カタログ表

アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

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委員会ファイル番号：000-29889

リグスel製薬会社です

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

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(650) 624-1100

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

同法第12(B)節により登録された証券：

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この法第12(G)節により登録された証券：なし

登録者が証券法規則第405条で定義されている有名な経験豊富な発行者であるかどうかをチェックマークで示す☐ 違います。 ☒

登録者が当該法第13節又は第15節(D)節に基づいて報告書を提出する必要がない場合は，はいを複選マークで示してください☐ 違います。 ☒

再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間内に)1934年の証券取引法第13または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです ☒違います☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内に)S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出されることを要求した各対話データファイルを電子的に提出したかどうかを示すはい、そうです ☒違います☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

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新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

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登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☒

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(この法規則第12 b-2条で定義されている)☐違います☒

登録者の普通株が2023年6月30日，すなわち登録者が最近完成した第2四半期の最終営業日にナスダック全世界精選で報告された終値によると，登録者の非関連会社が保有する普通株の総時価は約$である222.7百万ドルです。役員、役員、関連会社が保有する登録者毎に普通株を発行した株は除外されている。本計算では，付属会社の地位の決定は必ずしも他の目的に対する決定的な決定であるとは限らない.

2024年2月28日までに175,377,812登録者は普通株式の株式を発行した。

引用で編入された書類

本10−K年度報告第III部第10，11，12，13及び14項は、登録者2024年株主総会の最終委託書の情報を引用しており、この最終依頼書は、本10−K年度報告に含まれる財政年度終了後120日以内に第14 A条に従って米国証券取引委員会(SEC)に提出される.

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前向きに陳述する

本年度報告形式はForm 10-Kであり、将来の業績に対する期待を示す陳述、およびその他の前向きな陳述が含まれており、改正された1933年“証券法”(証券法)227 A節、改正された1934年“証券取引法”(“取引法”)第21 E節および1995年の“プライベート証券訴訟改革法”を含むリスクおよび不確定要因に関連する我々は、一般に、“可能”、“将”、“将”、“すべき”、“可能”、“予想”、“計画”、“予想”、“可能”、“信じる”、“推定”、“予測”、“意図”、またはこれらの用語の否定または同様の表現を使用して、これらの前向きな陳述を識別する。これらの陳述は本年度報告ではForm 10-Kと私たちの現在の期待、信念、または意図に関する声明であり、主に私たちの運営と関連産業の発展に関する声明である。これらの宣言の例は、これらに限定されるものではない我々のビジネスと科学戦略GAVRETOの権利を含む特定の資産の買収も^®(Pralsetinib)アメリカですあなたはこのような展望的な陳述に過度に依存してはいけない。多くの理由で、私たちの実際の結果はこれらの展望的陳述で予想された結果と大きく異なる可能性があります本年度報告表格10−Kの“第I部分，第1 a項，リスク要因”である法律の要件を適用する以外に、私たちは、その陳述が発表された日以降の事件や状況を反映したり、意外な事件の発生を反映したりするために、いかなる前向き陳述も更新する義務はない。新しい要素が時々現れて、私たちはどのような要素が発生するのか予測できない。さらに、私たちは、各要素が私たちの業務に与える影響を評価することができません、または任意の要素または要素の組み合わせは、実際の結果が任意の前向き陳述に含まれる結果と大きく異なる程度をもたらす可能性があります.

リスク要因の概要

私たちの証券に投資することは高度な危険と関連がある。以下は，我々の普通株投資に投機的あるいはリスクを持たせる重要な要素の要約である.この結論は私たちが直面しているすべての危険を解決していない。本リスク要因要約におけるリスクおよび我々が直面している他のリスクの他の議論は、以下のタイトル“第1部1 A項目リスク要因”の下で見つけることができ、我々の普通株について投資決定を行う前に、これらのリスク、および本10-K表の他の情報および米国証券取引委員会に提出された他の文書をよく考慮すべきである

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第1部

第2項：業務

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概要

私たちはバイオテクノロジー会社で、血液疾患や癌患者の生活を著しく改善する新たな治療法の開発と提供に取り組んでいます。私たちは病気のメカニズムに必須的な信号経路を解決する製品に集中している。

FDA承認を得た最初の製品は、以前の治療に無効な慢性免疫性血小板減少症(ITP)成人患者の治療のための唯一の承認された経口脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤であるTAVALISSE(六水フォスタチニブ二ナトリウム)錠剤である。この製品はヨーロッパやイギリス(TAVLESSE)やカナダ，イスラエル，日本(TAVALISSE)でも商業的に販売されており，成人患者の慢性ITPの治療に用いられている

私たちの2番目のFDAが承認した製品はREZLIDHIAです FDA承認試験で検出された感受性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1(IDH 1)変異の再発または難治性(R/R)急性骨髄性白血病(AML)を治療するための成人患者。私たちは2022年12月にREZLIDHIAの商業化を開始した。W電子入網許可ロタシニForma治療会社から来て、現在はノボノルド(Forma)で、その開発、製造、商業化の世界的な独占権利を持っている

我々は引き続き我々のインターロイキン受容体関連キナーゼ1および4(IRAK 1/4)阻害剤計画の開発を進め、これは低リスク患者におけるこの薬の耐性と初歩的な治療効果を決定するための開放ラベルの1 b期試験である骨髄異形成症候群(MDS)以前の治療に対して難治性や抵抗力を有する患者

2024年2月、我々はBlueprintと、GAVRETO(Pralsetinib)の研究、開発、製造、および商業化の権利を含む特定の資産を購入するための資産購入契約を締結した。GAVRETO(Pralsetinib)は毎日1回の小分子経口野生型再編成キナーゼ阻害剤であり、RETと発癌RET融合中に再編成する。GAVRETOはFDAによって転移性RET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)の治療に許可され、これはFDAが許可したテスト結果である。GAVRETOは、総有効率および持続的に効率的な加速承認に基づいて、12歳以上の末期または転移性RET融合陽性甲状腺癌を有する成人および小児患者の治療にも許可されており、これらの患者は、系統的な治療を必要とし、放射性ヨウ素が適切であれば放射性ヨウ素難治性患者である。

著者らはテキサス大学MD Anderson癌センター(MD Anderson)と戦略開発協力を行い、REZLIDHIA(Olutasidib)のAMLと他の血液病癌における評価を拡大し、そして神経腫瘍学臨床試験協力ネットワーク(CONNECT)と第二段階臨床試験を行い、REZLIDHIA(Olutasidib)とチモゾラミドの併用による新しい診断のためのIDH 1突然変異を持つ高レベルグリオーマ(HGG)患者の維持治療を評価する。

著者らは私たちのパートナー礼来社(Eli Lilly And Company)と臨床開発において受容体相互作用のセリン/トレオニンプロテインキナーゼ1(RIPK 1)阻害剤計画を持っている。パートナーであるBerGenBio ASA(BerGenBio)やDaiichi Sankyo(Daiichi)と協力して臨床候補製品を開発している

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商業動態

ITPにおけるTAVALISSE

2023年、TAVALISSEの純製品売上高は9370万ドルで、2022年の7580万ドルに比べて24%増加したことが確認された。わが製品の純売上高の増加は，主に治療を受けた患者数の増加による販売量の増加と，TAVALISSE 1本あたりの価格上昇であったが，主に政府のリベート増加により収入備蓄が増加し，その増加を部分的に相殺した。通常、私たちの第1四半期の純売上高は、自己払いや連邦医療保険ドーナツホールの再設置など、第1四半期の精算問題の影響を受ける。

レズリディアMIDH 1付きR/R AMLでは

2023年、REZLIDHIAの純製品売上高は1060万ドル、2022年は90万ドルであることが確認されました。増加の要因は，FDA承認後2022年12月にREZLIDHIAの商業化に伴い，販売数が増加したことである我々のビジネス努力は，キー施設およびmIDH 1を有するR/R AML患者を管理する目標医療専門家(HCP)におけるREZLIDHIAの認識向上に重点を置いている

W電子入網許可ロタシニ急性骨髄性白血病および他の悪性腫瘍のルタシニを治療することを含む任意の使用のための開発、製造および商業化のための世界的に独占的な権利を有するFormaから。ライセンスと移行サービス協定の条項によると、私たちは200万ドルの前金を支払い、指定された開発と規制マイルストーンを達成する際に、6750万ドルまでの追加支払いを支払う可能性があり、いくつかの商業マイルストーンを達成した場合、1.655億ドルまでの追加支払いが支払われる可能性があるまた、Formaは、許可および移行サービス協定の条項および条件に基づいて、ライセンス製品の純売上高を10代から35歳までの割合および私たちの再許可収入のいくつかの部分で階層的な特許権使用料で支払う権利がありますが、いくつかの基準を遵守した減少と補償が必要です。2022年にはあるマイルストーンに達し、Formaは1750万ドルのマイルストーン支払いを得ることができた。2023年には新たなマイルストーンに達しなかった

さらに議論する必要があれば、REZLIDIA(Olutasidenib)に関する他の最新の進展を含めて、どうぞ本年度報告10−K表第1項の“REZLIDHIA(Voltasidenib)のAML、他の血液病および脳グリオーマのための”および“R/R AMLおよびmIDH 1のための商業製品−REZLIDHIA”の節のSを参照されたい.

GAVRETO転移性RET融合陽性非小細胞肺癌および進行甲状腺癌の治療

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2024年2月22日、我々は、米国におけるGAVRETO(Pralsetinib)の研究、開発、製造、および商業化の権利を含む特定の資産を購入するための資産購入契約をBlueprintと締結した。合意条項によると、我々はBlueprintに1，500万ドルの購入価格を支払うことに同意し、そのうちの1，000万ドルはGAVRETO(Pralsetinib)を初めて商業販売したときに支払い、また500万ドルは合意終了日の1周年に支払うことに同意したが、いくつかの条件によって制限された。BluePrintには9750万ドルまでの将来のビジネスマイルストーン支払いと500万ドルまでの未来規制マイルストーン支払いを得る資格があり、さらに10%から30%の階層的な特許使用料があります

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資産購入プロトコルを作成するとともに，吾らは慣用的な移行プロトコルを含むいくつかの支援プロトコルを作成しており，このプロトコルにより，過渡期間内にBlueprintはGAVRETO(Pralsetinib)の規制や流通責任を我々に移管するなどしている私たちはまたBlueprintから特定の薬品在庫を購入することに同意する

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GAVRETOは現在の製品組み合わせと高度に協働すると信じており，我々の既存の商業インフラを利用して，既存と新たにオープンしたGAVRETO患者がこの重要な治療選択を獲得し続けることを確保する予定である。GAVRETOを流通·販売し，RET融合陽性非小細胞肺癌と進行甲状腺癌の承認適応に用いる予定であり，この資産の移行を完了し，2024年第3四半期に製品販売を確認する予定である

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GAVRETO(Pralsetinib)は小分子野生型RETと発癌RETを毎日1回経口投与するキナーゼ阻害剤である現在、GAVRETO(Pralsetinib)は市場でしか承認されていない2種類の患者に対するRET阻害剤の一つであるGAVRETOはFDAによって承認された転移性RET融合陽性非小細胞肺癌成人患者の治療のために許可された。GAVRETOはまた，12歳および12歳以上の末期または転移性RET融合陽性甲状腺癌を有する成人および小児患者の治療にも許可されており，これらの患者は系統的な治療を必要とし，放射性ヨウ素難治性患者(放射性ヨウ素が適切であれば)である。FDAは全体応答率と反応持続時間加速によりこの適応を承認した。この適応の持続的承認は、検証性試験における臨床的利益の検証と記述に依存する可能性がある。FDAとの確認性要求に関する検討が行われている

Blueprintと羅氏との協力協定によると，GAVRETOは2020年9月以来Blueprintと羅氏集団(Roche)のメンバーGenentechによって米国の患者に共同で販売されており，2024年2月に終了した

プロゼチニブをカバーする特許の組み合わせは、固体形態、調製、および使用および製造方法を含むプロセチニブ物質組成物に対する特許および特許出願を含む。Pralsitenibは物質組成物として米国で発表された特許でカバーされており，この特許の期限は2036年11月であり，延期可能である。 プラセチニブをカバーする特許が発行されるか、または発行されると予想される特許は、2036年から2041年の間に法定期限がある。特許期限の調整、特許期間の延長、および保護証明書の補充は、より遅い満期日をもたらす可能性がある。FDAはGAVRETO(Pralsetinib)の新しい化学実体の独占経営権を2025年9月まで授与し、GAVRETO(Pralsetinib)によるFDAの許可されたテストにより転移性RET融合陽性非小細胞肺癌と検出された成人患者の孤児薬物独占権を2027年9月まで治療することを許可した。FDAはまた、GAVRETO(Pralsetinib)が2027年12月までに2種類の孤児薬物の独占経営権を獲得することを許可し、これらの薬物は12歳以上の末期或いは転移性RET融合陽性甲状腺癌を有する成人と児童患者の治療に使用され、これらの患者は系統的な治療を必要とし、しかも放射性ヨウ素は治療しにくい(放射性ヨウ素が適切であれば)、12歳以上の末期或いは転移性RET変異を有する髄様甲状腺癌の成人と児童患者の治療に使用され、彼らは系統的な治療が必要である。

RETはある器官系の生理発育に参与する。RETは受容体チロシンキナーゼであり，細胞増殖や生存に関与する複数の下流経路を活性化することができる。RETは、変異によって活性化されてもよく、または活性化ドメインをコードするRET遺伝子の一部が別の遺伝子の一部に連結されているときに活性化されてもよく、この融合遺伝子は、異常に活性化されたRET融合タンパク質をコードする。RET変化、例えば融合或いは突然変異、多種の腫瘍タイプの成長を推進する。2024年までに米国では23万人を超える成人患者が肺癌と診断されると推定されている。非小細胞肺癌はアメリカで最もよく見られる肺癌タイプであり、すべての肺癌診断の80%-85%を占める。RET活性化融合はNSCLCの重要な疾病駆動要素である。NSCLC特許の約1~2%はRET融合に関する

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GAVRETO(Pralsetinib)は礼来社selpercatinibからのRET融合陽性非小細胞肺癌と末期甲状腺癌の競争に直面している。さらに、RET融合陽性非小細胞肺癌を治療するための他の商業的に利用可能な療法は、pembrolizumab、atezolizumab、nivalumab/ipilumab、cymplimabまたはtemlimumab-duvalumabと一緒に使用されるか、または使用しないCabozantanibおよび白金ベースの化学療法レジメンを含む。Pralsetinibはまた，RET改変癌や，臨床試験中にRET活性を評価するポリキナーゼ阻害剤を開発している他の候補薬剤からの競合に直面する可能性がある。

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R 289、血液学的腫瘍、自己免疫および炎症性疾患のための経口IRAK 1/4阻害剤

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我々はIRAK 1/4阻害剤計画の開発を進め続け，2021年にR 835の新規薬物製剤R 289の単回上昇と複数回の上昇用量研究を行い，陽性の安全性の結果を得た。2022年1月，われわれの臨床試験設計に関するFDAの許可を得て，R 289の低リスクへの役割を探るMDSそれは.この開放ラベルの1 b期試験は、以前の治療が無効または薬剤耐性の低リスクMDS患者に対するR 289の耐性と初歩的な治療効果を決定する。2022年12月私たちは1 b期の実験で最初の患者に注射したと発表しましたR289.♪the the theR 289の1 b段階試験は約34名の患者を募集する予定である(最大24名の低リスクMDS参加者は用量増加段階で研究治療を受け、最大10名の低リスクMDS参加者は用量拡大段階で研究治療を受ける)。実験の主な目的は

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安全性、二次と探索性目標はR 289の初歩的な治療効果を評価し、その薬物動態学と薬効学特徴を表現することである。安全だ1 b期試験からの治療効果データ、およびすでに完成した初の健康ボランティア人体試験からの安全性と薬物動態学/薬効学データは、低リスクMDSに対するR 289未来の臨床開発の推奨第二段階用量を決定することを目的としている。これまでに試験第2キューの目標登録が完了しており，現在第3キューの患者を募集している初歩的な結果は2024年末に発表される予定だ。

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急性骨髄性白血病、その他の血液病と脳グリオーマ中の瑞利亜(Oltasidenib)

2023年12月、著者らはテキサス大学MDアンダーソン癌センター(MD Anderson)と戦略協力協定を達成し、MD Andersonは総合的な癌研究、治療と予防センターである。この協力はAMLおよび他の血液疾患癌におけるREZLIDHIA(Olutasidenib)の評価を拡大するだろう。戦略協力協定に基づき、著者らはMD Andersonと共同で臨床開発を指導し、olutasidenibと他の薬物の連合治療によるAML、高リスクMDSと末期骨髄増殖性腫瘍を有する新しい診断とR/R患者の潜在力を評価する。この協力は，IDH 1変異クローン性赤血球減少症患者の単一治療の評価や，造血幹細胞移植後の患者の維持治療を支援する。戦略協力協定によると、5年間の協力期間内に研究に提供するサービスの補償として、合意の規定に従って早期に終了しない限り、MD Andersonに研究材料と1，500万ドルの時間計算のマイルストーン支払いを提供する。2023年12月、私たちはMD Andersonに200万ドルの資金を提供した

2024年1月、著者らは国際小児科癌センター協力ネットワーク-神経腫瘍臨床試験協力ネットワーク(CONNECT)と協力し、REZLIDHIA(Olutasidenib)とチモゾラミドの併用による新たに診断されたIDH 1突然変異を持つ高レベルグリオーマ(HGG)患者の維持治療作用を評価する第2段階の臨床試験を行うことを発表した。この協力により，CONNECT社はCONNECT社のTARGET−Dプロジェクトにロタシニを加え，HGGの分子ガイドに対する2期傘式臨床試験である。著者らが後援したARMは、放射線治療後にチモゾラミドと単一ルタシニを併用してIDH 1変異陽性HGGを治療した児童および若い成人患者(39歳未満)の維持治療を研究し、びまん性固有橋グリオーマを含み、これは治療選択が限られた侵襲性脳腫瘍である。この協力により、私たちは4年間の協力で300万ドルまでの資金と研究材料を提供する

礼来社とグローバル戦略的パートナーシップを構築する

礼来社はR 552、研究中の有効かつ選択的なRIPK 1阻害剤の開発を継続している。礼来社はすでに2 a期試験を開始し、中度から重度の活動期関節リウマチを有する成人患者におけるR 552の作用を研究した。この試験計画は世界規模で100人の患者を募集する。RIPK 1は広範な重要な炎症細胞過程に参与し、そして腫瘍壊死因子シグナル伝達において重要な役割を果たし、特に炎症性壊死性下垂を誘導する過程において。この計画はまた、アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患を治療するために、血液脳関門(中枢神経系(CNS)浸透剤)を越えたRIPK 1化合物を含む

礼来社の合意によると、私たちはアメリカ、ヨーロッパ、日本のR 552開発コストの20%を担当し、最高で指定の上限を超えません。礼来社はR 552と他の非中枢神経系疾患候補開発プロジェクトのすべての残りの開発活動に資金を提供する責任がある。協定によると、私たちは2つの異なる指定された時間に米国、ヨーロッパ、日本でのR 552開発活動を共同で援助しないことを選択し、販売から少ない印税を得る権利がある。以下で議論する最初の選択脱退通知を提供する前に、2024年4月1日まで、米国、ヨーロッパ、日本におけるR 552開発活動に資金を提供することを要求されました。2023年9月28日、私たちは、ある事件が発生してから30日以内に礼に合意した規定に従って礼来社に通知すれば、私たちが最初の選択脱退権を行使すれば、R 552開発の共同資金に加入することを選択する権利があると規定した礼来協定の修正案に署名した。もし私たちが私たちの選択加入権利を行使することを決定すれば、私たちは引き続き世界開発コストを分担することを要求されます。もし私たちが後で(2025年4月1日までに)私たちの第2の選択脱退権利を行使すれば、世界開発コストにおける私たちのシェアは、2025年12月31日までに指定された上限に達します。2023年9月29日私たちは

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ご来社の最初の選択脱退通知を差し上げます。改正された礼来協定の規定によると、2024年4月1日まで、R 552開発活動における私たちのシェアに最大2260万ドルの資金を提供し続ける。2023年12月31日まで、礼来会社は1860万ドルの資金開発コストを受け取ってくれた

新冠肺炎入院患者におけるフォスタチニブの応用

著者らは以前2022年11月にFocus期3期臨床試験の主要な結果を発表し、この試験は入院した新冠肺炎患者におけるフォスタチニブの安全性と有効性を評価することを目的とし、これらの患者は呼吸不全がなく、あるハイリスク予後要素を有し、29日目までの酸素吸入日数の主要な治療効果の終点において統計学的意義を満たしていない。更に分析した結果、著者らは生物統計契約研究組織(CRO)が統計階層因子を応用する際に誤りがあることを発見した。生物統計学CROは、ランダム14日前に関心のある以前の新冠肺炎治療(ランダム後に継続するか否かにかかわらず)を、ランダム日の14日前に服用し、ランダム日前に終了した薬剤と誤解した。この統計誤りを是正したところ，研究の主な終点は達成され，フォスタチニブ治療を受けた患者の平均酸素吸収日数はプラセボ治療を受けた患者より低かった(4.8 dは7.6 d，p=0.0136)。また，誤り訂正後，フォスタチニブはプラセボと比較して死亡率および発症率を低下させるすべての二次終点において有意または顕著な傾向を示した。研究結果は2023年10月11日から15日までマサチューセッツ州ボストンで開催された2023年国際データウィークで発表された。入院新冠肺炎患者のフォスタチニブの持続的な分析を行っている間，我々はFDAと我々のパートナーである米国防総省(DOD)に最新の分析結果を提供した。V.与えられる連邦新冠肺炎突発公衆衛生事件は2023年5月に終了したこの計画の規制要件、コスト、スケジュール、および成功可能性に関するFDA、国防総省、および他のコンサルタントのフィードバックに基づいて、緊急使用許可(EUA)またはsNDAを提出しないことにした。

新冠肺炎治療発明とワクチン加速試験2/3期試験(ACTV-4宿主組織試験)はアメリカ国立衛生研究院/国家心肺血液研究所が行い、賛助し、入院患者の新冠肺炎に対する宿主反応に対する無作為プラセボ対照試験である。Activ-4宿主組織試験は、約600名の新冠肺炎入院患者におけるフォスタチニブの標的群、300名のフォスタチニブと300名のプラセボを評価した。2023年第1四半期、データ·セキュリティ監視委員会(データセキュリティ監視委員会)は、試験の中期分析を完了し、試験の継続を提案した。2023年9月、DSMBはACTV-4宿主組織試験プラットフォームのフォスタテニブ研究分岐の登録停止を提案した。Dsmbによる条件パワー分析の審査に基づき，dsmbは，入院や新冠肺炎酸素療法の患者において，フォスタチニブが主な結果(無酸素日数)や他の副次的結果に関連する利益を提供する可能性は極めて低いと判断した。安全問題は何も見つかりませんでした。NIH/NHLBIはDSMBSの提案に同意し，試験調査者に登録停止を求め，登録された参加者のフォローアップを完了し，研究終了を完了した。先の計画で全研究データの分析と伝播を行う。

特許侵害訴訟

2022年6月、私たちはAnnora Pharma Private Limited(Annora)がFDAに提出した簡略化新薬申請(ANDA)に関する通知状を受け取り、TAVALISSEの模倣バージョンの販売許可を要請した。7月に2022年、私たちはAnnoraおよびその子会社が私たちのいくつかの米国特許を侵害したことを告発するために、米国ニュージャージー州地域裁判所に訴訟を起こした。訴訟はまだ続いており、現在はまだ裁判日が確定されていないこの訴訟事項のより詳細な議論については，本年度報告における表10−Kの“第I部分，第3項，法的訴訟”を参照されたい。

“新冠肺炎”がわが国企業に与える影響

新冠肺炎の流行は私たちの業務と運営に不利な影響を与えた。世界保健機関は2023年5月に新冠肺炎PHEの終了を発表したが、もう一つの全世界の大流行は私たちの未来の業務運営と財務状況にどの程度影響する可能性があり、高度不確定、著者らの知識或いはコントロールを超えた事態の発展に依存するしたがって、私たちはそれが私たちの業務に未来に及ぼす可能性のある影響のすべての程度を決定することができない。新冠肺炎大流行のリスクと不確実性に関するより多くの情報は，本年度報告10−K表の“第I部，第1 A項，リスク要因”を参照されたい。

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戦略.戦略

私たちの目標は，自分を成功させた商業期バイオ製薬会社にすることであり，著しい開発能力を持つことである。私たちの目標は、パートナー関係を通じて、アメリカと世界的に私たちのビジネスを拡大することです。私たちは最近商業化された製品REZLIDHIAと今年遅くに商業化されるGAVRETOを通じて私たちの血液と腫瘍学製品の組み合わせを拡大し、これは私たちの現在の血液学と腫瘍学に集中している商業インフラと高度な協同と相補性があると信じている。私たちはアメリカで強力な商業と医療チームを維持し続け、私たちの商業化戦略を成功的に実行し、慢性ITPでTAVALISSEを成長させ、mIDH 1 R/R AMLでREZLIDHIAを増加させることができるようにした非小細胞肺癌および進行甲状腺癌におけるGAVRETOの発現それは.フォスタ·チニブをアメリカ以外の地域に拡張するために、私たちはパートナー関係を達成した。血液系疾患や癌患者の生活を著しく改善するための新たな治療法の開発を続けている。私たちは私たち自身またはパートナーを通じて他の適応で私たちの製品をさらに開発することに集中します。私たちの目標は、私たち自身および/または製薬·バイオテクノロジー会社および学術機関や政府組織との協力を通じて、私たちの開発プロセスのために、より多くのビジネス製品および/またはより多くの候補製品を追加して、私たちの製品の組み合わせを拡大することです。

特に、私たちは価値駆動要素の重要な要素だと考えて、私たちは実行を続ける予定です

私たちの製品の組み合わせ

次の表は私たちの製品の組み合わせをまとめています

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商業製品

ITPにおけるタバタリ/福司タチニブの応用

米国では81，300人の成人患者が慢性ITPを患っていると推定されている。ITP患者において、免疫系は人体自身の血小板を攻撃し、破壊し、後者は血液凝固と癒合に積極的な役割を果たしている。血小板数が低いため、ITP患者は深刻な鬱傷、出血と疲労を受ける可能性がある。現在ITPを治療する方法としては，ステロイド，トロンボポエチン(TPO)を模擬した血小板産生増強剤，脾切除術がある。

フォスタチニブは錠剤として服用し，免疫細胞内SYKの活性化を阻止した。ITPの典型的な特徴は，身体が抗体を産生し，血流中の健康血小板に付着していることである。免疫細胞はこれらの抗体を認識し，それらに付着させ，免疫細胞内のSYK酵素を活性化し，抗体や付着した血小板の破壊をトリガする。SYKがフォスタチニブによって抑制されると，この免疫細胞機能を中断し，血小板を破壊から脱出させる。われわれの第2段階臨床試験では，成人慢性ITP患者16名がフォスタチニブを経口投与した結果が発表された血液サンプル研究により、フォスタチニブは現在利用可能な他の薬物が失敗した患者を含むいくつかのITP患者の血小板数を著しく増加させた。

著者らのフォスタチニブによる免疫性血小板減少症(FIT)の第三段階臨床計画は計150名のITP患者があり、彼らはランダムに2つの同じ多中心、二重盲検、プラセボ対照臨床試験に分けられた。これらの患者は持続性あるいは慢性ITPと診断され、血小板数は常に血液1リットル当たり30，000未満であった。3分の2の被験者はフォスタチニブを1日2回、毎回100 mg経口投与し、他の3分の1の被験者は同じスケジュールのプラセボを受けた。被験者は24週間にわたる治療を継続する予定である。治療の4週目に、いくつかの血小板数および特定の耐性閾値に到達できなかった対象は、フォスタチニブ(または対応するプラセボ)用量を150 mg、1日2回に増加させることができる。この計画の主な治療効果の終点は24週間前に安定した血小板反応が出現し、最後の6回の合格採血のうち、少なくとも4回の血小板数が血液1マイクロリットル当たり50，000を達成または超えることである。2016年8月，我々は最初のFIT研究の結果を発表し，フォスタチニブが研究の主要な治療効果の終点に達したと報告した。フォスタチニブ治療を受けた患者の18%が安定した血小板反応を実現しているが，プラセボ対照群を受けた患者には患者がいないことが示唆された。2016年10月，2つ目のFIT研究の結果を公表し，応答率(治療群16%，プラセボ群4%)が統計学的有意差ではないにもかかわらず第1研究と一致したことを報告した。ITP二重盲検研究において，TAVALISSEを服用した患者の少なくとも5%が報告した最もよく見られる副作用は下痢，高血圧，嘔気，めまい，アラニントランスアミナーゼ上昇，アスパラギン酸トランスアミナーゼ上昇，気道感染，皮疹，腹痛，疲労，胸痛と好中球減少症であった。ITP二重盲検研究では，TAVALISSEを服用した患者の少なくとも1%が発熱性好中球減少症，下痢，肺炎，高血圧発症を含む重篤な副作用を認めた。2020年7月、イギリス血液学雑誌は著者らの第三段階臨床計画による成年慢性ITP患者の後期分析を発表し、早期治療にTAVALISSEを使用する潜在的なメリットを強調した。そのほか、2021年の血液学的治療進展はTAVALISSE治療の5年間にわたる長期安全性と持続的治療効果を記述した報告を発表した。

FDAは2015年8月、フォスタチニブをITP治療の孤児薬として指定する要請を承認した。TAVALISSEは2018年4月にFDAにより，これまでの治療反応が不十分な成人患者の治療のためのITPが承認され，2018年5月に米国での発売に成功した

2020年1月，欧州委員会(EC)は，英国のEU離脱後に欧州連合(EU)全体とイギリスで有効なフォスタチニブ(TAVLESSE)集中型MAを承認し，他の治療法に無効な成人患者の慢性ITPの治療に用いた。2022年12月，日本医薬品·医療機器庁(PMDA)はフォスタチニブによる慢性ITP治療のNDAを承認した。

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TAVALISSEの競争構造

私たちの産業競争は激しく、迅速で重大な技術変化の影響を受けている。TAVALISSEは他の既存の療法と競合している。さらに、いくつかの会社は私たちが目標としている同じ病気と条件のための薬を開発している。例えば，既存のITPに対する治療法や候補薬が開発されており，TAVALISSEの代替療法である可能性がある

現在、コルチコステロイドは依然としてITPの最もよく見られる第一線の治療方法であり、たまに免疫グロブリン(IVIg)或いは抗Rh(D)の静脈注射と併用して、血小板計数の回復、特に緊急時の更なる促進を助ける。しかし，新たに診断されたITP成人では，第一線の薬物の一部のみが持続的に緩解すると推定されている。また，ステロイド関連副作用の懸念は通常治療を約4週間に制限する。そのため、多くの患者は持続性或いは慢性ITPに進展し、他の形式の治療干与が必要である。慢性ITPの長期治療では，患者は通常，疾患に対する十分な反応を維持するために，時間の経過とともにいくつかの治療案を経験する。

他のITP治療の方法は作用機序がそれぞれ異なり，それらの使用順序についても合意されていない。脾臓切除術、トロンボポエチン受容体アゴニスト(TPO-RAS)と各種免疫抑制剤(例えばリツキシマブ)を含む。上記のシナリオの応答率基準はそれぞれ異なるため，各療法の応答率を比較することはできない

上述の治療方案を採用しても、相当数の患者は長い間深刻な血小板減少が出現し、自発性或いは創傷性出血のリスクに直面する。現在利用可能な治療レジメンにフォスタチニブを加えることは有益であるかもしれないが，その作用機序は現在利用可能などの療法とも異なるからである。フォスタチニブは、シグナル経路のFc受容体およびB細胞受容体の阻害が潜在的な広範な免疫調節剤となるように、有効かつ相対的に選択的なSYK阻害剤である

米国では、FDAが承認した巨核球前駆体上のTPO受容体と結合することによって血小板産生を増加させる他の製品はPromactaを含む^®(ノバ国際株式会社(Novartis))^®(安進，Inc.)DOPTELETと^®(スウェーデン孤児Biovitrum AB)長期的には、私たちは最終的に、提案されたTAVALISSE後発薬を含む、我々の発売製品からの後発薬潜在的メーカーの競争に直面する可能性があり、これはAnnoraがFDAに提出したANDAのテーマであり、承認され、市場への参入が許可されれば、TAVALISSEの販売収入が大幅に減少し、私たちの業務や財務状況に実質的な損害を与える可能性がある

販売とマーケティングを含むビジネス活動

私たちのマーケティングと販売の仕事は慢性成人ITP患者を管理するアメリカの血液学者と血液腫瘍学者に集中しています。私たちは販売、マーケティング、市場参入と商業運営機能からなる全面的に統合された商業チームを持っています。私たちの販売チームは製薬会社の慣例を使ってアメリカで私たちの製品を普及させて、私たちは血液学者と血液学者-腫瘍学者に集中しています。私たちの製品は最初に第三者卸売流通と専門薬局ルート及び共同購入組織を通じて販売し、最終的に患者に販売します。私たちのアメリカでのビジネス活動を促進するために、広告会社、市場研究会社、他に必要な販売支援関連サービスを含む様々な第三者と合意しました。私たちのビジネスチームと流通実践は、私たちのマーケティング努力が関連顧客に接触することを保証し、タイムリーでコンプライアンスの方法で私たちの製品を患者に渡すのに十分だと信じています。また，米国のすべての条件に適合した患者が我々の製品を適切に使用できるようにするために，リゲルOneCare(ROC)という精算と患者支援計画を構築した。ROCを通じて、著者らは条件を満たす商業保険患者に自己負担協力を提供し、自己負担コストを最小限に下げることを助け、そしてある既定の臨床と経済資格標準に符合する未加入或いは保険不足の患者に無料製品を提供する。また、ROCは、事前許可、福祉調査、控訴に関する情報などの精算支援を提供することを目的としている

私たちは様々な許可や商業協定を締結し、フォスタチニブを世界的に商業化しているが、これらの許可と商業協定によると、私たちはそれぞれの領土以外の地域でフォスタチニブを使用する世界的な権利を保持している。私たちのパートナーGrifols S.A.(Grifols)はイギリスとある国でTAVLESSEを発売しました

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ヨーロッパはドイツ、フランス、イタリア、スペインを含み、ヨーロッパの他の地域で段階的に発売され続けている。私たちの協力パートナーはMedison Pharma Trading AG(Medison Canada)とMedison Pharma Ltd.(Medisonイスラエル，Medison CanadaとともにMedison Canada)カナダとイスラエルでTAVALISSEが発売された。また私たちの協力パートナーはKissei製薬株式会社(Kissei)日本ではTAVALISSEが発売された

福司彼のチニブはヨーロッパ/トルコにいる

我々は2019年1月にGrifolsと商業化許可契約を締結し、慢性ITPを含むフォスターチニブをヒト疾患に商業化する権利を独占的に取得した自己免疫性溶血性貧血(Aiha)、およびその領土でフォスタチニブを開発する非独占的権利。グリブスの版図にはヨーロッパ、イギリス、トルコ、中東、北アフリカ、ロシア(独聯体を含む)が含まれている

我々はITPとAIHAのフォスタチニブのいくつかの開発活動の実行と支援を担当し，Grifolsはこれらの地域におけるフォスタチニブの他のすべての開発活動を担当している。協定によると、私たちはまだすべての開発と商業化活動のためのフォスタチニブの製造と供給を担当している。協定条項によると、私たちは3，000万ドルの前払い現金を受け取り、2億975億ドルまでの規制と商業マイルストーンを得る資格があるだろう。2020年1月、欧州委員会は、他の治療が無効な成人患者の慢性ITPの治療のためのフォスタチニブの使用を許可した。この承認により，EMAが最初の適応を承認したフォスタチニブの市場許可申請(MAA)時に満了した1，750万ドルと，EMAが最初の適応のフォスタチニブを承認した場合に支払われる250万ドルの前払い使用料を含む2000万ドルの払戻不可能なマイルストーン支払いを受けた我々はまた，階層的純売上高によるステップ2桁の特許権使用料を得る権利があり，Grifols地域フォスタチニーの純売上高の30%程度に達する可能性がある。

福司彼の日本/アジアでのチニブの応用

我々は2018年10月にKisseiと独占許可·供給協定を締結し、Kissei領土(日本、中国、台湾、韓国を含む)のすべての既存および潜在的適応においてフォスタチニブを開発および商業化した。Kisseiは日本に本社を置く大手製薬会社であり，その研究，開発，商業化努力，パートナーとの協力により，患者が満足していない医療ニーズを解決している

合意条項によると、3300万ドルの前金を受け取り、1.47億ドルの開発と商業マイルストーン支払いがある可能性があり、フォスターチニブが独占的に供給した等級別純売上高のうち上限20%の範囲の製品譲渡価格支払いを受ける可能性がある。KisseiはITPにおいてフォスタチニブを使用する独占的権利と，Kisseiの領土における将来のすべての適応を獲得する

2019年9月，Kisseiは日本でフォスタチニブの日本成人慢性ITP患者における3期試験を開始した。無作為二重盲検の研究では、経口フォスタチニブとプラセボを比較することにより、経口フォスタチニブの有効性と安全性を評価した。日本の慢性ITP罹患率は米国とヨーロッパに次いで世界3位である。Kisseiは2020年2月，慢性ITPを治療する孤児薬R 788(フォスタチニブ)として厚生労働省に承認された。2021年12月，Kisseiは3期臨床試験の正面結果を報告し，主な終点に達した。3期臨床試験により、フォスタチニブ治療を受けた患者は安定した血小板反応を実現し、プラセボ対照を受けた患者より明らかに高かった。陽性の3期結果に基づき，Kisseiは2022年4月にフォスタチニブによる慢性ITP治療のNDAを日本PMDAに提出した。この記念碑的な活動を通じて、私たちはKisseiから500万ドルの払い戻し不可と貸記不可の支払いを得た。2022年12月、日本薬品監督管理局は慢性ITPの治療にTAVALISSEを許可した。この記念碑的な活動で、私たちの協力協定条項に基づいて、私たちはKisseiから2000万ドルの払い戻し不能と貸記不可能な支払いを得た。2023年4月，Kisseiは慢性ITPに対するTAVALISSEを日本で発売した

 カナダ/イスラエルの福司タチニブ

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私たちは2019年10月にメディソンと2つの独占的なビジネスとライセンス契約を締結し、カナダとイスラエルにおけるフォスタチニブのすべての潜在的な適応を商業化することを目的としています。合意条項によると、私たちは500万ドルの前金を受け取り、規制と商業マイルストーンで約3500万ドルを得ることが可能だ。また、純売上高の30%から印税を受け取ります。*Medisonとカナダ領土について合意したことにより、私たちは

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カナダのAIHA適応に対する規制は承認された。買い戻し条項を行使すれば、双方は私たちが権利を買い戻すビジネス合理的な条項について合意し、Medisonの投資や権利の価値などを考慮する必要があるだろう。この独占商業化許可協定に基づき、私たちは2020年8月に美迪生と商業供給協定を締結した

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2020年11月，カナダ衛生部はTAVALISSEの新薬申請を許可し，他の治療に無効な慢性ITP成人患者の血小板減少症の治療に用いた。2021年8月、Medisonイスラエルは厚労省の登録許可証を取得し、この活動により、10万ドルの払い戻し不可のマイルストーン支払いを受ける権利がある。2022年11月、Medisonイスラエル社はTAVALISSEを初めて商業販売し、2023年2月に国家精算を受けた

ラテンアメリカでのフォ司彼のチニブの応用は

2022年5月私たちはナイト治療国際会社(Knight Treateutics International SA)ラテンアメリカでは、メキシコ、中南米、カリブ地域(騎士領)を含め、適応を承認するフォスタチニブの商業化に用いられている。このような商業許可協定によると、私たちは200万ドルの使い捨て、払戻不能、貸切不可の前金を受け取り、2000万ドルまでの規制と販売ベースの商業マイルストーン支払いを追加的に獲得する可能性があり、騎士領で販売された製品を20%~30%の等級に基づいて増加させた純売上に基づく特許権使用料を得ることができる。商業·供給協定によると、私たちはまた、すべての将来の開発および商業化活動のためのフォスタチニブの独占的な製造と供給を担当している。2023年8月、ナイトは、以前の治療が無効だったITP成人患者の治療に使用されたITP成人患者のMAAをメキシコ、コロンビア、ブラジルの規制機関に提出し、承認した。

MIDH 1を持つR/R AMLにおけるREZLIDHIA

MIDH 1変化はAML、MDS、グリオーマ、軟骨肉腫と肝内胆管細胞癌に見られる。約1000人の成人患者がmIDH 1 R/R AMLを患っていると推定されており、公認患者群である。mIDH 1 R/R AMLはAML市場の一部であり、米国での発症率は約2万例、世界では12万例と推定されている。MIDH 1陽性のR/R AML患者の治療案が承認されているにもかかわらず，満たされていない需要がある

Olutasidenibは1種の経口小分子薬物であり、選択的にmIDH 1と結合し、mIDH 1を抑制することを目的とし、1種の治療方案であり、持続的な緩和、低下したQTC潜在力と安定な薬物動態学特徴を有し、薬物が時間の経過に従って持続的に暴露できるようにする。この標的製剤は、2-ヒドロキシグルタル酸レベルを低下させ、正常な細胞分化を回復することによって治療利益を提供する可能性がある。IDH 1は天然酵素であり、すべての細胞の正常な新陳代謝の一部である。IDH 1活性に突然変異が発生する時、血液悪性腫瘍と固形腫瘍の発生を促進することができる。OlutasidenibはFDAによってAMLを治療する孤児薬物に指定され，2022年12月1日の発売承認時から孤児薬物市場排他性を提供している

