アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)

本財政年度末まで十二月三十一日, 2023

あるいは…。

手数料書類番号001-39370

Nkarta，Inc.

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

(925) 407-1049

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)に基づいて登録された証券：ありません

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してくださいはい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者が当該法第13条又は第15条(D)に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示すはい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13または15(D)節に提出されたすべての報告を提出したかどうか、および(2)このような提出要求を過去90日以内に遵守してきたかどうかを、再選択マークで示すはい、そうです ☒ 違います。 ☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです ☒ 違います。 ☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☒

登録者がその監査報告を作成または発行する公認会計士事務所によって行われた報告書を提出したか否かを再選択マークで示し、その経営陣がサバンズ·オクスリ法案第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する。 ☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の実行者が関連回復中に§240.10 D-1(B)によって受信されたインセンティブベースの報酬による回復分析を行う必要があるかどうかをチェックマークで示す. ☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)はい、そうです ☐ 違います。 ☒

ナスダック株式市場に報告されている普通株の2023年6月30日の終値によると、登録者の非関連会社が保有する議決権及び無議決権持分の総時価は約1ドルである38.4百万ドルです。この計算は、ある人が登録者であることを決定する他の目的のための付属機関を反映していない。

2024年3月18日現在、登録者普通株の流通株数は、1株当たり額面0.0001ドルである49,416,186.

カタログ表

前向き陳述に関する警告説明

本10-K表年次報告及び本文は、引用により格納された情報、特に第I部第1項の“業務”部、第I部第1 A項の“リスク要因”部分、及び第II部第7項の“経営陣の財務状況及び経営結果の検討及び分析”の見出し部分には、1933年証券法(改正“証券法”)第27 A条及び1934年の証券取引法(改正“取引法”)第21 E条で定義された前向き記述が含まれている。場合によっては、“予想”、“信じ”、“継続”、“可能”、“推定”、“予想”、“意図”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計画”、“予測”、“プロジェクト”、“潜在”、“すべき”、“すべき”、“将”または“将”またはこれらの用語の否定によって前向き陳述を識別することができる。または未来に関する陳述を識別することを意図した他の比較可能な用語。これらの陳述は既知および未知のリスク、不確定性および他の要素に関連し、私たちの実際の結果、活動レベル、業績または成果はこれらの前向き陳述と明示的または暗示的な情報とは大きく異なる可能性がある。また、これらの陳述は、我々の経営陣の信念と仮定と、本年度報告10-K表の日までに経営陣が現在把握している情報に基づいている。これらの情報はこのような宣言の合理的な基礎を構成していると考えられるが，このような情報は限られているか不完全である可能性があり，我々の声明は，我々が入手可能なすべての関連情報を詳細に調査または検討したことを示すものと解釈されてはならない.展望性陳述は固有にリスクと不確定要素の影響を受け、その中のいくつかのリスクと不確定要素は予測できないか定量化されている。閣下は、以下の“リスク要因要約”の節と本年度報告第I部第1 A項に記載された“リスク要因”の節を読み、我々の実際の結果と展望性陳述で明示または示唆された結果とは大きく異なる重要な要素を討論するべきであり、これらの要素は、私たちがアメリカ証券取引委員会(“アメリカ証券取引委員会”)に提出した後続報告で時々更新または補充する可能性がある。これらの要因のため、本年度報告におけるForm 10−Kに関する前向き陳述が正確であることが証明されることは保証できません。

しかも、私たちは持続的な環境で運営している。新たなリスク要因や不確定要因が時々出現する可能性があり、管理職がすべてのリスク要因や不確定要因を予測することは不可能である。本報告におけるすべての前向き陳述は，本年度報告の発表日にのみForm 10−Kの形で作成された。法的要件が適用されない限り、私たちは、任意の新しい情報、未来のイベント、状況の変化、または他の理由による、本明細書に含まれる任意の前向きな陳述を公開または修正するつもりはありません。

この10-K表の年間報告書を完全に読んで、私たちの未来の実際の結果が私たちが予想していたものと大きく違うかもしれないことを理解しなければなりません。私たちはこのような警告声明を通じて私たちのすべての展望的声明を限定する。

リスク要因の概要

以下は，我々の普通株投資に投機的あるいはリスクを持たせる重要な要素の要約である.重要なのは、この要約が私たちが直面しているすべての危険と不確実性に関連していないということだ。本リスク要因要約で概説されたリスクおよび不確実性要因、ならびに私たちが直面している他のリスクおよび不確実性要因に関するより多くの議論は、本年度報告書10−K表の“前向き陳述に関する警告説明”および第1部1 A項目“リスク要因”の下で見つけることができる。以下の要約は、このようなリスクと不確実性のより包括的な議論に完全に適合する。私たちの普通株への投資を評価する際には、本10-K表年次報告第I項第1 A項“リスク要因”に記載されているリスクおよび不確定要因を慎重に考慮しなければならない。

ウェブサイト参考文献

このForm 10-K年次報告では、私たちのウェブサイトwww.nkartalx.comを参考にしました。本Form 10-K年次報告による我々のサイトへの引用は便宜上，我々のサイト上の内容は本Form 10-K年次報告の一部を構成しておらず，引用によって本Form 10-K年次報告に組み込まれていると見なすべきではない.

部分 I

項目1.B役に立つ。

概要

著者らは臨床段階の生物製薬会社であり、同種異体、既製の工学ナチュラルキラー(NK)細胞療法の開発を推進しており、自己免疫性疾患或いは血液系悪性腫瘍患者の治療に用いられている。わが社の設立は，工学NK細胞療法が臨床的に意義のある広く得られた療法を提供することで患者の生活を変えることができ，他の細胞療法に通常関連する安全問題に悩まされないという信念に基づいている。我々は現在，CD 19抗原に対するキメラ抗原受容体−ナチュラルキラー(“CAR NK”)候補製品，およびNKX 101，NKG 2 Dリガンドを示す細胞に対するCAR NK候補製品を開発している。これら2つの候補製品は、患者の接触範囲を拡大するために、規模化製造を含むオンデマンド、既製の方法をサポートしている。NKX 019とNKX 101は特許技術を結合し、十分なNK細胞供給を産生し、NK細胞の標的抗原に対する識別を増加させ、NK細胞の適合性を増強し、そして私たちの工程NK細胞を凍結、貯蔵と解凍して、既製の管理に用いることができる。我々の候補製品は同種異体であり，これは治療を受けている患者(S)とは異なるヒトからの細胞を用いて生産され，大量に生産され，その後凍結されているため，直ちに患者の治療に用いることができ，自己細胞療法とは異なり，自己細胞療法は患者自身の細胞からであり，個々の患者の必要に応じて製造しなければならないことを意味する。遺伝子工学のNK細胞は自己免疫疾患や癌の治療に有効かつ入手可能な治療法となり，良好な耐性を有し，他の細胞療法で観察されるいくつかの毒性を回避する可能性があると信じている。NKX 019は現在，あるB細胞悪性腫瘍に対する第一段階臨床試験を行っており，NKX 019による狼瘡性腎炎(“LN”)の治療計画第一段階臨床試験の準備が行われている。 NKX 101はすでにある悪性血液病に対する一期臨床試験で研究を行い、著者らはすでに患者登録を閉鎖し、この計画をキャンセルしたにもかかわらず、導管再調整の一部として、主要な資源を著者らの主導導管計画NKX 019に誘導し、自己免疫疾患の治療に応用した。

著者らのモジュール化工学プラットフォームはNK細胞の独特な生物学的基礎の上に構築され、異常と病理転化細胞の根絶におけるそれらの作用。我々の過程は，健康ドナーからの分化した成熟NK細胞から始まった。私たちはこれらの免疫細胞の固有の能力に基づいて、細胞工学によって形質転換された細胞を認識し、殺して、それらの活性をさらに向上させる。この工程はNK細胞表面のキメラ抗原受容体(CAR)に関連し，細胞が腫瘍細胞表面に存在する特定のタンパク質や抗原を認識できるようにする。我々が設計したCAR NK細胞は、通常、標的受容体、OX 40共刺激ドメイン、CD 3ζ(ZETA)シグナル部分、および膜結合形態を有するサイトカインIL(IL)-15(“MBIL-15”)を有するNK細胞からなる。

私たちの候補製品

われわれのNKX 019自己免疫計画は病理性B細胞を除去する潜在力に基づいており，これらのB細胞が産生する自己抗体はCD 19標的により多くの自己免疫疾患を支持していると考えられている。これらの自己抗体は多くの自己免疫性疾患の免疫学的マーカーであり、それらは健康細胞に発現する抗原を適切に識別せず、各種の臨床症状を招き、そしてそれによって正常組織への損害を招く。B細胞異常もB細胞リンパ腫を含む多くの血液系悪性腫瘍の原因である。承認されたCD 19ガイド細胞療法は，これらの癌B細胞を除去することができ，他の療法に無効な持続的な完全反応が可能となる。治療機序として、B細胞系統中の細胞を標的除去することは自己免疫性疾患とB細胞悪性腫瘍に対してよく見られる。この所見は，最近報告されている自己免疫疾患患者の研究に加え，CD 19配向細胞療法治療後にかなりの臨床的利益を得ており，NKX 019が自己免疫疾患の疾患修正療法となる可能性があるというわれわれの信念を支持している。2023年10月、我々は米国食品医薬品局(FDA)がNKX 019によるLN治療を評価するための研究新薬(IND)申請を承認したことを発表した。多中心投与量増加臨床試験は難治性LN患者におけるNKX 019の安全性、薬理学と初歩的な臨床活性を評価する。

最近“アメリカ医学会雑誌”に発表された学術研究は標的CD 19陽性B細胞の全身性エリテマトーデス(SLE)患者に対する治療メリットを報告した自然医学2022年9月(Mackensenら)(2022)NAT。地中海病院です。28：2124-2132)。5例の重症難治性全身性エリテマトーデス合併LN患者は自己CD 19 CAR T細胞治療を受け、治療前にフルダラビン(“Flu”)と

シクロホスファミド(Cy)。すべての患者の臨床症状は約3カ月後に薬物を服用しなくなったことを含めて有意に改善した。CAR T細胞はすべての患者で増幅し，ピークは9日目頃に出現し，その後急速に低下した。高レベルサイトカイン放出症候群(“CRS”)は認められず，神経毒性はなく，血清IL−6レベルも有意に上昇しなかった。循環中のB細胞は迅速かつ一時的に枯渇し，B細胞数は2~4カ月で正常に回復した。これはB細胞悪性腫瘍におけるCD 19 CAR T細胞の経験とは対照的であり、B細胞悪性腫瘍では、B細胞抑制は通常18ケ月を超える。CAR T細胞の持続性が限られており，B細胞は短期的に抑制されているにもかかわらず，すべての患者が抗二本鎖DNA抗体の血清変換と持続的な疾患制御を有しており，B細胞回復後も同様である。その後発表された文章はこのデータセットを8名のSLE患者に拡張し、彼らは血清転換と疾病緩和(Müllerら)を持っている。(2024)英国医学雑誌390：687-700)。このグループの中位フォローアップ時間は15ケ月であり、一部の患者の緩和時間は29ケ月に達した。

我々のNKX 019腫瘍学計画はCD 19抗原を標的とする各種B細胞悪性腫瘍の治療の潜在力に基づいて、CD 19抗原はこれらのタイプの癌細胞に確実に発現する。また，CD 19を標的とした工学NK細胞，T細胞，モノクロナル抗体ともに臨床活性を示した。NKX 019は現在1期の臨床試験を行い、あるB細胞悪性腫瘍の治療に用いられている。この進行中の初のヒト研究は，米国とオーストラリアの複数のセンターでNKX 019の安全性，薬理学と初歩的な抗腫瘍活性を評価した。臨床試験は用量発見と用量拡張を含み、推薦された第二段階用量を決定することを目的としている。

私たちのNKX 101計画は天然NK細胞の生物学的検出と癌細胞を殺す能力を増強することを目的としている。多くの癌はCD 19のような生物の有無の可能性のある抗原を欠いており，標的細胞療法や免疫療法の開発は挑戦的である。しかし、NK細胞の主要な活性化受容体、すなわちNKG 2 Dは、各種の癌亜型に発現するストレスリガンドのセットを検出した。NKX 101はずっとアメリカで多中心の第一段階の臨床試験を行い、再発或いは難治性急性骨髄性白血病(“r/r AML”)或いは高リスク骨髄異形成症候群(“MDS”)の治療に用いられている。この初めての人体研究はNKX 101の安全性、薬理学と初歩的な抗腫瘍活性を評価した。臨床試験は用量発見と用量拡張を含み、推薦された第二段階用量を決定することを目的としている。我々はNKX 101の開発を奪われているとともに，この計画に何らかの変更を実施する選択を探索した.

我々が革新と広く使用されている細胞療法の目標を追求することに伴い、製造能力と技術は著者らの努力の重要な重点である。私たちはカリフォルニア州サンフランシスコ南部の良い製造規範(“cGMP”)工場で臨床用品を生産している。私たちは最近サンフランシスコ南部で新しい施設の建設を完成して、肝心な臨床試験と私たちの候補製品の潜在的な商業供給を支持します。

私たちの戦略

我々は，自己免疫や癌患者の生活を改善するための新たな工学，同種異体，既製細胞療法を開発している。この目標を達成するための戦略の重要な要素は

次世代プラットフォームは、最適な候補製品として自然で健康なヒトドナーNK細胞を募集する。

私たちの細胞工学プラットフォームは、私たちのNK細胞源として健康なドナーを利用している。この自然由来のNK細胞を募集することにより，真のNK細胞から固有の細胞毒と腫瘍認識能を与える。これは他のより複雑な細胞源とは対照的であり，これらの源では，これらの基本的な治療機能を工夫して細胞に合成添加しなければならない。ドナー由来のNK細胞も豊富であり，生産ごとに大量の細胞を提供している。最後に、健康なドナー由来の成人細胞は、一連の異なるNK細胞からなる。種々の自然産生NK細胞を含む細胞源を利用することにより，先天性免疫系固有の多様性を利用して，所望の特徴を持つ異なるNK細胞亜群を潜在的に選択することができると信じられている。

NKX 019を優先的に開発して狼瘡性腎炎を治療し、他の自己免疫適応を評価した。

NKX 019はCD 19に対して設計されており，CD 19はB細胞発育の特定の段階で発現している。異常に活性化されると，B細胞は自己抗体を産生し，正常細胞上の細胞表面抗原を不適切に認識する。これらの抗体と産生された免疫複合体は正常組織を損害し、LNのような自己免疫疾患を引き起こす。CD 19のB細胞への広範な発現により、CD 19陽性のB細胞を標的と除去することはLNと他の自己免疫性疾患が長期無薬物緩和を実現する機序と考えられている。

自己CAR T細胞療法はCD 19を通じて腫瘍B細胞を標的とし、ある血液癌の治療構造を変化させた。この方法は標的上、腫瘍外の効果を通じて正常なB細胞を大量に殺す。CD 19ガイドのCAR T細胞治療に反応した患者では，正常なB細胞も枯渇し，血液中では検出できなかった。最近の学術研究では，このB細胞枯渇の方法がLNや他の自己免疫疾患の患者の治療に応用されている。1つの報告では，5名の高度難治性LN患者がCD 19 CAR T細胞治療を1クール受けた後，臨床症状と自己抗体正常化が有意に改善した。CD 19を標的としてCAR TとCAR NK細胞療法の臨床活性を示していることから，NKX 019は様々な自己免疫疾患を治療する機会を提供するとともに，CAR T細胞療法の限界を解決していると考えられる。

著者らはすでにFDAの許可を得て用量増加の第一段階臨床試験を行い、NKX 019による難治性LNの治療を研究した。2024年上半期に臨床試験で1人目の患者に投与量を提供する予定である。NKX 019はin vitroで異なる自己免疫疾患患者のB細胞に対して高度な活性を有することが証明されており，LN以外の多くの潜在的な自己免疫適応を評価し，潜在的な臨床研究を行っている。

B細胞悪性腫瘍用NKX 019を開発した。

NKX 019は臨床と商業的に検証されたCD 19抗原に対して設計されており，この抗原は異なるB細胞悪性腫瘍で発見されている。CD 19に対するCAR TとCAR NK細胞療法およびモノクロナル抗体はいずれも臨床活性を示したことから，NKX 019は各種B細胞悪性腫瘍の治療に潜在的な機会を提供するとともに，既存の自己CAR T細胞療法の限界を解決したと考えられる。NKX 019は現在行われている第1段階臨床試験の用量拡張行列で検討されており，LD服用後の大B細胞リンパ腫(LBCL)患者を対象としている。このキューは圧縮用量計画を継続し，自己CD 19 CAR T治療に失敗した患者を募集した。

我々のNK細胞工学プラットフォームを用いて、広範な候補製品導管を構築し、工程NK細胞を統合する。

我々の独自のNK細胞工学プラットフォームは、モジュール化および汎用化に基づく方法であり、この方法は、迅速かつ費用対効果的な方法で新しい候補製品を生成することができると信じている。我々が設計したCAR NK細胞は通常、標的受容体、OX 40共刺激ドメイン、CD 3ζ(ZETA)シグナル部分とMBIL-15を有するNK細胞からなる。我々のプラットフォームのモジュール化特性およびNK細胞多重工学のための我々のノウハウは、性能向上候補製品および/または他の疾患適応のための新しい標的受容体の迅速な生成をサポートすることができる新しいINDの迅速な生成をサポートすることができると信じている。これらの特性があれば，候補製品を新たな目標および臨床·商業検証の目標に集中させるチャネルを構築していく予定である。

速度、制御、柔軟性、拡張性、およびコスト効果を達成するために、独自の製造能力を確立し続ける。

内部cGMP製造能力は臨床製品の供給を促進し、製造中断のリスクを低減し、私たちの候補製品の臨床と商業供給にもっと費用対効果のある製造を提供すると信じている。著者らは現在カリフォルニア州サンフランシスコ南部の臨床cGMP工場で私たちの臨床薬物供給を生産し、最近新しい製造施設の建設を完成し、この工場は私たちの肝心な臨床試験と潜在商業供給の候補製品を生産することを目的としている。将来、私たちはまた、私たち固有の工学的に改造されたK 562刺激細胞(“NKSTIM”)を内部で生産するつもりだ。私たちの既存の施設は私たちが期待している非鍵と重要な臨床試験の需要、そして私たちの潜在的なビジネスの需要を満たすと信じています。

支援、近隣、または潜在的な競争技術を日和見主義的に評価し、優位性がある場合には、これらの技術に関連する許可または協力を求めて、我々のプラットフォームを推進する。

私たちは私たちの候補製品パイプラインを拡大するために、発見と臨床前段階の活動に取り組んできた。著者らはCRISPR治療株式会社(“CRISPR”)との協力の一部として、CD 70腫瘍抗原(“NKX 070”)に対する同種異体、既製の自動車NK製品候補製品を開発しており、実体と液体腫瘍を治療するために、工学NK細胞と工学T細胞(“NK+T”)からなる同種異体既製製品を発見し、天然免疫システムと適応免疫システムを利用するために努力している。このNK+T計画はヒト免疫学の多方面を利用して各種癌を治療することを目的としている。さらに、私たちのCRISPRとのプロトコルは、追加の遺伝子編集目標と追加の共同開発製品のライセンスを含む。

私たちは、私たちの様々な候補製品をサポートまたは強化する可能性のある技術を評価し続け、より広い細胞治療工学または製造プラットフォームを提供する可能性のある技術に対する認識を維持するであろう。私たちの工学や製造プラットフォームの発展を促進するために、一連のバイオテクノロジーや製薬会社や学術機関と協力して許可交渉を行うことが多い。

免疫系癌自己免疫疾患

ここ数十年来、新しい治療方法の導入と新しい治療法の承認に伴い、異なる癌の治療方法は大きな革新と改善があった。これらの進展が得られたにもかかわらず，多くの最もよく見られる癌は依然として多くの満たされていない医療ニーズを背負っている。免疫腫瘍療法は、ヒトの自己免疫系を刺激または補充し、正常細胞に影響を与えることなく癌細胞を選択的に攻撃するか、または癌の拡散を抑制する何らかの免疫系成分を提供する。免疫腫瘍治療はすでに癌治療の重要なモードになり、手術、化学療法、標的治療と放射線治療などの更に成熟した選択と肩を並べている。

数十年間、免疫システムが腫瘍を識別して破壊する能力はすでに知られている。最近，免疫系が癌細胞とその検出逃避を認識する分子機構の理解が深まるにつれ，科学者たちは新たな免疫腫瘍学的療法を開発することができた。これらの療法は，腫瘍が免疫攻撃に抵抗する能力を破壊するか，免疫標的や癌細胞の殺傷を増強するかである。

免疫効果細胞の増強と工学化は選択的に病理細胞を標的と殺傷し、血液系悪性腫瘍の治療に深い影響を与えた。自己免疫疾患を背景に免疫系を“リセット”する可能性があるため，この方法が研究されている。いくつかの自己免疫疾患は自己抗体の産生と関係があり、これらの自己抗体は健康な細胞と組織に作用する。免疫エフェクター細胞を用いてこれらの自己抗体の由来を標的とすることは，潜在的な自己免疫疾患の疾患修飾療法として探索されている。

細胞免疫療法

細胞免疫療法はヒト細胞を改造し、的確な方式で罹患細胞を識別と破壊することに関連する。大多数の細胞免疫療法の重点は異なるリンパ細胞の活性を調節或いは増強することであり、リンパ球は白血球の一種の亜型であり、体を病原体や他の異物から防御し、体内の癌細胞を殺すことを担当する。リンパ球は異なる種類があり，その機能も異なる。T細胞はリンパ球であり、主に細菌、ウイルス、真菌と寄生虫などの感染の予防に用いられる。各T細胞は、特定の抗原、または病原体または他の外来物質上の物質を認識する。このタイプのリンパ球はその特定の抗原が検出されたときに活性化され，迅速に分裂する。したがって，T細胞は適応性免疫系の基礎であり，異なる脅威に選択的に反応する。

NK細胞は先天性免疫系の基礎である。T細胞は各T細胞特有の抗原によって活性化されるが、NK細胞の活動は、これらの細胞上の共通の活性化受容体のセットによって厳格に制御され、これらの受容体は、癌またはウイルス感染細胞の識別および殺傷能力を向上させることに役立ち、健康細胞を識別するのに役立つ阻害性受容体のセットである。この抑制と活性化のバランスは健康細胞を先天性免疫系の監視と殺傷作用から守る。NK細胞の主要な活性化受容体はNKG 2 Dと呼ばれ、8つの既知のストレスリガンドを検出することによって作用し、すなわち癌またはウイルス感染細胞は通常より多くのシグナルを産生する。NKG 2 DはNK細胞表面でこれらのストレスリガンドを検出することはNK細胞が腫瘍を監視する主要な基礎であり、著者らの候補製品NKX 101の作用機序の基礎でもある。

一般的な細胞免疫治療方法は、細胞が疾患細胞表面に存在する特定のタンパク質または抗原を認識することができるように、リンパ球表面に自動車を設計することである。CARの概念はT細胞とNK細胞の正常な生物学に基づいて確立され、そしてこのような細胞の正常生物学、即ち外来病原体或いは転化した細胞が検出された時、自然に産生される受容体はこれらの細胞を活性化する役割を果たしている。今日使用されている自動車の重要な構成要素は一般的に以下の要素を含む

FDAは、B細胞に影響を与えるいくつかのタイプの癌の治療のための6つのCARベースのT細胞療法を承認している。これらの療法のいずれも自己療法，あるいは患者自身の細胞から派生しており，治療を受けた患者ごとに複雑で個性的な製造過程が必要である。これらの患者に対する細胞療法の承認は記念碑的な事件であり、原因は多く、他の致命的な疾患の治療と提供の長期的な緩和を含む；複雑な製造が必要であるにもかかわらず、FDAが要求する連続運行の製品一致性を実現し、米国と他の国では各治療数十万ドルの精算に成功した。

現在のCAR T療法の限界

承認された自己CAR T療法は抗腫瘍反応を実現し、末期B細胞悪性腫瘍患者の生存時間を延長できるが、これらの細胞療法の応用可能性は依然として限られている。現在承認されている細胞療法から利益を得る可能性のある条件に適合した少数の患者のみがこれらの療法を受けることができる。これらの治療法のいくつかの特徴は，それらの可及性とより広範な採用を制限していると考えられる。これらの機能には

これらの制限は解決が困難であり，多くはT細胞生物学の基本的な側面に固有であるからである。CRSは多くの有害事象の原因であり、これらの有害事象は薬物の獲得性をある程度制限している。CRSはT細胞が標的抗原を検出した後に指数的に拡張した結果であると考えられている。製造時間，製品変異性，コストは承認されたCAR−T療法の自己性質によるところが大きい。

異遺伝子NK細胞療法

同種異体、既製細胞療法の開発は自己CAR T細胞のある局限性を解決し、以下の潜在的な優勢を提供した

自己免疫疾患の治療における遺伝子工学NK細胞のチャンス

CD 19を用いて指導したCAR T細胞療法の早期研究は自己免疫疾患の疾患改造に重要な概念証拠を提供した。さらに、NK細胞のいくつかの特徴は、T細胞と比較して潜在的な利点である。

癌治療における遺伝子工学NK細胞のチャンス

自動車NK療法の開発は，数十年のCAR T研究から得られた知識や経験を利用することができる。さらに、NK細胞の生物学的特性は同種異体、既製の工学細胞治療に潜在的な開始細胞タイプを提供した。これらの利点には

NK細胞療法の開発への挑戦

我々のNK細胞製品の臨床試験からの新しいデータと、NK細胞に関する以前の学術的経験は、NK細胞が異なる癌を治療する機会を証明したと信じている。商業的に実行可能なNK細胞工学療法を実現するためには，NK細胞固有のいくつかの挑戦を解決しなければならないと考えられる。これらの措置には

私たちのNK細胞工学プラットフォームは

著者らの細胞工学プラットフォームはNK細胞の治療潜在力を十分に発揮し、現在のT細胞とNK細胞工学技術の局限性と挑戦を解決することを目的としている。このプラットフォームは著者らの内部専門知識とNK細胞生物学を深く理解した結果である。NK細胞増幅、持続性、標的、ゲノム編集および凍結保存の特許技術を含む。これにより、十分なNK細胞供給を産生することができ、増強されたNK細胞の腫瘍標的の識別を設計し、これらの細胞の体内での持続的な活動の持続性を向上させ、癌の治療のために、私たちの工学的NK細胞を凍結、輸送および貯蔵することができる。

私たちはNK細胞の源として健康なドナーを選択した。私たちはこれには多くの利点があると思います

以下は私たちの独自のプラットフォームを構成する5つの核心技術だ。これらの技術の各々は、強力で拡張可能かつ一貫したNK細胞製品を開発するための総合的な方法の一部である

拡張する。我々の技術プラットフォームの最初の支柱は、細胞枯渇を引き起こすことなくNK細胞を増幅することができる。我々のNKSTIMは，mBIL−15と4−1 BBリガンド(“4−1 BBL”)というタンパク質を改造したものである。IL-15は自然に産生される成長蛋白であり、NK細胞の増殖を誘導できる。4-1 BBLは4-1 BBに結合し、4-1 BBはNK細胞上に一般的に存在する受容体であり、NK細胞の分裂および拡張を刺激することができる。したがって，NKSTIMは他の白血球と比較してNK細胞の増幅を選択的に刺激し，大量のNK細胞を提供することができる。我々の現在のプロセスと早期のcGMP製造経験から，一度の生産で数百剤を生産できると信じている。癌免疫治療学会(“SITC”)2022年年次総会では，我々のコアプロセスをさらに最適化したデータを示し，一度の生産から数千剤を生産できることを示した。

たゆまず。同種異体NK細胞の薬物動態は，LD後の同種異体細胞に対する免疫抑制および投与細胞の固有半減期によって制限される。免疫抑制に加えて，LDは宿主サイトカインのバイオアベイラビリティ，特にIL−15を向上させることができ，CAR T細胞治療の持続性向上に関与している。著者らの技術プラットフォームの第二の構成部分はmBIL-15を用いてNK細胞を設計し、その持続性を増強し、LD媒介サイトカインに依存せず、疾病に対するオーダーメイドのLD方法を促進することである。IL-15はNK活性化および拡張の選択的駆動力であるため、IL-15を私たちが設計したNK細胞表面に連結することは、これらのNK細胞上で自然に産生されるIL-15受容体を刺激することに役立ち、それによって免疫不全動物モデルにおいて数週間の持続性を提供する。MBIL-15は、可溶性IL-15濃度を上昇させることなくNK細胞を選択的に刺激するため、mBIL-15は、IL-2またはIL-21などの分泌IL-15または他のサイトカインの全身投与と比較して有意に優れていると考えられる。以下の最初のグラフは、未修飾NK細胞または可溶性IL-15を発現するNK細胞と比較して、MBIL-15によって改変されたNK細胞の数および持続性が増加していることを示す細胞培養実験のデータを示している。以下の第2のグラフは、未修飾NK細胞と比較して、末梢血単核細胞(PBMC)総数のパーセントを占めるMBIL-15遺伝子工学を用いたNK細胞のマウスにおける数および持続性の増加を示している。

資料源：Imamuraら、ブラッド。2014年8月14日；124(7)：1081-8

照準を合わせて合図する。著者らの技術プラットフォームの第三の要素はNK細胞に対して最適化されたCARSであり、これは異なる可能な構造に対する広範な臨床前評価に基づいている。著者らはCARSに対して広範な最適化を行い、これらのCARSは著者らが設計したNK細胞を標的細胞に配向し、NK細胞に固有の標的と形質転換細胞を殺傷する能力を持たせるシグナルを提供する。NKX 019とNKX 101では，OX 40共刺激ドメインを用いて工学NK細胞がいくつかの場合に癌細胞を繰り返し殺傷する能力が増強されていることが分かった体外培養CAR NK細胞は、CAR NK細胞と比較して、CAR T細胞に一般的に使用される他の共刺激ドメインを含む。私たちは二つの候補製品の動物モデルでこれらの発見を確認した。

ゲノム編集です私たちのプラットフォームの4つ目のコンポーネントは、CRISPR-Cas 9技術を使用して私たちのNK細胞を編集する能力です。CRISPRとの協力により、細胞毒性と腫瘍を介した免疫抑制に対する抵抗力のさらなる増強に役立ついくつかのゲノム修飾が確認された。著者らは、いくつかの遺伝子をノックアウトすることはCAR NK細胞の持続性と活性を延長し、腫瘍微小環境抑制に対する抵抗力を高めることができることを証明した。

免疫時計です異所性発現とゲノム編集の結合により、著者らはNK細胞が同種異体阻害に抵抗できるようにする策略をいくつか決定した。

超低温保存。私たちの技術プラットフォームの第五の構成要素は、私たちが設計したNK細胞の凍結保存、すなわちこれらの細胞を凍結および長期保存する能力である。強力な凍結保存技術の発展は，工学NK細胞生物学に対する我々の洞察および広範な実験最適化の結果である。私たちの臨床前データによると、私たちは、以下の図に示すように、工学的NK細胞の癌細胞殺傷力を著しく損失させることなく、個別の用量の工学的NK細胞を凍結およびその後解凍することができる。私たちの同種自動車NK細胞の凍結保存は、いつでも患者に服用するために、世界中の医療センターで既製の使用を可能にするであろう。したがって，CAR NK細胞の凍結保存は，既存の同種細胞療法の魅力的なビジネスイメージを実現できると信じている。

私たちの候補製品が承認されれば、私たちの技術プラットフォームのこれらの重要な要素は私たちに重要な競争優位性を与える可能性があると信じている。

私たちの候補製品と発見計画ルート

我々の現在の候補製品と発見計画は以下のとおりである.

NKX 019

NKX 019によるループス腎炎の治療

我々の候補製品NKX 019は，同種異体，ドナー由来および増幅NK細胞からなり，これらの細胞は遺伝子工学を経て，mBIL-15と，CD 19結合タンパク質，OX 40共刺激ドメインおよびCD 3ζ(Zeta)シグナル部分を含むCARを発現することができる。CD 19はB細胞発育の異なる段階で発現し、形質母細胞を含み、これはSLE自己抗体の産生と関係がある。NKX 019はB細胞に対して活性であり，われわれの臨床レジメンにおける患者からの臨床データおよびSLEを含む各種自己免疫疾患患者から収集した細胞を用いた体外研究はNKX 019を支持している。

2023年10月、FDAはIND申請を承認し、NKX 019によるLN治療の効果を評価することを発表した。この多中心、開放ラベルの1期臨床試験は難治性LN患者におけるNKX 019の安全性と臨床活性を評価する。臨床試験は用量発見と用量拡張を含み、推薦された第二段階用量を決定することを目的としている。患者は単剤シクロホスファミドによるLD後の0、7、14日目にNKX 019の三剤周期治療を受け、1剤当たり10億個または15億個の細胞である。シクロホスファミドはSLEおよびLNにおいて公認されている安全性を有する薬物である。この研究は最大12名の患者を募集することを目的としており、1人目の患者は2024年上半期に組み入れられる予定である。臨床試験の投与量方案を次の図に示す。

NKX 019血液癌の治療

NKX 019はまた、LBCL、ALLと他のいくつかのNHLサブタイプを含む各種B細胞悪性腫瘍の治療に応用されている。我々はKymriahが提供した臨床検証に基づいてCD 19を標的として選択した®、エスカッタ®Tecartus® ブレツバメと®これらのすべては，これらの薬物が各種B細胞悪性腫瘍患者の緩解率と全体生存率を改善できることと，最近これらの承認を得たにもかかわらず，B細胞悪性腫瘍を治療する重大な医療需要が満たされていないことを示している。

われわれが行っているNKX 019腫瘍学第一段階臨床試験ではNKX 019の安全性，薬理学と初歩的な抗腫瘍活性を評価し，NKX 019は米国とオーストラリアの複数のセンターでLD後週3回の注入周期を行っている。腫瘍の反応や耐性により，複数の治療周期を施行することができる。臨床試験は用量発見と用量拡張を含み、推薦された第二段階用量を決定することを目的としている。

2022年4月、著者らはNKX 019腫瘍臨床試験中の再発/難治性B細胞悪性腫瘍の初歩的なデータを公表し、3用量方案の中で比較的に高い用量レベルで治療した6名の患者の中に3名の完全緩和(50%CR)があり、1名の侵襲性LBCL患者と1名のマントル細胞リンパ腫(MCL)患者を含む。用量制限性毒性は認められず，いかなるレベルのCAR−T系有害事象も発生しなかった。

2022年12月に行われているNKX 019腫瘍学臨床試験の最新データを提供した。今回の更新では、3用量レジメンの中で、より高い用量レベルで治療した10名の患者のうち7名は完全に緩和(70%CR)し、その中には2名の侵襲性LBCL患者、1名のMCL患者、1名の辺縁帯リンパ腫患者が含まれていた。研究では用量制限性毒性，神経毒性/ICAN，GvHDあるいは>Gr 3 CRSは認められなかった。

2023年10月、著者らはNKX 019腫瘍学試験に新しいキューを開設し、圧縮用量計画を導入し、患者はLD後0、3と7日にNKX 019投与を受けることを発表した。この計画はLD後1週目にNKX 019の曝露を強化するためであり，薬物動態データはNKX 019の曝露が最も高いことを示している。NKX 019は，レジメン限定の細胞減少症患者に単独で使用されているにもかかわらず，標準LDとFluおよびCyの後に投与された。このキューには入院要求はなく，NKX 019の管理とモニタリングを含む。このキューはCD 19−CAR−T細胞治療を受けたLBCL患者(n=6)を対象としている。私たちはまた、このキューからのデータが、私たちのプラットフォームの未来の投与戦略に参考を提供するかもしれないと発表した。

NKX 019腫瘍学臨床試験中のすべての患者はすでに著者らの内部臨床cGMP施設で生産された既製材料を用いて治療を行った。

*治療効果は、非ホジキンリンパ腫のルガノ標準；2018年IWCLLのCLLガイド；B-ALLのNCCN v 1.2020に基づく

CAR：キメラ抗原受容体；CR：完全応答；ECOG PS：東方協力腫瘍学

集団所見；EOT：治療終了；r/r：再発/難治；IWCLL：国際

慢性リンパ球性白血病教室；NCCN：国家総合癌ネットワーク。

NKX 101

我々の候補製品NKX 101は，同種異体，ドナー由来および増幅NK細胞からなり，これらの細胞は遺伝子工学を経て，mBIL-15と，NKG 2 D活性化受容体，OX 40共刺激ドメインおよびCD 3ζ(Zeta)シグナル部分を含むCARを発現することができる。NKX 101は非工学NK細胞と比較して寿命，効力，活性を向上させることができるNKX 101を設計した。NKG 2 DはNK細胞の主要な活性化受容体であり、癌またはウイルス感染細胞によく発現する8種類の既知のストレスリガンドのいずれかと結合することによってトリガされる。NKG 2 Dのこれらのリガンドの測定はNK細胞が腫瘍を監視する主要な根拠であり、NKX 101の作用機序に役立つ。癌治療における非工学NK細胞の活性は，他の人が先に述べたように，NKG 2 D受容体を介したNKG 2 Dリガンドの標的化がNKX 101の作用機序であることが確認されたと考えられる。

著者らは、自然NKG 2 Dシグナルを増強する異なる方法の広範な比較と最適化、およびNKG 2 Dリガンドを示す細胞に対する標的化を含むNK細胞生物学的理解に基づいてNKX 101を設計した。われわれの臨床前研究から，NKX 101では非工学NK細胞と比較してNKG 2 Dレベルが有意に増加していると考えられた。NKG 2 DはNK細胞の主要な活性化受容体であるため，NKX 101は癌細胞が示すストレスリガンドを検出することにより，NK細胞の自然癌細胞に対する殺傷能力を増加させる。いくつかの癌細胞はNKG 2 Dリガンドを脱落させることによってNK細胞の検出と殺傷を避けることができ、それによって細胞表面のリガンドを減少させることができるが、NKX 101はNKG 2 Dリガンドを低レベルで発現しても腫瘍細胞を認識し、NK細胞に広く発現する一連の他の活性化受容体によってNK細胞が腫瘍細胞を認識する能力を維持することができる。また，臨床前研究では，mBIL−15とOX 40の共刺激ドメインを加えて工学NK細胞の活性を増加させることが分かった。NKG 2 Dは癌細胞の天然免疫監視を担当する主要な活性化受容体であるため、NKX 101は各種の血液癌及び可能な固形腫瘍の治療に広い機会を提供し、これらの腫瘍を合わせるとアメリカのすべての癌の発病率の約90%を占めると考えられる。

血液癌用NKX 101

R/r AMLを治療するマルチセンター第一段階臨床試験におけるNKX 101の役割を評価しているが，NKX 101の開発を中止し，第一段階研究における患者登録を閉じた。フルダラビンとアグリコシドからなるLDを回顧した後にNKX 101治療を受けたr/r AML患者(“Flu/Ara-C”)の最新の初歩的な安全性と反応データの中で、全体CR/CRI率(20名の患者中5名)はキュー中の上位6名の患者の観察結果より低かった。NKX 101の安全性はこれまでに報告されたデータと一致する.NKX 101の臨床開発にさらに資金を投入するつもりはない。

NKX 101の臨床試験はNKX 101の安全性、薬理学と初歩的な抗腫瘍活性を評価することを目的とした。連邦モニタリング，疫学と最終結果計画データベース(“SEER”)のデータによると，AMLの米国での発症率は年間約2万例であり，新たに診断された患者の5年生存率は約30%である。

NKX 101臨床試験は標準用量発見段階と用量拡張段階を含む。患者は、NKX 101を服用する前にLD治療を受けて、我々の工程NK細胞が、患者免疫系が最初に除去することなく癌細胞を死滅させる機会を得ることができるようにした。現在、投与量拡大キューに使用されているLD方案はインフルエンザ、アラビノシドとアントラサイクリン類薬物に対する臨床経験に基づいており、これらの薬物はr/r AML患者がよく使用する救命方案である。

Flu/Ara−C用量拡張キューの用量レジメンを以下の図に示す。

2023年6月，NKX 101の第1段階臨床試験を評価する最新データを報告した。2023年6月10日までのデータ遮断日まで，LDとFlu/Ara−Cの併用後にNKX 101三剤レジメン(1剤15億細胞)治療を受けた再発または難治性(r/r)AML患者列では，6名中4名が完全寛解(CR/CRI)，3名の応答が測定可能な残留病(“MRD”)陰性であった。LD合併FluとCy後に最大用量のNKX 101(毎週3回、1回10億或いは15億個の細胞)を受けた患者の中で、18例の患者の中で4例はCR/CRIを獲得し、3例は血液学的にCRを回復した。低用量NKX 101群にCRSは見られなかった。NKX 101は異なる用量レベルとLD方案における耐性は良好である。すべての列で用量制限毒性は認められなかった。CRS、GvHD、ICANは観察されなかった。最もよく見られる比較的に高いレベルの副作用は骨髄抑制と感染であり、これはLD後の患者群によく見られる。

2023年には，NKX 101に反応する患者が再治療または強固を受け，NKX 101を用いて追加的な治療周期を行うことができるようにNKX 101臨床レジメンが改訂された。Nkartaは，進行中のプラットフォーム全体の製造の拡大と最適化の一部として，製造プロセス変更修正案をFDAに提出した。技術変化の重点は製品の生産量を高め、予想される臨床需要を満たし、潜在的な商業規模の生産に準備することである。2023年10月、在庫を蓄積するための患者登録の一時停止を発表し、修正された製造プロセスで生成された材料の使用を再開した。その後，上述したように，最近キューの最新の予備反応データを審査した後，さらなる実験登録を終了した.

