カタログ表

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アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表：10-K

☒1934年証券取引法第13項又は15(D)項に基づいて提出された年次報告

本年度までの2023年12月31日

あるいは…。

☐1934年証券取引法第13項又は15(D)項に基づいて提出された移行報告

日本から日本への過渡期については、日本は日本から日本に移行する

依頼書類番号：001-39724

フランス液化天然ガス会社は

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

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登録者の電話番号は市外局番を含んでいます(919) 328-4400

同法第12(B)項に基づいて登録された証券：

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同法第12(G)項により登録された証券：なし

登録者が証券法規則第405条で定義されている有名な経験豊富な発行者であるか否かをチェックマークで示す。*は☐ 違います。 ☒

登録者が当該法第13節又は第15節(D)節に基づいて報告書を提出する必要がない場合は，複選マークで示してください。はい☐ 違います。 ☒

再選択マークは、登録者が、(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求された短い期間内)に、1934年の証券取引法第13節または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです ☒違います☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内に)S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出されることを要求した各対話データファイルを電子的に提出したかどうかを示すはい、そうです ☒違います☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

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新興成長型企業であれば、登録者が、取引法第13(A)節に提供された任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守するために、延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示す☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)節に基づいて財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(同法第12 b-2条で定義されている)。はい☐違います☒

2023年6月30日，すなわち登録者が最近完成した第2四半期の最終営業日であり，登録者の非関連会社が保有する普通株総時価は$である368,576,944ナスダック資本市場の報道に基づく1株7.85ドルの終値。

2024年3月11日までに76,027,776登録者は普通株式の株式を発行した。

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引用で編入された書類

Liqudia Corporationの2024年株主総会に関する最終委託書部分は、第14 A条に基づいて2023年12月31日までの財政年度終了後120ヶ月以内に提出され、表10-Kの本年度報告第III部分に引用的に組み込まれる。引用により本年度報告に含まれる表格10-Kに含まれる情報を明らかにするほか，引用統合によりここにある各文書は本報告の一部として提出されていないとみなされる.

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カタログ表

フランス液化天然ガス会社は

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カタログ表

本Form 10-K年次報告または本年度報告は、Liqudia、Liqudiaロゴ、YUTREPIAおよびPRINTなどの当社の商標、商号、およびサービスマークを含む、またはP文章.文章R倍増するIn NぬれをつけるT本年度報告書には、他の会社の商標、商号、サービスマークも含まれており、これらの商標、商標及びサービスマークは、それぞれの所有者の財産に属する。便宜上、本年度報告でForm 10−K形式で言及されている商標、商標名、およびサービスマークは、使用されなくてもよく、または使用されなくてもよい^SMしかし、このような参照は、私たちが適用法に基づいて、これらの商標、商号、およびサービスマークに対する私たちまたは適用許可者の権利を最大限に主張しないことを意味するわけではない。私たちは、他の当事者の商標、商号、またはサービスマークを使用または表示することを意図しておらず、そのような使用または表示は、これらの他の当事者との関係を示唆する、または私たちへの裏書きまたはスポンサーとして解釈されるべきではない。

前向きな陳述に関する警告説明

このForm 10-K年間報告書は前向きな陳述を含んでいる。本年度報告では歴史的事実に関する陳述を除き，他のすべての陳述は前向き陳述である。前向き陳述は主に“リスク要因”と“経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析”と題する章に含まれているが，本年度報告の他の部分にも含まれている。場合によっては、前向き陳述は、“可能”、“将”、“すべき”、“予想”、“計画”、“予想”、“可能”、“将”、“意図”、“目標”、“プロジェクト”、“考慮”、“信じる”、“推定”、“予測”、“潜在的”または“継続”またはこれらの用語の否定または他の同様の表現によって識別することができる。展望性表現は既知と未知のリスク、不確定性とその他の重要な要素に関連し、これらのリスク、不確定性とその他の重要な要素は著者らの実際の結果、表現或いは成果と展望性表現と明示或いは暗示の任意の未来の結果、表現或いは成果を大きく異なることを招く可能性がある。前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

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カタログ表

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我々の実際の結果と前向き陳述に明示または示唆された結果とが大きく異なる可能性のある重要な要因の検討については，本年度報告のForm 10−Kにおける“リスク要因”の部分を参照されたい。本年度報告におけるForm 10-Kにおける前向き陳述は予測のみであり，前向き陳述に含まれる計画，意図，あるいは期待を実際に実現することはできない可能性がある.私たちのこれらの展望的な陳述は主に私たちの現在の未来の事件と金融傾向の期待と予測に基づいています

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私たちの業務、財務状況、そして経営結果に影響を及ぼすかもしれないと信じている。展望性陳述は、リスクおよび不確実性の影響を固有に受けているので、いくつかのリスクおよび不確実性は予測または定量化できないので、未来のイベントの予測として、これらの前向き陳述に依存してはならない。著者らの展望性陳述に反映された事件と状況は実現できない或いは発生できない可能性があり、実際の結果は展望性陳述中の予測結果と大きく異なる可能性がある。

これらの前向き陳述は、本年度報告発表日までの10−K表のみを代表する。私たちは未来のある時点でこのような前向きな陳述を更新することを選択するかもしれないが、私たちは現在、法律の要求が適用されない限り、そうするつもりはない。したがって、あなたはこの10-K表の年次報告日の後の私たちの任意の日付の観点を表すために、このような前向きな陳述に依存してはいけません。

文意が別に指摘されている以外に，本年度報告では関係表格10-Kから“私たちは、” “アメリカです。”, “我々の”, “液化石膏”そして“会社”Liqudia Corporation(デラウェア州の会社)を参照してください。他に説明がない限り、私たちの完全子会社Liqudia Technologies、Inc.(デラウェア州の会社)とLiqudia PAH、LLC(以前はRareGen、LLCまたはRareGen)、デラウェア州の有限責任会社、またはLiqudia PAHが含まれています。

第I部

プロジェクト1.業務。

概要

著者らは生物製薬会社であり、満たされていない患者の需要を満たす製品の開発、製造と商業化に専念し、現在の重点は肺動脈高圧(PAH)と間質性肺疾患に関連する肺動脈高圧(PH-ILD)などの稀な心肺疾患である。我々は，我々の全資本が持つ運営子会社Liqudia Technologies，Inc.(“Liqudia Technologies”)とLiqudia PAH，LLC(“Liqudia PAH”)(前身はRareGen，LLC)で業務を経営している.

現在，我々はLiqudia PAHとSandoz Inc.(“Sandoz”)が2018年8月1日に締結した改訂された普及協定(“普及協定”)に基づいて収入を発生させ，Sandoz代替可能な後発薬曲プチニ注射剤(“Treprostinil注射剤”)の米国販売で得られた利益を共有している。Liqudia PAHは商業活動を展開する独占的な権利を持ち、曲普チニブ注射剤の適切な使用を奨励する。著者らは的確な販売チームを雇用し、アメリカでPAHとPH-ILDを治療する医師と病院薬局、及び薬品配布と精算に参与する肝心な利益関係者を雇って、これらの患者を治療する。私たちはこの分野でTreprostinil注射を支持するために私たちのビジネス存在を確立し、それ以来、YUTREPIAの最終承認後に可能な発売を支持するために私たちの存在を拡大し、さらにPAHとPH-ILD患者の支援に取り組んでいる会社としての名声を確認した。

著者らは心肺疾患に関する専門知識と著者ら独自のPrint技術(粒子工学プラットフォーム)を応用して新製品の研究、開発と製造を行い、各種治療法の安全性、有効性と性能を向上させるための均一な薬物顆粒を正確に生産する。我々自身の製品開発と第三者との研究により、様々な投与経路および薬物ペイロード(吸入療法、ワクチン、生物学的製剤、核酸および眼科用インプラントなどを含む)に印刷物を適用した経験がある。

我々の主な候補製品はYUTREPIAであり，PAHとPH−ILDの治療に用いられる。YUTREPIAは印刷物を用いて設計されたトリプチニブの吸入型乾燥粉製剤であり，使用が便利で非効率な乾燥粉吸入器(“DPI”)と同時に肺投与を強化し，現在の吸入療法の表示用量よりも高い用量レベルに達することで，トラプチニブの治療効果を改善する。2021年11月、米国食品医薬品局(FDA)はYUTREPIAによるPAH治療の新薬申請(NDA)を初歩的に承認した。2023年7月、私たちはYUTREPIAのラベルにPH-ILDを追加するNDA修正案を提出した。FDAが最終的にYUTREPIAがPAHとPH-ILDに応用することを許可した新しい臨床研究の独占経営権は2024年3月31日に満期になり、PAHとPH-ILDの治療に用いられる。

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Pharmosaから許可を得たL 606を開発しています。これは試験的なトリプチニリポソーム製剤であり、1日2回投与し、短期次世代ネブライザーを使用しています。L 606は現在アメリカのPAHとPH-ILDを治療する開放ラベル研究で評価を行い、そしてPH-ILDを治療する重要な研究を行う予定である。

肺動脈高圧(PAH)と間質性肺疾患に関連する肺動脈高圧(PH−ILD)について

病気

フランスのニースで行われた第5回世界肺動脈高圧シンポジウムで定義された世界保健機関(WHO)の基準によると，PHは5つのグループに分類された。WHOの第1グループは多環芳香族炭化水素を有する個人からなる。WHO第三グループは酸欠と/或いは肺疾患による肺動脈高圧患者を含み、主に間質性肺疾患(“ILD”)、慢性閉塞性肺疾患と睡眠呼吸障害である。著者らの現在の製品は満たされていない需要を解決し、PAHとPH-ILDと診断された患者を治療することを求めている。

PAHはまれな慢性進行性疾患であり，肺動脈硬化と狭窄による右心不全をきたし，最終的に死亡することができ，米国では確定診断と治療の罹患率は約30，000~45，000人と推定されている

肺間質繊維化は第三グループの肺高圧(肺疾患による毛細血管前肺高圧)の第二大流行形式である。ILDは150種類もの異なる肺疾患の多様な集合であり、間質性肺繊維化(IPF)、慢性アレルギー性肺炎、ILDに関連する結合組織病と結節病などを含む。潜在肺疾患の増加状況から，現在確定診断と確定診断されていないPH−ILD罹患率の推定は30，000から70，000の間である。最近まで、診断不足と承認不足の治療などの要素により、多くの潜在的なILD疾患中のPHの罹患率はまだ不明である。

治療する．

現在、PAH或いはPH-ILDを治愈できないため、現有の治療の目標は症状の緩和、機能等級の維持或いは改善、疾病の進展を遅延し、生活の質を高めることである。過去25年間に、FDAはすでにいくつかのPAHを治療する薬物を許可し、プロスタサイクリン経路、一酸化窒素経路とエンドセリン経路を通じて作用する薬物を含む。2021年、FDAは、PH-ILDを治療するための最初の薬剤としてTyvesoを承認した。トラプチニブ吸入以外に，FDAが承認したPH−ILDを治療する方法はない。根治的治療がない場合には，新たな作用機序の開発が継続されることが予想され，これらの機序は承認された治療法と併用される可能性がある。

プロスタサイクリン経路に対する薬物はPAHとPH−ILD治療の核心である。トラプチニブなどのプロスタサイクリン類似体は，持続輸液，吸入，経口投与のために開発されている。プロスタサイクリン経路のいずれかの薬物の最大治療効果は利益部分的にその特定の安全性と投与負担によって制限される。プロスタサイクリン類似体の薬物暴露を増加し、もし患者が耐えられれば、すでにもっと多くの臨床利益を示し、それをこれらの疾病を治療する唯一の滴定可能な作用機序にする。

プロスタサイクリン類似体の吸入は有効であり，非腸管や経口製剤による全身副作用よりも少ない。吸入は内因性プロスタサイクリン産生の補充に寄与し，通常標的肺動脈付近で合成される。したがって，プロスタサイクリン類似体の吸入は非標的組織に関連する副作用の回避に役立ち，鍵となるプロスタサイクリン受容体に結合する優位性を利用して，これらの受容体は肺に優先的に発現する。FDAが承認した唯一のプロスタサイクリン類似体は霧化ベンダヴィルである^®テヴァソを霧化して^®(Treprostinil)およびTyveso DPI^®乾燥粉末吸入剤ですTyvesoの1つの大型回顧研究の観察結果はこの発見を支持し、即ちより高用量のTreprostinilの吸入はより良い臨床結果と関連し、より侵襲性のある投与への移行の遅延、治療の堅持、及び三年生存率の改善を含む。PH−ILDについては，プロスタサイクリンの全身投与による呼吸−灌流不整合を避けるために吸入治療が増加している。2021年3月FDAはTyvesoを承認しました^®PH−ILDの唯一の治療法として，その後2022年5月にFDA承認後にTyveso DPIが治療選択肢として増加した。

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プロスタサイクリンの全身投与は有効であることが証明されているが，特により重篤なPAHに進行している患者では挑戦的である。プロスタサイクリン類似体の静脈持続注入またはプロスタサイクリン類似体の皮下投与^®トリプチニブとエプスタチンはPAH治療に最も有効な方法と考えられているが，外部ポンプの負担や副作用は重症患者に限られている。いずれにしても，医師たちはこれらのポンプ搬送製品に依存して急速に低下した患者を安定させ，疾患の進展を緩和し，作用機序が十分に発揮されることを確保し始めている

オレセランなどのプロスタサイクリン類似体の錠剤を1日2~3回経口投与します^®(Treprostinil)、またはUptraviのようなプロスタサイクリンシグナル経路のアゴニスト^®(Selexipag)輸液と比較して利便性が向上したが、最適用量を制限する非標的毒性は解決されなかった。経口投与された新しい患者は既知の治療レベルまで滴定できない可能性がある。

市場

2023年、米国で報告されたPAHおよびPH-ILDの治療のためのブランド療法の純収入総額は55億ドルを超え、そのうち34億ドルはプロスタサイクリン経路に対するものである。共同治療会社は，2023年にはそのブランドのトラプチニブ製品が米国で19.8億ドルの純収入を生み出し，そのうちタイワソ特許経営権は12億ドル，オレンニトロムは3.59億ドル，Remodlinは4.15億ドル貢献したと報告している。2019年以降，2021年のPH−ILD適応への拡張と2022年のTyveso DPIの増加に関連して，Tyveso特許経営権製品の年間売上高は4億ドルから12億ドルに増加した。

私たちの製品と候補製品

YUTREPIA^ＴＭ(トリプチニブ)霧化粉剤によるPAH治療

著者らの主要な研究薬物YUTREPIA(トリプチニブ)吸入粉は2021年11月にアメリカ食品と薬物管理局の初歩的な承認を得た。2023年7月、私たちはYUTREPIAのラベルにPH-ILDを追加するNDA修正案を提出した。FDAが最終的にYUTREPIAがPAHとPH-ILDに応用することを許可した新しい臨床研究の独占経営権は2024年3月31日に満期になり、PAHとPH-ILDの治療に用いられる。YUTREPIAはTreprostiniの吸入型乾燥粉製剤であり，肺深部投与を増強し，使用が容易で使いやすい乾燥粉末吸入器RS 00 Model 8 DPIとともに，現在の吸入療法のラベル投与量よりも高い用量レベルを実現することにより，Treprostinilの治療概要を改善することを目的としている。2001年以降、この装置およびその変種は、ノワールのForadil Aerolizerを含む世界の少なくとも8つの市販製品で使用されている^®喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に使用される

YUTREPIAはPAHとPH-ILD疾患の連続的治療の第一選択のプロスタサイクリンになることができると信じており、それは便利で、省力で、より高い用量を滴定できるからである

YUTREPIAの各粒子は、強化されたエアロゾル化および肺堆積を達成するために、統一された大きさおよび形状を有する我々の印刷技術を使用して設計されている。したがって、我々のプリント配合物は、患者が呼吸による脱重合を必要とせず、低コストで患者に優しい装置、および最小の吸気努力を使用して効率的に伝達することができる。YUTREPIAを提供するためのRS 00 Model 8 DPIデバイスは位置と意外な移動において機能が強く、すでに全世界範囲で喘息、COPDと嚢胞性繊維化などの肺機能が損傷した患者に薬物を輸送するために使用されている。これらの有益な製品特性はテワソDPIとは対照的であり，後者は高抵抗装置を使用しており，従来は糖尿病患者でしか使用されていなかった。

YUTREPIAが提案した4種類のカプセル強度の異なる組み合わせは，承認されればカスタマイズ用量を許可し，患者の疾患進行に応じて滴定を容易にする。YUTREPIAは、噴霧Tyvesoの目標用量(9~12呼吸)およびTyveso DPIタグに記載されている用量(64マイクログラムQIDまで)をはるかに超える用量まで安全に滴定することができる。YUTREPIAは265マイクログラムのQIDまでの研究を行っており、これは30回の霧化吸入Tyvesoに相当する。トラプチニブ吸入の用量範囲を拡大することにより，YUTREPIAは非腸管治療に移行する前に患者に治療を継続させる時間をより長くすることができる可能性がある

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承認を必要とする臨床研究では，YUTREPIAは以前にトリプテニブに接触したか否かにかかわらず，安全，耐性良好かつ有効であることが証明されている。治療の最初の2カ月間のプロスタサイクリン−素朴患者の投与量は移行患者に相当した。安定投与量Tyvesoを服用した患者はYUTREPIAへの移行に成功し、探査終点測定による臨床結果を維持或いは改善した。2群の患者からのデータの組み合わせは、医師が連続的なPAHとPH-ILD患者にYUTRPEIAを開くことができるという自信を提供した。

我々はすでに505(B)(2)の制御経路の下で，霧化形式のトリプチニブ，テワソを参考に市販薬としてYUTREPIAを開発した。この調節経路は，FDA以前のTyvesoと活性成分Treprostinilの有効性と安全性の研究結果に部分的に依存できるようにした。我々は2020年1月にYUTREPIAに新薬申請(“NDA”)を提出した。FDAはそれぞれ2021年8月と2021年10月にYUTREPIAの2つの米国製造工場に対して現場承認前検査を行った：我々はノースカロライナ州モリスビルの工場と第三者パッケージと包装サービスプロバイダの工場である。FDAは2021年11月、NDAが最終承認のすべての要求を満たしているが、まだ発売されていないことを示すYUTREPIAの予備承認を発表した。2023年7月、私たちはYUTREPIAのラベルにPH-ILDを追加するNDA修正案を提出した。

FDAの最終承認とYUTREPIAの発売は，共同治療会社が2020年6月4日に提起したHatch−Waxman訴訟およびPH−ILDに関する共同治療会社の規制排他性(2024年3月31日満了)の影響を直接受けている。したがって，FDAはさらに記載された未解決訴訟が解決されるまでYUTREPIA NDAの最終承認を発表することはできない第3項 法律訴訟共同治療会社の規制排他性が満期になるまで。FDAの最終承認と発売は、共同治療会社が起こした他の訴訟の影響を受ける可能性もあり、これらの訴訟では、FDAはYUTREPIAのような承認の禁止と発売を求めている第3項 法律訴訟それは.FDAの一時承認は、FDAが注目する可能性のある新しい情報によって変化する可能性があり、これらの情報は、一時承認と最終承認との間で変化する可能性がある。新薬は最終承認の日から発売される.

われわれが提出したNDA部分は，われわれの鍵となる開放ラベル第3段階臨床試験の結果，すなわちYUTREPIA用Treprostinil乾燥粉吸入剤の安全性と薬理学的研究(“INSPIRE”)に基づいている。INSPIRE研究の主な目的は、主要な終点を主終点とするYUTREPIAの長期安全性を評価し、2カ月以内の安全性および耐性を評価することである。この研究は、(A)Tyveso(ネブライザー放出トリプチニブ)を受けて少なくとも3ヶ月間安定治療を受け、レジメンに従ってYUTREPIAに移行した患者(“移行患者”)、または(B)少なくとも3ヶ月の非プロスタサイクリン経口PAH療法を受け、レジメンに基づいてYUTREPIAの治療レジメン(“プロスタサイクリンナトリウム系患者”)を補充する患者を募集する。過渡期患者の開始時の用量は、彼らが以前に霧化吸入したトリプチニブの用量と同等であり、彼らの臨床疾患によってより高い用量に滴定された。プロスタサイクリン初治患者は26.5μgのYUTREPIAを服用し始め、大多数(>80%)は治療の最初の2ケ月以内に79.5マイクログラム以上の用量まで滴定した。研究に参加した121名中55名が過渡期患者，66名がプロスタサイクリン新薬患者であった。

YUTREPIA耐性は良好であり，2カ月目に出現した治療不良事象(“TEAE”)の多くは軽度から中等度，用量は159マイクログラムであり，研究の主な終点の最高用量であった。2カ月後にYUTREPIAを継続投与することを選択した患者の治療を継続した。INSPIRE研究完了時に最も持続時間の長い患者はYUTREPIA治療を18カ月受けており，INSPIRE研究で達成された最高投与量は1日4回212マイクログラムのトリプチニブであった。INSPIREからの患者は、LTI−302拡張研究に入り、治療を継続することを選択することができる。LTI-302中の患者は、必要に応じて上方滴定用量を継続し、最大耐性用量は認められず、最高用量は265マイクログラムであった

我々が提出したNDA報告は，健常ボランティアの薬物動態(PK)研究結果も含み，単カプセル用量79.5μgのYUTREPIAは9回の呼吸のTyveso(54マイクログラム)に相当するPKを提供していることが示唆された。参考までに，タイワ索の目標用量は1回あたり9~12回，1日4回であった。2019年から2023年まで，YUTREPIAのPK，キーと拡張研究の臨床結果は，米国胸科学会(ATS)，国際心肺移植学会(ISHLT)，肺血管研究所(PVRI)，米国胸科医師学会(ACCP)など様々な国際科学会議で公表されている。

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我々は，YUTREPIAの使用を支援するために，他の臨床試験を積極的に行い考慮し，より多くのデータを生成している。2023年12月、著者らは1人目のPH-ILD患者を募集し、開放ラベル展望性多中心研究に参加し、乾燥粉吸入トリプチニブによる肺動脈高圧治療の安全性と耐性を評価し、ASCENT研究と呼ばれる。将来の研究は、小児科患者と、YUTREPIAおよび他の承認された治療法に移行するか、または組み合わせて含む可能性がある。著者らはフランスとドイツのある研究地点でLTI 201という臨床研究を行い、YUTREPIAの血流動力学用量-反応関係を表現した。2020年12月，新冠肺炎の大流行に関連する挑戦により，早期に研究を終了することにしたが，トラプチニー吸入後に予想される急性血行動態反応が認められた。

トリプテニブ注射剤レフリンの模造バージョン^®

再調整する^®トラプチニブはFDAが2002年と2004年に承認した持続静注と皮下注射により使用された薬剤であり，共同治療会社によって販売されている。患者は第三者が製造した外部ポンプを用いてレモデリンを搬送しなければならない。Smiths Medical ASD，Inc.(“Smiths Medical”)はCADD-MSを含む米国の多くの患者がRemodlinに注射するためのポンプを製造した^®Remodlin皮下注射用3ポンプとCADD−Legacy^®レモデリンをポンプで静脈注射します。毎年3000人の患者がこの2つの投与経路で非腸管注射のトリプチニブ治療を受けていると推定されている。ブランドRemodlinは2022年と2021年にそれぞれ米国で約4.08億ドルと4.23億ドルの収入を生み出した。

2018年8月、SandozはLiqudia PAH(当時RareGenと呼ばれていた)と独占的に協力し、その模倣薬テレプロスト注射剤を市場に発売し、商業化し、その後2019年3月に初の届出された完全に代替可能な模造薬麹プテニブを腸外投与の代わりに発売した。Liqudia PAHはアメリカでトレップ司チニブ注射によるPAHの適切な治療を普及させ、Sandozと共同でこの製品の商業戦略を制定した。Sandozはトリプチニブ注射のすべての権利とそれに対するすべての権利を保持する。新薬申請(ANDA)の略称として、SandozはFDAまたは任意の他の規制機関との任意の規制コミュニケーションを含むFDAの監督管理および医療保健法を遵守する責任がある。Liqudia PAHがトリプチニ注射剤の商業化に関する何らかの責任を果たすことを考慮すると，Liqudia PAHは製品販売による純利益の一部を得る。

トリプチニブ注射剤の有効成分、濃度、剤形と無効成分含有量はラモチリンと同様であり、サービスと支持は同じであるが、価格は低い。トラプチニブはそれぞれ20 mg，50 mg，10 0 mgまたは2 0 0 mg(1 mg/m L，2.5 mg/m L，5 m g/m Lまたは10 m g/m L)を含む4種類の濃度−2.0 m L多用量ボトルに入れた。トラプチニブ注射剤は静脈注射と皮下注射に用いることができ、このブランドの薬物を配布する同じ専門薬局で得ることができる

2019年4月に初めて発売された場合、トリプチニブ注射剤は静注にのみ適用される。他社の制限によりTreprostinilを投与した患者はCADD−MS 3ポンプを操作して皮下投与に必要なカートリッジを得ることができなかった。2021年5月21日、Liqudia PAHの製造パートナーである成都世豊医療科技有限公司(“成都”)は、スミス医療会社製CADD-MS 3ポンプを介してPAH患者にトリプチニ注射剤を供給するために使用可能なRG 3 mlキットの販売を開始した。

スミス医療社はCADD−MS 3輸液ポンプを生産しなくなり，2025年1月1日以降はCADD−MS 3輸液ポンプを支持しなくなることを示した。CADD−MS 3輸液ポンプのキー部品の不足も経験し，曲プチニブの皮下注射に利用可能なCADD−MS 3輸液ポンプの数が限られている。ポンプの獲得可能性という制限のため、専門薬局は現在、トレプロスト皮下注射を受けた患者のために利用可能なポンプを保持するために、新しい患者をトロプロスト治療の皮下注射に配置していない。

2022年12月、我々は、既存のCADD-MS 3システムの代わりに、SandozおよびMainbridge Health Partners LLC(“Mainbridge”)と協力して、既存のCADD-MS 3システムの代わりに新しい皮下注射トリソチニポンプの開発を支援した。Mainbridgeはポンプや関連消耗品に必要なすべての開発，検証，テスト活動を行っている。Mainbridgeは、FDAの承認を得るために、2024年上半期に510(K)計画を提出すると予想している。私たちとSandozは開発コストを折半するだろう。

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また，スミス医療社は，2028年からCADD Legacyポンプの支持を停止し，曲プチニブの静脈内注入に用いると発表した。スミス医療社のCADD−Solis輸液ポンプはCADD Legacyポンプの代替品として決定されており，患者はCADD Legacyポンプの使用を停止した場合にCADD−Solisポンプを使用することができる。

L606

2023年6月、我々はPharmosa生物製薬会社(“Pharmosa”)と許可協定を締結し、この協定に基づき、北米でL 606の開発と商業化の独占的許可を得、L 606は吸入徐放製剤であり、現在PAHとPH−ILDの治療の臨床試験評価を行っている。L 606は、我々のパイプラインの補完であり、製品構成を改善することによって患者の生活を改善するための革新的な治療案を提供することをさらに促進する

L 606は、現在の吸入製品よりも低い頻度で服用する患者に潜在的な実質的な利点を提供し、より低いピーク曝露で耐性を改善し、次世代ネブライザーを介して迅速に投与する。L 606は、睡眠時間を含む24時間以内の同種の最良のトリプテニブ曝露を提供することができ、これは、より良い治療効果、耐性、および患者の結果に変換することができる。リポソームは肺投与システムとして，薬物の治療効果を高め，全身副作用を減少させる可能性が報告されている。L 606懸濁剤は、制御された方法/速度で肺に徐々に放出することができるPharmosaの独自のリポソーム製剤を使用してTreprostinilを被覆する。この制御は、より長い時間で最適な薬物曝露を達成し、気道への局所刺激を減少させるために、薬物放出を調節することができる

L 606には6種類の異なる用量強度の使い捨てボトルがあり，包装は14本がスズ箔袋に入っており，1週間の薬物供給に相当する。L 606は、L 606吸入システム(メッシュ振動ネブライザー)と共に投与される。毎回治療前に、L 606安瓶を開け、懸濁液をL 606霧化吸入薬室に転入した。L 606配合吸入器は、電子、軽量、ほぼ無声のメッシュ振動ネブライザーからなり、呼吸駆動知能技術および患者の正常な呼吸モードを使用して、2分未満の時間で用量を提供することができる。振動篩技術は、L 606配合の微細粒子エアロゾルを生成する。Pharmosaは、L 606が異なる製造業者によって提供される装置と共に使用できることを臨床的に証明しており、これは、予期される用量を変更することなく、患者の装置体験を改善する選択を提供する

505(B)(2)登録経路でL 606を開発する予定です。米国食品医薬品局は、Pharmosaおよびその後2023年12月にLiqudiaとの会議で、PAHおよびPH-ILDを治療するためのL 606の登録要件は、(I)健康ボランティアの第1段階研究における霧化TYVISOに相当するバイオアベイラビリティ、(Ii)PAHおよびPH-ILD患者における開放ラベル研究の短期および長期安全性データ、および(Iii)PH-ILD患者における単期3期プラセボ対照試験の有効性を提供する臨床データを含むべきであることを確認した

比較可能なバイオアベイラビリティはPharmosaがアメリカの1つの臨床研究単位で行った第1段階ランダム二部分研究で確定した。単剤L 606，51μgとTYVO，54μgの全身曝露を比較した。L 606の全身曝露(AUCinf)は同用量のTyvesoと同様にピーク血漿濃度(Cmax)が有意に低下し，L 606のピーク血中濃度(Cmax)はTyvesoより約7.3倍低かった。L 606は，単回投与後血漿濃度を12時間に延長し，投与頻度を1日2回，または12時間ごとに減少させることを支持していることを示している。トリプチニブのピークと総曝露量は用量の増加とともに増加した

著者らは現在米国で開放ラベル研究を行い、60名ものPAH患者とPH-ILD患者におけるL 606の安全性を評価し、これらの患者はTyveso(ネブライザー或いは乾燥粉末吸入器)からPAH単純にプロスタサイクリンを使用する患者に移行している。2024年1月までに、3分の1以上の患者が開放ラベル試験に参加し、その中には、1日4回の呼吸25~27回のTyvesoに相当するL 606の1年以上の使用に成功した患者が含まれている。私たちは開放ラベル研究が2024年に全面的に統合されると予想している。著者らは2024年末にPH-ILDに対する全世界プラセボ対照治療効果の研究を開始しようとしている。

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印刷技術

我々の独自の印刷粒子工学技術は、粒子の大きさ、三次元幾何学的形状、化学成分を正確に制御することで、高度に均一な薬物粒子を設計し、製造することができる。粒子のこれらの物理的および化学的パラメータを制御することによって、Printは、薬物放出時間の延長、薬物負荷量の増加、より便利な投与経路、新しい組み合わせ製品を創造する能力、貯蔵および安定性の増強、および不良副作用の可能性を含む候補製品において理想的な薬理利益を設計することができるようにする。私たちの印刷技術は広範な治療領域、分子タイプ、投与経路、および新型或いは模倣製品に応用できると信じている。私たちが薬物粒子を製造するための製造設備と材料は独自であり、私たちの特許の組み合わせと商業秘密技術によって保護されている。

YUTREPIAはPrint技術を用いて肺深部投与を増強する乾燥粉末薬物顆粒を生産した。YUTREPIA薬物粒子の大きさは均一(~1μm)、形状は均一であり、エアロゾル化と肺深部沈着を増強するように設計されている。体外研究により、大きさと形状の一致性は著者らが吸入した顆粒が比較的に少ない沈着で上気道中に標的で肺部に輸送できることを表明した。この乾燥粉末製剤は吸入後に自由に流れる粒子に霧化し，低作用力の吸入器の使用を可能にする。次の図はYUTREPIAを，左図は粒子間の大きさと形状整合性を示し，右図はそれらの三葉形を示している

発展、規制、ビジネス戦略

心肺薬物開発における我々の専門知識の応用と，我々の独自印刷技術の優位性を利用して一連の薬物を開発·商業化する予定である。私たちの印刷技術は広範な治療領域、分子タイプ、投与経路、および新型或いは模倣製品に応用できると信じている。これまで、FDA承認を含む有効な薬物成分(“原料薬”)の改善と差別化された医薬製品の開発に焦点を当ててきたが、これらの薬剤は既定の有効性と安全性を有しており、これらの薬剤は505(B)(2)規制経路の資格に適合しており、米国で上場承認を求めることができると考えられてきた。505(B)(2)規制経路は資本効率を有し、承認時間を短縮する可能性があるが、この規制経路に関連するいくつかのリスクの制約を受けている。もし私たちの候補製品が市場の承認を得たら、私たちは自分であるいは他の製薬会社との協力や許可を通じてアメリカで商業化することを計画しています。米国以外では、地域の専門知識を持つ製薬会社と協力し、候補製品の規制承認と商業化を求める可能性がある

我々は，計画要求に応じて，内部能力と外部契約製造組織(“CMO”)を組み合わせて我々の候補製品を生産する予定である.例えば，我々の現在の計画はPrint Technologyを用いてYUTREPIAの乾燥粉末製剤を内部で生産し，CMOに

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YUTREPIA完成品を商業規模で生産、包装、流通する。対照的に、L 606は、Pharmosaによって提供される独自の処方方法を使用してCMOによって独占的に製造されることが計画されている。

まずPAHやPH−ILDの治療におけるわれわれのビジネス努力を米国市場に集中させる予定である。著者らは現在的確なTreprostinil注射剤販売チームを雇用し、アメリカでPAH治療に参与する医師、及びTreprostinil注射剤の流通と精算に参与する肝心な利益関係者を呼びかけている。戦略的には，最終的に承認されれば，この分野でのビジネス存在はYUTREPIAを効率的に発売し，既存の関係を利用して，PAHとPH−ILD患者の支援に取り組んでいる会社としての名声をさらに検証することができると信じている。我々のビジネス努力はPAHとPH-ILDセンターの高度に集中した目標市場、及び治療を許可する高度な処方者に集中している。これらの看護場所の医師コールポイントには、心臓病の専門家、肺科医、および彼らの支持者が含まれるだろう。承認されれば、私たちの専門現場チームや他の支援機能(例えば、医学連絡員や精算専門家)を通じてYUTREPIAを効果的に商業化し、私たちの製品に関する科学、医療、医療経済情報を正確に伝えることを支援できると信じています。

製造と供給

私たちはノースカロライナ州モリスビルの45，000平方フィートの施設で運営しています。そこで私たちは印刷粒子製造ラインを用いて工程薬物粒子を設計、調製と製造し、研究開発、分析開発、品質管理と金型テンプレートを生産し、私たちの生産過程を実現することを含む支援活動を展開します。著者らの3つの印刷粒子製造ラインはISO 7級クリーンルームに位置し、適用されたISOと現在の良好な製造規範(CGMP)の空気品質と環境要求に符合している。我々の現在の生産ラインは規模があり，必要な材料を生産して臨床試験を支援することができ，承認されればYUTREPIAの初歩的なビジネスニーズがある

FDAは2021年8月，ノースカロライナ州モリスビルにある我々の工場の現場承認前検査(PAI)を完了し，YUTREPIA NDAの審査に関連している。5日間のPAI終了時には，483の検査意見は何も発表されなかった。これはFDAによるモリスビル遺跡の最初の検査だ。私たちは契約製造業者を利用して、臨床と商業用途のために、私たちの医薬製品の生産と包装を完成した

私たちは、私たちの候補製品で使用される活性医薬成分を含むYUTREPIAの商業在庫と臨床用品を提供する第三者サプライヤーとCMOに依存している。例えば，我々は現在独占サプライヤーLGM PharmaとLLCにYUTREPIAの活性薬物成分Treprostinilを供給しており，我々は現在YUTREPIAを管理するためのRS 00 Model 8 DPIを独占サプライヤーPlattiape S.p.A(“Plattiape”)に提供している。私たちはまた、YUTREPIAのパッケージとパッケージサービスを提供する唯一のサプライヤーLonza Tampa LLCに依存しています。もし私たちがYUTREPIAの最終マーケティング承認を得たら、私たちは時々第三者CMOに依存して商業規模で製造、包装、流通して、私たちが供給しているYUTREPIAの一部または全部を販売するかもしれない。

Treprostinil注射剤の供給は著者らのパートナーSandozが直接管理し、彼はANDAを保留し、在庫を管理し、製品販売の毛収入を記録した。Sandozはサプライチェーン全体の製造業者か、契約者だ。我々は定期的にSandozと協力し，Treprostinil注射の需要と現場観察に基づいて，適切な在庫生産と管理を計画している。また，我々はすでに製造パートナーの成都と契約を締結し，CADD−MS用RG 3 mLキットを供給している^®3(MS-3)非臥床輸液ポンプであり、トリプチニブを皮下注射することができる。また，曲プチニブを注射するためのポンプは現在スミス医療社が製造しており，スミス医療会社とは何の契約関係もなく，2025年1月1日までCADD−MS 3ポンプを支援していくことで合意しただけである。SandozとMainbridgeと合意し，皮下注射曲プチニブのための新しいポンプを開発した。

L 606は、Pharmosaによって提供される独自のリポソーム製剤方法を使用してCMOSによって独占的に製造される。許可協定によると、PharmosaはL 606の臨床と商業供給を生産し、Liqudiaが冗長なグローバル·サプライチェーンを確立することを支持する。L 606を管理するためのネブライザーは、第三者によって製造されるであろう。私たちはL 606計画で使用される噴霧器のいくつかのオプションを評価し続けている。

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私たちの協力と許可協定は

Pharmosaライセンス契約

2023年6月、Pharmosaとライセンス契約を締結し、これにより、北米で開発·商業化されたL 606の独占許可を得た。これは、吸入型徐放製剤トリプチニブであり、現在PAHおよびPH−ILDを治療する臨床試験中であり、北米以外の多くの国でこのようなライセンス製品(ただし商業化されていない)を製造、開発、使用する非独占的許可(“Pharmosaライセンス契約”)を取得している。

Pharmosaライセンス契約の条項によると、北米におけるL 606の開発、規制、ビジネス活動を担当します。Pharmosaはそのグローバルサプライチェーンを通じてリポソーム製剤の臨床と商業供給を生産し、冗長なグローバルサプライチェーンの構築を支持する。これらの独占的権利を考慮して，Pharmosaに1000万ドルの前払い許可料を支払い，PAHとPH−ILD適応に関する潜在開発マイルストーン支払いをPharmosaに3000万ドル，潜在販売マイルストーンを1.85億ドル，L 606の純売上高の2段階低い2桁の特許権使用料を支払った。Pharmosaはまた、PAHおよびPH−ILDの後に承認された各追加の適応およびライセンスによって承認された各追加の製品のために1000万ドルのマイルストーン支払いを受ける。Pharmosaがパートナーを求める場合、私たちはまた、Pharmosaライセンスプロトコルに規定されているいくつかの条件を満たす場合に、L 606の開発および商業化の優先権を欧州および他の地域で交渉する。

Pharmosaライセンス契約に署名するとともに，Pharmosaと資産譲渡プロトコルを締結し，このプロトコルによりPharmosaはその実物材料在庫を譲渡する.