REZLIDHIA(Olutasidenib)はmIDH 1と結合し、mIDH 1を抑制し、2-ヒドロキシグルタル酸レベルを低下させ、骨髄細胞の正常細胞分化を回復することを目的としている。REZLIDHIAは新たな非強化単一療法であり，R/R AML環境では90%以上の応答者で完全に軽快した患者のCR+CRH率35%を示した。

2022年12月1日、FDAは、FDA承認試験においてIDH 1変異が検出されたR/R AML成人患者を治療するためのREZLIDHIAカプセルを承認した。2022年12月22日REZLIDHIAを商業化し，患者に提供するようになったREZLIDHIAの推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性まで1日150 mg、2回経口投与される。FDAの承認はNDAM 1 DH 1 R/R AML治療用routasidenibを提出した表PDUFAの行動日は2023年2月15日の申請がある。Nda申請はmIDH 1 R/R AMLにおけるroutasidenibの第2段階登録実験の支援を受けた.第二段階登録試験の中期結果は2021年6月に開催された米国臨床腫瘍学会(ASCO)年次総会で報告された。153名の患者に対する中期試験の結果，急性骨髄性白血病を有するR/R患者では，ロタゼニは単一療法として良好な耐性を示した

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感受性mIDH 1、完全緩和(CR)+完全緩和(CR)、血液学的部分回復(CRH)率33.3%(CR 30%、CRH 3%)であり、主要な治療効果の終点である。CR/CRHの中位持続時間は達成されていないが，感受性解析(造血幹細胞移植を応答終了)は，CR/CRHの中位持続時間は13.8カ月であった。総有効率は46%であり、総有効率は11.7ケ月であり、CR、CRH、CRI、部分緩和と形態白血病無状態(MLFS)を含む。平均総生存期間は10.5カ月であった。CR/CRH患者では中位総生存率は達成されていないが，18カ月生存率は87%と見積もられている。報告されている最も一般的な治療緊急有害事象は，嘔気，便秘，白血球数増加，赤血球数低下，発熱，好中球減少，疲労である

2022年11月、私たちは64で私たちの商業と臨床血液腫瘍学製品の組み合わせを紹介する5枚のポスターを発表しました^{これは…。}米国血液学会(ASH)年次総会と博覧会は，2022年12月に開催された。ある最新の中期分析により、R/R急性骨髄性白血病患者で行われたロタシニ2期登録試験は強力な治療効果と安全性結果を示した。第2段階試験の登録キューには，mIDH 1 R/R AMLを有する153名の患者が組み込まれており，150 mgの単剤治療を1日2回受けている。治療効果を評価可能な集団は147人の患者であり、彼らは2021年6月18日の中間分析締め切りの前に少なくとも6ヶ月間第1剤ワクチンを受けた。主要な終点はCR/CRHであり、骨髄中の原始細胞は5%より少なく、疾病証拠がなく、末梢血細胞計数部分回復(血小板>50，000/μl、好中球絶対計数>500/μl)と定義された。MIDH 1 R/R AML患者の最新中期分析の結果，CR+CRH比率は35%，中位持続期間は25.9カ月であった。副次的終点であるORRは48%であり、CR、CRH、CR合併不完全血球回復(CRI)、部分緩和(好中球と血小板計数回復がCRと一致することが要求される)或いはMLFSと定義される。Olutasidenibは、以前に高強度化学療法および/または静注を受けた患者を含む広範な患者において有効である。要約の結論は，観察された活動が臨床的意義を持ち，この患者群治療の治療進歩を代表していることである。この重要な列の中で、クロロタシニ耐性は良好であり、不良イベントは主に急性骨髄性白血病治療を受けた患者或いは潜在疾患自体が経験した症状或いは状況である。

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2022年11月には柳葉刀血液学ルタシニ1/2期試験の1期結果をまとめたそれは.マルチセンター開放ラベル第1/2段階試験の第1段階の目標は、IDH 1変異を単独治療またはアザチディンと組み合わせて治療する初期治療またはR/R AMLまたはMDS患者の安全性、薬物動態および薬効学的特徴、および臨床活性を評価することである。公表されたデータにより、アザチジンをプラスするかしないかにかかわらず、ロタシニブ耐性は良好であり、そしてmIDH 1 AML患者の臨床治療効果の終点の改善と関係があることを表明した。この実験は，routasidenibがmIDH 1 AMLに別の治療選択を提供する可能性を示唆している。

2023年1月、著者らはREZLIDHIAが国家総合癌ネットワーク(NCCN)によって最新のNCCN AML腫瘍学臨床実践ガイドライン(NCCNガイドライン)に追加されたことを発表した。REZLIDHIAは現在IDH 1変異のR/R AML成人患者の推奨標的治療とされている

2023年2月に同業者評議の出版データを発表しました血液が進歩するREZLIDHIAがmIDH 1 R/R AML患者で行った第二段階登録試験の臨床結果をまとめた。公表されたデータは，REZLIDHIA誘導の持続的緩解と輸血独立性が良好な安全性を有していることを示している。観察された治療効果には臨床的意義があり，この予後が悪く，治療選択が限られた患者群における治療の進歩を表している。REZLIDHIAは高い応答率と延長した完全反応中央値持続時間28.1カ月を示し，看護基準(SOC)を用いた報告よりも1年以上長い。2023年6月にREZLIDHIAの2つ目の出版物を発表しました血液が進歩するこれは1つの総説文章であり、臨床前と臨床の発展、及びmIDH 1急性骨髄性白血病治療領域におけるルシデニの定位を考察した。審査で得られた結論は、REZLIDHIAの承認はmIDH 1急性骨髄性白血病の治療将来性に対する肝心な補充である。また，既存のデータ支持はREZLIDHIAを単一療法として強化化学療法やベンソニドプラス化学療法に失敗したR/R AML患者に用いられている低メチル化剤(HMA)併用治療

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2023年6月，われわれはREZLIDHIA第2段階研究からのデータを発表し，これまでに万カーネーション治療を受けていたmIDH 1 AML患者17名を検討した。データはヨーロッパ血液学協会2023年交雑大会のポスターデモに登場した。これらのデータは，この予後の悪い患者群では，ロシデニーがmIDH 1 AML患者の持続的緩解を誘導し，これらの患者の静注治療はR/Rであることを支持している。

REZLIDHIAの競争構造

現在，米国はIDH 1変異患者のための別の製品も承認している。FDAはTIBSOVOを承認した^®経口標的IDH 1変異阻害剤(Ivosidenib)、(I)2018年7月、IDH 1変異を有する成人R/R AML患者、(Ii)2019年5月、強化誘導化学療法を使用できない感受性IDH 1変異を合併した少なくとも75歳または合併した新規診断のためのAML、(Iii)2021年8月、FDAが承認したIDH 1変異の検出の既往治療、局所末期または転移性胆管癌を検出した成人患者、(Iv)2022年5月、アザチジン併用(注射用アザシチン)は，新たに診断されたIDH 1変異を有する新診断AMLに適用され，FDA承認試験により75歳以上の成人で検出されたり，強化誘導化学療法を使用できない合併症があり，(V)2023年10月にFDA承認の試験によりIDH 1変異を有するR/R MDS成人患者に用いられた。さらに、一部の臨床医師はmIDH 1 R/R AML患者に対して非標的治療を行う可能性があり、万馨連合、脱メチル化薬物、他の化学療法レジメン、または彼らが利用可能な研究薬物を含む。

販売とマーケティングを含むビジネス活動

レズリディアを信じている我々の既存の血液腫瘍学に専念しているビジネスや医療事務インフラと高度に連携している我々のビジネス努力は，キー機関とターゲットグループにおけるREZLIDHIAに対する認識の向上に重点を置いているHCP誰が管理していますかMIDH 1を合併したR/R AML患者。私たちは第三者と協力してREZLIDHIAをアメリカ以外の地域で商業化する予定です。

GAVRETO転移性RET融合陽性非小細胞肺癌および進行甲状腺癌の治療

上のタイトル“GAVRETO”の“業務動態”に関する議論を参考にしてください転移性RET融合陽性非小細胞肺癌と進行甲状腺癌における(プラセチニブ)“は，本年度報告表格10−Kの第1項である。

臨床分期案

R 289、血液学的腫瘍、自己免疫および炎症性疾患のための経口IRAK 1/4阻害剤

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2018年第2四半期にR 835，R 289の活性代謝物を選択し，R 289はIRAK 1/4阻害剤計画の特許分子であり，ヒト臨床試験に用いた。この研究候補薬物は、Toll様受容体(TLR)およびインターロイキン1受容体(IL-1 R)ファミリーのシグナルに応答するために、炎症性サイトカインの産生を遮断することができる経口的、有効かつ選択的なIRAK 1およびIRAK 4阻害剤である。TLRsとIL-1 Rsは先天性免疫反応において重要な役割を果たし、これらの経路の失調は多種の炎症状態を招くことができる。R 835はインビトロでTLRおよびIL−1 R活性化後のサイトカインの放出を阻止することができる。R 835は乾癬，関節炎，狼瘡，多発性硬化症，痛風を含む多様な炎症性疾患のげっ歯動物モデルで活躍している。臨床前研究により、R 835はIRAK 1とIRAK 4シグナル経路を抑制し、この2つのシグナル経路は組織損傷の炎症と免疫反応に重要な役割を果たしている。IRAK 1とIRAK 4の二重阻害は，いずれかを単独で抑制するよりも炎症性サイトカインの放出を完全に抑制することができる。

2019年10月、安全性、耐性、薬物動態(PK)および薬効学を評価するために、健康対象におけるR 835の第1段階臨床試験結果を発表した。第一段階試験はランダム、プラセボ対照、二重盲検試験であり、対象は年齢18歳から55歳までの健康被験者91名である。第一段階試験では陽性耐性とPKデータを示し，エンドトキシン(LPS)攻撃反応に対する炎症性サイトカイン産生抑制を示すことにより機序を確立した

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我々は引き続きIRAK 1/4阻害剤計画の開発を進め、2021年にR 835の新しい親薬物製剤R 289に対して単上昇と多上昇用量の陽性安全性研究を行った後、評価を行った。2022年1月、我々はFDAの臨床試験設計の許可を得て、低リスクMDSへのR 289の応用を探索した。この開放ラベルの1 b期試験は、以前の治療が無効または薬剤耐性の低リスクMDS患者に対するR 289の耐性と初歩的な治療効果を決定する。2022年12月私たちはR 289の1 b期試験中の1名目の患者に投与したことを発表した。♪the the theR 289の1 b段階試験は約34名の患者を募集する予定である(最大24名の低リスクMDS参加者は用量増加段階で研究治療を受け、最大10名の低リスクMDS参加者は用量拡大段階で研究治療を受ける)。試験の主要な目標は安全性であり、副次的と探索的目標はR 289の初歩的な治療効果を評価し、そしてR 289の薬物動態学と薬効学特徴を記述することである。低リスクMDSに対するR 289の将来の臨床開発の推奨第2段階用量を決定するために、1 b期試験からの安全性および有効性データ、ならびに健康ボランティアからの完了した最初のヒト試験の安全性および薬物動態/薬効学的データそれは.これまでに試験第2キューの目標登録が完了しており，現在第3キューの患者を募集している。初歩的な結果は2024年末に発表される予定だ。

新冠肺炎入院患者におけるフォスタチニブの応用

新冠肺炎は深刻な急性呼吸症候群コロナウイルス2型による伝染病である。SARS-CoV-2は主に上気道と下気道に感染し、急性呼吸窮迫症候群を招くことができる。そのほか、一部の患者は他の器官機能障害が出現し、心筋損傷、急性腎損傷、ショックによる内皮機能障害及びその後の微小血管と大血管血栓形成を含む。SARS−CoV−2の潜在的病理の大部分は血栓形成リスクの増加に関与する高炎症性免疫反応に続くと考えられている。SYKは多種の異なる免疫細胞の細胞内シグナル伝達経路に参与する。SYKを抑制することは重要なFcγ受容体とC型レクチン受容体を介した病理駆動要素、例えば単球とマクロファージの炎症性サイトカインの放出、好中球によるNet産生、及び血小板凝集を抑制することによって、新冠肺炎患者の予後を改善する可能性がある。また、好中球と血小板中のSYKを抑制することは血栓炎症の軽減を招く可能性があり、それによって新冠肺炎危険重病患者の器官機能障害を軽減する。

リグスel率いる第3段階実験です 2020年11月、著者らはFocus期3期臨床試験を開始し、入院した新冠肺炎患者におけるフォスタチニブの安全性と有効性を評価し、これらの患者は呼吸不全がなく、あるハイリスク予後要素がある。2021年1月、私たちは国防総省化学、生物、放射線、核防御共同プロジェクト実行オフィスから1650万ドルを獲得し、この初の第3段階臨床試験を支持した。このマルチセンター、二重盲検、プラセボ対照の適応設計研究は、フォスタチニブとSoCまたは一致したプラセボ+SoC(1：1)をランダムに対象とした評価可能な患者に割り当てた。治療は毎日2回内服し、連続14日間、60日目までフォローアップした2021年12月私たちは標準を拡大し、更に深刻な疾病の患者(アメリカ国家癌協会序列等級6)に組み入れ、臨床上の主要な新冠肺炎入院患者群をより正確に反映し、そして登録速度の加速を助ける. FDAや国防総省との協力で試験の進行から重篤な疾患への主な終点を29日以内に日数に更新した酸素について一日中29. この終点は、結果を、類似結果測定基準を主要終点とするACTV−4宿主組織試験のような、フォスタチニブを用いたNIH/NHLBI第2段階臨床試験およびNIHスポンサーによる様々な他の試験の早期結果とより密接に比較することを可能にする2022年7月に280人の患者の登録を完了しましたこの試験の最初の目標は合計308名の患者であった；しかし、この試験は十分な動力を持ち、臨床的意義のある結果を提供し、入院した新冠肺炎患者におけるフォスタチニブの有効性と安全性を決定することが可能であることが確認された。著者らは以前2022年11月にFocus期3期臨床試験の主要な結果を発表し、この試験は入院した新冠肺炎患者におけるフォスタチニブの安全性と有効性を評価することを目的とし、これらの患者は呼吸不全がなく、あるハイリスク予後要素を有し、29日目までの酸素吸入日数の主要な治療効果の終点は統計学的意義に達しなかった。さらに分析した結果、生物統計CROは統計階層因子を適用する際に誤りがあることが分かった。生物統計学CROは、ランダム14日前に関心のある以前の新冠肺炎治療(ランダム後に継続するか否かにかかわらず)を、ランダム日の14日前に服用し、ランダム日前に終了した薬剤と誤解した。この統計誤りを是正したところ，研究の主な終点は達成され，フォスタチニブ治療を受けた患者の平均酸素吸収日数はプラセボ治療を受けた患者より低かった(4.8 dは7.6 d，p=0.0136)。また，フォリナチニブは対照群と比較して死亡率および発症率を低下させるすべての二次終点において有意または傾向的有意な意義を示した

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誤りを直してプラセボを服用する。この結果は最近，2023年10月11日から15日までマサチューセッツ州ボストンで開催された2023年IDWeekで発表された。入院新冠肺炎患者に対して行ったフォスタチニブに関する持続的な分析では，FDAと我々のパートナー国防総省に最新の分析結果を提供した。V.与えられる連邦新冠肺炎公衆衛生政策は2023年5月に終了した我々は、FDA、国防総省、および他のコンサルタントのこの計画の規制要件、コスト、スケジュール、および成功可能性に関するフィードバックに基づいて、EUAまたはsNDAを提出しないことにした。

NIH/NHLBI協賛の第2段階試験。2020年9月、私たちは米国国立衛生研究院/アメリカ国立衛生研究院が協賛した第二段階臨床試験を発表し、フォスタチニブ治療入院した新冠肺炎患者の安全性を評価した。このマルチセンター、二重盲検、プラセボ対照試験は、フォスタチニブまたは一致するプラセボ(1：1)をランダムに59人の評価可能な患者に割り当てた。毎日2回経口投与し，14日間持続し，フォローアップ期間は60日目までであったこの実験の主な終点は累積発症率です重大な有害事象(SAE)29日目までですこの試験はまた複数の二次終点を含み、疾病病気経過の早期治療効果と臨床関連終点を評価することを目的としている。この試験は2021年3月に学生募集を完了した。2021年4月、wEは第二段階臨床試験が安全の主要な終点に達したことを発表したフォスタチニブはSAEの発生率を半分に低下させた。29日目にはフォスタチニブ+SoC群で30名の患者に3回のSAEが発生したのに対し，プラセボ+SoC群では29名の患者で6回のSAEが発生した(p=0.23)。このうち，フォスタチニブ群はプラセボ群と比較して疾患関連低酸素SAEが低下した(それぞれ1対3；p=0.29)NIH/NHLBI協賛の第二段階試験のデータは2021年9月に米国感染症学会の公式出版物“臨床感染症”に発表された。2021年5月、米国国立衛生研究院/NHLBI第二段階臨床データは、新型肺炎入院患者治療薬としての福スタチニブのEUA申請の一部としてFDAとして提出された。2021年8月，FDAは，米国国立衛生研究院/米国国立衛生研究院が後援したフォスタチニブによる新冠肺炎入院患者の第2段階臨床試験の提出臨床データがEUAを得るのに十分でないことを通知した

Activ-4宿主組織2/3期試験。2021年6月、私たちはフォスタチニブが米国国立衛生研究院Activ-4宿主組織試験に選ばれ、入院した新冠肺炎患者に使用されたと発表した。Activ-4宿主組織試験はNHLBIによって開始され、援助され、1種のランダム、プラセボ対照の治療試験であり、フォスタチニブを含み、目標は入院患者の新冠肺炎に対する宿主反応である。この試験の主なシナリオは，研究アームの数，単一プラセボ群の使用，および新たな療法の中止や追加に柔軟であるように設計されている。条件を満たす参加者は新冠肺炎で入院し、実験室でSARS-CoV-2に感染したことを確認した患者と、新たに酸素療法を必要とする患者を含む。主な結果は28日目からの無酸素日数であった。第二の結果は、28日間の入院死亡率、機械換気の使用、および世界保健機関尺度スコアによって測定された疾患の重症度を含む。Activ-4宿主組織試験は、約600人の新冠肺炎入院患者におけるフォスタチニブの標的群、300人のフォスタテニブおよび300人のプラセボを評価している。Dsmbは2023年第1四半期に試験の中期分析を完了し，試験継続を提案した。2023年9月、DSMBはACTV-4宿主組織試験プラットフォームのフォスタテニブ研究分岐の登録停止を提案した。Dsmbによる条件パワー分析の審査に基づき，dsmbは，入院や新冠肺炎酸素療法の患者において，フォスタチニブが主な結果(無酸素日数)や他の副次的結果に関連する利益を提供する可能性は極めて低いと判断した。安全問題は何も見つかりませんでした。NIH/NHLBIはDSMBSの提案に同意し，試験調査者に登録停止を求め，登録された参加者のフォローアップを完了し，研究終了を完了した。先の計画で全研究データの分析と伝播を行う。

ロンドン帝国工科大学第二段階試験2020年7月、著者らはロンドン帝国工科大学が後援した第二段階臨床試験を発表し、フォスタチニブによる新冠肺炎の治療効果を評価したこれは2段階，開放ラベルの対照臨床試験であり，患者はランダム(1：1：1)にフォスタチニガSoC，RuxolitinibプラスSoCを受けるか，SoCを単独で使用した。治療は14日連続で、毎日2回、患者は1回目の服薬後14日目と28日目にフォローアップ評価を受けた。この試験の主な終点は入院患者が14日以内に軽度新冠肺炎から重度肺炎に進展することである(WHO新冠肺炎重症度分類3-4)。2022年4月、ロンドン帝国工科大学は主要終点の事前計画の中期分析を完了し、MATIS第2段階試験では、患者は14日以内に軽度または中等度(改正されたWHO新冠肺炎スコア3-4)から重篤な疾患(改正後のWHO新冠肺炎スコア5)に発展した。独立データ監視委員会は、フォスタチニガSoC ARMが次の段階の試験を継続するための予め指定された基準を満たしていないと判断した。セキュリティ問題は認められなかった。この実験は依然として盲目であり、ロンドン帝国工科大学は実験完了後に私たちと科学界と結果を共有することを計画している

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暖かいAIHA(WAIHA)における福司タチニブの応用

あっ まれな重篤な血液疾患であり、免疫系は抗体を産生し、人体自身の赤血球が破壊される。症状は疲労、呼吸急、心拍加速、黄疸或いは脾腫大を含む可能性がある。フォスタチニブによるSYK抑制は赤血球破壊を減少させる可能性が示唆された

われわれはWAIHAフォスタチニブの3期臨床試験を行い，前向き研究と呼ばれ，2019年3月に開始した。臨床試験方案は90名の原発或いは二次WAIHA患者に対してプラセボ対照研究を行うことを要求し、これらの患者は少なくとも1回の以前の治療に失敗した。主な終点は持続的なヘモグロビン反応であり、ヘモグロビンがベースラインと耐久性測定より>10 g/dLと>2 g/dL増加すると定義され、この反応は救急治療によるものではない。2022年6月、私たちはこの研究の主要な治療効果と安全性データを公表した。全研究群の中で、この試験は持続性ヘモグロビン反応の主要な治療効果の終点に統計学的意義があることを示さなかった。試験したすべての患者群では，フォスタチニブは全体的に耐性が良好であった。この製品の安全性はこれまでの臨床経験と一致しており，新たな安全問題は認められなかった。フォスタチニブとプラセボの最もよく見られる副作用(10%)は下痢、高血圧、無力、発熱、吐き気と呼吸困難である。治療に関連する副作用発生率はフォリナチニブは6.7%(3/45)，プラセボは4.4%(2/45)であった。試験中に5人が死亡し(2人が福司タチニブを服用し、3人がプラセボを服用した)、これらの死亡は研究薬とは無関係と判断された。これらの安全性結果は、多くの疾患の5000人以上の患者を含むこれまでに収集された全体的な安全性データと一致している。著者らはこれらのデータに対して深い分析を行い、患者の特徴と結果の違いをよりよく理解し、これらの発見をFDAに提出した。2022年10月、私たちはこれらの発見に対するFDAの審査指導を受けたことを発表した。実験結果とFDAの指導により，この適応にsNDAは提出されなかった前向き研究を終えた90名のうち，71名(79%)が開放ラベル延長研究に参加し，最後に受診したのは2023年12月であった

協力的臨床プロジェクト

R 552-礼来会社

礼来社はR 552を引き続き推進しており、2 a段階試験を開始し、中度から重度の活動期関節リウマチを有する成人患者におけるR 552の応用を研究している。この試験計画は世界規模で100人の患者を募集する。RIPK 1は広範な重要な炎症細胞過程に参与し、そして腫瘍壊死因子シグナル伝達において重要な役割を果たし、特に炎症性壊死性下垂を誘導する過程において。この計画はまた、アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患を治療するために、血液脳関門を越えたRIPK 1化合物(中枢神経系浸透剤)を含む

BGB 324-BerGenBio

我々はBerGenBioと我々が研究しているAxl受容体チロシンキナーゼ阻害剤R 428(現在bemcentinib(BGB 324))について世界的に独占的な研究、開発と商業化合意を達成した。2023年2月、BerGenBioはbemcentinibとpembrolizumabを二線NSCLC患者の第2段階試験のための陽性データと組み合わせたことを発表した。ベセンチニブとペブロモリズマブの併用による非小細胞肺癌の治療、特にAXL TPS>5の患者に対して、比較的に長い生存期間と持続的な疾病制御能力を有し、AXLを標的とするベモチニブの選択的抑制作用との相関性が確認された。また2023年3月、BerGenBioは、STK 11変異を有する第一線のNSCLC患者におけるベモチニブを評価する1 B/2 A段階試験でベモチニブを服用した最初の患者を発表した

DS-3032-第一

DS-3032はDaiichiが実体と血液系悪性腫瘍の三つの第一段階の臨床試験で研究したマウス二分2(MDM 2)蛋白の経口選択性阻害剤であり、AML、急性リンパ球性白血病、急性期慢性骨髄性白血病、リンパ腫とMDSを含む。DS-3032 1期試験の初歩的な安全性と有効性データにより、DS-3032はR/R AMLとハイリスクMDSを含む有望な血液系悪性腫瘍の治療方法である可能性があることを表明した。2020年9月DS-3032の世界的権利

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我々はDaiichiからRain Oncology Inc.(前身はRain Treateutics Inc.)の許可を得た

RAINは2021年に1つの3期試験を開始し、ミラシタンによる切除できない或いは転移性脱分化脂肪肉腫患者の治療効果と安全性を評価する。脱分化脂肪肉腫は稀な癌であり、身体軟組織中の脂肪細胞から起源する。2023年5月，Rainは看護基準と比較して盲目的に独立した中央審査により，その無進展生存の主な終点に達していないことを発表した。TOPLINEの結果によると，Rainは脱分化脂肪肉腫ではミラセタンをさらに発展させることはないと予想される

Rainは2023年12月、PATOS Al，Inc.(PATOS)と最終的な合併合意を達成し、取引は2024年1月に完了したと発表した。パロスは，その適切なパロスプラットフォームを利用して癌患者のためにミラシタンをさらに開発することに興味を持ち続けている

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研究·臨床前·臨床開発計画

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著者らは1本の精選した薬物発見と臨床前開発専門家チームを保留し、著者らの現有の独自抑制剤集合、小分子化合物バンクと治療意義のある関連表現型と生化学分析結果の大型データベースを利用する。著者らは、臨床開発とビジネスを助けるために、SYK、IRAK 1/4、RIPK 1およびmIDH 1キナーゼを抑制するなど、特定の操作領域でリードした専門知識を維持し、臨床領域におけるこのような阻害剤のより多くの機会を拡大し、探索する。われわれの臨床前業務には，臨床研究組織との連携，世界各地の大学や研究組織からのリーディング研究者，他の製薬会社との戦略協力がある。彼は言いました

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我々はすでに薬物開発専門家チームを結成して臨床試験を設計·実施し，これらの試験から得られたデータを分析した。臨床開発チームはプロジェクト管理と規制事務に関する専門知識を持っている。我々は，臨床試験，薬物調製，臨床試験用品製造の管理に専門的な知識を持つ外部臨床研究機関と協力し，我々の薬物開発努力を支援している。

また，REZLIDHIA(Rouatasidenib)のAML，その他の血液病癌，グリオーマにおける評価を行うためにMD AndersonやConnectionと戦略開発協力を行った。

商業化と協賛研究·許可協定

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我々の商業化·協賛研究と許可の検討については、本年度報告書Form 10−K“第2部、第8項、財務諸表及び補足データ”の“財務諸表付記”の“注4−賛助研究·許可協定及び政府契約”を参照されたい。

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知的財産権

私たちは、私たちの技術が効果的で強制的に実行可能な特許によって保護されているか、または商業秘密として効果的に保護されていることを前提として、私たちの技術が第三者から不正に使用されないことを保護することしかできない。したがって、特許と他の固有の権利は私たちの業務の基本的な要素だ。私たちは、係属中の特許出願の独占的許可と、米国で発行され有効な特許と、対応する係属中の外国特許出願および発行された外国特許とを有しているか、または保有している。私たちの政策は、私たちの業務発展に重要なビジネス的意義を持つ技術、発明、および発明の改善を保護するために特許出願を提出することです

我々は様々な技術のために米国と国際特許保護を求めており，我々のスクリーン上で認識されている疾患状態に関連する標的分子と，疾患経路に影響を与える可能性のある先導化合物を含む。私たちはまた、ターゲットを発見および検証するために使用される可能性があり、新薬を識別および開発するために使用される可能性のある他の技術を保護するために商業秘密権に依存する。私たちは秘密と固有の情報協定を通じて保護を求めている。私たちは様々なライセンス契約の締約国であり、これらの技術を研究開発に使用する権利を与えてくれます。

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私たちは現在、米国で発行されたいくつかの特許と、他の国で特許を追求することを可能にする相応の出願を持っており、その中のいくつかは許可および/または付与されており、他のいくつかは現在起訴されており、私たちは付与される予定だ。具体的には、私たちが米国から発行された特許を持っている多くの場合、主題は、少なくとも特許協力条約(PCT)に基づいて提出された出願によってカバーされ、その後、その出願は、いくつかの条約加盟国で保護を求めるために使用されているか、または保護を求めるために使用されている。私たちの特許は、特許出願または付与された日および特許保護を受けた各国の特許の法的期限に応じて異なる期間を延長する。その中のいくつかの特許は特許期間を延長する資格がある可能性があり、これはそれらのテーマと臨床試験に要する時間の長さに依存する。

我々の材料特許は、TAVALISSEの活性医薬成分である経口SYK阻害剤フォスタチニブ、ならびにルシデニ、経口mIDH 1阻害剤、REZLIDHIAの活性医薬成分に関する。これらの特許は、フォスタチニブの2026年から2032年まで、ルタシデニの2035年から2039年まで、プロセチニブの2036年から2041年までの異なる日に満了する

福司彼のチニブ.  米国特許第7，449，458号に物質組成物としてフォリタチニブ(’458特許)は、米国特許商標局が2023年12月21日に特許期間の延長を許可した。だから、’458特許は2031年9月に延長された。2023年から2041年まで、フォスタチニブ物質組成、使用方法、配合、製造方法、および中間体をカバーする追加特許は、異なる日に満了する。2023年12月31日現在、私たちは米国で7つの未解決特許出願と43件の発行され有効な特許を持っています。外国司法管轄区域はすでにPCTに基づいて相応の申請を提出し、異なる起訴段階にある。注目すべきは，ヨーロッパや日本および海外の他の管轄地域では，物質組成物や様々な疾患治療用組成物としてフォスタチニブをカバーする特許が発行されていることである

Olutasidenibそれは.特許期限延長規則を考慮したところ，Olutasidenibは物質成分として米国で発行された特許に含まれており，満期日は2036年12月と予想されている。2035年から2042年まで、より多くの特許が異なる日に満了し、物質の成分、使用方法、固体形態、製造方法、および中間体をカバーする。すでにPCTに基づいて外国司法管轄区でいくつかの相応の申請を提出し、異なる起訴段階にある。全体的に、私たちは、米国におけるroutasidienibの9つの保留特許出願および17件の発行され有効な特許、ならびに対応する係属外国特許出願および発行された外国特許を独占的に許可する

プラセチニブです上のタイトル“GAVRETO”の“業務動態”に関する議論を参考にしてください転移性RET融合陽性非小細胞肺癌と進行甲状腺癌における(プラセチニブ)“は，本年度報告表格10−Kの第1項である。

競争

生物技術と製薬業界の競争は激しく、迅速で重大な技術変革の影響を受けている。私たちが発見しようとしている多くの薬は既存の治療法と競争するだろう。さらに、いくつかの会社は私たちが目標としている同じ病気と条件のための薬を開発している

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我々は，製薬やバイオテクノロジー会社からの激しい競争や，米国や海外からの学術，研究機関，政府機関の激しい競争に直面し続けている。その中のいくつかの競争相手は私たちの研究プロジェクトと同じ病気や条件に対する薬物を開発している。私たちの主な競争相手は完全に統合された製薬会社を含み、それらは広範な薬物発見努力を持ち、新しい小分子と生物製薬を開発している。我々はまた，薬物発見作業で用いられている技術のように，化合物スクリーニングに有用な標的を発見することを含む，組織からの激しい競争に直面している。

競争はまた次のような側面から来るかもしれない

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私たちの競争相手または彼らのパートナーは、発見技術および技術を利用して、または私たちまたは私たちの協力者よりも早くまたはより成功的に製品を開発することができるように協力者と協力するかもしれない。私たちの多くの競争相手、特に大手製薬会社は、私たちよりも多くの財政、技術と人材、そしてより多くの研究開発者を持っている。また、学術機関、政府機関、その他の研究を行う公的および民間組織は、潜在的な競合製品や技術について特許保護を求めることができ、我々の競争相手と独占的な協力または許可関係を確立することができる。

私たちの競争能力は、科学の先進技術を創造、維持、許可する能力にある程度依存し、私たちと私たちの協力者がこの技術に基づく薬品を開発および商業化する能力に依存し、そして私たちは合格者を誘致し、保持し、特許保護を獲得し、または他の方法で独自技術またはプロセスを開発し、技術構想と私たちの技術に基づく製品の商業販売との間で予想される大量の期間にわたって十分な資本資源を得る能力を確保すると信じている。私たちのビジネスチームを含む私たちの協力者や私たちのどのような分野での失敗も、私たちの潜在的な薬物標的の商業化の成功を阻止する可能性がある。

私たちの多くの競争相手は、単独でもパートナーとも、以下の点でより豊富な経験を持っています

したがって、私たちの競争相手は、私たちの前に特許保護、識別または検証に成功するか、または新しい医薬化合物を発見することに成功するかもしれない。

私たちの競争相手は、私たちが開発しているどんな技術や薬物よりも効果的で安い技術や薬物を開発するか、あるいは私たちの技術や製品候補を時代遅れにして競争力を欠くかもしれません。さらに、私たちの競争相手はFDAや他の規制機関の候補製品の承認をより早く受けるかもしれない。私たちの前に臨床試験を完了し、必要な監督管理機関の許可を得て、薬物商業販売を開始した会社は、いくつかの特許とFDAのマーケティング排他権を含む著しい競争優位を得る可能性があり、これは私たちがいくつかの製品を販売する能力を延期または阻止することになる。私たちの研究開発努力または既存または未来のパートナーとの共同努力によって生成されたいかなる薬物も、競争相手の既存または将来の製品と成功的に競争することができず、米国または他の場所で規制部門の承認を得ることができない可能性がある。

製薬やバイオテクノロジー会社とのビジネスや協力手配、学術や研究機関との関係構築、より多くの技術ライセンスの取得において、私たちは引き続き他社からの激しい競争に直面し、直面する。これらの競争相手は、単独でも、彼らとのパートナーとも、私たちよりも効率的な技術や製品の開発に成功する可能性がある。

私たちの成功競争の能力は私たちが能力があるかどうかにある程度かかっています

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ITP

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現在ITPを治療する既存療法や候補薬が開発されており，TAVALISSEの代替療法である可能性がある。現在、コルチコステロイドは依然としてITPの最もよく見られる第一線の治療方法であり、たまに免疫グロブリン(IVIg)或いは抗Rh(D)の静脈注射と併用して、血小板計数の回復、特に緊急時の更なる促進を助ける。しかし，新たに診断されたITP成人では，第一線の薬物の一部のみが持続的に緩解すると推定されている。また，ステロイド関連副作用の懸念は通常治療を約4週間に制限する。そのため、多くの患者は持続性或いは慢性ITPに進展し、他の形式の治療干与が必要である

FDAは、市販新薬の承認を得るために、ANDA申請者が必要な臨床試験を行うことなく、ブランド薬の後発薬のANDAを承認することができる。FDAは2019年9月、FDAが後発薬TAVALISSEを承認する際に見られるデータを知るために、潜在的なANDA申請者にFDAが後発薬TAVALISSEを承認する予定であることを知るためのフォスタチニブ二ナトリウムの製品特定生物同等性に関するガイドラインを発表した。模造製薬会社が最初に提出可能なANDA申請は2022年4月17日である。論争のある特許が支持されていない場合、あるいは模倣薬競争者が私たちの特許を侵害していないことが発見された場合、ANDAプロセスは模倣薬競争を引き起こす可能性がある

他のITP治療の方法は作用機序がそれぞれ異なり，それらの使用順序についても合意されていない。脾臓切除術、TPO-RASと各種免疫抑制剤(例えばリツキシマブ)を選択した。上記のシナリオの応答率基準はそれぞれ異なるため，各療法の応答率を比較することはできない。ASHの最新のITPガイドラインによると，様々な管理方法を支援する有力な提案が不足している。全体的に、薬物副作用を避ける策略は好まれている。特に二次治療に重点を置いている。

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上述の治療方案を採用しても、相当数の患者は長い間深刻な血小板減少が出現し、自発性或いは創傷性出血のリスクに直面する。治療レジメンにフォスタチニブを加えることは有益である可能性があり，その作用機序はTPOアゴニストとは異なるからである。フォスタチニブは、Fc受容体およびB細胞受容体シグナル経路の阻害が潜在的な広範な免疫調節剤となる有効かつ相対的に選択的なSYK阻害剤である

米国では，FDAが承認した巨核球前駆細胞への結合によるTPO受容体や血小板産生増加に結合する他の製品としては，Promacta(ノワール)，Nplate(Amgen，Inc.)がある。DOPTELET(Dova製薬会社)と。

IDH 1突然変異を伴うAML

現在，米国はIDH 1変異患者のための別の製品も承認している。TIBSOVO(Ivosidenib)は経口指向性IDH 1変異阻害剤であり、(I)IDH 1感受性変異を有するR/R AML成人患者、(Ii)少なくとも75歳または強化誘導化学療法を使用できない合併症を有するIDH 1感受性変異を有するAML患者のためのFDA承認医薬であるFDA承認試験によりIDH 1変異が検出された成人患者および(Iv)アザチジン(注射用アザシチン)と併用し，FDAが承認したテストが75歳以上の成人で検出されたIDH 1感受性変異の新たな診断AML，あるいは強化誘導化学療法を使用できない合併症を有するAMLに適している。TIBSOVOはServier PharmPharmticals LLCの登録商標であり，Servier PharmPharmticals LLCはServier実験室の完全子会社であるさらに、一部の臨床医師はmIDH 1 R/R AML患者に対して非標的治療を行う可能性があり、万馨連合、脱メチル化薬物、他の化学療法レジメン、または彼らが利用可能な研究薬物を含む。

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転移性RET融合陽性非小細胞肺癌と進行甲状腺癌

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上のタイトル“GAVRETO”の“業務動態”に関する議論を参考にしてください転移性RET融合陽性非小細胞肺癌と進行甲状腺癌に使用した(Pralsetinib)。

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政府の監督管理

アメリカ連邦、州と地方各級及びその他の国家と司法管轄区の政府当局は薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、包装、貯蔵、記録保存、ラベル、広告、販売促進、流通、マーケティング、サンプリング、追跡と追跡、販売、承認後のモニタリングと報告及び輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行った。米国及び外国及び司法管轄区域で規制承認を受けた手続、その後適用される法律及び法規の遵守状況、例えば個人情報及び情報セキュリティに関する法規 多くの時間と財力がかかる

アメリカの薬品審査と承認

米国では、FDAは“連邦食品、薬物と化粧品法”(FDCA)及びその実施条例に基づいて薬品を承認し、監督する。製品開発プロセス、承認プロセス、または承認後の任意の時間において、出願人および/またはスポンサーがFDCAおよび他の適用法の要件を遵守できない場合、FDAが係属中の出願の承認を拒否すること、承認を撤回すること、臨床猶予を実施すること、警告状および他のタイプの手紙を発行すること、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、利益の返還、または民事または刑事調査および処罰を含む様々な行政または司法制裁を受ける可能性がある

候補薬品は新薬申請(NDA)を通じてFDAの承認を得なければならない。米国での新薬製品の販売および流通の承認を求める出願人は、通常、以下の義務を履行しなければならない

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申請者が人体に対して潜在的な治療価値を有する化合物のテストを開始する前に、候補薬物は臨床前テスト段階に入る。臨床前研究は実験室評価及び体外と動物研究を含み、製品の化学、調合と毒性、及び薬物の人体上の安全性と活性を評価し、そして治療使用の理論基礎を確立する。臨床前試験の結果は，製造情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，臨床研究計画などとともにINDの一部としてFDAに提出されている。いくつかの長期的な臨床前試験、例えば生殖不良事件と発ガン性の動物試験、及び長期毒性研究は、IND提出後も継続する可能性がある。

INDはFDCAの免除であり、未承認の新薬が州間商業で臨床試験の研究に輸送されることを許可し、FDAに研究薬物を人類に応用することを許可することを要請した。INDを支援するためには，申請者は各臨床試験の案と任意の後続の案修正案を提出しなければならない。また，前臨床試験の結果は，製造情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献などとともにINDの一部としてFDAに提出されている。FDAは各IND提出後30日間の待機期間を求め，臨床試験を開始することが求められている。この30日間の間またはその後の任意の場合、FDAは、INDで概説された試験の進行を懸念または問題提起し、臨床保留または一部の臨床保留を強制的に実施する可能性がある。この場合、INDスポンサーおよびFDAは、臨床試験の開始または回復前に未解決の問題を解決しなければならない。臨床試験に参加する各機関を代表するIRBは、機関が臨床試験を開始する前に、任意の臨床試験の計画を審査および承認しなければならず、IRBは少なくとも毎年継続的な審査および再承認を行わなければならない。IRBは臨床試験の承認を一時停止または終了することができる

臨床試験は、GCP要求に従って合格した研究者の監督の下でヒト対象に研究製品を服用することを含み、すべての研究対象に任意の臨床試験に参加する前に書面でインフォームドコンセントを提供することを含む。ヒト臨床試験は通常順番に行われ、これらの段階は重複あるいは合併する可能性がある

多くの場合、FDAは、この薬剤の治療効果を証明するために、十分かつ良好に制御された少なくとも2つの3期臨床試験を必要とする。ごく少数の場合、他の確認性証拠を持つ単一3期試験で十分である可能性があり、例えばこの研究は大型多中心試験であり、内部一致性を証明し、しかも統計学的に非常に説得力のある発見は死亡率、不可逆的な発病率或いは疾病の予防に臨床的意義があり、深刻な結果をもたらす可能性があるが、第二回の試験で結果を確認することは実際的あるいは倫理的に不可能である。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、薬物化学と物理特性に関する追加情報を開発し、現在の良好な製造規範(CGMP)に基づいて最終的に商業大量生産製品の技術を確定しなければならない

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要求します。製造過程は一貫して高品質の候補薬物ロットを生産することができなければならず、他にも、最終薬物の身分、強度、品質と純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，候補薬物が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

FDAまたはスポンサーまたはデータ監視委員会は、研究対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、様々な理由で臨床試験を一時停止または終了することができる