固形腫瘍用NKX 101

私たちが製品ラインを再調整する一部として、私たちは未来の固形腫瘍におけるNKX 101の研究計画を含むNKX 101の更なる開発を一時停止した。われわれが後にNKX 101の開発優先順位を再決定し，血液系悪性腫瘍で概念証明を獲得すれば，この臨床計画のためにIND修正案を提出することを選択する可能性がある。

CRISPR治療会社と協力して

2021年5月5日、我々はCRISPRと研究協力協定(以下、CRISPR協定)を締結した。CRISPRプロトコルによると、CRISPRとNKARTAは協力して最大2種類の同種異体遺伝子編集のNK細胞療法を設計と推進するための研究計画を制定し、NKX 070、及び腫瘍学、自己免疫性疾患或いは伝染病を治療するための同種異体遺伝子編集のためのNK+T細胞療法を含み、監督管理機関に申請を提出するまで、臨床試験の開始を要求する。CRISPRと協力して開発した第1種同種異体，遺伝子編集のNK細胞療法はNKX 070であり，CRISPRとともに固形腫瘍や血液癌の治療にNKX 070を推進する可能性がある。NK+T計画はCAR NK細胞とCAR T細胞を結合し、先天性免疫系と獲得性免疫系の優勢を結合した。

さらに、CRISPRプロトコルによれば、我々はすでにCRISPRから4つのCRISPR-Cas 9遺伝子編集標的の許可証を取得し、CRISPRから最大1つのCRISPR-Cas 9遺伝子編集標的の許可証を取得し、この目標は無限数のその独自のNK細胞製品に改造することができる。CRISPRはまた、将来のNkarta自動車NK細胞計画を共同開発および共同商業化することを選択することができる。2022年5月4日、私たちはCRISPR協定を修正し、材料譲渡と指名条項を修正した。2023年3月8日、CRISPR協定はさらに改正され、特定の腫瘍抗原に対してCRISPR許可の候補製品を推進し、関連する開発と監督管理承認マイルストーンおよび販売に基づく印税を組み込むことができる。

製造業

同種既製NK細胞療法の産生には複数のステップが必要である。商業的に実行可能な製品を達成するためには、これらのステップの各々は、拡張可能で反復可能であり、コスト効果がある必要があり、これらの細胞が凍結された後に解凍された後に、一致した自動車NK細胞が癌細胞を殺傷する能力を提供しなければならないと信じている。そこで我々は，以下の要素を含む製造プロセスの開発に着目した

私たちの全体的な製造案を次の図に示す。

我々の既製NK細胞治療候補製品の生産原料は、白血球分離法によって健康ドナーから収集されたNK細胞、すなわち血漿から白血球を選択的に収集することである。そして、白血球分離製品中の他の細胞からNK細胞を単離した。次に，NKSTIMとの共培養によりNK細胞を選択的に活性化した。初歩的な増幅後、著者らはガンマレトロウイルスを用いて増幅後のNK細胞を改造し、mBIL-15とCARを発現させた。我々はさらにNK細胞を増幅し，収穫して凍結保存し，最終的な細胞製品を形成した。既製の投与の場合、臨床サイトは、臨床サイトの患者の使用のための候補CAR NK製品を解凍する。

著者らは、自分の内部cGMP製造能力を確立することは臨床製品の供給を促進し、製造中断のリスクを低減し、私たちの候補製品の臨床と商業供給にもっと費用対効果のある製造を提供すると信じている。カリフォルニア州サンフランシスコ南部の元の会社の所在地に2700平方フィートの臨床cGMP施設を持っていて、臨床用品を生産するために使用しています。著者らは最近サンフランシスコ南部で新しい施設の建設と検証を完成し、Nkarta細胞治療製品と候補製品の研究開発と未来の製造を支持し、肝心な臨床試験と商業発売の潜在的な需要を含む。新しい製造施設のほか、新しい立地は私たちの本部として、オフィス空間や研究施設を持っています。著者らは現在第三者契約生産基地でNKSTIMとガンマレトロウイルスの臨床供給を生産している。私たちは未来に内部でNKSTIMを生産するつもりだ。

我々の現在のプロセスと早期のcGMP製造経験に基づき，一度の生産で数百剤を生産できると信じている。SITC 2022年年次総会では

データにより、我々の核心技術を更に最適化することは一度に数千剤を生産することができることを表明した。

私たちの候補製品製造に関する政府法規を守るには大きな努力と財力が必要かもしれません。我々のcGMP製造施設の設計、建設、資質と監督審査には大量の資本と技術専門が必要である。これらの施設はcGMPに適合することを確保するためにFDAや他の規制機関の検査を受けるだろう。私たちの製造施設は、規制部門の承認を得るためのいかなる遅延も、私たちの製造施設の適用法規を遵守できなかった場合、私たちの開発と商業化活動を延期する可能性があります。また、私たちの候補製品が製造後に要求された仕様を満たしていない場合、あるいは製造プロセスを変更した場合、追加の規制承認を得る必要があるかもしれません。もし私たちが必要な追加規制の承認を得ることができなければ、追加の臨床試験や生産運転を行う必要があるかもしれないし、私たちの製造プロセスをさらに改善する必要があるかもしれません。これは私たちの候補製品の開発と商業化を延期し、大量の追加資本を費やすかもしれません。私たちの開発と商業化活動のいかなる遅延も、私たちの業務、財務状況、運営結果、競争地位に実質的な影響を与える可能性がある。

特許、商標、ノウハウ

私たちは、いくつかの使用分野で所有または許可された特許権、商標権、秘密手続き、および契約条項の組み合わせによって、私たちの知的財産権およびノウハウを保護します。私たちは、選択された重要なグローバル市場で私たちの知的財産権とノウハウを保護するだけでなく、このような保護を強化し、現在と未来の候補製品の商業化を支援するために、新しい申請と応用を通じて私たちの知的財産権の組み合わせを補完することを求めている。そのため、我々は、適切な時期に新たな特許·商標出願を提出することにより、我々の技術革新やブランドの保護を図る努力を続けている。我々の特許組合せは，第三者が付与した発行済み特許と未解決特許出願を含み，我々が第三者と共同で所有し，我々が独占的に所有する.我々の製品の組み合わせにおける特許および特許出願は、我々のNK細胞工学プラットフォーム(例えば、NK細胞増幅および/または持続性)、NKX 019、NKX 101、NKX 070、または将来のパイプライン製品候補および代替技術に関連するように分類することができる。私たちのいくつかの特許および特許出願は、シンガポール国立大学(“NUS”)、聖徳児童研究病院、または両方(総称して“許可者”と呼ばれる)が治療分野で独占的に許可されている。2023年12月31日現在、私たちの特許組み合わせは、少なくとも30個の発行されたユーティリティ特許と、少なくとも170件の係属中のユーティリティ特許出願とを含み、これらの特許出願は、私たちが独自に所有し、他の会社と共同で所有しているか、または許可されている。
 

我々の製品の組み合わせでは、少なくとも20個の発表された実用新案特許および少なくとも55個の係属中の実用新案特許出願が、物質組成、製造プロセス、および使用方法宣言(例えば、単一療法および併用療法を含むCD 19を発現する細胞のための)を含む我々のNKX 019候補製品に関連している。これらの発行された実用プログラム特許には，米国，ヨーロッパ，日本，米国以外の他の管轄区の特許が含まれており，我々が独自に所有しているか，またはライセンス者から許可を得ている。これらの係属中の実用特許出願は、米国、欧州、日本、特許協力条約(“PCT”)および米国以外の他の司法管轄区における出願を含む。これらの未解決の特許出願のうち、少なくとも45件は私たちの独自資本によって所有され、残りはライセンシーによって許可されている。発行された実用新案特許の予想期限は約2024年から2040年(いくつかの商業関連特許の有効期間は約2040年)であり、これらの未決定実用新案特許出願の予想期限は約2024~2044年である(ある商業関連特許出願の有効期間は約2044年)。
 

我々の製品の組み合わせでは、少なくとも20個の発行された実用特許および少なくとも70個の未解決の実用特許出願が、物質組成、製造プロセス、および使用方法宣言(例えば、単一療法および併用療法を含むNKG 2 Dリガンド発現細胞について)を含む、我々のNKX 101候補製品に関連している。これらの発行された実用特許には，米国，ヨーロッパ，日本，米国以外の他の管轄区でライセンス者から許可を得た特許が含まれており，我々がNUSと共同で所有している米国での特許を含む。これらの係属中の実用新案特許出願には、米国、欧州、日本、および米国以外の他の司法管区における出願が含まれている。これらの係属中の特許出願のうち、少なくとも60件は私たちが独自または共同所有しており、残りの特許出願(および共同所有出願)はライセンシーから許可を得ている。実用新案特許が発行された予定期限は約2024年から2038年(いくつかの商業関連特許の有効期間は約2038年)であり、これらの未解決実用新案特許出願の予想期限は約2024年から2044年(ある商業関連特許出願の有効期間は約2044年)である。

我々の製品の組み合わせでは、少なくとも15つの発表された実用新案特許および少なくとも60件の未解決の実用新案特許出願が、我々のNKX 070候補製品に関連し、物質組成、製造プロセス、および使用方法宣言(例えば、単一療法および併用療法を含むCD 70を発現する腫瘍のための)を含む。これらの発行された実用新案特許には、米国、欧州、日本、米国以外の他の管轄区の特許が含まれており、ライセンス側から許可を得ている。これらの係属中の実用新案特許出願は、米国、欧州、日本、PCTおよび米国以外の他の司法管轄区における出願を含む。これらの未解決の特許出願のうち、少なくとも50件は我々独自資本が所有しているか、または2つの特許出願の場合、NKX 070計画のパートナーCRISPRと共同で所有し、残りは許可者によって許可されている。発行された実用新案特許の予想満期日は約2024年から2035年(いくつかの商業関連特許の有効期間は約2035年)であり、これらの未解決の実用新案特許出願の予想期限は約2024年から2044年である(ある商業関連特許出願の有効期間は約2044年)。
 

我々の製品の組み合わせでは、少なくとも15個の発表された実用新案特許および少なくとも30件の係属中の実用新案特許出願が、NK細胞増幅および/またはNK細胞持続性に関連する製造プロセス、使用方法、および物質組成宣言を含む我々のNK細胞工学プラットフォームに関連する。これらの発行された実用新案特許には、米国、欧州、日本、米国以外の他の管轄区の特許が含まれており、ライセンス側から許可を得ている。これらの係属中の実用新案特許出願には、米国、欧州、日本、および米国以外の他の司法管区における出願が含まれている。これらの未解決の特許出願のうち、少なくとも20件は私たちが独自に所有しており、残りは許可者から許可を得ている。発行された実用新案特許の予想期限は約2024~2035年(いくつかの商業関連特許の有効期間は約2035年)であり、これらの未決定実用新案特許出願の予想期限は約2024~2044年である(ある商業関連特許出願の有効期間は約2041年)。我々のNKSTIM関連物質組成クレームは2024年第4四半期に満了する予定である。
 

2016年8月、私たちは許可者とライセンス契約を締結した。本ライセンスによれば，ライセンス側は，治療分野におけるNK細胞技術に関連する特定特許および特許出願に基づいて，独占的，世界的に印税を負担する再許可可能なライセンスを付与してくれた。ライセンス契約に基づいてライセンス側に支払われるお金には、商業販売の1桁の特許権使用料、任意の再許可収入の一部、特許費用、ライセンス維持費、および我々の候補製品の臨床開発および商業化に関するいくつかの規制および商業マイルストーンの完了時のマイルストーン支払いが含まれ、総額は500万シンガポールドル(“シンガポールドル”)に達する。許可協定はまたいくつかの業績目標を含み、これらの目標は許可協定の発効後120ケ月以内に著者らの候補製品の臨床開発と商業化に関連する各種のマイルストーンを段階的に実現することを要求している。ライセンス契約の期限は，ライセンシーが許可してくれた最後の特許権が満期になるまで延長され，現在2039年頃に満期になる予定である。私たちは90日前に許可者に書面で通知した後、任意に許可協定を終了することができる。ライセンシーは、私たちが治癒していない重大な違約、私たちの業務譲渡、または私たちの破産、清算、または接収のような許可協定をいくつかの場合に終了することができる。
 

1980年の“ベハ·ドール法案”によれば、米国政府は、我々のNK細胞工学プラットフォームに関連する米国特許番号7，435，596、8，026，097および11，673，937およびいくつかの関連する米国特許出願を含む私たちのいくつかの許可特許を有する。政府援助の研究の下で開発されたいくつかの技術のこれらの権利は、例えば、政府の目的のためにこれらの発明を使用する許可と、場合によっては、そのような発明の独占的許可を第三者に付与することを要求する権利とを含む。さらに、米国政府は、これらの発明を含む任意の製品、またはこれらの発明を使用することによって製造された製品のいずれも、国内製造が不可能または放棄されない限り、実質的に米国で製造されなければならないことを要求する。このような発明における政府の権利に関するリスクのより詳細については、参照されたい“−米国政府は政府が援助する研究開発の技術を選択して何らかの権利を行使することができ、これは私たちのこのような技術の独占的な使用をキャンセルするか、あるいは私たちの候補製品を最適だと思う方法で商業化することを要求するかもしれません“本年度報告表格10-K第I部では、”リスク要因“と題する節の第1 A項に記載されている。
 

私たちの持続的な研究開発活動、技術専門家、および契約手配は、私たちの既存の知的財産権保護を補完し、競争的地位を維持するのを助けてくれます。私たちは、特に特許保護が適切でないと思う場合、またはそのような特許が実行できないと思う場合に、ビジネス秘密に依存して、私たちの独自の情報および技術を保護します。このようなビジネス秘密および他の独自の情報を保護するために、私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、請負業者、外部科学協力者、および他のコンサルタントと締結された秘密協定にある程度依存します。
 

私たちはまた商標権を通じて私たちのブランドを保護する。2023年12月31日現在、私たちは米国登録商標NKARTAと15の関連外国登録商標の上場所有者です。さらに、私たちは米国での商標出願が行われているNKSTIMがある。私たちのブランドの保護を補完するために、私たちはインターネットドメイン名も登録した。
 

政府の監督管理

その他の事項以外に、アメリカ連邦、州と地方各級及びその他の国家と司法管轄区の政府当局は薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、包装、貯蔵、記録、ラベル、広告、販売促進、流通、マーケティング、承認後のモニタリングと報告及び輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行った。米国や他の国や管轄区域で規制の承認を得る手続きや、その後適用される法規や条例、その他の規制当局の遵守には、多くの時間と財力が必要だ。

FDA承認プロセス

米国では，FDAは“連邦食品，薬物と化粧品法”(FDCA)とその実施条例に基づいて生物製品を含む研究薬品の規制を行っている。公衆衛生サービス法(PHSA)第351条の規定により，生物製品ライセンス申請(BLA)により生物製品のマーケティング許可が行われている。規制の承認を得て、その後、適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発プロセス、承認プロセス、または承認後のいずれかの場合、適用される米国の要求を遵守しない場合、出願人および/またはスポンサーは、臨床棚上げの実施、FDAの承認申請の拒否、承認の撤回、輸入/輸出遅延、警告状および他のタイプの実行手紙の発行、製品のリコール、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、FDA及び司法省又は他の政府実体により提起された利益返還又は民事又は刑事調査及び処罰。私たちの候補製品の臨床テスト、製造、ラベル、貯蔵、流通、記録保存、広告、販売促進、輸入、輸出とマーケティングなどは、すべてアメリカとその他の国家政府当局の広範な監督管理を受けている。FDAはFDCAとPHSAのもとで，米国のバイオ製薬製品を規制している。候補製品が米国で発売される前に承認されるために必要なステップは、一般的に、以下のステップを含む

テストと承認過程は一般的に長年の努力と多くの努力と財政資源を必要とし、どの承認の受領と時間も確定できない。製品や疾患のタイプ、複雑さ、新規性によって、実際に必要な時間が大きく異なる可能性があります。例えば、FDAは、いくつかの第1のクラスINDのレビューを完了するために、通常の30日ウィンドウよりも長い時間を必要とする場合がある。そのほか、FDAはいつでも様々な理由で臨床試験を一時停止することができ、被験者或いは患者が不合理かつ重大な健康リスクに直面していることを発見することを含む。

血中乳酸を支持する前臨床とヒト臨床試験

臨床前研究は通常、製品の化学、調合と毒性に対する実験室評価、及び候補製品の潜在的安全性と生物活性を評価する動物研究を含む。臨床前試験の進行はGLP法規を含む連邦法規と要求の制約を受けている。臨床前研究の結果，製造情報や分析データなどは，INDの一部としてFDAに提出され，INDは臨床試験開始前に発効しなければならない。INDは、FDAがそれ以前にINDで概説された実験を懸念または問題提起しない限り、FDAが受信してから30日後に自動的に有効になるであろう。この場合，INDスポンサーやFDAは未解決の問題を解決し，臨床試験を行うことができなければならない。未解決の問題が解決できなければ，FDAは臨床試験あるいは一部の臨床試験を一時停止する。一部の臨床保留は新しい患者が臨床試験に参加することを阻止し、あるいは研究のある方面の進展を阻止する可能性がある。完全な臨床保留は、現在登録されているすべての患者に、評価されている候補製品の治療を中止することをさらに要求する。FDAはまた、30日後にすべてまたは一部の臨床保留を開始することができ、例えば、試験中に重大な公衆衛生リスクが発生した場合、FDAがこの研究がFDAの規定に従って行われていないと考えている場合、またはFDAがそのような試験の患者に対する潜在的なリスクおよび利点の評価を要求する場合、FDAは他の臨床前研究の結果を開始することもできる。臨床的保留は一時的かもしれないし、永久的かもしれない。

臨床試験は，連邦法規に適合し，GCP要求に適合し，INDの一部としてFDAに提出された案に基づく監督の下で，合格研究者の監督の下でヒト被験者に候補製品を服用することに関し，試験目標，安全性モニタリングのためのパラメータ，評価すべき有効性基準(あれば)を詳細に説明している。各臨床試験とインフォームドコンセント情報はまた，試験を行う各地点で独立したIRBによって審査·承認されなければならない。情報科学技術と放送局は多くの要素を考慮し、道徳要素、人類被験者の安全、及び機構は責任を負わなければならないかもしれない。IRBはまた、IRBの要求を遵守できなかったために、現場の臨床試験を一時的または永久的に停止することを要求することができ、または患者が受け入れられないリスクに直面していると考えられる場合には、他の条件を適用することができる。

BLAS上場承認を支持する臨床試験は通常承認前に3つの連続段階に分けて行われるが、これらの段階は重複または合併する可能性がある。これらの段階は一般に以下の段階を含む：

第一段階です。第一段階臨床試験は1種の候補製品を人体被験者に導入する初歩的な段階を代表する。細胞療法の第1段階試験では，候補製品は副作用を含む安全性試験を受けなければならない。

第二段階です第二段階臨床試験は、一般に、(I)特定の適応に対する製品の候補治療効果を評価するために、限られた患者集団で研究することと、(Ii)用量耐性および最適用量を決定することと、(Iii)可能な副作用および安全リスクを決定することとを含む。

第三段階です候補製品が第2段階臨床試験において潜在的な有効性および許容可能な安全性を有することが発見された場合、臨床試験計画は、より多くの患者において臨床治療効果、最適用量、および安全性をさらに証明するために、第3段階臨床試験に拡大するであろう。通常は地理的に分散された臨床試験場所である。

第四段階第4期臨床試験は、予期される治療適応患者の治療からより多くの経験を得るために承認後に実施することができ、加速承認条例に従って承認された薬物の場合、またはFDA要件(承認後承諾)またはFDA要件(承認後要求)の場合に、臨床的利益を記録することができる。必要な4期臨床試験を速やかに行わないと，強制行動の実行や承認撤回につながる可能性がある。

2/3期試験設計は、薬物および生物製品の開発によく使用される。この試験は、安全性または活性の早期中期分析のような第2段階要因と、より制限の少ない登録基準を有するより大きな患者集団のような第3段階因子とを含む。適切な統計的制限の下で、臨床的または生理学的活動および/または安全性の早期中期分析は、大量の患者が組み込まれる前に、試験を停止、変更、または継続することを可能にすることができ、同時に、承認を支援するための分析に患者からのすべてのデータを計上することを可能にすることができる。

重要な試験は1種の臨床試験であり、規制要求を満たし、候補製品の安全性と有効性を証明し、薬物或いは生物の承認を支持することを目的としている。通常、重要な試験は3期試験であるが、設計が臨床利益に対する良好な制御と信頼性評価を提供すれば、特に満たされていない医療需要が存在し、結果が十分に穏健である場合、FDAは任意の段階の臨床試験の結果を受ける可能性がある。

FDA、IRB或いは臨床試験スポンサーはいつでも様々な理由で臨床試験を一時停止或いは中止することができ、研究対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む。そのほか、臨床試験スポンサーによって組織された合格専門家からなる独立グループは、通常データ安全監視委員会(“DSMB”)或いは委員会と呼ばれ、いくつかの臨床研究を監督する可能性がある。実験設計により，このグループは実験のあるデータへのアクセスにより，許可試験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかを決定することができる.我々はまた，変化する業務目標や競争環境に応じて臨床試験を一時停止または中止することも可能である。

臨床試験には大量の時間、精力、財力が必要だ。候補製品が後期臨床試験に入るにつれて、臨床試験の運行に関連するコストは通常増加し、後期臨床試験は通常早期臨床試験よりも多くの患者に関連するからである。もし私たちの候補製品の臨床試験がFDA(または他の外国規制機関)によって臨床的に保留された場合、この候補製品のさらなる開発およびいかなる最終商業化も延期されるか、または根本的に不可能である。著者らの臨床試験のいかなる遅延或いは臨床保留のため中止した計画はすべて著者らの業務、財務状況、運営結果、成長将来性と競争地位に実質的な不利な影響を与える可能性がある。

BLAの提出と審査

臨床前研究や臨床試験の結果，当該製品の製造，成分，品質，制御やアドバイスに関するラベルなどの詳細な情報をBLAの形でFDAに提出し，当該製品の発売承認を要請した。BLAの準備と提出のコストはかなり高い。申請はまた相当な使用料を伴う必要があり、この費用は通常毎年増加するが、限られた場合には免除される可能性がある。承認されたBLAによると、申請者は年会費も払わなければならない。FDAはBLAを受信した日から60日間あり，FDAにより申請組織が十分で十分であり，実質的な審査が許可されている場合には，申請届出を受けるか否かを決定した。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い検討を始めた。FDAは承認過程において大きな自由裁量権を有し、申請を拒否することができ、あるいは決定データが承認に不十分であり、追加の臨床前、臨床または他の研究が必要である。

BLAが届出を受けると，FDAはユーザ料金目標日を設定し，申請者FDAに審査を完了しようとしている具体的な日付を通知する.FDAはBLASの審査を達成するために、いくつかの業績目標に同意した。これは通常，FDAがBLA提出標準審査BLASを受けた日から10カ月である。優先審査に分類された申請はFDAがBLA提出を受けた日から6カ月以内に審査を行う。FDAが生物学的製品が重篤または生命に危険な疾患を治療する可能性があると判断し、承認された場合、BLAは、安全性または有効性の点で既存の治療法よりも有意に改善されるであろう場合、BLAは優先審査に分類されることができる。FDAはより多くの情報を提供したり、明確にすることを要求し、審査過程を延長することができる。FDAは、提案された製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定し、製品の特性、強度、品質、および純度を確保および維持するために、cGMPに従って生産されるかどうかを決定するためにBLASを審査する。FDAはまた、新しい生物製品の申請、または安全性または有効性の問題を提起する生物製品の申請を提出することができ、諮問委員会によって審査される--通常、臨床医、統計学者、および他の専門家を含むグループであり、審査、評価を行い、BLAを承認すべきかどうかについて提案する。FDAは諮問委員会の提案によって制限されていないが、一般的にそのような提案に従っている。

BLAを承認する前に，FDAは通常製品を生産する施設を検査し，製造施設がcGMPに適合しない限り，その製品を承認しない。さらに、FDAは、スポンサーおよび1つまたは複数の臨床試験地点がGCPに適合しているかどうか、および安全性および有効性をサポートするデータの完全性を検査するのが一般的である。

FDAは、製品の安全な使用を保証するためにREMSが必要かどうかに関する予備決定をBLAの前に提供するが、最終的な決定は承認中に行われるであろう。FDAがREMSが必要であると判断した場合、出願のスポンサーは提案されたREMSを提出しなければならず、必要であれば、FDAは承認されていないREMSでその出願を承認しないであろう。REMSは，薬物ガイドライン，医療専門家のコミュニケーション計画，製品の安全使用を確保する要素(“ETASU”)を含むことができる。ETASUは、製品を発行または分配するための特別なトレーニングまたは認証、特定の場合にのみ製品を分配すること、特別な監視、および患者固有の登録表を使用することを含むことができるが、これらに限定されない。REMSは承認された費用を大幅に増加させるかもしれない。FDAはまた、特定のセキュリティリスクを強調するために、特定のセキュリティリスクを強調するために、製品タグに特別な警告、すなわちボックス警告を含むことを要求することができる。適用される規制基準および/またはFDAが追加のテストまたは情報を要求しない場合、FDAはBLAの承認を延期する可能性がある。FDAは製品の安全性或いは有効性を監視するために、大量の発売後のテストとモニタリングを要求する可能性がある。

FDAによるBLAの評価および付随する情報によれば、製造施設の検査結果を含み、FDAは、BLAの承認または完全な返信を発行し、提出中の不足点および申請を再審議するために必要な追加のテストまたは情報を詳細に説明する。またはこれらの欠陥がBLAの再提出時にFDAによって満足的に解決された場合、FDAは承認書を発行するであろう。FDAは、含まれる情報タイプに応じて、そのような再提出された出願を2ヶ月または6ヶ月以内に検討することを約束している。承認書は、商業マーケティングを許可し、特定の適応を有する特定の処方情報を有する生物学的製剤を分配する。この補足情報を提出しても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。

承認されると、規制基準を遵守していない場合や、最初のマーケティング後に問題が発見された場合には、製品承認を撤回する必要がある可能性がある。承認されたBLAにおいて確立されたいくつかの条件の変更は、適応、製品ラベル、製造プロセスまたは施設の変更を含み、実施するためには、新しいBLAまたはBLA補充剤の提出とFDAの承認が必要である。新適応に対するBLAサプリメントは通常オリジナル申請に類似した臨床データが必要であり，FDAがBLAサプリメントを審査する際に使用するプログラムや行動はBLASを審査する場合と同様である。BLAサプリメント審査スケジュールは，通常，FDAが標準審査を行った日から10カ月，FDA優先審査を提出した日から6カ月である。

もし私たちが受け入れられたり承認された候補製品のBLAを得ることができない場合、候補製品の商業化は延期されるか、あるいは候補製品を商業化することができないかもしれない。これは私たちの業務、財務状況、運営結果、成長見通し、競争地位に実質的な影響を与えるだろう。

加速プロジェクト、承認プロジェクトの加速、画期的な治療指定と再生医学高度治療と優先薬物指定

スポンサーは，FDAによるINDSやBLAの審査を加速させるための計画に基づき，その候補薬物の承認を求めることができる。例えば、FDAは、重篤または生命に危険な疾患または疾患を治療することを目的とした薬物迅速チャネルの称号を付与することができ、このような疾患または疾患の満たされていない医療要件を解決する可能性がある。高速チャネルを指定する主な利点は、申請が関連基準を満たしていれば、優先審査、スクロール審査(完全なマーケティング申請を提出する前に一部の申請を提出する)を取得し、承認を加速する資格があることです。加速承認計画によれば、FDAは、合理的に可能な臨床利益の代替終点を予測することができ、または不可逆的な発病率または死亡率よりも早く測定可能な臨床終点に基づいて、不可逆的な発病率または死亡率または他の臨床利益への影響を合理的に予測し、病状の重症度、希少性または流行率、ならびに代替治療の利用可能性または不足を考慮しながらBLAを承認することができる。FDAは通常、代替終点に対する薬物の臨床的利益または臨床的利益に対する最終的な結果を検証して、承認を完全承認に転換するために、上場後の研究または上場許可後に進行中の研究を完了することを要求する。

第3段階臨床試験の結果またはBLAに提出された試験によれば、FDAは、出願人の請求に応じて、FDAが出願に対して行動する目標日をFDAが出願を受けてから6ヶ月後に設定するBLA優先審査指定を付与することができる。提案された薬物が重篤な疾患の治療、診断或いは予防の安全性或いは有効性の面で著しく改善されるという証拠があれば、FDAは優先的な審査を与える。優先審査の基準を満たしていない場合、申請はFDAが申請を受けてから10ヶ月以内にFDAの標準審査期限を受ける。優先審査の指定は、承認された科学/医学基準または承認を支援するために必要な証拠の質を変更しません。

また，スポンサーはFDA INDにその候補薬を画期的な治療法として指定することを求めることができる 薬物が単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて重篤または生命に危険な疾患または状態を治療することができる場合、初歩的な臨床証拠は、薬剤が1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、例えば臨床開発早期に観察される実質的な治療効果のような既存の治療法よりも有意な改善を示す可能性があることを示す。画期的な治療指定(“BTD”)は、企業がより早く、より密接に、より頻繁にFDAと協力することを可能にし、それらは優先的な審査および加速承認を得る資格がある可能性がある。新しい候補生物製品のスポンサーは、候補生物製品のINDを提出すると同時に、または後に、この特定の適応の候補を突破的療法として指定することをFDAに要求することができる。FDAは、スポンサーの要求を受けて60日以内に、生物学的製品がBTD規格に適合するかどうかを決定しなければならない。

重篤な疾患を治療、修正、逆転或いは治癒するための細胞に基づく先進療法は初歩的な臨床証拠を獲得すると、この治療法がこの疾病が満たされていない医療需要を解決する可能性があることを証明し、FDAの再生医学先進療法(RMAT)の称号を得ることができる。BTDと同様に、RMATは再生医学療法を開発する会社がより早く、より密接で、より頻繁にFDAと協力することを可能にし、RMAT指定製品は優先審査と加速承認を得る資格がある可能性がある。FDAと試験スポンサー間の相互作用とコミュニケーションは臨床開発の最も有効な方法を確定することができ、同時に無効対照方案中の患者数を最低に下げることができる。スポンサー申請指定時間とFDAの応答時間は，画期的な治療指定計画の時間と同じであった。先に述べた他の加速開発計画と同様に，RMATを指定することは承認の科学的あるいは医学的基準を変更することはなく，承認を支援するために必要な証拠の質を変えることもない。ヨーロッパでは、ヨーロッパ薬品管理局(“EMA”)は患者が早期臨床データから利益を得る潜在力に基づいて、優先薬物(“Prime”)を授与して、候補製品の開発を支持することができ、これらの候補製品は満たされていない需要を解決し、生活の質を高めることができる。

特殊プロトコル評価

ある会社は、特別案評価(SPA)プログラムに従ってFDAと治療効果宣言の主要な基礎を形成するための臨床試験の必要な設計と規模について合意することができる。法定要求を実行するFDCAおよびFDAの指導によれば、SPAは通常、FDAに対して拘束力を有するが、限られた場合を除いて、例えば、FDAが臨床試験開始後に安全性または有効性を決定するために重要な重大な科学的問題が発見された場合、レジメン評価時に意識されていない公衆衛生問題が発生し、スポンサーおよびFDAが書面で変更に同意する場合、または臨床試験スポンサーがFDAと合意された案に従っていない場合。

臨床試験情報の開示

生物製品を含むFDA規制製品の臨床試験のスポンサーは，ウェブサイトwww.Clintrials.govに登録し，何らかの臨床試験情報を開示しなければならない。そして，登録の一部として，製品，患者群，調査段階，試験地点と調査者および臨床試験の他に関する情報が公開されている。スポンサーも完成後にその臨床試験の結果を開示する義務がある。場合によっては、臨床試験結果の開示は試験完了日から最大2年に延期することができる。競争相手はこれらの公開された情報を利用して臨床開発計画や臨床試験設計の進展状況を知ることができる。対象の臨床研究や法律規定の研究結果を適時に登録できなかったことは民事罰金を招く可能性があり、また違反側が連邦政府の将来の支出を獲得することを阻止する。米国国立衛生研究院(NIH)の臨床試験登録と報告要求に関する最終規則が2017年に発効し，NIH，FDAともに，政府は要求に適合しない臨床試験スポンサーに対してこれらの要求を開始したいと述べている。

孤児薬

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国で20万人未満に影響を与えるまれな疾患または疾患、または他の限られた場合に治療することを目的とした薬剤を孤児に指定することができる。BLAを提出する前に，指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した場合、生物学的製品の識別およびその潜在的な孤児疾患用途は、FDAによって開示されるであろう。孤児薬物を開発した会社は、合格した臨床試験に対する税収免除を含むいくつかのインセンティブ措置を得る資格があるかもしれないが、孤児薬物を指定することは監督審査と承認過程においていかなる利点を伝えることもなく、監督審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。さらに、孤児薬指定製品を取得したBLAは、申請が薬物の治療のための稀な疾患または疾患以外の他の指示を含む限り、処方薬使用料の制限を受けない。2021年12月、FDAはAMLの孤児薬の治療のために当社の候補製品NKX 101を承認することを発表しました。

一般に、孤児薬物指定を有する製品が、その後、このような指定された疾患または条件を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAが、限定された場合、例えば、別の薬剤が孤児に対して排他性を有する薬物に対する臨床的利点を示さない限り、7年以内に他の出願を承認して、同じ適応の同じ活性部分を販売することができないことを意味する。もし1つの製品がより安全で、より効果的で、或いは患者看護に重大な貢献をしていれば、臨床的に優れていると考えられる。しかしながら、競合他社は、同じ適応の異なる活性部分の承認を得ることができ、または異なる適応の同じ活性部分の承認を得ることができる。場合によっては、孤児薬の状態は、以前に承認された1つまたは複数の製品よりも臨床的に優れていることを示す孤児薬名を有する製品に依存する。

小児科情報

“小児科研究平等法”(“PREA”)によれば、新薬申請(“NDA”)またはBLASまたはNDASまたはBLASの補充剤は、すべての関連小児科亜群において生物製品が主張する適応の安全性および有効性を評価し、生物製品がその安全かつ有効な各小児科亜群に対する投与および投与を支持するためのデータを含まなければならない。FDAは、提出されたデータの全部または一部を免除または延期することができる。法規が別途要求されない限り、PREAは、孤児製品名を有する任意の生物学的製品には適用されないが、成人癌を治療するための分子標的癌製品であり、FDAに対して決定された小児癌の成長または進行に密接に関連する分子標的である新しい活性成分を含む製品を除外し、この分子標的は、2020年8月18日または前にNDAまたはBLAを提出しなければならない。BLAが2020年8月18日以降に提出された場合、スポンサーは、孤児の指定を考慮することなく、2017年FDA再認可法案(FDARA)504(A)および(B)条の要求を遵守しなければならない。

生物製品の他の制御措置

PHSAは外来製剤導入のリスク低減を支援するために，属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調した。PHSAはまた、FDAが公共健康の危険がある場合に直ちに生物製品許可証を一時停止することを許可し、不足と重要な公衆衛生需要が発生した時に製品を準備或いは購入し、伝染病のアメリカ国内での導入或いは伝播を防止するために法規の制定と実行を許可した。

BLAが承認された後，承認の条件として，本製品は正式ロット発表の影響を受ける可能性もある。製造プロセスの一部として、製造業者は、製品の各ロットに対していくつかのテストを行うことを要求され、その後、流通のために発表することができる。製品がFDAによって正式に発表された場合、製造業者は、各製品のサンプルをFDAに提出し、バッチ生産履歴要約および製造業者がバッチに対して実行したすべての試験結果を示す発行プロトコルを提示する。FDAはまた、ウイルスワクチンのような多くの製品に対していくつかの検証性テストを行い、その後、製造業者がこれらのロットを流通させることを許可する可能性がある。また、FDAは生物製品の安全性、純度、効力と有効性規制基準に関する実験室研究を行っている。薬品と同様に，BLAが承認された後，生物製品メーカーは発生した任意の安全問題を解決しなければならず，リコールや生産停止となり，承認された後に定期検査を受ける可能性がある。

生体模倣薬

2009年の“生物製品価格競争と革新法案”(BPCIA)は、FDA許可の基準生物製品と高度に類似しているか、または交換可能であることが証明された生物製品のための短い承認経路を作成した。生物学的類似性は、以前FDAによって承認された製品を参照するのに十分であり、使用条件、投与経路、剤形および強度に差がなく、生物製品と参考製品は安全性、純度および効力の面で臨床的に有意な差がないことが要求される。生物学的類似性は、衛生·公共サービス部部長が必要な要素を放棄しない限り、分析試験、動物試験および1つまたは複数の臨床試験によって証明されなければならない。生物類似製品がより高い障害を満たし、参照製品と同じ臨床結果を生成することができることが証明され、複数回投与された製品については、安全リスクを増加させることなく、または参照生物の単独使用と比較して治療効果が低下するリスクを増加させることなく、以前に投与された後に生物および参照生物を交換することができる場合、生物類似製品は、以前に承認された製品と交換可能であると見なすことができる。これまで、生物多様性条約に基づいて少量の生物類似製品が承認され、交換可能な製品はなかった。より大きく、よく複雑な生物製品構造に関連する複雑性、及びこのような製品の製造技術は、生物類似製品の実施に対して重大な障害を構成し、FDAは依然としてそれを評価している。

参考生物製品は初めて許可またはBLA承認を得た日から12年以内に独占経営権が付与され，参考製品が許可された日から4年以内に生物類似物の申請を提出してはならない。生物学的類似簡略化承認経路に従って提出された基準製品と交換可能であると決定された第1の生物学的製品は、(I)第1の交換可能生物類似体の最初の商業マーケティングの1年後、(Ii)第1の交換可能生物類似体が承認されてから18ヶ月後、特許的挑戦がない場合、(Iii)第1の交換可能生物類似出願人に有利な参照生物の特許に関する訴訟解決から18ヶ月後、以下のより小さい発見に対して排他的である。または(Iv)42ヶ月以内に特許訴訟が行われている場合、最初の交換可能な生物類似体の出願が承認されてから42ヶ月以内である。

承認後の要求または承諾

FDAによって承認された米国で生産または流通された承認された医薬品および生物製品は、FDAによって一般的かつ持続的に規制されており、記録保存、定期報告、有害事象報告、製品サンプルおよび流通、広告および販売促進に関連する要件が含まれており、消費者向け広告、ラベル外販売促進、業界スポンサーの科学的および教育活動、ならびにインターネットに関連する販売促進活動の基準および法規を含む。生物製品の販売は承認の適応にしか適用できず，承認されたラベルや製品副作用報告の規定に適合しなければならない。

FDAは、BLAを承認するための条件として、いくつかの承認された要求または約束を課すことができる。例えば、FDAは、第4段階臨床試験、および商業化後の製品の安全性および有効性をさらに評価および監視するための監督計画を含む上場後試験を要求することができ、またはFDAは承認に条件を適用し、製品の流通または使用を制限する可能性がある。FDAはまた、REMSを要求する可能性があり、その中には、薬物ガイドライン、処方医および調剤者の特別なトレーニング、患者登録および安全な使用を確保する要素が含まれている可能性がある。

また、承認された薬品の生産と流通に関連するエンティティは、FDAと州機関にその機関を登録し、FDAとこれらの州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMP要求を遵守することを確保しなければならない。FDAは薬品cGMPに対する具体的な要求を公布した。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，通常FDAが事前に承認して実施する必要がある。FDA法規はまた、cGMP要求との任意の偏差を調査および是正し、スポンサーおよびスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者製造業者に報告および文書要求を提出することを要求する。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産や品質管理の分野で時間、お金、労力をかけ続けなければならない。

承認されると、規制要件や基準が守られていない場合、または製品が市場に進出した後に問題が発生した場合、FDAは強制執行状を発行する可能性があり、または製品承認は撤回する必要があるかもしれない。是正措置は製品の流通を延期し、大量の時間と財政支出を必要とする可能性がある。その後、製品には、意外な深刻性や頻度の不良事件、あるいは生産技術、あるいは規制要求を遵守できなかったことを含む以前の未知の問題が存在し、新しい安全情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招き、発売後の研究或いは臨床試験を実施して新しい安全リスクを評価するか、あるいはREMS計画に従って流通或いはその他の制限を実施する可能性があることを発見した。他の他の潜在的な結果には

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。承認の適応と承認のラベルの規定に基づいてのみ薬物を普及させることができる。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律や法規を積極的に実行しており、ラベル外用途を不当に普及させていないことが発見された会社は、連邦や州当局の調査を含む重大な責任に直面している可能性がある。

外国監督管理

アメリカ国外で任意の製品をマーケティングするために、私たちは他の国と司法管轄区域の品質、安全性と有効性に関する多くの異なる監督管理要求、及び私たちの製品の臨床試験、マーケティング許可、商業販売と流通などの方面の監督管理要求を遵守する必要がある。私たちの製品がFDAの承認を得たかどうかにかかわらず、外国の監督管理機関のような必要な承認を得て、外国や司法管轄区でその製品の臨床試験やマーケティングを開始する必要があります。米国に関する上記の多くの問題は欧州連合や他の地域でも同様に適用されているにもかかわらず、承認手続きは国や司法管轄区域によって異なり、追加の製品テストや追加の行政審査期間に関連する可能性がある。他の国や管轄地域で承認を得るのに要する時間は、FDAの承認を得るのに要する時間とは異なり、さらに長くなる可能性がある。1つの国または管轄区域で規制承認を得ることは、他の国または管轄区域で規制承認を得ることを保証することはできないが、1つの国または管轄区域で規制承認を得ることができなかったか、または遅延して監督管理許可を得ることは、他の国または司法管轄区の規制手続きに悪影響を及ぼす可能性がある。

保証·精算·定価

私たちが規制承認を受ける可能性のあるどの製品のカバー範囲や精算状態にも、大きな不確実性がある。米国や海外市場では、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の製品の販売は、保証範囲の可用性と第三者支払者の精算が十分であるか否かにある程度依存する。第三者支払者には、医療機関、個人健康保険会社、その他の組織を管理するような政府当局および個人実体が含まれる。第三者支払い者が製品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、支払者が製品のために支払う支払率を設定するプロセスと分離することができる。第三者支払者は、承認されたリストまたは処方表上の特定の製品に保証範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の適応のすべての製品を含まない可能性がある。また、第三者支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。例えば，支払者の精算支払率が十分に高くない可能性がある場合や，患者が受け入れられないほど高いと考える共同支払いが必要となる可能性がある。また、製品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。製品開発への投資の適切な見返りを実現するために、十分な価格レベルを維持することができる十分な第三者精算がないかもしれない。さらに、一部の第三者支払者は、このような治療法を使用するために精算を提供するために、新しいまたは革新的な設備または薬物療法の保証範囲を事前に承認する必要があるかもしれない。

第三者決済者は、価格、製品およびサービスの医療必要性および費用効果、ならびにそれらの安全性および有効性を検討することにますます挑戦している。販売が許可される可能性のある製品の保険や補償を得るためには、私たちの製品の医療必要性と費用効果を証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。このような研究は規制部門の承認を得るために必要な研究の補完になるだろう。第三者支払者が、製品が他の利用可能な療法と比較して費用対効果があると思わない場合、彼らは承認後にその製品をその計画の下の福祉としてカバーしないかもしれない、または、支払いレベルが会社にその製品を販売させて利益を得るのに十分ではない可能性があると思う場合がある。したがって、清算状態を獲得して維持するのは時間もかかるし、費用もかかる。