サントス昇進協定

Liqudia PAHは2018年8月1日にSandozと普及協定を締結し、2020年5月8日、2020年9月4日、2022年11月18日と2023年3月10日に修正を行い、この協定はLiqudia PAHをSandozを適切に使用するTreprostinil、Treprostinil注射剤を独占的に招聘し、普及協定の中でこれを“製品”と呼び、米国のPAHの治療に用いられ、その公地、領地、財産、軍事基地を含む。Liqudia PAHはSandozと共同でトレプスティーニ注射の商業戦略を研究し、ポンプおよびカートリッジを含む製品を管理するために使用可能な医療機器を識別、製造、開発した。Sandozは製品のすべての権利と製品に対するすべての権利を保持する。Sandozはこの製品のANDA保有者である.ANDAの保有者として、Sandozは、FDAまたは任意の他の規制機関との任意の規制コミュニケーションを含むFDAの規制およびヘルスケア法律を遵守する責任がある。

促進プロトコルによれば、Sandozは、Treprostinilの仕様、生産および供給、流通、および将来の発展、Treprostinilに関連する規制提出およびFDAとの相互作用、必要なすべての規制承認を維持すること、製造、販売または普及に関連する事項についてFDAまたは他の規制機関に報告すること、例えばTreprostinilに関連する任意のセキュリティイベントを報告すること、内部審査および適切と考えられる場合にLiqudia PAHによって開発された宣伝材料を承認し、FDAの処方薬普及オフィスに報告を提出すること、有害事象報告を含む安全活動を処理すること、およびTreprostinilの任意のリコールを開始し、管理することを含む責任を保持する。

Liqudia PAHの活動と義務は、Treprostinilの販売とマーケティング活動を含む販売促進と非販売促進活動、医療専門家を招いて諮問委員会に参加すること、Sandozの書面承認を事前に得て、FDAの承認に符合するラベルと適用法律のマーケティングと教育材料を作成すること、Treprostinilの安全性、製品苦情または報告の欠陥に関する不良事件報告や監督管理照会に関する政府当局の通知、およびラベル外医療情報の提供を自発的に要求すること、医師支払い法に基づいて規定された透明性と報告義務を履行するためのSandozにあるデータと情報を提供することを含む“普及協定”による規制事項に関連する。普及協定の下で展開された活動に関する適用法律を遵守する；コンプライアンス計画とメカニズムを構築し、Liqudia PAH政策に違反するいかなる行為も開示する

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Sandozにそのコンプライアンス活動の年間報告と証明を提出し、Sandozの監督と参加の下で、保健活動を管理する交渉と手配を管理する。

普及協定によると，SandozとLiqudia PAHはMainbridgeとの合意にも同意し，皮下注射曲プチニブのための新しいポンプを開発した。Mainbridgeとのプロトコルについては，SandozとLiqudia PAHはすべての開発コストとマイルストーン支払いを折半することに同意した.

Liqudia PAHは2018年8月1日にSandozに1000万ドルの初期支払いを支払い、Sandozが2018年8月3日に9000個の百万単位の製品を発表することに成功した後、Liqudia PAHはSandozに1000万ドルを追加的に支払い、普及協定で想定されている活動を展開する権利のさらなる対価格として、一部の“純利益”を獲得した(拡張協定の定義参照)。Liqudia PAHは、2028年12月31日までに、(I)5億ドル以下の総純利益部分について、Liqudia PAHが全ての等純利益の50%を得ることと、(Ii)総純利益が5億ドルを超える部分については、Liqudia PAHが全ての純利益の75%を得ることとを含む。2028年12月31日以降、Liqudia PAHに割り当てられた純利益部分は、以下の通りである：(I)2028年12月31日までの純利益総額が5億ドル未満であれば、Liqudia PAHは全純利益の50%を獲得し、(Ii)2028年12月31日までの純利益総額が5億ドル以上であれば、Liqudia PAHは全純利益の75%を得る。

普及協定は2032年12月31日に満期になるが、一定の契約期間が必要である。Liqudia PAHおよびSandozは、まだ治癒されていない重大な販売促進協定違反、製品の上場承認の完全な撤回、または他方の破産、再構成、清算、または引継ぎ手続きのようないくつかの慣用的なイベントのために販売促進協定を終了する可能性がある。さらに、Sandozが以下の場合、単一の第三者から100%の製品を調達する場合、いずれか一方は、現在の期限後の任意の時間に、(A)第三者との供給プロトコルの満了、および(B)Sandozの商業的に合理的な努力の後、供給プロトコルの終了後12ヶ月以内に第三者または他の第三者から製品の供給を継続することを保証することができないことを他方に書面で通知することができる。前年度の純利益が500万ドルを下回った場合、Liqudia PAHとSandozもそれぞれ90日以下の書面通知で普及協定を終了する権利がある。

任意の12ヶ月のカレンダー年度の純利益がカレンダー年間の純売上高の10%以下である場合、Sandozは、任意の12ヶ月のカレンダーの終了後90日以下の書面通知で“販促契約”を終了することができます提供, しかし、(X)純利益または利益率が例年のいずれかの一時的なイベントまたは状況の悪影響を受け、(Z)共同指導委員会が、利益率が不足している場合には、次の例年に継続することが不可能であると判断した場合、Sandozは、この場合、普及協定を終了してはならない。SandozはLiqudia PAHの制御権が変化した場合にプロモーションプロトコルを終了することも可能である.

任意の12ヶ月のカレンダー年度が終了した後、カレンダー年度の純利益シェアがカレンダー年度の製品に関する運営費用以下である場合、Liqudia PAHは、90日以下の書面通知で“普及協定”を終了することができる提供, しかし、もし(X)製品に関連する純利益或いはその運営支出がこの例年に臨時事件或いは状況によって不利な影響を受け、及び(Z)連合監督委員会が次の例年、Liqudia PAHが占めるべき純利益シェアがこの製品に関連する運営支出よりも引き続き少ない可能性がないことを確定した場合、Liqudia PAHは普及協定を終了してはならない。

ノースカロライナ大学教会山校

2008年12月、私たちは、私たちの印刷技術の初期革新に関連するいくつかの特許権および技術(“ノースカロライナ大学許可”)を使用するために、ノースカロライナ大学教会山校(“ノースカロライナ大学”)と改訂および再署名の許可協定を締結した。ノースカロライナ大学の許可条項によると、私たちは私たちの薬物製品のこのような特許権と技術に対する独占的な許可を持っています。UNCライセンスは、私たちに技術再許可の権利を付与し、許可された特許権について提起された、または私たちが提起した任意の侵害クレームに対する訴訟を制御する。私たちは起訴とメンテナンスも担当しています

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特許と特許出願。このような届出と起訴はノースカロライナ大学がノースカロライナ大学の名で行われるが、私たちの支配下にある。

UNCライセンスによれば、私たちは、UNCライセンスによってカバーされる技術または特許権を使用する任意の製品の製造、使用または販売、およびUNCライセンスによって付与された再ライセンス契約の下で権利がカバーされる任意の製品の販売に対して、UNCライセンスによって付与された再ライセンス契約の下で権利がカバーされる任意の製品の販売に対して、当社の医薬品製品のすべての純売上に相当する下位桁パーセントに相当するUNC印税を支払う必要がある。ノースカロライナ大学の許可証によると、ノースカロライナ大学が受け取った印税以外のいくつかの費用を支払う必要があります。これらの費用はノースカロライナ大学の再許可の知的財産権に帰することができます。ノースカロライナ大学がノースカロライナ大学から私たちが許可した特許を購入して維持する費用も補償します。2017年11月から、我々は、我々のUNCライセンスに関連するすべての実質的なマイルストーンを満たしていますが、UNCライセンスの有効期間内に継続されている半年度および年次報告に基づくマイルストーンは除外します。UNCライセンスは，(I)特許権に含まれる最後の満期特許が満了したときに満了するか，又は(Ii)当該特許権に特許が満了していない場合は，2028年12月に満了する。

私たちは事前に書面で通知された指定期限内にノースカロライナ大学の許可証を終了する権利があります。場合によっては、UNCは、特許使用料または他の支払いが時間通りに支払われていない場合、またはUNCライセンスの条項に従って再許可を行っていない場合を含むUNCライセンスを終了する可能性がある。UNCの許可が終了した時、私たちは終了時に満期になったいかなる印税義務を支払わなければならない。

艾瑞製薬

我々はAerie PharmPharmticals，Inc.に印刷技術を独占的に許可しており，同社は2017年に我々が2013年に設立した実体Envisia Treateutics，Inc.の資産の大部分を買収し，小分子や生物眼科療法の設計と商業化に用いている。2022年11月、エルコンは眼科製薬分野におけるエルコンの地位を強固にするためにAerie PharmPharmticalsの買収を完了し、Aerieの印刷物使用の直接許可証を保持した。

グラクソ·スミスクライン

2023年3月、私たちはGSKとの以前の合意の代わりに、グラクソ·スミスクラインと研究許可協定(“GSKライセンス協定”)を締結した。グラクソ·スミスクライン許可協定によると、当社はグラクソ·スミスクラインに非独占·再許可不可(連属会社を除く)、印税免除の許可を付与しており、我々の印刷技術は現場と地域内でGSK分子吸入剤製剤の臨床前研究と臨床前開発のみに用いることができる(資本化条項はGSK許可協定の定義を参照)。当社およびグラクソ·スミスクラインは、独自技術(GSKライセンスプロトコルの定義を含む)を含むすべての発明、発見および他の事項をそれぞれ所有および保持し、GSKライセンスプロトコル日にその所有または制御された、またはGSKライセンスプロトコルから独立した関係者またはその代表的な発明または買収されたすべての知的財産権を有するであろう。

Liqudiaは、いくつかの確認されたグラクソ特許分子に加えて、指紋を任意の吸入製剤に適用することができる。新しい協定の条項によると、グラクソ·スミスクラインは、印刷物を臨床的または商業的目的に使用する前に、許可証の拡大を求めることが求められる。

以前に終了しない限り、GSKライセンスプロトコルは、(I)Liqudia Technology(GSKライセンスプロトコルの定義参照)内の最後の満了有効宣言(GSKライセンスプロトコルの定義参照)、および(Ii)それによって生成されたすべての印刷改善(GSKライセンスプロトコルの定義参照)およびLiqudiaノウハウ(GSKライセンスプロトコルの定義参照)が公有領域内にあるまで、有効に継続されるであろう。グラクソ·スミスクラインは少なくとも三十日前に当社に契約終了を書面で通知することができます。GSK許可プロトコルは、一方が他方の重大な違約によって終了することもできるが、通知および救済条項を遵守するか、または他方が倒産した場合に終了する必要がある。グラクソ·スミスクライン許可協定では、双方はこのような取引について慣用的な陳述と保証を行い、賠償面を含むが賠償に限定されない慣用契約に同意した。

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知的財産権

著者らの候補製品の独自性質と保護、それらの使用方法及び著者らの候補製品を支持するプラットフォーム技術は著者らが迅速に新薬を開発と商業化する商業戦略の重要な構成部分であり、これらの新薬は重大で満たされていない医療需要領域を満たしている。

私たちの政策は、私たちのいくつかの特許技術、発明、改善、および私たちの業務の成長および保護に重要な候補製品をカバーする米国、国際、およびいくつかの外国特許出願を提出することによって、私たちの特許候補製品および技術の特許保護を求めることです。私たちはまた、ビジネス秘密、技術的ノウハウ、商標、および契約制限の組み合わせによって、私たちの業務が特許保護から保護されているか、または特許保護が不十分または適用されていないと思う側面を保護します。

私たちの成功は、私たちの候補製品のために特許および他の保護を獲得し、維持する能力にある程度依存し、技術、発明およびノウハウを可能にし、これらの特許を保護し、実行し、私たちの商業秘密および商標の固有の性質を保護し、第三者が効果的かつ実行可能な特許および他の固有の権利を侵害することなく、私たちの業務を運営する能力に依存する。可能な場合には、私たちは候補製品のために物質組成特許及び使用方法特許を出願します。私たちはまた、私たちの独自印刷ミクロンとナノ粒子製造技術をカバーする特許を申請している。

私たちは、私たちの独自技術プラットフォームおよび私たちの候補製品に関連する特許およびアプリケーションの所有者または独占ライセンス所有者であり、これらおよび私たちの他の候補製品および技術開発のための追加の特許保護を求めている。

私たちの特許の組み合わせでは、全部で156件の特許と出願中の特許があり、これらの特許は私たちの印刷技術と開発中の医薬製品を保護しています。2023年12月31日現在、私たちは米国の20件の特許と外国司法管轄区の41件の特許の唯一の所有者であり、米国、ヨーロッパ、日本、その他の管轄区域に臨時特許出願を含む他の9つの保留特許出願である。私たちが独占的に所有している特許と特許出願に加えて、私たちの特許の組み合わせは、76個の特許と10個の第三者が付与した特許出願を含む。2023年12月31日現在、ノースカロライナ大学から19件の米国特許および52件の外国特許への世界的な独占許可、および米国または選択された外国司法管轄区における他の3つの特許出願を有している。ノースカロライナ大学から許可を得た特許の組み合わせのうち、5つは私たちが共同で所有している。また、2023年12月31日現在、Pharmosa Biopharmのグローバル独占許可を取得し、2つの米国特許と2つの外国特許と、米国または選定された外国司法管轄区における他の8つの特許出願を取得した。YUTREPIAは米国で発行された20件の特許によって特別に保護されており，その中で最も寿命の長い特許は2037年に満期となる。

私たちは複数のアメリカの商標登録を持っていて、多くの保留商標申請を持っている。連邦登録商標の発表は覆すことのできる商標所有権推定を作成した；しかし、それは商標使用の一部またはすべての分野で最初に商標を使用したと主張する他の人から疑問視された。連邦登録商標がタイムリーに維持され、継続され、商標として正しく使用される限り、連邦登録商標は永久生命力を有するが、第三者が優先的または混同して使用を要求する場合、第三者は商標のキャンセルを求める権利がある。私たちは私たちの特許と商標が価値があると信じて、私たちの製品をマーケティングする上で一定の利益を提供してくれるだろう。

競争

製薬業の競争は激しく、迅速かつ重大な技術変革の影響を受け、特許製品の価値を強調した。私たちの技術と経験は私たちに競争優位を提供してくれると信じていますが、私たちの競争相手は大型多国籍製薬会社、古いバイオテクノロジー会社、生物製薬会社、後発薬会社などの組織を含んでいます。私たちの多くの競争相手は、より多くのビジネス資源、より多くの研究開発者、およびより広範なマーケティングと製造組織のような、私たちよりも多くの財務および他の資源を持っている。したがって、これらの会社が上場承認を得る速度は私たちより速いかもしれません。彼らの製品を販売し、マーケティングする上でもっと効果的かもしれません。規模が小さいか早い段階にある会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり、特に大手成熟会社との協力で手配されている。

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我々が開発と商業化に成功した任意の候補製品は，既存の療法や将来出現する可能性のある新しい療法と競争するであろう。私たちの競争相手は独占的な基礎の上で開発、買収に成功するかもしれませんが、私たちが現在開発しているか、あるいは私たちが開発している可能性のある製品よりも効果的で安い技術と薬物製品があるかもしれません。これは私たちの製品を時代遅れにし、競争力を欠いてしまうかもしれません。我々が開発·商業化したどの製品も，治療効果，安全性，管理·交付の利便性，価格，政府や他の第三者支払者が精算できるかどうかをもとに競争することが予想される。著者らはまた、合格者の募集と維持、臨床試験場所の確立と臨床試験中の患者登録の確保において競争に直面し、そして適切なパートナーを探して、私たちの目標商業市場で任意の承認された製品を商業化することを助けることを望んでいる。

多環芳香族炭化水素の競争

著者らはPAH治療の製品と開発計画に対して、いくつかのすでに許可されたプロスタサイクリン経路、一酸化窒素経路とエンドセリン経路に対する薬物と競争を展開した。また、我々の製品の商業化中に承認される可能性のある競争相手が新たな行動メカニズムを開発し続けることを期待している。臨床的に検証された各経路についての薬剤は、PAH患者を治療するために単独でまたは相互に使用することができる。Treprostinil注射剤やYUTREPIAのようなプロスタサイクリン経路に対する薬剤は、通常、異なる機序に対する経口療法に添加され、それらの使用は、定価や医療情報変化の影響を受ける可能性がある。具体的には、PDE-5阻害剤、例えば、連合治療会社が販売するタダラフィールおよびファイザー社が販売するシルデナフィルは、現在、タダラフィールおよびシルデナフィルの模倣薬と競合している。エンドセリン受容体アンタゴニストは、Actelion製薬株式会社(Actelion)が販売しているボセンタンやアミノブリセンタン、Gilead Sciences，Inc.によって販売されており、模倣バージョンのBosentanとAmbrisanと競合している。可溶性オルニチン環化酵素(SGC)刺激物質、例えばベイヤで販売されているRiociguatは、2013年にアメリカで承認されて以来増加している。

PAHとプロスタサイクリン標的治療の競争

プロスタサイクリン経路では，我々の製品は多環芳香族炭化水素において特定の製品と開発計画からの競争に直面しており，以下に述べる。

Treprostinil注射剤製品が直面している競争は，主に共同治療会社が販売しているブランドRemodlinの継続使用と，Teva，PAR製薬会社，Dr.C.Reddy‘s，Alembicから提供された他の後発薬Treprostinilによるものである。競合他社は非腸管プロスタサイクリン製品を販売する専門薬局や病院流通ルートで優先的な使用を確保しようとしているため，後発薬の価格は大幅に低下する可能性がある。他のプロスタサイクリン経路を利用した腸外薬物には腸外プロスタグランジンが含まれており，複数の会社で後発薬やブランド製品として販売されている。

共同治療会社は，ライフサイクル管理，第三者支払者とのマーケティングプロトコル，薬局福祉マネージャーなどの行動により，そのリーダーシップを強力に守り続けることが予想される。2021年2月共同治療会社はRemunityの商業化開始を発表しました^®再調整用ポンプ^®安定用量のRemodlin患者を開始または服用するための小型皮下ポンプを使用し、予め充填されたRemodlinキットを使用することができる。Remityポンプは防水ハウジングも有しており，現在Treprostiniを皮下輸送するためのCADD−MS 3よりも便利であると考えられる。2023年に共同治療会社はRemoPro計画を中止し，Remodlinのプロドラッグ形式であり，現在皮下Remodrinに関連している部位痛を減少させる可能性がある。しかしながら、共同治療会社は知的財産権を有しており、これはプロドラッグを使用して製品プロファイルを改善することをもたらす可能性がある。同様に、共同治療会社の元パートナーCorsair Pharmaは、輸液ポンプに匹敵する連続的かつ安定な血液トラプチニブレベルを提供することを目的としたプロドラッグおよび経皮パッチを開発している。

トリプチニブ製品を持続的に注入する以外に、トラプチニブ注射剤の使用はオレンニトロアミンを含むプロスタサイクリン経路中の他の経口製品からの競争に直面する可能性がある^®共同治療会社とUptraviによって販売されています^®Janssen製薬/Actelionによって販売される選択的IPアゴニスト。これらの経口製品は，患者の疾患進展の早期であるにもかかわらず，輸液製品よりも便利であると考えられている。

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PAHでは，系統投与治療も現地化，吸入治療と競合している

経口治療や非腸管治療に加え，PAHを治療する製品は，現在発売されているか，臨床開発中であるか，以下の吸入性プロスタサイクリン類似体療法からの競争に直面することが予想される。

新しい作用機序は将来的に吸入トリプチニブと競合したり、共同で使用される可能性もある

開発の後期段階では，様々な研究におけるPAH療法もあり，患者に利益を与える可能性のある新たなあるいは臨床的検証の作用機序(MOA)を目指している。これらの薬剤の一部または任意の承認は、治療モードを変更し、トラプチニブ製品およびプロスタサイクリン経路全体の利用に影響を与える可能性がある。新たなMOAはPAHの疾患進展を緩和あるいは逆転させる可能性があり，患者の生命の延長とTreprostilによる治療の潜在的治療可能群の増加により純影響を与え，診断の流行人口を増加させる可能性が考えられる

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PH−ILDにおける競争

PAHと異なり，PH−ILD患者の治療では，競合製品とMOAからの競争は少ない。吸入トラプチニブは唯一承認された治療法と投与経路である。2021年4月、TyvesoはFDAによってPH-ILD患者を治療する唯一の薬剤であることがFDAによって承認されたと発表した。ティワソDPIはPH−ILDの治療にも用いられている。InsmedはPH−ILDの小型開放ラベル研究を行っており，この患者群の明らかな満足されていない需要を考慮して，他の計画で試験を開始する予定である。

人力資本

2024年3月1日現在、私たちは136人の受給従業員と9人の小時間労働者を雇用し、そのうち144人はアメリカに位置し、1人はドイツに位置している。私たちは従業員たちと集団交渉合意に到達しなかったし、何の中断も経験しなかった。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。

私たちの未来の成功は、私たちが高技能従業員を引きつけ、維持し続ける能力に大きくかかっていると信じている。私たちは従業員に競争力のある給料とボーナス、株式機会、持続的な学習と成長を支援する発展計画、医療保健、退職計画、有給休暇を含む彼らの生活のあらゆる福祉を促進する穏健な雇用プランを提供する。私たちの成功は私たちのグループの多様性と公正で包容性に対する私たちの約束に大きく根付いている。私たちは様々なレベルの多様性を重視する。

施設

当社の本社はノースカロライナ州モリスビルにあります。2026年10月31日に満期になった賃貸契約によると、約45，000平方フィートの空間があり、レンタル契約をさらに5年から2031年10月31日まで更新することを選択することができます(改訂されました)。この場所の主な用途は一般事務室、実験室、研究開発と軽工製造である。私たちは私たちの施設が私たちの現在の必要性を満たすのに十分だと信じている。しかし、私たちは必要に応じて私たちの成長に適応するためにもっと多くの空間を求めるつもりだ。

企業情報

私たちは2020年6月17日にデラウェア州で登録設立された。私たちの主な実行事務室はノースカロライナ州モリスビル27560号デイビス通り419号Suite-100にあります。私たちの電話番号は(919)328-4400です。こちらのサイトはwww.iquidia.comです。当サイト上の情報または当サイトを介してアクセス可能な情報は、本Form 10-K年次報告書に引用的に組み込まれることはありません。このような情報は、Form 10-K年次報告の一部として、または私たちの普通株を購入するかどうかを決定する際に考慮されてはいけません。本年度報告および我々が1934年の証券取引法(以下、“取引法”)に基づいて提出したすべての文書は、Form 10-K年次報告、Form 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告、およびこれらの報告の任意の改正を含み、これらの資料を米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に提出または提供した日に、我々のサイトを通じて無料で取得することができる。公衆は米国証券取引委員会のウェブサイトwww.sec.govでこのようなファイルを見ることもできる。

政府の監督管理

政府規制と製品審査

アメリカ連邦、州と地方の各レベル及びその他の国の政府当局は、私たちが開発している製品の研究、開発、テスト、製造、(製造変更を含む)、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、販売促進、広告、流通、マーケティング、輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行っている。米国や外国で規制の承認を受ける手続きや、その後適用される法規や条例の遵守には、多くの時間と財力が必要だ。

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アメリカの薬物開発プロセスは

米国では，FDAは米国連邦食品，薬物と化粧品法(FDCA)とFDAの実施条例に基づいて薬物を規制している。

製品開発過程，承認過程又は承認後のいずれかの場合，出願人が適用される米国の要求を遵守できない場合には，行政又は司法制裁を受ける可能性がある。これらの制裁には、FDAの未解決申請の承認拒否、承認撤回、臨床棚上げ、命名されていないまたは警告状、製品のリコール、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還、返還、または民事または刑事罰が含まれる可能性がある。FDAが米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

テストと承認過程には大量の時間、精力と財力が必要で、私たちは直ちに私たちの製品候補製品を承認するかどうかを確定することができません。

開発する候補薬が決定されると，臨床前試験段階に入る。臨床前試験は製品の化学、毒性、調合と安定性の実験室評価、及び動物研究を含む。スポンサーが人体で候補製品を試験し続けるためには，臨床試験を行うためにINDを提出しなければならない。

INDスポンサーは、臨床前試験の結果を、生産情報、分析データ、および任意の利用可能な臨床データまたは文献と共にINDの一部としてFDAに提出しなければならない。スポンサーは合意を含めなければなりません

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初期臨床研究の目標，安全性モニタリングのためのパラメータ，および初期臨床研究が治療効果評価に適していれば評価すべき有効性基準を詳細に説明した。IND提出後も，いくつかの臨床前試験が継続される可能性がある。INDはFDAが受領した30日後に自動的に発効し、FDAが提案された臨床研究に対して懸念或いは問題を提起しない限り、30日以内に研究を臨床に保留する。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床研究が開始される前に未解決の問題を解決しなければならない。安全考慮または規定に適合しないために、FDAはまた、臨床研究の前または間の任意の時間に臨床一時停止を強制的に実施することができ、特定の薬物カテゴリ内のすべての候補製品に対して臨床一時停止を強制的に実施することができる。FDAはまた、一部の臨床的保留を実施することができ、例えば、特定の持続時間または特定の用量の臨床研究の開始を禁止する。

GCP規定によると、すべての臨床研究は1人以上の合格研究者の監督の下で行わなければならない。これらの規定には，すべての研究対象が任意の臨床研究に参加する前に書面でインフォームドコンセントを提供することが求められている。さらに、任意の機関が任意の臨床研究を開始する前に、IRBは任意の臨床研究の計画を審査および承認しなければならず、IRBは少なくとも毎年継続的な審査および再承認を行わなければならない。IRBは他の事項を考慮するほか，臨床研究に参加する個人のリスクが最も低くなるかどうか，期待収益と比較して合理的であるかどうかを考慮する。IRBはまた、各臨床研究対象またはその法律代表に提供されなければならない臨床研究に関する情報および同意書を承認し、完成まで臨床研究を監視しなければならない。

各新しい臨床レジメンおよびレジメンの任意の修正は、FDA審査を提出し、IRBs承認を提出しなければならない。プロトコルは，臨床研究の目標，投与手順，被験者の選択と排除基準，および被験者の安全性を監視するためのパラメータを詳細に説明した。

いくつかの臨床試験に関する情報は，そのClinicalTrials.govサイト上で公開伝播するために，特定の時間枠で米国国立衛生研究院(NIH)に提出されなければならない。

ヒト臨床研究は通常3つの連続した段階で行われ、これらの段階は重複または合併する可能性がある：

臨床研究結果を詳細に説明する進展報告は少なくとも毎年FDAに提出しなければならず，安全報告は深刻かつ意外な疑わしい有害事象を発見するためにFDAと調査者に提出しなければならない。第1段階，第2段階，第3段階のテストはどの指定された期間でも成功できない可能性がある(あれば).FDA或いはスポンサーはいつでも様々な理由で臨床研究を一時停止或いは中止することができ、研究対象或いは患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む。同様に、ある臨床研究が委員会の要求に従って行われていない場合、またはその薬剤が患者が意外な深刻な傷害に関連している場合、委員会は、その機関による臨床研究の承認を一時停止または終了することができる。

FDAは研究薬物に関するコミュニケーションに制限を加えている。FDAは、調査を受けている用途について薬物の安全性または有効性を宣伝することを禁止し、企業が商業マーケティングおよび流通に使用されることを許可する前にそれを“商業化”し、臨床試験における製品に関する通信を他の方法で規制することを禁止する。米国食品医薬品局は薬品の“ブランドの貼り違い”を法律で禁止し確立している

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促進性と非促進性(教育，科学)コミュニケーションに関するルールと政策。医療保健専門家(HCP)、患者或いは患者-或いは疾病提唱者或いは提唱団体及び支払人との相互作用或いはコミュニケーションは、FDAのより厳格な審査を受けている。例えば、非販売促進宣伝の場合、FDAは、同業者レビューの転載本を伝播すること、独立した継続医学教育(CME)をサポートすること、および支払人との医療経済議論を含む、非販売促進、真および非誤解性の製品情報共有に特定および限られた便利さを提供する。競争の激しい環境の中で、開発中の製品に関する会社のコミュニケーションもより厳しい審査を受ける可能性がある。

臨床研究と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、製品の化学と物理特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて最終的に商業大量生産製品のプロセスを決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、その中で、メーカーは最終製品の特性、強度、品質、純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

アメリカの審査と承認の流れ

必要な臨床テスト、製品開発、臨床前研究と臨床研究の結果、及び製造過程の記述、薬物に対する分析テスト、提案のラベルとその他の関連情報を成功したと仮定し、新薬NDAの一部としてFDAに提出し、この製品の発売承認を要求する。

秘密保護協定を提出するには、限られた場合には免除を受けることができるにもかかわらず、相当な申請使用料を支払う必要がある。例えば、機関は、小企業またはその付属機関が審査の最初のヒト薬物申請を提出する申請料を免除するであろう。承認された守秘契約のスポンサーは計画の年間使用料も支払う必要があります。

また，2003年の“小児科研究公平法”(PREA)によると，新活性成分，新適応，新剤形，新投与レジメンまたは新投与経路のNDA申請(または申請の補充)は小児科評価を含まなければならない。そうである場合、提出された材料は、すべての関連する小児科亜集団において薬剤が主張する適応の安全性および有効性を評価するのに十分な小児科研究からのデータを含まなければならず、申請者が免除または延期されていない限り、安全で有効な各小児科亜集団に対する投与および投与をサポートする。PREAは成人や小児群で発生する疾患のために開発された製品にのみ適用され，一般に孤児薬物名を有する製品や非特許薬物のANDAには適用されない。

PREA要求に適合する薬品がマーケティング申請を提出する予定のスポンサーは初歩的な小児科研究計画(PSP)を提出しなければならない。FDAはすべての申請が薬物開発過程中にできるだけ早くPSPを提出することを奨励し、開発過程の肝心な時にFDAとこの計画を討論する。生命を脅かすまたは深刻な虚弱疾患のための製品については、申請者がIND前会議および第1段階終了会議でPSPを議論することを奨励する。このような疾患のために使用することを意図していない製品について、FDAは、スポンサーが第2段階末(EP 2)会議に提出され、PSPを検討することを提案する。最初のPSPは、研究目標および設計、年齢群、関連終点および統計方法、またはそのような詳細な情報を含まない理由を含む、スポンサー計画によって行われる1つまたは複数の小児科研究の概要を含まなければならない。FDAとスポンサーはPSPについて合意しなければならない。臨床前研究，早期臨床研究あるいは他の臨床開発計画から収集したデータから小児科計画の変化を考慮する必要があれば，スポンサーは合意した初期PSPに対する修正案を随時提出することができる。スポンサーは、小児科評価を延期する要求を提出するか、または小児科研究データを提供する要求および支援情報を完全にまたは部分的に免除することができる。FDAは、申請者の要求に応じて、データの提出を延期するか、または全部または一部の免除を与えることを許可することができる。FDAは、申請者の要求に応じて、データの提出を延期するか、または全部または一部の免除を与えることを許可することができる。スポンサーがPREAを守ることは重要であり，遵守しないことはFDAがこの点だけを考慮して薬物製品の誤ったブランドを考えてしまう可能性があるからである。

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FDAはまた、決定されたまたは疑われる任意の深刻なリスクを軽減するためにREMSの提出を要求する可能性がある。REMSは、制限された分配方法、患者登録、または他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師コミュニケーション計画、評価計画、および安全使用を確保する要素を含むことができる。

FDAは、それらが届出を受ける前に十分に完全であり、実質的な審査を行うことができることを確実にするために、提出されたすべてのNDAを審査する。FDAは申請を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合、申請を再提出し、追加情報を提供しなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。

FDAは、製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定するためにNDAを審査し、臨床前および臨床データの評価、提案されたラベル、CMCデータ、および製造プロセスおよび施設が適切な要件を満たし、適用法規に適合するかどうかの評価(cGMP要件および所望の規格下での製品の一貫した商業化生産の十分な保証を含む)を含む。多くのFDA者がNDAを審査する異なる側面を割り当てられ、審査過程に関連する判断力、裁量権、データ解釈を行使する。

FDAは、製品の製造、加工、包装および試験中に使用される方法、施設および制御措置が、その特性、強度、品質、および純度を確保および維持するのに十分な場合にのみ、NDAを承認することができる。

セキュリティ協定を承認する前に、FDAは、通常、製品を生産しているか、または生産する1つまたは複数の施設を検査する。

FDAは、その申請を承認すべきかどうか、どのような条件下で承認すべきかを決定するために、諮問委員会にNDAを提出することができる。諮問委員会は臨床医や他の科学専門家を含む専門家グループであり、FDAの要求時にアドバイスとアドバイスを提供する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を考慮するだろう。

