カタログ表

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，郵便番号：20549

​

​

表：10-K

​

​

 (マーク1)

本財政年度末まで十二月三十一日, 2023

あるいは…。

​

日本から日本への過渡期において、日本から日本への移行期は日本から日本への移行である

依頼書類番号：001-37625

​

​

旅行者治療会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

​

​

​

​

(857) 259-5340

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してくださいはい、そうです☐ 違います。☒

登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示すはい、そうです  ☐   違います。  ☒

再選択マークは、登録者が、(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告書の提出を要求された短い期間内)、(1)1934年“証券取引法”第13または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にこのような提出要求を遵守してきたかどうかを示すはい、そうです  ☒*番号：  ☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内に)S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出されることを要求した各対話データファイルを電子的に提出したかどうかを示すはい、そうです  ☒*番号：  ☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☒

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かをフックで示す. ☐

これらのエラーのより真ん中に再記述があるかどうかをチェックマークで示すには、登録者の任意の実行幹事が関連回復中に受信した報酬ベースの補償を2240.10 D-1(B)節に従って回復分析する必要がある☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(同法第12 b-2条で定義されている)はい、そうです  ☐*番号：  ☒

2023年6月30日現在、すなわち登録者が最近完成した第2財期の最終営業日において、登録者の普通株価格を参照して算出した登録者非関連会社が保有する普通株の総時価は約$488.8百万(この日までのナスダック世界ベスト市場の最新報告価格に基づく)

2024年2月21日までに54,300,627登録者の普通株は、1株当たり0.001ドルで、発行された

​

引用で編入された書類

登録者は，その2024年株主総会の最終委託書の一部の内容について，本年度報告第III部分のリスト10−K(説明があれば)に引用して組み込む。このような依頼書は，本報告に関連する財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出される予定である

​

カタログ表

カタログ表

​

​

​

2

カタログ表

前向きに陳述する

​

このForm 10-K年次報告書には、重大なリスクと不確実性に関する前向きな陳述が含まれている。本Form 10-K年度報告に含まれる歴史的事実の陳述を除いて、他のすべての陳述は、私たちの戦略、将来の運営、未来の財務状況、将来の収入、予想コスト、見通し、計画、管理目標、および予想される市場成長に関する陳述を含み、すべて前向きな陳述である。これらの表現は既知と未知のリスク、不確定性とその他の重要な要素に関連し、私たちの実際の結果、業績或いは成果は展望性表現中の明示的或いは暗示的な任意の未来の結果、業績或いは成果と大きく異なることを招く可能性がある。

​

“予想”、“信じる”、“見積もり”、“予想”、“予定”、“可能”、“可能”、“計画”、“予測”、“計画”、“目標”、“潜在力”、“想定”、“予想”、“目標”、“そうなる”、“可能”、“可能”、“すべき”、“継続”“同様の表現は、すべての前向き記述がこれらの識別語を含むわけではないが、前向き陳述を識別することを意図している。これらの前向きな陳述には、他に加えて、以下の態様に関する陳述が含まれる

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

3

カタログ表

​

​

これらの展望的陳述は予測に過ぎず、私たちは展望的陳述で開示された計画、意図、または期待を実際に実現できないかもしれない。あなたは私たちの展望的な陳述に過度に依存してはいけない。実際の結果または事件は、私たちが前向きな陳述で開示した計画、意図、および予想とは大きく異なるかもしれない。これらの展望性陳述は主に私たちの現在の未来の事件と傾向に対する予想と予測に基づいており、私たちはこれらの事件と傾向は私たちの業務、財務状況と経営業績に影響する可能性があると考えている。私たちは、本年度報告書10-K表に含まれる警告的陳述に重要な要素を含んでおり、特に“第1部、第1 A項--リスク要因”では、これらの要因は、未来の実際の結果や事件をもたらす可能性があり、私たちが行った前向きな陳述とは大きく異なる。私たちの展望的な陳述は、私たちが行う可能性のある任意の未来の買収、合併、処置、戦略協力、許可証、合弁企業、あるいは投資の潜在的な影響を反映しない

​

あなたはこのForm 10-K年次報告書と私たちがForm 10-K年次報告書で証拠品として提出した文書を読み、私たちの将来の実際の結果が私たちが予想していたものと大きく異なるかもしれないことを理解しなければならない。法的要件が適用されない限り、私たちは新しい情報、未来の事件、または他の理由でいかなる前向きな陳述を更新する義務も負いません。

​

我々は，我々の内部見積りと研究，および業界や一般出版物および第三者による研究，調査，研究，実験から本Form 10-K年度報告における統計データと他の業界や市場データを取得し，Form 10-K年度報告証として文書を提出した.いくつかのデータもまた、経営陣の業界と独立した出所に対する理解から来ている私たちの善意の推定に基づいている。このデータは多くの仮定や制限に関連しているので、このような見積もりを過度に重視しないように注意してください。また，本Form 10−K年次報告に含まれる市場機会情報や，我々がForm 10−K年次報告証物として提出した文書は信頼性があり，合理的な仮定に基づいていると信じているが，このようなデータにはリスクや不確定要因が含まれており，“リスク要因”の節で議論した要因や，Form 10−K年度報告証として提出された文書に記載されている要因が含まれている可能性がある。また、“私たちが信じている”という声明と類似した声明は、関連テーマに対する私たちの信念と意見を反映している。これらの陳述は，本年度報告10-K表までの日に我々に提供された情報に基づいており，これらの情報はこのような陳述の合理的な基礎を構成していると考えられるが，このような情報は限られているか不完全である可能性があり，我々の陳述は，入手可能なすべての関連情報について詳細な調査や検討が行われていることを示していると解釈されてはならない.これらの陳述は本質的に不確実であり、投資家にこのような陳述に過度に依存しないように注意する。

​

私たちは私たちの会社のロゴを含む様々なアメリカ連邦商標登録と申請と未登録商標を持っています。本Form 10−K年次報告およびForm 10−K年次報告書として提出された文書は、本Form 10−K年次報告で言及された商標、サービスマークおよび商号への参照を含み、本明細書に含まれる情報は、商標記号が出現しないか、またはTM記号が出現する可能性のあるロゴ、イラスト、および他の視覚的表示を含むが、このような参照は、適用法に基づいて、これらの商標、サービスマークまたは商号に対する我々または適用許可者の権利を最大限に主張するつもりはない。私たちは、私たちが他の会社との関係、または私たちの裏書きやスポンサーを暗示するために、他の会社の商標、サービスマーク、または商標を使用または展示するつもりはありません。本Form 10−K年次報告に含まれているか、または参照されて組み込まれている本Form 10−K年次報告書のすべての商標、サービスマークおよび商号、ならびにForm 10−K年次報告証物としてアーカイブされたファイルは、それぞれの所有者の財産である。

​

4

カタログ表

リスク要因の概要

​

私たちの証券への投資はリスクと不確実性に関連しており、あなたは私たちの業務を評価する際にこれらのリスクと不確実性を認識しなければならない。以下は，我々の業務が直面している主なリスクの概要であり，“第1部，第1 A項−リスク要因”および本年度報告10−K表の他の部分でより包括的に記述されている。以下に説明するリスクと不確実性は私たちが直面している唯一の危険と不確実性ではない。私たちは現在知らないか、あるいは現在あまり重要ではないと考えている他のリスクや不確実性も私たちの業務運営を損なう可能性があります。

​

5

カタログ表

​

6

カタログ表

第1部

第1項：業務

​

私たちは生物技術会社で、その使命は人類遺伝学の力を利用して神経疾患の過程を変え、最終的に治愈することである。我々が準備しているプロジェクトは，アルツハイマー病(AD)，筋萎縮性側索硬化症(ALS)，パーキンソン病，および多くの他の中枢神経系疾患である。私たちの多くのプログラムは、我々のトレーサー(細胞タイプ特異的RNA発現再配向AAV)腺関連ウイルス、またはAAV、カプシド発見プラットフォームに由来し、私たちはこのプラットフォームを使用して新しいカプシドを生成するか、またはカプシドを追跡し、関連受容体を識別し、潜在的に遺伝子薬物を静脈投与後に高脳浸透を実現させる。私たちのプロジェクトのいくつかは完全に所有されており、Alexion、アスリコン希少疾患会社(Alexion)、ノワ製薬会社(Novartis Pharma AG)、Neurocrine Biosciences、Inc.およびSangamo Treateutics，Inc.を含む許可を得た人やパートナーと一緒に推進されているプロジェクトもある。

​

著者らはカプシド発見と神経薬理学方面の専門知識を利用して遺伝医学と神経学学科を制約する伝達障害を解決することに集中し、目標は疾病の進展を阻止或いは緩和或いは病状の重症度を低下させ、それによって患者に臨床上意義のある影響を提供することである。私たちはADに重点を置いて、私たち自身の神経系疾患候補薬物の特許パイプラインを進めています。我々の全資本が持つ優先パイプラインプロジェクトには，ADに対する抗tau抗体，ALSに対するスーパーオキシドジスムターゼ1(SOD 1)サイレンシング遺伝子療法，ADに対するtauサイレンシング遺伝子療法がある。私たちは2023年第1四半期に私たちの抗tau抗体計画のためのリードした開発候補を決定し、2024年上半期にこの計画のためにアメリカ食品医薬品局(FDA)に新薬またはIND申請を提出する予定である。この試験は2026年にtau陽電子放出断層撮影(PET)画像を通じて概念検証データを生成し、病理性tauの伝播を遅らせる可能性があると信じている。我々は2023年第4四半期にSOD 1サイレンシング遺伝子治療計画の先行開発候補を決定し，2025年にこの計画のIND申請を提出する予定である。著者らは2024年第1四半期に我々のtauサイレンシング遺伝子治療計画を優先計画に普及させ、臨床前データに基づいて、マウスモデルでtauメッセンジャーRNA或いはmRNAが有意に減少し、2026年にINDを提出する予定である。私たちの特許パイプラインには、ADを治療する遺伝子療法を開発する早期研究計画も含まれている。この計画では，ベクトル化された抗アミロイド抗体をトレーサーシェルに結合させることを求めている。

​

私たちはまた私たちのパートナーと複数のプロジェクトで協力している。2019年1月と2023年1月に、私たちはNeurocrineと協力と許可協定を締結しました。Neurocrineとの合意に基づき，パーキンソン病や他のGBA 1を介した疾患に対するグルコシルゲナーゼ1(GBA 1)遺伝子治療計画，Friedreich‘s運動失調(FA)に対するFrataxin(FXN)遺伝子治療計画の2つの遅い臨床前段階計画を積極的に進めている。これらのプロトコルによると、著者らはまたNeurocrineと5つの早期プロジェクトを協力して、稀な遺伝標的に関連する中枢神経系疾患或いは疾患の治療を目的とした研究、開発、製造と商業化遺伝子療法に応用している。また，いくつかのトレーサーシェルの独占的な許可を得るため，または独占的な許可を得るオプションを提供するために，ノワール，Alexion，Sangamoらの許可者と合意を締結した.以下にさらに説明するように、2023年12月、我々はノファ社と許可および協力協定を締結し、脊髄性筋萎縮症を治療するための潜在的遺伝子治療製品候補製品の開発に関するいくつかの権利をノファ社に提供し、ノファ社と協力してハンチントン病を治療するための遺伝子治療製品候補製品を開発した。共同指導委員会とNeurocrineは2024年第1四半期にFA計画のために開発候補を選択し，2025年に第1回人体臨床試験に入る予定である。2025年末までに，我々のパートナーとライセンシーは，少なくとも1つの協力計画の追加IND申請を提出し，関連計画の臨床開発を開始することを予想している。

​

私たちの全資本と協力パイプラインのすべての遺伝子療法は私たちのTracerカプシド発見プラットフォームからの新しいカプシドを利用している。Tracerは広く適用されるRNAに基づくスクリーニングプラットフォームであり、AAVカプシドを迅速に発見し、血液脳関門を強力に貫通し、非ヒト霊長類動物を含む多種の種の中で中枢神経系(CNS)の走性を増強することができる。

​

7

カタログ表

ビジョン、使命、戦略

​

私たちのビジョンは世界であり、この世界では数百万人の神経系疾患を有する人が変革的な治療と治療を受けることができる。我々の使命は，有効な標的を決定することにより，多様な治療方式を進め，中枢神経系内の正確な領域に薬物を輸送し，疾患を治療する神経遺伝薬を創出することである

​

私たちの戦略は神経遺伝医学分野のリーダーになることを定義している。私たちは以下の戦略的措置を通じて、私たちのより広いビジョン、使命、そして戦略的重要性を実現するつもりです

​

​

​

​

私たちのパイプの概要は

​

著者らは著者らのトレーサー発見プラットフォームと他の遺伝子治療プラットフォーム、著者らの独自抗体、ベクトル化小干渉RNA或いはsiRNA、ノックアウト、遺伝子伝達と著者らのベクトル化抗体プラットフォームにおける専門知識を利用して、一連の独自抗体、AAV遺伝子治療と他の遺伝医学計画を組み立て、神経系疾患の治療に用いた。著者らは以下の標準に基づいて、著者らの開発のためにパイプライン計画の優先順位を確定した：高度に満たされていない医療需要、標的検証、人類の生物学的証拠を獲得する有効な方法、強力な臨床前薬理学と強力な商業潜在力。疾患によっては，遺伝子置換，遺伝子サイレンシングやベクター抗体法，受動投与法を用いた抗体の開発が求められている。

​

我々が準備しているすべてのプロジェクトは臨床前開発段階にあり、以下のようにまとめられる

​

​

私たちのプラットフォームは

​

我々は神経遺伝医学のウイルスと非ウイルス手法について専門的な知識を持っている。

8

カタログ表

​

著者らのトレーサーシェル発見プラットフォームは広範に適用されるRNAベースのスクリーニングプラットフォームであり、AAVカプシドを迅速に発見し、血液脳関門(BBB)を強力に貫通し、NHPを含む多種の動物種で観察されたCNS走性を増強することができる。Tracerは独自のAAVカプシド，すなわちベクターペイロードを構成する遺伝物質を被覆する外層ウイルスタンパク質シェルを識別することができる。Tracerは、血液脳関門送達および細胞特異的形質導入のような、増強された組織送達特性を有するAAVカプシドの選択を促進するために指向性進化を使用する。トレーサー発見プラットフォームは広く適用されるRNAベースの機能性AAVカプシド発見プラットフォームであり、NHPを含む多種の種の中で細胞特異的形質導入特性を有するAAVカプシドを迅速に進化させることを可能にする。これらのトレーサーシェルは，従来のカプシドと比較して，単剤候補遺伝子治療製品の活性と安全性を著しく向上させる潜在力があると信じており，全身輸液によりこれらの製品を提供したいと考えている。我々はトレーサー発見プラットフォームを用いて，静注後に強力な中枢神経系の走向性を有する複数のトレーサーコートファミリーを産生した。私たちが科学会議で提出したデータによると、脳内の複数の領域と多様な動物種の活動が強く伝達されている。我々は，Alexion，Novartis，Sangamoを含む許可された側と合意し，特定の適応のAAV遺伝子治療候補薬を開発し，商業化するために，我々のあるトレーサーシェルに許可または独占的許可を得るオプションを提供している。

​

ベクトル工学と最適化

​

AAVベクターの重要な構成要素は、(A)カプシドと、(B)治療用遺伝子またはトランスジェニックと、(C)プロモーターまたは他のトランスジェニック発現を調節するDNA配列を含むペイロード制御要素とを含む。私たちは、私たちの各計画に最も適していると考えられるAAVベクターを使用して、私たちの既存のカプシドを使用することによって、第三者によって覆われたカプシド配列の非独占的なグローバルビジネス許可を行使することによって、またはトレーサーシェルを設計または最適化することによって、先行する臨床候補案を選択するために、私たちの複数の臨床前計画を推進することを意図している。私たちはまた、遺伝子組換えおよびペイロード制御要素を含む、私たちのAAVベクター内で遺伝子配列を設計、スクリーニング、および推進する能力を確立し、私たちの各臨床前に最適化された候補治療方案を作成することを計画している。

​

非ウイルス送達

​

著者らはモノクロナル抗体および受容体を介した非ウイルスの中枢神経系への伝達の発見と開発において、より多くの専門知識を持っている。抗tau抗体計画や他の研究計画の一部として，多くの抗体が発見されている。その中のいくつかのプログラムは、我々の抗アミロイドプログラムのようなベクトル化環境下で行われ、別のプログラムは、抗tau抗体プログラムのような非ベクトル化環境下で行われる。

​

また，トレーサーシェルの受容体や特定の受容体のリガンドをいくつか決定し，我々の受容体を用いて血液脳関門で非ウイルス遺伝子薬を輸送する可能性を評価する実験を行っている。

全資所有の番組

抗Tau抗体(VY−TAU 01)によるアルツハイマー病の治療

病気の概要

ADは進行性神経変性疾患であり、アメリカで600万人に影響し、全世界で4.16億人に達すると推定されている。この疾患は記憶力喪失を招き，独立性低下，コミュニケーション障害，偏執と焦慮などの行動障害，身体制御の欠如にエスカレートする可能性がある。2023年の米国におけるアルツハイマー病や他の認知症患者のケアの総コストは3450億ドルと見積もられている。

我々の治療法は

長い間、著者らはずっと独自のと相補的な方法を開発してtau病理の進展を妨害し、tau病理はADと他のtauopathyの核心であると信じられている。有毒なタウリン凝集体の減少

9

カタログ表

このような病気の進行や認知能力の低下を遅らせるかもしれない。我々は、抗ADの進展を促進するために、我々のヒト化抗tau抗体の主要な候補抗体としてVY−TAU 01を選択した。VY−TAU 01は，他のエピトープに基づく抗tau抗体，あるいは免疫反応を産生する外来タンパク質や抗原の部分とは異なり，その標的はtauタンパク質のC−末端に位置し，N−末端，中間ドメインあるいは微小管結合領域ではないと考えられる

臨床前研究

2022年8月に開催されたアルツハイマー病協会国際会議では、高い親和性を有する中間ドメインおよびC末端に対して、マウスモデルの臨床前研究において良好な生物物理的特性および強力な活性を示す独自の抗tau抗体のデータを示した。P 301 S播種繁殖型tau病マウスモデルでは，われわれのC末端標的抗tau抗体はフィラメントtauの播種/増殖を遮断し，tau病理の有意な軽減を誘導した。2023年3月、私たちはアルツハイマー病とパーキンソン病、またはAD/PD、2023年の会議でデータを公表し、リード候補VY-TAU 01の選択につながる差別化された特徴を強調した。2024年3月、著者らはAD/PD 2024年会議でデータを公表し、VY-TAU 01耐性が良好であることを証明し、その血清薬物動態学曲線はNHP研究期待と一致する

計画状態

2023年1月、私たちはVY-TAU 01を私たちの主要なヒト化抗tau抗体候補として選択し、抗ADの研究を進めた。2023年4月、私たちはFDAからVY-TAU 01に対するPre-IND書面フィードバックを受けた。すでに契約メーカーの技術開発と製造を開始し、著者らは2023年第3四半期に良好な実験室実践或いはGLP毒理学研究を開始し、INDを提出できるようにした

これらのGLP毒理学研究は進行中であり，2024年上半期にVY−TAU 01のIND申請をFDAに提出する予定である。INDが承認された後，計画された第1段階臨床試験は，VY−TAU 01が健常対象で行った単回漸増量(SAD)研究の安全性を評価することを目的としており，2024年に開始される予定である。軽度認知障害または早期AD被験者に対する複数回の漸増用量(MAD)研究は2025年に開始される予定である。MAD研究は2026年にtau PET画像を通じて概念検証データを生成し、病理性tauの伝播を遅らせる可能性がある。

SOD 1サイレンシング遺伝子によるALS治療の研究進展

病気の概要

我々は，BBB透過性，中枢神経系親和性トレーサーシェルを用いて，SOD 1変異によるALSを遺伝子サイレンシングにより治療する遺伝子療法を開発している。筋萎縮性側索硬化症は進行性神経変性疾患であり、運動神経細胞が萎縮して死亡し、発話、運動、食事と最終呼吸の能力を失うことを招く。SOD 1 ALSは通常症状出現後約2年から5年以内に死亡する。米国では約2万人がこの病気に感染していると推定されている。複数の遺伝子が筋萎縮性側索硬化症に関与しており，SOD 1遺伝子変異は約2−3%の筋萎縮性側索硬化症症例，あるいは米国では600人まで発生すると推定されている。ALS患者のSOD 1変異は有毒な機能獲得を招き，脊髄，脳幹，大脳皮質上運動ニューロンの全長の運動ニューロンの退化を引き起こすと考えられている

我々の治療法は

AAV遺伝子療法を静脈内投与することによりベクトル化された効率的なsiRNA構築の治療的方法がSOD 1の広範なCNSノックアウトを可能にする可能性が信じられている。これはSOD 1変異ALS患者の機能能力の低下を遅らせる可能性がある。私たちは、新しいトレーサーシェルを使用して、SOD 1に特異的な担体siRNAトランスジェニックを選択した。著者らは、脳脊髄液中のSOD 1減少と血漿中の神経糸軽鎖減少を証明する第一段階の臨床試験はそれぞれ標的参与と運動神経細胞損失減弱の証拠を提供すると信じている

10

カタログ表

臨床前研究

2022年5月に行われた米国遺伝子·細胞治療学会第25回年次総会やASGCT 2022年会議では，すべてのレベルの脊髄に強力なSOD 1遺伝子ノックアウトが示唆され，マウス血液脳関門透過性カプシドを用いてベクトル化siRNAを静脈内投与したところ，SOD 1−ALSマウスモデルの運動能力，体重，生存率が有意に改善した。2023年第4四半期に開発候補の選択を発表したとき、NHPの研究では、カニクイザルの1回の静脈内投与後、頸脊髄運動ニューロンSOD 1が73%減少したことが明らかになった。候補者は，すべてのレベルの脊髄や運動皮質におけるSOD 1の強力なノックアウトを示した。また，候補者は神経細胞とアストログリア細胞を伝達する能力を示しており，この2つの細胞は筋萎縮性側索硬化症に重要な役割を果たしていると考えられている。

計画状態

我々はすでに有効かつ特異的なベクトル化siRNA遺伝子組換えを決定し、マウスモデルにBBB透過性カプシドを使用した場合、この遺伝子組換えは寿命と運動機能を著しく延長し、2023年12月6日に私たちのSOD 1計画のために先行する開発候補を選択したことを発表した。我々は，2025年に我々の先行開発候補のIND申請をFDAに提出し，その後速やかにSOD 1 ALSを有する被験者でこの計画の第1段階臨床試験を開始する予定である。この段階の実験ではSOD 1 ALS候補製品の安全性と生物活性を評価したい。

Tauサイレンシング遺伝子によるアルツハイマー病の治療

病気の概要

ADは進行性神経変性疾患であり、アメリカで600万人に影響し、全世界で4.16億人に達すると推定されている。この疾患は記憶力喪失を招き，独立性低下，コミュニケーション障害，偏執と焦慮などの行動障害，身体制御の欠如にエスカレートする可能性がある。2023年の米国におけるアルツハイマー病や他の認知症患者のケアの総コストは3450億ドルと見積もられている。

我々の治療法は

長い間、著者らはずっと独自のと相補的な方法を開発してtau病理の進展を妨害し、tau病理はADと他のtauopathyの核心であると信じられている。有毒なtau凝集体を減少させることは、これらの疾患の進展と認知能力の低下を遅らせる可能性がある。われわれが先に述べた抗tau抗体計画に加えて，静脈内投与されたトレーサーシェルを用いて，タウmRNAに特化したベクトル化siRNAを含む遺伝子療法を進めている。

臨床前研究

2024年3月、著者らはAD/PD 2024年大会でデータを公表し、ヒトtauを発現するマウスにおいて、単回静脈注射によるtauサイレンシング遺伝子療法はAAVが多数の脳領域に広く分布し、用量依存に従って90%までのtau mRNAレベルを低下させることができ、これは全脳中のヒトtau蛋白レベルの強力な低下と関係があることを証明した。

計画状態

2024年第1四半期、私たちはtauサイレンシング遺伝子治療計画を優先計画に昇格させ、その体内概念検証のモデルと2~3年以内にINDの予想進展に入る予定であり、それを私たちの完全所有パイプラインの後期研究段階に進めた。私たちは開発候補の選択を支援するために、この計画のペイロードとカプシドの最適な組み合わせを評価している。私たちは2026年にIND申請を提出する予定だ。

11

カタログ表

アルツハイマー病の早期研究プログラムのベクトル化抗アミロイド抗体治療

2023年8月、我々はAD治療のための抗アミロイドに対する遺伝子療法を調査する早期研究計画を発表した。この計画はベクトル化された抗アミロイド様抗体と静脈内投与されたトレーサーシェルを組み合わせている。

協力計画

Friedreichの運動失調計画：VY-FXN 01(2019 Neurocrine連携)

病気の概要

Friedreich‘s運動失調は1種の衰弱した神経退行性疾患であり、脚部と腕の協調不良を招き、次第に歩行能力を喪失し、全身虚弱、感覚喪失、脊柱側弯、糖尿病と心筋症、及び視力、聴力と言語能力の損傷を招く。典型的な発症年齢は10歳から12歳であり，期待寿命は著しく短縮され，患者は一般に35歳から45歳の間に神経や心臓合併症で死亡する。Friedreichの共済失調研究連盟のデータによると，米国では約6400人の患者がこの疾患を患っている。最近FDAはFriedreich運動失調を治療する方法を承認したが，まだ多くの需要が満たされていないと考えられる

Friedreich‘s運動失調患者のFXN遺伝子突然変異はFrataxin蛋白の産生を減少させ、感覚経路の退化と各種の衰弱症状を招く。フリードリヒ運動失調は常染色体劣性遺伝病であり、これは一人の人が両親双方からFXN遺伝子の欠陥コピーを獲得しなければ、この疾病に罹患することができないことを意味する。健康なFXN遺伝子コピー、または正常なFataxinタンパク質レベルの50%は、疾患表現型を予防するのに十分である。したがって，AAV遺伝子治療によりFXN蛋白レベルを少なくとも50%に回復させることが成功した治療法である可能性が考えられる

我々の治療法は

機能性バージョンのFXN遺伝子を静注により感覚経路に伝達するAAV遺伝子治療法の開発が求められている。この方法はFriedreich‘s運動失調患者のバランス、歩行能力、感覚能力、協調能力、力と機能能力を改善する可能性があると考えられる。多くのFriedreich‘s運動失調患者が産生するFrataxin蛋白レベルは比較的に低く、疾病を予防するのに十分ではないが、患者の免疫系をFrataxinに暴露させる。これは，AAV遺伝子療法で発現したFXN蛋白が有害免疫反応を引き起こす可能性を低下させた

臨床前研究する．

著者らは最初にNHPで臨床前研究を行い、髄腔内注射後に脊髄領域の目標感覚神経節或いは神経叢で高レベルのFXN発現を獲得した。最近，われわれは静脈内投与によるNHPの臨床前研究を行い，感覚神経節と心臓におけるFXNの目標発現レベルを実現した。AAVベクターを用いて脳に観察されたFXN発現レベルは対照正常人脳組織中のFXNレベルより平均的に高かった。小脳歯状核にもFXNの発現が認められ，これは中枢神経系のもう一つの領域であり，Friedreich運動失調の影響を受けることが多く，治療の標的とすることは困難であると考えられる

私たちの計画状態

我々は、2019年1月にNeurocrineと締結された協力および許可協定、または2019年のNeurocrine協力協定に基づいて、Friedreich運動失調の治療のためのVY-FXN 01を開発している。VY−FXN 01は現在臨床前開発段階にある。2024年2月、Neurocrineとの共同指導委員会はそのFA計画のためにFXN遺伝子代替ペイロードと新型トレーサーシェルを結合した開発候補方案を選択し、2025年に初のヒト臨床試験に入る予定である。

12

カタログ表

パーキンソン病治療のGBA 1遺伝子代替計画(2023 Neurocrine Collaboration)

​

病気の概要

​

BBB透過性，中枢神経系親和性トレーサーシェルを用いて，GBA 1変異に関連する疾患を遺伝子置換により治療する遺伝子療法を開発している。われわれのこの遺伝子治療の主な適応はGBA 1変異を有するパーキンソン病である。GBA 1はリソソームグルコース配糖体或いはGCaseをコードする遺伝子であり、その突然変異はパーキンソン病などの共核病の最もよく見られる遺伝リスク要素である。パーキンソン病は最もよく見られる神経変性疾患の一つであり、アメリカには約100万人の患者があり、全世界に1000万人以上の患者がいる。10%ものパーキンソン病患者にGBA 1変異があり，これらの変異はパーキンソン病のリスクを約20倍に増加させる。GBA 1変異はGCaseの活性を低下させ，GCase基質の蓄積を招くが，GCase基質はニューロンに有毒と考えられるα−シヌクレイン凝集体に関与している

​

我々の治療法は

GCase活性の回復は疾患の進展を遅らせる可能性があり，神経変性を遅らせる可能性が考えられる。AAV遺伝子療法を静脈内投与することでGBA 1を伝達し，複数の影響を受けた脳領域に広く分布させ，より侵襲的な方法を必要としないようにする予定である。グルコスフィンゴシンなどのGCase基質の脳脊髄液バイオマーカーとしての測定は，生物学的証拠の有効な臨床論証に役立つ可能性が考えられる。GBA 1変異を持つパーキンソン病患者の脳脊髄液中のGCase酵素のこれらの基質は上昇し，われわれの遺伝子治療が脳におけるGCase酵素の発現を回復すれば基質レベルは正常化することが予想される。この遺伝子療法は特発性パーキンソン病においても潜在的な実用価値を有する可能性があり，特発性パーキンソン病ではGBA 1変異がなくてもパーキンソン病患者の黒質におけるGCase活性喪失，リソソーム機能障害の証拠があるという証拠がある。

臨床前研究

ASGCT 2022会議では，臨床前データを示し，GBA 1機能喪失マウスモデルにおけるCNS標的関与と治療関連レベルのGCase，および静注後3カ月以上持続発現していることを示した。AD/PD 2023大会では，他のマウスの治療効果研究からの新しいデータを提案し，3つの潜在的な開発候補対象がいくつかの有効性バイオマーカーにおいて有意な改善を示すことを示した。我々はASGCT 2023年会議でマウスの研究結果をまとめたデータとNHP研究からの他のデータを提出したが，これらのデータは，従来のAAV 9と比較して，2種類の新規なBBB透過性AAVカプシドを用いて単回静注報告遺伝子遺伝子組換えにより被殻と黒質中の生物分布と遺伝子発現を有意に改善し，両領域ともパーキンソン病の影響を受けていることを示している。

計画状態

我々は、2023年1月にNeurocrineと締結された協力および許可協定、または2023年のNeurocrine協力協定に基づいて、パーキンソン病および他のGBA 1関連疾患の治療、またはGBA 1計画のためのGBA 1をコードする遺伝子に対する遺伝子治療製品を開発している。GBA 1計画は現在臨床前開発段階にある。私たちとNeurocrineはトレーサーシェル、プロモーター、および遺伝子組換えからなる主要な候補遺伝子を決定している。もし私たちとNeurocrineがこの計画のための先行する開発候補を決定することに成功したら、私たちはその安全性と有効性を評価するためにINDイネーブル研究を完成させる予定だ。

HDプログラム(2023年ノワール協力協定)

​

病気の概要

​

ハンチントン病は致命的な遺伝性神経退行性疾患であり、運動と認知機能の進行性低下及び一連の行為と精神障害を招く。ハンチントン病はハンチントン蛋白あるいはHTT遺伝子変異によるものである。ハンティントン病は常染色体優性遺伝病です

13

カタログ表

親の一方のみが影響を受けると，個人には遺伝疾患のリスクがある。HTT遺伝子の健常個体における確実な機能は不明であるが，出生前の正常な発育に不可欠である。HTT遺伝子の変異は最終的にニューロン細胞内のハンチントン蛋白の異常集積や拡張を招き，ニューロン細胞死を引き起こす可能性がある。

​

計画状態

2023年12月28日、私たちはノバ社とライセンスと協力協定、すなわち2023年のノワール協力協定を締結しました。2023年のノワール協力協定によると、私たちとノワールはハンチントン病の治療のためのAAV遺伝子治療製品と候補製品を協力して開発することに同意し、私たちはこれをノワールHD計画と呼ぶ。ノワールHD計画は現在臨床前開発段階にある。ノバHD計画の最初のIND申請が提出された後、私たちとノワール社は、ノバHD計画下の遺伝子治療製品および候補製品の開発および商業化を独自に担当し、すべてのさらなる臨床前および臨床開発、ならびにノバHD計画製品および候補製品の任意の商業化を含むことに同意した。

​

協力計画と許可協定

2023年ノワール協力協定

​

2023年12月28日または2023年のノワール協力協定の発効日に、我々は、(A)ノワールがAAV遺伝子治療製品および候補製品の研究、開発および商業化のためのいくつかのトレーサーシェルに関する権利をノワールに提供し、脊髄性筋萎縮症またはノバSMA計画を治療するためのこのようなトレーサーシェルおよびペイロードを含むノワール協力協定を締結し、(B)AAV遺伝子治療製品およびノワールHD計画下の候補製品を協力して開発し、それぞれの場合、トレーサーシェルおよび私たちが制御する他の知的財産権を利用する。

​

ノバSMA計画とノワールHD計画ライセンス

​

2023年のノバ協力協定の条項に基づいて、私たちはノバとその付属会社に授与します

​

​

​

​

統治する

​

私たちとノワールHD計画は、最初のINDがノワールHD計画製品を申請した後に解散するまで、共同指導委員会を通じてノバHD計画を管理することに同意した。ノバ社とさらに同意しました

14

カタログ表

ノバSMA計画とノワールHD計画の日常的な活動は、私たち一人一人とノワール社が指定した人員を連盟マネージャーとして管理しなければなりません。

​

開発、規制、承認、商業化、そして勤勉

​

“2023年ノ華協力協定”によると、ノバ社は自費でノバSMA計画製品の開発を独占的に担当し、独占的な決定権を持っている。

​

ノバHD計画については，研究計画に基づいてノ華HD計画製品の研究と臨床前開発を行うことに同意しており，ノ華は合意した予算に基づいてこの計画下での活動を補償する。ノバHD計画の最初のIND申請が提出された後、双方は、ノワールHD計画製品の開発および商業化を独自に担当することに同意し、すべてのさらなる臨床前および臨床開発、ならびにノワールHD計画製品および候補製品の任意の商業化を含む。

​

ノワールSMA計画製品およびノバHD計画製品のそれぞれについて、ノバは、米国と2023年のノワール協力協定に規定されているいくつかの他の国際市場で少なくとも1つのこのような製品を開発し、規制部門の承認を得るために、商業的に合理的な努力を使用する義務がある。

​

知的財産権

​

2023年ノ華協力協定の条項によれば、各当事者は、2023年のノ華協力協定の発効日または前に存在する、それによって制御され、2023年のノ華協力協定の発効日または以前に存在するすべての特許または独自技術の全ての権利、所有権および権益を有し、または2023年のノ華協力協定によって規定される活動に加えて、2023年のノ華協力協定の発効日後に発明、創作、発見、開発、創造または取得された特許または独自技術をその当事者またはその代表によってのみ所有する。

​

私たちとノワールは、ノワールHD計画を実行する際に、またはノワールHD計画製品の開発、製造および商業化の過程で創出されたすべての独自技術、およびそのような独自技術をカバーするすべての特許権、または共通して所有する2023年にノワールが知的財産権を生成するいずれか一方または双方が、以下に述べるべきであることにさらに同意する：(I)私たちは、任意のトレーサーシェルの使用または製造を含む任意のトレーサーシェルに関連する独自技術または他の知的財産権を独占的に所有し、これは私たちの代表とノワールの代表によって共同で作成されたもので、またはノワールの代表によって私たちの機密情報を使用して個別に作成された。そして(Ii)他のすべてのノバ新興知的財産権について、(A)我々の代表が単独で設立した当該等2023年ノ華新興知的財産権を単独で所有すること、(B)ノ華代表が単独で設立したすべての当該等2023年ノ華新興知的財産権を単独で所有すること、及び(C)双方がノバと我々の代表が共同で設立した全ての当該等2023年ノ華新興知的財産権を共同で所有する。

​

排他性

​

いくつかの制限および例外に加えて、2023年のノワール協力中に、(I)第三者を代表して、シェルに包装され、適切な細胞に送達される際に治療効果を有する第三者に代わって、シェルを含む任意の治療製品で使用されるシェルを開発または商業化することを目的とした第三者に代わって、ノワールSMA計画の目標である遺伝子をコーティングし、適切な細胞に送達する際に治療効果を有することを目的とした任意の競合ノワールHD計画製品を開発または商業化することに同意することに同意する。または(Iii)任意の第三者に、2023年のノ華協力協定が発効した日から、または2023年のノ華協力期間内に、第三者が上述した任意の動作を行うことができるように、我々または我々の関連会社(買収エンティティを含まない)によって制御される任意の特許またはノウハウに従って、または同様の権利を主張しない任意の権利、許可、選択権、チノを付与する。

​

15

カタログ表

端末.端末

​

事前に終了しない限り、2023年のノバ協力協定の下の任意のライセンス製品(S)については、2023年のノバ協力協定は、その国/地域のライセンス製品の最後の満了印税期限または2023年のノバ協力期間の満了時に満了する。治療期間の制約の下で、いずれか一方が他方が治癒していない実質的な違約の場合、特定の条件下で2023年のノワール協力協定を全部または部分的に終了することができる。ノワールはまた、特定の条件に適合した場合、“2023年ノ華協力協定”を全部または部分的に終了することができ、終了条件は、私たちの破産、世界貿易規制法律に違反する場合、または私たちがいくつかの反賄賂または反腐敗条約を遵守しない場合を含む。ノバ社は、私たちに90日間の書面通知を出した後、2023年のノバ協力協定を何の理由もなく全部または部分的に終了することができます。もしノワールが2023年のノワール協力協定を終了する権利がある場合、その理由は、私たちの重大な違約が治癒されておらず、ノバが1つ以上の許可製品を開発する能力を深刻に損なうためであり、ノワールが2023年のノワール協力協定を継続して完全に有効であることを選択することができ、終了ではなく、2023年のノワール協力協定に違反しなければ、ノバがこのようなライセンスに基づいて支払うべきすべてのマイルストーン支払いおよび特許権使用料は大幅に減少するであろう。

​

財務用語

​

2023年のノワール協力協定によると、ノワールは私たちに8000万ドルの前金を支払った。ノワールSMA計画については、合計2億ドルの特定開発、規制、商業化マイルストーン支払いを取得する資格があり、ノワールHD計画では、合計2.25億ドルの支払いを受ける資格があり、いずれの場合も、最初に相応のマイルストーンに達した該当製品がこの支払いを受ける。(A)ノバSMA計画の指定販売マイルストーン支払いを得る資格があり、総額は4.0億ドルに達し、ノバHD計画の指定販売マイルストーン支払い総額は3.75億ドルに達し、(B)ノバSMA計画製品とノワールHD計画製品の年間純売上高は高桁から下位2桁まで数百分の段階的に印税がインクリメントされる。特許権の満期、ある第三者ライセンスの支払い、バイオ類似製品の市場浸透率など、特許権使用料は慣例的に減少する可能性があるが、特定の制限を受けている。

​

2023年ノヴァ社株購入協定

​

私たちとノバ社はまた、2023年12月28日に、2023年にノバ社の株式購入合意に達し、1株9.324ドルでノファ社に2，145，002株の私たちの普通株またはノファ社の株を売却·発行し、総購入価格は約2，000万ドルであった。2023年の株式購入協定の条項と条件によると、我々は2024年1月3日、すなわち2023年のノバ投資終了日に、ノワール株を発行して売却した。

​

2023年ノヴァ社投資家協定

​

我々とノバ社はまた、2023年12月28日に投資家協定、または2023年にノワール投資家協定を締結し、この協定は2023年のノバ投資終了日に発効し、ポーズとロック制限を規定している。

​

“2023年ノ華投資家協定”の条項によると、ノバは、私たちが事前に書面で承認されていない場合、特定の条件に適合している場合には、私たちが発行した普通株の株式を直接または間接的に買収しないこと、入札を公募または提案すること、契約または双方の間の合併を求めること、委託書を募集すること、または私たちが発行した任意の投票権のある証券を投票投票することに同意するか、または私たちの追加株式の買収に関連する他の特定の行動、またはノバの停滞制限をとることに同意した。また、ノバは、特定の条件またはノバの販売禁止制限を満たしている場合には、我々の事前承認を受けていない場合には、いかなるノワール株を売却または譲渡することもなく、その関連会社にいかなるノワール株の売却または譲渡を招くこともないことに同意する。

ノバポーズ制限およびノワールロック制限は、以下の場合の中で最も早く発生した場合に終了する：(I)2023年のノワール協力協定の満了または早期終了；(Ii)2023年のノ華投資終了日の3周年の日；(Iii)我々の清算または解散、および(Iv)

16

カタログ表

私たちの普通株を解約します。ノワールのロック制限も私たちの支配権が変化したりノワールおよびその付属会社が流通株に基づいて実益で保有している普通株の3%以下の日に終了します。

2022年ノ華オプションとライセンス契約

プロトコルの概要

​

2022年3月4日または2022年のノ華オプションとライセンス発効日に、私たちはノワールとオプションおよびライセンス契約、または2022年のノワールオプションとライセンス契約を締結しました。2022年のノワールオプションとライセンス契約に基づいて、私たちはノワール許可オプションまたはノワール許可オプションを付与して、トレーサーシェルまたはノワール許可カプシドをある標的と独占的に使用することを許可して、ノワール許可カプシドとこのような標的に対するペイロードまたはノワールペイロードからなるAAV遺伝子治療候補薬物を開発と商業化する。

​

研究と許可の選択肢

​

2022年のノワールオプションおよびライセンスの発効日から1周年までの間、またはノワールがノワール許可オプションの3周年を目標ごとに行使した場合、またはノワール研究条項に基づいて、ノワール独自研究ライセンスを付与して、ノワールペイロードと組み合わせて、3つの指定された遺伝子またはノワール初期目標の計画における潜在的使用のために、私たちのトレーサーシェルを評価するために付与されている。追加費用を支払った後、ノワールは、この目標が私たちの現在の開発計画の一部ではないか、または私たちの現在の開発計画の合理的な競争相手ではないことを含む、最大2つの他の目標または追加のノワール目標と共に使用されることを評価することも可能である。私たちは最初のノワール目標と追加的なノワール目標を総称してノワール目標と呼ぶ。ノワール研究期間内に適用すれば，我々は自ら決定して費用を支払い，さらなる研究活動を行い，より多くのトレーサーシェルを決定することができる.もし私たちがそうすることを選択した場合、私たちはこのような新しいトレーサーシェルの性能特徴をローリングに基づいてノワールに開示することに同意した。

​

ノワール研究期間内に、ノワールは合計で最大3つのノワール許可オプションを行使することができる--またはノワールが追加のノワール目標を評価している場合、最大5つのノワール許可オプションを行使することができる-ノバは各ノワール目標に対して1つのノワール許可オプションしか行使できないことを前提としている。任意のノワール許可オプションを行使する際に、私たちはノワール目標が独占するグローバルライセンスを付与し、私たちのいくつかの知的財産権の下で開発と商業化が適用されるノバ許可シェルを再許可し、対応するノワールペイロードを含む製品またはノワール許可製品に組み込む権利がある。ノバ許可オプションを行使した後、私たちは、ノバ許可のカプシドおよび対応するノワールペイロードをノバ許可製品のために利用することができるように、いくつかの追加の技術的ノウハウを提供することに同意する。適用されたノワール研究期間内であるが、ノワール許可オプションの行使後、ノワースは私たちの候補シェルを追加的に評価することができ、ノワール許可のカプシドを任意の他のトレーサーシェルで置換する権利がある。

​

統治する

​

上述した開示義務を遵守することを前提として、私たちとノワールは、それぞれの研究および評価活動を独立して展開することに同意し、通信は少なくとも2人の連盟マネージャーが管理し、双方が指定した1人のマネージャーからなる。

​

開発、規制、承認、商業化

​

“2022年ノ華オプションと許可協定”によると、ノバ社はノバライセンス製品の開発と商業化を独占的に担当し、独占的な決定権を持っている。ノワールは、商業的に合理的な努力をしなければならず、(A)米国および(B)少なくとも以下の3つの国/地域でノ華許可選択権を行使する各ノ華目標のために開発され、規制機関によって少なくとも1つのノ華許可製品を承認しなければならない：イギリス、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン

17

カタログ表

日本とは、それぞれの国をノワールの主要市場国と呼び、一定の制限を受けています。ノワールはまた、米国および少なくとも3つのノワール主要市場国/地域(ノバまたはその指定された関連会社または再許可所有者が規制部門のノバ許可製品の許可を得ている)で各ノワール許可製品を商業化するために、商業的に合理的な努力をしなければならないが、いくつかの制限を受けなければならない。

​

ノワール社の研究期間中、私たちは要求に応じて評価するために、トレーサーシェルを生産するためのプラスミドをノバ社に提供することに同意した。我々はまた、ノバ許可選択権行使後に発効する非独占許可をノバに付与し、上記我々のある知的財産権項目の下での目標独占許可オプションに加えて、ノバ許可のカプシドが1つずつノワースの許可カプシドに基づいて、我々のいくつかの技術ノウハウに基づいて、対応するノワールペイロードを含むノワース許可製品に統合された適用されるノワール許可シェルを利用する。

​

金融

​

2022年のノワールオプションとライセンス契約の条項によると、ノワールは私たちに5400万ドルの前金を支払った。2023年3月1日から、ノバ社はそのノワール許可選択権を行使し、ノワールの2つの未開示の初期目標に対して、トレーサーシェルを遺伝子治療計画に使用することを許可した。ノワールの最初の2つの目標に対するオプション行使に伴い、私たちは2023年4月に2500万ドルのオプション行使支払いを受け、関連する潜在的な開発、規制、商業マイルストーン支払い、およびノワール認可衣殻を含むノワール認可製品の純売上高に基づく上位桁分級特許権使用料を得る資格がある。ノワールが最初に許可を得た最初の2つの目標は、私たちの完全資本と協力ルートでの目標とは異なる。さらに、研究期間中、ノワールは、それらの利用可能性に応じて、ノワール目標を1つ増加させる毎に1800万ドルの費用を含む、最大2つの追加のノワール目標のためのカプシドを許可するオプションを含むように、拡大プロトコルの権利を保持する。このような拡張の下で，ノバTargetを複数行使するごとに1，250万ドルの許可選択権使用料を獲得する資格と，将来的にノ華Targetの潜在的マイルストーン支払いを増加させるごとに，ノ華許可衣殻を含むノバ許可製品の階層中の桁数から上位数の印税を取得する資格がある.

