アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)

本財政年度末まで十二月三十一日2023

あるいは…。

手数料書類番号001-40560

プロキッドニ社は.

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

登録者の電話番号、市外局番を含む：(336) 999-7028

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)に基づいて登録された証券：ありません

登録者が証券法第405条に規定する有名な経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで表示してください。はい☐ 違います。 ☒

登録者がこの法第13又は15(D)条に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示す。はい☐ 違います。 ☒

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告を提出する必要があるより短い期間)に1934年の証券取引法第13条または15(D)条に提出されたすべての報告書を再選択マークで示すかどうか、および(2)このような提出要求を過去90日以内に遵守してきたはい、そうです ☒違います☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです ☒違います☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい☐違います☒

登録者非関連会社が保有する議決権と議決権なし普通株の総時価は，ナスダック普通株の2023年6月30日の終値に基づいている688,858,985.

2024年3月21日までに61,621,330A類普通株は、1株当たり0.0001ドルの価値があります167,722,201B類普通株は、1株当たり額面0.0001ドル、発行された。

引用で編入された書類

カタログ表

このForm 10-K年間報告書では、用語“私たち”、“会社”および“ProKidney”はProKidney Corp.(前社会資本Suvretta Holdings Corp.III)とその子会社を意味する。二零二二年七月十一日(“締め切り”)には、ケイマン諸島法律登録の免除会社社会資本Suvretta Holdings Corp.III(“SCS”及び本稿で述べた業務合併後の“当社”)は、二年一月十八日の業務合併協定(“業務合併協定”)の条項に基づき、SCSと有限責任組合企業ProKidney LP(“PKLP”)が業務合併(“業務合併合意”)を完了する。業務合併及び業務合併プロトコルが期待する他の取引(総称して“取引”及びこのような取引の“完成”と呼ぶ)によって、PKLPはSCSの付属会社となり、SCSはProKidney Corpと改名した。

前向き陳述に関する警告説明

以下、我々の財務状況と経営結果の検討と分析は、当社の財務諸表と本報告の他の部分に関する付記と併せて読まなければなりません。歴史財務情報以外に、以下の討論には、私たちの計画、推定、仮説、信念を反映した前向きな陳述が含まれている。私たちの実際の結果は展望的陳述で議論された結果と大きく違うかもしれない。これらの差異をもたらすか、または促進する可能性のある要因は、以下および本報告の“第1部分である第1 A項目リスク要因”の下で議論される要因を含む。展望的陳述は、私たちの可能性または仮定された将来の経営結果、業務戦略および経営、融資計画、潜在的成長機会、潜在的市場機会、私たちの薬物開発努力または試験の潜在的結果、および競争影響に関する情報を含む。前向き表現は、すべての非歴史的事実の表現を含み、“予想”、“信じ”、“可能”、“求める”、“推定”、“予想”、“意図”、“可能”、“計画”、“潜在”、“予測”、“プロジェクト”、“すべき”、“将”、“将”または同様の表現、およびこれらの用語の否定によって識別することができる。このような不確実性を考慮して、あなたはこのような前向きな陳述に過度に依存してはいけない。また、前向きな陳述は、私たちの経営陣の本報告日までの計画、推定、仮説、信念だけを代表しています。法的要件がない限り、私たちは、未来に新しい情報があっても、これらの前向き陳述を公開的に更新する義務がない、または実際の結果を更新することは、未来に新しい情報があっても、これらの前向き陳述で予想される結果と大きく異なる原因である可能性がある。



 

主なリスク要因の概要

私たちの業務は、私たちの業務目標の達成を阻害したり、私たちの業務、財務状況、運営結果、キャッシュフロー、将来性に悪影響を及ぼす可能性があるリスクを含む多くのリスクに直面しています。以下“第1部”

私たちの財務状況と追加資本の需要

腎臓自家細胞療法またはRipparencelの発展と私たちの未来の候補製品

Reactionの製造と未来の製品候補は

Reactionの商業化と未来の製品候補は

私たちの第三者への依存は

法律と規制コンプライアンス事項

我々の知的財産権は

私たちの業務と運営を管理します

私たちの組織構造は

パー？パーT I

プロジェクト1それは.公事です。

概要

2022年7月11日まで、私たちはケイマン諸島の法律に基づいて登録された空白小切手会社であり、1つ以上の企業との合併、株式交換、資産買収、株式購入、再編、または同様の業務合併を目的としています。2022年7月11日、PKLPと締結した2022年1月18日の企業合併協定に基づいて企業合併を完了しました。事業合併が完了した後、私たちは“ProKidney Corp.”と改名した。PKLPの業務は私たちの業務となります

我々は臨床段階のバイオテクノロジー会社であり，変革性の特許細胞治療プラットフォームを有しており，患者自身が治療しようとしている患者から分離した細胞を用いて多様な慢性腎臓疾患を治療することが可能である。われわれの方法は，慢性腎臓疾患(CKD)の治療を再定義し，腎不全の管理から保存(改善しなければ)腎機能に重点を移すことを試みている。著者らの主要な候補製品Rilparencel、著者らは時々Reactionと呼ばれ、慢性腎臓病患者の病変腎臓の腎機能を保護することを目的としている。Reactionは、患者自身の(自家)腎臓細胞から調製された自己選択腎細胞(SRC)を含む製品である。SRCは、患者の腎臓に再注入するための製品として調製され、必要に応じて反復可能な低侵襲外来プログラムを使用する。Reactionは個人化治療であるため、患者自身の腎臓から作製した細胞から構成され、患者が別の(異遺伝子)ドナーの腎臓移植を受ける時、患者の一生の間に免疫抑制治療を行う必要はない。

著者らは現在、重度糖尿病腎症(“DKD”)被験者の反応に使用するための全世界第三段階開発計画と複数の第二段階臨床試験を行っている。先天性腎臓や尿路異常(“CAKUT”)によるCKD患者(“CAKUT”)に対する第1段階臨床試験も完了し，前回の被験者訪問は2023年1月，臨床研究報告は2023年12月にFDAに提出された。これまで，1期と2期の臨床試験では，中等度から重度のCKDを有する被験者はREPACTに対する耐性が良好であった。

我々の特許技術には，細胞治療製品の製造や医療交付における多くのブレークスルーが含まれている。長い間、人体は再生能力を有する細胞を含むと考えられてきたが、我々の技術は患者自身の腎臓細胞を拡大することによって、重要な前駆細胞あるいはSRCを準備し、同じ患者に再注射し、慢性病によって失われた腎臓機能を保存または改善しようとしている。患者が罹患した腎臓の小片や生検が私たちの製造工場に送られると、私たちの過程が始まった。生検から抽出した細胞を処理し，再生能を有する特定の細胞を選択することができる。これらのSRCは、損傷した腎臓(S)を再注入するための個人化された製品として調製される。これまで、臨床研究により、一定期間内に、Reactionは腎機能に積極的な影響を与えることができ、このことは安定に推定した糸球体濾過率(“EGFR”)或いは2型糖尿病によるCKD患者のEGFR低下の速度を遅らせることによって反映されている。

われわれは当初，米国では2型糖尿病による中から重度のCKD患者へのREACTIONの開発を求めていた。著者らは現在約3600万から3700万人の成人が慢性腎臓病を患っており、アメリカの成年人口の約14%を占めると推定した。慢性腎臓病は5つのCKD段階に分けられ、軽度(CKD段階1)から重症(CKD段階5或いは腎不全)まで。主に糖尿病による3 b期と4期CKD患者では，米国では約120万から180万人がREPACT治療を受ける資格があると推定されている。第三段階発展計画には、北米、ヨーロッパ、ラテンアメリカ、南米、アジア太平洋地域の他の国が含まれる。

我々は現在，FDAと欧州薬品管理局(EMA)の品質基準に適合し，生組織検査の材料から反応治療を生産する製造工場を運営している。この施設は米国ノースカロライナ州ウィンストン-セレムに位置し，我々の世界第3段階計画および潜在商業発射の第1段階を供給するのに十分な潜在能力を有しており，規制部門の承認を得るべきである。

私たちのパイプは

我々は，糖尿病およびCAKUTによるCKD腎不全を阻止または遅延させるために，我々の細胞治療技術を用いて候補製品を開発している。以下の表に我々が現在行っている臨床研究をまとめた

Reactionは研究療法であり，参加者自身の腎組織から作製した腎臓細胞の混合物である。最初の腎組織は専門研修を受けた医師による標準腎生検であった。この組織から，腎臓の治癒に重要であると考えられる腎臓細胞は，高度に特化した実験室施設で培養·増殖している。数週間後、十分な細胞が利用可能になると、細胞の反応は臨床試験場所に送り返される準備ができ、そこで参加者自身の腎臓に直接注射することができる。時間の経過とともに，これらのSRCは罹患した腎臓の安定あるいは機能改善を助ける可能性があり，腎機能を温存することにより透析や移植の需要を潜在的に遅らせることができると信じられている。

臨床研究により、2型糖尿病による慢性腎臓病患者において、ReactionはEGFRの安定或いはEGFRの低下率を緩和することによって、腎機能に積極的な影響を与えることができる。我々は、我々のReaction第3段階試験(REGEN−006およびREGEN−016と呼ばれる)および2型糖尿病によるCKD患者の治療のための製品の長期保存を可能にする低温保存バージョンのReactionバージョンを開発した。凍結保存したReaction製剤に加えて，われわれの第2段階試験(RMCL−002とREGEN−003と呼ぶ)と先天性腎臓と尿路異常の第1段階試験(“CAKUT”)(REGEN−004と呼ぶ)にゼラチン系ハイドロゲル配合を用いた。反応の低温保存バージョンは、一般に、単一の生検試料から最大5~10剤を調製することを可能にする。われわれは2つの臨床前計画(Reaction/GenとReaction/Universalと呼ぶ)があり，遺伝子組換えの生物活性腎臓細胞群を用いて罹患した腎臓に再生効果を提供する予定である。臨床前計画では“汎用ドナー”細胞集団の創出が求められており，遺伝子編集は免疫反応を生じない新たな腎臓細胞集団を産生するために用いられており，“既製”製品として使用可能である。

私たちのチームと会社の歴史は

著者らは経験豊富な内部研究開発チームを持ち、著者らの腎臓疾患経路の深い理解を利用して、様々な経路に対するマルチモード機序を有する細胞に基づく新しい治療法の発見と開発に集中している。私たちの設立以来、私たちは私たちのチームを拡大し、必要に応じてより多くの専門知識を取り入れて、私たちが完全に統合されたバイオ製薬会社になる目標を達成しました。著者らは腎臓疾患、細胞治療、開発、監督管理事務、運営、品質、製造と商業の方面で専門知識を持つ肝心な管理チームのメンバーを集めた。

ProKidney LLCの前身はPKLP(“ProKidneyバミューダ”)の完全子会社で、2018年12月に設立され、バミューダ有限責任会社として製薬業界の投資家たちによって設立された。

ProKidney(前身はRegenMed(Cayman)Ltd.(d/b/a inRegen)(“ProKidney-KY”)は2015年12月21日にケイマン諸島会社法(改正)(“ケイマン諸島会社法”)によって正式に免除会社に登録された。2020年、ProKidney-KYはRegenMed(ケイマン)有限公司からProKidneyと改名した。プロキッドニ有限責任会社

(前身はTwin City Bio LLC)(“ProKidney-US”)は、Twin City Bio LLCからProKidney，LLCと改名した。ProKidney-USはデラウェア州の有限責任会社で、2015年12月18日に設立された。2019年1月、ProKidneyバミューダはProKidney-KYとProKidney-USの全株式を買収した。

ProKidneyバミューダはProKidney−KYの株を買収し，その腎臓自己細胞療法を開発した。ProKidneyバミューダはProKidney-USを買収し、ProKidney-KYに契約開発と製造サービスを提供した。

PKLPは2021年8月5日、アイルランド1907年の“有限パートナーシップ法”(“アイルランドパートナーシップ法”)と適用された1890年にアイルランドパートナーシップ法に基づいて有限パートナーシップとして設立され、ProKidneyバミューダはPKLPの完全子会社となった。2021年9月、ProKidneyバミューダはProKidney-KYとProKidney-USでの持分を割り当てた
PKLPを買収し，ProKidney−KYとProKidney−USをPKLPの直接完全子会社とした。原腎
百慕は2022年10月に解体された。

“ProKidney”や“会社”は，一般に再編後のPKLPと閉鎖後のProKidney Corp.を指す.

私たちの戦略

我々の目標は，全面的に統合された生物製薬会社となり，CKD治療の先駆者となることである。私たちのビジネス戦略の主な構成要素は

腎疾患の概要

慢性腎臓病はアメリカとEUで非常に流行している。2018年の全国健康·栄養検査調査の既存米国データによると、米国とEUのCKD総人口は2020年の約7000万人から2030年の約8000万人、2040年の約9300万人に増加すると予想される。成人CKDの最もよく見られる原因は糖尿病、高血圧と糸球体疾患であり、児童群の中で、CAKUTは最もよく見られる原因である。米国では，年間約320万人の患者が3 b期または4期CKDを有しているとされており，そのうち120万人から180万人の患者がREPACT治療を受ける資格がある可能性がある。

私たちの方法：体細胞療法で腎臓機能の保護に努めています

自家細胞療法とは，ヒト自身の細胞を用いてヒト疾患を予防または治療することであり，これらの細胞は体外で選択，増殖，調製され，細胞由来の患者に注入される。我々の技術は，患者自身のSRCを用いることで腎機能を保護する可能性があると信じている。

Reactionは自己相同細胞混合物であり、これは、各個体の対象自身の腎臓生検組織から得られた拡大SRCから作られることを意味する。

病変腎臓の生検がわれわれの実験室に送られ，そこで腎臓細胞増幅とSRC選択が行われると，準備反応が開始された。我々は患者自身の健康前駆細胞を識別し，それを個人化製品に調製することができる。SRCは約100×10の濃度で低温保存製品に調製した6細胞/mlは、凍結して臨床現場に搬送され、そこで患者の損傷した腎臓の皮質に注射することができる。早期のREPACT注射中に重篤な出血が発生したため，非切断針設計のREPACTプログラムに変更した。臨床前研究によると、生産された反応製品が罹患腎臓の皮質に注射されると、製品の前駆細胞は腎臓全体に迅速に分布し、損傷した腎単位と間質に統合される。これまで、臨床研究により、2型糖尿病によるCKD患者に対するREPACT治療はEGFRの安定或いはEGFR低下率の緩和を通じて腎機能に積極的な影響を与える可能性が示唆された。臨床前および臨床反応治療で観察された他の改善には，代謝やろ過上の利点，UACRの安定および/または減少，腎臓皮質厚の増加，ヘモグロビンレベルの改善，リン酸カルシウムやビタミンD 3の改善がある。

反応の作用機序

SRCの移植は内因性腎臓修復機序を活性化するために分子と機序の基礎を提供すると考えられているが、内因性腎臓修復機序は慢性疾患腎臓において依然として活発である。多種のCKD動物モデル上の非臨床研究により、SRCは直接腎皮質に注射され、直接移植或いは組織置換、及び可能な傍分泌機序を通じて、腎単位の複数の位置で再生反応を産生することができ、分泌因子の影響に関与する。CKDの動物モデルにおいて、SRC治療は腎機能を保留し、蛋白尿を減少させ、著しい生存利益を提供した。また，臨床前モデルからの証拠は，SRC投与が骨やミネラル代謝や造血に関連する他の重要な腎機能を増強する可能性が示唆された。CKDの動物モデルでは，SRCはCKD二次性副甲状腺機能亢進による破骨細胞性骨吸収の進展を最大限に減少させ，赤血球産生に関連する骨髄細胞密度を改善することが証明されている。

私たちの候補製品

REPACTは現在第3段階開発にあり，2型糖尿病による中から重度CKDの治療に用いられている第2段階臨床試験が行われている。これらの試験は米国，ヨーロッパ，アジア，ラテンアメリカの約150の臨床地点で行われる予定である。これまで，2型糖尿病による慢性腎症患者の臨床研究により，REACTION治療はEGFRを安定させることで腎臓代替療法(“RRT”)を延期あるいは阻止する可能性が示唆されてきた。早期研究で観察されたREACTの他の潜在的改善には，UACRの安定，腎臓皮質厚の増加，血清炭酸水素塩の改善およびヘモグロビンレベルの安定がある。REACTIONの潜在的利益は、2つの十分な対照臨床試験を含む第3段階計画において評価されるであろう。

現在行われている臨床開発は，経皮的腎臓注射法を用いて，外来当日のプログラムで意識的鎮静を用いて行う予定である。この手術は一般的に耐性が良好であり，最もよく観察される手術に関連するイベントは嘔気，嘔吐，発熱と腎生検血尿である。RMCL-002では

この試験では，我々の現在の第3段階試験で使用されている異なる配合の反応製品と異なるプログラムを用いて，一人の参加者が瘢痕形成や線維化および腎機能低下を含む深刻な有害事象を経験した。第2の被験者は、比較増強されたコンピュータ断層撮影(CT)画像において腎臓血流量の減少および腎機能の低下を認めた。また、注射関連の痛み、腎臓に関連する事件、例えば血腫、腎血管事件、EGFR低下と急性腎臓損傷を含む深刻な不良事件を報告した。その他の深刻な不良事件は、急性心筋梗塞、急性呼吸不全、末期腎症と冠状動脈疾患もすでに報告されており、通常は2型糖尿病患者の併存と関係がある。

背景と未満足の需要

慢性腎病

慢性腎臓病の特徴は進行性疾患であり，治療介入がなければ，患者が死亡あるいは終末期腎臓疾患(ESRD)に達するまで病態が悪化する。CKD患者の腎臓は進行性損害と機能喪失があり、実験室検査により、EGFR減少及び/或いは尿アルブミン排泄増加は明らかであることを発見した。CKDの全世界の成人罹患率は10%と推定され、異なる人群の範囲は8-16%である。慢性腎臓病は通常糖尿病などのかなり大きな合併症と関連し、そして常に潜在疾患状態と/或いはリスク要素(例えば心血管疾患、高血圧と糖尿病)の不良結果を伴い、死亡リスクの増加を招く。97%の中から重度の慢性腎臓病患者の無症状の疾患であり，この段階の慢性腎臓病と 心血管疾患のリスクは2倍から4倍に増加し、同時に各種の原因の死亡率は明らかに増加した。一部のCKD患者だけが末期腎症(即ち5期疾病)に進展したが、人類の期待寿命の延長はますます多くの慢性病患者と末期臓器不全患者を招いた。高価な治療を受けても，末期腎症患者の発症率と死亡率は高い。生存のためには，終末期腎症患者は腹膜透析，血液透析あるいは腎移植による腎臓代替治療(RRT)が必要である。CKDの進展を予防或いは遅延し、内科合併症の発生と治療合併症を遅延させることはCKD治療の重要な策略である。許可された慢性腎臓病患者を治療する方法はすでにある患者の慢性腎臓病の進展を遅らせることができることが証明された。しかし、多くの患者は引き続き腎機能を失い、末期腎症に進展した。

成人慢性腎臓病の主要な病因は糖尿病と高血圧である。CKD症例のほぼ半分は糖尿病によるものであり，高血圧の有無にかかわらずである。慢性腎臓病の発病率は引き続き増加し、これは主に全世界の2型糖尿病と代謝症候群の発病率の増加によるものである。腎機能の分期と分級はEGFRと尿アルブミン排泄(“アルブミン尿”)の測定に依存する。KDIGO 2012慢性腎臓疾患評価と管理臨床実践ガイドラインは全科医師と腎臓科医師が成人と児童慢性腎臓病に対する評価、分類と管理を助けるためのガイドラインを提供した。以下に示すように、図1は2種類のEGFR測定結果に基づいてESRDのリスクを“低”から“極めて高い”に分類し、範囲は>90 ml/分/1.73メートルからなる2至れり尽くせり2蛋白尿の分類は300 mg/gから様々ですEGFRが到達すると23ヶ月以上持続し、通常透析または腎移植治療が行われる。

CKD分類推定要約

CKD患者の治療の重点は合併症(例えば糖尿病と高血圧)と内科合併症を治療し、心血管リスクを下げ、腎機能低下を緩和し、そして腎機能不全或いは腎臓代替治療の準備である。多くの患者にとって、慢性腎臓病は心血管疾患と2型糖尿病などの複雑な共病群の一部である。

医薬治療は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤および/またはアンギオテンシン受容体遮断薬、ナトリウム-グルコース共輸送体-2(SGLT-2)阻害剤、非ステロイド性鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、血糖コントロールおよび脂質低下治療のためのインスリンおよび/または抗糖尿病薬のいずれかまたは全部を含むことができる。

患者が終末期腎症に達した場合，通常腎透析や移植の形でRRTを行い，延命する必要がある。アメリカとその他の先進国の大多数の透析患者は主に血液透析、腹膜透析或いは家庭血液透析の形式で透析を受けている。透析は正常機能のない腎臓に蓄積した毒素を除去することができ，腎不全時には透析も液体と電解質のバランス回復に寄与する。血液透析は多種の深刻な合併症及び生活の質に対する妨害と関係がある。腎臓移植は現在依然として末期腎症を治療する最も有効なRRT形式であるが、器官は長期的に不足している。患者が移植した腎臓の安全を確保できれば，拒絶反応を防ぐために長期的な免疫抑制治療を行う必要がある。免疫抑制剤の使用はより高い感染率をもたらし，長期的には何らかのタイプの癌を引き起こすこともある。異種移植は未来にヒト器官、組織と細胞需給不足を埋める有望な代替方法である可能性があるが、現在免疫障害は臨床異種移植の制限要素である。

患者は既存の治療時に腎機能を喪失し続けているが，CKD治療のコストは高く，CKDとESRDの発生率および関連支出は引き続き上昇すると予想される。アメリカの医療保健支出の主要な源として、CKD受益者の毎年の医療保険支出は約860億ドルである。ESRD受益者の連邦医療保険支出は約520億ドル，連邦医療保険優勢は約180億ドルであり，1患者あたり毎年透析に用いる総コストは9.5万ドルを超えている。

臨床発展

著者らが完成した臨床試験と現在行われているREACTION臨床試験を以下にまとめ，試験中に試験された候補製品の名称はNeo−Kidney Augment(“NKA”)のいくつかの試験が完了した後にREACTIONに変更された。

以下の要約には一時的な結果も含まれており，その根拠は当時利用可能なデータの初歩的な分析であり，その結果，関連結論，結論は具体的な実験に関するデータをより網羅的に審査した後に変更される可能性がある.特に私たちは発表しました仮われわれが行っているRMCL−002第二段階臨床試験の中期結果は2023年11月に発表される。完成したREGEN−003第2段階臨床試験とREGEN−004第1段階臨床試験の最終結果を提出した

