カタログ表

​

​

アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

​

表10-K

​

(マーク1)

​

​

本財政年度末まで十二月三十一日, 2023

​

​

取引期間は_

​

依頼書類番号：001-36860

​

IOVANCE生物治療会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

​

​

​

​

(650) 260-7120

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

​

同法第12(B)節により登録された証券：

​

​

同法第12(G)節により登録された証券：

ありません

​

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してくださいはい、そうです  ⌧*違います◻

​

登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示す。はい、そうです◻  違います。  ⌧

​

再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです  ⌧*違います◻

​

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T法規405条に従って提出および掲示されたすべての相互作用データファイルを電子的に提出したかどうかを示すはい、そうです  ⌧*違います◻

​

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

​

​

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する◻

​

登録者がその経営陣の報告書と証明書を提出したかどうかを再選択マークで示す’Sは“サバンズ-オキシリー法案”(“米国法典”第15編第7262(B)節)第404(B)条に基づいて、監査報告書を作成又は発行する公認会計士事務所の財務報告内部統制の有効性の評価を行う☒

​

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

​

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す¨

​

​

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうです☐*違います☒

​

同法第12(B)項に基づいて登録された証券：

​

​

2023年6月30日、すなわち登録者が最近完成した第2四半期の最終営業日において、非関連会社が保有する登録者普通株の総時価は約$である1.4十億ドルです。取締役及び管理者、並びに任意の10%以上の株主及びそのそれぞれの関連会社が保有する普通株式は、これらの株主が登録者の“関連会社”とみなされる可能性があるので、この計算範囲内に含まれない。これは必ずしも他の目的の付属会社の地位を決定するとは限らない。2024年2月22日までに279,307,043登録者は普通株式の株式を発行した。

​

法団に成立した文書を引用する

登録者の委託書のうち登録者2024年株主総会に関する部分(“委託書”)は，第14 A条に基づいて証券取引委員会に提出され，登録者の財政年度終了後120日に遅くなく，本年度報告の第3部に組み込まれたForm 10−Kを引用することにより，登録者の財政年度終了後120日以内に提出される。引用により本10-Kフォーム年次報告に含まれる情報が明示されていない限り，依頼書は本10-Kフォーム年次報告の一部として提出されているとはみなされない.

​

​

​

カタログ表

カタログ

​

​

​

2

カタログ表

前向きな陳述と市場データ

このForm 10-K年次報告書には、経営陣の信念と仮定、および経営陣が現在入手可能な情報に基づく前向きな陳述が含まれている。本報告書では歴史的事実に関する陳述を除くすべての陳述は前向き陳述である。場合によっては、“可能”、“将”、“可能”、“可能”、“すべき”、“予想”、“計画”、“計画”、“予想”、“信じ”、“推定”、“予測”、“プロジェクト”、“目標”、“潜在力”、“継続”、“進行中”、“目標”、“目標”、“予測”という言葉によって、前向きな陳述を識別することができる。すべての前向き表現がこれらの語を含むわけではないが、“予測”、“誘導”、“展望”またはこれらの用語の否定または他の同様の表現がある。

これらの表現はリスク、不確定要素と他の要素に関連し、実際の結果、活動レベル、業績或いは業績を招く可能性があり、これらの前向き表現と明示或いは暗示の情報は大きく異なる。私たちは本報告書のすべての前向きな陳述に合理的な根拠があると考えているが、これらの陳述は私たちが現在知っている事実と要素と私たちの未来の予測に基づいていて、私たちはこれらの事実と要素を決定することができないことを想起させます。本年度報告におけるForm 10−Kに関する前向きな陳述は、以下のように含まれるが、これらに限定されない

​

​

​

3

カタログ表

著者らの業務に固有のリスクと不確定性のため、実際の結果は本10-K表の年次報告書に述べられた結果と異なる可能性があり、これらに限定されないが、これらに限定されないが、FDAはその臨床試験結果の解釈に同意しない可能性がある；FDAの後続発展と完成したFDA会議と一致しない可能性がある；行われている第2段階と第3段階の臨床試験の初歩的な臨床結果は、治療効果と安全性結果を含み、これらの臨床試験の最終分析に反映されないかもしれない。我々が行っている臨床試験で得られた結果、例えば、本10-K年度報告で言及された研究および臨床試験は、将来の臨床試験で得られた結果や製品承認の支持を代表しない可能性がある；規制機関は、FDAまたは他の規制機関が私たちの候補製品を承認する時間を遅らせることができるか、または私たちの候補製品に対して他の行動をとることができず、具体的には、FDA相互作用の説明は、FDAの解釈およびFDAが新たなまたは複数の情報を要求する権限の影響を受ける可能性があり、FDAまたは他の規制機関の候補製品の承認を得ることができない可能性がある。私たちは、臨床および安全要件および製造および制御要件を含むが、これらに限定されない、私たちの臨床計画および登録計画に関連するFDAまたは他の規制機関の要件を満たす能力があり、私たちが加速しているFDA審査指定に関連するリスク、私たちの製品パイプラインに関連する知的財産権を獲得し、維持する能力、および私たちの候補製品に対する市場の受容度および支払者が精算する可能性のある金額(承認された場合)を満たすことができる。

​

私たちはあなたに上記のリスク、不確実性、および他の要素があなたに重要なすべてのリスク、不確実性、および他の要素を含まない可能性があることを想起させます。しかも、私たちは未来の結果、活動レベル、業績、または業績を保障することができない。我々が本Form 10-K年次報告で作成した任意の前向き陳述は、本Form 10-K年次報告の日付または締め切りに限定される。法律に別途要求がない限り、本年度報告書の発表日以降に、新しい情報、未来の事件、その他の理由でも、いかなる前向きな陳述も公開更新する義務はありません。

​

文意が別に言及されているほか、本報告では、用語“Iovance”、“会社”、“私たち”、“私たち”とは、Iovance BioTreateutics，Inc.を指す。

​

第I部

​

1つ目は商業銀行

概要

我々は商業段階の生物製薬会社であり、ヒト免疫システムの能力を利用して異なる癌細胞を識別と破壊することによって、個々の患者に対する個性的な治療方法を採用し、癌を治療する変革的な方法を開拓した。われわれの使命は固形腫瘍患者に腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)細胞療法を革新、開発と提供する全世界の先頭者となることである。私たちの生物製品ライセンス申請が最近承認されたことに伴い、私たちはアメリカで発売されたamagvi(Lifeucel)を実行しています。これは私たちの自己TIL細胞治療プラットフォームの最初の製品であり、同時にProilもマーケティングしています^®アンタヴィ治療方案に使用されている1種のインターロイキン2またはインターロイキン2製品(Aldesil)。AMTAGVIは、以前にPD-1閉鎖抗体で治療されていた切除不能または転移性黒色腫の成人患者を治療するための腫瘍由来自己T細胞免疫療法であり、BRAF V 600変異が陽性である場合、BRAF阻害剤を用いてMEK阻害剤を添加または添加しない。この指標は，全応答率(OOR)終点に基づく加速承認の下で承認された.この適応の持続的な承認は、将来の検証性試験における臨床的利益の検証と記述に依存する可能性がある。Amagviは第一種であり、唯一の使い捨て、個性化されたT細胞療法であり、固形腫瘍癌に対するFDAの承認を得た。アンタグヴィとインターロイキン原^®リンパの枯渇も含む治療計画の一部である

IovanceはTIL細胞療法の承諾に基づいて成立しており，これまで国立癌研究所(NCI)を含む学術センターの単中心臨床試験で証明されてきた。著者らの多中心試験、斬新なTIL製品、製造技術、設備と生物分析プラットフォームはすでにTIL細胞療法を商業的に実行可能な治療方法に転換し、より多くの癌患者はこのような治療法を得ることができる。

我々は、各患者特有のポリクローナルT細胞を活性化し、数十億細胞に増殖させ、凍結保存された個人化治療を産生するために、集中化、拡張可能、および独自の22日間の製造プロセスを使用して、AMTAGVIおよび我々が研究しているTIL細胞療法を製造した

我々の開発パイプラインには，固形腫瘍癌の追加治療環境におけるTIL細胞療法のマルチセンター試験がある。我々は，従来標準看護療法を受けていた末期疾患患者や，TILと標準看護療法を組み合わせて，疾患早期患者の予後を潜在的に改善するためのTIL単一療法を検討している。これらの試験には，われわれの第一線末期のTIL細胞療法の補充BLAまたはsBLAを支援するための2つの登録試験が含まれている

4

カタログ表

黒色腫と末期非小細胞肺癌患者は標準看護化学療法免疫治療を受けた。TILを用いた次世代療法，例えば遺伝子組換えTIL細胞療法も開発されている

企業戦略

TIL細胞療法を革新し開発し提供する世界のリーダーになりました

我々の使命は固形腫瘍患者のためのTIL細胞療法の革新、開発と提供の全世界の先頭になることである。我々は，ヒト免疫系を用いて個々の患者の異なる癌細胞を認識·破壊する能力を利用して，このような変性的な方法で癌を治療している。AMTAGVIのアメリカでの発売と著者らのパイプラインの推進を通じて、著者らはTIL細胞療法の開発とTIL治療方案の最適化に絶えず革新し、癌患者の生命を延長と改善することに取り組んでいる

私たちの先行製品を商業化することに成功しましたアンタグヴィは抗PD−1後末期黒色腫の治療
​

私たちの急務はアンタヴィの商業化です^ＴＭアメリカで抗PD-1後末期黒色腫患者の治療に用いられ、著者らは2024年2月16日にFDAの許可を得た。我々は経験豊富なマーケティング，支払者アクセスと流通チーム，腫瘍学と細胞療法において豊富な経験を持つ販売チームを有している。私たちの医療チームはまた、現場で重要なオピニオンリーダーであるKOLを訓練し、アンタ次元とTIL細胞療法を理解し、私たちの臨床結果を展示し、発表した。私たちの現場チームのメンバーの半分以上が細胞治療経験を持っている。

アンタヴィの4つの主要分野は

​

予測の需要を満たすために商業生産の準備を整える

私たちはFDAの承認を得た最初のTIL細胞治療製品の会社です。私たちはアメリカで集中化され、拡張可能で、商業的に実行可能なTIL製造プロセスを持つ唯一の会社だと信じています。これまでに700人以上の患者が複数の適応のIovance TIL細胞治療製品の治療を受けており，これらの製品は我々の独自のプロセスを用いて生産されている。Iovance TIL細胞療法は，我々の製造工場であるIovance細胞治療センターで生産され，商業用途と臨床試験に用いられているiCTC、および契約製造組織またはCMO

毎年数千人の癌患者を治療する能力を構築していますiCTCは、TILの製造に特化した最初の集中型および拡張可能な現在の良好な製造仕様、またはcGMPである。ペンシルバニア州フィラデルフィアにあり面積13.6万平方フィートですiCTCも既存の最大の細胞治療製造施設の一つである。以下の位置でさらに拡張するiテロ対策委員会が進行中で、これはこの能力を大幅に向上させるだろう。一番近いところi複数の空港のCTCはTIL細胞療法の治療センターへの交付を促進したiCTCは北米とヨーロッパのTIL細胞療法の物流と交付をカバーする予定である。独自の施設を持つことで，製造能力や製品品質を制御し，供給や配送面の物流を管理し，プロセス改善を実施し，開発·商業化可能なTIL細胞療法の潜在的なコスト効果を実現することができる。今後のTIL製造プロセスや，次世代治療や技術を探索しており，開発スケジュールやコストをさらに簡略化する可能性がある。♪the the theiCTCは、既存のハウジング空間内で将来の拡張を可能にする柔軟な設計を有し、将来の成長および容量需要をサポートするために、隣接するブロック上での建設を選択することができる。彼は言いました

2018年には，我々の第2世代TIL製造プロセスを用いて，TIL製品を凍結保存するとともに，TIL製造期間を22日間に減少させた。第二世代プロセスはアンダヴィの生産に使用される^TM：FDA承認を支持する臨床試験については，われわれが行っている臨床試験の多くは第二世代プロセスを使用している。

5

カタログ表

アンタグヴィ^ＴＭ商業生産のために許可されましたiCTCです。しかも、私たちのCMOは私たちの内部製造を補完するために生産能力を増加させることを許可された。私たちは私たちのコスト構造を真剣に管理し、私たちの製品を生産する長期的なコストを下げる計画です。関連プロトコルの詳細は本年度報告Form 10−KにおけるTIL細胞療法の研究，開発，製造，許可プロトコル部分を参照されたい

アメリカで初めて末期黒色腫を治療するTIL細胞療法が発売されました

アンタヴィ

2024年2月16日、米国食品医薬品局は、以前PD-1閉鎖抗体を用いて切除または転移できなかった黒色腫を治療し、BRAF V 600変異が陽性であった場合、BRAF阻害剤を用いてMEK阻害剤を添加または添加しない成人黒色腫患者の治療のためのAmagvi(Lifeucel)の使用を許可した。承認はC-144-01臨床試験の安全性と有効性の結果に基づく。C-144-01臨床試験は世界的なマルチセンター試験であり、適用すれば末期黒色腫患者におけるアンタヴィの応用を研究し、これらの患者は以前にPD-1抗療法と標的治療を受けたことがある。Amagviは深刻で持続的な反応を示す。初歩的な治療効果分析セットは、承認された生産施設から推奨されたアンタヴィ用量を得る第4のキューからの73人の患者を含む。73名の患者の中で、31.5%の患者は固形腫瘍反応評価標準(RECIST 1.1)の客観的な反応に達し、18.6ケ月のフォローアップでは、中位反応持続時間は達成されなかった；43.5%の反応持続時間は12ケ月を超えた。また，支援集には，キュー4とキュー2から153名の患者が含まれている。153名の患者のうち，31.4%の患者がRECIST 1.1の客観的応答に達し，中位応答持続時間は21.5カ月では達成されず，54.2%の応答持続期間は12カ月を超えていた。我々は2023年3月にBLA提出を完了し，FDAは2023年5月にこの文書の優先審査を受けた。抗PD-1末期黒色腫後に満たされなかった需要および最初の臨床データに基づいて、Amagviは2018年にアメリカ食品と薬物管理局の再生医学高度治療またはRMAT認証を取得したことがある。

Amagviは，治療に関連する死亡率，長期にわたる重篤な細胞減少症，重篤な感染および心肺および腎臓障害についてブロック警告を行った。警告および予防措置には，治療に関連する死亡率，長期にわたる重篤な細胞減少症，内臓出血，重篤な感染，心臓疾患，呼吸不全，急性腎不全，アレルギー反応がある。彼は言いました

AMTAGVIは特許技術を用いて製造され、患者の腫瘍の一部から独特のT細胞を収集し、増殖させることができる。アンタヴィは患者の数十億のT細胞を体内に送り返して癌に対抗します治療プランの一部として、ATCSは患者にアンタヴィを実施し、治療レジメンはリンパ濾過と短期高用量前アルブミン治療を含む^®(塩基球)。

アンタヴィ治療には3つの重要なステップがある

これまで，抗PD−1治療後，FDAが承認していないこのような治療環境下での末期黒色腫の治療法である

エリスロポエチン^®

2023年5月にProilのグローバル中継権を獲得しました^®そして、Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited、Clinigen、Inc.(私たちはClinigenと総称する)のこれらの権利および関連業務から生じる製造、供給、および商業化収入。プロキニンの所有権^®収入源を提供しています

6

カタログ表

IovanceはTIL細胞治療管理をめぐるサプライチェーンと物流を確保し、Proilの商品コストと臨床試験費用を低減することを可能にする^®

エリスロポエチン^®アンタヴィ治療レジメンのためのIL−2製品である。エリスロポエチン^®アメリカで転移性黒色腫と転移性腎細胞癌を治療する成人も監督部門の許可を得た。エリスロポエチン^®この薬はまた、転移性腎細胞癌および/または転移性黒色腫患者の治療に使用するために、世界の多くの国で許可を得ている。

​

平屋 細胞.細胞 末期、転移性或いは固形腫瘍を切除できない治療の臨床進展

​

TIL細胞治療はT細胞に基づく免疫治療技術プラットフォームであり、患者特有の細胞を利用して各患者の独特な各種癌細胞を識別し、攻撃する。他の細胞療法とは異なり，われわれの個人化T細胞療法はある腫瘍によく見られる単一あるいは少量の共有抗原標的に作用し，われわれの個人化T細胞療法はポリクローナル，あるいは患者や腫瘍特有の様々な新しい抗原に対して設計されている。このポリクローナル細胞療法は多くの固形腫瘍癌に適している可能性が信じられ，その多くは患者特有の免疫標的である。著者らのTIL細胞治療プラットフォームと製造技術はすでにアメリカ食品と薬物管理局が許可したアンタヴィを通じて初歩的に検証した。

著者らはTIL細胞が末期黒色腫、子宮頸癌、非小細胞肺癌と頭頸部扁平上皮癌を治療する全世界多中心臨床試験を研究した。現在行われている学術協力や，政府や他のパートナーを通して，他の腫瘍タイプや治療環境におけるTIL細胞治療の次の最前線を検討している

​

より多くの情報は，本年度報告の10−K表にIovanceによってスポンサーされた臨床試験部分に含まれる。

​

知的財産権

​

著者らは、内部開発を確立し、第三者から許可を得るリード的な知的財産権の組み合わせを確立し、拡大することにより、TIL細胞治療分野でリードを確立した。我々は現在，多くの癌に対する組成物や治療法の特許を含むTIL細胞療法に関連する米国特許を60件以上有している。特許出願および承認されている特許は、TIL細胞治療、遺伝子編集TIL細胞治療、選択的TIL細胞治療、小核または生組織TIL細胞治療、

7

カタログ表

新鮮或いは凍結腫瘍消化由来のTIL細胞治療、TILとICI併用治療、骨髄浸潤性リンパ球或いはMIL治療、及びPBL治療。私たちはまた私たちのプラットフォームに関連した様々な技術を使用することを許可した。私たちの知的財産権の組み合わせに関するより多くの詳細な情報はこの10-K表の年間報告書に含まれている。

​

Iovanceが支援した臨床試験は

第一線の末期黒色腫

黒色腫はよく見られる皮膚癌タイプであり、モニタリング、疫学と最終結果計画(SEER)のデータによると、2023年にアメリカでは99，780人の患者が黒色腫と診断され、7，650人が死亡したと推定されている。Amagviの加速承認に伴い、私たちの検証試験は、lifileucelとペブロマイズマブの併用治療の第一線の末期黒色腫の登録経路をサポートし、Amagviが米国で完全に承認され、この薬剤は、抗PD-1後末期黒色腫の予備適応のために、米国で加速承認を得たことを目的としている。

2023年第2四半期に、第1の患者はTILVANCE-301においてランダムに切除不能または転移性黒色腫患者に分けられ、これらの患者はこれまで転移性または切除不可能疾患の治療を受けたことがない。TILVANCE-301は1つの3期多中心、開放ラベル、ランダム、平行グループ分け治療臨床試験であり、ランダムに約670名の患者に対して研究を行い、試験群と対照群の連合応用lifileucelとpembrolizumabの治療効果を観察した。実験群では、第二世代プロセスを用いて脂肪細胞を製造するために、各患者から1つの腫瘍サンプルを取得した。患者はLiLieucel方案の前と後に臭化利珠モノクロナル抗体治療を受け、疾病が進展するまで治療を受けた。対照群では，疾患が進展するまで6週間ごとにpembrolizumab単一療法を投与し，患者が資格基準を満たしていれば，盲目的独立審査委員会(BIRC)で確認された進行性疾患が確認された後，lifileucel単一療法に交差することを選択することができる

2022年、私たちはFDAとTILVANCE-301臨床試験設計について合意し、承認されたOORの二重主要終点の加速を支持することと、Limiileucelによる第一線末期黒色腫の治療を支持する完全に承認されたPFSを含む。両マスタ端末はBIRCがRECIST 1.1を用いて評価を行う.

