物学に対する不完全な理解と、臨床前研究で観察された活動を臨床試験結果に転化することが不足している。現在承認されている多くの神経変性疾患の治療方法は通常症状を改善するだけであり、限られた治療効果を示している。大多数の神経変性疾患、特に進行性と深刻な疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症のような新しい方法が切実に必要である。

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神経変性疾患における小胞体とミトコンドリアの役割

身体中の多くの他の細胞が定期的に死亡して健康機能の一部として置き換えられているのに対し，成熟したニューロンは通常細胞死に抵抗し，通常再生できない。多種のストレス因子が神経細胞の回復能力を超えて活性化された時にのみ、神経細胞死亡はトリガされ、このような状況は神経変性疾患によく見られる。大多数の神経退行性疾患は複雑な病理生理機序を有し、多数の経路が参与し、集結し、最終的に神経細胞の死亡を招く。ニューロン中のこれらの病理変化の大部分は小胞体やミトコンドリアの機能障害に関与している可能性があり，後者は脂質やタンパク質の代謝や分泌，カルシウム恒常性やエネルギー産生に影響する。この2種類の基本細胞構造の機能障害は多くの神経退行性疾患と関係があり、それらの神経細胞の健康と生存を維持する方面の核心作用を強調し、そして著者らが小胞体とミトコンドリア機能の保護及び神経細胞の保護と保存に理論基礎を提供した。

ERストレス

小胞体はタンパク質と脂肪の合成，タンパク質のフォールディングと品質制御を担当し，ミトコンドリアへの細胞エネルギー産生にカルシウムを貯蔵する。小胞体も細胞内ストレス状態の主要な受容器であり、多くの特定の過程に属する分子経路を活性化し、小胞体ストレスと呼ばれ、タンパク質の動態バランスを制御する。小胞体ストレス、或いは蛋白質の誤った折り畳みと凝集に関連する機能障害は、神経退行性疾患の発病機序と関係がある。神経変性疾患において、誤って折り畳まれた蛋白質と蛋白質凝集体の蓄積は酸化ストレスと小胞体ストレスを招くフィードバック循環を招くことができる。誤ったフォールディングと凝集したタンパク質が小胞体ストレス反応を活性化すると、UPRは調節機構として誤って折り畳まれたタンパク質の負荷を減少させ、健康な細胞状態を回復する。分子シャペロンは小胞体ストレス下の蛋白質動態バランスの重要な調節者である。病理条件、例えば神経退行性疾患は、蛋白質の折り畳みと成熟を乱し、小胞体ストレスを誘発し、そしてUPRに参与することができる。細胞内天然タンパク質の動的バランスが実現できない場合，UPRは細胞死やアポトーシスを誘発する。

神経変性疾患における小胞体の役割

ミトコンドリア機能障害

ミトコンドリアは細胞死を制御する中心調節ノードである。ミトコンドリアで十分な細胞損傷が検出されると，それらはシグナルを発し，細胞死を低下させる。他のステップではこの下落は求人を含みます

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Bcl 2に関連するX蛋白やBaxを含む一連のアポトーシス蛋白では，シトクロムcがミトコンドリア膜上のミトコンドリア透過性変換孔と呼ばれる孔から放出され，最後にcaspase 3を活性化し，アポトーシスを促進する実行蛋白である。

神経退行性疾患において、トリガー要素、例えばカルシウム恒常性変化、細胞グルタミン酸興奮、ミトコンドリア或いはミトコンドリアDNA損傷、異常二本鎖DNAとミトコンドリア上の未フォールディング蛋白質の蓄積はすべてミトコンドリアを介した細胞死を招く。Baxなどのタンパク質を抑制することは、より大きな細胞死閾値と神経変性疾患の進展に関連する重要な神経細胞のより長い生存時間を引き起こす可能性がある。

ミトコンドリアと小胞体の連鎖

ミトコンドリアと小胞体は通常ミトコンドリア関連小胞体と呼ばれる膜によって物理的に結合されている。この連結により，カルシウムと分子は2つの細胞器の間を行き来する。この接続、またはクロストークは、細胞が2つの細胞器間の反応を統合することを可能にし、ミトコンドリア損傷経路を活性化することがUPRとその逆も同様だ.

小胞体中のミトコンドリアとUPRは細胞死を引き起こすことができる。したがって，この2つの経路は神経変性疾患の発症機序において重要であると考えられ，神経変性疾患過程を経験したニューロン生存率の実質的な変化を実現するために，この2つの経路を同時に処理する必要がある。

ニューロン死における小胞体とミトコンドリアの役割

AMX 0035の背景と基本原理

我々はAMX 0035を設計し，小胞体ストレスとミトコンドリア機能障害を同時に緩和することでニューロン死を減少させた。AMX 0035は2つの小分子PBとTursoの共通処方である。PBはDJ-1というタンパク質を上方制御することによって小胞体ストレスを軽減することが証明されており、DJ-1は主要なシャペロン調節タンパク質であり、他のシャペロン蛋白質を募集し、小分子パートナーとして使用されている。Tursoは胆汁酸の一種であり，ミトコンドリア膜に組み込むことにより，Baxのミトコンドリア膜への転座を減少させ，ミトコンドリアの透過性を低下させ，細胞のアポトーシス閾値を向上させ，ミトコンドリアの生物エネルギー欠陥を回復する。我々の研究により，これらの鍵となる相互関連パスウェイに対するPBとTursoの組合せの特定の比率を決定し，神経細胞活性の向上における協同活性を示したはい。 体外でそれは.そして、最適な経口製剤としてAMX 0035を開発しました体内にある臨床的にもそうです

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著者らの臨床前研究により、PBとTursoを併用することは、細胞培養と動物モデルにおいて神経退行性疾患と関連するいくつかの病理経路を抑制できることを表明した。例えば1つの体外培養神経変性モデルを構築するために，PBとTurso単独と併用酸化誘導ニューロン死や細胞生存防止の潜在能力を測定し，PrestoBlue試薬を用いて測定した。本実験では，ラット初代皮質ニューロンに過酸化水素を適用し，その濃度は約40%のニューロンを死滅させるのに十分であった。特定の用量のPBとTursoはそれぞれ一部の神経細胞を死亡から保護し、細胞生存率は約80%に達した。しかし，これらのラット初代皮質ニューロンをPBとTursoを特定の割合で併用投与した場合，酸化誘導ニューロン死はほぼ100%防止された。このようにした結果体外培養モデルを次の図に示す。

また，特定の割合のPBとTursoを用いた利点も観察された体外培養小胞体ストレス，ミトコンドリア機能障害，酸化ストレスのモデル，およびALS，AD，パーキンソン病，多発性硬化症，フリードリヒ運動失調，原発線粒体ミオパチーや各種他疾患の疾患特定モデルである。私たちはまた行いました体内にあるまた，学術団体はすでにALS，AD，MS，パーキンソン病，ハンチントン病，進行性核上性麻痺，多系統萎縮，X連鎖副腎白質ジストロフィーなど多くのモデルにおいてALS，AD，MS，パーキンソン病，ハンチントン病，進行性核上性麻痺，多系統萎縮，X連鎖副腎白質ジストロフィーモデルをTursoおよび/またはPB単一療法で治療した研究を行っている。この一連の証拠は、神経変性疾患の治療のためにこのような組み合わせを使用することを共同で支持し、特許候補薬AMX 0035の開発を継続することを促すと信じている。

AMX 0035筋萎縮性側索硬化症の治療

筋萎縮性側索硬化の概要

私たちは最初に筋萎縮性側索硬化症の治療のためにAMX 0035を開発しており、これは成人病、進行性、致命的な神経筋系変性疾患であり、筋肉無力と麻痺による死亡を招く。筋萎縮性側索硬化症は，脊髄や脳における随意筋運動の制御を担う運動ニューロンの進行性退化に関与する。この運動ニューロンの進行性喪失は，筋無力，筋質喪失，運動を制御できない。ALSは依然として致命的であり，症状出現後の中位生存期間は3年未満であり，確定診断後の中位生存期間は2年未満である。FDAとEMAによって稀な疾患に分類されているにもかかわらず、ALSは世界で比較的によく見られる成人発症神経筋疾患の一つとされている。私たちは公共情報源によると、アメリカには約29，000人のALS患者がいると推定されています。30，000人以上のALS患者はEUとイギリスに位置し、約3，000人のALS患者はカナダにいると推定されています。90%以上の患者に筋萎縮性側索硬化症の家族歴，すなわち散発性筋萎縮性側索硬化症はない。他の開発手法ではALSの遺伝例の解決が求められているが，AMX 0035は散発性であっても遺伝的であってもすべてのALS事例に対して行うことを目指している。筋萎縮性側索硬化症と診断された患者の平均生存期間は2年であるため，最近確定診断された患者の割合が高く，筋萎縮性側索硬化症患者の生存率を向上させる治療法は，彼らとの疾患生活を継続できる患者数を増加させる可能性がある。

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米国では，筋萎縮性側索硬化症と新たに診断された患者の医療費が高く，個々の障害マイルストーンの出現に伴い医療費が急速に増加する。筋萎縮性側索硬化症患者の看護は密集しており，医療専門チーム，特殊設備，日常活動協力が必要である。介護者はしばしば、予期した仕事を逃したり、介護を提供する雇用機会を放棄させられたりし、経済的圧力が増加する。このような疾患は患者の家族にも影響を与え、彼らは通常大部分の看護を提供し、これはしばしば24時間の看護を必要とする。介護者は筋萎縮性側索硬化症の疾患進展の要求に絶えず適応し，巨大な体力と精神的疲労，特に疾患の末期に必要である。

筋萎縮性側索硬化症の重大な需要は満たされていない

筋萎縮性側索硬化症は多種の機序による異質性疾患であり、患者の異なる発病と遅延診断、筋肉機能の持続進展と喪失、及び生存時間の短縮を招く。

多種の発病経路に対して、疾病を改善でき、患者に機能と生存利益を提供できるALS療法に対して、重大な満足されていない需要がある。FDAが承認したALS治療剤は2種類のみであり，抗グルタミン酸はリルゾールとフリーラジカルスカベンジャーエダラボンを投与し，ALSの進行を調節できることが証明されている。重要な臨床試験では，リルゾールはプラセボに比べて気管切開あるいは死亡時間が長く，エダラボンはプラセボに比べて機能保持時間が長い。しかし，依然としてALS療法が必要であり，機能を温存し，生存期間を延長することができ，患者がより長時間独立性を保つことができる。

ALSの多経路病理生理学のため、専門家たちは成功した治療は複数の重要な神経細胞死亡経路を同時に標的にする必要がある可能性があると一致している。これらの重要経路の合流点に対する治療には強力な理由があり，小胞体やミトコンドリアに含まれ，AMX 0035のような複数の経路を同時に治療する治療法は，新興のALS治療パラダイムと一致していると考えられる。

AMX 0035筋萎縮性側索硬化治療の臨床研究進展

我々はNealsのリーディングALS専門家からの意見を設計し，AMX 0035とプラセボの間の有意差を測定するために，我々の第2段階半人馬試験を設計した。この研究はまた、試験中に既存の承認された治療法リルゾールおよびエダラボンの使用を継続する選択肢を参加者に提供した。FDAは2017年9月にALS患者を治療する孤児薬としてAMX 0035を承認した。EMAは2020年4月にAMX 0035孤児資格を与え、ALS患者の治療に用いられた。2019年12月、私たちは私たちの半人馬試験の積極的な背線結果を発表した。この実験は主なゴールに達しました“ニューイングランド日報”2020年9月と筋肉と神経雑誌2020年10月。我々は2021年第2四半期にカナダに新薬提出(NDS)を提出し，米国では2021年第4四半期にNDAを提出し，2022年第1四半期に欧州にMAAを提出した。

AMX 0035は2022年6月、カナダ保健省がALBRIOZAを条件としてALSを治療する上場許可を取得し、2022年7月にカナダでALBRIOZAを商業的に発売した。2022年9月、FDAの末梢と中枢神経系薬物諮問委員会(諮問委員会)が2022年9月7日に第2回仮想会議を開催した後、AMX 0035はFDAの許可を得て成人ALSの治療にRELYVRIOとして使用された。FDAがAMX 0035を許可したため、私たちは2022年10月にアメリカでRELYVRIO商業製品を発売した。ヨーロッパでも、私たちのMAAはまだCHMPの検討を受けている。我々は科学顧問団会議を完成させた.いくつかの主要な反対意見はまだ存在し、CHMPは規制過程の一部として別の問題を通過した。私たちは今これらの問題を把握している。更新されたスケジュールに応じて対応するために，CHMPは年中に意見を出し，早ければ2023年第3四半期に決定する予定である。

CentaurはALSでAMX 0035を用いた第2段階実験です

2020年9月、著者らは第二段階無作為、二重盲検、プラセボ対照の半人馬試験の詳細な結果を発表した。Centaur試験はNealsの25センターで行い，ALSを有する成人患者を評価した。重要な組み入れ基準は改訂されたEl Ecore標準によって定義された明確なALSであり、この標準は少なくとも3つの定義された身体領域に各種の臨床バイタルサインと症状があり、上下運動神経細胞バイタルサインと定義され、症状の出現から18ケ月未満、肺活量が遅い、或いはSVCが60%より大きいことを要求する。これらの基準を選択するのは，同質で進展の速い患者群を選択し，治療効果を観察する可能性を潜在的に増加させるためである。参加者は、リルゾールおよび/またはエダラボン治療を含む、彼らの選択された看護基準を継続することを許可された。条件に適合した参加者(n=137)は、ランダムに2対1でAMX 0035治療、香包(各香包1つ)を受けた

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Tursoおよび3 g PB)は、最初の3週間以内に1日1回服用され、耐性の場合、24週間の残りの治療中に1日2回に増加するか、または一致するプラセボに増加する。2人の参加者は後続の治療効果評価を行わず、治療効果群(改良意向治療、またはMITT，n=135)にも組み入れられなかった。この2人の参加者は、セキュリティ集団(意図治療、またはITT、n=137)に組み込まれる。24週間の平行グループ化試験が終了した後、参加者はOLE試験に参加する資格があり、この試験では、すべての参加者は35ヶ月間追跡観察されたが、参加者と医師は依然として原始治療群を無視していた。Centaur実験を終えたランダム段階の参加者のうち，92%がOLEに参加することを選択した.OLEの最初の合意は2021年3月に完了した。PB−Turso組み合わせおよびプラセボを使用した患者のランダム化段階およびOLEにおける実際の治療持続時間を以下の図に示す

Centaur試験の主要な治療効果結果の測定基準はALSFRS-R総得点の低下率である。ALSFRS-R尺度はALSの臨床実践と臨床試験の中で最も広く使用されているALS分類標準である。それは患者の機能能力を測定し、4つの領域に分けられる：ボール(話す、よだれと嚥下を含む)、細かい運動(手書き、食べ物を切る/器を処理する、着衣と衛生を含む)、大運動(ベッドの上での寝返り、歩くことと階段を登ることを含む)と呼吸(呼吸困難、整形呼吸と呼吸機能不全を含む)。ALSFRS-R尺度の1点の低下は患者の独立性の深刻な制限を反映でき、ALSFRS-R尺度の2点の増加は以下の方面と関連する

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Centaur試験はその主要な終点に達し，24週間以内にAMX 0035(n=87)をランダムに服用した参加者はプラセボ(n=48)を服用した参加者と比較して臨床低下率は統計的に有意に減少した(p値は0.03)。これらの結果は，24週間後にAMX 0035治療を受けた患者のALSFRS−Rでの得点がプラセボ治療を受けた患者より平均2.32点高く，25%差があることを示しており，次の図のようになる。Nealsが行って協賛したALS臨床医や研究者に対する調査では，調査を受けた臨床医や研究者の多くはALSFRS−R総得点の差が20%以上と臨床的意義があり，ALSFRS−Rの減少率がどの程度臨床的意義があると考えられるかを決定することを目的としている。

疾病進展のない副次的な治療効果を測定した結果は肢体等長力正確テスト(ATLIS)を通じて測定した筋肉力の低下であり、SVC測定のテストと肺機能を通じて、両者はすべて予測値と肝心な研究イベントのパーセンテージとして表され、死亡、永久機械換気と入院を含む。神経フィラメントも生物学的指標として測定した。ATLIS上で測定したAMX 0035治療は上肢力の保護に統計学的意義があるが(p=0.042)，下肢の測定は統計学的有意差に達していないことが示唆された(p=0.34)。この2つの指標の平均値は，ATLIS総得点と呼ばれ，AMX 0035(p=0.11)に傾いている。上大静脈容量の測定によると，AMX 0035治療を支持して肺機能を温存する傾向もあり，有意差は5.11%であったが，統計学的に有意差はなかった(p=0.076)。これらの効能データを下表にまとめた。また、24週間の無作為試験段階で、死亡、永久機械通気と入院事件を含む重要な研究事件に対してイベント時間分析を行った。Centaur試験に参加した患者は，6カ月のフォローアップが完了できると考えられる患者に限られているため，最初の24週間の無作為試験段階では，このような性質のイベントは少ないと予想される。その結果，24週間の無作為試験段階では，試験治療群と対照群の間に積極的な差が認められたが，統計学的有意差は認められなかった

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この研究です。24週間の無作為研究段階では，試験治療群と対照群で観察された神経糸血漿レベルの低下速度に統計学的有意差は認められなかった。

Centaur試験では，血漿中のリン酸化神経糸重鎖の含有量を測定した。この結果では，両群間に統計学的有意差はなかった。この結果の限界は，脳脊髄液ではなく血漿で測定されていることであり，この結果とALSとの最終的な相関は現場調査中である。

多くの参加者(77%)が研究に入る際または以前にリルゾールまたはエダラボン治療を受けており、プラセボ群でエダラボン治療を受けている割合(50%)がAMX 0035群(25%)よりも高いことに注意されたい。薬物の使用が結果に影響するかどうかを決定するために，あらかじめ指定された分析を行った。これらの分析により、ベースライン使用併用薬(リルゾールおよび/またはエダラボン)にかかわらず、AMX 0035のS効果が主要結果に与える影響は一致していることが分かった。

Centaur試験ではすべての被験者に対してランダムにOS分析(ITT分析)を行い，最初にAMX 0035をランダムに服用した患者(n=89)とプラセボをランダムに服用した患者(n=48)を比較した。この特別な分析では、各参加者の生命状態は、2020年7月20日まで、米国社会保障死亡指数などの源を使用する参加者位置決めサービスによって測定され、たとえ彼または彼女がOLEを服用し続けていなくても、研究薬物の研究中止、研究脱退、またはフォローアップを失った。フォローアップ期間中，最初にAMX 0035をランダムに服用した患者は，最初にプラセボをランダムに服用した患者と比較して死亡リスクが44%低下した(リスク比(HR)は0.56%，95%信頼区間(CI)は0.34~0.92%，p値は0.023)。平均生存期間は25.0カ月(95%信頼区間19.0~33.6カ月)であり，これまでAMX 0035をランダムに服用した群では18.5カ月(95%信頼区間13.5~23.2カ月)であり，次図に示すとおりである。表に示すように，AMX 0035を最初にランダムに服用した参加者は，最初にプラセボをランダムに服用した参加者と比較して，平均生存期間はそれぞれ6.5カ月(データ締め切りは2020年7月20日)と4.8カ月(データ締め切りは2021年3月1日)延長された。FDAは入手可能な生存データは

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RELYVRIOは探索的であり，対照研究以外で収集したデータの限界を考慮して慎重に解釈すべきである.

一時的職場生存分析(2020年7月20日データ締め切り)

一時的後生存分析(2021年3月1日データ締切)

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私たちはまたAMX 0035の生存データに対して他の3回の特別な分析を行い、これらのデータは私たちがCentaur実験で発見した確実な証拠であり、私たちのAMX 0035のマーケティング申請をサポートするためにFDAに提供された。これらの分析には，統計的手法を用いて交差治療の効果を調整する新しい分析，ALS自然履歴データベースから派生したヨーロッパALS治療ネットワーク生存予測モデルを用いてCentaur試験で観察された生存と予測生存を比較する新しい分析，Centaur治療群で観察された生存とALS歴史臨床試験からのマッチング治療幼稚参加者の生存を比較する新しい分析がある。

共同レベル検定を含むCentaur試験データの感受性分析も行い，参加者の死亡によるデータ損失は，主要な機能結果を推定する際にばらつきがないことを示した。失われたデータと死亡や死亡の同値事象を説明するために感受性分析も行った。これらの感受性分析は予備分析と類似した結果を得た。併用を解釈するために設計された感受性分析では，併用を伴う分析を予備的に分析·修正した治療効果の大きさが一致した。

AMX 0035の全体的な耐性は良好であり、不良イベントの発生率はプラセボと基本的に類似している。AMX 0035を服用した参加者の97%(86/89)は有害事象を報告したが，プラセボ服用参加者の96%(46/48)は有害事象を報告しており，両群の有害事象の性質はほぼ類似していた。次の表はいずれの治療群の中で最もよく見られる副作用(5%以上)を示した。筋萎縮性側索硬化症の進行性神経変性変化の本質のため、これらの多くの副作用(例えば、筋肉無力、転倒、呼吸困難、疲労)は潜在的な筋萎縮性側索硬化症疾患に起因する可能性が高い。プラセボ治療を受けた患者と比較して、AMX 0035治療を受けた患者の中で発生したイベントの割合は5%以上であり、AMX 0035治療を受けた患者のイベントの発生頻度はより高く(2%以上)、これらのイベントは主に胃腸イベントであり、これらのイベントは深刻ではなく、強度の多くは比較的に軽く、治療3週間後の発生率は明らかに低下した。AMX 0035治療群とプラセボ群では，19%の患者と8%の患者が副作用で試験参加を中止した。

最もよく見られる副作用は下痢、腹痛、吐き気、上気道感染、便秘、筋肉無力、転倒、頭痛、眩暈とウイルス性上気道感染である。カナダ保健省もまた過度に興奮していることに気づいた。既知のTursoの安全性特徴と一致し，AMX 0035を服用した患者はプラセボを受けた患者よりも下痢や嘔気の発生率が高かった。対照的に、プラセボ治療を受けた患者の筋肉無力、転倒、便秘、頭痛の発生率はより高かった。観察された半人馬座試験の副作用を次の図に示す。

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プラセボ治療群(18.8%)と比較して、AMX 0035治療群(12.4%の患者)は名目上深刻な有害事象或いはSAEが発生する頻度が低い。この差は，AMX 0035治療群(3.4%の患者)と比較して，プラセボ治療群(8.3%の患者)の呼吸不全などの呼吸事象の発生率が高いことが大きい。筋萎縮性側索硬化症の疾患進展は通常呼吸不全を招き，筋萎縮性側索硬化症患者に最もよく見られる死亡原因である。Centaur実験で観察されたSAEを次の表にまとめる.

重大な有害事象(SAE)

全体的に、この24週間の二重盲検研究では、計7名の患者(プラセボを受けた患者2名(患者総数の4%)と5名のAMX 0035を受けた患者(総患者の6%)が死亡した。すべての死亡例にAMX 0035が関与していると考えられている。筋萎縮性側索硬化症患者に最もよく見られる死亡原因と一致し，研究期間中の多くの死亡(7名中4名)は呼吸不全(各群2名)によるものであった。他の死亡原因(AMX 0035群では)には，抜管後の声門上と声門下吸入(誤嚥性肺炎による)，憩室炎，転倒に続発する硬膜下血腫がある。死亡当量は気管切開術あるいは永久補助通気術，あるいはPAVと定義される。PAVは1日の非侵襲的機械換気が22時間を超え，1週間(7日)を超えると定義されている。24週間の研究では，プラセボ群では1名(2%の患者)とAMX 0035群で死亡に相当する事件(すなわち気管切開/PAV)を経験した患者は1人もいなかった。

AMX 0035はALS患者において機能的に統計学的に有意な候補を示した最初の候補であり，ALSFRS−Rであらかじめ指定された平均速度変化によって測定され，OSの長期分析で測定された2つの結果がALS患者にとって重要であると信じている。つまり，われわれのCentaur試験では患者の機能は統計的に有意に改善し，総生存率も統計的に有意に改善し，AMX 0035は全体的に耐性が良好であることが証明された。

筋萎縮性側索硬化におけるAMX 0035の臨床開発計画

我々は2021年第4四半期にFDAにNDAを提出し，2022年9月にFDAは成人ALSの治療にRELYVRIOとしてAMX 0035を許可した。われわれは2021年第2四半期にカナダ衛生部にALSを治療するAMX 0035のNDSを提出し，2022年6月，AMX 0035はカナダで上場許可を得ており，ALBRIOZAが条件である。われわれはまた，2022年第1四半期にEMA CHMPにAMX 0035によるALS治療のMAA承認を提出し，CHMPは年度中に意見を提出し，早ければ2023年第3四半期に決定する予定である。

2021年11月、私たちは米国およびヨーロッパの臨床サイトで48週間のグローバルフェニックス無作為、二重盲検、プラセボ対照試験を開始した。フェニックス試験は、筋萎縮性側索硬化症に対するAMX 0035治療の安全性および有効性を評価し、我々の世界的な規制努力をさらに支援するためのさらなるデータを提供することを目的としている。この試験の登録作業は2022年3月に米国で完了し，欧州では2023年2月に完了した。2024年中にフェニックス試験のTOPLINE結果を予定している。我々のフェニックス試験において、主要な終点は48週間以内の生存率とALSFRS-R総得点の進展及び48週間以内の安全性と耐性の総合測定基準である。我々フェニックス試験の副次的な終点はSVC、ALSAQ-40(ALS患者の生活の質を専門的に評価する主観的健康測定を提供するアンケート)、EQ 5 D-5 L(標準的な生活の質測定)、King‘sの低下(ALSの分期測定は中枢神経系の数、関連する領域および胃造口または非侵襲性機械換気の要求に基づく)、およびMitos分期(ALSFRS-R亜分から予想される機能分期測定に基づく)である

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標準的な方法を用いて)、無換気生存と長期生存。フェニックス試験の主な組み入れ基準は、臨床的に確定診断または臨床的に筋萎縮性側索硬化症を有する可能性のある筋萎縮性側索硬化症患者(2-4つの身体部位の臨床バイタルサインが筋萎縮性側索硬化症と一致)、55%、およびリルゾール/エダラボンの使用を許可することを含む。

2022年7月、我々はフェニックス試験のOLE計画を発表し、2022年3月、FDAがいくつかの参加資格基準に適合するALS患者のための米国拡張アクセス計画(EAP)を開始することを発表した。EAPはRELYVRIOの米国での商業発売に伴い徐々に閉鎖され、2023年上半期にEAPを完成させることを目標としている。2023年2月2日、鳳凰選考会の応募を完了し、664人が参加することを発表した。私たちが獲得したマーケティング承認は限られている可能性があるため、制限または承認後に要求される制限を受けて、これらの管轄区域で上場後の支援を提供する必要があるかもしれません。例えば，われわれが米国でRELYVRIOを承認した一部として，発売後にマウスやラットへの発癌研究，薬物−薬物相互作用研究，腎臓や肝臓損傷患者の研究が求められている。さらに、筋萎縮性側索硬化症の治療のためのカナダにおけるAMX 0035(ALBRIOZA)の上場許可の条件の1つは、我々が行っているフェニックス試験および他の計画または行われている研究のデータを提供することである。フェニックス実験の結果は私たちの業務に実質的な影響を及ぼすかもしれない。私たちは2024年中にTOPLINE結果を発表する予定だ。

私たちが得る可能性のある追加的な規制承認は限られているかもしれないし、制限されたり、承認された後に約束された制約を受けたりする可能性がある。

AMX 0035は他の潜在的な適応の治療に使われています

著者らの疾病経路に対する広範な理解に基づいて、AMX 0035はAD、Wolfram症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、原発性側索硬化症、虚血性脳卒中、多発性硬化症、Friedreich‘s運動失調、Leigh’s症候群とLeber‘s遺伝性視神経病変を含む多種の疾患に役立つ可能性があると信じている。

我々は，我々が最近完成したPegasus試験のデータ，満たされていない需要の緊急性，これらの条件下での臨床試験の実行可能性，臨床開発活動の効率とビジネス潜在力を含むAMX 0035のSポテンシャルを支持するデータに基づいて，これらの状況を適応ごとに優先順位付けした。いくつかの適応については，同社がAMX 0035上で生成したデータを考慮すると，第3段階の安全性および有効性評価に直接入る可能性があり，経路の迅速な開発が可能である可能性が考えられる。患者に最もメリットをもたらす可能性が最も高いと考えられる適応と，最も早く市場に参入する適応を優先する。

2023年3月、Wolfram症候群を治療するAMX 0035の第2段階臨床試験の現場活性化を完了し、短期的に第1位の参加者を募集する予定である。

AMX 0035 AD治療の臨床研究進展

著者らはAD専門家と一緒に著者らの多中心、ランダム、二重盲検、プラセボ対照のPegasus第二段階試験を設計し、末期軽度認知障害或いはMCI或いは早~中度痴呆患者におけるAMX 0035の安全性、耐性と活性を評価した。Pegasus試験は、ADの異なる段階の参加者を含む広範な進入基準を採用することを目的としており、AMX 0035が疾病スペクトル全体に及ぼす生物的影響を評価し、患者が治療からより大きな利点を見る可能性があるかどうかを決定することができる。条件に適合した参加者(n=95)は、55歳から89歳までの年齢の成人を、ランダムに3~2つの群に分け、AMX 0035治療を受け、1つの香包(各香包は1 g Tursoおよび3 g PBを含む)、24週間以内に1日2回、または一致したプラセボを受けた。

Pegasus試験の首席研究員Steven Arnold博士は2021年第4四半期に開催されたアルツハイマー病臨床試験会議(CTAD)でPegasus試験の主な結果を示した。これらのTOPLINE結果によると、AMX 0035の全体的な耐性は良好であり、約80%の患者はAMX 0035 ARMの試験で用量を完成した。セキュリティ効果を図に示す.半人馬実験のようにもっと高いのは

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AMX 0035を服用した患者のうち、百分率の患者に胃腸不良が出現した。しかしながら、Pegasus試験では、SAEはAMX 0035に起因しなかった。

6ヶ月間のこの試験は、認知、機能、またはイメージングにおけるAMX 0035およびプラセボ腕の差を評価しなかった。

試験の主な終点は、MCI(ADによる高い可能性)またはADによる痴呆患者における固定用量AMX 0035とプラセボとの組み合わせの安全性および耐性を24週間の治療期間内に比較することである。

実験の副次的なゴールは

また，この試験はAMX 0035とプラセボ群との差を評価し，GST測定により，GSTは新たに開発された認知，機能とイメージング測定の総合結果であり，世界統計テスト，あるいはGSTと呼ばれ，24週間の治療期間内であった。GSTはベースラインから研究終了までの3つの変化終点の組み合わせである：認知(修正アルツハイマー病総合採点、MADCOMS)、機能(機能活動アンケート、或いはFAQ)と海馬脳総体積(磁気共鳴画像、或いはMRI)。各被験者のGSTは、試験中の各被験者の上記3つの構成要素の終点の平均スコアとして計算された。そしてこの平均得点を奏効率変数として分析した。

最後に，この試験の探索的目標は，すべてのボランティア脳脊髄液中のアミロイド1−42，アミロイド1−40，総tau(t−tau)，トレオニン181リン酸化tau(Ptau 181)，神経元損傷マーカー，ミトコンドリア酸化還元と機能マーカーおよび神経炎症へのAMX 0035治療の影響を測定することである。

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機能磁気共鳴分析はまだ進行中であるが，本試験では各用量群間に治療効果終点の有意差は認められなかった(p>0.05)。重要な治療効果の結果を以下の図に示す

a海馬体の体積成分は標準的なADNI MRIアルゴリズムに基づいているが，統計解析計画に含まれる他のMRIアルゴリズムによる評価も行い，類似した結果が得られた。

ADに興味のある複数のバイオマーカーへの有意な影響が試験的に観察された。脳脊髄液では，AMX 0035群のtau蛋白181の発現が有意に減少した(p

試験されたバイオマーカーやイメージング結果は大幅に改善されたと信じており，AD進展に関連する神経変性経路へのAMX 0035の影響に関する知見を伝え続け，AMX 0035のADや他の潜在的適応の臨床開発を継続するにつれて情報を提供する。これらの知見は，AMX 0035がAD進展にどのような影響を与えるかを検査するのに役立つと信じており，ADの将来の取り組みや他の適応の臨床試験設計に情報を提供する可能性がある。これらのデータを評価し続け，Pegasus試験の結果を科学コンサルタントと検討するとともに，われわれの臨床開発戦略においてADを治療するAMX 0035を開発する潜在的な次のステップを考える。

AMX 0035 Wolfram症候群治療の臨床研究進展

2023年3月、Wolfram症候群を治療するAMX 0035の第2段階臨床試験の現場活性化を完了し、短期的に第1位の参加者を募集する予定である。この試験は探索的な開放ラベル生物学的研究であり、AMX 0035の安全性と耐性の効果、及び内分泌、神経と眼科機能の各種指標を評価する。Amylyxは2024年の試験結果をTOPLINEと予想している。

セントルイスワシントン大学医学院の研究者はAmylyxと協力し、最近臨床前データを発表し、Wolfram症候群を治療する新しい方法としてのAMX 0035の潜在力を探索した。これらのデータは同業者が評議したものです臨床研究雑誌WFS 1遺伝子の発病変異(WFS 1 c.1672 C>T，p.R 558 C)を確定し、更なる遺伝子型-表現型分析にプラットフォームを提供し、AMX 0035によるWolfram症候群の開発に初歩的な概念検証を提供した。この研究は

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IPSC由来のWolfram症候群モデルは臨床観察に関連する遺伝子型−表現型関係モデルを提供できることを証明した。AMX 0035に関する研究の要点は、以下のとおりである
 

Wolfram症候群はまれな小児科で生命を脅かす疾患であり，Wolfram症候群WFS 1遺伝子(WFS 1)の変異によるものと考えられ，一部の患者ではCDGSH鉄チオドメイン蛋白2 CISD 2遺伝子(CISD 2)の原因変異が引き起こされている。Wolfram症候群は難聴，失明，運動失調，神経変性を招き，最終的に死亡する。Wolfram症候群の治療のための薬物は承認されていない。

Wolfram症候群は小胞体ストレス疾患のようである。WFS 1は重要なwolframin蛋白をコードし、産生し、この蛋白は小胞体制御過程に参与しているようである。WFS 1欠乏は慢性小胞体ストレスとUPRを引き起こす。WFS 1はまたUPR分子を負に調節して転写因子6(ATF 6)を活性化し，細胞死を招く。また，最近の研究では，WFS 1はMAMを介して小胞体からミトコンドリアにカルシウムイオンを輸送し，ミトコンドリアの機能に影響することが示唆されている。

AMX 0035は、UPRを含むWolfram症候群の中心経路に対して、細胞モデルおよび患者由来の細胞系モデルを含む様々なWolfram症候群モデルにおいて有益な効果を示している。例えば，小胞体ストレス調節におけるWolfram症候群の背景でAMX 0035の潜在的な作用をテストするために，PB，Turso，AMX 0035の効果が試験されている体外培養野生型およびWFS 1欠陥のランゲルハンス島β細胞系モデル。これらの細胞のうち、PBまたはTURSO単独ではなく、対照群と比較してAMX 0035のみが、衣マイシン誘導性WFS 1欠陥ランゲルハンス島β細胞株の細胞死を有意に阻止することができ、システインアスパラギン酸プロテアーゼ3/7活性(p=0.017)。また，PBとTursoの組合せも検討した体外培養ヒト患者由来の神経前駆細胞では，WFS 1遺伝子変異がWolfram症候群を引き起こす。対照群と比較して、PBとTurso単独では、3種類の異なるヒト細胞系の細胞死を抑制することができ、PB或いはTurso単独と比較して、PBとTursoの併用は3つの単独の患者由来のWolfram症候群細胞株の細胞死亡レベルを著しく低下させ、これらの細胞は患者由来の神経前駆細胞に分化した。したがって，Wolfram症候群の関連モデルでは，AMX 0035を用いた対照群やPBやTurso単独治療と比較して細胞死を低下させる相乗効果が認められた。これらの理由から，AMX 0035はWolfram症候群を治療する有望な臨床候補薬であると考えられる。

患者代弁者

筋萎縮性側索硬化症とその他の神経変性疾患の患者の提唱背景は非常に大きく、国際、多区域と特定の国の集団をカバーしている。我々はすでに国際レベルで強固な医療·ビジネス関係を構築しており，現在われわれの重点は米国，カナダ，ヨーロッパのALS提唱団体である。われわれは臨床試験結果およびわれわれの医療·商業優先事項に基づいて，ヨーロッパで特定の国のグループを参加させる予定である。

重要な提唱団体との協力は私たちの使命に重要である。患者が私たちがしているすべての中心だからだ。これは私たちの科学、データ、そして開発計画に対する透明なコミュニケーションと認識から始まる。これらの提唱グループが，そのメンバからのPB，Turso，AMX 0035に関する質問に理解して回答できるようにすることを求めた.

米国やヨーロッパの患者権益提唱団体と接触し，我々が行っているAMX 0035によるALS治療の世界第3段階フェニックス試験の設計についてフィードバックしたことは，コミュニティとのパートナーシップの象徴である。また，われわれは，進行中の臨床試験以外にAMX 0035を得る問題，例えば参入拡大や同情使用計画など，患者権益提唱団体を重要な利害関係者と見なしている。我々は，できるだけ多くの患者がグループの指導や見解を提唱し，計画を立て，これらの団体と接触していくことを求め続けている。これらのグループはまた、患者の声を考慮していることを確実にするために、会社の情報やプレスリリースを審査した。

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商業化する

規制部門の承認を得て以来、私たちはAMX 0035への深い興味を見て、私たちは私たちの商業発射の初歩的な成功を鼓舞した。ALSにおけるAMX 0035の世界的なビジネス機会は、最初であり、ALSを治療する唯一の方法であるためと信じられており、このような療法は、潜在的に、より長い機能保持、より長い生存期間、一般的に良好な耐性副作用、および便利な経口投与を提供することが知られている。AMX 0035はALS患者の初回入院と永久機械換気の時間を減少させることを含む、臨床上意義のある終点に重大な影響があることが証明された。AMX 0035は他の神経変性疾患への使用も考慮されている。

筋萎縮性側索硬化症はまれな疾患であるが、公共情報源によると、世界で少なくとも20万人が筋萎縮性側索硬化症を患っていると推定されており、米国では約29，000人の筋萎縮性側索硬化症患者が推定されている。EUとイギリスでは30，000人以上の筋萎縮性側索硬化症患者が推定されており、カナダでは約3，000人の筋萎縮側索硬化症患者がいる。米国では，筋萎縮性側索硬化症は，筋萎縮性側索硬化症センターに登録されている神経科医や他の神経科医によって治療されている。カナダやヨーロッパでは，筋萎縮性側索硬化症患者の多くが筋萎縮性側索硬化症センターで治療を受けている。ほとんどの筋萎縮性側索硬化症患者(90%以上)は散発的な疾患があり，明確な家族歴はない。筋萎縮性側索硬化症の多くは40歳から70歳の間であり，確定診断時の中位年齢は55歳であった。しかし，この疾患の症例は確かに2，30歳の人に発生している。筋萎縮性側索硬化症患者の約3分の1の経過が診断結果を探しており，確定診断されると承認された治療法はほとんど得られていない。筋萎縮性側索硬化症は持続進行性と高度異質性の疾患であり、それは多種の機序によって引き起こされ、患者が異なる発病、持続的な進展と生存時間の短縮を招く。この疾患は依然として普遍的に致命的であり，症状出現後の中位生存期間は3年未満であり，確定診断後2年未満である。

著者らはアメリカ、西欧、カナダの医師、患者、看護員、看護師と支払人と市場調査を行い、AMX 0035がALSで満足されていない需要と潜在力を理解した。臨床医師は一般的に現在承認されている治療方案に満足していないことを報告し、彼らのALS患者に追加の選択を提供する必要があることを示した。AMX 0035のターゲット製品の概要を示すと，私たちと話したALS専門家や神経科医の多くは，早期，中期患者での使用に開放的であり，末期患者で使用されている可能性も示唆された。

我々は2021年第4四半期にFDAにNDAを提出し，2022年9月にFDAは成人ALSの治療にRELYVRIOとしてAMX 0035を許可した。われわれは2021年第2四半期にカナダ衛生部にAMX 0035のALSにおけるNDSを提出し，2022年6月にカナダ衛生部のALBRIOZAを条件としたマーケティング許可を得た。私たちも2022年第1四半期にヨーロッパでMAAを提出しましたが、CHMPは年中に意見を出し、早ければ2023年第3四半期に決定する予定です。また、世界各地の他の衛生当局とAMX 0035を検討して、それぞれの領土で最適な進路を決定する予定だ。我々はまた、AMX 0035によるALS治療の安全性と有効性、および私たちの世界的な規制努力をさらに支援するために、実施中のフェニックス第3段階試験を2021年第4四半期に開始し、2023年2月にこの試験の登録を完了することを発表した。

著者らは他の重要な司法管轄区の起動前に活動はALS疾患の深刻性と病理生理学に対する認識と教育を高め、患者ALSFRS-R採点変化に対する臨床影響の理解を増加し、そして積極的に肝心な神経学会議、患者会議に参与し、患者と団体の協力パートナー関係、的確な全方位ルート計画と各肝心な地区の支払人教育に参与することを通じて、わが社に対する普遍的な認識を確立した。しかも、私たちは肯定的な広報戦略を引き続き推進するつもりだ。例えば半人馬実験の二重盲検の結果は“ニューイングランド医学雑誌”長期生存研究の結果は筋肉と神経雑誌.