臨床試験は2023年末にFDAに提出される。われわれはすでにREGEN−006第3段階臨床試験の募集を開始しており，REGEN−016第3段階臨床試験は2024年に開始予定である。我々が完成する可能性のある臨床試験の中期結果は必ずしも未来のデータからの結果を示すとは限らず、またより多くの患者データの獲得に伴い、1つ以上の臨床結果が実質的に変化するリスクが発生する可能性がある。初歩的な結果あるいはベースラインの結果は依然として監査とチェック手続きを守らなければならず、これは最終データが私たちが以前公表する可能性のあるいかなる初歩的なデータと大きく異なることを招く可能性がある。したがって、最終データを得る前に、中期と予備データを慎重に見なければならない。

糖尿病による慢性腎臓病

第1段階臨床開発(TNG−CL 010とTNG−CL 011)

TNG−CL 010はREACT(従来NKAと呼ばれていた)に対するオープンラベル安全と送達最適化研究であり，スウェーデンでCKD被験者に行った。TNG-CL 010は2013年4月に着工し、2014年12月に完成した。TNG-CL 011も米国で行われた2型糖尿病およびCKDによって引き起こされるCKD対象に対する開放ラベルの安全性および送達最適化の研究である。TNG−CL 011は2014年2月に最初の科目の登録を開始し，2014年12月に完成した。

これらの試験の主な目的は、1つの腎臓に注入した場合の反応の安全性と伝達を評価することである。6人のスウェーデン患者(TNG-CL 010)および1人のアメリカ患者が選ばれ、年齢53-70歳、EGFRレベル19-34(平均25+/-2、Cystatin C)、ヨードハイアルコール除去量15-39(平均26+/-3)。TNG−CL 011には2型糖尿病による慢性腎症患者が登録されている。

第1段階試験の結果，腎臓に投与した場合，REPACTの耐性は良好であり，REPACTからの有害事象はなかった。投与前と投与後の腎機能低下を比較したところ，この段階1試験でREACTIONを受けた被験者の透析遅延は約1.5年であり，EGFRが投与前よりベースライン低下速度が減少したことに基づいていた。投与した腎臓皮質厚は注射時の平均14 mmから1年後の約16 mmに増加した。反応注射後，被験者のACRによりヨードハイアルコール除去により腎機能を温存した。ベースライン貧血を有する被験者(7人中3人)はReaction投与後にヘモグロビンレベルが改善し，残りの被験者は研究期間中に正常レベルを維持した。REACT投与後の前6カ月では，6名中3名の患者の降圧薬が減少した。

TNG−CL 011からのデータは、第2段階に進行した臨床データパケットの一部としてFDAによって受け入れられる。

第二段階臨床開発(RMCL−001、RMCL−002、REGEN−003およびREGEN−007)

RMCL-001：

RMCL-001は2型糖尿病による慢性腎症患者に対する2期、開放ラベルの安全性と有効性の研究である。この研究は2016年5月に始まり、2017年5月に終了した。

この研究の主な目的は，第二次反応注射の安全性と有効性を評価することであり，覚醒鎮静下で行われる低侵襲経皮操作を，同日の外来操作として用いた。個々の被験者のEGFRは14 ml/分/1.73 mであった2上記第1段階研究(TNG−CL 011)から登録されている。第2剤反応は，第1段階腎生検から得られた凍結保存腎細胞から作製された。被験者は3 x 10の投与量を投与された6Cells/g-KWESTそれは.被験者のEGFRは約20 ml/分/1.73メートルに増加した28カ月後，被験者の腎機能は急激に低下し，血液透析を開始した。臨床試験の発起人は透析後にこの研究を終了し，研究RMCL−002に資源を移した。

RMCL-002：

RMCL-002は2型糖尿病と慢性腎臓病患者に対して行った2期展望性、ランダム、両腕、治療延期、開放ラベル、重複投与、安全性と有効性の研究である。最初の被験者は2017年2月に本研究に入り、すべての被験者はすでにフォローアップを完成した。

この研究の主な目的は、2回の反応性注射の安全性と有効性を評価することであり、これらの注射間隔は6ケ月(目標日後4週間)で、eGFRsの20から50 ml/min/1.73 mの間の2型糖尿病によるCKDを治療することである2外来低侵襲経皮経路を用いて、覚醒鎮静下で90分未満で2種類の用量の腎臓生検を完成した。患者は2用量の3 x 10の反応を受けた6Cells/g-KWESTみんなです。

患者は腎臓生検後にランダム(1：1)に積極治療群と遅延治療群(即ち対照群)に分けられた。能動治療群の被験者は、反応製品を製造し、臨床現場に搬送した後、直ちに第1回の反応注射を受けた。6カ月後(目標日後4週間以内)、適宜2回目の注射を行った。対照的に，治療延期群の被験者は腎生検後12カ月の観察期間を受けた。延期治療群は積極治療群と比較して，非曝露群の腎機能変化率と合併症の評価を許可した。その間彼らは同期の標準看護を受けました

CKDを治療すると同時に3ケ月ごとにフォローアップ評価を行い、積極的な治療群の被験者に類似した。12ヶ月後、治療を延期した群の被験者は、6ヶ月間隔(目標日の+/-4週間)間隔で最大2回の反応注射を受け、状況に応じた。そのため、研究設計は前12ケ月に標準看護治療を受けたランダム対照群と同一時間帯に最大2回の反応注射と後続評価を受けるランダム積極治療群を含む。

第二段階臨床試験に参加した被験者の総数は83人であった。2名の被験者を中止および/または交換した後、2020年12月までに81名の被験者が入選し、そのうち41名の被験者が積極治療群に入り、42名の被験者が延期治療群に入った。

私たちは安全性と有効性の最終結果が2024年上半期に発表されると予想している。能動治療群の腎機能進展率は延期治療群の腎機能進展率と比較し，最終反応注射後24カ月以内にEGFRを予備ランダム系列測定することにより評価した。また，履歴と臨床データから得られた被験者ごとのEGFR低下率ベースライン比率を，個別被験者のREPACT最終投与後24カ月間のEGFR低下率と比較した。一次反応注射を受けた被験者(あれば)の腎機能進展率は，2回の反応注射を受けた被験者と比較することができた。試験第1部では，最終反応注射後24カ月の追跡調査を行った。本研究のオープンラベル拡張部分(第2部分)は、すべての被験者をさらに3年間追跡するために2021年2月に増加した。訪問は3カ月ごとに行い，最後のReaction注射後に合計5年間のフォローアップを行った(第1部+第2部)。

この研究の最新中期データは2023年11月に発表され，その中には研究に取り入れられた83名の患者のデータが含まれている。一時データ集が示した安全性は以前に報告された早期1期と2期試験データと一致し、耐性は常規の腎臓生検に類似している。全体的に、最新の試験データにより、2型糖尿病による末期CKD患者の中で、REACTIONは腎機能を保護する潜在力があり、最も顕著な潜在的利益は腎機能不全のリスクが最も高い患者(CKD段階4、中から重度の蛋白尿がある)であることを示した。

2024年上半期にRMCL−002第2段階研究の安全性と有効性の最終結果を提供する予定である。一時的なデータの結果は未来のデータの結果を表さないかもしれない。

Regen-003：

Regen-003はすでに完成した第2段階展望性開放ラベル、単腕、安全性と耐性研究であり、2型糖尿病による慢性腎臓病患者、特にそれらの高リスクの末期4 DKD患者の研究に用いられる。この研究は2018年3月に1人目の患者を募集した。早期研究結果は2023年1月にネット上で発表された血液浄化雑誌“2型糖尿病合併末期糖尿病関連慢性腎臓疾患の腎臓自己細胞療法(REACT)：試験設計と早期分析”(DOI：DOI：DOI.org/10.1159/10.1159)と題する原稿にある。臨床研究結果は2023年9月8日にFDAに提出された。

この研究の主な目的は2回の反応注射の安全性と有効性を評価することであり、これらの注射間隔は6ケ月(目標日後4週間)で2型糖尿病による慢性腎不全患者を治療し、そのeGFRsは14から20 ml/min/1.73 mの間である2そして低侵襲経皮経路を用いて生検した腎臓に輸送し、この経路は覚醒鎮静下で90分未満で輸送することができる。被験者のEGFRは14~20 ml/分/1.73 mであった2それは.被験者は最大2剤3 x 10の反応を受けた6Cells/g-KWESTみんなです。

この研究では，大人10名(男性5名と女性5名)を募集した。経皮的腎生検とSRC体外拡張形成反応後，CT画像ガイド下に反応産物を生検腎の皮質に注入した。9人の参加者は6ヶ月ごとに2回のReaction製品の注射を受け、1人の参加者は1回のみ注射を受けた。試験前に6ケ月の観察期間を要し、患者自身のベースラインとCKD進展率を確定した。細胞製品に関連した深刻な有害事象は報告されていない。3名の参加者は，急性腎損傷，慢性腎臓病進展，腎動静脈瘻，血腫を含むこの反応手順に関連する腎臓関連の重篤な有害事象を報告しており，いずれも輸血や血管造影介入なしに観察する必要がある。結局，平均透析期間は19.4カ月(四分位数範囲13.3−27.9)であった。2名の患者(20%)は研究を完了したが(2回目の注射後24カ月)，RRTには入らなかった。1人の患者はCOVIDに関連する合併症で死亡し、もう1人の被験者は登録約18カ月後に心筋梗塞で死亡した。この研究の結果，ハイリスクの4期と5期のDKD患者では，Reactionが透析を遅らせる可能性が示唆された。

Regen-007：

Regen-007は進行中の第二段階展望性、ランダム、開放ラベル、反復用量、2つの列、1型或いは2型糖尿病と慢性腎臓病患者に対する安全性と有効性研究である。

コホート1の主な目標は、eGFRが20~50の間の1型糖尿病および2型糖尿病によって引き起こされる慢性腎症患者において、3ヶ月間隔(目標日後60日)に最大2回の反応注射を行う安全性および有効性を評価することである

Ml/分/1.73 m2低侵襲経皮経路を用いて生組織と非生組織の対側腎臓に輸送した。また、Cohort 2の主な目標は単回反応注射を実施し、その後、2回目の反応注射をモニタリングし、実施する可能性があり、生検されていない対側腎臓に注射し、EGFRの20%低下および/または尿アルブミン/クレアチニン比(UACR)の30%増加を誘発し、事件発生後約60日以内に増加させることである。これまでの第2段階研究では，同一腎臓にREPACTを2回投与した。従来研究で観察された全体的に良好な安全性から，REGEN−007では現在両腎内投与Reactionを行っている。REGEN-007によって生成されたデータは、2つの腎臓注射による腎機能への影響をよりよく知ることができると予想され、これは著者らの第3段階で研究した用量レジメンである。

2つの腎臓を注射することにより、患者は最大限に反応細胞に暴露し、より大きな割合の腎臓腫瘍に影響を与える可能性がある。さらに、2つの腎臓を注射すると、再生治療を受ける糸球体(腎臓の濾過ユニット)の数が有効に2倍に増加した。

被験者は3 x 10のReaction注射を最大2回受けます6Cells/g-KWEST1剤当たり。この研究では、30歳から80歳までの年齢、EGFR>20、50 ml/分/1.73メートルの被験者を募集します2それは.被験者は腎生検前にランダム(1：1)に2群に分けられた。第1群は3カ月間隔で2回Reaction注射を受けた。キュー2は1回目の反応注射を受け、以下に述べるように、1回目の注射から3ヶ月以上後に第2回反応注射を行う資格があるため、トリガー条件を満たさなければならない。

キュー1の各被験者は、REPACT製品が生産され、臨床現場に搬送された直後に最初のREPACT注射を受ける。3ヶ月後、被験者は適宜2回目の注射を受ける。コホート2の被験者もREPACT製品を生産して臨床現場に搬送した直後にREPACT注射を受ける。キュー2では、被験者が1つ以上の臨床代替マーカー基準に適合している場合にのみ、第2回反応注射が行われる。第2の反応注射は、第1の注射後3ヶ月以上、再用量トリガーに達してから30日以内(目標日後最大4週間)にキュー2内の対象に注射される。再投与のトリガー因子は、(1)EGFRが30日以内に持続的に低下し、ベースラインより少なくとも20%低下する；(2)ベースラインUACRが少なくとも30%増加し、30 mg/gを超え、ベースライン測定後30日以内に測定することを含む。2回目の注射を受けたすべての被験者について，2回目の注射は生検されていない対側腎臓で行われる。

その間、プラトゥーン2の被験者は、1回目の注射後1、14(目標日後7日)、28日(目標日後7日)に同期の標準ケア治療を受け、その後、1回目の注射後3ヶ月(目標日後10日)に追跡評価を行い、キュー1の被験者と類似している。すべての被験者は、最終注射後3ヶ月毎に18ヶ月間の長期フォローアップを行う。また，各被験者のベースライン腎臓衰退率は，初回投与REPACTの24カ月前に得られた十分な歴史と臨床データに基づいて，一定期間の腎機能不全進展率をモニタリングする比較指標とした。REGEN-007の主要な治療効果の終点は腎機能衰退率の減弱であり、これは18ケ月以来のEGFR総(急性+慢性)傾斜と注射前基準値の変化によって示された。主な安全終点は最後のREPACT注射後18カ月以内に発生した治療緊急不良事件である。Regen-007は非盲検法研究であり、その中でキュー1患者は著者らの第3段階計画中の患者と同じ治療方案を受け、これらの患者はランダムに有効なARMに割り当てられる。

REGEN−007は，我々の第3段階計画で観察された臨床的利益にいくつかの知見を提供する可能性があると信じている。

私たちはすでにREGEN-007の募集を完了し、合計53科目です。著者らは2024年にこの研究の中期データを報告し、限られた数量のCohort 1患者の12ケ月のフォローアップを反映し、2025年上半期にCohort 1の完全な12ケ月のデータを報告する予定である。

第三段階臨床開発：Proact 1とProACT 2(REGEN−006とREGEN−016)：

我々は2021年10月28日にREPACTのRMAT称号を申請し，FDAの承認を得た。RMAT指定の想定とFDAの指示により，REPACTの臨床前と臨床開発と製造状況を審査し，候補製品承認を支援するための計画臨床計画を検討するために，FDAと包括的·多学科B型会議を開催することが求められている。FDAは我々が会議要求で提起した質問に対して詳細な書面回答を提供し，クラスB会議は2022年3月に開催された。その会議の結果として、第3段階試験設計と端末を修正した

我々は引き続き米国の臨床開発計画を推進し、FDAの登録計画に対する期待と要求の解像度を高め、承認に必要な試験の設計、生産分析、比較可能性研究を含む、以下に述べる。

REGEN-016/PROACT 2：

Regen-016(PROACT 2)は計画した3期ランダム、二重盲検、偽対照、両側腎投与量、対照治療効果の研究であり、2型糖尿病(特にEGFRは20 ml~44 ml min/1.73 mの間)による3 bと4 CKD期の被験者の反応に用いられる2中から重度の蛋白尿(UACRは300から5，000 mg/gの間)がある。この研究はヨーロッパ、ラテンアメリカ、アジア太平洋地域、アメリカのいくつかの臨床センターで行われる。

この研究の主な目的は最大2回から3ケ月離れた反応注射を評価し、低侵襲経皮経路を用いてそれを生組織検査と非生組織検査の対側腎臓に輸送することである。登録された対象は、疾患段階および看護基準に従って階層化され(例えば、SGLT 2および/またはMRAを使用して)、次いで、腎臓生検の前にランダム(1：1)に治療群または“覆面”偽対照群に割り当てられる。計画募集総人数は600門である.

治療群の被験者は3 x 10のReaction注射を2回受けます6Cells/g-KWESTそれは.この研究は30歳から80歳の間の研究対象を募集してEGFRを行います>20とMl/分/1.73 m2.

治療群の各被験者は、腎生検後約14週間以内に第1回反応注射を受ける。3カ月後，対側腎臓に2回目の注射を行う予定である。対照群の被験者は2回の偽注射を受け，1回目は偽生検後12週，2回目は1回目の偽注射後3カ月で行った。その間、対照群の被験者は治療群の対象と同じ時間間隔のフォローアップ評価を受けながら、同期の標準看護治療を受ける。すべての被験者は、世界的な実験終了日が発表され、研究訪問が終了するまで、この研究を継続する。

主な複合ゴールは最初の注射から最初の時間までです

同社の契約制合格者(QP)は最近、EUでREACTを発行·配布する準備状況を評価する監査を行い、EUの臨床場所に製品を配布·配布する前に、解決すべき品質管理システムファイルにいくつかの欠陥があることを発見した。したがって、EUと世界標準の第3段階計画を満たすために私たちの能力を最適化し、商業製造に移行しようとすると、製造は一時停止される。一時停止しなければならない安全事件は何もない。PROACT 2は2024年下半期に募集を開始することが予想される.

REGEN-006/PROACT 1テスト：

REGEN-006(PROACT 1)は進行中の3期ランダム、盲法、両側腎投与量、偽対照、対照治療効果の研究であり、2型糖尿病による慢性腎症患者の反応を研究するために用いられる。この研究方案は修正されており、4期CKD患者のサブセット(EGFRは20 ml~30 ml min/1.73 mの間にある)に重点を置いている2)および末期3 b CKD(EGFRは30 ml~35 ml min/1.73 mの間である2)に蛋白尿を伴う。この研究は米国，カナダ，オーストラリア，メキシコ，台湾，イギリスの臨床センターで行われる。

EUおよび世界標準の第3段階計画を満たすために生産を一時停止し、その能力を最適化するために、企業は、RMCL−002の中間データおよび支払者および健康技術評価(HTA)の専門家からのフィードバックに基づいて、REGEN-006を積極的に修正して、成功の可能性を増加させるためにREGEN-006を積極的に修正している。同社はEGFR登録範囲を現在の20~50 ml/分/1.73平方メートルから新たな20~35 ml/分/1.73 mの範囲に修正する2それは.この修正は腎臓疾患の進展リスクが最も高い患者への関心を反映している。医療看護に関する大きなコスト負担により，これらの患者も特に支払者の興味を引いている。臨床サイトのフィードバックによると、同社はより多くの行政改革を取り入れ、運営効率と臨床サイトの参加度を高める予定である。このような合意にどんな変更も必要なセキュリティ問題はない。同社は2024年初めに規制機関にこの研究案修正案を提出し、2024年上半期に被験者の登録を再開する予定だ。

この研究の主な目的は最大2回から3ケ月離れた反応注射を評価し、低侵襲経皮経路を用いてそれを生組織検査と非生組織検査の対側腎臓に輸送することである。この研究で最初に計画された600名の被験者は，すでに登録されている約85名の被験者を含め，総目標登録者数は約685名の患者に増加する。治療群の被験者は3 x 10のReaction注射を2回受けます6Cells/g-KWEST.

主な複合ゴールは最初の注射から最初の時間までです

被験者はランダム(1：1)を治療群と偽手術対照群に分け，腎生検前に行った。

治療群の各被験者は、腎臓生検後約14週間以内に第1回反応注射を受ける。3カ月後，第2剤を対側腎臓に注射する予定である。対照群の被験者は2回の偽注射を受け，1回目は偽生検後12週，2回目は1回目の偽注射後3カ月で行った。その間、対照群(Sham)の被験者は、同期の標準看護治療を受けながら、1回目の注射後1、14および28日(+7日)、その後、1回目の注射後3カ月(+10日)で後続評価を行い、治療群の被験者と類似した。すべての被験者は、世界的な実験終了日が発表され、研究訪問が終了するまで、この研究を継続する。

他の臨床発展研究

REGEN-008

REGEN−008は進行中の第3段階，展望性，開放ラベル，観察性主方案研究であり，糖尿病と慢性腎症患者を対象としており，これらの患者は以前に登録されREPACT治療を受けている。REGEN-008メインプロトコルの下で2つのサブ研究がある：

Regen-008亜研究1は多中心、展望性、非介入性、長期観察性延長研究であり、被験者は以前の介入性臨床研究にFresh Reaction製剤を登録し、服用した。参加者たちは5年間にわたる監視を受けるだろう。

Regen−008サブ研究2は，研究参加者が以前に受けた凍結保存製剤の反応を追跡することを目的としている。この研究では，参加者は5年(60カ月)に追跡され，前回の研究アクセスプロトコルが終了したことから計算される.

REGEN-015

多用量研究REGEN−015は，1型または2型糖尿病による慢性腎症患者の反応に関する計画の第1段階開放ラベル研究である。この研究の期待目的は，以前にREACT治療を受けた参加者にREPACT注射を補充する安全性を評価することである。同社はREGEN−015が臨床開発計画全体の価値を増加させたとは考えず，この研究を行わないことにした。患者は反応を受けず，この研究は2024年に本格的に終了する。

REGEN-004

Regen-004は完全な第1段階展望性、開放ラベル、単腕、安全性、耐性と早期治療効果研究であり、CAKUTの慢性腎臓病被験者の反応に用いられる。

この研究の主な目的は，最大2回6カ月(目標日後4週間)離れた反応注射の安全性と有効性を評価し，低侵襲経皮経路を用いて，覚醒鎮静下でCAKUTによるeGFRsが14~50 ml/min/1.73 m 2のCKD患者に90分未満で投与することである。5人の被験者がこの実験に参加した。被験者は2剤3 x 10の反応を受けた6Cells/g-KWEST.