​

適用されるノワール許可オプションが満了する前に、ノワール選択は、2022年ノ華オプションおよびライセンス契約に基づいて初期ノワール目標のカプシドを許可しない。そのため、私たちはノバ社にこの初期ノワール目標に関連する非独占研究許可証を授与し、ノワール研究期間が満了し、私たちはこの初期ノワール目標に関連する開発、監督、商業マイルストーン支払いまたは特許権使用料を得る資格がなくなった。最初のノワール目標と関連したすべての権利は私たちに返還された。

​

知的財産権

​

“2022年ノ華選択権及びライセンス協定”の条項によれば、各当事者は、2022年ノ華選択権及び許可発効日前に存在する、又は2022年ノ華選択権及び許可発効日後にのみ、当該当事者又はその代表発明、開発、創造、生成又は取得されたすべての特許又は独自技術の全ての権利、所有権及び権益を有する。いくつかの特定の例外を除いて、2022年のノ華オプションおよびライセンス協定の間、および2022年のノ華オプションおよびライセンス合意に従って双方が活動する間、双方またはその代表によって共同発明または他の方法で開発された任意の特許および技術は、米国特許法の発明権に従うであろう。

​

排他性

​

いくつかの制限および例外に適合する場合、私たちは、(A)ノワール研究期間内に、第三者を代表して、当社のいかなるシェルを開発すること、またはそれを商業化するための内部計画または計画を行うことなく、第三者または付属会社に、このようなシェルに含まれる任意の治療製品を開発するための第三者または付属会社にいかなる権利または許可を与えることもなく、(B)ノバがノ華許可選択権を行使した後、適用可能なNovartis Targetの任意のノワーズ許可シェルを開発するために、第三者または付属会社にいかなる権利または私たちの特許の下のいかなる許可も付与しないことに同意する。

18

カタログ表

​

端末.端末

​

事前に終了しない限り、“2022年ノ華オプションおよびライセンス契約”は、すべての国/地域のすべてのノーワールライセンス製品の最後の満了印税期限の満了時に満了します。治療期間の制約の下で、いずれか一方が他方の治癒していない材料が違約した場合、2022ノワールオプションおよび許可プロトコルは、特定の条件下で全部または部分的に終了することができる。ノワールはまた、特定の条件に基づいて“2022年ノ華オプションと許可協定”を全部または部分的に終了することができ、終了条件は、私たちの破産、世界貿易規制法の違反、またはいくつかの反賄賂または反腐敗条約を遵守しないことを含む。ノワールは、私たちに90日間の書面通知を出した後、2022年のノワールオプションおよびライセンス契約をすべてまたは部分的に終了することができます。

​

ノワールが何らかの理由で終了した場合、私たちが“2022年ノ華オプションおよび許可協定”によってノワールに付与された許可は撤回不可能かつ永久的になり、“2022年ノ華オプションおよびライセンス協定”が依然として有効であれば、ノワールがこのような許可に基づいて支払うべきすべてのマイルストーンの支払いと印税は大幅に減少する。

​

2023年Neurocrine連携協定

​

プロトコルの概要

​

2023年1月8日、2023年Neurocrineプロジェクトの研究、開発、製造、商業化を担当する2023年Neurocrine協力協定を締結しました

​

協力と許可

​

私たちとNeurocrineは、2023年のNeurocrine協力協定に基づいて、2023年のNeurocrineプロジェクトの実施において協力することに同意した。“2023年Neurocrine協力協定”は、2023年2月21日またはNeurocrine発効日に発効する“1976年ハート-スコット-ロディノ反独占改善法案”(改正)下のすべての適用待機期間が満了した後に発効する。“2023年Neurocrine協力協定”の条項によると、私たちが保持している権利の制約の下で、Neurocrineが発効した日から、Neurocrineは、2023年のNeurocrine計画に従って生成された遺伝子治療製品または2023年の協力製品を研究、開発、製造、商業化するために、Neurocrineの独占的で印税可能な再許可された世界的な許可を与えた。

双方が合意した開発計画によると、Neurocrine発効日からNeurocrine発効日3周年までの期間は、Neurocrine発効日から3周年までの間、私たちとNeurocrine双方の書面による同意、または2023年の発見期間を延長することができ、Neurocrineとの持続的な協力を監督する共同指導委員会やJSCの監督の下で、私たちは目標基準に合ったカプシドを決定し、開発候補を生成し、2023年の共同製品に関する他の非臨床活動を展開することを担当する。Neurocrineは、2023年のNeurocrine計画ごとに臨床開発活動を行うために生じるすべてのコストに責任を負うことに同意した。JSCで合意された作業計画と予算に基づいています。もし私たちが私たちの開発責任に違反したり、場合によっては統制権が変化した場合、Neurocrineは権利がありますが、2023年にNeurocrine計画の下で行われた活動を負担する義務はありません。

我々は、特定のイベントまたは2023年の共同トリガイベントが発生したときの米国GBA 1計画における共同開発および共同商業化2023年の協力製品の選択権または2023年の共同選択権を付与されている。もし私たちが2023年の共同選択権を行使することを選択した場合、NeurocrineとNeurocrineは、コストと利益の共有手配または2023年の共同合意を達成することに同意し、この合意に基づいて、NeurocrineとNeurocrineは、米国の共同開発および商業化GBA 1計画における2023年の連携製品または2023年の共同協力製品を達成し、GBA 1計画のコストを平均的に分担することに同意する。米国での損益は，特定の例外を除いて，いずれも2023年の米国内のCo−Co製品あたりの50%の利益と損失を獲得または負担する権利がある。双方は、“2023年協力協定”は、事前にNeurocrineに書面で通知した場合、任意の理由で“2023年協力協定”を終了させ、Neurocrineの権利を可能にすることに同意した

19

カタログ表

場合によっては、制御権が変化した場合、2023年のパートナーシップ協定を終了または修正する。もし私たちが2023年の協力オプションを行使すれば、双方はNeurocrineがこのような行使前にGBA 1計画に関連するすべての開発コストの50%の義務を私たちの50%の利益シェアから支払うまで、Neurocrineが私たちの50%の利益シェア(その50%の利益分を除く)を得る権利があることに同意した。2023年Co-Coトリガイベントは、GBA 1計画に従って開発された候補製品の第1段階臨床試験のバックラインデータを受信した日である。

​

統治する

​

“2023年協力協定”によると、我々の研究·開発活動は、各方面が合意した計画に基づいて、2023年までの神経分泌計画に基づいて行われ、JSCが監督し、JSCは私たち一人一人とNeurocrineの同数の代表で構成される。JSCはその職権範囲内の事項をJSCのグループ委員会に委託することができる。また、“2023年協力協定”には、テーマごとに特定事項を逐一処理するワーキンググループが設置されている。ワーキンググループやグループ委員会が所定時間内にその職権範囲内の事項について合意できない場合は、その事項を順に共同委員会に提出し、締約国の実行幹事を提出する。実行幹事がこの問題を解決できない場合は、(A)GBA 1計画については、特定の例外を除いて、(X)Neurocrineは、GBA 1計画に対して2023年の共同選択権を行使する前に、または我々が2023年の共同選択権を選択することができない場合にこのような問題を解決する権利があり、(Y)GBA 1計画に対する2023年の共同選択権を行使した後、このような問題のテーマに応じて、Neurocrineは、場合によってはこのような問題を解決する権利がある場合や、他の場合には、双方またはJSCがこのような問題を解決する権利があること、および(B)2023年に計画が発見された場合について、指定された例外がない限り、Neurocrineは2023年の発見計画に関する任意の未解決の問題を決定する権利があり，これらの問題はJSCの権力範囲に属する。

​

候補者選抜

​

いずれか一方は、旅行者ハウジングと、2023年のNeurocrine計画に従って開発されているペイロードまたは協調候補対象とを含む開発候補の任意の遺伝子治療製品候補に指名したいJSCに通知することができる。この場合、連合委員会は、その指名された協力候補がいくつかの開発基準を満たしているかどうかを決定しなければならない。2023年の発見期間内の任意の所与の時間に、最大4つの潜在的な開発候補が、2023年の神経分泌計画に従って開発されている。協調候補がJSC確立の基準を満たしておらず、発展候補として考慮されているか、または発展候補と命名されていることが排除されている場合、新しい協調候補は、2023年の発見期間中の任意の時点で考慮される各計画の潜在的発展候補が4つ以下となるように、失敗または成功した協調候補の代わりに潜在的発展候補に指名されることができる。

​

製造業

​

適用される開発計画は，2023年発見期間内に，適用された2023年Neurocrine計画に関する連携候補の製造における我々とNeurocrineの責任配分を具体的に規定しなければならないことに同意した。“2023年協力協定”によると、双方はまた、私たちが協力候補製造の任意の部分を行う場合、適用される開発計画は、Neurocrineと共同で合意した条項に従って、Neurocrineの合理的な要求に従って、このような製造責任をNeurocrineまたは第三者契約製造組織に譲渡することを支援する義務を含むべきであることに同意した。Neurocrineは2023年の発見期間が終わった後、すべての協力候補と製品の製造を担当するだろう。

​

財務用語

​

Neurocrine協力協定の2023年の条項によると、Neurocrineは2023年2月に4，395，588株の私たちの普通株を購入する代償として、約1.36億ドルと約3900万ドルの前金を支払った。2023年連携協定では、NeurocrineがGBA 1計画に基づいて2023年の連携製品に合計985.0ドルの開発マイルストーン支払いを支払うことが規定されています

20

カタログ表

そして(B)2023年の3つの探索計画の各計画は，2023年の探索計画あたり最大1.75億ドルに達する.GBA 1計画に基づいて、2023年の協力製品の合計商業マイルストーン支払いを最大2つ獲得する権利がある可能性があります。2023共同製品あたり最大9.5億ドル、2023ごとに2023共同製品あたり最大2.75億ドルの総商業マイルストーン支払いを計画していることがわかりました。

Neurocrineはまた、2023年のコラボレーション製品の将来の純売上高に基づいて等級版税を支払うことに同意している。米国国内と海外の純売上高については、(A)GBA 1計画の低2桁から20代、高桁から10代、および(B)2023年ごとに発見された計画の上位数から10代と中桁から下位2桁までの範囲である。国/地域、2023年Neurocrine計画-2023年Neurocrine計画で計算すると、双方は、印税支払いは、2023年に同国で初めて商業販売されたときに開始され、(A)2023年に協働製品の組成またはその国で承認された使用方法をカバーする最後の特許が満了、失効、または放棄された場合に終了し、(B)2023年に共同製品が同国で初めて商業販売されてから少なくとも10年、および(C)当該国の規制排他性または2023年の印税期限が満了することに同意する。特定の場合、印税支払いは、2023協働製品に関連する特許権の満了、生物類似製品が所与の国/地域で承認されること、または任意の2023協働製品の開発および商業化に関連する許可料を第三者に支払うことを含む、最大50%削減することができる。また、Neurocrineが付与されたライセンスは、その国/地域に適用される2023年連携製品の2023年版税率が満了した後、国/地域の全額支払い、永久的かつ撤回不可能な免版税ライセンスに自動的に変換され、2023年前の協力製品に基づいて2023年協働製品に変換される。

​

知的財産権

​

2023年Neurocrine協力協定の条項によれば、各当事者は、Neurocrine発効日または以前に存在する、またはNeurocrine発効日後に、2023年のNeurocrine協力協定に従って行われたその活動以外に作成または取得されたすべての特許権または独自技術のすべての権利、所有権および権益、およびそれを制御するすべての特許権または独自技術を有する当事者のみによって所有される。また、いずれか一方または双方が2023年の発見期間内に開発計画に従って行われる活動において、または協力候補または製品の開発、製造および商業化の過程で創出されたすべてのノウハウ、およびこれらのノウハウをカバーするすべての特許権、または共同所有する2023年にNeurocrineが知的財産権を生成することに同意する。(A)私たちがNeurocrineの代表と共同で作成したすべての2023年のNeurocrine生成知的財産権を有し、隠蔽された独自技術および隠蔽された特許権を構成し、Neurocrineの代表によって、我々のシェルが公表されていないシーケンス情報を使用することによって、単独で作成された2023年Neurocrine生成IP；及び(B)他のすべての2023年Neurocrine Creating IPについては、(X)吾等単独で吾等の代表が単独で設立された全ての当該等2023年Neurocrine Creating IPを有し、(Y)Neurocrine代表が独自に設立した全ての当該等2023年Neurocrine Creating IPを独自に所有し、及び(Z)双方がNeurocrine及び吾等の代表により共同で設立された全ての当該等2023年Neurocrine Creating IPを共有する。2023我々が所有するNeurocrineによって生成されたIPは、Neurocrineが付与された上述したライセンスに含まれる。

​

排他性

​

​

端末.端末

​

早期に終了しない限り、2023年Neurocrine協調プロトコルは、(A)世界のすべての2023年協働製品の最後の2023年版税の期限が満了するか、または(B)任意の2023年の協力協定の満了または終了が遅い日に満了する。Neurocrineは、2023年Neurocrine連携プロトコルを完全に終了するか、または2023年Neurocrine計画を終了することができます-2023年Neurocrine計画および/または国ごとに

21

カタログ表

少なくとも(A)180日間の事前通知(その通知が適用される任意の2023 Collaboration製品の最初の商業販売を終了する前に提供される場合)、または(B)通知が適用される任意の製品の最初の商業販売を終了した後に提供される1年前の通知である場合。任意の臨床試験の結果が、適用レジメンに規定された予め指定された主要な終点(S)に到達できなかった場合、または臨床試験中に2023年の協働製品に関連する安全発見(A)が患者内で実質的に不可逆的または監視不可能であることが発見された場合、または(B)Neurocrineが2023年の協調製品に関連する2023年のNeurocrine連携プロトコルを終了するために、2023年の協働製品に関連する2023年のNeurocrine協働プロトコルを終了することを決定した場合、Neurocrineは、任意の臨床試験が完了した後30日以内に私たちに提供することができる。

Neurocrineが私たちの特許権の有効性または実行可能性に疑問を提起すれば、私たちの特定の特許権に関連する2023年のNeurocrine協力協定を終了することができます。治療期間の制限の下で、いずれか一方は、重大な違約が発生した場合、2023年のNeurocrine協力協定を全部または部分的に終了することができますが、特定の条件によって制限されなければなりません

​

​

株式購入契約の条項と条件に基づき、我々は2023年2月23日にNeurocrineにこれらの株を発行して売却した。

​

2023年Neurocrine修正と投資家権利協定の再署名

​

2023年のNeurocrine協力協定の実行について、私たちとNeurocrineはまた、2023年1月8日に既存の投資家協定、または2023年に改正および再署名された投資家協定、ポーズおよびロック制限、およびNeurocrineによって所有されている株式に関する投票合意を改正し、再記載した。“2023年Neurocrine改訂と再署名された投資家協定”によると、私たちは2023年2月23日にNeurocrine首席科学官Jude Onyia博士を私たちの取締役会に任命し、第3種類の取締役メンバーに任命した。私たちはOnyia博士の初期任期が計画通りに終わった時、Onyia博士またはNeurocrine指定された他の個人が私たちの取締役会の選挙に指名されるように促すことに同意した。改訂及び再予約された2023年Neurocrine投資家協定によると、Neurocrineが1人の個人を自社取締役会メンバーに指定する権利及び吾などが当該名者を当社取締役会に指名する協定は特定の条件の規定を受け、(A)Neurocrineが保有している発行済み普通株式を10%未満とする；(B)吾ら或いはNeurocrineの支配権変更；(C)吾等の清算又は解散；及び(D)改訂及び再予約された投資家合意終了日から10年後に終了する。

​

さらに、Neurocrineは、特定の条件またはNeurocrineロック制限を満たしている場合には、事前の書面による承認を受けていない場合には、私たちのいかなる株も売却または譲渡することなく、その関連会社に私たちの株を売却または譲渡させないことにも同意する。

​

また、Neurocrineが2023年に投資家協定を改正及び再締結する条項によると、Neurocrineは、特定の条件に適合し、特定の特殊事項を排除する場合には、Neurocrineは、譲受人が吾等の取締役会の提案に基づいて投票を許可されるように手配することに同意し、上記事項やNeurocrine投票合意については、吾等の撤回できない委任状を付与することに同意している。

​

Neurocrineポーズ制限、Neurocrineロック制限、およびNeurocrine投票プロトコルの各々は、次の日の中で最も早く発生した場合に終了する：(I)有効日の3周年の日

22

カタログ表

2023 Neurocrineは、投資家協定および(Ii)私たちの清算または解散を修正および再署名します。Neurocrineポーズ制限およびNeurocrineロック制限も、より早い場合には、我々の普通株式ログアウト後に終了する。Neurocrineロック制限およびNeurocrine投票プロトコルもまた、私たちの支配権変更またはNeurocrineおよびその付属会社が発行された上で、私たちの普通株式を保有して3%未満の日に終了します。Neurocrineポーズ制限およびNeurocrine投票プロトコルも、(X)2019年のNeurocrine連携プロトコルの満了または終了、および(Y)2023年のNeurocrine連携プロトコルの満了または終了時に終了する。

​

2019年Neurocrine連携協定

​

2019年1月、私たちは2019年のNeurocrine協力協定を締結し、私たちのいくつかのAAV遺伝子治療製品の研究、開発、商業化を行った。2019年Neurocrine連携協定によると、私たちは4つの協力計画について協力することに同意し、私たちは総称して2019 Neurocrine計画と呼ばれる：パーキンソン病を治療するNBIb-1817(VY-AADC)計画、またはVY-AADC計画；FA計画、VY-AADC計画と共にLegacy計画と呼ばれる；その他の不開示計画、または2019発見計画。

​

協力と許可証

2019年Neurocrine協力協定の条項によると、私たちが保持している権利の制約の下で、私たちはNeurocrineと協力し、私たちのいくつかの知的財産権に独占的で、印税を負担し、譲渡不可能で、再許可可能なライセンスを付与することに同意し、すべてのヒトおよび獣医診断、予防および治療用途のための、遺伝子治療製品の研究、開発および商業化のために、私たちは2019年の協力製品と呼ばれ、世界的に(A)VY-ADC計画；(B)米国と世界のすべての2019年Neurocrine協力協定がFA計画に対して依然として有効な国のFA計画；および(C)2019年に計画の各グローバル範囲を発見する。VY−AADC計画に関連するライセンスは、2021年8月に終了した。

​

2019年6月にセノフィGenzymeが合意を終了した結果，VY−HTT 01ハンティントン病計画の世界的権利とFA計画の米国以外の権利を獲得した。その後、2019年のNeurocrine連携協定に基づき、FA計画の元米国権利をNeurocrineに譲渡しました。私たちがFA計画に対する前米国の権利をNeurocrineに譲渡することを促進するために、私たちはNeurocrineと2019年のNeurocrine協力協定を修正し、私たちはNeurocrineから500万ドルの支払いを受けた。

​

JSCが監督する各方面が合意した発展計画によると、いくつかの例外的な場合を除いて、各2019 Neurocrine計画または2019年移行イベントが発生する前の2019年度Neurocrine計画の実施には運営責任があり、2019年の連携製品を開発するためにビジネス上の合理的な努力を使用することが求められています。Neurocrineは、合意された予算に基づいて、2019 Neurocrine計画ごとに、これらの活動を展開する際に生じるすべての費用を負担することに同意しました。もし私たちが私たちの開発責任に違反したり、場合によっては統制権変更が発生した場合、Neurocrineは権利がありますが、このような2019 Neurocrine計画下の活動を負担する義務はありません。

​

2019 Neurocrine計画ごとの2019年移行活動の発生後、Neurocrineは、このような2019 Neurocrine計画の開発、製造、商業化活動に対する私たちの責任を負い、以下に述べるように、将来の純売上高のマイルストーンと特許使用料を支払うことに同意しました。レガシー計画ごとに、指定されたイベントまたは2019年の共同トリガイベントが発生した場合の共同開発および共同商業化2019年Neurocrine計画の選択権または2019年の共同連携オプションを取得しました。私たちは、2019年の共同協力選択権を行使すれば、Neurocrineとコストと利益の共有手配、または2019年の共同協力協定を達成し、(A)このような2019年のNeurocrine計画または2019年の共同協力製品のための2019年の協力製品の共同開発と商業化、(B)そのコスト、利益、損失を分担し、(C)適用される2019年の共同協力協定の有効期間内に、米国の純売上高のいくつかのマイルストーンおよび特許権使用料を喪失することに同意する。VY-AADC計画に関連する2019年のNeurocrine連携プロトコルが終了したことを受けて、2019年のCo-Coオプションが満了し、2019年の移行イベントと2019年のCo-Coトリガイベントは適用されません。2019年の残りの移行イベントは：(A)FA計画について、我々が受信したバックラインデータは

23

カタログ表

FA計画候補製品の初期第1段階臨床試験；および(B)2019年毎の発見計画について、2019年の発見計画における最初の開発候補製品を得るために、NeurocrineによってFDAに提出されるIND申請が準備され、承認される。2019年FA計画のCo-Coトリガイベントとは，JSCが決定した適用開発計画に規定されているマイルストーンや指標を実現することである.

​

2019年のNeurocrine連携協定によると、指定された例外を除いて、2019年のCo-Coオプションでの利益と損失は、(A)VY-AADC計画2019年のコラボレーション製品のNeurocrineと私たちの50%、および(B)2019年FA計画コラボレーション製品のNeurocrineと私たちの40%を割り当てることに同意しました。しかしながら、NeurocrineがFDAがバイオ製品ライセンス申請(BLA)の提出を受けてから特定の時間内に、VY−AADC計画の支出をNeurocrineの55%および私たちの45%に変更するために、3500万ドルのレート換算費用を支払うことを選択する権利がある場合。2019年ごとの共同協力協定は、NeurocrineとNeurocrineを事前に書面で通知した場合に、任意の理由で私たちの制御権変更を終了する権利がある場合には、場合によっては私たちの制御権を終了する権利があることに同意しました。

​

統治する

2019年のNeurocrine連携協定によると、我々の研究開発活動は、各方面が合意した計画に基づいて、個々の計画に基づいて行われ、同数の各当事者代表からなるJSCが監督する。司法員叙用委員会は，その職権範囲内の事項を司法員叙用委員会管轄下のグループ委員会に転任することができる。また、2019年にNeurocrine連携プロトコルは、テーマごとに特定の事項を処理するためのワーキンググループを設置しました。ワーキンググループまたはグループ委員会がその職権範囲内の事項について所定時間内に合意できない場合は，その事項を順に連合委員会に提出し，締約国の実行幹事に提出しなければならない。執行官が問題を解決できない場合、(A)レガシー計画毎に、特定の例外を除いて、(X)Neurocrineは、2019年Co-Co製品に対して2019年Co-Coオプションを行使する前にこの問題を解決する権利があるか、または2019年Co-Coオプションが満了または未行使である場合、および(Y)2019年Co-Coオプションを直ちに行使した後、この事項のテーマに基づいて、Neurocrineが場合によっては、または双方またはそれ以外の場合には、この問題を解決する権利がある。そして(B)2019年の発見計画については，特定の例外を除いて，Neurocrineはこのような問題を解決する権利がある.

候補者選抜

双方はすでに1つの最大8つの標的遺伝子或いは標的のリストについて合意し、Neurocrineはこれらの遺伝子或いは標的の中から2つの2019年発見計画の標的を指名する権利がある。2019年の探索計画指名の目標は、JSCまたは執行官の合意によって承認されなければならない

製造業

2019年Neurocrine計画の2019年移行活動に先立ち、2019 Neurocrine計画のための2019年連携製品の製造を担当しています。移行事件発生後、双方は、任意の適用される2019年共同協力協定の条項に基づいて、製造·供給責任について交渉しなければならない。

​

財務用語

2019年のNeurocrine協力協定の条項によると、Neurocrineは私たちに1.15億ドルの前払いを支払った。2019年のNeurocrine協力協定については、Neurocrineは株式として私たちの普通株4，179，728株の対価格を購入するために5，000万ドルも支払った。2019年のNeurocrine連携プロトコルでは、Neurocrineが(A)FA計画に基づいて我々に支払う2019年の連携製品の開発マイルストーン支払い総額は1.95億ドル、(B)2019年ごとの発見計画の2つの発見計画のうち、1計画あたり最大1.3億ドルに達することが規定されています。2019年のコラボレーション製品ごとに合計2.75億ドルのビジネスマイルストーン支払いを得る権利があるかもしれませんが、2019年のNeurocrine計画のすべてのビジネスマイルストーンの支払い総額の上限は11億ドルです。私たちはもう資格がありません

24

カタログ表

VY-AADC計画に関連する2019年のNeurocrine連携プロトコルが部分的に終了したことを考慮して、VY-AADC計画のマイルストーンまたは特許使用料支払いを受信した。

​

Neurocrineはまた、2019年のコラボレーション製品の将来の純売上高に応じて印税を支払うことに同意しました。これらの米国国内と海外の純売上高に適用される印税パーセンテージの範囲は、(A)FA計画の使用料パーセンテージであり、それぞれ低青少年から高青少年、高桁から青少年中期まで、および(B)2019年ごとの探索計画の使用料パーセンテージは、それぞれ高桁から青少年中期および中桁から低青少年までである。国/地域ごとおよび個々の計画に基づいて、印税支払いは、2019年の共同製品の第1回商業販売から始まり、(X)2019協力製品またはその国/地域での使用方法をカバーする最後の特許が満了した時点で終了し、(Y)2019協力製品が当該国/地域で初めて商業販売されてから10年以内に終了し、(Z)当該国/地域における排他的規制満了または2019版税率期限が終了する。特定の場合、印税支払いは、2019協働製品に関連する特許権の満了、生物類似製品が所与の国/地域で承認されるか、または2019協働製品の開発および商業化に関連する許可料を第三者に支払う必要があることを含む最大50%削減することができる。さらに、Neurocrineが付与されたライセンスは、その国/地域に適用される2019年版税率が満了した後、国/地域および製品別に計算された全額納付、非版税、永久、取り消すことができない独占ライセンスに自動的に変換されなければならない。

​

知的財産権

​

2019年Neurocrine協力協定の条項によると、その中で指定された例外を除いて、各当事者は、その従業員または代理人が協力中に個別に作成したすべての知的財産権の全ての権利、所有権、および権益を有する。双方は、双方の従業員または代理人が共同で製造または発明したすべての知的財産権のすべての権利、所有権、および利益を共同で所有する。

​

排他性

​

2019年のNeurocrine連携協定の有効期間内に、いずれの当事者およびそのそれぞれの付属会社も、2019年の協力製品に対して対象となる任意のAAVベースの遺伝子治療製品を直接または間接的に開発してはならないが、双方を含めて特定の例外状況に適合して基礎研究活動を行う。

​

端末.端末

事前に終了しない限り、2019年のNeurocrine連携協定は、(A)関連地域のすべての国/地域の2019年の協働製品の2019年版税の最終期限の満了または(B)2019年のすべてのCo-Coプロトコルの満了または終了時(遅い者を基準とする)に満了します。Neurocrineは、少なくとも(X)180日の事前通知(通知が適用された2019協調製品の最初の商業販売の終了前に提供された場合)または(Y)の1年前の事前通知(通知が適用された2019協調製品の最初の商業販売の終了後に提供された場合)を提供することによって、完全にまたは計画的に、または国/地域ごとに2019年のNeurocrine協調プロトコルを終了することができる。Neurocrineが私たちの特定の知的財産権の有効性または実行可能性に疑問を提起した場合、私たちは特定の条件下で2019年のNeurocrine協力協定を終了することができる。治療期間の制限の下で、特定の条件を満たした場合、他方の全部または一部に実質的な違約が発生した場合、いずれか一方が2019年のNeurocrine連携協定を終了することができる

場合によっては終了した後、Neurocrineは、いくつかのNeurocrine知的財産権のライセンスを米国に付与することに同意しているが、双方の交渉によって、そのような知的財産権の使用料レートを決定する必要がある。2019年のNeurocrine計画に違反した場合、2019年の移行イベントの後に終了した場合、(A)2019年の連携協定がその計画について発効した場合、Neurocrineは、計画の2019年の連携協定を終了することができ、2019年の連携製品の共同開発および共同商業化に関する権利をもはや有していなくなり、(B)任意の許可協定の制約の下で、Neurocrineは、その計画によって生成された2019年の連携製品に対していかなる義務も負わなくなる。

25

カタログ表

​

2021年2月2日、Neurocrineは、Neurocrine VY-AADC計画終了後に発効した日から、VY-AADC計画のみで2019年Neurocrine連携プロトコルを終了することを選択したことを通知した。この協定によると、2019年のNeurocrine協力協定はお互いの計画に完全に有効なままだ。終了により、Neurocrine VY−AADC計画の終了が発効した日から、VY−AADC計画に関するNeurocrineのライセンスが満了し、VY−AADC計画に関するグローバル知的財産権を再取得した。

​

Alexionオプションとライセンスプロトコル(前身はファイザーオプションとライセンスプロトコル)

​

プロトコルの概要

​

2021年10月1日、すなわちファイザー発効日に、私たちはファイザー社またはファイザー社とオプションと許可協定、またはファイザー協定を締結し、この合意に基づいて、私たちはファイザーに特定のトレーサーカプシドのファイザー許可オプションを付与し、カプシドと特定のファイザー遺伝子組換えまたはファイザー遺伝子組換えからなる特定のAAV遺伝子治療候補薬を開発し、商業化する。ファイザー協定の条項によると、2022年10月1日までの初期研究期間またはファイザー研究期間内に、ファイザーは、最大2つのファイザー遺伝子組換えと共に、それぞれの中枢神経系および心血管疾患の治療を支援するためのカプシドの潜在的使用を評価する権利がある。

​

研究と許可の選択肢

​

ファイザー研究期間中、著者らはファイザーの評価のために、特定の既存のカプシドをコードする一定数の材料をファイザーに提供することに同意した。さらに、ファイザー研究中に、ファイザー研究中にこのようなすべてのカプシド候補のために決定された性能特徴をローリングがファイザーに開示することに同意した。ファイザーは、そのカプシド候補に対してファイザー許可証選択権を行使することへの興味を決定するために、任意のカプシド候補を選択することを自ら決定して評価する権利がある。ファイザーは最大2つのファイザー許可オプションを行使する権利があり、それは各ファイザー遺伝子組換えのために1つのファイザー許可オプションしか行使できないことを前提としている。

​

2022年9月30日から、ファイザーは指定されたファイザー遺伝子組換えのカプシドに対してファイザー許可証選択権を行使し、1種の稀な神経系疾患を治療する可能性がある。ファイザーは心血管疾患の潜在的治療のためのシェルの選択権を行使しなかった。したがって、ファイザープロトコルの条項によれば、ファイザーが心血管疾患に対してファイザー選択権を行使する権利は終了し、心血管疾患のカプシドに対するすべての権利は私たちの手に回復された。ファイザー社はファイザー許可選択権を行使してファイザー研究期間を2024年10月1日まで延長し，その間，我々は自ら決定して費用を支払うことができ，追加の研究活動を行い，AAV遺伝子療法に有用である可能性のある他の特許カプシドを決定し，適用するファイザー許可選択権の行使に関連するまれな神経疾患を治療することができる。

​

ファイザー許可選択権の行使により、著者らはファイザーに独占的な全世界許可を授与し、そして私たちのある知的財産権に基づいて、候補カプシドの利用を再許可し、対応するファイザー遺伝子組換え或いはファイザー許可を結合した中枢神経系製品の稀な神経疾患製品の開発と商業化を許可する権利がある。

​

2023年7月28日、Alexionはファイザー社から臨床前遺伝子治療資産とイネーブル技術を購入し、最終購入と許可協定を達成した。取引は2023年9月20日に完了して発効し、Alexionはファイザー協定(現在はAlexionプロトコルと呼ぶ)によってファイザーのすべての権利を獲得し、ファイザー協定下の利益相続人となる。今回の買収はオプションと許可協定の重要な条項に影響を与えない。2024年10月1日までに、AAV遺伝子療法のまれな神経疾患の治療に有用である可能性のある他の固有のシェルを決定するための追加の研究活動を行う義務はないが、グロー研究期間(現在、Alexion研究期間と呼ばれる)が満了するまで、Alexionにこのような候補シェルの性能特性をすべて開示し続けることに同意した。Alexion Researchの任期中、Alexionはこれらのカプシド候補を追加的に評価することができ、ファイザー許可証オプションを行使する際に選択されたカプシド候補をファイザーの代わりに任意の他のカプシド候補に置き換える権利がある。

​

26

カタログ表

開発、規制、承認、商業化

​

Alexionプロトコルによると、Alexionはファイザーが許可したCNS製品の開発と商業化を独占的に担当し、独占的な決定権を持っており、現在はこれをAlexionライセンス製品と呼んでいる。Alexionは、(A)米国および(B)以下の少なくとも1つの国/地域でファイザーがファイザーの選択権を行使する製品である少なくとも1つのAlexion許可CNS製品の承認を商業的に合理的な努力で開発し、得なければならない：イギリス、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、日本、各国をAlexion主要市場国と呼ぶが、いくつかの制限を受けている。Alexionはまた、米国および少なくとも1つのAlexion主要市場国/地域において、各Alexion許可のCNS製品を商業化するために商業的に合理的な努力を要求されており、これらの国/地域では、Alexionまたはその指定された付属会社または再許可保持者は、Alexion許可のCNS製品に対する規制機関の承認を得ているが、いくつかの制限を受けている。

​

知的財産権

​

Alexionプロトコルの条項によれば、各当事者は、それによって制御され、Alexionプロトコルの発効日または以前に存在するすべての特許または独自技術の全ての権利、所有権および権益を有しているか、またはその発効日後に、関連する当事者またはその代表によって発明、開発、創造、生成または取得された特許またはノウハウを完全に有する。

​

排他性

​

いくつかの特定の例外を除いて、Alexionプロトコル中およびAlexionプロトコルに従って私たちおよびAlexionが活動を展開する過程において、双方またはその代表によって共同発明または他の方法で開発された任意の特許およびノウハウは、米国特許法の発明権に従うであろう。いくつかの制限および例外に適合する場合、私たちは、(A)Alexion Research期間内に、第三者を代表して任意の候補シェルの開発または商業化のための内部計画または計画を行うことなく、第三者または付属会社に、そのような候補シェルにおける私たちの権利または許可に基づいて、ヒトおよび獣医用途の治療的製品の治療、診断および予防のための任意の適応において、任意のAlexionトランスジェニックと組み合わせて使用される任意の治療製品を開発するために、いかなる第三者または付属会社にも付与しないことに同意した。

​

金融

​

Alexion協定の条項によると、ファイザーは2021年10月に私たちに3，000万ドルの前金を支払った。ファイザーが許可選択権を行使した後、ファイザーは私たちに1，000万ドルの費用を支払った。指定された開発、規制、商業化マイルストーン支払いを得る資格があり、総額115.0億ドルに達し、対応するマイルストーンの初の対応するAlexion許可を達成するためのCNS製品である。Alexion許可CNS製品のAlexion許可CNS製品に加えて、(A)指定された販売マイルストーン支払いを得る資格があり、各Alexion許可CNS製品の総金額は175.0，000，000ドルに達し、(B)各Alexion許可CNS製品の年間純売上高のうち上位桁までの段階的に増加した特許権使用料がある。特許権の満期、いくつかの第三者ライセンスの支払い、および生物学的類似製品の市場浸透率を含む、特許権使用料は、通常の場合には減少する可能性があるが、特定の制限によって制限される。

​

端末.端末

​

事前に終了しない限り、Alexionプロトコルは、すべての国/地域のすべてのAlexionライセンスCNS製品の最後の満了印税期限が満了したときに満了します。治療期間の制約の下で，いずれか一方が他方が治癒していない実質的な違約の場合には，特定の条件でAlexionプロトコルを全部または部分的に終了させることができる。Alexionはまた、特定の条件に適合した場合にAlexionプロトコルを全部または部分的に終了させることができ、終了条件は、私たちの破産、世界貿易規制法の違反、または私たちが特定の反賄賂または反腐敗条約を遵守しないことを含む。Alexionはまた、私たちに90日間の書面通知を出した後、Alexionプロトコルを何の理由もなく全部または部分的に終了することができる。

​

27

カタログ表

Alexionが何らかの理由で終了すると、私たちがAlexionプロトコルに従ってAlexionに付与する許可は撤回不可能で永久的になり、Alexionプロトコルが依然として有効である場合、この許可によって本来Alexionによって支払われるべきすべてのマイルストーン支払いおよび特許権使用料は大幅に減少するだろう。

​

Sangamoとのライセンス契約

2023年6月28日、私たちはSangamoと潜在的なPron疾患治療許可協定に合意した。彼らの独自のエピジェネティック制御プラットフォームを利用して、Sangamoはすでに亜鉛指転写調節剤を開発し、彼らはこの調節剤はPron蛋白の発現を特異的かつ有効に阻止でき、Pron蛋白はPron疾患の発病駆動因子であると考えている。私たちは、私たちのハウジングを使用した製品の潜在的な商業販売の印税を得る資格があり、Prion計画がSangamoによって許可を取り消される場合、私たちはその計画に関連するすべての許可収入の一部を得る資格があります

Touchlight IP Limitedとライセンス契約を締結

2022年11月3日、我々は、Touchlight IP LimitedまたはTouchlightと、特定のDNA調製プロセスまたはホストDNA調製プロセスを歴史的に使用することを許可し、ホストDNA調製プロセスを使用することによって生成されたトレーサーシェルの将来の利用を許可するライセンス契約またはTouchlightライセンス契約を締結した。

​

Touchlightライセンス契約の条項には、2022年第4四半期にTouchlightに支払われた500万ドルの一度で払い戻しできない技術アクセス費が含まれています。

​

Touchlight許可協定の条項はまた、将来のマイルストーン支払いと、私たちまたは私たちの計画協力者または許可者が治療製品で特定のトレーサーシェルを使用することを選択した場合、私たちまたは私たちの計画協力者または許可者がTouchlightに支払うべきより低いビット数の印税を含む。また，我々は，我々が将来受け取ったいくつかのトレーサーシェルの許可に関する支払いについて，我々の治療計画の許可や協力を含まずにテーマDNA調製過程の履歴使用によって作成されたTouchlightに低いビット数印税を支払う義務がある.

競争

生物製薬業界の特徴は、新技術と独自療法を開発するための激しい競争と動態的な競争である。我々は任意の候補製品を製品として開発し商業化することに成功し，既存療法や将来出現する可能性のある新しい療法と競争する可能性がある。私たちは遺伝子治療と神経科学分野の遺伝子治療プラットフォーム、製品計画、候補製品と科学専門知識が私たちに競争優位を提供してくれると信じているが、私たちはより規模が大きく、資金が豊富な製薬、専門製薬とバイオテクノロジー会社、学術機関、政府機関と公共および個人研究機関からの競争を含む様々な源からの潜在的な競争に直面している

我々のトレーサー発見プラットフォームや臨床前プロジェクトは開発中の様々な療法と競合すると予想されています

28

カタログ表

​

Abeona治療会社、Adverum BioTechnologies社、Akouos社(礼来社に買収された)、Alcyone治療会社、Amicus治療会社、Asklepios生物製薬会社(バイエルに買収された)、Astellas遺伝子治療会社、Beacon治療ホールディングス、Biogen，Inc.またはBiogen，BioMarin PharmPharmticals，Inc.，GenSight Biologics S.A.，Homology Medicines，Inc.，LEXEO治療会社，icLogicieutics，Inc.，GenSight Biologics S.A.，Homology Medicines，Inc.，LEXEO治療会社，BioMarin Pharmticals，Inc.，GenSight Biologics S.A.，Homology Medicines，Inc.，LEXEO治療会社，BieBietics，Inc.など，様々な適応のAAV遺伝子療法の開発に注力している会社がいくつか知られている。Passage Bio，Inc.，Passage Bio，Inc.(Eli Lillyに買収)，RegenxBioInc.，Sarepta Treateutics，Inc.，Solid Biosciences，Inc.，Spark Treateutics，Inc.(Roche Genentech Inc.)，TayshaGeneTreeties，Inc.およびuniQure，Inc.，およびいくつかの会社である.競合他社の遺伝子治療技術のどのような進歩も，我々の任意の候補製品と競争できる療法を開発するために使用される可能性がある。

​

私たちの多くの競争相手は、単独でも彼らとの戦略的パートナーでも、私たちよりも多くの財力、技術、人的資源を持っており、候補製品の発見と開発、FDAと他の規制機関の候補製品の承認を得、これらの候補製品を商業化する上で著しく多くの経験を持っている。したがって、私たちの競争相手は私たちよりも候補製品の承認を得ることに成功し、幅広い市場で受け入れられるかもしれない。私たちの競争相手の候補製品は、私たちが商業化する可能性のある任意の候補製品よりも効果的で、あるいはより効率的にマーケティングと販売することができ、任意の候補製品の開発と商業化の費用を回収することができる前に、私たちの治療法を時代遅れにしたり、競争力を欠いたりする可能性がある。

​

バイオテクノロジーと製薬業界の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。これらの競争相手はまた、合格した科学と管理者を募集し、維持し、臨床試験場所と臨床試験の被験者登録を確立し、私たちの計画と相補的あるいは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。

​

新しい候補製品の市場進出と先進技術の出現に伴い、私たちは激しい競争とますます激しい競争に直面すると予想しています。我々が開発·商業化したどの候補製品も，有効性，安全性，管理·交付の利便性，価格，政府や他の第三者支払者が精算できるかどうかをもとに競争することが予想される。

​

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のあるどの製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安い製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその候補製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。

​

製造業

​

遺伝子治療製品の製造は技術的に複雑であり、大量の専門知識と資本投資が必要である。予見できない事件による生産困難は我々の臨床研究材料の供給を遅らせる可能性がある。現在および計画中の将来の試験の要求を満たすために、臨床前研究活動および臨床および商業製造を含む大規模AAV製造に拡張することができるHEK 293瞬時遺伝子組換え製造プロセスを開発した。私たちは絶えず先進的な製造技術を革新し、開発して、高生産量と製品品質を実現して、私たちの現場で、最先端の化学、製造と制御(CMC)は大型動物のために臨床前AAV材料を研究生産します

29

カタログ表

施設を開発する。私たちの新しい製造プロセスは、臨床の現在の良好な製造実践、またはcGMP製造を実現するために、私たちの契約製造組織に移行している

​

私たちは現在第三者と契約を結んで、私たちの番組材料を生産しています。我々は現在，独自の臨床や商業規模のcGMP製造能力を構築する計画はない。契約製造の使用とパートナーへの依存は相対的にコスト効果があり，開発初期に製造施設や余剰従業員への直接投資の必要性が解消されたと信じている。私たちは契約メーカーに依存したいですが、私たちは私たちの契約メーカーを監督するために製造と品質の経験を持つ人員がいます。

​

知的財産権

​

概要

​

我々は、内部開発であっても第三者から許可を得ていても、特許権を求め、維持し、守ることを含む、当社の業務発展に重要なビジネス的意義を有する改善を強化するために、ノウハウ、発明、ノウハウを保護するために努力している。私たちはまた、私たちの独自技術プラットフォームに関連する商業秘密と技術ノウハウに依存して、持続的な技術革新と許可内の機会によって神経遺伝子薬物と遺伝子療法分野における私たちの優位性を発展、改善、維持することは、私たちの業務発展に重要であるかもしれない。また，データ独占性，市場独占性，特許期間の延長(可能であれば)による規制保護にも依存することができる。

​

私たちのビジネス成功は、私たちの業務に関連する重要な商業技術、発明および独自技術の特許および他の保護を取得し、維持すること、私たちの特許を擁護し実行すること、私たちの商業秘密およびノウハウを秘密にすること、および第三者が効果的かつ強制的に実行可能な特許および知的財産権を侵害することなく運営されることができることは、私たちの能力にある程度依存するかもしれない。私たちは、これらの活動をカバーする有効かつ実行可能なライセンスおよび特許によって所有される権利の程度に依存して、第三者の製造、製造、使用、販売または輸入を阻止する能力があるかどうかを決定することができる。場合によっては、これらの権利は第三者許可者によって強制的に実行される必要があるかもしれない。許可されたおよび会社のすべての知的財産権については、私たちの任意の未解決特許出願または将来提出された任意の特許出願が特許を得ることを保証することはできず、私たちの任意の既存特許または将来私たちに付与される可能性のある任意の特許が、私たちの商業製品およびその使用または製造方法を保護する上で商業的用途を有することを保証することはできません。

​

私たちは少なくとも422件の懸案特許出願を持っており、少なくとも79件の特許が米国および他の司法管轄区で発行されている。私たちは少なくとも42件の懸案特許出願を共有しており、少なくとも12件の特許は米国および外国司法管轄区のこれらの共通所有家族によって発行されている。少なくとも10件の特許出願は、我々の技術独占許可権を付与された大学またはその代表によって米国および外国司法管轄区で提出され、待っている。これまでに，少なくとも29件の特許が我々の許可者に付与されており，これらの許可者はこの技術に対する独占的許可権を付与している.これまでに，少なくとも153件の特許が我々の許可側に発行されており，これらの許可方向はこの技術の非独占的許可権を付与しており，少なくとも58件の出願が承認中である.私たちの政策は、私たちの業務発展に重要なビジネス的意義を持つ技術、発明、および発明の改善を保護するために特許出願を提出することです。AAVベースの生物製品および構築物、抗体、非ウイルス治療方式、前記AAVベースの生物製品および構造物を送達する方法、抗体および非ウイルス方式、関心疾患を治療する方法、およびその工程および製造方法を含む、様々な技術のための米国および国際特許保護を求めている。我々はまた、ターゲットの発見および検証、および新しい生物製品を識別および開発するために使用される可能性のある他の技術を保護するために、特許保護またはノウハウおよび商業秘密権に依存することを求めるつもりである。私たちは秘密と固有の情報協定を通じて保護を求めている。我々は，研究開発に特定の技術を使用する権利を与える様々な他の許可協定の締約国である

​

30

カタログ表

会社が持っている知的財産権

​

ニュートン病

​

我々はtau抗体とそのベクトル化形式に対する7つの出願されている特許ファミリーを有しており，38件が出願中である。これらの家族によって付与された特許は、通常、2037年に満了することが予想され、いくつかの後に提出された出願は、2040年、2041年、2042年、および2043年に満了し、これらの出願は、特許期間延長の影響を受ける可能性がある。私たちは緊張症を治療するRNA阻害剤特許ファミリーを持っており、3つの特許が出願されている。この一連の付与された特許は通常2043年に満期になる予定だが、特許期限が延長される可能性がある。

​

筋萎縮性側索硬化症

​

私たちは5つの特許ファミリーを有しており、12件の発行された特許と、筋萎縮性側索硬化症の治療のためのSOD 1の35件の特許出願がある。私たちは共に第6の特許シリーズを有しており、そのうちの1つは、筋萎縮性側索硬化症協会からの助成金からの特許、7つの係属中の特許出願、ALSの治療に関する医薬組成物および方法を有している。これらの特許ファミリーによって付与された特許は、一般に2035年に満了することが予想され、いくつかの出願は2038年、2039年、2040年に満了し、これらのすべての出願は特許期間延長の影響を受ける可能性がある。

​

フリードリヒは運動失調を起こした

​

私たちは、Friedreich‘s運動失調を治療するために、Frataxin構造をコードするAAVsのために、出願中の3つの特許ファミリーを有しており、そのうちの1つは、特許が付与されており、21個の特許出願がある。これらの特許ファミリーによって付与された特許は、通常、2036年に満了することが予想され、いくつかの後に提出された出願は、2038年、2039年、および2040年に満了し、これらのすべての特許は、特許期間の延長の影響を受ける可能性がある

​

GBA 1遺伝子治療

​

私たちは3つの特許ファミリーを有しており、そのうち17個の特許は、パーキンソン病、高謝病、および路易体痴呆の治療のために、GBA 1をコードするAAVsに対するものである。この特許シリーズに基づいて付与された特許は，2041年，2043年，2044年に満了する予定であるが，特許期間が延長される可能性がある。

​

ハンチントン病

​

我々は、特許が発行されている5つの特許ファミリーを有しており、そのうちの8つは、医薬組成物およびHTTを標的としたハンチントン病の治療方法に対する24個の特許出願を有している。この一連の特許は通常2037年に満期になると予想され、いくつかの出願は2038年、2040年、2044年に満期になり、これらのすべての出願は特許期間の延長の影響を受ける可能性がある。

パーキンソン病

​

私たちは、治療のためにAADC遺伝子をコードするAAV構造のための5つの特許が発行されている3つの特許ファミリーを有している。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2035年、2038年、2039年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある

​

同前の殻

​

私たちは、BBB交差および細胞特異的伝達特性を有するAAVカプシドを選択するためのトレーサー発見プラットフォームのための2つの出願されている特許系列を米国および外国司法管轄区域に持っている。トレーサー発見プラットフォームに対するこの2つの未解決特許系列のうち，11件の出願が審理中であり，一般に2039年と2041年に満期を開始する予定であるが，特許期間が延長される可能性がある.未解決のアメリカと外国の出願45個と1つを含む7つの未解決特許シリーズを持っています

31

カタログ表

米国特許を取得し，トレーサー発見プラットフォームを用いて同定されたカプシド変異体に対する10件の係属中の仮出願は，野生型AAV同種製品よりも良い性能を示した。これらの特許ファミリーによって付与された特許および係属中の仮出願は、通常、2041年、2042年、2043年、2044年、および2045年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある。我々は、少なくとも49の係属中の一時的出願および5つの係属中の非一時的出願を有し、これらの出願は、トレーサーシェルを含む構築物、および中枢神経系および他の適応を治療するための特定のペイロードを含む。これらの未解決の一時的および非仮出願に基づいて付与された特許は、通常、2042年、2043年、および2044年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある。私たちは、出願中の特許ファミリーと、出願中の3つの非仮特許出願とを有し、もう1つの出願中の一時特許出願は、カプシド受容体に対するリガンドである。これらの未解決の一時的および非仮出願に基づいて付与された特許は、通常、2044年および2045年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある。

​

私たちはまた、他の方法を用いて生成されたカプシド変異体に関する4つの出願されている特許家族を米国および外国司法管轄区域に有している。この4つの出願中の特許家族のうち、3つの認可された特許と18個の出願されている特許がある。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2038年と2039年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある。私たちはまた他のカプシド変異体のための3つの特許家族を共有している。この3つの被審査特許家族のうち、5つの被審査申請がある。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2039年と2040年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある。

​

ベクトル化抗体

​

私たちは4つの特許家族を持っており、そのうちの2つは特許が発行されており、ベクトル化抗体および関連プラットフォームに対する8つの特許出願が出願されている。これらの特許ファミリーによって付与された特許は、通常、2037年に満了することが予想され、いくつかの後に提出された出願は2040年に満期になり、これらのすべての出願は特許期間の延長の影響を受ける可能性がある。

​

制御可能な表現

​

私たちは、AAV遺伝子組換えの制御可能な発現制御のための出願されている特許ファミリーと、3つの出願されている特許とを有している。この特許シリーズに付与された特許は一般に2036年に満期になる予定であるが，特許期間が延長される可能性がある

​

ベクターとゲノム工学

​

私たちは3つの特許ファミリー、43件の特許(うち15件はヨーロッパ諸国)、41件のベクターゲノム工学に対する特許出願を持っている。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2035年、2037年、2038年に満了することが予想され、これらの特許は、特許期間の延長の影響を受ける可能性がある。

​

私たちは特許家族とゲノム工学のための特許出願を持っている。この特許シリーズに付与された特許は一般に2040年に満期になる予定であるが，特許期間が延長される可能性がある.