私たちの初期計画は、アメリカとカナダで私たちのビジネス運営を拡大し、ヨーロッパで商業運営を構築し、AMX 0035がEUで承認される可能性があるための準備を続けることです。米国には約186のALS協会認証，認可または付属センターがあり，カナダには17のカナダALS研究ネットワーク診療所があり，主要EU諸国ごとにALS卓越センターネットワークが構築されており，専門的な大顧客管理チームを目指している予定である。私たちはこのような地域以外の市場参入機会を評価し続け、私たち自身もパートナーとも評価するつもりだ。

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競争

概要

生物技術と製薬業界の特徴は技術進歩が迅速で、競争が激しく、特許製品を強調することである。著者らは主要と専門製薬と生物技術会社、学術研究機構、政府機関及び公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。我々は、AMX 0035を含む任意の候補製品の開発および商業化に成功し、現在の療法および将来発売される可能性のある新しい療法と競合する可能性がある。私たちのすべての候補製品の成功に影響を与える重要な競争要素は、治療効果、安全性、用量、コスト、販売促進支援の有効性と知的財産権保護を含むと信じている。

私たちの多くの競争相手は、単独あるいはパートナーと協力しても、研究開発、臨床前試験、臨床試験、製造とマーケティング方面の財力と専門知識はすべて私たちよりずっと多い。将来の協力とM&Aは、より少ない数の競争相手に資源をさらに集中させる可能性がある。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関からその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立したり、私たちの開発をもっと複雑にしたりする可能性がある。これらの競争相手はまた臨床試験のために類似の合格科学と管理人材バンク、場所と患者集団、及び著者らの計画のために補充或いは必要な技術を奪い合う可能性がある。

AMX 0035筋萎縮性側索硬化症の治療

AMX 0035以前には、過去30年間に、2つの候補製品のみが米国およびカナダで筋萎縮性側索硬化症の治療のために許可され、1つの候補製品のみがヨーロッパで筋萎縮性側索硬化症の治療のために承認された。この2種類の以前に承認された薬物は，リルゾール(Rilutekの名称で販売)とエダラボン(米国での販売名はRadicava，日本での販売名はRadicut)であり，よく併用されている。将来承認される可能性のあるより多くの療法および薬物も、配合不適合または他の組み合わせ障害がなければ、既存の薬剤と組み合わせて使用されると予想される。例えば、2022年5月、三菱Tanabe Pharma America，Inc.は、FDAがRadicavaの代わりに静脈内投与または静脈内投与を許可し、ALSの治療に使用することを発表した。

ALSを治療する方法は他に承認されておらず，ALS患者への機能と生存利益を同時に示すことができると考えられる。北米のALS患者は通常リルゾールとエダラボンで治療されており，この2つの薬剤は本質的に姑息性である。しかし，臨床開発におけるいくつかの候補製品は，生物遺伝会社，Seelos治療会社，Prilenia治療会社が開発している候補製品を含むAMX 0035と競合治療する可能性があることが知られている。これまで，これらの候補品のうち，いずれの先行試験においてもあらかじめ指定された結果に対して統計的に有意な臨床結果を示したものは一つもないと考えられる。筋萎縮性側索硬化症は医療部門の研究分野であり，この疾患を治療する候補薬の開発·研究が継続されることが予想される。

ALSの一般的なやり方は、承認された薬剤を単一の薬物治療または併用治療として使用し続けることが予想されるが、もし私たちの競争相手がAMX 0035または私たちが開発する可能性のある製品よりも安全で、より効果的で、副作用がより少なく、またはより深刻ではなく、より便利またはより耐性またはより安価な製品を開発および商業化すれば、私たちの商業的潜在力は減少または除去される可能性がある。また，ヨーロッパではAMX 0035の2成分の1つであるTursoのALSへの影響を評価する臨床研究が行われていることが知られている。この研究の結果はAMX 0035の商業潜在力に影響を与える可能性がある。

著者らはAMX 0035の未来の臨床仕事のために多くの他の神経変性疾患の大量の試験と研究を評価しており、AD、Wolfram症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、原発性側索硬化症、虚血性脳卒中、MS、Friedreich運動失調、Leigh症候群とLeber遺伝性視神経病変を含む。これらの疾患のいくつかはまた，疾患の進展に影響を与える治療法を承認している。これらの疾患の競争構造はAMX 0035の潜在的な機会に影響を与えるだろう。

供給と製造

我々は依存し、予測可能な未来には、現在の良好な製造プロセスに従ってAMX 0035を製造する第三者契約製造組織またはCMOに依存し続けることが予想される、または

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CGMPは，要求，商業供給および我々の組織メンバーの指導の下で臨床試験に用いられている。AMX 0035については，第三者メーカーから製造·配布された原料薬PBとTursoの2種類の活性医薬成分を用いた。私たちは、これらの供給者の参照に関連する薬物マスターファイルを許可することを含む、これらの原料薬のための長期的、単一源の供給契約を締結した。著者らは既存のCMOで商業供給、臨床試験とその他の潜在的な需要のために単一源の原料薬の生産と包装手配を制定した。私たちはPatheon Inc.またはセマー飛世爾の子会社PatheonでAMX 0035原料薬を生産し、カナダのホイットビーに位置している。私たちは第三者製造能力を拡大しており、この能力はビジネスニーズをサポートし続けると信じており、AMX 0035製造2025年までをカバーする協定に署名しました。生産後，バルク薬品はその後イリノイ州ロックフォードに位置するPCI Pharma Servicesに1回と二次包装された。米国以外の市場に目を向けるにつれ、現地の市場ニーズを支援するために、より多くの製造·流通場所を増やす計画だ。また，リスクに基づく方法を利用して，必要に応じてより多くの製造場所を導入する。

私たちは製薬業界の技術運営担当者で構成されたチームを設立した。このチームは豊富な技術、製造、分析、品質、監督管理(cGMPを含む)とプロジェクト管理経験を持っており、私たちの第三者メーカーを監督し、品質と監督管理のコンプライアンスを維持することができる。また、同チームのメンバーは世界的に珍しい疾患製品の商業化と発売にも参加している。事業化が進むにつれて、私たちは私たちの技術運営チームを作り続ける予定だ。

私たちはまた、規制された業界と一致した品質管理システムを持っており、このシステムは、私たちのCMO監督を管理する標準的な操作政策とプログラムを概説している。

Patheonと製造合意に達しました

2019年11月、Patheonと主製造サービス契約または製造契約を締結し、この合意に基づき、PatheonはcGMP製造、品質管理、品質保証、安定性テスト、パッケージ、および関連サービスを提供してくれました。私たちは“製造協定”に基づいてAMX 0035を含む予備製品協定に署名した。製造契約の初期期限は2025年12月に終了し、有効な製品契約が存在すれば自動的に更新され、継続期間は最後の有効な製品契約の終了時に終了する。AMX 0035をカバーする製品契約の初期期限は2025年12月に終了し、いずれか一方が審査しようとしないことを事前に通知しない限り、2年間の連続期限を自動的に更新する。
 

私たちは製造契約または任意の製品協定を終了することができます：任意の政府または監督機関がカナダ、EU、またはアメリカでAMX 0035を販売することを永久的に阻止する場合、またはもし私たちがこれ以上製造サービスを注文するつもりがなければ、もし私たちが製造サービスを注文しようとすれば、AMX 035‘S’が市場での販売を停止すれば、30日前に書面で通知することができます。Patheonは、製品契約期間内に12ヶ月連続で製品数がゼロになることを前提として、製造契約項目の任意の製品合意を終了することを30日前に書面で通知することができます。さらに、Patheonが不払いにより製造サービスを一時停止してから30日以内に全額支払いを受けていない場合、または場合によっては、製造契約または製品契約のいずれかの権利を譲渡する場合、Patheonは9ヶ月前に書面通知を出して、製造契約または任意の製品合意を終了することができる。また、いずれの当事者も、他方が治癒されていない実質的な違約を含む製造契約または任意の製品協定を終了することができ、他方が債務または破産を支払うことができない場合には、書面による通知を介して終了することができる。

CU Chemieと締結された供給契約

2019年10月に，吾らはCU Chemie Utikon，GmbHやCU Chemie(SEQENSグループの支社)と供給協定を締結し，これにより，CU ChemieはAMX 0035の製造のために原料薬PBを非独占的に吾等に供給することに同意した。この協定の初期期限は5年であり、早期終了しない限り、2年連続の期限を自動的に更新する。初期期限が満了した後，いずれも終了することができる

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便宜上、三ヶ月前に書面でお知らせします。また、いずれか一方が他方が治癒していない実質的な違約の場合、または他方が倒産または破産した場合には、合意を終了することができる。

大陸間取引所と締結した供給協定

2019年12月に，吾らはProdotti Chimici e Alimentari S.p.A.(現ICE S.p.A.，またはICE)と2021年7月に改訂された供給協定を締結し，この合意に基づき，ICEはAMX 0035を製造するためのTurso原料薬を非独占的に吾等に供給することに同意した。この協定の初期期限は5年であり、早期終了しない限り、5年間連続した期間を自動的に更新する。ICEは3ヶ月の書面通知で合意を終了することができる。また、どちらか一方が借金を返済できない場合や破産した場合、または他方の違約が是正されていない場合には、合意を終了することができる。

知的財産権

知的財産権は私たちの分野と一般的な製薬産業で必須的だ。我々のビジネス成功は、AMX 0035およびその用途、ならびに任意の将来の候補製品の知的財産権を保護する能力を得ることにある程度依存する。我々は、特に米国および外国の特許権を求め、維持し、擁護することによって、当社の業務およびAMX 0035の発展に重要なビジネス的意義を有するノウハウ、発明、および改善を保護し、強化することを求めている。

私たちはAMX 0035をめぐることを含む、私たちの治療分野の知的財産権の組み合わせを積極的に構築している。本募集説明書の日まで、私たちの現在の特許組み合わせは3つの特許シリーズを含む。これら3つのシリーズのうち、我々は現在、AMX 0035を含む、我々の技術のための発表された特許および係属中の特許出願を合計100個有している。現在、私たちの特許の組み合わせには、発行された米国特許6件、発行された外国特許52件、係属中の米国特許出願11件、係属中の外国特許出願31件が含まれている。我々が発行した特許および処理される出願は、フェニルブチレート化合物および胆汁酸(例えばTUDCA)の相対数をカバーしており、私たちが発表および未解決のいくつかのクレームは、これら2つの薬剤の特定の割合をカバーしている。

我々の最初の特許ファミリーは、Tursoおよび4−PBAを含む胆汁酸およびフェニルブチレート化合物の組成物、およびこれらの組成物を用いて神経変性疾患およびその関連原因を細胞レベルで治療する方法に関する。このシリーズは、4つの許可された米国特許および52個の許可された外国特許(私たちが許可された欧州特許が存在する国/地域の権利を含む)を含む。私たちが海外で特許を取得した司法管轄区域は、アルバニア、オーストリア、オーストラリア、ボスニア·ヘルツェゴビナ、ベルギー、ブルガリア、中国、クロアチア、キプロス、チェコ共和国、デンマーク、エストニア、EU、フィンランド、フランス、ドイツ、ギリシャ、香港、ハンガリー、アイルランド、アイスランド、イタリア、日本、リトアニア、ラトビア、マカオ、マケドニア、マルタ、モナコ、モンテネグロ、オランダ、ノルウェー、ポーランド、ポルトガル、ルーマニア、サンマリノ、セルビア、スロバキア、スロバキア、韓国、スペイン、スウェーデン、スイス、トルコ、イギリスを含む。私たちはまたオーストラリア、中国、EU、香港、日本、韓国、アメリカなどの管轄区域で特許申請を待っています。この家族では，米国(米国特許番号11，071，742，2021年7月27日発行)とオーストラリアで発表された物質がクレームを構成している。これらの発行された特許およびその家族が発行した他の特許は、早ければ2033年12月に満期になる可能性がある。

我々の第2の特許シリーズは、フェニルブチレート化合物および胆汁酸(Tursoおよび4−PBAを含む)の特定の組成物およびその製造方法に関する。その家族は許可された2つのアメリカ特許を含む。私たちはアメリカ、EU、そして他の司法管轄区域でもこの一連の特許出願が審理されている。この一連の中で、米国、アルゼンチン、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、EU、香港、イスラエル、日本、韓国、メキシコ、台湾が提出した申請で決定すべき事項クレームの構成がある。この家族が発行した特許と他の特許は早ければ2040年7月に満期になる可能性がある。

我々の第3の特許シリーズは、筋萎縮性側索硬化症を治療するための特別な症状および/またはフェニルブチレート化合物と胆汁酸(Tursoおよび4-PBAを含む)との組み合わせによって関連する有害事象を減少させる方法である。私たちはアメリカ、EU、そして他の司法管轄区域でこの一連の特許出願が審理されている。現在、私たちはこの家族で未解決の問題に対するクレームを持っていない。このシリーズはまだ特許が発行されていないにもかかわらず、このシリーズが発行する特許の有効期限は少なくとも2040年8月まで延長されると予想される。

私たちは私たちの任意の未解決特許出願または私たちが将来提出する可能性のあるどの特許出願にも特許が付与されることを確実にすることはできない。しかも、私たちは私たちの既存のいかなる特許や未来に私たちに与えられる可能性のあるいかなる特許も私たちの商業を保護していることを確認することができません

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製品です。最後に、私たちは、私たちが付与した特許と、将来私たちに付与された任意の特許が、訴訟または行政手続きの後に有効および/または強制的に実行されると認定されたかどうかを決定することができない。

2021年1月、ブルチェティーニS.r.l.ライデルとケラー特許パートナーMBBはそれぞれ欧州特許庁に我々が発行した欧州特許EP 2978419に対する異議を提出した。より高いレベルでは、この特許は、胆汁酸およびフェニルブチレート化合物を使用して神経変性疾患(およびその原因または条件)を治療する様々な方法を必要とする。反対者たちは、この特許は開示不足と創造性の欠如を含む様々な理由ですべて撤回されなければならないと主張した。欧州特許庁は2021年10月13日の予備意見を発表し，口頭訴訟への出席伝票(日付も2021年10月13日)を発行し，口頭訴訟の日付を2022年6月2日とした。2022年6月2日の口頭訴訟で、野党は付与された欧州特許EP 2978419を維持した。請求の範囲は制限されません。2022年6月17日、野党支部は書面決定を下し、口頭訴訟の結果に詳細な法的理由を提供した。2022年8月4日、ブルチェティーニS.r.l.控訴通知を提出しました。もう一人の反対者たちは控訴通知を提出しなかった。2022年9月29日、ブルーチェティーニ社は控訴撤回の要請を提出した。唯一の控訴者が控訴を撤回したため、控訴委員会は控訴手続きを終了し、2022年10月14日の日付で反対手続きを終了した。反対派区画の決定は最終決定となり、EP 2978419は変わらない。

個別特許の期限は特許を取得した国の法的期限に依存する。私たちが出願を提出したほとんどの国では，特許期間は最初の優先権を要求する非仮出願が提出された日から20年である。米国では、特許期限は、特許期限調整によって延長することができ、これは、特許権者が特許付与時の特許付与時の行政遅延による特許権者の損失を補償することができ、または、1つの特許が以前に提出された特許によって最終的に放棄された場合、特許期限が短縮される可能性がある。米国では、ハッジ·ワックスマン法によれば、FDAによって承認された薬物をカバーする特許期限も最大5年延長する資格がある可能性があり、FDA規制審査中に失われた特許期間を補うことを目的としている。特許期間延長の長さは、規制審査に要する時間長に基づいて算出される。“ハッジ·ワックスマン法”に基づいて延長された特許期間は，製品承認日から14年間を超えてはならず，承認された薬物に適用される特許を延長することしかできない。また、1つの特許は1回しか展示期間がないので、1つの特許が複数の製品に適用される場合は、1つの製品展示期間に基づくしかない。ヨーロッパおよび他のいくつかの外国司法管轄区域にも同様の規定があり、承認された薬物をカバーする特許の期限を延長する。RELYVRIOの米国での承認を経て、私たちはすでに私たちの製品および/またはその使用方法のいくつかの発行された米国特許のために特許期間を延長しました。

私たちはまた、商標、商業秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新、秘密保持協定、および発明譲渡協定に依存して、私たちの独自の地位を発展させ、維持しています。セキュリティプロトコルは、当社の独自の情報を保護することを目的としており、発明譲渡プロトコルは、当社の従業員、コンサルタント、または他の第三者によって開発された技術の所有権を付与することを目的としています。我々は，我々の場所の物理的セキュリティおよび我々の情報技術やITシステムの物理的および電子的セキュリティを維持することで，我々のデータやビジネス秘密の完全性とセキュリティを保護することを求めている.私たちは私たちの合意と安全措置に自信があるが、その中のどれも違反される可能性があり、私たちは十分な救済措置を持っていないかもしれない。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。

私たちのビジネスの成功は、他人の所有権を侵害することなく運営する能力と、他人が私たちの所有権を侵害することを防止する能力にもある程度依存しています。本年度報告では“リスク要因−我々の知的財産権に関するリスク”と題する項目1 Aが知的財産権に関するリスクについて全面的に検討した

私たちは、AMX 0035が有効で成功的に断言できると思う発行された特許は、AMX 0035のいくつかの場所およびいくつかの管轄区域の特許版図を検索しましたが、AMX 0035を商業化する能力を阻止することはできませんでした。

欧州特許EP 3016654名は“神経変性疾患の治療のためのタウリンデオキシコール酸(TUDCA)”であり、ブリュッセル社が所有している。この特許は哺乳動物ALSの治療におけるTursoの使用に関する。欧州特許庁(EPO)はEP 3016654の付与に反対意見を提出し、EPOにEP 3016654の撤回を要求した。欧州特許庁は2019年11月18日に初歩的な意見を発表し、少なくともEP 3016654の主な説は新規性に欠けていることを発見した。2021年6月11日，欧州特許庁反対部で口頭手続きが行われた。口頭手続きが終わった時、野党はEP 3016654のすべてのクレームを撤回する決定を発表した。書面判決が発表された；しかし、ブルチェティーニは野党支部の決定を控訴委員会に上訴した。

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ブルーチェティーニの控訴は2022年6月7日に控訴の却下を求め、反対党支部がEP 3016654のすべてのクレームを撤回する決定を維持するために応答した。

政府の監督管理

FDAおよび州および地方司法管轄区および他の国および地域の同様の規制機関は、カナダおよびEU加盟国を含み、薬物の臨床開発、製造、マーケティング、流通に参加する会社に対して、例えば、我々が開発している会社のような要求を行う。これらの機関と他の連邦、州と地方実体は私たちの候補製品の研究開発、テスト、製造、品質管理、安全、有効性、ラベル、貯蔵、記録保存、承認、広告と販売促進、流通、承認後の監視と報告、サンプリングと輸出入などの方面に対して監督管理を行う。

アメリカ政府の薬品の監督管理

米国では，FDAは連邦食品，薬物と化粧品法案(FDCA)とその実施条例に基づいて薬品を規制している。規制の承認を得て、その後、適用される連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発プロセス、承認プロセス、または承認後の任意の時間において、出願人が適用される米国の要求を遵守できない場合、FDAが係属中のNDAの承認を拒否する、承認の撤回、臨床棚上げの実施、警告状の発行、製品のリコール、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還、または民事または刑事罰のような様々な行政または司法制裁を受ける可能性がある。

FDAが米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

臨床前研究

臨床前研究には、製品の化学、毒性、処方の実験室評価、および体外培養潜在的な安全性と有効性を評価するために動物研究を行っています臨床前研究の進行は連邦法規と要求の制約を受け、安全/毒理学研究の良好な実験室操作規程を含む。

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INDスポンサーは，臨床前試験の結果を生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，臨床研究計画などとともにFDAに提出し，INDの一部としなければならない。INDはFDAがヒトに研究製品の使用を許可する要求であり，ヒト臨床試験が開始される前に発効しなければならない。いくつかの前臨床試験、例えば生殖不良事象や発ガン性の動物試験は、IND提出後も継続する可能性がある。INDはFDAが受信した30日後に自動的に発効し、それ以前にFDAが1つまたは複数の提案された臨床試験に対して懸念または問題を提起しなければ、臨床試験を保留する。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可しない可能性がある。

臨床試験

臨床試験は、CGCP要求に適合する合格した研究者の監督の下で、研究中の新薬をヒト被験者に投与することに関連し、すべての研究対象に任意の臨床試験に参加するためのインフォームドコンセントを書面で提供することを含む。臨床試験は，試験目標を詳細に説明し，安全性をモニタリングするためのパラメータと評価する有効性基準のシナリオで行った。INDの一部として，各臨床試験の案と任意の後続の案修正案をFDAに提出しなければならない。さらに、臨床試験に参加する各機関を代表するIRBは、その機関が任意の臨床試験計画を開始する前に、計画を審査し、承認しなければならない。IRBはまた、各臨床試験対象またはその法律代表に提供されなければならないインフォームドコンセントを審査および承認し、完成まで臨床試験を監視しなければならない。

ある臨床試験に関する情報は，そのwww.Clinicaltrials.govサイト上で公開されるために，特定の時間枠で米国国立衛生研究院(NIH)に提出されなければならない。臨床試験登録の一部として，臨床試験の製品，患者群，調査段階，研究場所や研究者，その他に関する情報が公開されている。スポンサーは試験完了後に臨床試験結果を開示する義務があるが，場合によっては結果の開示が試験完了日後2年に延期される可能性がある。対象の臨床研究や法律規定の研究結果を適時に登録できなかったことは民事罰金を招く可能性があり、また違反側が連邦政府の将来の支出を獲得することを阻止する。NIHのClinicalTrials.gov登録と報告要件に関する最終規則が2017年に発効し，NIHとFDAは最近，政府が要求に適合しない臨床試験スポンサーに対してこれらの要求を実行し始めることを希望していることを示している。

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、この3つの段階は重なる可能性があり、合併する可能性もある

承認後試験は，4期臨床試験と呼ばれることがあり，最初の上場承認後に行われる可能性がある。これらの試験は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るために用いられている。場合によっては，FDAはNDA承認条件として4期臨床試験を強制的に要求する可能性がある。

臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも毎年FDAに提出しなければならず，SAEが発生すればより頻繁に提出される。深刻かつ意外な疑わしい有害事象、他の研究または動物または動物からの発見については、FDAおよび調査者にIND安全報告書を提出しなければならない体外培養方案或いは研究者マニュアルに記載されたテストと比べ、人類被験者に重大なリスクがあるテスト、及び任意の臨床上重要な深刻な疑似副作用の発生率の増加を表明した。スポンサーは15日以内にINDセキュリティ報告書を提出し，スポンサーがその情報有資格報告を確定した後でなければならない。スポンサーは何か事故をFDAに通知しなければなりません

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発起人が最初にメッセージを受け取った後の7つの暦内に致命的或いは生命に危害を及ぼす疑いの副作用が発生した。

第1段階、第2段階、および第3段階試験は、任意の指定された期限内に成功しないか、または全く成功しない可能性がある。また、FDAやスポンサーは、研究対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、随時様々な理由で臨床試験を一時停止または終了することができる。同様に、1つの臨床試験が委員会の要求に従って行われない場合、または薬剤が患者に予期せぬ深刻な傷害を与えた場合、IRBは、その所在機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。さらに、いくつかの臨床試験は、データ安全監視委員会または委員会と呼ばれる臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監督される。このグループは，実験のあるデータへのアクセスにより，許可試験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかを決定する.

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、薬物化学と物理特性に関するより多くの情報を開発し、cGMPの要求に基づいて最終的に商業量産製品のプロセスを決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質のロット製品を生産できる必要があり、また、会社は最終製品の特性、強度、品質、純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，薬物が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

治療のための薬を研究する機会を広げる

使用を拡大することは、“同情的使用”と呼ばれることがあり、臨床試験以外に研究製品を使用し、比較可能または満足できる代替治療案がない場合には、重篤または直ちに生命を脅かす疾患または条件を有する患者を治療する。参入拡大に関する規則や条例は，研究療法の恩恵を受ける可能性のある患者が研究製品を獲得する機会を改善することを目的としている。FDAの法規は、個別患者(緊急時および非緊急時に治療された単一患者IND申請)、中規模の患者集団、および治療レジメンまたは治療INDに従って研究製品の使用を申請したより大きな集団のために、会社または治療医がINDの研究製品を治療目的で使用することを可能にする。

INDが患者または患者のグループを治療するために研究製品の使用を拡大する申請を審議するとき、スポンサーおよび治療医または調査者は、患者(S)が深刻または直ちに生命に危険な疾患または状態を有し、疾患または状態を診断、監視または治療するための類似または満足できる代替療法がなく、潜在的な患者利益は治療の潜在的リスクが合理的であり、潜在的リスクが治療すべき背景または条件で不合理ではないことを証明するすべての基準が適用される場合に適切であるかどうかを決定するであろう。要求された治療に対して、研究薬物の使用を拡大することは、製品の発売承認を支持する可能性のある臨床研究の起動、進行または完成、または他の方法で製品の潜在的開発を損害する可能性がある。

スポンサーはその薬品をより多くの人に提供する義務はないが、2016年に採択された“21世紀治療法”の要求に基づいて、スポンサーが獲得拡大の要請にどのように対応するかに関する政策があれば、この政策を公開しなければならない。スポンサーは、2期または3期試験の開始が早いとき、または研究薬または生物学的薬剤が突破的療法、迅速チャネル製品または再生医学高度療法として指定された後15日以内にこのような政策を開示しなければならない。

また、2018年5月30日には、“裁判権法案”が法律に署名された。他の事項に加えて、この法律は、ある患者に連邦フレームワークを提供し、彼らが第1段階の臨床試験を完了し、FDAの承認を得るために調査を行っているいくつかの研究製品を使用することを可能にする。場合によっては、条件を満たす患者は、臨床試験に参加することなく、FDA拡大参入計画に従ってFDA許可を得ることなく治療を求めることができる。“試用権法案”によると，メーカーはその研究製品を条件に適合した患者に提供する義務はない。

固定用量処方製品の処方規則

連合規則によると、FDAは、提案された医薬製品の各成分が主張された効果および各薬剤の用量に貢献することが証明されない限り、固定用量連合製品の秘密協定を提出または承認してはならない

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構成要素(数、頻度、持続時間)は、ターゲット集団に対して安全かつ効率的である。これらの要求を満たすために、FDAは通常1つの臨床要素研究が必要であり、連合製品中の各薬物の治療効果を評価することを目的としている。疾患や状況に対する成分の同じ兆候や症状の場合，特にそうである。

FDAは組合せ規則を満たすための様々な方法を受け入れてきた。2015年12月、FDAは、この機関が特定の場合に特定の薬物製品の組み合わせ規則要求を免除することを可能にする法規を提出した。FDAはこれまでこれらの規定を最終的に決定していないが，FDAは解析研究が不道徳である可能性(例えば，既知の生存率を向上させる薬剤を省略)や非現実的である可能性を示している(分析研究が多すぎる可能性があり，これは試験ができないことを意味する)。FDAはまた，他のタイプの臨床および非臨床データおよび利用可能な機序情報を用いて，単独の活性成分の併用治療効果への貢献を証明できるかもしれないことを示している。

EUのEMAと他の管轄区域の似たような規制機関は私たちに似たような要求をするかもしれない。カナダには類似した組合せ規則は正式に存在しないが，カナダ衛生部はNDSを審査する際に組合せ製品中の各成分の貢献を考慮する可能性がある。

NDA提出と上場承認

必要な臨床試験の成功，臨床前と臨床研究の結果，製品の化学，製造，制御，提案されたラベルなどに関する詳細な情報を仮定し，NDAの一部としてFDAに提出し，その製品を1つまたは複数の適応の市場への承認を要請する。ほとんどの場合、秘密保持協定を提出するには高額な申請使用料を支払う必要がある。FDAは最初に秘密保持プロトコルの完全性を審査し，それの“届出”を受け入れる.FDAの手続きによると、当該機関は、NDAを受信してから60日の間、申請届出を受けるか否かを決定し、これは、当該機関が申請が十分に完全であり、実質的な審査を行うことができると判断した敷居に基づいている。現在発効している処方薬使用料法案(PDUFA)ガイドラインによると，FDAは標準NDA提出日から10カ月以内に，新たな分子実体を審査提出させて行動させることと，優先審査した新分子実体NDA提出日から6カ月以内を目標としている。したがって，NDAがFDAに提出された日から，この審査過程は通常それぞれ12カ月と8カ月を要する。FDAは、そのPDUFA規格または優先NDAの目標日を常に満たすわけではなく、審査プロセスは、FDAがより多くの情報を提供または明確にすることを要求することによって延長されることが多い。FDAは秘密保持プロトコルを審査し，他の事項に加えて，薬物がその期待用途に対して安全に有効であるかどうかを決定し(S)，後者の決定は大量の証拠に基づいている。この発見は、2つの十分かつ良好な制御の研究によって確認することができ、または場合によっては、非常に説得力のある単一、大型、多中心、十分かつ良好な制御に基づく研究、または良好な研究および検証的証拠を十分かつ制御することから来る。FDAの法規とガイドラインはまた、まれで致命的な疾患を背景に不確実性に対してより大きな柔軟性と寛容度を有することを可能にしている。FDAはまた、製品の製造、加工、包装、または製品を保有する施設が、製品の持続的な安全、品質、および純度を確保するための基準に適合しているかどうかを評価する。

さらに、改正された2003年の“小児科研究公平法”によれば、いくつかの新薬または新薬補充剤は、すべての関連する小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価し、製品に対して安全かつ有効な各小児科亜群の投与および投与をサポートするのに十分なデータを含まなければならない。FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することを許可することができる。薬物のマーケティング申請を提出する予定のスポンサーは、第2段階会議の終了後60日以内に予備小児科研究計画を提出しなければならず、そのような会議がない場合、第3段階または第2/3段階研究を開始する前に早期に予備小児科研究計画またはPSPを提出しなければならない。最初のPSPは、研究目標および設計、年齢群、関連する終点および統計方法、またはそのような詳細な情報を含まない理由、ならびに小児科研究データおよび支援情報の提供を延期または完全または部分的に免除することを要求する任意の要件を含む、スポンサー計画によって行われる1つまたは複数の小児科研究の概要を含まなければならない。FDAとスポンサーはPSPについて合意しなければならない。臨床前研究，早期臨床試験および/または他の臨床開発計画から収集したデータに基づいて小児科計画の変化を考慮する必要があれば，スポンサーは合意した初期PSPに対する修正案を随時提出することができる。PREAは孤児薬に指定された適応が付与された薬剤には適用されない。

FDAは、届出を受ける前に、提出後の最初の60日以内にすべてのNDAを予備審査して、それらが十分に完全であるかどうかを決定し、実質的な審査を行うことができる。FDAは秘密協定の申請を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合、申請は

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他の情報。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。

FDAは，新薬や安全性や有効性の問題を提起する薬物の申請を諮問委員会に提出することができる。諮問委員会は，臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，審査，評価を担当し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件で提案すべきかについて提案している。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

FDAはまた、薬物の利点がそのリスクよりも大きいことを保証し、薬物の安全な使用を確保するために、REMSを提出する必要があると判断した場合、リスク評価および緩和戦略の提出を要求することができる。RMSは、薬物ガイド、医師コミュニケーション計画、患者パッケージ挿入、および/または制限された配布方法、患者登録、または他のリスク最小化ツールのような安全な使用を保証する要素を含むことができる。FDAは具体的な状況に応じてREMSに対する要求および具体的なREMS条項を決定する。FDAがREMSが必要であると結論した場合，NDAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならない。必要であれば、FDAはREMSなしでNDAを承認しないだろう。

秘密協定を承認する前に、FDAは通常、製品を生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAはCGCP要件に適合することを確実にするために、1つまたは複数の臨床試験地点を検査する可能性がある。

NDAとすべての関連情報を評価した後，諮問委員会のアドバイス(あれば)や製造施設や臨床試験地点に関する検査報告を含めて，FDAは承認状を発行する可能性があり，場合によっては完全な返信が発行される可能性がある。完全な返信状は、一般に、NDAの最終承認を保証するために満たされなければならない特定の条件の宣言を含み、FDAが出願を再検討するために追加の臨床または臨床前試験が必要とされる可能性がある。完全な返信が発行された場合、出願人は、秘密協定を再提出し、手紙で決定されたすべての不足点を解決するか、または出願を撤回することができる。この補足情報を提出しても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。もしこのような条件がFDAの満足を得たら、FDAは通常承認書を発行するだろう。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。

FDAが製品を承認しても、承認された製品の使用適応を制限することができ、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、承認後に薬物の安全性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究を要求することができ、製品の商業化後に製品を監視するための試験および監視計画を要求するか、または流通および使用制限またはREMS下の他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することが、製品の潜在的な市場および収益性に大きな影響を与える可能性がある。FDAは発売後の研究或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認された製品のいくつかのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けるであろう。

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法によれば、FDAは、(I)米国では200，000人未満、または(Ii)米国では200，000人を超え、米国でそのような疾患または状態の製品を開発および提供することに合理的な期待がなく、そのような疾患または状態のための製品を開発および提供するコストは、そのような製品の販売から回収される、まれな疾患または状態を治療するための医薬製品の孤児の称号を与えることができる。会社は秘密保持協定を提出する前に孤児薬物指定を申請しなければならない。この要求が承認された場合、FDAは、治療薬の識別情報およびその潜在的用途を開示するであろう。指定孤児薬は、規制審査と承認過程でいかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。

孤児状態を有する製品が、そのような指定された疾患または条件を有するFDAの最初の承認を受けた場合、またはその指定されたまれな疾患または条件下で選択された適応または使用が得られた場合、製品は、孤児製品の独占経営権を得る権利がある。孤立製品排他性は、FDAが、いくつかの限られた場合に限り、同じ適応で同じ製品を販売するために、7年以内に他の出願を承認しない可能性があることを意味する。もし1つが

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孤児薬に指定された薬物は最終的に市販承認され，その適応範囲は指定された範囲よりも広く，排他性を得る資格がない可能性がある。場合によっては、孤児特許は、同じ適応を有する同じ有効成分の後続製品が、より良い治療効果または安全性に基づいて承認された製品よりも臨床的に優れていることが証明された場合、または患者ケアに重大な貢献をする場合、または孤児の薬物特許を有する会社が市場ニーズを満たすことができない場合を含む別の製品の承認を阻止しない。また、FDAは、これらの製品が異なる有効成分を含む限り、1つ以上の製品を同一の孤児適応または疾患に使用することを許可することができる。また，競合相手は孤児薬が排他的な適応を持つことで異なる製品の承認を得たり，同じ製品を獲得しているが孤児薬が排他的な異なる適応の承認を得たりする可能性がある。米国の立法者は最近、競争を促進するために“孤児薬物法案”の規制や立法改正が必要になる可能性も提案されている。これには立法の導入が含まれており、法律になれば、私たちの排他性を維持するための競争に直面している場合、AMX 0035は経済的に不可能であることをFDAに証明することが要求されるだろう。

開発と優先審査案を加速させる

FDAは新薬開発と審査を促進と加速するためのいくつかの計画を維持し、深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは条件の治療において満たされていない医療需要を満たす。これらの計画は、FDA標準の開発および審査手順よりも早く患者にこれらの薬剤を提供するために、重要な新薬の開発または審査を加速させることを目的とした迅速チャネル指定、突破的治療指定、優先審査、および承認の加速を含む。

FDAはある標準に符合する新薬の審査過程を加速或いは促進することを目的としたFastTrack計画を持っている。具体的には、新薬が深刻な或いは生命に危害を及ぼす疾患を治療することを目的とし、臨床前或いは臨床データがこのような疾病が満たされていない医療需要を解決する可能性があることを示した場合、迅速なチャンネル指定を受ける資格がある。高速チャネル指定は製品にも，検討中の特定の適応にも適用可能である。スポンサーは、NDAの承認を得る前の任意の時間に、FDAに製品を高速チャネル状態に指定することを要求することができるが、NDA前の会議よりも遅くないことが好ましい。迅速チャネル指定は、スポンサーが臨床前および臨床開発中にFDAと相互作用するためにより多くの機会を提供し、さらに、マーケティング申請が提出されると、機関がスクロール審査を行うことも可能であり、これは、機関がスポンサーが完全な申請を提出する前に、一部のマーケティング申請を審査することができ、以下に説明する優先審査を行うことができることを意味する。

さらに、1つの薬剤が単独で、または1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と組み合わせて、深刻または生命に危険な疾患を治療するために使用され、初期臨床証拠は、製品が1つまたは複数の臨床的に重要な終点で現在承認されている療法よりも実質的に改善されている可能性があることを示している場合、薬剤は突破的療法として指定される資格がある可能性がある。画期的な治療指定の利点には，迅速チャネル指定と同様の利点と，有効な薬物開発計画を確保するためのFDAの密な指導がある。製品が重篤または生命に危険な疾患を治療し、承認された場合、既存の治療法と比較して、安全性および有効性の面で顕著な改善を提供する場合、優先審査を受ける資格もある可能性がある。FDAがマーケティング申請を提出する際に，具体的な状況から他の既存療法と比較して，提案薬が疾患の治療，予防または診断における有意な改善を表すかどうかを決定する。FDAは、優先審査に指定された新薬出願を評価するために追加の資源を使用することを試み、審査を促進するために努力し、新規分子実体のNDAに対するFDAの行動の目標を提出日から10ヶ月から6ヶ月に短縮する。

1つの製品が深刻または生命に危害を及ぼす疾患または状態を治療する場合、通常、既存の療法よりも有意な利点を提供し、臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点への影響、または不可逆的な発病率または死亡率(IMM)よりも早く測定可能な臨床終点に対して、IMMまたは他の臨床的利益への影響を合理的に予測する可能性が高い場合、製品も加速承認を得る資格がある。承認を加速させる条件として，FDAはスポンサーに十分かつ制御された上場後検証性試験を要求することができ，2022年の食品·薬物総合改革法案(FDORA)によると，FDAは現在，このような試験を承認前または承認加速日後の特定の時間帯に行うことを適宜要求することが許されている。FDORAによれば、FDAはまた、検証試験が製品の予期される臨床的利益を検証することができない場合、承認の加速下で承認された薬物または適応の承認を撤回することができるように、手続きを加速させる権限を増加させる。さらに、機関から別の通知がない限り、FDAは、通常、承認を加速させることを考慮した製品の販売促進材料の事前承認を要求し、これは、製品の商業発売時間に悪影響を及ぼす可能性がある。

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1つの製品がこれらの計画のうちの1つまたは複数に適合していても、FDAは、製品がもはや資格条件に適合していないことを後で決定することができ、またはFDAの審査または承認を決定する期間が短縮されないことができる。迅速チャネル指定、画期的な治療指定、および優先審査指定は、承認の基準を変更することはありませんが、開発や審査プロセスを加速させる可能性があります。加速的な承認を得た薬品はまた、伝統的な承認を得た薬品と同じ安全と有効性法定基準に符合しなければならない。

米国の非特許排他性

FDCAにおけるデータ排他性条項は、いくつかの後続申請の提出または承認を延期する可能性がある。FDCAはNCE守秘協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内データ独占期間を提供した。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，薬物はNCEであり，活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。排他期間内に、出願人が法定の権利参照承認に必要なすべてのデータを所有していないか、または所有していない場合、FDAは、薬剤の模倣薬のANDAまたは薬剤の別のバージョン505(B)(2)NDAの審査を受け入れない可能性がある。しかしながら、後続の出願が特許の無効または非侵害の証明を含む場合、4年後に提出することができる。

FDAのこれまでの立場は，固定用量組合せ製品中の活性部分の1つが以前に医薬製品で承認されていた場合，NCE排他性はこの組合せ製品に使用できないということであった。しかし、2014年10月、FDAはこの立場を変え、固定用量組合せ製品の申請に単一の新しい活性部分を有する医薬物質が含まれており、固定用量組合せ製品であっても以前に承認された活性部分を有する医薬物質が含まれていれば、5年間のNCE排他性を得る資格があるとする最終指導意見を発表した。

FDAが、出願人が行っているまたは後援する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究を除く)が承認申請に不可欠であると考えている場合、FDCAはまた、NDA、505(B)(2)NDAまたは既存のNDAの補充のために、既存の薬剤の新しい適応、用量または強度のような3年間の市場排他性を提供する。この3年間の専門期間は新しい臨床研究に関連する使用条件のみをカバーし、保護された臨床データを参考にしない後続の申請をFDAが許可することを禁止しない。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なセキュリティプロトコルを提出する出願人は、安全かつ有効であることを証明するために、必要なすべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

小児科排他性は米国が市場排他性を規制するもう一つのタイプである。小児科排他性が付与された場合、既存の規制排他期あるいは発売特許を6ヶ月増加させる。FDAが発表した小児科試験“書面請求”により，自発的に小児科試験を完了したうえでこの6カ月の排他性を付与することができる。

承認後に要求する

FDAによって生産または流通を許可された薬品はFDAの普遍的かつ持続的な監督管理を受けなければならず、その中には記録保存、定期報告、製品サンプリングと流通、広告と販売促進、および製品の不良反応の報告に関連する要求が含まれている。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの審査および承認を事前に受けなければならない。どの市場製品に対しても、持続的で毎年の使用料要求がある。

FDAはNDAを承認するための条件として、いくつかの承認後の要求を加えるかもしれない。例えば、FDAは、第4段階の臨床試験を含む上場後試験を要求し、製品の商業化後の安全性と有効性をさらに評価し、監視するために監視を行う可能性がある。

FDAの規定は，製品が特定の施設で生産され，cGMP規定に適合することを要求しており，この規定は他を除いて，品質管理と品質保証，記録やファイルの維持，cGMPとの任意の偏差を調査·是正する義務を要求している。また、医薬品メーカーおよび他の承認された薬品の生産·流通に参加するエンティティは、薬品、成分および成分を供給するエンティティを含み、FDAおよび州機関にその機関を登録し、FDAとこれらの州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMP要求に適合することを確保しなければならない。処方薬製品の製造業者および他の医薬品サプライチェーンに参加する当事者も、製品追跡と追跡要求を遵守し、偽、移転、窃盗、故意に偽物を混入した製品、または他の方法で米国で流通するのに適していない製品をFDAに通報しなければならない。製造プロセスの変更は厳しい

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規制されて、一般的にFDAの事前承認が施行される必要がある。FDA法規はまた、cGMP要求との任意の偏差を調査および是正し、スポンサーおよびスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者製造業者に報告および文書要求を提出することを要求する。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産と品質管理に時間、お金、労力をかけ続けなければならない。

1つの薬剤が承認されると、規制要件および基準の遵守を維持することができない場合、または製品が発売された後に問題が発生した場合、FDAは、例えば、申請に含まれていない臨床経験に基づく新しい証拠、または申請が承認された後にFDAが得ることができる場合、承認された製品が、そのラベルに規定された、推奨または提案された使用条件下で主張または表示される効果を有することを示す実質的な証拠が乏しい場合がある。スポンサーも同様の理由で自発的にその承認された製品を市場から引き下げることができる。その後、製品には、予期されない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または法規要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの強制改訂をもたらす可能性がある；新しい安全リスクを評価するために発売後研究または臨床試験を実施すること、またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施することが可能である。承認またはマーケティングに関するこれらの制限は、製品の商業普及、流通、処方、または配布を制限する可能性がある。他の他の潜在的な結果には

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。製造業者および製造業者を代表する任意の第三者は、承認された適応に対してのみ、製品の承認されたラベルと一致する方法で薬物を普及させることができる。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。

アメリカの他の医療保険法は

医療保健提供者、医師、第三者支払人は、私たちが発売許可を得た薬品の推薦と処方に主な役割を果たす。第三者支払人、医療保健提供者と医師及び患者と他の第三者と製品の臨床研究、販売、マーケティングと普及及び関連活動について達成した手配は、承認されると、製薬業者を広範に適用される詐欺と濫用及びその他の医療保健法律と法規に直面させる可能性がある。米国では、これらの法律には、州および連邦反リベート、虚偽声明、医師透明性、および患者データプライバシーおよびセキュリティ法律法規が含まれているが、これらに限定されない

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これらの法律の広汎性、および既存の法定例外および安全港の規制の狭いため、製薬業者のいくつかの商業活動は、1つまたは複数のそのような法律の挑戦を受ける可能性がある。商業計画が適用された医療保険法に適合することを確実にするための努力は多くのコストに関連する。政府および法執行当局は、医薬品製造業者の商業行為が、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規を適用する現在または未来の法規、法規または判例法に適合していないと結論するかもしれない。製薬業者にこのような訴訟を提起した場合、同社は自分の権利を弁護または維持することに成功せず、これらの行動は、重大な民事、刑事および行政処罰、損害賠償、返還、監禁、罰金、連邦医療保険、医療補助、医療補助計画から除外される可能性があるなど、その業務に重大な影響を与える可能性がある

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他の連邦医療計画、報告義務、および監督は、違反、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益減少および業務削減に関する疑惑を解決するために、誠実さおよび監督協定の制約を受けていれば、いずれも製薬メーカーの業務運営能力および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。また，いずれの薬品も米国以外での商業化は，上記の医療保健法や他の外国法の外国等価物に制約される可能性がある。

アメリカでは、州データ漏洩通知法、州と連邦健康情報プライバシー法、連邦と州消費者保護法を含む多くの連邦と州の法律法規が、健康に関連する個人情報と他の個人情報の収集、使用、開示と保護を管理している。例えば、カリフォルニアは最近“カリフォルニア消費者プライバシー法”(California Consumer Privacy Act、略称CCPA)を公布し、カリフォルニアの消費者のために新しいプライバシー権(法律で定義されているような)を創造し、消費者または家庭の個人データを処理するエンティティに対してより多くのプライバシーおよびセキュリティ義務を規定している。CCPAは、カバーする会社に、そのデータ収集、使用、および共有アプローチに関するいくつかの開示を消費者に提供し、影響を受けたカリフォルニア住民に、特定の個人情報販売または移転から撤退することを選択する方法を提供する。CCPAは2020年1月1日に施行され、カリフォルニア州総検察長は様々なバージョンの最終法規を提出した。2020年7月1日以来、カリフォルニア州総検察長は違反者に対して法執行行動をとる権利がある。また、カリフォルニアプライバシー法“カリフォルニアプライバシー権法案”は2020年11月3日にカリフォルニア州有権者によって可決され、2023年1月1日に施行された。CPRAは個人情報の処理と蓄積に追加的な義務を規定している.CPRAに関連する発展を引き続き監視し、CPRAコンプライアンスに関連する追加コストと費用を予想する。米国の他の州でも総合的なプライバシー立法(コロラド州、コネチカット州、ユタ州、バージニア州では別の法律が採択されている)の制定が考えられており、業界組織はこれらの分野で常に新基準を採用し、提唱している。CPRAによって改正されたCCPAは、HIPAA下のPHIのいくつかの活動に関連する例外的な状況を含んでいるが、これらの法律はまだ私たちに適用されないか、まだ施行されていないので、CCPA、CPRA、または他のこのような未来の法律、法規、および基準が私たちの業務に与える可能性があることを決定することはできない。

私たちが臨床試験を行うか、または私たちが行っているまたは未来の臨床試験で被験者を募集することを決定した場合、州や連邦法律または他の義務によって、追加のプライバシー制限を受ける可能性があります。私たちはまた、ヨーロッパの一般的なデータ保護条例を含む他の国/地域の法律に支配される可能性がある。

アメリカの現在と未来の医療改革法案は

国内でも海外でも，政府も個人も，支払側は医療コストを抑えるための複雑な方法を開発しているが，これらの方法は，遺伝子療法やまれな疾患に対する療法，例えば我々が開発しているような新しい技術に特化しているわけではない。米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムの立法や規制に多くの変化が生じており、製品販売の収益性に影響を与える可能性がある。特に、2010年に“医療·教育調整法”により改正された“患者保護·平価医療法案”(または総称して“ACA”)が公布され、他の事項を除いて、生物製品を低コストの生体模倣薬の潜在的競争を受けさせ、医療補助薬物リベート計画に基づいてメーカーが医療補助薬物リベート計画の下で不足しているリベートを計算する新しい方法を解決し、医療補助薬物リベート計画の下で不足している最低医療補助リベートを大部分のメーカーが増加させ、医療補助医薬品リベート計画を医療補助管理のケア組織に登録された個人処方に拡大する。メーカーがあるブランドの処方薬に対して新しい年会費と税金を徴収することを要求した；Medicare Part D保証不足割引計画を作成し、この計画の中で、メーカーはその保証空白期間内に、条件を満たす受益者に適用ブランド薬物交渉価格の70%の販売時点割引を提供し、メーカーの外来薬物としてMedicare Part Dの条件を組み込むことに同意しなければならない；そして連邦政府の比較有効性研究の計画を増加するために激励を提供しなければならない。

公布以来、ACAのいくつかの方面に対して多くの司法、行政、行政と立法方面の挑戦を提出した。2021年6月17日、最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、作業要求を含む医療補助モデル項目および免除計画の再検討、医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策の再検討、医療補助またはACAによる医療保険の取得を制限する既存の政策および規則の見直しを指示する。さらに、2023年2月、衛生·公衆サービス部は、提案された処方薬定価モデルを含む総裁·バイデン2022年10月に発行された行政命令に応答する提案を発表し、ターゲットを絞った医療保険支払い調整がFDAによって承認された薬物の検証試験を完了するようにメーカーを激励するのに十分かどうかをテストする

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承認の流れを速める。行政のこれらや他の医療改革措置や他の努力(あれば)が我々の業務にどのように影響するかは不明である。

また、ACAが公布されて以来、米国は他の立法改正を提案し、採択した。2011年の予算統制法やその後の立法などは、年度ごとに提供者に支払う医療保険総額を2%削減することを含む国会支出削減策を作り、2031年まで有効となる。2012年の“米国納税者救済法”は，病院や癌治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者に支払う連邦医療保険をさらに減少させ，政府が医療サービス提供者に支払う多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。

2022年の“インフレ低減法案”(IRA)には、2025年から連邦医療保険D部分の受益者の自己支出上限を7，050ドルから2，000ドルに引き下げ、カバー格差を効果的に解消するためのいくつかの条項が含まれている；連邦医療保険D部分下のいくつかの薬物に新しいメーカー財務責任を適用し、アメリカ政府がある高コスト薬物と生物製品の連邦医療保険B部分とD部分の価格上限について交渉することを可能にし、模倣薬や生物類似競争が存在しない；会社にある薬品価格の増加がインフレより速い場合に連邦医療保険にリベートを支払うことを要求する；そして、HHSリベート規則の実施を2032年1月1日に延期し、この規則は薬局福祉マネージャーが受け取ることができる費用を制限する。また，IRAによると，孤児薬は連邦医療保険薬品価格交渉計画の影響を受けないが，まれな疾患の名称があることを前提としており，唯一承認された適応はこの疾患や条件に対するものである。1つの製品が複数のまれな疾患の指定または複数の承認された適応を得た場合、孤児薬免除を受ける資格がない可能性がある。Ireland共和軍が私たちの業務と医療産業全体に及ぼす影響はまだ明確ではない。

カナダの承認プロセス

カナダでは，我々の小分子製品候補製品と我々の研究·開発活動は主に“食品·薬物法”とその下の規則·法規によって規制されており，これらの法規はカナダ保健省によって施行されている。その他の事項以外に、カナダ衛生部は薬品の研究、開発、テスト、承認、製造、包装、ラベル、貯蔵、記録保存、広告、販売促進、流通、マーケティング、承認後のモニタリング及び輸出入に対して監督管理を行う。カナダの法律によると、薬品審査手続きは製造施設に対して許可証を発行し、製品に対して厳格な制御の研究とテストを行うことを要求し、薬品の商業化販売を承認する前に、政府は実験結果を審査と承認する。監督管理機構は通常また任意の薬物製品の製造、非臨床開発と臨床開発においてそれぞれcGMP、良好な実験室実践或いはGLPと持続良好な臨床実践或いはCGCPなどの厳格かつ具体的な標準に従うことを要求している。カナダで規制の承認を得る過程と、その後適用される法規と条例を遵守するには、多くの時間と財力が必要だ。詳細は“リスク要因”を参照されたい

カナダで薬品審査を行うために必要な主な手順は以下のとおりである

非臨床安全性薬理学と毒理学研究

非臨床研究を行う体外培養そして、臨床研究および開発過程全体で投与する前に候補薬物安全性の証拠を提供するために、動物において薬物動態学、新陳代謝および可能な毒性効果を評価する。このような研究は適用された法律とプロスに基づいて行われる。

臨床試験

米国と類似した法規はカナダの臨床試験に適用される。カナダでは、臨床試験がカナダで行われると、研究倫理委員会(REBS)が臨床試験計画の審査·承認に用いられる。ヒト被験者への研究用新薬の投与に関する臨床試験については，カナダ衛生部に申請して承認を得なければならず，カナダの地点で試験を開始することができる。CGCPの要求によると，試験は合格した調査者の監督下で行われ，多くの場合医師である。臨床試験は，試験目標，試験手順，安全性モニタリングのためのパラメータ，評価すべき治療効果基準，統計分析計画などを詳細に説明する案に基づいて行った。被験者によって署名された案とインフォームドコンセントは，試験地点に属するREBによって審査·承認された。新薬の人体臨床試験は通常3つの連続した段階で行われ、第1段階、第2段階、第3段階は、上述したように、米国政府の規制を背景に行われている。FDAと同様に、カナダ衛生部も外国の臨床を受け入れている

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マーケティングアプリケーションの試験データをサポートする。また，ヒト臨床試験のための研究薬の製造はcGMP要求に拘束されている。

新薬が提出される

カナダでは，カナダ衛生部が同意すれば，第3段階臨床試験または早期試験を成功させた後，新薬を支援する会社は，この製品の薬理，化学，製造および制御に関連するすべての非臨床および臨床データおよび他の試験を収集し，NDSの一部としてカナダ衛生部に提出する。

カナダ衛生部は新薬を承認せず、cGMP-規範生産の品質体系に符合しない限り-満足でき、しかもNDSに含まれるデータは大量の証拠を提供し、この薬物が研究の適応と投与量の下で安全かつ有効であることを証明した。カナダ衛生部がNDSに十分な情報が含まれていることに満足すれば、新薬の発売許可を承認する可能性がある。カナダでは，新薬の発売認可はコンプライアンス通知，あるいはNOCと呼ばれている。
 

新しいデータリストに格納されたデータを生成するために必要なテスト，および新しいデータリストの承認プロセスは，膨大な時間，労力，財力を必要とし，完成までに数年かかる可能性がある.これは製品の効果、安全性、そして品質を確保するために必要だ。非臨床と臨床テストから得られたデータは常に決定的ではなく、異なる解釈の影響を受ける可能性があり、これは監督管理部門の承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。カナダ保健省はNDSをタイムリーに承認しないか、または全く承認しないかもしれない。カナダではNDSSは使用料を支払う必要があり、これらの費用は通常毎年増加し、インフレを反映している。
 

カナダ衛生部は深刻な、生命に危害を及ぼす或いは深刻な虚弱な疾病或いは状況を治療する新薬に対してNDS審査を行った後、条件のある発売許可を与える権利がある。条件に適合する通知(NOC/C)は、既存のデータに基づいて、(I)カナダで現在販売されていない薬物の疾患または疾患の有効な治療、予防または診断、または(Ii)治療効果を著しく向上させ、および/またはリスクを著しく低下させ、それにより、カナダで販売されている薬剤が十分に管理できない疾患または疾患のための既存の治療、予防または診断試薬を提供し、全体的な利益/リスクプロファイルを改善するために、承認されることができる。NOC/cを付与するとき、NOC/cを獲得した会社は、カナダ衛生部に対していくつかの約束をしなければならず、その中には、新薬の安全な使用および治療効果を支援するために、カナダ衛生部に確認性データを提供することを要求することが一般的に含まれている。
 