EUとイギリスの薬品の審査と承認

臨床試験を管理する規則は米国と類似しており、EUとイギリスに適用され、各臨床試験は各EU加盟国の国家主管当局と独立した道徳委員会に臨床試験申請を提出する必要がある。英国のEU離脱(通常はイギリス離脱と呼ばれる)や、2020年末までの移行期間が終了するにつれて、イギリスで行われる臨床試験はEMAが“第三国”で行われる試験とみなされ、EUの臨床試験の規定に適合した上でのみ行われ、マーケティング許可申請過程で考慮される。2022年1月31日から、EUの臨床試験はEU臨床試験法規(EU)第536/2014号(CTR)の要求に従って行わなければならず、この法規はEU臨床試験の承認制度を改訂した。2023年1月31日までのCTRによると、スポンサーは臨床試験情報システム(CTIS)を通じて許可を申請しなければならず、CTISは新しい臨床試験門戸とデータベースであり、EU全体の範囲内で臨床試験と倫理承認の申請と許可プロセスを調整し、簡略化することを可能にする。イギリスはまだCTRを応用しておらず、現在自分の臨床試験フレームワークを改訂しているため、その臨床試験監督枠組みはEU CTRと一致しない。これは、EUのマーケティング許可を申請する際のイギリスで行われた試験の重みが小さい可能性をもたらす可能性がある。

FDAによるセキュリティプロトコルの検討

臨床試験が成功すれば，薬物開発過程の次のステップはNDAを調製してFDAに提出することである。NDAは薬品申請者がFDAが1種以上の適応を許可する新薬のアメリカでの発売と販売を正式に提案するツールである。NDAは製造過程と品質管理方法の記述、臨床前試験、毒理学研究、臨床試験と提案されたラベルなどの結果を含まなければならない。多くの新開発プロジェクトの提出には申請使用料が必要であり，承認された新開発プロジェクトのスポンサーも年間プロジェクト使用料を支払う必要がある。これらの費用は通常毎年増加します

セキュリティプロトコルを提出した後、FDAは、申請が十分に完全であるかどうかを決定するために、セキュリティプロトコルを予備審査し、実質的な審査を可能にする。FDAはNDAを受信した日から60日の時間があり，当該機関の敷居に基づいて申請が届出を受けているかどうかを決定し，申請が十分完全であると考え，実質的な審査を行うことができる。FDAは秘密協定の申請を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合、申請は追加情報と共に再提出されなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAは、NDAの審査を申請してから10ヶ月以内に審査して行動することに同意し、“優先審査”に指定されたNDAを6ヶ月以内に審査して行動することに同意した

セキュリティ協定を承認する前に、FDAは、通常、製品を生産しているか、または生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCPに適合することを確実にするために、通常、1つまたは複数の臨床場所を検査する。また，承認の条件として，FDAは申請者にREMSの開発を要求する可能性がある。REMSは、製品の利点が潜在的なリスクよりも大きいことを確実にするために、専門ラベル以外のリスク最小化戦略を使用する。REMSが必要かどうかを決定するために、FDAは、製品を使用する可能性のある集団の規模、薬物治療の疾患または状態の深刻さ、製品の予期される利益、予期される治療持続時間、既知または潜在的な有害事象の深刻性、および製品が新しい分子実体であるかどうかを考慮するであろう

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FDAは新薬の申請を諮問委員会に提出したり，なぜこのような推薦がないのかを説明するように求められている。通常，諮問委員会は臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件でアドバイスを提供すべきかを担当する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう

FDAによるNDAの評価および付帯情報によると、製造施設の検査結果を含めて、FDAは承認状または完全な返信を発行する可能性がある。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。完全な応答文は、一般に、提出文書の不足点を概説し、FDAが出願を再検討するために、多くの追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。NDAを再提出する際に，これらの不足点がFDAによって満足的に解決されれば，FDAは承認書を発行する。FDAは、含まれる情報のタイプに応じて、そのような再提出された出願を2ヶ月または6ヶ月以内に検討する予定である。この補足情報を提出しても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。

FDAが製品を承認した場合、製品の承認適応を制限する可能性があり、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、承認後の薬物の安全性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究を要求すること、製品の商業化後に製品を監視すること、または製品の潜在的な市場および利益に大きな影響を与えることができるREMSを含む他の条件を適用することを要求する。FDAは発売後の研究或いはモニタリングプロジェクトの結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認された製品の多くのタイプの変更は、さらなるテスト要件を遵守してFDAに提出されなければならず、これは、FDAが実施前に審査および承認する必要がある可能性がある。新適応のNDAサプリメントは通常，オリジナル申請と類似した臨床データが必要であり，FDAがNDAサプリメントを審査する際に使用するプログラムや行動は，NDAを審査する際に使用するプログラムや行動と同じである

迅速な承認ルート

FDAはある製品を指定して迅速な審査を行う権利があり、もしこれらの製品が深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは状況の治療中に満たされていない医療需要を解決することを目的としている場合。これらの計画は，迅速チャネル指定，画期的治療指定，優先審査指定と呼ばれる。さらに、承認の加速は、代替または中間臨床終点に基づく承認を提供する可能性を提供する。2014年5月、FDAは“重篤な疾患薬物と生物製品加速計画”と題する業界最終ガイドラインを発表し、FDAが新薬候補開発と審査を促進および加速するための計画の指導を提供し、候補薬物がこれらの加速開発と計画候補薬物であることを得るのに一般的に適したハードル基準を提供した。

1つの製品が、1つまたは複数の他の製品と共に、深刻または生命に危険な疾患または状態の治療のために使用されることが意図されており、非臨床的または臨床的データが、そのような疾患または状態の満たされていない医療需要を満たす可能性があることを示す場合、FDAは、製品を迅速な追跡審査のために指定することができる。Fast Track製品については，スポンサーがFDAとより多くのインタラクションを行う可能性があり，FDAは申請完了前にFast Track製品申請部分の審査を開始する可能性がある。FDAがスポンサーから提出された臨床データを初歩的に評価した後にFast Track製品が有効である可能性があると判断すれば，スクロール審査が可能である。スポンサーはまた、残りの情報を提出するスケジュールを提供しなければならず、FDAの承認を得なければならず、スポンサーは適用された使用料を支払わなければならない。しかしながら、高速チャネル申請に対するFDAの審査クロックは、申請の最後の部分が提出されるまで開始される。また，FDAが高速チャネルの指定が臨床試験中に出現したデータの支持を得なくなったと考えると，FDAはその指定を撤回する可能性がある。

1つの製品が単独で、または1つまたは複数の他の製品と組み合わせて、深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療するために使用され、予備臨床証拠が、1つまたは複数の既存の治療法において有意な改善を示す可能性があることを示す場合、製品は突破療法として指定することができる

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臨床開発早期に観察された実質的な治療効果のように、臨床上意義のある終点である。FDAは、開発過程全体でスポンサーと会議を開催すること、製品スポンサーに開発と承認に関する提案をタイムリーに提供すること、より多くの上級者を審査過程に参加させること、審査チームのために学際的なプロジェクト担当者を指定すること、審査を転動すること、および他のステップを取って効率的な方法で臨床試験を設計することを含む画期的な治療法に対して何らかの行動をとる可能性がある。

FDAは，60日の出願日後10ヶ月以内に標準審査薬の出願を審査し，6ヶ月以内に優先審査薬の出願を審査する予定である。優先審査は、FDAが重篤な疾患の治療として決定された薬剤に適用することができ、承認されれば、安全性または有効性を著しく向上させる。FDAは具体的な状況から，他の利用可能な療法と比較して，提案された製品が有意な改善を表すかどうかを決定している。顕著な改善は，ある疾患治療の有効性の増加，製品反応を制限する治療の除去あるいは大幅な減少，記録されている患者のコンプライアンスの向上，重篤な結果の改善を招く可能性，および新亜群の安全性と有効性の証拠から説明できる。

承認のルートを速める

FDAは、重症または生命を脅かす疾患の治療のための薬剤の承認を加速する可能性があり、この薬剤は、臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に影響を及ぼすことを決定することに基づいて、既存の治療よりも意義のある治療利点を患者に提供する。中間臨床終点に対する製品の影響が不可逆的発病率または死亡率(IMM)への影響よりも早く、IMMまたは他の臨床的利益への影響を合理的に予測することができる場合、この疾患の重症度、希少性または流行率、および代替治療の獲得可能性または欠乏を考慮すると、FDAはまた、このような疾患に対する薬剤の使用を加速的に承認することができる。加速的な承認を得た薬品は伝統的に承認された薬品と同じ安全と有効性法定基準に適合しなければならない。

承認を加速するために、代替終点は1つの標識であり、例えば実験室測定、放射画像、バイタルサイン、或いは他の臨床利益を予測できると考えられるが、それ自体は臨床利益の測定基準ではない。代替終点は通常、臨床終点よりも容易または迅速に測定される。中間臨床終点は治療効果の測定であり、1種の薬物の臨床利益、例えばIMMに対する効果を合理的に予測することが可能であると考えられる。FDAは中間臨床終点に基づく加速審査の経験は限られているが、終点で測定した治療効果自体が臨床利益と伝統的な審査の基礎ではなく、もし基礎治療効果が合理的に薬物の最終臨床利益を予測する可能性があれば、このような終点は通常加速承認を支持することができることを表明した。加速承認経路は病気経過が比較的に長い環境に最もよく応用され、しかも薬物の期待される臨床利益を測定するために比較的に長い時間が必要であり、代替或いは中間臨床終点への影響が非常に速く発生した。したがって、加速承認は様々な癌の治療のための薬物の開発と承認に広く使用されており、その中で治療の目標は通常生存率を向上させること、または発病率を低下させることであり、典型的な病気経過の持続時間は長く、時には大型の試験を必要とし、臨床または生存利益を証明することである。

承認を加速する方法は、スポンサーが勤勉な方法で追加の承認後の検証的研究を行うことに同意し、この薬物の臨床的利益を検証および説明することに依存する。そのため、この基礎の上で承認された候補薬物は必ず厳格な発売後のコンプライアンス要求を遵守し、4期或いは承認後の臨床試験を完成し、臨床終点への影響を確認することを含む。必要な承認後研究を行わない場合や，発売後研究期間中に臨床的利益を確認しなければ，FDAが迅速に市場からリコールすることが許可される。また，加速法規により承認されたすべての薬物宣伝材料はFDAの事前審査を経なければならない。

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承認後に要求する

FDA、EMAおよびMHRAの承認生産または流通の薬品によると、FDA、EMAおよびMHRAおよびEUの他の国家主管当局の普遍的かつ持続的な監督管理を受けなければならず、その中には、記録保存、定期報告、製品サンプリングと流通、追跡と追跡、広告と販売促進、および製品の不良反応の報告に関する要求が含まれている。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの事前審査および承認を経なければならない。また，薬品メーカーや他の生産·流通承認薬品に参加する実体はFDAと州機関にその機関を登録し，FDAやこれらの州機関からcGMP要求の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，通常FDAが事前に承認して実施する必要がある。FDAの規定はまた、cGMPとのいかなる偏差も調査·是正し、スポンサーやスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告や文書要求を行うことを要求している。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産と品質管理に時間、お金、労力をかけ続けなければならない

承認された場合、規制要求や基準の遵守が維持されていない場合、または製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品には、予期されない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または規制要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招く可能性がある；新しい安全リスクを評価するために発売後研究または臨床試験を実施すること、またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施することが可能である

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。承認された適応と承認されたラベルの規定に一致する薬物に対してのみ販売促進を行う。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。しかし、医師はその独立した医学判断に基づいて、ラベル外で使用される合法的に使用可能な製品のために処方することができる。FDAは医師が治療を選択する行為を規範化していないが，FDAはラベル外でその製品を使用するメーカーのコミュニケーションを制限している

そのほか、処方薬製品の流通は“処方薬営業法”(PDMA)及びその実施条例及び“薬品サプライチェーン安全法”(DSCSA)の制約を受け、後者は連邦一級規範処方薬と処方薬サンプルの流通と追跡を受け、そして各州の薬品流通業者に対する監督管理に最低基準を設定した。PDMAとその実施条例と州法律は処方薬製品サンプルの配布を制限し，DSCAは薬品を追跡·追跡し，流通中の責任を確保し，偽や他の不正製品を識別して市場から除去することを要求している

EUとイギリスを含む多くの司法管轄区域は、すべての薬物の安全性が使用中に監視されることを確保するために、各上場許可保持者、国家主管当局、EMAに対して薬物警戒システムを実行することを要求している。EU全体の薬物警戒システムはEU加盟国、欧州薬品管理局とヨーロッパ共同体の間の協力によって運営されている。

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法によれば、1つの医薬製品がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAはそれを“孤児薬”として指定することができ、これは、一般に、米国では、医薬製品の影響を受ける個人が20万人未満であり、合理的な期待がなければ、米国で疾患または疾患を治療するために使用可能な医薬製品を開発および製造するコストが、製品の販売から回収される場合、FDAは、その医薬製品を“孤児薬”として指定することができることを意味する。会社は，薬物とまれな疾患や疾患の守秘協定を提出する前に孤児薬物指定を申請しなければならない。孤児薬物指定は、税金優遇や申請料の免除など、規制審査や承認過程の目標日を短縮することはないが、特定の利点を伝えているにもかかわらず。FDAが孤児薬物指定を承認した後、その薬物の名称およびその潜在的孤児指定用途がFDAによって開示される。

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孤児として指定された製品が、このような指定された疾患または状態を有するFDAの最初の承認を得た場合、製品は、通常、孤児薬の排他性を得るであろう。孤立薬物排他性とは、ある限り限られた場合を除いて、FDAが同じ適応に対する別のスポンサーの同一の薬物の発売申請を7年以内に承認しない可能性があることを意味する。孤児の排他性は異なる薬物の同一の稀な疾病或いは疾病の承認を妨げることはなく、同一薬物の異なる適応に対する承認を阻止することもない。孤児薬として指定された薬物が最終的に市販承認された場合，その適応範囲は孤児薬物申請で指定された範囲よりも広く，排他性を得る資格がない可能性がある。場合によっては、孤児特許は、同じ適応を有する同じ薬物の後続製品が、より良い治療効果または安全性に基づいて承認された製品よりも臨床的に優れていることが証明された場合、または患者ケアに重大な貢献をする場合、または孤児の薬物特許を有する会社が市場ニーズを満たすことができない場合を含む別の製品の承認を阻止しない

EU及びイギリスでは、(EC)第141/2000号条例及び英国2012年ヒト医薬品条例(改正)に基づいて、生命又は慢性衰弱に危害を及ぼす疾患の治療又は予防に使用され、これらの疾患がEU/イギリスで10，000人以下の5人に影響を与え、申請時に満足できる診断、予防又は治療法がない場合、又は医薬製品が疾患の影響を受けている人に重大なメリットがある場合には、孤児薬物指定を付与することができる。また，生命や慢性衰弱を危険にさらす疾患の治療や予防のための薬剤は孤児薬に指定することができ，経済的理由からインセンティブがなければこれらの疾患が開発される可能性は低い。

製品の発売許可を申請する前に，EUのEMAまたはイギリスのMHRAに孤児指定申請を提出し，その承認を得なければならない。孤児の地位から利益を得た薬品は、上場許可を承認した後にこのような地位を維持することに成功し、承認された適応に関連する10年に及ぶ市場独占経営権から利益を得ることができる。これは、EUまたはイギリスの規制当局が、同じ治療適応の類似医薬製品にマーケティング許可を付与することを阻止し、他の出願人が、指定された孤児製品よりも関連する類似医薬製品がより安全で、より効率的で、または臨床的に良いことを証明することができない限り、またはマーケティング許可保持者が第2の孤児医薬製品申請に同意する場合、またはマーケティング許可保持者が市場ニーズを満たすことができない場合である。

5年目の終了時に、製品が指定された孤児の基準を満たしていないと判断された場合、例えば、製品の利益が十分に高く、市場排他性を維持するのが合理的であることを証明するのに十分でない場合、10年間の市場排他性は6年に減少することができる。逆に，小児科研究が合意された小児科調査計画(PIP)に基づいて行われ，すべての法的要求が完了した場合，10年の専門期間をさらに2年延長することができる。

しかし、総薬品立法の枠組みとEU孤児と小児科薬品に適用される枠組みが検討されている。欧州共同体は2023年3月にこれに対する立場を発表する予定だ。最終提案は正式に公表されていないが，適用される規制の排他性が減少することが予想され，立法改革発効後に許可されるすべての医薬製品に重大な影響を与え，10年期の孤児市場排他性の削減を含め，いくつかのパラメータに応じて調整される。

小児科研究と排他性

2003年の“小児科研究平等法”によれば、NDAまたはその付録は、すべての関連する小児科亜群において医薬製品が主張する適応の安全性および有効性を評価するのに十分なデータを含み、製品に対して安全かつ有効な各小児科亜群の用量および投与をサポートしなければならない。2012年の食品·薬物管理局安全·革新法案(FDASIA)の公布に伴い、スポンサーはデータを評価する前に小児科研究計画を提出しなければならない。

これらの計画は、提案された1つまたは複数の小児科研究の大綱、出願人が実施する研究、研究目標および設計、任意の延期または免除請求、および法規要件の他の情報を含む計画を含まなければならない。そして，申請者，FDA，FDAの内部審査委員会は提出された情報を審査し，相互に協議し，最終計画について合意しなければならない。FDAまたは出願人はいつでも計画の修正を要求することができる。

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FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することを許可することができる。延期要求および延期要求に関する他の要求および手続きは、“連邦延期審査法”に記載されている。法規が別途要求されない限り、小児科データ要求は孤児の称号を有する製品には適用されない。

小児科排他性は、米国の別の非特許およびマーケティング排他性であり、承認された場合、最新の非特許権および孤児排他性を含む任意の既存の規制排他性条項に追加の6ヶ月間のマーケティング保護を付加することが規定される。NDAスポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面要求に公平に応答すれば，この6カ月間の排他性を与えることができる。これらのデータは，この製品が研究されている小児科群で有効であることを証明する必要はなく，逆に臨床試験がFDAの要求に公平に応答していると考えられれば，追加的な保護が得られる。要求された小児科研究報告が法定期限内にFDAに提出され、FDAによって受け入れられた場合、製品の法定または規制排他性または特許保護期間にかかわらず6ヶ月間延長される。これは特許期間の延長ではないが、FDAが別の出願を承認できない規制期間を効果的に延長する。

EUとイギリスでは，場合によっては，合意された小児科調査計画(PIP)が完了した後，補充保護証明書の6カ月間の延長を承認することができる。しかし、EU内では、データ独占性、マーケティング保護、孤児適応の市場独占性、小児科延期など、医療製品に提供される規制保護は、現在審査中であり、今後数年で減少する可能性がある。

後発薬用ANDA

1984年、FDCAに対するHatch-Waxman修正案の採択に伴い、国会は、FDAが以前NDASによって承認された薬剤と同じ有効成分を含み、生物学的同等性を有する模倣薬を含むことが証明されることを可能にする短い規制計画を確立した。模造薬の承認を得るためには，出願人はその機関にANDAを提出しなければならない。ANDAは統合文書であり，その中には他の事項のほかに，有効薬物成分，生物学的同等性，薬品調製，後発薬の規格と安定性および分析方法，製造過程検証データと品質制御プログラムに関するデータと情報が含まれている。ANDAは、通常、安全性および有効性を証明する臨床前および臨床データを含まないので、“略語”である。逆に、このような申請を支持するために、イミテーション製薬メーカーは、以前に機密協定によって承認された薬物製品(参考上場薬物(RLD)と呼ばれる)に依存することができ、以前に行われた臨床前および臨床試験に依存することができる。

具体的には，ANDAを承認するためには，FDAは後発薬が有効成分，投与経路，剤形，薬物強度においてRLDと同様であることを発見しなければならない。出願人は、ANDA適合性請願書を提出することができ、FDAが、投与経路、剤形または強度がRLDとは異なる薬剤として短い出願を提出すること、または固定組合せ医薬製品に異なる有効成分を含む薬剤(すなわち、複数の有効成分を有する医薬製品)のための短い出願を事前に承認することを要求することができる。同時に、FDAはこの模造製薬と革新薬が生物学的同等性を有することを確定しなければならない。この法規によると、模倣薬の吸収速度と程度が市販薬物の吸収速度と程度と有意差がなければ、この模倣薬は生物的にRLDと同等である。ANDAが承認されると，FDAはその出版物“治療同等性評価を有する承認された薬物製品”(“オレンジブック”とも呼ばれる)において，この後発薬がRLDと“治療同等性”を有するかどうかを指摘する。医師や薬剤師は，RLDの代わりに等量の後発薬を治療することができると考えているかもしれない。さらに、いくつかの州の法律および多くの医療保険計画の実施のため、FDA指定の治療同等性は、処方医または患者が知らない場合、またはその同意を得ない場合に、後発薬の代替をもたらすことが多い。

505(B)(2)セキュリティプロトコル

以前のFDAによって承認された製品の処方または用途をNDAに従って修正することをFDAが承認する代替経路として、出願人は、FDCA第505(B)(2)節に従ってNDAを提出することができる。第505条(B)(2)条は、Hatch−Waxman改正案の一部として制定されたものであり、少なくとも部分的に承認に必要な情報が非出願人から又は出願人のための研究からのものであることを可能にする

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一方，出願人は紹介権を取得していない.505(B)(2)出願人がFDAに依存する以前の安全および有効性発見が科学的および法的に適切であることを証明することができる場合、新製品のいくつかの臨床前研究または臨床試験の必要性を除去することができる。FDAはまた、以前に承認された参照薬剤との変化を支援するための臨床試験を含む追加の架橋研究または測定を企業に要求する可能性がある。次いで、FDAは、参照薬物のすべてまたは一部が承認されたラベル適応および505(B)(2)出願人が求めた任意の新しい適応のために新薬候補を承認することができる。

Hatch-Waxman特許認証と30ヶ月の有効期限

秘密協定を介して薬物の承認を求める場合、出願人は、その特許請求が出願人製品をカバーする各特許をFDAにリストすることを要求される。1つの薬剤が承認されると、その薬剤出願に記載されている各特許は、FDAのオレンジブックで公表される。

ANDA出願人がFDAに出願を提出する場合，出願人はオレンジマニュアルに記載されている参照製品の任意の特許をFDAに証明しなければならないが，ANDA出願人が承認を求めていない使用方法の特許は除外される。第505(B)(2)節の出願人が承認された製品に対する研究に依存する範囲内で，出願人は，オレンジブックにおいて承認された製品のために列挙された任意の特許をFDAに証明しなければならず，その程度はANDA出願人と同じである。具体的には、出願人は、(1)要求された特許情報を提出していないこと、(2)上場特許が満了していること、(3)上場特許が満了していないが、特定の日に満了し、特許が満了した後に承認を求めること、または(4)上場特許が無効であるか、または新製品の侵害を受けないことを証明しなければならない。ANDA出願人はまた、その提案されたANDAタグが特許使用方法に関するいかなる言語も含まない(または彫刻)ことを証明する声明を提出することを選択することができ、列挙された使用方法特許、すなわち第8節の宣言を証明することができる。出願人が列挙された特許に挑戦していない場合、ANDA出願は、参照製品を必要とするすべての特許が満了するまで承認されないであろう。新製品が承認された製品の上場特許又はそのような特許を侵害しない無効な認証を第4項認証と呼ぶ。ANDA出願人が第4段落の認証をFDAに提供している場合、FDAがANDAの届出を受けると、出願人はまた、NDAおよび特許所有者に第4段落の認証の通知を送信しなければならない。そして、NDA及び特許所有者は、第4項の認証の通知に対して特許侵害訴訟を提起することができる。第4項の認証を受けてから45日以内に特許侵害訴訟を提起すると、特許満了、訴訟和解または侵害事件におけるANDA申請者に有利な裁決の30ヶ月前まで、FDAによるANDAの承認が自動的に阻止される。

特許期間を延長する

NDA承認後，関連薬物特許の所有者は最長5年間の特許延期を申請することができ，これはFDA規制過程で失われた特許期間の補償として特許期間の回復を可能にする。許可された特許期間の延長は、通常、IND出願の発効日とNDA提出日との間の時間の半分と計算され、NDA提出日とNDA承認日との間の時間を加えると、最長5年以下である。FDAが出願人が職務調査を経て承認を求めていないと判断した場合、時間を短縮することができる。展示期間後の総特許期間は製品承認日から14年を超えてはならない。承認された薬物に適用される特許の1つのみが延期される資格があり、承認された薬物、その使用方法、または製造方法に関する権利要件のみが延期され、延期出願は関連特許が満了する前に提出されなければならない。しかし，テスト段階や規制審査中に職務調査が行われていないこと，適用の最終期限内に出願できなかったこと，関連特許が満了する前に出願できなかったこと，適用要求を満たしていなかったことなどの理由で延期が得られなかった可能性がある

“ハッジ·ワックスマン修正案”での排他性

さらに、Hatch−Waxman修正案によれば、FDAは、RLDの任意の適用可能な非特許および排他的期間が満了するまで、特定の薬剤に関連するANDAまたは505(B)(2)NDAを承認しない可能性がある。FDCAは新しい化学実体(NCE)を含む新薬に5年間の非特許データ排他性を提供した。本条項の場合，NCEとは，以前に承認された活性部分を含まない薬物である

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FDAはどんな他の秘密協定にもいる。活性部分は薬物物質の生理的あるいは薬理作用を担う分子またはイオンである。このようなNCE排他性が付与された場合、ANDA又は505(B)(2)NDAは、NDAが承認された日から5年以内にFDAに提出することができない。提出された書類に第4項の証明が添付されていない限り、出願人は、原製品の承認後4年以内に出願を提出することができる。

FDCAはまた、NDAが、出願人または出願人のために行われる、承認申請に重要な1つまたは複数の新しい臨床研究(バイオアベイラビリティまたは生物学的同等性研究を除く)の報告を含む場合、3年間の排他性があると規定している。この3年間の専門期間は、通常、新しい剤形、投与経路、組み合わせまたは適応など、以前に承認された医薬製品の変化を保護する。新たな臨床研究を行う法定要求を満たしていれば，先に承認された活性部分を含む医薬製品は3年間の独占経営権を得ることになる。5年間のNCE独占経営権とは異なり、3年間の独占経営権は、FDAがANDAまたは505(B)(2)NDAを受け入れることを阻止せず、元の薬物製品が承認された日からこの薬物の後発薬バージョンの承認を求める；しかし、それはFDAが排他的な間にANDAまたは505(B)(2)NDAを承認することを阻止することを確実に阻止する。FDAは一般的に製品が承認される前にデータ独占性の付与について決定する。

FDA EUA

FDCA(“米国法”第21編360 bbb-3節)第564条FDAは、必要な薬品、生物製品(ワクチンを含む)または医療機器の輸送を許可する 承認しました 免許証 あるいは…。 正味の空 (未承認) 製品)、 あるいは…。 あります 承認された でも… あります 至れり尽くせり BE 使用済み 適用することができます 無許可である 経路.経路 至れり尽くせり 診断しました あなたを招待します あるいは…。 災いを未然に防ぐ 深刻な 病気 あるいは…。 条件.条件 はい。 ♪the the the 活動する のです。 1つは 緊急事態 申告する から アメリカ衛生·公衆サービス部(DHHS) 秘書です。

2020年2月4日、当時の英国保健大臣アレックス·M·アザール2世が新冠肺炎の公衆衛生緊急事態を確定し、正当であることを発表した 授権 のです。 緊急事態 使用 のです。アスピリン体外診断新冠肺炎は，民主力法第564条に基づくアザール大臣は2020年3月2日，2020年3月24日，2020年3月27日にそれぞれ個人呼吸防護用品，医療機器(医療機器としての代替製品を含む)および薬品と生物製品について声明を発表した決心するこれらの声明はすでに出版された はい。 ♪the the the 連邦制 登録する 開ける 2月 7, それぞれ2020年3月10日，2020年3月27日，2020年4月1日である。

そして当を受ける ♪the the the 緊急事態確定と 申告するあります有効なのは ♪the the the 林業局 5月． 授権 ♪the the the 使用 のです。 1つは 無許可である 製品 あるいは…。 1つは 無許可である 使用 のです。 1つは 承認された 製品 もし…。 それは… 結論： それはこうです

EUAが付与された医療製品は 許可する。 FDCAはFDAがEUAに必要な条件を適用して公衆の健康を保護することを許可する。したがって，異なるEUAの発売後の要求は異なる.また，FDAはEUAによって販売されている薬物への要求を免除することがある

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カタログ表

一般的には未承認製品または承認されていない製品の未承認用途のEUAは、製造業者に、重大な既知および潜在的な利益およびリスク、ならびに利益およびリスクの未知の程度、ならびにFDAが緊急使用を許可している事実を説明するための医療提供者のための状況説明書を配布することを要求し、製品の受信者のための配布状況説明書は、既知および潜在的な重大な利益およびリスク、ならびに利益およびリスクの未知の程度を説明し、製品の選択、拒否の結果、利用可能な代替品、およびFDAが緊急使用を許可している事実を受け入れるか拒否する。

一般に、未承認製品のEUAおよびFDAが適宜決定した未承認製品用途のEUAは、有害事象監視および報告要求、ならびに他の記録保存および報告要件を含む。しかし、承認された製品は同等にされていることに注意してください要求します。

さらに、FDAは、どのエンティティが製品を流通することができるか、およびどのように流通するか(流通が政府エンティティに限定されることを含む)、誰が製品を管理することができるかの制限、安全性および有効性データの収集および分析要件、cGMPの免除、および処方薬または制限された器具に適用される制限(広告および販売促進制限を含む)を含む、EUAに適宜、公衆の健康を保護するために必要な様々な要件を含めることができる。

♪the the the 林業局 5月． 販売を取り消す 1つは EUA どこだ それは… はい。 確定しました それは ♪the the the 潜在的な 健康状態 緊急事態 違います。 もっと長い 存在 あるいは…。 株式承認証 こういうのは 許可、 もし…。 これ以上EUライセンス発行の条件を満たしていない場合、または他の場合には撤回を公衆の健康または安全を保護するために適用される。

2023年5月11日、公衆衛生サービス法に基づいて申告された新冠肺炎PHEが満期になった。FDA関係者は，FDAが緊急使用を許可する医療対策の能力に影響を与えないことは，既存のEUAが有効であり，発行基準を満たした場合には，新たなEUAの発行を継続する可能性があると述べている。それにもかかわらず、この状況は変化する可能性がある。

薬品の保証範囲，定価と精算

米国や他の国では，病態で処方治療を受けている患者や処方サービスを提供する提供者は，通常第三者支払者に依存してすべてまたは一部の関連医療費を精算している。第三者支払者はMedicareとMedicaid、商業健康保険会社、管理式医療組織とその他の組織などの連邦と州政府健康計画を含む。FDAや他の政府当局が承認した製品のカバー範囲や精算状態には大きな不確実性がある。例えば，米国では，最近，薬品定価の透明性の向上，価格決定とメーカー患者計画との関係の審査，連邦医療保険下の薬品コストの低減，政府計画の薬品精算方法の改革を目的とした米国議会調査や提案された連邦立法がいくつか発生している。これには、Medicare Part D処方薬福祉情報をリアルタイムで表示するために処方薬計画発起人およびMedicare Advantage組織開発ツールを要求するなど、いくつかの薬品価格報告および透明性措置に関するいくつかの薬品価格報告および透明性措置が含まれており、保険会社および雇用主の健康計画に基づいて衛生および公共サービス部、労働部、および財務省の秘書に薬局福祉および薬品コストの情報を報告することを要求する。また、2021年3月11日、国会は“2021年米国救援計画法案”を公布し、その条項には、“患者保護·平価医療法案”と“医療·教育和解法案”(“平価医療法案”と総称される)において、医療補助薬品リベート計画(MDRP)下での製薬業者の責任を減免する条項の日没を制限する条項が含まれている。平価医療法案によると，メーカーのリベート責任上限はカバーする外来薬物平均メーカー価格の100%である。2024年1月1日から、製造業者のMDRPリベート責任に上限がなくなり、これにより、製造業者がMDRPリベートにおいて支払う金額が、いくつかの保証外来薬を販売する際に得られるリベートを超える可能性がある。 2022年8月、総裁·バイ登は、薬品定価改革と連邦医療保険D部分福祉設計の変化を含む2022年インフレ低減法案(IRA)に署名した。他の改革では、アイルランド共和軍は連邦医療保険BとD部分によって精算された製品の薬品メーカーにインフレリベートを徴収し、これらの製品の価格増加がインフレよりも速いことを前提としている。連邦医療保険D部分福祉を改正し、2025年から受益者の年間自己負担支出上限を2，000ドルとするとともに、製薬メーカーに新たな割引義務を課す。2026年から、医療保険がカバーする固定数の薬品と生物製品のための“最高公平価格”を確立する

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連邦医療保険B部とD部は連邦医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)との価格交渉過程に従っている。 CMSはまた、2023年2月9日に、連邦医療保険B部分とD部分インフレ税還付の範囲を明確にし、どのB部分とD部分製品がこのような税金還付を受ける資格があるか、税金還付をどのように計算する資格があるかを詳細に検討する指導意見を発表し、2023年6月30日に、2023年から2024年までの間に行われる第1回価格交渉の要求とパラメータを詳細に説明し、2026年に発効する“最高公平価格”条項に適用し、2023年8月29日に価格交渉を受ける10種類の薬品の予備リストを公表する“個人退職法案”を実施する措置を講じた。2023年11月17日、適用製品の割引がMedicare Part Dメーカー割引計画に要求される段階的な期間に、ある資格のあるメーカーを識別する方法について概説し、2023年12月14日に48種類のMedicare Part B製品のリストを発表し、これらの製品は2024年1月1日から2024年3月31日までの間にIRAのインフレリベート条項に基づいて共同保険率を調整した。

州レベルでは、立法機関は、精算の制限、割引、特定の製品の進入およびマーケティングの制限、コスト開示(いくつかの値上げの開示または高価な薬品の発売を含む場合を含む)および透明性措置を含む医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励する。したがって、製品候補が承認されても、製品の販売は、第三者支払者が製品に保険を提供し、適切な補償レベルを確立する程度にある程度依存するであろう。将来的にはより多くの州および連邦医療改革措置が取られる可能性があり、いずれも連邦および州政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは製薬メーカー製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

販売が許可される可能性のある任意の製品の保険·精算を確保するためには、企業は、製品の医療必要性および費用効果、およびFDAまたは他の同様の市場承認を得るために必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。それにもかかわらず、候補製品は医学的に必要または費用効果があると考えられないかもしれない。製品が承認されると、第三者支払者は、候補商品に保険を提供しないことを決定することは、医師の使用率を減少させ、販売、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。また、支払人が製品に保険を提供することを決定することは、私たちのコスト(研究、開発、製造、販売、流通を含む)をカバーする比率で十分な精算を承認することを意味するわけではない。また、1人の支払人が1つの薬品に保険を提供することを決定することは、他の支払人もその製品に保険や精算を提供することを保証することはできず、また、支払者によって保険や精算レベルが大きく異なる可能性がある

医療コストの抑制も連邦、州と外国政府の優先事項となっており、薬品価格はずっとこの努力の重点である。政府と第三者支払人はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、価格制御、精算制限と模造薬の代替要求を含む。患者や医療保健提供者(政府や個人保険計画のような)に精算する第三者支払者は、製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供することを要求し、医療製品の課金や精算金額の低減を求めている。価格制御及びコスト制御措置を講じ、既存の制御及び措置を有する司法管区においてより限定的な政策をとることにより、任意の承認された製品の販売から得られる収入をさらに制限することができる。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。1つの会社またはその協力者がマーケティング承認を得た1つまたは複数の製品が有利な保証·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない保証政策および精算料率を実施することが可能である

連合では、各会員国の価格と精算方法が違うかもしれない。いくつかの会員国およびイギリスは、精算または価格設定の承認を得るために衛生技術評価(HTA)の完了を要求する可能性がある。衛生と環境影響評価の結果は国に基づいて決定され、いくつかの加盟国は薬品の使用を補償しないことを決定するか、あるいは返済率を下げる可能性がある。2021年12月、EUは新しい衛生技術評価条例を採択し、加盟国が共同臨床評価と連合臨床コンサルテーションを展開することを許可した。新規定は2025年に施行される予定だ。

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医療とプライバシー権法律と法規

医療保健提供者と第三者支払人は推薦と処方が発売承認された薬品の面で主要な役割を果たしている。提供者、カウンセラー、第三者支払者と顧客との手配は、広く適用される連邦および州詐欺および乱用法律、リベート法、虚偽申告法、医師および教育医および他の医療保健提供者への支払いを報告することを要求する法律、患者のプライバシー法律と法規、およびその他の業務および/または財務手配を制限する可能性のある医療法律と法規を遵守しなければならない。適用される医療法と規制には

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いくつかの州、地方、および外国の法律は、製薬会社が製薬業の自発的コンプライアンスガイドラインおよび連邦政府によって公布された関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求し、医療保健提供者および他の潜在的な紹介源に支払う可能性のあるお金を制限し、および/または医師および他の保健提供者または実体またはマーケティング支出への支払いおよび移転価値に関する情報を医薬品製造業者に報告することを要求する。また、代表登録を要求する州および地方法律、医薬品製造業者に薬品価格に関する情報の報告を要求する州法、外国司法管轄区域が米国よりも厳しいデータプライバシーおよびセキュリティ法律(2018年5月に施行されたEU一般データ保護条例(EU GDPR))、個人情報(健康情報を含む)のプライバシーや安全を規制する連邦および州法では、多くの法律に重大な違いがあり、同じ効力を持たない可能性があり、コンプライアンス作業を複雑化させる可能性があり、民間保険会社のクレームに関連する州法が保険詐欺に関連している。

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私たちの業務配置が適用される医療法律と法規に適合するように努力することは巨額のコストに関連するだろう。政府および法執行当局は、私たちの業務実践が、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規を適用する現在または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちにこのような訴訟を提起し、私たちが自分の権利を弁護または維持することに成功しなかった場合、これらの行動は、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、返還、罰金、個人監禁、追加の報告義務および監督を適用することを含む、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、個人監禁、追加の報告義務および監督を適用することを含む、これらの業務に重大な影響を与える可能性があり、これらのいずれも、私たちの業務運営能力および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります

医療改革

米国連邦と州政府は医療コストの削減を目的とした立法を継続して提出している。2010年3月、米国議会は政府医療計画下の薬品のカバー範囲と支払い方法の変化を含む“平価医療法案”を公布した。この法律は，未加入者と加入不足者が医療保険を受ける機会を拡大するとともに，全体の医療費を抑制することを目的としている。司法·国会は、“平価医療法案”のいくつかの側面や、“平価医療法案”の廃止または代替のいくつかの面の努力に多くの疑問を提起している。例えば、2017年の減税·雇用法案には、“平価医療法案”が廃止され、1年の全部または一部で合格医療保険を維持できなかった個人の税金に基づく責任分担支払いが含まれており、これは一般に“個人強制医療保険”と呼ばれている。また，2020年の総合支出法案は，“平価医療法案”がある高コスト雇用主が後援する医療保険に徴収するカーディラク税と，非免除医療機器に対する医療機器消費税を完全に廃止し，医療保険会社税を廃止した。2018年に両党予算法案(BBA)は平価医療法案を改正し，連邦医療保険D部分に参加する製薬業者が不足している販売時点割引を50%から70%に引き上げ，大多数の連邦医療保険薬物計画におけるカバーギャップを縮小し，通常“ドーナツ穴”と呼ばれている。アイルランド共和軍の規定によると、このカバーギャップは2025年1月1日から除去されるだろう。IRAはまた、製薬業者にMedicare Part D受益者が初期保証段階にある時、ブランド、生物製品と生物類似製品の交渉価格の10%を支払い、Medicare Part D保証の壊滅的な段階で、交渉価格の20%を支払うことを要求した。2018年12月、CMSは、CMSがこのリスク調整方法を決定するための連邦地域裁判所の訴訟結果に応答するために、特定の“平価医療法案”に合格した健康計画および医療保険発行者にさらに支払いを許可する新しい最終規則を発表した。開ける2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州の“平価医療法案”に対する最新の司法挑戦を却下したが、この法案の合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁の将来の行動，その他のこのような訴訟，バイデン政府の医療改革措置が“平価医療法案”にどのように影響するかは不明である。

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“平価医療法案”が公布されて以来、米国は他の立法改正も提出し、可決した。2011年8月、“2011年予算制御法案”(Budget Control Act Of 2011)などの法案は国会のための支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年までの間に少なくとも1.2兆ドルの赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、立法をいくつかの政府プロジェクトに自動的に削減することを触発した。これには、2013年4月に施行された各年度に提供者に支払われる医療保険総額が2%減少することが含まれており、その後の立法改正により、追加の国会行動がとられない限り、2032年度の自動減額令の前6ヶ月以内に有効化されることになる(2022年7月1日に満了した新冠肺炎大流行中に実施された一時停止を除いて、その後、一時的に減少する)2013年1月、オバマ前総裁は、病院やがん治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険をさらに減らし、政府が提供者に支払う訴訟時効を3年から5年に延長する2012年の米国納税者救済法に署名した

また、処方薬や生物製品のコストが上昇していることを受け、米国政府は薬品の価格決定のやり方の審査を強化した。このような審査はいくつかの国会調査を招き、他を除いて連邦と州立法を提出し、公布した