我々の一線黒色腫における戦略は、進行中のIOV−COM−202臨床試験キュー1 Aの臨床結果および先に発表された抗PD−1単純黒色腫患者TIL単一療法のNCIデータの支持を得た。2022年4月までのキュー1 Aでの最新の詳細更新は，RECIST 1.1項目あたり12名のOORが67%で認められた。8例の患者は明確な客観的反応があり、3例の完全反応と5例の部分反応を含む。6名の応答者が継続的に反応し，そのうち5名の応答者のデータ切断時の応答期間が1年を超えていた.治療後に出現した不良事象(TEAE)は潜在的な末期疾患と既知のペブロモリズマブ、リンパ枯渇とIL-2方案の不良事件状況と一致した。2023年1月、私たちは、列1 Aで治療された20人近くの患者の最新の治療効果および安全性結果を開示し、前に報告されたキュー1 Aデータと一致し、第一線の末期黒色腫に対する私たちの戦略を支持し続けた。

われわれの戦略も抗PD−1承認前に行われたTIL細胞治療のNCI試験のいくつかの支持を得た。抗PD−1単純黒色腫患者では，ORRは50%を超え，RECIST 1.1により，約22−24%の患者で完全に有効であった。3年から7年の後続行動で、ほとんどの完全な回答が行われている

進行、転移性または切除不可能な非小細胞肺癌のためのLN-145

SEERプロジェクトの推定によると，2023年に米国では約238，340人が肺癌や気管支癌と診断され，約127，070人がこれらの癌で死亡した。以前標準看護化学療法免疫治療を受けた患者の予後は悪く、治療選択は限られており、現実世界での総生存期間は6ケ月未満であった。

我々は、TIL細胞療法LN-145を単独で開発し、進行NSCLCを治療するために、IOV-LUN-202およびIOV-COM-202の臨床試験で承認された治療レジメンと併用している

​

IOV-Lun-202の試用版登録

​

IOV-LUN-202は、LN-145が化学療法および抗PD-1治療中または後に進行した末期(切除不能または転移性)NSCLC患者の場合を研究する単一腕登録試験であり、これらの患者は、上皮増殖因子受容体(EGFR)、ROS原癌遺伝子受容体チロシンキナーゼ(ROS)、間変性リンパ腫キナーゼ(ALK)、ゲノム変異がなく、他の操作可能な腫瘍変異がある場合、少なくとも1つのFDAによって承認された標的治療を受けた。IOV-LUN-202には2つの

8

カタログ表

患者キュー(キュー1とキュー2)と2つの探索的患者キュー(キュー3と4)を登録する。患者が第一線の治療を開始するとき、患者のプログラム死リガンド1またはPD−L 1、腫瘍比例スコアまたはTPSは、キュー1の患者よりも1%または未知であり、キュー2の患者は1%以上である。キュー3では、TILはコア生検から抽出され、我々のGen 3プロセスを用いて製造される。キュー4において、患者は、疾患が進行する前に手術切除を受けてTILを製造する。FDAが受けたIOV−Lun−202試験設計に関する規制検討と積極的な規制フィードバックに基づき，IOV−Lun−202試験の登録キュー1と2に約120名の患者を募集する予定である

​

2023年7月、LN-145治療を受けたNSCLC患者23人に対するIOV-LUN-202試験の予備分析を発表した。6例の患者の客観的有効率は26.1%/RECIST 1.1であり、その中の1例は完全に緩和し、5例は部分的に緩和し、疾病のコントロール率は82.6%であった。研究はまだ早い段階であるが，応答継続時間の中央値には達していない.DORは1.4カ月以上~9.8カ月以上であった。治療後に出現した不良事象は基礎疾患と既知の非清髄性リンパ枯渇とインターロイキン2の有害事象特徴と一致した。2023年11月の最新分析では，実験中の71%の確認応答者の追加持続応答および応答持続時間が6カ月を超えたことも報告した。

以前に治療された末期非小細胞肺癌患者におけるIOV-LUN-202の結果は、既存の二線化学療法よりも持続的な反応を得る機会を含む、使い捨てTIL細胞治療の潜在的な利点をサポートし続けると信じている

われわれのIOV−COM−202固形腫瘍試験において，LN−145は大量の前治療を受けたNSCLC患者(Cohort 3 B)の臨床結果においてもTIL細胞がNSCLCを治療する機会を支持している。2021年11月、癌免疫治療学会(SITC)において、以前のチロシナーゼ阻害剤(TKI)治療を受けた癌遺伝子駆動腫瘍患者を含む28人の以前の免疫チェックポイント阻害剤(ICI)治療後または後に進行した患者の3 B行列結果を報告した。RECIST 1.1例あたりのOORは21.4%であり，その中の1例は完全に軽快し，5例は部分的に軽快した。2022年11月の後続データ抄録で治療を行った後も，完全応答は37カ月で行われている。コホート3 Bのすべての患者が抗PD−1/−L 1治療を受けており，反応した6名全員が化学療法を受けていた。TEAEスペクトルは潜在疾患や既知の非清髄性リンパ枯渇やIL−2の有害事象スペクトルと一致していた

2023年12月22日、FDAは一部の臨床でIOV-LUN-202試験を保留し、報告されたレベル5(致命的)深刻な有害事象、すなわちSAEに応答し、非清髄性リンパ浄化プレコンディショニング方案と関係があるかもしれない。臨床休止中、IOV-LUN-202の新しい患者の登録およびLN-145治療計画を一時停止しました。IOV-LUN-202試験では、以前LN-145を使用して治療していた患者が監視を継続し、試験計画に従って追跡する。FDA強制の臨床見合わせにより登録は一時停止されているが，登録は2025年に完了する予定である。私たちはFDAと密接に協力して、2024年にIOV-LUN-202試験の登録をできるだけ早く安全に再開しています。彼は言いました

前線非小細胞肺癌の発展と規制戦略

著者らは2024年にFDAと面会し、LN-145の第一線末期非小細胞肺癌患者におけるランダム検証性試験を検討する予定である。この第一線の末期非小細胞肺癌の検証性試験はLN-145が末期PD-1後の非小細胞肺癌に許可された時によく行われると予想される。われわれの目標は，第一線の非小細胞肺癌治療を改善し，TIL細胞治療を標準看護Pembrolizumab維持治療に添加し，最初の化学免疫治療を完了した後に行うことである。この方法はIOV-COM-202固形腫瘍試験中のチーム列3 Aの初歩的な結果の支持を得た。3 Aキューは、ICISを含む免疫治療を受けていない患者へのLN-145と臭化リビーズとの組み合わせを評価している

2023年9月，我々は国際肺癌研究協会(IASLC)2023年世界肺癌会議での口頭報告で初歩的なCohort 3 Aデータを報告した。PD−L 1状態にかかわらず，治療や化学療法を受けていないEGFR野生型疾患12名のうち，RECIST 1.1の確認OORは58.3%であった。7名に15.4+，10.2+，7.1，6.9，6.9+，4.6，3.7カ月の応答持続時間を認め，そのうち3応答は進行中であった。安全性はIovance TIL細胞療法とPembrolizumabを併用した他の研究と一致している。学習申し込みはまだ進行中である

Cohort 3 Aに加えて、COM−202のもう1つの患者列Cohort 3 Cは、以前に一連の承認された全身性ICI単一療法のみを受けていたLN−145とipilimumabまたはnivolumabとの併用治療を検討している。

​

​

9

カタログ表

婦人科癌

SEERプロジェクトの推計によると、2023年、米国では66，200人の女性が子宮癌と診断され、約13，030人が子宮癌で死亡した。また、約13，960人の女性が子宮頸癌と診断され、米国では約4，310人が子宮頸癌で死亡した。

末期子宮内膜癌は子宮癌の中で最もよく見られる一種であり、TIL細胞治療の重要な機会である。他の腫瘍タイプと類似しており、TIL細胞治療は現在まだ許可されていないPD 1治療と化学療法後の進行療法の患者の新しい治療環境において利益を提供する可能性がある。著者らは2024年上半期に抗PD-1抗体陽性と化学療法後の末期子宮内膜癌におけるLimileucelの第二段階試験を開始する予定であり、ミスマッチ修復、或いはMMR、欠陥とMMR熟練の患者群を含む。TILの作用機序に基づいて、TIL細胞治療のメリットはMMR機序の欠陥と熟練した腫瘍患者まで延長する可能性がある。

TIL細胞による婦人科癌治療の潜在力も著者らの臨床データの支持を得ており、これらのデータはLifeucelにのみ応用され、そしてPembrolizumabと連合して末期子宮頸癌を治療する。C−145−04は，以前化学療法を受けていた患者(キュー1)，以前化学療法やICIS治療を受けていた患者(キュー2)，これまで系統的な治療を受けていなかった患者(キュー3)を含む2期多中心キー臨床試験である。第1群と第2群は脂肪細胞単一治療を受け、第3群は脂肪細胞と臭化リビーズの併用治療を受けた。C-145-04臨床試験の初歩的な結果は2019年6月にアメリカ臨床腫瘍学会に提出され、SITCは2021年11月に報告された。

著者らの現在の婦人科癌の治療状況の評価によると、著者らは子宮内膜癌を子宮内膜癌ではなく子宮内膜癌を優先する。C−145−04臨床試験は2024年に終了する予定である。著者らは遺伝子組換えTIL製品を使用し、TIL製品と抗PD-1/PD-L 1閉鎖抗体を併用して第一線の子宮頸癌を治療することを含む子宮頸癌におけるTIL細胞療法の応用を引き続き探索する予定であり、目標は未来に臨床開発に復帰することである。

​

IOV-4001末期黒色腫および非小細胞肺癌の治療

我々はCellectisの世界的な独占許可を持ち，いくつかの癌適応における複数の遺伝子標的を何らかのTALEN技術を用いて処理し，遺伝子編集を経てより有効である可能性のあるTIL細胞療法を開発することができるようにした。我々の先行する遺伝子組換えTIL細胞療法IOV−4001はこのTALEN技術を利用してPD−1をコードする遺伝子を不活化した。我々はIOV−GM 1−201におけるIOV−4001の安全性と有効性を検討しており，IOV−GM 1−201は2つの患者列で行われたマルチセンター，初のヒト1/2期臨床試験である。列1は、以前に抗PD-1/PD-L 1遮断抗体治療を受け、それらのBRAF変異患者においてBRAF/MEK阻害剤治療を受けていた末期黒色腫患者を含む。キュー2では，転移性非小細胞肺癌患者のIOV−4001を検討しており，これらの患者は3つ以下の以前の治療を受けており，癌遺伝子駆動変異の有無を検討している。われわれは2022年第3四半期にIOV−4001で1人目の患者を治療し，臨床試験の第1段階安全部分を行っている

​

追加臨床試験

われわれは先にTIL細胞による転移性HNSCC治療の可能性を検討した。第二段階C−145−03ではLN−145を単一療法として試験的に検討し，各種製造プロセスを用いた。この試験は2017年6月に開始され、予定の募集目標を達成した後、2021年1月に終了した。また、IOV-COM-202キュー2 Aにおいて抗PD-1治療を受けていないHNSCC患者におけるLN-145と臭化リビーズの併用の使用を検討した。コホート2 Aからの結果は，固形腫瘍癌の早期治療環境において，TIL細胞療法を臭化リズマブと組み合わせることを支持している。

ポリクローナルT細胞免疫療法による血癌治療の可能性も検討した。最初のヒト臨床試験IOV-CLL-01は再発或いは難治性慢性リンパ球性白血病(CLL)と小リンパ球性リンパ腫(SLL)患者におけるポリクローナルPBL療法IOV-2001の安全性と有効性を評価した。

10

カタログ表

次世代TIL細胞治療候補製品

​

著者らの次世代技術プラットフォームは3つの重要な措置を通じてTIL細胞治療の結果を最適化することを目的としている：遺伝子修飾、効力と新しい治療方案。

製造技術

Iovanceが成立する目的はTIL細胞療法の将来性を確立した上で、この将来性は以前に学術センターの単中心臨床試験で証明されたNCIとその他の学術センターの歴史上に研究目的でTIL細胞療法を製造したことがある；まだ拡張或いは標準化されていない特定の部位過程を使用して、相当な患者群にサービスする。我々のマルチセンター試験と製造プロセスはTIL細胞療法を商業的に実行可能な療法に転換しており，より多くの癌患者がこの治療法を得ることができる。2023年末までに，700人以上の患者が我々の特許プロセス製Iovance TIL細胞療法を用いて治療を行っている。

私たちの内部研究と工芸開発チームはタイルの製造と加工を革新した。我々の最初のGen 1製造プロセスは，cGMP環境で複製できるようにNCIの最初のTIL製造と加工を修正した。第1世代TILの増幅は5~6週間持続し、非深低温保存製品を産生した

第一世代技術が初歩的な成功を得た上で、著者らの独自の第二世代技術は製造と物流効率を導入し、処理を更に最適化し、流通プロセスを簡略化することを目的とした。第二世代製造には22日を要し，冷凍保存された最終製品を生産した。私たちは現在2世代目を使ってビジネス製品を生産していますアンタヴィ·Iovance臨床試験の多くで行われている。著者らはまたTIL細胞の治療製造と腫瘍サンプル採集の流れを更に改善と簡略化することに取り組んでいる。例えば私たちは同社はまた独自技術を用いて遺伝子改造を行い、IOV-4001と他の次世代TIL細胞治療候補方案、及び16日間の第三世代TIL技術を生産し、コア生検からTILを生産し、侵襲性の小さい腫瘍サンプル採集方法とした。

第二世代製造プロセス

​

第2世代ではTILは数十億か100倍に増加しました⁹ – 10¹¹それまでです。この過程はまず手術生検で患者の腫瘍組織を収集し，中央製造施設に搬送する，すなわちiCTCや私たちの首席営業官です。腫瘍は、TILの腫瘍組織からの離脱を容易にする明確な経路に分割され、他のタイプの細胞ではなく、TILの成長を最適化するメディエーター中に配置される。0日目から11日目にかけて，細胞は急速増幅前または増幅前段階で緩徐に成長した。急速拡張期は11~22日目に発生した。11日目に細胞はより大きなバイオリアクターに転移し、フィーダー細胞はTIL増殖をさらに活性化するために導入された。16日目に、閉鎖システムを維持したままTILを収集し、それらを計数し、複数のバイオリアクターに入れ、最後に孵化した。22日目にTILはろ過，洗浄，濃縮，凍結保存媒体を経て調製し，最終製品袋に入れて患者の治療センターに搬送した。私たちの商業製品AmagviはATCSに搬送される前に、商業発表のいくつかの基準を満たすために、追加の分析と品質テストを受けた。

11

カタログ表

TIL細胞療法の大規模集中生産

われわれのTIL細胞療法の細胞処理活動はcGMP下の中央施設で行い，合格した設備と材料を用いた。私たちは製造能力と現在期待されている商業化と臨床試験の需要を満たすために、私たちの内部施設と首席営業官で私たちの商業製品Amagviを生産しています。♪the the theiCTCはFDAによって承認されたTIL細胞療法の生産に取り組む最初の集中型および拡張可能なcGMP製造施設である。無錫先進療法有限会社あるいは無錫と締結した製造サービス協定を通じて、無錫は私たちの従業員と密接に協力して、私たちの商業製品Amagviの品質保証と品質管理を生産、包装、輸送と処理する。

われわれの研究におけるTIL細胞療法のいくつかの臨床試験も，無錫とのMSAおよびH.Lee Moffitt癌センター(Moffitt)との協賛研究プロトコルの支持を得ている。これらの関係は，本年度報告Form 10−KのTIL細胞療法の研究，開発，製造，許可プロトコル部分でより詳細に述べられている