カナダ保健省が候補製品を承認しても、候補製品の承認適応を制限することができ、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、承認後の薬物の安全性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究を要求することができ、商業化された製品を監視するための試験および監視計画を要求し、または流通制限または他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用する。
 

カナダ衛生部は発売後の研究或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限する可能性がある。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認された製品のいくつかのタイプの変更は、変更を実施する前に、さらなるテスト要件、通知、および審査および承認を受ける必要があります。さらに、新しいセキュリティ情報が発生した場合、追加のテストおよび/または規制通知が必要とされる可能性があり、またはカナダ保健省は、承認された適応の範囲または臨床使用の他の条件に影響を与えるために、製品ラベルの更新を要求する可能性がある。

EU承認手続き

EUの医薬製品に対する承認の流れはアメリカとほぼ同じである。それは満足できるように臨床前研究を完成させ、十分かつ制御された臨床試験を行い、各提案適応に対する製品の安全性と有効性を確定する必要がある。それはまた関連する主管当局にMAAを提出し、これらの当局からマーケティング許可を授与することを要求して、それからこの製品はEUのマーケティングとイギリスのEU離脱後、単独のマーケティング許可が必要でなければ薬品を販売することができません

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英国市場の製品(北アイルランド議定書によると、EU規制枠組みは北アイルランドに引き続き適用され、EU集中認可は引き続き認められている)。

臨床試験許可

2014年4月，EUは2022年1月31日に臨床試験指令2001/20/ECに代わる新たな臨床試験条例(EU)第536/2014号を採択した。新法規の一時的な条項は，2025年1月31日までに行われているすべての臨床試験を新法規に移行しなければならないと規定している。この新しい規定はEUの臨床試験承認制度を徹底的に改革した。具体的には、EUの臨床試験の承認を簡略化し、簡略化することを目的として、すべての加盟国に直接適用される(これは、各加盟国で国家立法を実施する必要がないことを意味する)、EUの臨床試験の承認を簡略化することを目的としている。新条例の主な特徴は：臨床試験情報システム(CTIS)を通じて単一入口点を通じて申請プログラムを簡略化すること；申請のために単一文書を準備と提出すること、及び臨床試験発起人の報告プログラムを簡略化すること；臨床試験申請評価の統一プログラムは2つの部分に分けられる(第1部分は科学と医薬製品文書を含み、第2部分は国家と患者レベルの文書を含む)。第1部は、加盟国が作成した報告書を参照して臨床試験許可申請(関係加盟国)が提出された欧州連合のすべての加盟国またはEU加盟国の主管当局によって調整検討されている。二番目の部分は関連する各会員国によって個別的に評価される。臨床試験申請の評価には厳しい期限が設定されている。

EUのトップクラスの称号

2016年3月，EMAは適応候補の開発を促進するイニシアティブを開始したが，これらの適応はまれであり，現在のところ治療法はほとんどない。優先薬物計画或いはPrime計画は満たされていない医療需要領域の薬物開発を奨励し、重大な革新を代表する製品に加速評価を提供することを目的としており、これらの製品の中で、上場許可申請は集中プログラムを通じて行われる。条件に適合する製品は、満たされていない医療需要が存在する条件(EUには満足できる診断、予防または治療方法がない、または、ある場合、新薬は重大な治療利点をもたらす)でなければならず、それらは、新しい治療方法を導入することによって、または既存の方法を改善することによって、満たされていない医療需要を満たす潜在力を示さなければならない。中小企業の製品は大企業よりも早くPrime計画に参加する資格があるかもしれません。Primeの称号を持つ候補製品のスポンサーは多くのメリットを得ることができ、しかし限らず、早期にEMAと積極的な監督対話を行い、臨床試験設計とその他の開発計画要素を頻繁に討論し、及びファイルを提出した後にMAA評価を加速する。EMAのCHMPまたは高度治療委員会の専任連絡先および調査委員は、EMA委員会レベルで製品のより多くの理解を促進するために、Prime計画の早期に任命されることが重要である。会議を開始してこれらの関係を開始し、EMAを含む1つの多学科専門家チームは、全体発展と監督戦略に関する指導を提供する。

固定用量共同ガイドライン

FDAと同様に、EMAも固定用量組合せ製品の審査および承認問題を解決するためのガイドラインを発表した。このEMAの固定組合せ薬物臨床開発に関するガイドラインは2017年10月1日から施行された。任意の固定組合せ医薬製品の基本的な科学的要求は、この組み合わせの薬理と医学原理が合理的であることを証明し、そして証拠基礎を構築し、すべての活性物質の期待される治療効果(有効性及び/又は安全性)に対する関連貢献及び目標適応におけるこの組み合わせの積極的な利益-リスクを証明することである。EMAは、2つの活性成分の初期組み合わせに関連する製品の場合、初期治療のための固定組合せ医薬製品の臨床的有効性/安全性研究を支持する設計は、その基本原理に依存し、特に単一活性物質の使用と比較して、より良い治療効果またはより高い安全性を達成することを示している。単一療法が不十分、不適切、または道徳的に所望の治療効果を達成することが決定された場合には、最初の併用療法が合理的であることを容易に証明すべきである(例えば、 HIV)です

マーケティング許可

欧州経済地域(すなわちEUおよびアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェー)または欧州経済区製品のマーケティング許可を得るためには、出願人は、欧州経済区が管理する中央手続きまたはEU加盟国主管当局が管理する手続きのうちの1つ(分散手順)に基づいて、

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国家手続きや相互承認手続き)。マーケティング許可はヨーロッパ経済地域に設立された申請者にのみ付与されることができる。(EC)第1901/2006号条例は、EUがマーケティング許可を得る前に、出願人は、EMAによって承認された小児科集団のすべてのサブクラスをカバーする小児科調査計画(PIP)に含まれるすべての措置を証明しなければならない。(1)製品に特定の免除、(2)カテゴリ免除、または(3)PIPに含まれる1つまたは複数の措置を延期しなければならない(例えば、これらのデータが必要または不適切である場合、製品は子供に無効または安全でない可能性があるので、この製品は成人集団でのみ発生する疾患または状態である。または、この製品が小児科患者の既存の治療法と比較して有意な治療的利益がない場合)。PIPによる小児科臨床試験結果の発売許可を得た製品(結果陰性であっても)は，6カ月の補充保護証明書またはSPC延期を取得する資格がある(その製品のSPC申請を提出すると同時に，またはSPC満期2年前のいつでも延期申請を提出することが前提である)。

集中化手続きは、欧州委員会によって欧州経済地域全体で効果的な単一マーケティング許可が付与されることを規定している。(EC)第726/2004号条例によると、特定の製品には、いくつかのバイオテクノロジーによって生産された薬品、孤児薬品に指定された製品、高級治療薬が含まれる(EC)即遺伝子治療、体細胞治療および組織工学医薬製品)および新規活性物質を含む製品は、HIV、エイズ、癌、神経変性疾患、糖尿病、自己免疫および他の免疫機能障害、およびウイルス性疾患を含む特定の疾患の治療に使用可能であることを示している。他の疾患の治療のための新しい活性物質を含む製品、および高度な革新性または集中処理プロセスを有する公衆の健康に有利な製品については、集中処理プログラムが任意である。他の場合には、出願人の要求に応じて、集中手順を使用することもできる。私たちは私たちが開発している候補製品について集中化手続きが義務的になると予想する。

中央手続きの下で、CHMPは、製品の予備評価を担当し、既存のマーケティング許可の修正または拡張を評価するなど、いくつかの許可後および保守活動を担当する。中央手続によれば、出願人が“気候変動管理計画”の質問に答えるために補足資料または書面または口頭解釈を提供する場合、重大な影響評価を評価する最長期限は210日であり、タイマポーズを含まない。タイミングを停止することは、MAAを評価する時間フレームを210日を超えるように大幅に延長する可能性がある。特殊な場合、公衆衛生の観点、特に治療革新の観点から見ると、1種の医薬製品が重大な利益を持っている場合、CHMPは加速的な評価を与える可能性がある。CHMPがこの要求を受信した場合、210日の制限時間は150日(クロックポーズを含まない)に減少するが、CHMPが加速評価にもはや適していないと考える場合、中央プログラムの標準時限に回復する可能性がある。この期限終了時に，CHMPは医薬製品に関する販売許可を承認すべきかどうかについて科学的な意見を提供する。CHMPが肯定的な意見を与えた場合、EMAは、EMA提案を受信してから67日以内に発行されるマーケティング許可を付与する最終決定を下す支援ファイルと共にEU委員会に提供する。

欧州委員会はいわゆる“特別な場合のマーケティング許可”を承認するかもしれない。このような許可は、(I)関連製品の適応が非常にまれであり、申請者が全面的な証拠を提供することを合理的に期待できないこと、(Ii)現在の科学的知識状態では、包括的な情報を提供できないこと、または(Iii)そのような情報を収集することが公認された医学道徳原則に違反するため、通常の使用条件下で有効性および安全性に関する包括的なデータを提供できないことを証明することができる製品に適用される。したがって、特別な場合には、いくつかの特定の義務の制約の下でマーケティング許可を承認することができ、これらの義務は、以下を含むことができる

特別な場合、上場許可は年度見直し手続きでリスクと収益のバランスを再評価するために年間審査を受けなければならない。ライセンスの継続は年間再評価と関連があり、否定的な評価はマーケティング許可が一時停止または撤回される可能性がある。しかし、特殊な場合には、医薬製品の発売許可の更新と

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“通常”のマーケティング許可。したがって、特別な場合のマーケティング許可は最初は5年であり、その後のライセンスは、EMAがセキュリティ理由を決定しなければ、さらに5年間延長する価値がある限り、無期限に発効する。

集中認証プログラムとは異なり、分散マーケティング許可プログラムは、製品販売が存在する各EU加盟国の主管当局に個別に申請し、それによって単独で承認する必要がある。この申請は，中央プログラムを介して環境管理機関に提出して許可する申請と同様である。EUは加盟国が有効な申請を受けてから120日以内に評価草案と関連材料の草稿を作成することを参考にする。このようにして生成された評価報告書は関係EU加盟国に提出され、これらの加盟国は評価報告および関連材料を受け取ってから90日以内にその報告書および関連材料を承認するかどうかを決定しなければならない。もしEU加盟国が公衆健康の潜在的な深刻なリスクに対する懸念から評価報告書や関連材料を承認できない場合、論争内容はすべてのEU加盟国に対して拘束力を持つことを決定する欧州委員会に提出することができる。

相互承認手続きの基礎は、同じくEU加盟国の主管当局がEUの他の加盟国の主管当局によるある医薬製品の販売許可を受け入れることである。国家マーケティング許可の所有者は、EU加盟国の主管当局に申請を提出することができ、その主管部門に、他のEU加盟国の主管当局が提供するマーケティング許可を認めるように要求することができる。

条件付きマーケティング許可

欧州委員会はまた、包括的なマーケティング許可を申請するために必要な包括的な臨床データを得る前に、いわゆる“条件付きマーケティング許可”を承認することができる。深刻な衰弱または生命に危険な疾患(孤児薬として指定された薬剤を含む)または公衆衛生緊急時の候補製品の治療、予防または診断のための候補製品については、(I)候補製品のリスク-利益バランスが積極的である場合、(Ii)許可後に出願人が必要な包括的な臨床試験データを提供することができる可能性が高い、(Iii)この製品が満たされていない医療需要を満たし、(Iv)関連医薬製品が直ちに発売される公衆の健康に対する利点が、依然として追加のデータが必要であるという事実に固有のリスクを超える場合、そのような条件付きマーケティング許可を付与することができる。条件付き販売許可には，現在行われているあるいは新たな研究の完了や薬物警戒データの収集義務など，販売許可保持者が履行しなければならない具体的な義務が含まれていることができる。条件付きマーケティング許可の有効期間は1年であり、リスク−収益バランスが正のままであり、追加または修正された条件および/または特定の義務の必要性が評価された後、毎年更新することができる。上記の集中プログラムのスケジュールは、条件付きマーケティング許可申請の審査にもCHMPに適用される。上場許可所有者が規定の義務を履行し、完全なデータが薬品の利益がそのリスクよりも引き続き大きいことを確認すると、条件付きマーケティング許可は標準的な集中マーケティング許可に変換することができる(これ以上特定の義務の制約を受けない)。

EUの規制データ保護

EUでは、完全かつ独立したデータパケットによって承認された革新医薬製品はマーケティング許可を得た後、8年間のデータ独占経営権を獲得する資格があり、他の2年間の市場独占経営権を有する。データ排他性が付与された場合、EUが初めて参照製品を許可した日から8年以内に、これらの革新的製品の模倣薬または生物模倣薬の許可を付与した場合、出願人は、模倣薬または生物類似製品マーケティング許可を申請する際に、製品アーカイブに含まれる革新者の臨床前および臨床試験データを参照することができない。追加の2年間の市場排他期間内に、模造薬または生物に類似したMAAを提出し、革新者のデータを参照することができるが、市場排他性が満了するまで、いかなる模倣薬または生物に類似した薬品もEU市場に投入することができない。この10年の最初の8年間に、マーケティング許可保持者が1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年全体の期間は最大11年に延長され、許可前の科学的評価では、これらの適応は既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができると考えられる。ある化合物が革新的な医療製品とみなされても、革新者が所定のデータ独占期間を得るために、別の会社は、完全かつ独立した薬物試験、臨床前試験、および臨床試験データパケットを有するMAAベースのマーケティング許可を得ることを前提として、別の製品の別のバージョンを販売することができる。

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授権期間と継続期間

上場授権書の初期有効期限は原則として5年である。マーケティング許可は、5年後に、EMA(中央許可製品のための)または関連するEU加盟国の主管当局(国家許可製品のため)のリスク-収益バランスの再評価に基づいて更新することができる。そのため、上場授権書保持者は上場授権書が失効する少なくとも9ヶ月前に、マーケティング授権書を授与してから導入されたすべての変化を含むEMA或いは主管当局に品質、安全と効果に関する文書の総合バージョンを提供しなければならない。欧州委員会やEU加盟国の主管当局は、薬物警戒に関する正当な理由に基づいて、5年間の上場許可期間を継続することを決定することができる。その後最終的に更新されると、上場許可の有効期限は無期限となる。いかなる認可の後も、認可後3年以内に医薬品が実際にEU市場に投入されていない場合(集中手続きである場合)、またはEU加盟国の市場(国家によって許可された製品)が許可されていない場合、または製品が3年連続で市場から除去されている場合には、もはや有効ではない(いわゆる日没条項)。

孤児薬の指定と排他性

(EC)第847/2000号条例により施行された条例(EC)第141/2000号によれば、そのスポンサーが証明できることを前提として、欧州委員会により孤児医薬製品に指定することができる。(1)生命又は慢性衰弱に危険な疾患の診断、予防又は治療を目的としていること、(2)又は(I)申請を提出したとき、EUでの影響が万分の5を超えないこと、又は(Ii)EUにおける販売が十分な見返りをもたらす可能性がない場合、その開発に必要な投資が合理的であることを証明するためのインセンティブ措置がない場合、(3)EUから許可されていない満足できる診断、予防または治療方法、または、そのような方法があれば、製品は、その疾患の影響を受けている人に大きな利点を有するであろう。

許可を得ると、孤児薬品はすべてのEU加盟国で10年間の市場排他性を有する権利があり、研究プログラムの科学的援助、集中マーケティング許可プログラムによる許可、登録およびマーケティング許可費用の削減または廃止など、開発と監督審査過程で一連の他のメリットを得る権利がある。市場排他期間内に、以下の場合にのみ、同じ孤児適応を有する“類似医薬製品”の発売許可を承認することができる：(I)元孤児医薬製品の販売授権者は、第2の孤児医薬製品の許可に同意する；(Ii)原始孤児医薬製品の製造業者は、十分な数の製品を供給することができない；または(Iii)第2の製品は、元の孤児医薬製品よりも安全で、より効果的で、または臨床的に良いと決定される。類似医薬製品“の定義は、承認された孤児医薬製品に含まれる1つ以上の類似活性物質を含む医薬製品であり、同じ治療適応のためのものである。また、5年目の終了時に当該製品が指定された孤児の基準を満たしていないと判定された場合、例えば、最初の孤児医薬製品の利益が十分に高く、市場固有性を維持するのが合理的であることを証明するのに十分ではないため、市場専門期間を6年に短縮することができる。

営業許可を得た後の規制要件

もし医薬製品がEUで許可された場合、マーケティング許可の保持者は、医薬製品の製造、マーケティング、普及、販売に適した一連の要求を守らなければならない。これらの措置には

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上記の連合規則は一般的にヨーロッパ経済地域に適用される。

ヨーロッパ経済圏とイギリスのデータ保護法規

個人健康データを含むヨーロッパ経済地域における個人の個人データを収集、使用、開示、移転、または他の方法で処理することは、EU一般データ保護条例またはEU GDPRの制約を受け、イギリスの個人個人データの同様の処理は、イギリス一般データ保護条例またはイギリスGDPRおよびイギリス2018年データ保護法によって制限される。本年度報告では、他の説明がない限り、GDPRとはEU GDPRとイギリスGDPRを指す。GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に対して多くの要求がなされており，健康や他の敏感なデータの処理，個人データに関する個人の同意の取得，個人へのデータ処理活動に関する情報の提供，個人データの安全と機密性の保護のための保障措置の実施，データ漏洩に関する通知の提供，第三者処理者の採用時に何らかの措置をとるなどの要求がある。GDPRはまた、欧州経済圏/イギリス以外の国(米国を含む)への個人データの移転に厳しいルールを実施し、データ保護当局が2000万ユーロ(1，750万ポンド)や世界年収の4%に達する可能性のある罰金を含むGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを許可している。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。GDPRを守ることは厳格で時間のかかる過程となり、ビジネスコストを増加させたり、会社にそのビジネスやり方を変えて完全な遵守を確保したりする可能性がある。

イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み

イギリスは2020年1月31日にEU(通称離脱)を正式に離脱し、EUはイギリスと貿易·協力協定を締結し、TCAと略称し、2021年1月1日から暫定的に適用され、2021年5月1日から正式に適用される。TCAには薬品に関する具体的な条項が含まれており，その中にはGMP相互承認，薬品の製造施設の検査，発表されたGMP文書が含まれているが，イギリスとEUを大規模に相互承認する薬品法規は規定されていない。現在、イギリスは“2012年人類薬品条例”(改正された)(北アイルランド議定書に基づき、EU規制枠組みは引き続き北アイルランドに適用されている)を採択し、医薬製品のマーケティング、普及、販売に関するEUの立法を実施している。そのため，新たなEU臨床試験規制を除いて，イギリスの規制制度はEUの規制制度とほぼ一致しているが，イギリスの規制制度はEUから独立しており，“薬物規制法”もイギリスとEUの薬剤業立法について相互に認める規定がないため，これらの制度は後日より大きく異なる可能性がある。

製品の定価決定を承認する

連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。いくつかの国は、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法またはいわゆる衛生技術評価と比較して、精算または価格設定の承認を得るために、追加の研究を達成することを要求するかもしれない。例えば、EU加盟国は、その国の健康保険制度が精算を提供する製品範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御することを選択することができる。EU加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、その製品を市場に投入する会社の収益力を直接または間接的に制御する制度をとることもできる。他のEU加盟国は会社が自分の製品価格を固定することを許可したが、処方量を監視と制御し、医師に指導を発表して処方を制限した。最近，EUの多くの国が薬品要求の割引額を増加させ，各国が医療支出を管理しようとしているに伴い，これらの努力は継続する可能性があり，特にEUの多くの国が深刻な財政危機や債務危機を経験している場合である。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が大きくなっている。

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そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。政治、経済、規制面の事態は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉が継続される可能性がある。EUの各加盟国が使用する参考定価と平行貿易、すなわち低価格と高価なEU加盟国間の裁定は、価格をさらに下げることができる。薬品に対して価格規制や精算制限を実施することが保証されていない国は、これらの国で承認されれば、任意の製品に対して有利な精算と定価手配を許可する。

世界の他の地域の規制

カナダ，EU，米国以外の他の国，例えば東欧，ラテンアメリカあるいはアジアの国では，臨床試験，製品許可，定価，精算の要求は国によって異なる。また，臨床試験はGCP要求および“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行わなければならない。

もし私たちが適用される外国監督管理要求を遵守できない場合、私たちは罰金、規制許可の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、経営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。

保証と精算を請け負う

新薬製品の商業化成功は政府衛生行政部門、私営健康保険会社とその他の組織によるこれらの薬物製品の清算程度にある程度依存する。米国では、個人健康保険会社や健康維持組織などの政府当局や第三者支払者が、どのような薬物製品のためにお金を払い、精算レベルを確立するかを決定している。政府と個人支払者の獲得性と精算範囲は大多数の患者が薬品を負担できるキーポイントである。薬品の販売は国内外の薬品コストが健康維持、管理保健、薬局福祉と類似の医療管理組織が支払う程度、あるいは政府衛生行政当局、個人健康保険会社と他の第三者支払人が精算する程度に大きく依存する。

アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。政府当局と第三者支払者は、特定の薬品のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。第三者決済者は、価格に挑戦し、医療の必要性を審査し、医療製品、療法、サービスの費用対効果を審査するとともに、それらの安全性と有効性を疑問視するようになっている。私たちの製品のための精算は特に難しいかもしれません。ブランド薬と医者の監督下で使用される薬物は往々にして価格が高いからです。私たちは、私たちの製品の医療の必要性と費用効果、FDAと外国の承認を得るのに必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学研究を行う必要があるかもしれない。このような研究は私たちが開発した製品の遅延や不利なカバー範囲をもたらすかもしれない。私たちの候補製品は医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。政府または他の第三者支払人から製品の保証と精算承認を得ることは時間がかかり、高価なプロセスであり、これは、各支払人に科学的、臨床的、費用効果的なデータを提供して、個々の支払人に基づいて私たちの製品を使用するために必要かもしれないが、保険と十分な精算を得ることは保証されないかもしれない。支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。また、支払者が1つの商品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその商品に保険を提供することを保証することはできない。製品開発への投資の適切なリターンを実現するために、十分な第三者精算が得られない可能性があり、十分な価格レベルを維持することができる。精算が得られない場合や限られたレベルの精算のみが提供されなければ、私たちが開発に成功した任意の候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。

多くの国では、国家衛生システムの一部として、薬品価格は異なる価格制御メカニズムの制約を受けている。一般的に、この制度での薬品価格はアメリカを大きく下回っています。他の国は会社が自分の薬品価格を固定することを許可していますが、会社の利益を監視してコントロールしています。そのため，米国以外の市場では，薬品の精算が米国より減少する可能性がある。

アメリカでは、新薬製品の精算に関する主な決定は通常衛生と公衆サービス部に属するCMSによって行われる。CMSは新薬製品がどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算されるかを決定し、個人支払者はよくCMSに大きく従う。しかし，第三者支払者の間には統一された薬品カバーや精算政策がなく，薬品のカバーや精算レベルにも統一された政策はない

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支払者によって大きく異なることができます。第三者支払人の保険範囲と精算は多くの要素に依存する可能性があり、第三者支払人が薬品の使用が以下の条件を満たすかどうかの確定を含む

私たちが商業化しているどの製品にも保険や精算があることを確実にすることはできません。もし保険と精算があれば、清算レベルはいくらですか。カバー範囲はまた、FDAや同様の外国規制機関が製品を承認する目的よりも限られている可能性がある。将来の保険·精算は、事前に許可された要求や、米国や国際市場における孤児薬物製品の販売率の変化など、より多くの制限を受ける可能性がある。清算は私たちが規制部門の承認を受けた任意の製品の需要や価格に影響を及ぼすかもしれない。

MMAはMedicare Part D計画を創立し、Medicare受益者に自発的な処方薬の福祉を提供した。D部によると、連邦医療保険受益者は、個人実体が提供する処方薬計画に参加することができ、これらの計画は外来処方薬の保険を提供する。すべての連邦医療保険薬物計画は少なくとも連邦医療保険が設定した標準保険レベルを提供しなければならないが、D部分処方薬計画発起人はすべてのD部分薬物に費用を支払う必要はなく、各D部分処方薬計画は自分の薬物処方を開発し、それがどの薬物および被覆のレベルまたはレベルをカバーするかを決定することができる。しかしながら、D部分処方薬処方は、必ずしも各カテゴリまたはカテゴリのすべての薬剤を含むとは限らないにもかかわらず、各治療カテゴリおよびカバーされたD部分薬剤カテゴリの薬剤を含む必要がある。D部分の処方薬計画に使用されるどの処方も薬局と治療委員会が開発·審査しなければならない。政府が処方薬の費用の一部を支払うことは、私たちが発売許可を得た薬の需要を増加させるかもしれない。D部分の処方薬計画がカバーしているどの製品のいかなる交渉価格も私たちが入手可能な価格より低いかもしれません。また，MMAは連邦医療保険受益者の薬品福祉にのみ適用されるが，個人支払者は自分の支払率を設定する際に連邦医療保険カバー政策や支払制限に従うことが多い。MMAによる任意の支払い減少は、非政府支払者支払いの同様の減少をもたらす可能性がある。

MedicaidまたはMedicare Part B計画に従って連邦補償を獲得するか、または米国政府機関に直接販売する薬品の場合、製造業者は割引を340 B薬品定価計画に参加する資格のあるエンティティに拡大しなければならない。製品を与えるために必要な340 B割引は，メーカー平均価格(AMP)とメーカーから報告された医療補助返金金額から計算される。ACAは2010年から、現在の法律状況に応じて、これらの新しい条件に適合するエンティティ(児童病院を除く)は、孤児薬品340 B割引定価を取得する資格がないことにもかかわらず、340 B割引定価を取得する資格があるエンティティタイプを拡大した。必要な340 b割引は、製造業者の平均価格またはAMPおよび医療補助ポイントデータに基づいて決定されるため、Medicaid返却式およびAMP定義の上記の修正は、必要な340 b割引を増加させる可能性がある。2009年の“米国回復·再投資法案”は、同一疾患の異なる治療法の有効性を比較するために連邦政府に資金を提供した。この研究の計画は2012年にHHS，ヘルスケア研究，品質局，NIHによって公表され，研究状況と関連支出の報告が定期的に国会に提出される。比較有効性研究の結果は，公共または個人支払者の保証政策を許可するためのものではないが，いずれかのこのような薬物や治療しようとしている場合が試験のテーマであれば，研究が候補製品の販売にどのような影響を与えるかは不明である(あれば)。比較有効性研究では，競合他社の薬物にメリットがあり，候補製品の販売に悪影響を及ぼす可能性もある。もし第三者支払者が私たちの薬物が他の利用可能な療法と比較して費用効果があると思わない場合、彼らは承認後に私たちの薬物をその計画の下の福祉としてカバーしないかもしれない、または、もし彼らがそう思う場合、支払いレベルは利益に基づいて私たちの薬を販売するのに十分ではないかもしれない。

これらの法律および将来の州および連邦医療改革措置は将来的に採択される可能性があり、いずれも連邦医療保険および他の医療保険資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で規制の承認を得る可能性のある任意の候補製品の価格、またはそのような候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。

アメリカ以外の多くの国では、薬品の定価は政府によってコントロールされている。例えば、連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国はこのようなサービスを提供しています

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精算価格を合意した後にのみ、製品を販売することができます。一部の国は追加の研究を完成し、特定の治療法の費用効果を既存の治療法またはいわゆる衛生技術評価と比較して、精算または定価の承認を得ることを要求するかもしれない。他の国では会社が製品の価格設定を許可する可能性があるが，製品数を監視し，処方を制限するための指導意見を医師に発表する。各国が医療支出を管理しようとするにつれ，薬品価格や使用を抑える努力が続く可能性がある。

従業員と人的資本

2022年12月31日現在、262人のフルタイム従業員を持っています。私たちの従業員チームのうち、83人の従業員が直接研究開発に従事し、残りは行政、商業、運営支援を提供している。私たちの従業員の中の一人も労働組合代表でもなく、集団交渉協定のカバー範囲もない。私たちは従業員と仲がいいと思います。

私たちの人的資本は、神経変性疾患による苦痛を終わらせる目標を達成するのを助けるために不可欠だ。私たちの人的資本資源目標には、適用、識別、採用、維持、インセンティブ、そして私たちの既存の、より多くの従業員を統合することが含まれています。私たちの株式激励計画の主な目的は株に基づく報酬奨励と現金に基づく業績ボーナス奨励を授与することによって、選定された従業員、顧問と取締役を吸引、維持、激励することである。

利用可能な情報

我々は，Form 10−Kの年次報告，Form 10−Qの四半期報告，Form 8−Kの現在報告，依頼書，その他の情報を米国証券取引委員会に提出した。私たちがアメリカ証券取引委員会に提出した書類は、アメリカ証券取引委員会のウェブサイトwww.sec.govで調べることができます。ウェブサイトもありますhttp：//www.amylyx.comです私たちは、私たちのForm 10-K年間報告、Form 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告、および任意の証拠品、およびこれらの報告の修正を含む、ウェブサイトの投資家専用エリアで米国証券取引委員会に提出または提出した文書を無料で提供します。我々は、このような材料を米国証券取引委員会に電子的にアーカイブしたり、そのような情報を提供したりした後、合理的で実行可能な範囲でこれらの情報をできるだけ早く提供する。私たちのウェブサイト上の他の情報は、本報告書または私たちがアメリカ証券取引委員会に提出した任意の他の報告書の一部ではない。

第1 A項リスク要因です

我々の業務と見通しを評価する際には、本年度報告書や米国証券取引委員会に提出された他の文書に記載されている他の情報に加えて、以下のリスク要因を慎重に考慮すべきである。私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。もし実際に以下のいかなるリスクと不確定要素が発生すれば、私たちの業務、将来性、財務状況と経営結果は重大な不利な影響を受ける可能性がある。以下に説明する危険は詳細ではなく、私たちが直面している唯一の危険でもない。新しいリスク要素は時々出現する可能性があり、いかなる要素或いは要素の組み合わせが私たちの業務、将来性、財務状況と運営結果に与える影響を予測できない。

リスク要因の概要

私たちの財務状況と資金需要に関連するリスク

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AMX 0035または将来の候補製品の商業化に関するリスク

私たちの現在と未来の候補製品の発見と開発に関するリスク

私たちの第三者への依存に関するリスク

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私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちの業務運営、従業員事務、管理成長に関するリスク

私たちの普通株に関するリスクは

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私たちの財務状況と資金需要に関連するリスク

設立以来、私たちは大きな損失を受けた。承認された製品から十分な収入を得ることができるまで、私たちは引き続き大きな損失を受けることが予想される。

生物製薬製品開発への投資は非常に高い投機性があり、それは大量の前期資本支出を必要とし、重大なリスクが存在するため、即ち任意の潜在的な候補製品は十分な効果或いは受け入れ可能な安全状況を証明できず、監督部門の承認を得ることができず、商業上実行可能ではない。私たちはすでに私たちの製品開発に大量の資源を投入して、RELYVRIOとALBRIOZAの商業化に使用して、RELYVRIOは最近FDAの許可を得て、ALBRIOZAはカナダ衛生部のマーケティング許可を得ましたが、私たちは最近アメリカ、カナダあるいは他の地方の製品販売から収入を得るようになりました。また、臨床開発、商業化、他の管轄区域での承認と持続的な運営に関する巨額の研究開発、その他の費用を発生させ続ける。したがって、私たちは利益を上げず、設立以来各時期に損失を出した。設立以来、著者らの大部分の財力と努力を研究と開発に投入し、臨床前研究と臨床試験を含み、商業化のための準備を行い、最近では商業化活動も行った。私たちの財務状況と経営結果は、私たちの収入、支出、純損失を含めて、各四半期と毎年大きく変動するかもしれません。したがって、今後の経営業績の指標として、いかなる四半期や年度の業績にも依存してはいけません。また、純損失と負のキャッシュフローはすでに我々の株主権益や運営資本に悪影響を与え続けている。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ1.984億ドルと8790万ドルだった。2022年12月31日現在、私たちの累計赤字は3.542億ドルです。私たちは引き続き重大な損失を受ける可能性があり、私たちの財務業績はRELYVRIOのアメリカでの成功と商業販売に強く依存します。ヨーロッパでの研究開発活動や商業化前の活動に関連する費用などを引き続き発生させていきます。

私たちの費用は大幅に増加すると予想されています

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私たちは、アメリカとカナダでのAMX 0035の商業化を実現するために、販売とマーケティング、流通、製造能力を含む当社のインフラを建設し続けています。2022年12月31日現在、262人のフルタイム従業員を持っています。

FDA、カナダ保健省、EMA、または他の規制機関が臨床試験を要求した場合、または現在予想されている以外の研究を行うか、または私たちの臨床試験またはAMX 0035または私たちが開発する可能性のある任意の未来の製品の開発のための適切な製造計画の確立または完了中に何らかの遅延が生じた場合、私たちの費用は私たちの予想を超えるまで増加する可能性があります。

私たちは最近アメリカで監督部門の許可を得て、RELYVRIOとカナダのALBRIOZAを発売して、それらが発売されるまで、私たちは製品販売から収入を得たことがありません。もしRELYVRIOが米国とALBRIOZAのカナダでの商業発売に成功しなければ、AMX 0035は他の司法管轄区または他の適応で承認されなければ、私たちは永遠に利益を上げないかもしれない。

私たちが達成して利益を維持する能力があるかどうかは、私たちが承認した製品であるアメリカのRELYVRIOとカナダのALBRIOZAから収入を作る能力があるかどうかにかかっている。米国のRELYVRIOやカナダのALBRIOZA以外にも、まだ許可された製品は何も発売されておらず、最近製品販売から収入を得るようになった。成功した商業化は多くの重要なマイルストーンを実現する必要があり、これらのマイルストーンは司法管轄区域によって異なり、臨床試験で安全性と有効性を証明し、マーケティングを含む監督管理を獲得し、維持することを含む可能性があり、これらの候補製品を承認し、私たちまたは未来の任意のパートナーが監督管理の許可を得る可能性のある製品を製造、マーケティングと販売し、任意の上場後の要求を満たし、個人保険または政府支払者から私たちの製品の補償を得ることができる。たとえ私たちがアメリカでRELYVRIOの発売に成功し、それを商業化しても、カナダでALBRIOZAの発売に成功したとしても、AMX 0035が他の管轄区域で承認されない限り、あるいはそれ以上の適応を得ることができないかもしれない。これらの活動に関連する不確実性とリスクのため、私たちは収入の時間と金額、さらなる損失の程度、または私たちがいつ利益を達成することが可能かどうかを正確かつ正確に予測することができない。私たちと未来の協力者たちは決してこのような活動で成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功したとしても、どんな未来の協力者たちが成功しても、私たちは利益を達成するために十分な収入を生むことができないかもしれない。たとえ私たちが確実に利益を達成したとしても、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。

私たちは実現して利益を維持することができず、私たちの普通株の市場価格を低くし、資金を調達し、業務を拡大し、製品を多様化したり、運営を継続する能力を弱める可能性があります。もし私たちが過去のように損失を被り続けると、投資家の投資は何の見返りも得られず、すべての投資を失う可能性がある。

私たちの運営歴史は限られています。私たちの唯一の製品AMX 0035は最近アメリカでFDAの許可を得たばかりで、最近カナダで条件付きのマーケティング許可を得ました。これは私たちの未来の生存の将来性を評価することが難しいかもしれません。

私たちは最近臨床段階からビジネス段階の会社に移行し始めた。これまで、私たちの業務は主に組織、人員の配備と会社に資金を提供し、資金を調達し、臨床前研究と臨床試験を含む研究と開発活動を行い、AMX 0035の商業化を準備と開始することに限られている。私たちは、相当な収入を創出したり、成功した製品の商業化に必要な販売やマーケティング活動を明確に行うことができることを証明していません。2022年6月、AMX 0035はカナダ衛生部の上場許可を得て、ALSの治療を条件とした。カナダ市場許可の条件の1つは、私たちが行っているフェニックス実験と他の計画または進行中の研究のデータを提供することである。2022年9月、AMX 0035は成人ALSの治療のためにFDAの発売許可を得た。EMAの前には未解決のMAAがあり，CHMPは年中に意見を発表し，早ければ2023年第3四半期に決定する予定である。したがって、あなたは私たちの将来性を考慮して、コスト、不確実性、遅延、会社が初期の商業段階でよく遭遇する困難、特に私たちのような製薬会社を考慮しなければなりません。もし私たちがこのような活動についてもっと長い運営歴史を持っていれば、あなたは私たちの未来の成功や生存能力に対するどんな予測もそんなに正確ではないかもしれない。

2022年9月7日のFDA諮問委員会のAMX 0035によるALS治療に関する第2回会議では、フェニックス試験が成功しなければ、自発的に市場から製品を上下させることを含む患者への正確な措置をとることを示した。鳳凰衛視のデータが利用可能な時、私たちは規制部門と協議するつもりだ。規制当局はAMX 0035を

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市。フェニックス試験の結果と任意の可能な脱退は、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

我々はカナダ衛生部がALS治療薬ALBRIOZAの上場許可のために適用したすべての条件を満たしていないかもしれない。これができなければ、カナダ保健省が加えた追加条件の制約を受けたり、ALBIOZAの商業化を中止しなければならないかもしれません。これは、私たちの募集説明書の収益性に影響を与える可能性があります。私たちの業務目標を達成する時、私たちは予見できない費用、困難、複雑な状況、遅延、および他の既知または未知の要素に遭遇する可能性がある。私たちは発展に専念する会社からビジネス活動を支援する能力のある会社に移行しています。そのような移行で、私たちは成功しないかもしれない。

私たちは私たちの財政的需要を満たし、私たちの業務目標を達成するために多くの追加資金が必要かもしれない。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは私たちの製品発見と開発活動や商業化努力を延期、減少、または廃止させることを余儀なくされるかもしれない。

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。私たちは引き続き多くの資金を費やして、監督管理の許可を得た司法管轄区でAMX 0035を商業化し、AMX 0035の臨床開発および任意の未来の候補製品の臨床前と臨床開発を継続する予定である。私たちがAMX 0035または私たちが開発した任意の未来の候補製品のマーケティング承認を得ることができず、維持できない場合、私たちはAMX 0035および任意の未来の候補製品を開発し続け、私たちの運営に資金を提供するために、AMX 0035を開発しているか、または開発する可能性があるいかなる兆候も含めて、大量の追加の現金が必要になります。また、我々の開発や商業化努力の過程で、他の予期せぬコストが発生する可能性がある。私たちが行っていることと期待される臨床試験の設計と結果は高い不確実性があるため、私たちが開発した任意の候補製品の開発と商業化に成功するために必要な実際の数量を合理的に見積もることはできない。

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存しています

私たちは許容可能な条件で追加資金を提供するかどうか、あるいは根本的にできないかどうかを確認することができない。新冠肺炎の流行による経済的挑戦、および地政学的不安定と衝突(ウクライナの持続的な衝突を含む)による世界の各市場の経済不確定性、世界の信用と金融市場は、流動性と信用供給の減少、消費者自信の低下、高インフレ率と金利上昇、経済成長の減速、失業率の上昇、および経済安定性の不確実性を含む極端な変動と中断を経験している。株式市場や信用市場が悪化すれば、任意の必要な債務や株式融資をより困難にし、コストをより高くしたり、希釈度を高くしたりする可能性がある。

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私たちは、十分な追加資本を調達できない場合、または私たちが受け入れられる条項で追加資本を調達できない場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品または他の研究開発計画の開発または商業化を大幅に延期、削減、または停止しなければならないかもしれない。私たちは、他の場合ではなく、AMX 0035および任意の未来の候補製品のためのパートナーを探す必要があるかもしれません、または他の方法よりも不利な条項でパートナーを探すか、または不利な条項で放棄することができるかもしれませんが、AMX 0035および任意の未来の候補製品に対する権利は、そうでなければ、私たちは自分が市場で開発または商業化することを求めるでしょう。上記のどの事件も、私たちの業務、将来性、財務状況と経営結果を深刻に損害し、私たちの普通株価格の下落を招く可能性があります。

私たちは、アメリカとカナダでAMX 0035の商業販売と、私たちの既存の現金、現金等価物、および短期投資による収入を開始し、本年度報告書を提出した日後少なくとも12ヶ月の予想運営と資本支出需要を満たすのに十分であると信じています。私たちの推定は間違っていることが証明されるかもしれないし、私たちは今予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を使用することができる。さらに、変化する状況-そのいくつかは私たちの制御を超えているかもしれない--私たちの資本消費速度は私たちの現在の予想よりも大きく速く、私たちは計画よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれない。

追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

私たちは私たちが計画した業務に関連した費用が引き続き増加すると予想している。AMX 0035または任意の将来の候補製品から大量の収入を得ることができる限り、公開または私募株式発行、特許使用料または債務融資、協力、許可手配、または上記の任意の組み合わせによって、私たちの将来の現金需要に資金を提供することが予想されます。また、有利な市場条件や戦略的考慮により、現在または将来の運営計画のために十分な資金があると考えても、追加の資本を求めることができる。

私たちが普通株、転換可能証券、または他の株式証券を売却することによって追加資本を調達する場合、あなたの所有権権益は希釈される可能性があり、これらの証券の条項は清算または他の特典および逆希釈保護を含む可能性があり、これは普通株主としての権利に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、債務融資(実行可能であれば)は、固定支払義務をもたらす可能性があり、追加債務を招く、資本支出を招く、留置権を作成する、株式を償還する、または配当を宣言するなど、私たちの具体的な行動をとる能力を制限する制限的な契約を含むいくつかの合意に関連する可能性があり、これらは、私たちの業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。また、融資を獲得するには、私たちの経営陣の多くの時間と注意を必要とする可能性があり、彼らの注意を日常活動から移すことが可能であり、我々の経営陣がAMX 0035または任意の将来の候補製品の開発および商業化を監督する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちが第三者との協力やマーケティング、流通、または許可手配を通じてより多くの資金を調達すれば、私たちは私たちの技術、将来の収入源、または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれないし、私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを授与しなければならないかもしれない。

税法の変化は私たちの業務と財政状況に悪影響を及ぼすかもしれない。

米国連邦、州、地方、国際所得税に関する規則は立法過程に参加する人員およびアメリカ国税局とアメリカ財務省の審査を受け続けている。税法の変化(これらの変化は追跡力を持つ可能性がある)は、私たちまたは私たちの普通株の所有者に悪影響を及ぼすかもしれない。近年、このような変化は多く発生しており、未来も変化し続けるかもしれない。将来の税法の変化は、私たちの業務、キャッシュフロー、財務状況、または運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。私たちは投資家に税法の潜在的な変化が私たちの普通株に投資する影響について彼らの法律と税務顧問に相談することを促します。

金融サービス業の不利な事態の発展に影響を与え、例えば流動資金、金融機関又は取引相手の違約又は不履行に係る実際の事件又は懸念は、我々が現在及び予想している業務運営及びその財務状況及び運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

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流動性が限られている、契約違反、業績が悪い、または金融サービス業または金融サービス業の他の不利な発展に影響を与える実際の事件、または任意のこのような事件または他の類似のリスクに対する懸念または噂は、過去および未来に市場全体の流動性問題を引き起こす可能性がある。例えば、2023年3月10日、シリコンバレー銀行(SVB)はカリフォルニア州金融保護·革新部によって閉鎖され、後者は連邦預金保険会社(FDIC)を担当者に指定した。同様に，2023年3月12日，Signature BankとSilvergate Capital Corp.はそれぞれ破産管理プログラムに巻き込まれた.財務省、FRB、および連邦預金保険会社は声明で、SVBのすべての預金者は、閉鎖された1つの仕事後に、無保険預金口座内の資金、信用プロトコル下の借り手、信用プロトコル下の借り手、SVB、Signature BankまたはFDICが接収した任意の他の金融機関のいくつかの他の金融商品を含むすべての資金を引き出すことができるが、その項目の下の未抽出金額を抽出できない可能性がある。もし私たちのこのような手形の取引相手が破産管理状態に置かれたら、私たちはこのような資金を得ることができないかもしれない。また、吾等と業務往来のあるいずれか一方が当該等のツールや当該等の金融機関との貸借手配に基づいて資金を取得できない場合には、当該等の当事者が吾等に債務を支払ったり、新たなビジネス手配を締結して吾等に追加金を支払うことを要求する能力が悪影響を受ける可能性がある。この点で、SVB信用協定や手配された取引相手、および信用証受益者(など)のような第三者は、SVB閉鎖の直接的な影響を受ける可能性があり、より広範な金融サービス業の流動性懸念の不確実性を受ける可能性がある。同様の影響は、例えば2008-2010年の金融危機の間に過去にも発生したことがある。2023年3月10日現在、SVBに保管されている現金と現金等価物および短期投資残高は100万ドル未満であり、SVBで購入したが第三者資産管理会社が管理する清掃口座や資産管理口座に証券を保有している。

インフレと金利の急速な上昇は、以前に発行された金利が現在の市場金利よりも低い国債の取引価値を低下させる。米国財務省、連邦預金保険会社、連邦準備委員会は、このようなツールの売却による潜在的損失のリスクを低減するために、金融機関が保有するいくつかのこのような政府証券を保証する金融機関に250億ドルまでの融資を提供する計画を発表しているが、金融機関の顧客引き出しの広範な需要や金融機関の即時流動性の他の需要は、このような計画の能力を超える可能性がある。米国財務省、FDIC、連邦準備委員会が将来他の銀行や金融機関が倒産した場合に未保険資金を提供する保証はなく、適時にそうする保証もない。

私たちの銀行関係が必要または適切であることを評価しているにもかかわらず、私たちが現在および予想されている将来の業務運営に資金または資本化を提供するのに十分な資金源および他の信用手配を得た金額は、私たちと直接手配された金融機関または金融サービス業全体または経済全体に影響を与える深刻な損害を受ける可能性がある。他にも、これらの要因には、流動性の緊張または失敗、様々な金融、信用または流動資金協定または手配された義務を履行する能力、金融サービス業または金融市場の中断または不安定、または金融サービス業会社の将来性に対する懸念または否定的な予想が含まれる可能性がある。これらの要因は、我々と金融や業務関係にある金融機関や金融サービス業会社に関連する可能性があるが、金融市場や一般金融サービス業に関連する要因も含まれている可能性がある。

1つまたは複数のこれらの要因に関連するイベントまたは懸念の結果には、現在および予想されているビジネス運営、ならびに私たちの財務状況および運営結果に生じる様々な重大かつ悪影響が含まれている可能性がある。これらは、以下を含むことができるが、これらに限定されない

さらに、米国または国際金融システムに対する投資家の懸念は、より高い金利またはコスト、より厳しい財務および運営契約、または信用および流動性源を得るための体系的な制限を含む、あまり有利ではない商業融資条項を招く可能性があり、それによって、私たちは融資を受けにくく、さらには融資を受けることができない。他のリスクを除いて、使用可能な資金または現金および流動資金源の減少は、運営費用、財務義務、または他の義務を履行する能力に悪影響を与え、私たちの違反を招く可能性があります

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財政的および/または契約的義務または連邦または州賃金および労働時間法の違反を招く。上記のいずれかの影響、または上記の要因または他の関連または同様の要因に起因する任意の他の影響は、我々の流動資金、私たちの現在および/または予想される業務運営、ならびに財務状態および運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

また、マクロ経済や金融サービス業のいずれのさらなる悪化も、私たちと業務を展開している当事者との損失や違約を招く可能性があり、さらに、現在および/または予想される業務運営および運営結果および財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、私たちと業務を展開している側は、満期時に支払うことができず、私たちと合意した合意に基づいて違約し、破産したり、破産を宣言したりする可能性があります。私たちのいかなる取引相手のいかなる破産や資本も債務不履行、または満期時に支払うことができなかったり、いかなる重大な関係を失っても、私たちの重大な損失を招き、私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

AMX 0035または将来の候補製品の商業化に関するリスク

私たちは商業会社としての経験が限られていて、承認されれば、AMX 0035あるいは未来のアメリカ、カナダ、あるいは他のどこでも候補製品を商業化することに成功できないかもしれませんし、意味のある製品収入を生み出すことができないかもしれません。