米国や外国政府は医療保険のカバー面やコストに影響を与える改革措置をよく考慮している。例えば、米国と州立法機関はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算制限、ブランド処方薬の代わりに後発薬の使用を要求している。“医療·教育調整法案”(“ACA”と総称する)によって改正された“患者保護·平価医療法案”には、製品の収益性を低下させる可能性のある条項、例えば、連邦医療補助計画に売却された製品のリベートを増加させ、医療補助リベートを医療補助管理の医療計画に拡大し、ある連邦医療保険D部分の受益者に強制的に割引し、連邦医療保険計画における製薬会社の販売シェアに応じて徴収する年会費が含まれている。医療保険や医療補助サービスセンター(CMS)は，バンドル支払いモードのような新たな支払い·交付モデルを開発する可能性がある。政府の統制と措置、既存の統制·措置の管轄区域で制限的な政策を強化することは、我々の製品への支払いを制限する可能性がある。

政府や第三者支払者が十分な保険や補償を提供できない場合、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の製品の適正性が影響を受ける可能性がある。また，コスト抑制対策への関心が増加しており，特に米国では薬品定価の圧力が増加し続けることが予想される。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。

EUの保証範囲、精算、定価

連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、薬品を販売することができると規定されている。いくつかの国は、特定の候補薬物の費用効果を現在利用可能な治療法またはいわゆる衛生技術評価と比較して、精算または価格設定の承認を得るために、追加の研究を完成することを要求するかもしれない。

例えば、欧州連合は、その国の健康保険制度が補償を提供する薬品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御するために、その加盟国に様々な選択を提供している。EU加盟国は薬品の具体的な価格を承認することができ、会社の収益力を直接または間接的に制御する制度をとることもできる。

医療保健法律法規

医師、他の医療提供者、そして第三者支払者は、私たちが市場の承認を得た任意の候補製品の推薦と処方において主な役割を果たすだろう。私たちは医療専門家、主要な調査者、コンサルタント、顧客、第三者支払者との手配をしており、様々な連邦、州、外国の詐欺と乱用法律、その他の医療保健法律と法規の制約を受けている。これらの法律と法規は、第三者支払者、私たちの臨床研究計画に参加する医療専門家、医療専門家、および承認された製品を購入、推薦、または発行する他の人との手配、および私たちが提案した販売、マーケティング、流通、教育計画に影響を与える可能性があります。私たちの運営能力に影響を与える可能性のあるアメリカ連邦と州医療保健法律法規は以下を含むが、これらに限定されない

私たちは、私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合することを確実にするために、多くの時間とお金をかけることが要求されるだろう。最近の医療改革立法はこれらの連邦と州医療保健法を強化した。例えば、ACAは、これらの法規の下の責任が、個人または実体が法規を実際に理解することを要求しないか、または法規に違反する特定の意図を有することを明確にするために、連邦反バックル法規および刑事医療詐欺法規の意図要件を修正する。また、“反リベート法”では、政府は、民事虚偽請求法については、連邦反リベート法規違反による物品やサービスを含むクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成していると断言することができる。過去数年間、政府規制機関は既存の法規の改正と新法規の公布に非常に積極的であった。政府の法執行規制機関もまた、このような法律に基づいて法執行行動をますます積極的に提起している。これらの法律の範囲が広く、法定例外状況と選択可能な避難港が限られていることから、私たちのいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。

もし私たちがこれらの法律に違反していることが発見された場合、私たちは、罰金、損害賠償、罰金、返還、個人監禁、政府援助に参加する医療計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外され、追加の報告要件および監督(これらの法律に対する告発を解決するために会社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けた場合)、および名声被害を含む刑事、民事、行政制裁を受ける可能性があり、この場合、私たちは私たちの業務の縮小または再編を要求される可能性がある。また、私たちは、私たちの将来の運営や業務に影響を及ぼす可能性がある連邦と州の法律法規が提出され、施行されることが予想される。

医療改革

米国、EU、その他の管轄地域では、医療システムのいくつかの立法と規制の変化、提案された変化が私たちの運営結果に影響を与える可能性が予想され、これらの変化は引き続き存在すると予想される。特に，米国連邦や州レベルではいくつかの取り組みが継続され，医療費の低減が求められている。例えば、2010年3月、ACAが公布され、その中に含まれる措置は、政府および個人支払者が医療に資金を提供する方法を著しく変更した。他の以外に、ACAが製薬と生物技術業界に対して重要な意義を持つ条項は以下の通りである

公布以来、ACAのいくつかの態様は、ACAの全部または一部を廃止または置換するための努力を含む立法、司法、および行政面の挑戦に直面してきた。国会はまだ全面的な廃止立法を通過していないが、ACA実施に影響を与える2つの法案が署名されて法律となっている。2017年の減税·雇用法案には、2019年1月1日からACAが1年の全部または一部で合格医療保険を維持できなかったある個人に対する税金ベースの分担責任支払いを廃止する条項が含まれており、通常は“個人強制令”や2018年の両党予算法案(BBA)などと呼ばれ、ACAを改正し、Medicare D部分に参加する製薬業者が不足している販売時点割引を50%から70%に引き上げ、Medicare薬物計画のカバーギャップを縮小し、通常は“ドーナツ穴”と呼ばれている。また，2020年連邦支出案は，ACAが規定している雇用主に助成する高コスト医療保険と医療機器税の“キャデラック”税を廃止し，2021年1月1日からこの医療保険会社を廃止した。議会はACAのいくつかの内容を廃止または代替するために、他の立法を考慮し続けることができる。

2018年12月14日、テキサス州北区の米国地方裁判所裁判官は、ACAの個人権限部分がACAの基本的かつ不可分な特徴であるため、減税および雇用法案の一部として廃止されたため、ACAの残りの条項も無効であると判断した。2019年12月18日、第五巡回控訴裁判所は、ACAの個人権限部分が違憲であることを下級裁判所の裁決で確認し、事件を地域裁判所に返送して分割可能性問題を再審議し、ACAの条項を補足分析した。その後、2020年3月2日、米国最高裁はこの事件の審理に同意した。この事件の口頭討論は2020年11月10日に行われた。2021年6月17日，米国最高裁はこの事件を却下したが，ACAの合憲性を具体的に裁くことはなく，原告は訴訟を起こす資格がないと考えた。

最高裁が裁決を下す前に，ACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年5月15日までの特別保険期間を開始する行政命令が発表された。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査、および医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策を含む医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査および見直し、医療補助またはACAによる医療保険のカバー範囲を制限する既存の政策およびルールを再検討するように指示する。

ACAや他の医療改革措置の努力(あれば)が我々の業務にどのように影響するかは，他の挑戦，ACAの廃止または代替については不明である。

ACAが公布されて以来，米国は他の連邦医療改革措置を提案し採択した。例えば、2011年の“予算制御法案”によると、他の事項を除いて、医療サービス提供者の財政年度ごとの医療保険支払いの減少幅は2%であり、2013年4月1日に施行され、“コロナウイルス援助、救済、経済安全法”(“CARE法案”)によると、同法規の後続立法改正により、2030年まで有効となる。また、2012年の“米国納税者救済法”は、病院、画像センター、がん治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いを減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。2015年の“連邦医療保険アクセスとチップ再許可法案”はまた品質支払い計画を提出し、この計画によると、ある医療保険提供者は新しい計画の品質標準に基づいて一定の激励或いは処罰を受ける。2019年からMedicare Quality Paymentの支払い調整を開始します。これらの新しい法律または将来導入される任意の他の同様の法律は、連邦医療保険および他の医療保険資金のさらなる減少をもたらす可能性があり、これは私たちの顧客および私たちの財務運営に負の影響を与える可能性がある。

アメリカ連邦と州の二級もいくつかの提案を提出し、絶えず上昇する医療コストを制御し、薬物治療コスト、患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限及びマーケティングコストの開示と透明性措置を含み、著者らは新しい療法のカバー範囲と精算はますます多くの制限を受けると予想している。例えば，カリフォルニア州を含むいくつかの州では州レベルのコスト制御戦略が実施されており，市場に新たに発売された高コスト薬物の採用に悪影響を及ぼす可能性がある。また、政府はメーカーが販売する製品の価格設定方式をより厳格に審査し、これは最近の国会調査を招き、製品定価の透明性を増加させ、価格設定とメーカーとの関係を審査するための連邦と州立法を提出し、公布した

政府が計画した製品の精算方法を計画し、改革する。最も重要なのは、2022年8月16日に“2022年インフレ削減法案”(IRA)が署名されて法律となったことだ。IRAに含まれる条項は、(I)連邦医療保険によって精算されたいくつかの単一由来処方薬の価格についてCMSに交渉し、法律によって交渉された“最高公平価格”以下の価格を提供することによって、医薬品メーカーに民事罰金および潜在的消費税を科すように指示することと、(Ii)連邦医療保険B部分および連邦医療保険D部分の規定に基づいて、インフレを超える価格上昇の罰としてCMSにリベートを提供するように医薬品メーカーに要求することと、を含む。(Iii)2025年から，連邦医療保険D部分受益者の年間自己払い薬品費用上限を2，000ドルとし，連邦医療保険D部分の“ドーナツ穴”を効果的に除去し，および(Iv)薬局福祉マネージャーが徴収できる費用を制限するリベートルールを延期する。アイルランド共和軍はまた、健康保険市場で保険を購入した個人に対する増強補助金を2025年に延長する。アイルランド共和軍が私たちの業務や医療業界全体に及ぼす影響はまだ不明だが、私たちはその潜在的な影響を評価し続けるつもりだ。州レベルでは、米国個別州は、価格や患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコストの開示と透明性措置を含む立法と実施を通じて、薬品と生物製品の定価を制御するための法規の面でますます積極的になっており、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。2020年12月、アメリカ最高裁判所は、連邦法律は各州の薬品福祉マネージャー(PBM)と医療保健と薬品サプライチェーンの他のメンバーの能力を妨害しないと一致し、この重要な決定は各州がこの分野で更なるかつ積極的な努力をすることを招く可能性がある。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。

私たちは未来にどのような計画が取られるかもしれないと予測できない。連邦、州、地域はさらに発展する可能性があり、私たちが行っている措置は薬品価格の圧力を増加させることが予想される。商業化すれば、これらの変化は私たちまたは未来のパートナーが私たちの候補製品に受け取る可能性のある価格に悪影響を及ぼすかもしれない。

法規を付加する

これらの規定に加えて，環境保全と有害物質に関する州や連邦法は，“職業安全と健康法”，“資源保護·回収法”，“有毒物質制御法”を含め，我々の業務に影響を及ぼす。これらの法律や他の法律は，様々な生物，化学，放射性物質の使用，処理，処分を管理しており，これらの物質は作業，作業から発生する廃棄物に用いられている。もし私たちの運営が環境汚染を招いたり、個人を危険物質に曝露させたりすれば、損害賠償と政府罰金の責任を負う可能性があります。似たような義務が適用された外国も同等の法律が採択された。

反腐敗法

反海外腐敗法“(以下、”海外腐敗防止法“)とは、米国連邦法典第18編201節に含まれる米国国内賄賂法規、米国旅行法、米国愛国者法、および我々が活動している国の他の州や国の反賄賂と反マネーロンダリング法を指す。これらの腐敗防止法は、個人または企業が業務を獲得または保持するのを助けるために、いかなる米国人または企業が、任意の外国人官僚、政党または候補者に直接または間接的に支払い、支払いまたは許可支払い、または任意の価値のあるものを提供するか、または任意の価値のあるものを提供することを禁止する。これは国際臨床試験に関与している可能性があり，これらの試験の場所では政府が所有している病院である可能性がある。“海外腐敗防止法”はまた、証券が米国に上場している会社に会計規定を遵守し、会社(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿や記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために適切な内部会計制御制度を制定·維持することを要求している。“海外反腐敗法”に違反する活動は、米国国外で完全に発生しても、刑事や民事、罰金、監禁、返還、監督、政府契約の資格取り消しを招く可能性がある。

外国監督管理

米国の法規に加えて、私たちがアメリカ以外の国で任意の製品を開発または販売することを選択すれば、私たちの製品の臨床試験や商業販売、流通に関する様々な外国法規の制約を受けることになります。承認過程は国によって異なり、FDAの承認を得るのに要する時間よりも長いか短いかもしれません。臨床試験、製品許可、定価と精算を管理する要求は国によって異なる。

競争

生物製薬業界、特に細胞治療領域は、その特徴は技術の迅速な進歩と変化、競争の激しさと知的財産権に対する高度な重視である。私たちの候補製品が承認されれば、B細胞駆動自己免疫疾患、B細胞リンパ腫および急性骨髄性白血病を含む様々な疾患を治療する可能性がある。著者らは大規模と専門生物製薬会社、学術研究機構、政府機関及び公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの大量と日々の激しい競争に直面している。競争相手は科学と管理者の募集、臨床研究場所の構築、患者の臨床試験への参加の募集、そして私たちの計画と相補的あるいは必要な技術を獲得する上で私たちと競争する可能性がある。

CD 19，組織レクチン，Axicabagene cilleucel，brexucagene autleucelとlisocabagene maraleucelに対する自己CAR T細胞療法はすでにノワール，Kite/GileadとBristol−Meyers Squibb社から商業化されており，B細胞リンパ腫では我々の候補製品NKX 019の直接競争相手である。このような承認された製品は市場でますます多くの人たちに採用されている。B細胞リンパ腫の治療のために承認された二重特異性CD 20配向CD 3 T細胞結合抗体も、Genentech/Rocheによって商業化されたMosunetuzumab-axgb、AbbVieから商業化されたepcoritamab-bysp、ロー氏によって商業化されたGlofitamab-gxbm、Regeneronから商業化されたodronextamabを含むが、我々の候補製品NKX 019のライバルでもある。

大量の腫瘍学的に専門的な細胞治療会社は彼らの技術と開発能力を自己免疫疾患領域に応用しようとしている。NKX 019と直接競争する自己免疫疾患のための自己細胞療法を開発する会社は，アスリコン，Autolus，百時美施貴宝社，Cabaletta，Cartesian，IMMPACT Bio，Kyverna，南京Enricnk Biotech，ノバとSynthekineに限定されない。NKX 019と直接競合する自己免疫疾患を治療するための同種細胞療法を開発する会社は，Adicet，allgene，Artiva，Atara，Cariou，Century，CRISPR Treeutics，Fate Treateutics，Precision Biosciences，Sana Biotechに限定されない。

他のいくつかの会社では、Astellas Pharma、ArAral Biosciences、Artiva Biosciences、Capstein Treeutics、Cariou、Cellectis、Century Treateutics、CRISPR Treeutics、細胞免疫、Cytovia、Editas、Galapagos、Gamida Cell、GlycoStem、Gracell、免疫Bio、Indapta、Intellia、MaxCyte、NKGen、ONK Treeutics、PoseuStem、Pyetics、Reigen、Reigen、Sentei、Sansef、Sentei、Senten、Sentee、Sanoscis、Sencofi、Sencofe、Sencosf、Sencof、Sencofe、Sencof、Sentee、Senten、Senten、Sorioscos、Gorioscis、GoreticsなどのB細胞リンパ腫を治療するための自己および同種細胞療法が開発されている。急性骨髄性白血病の治療を目的とした自己および同種細胞療法は，Affimed，Arcell，Autolus，Celyad Oncology，Vor Biophmaを含むがこれらに限定されない他社によって開発されている。さらに、多くの会社は、患者自身のNKまたはT細胞を腫瘍部位に誘導しようと試みる加入器を介してNKまたはT細胞生物学を利用することを求めている。これらの競争相手にはAffimed，Amgen，トンボ治療会社，GT Biophma，InNatural Pharma，Servierがある。いくつかの会社は、ガンマ/デルタT細胞、ナチュラルキラーT細胞およびマクロファージなどの他のタイプの免疫細胞を研究しており、それらは、工学的NK細胞と同じ利点を提供する可能性がある。これらの会社はAcpedia、Adicet、Appia Bio、Athenex、Carisma Treeutics、In 8 Bioを含む。また，多くの学術機関がこれらの分野の前臨床研究や臨床研究を行っている。

私たちの多くの現有あるいは潜在的な競争相手は私たちより多くの財務、技術と人力資源を持っていて、そして研究開発、製造、臨床前テスト、臨床研究と試験を行い、許可された製品を商業化とマーケティング方面のより多くの専門知識を持っている。生物製薬業界の合併と買収は、より大きな資源のより少ない集中を招く可能性がある

競争相手です。規模が小さい企業や初期段階にある企業も、単独でも、大型·成熟企業との連携でも重要な競争相手であることが証明される可能性がある。

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のあるどの製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安い製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。私たちのすべての計画の成功に影響を与える重要な競争要素は、それらの有効性、安全性、利便性、価格と精算程度である可能性がある。

人力資本

私たちの価値観-忍耐第一、データ駆動、知的誠実、透明、多様化、包容、仕事/生活バランス、尊重、謙虚、創造性、道徳-は、私たちのチームの基礎と、創造性、革新、生産性を促進する私たちの行動の基礎だと信じています。2023年12月31日までに、私たちは150人の常勤従業員がいて、そのうち36人が博士、医学、法学博士号を持っています。これらの常勤従業員のうち、122名の従業員が研究開発活動に従事し、28名の従業員が財務、業務発展、人的資源、運営などの一般と行政機能に従事している。私たちは従業員たちと集団交渉合意に到達しなかったし、何の中断も経験しなかった。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。

多様かつ包括的な作業環境は，革新，労働生産性，新細胞療法の開発を推進するために重要であると信じている。私たちは生物技術革新組織が提案した職場の発展、多様性、そして包括性の原則を信奉している。エンガルタが多様性、公平、包摂性を実現する総合的な方法の一部として、私たちはデータに基づいて格差を見つけ、優先順位を決定し、私たちの進展を持続的に測定することができる。私たちは共通の責任と責任の精神に基づいて、私たちのウェブサイトでこれらの四半期データを公表します。当サイト上のいかなる内容も、引用によって本Form 10-K年次報告に組み込まれているとみなされてはなりません。

報酬、福祉、福祉

私たちは従業員の全体的な福祉を支援するために、公平で市場競争力のある報酬と福祉を提供するために努力している。私たちの短期的および長期的な目標と一致することを確保するために、私たちがすべての従業員に提供する報酬計画には、基本給、短期インセンティブ、長期インセンティブが含まれている。私たちの福祉と福祉計画は4つの重要な柱に重点を置いている：身体、感情、経済、そしてコミュニティ。私たちは、包括的な医療保険、寛大な休暇、休暇、退職や財務支援を含む幅広い福祉を提供します。

第1 A項。リスク要因です

私たちの普通株に投資する株は高いリスクと関連がある。投資決定を下す前に、閣下は以下のリスク要素と、本10-K表年報に掲載されているすべての他の資料をよく考慮しなければならない。以下に説明する危険は私たちが直面している唯一の危険ではない。以下のようないかなるリスクが発生しても、あるいは私たちが現在未知であるか、または私たちが現在どうでもいいと考えている追加のリスクおよび不確定要素は、私たちの業務、財務状況、経営結果、および成長の見通しを深刻に損なう可能性がある。この場合、私たち普通株の取引価格は低下する可能性があり、あなたは投資の一部または全部を損失する可能性があります。このForm 10-K年次報告書はまた、リスクおよび不確実性要因に関する前向きな陳述と推定を含む。特定の要因、以下に説明するリスクおよび不確定要因を含むため、私たちの実際の結果は、前向き陳述で予想される結果とは大きく異なる可能性がある。

私たちの財務状況に関連するリスク

私たちの経営歴史は限られていて、どんな製品も販売が許可されていません。

私たちは臨床段階の生物製薬会社で、商業販売が許可されている製品もなく、製品販売から何の収入も得ていません。我々は治療法として遺伝子工学ヒト細胞の開発に焦点を当てており，我々の技術は新たであり，大きく検証されていない。2015年の設立以来、私たちは大部分の資源を私たちの候補製品の開発、私たちの知的財産権の組み合わせの構築、私たちのサプライチェーンと内部製造能力の発展、業務計画の実施、資金の調達、これらの業務のための一般的かつ行政的な支援を提供してきた。そのため、私たちが評価するための業務の運営は限られており、より長い運営歴史や開発成功と商業化医薬製品の歴史があれば、私たちの将来の成功や生存能力の予測はそれほど正確ではないかもしれない。私たちは、急速に発展しているバイオテクノロジー業界の企業がよく遭遇する多くのリスクや不確実な要因を克服する能力があることを証明していない。もし私たちがこれらのリスクを処理しなければ、私たちの業務、財務状況、経営業績、成長見通しは実質的な悪影響を受けるだろう。

私たちは設立以来大きな損失を被っており、予見可能な未来にも重大な損失を被ることが予想される。

2015年の設立以来、私たちは重大な運営赤字が発生した。2023年12月31日と2022年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ1兆175億ドルと1兆138億ドルだった。2023年12月31日現在、私たちの累計赤字は4.354億ドルです。私たちは予測可能な未来に、私たちが私たちの候補製品を開発し続けるにつれて、運営損失が増加し続けると予想しています。また、以下の場合、私たちの費用は大幅に増加すると予想される

私たちは決してこのような活動やすべての活動で成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、私たちは利益を達成するのに十分な収入や十分な収入を生むことができないかもしれない。

私たちは製品販売から収入を得たことがなく、永遠に達成されたり利益を維持したりしないかもしれない。

私たちは引き続き大量の研究開発と他の持続的な運営と私たちの候補製品の開発に関連する費用を発生して、NKX 019を含む。私たちのすべての候補製品は大量の追加の開発時間と資源が必要で、それから私たちは規制部門の承認を申請したり、製品販売から収入を得ることができます。米国食品医薬品局(FDA)または任意の他の規制機関は、NKX 019、NKX 101、または私たちの他の任意の候補製品を承認しておらず、NKX 019、NKX 101または他の我々の候補製品がFDAまたは他の規制機関の承認を得ていない限り、製品販売から収入を得ることができず、候補製品のマーケティングおよび販売に成功することができる。私たちが製品販売から収入を得る能力は、以下の点での私たちまたは潜在的な未来のパートナーの成功にかかっています

私たちは承認された候補製品の商業化に関連する費用が高いと予想する。FDAまたは他のグローバル規制機関が臨床試験および/または他の臨床前研究を要求する場合、私たちの費用は、現在予想されている試験および/または臨床前研究の範囲ではなく、現在の予想を超えるまで増加する可能性がある。

たとえ承認された製品の販売から収入を得ることができても、利益を上げることができない可能性があり、四半期や年度の収益性を維持または向上させることができない可能性がある。私たちは実現して利益を維持することができず、会社の価値を下げ、資金を集める能力を弱めることで、私たちの研究開発計画や業務の拡大、あるいは運営継続の努力を制限することができます。

私たちは追加的な資本が必要であり、もしあれば、これは私たちの株主に希釈をもたらし、私たちの運営を制限するか、あるいは私たちの候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれない。

私たちは主に私たちの優先株、グラクソ·スミスクラインとの提携収益、2020年7月に完成した初公募株(IPO)、2022年4月に完成した普通株の引受公募株(“第2回発売”)および私たちの“市場別”株式発売計画(“ATM発売計画”)を通じて私たちの業務に資金を提供しています。初公募株の収益は，主に臨床前研究と臨床試験計画，我々の製造施設の建設および運営資金と一般企業用途による候補製品の推進に用いられると予想される。我々の二次発売とATM発売計画の収益を継続して使用し，他の用途に加えてNKX 019の臨床開発をさらに推進する予定である。しかし，薬物製品の開発や臨床前研究や臨床試験は高価である。NKX 019または任意の候補製品の重要な試験への進出を推進するには、追加資金を調達する必要があります。2023年12月31日現在、私たちは現金、現金等価物、制限現金、2.509億ドルの投資を持っています。我々の研究開発費は2022年12月31日現在の9，090万ドルから2023年12月31日までの9，680万ドルに増加した。

相当な製品収入を生み出すことができる前に、二次発売の収益、株式発売と債務融資の組み合わせ(ATMによる発売計画を含む)と、追加の許可や開発協定、または第三者との戦略的パートナーシップによって、私たちの現金需要を満たすことができると予想されます。資金調達には十分な金額や合理的な条項がないかもしれない。また、中東とウクライナの持続的な衝突、インフレ上昇、金利上昇、あるいはその他の要素による市場変動は、私たちが必要な時に資本を得る能力に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは追加的な資金調達の約束がなく、追加的な証券を売ることでこのような融資を集める必要があるかもしれない。もし私たちが株式または株式に関連する証券を販売する場合、私たちの既存の株主は希釈される可能性があり、条項は、清算または私たちの株主に優先する他の権利、または他の方法でその権利に悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。また、もし私たちが債務を発行すれば、私たちはそのような債務の元本と利息を支払うためにかなりの運営キャッシュフローを使用する必要があるかもしれません。追加債務の制限が生じるなど、運営制限を遵守する必要があるかもしれません。これは、私たちが知的財産権を取得し、販売する能力を弱める可能性があり、これは私たちの業務を展開する能力を阻害するかもしれません。また、私たちは株式でも債務でも、あるいはこのような発行の可能性が、私たちの普通株の市場価格を低下させる可能性がある追加証券を発行しました。

もし私たちが許可や第三者との協力計画を通じてより多くの資金を調達すれば、私たちは私たちの候補製品に価値のある権利を放棄したり、私たちに不利な条項で許可を付与しなければならないかもしれない。また、有利な市場条件や戦略的考慮により、現在または将来の運営計画のために十分な資金があると考えても、追加の資本を求めることができる。

追加融資を得ようとすることは、私たちの経営陣の日常活動への注意をそらす可能性もあり、候補製品を開発する能力を弱めたり延期したりする可能性がある。さらに、私たちの現在知られていない多くの要素のために、私たちの現金資源の需要は変化する可能性があり、これらの要素は、私たちのコスト制御努力による遅延または見たくない結果、例えば、私たちの将来の従業員数の増加上限に関する遅延または不良結果、私たちの業務を単一の場所に集中させること、またはサンフランシスコ南部で借りた会社のオフィススペースの一部を借りたり、健康流行病や他の原因による臨床前研究や臨床試験の遅延による可能性のある任意の予測不可能なコストを含むが、計画よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれない。さらに、今後1つまたは複数の銀行または金融機関が銀行システムや金融市場の金融状況に影響を与えて倒産手続きや破産に入った場合、既存の現金、現金等価物、および投資を取得する能力が脅かされ、私たちの業務や財務状況に実質的な影響を与える可能性がある。もし私たちがタイムリーまたは根本的に資金を得ることができない場合、私たちは追加のコスト制御措置を取る必要があり、および/または私たちの1つまたは複数の研究または開発計画を大幅に削減または停止する必要があるかもしれない。

私たちのビジネスや産業に関するリスクは

私たちの業務は私たちの自動車NK細胞技術プラットフォームの成功に依存します。

私たちの成功は、私たちのキメラ抗原受容体ナチュラルキラー(“CAR NK”)細胞技術プラットフォームを利用して候補製品を生成し、それによって誘導された候補製品の規制部門の承認を得て、1つ以上の適応に対する候補製品を商業化する能力があるかどうかにかかっている。我々はいくつかの血液系悪性腫瘍を有するヒトにおけるCAR NK細胞候補製品NKX 019の応用を評価するための第一段階臨床試験を行っており、狼瘡性腎炎(LN)患者におけるNKX 019の追加の第一段階臨床試験の準備をしている。NKX 101もすでにある悪性血液疾患に対する臨床試験に入ったが、著者らはすでに新しい患者を募集してこの臨床試験に参加することを中止した。この計画においていくつかの変更を実施するオプションを探索する可能性があるが、近い将来、またはNKX 101がさらに開発されない保証はない。私たちの技術プラットフォームから開発されたすべての候補製品は、商業化に成功する前に、大量の追加の臨床および非臨床開発、FDAまたは1つ以上の司法管轄区域の他の規制機関の審査と承認、大量の投資、十分な製造能力、重大なマーケティング努力を得る必要があるだろう。もし私たちの任意の候補製品が安全または効果の問題、開発遅延または規制の問題、または他の問題に遭遇した場合、これらの問題は、私たちのすべての候補製品が同じコア自動車NK細胞工学技術に基づいているので、私たちの他の候補製品の開発計画に影響を与える可能性がある。

CAR NK細胞を利用することは新しい治療方法を代表し、私たちは重大な挑戦を克服して、私たちの候補製品を開発、商業化と製造しなければならない。

我々の研究と開発努力は，CAR NK細胞を免疫療法として利用して何らかの疾患，特に癌を治療することに集中しており，最近では自己免疫疾患も含まれている。FDAはこれまで，癌治療の商業的治療として限られた数の細胞ベース療法のみを承認しており，細胞ベース療法は自己免疫疾患の商業的使用として承認されておらず，ナチュラルキラー(NK)による細胞療法はいかなる規制機関によっても商業用途として承認されていない。FDAまたは他の適用規制機関によって課せられたプロセスおよび要求は、上場許可の承認を得るための当社の候補製品の遅延および追加コストをもたらす可能性があります。我々の自動車NK細胞プラットフォーム候補製品は新しいので、細胞ベースの療法は比較的新しい、特に自己免疫疾患の潜在的な治療方法として、規制機関は私たちの自動車NK細胞候補製品のような候補製品を評価する前例が不足している可能性がある。細胞治療領域の更なる発展に伴い、監督管理機関が課せられた過程と要求は著者らに不利な影響を与える方法で変化する可能性がある。私たちの候補製品の新規性は、IND申請を提出する際にFDAが私たちのIND申請を審査するのに必要な時間を含み、私たちの開発コストを増加させ、私たちの自動車NK細胞プラットフォームの候補製品の承認と商業化を延期または阻止することを含む規制審査過程を延長する可能性がある。

CAR NK細胞療法は公衆や医学界に受け入れられない可能性があり，特に自己免疫疾患の治療において。著者らはNKX 019を用いて治療する自己免疫疾患患者は通常近未来死亡のリスクに直面せず、たとえ彼らが生命を脅かす症状が出現する可能性があっても、患者は細胞治療のメリットは未知の潜在的な不良副作用のリスクを負う価値があると考える必要がある。

また、新たな免疫療法の推進は、私たちに大きな課題をもたらしています

私たちは、自動車NK細胞を利用して私たちの候補製品を開発、商業化、製造できるように、これらの挑戦を克服することができなければならない。

CAR NK細胞の機能と産生のいくつかの方面は現在まだ不明或いはあまり知られておらず、更なる臨床前試験と臨床試験を通じてしか知ることができないかもしれない。必要とされる可能性のあるどんな再設計も遅延と追加費用をもたらす可能性がある。

自動車NK細胞治療は比較的に新しい領域である。これまでCAR NK細胞療法は米国や他の場所で癌治療の許可を得ておらず，いかなるタイプの細胞療法も自己免疫疾患の治療許可を得ていない。臨床で使用されている自動車NK細胞を生産する歴史は限られている。NK細胞生物学に対する理解は拡大しており，特に自己免疫疾患ではこれらの疾患の臨床データは限られており，これまで経験がなかった。現在の製造プロセスが不十分であることが発見された場合、あるいは材料改善の機会を決定すべきであり、プロセス改善に適応するには、完成するために多くの追加の時間と資源が必要となるかもしれない。NK細胞生物学を利用した研究の発展に伴い、新しい情報が出現する可能性があり、私たちの候補製品を変えることが求められている。プロセスの改善或いは新しい臨床データも新しい臨床前研究と臨床方案が製品の比較可能性を確立する必要があるかもしれない。もし私たちが技術が変わった後に比較性を示すことができなければ、私たちの製造技術と/あるいは臨床試験を更に変える必要がある。例えば，十分な比較可能性を示さない場合には，1つ以上の臨床試験を繰り返す必要があるかもしれない。新しい臨床試験或いは繰り返し臨床試験を行うことが要求されることは関連候補製品の臨床開発と商業化を遅らせる。

以前のNK細胞治療の臨床経験は主に一倍体ドナーの細胞、即ちドナーとレシピエントの間の少なくとも半分の主要なヒト白血球抗原(“ヒト白血球抗原”)のタイプ一致に基づいている。しかしながら、我々の第1段階臨床試験は、現在、全く関連しないドナーによって製造された候補製品(すなわち、使用されている“既製”)を評価している。既製のNKX 019とNKX 101を用いた第一段階臨床試験の早期臨床結果は将来の臨床試験結果を反映できない可能性があり，ヒト白血球抗原配型を再評価する必要があるかもしれない。将来の臨床前テストまたは臨床試験を通じてこのようなマッチングが必要であれば、NKX 019、NKX 101と私たちの他の候補製品の生産は

すべての患者に標準化された既製品を提供することは不可能になるだろう。代わりに、私たちは、アドレス指定可能な患者集団のカバーを達成するために、私たちの各候補製品のための代替方法を確立する必要がある。

さらに、キラー免疫グロブリン様受容体(KIR)はNK細胞表面に存在し、あるタイプのヒト白血球抗原を識別する。KIRとHLA型がマッチすると，KIRはNK活性の天然阻害因子として個体自身の細胞に対する免疫反応を防止する。われわれの第一段階臨床試験では，具体的なKIR表現型にかかわらず候補製品が使用可能である。著者らの臨床試験を継続することに伴い、著者らはKIR不整合を維持することは臨床意義のある活動を実現するために必要であり、著者らはKIR不整合要素を著者らの臨床試験に登録した患者のドナーと製品選択過程に入れる必要があるかもしれない。臨床活動に関連するドナーの特徴を分析し続け，ドナーを選択して我々の製品の臨床活性を増強することを決定する可能性がある。

また，NKX 101の悪性腫瘍治療への開発については，腫瘍は自然に産生されたNK細胞により悪性腫瘍細胞に発見されたNKG 2 Dリガンドを剥離することで検出を回避できる場合がある。NKX 101はこのような脱落機序に抵抗するように設計されているが、NKX 101の存在はこのような腫瘍がNKX 101に対してある程度の耐性を産生させるにもかかわらず、腫瘍細胞が完全に脱落したNKG 2 Dリガンドの能力を保持或いは回復しない保証はない。このようなNKG 2 Dリガンドの脱落により腫瘍がNKX 101に耐性を産生することが発見されれば，この影響を相殺するためにNKX 101を再設計する必要があり，そうでなければNKX 101の開発努力を変更または放棄する必要があるかもしれない。

私たちの候補製品を再設計または変更するには、候補製品を生産するためのプロセスを変更する必要があるかもしれません。候補製品の臨床計画と臨床試験を再設計する必要があり、完成するために多くの追加の時間と資源が必要であり、大量の追加の臨床試験参加者とドナーの参加が必要であり、これらはいずれも候補製品の臨床開発と最終的な商業化を延期します。

臨床開発は長くて高価な過程に関連し、結果は不確定であり、各種の著者らがコントロールできない原因により、著者らは重大な遅延に遭遇する可能性がある。

臨床試験は高価で時間がかかり、しかも大きな不確定性が存在する。臨床試験過程において、科学的実行可能性、安全性、有効性、絶えず変化する医療標準とその他の変数のため、失敗は随時発生する可能性がある。候補製品の臨床前試験または早期臨床試験の結果は、候補製品の後期臨床試験で得られる結果を予測できない可能性がある。我々、FDA、または他の適用可能な規制機関は、候補製品の臨床試験を随時様々な理由で一時停止または終了することができ、これらの理由は、そのような試験に参加する対象が許容できない健康リスクまたは副作用に直面していると考えられるが、他の不利な初期経験または結果を含むが、これらに限定されない。FDAまたは他の適用可能な規制機関は、陰性または不確定な結果または他の原因を含む追加の臨床前研究または臨床試験を要求する可能性があり、私たちが依存する第三者メーカーの原材料、製造プロセスまたは施設を承認できず、私たちが依存している製造プロセスまたは施設の欠陥を発見し、臨床開発中に彼らの承認政策または法規または彼らの前の私たちの指導を変更し、私たちの臨床データが承認を得るのに十分ではないようにするかもしれない。さらに、臨床試験から収集されたデータは、BLA、MAA、または他の適用可能な規制文書の提出をサポートするのに十分ではない可能性がある。私たちが計画したり起動したりする可能性のある任意の臨床試験が計画通りに行われるか、あるいは予定通りに完成することは保証できません。もしあれば。

私たちの1つ以上の臨床試験はどんな段階でも失敗する可能性があります どんな失敗も、私たちの候補製品を商業化するために、FDAと他の必要な規制承認を得ることを阻止することができる。我々の臨床開発の成功を妨げる可能性があり、適時に完成し、または積極的な結果を得ることができるイベントは、これらに限定されない

例えば，最近われわれのNKX 101臨床試験における再発や難治性急性骨髄性白血病(“r/r AML”)や高リスク骨髄異形成症候群(“MDS”)の反応データを中間評価した後，計画中のNKX 019第一段階試験治療LNを優先的に考慮し，われわれのNKX 101計画を中止することにした。われわれNKX 101臨床試験の登録は終了した。我々は，NKX 101をさらに開発する前に臨床試験の設計，投与スケジュール，製造プロセスを評価する予定であるが，近い将来あるいはNKX 101をさらに開発しない保証はないにもかかわらず。

将来の新冠肺炎変異の発生を含む大流行、流行病或いは伝染病の発生による或いはそれに関連する中断は、著者らが開始、登録、或いは著者らの計画している臨床前研究と臨床試験を行う上でこのような困難或いは遅延に遭遇する可能性を増加させる可能性がある。例えば，我々はFDAなどの衛生当局と定期的に相互作用し，我々が行っている臨床試験，製品開発，製造活動について提案や合意を得ている。これらの衛生当局が将来の新冠肺炎変異の発生を含めて大流行，流行病あるいは感染症爆発に関連する作業を優先的に処理する必要があれば，定期的なアドバイス獲得に遅延が生じる可能性があり，臨床プロジェクトを次の段階に進める能力に影響する可能性がある。

また，われわれの臨床試験の首席研究員は時々私たちの科学コンサルタントやコンサルタントを務め，このようなサービスに関する報酬を得る可能性がある。場合によっては、私たちはFDAまたは同様の外国規制機関にいくつかの関係を報告することを要求されるかもしれない。FDAや同様の外国規制機関は、私たちと主要調査員との財務関係が利益の衝突をもたらしたり、他の方法で実験の解釈に影響を与えたりすると結論するかもしれない。したがって，FDAや同様の外国の規制機関は，適用された臨床試験地点で発生するデータの完全性を疑問視する可能性があり，臨床試験自体の効用が脅かされる可能性がある。これは、FDAまたは同様の外国規制機関が承認を遅延させ、私たちのマーケティング申請を拒否、または拒否することを招き、最終的に私たちの候補製品が上場承認を拒否される可能性がある。

我々は時々，例えばLNの治療を計画しているNKX 019臨床試験のために，我々の臨床試験に関連するパートナー関係を構築し，第三者からの相談サービスや他の支援を受けるかもしれない。例えば，我々はループス研究連盟の臨床研究分岐機構ループス治療会社と協力し，ループス臨床研究者ネットワーク(“Lucin”)の選定サイトを介してNKX 019の開発を加速している。これらのパートナーシップは、私たちの候補製品や臨床試験の開発を加速させることができると信じていますが、このような協力が成功する保証はありません。成功しなければ、競争優位性を失い、および/または追加のコストが生じる可能性があります。

CAR T療法または他の由来の染色体異常データの出現に伴い、規制部門の細胞療法のゲノム編集に対する期待は引き続き発展し、私たちはCD 70腫瘍抗原に対する同種異体既製のCAR NK細胞候補製品(“NKX 070”)と、工学NK細胞と工学T細胞(“NK+T”)を含む同種既製品候補を含む遺伝子編集細胞のパイプライン計画が影響を受ける可能性があり、CRISPRと協力してこのプロジェクトを行っている。例えば、FDAは、遺伝子編集された大量の候補製品の追加または新たな放出試験を必要とする可能性があり、したがって、これは、我々の遺伝子編集候補製品の開発速度を減速させ、費用を増加させる可能性がある。

また，FDAや他の規制機関の臨床試験に関する政策が変わる可能性があり，追加の政府法規が公布される可能性がある。例えば、2022年12月に採択された“食品·薬物総合改革法案”(FDORA)は、各新薬または生物製品の第3段階臨床試験または任意の他の“重要な研究”のための多様な行動計画を策定し、提出することをスポンサーに要求する。これらの計画はより多くの異なる患者群がFDA監督製品の後期臨床試験に参加することを奨励することを目的としている。具体的には，行動計画には，スポンサーの募集目標，これらの目標の基本原理，スポンサーがこれらの目標をどのように実現しようとしているかの解釈が含まれなければならない。このような要求に加えて、立法はFDAに多様な行動計画に関する新しいガイドラインを発表するように指示した。もし私たちが既存の要求の変化にゆっくりあるいは適応できない場合、あるいは新しい要求を採用したり、臨床試験を管理する政策を採用すれば、私たちの発展計画は影響を受ける可能性がある。

もし私たちの候補製品の任意の臨床前研究または臨床試験の開始、登録または完了遅延、または私たちの候補製品の任意の臨床前研究または臨床試験がキャンセルされた場合、私たちの候補製品の商業的将来性は重大な悪影響を受ける可能性があり、これらの候補製品から製品収入を得る能力は延期されるか、または全く実現できないだろう。また、臨床試験を完成するいかなる遅延も私たちのコストを増加させ、私たちの候補製品の開発と承認過程を遅らせる可能性がある。

私たちの業務は私たちの候補製品の臨床成功、特にNKX 019の臨床成功に高度に依存して、私たちはNKX 019と/あるいは私たちの他の候補製品の開発に成功できないかもしれない、あるいは監督部門の許可を得ることができないかもしれない。

私たちはNKX 019や私たちの他の任意の候補製品が安全で効果的であるか、または商業化が承認されることを保証することができず、適時または根本的にできない。私たちの従業員の一部は臨床試験、監督許可、およびcGMP生産の経験を持っているにもかかわらず、私たちは以前にいかなる臨床試験を完成したか、あるいはFDAに任意の候補製品のBLAまたは同様の規制承認文書を提出したことがなく、NKX 019または私たちの任意の他の候補製品が臨床試験で成功または規制承認を得ることを決定することはできない。特に，自己免疫疾患治療の開発における経験は限られており，我々の資源や流れは従来癌NK細胞療法の開発に専念してきた。FDAおよび他の同様のグローバル規制機関は、様々な理由で候補製品の承認を延期、制限、または拒否することができる。このような理由のさらなる詳細については、“を参照されたい臨床開発は長くて高価な過程に関連し、結果は不確定であり、各種の著者らがコントロールできない原因により、著者らは重大な遅延に遭遇する可能性がある。適用可能な規制承認を得るか、または得ることができない遅延は、NKX 019または私たちの任意の他の候補製品を商業化することに成功した能力、特に私たちの業務、財務状況、経営結果、および成長見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