​

生産、化学、製造、制御

​

私たちは21個の出願中の特許家族を持っており、そのうちの2つは特許が付与されており、少なくとも64件のAAV生産およびCMCのための特許出願が出願されている。最初に提出された特許ファミリーからの特許は、通常、2035年に満了することが予想され、最新に提出された特許ファミリーからの特許は、通常、2042年に満了することが予想され、これらは、特許期間の延長によって制限される可能性がある。我々は、9つのライセンス特許と、AAV生産およびCMCのために出願されている10個の特許とを含む出願されている特許シリーズを共有している。この特許シリーズに付与された特許は一般に2037年から満期になる予定であるが，特許期間が延長される可能性がある.

​

32

カタログ表

他にも

​

転移性HER 2陽性癌の治療のためのHER 2抗体をコードするAAVsに対する特許出願中の家族を有している。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2042年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある。

​

私たちは、挿管送達システムおよび使用方法のための特許ファミリーを有している。この特許シリーズに付与された特許は一般に2039年から満期になる予定であるが，特許期間が延長される可能性がある.

​

我々は、可変軌跡アレイガイドまたはV−Tag、装置、および使用方法を含む、軌跡アレイ搬送装置のための2つの出願されている特許シリーズを共同で有する。第1の出願中の特許ファミリーは、1つのライセンス特許と6つの出願されている特許とを有し、第2の出願されている特許ファミリーは、1つのライセンスされた特許と6つの出願されている特許とを有する。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2037年と2038年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある。

​

許可された知的財産

​

私たちは物質組成と使用方法に対する特許の独占的許可と非独占的許可を得た

​

ヒト疾患の遺伝子治療分野では、マサチューセッツ大学からのRNAi構造を担体ペイロードとして、それらの設計および神経疾患治療における使用のための6つのファミリーの特許および特許出願を許可している。6つの特許及び出願シリーズのうちの3つは、付与された14件の特許及び米国及び他の地域における7件の出願を含む独占的に許可されている。6つの特許および出願シリーズのうちの3つは、付与された56の特許および米国および他の地域における係属中の出願を含む非独占的に許可されている。この6つの家族の特許は、米国、カナダ、ヨーロッパ、イスラエル、日本、韓国、オーストラリアで許可されている。いくつかの会員国の国有化はドイツ、スペイン、フランス、イギリス、イタリア、オランダで起きた。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2024年から2036年の間に満了すると予想されるが、特許期間が延長される可能性がある

​

私たちはマサチューセッツ州大学のAAVシェルに対する一連の特許と特許出願を独占的に許可した。この出願されている特許家族のうち、15件のライセンス特許と3つの出願されている特許とがある。この特許シリーズに付与された特許は一般に2031年から満期になる予定であるが，特許期限が延長される可能性がある.

​

私たちはAblexis、LLCから申請されている二つの特許家族の非独占的な許可を持っている。これらの特許および特許出願系列は、50の認可された特許および6つの出願を含む米国および他の地域で出願および/または許可されている。特許はオーストラリア、カナダ、ヨーロッパ、韓国、ニュージーランド、アメリカで取得された。一部の会員たちの国有化はオーストリア、ベルギー、デンマーク、フランス、ドイツ、アイルランド、イタリア、オランダ、ポーランド、スペイン、スイス、イギリスで起きた。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2029年から2031年の間に満了すると予想されるが、特許期間が延長される可能性がある。

​

私たちはカリフォルニア工科大学からAAVシェルのための非独占的な特許家族を持っています。これらの特許および特許出願シリーズは、47個のライセンス特許および10個の出願を含む米国および国際的に出願されている。特許はアメリカで許可された。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2034年と2036年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある。

​

私たちはペンシルバニア大学からmicroRNA標的化のための3つの非独占許可特許ファミリーを取得した。これらの特許出願シリーズは、41件の出願を含む米国および国際的に出願を待っている。これらの特許ファミリーが付与した特許は、通常、2039年、2041年、2042年に満了する予定であるが、特許期間が延長される可能性がある。

33

カタログ表

商標保護

​

我々は米国でVoyager Treateutics，Voyager Treateuticsロゴ，Voyager(設計要素を持つ)商標登録を有し，EUとイギリスにVoyager(設計要素を有する)商標登録を有し，“遺伝子治療分野の薬物研究·開発”に用いられている。米国，EU，イギリスにもVoyager(デザイン要素付き)を登録し，米国ではVoyagerとVoyager(デザイン要素付き)の申請を待っており，様々な疾患を治療するための遺伝子療法のための生物製剤が含まれている。米国ではVoyagerとVoyager(設計要素付き)の未解決出願，EUやイギリスではVoyager(設計要素付き)の登録申請を有しており，商品やサービスには“臨床試験のための医療サービス”などが含まれている

​

私たちはまた、“医療中に診断デバイスまたは治療デバイスを誘導、位置決めまたは配置するための外科デバイス、すなわちステント、プローブ、針、リード線、移植片、ポンプ、シリンジ、カテーテルおよびインプラント、および心臓切除のために使用されていないユニットとして販売されている関連ソフトウェアを含む医療システムを意味するVマークおよびVマーカーの米国商標登録を有する。MRIと互換性のある医療システムであって、診断装置または治療装置を誘導、位置特定または配置するためのMRI対応手術装置、すなわちMRI誘導中に使用されるステント、プローブ、針、リード線、移植片、ポンプ、シリンジ、カテーテルおよびインプラント、および心臓アブレーションおよび同様の商標カテゴリのV−TagのEUおよびイギリスにおける商標登録のための1つのユニットとして販売されている関連ソフトウェアを含む、医療システム。

​

我々はまた，“アデノ関連ウイルス(AAV)カプシド遺伝子輸送療法や薬物を介したプラットフォーム技術の研究·開発”を含む標識トレーサーサービスを米国やイギリスに登録した

​

私たちは私たちの生物製品に関連する商標を登録する予定だ

​

機密情報、ノウハウ、ビジネス秘密の保護

​

最後に、場合によっては、私たちは機密情報、技術ノウハウ、商業秘密に依存して私たちの技術を保護するかもしれない。私たちは、従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者と秘密保持協定を締結することで、私たちのノウハウやプロセスを保護することを求めています。また、私たちはまた、私たちのビルの実体安全と、私たちの情報科学技術システムの実体と電子安全を維持して、私たちのデータ、技術ノウハウと商業秘密の完全性とセキュリティを確保するために努力しています。私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信がありますが、合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済措置がないかもしれません。また，我々の機密情報，技術ノウハウ，ビジネス秘密は競争相手に知られたり独立したりして発見される可能性がある.私たちのコンサルタント、請負業者、または協力者が、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利について論争が生じる可能性がある

​

政府の監督管理

​

生物製品の研究、開発、検査、製造、品質管理、包装、ラベル、貯蔵、記録保存、流通、輸入、輸出、販売促進、広告、マーケティング、販売、定価と精算はすべてアメリカとその他の国家政府当局の広範な監督管理を受けている。米国および外国や管轄区域で規制承認を受ける手続きや、適用される法規や条例、その他の規制要求を遵守するには、承認前も承認後も、多くの時間と財力が必要となる。生物製品の開発、承認とマーケティングに適用する監督管理要求は変化する可能性があり、法規と行政指導はよく機関によって私たちの業務に重大な影響を与える可能性がある方法で修正または再解釈される。

34

カタログ表

アメリカ政府の規制

​

アメリカの生物製品開発プロセスは

​

米国では、FDAは生物製品または生物製品として遺伝子治療および抗体製品を許可し、監督している。これらの製品は公衆衛生サービス法(PHSA)によってマーケティング許可を得、連邦食品、薬物と化粧品法(FDCA)によって規制されている。このような製品の臨床開発計画の開始と管理を担当し、その規制承認を担当する会社、機関、または組織は、一般にスポンサーと呼ばれる。

​

米国食品医薬品局が生物製品が米国市場に参入する前に必要なプログラムには、通常、以下のような態様が含まれる

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

臨床前研究

​

スポンサーが潜在的な治療価値を有する候補製品のテストを開始する前に、候補製品は臨床前試験段階に入る。臨床前テストは製品の化学、調合と安定性の実験室評価、及びその他の候補製品の毒性を評価する研究を含む

35

カタログ表

これらの研究は一般にINDを支援する研究と呼ばれる.臨床前試験の進行および試験に用いる化合物の配合は、GLP規制および基準、米国農務省の動物福祉法(適用される場合)を含む連邦法規および要求に適合しなければならない。臨床前試験の結果は，生産情報や分析データとともにINDの一部としてFDAに提出された。いくつかの長期的な臨床前試験、例えば生殖不良事件と発ガン性の動物試験、及び長期毒性研究は、IND提出後も継続する可能性がある。

​

INDとIRBプロセス

​

INDはFDCAの免除であり、未承認候補製品が州間商業で臨床研究のために輸送されることを許可し、FDAにこのような研究製品をヒトに使用することを許可することを要求する。承認された新薬出願またはNDAまたはBLAに属さない任意の候補製品を州間輸送および管理する前に、INDの安全を確保しなければならない。INDの申請を支援するためには、スポンサーは各臨床試験にプログラムを提出しなければならず、任意の後続のプログラム修正はINDの一部としてFDAに提出されなければならない。INDはFDAが受信した30日後に自動的に発効し、それ以前にFDAが1つまたは複数の提案された臨床試験または研究に対して懸念または問題を提起しなければ、試験を臨床に保留する。FDAはまた、研究製品に関連する化学、製造および制御問題に基づく臨床研究を一時停止または部分的に一時停止することができる。いずれの場合も，INDスポンサーやFDAは未解決の問題を解決し，臨床試験を行うことができなければならない。したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可しない可能性がある。

​

IND下での臨床試験開始後，FDAもこの試験を臨床放置あるいは一部の臨床放置を実施することができる。臨床保留はFDAがスポンサーに発表した命令であり，提案された臨床研究の延期や進行中の研究の一時停止が要求されている。一部の臨床保留はIND要求の一部の臨床仕事を遅延或いは一時停止することである。例えば、一部の臨床的保留は、特定のプロトコルまたはプロトコルの一部が継続できないことを宣言する可能性があり、プロトコルの他の部分または他のプロトコルはそうすることができる。臨床保留或いは一部の臨床保留を実施した後30日を超えない後、FDAはスポンサーに棚上げ根拠に関する書面解釈を提供する。臨床保留あるいは一部の臨床保留を発表した後、FDAがスポンサー調査が継続可能であることを通知した後にのみ、臨床調査を回復することができる。FDAは、スポンサーによって提供された情報に基づいて、調査が継続または再開可能であることを決定し、これらの情報は、上述した欠陥を修正するか、または他の方法でFDAを満足させるであろう。臨床研究被験者に安全問題の製造問題をもたらす可能性があるため，臨床休止を実施することがある。

​

各臨床試験に参加する機関を代表する内部審査委員会も，その機関が臨床試験を開始する前に任意の臨床試験の計画を審査·承認しなければならず，内部審査委員会は少なくとも年に1回の継続的な審査と再承認研究を行わなければならない。IRBはFDAの規定に従って動作しなければならず，研究案の審査と承認と研究対象に提供されるインフォームドコンセント情報を検討しなければならず，その後研究は機関で開始され，完成まで試験を監視しなければならない。臨床試験がIRBの要求に従って行われない場合、または候補製品が患者の予期しない深刻な損傷に関連している場合、IRBは、その機関またはその代表機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。

さらに、いくつかの試験は、データ監視委員会、またはDMCと呼ばれる試験スポンサーによって組織された合格専門家からなる独立したグループによって監督される。このグループは，研究している既存データの審査により，実験が指定されたチェックポイントで独立したアドバイスを提供できるかどうかについて，DMCのみがこれらのデータにアクセスできるかどうかを検討している.DMCが安全性または有効性によって試験停止を推奨する場合、臨床試験の任意の段階で開発を一時停止または終了する可能性がある

​

人体臨床試験

​

臨床試験は、GCP要求に適合した場合に、合格した研究者の監督の下で、すべての研究対象に任意の臨床試験に参加する前に書面でインフォームドコンセントを提供することを含む、ヒト被験者の研究製品候補を行うことに関する。臨床試験は書面による臨床試験案に基づいて行われ，その中で試験の目標，組み入れと排除基準，安全性モニタリングのためのパラメータと対象が詳細に説明されている

36

カタログ表

評価されました。各レジメンおよびその後のレジメンのいずれの実質的な修正もINDの一部としてFDAに提出されなければならず，臨床試験状態を詳細に説明する進捗報告は毎年FDAに提出されなければならない。

​

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われるが、これらの段階は重複あるいは組み合わせられる可能性がある。承認された後、追加的な研究が必要かもしれない。

​

第1段階臨床試験は、最初に限られた集団で行われ、健常人または患者における副作用、用量耐性、吸収、代謝、分布、排泄および薬効学を含む候補製品の安全性を試験するために、健康ボランティアまたは標的疾患を有する対象である可能性がある。第1段階臨床試験期間中、この製品候補薬物の薬物動態および薬理作用に関する情報を得ることができる

​

第二段階臨床試験は通常患者集団で行われ、可能な副作用と安全リスクを決定し、特定の標的適応に対する候補製品の治療効果を評価し、用量耐性と最適用量を決定する。スポンサーは、より規模が大きく、コストの高い3期臨床試験を開始する前に情報を得るために、複数の2期臨床試験を行うことができる。第二段階の臨床試験は通常良好な制御と密接なモニタリングを受けている

​

以前の臨床試験が候補製品が潜在的に有効であり、許容可能な安全性を有することが証明された場合、第3段階の臨床試験を継続する。第三段階臨床試験は提案された患者群で行われ、臨床有効性と安全性の証拠を提供する。コントロールが良好で、統計的に穏健な3期臨床試験は、データを提供することを目的としており、規制機関はこれらのデータを使用して承認するかどうかを決定し、承認された場合、どのように新しい生物製品を適切に標識するかを決定する。この3期臨床試験は“肝心な”試験と呼ばれる

​

1つの臨床試験は複数の段階の要素を結合する可能性があるが、FDAは通常、候補製品の発売承認を支持するために複数の第3段階試験を必要とする。ある会社が臨床試験を特定の段階に指定することは、この研究がFDAのこの段階に対する要求を満たすのに十分であるとは限らない。なぜなら、FDAに方案とデータを提出し、FDAによって審査する前に、この決定を下すことができないからである。さらに、上述したように、キー試験は、候補製品の安全性および有効性に対するFDAの評価要件を満たすと考えられ、規制承認を支援するために、他のキー試験または非キー試験と共に使用することができる。一般的に、重要な試験は3期試験であるが、設計が臨床利益の良好な制御と信頼できる評価を提供すれば、特に満たされていない医療需要或いは稀な患者集団の領域では、それらは2期試験である可能性がある。

​

2022年12月、食品·薬物総合改革法案(FDORA)の成立に伴い、国会は、各新薬または生物製品の第3段階臨床試験または任意の他の“重要な研究”のための多様な行動計画の制定と提出をスポンサーに要求した。これらの計画はより多くの異なる患者群がFDA監督製品の後期臨床試験に参加することを奨励することを目的としている。具体的には，行動計画には，スポンサーの募集目標，これらの目標の基本原理，スポンサーがこれらの目標をどのように実現しようとしているかの解釈が含まれなければならない。

​

場合によっては、FDAは候補製品のNDAまたはBLAを承認する可能性があるが、承認後の候補製品の安全性および有効性をさらに評価するために、スポンサーに追加の臨床試験を行うことが要求される。このような承認後試験は，通常上場後研究あるいは臨床試験と呼ばれ，最初の上場承認後に行うことができる。これらの試験は、予想される治療群におけるより多くの患者の治療から追加の経験を得るために使用されるか、または関心のある特定の結果(安全性または有効性)を評価するために使用される。場合によっては、FDAは、加速承認条例に従って承認された製品のような上場後の研究または臨床試験を強制的に実行することができ、臨床的利益を検証することができる。強制発売後の研究や臨床試験における職務調査がFDAの製品承認撤回につながる可能性が証明されていない。

​

2023年6月、FDAはガイドライン草案を発表し、GCPに対する提案を更新し、臨床試験の設計と現代化を目指した。これらの更新は，より効率的な臨床試験の道を開き，医療製品の開発を促進することを目的としている。ガイドライン草案は、国際調整理事会が最近更新したE 6(R 3)ガイドライン草案から採択され、このガイドライン草案は、迅速な組み入れを目的としている

37

カタログ表

臨床試験企業に技術と方法革新を発展させる。また，FDAはガイドライン草案を発表し，分散臨床試験の実施について概説した。

​

最後に，臨床試験のスポンサーは，米国国立衛生研究院(NIH)が維持している公共登録センター(Clinicaltrials.gov)に登録し，何らかの臨床試験情報を開示することを求められている。特に，臨床試験登録の一部として，臨床試験の製品，患者群，調査段階，研究場所，調査者，その他に関する情報が公開されている。米国国立衛生研究院の臨床試験登録と報告要求に関する最終規則は2017年に発効した。衛生·公衆サービス部(HHS)は最終実施条例の発表に長い遅延があったため、FDAは従来これらの報告要求を実行していなかったが、過去2年間にFDAはいくつかの自発的是正行動の事前通知と規定を遵守しないいくつかの通知を発表した。これらの違反通知は民事罰金を招くことはないが，FDCAの規定により，Clinicaltrials.govに臨床試験情報を要求通りに提出できなかったことは禁止されており，違反行為は毎日10，000ドルまでの民事罰金を受け続ける可能性がある。

​

FDAが承認したアメリカの海外臨床研究をサポートします

​

われわれのプロジェクトの臨床開発では，米国以外の地点で試験を行う可能性がある。ある国外の臨床研究がIND下で行われる時、放棄しない限り、すべてのIND要求を満たさなければならない。外国の臨床研究がINDの下で行われていない場合、スポンサーは、この研究をINDまたは上場承認申請の支持として使用するために、この研究がFDAのいくつかの法規要件に適合することを確実にしなければならない。具体的には，独立倫理委員会の審査·承認を受けること，被験者のインフォームドコンセントを求め，獲得することなど，GCPに従って行わなければならない。GCPは臨床研究の倫理とデータ完全性基準を含むことが要求される。FDAの規定は、非IND外国臨床研究に参加したヒト被験者の保護、及び結果データの質と完全性を確保することを目的としている。これらはまた、非IND外国研究がIND研究に匹敵する方法で行われることを確保するのに役立つ。

​

FDAは米国国外で行われた臨床試験の研究データを受けて米国の承認を支持しており，何らかの条件によって制限される可能性もあり，まったく受け入れられない可能性もある。外国の臨床試験からのデータが米国の上場承認の唯一の根拠となることを意図している場合、FDAは通常、(I)データがアメリカの人口とアメリカの医療実践に適用されない限り、外国のデータのみに基づいて申請を許可しない；(Ii)試験は公認能力を有する臨床研究者によって行われ、GCP規定に適合する。および(Iii)データは、FDAによる現場検査を必要とすることなく、有効であると考えることができ、またはFDAがこのような検査を行う必要があると考えた場合、FDAは、現場検査または他の適切な手段によってデータを検証することができる。

​

また，海外の研究データが承認の唯一の根拠としようとしなくても，FDAはこれらのデータを上場承認申請の支援として受け入れず，研究設計が良好でGCP要求に適合しない限り，FDAは必要と考えた場合に現場検査により研究データを検証することができる。多くの外国の規制機関もまた似たような承認要求を持っている。また、このような外国裁判は、裁判を行う外国司法管轄区に適用される現地法によって管轄されている。

​

臨床開発計画中のFDAとの相互作用

​

INDが承認され臨床試験を開始した後，スポンサーは臨床開発計画の特定の時点でFDAと会う機会があった。スポンサーとFDAの間には5種類の会議がある。Aクラス会議は，もともと停滞していた製品開発計画を継続したり，重要なセキュリティ問題を解決したりするために必要な会議である.クラスB会議は、IND前会議およびNDA前会議、および第2段階終了会議またはEP 2会議のような段階終了会議を含む。クラスC会議とは，AクラスまたはBクラス会議以外のいずれかの製品開発やレビューに関する会議である.D類会議は一連の狭い問題に重点を置いており、3つの学科或いは部門を超える投入を要求すべきではない。最後に，インタラクティブ会議は，研究製品の早期開発において独自の挑戦を提示する新製品と開発計画を目指している.

38

カタログ表

​

FDAは、議事録および諮問書簡で伝達された応答は、スポンサーに対する提案および/または提案のみを構成するため、スポンサーは、そのような提案および/または提案の制約を受けないと述べている。しかし，実践的には，スポンサーがFDAの提案に沿って臨床計画を設計していないことは，その計画を大きな失敗リスクに直面させる可能性がある。

​

遺伝子治療製品

​

遺伝子治療製品に適用されるプログラムや基準は，我々が開発可能な任意の候補製品に適用されると予想される。FDAは、遺伝子治療製品を、治療のために遺伝子発現の修正または操作または生細胞の生物学的特性の変化を求める製品として定義する。この製品は、インビボで細胞を修飾するために使用することができ、または対象に投与する前にインビトロで細胞に転移するために使用することができる。FDA内部では、生物製品の評価と研究センター(CBER)が遺伝子治療製品の監督管理を担当している。CBER内部では，遺伝子治療と関連製品の審査が治療製品オフィス(OTP)に統一されている。

​

FDAは遺伝子療法に関する様々な指導文書を発表している。FDAは、これらおよび以前に発表された他の指導文書とは法的拘束力がないことを示しているが、ガイドラインは、遺伝子療法の適切な臨床前評価、INDアプリケーションに含まれるべき化学、製造、および制御情報、INDまたはBLA申請をサポートするために製品の効力を測定するために適切に設計されたテスト、およびそのような影響の潜在的リスクに基づいて、研究遺伝子治療を受けた参加者の潜在的遅延副作用の措置を観察するための考え方を提供する。AAVベクターの場合、FDAは通常、スポンサーが参加者の潜在的な遺伝子治療関連不良事件を5年間監視し続けることを提案している。

製造業やその他の規制要件

臨床試験と同時に、スポンサーは通常、追加の動物安全性研究を完了し、候補製品の化学的および物理的特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて候補製品の商業量産過程を最終的に決定する。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、他の標準以外に、スポンサーは完成品の特性、強度、品質と純度をテストする方法を制定しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

具体的には，FDAの規定では，医薬品は特定の承認された施設で生産され，cGMPに適合しなければならないことが求められている。CGMP条例には、人員、建物および施設、設備、部品および製品容器および閉鎖的な制御、生産およびプロセス制御、包装およびラベル制御、保有および分配、実験室制御、記録および報告、ならびに返品または回収された製品に関する要件が含まれる。医薬品の生産·流通承認に関与するメーカーおよび他のエンティティは、FDAおよびいくつかの州機関にその工場を登録し、cGMPおよび他の要求を遵守することを確実にするために、FDAの定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。2022年12月に公布された“大流行病予防法”は、1種の薬物または生物が米国に輸入または提供される前に、米国国外の別の機関でさらなる製造、製造、繁殖、複合または加工を行っても、外国の薬品製造機関は登録と発売要求を守らなければならないことを明らかにした。検査は“リスクに基づくスケジュール”に従わなければならないが、これはいくつかの機関がより頻繁に検査されることを招く可能性がある。メーカーはまた、その工場に関する電子または実物記録の提供を要求しなければならないかもしれない。FDAの検査の延期、拒否、制限、または拒否は、製品が偽とみなされる可能性がある。承認された製品の製造プロセス，仕様や容器閉鎖システムの変更は厳しく規制されており，通常はFDAの承認を得て実施する必要がある。FDAの規定はまた、cGMPから外れたいかなる状況の調査と是正を要求し、スポンサーと生産承認製品の生産に参加する任意の第三者メーカーに対して報告と文書要求を提出することを要求している。

39

カタログ表

小児科研究

2003年の“小児科研究公平法”またはPREAによれば、BLAまたはそのサプリメントは、すべての関連する小児科亜集団において主張される適応の安全性および有効性を評価するのに十分なデータを含み、安全で有効な各小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートしなければならない。スポンサーは、EP 2会議後60日以内に、またはスポンサーとFDAとの間で合意した場合に、初歩的な小児科研究計画を提出しなければならない。スポンサーはまたデータを評価する前に小児科研究計画を提出しなければならない。これらの計画は、研究目標および設計、任意の延期または免除要求、および法規要件の他の情報を含む、提案された1つまたは複数の小児科研究の大綱、またはスポンサー計画による研究を含まなければならない。スポンサー、FDA、FDAの内部審査委員会はその後、提出された情報を審査し、協議し、最終計画について合意しなければならない。FDAやスポンサーはいつでも計画の修正を要求することができる。

FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、スポンサーの要求に能動的にまたは対応することができ、承認は、小児科データの一部または全部の提出を延期することができる。延期は、小児科試験が完了する前に、製品または候補治療薬が成人で使用を許可する準備ができていることを発見するか、または小児科試験が開始される前に追加の安全性または有効性データを収集する必要があることを含むいくつかの理由があるかもしれない。FDAは、PREA要求を提出できなかった小児科評価、延期または延期を求めることができなかった、または必要な小児科処方の承認を要求できなかったスポンサーに、PREAが規定に適合しない手紙を送信することを要求される。法規に別の要求がない限り、小児科データ要求は、PREAにおいてこの法定免除を乱用することを制限する措置を取っているにもかかわらず、稀な小児科亜群に追加の孤児薬物称号を付与することを意図していないと宣言されているが、一般的な疾患である。2023年5月、FDAは新しいガイドライン草案を発表し、さらにPREA下の小児科研究要求を述べた。

アメリカ食品医薬品局に“食品医薬品局”を提出します

どの新しい生物製品も米国で発売される前にFDAの承認を得る必要がある。そこで，すべての適用法規要求に基づいて必要なすべての臨床前と人体テストが成功したと仮定すると，詳細な製品情報をBLA形式でFDAに提出する。“処方薬使用料法案”(PDUFA)によれば、各BLAは、例外または免除、例えば、孤児薬として指定された候補製品のための小企業が最初の申請を提出しない限り、候補製品がまれな疾患または疾患に適用されない適応を含む限り、相当な使用料を添付しなければならない。2024年度には，臨床データを必要とするアプリケーションのアプリケーション使用料は4，048，695ドルであるが，許可を得たBLAのスポンサーは年間計画費を支払う必要があり，2024年度の年会費は416，734ドルを超える。

​

FDAは、すべての出願を受信してから60日以内にすべての出願を予備審査し、実質的な審査のためにスポンサー申請が十分に完全であるかどうかをその時または前に通知しなければならない。関連部分では、FDAの法規は、FDAがすべての関連情報およびデータを受信する前に、申請は提出されたとみなされてはならないと規定している。FDAが申請がこの基準を満たしていないと判断した場合、それはスポンサーに提出拒否またはRTF決定を発行する。この場合，BLAを再提出しなければならない.

​

提出された申請が受け入れられた場合、FDAの目標は、BLAを10ヶ月以内に審査し、標準審査を行うことであるか、または、BLAが深刻または生命を脅かす疾患治療において満たされていない医療ニーズに関連している場合、6ヶ月以内に優先審査を実行することである。FDAは、新しい情報を考慮するために、またはスポンサーが明確な提供を提供する場合に、FDAが最初の提出後に発見した突出した欠陥を解決するために、審査プロセスをさらに3ヶ月延長することができる。これらの審査目標にもかかわらず，FDAによる申請の審査がPDUFA目標行動日を超えることは珍しくない

​

FDAは、新規な生物製品または安全性または有効性の問題を提起する生物製品の申請を諮問委員会に提出することができ、一般に、申請を承認すべきかどうか、およびどのような条件下で承認すべきかを審査、評価および提案するための臨床医および他の専門家を含むグループである。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。バイオ製品の承認過程でFDAは

40

カタログ表

バイオ製品の安全な使用を確保するためにはREMSが必要である。FDAがREMSが必要であると結論した場合，BLAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならず，必要であればFDAはREMSのないBLAを承認しないであろう。

​

BLAを審査する過程で，FDAはこの製品を生産する施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、この製品を承認しないであろう。さらに、FDAは通常、IND研究要求およびGCP要求に従って臨床試験が行われることを保証するために、1つまたは複数の臨床試験地点を検査する。FDORAの通過に伴い，国会はFDAに提出された臨床や非臨床研究の準備，進行や分析に係る施設，研究記録を持ったり研究過程に参加したりする他の人の検査を明確に許可し，FDAが検査を行う権限を明らかにした。CGMPやGCPに適合することを確保するためには，スポンサーは訓練，記録保存，生産，品質管理に多大な時間，お金，労力をかけなければならない。

​

BLAに関するアメリカ食品医薬品局の決定は

​

FDAは製品が安全で純粋で効果的かどうかを決定するために申請を審査した。この結論を達成するために、FDAは研究製品が有効であることを確認しなければならず、その期待利益は患者に対する潜在的リスクよりも大きい。このような“利益−リスク”評価は、製品の安全性、純度、および効力に関するBLAにおける大量の証拠によって提供される。この評価はまた他の要素の影響を受け、潜在疾病の深刻性及び現有の治療法がどの程度患者の医療需要を満たしているか；発売前の臨床試験証拠はどのようにこの製品の発売後の環境における実際の使用状況の不確定性を推定するか；及びリスク管理ツールが特定のリスクを管理する必要があるかどうかを含む

​

FDAは通常、新製品の治療効果を決定するために、強力な安全データベースと2つの十分かつ制御された臨床研究を必要とする。しかしながら、場合によっては、FDAは、いくつかの特徴および追加情報を有する単一の実験がこの基準を満たす可能性があることを示している。FDAは2023年9月にガイドライン草案を発表し，第二次臨床試験の代わりに確証的証拠に依存して治療効果を証明する考慮事項について概説した。

​

申請およびすべての関連情報を評価した後、諮問委員会のアドバイス(ある場合)および製造施設および臨床試験地点の検査報告を含めて、FDAは完全な返信またはCRLまたは承認書を発行する。CRLは，申請の審査周期が完了したことを示しており，申請は現在の形で承認されない.CRLは、通常、提出中の不足点を列挙し、FDAが申請を再検討するために、大量の追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。CRLは、追加の臨床または他のデータ、追加の重要な第3段階臨床試験(S)、および/または臨床試験、臨床前研究または生産に関連する他の重要で時間のかかる要件を必要とする可能性がある。CRLを発行すれば，スポンサーはFDAが決定した欠陥に1年間応答することができ，FDAは申請が撤回されたと考えたり，スポンサーの追加延長を適宜承認したりすることができる.FDAのCRL決定に挑戦しようとする人に対して、FDAは、スポンサーがCRLについての正式な公聴会を要求することができるか、または協議要求または紛争解決の正式な要求を行うことができることを示している。製品承認過程において、FDAはまた、製品の安全な使用を確保するためにREMSが必要かどうかを判断する。FDAがREMSが必要であると結論した場合，BLAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならず，必要であればFDAはREMSのないBLAを承認しないであろう。

​

一方，その製品の商業マーケティングを承認し，特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。すなわち、承認は、FDA承認のラベルに記述された使用条件(例えば、患者数、適応)に限定される。さらに、解決すべき具体的なリスク(S)に応じて、FDAは、承認後に製品の安全性をさらに評価するために、承認後の研究または臨床試験を含む承認後試験を行うことを要求することができ、承認後に製品の安全性をさらに評価するために、製品の商業化後に製品を監視するか、または販売および使用制限または製品の潜在的市場および収益性に大きな影響を与える可能性のあるREMS下の他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することを製品ラベルに含めることを要求することができる。FDAは発売後の研究、臨床試験或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認された後

41

カタログ表

新たな適応、製造変化、および追加的なラベル宣言のような承認された製品の変化タイプは、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けるであろう。

承認後に要求する

監督管理によると、生産或いは流通を許可する生物製品は監督管理当局の普遍的かつ持続的な監督管理を受けなければならず、その中には承認後の臨床試験と研究の正式な承諾、製造、記録保存、定期報告、製品サンプリングと流通、マーケティング、ラベル、広告と販売促進及び製品不良反応報告に関連する要求が含まれている。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応又は他のラベル宣言を追加するなど、規制機関の事前審査及び承認を経なければならない。

​

製造業者は、cGMPおよび他の要求に適合するかどうかを決定するために、規制機関と国または州機関の定期的な抜き打ち検査を受ける。製造プロセスの変更は厳しい規制を受けており、変更の重要性に応じて、事前に監督部門の承認を得て実施する必要があるかもしれない。法規はまた、cGMPから外れた場合の調査と是正を要求し、私たちと私たちが使用することが可能な任意の第三者メーカーに報告と文書要求を提出することを要求しています。そのため、メーカーは生産と品質管理の分野で時間、お金、精力をかけ続け、cGMPやその他の法規遵守性を維持しなければならない。

さらに、医師は、一般に“ラベル外用途”と呼ばれる未承認用途または患者集団のために合法的に利用可能な製品を開発する可能性があるが、製造業者は、そのような用途を販売または普及させてはならない。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。2021年9月、FDAは、生物の予期される用途を決定する際にFDAが考慮すべき証拠タイプが記載された最終法規を公表した。ある会社がラベル外の使用を促進したことが発見された場合、それはFDA、司法省、HHS監察長事務室、および州当局の行政と司法執行を受ける可能性がある。

非常に具体的で狭い条件下では、製造業者が、科学または医学定期刊行物情報の配信のようなラベル外情報に関する非販売促進、非誤解的伝播に従事することを可能にすることができる。また，2022年12月に“承認前情報交換法”(PIE Act)が成立するにつれ，承認されていない製品のスポンサーは，製品承認後に患者の接触を加速させるために，開発中の製品に関する何らかの情報を支払者に能動的に伝達することができる。これまで，このような通信はFDAの指導の下で許可されてきたが，新たな立法は，未承認製品用途を含む開発中の製品の特定の情報を支払者に伝達するスポンサーに保護を提供することを明らかにしてきた。また，FDAは2023年10月にガイドラインを発表し，その管理が未承認の用途に関する科学的情報をヘルスケア提供者に配布する拘束力のない政策について概説した。本ガイドライン草案は、このような通信が真実で、誤解性がなく、事実と偏らないことを要求し、医療保健提供者が許可されていない使用に関する情報の利点および欠点、ならびに有効性および実用性に必要なすべての情報を説明することを含む。

計画を迅速に審査する

FDAはいくつかの方法で申請の検討を加速させることを許可された。しかし，これらの加速項目は承認基準を変更していないが，各項目は候補製品の開発や承認過程の管理を加速させるのに役立つ可能性がある.