全5名の被験者が1回目の注射を受け，4名の被験者が2回の注射を受けた。試験は2023年1月に終了し、最後の患者は最後に診察を受けた。研究期間のほとんどの時点で、EGFRの平均レベルはベースラインよりやや低下した。

その結果、EGFR低下率(標準偏差)は-0.4(2.28)mL/min/1.73 mと推定された2注射前の間、毎年-2.1(1.35)ml/分/1.73 m2および-1.4(0.93)ml/分/1.73 ml/分2注射後毎年。

この研究の最終結果は2023年12月にFDAに報告された。その会社は現在これ以上この兆候を求めないだろう。

競争

生物技術と製薬業界の特徴は技術進歩が迅速で、競争が激しく、知的財産権を強調することである。我々は、尿細管および糸球体細胞薬物調節剤(例えば、SGLT 2阻害剤)、抗線維化薬(例えば、鉱物皮質ホルモン受容体アンタゴニスト(MRAs))、グルコース依存性インスリン放出刺激剤(例えばGLP-1アゴニスト)、誘導多能性細胞、他の自家間葉系幹細胞および機械的腎補助装置(例えば、埋め込み型およびウェアラブル腎透析機)の開発者、ならびに腹膜透析および家庭透析の進展を含む、主要かつ専門的な製薬およびバイオテクノロジー会社を含む異なる源からの潜在的競争に直面している。他社は世界的に細胞による臨床試験を行っており，臍帯，脂肪，骨髄由来の間葉系幹細胞を用いて慢性腎症を治療している。日本ではヒト誘導多能性幹細胞による腎臓疾患治療の早期段階が行われている。

私たちが開発と商業化に成功したどの候補製品も、現在の治療法と将来出現する可能性のある新しい療法と競争するだろう。私たちのすべての候補製品の成功に影響を与える重要な競争要素は、治療効果、安全性、用量、コスト、販売促進支援の有効性と知的財産権保護を含むと信じている。具体的な反応については，承認されれば，その成功に影響を与える重要な競争要因には，予想される患者集団，用量および投与の相対的利便性および有効性が含まれると予想される。

CKDを制御するための薬物を開発した他の他の単独またはパートナーと協力して、研究および開発の面で明らかに多くの財務資源および専門知識を持っている 研究開発、臨床前テスト、臨床試験、製造とマーケティングはすべて私たちよりよくできている。我々の主な競争相手はSGLT 2阻害剤の開発者であり，Canagliflzin(楊森製薬会社などで販売されている名称はInvokana)，ダパリフジン(アスリコン社や百時美施貴宝社などで販売されているブランドFarxigaやForxiga)やempagliflzin(社が販売しているJardiance)，MRAsは最近慢性腎臓病の進行リスクを低下させるための小分子療法，特にフェナノン(バイエル株式会社を含む販売会社名)であると考えられる。最近，2型糖尿病や肥満症の治療のために承認されたグルカゴン様ペプチド−1アゴニストは，業界協会の強力な支持のもと，2型糖尿病，末期慢性腎臓病，終末期腎症患者の全因死亡率を低下させるために使用されており，Semagluide(ノワノード社によるOzempic，Rybelsus，Wegoyのブランド販売)やtirzepatide(礼来社が販売しているブランド)を含む。将来の協力、合併、買収は、より少ない数の競争相手に資源をさらに集中させる可能性がある。

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のある製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安い製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス潜在力は減少または解消されるかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関からその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立したり、私たちの開発をもっと複雑にしたりする可能性がある。これらの競争相手はまた臨床試験のために類似の合格科学と管理人材バンク、場所と患者集団、及び著者らの計画のために補充或いは必要な技術を奪い合う可能性がある。

供給と製造

私たちは過去20年間、化学、製造、制御(CMC)の製造技術を開発したと信じている。このようにする過程で、私たちはかなりの知的財産権を構築し、広範な製造技術を結合して、一致した品質で製品を製造することができるようにした。

高いレベルの製造と監督管理の専門知識の支持の下で、私たちの内部製造能力は臨床試験で迅速に進歩できるようにした。私たちの現在の製造能力は、私たちの臨床試験を供給するのに十分な数の臨床試験材料を提供することができると信じている。私たちが私たちの候補製品を開発し続けるにつれて、私たちは私たちの製造能力を拡大する必要があるかもしれない。ノースカロライナ州ウィンストン-セレムに位置する製造施設と品質システムは全世界の品質基準を満たすことを目的としている。臨床反応製品の生産には通常約12週間を要する。これまでに，我々の製造チーム，施設，生物処理能力は200種類以上の細胞療法を生産してきた。

同社の契約制合格者(QP)は最近、EUでReactionを発行·配布する準備状況を評価する監査を行い、品質管理システムファイルにいくつかの欠陥があることを発見した

EUの臨床サイトに製品を発表して配布します。したがって、EUと世界標準の第3段階計画を満たすために私たちの能力を最適化し、商業製造に移行しようとすると、製造は一時停止される。一時停止しなければならない安全事件は何もない。

我々の生物プロセスはFDAとEMAの審査を通過しており，検証活動が行われており，Reactionの潜在的な発売に向けたビジネス準備が予定されている。私たちは必要に応じて日々増加する需要を満たすために私たちの製造能力を拡大する計画だ。

私たちのビジネス戦略の重点は、必要な規制承認を得られれば、予想される市場反応を満たすために規模を拡大することです。

必要な規制承認を得たと仮定して，商業反応製品の製造コストをさらに低減するために生物プロセス開発を改善する予定である。培地は反応処理の中で最も高いコストであり，生物プロセスや自動化による培地使用量の削減を模索している。さらに私たちの最終的なビジネス反応製品は 計画は冷凍保存のレシピであり，我々の新しい反応レシピと比較して製造コストを低減することが予想される。大口調達の積極的な交渉材料の定価を利用して、コスト低減をさらに推進する見通しだ。しかし，REPACTをビジネス規模で生産した場合，我々の第3段階試験の製造コストは，我々が最近完成した第2段階RMCL−002研究よりも実際に低い保証はない。多くの要因は、我々が期待している自動化効率、サプライチェーンにおけるコスト超過または効率低下を達成できなかったこと、およびReactionの製剤または生物処理をコストを低減する方法で改善できなかったことを含む、これらのコスト低減を達成できない可能性がある。

知的財産権

私たちの成功は、私たちの候補製品、技術、およびノウハウのために独自の保護を獲得し、維持し、他人の固有の権利を侵害することなく運営し、他の人が私たちの固有の権利を侵害することを防止する能力があるかどうかにある程度依存する。私たちの政策は、アメリカやアメリカ以外の司法管轄地域で当社のノウハウ、発明、改善、候補製品に関する特許保護を求め、獲得することを求めることであり、これらは私たちの業務の発展と実施に非常に重要です。例えば、私たちは、各候補製品のために物質組成をカバーする特許を出願しているか、または、各臨床試験使用方法をカバーする特許保護を求めている。私たちはまた、ビジネス秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新、潜在的な許可内の機会に依存して、私たちの独自の地位を発展させ、維持することができます。また、適切な場合には、規制当局が私たちの製品を承認するのに要する時間を補うために、規制機関が私たちの製品を承認するのに要する時間を補うために、米国、ヨーロッパ、他の国の法的枠組みから利益を得ることが予想される。

私たちは新技術と候補製品を開発すると同時に、私たちの知的財産権戦略を評価し、改善していく。私たちは、適切な時期に、私たちが競争に適応したり、ビジネス機会を改善したりすることを求めているところを含めて、私たちの知的財産権戦略に基づいてより多くの特許出願を提出する予定です。また、私たちが開発した新しい技術を保護するために、私たちが適切だと思う場合に特許出願を提出する予定です。

使用方法のような我々の独自技術、独自の細胞ベース反応製品、および関連方法をカバーするために、19個の特許シリーズを代表する特許出願を提出した。2023年12月31日現在、我々の完全所有特許産業には、発行または未解決の特許出願317件、うち9件が発行されている米国特許、係属中の米国非仮特許出願10件、係属中の米国仮特許出願5件、係属中の特許協力条約(PCT)2件、発行された外国特許172件、および異なる外国司法管轄区における未解決外国特許出願119件が含まれている。

特に、我々の特許シリーズは、発行された34の特許および8つの係属中の特許出願を含む、Reaction、移植可能な構造、および腎機能を改善するために使用されるまたは腎臓疾患を治療するための細胞のための請求項に記載されている。この一連の特許は、米国(3つのライセンス特許)、欧州(2つのライセンス特許、各特許はそれぞれ7カ国/地域で検証されている)、中国、日本、韓国を含む9つの司法管轄区で許可されている。特許期間の調整または延長がない場合、発行された特許と、その家族の8つの保留出願から発行される可能性のある任意のさらなる特許とは、2029年に満了する予定である。

私たちはまた、私たちの反応製剤と製剤の製造方法に対する2つの特許シリーズを持っている。これらの家族のうち、米国、中国、日本、韓国、カナダを含む複数の管轄区で16件の特許を取得した。私たちはまた5つの特許出願がヨーロッパ、カナダ、メキシコ、オーストラリアを含む複数の管轄区域で決定されている。この2つの特許ファミリーの特許は、未決定出願で発行される可能性のある任意の特許を含み、2031年から2038年の間に満了すると予想され、具体的にはそれぞれの出願日に依存し、特許期限の調整または延長はない。

さらに、我々は、我々の独自の方法で調製されたReaction中の腎細胞が治療作用を示す表現型および機能的特徴を有することを保証するために、品質管理方法を採用することを要求する2つの特許ファミリーを有する

活動します。第1の特許家族では、米国(2つのライセンス特許)、欧州(2つのライセンス特許、うち1つは21カ国で検証され、もう1つは20カ国で検証されている)、中国(2つのライセンス特許)、日本(2つのライセンス特許)、韓国(2つのライセンス特許)、香港(2つのライセンス特許)、オーストラリア(2つのライセンス特許)、ニュージーランド(2つのライセンス特許)を含む61件の特許ライセンスを有している。米国、ヨーロッパ、オーストラリア、中国、韓国を含む10件の特許出願が複数の司法管轄区域で決定されている。発行された特許、および一連の10個の保留出願から発行される可能性のある任意のさらなる特許は、いかなる特許期間の調整または延長も行うことなく、2033年に満了すると予想される。私たちの第二の特許シリーズでは、私たちは16件の特許出願がアメリカ、ヨーロッパ、日本、中国、カナダを含む複数の司法管轄区域で審査されています。これらの出願から発行されるいずれの特許も、特許期間の調整や延長を行うことなく、2041年に満了することが予想される。

我々はまた、DKDまたは先天性異常に起因する腎臓疾患のような腎機能の改善および/または腎臓疾患の治療方法に関する3つの特許ファミリーを有する。これらの家族のうち、私たちは、米国、ヨーロッパ、香港、中国、韓国、日本、オーストラリア、ブラジル、メキシコ、イスラエル、カナダ、メキシコを含む米国特許と、15の管轄区で提出された29件の未解決特許を含む3つの発行された特許を持っている。私たちが発行する米国特許は、特許期限の調整や延長を行うことなく、2037年に満期になる見通しだ。これら3つの特許シリーズの特許が発行されれば、それぞれの出願日に依存し、特許期限の調整や延長はなく、2036年から2042年までの間に満了すると予想される。

さらに、私たちは私たちの革新的な側面についてもっと多くの申請をする予定で、これらの方面の特許期限はこれらの日を超えるかもしれない。

個別特許の期限は、このような特許を取得した国の法律にかかっている。我々が現在出願を提出している国では，特許期間は優先出願である非臨時特許出願の最初の提出日から20年である。しかしながら、米国特許の期間は、規制部門の承認を得て薬物の販売を許可するのに要する時間(特許期間の延長)または米国特許商標局(USPTO)(略称USPTO)が特許訴訟中に遭遇した遅延による遅延を補償するために延長することができる 特許期間調整)。例えば、ハッジ·ワックスマン法は、FDAが承認した薬物が特許満了後に最大5年間の特許期間を延長することを許可する。特許期間の延長の長さは，薬品が審査過程で監督審査と職務調査にある時間の長さと関係がある。特許期間の延長は、製品が承認された日から14年を超えることができず、承認された薬物またはその使用方法に関する特許を延長することしかできない。補完保護証明書と呼ばれる類似の特許延期は、ヨーロッパにもある。特定の他の管轄区域でも、特許の有効期間を延長するための法的枠組みがある。私たちは現在、私たちが合格特許を持っていて、延長期間を得ることができる任意の司法管轄区域内で、私たちが発行した任意の特許のために特許期間の延長を求めるつもりですが、米国のFDAを含めて適用可能な規制機関は保証できません。このような延長を承認すべきかどうか、延長期間が承認されても評価することに同意します。さらに、私たちの特許が延長されても、その特許は、特許の延長部分を含めて、米国または外国の最終管轄権裁判所によって無効または強制執行不可能と判断される可能性がある。

他のバイオテクノロジーや製薬会社と同様に、私たちが候補製品や技術に対する特許地位を獲得し、維持できるかどうかは、これらの未解決特許の有効な特許主張を成功させ、承認された場合にこれらの特許主張を実行するかどうかにかかっている。しかし、私たちが係属中の特許出願、および将来第三者から提出または許可される可能性のある任意の特許出願は、特許の発行につながらないかもしれません。私たちはまた私たちの特許で許可または実行される可能性のある特許請求の範囲の広さを予測することができない。また、我々の競争相手は、類似の作用機序を有する製品を独立して開発し、商業化し、私たちの特許を侵害することなく、私たちの治療方法や戦略を複製することができるかもしれない。私たちが開発する可能性のある治療製品の臨床開発と規制審査には多くの時間がかかるため、私たちのどの製品が商業化できる前に、どの関連特許も商業化後の短い期間で期限が切れたり、有効に維持されたりして、どのような特許のいかなる利点も弱める可能性がある。また、私たちが発行した特許であっても、臨床候補者の商業化において私たちの技術を実践する権利がある保証はありません。製薬分野の特許と他の知的財産権は絶えず発展する分野であり、多くのリスクと不確定性を有し、第三者は臨床候補薬物の商業化を阻止する特許を持っている可能性がある。

バイオテクノロジーと製薬産業の特徴は特許と他の知的財産権に関する広範な訴訟だ。私たちが私たちの候補製品と技術のために私たちの特許地位を獲得し、維持することができるかどうかは、承認または承認可能なクレームを成功的に実行できるかどうかにかかっている。しかし、私たちの承認された治療薬市場を保護するために私たちが依存する可能性のある特許を含む私たちの任意の特許は、最終管轄権の裁判所によって無効または実行不可能と判断されるかもしれない。あるいは、私たちは私たちの特許の期限に影響を与えるか、実行可能な方法で訴訟を解決することが私たちの利益に合致すると決定することができる。米国や他の国の特許法または特許法解釈の変化は、私たちの発明を保護し、私たちの知的財産権を実行する能力を弱める可能性がある。したがって、私たちは、私たちの特許または第三者特許に付与された特許請求の範囲の広さまたは実行可能性を予測することができない。

商業秘密

特許に加えて、私たちは非特許の商業秘密とノウハウ、および持続的な技術革新に依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持することができる。私たちは、私たちのビジネスパートナー、協力者、従業員、コンサルタントとの秘密協定、および私たち従業員との発明譲渡協定の一部を使用して、私たちの独自の情報を保護することを求めています。これらのプロトコルは、我々の独自の情報を保護し、発明譲渡プロトコルの場合、第三者との関係によって開発された技術の所有権を付与することを目的としている。このような合意は違反されるかもしれないし、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済策がないかもしれない。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。私たちのビジネスパートナー、協力者、従業員、およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利に関する紛争が生じる可能性がある。

政府の監督管理

アメリカでは、生物製品は、細胞ベースの再生療法製品を含み、連邦食品、薬物と化粧品法(“FD&C法”)、公衆衛生サービス法(“PHS法”)と他の連邦、州、地方と外国法規の規制を受けている。その他の事項以外に、“食品と薬物規制法”と“小霊通法案”及びその相応の法規はすべて生物製品に関連する研究、開発、臨床試験、テスト、製造、安全、効果、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、流通、報告、広告とその他の宣伝方法を管理する。細胞に基づく治療製品のすべての臨床試験レジメンはFDAによって審査されなければならない。どんな生物製品も販売する前に、FDAの承認を受けなければならない。規制承認を得る過程と、その後適切な連邦、州、地方、外国法規を遵守する過程には多大な時間と財力がかかり、私たちは必要な規制承認を得ることができないかもしれない。

遺伝子または細胞療法、遺伝子テストおよび遺伝子研究の倫理、社会および法律の懸念は、追加の法的規制、または使用可能なプロセスを制限または禁止する可能性がある。連邦と州立法機関、機関、国会委員会、そして外国政府はバイオテクノロジーをさらに規制することに興味を示している。より厳しい法律法規や既存の法律や法規の解釈、あるいは私たちの候補製品が安全でないと主張したり、危険を構成したりすることは、任意の製品を商業化することを阻止するかもしれません。新しい政府要求を制定し、規制部門が私たちが開発している候補製品を承認することを延期または阻止するかもしれない。立法が変わるかどうか，条例，政策やガイドラインが変わるかどうか，機関や裁判所の解釈が変わるかどうか，あるいはこれらの変化の影響(あれば)が何になるかは予測できない。

アメリカの生物製品開発プロセス

米国食品医薬品局が生物製品が米国市場に参入する前に必要なプログラムには、通常、以下のような態様が含まれる

臨床前試験

細胞ベースの再生治療製品を含む任意の生物学的候補製品を人体で試験する前に、候補製品が臨床前試験段階に入る。臨床前試験は、非臨床研究とも呼ばれ、候補製品の生物学的特性、化学、毒性、安定性と調合の実験室評価、及び候補製品の潜在的安全性と活性を評価する動物試験を含む。スポンサーは，臨床前研究の結果を，生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，提案された臨床案とともにINDの一部としてFDAに提出しなければならない。INDはFDAがヒトに研究製品の使用を許可する要求であり，ヒト臨床試験が開始される前に発効しなければならない。2022年12月29日に法律となった2023年総合支出法案(P.L.117-328)に署名し、薬物や生物製品の非臨床試験を規定する連邦食品、薬物、化粧品法案(FDCA)と公衆衛生サービス法案を改正したが、必要ではない体内にある動物実験です。修正された言語によると、スポンサーは様々なことを行うことができます体外培養分析(例えば、細胞ベースの分析、器官チップ、または微生理システム)シリコン片研究(すなわち、コンピュータモデリング)、人間または非ヒト生物学に基づく他のテスト(例えば、生物印刷)、または体内にある動物実験です。

臨床前試験の進行はGLPを含む連邦法規と要求に適合しなければならない。いくつかの長期的な臨床前テスト、例えば生殖不良事件と発ガン性の動物テストは、候補薬物のINDを研究してFDAに提出し、人体臨床試験を開始した後に引き続き行う可能性がある。

血中乳酸を支持するヒト臨床試験

臨床試験は合格研究者の監督の下で、GCP要求と規程に基づいて投与することに関連し、これらの要求と規程は研究の目標、評価する安全性と有効性標準をモニタリングするためのパラメータを詳しく説明した。すべてのプログラムはINDの一部としてFDAに提出されなければならない。対象者は臨床試験に参加する前にインフォームドコンセントに署名しなければならない。行っている臨床試験や臨床試験結果を公的登録機関に報告することも求められている。

INDは、認可されていない候補製品が州間商業で臨床研究のために輸送されることを可能にするFD&C法案の制約を受けず、FDAに対してこのような研究製品をヒトに使用することを許可する要求でもある免除を提供する。このような許可は、州間で許可されていないBLAテーマのバイオ製品候補製品を輸送し、管理する前に取得されなければならない。IND出願を支援するためには，出願人は各臨床試験の案を提出しなければならず，任意の後続の案修正はINDの一部としてFDAに提出されなければならない。また，前臨床試験の結果は，生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，臨床試験計画などとともに，INDの一部としてFDAに提出されなければならない。FDAは各IND提出後30日間の待機期間を求め，臨床試験を開始することが求められている。この待機期間は、ヒト研究対象が不合理な健康リスクに直面するかどうかを決定するために、FDAがINDを審査することを可能にすることを目的としている。INDはFDAが受信した30日後に自動的に発効し、それ以前にFDAが提案試験の継続を明確に許可する通知を発表しない限り、または1つまたは複数の提案された臨床試験に懸念または問題を提起し、臨床試験を保留する。FDAが懸念を提起したり、試験を保留したりすれば、INDスポンサーと機関は提案された試験が開始される前に任意の懸案問題を解決しなければならない。

したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可しない可能性がある。

臨床試験開始後、FDAもこの試験を臨床保留或いは一部の臨床保留を行うことができる。臨床保留はFDAがスポンサーに発表した命令であり，提案された臨床研究の延期や進行中の研究の一時停止が要求されている。一部の臨床保留はIND要求の一部の臨床仕事を遅延或いは一時停止することである。臨床保留或いは一部の臨床保留を実施した後30日を超えない後、FDAはスポンサーに棚上げ根拠に関する書面解釈を提供する。臨床棚上げや一部の臨床放置を発表した後，FDAがスポンサー調査が継続可能であることを通知した後にのみ，調査を回復することができる。

スポンサーは選択できるが，必要ではなく，IND下で外国臨床試験を行う。IND下で外国臨床試験を行う場合，放棄しない限り，FDAのすべてのIND要求を満たさなければならない。海外の臨床試験がIND下で行われていない場合、スポンサーはこの研究があるものに適合することを確保しなければならない FDAの規制要件は、この研究をINDまたは上場承認が申請可能かもしれないサポートとして使用するために使用される。特に，このような研究はGCPに従って行われなければならず，IRBや独立倫理委員会(IEC)の審査·承認，被験者のインフォームドコンセントを含め，十分な患者集団規模や統計能力など，他の臨床試験要求を満たさなければならない。FDAが必要と判断すれば，FDAは現場検査によりデータを検証できる必要がある。

臨床試験に参加する各機関を代表するIECまたはIECは、臨床試験が開始される前に、任意の臨床試験の計画を審査および承認しなければならず、IRBまたはIECは、少なくとも毎年継続的な審査および再承認を行わなければならない。IRBやIECは，対象者に提供する研究案やインフォームドコンセント情報などを審査·承認しなければならない。IRBやIECの運営はFDAの規定に適合しなければならない。IRBまたはIECは一時停止または

臨床試験がIRBの要求に沿って行われていない場合、あるいは候補製品が患者に予期せぬ深刻な被害を受けた場合、その機関またはその代表機関の臨床試験の承認を終了する。

いくつかの試験は、試験スポンサーによって組織された合格専門家からなる独立したグループによって監督され、このグループはデータ安全監視委員会(“DSMB”)と呼ばれる。このグループは，そのグループのみが保守している研究から利用可能なデータへのアクセスに基づいて，許可試験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかを判定する.