NKX 019はI期臨床開発段階にあり，薬物開発固有リスクの影響を受けている。2022年12月、著者らはNKX 019単一療法とNKX 019とリツキシマブの併用による大B細胞リンパ腫(LBCL)の治療効果を評価するために、著者らの第1段階臨床試験において3つの用量拡張行列を開始することを発表した。NKX 019の第一段階研究の用量発見部分の臨床経験によると、これらの列の初歩的な結果は著者らの期待に達していない。したがって、私たちはこれ以上このような用量拡張キューで患者を募集しない。2023年10月、我々はNKX 019によるB細胞悪性腫瘍治療の臨床試験に新しい行列を開設することを発表した。新しいキューは圧縮用量計画を導入し、患者は標準リンパ浄化調節(LD)後の0、3および7日目にNKX 019用量の治療を受け、以前のプラトゥーンにおけるLDの後の0、7および14日ではなかった。新たなキュー計画はLD後1週目にNKX 019への曝露を強化するためであり，当時の内部データはNKX 019の曝露が最も高かった。私たちはまた、この新しいキューからのデータを使用して、私たちのプラットフォーム上の未来の投与戦略に情報を提供することができる。

CD 19や他の異なる開発段階にある薬物に対する商業的獲得性から，これまでCD 19の指導を受けたことのない細胞療法の被験者をわれわれのNKX 019に加えてB細胞悪性腫瘍を治療する第一段階臨床試験を募集する際に大きな困難に遭遇し，大きな困難に直面し続ける可能性があり，ある患者集団におけるNKX 019活性に関するデータを得る能力に影響し，登録速度を減速させた。もし私たちが現在または未来のNKX 019臨床試験で以前CD 19 CAR T細胞療法を受けていなかった十分な数の患者を適時に募集することができなければ、NKX 019はこれらの患者集団の臨床開発とその後の商業化を治療するために延期または根本的に不可能である可能性がある。

2023年10月、FDAはNKX 019によるLN治療の治療効果を評価するために、研究用新薬(IND)申請を承認したことを発表した。計画中の多中心、開放ラベル、用量増加の第一段階臨床試験は難治性LN患者におけるNKX 019の安全性と臨床活性を評価する。これまで，米国や他では許可されていない細胞療法による自己免疫疾患の治療も，自己免疫疾患の治療法を開発した経験はない。我々が開発したLN治療のNKX 019が成功することは保証されない。他の自己免疫性や他の適応のためのNKX 019の開発も選択可能であるが，これらの追加適応の開発過程でNKX 019を普及させることはできないかもしれない。私たちが規制部門の許可を得てLNまたは任意の他の適応の治療にNKX 019を使用しても、これらの適応のいずれかは、商業化に成功できず、市場に広く受け入れられているか、または他の商業的に利用可能な代替品よりも有効である可能性がある。LNまたはこれらの追加的な自己免疫適応のためのNKX 019の開発と商業化に成功できなければ、私たちのビジネス機会は制限され、私たちの業務、財務状況、および成長の見通しは実質的な悪影響を受けるだろう。

もし私たちが行っているNKX 019第一段階或いは以後の臨床試験が安全性、有効性、製造問題、登録問題、開発遅延、監督管理問題或いはその他の問題に遭遇すれば、私たちのNKX 019開発計画は深刻に損傷する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果と成長の将来性に実質的な不利な影響を与える可能性がある。

NKX 101は，我々のもう一つの臨床段階候補製品であり，薬物開発固有のリスクの影響も受けている。NKX 101はすでに第1段階臨床試験において、r/r AMLまたはMDSを含む血液癌の治療のための用量拡張コホート研究を行っている。最近臨床反応データの中間評価を行った後，NKX 101の臨床開発を中止することにした。この実験の追加的な登録は閉鎖された。我々は，まずこの計画に対する試験設計，投与レジメン，製造プロセスの選択を評価しない限り，NKX 101をさらに開発するつもりはない。私たちは近い将来、あるいはNKX 101をさらに開発しないという保証はない。我々が将来的にr/r AMLやMDSの治療にNKX 101をさらに開発することを決定しても，成功しない可能性がある。もしNKX 101の臨床開発が未来に再起動し、そしてNKX 101が急性骨髄性白血病或いはMDSを治療する第一段階或いは臨床試験が安全信号、治療効果問題、製造問題、登録問題、開発遅延、監督管理問題或いはその他の問題に遭遇すれば、著者らのNKX 101開発計画は深刻に損傷する可能性があり、これは著者らの業務、財務状況、運営結果と成長将来性に実質的な不利な影響を与える可能性がある。

今後NKX 101の開発を再開し，我々のNKX 101血液癌1期試験から臨床概念検証を得ることができれば，r/r AMLやMDSを含めてNKX 101を他の適応に開発することも可能である。私たちは開発過程でこのような指標のいずれも推進できないかもしれない。例えば、NKX 101による固形腫瘍の潜在的開発は有害な腫瘍微小環境と腫瘍部位への転移を含む多くのリスクの影響を受ける。血液癌を治療するのと比較して、固形腫瘍を治療する方法を開発するには通常より大きく、より高価な臨床試験が必要である。私たちが規制部門の許可を得てNKX 101をこれらの任意の追加適応の治療に使用しても、このような追加適応は商業化に成功できないかもしれないし、市場に広く受け入れられているか、または他の商業的に利用可能な代替薬よりも有効である可能性がある。もし私たちがこれらの追加の適応のためのNKX 101を開発して商業化することに成功しなければ、私たちのビジネス機会は制限されるかもしれない。

また、NKX 019とNKX 101は私たちの最先端の候補製品であり、そして私たちの他の候補製品は類似の技術に基づいているため、もし私たちのNKX 019あるいはNKX 101の臨床試験が上述のすべての問題に遭遇すれば、私たちが準備している他の候補製品の開発計画も深刻な影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の将来性に実質的な悪影響を与える可能性がある。

私たちは、私たちの候補製品を、単一療法または現在承認されている1つまたは複数の療法と組み合わせた潜在的な療法として開発するかもしれない。他の既存療法と組み合わせて使用するために開発された任意の候補製品が市販承認または商業化されていても、FDAまたは米国以外の同様の規制機関が、私たちの候補製品使用の併用療法の承認を取り消す可能性があるか、またはこれらの既存療法が安全性、有効性、製造または供給問題に生じる可能性があるリスクに直面するであろう。これは私たち自身の製品が市場から撤退されたり、商業的にあまり成功しないことをもたらすかもしれない。

私たちはまた、FDAまたは米国以外の同様の規制機関の承認を得ていない1つまたは複数の他の癌療法と組み合わせて、私たちの候補製品を評価することができる。FDAや米国以外の同様の規制機関がこれらの他の薬剤を承認しない場合、または私たちが開発した任意の候補製品に関連して評価する薬剤を選択した場合、安全性、有効性、製造、または供給の問題が発生した場合、私たちの候補製品の承認を得ることができないか、市場に出すことができないかもしれない。

CD 19標的細胞療法による自己免疫疾患治療の有効性を支持する臨床データは限られており、CD 19標的CAR NK細胞療法、例えばNKX 019は、LNまたは他の自己免疫疾患と同じまたは任意の治療利益を提供できないか、または他のCD 19標的療法と比較して自己免疫疾患の治療に競争力を有する可能性がある。

著者らはCD 19に対する同種異体CAR NK細胞候補NKX 019が自己免疫疾患(例えばLN)において疾患を改善する潜在力を有する可能性があると信じているが、CD 19に対するCAR細胞療法、特に同種異体CD 19 CAR NK細胞療法の使用は、自己免疫疾患を治療する新しい方法を代表し、限られた臨床データの支持を得ている。FDAはこれまで自己免疫疾患の治療に細胞療法を承認していない。我々の計画中のNKX 019のLNにおける臨床試験およびNKX 019の自己免疫疾患治療のための任意の他の将来の臨床開発が成功することは保証されない。NKX 019は，ある学術団体が報告した限られた数の自己免疫疾患患者におけるCD 19 CAR T細胞療法を用いた積極的な臨床データの背後にある機序の理解に大きく基づいており，我々自身の体外研究により，NKX 019が自己免疫疾患患者から得られた末梢血単球(PBMC)中のB細胞を死滅させることができること，および我々が行っているNKX 019非ホジキンリンパ腫(NHL)患者のNKX 019第1段階臨床試験におけるB細胞への影響の観察に基づいていると信じている。著者らは報告研究で示した初歩的な治療効果の作用機序及びこの作用機序と著者ら自身の体外データ及びNHLのNKX 019試験中のデータがどのように自己免疫疾患患者(例えばLN)に転化するかについてNKX 019の反応に対していくつかの仮定を行い、これは正しいかもしれないし、間違っている可能性もある。NKX 019がLN，他の形態の全身性エリテマトーデス(SLE)や任意の他の自己免疫疾患に有効であるかどうかは不明であり，NKX 019がCD 19 CAR T細胞療法と比較してこれらの適応に競争力があるかどうかも不明である。腫瘍学的に能力や専門知識を持つ多くの細胞治療会社からの競争にも直面しており，これらの会社も自己免疫疾患の開発計画を進めており，NXK 019の開発に成功し，商業化する能力に影響する可能性がある。このような理由のさらなる詳細については、“を参照されたい臨床試験で患者の登録と保留は高価で時間のかかる過程であり、私たちがコントロールできない様々な要素によって延期され、より困難になり、あるいは不可能になる可能性がある“と”-学術機関や他の細胞免疫療法候補製品の類似や代替製品を開発しているバイオ製薬会社と効率的に競争できなければ、我々の業務は実質的な悪影響を受けるであろう“もしNKX 019が臨床試験においてLN或いは他の自己免疫疾患に対して有効ではないことが証明された場合、著者らはLN或いは他の自己免疫疾患の臨床開発を治療することによってNKX 019の能力遅延を推進し、或いは著者らはNKX 019の開発と商業化の面で他の会社と成功的に競争することができず、NKX 019の商業将来性及び著者らの業務、財務状況と成長の将来性は重大な不利な影響を受ける。

臨床試験で患者を募集と保留することは高価で時間のかかる過程であり、私たちがコントロールできない様々な要素によって延期され、より困難になり、あるいは不可能になる可能性がある。

患者を確定し、著者らの臨床試験に参加する資格を持たせることは著者らの成功のキーポイントである。新製品候補製品の臨床試験は、製品候補製品が治療しようとしている疾患を有する患者と、他の資格基準に適合する患者とを含む十分な数の患者を登録する必要がある。患者の入院率は臨床試験時間の重要な構成部分であり、多くの要素の影響を受ける

われわれは多くの進行中の臨床試験や承認された療法と競争して，患者を募集してわれわれの臨床試験に参加する必要がある。私たちの臨床試験は、私たちの候補製品と類似した細胞免疫療法の分野にある他の候補製品の臨床試験と競合する可能性もあり、この競争は、私たちの試験に参加することを選択する可能性のある患者の中には、競争相手のうちの1つによる試験に参加することを選択する可能性があるので、使用可能な患者数およびタイプを減少させる可能性がある。例えば、CD 19に対する癌治療および他の異なる開発段階にある薬物の商業的獲得性のため、著者らはB細胞悪性腫瘍を治療するNKX 019第一段階臨床試験において重大な困難に直面し、現在あるいは未来にある適応に対するNKX 019臨床試験ではB細胞悪性腫瘍を含む重大な困難が継続している可能性があり、これまでCD 19配向細胞療法に接触したことのない被験者を募集した。また，我々が行っている癌治療のNKX 019臨床試験，計画中のLN治療のNKX 019臨床試験および我々の将来他の自己免疫疾患を治療する任意のNKX 019臨床試験では，合格した臨床研究者の数は限られているため，競合他社が使用している同じ臨床試験地点でいくつかの臨床試験を行うことが可能であり，これらの臨床試験地点で臨床試験を行う患者数を減少させる可能性がある。複数の細胞治療会社は最近、LNおよび/または他の自己免疫疾患を治療する臨床試験計画を発表し、これは、我々が計画しているLNを治療するNKX 019臨床試験および将来開始される可能性のある他の自己免疫疾患を治療する任意の他のNKX 019臨床試験の研究者および/または患者の競争を増加させる可能性がある。また，われわれが計画しているNKX 019臨床試験では，NKX 019がLNを治療する前にLDとしてCyを用いる予定である。これが無効であれば，あるいは案を変更し，インフルエンザとシクロホスファミドの組み合わせを使用することにし，LDとして，医師はわれわれのライバルの一人による他の臨床試験を転患者を選択する可能性がある。もし私たちが十分な数の患者を迅速に募集して私たちの臨床試験に参加できなければ、私たちの臨床試験の完成は延期あるいは実現できない可能性があり、これは私たちがある患者亜群の中で私たちの候補製品をさらに開発或いは商業化することを阻止する。

私たちの候補製品の臨床開発は私たちが臨床試験の製造と必要な候補製品の供給を提供する能力にかかっている。私たちは臨床試験を行うのに十分な数と品質の候補製品を生産し、提供することを遅延させることができず、患者の募集と治療能力を延期するか、あるいは私たちの現在または未来の候補製品の臨床試験を時間通りに完成させる能力があるかもしれない。我々の候補製品製造に関するリスクに関するより詳細な情報は、以下の“製造関連リスク”を参照してください私たちの製造プロセスは斬新で複雑で、私たちは生産中に困難に直面するか、または内部製造において困難に直面する可能性があり、これは、承認されれば、臨床試験に十分な候補製品を提供するか、または患者に私たちの製品を提供する能力を延期または阻止するだろう“著者らの候補製品の臨床開発はまた臨床試験で使用されるいくつかの他の材料と試薬の十分な供給に依存する。例えば、著者らのいくつかの臨床試験レジメンはインフルエンザおよび/またはCyの使用を要求し、これは腫瘍学研究において一般的に使用されている薬物であり、著者らはいくつかの臨床試験レジメンでそれらを使用して、患者が私たちの候補製品の治療を受けることを調節する。また，他の療法との併用療法として我々のいくつかの候補製品を開発する可能性があり，これらの治療剤をいくつかの臨床試験レジメンで提供し使用する必要がある。私たちまたは私たちの臨床サイトは、十分な数の私たちの候補製品と臨床試験を行うために必要な他の薬剤を得ることができなかったり、患者を募集し治療する能力を延期したり、現在または未来の候補製品の臨床試験を時間通りに完成させる能力を遅らせることができるかもしれない。

私たちの臨床試験に十分な数の患者をタイムリーに募集できなければ、私たちの臨床試験の完成が遅れたり、実現できない可能性があり、これは私たちの候補製品のさらなる開発や商業化を阻止します。

私たちの臨床前パイプライン計画は遅延または永遠に臨床試験に入らない可能性があり、これは私たちが適時あるいは根本的に監督管理の承認を得ることができない、あるいはこれらの計画を商業化する能力に不利な影響を与える。

FDAまたは他の規制機関の承認を得るためには、新しい生物製品の人体上の安全性、純度、効力、有効性を証明しなければならない。これらの要求を満たすためには，十分かつ良好な制御の臨床試験が必要である。候補製品の臨床試験を開始する前に、米国で計画されているINDを支援するために、広範な臨床前試験と研究を完成させなければならない。NKX 019とNKX 101を除いて，われわれのすべてのプロジェクトは，NKX 070を含めて臨床前開発段階にある。われわれはわれわれの臨床前試験と研究の適時な完成或いは結果を確定することができず、FDAが著者らが提出した臨床計画を受け入れるかどうか、あるいは著者らの臨床前試験と研究の結果が最終的に著者らの計画の更なる発展を支持するかどうかを予測することもできない。したがって，我々が期待しているスケジュール上でINDや同様の臨床前計画申請を提出できることを保証することはできず，INDや同様の申請の提出がFDAや他の規制機関が臨床試験の開始を許可することを保証することもできない。

臨床試験を行う前は長く、時間がかかり、高価な過程である。時間長は、プログラムのタイプ、複雑さ、および新規性によって大きく異なることができ、各プログラムは、一般に数年またはそれ以上の時間であってもよい。私たちまたは潜在的な未来のパートナーの臨床前テストおよび研究におけるどんな遅延も、追加の運営費用をもたらす可能性があります。候補製品の臨床前研究および臨床試験の開始および完成速度は、例えば、多くの要因によって遅延する可能性がある

また，臨床前評価の基準が発展しているため，急速に変化する可能性があり，FDAとIND前提案について合意してもFDAは提出されたIND申請を受け入れない可能性があり，この場合，患者登録は一部または全部放置され，登録患者の治療は候補製品を再評価しながら停止する可能性がある。われわれの臨床前プロジェクトが本当に臨床試験を開始しても，われわれの臨床試験や開発努力は成功しない可能性がある。

臨床前研究と早期臨床試験の結果は未来の結果を予測できないかもしれない。著者らの臨床試験の一時、“背線”と初歩的なデータは最終データと大きく異なる可能性がある。いかなる臨床試験の初歩的な成功はこれらの試験の完成後或いは後期試験で得られた結果を代表しないかもしれない.

臨床前研究の結果は臨床試験の結果を予測できない可能性があり，われわれが開始したいかなる早期臨床試験の結果も後期臨床試験の結果を予測できない可能性がある。例えば、腫瘍学細胞治療に応用される臨床前モデルは臨床環境を十分に代表することができないため、臨床活動或いはすべての潜在的なリスクを予測することができず、治療の適切な用量或いは投与方案について十分な指導を提供できない可能性がある。

私たちは時々、私たちの臨床試験の予備または“バックライン”データを開示することができるかもしれない。これらのデータは、当時利用可能なデータの予備分析、結果、および関連する発見および結論に基づいて、患者登録の継続および既存の患者のより多くのデータが利用可能であることを含む、特定の試験の関連データをより全面的に検討した後に変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を出した。したがって，我々が報告したバックライン結果は，同じ臨床試験の将来の結果と異なる可能性があり，あるいは異なる結論や考慮要因が，追加のデータを受信し，十分な評価を行った後にこれらのバックライン結果を合格させる可能性がある。例えば、私たちが2022年12月に開始した3つの用量拡張行列の初歩的な結果は期待に達していないことを発表し、これは私たちがB細胞悪性腫瘍を治療する第1段階のNKX 019臨床試験の一部である。我々は現在，これらの用量拡張キューで患者を募集するのではなく，2023年10月に新しいキューを開設し，圧縮用量計画を採用することを発表した。私たちはもうこの新しいキューの結果を評価して、その計画にもっと多くの資源を投入するつもりだ。また，われわれのNKX 101第1段階臨床試験の最新用量拡張キューのデータの中期評価は，キュー中の20名の患者の総臨床応答率がキューの上位6名より有意に低かった。したがって，我々は現在NKX 101のさらなる開発の方向を奪っている.

バックラインデータはまだ監査と確認手続きを受ける必要があり、これは最終データが私たちが以前に発表した予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になるまで、バックラインデータを慎重に見るべきであり、初期データまたは中間データと最終データとの間の負の差は、このようなデータ更新の影響を受ける任意の候補製品の将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

さらに、規制機関を含む他の人は、私たちの仮定、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品または製品の承認または商業化、およびわが社の全体的な価値に影響を与える可能性がある。さらに、開示された特定の研究または臨床試験に関する情報は、一般に大量の情報の要約であることを選択し、あなたまたは他の人は、私たちが開示すべき重要な情報または他の適切な情報を含むことを決定することに同意しない可能性があり、私たちが開示しないことを決定したいかなる情報も、最終的には、特定の製品、候補製品、または私たちの業務に関する将来の決定、結論、観点、活動、または他の側面に対して大きな意味を有すると考えられるかもしれない。もし私たちが報告した裏線データが実際の結果と違う場合、あるいは規制部門を含む他の人が

結論に同意しないと、私たちが承認を得て私たちの候補製品を商業化する能力が損なわれる可能性がある。

もし私たちの任意の候補製品または任意の競争候補製品が関連する深刻な有害事象を示す場合、私たちはさらなる臨床開発を停止または延期することを要求されるかもしれない。

私たちの候補製品が引き起こす可能性のある副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止を招く可能性があり、予想よりもラベルが厳しくなるか、またはFDAまたは同様の外国の規制機関の規制承認を延期または拒否する可能性がある。われわれの臨床試験結果は副作用や予期せぬ特徴の重症度と流行度を示す可能性がある。

著者らのNKX 019 B細胞悪性腫瘍の第一段階臨床試験の用量-アップグレード部分の最新データは2022年12月に報告され、著者らのNKX 101第一段階臨床試験の最新中期データは2023年6月に報告された。NKX 019 B細胞悪性腫瘍の第一段階臨床試験で報告された中期データの中で、最もよく見られる比較的に高いレベル(3級)の不良イベントは骨髄抑制であり、これはLD後に治療を受ける患者群によく見られる。NKX 019第一段階臨床試験の用量増加段階において、ある患者は一過性発熱と輸液関連反応を含む不良事件を経験した。NKX 019用量増加研究では，3名の患者がサイトカイン放出症候群(CRS)を有していると評価されており，発症が速く，緩解が速いにもかかわらず，先に述べたCAR T細胞療法を用いたCRSの表現と一致しない。2023年6月に公表された中期データの中で、NKX 101第一段階臨床試験で報告されたr/r急性骨髄性白血病患者に最もよく見られる比較的に高いレベル(レベル3)の不良イベントは骨髄抑制である。赤血球、白血球と血小板減少を招く情況、及び感染、例えば敗血症と肺炎であり、たまには酸素補充が必要であり、LD後に治療を受ける患者群によく見られる。NKX 101臨床試験の中期データにより、あるr/rAML患者が経験した不良事件は輸液反応、CRSと1例の免疫効果細胞に関連する神経毒性を含む(各病例の分類はすべて2級である)。最近，われわれのNKX 101臨床試験における用量拡張キューに登録されているより多くの患者のデータを検討したところ，NKX 101の安全性概況は2023年6月に報告されたデータと一致していることが明らかになった。

著者らのNKX 019とNKX 101の一期臨床試験がこれまでに報告された中期データは、これらの細胞タイプ間の生物差により、NK細胞による治療はT細胞による治療耐性よりも良い可能性があるが、患者がCRS、神経毒性、移植片対宿主病(“GvHD”)あるいは他の著者らの特定の候補製品NKX 019とNKX 101に関連する深刻な有害事象を経験しないことを保証できない。例えば，NKX 101はNKG 2 Dリガンドを対象としており，これはまだ良い表現ではない。NKG 2 Dは複数のリガンドを標的としており，現在のところリガンド発現の程度や影響を完全に表現していない。例えば，既知または十分に認識されていない健康細胞集団にリガンドを発現させるリスクがある。そのため、これらの細胞もNKX 101の標的となり、未知の頻度と重症度の不良事象及び潜在的な治療効果の低下を招く可能性がある。このような有害な事件は私たちの臨床計画の完了を遅延させるかもしれない。

また，場合によっては，治療を求める可能性のある疾患は，従来の細胞療法や他の免疫療法製品で治療されている進行癌ほど深刻ではない可能性がある。したがって、FDAと他の規制機関は、任意の潜在的な有害副作用が私たちの候補製品の利点を超える可能性があるように、異なる利益-リスク閾値を適用する可能性があると考え、臨床試験を停止したり、私たちの候補製品の承認を拒否することを要求します。細胞療法を用いた自己免疫患者群では，例えばわれわれNKX 019臨床試験におけるLN患者では，有害事象に対する耐性が腫瘍学よりも低くなることから，われわれの自己免疫計画に悪影響を及ぼすリスクは，われわれの腫瘍学計画や他の腫瘍学計画よりも高い可能性が信じられている。

私たちの候補製品が開発中に受け入れられない副作用が出現し、もはや積極的な利益−リスク特徴を有さない場合、私たち、FDA、私たちの試験を行う機関のIRBs、またはDMMBは、私たちの臨床試験を一時停止または終了することができ、またはFDAまたは同様の外国の規制機関は、臨床試験を停止するか、または私たちの候補製品の任意またはすべての目標適応を承認することを拒否するように命令することができる。治療に関連する副作用は、患者が試験を完了する能力を募集したり、組み入れたり、あるいは潜在的な製品責任クレームを引き起こす可能性もある。さらに、治療医療従事者は、これらの副作用を適切に識別または管理していない可能性があり、私たちの候補製品の潜在的な副作用を認識または管理する上での訓練不足は、患者の負傷または死亡を引き起こす可能性がある。

同様の細胞免疫療法候補製品を開発または代替する学術機関や他の生物製薬会社と効率的に競争できなければ、我々の業務は実質的な悪影響を受けるであろう。

細胞免疫治療新製品の開発と商業化競争は激しい。我々が現在開発している各候補製品については，既存と将来の競争相手からの競争に直面しており，将来的には開発や商業化を求める可能性のある他の候補製品も競争に直面するであろう。例えば、商業的に承認された自己細胞療法組織レクチン、アシカベン自己細胞質、ブスルカルエン自己細胞質およびリソカリウムスラリーは血液学的に我々の候補製品NKX 019の直接競争相手である。腫瘍学的に能力や専門知識を持つ多くの細胞治療会社が自己免疫疾患の開発計画を進めている。また，生物製薬会社を含む他の競合他社にも血液悪性腫瘍および/または自己免疫疾患に対する臨床段階や早期細胞治療製品があり，予約者によるNK生物学の利用を求めている他の会社もあり，これらの契約者は患者自身のNK細胞を腫瘍部位に誘導しようとしているか，あるいは他のタイプの免疫細胞を研究している。他の生物製薬会社は二重特異性抗体を開発しており，この抗体もNKX 019の血液系悪性腫瘍における直接競争相手である。多くの学術機関もこれらの領域で臨床前と臨床研究を行い、その他のタイプの白血球、NKT細胞とガンマ-デルタT細胞を含む。同様の候補製品や代替細胞免疫療法候補製品を開発したライバルを含め、かなりの市場シェアを獲得する新たなライバルが出現する可能性もある。これらの競争相手は、そのより大きな規模、資源、または機関経験のために、私たちよりも優れているかもしれないし、私たちよりも安全で、より効果的で、より広く受け入れられ、より費用対効果があり、またはより高い患者の生活の質を提供することができる製品を開発することができるかもしれない。より成熟したバイオ製薬会社も、彼らの候補製品をより速い速度で開発し、商業化する可能性があり、これは、私たちの候補製品を完全に開発または商業化する前に時代遅れになったり、競争力に欠けたりする可能性がある。もし私たちが既存および潜在的な競争相手と効果的に競争できなければ、私たちの業務、財務状況、経営業績、成長見通しは重大な悪影響を受ける可能性がある。

私たちはCRISPR Treateuticsといくつかの候補製品について研究協力しており、他の候補製品を開発したり、商業化したりするために、第三者とより多くの協力を行う可能性がある。これらの候補製品に対する私たちの見通しは、これらの協力の成功に大きく依存し、私たちはこれらの協力のメリットを意識していないかもしれない。

私たちは私たちの候補製品について戦略連合を結成したり、合弁企業や協力関係を構築したりするかもしれませんが、これは私たちの既存の業務を補完したり拡大したりすると思います。私たちは常に一連の製薬やバイオテクノロジー会社と協力して議論し、いつでも新しい協力が可能だ。もし私たちが協力、戦略連合、または許可手配を達成すれば、協力が成功する保証はなく、将来のどのパートナーもこのような製品の開発、規制承認、商業化を行うのに十分な資源を投入する保証もなく、このような連合がこのような取引を行う価値のある収入をもたらすことも保証されない。

2021年5月、我々はCRISPRと研究協力協定(改訂されたCRISPRプロトコル)を締結し、研究計画を確立し、最大2種類の遺伝子編集の同種異体NK細胞療法と腫瘍学、自己免疫疾患または伝染病を治療するための同種遺伝子NK+T細胞療法を協力して設計し、推進することを目的とし、規制機関に申請を提出し、臨床試験の開始を要請することを目的とした。CRISPRと協力して開発した第1の候補製品はNKX 070であり，CRISPRとともに固形腫瘍や血液癌の治療のためのNKX 070が発売される可能性がある。CRISPRと協力して開発した第2の候補品はNK+Tです。2022年5月、私たちはCRISPR協定を修正し、材料譲渡と指名条項を修正しました。2023年3月8日、CRISPRプロトコルはさらに改正され、Nkartaが特定の腫瘍抗原に対してCRISPR許可の候補製品を推進し、関連する開発および規制承認マイルストーンおよび販売ベースの特許使用料を組み込むことを可能にする。さらに、CRISPRプロトコルによれば、我々はすでにCRISPRから4つのCRISPR-Cas 9遺伝子編集標的の許可証を取得し、CRISPRから最大1つのCRISPR-Cas 9遺伝子編集標的の許可証を獲得し、この遺伝子編集標的は無限数のその独自のNK細胞製品に改造することができる。CRISPRはまた、将来の自動車NK細胞計画を共同開発および共同商業化することを選択することができる。

CRISPRまたは任意の潜在的な未来パートナーが私たちが望む方法で表現されていない場合、または彼らの責任をタイムリーにまたは根本的に履行できなかった場合、CRISPRまたはその潜在的未来パートナーパートナーの候補製品に関連する研究、臨床開発、規制承認、および商業化作業は延期または終了される可能性がある。もし私たちがCRISPRの重大な違約またはCRISPRの破産によってCRISPRプロトコル全体またはCRISPRと協力した特定の候補製品を終了した場合、私たちはCRISPRと許可を協議し、自費で終了した候補製品(S)の研究、開発、商業化を継続する権利がある。私たちは終了した候補製品(S)にCRISPRマイルストーンと特許権使用料を支払う必要があり、私たちは私たちに有利な許可条項について交渉できないかもしれない。さらに、さらなる開発を担うすべての責任は、私たちの支出を大幅に増加させ、1つまたは複数の計画の規模および範囲を制限し、追加資金を求め、および/または1つまたは複数の影響を受けた候補製品を完全に停止する作業を選択する必要があることを意味するかもしれない。これは、これらの候補製品から将来の収入を生み出す潜在力が限られている可能性があり、私たちの業務は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

私たちが第三者と協力するたびに、私たちは次のようなリスクに直面するかもしれない

もし私たちの協力者と私たちの間にCRISPRを含めて衝突すれば、私たちの協力者は私たちに不利な方法を取るかもしれないし、私たちの戦略を実施する能力を制限するかもしれない。CRISPRまたは将来の協力者は、これらの協力テーマである製品または潜在的な製品と競争力を有する関連分野の製品を単独でまたは他の人と一緒に開発することができる。競合製品は、協力者によって開発されたものであっても、協力者が使用する権利があるものであっても、我々の候補製品の支援を撤回することにつながる可能性がある。私たちの協力者は私たちが競争相手との協力を阻止し、適時に監督管理の承認を得ることができず、私たちとの合意を早期に終了したり、十分な資源を製品の開発と商業化に投入できなかったりするかもしれない。このような進展のいずれも私たちの製品開発努力を損なう可能性がある。

したがって私たちは新しい利点や既存の利点を達成することができないかもしれません もし私たちが協力協定と戦略的パートナーシップを既存の業務と組み合わせることに成功しなければ、これは私たちのスケジュールを延期したり、他の方法で私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。戦略的取引や許可証の後に、このような取引の合理的な収入または特定の純収入を証明することが達成されるかどうかも確認できません。

規制部門の特別な指定を求めて、規制承認を加速させる可能性がありますが、このような指定を得ることができない可能性があり、受け取っても、開発や規制承認過程に不利になる可能性があります。

可能な場合には、需要の高さが満たされていない地域で加速発展戦略を推進する予定です。私たちはFDAや同様の外国規制機関から私たちの1つ以上の候補製品のための承認を加速させる方法を求めるかもしれない。“連邦食品、薬物および化粧品法”中の加速承認条項およびFDAの実施条例によると、FDAは、候補製品が臨床利益を合理的に予測する可能性のある代替終点または中間臨床終点に影響を与えることを決定した後、深刻または生命に危険な疾患の治療を目的とし、既存の治療法よりも意義のある治療利益を提供するための候補製品の承認を加速することができる。FDAは臨床利益は特定の疾病の背景下で臨床意義のある積極的な治療効果であり、例えば不可逆的な発病率或いは死亡率であると考えている。承認計画の加速について言えば、代替終点は1種のマーカーであり、例えば実験室測定、放射画像、バイタルサイン或いは他の臨床利益を予測できると考えられる指標であるが、それ自体は臨床効果の測定基準ではない。中間臨床終点は不可逆的発病率或いは死亡率への影響の前に測定できる臨床終点であり、それは不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益に対する影響を合理的に予測する可能性がある。加速承認経路は既存療法に対する新薬の優位性は直接の治療優位ではないかもしれないが、患者と公衆衛生の観点から見ると臨床上重要な改善状況である。承認された場合、承認を加速することは、一般に、薬物の臨床的利益を検証および説明するために、追加の承認後の検証的臨床試験を勤勉な方法で行うことにスポンサーが同意することに依存する。このような承認後の臨床試験がこの薬剤の臨床効果を確認できなければ，FDAはその薬剤の承認を撤回する可能性がある。

我々が開発したいくつかの候補製品については、再生薬高度治療(RMAT)指定、突破的治療指定、迅速チャネル指定、または優先薬(“Prime”)のような他の迅速承認手順を使用することによって、FDAまたは同様の規制機関の承認を求めることができる。もし製品候補が治療、修正、逆転、または深刻な生命を脅かす疾患を治療、修正、または治癒するための再生医学療法であり、臨床的意義を有する終点に関する初歩的な臨床証拠が、候補製品がこのような疾患が満たされていない医療需要を解決する潜在力を有することを示す場合、候補製品はFDAのRMAT称号を得ることができる。FDAは、1つまたは複数の他の薬剤との単独または複数の他の薬剤との併用治療が深刻または生命に危険な疾患または状態を治療することを目的とした薬剤として定義され、初歩的な臨床証拠は、1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、現在承認されている治療法よりも実質的な改善を示す可能性があり、例えば、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果を示す可能性があることを示している。1つの製品が深刻または生命を脅かす疾患の治療に使用され、臨床前または臨床データが、このような疾患が満たされていない医療需要を満たす可能性があることを示す場合、製品スポンサーは、FDAの迅速なチャネル認証を申請することができる。Primeはヨーロッパ薬品管理局(“EMA”)が開始した自発的な計画であり、有望な薬物開発業者との相互作用と早期対話を強化することを通じて、満たされていない医療需要に対する薬物開発の支持を強化し、開発計画を最適化し、評価を加速し、このような薬物が患者の手にもっと早く到着することを助けることを目的としている。

これらの指定を求めて獲得することはわれわれの臨床計画の結果にかかっており、私たちがいつ私たちの臨床計画からのデータを持っている可能性があるかどうかは、そのような指定の申請を支援することを支持することはできません。BLAを提出する前に、FDAや同様の外国規制機関にフィードバックを求め、私たちが加速的な承認を得る能力を他の方法で評価するかもしれない。フィードバックや他の要因を評価した後、加速承認または任意の他の形態の加速開発、審査、または承認を求めるBLAを求めることは保証されません。同様に、FDA、EMA、または同様の外国規制機関がその後フィードバックを提供した後、私たちが最初にそうすることを決定しても、承認の加速または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を求め続ける保証はない。さらに、迅速な規制指定(例えば、迅速チャネル指定または画期的な治療指定)の申請を提出することを決定した場合、そのような提出または申請が承認されるか、または加速された開発、審査または承認が直ちに承認されるか、または全く保証されない保証はない。FDAとEMAは適用された場合に広範な裁量権を持ち，これらの指定を付与するかどうかを決定するため，ある特定の候補製品がそのうちの1つまたは複数の指定を得る資格があると考えても，適用される規制機関がそれを付与することを決定することは保証できない.FDA、EMA、または他の同様の外国規制機関も、任意のタイプの薬剤の提出または承認を考慮する前に、さらなる臨床試験を行うことを要求することができる。我々の候補製品が加速承認または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を得ることができない場合、候補製品の商業化の時間がより長くなり、候補製品の開発コストが増加し、市場での競争地位を損なう可能性がある。さらに、私たちが申請可能な指定を受けたとしても、私たちは適用された従来のFDAやEMAプログラムよりも速い開発過程、審査、または承認を経験しないかもしれない。FDAまたはEMAが、我々の臨床開発計画のデータがもはや承認された指定をサポートしていないと考える場合、それは任意の承認された指定を取り消す可能性がある。

また、規制の枠組みの変化は私たちの臨床開発計画に影響を及ぼす可能性がある。例えば、最近公布されたFDORAは、FDA規制が加速された製品の能力を拡大するための改革を導入している。FDORAによれば、FDAは、承認前に承認後研究を行い、承認後の特定の期間内に完了することを許可することを要求される。FDORAはまた，FDAに必要な承認後研究の条件を具体的に説明し，スポンサーに必要な承認後研究の進捗報告やFDAが要求する任意の条件の提出を要求している。FDORAは、FDAがFDAが規定したいかなる要求条件を満たしていないか、または適時に報告を提出できなかったことを含む、職を全うするために必要な承認後の研究ができなかった状況に対して法執行行動をとることを可能にする。また、FDORAは、検証性試験に対するFDAの監督を強化し、承認後の要求に適合しない製品の迅速な加速承認を行い、承認を加速した製品をリコールするための正式なプログラムを作成した。2023年3月、FDAは腫瘍療法の加速承認を支持する臨床試験考慮事項ガイドライン草案を発表し、単一腕試験は通常加速承認を支持するために使用されるが、無作為対照試験はより強力な治療効果と安全性評価を行う第一選択方法であることを指摘した。これらの提案、未来の政策変化及びFDA法規の変化がどのように著者らの臨床開発計画に影響するかはまだ不明である。FDAが承認データ要求の変化を満たすために臨床試験の設計または追加の試験を要求する場合、私たちの臨床スケジュールと承認は延期され、これは私たちの業務と運営に不利な影響を与える可能性がある。

私たちは私たちの候補製品のために孤児薬物指定を求めて得ることができるかもしれないし、私たちは成功しないかもしれないし、潜在的な市場排他性を含む孤児薬物指定に関連する利点を維持できないかもしれない。

米国やヨーロッパを含むいくつかの管轄区の規制当局は、比較的流行率の低い人たちの薬物を孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によると、1つの薬剤がまれな疾患または疾患を治療するための薬剤である場合、FDAは孤児薬として指定することができる。米国では、まれな疾患または疾患は、通常、年間患者数が20万人未満であると定義されているか、または米国では患者数が20万人を超えているが、米国では、米国での販売によって薬剤開発コストを回収することができる合理的な期待はない。米国では，孤児薬を指定することで一方が臨床試験費用，税収割引，ユーザ費用減免のために贈与資金を提供する機会などの財政的インセンティブを得る権利がある。2021年12月16日、FDAはNKX 101にAML治療の孤児薬名を付与することを発表した。

同様に，ヨーロッパでは，欧州委員会はEMA孤児薬物製品委員会から孤児薬物指定申請に対する意見を受けた後，孤児薬物指定を承認した。孤児薬物を指定する目的は、ヨーロッパの10，000人当たり5人以下の生命または慢性衰弱に危険な疾患を診断、予防または治療することを目的とした薬物の開発を促進することであり、満足できる診断、予防または治療方法が許可されていないことである(またはこの製品は影響を受けた人に大きな利益をもたらす)。さらに、生命を脅かす、深刻な虚弱または深刻かつ慢性疾患の診断、予防または治療のために指定された薬剤、およびインセンティブがない場合、ヨーロッパでの販売は、薬剤を開発するための必要な投資が合理的であることを証明するのに十分ではない可能性が高い。欧州では、指定孤児薬は、指定孤児薬に特化したプログラム援助や科学的提案など、締約国が一連のインセンティブを得る権利があり、スポンサーの地位に応じて費用を低減することが可能である。

一般に、孤児の薬物名を有する薬物が、その後、そのような名称を有する適応の最初の発売許可を得た場合、薬物は、限定された場合(“同じ”)を除いて、EMAまたはFDAが、限られた場合でなければ、同じ薬剤および適応の別の発売申請を承認することができないようにする権利がある。適用期間はアメリカでは7年、ヨーロッパでは10年。薬物が指定された孤児薬の基準を満たさなくなった場合、またはその薬物の利益が十分に高く、市場排他性が合理的でなくなった場合、ヨーロッパの排他的期間は6年に短縮されることができる。

我々が候補品のために孤立薬物の排他性を獲得しても，この排他性は競合からこれらの候補品を効果的に保護できない可能性があり，異なる療法は同じ疾患のために承認され，同じ治療法は異なる疾患のために承認されるが，ラベル外で使用される可能性がある。孤児薬が承認された後であっても、FDAが、より安全で、より有効であることが証明され、または患者ケアに大きな貢献をしていることが証明されたので、後者の薬物が臨床的に優れていると結論した場合、FDAはその後、同じ疾患の治療を他の薬物で承認することができる。また，指定された孤児薬物が孤児指定の適応を得るよりも広い用途で許可されていれば，孤児薬物排他性を得ることはできない。さらに、FDAが、指定された要求に重大な欠陥があると後に判断した場合、または製造業者が、このようなまれな疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の薬剤を保証できない場合、米国における孤児薬の独占的営業権を失う可能性がある。孤児薬物を指定することは薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。私たちの候補製品のために適応を適用した孤立薬物指定を求めるかもしれないが，このような指定は決して得られないかもしれない。たとえ私たちがそのような称号を受け取ったとしても、私たちがこのような称号の利点を享受するという保証はない。