さらに、NDAを承認する前に、FDAは、通常、提出された臨床データがGCPに従って作成されることを保証するために、1つまたは複数の臨床場所を検査する。

承認プロセスが長く困難であり、適用される規制基準に適合しない場合、FDAはNDAの承認を拒否する可能性があり、または追加の臨床前、臨床またはCMCデータまたは他のデータおよび情報を必要とする可能性がある。このようなデータや情報を提出しても，FDAはNDAが承認基準を満たしていないことを最終的に決定する可能性がある.臨床研究から得られたデータや他のタイプの支援データはつねに決定的ではなく，FDAは申請者が同じデータを解釈するように異なる方法でデータを解釈する可能性がある。

FDAが申請を評価した後、FDAは、審査期間が完了したことを示すために、承認書または完全な返信を発行する可能性があり、申請はまだ承認の準備ができていない。完全な返事は、一般に、申請の最終承認を保証するために満たされなければならない特定の条件を示す声明を含み、FDAが出願を再検討するために追加の臨床または臨床前試験が必要となる可能性がある。識別された欠陥は軽微である可能性があり、例えば、タグ変更が必要であり、重大である可能性もあり、例えば、追加の臨床研究が必要である。さらに、完全な返信状は、出願人がとり得る、申請を承認条件に置くための提案行動を含むことができる。完全な返信が発行された場合、出願人は、申請を再提出し、手紙で発見されたすべての不足点を解決するか、または申請を撤回するか、または聴聞を行う機会があることを請求することができる。

追加の情報が提出されても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。もしこのような条件がFDAの満足を得たら、FDAは通常承認書を発行するだろう。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。

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1つの製品が規制部門の承認を得た場合、この承認は、特定の疾患および用量に明らかに限定される可能性があり、または使用の適応が制限される可能性があり、これは、製品の商業的価値を制限する可能性がある。さらに、FDAは、いくつかの禁忌症、警告、または予防措置を製品ラベルに含めることを要求する可能性がある。さらに、FDAは、承認後の安全性および有効性をさらに評価するための第4段階の臨床研究を含む承認後の研究を要求することができ、商業化された承認製品の安全性を監視するためにテストおよび監視計画を要求する可能性がある。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認された製品のいくつかのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けることになる。

新薬申請

ほとんどの薬品は、革新製品の秘密協定(上述した)または非特許製品の簡略化された新薬出願またはANDAに基づいてFDAの上場承認を得る。ANDAに関連して、1984年に改正された米国の“薬品価格競争と特許期限回復法”(“ハッジ·ウェクスマン法案”)、FDCA修正案は、FDAが以前承認したブランド薬の模倣薬(このような以前に承認された薬物は上場薬とも呼ばれる)を提出し、承認したANDAのための法定手続きを確立した。市販薬物の安全性と有効性はすでにブランド会社(イノベーターと呼ばれることがある)によって確定されているため、FDAは新しい人体臨床試験を行って後発薬の安全性と有効性を確定することを要求しない。逆に、後発薬メーカーは通常、そのテスト製品と上場薬物の生物学的同等性の研究を要求されている。経口全身性薬物製品の生物学的同等性研究は、有効な薬物成分が薬物製品から血流に吸収され、作用部位で利用できる速度と程度を評価する。後発薬と市販薬物の吸収速度と吸収程度に有意差がない場合，生物学的同等性が確立された。局所抗真菌薬のような局所作用を含むいくつかの薬剤の場合、FDAは、特に吸収速度および/または吸収の程度が測定困難または不可能な場合に、生物学的同等性を証明するための他の手段を必要とする可能性がある。ANDAは、生物学的同等性データに加えて、特許認証および化学、製造、ラベル、および安定性データを含まなければならない。

第3の選択は、一般に505(B)(2)セキュリティプロトコルと呼ばれる特殊なタイプのセキュリティプロトコルであり、出願人が、既存の製品に対するFDAのセキュリティおよび有効性の調査結果に部分的に依存することができるように、またはその適用をサポートするために出版された文献である。505(B)(2)以前に承認された製品の新しいまたは改善された処方または新しい使用のための、新しいまたは改善された処方または新しい使用は、一般にFDAの承認に別の方法を提供する。第505条(B)(2)条は、出願人又は出願人のための研究ではなく、出願人のために必要な情報が少なくとも部分的に承認され、出願人が参照権を得ていない場合に、NDAを提出することを許可する。出願人は、承認製品に対するFDAによるいくつかの臨床前または臨床研究の結果に依存することができる。FDAはまた、承認された製品からの変更をサポートするために、追加の研究または測定を行うことを企業に要求する可能性がある。次に、FDAは、参照製品のラベル適応のすべてまたは一部が承認された新製品候補、および505(B)(2)申請者が求める任意の新しい適応を承認することができる。

薬物承認がセキュリティプロトコル(505(B)(2)セキュリティプロトコルを含む)によって求められる場合、出願人は、出願人のいくつかの特許または特許請求が出願人製品をカバーする第三者によって所有されているいくつかの特許をFDAにリストすることを要求される。NDAの承認後、薬物出願に記載されている各特許は、その後、FDAによって承認された治療同等性評価を有する医薬製品(“オレンジマニュアル”)で公表される。Orange Bookに記載されている薬物の模倣薬等価バージョンまたはOrange Bookに記載されている薬物に関する505(B)(2)またはNDAに関連する出願人は、(1)市販医薬製品を参照する特許情報がFDAに提出されていないこと、(2)提出された任意のこのような特許が満了しているか、(3)特許が満了する日、(3)特許が満了する日、Orange Bookに記載されている薬物の模倣薬等価バージョンまたはOrange Bookに記載されている薬物に関する505(B)(2)またはNDAの出願人のいずれかを承認するためにANDAを提出しなければならない。(四)特許が無効であり、強制執行又は製造、使用、販売が出願されていない医薬品を侵害しないもの。この最後の認証は第4段落認証と呼ばれる。第IV項の認証に関する通知は、認証対象となる特許の所有者及びANDA又は505(B)(2)号出願に示される承認された守秘契約の所持者に提供されなければならない。出願人はまた、記載された使用方法特許を証明するのではなく、その提案されたラベルが特許使用方法に関連するいかなる言語も含まない(または刻まれた)ことを証明する“第8節”宣言を提出することを選択することができる。

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第IV段落の認証通知を受けてから45ヶ月以内にOrange Bookに記載されている特許のうちの1つにNDA所有者または特許所有者が特許挑戦を行った場合、FDAは、第IV段落の認証満了特許、訴訟和解または侵害事件において出願人に有利な裁決を受けてから30ヶ月まで、出願を承認してはならない。ANDAまたは505(B)(2)の出願も、オレンジブックに記載されているブランド参照薬の任意の適用非特許排他性満了まで承認されないであろう。したがって、オレンジブックに記載されている参照製品に対する任意の非特許排他性、例えば、新しい化学物質の承認を得る排他性が期限切れになり、第IV段落の認証およびその後の特許侵害訴訟の場合、訴訟または侵害事件においてANDAまたは505(B)(2)出願人に有利な裁決が和解するまで、505(B)(2)項NDAまたはANDAの承認が要求されるまで、参照製品のすべての列挙された特許が満了するまで阻止することができる。

出願がすべての承認条件を満たしているが、リストされた特許、30ヶ月の一時停止期間、または他の適用される規制排他期間が満了していないため、有効な承認を得ることができない場合、FDAは出願に対して暫定的な承認を発行することができる。一時的に承認された場合、このような上場特許、30ヶ月の保留期間、または他の規制排他性が満了すると、または特許侵害訴訟の場合、無効または侵害が発見された場合、出願人は、安全更新および製品一時承認条件の任意の他の変化を含む修正案を提出することによって最終承認を求めることができる。最終承認を与える前に、FDAは、修正案に反映された任意の変化を審査し、承認しなければならず、それが注目している他の任意の新しい情報を考慮することができる。最終承認を要求する修正案は、通常、修正案に提出された情報に依存する2ヶ月または6ヶ月の審査期間が必要である。

組み合わせ製品

新薬，生物製品または医療機器を組み合わせた医療製品は米国では“組合せ製品”として規制されている。組み合わせ製品は、一般に、薬剤/デバイス、デバイス/生物、または薬剤/生物などの2つ以上の規制カテゴリの成分からなる製品として定義される。組み合わせ製品という言葉は、(1)2つ以上の規制された成分(すなわち、薬剤/デバイス、生物/デバイス、薬剤/生物学的または薬剤/デバイス/生物、物理的、化学的または他の方法で組み合わせまたは混合され、単一の実体として製造される)からなる製品と、(2)単一パッケージまたは1つの単位で一緒に包装され、医薬品およびデバイス製品、デバイスおよび生物学的製品または生物学的および医薬品製品からなる2つ以上の別個の製品と、を含む。(3)個々に包装された医薬、装置または生物製品、その研究計画または提案されたラベルに従って、所望の用途、適応または効果を達成するために必要な承認された個々の指定された薬物、装置または生物物品の使用のみ、および提案された製品が承認された後、予期される用途、剤形、濃度、投与経路の変化または用量の重大な変化を反映するために、製品を承認するラベルの変更が必要となる。または(Iv)個別に包装された任意の研究用医薬、装置または生物製品は、その提案されたラベルに基づいて、別の個別に指定された研究用医薬、装置または生物製品と共にしか使用できないが、これら2つの薬剤、装置または生物製品は、予期される用途、適応または効果を達成する必要がある。

組合せ製品の各構成要素は新薬、生物、設備にかかわらず、このタイプの構成要素に対するFDAの要求に符合する。組合せ製品の発売前審査を促進するために、FDAは、そのセンターを指定して、FDAの組合せ製品に対する主要な作用モードの決定に基づいて、製品全体の発売前審査および規制に対して主要な管轄権を有し、通常、FDAに割り当てられた薬物評価および研究センター(CDER)の薬物/デバイス組合せ製品のNDAのような申請を提出する。

CDERは，通常，薬物を搬送または支援し，薬物を含む装置(すなわち“プリセット送達システム”)を配布することを主目的とした装置を，必要に応じて薬品当局および機器当局を用いて評価する。

薬物の送達または補助送達を主目的とする装置および薬物なしで分配される装置(すなわち、充填されていない)は、一般に、両方の製品の予期される用途がラベルによって組み合わされない限り、FDAの装置および放射線健康センターおよびCDERによってそれぞれ評価される。

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FDAは、我々の主要候補製品YUTREPIAのような乾燥粉末吸入器が、薬物/デバイス組合せ製品であることを指摘している。

承認後に要求する

FDAによって生産または流通を許可された薬品は、FDAの広範かつ持続的な監督管理を受けなければならず、その中には、記録保存(いくつかの電子記録と署名要件を含む)、定期報告、薬品サプライチェーン安全監視と追跡要求、製品サンプルと流通、広告と販売促進、およびいくつかの不良体験、偏差および他の製品問題の報告に関連する要求が含まれている。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの審査および承認を事前に受けなければならない。“処方薬使用料法案”によると、製品が承認されると、FDAは毎年“計画費”を支払い、臨床データを持つ補充出願に対して新たな申請料を徴収し続ける。

FDAは、上場製品のラベル、広告、販売促進、その他のタイプの情報を厳格に規制している。製品は承認された適応と承認されたラベルの規定でしか販売促進できません。また，メーカーはcGMP要求を遵守し続けなければならず，これらの要求は広く，遵守を確保するためにはかなりの時間，資源，継続的な投資が必要である.さらに、製造プロセスの変更は、通常、FDAの承認を得て事前に実施する必要があり、新たな適応および追加のラベル宣言を追加するなど、承認された製品の他のタイプの変更も、FDAのさらなる審査および承認を受ける必要がある。

承認製品の製造および流通に参加するメーカーおよびいくつかの他のエンティティは、FDAおよびある州機関にその工場を登録し、cGMPおよび他の法律を遵守することを確実にするために、FDAおよびいくつかの州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。CGMP要求は、製品の生産、加工、滅菌、包装、ラベル付け、貯蔵、および輸送を含む製造プロセスのすべての段階に適用される。製造業者は、製品が規格および法規基準に適合することを保証し、発表前に各製品ロットまたはロットの試験を行うために、検証されたシステムを構築しなければならない。組合せ製品は構成要素と完成品の品質を確保するためにFDAによって規制されている。

製造プロセスの変更は厳しく規制されており，通常FDAが事前に承認して実施する必要がある。FDAの規定はまた、cGMPとのいかなる偏差も調査·是正し、スポンサーやスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告や文書要求を行うことを要求している。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産や品質管理の分野で時間、お金、労力をかけ続けなければならない。

FDAは承認申請の条件として承認されたいくつかの要求を強要するかもしれない。例えば、FDAは、第4段階の臨床試験を含む上場後試験を要求し、製品の商業化後の安全性と有効性をさらに評価し、監視するために監視を行う可能性がある。

規制要求を遵守していない場合や、製品発売後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。その後、予想されなかった深刻或いは頻度の不良事件、製造過程の問題、或いは監督管理要求を遵守できなかったことを含む以前の未知の製品問題を発見し、製品が制限され、甚だしきに至っては完全に市場から撤退する可能性がある。

潜在的な影響は、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルを修正する必要があること、新しいセキュリティリスクを評価するために発売後研究または臨床試験を実施すること、またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施することを含む。他の他の潜在的な結果には

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FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。承認の適応と承認のラベルの規定に基づいてのみ薬物を普及させることができる。コンプライアンスベストプラクティスおよびリスク緩和策として、製薬会社は通常、承認された使用適応に対する製品販売促進の制限、および潜在的な“ラベル外販売促進”への懸念を理解するために、販売者を訓練する。しかし，医師の独立した専門医学的判断の下で，彼や彼女が適切であると考えた場合には，ラベル外の製品を使用することができる。第1の修正案の考慮によると、最近の裁判所判決はラベル外普及に関するFDAの法執行活動に影響を与えたが、この分野には依然として重大なリスクがあり、一部の原因は虚偽声明法案が発生する可能性がある。また、第1改正案の法的挫折後、FDAはラベル外普及における立場を実質的に変えておらず、米司法省も虚偽請求法案のブリーフィングで“言論は法律違反のルートであり、憲法によって保護されていない”と断言してきた

商業処方薬の流通は“薬品サプライチェーン安全法”(DSCSA)の制約を受け、この法案は製品の連邦レベルでの流通を規定し、サプライチェーン中の実体の連邦或いは州の登録とコンプライアンスにいくつかの標準を設定し、そしてメーカーと下請け業者、卸売流通業者、第三者物流プロバイダーと流通業者に対して監督管理を行った。DSCSAは先に公布された州系統法を先制的に制定し，施行時に“処方薬販売法”(PDMA)の系統要求に代わった。薬品サプライチェーン内の貿易パートナーは現在、ある製品追跡要求を満たすことを確保し、取引情報、取引履歴と取引報告書の交換を要求しなければならない。現在では製品識別情報(製品追跡プログラムの一態様)も必要である。多くの州は依然として薬品製造業者とディーラーに許可証と他の要求事項を持っている。製品サンプルの分配は引き続きPDMAの監督管理を受け、一部の州は薬品サンプルの分配に対して規定を実施した。

国会は時々草案、提出、立法を通過し、これらの立法はFDA規制製品の承認、製造、マーケティングの法定条項を著しく変える可能性がある。新しい立法に加えて、FDAの法規、ガイドライン、および政策は、しばしばこの機関によって、私たちの業務および私たちの候補製品に大きな影響を与える可能性がある方法で修正または再解釈される。さらなる立法やFDA法規や政策変化、およびこれらの変化の影響が公布または実施されるかどうかは予測できない(あれば)。

特許期間回復

FDAが私たちの候補製品の使用時間、期限、詳細を承認したことによると、私たちのいくつかのアメリカ特許は、“ハッジ·ワックスマン法案”に基づいて有限特許期間延長(PTE)を受ける資格がある可能性がある。ハッジ·ワックスマン法は、製品開発とFDA規制審査過程で実際に損失した特許期間の補償として、特許回復期を最長5年とすることを許可している。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期は、一般にINDの発効日とNDAの提出日との間の時間の半分にNDAの提出日とその出願が承認されるとの間の時間を加えるが、出願人が職務調査を行っていない任意の時間内に審査期間が短縮される。承認された薬物に適用される特許は延期する資格があるだけだ。延期は権利として付与されるものではなく、延期は特許が満了する前および製品が商業マーケティングのために初めて承認された日から60日以内に出願されなければならない。米国特許商標局はFDAと協議し、任意のPTEまたは修復の出願を審査および承認する。将来、私たちは、現在の満了日後の特許寿命を延長するために、現在所有または許可されているいくつかの出願および特許出願のためにPTEを提供することができる。PTEの定義は、私たちが付与した特許がカバーする製品を規制検討する時間の長さである。そのような延期は規制審査の時間の長さに依存するだろう；しかし、私たちがそのような延期を承認する保証はない。

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マーケティング排他性

FDCAにおける市場排他性条項はまた、いくつかの申請の提出や承認を延期する可能性がある。具体的な範囲はそれぞれ異なるが，根本的には，FDCAは新しい化学実体セキュリティ協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内の非特許マーケティング排他期を提供している。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，薬物は新しい化学実体であり，活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。排他期間内に、出願人が合法的な参照承認に必要なすべてのデータを所有していない場合、FDAは、薬剤の別のバージョンのために別の会社が提出したANDAまたは505(B)(2)NDAの審査を受け入れない可能性がある。しかしながら、出願が特許無効または非侵害の証明を含む場合、4年後に出願を提出することができる

FDAが出願人が行っているまたは後援する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究)が承認申請に不可欠であると考えている場合、FDCAはまた、NDA、505(B)(2)、NDAまたは既存のNDAの補充に3年間の市場排他性、例えば、既存の薬剤の新しい適応、用量、または強度を提供する。この3年間の排他性には，新たな臨床研究に関する使用条件のみが含まれており，FDAが原活性物質を含む薬物の申請を承認することは禁止されていない。この3年間の排他性は，このような製品に対するANDAや505(B)(2)条のNDAの提出を排除しないが，FDAがこのような製品を最終的に承認することを阻止している。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なセキュリティプロトコルを提出する出願人は、安全かつ有効であることを証明するために、すべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床研究所を参照するために必要な権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

FDCAによれば、FDAは、米国では20万人未満の影響を与える稀な疾患または疾患を治療するための薬剤を孤児に指定することができ、米国で20万人を超える影響を与える場合、米国でそのような疾患または疾患を治療する医薬製品の開発および生産のコストが製品の販売から回収されることを合理的に予想することができない。秘密保護協定を提出する前に、孤児としての指定を要請しなければならない。FDAが孤児の称号を付与した後、FDAは、治療剤の識別およびその潜在的な孤児の使用を開示する。指定孤児は、規制審査および承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査および承認過程の継続時間を短縮することもない。孤児として指定された製品がその後、疾患または条件に対するFDAの最初の承認を得た場合、または、そのような疾患または条件を治療するための薬剤に対するFDAの最初の承認でない場合、当該薬剤は、その疾患または条件を治療するための任意の承認または許可された薬剤よりも臨床的に優れており、孤児製品の排他性を得る権利があり、これは、FDAが7年以内に任意の他の出願を承認することができず、限られた場合でなければ、限定された場合でなければ、排他的な孤児製品よりも臨床的優位性が示されているか、または十分な数の製品を生産できないことを意味する。このような薬物の指定はまた、締約国に臨床試験費用、税収優遇、およびユーザ費用減免のための贈与資金の機会を提供するなどの財政的奨励を受ける権利がある。しかしながら、競合他社は、孤児製品に対して排他的な指示を有することによって、異なる製品の承認を得るか、または同一製品に対して排他的であるが孤児製品に対して排他的な異なる指示の承認を得る可能性がある。指定された孤児製品が発売承認された場合，その適応範囲は指定された範囲よりも広く，孤児排他性を得る資格がない可能性がある。さらに、FDAが指定された要求に重大な欠陥があると後に判断した場合、または製造業者がこのような稀な疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国での独占営業権を失う可能性がある。

アメリカでは、小児科専門権は別のタイプの専門権だ。小児科固有権が付与された場合、上述した非特許固有期間を含む任意の既存の規制専用権の期間に追加の6ヶ月を提供する。この6ヶ月間の専門権は、FDAが発表したこのような臨床研究の“書面請求”に“公平に応える”小児科臨床研究を自発的に完成させたことに基づく可能性がある。

薬品の保証範囲，定価と精算

米国では、規制部門の承認を得て商業販売を行う可能性のある任意の製品の販売は、保証範囲と第三者支払者の精算にある程度依存する。第三者支払者には、政府当局、医療サービス提供者、個人健康保険会社、その他の組織が含まれる。

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私たちが規制承認を受ける可能性のあるどの製品のカバー範囲や精算状態にも、大きな不確実性がある。第三者支払者が保険と精算レベルに加えたいくつかの追加的な要求と制限は、医療サービスと製品の購入に影響を与えた。第三者支払者が製品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、第三者支払者が製品に支払うべき支払率を決定するプロセスと分離することができる。第三者支払者は、承認されたリストまたは処方表上の特定の薬剤に保証範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の適応のすべての薬剤を含まない場合があり、または薬物を特定の処方レベルに配置して、より低い精算レベルをもたらす。また，支払者が薬品に保険を提供することを決定することは，適切な返済率を承認することを意味するものではない。製品開発への投資の適切な見返りを実現するために、十分な価格レベルを維持することができる十分な第三者精算がないかもしれない。また、1人の支払人が保険を提供することを決定することは、他の支払者もその製品に保険や精算を提供することを保証することはできず、第三者支払者の間に統一された薬品保険や精算政策がないため、支払者によって保険や精算レベルが大きく異なる可能性がある。

精算はまた市場で承認された薬品の需要に影響を及ぼす可能性がある。薬物製品の保険が第三者支払者によって獲得されていれば，それによる精算支払率が十分に高くない可能性があり，あるいは患者が受け入れられないと考えて受け入れられないほど高い共同支払いが必要となる可能性がある。また，第三者支払者は，煩雑な事前承認や他の形式の制限されたアクセスを実施する必要があり，患者が我々の薬物製品の使用を困難にしている。自分の病状を治療するために処方薬を処方する患者とその処方医は通常，その処方薬に関する費用の全部または一部を第三者支払者に依存して精算する。処方した医師は、保険を提供しない限り、薬品を使用または発行することは不可能であり、これらの薬品の全部または大部分の費用を支払うのに十分な費用を精算する。精算が得られない場合、あるいは限られた精算しか得られなければ、すでに発売許可を得た薬品は商業化に成功しない可能性がある。

第三者決済者は、価格、医療製品およびサービスの医療必要性および費用効果、ならびにそれらの安全性および有効性を検討することにますます挑戦している。許可されて販売される可能性のある任意の製品の保険·精算を獲得し、維持するためには、任意の製品の医療必要性および費用効果を証明し、規制承認を得るために必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。私たちの候補製品は医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。第三者支払者が、製品が他の利用可能な療法と比較して費用対効果があると思わない場合、彼らは承認後にその製品をその計画の下の福祉としてカバーしないかもしれない、または、支払いレベルが会社にその製品を販売させて利益を得るのに十分ではない可能性があると思う場合がある。

米国政府と州立法機関は、政府が支払う医療コストの増加を制限するためにコスト制御計画を実施することに大きな興味を示し、これらの計画は価格制御、精算とカバー範囲の制限及びブランド処方薬の代わりに後発薬を使用する要求を含む。アメリカは薬品の価格決定方法に対する立法と法執行に対する関心がますます大きくなっている。例えば、米連邦検事は製薬会社に伝票を発行し、米司法省が行っている定価やり方調査に関する定価やり方情報の提供を要求している。いくつかの州の総検事長も薬品定価調査を開始し、製薬会社を提訴し、米上院は値上げや定価行為に関する製薬会社を公開調査している。提案された立法は薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革することを目的としている。連邦予算提案はMedicare Part D計画がMedicare Part B下のある薬物の価格を交渉することを許可し、いくつかの州がMedicaidによる薬品価格の交渉を許可することと、低収入患者の後発薬のコスト分担を廃止することを許可することを含む。総裁·バイデン氏は行政命令を発表する可能性があり、これまでの行政部門の薬品定価面での行動を変更する可能性がある。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。政府の統制と措置、および既存の制御と措置を持つ司法管轄区域で制限政策を強化することは、私たちの薬品や候補製品を保険範囲から排除または制限し、薬品の支払いを制限する可能性がある。連邦政府における処方薬のコスト低減提案の潜在的な影響を監視し続けます

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現在と未来の米国連邦と州立法提案は薬品の定価と精算により大きな下振れ圧力をもたらす可能性が予想され、これは私たちの業務に重大な影響を与える可能性がある。

2022年8月に法律となった“2022年インフレ削減法案”(略称“アイルランド共和軍”)には、いくつかの新たな税収措置が含まれている。“金利協定”には2つの主要な税務条項が含まれており、1つは3年間の税収期間内に平均年間財務諸表収入が10億ドルを超えるいくつかの会社に新たな代替最低税を徴収することであり、もう1つはある上場企業の株式買い戻しに消費税を徴収することである。アイルランド共和軍は2022年12月31日以降に開始された納税年度に有効であり，アイルランド共和軍の規定を評価しているが，これらの規定が我々の合併財務諸表に実質的な影響を与えるとは考えられていない。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉を要求し(2026年から)、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを徴収し、インフレを超える価格上昇を罰し、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を採用する(2025年から)。薬品価格交渉計画の要求を遵守しない、または確定されたリベートの支払いは、消費税および/または民事罰金の処罰を受ける。アイルランド共和軍は，衛生·公衆サービス部(HHS)秘書が最初の数年間，規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した。この原因やその他の理由から，アイルランド共和軍がどのように実施されるかは不明であり，アイルランド共和軍が製薬業や後発薬定価に及ぼす影響も完全には特定できない。

また，第三者支払者や政府当局による米国の管理的医療やコスト制御措置の重視が継続し，薬品定価やカバー範囲に圧力をかけることが予想される。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。

他の医療法とコンプライアンス要件

ヘルスケア提供者、医師、および第三者支払人は、通常、上場許可を得る可能性のある任意の薬品の推薦および処方において主要な役割を果たしているか、または第三者に契約販売促進サービスを提供することができます。私たちの現在と未来の医療提供者、医師、第三者支払者と顧客の手配、ならびに私たちの販売、マーケティング、教育活動は、私たちがマーケティング、販売または流通薬品の業務または財務配置と関係を制限するかもしれない広範な詐欺と乱用、および他の医療保健法律と法規(連邦および州レベル)に直面させるかもしれません。

私たちの運営能力に影響を与え、私たちの業務にリスクを構成する可能性がある法律法規には、リベート、虚偽声明および他の医療詐欺、浪費および乱用事項、薬品定価および価格報告、薬品関連広告、販売促進および他のタイプの通信、医療保健専門家との財務関係の制限および透明性、およびデータプライバシーおよび安全が含まれる連邦および州レベルの法律法規が含まれている項目1 aを参照。リスク要因-医療規制と関連した一般的なリスク。

医療改革

アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。過去数年間、連邦と州政府は薬品と生物製薬製品の定価制限、薬品と他の医療製品のカバー範囲と精算、政府制御及びアメリカ医療システムの他の変化に関する提案を提出し、その中に“患者保護と平価医療法案”(ACA)を含む。

将来、米国の医療システム改革に関するより多くの提案が続く可能性があり、その中のいくつかの提案は、私たちの候補製品から受け取ることができる価格、あるいは私たちの候補製品が得られる精算金額をさらに制限するかもしれない。今後の立法が政府価格規制や参入制限を直接実施すれば、私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。医療機関や医療補助や他の政府機関を管理して価格割引を求め続けている。一部の州では医療補助計画のコスト低減措置が実施されており，他の州では医療補助資格を満たしていないより広範な人口集団に適用される措置を検討している。現在の経済と市場動態の変動性のため、予測不可能なものや

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未知の立法、規制、支払者、または政策行動は、コスト制御と医療改革措置を含む可能性がある。そのような政策行動は私たちの収益性に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

これらや他の医療改革措置は，医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり，我々の財務運営に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは将来、より多くの州と連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも連邦と州政府が医療製品やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

外国の薬品に対する監督管理

アメリカ国外で任意の製品をマーケティングするためには、私たちの製品の開発、承認、商業販売、流通、および私たちの製品を管理する臨床試験、マーケティング許可、商業販売、流通に関する他の国と司法管轄区域の多くの異なる規制要件を遵守する必要があります。私たちの製品がFDAの承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちはこれらの国で臨床試験を開始したり、販売したりするために、外国の比較可能な規制機関の必要な承認を得なければならない。承認過程は国と司法管轄区域によって異なり、追加の製品テストと追加の行政審査期限に関連する可能性がある。他の国や管轄地域で承認を得るのに要する時間は、FDAの承認を得るのに要する時間とは異なり、さらに長くなる可能性がある。1つの国または管轄区域で規制承認を得ることは、他の国または管轄区域で規制承認を得ることを保証することはできないが、1つの国または管轄区域で規制承認を得ることができなかったか、または遅延して監督管理許可を得ることは、他の国または司法管轄区の規制手続きに悪影響を及ぼす可能性がある。

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プロジェクト1 Aリスク要因

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。以下に述べるリスクと、当社の財務諸表とその関連付記を含む本10-K年次報告書の他の情報をよく考慮しなければなりません“管理する’S財務状況と経営成果に関する議論と分析、”タイトルに掲載されている情報と“前向きな陳述に関する警告説明”私たちの普通株に投資するかどうかを決める前に。次のいずれの事件や事態が発生しても、私たちの業務、財務状況、経営結果、成長の見通しを損なう可能性があります。この場合、私たちの普通株の市場価格は下落する可能性があり、あなたは投資の全部または一部を失うかもしれない。私たちは今知らないか、あるいは私たちが現在どうでもいいと思っている他のリスクと不確実性はまた私たちの業務運営を損なう可能性がある。私たちはアメリカ証券取引委員会に提出された定期的かつ他の書類でこれらのリスク要因を更新するかもしれない。

以下は，本節で述べた主なリスク要因の概要である

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私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

予測可能な未来には、臨床試験を通じて私たちの候補製品を推進し、規制部門の承認を求め、任意の承認された候補製品の商業化を求め、巨額の費用と運営損失を招くと予想される。わが社の将来の生存能力は、私たちが追加資本を調達する能力にかかって、私たちの未来の運営に資金を提供するかもしれません

著者らは生物技術業界の早期会社によく見られるリスクと不確定要素に直面しており、競争相手の新技術革新に対する開発、肝心な人員への依存、ノウハウの保護、政府法規の遵守及び追加資本を獲得して運営に資金を提供する能力を含むが、これらに限定されない。予測可能な未来には，臨床試験による候補製品の推進，規制承認を求め，任意の承認を求める候補製品の商業化に伴い，巨額の費用が発生し，大きな運営損失を招く可能性があると予想される。また、もし私たちの候補製品が市場の承認を得たら、私たちは製品製造、マーケティング、販売、流通に関する巨額の商業化費用を発生させるだろう。このような努力は大量の資本、十分な人員とインフラ、そして広範なコンプライアンス報告能力を必要とする。もし私たちが2024年第2四半期の財務諸表発表日にFDAの完全な承認を得ずにYUTREPIAの製品の販売を開始したり、追加の資本を得ることができなければ、2024年第2四半期まで、私たちは経営を続ける企業として経営を継続する能力が大きく疑われる可能性がある。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは現在予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を利用することができる。私たちの開発努力が成功しても、私たちがいつ(あれば)製品販売から相当な収入を実現するかは定かではありません。わが社の将来の生存能力は、私たちが追加資本を調達する能力にかかって、私たちの未来の運営に資金を提供するかもしれません。私たちは公共資金や個人融資、債務融資、または協力を通じて追加資金を求めることができる。私たちは必要な時に資金を得ることができず、これは私たちの財務状況と私たちのビジネス戦略を実施する能力に悪影響を及ぼすだろう。

私たちは赤字の歴史があり、未来の収益性はまだ不確定だ。

私たちは2023年12月31日までの年度で7850万ドルの純損失を出し、2022年12月31日と2021年12月31日までの年間でそれぞれ4100万ドルと3460万ドルの純損失を出した。この二つの時期に、私たちの運営キャッシュフローは負だった。2023年12月31日現在、私たちの累計赤字は429.1ドルです。

設立以来，我々は製品候補や技術開発および管理·科学者の募集に多くの資金を投入してきた。今まで、私たちはまだ私たちの候補製品を商業化し始めていません。私たちのすべての収入は私たちが達成した許可と協力手配、販売促進協定に関連した前払い費用とマイルストーンの支払いから来ています。この合意に基づいて、私たちはアメリカでトレプスチン注射剤を販売する利益を共有します。これらの前払い費用と

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マイルストーンの支払いは私たちの運営費用と一致するのに十分ではなく、トリプチニブ注射による収入が不足し続ける可能性がある。我々は，我々の候補製品の臨床開発に大量の財務や他の資源を投入し続けることが予想されるため，収益性を実現し維持したり，臨床開発のためにより多くの資金を調達したりするためには，相当な収入を発生させなければならない。私たちは損失と負のキャッシュフローを続けるかもしれないし、利益や正のキャッシュフローに移行しないかもしれない。

私たちは私たちの既存の業務と将来の成長のためにさらなる融資を提供する必要があるかもしれないが、これらの融資は全くなければ受け入れ可能な条項で提供できないかもしれない。受け入れ可能な条項とタイムリーに資金を得ることができない場合、私たちは私たちの製品開発努力や他の運営を削減、延期、または停止する必要があるかもしれません。さらなる融資を得ることができず、YUTREPIAおよび/またはL 606よりも有利である可能性があり、または成功する可能性が高い他の潜在的な候補製品または適応を利用することを阻止することもできる。

私たちは将来私たちの候補製品や技術の持続的な研究、開発、商業化の資金需要を満たすために追加の資金を集める必要があるかもしれない。私たちの業務が生み出す資金が私たちの将来の成長を支援するのに十分でなければ、株式や債務証券を発行したり、銀行や他の金融機関から借金したりすることで追加資金を調達することができる。私たちは私たちが受け入れられる条項や根本的に受け入れられない条項でこのような追加融資を受けることができるということを保証することはできません。世界と地域の経済状況は私たちの資金調達能力に否定的な影響を及ぼすかもしれない。私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、あなたの所有権資本は希釈され、このような証券の条項は清算または他の特典を含む可能性があり、株主としての権利に悪影響を及ぼす可能性があります。このような融資は得られても、私たちが配当金を支払う能力を制限するか、または配当金を支払う際に同意を得ることを要求するか、または特定の行動で同意を得ることを要求することによって、私たちの業務の自由を制限することができる限定的な条約を伴う可能性がある。

もし私たちが追加的な融資が必要だが、私たちに有利な条項で融資を得ることができなければ、私たちは私たちの成長計画を実施することができず、私たちは私たちの1つ以上の研究、開発または製造計画、または任意の承認された製品の商業化を大幅に削減、延期または停止することを要求されるかもしれない。さらに、もし私たちが追加的な融資が必要であり、私たちが受け入れられる条項で追加的な融資を得ることができない場合、私たちは他の潜在的な候補製品や兆候を追求する機会を放棄または延期する可能性があり、これらの機会や兆候は、私たちが選択した候補製品や兆候よりも大きな商業的潜在力を持っていることが証明されるかもしれない。

私たちとHCRの融資スケジュールは、HCRと私たちの双方の同意を得て、私たちの融資スケジュールを抽出する必要があり、私たちの業務と融資活動の運営と財務契約を制限し、特定の場合には加速する可能性があり、これはHCRの占有と処分を招く可能性がある