いくつかの臨床試験に関する情報は、プログラムの詳細および最終的な研究結果を含み、ClinicalTrials.govデータレジストリ上で公開されるために、特定の時間枠内で国家衛生研究院に提出されなければならない。臨床試験登録の一部として，臨床試験の製品，患者群，調査段階，研究場所や研究者，その他に関する情報が公開されている。スポンサーも完成後にその臨床試験の結果を開示する義務がある。場合によっては、これらの裁判結果の開示は、裁判が完了した日から2年に延期されることができる。対象の臨床研究や法律規定の研究結果を適時に登録できなかったことは民事罰金を招く可能性があり、また違反側が連邦政府の将来の支出を獲得することを阻止する。米国衛生·公衆サービス部(DHHS)の最終規則と米国国立衛生研究院(NIH)のClinicalTrials.gov登録と報告要求に関する対応政策は2017年に発効し、NIHとFDAはいずれも規則外の臨床試験スポンサーに対して法執行行動を提起した。

臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複または合併する可能性がある

承認後の臨床試験は，4期臨床試験と呼ばれることがあり，最初の上場承認後に行われる可能性がある。これらの臨床試験は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るためのものであり，特に長期安全なフォローアップのためである。場合によっては，FDAはBLAを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行することができる。

2023年総合支出法案では，国会でFDCAが改正され，3期臨床試験や上場許可された新薬や生物を支援する他の“キー研究”のスポンサーにこのような臨床試験の多様性行動計画の提出が求められている。行動計画には，スポンサーの多様な学生募集目標と，目標の理由やスポンサーがこれらの目標をどのように達成するかの記述が含まれなければならない。スポンサーはスポンサーが試験案をFDA審査に提出する前にFDAに多様な行動計画を提出しなければならない。FDAは多様な行動計画の一部またはすべての要求を免除することができる。多様性行動計画が第3段階試験計画やスケジュールにどのように影響するかは不明であり，FDAがこのような計画の中でどのような具体的な情報を期待するかも不明であるが，FDAがスポンサーの多様性行動計画に反対し，スポンサーに計画の修正や他の行動を要求すれば，試験開始を遅らせる可能性がある。

臨床開発のすべての段階において、監督管理機関はすべての臨床活動、臨床データと臨床試験調査人員に対して広範なモニタリングと監査を行うことを要求している。臨床試験結果を詳細に説明する年次進展報告はFDAに提出しなければならない。書面のIND安全報告書は、深刻かつ予期せぬ有害事象、他の研究の任意の発見、実験室動物、または研究者を理解するために、FDA、担当IRBs、および調査者に迅速に提出しなければならない体外培養実験により、人類被験者に対して重大なリスクがあり、或いは方案或いは研究者マニュアルに記載された試験と比べ、深刻な不良反応の発生率は臨床上重要な意義がある。スポンサーは15日以内にINDセキュリティ報告書を提出し，スポンサーがその情報有資格報告を確定した後でなければならない。スポンサーはまた、スポンサーがこのような情報を初めて受け取ってから7日以内に、任意の意外、致命的、あるいは生命に危害を及ぼす疑いのある副作用をFDAに通知しなければならない。第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験は、もしあれば、任意の指定された時間で成功しない可能性がある。

人体細胞を基礎とした製品が直接腎臓組織に入ることは新しい治療方法である。これは比較的に新しく、絶えず拡大する新型治療干与措置領域であるため、研究期間の長さ、FDAがヒト細胞に基づく治療製品の安全性、純度と有効性を確定するために研究に組み入れることを要求する患者の数を保証することができず、これらの研究で産生されたデータがFDAによって受け入れられ、発売承認を支持することも保証されない。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、生物製品の物理的特徴に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて商業大量生産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。PHS法案では，生物製品を用いた外来製剤導入のリスク低減を支援するために，属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調している。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、他の以外に、スポンサーは最終生物製品の特性、強度、品質、効力と純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，候補生物製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

アメリカの承認プロセス

候補生物製品の臨床試験が完了した後，生物製品の商業マーケティングの前に，FDAのBLAの承認を得なければならない。BLAは製品開発、実験室と動物研究、人体研究、製品製造と成分の情報、提案のラベル、その他の関連情報を含まなければならない。上場承認を支持するために、提出されたデータは、研究製品の安全性、純度、効力および有効性を決定して、FDAのその提案に対する1つまたは複数の適応の要求を満たすために、品質と数量で十分でなければならない。テストや承認過程には多大な時間と労力が必要であり，FDAがBLAの届出を受ける保証はなく，届出してもどの承認もタイムリーに承認される保証はない.

改正された“処方薬使用料法案”(“PDUFA”)によると、各BLAは相当な使用料を伴わなければならない。FDAは毎年PDUFAユーザ料金を調整する。PDUFAは登録された生物製品メーカーにも年会費を徴収している。場合によっては、小企業が初めて出願した出願料を免除することを含む、費用を免除または減免することができる。

出願が提出されてから60日以内に、FDAは、FDAが提出を受け入れる前に実質的に完了したかどうかを決定するために、提出されたBLAを審査する。FDAは、それが不完全であるか、または提出時に適切に審査できないと考えられる任意のBLAの提出を拒否することができ、より多くの情報の提供を要求することができる。この場合，BLAおよび付加情報を再提出しなければならない.再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは開始します “法案”に対する深い実質的な検討が行われた。FDAは、提案された製品が安全、純粋、有効、およびその提案に適合する1つまたは複数の適応であるかどうか、および製品の持続的な安全性、純度、および効力を保証するために、cGMPに従って生産されているかどうかを決定するためにBLAを審査する。

FDAがPDUFAで実施した業績目標と政策によると、元のBLASに対して、FDAの目標は、提出日から10ヶ月以内に標準出願の予備審査を完了し、出願人に応答し、提出日から6ヶ月間優先審査を行う出願である。FDAは常にPDUFAの目標日を達成するわけではなく、FDAがより多くの情報を提供したり、明確にすることを要求しているため、審査過程はしばしば著しく延長される。FDAは、新しい情報を考慮するために、審査プロセスおよびPDUFA目標日をさらに3ヶ月延長することができ、または出願人が明確な説明を提供する場合には、FDAが最初の提出後に発見された係属中の欠陥を解決することができる。

BLAを承認する前に、FDAは通常、この製品を生産する施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、この製品を承認しないであろう。細胞による治療製品については，メーカーがcGTPSに適合していなければ，FDAもこの製品を承認しない。これらは、ヒト細胞、組織、および細胞および組織ベースの製品(“HCT/Ps”)を製造するための方法および使用のための施設および制御措置を管理するFDAの法規であり、これらの製品は、ヒトレシピエント内に移植、移植、注入または転移するためのヒト細胞または組織である。CGTP要求の主な目的は，細胞や組織に基づく製品の製造方式の確保であり，感染症の導入，伝播，伝播を防止することを目的としている。FDAの規定はまた、組織機関がFDAに彼らのHCT/Pを登録して列挙することを要求し、適用された場合、適切なスクリーニングおよびテストによってドナーを評価する。さらに、BLAを承認する前に、FDAは通常、IND研究要求およびGCP要求に従って臨床試験が行われることを確実にするために、1つまたは複数の臨床場所を検査する。CGMP，CGTP，GCPに適合することを確保するためには，申請者は訓練，記録保存，生産，品質管理に多大な時間，お金，労力をかけなければならない。

さらに、FDAは、安全性または有効性の問題を提起する新しい生物候補の申請を含む任意のBLAを諮問委員会に提出することができる。通常，諮問委員会は臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件でアドバイスを提供すべきかを担当する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、最終承認決定を下す際にこれらの提案を考慮する。FDAは臨床試験データを再分析する可能性があり，FDAや出願人の審査過程で広く議論される可能性がある。FDAはまた、REMSがそうであると判断した場合、リスク評価および緩和策(“REMS”)の提出を要求する可能性がある

薬物のメリットがそのリスクよりも大きいことを確保し，薬物やバイオ製品の安全な使用を確保する必要がある。REMSは、制限された分配方法、患者登録、または他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師コミュニケーション計画、評価計画、および/または安全使用を保証する要素を含むことができる。FDAは具体的な状況に応じてREMSに対する要求および具体的なREMS条項を決定する。FDAがREMSが必要であると結論した場合，BLAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならない。必要であれば、FDAはREMSのないBLAを承認しないだろう。

小児科研究公平法(“PREA”)により，新製品のBLAやBLA(例えば，新たな活性成分，新たな適応など)を補充する。すべての関連小児科亜群において適応が主張される候補生物製品の安全性および有効性を評価し、安全かつ有効な各小児科亜群に対する投与および投与を支持するためのデータを含まなければならない。FDAはデータの提出を延期することを許可するか、またはすべてまたは部分的な免除を与えることができる。PREAは，新活性成分，新適応，新剤形，新投与案または新投与経路を含む製品のマーケティング申請を含むスポンサーに初期小児科研究計画を提出することを要求している2期会議終了後60日以内に、またはそのような会議がない場合には、3期または2/3期臨床試験を開始する前に、確実な範囲で早期に提出する。最初のPSPは、試験目標および設計、年齢群、関連する終点および統計方法、またはそのような詳細な情報を含まない理由、ならびに小児科研究データおよび支援情報の提供を延期または完全または部分的に免除することを要求する任意の要件を含む、スポンサー計画によって実施される1つまたは複数の小児科研究の概要を含まなければならない。FDAとスポンサーはPSPについて合意しなければならない。臨床前研究，早期臨床試験あるいは他の臨床開発計画から収集したデータから小児科計画の変化を考慮する必要があれば，スポンサーは合意した初期PSPに対する修正案を随時提出することができる。

FDAは、製品が安全で、純粋かつ有効であるかどうか、およびその製造、加工、包装、または保持されている施設が、製品の持続的な安全、純度および効力を保証するための基準に適合しているかどうかを決定するためにBLAを審査する。承認過程が長く、しばしば困難であり、適用された規制基準が満たされていない場合、または追加の臨床または他のデータおよび情報が必要とされる可能性がある場合、FDAはBLAの承認を拒否する可能性がある。FDAは、製造施設の検査結果を含むBLAの評価および付随する情報に基づいて、FDAは、承認書または完全な返信(CRL)を発行することができる。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。CRLは，申請の審査周期が完了したことを示しており，申請は現在の形で承認されない.CRLは、通常、提出中の不足点を列挙し、FDAが申請を再検討するために、大量の追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。CRLは、追加の臨床または他のデータ、追加の重要な第3段階臨床試験(S)、および/または臨床試験、非臨床研究、または生産に関連する他の重要で時間のかかる要件を必要とする可能性がある。CRLが発行された場合，申請者は，手紙で決定されたすべての不足点を解決するBLAを再提出するか，または申請を撤回することを選択することができる.これらの不足点がBLAの再提出時にFDAによって満足的に解決された場合、FDAは承認書を発行する。FDAは、含まれる情報のタイプに応じて、発行されたCRLに応答するために、そのような再提出を2ヶ月または6ヶ月以内に検討することを約束している。しかしながら、この補足情報を提出しても、FDAは最終的に、その申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。

1つの製品がFDAの規制によって承認された場合、承認は、申請に記載された使用条件(例えば、患者数、適応)に限定される。さらに、必要に応じて解決される特定のリスク(S)に応じて、FDAは、承認後に製品の安全性をさらに評価するための承認後試験(4期臨床試験を含む)を要求するために、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求することができ、試験および監視計画は、製品の商業化後に製品を監視することを要求するか、または販売および使用制限またはREMS下の他のリスク管理機構を含む他の条件を適用することができ、これらの条件は、製品の潜在的な市場および利益に大きな影響を与える可能性がある。FDAは発売後の試験或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認された製品のいくつかのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けることになる。

高速チャネル、RMAT、および優先レビュー指定

FDAには、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療するための薬物および生物製品の開発またはFDA審査プロセスを加速または簡略化することを目的とした迅速チャネル指定、RMAT指定、および優先審査を含む様々な計画がある。これらの計画は承認基準を変更することはありませんが、開発や承認過程の加速に役立つ可能性があります。

迅速なチャネル指定を得る資格があるために、FDAはスポンサーの要求に基づいて、新薬或いは生物製品を決定し、深刻な或いは生命に危害を及ぼす疾患を治療することを目的とし、そして存在しない治療法或いは1種の治療効果或いは安全要素に基づく治療法を提供することによって、既存の治療法よりも優れている可能性があることを証明し、満たされていない医療需要を満たす可能性がある。高速チャネル指定は、FDA審査チームとより頻繁な相互作用を行うための機会を提供し、製品の開発と審査を加速する。FDAはまた、NDAまたはBLAの高速チャネル製品部分を審査するために、完全な出願を提出する前にスクロールすることができ、スポンサーおよびFDAが出願部分のスケジュールについて合意し、スポンサーがNDAまたはBLAの第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことを前提とすることもできる。はい

また，迅速チャネルの指定が臨床試験中に出現したデータの支持を得なくなった場合，スポンサーがその指定を撤回したり，FDAが指定を撤回したりする可能性がある。

2016年12月に公布された“21世紀治療法案”(以下、“治療法案”)の一部として、国会は、再生医学高度療法(RMATs)の効率的な開発計画を促進し、細胞および遺伝子療法、治療用組織工学製品、ヒト細胞および組織製品、およびこのような任意の療法または製品を使用した組み合わせ製品を含む審査速度を加速させる“FD&C法案”を改正した。ReactionはFDAのRMAT称号を受けた。RMAT指定には、“小霊通法案”第361条及び“連邦法規”第1271部にのみ規定されているHct/Pは含まれていない。この計画は、深刻なまたは生命に危害を及ぼす疾患または状況を治療、修正、逆転または治癒することを目的とした再生医学療法の有効な開発と審査の加速を促進することを目的としている。スポンサーは、INDの提出と同時にまたはその後の任意の時間に、FDAに薬剤をRMATとして指定するように要求することができる。FDAは60個のカレンダー日があり、この薬物が標準に符合するかどうかを決定し、初歩的な臨床証拠があるかどうかを含み、この薬物は深刻な或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは状況の未満足の医療需要を満たす可能性があることを表明した。RMAT指定された再生医学療法を取得したBLAは、長期臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替物または中間終点を使用することによって、または大量のサイトから取得されたデータに依存して、優先審査または加速承認を得る資格がある可能性がある。RMATを指定する利点はまた、承認の加速をサポートするための任意の潜在的代替品または中間終点を検討するために、FDAとの早期相互作用を含む。加速され、承認され、承認された後に要求されるRMAT指定された再生医学療法は、電子健康記録のような臨床試験、患者登録または他の真の証拠源からの臨床証拠の提出、より大きな検証データセットの収集、または承認前にそのような治療を受けたすべての患者を承認後に監視することによって、これらの要求を満たすことができる。

最後に、FDAは、重篤な疾患を治療する薬剤または生物学的製品である場合、承認されれば、安全性または有効性の面で顕著な改善を提供する優先審査製品を指定することができる。FDAがマーケティング申請を提出する際には，具体的な状況から，他の既存療法と比較して，推奨されている薬物が治療，予防または疾患診断において有意に改善されているかどうかを決定した。著明な改善は，ある疾患の治療の有効性の向上，治療反応の制限の解消や大幅な減少，記録されている患者のコンプライアンスの向上，重篤な結果の改善，あるいは新亜群の安全性と有効性の証拠につながる可能性があることから説明できる。優先審査指定の目的は、全体的な関心およびリソースをこのような申請の評価に誘導し、FDAがマーケティング申請に行動する目標を10ヶ月から6ヶ月に短縮し、申請を提出した日から元のBLAまたは新分子実体NDAに行動することである。

1つの製品がこれらの計画のうちの1つまたは複数に適合していても、FDAは、製品がもはや資格条件に適合していないことを後で決定することができ、またはFDAの審査または承認を決定する期間が短縮されないことができる。また，迅速チャネル指定，RMAT治療指定，優先審査は承認の基準を変更することはなく，最終的に開発や承認過程を加速させない可能性もある。

承認のルートを速める

さらに、研究された製品は、深刻または生命を脅かす疾患の治療における安全性および有効性、ならびに既存の治療方法よりも意義のある治療利益を提供する製品は、FDAの加速承認を得る可能性があり、十分かつ制御された臨床試験に基づいて承認される可能性があり、これらの試験は、製品が臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に影響を及ぼすことを証明している。中間臨床終点に対する製品の影響が不可逆的発病率または死亡率(IMM)への影響よりも早くすることができ、病状の重症度、希少性または流行率、および代替治療が利用可能または不足していることを考慮すると、IMMまたは他の臨床的利益への影響を合理的に予測する可能性があり、FDAはこのような薬物または生物学的製剤の許可を加速することも許可することができる。承認の1つの条件として、FDAは、IMMまたは他の臨床終点に対する予期される効果を検証および記述するために、承認を加速させた薬物のスポンサーに発売後の臨床試験を要求することができ、迅速な退出手順を必要とする可能性がある。加速的に承認された薬品および生物製品は、従来承認された薬物および生物製品と同じ安全と有効性法定基準に適合しなければならない。

承認を加速するために、代替終点は、例えば実験室測定、放射画像、バイタルサイン、または他の臨床的利益を予測することができると考えられるが、それ自体は臨床的利益の測定基準ではない標識である。代替終点は通常、臨床終点よりも容易または迅速に測定される。中間臨床終点は治療効果の測定であり、1種の薬物の臨床利益、例えばIMMに対する効果を合理的に予測することが可能であると考えられる。FDAは中間臨床終点に基づく加速審査の経験は限られているが、終点で測定した治療効果自体が臨床利益と伝統的な承認の基礎ではなく、もし基礎が治療効果を得て1種の薬物の最終長期臨床利益を合理的に予測する可能性があれば、このような終点は通常加速承認を支持できることを表明した。

加速承認経路は、代替物または中間体に対する薬物の影響であっても、薬物の予期される臨床的利益を測定するために、疾患の経過が長く、時間を延長する必要がある環境において最もよく使用される

臨床の終点が早く現れた。例えば、加速承認は、様々な癌を治療するための薬剤の開発および承認に広く使用されており、治療の目標は、通常、生存率を向上させること、または発症率を低下させることであり、典型的な病気経過の持続時間は、臨床または生存上の利点を証明するために長い、場合によっては大型の臨床試験を必要とする。

承認を加速する方法は、一般に、薬物の臨床的利益を検証および説明するために、勤勉な方法で追加的な承認後の検証的研究を行うことにスポンサーが同意することに依存する。そのため、この基礎の上で承認された候補製品は必ず厳格な発売後のコンプライアンス要求を守らなければならず、4期或いは承認後の臨床試験を完成し、臨床終点への影響を確認することを含む。必要な承認後研究を行わない場合、あるいは発売後の研究期間中にこの製品の期待される臨床的利益が確認できなければ、FDAがこの薬剤の承認を撤回することを許可する。2023年の総合支出法案の一部として、国会はマーケティングを継続する前に加速的に承認された無効薬の患者への潜在的リスクを軽減するために、FDAに追加の法定権力を提供した。この法案のfdcaに対する修正案によると，fdaは加速承認を得た製品のスポンサーに承認前に検証的実験を行うことを求めることができる.スポンサーはまた、試験が完了するまで、検証性試験の進捗報告を6ヶ月ごとに提出しなければならず、これらの報告はFDAのウェブサイトに発表されている。修正案はまた、FDAがスポンサーの検証性試験が製品主張の臨床的利益を検証できなかった場合に、迅速なプログラムを使用して製品承認を撤回することを選択することを可能にする。

加速承認手続きにより検討·承認されているすべての候補製品の宣伝材料はFDAの事前審査を経なければならない。

承認後に要求する

適用される連邦、州、地方法規を基本的に守るには、多くの時間と財力が必要だ。新製品が承認された後、製造業者および承認された製品は、監視および記録活動、製品の不良体験の報告、製品のサンプリングおよび流通制限、販売促進および広告要件の遵守を含むFDAの一般的かつ持続的な規制を受ける。

FDAの規定は，製品は特定の承認された施設で生産され，cGMPに適合しなければならないことを要求している。CGMP条例には、人員、建物および施設、設備、部品および製品容器および閉鎖的な制御、生産およびプロセス制御、包装およびラベル制御、保有および分配、実験室制御、記録および報告、ならびに返品または回収された製品に関する要件が含まれる。我々は，品質管理と品質保証および記録とファイルの保守を含むcGMPやCGTP法規における適用要求を遵守しなければならない.生産·流通承認に関与する生物製品やヘキサクロロエチレン/ポリ塩化ビフェニルの実体は，FDAとある国機関および適用された外国同業者にその機関を登録し，これらの政府当局の定期的な抜き打ち検査を受け，cGMP，CGTP，その他の法律を遵守することを確保しなければならない。したがって，我々はcGMPのコンプライアンスを維持するために，生産や品質管理に時間，お金，労力をかけ続けなければならない。政府当局の将来の検査では、我々の工場に存在するコンプライアンス問題が発見される可能性があり、これらの問題は生産や流通を混乱させたり、是正するために大量の資源が必要になる可能性がある。さらに、cGMPまたはCGTPに適合しないことを含むこれらの規則違反の条件が発見され、法執行行動を引き起こす可能性があり、承認後に製品問題が発見されると、以下に説明する自発的なリコールおよび規制制裁を含む製品、製造業者または承認されたBLA所有者への制限を引き起こす可能性がある。

他の生物製品の承認後要求に適しており、報告は、配布製品の識別、効力、純度および全体的な安全性に影響を与える可能性のあるcGMP偏差、記録保存要求、不良反応の報告、最新の安全および効果情報の報告、および電子記録および署名要件の遵守を含む。BLAが承認された後、この製品はまた正式なロット発表が必要になる可能性がある。製造プロセスの一部として、製造業者は、製品の各ロットに対していくつかのテストを行うことを要求され、その後、流通のために発表することができる。製品がFDAによって正式に発表されなければならない場合、製造業者は、各製品のサンプルをFDAに提出し、バッチの生産履歴および製造業者がバッチについて行ったすべての試験結果の要約を示す発行プロトコルを提示する。FDAはまた、ウイルスワクチンのような多くの製品に対していくつかの検証性テストを行い、その後、メーカーがロットを発表して流通する可能性がある。また、FDAは生物製品の安全性、純度、効力と有効性規制基準に関する実験室研究を行っている。

また、FDAの広告および販売促進要件、例えば、消費者向け広告、業界スポンサーの科学的および教育活動、ならびにインターネットに関連する販売促進活動に関連する要求、および製品承認のラベルに記載されていない使用のための宣伝製品の使用、または患者集団における使用(“非ラベル使用”と呼ばれる)を禁止しなければならない。医師はラベル外の用途のために合法的な製品を処方する可能性があるが、メーカーはこのような用途を販売したり普及させたりしてはならない。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。

製品に適応、ラベルまたは製造プロセスまたは施設の変化を含む修正がある場合、出願人は、新しいBLAまたはBLAサプリメントの承認を得るために提出および提出を要求される可能性があり、これは、出願人に追加のデータの開発を要求するか、または追加の臨床前研究および臨床試験を行うことを要求する可能性がある。FDAはまた、製品の安全な使用を保証するためにREMSを要求することを含む、承認時に他の条件を追加することができる。REMSは、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全な使用を確保する要素を含むことができる。承認またはマーケティングに関するこれらの制限は、製品の商業普及、流通、処方、または配布を制限する可能性がある。製品承認は、規制基準を満たしていないことや、初期マーケティング後に問題が発生したことで撤回される可能性があります。

薬剤が承認または承認されると、規制要件および基準の遵守が維持されていない場合、または製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品に以前に未知の問題が存在することが発見された場合、意外な深刻性または頻度の不良事象、または生産プロセス、または法規要件を遵守できなかった場合、新たなセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルを強制的に改訂し、新しい安全リスクを評価するために発売後または臨床試験を実施するか、またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施することにつながる可能性がある。他の他の潜在的な結果には

また、処方薬製品の流通は“処方薬販売法”の制約を受け、この法は各州の薬品流通業者に対する登録と監督管理の最低基準を規定している。また、アメリカで流通されているいくつかの処方薬を識別し、追跡するための電子システムを構築することを目的とした“医薬品サプライチェーン安全法”(DSCSA)が公布された。DSCSAは薬品メーカー，卸売業者，流通業者に10年以内に段階的と資源集約型の義務を負うことを求め，最終的に2023年11月に終了した。最近、FDAは1年の安定期から2024年11月まで、DSCSAに制約されたエンティティにより多くの時間を与えて相互操作可能な追跡システムを決定し、サプライチェーンの連続性を確保することを発表した。時々、新しい立法と法規が施行される可能性があり、これらの法規はFDA規制製品の承認、製造、マーケティングの法定条項を著しく変える可能性がある。さらなる立法または規制の変化が公布されるかどうか、あるいはFDAの法規、ガイドライン、または解釈が変わるかどうか、またはこれらの変化の影響が(あれば)何になるかは予測できない。