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製品定価、価格設定とメーカー患者計画との関係を審査し、製品の政府計画精算方法を改革する。例えば、総裁·バイデンは2021年3月11日に“2021年米国救援計画法案”に署名し、2024年1月1日から単一源と革新多源薬を廃止する法定医療補助薬品還付上限を含み、現在この上限は薬品平均製造価格の100%に設定されている。“アメリカ救援計画法案”も2021年と2022年に“平価医療法案”に基づいて補助金を受ける資格のある個人の保険税控除援助を一時的に増加させ、400%の連邦貧困レベル制限を撤廃し、そうでなければ保険料税控除を受ける資格がある目的に適用されるアイルランド共和軍は増加した税金免除援助と400%の連邦貧困制限を2025年に延長する。 バイデン政府はまた行政行動をとり、薬品定価とその他の医療政策の変化問題を解決した。例えば、総裁·バイデンが2021年7月9日に発表したいくつかの処方薬の取り組みを含む行政命令に応えるために、2021年9月9日、国土安全保障省は高い薬価に対応する総合計画を発表し、その中で国会と同機関が取ることができる潜在的な立法政策と行政ツールを決定し、薬品価格をより負担し、公平にし、処方薬業界全体の競争を改善し、促進し、科学的革新を促進する。また，2022年9月12日，総裁·バイデンはバイオテクノロジーと生物製造革新を推進する行政命令を発表した。この命令はバイデン政府がいくつかの方法で医療保健分野の生物技術と生物製造の進歩を支持することを指摘し、国土安全保障省に命令発表後180日以内に報告書を提出し、生物技術と生物製造を利用して医学的突破を実現し、全体的な疾病負担を軽減し、健康結果を改善することを評価することを指示した2022年8月、総裁·バイデンは“アイルランド共和軍”に署名し、薬品定価改革と医療保険D部分福祉設計の変化を含む医療保険計画を実質的に改革した。その他の改革では，アイルランド共和軍は連邦医療保険BとD部分で精算された製品の薬品メーカーにインフレリベートを徴収し，これらの製品の価格増加がインフレよりも速いことを前提としており，連邦医療保険D部分の福祉を改正し，2025年から福祉年度自己負担支出上限を2，000ドルとするとともに，製薬業者に新たな割引義務を課し，2026年からCMSと価格交渉過程を行った後，連邦医療保険BとD部分がカバーする固定数の薬品とバイオ製品のための“最高公平価格”を確立した。2022年10月14日、バイデン総裁は米国人の処方薬コストの低減に関する行政命令を発表し、CMS革新センターテストのために新しい医療支払いと交付モードを選択するかどうかを国土安全保障大臣に指示し、これらのモデルは薬品コストを低減し、連邦医療保険と医療補助計画に参加する受益者が革新的な薬物療法を獲得することを促進する。2023年2月14日、国土安全保障省は、CMS革新センターによって試験された3つの潜在的な薬物負担性および可獲得性モデルを選択することを含む2022年10月14日の行政命令に応答する報告書を発表した。具体的には，(1)D部分スポンサーが“高価値薬物リスト”を作成することを許可し，あるよく見られる模倣薬の最高共同支払額を2ドルに設定すること，(2)医療補助に重点を置いたモデルは，CMS，メーカーと州医療補助機関との間にパートナー関係を構築し，ある細胞や遺伝子治療薬のための複数の州結果に基づく合意を達成すること，(3)連邦医療保険B部分が計画薬の支払い額を加速的に承認するモデルを調整し，新たな療法の開発を進めることに関連している。これらの薬品の価格設定措置がどのようにもっと広範な製薬業界に影響するかは、まだ観察が必要である。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。例えば、最近採択されたいくつかの州法律は、関連法規によって決定されたいくつかの価格設定閾値を超える値上げおよび新製品発表状況を州機関および/または商業バイヤーに開示することを要求する。その中のいくつかの法律は政府職員たちがまだ明確にしていない曖昧な要求を含む。法律とその実施の不明確性を考慮して、私たちの通報行為は関連連邦と州法律法規の処罰条項の制約を受ける可能性がある。一部の州はまた、処方薬負担可能性委員会を設立し、消費者と支払い者に負担能力の挑戦を構成する可能性のある高コスト処方薬製品を確定し、このような製品に対してコスト審査を行い、場合によってはこのような製品に対して支払い上限を設定する。

“平価医療法案”の全部または一部を改正または廃止したり、新たな医療立法を実施したりする可能性があり、医療システムに大きな変化をもたらす可能性があり、収入を創出し、利益を達成し、あるいは私たちの薬物を商業化することができるかもしれないことを含む政策変化。私たちは将来、より多くの州と連邦医療改革措置を取ることが予想され、いずれも連邦と州政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補製品の需要の減少や定価の低下、あるいは追加の価格設定圧力をもたらす可能性がある

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アメリカ以外では、私たちの製品に十分なカバーと支払いを提供することを確保することは挑戦に直面するだろう。多くの国で、処方薬の価格設定は政府によって規制されている。政府当局との価格交渉は製品の監督管理の許可を受ける範囲をはるかに超えている可能性があり、そして私たちに臨床試験を要求し、私たちの候補製品或いは製品のコスト効果を他の利用可能な治療法と比較するかもしれない。このような臨床試験を行うことはコストが高く、私たちの商業化努力の遅延を招く可能性がある。第三者決済者は医療製品やサービスの価格に挑戦しており、多くの第三者支払者が新たに承認された医療製品の精算を制限している。多くのEU諸国の最近の予算圧力は、価格の凍結、値下げの増加、リベートなど、各国政府に様々なコスト制御措置を考慮または実施させている。予算圧力が持続すれば、各国政府は追加的なコスト制御措置を実施するかもしれない。コストコントロールは、私たちが開発または販売する可能性のある製品のために制定された価格を下げるかもしれません。これは、製品収入や私たちに支払うべき印税を減少させることになります。薬品に対して価格制御や精算制限を実行する国が私たちのいかなる製品にも有利な精算と定価手配を許可することは保証されません

科学と医療コンサルタントは

著者らは科学者、主要なオピニオンリーダーと医者を利用して科学と医療問題について著者らに提案を提供し、著者らが行っている商業化活動と研究と製品開発努力の一部として、その中に臨床試験設計、臨床前開発仕事、化学、生物学、免疫学、腫瘍学と免疫腫瘍学方面の専門家を含む。私たちのいくつかのコンサルタントは私たちの普通株を購入する非従業員オプションを得ることができ、私たちのいくつかの科学と医療コンサルタントは私たちを助けてくれる時間の報酬を得ることができる

製造と原材料

私たちは現在、私たちの製品や臨床試験のための候補製品を生産するために必要な製造能力や経験がありません。現在、私たちのすべての製品は活性医薬成分メーカーと完成品メーカーを使用しています。 私たちは、私たちの製品の臨床または商業生産および流通のための、商業用途または臨床前および臨床試験のための製造または流通施設または資源を所有または運営していない。契約によると、私たちは内部人員管理と監督を私たちの仕事の第三者を代表して割り当てます。これらの第三者は商業流通や臨床研究のための原材料、活性薬物成分、完成品を生産している。私たちは現在、このような第三者代行製造業者に依存して十分な数の製品を生産することに依存し続けるつもりだ

人的資本資源

2023年12月31日まで、私たちは147人のフルタイム従業員を持っている。これらの従業員のうち、83人が商業活動に従事し、37人が研究開発活動に従事し、27人が一般と行政活動に従事している。私たちは臨時従業員やコンサルタントも招聘している。2021年11月、我々は早期研究を脱退し、中後期開発計画と商業努力に資源を集中させ、研究組織における主な職を廃止した。2022年10月、開発·管理部門を中心にリストラを行った。

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私たちは一人の従業員が集団交渉計画を代表していないし、私たちは私たちと従業員との関係が良いと信じている。私たちの目標は、私たちの成長と成功の興奮を共有しながら、業績を認め、私たちの従業員のキャリアを推進する機会を提供するインセンティブとリターンの労働環境を提供することです。私たちの成功は私たちのやる気に満ちたチームの経験、知恵、才能にかかっていることを知っています。私たちは私たちの組織を偉大にする人を心から大切にしています。個人が満足感を得るとともに，我々の従業員が一緒に努力し，組織の趣旨と目標を実現することができる連携した作業環境を提供する。私たちの人的資本努力は各部門で十分な数の熟練従業員を維持することに重点を置いている。経験豊富で合格した販売·マーケティング担当者を募集し、維持して、私たちの製品を商業化することに成功し、将来的に研究開発を継続することが、私たちの業務成功の鍵となる。私たちは高技能人材を採用し、育成し、維持する能力は私たちの成功の重要な決定要素である。人材の誘致、維持と発展を促進するために、私たちは包容、多様化と安全な職場になるように努力し、従業員に職業生活の中で成長と発展の機会を提供する

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競争力のある給与、株式機会、持続的な学習と成長の発展機会及び従業員の生活のあらゆる方面の福祉を促進する雇用方案の支持の下で、医療保健、退職計画と有給休暇を含む。

従業員たちの健康、安全、そして健康は私たちが投資して継続しようとしている優先順位だ。私たちは私たちの従業員たちに様々な革新的で柔軟で便利な健康と健康計画を提供する。また、従業員の心身の健康を支援する計画を提供し、ツールや資源を提供し、彼らの健康状態の改善または維持を支援し、健康行動への参加を奨励し、可能な場合には、彼らのニーズに応じてカスタマイズするための選択を提供する

私たちは従業員のニーズを満たすのを助けるために報酬と福祉計画を提供する。 これらの計画には、基本報酬のほかに、年間ボーナス、株式奨励計画、従業員株式購入計画、401(K)計画、医療·保険福祉、有給休暇、健康·フィットネス福祉、様々な追加従業員計画が含まれている。私たちは従業員の業績と報酬を審査するための健全な年間業績評価プログラムを持っている

環境、社会、ガバナンス(ESG)

ESG要因を扱う私たちの方法は、私たちの使命と私たちの企業価値観と一致する。我々は，安全で環境の持続可能な方法で業務を展開し，患者，従業員，コミュニティ，環境の健康促進に取り組んでいる。ESGの監督は取締役会レベルでも、私たちの行政指導者によっても行われる。企業管理、ヘルスケアコンプライアンス監督、指名委員会は、私たちのESG戦略および政策を監督し、適切な状況でESG関連事項に関する経営陣のプレゼンテーションを聞きます。我々のESG努力のより多くの情報と最新の状況については、米国証券取引委員会に提出される2024年年次総会の株主委託書を参照されたい。また、私たちの完全なESGレポートは、私たちのサイトで取得することができますWww.rigel.com/Investors/ESGそれは.我々のESGレポート内の情報は、参照によって本10−Kテーブルに組み込まれていない。

企業情報

私たちの主な実行オフィスは現在カリフォルニア州サンフランシスコ南部、Gateway Boulevard 611 Gateway Boulevard、Suite 900、CA 94080に位置しています。私たちの前のレンタル契約が2023年1月に満期になる前に、私たちの主な実行事務室はカリフォルニア州サンフランシスコ南部の退役軍人大通り1180号、郵便番号94080にあります。私たちの電話番号は(650)624-1100です。

利用可能な情報

我々は、我々の年間報告書(Form 10-K)、四半期報告(Form 10-Q)、現在の報告書(Form 8-K)、委託書および情報宣言、および取引法第13(A)または15(D)節に提出または提供されたこのような報告および声明の修正案を米国証券取引委員会に電子的に提出する。私たちのウェブサイトやウェブサイトを通じてこれらの報告書のコピーを無料で提供しますWwwww.rigel.com我々が電子的にこれらの報告書を米国証券取引委員会に提出または提出した後、合理的で実行可能な範囲でできるだけ早く提出する。我々のサイト上の情報は，本年度報告Form 10-Kの一部ではなく，引用的に本年度報告に組み込まれていない

米国証券取引委員会には、米国証券取引委員会に電子的に提出された報告書、依頼書、情報声明、その他の発行者に関する情報が含まれた相互接続サイトも設けられているWwwv.sec.gov.

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プロジェクト1 Aリスク要因

我々の業務を評価する際には、以下のリスクと、本10-K表年次報告に含まれる他の情報をよく考慮すべきです。これらのリスク要因は、私たちの実際の結果が、私たちがこの10-K表の年次報告書で行った前向きな陳述と、私たちが時々行う可能性のある展望的な陳述に含まれる結果とは大きく異なる可能性がある。実際に以下のいずれかのリスクが発生すれば、私たちの業務、財務状況、経営業績が損なわれる可能性があります。以下に説明するリスクと不確実性は私たちが直面している唯一の危険と不確実性ではない。私たちは現在知らないか、あるいは私たちが現在どうでもいいと思う他の危険と不確実性はまた私たちの業務を損なう可能性がある。

私たちのビジネスや業界に関連するリスクは

もし私たちの製品と候補製品の市場機会が私たちが思っているより小さいなら、私たちの収入は不利な影響を受けるかもしれません。私たちの業務は影響を受けるかもしれません。

私たちの製品と私たちが開発している他の候補製品によって解決されているいくつかの病気はサービス不足と診断不足の人々の中で発生している。これらの疾患に罹患している人の数および私たちの製品または候補製品を使用して治療を求めるこれらの疾患患者のサブセットの予測は正確ではないかもしれない。罹患率や治療を受ける可能性のある患者数の推定が不正確であることが証明されれば、私たちの製品や他の候補製品の市場機会は私たちが考えているよりも小さいかもしれませんが、予想される収入の将来性は悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務は影響を受ける可能性があります

私たちは私たちの組織の規模を拡大し続ける必要があるかもしれませんが、私たちの成長を管理する上で困難になる可能性があり、これは私たちの業務や運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは2021年第3四半期に組織規模、特に販売員を大幅に拡大しましたが、私たちもそれぞれ2021年11月と2022年10月に2回のリストラを実施しており、私たちのビジネス活動と期待成長を支援するために、より多くの合格者や資源を増やす必要があるかもしれません。私たちの現在のインフラは私たちの開発と商業化努力と予想される成長を支持するのに十分ではないかもしれない。今後の成長は、より多くの従業員を決定、採用、維持、統合する必要があり、私たちの製品商業化と他の候補製品の開発を含む、当社の業務の他の側面を運営するために時間がかかる可能性があることを含む、経営陣のメンバーに大きな追加責任をもたらすだろう。

私たちの将来の財務業績と、私たちが製品の商業化に成功する能力を維持する能力と、規制部門の承認を得る可能性のある他の候補製品の商業化の能力は、将来の任意の成長を効果的に管理する能力に部分的に依存するだろう。特に、私たちの製品を商業化し続けるにつれて、私たちの販売チームの訓練と持続的な活動を支援する必要があり、管理、運営、財務、その他の資源のために、私たちの従業員基盤を拡大し続ける必要があるかもしれません。そのためには成功しなければなりません

私たちはこれらの任務を達成したり、私たちの運営を成功的に管理することができないかもしれないので、私たちの研究、開発、商業化の目標を達成できないかもしれません。我々は、業務中断または潜在的な大流行または世界経済の減速による他の中断を含む、これらの目標のいずれかを達成することができず、我々の業務および運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

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私たちは独自に私たちの血液学や腫瘍学的ルートを拡大する戦略、あるいは早期または末期製品や会社を買収または許可することによって、あるいは製薬やバイオテクノロジー会社および学術機関や政府組織とパートナーシップを構築することで、成功しないかもしれない。

我々の業務は新しい療法の開発と商業化に集中しており，これらの療法は血液病や癌患者の生活を著しく改善することができる。この点では，内部薬物発見作業を継続したり，製薬やバイオテクノロジー会社や学術機関や政府組織とパートナーシップを構築したり，新たな候補製品を決定して臨床試験を進めることを目標としている。私たちは候補新製品の努力が大量の技術、財力、そして人的資源を必要とすることを発見した。これらの発見努力は，最初は潜在的な候補製品の決定に希望を示す可能性があったが，最終的には様々な理由で臨床開発のための候補製品が生成されなかった。例えば、後期臨床試験において、潜在的な候補製品は治療効果不足、有害副作用、あまり理想的でない薬物概況或いはその他の特徴が証明される可能性があり、それらが商業的に実行可能な製品である可能性が低いことを示した

私たちの発見努力に加えて、私たちは引き続き製品の買収やライセンスを通じて、私たちの製品の組み合わせを拡大し、多様化することを求めています。この戦略は私たちが関連製品候補製品の識別と獲得に成功したり、関連製品の許可を得たりする能力にかかっている。2022年7月、私たちはFormaと、急性骨髄性白血病および他の悪性腫瘍の治療を含む、急性骨髄性白血病および他の悪性腫瘍の治療を含む、急性骨髄性白血病および他の悪性腫瘍の治療を含む特許阻害剤olutasidibの開発、製造および商業化を独占的に許可するライセンスおよび移行サービス協定を締結した2022年12月1日、FDAは、FDAによって承認された試験によってIDH 1変異感受性が検出されたR/R AML成人患者を治療するためのREZLIDHIAカプセルを許可した。REZLIDHIAは私たちの二番目のビジネス製品であり、私たちはそれが私たちの既存の血液腫瘍学に集中している商業および医療事務インフラと高度に協働していると信じています。また2024年2月にBlueprintと資産購入協定を締結しましたGAVRETO(Pralsetinib)の研究、開発、製造、商業化を含むいくつかの資産を買収する。GAVRETOは、転移性RET融合陽性非小細胞肺癌および米国末期甲状腺癌の治療のためのBlueprint固有RETチロシンキナーゼ阻害剤である。また，資産購入プロトコルについては，吾らもBlueprintと慣用的な移行プロトコルを含むいくつかの支援プロトコルを締結しており，このプロトコルにより，Blueprintは過渡期内にpralsetinibの規制や流通責任を吾に委譲するなどしている.資産の移行を完了し、2024年第3四半期に製品販売の確認を開始する予定です。 製品のライセンス·買収は競争の激しい分野であり、多くの他社が魅力的と考えられる製品と同じか類似した候補製品を探している。特に、より完全かつ多様な収入源を持つ大企業は、それらの規模、財務資源、より広範な臨床開発と商業化能力のため、私たちより競争優位である可能性がある。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれないこの戦略の成功は、将来性のある候補製品と技術を識別、選択、買収または獲得する能力にある程度依存する。候補製品の許可または買収を提案、交渉、実施する過程は長く複雑であり、私たちは許可内の任意の製品、候補製品、または技術の権利を得ることができない可能性があり、原因はいくつかある私たちはまた許容可能な条項で許可を与えたり、他の関連する候補製品を取得することができないかもしれないまた、買収が可能かもしれない目標を決定しても、取引を達成できない可能性があり、あるいは職務調査後に確定的な目標を追求しないことを決定する可能性がある私たちが適切な候補製品の権利を得ることに成功しても、私たちのこれらの分野での投資は成功し、私たちの投資戦略は製品の開発と商業化、そして私たちが運営している競争のビジネス環境に関する内在的リスクの制約を受けるだろう

さらに、買収と許可には、多くの運営、財務、法的リスクが含まれる可能性がある

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薬物発見·開発努力は成功した候補製品が生じない可能性が高いリスクが高い。

私たちは現在臨床テスト段階にある候補製品があり、更に私たちの臨床テスト努力を拡大する可能性がある。我々の業界では、統計的に、潜在的な製品候補として決定された限られた数の化合物が、実際には成功した製品開発努力につながる可能性は低い。私たちは臨床開発に多くの精力と財力を投入した。私たちが製品収入を作る能力は、私たちの候補製品の開発成功、規制承認、最終商業化にかかっており、これは規制部門の承認後に発生する

著者らの臨床試験中の化合物と未来の潜在薬物化合物のリードはすべて薬品開発過程中の固有のリスクと失敗の影響を受ける。これらのリスクには、正しい薬物および薬物標的の選択、および望ましくない副作用の回避に固有の困難、ならびに製品開発、テスト、登録、規制承認の取得、国内市場での清算および維持、ならびにHTA機関の積極的な提案、規制コンプライアンスの維持、製造、競争、および現在推定されているコストおよび費用を超える可能性がある意外な問題が含まれるが、これらに限定されない。将来の臨床試験では、私たちまたはパートナーは、以前に完了した臨床試験で観察された副作用よりも多くの副作用および/またはより高い頻度の副作用を発見するかもしれない。初歩的と中期臨床試験の結果は必ずしも臨床或いは商業成功を予測するとは限らず、比較的に大きい後期臨床試験は以前の臨床試験で観察された結果を実証できないかもしれない。同様に、臨床試験は、候補製品が特定の適応において特定の患者集団に対して安全かつ有効であることを示す可能性があるが、他の臨床試験は、その集団のサブセットまたは異なる患者集団においてこれらの結果を確認することができない可能性があり、これは、製品候補製品の潜在的市場を制限する可能性がある。我々自身が開発している化合物については，既存の化合物知識に基づいて臨床試験を開始する予定のスケジュールを作成している。しかし、私たちは私たちがこのような臨床開発のどんなスケジュールを満たすか保証できない。また，候補製品が完成した早期臨床試験の初歩的な結果が最終結果を予測できるとは限らず，これらの結果は今後の臨床試験で重複しない可能性がある。

蓄積された臨床前証拠(PK、薬効学、安全性及び/或いはその他の要素)或いは早期臨床結果が今後の臨床試験で不確実性が観察されるかどうかにより、著者らの未来の臨床試験の可能な結果或いはこれらの結果が著者らの業務に与える影響を保証することはできない。例えば私たちは前向きな研究を始めましたWAIHA患者におけるフォスタチニブの3期キー試験2019年3月、2021年11月に入選を完了し、2022年4月に最後の被験者患者の治療期間を完成させる。2022年6月、私たちは前向き研究の第一線の治療効果と安全性データの結果を公表した試験の結果、全研究群の中で、耐久ヘモグロビン反応の主要な治療効果の終点は統計学的意義がないことが分かった. 著者らはこれらのデータに対して深い分析を行い、患者の特徴と結果の違いをよりよく理解し、これらの発見をFDAに提出した。2022年10月、私たちはこれらの発見に対するFDAの審査指導を受けたことを発表した。実験結果とFDAの指導によると

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この兆候のためにsNDAは提出されなかった。また，われわれの臨床試験結果を分析する際に誤りに遭遇する可能性がある。例えば，フォスタチニブ治療入院新冠肺炎患者の安全性と有効性の第三段階臨床試験を行い，2020年11月に開始し，2022年7月にこの試験の登録を完了した著者らは以前2022年11月に、主要な治療効果終点の頂線結果は統計学的意義に符合しないと発表した。さらに分析した結果、生物統計CROは統計階層因子を適用する際に誤りがあることが分かった。この統計誤りを訂正した後，研究の主な終点に達した.しかし、連邦新冠肺炎PHEが2023年5月に終了したことを考慮し、そしてアメリカ食品と薬物管理局、国防部とその他の顧問のこの計画の監督要求、コスト、スケジュールと成功潜在力に関するフィードバックに基づいて、著者らはEUA或いはsNDAを提出しないことを決定した。

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もし私たちの臨床試験結果が主要な治療効果の終点に達しなかった場合、あるいは最終的にFDAがNDAを承認する要求に適合しない場合、私たちの業務のビジネスの将来性が損なわれる可能性があり、私たちが製品収入を生成する能力は延期またはキャンセルされる可能性があり、あるいはコスト削減措置を含む他の株主の最適な利益に合った戦略的選択を迫られる可能性がある。ビジネス上の合理的な条項や十分な資金を得ることができない場合や戦略取引を行うことができなければ、さらなるコスト削減戦略を実施する必要があるかもしれません。これは、私たちのビジネス努力および/または未来の製品の研究開発活動に大きな影響を与え、私たちの業務、財務状況、および運営結果を深刻に損なう可能性があります。また、これらのコスト削減戦略は、私たちの業務をさらに削減したり、他の行動を取ったりして、株主に悪影響を与える可能性があります

我々は連邦や州医療詐欺や法律乱用，虚偽申告法，その他の連邦や州医療法律の制約を受けており，これらの法律を守らないことは重大な処罰を招く可能性がある。当社の従業員、独立請負業者、コンサルタント、首席調査員、CRO、ビジネスパートナー、およびサプライヤーは、法規基準および要件を遵守しないことを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちの業務運営および調査者、医療専門家、コンサルタント、第三者支払者と顧客との現在と将来の手配は、リベートと虚偽クレーム法律、データプライバシーと安全法律、透明性報告法を含む幅広い連邦、州と外国の詐欺と乱用、その他の医療保健法律と法規に直面させるかもしれません。これらの法律は、私たちが規制の承認を受けた任意の製品、または私たちが将来規制の承認を得た任意の製品をどのように研究、マーケティング、販売、流通するかを含めて、私たちが業務を展開する業務または財務的手配と関係を制約するかもしれない。特に、医療製品とサービスの普及、販売とマーケティング、および医療業界のいくつかの商業配置は、詐欺、不当行為、賄賂リベート、自己取引と他の乱用または不適切なやり方を防止するための広範な法律法規の制約を受けている。これらの法律および法規は、当社製品のラベル外使用の促進、いくつかの手数料補償、特定の顧客インセンティブ計画、特定の患者支援サービス、および一般的な他のビジネススケジュールを含む、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進を制限または禁止することができます。これらの法律制約を受けた活動はまた、患者を募集して臨床試験を行う過程で得られた情報を不当に使用或いは歪曲し、著者らの臨床前研究或いは臨床試験中に虚偽のデータを製造し、或いは薬物製品を不法に流用し、これは規制制裁を招き、著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。我々の運営能力に影響を及ぼす可能性のある医療法律や法規に関するより多くの情報は，本年度報告の10−K表の“企業−政府規制−医療·プライバシー法および規制·医療改革”第I部第1項を参照されたい。

また、従業員、独立請負業者、コンサルタント、首席調査員、CRO、ビジネスパートナー、サプライヤーの詐欺、不正行為、または他の不正活動のリスクに直面しています。これらの当事者の不正行為は、FDAおよび他の同様の外国規制機関に準拠できなかった法律を含む故意、無謀、および/または不注意な行為を含む可能性があり、FDAおよび他の同様の外国規制機関に真実、完全かつ正確な情報を提供すること、私たちが制定した製造基準を遵守すること、米国連邦および州データのプライバシー、安全、詐欺および乱用、および他の医療保健法律法規および米国および同様の外国詐欺的不正行為法律を遵守すること、または財務情報またはデータを正確に報告すること、または許可されていない活動を開示することを含むことができる。従業員の不正行為を常に識別し、阻止できるわけではなく、不正行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できない可能性があり、あるいはこのような法律や法規を遵守できないことによる政府の調査や他の行動や訴訟から私たちを保護することができるかもしれない

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私たちはまた、一人や一人の政府が、起こらなくても、このような詐欺や他の不正行為を告発する可能性があるというリスクに直面している。私たちの業務配置が適用される医療法律と法規に適合するように努力することは巨額のコストに関連するだろう。政府および法執行当局は、私たちの業務実践が、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規を適用する現在または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちにこのような訴訟を提起し、私たちが私たちの権利を弁護または維持することに成功しなかった場合、これらの行動は、これらの法律違反に関する告発を解決するために、私たちの業務に重大な影響を与える可能性があり、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保険計画から除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益、および私たちの業務を削減または再編するために、これらの法律違反に関する疑惑を解決するために、当社の業務に重大な影響を与える可能性がある。いずれも私たちの業務運営能力と運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります

我々は、厳格かつ変化するプライバシーおよび情報セキュリティ法律、法規、規則、政策および契約義務の制約を受けており、このような法律、法規、規則、政策および契約義務の変化、および私たちが実際にまたはこのような要求を遵守できないことは、私たちを重大な調査、罰金、処罰、クレームに直面させる可能性があり、いずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、または将来性に大きな悪影響を及ぼす可能性があると考えています。

私たちは、個人情報および他の個人に関する敏感な情報の取得、収集、アクセス、使用、開示、処理、修正、保存、保存、送信、廃棄、保護、およびセキュリティに関する様々な連邦、州、外国の法律、規則、命令および条例、およびプライバシーおよび情報セキュリティに関する規制ガイドライン、政策および契約義務の制約または影響を受けている(総称して“処理”と呼ぶ)。世界のプライバシーと情報セキュリティ構造は急速に変化しており、予測可能な未来には、実行基準と法執行慣行は引き続き発展し、相互衝突や不一致の契約義務を招く可能性がある。立法者および規制機関は、プライバシーおよび情報セキュリティ法律、規則、命令および法規をますます採用または修正しており、これらの法律、規則、命令および法規は、私たちの業務に不確実性をもたらす可能性があり、私たちまたは私たちの協力者、サービスプロバイダ、請負業者が特定の司法管轄区域で個人情報を運営または処理し、国際的にデータを送信する能力に影響を与え、私たちの契約におけるより重い義務を受け入れる必要があり、法執行行動、訴訟または他の責任を招き、あるいは私たちに追加コストをもたらす必要がある。このような法律、法規、そして基準を遵守する費用は高く、未来に増加するかもしれない。私たちまたは私たちの協力者、サービスプロバイダ、および請負業者は、連邦、州または外国の法律または法規、私たちの内部政策および手続き、または私たちが個人情報処理を管理する契約を遵守できなかったか、または遵守できなかったと考えられており、否定的な宣伝、管理時間と精力の移動、および政府エンティティまたは他の人が私たちに訴訟を提起する可能性がある。多くの管轄区域では、プライバシーや情報セキュリティの法律法規を守らない法執行行動、訴訟、その他の結果が上昇している。適用されるプライバシーおよび情報セキュリティ法律法規および規制ガイドライン、政策および契約義務を遵守することは、厳格で時間のかかるプロセスであり、新たなプライバシーおよび情報セキュリティ要件の遵守を確保するための追加のメカニズムを確立する必要があるかもしれません。もし私たちがこのような義務を履行できなかった場合、私たちは重大な調査、罰金、処罰、クレームに直面する可能性があり、これらは私たちの業務、財務状況、運営結果、個人情報を処理する能力、およびいくつかの業務活動の収入に重大で不利な影響を与える可能性がある

米国では、これらの義務には、プライバシーやデータセキュリティに関する様々な連邦、州、地方法規、ルール、法規が含まれている。連邦貿易委員会(FTC)はFTC法案第5条に基づいて不公平または詐欺的またはやり方を規制する権利があり、この権力を利用してその外部政策に違反し、プライバシーと情報セキュリティを十分に制御していない会社に対して法執行行動を開始した。連邦貿易委員会は最近、健康情報について連邦貿易委員会法案第5条に違反していると告発し、健康違反通知規則に関する規則を含むプライバシーとデータ安全に関する規則の制定を提案した。アメリカ連邦政府はまた、特定の業界或いは活動に影響を与えるプライバシーと情報安全問題を解決するための法規を公布し、以下の法律と法規を含む：電子通信プライバシー法、コンピュータ詐欺と濫用法、健康保険携帯性と責任法、健康情報技術促進経済と臨床健康法案、電話消費者保護法、CAN-迷惑メール法案及びその他の法律と法規を含む。また、各州立法機関は、2018年のカリフォルニア消費者プライバシー法(CCPA)や、バージニア州の消費者データ保護法やコロラド州プライバシー法など、同様の州法を含むプライバシーや情報セキュリティ問題を解決する法規を制定している。例えばCCPA，AS

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2020年に改正された“カリフォルニアプライバシー権法案”(CPRA)は、カリフォルニア州住民の個人情報およびデータプライバシー権の広範な定義を含み、深刻な法定損害賠償を許可し、特定のデータセキュリティ違反行為に対して私的訴訟権を作成することを含む、カリフォルニアで事業を展開するための営利エンティティに適したプライバシーフレームワークを構築する。CCPAはまた、法律に拘束された企業がカリフォルニア州住民に情報開示を提供し、そのような情報を販売しない権利を選択することを含む個人情報に関する権利を提供することを要求する。さらに、CPRAは、データの最小化および訂正に新たな要求を提出し、オンライン行動広告においてその個人情報を使用しない権利を選択する権利と、特定のタイプの消費者から退出することを選択する権利とを含むカリフォルニア住民にその個人情報に対する追加の権利を与える。CPRAはまた、16歳以下のカリフォルニア住民に関連するCPRA違反に対する処罰を規定し、この法律を実施·施行するための新しいカリフォルニアプライバシー保護局を設立した。CCPAの臨床試験や他の研究関連データの免除は限られているにもかかわらず、CCPAや他の類似した法律が私たちの業務に影響を与える可能性があり、これは新しいカリフォルニアプライバシー保護局がどのように解釈するかに依存する。私たちが業務を拡大するにつれて、CCPAは私たちのコンプライアンスコストと潜在的な責任を増加させるかもしれない。また，コロラド州，コネチカット州，ユタ州，バージニア州では全面的な州プライバシー法が成立し，それぞれ2023年7月1日，2023年7月1日，2023年12月31日，2023年1月1日に施行された。いくつかの州でも同様のプライバシー法が採択され、2024年以降に施行され、デラウェア州、インディアナ州、アイオワ州、モンタナ州、ニュージャージー州、オレゴン州、テネシー州、テキサス州を含む。他の多くの州と連邦政府も似たような法案を制定することを考慮している。他の州でも、ワシントン州の“私の健康マイデータ法案”やネバダ州の消費者健康データプライバシー法のような消費者健康データのプライバシーとネットワークセキュリティ義務を強化する州プライバシー法が可決された。多くの州ではデータセキュリティ法も制定されており，会社に個人情報の処理に一定の保障措置を保つことが求められており，すべての州でこのような情報に影響を与えるデータ漏洩事件が発生した場合に個人や政府規制機関に通知することが求められている。新しいプライバシー法は追加的な複雑性、要求、制限、そして潜在的な法的リスクを増加させる。したがって、コンプライアンス計画は追加のリソース投資を必要とする可能性があり、以前の有用なデータの利用可能性に影響を与える可能性がある

国際的にも、私たちの海外業務は外国データ保護当局のより厳しい審査や注目を受ける可能性がある。例えば，米国以外での臨床試験計画や研究協力には，欧州経済地域，スイスおよび/またはイギリス(総称してヨーロッパ)の法律を含む外国データ保護法が関与する可能性がある。多くの司法管轄区域はすでにプライバシーとデータセキュリティの法的枠組みを構築しており、私たち、私たちの協力者、サービスプロバイダ(私たちのCROを含む)、および請負業者はこれらの枠組みを遵守しなければならない。例えば、EUでは、個人データ(すなわち、個人識別情報を識別するデータまたは個人識別可能なデータ)の収集、使用、開示、転送、および他の処理は、2018年5月25日からすべてのEU加盟国で直接発効するEU一般データ保護条例2016/679(EU GDPR)によって管轄される。英国はEU GDPRを英国GDPRとして施行し，2018年の英国データ保護法(UK GDPR，EU GDPRとともにGDPR)と並んでいる。実体が欧州経済地域(EEA)またはイギリスに設立された場合(場合によっては)、GDPRは直接的な効力を有し、欧州経済区またはイギリス以外に設立されたエンティティが、欧州経済地域および/またはイギリスの個人に商品またはサービスを提供すること、または彼らの行動を監視することに関連する個人データを処理することを含む治外法権効力を有する。

GDPRは人を制御する義務を規定しており、それ以外にも：

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また、EU GDPRは、データ転送機構が確立されていない限り、欧州経済圏から欧州委員会が十分なデータ保護法がないと考えられる司法管轄区への個人データの国際移転を禁止しており、EU GDPR下の削減に依存することができる。2020年7月、欧州連合裁判所(CJEU)はそのSchrems II判決で、組織が個人データを欧州経済地域から米国にどのように合法的に移転するかを制限し、国際移転のためにEU−米国プライバシー盾を無効にし、会社に移転プライバシー影響評価(TIA)を要求することを含む標準契約条項の使用にさらに制限を加えた。他の事項に加えて，TIAは支援国の個人データ取得に関する法律を評価し，補完措置を実施する必要があるかどうかを考慮し，EU SCCで規定されている保護措置のほかにプライバシー保護を提供し，データ保護レベルが欧州経済圏と“基本的に等”であることを確保している

2022年10月7日、バイデン米総裁は新たな大西洋横断データプライバシー枠組み(DPF)を促進する行政命令を提出し、2023年7月10日、欧州委員会は最終実施決定を採択し、DPFへの自己認証の実体に対するEU-米国への個人データの十分性(十分性決定)を承認した。EUのSCCに依存して米国に移転するエンティティも、米国の国家安全保障措置および修復措置に関するTIAの等価性を支持するために、十分な決定における分析に依存することができる。これは私たちの国境を越えたデータの流れに影響を及ぼす可能性があり、未来にコンプライアンスコストの増加につながる可能性がある

英国GDPRは、個人データを英国から英国政府に移すのに不十分とされている司法管轄区域に、米国を含めて同様の制限を加えている。イギリス政府はすでに国際データ転送プロトコルと新しいEU SCCSの国際データ転送付録と呼ばれる独自の形式のEU SCCSを公表している。英国情報コミッショナーオフィスもまた、エンティティがEUまたはイギリス風のTIAを採用することを選択することができるが、そのバージョンのTIAおよび国際移転ガイドを発表している。また、2023年9月21日、イギリス科学、革新、技術大臣は英米データブリッジ(すなわちイギリス十分性決定)を構築し、英米データブリッジ(イギリス充足性法規)を実施するためにイギリス法規を採択した。イギリスの十分性法規は現在イギリス議会で採択されており，2023年10月12日から個人データがDPFのイギリス拡張によりイギリスから英米データブリッジを介してイギリスからDPF下の自己認証組織に移行する可能性がある。

GDPRの深刻な違反に対する罰金は、この組織の世界的な年商の4%または2000万ユーロ(EU GDPRによる)または1750万GB(イギリスGDPRによる)までに達する。GDPRは，データ規制機関が適用すべき罰金レベルを決定する際に考慮すべきいくつかの点(侵害の性質，深刻度，持続時間を含む)を決定した。データ対象はまた、組織がGDPRに違反したことにより影響を受け、財務的または非財務的損失(例えば、損失)の賠償を得る権利がある

プライバシーおよびデータ保護コンプライアンスは、将来的には、私たちのプログラムやポリシーを大きく修正する必要があるかもしれません。これらの変化は、運営およびコンプライアンスコストを増加させたり、ビジネス実践に影響を与えたりして、私たちの業務に悪影響を与える可能性があります。また，改正された政策やプログラムが正しく実行されない場合や，企業内の個人が新しいプログラムを完全に遵守できない可能性がある.これらの措置に違反すれば、私たちは重大な訴訟、政府調査、行政と金銭制裁、名声損害に直面する可能性があり、これは私たちの運営、財務状況、将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。ネットワークセキュリティ事件の影響を受け、個人データの紛失や不正流出を招く可能性があり、上記と同様のダメージに直面する可能性があります。

また、欧州以外の他の国は、地域に住むデータを要求し、個人情報の処理に厳しい要求や制限があることを求める同様の国境を越えたデータ転送制限や法律の制定を検討しており、サービスや運営業務を提供するコストや複雑さを増加させる可能性がある。例えば，ブラジルでは一般データ保護法が制定され，ニュージーランドではニュージーランドプライバシー法が制定され，中国では2021年11月1日に施行された個人情報保護法，カナダが発表されている

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デジタル憲章施行法案が制定された。EU GDPRと同様に、これらの法律の範囲は広く、私たちのコンプライアンス負担を増加させる可能性があり、面倒かもしれない文書要件を強制的に実行し、個人に特定の権利を付与して、私たちが彼らに関する個人情報をどのように収集、使用、開示、保留、処理するかを制御することができるかもしれない。

個人情報および/または他の機密情報の収集、処理、使用および開示に関するプライバシーポリシーおよび他の文書を発行します。私たちが発表した政策や他の文書を守るために努力しているにもかかわらず、私たちは遵守できないかもしれないし、守られていないとみなされるかもしれない。さらに、私たちは努力しているにもかかわらず、私たちの従業員、協力者、請負業者、サービスプロバイダ、またはサプライヤーが私たちが発表した政策や文書に従って行動できなければ、コンプライアンスを成功させることができないかもしれません。もしこれらの失敗が詐欺的、不公平、あるいは私たちの実際のやり方を歪曲していることが発見されれば、私たちは潜在的な外国、現地、州、そして連邦行動に直面するかもしれない。さらに、私たちまたは私たちのパートナーが情報を取得する実験参加者または研究対象、ならびに私たちとこの情報を共有する提供者は、契約上、私たちの情報の使用および開示能力を制限したり、適用されたプライバシー法に従ってそのような権利を行使したりする可能性があります。私たちがプライバシー権を侵害したり、データ保護法や適用されたプライバシー政策や文書を遵守できなかったと主張すると、私たちが責任を負わなくても、弁護の費用が高く時間がかかり、負の宣伝を招き、私たちの業務を損なう可能性があります。

データプライバシー要件に加えて、EUおよびイギリスの様々な法律も、(I)GDPR(上述したように)、コントローラおよびプロセッサに、データ保護リスクに応じたセキュリティレベルに個人データを保護するための適切な技術および組織措置を実施することを要求するネットワークセキュリティ要件を規定しており、(Ii)イギリスの2018年のネットワークおよび情報システム法規(NIS規制)、およびEU加盟国の法律に施行されたEUネットワークおよび情報システムセキュリティ1命令(NISD 1)(EUネットワークおよび情報システムセキュリティ2命令(NISD 2)によって更新される)である。

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GDPRは，実施する具体的なネットワークセキュリティ要求や対策を規定するのではなく，管理者や処理者に，その際のリスク，技術レベル，実施コストおよび処理の性質，範囲，背景，目的に応じて，適切なネットワークやデータセキュリティ対策を実施することを要求している.しかし，GDPRは，GDPRが指す個人データが侵害された場合には，理由なく遅延してはならず，その行為を意識して72時間以内に，その行為が個人の権利や自由を脅かす可能性がない限り，関係するデータ保護監視当局に通報することを明らかにしている.また，個人資料が漏洩すると個人の権利や自由に大きなリスクとなる可能性があり，所有者は遅延する必要がない場合には，関係者に関係者に個人資料が漏洩したことを通知しなければならない.プロセッサは、個人データの漏洩を意識した後、直ちにコントローラに通知するように要求される。

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イギリスでは、NIS規制は“基本サービス事業者”(OES)および“関連デジタルサービスプロバイダ”(RDSP)に適用され、2022年1月に、NIS法規は“ホスト·サービスプロバイダ”(MSP)および可能な他のデジタル·サービスプロバイダをカバーするために更新されると発表された。“国家情報システム条例”は、ネットワークおよび情報システムのリスクを管理し、重大な破壊的影響を有するイベントに対してイベント処理および通知に関する要求を提出するために、適切かつ適切な技術および組織措置を実施することを要求する。NISの規定によると、イギリスのデータ保護規制機関、情報コミッショナー事務室は、1700万GBまでの罰金を科し、規定を守らずに他の行動をとる可能性がある。

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EUでは、NISD 1は“基本サービス事業者”(OES)および“デジタルサービス提供者”(DSP)に適用され、NISD 1の更新版が採用され、NISD 2と呼ばれる2023年1月17日に施行された。NISD 2はEU加盟国の法律施行後(すなわち2024年10月17日まで)に全面的に発効する。“国家情報セキュリティ基準第1号文書”によると、独立専門家オフィス及びデジタル信号プロセッサは、ネットワーク及び情報システムのリスクを管理し、重大な破壊影響を有するイベントのイベント処理及び通知要求を遵守するために、適切かつ適切な技術及び組織措置を講じなければならない。NISD 2によれば、ICT管理サービスプロバイダ(MSP)、クラウドサービスプロバイダ、および医療製品研究·開発活動を展開するエンティティ、および特定の医療機器メーカーを含む、“基本”および“重要”エンティティに、より厳しいネットワークセキュリティおよびイベント報告要求が加えられることが重要である。私たちのエンティティはNISD 2の範囲内にあるかもしれません。彼らはNISD 2の意味でMSP、クラウドプロバイダ、研究開発エンティティ、および/または医療機器メーカーになり、EUでこれらのサービスを提供する資格があります。

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NISD 2は、これらのルールが有効であり、適切であり、説得作用がある限り、侵害行為に適用される罰に関するすべてのルールを定義することをEU加盟国に許可する。NISD 2は、重要な実体について、国家実施法で規定されている任意の最高罰金は、少なくとも1000万ユーロまたは世界売上総額の2%とし、高い者を基準とすべきであると指摘している。他の制裁は、(I)EUでのサービス提供の一時停止(関連許可/認証の一時停止によって)、(Ii)侵害のいくつかの要素の公表および/または顧客への通知を命令すること、および(Iii)侵害行為を直ちに停止することを禁止することを含むことができる。NISD 2はまた，上級者が個人的な責任を負い，行政罰金に直面したり，法定代表者や最高経営責任者レベルの管理機能の行使を一時停止したりすることができると規定している。

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また、EUのキーエンティティ復元力指令(CER)は2023年1月17日に発効し、EU加盟国の国家法律施行後に全面的に発効する(すなわち2024年10月17日まで-NISD 2と一致)。CERは、ネットワーク事件、自然危害、テロ、内部脅威、破壊を含む、重要なインフラの特定の脅威に対する強靭性を強化することを目的としている。CERの範囲は、CERに従って“危急”に指定されたエンティティを含み、(他の事項を除く)衛生部門および医療機器メーカーを“基本サービス”として含む。CERはネットワークセキュリティと弾力性に要求されており，特にいわゆる“重大な破壊的影響”を持つイベント，すなわちEUのキーインフラサービス提供の持続性に著しく影響を与えるイベントである。要求は、(1)基本サービス提供を深刻に混乱させる可能性のある関連リスクを明らかにすること(すなわち、リスク評価に基づいて)、(2)復元力を確保するために適切かつ適切な技術、安全、および組織措置をとること、(すなわち、リスク評価結果に基づいて)、(3)事件を意識して24時間以内に、撹乱事件を主管当局に通報することを含む。CERは、EU加盟国国家レベルで主管当局によって強制的に執行され、EU加盟国が有効で、釣り合い、制止された処罰を設定することを可能にすることができる。私たちのエンティティはCERの範囲内にある可能性があり、もしそれらがCERの意味で重要なエンティティになる資格があれば。

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EUでは，デジタルデータや人工知能に関する複数の新しい法律も最近発効しており，予見可能な将来に発効するか，提案され考慮されていると予想される。私たちは、最近のこれらのEU法の私たちの業務への適用範囲、影響、リスクを評価しており、例えば、(I)EUの“データ法”は、2024年第1四半期から第2四半期に施行される予定である。他にも、接続(またはモノのインターネット)デバイスによるデータの使用およびアクセスを規範化し、公共部門機関のための民間部門のデータをアクセス、使用、再使用するための新しい手段を導入することを目的としている。そして(Ii)提案されたヨーロッパ健康データ空間法規(EHDS)-2024年第3四半期に合意される予定である--この法規は、個人にその電子健康データ(EHD)のより多くの制御を提供し、EU諸国の医療システム間の国境を越えたEHDの共有を許可し、EHDの二次研究目的の共有を促進することを目的としている

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EUはまた、EUで人工知能システム(人工知能法案)を提供·使用することを管理する独立した法律を制定し、2023年12月8日に政治的合意に達し、2024年第1四半期~第2四半期に成立し、発効する見通しだ。“人工知能法案”は、人工知能システムに関連するリスクレベル(“受け入れられない”、“高い”、“限られた”、“最小の”リスク)に基づいて、人工知能システムのサプライヤー、輸入業者、販売業者、ユーザーに対して監督管理要求を提出した。EUは受け入れられないリスク人工知能システムの提供と使用を禁止し、高リスク人工知能システム(場合によっては医療機器の一部として使用される人工知能を含む)は“人工知能法案”に規定された一連の監督要求の制約を受け、品質と上場後の監視とリスク評価システムの構築、人工知能システムと訓練データ訓練に関する要求、及び人類監督に関する要求を含む。有限リスクの人工知能システムは主に透明性が要求される制限を受けており，最小リスクの人工知能システムは“人工知能法案”に規定されている義務に制約されていない.人工知能法案テキストの最新の繰返しでは，汎用人工知能システムも，主に人工知能法案の下で高リスク人工知能システムに適用するような要求を受けている.