世論や細胞免疫療法の審査は，わが社や候補製品に対する公衆の見方に影響を与えたり，我々の業務を展開する能力を弱めたりする可能性がある。

我々のプラットフォームは，健常成人ドナーからのヒトNK細胞の遺伝子修飾に関連し，これらの修飾された細胞を他の人に使用する比較的斬新な技術を利用しており，これまでNK細胞による免疫療法は承認されていない。さらに、多能性幹細胞(IPSCs)誘導由来のNK細胞を含む他の多くの細胞療法が開発されており、これらの治療の負の結果は、成人健康ドナーからのNK細胞療法に対する人々の見方に影響を与える可能性がある。公衆の認知は、NK細胞に基づく免疫療法の無効、不安全、不道徳、または非道徳的主張のような影響を受ける可能性があり、したがって、私たちの方法は、公衆または医学界の受容を得ることができない可能性がある。細胞ベースの免疫療法に対する公衆の負の反応は、細胞ベースの免疫療法製品(私たちの任意の候補製品を含む)に対する政府のより厳しい規制およびより厳しいラベル要件をもたらす可能性があり、私たちが開発する可能性のある任意の製品の需要を減少させる可能性がある。公衆の悪い態度は私たちが臨床試験を募集する能力に悪影響を及ぼすかもしれない。より厳しい政府法規や負の世論は、私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があり、候補製品の開発および商業化を遅延または損害したり、私たちが開発する可能性のある任意の製品の需要を悪化させたりする可能性があります。

私たちは他の候補製品を識別または発見できないかもしれないし、より大きなビジネス機会をもたらすかもしれないし、成功する可能性のある計画または候補製品を利用できないかもしれない。

私たちの業務は候補製品を識別し、開発し、商業化する能力にかかっている。私たちの戦略の重要な要素の1つは、私たちのNK細胞工学プラットフォームに基づいて、より多くの候補製品を発見し、開発することである。我々は，我々の内部研究計画を通じてこれを実現し，新たな候補製品を発見するための戦略協力を探索することを求めている.候補製品を決定する研究計画は、最終的に任意の候補製品が決定されたか否かにかかわらず、大量の技術、財政、人的資源を必要とする。さらに、異なる治療目標は、開発速度を遅らせるか、または候補製品を生産できないようにする可能性があるNK製造プラットフォームを変更する必要があるかもしれません。著者らの研究計画は最初に潜在的な候補製品の決定に希望を示す可能性があるが、多くの原因で臨床開発のための候補製品を生成できなかった

私たちの資源が限られているため、私たちは特定のタイプの治療方法の開発を追求し、援助すること、または特定のタイプの癌または自己免疫疾患の治療を選択しなければならないため、私たちは、いくつかの計画または候補製品、または後により大きな商業的潜在力を有することが証明された適応の機会の追求を放棄または延期する可能性がある。候補製品の潜在的市場の推定は正確ではないかもしれませんが、特定の候補製品の商業的潜在力を正確に評価していなければ、戦略的協力、許可、または他の手配を通じて候補製品に価値のある権利を放棄する可能性がありますが、この場合、候補製品の独占的な開発権と商業化の権利を保持することは私たちに有利です。あるいは，ある治療領域の候補製品に内部資源を割り当てることができ，その分野では協力手配を達成した方が有利である。

これらの事件のいずれかが発生した場合、特定の候補製品の開発作業を放棄または延期させるか、または成功する可能性のある候補製品を開発することができない可能性がある。

もし私たちが臨床試験を行う第三者に依存して契約の職責を成功裏に履行し、法規の要求を遵守したり、予想された期限内に完成できなければ、私たちの候補製品の市場承認を得たり、商業化することができないかもしれない。

私たちは独立して臨床試験を行うことができない。著者らは医療機関、臨床研究者、契約実験室と他の第三者(例えばCRO)に依存して、著者らの候補製品にアドバイスを提供し、実施或いは他の方法で臨床試験を支持し、著者らのNKX 019臨床試験を行ってLNを治療することを含み、これは私たちが以前経験していない疾病領域である。私たちはこれらの方が私たちの候補製品のために臨床試験を実行し、その活動のいくつかの方面だけを制御することに深刻に依存している。しかし、私たちは私たちのすべての臨床試験が適用された方案、法律と法規の要求、および科学的な基準に従って行われていることを保証する責任があり、私たちのCROと他の第三者への依存は私たちの規制責任を軽減しない。私たちの臨床試験期間中のいかなる法律と法規に違反する行為に対して、私たちは無タイトルの手紙、警告状、あるいは法執行行動の影響を受ける可能性があり、これらの行動は民事処罰を含む可能性があり、最高で刑事起訴に達することができる。

著者らと臨床試験を行うことに依存する第三者は必ず法規と要求を遵守しなければならず、臨床試験結果を行い、モニタリング、記録と報告する良好な臨床実践(GCP)を含み、データと結果が科学的に信頼性と正確であることを確保し、そして試験患者が臨床試験に参加する潜在的なリスクを十分に理解し、彼らの権利を保護することを確保する。これらの規定はFDA、EU加盟国の主管当局および類似の外国規制機関によって臨床開発中の任意の薬物に対して実行される。FDAは臨床試験スポンサー，主要研究者，試験地点の定期検査によりGCP要求を実行している。私たちまたはこれらの第三者が適用されたGCPに従わなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAまたは同様の外国の規制機関は、私たちのマーケティング申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれません。検査後、FDAは私たちの将来のどの臨床試験もGCPから外れないことを確認することはできません。また，われわれの臨床試験はcGMP法規により生産された候補製品を用いて行わなければならない。私たちの失敗やこれらの第三者がこれらの規定を遵守できなかった場合、私たちは臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは上場承認過程を遅らせ、法執行行動の影響を受ける可能性があります。例えば、政府が新冠肺炎疫病に対応するために取った措置は著者らのCROに重大な影響を与え、未来の大流行、流行病或いは伝染病爆発に対する類似措置は更なる中断を招く可能性があり、これは著者らの臨床前研究と臨床試験を開始と完成する能力に影響する。私たちはまた、政府が支援しているデータベースClinicalTrials.govに特定の時間範囲でいくつかの行われている臨床試験を登録し、試験計画に関連する情報を含むいくつかの情報を提供することを要求されている。そうしないと罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない。

私たちは通常私たちの候補製品のための臨床試験を設計しますが、私たちは第三者に依存して臨床試験を行います。そのため、著者らの臨床開発の多くの重要な方面は、それらの行為とタイミングを含めて、著者らの直接制御範囲内ではない。われわれ自身に完全に依存している従業員と比較して，第三者の現在と将来の臨床試験への依存も臨床試験により開発されたデータ管理の直接制御が少ない。外部の当事者とのコミュニケーションも挑戦的である可能性があり、ミスや協調活動の困難を招く可能性がある。外部の当事者は

もし第三者が満足できる方法で私たちの臨床試験を実行していなければ、彼らの私たちに対する義務に違反したり、法規の要求を遵守できなかった場合、私たちはこれらの第三者が収集した臨床データに依存できなくなり、私たちが行った任意の臨床試験の規模を繰り返し、延長または増加させることが要求される可能性があり、これは商業化を著しく延期し、支出を著しく増加させる必要があるかもしれない。

もし私たちがこのような第三者とのいかなる関係も終わらなければ、私たちは商業的に合理的な条項で代替の第三者と合意できないかもしれない。第三者がその契約の責務または義務を成功裏に履行できなかった場合、または予期された最終期限内に完了できなかった場合、交換が必要である場合、または彼らが取得した臨床データの品質または正確性が、我々の臨床規程、規制要件、または他の理由を遵守できなかった場合、その第三者に関連する任意の臨床試験は、延長、延期または終了される可能性があり、私たちは、候補製品の市場承認または商業化に成功することができない可能性がある。したがって、私たちの財務業績と私たちの候補製品のテーマ指示におけるビジネスの見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収益能力が遅れる可能性があると思います。

場合によっては、私たちの候補製品は、ある臨床研究者が行った臨床試験で評価されるかもしれません 彼らは私たちの協力者です。これらの研究者が後援する試験の設計と管理には限られた制御があるかもしれないし，制御されていないかもしれないし，これらの試験を行うために必要なINDや海外の同種試験の提出や承認の制御もないかもしれない。これらの第三者の行為によると、研究者が後援する試験は、生成された臨床データの有効性を脅かす可能性があり、私たちの候補製品に関連する私たちの発見あるいは臨床試験に影響を与える可能性のある重大な問題を探し出し、FDAまたは他の適用可能な監督機関から上場承認を得る能力に不利な影響を与える。これらの研究者が支援する試験結果が、当社の現在または将来のスポンサー試験の結果と一致しないか、または異なる場合、または我々の候補製品に対する懸念を引き起こす場合、FDAまたは外国規制機関は、わが社が試験を支援している結果を疑問視したり、このような結果を他の場合よりも厳しい審査を行ったりする可能性がある。この場合、FDAやこのような外国規制機関は、候補製品の臨床開発や上場承認を遅らせる可能性がある追加の臨床データの取得と提出を要求する可能性があります。また，研究者が後援する試験は，我々自身の臨床開発に情報を提供するのに役立つ可能性があるが，これらの試験のデータを用いて規制部門が候補製品を承認する基盤を形成できる保証はない。

私たちの業務および私たちと業務を展開している研究パートナーや他の第三者との業務または運営は、将来的には、私たちまたは私たちが依存している第三者が業務を展開している地域の大流行、流行病、感染症の爆発の影響を受ける可能性があります。

新冠肺炎の疫病発生と疫病の影響を軽減するための措置は全世界の経済活動と商業運営を混乱させ、著者らの主要な業務がある旧金山湾区を含む。もし1種或いは多種の流行病、流行病或いは伝染病の爆発が出現すれば、未来の新冠肺炎変異株、呼吸器合胞体ウイルス或いはインフルエンザの発生を含み、類似の中断を招く可能性がある。

著者らの業務及び著者らのいくつかの契約研究機関(CRO)、契約開発と製造機構(CDMO)と臨床試験地点の業務はすべて新冠肺炎疫病の影響を受け、未来は未来の大流行、流行病或いは伝染病爆発の類似の影響を受ける可能性がある。例えば、新冠肺炎疫病の影響により、著者らはcGMP製造施設の建設を完成する方面でいくつかの遅延に遭遇し、著者らと著者らのCDMOは研究とcGMP生産に使用するいくつかの材料は全世界範囲で供給不足が出現し、従業員の流失/自然減員、著者らのCROは遅延及び/或いは中断が出現し、そしてある臨床サイトの構築と著者らの臨床試験に参与する方面で遅延が現れた。

未来に出現する大流行、流行病或いは伝染病の爆発は私たちの業界の監督管理機関に影響を与える可能性があり、これは逆に私たちの臨床開発努力を阻害或いは延期する可能性がある。例えば，新冠肺炎の大流行により食品や薬物管理局の作業量が著しく増加し，審査中の項目の優先順位を再配列する必要があり，将来の大流行，流行病や感染症の爆発が将来再び行われる可能性がある。

私たちは、私たち、私たちの研究パートナー(CRISPRを含む)および私たちと業務を展開している他の第三者への別の大流行、流行病、または伝染病の発生が私たちの潜在的な未来に及ぼす影響を予測することができない。大流行、流行病或いは伝染病の爆発は著者らの業務、臨床前研究と臨床試験に深刻な影響を与える可能性がある

流行病、流行病或いは伝染病の爆発或いは政府法規が上述の状況に対応することによるいかなる遅延或いは影響の程度は、高度な不確定と安心して予測できない未来の発展に依存するが、これらの遅延は私たちの業務、財務状況及び/或いは運営結果に実質的な影響を与える可能性がある。

もし私たちが商業的に合理的な条件下で製薬やバイオテクノロジー協力を作ることができなければ、あるいは根本的にできなければ、私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれない。

私たちの候補製品と開発計画の進歩、そして私たちの現在と未来の候補製品の潜在的な商業化は、費用を支払うために多くの追加の現金が必要になるだろう。私たちのいくつかのプロジェクトについては、このような候補製品を開発し、CRISPRとの協力など、製薬やバイオテクノロジー会社との協力を求めることができるかもしれません。これらの関係は、私たちとCRISPRとの関係を含めて、非日常的な費用や他の費用を発生させ、私たちの短期的かつ長期的な支出を増加させること、私たちの既存の株主を希釈する証券を発行すること、私たちの候補製品に対する貴重な権利を放棄すること、または私たちの管理と業務を乱すことを要求することができるかもしれない。

私たちは適切な戦略パートナーを探す上で激しい競争に直面しており、交渉過程は時間がかかり複雑だ。私たちが新しい協力について最終的に合意するかどうかは、協力者の資源と専門知識の評価、提案された協力の条項と条件、提案された協力者のいくつかの要素の評価に依存するだろう。これらの要因は、臨床試験の設計または結果、私たちの臨床試験の進展状況、FDAまたは米国国外の類似規制機関が承認した可能性、候補製品の潜在的な市場、製造と患者へのこのような候補製品のコストと複雑さ、競争製品の潜在性、技術所有権に対する不確実性を含むことができ、挑戦の是非曲直および一般的な業界および市場条件を考慮せずに私たちの所有権に挑戦する場合、このような不確実性が存在する可能性がある。協力者はまた、同様の協力可能な指示を得るための代替候補製品または技術を考慮することができ、そのような連携が、私たちと私たちとの連携よりも私たちの候補製品に魅力的であるかどうかを考慮することができる。さらに、将来の候補製品のための戦略的パートナーシップや他の代替手配を確立する努力は成功しないかもしれないが、協力努力の開発段階が早すぎると考えられるかもしれないので、または第三者が安全性および有効性を示すために必要な潜在力を示さないと考える可能性があるからである。私たちが開発した任意の候補製品に関連する任意の新しい協力または戦略的パートナーシップ協定のいかなる遅延も、私たちの候補製品の開発および商業化を延期する可能性があり、これは、私たちの業務の将来性、財務状況、および運営結果を損なうことになります。

私たちは組織規模を拡大する必要があるかもしれないし、成長を管理する上で困難に直面するかもしれない。

2023年12月31日現在、私たちは150人のフルタイム従業員を持っている。2023年10月、18人のリストラを発表し、将来の従業員増加に上限を設定した。このような措置の一部として、私たちはまた私たちの機能の間で既存の従業員数を再分配した。しかし、将来、私たちの運営は、私たちの臨床試験を管理し、私たちの開発活動を継続し、最終的に私たちの候補製品を商業化するために、私たちの管理、運営、臨床、品質、人的資源、法律、製造、サプライチェーン、財務、商業および/または他の資源を拡張する必要があるかもしれません。私たちの既存の管理と人員、システム、そして施設は未来の成長を支援するのに十分ではないかもしれない。また、この将来の成長を支援するために必要な適格人材の競争は非常に激しく、私たちは高い素質の人材を誘致し、維持することは難しいかもしれませんし、リストラにより潜在従業員がわが社や文化の見方に何の影響を与えるかもしれません。私たちは成長戦略を効果的に実行する必要があります

もし私たちがスキルのある従業員を効果的に引き付けたり、私たちの将来の成長を管理することができなければ、これは私たちの業務戦略を実行する能力を弱めることになり、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しは大きな悪影響を受けるだろう。

もし私たちが高級管理、臨床と肝心な科学者を引き付けることができなければ、私たちは私たちの候補製品の開発に成功し、私たちの臨床試験を行い、そして私たちの候補製品を商業化することができないかもしれない。

私たちの成功部分は私たちが引き続き高い素質の管理、臨床と科学者を吸引、維持と激励する能力にかかっている。私たちは私たちの上級管理職、特に私たちの最高経営責任者、そして私たちの上級管理チームの他のメンバーに高く依存している。これらの人のいずれもサービスを失っても、私たちの製品ラインの成功した開発、私たちが計画している臨床試験の開始または完成、あるいは私たちの将来の候補製品の商業化を遅延または阻止する可能性があります。私たちは私たちの高級管理団体と雇用協定を締結しなかった。

私たちの業界に必要な技能と経験を持つ個人の数が限られているため、バイオテクノロジーと製薬分野の合格人材に対する競争は非常に激しい。2023年10月には、何らかのコスト抑制措置を実施し、約10%の兵力削減を宣言した。このリストラや、私たちが将来実施すべきかもしれない他の措置は、会社文化や従業員の士気に悪影響を及ぼす可能性があり、従業員を引き留める能力を損なう可能性があります。もし私たちが臨床開発と製造活動を拡大したり、ビジネス活動を始めたら、もっと多くの人員を募集する必要があります。私たちは受け入れ可能な条件で良質な人材を吸引し、維持することができず、甚だしきに至っては人材を誘致と維持することができないかもしれない。もし私たちが業務を経営するために必要な合格者を募集し、維持することができなければ、私たちの業務、財務状況、経営業績、成長の見通しは重大な不利な影響を受けるだろう。さらに、もし私たちが競争相手から人員を雇用すれば、私たちは彼らが不当に要求されたり、彼らが独自または他の機密情報を漏らしたり、彼らの元雇用主が彼らの研究成果を持っているという告発を受けるかもしれない。

私たちに対する製品責任訴訟は、私たちが重大な責任を負うことを招き、私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の商業化を制限する可能性があります。

私たちは臨床試験で私たちの候補製品をテストすることに関連する固有の製品責任リスクに直面しており、私たちが開発可能な任意の候補製品を商業化すれば、より大きなリスクに直面する可能性がある。もし私たちが自分自身を弁護することに成功できなければ、このような候補製品のいかなる被害にも反対すれば、私たちは重大な責任を招くかもしれない。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

どのような結果も、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

ソーシャルメディアプラットフォームの使用はますます多くなり、新たなリスクと挑戦をもたらしている。

ソーシャルメディアは私たちの臨床開発計画や私たちの候補製品を交流するためにますます使用されており、治療のための疾患が開発されている。私たちは適切なソーシャルメディアを利用して私たちの開発計画とコミュニケーションを取るつもりだ。バイオ製薬業界のソーシャルメディア実践は発展し続けており，このような使用に関する法規は常に明確ではない。この変化は不確実性と私たちの業務に適用される規制を遵守しない危険をもたらす。例えば患者が使うかもしれません

ソーシャルメディアチャネルは、臨床試験中に報告された不良事件を報告する。このような開示が発生した場合、私たちは適用された有害事象報告義務を監督して守ることができないかもしれないし、あるいは調査製品に対する私たちの発言が制限されているため、ソーシャルメディアによる政治的および市場的圧力に直面して、私たちは私たちの業務や大衆の合法的な利益を守ることができないかもしれない。さらに、任意のSNS上の私たちに関する敏感な情報または否定的または不正確な投稿またはコメントが不適切に開示される可能性があり、または私たちの任意の従業員がSNS上で投稿する投稿は、不適切な販促とみなされる可能性がある。もしこのような事件が発生したり、私たちが適用された法規を遵守できなかった場合、私たちは責任を負い、規制行動に直面したり、私たちの業務に他の損害を与える可能性があります。

私たちの保険証は十分ではないかもしれません。私たちのすべての潜在的な責任をカバーできないかもしれませんし、取り返しのつかないリスクに直面させるかもしれません。

私たちは私たちの業務が直面する可能性のあるすべての種類のリスクに保険をかけない。私たちの製品責任保険カバー範囲には私たちの臨床試験が含まれていますが、このような保険は私たちが発生する可能性のあるすべての責任をカバーするのに十分ではないかもしれません。私たちは製品責任保険のカバー範囲を増やすことを要求されるかもしれません。私たちは臨床試験を始めるたびに、すべての候補製品を商業化することに成功すれば、私たちの保険カバー範囲を増やす必要があると予想しています。保険の獲得性、保証条項と定価は引き続き市場状況の変化に従って変化する。私たちは私たちが決定した保険可能なリスクのために適切な保険範囲を得るために努力している。しかし、私たちは保険可能なリスクを正確に予測したり、定量化することができないかもしれません。適切な保険範囲を得ることができないかもしれません。保険会社は対応できないかもしれません。起こりうる保険事件を引き受けたいからです。いかなる重大な未加入責任も、私たちが多くの費用を支払う必要があるかもしれません。これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長に実質的な悪影響を及ぼすでしょう。

しかも、私たちは特定のキーパーソンに依存しているが、私たちはこのような個人にどんなキーパーソン生命保険も提供していない。したがって、もし私たちの最高経営責任者や他の幹部が死亡したり障害があったりすれば、私たちはこのような個人の欠席を助けるために何の補償も受けないだろう。このような人を失うことは、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの業務は危険材料の使用に関連しており、私たちと私たちの第三者製造業者とサプライヤーは環境法律と法規を守らなければなりません。これは高価かもしれませんし、私たちの業務方式を制限しています。

私たちの研究開発と製造活動、そして私たちの第三者メーカーとサプライヤーの活動は、私たちが持っている危険材料の制御された貯蔵、使用、処分に関するものです。私たちと私たちの製造業者とサプライヤーはこれらの危険材料の使用、製造、貯蔵、運搬と処分に関する法律法規を守らなければならない。場合によっては、これらの危険材料とそれらを使用して発生した様々な廃棄物が私たちのメーカーの施設に貯蔵され、使用と処分を待っている。

私たちは汚染リスクを除去することができません。これは、薬品の供給と在庫、および環境破壊を含む私たちの研究開発作業と業務運営の中断を招き、高価な清掃作業を招き、これらの材料の管理と指定廃棄物の使用、貯蔵、処理、処分の適用法律と法規に基づいて責任を負うことができます。我々の第三者メーカーやサプライヤーがこれらの材料を処理·処分する際に使用するセキュリティプログラムは、全体的にこれらの法律法規に規定されている基準に適合していると信じているが、状況が確かにそうであることは保証されず、これらの材料の意外な汚染や傷害のリスクを除去することもできない。この場合、私たちはそれによって生じるいかなる損害に対しても責任を負うことができ、このような責任は私たちの資源範囲を超える可能性があり、州、連邦、または他の適用機関は、いくつかの材料の使用を制限し、および/または私たちの業務運営を中断するかもしれない。また，環境法律法規は複雑で変化が頻繁であり，時間の経過とともにより厳しくなることが多い。私たちはこのような変化の影響を予測することもできないし、私たちの未来のコンプライアンス状況を決定することもできない。私たちは現在生物や危険廃棄物保険を受けていない。したがって、このような危険材料のいかなる汚染も、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの業務は、新たに出現した環境、社会、会社のガバナンス問題を解決できなかったことでマイナスの影響を受ける可能性があります。

投資家、従業員、ビジネスパートナー、および他の利害関係者は、環境、社会、および企業統治(ESG)問題にますます注目している。ESG事項に関連する予想は急速に変化しており、ESG事項に対する内部的な努力があり、将来的に増加すべき開示のための準備があるにもかかわらず、これらの事項を十分に解決していないとみなされる可能性があり、これは、私たちの名声やサービスに悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、私たちは現在私たちの環境排出を報告していません。私たちの報告書の不足は一部の投資家が私たちの普通株への投資を拒否する可能性があります。私たちはまた、採用されているか、または将来的に採用される可能性のある規制の変化の結果であるESG関連事項の開示を今後数年間増加させることを要求される可能性がある。例えば、米国証券取引委員会は最近、気候関連の開示を強化し、標準化するためのいくつかの強制的なESG報告要件を採択し、カリフォルニア州も独自の気候開示要求を公布した。これらの開示要求を遵守することは、コンプライアンスおよび報告コストを大幅に増加させる必要がある可能性があり、開示が投資家の認知にマイナスの影響を与える可能性もある。

製造業に関するリスク

私たちの製造過程は斬新で複雑で、私たちは生産中に困難、あるいは内部製造上の困難に直面する可能性があり、承認されれば、これは臨床試験または患者に十分な候補製品を提供する能力を延期または阻止することになる。

著者らの候補製品は遺伝子工学により改造されたヒト細胞であり、このような候補製品及び改造されたK 562細胞とウイルスベクターを製造する過程は複雑であり、厳格な監督管理を受け、そして多くのリスクに直面している。我々の候補製品を製造することは、ドナーから白血球を採取し、NK細胞を分離し、NK細胞を活性化および拡大し、NK細胞のゲノム(いくつかの編集された候補製品について)を編集し、私たちが発現したいタンパク質をコードする遺伝子を有するガンマレトロウイルスを導入し、凍結保存、貯蔵し、最終的に出荷することを含む。これらの複雑さのため、私たちの候補細胞製品、私たちの独自の工学K 562刺激細胞(“NKSTIM”)およびウイルスベクターの製造コストは通常、伝統的な小分子化合物または生物製品よりも高く、現在の製造プロセスはあまり信頼できず、複製がより難しい。

我々の生産過程は、ドナーから出発材料を収集すること、そのような材料を製造場所に搬送すること、最終製品を臨床試験受給者に搬送すること、製品を準備することを管理すること、製造問題または異なる製品特性などに関連する物流問題であり、ドナー出発原料の差異、試薬ロット間の差異、製造過程における中断、汚染、設備または試薬故障、設備設置または操作の不適切、サプライヤーまたはオペレータの誤り、細胞成長の不一致、および製品特性の多変性を含むため、製品損失や失敗、または患者の予後に悪影響を及ぼす可能性のある製品変化の影響を受けやすい。

正常製造プロセスとの微小な偏差でも生産量の低下、製品欠陥、その他の供給中断を招く可能性がある。我々の候補製品において、または製品または他の材料を製造する任意の製造施設において微生物、ウイルス、または他の汚染が発見された場合、そのような製造施設は、汚染を調査および修復するために長い間閉鎖される必要がある可能性がある。製造過程中のいかなる故障も一連の製品が使用できなくなる可能性があり、供給に影響を与え、私たちの臨床試験の進捗を遅延させる可能性があり、監督部門の候補製品の承認に影響を与える可能性があり、罰金や処罰を招く可能性があり、あるいは私たちと私たちの候補製品の名声を損なう可能性がある。

私たちの候補製造製品は様々な原因で要求された規格を満たすことができないかもしれません。出発材料の変化性、正常な製造プロセスとの偏差、あるいは特定のプロセスステップの十分な最適化を含む。このような規格に適合しない場合は、供給不足を引き起こす可能性があり、または臨床試験における患者投与量を継続するための追加の規制、現場、および患者の承認を得ることに関連する遅延をもたらす可能性がある。必要な追加承認が得られない場合、生産が再起動される必要があるため、追加の遅延が生じる可能性があり、登録が遅延する可能性があり、および/または患者が研究に参加し続けることができない可能性がある。NKX 019あるいは私たちの他の候補製品の臨床開発或いは商業化におけるいかなる遅延も私たちの業務、財務状況、運営結果と成長の将来性に重大な不利な影響を与える可能性がある。

開発過程の異なる時点、さらには商業化後に、コストの抑制、規模の実現、加工時間の短縮、製造成功率の向上、その他の理由で、様々な理由で私たちの製造プロセスを変更する可能性があります。私たちは私たちのプラットフォーム全体の製造プロセスを拡大して改善するために努力している。私たちの製造プロセスを変更することは、予想される目標を達成できないリスクをもたらし、これらの変更のいずれも、私たちの候補製品の表現が異なり、私たちが行っている臨床試験の結果、あるいは製品が商業化された後の性能に影響を与える可能性がある。我々は以前，AMLを治療するためのNKX 101第1段階臨床試験の製造プロセス変更修正案をFDAに提出したが，これは我々のプラットフォーム全体で行われている拡大と最適化製造の一部である。2023年10月、LDとしてフルダラビンおよびアグリコシド(“Flu/Ara-C”)を用いたNKX 101臨床試験の用量拡張キューにおいて、修正された製造プロセスによって生成されたNKX 101製品の投与を開始したことを発表した。しかしながら、その後のキューの臨床反応データの中間検討は、キュー内の合計20人の患者の総応答率が、観察されたおよび以前に報告されたキューの最初の6人の患者の総応答率よりも有意に低いことを示している。臨床試験の登録を終了し，NKX 101計画を中止した。

臨床開発過程における我々の流れの変更は、早期臨床段階または試験早期段階で使用される候補製品と臨床後期または試験後期に使用される候補製品との比較性を示すことが要求される可能性もある。細胞治療製品の比較可能性を決定することは困難であり，拡大過程における過程変化を検証する努力を複雑化させる可能性がある。商業化の前または後に我々の製造プロセスの他の変更は、最終製品と早期プロセスを使用した臨床試験で使用される候補製品との比較性を示すことを要求する可能性がある。このような展示は、任意の修正されたプロセスから追加の非臨床的または臨床的データを収集し、その後、このような修正されたプロセスで生産された候補製品の市場承認を得る必要があるかもしれない。これらのデータが安全性または有効性の面で最終的に早期試験または同一の試験の早期試験で見られるデータと比較できない場合、または規制当局が比較可能性が確立されたことに同意しない場合、我々のプロセスをさらなる変更および/または追加の臨床試験を行う必要があるかもしれないが、いずれの場合も、関連する候補製品の臨床開発または商業化を著しく遅らせる可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長見通しに大きな悪影響を及ぼす。

私たちは自分の内部製造施設で生産を行っており、私たちの第一段階の臨床試験に医薬製品を提供しています。私たちは過去と未来に候補製品の内部生産の問題や遅延に再び遭遇するかもしれない。われわれの現在の臨床cGMP製造施設は，予想される非重要な臨床試験需要を満たすと信じているが，必要な用量やサイクル数が増加すれば，現在の製造プロセスは試験登録を支援できない可能性があり，生産拡大まで遅延を招く可能性がある。臨床試験のためのいくつかの候補製品の内部cGMP生産施設を有しているにもかかわらず，我々の候補製品を商業規模で生産するためのcGMP施設は運営されていない。私たちは商業規模の製造施設を設立しているにもかかわらず、私たち自身の施設で私たちの商業規模の施設や製造候補品を維持するためには、従業員や大量の内部資源を増やす必要があります。私たちの製造施設は規制要求によって遵守されるだろうが、私たちはこのような要求を達成することが難しいかもしれない。採用難やその他の問題により、内部製造施設の適切な人員配置に問題が生じる可能性があります。例えば，潜在的な将来の大流行，流行病や感染症の爆発や政府が上記のような状況に対応するために加えた制限などが，候補製品の生産に適切な人員を配置する能力に影響を与える可能性がある。私たちはまた従業員を訓練する上で問題に直面する可能性があり、私たちは私たちの候補製品を生産するために必要な複雑な製造過程を効果的に管理し、制御し、必要なすべての法規を遵守しなければならない。私たちはまた、製造過程に重要なサプライチェーン問題を適切に管理することが難しいことを発見するかもしれない。もし私たちが私たちの製造施設を設立、維持し、製造過程を管理し、制御し、法規を遵守することができなければ、私たちの候補製品の臨床開発や商業化は著しく遅延する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しに重大な悪影響を及ぼすだろう。

私たちは第三者にいくつかの材料を作って私たちの候補製品を生産することに依存して、あるいは未来に第三者に依存して私たちのいくつかの候補製品を製造することができて、これはリスクを増加させます

私たちは、そのような材料または候補製品を十分な数、または許容可能なコストで十分な数のそのような材料または製品を得ることができないであろう。これは、私たちの開発または商業化努力を延期、阻止、または損害する可能性がある。

私たちはすでに商業規模の製造施設を設立しているにもかかわらず、開発計画で開発または評価されている候補製品の商業供給、または重要な臨床試験にそのような候補製品を供給するための独自のcGMP施設を運営していない。私たちの薬物製造に関する経験は限られており、現在私たちの任意の候補製品を生産するための資源と能力が不足している。もし私たちが自分たちの商業規模のcGMP施設の維持と配備に成功できなければ、私たちは第三者に依存して私たちの候補製品を商業規模で生産する必要があるだろう。

また、私たちは現在自分のcGMP工場で私たちの臨床用品を生産しているにもかかわらず、私たちは現在、私たちの候補製品を生産するために必要ないくつかの重要な材料の製造をアウトソーシングしており、NKSTIMとウイルスベクターを含む。いくつかの候補製品を臨床的に供給するために独自の内部cGMP施設を設立しても、私たちの候補製品を商業規模で生産するための独自のcGMP製造施設を構築することに成功しても、私たちの候補製品の生産に必要ないくつかの材料の製造をアウトソーシングしていきます。もし私たちがこれらの材料の製造をアウトソーシングできない場合、あるいは私たちの古い第三者製造業者が私たちの候補製品を生産するために必要ないくつかの材料を提供することができない場合、私たちの臨床的または商業的供給の生産は影響を受ける可能性がある。我々は第三者cGMP施設のアクセス権限を他社と競合しており，継続アクセスを確保することはできない.

候補製品の臨床試験を行うためには，これらの製品を大量に生産する可能性が必要である。私たちの第三者製造業者は、私たちの任意の候補製品や他の必要な材料の製造能力をタイムリーまたは経済的に効率的に増加させることができないかもしれません。さらに、拡張活動中および他の任意の時間に品質の問題が発生する可能性がある。これらの第三者製造業者が、私たちの候補製品や他の必要な材料の生産を十分な品質と数量で拡大することができない場合、候補製品の開発、テスト、および臨床試験は延期または不可能になる可能性があり、候補製品の規制承認や商業発表が延期または入手できない可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

私たちは現在第三者製造業者と長期的な商業供給について何の合意も達成していない。私たちは、任意の候補製品の商業供給または我々が開発した候補製品を生産するために必要な任意の材料について第三者製造業者と合意できないかもしれないし、許容可能な条項でそうすることができないかもしれない。第三者製造業者と手配を確立し、維持しても、第三者製造業者に臨床的または商業的供給を提供することに依存することはリスクをもたらす

第三者メーカーは、cGMP要求や米国以外の同様の規制要件を遵守できない可能性がある。もし私たちの第三者製造業者が適用された要求を遵守できなかった場合、罰金、禁止、民事処罰、遅延、承認の一時停止または撤回、許可証の取り消し、候補製品または製品の差し押さえまたはリコール、運営制限、および/または刑事起訴を含む制裁を加える可能性があり、これらはいずれも私たちの候補製品の供給に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし、私たちが任意の材料を提供したり、任意の候補製品を生産する第三者が、大流行、流行病または伝染病の発生の影響、例えば未来の新冠肺炎変異体の発生、および政府および民間企業がこのような健康事件を抑制するために取った行動を含むいかなる理由でもそうすることを停止した場合、私たちは代替サプライヤーまたは製造業者を識別し、同定しながら、これらのテストおよび試験を推進する上で遅延が生じ、私たちは私たちに有利な条項で代替供給を得ることができないかもしれない。また、私たちが十分な候補製品やそれらを製造するための物質の供給を得ることができなければ、私たちの候補製品を開発し、効率的に競争することはもっと難しいだろう。例えば、私たちのいくつかの代行現場で、私たちは過去に新冠肺炎に関連する制限による遅延、一時閉鎖、そして新冠肺炎の影響者のケースを経験したことがある。

候補製品および/または候補製品を生産するために必要な材料の他者への依存は、我々の利益率および候補製品を開発し、マーケティング承認された任意の製品をタイムリーかつ競争力的に商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性があることが現在および予想されている。

私たちの製造過程のいくつかの段階は独占的な供給者たちに依存する。

我々がNKX 019型とNKX 101型製品を生産する過程はミルテンニCliniMACSPlusシステムや関連試薬の使用に依存しており，これらはすべてミルテンニから独占サプライヤーとしてしか得られない。さらに、一部の試薬は調達時に通常約4~6ヶ月後に満期になる。この短い有効期限は、将来の需要に備えて試薬を大量に貯蔵することが、サプライチェーン中断による不足リスクを緩和する有効な戦略ではないことを意味する。

また，我々の製造過程で使用した多くの試薬や消耗材は1つ以上の商業サプライヤーから入手可能であったが，我々の製造過程でこれらの試薬や消耗材をすべて使用することが適切であるかどうかは確認されていない。いずれの原材料や消耗品の代わりに代替品を用いることができても、この代替品はコストが高く、生産量が低い、あるいは私たちの目的に合わない可能性があります。しかも、私たちが使用しているいくつかの原材料は複雑な材料であり、代替がもっと難しいかもしれない。そのため、供給中断は遅延や追加の規制提出を招く可能性があり、調達できる代替試薬や消耗品が適切でないため、候補製品を生産することができません。これらの試薬および材料の一部または全部の代替は、私たちの製造プロセスを大きく変える必要があるかもしれません。これは、私たちの製品の比較可能性を確立する必要があるかもしれません。もし私たちが技術が変わった後に比較性を示すことができなければ、私たちの製造技術と/あるいは臨床試験を更に変える必要がある。例えば，十分な比較可能性を示さない場合には，1つ以上の臨床試験を繰り返す必要があるかもしれない。

これらの機器と試薬のいかなる供給中断も著者らの臨床試験の遅延を招く可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果と成長の将来性に重大な不利な影響を与える。

私たちの製造施設の調整を遅延させ、規制部門の承認を得ることは、私たちの開発計画を延期し、候補製品の開発と収入を創出する能力を制限するかもしれません。

内部cGMP製造は臨床製品供給の促進，製造中断のリスク低減，より費用対効果のある製造を実現するために重要であると信じている。カリフォルニア州サンフランシスコ南部にcGMP工場があり、早期臨床試験に必要な候補製品を提供することができます。私たちはまた工場を建設し、私たちの候補製品の商業規模生産に使用される可能性がある資格を得るために努力している。このような施設の設計、建設、資格鑑定、監督審査と維持には大量の資本と技術専門が必要であり、いかなる遅延も私たちの開発活動と成長機会を制限する。

また、我々の生産施設は、cGMPに適合することを確保するために、FDAや他の同様の規制機関の持続的な定期検査を受ける。私たちがこれらの法規や他の法規に対する要求を遵守して記録することができなかったことは、提供を大幅に遅延させる可能性があります

臨床的に使用可能な製品、または臨床研究の終了または一時停止をもたらす可能性がある。適用される法規を遵守しないことは、罰金、禁止、民事処罰、私たちの1つ以上の臨床試験の一時停止または棚上げを要求すること、規制機関が私たちの候補薬物の上場を承認できなかったこと、遅延、一時停止または承認の撤回、免許取り消し、候補薬物の没収またはリコール、経営制限および刑事起訴を含む制裁を加える可能性があり、これらはいずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちはまた次のような点で問題に直面するかもしれない

私たちの候補製品が関連する規制機関の承認を得たら、市場需要を満たすために大量の商業供給が必要になるかもしれない。これらの場合、私たちは最初の生産レベルでの生産過程の重要な要素を増加または“拡大”する必要があるかもしれない。もし私たちが内部や第三者と十分な製造能力や経験を発展させることができなかった場合、生産を遅延させたり、経済的または合理的な規模や数量で、cGMPに従って私たちの候補製品を生産できなかったり、あるいはこのような拡大されたコストが経済的に不可能であれば、私たちのいかなる承認された製品の開発計画や商業化も大きな悪影響を受けることになり、私たちは将来の需要を満たすのに十分な数の製品を生産できない可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長見通しは大きな悪影響を受ける可能性がある。

私たちの候補製品の最適なドナーおよび製造パラメータはまだ決定されておらず、これは、候補製品の最適化または起こりうる任意の安全または治療効果の問題を解決する能力を阻害する可能性がある。

もし私たちの任意の臨床試験が私たちの任意の候補製品の安全性または有効性に問題があることを示すならば、ドナー選択基準または製造プロセスを修正してこれらの問題を解決する必要があるかもしれない。代替的に、プロセスの効率または候補製品の効果の向上に努力するために、製造プロセスを修正することを選択することができる。しかし、最適なドナーと製造パラメータを決定する研究はまだ行われているが、現在、著者らはドナーの特徴と製造技術パラメータがどのように著者らの工学NK細胞製品候補の体外および動物治療効果研究の最適な細胞殺傷能力にどのように影響するかを完全に表現或いは決定していない、あるいはこのような効力の差異はどのようにヒト臨床試験で見られる治療効果に転化し、意義のある臨床反応を実現する患者の割合と任意のこのような臨床反応の持続時間を含む。したがって、これらのパラメータに基づいて、私たちの製造プロセスや製品の効力、安全性、または有効性を改善する能力は限られており、大量の試験およびエラーが必要とされる可能性があり、これは、私たちに大きなコストをもたらすか、あるいは私たちの候補製品の臨床開発と最終商業化の著しい遅延を招く可能性がある。私たちは引き続き努力して、私たちの候補製品のために最適なドナーと製造パラメータをよりよく決定するつもりだ。私たちは私たちのプラットフォーム全体の製造プロセスを拡大して最適化するために努力している。もし私たちが現在、計画あるいは未来の臨床試験のために十分な候補製品を生産することができなければ、臨床開発と潜在的な最終商業化を延期する可能性があるため、私たちは実質的な損害を受ける可能性がある。

私たちは、私たちの自動車NK細胞、ウイルスベクター、NKSTIMの主細胞バンク、および作業細胞バンクを保存するために第三者に依存しており、任意の損傷または損失は交換遅延をもたらし、私たちのトラフィックは影響を受ける可能性があります。

NKSTIMのCAR NK細胞，ウイルスベクターおよび主細胞バンクと作動細胞バンクは第三者生物倉庫の冷凍庫に格納され，我々の生産施設の冷凍庫にも格納される。これらの材料がこれらの施設で破損した場合、これらの冷凍庫または私たちのバックアップ電源システムの損失または故障、ならびに火災、停電、または他の自然災害による損傷を含む場合、私たちは臨床供給に影響を与え、私たち患者の治療を遅延させるNKSTIMの代替CAR NK細胞、ウイルスベクターおよび主細胞バンクおよび作業細胞バンクを確立する必要があるだろう。代替材料を作ることができなければ、大量の追加費用が発生し、治療を遅延させた患者に責任を負う可能性があり、私たちの業務は影響を受ける可能性がある。

私たちはまだ商業規模の自動車NK細胞を凍結および解凍するための検証された方法を開発しておらず、これは私たちの自動車NK細胞候補製品を貯蔵および配布するために必要であると考えられる。

少量の凍結および解凍が可能な自動車NK細胞も、損害を与えることなく、経済的に効率的で、時間の経過とともに分解することなく、商業規模の数で凍結および解凍を行うことができることは証明されていない。大規模に使用される凍結や解凍方法の開発が困難であるだけでなく，治療にこの方法を使用するための規制承認を得ることも困難である可能性がある。輸送目的で自動車NK細胞を凍結できない場合、候補製品の採用と標準化を促進し、私たちの生産施設を集中させることで規模経済を達成する能力が制限される。私たちが車NK細胞を大量に凍結および解凍することに成功したとしても、コスト効果と信頼性のある配送および物流ネットワークを発展させる必要があり、これは達成できないかもしれない。これらおよび他の理由から、私たちはCAR NK細胞を大規模または費用効果的な方法で商業化することができないかもしれない。このような候補製品が不安定であることが発見されれば、より頻繁な生産運転が要求され、多くの追加費用が発生する可能性があります。

私たちの知的財産権に関するリスクは

シンガポール国立大学と聖徳児童研究病院会社との許可協定が終了すれば、私たちはNK細胞工学プラットフォームの重要なコンポーネントを支持する権利を失うかもしれません。