我々は，我々自身の製造能力に依存して，他の第三者とともに，ビジネスや研究性TIL細胞治療製品を製造·加工し，商業目的や臨床試験に十分な生産能力を確保する予定である。代替案として，従業員を雇用し生産量を向上させるのに十分な時間があれば，我々のビジネスやTIL細胞治療製品の生産を完全に内部に移行させる能力があると信じている。最終TIL製品の生産に使用されるすべての材料やコンポーネントは，合格したサプライヤーから随時取得できると信じている。

TIL細胞療法の研究·開発·製造·ライセンスプロトコル

無錫先進療法有限会社。

製造業とサービス業協定

2016年11月、私たちは無錫と3年間の製造サービス協定、すなわち最初の無錫MSAを締結し、この協定によると、無錫は製造および他のサービスを提供することに同意し、以来、この協定は改正され、私たちの子会社Iovance BioTreateutics Manufacturing LLCに割り当てられた。最初の無錫MSAによると、私たちは2つの作業説明書に署名し、無錫が2つのcGMP製造キットを運営してくれた。そのうちの一つの作業説明書の期限は2022年12月まで延長された。

2022年10月、Iovance BioTreateutics Manufacturing LLCは、無錫およびその親会社の薬明カント株式会社と3年間の別のMSA、すなわち2つ目の無錫MSAを締結した。第2の無錫MSAおよびその関連作業説明書は、無錫MSA下の既存の2つの製造キットに関する最初の商業、臨床製造および関連試験サービスに関する最初の作業説明書を代替した。この二つのスイートルームは私たちの製品の商業生産に使用できると予想されます。

アメリカ国立衛生研究所と国立癌研究所は

協力研究と開発協定

2011年8月、我々は、未修飾TILを単独治療または併用治療として、抗腫瘍反応性を有するTIL細胞治療の産生および選択方法を改善し、選択することを含む、非修飾TILを単独治療または併用治療として開発するための複数の固形腫瘍タイプの養子細胞免疫療法の開発に取り組んでいる5年間の共同研究および開発プロトコルに署名した。CRADAは2015年と2016年に改訂され，それ以外にもCRADAの期限を2021年8月に延長し，膀胱癌，肺癌，三陰性乳腺，ヒトパピローマウイルス(HPV)関連癌などの新たな適応を含め，未改正TILを単独治療や併用治療の開発重点とした。締約国は、転移性黒色腫、膀胱癌、肺癌、乳癌およびHPV関連癌のための抗腫瘍活性を有するTILを産生および選択するための改善された方法を開発し続ける

2021年8月、第3修正案はCRADAの任期を3年延長し、2024年8月などに延長した。第3の修正案における研究計画は、CD 39/69二重陰性細胞の選択、およびTIL増幅培養におけるいくつかの阻害剤または他の薬剤の使用など、臨床試験においてより有効なTILを開発する戦略を評価することを含む。

改訂されたCRADA条項によると、私たちは研究活動を支援するために、四半期ごとにNCIに50万ドルを支払う必要がある。TILに基づく候補製品に関連する特許権が許可されている限り、過去および将来の特許に関するすべての費用および費用を担当します。さらにTILを含むいくつかのテスト品を提供する必要があるかもしれません

12

カタログ表

CGMP条件下での成長と加工は，臨床試験に適している。私らまたはNCIはいつでも任意の理由または理由なく一方的にCRADAを終了することができ、方法は予期される終了日の少なくとも60日前に書面通知を出すことである。

TIL細胞療法の開発と製造に関する特許ライセンスプロトコル

われわれはすでに米国国立衛生研究院(NIH)から自己腫瘍浸潤性リンパ球養子細胞治療製品に関するいくつかの技術の独占、共同、非独占許可を得た。

我々は2011年に米国国家衛生研究院と独占特許許可協定、あるいは特許許可協定を締結し、この協定は2015年に改訂された。改訂された特許許可プロトコルによれば、NIHは、転移性黒色腫、肺癌、乳癌、膀胱癌およびHPV陽性癌の治療のための独占的、共通および非独占的許可を含む、自己腫瘍浸潤性リンパ球過継細胞治療製品に関連するいくつかの技術の許可を与えてくれる

2021年5月、我々は、IL-15およびIL-21サイトカイン依存性TIL技術適応を付与する追加独占グローバル特許権を含む、米国国立衛生研究院と改訂および再署名された特許許可協定を締結し、非独占グローバル使用分野をすべての癌に拡大した。2022年8月1日から、インターロイキン12のTIL製品を発現する追加の独占グローバル特許権、以下の独占特許許可協定に従って以前に許可されたTIL選択技術の拡張権利、およびTIL効力の増強に関連するいくつかの技術の追加の非独占グローバル特許権を含む、米国国立衛生研究院と2つ目の改訂および再署名された特許許可協定を締結した

2回目の改正と再署名された特許許可協定は、特許権が存在する司法管轄区域の純売上高の割合に応じて使用料を支払うことを要求し、ある事象(権利の排他性を含む)によっては、その割合が1%未満の中央値に低下する可能性があるため、総使用料支払いがより低くなることが予想される。また、NIHが第2次改正と再改訂された特許許可協定に基づいて生じる個々の独占的適応および他の直接コストについて、ある臨床、規制、商業販売マイルストーンを実現するために潜在的なマイルストーン支払いを支払うことにも同意します。第2次改訂および再予約された特許許可協定によると、我々は、数十万ドルから中央値までの数百万ドルの支払い、およびいくつかの開発マイルストーン、BLAまたはその海外等価物の承認、または第2回改訂および再予約された特許許可協定がカバーする私たちの任意の候補製品の最初の米国および外国商業販売を含むより多くの記念碑的支払いを支払うことが予想されている。第二の改正及び再署名された特許許可協定の有効期間は、当該協定に従って許可された最後に満了した特許権が満了するまで継続され、協定は標準終了条項を含む。

TIL選択に関する独占特許許可協定

2015年2月，NIHと独占特許ライセンス契約または独占特許ライセンス契約を締結し，この合意に基づき，TIL特許を選定する独占グローバルライセンスを取得した。この許可は二回目の改正と再署名された特許許可協定によって代替された。

H·リー·モフェットがんセンター

研究協力と臨床援助協定

2020年6月にMoffittと助成研究協定を締結し、協定の期限は研究完了または2022年7月1日に終了し、両者は比較的早い日を基準とする。2023年8月、この協定は2023年9月に延長された。2023年12月、本合意は2024年11月30日遅い時期に延期されるか、または双方が合意した“協賛研究協議”の完了の決定に延期される。

2016年12月、私たちは、TIL細胞治療をnivalumabと組み合わせて転移性黒色腫患者の治療のために行われている臨床試験を支持するために、Moffittと臨床的贈与協定を達成した。2017年6月、私たちはMoffittの新しい臨床試験を支持するためにMoffittと2つ目の臨床贈与プロトコルを締結し、TIL細胞療法をnivalumabと組み合わせて非小細胞肺癌患者の治療に使用し、この合意に基づいて、プロトコル実行中に行われた任意の新しいMoffitt発明の非独占的で印税免除許可を得た。Moffitと達成した2つの臨床贈与協定により，我々はそれぞれの臨床試験による臨床データの非独占的権利を持ち，これらの試験は現在終了している。

13

カタログ表

独占許可協定

我々は、Toll様受容体またはTLRアゴニストを用いて細胞治療のためのTILを改善する方法、4-1 BBアゴニストをTIL製造プロセスおよび療法と組み合わせて使用すること、および腫瘍消化をTIL製造プロセスおよび療法と組み合わせて使用することに関するMoffittが特許および特許を取得している技術の独占的なライセンスプロトコルを有する。

われわれはMoffittと最初のMoffitt許可を締結し，2014年6月28日から発効し，この協定により，TLRアゴニストを用いてTILを細胞治療に改善する方法に関連するMoffittが特許を出願している技術の世界的許可を得た。より早い時間に終了しない限り、ライセンスの有効期間は、ライセンス技術に関連する最後に発行された特許の満了またはライセンス契約の発効日から20年後まで延長され、両方のうちの早い者に延長される。

第1のMoffittライセンスによれば、私たちは、この主題技術をカバーする最初の米国特許を発行する際に、前払い許可料および特許発行費を支払った。また、指定されたマイルストーンの完了時に記念碑的な許可料、純売上高特定パーセントに基づく慣用使用料(この割合が低いビット数)、分割ライセンス払い(適用される場合)、およびライセンス技術に基づく製品の初販売からの年間最低使用料を支払うことに同意し、最低使用料は、その年度に支払うべき特定のパーセント使用料から差し引くことに同意します。私たちはまた、米国、ヨーロッパ、および日本、ならびにモフェットと合意して指定された他の国の任意の癌の治療に関する、特許出願の準備、提出、維持および起訴、ならびに最初のモフェット許可証に含まれる特許に関連するすべての費用を担当する。

2018年5月、Moffittと第2のライセンス契約、すなわち第2のMoffittライセンスを締結し、この合意に基づいて、MoffittとTIL製造プロセスおよび療法と組み合わせて4-1 BBアゴニストを使用することに関連して特許出願中の技術の独占的許可を得た。第二のMoffittライセンスによると、私たちは事前に許可料を支払い、発効日の一周年から、毎年のライセンス維持費を支払う必要があります。また，初販売の適応ごとに年間商業用途支払いを支払うことにも同意した。

その後、TIL製造プロセスおよび療法に関連する特許出願中の技術を使用してMoffittを独占的に許可する権利の選択権を行使し、2021年10月に修正および再記載された第2のMoffittライセンス、またはこれらの権利を含むように修正および再宣言された第2のMoffitライセンスを締結した。改訂と再発行された第二のモフェット許可証によると、2021年に許可料を前払いしました。また、許可証に含まれる4−1 BBアゴニストの使用に関連する製品および腫瘍消化剤の使用に関連する製品の初回販売の適応ごとに年間商業使用料を支払うことにも同意する。

テキサス大学アンダーソンがんセンター

戦略同盟協定

2017年4月、著者らはMDACCと戦略連盟協定に調印し、協定に基づき、著者らとMDACCは臨床と臨床前研究を展開することに同意した。私たちはSAAでSAA下の長年の研究に総額1，420万ドル以下の資金を提供することに同意した。その見返りとして、私たちは研究によって生成された発明のすべての権利を獲得し、MDACCに合理的に必要な特定の背景知的財産権の非独占的、分割可能な許可、印税免除、および永久許可を与えられ、その商業化を含む。SAA下で行われた臨床試験に加えてMDACCによる臨床データの何らかの権利も付与されている。SAAの有効期間は、SAA成立4周年または研究の完了または終了、およびMDACCがプロトコルに従って交付されるべきすべての成果を受け取るまで継続される

​

Cellectis S.A.

研究協力と独占グローバルライセンス協定

2019年12月、我々は臨床段階バイオ製薬会社Cellectisの遺伝子編集技術を許可し、IOV−4001と呼ばれるPD−1不活化製品を含む遺伝子編集されたTIL細胞療法を開発する研究協力と独占グローバルライセンス合意に達した。ライセンスの財務条項には、Cellectisに支払う年間ライセンス支払いと開発、規制と販売マイルストーン支払い、TALEN純売上に基づく特許権使用料支払いが含まれています^®改質TIL製品

14

カタログ表

ノワ製薬は

許可協定

2020年1月，我々はノワ製薬(Novartis Pharma AG)の許可を得て，抗体サイトカインインプラント蛋白を開発して商業化することができ，IOV−3001と呼んでいる。協定によると、私たちはすでにノワール社に前金を支払い、IOV-3001臨床開発とは異なる段階で患者用量を開始し、米国、EU、またはEUおよび日本で承認されたことに関連する将来のマイルストーンを支払う可能性がある。ノワールはまた、その製品の商業販売から中下位桁パーセントの印税を得る権利がある。

ブリンガー·インゲルハイム生物製薬有限公司

2023年5月、プロライルの世界的権利の買収完了の一部として^®私たちはClinigenからベーリンガー·インゲルハイム生物製薬有限公司(BI)との製造と供給プロトコルを継承し、この合意に基づいてBIはPROILの加工、製造、供給を行う^®ラベルのついていない瓶に入っています。本協定は2025年10月まで有効であり、契約の終了が許可されない限り、自動的に2年間更新されます。この協定によると、私たちは毎年最低数の瓶を購入しなければなりません。価格は瓶によって大量に決定されます。

固形腫瘍におけるTIL細胞治療の現状

免疫システムと癌モニタリング

免疫系は危険シグナルを識別し、細胞レベルで脅威に反応する。適応免疫反応の細胞において最も重要な成分はT細胞，あるいはTリンパ球であり，T細胞と呼ばれるのは，胸腺で成熟し，骨髄に成熟したB細胞とは異なるためである。T細胞表面に存在するT細胞受容体によりT細胞を他の白血球と区別することができる。これらの受容体は，T細胞が感染細胞や癌細胞を認識するのを助けることで，腫瘍モニタリングに寄与する。T細胞は感染細胞あるいは癌細胞を感知し、殺すことにも参与し、免疫反応中の他の細胞の活性化にも参与する。

癌免疫治療の課題は

SEER計画によると，固形腫瘍癌は米国で毎年診断されている全癌の90%以上を占めている。過去数十年間に進展を得たにもかかわらず、固形腫瘍の有効な治療は依然として挑戦性があり、原因はいくつかあり、(1)腫瘍内異質性、(2)大量の突然変異と腫瘍新抗原を含む

私たちのTIL技術プラットフォームを使って免疫腫瘍学を推進します

養子細胞療法，特にヒトポリクローナルTIL細胞を用いた免疫系の再起動は，癌治療の大きな進歩である可能性が考えられる。われわれのTIL技術プラットフォームはFDAによるTIL細胞療法の初めての承認を通過し、多くの固形腫瘍癌に適用可能である。このプラットフォームは、各患者固有の異なる癌細胞を識別し、攻撃するために、患者固有の細胞を利用することに集中しているある腫瘍によく見られる単一或いは少量の共通抗原標的に作用する細胞療法と異なり、TIL細胞療法は患者或いは腫瘍特有の各種の新しい抗原に対する個性化、ポリクローナルT細胞療法である.

我々の最初の戦略は，我々の商業製品Amagviと，末期固形腫瘍患者に対する研究性TIL細胞療法を提供することである。注入後，TILは潜在的に腫瘍に浸透して癌細胞を除去し，さらに体内で増殖し，内因性T細胞が免疫抑制された腫瘍微小環境により脱出しやすいいくつかの機序を克服する可能性がある

15

カタログ表

早期介入には，われわれのTIL細胞療法とICISを組み合わせた検討を行っている。これらのICISは癌を克服する主要な脱出機序の一つを求め、免疫系の攻撃に対抗する。TIL細胞療法とICISは併用し，癌細胞を標的と攻撃するとともに，免疫系の障害を打破し，反応させる可能性がある

競争

バイオテクノロジーや製薬業界は癌治療の新しい特許療法を開発するために多くの資源を投入している。我々は，大手·専門製薬·バイオテクノロジー会社，学術研究機関や政府機関，公共·民間研究機関，新規癌標的療法を開発している会社など，免疫腫瘍学療法が開発·開発されている複数の実体と競合している。アメリカやヨーロッパの大学や公立や私立研究機関も潜在的な競争相手です。例えば、オランダ癌研究所、ヘレフコペンハーゲン大学病院とマンチェスター大学は3期M 14 TIL臨床試験を行っており、転移性黒色腫患者におけるTILと標準ipilimumabの治療効果を比較している。M 14 TIL臨床試験の結果は2022年9月にヨーロッパ医学腫瘍学学会大会で発表され、2022年12月に“新イングランド医学雑誌”に発表された。これらの大学や公立や私立研究機関には主に教育目標があるが，独自技術を開発し，他のFDAが承認した療法や我々の技術や製品の開発に必要となる可能性のある信頼できる特許保護を招く可能性がある。

競合療法は臨床探索試験において良好な臨床治療効果を有するため，他組織からの強力な直接競争に直面することが予想され，これらの組織は以前抗PD−1/−L 1療法を受けた患者に対する先進的なT細胞療法を開発している。特に，Agenus，万春医薬，百時美施貴宝，メルク，Nektar治療会社，Checkmate製薬会社，第一三共，衛材，Exelixis，Moderna，Replimune，Regeneron製薬会社，ファイザー社，Genmabなど，他社が開発した新療法と競合することが予想される。Instil Bio，Achilles Treeutics，KSQ Treeutics，Obsidian Treeutics，Immatics，TILT BioTreatetics，WindMIL Treeutics，GRIT Biotech，Lyell免疫抗生物質，細胞生物医学集団などが開発した他のTIL細胞療法とも競合している可能性がある。また，われわれは遺伝子工学T細胞受容体による療法や新しい抗原に対して設計されたTIL細胞療法と競合する可能性があり，前者は投与前にAdaptimmune Treeutics，ALaunos Treeutics，Intima Bioscience，Marker Treateutics，Turnstone Biologics，Neogeneらが開発した製品を含む腫瘍関連抗原に反応する可能性がある。これまで、これらの技術は主に悪性血液病に適用されてきたが、それらの固形腫瘍適応への応用は著者らと競争する可能性がある。安進，アスリコン，百時美施貴宝，メルク，ファイザー，Regeneron製薬，羅氏，BioNTechらから提供された免疫療法の競争に直面する可能性もある。Alkermes，Werewolf，Merck，Sanofi，Neoleukin Treeutics，他社から開発されている新規IL−2療法の競争に直面する可能性もある。これらの会社の多くの会社と私たちの既存と潜在的な他の競争相手は、私たちよりも強力な研究開発能力と財務、科学、監督、製造、マーケティング、販売、人的資源と経験を持っています。我々の多くの競争相手は，開発，承認，商業化に成功したいくつかの治療製品を持っているか，あるいは米国や国際規制機関の承認を得ている。私たちの競争相手は私たちよりも早く規制部門のその製品の承認を得るかもしれません。これは競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を築くことにつながるかもしれません。