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現在、“人工知能法案”は漸進的な方法で適用される予定である--関連する監督管理要求に応じて、期間は“人工知能法案”の成立と発効後6~36ヶ月(すなわち2024年第4四半期~2027年第1四半期)である。人工知能法案を守らない人は、世界の年商7%までの規制罰金に処せられる可能性がある。同時に、EUはEU製品責任指令の改訂を提出し、EU人工知能システムユーザーが提起した損害クレームを便利にするために、新しいEU人工知能責任指令を発売した

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英国は人工知能の規制に対して“ソフト法律”の方法をとっており，これは正式な立法で人工知能を規制していないことを意味するが，白書の形でソフト法律ガイドラインを採用している

また、多くの司法管轄区域はスポンサーに臨床試験情報の提供を強制的に要求している。EUでは、このような義務は、1049/2001号透明度条例、EMA政策0043、EMA政策0070、および臨床試験条例536/2014に生成され、これらのすべての規定スポンサーは、臨床研究からのいくつかの情報を開示する義務がある。EUでは、透明性の枠組みは、MAAによって承認された医薬製品ファイルに含まれる情報を得るために、EU締約国がEMAに閲覧文書を提出する権利を有するようにする。商業機密情報(その解釈がますます狭くなっている)および保護された個人データは、非常に限られた情報のみが開示を免れている。これらのデータが公共分野に入ると，競争相手は世界のどこの自分の研究開発プロジェクトでもこれらのデータにアクセスして使用することができる.

医薬品メーカーの患者支援計画への政府や公衆の寄付の調査や訴訟を強化するには、私たちの計画を修正する必要があり、私たちのビジネス実践にマイナスの影響を与え、私たちの名声を損ない、経営陣の注意をそらし、私たちの費用を増加させることができるかもしれない。

患者が私たちの製品を負担できるようにするために、メーカーが支援する患者援助計画があり、アメリカの経済的に困難な患者が私たちの治療法を得るのを助ける。近年、このようなプロジェクトは法執行審査の対象となっている。例えば、一部の製薬業者は訴訟で指名され、その患者援助計画が様々な連邦や州法律による合法性に挑戦している。さらに、ある州および連邦法執行機関は調査および和解を行っており、国会議員は、製造業者が後援する患者支援計画、例えば、製造業者が後援する患者支援計画、共同支払い援助計画、および独立慈善患者援助計画に対する製造業者の寄付を含む製造業者に問い合わせ始めている。また，DHHS，監察長室は患者支援テーマに関する相談意見や他機関指導を継続して発表しており，メーカー支援や支援に対する政府の患者援助計画の継続的な審査を反映している。製薬メーカーを含む多くの組織は、その患者支援計画に関連する持続的な訴訟、法執行活動、および和解の影響を受けており、いくつかの組織は、適用された法執行当局と合意したか、または他の方法で重大な民事和解を達成することに同意している。将来的には、これらの計画および/または支持に対する要求または制限を規定する立法が提案される可能性があり、これは製薬業者に影響を及ぼすだろう。

私たちの患者支援計画は、類似の調査、訴訟、法執行、および/または立法提案の目標になる可能性がある。もし私たちがこれらの手続きの運営またはこれらの手続きとの相互作用において法律や法規を遵守していないと考えられた場合、私たちは損害賠償、罰金、処罰または他の刑事、民事または行政処罰、または法執行行動を受ける可能性がある。私たちは私たちのコンプライアンス統制、政策、そして手続きが私たちの従業員、業務パートナー、またはサプライヤーの行為が私たちの管轄区域の法律や法規に違反することを防ぐのに十分であることを確実にすることはできない。政府の調査は、私たちのビジネス行為にマイナスの影響を与え、私たちの名声を損ない、経営陣の注意をそらし、私たちの費用を増加させる可能性がある。

もしメーカーが私たちの製品の模造バージョンや私たちと競争する製品の承認を得たら、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。

FDCAによれば、FDAは、ANDA申請者が必要な臨床試験を行うことなく、市販新薬の承認を得るために、ブランド薬物の後発薬のANDAを承認することができる。一般的に、ANDA申請者は通常、その製品が同じ有効成分(S)、強度、剤形、投与経路を有することを証明し、ブランド製品と生物学的同等性を有するだけであり、このような臨床研究を行うのではない。FDAは2019年9月、フォスタチニブ二ナトリウムの製品特定生物同等性に関するガイドラインを発表し、潜在的なANDA申請者にFDAが見たいデータを理解してもらい、我々の製品の後発薬バージョンを承認した。

アメリカ食品薬品監督管理局はブランド薬品の模倣薬の許可を申請した申請者はその模倣薬がそのブランドの薬品を侵害しないことを証明することを要求しているFDAが承認した治療同等性評価付き薬物製品(“オレンジマニュアル”と呼ぶ)あるいはこのような特許は強制的に施行できない。この過程は第4段落の挑戦と呼ばれる。第IV段落の挑戦の通知を受けた後，特許

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所有者は45日間連邦地域裁判所に特許侵害訴訟を起こし，ANDAが所有者の特許に含まれる製品の承認を求めて同社を起訴した。このような訴訟が開始されれば、FDCAはFDAが競争相手の申請を承認した後、30ヶ月の一時停止期間を提供する。訴訟がANDA出願人に有利な解決を得た場合、あるいは疑問視された特許が30ヶ月の徐放期間内に満了し、実行を見合わせて取り消された場合、FDAはその後、ANDAの承認基準に従って出願を承認することができる。ANDAがFDAの承認を得ると，後発薬メーカーはブランド薬物の後発薬をマーケティング·販売し，ブランド薬物と競争することができる。

論争のある特許が維持されていない場合、または模倣薬競争者が所有者の特許を侵害していないことが発見された場合、ANDAプロセスは模倣薬競争を引き起こす可能性がある。もしこのような状況が私たちの製品やそれと競争する製品で発生したら、私たちの業務は損害を受けるだろう

2022年6月、AnnoraがFDAに提出したANDAに関する通知状を受け取り、TAVALISSEの模造バージョンの販売許可を要請した。通知書は、オレンジマニュアルに記載されている私たちの米国特許番号7，449，458、8，263，122、8，652，492、8，771，648および8，951，504に関する第4段落の認証を含む。通知書は、これらの特許はAnnoraによって提案された製品の侵害を受けず、無効および/または強制的に実行できないと主張している。Annoraの通知書は、Orange Bookに記載されている私たちの他の特許のための第4段落の認証を提供しない。開ける2022年7月25日、我々はAnnoraおよびその付属会社Hetero Labs Ltd.，Hetero USA，Inc.がAnnoraの第4段落の認証で決定された米国特許を侵害したことを告発するために、米国ニュージャージー州地方裁判所に提訴した。2022年9月21日、Annoraおよびその付属会社は、‘458、’122、‘492、’648、および‘504特許の不侵害および無効な声明判決に応答および反訴した。私たちは2022年10月12日にアーノラ反訴に対する答えを提出した。Annoraは2022年12月31日に無効と非侵害論争を出した。私たちは2023年3月にAnnoraの無効と非侵害に対する答えを提出した。訴訟はまだ続いており、現在はまだ裁判日が確定されていない私たちはTAVALISSEに関連する知的財産権を強力に実行して保護するつもりだ。このような訴訟がTAVALISSEの模倣バージョンの導入を任意の特定の時間長で阻止するか、または全く不可能であることは保証されない。Annoraまたは任意の他の模倣薬製造業者のANDAが承認され、TAVALISSEの後発薬バージョンが発売された場合、私たちの特許が満了し、いかなる訴訟が私たちの特許を無効にしたとしても、提案された模倣薬が私たちの特許を侵害していないと判断しても、私たちのTAVALISSEの販売は不利な影響を受けるだろう。さらに、Annoraや他の潜在的な模造薬競争相手がどのような追加のANDAを提出して、私たちの製品の模倣薬の発売承認を要求する可能性があるかを予測することはできません。これは、私たちの多くの追加費用を要求し、私たちの管理チームを混乱させ、承認されれば、私たちのマーケティング製品の販売収入を大幅に減少させ、私たちの業務や財務状況に大きな損害を与えます。

私たちの製品には予見できないセキュリティ問題が発生する可能性があり、警告を追加し、製品の使用を制限し、および/または訴訟を引き起こすために処方情報を変更する必要があるかもしれません。このような事件のいずれも私たちの業務に否定的な影響を及ぼす可能性がある。

予測不可能な安全問題の発見や既知の問題へのより多くの関心は、製品を商業化する能力に影響を与える可能性があり、薬物を市場からリコールすることを含む使用を許可する制限を引き起こす可能性がある。

もし私たちや他の人が承認後に私たちの製品による他の副作用を発見すれば：

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これらの事件のいずれも、私たちの製品に対する市場の受け入れ度を達成または維持することを阻止し、私たちの運営コストと支出を大幅に増加させる可能性があり、これは逆に製品販売から相当な収入を得ることを延期または阻止する可能性がある。

私たちの製品に関連する副作用と毒性、そして私たちの製品の処方情報に列挙された警告、予防措置、要求は、医者が私たちの製品を処方する意志と、患者が私たちの製品を使用する意志に影響を与え、私たちの製品の商業販売を損なう可能性があります。例えば、REZLIDHIAの場合、FDAによって承認されたラベルは、薬物を受け入れた患者が区別症候群を生じるリスクを示すブロック警告を含み、このようなリスクは致命的である可能性がある。この制限および他の制限は、製品の商業的成功を制限する可能性がある

承認後に安全問題が発生した場合、私たちは顧客、彼らの患者、または支払人からコストの高い製品責任訴訟を受ける可能性がある。製品責任クレームは、経営陣のコア業務への注意を移し、弁護コストが高く、私たちに対する巨額の損害賠償を招く可能性があり、これらの賠償は保険範囲内ではない可能性があります。もし私たちが自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちの製品が損傷を与えたと主張すれば、私たちは重大な責任を招くだろう。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

私たちは現在1，000万ドルの製品責任保険を持っていますが、これは私たちが発生する可能性のあるすべての責任をカバーするのに十分ではないかもしれません。保険範囲はますます高くなっています。私たちは将来発生する可能性のある任意の責任または関連コストを満たすために、合理的なコストや十分な金額で保険を受けることができないかもしれない。このような事件は私たちの業務と運営結果を悪化させ、私たちの株価を下落させるかもしれない。

疫病が私たちの販売チームと商業化努力、サプライチェーン、監督管理、臨床開発と企業発展活動及びその他の業務運営に潜在的な影響を与えるため、世界経済の減速の影響に加えて、私たちの業務は重大かつ不利な影響を受ける可能性がある。

大流行は病気の伝播を減らすために旅行と他の制限を延長する可能性がある。政府が疫病に対応するための措置は私たちの商業と商業に直接と間接的な重大な影響を与える可能性があり、商業に関連する活動は大幅に減少する可能性があるため、サプライチェーンは中断する可能性があり、製造と臨床開発活動は減少或いは一時停止する可能性がある。

例えば，新冠肺炎の大流行期間中には，患者と医師のインタラクションの減少が観察され，我々の代表とヘルスケア提供者の受診回数が減少し，製品販売に負の影響を与えている。新冠肺炎の大流行あるいは未来の大流行の深刻な影響を受けた医師は、現在私たちの製品の処方を処方しており、最終的に彼らの独立した診療所を閉鎖し、より大きな医療組織に加入することを決定する可能性がある

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彼らのやり方は私たちの製品規定に適合していない。さらに、新冠肺炎を含む大流行またはそのいかなる息が再発しても、私たちのマーケティング計画、広報官事務所、市場参入計画のような商業関連活動に影響を与える可能性があり、これらの活動は実際に行われる必要があるかもしれないし、延期またはキャンセルされる可能性があり、これらはすべて新冠肺炎の大流行によって発生したものである。新型肺炎が流行している間にEは，我々の地方職員がヘルスケア提供者と混合仮想と対面のインタラクションを継続できるように資源を配備しなければならず，将来的に大流行が発生した場合に必要となる可能性がある

臨床開発において、新冠肺炎疫病に対応するために、著者らは可能な限り遠隔患者のモニタリングを行い、そして著者らの調査人員と協力して、安全な方法でこれらの患者を適切に看護することを含む遠隔と仮想方法を実施する。新冠肺炎の大流行の影響により、著者らは多くの臨床試験研究者が新規患者の登録を一時停止、延期或いは延期し、そして現有の登録患者への現場訪問を制限した。もし未来に全世界の大流行、あるいは新冠肺炎の大流行が息を吹き返したら、私たちは各国の基礎の上で決定を下して、患者と臨床試験地点のリスクを最小限に下げる必要があるかもしれない。サイトが患者の安全やデータの完全性を確保する能力を確保することを考慮すると，われわれの臨床試験研究者に登録·スクリーニングの回復に関する最適な行動案が報告されている可能性もある。新冠肺炎の大流行の不良影響のため、著者らのいくつかの臨床試験の入選速度は予想より遅く、未来に著者らは全世界の大流行が著者らの臨床試験に不利な影響を与える情況に遭遇する可能性があり、疫病のタイミング、或いは著者らは研究方案に従って試験に参加した患者を引き続き治療し、新しい患者を募集と評価し、研究薬物の供給と完全なデータ点を獲得する能力を含む

流行病は私たちの商業製品のサプライチェーンを深刻に混乱させるかもしれない。私たちは第三者に依存して、私たちの臨床試験のために私たちの商業製品、原材料と製品の供給を製造し、輸送し、品質テストを行い、他の商品とサービスを提供して、私たちの商業活動、私たちの臨床試験と私たちの正常な業務過程における運営を管理することを助ける。我々は、サプライチェーンおよび流通チャネルの様々な要素(私たちの顧客、契約製造業者、および物流および輸送プロバイダを含む)と積極的に接触して、私たちの製品に対する需要を満たし、いつでも私たちのサプライチェーンの挑戦を理解していますが、サプライチェーンと運営の中断、製品製造と供給に関する遅延に直面する可能性があります。このような供給中断は私たちの製品販売と収入に悪影響を与え、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長見通しは不利な影響を受ける可能性があります。

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大流行は影響を及ぼす可能性がある私たちは世界製品の商業化における協力と許可パートナー、そして様々な臨床段階計画を推進する能力を持っている。Sの影響は予測できません我々のパートナーは，我々の製品の市場での商業化を進める能力と，我々のパートナーが行っている様々な臨床試験の登録と完了時間の中断を進めている。

全世界の衛生監督機関は疫病のために長期的に業務を中断する可能性がある。例えば、新冠肺炎の疫病に対応するため、FDAはある薬品製造施設と臨床研究場所の検査と評価を延期し、衛生監督機関がいつ疫病による一時停止或いは検査の回復を決定するかどうかを予測できない。このような中断による臨床試験の優先度の低下或いは監督管理の審査遅延は、著者らの臨床試験の完成に実質的な影響を与える可能性がある

そのほか、新冠肺炎の疫病情況が見られるように、疫病は全世界の金融市場の深刻な混乱を招く可能性がある。私たちはアクセスできないことを体験するかもしれません追加資本金または流動性への影響は、将来的に特定の会社の開発取引を行う能力や、他の重要な日和見主義投資を行う能力に悪影響を及ぼす可能性があるあるいは…私たちはMidCap Financial Trust(MidCap)との間の信用とセキュリティプロトコル(Credit Agreement)の要求を満たすことができないかもしれない。楽しみにしていますが大流行したマイナスの影響我々の今後の業務、財務状況、運営結果、成長見通し、承認された製品の販売や収入能力への影響の程度、パートナーとの新たな協力を確保し、既存の協力努力を支援する能力、臨床開発と規制努力、企業発展目標、私たちの普通株の価値と市場を引き続き確保し、未来の状況にかかっている高度不確実な和予測できない現在、著者らは疫病の最終持続時間と重症度、旅行制限、隔離、社会距離と企業閉鎖の要求、及び全世界が取ったコントロールと疾病治療行動の有効性などの問題に自信を持っているある程度は

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流行病が私たちの業務や業務結果に悪影響を及ぼすほか、本“リスク要因”の節の他の部分で述べた多くの他のリスクおよび不確実性を増加させる可能性がある

もし私たちが医療補助薬品リベート計画やアメリカの他の政府定価計画の下での報告と支払い義務を履行できない場合、私たちは他の法律で規定された追加のリベートや割引要求、罰金、制裁、リスクの開放の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちはCMSが管理するMedicaid薬品リベート計画、衛生資源とサービス管理局が管理する340 B薬品定価計画、そしてアメリカ連邦と州政府の他の薬品定価計画に参加して、私たちは将来また他の政府定価計画に参加する可能性がある。これらの計画は、一般に、これらの計画の受益者/受信者に配布された薬品に関連するリベートまたは他の割引を政府支払者に支払うことを要求する。場合によっては、例えば医療補助薬品返却計画は、私たちが毎月および四半期ごとにその計画を管理する政府機関に報告する定価指標に基づいている。定価要求と返却点/割引計算は複雑で、製品と計画によって異なり、通常政府あるいは監督機関と裁判所の解釈を受ける。これらのプログラムの要求は、例えば、それらのそれぞれの条項および範囲を含み、常に変化する。現在と未来の変化に対応することは私たちのコストを増加させるかもしれないが、コンプライアンスの複雑さは非常に時間がかかるだろう。税金還付請求書は借金の形で提供され、払い戻し通知に関連する販売からこれらの通知を受けるまでの間には通常数ヶ月に及ぶ時間間隔があり、各州で実施されている医療補助計画に関連する返金を正確に推定し、蓄積する能力をさらに低下させる。したがって、私たちの割引とバックル支払い義務が異なる時期に異なる要素をもたらす可能性があるすべての要素を確定できる保証はありません。私たちの実際の結果は私たちが推定した割引とリベート手当と大きく異なるかもしれません。予想と仮定の変化は、私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

また、国土安全保障省、監察長事務室および他の政府法執行と行政機関は製品の価格設定要求への関心を強めており、メーカーがメーカーの平均価格と医療補助薬品リベート計画の報告要求に符合する最適価格を計算するための方法を含むが、これらに限定されない。私たちは私たちが提出した定価データに関するミスと政府支払者に対する任意の多収費用に責任を負います。必要な開示および/または複数の支払いを識別することができなかったことは、連邦虚偽請求法案および他の法律法規に基づいて私たちに告発される可能性がある。米国政府への返金や政府の調査や法執行行動への対応は高価で時間がかかり、私たちの業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、CMSが私たちのリベート契約を終了した場合、Medicaid項の下で、私たちが保証した外来薬は連邦支払いを受けることができない、またはMedicare B部門の下で、精算可能ないかなる製品も連邦支払いを受けることができないだろう。

最後に、私たちは340 B薬品定価計画に関連した発展の影響を受けるかもしれない。最近、複数のメーカーは340 B合格実体に関連する契約薬局の割引とリベートへの移転と不当な要求を減らすための政策を実施した。国土安全保障省はそのうちのいくつかのメーカーに書簡を送り、これらの政策が340 B法案に違反していると主張し、メーカーに可能な法執行行動を要求した。メーカーはすでに連邦裁判所でこれらの手紙に疑問を提起しており、米国第三巡回控訴裁判所はすでにいくつかのメーカーに有利な判決を下している；他の挑戦はまだ審理中である。また，アーカンソー州とルイジアナ州は最近，メーカーにある契約薬局に340 B種類の薬剤を搬送し，規定を遵守しないメーカーに罰を加えるように法律を公布した。この二つの法律は連邦裁判所で挑戦された。他の州も似たような法律を考慮している。この未解決の訴訟，最近提案された立法，あるいは将来340 B計画に関連する行政行動が我々の業務にどのように影響するかは不明である。

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規制部門の承認を得ているか、または承認される可能性のある候補製品についても、医師、患者、第三者支払者、および医学界の他の人が商業成功に必要な市場受容度を達成できない可能性があり、この場合、顕著な収入や利益を生じない可能性がある。

規制部門の承認を得たか、または承認される可能性のある私たちの候補製品については、医師、病院管理者、患者、第三者支払人、および医学界の他の人の十分な市場受容度を得ることができない可能性がある。もし私たちの候補製品が商業販売のために承認されたら、市場受容度は以下の要素を含む多くの要素に依存するだろう

教育医、患者、第三者支払人、医学界の他の人は私たちの候補製品のメリットを理解するために大量の資源を必要とするかもしれないし、成功しないかもしれない。もし私たちのすべての候補製品が承認されたが、十分な受容度に達していなければ、著しい製品収入が生じないかもしれないし、持続的に利益を上げることができないかもしれない。

私たちは未来に追加的な資金が必要で、私たちの運営と研究に十分な資金を提供するだろう。

これまで、私たちは私たちの研究と開発活動を続ける時に大量の資本を消費して、臨床前研究と臨床試験、そして私たちの製品の商業化を含む。私たちは将来的に他のパートナーやライセンシーを探して、私たちの製品をさらに開発して商業化し、商業的に合理的な条項や根本的には得られないかもしれない他の臨床プロジェクトを探すかもしれない。私たちの既存の資本資源は、少なくとも今後12ヶ月以内に私たちの製品を商業化し続けることを含む、私たちの現在と予想される資金需要を支持するのに十分であると信じている。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは現在予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を利用することができる。商業発売、候補製品の開発、その他の研究·開発活動に関連する多くのリスクと不確実性のため、私たちの将来の製品収入、私たちの現在と未来のパートナーの収入、私たちの現在と予想される臨床試験および他の研究·開発活動に関連する増加した資本支出および運営支出の金額を正確に見積もることができない

私たちは引き続き追加の資本を必要とし、未来に必要な資本の額は、私たちの製品の商業化の成功に大きく依存し、私たちの製品に対する可能性のある任意の追加の臨床試験を含む、私たちの内部開発の計画の遅い臨床試験での成功は、私たちの製品に対する任意の追加の臨床試験を含む。私たちは公共や個人的な機会を通じて追加資金を得ようとしていますが

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株式発行や債務融資については、必要に応じて追加融資を受けるかどうか、あるいはあれば合理的な条件で融資を受けることになる。我々は、新しいパートナーを確保し、既存のパートナーとの努力を支援し続ける能力を含む、より多くの資本を調達する能力は、世界の経済状況の潜在的な悪化の悪影響を受ける可能性があり、最近の米国と世界の信用と金融市場の新冠肺炎の流行およびロシア-ウクライナ戦争とハマス-イスラエル戦争による世界的な緊張情勢の中断と変動を受ける可能性がある。十分な製品、特許使用料またはマイルストーン収入(これは決して起こらない可能性がある)を生成することができない限り、公開および/または私募株式証券、債務融資または協力および許可手配、ならびに株式オプションを行使する収益と、私たちの現金残高および短期投資に投資することで稼いだ利息収入によって、将来の現金需要に資金を提供することが予想される。もし私たちが将来株式証券を発行することで追加資本を調達すれば、私たちの株主は深刻な希釈を経験するかもしれない。しかも、私たちは未返済株式オプションの相当数を持っている。発行済み株式オプションを行使したり、他の株を発行したりする可能性がある場合には、我々の株主はさらに希釈される可能性がある。また、市場状況や戦略的考慮のため、現在または将来の運営計画のために十分な資金があると考えても、追加資本を調達することを選択する可能性がある。私たちとMidCapとの信用手配には、私たちの業務を制限する可能性のある契約が含まれていますが、私たちが将来獲得できる他の債務融資は、私たちの業務を制限する運営契約に関連しているかもしれません。私たちが任意の新しい協力と許可手配を通じて追加資金を調達する範囲では、私たちは私たちに支払われたいくつかのお金の返還を要求され、私たちの技術や製品候補にいくつかの権利を放棄したり、私たちに不利な条項に許可を与えたりすることが要求されるかもしれない

MidCapとの信用協定によると、定期融資形態の債務があり、これは私たちの財務状況や業務変化に対応する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。しかも、私たちが信用協定のいくつかの条件を満たすことができなければ、私たちは融資の残りの部分を抽出することができないだろう。

我々は2019年9月27日にMidCapとクレジット協定を締結し，2021年3月29日，2022年2月11日，2022年7月27日に改訂を行った。信用協定は60.0ドルと規定されている百万の定期ローン信用手配。2023年12月31日現在、ローンの未返済元金残高は6，000万ドルであり、定期ローン信用手配では利用可能な資金が残っていない。信用協定によると、定期ローンに違約事件が発生し、元金、保険料(あれば)及び利息(あれば)が定期ローン満期日までに満期になった場合、私等は満期金を返済しなければならない。信用協定にはまた他のいくつかの肯定的で制限的な契約が含まれている。“財務諸表付記”の“付記10-債務”を参照本年度報告書に掲載されている“財務諸表及び補足資料”第II部第8項信用協定の他の詳細については、参照されたい。信用協定のこれらの条項や他の条項は、コンプライアンスを確保し、私たちの業務を発展させたり、私たちの業務に有利だと思う取引を達成する能力を制限したりするために密接に監視されなければならない。私たちの業務は将来的に運営から十分なキャッシュフローを生み出して債務返済と私たちの成長戦略を支援することはできないかもしれません。もし私たちがそのようなキャッシュフローを生成できない場合、私たちは、私たちの債務を再編するか、または煩雑または高度に希釈される可能性のある条項で追加の株式を得るような1つまたは複数の代替案を採用することを要求されるかもしれない。私たちが債務を再融資する能力は資本市場と私たちの現在の財務状況に依存するだろう。私たちはこれらの活動のいずれにも従事できないかもしれないし、理想的な条件でこれらの活動に従事することができないかもしれません。これは私たちの現在の債務不履行をもたらす可能性があります。また、私たちは必要な時に追加的な融資があることを確実にすることができないし、もしあれば、私たちが満足した条件で提供する。しかも、私たちが追加的な融資を得ることができても、私たちはこのような収益で債務の一部を返済することを要求されるかもしれない。

私たちの負債は他の悪影響を及ぼすかもしれません例えば

MidCapとの信用協定は、MidCapおよび/またはそれである強制的な前払い条項を含む

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代理人は違約が発生した場合に未返済の元金と追加の利息と費用の支払いを要求する権利がある。私たちは十分な現金を持っていないかもしれないし、定期ローンの返済を要求されたときに融資を受け、満期前に追加の利息と費用を支払うことができるかもしれない。

私たちは二つの流通施設に依存して、私たちの製品と私たちの任意の候補製品の潜在的な販売を販売し続けることができます

我々の製品販売の配送業務は現在，第三者物流プロバイダが持つ2つの配送センターに集中している.また，将来的に任意の候補製品を発売すれば，我々の流通業務は第三者物流プロバイダが持つこのような配送センターに集中する可能性もある.在庫レベル管理におけるどんなミスも予見できない在庫不足は私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。さらに、自然災害や悪天候、または火災、事故、停電、システム故障、または他の予見不可能な原因などによる施設運営のいかなる重大な中断も、代替施設を得ることができるまで、私たちの在庫価格を下げたり、破損したりする可能性があり、代替施設を得ることができるまで、私たちの製品流通や販売に悪影響を及ぼす可能性があるまた、気候変動は、極端な気象条件や自然災害の頻度や深刻さを増加させる可能性があり、これは私たちの業務運営に影響を与える可能性があります。世界的な大流行の潜在的な将来的な影響(グローバル運航や製品輸送中断を含む)や他の理由でも、他の問題や災害が発生した場合、私たちは、重要なシステムや運営がタイムリーに回復または完全に回復することを保証することができず、私たちの業務に悪影響を与えるであろう。しかも、成長は私たちが予測できない方法で私たちに悪影響を及ぼすかもしれない既存の施設をさらに拡大することを要求するかもしれない。

私たちの候補製品の潜在的な販売量を予測することは困難になります。もし私たちの予測が正確でなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性があり、私たちの株価は不利な影響を受ける可能性があります。

私たちの業務計画は、多くの不確実性の下で承認されれば、任意の候補製品の製品需要と収入を予測したり、仮定したりすることを要求している。私たちの協力者や他の第三者に依存してある地域で商業活動を行い、正確でタイムリーな情報を提供してくれれば、これらの不確実性が増加する可能性がある。様々な理由から、実際の結果は、以下の理由および他のリスク要因において決定されたリスクを含む予想される結果と大きく異なる可能性がある

私たちは、どの製品の販売収入もある程度見積もり、判断、会計政策に基づいていくと予想しています。このような推定または会計政策における規制機関または他の人との不正確な推定または他の分岐は、私たちの指導、予測、または以前の報告の結果を変化させる可能性がある。私たちは販売割引、返品、手当の準備を見積もります。我々の見積もりは，専門薬局や流通業者から得られた利用可能な顧客と支払人データ，および第三者市場研究データに基づいている。はい

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ある程度、私たちの推定は私たちの流通ルートと支払者の組み合わせにかかっている。もし未来の実際の結果が私たちの推定と違うなら、私たちはこれらの推定を調整します。これは私たちの純製品収入とこれらの違いが知られている間の収益に影響を与えます予想と実際の製品の売上高および四半期やその他の結果は短期的に大きく変動する可能性があり、この変動は私たちの普通株の価格、需要と収入を予測する能力に対する見方、そして私たちが私たちの運営を維持して援助する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちはフォスタチニブと私たちが礼来会社、Kissei、Grifols、MedisonとKnightに許可した候補製品に関するすべての情報を得ることもありません。

商業化計画、医療情報戦略、臨床試験設計と実行、臨床試験の安全性報告、安全報告、規制事務、プロセス開発、製造と礼来、キサイ、Grifols、MedisonおよびKnightが知られている他の分野の潜在的な重大な情報を含む、フォスタチニブおよび他の候補製品に関するすべての情報を得ることもできない。また、礼来社、キサイ社、グリフォールズ社、メディソン社、ナイト社との合意によると、守秘義務があります。したがって，フォスタチニブや他の候補製品の状況を株主に理解させる能力は，礼来社，Kissei，Grifols，Medisonおよび/またはKnightによって，このような情報を公衆に開示する程度に制限されることを理解させ，許可する.礼来、Kissei、Grifols、Medisonおよび/またはKnightが、フォスターチニブに関連する商業化努力、または許可された他の候補製品の臨床開発または規制承認経路の状態を随時知ることができなかった場合、私たちが完全に理解していれば行われない運営および/または投資決定を行うことができ、これは私たちの業務および運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの未来の資金需要は多くの不確実な要素に依存するだろう。

私たちの将来の資金需要は多くの要素に依存し、その多くの要素は私たちがコントロールできないが、これらに限定されない

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資金不足は、私たちの商業努力および/または研究開発計画の一部または全部を延期、削減または廃止し、人員および運営費用を減少させ、既存のライセンス下の権利を失うか、または開発の初期段階で、または候補製品のより大きなまたは全部の権利をあまり有利ではない条項で放棄するか、または持続的な経営企業としての私たちの運営能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの経営赤字の歴史と将来の収益性の不確実性のため、私たちの会社としての成功は不確実である。

2023年12月31日までの1年間に、運営と非運営費用が増加したため、2050万ドルの運営損失が確認されましたが、一部は私たちの製品純販売と協力収入によって相殺されました。1996年6月の設立以来，2010年度を除いて毎年の運営が赤字となっているのは，新製品候補製品を識別·検証し，我々の開発に要する巨額の研究開発支出と，我々の製品の持続的なビジネス努力のコストによるところが大きい。私たちは、少なくとも今後12ヶ月以内に、私たちの運営は赤字を続け、予測可能な未来に年間運営収入が生じる保証はないと予想している。現在、私たちの協力協定によると、私たちの潜在的な収入源は、私たちの製品の販売、前払い、研究開発、または支払いと特許権使用料支払いであり、もし私たちの協力者が特定の活動を達成できない場合、またはこれらのまたは支払いに依存する純売上を生成することができなければ、これらの収入は決して達成されないかもしれない。もし私たちの未来の候補薬が失敗したり、規制部門の承認を得なかったり、あるいは私たちの薬が持続可能な市場で受け入れられなければ、私たちは利益を上げることができないかもしれない。2023年12月31日までの累計赤字は約14億ドル。私たちの将来の損失や利益(あれば)の程度は非常に不確実だ。

もし私たちの会社が協力したり、許可協定が成功しなかったり、あるいは新しい会社の協力や許可協定を形成できなかった場合、私たちの研究開発は延期される可能性があります。

私たちの戦略は、現在と未来の第三者との多様な協力計画と許可協定の形成と持続可能性に依存している。私たちはこれらの手配に頼って財政資源を獲得するだけでなく、私たちの現在と未来に必要な臨床試験、製造、販売、マーケティングに関する専門知識と、技術権利の許可証を獲得することにも依存している。これまで、私たちは企業パートナーといくつかのこのような合意を達成してきたが、私たちは、これらの協力や第三者との追加的な協力(あれば)が十分な資源に投入されるかどうか、または第三者の任意の開発または商業化努力が成功するかどうかを知らない。また，わが社のパートナーは臨床試験を延期し，臨床試験計画に十分な資金を提供し，臨床試験を停止したり，候補薬物を放棄したり，開発計画を放棄したりする可能性がある。もしパートナーが何らかの理由(会社再編を含む)で私たちから得られる化合物や製品を開発または商業化できなかった場合、この失敗は、将来の支払いを受けないかもしれないので、その化合物や製品に関連するいかなる印税も受けないかもしれないので、私たちが行っている研究開発作業を延期する可能性があります。私たちは将来、私たちの製品や他の臨床プロジェクトの臨床開発と商業化のために別のパートナーや許可者を探すかもしれません。私たちは商業的に合理的な条項やこれらのプロジェクトを得ることができないかもしれません。もし私たちが新しい協力を形成したり、新しい許可合意を達成できなければ、私たちの研究開発は延期されるかもしれない。また、私たちのいくつかの協力薬物発見と開発計画の継続は、わが社の協力の定期的な更新にかかっているかもしれません。

*私たちのすべての協力は、いつでも相手によって終了される可能性があり、(あれば)これらの協力を許容可能な条項で更新することができない場合がありますか、または(あれば)追加の会社の協力を許容可能な条項で交渉することができません。これらの連携が終了または更新されない場合、これらの連携の任意の収入損失または私たちの協力パートナーのリソースおよび専門知識の損失は、私たちのビジネスに悪影響を及ぼす可能性がある。

また、特定の化合物の独占権についてパートナーと衝突する可能性がある。私たちの既存の協力協定は、一般に、いくつかの化合物または派生化合物から開発された薬剤について、マイルストーン支払い、特許権使用料権利および/または収入共有を保持することを規定しているが、任意のこのような支払いまたは特許権使用料権利は、より低いレートで行われる可能性があり、このような薬剤に支払い条項または派生支払い条項を適用することによって紛争が生じる可能性があり、このような紛争で勝訴できない可能性がある。例えば、2018年9月、BerGenBioは私たちに条項解釈に関する明確な救済を求める仲裁通知を送ってくれた

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我々の2011年6月の許可協定によると、特にBerGenBioの許可または販売手続き中の製品および/またはBerGenBioを第三者に売却する場合、それらは当事者の権利と義務に関連している。仲裁チームはBerGenBioが要求した6つの声明のうち4つを却下し、その後、BerGenBioが要求した残りの声明のうちの1つに同意した。2019年2月27日、仲裁チームは残りの問題についてBerGenBioが求める声明を承認し、BerGenBioの株主が株式を売却し、BerGenBioに経済的利益がない場合、裁定を発表した。私たちはこのような販売から一部の収益を得る権利がありません。*この場合、収入シェアの準備はトリガされておらず、マイルストーンと特許使用料の支払い準備は依然として有効です。*この決定が私たちの運営、キャッシュフロー、財務状況に悪影響を及ぼすとは信じていませんが、このような影響について保証することはできません。また，我々の協力者の管理チームは買収を含めて様々な理由で変化する可能性がある.私たちの協力者の異なる管理チームや買収会社には異なる優先順位がある可能性があり、これは私たちとの協力に不利な結果になる可能性があります。

我々も様々なライセンス契約の締約国であり，これらのプロトコルは研究開発過程で特定の技術を使用する権利を与えている。私たちは内部ライセンス技術に基づいたプロトコルを持っていて、私たちの許可者が場合によっては合意を終了することを可能にします。もし私たちがこれらと未来の技術を商業的に合理的な条項で許可し続けることができなければ、私たちの製品開発と研究は延期されたり、他の悪影響を受けたりする可能性がある。