42

カタログ表

アメリカの孤児薬指定と排他性

孤児医薬品法によれば、1つの製品がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、孤児薬または奇妙な薬剤として指定される資格がある可能性があり、この疾患または疾患は、通常、米国で20万人未満または米国で20万人を超える疾患または疾患に影響を与える疾患または疾患であり、米国でこのような疾患または疾患を治療する医薬または生物製品を開発および製造するコストは、特殊な疾患または疾患製品の販売に規定されているように製品の販売から回収されるであろう。ODDを申請する前に

43

カタログ表

BLAを提出しましたFDAがODDを承認した後、FDAは、治療薬の識別およびその潜在的な孤児の使用を開示する。ODDは一方に財政インセンティブを獲得させ、臨床研究費用に贈与資金の機会、税収優遇、ユーザー費用の減免を提供する権利がある。ODDは規制承認過程で何の利点も伝達されず，継続時間も短縮されていない

ODDを有する製品が、そのような指定された疾患または状態を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児製品の排他性を得る権利があり、これは、FDAが7年以内に任意の他の出願を承認せず、限られた場合に患者に製品を提供できない場合でなければ、または孤児に対して排他的な製品に対する臨床的利点を示すことができない限り、同じ適応で同じ製品を販売する可能性があることを意味する。しかし，競争相手は孤児製品に対して排他的な適応を持つ異なる療法の承認を得るか，同一製品に対して排他的であるが孤児製品に対して排他的な異なる適応の承認を得る可能性がある。競合他社がFDAで定義された同じ療法の承認を得られれば，孤立薬物排他性も7年以内に我々の1つの製品の承認を阻止する可能性がある。

2021年9月，第11巡回控訴裁判所は，市場排他性の範囲を決定するために，法規中の“同一疾患または状況”という言葉は指定された“まれな疾患または状況”を指すと判断し，FDAはそれを“適応または使用”と解釈することはできない。したがって，裁判所は孤児薬物は“適応や使用”ではなく，指定された疾患や状況全体に排他的に適用されると結論した。この決定を覆すための立法提案があったが、それらはまだ法律になっていない。FDAは2023年1月23日、裁判所の命令範囲を超える事項において、FDAは、孤児薬の独占性と孤児薬の使用または適応のために許可された使用または適応とを束ねて、その既存の法規を適用し続けると発表した。

証明書を優先的に再確認する

優先審査証明書、又はPRVは、FDAが上場申請承認時に稀な小児科疾患又は熱帯疾患製品申請のスポンサーに発行する証明書である。クーポン券は他のスポンサーに譲渡することができ，これらのスポンサーはNDAやBLASに適用する可能性がある.PRVは、FDCA第505条(B)(1)条またはPHSA第351条に従って提出された単一ヒト薬物出願を有資格優先審査として指定する権利がある。FDAの優先審査はマーケティング申請の審査過程を加速させることができ、審査期間を正式に申請を受けてから10ヶ月から正式に申請を受けてから6ヶ月に減少させることができる。PRVをマーケティング申請に適用することは、FDAによるマーケティング申請の承認を保証するものではなく、製品の安全性および有効性をサポートするすべての要件を満たさなければならない。稀な小児科疾患を有する患者の50%以上が18歳以下である場合、孤児医薬製品はまれな小児科疾患に指定される資格がある。

生物模倣薬と排他性

ある生物製品がBLAの承認を得た後にFDAによって発売されると、この製品はあるタイプの市場とデータ排他性を有する権利がある可能性があり、FDAが特定の期間内に競合製品を承認することを禁止する。2010年3月、米国は2010年の“衛生保健と教育調整法”によって改正された“患者保護と平価医療法”を公布し、その中に2009年の“生物製品価格競争と革新法”を含む。BPCIAはPHSAを改訂し、FDAが許可した参考生物製品の生物と類似或いは交換可能な生物製品のために短い承認経路を作成した。FDAはこれまでに生物類似製品と交換可能な生物類似製品を承認してきた。2022年12月、FDAは、これらの製品がそのような製品が基準製品と交換可能であると承認された初日に承認される限り、複数の第1の交換可能な生物類似生物製品を承認することができるFDORAによって明らかにされた

参考製品が初めて許可を得たときから、参考生物には12年間の独占経営権が付与された。351(K)出願の承認は、補充剤およびいくつかの他の出願の許可日を含まない規制に従って、基準製品が初めて許可された日から12年後に施行される可能性がある。また，生物類似または交換可能な生物製品の351(K)申請は，参照製品がPHSA第351(A)条に基づいて初めて許可を得た日から4年後にのみ審査を提出することができる。しかしながら、1つの製品が独占特許を取得する資格がある参考製品と考えられていても、FDAが製品の完全BLAを承認した場合、別の会社はその製品の競合バージョンを販売することができる

44

カタログ表

スポンサー自身の臨床前データと十分かつ良好に制御された臨床試験からのデータを提供し、その製品の安全性、純度、有効性を証明する。最近，政府は12年の参考製品専門期間の短縮を提案したが，これまで公布されていない。同時に、BPCIAが成立して以来、多くの州で法律や法律改正案が可決され、生物類似製品に関連する薬局のやり方が解決された。

小児科排他性

小児科専有権は米国では非特許マーケティング専有権であり、承認された場合、6ヶ月の独占権を追加することができる。生物製品については、6ヶ月の期間は、任意の既存の規制排他性に付加することができるが、いかなる特許条項にも付加されない。小児科専属の条件は、FDAが小児科集団における新製品の使用に関連する情報がその集団の健康に利益をもたらす可能性があることを決定すること、FDAが小児科臨床試験の書面請求を提出すること、およびスポンサーが法定時間の枠組み内で要求された臨床試験を実行し、報告することに同意することを含む。NDAスポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面要求に公平に応答すれば，この6カ月の排他性を与えることができる。これらのデータは，この製品が研究されている小児科群で有効であることを証明する必要はなく，逆に臨床試験がFDAの要求に公平に応答していると考えられれば，追加的な保護が得られる。要求された小児科研究報告が法定期限内にFDAに提出され、FDAの受け入れを受ける場合、製品をカバーする任意の法定または規制排他的期間は6ヶ月延長される。

アメリカの特許期限が回復する

FDAが私たちの候補製品の使用を許可した時間、期限、および詳細によると、私たちのいくつかの米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”(一般にHatch-Waxman修正案と呼ばれる)に従って限られた特許期間の延長を受ける資格がある可能性がある。ハッジ·ワックスマン改正案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、特許回復期間を最長5年とすることを許可している。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期間は，一般にINDの発効日とBLAの提出日との間の時間の半分であり，BLAの提出日とその出願が承認された間の時間に加えて，発起人が努力すべき時間を差し引いた任意の時間を差し引く。承認された生物製品に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は特許が満了する前に提出されなければならない。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期限の延長または回復の出願を審査·承認する。将来、私たちは、臨床試験の期待長と関連BLAの提出に関連する他の要因に依存して、現在の満期日以降の特許寿命を延長するために、現在所有または許可されている特許出願のうちの1つの特許期間を回復することを意図しているかもしれない。

他の医療保険法

私たちは現在何の製品も発売されていませんが、私たちの候補製品がFDAの承認を得て連邦医療保険の精算を受けたら、連邦政府と私たちが業務を展開している州当局の追加医療監督と法執行を受けます。このような法律には、州および連邦反リベート、詐欺および乱用、虚偽声明、プライバシーおよび安全、および医師日光法律法規が含まれているが、これらに限定されない。また、私たちが受けている米国の反海外腐敗法は、業務を獲得または保留したり、公的な身分で仕事をしている人に影響を与えるために、会社や個人が何らかの活動に従事することを禁止している。いかなる外国の政府職員、政府職員、政党または政治候補者に支払いを提案し、任意の価値のあるものを支払うことを提案して、業務を獲得または保留しようとしているか、または他の方法で公的身分で働く人に影響を与えることは、不法である。もし私たちの業務が私たちに適用される任意のこのような法律または任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、行政、民事および刑事罰、損害賠償、罰金、返還、削減または再構成、連邦および州医療計画から除外され、監禁されることを含むが、これらは私たちの業務運営能力と私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

45

カタログ表

医療改革

​

アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。過去数年間に、連邦と州政府は生物製品の定価、医療製品のカバー範囲の制限と精算及びアメリカ医療保健システムのその他の変化についていくつかの提案を提出した。2010年3月、米国議会は、政府医療計画下の薬品のカバー範囲の変更と支払い方法を含むACAを公布した。ACAは医療保険の許容性を拡大し、医療支出の増加を減少または制限し、詐欺と乱用に対する救済措置を強化し、医療保健と医療保険業界の透明性要求を増加させ、医療業界に税金を徴収し、追加の医療政策改革を実施することを目的としている。ACAが公布されて以来、この法律の条項を廃止し、代替するために、多くの法的挑戦と国会行動が続くだろう。ACAに関する訴訟と立法は継続される可能性があり、結果は予測不可能で不確実である。

​

2010年3月、米国議会は、政府医療計画下の製品のカバー範囲の変更と支払い方法を含むACAを公布した。ACAが公布されて以来、アメリカはまた他の立法改正を提案し、採択した。例えば、2011年8月、“2011年予算抑制法案”などは国会の支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2012年から2021年までの間に少なくとも1.2兆ドルの赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、立法をいくつかの政府プロジェクトに自動的に削減することを触発した。これには，前期ごとに提供者に支払われる医療保険総額が2%まで減少することが含まれており，コロナウイルス援助，救済，経済安全法案やCARE法案により，2031年まで有効となる

​

2013年1月に公布された“2012年米国納税者救済法”は、病院、画像センター、癌治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いをさらに減少させ、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。これらの法律は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で、規制によって承認される可能性のある任意の候補製品の価格、またはそのような任意の候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。実際、現在の立法によると、医療保険支出の実際の減少幅は4%に達する可能性がある。

​

ACAが公布されて以来、この法律の条項を廃止し、代替するために、多くの法的挑戦と国会行動が続くだろう。例えば、トランプ総裁が2017年12月22日に署名した2017年減税·雇用法案やTCJAの公布に伴い、国会は“個人権限”を廃止した。この条項は、ほとんどのアメリカ人が最低レベルの医療保険を購入することを要求する条項が2019年に施行される。また、2021年6月17日、米国最高裁はACAの合憲性を問う資格がないことが分かったため、ACAへの挑戦を却下した。ACAに関する訴訟と立法は継続される可能性があり、結果は予測不可能で不確実である。

トランプ政権はACAの実施を破壊または延期するための行政行動をとっているが、バイデン総裁が2021年1月28日に行政命令を発表するのに伴い、これらの行動は撤回され、連邦機関に米国人の医療保険取得を制限するルールや他の政策を再検討するよう指示し、その獲得を保護し、強化することを考えている。この行政命令によれば、連邦機関は、新しい冠肺炎に関連する合併症を含む以前の疾患を有する人の保護の政策を弱めること、医療補助およびACAによるデモおよび免除によって、仕事の要求を含むカバー範囲または破壊計画を減少させる可能性がある政策、医療保険市場または他の医療保険市場を破壊する政策、連邦医療補助およびACAへの参加の難しさを増加させる政策、および扶養者の負担能力を含む保険または経済援助の負担可能性を低減する政策を再検討するように指示されるであろう。

​

薬剤学L価格改革

アメリカでも処方薬の価格はずっと話題になっています。アメリカ議会は最近数回の調査を行い、他を除いて、薬品定価の透明性を増加させ、審査するための州と連邦立法を提案し、公布した

46

カタログ表

定価とメーカー患者計画との関係は，連邦医療保険と医療補助下の薬品コストを低減する。2020年には、総裁·トランプ氏が処方薬のコスト削減を目的としたいくつかの行政命令を発表し、これらの命令のいくつかが条例に盛り込まれている。これらの規定には、価格最恵国モデルを実施し、連邦医療保険B部分のある医師が管理する薬品に対する支払いを他の経済先進国が支払う最低価格とリンクさせ、2021年1月1日から発効する臨時最終規則が含まれている。しかし、この規定は全国的な予備禁止令によって制限され、2021年12月29日、医療保険·医療補助サービスセンター(CMS)はそれを廃止するための最終規則を発表した。CMSは、この規則の発表に伴い、それは価値をMedicare B部分の薬品支払いのすべての選択に組み入れ、そして受益者が根拠に基づく看護を獲得する機会を改善することを探索する。

また、HHSとFDAは、各州と他のエンティティが804条の輸入計画、すなわちSIPを制定し、いくつかの処方薬をカナダから米国に輸入することを許可する最終規則を発表した。この規定は米国薬物研究やメーカー協会(PhRMA)の訴訟で挑戦されたが，裁判所でPhRMAがHHSを起訴する資格がないことが発見された後，2023年2月に連邦地域裁判所に却下された。9つの州(コロラド州、フロリダ州、メイン州、ニューハンプシャー州、ニューメキシコ州、ノースダコタ州、テキサス州、バーモント州、ウィスコンシン州)はカナダからの麻薬の輸入を許可する法律が採択された。いくつかの州は第804条輸入計画提案を提出しており、FDAの承認を待っている。FDAは2024年1月5日にフロリダ州のカナダ薬物輸入計画を承認した。

また、2020年11月20日、HHSは薬品メーカーのD部分下でスポンサーの値下げを計画する安全港保護を廃止し、法律が値下げを要求しない限り、直接或いは薬局福祉マネージャーを通過する法規を決定した。最終規則はまた、現在の医療保険薬品を廃止して避風港を引き戻し、利益を得た販売所割引と薬局福祉マネージャーサービス料のために新しい避難港を作る。2022年のインフレ削減法案、あるいはアイルランド共和軍と呼ばれ、さらにこの規定の実施を2032年1月1日に延期する。

2021年7月9日、総裁·バイ登は14063号行政命令に署名し、その中で薬品価格などの問題に重点を置いた。これらのコストを解決するため、行政命令はHHSに45日以内に1つの計画を制定し、処方薬の過度な定価を打撃し、国内の薬品サプライチェーンを強化し、連邦政府がこのような薬物のために支払う価格を下げ、繰り返し出現する価格詐欺問題を解決するよう指示した。その後，2021年9月9日，HHSは薬品価格を下げる計画を発表した。この計画の主な特徴は，(A)メーカーとの薬品価格交渉を支援することにより，すべての消費者と医療システム全体の薬品価格をより負担し，より公平にすること，(B)サプライチェーンの強化を支援し，生体模倣薬や後発薬を促進し，透明性を向上させる市場改革により，処方薬業界全体の競争を改善·促進すること，(C)公共·民間研究を支援し，市場インセンティブを確保することにより，価値と入手可能な新しい療法の発見を促進し，科学的革新を促進し，より良い医療保健と健康改善を促進することである。

2022年8月16日、“アイルランド共和軍”は総裁·バイデンによって法律に署名された。新しい立法は連邦医療保険D部分に影響を与え、D部分は計画であり、連邦医療保険A部分または連邦医療保険B部分に加入する個人は毎月外来処方薬保険料を支払うことを選択することができる。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉(2026年から)を要求し、価格は交渉できるが上限があり、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを実施し、インフレを超える価格上昇を処罰し(2023年に初めて満了)、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を用いる(2025年から)。アイルランド共和軍は衛生·公衆サービス部長官が最初の数年に規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した

具体的には、価格交渉において、国会はMedicareが、競合する模倣薬または生体模倣薬を有さず、Medicare B部分およびD部分によって精算されるいくつかの高価な単一由来薬剤および生物製品のための低い価格を交渉することができる。CMSは、2026年からMedicare D部分によって支払われる10種類の高コスト薬剤の価格を交渉することができ、その後、2027年の15種類のD部分薬剤、2028年の15種類のB部分またはD部分薬剤、および2029年以降の20種類のB部分またはD部分薬剤の価格を交渉することができる。この規定は、少なくとも9年間承認された医薬品および許可13年の生物製品に適用されるが、単一のまれな疾患または疾患のための許可された医薬および生物製品には適用されない。さらに、この法案は製薬業者に民事罰金と

47

カタログ表

法律を遵守しておらず、提供された価格が法律で定められた協議の“最高公平価格”以下であるか、またはインフレを超える価格上昇を受け入れると、消費税が徴収される可能性がある。この立法はまた、メーカーに連邦医療保険D部分の価格上昇幅がインフレを超えた薬品にリベートを支払うことを要求している。新法律では，2024年の連邦医療保険の自己払い薬品コスト上限は年間4000ドルと規定されており，その後2025年から年間2000ドルが上限となっている。

2023年6月6日，メルク社はHHSとCMSを提訴し，アイルランド共和軍の連邦医療保険に対する薬品価格交渉計画が憲法第5改正案に違反し，無償獲得となったと主張した。その後、米国商会、百時美施貴宝社、米国薬物研究とメーカー、アステラス社、ノボノルド社、ヤンソン製薬会社、ノファ社、アスリコン社、バーリンガー-インゲルハイム社を含む他の一部の当事者も異なる裁判所に訴訟を提起し、HHSとCMSに対して類似した憲法クレームを提出した。Ireland共和軍のこのような条項と他の条項に関連した訴訟は継続され、結果は予測できず、不確実だ。

州レベルでは、各州はますます積極的に、価格または患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコストの開示および透明性措置を含む薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法と実施し、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。また、地域衛生保健当局や個別病院は、どの薬品やサプライヤーが彼らの処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムを使用することが増えている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。私たちは将来、より多くの州と連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも連邦と州政府が医療製品やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

法規を付加する

これらの規定に加えて，環境保全や有害物質に関する州や連邦法は，“職業安全と健康法”，“資源節約と回収法”，“有毒物質制御法”を含めて，我々の業務に影響を与える。これらの法律と他の法律は私たちの様々な生物、化学、放射性物質の使用、処理と処理、これらの物質は私たちの行動、そして私たちの行動によって生成された廃棄物を規範化している。もし私たちの運営が環境汚染を招いたり、個人を危険物質に曝露させたりすれば、損害賠償と政府罰金の責任を負う可能性があります。私たちは、私たちが適用される環境法律を実質的に遵守し、これらの法律を遵守し続けることは、私たちの業務に実質的な悪影響を与えないと信じている。しかし、私たちはこのような法律の変化が私たちの未来の運営にどのように影響するか予測できない

アメリカ以外の政府規制

​

アメリカの法規のほかに、臨床試験と私たちの製品の任意の商業販売と流通を含む他の管轄区の様々な法規の制約を受けます。生物由来の原材料は独特の汚染リスクに直面しているため、それらの使用はいくつかの国で制限される可能性がある

​

私たちの製品がFDAの承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちは臨床試験を開始する前に、またはこれらの国でその製品を販売する前に、外国の規制機関の必要な承認を得なければならない。米国以外のある国にも類似したプログラムがあり，これらの国でヒト臨床試験を開始する前に臨床試験申請を提出することが求められており，INDに似ている

​

もし私たちが適用される外国監督管理要求を遵守できない場合、私たちは罰金、規制許可の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、経営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。

​

48

カタログ表

私たちの会社情報は

​

私たちは2013年6月にデラウェア州の法律に基づいて登録された。私たちの主な実行事務室はマサチューセッツ州レキシントンハイデン通り七十五号にあります。その他の業務は、実験室空間を含み、マサチューセッツ州ケンブリッジ市シドニー街64号に位置している。マサチューセッツ州ケンブリッジ市にあるオフィスと実験室を借りました。敷地は約26，148平方フィート、マサチューセッツ州レキシントン、敷地は93，449平方フィートです。ケンブリッジでのレンタル契約は2026年に期限が切れます。レキシントンでのレンタル契約は2031年に満期になります

​

従業員と人的資本

​

2023年12月31日現在、米国で162人の常勤従業員を雇用しており、うち研究開発職は126人、一般·行政職は36人。私たちは約53人の従業員が医学博士や博士号を持っている。私たちは一度も労働を停止したことがなく、私たちの従業員の中の一つも労働機関やどんな集団交渉の手配によって代表されていない。私たちは私たちの従業員関係が肯定的だと思う。

​

私たちの人的資本資源目標には、適用、識別、採用、維持、インセンティブ、そして私たちの既存の、より多くの従業員を統合することが含まれています。私たちの株式インセンティブ計画の主な目的は、株に基づく報酬奨励を与えることによって、私たちの従業員、役員、選定された顧問を吸引、維持、激励することです。

​

利用可能な情報

​

私たちのサイトはhttp：//www.voyagerTreateutics.comです。我々は、米国証券取引委員会または米国証券取引委員会に電子的に資料を提出した後、合理的で実行可能な範囲内でできるだけ早く無料で当社のウェブサイト上または当社のウェブサイトを介して、当社の年間報告書(Form 10-K)、四半期報告(Form 10-Q)、現在のForm 8-K報告、委託書、および米国証券取引法第13(A)または15(D)節に提出または提出された報告書を無料で提供する任意の修正案を提供する。わがサイトの情報は当社の2023年12月31日までの年次報告の一部ではありません。

​

プロジェクト1 A.リスク要因

本10-K表年次報告における以下のリスク要因及びその他の資料は、当社の財務諸表及び関連付記を含めて、慎重に考慮すべきである。以下に説明するリスクと不確実性は私たちが直面している唯一の危険と不確実性ではない。私たちは現在知らないか、あるいは現在あまり重要ではないと考えている他のリスクや不確実性も私たちの業務運営を損なう可能性があります。これらのリスク要因によって制限されたいくつかの前向き陳述の議論については、本年度報告書10−K表の“前向き陳述”のタイトル下の議論を参照されたい。以下のいずれかのリスクが発生すれば、私たちの業務、財務状況、経営業績、将来の成長見通しは重大な悪影響を受ける可能性がある。

私たちの財務状況と資金需要に関連するリスク

私たちは重大な損失を受けた歴史があり、予測可能な未来には損失が続き、永遠に持続的な収益性を実現したり維持したりすることはないかもしれない。

私たちは初期段階にあるバイオテクノロジー会社で、私たちの候補製品の販売から収入を得ていません。私たちのすべての候補製品は開発の初期段階にある。生物技術会社への投資は高度な投機性があり、それは大量の前期資本支出を必要とし、重大なリスクが存在するため、即ち任意の候補製品は安全かつ有効ではなく、監督管理の許可を得ることができない、或いは商業上実行可能ではない。私たちはまだ私たちの候補製品のいかなる臨床試験を完成させ、市場の承認を得て、商業規模の製品を製造し、あるいは商業化に成功するために必要な販売とマーケティング活動を行うことができることを証明していません。私たちの候補製品を商業化するために、研究開発や他の運営に関連した巨額の費用が発生し続けている。私たちは重大な運営損失を受けた歴史がある。2023年12月31日と2022年12月31日までの年度の純収益は1兆323億ドル、純損失は4640万ドルだった。2023年12月31日までの累計赤字は2兆612億ドルだった。

49

カタログ表

過去、私たちは主に私たちの償還可能な転換可能な優先株、公開発行と私募、および戦略協力を通じて、私たちの以前のセノフィGenzyme社、サイノフィGenzyme、AbbVie Biotech Ltd、AbbVieアイルランド無限会社との協力、およびNeurocrine Biosciences、Inc.，Neurocrine、Novartis Pharma AGまたはNovartisとの持続的な協力を含む、私たちの業務に資金を提供していました。私たちはAlexion、アスリーカン、まれな疾患会社やAlexionとのオプションと許可プロトコル、およびNotisとのオプションや許可、var 2 tisとのライセンス、var 20年のライセンスおよびAlexionのオプションと許可協定を結んでいます。私たちは私たちが行っているNeurocrineとの協力を総称してNeurocrine協力と呼ぶ。

これまで、著者らはほとんどの財務資源を著者らの遺伝子治療プラットフォームの構築、製品計画の選択、研究と開発を行い、著者らの候補製品の臨床前開発、私たちの知的財産権の組み合わせの構築、私たちのチームの構築、戦略協力の構築を含む。私たちは、もしあれば、商業化された製品を持つのに数年かかるかもしれないと予想している。予測可能な未来には、巨額の費用と増加する運営損失が引き続き発生する見通しだ。一般経済に存在するインフレ状況により，商品やサービスのコストおよび従業員への支払い補償レベルが上昇することも予想される。私たちの純損失は四半期ごとに大きく変動するかもしれません。

​

私たちは次の場合、私たちの費用が大幅に増加すると予想している

​

50

カタログ表

薬品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため，増加費用の時間や金額を正確に予測することはできない。次のような状況が発生すれば、私たちの費用は増加するだろう

​

利益を維持し、利益を維持するためには、巨大な市場潜在力を有する候補製品を単独でまたはパートナーと開発·商業化しなければならず、一連の挑戦的な活動で成功することが求められる。これらの活動には、候補製品の臨床前研究および臨床試験を完了すること；これらの候補製品のための市場承認を得ること；現在の良好な製造実践またはcGMPにおいて専門知識を有する第三者と契約を締結し、臨床および商業規模で私たちの候補製品を生産すること；承認された製品をマーケティングおよび販売すること；任意の発売後の要求を満たし、そのような製品に対する市場の十分な受け入れ度を達成し、第三者支払者から十分な保証範囲と精算限度を獲得し、維持すること、および私たちの知的財産権の組み合わせの権利を保護することが含まれる。私たちは決してこのような活動やすべての活動で成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、私たちは利益を達成するのに十分な収入や十分な収入を生むことができないかもしれない。もし私たちが確実に利益を達成したら、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが実現して利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、研究開発努力を維持し、業務を拡大し、あるいは運営を継続する能力を弱める可能性がある。わが社の価値の低下は私たちの株主に彼らの投資の全部または一部を損失させる可能性もあります

​

私たちは候補製品の商業化から十分な収入を得ることができないかもしれないし、永遠に利益を上げないかもしれない。

​

私たちが収入を創出し、利益を達成する能力は、私たち単独またはパートナーと私たちの現在と未来の候補製品の開発を成功させ、必要な規制承認を得る能力にかかっています。私たちのすべての候補製品は開発の初期段階にある。私たちは少なくとも今後数年以内に製品販売から収入を得られないと予想しており、私たちは決してこれに成功しないかもしれない。私たちが将来製品販売から収入を得る能力は、私たちと私たちの協力者と許可者の以下の成功に大きく依存しています

51

カタログ表

我々が開発した1つ以上の候補製品が商業販売のために承認されても、任意の承認された候補製品の商業化に関連する巨額のコストが生じることが予想される。FDA、EMAあるいは他の監督機関が臨床前研究または臨床試験を再設計または修正することを要求する場合、あるいは私たちが現在予想している基礎の上で臨床前研究または臨床試験を実行する場合、私たちの費用は予想を超える可能性がある。たとえ承認された製品の販売から収入を得ることができても、利益を得ることができない可能性があり、運営を継続するために追加の資金が必要かもしれない

​

私たちは受け入れ可能な条件で提供できないか、または根本的にできないかもしれない追加資金を集める必要があるだろう。必要なときに必要な資金を得ることができない場合、特定の製品開発努力や他の操作を延期、制限、または終了させることができるかもしれません。

​

時間の経過とともに、私たちが行っている計画中の活動に関連する費用が増加し、特に候補製品の臨床試験を研究·開発、継続、または開始し、マーケティング承認を求めるときに増加すると予想される。また、私たちの任意の候補製品が市場の承認を得たら、製品販売、医療事務、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の費用が発生すると予想される。上場企業として、私たちは運営に関連したコストも発生し続けている。したがって、私たちは私たちの持続的な業務と関連した多くの追加資金を得る必要があるだろう。必要なときや受け入れ可能な条件で資金を調達したり、業務開発取引を行うことができない場合、特定の研究開発計画や将来の商業化努力を延期、減少、または廃止させることを余儀なくされる可能性があります。

​

52

カタログ表

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。2023年12月31日まで、私たちの現金、現金等価物、有価証券は$230.9百万ドルです私たちの現在の運営計画によると、2023年12月31日に既存の現金、現金等価物、有価証券を予定しています2024年1月に受け取った2023年のノバ協力協定に関する8000万ドルの前金、ノバが株を購入した2000万ドル、2024年1月に私たちの公募株から受け取った9350万ドルの純収益、そして私たちのNeurocrineやノワール社との協力と許可協定、いくつかの最近のマイルストーンは利息収入は十分です2027年までの計画運営費と資本支出要求を満たしています.

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

潜在的な候補製品の確定及び臨床前研究と臨床試験を行うことは時間がかかり、高価と不確定な過程であり、完成するのに数年かかる。私たちは、私たちの協力者の財務支援を維持するために、またはマーケティングの承認を得て製品を実現するために、必要なデータや結果を生成しないかもしれません

53

カタログ表

販売します。もし私たちがこれらの計画が進展したことを証明するために必要なマイルストーンを達成できない場合、現在または未来のパートナーは、必要なレベルでこれらの計画を援助することを望まないかもしれないし、これらの計画に資金を提供することを全く望まないかもしれないが、これは、私たちが予想していたよりも大きな援助を提供し、特定の計画目標を追求したり、1つ以上の計画を停止したりすることを拒否する必要があるかもしれない。私たちは私たちの任意の先行遺伝子療法や他の生物療法プロジェクトのための候補品を開発することができ、これは私たちが予想していたよりも長い時間を必要とするかもしれないし、全く起こらないかもしれないし、私たちが予想しているよりも高い資金レベルが必要かもしれない。私たちの製品収入(ある場合)と、私たちの協力またはオプションおよび許可協定に従って支払われる任意の商業マイルストーン支払いまたは特許権使用料は、何年も商業販売できない可能性がある製品から(全くない場合)販売されることになります。しかも、私たちの候補製品が承認されれば、商業的成功を得られないかもしれない。したがって、私たちは追加的な融資と業務発展に依存して私たちの業務目標を達成し続ける必要があるだろう。私たちは許容可能な条項で十分な追加融資や業務開発取引を得ることができないかもしれないし、根本的にはできないかもしれない。

追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

これまで、持続的な収益を実現するのに十分な製品収入を生み出すことができれば、株式発行、債務融資、協力、戦略連合、オプションと許可手配の組み合わせで現金需要を満たすことが予想される。私たちは、私たちのパートナーNeurocrineとNovartisから特定の研究開発費の精算を獲得し、特定の規制とビジネスマイルストーンを実現する権利があり、2019年のNeurocrine協力協定、2023年のNeurocrine協力協定、2023年のノワール協力協定に基づいて特許使用料を支払う権利がある以外に、特定の開発、規制、商業化のマイルストーン、および特許使用料支払いを実現するために、私たちの許可者AlexionおよびNovartisから得る権利がある。ある程度、私たちは株式または株式リンク証券(転換可能な債券を含む)を売却することで追加資本を調達し、私たちの株主の所有権権益は希釈される。株主の薄くなった金額は、毎回の証券発行の規模や売却された証券の発行価格の影響を受ける。発行価格は私たちの証券の現行市場価格を反映するかもしれませんが、私たちの証券の現行市場価格の低下に伴い、希釈度が増加します。これらの証券の条項は、清算または他の特典を含むことができ、私たちの既存株主が普通株主としての権利に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、私たちは2024年1月にノファ社への私募2，145，002株の私たちの普通株を完成し、7，777，778株の私たちの普通株と事前に出資した引受権証を公開発行して、最大3，333，333株の私たちの普通株を購入しました。債務融資および優先株融資に関与する可能性のある協定は、追加債務を招く、追加資本の獲得、事業の買収または剥離、資本支出の実施、または配当の発表など、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。また、有利な市場条件や戦略的考慮により、現在または将来の運営計画を実行するのに十分な資金があると考えても、追加の資本を求めることができる。私たちがより多くの証券を発行することは、株式でも債務でも、あるいはこのような証券を発行する可能性があり、私たちの普通株の市場価格を低下させる可能性がある。しかも、私たちの既存の株主はこのような資金調達の条項に同意しないかもしれない。

もし私たちが第三者との協力、戦略連合またはオプション、許可手配を通じて追加資金を調達すれば、私たちは私たちの技術、将来の収入流、研究計画、または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれないし、私たちに不利になる可能性のある条項で許可を与えなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時に株式や債務融資を通じてより多くの資金を調達できない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了することを要求されるかもしれません。あるいは私たちが開発とマーケティングをより望んでいた製品または候補製品を開発し、マーケティングする権利を与えることができます。したがって、このような協力、連合またはオプション、および許可手配は普通株の市場価格の下落を招く可能性がある

私たちの開発努力の初期段階は、私たちの株主が私たちの業務のこれまでの成功を評価し、私たちの将来の生存能力を評価することを難しくするかもしれません。

これまで、私たちの運営歴史は私たちのチームの構築、業務計画、資金調達、私たちの知的財産権の組み合わせの構築、研究する神経疾患の決定、著者らの候補製品(交付と製造を含む)の推進及び臨床前研究と早期臨床試験に限られている。したがって、私たちの未来の成功や生存能力の予測は私たちが予測したほど正確ではないかもしれない

54

カタログ表

臨床開発後期、臨床開発完了、または1つ以上の候補製品の商業化を含む運営歴史がある。私たちのすべての活発な候補製品は現在臨床前開発段階にある

さらに、我々は、以前FDAで放置されていた臨床プロジェクトで発生した規制的挫折のような、予見不可能な費用、困難、合併症、遅延、および他の既知および未知の要素に遭遇する可能性がある。これらの事件や他の事件は私たちの経営歴史の一部であり、私たちの業務を運営し、資金を調達する能力に影響を与えるかもしれません。私たちのすべての候補製品は開発の初期段階にある。私たちの現在の目標を達成するためには、将来的に研究開発に専念する会社から、ビジネス活動を支援できる会社に移行する必要があります。そのような移行で、私たちは成功しないかもしれない。

様々な要因により、私たちの財務状況と経営業績は各四半期と毎年大幅に変動し続けると予想されています。その中の多くの要素は私たちの計画を臨床段階に進めているからです。したがって、我々の株主は、将来の経営業績の指標として、いかなる四半期や年度の業績にも依存すべきではない。

我々の候補製品の開発と規制承認に関するリスク

我々のaav遺伝子療法や他の生物療法候補製品は特許技術に基づいており，いくつかの疾患分野では治療法が検証されておらず，我々の候補製品の開発持続時間とコストを予測し，その後規制部門の承認を得ることは困難であり，不可能である可能性がある.

私たちの将来の成功は、私たちの抗tau抗体候補製品を含むAAV遺伝子療法と他の候補生物治療製品の開発に成功したことにかかっている。我々が進めている個々の候補製品は，単独開発でも我々の戦略パートナーとともに開発しても，現在臨床前開発段階にある。

AAV遺伝子療法は比較的新しい技術である。私たちの候補製品がいつ、あるいは人体で有効または安全を証明するかどうか、あるいはこれらの候補製品が発売承認されるかどうかを正確に予測することはできません。また、候補製品の臨床前テスト或いは開発過程中に問題或いは遅延に遭遇しないことを保証することはできず、このような問題或いは遅延が意外なコストを招くことがないことを保証することができず、いかなるこのような問題或いは遅延が適時或いは利益的に解決されることを保証することができない。私たちはまた、製造能力を拡大したり、製造活動を契約メーカーにアウトソーシングすることで予期しない問題や遅延に遭遇する可能性があります。

FDA、EMAとその他の監督機関の臨床試験要求及びこれらの監督管理機関は候補製品の安全性と有効性を決定するための標準は、候補製品のタイプ、複雑性、意外性及び期待用途と市場によって大きく異なる。遺伝子療法などの新製品候補の規制承認過程は、他のより有名またはより広く研究されている候補製品と比較して、より高価であり、所要時間も長い可能性がある。FDAは2017年8月までAAV遺伝子治療製品を承認したことがない。それ以来、それは限られた数の遺伝子治療製品を承認した。ヨーロッパでは、同じ数の限られたAAV遺伝子治療製品がマーケティングの許可を得ている

私たちの候補製品がアメリカやEUで規制部門の承認を得るのにどのくらいの時間がかかるかを決定することは困難であり、私たちの候補製品を商業化するのにどのくらい時間がかかるかを決定することも難しい。これまで、遺伝子療法の少数の規制承認は、FDA、EMAまたは他の規制機関が何を承認する必要があるか、または特定の司法管轄区域の規制承認を支持するために異なるまたは追加の臨床前研究または臨床試験が必要であるかどうかを示さない可能性がある。潜在的な候補製品を市場に投入するために必要な監督管理の承認を遅延または獲得できなかった場合、または監督管理の承認を得る意外なコストは、私たちが十分な製品収入を生成する能力を低下させる可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しが損なわれる可能性がある。

55

カタログ表

生物と遺伝子治療製品の監督管理要求は常に変化し、将来も変化し続ける可能性がある。このような要求は、現在の研究を修正したり、追加的な研究を行ったり、または私たちの開発コストを増加させることを要求する規制審査過程を延長する可能性があり、これは逆に、いくつかのプロジェクトを延期、制限、または終了させる可能性がある。

FDAの生物製品評価と研究センター(CBER)は人類が使用する生物製品を規制している。組織および高度治療オフィス、またはOTATは、以前は細胞、組織および遺伝子治療オフィスであり、CBER内で遺伝子治療および関連製品を審査し、細胞、組織および遺伝子治療諮問委員会を設立し、その審査でCBERにアドバイスを提供する

米国法規は各臨床試験地点の機関審査委員会(IRB)に提案された臨床試験を審査し、試験の安全性を評価することを要求している。このような試験の議定書が修正された場合，各機関それぞれの機関が再検討する必要がある。任意のスキームまたはスキーム修正案の任意の遅延または機関IRBの承認を得ることができなかった場合、1つまたは複数の参加する臨床試験場所での臨床試験を延期、中断、または制限する可能性がある

私たちまたは他の人によって行われる特許抗体および遺伝子治療製品の臨床試験における不利または予見不可能な発展は、FDAまたは他の監視機関が、私たちの任意の候補製品に対する承認要件を変更することをもたらす可能性がある。同様に，EU内の個別国のEMAや現地衛生当局は，遺伝子治療薬の臨床開発やマーケティング許可に関する新しいガイドラインを発表し，これらの新しいガイドラインを遵守することを求めている可能性がある。EMAとアメリカ連邦と州レベルの機関は遺伝子療法を含む新しいバイオテクノロジーをさらに規制する興味があることを示した。また，遺伝子治療製品は遺伝子組換え生物や遺伝子組換え製品と考えられており，各国でこのような規制が行われている。遺伝子組換え製品タイプの指定およびその後の処理と処分要求は国によって異なる可能性があり、EU全体でも異なる。特定の国ごとの要求を満たし、これらの国で臨床試験を開始する承認を得ることは、臨床試験の開始、進行或いは完成の遅延を招く可能性がある。アジア太平洋地域を含む世界の他の地域も同様の問題に直面する可能性がある。

これらの規制審査委員会や諮問グループおよびその発表された新しいガイドラインは、規制審査過程を延長し、追加的な研究を要求し、私たちの開発コストを増加させ、規制の立場や解釈の変化を招き、これらの候補製品の承認と商業化を延期または阻止し、あるいは重大な承認後の制限または制限を招く可能性がある。私たちが私たちの候補製品を推進する時、私たちはこれらの規制や諮問グループと協議し、適用されるガイドラインを遵守することを要求されるだろう。

規制部門からタイムリーで操作可能なフィードバックを受けることができないいかなるものもまた私たちの開発努力を延期または他の方法で阻害する可能性がある。これらおよび他の規制遅延は、私たちの候補製品開発と承認プロセスを緩和し、製品販売を開始し、候補製品から収入を創出する能力を脅かす可能性がある追加の臨床開発コストを生成することを要求するかもしれません。

FDAの指導を引き続き求め，潜在的な臨床候補者一人ひとりの持続開発計画に組み込む予定である私たちが規制機関に相談したり、規制機関の指導を求めたりすることができなかったり、規制機関から十分な頻繁または詳細な指導を受けることができない場合、私たちは私たちのいくつかの候補製品の開発を延期または停止することを要求される可能性がある。このような追加的な手続きは私たちが予想していたより長く検討と承認過程を招くかもしれない。規制承認過程の増加または延長、候補製品開発のさらなる制限による遅延は、コストが高い可能性があり、私たちまたは私たちのパートナーにマイナスの影響を与える可能性があります’臨床試験を適時に完成し、著者らの現在と未来の候補製品を商業化することができる

臨床前研究と早期臨床試験の結果は末期臨床試験の有効性を予測できないかもしれない。

私たちのすべての候補製品は初期開発段階にあり、失敗のリスクが高い。臨床試験は費用が高く，設計と実施が困難であり，完成まで数年かかる可能性があり，結果はまだ確定していない。1つまたは複数の臨床試験の失敗は、試験の任意の段階で発生する可能性がある。候補製品は展示できないかもしれません

56

カタログ表

早期の前臨床研究や臨床試験で有望な結果を示したにもかかわらず，前臨床試験や臨床開発で期待される安全性と有効性がある。また，前臨床試験と早期臨床試験の結果は後期臨床試験の成功を予測できない可能性がある。例えば，早期PD−1101 b期臨床試験とVY−AADC(NBIb−1817)の配信状況を評価する単独PD−1102 1期臨床試験からのデータは有望であると考えられるが，われわれと戦略パートナーNeurocrineは有利なデータを受け取っておらず，最終的にVY−AADC(NBIB−1817)のパーキンソン病治療を評価するRestore−1期2臨床試験を完了することはできない。同様に，臨床試験による中期結果は必ずしも最終結果を予測できるとは限らず，1つの完成した臨床試験の結果は類似した研究設計を持つ後続の臨床試験で重複しない可能性がある。われわれのいくつかの臨床試験は比較的小さい患者群で行われており，盲法やプラセボ対照は行われていないため，われわれがこのような試験で観察した有利な結果がより大規模かつ先進的な臨床試験で持続または重複するかどうかを予測することは困難である。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品のマーケティング許可を得られなかった。

臨床前研究と臨床試験による候補製品は高い失敗率があった。製薬と生物技術業界のいくつかの会社は後期臨床試験で重大な挫折を経験し、早期臨床試験においても奮い立つ結果を得た。より多くの患者が陽性結果を経験していない場合、これらの結果が再現できなければ、または我々の製品が時間の経過とともに活性の減少を示す場合、私たちの製品はEMAまたはFDAの承認を得られない可能性がある。臨床前と臨床活動から得られたデータは異なる解釈を受ける可能性があり、これは監督部門の承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。また、製品開発中の規制政策の変化を含む多くの要因により、規制の遅れや拒否に遭遇する可能性がある。大きな患者群の末期臨床試験において、著者らの製品の安全性と有効性を証明することによって早期試験の有利な結果を確認できなければ、私たちの業務を損なう可能性があり、私たちは永遠に商業化或いは製品収入の創出に成功できないかもしれない。

我々は将来的に米国以外の地点で候補製品の臨床試験を行う可能性があり，FDAはこれらの地点で行われた試験データを受け入れない可能性がある。

これまでアメリカでしか臨床試験を行っていませんでしたしかし、将来的には、1つまたは複数の臨床試験を行うか、または現在または将来の米国以外の臨床試験に場所を組み込むことを選択するかもしれない。例えば，VY−TAU 01を評価するために，米国以外の臨床試験地点をわれわれが計画した第1段階臨床試験に組み込む可能性がある。

FDAは米国国外で行われた臨床試験のデータを受け入れることができるが，これらのデータの受け入れはFDAが適用した条件に依存する。外国の臨床試験からのデータが米国の上場承認の唯一の根拠となることを意図している場合、FDAは通常、(I)データがアメリカの人口とアメリカの医療実践に適用されない限り、外国のデータのみに基づいて申請を許可しない；(Ii)試験は公認能力を有する臨床研究者によって行われ、GCP規定に適合する。および(Iii)データは、FDAによる現場検査を必要とすることなく、有効であると考えることができ、またはFDAがこのような検査を行う必要があると考えた場合、FDAは、現場検査または他の適切な手段によってデータを検証することができる。

また，外国試験データが承認の唯一の根拠としようとしなくても，FDAは試験が何らかの条件を満たさない限り，上場承認申請の支援としてこれらのデータを受け入れない。例えば、臨床試験は入念な設計を経て、合格した研究者が道徳原則に従って行い、実行しなければならない。試験群はまたアメリカ人口を十分に代表しなければならず、データはFDAが臨床的意義があると考えられる方式でアメリカ人口とアメリカの医療実践に適用しなければならない。また，これらの臨床試験は適用される現地法に制限されているが，FDAがこれらのデータを受け入れるかどうかは，試験がすべての適用された米国の法律や法規にも適合しているかどうかに依存する。FDAが米国国外で行ったいかなる試験のデータも受け入れなければ、追加の試験が必要になる可能性が高く、これは高価で時間がかかり、適用候補製品の開発を延期または永久的に停止するだろう。FDAがこのようなデータを受け取っても，米国でこのような試験を開始したり，起動後にこのような試験を継続したりする許可を得るために，我々の計画した臨床試験を修正することが求められる可能性がある。

57

カタログ表

国際臨床試験や国際試験場の使用に固有の他のリスクは：

私たちの開発はまだ初期段階にあります。我々のすべての活性候補製品は現在臨床前開発段階にあるか，あるいは臨床に入っている。我々は、臨床前研究または臨床試験の開始、登録または完了過程において重大な遅延または困難に遭遇する可能性があり、または、安全性および有効性が関連する規制機関を満足させることができない可能性があり、これらのいずれも、現在および未来の候補製品をタイムリーに商業化することを阻止する可能性がある(もしあれば)。

私たちの開発は初期段階にあり、私たちのすべての活発な候補製品は現在臨床前開発段階にあります。規制部門の承認を得て、私たちの現在と未来の候補製品を販売する前に、候補製品の安全性と有効性を証明するために、広範な臨床試験を行わなければならない。臨床試験を行うためには、まず臨床前試験と研究を完成し、IND申請或いは他の司法管轄区の類似申請を支持しなければならない。著者らは著者らの臨床前試験と研究が適時に完成或いは成功結果を得たかどうかを確定することができない

​

私たちが臨床前テストと研究を完成する能力は、私たちがこのようなテストと研究所に必要な動物や他の用品を得る能力があるかどうかにかかっている。もし私たちがこれらの物資を得ることができなければ、私たちはこれらの臨床前のテストと研究をタイムリーにあるいは根本的に完成できないかもしれない。例えば、私たちのいくつかのINDを支持する毒理学、カプシド発見、および他の研究は、通常米国以外から輸入されているいくつかの非ヒト霊長類動物、またはHEPを必要とする。私たちはこれらのNHP供給をタイムリーに、または完全に得ることができず、カプシド発見努力またはIND応用または他の司法管轄区域の同様の応用を支援するために、臨床前研究の完成を弱めるか、または延期する可能性がある。私たちは以前に遭遇したことがありますが、将来的には、政府や規制行動による米国での輸入制限や原産国での輸出制限、このようなNHP供給を十分に得る上での遅延に遭遇する可能性があります。米国の原発供給が制限されている場合には、米国以外の契約研究機関で原発研究を行うこともある。このような施設を使用する際には、候補製品とその部品材料輸送の輸出規制規定と、評価と貯蔵のためにサンプルを搬送する輸入規制規定を遵守しなければならない。これらの規定に従って私たちのNHP研究を行うために、私たちは遅延や費用が要求されるかもしれません。もし私たちがこれらの規定を達成できなければ、私たちは追加の処罰、遅延、あるいは費用を受けるかもしれません。

​

また，FDAや米国以外の類似規制機関がわれわれの計画した臨床計画を受け入れているかどうか，あるいはわれわれの臨床前試験や研究の結果が最終的にわれわれの臨床前および臨床計画のさらなる発展を支持するかどうかは予測できない。例えば，ハンチントン病の治療に用いられているVY−HTT 01計画では，FDAが何を要求するかを予測することもできず，FDAとの第2回IND前会議を得て，FDAと候補製品の規制経路を検討することもできない。そこで，FDAは2020年10月に，VY−HTML 01の計画における第1段階および第2段階の臨床試験を評価するためのIND申請が臨床的に棚上げされたことを通知した。

​

58

カタログ表

また，FDAや他の規制機関の臨床試験に関する政策が変わる可能性があり，追加の政府法規が公布される可能性がある。例えば、2022年12月、“食品·薬物総合改革法案”、すなわちFDORA--の成立に伴い、国会は、各新薬または生物製品の第3段階臨床試験または任意の他の“重要な研究”のための多様な行動計画の制定および提出をスポンサーに要求する。これらの計画はより多くの異なる患者群がFDA監督製品の後期臨床試験に参加することを奨励することを目的としている。具体的には，行動計画には，スポンサーの募集目標，これらの目標の基本原理，スポンサーがこれらの目標をどのように実現しようとしているかの解釈が含まれなければならない。このような要求に加えて、立法はFDAに多様な行動計画に関する新しいガイドラインを発表するように指示した。同様に，EUの臨床試験に関する規制構造も最近変化している。EU臨床試験条例，あるいはCTRと呼ばれ，2014年4月に採択され，EU臨床試験指令が廃止され，2022年1月31日に施行された。臨床試験指令は、各加盟国で主管する国家衛生当局および独立した倫理委員会に単独の臨床試験申請(CTA)を提出することを要求しているが、CTRは集中的なプロセスを導入し、すべての関連加盟国に申請を提出することのみを要求している。CTRは、スポンサーが各会員国の主管当局と道徳委員会に文書を提出することを可能にし、各会員国が決定を下すことを可能にする。CTAの評価手続きも統一されており、すべての関連加盟国による共同評価を含み、道徳基準を含む各加盟国が個別にその領土に関する具体的な要求を評価する。各会員国の決定は集中されたEUポータルサイトを通じてスポンサーに伝達される。CTAが承認されると，臨床研究開発は継続可能である。もし私たちが既存の要求の変化にゆっくりあるいは適応できない場合、あるいは新しい要求を採用したり、臨床試験を管理する政策を採用すれば、私たちの発展計画は影響を受ける可能性がある。

​

もしあれば、どんな臨床試験も計画通りに行われるか、予定通りに完成することは保証できません。臨床試験の失敗はテストのどの段階でも起こる可能性がある。同様に、私たちの未来の臨床試験の開始は遅延や困難になるかもしれない。同様に、私たちの未来の臨床試験の開始は遅延や困難になるかもしれない。例えば，遺伝子治療製品に関する追加的な規制不確実性により，パーキンソン病の治療薬としてVY−AADCのRestore−1段階2臨床試験(NBIB−1817)を起動せず，OTATと面会して提案した試験設計と全体開発計画を検討した。

​

臨床試験における私たちの歴史的経験も非常に限られている。患者が著者らの候補製品の臨床試験に参加する資格を確定し、参加させることは著者らの成功に重要である。FDA、EMA、または他の規制機関の要求に応じて、十分な数の患者または必要なまたは必要な特徴を有する患者を直ちに、または全く識別、募集、募集することができない可能性がある。患者登録と試験完了は多くの要素の影響を受けている

​

59

カタログ表

また，米国，EU，その他の管轄区で上場承認を求める予定であり，外国での臨床試験が求められる可能性がある。私たちが外国で臨床試験を開始、登録、完成することに成功する能力は、外国で業務を展開するために独自の多くのリスクの影響を受ける

計画通りに臨床試験を行うのに十分な数の患者を募集することが困難であれば、いくつかまたはすべての地域で行われているか計画中の臨床試験を延期、制限または終了する必要があるかもしれないが、いずれの場合も、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう。

成功を妨げたり、速やかに臨床開発を完了したりする可能性がある他のイベントには、

60

カタログ表

臨床前研究と臨床試験の開始または完成に成功できないいかなる状況も、私たちに追加のコストと潜在的な遅延をもたらし、あるいは製品販売、監督と商業化のマイルストーンおよび特許権使用料から収入を得る能力を弱めるかもしれない。われわれのいかなる臨床前研究や臨床試験が計画通りに開始されるかどうか，再構成が必要かどうか，あるいは予定通りに完成するかどうか，あるいは全く知られていない。例えば，ハンチントン病プロジェクトに再注目することにしたのは，新たな臨床前研究を行い，新たなINDを用意し，FDAに提出し，FDAの潜在的な反対意見を解決し，最初の患者を新たな臨床試験に参加させなければならないことを意味する。さらに、私たちが以前にバキュロウイルス/Sf 9 AAV生産システムからHEK 293ベースの生産システムに移行した場合、あるいは意外な臨床試験結果のために、修正された候補製品をより早いバージョンに接続するために追加の研究を行う必要があるかもしれない。臨床試験の遅延は、候補製品を商業化する独占的な権利を持つ可能性のある任意の期限を短縮することもできますし、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にすることは、候補製品を商業化することに成功する能力を弱める可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性があります。