アメリカの特許期限回復と市場排他性

FDAが私たちの候補製品の使用を許可した時間、期限、具体的な状況によると、私たちのいくつかのアメリカ特許は、ハッジ·ワックスマン修正案に基づいて限られた特許期間の延長を受ける資格がある可能性がある。ハッジ·ワックスマン改正案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、特許回復期間を最長5年とすることを許可している。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期間は、一般に、INDの発効日とBLA提出日との間の時間の半分に、BLA提出日とその出願が承認された日との間の時間を加える。承認された生物製品に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は特許が満了する前に提出されなければならない。しかも、一つの特許は一度しか延期できず、単一製品だけを対象としている。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期間の延長または回復の出願を審査·承認する。将来、私たちは、臨床試験の期待長と関連BLAの提出に関連する他の要因に依存して、現在の満期日以降の特許寿命を延長するために、私たちの特許出願のための特許期間を回復することを意図しているかもしれない。

生物製品は米国で小児科市場の排他性を獲得する可能性もある。小児科専有権は、米国で入手可能な非特許マーケティング専有権であり、承認された場合、任意の既存の規制専有権または上場特許の期間に追加的な6ヶ月の市場保護を追加することを規定する。NDAスポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面要求に公平に応答すれば，この6カ月の排他性を与えることができる。これらのデータは，この製品が研究されている小児科群で有効であることを証明する必要はなく，逆に臨床試験がFDAの要求に公平に応答していると考えられれば，追加的な保護が得られる。要求された小児科研究報告が法定期限内にFDAに提出され、FDAによって受け入れられた場合、製品の法定または規制排他性または特許保護期間にかかわらず6ヶ月間延長される。これは特許期間の延長ではないが、規制期間を効果的に延長した

その間、FDAは別の申請を承認することができない。書面申請を出すことは、スポンサーにその研究を要求しない。

生物製品の参考製品排他性

2010年3月、米国は“生物製品価格競争と革新法案”(以下、“生物製品価格競争と革新法案”)を含む“患者保護と平価医療法案”(以下、“患者保護と平価医療法案”)を公布した。BPCIAは公衆衛生サービス法(PHSA)を改正し、FDAが許可した参考生物製品の生物と類似或いは交換可能な生物製品のために短い承認経路を作った。これまで、FDAはいくつかの生物模倣薬を承認し、多くの生物模倣薬はすでにヨーロッパで承認された。FDAはまたいくつかの指導文書を発表し，その生物模倣薬と交換可能な生体模倣薬を審査·承認する方法について概説した。

生物類似製品は、臨床不活性成分に微小な差があるにもかかわらず、参考製品と高度に類似しており、しかも製品の安全性、純度と効力について、生物製品と参考製品の間に臨床上意義のない差異と定義されている。交換可能製品は、任意の所与の患者において参照製品と同じ臨床結果を生成することが予想され、複数回投与された製品の場合、製品および参照製品は、安全リスクを増加させることなく、またはそのような代替または切り替えを行うことなく、安全リスクを増加させることなく、または参照生物製品を独占的に使用することに対して治療効果のリスクを低減することなく、以前の投与後に交互にまたは交換することができる生物学的類似製品である。FDAの承認後、基準製品の衛生保健提供者の介入を開くことなく、交換可能な生物類似体で参照製品を代替することができる。FDAは2021年に交換可能なモノクロナル抗体生物類似体を含む最初の交換可能な生物模倣薬を承認した。

生物類似申請者は、以下のデータに基づいて、製品の生物類似を証明しなければならない：(1)生物類似製品が参考製品と高度に類似していることを示す分析研究、(2)動物研究(毒性を含む)、および(3)1つまたは複数の適切な参考製品の承認使用条件下での安全性、純度、および効力を証明するための1つまたは複数の臨床研究。さらに、出願人は、ラベル、投与経路、用量および強度における生物学的類似製品および参照製品の使用条件が同じ作用機序を有し、生産施設が製品の安全、純度、および効力を確保するための基準に適合しなければならないことを証明しなければならない。

製品が初めて許可を得た日から、参考生物製品は12年のデータ独占期が授与され、最初に承認された交換可能な生物製品は1年に及ぶ独占期が授与され、この独占期間は最長で初の商業発売後の1年となる。2023年の総合支出法案の一部として、国会は同じ日に承認された複数の交換可能な製品が獲得され、この1年の排出期から利益を得ることを可能にするためにPHSAを改正した。FDAが書面で小児科研究を行い、受け入れなければならない場合、12年の専門期間はさらに6ケ月延長される。さらに、FDAは、参照製品が最初に許可された日から4年後まで、参照生物製品に基づく生物学的類似または交換可能な製品の申請を受け入れないであろう。“初許可”とは、一般に、米国で特定の製品が許可された初期日を意味する。最初の許可日は、基準製品の同じ発起人または製造業者(おそらく人、利害関係者、または他の関連エンティティ)がその後に提案した変更(生物物品の構造の変更を含まない)は、新しい適応、投与経路、投与スケジュール、剤形、投与システム、投与装置または強度の変化をもたらすか、または生物学的製品の構造を変更して安全性、純度または効力の変化を引き起こさない後に出願される参照製品の補充物の許可日をもたらす(および新しい特定期間は適用されない)。したがって、新製品が以前の許可製品の構造の修正を含むかどうかを決定し、それにより、安全性、純度、または効力の変化をもたらし、新製品の許可がそれ自身の排他期間をトリガする最初の許可であるかどうかを評価する必要がある。その後の出願は、承認された場合には、生物製品としての“第一次許可”の排他性が保証されるか否かは、具体的な状況やスポンサーが提出したデータに依存する。

BPCIAは複雑であり、FDAはまだ説明して実施している。また、政府の最近の提案は12年間の参考製品専門期間を短縮しようとしている。BPCIAの他の面では，そのいくつかはBPCIAの排他的規定に影響を与える可能性があり，訴訟のテーマでもある.したがって、協約の最終的な影響、実行、そして意味には大きな不確実性がある。

法規を付加する

これらの規定に加えて，環境保全や有害物質に関する州や連邦法は，“職業安全と健康法”，“資源節約と回収法”，“有毒物質制御法”を含めて，我々の業務に影響を与える。これらの法律と他の法律は私たちの様々な生物、化学、放射性物質の使用、処理と処理、これらの物質は私たちの行動、そして私たちの行動によって生成された廃棄物を規範化している。もし私たちの運営が環境汚染を招いたり、個人を危険物質に曝露させたりすれば、損害賠償と政府罰金の責任を負う可能性があります。私たちは、私たちが適用される環境法律を実質的に遵守し、これらの法律を遵守し続けることは、私たちの業務に実質的な悪影響を与えないと信じている。しかし、私たちはこのような法律の変化が私たちの未来の運営にどのように影響するか予測できない。

また、いくつかの国はすでにあるいはヒト遺伝物質、細胞或いは組織の輸出入に対して法的制限を実行することを考慮している。例えば、1998年6月、科学技術部と元衛生部は中国で共同で“中国人類遺伝資源管理暫定方法”を制定した。2015年7月、衛生部は“人類遺伝資源のサンプリング、採集、取引、出力サービスガイドライン”を発表し、その中で、外国実体は臨床試験中に患者の人類遺伝資源を収集と使用し、そのオンラインシステムを通じて人類遺伝資源管理局(HGRAO)に報告すべきであると規定した。

2017年10月、科学技術部は“人類遺伝資源の行政審査の最適化に関する通知”を発行し、中国薬品の上場許可を求めることを目的として人類遺伝資源の収集と使用の審査プロセスを簡略化した。

2019年5月、中国の国務院は“人類遺伝資源管理条例”(以下は“条例”と略称する)を発表し、国内外の部門が研究協力を展開する審査条件を規定した。この新規定によると，臨床研究地点で中国患者の生物試料を用いて国際臨床試験を行う際には，このような生物試料を中国以外の地域に輸出することには触れない新たな届出制度(従来の事前承認方法とは逆)が実施される。このような臨床試験を行う前に，バイオ殺虫剤のタイプ，数量，用途が規定された通知書類をHGRAOに提出する必要がある。輸出に関する基礎科学研究の国際協力では，中国患者の生物試料を収集，使用，外転移するにはHGRAOの事前承認が必要である。

2020年10月、全人代常務委員会は“中国生物安全法”を公布し、2021年4月15日から施行された。中国生物安全法は“中国生物安全条例”が規定した監督管理要求を再確認するとともに、中国人類の遺伝資源の収集、保存或いは輸出の疑いのある外国実体に対する行政罰金を大幅に高める可能性がある。

アメリカの“海外腐敗防止法”

我々が受けている米国の“反海外腐敗法”(以下、“反海外腐敗法”と略称する)は、会社や個人が何らかの活動に従事して業務を取得または保留したり、公的な身分で仕事をしている人に影響を与えることを禁止している。いかなる外国の政府職員、政府職員、政党または政治候補者に支払いを提案し、任意の価値のあるものを支払うことを提案して、業務を獲得または保留しようとしているか、または他の方法で公的身分で働く人に影響を与えることは、不法である。

アメリカ以外の政府規制

アメリカの法規のほかに、研究と開発、臨床試験、テスト、製造、安全性、有効性、 ラベル、包装、保存、記録保存、配布、報告、広告、および生物製品に関する他の販売促進活動、ならびに私たちの製品の許可と承認。生物由来の原材料は独特の汚染リスクに直面しているため、それらの使用はいくつかの国で制限される可能性がある。

臨床試験、製品許可、定価と精算を指導する要求と手続きは国によって異なる。いずれの場合も，臨床試験はGCPおよび“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行われなければならない。もし私たちが適用される外国の規制要求を遵守できない場合、私たちは罰金、臨床試験の一時停止、監督管理の許可の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、運営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。

EU臨床試験条例

私たちの製品がFDAの承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちは臨床試験を開始する前に、またはこれらの国でその製品を販売する前に、外国の規制機関の必要な承認を得なければならない。米国以外のある国にも類似したプログラムがあり，ヒト臨床試験開始前に臨床試験申請を提出することが求められており，INDに似ている。例えば、EUでは、各臨床試験は、FDAおよびIRBと非常に類似している各国の国家主管当局(“NCA”)および少なくとも1つのIECに臨床試験申請(“CTA”)を提出しなければならない。CTAが一国の要求に応じて承認されると，それに応じた臨床試験を継続することができる。現在の制度(EU臨床試験指令2001/20/ECと対応する国家法律)によると、臨床試験期間中に調査された薬物に対して発生するすべての疑わしい意外な深刻な副作用は、これらの反応が発生した加盟国のNCAとECSに報告しなければならない。

2022年1月31日に施行された(EU)第536/2014号臨床試験条例によると、EU加盟国の主管当局が先頭に立って申請の第1部を審査する集中的な申請手続きがある

それは科学と医薬製品文書を含み、他の国家当局は限られた参加しかない。二番目の部分は国と患者レベルの文書を含み、各EU加盟国によって個別に評価される。CTAに提出された試験案または他の情報のいずれかの重大な修正は、関係主管当局および道徳委員会に通知するか、またはその承認を得なければならない。臨床試験で使用される薬品は良好な生産実践に従って生産されなければならない。他の国と連合の範囲の規制要件も適用される可能性がある。

現在、臨床試験がどの程度臨床試験条例の監督を受けるかは、臨床試験がいつスタートするか或いは行っている試験の持続時間に依存する。2023年1月から、すべての新しい臨床試験は臨床試験条例に符合しなければならない。また，2023年1月1日にすでに行われている臨床試験と，“臨床試験規則”の適用日(すなわち2025年1月31日)から3年間を超える臨床試験が継続され，その際に“臨床試験規例”がこの臨床試験に適用されるようになる。

欧州医薬品局による薬品の審査と承認

ヨーロッパ経済区(“EEA”)では(EU加盟国にノルウェー、アイスランドとリヒテンシュタインを加えて構成されている)、医療製品、高級治療薬(“ATMP”)を含み、すべてヨーロッパ経済区と国家レベルの監督管理機関の広範な発売前と発売後の監督管理を受けている。(EC)第1394/2007号法規(“ATMP法規”)に基づいて規制され、ATMPは遺伝子治療製品、体細胞治療製品と組織工学製品を含む。猫(以下の定義)は組織工学製品に指定されている.遺伝子治療製品は遺伝子を体内に送り込み、それによって治療、予防或いは診断効果を産生する。私たちはこの反応が欧州経済地域でATMPとして規制されると予想している。

欧州経済区規制制度の下でATMPの規制承認を得るためには、欧州経済区管理局が管理する中央手続きに基づいて上場許可申請(MAA)を提出しなければならない。米国がBLAを提出するために使用する出願は、ATMP法規に記載されているいくつかの特定の要件、例えば、MAAに含まれなければならないいくつかの追加の製品特性情報である点で、EUが要求する出願手順と同様である。集中化手続きは、欧州委員会によってすべてのヨーロッパ経済地域に有効な単一マーケティング許可を付与することを規定している。ATMP条例の規定によると，ATMPのMAASの科学的評価は主に高度治療委員会(“CAT”)と呼ばれる専門的な科学委員会によって行われている。拷問禁止委員会はATMPの品質、安全性、有効性に関する意見草案を用意しており、これがテーマです MAAの一部は，人用薬品委員会(“CHMP”)に送付され最終承認された。そして、CHMP提案はすべての欧州経済圏加盟国に対して拘束力がある決定を採択した欧州委員会に送信された。ATMPのMAA評価の最長期限は、有効なMAAを受信した日から210日であり、拷問禁止条約および/またはCHMPの質問に回答した場合の出願人の補足情報または書面または口頭解釈は含まれていない。タイミングを停止することは、MAAを評価する時間フレームを210日を超えるように大幅に延長する可能性がある。CHMPが肯定的な意見を与えた場合、EMAは、EMAの提案を受けて67日以内にマーケティング許可を付与する最終決定を下し、発表するサポートファイルと共にEU委員会に提供する。特殊な場合、公衆衛生の観点、特に治療革新の観点から見ると、1種の医薬製品が重大な利益を持っている場合、CHMPは加速評価を承認することができる。CHMPがそのような要求を受け入れる場合、210日間の評価期限は150日(クロック停止を含まない)に減少するが、CHMPが申請が加速評価にもはや適していないと判断した場合、中央プログラムの標準時限に回復する可能性がある。

2023年4月、欧州委員会は既存のヒト薬物立法枠組みを改正し、代替する提案を発表した。現在の提案に従って採択され、実施されれば、これらの改正はEUの医薬製品の開発と承認のいくつかの側面を著しく変えるだろう。

また、連合王国(大ブリテンおよび北アイルランド連合王国を含む)がEUから離脱したため、イギリスは集中マーケティング許可のカバーを受けなくなる(北アイルランド議定書によると、北アイルランドでは集中マーケティング許可を認め続ける)。現在の集中マーケティング許可を有するすべての医薬製品は、2021年1月1日にイギリスのマーケティング許可に自動的に変換される。しかし，2021年1月1日以降にイギリスで新医薬製品を商業化するためには，英国薬品·保健製品規制機関(MHRA)に単独で申請する必要がある

データとマーケティングの排他性

ヨーロッパ経済地域はまた市場排他性の機会を提供する。ヨーロッパ薬品管理局のマーケティング許可を得た後、革新的な医薬製品は通常8年間のデータ独占権と他の2年間の市場独占権を獲得する。もし承認を得た場合、データ排他性は模倣薬或いは生物類似申請者がヨーロッパ薬品管理局が初めて参考製品を許可した日から8年以内に模倣薬或いは生物類似製品の発売許可を申請する時、参考製品ファイルに含まれる革新者の臨床前と臨床試験データを参照する。追加の2年間の市場独占期間内に、模倣薬または生物学的に似たマーケティング許可を提出することができ、イノベーターのデータは

しかし、市場の排他期が終わる前に、いかなる模倣薬や生物類似製品も発売できない。この10年の最初の8年間に、マーケティング許可所有者が1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年全体の期間は最大11年に延長され、許可前の科学的評価では、これらの適応は既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができると考えられる。1つの革新的な医薬製品が所定のデータ独占期間を取得しても、別の会社がMAAベースのマーケティング許可、および薬物試験、臨床前試験および臨床試験の完全な独立したデータパケットを取得した場合、同社はその製品の別のバージョンを販売することができる。しかし、1つの製品がEU監督機関によって革新的な医薬製品とみなされることは保証されないため、製品はデータ排他性を得る資格がない可能性がある。

承認後にコントロールする

承認を得た後、上場許可の保有者は医薬製品の製造、マーケティング、普及と販売に適用される一連の要求を守らなければならない。これらの措置には

EUおよびEU加盟国が臨床試験、生産承認、医薬製品の上場許可およびこのような製品のマーケティング(上場許可を承認する前と後)、薬品製造、法定医療保険、賄賂および反腐敗または他の適用法規の要求に適用される法律を遵守しない場合、行政、民事または刑事罰を受ける可能性がある。このような処罰には、臨床試験の遅延または拒否、または上場許可の付与、製品の撤回およびリコール、製品の差し押さえ、一時停止、マーケティング許可の撤回または変更、生産の完全または部分的な一時停止、流通、製造または臨床試験、経営制限、禁止、免許一時停止、罰金、および刑事罰が含まれる可能性がある。

イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み

2021年1月1日から、EU法律はイギリスに直接適用されなくなった。連合王国は既存のEU薬品条例を採択し、独立した連合王国立法として、上場許可及び他の規制規定に関連する手続き及びその他の要求を反映するためのいくつかの改正を行った。

MHRAはイギリスの医薬製品市場(大ブリテンおよび北アイルランド連合王国)の管理を担当している。イギリスで薬品を販売するために、製造業者はイギリスの許可を持っていなければならない。2021年1月1日、すべてのEUマーケティングライセンスはイギリスマーケティングライセンスに変換されましたが、メーカーは撤退を選択しなければなりません。連合王国はすでに規制提出と医薬製品MAのために単独のイギリスに対するプログラムを導入しており、MHRAガイドラインは、連合王国はEU分散と相互承認プログラムによるマーケティング許可を考慮する権利があると規定している。2024年1月1日、MHRAは、EMAまたはFDAのような信頼されたパートナー機関から積極的なマーケティング許可決定を得た製品に迅速な許可プログラムを提供する国際認可プログラム(IRP)を開始した。国際専門家諮問計画の下で、2つの評価と認められる方法がある

“2021年薬品と医療機器法”によると、イギリスの薬品立法は将来的に規制が変化する可能性がある。その法案は薬品条例を採択するための新しい枠組みを作った。

北アイルランド議定書施行後、北アイルランドでは異なる規則が適用され、この議定書によると、EU中央マーケティング申請は北アイルランドに適用され続けている。しかし、2023年3月、イギリス政府と欧州委員会は北アイルランド議定書、すなわちウィンザー枠組みの代わりに規制枠組みについて合意した。ウィンザー枠組みは2025年1月1日から適用される予定であり、英国の薬品規制を含む北アイルランド議定書下の既存制度を変更する。具体的には、MHRAはイギリス(すなわちイギリスと北アイルランド)で販売しようとしているすべての薬物を承認することを担当し、EMAは北アイルランドで販売しようとしている薬物の承認に参加しなくなる。

“貿易·協力協定”は2021年1月1日に発効し、EUと連合王国間のパートナーシップのための枠組みを定めた。欧州連合と連合王国間の“貿易と協力協定”には、医薬製品の薬品供給を促進し、公衆の健康を促進し、消費者を保護することを目的とした医薬製品に関する添付ファイルが掲載されている。添付ファイルには良好な製造規範(GMP)検査と証明書の相互承認が規定されており，これは製造施設が両市場の重複検査を必要としないことを意味する。添付ファイルは、“貿易·協力協定”の項目の下での事項を処理し、協力を促進し、技術的議論を行うための医薬製品ワーキンググループを設置する。“貿易·協力協定”のテーマに属さない規制分野について、薬物警戒を含めたさらなる二国間議論が続く見通しだ。貿易·協力協定には、ロット検出認証を認める互恵的な取り決めも含まれていない。しかし、イギリスは欧州経済地域を含む承認された国をリストしており、これにより、イギリスの輸入業者と卸売業者が特定の認証と規制基準を認めることができるようになる。欧州委員会はまだそのような承認手続きを採択していない。

連合王国に過渡的な承認手続きがあるにもかかわらず、単独の連合王国認可システムが構築されることが予想され、追加の規制費用につながる。また、ロット検査と関連規制措置の相互承認が不足しているため、追加の規制コストが生じる可能性がある。

これに関連して、イギリスのEU離脱に伴い、“一般データ保護ルール”(以下、“一般データ保護ルール”)がイギリス(すなわちイギリス“一般データ保護ルール”)で実施されている。英国GDPRは、改正された2018年の英国データ保護法と並んで、EU GDPRのいくつかの減税を英国法に盛り込んでいる。イギリスGDPRによると、イギリスに設立されていないが、イギリスで個人への商品やサービスの提供に関する個人データを処理したり、その行動を監視したりする会社は、イギリスのGDPRの制約を受ける--その要求はEU GDPRの要求とほぼ一致するため、類似のコンプライアンスおよび運営コストを招き、潜在的な罰金は1，750万ポンドまたは世界売上高の4%に達する可能性がある。2021年6月28日、欧州委員会は、連合王国がEU GDPRによってEUからイギリスに移行した個人データが十分に保護されることを確保する決定を発表した。2021年6月、欧州委員会は、2025年6月27日に落山し、これ以上の行動を取らない決定を発表し、EU GDPRによるEUから英国への個人データの十分な保護を確保することを英国に求めた。また、イギリス議会は現在、2018年データ保護法、イギリスGDPR、プライバシー、電子通信法規を1つの立法枠組みで統一するためのデータ保護とデジタル情報法案を審議している。

他の保健法やコンプライアンス要件は

もし私たちの候補製品がアメリカで承認されたら、私たちは反リベート法と虚偽声明法律、規則、法規を含む、医療詐欺や乱用に関連する様々なアメリカ連邦と州の法律、規則、法規を遵守しなければならない。詐欺や法の濫用は以下のように処罰される 刑事·民事制裁は、連邦医療保険や医療補助を含む連邦·州医療保健計画から除外される場合も含まれる。これらの法律には