私たちの製品の組み合わせには私たちの商用製品アンタヴィルとプロライルが含まれています^®TIL細胞療法のパイプラインを研究しています現在，進行黒色腫，非小細胞肺癌，他の固形腫瘍癌のための様々な代替療法が開発されており，これまでチェックポイント阻害剤や化学療法による治療後に病態が悪化した患者などの解決が求められている。そのため，われわれのTIL細胞療法は複数の会社からの激しい競争に直面している。規制部門がアンタヴィを承認しても、私たちの競争相手の製品の供給と価格は私たちの療法に対する需要と価格を制限するかもしれません。

バイオテクノロジーと製薬業界の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。初期段階にある会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり、特に大手·成熟会社との協力により手配されている。合格した科学と管理人員を募集と維持し、臨床試験のために臨床試験場と患者登録を構築し、著者らの計画と相補或いは必要な技術を獲得する方面で、これらの各方面は著者らと競争を展開している。

私たちのビジネス成功は、私たちの業務に関連する重要な商業技術、発明および独自技術の特許および他の独自保護を取得して維持する能力があるかどうかにある程度依存するかもしれない；私たちの特許を擁護し、実行すること、私たちの商業秘密を秘密にすること、および第三者が効果的に特許および独自の権利を実行することを侵害することなく運営することができる

16

カタログ表

私たちが第三者が私たちの製品を製造、使用、販売、提供、または輸入することを阻止する能力は、これらの活動をカバーする効果的かつ強制的に実行可能な特許または商業秘密に基づいて私たちが権利を持っている程度に依存するかもしれない。ライセンスおよび会社のすべての知的財産権について、私たちは、私たちの任意の未解決特許出願または将来提出される任意の特許出願が特許を得ることを保証することはできません。私たちはまた、私たちの任意の既存特許または将来私たちに付与される可能性のある任意の特許が、私たちの商業製品を保護し、これらの製品を製造する方法において商業的用途を有することを保証することはできません。場合によっては、私たちは商業秘密に依存して私たちの技術を保護するかもしれない。しかし、商業秘密は保護するのが難しいかもしれない。

私たちは、従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者と秘密保持協定を締結することで、私たちのノウハウやプロセスを保護することを求めています。また、私たちは私たちのビルの実体安全と、私たちの情報科学技術システムの実体と電子安全を維持して、私たちの資料と商業秘密の完全性とセキュリティを維持することに力を入れています。私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信がありますが、合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済措置がないかもしれません。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。私たちのコンサルタント、請負業者、または協力者が、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利について論争が生じる可能性がある。

知的財産権

私たちの独自のTIL技術プラットフォームの特許権を確立し、拡大することで、T細胞ベースの免疫療法の分野でリードすることを目指しています。TIL技術プラットフォームは私たちの内部で開発され、第三者から許可を得ています。知的財産権は私たちの分野とバイオテクノロジー全体の分野で重要だ。私たちは、特許権を求め、維持し、守ることによって、私たちの業務発展に重要なビジネス的意義を持つノウハウ、発明、改善を求め、強化しています。また，孤児薬物指定や奇妙で利用可能な規制排他性，特許期間延長による規制保護に依存する予定である。この目標を達成するために、私たちの戦略的重点は、自分の知的財産権を発展させることであり、同時に保護を提供する第三者から特許を識別し、許可し、最適なプラットフォームとして私たちの知的財産権と技術基盤を強化することである。私たちは2024年の戦略的重点として、私たちの特許の組み合わせをさらに発展させる予定だ。

我々は、内部で開発され、第三者から許可を得る有力な知的財産権の組合せを構築した。我们目前拥有60多项与TIL细胞疗法有关的美国专利，包括针对多种癌症的组合物和治疗方法的专利，例如美国专利号10，130，659；10，166，257；10，272，113；10，363，273；10，398，734；10，420，799；10，463，697；10，517，894；10，537，595；10，639，330；10，646，517；10，656，517；10，653，723；10，695，372；10，894，063；10，905，718；10，918，666；10，925，900；10，933，094；10，946，044；10，946，045；10，93，046；10，953，047；11，007，225；11，007，226；11，013，770；11，026，974；11，013，723；10，695，372；10，894，063；10，933，094；10，946，044；10，946，045；10，933，046；10，953，047；11，007，225；11，007，226；11，013，770；11，036，974；11，040，070；11，932，070；11，933，094；11，946，044；11，946，045；10，953，046；10，953，047；11，007，225；11，007，226；11，013，770；11，026，974；11，040，070；11，932，070；11，933，094；11，946，044；11，946，045；10，953，046；10，953，047；11，007，225；11，007，226 611，304，979；11，304，980；11，311，578；11，337，998；11，344，579；11，344，580；11，344，581；11，351，197；11，351，198；11，351，199；11，364，266；11，369，637；11，384，337；11，433，097；11，517，592；11，529，372；11，541，077；11，713，446；11，819，517；および11，866，688。そのうち40件以上の特許は私たちの第2世代TIL製造プロセスに関連しており、これらの特許の期限は2038年1月まで延長されると予想され、これには可能な特許期限の延長や調整は含まれていない。TIL、骨髄浸潤性リンパ球(MIL)および末梢血リンパ球(PBL)療法、凍結腫瘍TIL技術、残留TILおよびTIL成分の消化、方法およびプロセス、TIL、MILおよびPBL療法の製造方法、TIL細胞治療および製造における共刺激分子およびT細胞調節分子の使用、免疫チェックポイントのノックアウトを含む安定かつ瞬間的な遺伝子組換えTIL細胞療法、サイトカイン依存性TIL細胞療法、ICISとTIL細胞療法の併用方法、TIL選択技術、および患者亜群の治療方法をさらに含む、我々が所有し許可を得た知的財産権の組み合わせ。

17

カタログ表

政府規則

FDAと連邦、州と地方の各レベル及び国外の他の監督管理機関は著者らが開発している生物製品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、輸出入、安全、有効性、ラベル、包装、貯蔵、流通、記録保存、承認、広告、販売促進、マーケティング、承認後の監視と承認後の報告などの方面に対して広範な監督管理を行った。私たちは、私たちの第三者請負業者と共に、私たちの候補製品の承認または許可を求める国家規制機関の様々な臨床前、臨床および商業承認、および承認後の要求を満たすことを要求されるであろう。規制の承認を得て、その後、適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。

バイオ製品はFDAが連邦食品，薬物と化粧品法案(FDCA)と公衆衛生サービス法案(PHSA)およびFDAの実施条例に基づいて規制されている。規制要件を守らないことは重大な規制行動を招く可能性がある。このような行動には、承認保留申請の拒否、免許取り消しまたは免許取り消し、承認撤回、臨床試験の一時停止または終了、警告状、見出しなし手紙、宣伝材料またはラベルの修正、訂正情報の提供、追加的な検出の必要性、リスク評価および緩和戦略またはREMSによる流通またはその他の制限の実施、製品リコール、製品差し押さえまたは拘束の実施、輸入または輸出の許可拒否、生産または流通の完全または部分的一時停止、FDA禁止、禁止、罰金、同意法令、企業誠実協定、政府契約および既存の契約下の新規注文の受け入れ禁止などが含まれる可能性がある。罰金と監禁、不良宣伝、その他の不利な結果を含む連邦と州医療保健計画への参加、原状回復、返還或いは民事或いは刑事処罰を排除する。

FDAがバイオ製品候補製品が米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

テストと承認過程には大量の時間、精力と財力が必要で、私たちは直ちに私たちの製品候補製品を承認するかどうかを確定することができません。新候補製品の第1回臨床試験を開始する前に，INDをFDAに提出しなければならない。INDはFDAが人類の研究を許可した新薬製品の要求である。INDが提出した文書の中心的な焦点は臨床試験の全体的な研究計画と案(S)である。INDはまた、製品の毒性学、薬物動態学、薬理学および薬効学的特徴を評価する動物およびインビトロ研究結果、化学、製造および制御情報、および研究製品の使用を支援するための任意の利用可能なヒトデータまたは文献を含む。INDはヒト臨床試験が始まる前に発効しなければならない。INDはFDAが最初の30日以内に提案された臨床試験に懸念または問題を提起しない限り、FDA受信後30日以内に自動的に発効する。この場合，INDは臨床的に放置される可能性があり，INDスポンサー，FDAは臨床試験が開始される前に任意の未解決の問題や問題を解決しなければならない。臨床上もあります

18

カタログ表

FDAは、臨床試験の前または期間の任意の時間に、安全考慮または規定を遵守しない理由で強制的に実施することができる。したがって，INDの提出はFDA認可による臨床試験の開始につながる可能性があり，そうでない可能性もある。

ヒト免疫治療製品は新しい治療方法である。これは比較的に新しく、絶えず拡大する新型治療干与措置領域であるため、臨床試験期間の長さ、FDAが免疫療法製品の安全性、有効性、純度と効力を確定するために臨床試験に入れる必要がある患者の数を保証することができず、これらの臨床試験で発生したデータがFDAに受け入れられ、発売許可を支持することも保証できない。

臨床試験は、cGCPに従って合格した研究者の監督の下でヒト被験者に研究製品を服用することを含み、すべての研究被験者に任意の臨床試験への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は，臨床試験の目標，安全性モニタリングのためのパラメータと評価する有効性基準および統計分析計画を詳細に説明した場合に行った。製品開発中に行われる各後続の臨床試験および後続の任意のレジメン修正は、既存のINDに個別に提出されなければならない。調査者はまた、スポンサーがFDAにいくつかの財務情報を開示することを可能にするために、臨床試験スポンサーに何らかの情報を提供しなければならない

さらに，臨床試験または集中的に臨床試験を行うことを提案する各地点の独立したIRBは，その場所の臨床試験開始前および臨床試験案の修正後に任意の臨床試験の計画，そのインフォームドコンセント文書およびプロセス，および任意の被験者の通信を審査·承認しなければならず，完成まで臨床試験を監視しなければならない。IRBが考慮する要因は、臨床試験に参加する個人が直面するリスクが最小限に低下するかどうか、予想される利益に対して合理的であるかどうか、および計画中のヒト被験者の保護が十分であるかどうかを含む。臨床試験に参加する前に，各臨床試験被験者のインフォームドコンセントを得なければならない。臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告も少なくとも毎年FDAやIRBに提出しなければならず，深刻な有害事象や他の重要なセキュリティ情報が発見されれば，より頻繁に進捗報告を提出する。

監督当局、IRB或いはスポンサーはいつでも様々な理由で臨床試験を一時停止することができ、被験者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、臨床試験が法規或いはIRBの要求に従って行われていないこと、或いは臨床試験がその声明の目標を達成する可能性が低いことを含む。スポンサーも、事業目標の変更を含む多くの理由で学習や開発計画を停止する可能性がある。いくつかの研究はまた、臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループの監督を含み、このグループは、臨床試験のいくつかのデータへのアクセスに基づいて、臨床試験が指定されたチェックポイントでアドバイスおよび評価を行うべきかどうかについて、データ安全監視委員会と呼ばれる。Dsmbの審査後，被験者に受け入れられない安全リスクや他の原因があれば，治療効果が証明できなければ，臨床試験は一時停止する可能性がある。行っている臨床試験や臨床試験結果を公的登録機関に報告することも求められている。例えば，特定の臨床試験を指定された時間範囲で登録し，いくつかの完了した臨床試験の結果を政府スポンサーのデータベースClinicalTrials.govに発表し，FDA申請を提出する際にFDAにこれらの要求を遵守していることをFDAに証明することが求められている。必要なClinicalTrials.govを提出することができず、ClinicalTrials.govに虚偽または誤った情報を提出するか、またはFDAに虚偽証明を提供することは、民事罰金および不利な宣伝を含む法執行行動をもたらす可能性がある。

BLAの承認を得るために，ヒト臨床試験は通常3つの重複可能な連続段階に分けて行われる。これらはすべて進展の典型的な段階と臨床開発計画の各段階の特徴であるが、ある加速計画は代替終点、中間臨床終点或いは単腕試験に基づくマーケティング応用の変化を許可し、対照或いはプラセボ対照研究ではない。

19

カタログ表

他のタイプのデータはまた、実世界証拠および患者体験データのようなBLAをサポートするのに役立つ可能性がある。第1段階、第2段階および第3段階、および第4段階試験は、(適用される場合)指定された時間内に成功しない可能性があり、収集されたデータが製品に対するFDAの承認または許可をサポートする保証はない。臨床試験と同時に、会社は追加の動物研究を完成させ、候補製品の生物学的特徴に関する追加情報を開発することができ、cGMP要求に基づいて商業量産製品の過程を最終的に決定しなければならない。製造過程は高品質の候補製品ロットを持続的に生産できる必要があり、特に最終製品の特性、強度、品質と純度をテストする方法を開発しなければならない、あるいは生物製品に対しては、安全、純度、効力の試験方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストする必要があり，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するためには，安定性研究が必要であり，製造プロセスを検証しなければならない。

ヒト臨床試験のための研究用生物製品の製造はcGMPに要求される制約を受けている。米国に輸入された調査性生物製品や活性成分もFDAのラベルや流通に関する規制を受けている。また，調査製品の米国以外での輸出は輸入国の規制要求や米国のFDCAによる輸出要求に制約されている。米国や外国の他の法律法規は，組織試料を含む生体材料の処理，輸入，輸出，輸送にも適用可能である。

新しい治療法の開発過程において、スポンサーは特殊な合意評価或いはSPAを申請することができ、その目的はFDAと第三段階の臨床試験方案の設計と分析について合意することであり、これは製品の承認と治療効果声明の主要な基礎、及び臨床前の発ガン試験と安定性研究になる。FDAと臨床試験スポンサーの同意を得たり，FDA審査部門の役員がテスト開始後に製品の安全性や有効性を決定するために重要な重大な科学的問題が発見された場合にのみ，SPAを修正することができる。SPAは保証を提供することを目的としており、臨床試験の場合、合意された臨床試験方案に従って、臨床試験の終点に達し、しかも有利なリスク-収益概況が存在すれば、データはBLAの治療効果声明を支持する主要な基礎とすることができる。しかしながら、SPAプロトコルは、候補製品の承認または候補製品に関する任意の許容可能な宣言を保証しない。特に，臨床試験の実行中にこれまで認識されていなかった公衆衛生問題が発生し，候補製品の安全性や有効性に関する他の新たな科学的問題が出現したり，スポンサー会社が合意した臨床試験案を遵守できなかった場合には，SPAはFDAに拘束力がない。

さらに、小児科研究公平法またはPREAによれば、新しい活性成分、適応、剤形、投与レジメンまたは投与経路に対するBLAまたは補充BLAは、すべての関連小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価し、各安全で有効な小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートするのに十分なデータを含まなければならない。また、2020年から始まる2017年FDA再認可法案によると、スポンサーは成人癌治療のための候補製品の申請を提出し、FDAがこれらの候補製品に対する分子標的が小児科癌の成長または進展に密接に関連していると考えている場合、スポンサーは、潜在的な小児科タグに情報を提供するために、適切な製剤を使用して臨床的意義のある小児科臨床試験データを生成することを目的とした申請提出時に小児科癌研究の報告書を提出しなければならない。FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することを許可することができる。孤児製品もPREAの要求によって制限されない。

FDAはまた、生物学的利点がリスクよりも大きいことを確実にするためにREMSの提出を要求するかもしれない。REMS計画は、投与ガイド、医師のコミュニケーション計画、および制限された分配方法、患者登録、または他のリスク最小化ツールのような安全な使用を確保する要素を含むことができる。再生可能エネルギー管理システムを一定期間ごとに評価しなければならない。製品承認後、新しいセキュリティ情報が発見された場合、FDAもREMSを要求する可能性があり、FDAは、生物学的利点がリスクよりも大きいことを確実にするためにREMSを行う必要があると判断する。

20

カタログ表

BLA承認と承認後の要求

アメリカ食品医薬品局が提出し審査したBLA

すべての適用された法規要件に基づいてすべての要求されたテストが成功したと仮定すると、製品開発、非臨床研究、および臨床試験の結果は、BLAの一部としてFDAに提出され、その製品を1つまたは複数の適応の市場に使用することの承認を要求する。BLAは，否定や曖昧な結果や積極的な発見，製品の化学，製造，制御，アドバイスのラベルなどに関する詳細な情報を含む関連する臨床前および臨床研究から得られたすべての関連データを含まなければならない。データは、製品使用の安全性および有効性を試験するための会社によって支援された臨床研究から来ることができ、研究者によって開始された研究を含む多くの代替源から来ることもできる。PDUFAの規定によると，BLAを提出するには相当な使用料をFDAに支払う必要があり，承認されたBLAのスポンサーは年間計画費用を支払う必要がある。これらの費用は通常毎年増加します。限られた場合には、ユーザ料金の免除を受けることができる。

BLAが提出されると、FDAは申請を受け入れるかどうかを決定する60日の時間がある。FDAが申請がほぼ完了したと判断した場合、実質的な審査が可能であれば、それは申請を受け入れるだろう。FDAはBLAの届出を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合、申請は追加情報と共に再提出されなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。

FDAの目標は、申請を受けてから10ヶ月以内に申請を審査すること、または、申請が深刻または生命に危険な適応に関連している場合、承認されれば、その製品は安全性および有効性の面で著しく改善され、FDAが申請を受けてから6ヶ月以内に審査を行うことを優先審査と呼ぶ。FDAがより多くの情報を提供したり、明確にすることを要求した場合、審査過程は一般的に大幅に延長されるだろう。FDAは、製品が安全で、純粋かつ有効であるかどうか、およびその製造、加工、包装、または保持されている施設が、製品の持続的な安全、純度および効力を保証するための基準に適合しているかどうかを決定するためにBLAを審査する。多くのFDA員がBLAを審査する異なる側面を割り当てられており、彼らが審査中に判断力や裁量権を行使する能力は不確実性をもたらす可能性がある。BLAの審査中にFDAが要求する追加のデータおよび情報を作成して提供することは、時間がかかり、高価である可能性がある。