2016年8月，シンガポール国立大学と聖徳児童研究病院会社(“許可側”)とライセンス契約を締結した。この許可に基づき，ライセンシーは治療分野におけるNK細胞技術に関する特定特許や特許出願の世界的独占，印税負担，再許可可能な許可を付与してくれた。私たちは、NKX 019、NKX 101、およびNKX 070のようないくつかの候補製品を生産および開発するために、本ライセンスが私たちに提供するいくつかの権利およびノウハウに依存する。私たちはライセンシーに1桁の印税、特許料、ライセンス維持費、マイルストーンを支払います。ライセンス契約の期限は，ライセンシーが許可してくれた最後の特許権が満期になるまで延長され，現在2039年頃に満期になる予定である。ライセンシーは、いくつかの事件が発生したときに、例えば、私たちの重大な違約が是正されていない、私たちの業務が終了した、または私たちの破産、清算、または接収のような許可協定を終了することができる。許可者がライセンス契約を終了または縮小する場合、私たちは、私たちの候補製品(NKX 019、NKX 101およびNKX 070を含む)の開発または生産が重要または必要な知的財産権の使用である可能性があり、これは、これらの候補製品の商業化に成功し、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長見通しに大きな悪影響を及ぼすことを阻害または阻止する可能性がある。

また，許可側とのライセンス契約は特定の分野であり，治療学分野で付与されている。本ライセンス協定は、ライセンシーがライセンス権利を実践することを許可し、非営利学術第三者が特定の学術目的でライセンス権利を実践することを可能にする。さらに、私たちがその中から特定の特許および特許出願を許可するライセンシー特許ファミリーのうちの1つは、ライセンシーが少なくとも1つの第三者に許可した他のいくつかの特許および特許出願を含む。少なくとも1つの第三者に付与された特許および特許出願は、我々が許可した特許および特許出願と重複すべきではないが、意図せず重複が発生するリスクがある可能性があるため、このような重複の問題を解決し、他の許可された特許権の下で他の許可者が従事することを防止するためにリソースがかかる可能性がある。上記のいずれかの状況が発生すると、候補製品の開発と商業化が遅れる可能性があり、さらに私たちの業務、財務状況、運営結果、成長見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちが獲得したいかなる特許保護も十分に強力でなければ、私たちの競争相手は私たちと似ているか同じ製品や技術を開発して商業化することができる。

細胞治療市場の競争は激しく、そして迅速な技術変化の影響を受ける。私たちの成功は、これらの分野のための技術や製品の開発と保護において競争的地位を維持する能力と、私たちの候補製品と私たちの技術についてアメリカや他の国で特許保護を獲得し、維持する能力に大きく依存しています。私たちはすでに私たちの候補製品や私たちの業務に重要な技術に関する特許出願をアメリカと海外に提出することで、私たちの独自の地位を保護するつもりです。もし私たちが私たちの知的財産権を保護できなければ、第三者が私たちとほぼ同じ製品や技術を製造、使用、販売することができ、私たちが生み出した巨額の開発と許可コストを発生させることなく、私たちの競争地位は重大な悪影響を受けるかもしれない。これは逆に市場での私たちの競争能力に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

バイオテクノロジーや製薬会社の特許地位は通常不確定であり，複雑な法律や事実問題に関連しており，近年多くの訴訟のテーマとなっている。したがって，我々の特許権の発行，範囲，有効性，実行可能性，期限，商業価値は高い不確実性を持っている.私たちの未解決および将来の特許出願は、私たちを保護する技術または候補製品を保護する特許を発行すること、または他社が競争技術および候補製品を商業化することを効果的に阻止することにつながる可能性があります。

特許訴訟プロセスは高価で、時間がかかり、複雑であり、私たちは合理的なコストまたはタイムリーな提出、起訴、維持、強制執行、またはすべての必要または望ましい特許出願を許可することができないかもしれない。私たちの研究開発成果の特許可能な側面を特定できないかもしれませんし、特許保護を受けるのが遅いと、私たちの研究や開発成果の特許可能な側面を特定できないかもしれません。

特許出願における特許請求の範囲は、特許発行前に著しく縮小することができ、特許出願中の特許請求の範囲は、特許発行後に再解釈することができる。私たちが許可したり所有している特許出願が実際に特許の形で発表されても、それらの発表形態は私たちに意味のある保護を提供してくれたり、競争相手や他の第三者が私たちと競争することを阻止したり、他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれたりしません。我々の競争相手または他の第三者は、非侵害的に類似または代替製品を開発することによって、私たちの特許を回避することができるかもしれない。

私たちが提起した侵害、流用、または他の方法で第三者の知的財産権を侵害したり、不正な競争に従事するクレームは高価で時間がかかり、私たちの候補製品の開発や商業化に成功したり、商業化したりすることを阻止または延期する可能性があります。

私たちの成功は、第三者の独占権を侵害することなく、私たちの技術を開発、製造、販売し、私たちの技術を使用する能力にある程度かかっている。私たち、私たちのライセンシー、または私たちの協力者は、第三者のクレームの影響を受ける可能性があり、これは、もしこれらのクレームが成功すれば、もし私たち、私たちのライセンシー、または私たちの協力者が第三者の知的財産権の侵害が発見された場合、巨額の損害賠償金の支払いを要求し、および/または候補製品を商業化する能力を制限することを要求するかもしれません。

私たちは私たちが候補製品を開発している分野に関連する可能性のある第三者特許と特許出願を知っている。例えば、CRISPRプロトコルによれば、私たちは協力していくつかの遺伝子編集のNK細胞療法を設計および推進しており、CRISPRからいくつかのCRISPR-Cas 9遺伝子編集標的の許可を得ており、これらの標的は私たち自身のNK細胞療法に改造することができる。第三者は、CRISPRがいくつかのCRISPR−CAS 9技術に権利がないと断言することができ、またはCVCグループがCVCグループのいくつかの特許の発明権および所有権を含むいくつかのCRISPR−CAS 9技術に対する権利を有していないか、またはそのような権利が限られていると断言し、過去に断言することができる。第三者は、遺伝子編集されたNK細胞療法を商業化することを含む、CRISPR-Cas 9に基づく私たちの活動または私たちの協力者の活動に基づいて、遺伝子編集されたNK細胞療法を商業化することを含む、CRISPR-Cas 9技術に関連する特許を私たちまたは私たちの協力者に主張することができる。

また，我々の業界の拡張やより多くの特許の発行に伴い，我々の候補製品や技術に関連する特許が第三者に発行される可能性があり，我々は知らない，あるいは現在予想されている運営を継続できるように挑戦する必要がある可能性があり，このリスクが増加している.したがって、私たちの技術および私たちが商業化された任意の未来の製品は、特許権または第三者の他の固有の権利の侵害として告発される可能性があり、これは、費用の高い訴訟を必要とする可能性があり、もし私たちがこのような訴訟に成功しなければ、巨額の損害賠償金を支払うことになり、および/または候補製品を商業化する能力を制限する可能性があります。米国および多くのヨーロッパ諸国/地域を含む多くの国/地域では、発行された特許は有効と推定される権利があり、私たちの技術または私たちの任意の候補製品を主張する他の人が保有する発行特許は、候補製品を商業化する能力を含む、候補製品を商業化する能力を含む可能性があり、これらの特許が満了するまで、または主張する発明を実施する許可証または他の権利を取得していない場合、これらの特許は、適用司法管区の裁判所で無効または強制執行できないと宣言される。我々は、我々が開発している候補製品および技術分野に関連する可能性のある第三者特許の有効性を疑問視することを含む、米国特許商標局および他の同様の外国司法管轄区で再審、当事者間審査、および他の認可後訴訟(例えば、異議申立)を提起することを決定することができる。このようなプログラムは予測できず、時間がかかる可能性があり、管理者の注意力と財政資源を分散させる可能性がある。

私たちは以前他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われていた個人を、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含めて雇用する。したがって、私たちはこのような従業員たちまたは私たちが彼らの前の雇用主の商業秘密または他の固有の情報を使用または開示したと非難されるかもしれない。

第三者は、私たちが彼らの特許、商業秘密、商標、または他の知的財産権を侵害していると主張する訴訟または他の法的手続きを脅迫または開始することができる。訴訟は私たちが第三者の独占権の範囲、実行可能性、有効性を決定することで自分を弁護したり、私たちの独占権を確立する必要があるかもしれない。私たちが特許や他の知的財産権を侵害するどのような疑惑が望ましいかどうかにかかわらず、そのような告発は時間をかけて、管理層の注意と財政資源を分散させる可能性があり、評価と弁護コストが高い。

このような訴訟の結果は予測することが困難であり、非侵害代替製品を開発する際に、いくつかの条件の治療を停止すること、許可証を取得すること、または私たちの候補製品または技術を修正すること、または巨額の和解費用をもたらす可能性があるかもしれない。訴訟は、侵害行為に対する実質的な損害賠償に関連する可能性があり(裁判所が侵害行為が故意であると認定された場合、損害賠償金および特許権者の弁護士費の3倍の支払いを命じられる可能性がある)、裁判所は私たちの候補製品の販売を禁止することができ、あるいは第三者から許可を得ることを要求することができ、第三者は商業的に合理的な価格またはそれを必要としない。第三者が許可を提供する場合、私たちは大量の印税、前払い費用、またはマイルストーン費用を支払うか、または私たちの候補製品または技術に知的財産権交差許可を付与する必要があるかもしれない。私たちはまた、第三者の知的財産権を侵害しないように、私たちの候補製品または技術を再設計しなければならないかもしれないし、それは不可能かもしれないし、多くのお金の支出と時間が必要かもしれません。その間、私たちの候補製品は製造、使用、または販売できないかもしれません。

私たちは、関連する第三者特許を識別しないか、または第三者特許の関連性、範囲、または失効を誤って解釈する可能性があり、これは、私たちの候補製品を開発、製造、およびマーケティングする能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

バイオテクノロジー産業には多くの特許が発行されて出願されており、私たちは他の人が持っている特許や特許出願が私たちの業務に関連していることを知らないかもしれない。関連特許の識別、関連特許請求の範囲の分析、または関連特許の満了時間の決定を含むが、関連特許の有効期限を決定することは、私たちまたは私たちの許可者の任意の特許検索または分析を保証することはできず、私たちは、米国および他の場所が私たちの候補製品の開発および商業化に関連しているか、または必要な各第三者特許および未定出願を識別したことを確実にすることはできない。

例えば、米国および多くの国際司法管轄区の特許出願は、通常、いくつかの優先権文書が提出されてから18ヶ月後に発表され(または場合によっては、それらが特許として発表されるまで)、科学文献内の出版物は、実際の発見よりも遅れていることが多い。したがって、他の会社が私たちの技術または私たちが予想している技術について特許出願を提出したり、開示したりしていないことを確認することはできません。第三者はすでに提出されている可能性があり、将来的には私たちの候補製品または私たちまたは私たちの許可者の技術と同様の特許出願を提出することができる。このような特許出願のいずれかの優先日は、我々の特許出願または特許、または我々許可者の特許出願よりも早い可能性があり、これは、そのような技術に対する特許を取得する権利をさらに要求することができる。場合によっては、第三者がそのような特許出願を提出した場合、誰が私たちの出願または発行された特許の請求項に記載の任意の主題を最初に発明したかを決定するために、そのような第三者によって、または米国特許商標局自体によって干渉手順を開始することができる。

さらに、特許発行後、特許請求の範囲は、依然として法律解釈、特許における書面開示、および特許の起訴履歴に依存する。特許または保留出願の関連性または範囲の解釈は正しくない可能性があり、私たちの候補製品または技術が第三者特許のカバー範囲内にないか、または第三者未定出願が関連範囲のクレームを提出するかどうかを誤って予測する可能性がある。アメリカや他のどこでも関連する特許の満期日の決定は正しくないかもしれません。特許法律や規制の変化は、米国や他の場所での関連する任意の特許の満期日にも影響を与える可能性がある。もし私たちが関連特許やその満期日を正確に識別したり解釈できなければ、私たちは侵害請求を受けるかもしれない。私たちは私たちがこのような侵害請求を成功的に解決したり、他の方法で解決できるという保証はない。もし私たちがこのような紛争で失敗すれば、金銭損害賠償の支払いを余儀なくされるほか、私たちの候補製品の商業化は一時的または永久的に禁止される可能性がある。私たちはまた、第三者の知的財産権を侵害しない方法で私たちの候補製品や技術を再設計しようとする試みを迫られるかもしれない。これらの活動のいずれかは、私たちが最終的に勝っても、大量の財務と管理資源を移転する必要があるかもしれません。そうでなければ、私たちは候補製品の開発と商業化に投入することができます。

我々は、現在および将来の候補製品および技術の開発および商業化の権利について、他社が私たちに付与するライセンスの条項および条件をある程度制限されている。

私たちは第三者と締結された様々な知的財産権ライセンス契約の側であり、将来的により多くのライセンス契約を締結したいと考えています。これらの許可プロトコルは、NKX 019、NKX 101、およびNKX 070を含む、我々の現在および将来の候補製品を生産および開発するために、第三者からいくつかの権利およびノウハウを得ることを可能にする。しかし、これらのライセンスは、すべての関連使用分野および将来的に私たちの技術および製品を開発または商業化するすべての地域でこのような知的財産権および技術を使用することを選択する独占的な権利を提供しない可能性がある。したがって、私たちは競争相手が私たちのすべてのライセンスに含まれる地域で競争製品を開発し、商業化することを阻止できないかもしれない。

私たちはまた、私たちが得られない技術や材料を得るために、学術や非営利機関の科学者と協力している。これらの協力を管理する合意には、機関がこれらの協力過程で創造した任意の発明の独占的許可について交渉するオプションが含まれている可能性があるが、私たちは、その機関と独占的許可について最終的な合意に到達できない可能性がある。

私たちはまた、他の方法では得られない技術や材料を得るために、商業実体と協力または許可協定を締結した。私たちがこのようなエンティティと達成した合意は、私たちの候補製品の発見、開発、または商業化に技術的許可を提供するかもしれない。場合によっては、このようなライセンスは非排他的である可能性がある。例えば、CRISPRとは、CRISPR遺伝子編集技術を用いて遺伝子編集を行うNK細胞療法を独立して研究、開発、商業化することができるように、最大5つの遺伝子編集目標の非独占的許可を与えることで合意した。

このようなライセンスおよび他の契約は、そのようなライセンスおよび契約の解釈について、設定者および/または様々な第三者と食い違いを生じる可能性がある。発生する可能性のある任意のこのような相違の解決は、関連技術に対する私たちの権利範囲に影響を与えるか、または関連協定下の財務または他の義務に影響を与える可能性があり、いずれも、費用対効果を有する方法で私たちの候補製品を開発し、それを商業化する能力を抑制する可能性があり、これは、逆に、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの既存の許可協定は、私たちの将来の許可協定は、様々な勤勉、マイルストーン支払い、特許権使用料、保険、賠償、その他の義務を負担することを要求すると予想されています。場合によっては、例えば深刻な条項に違反して、私たちの許可者は私たちの許可協定を終了することができる。これらの許可内で終了した場合、または基礎特許が予想される排他性を提供できなかった場合、競争相手は、規制部門の承認を自由に求め、私たちと実質的に同じまたは完全に同じ製品を販売することができる。さらに、我々は、我々の許可者からより多くの許可を得ることを求めることができ、このような許可を得る際には、第三者(我々の競争相手を含む可能性がある)が私たちの既存の許可によって制限されている知的財産権の一部の許可を得ることを許可する条項を含む、許可者に有利な方法で既存の許可を修正することに同意するかもしれない。

さらに、私たちは、特許の準備、提出、起訴、維持、実行、および弁護、および第三者から許可された技術のための特許出願を制御する権利がないかもしれない。したがって、私たちはこのような特許と特許出願の準備、提出、起訴、維持、強制執行、そして弁護が私たちの最大の利益に合った方法で行われるということを決定することはできない。例えば、私たちが特許訴訟を制御し、許可者から許可を得た技術のための特許および特許出願を維持する権利がない場合、これらの許可者は、端末免責声明を提出することができ、および/または特許または特許出願期間を短縮する可能性のある他の行動をとることができる。もし私たちの許可者がこれらの特許を起訴、維持、強制執行および保護できなかった場合、またはこれらの特許または特許出願の権利を失う場合、私たちが許可した権利は減少またはキャンセルされる可能性があり、私たちはそのような許可権利主体として開発および商業化された任意の製品候補製品の権利が損なわれる可能性がある。さらに、私たちは私たちが彼らから許可を得た特許と特許アプリケーションに関連するすべての費用を私たちの許可者に清算し、起訴、維持、実行、弁護する必要があるかもしれない。

さらに、私たちのライセンス者は、第三者コンサルタントまたは協力者または第三者からの資金に依存する可能性があり、したがって、私たちのライセンス者は、私たちが許可を得た特許の唯一および独占所有者ではありません。例えば、CRISPRは、DNAを標的または切断するための物質の成分および使用方法を含む、CRISPR-Cas 9編集プラットフォーム技術の様々な態様をカバーするグローバル特許の組み合わせのいくつかの権利をEmmanuelle Charpentier博士から取得している。Charpentier博士に加えて，この特許組合せはカリフォルニア大学やウィーン大学取締役会に権利を譲渡する発明者をCVC Groupと名付け，これらの人をCharpentier博士とともにCVC Groupと呼ぶ.したがって，CRISPRはCRISPR-Cas 9コア遺伝子編集技術を保護する特許権に対して非排他性または共通排他性の権利を持つ.他の第三者が私たちが許可した特許の所有権を持っている場合、彼らはこれらの特許を私たちの競争相手にライセンスすることができ、私たちの競争相手はそれと競争する製品と技術を販売することができるかもしれない。これは私たちの競争地位と私たちの業務を損なうかもしれない。

特許期間の持続時間は、候補製品における私たちの競争地位を十分に保護するのに十分ではないかもしれませんが、私たちの特許の満了は、私たちをより激しい競争に直面させるかもしれません。

2023年12月31日現在、私たちに割り当てられ、他人と共有して、私たちに与えられるかもしれない特許の組み合わせは、アメリカ、ヨーロッパ、日本、アメリカ以外の他の司法管轄区で発行された特許と、私たちのプラットフォーム、NKX 019、NKX 101およびNKX 070特許シリーズがアメリカ、ヨーロッパ、日本、アメリカ以外の他の管轄区域で保留されている特許出願を含む。私たちの発行された特許の組み合わせは、未解決の特許出願を含まず、満期日は2024年から2040年の間と推定される。私たちのポートフォリオは、発行された特許と、彼らが発表した未解決の出願を含む場合、満期日は2024年から2044年の間と推定されます。例えば、我々が許可した特許の組み合わせにおける我々のNKSTIMに関連する物質組成請求項は、2024年第4四半期に満了すると予想される。我々は、NKX 019、NKX 101、およびNKX 070候補製品のいくつかの用途に対する独占市場保護をさらに増加させる可能性があるより多くの特許出願を提出する予定である。しかし、私たちは私たちがこれらまたは他の候補製品のために申請したり、追加の特許保護を受けることができるという保証はない。

特許有効期間は、免責宣言の終了、特許期限の調整、補充保護証明書、および特許期限の延長を含む様々な要因によって短縮または延長される可能性がある。特許期限の延長や保護証明書の補充などは規制過程の影響を受ける可能性があり，特許期限を著しく延長しない可能性がある.私たちの特許保護はまた、政府特許機関によって提出された様々な手続き、書類提出、費用支払い、および他の要求に従わないか、または法規または法律の変化によって減少またはキャンセルされる可能性がある。また、適用される特許期間の延長や調整を申請していない場合には、付与された特許権を実行するためのより限られた時間を有することになる。

候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。私たちはアメリカで特許期間の延長を求めたいと思っていますが、もしあれば、特許権を所有または取得する他の国/地域でも特許期間の延長を求めます。米国では、1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法”は、特許が正常満了後に最大5年間延長することを許可しており、特許は薬品承認日から14年以上強制的に実行できないことが条件であり、これは承認された適応(または延長期間中に承認された任意の他の適応)に限定される。さらに、各承認された製品は1つの特許のみを延長することができ、承認された製品、使用方法、または製造方法のための権利要件のみを延長することができる。しかし、米国FDAと米国特許商標局(USPTO)を含む適用当局および他の国/地域の任意の同等の規制機関は、このような延期が利用可能かどうかの評価に同意しない可能性があり、私たちの特許延期の承認を拒否するか、または私たちが要求したよりも限られた延期を承認する可能性がある。もし私たちが特許訴訟と私たちに許可された特許権の維持を担当すれば、私たちは適用される特許所有者に責任を負うかもしれない。もし私たちまたは私たちの許可者が私たちの候補製品と技術をカバーする特許および特許出願を維持できなかったら、私たちは競争相手が私たちの候補製品と同じまたは似た製品を販売することを阻止できないかもしれません。また、他の商業化製品は、私たちと類似または同じ製品、および私たちの競争相手は、私たちの臨床および臨床前データを参考にすることで、私たちの開発および臨床試験への投資を利用し、他の場合よりも早く彼らの製品を発売することができるかもしれません。これは、私たちの候補製品に対する競争を増加させ、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

特許が発表された後であっても、私たちが所有しているライセンス中の特許は挑戦される可能性があり、成功すれば、特許権の一部または全部を喪失させる可能性があり、これは、私たちの競争地位を保護する能力に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

特許の発行は，その発明性，範囲，有効性または実行可能性に対して決定的ではなく，我々の特許は，発行後も米国や海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。第三者の挑戦は、排他性の喪失または私たちの特許主張が縮小され、無効にされ、または実行できない可能性があり、これは、他の人が同様の技術および製品を使用または商業化することを阻止する能力を制限するか、または私たちの技術および候補製品の特許保護期間を制限する可能性がある。

私たちの特許が有効かつ強制的に実行可能であると決定されても、それらは、他社が私たちと類似した製品を販売したり、私たちの特許を巡って設計されたりすることを防ぐために、十分に広く説明されていないかもしれない。

米国の当事者間の審査、付与後の審査、一方的な再審、または外国司法管轄区における同様の手続き(例えば、異議)は、将来的に提起される可能性があり、すべての法律手続きのように私たちの知的財産権を強力に保護することを計画しているにもかかわらず、結果を保証することができず、また、第三者の挑戦の是非にかかわらず、このような手続きは時間的で高価である。このような訴訟により、関連特許下での権利は縮小または喪失する可能性があり、訴訟過程では、巨額のコストが生じる可能性があり、私たちの経営陣の時間と関心は、私たちの候補製品の開発と商業化に移される可能性があります。一方的な再審以前は、1つまたは複数の第3の方針によって、私たちのポートフォリオ内のいくつかの許可特許に提出され、最後に、各再審査された特許の権利要件は修正された形で保持される。

私たちは、私たちの知的財産権の不正使用を効果的に規制することができず、侵害行為に対して私たちの知的財産権を実行することができず、私たちの知的財産権に関する訴訟や他の法的手続きを提起することで巨額の費用を招く可能性がある。

私たちの知的財産権を無許可に使用することを規制することは難しくて高価だ。私たちは時々競争相手の製品を検討して、私たちの権利を侵害する可能性があるかどうかを決定するつもりだ。私たちは私たちの知的財産権を不正に使用したり、私たちの知的財産権を実行するために適切なステップを取ることができないかもしれない。私たちの知的財産権を不正に使用することを効果的に監視できないいかなる行為も、競争相手が私たちの候補製品やサービス機能を含む製品を提供することを招き、逆に私たちの製品に対する需要を減少させる可能性がある。

私たちが成功する可能性があり、知的財産権の増加を招く可能性があると判断した場合、私たちは時々侵害者に私たちの知的財産権を行使することを求める可能性もある。

もし私たちがどちらかに私たちの特許権を強制的に執行することを選択した場合、その側は私たちの特許の無効および/または強制執行ができないことを反訴することができる。被告は、当事者間の訴訟および特許付与後の審査を含む特許裁判および控訴委員会(“PTAB”)の訴訟手続を介して我々の特許に挑戦することができる。特許に挑戦する訴訟手続きはまた、例えば、反対手続きおよび無効訴訟を含む国際的に利用可能である。米国の特許訴訟では，無効および/または実行不能およびPTAB挑戦の反訴はありふれていると主張している。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな書面記述の欠如、または実施できないことを含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たすことができなかったと言われている可能性がある。主張を実行できない理由は，特許起訴に関連する者が起訴中に米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり，誤った声明をしたりしたためかもしれない.第三者はPTABに類似したクレームを出すことも可能であり，訴訟範囲外でも同様である。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。例えば、有効性の問題については、私たちは無効な以前の技術がないとは確信できないが、私たちと特許審査員は起訴中にこれを知らない。もし被告が無効および/または強制執行できない法的主張に勝った場合、私たちは私たちの候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うかもしれない。

しかも、私たちがこのような特許の侵害を阻止することに成功しても、このような訴訟と訴訟は高価であり、時間と資源がかかり、管理と科学者の注意をそらすだろう。訴訟は本質的に予測不可能であり，裁判所がこのような特許を無効と判断し，相手の発明の使用を阻止する権利はないというリスクがある.さらに、私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に受けることができるかもしれない。もう1つのリスクは，これらの特許の有効性が支持されても，裁判所は相手の活動が我々の知的財産権を侵害していないことを理由に，相手を阻止することを拒否することである.

公聴会、動議、または他の一時的な手続きや事態の発展の結果も公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思う場合、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。最後に、いかなる訴訟の開始と継続に生じるいかなる不確定要素も、運営を継続するために必要な資金を調達する私たちの能力に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは世界中のすべての管轄区域で私たちの知的財産権を保護することを求めません。私たちが保護を求める管轄区域でも、私たちの知的財産権を十分に実行できないかもしれません。

私たちは多くの国際特許と特許出願を持っており、私たちが業務を展開しようとしている多くの重要な市場で特許保護を求め続けていくと予想される。しかし、世界のすべての国と地域で私たちの候補製品や技術に関連する特許を申請し、起訴し、擁護することは、私たちのすべての認可内の特許権を含めて、目を引くほど高価になるだろう。私たちは最終的に個々の国に基づいて特許保護を求めなければならないが、これは高価で時間のかかる過程であり、結果は不確定だ。したがって、私たちは特定の国で特許保護を求めないことを選択することができ、私たちはこれらの国で特許保護の利点を享受しないだろう。

また、米国以外のある国では、知的財産権の保護は米国ほど広くないかもしれない。したがって、特定の外国の管轄区域で出願して発行された特許を取得したり、我が国の独自技術を用いて製造された製品を米国や他の管轄地域で販売または輸入したりすることは、米国以外のすべての国でノウハウを使用することを阻止できない可能性がある。このような製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許権や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。もしこのような競争製品が私たちが知的財産権を行使できない司法管轄区域に現れたら、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しは重大な悪影響を受ける可能性があります。

米国特許法または他の管轄区域特許法の変化は、私たちが特許を得る能力の確実性を低下させ、全体的に特許の価値を低下させ、現在および任意の未来の候補製品を保護する能力を弱める可能性がある。

米国最高裁判所と連邦巡回控訴裁判所はすでに米国特許法の解釈方法を変更し続ける可能性がある。例えば、近年、米国最高裁判所は、USPTOが特許を付与する際に使用するいくつかのテストを修正し、これは、私たちが特許を取得できる可能性を低下させ、私たちが取得または許可した任意の特許が挑戦される可能性を増加させる可能性がある。同様に、国際裁判所は、それぞれの管轄範囲内の特許法の解釈方法を変更し続ける可能性がある。これらの変化は私たちの特許権と私たちの授権特許を得る能力に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

米国特許法または特許法解釈の変化は、特許出願をめぐる起訴および発行された特許の実行または弁護の不確実性およびコストを増加させる可能性がある。例えば、2011年に公布された“Leahy-Smith米国発明法”(“米国発明法”)は、米国特許法に複数の重大な改正を行っている。米国の発明法による特許法の多くの実質的な改正が2013年3月に施行された。例えば、2013年3月、米国は“先発明”の特許制度から特許制度に移行し、このような制度の下で、他の特許性要件を満たすと仮定すると、最初に特許出願を提出した発明者は、要求された発明が第三者が最初に発明したものであるか否かにかかわらず、1つの発明の特許を取得する権利がある。米国発明法はまた、特許出願の起訴方法および発行された特許に対する疑問の方法に影響を与えるいくつかの重大な変化を含み、例えば、特許起訴中に第3の方向に米国特許商標局が以前の技術を提出することを可能にし、付与後に、付与後審査、当事者間の審査、および派生手続を含む、発行された特許有効性の新たな付与後行政訴訟を攻撃するために使用されることができる。米国発明法およびその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴および私たちが発行した特許の実行または保護の不確実性および/またはコストを増加させる可能性があり、これらのすべては、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

また、連邦巡回裁判所と米国最高裁判所は近年、いくつかの特許事件に対して裁決を下し、場合によっては特許保護の範囲を縮小し、特許保護の期限を制限したり、場合によっては特許所有者の権利を弱体化させたりする。我々の将来の特許取得能力に関する不確実性の増加に加えて，このようなイベントの結合は，いったん特許を取得する価値に関する不確実性をもたらしている.米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、私たちが新しい特許を取得したり、私たちが所有している、許可されているか、または将来獲得可能な特許を強制的に執行する能力を弱める可能性がある。

同様に、他の国または管轄区域の特許法律および法規の変化、これらの法律および法規を実行する政府機関の変化、または関連する政府当局が特許法律または法規を実行する方法の変化は、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちが許可または将来獲得する可能性のある特許を実行する能力を弱める可能性があり、これは逆に、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、近年ヨーロッパ特許法の複雑さと不確実性も増加している。欧州では、2023年6月1日に新たな統一特許制度が施行され、このような制度が導入される前に付与された特許を含む欧州特許に大きな影響を与える。単一特許制度の下で，特許が付与されると，欧州特許出願は単一特許に選択することができ，これは単一特許裁判所(“UPC”)の管轄を受けることになる。UPCは新しい裁判所制度であるため、裁判所には前例がなく、いかなる決定もなされる可能性もなく、いかなる訴訟の不確実性も増加している。7年間の移行期間内に、UPCに訴訟を提起しない限り、特許権者は、UPCの管轄権からの脱退を申請することにより、特許、特許出願及び補充保護証明書(“SPC”)をUPCの管轄権から除去することができる。このような“選択脱退”された特許は、国家特許として保持されるか、またはUPC国で発行される。UPC管轄下の特許はUPCによる単一撤回挑戦を受けやすい可能性があり，成功すれば，UPCプロトコルを承認したすべての国で特許を無効にする可能性がある.私たちはどんな潜在的な変化の長期的な影響も確実に予測できない。

私たちは私たちの職員たちと請負業者から知的財産権譲渡を受けたり実行することができないかもしれない。

私たちの政策は、知的財産権の概念や開発に参加する可能性のある私たちの従業員と請負業者が合意に署名し、このような知的財産権を私たちに譲渡することを要求していますが、実際に私たちが自分の知的財産権と見なしているすべての当事者と実行可能な合意を実行することができないかもしれません。さらに、私たちの譲渡協定は自動的に実行されないかもしれないし、違反される可能性があり、私たちは私たちの知的財産権の所有権だと思うことを決定するためにクレームを提出または弁護することができます。私たちはこのようなクレームでは成功しないかもしれません。もし私たちがこのようなクレームを出したり弁護したりすることができなければ、金銭損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権を失う可能性がある。このような結果は、我々の業務、財務状況、運営結果、および成長見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

もし私たちがビジネス秘密や他の固有情報の漏洩を十分に防ぐことができなければ、私たちの候補技術や製品の価値は大幅に低下する可能性がある。

ビジネスの秘密は保護するのが難しい。私たちは、特に特許保護が適切でないと考えられている場合、またはそのような特許が実行されにくい場合には、ビジネス秘密に依存して、私たちの固有の情報および技術を保護する。私たちは、従業員、コンサルタント、請負業者、パートナー、科学協力者、および他のコンサルタントと締結された秘密協定にある程度依存して、私たちのビジネス秘密および他の固有の情報を保護します。私たちは、私たちの独自の情報や技術を得ることができるすべての当事者とこのような合意を締結したことを保証することはできず、これらの合意がすでに存在しても回避されない保証はない。これらのプロトコルは、独自の情報または技術の開示を効果的に防止することができない可能性があり、そのような情報または技術の開示を許可せずに適切な修復措置を提供することができない可能性がある。さらに、他の人たちは、私たちの商業秘密および独自の情報を独立して発見することができ、この場合、私たちは、そのような商業秘密または独自の情報を利用して私たちと競争することを阻止する権利がないかもしれない。私たちの独占権の範囲を実行して決定するには、高価で時間のかかる訴訟が必要となる可能性があり、商業秘密保護を獲得または維持できなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

米国政府は、政府が援助した研究開発の技術に対して何らかの権利を行使することを選択することができ、これは、私たちのこのような技術の独占的な使用をキャンセルしたり、私たちが最適ではないと思う方法で候補製品を商業化することを要求するかもしれません。

1980年のベハ·ドール法案によると、米国政府は、私たちのいくつかのライセンス特許(米国特許番号7，435，596、8，026，097、11，673，937およびいくつかの関連する米国特許出願を含む)に対していくつかの権利を有している。政府援助の研究の下で開発されたいくつかの技術のこれらの権利は、例えば、これらの発明を政府の目的のために使用する非排他的、譲渡不可能、撤回不可能、有料ライセンスを含む。さらに、米国政府が認定した場合、(I)発明を商業化するのに十分なステップが取られていない場合、(Ii)政府は公衆衛生または安全需要を満たすための行動をとる必要がある、(Iii)政府は、連邦法規の公衆使用に対する要求を満たすために行動する必要がある、または(Iv)国内製造が不可能でない限り、特許製品が米国で大量に製造されなければならない一般的な要求が満たされていないか、または放棄されていない場合、米国政府は、このような発明の独占的な許可を第三者に付与することを要求する可能性がある。

このような技術の発明を政府に開示しておらず、かつ所定の期限内に知的財産権登録申請を提出していない場合、米国政府もこのような技術の所有権を得る権利がある。また、米国政府は、所定期間内に特許出願を提出していないいかなる国でも特許権を取得することができる。私たちが現在または将来所有または許可している任意の知的財産権がアメリカ政府の資金を使用することによって生成される限り、ベハ-ドール法案のこれらの条項は適用可能だ。

政府が支援するプロジェクトの下で生成された知的財産権もまた、いくつかの報告書によって要求された制約を受けている。さらに、米国政府は、これらの発明を含む任意の製品、またはこれらの発明を使用することによって製造された製品のいずれも、国内製造が不可能または放棄されない限り、実質的に米国で製造されなければならないことを要求する。基礎研究資金を提供する政府機関から免除を受けることができなければ、非米国製品メーカーとこのような知的財産権に関連する製品契約を締結する能力が制限される可能性がある。

米国政府は、候補製品の開発および商業化の過程で私たちが所有または使用する技術に対して、前述の権利を行使し、このような技術の独占的な使用を阻止するか、あるいは候補製品の商業化過程で追加費用を発生させる可能性がある。上記のいずれも、我々の業務、財務状況、経営業績、成長見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

商業化に関連するリスク

もし私たちの候補製品がマーケティングおよび商業化のために承認された場合、私たちは内部または第三者からマーケティング、販売、流通能力を開発または確保していなければ、このような製品を商業化することに成功せず、製品収入を生み出すこともできないかもしれない。

私たちは現在、販売、マーケティング、または流通に関する専門知識が限られている。FDAまたは他の規制機関によって承認された任意の候補製品を商業化するために、内部販売、マーケティング、および流通能力およびインフラを発展させる必要があり、これは高価で時間がかかるか、または第三者とパートナーシップを構築してこれらのサービスを実行するであろう。もし私たちが任意の承認された製品を直接マーケティングすることを決定すれば、私たちは大量の財務と管理資源を投入して、技術的な専門性と流通、管理、コンプライアンスをサポートする能力を持つマーケティングと販売チームを発展させる必要があるだろう。もし私たちが第三者に依存して製品をマーケティングしたり、パートナーと共同で製品を普及させることを決定した場合、私たちは第三者とマーケティングと流通手配を確立し、維持する必要があり、受け入れ可能な条項で、またはそのような計画を達成することが全く保証されない保証はありません。第三者マーケティングまたは流通手配を達成する際に、私たちが受け取った任意の製品収入は、第三者の努力に依存し、これらの第三者が十分な販売および流通能力を確立するか、または任意の承認された製品に対する市場の受け入れに成功することを保証することはできません。もし私たちが将来承認されたどの製品を商業化することに成功できなければ、私たち自身も第三者を通じても、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しは重大な悪影響を受ける可能性がある。

私たちの候補製品はNKX 019を含み、承認されれば、承認後に規制される可能性があります。

製品候補が承認された後、もしあれば、私たちは生物製品の製造、ラベル、マーケティング、流通と普及に関する全面的な政府法規を守らなければならない。私たちはFDAのラベル協定を遵守しなければならない。この協定は“ラベル外使用”を普及させることを禁止する。NKX 019または他の開発されている候補製品を含む、私たちの製品を商業化に成功させるために必要なまたは必要なラベル宣言を得ることができないかもしれません。

FDAおよび外国規制機関は、限定された臨床センターに制限すること、および製品ラベルによる使用を制限すること、およびそのような承認された製品に関連する広告、販売促進、および流通活動を制限することを含む、承認された製品の使用に重大な制限を加えることができる。FDA或いは外国の監督管理機関も承認後の臨床試験、患者モニタリング或いはテストの表現を条件とすることができ、これは時間も高価である可能性がある。このような上場後の試験の結果が満足できない場合、FDAまたはそのような外国の規制機関は、マーケティング許可を取り消すことができ、または私たちまたは私たちのパートナーがコストが高い可能性および/または時間がかかる可能性のある約束を履行することを条件としてマーケティングを継続することができる。

さらに、もし私たちまたは他の人が私たちの任意の製品の発売後に副作用が発見された場合、もし私たちの製品が承認された後に持続可能な安全状況を維持できなかった場合、もし私たちの製品が規制承認後に製造問題が発生した場合、あるいは私たち、私たちのメーカー、または私たちのパートナーが上記の要求を含む規制要求を遵守できなかった場合、私たちまたは私たちのパートナーは以下のような影響を受ける可能性がある

これらの処罰のいずれかまたはそれらの組み合わせは、影響を受けた製品に対する市場の受容度を達成または維持することを阻止するか、または製品を商業化するコストおよび支出を大幅に増加させる可能性があり、さらに、製品の販売から任意の収入または利益を生じることを遅延または阻止する可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。また、第三者支払者は、私たちの製品を管理する可能性のあるセンターや人員に制限を加える可能性がありますが、このようなセンターで私たちの製品を使用することを要求する前に第三者認証を受けなければならないことは限られていません。これは、潜在的なビジネス成功に大きな悪影響を与え、市場受容度を低下させる可能性があります。

承認されれば、私たちの候補製品の市場機会は限られる可能性があり、もしこれらの市場機会が私たちが予想していたより小さければ、私たちの収入は実質的な悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務は影響を受ける可能性がある。

著者らの初歩的な臨床試験は、以前に他の抗癌療法治療を受けた再発/難治患者におけるNKX 019とNKX 101の作用を評価してきた。我々は難治性LN患者におけるNKX 019の応用を評価する臨床試験を開発している。現在、NKX 019あるいはNKX 101あるいは私たちの任意の候補製品がヒトで安全に使用されているかどうか、あるいはそれらがいかなる抗癌或いは自己免疫活性を示すかどうかはまだ知られていない。活性が十分であれば、私たちは最初に、1つ以上の以前の治療を受けた患者の治療として、私たちが開発した任意の候補製品を承認することを求めるかもしれない。著者らが初期臨床試験で注目した活動によると、著者らはあまり深刻でない予備治療群の中でより多くの臨床試験を行い、より広範な患者群における候補製品の使用を拡大し、市場機会を増加させることを計画している。しかし，我々が開発した候補製品が遅い治療のために承認されても，より早い治療のために承認されることは保証されず，いずれの承認を得る前に追加の臨床試験を行わなければならない。

私たちが対象とする特定の病気の患者数は予想より少ないかもしれない。さらに、私たちの現在の計画または未来の製品候補の潜在的にアドレス指定可能な患者集団は限られているかもしれない。私たちのいくつかの候補製品の潜在的にアドレス指定可能な患者集団は推定だけだ。これらの推定は不正確であることが証明される可能性があり，米国や他の地域の潜在患者の推定数は予想を下回る可能性がある。さらに、このような患者は、私たちの候補製品を治療することができないか、または様々な理由(承認されている他の薬剤を含む)のために、患者の識別および治療を得ることがますます困難になる可能性があり、これらの理由のいずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの任意の候補製品の商業成功は、その候補製品が医師、患者、第三者支払人、および医学界の他の人によって受け入れられる程度に依存するだろう。

私たちの候補製品は商業的に成功しないかもしれない。米国FDAと他の国際規制機関の必要な承認を得ても、私たちの候補製品の商業成功はある程度、医師、患者と医療保険支払者の細胞療法製品に対する全体的な受容度、特に私たちの候補製品が医療必要性、費用効果と安全性を持っているかどうかに依存する。医師、患者、医療支払者、医療界の他の人は私たちの商業化されたいかなる製品も受け入れないかもしれない。もしこれらの製品が十分な受容度に達していなければ、私たちは著しい製品収入が生じないかもしれないし、利益を上げることができないかもしれない。市場の細胞療法製品に対する受容度、特に私たちの候補製品は、商業化販売が許可されれば、いくつかの要素に依存する

候補製品が臨床前研究と臨床試験において良好な治療効果と安全性を示しても、市場のこの製品に対する受容度はこの製品が発売されてから完全に知ることができる。私たちの候補製品は広範囲な市場で受け入れられないかもしれない。

さらに、FDAや他の規制機関の政策が変わる可能性があり、製品の上場承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布される可能性がある。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、または規制適合性を維持できない場合、私たちは私たちが得る可能性のあるマーケティング承認を失う可能性があり、利益を達成したり維持することができないかもしれない。

新たに承認された製品の保険カバー範囲と精算状況はまだ確定していない。もし私たちの候補製品が十分な保証範囲と精算を得られなかった場合、承認されれば、このような製品のマーケティングと製品収入を創出する能力を制限することができるかもしれません。