また、他の以外にも、上述の各医療法律と法規を遵守する州は国外と同等の法律と法規を遵守しなければならず、その中のいくつかの法律と法規の範囲はもっと広く、支払者にかかわらず適用可能である。米国の多くの州はAKSやFCAと類似した法律を採用しており、研究、流通、販売またはマーケティング手配、および非政府支払人(個人保険会社を含む)によって精算される医療項目やサービスに関するクレームを含むが、私たちのビジネス実践に適用可能である。また、一部の州では、製薬会社に2003年4月の総監察長室の製薬メーカーおよび/または製薬研究に関するコンプライアンス計画ガイドラインの遵守を求める法律が可決された

アメリカの保健専門家と相互作用しているメーカーですいくつかの州はまた、他のマーケティング制限を実施したり、製薬会社にその州へのマーケティングまたは価格開示を要求したりしている。このような州の要求を守るために何が必要なのかは曖昧で、もし私たちが適用された州の法律要求を守らなければ、私たちは処罰されるかもしれない。

これらの法律の範囲が広く、法定例外状況と選択可能な避難港が限られていることから、私たちのいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。

詐欺および法律違反行為は、懲罰、罰金、監禁および/または連邦および州医療保健計画(例えば、MedicareおよびMedicaid)の排除または一時停止、および米国政府との契約を禁止することを含む刑事および/または民事制裁を受ける可能性がある。また、個人的には米国政府を代表してFCAやいくつかの州の虚偽請求法に基づいて訴訟を起こす能力がある。

法執行部門は医療詐欺や法律の乱用をますます重視しており、私たちのいくつかのやり方はこれらの法律の挑戦を受けるかもしれない。私たちの現在と将来の第三者との業務配置と、私たちの業務が全体的に適用される医療法律や法規に適合していることを確保するために努力しており、多くのコストがかかります。もし私たちの業務が、私たちと医師および他のヘルスケア提供者との手配を含めて、私たちに適用される任意のこのような法律または任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは、行政、民事および刑事罰、損害、罰金、返還、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益、私たちの業務の縮小または再編、連邦および州医療保健計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外され、監禁を含むかもしれませんが、これらはいずれも、私たちの業務運営能力や財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。我々の米国以外の任意の候補製品の承認と商業化も，上記の医療保健法や他の外国法の外国等価物の制約を受けるであろう。

もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体が法律に適合していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性があり、これはまた私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

これらの法律の多くは規制部門や裁判所によって十分に解釈されていないため、これらの法律に違反するリスクが増加していることが発見され、それらの条項には様々な解釈があるかもしれない。このような法律に違反して私たちに取った行動は、たとえ私たちがそれを防御することに成功しても、可能です 私たちは巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への関心を移すことになった。常に変化するコンプライアンス環境、および異なるコンプライアンスおよび報告要件を有する複数の司法管轄区域の需要に適合するために強力なシステムを確立し、維持することは、医療保険会社が1つまたは複数の要件に違反する可能性を増加させる。私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合するように努力することは、多くのコストに関連することを確実にします。

データのプライバシーとセキュリティ

健康情報や個人情報のプライバシーや安全を管理する連邦，州，外国の法律があり，その多くの法律は互いに大きく異なり，同時に適用され，コンプライアンス作業を複雑にしている。

衛生情報技術による経済と臨床健康(HITECH)及びその実施条例の改正を促進したHIPAAは個人が健康情報を識別できるプライバシー、安全と伝送に関連する要求を強化し、拡大した；そしてある個人と監督管理機関が個人が健康情報の安全を識別できることに違反した場合に影響を受けた個人と監督管理機関に通知することを要求した。

HITECHはHIPAAを強化·拡大し，違反に対する罰を増加させた.HITECHによると、監督されたエンティティは連邦政府と州総検察長の強制執行を受け、彼らはHITECHによるHIPAAの実行を許可された。一部の州の法律では、HIPAAよりも厳しいプライバシー保護と、医療情報以外の情報に適用されるデータセキュリティ要件が実施されている(例えば、2018年カリフォルニア消費者プライバシー法案(CCPA))。これらの州の法律は法執行レベルを増加させ、違反事件が発生した時に追加的な報告書を提出することを要求するかもしれない。私たちと協力して私たちの製品を開発してテストするほとんどのアメリカのヘルスケア提供者はHIPAAと適用される州法律を守らなければなりません。私たちはこれらの法律に直接支配されていないかもしれないが、私たちはこれらの法律に従って私たちの活動を組織して、衛生情報を取得して使用して、私たちの研究、開発、その他の活動を支援できることを確実にしなければならない。私たちがこれらのプライバシーおよびセキュリティ法律を遵守していないか、または健康情報または個人データに違反することは、当社のヘルスケアプロバイダーパートナーのための法執行を促進し、当社の第三者責任および/または当社に重大な財務的または名声的損害をもたらす可能性があります。

私たちはまた追加的なプライバシー制限を受ける可能性がある。欧州経済地域の個人に関する個人データを収集、使用、記憶、開示、移転、または他の方法で処理し、個人健康データを含み、2018年5月25日に施行されたGDPRによって管轄される。“個人資料開示条例”は範囲が広く、個人資料を処理する会社に複数の規定を加え、健康及びその他の敏感な資料の処理、個人資料に関連する個人の明確な同意の取得、個人に資料処理活動に関する資料を提供し、個人資料の安全と秘密を保障するための保障措置を実施し、資料違反事項について通知を行い、及び

第三者加工業者と交渉する時にいくつかの措置を取る。GDPRはまた、EUや欧州経済圏以外の国(米国を含む)への個人データの移転に厳しいルールを実施し、データ保護当局が2000万ユーロまたは世界の年収の4%に達する可能性のある罰金を含むGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを許可している。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。さらに、GDPRは、国境を越えたデータ転送の制限を含む。GDPRを遵守することは厳格で時間のかかるプロセスであり、私たちの業務コストを増加させたり、私たちに業務やり方の変更を要求したりする可能性があり、私たちはこれらの努力をしたにもかかわらず、私たちは私たちのヨーロッパ活動に関連した罰金と処罰、訴訟、名声損害のリスクに直面するかもしれない。

2023年7月、欧州委員会は、EUから米国にデータを転送する新しいメカニズムであるEU-米国データプライバシーフレームワークに関する十分な決定を採択し、EU内の個人に、そのデータにアクセスする権利を取得する権利、または誤ったまたは不正に処理されたデータの訂正または削除の権利を取得することを含むいくつかの新しい権利を提供する。十分な決定を下す前に、EUは、Schrems IIという事件の判決で提起されたいくつかの点を解決するために、新たな拘束力のある保障措置を導入する行政命令に署名した。この事件は、以前のEU-米国のプライバシー盾を無効にした。新たな義務は、米国の情報機関が必要かつ見合った程度しかデータにアクセスできないことを確保し、国家安全目的のためのデータ収集に関する欧州人の苦情を処理するための独立かつ公正な救済メカニズムを構築することを目的としていることに留意されたい。欧州委員会は十分な決定を下しながら、米国の事態を検討していくだろう。事態が適用法域の保護レベルに影響すれば，十分な決定を調整あるいは撤回することができる.連合データ保護当局の未来の行動は予測が難しい。一部の顧客または他のサービスプロバイダは、これらの変化する法律および法規に応答して、私たちができない、またはしたくないいくつかのプライバシーまたはデータに関連する契約約束をすることを要求するかもしれません。これは既存または潜在的な顧客または他のビジネス関係を失うことになる可能性がある。

医療改革

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関するいくつかの立法や規制改革や提案された改革が継続されており、これらの改革は、製品や治療候補薬の発売承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規範化し、上場承認された製品や治療候補薬の利益のある販売能力に影響を与える可能性がある。FDAおよび他の規制機関の政策は変わる可能性があり、規制部門の私たちの製品および候補治療薬の承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布されるかもしれないもし私たちが既存の要求の変化に適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、あるいは規制コンプライアンスを維持できない場合、私たちが本来得る可能性のあるマーケティング承認を失う可能性があり、私たちは利益を達成したり維持することができない可能性があり、これは私たちの業務、将来性、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼすだろう。

また，医療費の抑制が連邦や州政府の優先順位となっており，治療薬の価格がこの努力の重点となってきた。アメリカ政府、州立法機関と外国政府は政府が支払う医療コストの増加を制限するためにコスト制御計画を実施することに強い興味を示し、これらの計画はそれぞれ価格制御、精算制限及びブランド処方薬の代わりに模造薬と生物類似製品の使用を要求することを含む。近年，米国議会では医師が管理する薬品や生物製品の医療保険精算レベルを下げることが考えられている。CMSは連邦医療保険や医療補助計画を管理する機関であり，精算料率を改正し，多くの薬物や生物製品にカバー制限を実施する権利もある。立法や法規によって実施されるコスト削減措置やカバー範囲の変化は、将来販売される可能性のある任意の承認された製品の使用率や精算を減少させる可能性があります。連邦医療保険法規は連邦医療保険受益者の薬品福祉にのみ適用されるが，個人支払者は自分の精算料率を設定する際には通常連邦医療保険カバー政策と支払制限に従う。したがって、連邦立法や法規によるいかなる精算減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。

“衛生保健と教育負担能力協調法”の改正されたACAは2010年に公布され、アメリカ政府と私営保険会社が衛生保健に資金を提供する方式を大きく変え、製薬業に重大な影響を与えた。ACAは医療保険の許容性を拡大し、医療支出の増加を減少或いは制限し、医療詐欺と濫用に対する救済措置を強化し、医療保健と医療保険業界の新しい透明性要求を増加させ、製薬業者に対して新しい税費を徴収し、追加の医療政策改革を実施することを目的としている。生物製薬製品の面で、他の事項以外に、ACAは1種の新しい方法を提案し、即ち吸入、輸液、点滴、移植或いは注射の治療薬物に対して、メーカーがMedicaid薬品リベート計画の下で獲得すべきリベートを計算し、Medicaid薬品リベート計画の下でメーカーが不足している最低Medicaidリベートを増加し、そしてリベート計画をMedicaid管理の看護組織に登録した個人に拡大し、あるブランドの処方薬メーカーに対する年会費を創立し、新しいMedicare Part Dカバーギャップ割引計画を作成し、そして340 B薬品割引計画を拡大した。別の例として2021年には

2020年12月27日に署名された法律となる総合支出法案は、連邦医療保険B部分でカバーされているすべての薬品·生物製品メーカーに2022年1月1日から製品の平均販売価格を国土安全保障省に報告し、民事罰金により強制執行することを含む幅広い医療条項と既存の法律の改正を盛り込んでいる。

LACA下の規制および規制の変化は依然として可能であるが、任意のこのような変化または任意の法律がどのような形態をとるか、およびそれがバイオ製薬業界全体または私たちの将来の業務にどのように影響を与える可能性があるかどうかは不明である。ACA，MedicareおよびMedicaid計画の変化や増加，および他の医療改革措置による変化，特に個別州の医療参入，融資または他の立法面での変化は，米国の医療産業に実質的な悪影響を及ぼす可能性が予想される。

また，政府はバイオ製薬メーカーがその上場製品に価格を設定する方式についてもより厳しい審査を行っている。このような審査はアメリカ議会が最近数回の調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、連邦医療保険下の薬品のコストを下げ、政府の薬品に対する計画精算方法を改革することを目的とした。注目すべきは、2019年12月20日、“2020年更なる総合支出法”が法律(第116-94号法律)となり、“2019年に同等のサンプルを取得する法案の作成と回復”(“Creates Act”)という両党立法が含まれていることである。Creates ActはFDAと他の業界人が表明した懸念、すなわちいくつかのブランドメーカーがその製品の流通を適切に制限しないことを解決し、ある製品のREMSの存在を引用して、模倣薬と生物類似製品の開発業者がブランド製品のサンプルを獲得することを阻止することを含む。模倣薬と生物類似製品開発業者はFDA要求のいくつかの比較テストを行うためにサンプルを必要とするため、一部の人は直ちにサンプルを得ることができないが、模倣薬と生物類似製品の市場進出遅延によるものである。この懸念を解消するために、Creates Actは、模倣薬または生物類似製品開発業者がブランドメーカーを起訴することを許可し、“商業的に合理的で市場に基づく条項”で必要なサンプルを提供することを強要する個人訴訟理由を確立した。模倣薬と生物類似製品の開発及びこの新しい道をどのように使用するか、及びCreates Act条項に対する任意の法律挑戦が生じる可能性のある結果は、依然として高度に不確定であり、それが私たちの未来の商業製品に対する潜在的な影響も未知である。

最近、2022年8月に総裁·バイデンは2022年の“インフレ低減法案”(略称“アイルランド共和軍”)に署名し、法律にした。他の点では、アイルランド共和軍には複数の条項があり、連邦医療保険計画や米国全体に販売されている薬品の価格に影響を与える可能性がある。2023年から、薬品の価格上昇速度がインフレ率よりも速い場合、連邦医療保険BまたはD部分がカバーする薬物または生物製品のメーカーは連邦政府にリベートを支払わなければならない。この計算は薬品製品をもとに行われており、連邦政府に不足している税金還付額は、連邦医療保険B部分またはD部分が支払う薬物製品の数に直接依存する。また、CMSは2026年から毎年、選定された数量の単一源D部分薬物について薬品価格交渉を行い、13年に発売された、模倣薬や生物類似競争のない生物製品を含む。CMSはまた，2028年の支払年度から発売13年の生物製品を含む選定された数のB部分薬物について薬品価格を交渉する。CMSが1つの薬物を選択して交渉すれば，このような薬物による収入は減少すると予想される。CMSはこれらの新しい許可の実施を開始し、2023年10月に製薬業者と第1セットの合意を締結し、価格交渉を行った。しかし，アイルランド共和軍の米国製薬業への影響は不明であり，一部の原因は複数の大手製薬会社や他の利害関係者(例えば米国商会)がCMSに対して様々な理由で違憲，その他の苦情を訴えていることである。このような訴訟は現在も進行中だ。

米国の州レベルでも、立法機関は、価格や患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む薬品の価格設定を制御するための法規を立法し、実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。例えば，近年，いくつかの州で処方薬負担能力委員会(“PDAB”)が設立されている。アイルランド共和軍の薬品価格交渉計画のように，これらのPDABは公共·商業健康計画においてそれぞれの州で販売されている薬品に対して支払上限(UPL)を実施しようとしている。2023年8月、コロラド州のPDABは、負担能力の審査を受ける5種類の処方薬を含むリストを発表した。これらの努力の効果はまだ確定しておらず、いくつかの連邦訴訟の結果が待たれ、これらの訴訟は州政府が処方薬の支払い限度額を規制する権力に挑戦している。また、2020年12月、米国最高裁判所は、連邦法律は各州の薬品福祉マネージャーと医療保健と薬品サプライチェーンの他のメンバーの能力を阻害しないと一致して判断し、この重要な決定は各州がこの分野で更なるかつ積極的な努力をすることを招く可能性がある。2022年中に、連邦貿易委員会はPBM業界のやり方に対して全面的な調査を展開し、これはこのような実体の運営、薬局ネットワーク或いは財務手配に対するより多くの連邦と州立法或いは規制提案を招く可能性がある。アメリカに現在存在しているPBM業界を変える重大な努力は薬品サプライチェーンと他の利益関係者の業務に影響を与える可能性があり、著者らのような生物製薬開発業者を含む。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。

米国や海外の将来の立法や行政または行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。私たちは将来、より多くの連邦、州、外国の医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも連邦と州政府が医療製品とサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは限られたカバー範囲と精算、そして私たちの製品に対する需要の減少、承認されると、あるいは追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

保証と精算を請け負う

我々が規制承認を得る可能性のある任意の細胞による再生療法のカバー範囲や精算状態には，大きな不確実性がある。米国や他の国の市場では、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の細胞ベース療法の販売は、保証範囲の可用性および支払者の精算にある程度依存する。支払者には、政府当局、医療サービス提供者、個人健康保険会社、その他の組織が含まれている。自分の病状に応じて処方治療を受けた患者やそのような治療処方を処方した提供者は，通常，これらの第三者支払者に依存して，治療や他の関連医療費の全部または一部を精算する。支払者が医薬品、装置、または生物製品に保険を提供するかどうかを決定するためのプロセスは、支払人が製品のために支払うべき販売率を設定するためのプロセスから分離することができる。支払者は、承認されたリストまたは処方内の特定の製品に保証範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の適応のすべての製品を含まない可能性がある。もし支払人が私たちの細胞ベースの治療法を保証しないことを決定すれば、私たちの製品が承認されれば、医師のこれらの製品の使用を減少させ、私たちの販売、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を与える可能性がある。しかも、支払人が商品に保険を提供することを決定することは十分な意味ではありません 販売率は承認されるだろう。十分な第三者精算が得られない可能性があり、製品開発や製造コストへの適切な投資リターンを実現するために十分な価格レベルを維持することができる。

また、製品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。1つの支払人は、ある特定の医療製品又はサービスを保証することを決定し、他の支払者も当該医療製品又はサービスに保険を提供することを確保することができず、又は適切な販売率で保険を提供することができる。米国では，新薬精算に関する主な決定は通常CMSによって行われる。CMSは新薬がどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算されるかを決定し、個人支払者はよくCMSに大きく従う。

また、保証範囲の決定過程は、各支払人にそれぞれ私たちの製品を使用した科学的および臨床的支援を提供することが要求され、これは時間のかかるプロセスになるだろう。

支払者は、価格、医療製品およびサービスの医療必要性および費用効果、ならびにそれらの安全性および有効性を検討することにますます挑戦している。任意の製品の保険や精算を獲得し維持するためには，このような製品の医療必要性とコスト効果，規制承認に要するコストを証明するために高価な証拠生成研究を行う必要があるかもしれない。支払者が、1つの製品が現在の介護基準と比較して費用効果があると思わない場合、彼らは、彼らの計画に基づいて製品を福祉としてカバーしないかもしれない、または、彼らがそうした場合、支払いレベルは、会社にそのコストまたは利益を補うのに十分ではないかもしれない。

連邦医療保険B部分とD部分(上記参照)がカバーする薬品と生物製品に下振れ圧力を加えることを目的としたアイルランド共和軍のほか、バイデン総裁は2022年10月に14087号行政命令を発表し、CMSに潜在的な支払いと交付モードに関する報告書を準備し、提出することを要求し、これらのモードはIRAを補充し、薬品コストを下げ、革新薬物の獲得を促進する。2023年2月、CMSはその報告を発表し、その中に3種類の潜在的なモードを記述し、重点的に負担可能性、獲得性と実施の実行可能性であり、CMS革新センターの更なるテストに供する。2024年2月まで、CMS革新センターは提案したモデルを引き続きテストし、各州とメーカーがある製品タイプ(例えば細胞と遺伝子療法)にアクセスするモデルテストの計画を開始した。将来的にはより多くの州および連邦医療改革措置が取られることが予想され、いずれも連邦および州政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは特定の生物製薬製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力をもたらす可能性がある。

アメリカ以外の多くの国では、薬品の定価は政府によってコントロールされている。例えば、連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、政府当局と補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。さらに、いくつかの国は、精算または価格設定の承認を得るために、いわゆる衛生技術評価の一部として、特定の治療法の有効性および/またはコスト効果を現在の看護基準と比較することを追加的な研究の完了を要求する可能性がある。また，診断関連グループシステム下の病院環境で管理されている製品に関するプログラムの精算活動を確保する必要がある可能性があり，記帳コードが存在しない可能性や，現在プログラムの費用を支払うのに不十分である可能性がある。その他の場合，国は製品数をモニタリング·制御し，医師に指導意見を発表し，治療政策の形で処方を制限することができる。各国が衛生保健支出を管理しようとしていることに伴い，薬品や医療機器の価格や使用を抑える努力が続く可能性がある。

人的資本資源

ProKidneyは2023年12月31日まで163人のフルタイム従業員を持っている。その中に研究開発部門は53個、製造、業務、品質管理と品質保証部門は83個、一般と行政機能部門は27個であった。私たちは従業員たちと集団交渉合意に到達しなかったし、何の中断も経験しなかった。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。

私たちの執行担当者と役員に関する情報

インターネット上で提供される情報は

私たちのインターネットアドレスはhttp：//www.proystney.comで、私たちはよく私たちのニュース原稿のコピーと私たちに関するより多くの情報を公開します。本年度報告Form 10-Kと我々のForm 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告、およびこのような報告のすべての改訂は、米国証券取引委員会に電子的に提出するか、または米国証券取引委員会に電子的に提出した後、合理的で実行可能な範囲内でできるだけ早く当サイトの投資家部分を介して無料で提供することができます。米国証券取引委員会は、米国証券取引委員会に電子的に提出された報告書、依頼書、情報声明、その他の発行者に関する情報を含むインターネットサイトを有する。私たちは本年度報告書に私たちのサイトアドレスを含めて、非アクティブなテキストとしてのみ参考にします。我々のサイトに含まれる情報は、本報告書または米国証券取引委員会に提出された他の文書の一部を構成していません。

第1 A項それは.リスク要因です

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

成立以来、重大な純損失が発生しており、予測可能な未来に重大な純損失が続くことが予想される。

私たちが設立されて以来、私たちは重大な純損失を発生させた。私たちは私たちの持続的な運営に関連した巨額の研究開発と他の費用を発生させ続けている。2023年，2022年，2021年12月31日までの年度において，我々が報告した非持株権益前純損失はそれぞれ1.354億ドル，1.481億ドル，5510万ドルであった。2023年12月31日と2022年12月31日までの累計赤字はそれぞれ11.397億ドルと11.041億ドルだった。私たちはほとんどの資源と努力を研究と開発に投入しており、製品販売から収入を得るのにあと数年かかると予想される。主要候補製品REPACTのマーケティング承認を得て商業化しても、より多くの潜在的候補製品を開発·マーケティングするために、多くの研究開発やその他の費用が発生し続けることが予想される。

私たちの候補製品Reactionはまだ臨床試験段階にある。私たちは予測可能な未来に大きな損失を被ると予想していますもし私たちの費用が大幅に増加すると予想しています

利益を実現し、維持するためには、巨大な市場潜在力を持つ製品を開発し、最終的に商業化しなければならない。これは私たちが一連の挑戦的な活動の中で成功を得ることを要求し、非臨床研究と臨床試験を完成し、Reactionと任意の未来の候補製品のためにマーケティング許可を獲得し、製造、マーケティングと販売はマーケティング許可を得る可能性のある製品を獲得し、そして任意の発売後の要求を満たすことを含む。バイオ製薬製品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、費用を増加させる時間や金額、あるいはいつ、または利益を達成できるかどうかを正確に予測することはできない。私たちは決してこのような活動やすべての活動で成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、私たちは利益を達成するのに十分な収入を得られないかもしれない。もし私たちが確実に利益を達成したら、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが実現して利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、研究開発努力を維持し、業務を拡大し、あるいは運営を継続する能力を弱める可能性がある。