FDAは諮問委員会を招集し，審査申請について臨床的知見を提供する可能性がある。新しい生物学的製品を承認する前に、FDAは、生物学的製品を外部諮問委員会に提出しなければならないか、または行動手紙において、FDAが諮問委員会に候補製品を提出していない理由要約を提供しなければならない。諮問委員会は通常，臨床医や他の専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件下で提案すべきかについて提案する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

BLAを承認する前に、FDAは通常、製品を生産する1つまたは複数の施設を検査する。さらに、BLAを承認する前に、FDAは通常、CGCPに適合することを確実にするために、1つまたは複数の臨床部位を検査する

FDAが申請、製造プロセス、または製造施設が受け入れられないと判断した場合、それは、提出に不足点を列挙し、完全な返信またはCRLにおいて追加の試験、臨床試験、適用修正、または情報を提供することをしばしば要求するであろう。CRLは，その申請の審査周期が完了していることを示しており，その申請は承認の準備ができていない.CRLが発行された場合，申請者は，手紙で発見されたすべての不足点を解決するためにBLAを再提出すること，申請を撤回すること，または聴聞の機会を要求することができる.任意の要求された補足情報が提出されたにもかかわらず、FDAは最終的に、その申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。臨床試験から得られたデータはつねに決定的ではなく，FDAは申請者が同じデータを解釈するように異なる方法でデータを解釈する可能性がある。

FDAがBLAが承認可能であることを発見した場合、FDAは承認書を発行する可能性がある。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。しかしながら、FDAが製品を承認しても、承認された製品の使用適応を制限することができ、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、承認後の研究を要求し、承認後の製品の安全性および有効性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究を要求し、製品を監視するための試験および監視計画を要求する

21

カタログ表

商業化、または流通制限またはREMS下の他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することは、製品の潜在的な市場および収益性に大きな影響を与える可能性がある。FDAはまた商業化とマーケティングに必要なラベル宣言を承認しないかもしれない。

さらに、新しいセキュリティ情報が発生した場合、追加のテスト、製品ラベル、またはFDA通知が必要となる可能性がある。

スポンサーは、FDAによる特定基準に適合する新薬や生物製品の審査·承認を加速させるための計画に基づいて、その製品候補の承認を求めることができる。具体的には，新薬や生物製品が重篤あるいは生命に危険な疾患の治療を目指し，このような疾患が満たされていない医療需要を解決する潜在力を示した場合，迅速なチャネル指定を受ける資格がある。高速チャネル指定の場合、関連基準に適合する場合、FDAは、完全な出願を提出する前に、BLAの部分のスクロール審査を考慮する可能性がある。高速チャネルで指定された製品もFDAとより頻繁に相互作用する資格がある。高速チャネルで指定された候補製品も優先審査を受ける資格があり，優先審査によりFDAがBLAに対して行動する目標日をFDAが申請を受けてから6カ月とした。提案された製品が重篤な疾患の治療、診断または予防の安全性または有効性の面で有意に改善される証拠がある場合、優先審査を与える。優先審査の基準を満たしていない場合、出願はFDAが申請を受けてから10ヶ月の標準FDA審査期間の制約を受ける。優先審査の指定は、承認された科学/医学基準または承認を支援するために必要な証拠の質を変更しません。

加速承認計画によれば、FDAは、合理的に可能な臨床利益の代替終点を予測することができ、または不可逆的な発病率または死亡率よりも早く測定可能な臨床終点に基づいて、不可逆的な発病率または死亡率または他の臨床利益への影響を合理的に予測し、病状の重症度、希少性または流行率、ならびに代替治療の利用可能性または不足を考慮しながらBLAを承認することができる。加速承認の資格を得るためには、重篤な疾患の治療に使用されなければならず、通常は既存の治療法よりも有意義な利点を提供しなければならない。上場後の研究或いは上場承認後に進行中の研究を完成するには生物の臨床利益と代替終点の関係、或いは最終結果と臨床利益の関係を検証する必要がある。臨床試験が行われていない場合、その利点が検証されなかった場合、他の証拠が製品が安全でない、不純または非有効であることを示す場合、または出願人が虚偽または誤った宣伝材料を伝播する場合、FDAは申請の承認を迅速に撤回する可能性がある。承認経路下の製品のスポンサーが伝播を加速する前にさらにFDAに宣伝材料を提出しなければならない。

また，2012年に法律となった“食品·薬物管理局安全·革新法案”(Food and Drug Administration Safe and Innovation Act，FDASIAと略す)が新たな突破療法称号，BTDと略称された。スポンサーは、FDAが、その候補製品を突破的療法として指定することを求めることができ、候補製品が、1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤または生物製品との併用治療が意図されている場合、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療することが意図されており、初歩的な臨床証拠は、治療法が、1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、例えば、臨床開発早期に観察される顕著な治療効果を示す可能性があることを示す。スポンサーは、FDAがINDの提出時または後の任意の時間に突破療法を指定することを要求することができ、FDAとの第2段階会議が終了する前に行うことが好ましい。FDAが画期的な治療法を指定した場合、申請の開発と審査を加速するために適切な行動をとることができ、その中には、治療法全体の開発過程でスポンサーおよび審査グループとの会議を行うことが含まれている可能性があり、薬物の開発についてスポンサーにタイムリーなアドバイスを提供し、それと相互作用して、承認に必要な非臨床および臨床データを収集する開発計画が可能な限り有効であることを保証することができる；高度管理者と経験豊富な審査者を適切に協力させる学際的な審査に参加させることができる。FDA審査チームに学際的プロジェクトの責任者を割り当てて、開発計画の有効な審査を促進し、審査チームとスポンサーとの間の科学的連絡人として機能する；および科学的に適切な場合に代替臨床試験設計を考慮することは、より小さい臨床試験またはより効果的な臨床試験をもたらす可能性があり、これらの試験は完成するのにより少ない時間を必要とし、潜在的に低い治療効果に直面する患者の数を最大限に減少させる可能性がある。BTDはまた，スポンサーがスクロールしたうえでBLAの部分を提出して審査することを許可している.

21世紀の治療法案により，国会では再生医学高度治療，あるいはRMAT指定と呼ばれる別の迅速計画も構築された。治療法案はFDAが有効なRMATs開発計画を促進し、審査を加速することを指示した。この計画に適合するためには、製品は細胞療法、治療性組織工学製品、人体細胞と組織製品或いはこれらの製品の組み合わせでなければならず、ヒト細胞と組織製品としてのみ規制される製品ではない。この製品は、深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療、修正、逆転または治癒するために使用されなければならず、初歩的な臨床証拠は、この製品がこのような疾患または状態が満たされていない需要を解決する潜在力を有することを示さなければならない。RMAT指定の利点は、早期相互作用を含む迅速なチャネルと突破的な治療指定計画のすべての利点を含む

22

カタログ表

食品医薬品局と協力していますこれらの早期インタラクションは、加速承認をサポートするために、潜在的なエージェントまたは中間エンドポイントを議論するために使用することができる。

承認後に要求する

我々がFDAによって承認されたどの製品も、記録保存要件、製品不良体験および偏差の報告、年間報告および監視、およびFDAに最新の安全性および有効性情報を提供すること、製品サンプルおよび配布要件、特定の電子記録および署名要件、発売後の臨床試験およびREMS承諾を履行すること、および消費者向けの広告基準を含むFDAの宣伝および広告要件を遵守することを含むFDAによって持続的に規制されている。製品承認用途またはFDA承認されていない製品ラベルに記載されている、または患者集団において製品を普及させるための制限(“ラベル外使用”と呼ばれる)、業界スポンサーの科学的および教育活動の制限、バイオ製薬製品に関する医療経済情報を支払人および処方庫に伝達するためのルール、およびインターネットに関連する販売促進活動の要求。医師はラベル外使用のために合法的な製品を処方するかもしれないが、もし彼らがそのような用途が彼らの専門医学的判断において適切であると考えるならば、製造業者はこのようなラベル外用途をマーケティングしたり、普及させたりしてはならない。過去数年間、第1修正案の考慮によると、いくつかの裁判所判決はラベル外普及に関するFDAの法執行活動に影響を与えたが、この分野には虚偽声明法案が発生する可能性がある重大なリスクが残っている。

また、品質管理及び製造プロセスは、製品の長期安定性を確保するために、承認された後も適用される製造要件に適合し続けなければならない。CGMP条例では，他の事項のほかに，品質管理と品質保証およびそれに応じた記録やファイルの保守が要求され，cGMPから外れた状況を調査·是正する義務がある.承認製品の製造·流通に参加する製造業者および他のエンティティは、FDAおよびいくつかの州機関にその工場を登録し、その製品をリストし、cGMPおよび他の適用法を遵守することを保証するために、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産と品質管理に時間、お金、労力をかけ続けなければならない。承認後に製品が発見された問題は、承認の撤回、リコール、または市場からの製品の撤回を含む製品、製造業者、または承認されたBLA所有者の制限をもたらす可能性がある。また，製造プロセスの変更は厳しく規制されており，変更の重要性により，FDAの事前承認や通知が必要となる可能性がある。承認された製品の他のタイプの変更、製品ラベルに新たな適応や声明を追加するなど、FDAのさらなる審査と承認も必要である。

商業製品は必ず“薬品サプライチェーン安全法”(DSCSA)の要求に符合しなければならず、この法案は生物薬品メーカーを処方して商業流通を行う義務を規定し、製品の連邦レベルでの流通を規範化し、サプライチェーン中の実体(メーカーと下請け業者、卸売流通業者、第三者物流プロバイダと流通業者を含む)の連邦或いは州登録とコンプライアンスにある標準を設定した。DSCSAは先制され、これまでに公布された州法や“処方薬販売法”(PDMA)の血統要求に違反している。医薬品サプライチェーン内の貿易パートナーは、いくつかの製品追跡要求を満たすことを保証しなければならない。すなわち、彼らは他の許可された貿易パートナーと商売をしている；彼らは取引情報、取引履歴、および取引の請求書を交換しなければならない。製品識別情報は製品追跡プログラムの一側面であり、必要である。アメリカ食品薬品監督管理局の要求、標準の制定と製品追跡システムはすでに一定期間内に段階的に実施され続け、アメリカ食品と薬物管理局は、新冠肺炎の疫病のため、それはある免除と排除を許可し、法律のある方面に対して法執行の自由裁量権を行使することを許可すると述べている。製品サンプルの分配は引き続きPDMAの監督管理を受け、一部の州は薬品サンプルの分配に対して規定を実施した。

前述したように、FDAはまた、承認製品の効果を監視するために、第4段階試験および監視を要求する可能性がある。製品が以前に未知の問題を発見し、あるいは適用されたFDA要求を遵守できなかったことは、負の結果をもたらす可能性があり、負の宣伝、司法或いは行政法執行、FDAの警告状、強制要求の是正広告或いは医師とのコミュニケーション、民事或いは刑事罰などを含む。新たに発見または開発された安全性または有効性データは、新たな警告および禁忌症を増加させることを含む製品承認のラベルを変更する必要があり、他のリスク管理措置を実施する必要がある場合がある。また、新しい立法による要求、またはFDAの政策が変更される可能性がある新しい政府要求を確立することが可能であり、規制部門が私たちが開発している製品を承認することを延期または阻止する可能性がある。

23

カタログ表

規制指定

FDAはすでにlifileucelがアメリカでIIB-IV期悪性黒色腫の治療と腫瘍直径が2 cmより大きい子宮頸癌の治療に応用することを許可した；lifileucelは末期転移性黒色腫のFast TrackとRMATの称号を治療する；lifileucelは転移性子宮頸癌のFast TrackとBTDの治療に応用する；及びlifileucelとペブロモリズマブの併用によるICI幼若転移性黒色腫のFast Trackの称号を治療する。

孤児薬名

2015年，米国でIIB−IV期悪性黒色腫治療のためのLifeileucelのODDを受け，2018年に腫瘍径2 cm以上の子宮頸癌治療のためのLifeileucelのODDを受けた。承認された場合、ODDは米国で7年間の市場排他性を提供することになり、これは、FDAが同じ適応が定義されているので、7年以内に同じ生物を販売するための完全なBLAを含む他の出願を承認しない可能性があることを意味するが、いくつかの限られた例外は除外される。しかしながら、ODDは、規制審査または承認プロセスにおいていかなる利点も伝達されず、規制審査または承認プロセスの持続時間を短縮することもない。ODDの利点と限界は、本Form 10−K年次報告における政府法規の節でより詳細に説明される

高速チャネル指定

2017年8月、FDAは進行転移性黒色腫の治療のためのlifileucelの迅速チャネル指定を承認したと発表しました。2019年2月、FDAは転移性子宮頸癌を治療するためのlifileucelのFast Track称号を承認したと発表した。さらに、2021年11月に、FDAは、ICIナイーブ転移性黒色腫の迅速追跡指定のためのlifileucelと臭化リビーズとの併用治療を承認することを発表した。FDAの迅速チャネルプログラムは，重篤な疾患の治療と満たされていない医療需要を満たす薬物の開発と審査の加速を促進することを目的としている。高速チャネル指定は、この薬剤の開発計画および審査プロセスを検討するために、FDAとのより頻繁な会議およびコミュニケーションを可能にする。高速チャネルの指定は、FDAがBLAをスクロール審査することも可能であり、この場合、FDAは、完全な提出前にマーケティング申請の審査を開始する部分を考慮することができ、いくつかの加速承認の基準を満たしていれば、潜在的な資格も考慮することができる

再生医学高度治療指定

2018年10月、FDAは、転移性黒色腫患者を治療するためのlifileucelのRMAT指定を承認したと発表した。RMATの指定は，我々のC−144−01実験でFDAに提供したデータに基づいている。RMATは再生薬の称号を付与され，開発中にFDAを獲得する機会を増加させることが許されている。この指定により，エージェント端末を用いて製品の承認を得ることができ，承認を加速することができ，FDAがBLAのスクロール審査を許可することができる.

突破的治療指定

2019年5月、我々はFDAが転移性子宮頸癌患者のBTDの治療のためにlifileucelを承認したことを発表した。BTDは我々のC-145-04臨床試験に基づいてFDAに提供されたデータに基づいて付与された。BTDによれば、FDAは、開発中にスポンサーにタイムリーなアドバイスおよび相互コミュニケーションを提供することを求め、スポンサーのより効果的な開発計画の設計および実施を支援するために、密集した指導を提供することを含む、候補製品申請の開発および審査を加速させるために行動する可能性がある。BTDを有する候補製品は、科学的に適切な場合に代替臨床試験設計に適している可能性があり、これは、より小さい臨床試験またはより少ない時間を要するより効率的な臨床試験をもたらす可能性がある。BTDはまた、スクロール審査のために、スポンサーが“BLA”のコンテンツの一部を継続的に提出することを可能にする。また，BTD状態は，BLAの提出時に我々のBLA(臨床データサポートがあれば)の優先審査を要求することを許可する。突破的な指定を支持するために必要な臨床証拠は初歩的であり、候補製品がもはや資格基準を満たしていなければ、FDAはBTDを撤回する権利がある。

孤児薬

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では患者数が20万人未満であるか、または患者数が米国で20万人を超えることが定義されており、合理的な予想されていない薬剤の開発および提供のコストがない珍しい疾患または疾患の治療を目的とした薬剤または生物にODDを付与することができる

24

カタログ表

または米国での生物の販売は、薬剤または生物の米国での販売から回収される。さらに、FDAが同じ適応のための製品を承認し、FDAが承認された製品と同じであると考えている場合、スポンサーはODDを得るために臨床的優位性の信頼できる仮定を提示しなければならない。孤児の排他性を得るためには，このような臨床的優位仮説を証明しなければならない。BLAを提出する前に，ODDを申請しなければならない.FDAがODDを承認した後、FDAは、治療薬の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児の使用を開示する。

ODDを有する製品がその後、このような名称を有する疾患の特定の活性成分に対するFDAの最初の承認を得た場合、製品は、孤立した製品排他性、すなわち7年間の市場排他性を得る権利があり、これは、FDAが、限定された場合を除いて、FDAが完全なBLAを含む他の出願を承認してはならないことを意味し、FDA法規で定義されている同じ生物を販売するために、7年以内に同じ適応を得る権利がある。例えば、孤児薬物排他性を有する製品に対する臨床的優位性を示すか、またはFDAは、指定された薬物の疾患または状態を有する患者の需要を満たすために十分な数の孤児薬を得ることができることを証明していないことを発見する。孤児薬物の排他性は、FDAが同じ疾患または条件のために異なる薬剤または生物学的薬剤を承認することを阻止しないか、または異なる疾患または条件のための同じ薬剤または生物学的薬剤を使用することを阻止しない。ODDの他の利点は、いくつかの研究の税金免除、いくつかの研究支出の機会、およびBLA申請料を免除することを含む。しかし、国会の税収改革努力により、税収控除は最近制限されている。これらの利点があるにもかかわらず、ODDは規制審査または承認中にいかなる利点も伝達されず、規制審査または承認プロセスの持続時間を短縮することもない。

指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認された場合，孤児薬物の排他性を得ることはできない。さらに、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者がこのようなまれな疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国における孤児薬の独占営業権を失う可能性がある。FDAは，承認された孤児製品と同じ製品が同じ孤児適応に使用されることも許可されており，排他的な時期があるにもかかわらず，新製品が臨床的に従来製品よりも優れていることが証明されている。

私たちは特定の孤児の適応の中で私たちのいくつかまたはすべての他の候補製品のために奇数を探す予定であり、これらの特定の孤児の適応の中で、医学的に信頼できる基礎を持ってこのような製品を使用する。