我々は最近カナダでALBRIOZAを発売し，米国でRELYVRIOを発売し，承認されれば，ALSが比較的まれであること，我々が狙っている他の適応があるため，EUで専門チームでAMX 0035を商業化する予定である。我々は現在、AMX 0035および任意の将来の候補製品(承認された場合)のマーケティング、販売、および流通のためのグローバルマーケティングおよび販売チームを確立し続けている。AMX 0035の商業化に成功するためには、ALS、ADおよび他の適応の治療、または将来承認される可能性のある任意の候補製品を治療するために、各地域に基づいてマーケティング、販売、流通、管理および他の能力を確立し、または第三者とこれらのサービスを提供するように構成しなければならないが、私たちはこれに成功しないかもしれない。

私たち自身の販売とマーケティング能力の確立、および第三者とこれらのサービスを実行する計画を達成することはリスクに関連している。例えば、私たちは高価で時間のかかる機関であるアメリカの商業機関を募集して訓練しました。承認された場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品を商業化することを阻害する要素が含まれるかもしれません

もし私たちが第三者と販売、マーケティング、流通サービスの手配を達成すれば、私たちの製品収入またはこれらの収入流から得られる収益力は、私たちが自分たちが開発した任意の候補製品をマーケティングし、販売する場合よりも低いかもしれません。さらに、私たちは、第三者との販売およびマーケティングAMX 0035または私たちの未来の候補製品の配置を成功的に達成できないかもしれませんか、または私たちに有利な条項でそうすることができないかもしれません。私たちはこれらの第三者の制御が限られているかもしれませんが、彼らのいずれかは、AMX 0035または任意の未来の候補製品を効率的に販売およびマーケティングするために必要なリソースおよび注意を投入できないかもしれません。もし私たちが販売とマーケティング能力を成功的に確立できなければ、私たち自身も第三者と協力しても、AMX 0035または任意の未来の候補製品を商業化することに成功しないかもしれない。

ALSおよび他の神経変性疾患医療界および支払者に、AMX 0035または任意の未来の候補製品の利点を理解させるために努力しており、これは大量の資源を必要とする可能性があり、決して成功しないかもしれない。AMX 0035または任意の将来の候補製品の複雑さおよび独自性、ならびに私たちの目標適応のために、これらの努力は、通常必要なリソースよりも多くのリソースを必要とする可能性がある。AMX 0035や未来の候補品がどこにあっても

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司法管轄区域内で、私たちが私たちの製品をうまくマーケティングできなければ、私たちはこれらの製品から相当な収入を得ることができないだろう。

マーケティング、製造、流通能力を拡大することができない場合、またはマーケティング承認を得た任意のAMX 0035または将来の候補製品をマーケティングおよび販売するために第三者と合意することができなければ、どんな製品収入も生成できません。

私たちの開発活動が生み出す可能性のある任意の製品を商業化することに成功するためには、私たち自身も他の人とも協力して、マーケティング、薬物警戒、製造、流通能力を拡大し続ける必要があります。私たち自身のマーケティングと流通の発展は、高価で時間のかかるものであり、さらなる製品発表を延期することが可能である。しかも、私たちは私たちがこの能力を成功的に発展させることができるということを確信できない。私たちは、確立されたマーケティングおよび流通能力を利用するために、他のエンティティと任意の承認された候補製品について協力することができるが、もしあれば、有利な条項でこのような合意に到達できないかもしれない。将来のパートナーがAMX 0035または任意の未来の候補製品を商業化するのに十分な資源を投入していない場合、または必要な機能を自ら開発することができない場合、私たちは私たちの業務を維持するために十分な製品収入を生成することができません。私たちは多くの会社と競争して、これらの会社は現在広範で、経験が豊富で、資金の豊富な販売、流通とマーケティング業務を持っていて、採用、採用、訓練とマーケティングと販売人員を維持します。我々は、AMX 0035の販売およびマーケティングに協力する第三者の協力および任意の将来の候補製品(承認されれば)を探す過程でも競争に直面している。マーケティングおよび販売機能を実行するための内部チームまたは第三者の支援がなければ、これらのより成熟した会社との競争に成功することができないかもしれない。

ALS、AD、Wolfram症候群および他の神経変性疾患、ならびに私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品のためのAMX 0035の市場は、私たちが予想していたよりも小さいかもしれない。

私たちは神経変性疾患の研究と製品開発に集中している。私たちの市場機会推定は、これらの疾患を有する私たちの人数の推定、私たちが承認した製品ラベルの潜在的範囲、AMX 0035または任意の未来の候補製品から利益を得る可能性のあるこれらの疾患患者のサブセット、様々な価格設定スキーム、および特定の国の珍しい疾患精算政策についての私たちの理解を含む様々な要因に基づいている。これらの推定は多くの仮定に基づいており，不正確であることが証明されている可能性があり，新しい研究はこれらの疾患の推定発症率や流行率を低下させる可能性がある。まれな適応の場合、市場機会を推定することは特に挑戦的である可能性があり、疫学データはしばしばより一般的な適応よりも限られているので、潜在的な患者集団を評価するための追加の仮定が必要となる可能性がある。例えば、私たちがRELYVRIOをアメリカで、ALBRIOZAがカナダとAMX 0035(許可を得たら)を他の司法管轄区で商業化し始め、市場動態をより多く理解し、監督機関とより多くの潜在的なマーケティング審査について接触するようになるにつれて、私たちの製品の最初の潜在的な市場機会に対する見方はより精密になる。例えば私たちは今最初にALSの年間発症率に注目していますこれは、AMX 0035および任意の将来の候補製品の初期市場機会が、時間の経過とともに達成可能な全体的な潜在的市場機会よりも小さい可能性があることを意味する。もし私たちがAMX 0035または魅力的な市場機会を持つ任意の未来の候補製品を商業化することに成功できなければ、私たちの未来の製品収入は予想を下回る可能性があり、私たちの業務は影響を受けるかもしれない。患者識別の努力は患者集団を解決する能力にも影響する。患者識別における努力が成功しなかったり、効果が期待されなかったりすれば、例えば、診断イニシアティブの不足、医療専門家の疾患意識不足、または他の理由で、私たちが探している機会全体を解決できない可能性がある。したがって、患者は識別および接触が困難である可能性があり、米国、カナダ、EUおよび他の地域の潜在的な患者数は予想を下回る可能性があり、または患者は他の方法で私たちの製品治療を受けることができない可能性があり、これらはすべて私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に悪影響を及ぼすであろう。

AMX 0035は、医師、患者、第三者支払者、および医学界の他の人が商業成功に必要な市場受容度を達成できない可能性があり、この場合、顕著な収入または利益を得ることができない可能性がある。

任意の適応を治療するためのAMX 0035または私たちの将来の任意の製品候補製品が適切な規制機関によってマーケティングおよび販売のために承認されても、医師、患者、第三者支払者、および医学界の他の人の十分な市場受容度を得ることができない可能性がある。医師は、AMX 0035を患者の治療レジメンに追加することを望まない場合があり、またはAMX 0035を患者の治療レジメンに追加することを停止する可能性がある。また患者は常に

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彼らが現在受けている治療案に適応し、彼らの医者が推薦しない限り、追加の治療を増加させたくない。さらに、保険および十分な補償が不足しているため、AMX 0035を彼らの治療レジメンに追加することができない可能性がある。また，カナダ保健省，FDA，EMA，他の規制機関に我々候補製品の安全性と有効性を示すことができても，医学界の安全性や有効性に対する懸念は市場受け入れを阻害する可能性がある。特定の管轄区域のマーケティング制限によると、特に適用される衛生当局によって承認された特定のラベルに関連している場合には、医療専門家および患者を能動的に教育する能力が制限される可能性がある。

教育医療界および第三者支払者が、現在および将来の候補製品の利点を理解するための努力は、管理時間および財務資源を含む大量の資源を必要とし、成功しない可能性がある。AMX 0035または任意の未来の候補製品が承認されたが、十分な市場受容度に達していなければ、顕著な収入が生じない可能性があり、利益を上げないかもしれない。AMX 0035および任意の将来の候補製品に対する市場の受容度は、商業販売のために許可された場合、多くの要因に依存する

製品の有効性と安全性

AMX 0035または私たちの任意の他の潜在的候補製品が市場承認または商業成功を得るために規制部門の承認を得られなかった場合、私たちの業務の将来性に悪影響を及ぼすだろう。

ALSの治療のためにPBのタグの外に使用されている模倣薬であり、いくつかの司法管轄地域でのTursoの潜在的な販売に加えて、これらの製剤の識別は不明であり、ALSの治療のために合法的に販売されていない可能性があり、AMX 0035の商業的機会を減少または除去する可能性のある追加のリスクに直面している。

TursoとPBの組合せとしてAMX 0035を開発·推進している.PBはすでにFDAと他の監督機関によっていくつかの尿素循環障害患者の治療に許可されている。

Tursoは、米国を含むいくつかの管轄地域で、身元不明およびALS治療のための承認されていない製剤を販売している。医療専門家がPBを処方してALSを治療する可能性があり、この組み合わせがAMX 0035の利点を複製できると信じているため、未承認、ラベル、または販売されていないALS治療のためのTursoビジネス製剤を得ることを提案している。EU Humanitas Mirasole spaが行ったALS患者のTursoの安全性と有効性を評価する第三段階の臨床試験が陽性結果を報告した場合、ある司法管轄区でもTursoがALS患者の患者誘導治療が出現する可能性がある。これらのやり方は医学界が推薦したものではなく、いかなる規制機関の許可も得られていないが、それらは米国のRELYVRIO、カナダのALBRIOZAおよびAMX 0035の販売(他の司法管轄区で許可された場合)、および/またはアメリカまたは海外の公衆のAMX 0035に対する見方に影響を与える可能性がある。

FDA、カナダ保健省、EMA、または他の同様の外国規制機関がAMX 0035の後発薬バージョンを承認した場合、または将来規制の承認を受けた任意の製品候補製品、またはこれらの機関が私たちのを承認しない場合

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このような製品の後発薬を承認する前に適切な非特許専有期間があれば、このような製品の販売は不利な影響を受ける可能性がある。

米国では、NDAが承認されると、そのカバーされた製品は、FDA出版物“治療同等性評価を有する承認された医薬製品”またはオレンジブックの“参照リスト薬物”となる。米国では、製造業者は簡略化された新薬申請やANDAを提出することによって、上場薬物の模倣薬バージョンの承認を求めることができる。ANDAを支持するためには、模倣薬メーカーは通常、その製品が参考発売薬と同じ有効成分(S)、剤形、強度、投与経路、適切なラベルを持っていることを証明しなければならず、後発薬バージョンは参考発売薬と生物学的同等性があり、これは体内での吸収速度と程度がある程度同じであることを意味する。後発薬の発売コストは参考発売薬物よりはるかに低い可能性があり、模造薬を生産する会社は通常比較的に低い価格でこれらの製品を提供することができる。また，多くの州では，ブランド薬を処方しても薬局レベルで治療上等価な後発薬の代替が許可または要求されている。そのため，後発薬を発売した後，任意のブランド製品や参考リスト薬の売上の大部分が後発薬に流出する可能性がある。

市販薬の任意の適用された非特許専有期間の満了を参照する前に、FDAは模倣薬のANDAを承認してはならない。FDCAは新しい化学実体或いはNCEを含む新薬に5年間の非特許専門期を提供した。本条項の場合、NCEは、FDAが以前に任意の他のNDAで承認された活性部分を含まない薬剤を意味する。活性部分は薬物物質の生理的あるいは薬理作用を担う分子またはイオンである。具体的には、このような排他性が付与されている場合、ANDAは、提出された文書に第4段落の証明、すなわち、列挙された薬物をカバーする特許が無効であるか、強制的に実行できないか、または模倣薬によって侵害されない限り、5年の満了前にFDAにANDAを提出することができない。この場合、出願人は、市販薬が承認されて4年後に出願を提出することができ、我々の製品が依然として特許保護を有していても、NDAまたは特許所有者が直ちに侵害訴訟を提起しない限り、FDAは30ヶ月以内にANDAを承認することができず、後発薬製造業者に有利な裁判所判決をより早く発表しない限り、30ヶ月以内にANDAを承認することはできない。固定用量組合せ製品の場合，FDAは，組合せ製品が新たな活性部分を含む場合，その組合せ製品はNCE排他性(データ排他性とも呼ばれる)を獲得する資格があり，固定組み合わせであっても先に承認された活性部分を有する医薬物質を含むという立場である。

我々はすでにFDAからRELYVRIOのNCE独占経営権を取得しており、この独占経営権は2027年9月に満了する。また、私たちのカナダ保健省の条件付きマーケティング許可について、ALBRIOZAは8年間の市場排他期を提供する革新的な薬物登録に追加された。米国とヨーロッパの規制機関はカナダ保健省からAMX 0035の排他性について異なる結論を出す可能性がある。

もし我々が開発したいかなる製品も5年間のNCE独占特許権を取得していない場合，FDAは承認日3年後にその製品の模造薬バージョンを承認することができるが，ANDA出願人に我々の製品がオレンジブックに記載されているいかなる特許も無効であるか，または侵害していないことを証明するように要求する。NDAまたは特許所持者が直ちに侵害訴訟を提起した場合、FDAは30ヶ月以内にANDAを最終的に承認することができず、裁判所が後発薬メーカーに有利な判決を事前に発表しない限り、最終的にANDAを承認することができない。薬物が以前に承認された活性部分を含む場合、薬剤に3年間の排他性を投与し、NDAは、生物学的利用度または生物学的同等性の研究を含まない1つ以上の新しい臨床研究の報告を含み、これらの研究は、出願人または出願人のために行われ、NDAを承認するために必要であるとFDAによって決定される。このような形式のデータ排他性は新臨床調査，あるいはNCI，排他性と呼ばれる.AMX 0035が将来の使用のために承認された場合、または将来の候補がNCI独占特許のみが承認された場合、後発薬製造業者は、AMX 0035が承認された後に随時ANDAを提出し、3年の市場排他期間の終了後に、たとえ私たちの製品が特許保護を有していても、彼らの模倣薬製品の発売を求めることができる。

さらに、米国では、FDCAは、患者数が20万人未満または患者数が20万人を超える薬物を治療するための7年間の孤児薬物専門期間を提供しているが、このような薬物の米国販売において、そのような疾患または状態を治療する薬剤の開発および製造のコストを回収することができる合理的な期待はない。AMX 0035はすでにALSを治療するための孤児薬物の指定を許可され、AMX 0035(RELYVRIO)が2022年9月にFDAによって成人ALSの治療に許可されたことに伴い、この製品は孤児薬物の独占経営権を獲得する権利があり、FDAはAMX 0035と同じ孤児適応の後発薬或いはブランド製品を許可することができず、有効期間は7年であるが、いくつかの例外状況は除外される。この期限はNCE専用期間と同時に実行される.

カナダのデータ保護制度は“革新薬物”に特許保護から独立した8年間の市場独占期を提供した。革新薬はこれまでになかった薬物成分を含む薬である

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カナダ衛生省の許可を得て、これは、塩、エステル、エナンチオマー、溶媒酸塩または多形体などの以前に承認された医薬成分の変異体ではない。ある薬物がカナダで“革新薬”と認定された場合、データ保護期間の前6年以内に、模倣薬および製造業者は革新薬物との直接的または間接的な比較に基づいてその製品の承認を求めることができず、カナダ衛生部は8年以内にコンプライアンス通知(NOCまたは上場承認)を発表することができない。ALBIOZAの一つの成分(ウルソル酸)は革新薬物であるため、ALBIOZAは承認された後に革新薬物登録に添加される。ALBIOZAのデータ保護期間は2030年6月10日まで，すなわちそのNOC発表日から8年である。

カナダには承認されたまれな疾患の治療製品に孤児薬物排他性を提供する規制条項がない。

EUでは、革新的な医薬製品(小分子と生物医薬製品を含む)、新しい活性物質やNASと呼ばれることがあり、マーケティング許可を得た後、8年間のデータ独占権を獲得する資格があり、他の2年間の市場独占権がある。もしデータ排他性、模倣薬或いは生物類似薬を授与する申請者が模倣薬或いは生物類似薬の発売許可を申請する時、参考製品が初めてEUで許可を得た日から8年以内に、製品ファイルに含まれる革新者の臨床前と臨床試験データを参照してはならない。追加の2年間の市場排他期間内に、模倣薬または生物類似製品の発売許可を提出することができ、革新者のデータを参考にすることができるが、市場排他期間が満了するまで、いかなる模倣薬や生物類似製品も発売できない。この10年前の8年間に、マーケティング許可保持者が1つまたは複数の新しい治療適応の承認を得、これらの新しい治療適応が既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらす場合、この10年間の市場排出期間を11年に延長することができる。しかしながら、1つの革新的な医薬製品が所定のデータ独占期間を取得しても、別の会社が完全かつ独立した薬物試験、臨床前試験、および臨床試験データパケットを有するアプリケーションに基づくマーケティング許可を取得した場合、同社はその製品の別のバージョンを販売することができる。私たちはEUでAMX 0035のNAS地位を申請した。NASの状態にかかわらず，孤児指定を保持すれば，AMX 0035は孤児市場独占経営権を取得する資格があると予想される。

AMX 0035または任意の未来の製品は、承認された場合、そのような製品の模造バージョンからの競争に直面する可能性があり、将来の収入、収益性、およびキャッシュフローに悪影響を与え、これらの候補製品から投資収益を得る能力を大きく制限する可能性がある。

AMX 0035または私たちまたは任意の未来のパートナーが規制の承認を得た任意の未来の候補製品は、持続的な義務および継続的な規制審査の制約を受けることになり、これは多くの追加費用をもたらす可能性がある。AMX 0035および任意の未来の候補製品は、承認された場合、上場後の制限、要求、または市場からの撤退を受ける可能性があり、もし私たちまたは彼らが規制要求を遵守できなかった場合、または私たちまたは彼らの製品が承認された後に予期せぬ問題に遭遇した場合、私たちまたは任意の未来のパートナーは重大な処罰を受ける可能性がある。

AMX 0035は2022年9月にFDAの許可を得て成人ALS(RELYVRIOと呼ばれる)を治療し、2022年6月にカナダ衛生部のALS治療条件に対する上場許可(ALBRIOZAと呼ばれる)を獲得した。AMX 0035に対するALS治療のための未解決MAAをEMAに提出し，他の管轄地域および他の適応についてAMX 0035の承認を求める可能性がある。AMX 0035または私たちまたは任意の未来のパートナーが監督管理によって承認された任意の将来の候補製品、およびそのような製品の製造プロセス、承認後の研究、ラベル、広告および販売促進活動などは、FDA、カナダ保健省、EMA、および他の適用可能な規制機関の継続的な要求および審査を受ける。これらの要求には、安全およびその他の発売後の情報と報告の提出、登録と上場要求、製造、品質管理、品質保証と記録と書類の対応する維持に関する要求、医師へのサンプルの配布と記録の保存に関する要求が含まれる。いくつかの商業処方薬製品については、製造業者およびサプライチェーンに関連する他の当事者は、流通チェーン要件を満たし、製品を追跡および追跡するための電子的、相互運用可能なシステムを構築し、偽、移転、盗難、意図的に混合された製品、または米国で流通するのに適していない他の製品をFDAに通報しなければならない。私たちと契約メーカーはまた、これらの要求および私たちが得る可能性のある製品承認条項の遵守状況を監視するために、使用料および規制機関の定期的な検査を受ける。製品候補が規制部門の承認を得ても、承認は、米国でのリスク評価および緩和策(REMS)の要求を含む、製品上場適応または用途の制限または承認条件の制限を受ける可能性がある。

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FDA、カナダ衛生部、EMAとその他の監督機関もまた、製品の安全性或いは有効性を監視するために、高価な発売後の研究或いは臨床試験とモニタリングを要求する可能性がある。例えば，米国で承認されたRELYVRIOの一部として，発売後にマウスやラットへの発癌性研究，ヒトボランティアにおける薬物−薬物相互作用研究，腎臓や肝臓障害の被験者での研究が求められている。また、FDAおよび司法省を含む他の機関は、製品の製造、マーケティング、流通が承認の適応にのみ適用され、承認されたラベルの規定に適合することを確実にするために、製品の承認後のマーケティングおよび販売促進活動を密接に規制·監督する。規制当局はラベル外使用に関するメーカーのコミュニケーションに厳格な制限を加えた。しかしながら、会社は、一般に、製品承認されたラベルと一致する真で誤解されない情報を共有するかもしれない。もし私たちまたは任意の未来のパートナーがAMX 0035または任意の未来の候補製品をマーケティングしない場合、私たちまたは彼らは規制部門によって承認された適応の承認のみを得て、もし私たちがそうしたと告発された場合、私たちまたは彼らはラベル外マーケティングの警告または法執行行動を受けるかもしれない。処方薬販売促進および広告に関する法律および法規に違反することは、虚偽申告法および任意の類似した外国法を含む連邦および州医療保健詐欺および乱用法律および州消費者保護法の違反に対する調査または告発を引き起こす可能性がある。EUでは、消費者に直接向けた処方薬の広告が禁止されている。EUの医療製品普及規則に違反した行為は行政措置、罰金、監禁の罰を受ける可能性がある。これらの法律は、私たちの製品を大衆に宣伝したり普及させたりすることをさらに制限したり、制限したり、医療専門家との販売促進活動に制限を加えたりする可能性があります。

カナダの発売後、米国と類似することが求められています。私たちの新薬提出または条件付きNDSが承認された後、カナダ衛生部はリスク管理計画やRMPの提出を要求しています。RMPの一部として，カナダ保健省は追加の臨床試験を要求する可能性がある。例えば、カナダにおけるAMX 0035(ALBRIOZA)の販売許可条件のうちの1つは、我々が行っているフェニックス試験および他の計画または行われている研究のデータを提供することである。市販されている薬品もまた標準的な薬物警戒活動を行わなければならない。製品サプライチェーンのいかなるラベルの変更や変更もカナダ保健省の承認を提出して実施する必要があります。私たちの広告は競争相手や医療提供者によって慎重に審査され、カナダ保健省や他の機関にクレームされる可能性があります。カナダでは、精算は複雑で、処方薬の処方リストを得るためには、公共と個人支払者に提出する必要がある。さらに、AMX 0035に関連する任意の特許がある場合、この製品は、特許薬品価格審査委員会またはPMPRBの価格によって規制される。

さらに、後に、我々の製品またはその製造業者または製造プロセスに、以前に未知の有害事象または他の問題が発生したり、法規要件を遵守できなかったりすることが発見され、様々な結果が生じる可能性がある

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承認後の規制要件を遵守できない場合、私たちは規制機関によってAMX 0035または任意の将来承認された製品のマーケティング承認を撤回または制限される可能性があり、または私たちは自発的にそうするかもしれません。私たちはAMX 0035または任意の未来に承認された製品をマーケティングし、アメリカ、カナダまたは他の司法管轄地域でAMX 0035を開発またはより多くの適応のために開発する能力が制限される可能性があり、より多くの候補製品の承認を開発し、求めることは、私たちの収益性の達成または維持に悪影響を及ぼすかもしれません。そのため、承認後の規制要求を遵守するコストは、私たちの経営業績や財務状況にマイナス影響を与える可能性があります。

米国のRELYVRIOおよびカナダのALBRIOZA、ならびにAMX 0035および任意の未来の候補製品(他の場所で承認された場合)、公共薬物計画および個人医療保険会社の医療保険カバー範囲および精算は、限られているか、または利用できない可能性があり、これは、任意の候補製品または療法を利益的に販売することを困難にするかもしれない。

AMX 0035および任意の将来の候補製品の成功は、承認された場合、十分な保険および第三者支払者の補償があるかどうかに依存する。AMX 0035および任意の未来の候補製品は、彼らの目標疾患を治療する新しい方法を表すので、AMX 0035および任意の将来の候補製品または私たちが開発する可能性のある任意の製品のカバー範囲および精算範囲が利用可能であるか、またはAMX 0035および任意の未来の候補製品または私たちが開発する可能性のある任意の製品からの潜在的収入を正確に推定することはできない。もし私たちが十分な精算レベルを得ることができなければ、私たちがこのような候補製品をマーケティングして販売する能力は不利な影響を受けるだろう。私たちが開発する可能性のある任意の現在または将来の候補製品に関連するサービスの精算方法およびレベルも重要である(例えば、患者に対して私たちの候補製品を管理する)。このようなサービスの精算不足は、医師および支払者のボイコットを招き、AMX 0035または私たちが開発する可能性のある任意の将来の候補製品のマーケティングまたは販売能力に悪影響を及ぼす可能性があります。しかも、私たちは十分な価値を達成するために新しい精算モデルを開発する必要があるかもしれない。支払者はこのような新しいモデルを採用できないか望まない可能性があり，患者はこのモデルが負担する費用の一部を負担することができないかもしれない。もし私たちがこれらの新しいモデルが必要だと判断すれば、私たちはそれらを開発することに成功しなかったか、あるいは支払人がこれらのモデルを採用しなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果、見通しは不利な影響を受けるかもしれない。引受範囲および補償に関するより多くの情報は、本年度報告書の“企業−政府規制−保険·補償”と題する部分を参照されたい。

自分の病状に医療サービスを提供する患者は通常，第三者支払者によってその治療に関連する費用の全部または一部を精算する。政府医療保健計画(例えばMedicareとMedicaid)および商業支払人(例えば、個人健康保険会社と健康維持組織)の十分なカバーと精算は新製品の受容度に重要である。政府当局と他の第三者支払人は、彼らがどのような薬物と治療と費用をカバーするかを決定する。第三者支払者の保証範囲と補償は多くの要素に依存するかもしれない。

米国では、第三者支払者の間に統一された製品保証や精算政策はない。したがって、政府や他の第三者支払人から製品の保証と精算承認を得ることは、時間がかかり、高価なプロセスであり、各支払人に科学的、臨床的、費用効果的なデータを提供して、個々の支払人に基づいて私たちの製品を使用することを支援する必要があるかもしれないが、第三者支払者から保険と十分な精算を受ける保証はないかもしれない。新たに承認された製品の保険カバー範囲や精算に関する不確実性が大きく，製品が発売後の条件や追加の臨床データ提供の要求の影響を受けると，この不確実性が悪化する可能性がある。アメリカでは、新薬精算に関する主な決定は通常医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)によって行われ、CMSはアメリカ衛生と公衆サービス部の一つの機関であり、CMSは新薬が連邦医療保険の下でカバーと精算するかどうか、及びどの程度精算するかを決定する。個人支払者はCMSに大きく従う傾向がある。特定の製品の保険を受けても，それによる精算支払率は利益を実現したり維持したりするのに不十分である可能性があり，あるいは患者が受け入れられないと考える高い共済額が必要となる可能性がある。米国や国際市場では、将来の保険や精算は、事前に許可された要求など、より多くの制限を受ける可能性がある。孤児薬は通常費用分担が最も高いレベルに置かれ、かなりの割合で事前許可の要求を受けている。連合の清算機関はCMSよりもっと保守的かもしれない。

米国以外では、国際業務は一般的に広範な政府価格制御と他の市場によって規制されており、カナダ、EU、その他の国のコスト制御措置はますます重視されており、AMX 0035などの薬品および私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品の価格設定と使用に圧力をかけ続けていると考えられる。AMX 0035または任意の未来の候補製品が発売後の条件によって承認された場合、公共および個人支払者に補償を求める際にも追加の挑戦に遭遇する可能性があります。多くの国、特にEU諸国では、医療製品の価格は異なる価格規制を受けている

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このようなメカニズムは国家衛生システムの一部だ。これらの国では、製品の発売許可を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。例えば、カナダでは、省レベル当局との価格交渉には、合意された定価や精算料率を達成するのに18カ月以上かかる可能性がある。これらの交渉の前に、CADTHとINESSSは、薬物が衛生システムに提供する価値を評価するための審査を行った。特許薬品については，PMPRBは薬品の販売価格に管轄権を有しており，PMPRBの受け入れ可能価格の評価は支払者との交渉に影響する可能性がある。このような交渉はまた、補償を与える前に組合せ製品の追加的な研究および理由をもたらす可能性がある。そのため、特定の国/地域での製品のマーケティング承認を得ることができるかもしれませんが、その後、価格法規の制約を受けて、これらの法規は私たちの製品の商業発表を延期したり、阻止したりする可能性があり、長い間続くかもしれません。一部の国で精算或いは定価の承認を得るためには、私たちの候補製品のコスト効果を他の利用可能な治療法と比較する臨床試験を行う必要があるかもしれない。一般的に、この制度での製品価格はアメリカよりずっと低いです。他の国は会社が自分の製品価格を固定することを許可していますが、会社の利益を監視しています。追加の外国価格規制や定価規制の他の変化は、候補製品に受け取ることができる費用を制限するかもしれません。したがって、アメリカ以外の市場では、AMX 0035と私たちが開発する可能性のある未来の製品の精算はアメリカよりも減少する可能性があり、商業的に合理的な収入と利益を生み出すのに十分ではないかもしれない。

さらに、第三者支払者は、候補製品を使用した後に必要な長期的な後続評価をカバーしない可能性があり、十分な補償を提供しない可能性がある。患者は、保険が提供されなければ、AMX 0035または任意の将来の候補製品を使用することはあまり不可能であり、AMX 0035または任意の将来の候補製品を支払うのに十分な大きな一部のコストを精算する。AMX 0035および任意の将来の候補製品は、従来の療法よりも高い商品コストを有する可能性があり、長期的な後続の評価を必要とする可能性があるので、カバー範囲および販売率は、利益を達成するのに不十分である可能性が高い可能性がある。カナダ保健省がAMX 0035によるALS治療の条件を承認した後，カナダの一部の提供者から積極的な回答を受けたが，保険カバー範囲や精算には大きな不確実性があった。第三者決済者がAMX 0035と任意の未来の候補製品の保証と精算についてどのような決定を下すかを予測することは難しい。

さらに、カナダ、EU、米国および他の外国司法管轄区域の政府および他の第三者支払人が医療コストを制限または低減することは、これらの組織が新承認製品の保証範囲および精算レベルを制限する可能性があり、したがって、AMX 0035または任意の将来の候補製品に十分な支払いを提供することができない可能性がある。アメリカでは、特殊薬物の価格決定に関する立法と法執行の関心が増加している。私たちは、管理型ヘルスケアの傾向、ヘルスケア組織のますます増加する影響力、コスト制御措置、および追加の立法変化により、AMX 0035または任意の将来の候補製品の販売に関連する価格設定圧力に直面すると予想される。

行われている医療立法や規制改革措置は、私たちの業務や運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

規制、法規、または既存の規制の解釈の変化は、(I)私たちの製造スケジュールを変更すること、(Ii)製品ラベルを追加または修正すること、(Iii)私たちの製品をリコールまたは停止すること、または(Iv)追加の記録保存要件を要求することなど、私たちの将来の業務に影響を与える可能性がある。このような変化を強制的に実施すれば、私たちの業務運営に悪影響を及ぼす可能性がある。もっと知りたいことがあれば、タイトルを参照してください“企業−政府規制−米国の現在と将来の医療改革立法この年間報告書にあります。

アメリカでは、医療コストを抑えるための多くの立法措置が続いているだろう。

これらの法律および将来採用される可能性のある州および連邦医療改革措置は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらす可能性があり、他の方法で、AMX 0035または規制の承認を得る可能性のある任意の未来の候補製品のために得られる価格、または任意のそのような候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは候補製品の商業化を阻止するかもしれない。

また，米国や海外の政府や第三者支払者が医療コストの制限や低減に力を入れており，これらの組織が新承認製品のカバー範囲や精算レベルを制限する可能性があるため，候補製品の支払いや十分な支払いを提供できない可能性がある。アメリカでは、特殊薬物の価格決定に関する立法と法執行の関心が増加している。具体的には最近いくつかのことがあります

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アメリカ議会は調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革することを目的とした。これらの改革努力が私たちの業務と医療業界全体に与える影響はまだ明らかではない。

将来的にはより多くの州および連邦医療改革措置が取られることが予想され、いずれも連邦および州政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これはいくつかの薬品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

その中のいくつかの措置および他の提案された措置は発効するために追加の許可を必要とする可能性があるが、国会とバイデン政府は薬品コストを制御するために新しい立法および/または行政措置を求め続けると表明している。

米国以外の政府は厳しい価格制御を実施する可能性があり、これがあれば私たちの収入に悪影響を及ぼす可能性がある。

一部の国では、カナダとあるEU加盟国を含め、処方薬の価格設定は政府によってある程度コントロールされている。他の国は処方薬の価格設定に対して似たような接近をするかもしれない。これらの国では、製品の規制承認を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。EUはEU加盟国に各種の選択を提供し、その国家健康保険制度がそれに補償を提供する薬品の範囲を制限し、人が使用する薬品の価格を制御する。EU加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、その製品を市場に投入する会社の収益力を直接または間接的に制御する制度をとることもできる。他のEU加盟国は会社が自分の薬品価格を固定することを許可したが、処方量をモニタリングと制御し、医師に指導を発表して処方を制限した。また、費用抑制措置の一部として、各国政府や他の利害関係者は価格や補償レベルにかなりの圧力をかける可能性がある。政治、経済、規制の発展は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、保険や補償を受けた後、定価交渉は継続される可能性がある。各国で使用されている参考定価と平行配分、あるいは低価格と高価な国の間で裁定を行うことで、価格をさらに下げることができる。いくつかの国では、AMX 0035または任意の将来の候補製品のコスト効果を他の既存の療法と比較して、精算または価格決定の承認を得るか、または維持するために、臨床試験または他の試験を行う必要があるかもしれない。私たちはそのような価格と精算が私たちに受け入れられるという保証がない。第三者支払者や主管当局が割引を公表することは、公布国や他の国の価格や補償レベルにさらなる圧力を与える可能性がある。価格設定レベルが満足できない場合、または私たちの製品が精算または精算範囲または金額に制限されていない場合、私たちまたは私たちの戦略パートナーの販売収入およびAMX 0035または未来のこれらの国/地域の任意の候補製品の潜在的な収益力は負の影響を受けるだろう。

医療提供者、医師、患者、第三者支払者との関係は、適用される反リベート、詐欺および乱用、および他の医療法律法規の制約を受ける可能性があり、これは、私たちを刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声損害、および利益と将来の収入の減少に直面させるかもしれない。

米国や他の地域の医療提供者，医師，第三者支払者は薬品の推奨と処方に主な役割を果たしている。第三者支払者および顧客との手配は、製薬業者が医薬品研究、販売、マーケティング、流通の業務または財務手配および関係を制限する可能性があるが、連邦反バックル法規および連邦虚偽クレーム法案を含むが、連邦反バックル法規および連邦虚偽クレーム法案を含む広範に適用される詐欺および乱用、および他の医療法律および法規に直面する可能性がある。特に、医療製品やサービスの普及、販売およびマーケティング、および医療業界のいくつかの商業的配置は、詐欺、リベート、自己取引、および他の乱用行為を防止するための広範な法律によって制限されている。これらの法律法規は、幅広い価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、構造および手数料(S)、特定の顧客インセンティブ計画、および他のビジネススケジュールを制限または禁止する可能性があります。これらの法的拘束を受けた活動は，患者を募集して臨床試験を行う過程で得られた情報の不正使用に関するものである。もっと知りたいことがあれば、タイトルを参照してください“企業-政府規制-その他アメリカ医療保険法この年間報告書にあります。

米国では，患者が承認した製品を負担できるように支援するために，患者支援計画や条件に適合した患者の自己負担クーポン計画を含む支援計画を実施する可能性がある。政府の法執行機関は製薬会社の製品と患者援助計画にますます大きな興味を示し、精算支援を含む

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サービス、そしてこのようなプロジェクトのいくつかの調査は重大な民事と刑事和解につながった。さらに、少なくとも1つの保険会社は、そのネットワーク薬局が、保険会社が決定した特定の特殊薬物の共同支払い券を受け入れないように指示している。私たちの自己負担クーポン計画は保険会社の似たような行動の目標になるかもしれない。2014年9月、HHS監察長弁公室(OIG)は、適切な措置を講じず、Dの一部の受益者が共同支払いクーポンを使用することを排除し、連邦反リベート法規および/または民事罰金法律の制裁を受ける可能性があると警告する特別諮問公告を発表した。そこで，会社はこれらのD部分受益者を自己払いクーポンの使用から除外し，我々のAmylyxケアチームも同様である。保険会社の自己支払いクーポン政策の変更および/または新しい立法または規制行動の導入および公布は、これらの患者支援計画を制限または否定的に影響する可能性があり、これは、米国のRELYVRIOのような影響を受けた製品の使用をより少ない患者にもたらす可能性があり、したがって、私たちの販売、業務、および財務状態に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

会社の資金支援を受ける第三者患者支援プロジェクトも政府や規制機関の審査強化の対象となっている。OIGはすでにガイドラインを策定しており，製薬業者が医療保険患者に自己援助を提供する慈善団体への寄付が合法であることを示している。しかし、患者支援プロジェクトへの寄付はいくつかの負の宣伝を受け、政府の多くの法執行行動の対象となった。なぜなら、他のコストの低い代替製品ではなく、ブランド薬品を普及させるために寄付金が乱用されたと告発されたからである。具体的には，近年，様々な連邦や州法により，政府が第三者患者援助計画の合法性を疑問視し，複数の和解を招いている。私たちは時々独立した慈善基金に慈善寄付金を提供し、経済的に困難な患者が保険料、共同支払い、共同保険の義務を履行するのを助けるかもしれない。もし私たちがそうすることを選択し、私たちまたは私たちのサプライヤーまたは寄付受給者が、慈善寄付またはこれらのプロジェクトを提供したり運営したりする際に関連する法律、法規、または変化する政府指導に従わなかったと考えられた場合、私たちは損害賠償、罰金、処罰または他の刑事、民事または行政制裁または法執行行動を受ける可能性がある。私たちは私たちのコンプライアンス統制、政策、そして手続きが私たちの従業員、業務パートナー、サプライヤー、または慈善基金の行為が私たちの管轄区域の法律や法規に違反することを防ぐのに十分であることを確実にすることはできない。私たちが法律を遵守しているかどうかにかかわらず、政府の調査は、どんなビジネスパートナー、サプライヤー、または慈善財団の調査も含めて、私たちのビジネス実践に影響を与え、私たちの名声を損ない、経営陣の注意を移し、私たちの費用を増加させ、助けを必要とする患者が財団の支持を得る機会を減らす可能性がある。

医薬製品の流通はまた他の規定と条例を遵守しなければならず、許可されていない医薬製品の広範な記録保存、許可、貯蔵と安全要求を防止することを含む。我々の内部運営と将来の第三者の業務配置が適用される医療法律や法規に適合することを確保することは、多くのコストに及ぶ。政府当局は、私たちの業務やり方が現在または未来に適合していないと結論するかもしれないが、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規の適用に関する現行または将来の法規、機関指導または判例法に関連している。これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境の急速な変化の影響を受けている。私たちの業務が上記のいずれかの法律または私たちに適用される可能性のある他の政府の法律および法規に違反していることが発見された場合、私たちは、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、米国政府の援助から除外された医療計画(MedicareおよびMedicaidなど)や他の国または司法管轄区域の同様の計画の外、返還、監禁、契約損害、名声損害、利益減少、追加報告要件および監督を含む重大な処罰を受ける可能性があり、もし私たちが会社の誠実協定または同様の合意に制約された場合、これらの法律に違反した疑い、および私たちの業務の遅延、減少、終了、または再編を解決します。しかも、このような行動を防御するのは高価で時間がかかる可能性があり、大量の財政と人的資源が必要となる可能性がある。したがって、私たちが私たちに提起される可能性のあるいかなる訴訟も防ぐことに成功しても、私たちの業務は損害を受ける可能性がある。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の提供者または実体が適用されない法律を遵守していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外され、監禁されたことを含む重大な刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。上記のいずれかの場合が発生すると、我々の業務運営能力や運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

グローバルなプライバシーやデータセキュリティ要件を遵守することは、追加的なコストと責任をもたらしたり、グローバルでデータを収集して処理する能力を抑制したりする可能性があり、これらの要求を守らないことは、私たちを巨額の罰金と処罰に直面させる可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、または運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

全世界の収集、使用、保護、共有、譲渡、その他の情報処理の規制枠組みは急速に変化しており、予見可能な未来には依然として不確定である可能性がある。世界的にはほとんどの管轄区域が

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私たちは自分のデータセキュリティとプライバシーの枠組みを構築して運営しており、私たちはこのような枠組みを守らなければならない。例えば、欧州経済地域およびイギリス個人に関する個人データは、個人健康データを含む他の方法で収集、使用、開示、移転、または他の方法で処理され、GDPRによって制限される。GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に対して多くの要求がなされており，健康や他の敏感なデータの処理に関する要求，個人データに関する個人の同意の取得，個人へのデータ処理活動に関する詳細な情報の提供，個人データの安全と秘密保護の保障措置の実施，データ漏洩の通知の提供，および第三者処理者を採用する際に何らかの措置を講じている。GDPRはまた、欧州経済圏/イギリス以外の国(米国を含む)への個人データの送信に厳しいルールを適用しており、欧州委員会やイギリス政府は、これらの国/地域は個人データに“十分な”保護を提供できないと考えているため、欧州経済地域に位置する臨床試験地点を、このような場所から十分なデータ保護レベルが不足していると考えられる国(例えば、米国)への個人データの移転に適用すべきである。個人データの欧州経済地域やイギリス以外への移行を禁止している(例えば、欧州委員会は標準契約条項やSCC、SCCを承認している。一方，イギリス国際データ転送プロトコル/付録，あるいはイギリスIDTA)はすでに到着している.SCCS/UK IDTAに依存してデータ転送を行う場合には、受信者が現地の法律によって制限されているかどうかを評価するための転送影響評価が要求される可能性もあり、これらの法律は、公共当局が個人データにアクセスすることを可能にする。EEA/UKデータ保護制度下の国際移転義務は、多くの努力とコストを必要とし、EEA/UK個人データをどこに転送するか、どのサービスプロバイダを利用してEEA/UK個人データを処理することができるかについて戦略的に考慮する必要があるかもしれない。GDPRはまた、データ保護当局が不正に収集または使用した個人情報の廃棄を要求し、GDPRに違反した行為に巨額の罰金を科し、最高で世界の収入の4%または2000万ユーロ(1，750万ポンド)に罰金を科し、金額が大きい者を基準に、データ主体と消費者協会がデータ主体と消費者協会に個人訴訟を提起する権利を与え、監督当局に苦情を出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることを許可している。また、EU加盟国はEU GDPRを補完する国家法律を採択しており、これはEU GDPRから部分的にずれている可能性があり、EU加盟国の主管当局のEU GDPR義務の解釈は国によって少し異なる可能性があるため、欧州経済圏はデータ保護法規の面で統一された法的環境では動作しないと予想される。英国はEU GDPR下の第3の国とされているにもかかわらず、欧州委員会は現在、英国がEU GDPRで十分な保護を提供していることを認める決定を発表しているため、欧州経済圏からの個人データの英国への移行は制限されていない。イギリス政府は、イギリスのデータ保護制度を改革するために、イギリスの立法手続きにデータ保護とデジタル情報法案を導入しており、もし通過すれば、イギリス法案の最終バージョンは、イギリスとヨーロッパ経済地域のデータ保護制度との類似性をさらに変更し、EU委員会のイギリスの十分性の決定を脅かす可能性があり、これは私たちの追加的なコンプライアンスコストを招き、私たちの全体的なリスクを増加させる可能性がある。EU GDPRとイギリスGDPRのそれぞれの規定と実行は将来さらに異なる可能性があり、追加の規制課題と不確実性をもたらす可能性がある。

アメリカは似たような行動を取っています。様々なデータ保護法が私たちの活動に適用されており、州と連邦の2レベルの様々な法執行機関は、一般消費者保護法に基づいて会社のプライバシーやデータセキュリティ問題を審査することができます。連邦貿易委員会と州総検察長は消費者のプライバシーとデータ安全保護を積極的に検討している。州と連邦の二級も新しい法律を考慮している。例えば、2020年1月1日に施行されたカリフォルニア消費者プライバシー法は、連邦が人間の被験者を保護する政策または共通のルールによって制限されている臨床試験の一部として収集されたいくつかの情報を免除しているにもかかわらず、GDPRと同様のリスクおよび義務を創出している。他の多くの州も似たような立法を考慮している。連邦レベルでも一連の広範囲な立法措置が導入された。したがって，個人情報のプライバシーやセキュリティに関する連邦や州法(現在施行されている法律や将来の法律を含む)を遵守しないことで，このような法律の罰金や処罰に直面する可能性がある.これらの法律や個人データ全体の保護に関する消費者集団訴訟の脅威もある。私たちがこれらの法律に違反していると判断されなくても、政府のこれらの問題の調査には通常、大量の資源がかかり、否定的な宣伝が生じ、私たちの名声や業務を損なう可能性がある。

上記の要件および任意の他のデータプライバシーおよびデータセキュリティ法律法規を遵守することは、厳格かつ時間のかかるプロセスであり、大量のリソースを必要とし、私たちの技術、システムおよび実践、ならびに個人データを処理または送信する任意の第三者協力者、サービスプロバイダ、請負業者またはコンサルタントの技術、システムおよび実践を継続的に検討する必要がある。GDPRと、私たちの臨床試験からの医療データや他の個人情報のような、いくつかのタイプの敏感なデータの保護の強化に関連する法律または法規の他の変化は、私たちの業務慣行を変更し、追加のコンプライアンスメカニズムを確立することを要求するかもしれません。私たちの開発、規制、商業化活動を中断または延期し、私たちの業務コストを増加させ、政府の法執行行動を引き起こす可能性があります

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個人訴訟および巨額の罰金と罰金は、私たちの業務、財務状況、または経営業績に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの現在と未来の候補製品の発見と開発に関するリスク

私たちは現在AMX 0035の成功に依存している。もし私たちがAMX 0035の追加の規制承認を維持したり、それを商業化することに成功したり、あるいはそのような点で重大な遅延に遭遇した場合、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性があります。

私たちは現在1つの先進的な候補製品AMX 0035しかありません。私たちの現在の業務と未来の成功は完全に私たちの開発、維持、あるいは追加の監督管理の承認を得て、その後AMX 0035を商業化する能力に成功して、私たちはALS、Wolfram症候群、ADと他の神経疾患患者のためにAMX 0035を開発しています。これまでわれわれが得たAMX 0035を支持する臨床試験データは限られており，ALS患者137名の臨床試験と95名のAD患者の臨床試験しか完了していなかった。われわれはALSにおけるAMX 0035の世界3期臨床試験を行っており，将来的には他の適応についてより多くの臨床試験を行う予定である。これはわが社の投資リスクを類似会社よりも高くする可能性があり、これらの会社は積極的に開発されている候補製品を複数持っており、これらの候補製品はある主要候補製品の失敗によりよく耐えることができるかもしれない。

われわれは最近FDAから成人ALS治療のためのRELYVRIOの承認を得，カナダ衛生部によるALBRIOZAによるALS治療のマーケティング許可を得ており，AMX 0035のMAAがEMAの承認を待っている。したがって、私たちは、ALSおよび他の疾患の治療に使用される候補製品AMX 0035のさらなる開発と商業化に、私たちの努力と財力の大部分を投入している。AMX 0035は、私たちの初期および潜在的な追加適応の持続的な開発および追加の規制承認に、私たちのビジネスの将来の成功に重要です。私たちは十分な資金が必要で、ALS、AD、および他の適応を治療するAMX 0035の臨床開発を登録し、完成させることに成功した。AMX 0035または将来の候補製品の将来の規制および商業成功は、以下のリスクを含むいくつかのリスクの影響を受ける

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その中の多くのリスクは私たちがコントロールできないものであり、臨床開発に関連するリスク、監督提出過程、私たちの知的財産権に対する潜在的な脅威、及び任意の未来の協力者の製造、マーケティングと販売努力を含む。もし私たちがAMX 0035の適応を開発し、追加の規制承認を得たり、維持したりすることができない場合、またはAMX 0035の商業化に成功した場合、またはこれらの任意のリスクまたは他の理由で遅延に遭遇した場合、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性があります。

また，製薬業界で大量に開発されている薬物のうち，一部のみが規制部門に上場申請を提出しており，より少ない薬物が商業化承認されている。さらに、たとえ私たちがAMX 0035の任意の適応の規制承認を得たとしても、そのような承認は、製品を販売する私たちの適応または用途または患者集団によって制限される可能性がある。したがって、必要な資金を得ることができても、私たちの開発活動に資金を提供し続けることができても、どの司法管区でもAMX 0035の開発に成功したり、商業化したりすることを保証することはできません。もし私たちまたは私たちの未来の任意のパートナーが、私たちの初期または潜在的な他の適応のために開発、維持、または追加の規制承認を得ることができない場合、または承認された場合、AMX 0035の商業化に成功できない場合、私たちは私たちの業務を継続するのに十分な収入を生成できないかもしれない。また，われわれがAMX 0035を開発している任意の適応の臨床試験で積極的な結果を証明できなかったり，他の法規制要求を満たしていなかったりすることは，他の適応におけるAMX 0035の開発努力に悪影響を及ぼす可能性がある。