我々とHealthcare Royalty Partners，L.P.(“HCR”)との融資スケジュールには，我々の経営業務の柔軟性を制限する制限が含まれている.HCRは、修正された収入利息融資協定(以下、“RIFA”と呼ぶ)の条項に基づいて、1，000万ドルまでの総投資額(“投資額”)を支払うことに同意した。RIFAの条項によると、投資額の3，250万ドルは2023年1月に初期完了時に資金を提供し、投資額の1，000万ドルは2023年7月にPharmosaとライセンス契約を締結したときに資金を提供し、投資額のうち2，500万ドルは2024年1月に資金を提供し、投資額の1，000万ドルと2，250万ドルの追加部分はHCRと私たちが共同合意してから15営業日後に資金を提供する。もし私たちとHCRが投資額の第3および/または第4の部分に資金を提供することに同意しない場合、私たちは投資額のすべての金額を引き出すことができないだろう。さらに、RIFA条項によれば、他の事項に加えて、HCRの事前書面の同意なしに、(A)任意の配当金を支払うか、または任意の他の割り当てまたは支払いを行うこと、または償還、ログアウトまたは任意の株式を購入すること、(B)任意の債務の責任を作成、生成、負担または負担すること、または限られた場合がない限り、または(C)任意の財産または任意の経済的権益に対して任意の販売、譲渡、譲渡許可、レンタル、または他の処置を行うことができないが、いくつかの限られた例外を除く。また、(I)2024年1月1日から2024年12月31日までの間、最低現金残高を750万ドルに維持し、(Ii)2024年12月31日以降のすべての期間、最低現金残高を1500万ドルに維持することを求められた。私たちのRIFAの義務は私たちのすべての資産と財産を抵当にしますが、限られた例外は除外します。

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もし私たちがRIFAにおけるいくつかの条約に違反し、規定された期限内にこのような違反を是正することができない場合、あるいはそのような違反に関連する免除を受けていない場合、これはRIFA下の違約事件を構成し、HCRが当時返済されていない債務を直ちに返済することを要求する権利がある可能性があり、もし私たちが未済債務を直ちに返済できない場合、HCRは私たちの知的財産権を含む彼らに付与された担保の担保をキャンセルすることができる。

我々の経営陣は、HCRやこれまでの持分発行によって提供された融資ツールの純収益を使用する幅広い裁量権を有しており、それらを有効に使用しない可能性がある。

我々は，HCRとの融資メカニズム，2024年1月の私募，2023年12月の公募株式発行，およびこれまでの公共·私募株式発行の純収益を利用してYUTREPIAの開発と商業化を支援しており，FDAが最終的に承認した場合に発売可能なYUTREPIAの商業開始，Treprostinil注射剤の商業化，Treprostinil注射剤投与ポンプの開発と整備，L 606の開発，および一般会社用途を含む。私たちの経営陣は、このような収益を運用する上で幅広い裁量権を持っており、私たちの運営結果を改善したり、私たちの株式価値を高めたりすることなく、これらの収益を使用することが可能です。私たちの経営陣がこれらの資金を有効に運用できなかった場合、財務損失を招く可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を与え、HCR義務を履行するために使用できるキャッシュフローを減少させ、私たちの持分価値を低下させ、候補製品の開発を延期する可能性がある。それらが使用される前に、私たちはこれらの収益を短期、投資レベル、利権のある証券に投資することができ、これらの証券は良いリターンを生むことができないかもしれない。

私たちの純営業損失の繰越と他の税金属性を使用する能力は限られているかもしれません。

改正された1986年の国内税法(以下、“守則”と略す)第382条によると、ある会社が“所有権変更”を経験し、その持分が3年間で50.0%を超える変化(価値計算)が発生したと定義されると、同社は変更前の純営業赤字の繰越や他の変更前の税収属性(例えば、税収相殺を検討)を利用して変更後の収入を相殺する能力が制限される可能性がある。我々の2022年4月の公募株，2021年の私募，2020年11月のRareGenへの買収完了，2020年7月の公募株，2019年12月の私募，我々以前の場外融資メカニズムによる発行，2019年3月の後続株式発行と2018年7月の初公募株，その他の過去の取引に伴い，“所有権変更”制限をトリガした可能性がある.私たちは、IRC第382条に示される“所有権変更”が発生したかどうかを決定するための正式な研究を完了していない。規則382節で指摘された“所有権変更”が発生し、純課税所得額を稼いだ場合、純営業損失の繰越と成立以来発生した研究開発税収控除を用いて米国連邦課税収入を相殺する能力が制限される可能性があり、これは将来的に私たちの納税義務を増加させ、このような制限が無効になったときよりも早く米国連邦所得税を支払うことを要求するかもしれない。似たような規則と制限は州所得税の目的に適用されるかもしれない。

現行税法の変化や私たちの税金状況への挑戦は、私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちが支配されたり、その下で運営されたりする税金制度は不安定で、大きな変化が起こるかもしれない。既存または将来の税法に関する追加指導を発表したり、現職または将来の米国大統領政府、国会または他の司法管轄区の税務当局によって提案または実施された税法または法規の変更は、私たちの納税義務に大きな影響を与える可能性がある

例えば、2022年から2017年の減税·雇用法案は、発生した年に研究開発支出を差し引く選択肢を廃止し、納税者にこのような支出を資本化し、5年以内に米国内で行われた研究活動を償却し、15年以内に米国外で研究活動を行うことを求めている。2024年1月、米国衆議院は2022年と2023年の税収減免をさかのぼって廃止し、米国で研究活動を行う研究開発支出資本化の要求を2026年に延期する“米国家庭と労働者減税法案”を可決した。その法案が法律として制定されるかどうかにはまだ不確実性がある。もう一つの例は、2022年8月に“2022年インフレ率低減法”が公布され、他の事項を除いて対が含まれていることである

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一部の大企業は2022年12月31日以降に開始した納税年度の調整後の財務諸表収入。これらの変化が関連不確実性の結果を含む負の影響を与える場合、これらの変化は、私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

また、米国連邦、州、地方税法は極めて複雑で、異なる解釈の影響を受けている。私たちは私たちの税務推定と立場が合理的だと信じているが、私たちの税務立場が関連税務機関から疑問視されないという保証はない。税務機関が追加税金を評価してくれる場合、これは課税所得額、減額、または他の税収分配の時間または金額の調整または影響を招き、私たちの経営業績や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは後期臨床生物製薬会社で、承認された製品もなく、自分の製品の歴史的収入も販売されておらず、私たちの業務、財務状況、将来性を評価することが困難になるかもしれません。

私たちは後期段階の臨床生物製薬会社で、商業運営の歴史はありません。これらの歴史から私たちの将来性を評価することができます。私たちはSandozと推進協定について行った活動を除いて。薬品開発は大きな不確実性に関連している。これまで，我々の業務は，Sandozと締結された販促協定下での販売促進や非販売促進活動に参加し，我々の印刷技術を開発し，我々の候補製品の臨床前研究や臨床試験を行い，グラクソ·スミスクラインを含む製薬会社と協力し，ライセンスと共同製品開発手配により印刷技術の応用を拡大してきた。私たちのどの候補製品も最終的な市場承認を得ていないため、私たちは私たち自身の薬物製品から収入を創出する能力があることを証明しておらず、薬物製品開発を担う会社がよく遭遇するリスクや不確定要素を克服することに成功していない。したがって、あなたが私たちの業務、財務状況、そして見通しを評価する能力は大きく制限されるかもしれない。また，我々の純損失は四半期と四半期と年度と年度との間で大きく変動する可能性があるため，我々の運営結果を期ごとに比較することは将来の業績の良い指示ではない可能性がある。他の予期せぬコストもまた現れるかもしれない。

Liqudia PAHはFDAのトレップスタチン注射剤に対する監督管理の許可を得ておらず、それはSandozがFDAの要求に従ってトレプチニブ注射剤の製造と供給に依存し、しかもSandozのFDAとトレップ司丁尼注射剤に関連する医療適合性により広く依存している

SandozはFDAによるTreprostinil注射剤の承認やANDAを持ち，それを制御し，Treprostinil注射剤のコンプライアンス製造，流通，ラベル，広告などを担当する。私たちの役割はSandozの専門サービス提供者の中の一つだ。そのため、著者らはSandozの生産と供給に依存し、そしてSandozは引き続きTreprostinil注射剤に対するFDAの要求を遵守することに依存した。私たちは、医薬品製造業者およびANDA保有者に適用される法律および法規(例えば、適用される現在の良好な生産実践またはcGMP；FDAラベル、販売促進ラベルおよび広告要件、薬物警戒および有害事象報告；および他の持続的なFDA報告および提出要件)を遵守することを制御することができず、医療適合性および詐欺、浪費および乱用法律、または環境健康および安全事項に関連する法律および法規のような同様の規制要件および他の法律法規を制御することができない。また，Sandozが十分な品質管理，品質保証，合格者の能力を維持したり，Treprostinil注射剤とそのラベル，販売促進や広告のコンプライアンスに関連した他の者，Sandozの政府医療計画に関連した活動を制御することはできない。FDAまたは同様の外国の規制機関がトレプチニブ注射剤の製造または品質保証に欠陥があることを発見した場合、またはトレプチニブ注射剤に関連する安全または治療効果の問題を発見するか、またはSandozが適用される法律、法規および標準を遵守できない場合、Sandozがトレプチニブ注射剤を製造、販売、および供給する能力が制限される可能性がある。

サンダースがトレプスニ注射剤を持続的に生産し、適時に供給する能力もまた、持続的な新冠肺炎疫病を含む生産不足或いは他の供給中断によって中断される可能性がある。販売促進協定によると、私たちの純利益におけるシェアは、ある製造コストと他のSandozがTreprostinil注射剤を販売できないことに関するプレス販売によって減少し、Treprostinil注射剤が販売前に満期になる場合を含む。現在、トリプチニブ注射剤は生産日後24ケ月に期限が切れる。

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Treprostinil注射剤の販売は患者、医療保健提供者と第三者支払人の非腸管投与のための非特許Treprostinilの市場受け入れ程度に依存し、これらの個人と実体との相互作用はコンプライアンス要求の制約を受ける。Treprostinil注射剤の商業成功も日々激しい後発薬競争の影響を受ける可能性があり，Treprostinil注射剤の価格低下を招く可能性がある。

Treprostinil注射剤を販売する能力は，患者，医療提供者，第三者支払者の非腸管投与に対する市場の非特許Treprostinilの受け入れ程度に依存する。もしトリプテニブ注射剤が十分な受容度に達していなければ、私たちは私たちの収入コストを相殺するのに十分な収入を生むことができないかもしれない。

これと同時に、医療提供者、医師、第三者支払者および顧客との手配、ならびに私たちの販売、マーケティング、教育活動は、広範に適用される詐欺や乱用、および私たちの業務または財務配置や関係を制限する可能性のある他の医療法令に直面させる可能性があります。

トリプテニブ注射剤に対する市場の受け入れ程度は複数の要素に依存する

私たちの業務はまた、上記の人員と各方面との相互作用(FDAや医療保健法の要求に関連する)コンプライアンス運営(人員と私たちの活動の監督と監視を含む)の需要の影響を受ける可能性があり、政府と業界コンプライアンスの最適な実践を考慮している。

私たちがコントロールできない医療設備は麹プチニブを投与するために必要だ。

患者にトラプチニーを注射するために、患者は、ポンプ、カートリッジ、および輸液器を含むいくつかの他の医療デバイスを使用しなければならない。我々は、第三者によって製造され、専門薬局、病院、または他の第三者によって所有および配布されるそのような医療機器を製造または制御しない。私たちが患者にサービスを提供する能力は、専門薬局がこのような医療機器の在庫を十分に維持する能力があるかどうかに依存し、患者に提供する。製造業者が医療機器の製造を停止したり、医療機器を支援したりする場合、または専門薬局がそのような医療機器の在庫を十分に入手または維持できない場合、私たちの販売は悪影響を受ける可能性がある。

我々はすでに成都と協力してRGカートリッジを開発し、このインクカートリッジは2021年3月にFDA 510(K)の承認を得た。患者の皮下注射によるトリプチニブ注射の能力はRGキットの持続的な供給に依存する。皮下投与のためのTreprostinil注射剤を販売する能力があるかどうかは，患者，医療提供者，第三者支払者のRGキットに対する市場受容度に依存する。RGカートリッジが十分な受容度に達していない場合、またはRGカートリッジが何か品質に問題がある場合、

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患者に副作用や他の有害事象が出現した場合，トリプチニブを皮下注射した患者にトリプチニブを提供する能力が制限される。RGインクカートリッジに対する市場の受容度は、複数の要因に依存するであろう

また，皮下注射で投与するためには，現在スミス医療社製CADD−MS 3輸液ポンプを使用しなければならない。スミス医療会社はCADD−MS 3輸液ポンプを生産しなくなり，2025年1月1日以降はCADD−MS 3輸液ポンプを支持しなくなることを示した。また，CADD−MS 3輸液ポンプの部品が2025年1月1日までに使用できなければ，スミス医療社はこのような部品を交換する必要があるポンプを修理できない可能性がある。例えば，CADD−MS 3輸液ポンプのキー部品が不足しており，注入曲プチニブに利用可能なCADD−MS 3輸液ポンプの数が限られている。ポンプの獲得性という制限のため、専門薬局は現在、Treprostinil皮下注射を受けた患者のために利用可能なポンプを保留するために、新しい患者のためにTreprostinil療法を皮下注射するように手配していない。CADD−MS 3に代わるポンプが得られるまで，皮下注射曲プチニブを受けることができる患者数は引き続き制限され，トリプチニブの販売に悪影響を与え続ける。

我々は，将来的に注入曲プチニブに使用できる他のポンプを開発または調達する第三者との協力を求めている。例えば、私たちはSandozとMainbridgeと新しいポンプを開発し、将来Treprostinilを注射するために使用できるという合意に達した。このようなポンプは、販売前にFDA 510(K)の承認を必要とする。私たちまたは私たちのパートナーは、私たちまたは私たちのパートナーがFDA 510(K)の任意のこのようなポンプの許可を得ることを保証することができないか、または彼らがFDA 510(K)の任意のこのようなポンプの許可を得たとしても、彼らが直ちにそうすることを保証しない。CADD−MS 3が利用可能でない前に，FDAの承認を得たTreprostinil注射のための新しいポンプを確認，開発，開発することができなければ，Treprostinil注射患者に皮下投与経路でサービスを提供することができなくなる可能性がある。

我々または第三者が医療機器の開発または供給に成功しなかった場合、またはそのような医療機器の監督管理許可または許可を得ることができなかった場合、トラプチニ注射剤の受け入れおよび販売に市場に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは金融機関で現金を持っていて、残高は一般的に連邦保険の限度額を超えている。

私たちの現金は複数の銀行機関の無利子および有利子口座に保管されています。これらの口座は連邦預金保険会社やFDICの保険限度額を超える可能性があります。もしそのような銀行機関が倒産したら、私たちは保険限度額を超えた全部または一部の金額を損失するかもしれない。例えば、FDICは2023年3月10日にシリコンバレー銀行を制御し、私たちは以前シリコンバレー銀行にすべての現金と現金等価物を持っていた。FRBはその後、口座保有者が賠償を受けると発表し、基本的にすべての現金と現金等価物を別の金融機関に移すことができると発表した。しかし、将来的に銀行が倒産した場合、FDICはすべての口座保持者を完全にしない可能性がある。また、将来の銀行倒産により口座保持者が最終的に賠償されても、口座保持者のその口座や口座に保有されている資産へのアクセスが大きく遅れる可能性がある。私たちが未来に遭遇する可能性のある任意の重大な損失や重要な期間内に私たちの現金および現金等価物を得ることができないことは、私たちの運営費用を支払う能力や他の支払い能力に悪影響を及ぼす可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。

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私たちの候補製品の商業化と模造麹プチニブ注射に関するリスク

共同治療会社は，YUTREPIAがその特許を侵害していると主張し，商業機密を流用し，FDAを提訴しており，FDAが我々の改訂されたYUTREPIA秘密協定の審査を受けていることを疑問視しており，わが社はYUTREPIAの商業化をさらに延期する可能性がある。

505(B)(2)の制御経路に基づいてYUTREPIAを開発し，Tyvesoを参考市販薬としている。したがって、食品、薬物、化粧品法案のHatch-Waxman修正案によると、私たちはYUTREPIAの秘密保護協定でOrange Bookに記載されているTyVaso特許が無効で、強制的に実行できないか、またはYUTREPIAの製造、使用、または販売によって侵害されないことを証明しなければならない。そのうちの2つの特許は、米国特許第9，604，901号(“901特許”)および米国特許9，593，066(“066特許”)であり、これら2つの特許のタイトルは、それぞれ“レモリン中の有効成分トレプチニブを製造する方法”および米国特許9，593，066号(“066特許”)であり、いずれも共同治療会社所有である。第4段落認証の通知YUTREPIAのNDAが指す認証対象の特許の所有者として共同治療会社に提供する必要がある。2020年6月、共同治療会社は、これらの特許の所有者として、米国デラウェア州地方裁判所(案件番号1：20-cv-00755-rga)(元ハッジ·ウェクスマン訴訟)に、‘901号特許及び’066号特許に対する特許挑戦を提出した。

2020年7月，米国特許商標局(“USPTO”)は共同治療会社に“Treprostinil吸入投与”と題する米国第10，716，793号特許(“793特許”)を発行した。2020年7月，共同治療会社は最初のHatch−Waxman訴訟で改正訴状を提出し，YUTREPIAのやり方が‘793特許を侵害した“と主張した。

2021年6月、裁判所はクレーム解釈公聴会を開催した。裁判所の請求項の解釈によると、連合治療会社は2021年12月に“901特許の一部判決に関する規定”を提出し、この規定に基づいて、共同治療会社は“901特許を侵害しない”という判決の入力に同意する。共同治療会社は‘901特許について控訴しなかった。

最初のHatch-Waxman訴訟の裁判手続きは2022年3月に行われた。2022年8月、最初のHatch-Waxman訴訟を主宰するアンダース裁判官は、私たちが最初のHatch-Waxman訴訟で提出した論点に基づいて、‘066特許の請求項1、2、3、6および9は無効であり、’066特許の残りの主張は私たちの侵害を受けておらず、‘793特許のすべての主張は有効であり、私たちによって侵害されているという意見を発表した。2022年9月、アンダース裁判官は、最初のHatch-Waxman訴訟で最終判決を下し、その中に彼の意見の調査結果を盛り込み、YUTREPIAに対する任意の最終承認の発効日が‘793特許の満期日、すなわち2027年よりも早くないようにFDAに命令した。私たちも共同治療会社もアンダース裁判官の決定をアメリカ連邦巡回控訴裁判所に控訴しました。2023年7月24日、米国連邦巡回控訴裁判所は、“066号特許および”793号特許に対するアンダース裁判官の裁決を確認した。

2020年3月に2つの請願書を提出しました各方面間米国特許商標局の特許裁判及び控訴委員会又はPTABと審査する。請願書の1つは各方面間‘901特許を審査し，裁定を求める’901特許における権利請求は無効であり，第2の請願書は各方面間‘066特許を審査し、’066特許中の特許請求を無効にすることを求める。2020年10月PTABは各方面間‘901号特許及び同時に却下された’066号特許機関は、‘066号請願書が合理的な可能性を確立していないことを指摘し、それが勝つことを示し、疑問視された少なくとも1つの特許請求が特許を出願できないことを示す。2021年10月、PTABは最終書面判決を発表し、901特許の7つの請求項は特許を出願できず、より狭い従属請求項6および7のみが残り、両方の請求項は常温で実際にトリプロストナトリウムを貯蔵する必要があると結論した。2021年11月共同治療会社はPTABについて提出しました各方面間901年度特許再審。再審請求は2022年6月に拒否された。2022年8月、共同治療会社は901特許に関するPTABの決定について米国連邦巡回控訴裁判所に上訴した。口頭討論は2024年2月に行われ、控訴はまだ未解決のままだ。

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2021年1月にPTABに請願書を提出しました各方面間793特許を審査し、793特許中の特許請求の無効の裁定を求める。2021年8月PTABは各方面間793特許を検討すると、私たちは、PTABへの請願書に引用されているいくつかの以前の技術の組み合わせが明らかであるので、“793特許のうちの少なくとも1つが特許不可であることを証明することが証明された。2022年7月、PTABは私たちに有利な裁決を下し、証拠の利点に基づいて、793特許のすべての権利要件が特許を出願できないことが証明されたと結論した。2022年8月，共同治療会社はPTABの双方の‘793特許の審査における決定について再聴聞請求を提出した。再審請求は2023年2月に拒否された。2023年4月、連合治療会社はPTABの793特許に関する決定について米国連邦巡回控訴裁判所に上訴した。2023年12月、米国連邦巡回控訴裁判所は、当事者間で参照されていた以前の技術の存在のため、793特許のすべての権利要件が特許を申請できないというPTABの早い時期の裁決を確認した訴訟手続きを審査する。アメリカ連邦巡回控訴裁判所のこの判決のため、私たちは2023年12月にアンダース裁判官に最初のハッジ·ワックスマン訴訟で発表された禁止を撤回するように動議を提出した。その動議は十分なプレゼンテーションをしており、現在も審議されなければならない。2024年1月、連合治療会社は、米国連邦巡回控訴裁判所にこの決定の再審理を要求する請求を行った。再審請求は2024年3月12日に拒否された。共同治療会社は，控訴を求めるために米国最高裁に移審命令を提出する権利があるが，これまでこのような要望書は提出されていない。

我々が2023年7月に提出したYUTREPIAの適応としてPH−ILDを増加させるNDA改正案について，YUTREPIAのNDAが認証した特許の所有者として新たな第4段認証に関する通知を共同治療会社に提供した。そこで，2023年9月，共同治療会社は米国デラウェア州地域裁判所(事件番号1：23−cv−00975−rga)に2回目の特許侵害訴訟(“新ハッジ·ウェクスマン訴訟”)を提起し，会社が“793号特許を侵害した”と再主張した。2023年11月、米国特許商標局(USPTO)は、米国特許番号11，826，327、または“治療間質性肺疾患”と呼ばれる‘327号特許を共同治療会社に発行した。2023年11月30日、共同治療会社はNew Hatch-Waxman訴訟で改訂された訴状を提出し、YUTREPIAが改訂されたNDAに基づくやり方が‘327号特許を侵害した“と主張した。2024年1月、米国連邦巡回控訴裁判所はPTABが793特許を申請できないと判断したため、私たちは答弁、反訴、部分動議を提出し、793特許に関するクレームを却下した。2024年2月、共同治療会社は、新ハッジ·ウェクスマン訴訟における793特許に関するクレームを却下することを規定した。2024年2月、共同治療会社はまた、PH-ILDを治療するためのYUTREPIAの製造、販売、輸入、流通、販売および/または販売を阻止するための予備禁止を求める動議を提出した。初期禁止発議のプレゼンテーションが行われており、動議はまだ待っている

共同治療会社が新しいHatch-Waxman訴訟に関連する新しい30ヶ月の猶予または予備禁止を得る権利があるとは思わないが、裁判所は505(B)(2)NDA申請の承認について、新しい強制30ヶ月の遅延がトリガされたか、または予備禁止に根拠があると判断するかもしれない

2024年2月には、共同治療会社もFDAを提訴し、FDAが我々の改訂されたNDAの審査を受けていることを疑問視している(“FDA訴訟”)。2024年3月4日，連合治療会社はFDA訴訟において一時制限令の動議を提出し，PH−ILDの適応に関するYUTREPIAのNDAの承認をFDAに許可することを求めた。動議を一時的に制限するプレゼンテーションが行われており、動議はまだ待っている。共同治療会社の論点が理にかなっているとは信じていないが，裁判所はFDAがYUTREPIA NDAの修正案を拒否し，PH−ILDをラベルに追加しなければならないと判断する可能性があるが，この場合，我々のNDAの付録を後で提出し，PH−ILDをラベルに追加する必要があるかもしれない。

さらに、共同治療会社は、米国特許番号11，723，887を含む新たに発行された特許を主張することを求めることができ、YUTREPIAへのFDAの最終承認の付与を禁止するか、または1つ以上の追加の法的手続きによってYUTREPIAを開始することを禁止することを求めることができる。

この訴訟により、YUTREPIAを商業化することができる(あれば)前に、私たちは大きな遅延を受け、訴訟で多くの追加費用が発生する可能性がある。また共同治療会社がどのプロジェクトでも成功すれば

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YUTREPIAに上訴したり、再審を要求したりすると、共同治療会社の特許が満了するまでYUTREPIAを商業化できない可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性があります。また、共同治療会社が新しいHatch−Waxman訴訟やFDA訴訟で予備禁止または一時制限令を得ることに成功した場合、YUTREPIAをより長い時間で商業化し、PAH適応にのみ使用することに限定される可能性がある。

2021年12月、共同治療会社はノースカロライナ州ダラム県高等裁判所に訴訟を起こし、私たちが元共同治療会社の従業員と共謀して共同治療会社のある商業機密を流用し、不公平または詐欺的な貿易行為に従事していることを告発した。2024年1月、私たちは訴訟中の共同被告が動議を提出し、すべてのクレームを却下した。その動議はプレゼンテーションを聞いていて、現在も待っている。事件事実認定作業は終了し、専門家認定作業が行われている

訴訟で勝つか各方面間特定の特許または特定の特許におけるいくつかの権利要件の再審手続きは、これらの決定に上訴するときにも同様に勝訴することを意味するわけではない。さらに、1つの訴訟において与えられた特許または特許請求の範囲について成功することは、別のプログラムにおいて同じ特許または特許請求の範囲について同様の成功を得ることを意味するものではない。

控訴手続きが完了した後、共同治療会社の任意の知的財産権の侵害、流用、または他の方法での侵害が発見された場合、YUTREPIAの開発およびマーケティングを継続するために、共同治療会社のライセンスを取得することを要求される可能性がある。しかし、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。もし私たちが特許を故意に侵害したり、共同治療会社の商業秘密を流用したりすることが発見された場合、私たちは3倍の損害賠償と弁護士費を含む金銭損害賠償責任を負う可能性がある。しかも、私たちは権利侵害を避けるためにYUTREPIAを再設計することを余儀なくされるかもしれない。

大手製薬会社などからの激しい競争に直面しており、我々の製品の開発や、規制部門の承認を得て、これらの製品をタイムリーに市場に出して商業成功を実現し、効果的な競争ができなければ、私たちの経営業績は影響を受けるだろう。

私たちは世界各地の業界参加者からの激しい競争に直面しており、大型多国籍製薬会社、他の新興あるいは小さい製薬会社、大学と他の研究機関を含む。私たちの多くの競争相手は私たちよりも多くの財務、技術、その他の資源、例えばより多くの研究開発者とより多くの製造とマーケティング経験を持っている。したがって、これらの会社は、私たちよりも早く彼らの候補製品のためにマーケティング許可を得ることができ、および/または私たちよりも彼らの製品を模造曲プテニブ製品を含む製品の商業化に成功するかもしれない。規模が小さいか早い段階にある会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり、特に大手成熟会社との協力で手配されている。私たちはまた競争に直面する可能性があります。新技術の商業への適用性が向上し、これらの技術への投資はより多くの資金が利用できるからです。私たちの競争相手はまた、新薬製品の発見と開発に莫大な資金を投入する可能性があり、これは私たちの候補製品の競争力を低下させるかもしれないし、FDA市民請願書や他の手紙をFDAに提出する可能性があり、これは私たちの候補製品の承認過程を延期するかもしれない。さらに、私たちの競争相手は、独占的な基礎の上で開発、買収に成功するかもしれないが、私たちが現在開発しているまたは開発可能な任意の候補製品よりも開発が容易で、より効果的で、またはコストが低い薬品を開発することができるかもしれない。私たちの競争相手も、共同治療会社が現在申請している特許出願から発行される可能性のある特許を含む既存特許の主張や新しい特許の開発に成功する可能性があり、私たちは許可証を持っておらず、私たちの製品の販売を阻止しようとしています。このような競争相手たちはまた合格した販売員を採用して維持することで私たちと競争するかもしれない。

以前に許可された薬品と競争する新薬製品は安全性、有効性、耐性或いは利便性の面で優勢を発揮しなければならず、価格競争を克服し、商業的に成功することができる。私たちの製品が承認されれば、市場にすでに発売されている薬品と、競争相手がパイプライン中の薬品を開発する競争に直面することが予想されます。私たちの主導プロジェクトYUTREPIA、PAHとPH-ILDを治療する吸入トラプチニブ療法、L 606、霧化脂質体制剤曲プチニブ

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PAHとPH−ILDの治療は，以下の吸入プロスタサイクリン類似体療法からの競争に直面し，これらの療法は現在市場にあるか，臨床開発中である

これらの他の吸入型トリプチニブ治療薬に加えて，YUTREPIAとL 606は，経口オレニランと非腸管注射レモリンを含む他のトリプチニブベースの薬剤からの競争に直面することが予想され，両薬剤とも共同治療会社によって販売されている。共同治療会社などのブランド製薬会社は，ライフサイクル管理，第三者支払人，薬局福祉マネージャーや後発薬メーカーとのマーケティングプロトコルなどの行動により，自分の製品を積極的に守っていく。これらの行動はトラプチニブ注射剤の競争を含む後発薬業界の競争を増加させた。

また、Sandozは2019年3月に最初の腸外投与のための完全に代替可能な模倣薬treprostinilを発売し、主に専門薬局で販売したが、Teva製薬工業有限会社は2019年10月に腸外投与のための後発薬treprostinilを発売し、主に専門薬局で販売し、病院に販売した；PAR製薬会社は2019年9月に承認された後に腸外投与のための模倣薬treprostinilを発売し、Alembicは2021年2月に腸外投与のための承認を得た。このようなますます激しい競争は私たちに予想よりも小さいビジネス機会をもたらすかもしれない。

後発薬の価格は低下する可能性があり、低下することが多く、特により多くの後発薬会社(米国以外の低コスト模造薬製造業者を含む)が承認され、特定の製品の市場に参入する場合がある。後発薬使用料法案の確立目標や，FDA後発薬室資金の増加により，より多くとより速い後発薬承認を招き，後発薬の競争を激化させた。FDAは、競争を強化し、参入を促進し、薬品価格を下げる新しい措置を制定し、記録的な数量の模造薬申請を承認していると述べている。FDAの変化は私たちの競争相手に利益をもたらすかもしれない。私たちがTreprostinil注射剤を販売し、収入を稼ぐ能力は、新しい市場参入者、およびそれらが承認された時間を含む競争製品を販売する会社の数の影響を受ける。

Treprostinilに基づく療法に加えて，PAHを治療するための他のカテゴリーの治療剤には，

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臨床開発中の他のいくつかの薬物は作用機序を探索しており，承認されれば，メルク社，ゴサマー生物会社，Aerovate治療会社などの計画を含む米国のPAHおよび/またはPH−ILDの看護基準に影響を及ぼす可能性があることが知られている。例えば、メルク社の注射可能なSotaterceptは研究中の潜在的な一流分子であり、目標は肺動脈壁細胞の増殖であり、2024年の承認のためにFDAの審査を受けている。承認された場合、プロスタサイクリン療法の前に使用される可能性があり、これはYUTREPIAおよび/またはL 606の市場潜在力に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の候補製品と競合する製品については、多くの競争相手が市場承認および/または規制排他性を求めている。したがって、私たちが直面しているリスクは、私たちの候補製品に対するFDAの承認を得ることができる前に、私たちの競争相手の一人が上場承認および/または規制排他性を得ることだ。この場合、上述したように、競合他社のFDA規制排他性期限が満了する前に、このような競争相手は、3年間のいわゆる新しい臨床研究排他性である可能性があり、または、競合他社が他の形態のFDA規制排他性を得ることに成功した場合、例えば、孤児疾患指定排他性(7年)、新化学実体排他性(5年)、または小児科排他性(他の既存の排他性または特許条項よりも6ヶ月高い)を含むことができる可能性がある。共同治療会社はすでに2024年3月31日までにPH-ILDを治療して運動能力を改善するTyvesoの新しい臨床研究の独占経営権を授与された。この特許権が満了するまで，運動能力を改善するためのPH−ILDの治療におけるYUTREPIAの適応の承認は得られないであろう。共同治療会社がTyveso DPIに関する1つまたは複数の規制排他性を求めて獲得できれば、YUTREPIAの最終承認を得る能力を大幅に遅らせる可能性がある。FDAが共同治療会社に新たな規制排他性を認めなくても、共同治療会社はFDAの決定に挑戦し、そのような挑戦を裁くまでYUTREPIAの任意のまたは複数の適応の承認を阻止するための禁止令を求めることができる。

また、共同治療会社のTyveso DPI製品が承認されたように、FDAの候補製品に対する承認を得る前にマーケティング承認を得ることができれば、これらの競争相手は、私たちがそうする前に彼らの製品を詳細に説明し、マーケティングすることができ、市場で競争的に不利になる可能性がある。

YUTREPIAと競合する1つまたは複数の製品も、より多くの適応またはより広い使用条件のために承認されることができる。これらの追加の適応およびより広い使用条件は、YUTREPIAが同じ適応または使用条件の承認を得ることを防止するために、1つまたは複数の規制排他性によって保護されることができる。例えば、共同治療会社は現在、特発性肺線維症の治療のためのTyvesoを研究しており、同社は孤児薬物の称号を得ている。したがって，YUTREPIAが承認されても，このような競合製品のラベルはYUTREPIAの初期ラベルよりも広い可能性がある.YUTREPIAのラベルが他の競合製品より狭い場合、私たちがこのような製品と競争する能力に影響を与える可能性があります。

競争相手が他の規制インセンティブ計画を利用する能力も、彼らのFDA審査および承認スケジュールを加速させる可能性があり、これは、彼らの製品が私たちの候補製品の前に市場に参入する可能性があり、上記の排他性にさらに潜在的な影響を与える可能性がある。例えば、優先審査クーポンがセキュリティプロトコルに関連している場合、FDAの目標審査期間は、この時間フレームワークが保証されないにもかかわらず、通常6ヶ月に加速される。

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もし私たちが私たちの競争地位を維持できなければ、私たちの業務と見通しは実質的に不利な影響を受けるだろう。

私たちの製品は市場の承認を得られないかもしれない。

我々は現在、505(B)(2)規制経路のような米国の簡略化された規制経路の下で承認されることができる医薬製品の開発に焦点を当てており、関連する参照上場薬の安全性および有効性に関する既存の知識に依存して、米国での承認申請を支援することができる。新しい薬物と比較して、医師、患者、および医学界の他のメンバーが私たちの薬物製品を受け入れて使用することはそれほど困難ではないと信じているが、私たちの薬物製品は医師、患者、他の医療提供者、および第三者支払者の十分な市場受容度を得ることができないかもしれない。もし私たちのどんな薬品も十分な市場受容度を得ることができなければ、私たちは利益を達成するために十分な収入を生むことができないかもしれない。もし私たちの薬品が商業販売に使用されることが許可されれば、市場のそれらの受け入れの程度は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

もし私たちの薬品が承認された後に十分な市場受容度を得ることができなければ、私たちは薬品販売から収入を創出する能力が制限され、私たちの業務と運営結果は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

マーケティングと販売能力の確立と維持、または第三者との契約を締結して、私たちの薬品をマーケティングして販売することを含む商業運営を確立することができないかもしれません。

私たちの任意の薬品をマーケティングして販売するために、承認されれば、このような製品に関連するマーケティングと販売能力を確立することを要求されます。Liqudia PAHを買収することにより、普及協定に基づいて非特許トリプチニブを販売する販売チームを獲得した。また、私たちは最近私たちの販売チームを大幅に増加させ、YUTREPIAの発売を期待しています。私たちのマーケティングと販売能力をさらに確立したり、効果的に管理したり、費用効果のある方法でこれをすることができることを保証することはできません。さらに、私たちは私たちの薬物製品をマーケティングするために第三者と協力することができるかもしれない。私たちは協力者を争う激しい競争に直面するかもしれない。しかも、協議と記録協力計画は時間がかかるかもしれない。私たちはあなたに保証することはできません。私たちは受け入れ可能な条件で私たちの薬品のマーケティングと販売協力を交渉することができますか、あるいは全然できません。私たちが本当にこのような協力をしたとしても、私たちの協力者が私たちの製品を商業化することに成功することを保証することはできません。もし私たちまたは私たちの協力者が私たちの薬物製品を商業化することに成功できなければ、アメリカでも他の場所でも、私たちの業務と経営結果は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