市場とデータ独占性と生体模倣薬

2009年の“生物製品価格競争と革新法”(BPCIA)によると、FDAは最終的には、以下に述べるように、任意の候補製品が承認された生物に類似した製品を許可する可能性があるが、私たちの製品は、優位な製品の孤立薬物から排他的に分離され、特定の形態の競争から保護されるように追加的な保護を提供するために、規制排他期を得る可能性がある。例えば、私たちの製品は12年の参考製品独占経営権を獲得し、初めて許可を得た時から運行する可能性があります。この12年間の期間、すなわち市場独占期において、FDAは生物類似製品の承認を発効させない可能性がある。また，FDAは生物学的類似の申請を受けない可能性があり，初めて許可を得た日から4年後，すなわちデータ排他期までである。しかしながら、承認されたBLAのいくつかの変更および補足、ならびに同じスポンサー、製造業者、許可者、利益の前任者、または他の関連エンティティによって提出された後続の出願は、排他的期間の条件を満たしていない。PHSAはまた、参照製品に対する特許訴訟を管理する条項を含む。生物類似製品発起人および参照製品発信者は、主張および挑戦すべき特許を含む特許訴訟の範囲を交渉および決定するために、特定の特許および製品情報を交換する必要はないが、特定の特許および製品情報を交換する必要はない。交換された情報をめぐる交渉結果によると、参考製品スポンサーは、生物類似製品スポンサーに対して特許侵害訴訟及び禁止訴訟を提起することができる。場合によっては、生物学的類似出願人は、特許に対する宣言的判決を要求する訴訟を提起することもできる

BPCIAは、FDAによって許可された参照生物製品と高度に類似しているか、または交換可能であることが証明された生物製品のための短い承認経路を作成する。したがって、もし私たちがFDAの許可を得たら、私たちは生物類似製品からの競争に直面するかもしれない。生物類似性は以前FDAが許可した製品を参照するのに十分であり、臨床不活性成分に微小な差があるにもかかわらず、生物製品と参考製品は安全性、純度と効力の面で臨床的に意義のある差がないことを要求する。生物類似性は分析研究、動物研究、および少なくとも1つの臨床試験によって証明されなければならず、FDAの免除を必要としない。参照製品と生物類似製品は使用条件、投与経路、剤形と強度に差がなければならない。さらに、生物学的類似製品が、参照製品と同じ臨床結果を生成することが予想されることを証明するより高い障害に達し、複数回投与された製品の場合、生物学的および参照生物は、以前に承認された製品と交換可能であると考えることができる

25

カタログ表

安全リスクを増加させることなく、または参照生物の独占使用に対して有効性が低下するリスクを増加させることなく、以前の投与後に切り替える。

小児科固有性と特許期間延長

小児科排他性は、米国の別の非特許マーケティング排他性であり、承認された場合、任意の既存の規制排他性条項に基づいて6ヶ月間のマーケティング保護を追加的に提供する。小児最適医薬品法案によると，スポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面請求に公平に対応すれば，6カ月の排他性が付与される可能性がある。FDAはスポンサーの要求に応じてそのような書面請求を自発的にまたは要請することができる。これらのデータは，この製品が研究されている小児科群で有効であることを証明する必要はなく，逆に臨床試験がFDAの要求に公平に応答していると考えられれば，追加的な保護が得られる。要求された小児科研究報告書がFDAに提出され、FDAによって受け入れられた場合、製品をカバーした任意の規制排他的期間は6ヶ月延長される。したがって，小児科排他性は“付加”排他性であり，FDAが提供する各種規制排他性の中で唯一無二である。FDAはまた、FDAが製品がかなりの数の小児科患者に使用される可能性があると判断した場合、または小児科集団において既存の治療よりも意義のある利点を提供する場合、新薬申請において提出された薬物の小児科研究を要求することができる。場合によっては、この要求を免除することができ、例えば、小児科群では適応が出現しない場合や、高度な予防ではない場合がある。

承認されれば，生物製品も米国特許期の回復を得る資格がある可能性がある。承認されれば，特許期限回復は，それまで延長されていなかった単一未満期特許の特許寿命を延長し，最長5年に達する。延期製品の特許総寿命は製品承認日から14年を超えてはならない。先の制限によれば、期限を延長する計算方法は、IND発効日からマーケティング申請を最初に提出するまでの時間の半分、およびマーケティング申請の提出から承認までのすべての時間である。この期間は、出願人が職務調査をしていない時間を短縮することもできる。私たちの候補製品が特許期間を回復する資格があるかどうかはまだ不明だ。私たちの候補品が特許期間保護を受ける資格があることが発見されても、関連当局はその後、私たちがこのような回復期を得る資格がないと判断する可能性がある。

追加生物学的要求は

PHSAは外来製剤導入のリスク低減を支援するために，属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調した。PHSAはまた、FDAが公衆衛生に危険がある場合に直ちに許可証を一時停止することを許可し、不足と重要な公衆衛生需要が発生した時に製品を準備または調達し、伝染病がアメリカと各州の間で導入または伝播することを防止するために法規の制定と実行を許可した。

BLAが承認された後，承認の条件として，本製品は正式ロット発表の影響を受ける可能性もある。製造プロセスの一部として、製造業者は、製品の各ロットに対していくつかのテストを行うことを要求され、その後、流通のために発表することができる。製品がFDAによって正式に発表されなければならない場合、製造業者は、各製品のサンプルをFDAに提出し、製造業者がバッチに対して行ったすべての試験結果の発表プロトコルを示す。FDAはまた、いくつかの製品のロットに対していくつかの検証性テストを行い、その後、製造業者の流通のためにロットを発行する可能性がある。

また、FDAは生物製品の安全性、純度、効力と有効性規制基準に関する実験室研究を行っている。生物製品が承認された後，メーカーは発生した任意の安全問題を解決し，リコールや生産を一時停止し，承認された後に定期検査を受けなければならない。

他の医療法とコンプライアンス要件

私たちの製品の承認後の販売、販売促進、医療教育、その他の活動は、米国の多くの監督管理と法執行機関によって規制され、FDAを除いて、これらの実体は連邦貿易委員会、司法省、医療保険と医療補助サービスセンター、衛生と公衆サービス部の他の部門、州と地方政府を含むことができる。我々の宣伝と科学/教育プロジェクトは連邦反リベート法(AKS)，反海外腐敗法(FCPA)，虚偽申告法(FCA)，退役軍人医療保健法，医師支払い透明法，プライバシー法，安全法，および上記のような他の州法に適合しなければならない。

26

カタログ表

他の事項に加えて、連邦AKSは、任意の個人またはエンティティが、Medicare、Medicaid、または他の連邦医療保健計画によって全部または部分的に精算することができる任意の物品またはサービスの見返りとして、購入、レンタル、注文または購入、レンタル、またはMedicaid、または他の連邦医療保健計画によって全部または部分的に精算することができる任意の物品またはサービスの見返りとして、故意に、または故意に現金または実物で直接または間接的に、公開または隠蔽的に提供、支払い、請求または受信することを禁止する。報酬という単語は価値のあるものを含むと広く解釈されている。連邦AKSは一方が薬品メーカーである一方で，処方者，購入者，処方マネージャーの間の手配に適していると広く解釈されている。報酬という言葉は、リベート、賄賂、またはリベートを含み、プレゼント、割引、支払い免除、所有権権益、およびその公平な市場価値よりも低い何かを含むような価値のあるものを含むと広く解釈されている。また，連邦AKS下の意図基準では，個人や実体が法規や法規違反の具体的な意図を実際に知る必要がなく違反を実施することができる.また、連邦民事虚偽請求法案によると、連邦AKS違反による物品やサービスを含むクレームは、虚偽または詐欺的クレームを構成する。いくつかの法定例外と規制避難港はいくつかの一般的な活動を起訴や他の規制制裁から保護する。例外や安全港の範囲は狭く，処方，購入または推奨の報酬を誘導するために告発される可能性があるやり方に関連しており，例外や安全港の資格を満たさなければ審査される可能性がある。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たしていないことは、AKSによって、このような行為自体が不法であることを意味するわけではない。代わりに、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。私たちの接近はすべての場合、法定例外や規制避難港保護のすべての基準を満たしていないかもしれない。安全港は立法と規制行動によって変化するかもしれないし、私たちは私たちのビジネス慣行を調整することを決定するかもしれないし、したがってより厳格な審査を受けるかもしれない。

民事罰金法規は、任意の個人またはエンティティに処罰を加え、他に、連邦医療計画に対する支払いまたは承認クレームの提出または提出をもたらしたと判断され、その人は、クレームに従って提供されていない項目またはサービスまたは虚偽または詐欺的な項目またはサービスであることを知っているか、または知っているべきである。

FCAは，他の事項に加えて，故意に連邦政府に虚偽または詐欺的支払い申請または承認を提出することを招いた者，または故意に連邦政府に虚偽陳述または記録材料を用いて連邦政府にクレームを出した者，または連邦政府への支払い義務を回避，減少または隠蔽した者が責任を負うと規定している。クレームには、連邦政府に直接または間接的に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれる。民事FCAは、リベートおよび他の不正な推奨、不正確な報告に基づく政府定価指標(例えば、最適価格および製造業者平均価格)、医薬品ラベル上でFDAによって明示的に承認されていない用途を不当に宣伝するために使用されてもよく、政府支出に関連する虚偽陳述、提供されたサービスに関する不実な陳述、および不正確または詐欺的な支払いクレーム、すなわち、提供されたサービスまたは医療に必要でないサービスの支払い請求を主張するために使用されてもよい。FCAのクレームは暗黙的な認証理論下の監督管理要求に基づいている可能性があり、もし政府が薬物を購入或いは支払いする決定に重要な意義があるならば。民事FCAによると、詐欺意図は責任を確定するための必要条件ではない。還付金の過少により過払いが発見されてから60日以内に返金されていない連邦医療保険や医療補助過払いについては，過払い金が虚偽や詐欺的行為によるものでなくても，民事FCA責任が適用される可能性がある。“反海外腐敗法”に基づく訴訟は政府が提起することもできるし、個人が政府の名義で訴訟を提起することもできる。もし政府がQui Tam訴訟に介入して勝訴すれば、Qui Tam原告は損害賠償と罰金や和解基金の収益を共有する。もし政府が介入を拒否したら、Qui Tam原告は単独で起訴することができる。FCA違反は巨額の罰金と3倍の損害賠償を招く可能性がある。政府は刑事FCAによってさらに起訴することができ、この法案はクレームが虚偽であること、虚構または詐欺的であることを知って政府にクレームを出したり、クレームを出したりすることを禁止している。民事FCAとは異なり、有罪判決は虚偽請求の意図証拠を提出する必要がある。さらに、連邦AKS違反(タグ外販売促進の疑いを含むいくつかのマーケティングアプローチに基づく可能性がある)は、FCAに関連している。

コンプライアンスと法執行状況および関連リスクは、政府の訴訟と和解の先例、コンサルティング意見、特別詐欺警報によって情報を提供する。私たちのコンプライアンス方法は時間の経過とともにこのようなタイプの発展によって変化するかもしれない。

さらに、“海外腐敗防止法”および同様の世界的な反賄賂法は、一般に、業務を取得または保留するために、企業およびその中間者が外国の官僚、政党または候補者に直接または間接的に支払い、不正な支払いまたは他の価値のある物品を提供または許可することを禁止する。“海外腐敗防止法”はまた、米国に上場する証券会社に会計条項を遵守することを要求しており、これらの条項は、企業(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿や記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために十分な内部会計制御システムを設計し、維持することを要求している。“海外腐敗防止法”に違反した活動は、米国以外で完全に発生しても、刑事や民事、罰金、監禁、返還、監督、政府契約の取得禁止につながる可能性がある。私たちの内部統制政策と手続きが私たちを従業員、未来の流通業者から守ることを保証することはできません

27

カタログ表

パートナー、協力者、またはエージェント。これらの法律違反またはそのような違反に対する告発は、罰金、処罰、または起訴を招き、私たちの業務、運営結果、および名声に悪影響を及ぼす可能性があります。

MedicaidまたはMedicareによる処方薬の支払いまたは精算を通じて、薬品メーカーはMedicareおよびMedicaidサービスセンター(CMS)に定価情報を提出することを要求する。医療補助薬品リベート法規はメーカーに価格点の計算と報告を要求し、これらの価格点は各州と連邦政府の間で共有される医療補助リベート支払い、および薬品の医療補助支払率を決定するために使用される。連邦医療保険B部分に基づいて支払われる薬品については、製造業者はまた、医薬品の連邦医療保険B部分支払率を決定するための平均販売価格またはASPを計算し、報告しなければならない。505(B)(2)の医薬品を含むBLAまたは新薬申請(NDA)によって承認された医薬品によれば、追加のインフレ罰を受けることになり、税金還付支払いを大幅に増加させる可能性がある。さらに、BLAおよびNDA薬物の場合、退役軍人ヘルスケア法案(VHCA)は、連邦最高価格、またはFCPと呼ばれるいくつかの連邦機関から徴収可能な最高価格を決定するための異なる価格を製造業者に計算し、退役軍人管理局(VA)に報告することを要求する。FCPには医療補助税還付額と同様にインフレ処罰も含まれている。国防総省の規定は、メーカーがTRICARE計画によって費用を支払う際に、小売薬局で配布された薬品にこのような割引を提供することを要求する。これらすべての価格報告要求は，政府に虚偽情報を提出するリスクをもたらし，FCAが責任を負う可能性がある。

VHCAはまた、医療補助計画に参加する保証薬品メーカーが退役軍人管理局と連邦供給スケジュール契約を締結することを要求し、これらの契約を通じて、彼らの保証薬品はFCPのある連邦機関に販売し、定価情報を報告しなければならない。これは適用された連邦調達法律と法規を遵守し、私たちに契約救済と行政、民事、刑事制裁を受ける必要がある。また，VHCAは医療補助に参加するメーカーに，ある公衆衛生サービス受給者や他の安全網病院や診療所に異なる強制割引を提供することに同意することを要求している。

1996年の連邦健康保険携帯·責任法案、またはHIPAAは、刑事および民事処罰を適用し、他の行動を除いて、詐欺または虚偽または詐欺的な口実、陳述または約束によって、任意の医療福祉計画が所有または保管または制御された任意の金銭または財産を知り、故意に実行または実行しようとすることを禁止し、故意に、または虚偽または詐欺的な口実によって、医療福祉計画を故意に流用または窃取し、医療福祉犯罪の刑事調査を意図的に妨害し、故意に偽造、隠蔽、隠蔽、または故意に医療福祉計画を流用または盗み取ることを禁止する。または医療問題に関連する医療福祉、物品またはサービスの送達または支払いに関連する重大な事実を任意のトリックまたは手段で隠蔽するか、または任意の重大な虚偽陳述を行う。個人や実体は実際に法規を知る必要がなく，法規違反の具体的な意図を持つ必要もなく，違反行為を実施することができる.

私たちはまた連邦政府と私たちが業務を展開している州のデータプライバシーと安全法律と法規によって制約される可能性があります。HIPAAは“健康情報技術と臨床健康法案”(HITECH)及びそのそれぞれの実施条例改正を経て、2013年1月25日に発表された最終総合規則を含み、実体及びその業務パートナーが持つ単独で識別可能な健康情報のプライバシー、安全と伝送に対して具体的な要求を提出した。私たちはHIPAAの下の“保証エンティティ”ではありませんが、私たちは、特定の機能または活動を実行する個人またはエンティティとして定義される“業務パートナー”になるサービスまたは業務スケジュールを締結することができ、これらの機能または活動は、保護された健康情報の使用または開示に関し、保証エンティティにサービスを提供するか、または保証エンティティにサービスを提供することを含む。HITECHはまた、実体、商業パートナー、および可能な他の人に適用される民事と刑事罰を増加させ、州総検察長に新たな権力を与え、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、連邦HIPAA法を実行するために損害賠償または禁令を要求し、連邦民事訴訟の提起に関連する弁護士費と費用を求めることができる。また、州法は、場合によっては健康情報のプライバシーやセキュリティを管理しており、その多くの法律は互いに大きく異なり、同じ効果が生じない可能性がある。衛生と公衆サービス部民権事務室(OCR)はコンプライアンスへの関心を強化し、引き続き法執行目的で州総検察長を訓練した

米国連邦貿易委員会または連邦貿易委員会によると、HIPAAの下の“実体をカバーする”または“ビジネスパートナー”とみなされないエンティティに対しても、消費者の個人情報セキュリティを保護する適切な措置を講じることができず、連邦貿易委員会法案第5(A)節またはFTCA、米国連邦貿易委員会第15章45(A)節の不公平な行為または商業に影響を与える行為を構成している。連邦貿易委員会は、ある企業のデータセキュリティ対策が、消費者情報の感度および数、その業務の規模および複雑さ、および安全性の向上および脆弱性を低減するために使用できるツールのコストのために合理的かつ適切になると予想している。医療データは敏感なデータと考えられ、より強力に保護されなければならない。消費者個人情報の適切な保護に関する連邦貿易委員会の指導はHIPAAセキュリティルールが要求するものと類似している。

28

カタログ表

上で議論された法律に加えて、疫病中のサイバー攻撃の増加が米国および他の司法管轄区域のデータプライバシーとセキュリティへの関心を高めたため、2021年以降に州と連邦プライバシー立法がより厳格になることが見られるかもしれない。私たちはどこで新しい立法、これらの立法の範囲、あるいは私たちの業務と運営に潜在的な影響が現れる可能性があるか予測できない。