私たちは引き続き私たちの運営に資金を提供するために多くの追加資本を必要とするだろう。必要に応じて、または許容可能な条件下でそのような資金を調達できない場合、私たちは、私たちの1つまたは複数の研究および製品開発計画、将来の商業化努力、または他の運営の延期、減少、および/またはキャンセルを余儀なくされる可能性がある。

臨床試験を含む生物製薬製品を開発することは、非常に時間がかかり、高価で不確定な過程であり、完成するのに数年かかる。設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。私たちは、私たちが行っている活動に関連する費用が増加することを予想しています。特に、Reactionと私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品に対して行われている計画された臨床試験、Reactionと私たちの未来の候補製品のための規制承認を求め、私たちが規制承認を受けた任意の製品を製造、発売、商業化する場合。私たちはまた上場企業の運営に関する追加コストが発生すると予想している。したがって、私たちは私たちの持続的な業務を維持するために多くの追加資金を得る必要があるだろう。もし私たちが必要な時や受け入れ可能な条件で資金を調達できなければ、私たちは私たちの1つまたは複数の研究および製品開発計画または将来の商業化努力を延期、減少または廃止することを余儀なくされるかもしれない。

2023年12月31日現在、私たちは約3.63億ドルの現金、現金等価物、短期投資を持っている。私たちの現在の運営計画によると、私たちの現金、現金等価物、短期投資は、2025年第4四半期までの運営費用と資本支出需要を支払うのに十分だと信じています。しかし、これは市場状況のため、私たちが既存の現金、現金等価物、および投資の一部を得ることができない可能性があることを反映していない。例えば、2023年3月10日、連邦預金保険会社(FDIC)はシリコンバレー銀行を引き継ぎ、シリコンバレー銀行の係に任命された。他の銀行や金融機関が将来、銀行システムや金融市場の金融状況に影響を与えて破産手続きや破産に入った場合、既存の現金、現金等価物、投資を取得する能力が脅かされ、私たちの業務や財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。また、私たちの将来の資本需要と既存資源が私たちの運営を支援する時間は私たちの予想と大きく異なるかもしれませんが、いずれにしても、私たちの現在の任意のプロジェクトの臨床開発を完成させるために追加の資本が必要になります。

私たちの毎月の支出水準は新しいものと進行中の開発や会社活動によって異なります。Reactionや任意の将来の候補製品の開発に関する時間や活動の長さは高度に不確実であるため，我々はできない

私たちは開発、マーケティング、商業化活動に必要な実際の資金を調達すると予想される。私たちの将来の短期的かつ長期的な資金需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

私たちは現在、私たちの開発努力を支援するための約束された外部資金源や他の支援を持っておらず、私たちは受け入れ可能な条件で追加資金を提供するかどうか、または根本的にはできないと確信できない。私たちが私たちの現金需要を満たすのに十分な収入を生み出すことができる前に、私たちは公開または私募株式発行、債務融資、協力、戦略連合、許可手配、および他のマーケティングまたは流通手配を通じて、将来の現金需要に資金を提供する予定です。公開または私募株式発行によってより多くの資金を調達する場合、これらの証券の条項には、清算または他の株主権利に悪影響を及ぼす特典が含まれている可能性があります。さらに、私たちが普通株式または転換可能な証券または普通株に交換可能な証券を販売することによって追加資本を調達する場合、あなたの所有権資本は希釈されます。さらに、いかなる債務融資も、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を発表するなど、私たちが具体的な行動を取る能力を制限または制限する固定支払義務と契約を負担させる可能性がある。もし私たちがマーケティングおよび流通手配、または第三者との他の協力、戦略連合、または許可手配によって追加の資本を調達する場合、私たちは、いくつかの価値のある知的財産権または他の反応権利、ならびに任意の未来の製品候補、技術、将来の収入フローまたは研究計画、または私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与しなければならないかもしれない。私たちはまた、Reactionまたは私たちの任意の未来の候補製品のために協力者を探すか、または私たちの反応権を放棄し、私たちが開発または開発を求めていた任意の未来の製品候補または技術を放棄することをより早い段階で要求されるかもしれない私たち自身を商業化しています市場変動はまた私たちが必要な時に資本を得る能力に悪影響を及ぼすかもしれない。もし私たちが受け入れられる条件で十分な追加資本を調達できない場合、私たちはReactionまたは私たちの未来の任意の候補製品または1つまたは複数の他の研究開発計画の開発または商業化を大幅に延期、削減または停止しなければならないかもしれない。上記のどの事件も、私たちの業務、将来性、財務状況と経営結果を深刻に損害し、私たちの普通株価格の下落を招く可能性があります。

Reactionと私たちの将来の候補製品開発に関するリスク

私たちの運営の歴史は限られていて、今まで何の収入も生まれておらず、永遠に利益を上げないかもしれない。

私たちは臨床段階の生物製薬会社で、運営の歴史は限られている。私たちは2018年に設立され、商業販売が許可されていないし、何の収入も生まれていない。これまで，我々の業務は組織と我々を備えた会社，業務計画，資金調達，非臨床研究，臨床試験，キーオピニオンリーダーネットワークの発展およびReactionの研究·開発に限られてきた。候補製品を発見し開発する方法は実証されておらず、ビジネス価値のある製品を開発できるかどうかもわかりません。規制の承認を申請または取得し、製品販売から収入を得ることができる前に、私たちが開発した他の任意の候補製品は、多くの追加の開発と臨床研究時間と資源を必要とするだろう。私たちはまだ後期臨床試験を通じて任意の候補製品を進展させ、それによって成功したマーケティング許可を得ることができることを証明していない。規制部門の承認を得ることができず、商業規模の製品を作ることができず、第三者代表を配置することができず、保険会社や医療保健提供者の市場参入や認可を得ることができず、成功した製品の商業化に必要な販売やマーケティング活動を行うこともできないかもしれない。

生物製薬製品開発への投資は非常に高い投機性があり、それは大量の前期資本支出を必要とし、そして重大なリスクが存在するため、即ちいかなる潜在的な候補製品は十分な治療効果或いは受け入れ可能な安全性を証明できず、監督管理部門の許可を得ることができず、商業上実行可能ではない。もし私たちの製品候補の一つが

規制部門の承認が得られれば、研究開発に専念する会社から、ビジネス活動を支援できる会社に転換する必要があるだろう。そのような移行で、私たちは成功しないかもしれない。また、経営歴史が限られている企業として、私たちは迅速な変化と複雑領域の早期生物製薬会社がよく遭遇する予見不可能な費用、困難、合併症、遅延などの既知と未知の要素とリスクに直面する可能性がある。したがって，我々の業務を評価する意味のある運営履歴はなく，より長い運営履歴や医療製品の開発·商業化の歴史があれば，私たちの将来の成功や生存能力の予測はそれほど正確ではないかもしれない。

これらの活動に関連する不確実性とリスクのため、私たちは収入の時間と金額、さらなる損失の程度、または私たちがいつ利益を達成することが可能かどうかを正確かつ正確に予測することができない。私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれません。たとえ私たちが私たちの1つ以上の候補製品を商業化することに成功しても、私たちは利益を達成するために十分な収入を生成しないかもしれません。もし私たちが確実に利益を達成すれば、四半期や年度の収益性を維持または向上させることができないかもしれませんが、より多くの候補製品を開発し、マーケティングするために、大量の研究開発や他の支出を生み出し続けます。もし私たちが達成して利益を維持できなければ、私たちの株の価値を下げ、資金を調達し、研究開発努力を維持し、業務を拡大し、あるいは運営を継続する能力を弱めるかもしれない。

生物製品と腎臓疾患治療の市場競争が激しい。もし私たちが効果的に競争できなければ、私たちの業務、財務状況、経営業績は影響を受けるだろう。

私たちは生物製品市場と腎臓疾患治療分野で激しい競争に直面している。私たちは専門と専門を含む細胞療法の開発と製造会社からの競争に直面しています製薬と生物技術会社、尿細管と糸球体細胞薬物調節剤、抗繊維化薬物、誘導多能性細胞、その他の自己間葉系幹細胞と機械的腎補助設備(例えば移植と着用可能な腎透析機)の開発者、及び腹膜透析と家庭透析の進展。他社は世界的に細胞による臨床試験を行っており，臍帯，脂肪，骨髄由来の間葉系幹細胞を用いて慢性腎症を治療している。日本ではヒト誘導多能性幹細胞による腎臓疾患治療の早期段階が行われている。我々の主な競争相手にはSGLT 2阻害剤とMRAsの開発者があり，最近CKD進展リスクを低下させるための小分子療法が承認されていると考えられる。

私たちの現在の多くの競争相手は私たちより競争優位を持っているかもしれません。研究開発、臨床前テスト、臨床試験、製造とマーケティングの面で私たちよりもっと多くの財務資源と専門知識を持っています。

私たちは目標市場の主な競争要因は

承認されても、既存の競争相手や目標市場に進出した新会社から発売された新製品や技術のますます激しい競争に直面しても、我々の製品は有利な競争を得ることができない可能性があり、成功しない可能性がある。われわれはGLP−1アゴニストからの追加的な競争に直面する可能性があり、GLP−1アゴニストは2型糖尿病および肥満の治療のために許可されており、末期CKDおよびESRD患者の死亡率を低下させ、CKDの進行を緩和し、長期ダイエットを引き起こす可能性が証明されていることに留意されたい。GLP-1アゴニストまたは他の新しいまたは革新的な技術、薬物または他の治療方法の持続的な使用および増加は、私たちの予想される患者集団の増加速度に影響を与えるか、または潜在市場の規模を縮小する可能性がある。新しい技術または革新的な技術、薬物、治療、または他の態様の発展によっても、私たちの予想される患者の人口増加率または私たちの製品の需要のいかなる持続的または著しい低下も、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、私たちの競争相手が現在または将来所有または開発する可能性のある製品または技術は、彼らが私たちよりも能力的または低コストの競争力のある製品を生産することを可能にするだろう。効果的な競争ができなかった場合は、私たちの業務、財務状況、経営業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの業務は、私たちの主要候補製品REPACTの成功と、臨床開発に進む可能性のある任意の他の未来候補製品に強く依存しています。Reactionと私たちの未来の候補品は大量に必要になるでしょう

規制部門の製品の承認を求め、それを商業応用に投入することができるまで、追加の臨床開発と資金が必要である。

私たちは現在商業販売が許可されていない製品で、決して適切な製品を開発できないかもしれません。私たちの主要候補製品Reactionは臨床開発の第三段階にある。私たちはいかなる保証も肯定的な予測を提供することはできず、いかなる場合でも、予想される時間内に、このような第3段階の臨床開発は成功し、このような第3段階の臨床開発仕事から積極的な臨床データを獲得するか、あるいは監督機関はREPACTの発売を許可する。また，REPACTの規制承認を得ても，REPACTがCKDに利用可能な患者タイプを制限したり，特定の警告やタグ言語を必要としたりする可能性があり，いずれもREPACTのビジネス潜在力を低下させる可能性がある。承認されても、私たちはReactionを商業化することに成功しないかもしれない。もし私たちがREPACTの規制承認を得られなかった場合、あるいはこのような規制承認後にREPACTの商業化に成功できなかった場合、私たちの業務や財務状況は実質的な損害を受ける可能性があり、私たちは私たちの他の治療計画の成功にもっと依存するかもしれない。

組織として，我々は以前何の後期あるいは肝心な臨床試験を行ったことがなく，準備，提出，監督申告を求める上で経験が限られており，候補製品のBLAも提出されていない。私たちは1つ以上の司法管轄区域で臨床開発、規制審査、承認を完了しなければならず、その後、私たちの先行候補製品、REPACT、または私たちの将来の任意の候補製品の販売から任意の収入を得ることができます。私たちはまた私たちの持続的な運営を支援し、私たちの成長戦略を実施するために多くの追加資金を得る必要がある。また、REACTや将来の任意の候補製品が承認された場合には、十分なビジネス製造能力を確保し、任意のビジネス発表において大きなマーケティング努力を行わなければなりません。このような努力は大量の投資を必要とし、私たちはReactionや私たちの未来の任意の製品候補製品を開発し続ける財力がないかもしれない。

私たちは挫折し、規制部門が任意の未来の候補製品を商業化、反応または商業化する能力を承認または阻止することを遅延または阻止する可能性がある

私たちは、臨床開発および規制提出プロセスのいくつかの態様、私たちの知的財産権および私たちの製造、マーケティング、流通および販売努力、または任意の未来のパートナーへの潜在的な脅威を含む多くの要素を完全に制御することができません。

REACTは新しい技術に基づいており、製品開発およびその後の規制承認の時間およびコストを予測することは困難である。

FDA、EMAとその他の監督機関の臨床試験要求及びこれらの監督管理機関は候補製品の安全性と有効性を確定するための標準は、潜在製品のタイプ、複雑性、意外性及び期待用途と市場によって大きく異なる。我々のような候補製品の規制承認プロセスは、他のより有名またはより広く研究されている医薬品または他の製品の候補製品よりも高価であり、時間がかかる可能性がある。

米国および他の国の細胞治療製品に対する規制要求は変化しており、FDAまたは他の規制機関は要求を変更したり、REPACTまたは私たちの未来の任意の候補製品を承認するために異なる規制経路を決定したりする可能性がある。例えば，FDAは生物製品評価·研究センター(“CBER”)内に組織·高度療法オフィス(“CBER”)を設置し，細胞療法や関連製品の審査を統合し，細胞，組織，遺伝子療法諮問委員会を設置し，必要に応じてCBERの審査にアドバイスを提供している。時間の経過とともに、新しいまたは異なる部門が確立されるか、または我々の再生細胞ベース製品を含む細胞治療製品を管理する責任が付与される可能性がある。さらに、心臓-腎臓諮問委員会のより多くの規制参加を含むFDA諮問機関は、さらなる調査が必要な追加的な提案を検討したり、提出したりする可能性がある。したがって、私たちは、私たちの規制戦略を変更したり、私たちの規制承認申請を修正することを要求されるかもしれません。これは、非臨床的および臨床開発と製造を完了し、規制承認、反応、または任意の未来の候補製品を得る能力を遅延させ、弱める可能性があります。規制機関および顧問グループの変化、または彼らが発行した任意の新しい要求またはガイドラインは、規制審査プロセスを延長し、追加の研究を要求し、私たちの開発と製造コストを増加させ、規制経路、立場および解釈の変化を招き、Reactionまたは任意の未来の候補製品の承認および商業化を延期または阻止し、あるいは重大な承認後の制限または制限を招く可能性がある。

我々の研究と開発努力は，再生腎細胞による治療法の利用に集中している。FDAはこれまで，比較的少ない細胞ベース療法を商業化することを承認しており，再生腎による細胞療法の商業用途への認可はなされていない。FDAまたは他の適用可能な規制機関によって課せられたプロセスおよび要件は、Reactionまたは任意の将来の候補製品の上場許可承認を得る上での遅延および追加コストをもたらす可能性がある。著者らのプラットフォームは新しいため、細胞に基づく療法は比較的に新しいため、監督管理機関はReactionなどの候補製品を評価する経験が不足している可能性がある。この新規性は、FDAがIND申請を提出する際に我々のIND申請を審査するのに要する時間を含み、当社の開発コストを増加させ、REPACTの商業化を延期または阻止することを含む規制審査プロセスを延長する可能性がある。また、発展しつつある新しい慢性腎臓病療法は、私たちに大きな挑戦をもたらしている

私たちはこのような挑戦を克服して、私たちが開発、商業化、そして生産的に対応できるようにしなければならない。

我々の反応推進に伴い，FDAや他の規制機関との協議が求められ，反応はFDA諮問委員会が審査する可能性がある。私たちはまた適用された要求を守らなければならない。もし私たちがそうしなければ、私たちはRESPECTの開発を延期または停止することを要求されるかもしれない。潜在的な製品を市場に投入するために必要な規制承認の遅延や意外なコストを獲得したり、監督管理の承認を得られなかったりすることは、業務を維持するために十分な製品収入を生成する能力を弱める可能性がある。

さらに、細胞治療製品の分野で他の人が行った臨床前研究または臨床試験の不利な発展は、FDA、EMA、および他の規制機関が、私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の承認要求を修正し、他の方法でREPACTまたは将来の候補製品を開発および商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。同様に、欧州委員会は、細胞療法の開発およびマーケティング許可に関する新しいガイドラインを発表し、将来開発される可能性のある任意の候補製品を支援するために、または私たちの候補製品が承認されない上場承認を成功させるために、追加の研究または臨床試験を必要とする可能性があるこれらの新しいガイドラインを遵守することを要求するかもしれない。

上述した規制審査委員会および諮問グループおよびその発表された新しいガイドラインは、追加的な研究または臨床試験を行うことを要求し、私たちの開発コストを増加させ、規制の立場や解釈の変化を招き、これらの候補治療薬の承認および商業化を延期または阻止し、または承認後の重大な制限または制限を招く可能性がある。我々の研究計画や将来の候補製品の開発を進める際には、これらの規制·諮問チームと協議し、適用されるガイドラインを遵守することが求められる。もし私たちがこれをできなかったら、私たちは私たちが決定して開発した任意の候補製品の開発を延期または停止することを要求されるかもしれない。

臨床開発は長い、複雑かつ高価な過程に関連し、不確定な結果、非臨床研究の結果、以前の臨床試験或いは行われている臨床試験の中期結果、及び私たちの未来の任意の候補製品は未来の結果を予測できないかもしれない。また、私たちはReactionと私たちの未来の任意の候補製品の開発を完了する上で大きな遅延に直面するかもしれません。

我々の候補製品Reactionは臨床開発段階であり，失敗のリスクが高い。承認されれば、Reactionまたは私たちの将来の任意の候補製品の臨床試験、製造、およびマーケティングは、米国および他の国/地域の多くの政府機関の広範かつ厳格な審査および規制を受け続けており、これらの国および地域では、Reactionおよび私たちの将来の任意の候補製品をテストし、マーケティングする予定である。Reactionまたは私たちの将来の任意の候補製品の商業販売の規制承認を得る前に、私たちの候補製品が各目標適応において安全かつ有効であることを、長い、複雑で高価な試験および臨床試験によって証明しなければならない。特に，Reactionは生物製品として規制されているため，安全，純粋かつ有効であり，その目標適応に利用可能であり，潜在的な不良細胞の影響はないことを証明する必要がある。Reactionおよび我々が開発可能な任意の他の候補製品は、その目標患者集団および目標用途において十分なリスクおよび収益プロファイルを証明しなければならない。投与の過程には，腎臓組織の小範囲の生検を行うことがある。生検に関連するリスクとしては，出血，疼痛，血腫や鬱傷，瘢痕や梗塞，あるいは機能喪失をきたす血液供給喪失がある。

臨床試験費用は高価であり，完成まで数年かかる可能性があり，その結果自体も確定していない。特に，FDAが新たな治療法を承認する一般的な方法は，関連患者集団において関連製品を2回十分かつ良好に制御する臨床試験のデータを含むことができる。我々の第3段階開発計画は1~2千人の患者に関連する可能性があり，コストが高く，完成には数年かかる。候補製品は試験のどの段階でも失敗する可能性があり，早期の非臨床研究や臨床試験で有望な活性シグナルが観察された後でも同様である。Reactionと我々の将来の候補製品の非臨床研究と早期臨床試験の結果は第三段階登録開発計画の成功を予測できない可能性があり、臨床試験の中期結果も最終結果を予測できるとは限らない。そのほか、臨床試験の初歩的な成功はこれらの試験が完成した後に得られた結果を代表しないかもしれない。通常，候補製品が臨床試験で失敗することによる自然流出率は極めて高い。非臨床研究と初歩的な臨床試験で進展を得たが、臨床試験後期段階の候補製品は必要な安全性と有効性を示すことができないかもしれない。生物製薬業界のいくつかの会社は高級臨床試験で重大な挫折を受け、早期の試験で良好な結果を得たが、治療効果の不足或いは受け入れられない安全性の問題が存在する。大多数の臨床試験を開始する候補製品は治療用製品として承認されたことがなく、また私たちの未来のいかなる臨床試験が最終的にReaction或いは未来の任意の候補製品の更なる臨床開発に成功或いは支持することを保証することができない。細胞療法や組織工学製品の候補製品や納入方法は開発の初期段階で有望に見えるが，いくつかの理由で市場に参入できない可能性がある

また，早期臨床試験と後期臨床試験の試験設計の違いは，早期臨床試験の結果を後期臨床試験に外挿することが困難である。そのほか、臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品の発売許可を得られなかった。また，われわれの早期試験はオープンラベル研究であり，被験者も調査者も被験者が反応や標準看護治療を受けているかどうかを知っている。最も典型的なのは，オープンラベル臨床試験は候補の研究製品のみをテストし，異なる用量レベルでテストを行う場合がある。オープンラベル臨床試験は様々な制限や偏見を受けており，いずれの治療効果も誇張される可能性があり，開放ラベル臨床試験の被験者は治療を受けていることを知っているからである。またオープンラベル臨床試験は遵守する必要があるかもしれません

研究者偏向“とは、臨床試験の生理的結果を評価およびレビューする人が、どの被験者が治療を受けたかを知っており、その知識を知っている場合に、治療群の情報をより有利に説明することができることを意味する。我々の早期試験には開放ラベル用量設計が含まれていることから，われわれの試験は客観的評価方法を用いてわれわれの終点を測定していると考えられるため，被験者や研究者の偏見のいかなる影響を受ける可能性は低いが，開放ラベル設計がその製品や他の候補製品の将来の臨床試験結果を予測できないかどうかは不明であり，制御された環境で研究あるいは客観的終点のみを使用する場合，われわれはこれらの候補製品に対して開放ラベル臨床試験を行う。

また、FDAや同様の外国規制機関が規制反応に使用する基準は判断が必要であり、時間の経過とともに変化する可能性があり、これらの基準がどのように適用されるかを確定的に予測することは困難である。著者らは非臨床と臨床活動からのデータに対して行ったいかなる分析も監督機関の検証と解釈を経なければならず、これは監督部門の承認を延期、制限、あるいは阻止する可能性がある。新しい政府規定のせいで、私たちはまた予期しない遅延や費用増加に遭遇する可能性がある。このような規制の例は、将来の立法または行政行動、または製品開発およびFDA規制審査中のFDA政策の変化を含む。具体的には，中国のようないくつかの国では，ヒト遺伝物質，細胞，組織への輸出入制限の制定が検討されている。このような法律法規は，我々がヒト細胞や細胞に基づく療法を輸出入する能力を弱める可能性があり，我々の業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは立法変化が公布されるかどうか、FDAや外国の法規、指導や解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化の影響が(あれば)何になるかもしれないと予測できない。FDAはまた、承認を支援する安全性および有効性データの十分性を審議する専門家グループ、すなわち諮問委員会を要求することができる。諮問委員会の意見には拘束力はないが、我々が開発した任意の候補製品が承認される能力に大きな影響を与える可能性がある。