もし私たちの協力者やコンサルタントが私たちと衝突すれば、彼らのいずれも自分の利益のために行動する可能性があり、これは私たちの株主の利益を損なうかもしれない。

もし私たちが私たちの会社の協力者や科学コンサルタントと衝突すれば、もう一方は私たちの株主の利益ではなく、自分の利益で行動するかもしれない。私たちのいくつかの企業パートナーは、病気の分野ごとに複数の製品開発を行っています。これらの分野は、私たちと協力するテーマであるか、買収されたり、競争計画を持っている会社と合併されたりする可能性があります。私たちのいくつかの協力では、私たちは独立していない、または任意の第三者と私たちの協力の下で行われる研究と競争する研究を行うことに同意します。しかしながら、我々の協力者は、これらの協力テーマである製品または潜在的な製品と競争力を有する関連分野の製品を単独でまたは他の人と一緒に開発することができる。競合製品は、私たちの協力者によって開発されたものであっても、私たちの協力者が使用する権利があるものであっても、彼らに私たちの候補製品に対する支持を撤回させる可能性があります。

私たちの任意の企業パートナーが私たちとの合意を違反または終了した場合、または他の方法で成功およびタイムリーに協力活動を行うことができなかった場合、影響を受けた候補製品または研究計画の臨床前または臨床開発または商業化は延期または終了される可能性がある。私たちは通常、会社の協力者が私たちの計画や潜在的な製品に投入する資源の数量と時間をコントロールしません。現在または将来のパートナーがあれば，単独であるいは我々の競争相手を含む他のパートナーと協力し，代替技術を求めたり代替製品を開発したりすることが，我々と連携して対象となる疾患の治療法を開発する手段となるかどうかは分からない。

私たちの成功は私たちと第三者が持っている知的財産権にかかっているが、私たちのこのような権利に対する関心は複雑で不確実だ。

私たちの成功は、私たち自身、私たちのライセンシー、および私たちのライセンス者がそれぞれの技術、およびこれらの技術を適用することによって生成された化合物および他の製品のために特許を獲得し、擁護する能力に大きく依存するだろう。例えば、2031年9月(2023年12月21日に付与された特許期間延長を含む)と予想される米国特許では、フォスタチニブは物質組成物としてカバーされている特許期限延長規則を考慮したところ，Lutasidenibは物質成分として米国で発行された特許に含まれており，満期日は2036年12月と予想されている

将来的に、私たちの特許地位は非常に不確実で、複雑な法律と事実の問題に関連する可能性があるそして防御のコストはこれも重要かもしれません例えば、私たちはアメリカ特許商標局の許可後訴訟に参加することができる。贈与後の訴訟は複雑で高価な法的手続きであり、私たちがこのような訴訟で勝訴する保証はない。ライセンス後の訴訟は、特許権および/または私たちの運営の自由を失い、および/または巨額の印税を支払うことを要求する可能性があります。また、第三者は、私たちが発行した特許の有効性、実行可能性、または範囲を疑問視する可能性があり、このような特許の範囲を縮小させる可能性があります

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米国特許商標局または非米国特許庁の干渉、反対または無効プログラムによって無効または強制実行が宣言された。私たちの特許の成功に対するいかなる反対も、私たちの製品または他の候補製品が商業化に成功するために必要な独占的権利を奪う可能性がある。配合、製造方法、および使用方法のような補完的特許に異議を唱えてもよく、これらの特許は、組み合わせ全体の特許寿命を物質組成をカバーする特許寿命の外に延長することを目的としている。このような補完特許の成功に反対することは，ポートフォリオ全体の寿命を関連成分物質特許以外の能力に延長することに影響を与える可能性がある。

不利な結果は、第三者が許可なしに当社の知的財産権を使用することを可能にすることができ、および/または第三者が後発薬および他の競合製品を導入することを可能にすることができ、いずれも私たちの業務に負の影響を与える。例えば、2022年6月には、TAVALISSEの模造バージョンのANDA出願がFDAに提出されたことを通知する通知状をAnnoraから受け取り、Orange Bookに記載されているTAVALISSEに関連するいくつかの特許がAnnoraによって提案された製品によって侵害されないこと、無効、および/または実行不可能であると断言する。2022年7月、我々はAnnoraおよびその子会社がこれらの米国特許を侵害したことを告発するために、米国ニュージャージー州地域裁判所に訴訟を起こした。2022年9月、Annoraとその子会社はこれらの特許の不侵害と無効の宣言的判決に対して答弁と反訴を行った。私たちは2022年10月12日にアーノラ反訴に対する答えを提出したAnnoraは2022年12月31日に無効と非侵害論争を出した。 私たちは2023年3月にAnnoraの無効と非侵害に対する答えを提出した。訴訟はまだ続いており、現在はまだ裁判日が確定されていない私たちはTAVALISSEに関連した私たちの知的財産権を強力に実行して擁護するつもりだ。Annoraまたは任意の他の第三者がFDAの承認を得たフォスタテニホルム製薬のANDAまたはフォスタチニブに関する505(B)(2)NDAであり、フォスタテニブをカバーする特許が無効と認定された場合(または競争相手のフォスタテニブの模倣薬が私たちの特許を侵害していないことが発見された場合)、彼らは私たちの特許が満了する前にフォスタテニブの模倣薬または他の同様の505(B)(2)製品を発売することができ、それによって生じる競争は私たちの業務、財務状況、および運営結果に負の影響を与えることになる。また、“メーカーが私たちの製品の模造バージョンや私たちと競合する製品の承認を得た場合、私たちの業務は損なわれる可能性がある”と題するリスク要因を参照してください。未来には他にもあるかもしれません重大な不確実性と確定できない損害賠償又はその他の救済措置のクレーム、及び抗弁費用これも重要かもしれません

これまでバイオテクノロジー特許で許可されている法的権利要件の広さに関する一貫した政策が出現していないため、追加的な不確実性が生じる可能性がある。したがって、私たちは私たちまたは他の会社の特許で許可された権利要件の広さを予測することができない

未来の私たちの所有権の保護度が不確定なので、私たちは保証できません

私たちは商業秘密に依存して、私たちが特許保護に適していないか、または得られないと思う技術を保護するが、商業秘密は保護が難しい。私たちは従業員、協力者、コンサルタントに秘密協定を締結することを要求していますが、私たちは私たちのビジネス秘密や他のノウハウを十分に保護できないかもしれません

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他人がそのような情報を不正に使用または開示または合法的に開発する場合。

私たちは私たちの業務に重要な許可内合意のいくつかの締約国であり、私たちは通常許可内技術の起訴を制御しません。したがって，我々の内部で開発された技術のようにこの知的財産権を同程度に制御することはできない.また、私たちの学術機関のいくつかの許可者、研究協力者、科学コンサルタントは、私たちが発表する権利のあるデータと情報を発表する権利があります。もし私たちが私たちの技術と私たちの協力に関連する他の機密情報を秘密にすることができなければ、私たちが特許保護を受けたり、私たちの固有の情報を保護する能力が損なわれる可能性がある。また，我々が許可を得たいくつかの技術は，米国政府資源を用いて開発された特許発明に依存している.

米国政府はこのような特許に法律で規定されているいくつかの権利を保持し、これらの権利を行使することを選択することができる。もし私たちが指定された義務を履行できなかったら、私たちのいくつかのライセンスは終了されるかもしれない。もし私たちがこのような義務を履行できず、私たちのいかなる許可者も彼らの停止権を行使したら、私たちはこのような合意の下の権利を失うかもしれない。もし私たちがどんな権利も失ったら、私たちが業務を運営する方法に悪影響を及ぼすかもしれない。さらに、私たちのいくつかの許可は従属許可であるため、ライセンシーの行動はこのような許可の下で私たちの権利に影響を及ぼすかもしれない。

もし他人の専有権を侵害あるいは流用する紛争が発生すれば、このような紛争は代価が高く、そして私たちの研究開発活動、パートナー関係と商業化活動の遅延を招く可能性がある。

私たちの成功は、他人の所有権を侵害したり流用したりすることなく業務を展開する能力にある程度依存するだろう。発行された多くの特許および第三者が提出した特許出願は、我々の許可者または我々の許可者と同様または同じ製品またはプロセスに関連しており、他の特許または特許出願は将来的に提出される可能性がある。第三者が持っている著作権や商標もあるかもしれない。私たちや私たちの許可者たちの活動が他人の知的財産権を侵害しないという保証はない。業界内で特許や他の知的財産権に関する重大な訴訟がある可能性があると考えており、私たちの協力者や私たちがこのような訴訟で勝訴するかどうかはわかりません。私たちの協力者または私たちが損害賠償を要求するか、または影響を受けた製品に関連する商業活動を禁止しようとするいかなる法的行動も、私たちの方法または過程は可能である

私たちの有効税率は変動するかもしれません。私たちが税務管区で発生した債務は計算金額を超えるかもしれません。

私たちはアメリカの多くの州と地域で税金を払わなければならない。したがって、私たちの有効税率は私たちが経営している地域別の適用税率を組み合わせたものです。私たちの財務諸表を作成する際には、このような場所ごとに税金を支払う必要があると予想されます。しかし、多くの要素のため、私たちの有効税率は過去と異なる可能性があり、新たに公布された連邦所得税法の通過、州と州の間の収益力の組み合わせの変化、私たちの税務申告の審査と監査結果、私たちは税務当局と受け入れ可能な合意を達成または維持できない、所得税会計の変化、および税法の変化を含むかもしれない。これらの要因のいずれも、私たちの実際の税率が前の時期または現在の予想と大きく異なり、納税義務が私たちの財務諸表の課税金額を超えることをもたらす可能性があります。

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純営業損失(NOL)や何らかの他の税収属性を使用する能力は不確定であり、限られている可能性がある。

私たちは潜在的な将来の課税収入と関連する所得税を相殺するために連邦と州NOLを使用する能力は、私たちがNOLの満期日前に生成された未来の課税収入に依存しており、私たちがいつ、あるいは私たちのすべてのNOLを使用するのに十分な課税収入が生じるかどうかを予測することはできない。2018年前に生成された連邦NOLは、減税および雇用法案(税法)が成立する前に存在したように、それまで使用されていなかった場合、それらは通常生成後20年で失効することを意味する。多くの州に似たような法律がある。したがって、私たちの連邦と州NOLは期限が切れた時に使用されない可能性があり、未来の所得税債務を相殺するためにも使用できない。コロナウイルス援助、救済、経済安全法(CARE法案)により改正された税法によると、2017年12月31日以降から2021年1月1日までの納税年度に発生する連邦NOLは、このような損失前の5つの納税年度のそれぞれに遡ることができるが、2020年12月31日以降に開始される納税年度に発生するNOLは遡ることはできない。また，2017年12月31日以降に終了した納税年度に発生した連邦NOLは無期限繰り越しが可能であるが，2021年1月1日以降の納税年度では，このような連邦NOLの控除額は今年度の課税所得額の80%に制限される可能性がある。A.B.85によると，我々のカリフォルニアNOL繰り越しは2020，2021，2022納税年度に一時停止されているが，これらの繰り越しを用いて期限が延長されている。また，税法は改正された“国税法”(Code)第174節に基づいて検討·実験(R&E)支出を資本化することを納税者に求め，2021年12月31日以降の納税年度から発効し，2022年から我々のNOLを減少させる。米国研究によるR&E支出は5年以内に償却しなければならないが、米国以外で行われた研究によるR&E支出は15年以内に償却しなければならない

また、潜在的な将来の課税所得額および関連所得税をNOLを使用して相殺するには、“規則”第382条および383条の“所有権変更”条項および同様の国が規定する年間制限を受けなければならず、これにより、NOLの将来の使用前に期限切れになる可能性がある。一般に、この規則によれば、1つの会社が“所有権変更”を経験し、その持分の3年間の変動が50%(価値で計算)を超えると定義されていれば、その会社は変動前純額および他の変動前税項属性(例えば研究開発信用繰越)を使用して変動後に課税収入または税項を相殺する能力が制限される可能性がある。私たちの株式発行と株式所有権の他の変化の中のいくつかは私たちの統制下ではなく、将来的に所有権の変化を招く可能性があります。私たちは研究を終え、所有権変更の制限が適用されないことを合理的に保証したが、税務当局が同じ結論を出すとは確信できない。審査または監査後、所有権変更制限が適用される場合、私たち国内のNOLと税収控除の使用は将来的に制限される可能性があり、一部の繰越は将来の所得税負担を減らすために使用できる前に満期になる可能性があります。また、私たちがNOLを利用する能力は、私たちが利益を達成し、アメリカ連邦課税収入を生成することにかかっている。

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私たちは協力と許可プロトコルに依存することが予想されるので、私たちは私たちの戦略的目標を達成できないかもしれない

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私たちが短期的に収入を生成する能力は、いくつかの前金を確認する時間、私たちの既存の協調プロトコルのいくつかの支払いトリガイベントの実現状況、および第三者と他の協調プロトコルを締結する能力に依存します。我々が新たな協力を行う能力があるかどうかと，これらの協力の下で確認可能な収入(あれば)は非常に不確実である.もし私たちが1つ以上の新しい協力を達成できなければ、私たちの業務の見通しが損なわれる可能性があり、これは私たちが化合物を開発し続ける能力と私たちの株の取引価格に直ちに悪影響を及ぼす可能性がある。私たちが協力する能力は多くの要素、例えば私たちの臨床試験結果、競争要素及び私たちの1つのプロジェクトと他の会社のリスク受容能力との適合度に依存する可能性があり、規制問題、特許の組み合わせ、臨床パイプライン、利用可能なデータの段階、特に早期データ、全体の会社の目標と財務状況を含む。

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今まで、私たちの収入の一部は私たちのすべての協力協定の研究や移行段階と関連がある。これらの収入は特定の時期のものであり、これらの収入が私たちの運営結果に与える影響は少なくとも部分的に対応する研究コストによって相殺される。各協力協定の研究または移行段階を完了した後、追加収入は、いくつかの条件が満たされない限り、特許権使用料が全く支払われない可能性があるマイルストーンイベントおよび/または他のイベントの実現によってトリガされた支払い、および特許使用料からしか得られない。成功しない研究は私たちを止めるかもしれません

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この協定の下の任意または支払いを受け入れます。我々の連携スケジュールから得られた収入も，我々と我々の協力者がかかる努力のタイミングや鉛化合物識別のタイミングに大きな影響を受けている。私たちは礼来会社、Grifols、Kissei、Medison、Knight、BerGenBio、Daiichiを含む現在の協力の支払いを受けた。いくつかの合意によると、協力者が候補製品を事前に臨床テストに入れる前に、将来の支払いが得られない可能性があり、これは永遠に起こらないかもしれないし、長い後のある時に発生するかもしれない。もし私たちの期待や業界アナリストの予想に基づいて私たちの協力の下で収入を生み出すことができなければ、この失敗は私たちの業務を損ない、直ちに私たちの普通株の取引価格に悪影響を及ぼす可能性がある。

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私たちの業務は私たちに特許使用料と許可協定から意味のある収入を生成することを要求する。これまで医薬品商業販売のための特許権使用料収入の実質的な金額は確認されておらず，今後いつこのような有意義な収入が生じるかも分からない。

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証券集団訴訟またはその他の訴訟は、重大な損害賠償を招く可能性があり、経営陣の時間と注意力を移す可能性がある。

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私たちは過去に集団訴訟の影響を受けてきましたが、将来私たちは訴訟を受けるかもしれません。例えば、私たちの会社の戦略が変化すれば、起こりうる訴訟です。これらの訴訟や他の訴訟は内的不確実性の影響を受けており，訴訟に関連する実際の費用は多くの未知の要因に依存する.訴訟の結果は必然的に不確実であり、私たちはこのような訴訟を弁護するために多くの資源を使わなければならないかもしれないし、私たちは勝てないかもしれない。法律行動を監督·防止することは、私たちの経営陣にとって時間がかかり、内部資源を私たちの業務活動に十分に集中させる能力を損なうことになりました。しかも、私たちはこのような訴訟に関連した多くの法的費用と費用を招くかもしれない。私たちはこのような潜在的な訴訟に関連したどんな潜在的な責任のための準備金も確立しなかった。私たちは将来的に判決を下したり、金銭的損害クレームについて和解する可能性がある。このようないかなる行動においても、私たちの利益を損なう決定を下すことは、巨額の損害賠償金を支払うこと、または罰金を科される可能性があり、私たちのキャッシュフロー、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちの競争相手が私たちよりも効果的な技術を開発すれば、私たちのビジネス機会は減少または消滅するだろう。

生物技術と製薬業界の競争は激しく、迅速で重大な技術変革の影響を受けている。私たちが発見しようとしている多くの薬は既存の治療法と競争するだろう。さらに、いくつかの会社は私たちが目標としている同じ病気と条件のための薬を開発している。例えば，新薬品の商業化競争は非常に激しく，我々の製品は大きな競争に直面しており，我々の製品には，既存の治療法や開発されている癌治療の候補薬がある血液病と癌これは私たちの製品の代替療法かもしれません。私たちの多くの競争相手は、私たちと直接競争する大手製薬会社を含めて、私たちよりも多くの財力と、承認された製品を商業化する専門知識を持っています。また、我々の多くの競争相手は大手製薬会社であり、競争相手の薬品価格を低下させ、市場シェアを獲得しようと努力し、支払者に提供できる可能性のある価値主張を破壊するより大きな能力を持つだろう。我々は，製薬やバイオテクノロジー会社からの激しい競争や，米国や海外からの学術，研究機関，政府機関の激しい競争に直面し続けている。その中のいくつかの競争相手は私たちの研究プロジェクトと同じ病気や条件に対する薬物を開発している。我々の競争相手は，完全に統合された製薬会社を含め，広範な薬物発見努力があり，新たな小分子薬を開発している。我々はまた，薬物発見作業で用いられている技術のように，化合物スクリーニングに有用な標的を発見することを含む，組織からの激しい競争に直面している。

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競争はまた次のような側面から来るかもしれない

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私たちの競争相手または彼らのパートナーは、発見技術および技術を利用して、または私たちまたは私たちの協力者よりも早くまたはより成功的に製品を開発することができるように協力者と協力するかもしれない。私たちの多くの競争相手、特に大手製薬会社は、私たちよりも多くの財政、技術と人材、そしてより多くの研究開発者を持っている。また、学術機関、政府機関、その他の研究を行う公的および民間組織は、潜在的な競合製品や技術について特許保護を求めることができ、我々の競争相手と独占的な協力または許可関係を確立することができる。

私たちの競争能力は、私たちの科学的先進技術を創造、維持、許可する能力にある程度依存し、私たちと私たちの協力者がこの技術に基づく薬品を開発·商業化する能力に依存し、そして私たちは合格者を誘致し、維持し、特許保護を獲得し、あるいは他の方法で独自技術や技術を開発し、競争力のある定価と関連地域の精算を確保することによって、有効な市場参入を確保し、技術構想と私たちの技術に基づく製品の商業販売との間で予想される大量の期間にわたって十分な資本資源を得る能力を確保すると信じている。私たちのどんな協力者も、このような分野での私たちの失敗は、私たちの潜在的な薬物目標の商業化の成功を阻害するかもしれない。

私たちの多くの競争相手は、単独でもパートナーとも、以下の点でより豊富な経験を持っています

したがって、私たちの競争相手は、私たちの前に特許保護、識別または検証に成功するか、または新しい医薬化合物を発見することに成功するかもしれない。

私たちの競争相手は、私たちが開発しているどんな技術や薬物よりも効果的で安い技術や薬物を開発するか、あるいは私たちの技術や製品候補を時代遅れにして競争力を欠くかもしれません。さらに、私たちの競争相手はFDAや他の規制機関の候補製品の承認をより早く受けるかもしれない。私たちの前に臨床試験を完了し、必要な監督管理機関の許可を得て、薬物商業販売を開始した会社は、いくつかの特許とFDAのマーケティング排他権を含む著しい競争優位を得る可能性があり、これは私たちがいくつかの製品を販売する能力を延期または阻止することになる。私たちの研究開発努力または既存または未来のパートナーとの共同努力によって生成されたいかなる薬物も、競争相手の既存または将来の製品と成功的に競争することができず、米国または他の場所で規制部門の承認を得ることができない可能性がある。

製薬やバイオテクノロジー会社との協力手配、学術や研究機関との関係構築、より多くの技術許可証の取得において、私たちは引き続き他社からの激しい競争に直面し、直面する。これらの競争相手は、単独でも、彼らとのパートナーとも、私たちよりも効率的な技術や製品の開発に成功する可能性がある。

私たちの成功競争の能力は私たちが能力があるかどうかにある程度かかっています

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私たちの株価は変動する可能性があり、私たちの株主の普通株への投資は縮むかもしれない。

我々の普通株や他のバイオテクノロジー会社の証券の市場価格は非常に不安定であり、将来は非常に不安定である可能性がある。本節で説明した他のリスク要因を除いて、以下の要素は私たちの普通株の市場価格に大きな影響を与える可能性がある

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もし私たちがナスダックの上場基準を達成し続けることができなければ、私たちの普通株は買収される可能性があり、これは私たちの普通株の流動性に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちの普通株は現在ナスダック世界市場で発売されています。ナスダック株式市場有限責任会社(ナスダック)は、ナスダック上場を継続するために、会社が満たさなければならない条件を要求した。特筆すべきは、ナスダック規則は、普通株の最低購入価格を1株1.00ドル(以下、“購入価格要求”と略す)に維持することを要求している。もし私たちの普通株の終値が30取引日連続して1株1.00ドルを下回ったら、あるいは私たちは他の上場要求に符合しなければ、私たちはナスダック上場基準を満たしていません。私たちが入札価格要求、あるいは未来の他のどんな要求も満たし続けるという保証はない

2022年11月22日、私たちはナスダック上場資産部から短い手紙を受け取り、過去30営業日の間、私たちの普通株の入札価格は連続して入札価格要求を下回ったことを通知しました。2023年1月5日、私たちはナスダック上場資産部から通知を受けました。私たちの普通株の終値は2022年12月13日から2023年1月4日まで10営業日連続で1.00ドル以上であるため、入札価格要求を再遵守しました。

2023年11月27日、私たちは再びナスダック上場資産部の申告書を受け取り、過去30営業日の間、私たちの普通株の入札価格は連続して入札価格要求を下回ったことを通知しました。2023年12月12日、私たちはナスダック上場資産部から通知を受けました。私たちの普通株の終値は2023年11月28日から2023年12月11日まで10営業日連続で1.00ドル以上であるため、入札価格要求を再遵守しました。

私たちはコンプライアンスを回復したが、もし私たちが再びコンプライアンスを失ったら、ナスダックは未来に通知状で退市手続きを開始するかもしれない。もし私たちがこのような通知を受けたら、180日の猶予期間を得て、入札価格要求を再遵守します。コンプライアンスを再獲得するためには、私たちの普通株の株式は少なくとも10取引日連続で少なくとも1株1.00ドルの最低終値を維持する必要がある。私たちはナスダックに通知を求められ、必要に応じて株主の承認を求めて逆株式分割を実施することを含む可能性がある最低入札価格不足の問題を解決するつもりです。逆株分割は、私たちの株主の承認を得ない可能性があり、または承認された場合、逆方向株式分割後の私たちの普通株の1株当たりの市場価格は不変である可能性があり、逆方向株式分割前の普通株数の減少に比例して増加することもないかもしれない

さらに、私たちは、私たちの普通株の最低株主権益や時価レベルを維持することを含む、他の適用可能なナスダック上場要求を満たすことができないかもしれません。この場合、私たちの普通株は取得される可能性があります。もし私たちの普通株が退市すれば、私たちの普通株の流動性は不利な影響を受け、私たちの普通株の市場価格は下がるかもしれない。

イギリスのEU離脱は、私たちがイギリスで候補製品の規制承認を得る能力に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの候補製品をイギリスに輸入する税金や関税を制限または徴収し、イギリスで私たちの候補製品を開発、製造、商業化するための追加費用を要求するかもしれません。

2016年の国民投票結果が発表された後，イギリスは離脱した連合は2020年1月31日にイギリスが離脱したと呼ばれている。イギリスとEUが達成した正式な離脱手配によると、イギリスは2020年12月31日まで、すなわち過渡期まで過渡期の制約を受けており、その間EUルールは適用され続けている。イギリスとEUの将来の貿易関係を描き出した貿易·協力協定(Trade Agreement)は2020年12月に達成され、EU各加盟国とイギリスの承認を得た。

イギリスが私たちの業務と私たちの候補製品に適用される規制枠組みの大部分はEUの指令と法規から来ているため、イギリスは離脱し、イギリスまたはEUの候補製品の開発、製造、輸入、承認、商業化における私たちの規制制度に実質的な影響を与え続けるだろう。英国(イングランド、スコットランド、ウェールズからなる)は、EEAのマーケティング許可付与プログラムの管轄をもはや受けていない(北アイルランドはこのようなプログラムの管轄を受ける)。イギリス政府とEUは最近、“ウィンザー枠組み”という新しい合意を採択した

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北アイルランド議定書の代わりに。ウィンザーフレームワークによると，北アイルランドを含むイギリス市場に販売しようとしている医薬製品はMHRAの許可を得，“イギリス限定”のラベルが付いている。これは北アイルランド市場に投入された薬品がこれ以上EUの法律を遵守する必要がないということを意味する。このような新しい措置は2025年1月1日から施行される予定だ

イギリスで薬品を販売するには単独のマーケティング許可が必要だ。MHRAは、マーケティング許可申請のための新しい加速評価プログラムであり、価格設定当局およびHTA機関との相互作用を促進し、会社がより迅速にイギリス市場に参入できるようにするための革新的な許可およびアクセス経路、またはILAPを発売する。Jについて^1つは2024年1月1日、MHRAは、イギリス(イングランド、スコットランド、ウェールズ)のマーケティング許可申請に対する新しい国際認可プログラムを開始し、このプログラムによると、MHRAはこのような申請を考慮する際に、評価を簡略化した後、オーストラリア、カナダ、スイス、シンガポール、日本、米国、EUの信頼できる参考監督機関の薬品の承認を認可する。どのような遅延があっても、いかなるマーケティング承認も得られない場合は、私たちの候補製品がイギリスやEUで商業化されることを延期または阻止し、私たちの収入の創出、収益性の達成、維持を制限します

“貿易協定”はイギリスとEU間の医薬製品ゼロ関税貿易を規定しているが、このような貿易は過渡期終了前には存在しない追加の非関税コストを生じる可能性がある。また、英国が医薬製品に関する規制の観点でEUに逆行すれば、将来的に関税が徴収される可能性がある。したがって、私たちは今も将来も大きな追加費用に直面しているかもしれない(過渡期が終わる前の状況と比較して)私たちの業務を運営することは、私たちに収入を発生させたり、業務の収益性を実現する能力に重大で実質的な損害や遅延をもたらす可能性があります。イギリスの離脱やその他の理由で、国際貿易、関税、輸出入法規の任意のさらなる変化は、予期しない関税コストまたは他の非関税障壁をもたらすかもしれない。これらの事態の発展、あるいはいずれも起こりうるとの見方は、世界貿易、特に影響を受けている国とイギリスとの貿易を著しく減少させる可能性がある。イギリスの離脱は、特にEUから来た従業員たちのために、私たちが従業員を引き付け、維持する能力にマイナスの影響を与える可能性もある。

イギリスの離脱後、イギリスが孤児に指定された基礎はEUとほぼ同じだが、このような状況に基づいてイギリスでの流行度がある。そのため、現在イギリスで孤児に指定されている条件は孤児に指定されなくなり、EUでは現在孤児に指定されていない条件はイギリスで孤児に指定される

2023年4月、欧州委員会は広範な内容の新しい指示と新しい法規提案を採択した。もし法律になれば、この提案は既存の一般的な製薬立法を修正して代替するだろう。この変化は製薬業に大きな変化をもたらすかもしれない。特に，新たな指令や条例が法律となれば，規制データ保護(“データ独占性”とも呼ばれる)，孤児医薬製品への市場排他性，孤児指定の条件を満たすことを含む医薬製品への規制保護の期限に影響すると予想される。

私たちの製品に対する責任訴訟が成功すれば、私たちは重大な責任を招く可能性があり、私たちの製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。

医療製品のテストとマーケティング、そして私たちが発売許可を得たどの製品の販売も、私たちを製品責任クレームのリスクに直面させます。消費者、医療提供者、製薬会社、または他の販売または他の方法で私たちの製品に接触した人は、私たちに製品責任を請求するかもしれません。もし私たちが製品責任クレームで自分を弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招いたり、私たちの製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。私たちが保証する製品責任保険の範囲と金額は限られており、製品責任クレームから私たちを十分に保護するのに十分ではないかもしれません。もし私たちの候補製品が市場の承認を得たら、私たちは私たちの保険カバー範囲を拡大し、商業製品の販売を含めるつもりだ；しかし、私たちは商業的に合理的な条項や十分な金額で製品責任保険を得ることができないかもしれない。潜在的な製品責任クレームを防止するために、許容可能なコストで十分な製品責任保険を得ることができず、これは、私たち単独または会社パートナーと開発した薬品の商業化を阻止または阻害する可能性がある。私たちや私たちの企業パートナーは、もしあれば、合理的なコストで保険を受けることができないかもしれない。様々な場合、私たちは会社の協力者の損失について賠償を受ける権利がありますが、何かクレームがあれば、十分な賠償を受けることができないかもしれません。

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私たちは様々な科学コンサルタントとコンサルタントに頼って、私たちの研究と開発を成功させ、継続しています。

私たちは様々な科学顧問やコンサルタントと広範囲な協力をした。私たちの薬物発見と開発計画の潜在的な成功は、その中のいくつかのコンサルタントやコンサルタントとの持続的な協力にある程度依存する。私たちおよび私たちの管理と研究者の様々なメンバーは、私たちの研究、監督、臨床仕事において、これらのコンサルタントやコンサルタントの中の一部の人に専門知識を提供することに依存しています。私たちの科学コンサルタントは私たちの従業員ではなく、彼らは他の実体に約束をしたり、他の実体と相談や相談契約を締結したりする可能性があり、これは私たちに対する彼らの利用可能性を制限するかもしれない。このようなコンサルティング合意を維持できるかどうか、あるいはこれらの科学コンサルタントが競争相手の製薬会社やバイオテクノロジー会社と相談スケジュールを達成することはできないかどうかはわかりませんが、いずれも私たちの研究目標に悪影響を与え、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは私たちが法律のすべての要求を遵守することを保証する強力なコンプライアンスプロセスを持っているが、私たちの科学顧問やコンサルタントとの相談や相談契約は、反リベート法規、イギリス2010年の反収賄法、および他の同様の国および州一級立法の審査を受ける可能性があり、これらの法律は、会社が薬品および生物製品の発注、購入または推薦の報酬として任意の価値のあるものを提供または支払うことを禁止しており、これらの薬品および生物製品はMedicare、Medicaid、または他の連邦医療保健計画によって全部または一部の費用を支払うことができる。いくつかの法定例外状況と規制安全港は、これらの手配を起訴や規制制裁から保護することができるが、私たちの相談や相談契約が既存の例外状況や安全港に完全に適合していなければ、審査される可能性がある。

もし私たちが傷害や法律違反をもたらす方法で生物と危険材料を使用すれば、損害賠償、処罰、罰金の責任を負うかもしれません。

我々の研究·開発活動は，潜在的有害生物材料および危険材料，化学品，動物および各種放射性化合物の制御使用に関するものである。私たちはこれらの動物や材料の使用、貯蔵、処理、または処分による意外な汚染や傷害のリスクを完全に除去することはできない。汚染や傷害が発生した場合、私たちはそれによる損害または適用される可能性のある罰または罰金に責任を負う可能性があり、このような責任は私たちの資源範囲を超える可能性がある。私たちはまた連邦、州と地方の法律法規の制約を受けて、これらの材料と特定の廃棄物製品の使用、貯蔵、運搬と処分を管理します。このような法律と法規を遵守するか、または潜在的に違反する任意の費用は巨大かもしれない。

我々の情報技術システム、または私たちのCROまたは他の請負業者またはコンサルタントが使用するシステムは、障害、または他の障害、ネットワーク攻撃、または情報セキュリティホールに遭遇する可能性があります。

私たちは情報技術システム、インフラ、データに依存して私たちの業務を運営している。我々のネットワークセキュリティ対策は十分であると信じているが，我々のネットワークセキュリティリスク管理，戦略，ガバナンスが不十分であることが発見され，我々の業務を損なう可能性がある.私たちは第三者サプライヤーとその情報技術システムに依存している。セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、私たちの回復システム、セキュリティプロトコル、ネットワーク保護機構および他のセキュリティ対策、ならびに私たちのCROおよび他の請負者およびコンサルタントの回復システム、セキュリティプロトコル、ネットワーク保護機構および他のセキュリティ対策は、恐喝ソフトウェアまたは他のシステム中断の影響を含む、自然災害、テロ、戦争、電気通信および電気障害、従来のコンピュータハッカー、悪意のあるコード(例えば、コンピュータウイルスまたはワーム)、従業員エラー、窃盗または誤用、サービス拒否攻撃、複雑な民族国家および民族国家によって支援される行為者のネットワーク攻撃を受けやすい。私たちは、多くかつ増加している個人(健康を含む)、機密、および独自の情報を受信し、生成し、記憶します。私たちまたは私たちの協力者、CRO、第三者サプライヤー、請負業者、およびコンサルタントが、すべての障害、サービス中断、攻撃、または違反からシステムまたはデータを検出、防止、保護、または完全に回復することに成功することは保証されません。どんな故障、ネットワーク攻撃、または情報セキュリティホールは、私たちの薬物開発計画または私たちの業務の他の側面を中断させる可能性があります。例えば、候補製品の完了または行われている臨床試験における臨床試験データの損失は、我々の規制承認作業を遅延させる可能性があり、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。任意の中断またはセキュリティホールが、私たちのデータまたはアプリケーションを紛失または破損させ、または個人、機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招き、重大な救済または訴訟コストを発生させ、製品開発の遅延を招き、重要なビジネス運営を混乱させ、収入損失を招き、管理および重要な情報技術資源の注意を移動させる可能性がある。

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ハッカーとデータ泥棒はますます老練になり、彼らは医療業界に対する会社を含む大規模で複雑な自動化攻撃を行っている。ネットワーク脅威構造の変化に伴い、これらの脅威は周波数、複雑性、強度の上で絶えず増加し、ますます検出が困難になる可能性がある。我々が拡大している行動と潜在的な攻撃を防ぐために，我々のネットワークセキュリティシステムを維持したりアップグレードしたりするために必要なコストが増加している.ネットワーク脅威は一般的かもしれないし、私たちの情報システムに向けられているかもしれない。私たちのネットワークおよびストレージアプリケーション、ならびに私たちの契約製造組織、協力者、請負業者、CROまたはサプライヤーのアプリケーションは、ハッカーの不正なアクセスまたは処理を受けるか、またはオペレータまたは他の人為的エラー、窃盗、汚職、または他のシステム中断によって破壊される可能性があります。私たちは情報セキュリティ事件とそのような事件による被害を予見したり、直ちに検出することができないかもしれない。これらのデータ漏洩および私たちの情報または知的財産権へのいかなる許可されていないアクセス、処理、または開示は、私たちの知的財産権を危険にさらし、私たちの敏感なビジネス情報を暴露する可能性がある。このような攻撃は、例えば恐喝ソフトウェア攻撃の場合、私たちが運営を継続する能力を妨害する可能性もあり、私たちまたは私たちのサービスプロバイダまたはパートナーのシステムが使用できない可能性のある攻撃を暗号化することによって遅延および欠陥をもたらす可能性がある。また，我々のサービスは，個人情報や他の個人に関する敏感な情報の処理に関連するため，このような処理に関連する様々な法律，法規，業界基準，契約要件を遵守しなければならない.(我々の臨床試験参加者または従業員に関する個人情報を含む)不正アクセス、処理、または開示をもたらすいかなる事件も、私たちの名声および業務を損なう可能性があり、連邦および/または州通知法と外国と同等の法律に違反し、調査および強制的に行動を是正させるように強要される可能性があり、そうでなければ、個人情報のプライバシーや安全を保護する法律、法規または契約に基づいて責任を負うことになり、これは私たちの業務を乱し、利害関係者における私たちの名声を損ない、コスト増加や収入損失を招き、負の宣伝や重大な財務リスクを招く可能性がある。特に，CCPAにはカリフォルニアの消費者の個人訴訟権が含まれており，彼らの個人情報は会社が合理的なセキュリティプログラムを保持できなかったことによるデータセキュリティ事件によって影響を受けるため，これらの情報に影響を与えるセキュリティホールが発生すると民事訴訟を招く可能性がある.また、米国の立法者や規制機関は、“海外腐敗防止法”や“ニューヨーク盾法案”など、ますます広くなっているサイバー攻撃に対応するために、新たな、より強力なプライバシーとネットワークセキュリティ法律法規を制定し、提出している。注目すべきは、2023年7月26日、米国証券取引委員会がサイバーセキュリティリスク管理、戦略、ガバナンス、事件開示に関する最終規則(“米国証券取引委員会ネットワーク規則”)を採択したことである。“アメリカ証券取引委員会ネットワーク規則”は上場会社に現在重大なネットワークセキュリティ事件を開示することを要求し、そして毎年そのネットワーク安全リスク管理、戦略と管理に関する重大な情報を開示する。“米国証券取引委員会ネットワーク規則”は2023年9月5日に発効した。新しいデータセキュリティ法は、追加の複雑性、要件、制限、および潜在的な法的リスクを増加させ、コンプライアンス計画は、リソースへの追加投資を必要とする可能性があり、以前の有用なデータの戦略および利用可能性に影響を与える可能性がある。

セキュリティホールに対応し、および/または識別されたセキュリティホールを緩和するコストは高くなる可能性があり、これらの問題を解決するための私たちの努力は成功しない可能性があり、これらの問題は、中断、遅延、負の宣伝、顧客信頼の喪失、および私たちの業務および競争地位に対する他の損害を招く可能性がある。どんな潜在的なセキュリティホールを修復するには多くの時間、資源、そして費用がかかるかもしれない。私たちはセキュリティホールに対応するために、私たちの業務活動ややり方を根本的に変更することが要求されるかもしれません。私たちのシステムやネットワークはあまり望ましくないと思われるかもしれません。これは、私たちの業務に負の影響を与え、私たちの名声を損なう可能性があります

セキュリティホールは私たちが第三者との契約を違反させるかもしれない。関連する利害関係者(例えば、協力者)との合意は、法的に要求される、業界基準、または合理的な措置を用いて個人情報を保護することを要求する可能性がある。セキュリティホールは、関連する利害関係者が、私たちがこのような契約義務を遵守できなかったと主張したり、セキュリティホールに関連するコンプライアンス努力においてこれらの利害関係者との協力を要求したりする可能性があります。また、私たちの契約におけるデータプライバシー義務を遵守していない場合や、関連する利害関係者からサプライヤーにそのような義務を渡すことができない行為は、契約違反を招く可能性があります。したがって、私たちは法的訴訟を受けるかもしれないし、関連する利害関係者たちは私たちとの関係を終わらせるかもしれない。私たちの契約における責任制限が強制的に実行可能で十分であるか、または他の方法で私たちを責任や損害から保護することが保証されない。

私たちは安全事件や違反行為に十分な保険を提供していないかもしれない。私たちが利用可能な保険範囲を超えた1つ以上の多額のクレーム、または私たちの保険リストに変化(保険料の増加または多額の免責額または共同保険要件の強制実施を含む)が発生する可能性があります

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私たちの業務に悪影響を与えます。また、私たちの既存の保険範囲が受け入れ可能な条項で提供され続けるか、あるいは私たちの保険会社が将来のクレームを拒否しないことを保証することはできません。

将来の株式発行や私たちの普通株の大量の株式売却は私たちの普通株の価格を低下させる可能性があります。

私たちは今後も私たちの業務と私たちの研究開発活動を拡大し続けるために追加の資本が必要になるので、その中で、私たちは追加の株式発行を行うかもしれません。例えば2021年8月3日、私たちは有名な経験豊富な発行元(WKSI)として新しい自動棚登録声明を提出しました。自動棚上げ登録声明を提出したのは、私たちの普通株を売却する最高総発行価格1.00億ドルの普通株を登録するためであり、これらの普通株は、Jefferies LLCとの公開市場販売協定に基づいて時々発行され、販売される可能性があるそして私たちが時々1つ以上の製品で上述した証券を発行、発行、販売することを含む基本入札説明書それは.2022年3月1日、2021年12月31日までの年次報告書10-Kを提出した後、直ちに自動棚登録声明の発効改訂を提出しました。この年報を提出する際にWKSIの資格を持たなくなったからです。発効後の改正案は2022年5月3日に発効を宣言した。発効後の修正案では、他の証券を除いて私などが時々1つ以上の発売で識別した証券の発売、発行および売却総額が2.5億ドルに達し、公開市場販売協定によって発売、発行および販売される可能性のある普通株式総生産1.00億ドルを含む基本株式募集説明書。

将来的には金融機関と引受や販売協定を締結して、提供·販売することも可能です普通株式、優先株、債務証券、および引受権証の1つまたは複数の発行における任意の組み合わせ。私たちまたは私たちの株主が公開市場で大量の普通株を販売している場合、あるいは私たちまたは私たちの株主が公開市場で大量の普通株を売却すると考えられた場合、私たちの普通株の市場価格は低下する可能性があります。私たちの普通株の市場価格の下落は、将来的に私たちが適切だと思う時間と価格で株式または株式関連証券を売却することをより困難にするかもしれない。しかも、私たちは未来に普通株を売却することが既存の株主の権利を希釈するかもしれない。また、信用手配や債務や優先証券の発行によって資金を獲得すれば、これらの証券は私たちの普通株株主の権利よりも優先する権利を持っている可能性が高く、私たちの普通株の価値を損なう可能性があります

臨床開発と規制承認に関するリスク

制定または将来の立法、および/または不利になる可能性のある価格設定法規または他の医療改革措置は、私たちの候補製品に対する規制部門の承認を得ることを増加させる可能性があり、および/または私たちの製品または私たちの候補製品を商業化する難しさとコストは、承認されると、私たちが設定または獲得する可能性のある価格に影響を与えるかもしれない。

新薬製品を管理する監督管理審査、カバー範囲、定価と精算などの方面の法規は国によって異なる。米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する立法や規制改革、提案された改革は、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規制し、私たちの製品または将来規制によって承認された任意の候補製品を成功的に販売する能力に影響を与える可能性がある。特に，2010年3月に政府や民間保険会社による医療保健の資金提供方式が大きく変更され，米国製薬業に大きな影響を与え続けている“平価医療法案”が公布された。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州の“平価医療法案”に対する最新の司法挑戦を却下したが、この法案の合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁の将来の行動，その他のこのような訴訟，バイデン政府の医療改革措置が“平価医療法案”や我々の業務にどのように影響するかは不明である

外国、連邦と州の各レベルはすでに立法と監督管理提案を引き続き提出することが可能であり、医療保健の獲得性を拡大し、医療保健コストをコントロール或いは低減することを目的としている。私たちは未来に取られる可能性のある計画を予測できない。政府、保険会社、医療組織、および他の医療サービス支払者が、医療コストの制御または低減、および/または価格制御の実施に努力し続けることは、例えば、悪影響を及ぼす可能性がある

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連邦医療保険や他の政府計画精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性があり、これは私たちの将来の収益性に悪影響を及ぼす可能性がある。

米国、EU、そして私たちの現在および未来の製品の他の潜在的に重要な市場では、政府当局と第三者支払者は、医療製品とサービスの価格、特に新しい革新的な製品と治療法を制限または規制しようとするようになっており、これはより低い平均販売価格を招いている。米国では，薬品価格の透明性の増加，価格決定とメーカーが後援する患者援助計画との関係の検討，政府計画の薬品精算方法の改革を目的とした国会調査や連邦立法がいくつか行われている.