医師や他の医療保健提供者や他の経済的利益に支払うことは，一連の連邦や州法律のテーマであった。連邦医師支払い透明性要件は、医師支払い陽光法案、または日光法案と呼ばれることがあり、ACAによって作成されている。その他の事項以外に、“陽光法案”は薬品メーカーが医師と教育病院にお金を支払う或いは他の方法で価値を移転し、及び医師、その他の医療保健提供者及びその直系親族が持つ所有権と投資権益に対して報告要求を提出した。必要な情報を提出できなかったことは、年間150，000ドルまでの民事罰金と、未タイムリー、正確かつ完全に年間提出されたすべての報告書の支払い、価値移転、または所有権または投資利益を招く可能性があり、“失敗を知っている”場合、毎年100万ドルの追加罰金を科す。サンシャイン法案が改正され，適用を求めたメーカーは2021年に医師アシスタント，看護師従事者，他の中層医師および医師への支払いと移転価値の追跡を開始し，これらの中間従事者に関する報告は2022年に初めて提出される。さらに、いくつかの州は、医薬品製造業者のマーケティング行動に制限を加え、および/または医師および他のHCPに支払われたプレゼント、補償、および他の報酬を追跡および報告することを要求する商業コンプライアンス計画を強制的に実行する。

同様の州法律、例えば州逆リベートおよび虚偽申告法、ならびに製薬および医療産業に関連する他の州法律は、任意の第三者支払人(商業保険会社を含む)の精算項目またはサービスに適用される可能性があり、場合によっては、支払者にかかわらず、すなわち精算がなくても適用可能である。いくつかの州の法律は、製薬会社に製薬業界の自発的なコンプライアンスガイドライン、いわゆる“PhRMA規範”を遵守することを要求し、連邦政府が公布した関連するコンプライアンス項目ガイドラインを要求し、それに加えて、医師および他の医療保健提供者に支払うプレゼント、支払いまたは他の報酬またはマーケティング支出に関する情報を含む薬品メーカーに価格設定およびマーケティング情報を報告することを要求し、薬品販売代表登録を要求する州と地方の法律、および健康情報のプライバシーと安全を管理し、場合によっては処方者の身分データを使用する州法律を含み、その中の多くの法律は互いに大きく異なり、同じ効果を生じない可能性がある。コンプライアンスを複雑にしています例えば、カリフォルニア州はCCPAと略称され、2020年1月1日に施行され、カリフォルニア州消費者プライバシー法を公布した 最近2020年11月3日に可決されたカリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)が改正·拡大された。CPRAの実質的な条項の大部分は2023年1月1日に施行されるが，CPRAは“知る権利”を拡大し，2022年1月1日以降に収集された個人情報に影響を与えている。CPRAが発効するまで、会社は漸進期間内にCCPAを守らなければならない。CCPAやCPRAなどの法案は、保険会社のために新たなデータプライバシー義務を創出し、その情報を開示しない権利を選択することを含むカリフォルニア住民に新たなプライバシー権を提供している。CCPAはまた、特定のデータ漏洩に対して法定損害賠償を有する個人訴権を作成し、それにより、データ漏洩に関連するリスクを潜在的に増加させる。カリフォルニアの立法機関がCPRAをどのように追加的に修正するか、あるいはどのように説明するのかは不明だ。したがって，CCPAとCPRAの影響は重大であり，我々のデータ処理手法を修正し，遵守するために多くのコストと費用を発生させる必要があるかもしれない。

私たちの任意の製品が海外で販売されている場合、私たちは、例えば、安全監視、詐欺防止、法律の乱用、会社コンプライアンス計画の実施、HCPへの支払いまたは価値移転を含む適用された上場後の要件を含む可能性がある同様の外国の法律法規の制約を受ける可能性があります。

これらの法律の範囲は広いが、これらの法律で規定されている法定例外状況や避風港の範囲は狭いため、いくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受ける可能性がある。これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境下では，特に適用の前例や法規が乏しい場合には，急速な変化が生じる可能性がある。連邦と州法執行機関は最近、医療保険会社と医療保健提供者の間の相互作用の審査を強化し、医療保健業界の一連の調査、起訴、有罪判決と和解を招いた。第三者の業務手配に適合した医療保険法の確保や，政府当局が可能な調査に対応することは，時間や資源がかかる可能性があり，管理職の業務への関心を分散させる可能性がある。

もし私たちの業務が上記のいずれかのこのような衛生規制法律または私たちに適用される任意の他の政府の法律および法規に違反していることが発見された場合、私たちは民事、行政および刑事罰、損害賠償、罰金、返還、削減または再構成、連邦および州医療計画および個人監禁、禁止、個人通報者が政府の名義で提起した個人訴訟を含むが、これらに限定されないが、もし私たちが会社の誠実な合意の制約を受けた場合、追加の報告義務と監督に直面することになる

29

カタログ表

またはこれらの法律を遵守しないことに関する疑惑を解決するための他の合意は、いずれも私たちの業務運営能力および私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

保証と精算を請け負う

医薬製品の販売は第三者の保険と精算の可用性に大きく依存する。第三者支払者には、連邦と州レベルの連邦医療保険、医療補助その他の政府計画、管理式医療保健提供者、個人健康保険会社、その他の組織が含まれる。第三者支払者は彼らが受益者を代表してどのような薬物を支払い、医療保健の精算レベルを確立するかを決定する。第三者支払者は現在、候補商品に保険や精算を提供すると信じているが、承認されれば、これらの第三者決済者は価格に挑戦し、医療製品やサービスの費用対効果を検討することが増えており、最近のポイントは“同等”で、より安い代替案(あれば)を優先することである。また、新たに承認された保健製品の精算状況には大きな不確実性がある。私たちは私たちの製品の相対的な費用効果を証明するために高価な臨床試験を行う必要があるかもしれない。私たちが開発した候補製品は費用効果があると思われないかもしれない。私たちは第三者決済者に保証と精算に時間がかかり、高いことを求めています。また，支払者が薬品に保険を提供することを決定することは，十分な販売率を承認することを意味するものではなく，特に我々のような候補製品に対しては，これらの製品が入院設置に用いられ，通常薬品単独で精算することはない。他の周辺政策が政府や個人支払者の返済に影響を与えるため、定価には追加的な圧力がある。非健康特定政策は個人保険補償決定に下流に影響を及ぼす可能性がある。これらの多くの要素を考慮すると、精算は競争力と利益を持った上で私たちの製品を販売することができないか、あるいは十分ではないかもしれません。

Medicareは連邦政府が援助した計画であり、CMSが現地請負業者を通じて管理し、高齢者と障害者に提供するいくつかの医療プロジェクトとサービスのカバー範囲と精算を管理する。連邦医療保険A部は入院治療，連邦医療保険B部は外来医療サービスをカバーしている。連邦法律と法規は薬品と生物製品の医療保険カバー範囲および提供者への支払い料率を規定している。医療補助はある種類の低収入患者に提供する保険計画であり、これらの患者はもともと保険がなく、連邦と州政府が援助し、各州が管理する。連邦政府は医療補助のための一般ガイドラインを策定し，医師が管理する薬品を含めて外来薬や生物製品の払い戻しを要求し，費用が単独で課金されるとしている。各州はその個人計画を管理する具体的な規定を制定し、リベート計画を補充し、州の第一選択薬物リスト上の薬物を優先的にカバーすることを含む。政府法律法規は，医療を提供する政府機関や，ある連邦政府が援助している病院外来や診療所で購入した処方薬の価格制御も行っている。米国では、個人健康保険会社および他の第三者支払者は、通常、政府が連邦医療保険または医療補助計画によってこれらの製品およびサービスに補償を提供するレベルに基づいて、これらの製品およびサービスに補償を提供する。このような制限と制限は医療サービスと製品の購入に影響を及ぼす。また，医療補助のような政府計画には，商業価格がインフレ率よりも高いことへの大幅な罰金が含まれており，現金化や投資リターンに影響を与える可能性がある。さらに、一部の利害関係者は最近、処方薬の市場価格が、カバー範囲の決定または関連する処方配置と交換するために間接的に交渉される可能性があるかどうかを、政府リベートモデルによって与えられた内在的コストによって上昇される可能性があるかどうかを疑問視している。

米国、EU、私たちの候補製品の他の潜在的に重要な市場では、政府当局や個人第三者支払者は、医療製品やサービスの価格、特に新しい革新的な製品や療法を制限または規制しようとすることが増えており、これは、通常の場合の販売価格よりも平均販売価格を下回ってしまうことが多い。メーカーは常に処方価格の一部を第三者支払者に返還しなければならないことを保証条件としており，販売の現金化を大きく減少させる可能性がある。安全性や有効性に加えて，第三者支払者は価格に挑戦することが多く，医療製品やサービスの医療必要性や費用便益を審査し，医療コストを制御する複雑な方法が開発されている。彼らは、承認されたリストまたは処方表上の特定の医薬製品にカバー範囲を制限する可能性があり、FDAによって承認された特定の適応のすべての医薬製品を含まない可能性があり、または彼らは、事前許可を要求するか、または特定の製品をカバーする前に他の制限を適用することによって、コスト、特に新しい高価な療法のために、または達成された業績指標に基づいて支払い条件を調整することができるかもしれない。政府計画によると、医療改革やコスト削減の立法提案は、私たちの候補製品がより低い精算を受けたり、候補商品を保険範囲から除外したりする可能性があります。

良好なCMSカバーと精算を実現することは通常新製品の発売に成功する重要なハードル問題であり、MedicareとMedicaidはかなりの市場シェアを代表することができ、しかも個人支払者は保証と精算決定を提供する時によく政府支払者の指導に依存するからである。また、アメリカの医療保健の管理に対する日々の重視と、EUの国家と地域の定価と精算コントロールに対する日々の重視は、追加的なものをもたらす可能性がある

30

カタログ表

製品の価格設定、精算、使用面の圧力は、私たちの将来の製品販売と運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。これらの圧力は管理型医療集団の規則と実践、治療カテゴリ内の競争、後発薬の可用性、Medicare、Medicaidと医療改革に関連する司法判断と政府法律法規、薬品カバーと精算政策、及び全体定価から来る可能性がある。処方治療を受けた患者と所定のサービスを提供する患者は、通常、第三者支払者に依存して、関連する医療費の全部または一部を精算する。したがって、私たちの候補製品の販売は、私たちの製品のコストがどの程度健康維持、管理医療、薬局福祉、および同様の医療管理組織によって支払われるか、またはMedicareおよびMedicaid、個人健康保険会社および他の第三者支払者などの政府健康管理機関によってどの程度精算されるかに大きく依存するだろう

したがって，FDA承認に要する費用に加えて，我々の製品の医療必要性と費用効果を証明するために高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。私たちの候補製品は医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。支払人が薬品に保険を提供することを決定することは適切な販売率を承認することを意味しない。私たちの製品や候補製品の受け入れと使用を確保したり、薬物開発への投資の適切なリターンを達成するために、十分な価格レベルを維持することができるように、十分な第三者精算が得られないかもしれません。医療を改革したり、政府の保険計画下でのコストを削減する立法や規制提案は、私たちの製品や候補製品の精算額を低くしたり、私たちの製品や候補商品を保険範囲から除外したりする可能性があります。医療支払者および提供者が実施しているコスト制御措置および任意の医療改革は、承認された候補製品を販売する私たちの収入を著しく減少させる可能性がある。私たちは私たちが第三者保険を獲得して維持することができるか、あるいは私たちの候補製品にすべてまたは部分的に十分な補償を提供することができるという保証はない。

医療改革

米国や一部の外国司法管区は、製品販売の収益性に影響を与えるために、医療システムを変更するための一連の立法·規制提案を検討しているか公布されている。米国や他地域の政策立案者や支払者の中では，医療システムの改革を推進することに大きな興味があり，医療コストの抑制，質の向上および/または参入拡大を既定目標としている。米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、連邦と州の重大な立法計画の重大な影響を受けてきた。

また、反腐敗法が公布されて以来、他の立法や規制面の改正も提案され、採択された。これらの変化には，2013年から医療保険提供者に支払われる医療保険総金額が2013年から2%減少し，国会がさらに行動しない限り2025年まで有効であることが含まれている。2013年1月、“2012年米国納税者救済法”は、病院やがん治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いをさらに減少させ、政府が医療サービス提供者に支払う多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。2017年、CMSは340 B計画に基づいて購入した薬品を病院の連邦医療保険B部分精算に対して30%削減する規定を公布した。病院業界協会がこの規定を提訴したにもかかわらず、最終的な規定は現在施行されている

近年、連邦政府、州政府、監督機関、第三者支払人は、これらのコストを制御するために引き続き提案を提出し、より広く言えば、アメリカの医療保健システムを改革する。その中のいくつかの提案は私たちの製品のために受け取ることができる価格あるいは私たちの製品の精算に使用できる金額を制限するかもしれません。これらの法律や将来の法律は、連邦医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり、承認されれば、私たちの候補製品顧客および私たちの財務運営に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

連邦医療保険や他の政府援助計画のいかなる精算減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの薬物の商業化を阻止するかもしれない。

薬品コストは引き続き政府と第三者支払人の大きな興味を引き起こし、各国はすでに行動を取り始めており、強制的な報告を通じて薬品定価の透明性の向上を要求している。管理型ヘルスケアの傾向，管理型ヘルスケア組織のますますの影響力，その他の立法提案により，製薬業は定価圧力に直面することが予想される。私たちの運営結果は現在と未来の医療改革の悪影響を受けるかもしれない。将来的に提案されたコスト制御措置が採用または実施されるかどうかは予測できないが、これらの提案を発表したり採用したりすることは、候補製品のために十分な価格および利益運営を得る能力に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

31

カタログ表

外国監督管理

米国の法規に加えて、私たちがアメリカ以外の国で任意の製品を開発または販売することを選択すれば、私たちの製品の臨床試験や商業販売、流通に関する様々な外国法規の制約を受けることになります。承認過程は国によって異なり、FDAの承認を得るのに要する時間よりも長いか短いかもしれません。臨床試験、製品許可、定価と精算を管理する要求は国によって異なる。

EUとイギリスでは，加盟国が臨床試験を開始する前に，国家主管当局の規制承認も必要であり，倫理委員会の支持意見も必要である。EU規制制度の下で、マーケティング許可申請は中央プログラムで提出することができ、分散プログラムで提出することもできる。集中化手続きはすべてのEU加盟国に有効な単一マーケティング許可を付与することを規定している。これは特定のバイオテクノロジー過程を通じて生産された薬に義務的だ。私たちの製品はこのように生産されているので、集中処理の影響を受けます。集中手続きの下で、製薬会社は欧州薬品管理局に単一のマーケティング許可申請を提出した。欧州委員会の承認を得ると、集中マーケティング許可はすべてのEU加盟国および欧州経済圏諸国で有効である。法律によると、ある会社はマーケティング許可を得た後にのみ薬品の販売を開始することができる。

従業員と人的資本管理

2023年12月31日まで、私たちは557人の従業員を持ち、その中の425人は研究開発活動に従事し、132人は一般と行政支持活動に従事している。私たちのすべての職員たちは集団交渉協定の制約を受けない。私たちの従業員はスキルが高く、多くの人が高度な学位を持っている。私たちのほとんどの従業員は細胞療法を開発した経験がある。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。私たちの未来の業績は私たちの肝心な科学、技術と高級管理者の持続的なサービス、そして私たちの高技能従業員の持続能力に大きく依存しています。私たちは私たちの従業員に競争力のある給料とボーナス、株式を持つ機会、持続的な学習と成長を支援する発展計画、職業機会、そして彼らの生活のあらゆる方面の福祉を促進する穏健な雇用プログラムを提供します。給料に加えて、これらの計画には、潜在的な年間自由支配可能ボーナス、株式奨励、従業員株式購入計画、401(K)計画、医療·保険福祉、健康貯蓄と柔軟な支出口座、有給休暇、帰省休暇、柔軟な勤務時間計画、その他の福祉が含まれている。私たちはすべての適切な政府法規に基づいて、私たちが従業員の利益に最も合っていると思うさらなる行動を取るかもしれない。

利用可能な情報

私たちはwww.iovance.comにウェブサイトを持っていて、提出後、合理的で実行可能な状況でできるだけ早くそこで私たちがアメリカ証券取引委員会(アメリカ証券取引委員会)に提出した定期報告書を無料で提供します。米国証券取引委員会は、報告書、依頼書、情報声明、その他の我々等が米国証券取引委員会に電子的に提出した発行者に関する情報を含むサイトを保持している。

​

第1 A項。リスク要因

以下に説明するリスクはわが社に関連する唯一のリスクではないかもしれません。私たちは現在どうでもいい追加的な危険がまた私たちの業務運営を損なう可能性があると思う。私たちの業務、財務状況、そして未来の見通し、そして私たちの普通株の取引価格はこれらのいかなるリスクによって損害を受ける可能性があります。投資家はまた、当社の財務諸表および関連する付記、および当社が時々米国証券取引委員会に提出する他の文書を含む、本年度報告書に記載されているか、または参照方法で本10-K表に組み込まれた他の資料を参照しなければならない。

​

リスク要因の概要

​

私たちの業務は、以下に詳細に説明するリスクを含む多くのリスクと不確実性の影響を受ける。これらのリスクには、以下に簡単に列挙した当社の主要なリスク要因リストが含まれており、これらの要因はわが社への投資に投機的またはリスク性を持たせている。私たちは、業務投資に関連する重大なリスク要因の全面的な議論をよく読むことを奨励します。以下は、私たちが列挙した主要なリスク要因の簡単な項目記号リストです

​

32

カタログ表

私たちの業務に関連するリスク：

33

カタログ表

​

政府の規制に関連するリスク：

​

上記のリスク要因の要約は、以下の見出しとするべきである“リスク要因本10-K表年次報告書に記載されている他の情報は、我々の合併財務諸表および関連付記、および米国証券取引委員会に提出された他の文書の情報を含む。以上の概要または以下に完全に説明される危険は、私たちが直面している唯一の危険ではない。私たちが正確に知らないか、あるいは私たちが現在どうでもいいと思っている他のリスクと不確定要素はまた、私たちの業務、財務状況、経営結果、および未来の成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