規制承認の遅延または拒否、規制承認の維持ができない、上場後の要求が完了できない、または任意の司法管轄区で任意のマーケティング申請の再提出およびAMX 0035に関する他のデータまたは情報の提供を要求することは、運営を延期または停止する必要があることを意味するかもしれないが、このような承認の獲得を遅延または維持できないことは、AMX 0035の商業化を延期し、私たちの創造能力、私たちの業務、および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす。

もし私たちがAMX 0035を商業化することに成功しなかった場合、あるいは商業化の面で深刻に遅延した場合、私たちの業務は実質的な損害を受け、私たちは運営を削減または停止する必要があるかもしれない。薬品の研究、テスト、製造、ラベル、承認、販売、マーケティングと流通はアメリカと他の国のFDA、カナダ衛生部、EMAとその他の監督管理機関の広範な監督管理を受けており、これらの監督管理は国によって異なる。関連する規制機関の承認またはマーケティング許可を得るまで、AMX 0035の販売は許可されません。2022年9月、著者らはFDAの許可を得てAMX 0035(RELYVRIO)を成人筋萎縮性側索硬化症の治療に応用し、著者らはアメリカでRELYVRIOを許可した一部として、発売後にマウスとラットに発ガン性研究、薬物-薬物相互作用研究、及び腎臓或いは肝臓損傷患者に対する研究を要求した。カナダ衛生部からALS治療のAMX 0035(ALBRIOZA)のマーケティング許可も得た。カナダで承認された条件の1つは，我々が行っているフェニックス試験や他の計画あるいは行われている研究のデータを提供することである。私たちはまた規制部門がAMX 0035がヨーロッパでALSを治療することを承認するために積極的に努力している。私たちのMAAはまだEMA CHMPの審査を受けている。我々は科学顧問団会議を完成させた.いくつかの主要な反対意見はまだ存在し、CHMPは規制過程の一部として別の問題を通過した。私たちは今これらの問題を把握している。更新されたスケジュールに応じて対応するために，CHMPは年中に意見を出し，早ければ2023年第3四半期に決定する予定である。本審査期間中に環境管理機関の承認を得るために，未解決の主な反対意見を解決することに成功しない可能性がある。

FDA、カナダ保健省、EMA、または任意の他の外国規制機関は、様々な理由で、AMX 0035の上場承認を延期、制限、拒否、または撤回することができる

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大量に開発されている薬物のうち，一部のみがFDA，カナダ衛生部，EMAあるいは他の規制承認手続きに成功し，商業化されている。

FDAまたは適用される外国規制機関もまた、AMX 0035の適応および/または患者数が私たちが最初に要求したものよりも限られていることを承認する可能性があるが、FDA、カナダ保健省、EMA、または任意の他の適用可能な外国規制機関は、AMX 0035の商業化に成功するために必要または望ましいラベルを承認しないかもしれない。適用可能な規制承認を得るか、または得ることができない遅延は、AMX 0035の商業化を延期または阻止し、私たちの業務および将来性に大きな悪影響を及ぼすだろう。

AMX 0035は1種の固定用量の組合せ薬物製品であり、ある監督管理機関は証明を要求する可能性があり、この組み合わせが期待される人の群れに対して安全かつ有効であることを証明する以外に、各成分が主張する効果に貢献していることを証明する必要がある。

FDAの組み合わせ規則によれば、FDAは、提案された医薬製品の各成分が主張された効果に貢献することが証明されなければ、固定用量の組み合わせ製品のためにNDAを提出または承認してはならず、各成分の用量(量、頻度、持続時間)は、予想される集団に対して安全に有効である。これらの要求を満たすために、FDAは通常1つの臨床要素研究が必要であり、連合製品中の各薬物の治療効果を評価することを目的としている。疾患や状況に対する成分の同じ兆候や症状の場合，特にそうである。

FDAは組合せ規則を満たすための様々な方法を受け入れてきた。2015年12月、FDAは、この機関が特定の場合に特定の薬物製品の組み合わせ規則要求を免除することを可能にする法規を提出した。FDAはこれまでこれらの規定を最終的に決定していないが，FDAは解析研究が不道徳である可能性(例えば，既知の生存率を向上させる薬剤を省略)や非現実的である可能性を示している(分析研究が多すぎる可能性があり，これは試験ができないことを意味する)。FDAはまた，他のタイプの臨床および臨床前データおよび利用可能な機序情報を用いて，単独の活性成分の併用治療効果への貢献を証明できるかもしれないと述べている。

私たちが規制承認を求める他の管轄区域では、EUのEMAと類似した規制機関は私たちに似たような要求を加えるかもしれない。EUでは，われわれのMAAでは，AMX 0035，PB，Turso(TUDCAとも呼ばれる)の各成分の臨床効果を示すための臨床前データのみを提出している。EMAが結論を出す保証はなく，われわれの臨床前データはこれらの目的に対して十分であるか，あるいは十分であっても，われわれの臨床前研究の結果はAMX 0035の各成分の糖尿病治療に対する臨床効果を保証することはできない

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筋萎縮側索硬化。私たちは、EUでの上場許可を得るために、固定用量の組み合わせに含まれる各成分のレベルでの貢献をサポートするために、臨床データを提供することを要求されるかもしれない。

FDAは、成人筋萎縮性側索硬化症を治療する固定用量組み合わせ製品としてAMX 0035(RELYVRIOと呼ばれる)を許可しているが、FDAおよび同様の外国の規制機関は、承認前に追求される可能性のある任意の他の適応を治療するために、AMX 0035または私たちが開発する可能性のある任意の他の固定用量組み合わせ製品の固定用量組み合わせ規則を満たすことを要求するかもしれない。

FDA、EMA、または他の同様の外国の規制機関が、分析研究のような1つまたは複数の臨床試験を行うことを要求する場合、このような臨床試験の設計、持続時間および範囲は、これらの機関および他の同様の外国の規制機関とさらに議論した後に決定されるであろう。したがって、私たちは、異なる司法管轄区域の固定用量組み合わせ製品に対するこれらの要求を満たすために、私たちが行う必要があるかもしれない任意のAMX 0035の将来の臨床試験の推定時間または範囲を正確に予測することができない。進行中の神経学的第三者データ、特にALSでは、我々の製品または他の製品に関するデータは、固定用量の組み合わせを含む規制決定に影響を与える可能性がある。

著者らは研究開発努力を神経変性疾患と中枢神経系疾患の治療に集中し、これは製品開発において非常に限られた成功を収めた領域である。

我々の研究と開発努力は神経変性疾患と中枢神経系疾患の解決に集中している。歴史的に見ると、製薬会社の神経変性疾患と中枢神経系疾患領域における努力は製品開発における成功は限られている。神経退行性疾患と中枢神経系療法の発展は独特な挑戦をもたらし、生物学に対する理解が不完全であり、薬物の脳への血液脳関門への制限が存在し、その後の臨床試験と投与量の選択においてよく臨床前研究結果の翻訳性が不足し、及び候補製品の影響が小さすぎて臨床試験中に選択した結果指標を使用できない可能性があり、或いは測定した結果が統計学的意義に達していない。筋萎縮性側索硬化症，AD，その他の神経変性疾患の患者では，承認された治療選択はほとんどない。私たちの未来の成功はAMX 0035の成功した開発と商業化、および任意の未来の神経変性疾患と中枢神経系疾患の治療の候補製品に高度に依存する。AMX 0035および任意の未来の神経変性疾患および中枢神経系疾患の治療のための候補製品の開発と商業化は、私たちが最適な用量を選択したことを保証し、適切な臨床試験を実行して治療効果をテストすることと、カナダ保健省、FDA、EMAおよび他の同様の外国監督管理機関の監督許可を得て維持することを含む多くの挑戦に直面させた。

FDA、カナダ衛生部、EMA、および他の類似外国機関の規制承認過程は長く、時間がかかり、本質的に予測不可能であり、もし私たちが最終的にAMX 0035または任意の未来の候補製品の規制承認を得るか維持できなければ、私たちの業務は深刻な損害を受けるだろう。もし我々の世界第3段階フェニックス試験がALSの現在または追加のマーケティング許可をサポートするのに十分でないことが発見された場合、FDAまたはカナダ衛生部は、RELYVRIOまたはALBRIOZAに対する以前の規制承認をそれぞれ制限または撤回することをもたらす可能性があり、または規制機関と協議した後に、自発的にRELYVRIOまたはALBRIOZAを市場から撤回することを決定することができる。

FDA、カナダ衛生部、またはEMAの規制承認をそれぞれ得ておらず、私たちおよび任意の未来のパートナーは、米国、カナダ、またはEUで商業化、マーケティング、普及、または販売してはならない。他の管轄区域の規制当局もまた似たような要求を持っているかもしれない。FDA、カナダ衛生部、EMAと他の類似外国監督管理機関の承認を得るのに要する時間は予測不可能であり、通常臨床試験開始後数年を必要とし、そして多くの要素に依存し、これらの監督管理機関のかなり大きな適宜決定権を含む。また、承認政策、法規、あるいは承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は候補製品の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。FDAはどんな承認でも実質的な有効性の証拠があるかどうかを確認する必要がある。この発見は、2つの十分かつ良好な制御の研究によって確認することができ、または場合によっては、非常に説得力のある単一、大型、多中心、十分かつ良好な制御に基づく研究、または良好な研究および検証的証拠を十分かつ制御することから来る。FDAの法規とガイドラインはまた、まれで致命的な疾患を背景に不確実性に対してより大きな柔軟性と寛容度を有することを可能にしている。2022年6月、カナダでAMX 0035(ALBRIOZA)の上場条件許可を取得し、2022年9月に米国でAMX 0035(RELYVRIO)に対するFDAの承認を得た。FDAの承認とカナダ衛生部のマーケティング条件許可を得てEMAにMAAを提出したが、これまで他の類似した薬物承認は提出されていない

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同様の外国規制機関にAMX 0035または任意の他の候補製品を提出する。AMX 0035のMAAはまだEMAの審査を受けていますので、承認される保証はありません。我々は科学顧問団会議を完成させた.いくつかの主要な反対意見はまだ存在し、CHMPは規制過程の一部として別の問題を通過した。私たちは今これらの問題を把握している。更新されたスケジュールに応じて対応するために，CHMPは年中に意見を出し，早ければ2023年第3四半期に決定する予定である。本審査期間中に環境管理機関の承認を得るために，未解決の主な反対意見を解決することに成功しない可能性がある。

カナダ市場許可の条件の一つは私たちが行っているフェニックス実験のデータを提供することだ。カナダ衛生部は著者らのフェニックス試験を受けたデータが条件を満たすことを保証できず、ALS治療の上場許可にALBRIOZAを許可する条件はない。もしカナダ衛生部がフェニックス試験のデータに満足していなければ、AMX 0035がカナダで販売を継続するために、検証性臨床試験の面で更なる約束をすることを要求することができる。

諮問委員会が2022年9月7日に開催された第2回仮想会議で積極的な承認提案を行った後、FDAはRELYVRIOの承認を承認した。諮問委員会は最初に2022年3月30日に会議を行い，われわれの無作為対照2期Centaur試験とOLEのデータがALS患者に対するAMX 0035の有効な治療が確立されているかどうかについて4回(賛成)と6回(反対)の投票を行った。諮問委員会第2回会議では，諮問委員会は，筋萎縮性側索硬化症の治療承認を支持するのに十分な有効な証拠があるかどうかを賛成7票，反対2票の結果で回答し，筋萎縮性側索硬化症が満たされていないニーズ，行われているフェニックス試験の状況，および筋萎縮性側索硬化症の深刻さを考慮した。FDAはその後，成人筋萎縮性側索硬化症の治療におけるRELYVRIOの治療を承認したが，今回の会議と前回の諮問委員会会議で，FDAはあらかじめ指定された主な分析の統計モデルの選択と我々のマーケティングアプリケーションに含まれる生存結果の解釈可能性の懸念を提案した。他の規制当局は、筋萎縮性側索硬化症の治療のためのAMX 0035のマーケティングアプリケーションをサポートするために、私たちのデータを検討する際に、私たちのデータに対して同様の懸念を提起する可能性がある。例えば、調査委員日190 CHMP共同反応評価報告書には、半人馬臨床データが承認を支持するのに十分であるかどうかに関する主要な反対意見が含まれている。もし私たちが規制の承認を得て維持する上で遅延に遭遇した場合、または私たちがこのような承認を得ることができなかった場合、AMX 0035の商業的将来性が損なわれる可能性があり、私たちが収入を創出するか、または追加の承認を得る能力と、私たちの普通株の価値は深刻な損害を受けるだろう。

臨床試験は費用が高く，設計と実施が困難であり，完成には数年かかる可能性があり，結果自体は不確定である。もしあれば、どんな臨床試験も計画通りに行われるか、予定通りに完成することは保証できません。我々の最初および潜在的な追加適応または任意の将来の候補製品の臨床開発のためのAMX 0035は、臨床試験中または広範な患者集団において有効性を証明することができなかったこと、深刻な、医学的または商業的に許容できない有害事象の発生、プロトコルまたは適用可能な規制要件を遵守できなかったこと、ならびにFDA、カナダ保健省、EMA、または任意の他の同様の外国規制機関が、候補製品が開発または承認できない可能性があることを決定することを含む、開発段階固有の失敗リスクの影響を受けやすい。さらに、FDA、カナダ保健省、EMA、または任意の他の同様の外国規制機関が、現在予想されている基礎に基づいて臨床試験を行うことを要求する場合、または私たちの臨床試験の完了またはAMX 0035の追加適応の開発に何らかの遅延が生じた場合、私たちの費用が増加する可能性がある。AMX 0035または任意の将来の候補製品が有益な効果を有していても、我々の臨床試験の規模、持続時間、設計、測定、実施または分析を含む1つまたは複数の要因によって、臨床評価中にその効果が検出されない可能性がある。対照的に、同様の要因のため、我々の臨床試験は、AMX 0035または任意の将来の候補製品の有意な積極的効果が実際の積極的効果よりも大きいことを示す可能性がある(あれば)。同様に、我々の臨床試験では、AMX 0035または任意の将来の候補製品の毒性または耐性を検出することができないかもしれない、またはAMX 0035または任意の未来の候補製品の毒性または耐性が悪いと誤って考えているかもしれないが、事実はそうではない。

AMX 0035は追加の規制承認を得ることができないかもしれません。私たちの未来のいかなる製品候補製品も規制承認を得ることができないかもしれません。理由はたくさんあります

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この長い承認過程と臨床試験結果の予測不可能性は、私たちが監督部門の承認を得ることができず、AMX 0035あるいは私たちが開発した任意の未来の候補製品を発売することができなくなり、これは私たちの業務、運営結果、将来性を深刻に損なうことになるかもしれない。現在承認されている神経変性疾患の治療を承認するための薬剤の終点および試験設計は、AMX 0035を含む将来の承認において許容可能であることは保証されない。FDA、カナダ保健省、EMA、および他の同様の外国当局は、承認過程で大きな自由裁量権を持ち、私たちが開発した任意の候補製品がいつ、または規制されているかどうかを決定します。AMX 0035または任意の将来の候補製品の過去または将来の臨床試験から収集されたデータが有望であると信じていても、これらのデータは、FDAまたは任意の他の規制機関の承認をサポートするのに不十分である可能性がある。

FDAは、製品がその予期される用途に対して安全に有効であるかどうかを決定するためにセキュリティプロトコルを検討し(S)、後者の決定は、多くの証拠に基づく。この発見は、2つの十分かつ良好な制御の研究によって確認することができ、または場合によっては、非常に説得力のある単一、大型、多中心、十分かつ良好な制御に基づく研究、または良好な研究および検証的証拠を十分かつ制御することから来る。FDAはこの基準が満たされることに同意しないかもしれない。したがって、AMX 0035または将来の候補製品、FDAおよび他の規制機関、カナダ保健省およびEMAを含む保証はなく、私たちが計画している可能性のある追加の臨床試験を要求することはない。このような場合があるかもしれませんが、特にこれらの規制機関が相互に相談している場合や、我々が行っているALSに対するAMX 0035研究をそれぞれの機関に通報することを要求される可能性があり、同時に、上場承認またはそれぞれの機関の上場後の要求に応答することを求めています。2022年9月、我々はFDAの許可を得て、成人筋萎縮性側索硬化症の治療のためのAMX 0035を許可し、承認の一部として、発売後にマウスとラットに発癌研究、薬物-薬物相互作用研究、腎臓或いは肝臓損傷患者の研究を要求した。2022年7月、私たちはカナダ保健省からAMX 0035のマーケティング許可を取得し、ALSの治療に条件を付けた。承認の条件の一つは私たちが行っているフェニックス実験のデータを提供することだ。カナダ衛生部がわれわれフェニックス試験のデータを受けることは保証されず、ALSの治療にAMX 0035を許可する条件はない。さらに、EMAは、我々のCentaur試験、およびこれらの出願の審査期間内または後に提供される可能性のある世界第3段階フェニックス試験からのいかなるデータも、EUにおける私たちのマーケティング許可要求をサポートするのに十分ではないことを発見する可能性がある。通常，米国だけでなく，カナダやヨーロッパでは，発売承認は2つの3期臨床研究に基づいている。さらに、別の規制機関は、我々の世界第3段階フェニックス試験は、ALSの追加的なマーケティング許可をサポートするのに十分ではなく、RELYVRIOおよびALBRIOZAの以前の規制承認をそれぞれ制限または撤回することをもたらす可能性があることを発見した。2022年9月7日の諮問委員会の第2回会議で、もし私たちのフェニックス試験が成功しなければ、私たちは自発的にこの製品を市場から出荷することを含む患者に正しい措置を取ると表明した。規制当局のこのような発見または自発的にAMX 0035を市場から撤退させる決定は、私たちの収入および収益を創出する能力を深刻に損なうだろう。

また，新冠肺炎の大流行による中断は，進行中と計画中の臨床前研究や臨床試験を開始，スクリーニング，登録，進行あるいは完成する際に困難や遅延に遭遇する可能性を増加させる可能性がある。病院資源の新冠肺炎大流行に対する優先順位のため、臨床サイトの起動及び患者スクリーニングと登録は延期される可能性がある。隔離が患者の行動を阻害したり，医療サービスを中断したりすると，調査者や患者は臨床試験案を遵守できない可能性がある。同様に私たちは患者を募集し

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ヘルスケア提供者である主な調査者や現場スタッフが新冠肺炎への接触を増やしている可能性があり，制限される可能性があり，さらにわれわれの臨床試験運営に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、私たちは臨床試験場所のモニタリングのような重要な臨床試験活動の中断に遭遇する可能性があり、旅行、隔離或いは社会的距離協定の制限により、これらの制限は連邦或いは州政府、雇用主と他の人によって強要或いは提案され、行われている新冠肺炎の大流行と関連している。新冠肺炎の大流行により、著者らは進行中と計画中の臨床試験の予想スケジュールを実現する上で遅延に直面する可能性がある。

2020年3月以来、新冠肺炎疫病のため、国内外の検査は基本的に保留され、FDAは常規のモニタリング、生物研究モニタリングと審査前検査を含む疫病前の検査活動の回復に努力している。FDAが承認を得るために検査を行う必要があると判断し、旅行制限のために審査期間内に検査を完了することができない場合、FDAは、遠隔相互作用評価が不十分であると判断した場合、場合に応じて、検査を完了することができるまで、申請に完全な返信または行動を延期することを意図していることを示している。さらに、施設の受容可能性を決定するのに十分な情報がない場合、FDAは、検査が完了するまで申請に対する行動を遅らせることができる。新冠肺炎の大流行期間中、一部の会社は完全な返信を受けたことを発表した。原因はアメリカ食品と薬物管理局がその応用に対する必要な検査を完成できないからである。アメリカ以外の監督管理機関は類似の制限或いは他の政策措置を取って新冠肺炎疫病に対応する可能性があり、監督活動の中で遅延に遭遇する可能性がある。例えば、欧州経済地域においてcGMP検査または許可を受けたことがない新しい場所または施設について、環境管理局は、現場承認前検査なしに許可を得ることができるかどうかを評価するために遠隔評価を行うことができると述べている。承認された場合は，証明書が遠隔評価に基づいて発行されていることを示し，状況が許可された場合に現場検査を行わなければならない。遠隔評価によりcGMP証明書を発行できない場合、現場検査が可能になるまで、監督管理承認プロセスは一時停止される。さらに、私たちが承認されても、規制機関は、AMX 0035または任意の未来の候補製品を承認することができ、その適応は、私たちの要求範囲以下であり、私たちの製品のために徴収しようとしている価格を承認しないかもしれないし、高価な発売後の臨床研究および臨床試験の表現に依存するかもしれないし、または候補製品の商業化に成功するために必要または望ましいラベル宣言を含まないことを承認する可能性がある。上記のいずれの場合も、AMX 0035または任意の将来の候補製品の商業的見通しに実質的な損害を与える可能性がある。

カナダでは，承認前のGMP検査はNDSに関連して行われない。逆に、カナダ衛生部は薬品機関許可証(DEL)によってこのサイトがGMPに符合するかどうかを決定する。DELSはカナダの会社のみが保有しており，同社はこの薬の記録のある輸入業者となっている。輸入時には，薬品と薬品の生産，検査，包装場所を薬品カタログに記載しなければならない。上場は公認された姉妹監督管理機関(例えばEMA或いはFDA)の検査報告に依存する。新冠肺炎が大流行したため，検査報告は現在最大3年前といえる。AMX 0035薬物製品の生産場所はカナダにあり、カナダ衛生部の定例検査を受けている。新冠肺炎が大流行したため，カナダのこれらの検査は現在遠隔で行われている。

我々は、AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発および商業化を完了または最終的に完了できない場合、予期しないコストまたは遅延が生じる可能性がある。

監督部門の承認を得るために、AMX 0035と任意の未来の候補製品を商業化するために、著者らは広範な臨床前研究と臨床試験を通じて、これらの候補製品が人体に対して安全かつ有効であることを証明しなければならない。臨床前や臨床試験は費用が高く，完成までに数年かかる可能性があり，その結果自体は不確定である。臨床試験過程中にいつでも失敗が発生する可能性があり、私たちの未来の臨床試験結果は成功しない可能性があり、これは私たちがAMX 0035の追加の監督管理の承認を獲得し、いかなる適用された上場後の条件或いは要求を満たすか、或いはアメリカとカナダでAMX 0035をマーケティングする能力に影響を与える可能性がある。規制部門はまたAMX 0035を市場からリコールすることを要求するかもしれない。これはAMX 0035の他の適応と将来の候補製品の開発計画に影響を与え、私たちの運営結果に影響を与える可能性がある。

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著者らは臨床試験或いは臨床試験を完成する前の研究及び他の臨床試験を開始或いは完成する上で遅延に遭遇する可能性がある。私たちはまた、臨床試験中に多くの予見不可能な事件に遭遇する可能性があり、これらの事件は、上場承認を得るか、またはAMX 0035または私たちが開発した任意の将来の候補製品を商業化する能力を延期または阻止する可能性がある

監督機関、臨床試験を行っている機関のIRBs或いはデータ監視委員会は様々な原因で臨床試験を一時停止或いは中止する可能性があり、これらの要素は監督要求或いは著者らの臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかったこと、FDA或いは他の監督機関の臨床試験操作或いは試験場所の検査による臨床休止の強制実施、予見できない安全問題或いは不良副作用、ある種の薬物の使用がメリットがあることを証明できなかったこと、政府法規或いは行政措置の変化或いは十分な資金が不足して臨床試験を継続することを含む。

ALSまたはADの治療のための早期のAMX 0035臨床試験または私たちが動物で行った任意の他の臨床試験または臨床前研究の結果の負または不確定な印象は、重複または追加の臨床前研究または臨床試験が要求される可能性があり、発売承認が延期される可能性があり、または他の適応の臨床前研究または臨床試験のAMX 0035の変更または遅延をもたらす可能性がある。私たちが行う可能性のある任意の臨床試験が、規制部門が私たちの初期または潜在的な追加適応、または任意の未来の候補製品へのAMX 0035の使用を許可するために、十分な有効性および安全性を証明するかどうかはわかりません。我々が行っているALSの全世界第3段階フェニックス試験を含む後期臨床試験が、非常に強い統計的意義を有する有利な結果を生じなかった場合、我々は、以前に発表されたALSのAMX 0035の規制承認(私たちのFDA承認および私たちのマーケティング許可を含む、カナダ保健省を含む)または潜在的な追加適応、または任意の将来の候補製品が悪影響を受ける可能性がある。

我々はALS、ADまたは潜在的な他の適応に対するAMX 0035の臨床試験の開始と完了に成功できず、その各構成要素を含むAMX 0035の有効性と安全性を証明することができず、もし私たちの世界第3段階フェニックス試験が成功しなければ、我々の世界第3段階フェニックス試験が成功しなければ、監督管理機関のAMX 0035上場の承認を得て維持することができない

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任意の適応のために、私たちのビジネスおよびAMX 0035の開発およびマーケティングの能力を深刻に損害します。もし私たちが検査や規制承認の獲得と維持に遅延があれば、私たちの候補製品開発コストも増加し、臨床試験を完成するために追加の資金を得る必要があるかもしれない。私たちの臨床試験が予定通りに開始または予定通りに完了することを保証することはできません。あるいは試験開始後に私たちの試験を再構成する必要はありません。重大な臨床試験の遅延または臨床試験の追加データの必要性は、私たちが独占的にAMX 0035または任意の未来の候補製品を商業化する権利を持つ任意の期限を短縮するか、または私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にし、そのような候補製品を商業化することに成功する能力を弱めることも可能であり、これは私たちの業務および運営結果を損なう可能性がある。さらに、臨床試験の遅延をもたらすか、または引き起こす要因の多くは、最終的にAMX 0035または任意の将来の候補製品の規制承認が拒否される可能性がある。

私たちが必要な臨床前研究と臨床試験を完成したとしても、マーケティング承認過程は高価で、時間がかかり、不確定であり、私たちまたは任意の未来のパートナーが私たちの初期または潜在的な他の適応を阻止し、私たちが開発した任意の未来の製品候補製品がAMX 0035の商業化の承認を得るか、または維持することができるかもしれない。

我々が開発可能な任意の候補製品およびその開発および商業化に関連する活動は、その設計、テスト、製造、安全性、有効性、記録保存、ラベル、貯蔵、承認、広告、販売促進、販売、流通を含み、米国および他の国/地域のカナダ保健省、FDA、EMA、および他の規制機関によって全面的に規制されている。候補製品のマーケティング承認を得られなければ、指定された司法管轄区域で候補製品を商業化することはできないだろう。これまで、私たちは規制承認と潜在的な商業化を求めるために多くの時間と資源を投入してきたが、私たちはアメリカでのみAMX 0035(RELYVRIO)の監督許可を得て、カナダでAMX 0035(ALBRIOZA)条件を持つマーケティング許可を得て、まだどの司法管轄区の監督機関からも他の規制許可を得ておらず、任意の候補製品をマーケティングするために、将来的に開発を求める可能性のある候補製品は永遠に規制されないかもしれない。マーケティング承認を得るために必要な申請を提出して支援した経験はなく、この過程で第三者CROまたは規制コンサルタントに依存して支援してくれます。監督部門の承認を得るためには、各監督機関に広範な臨床前と臨床データ及び支持情報を提出し、生物製剤候補薬物の安全性、純度、有効性と効力を確定する必要がある。監督管理の承認を得るためには、製品の製造過程に関する情報を関連監督機関に提出し、関連監督機関が製造施設を検査する必要がある。私たちが開発した任意の候補製品は効果がないかもしれません。中程度の効果しかないかもしれません。あるいは不良または意外な副作用、毒性、あるいは他の特徴があることが証明される可能性があり、上場承認を得ることを阻止したり、商業使用を阻止したり制限したりする可能性があります。

開発期間中の市場承認政策の変化、追加法規又は法規の変化、又は各提出製品申請に対する規制審査の変化は、出願の承認又は拒絶の遅延を招く可能性がある。FDA、カナダ保健省、EMAおよび他の国の類似機関は、承認過程において大きな自由裁量権を有しており、任意の申請の受け入れを拒否することができ、あるいは審査中に私たちのデータが承認を得るのに十分ではなく、追加の臨床前、臨床、または他の研究を行う必要があると決定した。例えば、AMX 0035に対する筋萎縮性側索硬化症の治療に対する我々のNDAを検討している間、FDAは、私たちの臨床前および臨床データに関する情報を明らかにすることを要求し、諮問委員会会議で、私たちの臨床データ解釈のいくつかの懸念に留意することを要求する。また、前臨床試験と臨床試験から得られたデータの異なる解釈は、候補製品の上場承認を遅延、制限、または阻止し、その承認のラベルを制限する可能性がある。例えば，種々の神経変性疾患モデルの臨床前研究が行われているが，FDAの観点では，RELYVRIOがALS患者に対して治療効果を発揮する機序は不明である。また，承認されたRELYVRIOタグでは，FDAは対照研究外で収集したデータの限界を考慮して，ランダム後の長期探索的生存分析を慎重に解釈すべきであることを指摘している。また，FDAは新薬や安全性や有効性に問題のある薬物の申請を諮問委員会に提出する権利がある。例えば、諮問委員会が2022年9月7日に開催した第2回仮想会議の後、FDAはRELYVRIOの承認を承認した

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筋萎縮性側索硬化症の深刻さもあります今回の会議と諮問委員会の前回の会議で，FDAはあらかじめ指定された主な分析の統計モデルの選択と生存結果に対する解釈可能な関心を提出した。また，2022年7月にカナダ衛生部からALS治療条件AMX 0035(ALBRIOZA)のマーケティング許可を得た。カナダ市場許可の条件の一つは私たちが行っているフェニックス実験のデータを提供することだ。カナダ衛生部が我々のフェニックス試験のデータが条件を満たすことを受け入れることを保証することはできず、ALSまたはフェニックス試験の治療のためのALBRIOZAの上場許可を許可する条件はない。もしカナダ衛生部がフェニックス試験のデータに満足していなければ、AMX 0035がカナダで販売を継続するために、検証性臨床試験の面で更なる約束をすることを要求することができる。したがって、私たちは、私たちが求めているマーケティング承認を獲得または維持することができないかもしれません。私たちが最終的に得た任意のマーケティング承認は、任意の条件付き承認を含み、拒否、制限、撤回、または承認された製品を商業的に不可能にする可能性のある制限または承認後に約束される制約を受ける可能性があります。

もし私たちが承認を得て維持する上で遅延に遭遇した場合、または私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の承認を得ることができない場合、これらの候補製品の商業的な将来性は損なわれる可能性があり、他の適応におけるAMX 0035を含めて、私たちが収入を創出する能力は実質的に損なわれるだろう。

早期臨床試験と臨床前研究の結果は未来の結果を予測できないかもしれない。著者らの臨床試験中の初期或いは初歩的なデータはこれらの試験の完了時或いは後期試験で得られた結果を示すことができないかもしれない。

臨床前研究の結果は臨床試験の結果を予測できない可能性があり，われわれが開始したいかなる早期臨床試験の結果も後期臨床試験の結果を予測できない可能性がある。また，臨床試験の初期データは，このような試験完了後の結果を反映できない可能性がある。我々の任意の臨床試験が最終的にAMX 0035または任意の未来の候補製品のさらなる臨床開発に成功するか、または支持することは保証されない。さらに，Centaur試験で見られた臨床結果は，われわれの全世界第3段階フェニックス臨床試験で重複しない可能性があり，これはカナダで無条件にALBRIOZA許可を得る能力に大きな影響を与える可能性があり，米国でのRELYVRIOの承認を維持し，他の適応または将来の候補製品のためにAMX 0035を開発し続けている。臨床試験中の薬物や生物製品の失敗率が高かった。多くの製薬と生物科学技術業界の会社は臨床開発において重大な挫折に遭遇し、早期の研究で人を奮い立たせる結果を得ても、著者らの臨床開発中のいかなるこのような挫折は著者らの業務と経営業績に重大な不利な影響を与える可能性がある。

また，我々は過去に使用したことがあり，将来的には“オープンラベル”臨床試験設計を用いることも可能である。オープンタグ“臨床試験”とは、患者および研究者の両方が、患者が研究製品候補を受け入れているかどうかを知っているかどうか、または既存の承認薬またはプラセボを意味する。大多数の開放ラベル臨床試験は候補の研究製品のみをテストし、時々異なる用量レベルでテストを行う可能性がある。開放ラベル臨床試験は様々な制限を受けており，これらの制限は任意の治療効果を誇張する可能性があり，開放ラベル臨床試験中の患者が治療を受ける際に知られているからである。オープンラベル臨床試験は“患者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち患者が症状が改善したと考えているのは，実験的治療を受けていることを意識しているだけである。また，オープンラベル臨床試験は，“調査者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち臨床試験の生理結果を評価·審査する人は，どの患者が治療を受けているかを知り，その知識を知っている場合に治療群の情報をより有利に解釈することが可能である。プラセボまたは能動対照の制御された環境で研究を行う場合、開放ラベル試験の結果は、AMX 0035または任意の未来の候補製品の将来の臨床試験結果を予測できない可能性がある。

著者らが時々発表或いは公表した臨床試験の一時的な背線と初歩的なデータはより多くの患者データの出現に従って変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

時々、私たちは臨床試験の一時的な背線または初歩的なデータを公表するかもしれない。著者らが完成する可能性のある臨床試験の中期データは、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、1つ以上の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクに直面している。初歩的な結果或いはベースラインの結果は依然として監査とチェック手続きを守らなければならず、これは最終データが著者らが以前公表した初歩的なデータと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データを得る前に、中期と予備データを慎重に見なければならない。初期または中期データと最終データとの間の不利な差は、私たちの名声およびビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります。

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臨床試験で患者を登録と保留することは高価で時間のかかる過程であり、私たちがコントロールできない多種の要素によってより困難あるいは不可能になる可能性がある。

患者登録は臨床試験時間スケジュールの重要な要素であり、臨床試験の時間スケジュールはある程度著者らが患者を募集して試験に参加する速度、及び必要なフォローアップ期間の完成状況に依存する。カナダ保健省、FDA、EMA、または他の同様の外国規制機関の要求に基づいて、これらの試験に参加するのに十分な数の合格者を見つけて募集することができない場合、AMX 0035または任意の未来の候補製品の臨床試験を開始または継続することができないかもしれない。さらに、AMX 0035および任意の将来の候補製品のいくつかの臨床試験は、患者数が比較的少ない適応に重点を置いている可能性があり、これは、条件に適合する患者の登録人数をさらに制限するか、または登録者数が予想よりも遅いことをもたらす可能性がある。われわれの臨床試験の資格基準が確立すると，利用可能な試験参加者をさらに制限する可能性がある。例えば，筋萎縮性側索硬化症を有する患者数は少なく，場合によっては正確に決定されていない場合がある。これらの疾患の実際の患者数が予想より少ない場合、私たちは患者を臨床試験に参加することを募集する際に困難に直面する可能性があり、それによってAMX 0035または任意の未来の候補製品の開発と承認を延期または阻止することができる。一度登録しても、十分な数の患者を残して、私たちのどんな実験もできないかもしれません。例えば、筋萎縮性側索硬化症患者は深刻な活動能力の問題、発病率とその他の合併症があり、これは歴史的に筋萎縮性側索硬化症試験中の保留を更に挑戦的にさせる。これらの挑戦は，われわれが将来臨床試験を行う可能性のある適応も含め，多くの他の神経変性疾患の適応にも存在する。過去にわれわれの臨床試験では，われわれのCentaur試験やCentaur Ole試験を含めて中止されたことがある。中断は現在或いは未来の試験中に発生する可能性があり、著者らの臨床試験の完成遅延を招く可能性があり、著者らが臨床試験中に更に多くの患者を募集する能力を影響し、そして著者らの臨床試験データの完全性に影響を与える。

患者の臨床試験における登録と保持は，患者群の大きさ，調査中の疾患の重症度，試験案の性質，候補製品の既存の安全性と有効性データ，競合療法の数や性質，行われている競合療法の臨床試験や同じ適応を獲得する競争療法を獲得する機会の拡大，患者と臨床場所の接近度，試験の資格基準，試験期間中に患者の能力を十分にモニタリングすること，研究している候補製品に対する臨床医や患者の潜在的優位性の見方，すべての現場訪問が完了する前に試験を終了するリスクを含む多くの要因に依存する。適時かつ費用効果を持って著者らの臨床試験を完成するために、選択可能な患者は限られており、これは著者らが対象とする神経疾患が少ないためである。

また，患者コミュニティとの関係構築努力は成功しない可能性があり，われわれの臨床試験における患者登録の遅延を招く可能性がある。

我々は、AMX 0035または任意の将来の候補製品の臨床試験において報告されるかもしれない任意の負の結果も、候補製品の他の臨床試験の募集および維持を困難にするか、または不可能にする可能性がある。計画中の患者の登録または保留の遅延または失敗は、コスト増加、計画遅延、または両方をもたらす可能性があり、これは、ALS、ADおよび他の適応、ならびに任意の将来の候補製品においてAMX 0035を開発する能力に有害な影響を与える可能性があり、またはさらなる開発を不可能にする可能性がある。例えば、持続的な新冠肺炎の大流行のような公衆衛生流行病の影響は、合意および必要なスケジュールに従って患者が登録または治療を受けることを延期または阻止する可能性があり、これは、私たちの臨床試験を延期するか、または私たちまたはパートナーの臨床試験を完全に達成することができず、候補製品の承認を得て維持する能力を損なう可能性がある。さらに、もし患者が私たちの臨床試験から退出し、予想用量或いは後続の訪問を逃した場合、あるいは他の方法で臨床試験方案に従わなかった場合、新冠肺炎の大流行と関連疾患のためにも、著者らの臨床試験データの完全性は損害を受ける可能性があり、あるいはカナダ衛生部、FDA、EMA或いは他の監督管理機関に受け入れられない可能性があり、これは計画を適用する重大な挫折である。また，将来の臨床試験の適切かつタイムリーな進行を確保するためにCROや臨床試験サイトに依存する可能性があり，彼らのサービスについて合意しようとしているが，実際の表現を強制する能力は限られている。

候補製品の製造または処方を変更する方法は、追加のコストや遅延を招く可能性がある。

候補製品が臨床前研究から後期臨床試験までを通じて、潜在的な承認と商業化を得るために、製造方法や調合などの開発活動の様々な側面に伴い、過程の最適化と結果の最適化に努力するために変更されることが一般的である。これらのいずれの変化も、AMX 0035または任意の将来の候補製品表現の違いをもたらす可能性があり、進行中の臨床試験またはプロセスを変えて製造された他の材料を用いた将来の臨床試験の結果に影響を与える可能性がある。例えば、ヨーロッパでのAMX 0035の承認を求める際に、我々は、AMX 0035製剤をサポートするデータを提出した

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半人馬裁判。それらの臨床研究の商業処方の変更は、これら2つの異なる処方の生物利用度が比較可能性を有することがより多くの臨床データによって証明されるまで、規制当局が私たちの上場申請の承認を延期することを招く可能性があり、または臨床評価の以前の処方に回復することを要求する可能性がある。早期製造方法または処方下で生産された候補製品から得られた早期臨床データと計画された商業処方とを接続するために比較可能性試験を行わなければならない場合、規制機関はこの試験結果の解釈に同意しない可能性がある。これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、AMX 0035または任意の未来の候補製品の承認を延期し、そして私たちが販売を開始し、収入を創造する能力を脅かす必要がある。

規制の承認が得られた場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品は、不良副作用をもたらす可能性があり、またはその規制承認を延期または阻止し、承認されたラベルの商業イメージを制限するか、または重大な負の結果をもたらす可能性がある他の特性をもたらす可能性がある。

AMX 0035または任意の将来の候補製品によって引き起こされる副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止をもたらす可能性があり、より厳しいラベル、またはFDA、カナダ保健省、EMA、または同様の外国の規制機関の遅延、拒否、または規制承認の撤回をもたらす可能性がある。著者らの臨床前研究或いは臨床試験の結果は副作用或いは予期しない特徴の重症度と盛行率を示す可能性がある。これまで、AMX 0035の臨床試験において、AMX 0035の全体的な耐性は良好であり、最もよく見られる治療副作用は下痢、腹痛、吐き気、上気道感染、便秘、頭痛、疲労、蛋白尿と食欲低下を含む。動物研究では、妊娠および授乳中にラットにAMX 0035を投与することは、すべての試験用量の子孫死亡率を増加させ、著者らの臨床試験試験の臨床用量よりも低いか、または類似している。しかしながら、我々が行っている世界第3期フェニックス臨床試験または他の未来のALSまたは他の適応臨床試験においてAMX 0035の類似耐性が観察されることは保証されない。多くの最初に臨床或いは早期試験で所望の化合物を示した後、不良或いは予期しない副作用を引き起こすことが発見され、化合物の更なる発展を阻止した。

AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発中に受け入れられないまたは深刻な副作用が発生した場合、私たち、FDA、カナダ保健省、EMAまたは同様の外国の規制機関、IRB、または私たちの試験を行う機関の独立道徳委員会、または独立した安全監視委員会は、私たちの臨床試験を一時停止または終了することができ、または規制機関は、臨床試験を停止するか、またはAMX 0035または任意の未来の候補製品の任意のまたはすべての目標適応を承認することを拒否するように命令することができる。薬物に関連すると考えられる治療に生じる副作用は、被験者の募集または被験者の試験を完了する能力に影響を与える可能性があり、または潜在的な製品責任クレームをもたらす可能性がある。1つの適応の臨床試験においてAMX 0035が出現する副作用は、他の適応におけるAMX 0035の臨床試験登録、規制承認、および商業化に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、他の当事者は、AMX 0035のコンポーネントまたは将来の候補製品に対して負の調査結果を行う可能性がある。例えば、Humanitas Mirasole SpaまたはHumanitasはEUで第3段階臨床試験を行っており、ALS患者に対するTursoの安全性および有効性を評価するために、Tursoの安全性に関するより多くの発見をもたらす可能性がある。サードパーティの任意の負の発見は、AMX 0035または私たちが開発する可能性のある他の候補製品の将来の承認またはラベルに影響を与える可能性がある。さらに、治療医療従事者は副作用を適切に認識したり、処理したりしない可能性がある。私たちはアビタスとは何の関係もない。彼らの第3段階臨床試験が成功し、TursoがFDAまたは任意の他の規制機関の承認を得た場合、Tursoは、私たちの知的財産権保護および私たちが所有または将来所有する可能性のある規制排他性がこのような商業化を阻止しない限り、AMX 0035と競合する商業化製品になる可能性がある。AMX 0035または任意の将来の候補製品の潜在的副作用を認識または管理するためのトレーニングが不足しており、患者の負傷または死亡を招く可能性がある。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

われわれのAMX 0035の臨床試験では苦味がしばしば認められた。苦味自体は患者にとって安全なリスクとはならないが、それは患者のより多くの不コンプライアンスをもたらす可能性があり、これは、我々が行っている全世界3期フェニックス試験を含む、我々の臨床試験で観察されたAMX 0035の治療効果を低下させるか、またはその商業応用を制限するかもしれない。

また，AMX 0035の臨床試験は，丁寧に定義された同意が臨床試験に入った患者群で行った。したがって、我々の臨床試験または任意の未来のパートナーの臨床試験は、AMX 0035または将来の候補製品の明らかな積極的効果が実際の積極的効果よりも大きいことを示すかもしれない、または不良副作用を識別することができない。

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最後に，AMX 0035はTursoとPBの組合せである.PBはすでにFDAと他の監督管理機関によってある尿素循環障害の治療に許可され、Tursoはすでにイタリアで肝硬変疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変の治療に許可されている。AMX 0035のうちの1つまたは複数の活性部分は、FDAまたは他の規制機関の承認を得ている可能性もある。AMX 0035が上場承認され、1つの管轄区域で商業化されても、適用される規制機関は、PBまたはTursoまたはAMX 0035の任意の有効部分の承認を取り消す可能性があるか、またはPBまたはTursoまたはAMX 0035の任意の有効部分に治療効果、製造、または供給の問題が生じる可能性がある(適用される場合)リスクに直面するであろう。これは私たち自身の製品が市場から撤退されたり、商業的にあまり成功しないことを招くかもしれない。

増加しているAMX 0035アクセス権限の需要は、私たちの名声にマイナスの影響を与え、私たちの業務を損なう可能性があります。

我々は筋萎縮性側索硬化症，アルツハイマー病，その他の潜在的な将来の適応の治療のためのAMX 0035を開発しており，現在これらの適応の治療選択は限られているかないかである。個人や団体は会社を目指し，破壊的なソーシャルメディア活動により，重大な満足されていない医療ニーズを有する患者のための未承認薬物の獲得を要請することに関与している可能性がある。もし私たちがアクセス権限拡大政策の下でAMX 0035または任意の未来の製品候補製品へのアクセス権限を提供または提供しないことを決定した場合、私たちの名声はマイナスの影響を受ける可能性があり、私たちの業務は損なわれる可能性があります。2022年3月18日、米国でFDAが許可した一部のALSを有する成人のためのAMX 0035 EAPを発売し、この計画は、RELYVRIOの米国でのビジネス開始に伴い段階的に終了し、2023年上半期にEAPを完成させることを目指している。私たちはEUでもっと多くのAMX 0035のEAPを発売するかもしれない。

過去、メディアによる個別患者参入要求の拡大への関心は、ALSのキー療法の獲得を加速させる法案および以前の“試用権”法、例えば2017年の連邦試用権法案など、従来のEAPよりも早く未承認治療を可能にすることを目的とした地方および国家レベルの立法の制定と公布を招き、前者はALSに関連する研究および開発を支援することを目的としていた。この分野の急進主義と立法の可能な結果の一つは、私たちがFDAに提出したEAPを開始する必要があるか、または予想よりも早くAMX 0035または任意の未来の候補製品をより広く発売する必要があるということかもしれない。

さらに、一部の患者は、商業的承認を得る前に、慈悲使用、EAP、または薬物の権利を獲得しようと試みることによって薬物を獲得し、彼らは生命を脅かす疾患を有し、他のすべての利用可能な治療方法を使い切っている。これらの患者集団では、SAEのリスクが高く、これは、AMX 0035または将来の候補製品の安全状態に悪影響を及ぼす可能性があり、これは、重大な遅延をもたらすか、またはAMX 0035または将来の候補製品を商業化することに成功できない可能性があり、これは、私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。私たちは、AMX 0035または将来の候補製品の規制承認および商業化に成功するために必要な制御された臨床試験を実行するために、将来的に、AMX 0035または将来の候補製品の規制承認および商業化に成功するために必要な制御された臨床試験を実行するために、私たちが開始した任意の未来の医薬品および/またはEAPを再構成または一時停止する必要があるかもしれず、これは、そのような計画の既存または潜在的参加者に関連する負の宣伝または他の中断を引き起こす可能性がある。

ソーシャルメディアプラットフォームの使用はますます多くなり、新たなリスクと挑戦をもたらしている。

ソーシャルメディアは、私たちの臨床開発活動やAMX 0035が治療のために開発されている疾患を交流するためにますます使用されており、私たちは、米国でのRELYVRIOとカナダのALBRIOZAの商業化努力、そして私たちが規制の承認を得ている他の任意の管轄区域を実現するために適切なソーシャルメディアを利用し続けるつもりです。バイオテクノロジーや製薬業界のソーシャルメディア実践は発展し続けており，このような使用に関する条例や管理ガイドラインも発展しているが，常に明確ではない。この変化は、不確実性と、我々の業務に適用される法規を遵守しないリスクをもたらし、私たちに対する規制行動、およびラベル外マーケティングまたは他の禁止された活動に関連する可能性のある訴訟、ならびにFDA、米国証券取引委員会、および他の規制機関のより厳しい審査をもたらす可能性がある。例えば、患者は、ソーシャルメディアチャネルを使用して、AMX 0035を使用した治療の経験をレビューすることができ、または進行中の盲目的臨床試験における彼らの経験、またはいわゆる有害事象を報告することができる。このような開示が発生すると、試用登録に悪影響を及ぼす可能性があり、適用される有害事象報告義務を監視して遵守することができない可能性があり、またはソーシャルメディアによる政治的および市場的圧力の下で、私たちの業務または公衆の合法的な利益を守ることができない可能性があります。これは、候補製品に対する私たちの発言が制限されているからです。いずれのSNSにおいても、敏感または機密情報または否定的または不正確な投稿またはコメントを不適切に開示するリスクがある。さらに、私たちはソーシャルメディアで、当社、管理職、AMX 0035、または未来の製品候補製品に関する攻撃に遭遇するかもしれません。もし何かがあれば