61

カタログ表

また、私たちの臨床試験結果が確定していない場合、あるいは候補製品に関連する安全問題やSAEが存在すれば、

私たちの候補製品は不良副作用或いは他の特性を招く可能性があり、その規制承認を延期或いは阻止し、その商業潜在力を制限し、或いは任意の潜在的な上場承認後に重大な負の結果を招く可能性がある。

私たちの特許抗体および遺伝子治療候補製品は、関連する候補製品に対する免疫反応または免疫反応を引き起こす可能性がある。著者らの候補遺伝子治療製品に関連する他の潜在的な副作用は、発癌、すなわち細胞成長或いは分裂において重要な遺伝子付近に機能遺伝子を挿入して細胞分裂を暴走させる過程を含む可能性があり、これは悪性転化のリスクを増加させる可能性がある。過去に他の人が非AAV遺伝子治療ベクターを用いた臨床試験では，遺伝子治療は白血病や死亡例の報告を含めていくつかの顕著な副作用を引き起こした。もし私たちの担体が類似した副作用または他の副作用を示した場合、私たちは候補製品のさらなる臨床開発を停止または延期することを要求されるか、または承認後に製品を市場から撤回することができる。例えば、最近発表された肝細胞癌患者に関する総説では、野生型AAV 2を含む完全ゲノム配列の一部が発見され、AAV 2が挿入型腫瘍の発生に関与している可能性が示唆された

候補製品による副作用に加え，投与過程も副作用を引き起こす可能性がある。将来、これらの副作用が投与プロセスまたは関連手続きによって引き起こされることを証明できない場合、またはこれらの副作用を解決するために試験プログラムを十分に修正できない場合、FDA、欧州委員会、EMA、または他の規制機関は、私たちの任意またはすべての目標適応を承認する候補製品のさらなる開発を停止または拒否するように命令することができる。例えば、遺伝子発現を“ノックダウン”またはそのコードタンパク質生産を減少させるために設計された候補製品は、身体の他の部位に影響を与えるか、または“目標から外れている”可能性があり、予測不可能な毒性を引き起こす可能性がある。将来のSAEが製品に関連していないことを証明でき、規制機関が私たちの候補製品のさらなる開発を停止するように命令していなくても、このような事件は患者の募集や患者の試験完了能力に影響を与える可能性がある。さらに、私たちが私たちの任意の候補製品の臨床試験を延期、一時停止、または終了することを選択または要求された場合、その候補製品の商業的将来性が損なわれる可能性があり、これらの候補製品から製品収入を創出する能力は延期またはキャンセルされる可能性がある。これらの状況のいずれも、他の候補製品を開発する能力を損なう可能性があり、私たちの業務、財務状況、および将来性を深刻に損なう可能性があります。

62

カタログ表

さらに、もし私たちの候補製品が上場承認された場合、FDAはそのメリットがそのリスクよりも大きいことを確実にするためにREMSを採用することを要求するかもしれません。より多くの侵襲的投与経路を有する治療では，例えば脳外科手術による直接投与では，FDAがREMSの使用を要求している可能性が高いと考えられる。他の事項に加えて、そのようなREMSは、製品が患者に配布されるリスクを概説する投与ガイドラインと、医療従事者または専門的な訓練を受けた神経外科医および/または特定のセンターに製品を使用することを制限するコミュニケーション計画とを含むことができる。また，最初に臨床試験の研究治療とは無関係と考えられていた有害事象が後に発見されたのは研究治療による可能性がある。もし私たちまたは他の人が後に私たちの候補製品が不良な副作用をもたらしたことを発見したら、いくつかの潜在的な重大な負の結果を招く可能性があります

​

​

​

​

​

これらの事件のいずれも、私たちの候補製品に対する市場の受け入れ度を達成または維持することを阻止し、私たちの業務、将来性、財務状況、および運営結果を深刻に損なう可能性がある。

私たちは孤児薬の指定や私たちがこのような指定を求める任意の候補製品の独占経営権を得ることができないかもしれない。我々の競争相手が“同じ薬物”を構成する製品の孤立薬物独占経営権を獲得し，我々の候補製品と同じ適応を持つことができれば，競争相手の製品が適用される規制機関の承認を得ることができない可能性がある。孤立した薬物指定または独占経営権を得る可能性のある製品については、製品“同じ”に関する規制決定に基づいて、他の類似製品の承認や上場許可を阻止することができない可能性がある。

米国やEUを含むいくつかの管轄区の規制機関は、患者数が比較的少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。1983年の“孤児薬品法”または“孤児薬品法”によると、まれな疾患または疾患を治療しようとする場合、FDAは、候補製品を孤児薬として指定することができ、この疾患または疾患は、通常、米国での患者数が20万人未満であるか、または米国での患者数が20万人を超えると定義されているが、米国では、薬物または生物製品の開発コストが米国の販売から回収されることは合理的に予想できない。EUでは，EMAの孤児薬物製品委員会は，製品の開発を促進するために孤児薬物の称号を与えており，これらの製品は生命や慢性衰弱を脅かす疾患の診断，予防あるいは治療を目的としており，その影響はEUの10，000人に5人以下である。さらに、生命に危害を及ぼす、深刻な虚弱または深刻かつ慢性疾患の診断、予防または治療のための製品、およびインセンティブがない場合、EUでの販売は、孤児として指定することができる薬剤または生物学的製品の開発に投資する必要があることを証明するのに十分ではない可能性が高い

一般に、孤児薬物指定を有する候補製品が、このような指定された適応を有する最初の発売許可を得た場合、その製品は、市場排他期間を有する権利があり、これにより、適用される規制当局は、同じ薬物を構成する製品の別のマーケティング申請を承認することができず、その市場排他期間内に同じ適応を治療することができるが、限られた場合は除外する。もし他のスポンサーが私たちの前にこのような承認を得た場合(私たちの孤児薬物名にかかわらず)、私たちは適用された専門期間内に私たちの製品の発売許可を得ることが禁止されるかもしれない。適用期間は米国では7年、EUでは10年。新薬申請やBLAスポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面要請に十分に応じていれば，米国の排他期間は6カ月延長できる。EUでは9年に短縮できます

63

カタログ表

製品が孤児薬物指定の基準を満たしていない場合、あるいは製品が十分な収益性を持っている場合、市場排他性を得る理由はもはやない。任意の規制機関が、指定された要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が、このようなまれな疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、孤児薬の排他性を取り消すことができる。

私たちは私たちの現在のいくつかの計画が孤児薬の指定を受ける資格があるかもしれないと思う。候補製品の孤立した薬物排他性を獲得しても，この排他性は候補製品を競合から効果的に保護できない可能性があり，異なる薬物や生物製品が同じ条件で承認される可能性があるからである。米国では、孤児薬が承認された後であっても、FDAはその後、別の薬物または生物製品が同じ疾患を治療することを承認することができ、FDAが結論を出した場合、別の薬物または生物製品は“同じ薬物”または生物製品ではないか、またはそれであっても、FDAはより安全またはより有効であることが証明されているか、または患者ケアに大きな貢献をしているため、臨床的により良いと考えられる。FDAは2021年9月に最終指導意見を発表し、現在1つの遺伝子治療製品と孤児排他的目的製品のための別の“同じ”との見方を述べている。この指導の下で、2つの遺伝子治療製品間の遺伝子組換えまたはベクターが異なり、“微小な”差を反映しない場合、この2つの製品は孤児薬物の排他的目的のための異なる薬物とみなされる。FDAはケースに基づいて、同じウイルスクラスからの2つのベクターが同じかどうかを決定し、評価と同時に他の重要な特徴を考慮する可能性がある

欧州連合では、以下の場合、同じ孤児適応の類似医薬製品にマーケティング許可を与えることができる

2017年8月3日、国会でFDA 2017年再認可法案、略称FDARAが可決された。他の事項以外に、FDARAはFDAの以前に存在した監督管理解釈を薬物スポンサーに1種の孤児薬物の臨床優位性を証明することを要求し、この薬物は他の方面で以前許可された同じ稀な疾病を治療する薬物と同じであって、孤児薬物の排他性を得ることができる。この新しい立法は以前の前例を覆し、即ち“孤児薬品法”はFDAに孤児排他期を認めることを明確に要求し、その臨床優勢にかかわらず

FDAおよび国会は、“孤児薬物法”およびその法規および政策をさらに再評価する可能性があり、特に米国第11巡回控訴裁判所の2021年9月の裁決を考慮すると、排他的範囲を決定するために、用語“同一疾患または状況”は、指定された“まれな疾患または状態”を意味し、FDAはそれを“適応または使用”と解釈することはできないと考えている。したがって，控訴裁判所は，孤児薬物は“適応や使用”ではなく，指定された疾患や状況全体に排他的に適用されると結論した。FDAは2023年1月23日、裁判所の命令範囲を超える事項において、FDAは、孤児薬の独占性と孤児薬の使用または適応のために許可された使用または適応とを束ねて、その既存の法規を適用し続けると発表した。FDAがいつ、どのように孤児薬の法規や政策を変えるかどうかもわかりませんし、どのような変化が私たちの業務に影響を与える可能性があるかどうかもわかりません。FDAがその孤児の薬物法規や政策に変化する可能性があることによって、私たちの業務は悪影響を受ける可能性がある。

64

カタログ表

FDAが私たちの候補製品に指定した潜在的な画期的な療法は、より速い開発や規制審査や承認過程をもたらすことはなく、私たちの候補製品が発売承認される可能性も増加しないかもしれない。

私たちは以前、未来に私たちのいくつかの候補製品のための突破的な治療指定を求めて、未来に私たちのいくつかの候補品のための突破的な治療指定を求めていた。画期的な治療法は、1つまたは複数の他の薬剤との単独または複数の他の薬剤との併用治療を意図した、または生命に深刻な疾患または状態を危険にさらすことを意図した薬物または生物製品として定義され、初歩的な臨床証拠は、医薬または生物製品が、1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果のような既存の療法よりも実質的に改善された効果を示す可能性があることを示す。画期的な治療法として指定された薬物や生物製品に対して、FDAと試験スポンサーとの間の相互作用とコミュニケーションは、臨床開発の最も有効な方法を決定するのを助けることができ、同時に無効なコントロール方案中の患者数を最小限に下げることができる。FDAで画期的な治療法に指定されている薬物も加速承認を得る資格がある。

画期的療法に指定されたのはFDAの裁量権である。したがって，我々の候補製品の1つが画期的療法として指定された基準に適合していると考えても，FDAは同意せず，このような指定をしないことにする可能性がある。いずれの場合も、FDAの従来の手順に従って承認を考慮した薬剤と比較して、候補製品に対する画期的な治療指定を受けることは、より速い開発プロセス、審査または承認をもたらすことはなく、FDAの最終承認を保証することもできない可能性がある。さらに，我々の1つまたは複数の候補製品が画期的な療法の条件に適合していても，FDAは後でこれらの薬物や生物製品が資格条件を満たしていないことを決定する可能性がある。

FDAが私たちの候補製品に潜在的な再生薬物高度療法を指定することは、より速い開発や規制審査や承認過程を招くことはなく、私たちの候補製品が発売承認される可能性も増加しないかもしれない。

私たちはすでに未来に私たちのいくつかの候補品のために再生医学高度療法またはRMATの称号を求めることができるかもしれない。“21世紀治療法案”または“治療法案”によれば、候補製品は、(A)“治療法案”によって定義された“再生医学療法”とみなされなければならない；(B)1つまたは複数の深刻または生命に危険な疾患または状態を治療、修正、逆転または治癒することが意図されている；および(C)そのような疾患または状態が満たされていない医療需要を解決する可能性があることを示す予備臨床証拠。遺伝子療法は，遺伝子組換え細胞を含み，細胞や組織の持続的な改正を招き，“治療法案”における再生医学療法に関する定義に合致する可能性がある

RMAT計画は，このような療法の効率的な開発と審査の加速を促進することを目的としている。RMAT指定された新薬出願または候補製品を取得したBLAは、(1)長期的な臨床的利益を合理的に予測する代替または中間終点、または(2)大量のサイトから得られたデータに依存して、優先審査または加速承認を得る資格がある可能性がある。このような指定された利点は、承認の加速を支援するための任意の潜在的な代替または中間終点について議論するために、FDAとの早期相互作用をさらに含む。加速的承認を得たRMAT指定され、承認された後に要求される候補製品は、臨床証拠、臨床研究、患者登録または電子健康記録のような他の真の証拠源を提出すること、より大きな検証データセットを収集すること、または承認前にそのような治療を受けたすべての患者を承認した後に監視することによって、これらの要件を満たすことができる

RMATをFDAの裁量権として指定する。したがって，我々の他の候補製品の1つがRMAT指定基準に適合していると考えても，FDAは同意せず，このような指定を行わないことにする可能性がある.いずれの場合も、FDA通常の手順に従って承認を考慮する薬剤と比較して、候補製品のRMAT指定を受けることは、より速い開発プロセス、審査または承認をもたらすことがなく、FDAの最終承認を保証することもできない可能性がある。また，FDAは今後決定する可能性があり，RMAT認証を取得した候補製品は指定された条件を満たしていない.あるいは，我々や我々のパートナーは，従来RMAT認証を取得していた候補製品の臨床開発を継続しないことを決定したり，RMAT認証を取得していない適応に対してその候補製品の開発を継続することを決定したりすることができる

65

カタログ表

FDAの高速チャネル指定は、実際にはより速い開発や規制審査や承認プロセスをもたらすことがなく、FDAが私たちの候補製品を承認することを保証することもできません。

重症または生命に危険な疾患の治療に使用される薬剤が使用され、そのような疾患が満たされていない医療ニーズを解決する可能性を示す場合、薬物スポンサーはFDA迅速チャネル認証を申請することができる。私たちは私たちの候補製品のために求めて、未来にそのような称号を求めるかもしれない。高速チャネル指定は、候補製品がマーケティング承認または任意の特定の時間範囲内で承認されることを保証しない。したがって，Fast Track製品は，従来のFDAプログラムに比べて，より速い開発過程，審査，承認を経験しない可能性がある.また，FDAがこの指定が候補製品臨床開発計画データの支持を得なくなったと考えると，Fast Track指定を撤回する可能性がある。高速チャネル指定だけではFDA優先審査プログラムに適合する資格は保証されない。

FDA指定の優先審査は、より速い規制審査や承認過程をもたらすことができない可能性があり、いずれにしても、FDAが私たちの候補製品を承認する保証はありません。

FDAが候補製品が治療において大きな進展を遂げたと判断した場合、または適切な治療方法が存在しない治療方法を提供する場合、FDAは候補製品を優先的に検討するように指定する可能性がある。優先審査指定は、FDA審査申請の目標が6ヶ月であり、標準的な10ヶ月の審査期間ではないことを意味する。私たちは私たちの候補製品を優先的に検討することを要求するかもしれない。FDAは候補製品優先審査地位を付与するか否かについて広範な裁量権を有しているため，特定の候補製品がこのような指定や地位を獲得する資格があると考えても，FDAはその資格を付与しないことを決定する可能性がある。また、従来のFDAプログラムと比較して、優先審査指定は、必ずしもより速い規制審査プロセスを意味するわけではなく、承認面のいかなる利点も与えるとは限らない。FDAの優先審査を受けることは、6ヶ月の審査期間内または後に承認されることを保証しない。

たとえ著者らが必要な臨床前研究と臨床試験を完成しても、上場審査過程は高価で、時間と不確定であり、私たちが一部或いはすべての候補製品の商業化審査を獲得することを阻止するかもしれない。もし私たちまたは現在または未来のパートナーが必要な規制承認を得ることができない場合、あるいは必要な規制承認の獲得が遅れた場合、私たちまたは彼らは私たちの製品を商業化できない可能性があり、私たちの収入を作る能力は深刻な損害を受ける可能性がある

私たちの候補製品とその開発と商業化に関連する活動は、設計、テスト、製造、安全、効果、記録保存、ラベル、貯蔵、承認、広告、販売促進、販売と流通、輸出と輸入を含み、すべてアメリカFDAと他の規制機関、その他の国のEMAと同様の規制機関によって全面的に規制されている。候補製品のマーケティング承認を得られなかったことは私たちが候補製品を商業化することを阻止するだろう。私たちはまだどの管轄区の規制機関からも私たちの候補製品を販売する承認を得ていない。マーケティング承認を得るために必要な申請の提出と支援に必要な経験は限られており、この過程で第三者CROに依存して支援することが予想される

上場承認を得るためには、各監督管理機関に広範な臨床前と臨床データ及び支持情報を提出し、候補製品の安全性と有効性を確定する必要がある。監督管理の承認を得るためには、製品の製造過程に関する情報を関連監督機関に提出し、関連監督機関が製造施設を検査する必要がある。私たちの候補製品は効果がないかもしれないし、中程度の効果しかないかもしれないし、あるいは不良または意外な副作用、毒性、または他の特徴があることが証明される可能性があります。これらは私たちの上場承認を阻止するか、または商業用途を阻止または制限するかもしれません

FDAはまた、私たちの候補製品に提出されたNDAに小児科データを含むことを要求するかもしれない。PREAによれば、いくつかの薬剤および生物学的製品のNDA、BLAまたはNDAまたはBLAのサプリメントは、すべての関連する小児科亜集団における薬物または生物学的製品の安全性および有効性を評価し、スポンサーがFDAの延期または免除を受けない限り、製品の安全に有効な各小児科サブ集団の用量および投与をサポートしなければならない。EUが適用する立法はまた、スポンサーがアメリカ小児科協会が許可した小児科調査計画に基づいて小児科群で臨床試験を行うことを要求しています

66

カタログ表

欧州医薬品局(EMA)の小児科委員会、あるいはこの委員会によるこれらの研究の免除または延期を獲得する。私たちが米国やEU規制の承認を求めている任意の製品候補製品については、私たちが免除されたり、代替的に必要な研究や他の要求をタイムリーに達成できる保証はありません。これは、関連する名声の損害を招き、法執行行動に直面させる可能性があります。

アメリカと海外で発売許可を得る過程はすべて高価である；もっと多くの臨床試験が必要であれば、数年かかるかもしれないが、最終的に承認されれば、関連する候補製品のタイプ、複雑性と新規性を含む様々な要素によって大きく変化する可能性がある。例えば、米国では、FDAによるマーケティング申請の審査を取得したアプリケーションユーザ費用は400万ドルを超え、将来的にはより高くなる可能性がある。開発中、追加法規または法規の制定中、または各提出された製品申請に対する規制審査中に、市場承認政策の変化は、申請の承認または拒否の遅延をもたらす可能性がある。FDAと他国の類似機関は承認過程においてかなりの自由裁量権を有しており、いかなる申請も拒否することができ、私たちのデータが承認を得るのに十分ではなく、追加の臨床前、臨床、あるいは他の研究を行う必要があると決定することもできる。そのほか、臨床前と臨床試験から得られたデータの異なる解釈は候補製品の上場承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。私たちまたは現在または未来のパートナーが最終的に獲得した任意のマーケティング承認は、制限されたり、制限されたり、承認された後の約束を受けたりして、承認された製品が商業的に不可能になる可能性がある

したがって、私たちまたは現在または未来のパートナーが承認を得る上で遅延に遭遇した場合、あるいは私たちまたは彼らが私たちの候補製品や設備の承認を得られなかった場合、私たちの候補製品のビジネス見通しは損なわれる可能性があり、私たちの収入を創出する能力は深刻な損害を受ける可能性がある。

私たちの候補製品が規制部門の承認を得ても、私たちの製品は監督部門によって監督されるだろう。

私たちが私たちの候補製品のためにいかなる規制許可を得ても、それらは製造、ラベル、包装、貯蔵、広告、販売促進、サンプリング、記録保存と提出安全及びその他の発売後の情報の持続的な規制要求の制約を受けるだろう。私たちの候補製品のために得られた任意の規制承認は、REMS、製品が発売される可能性のある承認指示用途の制限または承認条件、あるいは発売後の研究または臨床試験、および製品の品質、安全性と有効性を監視する監督を含む可能性の高い上場後テスト要求を含む可能性がある。たとえば，承認されたBLAの所有者は，不良イベントおよび製品がBLAの規格に適合していない任意の障害を監視および報告する義務がある.FDAの指導意見は、あるタイプの遺伝子治療を受けた患者は15年に及ぶ潜在的不良事件の追跡観察を受けるべきであることを提案した。承認されたBLAの所有者はまた、承認された製品、製品ラベル、または製造プロセスを何らかの変更することができるように、新しいまたは追加の出願を提出し、FDAの承認を得なければならない。他の適用可能な連邦および州法律に加えて、広告および販売促進材料はFDAの規定に適合し、FDAの審査を受けなければならない。

また、製品製造業者およびその施設は、使用料を納付し、cGMP要件に適合することを確実にし、BLAまたは外国マーケティング申請で行われた約束を遵守するために、FDAおよび他の規制機関の持続的な審査および定期検査を受ける必要がある。我々または規制機関が、予想されていない深刻度または頻度の不良事象、または製品の生産施設に問題があること、または規制機関が製品の販売促進、マーケティングまたはラベルに同意しないことを以前に未知の問題が存在することを発見した場合、規制機関は、製品のリコールを要求するか、または市場から製品を撤回するか、または生産を一時停止することを含む、製品、製造施設、または私たちに制限を加えることができる。

もし私たちの候補製品が承認された後、私たちは適用される規制要求を守ることができなければ、規制機関はできます

67

カタログ表

政府は違法の疑いのあるいかなる調査にも対応するために多くの時間と資源を必要とする可能性があり、否定的な宣伝が生じる可能性がある。上記のいずれの事件や処罰が発生しても、候補製品を商業化する能力を抑制し、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に悪影響を及ぼす可能性があります。

また，新薬製品を開発·マーケティングする能力は，行われている挑戦FDAによるミフェプリストン承認訴訟の影響を受ける可能性がある。具体的には、2023年4月7日、アメリカテキサス州北区地区裁判所はFDAのミフェプリストンに対する許可を保留し、ミフェプリストンは1種の薬物製品であり、最初は2000年に承認され、その流通はREMS下で採用された各種条件の制約を受けた。この決定を下す時、地域裁判所はアメリカの薬品の開発、承認と流通にマイナス影響を与える可能性のある調査結果を下した。他の裁決では，地域裁判所は，原告は彼らのクレームを獲得する可能性がある，すなわちFDAがミフェプリストンを承認する際に独断的で気まぐれであり，その薬物がそのラベルで決定された条件下で安全であるかどうかに関する証拠を十分に考慮していないと考えている。また，地域裁判所は連邦裁判所訴訟の長期的な要求を，原告がそのNDAを承認する決定についてFDAを提訴することを許可するか，あるいはREMSに基づいて要求を確立し，原告またはそのメンバーが被害を受ける程度，すなわちFDAの薬品承認決定が実際に特定の薬物による不良事件を受けた患者に看護を提供させることに基づいている

2023年4月12日、米国第五巡回控訴裁判所は地域裁判所の裁決をある程度棚上げした。その後、2023年4月21日、米国最高裁判所は地域裁判所のすべての決定を棚上げにし、第5巡回控訴裁判所が地域裁判所の裁決の控訴を処理するのを待ち、任意のまたは米国最高裁判所に提出した移審令申請を処理する。第五巡回控訴裁判所は2023年5月17日にこの事件に対して口頭討論を行い、2023年8月16日に裁決を下した。控訴裁判所はミフェプリストンの市場からの除去を拒否し，FDAが2000年に最初に承認した挑戦は訴訟時効で禁止されていることが分かった。しかし控訴裁判所は、原告は彼らの訴訟で勝つ可能性が高く、FDAが2016年と2021年にミフェプリストンの使用範囲を拡大することを許可した変化は独断的で気まぐれだと考えている。2023年9月8日、司法省とミフェプリストンメーカーは、米国最高裁に控訴裁判所の裁決の審査を要求する移審令の請願書を提出した。2023年12月13日、米国最高裁判所はこれらの控訴裁判所の裁決の移審命令請願書を承認した。

さらに、FDAと同等の外国規制機関の政策が変わる可能性があり、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布される可能性がある。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化に適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、あるいは規制コンプライアンスを維持できない場合、私たちは私たちが得る可能性のあるマーケティング承認を失う可能性があり、私たちは利益を達成したり維持することができないかもしれません。これは私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なうことになります。

68

カタログ表

技術が急速に変化する環境では、私たちは激しい競争に直面しており、私たちの競争相手は私たちの前に規制部門の承認を得たり、私たちよりも先進的で効果的な療法を開発したりすることができ、これは私たちの業務や財務状況を損なう可能性があり、私たちの候補製品のマーケティングや商業化に成功したりする能力を損なう可能性がある

生物製薬業界の特徴は、新技術と独自療法を開発するための激しい競争と動態的な競争である。我々は任意の候補製品を製品として開発し商業化することに成功し，既存療法や将来出現する可能性のある新しい療法と競争する可能性がある。私たちは、特許抗体、遺伝子治療、神経科学分野の遺伝子治療プラットフォーム、ベクトル化抗体プラットフォーム、製品計画、候補製品、科学専門知識が私たちに競争優位を提供してくれると信じているが、私たちはより規模が大きく、資金が豊富な製薬、専門製薬とバイオテクノロジー会社、学術機関、政府機関、公共および個人研究機関からの競争を含む様々な源からの潜在的な競争に直面している

様々な適応の独自抗体やAAV遺伝子療法の開発に専念している会社がいくつか知られており，他の遺伝子改変や遺伝子発現を調節する方法が研究されている。抗体または遺伝子治療技術における競争相手の任意の進歩は、我々の任意の候補製品と競合することができる治療法を開発するために使用される可能性がある

我々のトレーサー発見プラットフォームや臨床前プロジェクトは開発中の様々な療法と競合すると予想されています

私たちの多くの潜在的な競争相手は、単独でも、あるいはその戦略パートナーと共に、より大きな研究開発、臨床、マーケティング、製造組織のようなより多くの財務、技術、その他の資源を持っている。生物技術と製薬業界の合併と買収は、最近複数の遺伝子治療会社に関連する取引を含め、より多くの資源が数の少ない競争相手に集中する可能性がある。規模の小さい他の早い段階にある会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり、特に大型·成熟会社との協力協定を通じている。もし競争相手が私たちが開発する可能性のあるどの製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安価な製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失する可能性がある。競争相手はまた、私たちよりも早くまたは早くFDAまたは他の規制機関のその製品の承認を得ることができ、あるいは孤立薬物または他の市場の独占経営権を得る可能性があり、これは、私たちの競争相手が市場に入る前に強力な市場地位を確立することができること、または私たちの臨床試験の利用可能な被験者の数を減少させ、私たちの製品の規制提出と承認を支援することをもたらす可能性がある。また、私たちの競争相手が開発したり獲得した技術は、私たちの潜在的な候補製品を経済的あるいは時代遅れにする可能性があり、私たちは競争相手に対して私たちの候補製品をマーケティングすることに成功できないかもしれません。これらの第三者はまた合格した科学と管理人員を募集と維持し、臨床試験場所を確立し、患者を登録して臨床試験を行う方面で著者らと競争している。

69

カタログ表

また、私たちの特許権の満期または成功の挑戦により、私たちは競争相手製品に関連する特許の有効性と範囲に関するより多くの訴訟に直面する可能性があります。私たちの競争相手の製品供給は、私たちが開発し商業化する可能性のある任意の製品の需要と私たちが受け取ることができる価格を制限するかもしれません。もし私たちが潜在的な競争相手と効果的に競争できなければ、私たちの業務は増加せず、私たちの財務状況と運営は損なわれるだろう。

私たちの候補製品がFDAの承認を得て維持されても、私たちの候補製品は決してアメリカ以外で承認されない可能性があり、これは私たちの市場機会を制限し、私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。

米国の候補製品に対するFDAの承認は、その候補製品が他の国または管轄区域規制機関の承認を得ることを保証することができず、外国規制機関の承認も、他国の監督管理機関またはFDAがその候補製品を承認することを確保することができない。私たちの候補製品のアメリカ以外での販売は臨床試験と上場承認に関する外国の監督管理要求に制約されます。FDAが候補製品の発売を承認しても、外国の比較可能な規制機関は、これらの国での候補製品の製造とマーケティングを承認しなければならない。審査手続きは司法管轄区域によって異なり、アメリカの要求と行政審査期限とは異なる可能性があり、アメリカの要求よりも煩雑である可能性があり、追加の臨床前研究或いは臨床試験或いは生産制御要求を含む可能性がある。アメリカ以外の多くの国では、候補製品は単独で精算を承認しなければならず、その後、その国で販売を許可することができる。場合によっては、私たちは私たちの製品のための価格を取るつもりで、承認されれば、承認される必要があります。私たちはEUでの私たちの候補製品を承認するためにEMAにマーケティング許可申請を提出するつもりだが、EMAの意見に基づいて欧州委員会から承認されるのは長くて高価な過程だ。候補製品が承認されても、FDAまたは欧州委員会は、製品ラベルに広範な警告を貼り付けること、または高価で時間のかかる追加の臨床試験または報告を承認条件として要求することを要求する製品が発売される可能性のある適応を制限する可能性がある。米国やEU以外の国の規制機関にも候補製品の承認要求があり、私たちはこれらの国が発売される前にこれらの要求を守らなければならない。外国の監督管理の承認を得て、外国の規制要求を遵守することは、私たちに重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、私たちの候補製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性がある。

また、一国で行われた臨床試験は、他の国の規制機関に受け入れられない可能性がある。私たちのどんな候補製品の規制承認も撤回される可能性がある。もし私たちが規制要求を守らなければ、私たちの目標市場は減少し、私たちは候補製品の市場潜在力を十分に発揮する能力が損なわれ、私たちの業務、財務状況、経営業績、見通しは損なわれるだろう。

また、イギリスのEU離脱により、私たちはイギリスのマーケティング許可を得る上でより高いリスクに直面する可能性があり、一般にイギリスの離脱と呼ばれる。イギリスはこれ以上ヨーロッパ単一市場とEU関税同盟の一部ではない。2021年1月1日から、薬品と保健品規制機関(MHRA)は国内法に基づいてイングランド、スコットランド、ウェールズからなるイギリスの薬品と医療機器の監督を担当し始めたが、北アイルランド議定書の条項によると、北アイルランドは現在EU規則の制約を受けている。しかし、イギリスとEUは、イギリスの医薬製品に関する規制が実施されると、ウィンザー枠組みの導入の変化は、MHRAがイギリス市場全体(すなわち大ブリテンおよび北アイルランド連合王国)に輸送されたすべての医薬製品を承認することを含む北アイルランド議定書下の既存の制度を根本的に変更するウィンザー枠組みに同意し、EMAは北アイルランドへの医薬製品の輸送を承認する上で何の役割も果たすことはできない。

また、外国の規制機関はその承認政策を変更し、新たな規定を制定する可能性がある。例えば、欧州委員会が2020年11月に開始した欧州薬品戦略イニシアティブを背景に、EU薬品立法は現在全面的な審査が行われている。欧州委員会は、医薬製品に関するいくつかの立法文書の改正に関する提案(規制データ保護の期限を短縮する可能性があり、迅速通路の資格を改訂するなど)。かつては…

70

カタログ表

2023年4月26日に出版された。提案された改正は依然として欧州議会と欧州理事会の同意と採択を得る必要があるため，提案は採択前に重大な修正が行われる可能性があり，2026年初めまではないと予想される。しかし、長期的には、これらの改正は製薬業と私たちの業務に大きな影響を与える可能性がある

私たちは、私たちが米国国外でマーケティング承認を得た任意の候補製品を商業化する際に、関税、貿易障壁、規制要件を含む追加のリスクに直面すると予想し、インフレ、金利上昇、または特に外国経済と市場の政治的不安定、居住または海外旅行の従業員が税収、雇用、移民、労働法を遵守する状況、外国為替変動は、運営費用の増加と収入の減少、他の国での業務の他の義務、および労働騒動が米国よりも一般的な国の労働力の不確実性を招く可能性があると予想している。

承認されれば、生物製品として許可され、規制された候補製品は、規制経路を簡略化することで承認された生体模倣薬の競争に直面する可能性がある。

2009年の生物製品価格競争および革新法、またはBPCIAは、患者保護および平価医療法案の一部であり、“医療および教育負担能力調整法”によって改正され、または総称してACAと呼ばれ、生物類似および交換可能な生物製品を承認する短い方法を確立する。規制経路はFDAのために生物類似生物製品を審査および承認する法律的権威を確立し、生物類似体と承認された生物製品との類似性に基づいて、それを“交換可能な”生物製剤として指定することを含む。BPCIAによると、基準生物製品は、初めて許可を得た日から12年以内にデータ独占権が付与され、FDAは、参照生物製品に基づく生物類似または交換可能製品の申請を受け入れず、基準製品が初めて許可された日から4年後になる。また、生物類似製品の許可は、基準製品が初めて許可された日から12年後にFDAによって発効する可能性がある。この12年間の独占期間内に、他の会社は、BLAが参照製品またはスポンサーのデータに依存しない限り、またはその会社が生物類似出願として申請を提出しない限り、競合生物の承認を得ることができる

BLAによりバイオ製品として開発されたどの候補製品も12年の専門期間を得る資格があるべきであると考えられる。しかしながら、国会の行動または他の理由により、このような排他性は短縮される可能性があり、またはFDAは候補製品を競合製品の参考製品とみなさず、これは予想よりも早く生物学的類似競争のための機会を創出する可能性がある。さらに、承認されると、生物学的類似体が、どの程度、非生物製品に類似した伝統的な模倣薬代替の方法で任意の参照製品を置換するかは、まだ発展中のいくつかの市場および規制要因に依存するであろう。それにもかかわらず、競争の激化と価格設定圧力の増大により、私たちの候補製品と類似した生物の承認は、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

第三者に関わるリスク

今までのところ私たちのすべての収入は、Neurocrine、ノワール、Alexion、Sangamo Treateutics、Inc.またはSangamo治療会社との持続的な協力と許可協定、そして私たちは以前、サイノフィGenzyme、AbbVieバイオテクノロジー株式会社、AbbVieアイルランド無限会社(AbbVieアイルランド無限会社)との協力から来ています。私は…持続的または将来的な協力、オプション、および許可が合意で終了できるかもしれない場合、私たちのビジネスの財務状況、運営結果、および見通しが損なわれる可能性があります。

今まで、私たちのすべての収入は、Neurocrine、ノワール、Alexion、Sangamoとの持続的な協力と許可協定、そして私たちが以前サイノフィGenzyme社、AbbVieバイオテクノロジー株式会社、AbbVieアイルランド無限会社との協力から来た。持続的または将来的な協力、オプション、および許可が合意で終了できるかもしれない場合、私たちのビジネスの財務状況、運営結果、および見通しが損なわれる可能性があります。例えば、私たちの以前のいくつかの協力は中断された。セノフィGenzymeやエバーヴィとの協力が終了したため、協力によってオプションやマイルストーン支払いを得る資格もなく、協力によって開発された潜在的な製品に関連する印税を得る資格もなくなった

71

カタログ表

2021年2月2日、Neurocrineは、VY-AADCのみで2019年のNeurocrine連携プロトコルを終了することを選択したことを通知しました。これは2021年8月2日に終了し、Neurocrine VY-AADC計画終了有効日と呼ばれる。この協定によると、2019年のNeurocrine協力協定はお互いの計画に完全に有効なままだ。VY−AADC計画の終了後、VY−AADC計画に関するNeurocrineのライセンスが満了し、我々は協力プロトコルに基づいてVY−AADC計画のグローバル知的財産権を再獲得し、VY−AADC計画において指定された標的に対する遺伝子治療製品の開発、製造または商業化の制限を終了した。Neurocrineが2019年のNeurocrine連携プロトコルの残りの部分を終了した場合、私たちは残りのNeurocrine計画に関連するすべての研究開発費用を担当し、このような計画に関連する2019年Neurocrine連携協定の下でのいかなるマイルストーン支払いや特許権使用料支払いも受信しません

2021年10月、私たちはファイザーとオプションおよびライセンス契約を締結し、合意に基づいて、私たちのトレーサーシェル発見プラットフォームを使用して生成されたいくつかの新しいシェルの独占的許可またはファイザー許可オプションを取得して、カプシドおよび特定のファイザートランスジェニック(またはファイザートランスジェニック)からなるいくつかの候補AAV遺伝子を開発し、商業化するためにファイザーオプションを付与する。2022年9月30日から、ファイザーは1種の稀な神経系疾患を治療する可能性のある指定ファイザー遺伝子組換えのカプシドに対してファイザー許可選択権を行使した。輝瑞の1種の稀な神経疾患に対する許可選択権を行使するために、著者らはファイザーに独占的な全世界許可を授与し、そして著者らのある知的財産権の下で、候補カプシドの利用を再許可し、対応するファイザー遺伝子組換え或いはファイザーが許可した中枢神経系製品と結合して稀な神経疾患製品を開発と商業化する権利がある。ファイザーは心血管疾患の潜在的治療のためのシェルの選択権を行使しなかった。したがって、ファイザープロトコルの条項によれば、ファイザーが心血管疾患に対してファイザー選択権を行使する権利は終了し、心血管疾患のカプシドに対するすべての権利は私たちの手に回復された。2023年7月28日、アスリコン、アスリコン、またはAlexionは、ファイザーから臨床前遺伝子治療資産を購入し、エネルギー技術を可能にする最終的な購入と許可協定を達成した。取引は2023年9月20日に完了して発効し、Alexionはファイザー協定によってファイザーのすべての権利を獲得し、ファイザー協定下の利益相続人となった。私たちは買収後のファイザー協定をAlexionプロトコルと呼ぶ。今回の買収はオプションと許可協定の重要な条項に影響を与えない。

2022年3月、私たちはノワール社とオプションおよびライセンス契約、または2022年のノ華オプションおよびライセンス契約を締結し、この合意によれば、私たちは、いくつかのAAV遺伝子治療候補薬剤を開発し、商業化するために、ノファ社にトレーサーシェルの独占的許可を付与し、トレーサーシェルおよび特定の遺伝子標的のための特定の遺伝子ペイロードを含む候補薬剤を商業化する。2022年のノワールオプションとライセンス契約の条項によると、私たちは5400万ドルの前払いを受けた。2023年3月1日から、ノファ社は、2つの開示されていない神経疾患標的に対する遺伝子治療計画のためのトレーサーシェルの選択権を許可した。ノワールの両目標に対するオプション行使に伴い、2023年4月に2500万ドルのオプション行使支払いを受け、関連する潜在開発、規制、ビジネスマイルストーン支払い、ノバ製品の純売上高に基づく上位桁分級特許権使用料を得る資格がある。さらに、研究期間中、ノファ社は、これらの標的の利用可能性であり、各標的の費用が1800万ドルであることを条件に、他の2つの希少CNS標的のためのカプシドを許可するオプションを含むように、拡張プロトコルの権利を保持している。このような拡張の下で、私たちは、行使された目標ごとに約1，250万ドルの許可選択権使用料と、各目標の将来の潜在的マイルストーン支払いと、許可されたカプシドを含む製品の中央上位桁分級特許権使用料とを得る資格がある。ノワール社は、適用されるオプション期限が満了するまで、2022年のノワールオプションとライセンス契約に基づいて、1つのCNS目標のカプシドを許可しないことを選択した。したがって、私たちは、その目標に関連する開発、規制、および商業マイルストーン支払いまたは特許使用料を得る資格がなく、その目標に関連するすべての付属権を私たちに返してくれた。

私たちの現在の協力者または任意の未来の協力者は、私たちの協力によって生成された候補製品の承認を得ることに成功できないかもしれないし、生成された製品を商業化または製造することができないかもしれない。また，このような協力者と連携に関する目標は，我々の最大利益と一致しない可能性がある.私たちが協力者に与える権利については、協力者は私たちに不利になる可能性のある行動を取ることができ、協力の下での開発および商業化努力を停止、緩和、または奪うこともできる。どのような場合でも、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しは実質的な損害を受ける可能性があります。

72

カタログ表

私たちは他の第三者との協力を求め、将来的にアウトソーシング許可取引を行うかもしれない。もし私たちがこのような協力や認可外許可取引を行うことができない場合、またはこれらの協力または認可外許可取引が成功しない場合、私たちの業務は不利な影響を受ける可能性がある。

私たちは将来、販売、マーケティング、流通、開発、オプション、許可、および/またはより広範な協調プロトコルを含む、より多くの協力を求めることができるかもしれません。例えば、2023年1月8日、我々はNeurocrineと、パーキンソン病および他のGBA 1に関連する疾患、またはGBA 1計画、およびまれな遺伝標的に関連する中枢神経系疾患または疾患の治療を目的とした遺伝子療法の研究、開発、製造および商業化のための3つの新しい計画、すなわち2023年発見計画のためのNeurocrine協力協定、すなわち2023年Neurocrine計画に第2の協力協定、すなわち2023年Neurocrine協力協定を締結した。2023年12月28日、我々は、(A)ノワールのAAV遺伝子治療製品および候補製品の研究、開発および商業化のために、ノワールに我々のいくつかのトレーサーシェルに関する権利を提供するためのノワール協力協定に署名し、(A)脊髄性筋萎縮症またはノワースSMA計画を治療するためのこのようなトレーサーシェルおよびペイロードを含み、(B)AAV遺伝子治療製品およびノワールHD計画の下でハンチントン病を治療するための候補製品を共同開発し、それぞれの場合、私たちのトレーサーシェルおよび私たちが制御する他の知的財産権を利用する。

私たちの可能な協力者、オプション取得者、許可された人は、大中型製薬会社、地域的、全国的な製薬会社、バイオテクノロジー会社、医療機器メーカーを含む。しかし、私たちは割引条項や他の協力やオプションと許可取引を達成できないかもしれない。また，我々の協力者，受権者，許可者は，研究や開発プロジェクトを放棄し，適用されるプロトコルを終了する権利がある可能性がある.