YUTREPIAに関するビジネス運営の確立を求め，FDAの承認を得るために，L 606を含めて他の候補薬の評価·開発を継続していきたい。私たちの研究開発業務と私たちのビジネス活動とのバランスをうまく管理できる保証はありません。潜在的投資家は常に問題、遅延、費用、困難を認識しなければならない

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企業がバランス候補製品の開発と商業化努力の間に遭遇する問題には、臨床試験やFDAや外国規制機関からの承認に関する予期しない問題が含まれている可能性があり、生産·供給管理、精算、マーケティング問題、その他の追加コストに関する問題が含まれているかもしれない。

私たちの販売、マーケティング、そして他の商業化能力を確立して拡大することはリスクに関するものだ。例えば、販売チームを採用して訓練することは費用が高くて時間がかかる。販売チームを募集し、マーケティング能力を確立した候補薬剤の商業発売が何らかの理由で延期または発生していない場合には、これらの商業化費用を早期または不必要に発生させる。これは費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティング担当者を維持したり再配置できなければ、私たちの投資は損失します。

候補薬物を商業化し製品収入を生み出すことに影響を与える可能性があります

将来、私たちは私たちのいくつかの候補薬の協力者と一緒に販売活動に参加することを選択するかもしれない。しかしながら、このような配置を第三者と達成して販売、マーケティング、および流通サービスを実行することにもリスクがある。例えば、私たちは私たちに有利な条件でそのような計画を達成できないかもしれない。私たちの薬物収入またはこれらの薬物収入は私たちの収益に対する私たちのマーケティングと販売が私たち自身が開発した任意の候補薬物の状況よりも低いかもしれません。さらに、私たちはこれらの第三者に対して支配権がほとんどない可能性が高く、彼らのいずれも必要な資源と注意力を投入して、私たちの候補薬を効果的に販売し、マーケティングすることができないかもしれない。もし私たちが販売とマーケティング能力を確立することに成功できなければ、私たち自身も第三者と協力しても、私たちの候補薬物を商業化することに成功しないだろう。しかも、私たちの業務、経営業績、財務状況、そして見通しは重大な悪影響を受けるだろう。

私たちはクレームに直面する可能性があり、十分な製品責任保険を獲得したり維持できないかもしれない。

私たちの業務は製品責任リスクと他の責任リスクに直面しており、これらのリスクは薬品の開発、製造、臨床テストとマーケティングに存在する。1つの製品がFDAや他の国の同様の規制機関によって商業販売のために承認され、許可された施設で生産されても、これらのリスクは依然として存在する。我々の現在の候補製品YUTREPIAとL 606およびトリプチニブ注射剤の設計は重要な身体機能と過程に影響を与えるためである。私たちの製品に関連するどんな副作用、製造欠陥、誤用、または乱用は、患者の負傷や死亡を招く可能性がある。

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私たちの成功に提起されたクレームは私たちの財務状況と運営結果に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。しかも、私たちが私たちに対するクレームを正当化することに成功しても、私たちの名声は損なわれるかもしれない。是非曲直や最終結果にかかわらず、製品責任クレームは次のようになるかもしれない

私たちの保険は私たちの潜在的な責任に十分な保険を提供できないかもしれない。さらに、私たち、私たちの協力者、または私たちの許可された人は、許容可能な条項で保険を取得したり、維持保険を獲得したりすることができないかもしれません。さらに、私たちの協力者や許可された人は、これらのタイプの責任について私たちを賠償したくないかもしれませんし、それ自体がどんな製品責任クレームを満たすのに十分な保険や十分な資産がないかもしれません。未加入または加入できない範囲内で、私たち、私たちの協力者または私たちの許可された人が受ける可能性のあるクレームまたは損失は、私たちの財務状況および運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

我々の候補製品の開発と規制承認に関するリスク

私たちは主に私たちの候補製品YUTREPIAの成功に依存しており、最終的なマーケティング承認(タイムリーまたは根本的には得られない)を得ることができないか、商業化に成功できない可能性があるFDAの予備承認を得た。

私たちはどんな製品も司法管轄区で販売されることを許可されていません。私たちは自分たちの製品を販売することから何の収入も得たことがありません。私たちが自分たちの製品を販売することで収入を得て利益を得ることができるかどうかは、私たち単独または戦略協力パートナーと1つ以上の候補製品の開発を成功させ、それを商業化するために必要な監督·マーケティング承認の能力を得ることにかかっている。今後数年間，我々の努力と支出の大部分は我々の候補製品YUTREPIAおよびL 606に使用されることが予想され，YUTREPIAはPAHおよびPH−ILDを治療する独自のトリプチニブ乾燥粉末吸入製剤であり，L 606はPAHおよびPH−ILDのTreprostinilを治療するリポソーム霧化製剤である。

2021年11月、YUTREPIAによるPAH治療のNDAの予備承認を得た。しかし，我々が予備承認を得ることは，YUTREPIAのNDAの最終承認をタイムリーまたは完全に得ることを意味するものではなく，PH−ILDのような他の適応の承認を得ることを意味するものでもない。FDAの最終承認と製品発売予定スケジュールに関する予想は，共同治療会社が訴訟を起こした後に行われている訴訟の影響を受けている。アンダース判事は最初のHatch-Waxman訴訟で、FDAが793号特許が2027年に満期になる前に、YUTREPIA NDAの最終承認を要求する命令を出した。2023年12月、米国連邦巡回控訴裁判所は、当事者間審査手続きにおいて参照されていた以前の技術の存在のため、793特許のすべての権利要件が特許を申請できないというPTAB以前の裁決を確認した。PTABの決定は現在控訴で確認されているにもかかわらず、YUTREPIAに対するFDAの最終承認を得ることができる前に、アンダース裁判官は彼の禁止を解除する必要があるかもしれない。2023年12月、私たちはアメリカ連邦巡回控訴裁判所の裁決に基づいて彼の禁止を撤回することを要求する動議をアンダース裁判官に提出した。しかし、アンダース裁判官がいつそうするかどうかは保証できない。我々が2023年7月24日に提出したYUTREPIAの適応としてPH−ILDを増加させるNDA改正案について，YUTREPIAのNDAが認証した特許の所有者として第4段認証に関する新たな通知を共同治療会社に提供した。そこで，2023年9月に共同治療会社は新たなハッジ·ウェクスマン訴訟を起こし，会社が2023年11月30日に改訂され，“327特許侵害”と主張するクレームを加えた“793特許侵害”を再主張した。特許793号に関連するクレームがその後撤回されたにもかかわらず、私たちは、共同治療会社が新しいHatch-Waxman訴訟に関連する新しい30ヶ月猶予または予備禁止を得る権利があると信じていないが、裁判所は、505(B)(2)NDA申請の承認に関連する新しい強制30ヶ月遅延がトリガされたか、またはYUTREPIA治療PH-ILDの開始が禁止されていると判断するかもしれない。2024年2月，共同治療会社もFDAに提訴を開始し，FDAによるYUTREPIAへのNDAの承認禁止を求めた

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PH−ILDの適応まで。共同治療会社がFDA訴訟でいかなる禁止令や一時制限令を得る権利があるとは考えていないが，裁判所はFDAがYUTREPIA NDAのラベルへのPH−ILDの修正案を拒否しなければならないと判断する可能性があり，この場合，ラベルにPH−ILDを添加するためにNDAの付録を後で提出することを要求される可能性がある。

また，YUTREPIAのように一時的に承認された医薬製品は，最終承認前に追加的な審査を受ける必要がある可能性があり，特に一時承認が最初の合法的承認日より3年以上前に承認された場合がある。YUTREPIA治療PAHに対するFDAの予備承認は、FDAが一時承認書を発行したときに得られた情報(すなわち、申請中の情報および医薬製品を生産および試験するための施設の現在の良好な生産実践の状況)に基づいているため、FDAが注目する可能性のある新しい情報に応じて変更される可能性がある。また，FDAはYUTREPIAのPH−ILDの治療には許可されておらず，現在も審査中である。新薬は最終承認の日から発売される.

YUTREPIAおよび/またはL 606の予想は、TYVISODPIを含む競合製品の影響を受ける可能性もある第1 A項を参照。リスク要因−我々の製品開発と規制承認を得てタイムリーに市場に進出して商業成功を実現する上で，大手製薬会社などからの激しい競争に直面しており，効率的な競争ができなければ，我々の経営業績は影響を受けるであろう。

私たちはYUTREPIAやL 606の最終上場承認を得るか、あるいは私たちが最終的なマーケティング承認を得ても、それらが承認される適応を得ることを保証することはできません。FDAまたは他の国の同様の規制機関は、様々な理由で私たちの候補製品を最終的に承認することを延期、制限、または拒否する可能性がある。例えば、これらの権威機関は、私たちの臨床試験の設計、範囲、または実施に同意しないかもしれないし、あるいは前臨床研究または臨床試験データの解釈に同意しないかもしれない。さらに、多くのFDA員がNDAを審査する異なる態様を割り当てられており、彼らが審査中に判断および裁量権を行使する能力は不確実性をもたらす可能性がある。最終承認前の審査中に、FDAは、追加の臨床前、臨床、化学、製造および制御(CMC)または他のデータおよび情報を要求または要求することができ、または追加の検査を行うことができる。このような情報要求や検査で他の問題が発見された場合、最終承認の取得が遅れたり、最終承認が得られない可能性があります。さらに、FDA要求に対する応答は時間的で費用がかかるかもしれない。連携製品の地位は，YUTREPIAやL 606の場合のように，FDAの審査過程を複雑化または遅延させる可能性がある。FDAは、YUTREPIAやL 606などの組合せ製品の候補製品、または革新的な薬物送達システムに依存する他の候補製品と考えており、製品開発および規制承認過程において追加の挑戦、リスク、遅延に直面する可能性がある。さらに、FDAは、審査完了後に承認されても、YUTREPIAおよび/またはL 606の承認を延期する可能性がある。例えば、Tyveso DPIのようなTreprostinil吸入乾燥粉末配合物からなる競合製品が規制排他性が付与された場合、排他性が満了するまでYUTREPIAの最終承認が延期される可能性がある。しかも、承認に適用される要求は国によって異なるかもしれない。

もし私たちがYUTREPIAおよび/またはL 606の上場承認を得ることに成功した場合、私たちはそれらがタイムリーにまたは成功的に商業化されるか、または全くできないことを保証することができません。例えば、彼らは十分な市場受容度に達していないかもしれないし、私たちは私たちのマーケティングと販売能力を効果的に確立できないかもしれないし、商業需要を満たすために私たちの製造業務を拡大することができないかもしれない。YUTREPIAとL 606の成功した商業化もまた、私たちがコントロールできない要素にある程度依存するだろう。したがって、承認されても、このような製品の販売から大量の収入を得ることはできないかもしれない。YUTREPIAおよび/またはL 606の商業化の過程で遭遇したいかなる遅延や挫折も、当社の業務や将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、わが社への投資に悪影響を及ぼすことになります。

著者らの臨床前研究と臨床試験は成功しない可能性があり、このような臨床前研究或いは臨床試験の遅延は著者らのコスト増加を招く可能性があり、そして候補製品を商業化する能力を著しく弱めるかもしれない。先の臨床試験の結果や進行中の臨床試験の中期結果は将来の結果を予測できない可能性がある。

私たちの薬物製品を商業化する前に、私たちの薬物製品がその期待用途に対して安全かつ有効であることを証明するために、広範な臨床前研究と臨床試験を行う必要がある。しかし、私たちの薬物製品は臨床前研究と臨床試験でその安全性と有効性を証明することは保証できません

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上場承認を得るために必要なものです。薬品開発の性質により，多くの候補製品，特に開発初期段階にある製品は，開発過程で終了する可能性がある。私たちはYUTREPIAの臨床開発を完了したと信じているが、私たちはまだ私たち自身の候補製品の最終承認や商業化を得ていないため、私たちの候補製品を市場に出すことに成功した記録はない。また，これまでYUTREPIAとL 606は比較的小さな研究群でのみ試験を行ってきたことから，必要であれば早期臨床試験の結果は大型臨床試験の結果よりも確実ではない可能性がある。そのほか、臨床前試験と早期臨床試験の結果は後の臨床試験の成功を予測できない可能性があり、臨床試験の初歩的と中期結果は必ずしも最終結果を予測できるとは限らない。

臨床前研究と臨床試験は試験設計、用量選択と患者登録標準中の欠陥などの要素によって失敗する可能性がある。臨床前研究と早期臨床試験の結果は後続の臨床試験の結果を代表できないかもしれない。臨床前研究と早期臨床試験で進展が得られたにもかかわらず、臨床テストの後期段階では、候補製品は期待した安全性と有効性特徴を示すことができないかもしれない。そのほか、同一候補製品の異なる試験間の安全性或いは有効性結果に有意差がある可能性があり、原因は試験方案の変化、患者群組成の差異、投与方案と他の試験方案の堅持及び方案の修正と臨床試験中の患者の脱落率を含むが、これらに限定されない。もし私たちの臨床前研究或いは臨床試験が成功しなければ、私たちの候補製品を市場に出すことができなくて、私たちの業務と将来性は実質的な不利な影響を受けるかもしれません。

そのほか、臨床前研究と臨床試験を行うことは高価で時間のかかる過程である。候補製品のタイプ，複雑性，新規性，期待用途によって，必要な研究や実験に要する時間が大きく異なる可能性がある。臨床試験は完成するのに数年かかるかもしれない。また，われわれの前臨床研究や臨床試験は，様々な要因により遅延または停止する可能性がある

もし私たちの臨床前研究や臨床試験が延期されれば、私たちの候補製品の商業化は延期され、そのため、大量の追加コストが発生したり、候補製品の開発への投資を回収できない可能性があり、これは私たちの業務に重大で不利な影響を与えるだろう。

臨床試験とデータ分析は高価で、時間がかかり、設計と実施が困難である可能性がある。私たちの製品が規制部門の承認を得ることに成功しなかった場合、あるいは私たちの製品に対する必要な臨床研究が積極的な結果を提供していない場合、私たちはこのような製品の開発を延期または放棄することを要求される可能性があり、これは私たちの業務に重大な悪影響を及ぼすだろう。

持続的な製品開発にはもっと多くの臨床試験が必要だ。人体臨床試験は非常に高価で、設計と実施が困難であり、一部の原因はそれらが厳格な監督管理要求を受けているからである。臨床試験過程も時間がかかる。私たちは、私たちの製品(YUTREPIAおよびL 606を含む)がいつ規制部門の承認を得たかについて、いかなる保証または確実性を提供することはできません。さらに、失敗はプロセスの任意の段階で発生する可能性があり、私たちはFDAへの提出を放棄することをもたらすNDAや

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臨床試験を繰り返す。現在または将来に開発された候補製品のいずれかの臨床試験の開始および完了は、いくつかの要因によって延期される可能性がある

さらに、参加者を受け入れられない健康リスクに曝露しているように見える場合、またはFDAが我々のIND提出またはこれらの試験の実施に欠陥があることを発見した場合、FDAまたは独立したIRBは、いつでも臨床試験を一時停止することができる。したがって、私たちは未来の臨床試験のスケジュールを保証したり、肯定的に予測することはできない。臨床データはNDA届出文書の重要な構成要素であるが、NDAはまたCMCデータを含み、FDAの承認基準を満たすための一連の追加データを含まなければならない。もし私たちが最終的にYUTREPIAおよび/またはL 606の最終規制承認を得なければ、私たちはこれらの候補製品の開発を終了することを要求されるかもしれない。

FDAと他の国のような規制機関の上場承認過程は予測できず、私たちの候補製品は複数回の審査を受ける可能性があり、上場承認を得られない可能性もある。

候補薬品の発売承認(例えば、NDAプロセスを通じて)を求めることは広く、長く、高価で、内在的に不確定な過程である。私たちはあなたに私たちのどんな候補製品も発売承認を受けることを保証できません。規制当局は、様々な理由で、以下の理由を含むが、これらに限定されないが、私たちの候補製品の承認を延期、制限、または拒否する可能性がある

私たちが上場承認を得ても、FDAや他の国の同様の規制機関は私たちの候補製品を承認するかもしれませんが、承認された適応は私たちが申請したものよりも少ないか、あるいは安全警告や他の制限を含む可能性があり、これらの制限は私たちの候補製品の商業的可能性に悪影響を及ぼす可能性があります。同様に、規制機関は、高価な上場後の臨床試験または他の研究の表現に基づいて、あるいは高価なリスク評価および緩和戦略(REMS)を行うことによって承認される可能性があり、これは、私たちの候補製品の商業成功または生存能力を著しく低下させる可能性がある。私たちはまた私たちの医薬製品を生産するための受け入れ可能な協力者を見つけることができないかもしれないし、承認されれば、商業数量と許容可能な価格で生産したり、生産できないかもしれない。

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私たちの臨床試験に参加する患者を募集する時、私たちは困難に直面するかもしれない。

これらの試験に参加するのに十分な数の条件を満たす患者を見つけることができなければ、私たちの製品候補製品の臨床試験を開始または完成することができないかもしれない。

患者登録は以下の要素の影響を受ける可能性がある

候補製品の臨床試験で報告された任意の負の結果も、同じ候補製品の他の臨床試験において患者を募集し、維持することを困難または不可能にする可能性がある。

現在考えているように，小児科患者でYUTREPIAの臨床試験を開始すれば，この疾患を有する小児科患者の数が限られているため困難である可能性が予想される。また，PAH治療薬の多くが開発中か市販されていることが知られており，我々の臨床試験では，YUTREPIAやL 606の計画臨床試験を含むこれらの研究薬や潜在的被験者からの承認された薬物の競争に直面し，計画された臨床試験の登録を遅らせる可能性がある。

計画中の患者登録または予約の遅延または失敗は、コスト増加、計画遅延、または両方をもたらす可能性がある。これらの遅延または失敗により、計画的または予想される時間範囲で臨床試験を行うことができない可能性があるため、私たちの業務および将来性は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

FDAは、YUTREPIAやL 606などの組合せ製品の候補製品、または革新的な薬物送達システムに依存する他の候補製品と考えており、製品開発および規制承認過程において追加の挑戦、リスク、遅延に直面する可能性がある。

FDAは、DPIによって提供されるYUTREPIAおよび次世代ネブライザーによって提供されるL 606は、医薬デバイス組合せ製品であると考えていることを示している。したがって、製品を管理するための医療機器は、L 606の場合、当社のセキュリティプロトコルファイルの一部として評価されるであろう。特定の薬物送達システムまたは装置を使用する製品を評価する際に、FDAは、薬物の安全性または有効性に悪影響を及ぼす可能性を含む、送達システムの特性およびその機能、ならびに薬物と送達システムとの間で起こりうる不良相互作用を評価するであろう。組合せ製品の場合、FDAの審査プロセスはより複雑である可能性があり、特に新しい投与システムに関連する場合には遅延をもたらす可能性がある。私たちはYUTREPIAのDPIおよびL 606のネブライザーを含む第三者の設計と製造に依存しており、場合によってはFDAや他の規制機関に報告されたデータを参考にする権利がある。納入システムの品質や設計の問題、またはこれらの第三者とのビジネス紛争は、規制部門の承認および商業化を受ける候補製品が延期または阻止される可能性がある。

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私たちは現在の候補製品のためにFDA 505(B)(2)の経路に従っている。505(B)(2)規制経路に依存して私たちの候補製品の米国での上場承認を申請できない場合、505(B)(1)NDA経路でこれらの候補製品の承認を求めることは、完全な安全性と有効性調査報告書を必要とし、私たちの候補製品のマーケティング承認を得る過程ははるかに長くなり、コストも高くなる可能性がある。

我々は現在、505(B)(2)のような米国の簡略化された規制経路の下で承認されることができる医薬製品の開発に焦点を当てており、この経路は、承認に必要な情報が、出願人によって行われていないか、または出願人のために行われ、出願人が参照権を得ていない研究から少なくとも部分的に承認されることを可能にするNDAの提出を可能にする。第505条(B)(2)条は、我々の特定の候補製品に適用されれば、FDAに提出されたNDA部分が公共分野のデータまたはFDAが承認された化合物の安全性および有効性に関する以前の結論に部分的に依存することを可能にし、これは、FDA承認を得るために生成される必要がある臨床データ量を潜在的に減少させることによって、候補製品の開発計画を加速させることができる。私たちは現在の候補製品YUTREPIAのためにこの道を探索し、L 606のためにこの道を探索している。FDAが与えられた候補製品に505(B)(2)の規制経路に依存することを許可しても、タイムリーに発売承認が得られるかどうか、または全くできないことを保証することはできません。

FDAは私たちに追加の臨床試験を要求して、発売薬物のいかなる変化を参考にすることを支持するかもしれません。これは非常に時間がかかり、私たちの発売許可を得ることを大幅に延期するかもしれません。また、業界他社の経験と同様に、我々の競争相手は、我々の機密協定の承認に対抗するために市民請願書または他の手紙をFDAに提出する可能性があり、これは、505(B)(2)規制経路に従って提出された任意の秘密協定を承認することを遅延させることも阻止される可能性がある。FDAが我々の候補製品に関する決定または行動、またはFDAによる505(B)(2)条のより広い解釈に成功した場合、遅延を招く可能性があり、さらには、FDAが私たちの候補製品505(B)(2)の申請を承認することを阻止する可能性がある。505(B)(2)を用いて経路を制御することができても、この経路で承認された薬剤は、任意の他の薬剤と同様の承認後に制限され、条件、および要求される可能性がある。

さらに、505(B)(2)規制経路に従って提出されたNDAに関連するHatch-Waxman訴訟に直面する可能性があり、これは、私たちの候補製品の承認をさらに延期または阻止するかもしれない。製薬業の競争は激しく、505(B)(2)国家薬品監督管理局は505(B)(2)国家薬品監督管理局が言及した以前に承認された薬品の発起人の特許権を保護するための特殊な要求の制約を受けている。出願人の505(B)(2)NDAに参照されている以前に承認された薬剤がオレンジ書に記載された特許(S)によって保護されている場合、505(B)(2)出願人は、そのNDAまたはそのNDAのいくつかのタイプの修正を提出した後に、そのような特許の各々が無効であり、実行不可能であるか、または侵害されないという権利要件を提出しなければならない。その後、特許所有者は、特許侵害について訴訟を提起することができ、これは、505(B)(2)秘密保護協定出願の強制遅延30ヶ月(または訴訟の却下または特許失効の両方の短い1つ)の承認をトリガすることになる。さらに、裁判所がそのような訴訟において主張されている任意の特許の任意の権利要件が有効で侵害されていることが発見された場合、裁判所は、侵害された特許(S)の満了が発見されるまで、係争製品の承認を禁止する禁止令を発行する可能性がある。例えば，YUTREPIA NDAは505(B)(2)制御経路で提出されており，Tyvesoは参考市販薬として提案されている。“ハッジ·ワックスマン法案”によると、共同治療会社が2020年6月に提訴したため、FDAは30カ月に及ぶYUTREPIA NDAの承認を自動的に禁止された。2022年8月、30ヶ月の猶予期間が満了する前に、裁判所は、特許のうちの1つである“793特許”の主張が有効であり、当社に侵害されていることを認定し、YUTREPIAに対する任意の最終承認の発効日を“793特許の満了日よりも早くしてはならないことをFDAに命令する。2023年12月、米国連邦巡回控訴裁判所は、当事者間審査手続きにおいて参照されていた以前の技術の存在のため、793特許のすべての権利要件が特許を申請できないというPTAB以前の裁決を確認した。米国連邦巡回控訴裁判所のこの決定により、私たちはFDAがYUTREPIAを最終的に承認することを阻止することを要求する動議をアンダース裁判官に提出した。しかし、アンダース裁判官がいつそうするかどうかは保証できない。

我々が2023年7月に提出したYUTREPIAの適応としてPH−ILDを増加させるNDA改正案について，YUTREPIAのNDAが認証した特許の所有者として新たな第4段認証に関する通知を共同治療会社に提供した。そこで2023年9月に共同治療会社は新しいハッジ·ウェクスマン訴訟を起こしました会社が793号特許を侵害したと再主張しました

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この訴訟は2023年11月30日に改正され，“327特許侵害”のクレームが増加した。特許793号に関連するクレームはその後撤回されたにもかかわらず、共同治療会社が新しいHatch-Waxman訴訟について新たな30ヶ月の猶予を得る権利があるとは思わないが、裁判所は505(B)(2)NDA出願の承認について、新たな強制30ヶ月の遅延をトリガしたと判断する可能性がある。

また、共同治療会社は、米国特許番号11，723，887を含む新たな発行を主張する特許を求めることができ、YUTREPIAへのFDAの最終承認またはYUTREPIAの発売を禁止することを求める可能性がある。

共同治療会社のような承認された製品の製造業者は、市民請願書または他の手紙をFDAに提出し、競合製品の承認の延期を求めたり、追加の承認要求を加えたり、FDAと訴訟を起こし、競合製品の承認を要求するなど、他の行動をとることも珍しくない。成功すれば、このような請願書、手紙、訴訟は新製品の承認を大幅に延期し、阻止する可能性がある。例えば，共同治療会社は現在“行政手続法”に基づいて訴訟を起こしており，YUTREPIA NDAの改正案をFDAに拒否し，PH−ILDをラベルに付加することを求めている。FDAが最終的にそのような請願書またはそのような手紙で要求された行動を拒否し、任意の関連訴訟で勝利したとしても、FDAは、請願書または手紙に考慮して応答し、訴訟に参加する際に承認を大幅に延期する可能性があり、またはFDAは、裁判所が共同治療会社の請求を裁決するまで、裁判所によって承認を一時的に禁止される可能性がある

FDAが私たちの候補製品が505(B)(2)規制経路に適合していないと判断した場合、私たちの計画を再検討する必要があり、私たちの候補製品を経済的に効率的に商業化することができないかもしれない、あるいは全くできないかもしれない。505(B)(1)NDA経路で承認を求める場合、より多くの臨床試験を行うこと、より多くのデータおよび情報を提供すること、またはより多くの上場承認基準を達成することなど、より広範な要求およびリスクを受けるであろう。したがって、私たちの候補製品のマーケティング承認を得るのに要する時間と財政資源は大幅に増加する可能性があり、私たちの候補製品に関連するさらなる複雑かつリスクが生じる可能性がある。さらに、新しい競争製品は私たちの製品よりも早く市場に参入する可能性があり、これは私たちの競争地位、業務、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは候補製品パイプラインを持続的に開発できないかもしれません。これは私たちの業務と将来性に影響を与えるかもしれません。

我々の長期戦略の重要な要素の1つは，我々の印刷技術を利用して肺動脈高圧を治療する製品とFDAが承認した薬物製品の独自革新を開発することにより，候補製品パイプラインを開発していくことである。肺動脈高圧を治療する適切な候補製品を見つけることができない場合、または私たちの印刷技術を使用して特許革新的な非特許医薬製品を開発することができ、または許可または共同開発機会によって私たちの候補製品ラインを拡大することができず、私たちが予想される時間範囲内でそのような候補製品のマーケティング承認を得ることができなければ、私たちの業務および将来性は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

我々は将来的に米国以外の候補製品の臨床試験を行う可能性があり，FDAはこのような試験のデータを受け入れないかもしれない。

FDAは，我々の候補製品の安全性と有効性宣言を支援するために米国国外で行われた臨床試験のデータを受け入れることができるが，INDによるものでなければ，第21 C.F.R.§312.120に規定されているいくつかの条件に制約される。例えば，FDAにこのような外国からの臨床試験のデータを受けさせるためには，独立した倫理委員会によって審査·承認され，臨床試験被験者のインフォームドコンセントを得ることを含む良好な臨床実践(GCP)に従って行われなければならない。FDAが必要と判断すれば，現場検査により研究データを検証できる必要がある。また，FDA申請を支援するために提出された外国の臨床データは米国人口と米国の医療実践に適用されるべきである。他の外国の臨床データを受けることに影響を与える可能性のある要素はアメリカと外国の間の臨床条件、研究人群或いは監督管理要求の差異を含む。

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私たちの第三者への依存に関するリスク

我々は、YUTREPIAの活性成分、デバイス、パッケージおよびパッケージの単一サプライヤー、ならびにL 606の活性成分、大口製品製造およびパッケージの単一サプライヤーを含む第三者に臨床および商業用品を提供することに依存する。

私たちは、臨床および商業用品の第三者サプライヤーに依存して、私たちの候補製品で使用される活性医薬成分を含む、臨床および商業生産YUTREPIAおよびL 606に必要な材料および構成要素を供給する。私たちはいつも私たちが要求する基準や私たちが受け入れられる条項でこれらの供給を得ることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれません。私たちは代替サプライヤーをタイムリーに見つけることができないかもしれません。もし私たちが必要な臨床あるいは商業供給を得ることができなければ、私たちの生産運営と臨床試験、そして私たちの協力者の臨床試験は遅延あるいは中断する可能性があり、私たちの業務と将来性はそのため実質的かつ不利な影響を受ける可能性がある。

例えば，我々は現在YUTREPIAの活性薬物成分Treprostinilの独占サプライヤーに依存しており，同社は韓国のメーカーからTreprostinilを調達しており，このメーカーと長期供給協定を締結している。もし私たちの供給者が私たちが要求した数量で私たちに曲プーチニブを供給することができない場合、あるいは私たちに提供できない、あるいは他の方法で私たちへの供給義務を滞納したり、もしそれが私たちとの関係を終了した場合、私たちは受け入れ可能な条件で、タイムリーに、または他の供給者から代替の曲プチニブ供給を得ることができないかもしれない。私たちはまた独占的なサプライヤーに依存してパッケージとパッケージサービスを提供し、私たちはそのサプライヤーと長期契約を締結した。また，YUTREPIAはRS 00 Model 8 DPIを用いて管理されており，このDPIはイタリアに位置するPlattiapeで製造されている.Treprostinilの供給、パッケージ、パッケージサービス、またはRS 00 Model 8 DPIの製造と供給が長期的に中断されれば、YUTREPIAの開発と商業化の能力および商業化のスケジュールは悪影響を受ける可能性がある

著者らはまた成都にコウソチニブを皮下注射するためにRGキットの製造と供給に依存し、スミス医療会社にCADD-MS 3、CADD LegacyとCADD-Solis輸液ポンプの持続的なサービスと支持を提供することに依存した。われわれのRGカートリッジ供給が中断したり，CADD−MS 3，CADD LegacyやCADD−Solis輸液ポンプの部品供給やメンテナンスが中断したりすると，トラプチニブ注射剤の販売が悪影響を受ける可能性がある。

また，スミス医療会社は2025年1月1日以降はCADD MS−3をサポートしなくなると述べている。我々はMainbridgeに依存してCADD MS−3の代わりに皮下注射曲プチニブのための新しいポンプを開発している。Mainbridge社がこのポンプの開発に成功しなければ，トリプチニブ注射剤の販売は悪影響を受ける可能性がある。

L 606については、有効医薬成分の単一供給源、原料薬製品の製造および包装に依存する。その中のいくつかのサプライヤーは台湾に位置している。台湾以外に二級サプライチェーンを構築しようと努力しているが、台湾と中国の間で敵対行動が勃発すれば、L 606の供給を得ることができない可能性がある。さらに、私たちは現在、L 606管理のための装置を評価している。我々がL 606計画のための装置を決定できない場合、装置の製造業者とそのような装置を供給するプロトコルを確立することができない場合、または十分な数の装置をタイムリーまたは根本的に得ることができない場合、L 606の開発に成功したり、タイムリーにそうすることができない可能性がある。

もし私たちが受け入れ可能な条項で他の製薬会社と許可や協力計画を確立したり維持したりすることができない場合、私たちは私たちの印刷技術を使用して他の候補製品を開発し、商業化することができないかもしれない。

私たちはすでに、製薬会社と協力して、許可と共同製品開発手配を通じて、私たちの印刷技術の応用を拡大することを考えているかもしれません。また、規制当局による候補製品のマーケティング承認を得ることができれば、パートナーと戦略関係を構築し、このような製品を商業化することができるかもしれません。

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協力と許可手配は複雑で時間のかかる交渉、記録、実施、そして維持である。もし私たちがそのような計画を選択すれば、私たちが協力や他の代替計画を作る努力は成功しないかもしれない。さらに、私たちが達成する可能性のある任意の協力または他の手配の条項は、私たちに不利になるかもしれないし、第三者とさらなる協力または他の手配を達成する能力を制限するかもしれない。例えば、連携プロトコルには、GSKとの連携プロトコルの場合のように、特定の識別された化合物の吸入アプリケーションにおいて印刷を使用する能力を制限する他の製薬会社と協力して印刷技術アプリケーションを拡大する能力を制限する排他的配置が含まれている可能性がある。

私たちが許可や協力計画を作ることができない場合、あるいは私たちが締結したこのような合意の条項が私たちに不利になったり、他の製薬会社と協力する能力を制限したりすることができなければ、承認されれば、私たちの印刷技術の応用を拡大したり、私たちの製品を商業化することができない可能性があり、私たちの業務や見通しは実質的で不利な影響を受ける可能性があります。

私たちの協力と許可計画は成功しないかもしれない。

私たちの協力と許可計画、そして私たちが未来に達成可能などんな協力と許可計画も、成功しないかもしれない。私たちの協力と許可計画の成功は私たちの協力者の努力と活動に大きく依存し、これは私たちの統制範囲内ではないだろう。私たちの協力と許可手配の過程で、私たちは以下のリスクを含むが、以下のリスクを含む多くのリスクに直面する可能性がある

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私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちは私たちの製品が彼らの知的財産権を侵害しているという第三者のクレームを受けるかもしれない。

過去、製薬業は迅速な技術変革と淘汰を経験し、私たちの競争相手は任意の新薬製品或いは関連技術の発売を阻止或いは延期する強い動機があり、その中にはその薬物製品或いは技術の知的財産権を確立し、潜在的な新しい参入者に対してこれらの権利を積極的に実行することを含む。競争相手や薬品の数の増加に伴い、私たちと他の業界参加者はますます侵害クレームの影響を受けることが予想される。

私たちのビジネス成功は、第三者特許または他の独自の権利を侵害することなく、私たちの医薬製品または候補製品を開発、製造、マーケティング、および販売する能力に大きく依存する。私たちを含む産業参加者たちには、特許の範囲がいつも明確ではない。私たちの業界で発行されている特許や提出されている特許出願数が大きいため、第三者が私たちの製品や技術が彼らの知的財産権を侵害していると主張するリスクがある。

私たちが提出した知的財産権侵害のクレームは、法的根拠があるかどうかにかかわらず、しかも通常保険に加入できなくても、時間と高価な訴訟を招く可能性があり、私たちの管理層の核心業務に対する注意を移し、結果にかかわらず、私たちの薬品製品の開発、製造とマーケティング活動に利用できる資源を減少させ、それによって私たちの業務と将来性に重大かつ不利な影響を与える。さらに、このような訴訟手続きは、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願は発行できないリスクに直面する可能性がある。私たちはまた私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。訴訟や他の法的手続きの開始と継続によって生じる不確実な要因は、市場での競争能力に重大かつ不利な影響を与える可能性もある。私たちにクレームをつけた第三者は、私たちに対する禁止や他の公平な救済を得ることができ、これは私たちの候補製品のさらなる開発や商業化を阻止するかもしれない。