2021年3月11日、総裁·バイデンは、2024年1月1日から単一源と革新多源薬物を廃止する法定医療補助薬品還付上限を含む“2021年米国救援計画法案”に署名し、現在この上限は薬品の平均製造価格の100%である。“米国救援計画法案”はまた、“平価医療法案”に基づいて2021年と2022年の補助金を受ける資格のある個人に対する保険税控除援助を一時的に増加させ、400%の連邦貧困レベル制限を撤廃し、そうでなければ、この制限は保険料税控除を受ける資格がある目的に適用される。アイルランド共和軍は増加した税金免除援助と400%の連邦貧困制限を2025年に延長する。また、2013年4月から、2011年の“予算制御法案”が医療保険を自動的に医療サービス提供者に支払う金額が2%減少した。新冠肺炎疫病の影響により、2020年5月1日から2022年3月31日までの間はこの下げ幅を一時停止し、2022年4月1日から2022年6月30日までの間の下げ幅は1%に低下した。2%の減税幅はその後回復し、2022年7月1日から施行され、国会が追加的な行動を取らない限り、2032年度の自動減額令の最初の6ヶ月間有効化される。また、2022年6月16日、連邦貿易委員会はPBMや他の“競争排除”の仲介機関に対する“排他的リベート”の法執行審査を強化する意向を示す政策声明を発表した。2022年8月16日、総裁·バイデンは、連邦医療保険を許可する“連邦医療保険条例”に署名した。2026年からCMSと価格交渉を行った後、連邦医療保険B部とD部分で保証された固定数の薬品と生物製品のための“最高公平価格”を確立し、2023年から連邦医療保険B部分とD部分でカバーされた製品の値上げがインフレよりも速い製薬会社を処罰し、2025年から連邦医療保険D部分でカバーされる製品に新たな割引義務を課す。CMSは最近IRAを実施する措置を講じている。まず、2023年6月9日、CMSは43種類の連邦医療保険B部分製品を含むリストを発表し、これらの製品は2023年7月1日から2023年9月30日までの間に、アイルランド共和軍のインフレリベート条項に基づいて共同保険率を調整した。また，2023年6月30日，CMSは指導意見を発表し，第1回価格交渉の要求とパラメータを詳細に説明し，最高公平価格条項に適合した製品に適用した。2023年8月29日、CMSは価格交渉を行う必要がある10種類の薬品の予備リストを発表した。この交渉過程は2023年から2024年の間に行われ、2026年から発効する最高価格が発生する。私たちの製品はすべて2023年8月29日に発表された計画の上位10製品に含まれていません。2023年11月17日、CMSは、適用製品の割引がMedicare Part Dメーカー割引計画要件を下回る段階的に特定の製造業者を識別する方法について概説した。最近、CMSは2023年12月14日に48種類のMedicare Part B製品を含むリストを発表し、これらの製品はIRAのインフレリベート条項に基づいて2024年1月1日から2024年3月31日までの間の共通保険料率を調整し、Medicare Part BとMedicare Part D薬品割引計画中のメーカーのために改訂されたガイドラインを発表した。アイルランド共和軍が課した薬品定価条項がより広範な製薬業にどのように影響するかは観察される必要があるが、いくつかの製薬業者と他の業界の利害関係者は、国土安全保障省、国土安全保障省秘書、CMSとCMS署長を起訴することによって、IRA薬品価格交渉条項の合憲性と行政執行に挑戦することを含むこの法律に挑戦した

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♪the the theバイデン政府はまた行政行動をとり，薬品定価やその他の医療政策の変化問題を解決した. 例えば，2022年9月12日，総裁·バイデンはバイオテクノロジーや生物製造革新を推進する行政命令を発表した。この命令はバイデン政府がいくつかの方法で医療保健分野の生物技術と生物製造の進歩を支持することを指摘し、国土安全保障省に命令発表後180日以内に報告書を提出し、生物技術と生物製造を利用して医学的突破を実現し、全体的な疾病負担を軽減し、健康結果を改善することを評価することを指示した2022年10月14日、バイデン総裁は米国人の処方薬コストの低減に関する行政命令を発表し、CMS革新センターテストのために新しい医療支払いと交付モードを選択するかどうかを国土安全保障大臣に指示し、これらのモデルは薬品コストを低減し、連邦医療保険と医療補助計画に参加する受益者が革新的な薬物療法を獲得することを促進する2023年2月14日、国土安全保障省は、CMS革新センターによって試験された3つの潜在的な薬物負担性および可獲得性モデルを選択することを含む2022年10月14日の行政命令に応答する報告書を発表した。具体的には，(1)D部分スポンサーが“高価値薬物リスト”を作成することを許可し，あるよく見られる模倣薬の最高共同支払額を2ドルに設定すること，(2)医療補助に重点を置いたモデルは，CMS，メーカーと州医療補助機関との間にパートナー関係を構築し，ある細胞や遺伝子治療薬のための複数の州結果に基づく合意を達成すること，(3)連邦医療保険B部分が計画薬の支払い額を加速的に承認するモデルを調整し，新たな療法の開発を進めることに関連している

他の提案された行政行為は中国政府の定価責任に影響を及ぼす可能性がある。例えば，CMSは既存の医療補助薬品税還付計画条例の改正を提案している。また、340 B薬品定価計画に関連する法律と立法発展はまだ解決されておらず、進行中の訴訟、メーカーに対する連邦法執行行動、および最近提出され公布された州立法に挑戦することを含む。これらの薬品の価格設定措置がどのようにもっと広範な製薬業界に影響するかは、まだ観察が必要である。

州レベルでは、各州は立法と実施を通じて薬品と生物製品の定価を制御するための法規を実施する面でますます積極的になっている。具体的には、アメリカのいくつかの州と地方はすでに立法を制定し、製薬会社にマーケティングコンプライアンス計画を確立し、定期報告を提出し、および/または定期的な公開販売、マーケティング、定価、臨床試験、その他の活動を要求している。他の州の法律は、ある医療提供者にプレゼント、食事、または他の物品を提供すること、および製造業者が特定の処方薬の患者に自己支援を提供する能力を制限することを含む、いくつかのマーケティング関連活動を禁止する。いくつかの州の法律は、州機関および/または商業調達者に関連する価格上昇および新製品発売が関連法規によって決定されたいくつかのハードルを超える状況を開示することを要求する。州レベルのもう一つの新しい傾向は、処方薬負担能力委員会を確立することであり、いくつかの委員会は、いくつかの州が州政府が“高コスト”と決定した薬品のための支払い上限を設定することを前向きに許可する。その中のいくつかの法律は政府職員たちがまだ明確にしていない曖昧な要求を含む。法律とその実施の不明確性を考慮して、私たちの通報行為は関連連邦と州法律法規の処罰条項の制約を受ける可能性がある。

また、米国の制御された医療保健およびEUとイギリスの国と地域の価格設定と精算制御の日々の重視は、製品の価格設定、精算、使用に追加的な圧力をもたらし、これは私たちの販売と運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。これらの圧力は，管理型医療集団のルールと実践，司法裁決および連邦医療保険，医療補助，医療改革，薬品精算政策と一般定価に関する政府法律法規から来る可能性がある。承認後の要求を拡大し、医薬品の販売や販売促進活動を制限するための立法·規制提案がなされている

私たちは未来の立法や行政行動によって生じる可能性のある衛生改革の措置の可能性、性質、程度を予測することができない。しかし、私たちはこのような計画が薬品価格の圧力を増加させると予想している。さらに、医療産業に向けられていないいくつかのより広い立法は、私たちの収益性に悪影響を及ぼすかもしれない。もし私たちまたは私たちが接触する可能性のある任意の第三者が既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、または新しい要求や政策を採用することができない場合、または私たちまたはそのような第三者が規制適合性を維持できない場合、私たちの候補製品は得られた可能性のあるいかなる規制承認も失う可能性があり、私たちは利益を達成したり維持することができないかもしれない

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本年度報告の“第I部，第1項−ビジネス−政府規制−医療改革”の10−K表を参照されたい。

FDA、欧州委員会、および他の規制機関の任意の承認された製品に対する規制承認は、臨床的安全性と有効性が証明された特定の適応および条件に限られており、もし私たちが私たちの製品または任意の未来の候補製品の“ラベル外”使用を促進していると判断すれば、私たちは重大な責任を招く可能性がある。

いかなる監督管理許可もFDA、欧州委員会とその他の監督機関が製品がその安全に有効であると考えている特定の疾病、適応と患者群に限られている。例えば、FDAによって承認されたTAVALISSEタグは、他の治療反応が不十分なITP成人患者のためにのみ許可され、REZLIDHIAは、FDA承認のための試験のためにIDH 1変異を検出したR/R AML成人患者のみが許可される。新処方にはFDA承認が必要であるほか，任意の承認製品の新適応にもFDA承認が必要である。もし私たちの製品や候補製品に対するFDAの任意の期待された未来の適応の承認を得ることができなければ、私たちの製品を効果的にマーケティングし、販売する能力が低下する可能性があり、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。

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医師は、製品ラベルに記載されていない用途や、臨床研究で試験され、規制機関によって承認された用途とは異なる用途として薬剤を処方することができるかもしれないが、製品を普及させる能力は、FDAが特に承認している適応および患者集団に限定されている。これらの“ラベル外”の使用は医学専門科でよく見られ、異なる場合にはいくつかの患者に対する適切な治療を構成する可能性がある。私たちは、私たちの製品をラベル外用途に普及させることを阻止するために、宣伝材料の内部審査の過程を含むコンプライアンスと監督政策とプログラムを実施した。これらのコンプライアンス活動が、特にこれらの活動が私たちに隠されている場合、特にこれらの活動が私たちに隠されている場合、販売代表または他の人が医療専門家、患者および他の人とコミュニケーションする際に行われるラベル外販売促進を阻止またはタイムリーに発見することを保証することはできない。アメリカの規制機関は通常、治療を選択する際の医師の行動を規制しない。しかし、規制機関は非ラベル使用問題に対する製薬会社のコミュニケーションを制限している。もし私たちの販売促進活動がFDAや他の国の主管部門の法規やガイドラインに適合していない場合、私たちはこれらの規制部門の警告や法執行行動を受けるかもしれない。さらに、我々は、FDAの販売促進および広告に関する規則およびガイドラインを遵守しておらず、FDAが警告状または無タイトル状を発行し、許可された製品を一時停止または市場から撤回し、リコールまたは罰金の実施を要求することを招き、これは、資金返還、運営制限、禁止または民事または刑事法執行、および他の結果をもたらす可能性があり、いずれも私たちの業務を損なう可能性がある。

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監督管理機関はラベル外の販売促進活動を制限したが、FDAと他の監督管理機関は会社がその製品について真実、非誤解性と非販売促進の科学的な交流を行うことを許可した。著者らは医学教育活動に従事し、研究者と潜在的な研究者と著者らの臨床試験についてコミュニケーションを行った。FDAまたは他の規制または執行機関が認定した場合、私たちの上場製品に関する宣伝は関連法規の要求に適合していない、私たちはラベル外用途を広めることができない、あるいは調査製品の宣伝が関連法規の要求に適合していないこと、および私たちは承認前の販売促進に従事していない場合、私たちは民事と行政救済および刑事制裁を含む重大な責任に直面する可能性がある

臨床試験の遅延は私たちの費用を増加させるかもしれない。

FDAや他の規制機関の要求に基づいて、これらの臨床試験に参加するのに十分な数の合格者を見つけることができなければ、世界的な大流行、ロシア-ウクライナ戦争、ハマス-イスラエル戦争、または他の要因による世界的な緊張情勢の影響にかかわらず、私たちの候補製品の臨床研究や試験を開始したり、継続したりすることができないかもしれない。われわれの臨床試験で十分な数の患者を募集することができても，登録速度が予想より遅くなれば，候補製品の開発コストが増加する可能性があり，臨床試験の完了が遅れる可能性があり，あるいはわれわれの臨床試験が高すぎて完成できなくなる可能性がある。臨床テストの重大な遅延は著者らの製品開発コストと時間に負の影響を与える可能性がある。私たちの時間の推定は過去の経験に基づく仮説を含めていくつかの仮説に基づいている

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私たちの他の臨床プロジェクトです予想される速度で患者を募集できなければ，これらの試験に参加することができず，臨床計画の完成が遅れる可能性があり，その計画を実施するコストが増加する可能性があり，いずれも業務を損なう可能性がある

臨床試験は，規制部門の承認を得てから研究を開始することを含む様々な原因で遅延する可能性があり，研究の規模の拡大を遅延させ，遅延は予想される臨床地点で受け入れられる臨床試験合意条項と合意し，機関審査委員会の承認を得て予想される臨床地点での研究を遅延させるか，あるいは被験者の研究参加を遅延させる。そのほか、著者らは通常第三者臨床研究者に依存して臨床試験を行い、他の第三者組織に依存してこのような試験の操作を監督し、データ収集と分析を実行する。臨床研究者は私たちの従業員ではなく、私たちは彼らが私たちのプロジェクトに投入した資源の数や時間を制御することができない。第三者機関はその義務を履行できず、世界的な大流行の潜在的な未来の影響、ロシア-ウクライナ戦争、ハマス-イスラエル戦争による世界的な緊張情勢やその他の原因でも、我々の製品の臨床開発に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって、もしこのような当事者たちが義務をタイムリーに履行しなければ、私たちは私たちがコントロールできないもっと多くの遅延要素に直面するかもしれない。例えば，われわれの臨床試験による遅延に伴い，これらの問題はどの数でも生じる可能性がある。このような遅延は上記のような理由や他の理由による可能性がある。もし私たちが臨床試験を行ったり、規制の承認を得たりする上で遅延が発生すれば、私たちの製品開発コストは増加するだろう。例えば、私たちは彼らのサービスを維持するために第三者調査者や組織に追加費用を支払う必要があるかもしれないし、採用インセンティブを支払う必要があるかもしれない。もし遅延が大きければ、私たちの財務業績と候補製品のビジネス見通しが損なわれ、私たちの収益性は延期されるだろう。また、これらの第三者調査者や組織は、他の商業エンティティと関係がある可能性もあり、その中のいくつかは私たちと競争する可能性がある。もしこれらの第三者調査員や組織が私たちの利益を犠牲にして私たちの競争相手に協力すれば、私たちの競争地位を損なう可能性があります。

新冠肺炎疫病の影響により、著者らのいくつかの発展プロジェクトの中で、従業員資源或いはその他の方面の制限のため、著者らは患者の募集と評価、患者登録の維持、研究薬物の供給、試験結果の報告或いは監督機関、道徳委員会或いはその他の重要な機関との相互作用の面で中断或いは遅延に遭遇した。そのほか、もし未来に全世界の大流行が発生すれば、もし隔離が患者の流動を阻害或いは医療サービスを中断すれば、著者らの臨床試験中のいくつかの患者は臨床試験方案を遵守できない或いは守りたくないかもしれない。同様に、世界的な大流行が持続し、長い間持続すれば、私たちが患者、首席研究者、現場スタッフを募集し、維持する能力は不利な影響を受ける可能性があり、私たちの臨床開発スケジュールは重大な妨害を受ける可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、未来の成長の将来性に不利な影響を与える。

我々は過去に行ったが，現在あるいは将来米国や米国以外のウクライナ，ロシア，イスラエルで臨床試験が行われている可能性がある。ロシア連邦が最近ウクライナとその周辺地域で取った行動は、この地域の安定を破壊し、EU、アメリカ、イギリスなどの全面的な制裁を招き、ロシアとロシア人およびウクライナのある地域との広範な貿易と金融取引を制限している。また、最近ハマス-イスラエル戦争による世界的な緊張は、より広範な世界経済環境の中断を招く可能性がある。また、衝突が患者の行動を阻害したり、医療サービスを中断したりすると、一部の患者は臨床試験方案を遵守できない可能性がある。さらに、臨床試験場所の開始や患者登録が遅れる可能性があり、臨床試験ではなく、病院資源を優先的に考慮すること、または戦争、暴力、政府が夜間外出禁止または制限行動を強制する事件、または他の政府行動の結果を含む、ロシア-ウクライナ戦争やハマス-イスラエル戦争の影響を受ける地域の起動および監視場所を訪問できない可能性がある。私たちはまたサプライチェーンの中断に遭遇したり、いくつかの地域で私たちの薬品のために十分な材料を得る能力を制限したりする可能性がある。

新冠肺炎候補製品のリスクと収益バランスに対する公衆の見方は著者らの候補製品の臨床試験或いは他の新冠肺炎療法に関連する不良事件の影響を受ける可能性がある。

我々が開発している任意の研究薬や，我々が開発している製品と類似した他の製品(例えば，新冠肺炎の治療のためのフォスターチニブ)の有効性，安全性または耐性に対する否定的な見方は，我々の業務展開，我々の研究薬の推進，あるいは規制部門の承認を得る能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

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我々の研究薬の臨床試験または他の類似製品(他の新冠肺炎療法を含む)を開発する臨床試験における有害事象は、私たちの1つまたは複数の計画の予想される利益の減少、規制審査の増加、患者および臨床試験協力者の私たちの研究薬物に対する自信の低下、および私たちが開発する可能性のある任意の製品に対する需要の減少をもたらす可能性がある。臨床試験で使用される場合、私たちの候補開発薬物および研究薬物は、意外な深刻な副作用の疑い、他の報告すべき負の臨床結果、報告可能なイベントまたは重大な臨床イベントを含むより多くの報告可能な有害事象をもたらす可能性があり、これらのイベントまたは重大な臨床イベントは、臨床遅延またはFDAまたは適用される規制機関によって保留または他の臨床遅延をもたらす可能性があり、これらのいずれも、私たちの1つまたは複数の計画の認知および私たちの全体的な業務に負の影響を与える可能性がある。さらに、米国、州、または外国政府の公衆否定的な見方に対する反応は、新たな立法または法規をもたらす可能性があり、任意の研究薬物の開発を制限したり、任意の承認された製品を商業化したり、監督管理の承認を得たり、または他の方法で利益を達成する能力を制限したりする可能性がある。より厳格な法律制度、政府法規、または否定的な世論は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に悪影響を与え、私たちの研究薬物の開発および任意の承認された製品の商業化、または私たちが開発する可能性のある任意の製品の需要を遅延または損害する可能性がある。

私たちは臨床開発のための化合物を製造する能力が不足しており、私たちは第三者に依存して商業供給、製造、流通を継続しようとしており、私たちの任意の候補製品が規制の承認を受けた場合、私たちは許容可能なコストや規制承認を得るために必要な品質レベルで必要な材料や製品をタイムリーに得ることができないかもしれない。

私たちは現在、私たちの製品や臨床試験のための候補製品を生産するために必要な製造能力や経験がありません。現在、私たちのすべての製品は活性医薬成分メーカーと完成品メーカーを使用しています。私たちは今のところありませんし、臨床前、臨床または商業数量の薬物物質または製品を供給、製造または流通するインフラや能力を得るつもりもありません。我々の非協力候補製品の各臨床試験に対して、著者らは第三者メーカーに活性薬物成分を提供し、各種メーカーが出発成分、補助剤と調合薬物製品を生産することに依存した。私たちが候補製品を開発する能力と製品を商業的に供給する能力は、第三者から私たちの候補製品で使用される活性医薬成分と他の物質と材料を成功的に獲得できるかどうかにある程度依存し、法規に基づいて第三者から完成品を製造し、臨床前と臨床試験と商業化に十分な数量の製品を持つことが要求される。もし私たちがこれらの第三者との供給関係を発展させ、維持することができなければ、私たちは私たちの候補製品を開発し続けたり、商業化することができないかもしれない

私たちは、彼らが提供する材料または彼らが製造した完成品の限られた源として、米国以外に位置する第三者を含むいくつかの第三者に依存し続けていくだろう。私たちの候補製品で使用される薬物物質および他の材料は現在、1つまたは限られた数のサプライヤーまたは製造業者からしか得られず、私たちのいくつかの完成品候補製品は1つまたは限られた数の契約メーカーによって生産されている。これらの既存のサプライヤーまたは製造業者のいずれも可能である：

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我々の現在と予想される将来のこれらの第三者メーカーへの依存は、タイムリーかつ競争力に基づいて候補製品を開発および商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性があり、販売、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちが製造過程を他の第三者製造業者に移し、代替メーカーを見つけることができれば、私たちは依然として様々な規制要求を満たす必要がある。これらの要求を満たすことは、私たちの製品と開発中の製品の十分な供給を受ける上で大きな遅延を招く可能性があり、費用が高いかもしれません。しかも、私たちは製造業者の独自のプロセスを移すことができないかもしれない。これらのメーカーは、材料をタイムリーに生産したり、私たちの開発スケジュールや法規の要求に応じて必要な品質や数量の材料を生産できない可能性があり、合格者が不足している場合もあります。私たちの第三者メーカーは中国からいくつかの材料を輸入して私たちの製品を生産します。米国と中国との緊張関係により、米国は中国大陸から輸入された商品に一連の関税や制裁、その他の商業制限を課している。このような緊張関係は私たちと私たちの第三者製造業者に悪影響を及ぼすかもしれない。 私たちは、私たちの既存の第三者製造計画を受け入れ可能な条項で維持したり、更新したり、新しい計画を締結したりすることができないかもしれません。私たちの第三者製造業者は彼ら自身の業務優先順位に基づいて私たちの製造スケジュールの更新を終了または拒否することができますが、この場合、私たちにとってコストが高いか不便です。もし私たちが受け入れ可能な条件で契約を締結できなければ、十分な数量と十分な品質で材料を生産することができなければ、私たちが計画した臨床試験は大幅に遅れる可能性がある。生産遅延は、新薬(IND)申請の提出および/または現在計画または将来計画されている可能性のある臨床試験の開始または完了を延期する可能性がある

医薬品メーカーはFDA、薬品監督管理局、ヨーロッパ薬品管理局、EUとイギリス国家主管部門及び他の連邦と州政府と監督機関の持続的な定期抜き打ち検査を受けて、cGMPと他の政府法規及び相応の外国標準を厳格に遵守することを確保している。私たちは第三者製造業者がこのような法規と基準を遵守しているかどうかを統制できず、彼らは遵守できないかもしれない。潜在的なメーカーの数が限られているので、メーカーを交換することは難しいかもしれない。私たちは代替製造業者を受け入れ可能な条件で迅速に見つけることが難しいか、または根本的に不可能かもしれない。また、新たな供給計画の達成を要求された場合、任意の代替サプライヤーに対するFDAの承認をタイムリーに得ることができないか、または承認を得ることができない可能性があり、任意の関連候補製品の臨床開発および商業化を延期または阻止する可能性がある。もし私たちの第三者製造業者または私たちが適用された法規に従わなかった場合、世界的な流行の影響でも他の理由でも、罰金、民事処罰、遅延、または私たちの候補製品の上場、禁止、遅延、許可の一時停止または撤回、許可証の取り消し、製品および化合物の差し押さえまたはリコール、運営制限および刑事起訴、警告または同様の手紙、または私たちに対する民事、刑事または行政制裁を含む制裁を実施する可能性があり、いずれも私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちが規制部門の承認または将来承認されたどの製品も、FDA、EMA、MHRA、および他の同様の規制機関の広範な持続的な規制要求に制限されたり、規制要求を守らなかったり、もし私たちの製品が予期せぬ問題に遭遇した場合、処罰を受ける可能性があり、そのような製品を販売することから収入を得ることができない可能性があり、私たちが生み出す正のキャッシュフローの潜在力は減少し、私たちの運営に資金を提供するために必要な資本は増加するだろう。

私たちはアメリカで私たちの製品を商業化し、私たちはすでに第三者と商業化協定を締結して、アメリカ以外のところでフォスタチニブを商業化しています。私たちは規制の承認または将来規制の承認を受けた任意の製品、およびそのような製品の製造技術と実践、承認後の臨床研究、製品ラベル、広告、販売促進活動は、FDA、EMAおよび他の同様の国際規制機関の持続的な要求と審査を受けなければならない。これらの要求には、安全とその他の発売後の情報と報告の提出、登録と上場要求、製造、品質管理、品質保証と記録と書類の相応の維持に関するcGMP要求、医師へのサンプル配布に関する要求、輸入と

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輸出要求と記録保存。もし私たちまたは私たちのサプライヤーが私たちの製品または私たちの任意の候補製品が承認されたときに製造、品質、またはコンプライアンスの困難に遭遇した場合、世界的な大流行の影響(グローバル運航および製品輸送中断を含む)や他の理由でも、規制の承認を得たり維持したりすることができないかもしれません。これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに悪影響を及ぼす可能性があります。

処方薬に関する販売促進情報は様々な法律や法規によって制限されており，製品が承認されたラベル中の情報と一致しなければならない。したがって、私たちが開発した未承認の適応や用途のための製品を広めることはできません。

そのほか、FDAはよく発売後にテストとモニタリングを行い、製品の効果をモニタリングすることを要求する。FDA、EMA、その他の類似した国際監督管理機関はこのような上場後の臨床研究を完成することを条件に私たちの候補製品を承認するかもしれない。これらの発売後の研究は、1つの製品が不良な副作用を引き起こすか、あるいは患者にリスクをもたらす可能性があることを表明している。さらに、FDAは、この薬剤の利点がそのリスクよりも大きいことを保証するのを助けることをREMSに要求するかもしれない。REMSは、薬物ガイドラインまたは患者パッケージ挿入、医療保健提供者に薬物リスクを理解するコミュニケーション計画を教育すること、誰が薬物を処方または分配することができるかの制限、患者登録または何らかの健康評価の要求を受けること、またはFDAが薬物の安全な使用を確保するために必要と考えている他の措置などの様々な要素を含む必要があるかもしれない。

私たちの任意の製品、製造業者、または製造過程で以前に未知の問題が発見されたり、法規の要求を遵守できなかった後、以下のような行動をとる可能性があります

このような規制行動をとれば、わが社の価値と私たちの経営業績は悪影響を受けるだろう。さらに、FDA、EMA、または任意の他の同様の国際規制機関が承認または承認される可能性のある製品の承認を撤回すれば、関連する司法管轄区域でその製品の販売から収入を得ることができなくなり、私たちが生み出す正のキャッシュフローの潜在力は減少し、私たちの運営に資金を提供するために必要な資本は増加する。したがって、私たちはすべての分野に多くの時間、お金、そしてエネルギーを投入し続けている

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監督管理適合性の評価は、製造、生産、製品監督、発売後の研究と品質管理を含む。

もし私たちの第三者請負者がFDA規制を遵守する責任を履行できなかった場合、私たちの製品のマーケティングと販売は延期される可能性があり、私たちは法執行行動の影響を受ける可能性があり、これは私たちの収入を減少させるかもしれない。

事業を展開するには私たちが第三者請負業者との関係を管理する必要がある。したがって，我々の成功は，これらの第三者がFDA規則を遵守する責任を成功的に履行できるかどうかにある程度依存する.私たちは請負業者の資格予審を行っているにもかかわらず、私たちは彼らが契約義務を履行する能力が完全にあると信じているが、私たちは彼らがこれらの活動に適用される資源と専門知識の十分性と即時性を直接制御することはできない。

もし私たちのパートナーまたは請負業者がその義務を十分かつタイムリーに履行できなかった場合、またはFDAの規制を遵守できなかった場合、私たちの製品のマーケティングおよび販売は延期される可能性があります。FDAはまた、私たちの請負業者と発見されたコンプライアンス問題に基づいて私たちに法執行行動を取るかもしれない。もしこのような事件のいずれかが発生すれば、私たちは巨額の債務を招くかもしれないし、これは私たちの収入を減少させるかもしれない。例えば、販売および医学科学連絡員またはMSL担当者は、請負業者を含み、製品広告および販売促進に対するFDAの要求を遵守しなければならない。

米国や外国の管轄地域で販売されている製品の規制承認を得ることができなければ、私たちやパートナーが開発する可能性のある製品を商業化することは許可されません。

私たちは私たちまたは私たちのパートナーが開発を望んでいるどんな製品も規制によって承認されるかどうか予測できない。監督管理要求を満たすには通常数年の時間が必要であり、製品のタイプ、複雑性と新規性に依存し、大量の資源が必要である。私たちにとって特に重要なのは研究開発とテストに関する要求だ。

米国がヒト臨床試験を開始する前に、私たちまたは私たちのパートナーはIND申請を提出し、FDAの承認を得る必要がある。臨床試験は機関審査委員会とFDAによって監督され、

私たちは未来の候補製品にもっと多くのINDを提出するつもりだと宣言しましたが、これはただの意向声明にすぎません。潜在的な候補製品を決定できないかもしれませんので、私たちはそうできないかもしれません。さらに、FDAは、私たちまたは私たちのパートナーがタイムリーに提出するかもしれないいかなるINDも承認しないかもしれないし、全く承認しないかもしれない。

FDAの承認を得て製品を販売する前に，患者集団において安全かつ有効であること，治療を受ける適応であることを大量の臨床証拠を用いて証明しなければならない。臨床前と臨床活動から得られたデータは異なる解釈の影響を受けやすく、これらの解釈は監督管理部門の承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。また、製品開発、臨床試験、FDA規制審査中に、将来の立法または行政行動の追加政府法規またはFDA政策の変化により、遅延や拒否に遭遇する可能性がある。適用されるFDAまたは他の適用される法規要件を遵守しないことは、刑事起訴、民事処罰、リコールまたは製品の差し押さえ、生産の完全または部分的な一時停止をもたらす可能性がある

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禁止、否定的な宣伝、そして私たちの潜在的な製品や私たちのための他の規制行動。また，規制部門の承認を得るために必要な臨床試験を行って管理する上での経験は限られている。

1つの製品が規制部門の承認を得た場合、このような承認は、臨床試験によって製品の安全かつ有効な適応または疾患状態および条件に限定される。私たちが単独であるいは他の人と共同開発したいかなる化合物も臨床試験で安全かつ有効であることが証明され、上場承認を得るために必要なすべての適用規制要件を満たすことは保証されない。

アメリカ以外では、私たちまたは私たちのパートナーが製品をマーケティングする能力は、適切な規制機関のマーケティング許可を得るかどうかにかかっている。この外国規制承認プロセスは、一般に、上述したFDA承認に関連するすべてのリスクおよびコストを含み、これらの外国規制機関は、通常、異なる規制および臨床試験要件、解釈およびFDAの指導を有するような追加のリスクおよびコストを含む可能性があり、候補製品を承認するために追加の臨床試験または結果が必要とされる可能性があり、いずれも、遅延、著しい追加コスト、またはそのような規制承認を得ることができない可能性がある。しかしながら、上場候補製品の承認を得る前に、より多くの情報を提供したり、分析したり、より多くの臨床試験を行う必要がないことは、我々または我々のパートナーが保証することはできない。

私たちはFDAからITPおよびwAIHAを治療するためのフォスタチニブおよび急性骨髄性白血病を治療するためのルタシニの孤児薬物名を取得したが、私たちは将来的により多くの孤児薬物名を得ることができないかもしれない、あるいは潜在的な市場排他性を含む、それぞれの適応治療のための承認薬の孤児薬物名または排他性を維持できないかもしれない。

私たちはアメリカでITPとwAIHAの治療のためのフォスタチニブと、急性骨髄性白血病の治療のためのロシチニブという孤児薬の名前を持っている。さらに、プロセチニブは、米国において、FDA承認試験により検出された転移性RET融合陽性非小細胞肺癌成人患者の治療のための孤児薬物名を有し、12歳以上の末期または転移性RET融合陽性甲状腺癌を有する成人および小児患者の治療に使用され、システム的治療が必要であり、放射性ヨウ素が適切であれば(放射性ヨウ素が適切であれば)、12歳以上の末期または転移性RET変異を有する甲状腺髄様癌を治療するための成人および小児患者である。私たちは未来に他の候補製品のための孤児薬物の称号を求めるかもしれない。孤児医薬品法によれば、FDAは、米国で発生した患者数が20万人未満または患者数が20万人を超える米国で発生しているが、米国では、米国では、米国の販売から薬剤開発コストを回収することを合理的に期待していないまれな疾患または疾患を治療するための薬剤または生物学的薬剤を孤児薬として指定することができる。米国では，臨床試験コストに贈与資金の機会，税収割引，ユーザ費用減免など，孤児薬を指定して一方が財政的インセンティブを得る権利がある。さらに、孤児薬物指定を有する製品がその後、このような指定された疾患を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAが完全なNDAを含む他のいかなる出願も承認しない可能性があり、限られた場合、例えば孤児薬物に対して排他的な製品に対する臨床的利点を示さない限り、または製造業者が十分な製品数を保証することができない限り、7年以内に同じ適応を有する同一の薬剤を販売することを意味する。現在、予測可能な未来に、私たちはEUやイギリスで孤児薬物の称号を申請することも求めていないだろう。

私たちは未来に他の候補製品に対する孤児薬物指定申請が承認されることを保証できない。米国の他の候補製品の孤児薬物指定を得ることができなければ，孤児薬物指定による市場独占期を得る資格もなく，孤児薬物指定に関する経済的インセンティブを得る資格もない。米国でITPやWAIHAを治療するフォスタチニブの孤児薬の称号を得ているにもかかわらず，薬品開発に関する不確実性のため，孤児指定薬物の発売承認を得た最初の人ではないか，あるいは私たちの孤児薬物の称号を維持できないかもしれない。さらに、孤児によって指定された適応よりも広い適応の承認を求める場合、またはFDAが指定された適応を後に決定することに重大な欠陥がある場合、または製造業者がまれな疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国におけるITP、wAIHAまたは任意の将来の候補製品の治療のためのフォスタチニブの独占営業権を制限する可能性がある。また，異なる活性部分を有する異なる薬剤が同じ条件で許可されるため，製品の孤児薬物排他性を獲得しても，この排他性は競合から製品を効率的に保護できない可能性がある。孤児製品が承認された後も

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FDAが後者の薬剤がより安全で、より有効であると結論した場合、または患者ケアに大きな貢献がある場合、FDAはその後、同じ活性部分を有する同じ薬剤を同じ疾患のために承認することができる。孤児薬物を指定することは薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。

また，国会は報告書に応えるためにFDCAの孤児薬物条項の更新を検討している^{ヨーロッパ共同体}第11巡回裁判所の決定に入る。孤児薬物条項のいかなる変化も私たちが孤児薬物の独占経営権を獲得する機会或いは成功の可能性を変える可能性があり、そして私たちの業務、財務状況、経営業績、キャッシュフローと将来性に重大な不利な影響を与える。

商業化に関連するリスク

私たちの見通しは私たちの商業製品に強く依存している。もし私たちの製品のアメリカでの商業成功度が弱まったり、商業的に成功しなかったりすれば、私たちの業務、財務状況、運営結果は不利な影響を受ける可能性があり、私たちの普通株の価格は下がるかもしれません

私たちは大部分の活動と資源を私たちの製品に集中して、私たちの将来性は私たちがアメリカで私たちの製品の商業化に成功する能力を維持することに大きくかかっていると信じています。わが社の価値の大部分は私たちの能力と関係があります。また、第三者と独占商業化協定を締結し、フォスタチニブを米国以外の場所で商業化し、さらに既存や他の第三者とパートナー関係を構築し、将来的には私たちの製品を米国以外で商業化する予定である。

私たちの製品の持続的な成功商業化は、世界的な大流行がアメリカの商業化に与える影響と、私たちのパートナーを通じて私たちの製品の商業化に成功するための努力を含む、多くのリスクと不確実性の影響を受けている。私たちよりも経験と資源のある製薬会社を含む、市場潜在力への高い期待を満たすために、不成功な製品発表や失敗の例が多い。

私たちがコントロールできないいくつかの要素を含めて、私たちの製品の商業化が成功しない可能性がある多くの要素がある。私たちの製品の商業成功は患者と医者がどの程度私たちの製品を受け入れて採用して関連疾患を治療するかにかかっています。私たちはまた医者、患者、支払人が私たちの未来の製品の値上がりにどのように対応するのか分からない。保険を提供しない場合や精算が大きな費用を支払うのに十分でなければ、医師は私たちの製品を処方しないかもしれません。患者は私たちの製品を使いたくないかもしれません。われわれの製品は後発薬を含む既存療法や現在開発されている製品と競合しており，将来的にも競争する可能性がある。私たちの競争相手、特に大手製薬会社は、彼らの製品をマーケティング、販売、流通するためにもっと多くの資源を配備するかもしれません。もし私たちの努力が私たちの製品を十分に普及させるために適切な資源が得られなければ、私たちの販売のビジネス潜在力は低下するかもしれない。また，より多くの適応の臨床開発では，我々製品のどのような負の発展もフォスタチニブの商業化や潜在力に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって、私たちの製品の商業的潜在力にはまだ大きな不確実性が存在する。

私たちの製品に対する市場の受け入れ度は多くの要素に依存するだろう

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もし私たちの製品を通じて予想される販売増加レベルを維持できない場合、あるいは予想される製品使用料と協力マイルストーンを実現できない場合、私たちは運営費用を減らし、他の現金源を得るか、あるいは他の方法で私たちの業務計画を修正する必要があるかもしれません。これは私たちの業務、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。例えば2021年に私たちの製品の売上は予想を下回っています新冠肺炎の大流行による医師と患者の参入問題。時々、私たちの製品の純売上高は流通ルートの在庫レベルの低下のマイナス影響を受けます

私たちはまた、私たちの1つまたは複数の候補製品の配置を第三者と販売およびマーケティングすることに成功できないかもしれないし、私たちに有利な条項でそうすることができないかもしれない。KISSEIの日本，中国，台湾，韓国でのすべての適応を含むフォスタチニブの開発と商業化，Grifolsのヨーロッパとトルコでのフォスタチニブの商業化，MEDISONのカナダとイスラエルでのフォースタチニブの商業化，ネイトのラテンアメリカにおけるフォスタチニブの商業化については制御できない可能性が高い。私たちはKissei、Grifols、MedisonとKnightとライセンス契約を結んだため、私たちは彼らの監督、商業、医療事務、市場参入と他の専門知識と資源に大きく依存して、彼らそれぞれのアメリカ以外の地域でフォスタチニブの商業化を実現する。私たちは私たちのパートナーがフォスタチニブの商業化に使用する資源の数をコントロールすることができず、私たちのパートナーのフォスタチニブの商業化から収入を得ることができるかどうかは、それぞれの地域でフォスタチニブが適応を承認する市場受容度を達成する能力にかかっている。

また、我々のパートナーであるフォスタチニブの海外販売は、政府の規制実施、政治的·経済的不安定、大流行病の発生(例えば、新冠肺炎)、貿易制限や障壁や関税の変化、世界的な貿易や政治的緊張のエスカレートの悪影響を受ける可能性がある。例えば、新冠肺炎の疫病はアメリカと世界各地を招いて旅行制限を強化し、ある企業の閉鎖時間を延長した。私たちの協力者が臨床試験を成功させることができなければ、フォスタチニブの商業化を延期したり、フォスタチニブが承認された国際地域で必要な資源を投入して商業化に成功しなければ、これらの許可協定に従って得られるべき収入を減少させ、私たちの業務と運営を損なう可能性がある。もし私たちが販売とマーケティング能力を確立し、維持することができなければ、私たち自身も第三者と協力しても、私たちの候補製品を商業化することに成功しないだろう。

たとえ私たちまたは私たちのどのパートナーも、私たちの製品または私たちまたは彼らが開発した任意の候補製品を商業化し続けることができても、製品は不利な価格設定法規、第三者支払者の清算やり方、またはラベル制限の制約を受ける可能性があり、これらはすべて国/地域によって異なる可能性があり、これらはいずれも私たちの業務を損なう可能性がある。

私たちが規制の承認を受けた任意の製品、あるいは私たちが将来規制承認を得た任意の製品の商業成功は、私たちの製品または製品のコストに大きく依存するだろう

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候補者は、政府医療計画や個人健康保険会社を含む第三者支払者が報酬を支払っているか、または支払われる。医療産業では、公的および個人支払者がそのコストを制御または低減する傾向が大きく、支払者が負担する費用部分を減少させるステップと、結果に基づいて特定の製品に全額支払いを提供しないステップと、および/または特定の製品を全くカバーしないステップとが含まれる。支払人が私たちの製品に対して上記のいずれかを実行すれば、私たちの収入と運営結果に悪影響を及ぼすだろう。もしカバー範囲が限られていたり、使用できない場合、私たちまたは私たちの任意の協力パートナーは、いくつかの司法管轄区域で私たちの製品または私たちの任意の候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。保険を提供しても、承認された精算金額は、研究、開発、製造、販売、流通を含む私たちのコストをカバーできない可能性があります。米国では、第三者支払者の間に統一された製品保証と精算政策がないため、製品の保証と精算レベルは支払人によって異なる可能性がある。したがって、保証範囲の決定プロセスは、通常、時間がかかり、高価なプロセスであり、保証範囲および十分な補償が一貫した適用または最初に得られることを保証することなく、私たちの製品を使用する科学的、臨床的、または他の支援を各支払人に単独で提供する必要があるかもしれない。