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このような事件が発生したり、私たちが適用された法規を遵守できなかった場合、私たちは責任を招き、規制行動に直面したり、私たちの業務に他の損害を与える可能性があります。

より多くの適応を得るためにAMX 0035を開発し、商業化することができない場合、あるいは他の候補製品を発見、開発、商業化することができなければ、私たちの業務を発展させることができない可能性があり、戦略目標を達成する能力は損なわれるだろう。

筋萎縮性側索硬化症を治療するAMX 0035の開発と商業化が現在の主な重点であるにもかかわらず，我々の長期成長戦略の一部として，他の適応へのAMX 0035の応用を評価し，他の候補製品を開発する予定である。我々は、神経変性疾患および中枢神経系または他の疾患を有する患者を治療するために、AMX 0035または他の潜在的候補製品の内部機会を評価し、他の候補製品および商業製品を許可または買収することを選択することも可能であり、これらの患者の重大な医療需要は満たされておらず、治療選択は限られている。これらの他の潜在的な候補製品は、商業販売の前に、臨床前研究、臨床試験およびFDA、カナダ衛生部、EMAおよび/または他の適用可能な外国規制機関の承認を含む追加的で時間のかかる開発作業が必要となるであろう。すべての候補製品は薬品開発固有の失敗リスクに直面しやすく、候補製品は十分な安全と有効が証明されない可能性があり、監督管理機関の許可を得られない可能性がある。さらに、承認されたこのような製品は、経済的に製造または生産され、商業化に成功したり、市場に広く受け入れられたり、他の商業代替製品よりも効果的であることを保証することはできません。

候補製品を決定する研究活動には、最終的に任意の候補製品が決定されたか否かにかかわらず、大量の技術、財政、人的資源が必要である。著者らの研究活動は最初に潜在的な候補製品の決定に希望を示す可能性があるが、多くの原因で臨床開発のための候補製品を生成できなかった

もし私たちがより多くの候補製品を発見し開発することに成功しなければ、私たちの成長潜在力と私たちの戦略目標を達成することは損なわれるかもしれない。

私たちは、より多くの候補製品または将来検討すべきAMX 0035の適応および修正を決定することによって、私たちのチャネルを拡大する努力は成功しないかもしれない。AMX 0035の特定の候補製品または適応または処方を追求するために限られたリソースがかかる可能性があり、AMX 0035を利用することは、より有利であるか、またはより成功する可能性のあるこれらの候補製品または適応または処方を利用することができないかもしれない。

私たちの財務と管理資源が限られているため、私たちはAMX 0035の具体的な適応と改良剤に集中している。したがって、AMX 0035がいくつかの適応において有害な副作用を有することが証明される可能性があることを含む、AMX 0035のためにより多くの臨床開発機会を作ることができない可能性があり、または他の特徴は、これらの追加の適応において発売承認および市場受け入れを得ることがあまり不可能であることを示している。

われわれは今後数年以内にAMX 0035に対していくつかの臨床試験を同時に行う予定であり，ALSや他の適応患者に対する複数の臨床試験を含め，どの適応を優先的に選択するかを決定することは困難である可能性がある。したがって、私たちは、私たちがより大きなビジネス潜在力や成功の可能性があると思う他の兆候を持つ機会を探すことを放棄または延期するかもしれない。さらに私たちは探索の使用を評価し続けています

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AMX 0035はAD，Wolfram症候群などの適応患者，他のALSや他の神経変性疾患の候補製品に適している。しかしながら、私たちは、他の潜在的な適応および候補製品ではなく、私たちの1つまたは複数の目標適応に重点を置くことができ、そのような開発努力は成功しない可能性があり、これは、AMX 0035および他の候補製品の臨床開発および承認を延期するであろう。また，AMX 0035の他の適応を決定する研究活動には大量の技術，財力，人的資源が必要である。化学関連，安定性関連，あるいはその他の理由により，これらの追加的な修飾の開発に成功できない可能性がある。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。AMX 0035または他の候補製品の特定の適応または処方の現在および将来の研究開発活動への支出は、いかなる商業的に実行可能な製品も生成しない可能性がある。

さらに、ライセンス内や買収開発段階の資産や計画を求めることができ、追加的なリスクをもたらす可能性がある。将来性のある候補製品を決定、選択、獲得するには大量の技術、財務、人的資源の専門知識が必要である。このような努力は、可能な特定の候補製品を実際に獲得することを招くことはなく、何のメリットも生じることなく、私たちの管理職の時間と資源支出の分流をもたらす可能性がある。

例えば、最終的に製品の承認につながる計画を決定できなければ、最終的に投資収益を提供できない製品を評価、買収、開発するために大量の資本や他の資源がかかる可能性がある。

競合製品は、現在または将来の適応におけるAMX 0035のビジネス機会を減少または除去する可能性がある。もし私たちの競争相手が私たちよりも早く技術または候補製品を開発し、または彼らの技術または候補製品が私たちよりも効果的または安全であれば、私たちがAMX 0035を開発し、それを商業化することに成功する能力は不利な影響を受ける可能性がある。

筋萎縮性側索硬化症とアルツハイマー病を含む他の神経変性疾患を治療する臨床と商業前景の競争は激しく、そして迅速と重大な技術変化の影響を受ける。現在のAMX 0035適応については、AMX 0035の任意の将来の適応、または将来開発または商業化を求める可能性のある他の候補薬剤について、世界各地からの主要な製薬会社、専門製薬会社、バイオテクノロジー会社の競争に直面している。例えば、Humanitas Mirasole spaは現在EUで3期の臨床試験を行っており、ALS患者におけるTursoの安全性および有効性を評価し、承認されれば、AMX 0035の競争相手として商業化されている可能性がある。この研究が臨床的ゴールに達した場合、このような単一療法はFDA、EMA、および他の規制機関の承認を得る可能性があり、Tursoは、私たちの知的財産権保護および私たちが所有または未来に所有する可能性のあるいかなる規制排他性がこのような商業化を阻止しない限り、AMX 0035と競合する商業化製品になる可能性がある。また，大手製薬やバイオテクノロジー会社では現在薬物の販売·販売が行われているか，我々が求めている適応を治療するための候補薬が開発されている。潜在的な競争相手はまた学術機構、政府機関とその他の公共と個人研究組織を含み、これらの組織は研究を展開し、特許保護を求め、研究、開発、製造と商業化のための協力手配を確立する。

いくつかの大手製薬会社がFDAが承認したALS治療薬を販売している。これらの薬剤には、セノフィ−アンバンテ米国有限責任会社によって販売されているリルゾールと、三菱Tanabe Pharma America，Inc.で販売されているRadicavaがある。また、三菱Tanabe Pharma America，Inc.は、Mtpaと略称してRadicavaに代わる経口薬を開発している。2022年第1四半期、FDAはMTPAによるRadicavaの経口代替の優先審査申請を受け、2022年5月にRadicavaの経口代替申請を承認した。私たちの潜在的な競争相手は、生物遺伝会社、Orphazyme A/S、Bioaven製薬ホールディングス、UCB S.A.，Alexion製薬会社、アペリス製薬会社、専門製薬·模倣薬会社、学術機関、政府機関、研究機関などの製薬とバイオテクノロジー会社を含む。2022年第3四半期，米国食品薬品監督管理局は生物遺伝研究会社のS社製筋萎縮性側索硬化症治療薬tofersonの研究を受けた。

私たちの多くの競争相手は私たちよりもっと多くの財務資源を持っていて、市場で足場を固めて、研究開発、製造、臨床前と臨床テストの方面で専門知識を持って、監督管理の許可を得て、そして清算とマーケティングの許可を得た製品です。したがって、私たちの競争相手は私たちよりも治療の規制承認を得ることに成功し、幅広い市場で受け入れられるかもしれない。私たちが開発と商業化費用を回収する前に、私たちの競争相手の製品は、私たちが商業化する可能性のある任意の候補製品よりも有効であり、AMX 0035または任意の未来の候補製品を時代遅れにしたり、競争力を失ったりする可能性がある。AMX 0035が現在求めている適応のために承認されたら

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開発されている一連の治療法。さらに、私たちの競争相手は、AMX 0035または私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品よりも効果的またはより安価であるかもしれない技術および医薬製品の開発、獲得に成功する可能性があり、これは、これらの候補製品を時代遅れにし、競争力を持たないかもしれない。

AMX 0035または任意の他の将来の候補製品が承認された後、私たちは、私たちの製品の有効性、安全性および耐性、私たちの製品の管理容易さ、これらの製品が監督管理によって承認された時間および範囲、製造、マーケティングおよび販売能力の利用可能性およびコスト、価格、精算範囲、および特許地位を含む多くの異なる要因に基づく競争に直面する可能性があります。既存および将来の競合製品は、私たちが商業化している任意の製品よりも効率的で、より安全で、より安価で、またはより効率的なマーケティングおよび販売を含む、より良い治療代替案を提供する可能性がある。私たちが候補製品を開発して商業化する費用を回収する前に、競争力のある製品は、私たちが商業化したどの製品も時代遅れになったり、競争力がないかもしれない。これらの競争相手はまた私たちの従業員を募集する可能性があり、これは私たちの専門レベルと業務計画を実行する能力にマイナスの影響を与える可能性がある。

さらに、私たちの競争相手は、私たちよりも早く特許保護、規制排他性、または規制承認を得て製品を商業化するかもしれません。これは、規制承認を受けた候補製品の将来の承認や販売に影響を与える可能性があります。RELYVRIOは米国とALBRIOZAのカナダの商業化で競争に直面することが予想され，承認されれば，どの将来の候補製品も競争に直面する。カナダ保健省、FDA、またはEMAがAMX 0035または任意の将来の候補製品の商業販売を承認した後、マーケティング能力および製造効率の面で競争を展開する。製品間の競争は、製品の効果と安全性、規制承認の時間と範囲、供給、マーケティングと販売能力の可用性、製品価格、政府と個人第三者支払者の清算範囲、規制排他性、特許地位に基づくと予想される。もし私たちの候補製品が規制部門の承認を得たが、市場で効果的に競争できなければ、私たちの収益性と財務状況は影響を受けるだろう。

製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模の小さい会社や他のスタートアップ会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配されている。これらの第三者は合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場を構築し、私たちの活動と相補的あるいは必要な技術を獲得する面で私たちと競争を展開している。

1つの管轄区域でAMX 0035または任意の将来の候補製品の規制承認を取得し、維持することは、他の管轄区域でこれらの候補製品の規制承認を得ることに成功することを意味するわけではない。

1つの管轄区域でAMX 0035および任意の将来の候補製品の規制承認を取得し、維持することは、任意の他の管轄区域で規制承認を得ることができるか、または維持することができる保証はなく、1つの管轄区域で監督管理承認を得ることができないか、または遅延することは、他の管轄区の監督管理過程に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、FDAはAMX 0035(RELYVRIO)を承認し、カナダ衛生部はAMX 0035(ALBRIOZA)の上場許可を許可したが、EUと他の外国司法管轄区の類似規制機関もこれらの国でのAMX 0035の製造、マーケティングと普及を許可しなければならない。承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区域で行われる臨床試験は他の管轄区域の監督機関によって受け入れられない可能性があるので、米国、カナダ、またはEUとは異なるまたはそれ以上の要求および行政審査期間に関連する可能性がある。米国以外の多くの管轄区では、カナダとEUを含むいくつかの司法管轄区では、候補製品はまず精算許可を得なければならず、その後、その管轄区で販売許可を得ることができる。場合によっては、私たちが私たちの製品のために受け取る価格もまた承認されなければならない。

私たちはすでにアメリカでAMX 0035(RELYVRIO)の許可を得て、カナダでAMX 0035(ALBRIOZA)のマーケティング許可を得て、EUでマーケティング申請を提出しました。米国以外の管轄区域の監督管理機関は候補製品の承認に要求があり、私たちはこれらの管轄区が発売される前にこれらの要求を守らなければならず、これらの規制要求は国/地域によって大きく異なる可能性がある。他の規制の承認を得て、他の規制要求を遵守することは、私たちの重大な遅延、困難、コストを招く可能性があり、追加の臨床前研究または臨床試験が必要になる可能性があり、これは高価で時間がかかる可能性があり、私たちの製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性がある。外国規制機関の承認過程はFDA承認に関連するすべてのリスクに関連する。アメリカとカナダを除いて、私たちはどの司法管轄区での販売を許可された候補製品もなく、私たちはカナダ以外の国際市場で監督管理の許可を受けた経験もありません。もし私たちが国際市場の規制要件および/または獲得と維持に従わなかったら

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適切なマーケティング承認がなければ、私たちの目標市場は減少し、AMX 0035または任意の未来候補製品の市場潜在力を十分に発揮する能力は損なわれるだろう。

米国およびEUにおけるALSの治療およびWolfram症候群の治療のためのAMX 0035の孤児薬物指定を取得したとしても、市場排他性を含む孤児薬物の地位に関する利点を得ることができないか、または維持することができない可能性がある。

米国やEUを含むいくつかの管轄区の規制機関は、患者数が比較的少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によれば、薬物がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAは、米国での患者数が20万人未満であるか、または米国での患者数が20万人を超えると定義されることが多いが、米国では薬剤の開発コストが米国の販売から回収されると合理的に期待されていない。EUでは、EMA孤児医薬製品委員会は、診断のための製品の開発を促進するために孤児薬物指定を承認する。生命や慢性衰弱を脅かす疾患を予防または治療し，EUでは10，000人あたり5人以下が影響を受けている。さらに、生命または慢性衰弱にかかわる疾患の診断、予防または治療のための製品については、インセンティブ措置がなければ、EUにおける薬剤の販売が、医薬または生物学的製品を開発するための必要な投資が合理的であることを証明するのに十分ではない可能性が高い場合、製品として指定することができる。いずれの場合も、孤児として指定された出願人は、このような疾患の満足できる診断、予防または治療を許可する方法がないことを証明しなければならない(または、このような方法が存在する場合、新製品は、既存の製品と比較して、影響を受けた人に大きな利益を与えるであろう)。

2017年9月、FDAはAMX 0035を米国ALS患者を治療する孤児薬物として承認し、2022年9月に成人ALSの治療にAMX 0035(RELYVRIO)を許可し、この製品は孤児薬物の独占経営権を得る権利があり、FDAはAMX 0035と同じ孤児の適応を含む後発薬或いはブランド製品を承認することはできず、期限は7年であるが、いくつかの例外状況は除外される。また、2020年6月、EMAはEU ALS患者の治療のためにAMX 0035孤児薬物地位を授与した。我々はまた，2020年11月に米国でWolfram症候群患者のAMX 0035を治療する孤児薬物の地位を獲得した。一般に、孤児の薬物名を有する薬物がその後、そのような名称を有する適応の最初の発売許可を得た場合、薬物は、一定期間内に市場排他期を得る権利がある可能性があり、これは、FDAまたはEMAがその期間内に同じ薬物の別の発売申請を承認することを阻止するであろう。別の薬はAMX 0035の前に発売承認される可能性がある。適用期間は米国では7年，EUでは10年であり，候補製品がそれぞれの規制機関が合意した小児科調査計画に適合すれば，それぞれ6カ月と2年延長することができる。薬物が孤児薬物指定の基準に適合しなくなった場合、または薬物の利益が十分に高く、市場排他性を得る理由がなくなった場合、EUにおける排他的期間は6年に短縮されることができる。EUでは、孤児マーケティング排他的な10年間、EU加盟国の主管当局、欧州医薬品局、または欧州委員会は、他の同様の医薬製品の申請またはマーケティング許可の付与を許可していない。類似医薬製品“の定義は、承認された孤児医薬製品に含まれる1つ以上の類似活性物質を含む医薬製品であり、同じ治療適応のためのものである。FDAまたはEMAが、指定された要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の薬剤を保証できない場合、孤児薬の排他性を失う可能性がある。さらに、1つの薬剤が孤児の独占独占権を付与され、承認された後であっても、FDAまたはEMAが、より安全で、より効果的であることが証明され、または患者ケアに重大な貢献をしていることが証明されているので、FDAまたはEMAが、その後、7年(またはEUでは10年)の排他的期間が満了する前に、同じ疾患の治療を承認することができると結論した。また、孤児指定製品が発売承認され、その適応範囲が指定された適応よりも大きいか、または異なる場合、その製品は孤児排他性を得る権利がない可能性がある。FDAはWolfram症候群の孤児薬の治療のためにAMX 0035を承認したにもかかわらず、AMX 0035の修正または異なる適応の承認を得た場合、現在の孤児薬物指定は排他性を提供しないかもしれない。

孤児薬物指定は、規制審査または承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査または承認過程の持続時間を短縮することもない。また、どの候補製品の規制承認も撤回される可能性があり、他の候補製品は私たちの前に承認され、孤児薬の独占経営権を得る可能性があり、これは私たちの市場進出を阻止するかもしれない。

我々がAMX 0035の稀な薬排他性を獲得しても、この排他性は、異なる薬物が孤児薬排出期間が満了する前に同じ状況に対して承認されることができるので、競争から効果的に保護することができない可能性がある。例えば、AMX 0035が孤児薬の排他性を得る権利があっても、この排他性は、これらの規制機関がALSの単一療法治療としてTursoを承認することをFDA、EMA、または他の規制機関が承認することを阻止しない可能性がある

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機関はTursoがAMX 0035とは異なる医薬製品であることを確認した。また，規制部門は，この単一療法が臨床的にわれわれの固定用量製品よりも優れており，孤児薬物排他的特許を付与されても承認される可能性がある。米国の立法者は最近、競争を促進するために“孤児薬物法案”の規制や立法改正が必要になる可能性も提案されている。これには立法の導入が含まれており、法律になれば、私たちの排他性を維持するための競争に直面している場合、AMX 0035は経済的に不可能であることをFDAに証明することが要求されるだろう。

AMX 0035を孤児薬として指定し，他の適応の治療に用いることが求められるかもしれない。これらの適応のターゲット患者群の発病率と流行率は、私たちの推定および第三者データに基づく。もしこのようなターゲット集団の市場機会が私たちが推定したより大きいなら、私たちは孤児薬の指定を得ることができないかもしれない。また、孤児薬物指定が与えられた場合、私たちは市場排他性を含む孤児薬物指定に関連するいかなる利点も維持できないかもしれない。

著者らは定期的に各種の第三者源と内部から発生した分析に基づいて、ターゲット患者群の発病率と流行率を推定した。私たちの推定は正確ではないかもしれないし、不正確なデータに基づいているかもしれない。上述したように、孤児医薬品法によれば、1つの薬剤がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAは、通常、米国での患者数が20万人未満であるか、または米国での患者数が20万人を超えると定義されるが、薬剤の開発コストが米国の販売から回収されるとの合理的な期待はない。孤児薬指定の将来の適応の発症率や流行率の推定が正しくない可能性がある場合、孤児薬物指定を得ることができない可能性がある。

FDAがAMX 0035の他の適応の孤児薬物指定を承認しても，孤児指定適応よりもFDAの範囲の広い適応のマーケティング承認を求めると，米国での独占営業権が制限される可能性がある。さらに、孤児の薬物状態指定を最初に取得した任意の候補製品は、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、そのような指定を失う可能性がある。さらに、他の人は、私たちが開発している製品と同じ疾患または疾患を治療する製品のために孤児薬物の地位を得ることができ、それにより、かなり長い間、そのような疾患または疾患を治療する市場で競争する能力を制限することができる。したがって、私たちの業務と展望は影響を受けるかもしれない。

私たちが開発する可能性のある候補製品の優先審査指定を求めることができるかもしれませんが、このような指定を受けない可能性があり、優先審査指定は、より速い開発や規制審査や承認過程につながらない可能性があります。

FDAが候補製品が重篤な疾患を治療する方法を提供すると判断し、承認された場合、製品は安全性または有効性の面で有意な改善を提供するであろう場合、FDAは候補製品を優先的に検討するように指定する可能性がある。優先審査指定は、FDA審査申請の目標が6ヶ月であり、標準的な10ヶ月の審査期間ではないことを意味する。例えば、筋萎縮性側索硬化症を治療するAMX 0035の優先審査を受けており、将来的に任意の将来の候補製品の優先審査指定を要求する可能性があるが、AMX 0035または私たちが開発する可能性のある任意の他の候補製品の将来の適応がこの指定された基準に適合していると仮定することはできない。FDAは候補製品優先審査地位を付与するか否かについて広範な裁量権を有しているため，特定の候補製品がこのような指定や地位を獲得する資格があると考えても，FDAはその資格を付与しないことを決定する可能性がある。さらに、優先審査指定は、必ずしも開発または規制審査または承認過程が速いことを意味するわけではなく、必ずしもFDA標準審査および承認と比較して、承認において何らかの利点があることを意味するとは限らない。例えば，FDAは最初にALSを治療するAMX 0035のPDUFA日付を2022年6月29日に設定し，われわれNDAの審査スケジュールを2022年9月に延長した。FDAの優先審査を受けることは、6ヶ月の審査期間内に承認されることが保証されない、あるいは全くできない。

私たちは私たちが開発した候補製品のためにFDAの迅速なチャネル指定を求めるかもしれないが、私たちは成功しないかもしれない。もし私たちが成功すれば、この指定は実際にはより速い開発や規制審査や承認過程をもたらすことができないかもしれない。

私たちは私たちが開発した未来の候補製品のために高速チャネル認証を求めるかもしれない。1つの製品が重篤または生命に危険な疾患を治療するために使用され、臨床前または臨床データが、このような疾患が満たされていない医療要件を満たす可能性があることを示す場合、製品スポンサーは、迅速チャネル認証を申請することができる。FDAは幅広い裁量権を有しており，この称号が付与されているかどうか，したがって，ある特定の候補製品がこの称号を得る資格があると考えても，FDAがそれを付与することを決定することを保証することはできない。Fast Trackの称号を得ても経験しないかもしれません

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従来のFDAプログラムに比べて、開発過程、審査、または承認速度が速い。FDAが我々の臨床開発活動からのデータが高速チャネル指定をサポートしなくなったと考えた場合，その指定を取り消す可能性がある。

私たちが開発した候補製品にFDA指定の突破療法を求めるかもしれませんが、成功しないかもしれません。私たちが成功すれば、指定はより速い開発や規制審査や承認過程をもたらすことができず、私たちの製品候補が上場承認される可能性も増加しないかもしれない。

私たちは私たちが開発したすべての候補製品のために突破療法の称号を求めることができる。画期的な治療法は、1つまたは複数の他の薬剤と単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて重篤または生命を脅かす疾患または状態を治療することを意図した薬剤として定義され、初歩的な臨床証拠は、1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、現在承認されている療法よりも実質的に改善された効果、例えば臨床開発早期に観察された実質的な治療効果を示す可能性があることを示している。画期的な治療法として指定された薬物に対して，FDAと試験スポンサーとの相互作用やコミュニケーションは，臨床開発の最も有効な経路を決定するのに役立つとともに，無効対照案中の患者数を最小限にすることができる。FDAで画期的な治療法に指定されている薬物も加速承認と優先審査を受ける資格がある。

画期的療法に指定されたのはFDAの裁量権である。したがって，我々が開発した候補製品が画期的療法として指定された基準に適合していると考えても，FDAは同意せず，このような指定をしないことにする可能性がある。いずれの場合も，FDAの従来のプログラムによる承認を考慮した薬物と比較して，候補製品に対する突破療法指定を受けることは，より速い開発過程，審査または承認を招くことはなく，FDAの最終承認も確保できない可能性がある。また，我々が開発したどの候補製品も画期的な療法となる資格があっても，FDAは後でその薬剤が資格条件を満たしていないことを決定し，その指定を取り消す可能性がある。

私たちまたは私たちの任意の未来のパートナーに対する製品責任訴訟は、私たちの資源と注意を移し、私たちが重大な責任を負い、AMX 0035または任意の未来の候補製品の商業化を制限する可能性があります。

私たちは潜在的な製品責任と専門賠償リスクに直面しており、これらのリスクは医薬製品の研究、開発、製造、マーケティングと使用に固有のものである。私たちと任意の協力者は臨床試験でAMX 0035を使用し、AMX 0035のアメリカ、カナダ、その他の司法管轄区域での販売(承認されれば)は、将来私たちを責任クレームに直面させるかもしれない。私たちの臨床試験に参加した参加者、患者、医療提供者、製薬会社、私たちの協力者、または私たちの将来承認された任意の製品を使用、管理、または販売する他の人は、私たちまたは私たちのパートナーに製品責任クレームを出すかもしれません。もし私たちがこのようないかなるクレームに対しても自分を弁護することに成功できない場合、私たちは重大な責任を招くか、AMX 0035または任意の将来の候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれない。事件がどうであっても最終的な結果がどうであろうと、賠償責任は次のようになるかもしれない

臨床試験過程は潜在的な副作用を識別と評価することを目的としているが、臨床開発は常に新薬の安全性と有効性を完全に表現するわけではなく、しかも監督管理部門の許可後であっても、薬物は常に予見できない副作用を示す可能性がある。もしAMX 0035が臨床試験期間中あるいは承認後に副作用を引き起こす場合、私たちは大きな責任に直面する可能性がある。医者と患者は何の警告も守ってはいけない

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既知の潜在的副作用およびAMX 0035または将来の任意の候補製品を使用すべきでない患者を識別する。もし私たちが現在または未来の任意の候補製品が商業販売を許可されれば、私たちは消費者の私たちに対する見方と私たちの製品の安全と品質に強く依存するだろう。もし私たちが患者が私たちの製品や他の会社が販売している任意の類似製品を使用したり、誤用したりすることで、病気や他の悪影響に関連した負の宣伝を受けたら、私たちは悪影響を受けるかもしれない。

臨床試験責任を含む製品責任保険の総金額は500万ドルに達しているにもかかわらず、この保険は私たちが生じる可能性のある潜在的な責任を完全にカバーできないかもしれない。いかなる製品責任訴訟や他の訴訟の費用も、私たちに有利な問題を解決しても、巨大である可能性がある。私たちがアメリカ、カナダ、その他の管轄地域でAMX 0035を商業化する時、承認された場合、あるいは将来規制によって承認された候補製品があれば、私たちの保険カバー範囲を増やす必要があります。しかも、保険カバー範囲はますます高くなっている。許容可能なコストで十分な保険範囲を維持することができない場合、または潜在的な製品責任クレームに対して他の方法で保護を提供することができない場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発および商業生産および販売を阻止または阻止する可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性がある。

私たちまたは任意の未来のパートナーがAMX 0035または任意の未来の製品候補製品の規制承認を得て維持しても、私たちの製品に対する承認条項と持続的な規制は、私たちの製品の生産とマーケティングの方法を制限するかもしれません。これは、私たちの収入を作る能力を弱めるかもしれません。

規制の承認を受けると、承認された製品とそのメーカーや営業業者は、持続的な審査と広範な規制を受けることになる。したがって、私たちおよび任意の未来のパートナーは、AMX 0035または私たちまたは彼らが規制部門によって承認された任意の未来の候補製品に関する広告および販売促進要件を遵守しなければならない。処方薬に関する販売促進情報は様々な法律や法規によって制限されており，製品が承認されたラベル中の情報と一致しなければならない。したがって、私たちと未来のパートナーは、私たちが開発した未承認の適応や用途のためのいかなる製品も普及させることができないだろう。

さらに、承認された製品の製造業者およびその工場は、品質管理および製造手順がcGMPに適合することを保証することを含むFDA、カナダ衛生部、およびEMAの広範な要求を遵守しなければならず、その中には、品質管理および品質保証に関する要求、および対応する記録および文書保守および報告要件が含まれている。私たち、私たちの契約メーカー、任意の未来の協力者及びその契約メーカーはcGMPに適合しない可能性があり、FDA、カナダ衛生部、EMAの定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMPに適合することを監督し、確保する。我々は規制適合性の検査と検証に努力しているが、FDA、カナダ衛生部、EMAまたは他の機関の監督管理検査では、私たちの1つまたは複数の第三者製造サプライヤーがcGMP規定に適合していないことが発見される可能性があり、これは第三者サプライヤーの閉鎖または薬品ロットまたはプロセスの無効を招く可能性がある。場合によっては、製品のリコールが必要または要求される可能性があり、これは私たちの薬品を供給してマーケティングする能力に大きな影響を与えるだろう。

したがって、私たちまたは任意の未来の協力者がAMX 0035または1つまたは複数の将来の候補製品の規制承認を得た任意の司法管轄区域では、私たち、任意の未来の協力者、および私たちと彼らの契約製造業者は、製造、生産、製品監視、および品質管理を含むすべてのコンプライアンス分野に時間、お金、エネルギーを投入し続けるだろう。

もし私たちと任意の未来のパートナーが承認後の規制要件を遵守できない場合、私たちと任意の未来のパートナーは、規制機関のAMX 0035または任意の未来の製品に対する規制承認を受ける可能性があり、私たちまたは任意の未来のパートナーが任意の未来の製品をマーケティングする能力が制限される可能性があり、これは、利益を達成または維持する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。また、承認後の法規を遵守するコストは、私たちの経営業績や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちが将来予想する任意の国際業務を管理する法律法規は、アメリカ以外で特定の製品を開発、製造、販売することを阻止し、コストの高いコンプライアンス計画の開発と実施を要求するかもしれません。

私たちはアメリカとカナダに業務を持っていて、EUを含む他の管轄区および他の潜在的な管轄区域で業務を展開したいと思っています。私たちは現在、あるいは各管轄区で業務を展開することを計画している多くの法律と法規を遵守するために追加の資源を投入しなければなりません。“海外腐敗防止法”は、米国の個人または企業が直接支払い、提供、ライセンス支払い、または価値のあるものを提供することを禁止している

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個人または企業が事業を獲得または保持することを支援するために、外国の実体の任意の行動または決定に影響を与えることを目的として、任意の外国人官僚、政党、または候補者に間接的に提供されることが目的である。“海外腐敗防止法”はまた、米国に上場する証券会社にある会計条項を遵守することを要求しており、これらの条項は、企業(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿と記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために十分な内部会計制御システムを設計し、維持することを要求している。

“反海外腐敗法”を遵守することは高価で困難であり、特に腐敗は公認問題である国である。また、海外腐敗防止法は製薬業に特別な挑戦をもたらしており、多くの国では病院が政府によって運営されているため、医師や他の病院従業員は外国人官僚とされている。臨床試験やその他の仕事に関連して病院に支払われた何らかの金は、政府関係者に支払われた不正金と考えられ、“海外腐敗防止法”の法執行行動につながった。

輸出規制および貿易制裁法を含む様々な法律、法規、および行政命令は、米国国外での使用および伝播を制限したり、国家安全目的のための機密情報を特定の非米国国民と共有したり、特定の製品およびこれらの製品に関連する技術データを共有したりする。もし私たちがアメリカ以外での業務を拡大すれば、これらの法律を遵守するためにもっと多くの資源を投入する必要があります。これらの法律は、私たちがアメリカ以外で特定の製品や候補製品を開発、製造、販売することを阻止するかもしれません。これは、私たちの成長潜在力を制限し、私たちの開発コストを増加させるかもしれません。

国際ビジネス慣行に関する法律を遵守しなければ、重大な民事·刑事罰を受け、政府契約の資格を一時停止または廃止する可能性がある。米国証券取引委員会は、発行者が海外腐敗防止法の会計規定に違反したため、発行者の米国取引所での証券取引を一時停止または禁止する可能性もある。

もし私たちが環境、健康、安全の法律法規を守らなければ、罰金や処罰を受けたり、私たちの業務を損なう可能性のあるコストが発生するかもしれません。

私たちは多くの環境、健康と安全法律と法規の制約を受けて、それらの研究室の手続きと危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理を管理する法律と法規を含む。時々、将来、私たちの業務は、化学品および生物学的材料を含む危険かつ可燃性材料の使用に関連する可能性があり、危険な廃棄物製品を生成する可能性もある。これらの材料や廃品を処分する契約を第三者と締結しても、これらの材料による汚染や傷害のリスクを完全に解消することはできません。私たちの危険な材料を使用または処分して汚染または損傷をもたらす場合、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負う可能性があり、いかなる責任も私たちの資源範囲を超える可能性がある。民事や刑事罰金やこのような法律や法規を遵守しない罰に関する巨額の費用を招く可能性もある。

私たちは従業員の負傷によって生じる可能性のある費用と費用を支払うために労働者補償保険を維持していますが、この保険は潜在的な責任に対応するのに十分ではないかもしれません。しかし、私たちは私たちが提起した環境責任や有毒侵害請求に保険を提供することはできない。

また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。環境法律法規は私たちの研究、開発、あるいは生産努力を損なうかもしれない。しかも、このような法律法規を遵守しないことは巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながる可能性がある。

私たちの第三者への依存に関するリスク

私たちは協力関係の構築を求めるかもしれませんが、ビジネスの合理的な条件で協力関係を構築し、維持できなければ、私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれません。

AMX 0035および任意の将来の候補製品および開発計画または活動の推進、ならびに米国およびカナダにおけるRELYVRIOのALBRIOZAの商業化、およびAMX 0035の他の司法管轄区および任意の将来の候補製品の潜在的な商業化には、費用を支払うために多くの追加の現金が必要である。AMX 0035または将来の候補製品のいくつかの兆候について、私たちは、より多くの製薬およびバイオテクノロジー会社と開発および潜在的な商業化の面で協力することを決定するかもしれない。可能な協力者には、大中型製薬会社、地域的、全国的な製薬会社、およびバイオテクノロジー会社が含まれるかもしれない。また、候補製品に対する外国の規制機関の規制承認を得ることができれば

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関係部門が同意すれば、私たちは国際バイオテクノロジーや製薬会社と協力して、これらの候補製品を商業化するかもしれない。

私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面している。私たちが協力について最終的な合意に到達するかどうかは、他に加えて、パートナーの資源と専門長の評価、提案された協力の条項と条件、提案されたパートナーのいくつかの要因の評価に依存する。これらの要因は、我々の候補製品と競合候補製品との潜在的な差異、臨床試験の設計または結果、カナダ保健省、FDA、EMAまたは他の同様の外国規制機関の承認を得る可能性、およびこのような承認の規制経路、候補製品の潜在的市場、製品の製造および患者への製品の提供のコストおよび複雑さ、および競争製品の潜在性を含む可能性がある。協力者はまた、代替候補製品または技術を考慮して、連携に利用可能な同様の指示を得ることと、我々の候補製品に対して、そのような連携が私たちとの連携よりも魅力的であるかどうかを考慮することができる。もし私たちが私たちの支出を増やし、私たち自身の開発や商業化活動に資金を提供することを選択すれば、私たちは追加の資本を得る必要があるかもしれないし、これらの資本は受け入れ可能な条件で私たちに提供できないかもしれないし、全く得られないかもしれない。もし私たちが十分な資金がなければ、AMX 0035あるいは未来の候補製品をさらに開発することができないかもしれませんし、それらを市場に出して製品収入を生成することもできません。

協力の交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている。私たちが将来達成する任意の協力合意は、私たちが潜在的に協力したり、他の方法で特定の候補製品を開発する能力を制限するかもしれない。私たちはタイムリーに基づいて受け入れ可能な条項で協力することができないかもしれないし、交渉することさえできないかもしれない。それができなければ、私たちが協力を求めている候補製品の開発を減らし、その開発計画や私たちの1つ以上の他の開発計画や活動を減少または延期し、潜在的な商業化を延期したり、いかなる販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。

我々は、将来的に第三者とAMX 0035または任意の将来の候補製品の開発および商業化について協力する可能性があり、これらの候補製品の将来性は、これらの協力の成功に大きく依存するであろう。

私たちは協力によってAMX 0035および任意の未来の候補製品を開発し、商業化するかもしれない。例えば、私たちは、サニーブルック研究所とのパートナー関係のように、AMX 0035の商業化を促進するために、または神経変性疾患を治療する新薬候補薬を決定するために、1つまたは複数の第三者との様々な流通、協力、および他のマーケティングスケジュールを利用することができる。私たちの流通、開発、販売、マーケティング、許可、またはより広範な協力手配において可能なパートナーは、大中型製薬会社、地域的、全国的な製薬会社、およびバイオテクノロジー会社を含む。もし私たちがそのような協力に参加すれば、私たちの協力者がAMX 0035または任意の未来の候補製品の開発または商業化に取り組むリソースの数と時間を制限することができるかもしれない。私たちがこれらの計画から収入を創出する能力は、任意の未来の協力者がこれらの手配の中で彼らに割り当てられた機能を成功的に履行する能力に依存するだろう。さらに、任意の将来の協力者は、合意された条項の満了前または後に研究または開発プロジェクトを放棄し、資金義務を含む適用された合意を終了する権利があるかもしれない。

AMX 0035と任意の将来の候補製品との協働は、多くのリスクをもたらす

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協調プロトコルは、最も効率的な方法で、または候補製品の開発または商業化を引き起こさない可能性がある。もし私たちの未来の任意のパートナーが業務統合に参加すれば、それは私たちが許可した任意の候補製品の開発または商業化を延期、減少、または終了することを決定するかもしれない。

私たちは第三者に依存して臨床試験を支援してくれます。それらのパフォーマンスが満足できない場合、私たちは規制部門の承認を得たり維持したりすることができないかもしれないし、AMX 0035または任意の将来の候補製品の商業化に成功できないか、またはそのような承認または商業化が延期される可能性があり、私たちの業務は実質的に損なわれる可能性がある。

我々はCRO，臨床データ管理組織，医療機関，臨床研究者など第三者による臨床試験を継続する予定であり，これらの第三者による我々が開発した任意の将来の候補製品の臨床試験を行う予定である。場合によっては、このような第三者のいずれかが私たちとの雇用関係を終わらせることができる。私たちは代替計画に到達できないかもしれないし、商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。そのため、遅延が生じる可能性があり、これは予想される臨床開発スケジュールを満たす能力に負の影響を与え、私たちの業務、財務状況、将来性を損なう可能性がある。臨床試験は多数の臨床サイト、サプライヤーとその他の第三者に関連し、著者らはこれらのサプライヤーに依存して適切な研究実施、統計分析とランダム化を確保する。彼らがこれらの活動で犯したいかなるミスや偏差も、監督機関の臨床試験結果に対する有用性と解釈可能性に影響を与える可能性がある。例えば、2022年3月30日の諮問委員会会議でFDAはいくつかの懸念に注目しており、FDAから見ると、これらの懸念はCentaur実験結果の解釈可能性に影響を与えている。臨床試験に偏りが生じることがあり，その中で案や標準操作手順が完璧に実行されず，是正措置がとられている。これらの事件は低リスクであると考えられるかもしれないが，リスクに対する私たちの見方や適切な是正行動は規制機関の見方とは異なる可能性がある。研究過程中に方案や標準操作手順を逸脱することは負の規制意見と結果を招く可能性がある。

また，これらの第三者の臨床開発活動への依存は，これらの活動の制御を制限しているにもかかわらず，個々の試験が適用案，法律，法規要求，科学的基準に従って行われることを確実にする責任がある。さらに、FDA、EMA、およびEU加盟国の主管当局は、データおよび報告の結果が信頼性かつ正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性、および機密性を保護するために、臨床試験結果を行い、記録し、報告する良好な臨床実践またはGCPを遵守するように要求されている。FDAは，試験スポンサー，主要研究者，臨床試験地点，IRBsを定期的に検査することでこれらのGCPを実行している。もし私たちまたは私たちの第三者請負者が適用されたGCPに従わなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられるかもしれません。FDA、EMA、または他の規制機関は、他の適応または任意の将来の候補製品を含むAMX 0035を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれません。これは、規制部門の承認過程を延期します。検査後、FDA、EMA、あるいは他の規制機関が私たちの任意の臨床試験がGCPに適合しているかどうかを確認することはできません。例えば，われわれの臨床試験サイトや研究者は過去と将来に案のずれが生じる可能性があり，われわれの臨床試験結果の全体的な解釈に影響を与える可能性がある。いくつかの臨床試験の登録を求められました

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政府が援助したデータベース(例えばClinicalTrials.gov)上で一定時間範囲で行われた臨床試験結果。そうしないと罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない。

また，我々を代表して臨床試験を行っている第三者は我々の従業員ではなく，これらの請負業者との合意によって得られる救済措置を除いて，我々が行っている開発活動に十分な時間，スキル，資源を投入しているかどうかを制御することはできない。これらの請負業者はまた、私たちの競争相手を含む他の商業実体と関係がある可能性があり、彼らはまた、これらのエンティティのための臨床試験または他の薬物開発活動を行っている可能性があり、これは、彼らが適切な時間を私たちの臨床活動に投入することを阻害するかもしれない。これらの第三者が、臨床研究者を含む場合、法規要件または私たちが宣言した規程に従って契約義務の履行に成功し、予期される期間内に私たちの臨床試験を完了または行うことができなかった場合、私たちは、AMX 0035または任意の将来の候補製品の規制承認に必要な臨床データを取得または遅延させることができない可能性がある。このような状況が発生した場合、私たちは私たちの努力を延期することができず、AMX 0035または任意の未来の候補製品を商業化することに成功するかもしれない。この場合、私たちの財務業績とAMX 0035、または私たちが開発を求めている任意の将来の候補製品のビジネス見通しは損なわれる可能性があり、私たちのコストは増加する可能性があり、私たちが収入を生む能力は遅延、損傷、または担保償還権を失う可能性がある。

また、新冠肺炎の大流行や他の伝染病に関連する隔離、現地避難および類似の政府命令、あるいはこのような命令、閉鎖または他の業務運営行為の制限が発生する可能性があり、私たちCROの人員に影響を与える可能性があり、これは私たちの臨床スケジュールを乱す可能性があり、それによって私たちの業務、将来性、財務状況、運営結果に実質的な悪影響を与える可能性がある。

私たちはまた他の第三者に私たちの臨床試験のための薬品の貯蔵と配布に依存している。私たちのディーラーのどんな業績ミスも、AMX 0035または任意の未来の候補製品の臨床開発または規制承認、または任意の最終製品の商業化を延期し、追加の損失をもたらし、私たちの潜在的な製品収入を奪う可能性があります。

CGMPに準拠するAMX 0035および承認された製品を生産するために第三者を使用すると、cGMPに準拠するAMX 0035、製品、または必要な数のそのような材料を十分な量、または許容可能なコストで得ることができないリスクが増加する可能性がある。

私たちは臨床または商業バッチAMX 0035を生産または運営する製造施設を持っていないが、現在私たちはそのような資源と能力が不足している。したがって、我々は現在、AMX 0035中の活性医薬成分または原料薬を第三者に生産および供給し、適用される法律、法規および標準に従ってAMX 0035の混合および包装を行うことに依存している。私たちの現在の戦略はAMX 0035のすべての製造と任意の未来の候補製品を第三者にアウトソーシングすることです。

著者らは現在第三者メーカーを招いてAMX 0035の原料薬とAMX 0035の最終薬物製品調合を提供し、著者らの臨床試験及び参入と商業供給の拡大に用い、著者らは単独の第三者を招いて完成した臨床材料を混合と包装した。私たちは異なるサプライヤーの薬物物質の比較可能性と、異なるサプライヤーの安定性データを証明することができなければならない。私たちは現在、私たちのAPIを供給するためにメーカーに依存しており、他の製造業者は別の種類を供給する。いくつかの潜在的な代替メーカーがAMX 0035の各原料薬を製造することができると信じているが、そのような任意の代替製品を決定および同定する際に、追加のコストおよび遅延が生じる可能性がある。また、私たちは通常、調達注文をもとに原材料とサービスを注文し、どの商業メーカーとも長期専用生産能力や最低供給手配を締結しない。そのほか、新冠肺炎疫病の著者らがAMX 0035の開発に十分な供給を得る能力及び未来の任意の製品と候補製品への影響程度は新冠肺炎疫病による経済挑戦が引き続き全世界経済とサプライチェーンに影響するかどうかなどの多くの要素に依存する。私たちは私たちが満足できる条件で必要な供給スケジュールをタイムリーに得ることができるか、あるいは根本的に保証できないという保証はない。必要に応じてこれらの配置を確保できない場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発を完了するか、または承認された場合、それを商業化する能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは第三者製造業者と商業供給合意に到達できないかもしれないし、受け入れ可能な条項でそうすることができないかもしれない。AMX 0035のビジネス規模や配合を拡大することは困難かもしれませんし、製造コストが目を引くほど高いかもしれません。

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たとえ第三者製造業者と手配を確立し、維持することができても、第三者製造業者に依存することは、追加的なリスクをもたらす

もし私たちが私たちの重要な製造関係を維持しなければ、あるいは私たちのどの契約メーカーもその義務を履行できなければ、私たちは代替メーカーを見つけたり、私たち自身の製造能力を発展させることができないかもしれません。これは、アメリカとカナダでAMX 0035を商業化する能力に悪影響を与え、規制機関が私たちの製品を承認する能力を延期または弱めるかもしれません。もし私たちが代替メーカーを見つけたら、私たちは私たちに有利な条項と条件で彼らと合意できないかもしれないし、新しい施設がFDA、カナダ保健省、EMA、および他の外国規制機関の資格と登録を得る前に、大きな遅延があるかもしれない。

メーカーのいかなる変化も生産プロセスとプロセスの変化に関連する可能性があり、これは私たちが臨床試験で使用した以前の臨床供給と任意の新しいメーカーの供給との間の過渡的な研究を要求するかもしれない。さらに、任意の新しい製造プロセスが、以前FDA、カナダ保健省、EMA、または他の規制機関に提出された仕様に基づいて、私たちの候補製品を生産するかどうかを検証する必要があります。臨床用品の比較可能性の証明には成功しない可能性があり，追加の臨床試験が必要かもしれない。

場合によっては、AMX 0035または任意の未来の製品または候補製品を製造するために必要な技術スキルは、元の契約製造業者固有または独自である可能性があり、困難に遭遇する可能性があり、または契約制限は、そのようなスキルを予備または代替サプライヤーに譲渡することを禁止するか、またはそのようなスキルを全く譲渡できない可能性がある。さらに、契約製造業者は、AMX 0035または契約製造業者が独立して所有する任意の将来の製品候補製品の製造に関連する技術を所有または取得することができる。これは、別の契約製造業者にAMX 0035または任意の将来の候補製品を生産させるために、契約製造業者への依存を増加させるか、または契約製造業者のライセンスを取得することを要求するであろう。AMX 0035が私たちの任意の初期または潜在的な追加適応または任意の未来の候補製品のために使用された場合、任意の規制機関の承認を得た場合、私たちは、第三者との契約製造業者の配置を使用して、これらの製品の商業生産を行う予定である。このプロセスは困難で時間がかかり、cGMPで運営されているAMX 0035または任意の未来の製品を生産する能力のある契約製造業者の数が限られているので、製造施設に入る競争に直面する可能性がある。したがって、私たちは第三者製造業者と満足できる条項について合意できない可能性があり、これは私たちの商業化を延期するかもしれない。

私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規を遵守できなかったことは、臨床隔離、罰金、禁止、民事処罰、遅延、承認の一時停止または撤回、AMX 0035または任意の未来の候補製品、運営制限、および刑事起訴を含む制裁を実施することにつながる可能性があり、いずれもAMX 0035または任意の未来の候補製品の供給に深刻な影響を与える可能性がある。私たちの契約製造業者は、AMX 0035または任意の将来の候補製品を製造するための施設は、FDA、カナダ保健省、EMA、およびいくつかの他の外国規制機関によって評価されなければならない。私たちは私たちの契約製造パートナーの製造過程をコントロールせず、cGMPを守るために彼らに完全に依存している。もし私たちの契約メーカーが私たちの規格やFDA、カナダ保健省、EMA、または他の機関の厳格な規制要件に合った材料を生産することに成功しなければ、私たちはこれらの工場で生産された製品が規制部門の承認を得ることを確保および/または維持できないかもしれません。しかも、契約の効力をコントロールすることはできません