特に、“ハッジ·ワックスマン法案”によれば、守秘協定出願人によって引用された“オレンジ書”に記載されている特許の所有者は、守秘協定出願人の第4段落の認証に関する通知を受けた後、秘密協定出願人に対して特許侵害訴訟を提起することができる。例えば、2020年6月、共同治療会社は米国デラウェア州地方裁判所に訴訟を提起し、米国デラウェア州地方裁判所にOrange Bookに列挙されたTyveso特許に対する特許挑戦を提起し、YUTREPIAのNDA最終承認後に30ヶ月間の規制を自動的に停止することをトリガした。FDAは共同治療会社の特許課題により，30カ月の有効期限が切れるまでYUTREPIAのNDAの承認を禁止されている。2022年8月、30ヶ月の猶予期間が満了する前に、裁判所は、特許のうちの1つである“793特許”の主張が有効であり、当社に侵害されていることを認定し、YUTREPIAに対する任意の最終承認の発効日を“793特許の満了日よりも早くしてはならないことをFDAに命令する。しかし、2023年12月、米国連邦巡回控訴裁判所は、各当事者間の審査手続きにおいて引用された以前の技術の存在のため、特許793号のすべての権利要件が特許を申請できないというPTAB以前の裁決を確認した。アメリカ連邦巡回控訴裁判所のこの裁決のため、私たちは2023年12月にアンダース裁判官に彼が発表した禁止令の撤回を要求する動議を提出した。もし私たちが禁止を取り消すことができなければ、私たちは大きな遅延を受け、私たちがYUTREPIAを商業化することができるまでに多くの訴訟費用を発生させることができるかもしれない。

また，我々が2023年7月に提出したPH−ILDをYUTREPIAの適応とする改正案については，YUTREPIAのNDAが認証した特許の所有者として第4段認証に関する新たな通知を共同治療会社に提供した。そのため、共同治療会社は新しいハッジ-ワックスマン訴訟を起こし、初歩的な禁止を求めている。共同治療会社が新しいHatch−Waxman訴訟に関連した新たな30ヶ月猶予または予備禁止を得る権利があるとは考えていないが、裁判所は505(B)(2)NDA申請の承認について、新たな強制的な30ヶ月の遅延をトリガしたか、またはPH−ILDを治療するYUTREPIAの商業化を禁止している可能性がある。また、共同治療会社は、米国特許番号11，723，887を含む新たな発行を主張する特許を求めることができ、FDAがYUTREPIAに最終承認を付与することを禁止すること、またはFDA訴訟で求められている一時的制限令を含むYUTREPIAの開始を禁止することを求めることができる。

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私たちの権利侵害請求が成功した場合、第4項の認証に応答して提起された侵害クレームを含む場合、損害賠償金の支払いを要求される可能性があり、私たちの医薬製品または候補製品の開発または商業化を停止し、私たちの医薬製品または候補製品を再設計または再開発するか、または特許使用料を締結することができるかもしれません。いずれも、私たちの業務、財務状況、および運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。私たちの製品を再設計したり再開発したりする努力には追加の資金と時間が必要で、最終的には成功しないかもしれません。

将来、知的財産権訴訟に関連する複雑な技術問題と固有の不確実性を考慮して、私たちがその後のいかなる訴訟でも勝つことを保証することはできません。私たちの競争相手は私たちよりも多くの資源を持っているかもしれないし、私たちよりもこのような訴訟の費用を効果的に受けることができるかもしれない。

私たちのビジネス成功は私たちの知的財産権を保護する能力に大きく依存する。

私たちのビジネス成功は私たちがアメリカや他の場所で私たちの候補製品と印刷技術について特許保護と商業秘密保護を獲得し、維持する能力に大きく依存しています。もし私たちが私たちの知的財産権を十分に保護できなければ、私たちの競争相手は私たちが持っているかもしれないどんな競争優位性を侵食、否定、または占領するかもしれない。私たちの競争地位を保護するために、私たちはすでにアメリカと他のところで私たちの候補製品と印刷技術について特許を申請し続けます。特許出願の対象を決定し、特許出願を提出するプロセスは、高価で時間がかかる。私たちは合理的なコスト、タイムリー、または根本的に必要または望ましい特許出願を提出することができるということを保証することはできません。さらに、いくつかの特許出願は特許発行前に秘密であるため、第三者は、私たちが未解決の特許出願がカバーしている主題について特許出願を提出している可能性があり、私たちはこれらの出願を知らず、私たちの特許出願は他の人の特許出願よりも優先されていない可能性がある。しかも、私たちが扱っている特許出願が特許取得につながるということを保証することはできません。発表されると、世界各地のすべての特許出願および出版物は、私たち自身の特許出願を含めて、私たちの新しい特許出願の優先技術となり、特許の取得または妨害によって得られる可能性のある特許保護範囲を阻止することができる。異なる法域の特許庁が特許を付与するための基準は，常に予測可能または統一的に適用されるわけではなく，時々変化する可能性がある。

私たちが候補製品または印刷技術のために特許保護を得ることができたとしても、そのような特許保護の範囲が十分でなければ、第三者の開発または商業化が私たちの候補製品または技術の製品または技術をコピーする可能性があることを阻止するために、そのような特許保護に頼ることができない可能性がある。製薬業界の特許の実行可能性は複雑な法律や科学的問題に関連しており，不確実である可能性がある。したがって、私たちは第三者が私たちの特許の有効性、実行可能性、または範囲に挑戦することに成功しないということを保証できません。私たちの特許への成功的な挑戦は、私たちの薬物製品の模造バージョンが私たちの特許が満期になる前に発売されるか、または他の方法で他人の類似または商業化または同じ製品および技術の使用を阻止または商業化する能力を制限することをもたらす可能性がある。私たちの特許に対する成功的な挑戦はまた私たちの薬物製品や技術の特許保護期間を短縮する可能性があります。しかも、私たちは私たちの知的財産権を実行するために、許可されていない使用を発見したり、適切で十分でタイムリーな行動を取ることができるということを保証することはできません。もし私たちが私たちの知的財産権を十分に保護できなければ、私たちの業務、競争地位、そして見通しは重大で不利な影響を受けるかもしれない。

たとえ私たちの特許や特許出願が挑戦されていなくても、それらは私たちの知的財産権を十分に保護したり、第三者が私たちの特許や他の知的財産権を迂回して設計することを阻止することができないかもしれない。もし私たちが提出または提出可能な特許出願が特許付与を招くことができない場合、または私たちの任意の特許出願の範囲が挑戦された場合、私たちは私たちの候補製品を開発する際に困難に直面する可能性があり、会社は私たちとの協力を勧められる可能性があり、候補製品を商業化する能力は実質的で不利な影響を受ける可能性がある。私たちのどの特許出願が特許を招くかを予測することはできませんし、私たちのどの特許も無効が発見されないこと、強制執行できない、または第三者の挑戦を受けることを保証することはできません。他の人たちの特許は私たちの技術を採用した候補製品の商業化を阻止するかもしれない。また、新製品候補製品の開発、臨床試験、規制審査に要する時間を考慮すると、我々候補製品を保護する任意の特許は、これらの候補製品の商業化が承認される前または直後に満了する可能性がある。

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また、特許の発行は、特許標的の発明性、またはその範囲、有効性、または実行可能性に対して決定的ではない。私たちの特許および特許出願に関連するすべての潜在的に関連する既存技術、すなわち任意の既知の発明の証拠が発見されたことを保証することはできません。そのような従来技術が存在する場合、特許を無効にするために使用されてもよく、または特許の発行を阻止することができる。

さらに、私たち、私たちの協力者、または私たちのライセンシーは、特許保護を受ける前に、開発および商業化活動中に行われた発明の特許可能性を決定することができない可能性があり、そうでなければ遅すぎるかもしれない。したがって、私たちは特許保護を求めたり、私たちの特許地位を強化する潜在的な機会を逃すかもしれない。

もし私たちが私たちの商業秘密を保護できなければ、私たちの印刷技術と候補製品の価値は否定的な影響を受ける可能性があり、これは私たちの競争地位と将来性に実質的で不利な影響を与えるだろう。

特許保護に加えて、私たちは私たちの知的財産権のいくつかの側面を保護するために商業秘密保護に依存している。私たちはまたPharmosaからL 606に関連する商業機密許可を取得した。従業員、コンサルタント、コンサルタント、CRO、CMO、協力者、その他の第三者など、私たちのビジネス秘密のすべての部分にアクセスする権利があることを要求していますが、私たちと秘密と秘密協定を締結する権利がありますが、これらの当事者が私たちのビジネス秘密を含む契約義務に違反しないことを保証することはできません。一方が商業秘密を不正に開示したり流用したりする疑惑を強制するのは難しく、高価で時間がかかるので、私たちはそれに成功しないかもしれない。もし私たちが私たちの商業秘密を守るための措置が裁判所に不十分だと判断されれば、私たちは私たちの商業秘密を流用する側について十分な追跡権を得ることができないかもしれない。

商業秘密は、時間が経つにつれて、私たちが商業秘密を保護しているにもかかわらず、私たちの競争相手によって独立して発見されるか、または他の方法で知られるかもしれないので、保護することは難しいかもしれない。もし私たちの任意の商業秘密が私たちの競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは、そのような競争相手またはそのような技術または情報を伝達する人がその技術または情報を利用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。これらの競争相手は、私たちの開発努力から得られた競争優位性の一部または全部を複製し、故意に私たちの知的財産権を侵害し、私たちが保護された技術をめぐって設計したり、彼ら自身の私たちの知的財産権に属さない競争力のある技術を開発しようとするかもしれない。

もし私たちの商業秘密が私たちの競争相手に漏れたり、私たちの競争相手によって独立して開発されたら、私たちの競争相手は私たちの印刷技術を利用してそれと競争する候補製品を開発するかもしれません。私たちの印刷技術と私たちの候補製品の価値はマイナスの影響を受けるかもしれません。これは私たちの競争的地位と見通しに重大で不利な影響を及ぼすだろう。

私たちは第三者が持っている知的財産権ライセンスに依存している。

私たちは、将来的に第三者とライセンス契約を締結して、私たちの研究、開発、商業化活動において彼らの技術を使用する権利を許可することが可能になりました。ライセンス契約は、一般的に、私たちに様々な職務調査、マイルストーン支払い、特許権使用料、保険、その他の義務を適用し、もし私たちがこれらの義務を遵守できなければ、私たちの許可者はこれらのライセンス契約を終了する権利があるかもしれません。これらのライセンス契約を終了したり、私たちのライセンス権利を減少またはキャンセルしたり、私たちのライセンス権利の排他性は、私たちの候補製品を開発し、商業化する能力などに悪影響を及ぼす可能性があります。私たちはあなたに私たちが商業的に受け入れ可能な条項で新しい許可証を交渉できるか、あるいは根本的にできないということを保証することができません。

また、ノースカロライナ大学の許可により、ノースカロライナ大学に私たちの印刷技術のいくつかの特許権を付与しました。ノースカロライナ大学の許可証によると、もし私たちが合意に深刻に違反して規定された時間内にこのような違反を是正できなかったら、ノースカロライナ大学は私たちの許可証を終了する権利があります。もしUNCが私たちの許可を終了し、私たちはYUTREPIAを含むその許可に依存した製品を持っている場合、それは私たちに請求するかもしれません。もし彼らが成功すれば、私たちは印税を支払うことでUNCの不正使用の特許権を賠償することを要求されるかもしれません。

同様に、私たちとPharmosaの許可協定によると、もし私たちが合意に深刻に違反して規定された時間内にこのような違反を修正できなかった場合、Pharmosaは私たちの許可を終了する権利がある。Pharmosaが私たちのライセンスを終了したら、私たちはL 606を含むこのライセンスに依存した製品を持っていて、もし彼らがそうならば、私たちにクレームをするかもしれません

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成功すれば、私たちは特許料を支払うことでPharmosaがその特許権を不正に使用した行為を賠償する必要があるかもしれない。

また，特許権を許可する協定は，特許の起訴や保守を制御できない可能性があるため，どのような特許請求や論拠を提示するかを制御できない可能性があり，これらの特許権から必要または望ましい特許保護を獲得，保守，または成功させることができない可能性がある.私たちが許可したいくつかの特許の起訴と維持には主な支配権がないので、これらの特許と出願が私たちの業務の最適な利益に合った方法で起訴または維持されることを保証することはできません。私たちはまた、私たちのライセンシーの特許起訴と維持活動が適用された法律および法規に従って行われるか、または効果的かつ強制的に実行可能な特許が生成されることを保証することはできません。

私たちの第三者とのいくつかのライセンス契約の条項によると、私たちのいくつかの第三者ライセンス者は、場合によっては権利があるが、私たちのライセンス特許の実行を制御したり、これらの特許が無効であると主張する任意のクレームに対して抗弁する義務はありません。私たちがこのような法執行や弁護を許可されても、私たちは私たちの許可者の協力が必要であり、私たちは商業的に受け入れられる条項でそのような協力を得ることができるか、または全くできないという保証はできません。私たちはまた、私たちの許可者が十分な資源を割り当てるか、彼らを優先したり、これらの特許の実行またはこれらの主張の弁護を優先して、許可特許における私たちの利益を保護することを保証することはできません。もし私たちが特許保護を受けることができない場合、または第三者に対して既存または未来の特許を強制的に実行することができなければ、私たちの競争地位、業務、および将来性は実質的で不利な影響を受ける可能性がある。

しかも、知的財産権許可はいつも商業的に許容可能な条項で私たちに提供されるわけではないかもしれないし、全くそうではないかもしれない。もし私たちが依存しているライセンスが商業的に許容できる条項で私たちに提供できない場合、あるいは全く得られない場合、私たちは印刷技術や候補製品を商業化する能力、および私たちの業務と将来性は、実質的な悪影響を受ける可能性がある。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を強制的に施行できないかもしれない。

世界各地で私たちの印刷技術と私たちの候補製品の申請、起訴、強制執行、そして特許の保護は目を引くほど高価かもしれないし、財務的にも商業的にも不可能かもしれない。私たちが特許保護を受けていない国では、私たちの競争相手は私たちのノウハウを使用してそれと競争する候補製品を開発することができるかもしれない。

また、米国の管轄地域でない法律制度は米国の法律のように知的財産権を保護しない可能性があり、私たちがこれらの管轄区で私たちの知的財産権を実行することは大きな困難に直面する可能性がある。特定の開発途上国の法制度は特許と他の知的財産権の実行に不利かもしれない。したがって、私たちはこれらの国で私たちの特許や他の知的財産権を侵害または流用することを阻止するために困難に直面するかもしれない。

私たちは競争相手が私たちの知名度を利用することを防ぐために、私たちの商標、商号、サービス商標権を保護する必要がある。

私たちはLiqudia、Liqudiaロゴ、印刷物、YUTREPIAのような商標、商号、サービスマーク権を保護することは、製品の認知度、私たちのブランドを保護し、営業権を維持し、市場シェアを維持または増加させる重要な要素だと信じている。私たちは、新しい商標、商号、サービスマークの登録を試み、私たちの商標、商号、サービスマーク権を維持し、実行するために、多くのコストと労力を費やすかもしれません。もし私たちが商標、商号、サービスマークの権利を侵害されないように十分に保護しなければ、私たちがこれらの商標に形成されたどんな名前の識別も紛失または損傷する可能性がある。

第三者は、私たちの製品を販売または販売し、承認されれば、他人の商標、商号、サービスマーク権を侵害する可能性があると主張する可能性がある。医薬製品の販売やマーケティングでは，商標，商号，サービス商標の侵害問題がしばしば発生している。もし私たちが私たちの商標、商号、サービス表記権に関するいかなる紛争に巻き込まれれば、私たちが勝訴するかどうかにかかわらず、私たちは費用が高く、注意力を分散させ、時間のかかる訴訟に参加することを要求される可能性があり、これは私たちの業務を損なうかもしれない。もし…

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もし私たちが使用している商標、商号、サービスマークが他の会社の商標、商号、またはサービスマークを侵害していることが発見された場合、私たちは損害賠償責任を負い、これらの商標、商号、またはサービスマークの使用を停止させることを余儀なくされる可能性があり、したがって、これらの商標、商号、またはサービスマークの中で発展してきたすべての名称の認知度を失う可能性がある。

私たちの候補製品製造に関連した危険

我々の候補製品は、以前にFDAによって承認された製品を製造するために使用されていない当社独自の新規な技術に基づいているため、開発およびその後に最終規制承認を得る時間およびコストを予測することは困難である。

私たちの将来の成功は、YUTREPIA、およびPharmosa独自リポソーム技術を用いたL 606の開発を含む、我々の新しい印刷技術とそれに基づく製品の成功開発にかかっている。私たちの知る限り、我々の印刷技術またはPharmosaのリポソーム技術を使用して生産された薬物の発売または商業化は、いかなる規制機関も最終的に承認されていない。私たちは最終的な承認を得ず、私たちの印刷技術またはPharmosaリポソーム技術を使用した候補製品を市場に出して商業化することはできないかもしれない。

販売YUTREPIAおよび/またはL 606の最終承認を得ても、製品を効率的に商業化するために、私たちの製造能力を拡大する必要があります。印刷製造プロセスやL 606製造プロセスの規模拡大を完了したことはなく、これを効率的かつタイムリーに達成できなければ、FDAの最終承認を得ても、これらの製品の商業化能力に悪影響を及ぼすであろう。

私たちが需要を満たすために製造能力を向上させた場合、あるいは商業製造過程で、予期しない挑戦に直面する可能性があり、需要を満たすのに十分な数の製品を提供できない可能性がある。

私たちの製品の製造過程は複雑で、一部の原因は厳格な規制要求です。もし我々の工場やCMOの品質制御システムが故障した場合，設備故障，ウイルス汚染，特定の製造説明，規程や標準操作手順，原材料問題や環境要因など，様々な原因で工場運営に関する問題が生じる可能性がある。このような問題は、単一ロットまたは一連のロットの生産に影響を与える可能性があり、製品を廃棄する必要があるか、または生産操作を完全に停止する可能性がある。例えば、YUTREPIAの生産規模を拡大するにつれて、私たちは私たちのブリスターパッケージの密封速度と温度を調整して、製品が湿気にさらされるリスクを低減しています。私たちが要求した品質基準を達成できなかったことは、需要を満たすために十分な数の製品を顧客にタイムリーに渡すことができなくなり、逆に品質とサービスにおける私たちの名声を損なう可能性があります。どのような事件も、コスト増加、収入損失、私たちの名声を損なうこと、および患者、医療提供者および支払人との関係、原因調査にかかる時間および費用、および他のロットの類似損失をもたらす可能性がある(原因による)。私たちの商業製造については、製品が市場に投入される前に問題が発見されなければ、製品のリコール、製品の差し押さえ、製造と流通の停止の禁止、金銭制裁と刑事訴訟を含む規制行動の影響を受ける可能性があります。しかも、そのような問題は私たちを訴訟に直面させるかもしれないし、訴訟の費用は高いかもしれない。

私たちの業務はノースカロライナ州のモリスビルに集中しています。自然災害や他の予見できない事件によって、私たちまたは私たちのサプライヤーの中断に影響を与えることは、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの現在の業務の大部分はノースカロライナ州のモリスビルに集中しています。しかも、私たちの在庫は限られたいくつかの場所に保管されている。火災、洪水、ハリケーン、地震、または他の災害、または予見できない事件は、私たちの施設または私たちが持っている在庫に大きな被害を与え、深刻な混乱や減少、または運営停止を要求する可能性があります。資源を1つの施設から別の施設に移し、私たちの施設を修理または交換するか、または在庫が深刻に損傷した場合に在庫を交換することは困難で、高価で、時間がかかるだろう。しかも、私たちの保険は私たちのすべての損失をカバーするのに十分ではないかもしれないし、受け入れ可能な条項で私たちに保険を提供し続けないかもしれないし、根本的にはできないかもしれない。さらに、私たちのサプライヤーの一つが似たような災難や予見不可能な事件に遭遇した場合、私たちは在庫の重大な損失と私たちの物資の獲得の重大な遅延に直面する可能性があり、あるいは要求されることから

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供給者たちを代替し、それによって多くの費用が発生する可能性がある。私たちまたは私たちのサプライヤーによって経験されたいかなる重大な未保険損失、長期または反復的な運営中断または運営不能は、私たちの業務、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

また，L 606では，台湾に位置する有効薬物成分と原料薬生産の単一供給源に依存している。我々は台湾以外に二次サプライチェーンを構築しようと努力しているが、台湾と中国の間で敵対行動が勃発すれば、L 606の供給を得ることができない可能性があり、これは私たちがL 606の能力を開発し続けることを制限し、私たちの業務、財務状況、運営業績に実質的で不利な影響を与えるかもしれない。

私たちの従業員に関連したリスク

私たちは技術労働者に依存しており、高度管理者を含む技術者のサービスを失ったり、新しい技術者を引き付けることができない場合、私たちの業務や将来性は悪影響を受ける可能性があります。

私たちが将来潜在的に成長する能力を経営し、管理し続ける能力は、上級管理職の従業員を含む適切な技能と適格な従業員を長期的に雇用し、維持する能力にかかっている。私たちの仕事の専門性のため、適切な候補者の数は限られている。私たちは他のバイオテクノロジーや製薬会社、教育と研究機関、政府実体などと研究、技術、臨床及び販売とマーケティングを競争しています。また、私たちの将来の潜在的成長を効果的に管理するためには、私たちの財務統制とシステムを改善し、必要に応じて販売、マーケティング、管理、財務担当者を募集する必要があります。私たちの販売チームのメンバーのサービスを失うことは私たちが業務戦略を成功させる能力を大きく損なうかもしれません。もし私たちが技術人材、特に私たちの最高経営責任者ロジャー·ジェブスを引き付けることができなければ、私たちの業務と将来性は実質的な不利な影響を受けるかもしれない。

私たちの普通株に関するリスクは

将来的に公開市場で私たちの普通株を売ったり、私たちの普通株に変換できる証券を売ったりすることで、私たちの株価が下落する可能性があります。

私たちの普通株を大量に売却したり、これらの売却が発生する可能性があると考えたりするため、私たちの株価は下落する可能性がある。これらの売却、あるいはこれらの売却が起こりうる可能性は、将来的に私たちが適切だと思う時間と価格で株式証券を売却することをより困難にする可能性もある。

2024年3月11日現在、我々の普通株は76，027，776株を発行しており、そのうち58，990，106株の普通株、または2024年3月11日までの発行済み株の77.6%は、改正された1933年証券法または証券法に基づいて自由に取引することができ、我々の“関連者”が保有していない限り、制限されず、またはさらなる登録を受けることができる(“第144条”)。証券法の規定により、2024年3月11日現在、我々の株主が保有する残り17，037，670株の転売は現在禁止されているか、または他の方法で制限されている。我々の株式インセンティブ計画又はこれらの計画に基づいて付与された将来の報酬は、適用されるホームスケジュール、任意の適用される市場行き詰まり及びロックプロトコルの規定、並びに証券法第144条及び第701条の規定により許容される範囲内で、我々の株式インセンティブ計画又は当該計画に基づいて付与された将来の奨励に基づいて、発行された株式を公開市場で販売することができる。

2024年3月11日現在、私たちの流通株を保有する9，210.134株は、私たちの流通株の12.1%を占めており、ある条件の制限の下で、彼らの株の売却に関する登録声明を提出すること、または彼らの株を自分または他の株主に提出できる登録声明に含めることを要求する権利がある。私たちはまた、従業員株購入計画を含む、私たちの株式補償計画に従って発行可能なすべての普通株の要約と売却を登録しました。登録権所有者に株式の要約や売却を登録すると，これらの株は発行または転売(場合によっては)に公開市場で自由に販売することができるが，ロックプロトコル(あれば)を遵守しなければならない.

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私たちは私たちの普通株の市場価格が変動する可能性があると予想して、あなたは投資の全部または一部を失うかもしれません。

製薬とバイオテクノロジー会社の証券の取引価格はずっと大きく変動してきた。そのため、私たち普通株の取引価格は大きく変動する可能性があり、様々な要素の影響を受けて大幅に変動する可能性があり、その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできない。私たちの普通株の市場価格は多くの要素の影響を受けるかもしれません

一般的な株式市場、特に我々のような製薬会社の証券の市場価格は、時々変動を経験しており、この変動は関連会社の経営業績とは無関係であることが多い。これらの広範な市場と業界の変動は、私たちの経営業績にかかわらず、私たちの普通株の市場価格に悪影響を及ぼすかもしれない。多くの製薬会社の株価変動はこれらの会社の経営業績に関係なく、あるいは比例しない。最近のいくつかの場合、1株の市場価格が変動した場合、その株の保有者は、当該株を発行した会社に対して証券集団訴訟を起こした。もし私たちのいかなる株主が私たちを提訴すれば、訴訟の弁護と処置は費用が高く、私たちの経営陣の時間と注意を分散させ、私たちの経営業績を損なう可能性があります。

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私たちの主要株主と経営陣は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が待たれる事項に大きな影響を与えることができるだろう。

2024年3月1日現在、私たちの役員、役員、主要株主、およびそれらのそれぞれの関連会社の実益は、私たちの38.9%の株式を持っています。したがって、我々の役員、取締役、主要株主は、取締役会(“取締役会”)の構成を決定し、株主の承認を必要とするすべての事項(合併や他の業務合併を含む)について投票する上で大きな影響力を持ち、引き続き我々の運営に大きな影響を与えることになる。このような所有権集中は、私たちの支配権の変更を遅延または阻止したり、潜在的な買収者が私たちの支配権を獲得しようとすることを阻止したりする可能性があります。これは私たちの株主の一つとして、これがあなたの最適な利益に合致すると思うかもしれません。これは逆に私たちの株価に実質的な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの株主が取締役会や経営陣を交代または罷免しようとすることを阻止する可能性がある。

上場企業としては、財務報告書に対する適切かつ効果的な内部統制を策定·維持する義務があり、これができなければ、投資家の信頼に悪影響を与え、株式の取引価格に影響を与える可能性がある。

財務報告に対する効果的な内部統制は、信頼できる財務報告を提供するために必要であり、適切な開示制御や手順とともに詐欺を防止することを目的としている。必要な新しい制御措置や改善された制御措置を実施できなかったり、実行中に遭遇した困難は、私たちの報告義務を履行できない可能性があります。悪い内部統制はまた、投資家が私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性があり、これは私たちの普通株の取引価格にマイナス影響を与える可能性がある。さらに、私たちが将来的に改正された“サバンズ-オキシリー法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404条について行った任意のテスト、または私たちの独立公認会計士事務所がその後に行ったテストは、財務報告の内部統制における私たちの欠陥を明らかにする可能性があり、これらの欠陥は重大な弱点と考えられているか、または私たちの合併財務諸表を前向きまたは追跡的に変更する必要があるか、またはさらなる関心または改善すべき他の分野を発見する必要があるかもしれない。

サバンズ·オキシリー法案の要求によると、2019年12月31日現在の会計年度から、財務報告に対する内部統制の有効性を含めた経営陣報告書を提出しなければならない。より多くの情報については、項目4.制御とプログラムを参照されたい。

私たちの定款書類やデラウェア州法律によると、反買収条項は私たちの買収を困難にし、私たちの株主の現在の経営陣の交換や更迭の試みを制限し、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性があります。

会社登録証明書及び定款の規定は、株主がその株式によって割増される可能性のある取引を含む、実際又は潜在的な支配権変更又は管理層変更に係る取引を遅延又は阻止することができ、又は我々の株主がその最適な利益に適合すると考えられる取引を含むことができる。したがって、このような規定は私たちの株価に悪影響を及ぼすかもしれない。その他の事項を除いて、会社登録証明書と定款：

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また、私たちはデラウェア州に登録して設立されたので、デラウェア州一般会社法(“DGCL”)第203条の規定によって管轄されており、この条項は、デラウェア州会社が株主が私たちの15%の株式を獲得した日から3年以内に、私たちが発行した株の15%を超えるいかなる株主とも広範な業務統合を行うことを一般的に禁止している。

取締役会がいつでも選択する認可優先株の条項は、株主がさらなる投票または行動をとることなく、普通株式所有者に割り当てることができる収益および資産金額を減少させるか、または普通株式所有者の権利および権力(投票権を含む)に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって、私たちの普通株式保有者の権利は、私たちが将来発行する可能性のある任意の優先株保有者の権利によって制約され、不利な影響を受ける可能性があり、これは私たちの普通株の市場価格を低下させるかもしれない。

私たちの会社の登録証明書や定款やデラウェア州会社法の遅延または制御権の変更を阻止する条項は、私たちの株主が普通株のプレミアムを獲得する機会を制限する可能性があり、投資家が私たちの普通株に支払う価格に影響を与える可能性もあります。

私たちの会社登録証明書は、デラウェア州衡平裁判所が私たちの株主のために開始する可能性のあるいくつかのタイプの訴訟および訴訟の唯一および独占フォーラムを指定し、これは、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または他の従業員との紛争において有利な司法フォーラムを得ることができる私たちの株主の能力を制限するかもしれない。

我々の会社登録証明書は、法律によって許容される最大範囲内で、デラウェア州衡平裁判所が、(I)私たちが提起した任意の派生訴訟または訴訟を代表する、(Ii)私たちの任意の役員または上級管理者の私たちまたは私たちの株主に対する受託責任に違反すると主張する任意の訴訟、(Iii)DGCL、私たちの会社登録証明書、または私たちの定款の任意の規定に基づいて私たちにクレームを提起する任意の訴訟、または(Iv)内部事務原則に基づいて私たちにクレームを提起する任意の訴訟であることを規定する提供この規定は、証券法又は取引法に規定された義務又は責任を執行するための訴訟には適用されない。さらに、私たちの付例は、証券法に基づいて提起された訴因を解決するための任意のクレームを解決するための米国連邦地域裁判所の独占フォーラムを指定する。当社の株式株式の任意の権益を購入又はその他の方法で取得した者又は実体は、上記条文の通知を受けたものとみなされ、上記条文に同意した。このような裁判所条項の選択は、株主が司法裁判所において、私たちまたは私たちの役員または役員と紛争することに有利であると考えるクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員または役員に対するこのような訴訟を阻止することができるかもしれない。代替的に、裁判所がこの選択された裁判所条項が1つまたは複数の特定のタイプの訴訟または訴訟手続きに適用されないことを発見した場合、私たちは、他の管轄区域でそのような事項を解決することに関連する追加費用を生じる可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、将来性、または運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは予測可能な未来に私たちの普通株に現金配当金を支払わないと予想されるので、資本付加価値(あれば)があなたの唯一の収益源になるだろう。

私たちは株式証券の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務の成長と発展に資金を提供します。さらに、私たちとHCRの既存のRIFA条項は私たちが配当金を支払うことを禁止して、未来の任意の債務または融資協定の条項は私たちが配当金を支払うことを阻止するかもしれない。したがって、予測可能な未来には、私たちの株式証券の資本付加価値(もしあれば)があなたの唯一の収益源になるかもしれません。

私たちの長期契約買収コストや無形資産(営業権を含む)の減価は、私たちの経営業績に重大な非現金悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちがRareGenを買収する会計では、私たちは大量の契約買収コスト、無形資産、商業権を記録した。公認会計原則によると、私たちは少なくとも年に1回評価し、営業権の価値が損なわれているかどうかをより頻繁に評価しなければならない。契約購入コストと償却無形資産は、減値指標が発生した場合に減値評価を行う。営業権の評価は、我々が規制機関からYUTREPIAを承認する能力を含む、会社の業務の成功を含む様々な要素に依存する

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世界市場と経済状況、利益成長、そして期待キャッシュフロー。減値は、FDAの行動、増加する競争定価圧力、および様々な他の要因のような、会社が制御できない要因による可能性がある。重大で予期しない変化や、YUTREPIAのNDAを含む候補製品に対する規制承認を得たり維持することができず、今後しばらくの間、減価のための非現金料金を支払う必要があるかもしれませんが、この費用の間の運営結果に深刻な影響を与える可能性があります。

一般リスク因子

私たちの候補製品の商業化に関する一般的なリスク

私たちの業務と運営は新冠肺炎の大流行を含む衛生流行病の影響を受けるかもしれない。

私たちの業務と運営は、私たちが事務所、製造施設、臨床試験場所が集中している、あるいは他の業務が運営している地域で衛生流行病の悪影響を受ける可能性があり、私たちが依存している臨床試験場所、契約メーカーあるいはサプライヤーと契約研究組織の運営が深刻に中断される可能性があります。例えば、2019年12月から、1種の新しいコロナウイルス株(新冠肺炎)が武漢、中国で出現し、米国やいくつかのヨーロッパ諸国を含む複数の国に伝播することが報告されている。2020年3月、世界保健機関は新冠肺炎を全世界疫病と発表し、アメリカは新冠肺炎疫病を国家緊急状態と発表した。新冠肺炎の大流行は、米国各州や地方の命令を含む病気の伝播を減少させるための旅行やその他の制限をもたらし、その中には、個人の居住地への避難の指示、企業や政府機関に実物場所での不要な行動の停止を指示し、特定の不必要な集会や活動を禁止し、不要な旅行の停止を命令することが含まれている。2020年と2021年には、州と地方政府が似たような行政命令を発表し、全米の大部分の司法管轄区域が非常事態を宣言した。2022年4月、上海の港や空港は新冠肺炎の再発により閉鎖され、同市は封鎖され、輸出入活動が中断された。米国では，これらの行政命令の多くは撤回されているが，我々は依然として警戒し，より多くの行動が必要かどうかを決定するために行われている新冠肺炎の流行を注視し続けている。

新冠肺炎疫病に関連する遠隔作業政策、隔離、現地避難と類似の政府命令、閉鎖或いはその他の業務運営に対する制限は生産力と著者らの研究開発活動に負の影響を与える可能性があり、その重症度は部分的にこれらの制限の長さと重症度、及び著者らが正常な過程で業務を展開する能力が受ける他の制限に依存する。また，我々の従業員は遠隔作業に慣れているにもかかわらず，遠隔作業手配による内部制御の変化は，我々の財務報告作成過程における制御欠陥を招く可能性があり，これは重大である可能性がある.