私たちと現在または未来の任意のパートナー、選択者、または許可者との関係は、いくつかのリスクをもたらす可能性がある

73

カタログ表

協力および許可協定は、候補製品の開発または商業化を最も効果的な方法で招くことができないか、または全くそうではない可能性がある。もし私たちの協力や選択権と許可取引が製品の開発と商業化に成功しなかった場合、または私たちの協力者、被購入者、または許可者のうちの1つが私たちとの合意を終了した場合、私たちは未来の研究資金、マイルストーン、または印税支払いを受けないかもしれない

74

カタログ表

協力やオプションと許可取引。もし私たちがこれらの合意に基づいて期待した資金を受け取っていなければ、私たちの候補製品の開発は延期されるかもしれません。私たちは私たちの候補製品を開発するために追加の資源が必要かもしれません。もし私たちがNeurocrineやNovartisとの持続的な協力に関する計画の進展を示すために必要なマイルストーンを達成できない場合、NeurocrineまたはNovartisは、必要なレベルでこれらの計画を援助することを望まないかもしれないし、これらの計画に資金を提供することを全く望まないかもしれないが、これは、私たちが予想していたよりも大きな援助を提供し、特定の計画目標の追求を拒否したり、1つ以上の計画を停止することを拒否する必要があるかもしれない。さらに、私たちの契約義務に対する制約の下で、もし私たちの協力者、被選者、または許可された人が商業合併に参加した場合、それは私たちがそれを与えることができるかもしれない任意の候補製品の開発または商業化を薄めたり中止したりするかもしれない。もし私たちのある協力者、権利者、または許可者が私たちとの合意を終了したら、私たちは新しい協力者、受給者、または許可者を引き付けることがもっと難しいことを発見するかもしれません。ビジネス界と金融界での私たちのイメージは不利な影響を受けるかもしれません。本定期報告に記載されている製品開発、規制承認および商業化に関連するすべてのリスクは、私たちの協力者、受託者、および許可者の活動にも適用されます。

我々は適切な協力者，被購入者，被許可者を探す上で激しい競争に直面し，交渉過程は時間がかかり複雑である.私たちが任意の未来の協力者、受信者、および許可者と最終的な協力または許可協定を達成できるかどうかは、協力者、受信者または被許可者の資源および専門知識の評価、提案された協力または選択権および許可取引の条項および条件、ならびに提案された協力者、被選者または被許可者のいくつかの要素の評価に依存する。これらの要因は、臨床試験の設計または結果、FDAまたは米国国外の類似規制機関の承認の可能性、候補研究製品の潜在的市場、そのような候補製品の製造および患者への送達のコストおよび複雑性、競争製品の潜在性、私たちの技術所有権の不確実性、挑戦の利点を考慮せずにこのような所有権に挑戦する場合、存在する可能性のある不確実性、および一般的な業界および市場状況を含むことができる。協力者、権利者、または許可者はまた、同様の協力可能な指示を得るために代替候補製品または技術を考慮することができ、そのような協働またはオプションおよび許可取引が、私たちの候補製品との取引よりも魅力的であるかどうかを考慮することができる。将来のライセンス契約によると、潜在的な協力者、被選者、または被許可者と特定の条項で合意することができないように制限される可能性があります。また，大手製薬会社間で最近大量の商業合併が発生し，将来の潜在的な協力者，受け手，ライセンシーの数が減少している

もし私たちが適時に、受け入れ可能な条項によって、または適切なパートナーと合意できない場合、私たちは候補製品の開発を削減し、その開発計画または私たちの1つまたは複数の他の開発計画を減らしたり、その潜在的な商業化を延期したり、いかなる販売またはマーケティング活動の範囲を縮小したり、または私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。もし私たちが自分で援助して開発や商業化活動に従事することを選択すれば、私たちはより多くの専門知識と追加的な資本を得る必要があるかもしれないが、これらは私たちが受け入れられない条件や根本的には得られないかもしれない。私たちが協力やオプションと許可取引を達成できず、必要な開発および商業化活動を行うのに十分な資金や専門知識がなければ、私たちの候補製品をさらに開発したり、市場に出したりすることができず、独自抗体計画や遺伝子療法やベクトル化抗体プラットフォームやプログラムを開発し続けることもできないかもしれない。もし私たちが候補製品に許可すれば、私たちがこれらの取引を私たちの既存の運営と会社文化と組み合わせることに成功できなければ、私たちはこのような取引のメリットを実現できないかもしれない。

私たちと私たちの協力者はずっと依存していて、私たちと私たちの協力者は引き続き第三者に依存して、私たちの臨床前研究と臨床試験を行い、監督して、これらの第三者の表現が満足できなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。

著者らと著者らの協力者はCRO、臨床試験サイトと他のサプライヤーに依存して、著者らの臨床前研究と臨床試験が正確かつ適時に行われることを確保することを望んでいる。著者らと著者らの協力者はまた、臨床データ管理組織、医療機関と臨床研究者などの第三者を招いて、著者らの臨床試験或いは他の臨床前と臨床研究と開発を行ったり協力したりする可能性がある。私たちと私たちの協力者は彼らの活動を管理するための合意を持つだろうが、私たちと私たちの協力者が彼らの実際の表現に与える影響は限られている。私たちと私たちの協力者たちは私たちの第三者サービスプロバイダの活動のいくつかの側面だけを統制するだろう。しかし私たちと私たちの協力者は私たちのすべての臨床前研究と臨床試験を確保する責任があります

75

カタログ表

適用された議定書、法律、品質、規制、そして科学的基準に従って行われる。このような第三者に対する私たちの依存は私たちの規制責任を免除することができない。例えば，いくつかの地点でVY−AADCのPD−1101ステージ1 b臨床試験(NBIB−1817)と単独のPD−1102ステージ1臨床試験(NBIb−1817)が行われ，使用後弾道を探索してVY−AADCに渡される。また，ハンチントン病計画に再注目することになる前に，米国の複数地点でVY−HTML 01のVYTAL第1段階と第2段階臨床試験を開始する予定であった。任意の場所で特定の臨床試験が終了した場合、私たちまたは私たちの協力者は、他の場所または場所を見つけてそのような臨床試験を行うことを要求されるだろう。私たちと私たちの協力者は私たちの候補製品に対して新しい試験を行うことができないかもしれません。あるいはこのような試験のために私たちの候補製品やAAVベクターの臨床供給を得ることができません。もし私たちまたは私たちの協力者選択が、現在私たちの第三者サービスプロバイダによって実行されている、私たちの臨床前研究または臨床試験の実施に関連する活動の一部または全部を内部化するか、またはサービスプロバイダが私たちの関係を終了することによって私たちまたは私たちの協力者がそうすることを要求される場合、私たちまたは私たちの協力者は、関連活動を実行するために追加の技術および人員を調達することを要求される可能性がある。私たちと私たちの協力者たちは、期待されたスケジュールでも、全く成功していないかもしれないが、いくつかまたはすべての関連活動を内部化することに成功しないかもしれない。

我々、著者らの協力者および我々の第三者サービスプロバイダは、データおよび報告の結果が信頼性かつ正確であることを保証し、臨床試験参加者の権利、完全性およびセキュリティを保護するために、INDの臨床前研究および臨床研究を有効にする結果を行い、記録し、報告するために、FDAの良好な実験室実践、すなわちGLPおよびGCPに準拠しなければならない。我々と我々の協力者は，行われている臨床試験を指定された時間範囲で登録し，政府が援助しているデータベースClinicalTrials.gov上で完成した臨床試験結果を公表することも求められている。FDAは定期的に試験スポンサー、主要な研究者、臨床試験場所と実験室を検査することによってこれらのGLPとGCPを実行し、FDAはこれらの実験室で著者らの臨床前研究と臨床試験がGLP或いはGCPに適合しないことを確定するかもしれない。もし私たち、私たちの協力者、または私たちの第三者サービスプロバイダが適用されたGLPまたはGCPに準拠できなかった場合、私たちの将来の臨床前研究または臨床試験で生成された臨床前または臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAは、関連するINDまたはマーケティング申請を承認する前に追加の臨床前研究または臨床試験を行うことを要求するかもしれない。また，我々の将来の臨床試験には，候補製品の安全性と有効性を評価するのに十分な数の患者が必要となる。したがって、もし私たち、私たちの協力者、または私たちの第三者サービスプロバイダがこれらの規定を遵守できなかった場合、または十分な数の患者を募集できなかった場合、私たちはこのような臨床前研究または臨床試験を繰り返す必要があるかもしれないが、これは規制承認過程を遅らせるだろう。規定を守らないことはまた罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながる可能性がある

私たちの第三者サービスプロバイダは私たちの従業員ではないので、私たちと私たちの協力者は彼らが私たちの臨床と非臨床プロジェクトに十分な時間、注意力、専門知識、資源を投入しているかどうかを直接監視することができません。これらの第三者サービスプロバイダはまた、私たちの競争相手を含む他の商業エンティティと関係がある可能性があり、彼らはまた、これらのエンティティのための臨床試験または私たちの競争地位を損なう可能性のある他の薬物開発活動を行っているかもしれない。もし私たちの第三者サービス提供者がその契約の義務または義務を成功裏に履行できなかった場合、予期された最終期限前に完成できなかった場合、または彼らが得た臨床前または臨床データの品質または正確性が私たちの臨床規程や法規の要求または任意の他の理由に従わなかった場合、私たちの臨床前研究または臨床試験は延長、延期または終了される可能性があり、私たちは規制部門の私たちの候補製品の承認を得ることができないか、または商業化に成功できないかもしれない。したがって、私たちの財務業績や候補製品のビジネス見通しが損なわれる可能性があり、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収入を創出する能力が延期される可能性がある。

製造業に関するリスク

私たちの遺伝子療法は斬新で複雑で、製造が難しい。私たちは製造問題に直面して、私たちの候補製品の開発や商業化の遅延、あるいは他の方法で私たちの業務を損なうかもしれません。

遺伝子治療製品の製造は技術的に複雑であり、大量の専門知識と資本投資が必要である。予見できない事件による生産困難は我々の臨床研究材料の供給を遅らせる可能性がある。私たちの現在と計画中の未来の試験の要求を満たすために、私たちは独自技術に基づく柔軟な製造プラットフォームを開発し、臨床前と

76

カタログ表

臨床AAV制作。私たちはHEK 293に基づく瞬時遺伝子組換え製造プロセスを使用して、私たちの臨床前研究活動を支援している。バキュロウイルス/Sf 9 AAV生産システムの専門知識を有しており，昆虫由来細胞でAAV遺伝子治療ベクターを大規模に生産する技術であり，過去に我々の臨床開発活動に応用されており，将来的には臨床開発活動に利用される可能性がある。この分野の発展に伴い、将来の臨床や商業製造に適している可能性のある他の新しい製造技術を評価し続ける。

私たちは現在第三者と契約を結び、私たちの特許抗体と遺伝子治療候補製品のために私たちの計画材料を製造しています。著者らはまた、INDを有効にするGLP毒性材料を含む大型動物研究のための臨床前AAV遺伝子治療ベクターを製造することができるように、現場最先端の技術研究と開発施設を設立した。私たちは現在私たちの製造能力を評価していますが、現在私たちはまだ自分の臨床や商業規模の製造をしていません。契約製造の使用と協力パートナーへの依存は相対的にコスト効果があり，開発初期の製造施設や余剰従業員への直接投資の必要性を解消した。私たちは契約メーカーに依存していますが、私たちは私たちの契約メーカーを監督するために製造と品質の経験を持つ人員がいます。

今まで、私たちの第三者メーカーは私たちの計画材料の製造要求を満たしてきた。第三者メーカーが期待される臨床試験規模の需要を満たすために、十分な数の私たちの計画材料を提供することを期待しています。臨床的および商業的製造に対する私たちの期待を満たすためには、現在私たちと協力している第三者は、彼らの生産規模を拡大する必要があるかもしれません。あるいは、私たちの外部製造ネットワークの一部としてより多くのサプライヤーを得る必要があるかもしれません。私たちの計画材料は、これらのソースとの関係や技術移転(必要に応じて)を決定し、確立することができないにもかかわらず、私たちの臨床的および商業的需要を満たすことができる他の供給源があると信じています。しかし、もし第三者メーカーが私たちと計画材料の新しい契約を締結しないと決めたら、あるいは彼らが計画材料の需要を満たすことができなければ、私たちはできます 他のサプライヤーと契約を締結する必要があります。条項は私たちにあまり有利ではないかもしれません。あるいは追加の材料コストにつながるかもしれません。

今まで、私たちの第三者メーカーは私たちの番組材料の品質基準を達成した。薬品メーカーは厳格に実行されるcGMP要求、州と連邦法規、および適用される外国要求を守らなければならない。私たちまたは私たちの契約製造組織がこのような法規要求を遵守または記録できなかったいかなる失敗も、私たちの臨床研究プロジェクト材料の遅延または中断を招く可能性がある。もし私たちまたは私たちの製造業者がFDA、EMA、または他の規制機関の規定に従わない場合、臨床隔離、罰金、禁止、民事処罰、遅延、承認の一時停止または撤回、許可証の取り消し、候補製品または製品の差し押さえまたはリコール、運営制限、刑事起訴を含む制裁を加える可能性があり、いずれも私たちの候補製品の供給に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの将来の他の候補製品生産への潜在的な依存は、私たちの将来の利益率と、規制承認を受けた候補製品の商業化能力に適時かつ競争力のある任意の悪影響を及ぼす可能性がある。

生物製品はもともと製造が難しい。我々の計画材料は技術的に複雑なプロセスを用いて製造されており、専門的な設備と施設、高度に特定の原材料、電池と試薬、その他の生産制限が必要だ。その中のいくつかの原材料、電池、試薬は限られた数のサプライヤーによって提供された。私たちの目標が可能な限り予備物資と原材料、電池、試薬の供給者がいるとしても、私たちの主要な供給源が利用できなければ、私たちはそれらが十分かどうかを確認することができない。肝心な原料、細胞系或いは試薬の不足或いは製造過程中の技術問題は臨床開発或いは商業化計画の遅延を招く可能性がある。私たちが使用している原材料コンポーネントの製造過程のどんな変化も、遅延を含めて、私たちの製造プロセスに予期せぬまたは不利な影響を与える可能性があります

​

77

カタログ表

私たちまたは私たちの協力者の製造プロセスや施設の規制承認の遅延やそのような製造過程の中断は、私たちの商業化努力を延期または中断する可能性があります。最近まで，米国ではcGMP遺伝子治療製造工場はFDAの承認を得ておらず，承認された遺伝子治療製品を生産することができる。

私たち自身の施設や協力者の施設で候補製品を商業化して生産することができる前に、私たちの製造プロセスと私たちの協力者の施設に対するFDAの規制承認を得なければなりません。しかも、連合関連規制機関の製造許可を得なければならない。最近まで米国にはcGMP遺伝子治療メーカーがFDAの承認を得ておらず，承認された遺伝子治療製品を生産することができるため，承認を得るのに要する時間的枠組みは不確定である。また、私たちの任意の候補製品が発売承認される前に、FDAや他の関連規制機関を通じて、私たちまたは私たちの協力者の製造施設の承認前検査を行わなければなりません。承認を得るためには、私たちのすべてのプロセス、方法、および設備がcGMPに適合することを保証し、サプライヤー、契約実験室、サプライヤーを広範に監査する必要があります。もし私たちの任意のサプライヤー、契約実験室、またはサプライヤーがcGMPに適合していないことが発見された場合、私たちがこれらの第三者と協力して違反を是正したり、適切な代替サプライヤーを探したりする場合、私たちは製造過程で遅延や中断に遭遇する可能性がある。CGMPは製造過程の品質管理およびファイルポリシーとプログラムの管理を要求する.CGMPを遵守するためには，製品が適用される規格や他の要求に適合することを確保するために，生産，記録保存，品質管理に時間，金銭，労力をかける義務がある。もし私たちがこれらの要求を守らなければ、私たちは可能な規制行動を受け、私たちが開発する可能性のある製品の販売を禁止されるかもしれない。

進行中の規制要求を守らないと、私たちが生産を一時停止したり、高価で時間のかかる救済措置を取ったりする可能性がある。

監督部門は製品の販売を許可した後、いつでもその製品の製造施設を監査したり、2年ごとに検査を行ったりすることができる。そのような検査または監査が適用法規に準拠していないことが発見された場合、または製品仕様または適用法規に違反する場合、そのような検査または監査から独立して発生した場合、関連する規制機関は、臨床試験または商業販売を一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的または永久的に閉鎖することを含む可能性があるコストの高いまたは時間のかかる救済措置を実施することを要求することができる。私たちの第三者製造業者、私たちのパートナー、または私たちに適用されたどのような救済措置も、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性があります。

もし私たちの第三者製造業者、私たちのパートナー、または私たちが適用されるcGMP法規を遵守できなかった場合、FDAおよび外国規制機関は、未解決の新製品候補申請の承認を拒否するか、または以前に存在した承認を一時停止または撤回することを含む規制制裁を実施することができる。このような状況は私たちの業務、財務状況、経営結果、そして見通しが損なわれる可能性がある。

さらに、任意の第三者製造業者の供給が遅延または中断された場合、私たちの臨床的または商業的材料の供給は深刻に中断される可能性がある。私たちは契約メーカーと合意しており、これらの合意に基づいて、独自の抗体およびAAV候補製品を製造するためにcGMP製造プロセスおよび分析方法に協力しています。したがって、契約製造業者と合意できなければ、私たちの製品のために臨床または商業材料の生産を計画したり、契約メーカーとの合意が終了したら、適切な代替メーカーを探さなければなりません。これは私たちまたは私たちの協力者が臨床試験を行うか、または私たちの現在と未来の候補製品を商業化する能力を遅らせるかもしれない。新しいメーカーに依存して商業生産を行えば、規制機関は追加の試験を要求する可能性もある。製造業者の交換は大量のコストを伴う可能性があり、私たちが期待する臨床およびビジネススケジュールの遅延を招く可能性がある。

​

78

カタログ表

私たちの製品または候補製品の製造過程における任意の汚染、原材料、細胞または試薬が不足している、あるいは私たちの任意の重要なサプライヤーが必要なコンポーネントを渡すことができなかった場合、私たちの臨床開発やマーケティング計画の遅延を招く可能性があります。

生物製品生産の性質を考慮して、汚染のリスクがある。どの汚染も私たちが計画通りに候補製品を生産する能力に悪影響を及ぼす可能性があるので、私たちの運営結果を損害し、名声を損なう可能性があります。

私たちの製造過程で必要ないくつかの原材料は生物源から来ている。このような原材料は入手が難しく、汚染されたりリコールされる可能性がある。原料不足、汚染、リコール、または我々の候補製品の生産における生物由来物質の使用を制限することは、商業生産または臨床材料の生産に悪影響または中断を与える可能性があり、これは、私たちの開発スケジュールおよび私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の製品または候補製品の製造に関連する知的財産権にアクセスまたは保護できない場合、変更、遅延、および/またはそのような製品または候補製品を製造できない可能性がある。

生物製品の生産に関連する知的財産権は複雑だ。私たちのビジネス秘密のような製造技術の制御を維持できない場合、あるいは私たちが行っている改善を十分な多くの司法管轄区域で全面的に保護することができない場合、商業販売のための製品または臨床前試験または臨床試験のための候補製品を生産する能力に影響を与え、私たちの開発スケジュールおよび運営スケジュールは悪影響を受ける可能性がある。

私たちは現在哺乳動物細胞システムを使用してAAV候補製品を生産している。第三者もその製品の製造にこのシステムを使用し，そのAAV製造システムの知的財産権を持っていることが知られている。特定の第三者知的財産権が私たちの製品および候補製品の製造に必要であり、その知的財産権へのアクセスを許可または他の方法でアクセスできないと判断した場合、商業販売のための製品または臨床前試験または臨床試験のための候補製品を生産する能力に影響を与え、私たちの開発スケジュールおよび運営スケジュールは悪影響を受ける可能性がある。

私たちの業務運営に関するリスク

私たちは他の候補製品を成功的に決定または発見することができないかもしれないし、より大きなビジネス機会を有する可能性があるか、または成功する可能性のある計画または候補製品を利用できないかもしれない。

私たちのビジネスの成功は、私たちの独自抗体計画と、私たちの遺伝子治療とベクトル化抗体プラットフォームと計画によって生成された候補製品を識別、開発、商業化する能力に依存します。新製品候補製品を確定する研究プロジェクトには大量の技術、財力と人的資源が必要である。私たちの候補製品は臨床前開発段階にあります。臨床前テストと候補製品の開発を継続し、これらの結果と他の要素に基づいて候補製品を優先または放棄するため、現在の候補製品の組み合わせは変化する可能性がある。例えば、2022年8月、私たちは、評価に基づいて、私たちのポートフォリオの優先順位を再決定し、これらの計画に対する私たちの競争差別化の潜在力の評価、候補製品が人間の生物学的証拠またはメカニズム証拠(検証されたバイオマーカーの利用可能性を反映する)の効率、満たされていない医療需要、ビジネス機会、私たちの全体戦略との整合性、および支持性の臨床前データを評価することを発表した。いくつかの理由から，臨床開発に利用可能な他の製品を特定できない可能性もある。例えば、私たちの研究では、潜在的な候補製品の決定に成功しない可能性があり、または私たちの潜在的な候補製品が有害な副作用を有することが証明される可能性があり、商業的に不可能に製造される可能性があるか、または製品を販売できないか、または上場承認を得ることができない可能性がある他の特徴を有する可能性がある

さらに、私たちの資源が限られているため、私たちは、いくつかの計画または候補製品、または後により大きなビジネス潜在力を有することが証明された指示の機会の追求を放棄または延期するかもしれない。VY-AADC(NBIB-1817)やVY-HTT 01計画への投資と同様に、私たちは現在と

79

カタログ表

未来の研究開発計画は商業的に実行可能な製品を作らないかもしれない。もし私たちが特定の候補製品の商業的潜在力を正確に評価しなければ、私たちは戦略的協力、選択権、許可または他の手配を通じて、その候補製品に価値のある権利を放棄するか、または候補製品の独占開発権と商業化権利を保留することが私たちにもっと有利になるかもしれない。あるいは，ある治療領域の候補製品に内部資源を割り当てることができ，その分野では協力手配を達成した方が有利である。私たちの現在のいくつかの臨床前プロジェクトは以前は第三者との協力の一部だった。私たちはこれらのプロジェクトに多くの資源を投入していますが、将来的にはそのうちの1つまたは複数のプロジェクトの開発活動を停止することを決定するかもしれません。

いずれかが発生した場合、特定の候補製品の開発作業を放棄させられたり、成功する可能性のある候補製品を開発できなくなったりする可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性があります。

私たちの未来の成功は私たちが管理と研究開発チームの肝心なメンバーを維持する能力、及び合格した人材を誘致、維持と激励する能力にかかっている。

著者らは管理、科学と臨床チームの主要なメンバーの管理、技術と科学専門知識に高度に依存している。私たちは私たちのすべての幹部と雇用協定や招聘書を締結しましたが、彼らの誰でもいつでも私たちの仕事を離れることができます。私たちのすべての従業員が“勝手”な従業員だからです。現在、私たちは誰の従業員にも“キーパーソン”保険をかけていない。1人以上の既存従業員を失ったサービスは、研究、開発、商業化目標の達成を阻害する可能性がある

私たちの業務のために合格した従業員、コンサルタント、コンサルタントを募集し、維持することは、科学と技術者を含めて、私たちの成功に重要である。現在，豊富な遺伝子治療経験を持つ熟練した個人が不足しており，この状況が続く可能性がある。したがって，遺伝子治療研究やベクター製造を含む技能人材の競争は非常に激しく，流出率が高い可能性がある。多くの製薬会社と生物技術会社および学術機関の間に競争があり、類似の技能を持つ個人を奪い合うため、受け入れ可能な条件で人材を誘致し、維持することができないかもしれない。私たちのコンサルタントやコンサルタントは、私たち以外の雇用主に雇われる可能性があり、他のエンティティと締結された相談または相談契約に基づいて約束することができ、これは、私たちが彼らを得る機会を制限するかもしれない。一部の幹部、重要な従業員、コンサルタント、コンサルタントのサービスを募集または失うことは、私たちの研究開発と商業化目標の進展を阻害し、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性がある。

私たちの業務規模と複雑性の予想成長を管理できなければ、私たちの業績は影響を受けるかもしれません。

もし私たちが私たちの業務戦略を成功的に実行すれば、私たちの管理、運営、財務、その他のシステムや資源を拡大して、私たちの運営を管理し、私たちの研究開発活動を継続し、長期的には、販売を許可された候補製品の商業化を支援するためのビジネスインフラを構築する必要があるだろう。私たちは私たちが未来に私たちのすべての計画されたプロジェクトを管理するのに十分な資源を持つことを保証できない。今後の成長は、経営陣のメンバーに大きな追加責任をもたらし、顕著な追加コストをもたらす可能性があり、私たちの管理と業務発展資源を移転する可能性があります。私たちの既存の管理、財務、開発者、システム、そして施設は未来の成長を支援するのに十分ではないかもしれない。私たちは、私たちの運営、成長、候補製品を効果的に管理する必要があり、これは、私たちがこれらの分野での私たちのシステムとプログラムを改善し、十分な数の才能のある従業員を誘致し、維持するために、より強力なビジネスプロセスの開発を継続することを要求します。私たちはこれらの任務をより広い範囲で成功させることができないかもしれないので、私たちの研究、開発、成長目標を達成できないかもしれません。

​

80

カタログ表

私たちの従業員、主要な調査者、コンサルタント、ビジネスパートナーは、規制基準と要求を遵守しないこと、およびインサイダー取引を含む不正行為または他の不正活動に従事する可能性があります。

私たちは従業員、主な調査者、コンサルタント、協力者、ビジネスパートナー詐欺または他の不適切な行為のリスクに直面している。これらの当事者の不正行為は、FDA法規またはEUおよび他の司法管轄区に適用される法規を故意に遵守しないこと、FDA、欧州委員会、および他の規制機関に正確な情報を提供すること、米国および海外の医療詐欺および法律法規を乱用し、財務情報またはデータを正確に報告すること、または不正な活動を開示することを含む可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の乱用行為を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、広範な定価、割引、マーケティングと販売促進、販売手数料、顧客激励計画などの業務手配を制限または禁止している。このような不正行為はまた、臨床試験過程中あるいはFDA或いは他の監督機関との相互作用過程で得られた情報の不適切な使用に関連する可能性があり、これは規制制裁を招き、著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。我々はすべての従業員に適用される行動基準を採択したが、常に従業員の不正行為を識別し、阻止できるわけではなく、このような行為を発見し防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できない可能性があり、またはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動や訴訟から私たちを保護することができるかもしれない。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの行動は、巨額の罰金や他の制裁を加えることを含む、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性に大きな影響を及ぼすかもしれない。

現在と未来の法律は、私たちと任意の協力者が私たちの候補製品のマーケティング承認を得て、それを商業化する難しさとコストを増加させ、私たちまたは彼らが獲得する可能性のある価格に影響を与えるかもしれない。

米国や他の管轄地域では、医療システムに関する立法や法規の変更、提案された変更は、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規範化し、マーケティングの承認を得た任意の製品を販売する能力に影響を与える可能性がある。私たちは、現在の法律、および将来取られる可能性のある他の医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、私たちまたは任意の協力者が受ける可能性のある任意の承認された製品の価格に追加の下振れ圧力をもたらす可能性があると予想している。もし私たちの製品が清算や範囲が限られていなければ、私たちの業務は実質的な損害を受けるかもしれません

2010年3月、総裁·オバマはACAに署名し、法律にした。さらに、ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。2011年8月、“2011年予算抑制法案”などの法案は国会のための支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年までの間に少なくとも1.2兆ドルの赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、立法をいくつかの政府プロジェクトに自動的に削減することを触発した。これらの変化には，コロナウイルス援助，救済，経済安全法案やCARE法案によると，プロバイダに支払う連邦医療保険支払いは前期当たり合計2%と高く減少し，2013年4月に発効し，2030年まで有効となる。2012年の“米国納税者救済法”は，いくつかの医療サービス提供者に支払う連邦医療保険を減少させ，政府が提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。これらの法律は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で、規制によって承認される可能性のある任意の候補製品の価格、またはそのような任意の候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある

ACAが公布されて以来、この法律の条項を廃止し、代替するために、多くの法的挑戦と国会行動が続くだろう。例えば、トランプ総裁が2017年12月22日に署名した2017年減税·雇用法案やTCJAの公布に伴い、国会は“個人権限”を廃止した。この条項は、ほとんどのアメリカ人が最低レベルの医療保険を購入することを要求する条項が2019年に施行される。また，2018年12月14日，テキサス州北区の米国地方裁判所判事は，ACAの個人権限部分はACAの基本的かつ不可分な特徴であるため，この認可はTCJAの一部として廃止され，ACAの残り条項も無効であると判断した。2019年12月18日、第五巡回控訴裁判所は下級裁判所の裁決を確認し、すなわち

81

カタログ表

ACAは違憲であり，事件を地域裁判所に返送して分割可能な問題を再審議し，ACAの条項を補完分析する。その後、アメリカ最高裁判所はこの事件を審理することに同意した。この事件の口頭討論は2020年11月10日に行われた。2021年6月17日、米最高裁は原告がACAの合憲性に挑戦する資格がないと判断して却下した。ACAに関する訴訟と立法は継続される可能性があり、結果は予測不可能で不確実である。

トランプ政権はまた、ACAの実施を破壊または延期するための行政行動をとっており、ACAに基づいて権力および責任を有する連邦機関がACAの実施を放棄、延期、免除または延期することを指示する条項、州、個人、ヘルスケア提供者、医療保険会社または医薬品または医療機器メーカーに財政的または規制的負担をもたらす条項を含む。しかし、2021年1月28日、バイデン総裁は、連邦機関に、米国人のヘルスケア取得を制限するルールや他の政策を再検討し、この獲得を保護し強化するための行動を考えるように指示する新しい行政命令を発表した。この行政命令によれば、連邦機関は、新しい冠肺炎に関連する合併症を含む以前の疾患を有する人の保護の政策を弱めること、医療補助およびACAによるデモおよび免除によって、仕事の要求を含むカバー範囲または破壊計画を減少させる可能性がある政策、医療保険市場または他の医療保険市場を破壊する政策、連邦医療補助およびACAへの参加の難しさを増加させる政策、および扶養者の負担能力を含む保険または経済援助の負担可能性を低減する政策を再検討するように指示されるであろう

米国や外国の管轄地域における処方薬の価格はかなりの立法や行政行動の影響を受けており、承認されれば、我々の薬品の価格に影響を与える可能性がある。

米国や他の管轄地域でも、処方薬の価格は多くの議論のテーマとなってきた。これまで，米国議会は最近数回の調査を行い，薬品定価の透明性の向上，価格決定とメーカー患者計画との関係の審査，連邦医療保険と医療補助下の薬品コストの低減，政府計画製品の精算方法の改革を目指して州と連邦立法を提案·公布してきた。2020年には、元総裁·トランプ氏が処方薬のコスト削減を目的としたいくつかの行政命令を発表し、これらの命令のいくつかが条例に盛り込まれている。しかし、この規定は全国的な予備禁止令によって制限され、2021年12月29日、医療保険·医療補助サービスセンター(CMS)はそれを廃止するための最終規則を発表した。CMSは、この規則の発表に伴い、それは価値をMedicare B部分の薬品支払いのすべての選択に組み入れ、そして受益者が根拠に基づく看護を獲得する機会を改善することを探索する。

また、2020年10月、衛生·公衆サービス部(Department of Health and Human Services、HHSと略称する)とFDAは最終規則を発表し、各州と他の実体が第804条の輸入計画、即ちSIPを制定し、ある処方薬をカナダからアメリカに輸入することを許可した。この規定は米国薬物研究やメーカー協会(PhRMA)の訴訟で挑戦されたが，裁判所でPhRMAがHHSを起訴する資格がないことが発見された後，2023年2月に連邦地域裁判所に却下された。9つの州(バーモント州、コロラド州、フロリダ州、メイン州、ニューメキシコ州、ニューハンプシャー州、ノースダコタ州、テキサス州、ウィスコンシン州)はカナダからの麻薬の輸入を許可する法律が採択された。いくつかの州は第804条輸入計画提案を提出しており、FDAの承認を待っている。FDAは2023年1月5日にフロリダ州のカナダ薬物輸入計画を承認した。

また、2020年11月、HHSは薬品メーカーのD部分下でスポンサーの値下げを計画する避風港の保護を廃止し、法律が値下げを要求しない限り、直接或いは薬局福祉マネージャーを通過する法規を決定した。この規定はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい避難港を作成し、薬局福祉マネージャーと製造業者との間のいくつかの固定料金手配のための避難港を作成する。裁判所の命令により，上記安全港の除去と増加は延期され，最近の立法は同規則の実施を2026年1月1日に一時停止した。2022年のインフレ削減法案、あるいはアイルランド共和軍と呼ばれ、さらにこの規定の実施を2032年1月1日に延期する。

82

カタログ表

2021年7月、総裁·バイ登は14063号行政命令に署名し、その中で薬品価格などの問題に重点を置いた。この命令は衛生と公衆サービス部に45日以内に1つの計画を制定し、処方薬の過度な定価を打撃し、国内の薬品サプライチェーンを強化し、連邦政府がこのような薬品に支払う価格を下げ、そして繰り返し出現した価格詐欺問題を解決するように指示した。2021年9月，HHSは薬品価格を下げる計画を発表した。この計画の主な特徴は，(A)メーカーとの薬品価格交渉を支援することにより，薬品価格がすべての消費者や医療システム全体により負担と公平になること，(B)サプライチェーンの強化を支援し，生体模倣薬や後発薬を促進し，透明性を増加させる市場改革により，処方薬業界全体の競争を改善·促進すること，(C)公共·民間研究を支援し，市場インセンティブを確保することで価値と入手可能な新しい療法の発見を促進し，科学的革新を促進し，より良い医療保健と健康改善を促進することである。

最近、2022年8月16日に“アイルランド共和軍”が総裁·バイデンによって法律に署名された。新しい立法は連邦医療保険D部分に影響を与え、D部分は計画であり、連邦医療保険A部分または連邦医療保険B部分に加入する個人は毎月外来処方薬保険料を支払うことを選択することができる。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉(2026年から)を要求し、価格は交渉できるが上限があり、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを実施し、インフレを超える価格上昇を処罰し(2023年に初めて満了)、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を用いる(2025年から)。アイルランド共和軍は衛生·公衆サービス部長官が最初の数年に規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した

具体的には、価格交渉において、国会はMedicareが、競合する模倣薬または生体模倣薬を有さず、Medicare B部分およびD部分によって精算されるいくつかの高価な単一由来薬剤および生物製品のための低い価格を交渉することができる。CMSは、2026年からMedicare D部分によって支払われる10種類の高コスト薬剤の価格を交渉することができ、その後、2027年の15種類のD部分薬剤、2028年の15種類のB部分またはD部分薬剤、および2029年以降の20種類のB部分またはD部分薬剤の価格を交渉することができる。この規定は、少なくとも9年間承認された医薬品および許可13年の生物製品に適用されるが、単一のまれな疾患または疾患のための許可された医薬および生物製品には適用されない。それにもかかわらず，CMSは価格交渉においてこれらの製品に最高価格を設定する可能性があるため，我々の製品がMedicare価格交渉の対象となれば，政府行動のリスクに完全に直面するであろう。また，存在する可能性のあるリスクを考慮すると，金利合意のこれらの条項は，いずれの薬物製品が市場に発売されて9年後に価格を制定すれば，いかなる薬物製品の期待リターンも実現できず，我々の製品の特許を保護するすべての価値を実現することもできなくなる可能性がある

また、この立法は、製薬業者が提供する価格が法律で規定された交渉で達成された“最高公平価格”以下でない場合、または値上げ幅がインフレを超える場合、製薬業者は民事罰金と潜在的な消費税を受けることになると規定している。この立法はまた、メーカーに連邦医療保険D部分の価格上昇幅がインフレを超えた薬品にリベートを支払うことを要求している。新法律では，2024年の連邦医療保険の自己払い薬品コスト上限は年間4000ドルと規定されており，その後2025年から年間2000ドルが上限となっている。さらに、Medicare Part D処方薬計画に参加した個人については、彼らが計画の高いハードルや“悲劇的な時期”に達する前に要求された保証範囲がその初期の年間保証限度額を超えていれば、アイルランド共和軍は個人に関する法的リスクを増加させる可能性がある。最初の年度の保険限度額を超え、悲劇的な時期を下回るサービスを必要とする個人は、悲劇的な時期に達するまで100%の処方費用を支払わなければならない。他にも、アイルランド共和軍には、共同保険と共同支払いコストの削減、低所得補助金計画の資格の拡大、年間自己負担費用に価格上限を設定することで、個人の財務負担を軽減するための多くの条項が含まれており、各規定は定価と報告書に潜在的な影響を与える可能性がある。

2023年6月6日、メルク社はHHSとCMSを提訴し、アイルランド共和軍の連邦医療保険に対する薬品価格交渉計画が憲法第5改正案に違反した無償徴収を構成したと主張した。その後、米国商会、百時美施貴宝会社、PhRMA、アステラス、ノとノッド、楊森製薬、ノワワ、アスリコン、ブリンガー-インゲルハイムを含むいくつかの他の当事者も異なる裁判所に訴訟を提起し、HHSとCMSに対して類似した憲法クレームを提出した。私たちはIreland共和軍のこのような条項と他の条項に関連した訴訟が継続され、結果的に予測可能で不確実だと予想する。

83

カタログ表

したがって，IRAがどのように実施されるかは不明であるが，いかなる連邦や州医療改革が我々にどのような影響を与えるかは確定できないが，このような変化は我々の活動に新たなあるいはより厳しい規制要求を加えたり，製品の精算を減少させたりする可能性があり，いずれも我々の業務，運営結果，財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

州レベルでは、各州はますます積極的に、価格または患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコストの開示および透明性措置を含む薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法と実施し、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。さらに、医療機関および個別病院は、どの薬品およびサプライヤーが彼らの処方薬および他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムを使用するようになってきている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格に下振れ圧力を与えたりする可能性があります。私たちは将来、より多くの州と連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも連邦と州政府が医療製品やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

他の国、特に欧州連合国では、処方薬の定価は政府の統制と参入を受けている。これらの国では、製品の発売許可を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。いくつかの国で精算または定価の承認を得るためには、私たちまたは私たちの協力者は、私たちの製品または候補製品を他の利用可能な療法とコスト効果を比較する臨床試験を行う必要があるかもしれない。もし私たちの製品や候補製品が精算を受けることができない場合、あるいは範囲や金額が制限されている場合、あるいは定価レベルが満足できない場合、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性があります

これらの措置、および将来取られる他の措置は、私たちまたは私たちの協力者が市場に出す可能性のある任意の承認された製品の価格に追加の下振れ圧力をもたらすかもしれない。したがって、これらの改革が実施されると、私たちまたは私たちの協力者が開発に成功し、マーケティング承認された予想収入に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの全体的な財務状況および開発または商業化候補製品の能力に影響を与える可能性がある。

医療提供者、医師、第三者支払者との関係は、適用される反リベート、詐欺および乱用、および他の医療法令の制約を直接または間接的に受けることになり、違反すると、刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声被害、および利益および将来の収入の減少に直面する可能性がある。

医療提供者、医師、第三者支払者は、私たちの製品を推薦、処方、使用し、市場で承認された任意の候補製品を使用する上で主な役割を果たすだろう。私たちの将来の医療保健提供者、医師、第三者支払者との手配は、私たちがマーケティング、販売、流通、マーケティングの承認を得た任意の製品の業務または財務配置と関係を制限するかもしれない広範に適用される詐欺や乱用、および他の医療法律法規に直面するかもしれません。適用される連邦と州医療法律法規の制限は

84

カタログ表

もし私たちの業務または私たちの現在と将来の協力者の業務が上記の任意の法律または私たちまたは彼らに適用される任意の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちまたは彼らは民事と刑事罰、損害賠償、罰金、および私たちの業務を削減または再編することを含む罰を受けるかもしれない。私たちの業務に対するいかなる処罰、損害賠償、罰金、削減または再編は、私たちまたは彼らの財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。私たちは、私たちがすべての適用された法律法規に従って、私たちの候補製品から開発に成功した未来の製品をマーケティングし、販売することを確保するための企業コンプライアンス計画を策定し、実施していますが、このような法律や法規に適合していないことによる政府の調査や他の訴訟から私たちを保護する保証はありません。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの行動は巨額の罰金や他の制裁を加えることを含めて、私たちの業務に大きな影響を与えるかもしれない。

私たちと第三者の業務が適用される医療法律や法規を遵守する努力が多くのコストに及ぶことを確保します。例えば、私たちは私たちの医療コンプライアンス計画を改善し、より強力なコンプライアンスインフラを構築するための持続的な努力を行っています。適切なコンプライアンス措置を確立することができない可能性があり、より強力な計画が制定されても、政府当局は、現在または将来的に詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規を適用する現行または将来の法律、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちの運営がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のあるいかなる政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、監禁、製品を政府が援助する医療計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外し、私たちの業務を削減または再構築することに直面する可能性があります。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の医療提供者または実体が適用されない法律に適合していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。

他の司法管轄区域も医師に利益または利益を提供し、医師の処方、推薦、裏書き、購入、供給、注文または医薬製品の使用を誘導または奨励することを禁止している。医師への福祉や優位性はEU加盟国の反収賄法とイギリスの2010年収賄法によって管轄されている。

いくつかのEU加盟国で医師に支払われたお金は公開されなければならず、しばしば医師の雇用主に事前に通知し、その合格した専門家の承認を得なければならない

85

カタログ表

組織および/または個々の欧州連合加盟国の規制当局。このような要求を守らないことは、名声のリスク、公開非難、行政処罰、罰金、または監禁につながる可能性がある。

私たちは、データプライバシーおよびセキュリティに関連する厳格なプライバシー法、情報セキュリティ法律、法規、政策および契約義務の制約を受けており、このような法律、法規、政策および契約義務の変化、または私たちがこのような要求を遵守できないことは、私たちの業務、財務状況、または運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

プライバシーとデータ保護の立法と規制構造は世界各地の司法管轄区域で発展し続けており、プライバシーやデータ保護問題にますます注目されており、これは私たちの業務に影響を与える可能性がある

アメリカには多くの連邦と州の法律法規が個人情報のプライバシーと安全に関連している。特に、HIPAAが公布した条例に基づいてプライバシーおよびセキュリティ基準が確立され、医療提供者、健康計画または他の医療業界の利害関係者から直接または間接的に取得できる個別に識別可能な健康情報または保護された健康情報の使用を制限および開示し、保護された健康情報のプライバシーを保護し、保護された電子健康情報の機密性、完全性、および利用可能性を確保するために、行政、物理および技術保障措置の実施が要求される。保護された健康情報を処理するかどうかや，適用されるプライバシー基準や我々の契約義務に基づいてこれらの情報を処理するかどうかを決定することは複雑であり，変化する解釈の影響を受ける可能性がある.このような義務は私たちの現在または未来の業務活動の一部または全部に適用されるかもしれない。

2018年、カリフォルニア州では2020年1月1日に施行され、カリフォルニア州住民の個人情報を扱ういくつかの企業に多くの要求が出された“カリフォルニア消費者プライバシー法案”(California Consumer Privacy Act、略称CCPA)が可決された。CCPAの多くの要件は、企業に、収集された彼らに関する情報およびそのような情報の使用および共有方法に関する通知をデータ主体に提供することを要求し、データ主体にそのような個人情報へのアクセスを要求する権利を与え、場合によっては、そのような個人情報の削除を要求することを含む、EUの一般的なデータ保護条例(GDPR)における要件と同様である。CCPAはまた，カリフォルニア住民にその個人情報を販売しないことを選択する権利を与えている。CCPAはその要求に違反した会社に対する重罰を規定している。2020年11月3日、カリフォルニア州有権者は、2023年1月1日に発効するカリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)を採択し、CCPAを大幅に拡張し、カリフォルニア住民の個人情報の使用、保持、共有を要求することが合理的であり、収集または処理の目的に応じて敏感な個人情報を追加的に保護することを含むGDPRのような追加条項を導入し、住民の保留情報の通知に関する内容をより多く開示することを要求した。CPRAはまた新しい執行機関であるカリフォルニアプライバシー保護局を作成した-その唯一の役割はCPRAを実行することであり、これはコンプライアンスリスクをさらに増加させる。CPRAは私たちのいくつかの商業活動に適用されるかもしれない。また、コネチカット州、コロラド州、フロリダ州、インディアナ州、アイオワ州、モンタナ州、ニュージャージー州、テネシー州、テキサス州、ユタ州、バージニア州を含む他の州も最近州プライバシー法が可決され、コネチカット州、コロラド州、ユタ州、バージニア州の法律は2023年に発効し、フロリダ州、モンタナ州、テキサス州の法律計画は2024年遅く発効し、アイオワ州、ニュージャージー州、テネシー州の法律計画は2025年に発効し、インディアナ州の法律は2026年に施行される予定だ。議会、連邦レベル、そして他の州も未来に似たような法律を考慮すると予想される。これらの法律は、私たちの研究対象の決定、ビジネスパートナーとの関係、そして最終的に私たちの製品のマーケティングと流通を含む、私たちのビジネス活動に影響を与えるかもしれません。

個人健康データを含むEU個人に関する個人データを収集、使用、開示、移転、または他の方法で処理し、2018年5月25日に発効したGDPRによって管轄される。♪the the the

86

カタログ表

GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に対して多くの要求がなされており，健康や他の敏感なデータの処理，個人データに関する個人の同意の取得，個人へのデータ処理活動に関する情報の提供，個人データの安全と機密性の保護のための保障措置の実施，データ漏洩の通知の提供，第三者処理者の採用時に何らかの措置をとるなどの要求がある。GDPRはまた、米国を含むEU以外の国への個人データの移転に厳しいルールを実施し、データ保護当局が2000万ユーロや世界の年収の4%に達する可能性のある罰金を含むGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを許可している。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。GDPRを遵守し、厳格で時間のかかるプロセスを継続して必要としており、このプロセスが増加し、私たちの業務コストを増加させ続けるか、私たちのビジネス慣行を変更することが求められています。これらの努力にもかかわらず、私たちまたは私たちの協力者は、EUで発生した任意の活動によって罰金と処罰、訴訟、名声損害のリスクに直面する可能性があり、これは私たちの業務、将来性、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

EUから米国への個人データの移行に対するGDPRの制限は解決されておらず，我々の業務運営に影響を与える可能性がある。裁判所は、そのようなデータ送信の代替契約機構の有効性をサポートするが、送信された個人データを保護するために、必要とされる可能性のある追加の措置を評価するように、企業に追加のステップを要求する。2022年12月、欧州委員会はEU-米国のデータプライバシーの枠組みを採用するプロセスを開始したが、その枠組みがいつ最終的に決定されるか、法廷で挑戦されるかどうかは不明だ。EU-米国のデータ転送に関する持続的な不確実性は、EUにおける私たちの業務運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

GDPRに加えて，世界ではプライバシーやデータセキュリティ法が制定されている国が増えている.英国のEU離脱後，英国の2018年データ保護法はイギリスで行われている個人データ処理に適用され，GDPRが規定している義務と平行した義務が含まれている。他のいくつかの国のプライバシーおよびデータセキュリティ法律は、実質的にGDPRのモデルに従っているが、異なるまたは互いに衝突する条項を含むことが多い。これらの法律は、コンプライアンスコスト、契約に関連するコスト、および潜在的な法執行行動を増加させることによって、私たちの臨床試験および任意の商業製品の最終商業化および流通を含む業務活動を展開する能力に影響を与えるだろう。データ保護およびプライバシー法を遵守しないいかなる行為も、政府に罰金や命令を科す可能性があり、やり方の変更、損害賠償または他の責任の要求、規制調査および法執行行動、訴訟、および巨額の救済費用を要求し、いずれも私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。これらの法律に違反していると判断されなくても、政府のこれらの問題の調査には通常、大量の資源がかかり、負の宣伝が必要であり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、または将来性を損なう可能性がある

私たちに対する製品責任訴訟は、私たちが重大な責任を負うことを招き、私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の商業化を制限する可能性があります。

私たちは臨床試験で私たちの候補製品をテストすることに関連する固有の製品責任リスクに直面しており、私たちが開発する可能性のある任意の製品を商業化すれば、より大きなリスクに直面するかもしれない。もし私たちが自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちの候補製品が被害を与えたと主張すれば、私たちは重大な責任を招くかもしれない。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

87

カタログ表

1回あたり1，000万ドルの臨床試験責任保険金額と，合計1，000万ドルを維持しているにもかかわらず，この保険は私たちが生じる可能性のあるすべての責任をカバーするのに十分ではないかもしれない。臨床試験を開始するたびに保険カバー面を増加させる必要があると予想される。しかも、もし私たちが任意の候補製品を商業化することに成功すれば、私たちは製品責任保険を受ける必要があるだろう。保険範囲はますます高くなっています。私たちは可能などんな責任にも対応するために、合理的な費用や十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。

もし私たち、私たちの協力者、または私たちの協力者によって採用された任意の第三者メーカーが環境、健康、安全の法律法規を遵守できなかった場合、私たちは罰金や処罰を受けたり、私たちの業務を損なう可能性のある費用が発生する可能性があります。

私たち、私たちの協力者、および私たちが雇用している任意の第三者製造業者は、研究室プログラムおよび危険材料および廃棄物の発生、処理、使用、貯蔵、処理、製造、輸送および処置、および露出を管理する法律法規、ならびに職業的健康および安全に関連する法律法規を含む、多くの環境、健康および安全に関する法律法規によって制限されている。私たちの行動は化学物質、生物学的、そして放射性物質を含む危険で燃えやすい材料の使用に関するものだ。私たちの業務はまた危険な廃棄物製品を発生させるだろう。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。私たちはこのような材料が汚染や傷害をもたらす危険を除去することができない。もし私たちが危険な材料の使用や他の仕事に関連する傷害によって汚染または損傷をもたらした場合、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負い、いかなる責任も私たちの資源範囲を超える可能性がある。私たちはまた民事や刑事罰金と処罰に関連した巨額の費用を発生させるかもしれない。

私たちは従業員のために危険材料や他の労災による傷害によって発生する可能性のあるコストと支出は一般責任保険と労災賠償保険を維持するが、この保険は潜在的な責任に十分な保険を提供できないかもしれない。私たちは私たちが生物、危険または放射性物質を貯蔵したり処分したりすることによって、私たちが提起した環境責任や有毒侵害に対して保険を維持することはできません。

また、現在または将来の環境、健康、安全法律および法規を遵守するためには、時間の経過とともにより厳しくなることが多い巨額のコストが生じる可能性があります。このような現行または未来の法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。これらの法律法規を遵守しないことは、巨額の罰金、処罰、または他の制裁または責任をもたらす可能性もあり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性がある。