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メーカーは十分な品質管理、品質保証と合格した人材チームを維持しなければならない。FDA、カナダ保健省、EMA、または他の同様の外国規制機関が、AMX 0035または任意の将来の候補製品を製造するためにこれらの施設の欠陥を発見するか、または将来そのような承認を撤回する場合、私たちは代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちが規制承認を得るか、またはAMX 0035または任意の未来の候補製品を開発、獲得する能力に深刻な影響を与えるでしょう(承認された場合)。また、契約メーカーの交換を要求された場合、新たな契約製造業者が品質基準およびすべての適用規制に適合する施設やプログラムを持っているかどうかを確認することを要求され、さらなるコストや遅延を招く可能性があります。契約製造業者は、製造または品質管理の問題に直面し、薬品生産や輸送遅延を招く可能性があり、あるいは請負者が適用されるcGMP要求を遵守できない可能性がある。CGMP要件または他のFDA、カナダ保健省、EMA、および同様の外国法規要件を遵守しないいかなる行為も、私たちの臨床研究活動およびAMX 0035または任意の将来の候補製品の開発および当社製品をマーケティングする能力に悪影響を及ぼす可能性があります(承認された場合)。

FDA、カナダ保健省、EMA、その他の外国規制機関はメーカーに製造施設の登録を要求している。FDA，カナダ衛生部，EMA，対応する外国規制機関もこれらの施設を検査し，cGMPに適合しているかどうかを確認する。契約製造業者は、製造または品質管理の問題に直面し、薬品生産や輸送遅延を招く可能性があり、あるいは請負者が適用されるcGMP要求を遵守できない可能性がある。CGMP要件または他のFDA、カナダ保健省、EMA、および同様の外国法規要件に準拠できなかったいかなる行為も、私たちの臨床研究活動およびAMX 0035または任意の将来の候補製品を開発し、承認された後に私たちの製品を販売する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

AMX 0035の任意の第三者製造業者または任意の将来の候補製品が、そのような候補製品の生産規模を拡大することができず、および/またはその製造製品の歩留まりを向上させることができない場合、私たちの製品製造コストが増加する可能性があり、商業化が遅れる可能性がある。

米国およびカナダにおけるAMX 0035の臨床試験、参入拡大および商業化の需要を満たすのに十分な数を生産するために、その後、AMX 0035の他の司法管轄区域での商業化、または私たちが開発する可能性のある任意の将来の候補製品を生産するために、私たちの第三者メーカーは、製品の品質を維持しながら生産量を増加させ、製造プロセスを最適化することを要求されるであろう。より大規模な生産への移行は難しいことが証明されるかもしれない。さらに、当社の第三者製造業者が、AMX 0035または任意の将来の候補製品の製品生産量を向上させるためにその製造プロセスを最適化することができない場合、または製品品質を維持し、cGMPに適合しながらそのような候補製品の数を増加させることができない場合、臨床試験、参入拡大、または市場需要を満たすことができない可能性があり、利益を創出する能力を低下させ、私たちの業務および運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

新冠肺炎の大流行が始まって以来、新冠肺炎のいくつかのワクチンはすでにアメリカ食品と薬物管理局の緊急使用許可を得て、その中のいくつかは後に発売許可を得た。未来にはより多くのワクチンが許可されたり承認されるかもしれない。これにより生じたワクチンの需要や1950年の国防生産法や同様の外国立法により徴用された製造施設や材料の可能性は，契約製造業全体に連鎖反応しており，臨床試験に必要な生産に必要な材料や製造槽をより困難にする可能性があり，承認されれば，将来の商業供給にも遅延が生じる可能性があり，試験や商業流通の遅延を招く可能性がある。

我々は、AMX 0035または将来の候補製品を開発および商業化するために、第三者からの活性成分のライセンスを維持する必要があるかもしれないが、これは、私たちの開発コストを増加させ、このような候補製品を商業化する能力を遅らせる可能性がある。

任意のAMX 0035または任意の将来の候補製品において原料薬を使用することを決定した場合、これらの製品は、1つまたは複数の第三者の独自製品である場合、これらの第三者からの有効成分のライセンスを維持する必要がある。臨床試験を支援するための臨床前毒理学研究を行う前に、これらの活性成分にアクセスまたは継続する権利が得られなければ、代替活性成分にアクセスまたは開発することによって、これらの計画された代替候補製品を開発する必要があり、開発コストの増加およびこれらの候補製品の商業化遅延を招く可能性がある。商業的に合理的な条項で所望の活性成分への持続的なアクセス権を獲得したり、適切な代替活性成分を開発できなければ、これらの計画の候補製品を商業化することができない可能性がある。

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私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちのビジネス成功は私たちが知的財産権とノウハウを保護する能力にかかっている。

私たちのビジネス成功は、特許候補製品AMX 0035および任意の将来の特許製品候補を介して、米国および他の国/地域で特許、商標および商業秘密によって知的財産権保護を取得し、維持する能力に大きく依存する。もし私たちが私たちの知的財産権を十分に保護しなければ、競争相手は私たちが持つ可能性のあるいかなる競争優位性を侵食、否定、または占有する可能性があり、これは私たちの業務と利益を達成する能力を損なうかもしれない。私たちの独自の地位を保護するために、私たちは特許出願を提出し、AMX 0035または将来私たちの業務に重要な候補製品に関連する任意の特許出願を米国または海外で提出することができ、私たちはまた特許または他の人が提出した特許出願を許可または購入することができる。特許出願過程は高価で時間がかかる。私たちは必要または望ましいすべての特許出願を合理的な費用またはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。

もし私たちが獲得した特許保護範囲が十分でなければ、私たちは他の人たちが私たちと似ているか同じ技術や製品を開発して商業化することを防ぐことができないかもしれない。私たちが市場で競争に成功するために必要な特許保護の程度は、場合によっては入手できないかもしれないし、深刻に制限されている可能性があり、私たちの権利を十分に保護できないかもしれないし、どんな競争優位性を獲得したり維持したりすることを許可しているかもしれません。私たちは、私たちのいかなる特許も持っていることを保証することができない、または私たちの任意の係属中の特許出願が発行された特許に成熟していることは、私たちの独自療法を保護するのに十分な範囲、または他の方法でいかなる競争優位性を提供するのに十分な権利要件を含むだろう。他の当事者は、我々の方法に関連しているか、または我々の方法と競合する可能性のある技術を開発しており、特許出願が出願されているか、または提出されている可能性があり、同じ化合物、処方または方法を要求するか、または要求によって我々の特許地位を支配する可能性のある標的を要求することによって、我々の特許出願と重複または衝突する可能性のある特許請求の特許を取得している可能性がある。また、外国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護しないかもしれません。また、特許のライフサイクルは限られています。アメリカでは、特許の自然失効期間は一般的に申請後20年だ。様々な延期があるかもしれない；しかし、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちの特許組み合わせは、他の会社がAMX 0035のような製品または任意の将来の候補製品を商業化することを阻止するのに十分かつ継続的な特許保護を提供することができないかもしれない。代替組み合わせまたはTursoが単一医薬製品として開発され、承認を求める可能性のある適応のために承認され、我々の特許請求の範囲を超える場合、AMX 0035の適合性および商業的成功は実質的な損害を受ける可能性がある。

挑戦を受けていなくても、私たちが持っている特許と未解決の特許出願は、すでに発表されていれば、私たちの特許声明をめぐる競争相手の設計を阻止することもなく、類似または代替療法を開発して私たちの特許を回避することができないかもしれない。例えば、第三者は、私たちの候補製品と同様の利点を提供するが、私たちの特許保護または許可権の範囲内ではない競争療法を開発することができる。AMX 0035または任意の将来の候補製品に関する私たちが保有または出願している特許および特許出願によって提供される特許保護が十分に広くなく、そのような競争を阻害するのに十分でない場合、候補製品を商業化することに成功する能力は負の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なうことになる。

私たちまたは任意の未来のパートナー、協力者、または許可された人は、開発および商業化活動中に行われた発明の特許可能な態様を識別できない可能性があり、そうでなければ遅すぎて、特許保護を得ることができない。したがって、私たちは私たちの特許地位を強化する予想された潜在的な機会を逃すかもしれない。

適切な優先権請求、発明権、特許請求の範囲、または特許期限調整要求のような形態的欠陥が、我々の特許または特許出願の準備または提出中に存在するか、または将来生じる可能性がある。もし私たちまたは私たちのパートナー、協力者、または許可者が、現在であっても将来であっても、そのような特許および他の知的財産権を確立、維持または保護することができなかった場合、そのような権利は減少またはキャンセルされる可能性がある。もし私たちのパートナー、協力者、または許可者が任意の特許権を起訴、維持または実行する上で私たちと完全に協力しないか、または同意しない場合、そのような特許権は損害を受ける可能性がある。私たちの特許または特許出願が形態、準備、起訴または実行において重大な欠陥がある場合、そのような特許は無効および/または強制的に実行できない可能性があり、そのような出願は有効で強制的に実行可能な特許を決して生成しない可能性がある。これらの結果のいずれも、第三者の競争を阻止する能力を弱める可能性があり、第三者競争は私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

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バイオテクノロジーと製薬会社の特許状況には不確実性がある。さらに、薬物化合物特許権の決定は、通常、現在の法律および知的財産権の背景、既存の法的前例、および個人の法律の解釈に依存する複雑な法律および事実の問題に関連する。そのため、中国の特許権の発行、範囲、有効性、実行可能性と商業価値はすべて不確定性がある。

係属中の特許出願は、特許がこのような出願から発行されるまで、そのような出願において要求される技術を実施する第三者に対して強制的に実行することはできない。他の特許性要件を満たすと仮定すると，現在，最初に特許出願を提出した者は通常特許を取得する権利がある。しかし、2013年3月16日までに、米国では、最初に発明者がこの特許を取得した。科学文献中の発見発表は往々にして実際の発見に遅れており、アメリカと他の司法管轄区の特許出願は出願後18ヶ月まで公表され、時には全く公表されないこともある。したがって、私たちは、私たちが私たちの特許または係属中の特許出願に要求された最初の発明をした人であるか、または私たちがこれらの発明のために特許保護を申請した最初の人であることを確認することができない。第三者が私たちの特許で要求された発明について以前の特許出願を提出した場合、または2013年3月15日またはそれ以前に提出された出願である場合、そのような第三者は、最初に我々が出願した特許請求の範囲がカバーする任意の主題の人であるかを決定するために、米国で干渉手順を開始することができる。第三者が2013年3月15日以降にこのような以前の出願を提出した場合、そのような第三者は、私たちの発明が彼らの発明から来たかどうかを決定するために、米国で派生プログラムを開始することができる。

さらに、特許の発行は、その発明性、範囲、有効性、または実行可能性に対して決定的ではないため、我々の特許は、米国および海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。さらに、私たちは、私たちの特許および特許出願に関連するすべての潜在的に関連する先行技術を開示したと信じているが、私たちが各関連する司法管轄区域でこのようなすべての先行技術を発見または開示したことは保証されない。科学文献中の発見発表は往々にして実際の発見より遅れており、米国と他の司法管轄区の特許出願は通常出願後18ヶ月後に公表され、場合によっては全く公表されない場合もある。

したがって、私たちは、私たちが最初に私たちの特許または係属中の特許出願で主張された発明を提出したのか、最初にそのような発明のために特許保護されたのかを正確に知ることができない。そのような従来技術が存在する場合、それは、特許無効を宣言するために使用されてもよく、または係属中の特許出願からの特許の発行を阻止することができる。例えば、このような特許出願は、第三者が既存技術を米国特許商標局または世界各地の他の特許庁に提出する必要がある場合がある。代替または補足として、私たちは、許可後審査手続き、反対意見、派生手続き、一方的再審、当事者再審、補充審査、または地域裁判所、米国または様々な外国特許庁における妨害訴訟または挑戦に参加することができ、私たちが権利を有する挑戦的な国および地域特許または特許出願を含む、私たちの業務に依存する特許を含む。任意のこのような挑戦において不利な判断を下すことは、特許損失または特許または特許出願クレームの全部または部分的な縮小、無効または実行不可能、または特許出願が拒否されること、または特許または特許出願の1つまたは複数のクレームの範囲の損失または縮小をもたらす可能性があり、これらのいずれも、他人の使用または商業化または同様の技術および製品の使用を阻止する能力を制限するか、または我々の技術および製品の特許保護期間を制限する可能性がある。

未解決および将来の特許出願は、私たちの業務の全部または一部を保護する特許の発行、または他社が競合製品を商業化することを効果的に阻止する特許を発行することにつながる可能性があります。競争相手はまた私たちの特許を迂回して設計することができる。米国や他の国の特許法や特許法解釈の変化は，我々の特許の価値を低下させたり，我々の特許保護の範囲を縮小したりする可能性がある。また、外国の法律は、米国の法律のように私たちの権利を保護しないかもしれない。例えば、欧州特許庁、中国、日本のような重要な商業市場をカバーする司法管轄区を含む異なる司法管轄区の特許法は、米国の法律よりも人体治療方法の特許性の制限が大きい。このような状況が発生すれば、私たちの創造能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

特許出願中には多くのリスクおよび不確実性が存在し、私たちまたは私たちの任意の未来の開発パートナーが、特許を取得して保護することによって、AMX 0035または任意の未来の候補製品を保護することに成功することを保証することはできない。これらのリスクと不確実性には

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私たちがすでに取得または許可している可能性のある発行された特許は、私たちに何の意味のある保護も提供してくれないかもしれないし、競争相手が私たちと競争することを阻止したり、他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれたりしないかもしれない。私たちの競争相手は、非侵害的に類似または代替技術または製品を開発することによって、私たちの特許を迂回することができるかもしれない。私たちの競争相手も承認を求めて、彼ら自身の製品を販売して、私たちの製品と似ているか、あるいは他の面で私たちの製品と競争するかもしれません。代替的に、私たちの競争相手は、私たちが所有または許可している特許が無効であるか、強制的に実行できないか、または侵害されていないと主張するANDAをFDAに提出することができ、それにより、任意の承認された製品の模倣薬バージョンの販売を求めることができる。この場合、私たちは訴訟を提起することによって特許侵害を告発することを含む、私たちの特許を擁護したり維持したりする必要があるかもしれない。このような訴訟のいずれにおいても、裁判所または他の管轄権を有する機関は、私たちの特許が無効または強制執行できない、または私たちの競争相手が私たちの特許を侵害していないと認定する可能性がある。したがって、私たちが効果的かつ強制的に実行可能な特許を持っていても、これらの特許は、私たちのビジネス目標を達成するのに十分な競争製品またはプロセスを保護することができない可能性がある。

さらに、私たちは私たちのビジネス秘密と独自の非特許を保護する技術的ノウハウに依存している。第三者とのセキュリティ協定の締結や、従業員、コンサルタント、協力者、サプライヤー、およびコンサルタントとの秘密情報および発明譲渡協定の締結を含む、当社の商業秘密および非特許ノウハウを保護する措置をとっているにもかかわらず、このようなすべてのプロトコルが正式に実行されていることは保証されておらず、第三者がこの情報を取得する可能性があり、または独立して情報または同様の情報を取得する可能性がある。我々の業務に関連する可能性のある技術は，このようなセキュリティや発明譲渡プロトコルの一方ではない人によって独立して開発されるであろう.私たちは、コンサルタント、協力者、サプライヤー、コンサルタント、元従業員、および現職の従業員が私たちの技術知識または商業秘密を不正に開示または使用することを阻止できないかもしれません。さらに、もし私たちの秘密協定の当事者がこれらの合意の条項に違反したり、違反したりした場合、私たちはそのような違反や違反を補うための十分な救済措置がないかもしれません。私たちはそのような違反や違反によって私たちの商業秘密を失うかもしれません。そうでなければ、私たちの商業秘密は私たちの競争相手に知られたり独立したりするかもしれない。また，我々のビジネス秘密を保護するための措置が不十分であると考えられれば，第三者が我々のビジネス秘密を流用することに対抗する十分な追跡権がない可能性がある.もしこのような事件が発生した場合、または私たちが私たちの商業秘密やノウハウの保護を失った場合、私たちの業務は損なわれる可能性がある。

私たちの知的財産権と私たちの独自技術を保護することは難しくて高価で、私たちはそれらの保護を保障できないかもしれない。

私たちのビジネス成功は、私たちの特許候補製品AMX 0035の特許保護および商業秘密保護の取得および維持にある程度依存し、これらの特許を潜在的な第三者挑戦から保護することに成功するであろう。私たちの候補製品を第三者から無許可に製造、使用、販売、販売、または輸入から保護する能力は、これらの活動をカバーする有効かつ実行可能な特許の下で私たちが所有する権利の程度に依存する。

製薬、生物技術とその他の生命科学会社の特許地位は非常に不確定である可能性があり、複雑な法律と事実問題に関連し、これらの問題の重要な法律原則はまだ解決されておらず、近年すでに多くの訴訟のテーマになっている。米国及びその他の国の特許法又は特許法解釈の変化

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各国は私たちの知的財産権の価値を過小評価するかもしれない。過去10年間、米国連邦裁判所はますます訴訟で製薬とバイオテクノロジー特許の無効を宣言し、これらの訴訟は往々にして特許法の変化に対する解釈に基づいている。さらに、特許出願または特許請求の範囲が特許可能性に適合するすべての要件を決定することは、法律適用および判例に基づく主観的決定である。米国特許商標局または米国裁判所または他の事実審査員または対応する外国国家特許庁または裁判所が、権利要件が特許可能性のすべての要件に適合しているかどうかについて最終裁決を下すことは保証されない。したがって、私たちは、私たちが所有する特許または特許出願において許容または実行される可能性のある特許請求の範囲の広さを予測することができない。

私たちは、私たちの既存技術出版物や特許文献、または特許として発行されることを含む、私たちの任意の特許出願が出願可能な特許であることを保証することはできない。私たちはまた、私たちの未解決および将来の特許出願が提起される可能性のある任意のクレームの範囲を保証することもできず、いかなる潜在的な第三者が米国または外国の司法管轄区域における私たちの特許および特許出願の特許性、有効性、または実行可能な任意の訴訟の結果に挑戦する可能性があることを保証することもできない。このような挑戦は、成功すれば、私たちの製品および現在または未来の候補製品の特許保護を制限することができ、および/または私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。

訴訟中の挑戦に加えて、第三者は、米国における私たちの特許の有効性を疑問視するために、ライセンス後審査および当事者間審査手続きを使用することができ、一部の第三者は、競合他社が発行した特許の一部または全部の権利要件をキャンセルするためにこれらの手続きを利用してきた。2013年3月16日以降に出願された特許については，第三者は特許発表後9ヶ月の窓口内でライセンス後審査出願を提出することができる。特許の有効出願日が2013年3月16日までであれば，特許発表後ただちに当事者間の審査出願を提出することができる。有効提出日が2013年3月16日以降である特許については、付与後審査出願の提出から9ヶ月の期限満了後に当事者間の審査出願を提出することができる。ライセンス後の再審手続きは任意の無効な理由で提起することができ、当事者間の再審手続きは、公表された既存技術および特許に基づいて無効な疑問を提起することしかできない。米国特許商標局のこれらの対抗性訴訟は、米国連邦裁判所訴訟における米国特許の有効性を推定することなく特許主張を審査し、米国連邦裁判所訴訟で使用されているよりも低い立証責任を使用する。したがって、競争相手または第三者は、USPTO許可後の審査または当事者間審査手続きにおいて、米国連邦裁判所の訴訟で無効ではなく、米国特許を無効にしやすいと考えられる。もし私たちのどの特許もこのようなUSPTO訴訟で第三者の挑戦を受けた場合、私たちがその特許を守ることに成功する保証はありません。これは、疑問視されている特許権を失う可能性があります。

EUでは，第三者は欧州特許庁に反対意見を提出することで，我々の特許の有効性に挑戦することができる。野党委員会の不利な裁決は欧州特許の範囲を縮小または無効にする可能性がある。もし私たちのどのヨーロッパ特許もこのような反対手続きで第三者の挑戦を受けたら、私たちがその特許を守ることに成功する保証はありません。これは私たちが疑問視されている特許権を失う可能性があります。

法的手段は限られた保護しか提供できず、私たちの権利を十分に保護できないか、あるいは私たちの競争優位性を獲得または維持することができるかもしれないので、未来の私たちの所有権の保護の程度は不確定だ。例えば：

さらに、AMX 0035または任意の将来の候補製品の特許保護を取得して維持することができない場合、またはそのような特許保護が満了した場合、後続の適応のための追加の製品または候補製品開発を求めることによって、私たちの製品組み合わせを拡張することは、もはや費用対効果を有さない可能性がある。

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もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの技術的価値は実質的な悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務は損害を受けるだろう。

特許に加えて、私たちは、特に特許保護が適切でないか、または入手不可能であると考えられる場合に、商業秘密によって私たちの特許候補製品を保護することができる。ビジネスの秘密は保護するのが難しい。従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者、協力者と秘密協定や発明譲渡協定を締結することで、私たちの機密独自情報をある程度保護することを求めています。このような協定は私たちの固有の情報を保護することを目的としている。しかし、私たちはすべての関係者とこのような合意を締結したことを確認することはできず、私たちの商業秘密や他の機密固有情報が開示されないか、あるいは競争相手が私たちの商業秘密を取得したり、実質的に同等の情報や技術を独立して開発しないかを決定することもできない。例えば、私たちの従業員、コンサルタント、請負業者、外部科学協力者、および他のコンサルタントは、競争相手に私たちの情報を意図的にまたは意図的に開示することができないかもしれない。第三者エンティティに我々のいかなる商業秘密を不正に取得して使用することを強制するかは高価で時間がかかり、結果的に予測不可能であり、私たちはこのような違反に対して十分な救済措置を得ることができないかもしれない。私たちはまた、私たちの場所の物理的セキュリティと私たちのITシステムの物理的および電子的セキュリティを維持することで、私たちの機密固有情報の完全性と機密性を保護しようとしていますが、これらのセキュリティ対策は破壊される可能性があります。しかも、アメリカ以外の裁判所は商業秘密を保護することをあまり望まないことがある。また，我々の競争相手は同等の知識，方法，ノウハウを自主的に開発することができる.商業秘密保護されたノウハウは、このような同等の技術が商業秘密保護された技術の後に発明されたとしても、独立して開発された同等の技術の特許よりも優先されていないことに留意されたい。もし私たちの任意の機密固有情報が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちはその競争相手がその技術または情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がなく、これは私たちの競争地位を損なう可能性がある。

特許条項は製品に対する私たちの競争地位を十分な時間で保護するのに十分ではないかもしれない。

特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が適時に支払われる場合、特許の自然失効時間は、通常、米国で最初の非臨時出願日から20年である。米国特許の特許期間は、特許期限調整によって延長することができ、これは、特許権者が米国特許商標局の特許付与時の行政遅延による損失を補償することができ、または、1つの特許がより早く提出された特許によって最終的に放棄された場合、短縮することができる。

様々な延期があるかもしれないが、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。

米国では，1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法”は，特許所有者が長い規制承認過程により実行可能な特許期限を失ったことを補償するために，通常の満期後に最大5年間延長することを許可している。PTEは、承認された適応(または延長期間内に承認された任意の他の適応)に限定される。私たちはアメリカでPTEを申請する予定です。私たちが特許を起訴している他の国も同様の延期がある可能性があり、私たちも同様にこのような延期を申請する予定です。

このような特許期間の延長は保証されているわけではなく、多くの要求を満たす必要がある。私たちは、適用期間内に出願できなかったこと、関連する特許が満了する前に出願できなかったこと、または多くの適用要件のいずれかを他の方法で満たすことができなかったため、延期を得ることができない可能性がある。さらに、適用当局は、米国のFDAおよびUSPTO、および他の国/地域の任意の同等の規制機関を含み、このような延期が利用可能かどうかの評価に同意しない可能性があり、私たちの特許延期の承認を拒否するか、または私たちが要求したよりも限られた延期を承認する可能性がある。このような状況が発生すれば、私たちの競争相手は私たちの特許が満期になった後、私たちの臨床と臨床前データを参考にすることで競争製品の承認を得て、他の場合よりも早く彼らの製品を発売するかもしれない。このような状況が発生すれば、私たちの創造能力に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

米国や他の管轄地域の特許法解釈の変化は，特許の全体的な価値を低下させ，製品を保護する能力を弱める可能性がある。

米国議会は特許性基準を確立する法律の採択を担当している。どんな法律と同じように、仕事を実行することは連邦機関と連邦裁判所に彼らの法律の解釈に基づいている。特許基準の解釈は，米国特許商標局内部および最高裁判所を含む各連邦裁判所の間で大きく異なる可能性がある

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宮廷です。最近、最高裁はいくつかの特許案件に対して裁決を下し、全体的に特許を申請できる発明タイプを制限している。また，特許性基準の解釈については，最高裁はこれらの問題を果敢に解決していない。最高裁の明確な指導がないため，米国特許商標局は特許法や標準を解釈する際にますます保守的になっている。

我々の将来の特許取得能力に対する不確実性の増加に加え，米国の法的環境も特許価値に関する不確実性をもたらしている。国会のいかなる行動、連邦下級裁判所、最高裁判所の将来の裁決、および米国特許商標局の解釈によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、新しい特許を獲得したり、既存の特許および将来獲得可能な特許を強制的に執行する能力を弱める可能性がある。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を強制的に施行できないかもしれない。

世界のすべての国で私たちの候補製品申請、起訴、強制執行、および特許保護の費用は目を引くほど高く、そして私たちのアメリカ以外のいくつかの国での知的財産権はアメリカほど広くないかもしれない。いくつかの国では特許性に対する要求が異なるかもしれない。特に発展途上国では、したがって、私たちが確かに特許保護を求めている国であっても、どの特許も私たちの製品に関連している保証はない。

また、私たちが知的財産権を保護し、実行する能力は、外国の知的財産法の意外な変化の悪影響を受ける可能性がある。また、米国やEU以外のいくつかの国の法律は知的財産権の保護の程度は米国やEUの法律よりも劣る。ある外国司法管轄区では、多くの会社が知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。これは私たちが私たちの特許を侵害したり、私たちの他の知的財産権を流用することを防ぐことを難しくするかもしれない。例えば、多くの外国国には強制許可法があり、これらの法律によると、特許権者は第三者に許可を付与しなければならない。したがって、私たちは、米国およびEU以外のいくつかの国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または他の司法管轄区で私たちの発明で作られた製品を販売したり、輸入したりすることを阻止することができないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発して販売することができ、また、もし私たちが特許を実行して侵害活動を阻止する能力が不足していれば、競争相手は他の侵害製品を私たちが特許保護を持っている地域に輸出するかもしれない。これらの製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

私たちの特許権訴訟を実行することは、成功するか否かにかかわらず、巨額のコストを招き、私たちの努力と資源を私たちの業務の他の側面から移転する可能性があります。さらに、このような訴訟は、私たちの特許が無効または強制執行できないリスクに直面するか、または無効と狭く解釈され、私たちの係属中の特許出願を発行できないリスクに直面させ、第三者が私たちにクレームを提起する可能性があるかもしれない。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。また、私たちの製品の主要市場で知的財産権を保護しようとしていますが、承認されれば、私たちの製品を販売したいすべての司法管轄区域で同様の努力を開始または維持することができることは保証できません。したがって、このような国で知的財産権を保護するための私たちの努力は十分ではないかもしれない。

他の人は、発明権に挑戦したり、私たちの知的財産権の所有権を要求したりする可能性があり、これは訴訟に直面させ、その将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは現在、第三者が私たちの特許や他の知的財産権の在庫や所有権について提起したいかなるクレームや主張も知らないが、第三者がこのような特許や知的財産権のクレームや利益を主張しない保証はない。もし私たちがこのようなクレームを弁護できなかった場合、金銭的損害賠償を支払うことに加えて、AMX 0035または任意の未来の製品候補製品に重要な知的財産権の独占所有権または使用権のような貴重な知的財産権を失う可能性がある。

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もし私たちが第三者の知的財産権侵害を起訴された場合、このような訴訟は費用が高く時間がかかる可能性があり、AMX 0035または任意の未来の候補製品の開発または商業化を阻止または延期する可能性がある。

当社のビジネス成功は、第三者の知的財産権および他の独自の権利を侵害することなく、当社の候補製品を開発、製造、マーケティング、販売する能力にある程度依存しています。しかし、私たちの研究、開発、および商業化活動は、第三者が所有または制御している特許または他の知的財産権を侵害または他の方法で侵害される可能性がある。第三者は、米国および非米国によって発行された特許、ならびに化合物、化合物の製造方法、および/または我々が開発しているAMX 0035または任意の将来の候補製品の疾患適応を治療するための方法に関連する係属中の特許出願を有する可能性がある。任意の第三者特許または特許出願がAMX 0035または任意の将来の候補製品またはそれらの使用または製造方法をカバーしていることが発見された場合、そのような候補製品は、商業的に合理的な条項で提供できないか、または全く得られない可能性がある許可を得ずに計画的にそのような候補製品を製造または販売することができない可能性がある。

バイオテクノロジーや製薬業界に大量の知的財産権訴訟があり、私たちは、米国または海外での特許侵害訴訟を含む、私たちの候補製品に関連する知的財産権訴訟または他の対抗性訴訟の一方になるか、または脅かされる可能性がある。AMX 0035または任意の将来の候補製品の組成、使用または製造に関連する第三者特許または特許出願が存在する可能性があり、これらの特許または特許出願は、材料、処方、製造方法または治療方法を必要とする。私たちが私たちの候補特許薬物AMX 0035に関連する特許および特許出願を定期的に検索する場合、関連特許の識別、特許請求の範囲、または関連特許の満了を含むが、これらに限定されないが、米国および海外がAMX 0035または任意の将来の製品候補の任意の司法管轄区域における商業化に関連するまたは必要なすべての特許および係属中の出願を識別したことを保証することはできない。特許出願は、発行されるまでに数年かかる可能性があるので、現在処理されている特許出願が存在する可能性があり、これらの出願は、発行された特許をもたらす可能性があり、AMX 0035または任意の将来の候補製品は、権利侵害として告発される可能性がある。さらに、第三者は将来的に特許を取得し、私たちの技術を使ってこれらの特許を侵害したと主張するかもしれない。したがって、第三者は現在存在するまたは未来に出現する知的財産権に基づいて私たちに権利侵害を請求するかもしれない。知的財産権訴訟の結果は不確定要因の影響を受け，これらの不確定要因は事前に十分に定量化できない。製薬およびバイオテクノロジー産業は大量の特許を生成しており、私たちを含む業界参加者は、どの特許が様々なタイプの製品または使用または製造方法をカバーしているのかを常に明確にしていないかもしれない。特許提供の保護範囲は裁判所の解釈に依存し、解釈はいつも一致しているわけではない。もし私たちが特許侵害を起訴された場合、私たちは私たちの候補製品、製品、または方法が関連特許の特許主張を侵害していないか、または特許主張が無効または実行不可能であることを証明する必要があり、私たちはそれができないかもしれない。無効性を証明することは難しい。例えば，米国では，証明無効は，発行された特許享受の有効性の推定を覆すために，明確で納得できる証拠を提示する必要がある.私たちがこれらの訴訟で勝訴しても、私たちは巨額のコストを招く可能性があり、私たちの経営陣や科学者の時間と注意力はこれらの訴訟に移される可能性があり、これは私たちの業務と経営業績を深刻に損なう可能性があります。さらに、私たちにクレームを出した当事者は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に維持することができ、私たちはこれらの訴訟を成功させるのに十分な資源がないかもしれない。

もし私たちが第三者の知的財産権を侵害していることが発見された場合、裁判所の命令を含めて、権利侵害の候補製品や製品の開発、製造、または商業化を停止させられる可能性がある。代替的に、権利侵害技術を使用して、権利侵害候補製品または製品の開発、製造、または販売を継続するために、第三者から許可を得る必要があるかもしれない。もし私たちが影響を受けた製品を製造または販売し続けるために許可を要求された場合、巨額の印税を支払うか、私たちに付与された特許交差許可を支払う必要があるかもしれない。しかし、このようなライセンスが受け入れ可能な条項で提供されることを保証することはできません。最終的に、私たちは特許侵害や他の知的財産権侵害の疑いで製品の商業化を阻止されたり、いくつかの方面の商業運営を停止させられたりする可能性がある。また、知的財産権訴訟の結果は不確定要素の影響を受け、これらの不確定要素は証人の振る舞いや信頼性、いかなる敵の身分も含めて事前に十分に定量化することができない。知的財産権事件では特に、これらの事件は専門家が合理的に同意しない可能性のある技術的事実に関する専門家の証言に依存するかもしれない。しかも、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。たとえ私たちが許可を得ることができても、それは非排他的で、私たちの競争相手が私たちに許可された同じ技術にアクセスできるようにすることができる；あるいは、あるいはさらに、それは商業市場での私たちの成功した競争の能力を阻害または破壊する条項を含むことができる。また、以下のような行為が発見された場合、私たちは3倍の損害賠償と弁護士費を含む重大な金銭的損害に責任を負うと判断されるかもしれない

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故意に特許を侵害した.権利侵害の裁決は、AMX 0035または任意の未来の候補製品を商業化することを阻止するか、またはいくつかの業務運営を停止させることを阻止するかもしれません。これは私たちの業務を損なう可能性があります。我々が第三者の機密情報や商業秘密を盗用したと主張することは，我々の業務に類似した負の影響を与える可能性がある.さらに、知的財産権訴訟や行政訴訟に関連する大量の開示要求により、私たちのいくつかの機密情報が開示によって漏洩される可能性がある。さらに、任意の訴訟の開始および継続によって生じる任意の不確実性は、追加資金を調達する能力に重大な悪影響を及ぼすか、または私たちの業務、運営結果、財務状況、および将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは、私たちの従業員や私たちが彼らの知的財産権を流用したと主張したり、私たち自身の知的財産権の所有権を要求したりする第三者のクレームを受けるかもしれない。

私たちの多くの現職および元従業員、および私たちの許可側の現職および前職の従業員は、競争相手または潜在的な競争相手である可能性のある会社を含む、大学または他のバイオテクノロジーまたは製薬会社に雇われていた。その中の一部の従業員は、私たちの上級管理職のメンバーを含み、これまでの仕事に関連する専有権、秘密、およびスポーツ禁止協定、または同様の協定に署名しているかもしれない。私たちは、私たちの従業員が私たちのために働いているときに他人の固有情報やノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちまたはこれらの従業員は、商業秘密または他の固有情報を含む、そのような第三者の知的財産権の使用または開示を告発される可能性がある。このようなクレームを弁護するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損失を支払うことに加えて、私たちは損害を受けたり、重要な知的財産権や人員の仕事の成果を失ったりする可能性があり、これは私たちの技術商業化を阻害または阻止する可能性があり、逆に私たちのビジネス開発努力に大きな影響を与える可能性がある。このような知的財産権は第三者に付与することができ、私たちの技術や製品を商業化するためには第三者から許可を得る必要があるかもしれない。そのような許可は商業的に合理的な条項や根本的に存在しないかもしれない。このようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

また、私たちは通常、知的財産権開発に参加する可能性のある従業員、コンサルタント、請負業者に、このような知的財産権を譲渡する協定に署名することを要求していますが、実際に私たちが自分の知的財産権を開発しているすべての側とこのような合意を実行することができない可能性があり、このような知的財産権の所有権について私たちにクレームを出したり、私たちにクレームをつけたりする可能性があります。もし私たちがこのようなクレームを起訴したり、弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権を失う可能性がある。このようなクレームの起訴や抗弁に成功しても、訴訟は巨額の費用を招き、私たちの上級管理者や科学者の注意を分散させる可能性がある。

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは私たちの商標で知名度を確立できないかもしれません。私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれません。

私たちの商標または商号は、挑戦、侵害、回避、または汎用商標として発表されるか、または他の商標を侵害していると判断される可能性がある。私たちの商標は登録と一般法の保護に依存している。私たちはこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護できないかもしれないし、これらの名前の使用を停止させることができないかもしれません。私たちは関心のある市場で潜在的なパートナーや顧客の名前の承認を得るために必要です。商標登録過程で、私たちは拒否を受けるかもしれない。私たちはこのような拒否に答える機会があるだろうが、私たちはこの拒否を克服できないかもしれない。また，米国特許商標局や多くの外国司法管轄区の類似機関では，第三者は係属中の商標出願に反対し，登録商標の取り消しを求める機会がある。私たちの商標に反対またはキャンセル訴訟を提起するかもしれないが、私たちの商標は継続できないかもしれない。また、私たちが米国で私たちの製品のために使用するどの名称も、登録されているかどうか、または商標として登録されているかどうかにかかわらず、FDAの承認を受けなければならない。FDAは、通常、他の製品名と混同される可能性がある可能性を含む、提案された製品名を検討する。FDAが私たちが提案した任意の製品名に反対する場合、私たちは、適用可能な商標法に適合し、第三者の既存の権利を侵害せず、FDAによって受け入れられる利用可能な代替名を決定するために多くの追加資源を必要とするかもしれない。もし私たちが私たちの商標と商号に基づいて名称を確立することができなければ、私たちは効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれない。

知的財産権は私たちの業務が直面しているすべての潜在的な脅威を解決できるとは限らない。

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私たちの知的財産権が提供する将来の保護の程度は不確定であり、知的財産権には限界があるため、私たちの業務を十分に保護できないか、あるいは競争優位性を維持することができるかもしれない。以下の例は例示的である

私たちは第三者に依存して研究開発と製造を行い、これは私たちのビジネス秘密を共有することを要求し、これは私たちのビジネス秘密が流用されたり漏洩したりする可能性が増加し、従業員や第三者と締結された秘密保護協定は、ビジネス秘密の漏洩を十分に防止し、他の固有情報を保護できない可能性がある。

私たちは、独自の商業秘密または機密ノウハウおよび非特許ノウハウが、私たちのビジネスに非常に重要であると考えている。私たちは、特に特許保護の価値が限られていると思う場合、商業秘密または機密技術によって私たちの技術を保護するかもしれない。私たちは第三者に依存して研究と開発を行い、将来的に私たちの特許候補製品AMX 0035および未来の候補製品の製造は第三者に依存すると予想される。また、第三者と協力してAMX 0035および任意の未来の候補製品を開発したい。上記の協力の結果として、私たちは時々私たちの協力者とビジネス秘密を共有しなければならない。

商業秘密や機密ノウハウを機密として維持することは難しいかもしれない。このような情報を競争相手から開示または盗み取られないようにするために、私たちの政策は、当社の従業員、コンサルタント、請負業者、およびコンサルタントが、独自の情報の研究または開示を開始する前に、私たちと秘密保護協定を締結することを要求し、適用される場合、材料譲渡協定、コンサルティング契約、または他の同様の合意を締結する必要があります。これらの協定は、一般に、私たちの商業秘密を含む、第三者が私たちの機密情報を使用または開示する権利を制限する。しかしながら、現従業員または元従業員、コンサルタント、請負業者、およびコンサルタントは、競争相手に私たちの機密情報を意図的にまたは意図的に開示することができず、機密情報を無許可に開示することができない場合に十分な救済措置を提供できない可能性がある。商業秘密および他の機密情報を共有する必要は、そのような商業秘密が私たちの競争相手に知られ、意図せずに他の人の技術に組み込まれるか、または開示されるか、またはこれらの合意に違反して使用されるリスクを増加させる。私たちの独自の地位が私たちのノウハウおよびビジネス秘密にある程度基づいていることを考慮すると、競争相手は、私たちのビジネス秘密または他の許可されていない使用または開示が私たちの競争地位を損なうことを発見し、私たちの業務および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。第三者が商業秘密または機密技術を不法に入手して使用することを強制することは高価で、時間がかかり、予測できない。また，セキュリティプロトコルの実行可能性は管轄によって異なる可能性がある.

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さらに、これらの合意は、一般に、私たちの合意がいくつかの限られた発行権を含む可能性があるにもかかわらず、私たちのコンサルタント、従業員、第三者請負業者、およびコンサルタントが、私たちのビジネス秘密に関連する可能性のあるデータを発行する能力を制限します。私たちは私たちのビジネス秘密を保護しようと努力しているにもかかわらず、私たちの競争相手は、私たちと第三者との合意、独立開発、または私たちの任意の第三者協力者が情報を発表することによって、私たちのビジネス秘密を発見するかもしれない。競争相手は私たちのビジネス秘密が私たちの競争地位を損なうことを発見し、私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。

私たちは第三者から知的財産権を取得する必要があるかもしれませんが、このような許可は得られないかもしれませんし、商業的に合理的な条項では得られないかもしれません。

第三者は、将来の他の候補製品の開発に非常に重要又は必要な特許権を含む知的財産権を保有することができる。私たちは、私たちの現在および未来の候補製品を商業化するために、1つまたは複数の第三者の特許または独自技術を使用する必要があるかもしれない。このような知的財産権を直接得ることができない場合や、必要に応じて、または商業的に合理的な条件下でそのような第三者からそのような知的財産権の許可を得ることができなければ、他の将来の候補製品を商業化する能力を遅らせる可能性が高い。

他の場所で説明されている私たちの知的財産権に関するリスクは、私たちが許可を得る可能性のある知的財産権にも適用され、私たちまたは私たちのライセンシーがこれらの権利を獲得、維持、擁護、実行できなかった場合、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。場合によっては、私たちが許可した特許の起訴、保守、または強制執行を制御できない可能性があり、そのような特許の起訴、保守、および弁護過程に投入する十分な能力がない可能性があり、将来の潜在的な許可者は、許可された特許を取得、維持、弁護、および強制執行するために必要または適切なステップを取ることができないかもしれない。

私たちの業務運営、従業員事務、管理成長に関するリスク

大流行、流行病あるいは伝染病の爆発、例えば進行中の新冠肺炎の大流行は、私たちの臨床前研究、臨床試験、私たちが依存する第三者、私たちのサプライチェーン、私たちの資金調達能力、私たちの通常業務を展開する能力、私たちの財務業績を含む、私たちの業務に実質的な悪影響を与えるかもしれない。

私たちは現在行われている新冠肺炎の大流行など、公衆衛生危機に関連するリスクに直面している。例えば、2020年から2022年まで、著者らは著者らの臨床前と臨床試験活動の変化、例えばいくつかの非現場仕事の手配と非現場評価の実行を含む新冠肺炎の大流行のいくつかの影響を経験した。さらなる延期または一時停止を余儀なくされるなど、他の影響に遭遇しないことは保証されず、私たちのサプライチェーンは中断される可能性があり、将来の臨床試験で患者を募集することは、困難または追加コストに直面しているか、または私たちの予想される時間範囲内で私たちの研究の完全な登録を実現することができるか、または全くそうではない。

新冠肺炎の大流行による経済挑戦はすでに社会の多くの方面に広く存在し続ける可能性があり、引き続き全世界経済及び世界各地の企業と資本市場に重大な破壊を与える可能性がある。新冠肺炎の大流行は最終的に著者らの業務、臨床前研究、臨床試験と財務結果にどの程度影響するかは、未来の発展に依存し、これらの発展は高度な不確定性があり、正確な予測ができず、新冠肺炎を招くウイルス新変種と亜変種の出現、例えばオミック変種と亜変種を含み、これらのウィルスにとって、現在のワクチンの効果が良くない或いは無効である可能性がある、などである。他の世界的な健康問題はまた、私たちまたは私たちと接触している第三者のいる国の社会、経済、労働力の不安定を招く可能性がある。

新冠肺炎の疫病または将来の任意の疫病または同様の中断は、患者登録または治療、またはAMX 0035および任意の将来の候補製品の開発に生じる任意の負の影響は、臨床試験活動のコストの高い遅延を招く可能性があり、これは、私たちの規制機関の承認を得て、AMX 0035および任意の将来の候補製品を商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性があり、承認されれば、私たちの運営費用を増加させ、これは、私たちの財務業績に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎の疫病はまた公開株式市場の大幅な変動を招き、アメリカと全世界の経済に妨害をもたらし、未来のいかなる疫病或いは類似の破壊は更なる市場混乱を招く可能性がある。このような変動性と経済混乱の激化は、私たちがより有利な条件で資金を調達することを困難にするかもしれないし、根本的にそうではない。私たちまたは私たちと接触している第三者が業務中断に遭遇した場合、現在計画されている方法やスケジュールに従って業務を展開する能力は大きな負の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務および私たちの運営結果や財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。もし新冠肺炎の大流行あるいは将来の任意の大流行あるいは同様の中断が私たちの業務や財務業績に悪影響を及ぼす場合、それはまた可能性がある

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本“リスク要因”部分に記載されている多くの他のリスク、例えば、私たちの臨床試験の時間および完了、および私たちが将来の資金調達を得る能力に関連するリスクを強調する。

私たちは現在、経済不確定と資本市場が混乱している時期にあり、地政学的不安定、ロシアとウクライナ間の持続的な軍事衝突、および高インフレと金利上昇は、私たちの業務、財務状況、運営結果に重大な悪影響を与えている。

米国と世界市場は、ロシアとウクライナの持続的な衝突や、衝突によるロシアへの制裁の影響による動揺と混乱を経験している。2022年2月、ロシア軍はウクライナへの全面的な軍事侵入を開始した。現在の軍事衝突の持続時間と影響は極めて予測しにくいが、ウクライナ衝突はすでに市場混乱を招き、商品価格、信用と資本市場の大幅な変動、及びサプライチェーンの中断を含み、これは全世界のインフレ率が過去最高を記録した。インフレ、ウクライナ情勢、世界的な資本市場を監視し続け、AMX 0035または他の将来の候補製品の生産に依存するサプライチェーンへの影響を含む、当社の業務への潜在的な影響を評価しています。

これまで、私たちの業務は、ロシアとウクライナの間で持続的な軍事衝突、地政学的緊張、あるいは記録的なインフレの実質的な影響を受けていないにもかかわらず、私たちの業務が短期的かつ長期的にどの程度影響を受けるか、あるいはこれらの問題がどのような方法で私たちの業務に影響を与えるかを予測することはできない。ウクライナ紛争の程度と持続時間、地政学的緊張、記録的なインフレ、それによる市場混乱は予測できないが、巨大かもしれない。このような中断はまた私たちが直面している他の危険の影響を増幅させるかもしれない。

米国食品医薬品局、米国証券取引委員会および他の政府機関の資金不足は、政府の閉店やこれらの機関の運営の他の中断を含め、重要な指導部や他の人員の能力を雇用·保留し、新製品やサービスのタイムリーな開発や商業化を阻止するか、あるいはこれらの機関が私たちの業務運営に依存する可能性のある正常な業務機能を履行することを阻止することを阻害する可能性があり、これは私たちの業務に負の影響を与える可能性がある。

FDAの新製品の審査と承認能力は、政府予算と資金レベル、肝心な人員の雇用と維持及びユーザー費用の支払いを受ける能力、及び法定、監督と政策の変化を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。また、政府が米国証券取引委員会や我々の業務に依存する可能性のある他の政府機関に提供する資金は、研究開発活動に資金を提供する機関を含め、政治プロセスの影響を受けており、政治プロセス自体が不安定で予測不可能である。

FDAや他の機関の中断も、新製品候補製品が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。政府が長期的に停止すれば、FDAが私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また、将来的に政府の閉店は、適切な資本化と事業継続のために、私たちが公開市場に進出し、必要な資本を得る能力に影響を与える可能性がある。

私たちは私たちの幹部、主要な顧問、そして他の人たちに深刻に依存して、彼らのサービスを失うことは私たちの業務に深刻な損害を与えるだろう。

私たちの成功は、連合席最高経営責任者ジョシュ·コーエンとジャスティン·クレイ、ジェームズ·フレッツ、グローバルビジネス、マーガレット·オリンガー、臨床研究開発グローバル責任者兼最高医療責任者パトリック·エラミアンを含む、現在の幹部、主要顧問、他の人のサービスを採用し、維持できるかどうかにかかっている可能性が高い。私たちはすでにコーエンさん、クレイさん、フレディスさん、オリンガーさん、エラミアン博士と雇用契約を締結していますが、彼らはいつでも私たちとの雇用関係を終了することができます。彼らのサービスを失うことは私たちが研究、開発、そして商業化目標を達成するのを阻害するかもしれない。

生物技術と製薬業界における私たちの競争力は私たちが高い素質の管理、科学と医療人員を誘致し、維持できるかどうかにかかっている。近年、私たちの業界の管理職の流出率は高い。幹部や他の重要な従業員を交換することは困難かもしれません

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私たちの業界では開発に成功し、監督管理の承認を得て製品を商業化するために必要な広範な技能と経験を持つ個人の数が限られているため、しばらく延長する必要がある。

この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬と生物技術会社の間の類似人員に対する競争を考慮して、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの追加の肝心な従業員を募集、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面している。

私たちはコンサルタントとコンサルタントに依存して、科学と臨床コンサルタントを含めて、私たちの研究開発と商業化戦略の制定を助けてくれます。私たちのコンサルタントとコンサルタントは他のエンティティに雇われる可能性があり、これらのエンティティとの相談やコンサルティング契約に基づいて約束することができ、これは私たちの彼らに対する利用可能性を制限するかもしれない。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、AMX 0035または任意の未来の候補製品を開発し、商業化する能力は制限されるだろう。