このような注文は、材料の可用性やコストにも影響を与える可能性があり、これは、私たちのサプライチェーンを混乱させ、進行および計画中の臨床試験および準備活動を行う能力に影響を与える可能性がある。

我々の業務および運営(我々の臨床開発および規制作業を含む)に対する新冠肺炎大流行の影響の程度は、10-K表年次報告書を提出する際に高度な不確実性および予測不可能性を有する将来の発展、例えば、将来の爆発の重症度および持続時間(新冠肺炎変異株または変異株の伝播を含む)、業務中断の持続時間および影響および短期的影響、ワクチン接種計画の管理、可用性および有効性、ならびに米国および他の国がこの疾患の制御および治療のために実施する旅行制限、隔離、社会的距離要件および企業閉鎖の最終的な有効性に依存するであろう。FDA業務に及ぼす新冠肺炎の影響は引き続き変化すると予想される。したがって、私たちはまだ私たちの業務、私たちの臨床と監督活動、医療システム、あるいは世界経済への潜在的な遅延や影響のすべての程度を知らない。しかし、これらの影響は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに悪影響を及ぼす可能性がある。

さらに、新冠肺炎の疫病が私たちの業務および運営結果に悪影響を及ぼす程度については、本“リスク要因”の節および本明細書に引用して組み込まれた文書の“リスク要因”の節で説明された多くの他のリスクおよび不確実性を増加させる可能性がある。

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私たちは現在、経済不確定と資本市場が混乱している時期にあり、この時期は地政学的不安定の大きな影響を受けている。世界経済と資本市場に与えるいかなるマイナス影響も、私たちの業務、財務状況と経営結果に重大な悪影響を与え、地政学的緊張を招く可能性がある。

地政学的緊張のエスカレートやロシアとウクライナ間の軍事衝突の開始に伴い、米国と世界市場は動揺と混乱を経験している。2022年2月、ロシア軍はウクライナへの全面的な軍事侵入を開始した。現在の軍事衝突の持続時間と影響は極めて予測できないが、ウクライナ衝突はすでに市場混乱を招き、商品価格、信用と資本市場の大幅な変動、及びサプライチェーンの中断を含み、これは全世界の高インフレ時期を招く。私たちはインフレ、ウクライナ情勢、世界的な資本市場を監視し続け、私たちの業務に対する潜在的な影響を評価している。

ロシアのウクライナ侵攻は世界経済に否定的な影響を与え、影響を受け続ける可能性がある。ロシアのウクライナ侵攻により、米国、EU、イギリス、その他のG 7国などはロシアのある業界や政党に実質的な金融·経済制裁を実施した。ロシアへの輸出もまた広範囲に制限されている。これらの措置には、(I)ロシアの主要銀行に対する全面的な金融制裁、(Ii)重大な商業利益と政府関係を有するロシア個人を追加的に特定すること、(Iii)ロシアの軍事活動に参加する個人と実体を特定すること、(Iv)輸出規制と貿易制裁を強化し、ロシアの様々な商品の輸入を制限する能力がある。ロシアの軍事行動とそれに伴う制裁は、世界経済や金融市場に悪影響を与え続け、資本市場の不安定化と流動性の不足を招き、より多くの資金を得ることを難しくする可能性がある。

また、2023年10月7日、ハマス武装勢力やその他のテロ組織メンバーはガザ地区からイスラエル南部国境に浸透し、民間人や軍事目標に対して一連のテロを起こした。その後、ハマスはイスラエルとガザ地区の境界沿いにあるイスラエルの人口と工業センターに大規模なロケット弾攻撃を起こした。襲撃直後、イスラエルの安全内閣はハマスに宣戦布告し、ガザ地区内の様々な目標に空爆を発動した。イスラエル政府はその後、ガザ地区北部の100万人以上の住民に避難を呼びかけ、ガザ地区で地上行動を開始した。他のテロ組織および/または地域組織も、レバノンヒズボラや西岸のパレスチナ軍事組織を含む敵対行動に参加し、衝突拡大を招く可能性がある。イスラエルが現在ハマスと戦っている戦争の強度や持続時間の予測は困難であり、このような戦争が世界経済に与える経済影響も予測が困難である。

また、現在の地政学的緊張のため、バイデン政府は最近、中国に対する複数の行政命令に署名した。2022年9月12日に調印された“生物技術と生物製造革新を推進し、持続可能、安全かつ信頼できるアメリカ生物経済を構築する”という行政命令は製薬業に影響を与え、アメリカ国内の薬品製造を奨励する可能性がある。また、国会は最近制定された“生物安全法”という法案のような立法提案を提出し、中国の会社と医薬製品の開発や製造について契約を締結することを阻止することを目的としている。中国に関する追加的な行政命令や立法行動、または潜在的な制裁は、私たちの現在の製造パートナーに実質的な影響を与える可能性がある。

これまで、私たちの業務は、これらの地政学的緊張の実質的な影響を受けていなかったにもかかわらず、このような事件は、私たちの業務に影響を与える可能性があり、私たちの業務や私たちのサプライヤーやメーカーの業務が短期的かつ長期的にどの程度影響を受けるか、あるいはそのような事件がどのような方法で私たちの業務に影響を与える可能性があるかを予測することができない。軍事行動、制裁、それによる市場混乱の程度や持続時間は予測できないが、巨大な可能性がある。このようないかなる中断もまた、本明細書に記載された他のリスクの影響を拡大する可能性がある。

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FDAまたは他の国/地域の同様の規制機関が私たちの候補製品の後発薬バージョンを承認した場合、またはその模倣薬バージョンを承認する前に候補製品に十分な市場独占期間を与えなかった場合、私たちの収益能力は悪影響を受ける可能性がある。

NDAが承認されると、カバーされた医薬製品は、FDAオレンジマニュアルの参照リスト薬剤として登録される。米国では、医薬品メーカーは、簡略化された新薬申請またはANDAを提出することによって、市販薬の模倣薬バージョンの承認を参照することを求めることができる。ANDAを支持するために、後発薬製造業者は、通常、その製品が参考市販薬物と同じ有効な薬物成分(S)、剤形、強度、投与経路および使用条件またはラベルを有することを証明することを要求され、模倣薬バージョンは参考発売薬物と生物学的同等性を有する。後発薬製品を市場に出すコストは参考発売薬物よりはるかに低い可能性があり、模造薬製品を生産する会社は通常、これらの製品をより低い価格で提供することができる。そのため，後発薬製品が発売された後，いずれの参考市販薬の売上高の大部分が後発薬製品に流出する可能性がある。

FDAは市販薬の適用市場排出期間が満了するまで後発薬製品のANDAを承認しない。市場独占権の適用期間は、付与された専門権のタイプによって異なる。市場独占経営権の付与と特許保護の存在は分離されており、メーカーはそれぞれのマーケティング専門期間の満了後に私たちの薬品の模造薬バージョンを発売することを求めることができ、私たちの薬品が関連時間にあっても特許保護を受けることができる。

私たちの候補製品が直面する可能性のある任意の競争は、これらの候補製品が発売および商業化されることが承認されれば、後発薬からのバージョンは、候補製品開発に対する私たちの投資リターンを達成する能力を大きく制限し、私たちの業務や将来性に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

ネットワークセキュリティリスクを含む情報技術システムに関連するリスクに直面しています。成功したネットワーク攻撃または技術故障は、財務損失を招き、取引を処理できない、機密情報および名声リスクを不正に漏洩する可能性があり、これらはすべて私たちの業務、財務状況、または運営結果に否定的な影響を与えます。

私たちの技術の使用は私たちの持続的な運営に必須的だ。私たちはネットワーク攻撃や技術故障による運営、金融、情報セキュリティリスクの影響を受けやすい。成功したネットワーク攻撃または私たち、私たちの最高経営責任者、または私たちのビジネスパートナーに影響を与える技術的障害は、財務損失、取引を処理できない、機密または独自の情報を不正に漏洩し、名声のリスクをもたらす可能性があります。ネットワークセキュリティ脅威の持続的な発展に伴い、私たちは、保護措置を修正または強化し、セキュリティホールを調査するために、より多くのリソースを使用する必要があるかもしれません。これは、私たちの業務、財務状況、または運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

我々の候補製品の開発と規制承認に関する一般的なリスク

私たちが米国で候補製品のマーケティング承認を得ても、私たちまたは私たちの協力者は他の場所で同じ候補製品のマーケティング承認を得ることができないかもしれない。

私たちは第三者と戦略的協力計画を達成し、私たちの候補製品をアメリカ以外の地域で商業化するかもしれない。米国国外で任意の候補製品を販売するために、私たちまたは私たちの協力者は、安全性および有効性に関する他の国/地域の多くの異なる法規要件を遵守することを要求されるだろう。一国で行われる臨床試験は、他の国の規制機関に認められたり、受け入れられたりしない可能性があり、一国で上場承認を得ることは、他のどの国でも上場承認を得ることを意味するものではない。承認の流れは国によって異なり、1つの国から別の国へ追加の製品テストや検証、または追加の行政審査期限が必要となる場合があります。

アメリカ以外の国で発売承認を求めることは高価で時間がかかる可能性があり、特に追加の臨床前研究或いは臨床試験が必要であれば。私たちは現在、米国以外の市場を含めてどの司法管轄区域での販売も許可されていませんし、アメリカ以外の市場でマーケティング承認を受けた経験もありません。私たちは今、私たちの製品を販売するパートナーもいません

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アメリカ以外では、このようなパートナーが確定しても、私たちの候補製品のためにアメリカ以外の地域でマーケティング承認を得ることに成功したことを保証することはできません。もし私たちまたは私たちのパートナーがアメリカ以外の市場でマーケティング承認を得られなかった場合、あるいは承認が延期されれば、私たちの目標市場は減少する可能性があり、製品のすべての市場潜在力を達成する能力は不利な影響を受けるだろう。

医療規制に関する一般的なリスク

製薬業は医療保健計画の要求と詐欺、浪費と濫用；医療保健と関連マーケティングコンプライアンスと透明性；及びプライバシーとデータ安全などの領域で一連の法律法規の制約を受けている。私たちは今または将来私たちに適用されるので、私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれないので、私たちはこのような法律と法規を守らない。

ヘルスケア提供者、医師、および第三者支払人は、通常、上場許可を得る可能性のある任意の薬品の推薦および処方において主要な役割を果たしているか、または第三者に契約販売促進サービスを提供することができます。私たちの現在と未来の医療提供者、医師、第三者支払者と顧客の手配、ならびに私たちの販売、マーケティング、教育活動は、私たちがマーケティング、販売または流通薬品の業務または財務配置と関係を制限するかもしれない広範な詐欺と乱用、および他の医療保健法律と法規(連邦および州レベル)に直面させるかもしれません。

また、私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州の透明性法律と患者のプライバシー法規の制約を受ける可能性があります。将来的にはアメリカ以外の管轄地域で業務を展開する可能性があり、これらの管轄地域でも透明性法律とプライバシー規制の制約を受ける可能性があります。

私たちの運営能力に影響を与える可能性のある法律は、以下の例を含むが、これらに限定されない

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我々の業務と第三者の業務手配に適合した医療保健法の確保や，政府当局が行う可能性のある調査に対応するには，時間と資源がかかる可能性があり，政府が最終的に違反が発生していなくても，管理層の業務への注意をそらす可能性がある。

私たちの運営が上記の任意の法律または法規または私たちに適用される任意の他の法律または政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは罰を受け、私たちの業務を削減または再編することができ、追加の政府報告義務および監督を受ける可能性があり、これらはいずれも私たちの業務運営能力および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

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最近公布された立法と将来の立法は、製品や候補製品の上場承認を得て商業化する難しさやコストを増加させ、入手可能な価格に影響を与える可能性がある。

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する立法や規制変更、提案された変更は、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規制し、マーケティング承認された候補製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。

アメリカでは、“患者保護と平価医療法案”(Patient Protection and Affordable Care Act，ACAと略称する)は全面的な法律であり、医療保険の許容性を拡大し、医療支出の増加を減少或いは制限し、詐欺と濫用に対する救済措置を強化し、医療保健と医療保険業界に新しい透明性要求を増加させ、医療業界に対して税費を徴収し、追加の医療政策改革を実施することを目的としている。

ACAにおいて我々の候補製品に重要な意味を持つ条項は以下のとおりである

ACAのいくつかの側面は公布以来、司法、行政、そして国会の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療の獲得を制限する既存の政策や規則を審査し、再考するよう指示した。

さらに、ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。例えば、2011年8月に公布された2011年予算制御法は、提供者に支払われる医療保険支払いの全体的な減少を含む自動減額を要求し、2013年4月1日に施行され、その後の立法改正案により、追加の国会行動が行われない限り、2032年まで有効となる。現在の立法により、自動減額の今後数年間、医療保険支出の実際の減少が増加する。2013年1月2日、“2012年米国納税者救済法”が法律に署名し、病院を含むいくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険を減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。

また、2021年3月には、“2021年米国救援計画法案”が法律に署名され、薬品メーカー医療補助薬品税還付計画の還付責任の法定上限が廃止され、2024年1月1日から発効した。ACAの一部として公布された現行法によると、薬品メーカーの医療補助薬品リベート計画リベート責任上限は、カバーする外来薬のメーカー平均価格の100%である。将来的にとりうる他の医療改革措置は，医療保険や他の医療資金のさらなる減少，より厳しいカバー基準，新たな支払い方法，さらなる価格下圧力を招く可能性が予想される

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私たちが受け取ったすべての承認された製品。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト制御措置や他の医療改革を実施することは、公平または競争力があると考えられる価格で私たちの製品の価格設定、収入の創出、利益を達成したり、候補製品を商業化することを阻止するかもしれません。

また、政府は最近、メーカーが製品を販売するための価格設定方式の審査を強化している。アメリカの個別州はますます積極的に薬品と生物製品の定価を制御するための法規を実行しており、価格或いは患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限とマーケティングコストの開示及び透明性措置を含む。最も注目すべきは、2022年8月16日、総裁·バイデンが2022年インフレ削減法案、あるいはアイルランド共和軍と署名し、法律にしたことだ。この法規は2010年にACAが採択されて以来、国会が製薬業に対して取った最も重大な行動を示している。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉(2026年から)を要求し、価格は交渉できるが上限があり、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを実施し、インフレを超える価格上昇を処罰し、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を採用する(2025年から)。アイルランド共和軍は，衛生·公衆サービス部(HHS)長官が最初の数年間，規制ではなく指導によって多くの規定を実施することを許可した。これらの計画の実施に伴い，HHSは指導意見を発表·更新し続けている。2023年8月29日、HHSは、連邦医療保険薬品価格交渉計画が現在法的挑戦を受けているにもかかわらず、価格交渉を受ける上位10種類の薬物のリストを発表した。また、バイデン政府は2022年10月14日に追加の行政命令を発表し、HHSに90日以内に報告書を提出するよう指示し、連邦医療保険と医療補助革新センターをさらに利用して連邦医療保険と医療補助受益者の薬品コストを下げる新しいモデルをテストすることを説明した。この行政命令への応答として，2023年2月14日，HHSはCMS革新センターでテストされた3種類の新しいモデルについて概説し，これらのモデルは薬物コストを低減し，獲得性を促進し，医療の質を向上させる能力に基づいて評価する。これらのモデルが将来の任意の医療改革措置で使用されるかどうかは不明である。法律で規定されている第三者支払者の支払い金額の価格制御やその他の制限は、製品を適切に価格設定する能力を損なう可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況、見通しに悪影響を及ぼす可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。承認されれば、これは私たちの候補製品に対する最終的な需要を減少させるか、あるいは私たちの製品価格に圧力を与える可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況、見通しにマイナスの影響を与える可能性がある。承認後の要求を拡大し、医薬品の販売や販売促進活動を制限するための立法·規制提案がなされている。私たちは、より多くの立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAや外国の法規、ガイドライン、解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化が私たちの候補製品の上場承認(あれば)にどのような影響を与える可能性があるかどうかを決定することはできない。また、FDA承認過程に対する国会のより厳格な審査は、上場承認を著しく延期または阻止し、より厳しい製品ラベルと上場後のテストとその他の要求の制約を受ける可能性がある。

私たちの第三者への依存に関する一般的なリスク

私たちは第三者に依存して臨床前研究と臨床試験を行う。

著者らは現在、引き続き第三者契約研究組織(CRO)に依存して、著者らの臨床前研究と臨床試験のデータを監視と管理することを計画している。しかし、私たちは私たちのすべての実験が適用された規制基準に基づいて行われ、私たちのCROへの依存が私たちの規制責任を軽減しないことを確実にする責任がある。

私たちが依存するCROは、GCPに関するFDAの規定(および他の国の類似規制機関の規定)を守らなければならない。規制部門は定期的な検査を通じてGCP基準を実行する。われわれが依存しているいずれのCROも適用されるGCP基準に適合していなければ，われわれの臨床試験で生じる臨床データは信頼できないと考えられる可能性がある。著者らはこれらのCROと契約契約を持っているが、彼らの実際の表現に対する影響は限られており、彼らが十分な時間と資源を著者らの臨床前研究と臨床試験に投入するかどうかを制御することができない。我々の候補製品に対して臨床前研究や臨床試験を行う際に，適用される法規を遵守できなければ，このような研究や試験を繰り返す必要があるかもしれない

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これは私たちの候補製品が上場承認される過程を遅延させ、私たちの業務と見通しに実質的な悪影響を及ぼすだろう。

著者らのいくつかのCROはそれぞれと著者らのプロトコルを終了する能力があり、合理的に証明できることを前提とし、著者らの臨床試験に参加する患者の安全性はプロトコルを終了する必要がある。もし私たちがCROとのいかなる合意も終了すれば、もし私たちが受け入れ可能な条項で、あるいは適時あるいは根本的に代替CROと合意できなければ、私たちの候補製品の臨床開発は遅れる可能性があり、私たちの開発費用は増加するかもしれない。

法律コンプライアンスに関する一般的なリスク

私たちが製品候補の規制承認を得ても、私たちの製品と業務は持続的な規制義務と審査を受けるだろう。

もし私たちの候補製品が承認されたら、それらは製造、ラベル、包装、貯蔵、薬品サプライチェーンの安全監視と追跡、広告、販売促進、サンプリング、記録保存、発売後の研究と提出安全性、有効性とその他の発売後の情報を含む持続的な法規要求を遵守し、アメリカ連邦と州の要求及びアメリカ以外の類似の要求を含む。したがって、私たちと私たちと協力している他の人たちは、製造、生産、品質管理を含むすべての規制コンプライアンス分野で時間、お金、エネルギーをかけ続けなければならない。我々が入手可能な任意の候補製品の規制承認は、製品上場によって承認された指示用途の制限または承認条件によって制限される可能性があり、または第4段階臨床試験、および候補製品の安全性および有効性を監視する監視を含む可能性の高い上場後試験要件を含む可能性がある。FDAはまた、REMSを我々の候補製品を承認する条件として要求することができ、薬学的ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全な使用を保証する他の要素の要件、例えば、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールを含むことができる。また、いくつかの不良反応および生産問題をFDAまたは他の規制機関に報告し、当社の製品の広告および販売促進に関する要求を遵守することが求められます。処方薬に関する販売促進情報は様々な法律や法規によって制限されており，製品が承認されたラベル上の情報と一致しなければならない。したがって、私たちは、FDAまたは他の規制機関によって承認されていない適応または使用に私たちの製品を使用しないかもしれない。承認されたセキュリティ協定の保持者はまた、新しいまたは追加の申請を提出し、承認された製品、製品ラベル、または製造プロセスをいくつかの変更するためにFDAの承認を得なければならない。我々は市販後の臨床研究を要求され、一般或いは特定の患者亜群における我々の候補製品の安全性と有効性を検証することもできる。成功しない上場後の研究或いはこのような臨床研究を完成できなかったことは上場承認の撤回を招く可能性がある。さらに、医薬品安全問題に関連するいかなる新しい立法も、製品開発や商業化の遅延をもたらしたり、遵守を確保するコストを増加させたりする可能性がある。外国の規制機関もまた似たような要求を実施した。規制当局が、予期しない深刻度または頻度の不良事象のような製品に以前に未知の問題があることを発見した場合、または製品の販売促進、マーケティング、またはラベルに同意しない場合、規制機関は、製品の市場からの撤退を要求することを含む、製品またはユーザに制限を加えることができる。もし私たちが適用される規制要求を遵守できなければ、規制機関や法執行当局は他の措置を取るかもしれない

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政府は違法の疑いのあるいかなる調査にも対応するために多くの時間と資源を必要とする可能性があり、否定的な宣伝が生じる可能性がある。現行の規制要件を遵守しないいかなる行為も、候補製品を商業化し、そこから収入を得る能力に深刻な影響を及ぼす可能性がある。規制制裁を実施したり、規制承認を撤回したりすれば、わが社の価値と私たちの経営業績は悪影響を受けるだろう。

米国や海外の将来の立法や行政や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度も予測できない。もし私たちが既存の要求の変化に適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、または規制コンプライアンスを維持できなければ、私たちが得る可能性のあるマーケティング承認を失う可能性があり、私たちは利益を達成したり維持することができないかもしれません。これは、私たちの業務、見通し、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼすでしょう。

環境、社会、そして統治問題は私たちの業務と名声に影響を及ぼすかもしれない。

政府当局、非政府組織、顧客、投資家、外部利害関係者および従業員は、多様性および包括性、気候変化、水、包装の回収可能性または回収可能性、およびプラスチックゴミなどの環境、社会および管理またはESG問題に敏感になっている。このようなESG問題への関心は、新たな要求をもたらす可能性があり、これは、我々の製品の開発、製造、および流通に関連するコスト増加をもたらす可能性がある。私たちの競争能力はまた、より環境に優しい製品、パッケージ、またはサプライヤーのやり方に対する需要が増加しているか、または顧客の期待や需要を満たすことができないなど、顧客の選好および要求変化の影響を受ける可能性がある。ESG業績の改善に努力していると同時に、私たちが無責任に行動している場合、または、医薬品およびワクチンの公平な獲得、製品の品質と安全、多様性および包摂性、環境管理、地域コミュニティへの支援、企業統治および透明性、および私たちの運営における人的資本要因を解決することを含む、重要なESG分野で責任を持って行動していないと考えられる場合、代理コンサルティングサービス、および私たちのブランドおよび名声が損なわれることを含む株主の負の反応に直面する可能性がある。もし私たちが投資家、顧客、および他の利害関係者のESGに対する期待に達していなければ、私たちの製品に対する需要の減少、顧客の流失、および私たちの業務および運営結果に対する他の負の影響を経験するかもしれない。

気候変化或いは気候変化に対応する法律、法規或いは市場措置は私たちの業務、運営結果、キャッシュフローと将来性にマイナス影響を与える可能性がある。

気候変動は，我々の業務や運営結果，キャッシュフロー，見通しに負の影響を与える可能性があると考えられる。私たちは、物理的リスク(例えば、極端な天気条件や海面上昇)、低炭素経済への移行リスク(例えば、追加の法律または法規要件、技術変化、市場リスクおよび名声リスク)、および気候変動に関連する社会および人間の影響(例えば、人口流出所および健康および福祉への損害)に直面している。これらのリスクは急性(短期)であってもよいし，慢性的(長期)であってもよい。

気候変化の悪影響は、ハリケーン、竜巻、野火(干ばつによる激化)、洪水と酷暑のような自然災害と極端な天気事件の頻度と深刻さの増加を含む。極端な天気と海面上昇は私たちの施設と私たちのサプライヤーの施設に物理的リスクを構成しています。このようなリスクには，施設の実際の破損，在庫損失または破損，およびこのような自然災害や極端な天気イベントによる業務中断による損失がある.気候変動による他の潜在的な物理的影響には，ある地域で良質な水を得る機会の減少や生物多様性の喪失があり，将来の製品開発に影響を及ぼす可能性がある。このような危険は私たちの運営とそのサプライチェーンを混乱させる可能性があり、これはコスト増加を招くかもしれない。

気候変化の影響及び環境への影響を防止、軽減又は適応するために、新しい法律又は法規要求を公布することができる。これらの規制は司法管轄地域によって異なる可能性があり、新しいまたは拡大された炭素価格や税収、増加したコンプライアンスコスト、温室効果ガス排出への制限、新技術への投資、増加した炭素開示と透明性、新しい建築規範および公共事業システムの再設計を満たすための施設のアップグレードを招く可能性があり、これは私たちが使用する電力とエネルギーコストを含む私たちの運営コストを増加させるかもしれない。私たちのサプライチェーンは同じ過渡的なリスクの影響を受ける可能性があり、増加した費用を私たちに転嫁するかもしれない。

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カタログ表

私たちの知的財産権に関する一般的なリスクは

私たちは私たちの知的財産権を保護したり、私たちの知的財産権を実行する訴訟に巻き込まれるかもしれないし、これは高価で時間がかかるかもしれないし、成功しないかもしれない。

競争相手は私たちの特許を侵害したり、流用したり、他の方法で私たちの知的財産権を侵害するかもしれない。侵害または不正使用に対抗するために、私たちは、私たちの知的財産権を強制的に実行または保護し、私たちと第三者知的財産権の有効性または範囲を決定し、私たちの商業秘密を保護することを含む訴訟を提起することができます。このような行動は時間も高価である可能性があり、私たちの管理層の核心業務に対する注意を移し、私たちの臨床開発、製造、マーケティング活動に利用できる資源を減少させる可能性があるため、結果にかかわらず、私たちの業務と将来性に実質的な不利な影響を与える。

さらに、侵害訴訟では、裁判所は、私たちに与えられるかもしれない特許が無効であるか、または強制的に実行できないかもしれない特許を持っていると判断することができ、または、私たちの特許がこの技術を含まないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否することができる。どんな訴訟手続きの不利な結果も、私たちの1つ以上の特許を無効が宣言されるか、強制的に実行できないか、または狭い解釈される危険性に直面させる可能性がある。また、知的財産権訴訟に関する大量の開示要求により、私たちの機密情報が開示によって漏洩する可能性がある。

特許条項は候補製品に対する私たちの競争地位を十分に長く保護するのに十分ではないかもしれない。

特許の寿命は限られている。アメリカでは、特許の自然失効期間は一般的に申請後20年だ。様々な延期があるかもしれないが、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。

私たちはアメリカで特許期間の延長を求めるつもりで、もしあれば、私たちが特許を起訴する他の国/地域でも延長を求めるつもりです。米国では、“ハッジ·ワックスマン法”は、特許所有者が製品の監督審査期間に応じて、特許が正常に満了した後に最大5年間の延長を申請することを可能にしており、これは、承認された医薬製品または適応(または延長期間内に承認された任意の追加の適応)における特許に限定される。しかし、米国FDAとUSPTOを含む適用当局および他の国の同様の規制機関は、このような延期が利用可能かどうかの評価に同意しない可能性があり、私たちの特許延期の承認を拒否したり、私たちが要求したよりも限られた延期を承認したりする可能性がある。この場合、私たちの競争相手は、彼らがFDAに提出したマーケティング承認申請において、他の場合よりも早く彼らの医薬製品を発売するために、私たちの臨床前および臨床データを参考にすることができるかもしれない。

私たちの候補製品製造に関する一般的なリスク

私たちの施設は広く持続的な規制要求を受けており、これらの規定を守らなければ、重大な責任を招く可能性がある。

当社と私たちの施設は、FDAのcGMP要件を含む品質体系法規に適合することを確実にするために、費用、登録および上場要件、FDAおよび他の規制機関の持続的な審査および定期検査を支払う必要があります。これらの規定は私たちの薬品の製造、テスト、品質管理と記録保存のあらゆる面をカバーしている。また、私たちが最終上場承認を得る前に、私たちの候補製品を生産する工場はFDAの追加検査を受ける可能性があり、私たちの候補製品が発売承認された後も定期検査を受け続けます。私たちの薬品の部品や材料を製造するためのサプライヤー、例えば活性医薬成分も、適用される法規基準を守らなければならない。

製薬製品の製造は複雑であり、先進的な製造技術とプロセス制御の開発を含む大量の専門知識と資本投資が必要である。私たちはどんな契約とも

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カタログ表

私たちが未来に従事する可能性のある製造業者はcGMP要求事項を守らなければならない。薬品メーカーは生産過程において常に困難に直面し、特に初期生産と汚染制御の拡大と検証に直面している。これらの問題は生産コストと生産量の困難、品質管理、製品の安定性、品質保証テスト、オペレータミス、合格者不足、及び厳格に実行されている連邦、州と外国法規を遵守することを含む。さらに、私たちの候補製品または私たちの候補製品を製造する製造施設で微生物、ウイルス、または他の汚染が発見された場合、汚染を調査および修復するために、このような製造施設を長い間閉鎖する必要があるかもしれない。

このような規制基準を遵守するためには一般的に多くの費用と努力が必要だ。もし私たちまたは私たちの供給者が適用された規制基準を遵守できない場合、または検査の不利な結果に対して満足できる是正措置を取ることができなければ、これは、公開警告状を発行すること、私たちまたは私たちのサプライヤーの製造業務を閉鎖または制限すること、私たちの薬品の承認を遅延させること、および私たちの薬品の輸出入を許可することを拒否することを含む法執行行動を引き起こす可能性がある。私たちが取ったどんな不利な規制行動も私たちに重大な責任を負わせ、私たちの業務と将来性を損なう可能性がある。

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項目1 B。未解決の従業員のコメント。

ない。

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カタログ表

プロジェクト1 C。ネットワークセキュリティです。

リスク管理と戦略

総合リスク管理

経営陣は当社のリスク開放の日常管理を担当し、当社取締役会(“取締役会”)が策定した方向と目標に従っている。会社のリスク管理プロセスの重要な構成部分として、管理層はネットワークセキュリティ脅威からのリスク、及び会社が従業員のネットワークセキュリティリスクに関する計画を評価、緩和と教育する計画を審査する。私たちは、定期的なネットワークおよび端末監視、管理された検出と応答、システムパッチ、管理されたセキュリティサービス、サーバと端末計画のバックアップ、認知訓練とテスト、定期的な脆弱性評価および浸透テストを含む一連のツールおよびサービスを使用して、私たちの持続的なネットワークセキュリティリスク識別および緩和作業を更新します。

我々のネットワークセキュリティリスク管理の一部として、操作リスク、知的財産権窃盗、名声リスク、詐欺および恐喝、従業員または顧客の個人識別データ、違法および他のリスクに関連する脅威および事件を含むが、これらに限定されないネットワークセキュリティイベント応答計画を採用した。ネットワークセキュリティイベント応答計画によると、CEO、最高財務官、総法律顧問、情報技術担当者、人的資源担当者を含むイベント応答グループを任命した。イベント応答チームは、外部法律およびネットワークセキュリティコンサルタントと共に不審なネットワークセキュリティイベントの調査を担当する。適切な措置を講じてサイバーセキュリティ事件を抑制、緩和、または解決し、管理層に調査結果を報告する。サイバーセキュリティ事件が発生した場合、我々の総法律顧問は、いくつかのアップグレード基準を満たすサイバーセキュリティイベントの重要性を評価するために、重大なイベント応答グループを招集する。

第三者の支持を交渉する

我々は第三者サービス提供者を招聘して、私たちの安全制御を評価し、浸透テスト、独立監査を通じても、新しい挑戦に対応する最適な実践についても相談を行う。これらの評価には，ネットワークセキュリティ制御の設計と動作有効性のテストが含まれている

第三者リスク管理

我々は、Liqudiaの技術インフラまたはLiqudiaの機密、独自または個人識別情報と相互作用する第三者プロバイダのネットワークセキュリティ脅威に関連するリスクを評価および識別するプログラムを定義するために、サードパーティの職務調査評価ポリシーを採用した。このポリシーによれば、ネットワークセキュリティリスクは、適用される第三者サービスプロバイダの一部として選択および監視される

サイバーセキュリティ脅威によるリスクの影響

私たちがこれまで直面してきたネットワークセキュリティ脅威のいかなるリスクも、会社、私たちの業務戦略、運営結果、あるいは財務状況に実質的な影響を与えているとは思いません。しかし、本年度報告第1部1 A項“リスク要因”が述べたように、ネットワークセキュリティ脅威は、私たちの運営結果および財務状況への潜在的な影響を含む多重リスクを構成する参照してください第1 A項。リスク要因-私たちはネットワークセキュリティリスクを含む情報科学技術システムに関連するリスクに支配されている；成功したネットワーク攻撃や技術故障は財務損失を招く可能性があり、取引を処理できない、機密資料と名声リスクを不正に漏洩する可能性があり、これらはすべて私たちの業務、財務状況、あるいは経営業績にマイナスの影響を与える.

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カタログ表

統治する

ネットワークセキュリティの脅威に対する取締役会の監督

取締役会は会社の全体的なリスク管理枠組みに対して監督責任を持っている取締役会は主に監査委員会を通じて行動し、ネットワークセキュリティ面のやり方を含む私たちのリスク管理のやり方を監督し、管理層は日常的なリスク管理手続きを担当している。取締役会は、当社の最高経営責任者や他の経営陣メンバーを通じて、ネットワークセキュリティリスクを含む会社が直面しているリスクに関する報告を定期的に受けています。また、監査委員会は、私たちのリスクと制御環境に関する定期的な報告を受けることで、取締役会の監督機能を発揮することを支援しますネットワークセキュリティの危険と計画に関する報告書を定期的に受け取る

管理的役割

我々の管理と情報技術チームは，情報技術，金融，法律，人的資源，データプライバシー，リスク管理などの分野で数十年の経験を持っている.私たちの内部情報技術部門は首席財務官(CFO)が監督し、私たちの全体情報セキュリティ戦略、政策、セキュリティプロジェクト、運営とネットワーク脅威検出と応答を担当します。我々の情報技術組織の日常活動は、現在の情報技術主管取締役が管理しており、情報技術システムとネットワークセキュリティの面で20年以上の経験を有しており、ネットワークとシステムの保護と監視、事件への対応、業務リスクの低減に関する経験を含む。情報技術組織はまた、適切なテーマの専門知識を持つ法律とネットワークセキュリティ専門家を招いてネットワークセキュリティの仕事を支援している。情報技術組織は、会社の企業セキュリティ構造を管理し続け、実行可能な範囲でネットワークセキュリティ事件を防止するとともに、私たちのシステムの弾力性を高め、事件発生時の業務影響を最大限に減らすことを目標としている

ネットワークセキュリティ事件が発生した場合、会社は、(I)検出と分析、(Ii)抑制と根絶、(Iii)救済および(Iv)将来のイベントの準備を含むイベント応答計画を配備している。イベント応答は、私たちのイベント応答チームによって指導され、法律、コンプライアンス、および他の適切な機能部門によって支援されます。私たちの最高財務官は、定期的に監査委員会に、会社の技術とネットワークセキュリティ計画、関連リスク、および会社がこれらのリスクを緩和するための努力に関する最新の状況を提供します。

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項目2.財産。

当社の本社はノースカロライナ州モリスビルにあり、2026年10月31日に満期になった賃貸契約によると、約45，000平方フィートの空間があり、5年から2031年10月31日まで継続することを選択することができます(改訂されました)。この場所の主な用途は一般事務室、実験室、研究開発と軽工製造である。私たちは私たちの施設が私たちの現在の必要性を満たすのに十分だと信じている。しかし、私たちは必要に応じて私たちの成長に適応するためにもっと多くの空間を探し続けるつもりだ。

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第三項：法的訴訟。

我々の法的訴訟手続に関する情報は、本年度報告F−30ページから始まるForm 10−K財務諸表に含まれる付記15“法律訴訟”を参照されたい。

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四番目の鉱山は安全に開示されている。

適用されません。

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カタログ表

第II部

第五項登録者普通株式市場、関連株主事項及び発行者が株式証券を購入する。

市場情報

我々の普通株は2020年11月19日からナスダック資本市場に看板を掲げ、取引コードはLQDAである。2018年7月26日から2020年11月18日まで、我々の完全子会社、アメリカ証券取引委員会が報告した利益の前身である液化空気科学技術の普通株がナスダック資本市場に上場し、コードは“LQDA”である。2018年7月26日まで、私たちの普通株は公開取引市場を設立しなかった。

所持者

我々の譲渡エージェントから受け取った情報によると，2024年3月1日現在，我々普通株の記録保有者は55人である.しかしながら、この数字には、その株式が登録された有名人またはブローカーによって登録された実益所有者は含まれていない。私たちは私たちの普通株式の受益者が1，000人を超えると予想する。

配当政策

私たちは私たちの株に現金配当金を支払ったことがない。私たちは、運営を支援し、私たちの業務の成長と発展に資金を提供するために、任意の収益を維持することを予想している。さらに、私たちがHCRと締結したRIFA条項は、いくつかの規定の場合を除いて、HCRの事前書面の同意なしに現金と配当金を支払うことを禁止します。したがって、私たちは予測可能な未来に現金配当金を送らないと予想している。

株式補償計画に基づいて発行された証券

株式報酬計画に関する資料は、本年度報告表格10-Kの第12項に記載され、引用されて本明細書に組み込まれる。

株式表現グラフ

適用されません。

未登録の証券を売却する

適用されません。

発行者および関連購入者が株式証券を購入する

2023年12月31日までの年間で、私たちは何の証券も買い戻していません。

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第6項[保留されている].

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カタログ表

項目7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析。

私たちの財務状況と経営結果の以下の議論と分析、および当社の財務諸表と関連する付記を読むべきです。これらは本年度報告の10-K表に出ています。本議論および本年度報告Form 10−Kの他の部分は、我々の計画、目標、期待、および意図の陳述のようなリスクおよび不確実性に関する前向きな陳述を含む。多くの要素のおかげで“リスク要因”本年度報告の10−K表部分では，我々の実際の結果は，以下の議論や分析に含まれる前向き陳述に記述または示唆された結果とは大きく異なる可能性がある。

客観化する

以下の管理層は、財務状況と経営結果の討論と分析は、2023年12月31日までの2年間に監査された総合財務諸表を理解し、特定の他の情報を強調するために必要な情報を提供することを目的としており、管理層はこれらの情報が読者の財務状況、財務状況の変化、経営結果とキャッシュフローに対する理解を強化すると考えている。特に，2022年12月31日までの年度と比較して，2023年12月31日までの年度における我々の財務状況と業務経営業績の大きな傾向と大きな変化の分析を提供することを検討した。本検討は、当社の2023年12月31日までの2年間の連結財務諸表及び本年度報告10−K表の他の部分に関する付記と併せて読まなければならない。

概要

著者らは生物製薬会社であり、満たされていない患者の需要を満たす製品の開発、製造と商業化に専念し、現在の重点は肺動脈高圧(PAH)と間質性肺疾患に関連する肺動脈高圧(PH-ILD)などの稀な心肺疾患である。我々は，我々の全資本が持つ運営子会社Liqudia Technologies，Inc.(“Liqudia Technologies”)とLiqudia PAH，LLC(“Liqudia PAH”)(前身はRareGen，LLC)で業務を経営している.