さらに、現在または将来の協力者または第三者契約製造業者の運営について、適用可能な環境、健康および安全な法律法規に準拠していない場合、または私たちの製品に関連する廃棄物を適切に処理することができない場合、私たちは、それによって生じる任意の損害、名声被害、または私たちの候補製品または製品の製造および供給中断に責任を負わなければならないかもしれない。

88

カタログ表

私たちの候補製品の商業化に関するリスク

私たちの候補製品の影響を受ける人たちは私たちまたは第三者が現在予想しているより少ないかもしれません。これは私たちの候補製品の潜在的な市場に影響を与えるかもしれません。

私たちが治療を求めている疾患を有する人数の予測と、私たちの候補製品治療から利益を得る可能性があるこれらの疾患患者のサブセットは、これらの疾患に対する私たちの理解と理解の推定に基づいている。私たちの候補製品のすべての潜在的な市場機会は、最終的には、最終ラベルに含まれる診断および治療基準(特定の適応の販売が許可された場合)、医学界の受容度、患者参入、および製品の価格設定および精算を含む一連の要素に依存する。流行率推定はしばしば不正確で不適切かもしれない情報と仮定に基づいており、方法は前向きで投機的である。我々が目標適応のために流行範囲を推定する際に用いる過程は，限られたデータを複数のソースから整理することにつながる.私たちはこのようなソースが信頼できると信じているが、私たちはまだ独立してデータを確認していない。したがって、米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に提出または提出された定期報告および他の報告に含まれる罹患率推定を慎重に見るべきである。さらに、このような報告で使用されるデータおよび統計情報は、それによって得られる推定を含み、我々の競争相手が行った情報および推定とは異なる可能性があり、現在または将来独立したソースによって行われる研究とも異なる。

このようなデータの使用はリスクや不確定要因に関連しており，これらのデータは様々な要因によって変化する可能性がある。私たちの推定は正しくないことが証明される可能性があり、新しい研究は私たちが解決を求める疾患の推定発病率や流行率を変えるかもしれない。

もし私たちが販売、医療事務、マーケティング能力を確立できない場合、あるいは第三者と合意して私たちの候補製品をマーケティングして販売することができなければ、私たちはどんな製品収入も発生できないかもしれません。

我々の臨床開発計画による任意の製品の商業化に成功するためには，我々自身も他者とも協力するためには，これらの能力をさらに開発する必要がある。私たち自身のビジネスチームを設立し、発展させたり、私たちが開発する可能性のあるどの製品も高価で時間がかかり、どんな製品の発売を延期するかを販売するために契約販売チームを設立したりします。しかも、私たちは私たちがこの能力を成功的に発展させることができるということを確信できない

​

2019年のNeurocrine協力協定によると、NeurocrineはVY-AADCのRestore-1段階2臨床試験(NBIb-1817)を読み上げることによって臨床開発に資金を提供することに同意した。NeurocrineがVY-AADCに関する2019年Neurocrine協力プロトコル(NBIB-1817)を終了していない場合、Restore-1期2臨床試験のデータ読み出し後、(1)50/50のコストおよび利益共有スケジュールに基づいて、Neurocrineと米国で共同商業化されたVY-AADC(NBIB-1817)を選択し、米国での売上高に応じてマイルストーンおよび特許権使用料を獲得するか、または(2)Neurocrineを付与された全世界商業権に基づいて、グローバル売上高に基づいてマイルストーン支払いおよび特許権使用料の権利を獲得することができる。FA計画の2019年Neurocrine協力協定の条項によると，NeurocrineはVY−FXN 01の第1段階臨床試験を介して開発に資金を提供することに同意した。JSCが決定した適用開発計画で指定されたマイルストーンや指標を達成した後、(1)60/40のコストと利益共有スケジュールに基づいて、米国でNeurocrineと共同商業化VY-FXN 01、60%がNeurocrine、40%をくれ、または(2)Neurocrineが付与された全世界商業権に基づいて、グローバル売上高に基づいてマイルストーン支払いおよび特許権使用料を得る権利を保持することを選択することができる。

​

Neurocrineは2023年のNeurocrine協力協定に基づき、GBA 1計画の非臨床開発活動に資金を提供することに同意した。ある製品の第1段階臨床試験のTOPLINEデータを受け取った後

89

カタログ表

GBA 1計画に基づいて開発された候補製品については，(1)50/50のコストと利益共有スケジュールに基づいて，GBA 1計画中の連携製品を米国のNeurocrineと共同商業化し，米国でない売上に応じてマイルストーンや特許権使用料を獲得するか，または(2)Neurocrineに付与された完全な世界商業権に基づいて，グローバル売上高に応じて記念碑的支払いおよび特許権使用料を獲得する権利を保持することができる.もし私たちが2023年の協力オプションを行使すれば、双方はNeurocrineがこのような行使前にGBA 1計画に関連するすべての開発コストの50%の義務を私たちの50%の利益シェアから支払うまで、Neurocrineが私たちの50%の利益シェア(その50%の利益分を除く)を得る権利があることに同意した。2023年Co-Coトリガイベントは、GBA 1計画に従って開発された候補製品の第1段階臨床試験のバックラインデータを受信した日である。

​

2023年のノバ協力協定によると、ノバはノバSMA計画下の製品または候補製品またはノバSMA計画製品の開発に自費で責任を負い、唯一の決定権を持っている。ノバHD計画については，研究計画に基づいてノ華HD計画製品の研究と臨床前開発を行うことに同意しており，ノ華は合意した予算に基づいてこの計画下での活動を補償する。ノバHD計画の最初のIND申請が提出された後、双方は、ノワールHD計画製品の開発および商業化を独自に担当することに同意し、すべてのさらなる臨床前および臨床開発、ならびにノワールHD計画製品および候補製品の任意の商業化を含む。ノワールSMA計画製品およびノバHD計画製品のそれぞれについて、ノバは、米国と2023年のノワール協力協定に規定されているいくつかの他の国際市場で少なくとも1つのこのような製品を開発し、規制部門の承認を得るために、商業的に合理的な努力を使用する義務がある。

​

将来、私たちは、彼らが確立したマーケティングと流通能力を利用するために、他のエンティティと私たちの他の候補製品との協力を求めることができるかもしれないが、もしあれば、有利な条項でこのような合意に到達できないかもしれない。現在または未来のいずれのパートナーも、私たちの製品を商業化するのに十分な資源を投入していない場合、あるいは私たちが必要な能力を自ら開発することができなければ、私たちの業務を維持するのに十分な製品収入を生み出すことができないだろう。私たちは多くの会社と競争して、これらの会社は現在広範で、経験が豊富で、資金が豊富な医療事務、マーケティングと販売業務を持っていて、採用、採用、訓練とマーケティングと販売人員を維持する。私たちは私たちの候補製品の販売とマーケティングを助けるために第三者を探している時も競争に直面しています。私たちは独立した販売やマーケティング組織の作成に関連した予測不可能なコストと費用に直面するかもしれない。私たちの販売員はまた、医師に接触したり、十分な数の医者を説得して私たちの製品を使用したりする困難に直面しているかもしれません。あるいは私たちが補充製品が不足している場合、私たちの製品を販売することは、より広い製品ラインを持つ会社に比べて不利になるかもしれません。マーケティングおよび販売機能を実行するための内部チームまたは第三者の支援がなければ、これらのより成熟した会社との競争に成功することができないかもしれない。

​

私たちの教育医療界と第三者支払者が私たちの候補製品のメリットを知る努力には大量の資源が必要かもしれませんし、決して成功しないかもしれません。私たちのいくつかの潜在的な製品の複雑さと独自性のため、このような努力は、通常必要な資源よりも多くの資源を必要とするかもしれない。もし私たちの候補製品が承認されたが、医師、患者、あるいは第三者支払者の市場認可を得られなかったら、私たちはこのような製品から大量の収入を生み出すことができなくなり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性がある

​

新ロット製品の保険カバー範囲と精算状況はまだ確定していない。もし私たちの候補製品が十分な保証範囲と精算を得られなかった場合、承認されれば、これらの製品を販売する能力を制限し、製品収入を創出する能力を低下させる可能性があります。

​

遺伝子治療製品が規制部門の承認を得た場合，例えば我々が開発している製品は，1回の投与コストが膨大になると予想される。政府や個人支払者のカバーと補償が，多くの患者がこれらの治療を負担できる鍵となると予想される。したがって、私たちの候補製品の販売は、私たちの候補製品の費用がどの程度健康維持、管理医療、薬局福祉、および類似の医療管理組織によって支払われるか、あるいは政府当局、個人健康保険会社、その他の機関によってどの程度精算されるかに大きく依存するだろう

90

カタログ表

第三者支払人です。第三者支払者の製品使用状況の決定を含む第三者支払人の保証範囲と精算はいくつかの要素に依存する可能性がある

​

第三者支払者には、生物製薬製品の保険や精算に関する統一政策要求はない。そのため、このような製品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。したがって，第三者支払者から製品の保険や精算を得ることは時間がかかり高価な過程であり，各異なる支払者に科学的，臨床的，コスト的利益を支援するデータを提供し，医学協会や技術評価委員会の支持を得る必要があるかもしれない。私たちは保証と補償の承認を得るのに十分なデータを提供できないかもしれない。保険や精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、候補製品の商業化に成功できないかもしれません。保険を提供しても、承認された精算金額は、私たちの投資(私たちの研究、開発、製造、販売、流通費用を含む)の十分なリターンを達成するのに十分ではないかもしれません。もし適用されれば、新薬の一時精算レベルも私たちのコストを支払うのに十分ではないかもしれないし、永久的にならないかもしれない。販売率は薬物の使用や臨床環境によって異なる可能性があり，すでに低コスト薬物のために設定された精算レベルに基づいている可能性があり，他のサービスの既存支払いにも組み込まれている可能性がある。第三者支払者が特定の製品のために保険を受けていると仮定すると，それによる精算支払率が十分に高くない可能性があり，あるいは患者が受け入れられないと考えて受け入れられないほど高い共同支払いが必要となる可能性がある。自分の病状を治療するために処方薬を処方する患者とその処方医は通常，その処方薬に関する費用の全部または一部を第三者支払者に依存して精算する。患者は保険を提供しなければ、私たちの製品を使用することはあまりできません。私たちの製品の全部または大部分のコストを支払うのに十分な費用を精算するのに十分です。したがって、カバー範囲と十分な精算は新製品の受容度に重要だ。また，新たに承認された薬物や生物製品の保険や精算に大きな遅延がある可能性があり，保険範囲はFDAや同様の外国規制機関が薬物を承認する目的よりも限られている可能性がある。

新たに承認された製品の第三者カバーや精算に関する不確実性が大きい。米国では，第三者支払者は，連邦医療保険や医療補助計画などの政府支払者を含め，新薬や生物製品の保証や精算範囲を決定する上で重要な役割を果たしている。連邦医療保険や医療補助計画は，個人支払者や政府支払者がどのように保険·精算政策のモデルを発展させるかとしてますます多く利用されている。アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。政府当局と第三者支払者は，特定の薬物のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。

CMSは連邦医療保険計画に基づいて製品の保証と精算を承認すべきかどうかを決定する責任がある。CMSが私たちのような新製品のカバーと補償がどのような決定を下すかを予測することは難しい。これらのタイプの製品については、大量の既定のやり方や前例がないからだ。現在、CMSはまだいかなる遺伝子治療製品のカバーと精算を許可していない。しかも、連合の清算機関はCMSよりもっと保守的かもしれない。例えば、いくつかの抗がん剤はアメリカで精算が許可されているが、いくつかのEU加盟国ではまだ精算されていない。第三者決済者が保険についてどのような決定を下すか予測するのは難しい

91

カタログ表

私たちの候補製品を清算すること、特に私たちの候補製品のコストが非常に高いかもしれないことを考慮して、このような製品の価格は非常に不確定です。

アメリカ以外では、国際業務は通常広範な政府価格規制と他の市場規制を受けており、EU、カナダ、その他の国のコスト制御措置の日々の重視は私たちに定価圧力をもたらす可能性がある。多くの国では、国家衛生システムの一部として、医療製品の価格は異なる価格制御メカニズムの制約を受けている。一般的に、この制度での薬品価格はアメリカよりずっと低い。他の国は会社が自ら医療製品を価格設定することを許可しているが、会社の利益を監督してコントロールしている。追加の外国価格規制や定価規制の他の変化は、私たちの候補製品に受け取ることができる費用を制限するかもしれません。そのため、米国以外の市場では、米国に比べてわが製品の精算が減少する可能性があり、商業的に合理的な製品収入を生み出すには不十分である可能性がある。

また、米国や海外の政府や第三者支払者が医療コストの制限や低減に力を入れていることは、これらの組織が承認された新製品の保証範囲や精算レベルを制限してしまう可能性があるため、候補製品に十分な支払いや支払いを提供できない可能性がある。支払者は、平均販売価格(ASP)、平均メーカー価格(AMP)、実調達コストなど、新たな指標を販売率の基礎とすることを考えるようになってきている。その中のいくつかの指標に基づく現有の精算データは相対的に限られており、ある州はすでに医療補助販売率を設定するために調達コストデータを調査し始めているにもかかわらず、CMSは少なくとも毎月薬局の全国平均薬品購入コストと全国平均小売価格データを公開し始めている。新薬と設備製品の発売審査、定価、カバーと精算を管理する法規は国によって異なる。現在と未来の立法は承認要求を大幅に変更する可能性があり、これは追加のコストに関連し、承認の遅延を招く可能性がある。一部の国は薬品の販売価格が承認されてから発売されることを要求している。多くの国で、定価審査期間はマーケティングまたは製品許可を承認した後から始まる。一部の外国市場では、処方薬の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。したがって、特定の国/地域での製品のマーケティング承認を得ることができるかもしれませんが、その後、価格法規の制約を受けて、これらの法規は私たちの製品の商業発表を延期し、長い時間遅延し、その国/地域で製品を販売することによって生じる収入に悪影響を与える可能性があります。一部の国で精算或いは定価の承認を得るためには、私たちの候補製品のコスト効果を他の利用可能な治療法と比較する臨床試験を行う必要があるかもしれない。不利な価格設定制限は、私たちの候補製品が市場承認を得ても、1つ以上の候補製品への投資を回収する能力を阻害する可能性がある。

したがって，これらの変化する精算指標が支払者が我々やパートナーをカバーして商業化できる候補製品の意思に与える影響を予測することは困難である.私たちは、管理型ヘルスケアの傾向、ヘルスケア組織のますます増加する影響力、および追加的な立法変化により、私たちの任意の候補製品の販売に関連する価格設定圧力に直面すると予想される。全体的には，医療コストの下振れ圧力が大きくなり，特に処方薬，外科手術，その他の治療が行われている。そのため、私たちのような新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。

私たちの任意の候補製品の商業成功はそれが医師、患者、第三者支払人、医学界の他の人に受け入れられる程度に依存するだろう。

遺伝子治療の倫理、社会、および法律に対する懸念は、追加の法規制または私たちの遺伝子治療製品の禁止を招く可能性がある。米国FDA、EU EMAおよび他の国際規制機関の必要な承認を得ても、私たちの候補製品の商業成功は医学協会と技術評価委員会、医師、患者と一般特許抗体と遺伝子療法製品の医療保健支払者の支持と受け入れ、特に私たちの候補製品にある程度依存し、それらは医学的に必要で、費用効果と安全であるからである。私たちが商業化したどの製品も医師、患者、医療支払者、医学界の他の人に受け入れられないかもしれない。もしこれらの製品が十分な受容度に達していなければ、著しい製品収入が生じないかもしれませんし、できないかもしれません

92

カタログ表

利益が高い。特許抗体および遺伝子療法製品、特に私たちの候補製品は、商業化販売が許可されれば、市場受容の程度はいくつかの要因に依存する

1種の潜在的な製品が臨床前研究と臨床試験の中で良好な治療効果と安全性を示しても、市場のこの製品に対する受容度はそれが発売されてから完全に知ることができる。

我々の遺伝子治療およびベクター抗体方法は、安全ではないか、または予見不可能な有害事象を引き起こす可能性がある選択的工学ウイルス由来のベクターを利用する。否定的な世論と遺伝子治療に対する監督審査の強化は、私たちの遺伝子治療候補製品の安全性に対する公衆の見方を損なう可能性があり、私たちの業務を展開したり、監督管理機関が私たちの遺伝子治療製品候補製品を承認する能力に不利な影響を与える可能性がある。

遺伝子やベクター抗体療法は依然として新技術であり，これまで米国やEUで承認されてきた遺伝子療法製品は少ない。公衆の認知は遺伝子療法が安全でないという説の影響を受ける可能性があり，遺伝子療法は公衆や医学界の受け入れを得られない可能性がある。医学事件、例えば最近の新冠肺炎が大流行し、あるウイルスの有害な影響を強調し、間接的にウィルスに基づく治療法に対する公衆の否定的な見方を培養する可能性もある。特に私たちの成功は候補製品に対する遺伝病を専門に治療する医師にかかっています彼らが処方した治療処方は私たちの使用に関連しています

93

カタログ表

彼らがよく知っている、より多くの臨床データがある可能性のある既存の治療方法の候補製品を代替または補充する。より厳格な政府法規または否定的な世論は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に悪影響を与え、私たちの候補製品の開発および商業化、または私たちが開発する可能性のある任意の製品の需要を遅延または損害する可能性がある。

例えば，非AAV遺伝子治療ベクターを用いた他の試験で出現した白血病や死亡例など，早期の遺伝子治療試験はいくつかのよく知られた有害事象を招いている。我々の臨床試験における有害事象およびSAE、例えばRestore-1第2段階臨床試験で検出されたいくつかの患者の核磁気共鳴異常、または遺伝子治療製品または我々の競争相手製品に関連する他の臨床試験は、最終的に関連候補製品によるものでなくても、それによって生じる宣伝は、政府規制の増加、不利な公衆認識、私たちの候補製品を試験または承認する際に生じる可能性のある規制遅延、承認された候補製品に対するより厳しいラベル要求、および任意のこのような候補製品に対する需要の減少を招く可能性がある。

私たちが承認を得て私たちの候補製品をアメリカ以外の場所で商業化すれば、特にイギリスやEUでは、国際運営に関連する様々なリスクが私たちの業務を損なう可能性があります。

私たちの候補製品をアメリカ国外で商業化する時、私たちは他のリスクに直面すると予想しています

私たちは私たちがその中で運営することを計画している各司法管轄区域の多くの法律と法規を遵守するためにもっと多くの資源を投入しなければならない。国際ビジネス慣行コンプライアンス計画の作成、実施、維持のコストが高く、特に第三者に依存する必要がある場合には、このような計画の実行は困難である。“反海外腐敗法”(FCPA)は、個人または企業が業務を獲得または保持するのを助けるために、任意の米国人または企業が、任意の外国人官僚、政党または候補者に直接的または間接的に支払い、提供、許可支払い、または任意の価値のあるものを提供することを禁止する。“海外腐敗防止法”はまた、証券が米国に上場する会社に特定の会計条項を遵守することを要求し、これらの条項は、会社(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿と記録を正確かつ公平に反映し、適切なものを制定し、維持することを要求する

94

カタログ表

国際業務の内部会計統制。“海外腐敗防止法”の反賄賂条項は主に司法省によって執行される。米国証券取引委員会は“反海外腐敗法”における帳簿と記録条項の執行に関与している。

“反海外腐敗法”を遵守することは高価で困難であり、特に腐敗は公認問題である国である。多くの外国では、他の人が私たちの米国の法律や法規に適用されて禁止されている商業行為に従事することが一般的であり、“海外腐敗防止法”を含む。また、海外腐敗防止法は製薬業に特別な挑戦をもたらしており、多くの国では病院が政府によって運営されているため、医師や他の病院従業員は外国人官僚とされている。臨床試験やその他の仕事に関連して病院に支払われた何らかの金は、政府関係者に支払われた不正金と考えられ、“海外腐敗防止法”の法執行行動につながった

もし私たちがアメリカ以外での業務を拡大すれば、これらの法律を遵守するためにより多くの資源を投入することが要求されます。これらの法律は、私たちがアメリカ以外で特定の製品や候補製品を開発、製造、または販売することを阻止するかもしれません。これは、私たちの成長潜在力を制限し、私たちの開発コストを増加させるかもしれません

国際ビジネス慣行に関する法律を遵守しなければ、重大な民事·刑事罰を受け、政府契約の資格を一時停止または廃止する可能性がある。米国証券取引委員会は、発行者が海外腐敗防止法の会計規定に違反したため、発行者の米国取引所での証券取引を一時停止または禁止する可能性もある。これらの法律や政策を遵守するための政策や手続きを実行したいにもかかわらず、私たちの従業員、請負業者、エージェントがこれらの法律や政策を遵守する保証はありません。もし私たちが国際拡張と運営の挑戦に成功しなければ、私たちの業務と運営結果は損なわれる可能性がある。

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちが私たちの候補製品を開発して商業化する権利は、他人が私たちに付与する許可証の条項と条件にある程度制限されています。

私たちは、当社の製造プロセスおよび製品候補に関連する技術を含む、当社の技術および製品の開発に非常に重要または必要である第三者からの特定の特許権およびノウハウのライセンスに依存する。これらの許可および他の許可は、すべての関連する使用分野および将来的に私たちの技術および製品の開発、またはそれを商業化するすべての地域でそのような知的財産権および技術を使用することを望む独占的な権利を提供しない可能性がある。したがって、私たちは競争相手が私たちのすべてのライセンスに含まれる地域で競争製品を開発し、商業化することを阻止できないかもしれない。これらの許可はまた、使用許可の知的財産権に関連するいくつかの金額をライセンシーに返還することを要求することができる。

場合によっては、特に学術機関との許可では、私たちは、第三者から許可された技術を含む特許出願の準備、提出および起訴を制御する権利がないか、または特許を維持、強制的に実行または擁護する権利がないかもしれない。したがって、私たちはこれらの特許と出願が私たちの業務の最適な利益に合った方法で起訴され、維持され、実行されるかどうかを確認することができない。場合によっては、私たちは第三者から技術的許可を得ることができ、または非排他的な方法で取得することができる。この場合、他の許可者は、私たちの監督または制御を受けることなく、それぞれの分野で私たちが許可した特許を実施する権利がある可能性がある。他の許可者は、例えば、権利の解釈を提唱することによって、私たちの立場または利益と衝突する無効な立場に同意することによって、私たちの利益を損なう方法で私たちの許可された特許を強制的に実行することを選択することができる。上記の場合に加えて、第三者から許可された特許権に関するリスクは、我々が所有または将来所有可能な特許権にも適用される。

95

カタログ表

さらに、私たちの多くの許可協定で、私たちは私たちが許可した特許を侵害した任意の第三者に対して訴訟を提起する責任がある。私たちのいくつかのライセンス協定はまた、製品開発と商業化のためのスケジュールの設定、製品開発と商業化の過程における最低年度勤勉義務を含む許可を維持するための開発ハードルを達成することを要求しています。私たちのいくつかの許可協定には、私たちがいかなる行動を取っても許可者の知的財産権を制限または縮小することを禁止または阻止する“異議なし”条項が含まれている。場合によっては、このような制限は私たちに許可された知的財産権だけではなく、私たちの許可側の任意の知的財産権に延長される。これらの制限は、私たちが製品を開発または商業化する能力、またはそのような努力を任意のライセンス範囲外に拡大する能力を制限するかもしれない。ライセンス契約によると、知的財産権に関する論争が発生する可能性があります

私たちが許可している知的財産権をめぐる紛争が許容可能な条項で現在の許可手配の能力を維持していることを阻害したり、損害を与えたりすれば、影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができない可能性がある。

もし私たちがこれらの許可協定の義務を履行できなかった場合、あるいは私たちが破産に直面した場合、許可側は許可を終了する権利がある可能性があり、この場合、私たちは許可にカバーされた製品を開発、製造、販売することができない、または合意下の他の処罰に直面する可能性がある。知的財産権に関する私たちの合意を終了したり、これらの合意の下での私たちの権利を減少またはキャンセルしたりすることは、私たちが条項の悪い新しい合意を交渉したり、合意を回復したり、重要な知的財産権や技術に対する私たちの権利を含むこれらの合意の下の権利を失うことになるかもしれません。終了はまた、このような終了に関連する不利な条項をもたらす可能性があり、または許可または以前の許可者に知的財産権を返還する義務を負わせる可能性がある。

また、私たちのいくつかの特許権と技術の研究はアメリカ政府によって資金援助されている。したがって，政府はこれらの特許権や技術に対して一定の権利，あるいは進行権を持つ可能性がある.米国政府の援助の下で新しい技術を開発する場合、米国政府は、米国政府または第三者が米国政府を代表して非商業目的のために発明を発明することを許可する非排他的、印税免除許可を含む、生成された任意の特許のいくつかの権利を得ることができる。これらの権利は、政府が第三者に私たちの機密情報を開示し、第三者が私たちが許可した技術を使用または許可する先行権を行使することを可能にするかもしれない。米国政府が政府援助の技術の実用化を実現できなかったため、健康や安全需要を緩和し、連邦法規の要求を満たすために行動する必要があると判断した場合、あるいは米国工業を優先することができれば、米国政府はそのデモ権利を行使することができる。さらに、このような発明に対する私たちの権利は、そのような発明を含む製品を米国で製造するいくつかの要件によって制約される可能性がある。政府または第三者代表が政府を代表してこのような権利を行使することは、私たちの競争地位、業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性がある。

96

カタログ表

もし私たちの製品や技術のために特許保護を獲得して維持することができない場合、あるいは取得した特許保護範囲が十分でなければ、私たちの競争相手は私たちと似たような製品や技術を開発し、商業化する可能性があり、私たちの製品や技術を商業化することに成功する能力は悪影響を受ける可能性がある。

私たちの成功は私たちと私たちの許可者がアメリカや他の国で私たちの候補製品や製造技術に関する特許保護を獲得して維持する能力に大きく依存しています。私たちと私たちのライセンス側は、将来的にアメリカと海外で私たちの多くの技術や製品候補に関連する特許出願を提出することによって、私たちの独自の地位を保護しようとしています。これらの技術と製品は私たちの業務に非常に重要です。

特許訴訟プロセスは高価で、時間がかかり、複雑であり、私たちは、合理的なコストで、またはいくつかまたはすべての関連する司法管轄区域で、必要または望ましいすべての特許出願を適時に提出、起訴、維持、実行、抗弁または許可する能力がないかもしれない。例えば、場合によっては、いくつかの学術研究者およびバイオテクノロジーおよび生物製薬会社の遺伝子治療分野での作業が公共の分野に入っており、これは、これらの以前の作業に関連しているか、またはそれに基づいて行われたいくつかの発明のための特許保護を受ける能力を損なう可能性がある。したがって、私たちは、他の人が私たちの技術をこれらの適応を治療する競争製品に使用することを防止し、これらの製品を開発し、販売することを防ぐために、このような特許を得ることができないかもしれない。我々は，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性もある.場合によっては、私たちは特許保護を受けることができるかもしれないが、私たちがこれらの権利によって保護される製品を商業化する前に、このような保護は満期になる可能性があり、私たちの製品は意味のある保護を受けられないかもしれない。他の場合、私たちの知的財産権が第三者協力者、被許可者、またはパートナーによって管理されている場合、第三者は、私たちの特許を起訴、維持、保護、または実行する上で勤勉に責任を果たさない可能性がある。このような行為は、保護、権利喪失、特許期間の維持または獲得ができないこと、または第三者の行為が不注意または不公平である場合には、特許が強制的に実行できないと認定される可能性がある。

バイオテクノロジーや製薬会社の特許地位は通常高度に不確定であり，複雑な法律や事実問題に関連しており，近年多くの訴訟のテーマとなっている。したがって，我々と我々ライセンシーの特許権の発行，範囲，有効性，実行可能性，商業的価値は高い不確実性を持っている.私たちの未解決および将来の特許出願は、私たちの技術または候補製品を保護する特許の発行、または他社が競争技術および候補製品を商業化することを効果的に阻止する特許をもたらすことができないかもしれません。特に、任意の特許出願の訴訟中に、その出願に基づく任意の特許の発行は、我々が提案する特許請求の範囲の特許性を支援するために、追加の臨床前または臨床データを生成する能力があるかどうかに依存する可能性がある。私たちは十分な追加データをタイムリーに生成できないかもしれないし、全く生成できないかもしれない。米国や他の国/地域特許法または特許法解釈の変化は，我々およびわれわれライセンシーの特許保護の価値を低下させ，範囲を縮小したり，実行可能性を除去したりする可能性がある。

私たちは、私たちの候補製品に関連する可能性のあるすべての第三者知的財産権、特に競争が激しく迅速に変化する遺伝子治療特許構造を知らないかもしれない。科学文献中の発見発表は実際の発見に遅れがちであり、米国および他の司法管轄区の特許出願は通常、出願18ヶ月半後に発表され、場合によっては、発表時にのみ発表されるか、または全く発表されない。したがって、どのエンティティが第1の特許保護のエンティティであるか、または特許出願が特許として発表または発行される前に、どのエンティティが第1の特許保護のエンティティであるかを判断することができるかもしれない。特許および出版物のデータベースおよびそれらを検索する方法自体は限られているため、発行および未解決特許出願のすべての範囲を審査して理解することは非現実的である。したがって，我々と我々が許可した特許権の発行，範囲，有効性，実行可能性，商業的価値は不確定である.

私たちが許可したまたは将来所有する可能性のある特許出願が実際に特許の形で発表されても、それらは私たちに任意の意味のある保護を提供し、競争相手または他の第三者が私たちと競争することを阻止し、または他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれるかの形で発表されないだろう。私たちの競争相手または他の第三者は、非侵害的に類似または代替技術または製品を開発することによって、私たちの特許を回避することができるかもしれない。

97

カタログ表

法的有効性推定があるにもかかわらず，特許の発行はその発明性，所有権，範囲，有効性または実行可能性に関する決定的な結論ではなく，米国や海外の裁判所や特許庁で疑問視される可能性がある。このような挑戦は、排他的な喪失または特許主張の縮小、無効、または実行不能をもたらす可能性があり、これは、他人が類似または同じ技術および製品を使用することを阻止するか、またはそれを商業化する能力を制限するか、または我々の技術および候補製品の特許保護期間を制限する可能性がある。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちの知的財産権は他の人たちが私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれない。

私たちと第三者の知的財産権許可は契約解釈に食い違いが生じる可能性があり、これは関連する知的財産権や技術に対する私たちの権利範囲を縮小し、そのような知的財産権へのアクセスを中止したり、ライセンシーへの財務や他の義務を増加させる可能性があります。

我々は現在、第三者から知的財産権や技術許可を得るプロトコルは複雑であり、このようなプロトコルのいくつかの条項は様々な解釈の影響を受ける可能性がある。可能性のある任意の契約解釈の相違の解決は、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利と考えられる範囲を縮小し、私たちが得ることができない、または私たちが関連合意に従って負担すると考えられる財務または他の義務を増加させる可能性があり、いずれも私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性がある。

私たちは買収と許可証を通じて私たちの候補製品に必要な権利を得ることができないかもしれない。

私たちは現在いくつかの知的財産権を持っていて、第三者の許可を通じて私たちの候補製品を開発しています。私たちの手続きは第三者が持っている独占権を使用する必要があるかもしれないので、私たちの業務の成長は、私たちがこれらの独占権を取得、許可、または使用する能力にある程度依存するかもしれない。第三者知的財産権の許可や買収は競争分野であり、より多くの老舗企業が魅力的であると考えられる第三者知的財産権許可または買収戦略をとる可能性がある。これらの老舗会社はその規模、資本資源及びより強い臨床或いは技術開発と商業化能力のため、私たちより競争優位を持っているかもしれない。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。私たちはまた私たちの投資が適切な見返りを得るための条項の許可や第三者知的財産権を得ることができないかもしれない。

私たちは現在1つ以上の第三者と特定の知的財産権を共有している。私たちは第三者の利益の許可を得ることができず、このような共通して所有する資産に独占的にアクセスし、制御することができないかもしれない。この場合、特許出願の管轄権によれば、他の共通所有者の同意または会計なしに、共通所有の権利を許可、強制、または利用することができない可能性がある。

我々は非営利性や学術機関と協力し，これらの機関と合意した書面により，我々の臨床前研究や開発を加速することがある。一般に、これらの機関は、交渉によって、その機関が協力で取得した任意の技術的権利のライセンスを取得することができるオプションを提供してくれる。このようなオプションにかかわらず、私たちは指定された時間範囲内でまたは私たちが許容できる条項の下でライセンスを交渉することができないかもしれない。もし私たちがそれができなければ、その機関は知的財産権を他の側に提供するかもしれないし、私たちのプロジェクトを開発する能力を阻害するかもしれない。私たちはまたこのような機関の権利の選択権を行使しないことを決定することができる。

もし私たちが必要な第三者知的財産権を獲得したり、私たちの既存の知的財産権を維持したりすることを決定しなかった場合、私たちは、私たちの候補製品や製造方法を再設計するために、あるいは代替技術を開発または許可するために、多くの時間と資源を必要とするかもしれません。これらは、技術的にも商業的にも不可能かもしれません。もし私たちがそれができなければ、影響を受けた候補製品を開発したり商業化することができないかもしれません。これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

98

カタログ表

私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

我々が許可を得た特許及び/又は出願の有効期間内に、米国特許商標局及び米国以外の様々な政府特許機関に、定期維持費、継続費、年会費、その他の特許及び/又は出願に関する様々な政府費用、並びに私たちが将来所有する可能性のある任意の特許権を支払う。私たちは私たちの外部法律顧問や私たちの許可者によって特許代理機関にこれらの費用を支払います。米国特許商標局および様々な非米国政府特許機関は、特許出願中にいくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の条項を遵守することを要求する。私たちは私たちの遵守を助けるために信用の良い法律事務所や他の専門家を招いて、私たちが許可を得た知的財産権に関するこれらの要求を守るために必要な行動をとることにも依存しています。多くの場合、不注意は、滞納金を支払うことによって、または規則を適用する他の方法によって救済することができる。しかしながら、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願が放棄または失効し、関連する管轄区域の特許権の一部または全部を喪失させる可能性があり、私たちのポートフォリオにおける他の知的財産権の実力を損なう可能性がある。この場合、潜在的な競争相手が市場に参入する可能性があり、この場合は私たちの業務を損なう可能性がある

2019年2月1日、米国のある制裁への対応として、ベネズエラ政府は、特許料(未解決事項でも新しい要望費でも)を含むすべての公的費用をPetroで支払うように外国実体に要求し始めた。Petroはニコラス·S·マドゥロ政府が2018年2月に作成した“暗号通貨”であり、米国が2018年3月19日にトランプ総裁の行政命令に基づいて発表した金融制裁を回避するためにドルを調達することを目的としている。この行政命令は、“ベネズエラ政府、ベネズエラ政府、またはベネズエラ政府を代表して2018年1月9日以降に発行された任意のデジタル通貨、デジタルコインまたはデジタルトークン”に関する取引を禁止する。この禁止はライセンス免除を受けない限り、どのアメリカの実体にも適用される。私たちはそのような許可証を持っていないので、ベネズエラで特許を得ることができないかもしれない。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

世界各国で候補製品特許を申請、起訴、保護する費用は目を引くほど高いだろう。私たちの知的財産権は国によって異なるかもしれないし、外国の保護はアメリカほど広くないかもしれない。また、いくつかの外国の法律は知的財産権の保護の程度はアメリカの連邦や州法律に及ばない。したがって、私たちは、米国以外のすべての国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または他の管轄区域で私たちの発明を使用して製造された製品を販売または輸入することを阻止することができないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発することができ、また、他の侵害製品を私たちが特許保護を持っている地域に輸出することもできるが、法執行力はアメリカに及ばない。これらの製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権保護の強制執行、特にバイオテクノロジー製品または治療方法に関連する保護を支持しておらず、これは、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの独占権を侵害する方法で競争製品をマーケティングすることを困難にする可能性がある。例えば、米国貿易代表事務所の2023年4月の報告書は、インドや中国を含む一部の国が特許権の調達や法執行において課題を報告していることを指摘している。1989年以降、インドと中国を含むいくつかの国が毎年この報告書に登録されている。イギリスの離脱に伴い、イギリスが知的財産権を獲得、擁護、実行する上で不確実性がある。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちはどんな訴訟にも勝てないかもしれません

99

カタログ表

判決された損害賠償や他の救済措置(あれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

私たちの候補技術または製品をカバーする発行された特許が法廷で疑問視されれば、無効または実行不可能と認定される可能性がある。私たちは法廷で私たちの商業秘密を保護できないかもしれない。

もし私たちの許可者が、私たちの技術または候補製品をカバーする特許を強制的に執行するために、または第三者に対して法的訴訟を提起することができるかもしれない場合、被告は、その技術または候補製品をカバーする特許が無効であるか、または強制的に実行できないと反論することができる。米国の特許訴訟では，被告が無効または実行不可能と主張する反訴が一般的である。有効性を疑問視する理由は、主題資格の欠如、新規性の欠如、明らかな書面記述の欠如、第三者が関連発明を実践することができなかったこと、または特許の重複出願を可能にすることを含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たすことができなかったと言われている可能性がある。主張を実行できない理由は、発明者、会社従業員、協力者またはコンサルタントを含む特許訴訟に関連する個人を告発し、起訴中に米国特許商標局に特許の実行可能性に関する情報材料を隠蔽したり、誤った陳述をしたりすることである可能性がある。第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。この仕組みには発行前提出も含まれています一方的再検査、支出後に審査し、各方面間外国の管轄区域での検討と同等の手続き。その中のいくつかのメカニズムは第三者によって匿名で利用される可能性もある。このような訴訟は、私たちの技術または製品候補をカバーしないように、私たちの特許が撤回、キャンセル、または修正される可能性がある。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。例えば、有効性の問題については、私たちは無効な以前の技術がないとは判断できないが、特許審査員と私たちまたは私たちの許可者は起訴中に知らないかもしれない。被告が無効または強制不可能な法的主張に勝った場合、私たちは、私たちの1つまたは複数の候補製品または私たちの支援技術の一部または全部の特許保護を失うかもしれない。このような特許保護の喪失は私たちの業務を損なうかもしれない。

特許提供の保護に加えて、私たちは、商業秘密保護、秘密保護、および秘密協定に依存して、出願不可能な特許を保護するか、または特許を出願しない独自技術を選択し、特許を実施することが困難なプロセス、および私たちの候補製品発見および開発中に特許に含まれないノウハウ、情報、または技術に関する任意の他の要素を保護する。しかし、商業秘密は保護するのが難しいかもしれない。アメリカ国内外のいくつかの裁判所は商業秘密をあまり望んでいないか、あるいは保護したくない。私たちは、従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、協力者、請負業者、他の第三者と秘密保護協定を締結することで、私たちのノウハウとプロセスを保護することを求めています。私たちは私たちが可能であるか、または私たちの商業秘密またはノウハウとプロセスに接触したすべての当事者とこのような合意に到達したことを保証することができない。また、私たちは私たちのビルの実体安全と、私たちの情報科学技術システムの実体と電子安全を維持して、私たちの資料と商業秘密の完全性とセキュリティを維持することに力を入れています。私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信がありますが、合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済措置がないかもしれません。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。

第三者は私たちが彼らの知的財産権を侵害したことを告発する法的訴訟を提起する可能性があり、その結果は不確定であり、私たちの業務を損なう可能性がある。

私たちのビジネス成功は、第三者の独自の権利および知的財産権を侵害することなく、当社と私たちの協力者が、私たちの候補製品を開発、製造、マーケティング、販売し、当社の独自技術を使用する能力に依存します。バイオテクノロジーと製薬業界の特徴は特許と他の知的財産権に関する訴訟が広くて複雑だということだ。私たちは、競争相手または非執行実体からのクレームを含む、私たちの製品および技術に関する侵害訴訟クレームの一方または脅威になる可能性があり、これらのクレームは関連する製品収入がなく、私たち自身の特許組み合わせは彼らに抑止力がないかもしれない。さらに、私たちは、私たちの候補製品や技術に関連する知的財産権の対抗性訴訟または訴訟の一方または脅威になる可能性があります一方的再審査、支出後の審査、各方面間米国特許商標局または外国特許庁の前に審査を行う。第三の当事者は

100

カタログ表

既存の特許または将来付与される可能性のある特許に基づいて、クレームの是非にかかわらず、私たちに侵害クレームを提起する

2022年11月、私たちはTouchlightとTouchlightライセンス契約を締結し、特定のDNA調製プロセスまたはホストDNA調製プロセスを歴史的に使用し、私たちが以前にホストDNA調製プロセスを使用して作成したトレーサーシェルを未来に利用することを許可しました。私たちが以前定期的に報告したリスク要素の部分で言及されたように、Touchlightは2022年初めに、私たちがこの評価に同意しないにもかかわらず、それのいくつかの知的財産権が私たちに不利だと主張される可能性があるということを認識させてくれた。Touchlightライセンス契約を締結すると同時に、Touchlightは、Touchlightのいくつかの知的財産権が歴史的に使用されていると告発され、その知的財産権の使用が告発されたことによって生じるトレーサーハウジングの採掘に関連する、私たちに対する任意の潜在的なクレームを解放することに同意する。

潜在的な当事者が出現する可能性があり、強制執行または他の方法で私たちと訴訟を行うことを選択し、彼らの私たちの特許権を主張することができる。このような主張に法的根拠がないと考えても、管轄権のある裁判所は、これらの第三者特許が有効で、強制的に実行可能であり、侵害されていると判断することができ、これは、私たちの候補製品または主張する第三者特許をカバーする任意の他の候補製品または技術を商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。連邦裁判所でこのような主張された第三者米国特許の有効性に挑戦することに成功するためには，有効性推定を克服する必要がある。この負担が重いため，このような米国特許主張の無効について明確で納得できる証拠を提出することが求められているため，管轄権のある裁判所がこのような米国特許の主張の無効を宣言する保証はない.似たような挑戦は他の司法管轄区域にも存在する。もし私たちが第三者の有効かつ強制的に実行可能な知的財産権を侵害していることが発見された場合、私たちは、当社の候補製品や技術の開発、製造、マーケティングを継続するために、第三者からライセンスを取得することを要求される可能性があります。しかし、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。私たちが許可を得ることができても、それは非排他的である可能性があり、私たちの競争相手や他の第三者が私たちに許可された同じ技術にアクセスできるようにするためには、大量の許可と印税を支払う必要があるかもしれない。私たちは裁判所の命令、開発、製造、商業化侵害技術または候補製品の開発を中止することを強要されるかもしれない。さらに、私たちが特許や他の知的財産権を故意に侵害していることが発見された場合、私たちは3倍の損害賠償と弁護士費を含む金銭損害賠償責任を負われる可能性がある。権利侵害の発見は、私たちの候補製品の製造と商業化を阻止したり、いくつかの業務運営を停止させたりする可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。また、私たちは私たちの候補製品を再設計し、新しい規制承認を求め、契約協定に基づいて第三者を賠償することを余儀なくされる可能性がある。第三者の機密情報や商業秘密を盗用したと主張することは、私たちの業務、名声、財務状況、運営結果、および将来性に類似した負の影響を与える可能性があります。

知的財産権訴訟は私たちに大量の資源を費やし、私たちの人員の正常な義務に対する注意を分散させるかもしれない。

競争相手は私たちの知的財産権を侵害するかもしれないし、私たちの許可者は人の知的財産権を侵害するかもしれないし、あるいは私たちは侵害クレームに対する抗弁を要求されるかもしれない。権利侵害または無許可使用クレームに反撃するか、または権利侵害クレームに対する抗弁は高価で時間がかかる可能性がある。解決策が私たちに有利であっても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を発生させ、私たちの技術や管理者の正常な責任を分散させる可能性があります。さらに、公聴会、動議、または他の一時的な手続き、または事態の発展の結果が発表される可能性がある。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思っていれば、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や訴訟手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源とより成熟して発展した知的財産権の組み合わせを持っているので、このような訴訟や法的手続きの費用を私たちよりも効率的に負担するかもしれない。特許訴訟または他の訴訟の開始と継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

101

カタログ表

私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、またはコンサルタントが、彼らの現在または前任雇用者のいわゆる商業秘密または他の独自機密情報またはノウハウを誤って使用または開示した、または私たち自身と考えられる知的財産権を所有していると主張するクレームを受ける可能性がある。

私たちの多くの役員、従業員、コンサルタント、コンサルタントは現在または以前、私たちの競争相手または潜在的な競争相手を含む大学や他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われています。私たちは、これらの個人が私たちのために働いているときに他人の固有情報またはノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちは、商業秘密または他の固有情報を含む任意のそのような個人の現職または前任雇用主の知的財産権を使用または開示していると告発される可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。このようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

さらに、私たちの政策は、知的財産権の概念や開発に参加する可能性のある従業員、コンサルタント、コンサルタント、および請負業者が、このような知的財産権を私たちに譲渡する合意を実行することを要求しているにもかかわらず、実際に私たちが自分の知的財産権と見なしているすべての当事者とそのような合意を実行することができない可能性がある。知的財産権の譲渡は自動的に実行されない可能性があり、あるいは譲渡協定が違反される可能性があり、私たちは第三者にクレームをつけさせられたり、私たちが私たちの知的財産権の所有権だと思うことを決定するために、私たちが提起する可能性のあるクレームを弁護したりすることができます。

もし私たちがこのようなクレームを起訴したり、弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。このようなクレームの起訴や抗弁に成功しても、訴訟は巨額の費用を招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある

米国特許法の変化は特許の全体的な価値を低下させ、製品を保護する能力を弱める可能性がある。

特許改革立法は、特許出願をめぐる起訴および特許出願の実行または保護をめぐる不確実性およびコストを増加させる可能性がある。2011年9月16日、“ライシー·スミス米国発明法”または“ライシー·スミス法案”が法律に署名された。ライシー·スミス法案には米国特許法のいくつかの重大な改正が含まれている。このような条項は特許出願起訴方式に影響を与える条項を含み、特許訴訟に影響を及ぼす可能性もある。これらの条項には、米国を“最初の発明”制度から“最初の発明者申請”制度に転換し、第三者が特許訴訟中に米国特許商標局に既存技術を提出することを許可し、米国特許商標局が管理するライセンス後のプログラムが特許有効性を攻撃する追加プログラムを規定することも含まれる。第1の発明者から出願制の下で、特許可能性の他の要件を満たすと仮定すると、第1の特許出願を提出した発明者は、一般に、他の発明者がより早い時期にその発明をしたか否かにかかわらず、1つの発明の特許を得る権利があるであろう。米国特許商標局は、Leahy-Smith法案の管理を管理する法規と手続きを公布し、Leahy-Smith法案に関連する多くの特許法が実質的に改正され、特に最初に申請を提出した発明者条項が、2013年3月16日に施行された。Leahy-Smith法案は、投資が早期に提出される圧力を増加させ、それによって、私たちの特許出願をめぐる起訴の不確実性とコストを増加させ、私たちが発行した特許の強制執行または保護を増加させる可能性があり、これらすべては、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しを損なう可能性がある。