第三者支払者のカバー範囲や新たに承認された薬品の精算に関する不確実性が大きい。新薬製品の発売承認、定価と精算は国によって異なる。一部の国は薬品の販売価格が発売前に承認されることを要求しており、これは市場への参入を延期する可能性がある(あるいは、定価が承認されていなければ、製品が監督管理の承認を受けた国で販売することができない可能性がある。多くの国で、定価審査期間はマーケティングまたは製品許可を承認した後から始まる。いくつかの国では、薬品の提案価格は合法的に発売されるために承認されなければならない)である。さらに、一部の国の当局は、費用と比較することによって薬物の性能を評価するHTAのような追加の義務を規定している。HTA評価の結果，国をもとに評価されており，一部の支払人は我々の製品の使用を精算しないか，あるいは我々の製品の販売率を低下させる可能性があるため，このような製品の収入が減少する可能性がある

一部の外国市場では、処方薬の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。したがって、私たちまたは私たちの任意のパートナーは、特定の国/地域で製品のマーケティング承認を得ることができるかもしれませんが、その後、価格規制の制約を受け、これらの規制は製品の商業発表を延期し、長い間延期される可能性があり、その国/地域で製品を販売することによって生じる収入に悪影響を及ぼす可能性があります。特に、世界的な大流行の影響の程度を予測することはできませんが、これはその規模と持続時間に依存して、世界の医療システムを混乱させ、私たちの製品を得る方法、あるいは失業、商業支払者保険から政府支払人保険への転換、あるいは患者支援および/または無料薬物計画需要の増加による個人健康保険範囲の広範な損失を招く可能性があり、これらはいずれも私たちの製品と私たちの純売上を得る機会や需要に悪影響を及ぼすでしょう。不利な価格設定制限はまた、私たちの候補製品が市場承認を得ても、私たちまたは任意の未来のパートナーが私たちまたは彼らの1つ以上の候補製品への投資を回収する能力を阻害する可能性がある。また、我々または我々の協力パートナーが規制承認を得た1つまたは複数の製品が有利な保証範囲および精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない保証政策および精算料率が実施される可能性がある。

自分の病状に医療サービスを提供する患者は通常，第三者支払者によってその治療に関連する費用の全部または一部を精算する。したがって、私たちおよび私たちの任意のパートナーが、私たちの製品または私たちの任意の候補製品を商業化することに成功した能力は、第三者支払者がこれらの製品および関連治療に提供するカバー範囲および十分な補償にある程度依存するであろう

さらに、私たちが規制承認を得たか、または承認される可能性のある任意の候補製品について、最終的に承認されたラベルは、その使用の制限を含むことができ、ラベル、包装、貯蔵、流通、セキュリティ監視、広告、販売促進、記録保存および安全報告、および他の上場後の情報に対するFDAまたは国際規制機関の持続的な要求によって制約される可能性がある。もし私たちまたは私たちの任意のパートナーがFDAや国際規制機関の私たちの任意の候補製品に対するラベル承認をタイムリーに獲得または遵守しなければ、製品を商業化して収入を創出することに成功した能力を延期または抑制することができるかもしれない

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もし私たちが私たちの製品のマーケティングと流通に成功し、経験のある商業者を維持することができなければ、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう。

私たちは絶えず多くの時間と資源を使って信頼できる販売チームを維持し、私たちの製品をマーケティングする時に適用される法律を守ります。また、私たちは私たちの製品に関する適切かつコンプライアンスに関する情報を伝達することを確実にするために、私たちの販売員を絶えず訓練しなければならない。私たちが私たちの販売チームを効果的に訓練し、医療·販売文献を含むコンプライアンスと有効な材料を配備して、私たちの製品に関する医療提供者の潜在的なメリットと適切な管理を適切に告知し、教育することを助けることができなければ、私たちの製品を商業化することに成功した努力は脅かされる可能性があり、これは私たちの製品収入を作る能力にマイナスの影響を与えるだろう

私たちはすでに私たちの流通、販売、マーケティング、市場参入能力を確立しました。これらはすべて私たちの製品の商業化に必要なものになります。そのため、私たちは大量の時間と資源をかけて、血液学者と血液腫瘍学者に私たちの製品を販売、販売、流通する必要があります。私たちが制定したマーケティング戦略や私たちが発展した流通、販売、マーケティング、市場参入能力が必ず成功する保証はありません。特に、私たちは第三者物流、専門薬局、流通パートナーに依存して私たちの製品を流通しています。もし彼らが効果的に職責を履行できない場合、あるいは彼らが効果的に患者に薬品を配布できなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性がある

私たちの販売、マーケティング、市場参入と製品流通能力を維持するには大量の資源が必要であり、私たちの商業チームを管理することは多くのリスクに関連しており、私たちは成功的に訓練、維持と激励することができない可能性があり、十分な数の合格と有効な販売とマーケティング人員を含む。私たちはまた、ビジネスやビジネス前段階の腫瘍学に集中している多くのバイオテクノロジー会社と人材を争っており、これらの会社は、その商業組織の拡大や、広範で資金的でより経験的な販売やマーケティング業務を有する他の大型製薬組織を求めており、このような競争のため、私たちのビジネス組織を維持または十分に拡大することができないかもしれない。もし私たちが効果的な販売、マーケティング、市場参入、製品流通能力を維持できなければ、私たちは私たちの製品の商業潜在力を実現できないかもしれない。また、私たちの製品のビジネス機会が時間とともに増加すれば、私たちの現在の商業化チームに必要な規模や経験、あるいは私たちの製品をマーケティング·販売するために必要な流通レベルを正確に判断できない可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし臨床テストと承認過程で問題が発生したら、私たちは私たちの候補製品の開発や商業化に成功できないかもしれません。

我々の製品や我々が準備中の他の候補製品の研究、開発、商業化に関連する活動は、広範な臨床試験を経なければならず、これは、米国FDAおよび他の規制機関および他の国の類似機関によって広く規制されている数年の時間と大量の支出を必要とする可能性がある。アメリカや他の外国の管轄区域で規制の承認を受ける過程は高価で長い--本当に承認されれば

私たちの臨床試験はFDAや他の管轄区域の規制機関を満足させる結果を生むことができないかもしれない。監督管理過程はまた臨床前テストが必要であり、臨床前と臨床活動から得られたデータは異なる解釈の影響を受けやすい。FDAは承認過程中に大きな自由裁量権があり、任意のNDAまたはsNDAの承認を拒否することができ、私たちのデータは承認に十分ではなく、追加の臨床前、臨床または他の研究が必要であると決定することができる。前臨床試験と臨床試験から得られたデータの異なる解釈は、監督管理部門が私たちの製品を任意の個人の追加適応に承認することを延期、制限、または阻止する可能性がある。例えば，2022年6月，われわれがwAIHAで行った3期試験の主な結果は，全体研究群における持続的ヘモグロビン反応の主要な治療効果の終点に統計学的意義がないことを発表した。これらのデータを深く分析し，患者の特徴や結果の違いをより良く理解し，2022年10月にこれらの発見をFDAに提出したが，これらの発見に対するFDAの指導を受けたと発表した実験結果とFDAの指導により私たちはWAIHAにsNDAを提出しなかった。

私たちはまた、政府従業員の欠勤、あるいは規制機関の努力の移転、他の療法の承認、あるいは世界的な大流行を含む他の公衆衛生緊急事態を含む規制機関との相互作用の時間遅延に遭遇する可能性があり、これは私たちのを延期したり制限したりする可能性がある

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予想される時間内に計画された規制申請を提出したり、私たちの候補製品を開発したりして商業化することができます。

また、製品開発·規制機関の審査中に、製品承認規制政策の変化に応じて、遅延や拒否に遭遇する可能性があり、これは、我々の製品または他の候補製品の申請の承認または拒否の遅延を招く可能性がある。

著者らの候補製品の商業化は広範な臨床前研究と臨床試験の成功に依存し、人類に対する安全性と有効性を証明する。臨床前試験と臨床開発は長く、高価で不確定な過程である。

候補製品の臨床試験を行う際には、以下のリスクに直面する可能性があります

終了した試験や現在行われている試験に加えて，潜在製品の臨床試験が許可されるかどうかは不明である。私たちまたは私たちのパートナーはそのようなテストを終えるのに数年かかり、テストのどの段階でも失敗する可能性があるだろう。試験の中期結果は必ずしも最終結果を予測するとは限らず，早期試験で受け入れられる結果は以降の試験で重複しない可能性がある。製薬業界のいくつかの会社は、バイオテクノロジー会社を含め、高度な臨床試験で大きな挫折を経験し、早期の試験でも奮い立つ結果を得た

しかも、持続的に発展するFDA基準は追加的な挫折をもたらすかもしれない。FDAは2023年に指導文書と最終規則を発表し，これらすべてが臨床試験要求に関連している2023年6月、FDAは1つのガイドライン草案を発表し、E 6(R 3)の良好な臨床実践は国際人の薬品技術のために理事会加盟国と地区の統一臨床試験データ標準を調整することを要求することを目的とした。FDAは2023年8月に指導文書“インフォームドコンセント，IRBs，臨床研究者，スポンサーに対する指導意見”を発表し，過去の指導意見の代わりにインフォームドコンセントに関するガイドライン案を最終的に決定した。さらに、FDAは、2023年12月、臨床調査がヒト被験者に対して最低リスクを超えない場合のインフォームドコンセント要件を構成することを可能にし、ヒト被験者の権利、安全、および福祉を保護する適切な保障措置を含む、機関審査委員会による最低リスク臨床研究に対するインフォームドコンセント免除または変更の最終規則を発表した。

臨床試験要求の変化は患者の募集と保留に影響する可能性があり、そして臨床試験を阻害或いは延期する可能性がある。また、データ要求の変更はFDA或いは類似の外国の監督管理機関が臨床前研究或いは臨床試験のデータに同意しない可能性があり、更なる研究が必要である可能性がある。試験要求や試験データの変更はコストを増加させ、製品開発を遅延させる可能性がある

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一般リスク因子

世界的な経済状況は私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。

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マクロ経済の悪化は、私たちの顧客またはサプライヤーの損失または違約を招く可能性があり、さらに、私たちの現在および/または予想される業務運営および運営結果および財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある世界の金融市場と経済は現在、流動性と信用供給の深刻な減少、金利とインフレ率の上昇、消費者自信の低下、経済成長の低下、失業率の上昇及び経済安定の不確定性を含む極端な変動と破壊を時々経験している

米国経済のどのような重大な悪化も、私たちの業務運営と資金調達能力に影響を及ぼす可能性がある。また、米国の債務上限と予算赤字への懸念は、信用格付けのさらなる引き下げ、経済減速、あるいは米国経済の衰退の可能性を増加させた。米国立法者は複数の場面で連邦債務上限を引き上げる立法を通過したにもかかわらず、格付け機関は米国の長期主権信用格付けを引き下げまたは引き下げると脅している。今回、または米国政府の主権信用格付けまたはそれが考慮される信用をさらに引き下げた影響は、米国や世界の金融市場や経済状況に悪影響を及ぼす可能性がある

世界の金融市場と経済はまた、進行中のロシア-ウクライナ戦争、ハマス-イスラエル戦争、テロ、または他の地政学的事件を含む軍事衝突の現在または予想される悪影響を受ける可能性がある。ロシア-ウクライナ戦争やハマス-イスラエル戦争など、米国や他の国がこのような紛争に対応するために実施している制裁は、金融市場や世界経済に悪影響を及ぼす可能性もあり、影響を受けている国や他の国のいかなる経済対策も市場や経済の不安定を悪化させる可能性がある。

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米国政府は、その国際貿易政策のやり方を変更しようとしており、場合によっては、いくつかの既存の外国との二国間または多国間貿易協定や条約を再交渉または終了しようとしている。さらに、米国政府は特定の外国商品に関税を課すことを開始したり、検討している。これに関連して、中国を含む一部の外国政府は、ある米国商品に関税を課すことをすでに検討しているか、または考慮している。米国政府や外国政府が関税や他の国際貿易協定や政策の面で何をするかどうかは不明である。貿易戦争または関税または国際貿易協定または政策に関連する他の政府行動は、私たちの研究活動を混乱させ、私たちのサプライヤーおよび/または米国または世界経済またはその中のいくつかの産業に影響を与え、それによって私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

銀行の倒産や金融機関に影響を与える他の事件は、私たちの流動性や他の業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

金融機関は最近、将来的にも業界の不安定さや失敗を経験し、銀行預金や融資約束を得ることができない可能性があることを経験した2023年、シリコンバレー銀行(SVB)と署名銀行(Signature Bank)の閉鎖、および連邦預金保険会社(FDIC)のそれらの接収、およびFirst Republic Bankに対するFDICの没収と販売は、特定の銀行とより広範な金融機関の流動性リスクと懸念を引き起こした。2023年3月12日、連邦規制機関は、FDICがすべての預金者を十分に保護する方法でSVBに対する決議を完了すると発表した。2023年3月27日、第一公民銀行(FCB)は、SVBの全資産および負債を買収することでFDICと合意したと発表した。買収後、SVBの顧客は自動的にFCBの顧客となる

​

私たちはSVB/FCBと他の銀行機関と預金関係を維持している。私たちのすべての現金預金は私たちが使えるもので、私たちはこのような基金に何の損失も起こらないと予想する2023年3月に金融機関が倒産して以来、リスクが上昇し、他の銀行が将来倒産する可能性のある問題に注目されている。これらの銀行が将来倒産すれば、FDIC保険限度額を超える現金を直ちに(または永遠に)回収することができない可能性があり、これは私たちの運営流動性に悪影響を与え、私たちの運営、運営結果、財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちのリスクの開放は限られていると信じていますが、将来私たちが預託や融資関係を維持しているどの金融機関も引き継がれていれば、私たちの運営資金要求を満たすためにこれらの資金を得ることができないかもしれません。さらに、私たちの顧客、サプライヤー、または私たちと業務往来のある他の当事者が資金を得ることができない場合、これらの当事者が私たちに債務を支払ったり、追加金を支払うことを要求する新しいビジネス計画を達成する能力は不利な影響を受ける可能性があります。でも…

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私たちは、私たちの銀行と顧客の関係を必要または適切な方法で評価し、私たちが獲得した資金源および他の信用手配の金額は、私たちの現在および予想される将来の業務運営に資金または資本化を提供するのに十分であり、これらの要素は、私たちと直接信用協定や手配を持っている金融機関、または金融サービス業全体または全体の経済に大きな影響を与える可能性がある

株主の権利と個人証券に関する訴訟は私たちの業務に実質的な破壊をもたらす可能性がある。

上場企業はますます投資家を含む利益関係者および最近の監督管理組織が提唱した企業行動の影響を受けており、これらの行動はESG事項、気候変動の影響、財務再編、借金の増加、配当、株式買い戻し、甚だしきに至っては資産の売却、あるいは会社全体に関連している。将来的には、このような権利投資家や他の人への依頼書競争や他の行動は、コストが高く、時間がかかり、私たちの運営を混乱させ、私たちの取締役会と上級管理職の私たちの業務戦略追求に対する注意を移す可能性があり、これは私たちの運営結果や財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

選りすぐりの投資家、規制機関、および他の利害関係者は、特にESG要因に関する企業責任をますます重視している。一部の投資家や提唱団体はこれらの要素を利用して投資戦略を策定しており、彼らが私たちの企業責任政策が不十分だと思っていれば、わが社への投資から撤退することを選択する可能性がある。企業責任評価と報告を提供する第三者プロバイダは急増し、日々増加する投資家の需要を満たすために、多くの組織がESG事項について会社を評価し、これらの評価は広く注目されている。このようなプロバイダのESGまたは持続可能な開発格付けは、いくつかの投資家が私たちの普通株式を無視し、競争相手を好むことにつながる可能性がある。特に，機関投資家はこれらの格付けを用いて会社を比較し，我々のESG努力のいずれかが遅れていると考えられる箇所は，我々の取締役会の責任を追及するために投票決定や他の行動を促す可能性がある.また、発展しつつある企業責任実践評価基準は人々の期待を高め、コストの高い措置を取って新しい基準を満たすことを強要する可能性がある。これらの変化する基準を満たさなければ、企業責任政策の不足に対する見方が強化される可能性がある。もし私たちの手続きや基準が利害関係者の期待に達しなければ、規定を守らないことも名声を損なう可能性がある。

証券関連の集団訴訟および/またはデリバティブ訴訟は、バイオテクノロジーやバイオ製薬会社を含む証券市場価格変動の企業を対象とすることが多い。そのような訴訟を提起したり、株主がこれを告発したりする可能性がある。このような訴訟や他の関連訴訟は固有の不確実性の影響を受けており、実際の弁護や処置コストは多くの未知の要素に依存する。このような訴訟の結果は確実ではない。私たちは解決された訴訟と追加的な訴訟を弁護するために多くの資源を使わなければならないかもしれないし、私たちは勝つことができないかもしれない

私たちの定款とデラウェア州法律の反買収条項は私たちの買収をより困難にするかもしれません。これは私たちの株主に有利かもしれません。

私たちは、会社の登録証明書や定款の条項、およびデラウェア州の法律の条項を改正して再記述することは、第三者が私たちを買収することを難しくするかもしれません。そうしても、私たちの株主に利益を与えます。これらの規定には

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また、デラウェア州会社法(DGCL)203節は主要株主との取引に何らかの制限を加え、第三者買収を阻止、延期、または阻止する可能性がある。

私たちの規約は、デラウェア州に位置する州または連邦裁判所を、私たちと株主とのほとんどの紛争の唯一のおよび独占的なフォーラムとして指定しており、これは、私たちの株主が私たちまたは私たちの現職または元役員、役員、株主、または他の従業員との紛争で有利な司法フォーラムを得る能力を制限するかもしれない。

私たちの規約は、私たちが書面で代替フォーラムを選択することに同意しない限り、デラウェア州衡平裁判所は、以下の唯一かつ独占的なフォーラムでなければならない：(I)デラウェア州法律代表によって提起された任意の派生訴訟または法的手続き；(Ii)私たちの任意の現職または元役員または他の従業員が信頼された責任に違反すると主張するいかなる訴訟も、(Iii)私たちまたは私たちのための任意の取締役、役員、当社または当社が改訂および再記載された会社登録証明書および付例(両方とも時々改訂することができる)の任意の条文、または当社または当社が改訂および再記載された会社登録証明書および付例(両方とも随時改訂することができる)に基づいて生じる任意の訴訟、(Iv)内務原則に基づいて吾等に申し立てた任意の訴訟、または(V)DGCL第115条の定義に基づいて“内部会社クレーム”を提起する任意の他の訴訟。上記の規定は、証券法に基づいて提起されたいかなるクレームにも適用されず、私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、米国連邦地域裁判所は、証券法に基づくクレームを解決するための任意の訴訟を解決する唯一かつ独占的な裁判所となる。

これらの裁判所条項の選択は、株主が司法裁判所において、そのようなクレームに関連する訴訟を阻害する可能性がある私たちまたは任意の現職または前任取締役、上級管理職、または他の従業員と紛争することに有利であると考えられるクレームを司法裁判所で提出する能力を制限する可能性がある。裁判所がこれらの規定を強制執行するかどうかには不確実性があり，他の定款文書では選択のような裁判所条項の実行可能性が法的手続きで疑問視されている。裁判所は、これらのタイプの条項が適用されていないか、または実行できないことを発見する可能性があり、もし裁判所が選択された裁判所条項が訴訟で適用されないか、または実行できないことを発見した場合、私たちは、他の司法管轄区域でこのような訴訟を解決することに関連する追加費用を生じる可能性があり、これは、私たちの業務、運営結果、および財務状況を損なう可能性がある。

ソーシャルメディアをますます使用することは責任を招き、私たちの業務を損なう可能性がある。

私たちと私たちの職員たちはコミュニケーション手段としてソーシャルメディアツールと私たちのウェブサイトをますます使用している。私たちは、変化するソーシャルメディア伝播ガイドラインを監視し、適用される法律、法規、および国とEUの行動基準を遵守するために努力しているが、私たちまたは私たちの従業員は、ソーシャルメディアを使用して私たちの製品や業務についてコミュニケーションをとることを許可していない、他の管轄地域の予期しない受け手で出版物を共有したり、これらの方法で任意の意図しない販売促進活動や開示材料、非公開情報を行ったりすることは、適用される法律や法規に違反することが発見される可能性があり、これは責任を引き起こし、私たちの業務に損害を与える可能性がある。さらに、敏感な情報を適切に開示しないリスクも存在し、これは、重大な法律および財務リスクおよび名声被害を招き、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、ソーシャルメディア上で私たちまたは私たちの製品に関する否定的な投稿やコメントを発表することは、私たちの名声、ブランドイメージ、および営業権を深刻に損なう可能性があります。

私たちの未来の成功は私たちが重要な従業員たちと関係を引き付ける能力にかかっている。

私たちは幹部及び管理層の他の主要なメンバーの商業、研究開発、臨床、業務発展、財務と法律方面の専門知識に高度に依存している。私たちは合格者たちを引き続き採用して維持することを望んでおり、これは私たちの成功に必須的だ。R.R重要な従業員と幹部を配置することは困難かもしれないし、私たちの業界では開発に成功し、監督管理の承認と商業化に必要な技能と経験を持つ個人の数が限られているため、長い時間がかかるかもしれない。この限られた人材バンクの中から募集の競争は非常に激しく、多くの製薬会社と製薬会社の間の競争を考慮すると、私たちは受け入れられる条件でこれらのキーパーソンを募集、訓練、維持、あるいは激励することができないかもしれない

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カタログ表

バイオテクノロジー会社の似たような人です特に、著者らの研究計画は私たちが高技能化学者、他の科学者及び開発、監督と臨床人員を誘致と維持する能力に依存する。もし私たちがどんなキーパーソンのサービスを失ったら、私たちの研究開発は深刻で不利な影響を受けるかもしれない。私たちの職員たちはいつでも私たちとの雇用関係を終わらせることができる。

私たちの施設は既知の地震断裂帯の近くにあり、地震や他の悲劇的な災害の発生は私たちの施設や設備に被害を与える可能性があり、運営を停止または減少させる必要があるかもしれません。

我々の施設は旧金山湾区に位置し，既知の地震断裂帯に近く，地震の大きな被害を受けやすい。火災、洪水、停電、通信障害、類似の事件など、他の種類の災害の被害を受けやすい。もしどんな災害が発生すれば、私たちの施設で業務を運営する能力は深刻に損傷し、甚だしきに至っては完全に損傷する可能性があり、私たちの研究は失われたり破壊されたりする可能性がある。また、私たちの研究活動と多くの設備の独特な性質は、災害からの回復を困難にするかもしれない。私たちが維持している保険は、災害や他の業務中断による私たちの損失を補うのに十分ではないかもしれない。

項目1 B。未解決従業員意見

ない。

プロジェクト1 C。ネットワーク·セキュリティ

リスク管理と戦略

製薬業界のネットワーク安全とプライバシー事件は日々頻繁かつ深刻になり、組織が人員、プロセスと技術方面に巨大な資金を投入することを促し、そのネットワーク安全リスク管理能力を増強する

適切なセキュリティ対策の実施を確保するために、私たちの情報技術とネットワークセキュリティプラットフォームの完全性を評価します。私たちは私たちのシステムとデータを保護することと関連した広い責任を理解する。ネットワークセキュリティ脅威からの重大なリスクを評価し、識別し、管理するプロセスは、

私たちは、私たちの情報技術ハードウェアとソフトウェアインフラの能力、可用性、およびセキュリティに依存しています。私たちは、組織や技術制御措置を含む、私たちが持っている機密情報の完全性を保護し、確保することを目的とした包括的なコンプライアンスとセキュリティ計画を維持します。私たちは、重要な情報セキュリティプログラムに関する従業員訓練を定期的に行い、これらのセキュリティ対策の適合性をテストし、測定します。また、任意の潜在的なイベントの財務リスクを低減するために、ネットワーク保険証書を維持します。

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カタログ表

私たちは顧問、監査人、そして他の第三者を招いてこのような手続きに参加する。我々は，第三者サービスプロバイダと協力して，我々の業務に影響を与える可能性のある分野を決定し，このようなネットワークセキュリティリスクを緩和するための制御枠組みを開発·実施し，必要に応じて適用されるネットワークセキュリティイベントへの対応と報告を用意するネットワークセキュリティリスク管理を支援している

私たちはますます増加するサイバーセキュリティ攻撃の脅威を含む多くの危険に直面している。ネットワークセキュリティ攻撃の脅威に対応するためのセキュリティ対策を実施しているにもかかわらず，どのシステム故障，事故，セキュリティホールも我々の運営中断を招く可能性がある.いかなる中断、ネットワークセキュリティ攻撃、または他のセキュリティホールが、私たちのデータの損失または破損、または機密情報の不適切な漏洩をもたらした場合、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。さらに、私たちは将来このような中断やセキュリティホールによる被害を防ぐために巨額の費用を支払うことを要求されるかもしれない

本Form 10-K年次報告の日付まで、私たちは、私たち、私たちの業務戦略、私たちの運営結果、または私たちの財務状況に大きな影響を与えるネットワークセキュリティ挑戦(これまでのいかなるネットワークセキュリティイベントを含む)を経験していませんが、私たちが将来このような事件を経験しない保証はありません。ネットワークセキュリティ脅威リスクに関するより多くの情報は、“項目1 A”を参照されたい。本年度報告の“リスク要因”表格10−K。

統治する

私たちの会社管理、医療コンプライアンス監督、指名委員会は私たちのネットワークセキュリティリスク管理を監督します。この委員会は、私たちのデータプライバシー、技術、情報セキュリティ(ネットワークセキュリティを含む)と情報システムのバックアップに関するリスクの開放を定期的に審査し、評価し、このような評価における発見を最小限に抑えることについて取締役会に提案します。その委員会は定期的に取締役会に報告する。

コーポレートガバナンス、医療コンプライアンス監督、指名委員会は私たちのネットワークセキュリティリスク管理を監督していますが、私たちの経営陣もサイバーセキュリティ監督に不可欠な役割を果たしています。私たちの経営陣は日常の仕事を担当していますリスク管理の流れ。これには情報技術役員の定期更新が含まれており，生命科学業界で23年以上の勤務経験を持ち，工業技術学部の学位を有している。情報技術主管取締役はネットワークセキュリティ事件の予防、検査、緩和と修復を含む、情報技術インフラを潜在的な脅威と脆弱性攻撃から保護する日常措置を管理する。また，機能を越えた参加者からなるチームであり，任意の潜在的なネットワークセキュリティイベントを審査·評価する準備をしている危機管理チーム(CMT)を構築した。CMTチームは私たちの最高財務官と総法律顧問が指導し、彼らはどんな事件が発生した時に会社の管理、医療コンプライアンス監督、取締役会指名委員会に相応の提案を提供します。このような責任分担は，我々のネットワークセキュリティリスクに対応する最も有効な方法であり，取締役会リーダー構造はこの方法を支持していると考えられる

項目2.財産

私たちはAtara BioTreateutics，Inc.(Atara)と2022年10月にカリフォルニア州サンフランシスコ南部にある900軒の部屋Gateway Boulevard 611号の約13，670平方フィートのレンタル可能なオフィス空間を転用する転貸協定を締結し、レンタル契約は2022年11月に始まり、2025年5月に満期になった。この借りた施設は現在私たちの本部です私たちはこのレンタル施設は良好な運営状況にあり、私たちの現在と最近のすべての用途を満たすのに十分だと信じています

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カタログ表

項目3.法的訴訟

時々、私たちは当事者であったり、法的手続きやクレームに支配されている可能性があります。主張しても非主張でも、これらは正常な業務過程で現れます。私たちが将来関与する可能性のあるこれらの訴訟の中には、重大な不確実性と確定できない損害賠償や他の救済措置の影響を受けるクレームがある。

政府当局に関する重大な環境法的手続きのハードルは100万ドルであり，経済制裁に関与する可能性があることを開示した。

2022年6月、AnnoraがFDAに提出したANDAに関する通知状を受け取り、TAVALISSEの模造バージョンの販売許可を要請した。通知書は、米国特許第7，449，458号、8，263，122号、8，652，492号、8，771，648号および8，951，504号に関する第4段落認証を含み、これらの特許は、FDAの承認された治療同等性評価を有する医薬製品(“オレンジブック”と呼ばれる)に登録される。通知書は、これらの特許はAnnoraによって提案された製品の侵害を受けず、無効および/または強制的に実行できないと主張している。Annoraの通知書は、Orange Bookに記載されている私たちの他の特許のための第4段落の認証を提供しない。2022年7月25日、我々はAnnoraおよびその付属会社Hetero Labs Ltd.，Hetero USA，Inc.がAnnoraの第4段落の認証で決定された米国特許を侵害したことを告発するために、米国ニュージャージー州地方裁判所に提訴した。2022年9月21日、Annoraおよびその付属会社は、‘458、’122、‘492、’648、および‘504特許の不侵害および無効な声明判決に応答および反訴した。私たちは2022年10月にアーノラの反訴に答えた。アンノラは2022年12月に無効で非侵害的な論争を提起した。私たちは2023年3月にAnnoraの無効と非侵害論争に答えた。訴訟はまだ続いており、現在はまだ裁判日が確定されていない私たちはTAVALISSEに関連する知的財産権を強力に実行して保護するつもりだ

​

プロジェクト4.鉱山安全情報開示

適用されません。

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第II部

項目5.登録者普通株式市場、関連株主事項、発行者による株式証券の購入

市場情報

私たちの普通株は2000年12月7日にナスダック世界市場で公開取引を開始し、コードは“RIGL”である

所持者

2024年2月28日現在、私たちの普通株は約89人の登録保有者がいます。

配当をする

私たちは私たちの普通株に現金配当金を支払っていないし、現在予測可能な未来に現金配当金を支払うつもりもない。

未登録株式証券販売と収益の使用

ない。

発行人が株式証券を購入する

ない

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カタログ表

業績評価比較

次の図は，2018年12月31日の(I)我々の普通株，(Ii)ナスダック総合指数，および(Iii)ナスダックバイオテクノロジー指数に対する100億ドルの投資(およびその後の任意の配当金の再投資)の累計株主総リターンを示している。ナスダックバイオテクノロジー指数は修正された時価加重指数であり、業界分類基準に基づいて生物技術或いは製薬類のナスダック上場会社に分類される証券を含み、これらの会社も他の資格基準に適合している。次の図に示す我々の株価表現は履歴データに基づいており，未来の株価表現を代表していない.

5年間の累積総リターン比較

参鹿製薬会社のナスダック総合指数は

ナスダックバイオテクノロジー指数は

第6項[保留されている]

適用されません。

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カタログ表

プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析

以下の議論は，本表格10−K第II部第8項に記載されている“財務諸表付記”とともに読むべきである。本表格10−Kのこの部分では，2023年と2022年の項目および2023年と2022年の同比比較を検討した。本節では，2021年プロジェクトと2022年と2021年の同比比較については議論しない。2021年プロジェクトと2022年と2021年の同比比較に関する議論は，2022年12月31日までのForm 10−K年度報告の“第2部第7項経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析”で見つけることができる。

概要

私たちはバイオテクノロジー会社で、血液疾患や癌患者の生活を著しく改善する新たな治療法の開発と提供に取り組んでいます。私たちは病気のメカニズムに必須的な信号経路を解決する製品に集中している。

FDA承認を得た最初の製品は、以前の治療に無効な成人慢性ITP患者の治療のための唯一の承認された経口SYK阻害剤であるTAVALISSE(六水フォスタチニブ二ナトリウム)錠剤である。この製品はヨーロッパやイギリス(TAVLESSE)やカナダ，イスラエル，日本(TAVALISSE)にも発売され，成人患者の慢性ITPの治療に用いられている

私たちの2番目のFDAが承認した製品はREZLIDHIAです FDA承認を治療するための試験は、IDH 1変異感受性R/R AML成人患者の(Lutasidenib)カプセルを検出した。私たちは2022年12月にREZLIDHIAの商業化を開始した。W電子入網許可ロタシニFormaから来て、その開発、製造、商業化の世界的な独占権利を持っている

我々は引き続きIRAK 1/4阻害剤計画の開発を進め、これは低リスク患者におけるこの薬の耐性と初歩的な治療効果を決定するための開放ラベルの1 b期試験であるMDS以前の治療に対して難治性や抵抗力を有する患者

2024年2月、我々はBlueprintと、GAVRETO(Pralsetinib)の研究、開発、製造、および商業化の権利を含む特定の資産を購入するための資産購入契約を締結した。GAVRETO(Pralsetinib)は小分子野生型RETと発癌RETを毎日1回経口投与するキナーゼ阻害剤である。GAVRETOはFDAによって承認された転移性RET融合陽性非小細胞肺癌成人患者の治療のために許可された。GAVRETOは、総有効率および持続的に効率的な加速承認に基づいて、12歳以上の末期または転移性RET融合陽性甲状腺癌を有する成人および小児患者の治療にも許可されており、これらの患者は、系統的な治療を必要とし、放射性ヨウ素が適切であれば放射性ヨウ素難治性患者である。

著者らはMD Andersonと戦略開発協力を行い、REZLIDHIA(Olutasidenib)のAMLと他の血液病癌における評価を拡大し、REZLIDHIA(Olutasidenib)とチモゾラミドを併用して新たな診断に使用したIDH 1変異を持つHGG児童と若年成人患者の維持治療を評価するためにCONNECTと第二段階臨床試験を行った。

パートナーの礼来社とRIPK 1阻害剤計画が臨床開発されている。またパートナーであるBerGenBioやDaiichiと協力して臨床候補製品を開発した

最近の業務更新の検討については、本年報10-K表の“第I部、第(1)項、業務-業務更新”を参照されたい。

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肝心な会計見積もり

これらの財務諸表を作成するには、財務諸表および付記報告書の額に影響を与えるために、推定および仮定を行う必要がある。我々は過去の経験や当時の状況では合理的な様々な他の仮定を推定していると考えられるが，これらの仮定の結果は資産や負債の帳簿価値を判断する基礎となっており，そのような資産や負債の帳簿価値は他の出所から容易に見られるわけではない.異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある

我々の重要会計政策は、本年報10-K表第II部第8項“財務諸表及び補足データ”の“財務諸表付記”内の“付記1-業務記述及び主要会計政策概要”により包括的な記述がある。私たちの肝心な会計推定は私たちの製品の販売割引と割引に関する推定を含む主観的で複雑な判断が必要だと思います 研究と開発に必要なプロジェクトの見積もりについて

製品販売割引と割引

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私たちの製品販売収入は私たちの顧客、すなわち専門ディーラーであり、これらの専門ディーラーに納品した後、ある時点で私たちの製品に対するコントロール権を獲得した場合、純販売価格で確認します。収入確認指針によると、制限された可変対価格を含む顧客との契約で取引価格を推定することが求められています。取引価格に可変要因を計上した場合、確認された累積収入は大きな逆転が生じない可能性が高い。製品販売からの収入は、推定された政府強制リベートおよび記憶容量別使用課金、PBMリベート、流通料金、推定された製品返却、および他の控除を含むいくつかの可変要因を差し引いた後に入金される

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販売割引、返品、減値は関連収入が記録されている間に計上する予定です。我々の見積もりは，専門薬局や流通業者から得られた利用可能な顧客と支払人データ，および第三者市場研究データに基づいている。最終的に受け取った実際の対価格金額は私たちの見積もりとは違うかもしれません。もし未来の実際の結果が私たちの推定と異なるならば、私たちはこれらの推定値を調整し、これはこれらの違いが既知の期間の純製品収入と収益に影響を与えるだろう

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協力からの契約収入

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通常の業務の過程で、私たちは独立して当社の協力者と共に研究·開発計画を行い、これらの計画に基づいて、私たちの知的財産権のいくつかの権利を第三者に権限を与えます。これらの取り決めの条項は、一般に、前払い許可料、開発、規制、および商業マイルストーン支払い、製品供給サービス、および製品の純売上を許可する印税のうちの1つまたは複数の組み合わせ費用を私たちに支払うことを含む

前払い許可証料：我々の知的財産権許可が合意で決定された他の履行義務とは異なると判定された場合，許可が被許可者に譲渡され，被許可者が許可を使用して利益を得ることができる場合には，許可に割り当てられた前払い許可料の収入を確認する。他の承諾とバンドルされたライセンスについては、合併の履行義務が時間の経過とともに満たされるか、ある時点で満たされるかを決定する。時間の経過とともに総合的な履行義務が履行された場合，前払い許可料からの収入を確認するために，判断を用いて進行を測定する適切な方法を決定する。私たちは報告期間ごとに進捗指標を評価し、必要に応じて業績指標と関連収入確認を調整する。

我々が開発コストを分担する必要があるが共同開発作業には参加しておらず，将来の開発コストにおける我々のシェアに属する前払い費用部分は取引価格には含まれていない.該当するライセンス交付日から12ヶ月後に開発コストのこのようなシェアを支払わなければならない場合、重大な融資部分が存在するとみなされる。重要な融資部分が確定した場合、予想約束期間内に前払い費用から将来の開発コストに占めるシェアの正味現在価値を差し引くことで取引価格を調整します。この割引金額は貸借対照表で負債として報告され、期待承諾期間内に適用される割引率に応じて支払利息が増加する

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開発、規制、またはビジネスマイルストーン支払い：お客様各スケジュールの開始時には、いくつかの開発、規制、および商業または起動活動の完了状況に基づく支払いが含まれており、マイルストーンが実現可能であると考えられているかどうかを評価し、最も可能な金額法を用いて取引価格に含まれる金額を推定する。大きな収入逆転が起こらない可能性が高い場合、関連するマイルストーン価値は取引価格に含まれるだろう。規制承認のような我々または許可側の制御範囲内での一里塚的な支払いではなく、承認に関する不確実性が解決される前に、実現可能であるとは考えられない。そして，取引価格は相対的に独立した販売価格で履行義務ごとに割り当てられ，収入を契約下の履行義務を履行したときに収入を確認するか確認する.その後各報告期間が終了した時点で，我々はこのような発展や規制マイルストーンや任意の関連規制を達成する可能性を再評価し，必要に応じて全体の取引価格の見積もりを調整している。いずれの調整も累積追跡に基づいて記録され，調整期間中に連携して生じる契約収入の一部として記録される.

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製品供給サービス：所有者によって将来の臨床開発または商業供給に薬品を提供する約束を適宜決定することを含む手配は、一般に代替案とみなされる。我々は，これらのオプションが被許諾者に実質的な権利を提供しているかどうかを評価し，そうであれば単独の履行義務として入金する.

販売に基づいたマイルストーンの支払いと印税：販売ベースの特許使用料を含む手配については、販売量に基づくマイルストーン支払いを含めて、許可が特許使用料または販売のマイルストーンに基づく主要項目とみなされているか否かを判断し、そうであれば、(I)関連販売が発生した場合、または(Ii)特許権使用料の一部または全部が割り当てられた履行義務が履行された(または部分的に履行されている)ときに収入を確認する。

研究と開発に応じたプロジェクト

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私たちは第三者と私たちの研究開発活動に関する様々な契約を締結した。発生しましたが期末までに私たちに請求書を発行しなかったコストは計算されます。私たちは、私たちが把握している資料と、このような費用が発生する契約活動の性質を理解して、期間ごとに発生する金額を推定します。臨床試験契約費用は活動単位に基づいて計算される。他の研究·開発契約に関連する費用、例えば研究契約、毒理学研究契約、製造契約などは、一般に契約期間内に直線的に発生すると予想される。第三者は私たちが承認した薬物とは関係のない原料や研究材料を購入してくれたために購入時に費用が発生した。

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私たちは各報告期間の計算すべき残高を決定する時に重要な判断と推定をする。実際のコストの理解に伴い、私たちは計算すべき項目を調整した。実際に発生した金額と実質的に差がないと予想されるにもかかわらず、提供されたサービスの実際の状態および時間に対する提供サービスの状態および時間の推定値が異なる可能性があり、任意の特定の時期に報告された金額が高すぎたり、低すぎたりする可能性がある。計算すべき費用を推定するための仮定の変化は、組み込まれた患者数、患者加入率、および実際に提供されるサービスを含むが、将来の研究および開発に計上されるべき費用の調整をもたらす可能性がある。これらの見積もりの変化は私たちの計画項目に重大な変化をもたらし、私たちの財務状況と経営結果に重大な影響を与える可能性がある。

最近の会計公告

最近の会計声明の検討については、本年度報告10-K表“第2部、第8項、財務諸表と補足データ”に掲載されている“財務諸表付記”の“付記1--業務説明と重要会計政策概要”を参照されたい。

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経営成果

収入.収入

次の表は、製品の純売上高の10%以上(うち*は10%未満)を占めるお客様の収入と連携収入をまとめたものです

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製品の販売収入は私たちのアメリカでの製品の販売と関係があります。保存容量による使用料金、割引と費用、政府とその他のリベートと返品を差し引く。2023年のTAVALISSEの製品純売上高は9370万ドルで、2022年の7580万ドルに比べて1790万ドルか24%増加した。この増加は主に治療を受けた患者数の増加や1本あたりの価格上昇により販売量が増加したが，主に政府のリベート増加により収入備蓄が増加し，その増加を部分的に相殺したためである。REZLIDHIAの2023年の製品純売上高は1060万ドルで、2022年の90万ドルより970万ドル増加した。この成長は主に、2022年12月にREZLIDHIAを商業化した後、販売台数が増加したためだ

以下の表は、本報告期間中の我々の収入をパートナー別にまとめたものである