私たちはこれまでREPACTを承認するための重要な実験を完了していない。いずれの臨床試験を行う上で遅延が生じる可能性があり，再設計が必要であり，時間どおりに被験者を募集·募集したり，時間どおりに完成したり，まったく必要ない。臨床試験は様々な原因で遅延、一時停止或いは終了することができ、以下の方面に関連する原因を含む

臨床試験中または臨床試験の結果では、私たちは、上場許可を得ることを遅延または阻止するか、Reactionまたは将来の任意の候補製品を商業化するか、またはそのような試験のコストを著しく増加させる可能性がある多くの予測不可能なイベントに遭遇する可能性がある

もし私たちがReactionまたは私たちの任意の未来の候補製品に対して、現在予想されている以上の追加の臨床試験または他の試験を行うことを要求された場合、もし私たちがReactionまたは私たちの未来の製品候補または他の試験の臨床試験を成功させることができなければ、これらの試験または試験の結果が陽性でないか、またはわずかな陽性である場合、または安全問題がある場合、私たちは：

臨床試験がわれわれ、このような試験を行う機関のIRBs、そのような試験のためのDSMBまたはFDAまたは他の規制機関によって一時停止または終了されれば、遅延に遭遇する可能性がある。このような主管部門は、様々な要素のために臨床試験を一時停止または終了する可能性があり、これらの要素は、規制要求または私たちの臨床規程に従って臨床試験を行っていない；FDAまたは他の監督機関の臨床試験操作または試験場所の検査による臨床一時停止の強制実施；予見できない安全問題または副作用；REACTまたは私たちの未来の候補製品の使用によるメリットを証明できなかった；政府法規または行政措置の変化、または臨床試験を継続するのに十分な資金が不足していることを含む。

著者らの主要な候補製品ReactionはBLA或いはMAAを監督部門の承認のために提出する前に、広範な臨床テストを行う必要がある。REPACTの臨床開発が完了する可能性があるかどうかを確実に予測し、REPACTの規制承認のためにBLAまたはMAAを提出するか、またはそのようなBLAまたはMAAが承認されるかどうかを確実に予測することはできない。私たちはまた、FDA、EMA、または他の規制機関が私たちの臨床開発計画に対するフィードバックを求めることができ、FDA、EMA、またはそのような監督機関はそのようなフィードバックをタイムリーに提供できない可能性があり、またはそのようなフィードバックは有利ではないかもしれず、これは私たちの開発計画をさらに延期するかもしれない。

私たちは現在海外とアメリカで臨床試験を行っている。もし私たちが引き続き外国で臨床試験を行うか、あるいは外国の司法管轄区で上場許可を求めるならば、私たちは臨床試験の進行、製造とマーケティング許可、定価と第三者精算を含む多くの外国の監督管理要求を守らなければならない。外国監督審査手続きは国/地域によって異なり、上述したFDA承認に関連するすべてのリスクと、外国司法管轄区の現地法規を満たすことによるリスクが含まれる可能性がある。また、外国規制機関から承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得るのに要する時間とは異なる可能性がある。FDAの承認は米国以外の規制機関の承認を確保しておらず、その逆も同様である。各候補製品について、臨床試験の成功は、FDAにマーケティング申請を提出し、同様のマーケティング申請を比較可能な外国規制機関に提出するための前提条件であり、したがって、任意の候補製品を最終的に承認し、商業マーケティングを行うための前提条件でもある。私たちは否定的または不確実な結果に直面する可能性があり、これは、私たちが規制当局によってより多くの臨床研究や試験を要求されたり、私たちの製品開発計画の一部または全部を放棄したりすることを招き、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の非臨床研究および臨床試験の任意のバックラインデータまたは中期分析は、より多くのデータの出現に伴い時々公表または公表される可能性があり、引き続き監査と検証手続きの制限を受け、これらのプログラムは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

我々は、いくつかの実施されている臨床試験の中期分析を開示し、将来的に、その非臨床研究および臨床試験の中期または主要なデータを開示し続ける可能性がある。これらの仮更新は，当時利用可能なデータの初歩的な分析をもとに，特定の研究や実験に関するデータをより網羅的に審査した後，結果や関連する調査結果や結論が変化する可能性がある.私たちは私たちのデータ分析の一部として、私たちがすべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれない、仮説、推定、計算、および結論を要求されるだろう。したがって、私たちが報告する可能性のある中期またはバックライン結果は、同じ研究または試験の将来の結果とは異なるかもしれないし、またはより多くのデータを受信して十分に評価されると、異なる結論または考慮要素がこれらの結果を合格させる可能性がある。一時的なデータとバックラインのデータは引き続き監査と確認手続きを受けることになり、これは最終データが私たちが以前に公表したデータと実質的に異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、任意の中期またはバックラインデータを慎重に表示すべきである。私たちが完成する可能性のある臨床試験の中期データは、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクに直面する。

さらに、規制機関を含む他の人は、私たちの仮説、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品、および私たちの全体的な商業化の程度に影響を与える可能性がある。さらに、私たちが開示する特定の研究または臨床試験に関する情報を選択することは、一般に、広範な情報に基づいており、投資家または他の人は、私たちが決定した重要な情報または他の適切な情報が私たちの開示に含まれることに同意しない可能性があり、私たちが開示しないことを決定した任意の情報は、最終的には、特定の候補製品または私たちの業務に関する将来の決定、結論、観点、活動、または他の側面に対して大きな意味を有すると考えられるかもしれない。もし私たちが報告した中期またはバックラインデータが実際の結果と異なる場合、あるいは規制機関を含む他の人が結論に同意しない場合、私たちは承認を得て私たちの候補製品を商業化する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの業務、経営業績、見通し、または財務状況を損なう可能性がある。

FDA、EMAと外国機関のような規制承認過程は長く、時間がかかり、本質的に予測できない。もし私たちがReaction、私たちの主要候補製品、または私たちの未来の任意の候補製品に必要な規制承認を得ることができなければ、私たちの業務は実質的で不利な影響を受けるかもしれない。

FDA、EMA、および同様の外国当局の承認または他の上場許可を得るのに要する時間は予測不可能であり、通常、臨床試験開始後数年後に必要であり、監督当局のかなり大きな裁量権を含む多くの要素に依存する。また、承認政策、法規および承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は候補製品の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。私たちはまだ候補製品の規制承認を得ていませんし、私たちは将来開発を求める可能性のあるどの製品も規制部門の承認を得られないかもしれません。私たちがFDAの規制承認を得るまで、私たちおよび現在または未来のパートナーは、米国でいかなる候補生物製品の販売も許可しておらず、私たちがFDAの承認やEMAのMAAの承認または他の必要な規制承認を得るまで、私たちはEUでBLAを販売することができない国です。これまで、私たちはアメリカ、EU、アルゼンチン、イスラエル、カナダ、ブラジルの監督管理機関とのみ臨床開発計画あるいはこれらの司法管轄区域内の任意の候補製品の規制承認について限られた討論を行った。

承認された任意の候補生物製品を米国または海外で商業化する前に、厳格に制御された臨床試験によって大量の証拠を提供し、FDA、EMAまたは他の外国の規制機関に、これらの候補製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であることを満足させなければならない。非臨床或いは臨床前研究と臨床試験の結果は異なる監督管理機関によって異なる解釈がある可能性がある。REPACTの非臨床的または臨床的データが有望であると信じていても，これらのデータはFDAや他の規制機関の承認を支持するのに不十分である可能性がある。FDAはまた，承認前または後に追加の非臨床研究や臨床試験を行うことや，われわれの臨床開発計画の内容に反対することを要求する可能性がある。

Reactionは、以下のような理由を含む、多くの理由で規制部門の承認を得ることができないかもしれない

バイオ製品メーカーが開発した大量の候補製品のうち，一部のみがFDAや外国規制機関の承認手続きに成功し，商業化されている。長い承認とマーケティング許可プロセス、および将来の臨床試験結果の予測不可能性は、市場反応または将来の任意の候補製品に対応するために、規制部門の承認およびマーケティング許可を得ることができない可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を深刻に損なうことになります。

私たちはReactionの開発に多くの時間と財力を投入した。我々の業務は，非臨床·臨床開発を成功させ，規制部門の承認を得，承認された場合には，REPACTや任意の将来の候補製品の商業化に成功しているかどうかに依存する。

我々が最終的に臨床試験を完了し、Reactionまたは任意の将来の候補製品に対するBLAまたは海外マーケティング申請の承認を得たとしても、FDA、EMAまたは適用される外国の監督管理機関は、高価な追加の臨床試験(上場後の臨床試験を含む)の表現に基づいて、他のマーケティング許可を承認または承認する可能性がある。FDA、EMA、または適用される外国規制機関もまた、私たちが最初に要求したよりも限られた適応または患者集団の候補製品の販売を承認または許可することができ、FDA、EMAまたは適用される外国規制機関は、候補製品の商業化に成功するために必要または望ましいラベルであると考えている可能性がある。適用可能な規制承認や他のマーケティング許可を得るか得られないかのいずれの遅延も、候補製品の商業化を延期または阻止し、私たちの業務および将来性に重大な悪影響を及ぼすだろう。

さらに、FDA、EMA、および他の規制機関は、彼らの政策を変更し、追加の法規を発表したり、既存の法規を修正したり、他の行動を取ったりする可能性があり、これは、私たちの将来の候補製品が適時に承認されることを阻止または延期するかもしれない。このような政策や規制の変化は、私たちに追加的な要求を加えるかもしれません。承認された能力を延期したり、コンプライアンスコストを増加させたり、私たちが獲得した可能性のある任意のマーケティング許可を維持する能力を制限したりするかもしれません。

我々の非臨床研究および臨床試験は、Reactionまたは将来の候補製品の安全性および有効性を証明する実質的な証拠、またはReactionまたは私たちの任意の未来の候補製品の開発中に深刻な不良または許容できない副作用を発見することができない可能性があり、これは、Reactionまたは私たちの任意の未来の候補製品の規制承認範囲を阻止、延期または制限し、それらの商業化を制限し、我々のコストを増加させるか、またはReactionまたは将来の候補製品の開発を放棄または制限する必要があるかもしれない。

Reactionと私たちの未来の任意の候補製品の商業販売に必要な規制承認を得るためには、私たちの候補製品が安全で純粋かつ有効であり、各目標適応に使用できることを、長く、複雑で高価な非臨床試験と臨床試験を通じて証明しなければならない。非臨床試験と臨床試験は高価で時間がかかり、その結果自体は確定しない。開発中、故障はいつでも発生する可能性がある。非臨床研究や早期臨床試験の結果はその後の臨床試験の結果を予測できない可能性があり，臨床試験の中期結果も最終結果を予測できるとは限らない。そのほか、非臨床と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすい。多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると思っているが、まだその候補製品のマーケティング許可を得られなかった。

十分かつ良好に制御された試験から大量の証拠を得ることができず、FDAまたは同様の外国の規制機関に、その期待される用途に対して、反応が安全かつ有効であることを満足させることができるかもしれない。

自己細胞治療製品を用いた治療に出現する可能性のある副作用としては，血小板減少，身震い，貧血，好中球減少症，下痢，好中球減少症，嘔吐，低血圧，呼吸困難，サイトカイン放出症候群，神経毒性がある。副作用は医療従事者によって識別や処理が不適切ではない可能性があり，反応細胞による治療に慣れていないため無関係と考えられる。Reaction治療は腎臓生検を行って組織を得て生物活性成分を製造し、その後注射してReaction産物を腎臓に堆積させる必要がある。すべての干与はよく知られている有害事象のリスク、例えば腎臓出血、皮質瘢痕、腎機能低下或いは他の入院、輸血或いは血管造影干与を必要とする可能性のある不良事件をもたらす。

RMCL−002試験では，我々が現在3期試験で使用している異なる配合の反応製品と異なるプログラムを用い，1人の参加者は瘢痕形成や線維化および腎機能低下を含む深刻な有害事象を経験した。第2の被験者は，コンピュータ断層撮影(CT)画像で腎臓血流量の減少と腎機能の低下を認めた。もし他の有害事象や他の予期しない深刻な不良事件が発生した場合、著者らの臨床試験は一時停止または終了する可能性がある。現在および計画されている臨床試験に登録された被験者が経験した有害事象がREACT候補製品またはプログラムによって引き起こされないことを証明できない場合、FDA、EMAまたは他の外国規制機関は、任意またはすべての適応を標的とする候補製品のさらなる開発または承認を拒否するように命令することができる。現在および計画されている臨床試験に登録された被験者が経験した深刻な有害事象が製品とは無関係であることを証明することができても、このような事件は患者募集や

被験者を募集して試験を完了させる。さらに、もし私たちが私たちの任意の候補製品の任意の将来の臨床試験を開始、延期、一時停止、または終了しないことを選択または要求された場合、その候補製品の商業的将来性が損なわれる可能性があり、これらの候補製品から製品収入を創出する能力は延期またはキャンセルされる可能性がある。これらの状況のいずれも、他の候補製品を開発する能力を損なう可能性があり、私たちの業務、財務状況、および将来性を深刻に損なう可能性があります。

さらに、Reactionまたは私たちの未来の任意の候補製品が非臨床研究または臨床試験において悪影響に関連している場合、または予期しない特徴がある場合、決定または要求される可能性がある追加の非臨床研究を実行するか、または私たちの候補製品のさらなる臨床開発を停止または延期するか、またはその開発をより狭い用途または集団に制限するか、リスク-利益の観点から、不良副作用または他の特徴はあまり一般的ではなく、それほど深刻ではない、またはより容易に受け入れられ、これは、候補製品の商業的期待を制限する可能性がある(承認された場合)。FDA、EMA、および他の衛生機関、IRBまたはIECはまた、私たちの候補製品の安全性と有効性を理解するために、安全情報に基づいて、私たちの臨床試験を一時停止、停止または制限すること、または私たちの候補製品の安全性と有効性を理解するために追加的な動物または人体試験を行うことを要求するかもしれない。これらの発見は、規制当局が私たちの候補製品にマーケティング許可を提供できないか、または承認された場合、承認の適応の範囲を制限することをさらに招く可能性がある。早期テストで最初に希望を示した候補製品の多くは後に副作用が生じることが発見され，その候補製品のさらなる開発を阻害している。

さらに、REACTまたは将来の任意の候補製品が発売承認された場合、私たちまたは他の人は、そのような製品による許容できない副作用が、多くの潜在的な重大な負の結果をもたらす可能性があることを発見した

FDAまたは外国規制機関が任意の製品に関連する有害事象に関連する任意の問題をタイムリーまたは完全に解決することは保証されない。さらに、これらの事件のいずれも、特定の候補製品に対する市場受容度を達成または維持することを阻止または維持することができ、承認されれば、私たちの業務、運営結果、および将来性を深刻に損なう可能性がある。

負の世論やREPACTを用いた自己細胞療法の規制審査の強化は，現在および将来の候補製品の開発や商業成功に悪影響を及ぼす可能性がある。

Reactionの臨床と商業成功は公衆の自己細胞療法による腎臓疾患治療に対する受容程度にある程度依存する。REACTIONの使用に対する公衆のいかなる不利な態度も，われわれの臨床試験登録能力に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、私たちの成功は、医師が処方した処方および彼らの患者が受けることを望む治療に依存し、これらの治療は、彼らがよく知っている既存の治療方法を代替または補充するために、私たちが開発可能な候補製品を使用することに関連し、より多くの臨床データを得ることができる。

より厳格な政府法規または負の世論は、私たちの業務または財務状況に負の影響を与え、Reactionまたは私たちの将来の任意の候補製品の開発および商業化を遅延または損害する可能性があり、または承認されると、任意の製品の需要を満たす可能性がある。私たちや他の人の不良事件は臨床試験は、最終的に私たちの候補製品によるものでなくても、それによって生じる宣伝は、政府の規制の増加、不利な公衆の見方、Reactionまたは私たちの将来の候補製品をテストまたは承認する際に生じる可能性のある規制遅延、承認された候補製品に対するより厳しいラベル要求、およびそのような候補製品の需要が減少する可能性があり、これらはすべて私たちの業務および運営に負の影響を与える。

我々は第1段階3期臨床試験を行っており，これらの試験や将来の臨床試験を成功させることはできないかもしれない。

3期臨床試験の進行は複雑な過程である。我々の管理チームメンバーは過去に他社勤務時に3期臨床試験を行っているにもかかわらず，会社としては現在我々の最初の3期開発計画を行っているため，予想以上の時間とより大きなコストが必要かもしれない。正しい治療法、完了または遅延を含むことができなかった第3段階の臨床試験は、開始を阻止または延期するかもしれません

未来のREPACTの臨床試験、監督部門の許可を得て商業化することは、著者らの財務業績に不利な影響を与える。また，我々の競争相手の中には現在，同じ適応をREPACTと見なした候補製品の臨床試験を行っており，本来われわれの臨床試験に参加する資格のある患者は，競争相手の候補製品の臨床試験に参加することができる。

われわれは患者を臨床試験に参加させる上で困難に直面し続けている可能性があり，われわれの臨床開発活動は延期されているか，あるいは他の方法で悪影響を受け続けている可能性がある。

臨床試験の成功とタイムリーな完成には十分な数の患者を募集する必要がある。患者登録は臨床試験時間の重要な要素であり、患者集団の大きさと性質、および競争相手と私たちの臨床試験に参加する資格のある患者に対する競争を含む多くの要素の影響を受け、競争相手は開発中の候補製品に対して臨床試験を行って、私たちの1つ以上の候補製品と同じ適応、あるいは私たちが候補製品を開発する条件に対して承認された製品を治療している可能性がある。

臨床試験は、患者登録にかかる時間が予想されるよりも長いか、または予想される対象よりも多く撤退するために遅延される可能性がある。FDAや外国規制機関の要求に応じて十分な数の合格患者を見つけて募集することができなければ，REACTや将来の候補製品の臨床試験を開始または継続することができない可能性がある。将来の臨床試験で被験者を募集する成功度を予測することはできません患者の登録は多くの要素に依存している

例えば，我々は最初に糖尿病や先天性腎臓や尿路異常によるCKDを治療するためのREPACTを開発している。アメリカでは、慢性腎臓病の影響は3800万人を超える成人を超えると推定されている。われわれがReactionの臨床試験で被験者を募集することは困難であり，困難に直面し続ける可能性があり，一部の原因は，被験者の厳密な基準，治療法の新規性，物理侵襲的プログラムに関与していることである。また，われわれの臨床試験は，REPACTと同じ治療分野の候補製品を他の臨床試験と競合しており，この競争は，われわれの試験に参加することを選択する可能性のある患者の中には，我々の競争相手の1つによる試験への参加を選択する可能性があるため，使用可能な患者数やタイプを減少させ続けている可能性がある。合格臨床研究者の数は限られているため、著者らはいくつかの競争相手が使用している同じ臨床試験地点で著者らのいくつかの臨床試験を行うことが予想され、これはこのような臨床試験地点で臨床試験を行うことができる患者数を減少させる可能性がある。

十分な数の患者を募集して臨床試験を行うことはできません。これは深刻な遅延を招き、1つ以上の臨床試験を完全に放棄することを要求するかもしれません。患者募集の遅延は、コスト増加を招き続ける可能性があり、将来の臨床試験の時間または結果に影響を与え続ける可能性があり、これは、これらの試験の完了を阻止し、Reactionまたは任意の将来の候補製品の開発能力の推進に悪影響を及ぼす可能性がある。また，CROと臨床試験地点によりわれわれの臨床試験の適切かつタイムリーな進行を確保することが予想され，それらの発現への影響は限られる。

さらに、追跡期間および最長研究持続期間が5年(60カ月)であること、および現場訪問の要求により、被験者は、私たちが予想していたよりも高い比率で我々の臨床試験を脱退するか、またはREPACTおよび任意の未来の候補製品と同じ適応を有する競合他社によってスポンサーされる代替臨床試験に参加することを選択する可能性がある。私たちの臨床試験のために十分な数の被験者を募集することができても、私たちの臨床試験でこれらの被験者の登録を維持することは困難かもしれない。

また，国会は最近FDCAを改正し，3期臨床試験のスポンサー，あるいはマーケティング認可を支援する新薬や生物の他の“重要な研究”を要求し，このような臨床試験のための多様な行動計画の設計と提出を求めている。行動計画は，学生募集の適切な多様性目標と，これらの目標の理由やスポンサーがこれらの目標をどのように達成するかの記述を記述しなければならない。我々の第3段階REGEN−006およびREGEN−016は、この要求が発効する前に開始されるが、我々が計画している今後の第3段階試験については、免除を受けることができない限り、INDの一部として、このような第3段階または重要な研究案の計画を提出する際に、INDの一部として検討しなければならない

多様な行動計画の一部またはすべての要求。多様性行動計画が私たちの候補製品の未来の第三段階試験の計画と時間スケジュールにどのように影響するかはまだ不明であり、FDAがこのような計画の中でどのような具体的な情報を期待するかも不明である。しかしながら、FDAが私たちの候補製品のために提案した任意の第3段階試験の多様な行動計画に反対する場合、このような試験の開始は延期される可能性があり、多様な被験者を募集する際に困難に遭遇し、承認された任意の多様な行動計画の要求を満たすことを試みる可能性がある。

我々が行っていることや将来の臨床試験の設計や実行は上場承認をサポートしていない可能性がある。

臨床試験の設計或いは実行はその結果が上場承認を支持するかどうかを確定することができ、臨床試験の設計或いは実行中の欠陥は臨床試験の進展が良好になるまで明らかにならない可能性がある。さらに、場合によっては、多くの要因により、同じ候補製品の異なる試験間の安全性または有効性結果に有意差が存在する可能性があり、試験レジメン、患者集団の大きさおよびタイプの差、研究者の可変コンプライアンス、および臨床試験被験者間のレジメン要件および中退率を含む。私たちが行った任意の臨床試験が、市場反応または将来の任意の候補製品の発売承認を得るために、一致または十分な有効性と安全性を証明するかどうか分からない。

さらに、FDAおよび同様の外国規制機関は、承認中およびReactionをいつまたは獲得するかどうか、または将来の任意の候補製品の上場承認を決定する上で、かなりの裁量権を持っている。われわれの第三段階臨床試験や登録試験で主要な終点に達しても，Reactionは承認されない可能性がある。FDA或いは類似の外国の監督機関は著者らの試験設計と著者らの非臨床研究或いは臨床試験データの解釈に同意しないかもしれない。さらに、これらの規制機関のいずれも、重要な段階3期または登録臨床試験の案を審査し、コメントまたは提案を提供した後であっても、候補製品の承認要求を変更することができる。さらに、これらの規制機関のいずれかは、私たちが要求するよりも少ないまたは限られた適応の候補製品を承認することもでき、または高価な発売後の臨床試験の表現に基づいて承認される可能性がある。FDAまたは同様の外国規制機関は、承認されれば、Reactionまたは私たちの将来の任意の候補製品の商業化に必要または望ましいと考えられるラベル宣言を承認しないかもしれない。