現在，我々はLiqudia PAHとSandoz Inc.(“Sandoz”)が2018年8月1日に締結した改訂された普及協定(“普及協定”)に基づいて収入を発生させ，Sandoz代替可能な後発薬曲プチニ注射剤(“Treprostinil注射剤”)の米国販売で得られた利益を共有している。Liqudia PAHは商業活動を展開する独占的な権利を持ち、曲普チニブ注射剤の適切な使用を奨励する。著者らは的確な販売チームを雇用し、アメリカでPAHとPH-ILDを治療する医師と病院薬局、及び薬品配布と精算に参与する肝心な利益関係者を雇って、これらの患者を治療する。私たちはこの分野でTreprostinil注射を支持するために私たちのビジネス存在を確立し、それ以来、私たちは最終承認後のYUTREPIAの発売を支持するために存在を拡大し、さらにPAHとPH-ILD患者の支援に取り組んでいる会社としての名声を確認した。

著者らは心肺疾患に関する専門知識と著者ら独自のPrint技術(粒子工学プラットフォーム)を応用して新製品の研究、開発と製造を行い、各種治療法の安全性、有効性と性能を向上させるための均一な薬物顆粒を正確に生産する。我々自身の製品開発と第三者との研究により、様々な投与経路および薬物ペイロード(吸入療法、ワクチン、生物学的製剤、核酸および眼科用インプラントなどを含む)に印刷物を適用した経験がある。

我々の主な候補製品はYUTREPIAであり，PAHとPH−ILDの治療に用いられる。YUTREPIAは印刷物を用いて設計されたトリプチニブの吸入型乾燥粉製剤であり，使用が便利で非効率な乾燥粉吸入器(“DPI”)と同時に肺投与を強化し，現在の吸入療法の表示用量よりも高い用量レベルに達することで，トラプチニブの治療効果を改善する。2021年11月、米国食品医薬品局(FDA)はYUTREPIAによるPAH治療の新薬申請(NDA)を初歩的に承認した。2023年7月、私たちはYUTREPIAのラベルにPH-ILDを追加するNDA修正案を提出した。FDAは最終的に

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カタログ表

2024年3月31日にPH-ILDにおけるTyvesoの新しい臨床研究独占経営権が満期になった後、PAHとPH-ILDはすべてYUTREPIAが発生する可能性がある。

私たちはまたL 606を開発していますこれは試験的なリポソーム製剤のトリプチニブであり、1日2回投与し、短期の次世代ネブライザーを使用しており、これはPharmosa生物製薬会社から許可を得ています。L 606は現在アメリカのPAHとPH-ILDを治療する開放ラベル研究で評価を行い、そしてPH-ILDを治療する重要な研究を行う予定である。

設立以来、私たちは重大な運営損失を受けた。2023年と2022年12月31日までの3年間の純損失はそれぞれ7850万ドルと4100万ドルだった。2023年12月31日現在、私たちの累計赤字は429.1ドルです。予測可能な未来には，候補製品の臨床開発を行い，規制部門の承認を求め，任意の承認された候補製品の商業化に備えているため，巨額の費用と運営損失が生じると予想される。このような努力は大量の資本、十分な人員とインフラ、そして広範なコンプライアンス報告能力を必要とする。私たちの開発努力が成功しても、私たちがいつ(あれば)製品販売から相当な収入を実現するかは定かではありません。また、2023年1月9日にHealthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)と締結された改訂された“収入利息融資契約”(“RIFA”)は、固定四半期支払いと最低現金契約を含み、2024年1月1日からのカレンダー年度内に少なくとも750万ドルに等しい現金および現金等価物を維持し、2024年12月31日までのカレンダー年度以降の残り支払期間内に少なくとも1500万ドルに等しいままであることを要求する。

私たちの将来の資金需要は、YUTREPIAの潜在的な商業化のタイミングと、私たちの候補製品開発を支援するために必要な資源に大きく依存するだろう。私たちは運営に資金を提供し、ライセンス内または他の候補製品の買収を求めるために追加の資金が必要かもしれない。もし私たちが必要だと判断しても追加資金が得られない場合、私たちは研究開発計画の延期、削減、キャンセル、製品の組み合わせ拡張、または将来の商業化努力を要求される可能性があり、これは私たちの業務の将来性に悪影響を及ぼすかもしれないし、運営を継続できないかもしれない。

予測可能な未来に運営損失が生じることが予想されるが、私たちの現在の運営計画によると、未来のYUTREPIA製品収入は含まれておらず、私たちの現金および現金等価物は、運営、資本支出、およびRIFA四半期固定支払い要求に資金を提供するのに十分であり、これらの連結財務諸表が発行された日から少なくとも12ヶ月以内にRIFAによって規定された最低現金契約を遵守することができると信じている。もし私たちが2024年第2四半期の財務諸表発表日にFDAの完全な承認を得ずにYUTREPIAの製品の販売を開始したり、追加の資本を得ることができなければ、2024年第2四半期まで、私たちは経営を続ける企業として経営を継続する能力が大きく疑われる可能性がある。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは現在予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を利用することができる。

最近起こった事件

“所得利子融資協定”第4改正案

2024年1月3日、HCRは第3回から第2回に2500万ドルを移動させ、HCRが第2回の下で合計3500万ドルの資金を提供するRIFA第4修正案に署名した。二番目の追加的な2500万ドルは2024年1月4日に資金を獲得した。残りの第3弾1，000万ドルと第4回2，250万ドルは今後双方の同意を得て資金を提供することができる。詳細は付記12を参照されたい。

私募する

2024年1月4日、レノボ·アグリゲータLPと普通株購入契約を締結し、私たちが私募方式(“2024年私募”)で1株10.442ドルの買い取り価格で合計7，182，532株の私たちの普通株を売却した。2024年私募は2024年1月8日に終了し，10万ドル未満の発行コストを差し引く前に，約7500万ドルの毛収入を得た。

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カタログ表

経営報告書の構成部分

収入.収入

我々は主に販売促進協定に基づいて収入を発生させ、この協定によると、米国でトリプチニ注射剤を販売した利益から50%のシェアを得る。Liqudia PAHは商業活動を展開する独占的な権利を持ち、曲普チニブ注射剤の適切な使用を奨励する。2021年5月、Liqudia PAHの製造パートナーである成都世豊医療科技有限公司(“成都”)はSmiths Medical ASD，Inc.製CADD-MS 3ポンプを介してPAH患者に薬物を供給するために使用できるRGキットの販売を開始した。私たちはCADD-MS 3ポンプの重要な部品が不足し、曲プチニブを皮下注射するために使用可能なCADD-MS 3輸液ポンプの数が限られていることを認識した。ポンプの獲得可能性という制限のため、専門薬局は現在、トレプロスト皮下注射を受けた患者のために利用可能なポンプを保持するために、新しい患者をトロプロスト治療の皮下注射に配置していない。2022年12月、Mainbridge Health Partners、LLC(“Mainbridge”)、Sandozと設備開発·供給協定(“ポンプ開発協定”)を締結した。ポンプ開発プロトコルは，Treprostinil皮下注射に適した新しいポンプを開発するために，我々，SandozとMainbridgeとの協力を規定している。Mainbridgeはポンプや関連消耗品に必要なすべての開発，検証，テスト活動を行い，2024年上半期にポンプの510(K)許可申請をFDAに提出する予定である。将来の収入は、新しい部品または代替ポンプが利用可能になるまで影響を受け続けるだろう

収入コスト

収入コストには、(I)トレプロスト注射によるPAHの治療に参加する医師および病院薬局に関連する販売チームコストの分配、およびトレプスチニブ注射の分配および清算に参加する主要な利益関係者、および(Ii)販売促進協定に関連する無形資産の償却が含まれる。私たちは関連収入の確認と一致した方法で普及協定に関連する無形資産を償却した。

研究と開発費

研究と開発費用には私たちの候補製品開発に関する費用が含まれています。私たちは発生した費用に応じて研究と開発費用を支払う。これらの費用には

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カタログ表

臨床開発後期段階にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補品よりも高い開発コストを有しており，これは主に規模と持続時間の増加によるものである末期臨床試験のN個。短期的には，われわれの製造活動の完了，既存の臨床試験の実施，潜在的な臨床試験の開始に伴い，われわれの研究開発費が増加することが予想される。しかし研究開発費のレベルは候補製品の選択と発展。私たちの候補製品が開発に成功するかどうかは大きな不確実性を持っている。現在、余剰開発を完了するために必要な努力の性質、タイミング、コスト、または私たちの任意の候補製品がいつ大量の現金純流入を開始する可能性があるかを合理的に推定したり、知ることはできない。この不確実性は臨床試験の持続時間とコストに関連する多くのリスクと不確定要素であり、多くの要素のため、これらのリスクと不確定要素はプロジェクトの全ライフサイクルで大きく異なる

私たちの支出は規制承認の条項と時間を含む他の不確実性の影響を受ける。私たちは私たちのどんな候補製品も規制部門の承認を得ることに決して成功しないかもしれない。私たちの臨床試験は思わぬ結果を得るかもしれない。私たちはいくつかの候補製品の臨床試験を停止、延期、または修正するか、または他の製品に集中することを選択するかもしれない。候補製品の開発のために、これらの変数のいずれかの結果の変化は、候補製品の開発に関連するコストおよび時間の大きな変化を意味する可能性がある。例えば、FDAまたは他の規制機関が現在予想を超えた臨床試験を行うことを要求した場合、あるいは任意の臨床試験の登録に重大な遅延があった場合、あるいは私たちが製品を生産し、供給する能力に重大な遅延が生じた場合、私たちは臨床開発を達成するために多くの追加の財政資源と時間を費やす必要があるかもしれない。薬物の商業化には数年と数百万ドルの開発コストがかかるかもしれない。

一般と行政費用

一般と行政費用は主に行政、行政、財務、法律職能者の賃金と関連費用を含み、株式給与を含む。その他の一般および行政費用には、施設に関連する費用、特許出願および起訴費用、マーケティング、法律、監査および税務サービスの専門費用および保険費用が含まれる

その他の収入(費用)

その他の収入(費用)は利息収入と費用及び債務補償損失からなる。利息収入には現金等価物から稼いだ利息が含まれています。利息支出には、収入、支払利息、融資リース、長期債務に対応する利息費用が含まれる。これらの費用には，このような債務の毎月の恒常的利息，債務割引や償却の利息増加や発行コストが利息支出に及ぼす影響が含まれている。

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カタログ表

2023年12月31日まで，2023年12月31日と2022年12月31日までの年度比較

次の表は私たちの行動結果をまとめています

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収入.収入

2023年12月31日現在の事業年度収入は1，750万ドルであるが、2022年12月31日現在の事業年度収入は1，590万ドルである。主に販売促進協定と関連した収入。160万ドルの増加は、主に前年と比較して売上減少の影響によって有利な毛純の記憶容量別使用課金、返却、管理保健調整が相殺されたためである。

収入コスト

2023年12月31日までの1年間の収入コストは290万ドルだったが、2022年12月31日までの1年間の収入コストは290万ドルだった。上述したように販売促進協定に関連する収入コスト。2024年第4四半期には、私たちの販売チームは規模を拡大したが、この増加は販売の減少によって相殺された。

研究と開発費

研究開発費は2023年12月31日時点で4320万ドルだったが、2022年12月31日現在の研究開発支出は1940万ドルだった。2，380万ドルか122%増加主にPharmosaに1，000万ドルの前払い許可料を支払い、北米でのL 606の独占開発と商業化許可を得たためである。2023年12月31日までの1年間、L 606計画に関連した支出は260万ドル増加した。YUTREPIA計画に関連する費用は630万ドル増加し，2022年12月31日までの年度の670万ドルから2023年12月31日までの年度の1300万ドルに増加したが，これは主に打ち上げ前の商業供給に関する製造活動の増加と2023年にAscance研究を開始したためである。株式補償費用を含めて人員や相談費用が510万ドル増加したのは、主にYUTREPIAの潜在的な商業化を支援するために従業員数が増加したためである。

一般と行政費用

2023年12月31日までの年間の一般·行政費は4470万ドルであるのに対し、2022年12月31日までの年間は3240万ドルである。1，230万円増加したのは38%です従業員やコンサルティング費用は980万ドル増加し、株式ベースの報酬を含め、商業費は140万ドル増加し、YUTREPIAが可能な商業化に備えている。

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カタログ表

その他の収入(費用)

その他の総支出額は2023年12月31日までの純額は510万ドルであったが、2022年12月31日現在の会計年度は220万ドルであった。290万ドル増加したのは利息支出が390万ドル増加したのは、RIFAでの借金がA&R SVB LSAでの未返済残高よりも増加したことと、返済満期債務の損失が130万ドル増加し、通貨市場収益率上昇による利息収入の240万ドル増加によって相殺されたためである。2023年12月31日までの年度は、2023年1月にA&R SVB LSA関連債務を返済した230万ドルの損失を含む。2022年12月31日までの年度には、2022年1月のSVBの長期債務再融資に関する債務弁済損失100万ドルが含まれています。

流動性と資本資源

流動資金源

私たちは収入、転換可能な優先株と普通株の発行、銀行の借金、転換可能な手形の発行と収入利息融資を通じて、私たちの成長と運営に資金を提供します。私たちの現金の主な用途は運営資本要求と資本支出のためのものだ。2023年12月31日現在、私たちの現金と現金等価物は8370万ドル、株主権益は4730万ドル、累計赤字は4.291億ドルです。

2024年1月、私たちは私募で7，182，532株の普通株(“2024年私募”)を売却し、購入価格は1株10.442ドル、総収益は約7，500万ドルで、その後10万ドル未満の発売費用が差し引かれた。

2023年12月、一次引受の登録公開発行で3491，620株の普通株を売却し、発行価格は1株7.16ドル、総収益は約2500万ドルで、約190万ドルの発行コストが差し引かれた。

2023年12月、私たちの最高経営責任者ロジャー·ジェブスと普通株購入契約を締結し、合計139，665株の私たちの普通株を私募で販売し、買い取り価格は1株7.16ドル、総収益は約100万ドルだった

2023年1月，吾らはHealthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)と改訂された収入利息融資プロトコル(“RIFA”)を締結し，これにより，HCRは吾等に100，000，000ドルまでの総投資額(“投資額”)を支払うことに同意した。投資額のうち3，250万ドルは2023年1月27日(“初期投資額”)に設定されており、そのうちの2，220万ドルはシリコンバレー銀行における会社の債務の全額返済と帳消しに使用され、超過した資金の一部は会社に支出される。投資額のうち他の1，000万ドルは2023年7月27日にPharmosaライセンス契約により満期になった1，000万ドルの前払い許可料を支払うための資金(“第2弾金額”)を取得した。投資額のうち2500万ドルは2024年1月4日に資金を獲得した。詳細については、上記の“最近発生したイベント”を参照されたい。

2022年4月、私たちは一次引受の登録公開発行で11，274，510株の普通株を売却し、発行価格は1株5.10ドルで、引受割引と手数料、その他の発売費用を差し引いた株の純収益は約5450万ドルだった。

将来の資金需要

FDAがYUTREPIAを承認する可能性がある前に，その販売から大量の収入を生み出すことができる前に，純損失と負のキャッシュフローを招くことが予想される。私たちは近いうちにYUTREPIAの可能なビジネス発売の準備に重点を置き、トレップ司チニブ注射を引き続き普及させ、YUTREPIAとL 606プロジェクトの研究と開発に投資し、当社のインフラを拡大する予定です。次のようなことがあれば、これらのプログラムの開発を完了し、商業化を開始することができないかもしれません

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カタログ表

その中で，我々の臨床試験が成功しなかったり，FDAが予想していた場合に候補製品を承認しなかったり，全く承認されなかったりした。

私たちの資本の主な用途は、給与と関係者費用、臨床コスト、製造技術開発コスト、外部研究開発サービス、実験室と関連用品、規制費用、法律費用、行政と間接費用、およびRIFA項目の下での返済であると予想されています。YUTREPIAの規制承認を得る可能性があるため、製品製造、販売、マーケティング、流通に関連した巨額の商業化費用が発生することも予想される。私たちの将来の資金需要は、YUTREPIAの潜在的な商業化のタイミングと、私たちの候補製品開発を支援するために必要な資源に大きく依存するだろう。

私たちは許可活動、他の商業計画、株式の売却、または転換可能な債務証券を通じて追加資本を調達することができる。この場合、私たちの既存株主の所有権は希釈され、これらの証券の条項は清算または他の特典を含む可能性があり、私たちの普通株の保有に関連する権利に悪影響を及ぼす。

薬品研究，開発，商業化に関連する多くのリスクと不確実性のため，我々の運営資金需要の正確な金額を見積もることはできない。私たちの未来の支出需要は多くの要素に依存するだろう

私たちの大量の資本要求に関連する追加リスクについては、“リスク要因”を参照されたい。

キャッシュフロー

次の表は私たちの現金の出所と用途をまとめています

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カタログ表

経営活動

2023年12月31日までの1年間に、経営活動に用いられた純現金は2022年12月31日現在の2860万ドルから4160万ドルに増加し、1300万ドルに増加した。この増加は主に非現金プロジェクト調整後の純損失が2100万ドル増加し、800万ドルの不利な運営資金の変化によって相殺されたためである。

投資活動

2023年12月31日までの1年間、投資活動で使用された純現金は1，130万ドルだったが、2022年12月31日までの年間の純現金は60万ドルだった。2023年12月31日までの年間で我々はPharmosaに1，000万ドルの前払い許可料を支払い、北米での開発と商業化L 606の独占許可を得、130万ドルの不動産、工場、設備を購入した。2022年12月31日までの年度内に、不動産、建屋、設備購入に関する投資活動に用いられる現金純額。

融資活動

融資活動が提供する現金純額は2023年12月31日までの年間4320万ドルであるが、2022年12月31日までの年度では、融資活動が提供する現金純額は6500万ドルである。2023年12月31日までの年間で私たちは収入利息融資協定から4，170万ドルの純収益を得ており、うち2，220万ドルはシリコンバレー銀行との既存債務の返済に使用され、2，420万ドルは公募による普通株の発売と公開による純収益、120万ドルは株式インセンティブ計画に基づいて普通株を発行している。これらの資金流入はRIFA項下の170万ドルの支払いと私たちの融資リースの元金支払いによって相殺された2022年12月31日までの年間で我々は普通株売却から5450万ドルの純収益を獲得し、長期債務再融資から930万ドルの超過収益を獲得し、株式インセンティブ計画で発行された普通株から110万ドルを獲得した。

契約義務と約束

マイルストーンと印税義務

UNCライセンス契約によれば、同社は、YUTREPIAを含むすべての薬品の純売上高のより低い桁数パーセントに相当するUNC特許権使用料を支払う義務がある。これらの医薬品の製造、使用または販売は、YUTREPIAを含む。

2012年3月末、私たちはCHASM Technologies，Inc.と改訂された協定を締結し、契約期間内に私たちの製造能力に関する製造コンサルティングサービスを提供しました。私たちは将来的にマイルストーンと特許権使用料を支払うことに同意します。総額は150万ドル以下で、そのうち20万ドルは2023年12月31日までに計算しなければなりません。

2022年12月、Mainbridge Health Partners，LLC(“Mainbridge”)およびSandoz Inc.(“Sandoz”)と設備開発·供給協定(“ポンプ開発協定”)を締結した。ポンプ開発プロトコルは，Treprostinil皮下注射に適した新しいポンプを開発するために，我々，SandozとMainbridgeとの協力を規定している。Mainbridgeはポンプや関連消耗品に必要なすべての開発，検証，テスト活動を行い，2024年上半期にポンプの510(K)許可申請をFDAに提出する予定である。ポンプ開発協定について、私たちとSandozは、合意に規定されている条項と条件に基づいて、Mainbridgeにいくつかの未来の支払いを支払うことに同意しました。

2023年6月、Pharmosa生物製薬会社(“Pharmosa”)とライセンス契約を締結し、北米でのL 606の開発と商業化の独占許可を得た。L 606は吸入型徐放製剤トリプチニブであり、肺動脈高圧(PAH)と間質性肺疾患(PH−ILD)に関連する肺動脈高圧(PH−ILD)の治療のための臨床試験が行われており、北米以外の多くの国でこのような許可製品の製造、開発、使用(ただし商業化されていない)の非独占的許可を得ている。これらの独占的権利を考慮して、Pharmosaの潜在的な開発を支払います

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カタログ表

PAHとPH−ILD適応に関するマイルストーン支払いは3000万ドルに達し，潜在販売マイルストーンは1.85億ドルに達し，L 606の純売上高の2段階低2桁特許権使用料となった。Pharmosaはまた、PAHおよびPH−ILDの後に承認された各追加の適応およびライセンスによって承認された各追加の製品のために1000万ドルのマイルストーン支払いを受ける。

購入義務

私たちは正常な業務過程で契約サービス提供者と契約を締結して、私たちの研究開発と製造活動に協力します。規定された通知期間と、拘束力のある調達注文に基づいて当社が負う義務を満たしている場合には、これらの合意下での作業を随時選択することができます。

2023年7月14日、同社はLonza Tampa LLCと改訂および再署名された商業製造サービスおよび供給契約を締結した。合意条項によると、龍沙はYUTREPIA吸入粉の製造と貯蔵サービスを提供してくれた。我々の独自のPrint技術を用いて製造したバルク曲普チニブ粉末を提供し，龍砂は製品を包装し包装する。合意条項によると、私たちはFDA拒否によって終了またはFDA遅延で終了すると、その記録されている自己支出の50%をLonzaに返済し、Lonzaが合意発効日後に私たちのために購入した任意の資本設備のために、合計250万ドル以下を返済することに同意した。2023年12月31日現在、Lonza Tampa LLCと2024年12月31日までの年間製品製造コストについて約410万ドルの撤回不可能な約束を達成した。

また，LGM Pharma，LLC(“LGM”)と長年の供給プロトコルを締結し，YUTREPIAの活性医薬成分を生産した。我々とLGMとのプロビジョニング協定によると、ロール予測を提供する必要があり、その一部は拘束力のある確定注文とみなされ、合意期間内の年間最低調達約束は270万ドルとなる。2023年12月31日現在、2023年270万ドルの全額年間調達約束を生成し、支払いました。この協定はYUTREPIAの最初のマーケティング許可承認から5年で満了した。

Pharmosaライセンス契約に署名するとともに，Pharmosaと資産譲渡プロトコルを締結し，このプロトコルによりPharmosaはその実物材料在庫を譲渡する.

レンタル義務

私たちは運営賃貸責任があり、撤回できない運営賃貸条項の下のいくつかの実験室、製造及びオフィス空間及び設備賃貸のレンタル料金額を含む。これらのレンタル契約は2026年10月まで異なる期間で満了するだろう。2024年の最低運営リース支払い額は130万ドル、2025年は140万ドル、2026年は120万ドル。

他の債務やその他の事項

正常な業務過程において、私たちは時々クレームと訴訟の影響を受け、これらのクレームと訴訟はすべて重大な損失やリスクを代表しないと考えられる。

また、特定の従業員と雇用契約を締結し、ある事件が発生したときに、制御権の変更や無断解雇のような特定のレベルの支払いを提供することを要求した。

肝心な会計見積もり

私たちはアメリカ公認会計基準に従って連結財務諸表を作成します。これらの財務諸表を作成するには、財務諸表の日付に影響を与える資産および負債報告金額および列報期間中の収入および支出報告金額の推定、判断、仮定を使用する必要がある。実際の結果は，これらの推定や仮定とは異なる可能性がある.

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カタログ表

本年度報告書10-K表の他の部分の連結財務諸表付記2に重要な会計政策を説明しましたが、以下の重要な会計推定を決定しました

研究と開発費

連結財務諸表を作成する過程の一部として、発生した費用を推定する必要がある。このプロセスは、見積書および契約を審査し、提供されているサービスを決定し、領収書を受け取っていない場合や他の方法で実際のコストを通知している場合に、提供されるサービスレベルおよびサービスに生じる関連コストを推定することを含む。私たちのほとんどのサービスプロバイダは毎月私たちが提供してくれるサービスや契約マイルストーンに達した時に私たちに借金の領収書を発行してくれます。私たちは、私たちが当時知っていた事実と状況に基づいて、私たちの連結財務諸表において、各貸借対照表の日付までの課税費用を推定します。私たちは定期的にサービスプロバイダと私たちの推定の正確性を確認し、必要に応じて調整します。私たちが計算すべき研究開発費用の中の重大な見積もりはCRO、CMOと他のサプライヤーが研究開発と製造活動に関連する費用と関係がある。

私たちのCROおよびCMOに関する費用は、私たちが受け取ったサービスと見積もり、私たちを代表して研究開発·製造活動を行っているサプライヤーとの契約にかかる努力の見積もりに基づいています。これらの合意の財務条項は交渉が必要であり、契約によって異なり、支払いの不均衡を招く可能性がある。場合によっては、私たちのサプライヤーに支払われるお金は、提供されたサービスレベルを超え、適用可能な研究開発費用または製造費用を前払いする可能性があります。サービス料を計算する際に、サービスを提供する時間帯と各時間の努力度を見積もります。サービス実行の実際の時間または努力の程度が私たちの見積もりと異なる場合、私たちはそれに応じて計算すべき費用または前払い費用を調整します。実際に発生した金額と実質的に差がないと予想されているにもかかわらず、提供されたサービスの実際の状態および時間に対する提供サービスの状態および時間の理解が異なる可能性があり、任意の特定の時期に報告された金額が高すぎたり、低すぎたりする可能性がある。本年度報告表格10−Kに記載されている各期間の推定数に大きな変動はなかった。

所得利子融資協定

2023年1月と2023年7月にRIFAにより受信した金額に関する負債と、ASC 470−10、債務およびASC 835−30によるHCR−利息を確認した。負債は、実際の利息法により、RIFAによって支払われる将来の支払いの推定額に基づいて増加する。発行コストは、負債帳簿金額の控除として記録され、負債の返済の推定期間を実際の利息法で償却する。将来の支払いの時間または金額が変化すると推定される場合、負債および関連発行コストの実際の利息および関連償却を前向きに調整します。これらの推定数の大幅な増加または減少は、負債残高および関連する利息支出に大きな影響を及ぼす可能性がある。負債が最初に確認されて以来、実質金利に大きな変化はなかった。

比較的小さな報告会社

改正された“1934年証券取引法”又は“取引法”第12 b-2条の定義によると、“より小さい報告会社”として、当社の役員報酬スケジュール及び業務発展に関する減少開示、及びより小さい報告会社が利用可能な他の減少した開示要件を提供するほか、監査された財務諸表、及び任意の要求された監査されていない中期財務諸表のみを提供し、それに応じて“経営層の財務状況及び運営結果の検討及び分析”の開示を減少させる。したがって、本稿に含まれる情報は、あなたが株を持っている他の上場企業から受け取った情報とは異なる場合があります。

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カタログ表

表外手配

報告書に記載されている間、私たちは、現在、米国証券取引委員会規則および法規で定義されているいかなる表外手配もない。

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プロジェクト7 A。市場リスクの定量的·定性的開示について

適用されません。

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項目8.財務諸表および補足データ。

本プロジェクト第8条の要求に基づいて提出された我々の財務諸表は、第F−1ページから、本年度報告の個別章に表格10−Kの形で記載されている。

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第9項会計及び財務開示面の変更と会計士との相違。

ない。

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プロジェクト9 Aです。制御とプログラムです

制御措置の有効性に対する制限

管理層は，制御システムの設計や操作がどんなに良くても，絶対的な保証ではなく合理的な保証しか提供できず，制御システムの目標が実現されることを保証することを認識している.また，制御システムの設計は，資源制約が存在し，そのコストに対する制御の利点を考慮しなければならないという事実を反映しなければならない.すべての制御システムに固有の限界があるため，どの制御評価もすべての制御問題や詐欺や誤りが予防または検出されていることを絶対的に保証することはできない.これらの固有の限界には，意思決定における判断が誤っている可能性があり，故障が発生する可能性があるという現実がある.任意の制御システムの設計も、将来のイベント可能性のいくつかの仮定に部分的に基づいており、任意の設計がすべての潜在的な将来の条件でその目標を成功的に達成する保証はなく、時間の経過とともに、制御が条件の変化によって不十分になる可能性があり、またはポリシーまたはプログラムを遵守する程度が悪化する可能性がある。固有の限界により、エラーや詐欺によるエラー陳述が発生し、防止または検出できない可能性がある。

情報開示制御とプログラムの有効性に関する結論

経営陣は、2023年12月31日現在、最高経営責任者及び最高財務官の参加の下、取引所法第13 a−15(E)及び15 d−15(E)条に規定する企業開示制御及びプログラムの設計及び運営の有効性を評価している。この評価によると、最高経営責任者と財務官は、会社の開示制御や手続きが合理的な保証レベルで有効であると結論した時点で2023年12月31日なお、本テーブル10−K年次報告に含まれる期間は終了する。

財務報告の内部統制の変化

2023年12月31日までの四半期内に、財務報告の内部統制には何の変化もなく、これらの変化は、私たちの財務報告の内部統制に大きな影響を与えたり、合理的になったりする可能性があります。

財務報告の内部統制に関する経営陣の報告

我々の経営陣は、取引規制13 a-15(F)および15 d-15(F)に定義されている財務報告の十分な内部統制の確立と維持を担当している。我々の経営陣の監督·参加の下、最高経営責任者·CEOの参加の下、2023年12月31日までの企業の財務報告内部統制の有効性を評価した

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カタログ表

テレデビル委員会後援組織委員会が発表した“内部統制枠組みである総合枠組み”(2013年)について。“内部統制-総合枠組み(2013)”の枠組みでの評価によると、経営陣は、財務報告に対する会社の内部統制が2023年12月31日に発効すると結論した。

独立公認会計士事務所認証報告

規模の小さい申告会社はこのような要求に制限されていないため，10-K表の年次報告には我々の独立公認会計士事務所の認証報告は含まれていない.

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カタログ表

プロジェクト9 B。他の情報。

2023年第4四半期において、以下のルール10 b 5-1取引スケジュール(定義S-Kルール第408(A)(1)(I)項)および非ルール10 b 5-1取引スケジュール(定義S-Kルール第408(C)項参照)は、取引法ルール10 b 5-1(C)に対する正面抗弁を満たすことを目的としており、我々の取締役および/または役員(定義は取引法第16条参照)によって通過または終了される

2023年第4四半期に、当社はルール10 b 5-1の取引スケジュールを採択または終了しなかった(S-Kルール第408(A)(1)(I)項参照)。

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カタログ表

プロジェクト9 Cです。検査妨害に関する外国司法管区の開示

ない。

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カタログ表

第III部

プロジェクト10.取締役、上級管理者、および企業管理

本プロジェクトが開示を要求している我々役員に関する情報は、この10-K表の年次報告書に組み込まれており、2024年株主総会のために作成した最終依頼書の“役員と役員と役員報酬：役員”と題する部分を参考にしており、2023年12月31日までの財政年度終了後120日以内に提出する予定である。

本項の規定で開示すべき当社取締役会に関する情報は、本年報10-K表に組み込まれており、2024年株主総会のために作成した最終依頼書の“取締役第三種選挙提案”と題する節を参考にして、2023年12月31日までの財政年度終了後120日以内にこの声明を提出する予定である。

本プロジェクトで開示を要求した役員と役員コンプライアンスに関する第16(A)節の情報は，本年度報告のForm 10−Kに組み込まれており，2024年株主総会のために作成した最終委託書の“延滞条項第16(A)節と報告”と題する部分を引用しており，適用されれば，2023年12月31日までの財政年度終了後120日以内にこの声明を提出する予定である。

本プロジェクトが開示を要求する当社取締役会、当社取締役会監査委員会、当社監査委員会財務専門家、改訂された行動準則又は当社行為準則及びその他の会社管理事項に関する情報は、本10-K表年次報告に組み込まれており、2024年株主総会のために作成された最終委託書の“Liqudia社ガバナンス”と題する部分を参考にして、2023年12月31日までの財政年度終了後120日以内にこの報告書を提出する予定である。

私たちの行動基準テキストは、当社の取締役および従業員(私たちのCEO、最高財務官、最高会計官または財務総監、および同様の機能を実行する者を含む)に適用され、当社のサイトwww.iqudia.com投資家部分の“コーポレート·ガバナンス”部分に公開されます。“行動基準”のコピーは、当社のサイトで無料で取得できます。私たちは私たちのウェブサイトでアメリカ証券取引委員会とナスダック株式市場規則に基づいて開示する必要がある私たちの行動基準の任意の修正または免除を開示するつもりです。

我々のサイトで提供されている情報は本年度報告Form 10-Kの一部ではなく，我々のサイトへの引用は非アクティブなテキストとしてのみ参考にしている.

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項目11.役員報酬。

本プロジェクトが開示を要求する情報は，本年度報告Form 10−Kに組み込まれており，2024年年度株主総会の最終依頼書の“役員と役員および役員報酬”と題する部分を参考にして，2023年12月31日までの会計年度終了後120日以内に提出する予定である。

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カタログ表

第12項：特定の実益所有者と管理職の保証所有権及び関連株主事項。

株式補償計画に基づいて発行された証券

次の表には、2023年12月31日までの私たちの株式給与計画のいくつかの情報を示しています

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本プロジェクトが開示を要求した残りの情報は、本年報10-K表に組み込まれており、2024年株主総会の最終委託書の“ある実益所有者の保証所有権と管理層及び関連株主事項”と題する章を参考にして、2023年12月31日までの財政年度終了後120日以内にこの依頼書を提出する予定である。

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カタログ表

項13.特定の関係および関連取引、ならびに取締役の独立性。

本プロジェクトで開示を要求した情報は，本年度報告のForm 10−Kに含まれており，2024年年度株主総会の最終依頼書の“何らかの関係と関連先取引”と“Liqudiaコーポレートガバナンス”と題する章を参考にして，2023年12月31日までの財政年度終了後120日以内に提出する予定である。

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第14項目主要会計費用とサービス

本プロジェクトが開示を要求する情報は、本年報10-K表に組み込まれており、2024年年度株主総会の最終依頼書の“主要会計費用とサービス”と題する部分を参考にしており、2023年12月31日までの財政年度終了後120日以内にこの依頼書を提出する予定である。

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カタログ表

第IV部

項目15.物証および財務諸表の添付表。

財務諸表明細書

必要な資料は適用されないため、または連結財務諸表または関連付記に記載されているため、すべての付表は省略される。

以下のグラフとインデックスを参照してください。

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カタログ表

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カタログ表

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カタログ表

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カタログ表

本展示品のいくつかの部分に対して、秘密保護待遇が与えられた。これらの部分は編集され、米国証券取引委員会に個別に提出された。

S-K第601(B)(10)条の規定により、本展示品の一部の内容が編集されている。漏れた情報は実質的ではなく、公開開示すれば会社に競争被害を与える可能性がある。

*アーカイブが以前に送られ、アーカイブに添付されています。

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第16項：10-Kまとめ表。

ない。

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カタログ表

サイン

1934年証券取引法第13項又は第15項(D)項の要件に基づいて、登録者は、次の署名者がその代表として本報告書に署名することを正式に許可している。

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1934年の証券取引法の要求に基づき、次の者は登録者の身分及び指定された日付で報告書に署名した