私たちは限られた職員だけが私たちの業務を管理して運営する。

2022年12月31日現在、262人のフルタイム従業員を持っています。私たちはAMX 0035の開発に集中して、現金利用を最適化し、効率的な方法で私たちの業務を管理し、運営することを要求します。AMX 0035を開発するか、私たちの業務を実行するか、および/または、私たちが本来達成しようとしていたすべての目標を達成するために、十分な人員レベルを雇用および/または維持することができることを保証することはできません。

私たちの従業員、独立請負業者、コンサルタント、協力者、CROは規制基準と要求を守らないことを含む不当な行為や他の不当な活動に従事する可能性があり、これは私たちが重大な責任を負い、私たちの名声を損なう可能性があります。

私たちは、従業員、独立請負業者、コンサルタント、協力者、およびCROが詐欺または他の不正活動に従事する可能性があるというリスクに直面している。これらの当事者の不適切な行為は、故意、無謀、および/または不注意な行為を含むことができ、または以下の規定に違反する不正な活動を開示することができる

これらの法律に拘束された活動はまた、不適切なマーケティング、使用或いは歪曲臨床試験過程で得られた情報を含み、著者らの臨床前研究或いは臨床試験において虚偽データを作成したり、製品材料を不法に流用したりすることは、規制制裁と私たちの名声を深刻に損なう可能性がある。不正行為を識別し、阻止することは常に可能ではなく、このような行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、またはこのような法律、基準または法規に準拠していないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができない可能性がある。さらに、誰かや政府がこのような詐欺や他の不正行為を告発する可能性があり、起こらなくてもリスクに直面している。もし私たちにこのような訴訟を提起した場合、私たちは私たちの権利を弁護したり、維持することに成功しませんでした。これらの訴訟は、民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、返還、誠実な監督と報告義務の適用、Medicare、Medicaidおよび他の連邦医療保健計画から除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益および将来の収益の減少、および私たちの業務の能力および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは私たちの組織を拡大することを望んでいるので、私たちは私たちの成長を管理する上で困難に直面するかもしれないし、これは私たちの運営を混乱させるかもしれない。

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私たちは現在、私たちの従業員の数と業務範囲を引き続き大幅に増加させ、特に規制事務と販売、マーケティング、流通の分野で、私たちの上場企業の運営を支援する予定です。これらの成長活動を管理するためには、私たちの管理、運営、財務システムを継続して実施し、改善し、私たちの施設を拡大し、より多くの合格者を募集し、訓練し続けなければならない。私たちの経営陣はこのような成長活動を管理するために多くのエネルギーを投入しなければならないかもしれない。しかも、私たちが予想している成長は私たちがその国の違う地理的地域に移転する必要があるかもしれない。私たちの財務資源が限られていることと、私たちの管理チームがこのような成長を期待している会社を管理する上での限られた経験のため、私たちは私たちの業務の拡張や移転を効果的に管理し、肝心な従業員を維持したり、より多くの合格者を探したり、採用したりすることができないかもしれません。私たちは私たちの業務の拡張や移転を効果的に管理することができず、私たちのインフラが弱く、操作ミス、ビジネス機会の喪失、従業員の流失、余剰従業員の生産性の低下を招く可能性があります。私たちの予想成長はまた、大量の資本支出を必要とし、より多くの候補製品を開発するような他のプロジェクトから財務資源を移転する可能性がある。もし私たちの予想成長を効果的に管理できなければ、私たちの費用は予想よりも増加するかもしれません。私たちの収益能力は低下するかもしれません。私たちはAMX 0035や任意の未来の候補製品の成功した商業化を含む私たちの業務戦略を実施できないかもしれません。

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの株価は変動するかもしれません。あなたはあなたの投資の全部または一部を失うかもしれません。

私たちの普通株の取引価格は大きく変動する可能性があり、様々な要素の影響を受けて大幅に変動する可能性があり、その中のいくつかの要素は取引量が限られていることを含む制御できない。“リスク要因”の節や年報の他の部分で議論されている要因のほかに、これらの要素には、以下のような要素が含まれる

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また，株式市場，特に製薬会社は，極端な価格や出来高変動を経験しており，これらの変動はこれらの会社の経営業績に関係なくあるいは比例しないことが多い。私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。

不安定な市場、経済、政治、地理的条件は、私たちの業務、財務状況、株価に深刻な悪影響を及ぼす可能性がある。

広く報道されているように、世界の信用と金融市場は過去数年間、流動性と信用供給の深刻な減少、消費者自信の低下、経済成長の減速、インフレ率と金利上昇、失業率の上昇、経済安定の不確定性を含む極端な変動と中断を経験し、最近発生している新冠肺炎の大流行とウクライナの衝突と関連した状況を含む。信用と金融市場のさらなる悪化と経済状況への自信が起こらない保証はない。私たちの全体的な業務戦略は、このような経済低迷、不安定なビジネス環境、または持続不可能で不安定な市場状況のいずれかの悪影響を受ける可能性がある。私たちの業務はまた、ウクライナ戦争のような地政学的事件による変動の影響を受ける可能性がある。現在の株式や信用市場が悪化したり改善されていない場合、任意の必要な債務や株式融資をより困難にし、コストがより高く、希釈度が高くなる可能性がある。また、私たちの株価は下落する可能性があり、一部の原因は株式市場の変動と全体的な経済低迷である。

適切かつ有利な条件で必要な融資を得ることができなければ、私たちの成長戦略、財務業績、株価に実質的な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの1つまたは複数の候補製品の開発と商業化を延期、削減、または停止すること、または潜在的な許可内または買収を求めることを延期することを要求するかもしれない。さらに、私たちの現在の1つまたは複数のサービスプロバイダ、製造業者、および他のパートナーは、経済的に困難な時期を乗り切ることができない可能性があり、これは、私たちが時間通りに、予算で運営目標を達成する能力に直接影響を与える可能性がある。

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私たちは新興成長型会社と小さな報告会社であり、新興成長型会社とより小さい報告会社に適用される報告要求の低下は、私たちの普通株の投資家に対する吸引力を低下させる可能性がある。

雇用法案の定義によると、私たちは新興成長型会社です。私たちが新興成長型企業であり続ける限り、2022年の“サバンズ-オックススリー法案”または“サバンズ-オクスリー法案”第404条の監査人認証要件の遵守が要求されないこと、役員報酬に関する定期報告や依頼書の開示義務の削減、役員報酬に対する非拘束性相談投票の免除、株主承認までに承認されていない金パラシュート支払いの免除など、他の非新興成長型企業に適用される上場企業の様々な報告要件の免除を利用することができる。2027年12月31日までに新興成長型企業になることができますが、改正された1934年の証券取引法または“取引法”の下12 b-2条の規則で定義された“大型加速申告会社”になった場合、またはその時期以前の任意の会計年度の年間総収入が12.35億ドル以上に達した場合、次の12月31日から新興成長型会社ではなくなり、あるいは、その時期までのいずれか3年間に10億ドルを超える転換不可能債券を発行すれば、この場合、私たちは新興成長型企業になることを直ちに停止するだろう。私たちが新興成長型会社になる資格がなくなっても、私たちは“小さな報告会社”になる資格があり、これは、サバンズ-オキシリー法案404条の監査人認証要件の遵守が要求されないこと、および私たちの定期報告書や依頼書で役員報酬に関する開示義務を減らすことを含む、多くの同じ開示要件を利用することができるようになるだろう。投資家たちは私たちの普通株がこのような免除に依存するかもしれないので、私たちの普通株がそんなに魅力的ではないことを発見するかもしれない。私たちの非関連会社が保有する投票権と無投票権のある普通株が第2四半期の最終営業日に2.5億ドルを下回るか、または最近終了した会計年度の年収が1.00億ドル未満である限り、関連者が保有していない投票権と無投票権のある普通株が第2四半期の最終営業日に7.00億ドルを下回る限り、規模の小さい報告会社が利用できるいくつかの割合で開示された情報を利用することができ、これらの割合で開示された情報を利用することができる。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。

また、雇用法案は、新興成長型会社は、延長された過渡期を利用して新たなまたは改正された会計基準を遵守することができると規定している。この規定は、これらの基準が民間会社に適用されるまで、新興成長型企業が上場企業と民間会社に対して異なる発効日を有する会計基準の採用を延期することを可能にする。私たちは、新しいまたは改正された会計基準を遵守することを免除することを選択しているので、他の非新興成長型企業の公衆企業のように、新しいまたは改正された会計基準を採用しなければならない。

私たちの総流通株の大部分は市場に売却される可能性があり、これは私たちの業務が良好であっても、私たちの普通株の市場価格を大幅に低下させる可能性がある。

公開市場で私たちの大量の普通株を売ることはいつでも起こる可能性がある。これらの売却、あるいは市場で大量の株式保有者が株を売却しようとしているとの見方は、我々の普通株の市場価格を低下させる可能性がある。2023年3月8日現在、私たちは66，716，388株の普通株を発行しています。これらの普通株は、私たちの関連会社が保有しない限り、直ちに公開市場で無制限に転売することができます。また、約1，590万株の自社普通株を保有する株主は、特定の条件に適合する場合には、その株式に関する登録声明を提出したり、自分又は他の株主に提出する可能性のある登録声明にその株を組み込むことを要求する。

私たちは予測可能な未来に私たちの株にどんな現金配当金も支払わないと予想している。そのため、株主は資本付加価値(あれば)に依存して投資リターンを得ることができる。

私たちは私たちの株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益を保留する予定で、もしあれば、私たちの業務の運営、発展、成長に資金を提供します。しかも、未来のどんな債務や信用協定の条項も私たちが配当金を支払うことを阻止するかもしれない。したがって、私たちの普通株の資本付加価値は(もしあれば)あなたが予測可能な未来に唯一の収益源になるだろう。

私たちの普通株の所有権は私たちの既存の幹部、役員、主要株主に集中しており、新しい投資家が重大な会社の意思決定に影響を与えることを阻止する可能性がある。

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私たちの役員と取締役は、私たちが発行した普通株の5%以上を持つ株主に加えて、私たちの普通株の大きな部分を持っています。したがって，これらの株主が共同行動することは，我々株主に承認されたすべての事項や我々の管理や事務に大きな影響を与えることができる.例えば、これらの株主が共同行動を選択した場合、彼らは取締役の選挙および私たちのすべてまたはほとんどの資産の任意の合併、合併、または売却の承認に大きな影響を与える可能性がある。これは私たちの株主がこれが彼らの最適な利益に合っていると思うかもしれないので、私たちの普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止する可能性がある。

デラウェア州の法律および私たちが改正して再記載した会社登録証明書、または当社の会社登録証明書、ならびに改正および再記載された定款または私たちの定款の条項は、合併、要約買収または代理権競争を困難にし、私たちの普通株の取引価格を低くする可能性がある。

会社登録証明書及び定款の規定は、株主がその株式によって割増される可能性のある取引を含む、実際又は潜在的な支配権変更又は管理層変更に係る取引を遅延又は阻止することができ、又は我々の株主がその最適な利益に適合すると考えられる取引を含むことができる。したがって、このような規定は私たちの普通株の価格に悪影響を及ぼすかもしれない。他の事項を除いて、私たちの会社の証明書と定款：

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これらの条項の改正は、私たちの取締役会が優先株株を発行し、任意の権利、優遇、特権を指定する能力を除いて、私たちが当時発行した普通株の少なくとも66-2/3%の保有者の承認を得る必要がある。

さらに、デラウェア州会社として、私たちはデラウェア州会社法第203条の制約を受けている。これらの規定は、大株主、特に私たちが発行した議決権株の15%以上を有する株主が、一定期間内に私たちと合併または合併することを禁止することができる。デラウェア州会社は、その元の会社の登録証明書に明文で規定したり、その会社の登録証明書またはその株主の承認を受けた定款を修正することによって、この規定から脱退することを選択することができる。しかし、私たちはこの条項から脱退することを選択しなかった。

当社の登録証明書、定款、およびデラウェア州法律のこれらおよび他の条項は、株主または潜在的な買収者が私たちの取締役会に対する支配権を得ることを困難にするか、またはわが社に関連する合併、要約買収、または代理権競争を延期または阻害することを含む、当時の取締役会の反対行動を開始する可能性があります。これらの条項の存在は、私たちの普通株の価格に悪影響を与え、会社の取引で価値を実現する機会を制限する可能性があります。

私たちは財務報告書を作成し、適切かつ効果的な内部統制を維持する責任があり、これらの内部統制を維持できなかった十分性は、投資家がわが社の信頼に悪影響を与え、私たちの普通株の価値に影響を与える可能性がある。

サバンズ·オキシリー法第404条または第404条によると、2023年12月31日までの会計年度を含む経営陣による報告書の提出を要求され、財務報告書の内部統制に対する有効性が含まれる。この評価には、財務報告書の内部統制で発見された私たちの経営陣の重大な弱点を開示する必要があるだろう。私たちの独立公認会計士事務所は、私たちの最初の年間報告がアメリカ証券取引委員会に提出されるまで、私たちの財務報告の内部統制の有効性を証明することを要求されなくなり、その後、私たちはJOBS法案によって定義された新興成長型会社ではなく、年収が1億ドル以下の小さな報告会社でもありません。監査人の証明を得ることを要求されたとき、私たちに重大な弱点があれば、私たちの独立公認会計士事務所から財務報告に対する内部統制に関する否定的な意見を受け取るだろう。私たちは四半期ごとに内部制御プログラムの大きな変化を開示することを要求された。

私たちは、必要に応じて、費用が高く挑戦的な財務報告に効果的な内部統制を実施するために、必要に応じて、財務報告システムおよび手続きを強化し続けている。私たちは財務報告書の内部統制の評価、テスト、そして任意の必要な救済措置をタイムリーに達成できないかもしれない。私たちは404条を遵守して、私たちに大量の法律、会計、そして他のコンプライアンス費用を発生させ、多くの管理努力を必要とするだろう。私たちは現在内部監査チームを持っていない。第404条を遵守するために必要な財務報告内部統制を策定·維持するために、適切な上場企業の経験や技術会計知識を有する会計·財務担当者及びコンサルタントをより多く招聘する必要がある。

私たちは財務報告書の内部統制に関する過去の重大な弱点を発見した。私たちの財務報告の内部統制を評価してテストする際に、今後の間に1つ以上の重大な弱点があることが発見された場合、私たちの財務報告の内部統制が有効であるとは断言できないだろう。私たちはあなたに私たちが財務報告書の内部統制について未来にこれ以上大きな弱点を持っていないということを保証することはできません。財務報告書を有効に維持できなかったいかなる内部統制も、私たちの財務状況や経営結果を正確に報告する能力を深刻に抑制する可能性がある。もし私たちが財務報告の内部統制に有効であると結論できなければ、私たちは投資家が私たちの財務報告の正確性と完全性に自信を失う可能性があり、私たちの普通株の市場価格は下落する可能性があり、私たちはアメリカ証券取引委員会や他の規制機関の制裁や調査を受けるかもしれない。財務報告の内部統制のいかなる重大な欠陥を補うことができなかったか、あるいは上場企業に必要な他の有効な制御システムを実施或いは維持できなかったことも、私たちの資本市場に入る能力にマイナス影響を与える可能性がある。

さらに、効率的な開示制御および手続きは、私たちが開示しなければならない財務および非財務情報をタイムリーかつ正確に開示することができるようにする。上場企業として、もし私たちの開示統制と手続きが無効であれば、私たちは私たちの財務業績を正確かつタイムリーに報告したり、他の開示を行うことができないかもしれません

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私たちが報告した財務業績や他の開示に重大なミス陳述が発生し、投資家の自信喪失を招き、私たちの普通株の市場価格の下落を招く可能性がある。

私たちの規約では、デラウェア州衡平裁判所とアメリカ連邦地域裁判所は、私たちと株主との間のほとんどの紛争の独占法廷となり、これは、私たちまたは私たちの役員、役員、または従業員との紛争において有利な司法フォーラムを獲得する私たちの株主の能力を制限するかもしれません。

私たちの別例では、法律で許可された最大範囲内で、裁判所が被告とされる不可欠な当事者に対して個人管轄権を有する場合、デラウェア州衡平裁判所は、デラウェア州成文法または一般法に基づいて提起された以下のタイプの訴訟または手続の独占裁判所である

この規定は、取引法で規定されている義務または責任を執行するための訴訟には適用されない。また、証券法第22条は、連邦裁判所と州裁判所は、このようなすべての“証券法”訴訟に対して同時に管轄権を持っていると規定している。したがって、州裁判所と連邦裁判所はこのようなクレームを受理する管轄権を持っている。複数の司法管轄区で訴訟を提起せざるを得ないことや、異なる裁判所が不一致や逆の裁決を下す脅威などの考慮要因を避けるために、わが社の登録証明書はさらに、米国連邦地域裁判所は、証券法に基づいて提出された任意の訴因を解決する独占的なフォーラムとなると規定している。デラウェア州裁判所は、このような選択の裁判所条項が事実上有効であることを決定しているが、株主は依然として専属裁判所条項が指定された場所以外の場所でクレームを出すことを求めることができる。このような状況の中で、当社の登録証明書の独占フォーラム条項の有効性と実行可能性を強く主張する予定です。これは、他の法ドメインでこのような訴訟を解決することに関連する多くの追加費用を必要とする可能性があり、これらの規定がこれらの他の法ドメインの裁判所によって実行されることを保証することはできない。

これらの排他的フォーラム条項は、司法フォーラムにおいて、私たちまたは私たちの役員、役員、または他の従業員との紛争に有利であると考える株主のクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、役員、および他の従業員に対する訴訟を阻止するかもしれない。もし裁判所がわが社の登録証明書のいずれかの排他的な裁判所条項が訴訟で適用されないか、または実行できないことを発見した場合、私たちは他の管轄区域での紛争解決に関連するさらなる重大な追加費用が生じる可能性があり、これらすべては私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

将来的に私たちの株主の所有率をさらに希釈し、私たちの株式インセンティブ計画に基づいて、私たちの株主の所有率をさらに希釈し、株価を下落させる可能性があることを含む、私たちの普通株を売却して発行する権利、または普通株を購入する権利。

将来的には、臨床試験、商業化努力(任意のAMX 0035または任意の将来の候補製品のマーケティング承認を得ることができれば)、研究および開発活動、上場企業の運営に関連するコストなど、私たちの計画中の業務を継続するために多くの追加資本が必要になると予想される。資本を調達するために、私たちは1回または複数回の取引で時々決定された価格および方法で普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売することができる。もし私たちが普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売する場合、投資家はその後の売却によって深刻に希釈される可能性がある。このような売却はまた、私たちの既存株主の実質的な希釈をもたらす可能性があり、新しい投資家は、私たちの公開発行で販売された普通株を含む、私たちの普通株式保有者よりも優先的な権利、優遇、および特権を得ることができる。

私たちの2022年計画によると、私たちの経営陣は私たちの従業員、役員、コンサルタントに株式オプションを付与することを許可された。また、2022年計画によると、発行のために保留する普通株の数は自動的になります

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2023年1月1日から2032年1月1日まで(2032年1月1日を含む)毎年1月1日から、前年12月31日に当社の発行済み株式総数の5.0%を増加させるか、または当社取締役会が決定した少ない株式数である。また、我々のESPPによると、2023年1月1日(2032年1月1日まで)から、発行のために予約された普通株式数は、例年の1月1日に自動的に増加し、(I)自動増持日前のカレンダー月最終日に発行された普通株式総数の1.0%と、(Ii)1，210，000株とに増幅され、任意の増資日前に、増加した普通株式数が第(I)及び(Ii)項に規定された金額よりも少なくなることを決定することが可能である。私たちの取締役会が毎年将来付与可能な株式数を増加させないことを選択しない限り、私たちの株主は追加的な希釈を経験する可能性があり、これは私たちの株価を下落させる可能性がある。

一般リスク因子

上場企業として、私たちの運営コストは高く、私たちの経営陣はコンプライアンスイニシアチブに多くの時間を投入する必要があります。

上場企業として、私たちは個人会社として発生していない大量かつ持続的な法律、会計、その他の費用を発生させている。私たちは取引法の報告要求を受けて、私たちの業務と財務状況に関する年間、四半期、現在の報告書をアメリカ証券取引委員会に提出することを要求しています。また、サバンズ-オクスリ法案および米国証券取引委員会とナスダック世界精選市場が後にサバンズ-オクスリ法案の条項を実施するために採択された規則は、有効な情報開示と財務制御の確立と維持を要求し、コーポレートガバナンスのやり方を変更することを含む上場企業に大きな要求を提出した。また、2010年7月には“ドッド·フランクウォール街改革·消費者保護法案”、あるいは“ドッド·フランク法案”が公布された。テレス·フランク法案には重要な会社管理と役員報酬に関する条項があり、米国証券取引委員会はこれらの分野で“報酬発言権”や代理アクセスのような追加的な規則を取ることを要求している。新興成長型企業と小さな報告会社はいくつかの要求を免除することができるが、予算や計画よりも早くこれらの要求を実施し、意外な費用を発生させる必要があるかもしれない。株主急進主義、現在の政治環境、および現在の高度な政府介入と規制改革は、大量の新しい法規と開示義務を招く可能性があり、これは追加のコンプライアンスコストを招き、現在予見できない方法で業務を運営する方法に影響を与える可能性がある。

上場企業に適用される規則や法規は、私たちの法律と財務コンプライアンスコストを大幅に増加させ、いくつかの活動をより時間的で高価にすることを予想しています。これらの要求が私たちの経営陣と従業員の注意を他の業務から移すと、それらは私たちの業務、財務状況、運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。増加したコストは私たちの純収益を減少させ、あるいは私たちの純損失を増加させ、他の業務分野のコストを下げたり、私たちの製品やサービスの価格を向上させることを要求するかもしれません。私たちは、これらの要求に応答して生成される可能性のある追加コストの金額や時間を予測または推定することができない。これらの要求の影響は、私たちの取締役会、取締役会委員会、または役員に参加することをより難しくし、合格した人を引き付け、維持することを可能にするかもしれない。

当社の電気通信または情報技術システム、または当社の協力者、CRO、サードパーティ物流プロバイダ、販売業者または他の請負業者またはコンサルタントのネットワーク攻撃または他の障害は、情報の盗難、データ破損、および当社の業務運営を深刻に中断させる可能性があります。

私たち、私たちの協力者、当社のCRO、サードパーティ物流プロバイダ、流通業者、および他の請負業者およびコンサルタントは、ITシステムおよびネットワークを使用して、私たちのビジネス活動に関連する電子情報を処理し、送信し、保存します。デジタル技術の使用がますます多くなるにつれて、第三者が盗難または推定された証拠、コンピュータマルウェア、ウイルス、迷惑メール、または他の手段を使用して従業員アカウントにアクセスすること、ならびにコンピュータシステムおよびネットワークへの意図的な攻撃および意図的なアクセスを含むネットワークイベントの頻度および複雑さが増加している。ネットワーク攻撃はまた、支払いまたは情報が予期されない受信者に送信されることをもたらすために、ネットワーク釣りまたは電子メール詐欺を含む可能性がある。これらの脅威は、私たち、私たちのパートナー、私たちのCRO、第三者物流プロバイダ、流通業者、および他の請負業者およびコンサルタントのシステムおよびネットワークのセキュリティ、ならびに私たちのデータの機密性、可用性、および完全性に危険をもたらします。私たちがサイバー攻撃を防ぐことに成功したり、その影響を軽減することに成功する保証はない。同様に、私たちの協力者、CRO、第三者物流提供者、流通業者、および他の請負業者、およびコンサルタントが、そのシステムに格納されている臨床および他のデータを保護することに成功することは保証されません。いかなるネットワーク攻撃、データ漏洩、またはデータ破壊または損失は、適用されるアメリカと国際プライバシー、データ保護およびその他の法律に違反する可能性があり、私たちはアメリカ連邦、州と地方監督管理エンティティおよび国際規制エンティティの訴訟と政府の調査と訴訟を受け、それによって重大な民事および/または刑事責任に直面させる。さらに、私たちの一般責任保険および会社リスク計画は、私たちが直面しているすべての潜在的なクレームを含まない可能性があり、私たちが適用する可能性のあるすべての責任を補償するのに十分ではないかもしれません。そして、私たちの業務および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。例えば完成して行われている臨床試験データの損失は

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AMX 0035または私たちの将来の候補製品の将来の臨床試験は、私たちの開発と規制承認作業の遅延をもたらし、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性があります。さらに、ネットワーク攻撃または他のデータセキュリティホールによって名声被害を受けたり、訴訟または不利な規制行動に直面したりする可能性があり、さらなるデータ保護措置の実施によって重大な追加費用を招く可能性があります。

私たちは純営業損失と研究開発控除を使って将来の課税収入を相殺する能力が一定の制限を受ける可能性があります。

2022年12月31日現在、米国連邦と州の純運営損失はそれぞれ2.032億ドルと1.641億ドルであり、その中のいくつかは2034年に満期になる。2022年と2021年12月31日までに、私たちはそれぞれ460万ドルと270万ドルのアメリカ連邦研究開発税収の繰越免除があり、これらの控除は2029年に満期になります。これらの純営業損失と税額相殺繰越は満期時に使用されない可能性があり、しかもそれぞれ未来の課税収入或いは税務負債を相殺することができない。米国連邦とある州では2017年12月31日以降の納税年度に生じる純営業損失は満期の影響を受けない。連邦純営業損失は一般に従来の納税年度に遡ることはできないが，コロナウイルス援助，救済，経済安全法案によると，2018年，2019年，2020年に発生する連邦純営業損失は，損失が生じた納税年度までの5つの納税年度のそれぞれに遡ることができる。また，2020年12月31日以降の納税年度については，2017年12月31日以降の納税年度に生じる連邦純営業損失の控除額は，当該納税年度における我々の課税所得額の80%に制限されている。

一般的に、改正された1986年の“国内税法”第382及び383節、又は同法第382及び383節、並びに州法の相応の規定により、会社が“所有権変更”後、その利用変更前の純営業損失の繰越又は税収控除、又は純額又は控除によって将来の課税収入を相殺する能力が制限される。これらの目的のために、所有権変更は、通常、1つまたは複数の株主または会社株を保有する株主団体の総株式所有権が、所定のテスト期間内にその最低所有権パーセントよりも50ポイント以上増加した場合に生じる。私たちの既存の連邦と州NOLと私たちの既存の研究開発ポイントは以前の所有権変更によって制限されるかもしれません。もし私たちが所有権変更を経験すれば、私たちがNOLまたは積分を使用する能力は“規則”第382と383節のさらなる制限を受けるかもしれません。私たちはまだ382条項の分析を終えていない。 さらに、将来的に私たちの株式所有権の変化は、その多くが私たちがコントロールできるものではなく、規則382および383条による所有権の変化を招く可能性がある。州法によると、私たちのNOLや信用もまた損なわれる可能性がある。したがって、私たちは私たちのNOLや信用の実質的な部分を使用できないかもしれない。さらに、私たちがNOLや相殺能力を利用することは、私たちの収益力とアメリカ連邦と州の課税収入にかかっています。上述したように、私たちは設立以来、すでに重大な純損失が発生しており、将来重大な損失が発生する可能性があると予想されている；したがって、私たちは規則382と383節に制限されたNOLまたは控除を利用するために、必要なアメリカ連邦または州課税収入が発生するかどうかを知らない。

私たちは証券集団訴訟の影響を受けるかもしれない。

従来、証券集団訴訟は、ある会社の証券市場価格が下落した後に提起されることが多かった。このリスクは製薬会社が近年大幅な株価変動を経験しているため、私たちに特に関連している。私たちがこのような訴訟に直面すれば、巨額のコストを招き、経営陣の注意と資源を移転させる可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。

もし私たちがナスダックの持続的な上場の要求を満たすことができなければ、私たちの普通株はカードを取られるかもしれない。

もし私たちがナスダックの全世界の精選市場の持続的な上場要求、例えば会社の管理要求や最低終値要求を満たすことができなければ、ナスダックは措置を取って、私たちの普通株を撤退させるかもしれない。このような退市は、私たちの普通株の価格にマイナス影響を与える可能性があり、私たちの普通株の売却または購入を希望する時に私たちの普通株を売却または購入する能力を弱める可能性があります。退市事件では、上場要求を遵守するための私たちのいかなる行動も、私たちの普通株の再上場を許可し、市場価格を安定させたり、私たちの普通株の流動性を高めたり、私たちの普通株が最低入札価格要求以下に下落することを防止したり、将来ナスダック世界の精選市場の上場要求に合わないことを防止することを保証することはできません。

もし証券アナリストが私たちの株に対する否定的な評価を発表すれば、私たちの株価は下落するかもしれない。

私たちの普通株の取引市場は、業界または証券アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告にある程度依存している。もし1人以上のアナリストが私たちに

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会社なら、私たちの株価は下落するかもしれない。もしこれらのアナリストのうちの1人以上が私たちの研究報告を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、私たちは金融市場で可視性を失う可能性があり、これは逆に私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある。

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項目1 B未解決の従業員のコメント。

ない。

第二項です財産です。

2022年12月31日現在、私たちの主要物件の詳細は以下の通りです

私たちの施設は私たちの現在の需要を満たすのに十分であり、必要であれば、私たちは適切な追加または代替空間を提供するだろうと信じている。

第三項です法律訴訟。

私たちは現在、実質的な法的手続きの影響を受けていない。

第四項です炭鉱の安全情報開示。

適用されません。

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第II部

五番目です。登録者普通株、関連株主事項及び発行者が株式証券を購入する市場。

市場情報

我々の普通株は2022年1月7日にナスダック世界ベスト市場で取引を開始し、コードは“AMLX”である。その前に、私たちの普通株は市場を公開しなかった。

記録保持者

2023年3月8日までに、私たちは約28人の普通株式保有者がいます。一部の株式は“街道”名義で保有されているため、当該等の株式の実益所有者の数は知られていないか、または上記の数字に含まれている。この数の登録所有者は、その株式が他のエンティティが信託形式で保有する可能性のある株主も含まれていない。

配当政策

私たちは普通株の配当金を発表したり支払ったりしたことがなく、私たちは予測可能な未来にも私たちの普通株の配当金を発表したり支払わないと予想している。私たちは現在、私たちの未来の収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務の発展と成長に資金を提供します。

株式補償計画に基づいて発行された証券

表格10-K第5項に要求される株式報酬計画に関する資料は、本年度報告第3部第12項に組み込まれる。

発行者および関連購入者が株式証券を購入する

本年報で述べた期間、吾らは何の登録株も購入していない。

未登録証券販売と収益の使用

最近売られている未登録証券

2022年12月31日までの年度内に、未登録証券は発行または売却していません。

初めて公募して得た金の使用

2022年1月6日、我々のS-1表(アーカイブ番号：第333-261703及び第333-262046号)における初公募株に関する登録声明が米国証券取引委員会によって発効されたことが発表された。2022年12月31日現在，我々の初公募株のすべての収益は，臨床試験によるAMX 0035の推進，薬品供給の製造，潜在的な商業化への準備，運営資金や一般企業用途のために用いられている。

第六項です[保留されている]

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第七項。経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析。

以下の情報は，本年度報告における他の地方の総合財務情報とその付記とともに読まなければならない。

本議論および本年度報告の他の部分は、私たちの計画、目標、期待、および意図の陳述のようなリスクおよび不確実性に関する前向きな陳述を含む。本年度報告“リスク要因”の一部で述べられた要因を含む多くの要因の影響により、我々の実際の結果は、以下の議論および分析における前向き陳述に記載されているか、または示唆された結果とは大きく異なる可能性がある.

概要

私たちの使命はいつか神経変性疾患による苦痛を終わらせることだ。私たちは革新的な新しい療法を発見と開発することによって、神経変性疾患コミュニティのためにより多くの瞬間を支持し、創造することに取り組んでいる。我々の最初の製品RELYVRIO(ベンゼン酪酸ナトリウムとタウリン酸ジオール)は，米国では以前AMX 0035と呼ばれ，米国では成人筋萎縮性側索硬化症の治療に承認された。AMX 0035はカナダ保健省の承認も得ており，ALS治療のためにALBRIOZAの名称でカナダで販売されている。

身体中の多くの他の細胞が定期的に死亡して健康機能の一部として置き換えられているのに対し，成熟したニューロンは通常細胞死に抵抗し，通常再生できない。筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者の大規模臨床試験では，AMX 0035が機能と生存益を同時に示す最初の候補薬であると信じられている。我々のAMX 0035第2段階臨床試験であるCentaur試験の結果は“ニューイングランド医学雑誌”以下の2つの出版物では筋肉と神経そして、そして神経病学雑誌, 神経外科そして、そして精神医学.

AMX 0035はPBとTurso(TUDCAとも呼ばれる)からなる二重UPR-Baxアポトーシス抑制因子である。UPRの分解とbaxのミトコンドリア膜外へのシフトを抑制することにより、AMX 0035が様々な条件および圧力でニューロンの生存を維持することができることが、様々なモデルにおいて示されている体外培養AMX 0035は、一連の神経変性疾患の治療パターンを変更するために、単独または他の療法と併用することができる基礎療法になる可能性があると信じている。我々は我々の最初の適応としてALSを求めているが，急速かつ重篤な神経変性疾患であるため，我々はAMX 0035の世界的なALSの開発と潜在的な商業化に焦点を当てている。

私たちはすでにカナダ保健省のALBIOZAによるALS治療の条件に対するマーケティング許可を得た。私たちは2022年7月にこの製品が商業的に使用されたと発表した。我々はすでにカナダ衛生薬物·技術管理局(CADTH)とL国家サービス卓越研究所(INESSS)に国家精算機関であるカナダ省政府からALBRIOZAへの精算に関する提案を提出し、公費および個人支払者と交渉して精算範囲を獲得している。

著者らは2022年9月にFDAのRELYVRIOに対する許可を得て、2022年10月に初めて商用製品を発売した。この決定はAmylyxが初めてアメリカの規制機関でAMX 0035を承認し、世界的に2回目の承認を得たことを表している。

私たちはまた規制部門がAMX 0035がヨーロッパでALSを治療することを承認するために積極的に努力している。我々のMAAはまだEMA人用薬品委員会(CHMP)の審査を受けている。我々は2022年第1四半期に欧州薬品管理局(EMA)にマーケティング許可申請(MAA)を提出し、同一四半期に検証を行った。我々は科学顧問団会議を完成させた.いくつかの主要な反対意見はまだ存在し、CHMPは規制過程の一部として別の問題を通過した。私たちは今これらの問題を把握している。更新されたスケジュールに応じて対応するために，CHMPは年中に意見を出し，早ければ2023年第3四半期に決定する予定である。

2021年11月，われわれは米国およびヨーロッパの臨床試験地点でAMX 0035によるALS治療の3期臨床試験，すなわちフェニックス試験を開始した。2023年2月2日、フェニックスで学生募集を完了し、応募者数は664人と発表した。2024年中にフェニックス試験のTOPLINE結果を予定している。この実験は、48週間以内にALSを治療するAMX 0035の安全性および有効性を評価し、我々の世界的な規制努力をさらに支援するためのさらなるデータを提供することを目的としている。48週間の試用期間を完了したヨーロッパの参加者は登録を選択することができます

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オープンタグ拡張(OLE)フェーズ.この段階で、すべての参加者はAMX 0035を受け入れ、持続的な安全性および有効性措置を評価するであろう。

私たちは2014年1月10日にデラウェア州の法律に基づいて登録された。2020年から2022年の間に、私たちはカナダカルガリーに完全子会社Amylyx PharmPharmticals Canada，Inc.またはAmylyx Canada，Inc.を設立し、オランダアムステルダムでAmylyx PharmPharmticals EMEA B.V.またはAmylyx EMEAを設立し、アイルランドダブリンにAmylyx製薬流通有限会社を設立し、ドイツミュンヘンでAmylyx Pharmticalsドイツ有限会社を設立し、フランスパリにAmylyx Pharmticals France SASまたはAmylyx Franceを設立した。設立以来，ほとんどの努力を研究開発と商業化前活動に投入し，管理や技術者の募集，資金調達，臨床前研究や臨床試験のための材料作り，インフラ整備を含めてこのような活動を支援してきた。米国のRELYVRIOとカナダのALBRIOZAを除いて、2022年12月31日まで、私たちは何の製品も販売を許可されていません。2022年12月31日現在、私たちは主に普通株の公開発行、優先株の私的売却、転換可能な手形を通じて私たちの運営に資金を提供しています。私たちはまたALS協会、ALS探し治癒基金、アルツハイマー病治癒基金、アルツハイマー薬発見基金、アルツハイマー病協会または資金提供者の5つの寄付によって寄付収入を得た。

設立以来、2022年12月31日現在と2021年12月31日現在の純損失を含めて、それぞれ1億984億ドルと8790万ドルの純損失を出した。2022年12月31日現在、私たちの累計赤字は3.542億ドルです。これらの損失は，主に研究や開発活動に関するコストと我々の業務に関する一般的かつ行政的コストによるものである.私たちは、私たちが承認した製品を製品販売、マーケティング、製造、販売に関する巨額の商業化費用が発生すると予想している。私たちは引き続き重大な損失を受ける可能性があり、私たちの財務結果は私たちがアメリカで成功したRELYVRIOの商業化に高度に依存する。私たちは引き続き巨額の費用を発生する。私たちは臨床前と臨床開発を通じてAMX 0035と任意の未来の候補製品を推進し、より多くの臨床、科学、管理、行政人員を招聘し、監督部門の承認を求め、承認された候補製品の商業化を求めるからである。これまで，我々は主に内部でAMX 0035を開発し，我々の契約研究組織ネットワーク(CRO)や他のコンサルタントの助けを得てきた.これは研究開発支出の増加を招いたが，開発と製造過程でAMX 0035を効率的に管理することができるようになった。

また、上場企業として、重大な法律、会計、投資家関係、その他の民間会社として発生していない費用を含めて、運営に関連した追加コストを発生させていく予定です。したがって、私たちは私たちの持続的な運営を支援し、私たちの成長戦略を実施するために多くの追加資金が必要かもしれない。製品販売から十分な収入を得ることができる前に、他社との潜在的な協力、特許使用料融資、または他の戦略取引を含む、株式の売却、債務融資、または他の資本源を通じて私たちの運営に資金を提供する予定です。私たちは必要な時に資金を集めることができず、これは私たちの財務状況や業務戦略を実行する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。しかし、私たちは私たちの現在の業務計画が達成されるか、あるいは必要であれば、私たちが受け入れられる条件で追加資金を提供するかどうか、または根本的に保証されないという保証はない。

2022年12月31日現在、私たちは3億469億ドルの現金、現金等価物、短期投資を持っている。2022年10月11日、私たちは7，697，812株普通株の引受公開、すなわち2022年の後続発行を完了し、これにより、引受業者が追加株式を購入する選択権を全面的に行使し、引受割引と手数料およびその他の発行コストを控除することを含む約2.306億ドルの純利益を獲得した。私たちは、アメリカとカナダでAMX 0035の商業販売と、私たちの既存の現金、現金等価物、および短期投資による収入を開始し、本年度報告書を提出した日後少なくとも12ヶ月の予想運営と資本支出需要を満たすのに十分であると信じています。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは予想よりも早く利用可能な資本資源を枯渇させるかもしれない。以下の“流動資金と資本資源--資金要件”を参照。

新冠肺炎などのマクロ経済要因の影響

持続的な新冠肺炎の大流行または任意の未来の大流行または災害は、AMX 0035および任意の将来の候補製品の開発を中断し、将来的に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎の伝播と新変種と亜変種ウイルスの発見は全世界経済と著者らの運営に影響を与え、著者らは臨床前と臨床試験活動に対していくつかの変更を行い、例えばいくつかの非現場仕事の手配と非現場評価の実行を含む。新型肺炎の流行はまた、私たちの従業員や私たちが依存している研究サイトやサービスプロバイダの従業員、そして私たちのサプライヤーを含む私たちと業務往来のある会社の従業員に影響を与え続け、私たちの業務運営を混乱させる可能性があります。また、新冠肺炎疫病が私たちの業務、運営結果、流動性と財務状況に直接或いは間接的な影響を与える程度は未来に依存する

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(C)高度不確定かつ正確に予測できない事態発展、形成可能な新冠肺炎に関する新しい情報、新変種と亜変種の出現、その影響を抑制或いは処理するための行動、及び地方、地域、国家及び国際市場への経済影響を含む。私たちは引き続き私たちが研究運営している現地の新冠肺炎レベルを監視し、私たちの従業員の仕事のやり方を調整して、私たちの運営中の必要な人員の配備レベルが変わらないことを確保して、私たちの実験室にキーパーソンを保留することを含めて。

また、政治的不安定と衝突(例えばウクライナの持続的な衝突)と新冠肺炎疫病による経済挑戦は、米国とヨーロッパを含む世界の各市場に経済不確定性をもたらし、これらは大口商品価格の大幅な変動、信用と資本市場の不安定、およびサプライチェーンの中断を含む市場混乱を招き、これらは全世界の記録的なインフレを招いた。これらのグローバル経済状況がグローバル経済や資本市場にさらなる悪影響を与え、特にこのような状況が継続的または悪化すれば、我々の業務、財務状況および経営業績に実質的かつ不利な影響を与える可能性がある。

これまで、我々の業務は、これらのグローバル経済や地政学的状況の実質的な影響を受けていなかったにもかかわらず、私たちの業務が短期的かつ長期的にどの程度影響を受けるか、あるいはこのような不安定がどのような方法で私たちの業務や運営結果に影響を与える可能性があるかは予測できない。ロシアとウクライナ間の軍事衝突、ロシア制裁、地政学的緊張、記録的インフレ、その他の原因でも、これらの市場混乱の程度や持続時間は予測できないが、巨大な可能性がある。このような中断のいずれもまた、本報告書に記載されている他のリスクの影響を拡大する可能性がある。

新冠肺炎の流行と世界経済の不確実性による様々なリスクに関するより多くの情報は，本年度報告の“リスク要因”と題する部分を読んでください。

私たちの運営結果の構成要素は

製品収入、純額

AMX 0035は2022年6月、カナダ保健省がALBRIOZAを条件としてALSを治療するマーケティング許可を取得し、2022年7月にカナダ国内でALBRIOZAの商業販売を開始した。2022年9月、AMX 0035はFDAの承認を得てALSを治療するRELYVRIOとして、2022年10月にアメリカでRELYVRIOを発売した。この間に確認されたすべての製品収入純額は，それぞれALBRIOZAとRELYVRIOのカナダと米国で販売されている単位に関係している。

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運営費

販売コスト

販売コストには、主にRELYVRIO、ALBRIOZAの製造に関連するコスト、およびいくつかの期間のコストが含まれる

世界のマクロ経済状況により、私たちのグローバルサプライチェーンネットワークはいくつかの中断と変動が発生する可能性があり、将来私たちは原材料と包装供給の中断、出荷遅延及び関連するコスト上昇に遭遇する可能性がある。

研究と開発費

研究と開発費用には主にAMX 0035研究と開発に関連するコストが含まれている。私たちは発生した費用に応じて研究と開発費用を支払う。これらの費用には

私たちが将来受け取る研究·開発活動のための商品やサービスのための前金は前払い費用として記録されています。これらの金額は、貨物が関連サービスを交付または提供する際に費用として確認されるか、または貨物が提供または提供されるサービスがもはや予期されなくなるまで確認される。

AMX 0035では，我々のいくつかの間接研究および開発費用は適応ごとに追跡されていない。従業員コストや施設(減価償却や他の間接コストを含む)を特定の適応に割り当てないが，これらのコストは複数の適応に配置されているため，単独では分類されていない。著者らは内部資源を用いて研究と発見を監督し、著者らの臨床前開発、技術開発、製造と臨床開発活動を管理する。これらの従業員は複数の適応にまたがって働いているため，適応別にコストを追跡しない。

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。AMX 0035のように臨床開発後期にある候補製品は、通常、臨床開発初期段階の製品よりも高い開発コストを有しており、これは、主に後期臨床試験の規模と持続時間の増加および関連製品製造費用によるものである。私たちは、最近と未来に私たちが計画した臨床開発活動のため、私たちの研究と開発費用は引き続き大幅に増加し、アメリカ、カナダ、および任意の他のAMX 0035を承認する司法管轄区域の商業化活動に資金を提供すると予想している。現在私たちは正確に推定できません

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AMX 0035および任意の将来の候補製品の臨床開発を完了するために必要な努力の性質、時間、およびコストを理解する。以下の要因により，われわれの臨床開発コストは大きく異なる可能性がある

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製品開発および商業化に関連する多くのリスクおよび不確実性のため、AMX 0035および任意の将来の候補製品の開発成功および商業化は、非常に高い不確実性を有する

AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発に関連するこれらの変数のいずれかの結果の変化は、我々の候補製品開発に関連するコストおよび時間に大きな影響を与える可能性がある。私たちはAMX 0035または任意の未来の候補製品の規制承認を得るか、維持することは決して成功しないかもしれない。

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販売、一般、行政費用

販売、一般と行政費用は主に行政、財務、販売、マーケティングと行政機能者の給料と関連費用を含む。販売、一般および行政費用は、特許および会社の事務に関連する法律費用、会計、監査、税務および行政相談サービスの専門費用、保険料、行政出張費用、販売およびマーケティング費用、情報技術、施設に関連する費用および他の運営費用も含む。私たちは、私たちの持続的な研究活動とAMX 0035の開発を支援するために従業員をさらに増加させるとともに、潜在的な最近の規制承認に備えて、従業員数を増加させ、私たちの商業化前の活動に関連する他の重大なコストを生成し続け、今後も私たちの販売、一般、管理費用が増加すると予想しています。また、より多くの会計、監査、法律、規制、コンプライアンス、および役員と役員の保険コスト、および上場企業に関連する投資家や広報費用が発生することを予想しています。我々はすでにカナダにおけるALBRIOZAのALS治療のマーケティング許可とRELYVRIOの米国での成人ALS治療のマーケティング許可を得ており、欧州におけるAMX 0035のALS治療の規制承認を求めている。私たちがカナダとアメリカで私たちの商業化計画を実施し、ヨーロッパで承認される準備をするにつれて、私たちは大幅に増加しており、私たちは商業運営に準備しているため、賃金と費用はさらに増加し、特にAMX 0035の販売とマーケティングに関連していると予想される。

その他の収入，純額

利子収入

利息収入には主に私たちの短期投資のプレミアム償却と割引の増加と、私たちの現金、現金等価物、短期投資から稼いだ利息収入が含まれています。

その他の費用、純額

他の費用を除いて、純額は主に外国為替取引の実現された損失と未実現損失を含む。

転換可能手形は価値変動を公正に許容する

転換可能な手形の公正価値の変動は、私たちの2021年の手形の公正価値の調整を含む。ASCトピック825によって許可されるように金融商品(ASC 825)私たちは、公正価値オプションを選択して、私たちの2021年チケットを計上します。したがって、各財務報告期間および2021年7月の変換の直前に、公正な価値で2021年のチケットを計量します。2021年12月31日までの年度、私たちの2021年手形の公正価値のすべての変化が損失を招いた。私たちの2021年手形はC-2シリーズの転換可能な優先株に変換し、同時に私たちのC-1シリーズの償還可能な優先株を発行します。転換する前に、私たちはC-1シリーズの転換可能な優先株の公正価値とこれらの手形の転換時の転換価格に基づいて、2021年の債券の公正価値、すなわちC-1シリーズの償還可能な転換可能な優先株公正価値の85%を確定した。

所得税

所得税準備金には主に外国税準備金が含まれている。

2022年と2021年12月31日までに、それぞれ約2.032億ドルと1.157億ドルの連邦純運営損失を繰り越し、約1億641億ドルと1.029億ドルの州純運営損失を繰り越し、将来の課税収入の削減に用いることができる。繰り越した2.032億ドル連邦純運営損失のうち、130万ドルは2034年に満期になり、残りの2.019億ドルの純運営損失は無期限に繰り越す。繰り越した1億641億ドルの州純運営損失のうち、1.13億ドルのマサチューセッツ州の純運営損失の繰越は2034年に満期になる。2022年と2021年12月31日までに、それぞれ460万ドルと270万ドルの連邦税収免除、120万ドルの州税免除を受けた。繰越税金控除は2034年からの異なる日に満期になる。

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経営成果

2022年と2021年12月31日終了年度比較

次の表は、2022年12月31日と2021年12月31日までの年間経営実績をまとめたものです