私たちの候補細胞治療製品が規制部門の承認を得た場合、1回の投与のコストは巨大になると予想される。全体的なコストを考慮すると，われわれの細胞治療製品は大きな共同負担となる可能性があり，政府と個人支払者のカバーと精算が多くの患者がこれらの治療を負担できる鍵となると予想される。したがって、私たちの製品の販売は、承認されれば、国内と国際的に私たちの候補製品のコストがどの程度政府当局、個人健康保険会社、他の第三者支払者の精算を受けるかに大きく依存する。第三者支払者が製品の使用を決定することは、(I)その健康計画下での保険給付、(Ii)安全、有効、および医療に必要な、(Iii)特定の患者に適した、(Iv)費用効果がある、および(V)試験的でも研究的でもない、いくつかの要因に依存する可能性がある。

第三者支払人から製品の保険と精算を得ることは時間がかかり高価な過程であり、支払人に科学的、臨床的、費用効果を支援するデータを提供する必要があるかもしれない。私たちは保証と補償の承認を得るのに十分なデータを提供できないかもしれない。保険や精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、候補製品の商業化に成功できないかもしれません。保険を提供しても、承認された精算金額は、私たちの投資に十分な見返りを達成するのに十分ではないかもしれません。

新たに承認された薬品の第三者カバーや精算に関する不確実性が大きい。米国では，第三者支払者は，連邦医療保険や医療補助などの政府支払者を含め，新薬や生物製品の保証や精算範囲を決定する上で重要な役割を果たしている。医療保険や医療補助は，個人支払者や政府支払者のカバー範囲や補償政策を策定するモデルとして用いられるようになってきている。現在，細胞治療製品が医療保険や医療補助サービスセンター(CMS)のカバーや精算を受けることは少なく，CMSは医療保険の管理を担当する機関である。CMSを含む第三者が我々のような根本的な新製品のカバー範囲や補償をどのように決定するかを予測することは困難であり，これらのタイプの薬物製品については既定の議定書や前例がないからである。また、欧州の精算機関のような他国の精算機関は、CMSよりも保守的である可能性がある。

会社の資金支援を受ける第三者患者援助計画は、共同支払い援助計画を含め、政府や規制機関の審査強化の対象となっている。政府の法執行機関は、精算支援サービスや、これらの計画のいくつかの調査を含む製薬会社の製品や患者支援計画にますます大きな関心を示しており、これらの計画は、他のコストの低い代替製品ではなく、これらの計画を使用してブランド医薬製品を普及させることに関連し、重大な民事と刑事和解を招いている。共同支払い援助計画はこの業界ではよく見られるが、米国衛生·公衆サービス部監察長室は、このような計画が反リベート法規に違反する可能性があるという立場である。新たな立法や規制行動が共同支払援助計画を制限するかどうかを予測することは困難であり，これらの共同支払援助計画が削減されれば，患者はよりコストの高い治療を得ることが困難になり，市場受け入れを得る可能性も低い。

アメリカ以外では、国際業務は国によって異なり、広範な政府価格制御と他の市場監督管理の制約を受けているが、ヨーロッパ諸国、カナダ、その他の国のコスト制御措置に対する日々の重視は私たちに定価圧力をもたらす可能性がある。多くの国では、国家衛生システムの一部として、医療製品の価格は異なる価格制御メカニズムの制約を受けている。米国以外の多くの県では、製品が承認された後も、このような製品の定価や精算を確保するのにかなりの時間がかかる可能性がある。一般的に、この制度での薬品価格はアメリカよりずっと低い。他の国は会社が自ら医療製品を価格設定することを許可しているが、会社の利益を監督してコントロールしている。追加の外国価格規制や定価規制の他の変化は、私たちの候補製品に受け取ることができる費用を制限するかもしれません。そのため、米国以外の市場では、米国に比べてわが製品の精算が減少する可能性があり、商業的に合理的な製品収入を生み出すには不十分である可能性がある。

また、米国や海外の政府や第三者支払者が医療コストの制限や低減に力を入れており、我々の製品候補製品の保証範囲や精算レベルを制限する可能性がある。支払者は、平均販売価格、平均メーカー価格、実際の調達コストなど、新しい指標を販売率の基礎とすることを考えるようになってきている。その中のいくつかの指標に基づく現有の精算データは相対的に限られており、ある州はすでに医療補助販売率を設定するために調達コストデータを調査し始めているにもかかわらず、CMSは少なくとも毎月薬局の全国平均薬品購入コストと全国平均小売価格データを公開し始めている。したがって，これらの変化する精算指標が支払者が我々やパートナーをカバーして商業化できる候補製品の意思に与える影響を予測することは困難である可能性がある.また，第三者支払者の多くは現在承認された細胞治療薬を追加的に認証する必要があり，薬物を管理できるセンターを制限しており，我々が開発している候補製品も同様に制限されている可能性がある。管理型ヘルスケアの傾向，ヘルスケア組織のますますの影響力，追加的な法的変化により，我々の候補製品の販売に関する定価圧力に直面することが予想される。全体的には，医療コスト，特に処方薬や外科手術の下振れ圧力が大きくなっている。したがって、私たちのような新薬製品の参入のハードルはますます高くなっている。

医療改革計画と他の行政と立法提案は私たちの業務を損なうかもしれない。

米国、EU、その他の管轄地域では、医療システムのいくつかの立法と規制の変化、提案された変化が私たちの運営結果に影響を与える可能性が予想され、これらの変化は引き続き存在すると予想される。特に，米国連邦や州レベルではいくつかの取り組みが継続され，医療費の低減が求められている。例えば、2010年3月、“保健·教育調整法”(“ACA”)により改正された“患者保護·平価医療法”が公布され、その中に含まれる措置は、医療が政府および個人支払者によって資金を提供する方法を著しく変化させた。他の以外に、ACAが製薬と生物技術業界に対して重要な意義を持つ条項は以下の通りである

公布以来、ACAのいくつかの態様は、ACAの全部または一部を廃止または置換するための努力を含む立法、司法、および行政面の挑戦に直面してきた。国会はまだ全面的な廃止立法を通過していないが、ACA実施に影響を与える2つの法案が署名されて法律となっている。2017年の減税·雇用法案には、2019年1月1日からACAが1年の全部または一部で合格医療保険を維持できなかったある個人に対する税金ベースの分担責任支払いを廃止する条項が含まれており、通常は“個人強制令”や2018年の両党予算法案(BBA)などと呼ばれ、ACAを改正し、Medicare D部分に参加する製薬業者が不足している販売時点割引を50%から70%に引き上げ、Medicare薬物計画のカバーギャップを縮小し、通常は“ドーナツ穴”と呼ばれている。また，2020年連邦支出案は，ACAが規定している雇用主に助成する高コスト医療保険と医療機器税の“キャデラック”税を廃止し，2021年1月1日からこの医療保険会社を廃止した。国会はACAのいくつかの内容を廃止または代替するために他の立法を考慮し続けることができ、他の挑戦、ACAの廃止または代替、および他の医療改革措置の努力が私たちの業務にどのように影響するかは不明である。

2018年12月14日、テキサス州北区の米国地方裁判所裁判官は、ACAの個人権限部分がACAの基本的かつ不可分な特徴であるため、減税および雇用法案の一部として廃止されたため、ACAの残りの条項も無効であると判断した。2019年12月18日、第五巡回控訴裁判所は、ACAの個人権限部分が違憲であることを下級裁判所の裁決で確認し、事件を地域裁判所に返送して分割可能性問題を再審議し、ACAの条項を補足分析した。その後、2020年3月2日、米国最高裁はこの事件の審理に同意した。この事件の口頭討論は2020年11月10日に行われた。2021年6月17日，米国最高裁はこの事件を却下したが，ACAの合憲性を具体的に裁くことはなく，原告は訴訟を起こす資格がないと考えた。

最高裁が裁決を下す前に，ACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年5月15日までの特別保険期間を開始する行政命令が発表された。行政命令はまた、医療補助の再検討を含む、特定の政府機関に、医療補助の取得を制限する既存の政策および規則を検討するように指示した

モデルプロジェクトや免除計画は，作業要求や，医療補助やACAによる医療保険カバー範囲の獲得に不必要な障害を与える政策を含む。

ACAが公布されて以来，米国は他の連邦医療改革措置を提案し採択した。例えば、2011年の“予算制御法案”によると、他の事項を除いて、医療サービス提供者の財政年度ごとの医療保険支払いの減少幅は2%であり、2013年4月1日に施行され、“コロナウイルス援助、救済、経済安全法”(“CARE法案”)によると、同法規の後続立法改正により、2030年まで有効となる。また、2012年の“米国納税者救済法”は、病院、画像センター、がん治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いを減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。2015年の“連邦医療保険アクセスとチップ再許可法案”はまた品質支払い計画を提出し、この計画によると、ある医療保険提供者は新しい計画の品質標準に基づいて一定の激励或いは処罰を受ける。2019年からMedicare Quality Paymentの支払い調整を開始します。これらの新しい法律または将来導入される任意の他の同様の法律は、連邦医療保険および他の医療保険資金のさらなる減少をもたらす可能性があり、これは私たちの顧客および私たちの財務運営に負の影響を与える可能性がある。

アメリカ連邦と州の二級もいくつかの提案を提出し、絶えず上昇する医療コストを制御し、薬物治療コスト、患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限及びマーケティングコストの開示と透明性措置を含み、著者らは新しい療法のカバー範囲と精算はますます多くの制限を受けると予想している。例えば，カリフォルニア州を含むいくつかの州では州レベルのコスト制御戦略が実施されており，市場に新たに発売された高コスト薬物の採用に悪影響を及ぼす可能性がある。また、政府はメーカーがその販売する製品に価格を設定する方式をより厳格に審査し、最近の国会で数回の調査を行い、連邦と州立法を提出し、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画製品の精算方法を改革することを提出し、公布した。最も重要なのは、2022年8月16日に“2022年インフレ削減法案”(IRA)が署名されて法律となったことだ。IRAに含まれる条項は、(I)連邦医療保険によって精算されたいくつかの単一由来処方薬の価格についてCMSに交渉し、法律によって交渉された“最高公平価格”以下の価格を提供することによって、医薬品メーカーに民事罰金および潜在的消費税を科すように指示することと、(Ii)連邦医療保険B部分および連邦医療保険D部分の規定に基づいて、インフレを超える価格上昇の罰としてCMSにリベートを提供するように医薬品メーカーに要求することと、を含む。(Iii)2025年から，連邦医療保険D部分受益者の年間自己払い薬品費用上限を2，000ドルとし，連邦医療保険D部分の“ドーナツ穴”を効果的に除去し，および(Iv)薬局福祉マネージャーが徴収できる費用を制限するリベートルールを延期する。アイルランド共和軍はまた、健康保険市場で保険を購入した個人に対する増強補助金を2025年に延長する。アイルランド共和軍が私たちの業務や医療業界全体に及ぼす影響はまだ不明だが、私たちはその潜在的な影響を評価し続けるつもりだ。州レベルでは、米国個別州は、価格や患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコストの開示と透明性措置を含む立法と実施を通じて、薬品と生物製品の定価を制御するための法規の面でますます積極的になっており、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。2020年12月、アメリカ最高裁判所は、連邦法律は各州の薬品福祉マネージャー(PBM)と医療保健と薬品サプライチェーンの他のメンバーの能力を妨害しないと一致し、この重要な決定は各州がこの分野で更なるかつ積極的な努力をすることを招く可能性がある。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。

私たちはアメリカ、EU、または任意の他の司法管轄区域の将来の立法または行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、または程度を予測することができない。もし私たちまたは私たちが接触する可能性のある任意の第三者が既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、または新しい要求や政策を採用することができない場合、または私たちまたはそのような第三者が規制適合性を維持できない場合、私たちの候補製品は得られた可能性のあるいかなる規制承認も失う可能性があり、私たちは利益を達成したり維持することができないかもしれない。さらに、将来の価格規制や定価規制の他の変化、あるいは薬品の価格設定に関する否定的な宣伝は、私たちの薬品に対して受け取ることができる金額を制限するかもしれません

承認されれば、私たちの候補製品を商業的に実行不可能にし、許容可能な条項で追加資本を調達する能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

1つの管轄区域で私たちの候補製品の上場承認または商業化を獲得し、維持することは、他の管轄区域で私たちの候補製品のマーケティング承認を得ることに成功するという意味ではありません。

承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区で行われる臨床試験は他の管轄区の監督機関によって受け入れられない可能性があるため、米国と異なるか、または米国の要求と行政審査期限よりも大きい場合があり、追加の臨床前研究または臨床試験を含む。米国以外の多くの管轄区では、候補製品は先に精算許可を得てから、その管轄区で販売を許可することができる。場合によっては、私たちが私たちの製品のために受け取る価格もまた承認されなければならない。

もし私たちがアメリカ国外で承認された製品を販売すれば、私たちは商業化の過程で追加のリスクに直面することが予想されます

私たちは以前このような分野で経験がなかった。また、私たちがその中で業務を展開する可能性のある多くの国は、複雑な規制、税金、労働者、その他の法律要件を規定しており、これらの要求を遵守する必要があるだろう。上記のようないかなる困難に遭遇すれば、私たちの業務、財務状況、経営業績と成長見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の業務運営や調査者，医療専門家，コンサルタント，第三者支払者，患者組織と顧客との関係は，適用される詐欺や濫用，その他の医療法律や法規の影響を受け，罰を受ける可能性がある。

これらの法律は、私たちがどのように私たちの候補製品を研究、マーケティング、販売、流通するかを含めて、私たちが業務を展開する業務または財務的手配と関係を制約するかもしれない。これらの法律には、米国連邦反リベート法規、アメリカ連邦民事および刑事虚偽クレームおよび民事罰金法律、民事虚偽クレーム法案、経済および臨床健康衛生情報技術法案、アメリカ医師支払い陽光法案およびその実施条例、州反リベートおよび虚偽クレーム法律を含む米国州法律、製薬会社に製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインとアメリカ連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインの法律、または他の方法で医療提供者および他の潜在的転換源に支払う可能性のあるお金を制限することを要求する法律が含まれている。医薬品製造業者に、価格設定およびマーケティング情報に関連する報告書の法律および法規、医薬品販売代表の登録を要求する法律、場合によっては健康情報のプライバシーおよび安全を管理する法律、ならびに医療保健提供者との相互作用およびその支払いの報告要件を詳細に説明することを含む、他の管轄区の同様の医療法律および法規の提出を要求する。

不正行為を識別し、阻止することは常に可能ではなく、私たちがこのような活動を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、またはこれらの法律または法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができないかもしれない。我々の内部運営と将来の第三者の業務配置が適用される医療法律や法規に適合することを確保し、巨額のコストにも関わる。私たちの業務が上記の任意の法律または私たちに適用される可能性のある他の任意の政府の法律および法規に違反していることが発見された場合、私たちは、MedicareおよびMedicaidまたは他の国または司法管轄区域の同様の計画、違反、返却、個人監禁、契約損害、名声損害、利益減少、および私たちの業務の削減または再編に関する告発を解決するために、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、MedicareおよびMedicaidまたは他の国または司法管轄区域の同様の計画のような重大な処罰を受ける可能性がある。もし私たちがそれと業務を行うことを期待している任意の医師や他の提供者や実体が適用されない法律を遵守していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画や監禁から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性があり、これは私たちの業務運営能力に影響を及ぼす可能性がある。さらに、このような行動を防御するには費用がかかり、時間がかかる可能性があり、多くの人的資源が必要となる可能性がある。上記のいずれも、私たちの業務、財務状況、経営結果、および成長の見通しを深刻に損なう可能性があります。

私たちは進化する世界的なプライバシー法を守ることができないかもしれない。

通常の業務プロセスにおいて、私たちは、個人データ、独自および機密商業データ、商業秘密、知的財産権、臨床試験に関連する試験参加者データ、および敏感な第三者データを含む敏感な情報を収集、受信、記憶、処理、生成、使用、開示、提供、保護、保護、処理、送信および共有する。私たちのデータ処理活動は、様々な法律、法規、ガイドライン、業界基準、外部および内部プライバシーおよびセキュリティポリシー、契約、私たちを管理し、私たちを代表して個人データを処理する他の義務など、多くのデータプライバシーとセキュリティ義務を負うことができます。

米国では、連邦、州、地方政府は、個人データプライバシー法、健康情報プライバシー法、データ漏洩通知法および消費者保護法を含む様々なデータ保護と安全法律法規を公布しており、例えば、2009年の“健康情報技術促進経済·臨床健康法案”(HITECH)によって改正された1996年の“健康保険携帯性と責任法案”(HIPAA)は、個人が識別可能な健康情報のプライバシー、安全と伝送に対して具体的な要求を提出している。臨床試験データを取得する研究機関を含む第三者から健康情報を取得することができ、これらの機関は、HIPAA(HITECH改訂)とその実施規則と条例によるプライバシーやセキュリティ要求に制約されている。事実および状況によると、HIPAAによってカバーされているエンティティによって維持されている個別に識別可能な健康情報をHIPAAの許可されていない方法で取得、使用、または開示する場合、私たちは重大な処罰を受ける可能性がある。州と連邦の両方に広範な法執行機関があり、一般的な消費者保護法に基づいて会社のプライバシーやデータセキュリティ問題を審査することができる。連邦貿易委員会と州総検察長は消費者のプライバシーとデータ安全保護を審査する可能性がある。

州と連邦の二つのレベルもまた新しい法律を制定して審議している。例えば、2020年1月1日に施行されるカリフォルニア消費者プライバシー法(CCPA)は、保険引受企業に義務を課している。これらの義務は、プライバシー通知において特定の開示を提供し、その個人データに関連するいくつかの権利をカリフォルニア州住民に提供することを含むが、これらに限定されない。CCPAはまた、いくつかのデータ漏洩行為に対する個人的な訴権を含む違反行為に対して法定罰金(違反1回当たり最大7500ドル)を科すことを許可する。臨床試験データと健康情報はいくつかの免除があるにもかかわらず、CCPAは著者らの業務活動に影響を与え、著者らのコンプライアンスコストと潜在的な責任を増加させる可能性がある。また、2023年1月1日に施行された“カリフォルニアプライバシー権法案”(以下、“カリフォルニアプライバシー権法案”)は、ある敏感な個人データに対する消費者の権利の拡大を含む“海外腐敗防止法”を拡大した。CPRAはまた、CCPAおよびCPRAを実施し実行するための新しいカリフォルニアプライバシー保護局を作成し、コンプライアンスコストを増加させる可能性がある。バージニア州、ユタ州、コネチカット州、コロラド州ではすでに同様の法律が可決されており、他の州や連邦政府も同様の法律を提出しており、これは米国がより厳しいプライバシー立法に傾いている傾向を反映している。このような法律の公布は相互衝突の要求があり、コンプライアンスを挑戦的にする可能性がある。また、個人情報のプライバシーや安全に関する連邦や州法律(現在施行されている法律や将来の法律を含む)を守らないと、このような法律の罰金や処罰に直面する可能性があります。これらの法律や個人データ全体の保護に関する消費者集団訴訟の脅威もある。

米国以外では、ますます多くの法律、法規、業界標準がデータプライバシーとセキュリティに適用されている。例えば，欧州経済地域(EEA)で臨床試験を行えば，追加的なプライバシー法の制約を受ける可能性がある。“一般データ保護条例、(EU)2016/679”(以下、“一般データ保護条例”)は、“一般データ保護条例”に拘束されている会社に対して、個人を識別可能な個人情報を処理し、このような情報を欧州経済地域以外(米国を含む)に移転する法的根拠を有し、これらの個人にその個人情報を処理する詳細を提供し、個人情報のセキュリティを確保し、個人情報を処理する第三者とデータ処理プロトコルを締結し、個人の個人情報の権利行使の要求に応じ、国家データ保護機関や影響を受けた個人に個人データに係るセキュリティ違反行為を主管する個人に報告し、プライバシーやデータ保護官を任命し、データ保護影響評価を行い，記録を保存する.GDPRは、いくつかの比較的軽い犯罪に対して1000万ユーロまたは私たちの世界の年商総額の2%の罰金、より深刻な犯罪には2000万ユーロまたは私たちの世界の年商総額の4%の罰金を含む、規定を守らずに受ける可能性のある処罰を大幅に増加させます。これまでのGDPRの実行が限られていることから、私たちは、私たちの裁判の新しい要求に対する正確な解釈の不確実性に直面しており、データ保護当局や裁判所が新しい法律を解釈する際に要求されるすべての措置を成功させることができないかもしれない。

特に，欧州連合加盟国の国家法律は，GDPRの要求に応じてGDPRから部分的に逸脱する可能性のある国家法律を実施し，異なる国に異なる義務を課すように調整されているため，EUでは統一された法的構造では動作しないと予想される。また、遺伝子データの処理と譲渡に関連するため、GDPRは特に国家法律がより多く、より具体的な要求や制限を加えることを許可しているが、ヨーロッパの法律はこの分野で従来から大きな違いがあり、追加的な不確実性を招いている。

ヨーロッパ経済区で臨床試験を行う場合には，欧州データ保護法に従って個人データをヨーロッパ経済区以外，特に米国に移行できるように十分な保障措置を実施·維持することも確保しなければならない。私たちは、欧州プライバシー法で規定されている義務を履行するための私たちの努力が十分かどうかという不確実性に直面し続けると予想される。もし私たちがヨーロッパデータ保護機関の調査を受けたら、私たちは罰金と他の処罰に直面するかもしれない。欧州データ保護当局のこのような調査または告発は、私たちの既存の業務および新しい顧客または製薬パートナーを引き付け、維持する能力にマイナスの影響を与える可能性がある。私たちはまた、現在、特に将来のいくつかのデータ保護機関がGDPRを含む現行の法律を説明する際に彼らに適用されるデータ保護義務に起因する潜在的リスクである、ヨーロッパまたは多国籍顧客または製薬パートナーが、私たちの製品および解決策を使用し続ける際の躊躇、不本意または拒否に遭遇する可能性がある。これらの顧客や医薬パートナーも，任意の他のコンプライアンス方法はコストが高すぎ，負担が重すぎ，法的に不確実すぎたり反感を抱いたりする可能性があるため，我々と商売をしないことにした。上記のいずれも、私たちの業務、見通し、財務状況、経営結果に重大な損害を与える可能性があります。

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの普通株の市場価格は変動するかもしれません。これはあなたの投資損失の全部または一部を招くかもしれません。

私たちの普通株の取引価格は様々な要素によって高度に変動し、広範な変動の影響を受ける可能性があり、その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできない。

私たちの普通株の取引価格に影響を与える要素は含まれるかもしれませんが、これらに限定されません

上記のいずれの要因も、あなたが私たちの普通株の投資に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの普通株の取引価格は、最初の公募株価格やあなたが購入した株式価格よりも大幅に低い可能性があり、これはあなたの投資損失の全部または一部を招く可能性があります。この場合、私たち普通株の取引価格は回復できない可能性があり、さらに下落する可能性がある。

また、私たちの経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。株式市場全体、特にナスダック、およびバイオテクノロジー会社の市場は、極端な価格と出来高変動を経験しており、この変動は影響を受けた特定の会社の経営業績に関係なく、または比例しないことが多い。これらの株と私たちの株の取引価格と推定値は予測できないかもしれない。例えば、我々普通株公開取引市場における技術的要因は、価格変動を引き起こす可能性があり、これらの変動は、個人投資家の感情(金融取引および他のソーシャルメディアサイトで表現される可能性のある感情を含む)、我々普通株における空株数の数および地位、保証金債務を得ることができるかどうか、および私たち普通株上のオプションおよび他の派生商品の取引を含むが、具体的なマクロ、業界または会社の基本面に適合していない可能性がある。また，大流行，流行病や感染症が発生した場合，他の生物製薬やバイオテクノロジー会社の普通株取引価格は非常に不安定であり，例えば新冠肺炎変種の爆発である可能性がある。もし投資家がバイオテクノロジーや製薬株市場または投資家が私たちに似た他の会社の株、バイオテクノロジーと製薬市場または株式市場全体の機会に自信を失ったと思う場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しにかかわらず、私たちの株価を下げるかもしれない。

私たちの普通株の所有権は私たちの既存の幹部、役員と主要株主の間に集中しており、新しい投資家が重大な会社の意思決定に影響を与えることを阻止する可能性がある。

2024年3月18日現在、私たちの役員と役員、彼らに関連する実体、および私たちの普通株の5%以上の流通株を持っている所有者は、合計実益が私たちの普通株の78%を持っています。これらの株主は、選挙および罷免取締役、および私たちの所有またはほとんどの資産の任意の合併、合併、または売却を承認することを含む、株主の承認を必要とするすべての事項を制御または著しく影響することができる。

これらの個人またはエンティティのうちのいくつかは、あなたの興味とは異なる可能性があります。例えば、これらの株主の多くは、最初の公募時の株式売却価格よりも大幅に低い価格で株を購入し、株式を保有する時間が長いため、他の投資家よりも私たちの会社を買収者に売却することに興味を持っているかもしれないし、他の株主の利益から乖離した戦略をとることを望んでいるかもしれない。

私たちの総流通株の大部分は市場で売る資格があり、これは私たちの普通株の市場価格を大幅に低下させる可能性がある。

私たちの普通株の大量株を公開市場で売ったり、市場では大量の株主が私たちの普通株の株を売却しようとしていると思ったりして、私たちの普通株の市場価格を下げる可能性があります。2024年3月18日までに、われわれは49，416，186株の普通株を発行した。

合計9，837，634株の普通株の所有者は、初公募完了後に普通株に変換可能な転換可能な優先株株式の保有者を含み、特定の条件を満たした場合には、その株式の登録声明の提出を吾等に要求する権利があり、又はその株式を自己又は他の株主に提出可能な登録声明に組み入れ、当該等の株式が証券法第144条に基づいて制限されずに売却されるまで、又は当該等の権利が吾等と当該等の株主との間の株主合意の条項によって終了するまで、又は当該等の権利が吾等と当該等の株主との間の株主合意の条項によって終了するまで、これらの株式を制限せずに売却することができる。私たちもS-8表の登録声明に株式奨励を受けて将来発行するために発行または予約されたすべての普通株式を登録しました。これらの株式は発行されると公開市場で自由に販売することができますが、証券法第144条連合所属会社に対して適用される数量制限によって制限されなければなりません。このような株主のどんな証券売却も私たちの普通株の取引価格に否定的な影響を及ぼす可能性がある。

JOBS法案によると、私たちは“新興成長型会社”と“より小さい報告会社”であり、新興成長型会社やより小さい報告会社に適用されるいくつかの開示とガバナンス要件の免除に依存しているため、私たちの普通株の投資家に対する吸引力が低下する可能性がある。

他の非新興成長型企業の上場企業に適用される様々な報告要件のいくつかの免除を利用し、利用し続けることが可能であり、サバンズ-オキシリー法案第404条の監査人認証要件を遵守する必要がないこと、当社の定期報告および依頼書で役員報酬に関する開示義務を低減すること、および役員報酬に対する非拘束性諮問投票の要求を免除すること、株主承認前に承認されていない任意の金パラシュート支払いの要求を免除することを含む。したがって、私たちの株主は彼らが重要だと思ういくつかの情報を得ることができないかもしれない。

私たちは私たちがこれ以上新興成長型会社ではないまで、このような報告書免除を利用するかもしれない。(1)財政年度の最終日まで、(A)私たちの初公募5周年後、(B)私たちの年間総収入は少なくとも12.35億ドル、または(C)アメリカ証券取引委員会の規則によると、私たちは“大型加速申告会社”とみなされています。これは、前年6月30日現在、非関連会社が保有する私たちの普通株の時価が7億ドルを超えていることを意味しています。そして(2)前3年の間に10億ドルを超える転換不能債券を発行した日。

私たちは米国証券取引委員会の適用規則で定義された“小さな報告会社”でもある。新興成長型企業の資格に適合しなくなっても、規模の小さい報告会社になる資格があり、サバンズ·オクスリ法案404(B)条に準拠する監査人認証要件の免除を含む多くの同じ報告免除を継続し、米国証券取引委員会が報告する“加速申告者”や“大型加速申告者”資格を備えていない限り、定期報告や依頼書における役員報酬に関する開示義務を削減する。新興成長型企業や規模の小さい報告会社に依存して免除すれば、投資家は私たちの普通株吸引力の低下を発見するかどうかは予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。

私たちが役員と締結した解散費や統制権変更協定は、解雇された人に解散費の支払いを要求する可能性があり、これは私たちの財務状況や運営業績に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの執行官は、統制と解散料条項のいくつかの変化を含む合意の当事者だ。これらの合意は、我々の支配権変更に関係なく雇用終了時に、解散費や他の福祉の現金を支払うことを規定している。また、私たちの支配権が変化して雇用関係を終了した場合には、解散費や他の福祉の現金の支払い、株式オプション付与の速度を速めることも規定されている。オプションの加速付与は、私たちの既存株主の株式を希釈し、私たち普通株の市場価格に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。これらの解散費を支払うことは、特に複数の合意に基づいて解散費を同時に支払うことは、私たちの財務状況や経営業績に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。さらに、これらの潜在的な解散費は、第三者が私たちの業務との統合を求めていることを阻害または阻止する可能性がある。

純営業損失の繰越や他の税収属性を使う能力が制限される可能性があります。

以上のように“私たちは設立以来大きな損失を被っており、予見可能な未来にも引き続き大きな損失を被ることが予想される会社設立以来、純損失が発生しており、予測可能な未来には、引き続き重大な損失を受けることが予想される。1986年の“国内税法”(以下、“規則”)によると、会社は一般的に前課税年度から繰り越した純営業損失(NOL)を差し引くことができる。この条項によると、私たちは私たちの未来の課税収入を相殺するためにNOLを繰り越すことができます。もしあれば、これらのNOLが使用または満期になるまで、2018年前に生成されたNOLであれば。税金免除のような他の使用されていない税金属性も同様だ。2017年12月31日現在、我々が使用していないNOL繰越額と税収控除、およびこれらの項目に関する推定免税額の説明は、以下の“経営陣の財務状況と運営結果の検討と分析”で述べている。また、税法により、いずれの納税年度にも2017年以降のNOLを控除する金額が当該年度の課税所得額の80%を超えてはならないことが許可されており、当該年度では、課税所得額の決定はNOL控除自体を考慮していない。税法は通常、任意のNOLを以前の納税年度に繰り越す能力を廃止するとともに、2017年以降に使用されていないNOLの無期限繰越を許可する。

また、ある会社が“所有権変更”を経験した場合、これは、通常、3年間の間にその持分所有権が50%を超える変化が生じたと定義される(価値で計算される)、規則382および383条は、変更前のNOL、相殺および何らかの他の税金属性の繰越を利用して、所有権変更後の一定期間の納税義務を減少させる能力を制限する。私たちは、最初の公募株式に基づいて普通株式を発行することは、規則382および383条の制限に基づいて、単独で、または私たちの普通株式所有権の前または後のいくつかの移転と結合する可能性がある。そのため，変更前のNOLと相殺の繰越を用いて将来の米国連邦所得税負担を減少させる能力が制限される可能性がある。もし私たちが今後しばらく課税収入を発生させれば、これは私たちのアメリカ連邦所得税負担を増加させるかもしれない。NOLと他の税金属性の使用制限はまた私たちの州税負担を増加させるかもしれない。私たちの税務属性の使用もまた制限されるだろう。なぜなら私たちは未来の納税期間中に正の課税収入を生成しないからだ。将来的にNOLや他の税収資産を利用する能力が限られている場合、一部または全部、私たちの将来の納税義務は予想よりも大きくなる可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長見通しは大きな悪影響を受ける可能性があります。

税法第174条の改正により，2021年12月31日以降に開始された納税年度から，研究·開発費は適用された5年又は15年以内に資本化·償却されなければならない。この税法改正は私たちの有効税率と2022納税年度の課税現金税を引き上げました。第174条支出資本化の要件を廃止又は修正しない場合は、有効税率及び今後数年間の現金納税義務にも影響を及ぼす可能性がある。

私たちは予測可能な未来に私たちの普通株の所有者にどんな現金配当金も支払わないと予想する。

私たちは現在、将来の収益(あれば)を投資に使って、私たちの成長に資金を提供するつもりです。しかも、未来のどんな債務協定の条項も私たちが配当金を支払うことを阻止するかもしれない。したがって、私たちの普通株の資本付加価値は(もしあれば)あなたが予測可能な未来に唯一の収益源になるだろう。私たちの普通株が値上がりする保証はありません。株主が私たちの普通株を購入する価格が変わらないという保証さえありません。現金配当金を求める投資家は私たちの普通株を購入してはいけない。

当社の登録証明書、当社の規約、デラウェア州法律の条項は逆買収効果がある可能性があり、買収が株主に有利であっても、私たちの株主が現在の経営陣を交換または更迭しようとするのを阻止することができるかもしれません。

私たちの会社の証明書、定款、デラウェア州法律に含まれる条項は、私たちの統制権の変更や私たちの経営陣の変更を遅延または阻止する可能性があります。当社の登録証明書と添付例には以下の条項が含まれています

これらの条項は単独でまたは一緒に敵意の買収、統制権の変更、または私たちの経営陣の変動を延期または阻止する可能性がある。

また、私たちはデラウェア州で登録されているので、私たちはデラウェア州会社法第203条の規定によって管轄されています。この条項は、私たちが発行した議決権株の15%以上の株主が私たちと合併または合併する能力を持つことを制限しています。

私たちの会社の登録証明書、会社の定款、あるいはデラウェア州法律の遅延または制御権の変更を阻止する条項はあなたの普通株からプレミアムを得る機会を制限する可能性があり、また一部の投資家が私たちの普通株のために支払いたい価格に影響を与える可能性があります。

私たちの会社証明書には裁判所選択条項が含まれており、これは私たちと紛争が発生したときに私たちの株主が有利な司法裁判所を得る能力を制限するかもしれない。

私たちの会社の登録証明書は、限られた例外を除いて、デラウェア州衡平裁判所(または、デラウェア州にある州裁判所が管轄権を持っていなければ、デラウェア州地域の連邦地域裁判所)は以下のいずれかの独占フォーラムになると規定している

この排他的裁判所条項は、デラウェア州法律に基づいて提出されたクレームに適用することを目的としており、1934年の“証券取引法”(改正された証券取引法)または1933年の“証券法”(改正された“証券法”)によって提起されたクレーム、または連邦裁判所が排他的管轄権を有する他の任意のクレームには適用されないことを目的としている。この排他的なフォーラム条項は私たちが連邦証券法とその下の規則と法規を遵守する責任を解除することはできず、私たちの株主もこのような法律、規則、そして法規の遵守を放棄したとみなされないだろう。

私たちの会社登録証明書はさらに、アメリカ合衆国の連邦地域裁判所は、証券法に基づいて提起された訴因の任意の苦情を解決するための独占的なフォーラムになると規定している。証券法第22条には，連邦裁判所及び州裁判所は，証券法又はその下の規則及び条例で規定されている任意の義務又は責任を執行するために提起されたすべての訴訟に対して同時管轄権を有すると規定されている。デラウェア州最高裁判所は最近、デラウェア州法律に基づいて、アメリカ合衆国連邦地域裁判所が“証券法”に基づいて提出された任意の訴因を解決する専属裁判所の規定は許可され実行可能であり、これはデラウェア州衡平裁判所が以前にこのような規定を執行できないと判断した裁決を覆した。しかし、連邦地域裁判所が証券法下のクレームを実行するかどうかについては、いかなる排他的裁判所条項にも不確実性がある。

当社の株式の権益を購入又はその他の方法で取得した者又は実体は、当社の上記附例の規定に了承され、同意したものとみなされる。このような裁判所条項の選択は、株主が司法裁判所において、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または他の従業員と紛争することに有利であると考えるクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、上級管理者、および従業員に対するこのような訴訟を阻止する可能性がある。代替的に、裁判所が、私たちの会社登録証明書のこれらの条項が、1つまたは複数の指定されたタイプの訴訟または法的手続きに対して適用されないか、または実行できないことを発見した場合、私たちは、他の管轄区域において、そのような問題の解決に関連する追加費用を発生させる可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

一般リスク因子

私たちの情報システムのコンピュータシステムの中断やセキュリティホールは私たちの製品開発計画や私たちの業務を運営する能力を大きく乱す可能性があります。

我々の内部コンピュータシステム、クラウドベースのサービス、ならびに私たちの現在および未来の協力者、第三者サービスプロバイダ、および他の請負者またはコンサルタント(総称して私たちの“情報システム”と呼ばれる)は、コンピュータウイルス、恐喝ソフトウェア、マルウェア、データ破損、ネットワークベースの攻撃、ネットワーク釣り攻撃、許可されていないアクセス、自然災害、テロ、戦争、および電気通信および電気故障の破壊または中断を受けやすい。我々の情報システムやそのシステムが保持しているデータの安全を保護する措置をとっているが，これらのネットワーク事故は我々の業務，財政状況，経営業績に大きな悪影響を与えていないが，様々な程度のネットワーク事故に遭遇することもある.私たちの業務は新冠肺炎流行後の遠隔作業政策を含むこれらの情報システムにますます依存している。将来、私たちのセキュリティおよびセキュリティ措置は、私たちのシステムが正常に動作したり、破損したり、個人識別情報に不適切にアクセスしたり、開示したりすることができないかもしれません。特にネットワークベースの攻撃がますます複雑になっている場合、どのような事件も、私たちの業務、財務状況、または運営結果に実質的で不利な影響を与える可能性があります。重大なシステム障害、事故、セキュリティホール、または他のネットワークイベントが発生し、私たちの運営中断を招く場合、私たちのビジネス機密または他の固有情報の損失、保護された個人識別患者情報の漏洩、または他の同様の中断にかかわらず、当社の開発計画および業務運営中断をもたらす可能性があります。例えば、完成した或いは未来の臨床試験の臨床試験データの紛失は著者らの監督管理の承認作業を遅延させ、著者らのデータの回復或いは複製のコストを著しく増加させる可能性がある。さらに、我々のソフトウェアシステムは、第三者サービスプロバイダによってホストされ、セキュリティおよび情報技術システムも同様のリスクに直面するクラウドベースのアプリケーションを含む。もし、いかなる中断、セキュリティホール、または他のネットワークイベントによって、私たちのデータやアプリケーションが失われたり、破損したり、機密または独自の情報が適切に開示されない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの競争地位が損なわれる可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発と商業化が遅れる可能性があり、これらは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

さらに、2018年5月に発効したGDPRおよび2020年1月1日に施行されたCCPA、2023年1月1日に施行されたCPRAのような連邦、州、国際法律法規は、我々の情報システムセキュリティ努力が失敗した場合、または私たちのプライバシー実践がこのような法律の要求に適合していない場合、規制処罰および重大な法的責任につながる可能性がある。他の州でも似たような法律が考えられており、これらの法律は私たちのこれらの州の個人研究データの使用に影響を与えるかもしれない。広範囲な文書義務と透明性の要求があり、これは私たちに大きな費用をもたらすかもしれない。

私たちの情報システムの任意のコンピュータシステムの中断またはセキュリティホールは、私たちの運営中断、名声被害、調査、クレーム、または訴訟を引き起こす可能性があり、関連する契約義務および個人データを保護する法律法規に従って責任を負う可能性があり、任意のネットワークセキュリティイベントおよびネットワークセキュリティイベントによって引き起こされるクレーム、調査、処罰、罰金、損害、または和解を弁護、修復、および/または解決するために大量の資源を必要とされる可能性があります。私たちは起こりうるどんな損失も補償するのに十分な保険範囲がないかもしれない。

私たちの業務は、上昇するインフレ、金利、サプライチェーン制限を含むマクロ経済状況の影響を受けている。

各種のマクロ経済要素は私たちの業務、経営業績と財務状況に不利な影響を与える可能性があり、インフレ、金利と全体の経済状況の変化、及び銀行システムと全世界の金融市場の現在と未来の状況による不確定要素を含む。例えば、インフレは私たちに否定的な影響を与え、私たちの労働コストを増加させることによって(より高い賃金を通じて)、商業支援、建築、製造、臨床供給支出を通じて私たちに否定的な影響を与え続けるかもしれない。現在のインフレ圧力が続くと、私たちの業務に否定的な影響を及ぼすかもしれない。また、金利、信用市場の流動性、資本市場の変動性は、必要に応じて私たちの業務に資金を提供するために、私たちの資金調達能力に影響を与える可能性もあります。銀行システムや金融市場に影響を与える金融状況は、現金を得る能力や、私たちの業務を支援するために必要な信用状や他の資金を得る能力を脅かす可能性があり、これには、短時間で追加の現金や資金源を探す必要があるかもしれません。同様に、これらのマクロ経済要因は、私たちの第三者製造業者、請負業者、またはサプライヤーが費用便益に基づいて私たちの候補製品を生産するために必要な材料の能力に影響を与える可能性がある(もしあれば)。

いかなる買収や戦略協力も、私たちの資本要求を増加させ、私たちの株主を希釈し、私たちに債務を発生させたり、負債を負担したり、あるいは他のリスクに直面させたりする可能性がある。

私たちは時々、薬物、知的財産権、技術、または業務の許可または買収を含む様々な買収や戦略的協力を評価するかもしれない。潜在的な買収や戦略的パートナーシップは、多くのリスクをもたらす可能性があるが、これらに限定されない

また、買収や戦略協力を行えば、希釈証券を発行し、債務を負担したり、発生したり、巨額の使い捨て費用を発生させたり、重大な将来の償却費用をもたらす可能性のある無形資産を買収する可能性があります。また、適切な買収機会を見つけることができないかもしれませんが、この無力さは私たちの成長を損なうことができたり、私たちの業務発展に重要かもしれない技術や薬を得ることを制限したりするかもしれません。

私たちは証券集団訴訟の影響を受けるかもしれない。

過去には、証券集団訴訟は通常、一定期間内に証券市場価格が変動したり下落したりした後に会社に提起されていた。このリスクは、バイオテクノロジー会社が近年大幅な株価変動を経験しているため、私たちと特に関連している。もし私たちがこのような訴訟に直面すれば、巨額のコストと経営陣の関心と資源の分流を招く可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし証券アナリストが私たちの業務に関する研究や報告書を発表しない場合、あるいは彼らが否定的な報告書を発表したり、私たちの株式格付けを引き下げたりすれば、私たちの普通株の価格は下落する可能性がある。

私たちの普通株の取引市場は、業界または金融アナリストが発表した、私たちの業務、私たちの市場、および私たちの競争相手に関する研究と報告に部分的に依存している。私たちはこのようなアナリストを統制することができない。もし証券アナリストが私たちの普通株をカバーしなければ、研究カバーの不足は私たちの普通株の市場価格に実質的な悪影響を与える可能性がある。さらに、もし私たちの一人以上のアナリストが私たちの株式格付けを引き下げたと報道された場合、あるいはこれらのアナリストが私たちまたは私たちの業務に他の不利な論評をした場合、私たちの株価は下落するかもしれない。これらのアナリストのうちの1人以上が私たちの報告を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、市場での可視性を失う可能性があり、私たちの株への興味が減少する可能性があり、これは私たちの株価や取引量の低下を招き、既存の顧客との業務を拡大し、新しい顧客を誘致する能力を弱める可能性もある。

上場企業として、私たちの運営コストは大幅に増加しており、私たちの経営陣はコンプライアンス計画を実施するために多くの時間を投入する必要があります。

上場企業として、私たちは多くの法律、会計、その他の費用を負担していますが、これは私たちが民間会社として起きていないことです。また、サバンズ-オキシリー法案、米国証券取引委員会規則、ナスダック規則は、有効な情報開示と財務制御を確立し、維持しなければならないことを含む上場企業に対して様々な要求を行っている。私たちの経営陣と他の人たちはこのようなコンプライアンス計画に多くの時間を投入し続けるだろう。さらに、このような規則と法規は増加し、私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ続け、いくつかの活動をより時間的で高価にするだろう。規制の変化により、私たちは追加的な要求に制約される可能性があり、これは、過去にこのような制御を受けていなかった事項に対して重大な追加的な内部制御プログラムおよびプログラムを実施し、私たちの管理層および取締役会により多くの監視義務を課すことを含む多くの追加コストを発生させる必要があるかもしれません。

“サバンズ-オキシリー法案”(Sarbanes-Oxley Act)は、上場企業が入手可能な初期移行期間の後、財務報告および開示制御および手続きに対して有効な内部統制を維持することを要求する。特に、私たちは、私たちのシステムと手続きを評価し、財務報告に対する私たちの内部統制をテストして、サバンズ·オキシリー法案第404条の要求に基づいて経営陣が財務報告の内部統制に対する有効性を報告することを可能にしなければならない。また、新興成長型企業ではなくなった日後の2件目のForm 10−K年報またはForm 10−K第1報では、規模の小さい報告会社でない限り、我々の独立公認会計士事務所により財務報告の内部統制の有効性が証明され、米国証券取引委員会報告の“加速報告者”や“大規模加速報告者”の資格に適合しないことが求められる。私たちはサバンズ-オキシリー法404条を遵守して、私たちに大量の会計費用を発生させ、多くの管理努力をすることを要求するだろう。私たちには現在内部監査チームがなく、適切な上場企業の経験と技術会計知識を持つ会計·財務者をより多く招聘する必要がある。もし私たちが404条の要求を直ちに守らない場合、あるいは私たちまたは私たちの独立公認会計士事務所が、私たちの財務報告の内部統制に実質的な弱点と考えられる欠陥があることを発見した場合、私たちの株は下落する可能性があり、私たちはナスダック、アメリカ証券取引委員会、または他の規制機関の制裁または調査を受ける可能性があり、これには追加の財務と管理資源が必要になるだろう。

私たちの業務計画を成功的に実行し、第404条を遵守するためには、タイムリーかつ正確な財務諸表を作成しなければならない。既存のプログラムや制御を引き続き改善し、我々の業務を効率的に管理するために、新たな運営·財務システムを実施する必要があると予想される。いかなる遅延実施または新しいまたは強化されたシステム、プログラム、または制御への移行の中断は、私たちの運営に影響を与える可能性があり、私たちは財務報告の内部統制に有効であるという結論を得ることができず、サバンズ-オキシリー法404条の要求に基づいて、私たちの監査人から内部統制に関する保留されていない報告を得ることができないかもしれない。逆に、これは私たちの普通株の取引価格と私たちの資本市場に入る能力に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

もし私たちが効果的な財務報告内部統制制度を維持できなければ、私たちは私たちの財務結果を正確に報告したり、不正を防止することができないかもしれない。したがって、株主は私たちの財務や他の公開報告書に自信を失う可能性があり、これは私たちの業務と私たちの普通株の取引価格に大きな悪影響を及ぼすだろう。

財務報告に対する効果的な内部統制は、詐欺防止を目的とした信頼できる財務報告を提供するために必要である。必要な新しい制御措置や改善された制御措置を実施できなかったり、実行中に遭遇した困難は、私たちの報告義務を履行できない可能性があります。サバンズ·オキシリー法404条によると、私たちの経営陣は財務報告書の内部統制に対する私たちの有効性を報告しなければならない。私たちが新興成長型会社と小さな報告会社としての地位を失った場合、私たちの独立公認会計士事務所は、財務報告の内部統制に対する私たちの有効性を証明することを要求されるだろう。管理管理層が財務報告内部統制を評価するために達成しなければならない基準の規則は複雑であり、大量の文書、テスト、可能な救済措置が必要である。私たちがサバンズ-オキシリー法第404条に基づいて行った任意のテスト、または私たちの独立公認会計士事務所がその後に行った任意のテストは、財務報告の内部統制における私たちの欠陥を明らかにすることができ、これらの欠陥は実質的な弱点と考えられるか、または私たちの財務諸表を前向きまたは追跡的に変更する必要があるか、またはさらなる関心または改善が必要な他の分野を発見する必要があるかもしれない。内部統制不足は、投資家が私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性もあり、これは私たち普通株の取引価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの開示統制と手続きはすべてのミスや詐欺を阻止したり検出できないかもしれない。

私たちは“取引所法案”の定期報告書の要求事項を守らなければならない。我々の開示制御および手続きは、取引所法案に基づいて提出または提出された報告書に開示されなければならない情報が蓄積され、管理層に伝達され、米国証券取引委員会規則および表に指定された期間内に記録、処理、まとめ、報告されなければならないことを合理的に確保するために設計されている。任意の開示制御およびプログラムまたは内部制御およびプログラムは、発想および動作がどのように完全であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証を提供することしかできず、制御システムの目標が達成されることを確保することしかできないと信じている。

これらの固有の限界は，意思決定過程における判断が誤りである可能性があり，簡単な誤りや誤りによって故障が発生する可能性があるという現実を含む.例えば、私たちの役員または役員は、意図せずに新しい関係または手配を開示できなかった可能性があり、関連するいかなる取引も開示できなかった。さらに、ある人の個人的な行動、2人以上の結託、または無許可超越制御は、制御を回避することができる。したがって，我々の制御システム固有の制限により，誤りや詐欺による誤り陳述が発生し，発見されない可能性がある.