Leahy-Smith Actによって設立された行政裁判所、すなわち特許裁判および控訴委員会、またはPTABと呼ばれることは、私たちの将来の業務運営に影響を与える可能性がある。例えば、2013年の成立以来、PTABに提起された特許挑戦訴訟の初歩的な結果は、多くの米国特許主張を無効にした。したがって、PTABは、より低コストで、速度が速く、より強力である可能性のある特許挑戦法廷として、私たち自身のライセンス特許が挑戦される可能性を増加させ、それによって、これらの特許の維持および実行の不確実性およびコストを増加させる可能性がある。そして、もしそのような挑戦が発生したら、私たちは守備を制御する権利がないかもしれない。場合によっては、私たちは私たちの提案を考慮してこのような挑戦を弁護するために私たちの許可者に依存する必要があり、それは私たちの利益を最もよく保護する方法でそうしないかもしれない

102

カタログ表

私たちはまた、第3の方向の米国特許商標局が提出した既存技術の発行前に提出されたり、異議、派生、再審などの他の論争のある手続きに参加する可能性がある各方面間審査、又は認可後の審査手続は、我々の特許権又は他の者の特許権に挑戦する。このような提出、訴訟、または訴訟における不利な裁決は、私たちの特許権の範囲を縮小したり、無効にしたりして、第三者が私たちの技術または製品を商業化し、私たちに支払うことなく、または第三者特許権を侵害することなく製品を製造または商業化することができなくなることを可能にする可能性があります。さらに、もし私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、会社が私たちと協力し、現在または未来の製品を許可、開発、または商業化することを阻止するかもしれない。

生物製品や薬品の開発や商業化に従事する会社の特許地位は特に不確定であり，裁判所が遺伝子や遺伝子製品特許などの問題を扱っているためである。最近以下の項目で提供されている指導バークハイマーはHP社を訴えましたそれは.(2018年4月19日)およびVanda製薬はWest-Ward製薬会社を訴えました(2018年6月7日)USPTO審査員は、治療法クレーム、天然製品、および原則(すべての自然に産生された核酸を含む)に適用される結果を裁判所に理解するように指示した。私たちのいくつかの候補製品の特許は、自然に生成された特定のDNA配列に関連する権利要件を含み、したがって、第三者の将来の挑戦の主題となる可能性がある。さらに、米国特許商標局の最近の指導意見は、将来訴訟が提起される可能性のある特許出願において、同様の特許請求を求めることができない可能性がある。

私たちの技術と製品のための特許保護を求める努力が、上記の裁判所の裁決、他の案件の裁決、またはUSPTO発表の指導や手続きの変化によって悪影響を受けないことを保証することはできません。アメリカの最高裁判所はメオ協力サービスはプロメテウス研究所事件を訴えましたそして分子病理学はMyriad Genetics，Inc.を訴える。または他の適用される裁判所判決は、生命科学会社がその製品および技術に関連する特許を将来的に取得または実行する能力に影響を及ぼす可能性がある。これらの決定、USPTOが発表した指導意見や他の案件の裁決、あるいはUSPTO指導意見や手続きの変化は、私たちの既存の特許の組み合わせや、私たちの知的財産権を将来的に保護·実行する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。

さらに、米国最高裁は、自然に生成されたDNAの孤立断片は特許条件に適合する主題ではないと判断しているにもかかわらず、いくつかの第三者は、私たちが行う可能性のある活動が他の遺伝子に関連する特許主張を侵害していると主張する可能性があり、非侵害および/または無効な立場を主張することによって、またはこれらの主張のライセンスを有料で取得することによって自己を弁護する必要があると考えられるかもしれない。上記のいずれかまたは第三者知的財産権に関連する他の場合、特許侵害クレームの弁明に成功できなかった場合、損害賠償金の支払いを余儀なくされたり、禁止された制限を受けたりして、特許標の使用を阻止することができるかもしれない。このような結果は、私たちの業務、財務状況、運営結果、または将来性を損なう可能性がある。

米国以外では、他の裁判所も遺伝物質の特許問題を扱い始めている。2015年8月、オーストラリア高裁は、孤立した遺伝子がオーストラリアで特許を取得できないと判断した。この決定は遺伝物質を使用する方法に関するものではない。他の国のどんな似たような範囲の裁決も私たちの知的財産権の範囲に影響を及ぼす可能性がある。遺伝子材料特許に関するすべての国の曖昧さと変化する法律は、私たちの遺伝子治療製品の特許保護の能力を確保および/または維持することに直接影響を与える可能性がある。

もし私たちが私たちの候補製品のために特許期間の延長と規制排他性を得なければ、私たちの業務は損なわれるかもしれない。

特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が適時に支払われる場合、特許の自然失効時間は、通常、米国で最初の非臨時出願日から20年である。様々な延期があるかもしれないが、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。私たちの候補製品が特許を取得しても、特許有効期限が切れると、私たちは模造薬や生体模倣薬を含む競争製品からの競争に直面するかもしれない。

FDAによる我々の候補製品の上場承認の時間、持続時間、および詳細によれば、我々の1つまたは複数の米国特許(非遺伝子治療化合物を含む場合がある)は、1984年の“医薬品価格競争および特許期限回復法”または“ハッジ·ワックスマン法”に基づいて限られた特許期間を延長する資格がある可能性がある。♪the the the

103

カタログ表

“ハッジ·ワックスマン法”は、FDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、最長5年間の特許延長期間を許可する。特許期間の延長は、製品承認日から14年を超えてはならず、各FDAが承認した製品は1つの特許しか延長できず、承認された薬剤、承認された使用方法または製造方法に関する権利要件を延長することしかできない。また、“ハッジ·ワックスマン法案”によると、私たちの現在または未来のいくつかの許可は、許可者またはその他の許可者がオレンジ本の発売の決定または特許期間延長決定を制御できない可能性がある。したがって、私たちの重要なライセンス特許が“ハッジ·ワックスマン法”によって特許期間を延長する資格があり、私たち自身の候補製品以外の別の許可者の製品をカバーしている場合、別の許可者が最初にこの延期を求めて獲得した場合、私たちはこの延期を得ることができないかもしれない。しかし，テスト段階や規制審査中に職務調査が行われていないこと，適用の最終期限内に出願できなかったこと，関連特許が満了する前に出願できなかったこと，適用要求を満たしていなかったことなどの理由で延期が得られなかった可能性がある

BPCIAは参考生物製品に12年間にわたる市場排他性を提供した。私たちは私たちの製品のためにこのような独占経営権を得ることができないかもしれない。さらに、任意のこのような延期期間中に提供される適用期間または特許保護範囲は、私たちが要求するものよりも短い可能性がある。もし私たちが特許期間の延長を得ることができない場合、あるいはこのような延長の期限が私たちが要求したものよりも短い場合、私たちは私たちの製品を独占販売する権利があり、私たちの競争相手は私たちの特許が満期になった後に競争製品の承認を得るかもしれません。私たちの収入は大幅に減少するかもしれません。

知的財産権はすべての潜在的な脅威を解決できるとは限らない。

私たちの知的財産権が提供する将来の保護の程度は不確定であり、知的財産権には限界があるため、このような権利は私たちの業務を十分に保護することができないか、あるいは競争優位性を維持することができるかもしれない。例えば：

104

カタログ表

このような事件が発生した場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を深刻に損なう可能性があります

従業員、コンサルタント、コンサルタント、または私たちの固有情報にアクセスする権利のある人が私たちとの関係を終了するとき、私たちは私たちのノウハウやビジネス秘密を十分に制御することができないかもしれない

私たちは私たちのノウハウやビジネス秘密を保護しようと努力しているにもかかわらず、私たちの競争相手は、以前私たちと関連していたが、他の会社(私たちの競争相手を含む)と従業員、請負業者、コンサルタント、またはコンサルタント関係を確立した人が秘密保持および/またはスポーツ禁止義務に違反することによって、これらの情報を発見したり、これらの情報を得るメリットを発見したりする可能性がある。最近の幹部、キーパーソン、コンサルタント、コンサルタントの退職、そして私たちの組織の再編は、これらの情報を保護する権利を実行することを難しくするかもしれません。さらに、もしタイムリーに発見された場合、私たちはそのような違反を防止するための権利を実行する努力は法的に不可能かもしれないし、開始すれば成功しないかもしれない

私たちが複数の地理的地域で発展するにつれて、会社政策との整合性や/またはコンプライアンスを常に保つことができない可能性もある。このような場合でも、私たちの独自の情報の制御や適切な管理を失うリスクは、私たちの知的財産権に危険を及ぼす可能性があります。

私たちの第三者への依存は、競争相手がそれらまたは私たちの商業秘密、機密情報、および/またはノウハウが流用または開示されていることを発見する可能性を増加させる、私たちのビジネス秘密、機密情報、およびノウハウを共有することを要求します。

私たちは現在、いくつかの第三者に依存して私たちの候補製品の全部または一部を生産し、品質テストを行っているため、私たちは様々な組織や学術機関と協力して私たちの独自抗体計画と遺伝子治療、ベクトル化抗体プラットフォームと計画を推進しているため、私たちは時々彼らと商業秘密を含む私たちの独自技術と機密情報を共有しなければならない。独自の情報の研究または開示を開始する前に、当社の協力者、コンサルタント、従業員およびコンサルタントと秘密協定および材料譲渡協定、共同研究協定、コンサルティング協定、または他の同様の合意を締結することによって、当社のノウハウを保護することを求めています。このような協定は一般に第三者が私たちの機密情報を使用または開示する権利を制限する。第三者と協力する際に契約条項が採用されているにもかかわらず、商業秘密および他の機密情報およびノウハウを共有する必要性は、そのような商業秘密および機密情報およびノウハウが私たちの競争相手に知られ、意図せずに他の人の技術に組み込まれたり、開示されたり、またはこれらのプロトコルに違反して使用されるリスクを増加させる。私たちの独自の地位が私たちのノウハウおよびビジネス秘密にある程度基づいていることを考慮すると、競争相手は、私たちのノウハウおよび機密情報または他の許可されていない使用または開示が私たちの競争地位を損なうことを発見し、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性があります。

私たちは私たちのビジネス秘密およびノウハウを保護しようと努力しているが、私たちの競争相手は、これらの合意に違反し、独立開発、または第三者が私たちのビジネス秘密またはノウハウを含む情報を発表することによって、私たちのビジネス秘密またはノウハウを発見する可能性がある。競争相手は、私たちのビジネス秘密および/またはノウハウを発見することは、私たちの競争地位を損なうことになり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に悪影響を与えます。

私たちの普通株式所有権に関連するリスク

公開市場で私たちの大量の普通株を売ることは私たちの株価を下落させるかもしれない。

私たちが初めて公募するまで私たちの株主だった人は私たちの普通株の大量の株式を持ち続けました。もしこの人たちが公開市場で私たちの普通株を大量に売却したり、意図的に私たちの普通株を売却したりすると、私たちの普通株の取引価格が下がるかもしれません。

105

カタログ表

2024年1月、私たちはノバ社への私募2，145，002株の私たちの普通株と、7，777，778株の私たちの普通株と事前出資の引受権証を公開発行して、最大3，333，333株の私たちの普通株を購入しました。また、我々の株式インセンティブ計画によれば、未償還オプション又は制限株式単位又はRSUに制約された普通株、又は我々の株式インセンティブ計画に基づいて将来発行のために予約された普通株は、各種帰属スケジュールの規定及び改正された1933年証券法第144条及び第701条の許可された範囲内で、公開市場で販売する資格がある。オプションの行使やRSUの決済により発行された普通株の公開市場での自由販売を許可するS-8表の登録声明も提出した.これらの追加的な普通株が公開市場で販売されている場合、またはそれらが売却されると考えられている場合、私たちの普通株の取引価格は低下する可能性がある。また、合計3.0億ドルに達する普通株と優先株、元本を確定しない債務証券、および不確定数量の預託株式、引受権、株式承認証、購入契約および単位を売却するための有効なS-3表登録声明を持っており、2022年11月8日にコーエン社と締結した販売契約に基づいて、市場での発行または交渉取引によって普通株を発行、発行、販売するために7，500万ドルを保留している

特定の条件に適合する場合、私たち普通株のいくつかの所有者は、彼らの株式に関する登録声明を提出すること、または彼らの株式を自分または他の株主のために提出する可能性のある登録声明に含めることを要求する権利がある。これらの株主のどの証券売却も我々普通株の取引価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの普通株の価格は大きく変動する可能性があります。これは私たちの普通株の購入者に大きな損失を与えるかもしれません.

私たちの普通株の価格は変動する可能性があり、大きな変動があるかもしれない。2023年1月1日から2023年12月31日まで、私たちの普通株のナスダック世界ベスト市場での販売価格は最高の14.34ドルから最低の5.87ドルまで様々です。このような変動のため、私たちの株主は彼らが普通株を購入したかそれ以上の価格で彼らの普通株を売ることができないかもしれない。私たちの普通株の市場価格は多くの要素の影響を受けるかもしれません

106

カタログ表

もし私たちの経営業績が一定期間投資家や証券アナリストの予想を下回れば、私たちの普通株の価格は大幅に低下する可能性がある。また、私たちの経営業績は異なる時期のどのような変動も私たちの株価を大幅に変動させる可能性があります。私たちの財務業績のこのような比較には必ずしも意味があるとは限らず、私たちの将来の業績の指標としても依存すべきではないと考えられる。

従来、ある会社の証券市場価格が変動した後、同社に対して証券集団訴訟が提起されるのが一般的であった。もし私たちが規制部門の候補製品の承認を得ることができなければ、あるいは私たちの製品を商業化できなければ、証券集団訴訟に直面する可能性もあります。私たちは私たちの現職や元役員や役員の何人かと一緒にいると言われている集団訴訟で被告とされています。もし私たちにこのような訴訟や他の類似した訴訟を提起すれば、私たちがこのようなクレームを弁護するために巨額の費用を発生させ、経営陣の注意と資源を移転させる可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を深刻に損なう可能性がある。

私たちは私たちの利用可能な資金をどのように使用するかについて広い自由裁量権を持っていて、私たちはこれらの資金を有効に使用できないかもしれません。これは私たちの運営結果に影響を与え、私たちの株価を下落させる可能性があります。

私たちの経営陣は、私たちの既存の現金、現金等価物、有価証券を運用する上で広範な自由裁量権を持ち、私たちの運営結果を改善したり、私たちの普通株の価値を向上させない方法でこれらの資金を使用するかもしれません。私たちの経営陣が私たちの利用可能な資金を有効に利用できなかったことは財務損失を招く可能性があり、これは私たちの普通株価格の下落を招き、候補製品と臨床前プロジェクトの開発を延期する可能性がある。それらが使用される前に、私たちは収入や切り下げを生じない方法で私たちの利用可能な資金に投資するかもしれない

私たちは家族です“小さな申告会社”やこのような会社に適用される情報開示要求の低減は、我々の普通株の投資家に対する吸引力を低下させる可能性がある.

私たちは、改正された1934年の証券取引法第12 b-2条の規則に基づいて“小さな報告会社”である。(A)前期に2.5億ドルを超える非関連上場企業と1億ドルを超える年収を有している場合、または(B)7億ドルを超える非関連上場企業を有していれば、第2四半期の最終営業日の年度に基づいて決定された規模の小さい報告会社になる資格はなくなります。より小さな報告会社として、私たちは、他の非小報告会社に適用される公衆会社の特定の開示要件の免除に依存することを許可され、意図されている。これらの免除には

107

カタログ表

私たちは規模の小さい報告会社ではなくなるまで、利用可能な免除の一部または全部を利用し続ける予定だ。我々は、早ければ2024年6月30日に小さな報告会社になる資格がなくなる可能性があり、他の非小報告会社に適用される上場企業の開示要求を遵守することを要求し、その後、2024年12月31日までのForm 10-K年度報告書と、引用により組み込まれた2025年株主総会に関連する任意の部分を提出する。私たちはもし私たちがこのような免除に依存すれば、投資家が私たちの普通株の吸引力の低下を発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。

私たちは、将来的には、私たちの株価下落に関する法的行動や訴訟を受ける可能性もあり、これは私たちの経営陣の関心を分散させ、巨額の費用や私たちに不利な重大な判決を招く可能性がある。

バイオテクノロジーや製薬業界会社証券の市場価格は，我々普通株の市場価格を含めて非常に不安定であり，これらの会社の経営業績に関係なくあるいは比例しない変動を経験してきた。2021年1月、私たちおよび私たちの一部の現職および元上級管理者および役員に対して可能な集団訴訟が提起された。2021年7月、首席原告は、すべての被告およびすべてのクレームを損なうことなく、自発的にこの訴訟を却下し、この訴訟はもはや保留されていない。しかし、我々の株価の変動や株主の株価に対する期待が実現していないため、将来的には同様の訴訟の目標となる可能性がある。

このような法的手続きでは、私たちは巨額の費用を発生するかもしれないが、これらの費用とどんな関連する和解や判決も保険範囲内ではないかもしれない。私たちはまた、私たちの名声に悪影響を及ぼす可能性があり、経営陣の注意と資源の移転は、私たちの業務、経営業績、財務状況に深刻な損害を与える可能性があります。

私たちの会社登録証明書、定款、デラウェア州法律の条項を改正して再記述することは、私たちの買収をより困難にする可能性があり、これは私たちの株主に有利であり、私たちの株主が現在の経営陣を交換または更迭しようとするのを阻止するかもしれない。

私たちが改正して再記述した会社の登録証明書および定款の条項は、株主が有利と思われるかもしれない合併、買収、または私たちの支配権の他の変化を阻止、延期、または阻止する可能性があり、私たちの株主がその株式から割増取引を得る可能性があることを含む。これらの条項はまた、投資家が将来私たちの普通株に支払いたいかもしれない価格を制限し、それによって私たちの普通株の市場価格を下げる可能性がある。また、我々の取締役会が責任を持って我々の管理チームのメンバーに命じているため、これらの規定は、株主が取締役会のメンバーを交換する難しさを増やすことで、現在の経営陣の任意の試みを交換または罷免することを阻害または阻止する可能性がある。他にもこれらの条項には

108

カタログ表

また、私たちはデラウェア州に登録して設立されたので、私たちはデラウェア州会社法第2203条の規定によって管轄されています。この条項は、規定された方法で合併または合併が承認されない限り、15%を超える議決権を発行した株を所有している人が取引日後3年以内に私たちと合併または合併しないことを禁止しています。

私たちが改訂し、再記述した会社登録証明書は、デラウェア州衡平裁判所が私たちの株主のために提起する可能性のある特定のタイプの訴訟および訴訟の唯一および独占フォーラムを指定し、これは、私たちまたは私たちの取締役、上級管理者、または従業員との紛争において有利な司法フォーラムを得ることを制限することができる。

私たちが書面で別のフォーラムに同意しない限り、私たちが修正して再記述する会社登録証明書規定は、デラウェア州衡平裁判所が、(A)私たちが提起した任意の派生訴訟または法的手続きを代表する、(B)私たちの任意の取締役、上級管理職および従業員が私たちまたは私たちの株主に対して受託責任を負うと主張する任意の訴訟、(C)デラウェア州一般会社法、当社の会社登録証明書または私たちの定款の任意の規定に基づいてクレームを提起する任意の訴訟、または(D)内部事務原則によって管轄されるクレームを主張する任意の訴訟、または(D)内部事務原則によって管轄されるクレームを主張する任意の訴訟である。いずれの事件においても、衡平裁判所に管轄され、その中で被告に指名された不可欠な当事者に対して属人管轄権を持っている。いかなる者が当社の株式のいずれかの権益を購入またはその他の方法で取得する場合は、当社の改訂および再記載された会社の登録証明書のこの規定に了承され、同意したとみなされなければならない。この選択裁判所条項は、1934年の証券取引法(改正)による訴訟には適用されず、この選択裁判所条項を1933年の証券法(改正)による訴訟にも適用するつもりはない。

このような裁判所条項の選択は、司法フォーラムにおいて、1934年の証券取引法(改正本)または“1933年証券法”(改訂本)によって提出されたクレームではない株主の能力を制限する可能性があり、彼または彼女または彼女が、私たちまたは私たちの役員、上級管理職または従業員とのトラブルに有利であると考えているため、これは、私たちと私たちの役員、高級管理者、従業員に対するこのような訴訟を阻止する可能性があり、訴訟が成功しても、私たちの株主に利益をもたらす可能性がある。衡平裁判所にクレームを出した株主は、このようなクレームを提起する際に、特にデラウェア州や近くに住んでいなければ、追加の訴訟費用に直面する可能性がある。衡平裁判所はまた、訴訟の株主がいる可能性があるか、または訴訟を提起する裁判所を選択することを含む、他の裁判所とは異なる判決または結果を下すことができ、これらの判決または結果は、私たちの株主よりも有利である可能性がある。あるいは、裁判所が、私たちが修正して再記載した会社登録証明書のこの条項が、1つまたは複数の指定されたタイプの訴訟または訴訟手続きについて適用されないか、または実行できないことを発見した場合、追加の費用および業務中断を招く可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、または運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは予測可能な未来に私たちの株に何の現金配当も支払わないと予想されるので、資本付加価値(あれば)が私たちの株主の唯一の収益源になるだろう。

私たちは私たちの株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務の成長と発展に資金を提供します。しかも、未来のどんな債務協定の条項も私たちが配当金を支払うことを阻止するかもしれない。したがって、予測可能な未来には、私たち普通株の資本付加価値(あれば)が私たちの株主の唯一の収益源になるだろう。

109

カタログ表

一般リスク因子

私たちは私たちが繰り越した純運営損失の大きな部分を利用できないかもしれない

2023年12月31日現在、私たちの連邦と州の純運営損失(NOL)はそれぞれ5530万ドルと3320万ドルです。州NOLは2041年に満期になり、連邦NOLは満期にならない。これらの国のNOL繰越は満期になる可能性があり、未使用で、私たちの未来の所得税債務を相殺するために使用することはできない。上述したように、税法またはその実施または解釈の変化は、私たちの業務および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があり、CARE法案によって改正されたTCJAには、米国連邦税率の変化およびNOL繰り越しを管理するルールが含まれており、これらの変化は、将来、課税所得額をNOLを使用して相殺する能力に著しく影響する可能性がある。各州がTCJA，家庭第一コロナウイルス応答法やCARE法案にどのように対応するかも不明である。さらに、一方の州で生成された州NOLは、他の州から発生した収入を相殺するために使用することはできない。また、大株主の所有権権益が3年以内に累積変動が50%を超える場合、NOL繰越の使用は国内税法第382節またはこの法典および国家条項のような年間制限を受ける可能性がある。これにより、将来の課税収入や納税義務を相殺するために毎年使用できるNOL繰越金額が制限される可能性がある。年間限度額の額は、所有権変更直前の会社価値に基づいて決定される。わが社は設立以来いくつかの取引を完了しており、これらの取引は規則第382条による所有権変更を招いている。さらに、未来の私たちの株式所有権の変化は、その中のいくつかは私たちの制御範囲内ではなく、未来の所有権の変化を招くかもしれない。このような理由で、私たちが利益を達成しても、私たちは私たちのNOLと他の税金属性の大きな部分を使うことができないかもしれない。

私たちの内部コンピュータシステム、または私たちの協力者や他の請負業者やコンサルタントのシステムは、故障したり、セキュリティホールに遭遇したりする可能性があり、これは、私たちの製品開発計画が実質的に破壊される可能性があります。

私たちの内部コンピュータシステム、および私たちの現在および未来の任意の協力者および他の請負者またはコンサルタントのコンピュータシステムは、ネットワーク攻撃、コンピュータウイルス、許可されていないアクセス、身代金要求、破壊、自然災害、テロ、戦争、および電気通信および電気故障の破壊を受けやすい。私たちはこれまでこのような重大なシステム障害、事故、セキュリティホールを経験していませんが、このような事件が発生し、私たちの運営や私たちと契約した第三者の運営中断を招いた場合、私たちのビジネス秘密や他の固有情報の損失や他の同様の中断によるものであっても、多くのリソースをかけて救済する必要があるかもしれません。例えば、完成または行われている臨床試験における臨床試験データの損失は、私たちの規制承認作業を遅延させ、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。私たちはまた、流用、誤用、漏洩、改ざん、故意または意外な漏洩、または当社の情報システムおよびネットワークにおける情報(従業員の個人情報を含む)の損失によるリスクに直面する可能性がある。外部側は、私たちのシステムまたは私たちと契約を締結した第三者のシステムに侵入しようと試みたり、私たちの従業員または第三者の従業員に敏感な情報を開示させて、私たちのデータにアクセスするために詐欺的に誘導したり、そのようなアクセスを利用して身代金の形でそのようなデータの現金賠償を要求したりすることができる。

時間が経つにつれて、このような脅威の数と複雑さは増加している。これらの事件の発生を防止するためのシステムや制御を開発·維持し、脅威を識別·緩和する流れもあるが、これらのシステム、制御、プロセスの開発と保守はコストが高く、技術の変化とセキュリティ対策の克服に伴う努力がより複雑になり、継続的に監視·更新する必要がある。私たちが努力したにもかかわらず、このような事件が発生する可能性を完全になくすことはできない。ネットワーク関連イベントによって生じる可能性のある費用にネットワークリスク保険を提供するが、この保険は潜在的な責任に十分な保険を提供できない可能性がある。もし中断やセキュリティホールが私たちのデータやアプリケーションを紛失したり破損したり、機密や独自の情報の不適切な開示、あるいは身代金の脅威による現金損失があれば、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの競争や財務状況、市場の私たちのセキュリティ対策の有効性に対する市場の見方が損なわれる可能性があり、私たちの信頼が損なわれる可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発と商業化が延期される可能性がある。

110

カタログ表

項目1 B。  未解決の従業員コメントを発表しました

適用されません。

​

プロジェクト1 C。  ネットワークセキュリティを担当しています

我々は，我々の全体的なリスク管理計画/情報技術機能に内蔵されたネットワークセキュリティリスクを評価，識別，管理する特定のプロセスがある.これらのプロセスは、私たちの情報資産および運営を内部および外部ネットワークの脅威から保護し、従業員、サプライヤー、および協力者情報を不正なアクセスまたは攻撃から保護し、私たちのネットワークおよびシステムを保護することを目的としています。これらの措置には、物理、プログラムと技術保障、対応計画、私たちのシステムの定期的なテスト、イベントシミュレーション、および私たちの政策とプログラムを定期的に審査し、リスクを識別し、私たちのネットワークセキュリティリスク管理実践を改善することが含まれる。私たちは情報セキュリティ、ネットワークセキュリティ事件の対応と管理の面で専門知識を持つ顧問を含め、いくつかの外部各方面を招聘して、私たちのネットワークセキュリティ監督を強化する。第三者情報技術サービスプロバイダと接触する前に、関連する脆弱性から私たちを保護するために、彼らの内部リスク監視計画を考慮します。

​

我々の取締役会は、現在、ネットワークセキュリティ脅威からの既知のリスクが存在するとは考えておらず、これらのリスクは、合理的に私たちまたは私たちの業務戦略、運営結果、または財務状況に重大な影響を与える可能性がある。我々の監査委員会は、ネットワークセキュリティリスクの直接監督を提供し、このような監督に関する最新の状況を取締役会に提供する。監査委員会は、管理層からネットワークセキュリティ事項に関する最新の状況を年2回受信し、更新中に新たな重大なネットワークセキュリティ脅威またはイベントに関する通知を受ける

​

我々の情報技術副総裁は全会社のネットワークセキュリティ戦略、政策、標準とプロセスに対して運営監督を指導し、そして関連部門の間で仕事を展開し、ネットワークセキュリティリスクに対応する準備を評価し、助けてくれた。また、我々の情報技術部副部長総裁は、経営陣が監査委員会に提出した半年に1回の最新状況に参加している。サイバーセキュリティ事件が発生した場合、我々の情報技術副大臣総裁は、我々の情報技術部門および他の影響を受けた部門の適切な代表と共にイベントを評価し、対応し、この場合にイベントを内部および外部に報告すべきかどうかを判断する。我々の情報技術副総裁は、特殊材料業界の多国籍企業が首席情報セキュリティ官を務めることを含む15年以上のネットワークセキュリティ管理経験を持っている。彼はネットワーク安全関連法規と標準のコンプライアンスプロジェクトにおいて豊富な経験を持っており、これらの法規と標準はEUの一般データ保護条例、支払カード業界のデータ安全標準(PCI-DSS)及びアメリカ食品と薬物管理局の電子記録と電子署名に関する法規を含む。彼はまた、Gartnerネットワークセキュリティ計画と会議に参加し、ネットワーク脅威(例えば、迷惑メール、ネット釣り、魚叉式ネットワーク釣り、マルウェア、社会工学)の識別と予防の訓練を受けた

​

ネットワーク脅威を阻止し、発見するために、私たちは毎年、常勤およびアルバイト従業員および臨時従業員を含むすべての人員のために、データ保護、ネットワークセキュリティとイベント応答、および予防訓練およびコンプライアンス計画を提供し、その中には、社会工学、ネットワーク釣り、暗号保護、機密データ保護、資産使用およびモバイルセキュリティ、およびすべての事件の重要性を直ちに報告することを含むタイムリーかつ関連するテーマが含まれている。我々はまた，技術に基づくツールを用いてネットワークセキュリティリスクを低減し，従業員ベースのネットワークセキュリティ計画を支援している.我々は、一流のツールを使用して脆弱性を緩和し、私たちの情報資産と運営を保護することを含む、脅威検出と迅速な応答を実現するための能動的なネットワークセキュリティ監視計画を実施した。我々は，厳しい端末セキュリティ実践，ファイアウォール上のジオフェンスや地理的シールド，および電子メールの自動優先順位付けを利用して，我々の情報技術部門が最も危険な脅威に対応する優先順位を効率的に決定できるようにした.

​

111

カタログ表

項目2.の財産

私たちの会社の本社はマサチューセッツ州のレキシントンにあります。他の業務は、実験室空間を含めて、マサチューセッツ州のケンブリッジ市にあります。マサチューセッツ州ケンブリッジ市にあるオフィスと実験室を借りました。敷地は約26，148平方フィート、マサチューセッツ州レキシントン、敷地は93，449平方フィートです

項目3.法的訴訟を要求する

​

通常の業務過程で、私たちは時々知的財産権、商業手配、その他の事項に関連する訴訟、クレーム、調査、法律手続き、訴訟脅威に関連する。このような事項のいずれの結果も正確には予測できないが、2023年12月31日現在、実質的な保留手続きには関与していない。実質的な政府手続きは何も解決されておらず、私たちが知っている限り、誰も私たちに不利になるつもりもない。我々はいかなる重大な訴訟にも関与しないが、当該訴訟において、取締役、吾等の高級管理者又は共同経営会社のいずれか一方は、吾等又は吾等の付属会社に不利であるか、又は利吾等又は吾等の付属会社の重大な利益を有している。

​

プロジェクト4.−鉱山安全開示

適用されません。

第II部

​

項目5.登録者の普通株、関連株主事項、および発行者が株式証券を購入するための市場を提供する。

​

私たちの普通株は2015年11月11日からナスダック全世界でベスト市場で取引され、取引コードはVYGRである。その前に、私たちの普通株は市場を公開しなかった。

​

株主.株主

​

2024年2月21日現在、私たちの普通株は約12人の登録保有者がいます。株主の実際の数は受益者である株主を含む記録保持者の数を超えているが、その株は仲介人や他の被著名人が街頭名義で保有している。この数の登録所有者は、その株式が他のエンティティが信託形式で保有する可能性のある株主も含まれていない。

​

配当をする

​

設立以来、私たちは普通株について何の現金配当金も支払ったことがなく、予測可能な未来にも現金配当金を支払わないだろう

​

最近売られている未登録証券

​

以下には，改正された1933年証券法や証券法に基づいて登録されておらず，Form 10-Q四半期報告やForm 8-K現在の報告にも記載されていない2023年12月31日までの12ヶ月以内に発行された普通株式と付与された株式オプションの情報を示す.

​

2023年10月1日、私たちは6人の従業員に制限株式単位奨励を付与し、合計211，500株の私たちの普通株を支払うことができます。ナスダック上場規則第5635(C)(4)条によると、これらの制限的株式単位は、2015年の株式オプション及びインセンティブ計画以外に締結されたものであり、当該個人が我々と連携した雇用機会を受け入れるための誘因材料となる。私たちは、奨励が行使可能または決済可能になる前(場合によっては)これらの奨励に関連する普通株式を登録するために、S-8表の形で登録声明を提出するつもりだ。

112

カタログ表

プロジェクト6.保留    

​

​

項目7.経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析

以下の財務状況と経営結果の検討と分析、および当社の連結財務諸表と本年度報告書の他の場所でForm 10-K形式で提供された関連説明を読むべきです。歴史的情報に加えて、本議論および分析は、リスク、不確実性、および仮定に関する前向きな陳述を含む。いくつかの要因のため、私たちの実際の結果は、このような前向きな陳述で予想された結果と大きく異なるかもしれない。我々は、項目1 aに列挙された要因を含む、これらの差異を引き起こすか、または促進する可能性があると考えられる要因について、以下および本報告の他の部分で議論する。“リスク要因”および“前向き陳述”は、本年度報告書10-K表に記載されている

私たちは生物技術会社で、その使命は人類遺伝学の力を利用して神経疾患の過程を変え、最終的に治愈することである。私たちが準備しているプロジェクトはアルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病と多種の他の中枢神経系疾患を含む。私たちの多くのプログラムは、我々のトレーサー(細胞タイプ特定発現RNAによるAAV)腺関連ウイルス、またはAAV、カプシド発見プラットフォームに由来し、私たちはこのプラットフォームを使用して新しいカプシドを生成するか、またはカプシドを追跡し、遺伝子薬物を潜在的に静脈投与後に高脳浸透を達成するために関連受容体を識別した。私たちのプロジェクトのいくつかは完全に所有されており、Alexion、アスリコン希少疾患会社(Alexion)、ノワ製薬会社(Novartis Pharma AG)、Neurocrine Biosciences、Inc.およびSangamo Treateutics，Inc.を含む許可を得た人やパートナーと一緒に推進されているプロジェクトもある。

著者らはカプシド発見と神経薬理学方面の専門知識を利用して遺伝医学と神経学学科を制約する伝達障害を解決することに集中し、目標は疾病の進展を阻止或いは緩和或いは病状の重症度を低下させ、それによって患者に臨床上意義のある影響を提供することである。私たちはADに重点を置いて、私たち自身の神経系疾患候補薬物の特許パイプラインを進めています。我々の全資本が持つ優先パイプラインプロジェクトには，ADに対する抗tau抗体，ALSに対するスーパーオキシドジスムターゼ1(SOD 1)遺伝子療法，ADに対するtauサイレンシング遺伝子療法がある。私たちは2023年第1四半期に私たちの抗tau抗体計画のためのリードした開発候補を決定し、2024年上半期にこの計画のためにアメリカ食品医薬品局(FDA)に新薬またはIND申請を提出する予定である。この実験は2026年にtau陽電子放出断層撮影によって概念検証データを生成し、病理性tauの伝播を遅らせる可能性があると信じている。我々は2023年第4四半期にSOD 1サイレンシング遺伝子治療計画の先行開発候補を決定し，2025年にこの計画のIND申請を提出する予定である。著者らは2024年第1四半期に我々のtauサイレンシング遺伝子治療計画を優先計画に普及させ、臨床前データに基づいて、マウスモデルでtauメッセンジャーRNA或いはmRNAが有意に減少し、2026年にINDを提出する予定である。私たちの特許パイプラインには、ADを治療する遺伝子療法を開発する早期研究計画も含まれている。この計画では，ベクトル化された抗アミロイド抗体をトレーサーシェルに結合させることを求めている。

私たちはまた私たちのパートナーと複数のプロジェクトで協力している。2019年1月と2023年1月に、私たちはNeurocrineと協力と許可協定を締結しました。Neurocrineとの合意に基づき，パーキンソン病や他のGBA 1を介した疾患に対するグルコシダーゼ1(GBA 1)遺伝子治療計画，Friedreich‘s運動失調に対するFrataxin遺伝子治療計画，あるいはFA計画の2つの遅い臨床前段階計画を積極的に進めている。これらのプロトコルによると、著者らはまたNeurocrineと5つの早期プロジェクトを協力して、稀な遺伝標的に関連する中枢神経系疾患或いは疾患の治療を目的とした研究、開発、製造と商業化遺伝子療法に応用している。また，いくつかのトレーサーシェルの独占的な許可を得るため，または独占的な許可を得るオプションを提供するために，ノワール，Alexion，Sangamoらの許可者と合意を締結した.以下にさらに説明するように、2023年12月、我々はノファ社と許可および協力協定を締結し、脊髄性筋萎縮症を治療するための潜在的遺伝子治療製品候補製品の開発に関するいくつかの権利をノファ社に提供し、ノファ社と協力してハンチントン病を治療するための遺伝子治療製品候補製品を開発した。Neurocrineとの共同指導委員会は2024年第1四半期のFA計画のために開発候補者を選択し、人類第1位に入ると予想している

113

カタログ表

2025年に臨床試験を行う。2025年末までに，我々のパートナーとライセンシーは，少なくとも1つの協力計画の追加IND申請を提出し，関連計画の臨床開発を開始することを予想している。

2023年12月31日までの会計年度純収益は1兆323億ドルと報告されているが、大きな損失を受けた歴史がある。2022年12月31日までの年間純損失4640万ドルを報告します。2021年12月31日までの年間純損失7120万ドルを報告します。2023年12月31日現在、私たちの累計赤字は261.2ドルです。私たちは予測可能な未来に巨額の費用と運営損失が続くと予想している。私たちは持続的な活動に関連する費用が大幅に増加すると予想しています

114

カタログ表

財務運営の概要

収入.収入

​

これまで、私たちは製品販売から何の収入も得ておらず、予測可能な未来にも製品販売から何の収入も得られないだろう。2023年12月31日までの1年間に，2023年Neurocrine連携協定の連携収入8，080万ドル，2023年のノワール連携協定の連携収入8，000万ドル，ノバ社と2022年3月4日に締結したオプションとライセンス契約または2022年ノ華協定の連携収入7900万ドル，2019年Neurocrine連携協定の連携収入980万ドル，その他の連携収入40万ドルを確認した.私たちの収入確認政策のより多くの情報については、“-重要会計政策要約および列報基礎”というタイトルの部分を参照してください

​

予測可能な未来に、私たちのほとんどの収入は、2019年Neurocrine協力協定、2023年Neurocrine協力協定、2023年ノ華協力協定、2022年ノ華オプションと許可協定、私たちがAlexionと2021年10月1日に締結したオプションと許可協定、またはAlexion協定、そして私たちが将来達成する可能性のある他の任意の戦略的協力および外部許可協定から来ると予想されます。もし私たちの開発努力が成功すれば、私たちはまた製品販売から収入を得ることができるだろう。

​

費用.費用

​

研究と開発費

​

研究と開発費用は、主に、私たちの計画発見作業、私たちの独自の抗体プログラムと遺伝子療法、ベクトル化抗体プラットフォームとプログラムの開発を含む、私たちの研究活動によって生じるコストを含む

​

​

研究·開発コストは発生時に費用を計上する。製造、臨床前研究および臨床試験のようないくつかの活動のコストは、通常、特定の任務を達成する進捗の評価に基づいて、私たちのサプライヤーおよび協力者が提供してくれた情報およびデータを使用して確認される。

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。私たちは私たちの候補製品の初期段階を開発している。2023年12月31日までの1年間で，我々の研究·開発費は前年同期に比べて増加している。我々の開発計画の進展と候補製品を決定し、2024年に計画の第1段階臨床試験を開始してVY-TAU 01を評価することを含む前臨床研究と臨床試験を開始し、研究と開発コストを予想する

115

カタログ表

増加を続ける。しかし、現在、私たちは、私たちの候補製品開発を完成させるために必要な作業の性質、時間、および推定コストを合理的に推定または知ることができない。

薬品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため，増加費用の時間や金額を正確に予測することはできない。次のような状況が発生すれば、私たちの費用は増加するだろう

​

​

一般と行政費用

​

一般および行政費用は、主に、株式ベースの報酬を含む行政、財務、会計、情報技術、業務発展、法律および人的資源機能者の賃金およびその他の関連費用を含む。その他の重大なコストには、研究開発費に含まれていない会社の施設コスト、特許や会社の事務に関する法律費用、会計およびコンサルティングサービス費用が含まれています。

​

2023年12月31日までの年度では，前年同期に比べて一般·行政費が増加している。我々の開発計画の進展と候補製品を決定し、2024年に計画中の第一段階の臨床試験を開始してVY-TAU 01を評価することを含む前臨床研究と臨床試験を開始することを含め、一般的かつ管理費用が増加し、これらの追加的な研究と開発活動を支援することが予想される。

​

その他の収入、純額

​

他の収入、純額は主に私たちの有価証券の利息収入から構成されている。

​

重要な会計政策と試算

​

私たちの経営陣は私たちの総合財務状況と経営結果の討論と分析は私たちの総合財務諸表に基づいています。これらの総合財務諸表はアメリカ公認会計原則に基づいて作成されています。これらの連結財務諸表を作成するには、私たちの合併財務諸表における資産、負債、収入および費用の報告金額、または資産および負債の開示に影響を与える判断と推定を行う必要があります。私たちの推定は、歴史的経験、既知の傾向、および事件、およびこのような場合に合理的と考えられる様々な他の要素に基づいている。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある。持続的な基礎の上で、私たちは状況、事実、経験の変化に基づいて私たちの判断と推定を評価する。推定に重大な改訂が行われた影響は，推定が変化した日から財務諸表に前向きに反映される

​

我々の重要な会計政策は、本年度報告(Form 10−K)の他の部分の総合財務諸表付記により詳細に記載されているが、収入確認に関する会計政策のいくつかの面では、財務諸表を作成する際に最も重要な判断と推定を行う必要があると考えられる

収入確認-ASC 606

​

我々は、財務会計基準委員会、またはFASB、会計基準編纂、またはASC、主題606に基づいて収入を確認する顧客との契約収入からまたはASC 606

​

116

カタログ表

我々は、ASC 606の範囲内の許可、オプション、および協調プロトコルを締結し、これらのプロトコルに基づいて、いくつかの候補製品を許可または提供し、場合によっては研究および開発を実行するためのオプションを許可または提供する。これらの取り決めの条項は、一般に、払い戻し不可能な前払い費用、研究および開発コストの精算、開発、規制および商業マイルストーン支払い、オプション使用料、および特許製品の純売上の特許権使用料のうちの1つまたは複数の費用を支払うことを含む。

​

私たちは譲渡契約で約束された貨物やサービスの予想受取額に基づいて取引価格を推定します。対価は、固定対価格および/または変動対価を含むことができる。可変価格を含む各手配の開始時に、潜在的な支払いの金額と支払いを受ける可能性を評価します。我々は、最も可能な金額法または予想金額法を用いて予想受信金額を推定し、どの方法に基づいて予想受信金額を最も予測することができるか。取引価格に含まれる可変対価金額は制限される可能性があり，確認された累積収入金額が将来的に大きく逆転しない可能性が高い場合にのみ，取引価格に含まれる.

​

私たちの契約には通常、開発と規制マイルストーン支払いが含まれています。これらの支払いは最も可能な金額法によって評価され、重大な収入逆転が発生する可能性が高い場合、制限されます。規制承認のような我々または被許可者の制御範囲内でのマイルストーン支払いは、これらの承認を受ける前に実現可能であるとは考えられない。各報告期間が終了した時点で，我々はこのような発展マイルストーンや任意の関連制限を達成する可能性を再評価し，必要に応じて全体の取引価格の見積もりを調整している。私たちとお客様との契約におけるマイルストーン支払いの性質を考慮して、可変対価格の多くは重大な判断に触れない制限を受けています。

​

私たちは契約義務ごとの推定独立販売価格に基づいて取引価格を分配します。契約で決定された契約義務ごとの独立販売価格を決定するために判断する必要がある仮説を立てなければならない。我々は、契約義務の独立販売価格を決定するためにキー仮説を使用し、これには、他の比較可能な取引、取引交渉で考慮される定価、および推定コストが含まれる可能性がある。また，材料権利の独立販売価格を決定する際には，比較可能な取引，製品開発，臨床試験に成功した業界基準およびオプション行使可能性の見積もりを利用した。我々の履行義務を決定するための独立販売価格の仮定の合理的な変化が，我々が確認した収入金額に実質的な影響を与えるとは考えられない

​

関連貨物またはサービスの制御権が移転した場合には、履行義務毎に割り当てられた対価格が収入として確認される。ライセンスと他の承諾からなる履行義務については，合併履行義務が時間の経過とともに履行されているか，ある時点で履行されているかを決定する判断を用いて，合併履行義務の性質を評価し，時間の経過とともに進行を測定する適切な方法を決定する。私たちは報告期間ごとに進捗指標を評価し、必要に応じて業績指標と関連収入確認を調整する

​

2019年Neurocrine連携プロトコルと2023年Neurocrine連携プロトコルで確認された収入の大部分は業績義務に関連しており、業績義務に応じて、比例業績モデルを用いて収入を確認しています。収入は投入による計量確認を用いており，これは実際に発生したコストと予想総コストとの比較から個々の履行義務の進捗状況を測ることに関連している。我々は，計画共同指導委員会との議論および我々のパートナーとの議論に基づいて，判断を用いて個々の業績義務を達成する研究開発サービスの期待余剰コストを推定した。必要であれば、この指標と関連収入確認を調整するために、各報告期間の進捗指標を評価する。2019年のNeurocrine連携協定に関するJSCの決定により、2021年第4四半期に発生した大きな変化により、時期ごとに確認された収入額が大きく変化する可能性がある。

117

カタログ表

経営成果

2023年12月31日まで、2023年12月31日と2022年12月31日までの年次比較：

次の表は，2023年12月31日と2022年12月31日の終了年度における業務成果と，これらの項目のドル計算の変化をまとめたものである