財務会計基準の変更や説明は私たちの経営結果に影響を与える可能性があり、私たちの業務慣行を変えることにつながるかもしれません。

私たちはアメリカ公認会計基準に基づいて財務諸表を作成します。これらの会計原則は、財務会計基準委員会、米国証券取引委員会、および会計規則や法規を解釈·制定するために設立された様々な機関の解釈を受ける。会計規則の変化は、私たちの報告書の財務結果に大きな影響を与える可能性があり、変化を宣言する前に完了した取引の報告に影響を与える可能性があります。これらの規則の変化や現在のやり方に対する疑問は、本文書に含まれる財務業績、または私たちが業務を展開する方法を含む、我々の財務業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

項目1 B。取消解析Dスタッフがコメントした。

適用されません。

プロジェクト1 C。ネットワークセキュリティです。

リスク管理と戦略

私たちは、脆弱性によるリスクを評価し、識別し、管理するために、私たちの情報システムを継続的に監視し、ネットワークセキュリティ脅威を評価します。我々がネットワークセキュリティ脅威からの重大なリスクを識別し評価する過程は，我々のより広範な全体的なリスク評価過程と同時に行われる.私たちは定期的なセキュリティ評価と私たちのシステムとデータを保護するためのセキュリティ措置を強化することでリスクを監視する。私たちはシステム警報を継続的に処理します。我々は、実際または合理的に疑われるネットワークイベントを含むIRPで定義されたイベントに対応するために、イベント応答計画ポリシー(IRP)を維持する。我々の情報技術チームは，システム警報や報告されたイベントに迅速に反応し，疑似イベントが存在することを示し，IRPによるアップグレードを行った。他の事項に加えて、IRPは、情報技術、リスク管理、法律および通信部門の代表からなる機能横断チームと、影響を迅速に評価し、情報システムのリスクを低減し、情報システムを改善しながらイベントを解決するイベント応答チーム(IRT)とを提供する。イベントによっては，第三者を利用してセキュリティイベントiの調査や解決に協力する可能性がある

また，いくつかの第三者サービスプロバイダを利用して様々なキー業務機能を実行し，第三者サービスプロバイダの使用に関連するネットワークセキュリティの脅威に直面していることを認識した.私たちは、いくつかのこのようなプロバイダの使用に関連するネットワークセキュリティリスクの管理を支援するための特定のプロバイダ管理プロセスを持っています。また、初めて仕入先を選択または更新する際には、ネットワークセキュリティリスクを全体のプロバイダ評価と職務調査プロセスの一部とし、ネットワークセキュリティリスクを最小限に抑えるように努力しています。

私たちは私たちの業務や財務状況に大きな影響を及ぼすネットワーク事件が発生したことがない。サイバーセキュリティ脅威に関するリスクの詳細については、“を参照されたい私たちの情報システムのコンピュータシステムの中断やセキュリティホールは私たちの製品開発計画や私たちの業務を運営する能力を大きく乱す可能性があります。“本年度報告表格10-K第I部では、”リスク要因“と題する節の第1 A項に記載されている。

統治する

経営陣は、ネットワークセキュリティに関連するリスクを含む業務の重大なリスクを継続的に識別し、評価する責任がある。このプロセスの一部として、私たちのIRTは、潜在的なネットワークセキュリティリスクの曝露の監視を確保し、適切な緩和策を策定するためのプロセスを確立することを含む、我々のネットワークセキュリティ計画を実施し、維持する責任がある。私たちの最高財務責任者と商務官は、ネットワークイベントの予防、検出、緩和、修復を監視し、すべての潜在的なイベントとそのようなイベントの初歩的な評価をIRTに報告する情報技術部門を監視します。我々の首席財務·業務官は、規制リスク、コンプライアンス、情報技術機能の面で6年以上の経験を持っている。

我々の取締役会(“取締役会”)は、その一般的な監督機能の一部として、我々のリスク管理計画を監督する。取締役会の監査委員会は、財務、運営、プライバシー、業務連続性、法律と規制、名声リスク、セキュリティを含む重大な業務リスクを識別、評価、管理、監視するために、審査を担当し、管理層と私たちの計画を検討することを許可されている。監査委員会は、調査された事件に関する管理層の最新状況を四半期ごとに受け取り、ネットワークセキュリティ事項(現在の脅威状況およびネットワークセキュリティリスクを含む)に関する管理層の最新状況を定期的に受け取る。監査委員会は、当該等の報告の実質内容に関する最新の資料と、監査委員会が適切と考える任意の改善提案とを取締役会に提供することができる。

プロジェクト2.専門家ペルテスです。

私たちの施設は三つのレンタル場所にあります。第一の場所はカリフォルニア州南サンフランシスコ海岸線裁判所6000号に位置し、約42，145平方フィートの事務と実験室空間があり、主に製造活動に用いられている。このサイトでの複数セットのスイートルームのレンタル契約は2030年7月に満期になり、その中のいくつかのスイートルームは2024年3月に満期になります。第二の場所はカリフォルニア州サンフランシスコ南部の7000 Shoreline Courtに位置し、340平方フィートの区画空間と他の215平方フィートの共有実験室空間からなり、主に臨床前研究に応用されている。このような間隔室と実験室空間の使用に関する私たちの合意は2024年6月に満了する予定だ。第三の場所はカリフォルニア州サンフランシスコ南部退役軍人大通り1150号に位置し、8.8万平方フィートの事務と実験室空間を含み、主に研究、臨床、製造と企業活動に用いられる。この賃貸契約は2034年に満期になる。去年私たちの主要な事務室と研究活動を退役軍人の場所に移したので、私たちは六千海岸線裁判所場所のいくつかのスイートルームを空けました。私たちはこれらの特定のスイートルームを転貸しながら、十分な事務と実験室空間を維持して、私たちのチームが私たちの独自のプログラムを開発し続けることができるようにしています。私たちはこのような施設が私たちの現在の需要を満たすのに十分だと信じている。

項目3.法律法律手続き。

時々、私たちは通常の業務過程で発生したクレームに関する訴訟や他の法的手続きに巻き込まれる可能性がある。現在、私たちに対するクレームや行動は未解決であり、私たちの経営陣は、これらのクレームや行動が、私たちの業務、運営結果、財務状況、または成長見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があると考えています。

プロジェクト4.私の安全情報開示。

適用されません。

第II部

項目5.登録者普通株·関連株の市場保有者は重要であり，発行者は株式証券を購入する.

市場情報

我々の普通株はすでにナスダック全世界精選市場で発売され、コードはNKTXであり、2020年7月10日に公開取引された。これまで、私たちの普通株は公開取引市場を持っていなかった。

普通株保有者

2024年3月18日現在、私たちの普通株は約17人の登録保有者がいます。株主の実際の数は受益者である株主を含む記録保持者の数を超えているが、その株は仲介人や他の被著名人が街頭名義で保有している。この数の登録所有者は、その株式が他のエンティティが信託形式で保有する可能性のある株主も含まれていない。

配当政策

私たちは私たちの株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちはすべての利用可能な資金と任意の未来の収益(もしあれば)を残し、私たちの業務の発展と拡張に資金を提供するつもりで、私たちは予測可能な未来にいかなる現金配当金も支払わないと予想しています。将来の任意の配当政策に関連する決定は私たちの取締役会が適宜決定し、私たちの財務状況、経営業績、契約制限、資本要求、業務見通しと私たちの取締役会が関連すると考えられる他の要素を含む当時の条件に依存するだろう。しかも、私たちは未来に現金配当金の支払いを制限する合意に到達するかもしれない。

収益の使用

2020年7月14日、私たちはIPOを完了した。我々のS-1表(アーカイブ番号333-239301)の今回の新株に関する登録声明は2020年7月9日に米国証券取引委員会によって発効が発表された。

証券法第424(B)(4)条の規定によると、我々が2020年7月13日に米国証券取引委員会に提出した最終目論見書では、初めて公募して得られた金の計画用途に大きな変化はない。2023年12月31日現在，初公募株の全2.651億ドルの純収益を，主に臨床前研究と臨床試験計画による我々の候補製品の推進，我々の製造施設の建設，運営資金や一般企業用途のために用いている。

最近売られている未登録証券

本報告で述べた期間には、未登録株式証券の販売はない。

発行人が株式証券を購入する

ない。

株式補償計画に基づいて発行された証券

本プロジェクトによって要求される持分補償計画に関する情報は、本年度報告の表格10-K第3部分第12項に記載された情報を参照して組み込まれる。

第六項です[保留されている]

項目7.経営陣の以下の問題の議論と分析財務状況と経営実績。

以下では、本年度報告書10-K表の他の部分の財務諸表と関連付記とともに読むべきである。本討論は展望性陳述を含み、著者らの計画、推定と信念を反映し、リスクと不確定要素に関連する。いくつかの要因のため、本年度報告第I部第1 A項の“リスク要因”の節および本年度報告10−K表の他の部分で議論された要因を含む、我々の実際の結果およびいくつかのイベントの時間は、これらの前向き陳述において予想されるものと大きく異なる可能性がある。本年度報告におけるForm 10−K“前向き陳述に関する戒め”を参照されたい。

概要

私たちは臨床段階の生物製薬会社で、率先して同種異体、既製の工程NKを開発しました 自己免疫疾患または血液系悪性腫瘍患者の治療のための細胞療法。我々は現在，CD 19抗原に対する自動車NK細胞候補製品であり，我々の主要な候補製品としてNKX 019を開発している。我々は自動車NK細胞候補製品であり，NKG 2 Dリガンドを示す細胞を目指しているNKX 101を開発してきた。これら2つの候補製品は、患者の接触範囲を拡大するために、規模化製造を含むオンデマンド、既製の方法をサポートしている。NKX 019とNKX 101は特許技術を結合し、十分なNK細胞供給を産生し、NK細胞の標的抗原に対する識別を増加させ、NK細胞の適合性を増強し、そして私たちの工程NK細胞を凍結、保存と解凍して、既製の管理に使用することができる。我々の候補製品は同種異体であり，これは治療を受けている患者(S)とは異なるヒトからの細胞を用いて生産され，大量に生産され，その後凍結されているため，直ちに患者の治療に用いることができ，自己細胞療法とは異なり，自己細胞療法は患者自身の細胞からであり，個々の患者の必要に応じて製造しなければならないことを意味する。遺伝子工学のNK細胞は自己免疫疾患や癌の治療に有効かつ入手可能な治療法となり，良好な耐性を有し，他の細胞療法で観察されるいくつかの毒性を回避する可能性があると信じている。NKX 019は現在，あるB細胞悪性腫瘍に対する第一段階臨床試験を行っており，NKX 019のLNに対する計画第一段階臨床試験の準備が行われている。 NKX 101はすでにある悪性血液病に対する一期臨床試験で研究を行い、著者らはすでに患者登録を閉鎖し、この計画をキャンセルしたにもかかわらず、導管再調整の一部として、主要な資源を著者らの主導導管計画NKX 019に誘導し、自己免疫疾患の治療に応用した。

著者らのモジュール化工学プラットフォームはNK細胞の独特な生物学的基礎の上に構築され、異常と病理転化細胞の根絶におけるそれらの作用。我々の過程は，健康ドナーからの分化した成熟NK細胞から始まった。私たちはこれらの免疫細胞の固有の能力に基づいて、細胞工学によって形質転換された細胞を認識し、殺して、それらの活性をさらに向上させる。この工程はNK細胞表面のキメラ抗原受容体(CAR)に関連し，細胞が腫瘍細胞表面に存在する特定のタンパク質や抗原を認識できるようにする。我々が設計したCAR NK細胞は、通常、標的受容体、OX 40共刺激ドメイン、CD 3ζ(ZETA)シグナル部分、および膜結合形態を有するサイトカインIL(IL)-15(“MBIL-15”)を有するNK細胞からなる。

2023年10月、我々はNKX 019によるLN治療の効果を評価するために、米国FDAによって承認されたIND申請を得たことを発表した。計画中の多中心、開放ラベル、用量増加の第一段階臨床試験は難治性LN患者におけるNKX 019の安全性と臨床活性を評価する。私たちは計画通り2024年上半期に最初の患者に薬を提供している。われわれはまた，他の自己免疫疾患を評価し，NKX 019の潜在的臨床研究を行う予定である。

NKX 019は現在、各種B細胞悪性腫瘍の治療に用いられる多中心の1期臨床試験を行っている。この進行中の初のヒト研究は，米国とオーストラリアの複数のセンターでNKX 019の安全性，薬理学と初歩的な抗腫瘍活性を評価した。

NKX 101はすでにアメリカの多中心第一段階臨床試験で評価を行い、r/r急性骨髄性白血病とMDSの治療に用いられている。この初めての人体研究はNKX 101の安全性、薬理学と初歩的な抗腫瘍活性を評価した。我々の管路の再調整の一部として，自己免疫疾患の治療に主な資源を我々の主導管路計画NKX 019に誘導するNKX 101の開発を中止した。

2021年5月に署名されたCRISPRプロトコルによれば、我々は、(A)最大2つの同種遺伝子編集のNK細胞療法をCRISPRと協力して設計および推進することに同意し、そのうちの1つは、CD 70腫瘍抗原を標的とする工学的CAR NK製品候補薬、および(B)同種遺伝子のNK+T細胞療法である。

2023年10月には、より簡素化された組織を作成し、2024年の間の複数の臨床データ更新により当社の運営を支援し、予定されている現金滑走路を2026年に延長することを目的としたコスト制御措置を発表した。これらのコスト制御措置には、従業員数の削減と再分配、将来の従業員数の増加を制限すること、運営を1つの場所に集中させる計画がある。私たちは短期的に私たちの自由支配可能な支出と従業員の増加を慎重に管理して、私たちがこのようなマイルストーンを達成するのに十分な資本を持っていることを確実にする予定だ。私たちは必要な教育と経験を持つ人員を招聘して、私たちの自己免疫疾患への拡張を支持するために、NKX 019を優先的に開発した。

2015年の運営開始以来、我々は製品開発努力を支援し、人員を募集し、このような活動を支援·拡大し、これらの業務に一般的かつ行政的な支援を提供するために、ほとんどの資源を投入してきた。設立以来、私たちは純運営損失が発生し、製品販売から何の収入も得られなかった。将来的には、私たちの候補製品開発と規制承認を求め続け、他の研究開発活動を継続して、私たちの候補製品ラインを拡大し、私たちの知的財産権の組み合わせを維持し、拡大し、私たちの製品製造能力を維持し、拡大し、最終的にビジネス組織を構築するために、私たちの運営費用が大幅に増加することが予想される。私たちは主に会社株を発行することで私たちの運営に資金を提供し、私たちが十分な収入を生むことができるまで、より多くの資本を集めて運営費用を支払うつもりです。私たちは普通株を発行することで、当社のATM発売計画、他の株式または債務融資、または他社との協力やパートナーシップを含む追加資金を求めることができるかもしれません。私たちの未来の資金需要の額と時間は多くの要素に依存して、その中に私たちが候補製品の臨床開発を行う速度と結果を含む。私たちは私たちが受け入れられる条項で追加的な資本を調達できないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。必要に応じて資金を調達できなかった場合は、業務計画を実行する能力を損なうことになり、さらなるコスト制御措置をとることができ、および/または、いくつかのプロジェクトの開発を大幅に延期、削減、または停止させる可能性があります。上場企業になって以来、私たちもより多くの運営費用を生み出しており、JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS Act”)によって提供されるいくつかの“新興成長型企業”の免除に依存できなくなった場合、以下にさらに説明するように、運営費がさらに増加すると予想される“-雇用法案”下です。私たちの純損失は四半期間と年度間に大きく変動する可能性があります。

財務運営の概要

運営費

研究と開発

研究と開発コストは主に私たちの候補薬物の発見と臨床開発によるコストを含む

我々には通常，様々な早期研究や薬物発見項目，臨床試験が行われている様々な候補製品がある。我々の内部資源、従業員、およびインフラは、いずれの研究または薬物発見プロジェクトと直接バンドルされず、通常、複数のプロジェクトに配置されている。したがって，これらの早期研究や薬物発見計画が特定のプロジェクトに基づいて発生するコストに関する情報は保持していない。私たちが2023年10月に発表したコストコントロール措置の一部として、早期発見と臨床前計画が奪われ、これらの計画を進めるための人員や資金の削減が行われている。

私たちは実際に発生した費用に応じて研究と開発費用を支払う。将来受信した研究·開発活動のための貨物またはサービスの払戻不可能な前払いは前払い費用として記録される。前払い金額は、関連貨物の交付またはサービス提供時に料金を計上します。

下表は2023年12月31日までと2022年12月31日までの年間研究開発費をまとめたものである。直接的な外部開発計画費用は，われわれの臨床開発候補対象の選定と，さらなる開発のための臨床前候補対象の選定の外部コストを反映している。このような費用には，製造，臨床試験活動，転化医学，毒理学活動に関連する第三者契約費用が含まれている。未分配の内部研究開発コストには，人員，施設コスト，実験室消耗品および我々の配管に関する発見と研究活動がある。パートナーコスト分担とはCRISPRプロトコルにおける精算可能な研究開発費である。

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。著者らの任意の候補薬物の商業化成功に関連する要素はたくさんあり、未来の試験設計と各種の監督管理要求を含み、その中の多くの要素は現在著者らの開発段階によって正確に確定できない。しかも、私たちがコントロールできない未来の規制要素は私たちの臨床開発計画に影響を及ぼすかもしれない。臨床開発後期段階にある候補薬は通常，臨床開発早期段階の候補薬よりも開発コストが高いのは，主に後期臨床試験の規模と持続時間が増加しているためである。現在、著者らは著者らの任意の候補薬物の臨床前と臨床開発を完成するために必要な努力の性質、時間とコストを合理的に推定或いは知ることができない。しかし，我々が計画しているLN治療のためのNKX 019の臨床試験を含め，将来計画されている臨床前·臨床開発活動により，我々の研究·開発費は大幅に増加することが予想される。

私たちの候補薬が開発に成功するかどうかは大きな不確実性を持っている。我々の候補薬物の開発に関する多くの変数のいずれかの結果の変化は，我々の候補薬物の開発に関するコストやタイミングに大きな影響を与える可能性がある。候補薬物の開発と商業化の過程で直面しているリスクと不確実性に関する検討は、本年度報告10−K表の第I部第1 A項“リスク要因”の下で見つけることができる。私たちは規制部門の私たちの候補薬物の承認を得ることに絶対に成功しないかもしれない。

一般と行政

一般および行政費用は、主に株式ベースの給与を含む行政、財務、人的資源、および他の行政機能者の賃金および従業員に関連する費用を含む。その他の重大な費用には、知的財産権や会社の事務に関する法律費用、会計、税務、コンサルティングサービスの専門費用、施設に関する費用が含まれています。

引き続きコスト抑制策を講じているが、今後も一般的かつ行政的費用が増加し、任意の増加した研究開発活動を支援し、上場企業の運営に関連する増加したコストを反映することが予想される。これらの増加したコストには、監査、法律、規制、税務に関連する費用の増加が含まれ、これらのサービスは、取引所上場と米国証券取引委員会の要求を遵守することに関連し、保険料と投資家関係コストを維持することに関連する。

その他の収入，純額

利子収入

利息収入には、現金、現金等価物、および短期および長期投資によって稼いだ利息、および割増償却および短期および長期投資割引の増加に関する調整が含まれる。

所得税

私たちはアメリカ連邦と州の企業所得税を払わなければならない。私たちは経営陣の判断に基づいて、繰延税金資産と負債を含む私たちの所得税の支出を推定する。私たちは私たちの繰延税金資産をより現金化される可能性のある金額に減らすための推定準備金を記録した。私たちは評価免除額が必要かどうかを評価する時、未来の課税所得額、持続的な税務計画戦略、そして私たちの過去の財務表現を考慮します。私たちが予想していたように、私たちは以前に推定免税額の繰延税金資産を計上していましたが、私たちは初めてこのような査定をした間に推定免税額を減らします。

我々は、企業財務諸表で確認された所得税における不確実性の会計処理を明確にした案内記録に基づいて、納税申告書で採取されたまたは予想される税収状況に対する財務諸表確認と計量の最低確認敷居と計量属性を規定した。

経営成果

次の表は，我々の示した期間の業務成果(千計)をまとめたものである

研究開発費

2023年12月31日と2022年12月31日までの年間研究開発費はそれぞれ9680万ドルと90万ドル。590万ドル増加した要因は以下の通りです

一般と行政費用

2023年12月31日と2022年12月31日までの年度の一般·行政費はそれぞれ3490万ドルと2810万ドル。680万ドル増加した主な理由は以下の通りです

利子収入

2023年12月31日と2022年12月31日までの年間の利息収入はそれぞれ1410万ドルと560万ドル。利息収入には現金と現金等価物で稼いだ利息および投資利息収入(割引や割増の償却を含む)が含まれており、増加の主な原因は市場金利上昇である。

流動性と資本資源

流動資金源

私たちは2023年12月31日現在、現金、現金等価物、制限現金、短期投資2兆509億ドルを持っている。2023年12月31日現在、IPOで得られた2億651億ドルの純収益が使用されていると予想される。

2021年9月に施行されたS-3表登録説明書(“2021年棚登録説明書”)には、コーエン社と販売代理となる“市場”株式発行計画(“ATM発売計画”)により時々1.5億ドルまでの普通株式を発売·販売する目論見書が含まれている。2022年には、ATM発売計画に基づいて113，213株の普通株を発行·売却し、発売費用を差し引いた純収益は約160万ドルだった。2023年に、私たちはATM発売計画に基づいて何の株も売却しなかった。

2022年4月28日、引受業者の追加株式選択権の十分な行使に関する2，000，000株の普通株を含む15，333，334株の普通株を引受方式で公開·売却し、一般公開価格は1株15.00ドルであった。引受割引、手数料、発行費用を差し引くと、今回発行された純収益総額は約2億153億ドル。詳細については、本年度報告第II部第8項グリッド10−Kの財務諸表付記10を参照されたい。

設立以来、私たちの運営は純損失と負のキャッシュフローを生み出した。2023年12月31日現在、私たちの累計赤字は4.354億ドルで、予測可能な未来には純損失が続くと予想されています。我々の製品パイプラインの開発や，臨床開発による我々の候補薬物の推進，規制承認プログラムの経験，承認を得てビジネス活動を開始する際には，大量の支出が生じることが予想される。具体的には，短期的には，我々の臨床試験の開始と完了，我々の製造プロセスの開発·検証，その他の開発活動に関する多くの費用が生じることが予想される。

私たちは、現在の任意またはすべての開発計画のための重要な段階の臨床試験を開始することを含む、私たちの持続的な運営を支援し、私たちの長期発展戦略を実行するために多くの追加資金を必要とするだろう。私たちの候補薬物の販売から相当な収入を得ることができる前に、もしあれば、私たちの普通株を発行することによって、私たちのATMによる発売計画、他の株式または債務融資、または他の会社との協力やパートナーシップを含む追加の資金を求めることができるかもしれない。私たちの将来の資金需要の額と時間は、候補製品と他の研究、開発と製造活動のための私たちの臨床開発努力の速度と結果、市場状況、そして私たちが計画したコスト制御措置の成功を含む多くの要素に依存するだろう。私たちは私たちが受け入れられる条項で追加的な資本を調達できないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。もし私たちが必要な時に資金を調達したり、合意に達することができなければ、私たちは候補薬物の開発と商業化を大幅に延期、削減または停止したり、製品ラインを拡大する努力を延期しなければならないかもしれない。私たちはまた、私たちが保持したい候補薬物を開発または商業化することができるかもしれない権利を販売することを要求されるかもしれない。

2023年5月、我々のS-3表登録声明は発効(“2023年棚上げ登録声明”)は、当社の普通株株式、優先株株式、債務証券、引受権証、権利および/または単位(2021年に登録保留声明登録を保留した1億2千万ドルの証券を含む)を含む総生産3.5億ドルの証券を随時発売および売却することを含む。将来の任意の発行の詳細、および任意の発行証券の収益の使用は、任意の発行時の目論見書付録または他の発行材料で詳細に説明する。

私たちは、2023年12月31日まで、私たちの現在の現金、現金等価物、制限された現金、および短期投資は、本年度報告書がForm 10-K形式で発表されてから少なくとも12ヶ月の現金需要を満たすのに十分であると信じている。

キャッシュフロー

次の表に示す期間のキャッシュフローの要約(千単位)を示す：

経営活動

2023年12月31日までの年間で，経営活動に用いられた現金は8，620万ドルであり，これは主に我々の純損失1.175億ドル，2，040万ドルの非現金費用純額および1，090万ドルの経営資産と負債変動調整によるものである。2040万ドルの非現金費用純額には、主に1720万ドルの株式ベースの給与、590万ドルの減価償却と償却、410万ドルの使用権資産減額、220万ドルの非現金リース支出が含まれるが、890万ドルの投資増額と償却によって相殺される。経営資産および負債純変動1，090万ドルは，前払いおよびその他の流動資産が170万ドル減少し，売掛金およびその他の負債が420万ドル増加したことと，研究開発に関する活動を継続し，500万ドルの経営リース負債を増加させたためである。

2022年12月31日までの1年間で，経営活動に用いられた現金は5700万ドルであり，これは主に我々の純損失1.138億ドル，2310万ドルの非現金費用純額および3370万ドルの営業資産と負債変動調整によるものである。2310万ドルの非現金費用の純額には、主に1690万ドルの株式給与、260万ドルの減価償却と償却、80万ドルの投資増値と償却、390万ドルの非現金賃貸費用が含まれている。経営資産および負債純変動3，370万ドルは前払いおよびその他の流動資産の150万ドルの増加に関係しているが，研究開発に関する活動の増加により増加した売掛金および売掛金およびその他の負債280万ドルおよび経営リース負債の3，250万ドルの相殺を継続している。

投資活動

2023年12月31日までの年間、投資活動が提供する現金は7，900万ドルで、その中には販売収益と投資満期日3.674億ドルを含み、購入投資2.602億ドルと財産·設備2，810万ドルの購入に相殺され、主に私たちの製造施設の建設と関係がある。

2022年12月31日現在、投資活動のための現金は1兆847億ドルで、購入物件と設備4，710万ドル、主に私たちの製造施設の建設、購入投資3.859億ドルが含まれているが、販売収益と投資満期日2.483億ドルに部分的に相殺されている。

融資活動

2023年12月31日までの1年間、融資活動が提供した現金は70万ドルで、主にESPPが50万ドルの購入と株式オプション20万ドルの収益を行使したためだ。

2022年12月31日までの年間で、融資活動が提供する現金は2.19億ドルで、主に二次発行の純収益2.156億ドルのため、引受割引と

手数料やその他の発売コスト，ATM発売計画は，発行コストを差し引いた純収益160万ドル，ESPP購入収益40万ドル，株式オプション行使収益140万ドルである。

資金需要

私たちの現在の運営計画によると、私たちは、私たちの既存の現金、現金等価物、制限された現金、および投資は、少なくとも本10-K表年次報告書の発表日から12ヶ月以内に、私たちの運営に資金を提供するのに十分であると信じている。しかし、私たちの財務資源がどのくらいの間私たちの運営を支持するのに十分な予測は前向きに述べられており、リスクと不確定要素に関連しており、実際の結果はこれとは大きく異なる可能性がある。私たちの推定は間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいており、私たちは私たちが予想していたよりも早く私たちの資本資源を枯渇させるかもしれない。また，臨床試験では候補治療製品を試験する過程コストが高く，これらの試験の進展や費用の時間も定かではない。

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

私たちが候補治療製品を販売することから相当な収入を得ることができる前に、私たちは、公共またはプライベート·エクイティ(ATMによる発売計画を含む)や債務融資または他の資本源(潜在的な協力、ライセンス、および他の同様の手配を含む)を通じて、私たちの現金需要に資金を提供する予定だ。私たちは必要に応じて優遇条件や追加資金を調達できないか、そのような他の計画を達成することができないかもしれない。場合によっては、銀行システムや金融市場の金融状況に影響を与えるため、既存の現金、現金等価物、および投資の一部を取得する能力が脅かされる可能性がある。私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、私たちの株主の所有権権益は希釈されるか、または希釈される可能性があり、これらの証券の条項は、清算または他の私たちの普通株主の権利に悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。債務融資および持分融資に関連する可能性のあるプロトコルは、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。もし私たちが第三者との協力や他の同様の計画を通じて資金を調達すれば、私たちは

私たちの候補製品、将来の収入流、または研究計画に価値のある権利を放棄するか、または私たちに不利な条項でライセンスを付与し、私たちの普通株の価値を低下させなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時に株式や債務融資で追加資金を調達できない場合、私たちは追加のコスト制御措置および/または延期、制限、減少、または将来の製品開発や将来の商業化努力を中止したり、私たちの候補製品を開発してマーケティングする権利を与えたりする必要があるかもしれません。たとえ私たちがこのような候補製品を自分で開発し、マーケティングすることを望んでいたとしても。

契約義務と約束

私たちは撤回できない経営レンタル方式でいくつかの事務、実験室、そして製造空間をレンタルします。レンタル料以外に、私たちのレンタルは公共区域の維持、財産税、財産保険とその他の可変コストの追加可変費用を支払う必要があります。詳細については、本年度報告第II部第8項表格10−Kの財務諸表付記6を参照されたい。

2023年12月31日まで、私たちのすべての経営賃貸項目での未割引の将来の経営賃貸債務総額は1兆405億ドルです。

私たちは正常業務過程で臨床試験、臨床前研究、製造、その他の運営目的のためのサービスと製品の契約を締結した。これらの契約は一般に通知後一定時間後に終了することが規定されているため，これらの合意で規定されている取消不能債務は実質的な債務ではないと考えられる。

重要な会計政策と試算

私たちの経営陣は私たちの財務状況と経営結果の討論と分析は私たちの財務諸表に基づいています。これらの報告書はアメリカ公認会計基準に基づいて作成されています。これらの財務諸表を作成する際には、財務諸表および付記における資産、負債および費用の報告金額および資産および負債の開示に影響を与えるために、推定および判断を行う必要がある。著者らは臨床前研究と臨床試験の計算すべき費用、株式に基づく補償、長期資産減価に関する推定と判断を含む著者らの推定と判断を継続的に評価する。吾らは、過去の経験、既知の傾向及び事件、および関連する場合に合理的かつ適切と考えられる様々な他の要因に基づいて推定及び仮定し、その結果、資産及び負債の帳簿価値を判断する基礎を構成しているが、当該等の資産及び負債の帳簿価値は他の出所から容易に見られるものではない。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある。主要会計政策及び我々財務諸表への影響の概要については、本年度報告第II部第8項表格10−Kにおける財務諸表付記2を参照されたい。

最近発表された会計公告

当社財務諸表付記2の最近の会計声明を参照してください。この付記は、本年度報告第2部第8項の表格10-Kに含まれています。

賠償する

デラウェア州の法律で許可されている場合には、我々の定款に基づいて、上級職員又は役員がこのような職務を担当しているか、又はそのような職務を担当している間に発生したいくつかの事件又は事件について、上級職員及び取締役に賠償を提供する。私たちも私たちの上級管理職や役員と賠償協定を結ぶ側です。私たちは補償権と協定の公正な価値が最も低いと思う。したがって、私たちは2023年12月31日と2022年12月31日まで、これらの賠償権利と合意のいかなる責任も記録していない。

市場情報を細分化する

私たちはただ一つの業務活動を持っていて、報告可能な細分化市場で運営されている。

“雇用法案”

私たちは雇用法案に基づいて記述された“新興成長型会社”であり、延長された過渡期を利用して新たなまたは改正された会計基準を遵守することができるはずだった。これは私たちが民間会社に適用されるまで、特定の会計基準の採用を延期することができるだろう。私たちは“脱退”という延長された移行期間を撤回できないことを選択したので、非新興成長型会社に新たなまたは改訂された会計基準を採用することを要求する関連日にこのような基準を遵守する。私たちはJOBS法案によって提供される他の免除に依存する予定であり、これに限定されないが、2002年サバンズ-オクスリ法案(“サバンズ-オキシリー法案”)404(B)節の監査人認証要件の遵守が要求されない。

我々は、(I)IPO完了5周年後の財政年度の最終日まで新興成長型会社となり、(Ii)財政年度の最終日、我々の年間総収入は少なくとも12.35億ドル、(Iii)取引法によると、ルール12 b-2で定義されている“大型加速申告会社”の財政年度の最終日とみなされ、この年度第2四半期の最終営業日までに、非付属会社が保有する私たちの普通株の時価が7.00億ドルを超えると、このような状況が発生する。あるいは(Iv)私たちは前の3年間に10億ドルを超える転換不可能債務証券を発行した日。私たちが新興成長型会社になる資格がなくなっても、私たちは比較的規模の小さい報告会社や非加速申告会社になる資格があり、これにより、サバンズ-オクスリ法案404条に準拠する必要のない監査人認証要件を含む、多くの同じ開示要件免除を利用することができ、当社の募集説明書および当社の定期報告書および委託書における役員報酬に関する開示義務を削減することができる。

第七A項。数量化と高質市場リスクの開示について。

私たちはいくつかの金融商品を持っていますが、現行金利の変化は有価証券元本の変動を招く可能性があります。私たちを深刻な集中信用リスクに直面させる可能性のある金融商品には、主に現金、現金等価物、限定的な現金、投資が含まれる。私たちは主に余分な現金を通貨市場基金、商業手形と金融機関、会社、アメリカ政府が支持する機関、アメリカ財務省の債務ツールに投資します。我々の投資活動の主な目標は、流動性と保本を確保することであり、同時に、リスクを著しく増加させることなく、有価証券から得られる収入を最大限に増加させることである。また、安全性と流動性を維持するために、承認された投資·投資満期日に関するガイドラインを策定した。短期満期の有価証券については、市場金利の上昇や低下が実現価値や経営報告書や全面赤字に大きな影響を与えるとは考えられない。したがって，金利が2023年12月31日に10.0%変化すれば，この変化はこの日までの我々のポートフォリオの公正価値に実質的な影響を与えないと考えられる。

私たちは外貨為替レートの変化と関連した市場リスクに直面している。私たちはアメリカ以外のサプライヤーと契約を結びます。ある領収書は外貨建てです。私たちはこのような手配によって外貨為替レートの変動の影響を受けます。私たちは今私たちの外貨両替リスクをヘッジしません。インフレは一般的に労働力コストと研究開発契約費用を増加させることで私たちに影響を及ぼす。私たちはインフレが本報告書で述べた間の私たちの経営業績に実質的な影響を及ぼすとは思わない。

インフレ、金利の変化、あるいは為替レートの変動が、本稿で述べた任意の時期の経営業績に大きな影響を与えるとは思いません。

プロジェクト8.財務諸表データを補完しています

Nkarta，Inc.

財務諸表索引

2023年12月31日まで及び2022年12月31日まで年度

“独立公認会計士報告書”アイレード会計士事務所

Nkarta，Inc.の株主と取締役会へ。

財務諸表のいくつかの見方

Nkarta，Inc.(当社)2023年12月31日現在と2022年12月31日現在の貸借対照表、2023年12月31日現在の2年度の関連経営報告書と全面赤字、株主権益と現金流量および関連付記(総称して“財務諸表”と呼ぶ)を監査した。財務諸表は，すべての重要な点で，2023年12月31日，2023年12月31日，2022年12月31日までの会社の財務状況，および2023年12月31日までの2年度の経営結果とキャッシュフローを公平に反映しており，米国公認会計原則に適合していると考えられる。

意見の基礎

これらの財務諸表は会社の経営陣が責任を負う。私たちの責任は私たちの監査に基づいて会社の財務諸表に意見を発表することです。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。

私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査することを求められておらず、私たちも招聘されて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解することが求められていますが、社内財務報告の内部統制の有効性に対する意見を表明するためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない。

我々の監査には、財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであれ詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれています。これらの手続きは、財務諸表中の金額および開示に関連する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、財務諸表の全体列報を評価することも含まれています。私たちは私たちの監査が私たちの観点に合理的な基礎を提供すると信じている。

/s/ 安永法律事務所

2019年以来、当社の監査役を務めてきました。

サンマテオカリフォルニア州

2024年3月21日

NKARTA社

てんびんシーツ

(千単位、額面および共有データを除く)