34

カタログ表

私たちの業務に関わるリスク

​

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

私たちは運営赤字の歴史がある；私たちは赤字が続くと予想され、永遠に利益を上げないかもしれない。

我々は商業段階の生物製薬会社であり、ヒト免疫システムの能力を利用して異なる癌細胞を識別と破壊することによって、個々の患者に対する個性的な治療方法を採用し、癌を治療する変革的な方法を開拓した。最近になって、私たちはまだ商業販売許可を得ていない製品も、運営から相当な収入を得ていない。PROILのグローバル権利の買収が終わるにつれて^®2023年5月、私たちは商業化販売を開始した。2023年12月31日現在、私たちの累計赤字は20億ドルです。また、2023年12月31日までの1年間に、4.44億ドルの純損失が発生しました。私たちは私たちの製品Amagviの商業発表を開始していますが、2024年遅くまでは意味のある製品販売は発生しないと予想しています。私たちの開発と臨床試験活動を拡大し、私たちの製品の有効性を示すことを支援することに伴い、将来的に重大な追加運営損失が生じることが予想されます。

私たちが長期的な利益を達成する能力は、規制機関から私たちの製品の承認を得て、私たちの製品を単独でまたは第三者と商業化することに成功しています。しかし、私たちが開発しているどの製品も開発と生産に成功し、その後商業化しても、私たちの業務は利益がないかもしれません。

私たちは私たちの運営に資金を提供し、様々な候補製品の開発と製品の商業化を完成させるために追加の融資が必要かもしれません。もし私たちがこのような融資を受けることができなければ、私たちの製品候補製品の開発と製品の商業化を達成できないかもしれません。追加資本の調達は、私たちの既存の株主を希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。私たちが設立してから2023年12月31日まで、私たちは累計20億ドルの赤字を計上した。また，我々の研究開発や運営コストも高く，さらに増加することが予想される.例えば、2018年10月、私たちは普通株式の引受公開を完了しました。引受割引および手数料および当社が支払うべき他の発売支出を差し引くと、初回発行で得られた純額は2.367億元。2020年6月、私たちは別の普通株の引受発行を完了した。引受割引および手数料および当社が支払うべき他の発売支出を差し引くと、初めての発売で得られた純額は5.67億元。2023年7月、私たちは普通株の別の引受発行を完了した。引受割引と手数料、私たちが対応している他の発売費用を差し引くと、次発行の純収益は1.615億ドルです。2021年2月、Jefferies LLCまたはJefferiesと公開市場販売契約または2021年販売協定を締結し、3.5億ドルまでの普通株を時々販売することが規定され、その後、Jefferiesと最新の公開市場販売契約または2022年販売協定に署名した後、この金額は2022年11月に5.0億ドルに増加する。2023年6月、私たちはジェフリーと、2022年の販売協定の代わりに、4億5千万ドルまでの普通株を時々販売することを規定する新しい公開市場販売協定、すなわち2023年の販売協定に署名した。2023年12月31日現在、私たちは3.463億ドルの現金、現金等価物、投資および制限現金(1.149億ドルの現金および現金等価物、1.65億ドルの短期投資、6640万ドルの制限現金)を持っている。

そこで、本総合財務諸表発表日までの利用可能資金に基づいて、2024年2月22日に完成した普通株式公開の推定純収益(引受販売やその他の発売費用を差し引いた)は約1.971億ドルであり、本年度報告に含まれる10-K連結財務諸表発表後少なくとも今後12ヶ月の予想運営費および資本支出に資金を提供するのに十分な資本があると信じています。しかし、私たちの現在の候補製品の開発を完成させ、私たちの業務計画を実施するためには、私たち自身の製造施設を設立することを含めて、現在利用可能な資金よりも多くの資金を払わなければならないと予想されます。また、変化する環境は、私たちの支出増加の速度が私たちの現在の予想よりも大きく速くなる可能性があり、私たちは私たちの候補製品や製品の商業化をさらに開発するための追加資金が必要かもしれません。もし私たちが現在の予想よりも速い速度で拡張することを選択すれば、より早く追加資金を調達する必要があるかもしれません。また、賃貸料、契約製造業者への最低支払い、その他の契約約束などの固定費用は、私たちの研究協力を含めて巨大であり、今後も増加することが予想される。

35

カタログ表

私たちは私たちの候補製品の開発と私たちの製品の商業化を完成させることを含む、私たちの将来の運営を支援するために追加の資金を得る必要があるだろう。私たちの未来の資金需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

私たちが十分な収入を生み出すことができない限り、私たちは公開または私募株式発行、許可協定、債務融資、協力、戦略連合、およびマーケティングまたは流通手配によって、将来の現金需要に資金を提供することができるかもしれない。私たちが追加的な資金が必要な時、私たちは私たちが受け入れられる条項でこのような資金を得ることができないかもしれない。私たちには約束された追加資本源がなく、私たちが受け入れられる条件や十分な金額で追加資本を調達できない場合、私たちは私たちの1つ以上の研究や開発計画、または私たちの商業化努力を延期または縮小することを要求されるかもしれない。もし私たちがこのような合意の下での支払い義務を履行できなければ、私たちの現在の許可と協力協定もまた終了されるかもしれない。したがって、私たちは条件が有利な時に公共資本市場や個人資本市場に入ることを求めるかもしれないが、その時でも私たちは追加的な資本を切実に必要としていない。

私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、あなたの所有権資本は希釈され、条項は清算または株主としての権利に悪影響を及ぼす他の特典を含む可能性があります。債務の発生は固定支払義務の増加を招き、私たちに追加債務を発生させる能力の制限、可能な知的財産権を得る能力の制限、私たちの業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性のある他の運営制限など、いくつかの限定的な条約に関連する可能性がある。もし私たちが戦略的パートナー関係と連合と第三者との許可手配を通じてより多くの資金を調達すれば、私たちは私たちの技術や候補製品に対する貴重な権利を放棄したり、私たちに不利な条項で許可を与えなければならないかもしれない。

36

カタログ表

取締役会が承認した様々な支出水準によると、私たちの経営陣は、2023年7月、2020年6月、2018年10月、2018年1月の公募株、Jefferies LLCとの“市場別”販売協定による販売によって得られた資金を含む幅広い裁量権を有し、これらの資金を有効に使用できない可能性があります。

私たちの経営陣は、私たちの2023年7月、2020年6月、2018年10月、2018年1月の公開発行、およびジェフリーとの2023年の販売契約に基づいて販売された収益を適宜適用する権利があり、この協定は、最大4.5億ドルの私たちの普通株を時々販売することを規定しており、私たちの株主は、彼らの投資決定の一部として、私たちの融資純収益が適切に使用されているかどうかを評価する機会がないだろう。あなたは私たちの決定に同意しないかもしれません。私たちの融資収益を使用することは株主に何の見返りも与えないかもしれません。我々の募集資金の純額を決定する要因の数や変化性により，それらの最終用途は現在の期待用途と大きく異なる可能性がある。私たちは私たちの資本を有効に運用して純収益を集めることができず、成長戦略を実施する能力を損なう可能性があり、これらの純収益の投資から著しい見返りを得ることができないかもしれない(あれば)。株主は私たちが調達した資本の純収益をどのように使用するかに関する私たちの決定に影響を与える機会がないだろう。使用する前に、募金で得られた純収益を利息および無利子現金口座、短期、投資レベル、利息ツール、およびアメリカ政府証券に投資することができる。このような一時的な投資が顕著な収益をもたらす可能性はあまりない。

私たちの純営業損失の繰越と税収控除の使用を検討することは限られているかもしれません。

私たちの純営業損失の繰越と将来の研究と開発税収相殺は満期になる可能性があり、使用されません。2023年12月31日現在、我々が繰り越した米国連邦の純運営損失は約12億ドル。私たちが2017年12月31日までの納税年度に発生した純営業損失を繰り越し、これまで使用したことがなければ、2027年に満期になります。2017年12月31日までの課税年度内に繰り越した純営業損失は、改正された1986年の国内税法またはこの基準により満期にならなくなった。また、規則第382条及び第383条によれば、3年以内の所有権の累計変動が50%を超える場合、私たちは将来、任意の純営業損失及び信用繰越を用いてそれぞれ課税収入又は税金を相殺する能力が制限される。

2023年12月31日まで、私たちは何度も所有権変更を経験した。そのため、純営業損失と信用繰延税金資産に関する連邦と州繰越は、それぞれの繰越期間内に満期となると推定される税項属性金額を引いた。また、私たちは私たちの運営を支援するために多くの追加資金を調達する必要があるので、私たちは未来にさらなる所有権変更を経験するかもしれない。このような年間制限はいずれも、繰越や税収相殺満期までの純営業損失の使用率を大幅に減少させる可能性がある。私たちの将来の税務状況によると、所得税を納めている州で純営業赤字を繰り越す能力が制限されており、私たちの運営業績や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

米国が最近公布した税改正立法、現行税法の変化、あるいは私たちの税収状況への挑戦は、私たちの業務と財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

近年、様々な税金立法が相次いで法律に署名されている。2017年12月22日、2017年に減税と雇用法案または税法が署名され法律となり、米国国税法が大きく改正された

2020年3月27日、新型肺炎の流行に対応するために、コロナウイルス援助、救済、経済安全法案、あるいはCARE法案が公布された。CARE法案のいくつかの条項は税法のいくつかの条項を修正または一時停止した。例えば、CARE法案における企業に対する税収減免措置には、5年連続の純営業赤字繰越、2017年12月31日以降の納税年度による純営業損失から80%の年間課税収入を差し引く年間控除制限の停止、利息控除の変更、最低税収相殺払い戻しの加速、賃金税減免、合格した改善物件の加速控除を認める技術改正がある。2020年6月15日、カリフォルニア州では、純営業損失の使用を停止し、一部の会社の信用使用を制限する議会85号法案が可決された。現在の連邦と州税法の変化は、最近の税法の影響がまだ確定していないため、私たちの業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。彼は言いました

37

カタログ表

また、米国連邦、州、地方税法は極めて複雑で、異なる解釈の影響を受けている。私たちは私たちの税務推定と立場が合理的だと信じているにもかかわらず、私たちの決定を含めてiこの場所がKeystone Opportunity Zone，Keystone Opportunity Expansion ZoneまたはKeystone Opportunity Improvation Zoneまたは総称してKozと呼ばれる利点を利用するために，ペンシルバニア州連邦，フィラデルフィア市役所，フィラデルフィア工業開発会社が提供する何らかの他の財政的インセンティブを利用するためには，我々の納税状況が関連税務機関から質問されないこと，あるいはこのような挑戦に成功することを保証することはできない.さらに、ウェブサイトがKozとして指定された挑戦またはペンシルバニア州KOZ計画に対するより広い挑戦は、ウェブサイトがKozとして指定され、これに関連する税金特典をもたらす可能性がある。もし私たちがそのような挑戦に失敗した場合、またはウェブサイトのKOZ地位が撤回された場合、関連税務機関は追加の税金を評価する可能性があり、これは課税収入、控除、または他の税金分配の時間または金額の調整または影響をもたらす可能性があり、これは私たちの運営結果や財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの製品や候補製品の製造と商業化に関するリスク

私たちの主導的な製品Amagviが承認されて商業化されても、私たちは利益を上げることができないかもしれない。

我々の主導製品Amagviは最初に転移性黒色腫を有する難治性患者の一部を対象とした。FDAがアンタヴィを承認しても，われわれが著しい市場シェアを獲得しても，難治性患者がアンタヴィッドを使用する潜在的なターゲット群が少ない可能性があるため，規制部門の追加適応の承認を得なければ，決して利益を達成しない可能性がある。FDAは通常，最初に再発あるいは難治性転移性疾患患者に対する新しい治療法のみを承認する。我々は最初にこのような状況で我々の候補製品の承認を求める予定であり，現在これらの患者群の臨床試験を行っている。プロライル以来^®成熟した製品で、ライバルの製品も開発中、プロライルの成功^®アンタヴィと密接に関連し，他の細胞療法とともに使用されている。プロニンのようなある上場製品に対する承認を許可する^®FDAや他の規制機関によって撤回され、2つのサイトカインが撹乱される可能性があります^®Amagviとは互いに依存しているからですさらにエリスロポエチンは^®収入は製造と臨床環境におけるIovanceや他の細胞治療会社の持続的な使用に依存する。

私たちの製品と候補製品の製造は複雑で、私たちは生産中に困難に直面するかもしれません。特に工芸開発、品質管理、あるいは私たちの製造能力を拡大することができます。もし私たちまたは私たちの任意の第三者製造業者がそのような困難に遭遇した場合、私たちが臨床試験または患者に候補製品や製品を提供する能力は延期または停止されるかもしれないし、商業的に実行可能なコスト構造を維持できないかもしれない。

私たちの製品と候補製品は生物製剤で、私たちの製品の製造過程は複雑で、厳格な監督管理を受けて、多重リスクの影響を受けています。我々の製品および候補製品の製造は、患者から腫瘍断片を採取し、腫瘍断片からT細胞を分離し、T細胞を増殖させて必要な用量を得ることを含む複雑なプロセスを含み、最後にT細胞を患者内に再注入することを含む。細胞治療製品の製造の複雑さは、製造のための患者腫瘍組織を提供することを含む、治療センターと広範な協力を必要とする。製造は多くの要素に依存し、患者腫瘍組織の品質、治療センターの訓練、及び製品の承認、発売、規模と生産能力を脅かす可能性のある自己細胞治療製造の独特な要素を含む。複雑性のため、生物製品の製造コストは一般的に伝統的な小分子化合物より高く、しかも製造技術は更に信頼できず、複製が更に困難である。著者らの製造過程は、患者から腫瘍破片または原始材料を収集すること、このような材料を製造場所に搬送すること、最終製品を患者に戻すことと患者に製品を注入する物流に関連する問題、患者の初期材料の差異に関連する製造問題、製造過程中の中断、汚染、設備故障、検出失敗、設備設置または操作の不適切、サプライヤーまたはオペレータミス、細胞成長不一致、予め指定された放出基準および製品特性を満たす多変性であるため、製品損失や故障の影響を受けやすい。正常製造プロセスとの微小な偏差でも生産量の低下、製品欠陥、その他の供給中断を招く可能性がある。何らかの理由で、患者の出発材料またはその後に開発された製品が失われた場合、または任意の製品が適用される仕様に適合していない場合、患者の製造プロセスは、適切な量の腫瘍破片を切除することを含む再起動が必要となり、それによる遅延は、患者の予後に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの候補製品または私たちの候補製品を製造する製造施設で微生物、ウイルス、環境、または他の汚染が発見された場合、そのような製造施設は、汚染を調査および修復するために長い間閉鎖される必要があるかもしれない。

38

カタログ表

我々の製品や候補製品は個々の患者のために製造されているため，患者の腫瘍が患者から製造施設に移動し，製造過程を介して患者に戻る過程で，患者に関連するアイデンティティチェーンや保護鎖の維持が要求される。このようなアイデンティティチェーンと保護チェーンを維持することは困難で複雑であり、これができなければ、我々の製品を市場から引き下げることを含む不利な患者結果、製品損失、または規制行動を引き起こす可能性がある。また、候補製品の開発に伴い、臨床前研究から後期臨床試験への承認と商業化、製造方法のような開発計画の様々な面で、最適化過程と結果の過程で変更を行うことが一般的である。このような変更は、これらの予期される目標を達成できない可能性があり、これらの変更のいずれの変更も、我々の候補製品のパフォーマンスを異なり、計画中の臨床試験または他の将来の臨床試験の結果に影響を与える可能性があり、または他の方法で追加的な研究を行う必要がある。

現在、私たちの製品や候補製品は、私たちまたは私たちの第三者研究機関の協力者によって開発または修正されたプロセスを用いて生産されており、より高度な臨床試験や商業化に使用するつもりはないかもしれません。第2世代は米国食品·薬物管理局が承認したアンタヴィの商業製造プロセスであり，現在行われているすべての企業と将来の協賛の臨床試験に選ばれている。著者らは第二世代技術は商業的に実行可能であると信じているが、高級臨床試験或いは商業化に必要なレベルに拡張することもリスクが存在し、その中にはコスト超過、過程拡大の潜在問題、過程の再現性、安定性問題、ロット一致性と原材料の適時可獲得性が含まれている。これらの挑戦のため、私たちは臨床開発および/または商業化計画の面で遅延に遭遇する可能性がある。また、私たちは最終的に私たちの候補製品の商品コストをこのようなレベルに下げることができないかもしれません。すなわち、これらの候補製品が商業化されれば、魅力的な投資リターンを得ることができます。

2019年5月には商業規模の製造施設を建設する賃貸契約を締結しましたiペンシルバニア州フィラデルフィアに位置するCTCは、当社の製品Amagviを含む自己TIL製品の商業および臨床生産のためのCTCです。♪the the theiCTCは現在私たちが行っている臨床試験のためにTILを製造し、潜在的なBLAの承認後に商業供給を提供する準備をしています。2021年末までに完成しましたiCTCは臨床ロットのLifileucelとLN−145の生産に成功し，これは我々の最初の内部で製造されたTIL製品であり，我々の投与準備活動を継続し，潜在的なBLA承認後に商業TILを提供するためである。我々の製造施設は，臨床試験と商業市場材料供給の強化制御を提供し，プロセス変更をより迅速に実施し，より良い長期利益率を可能にすることを予想している。私たちは毎年数千人の癌患者を治療する能力を確立した。しかし、私たちは私たち自身の製造施設や能力の発展を最終的に決定することに成功しないかもしれない。私たちが商業足跡を複数の地域に拡張するにつれて、私たちは複数の製造施設を設立する可能性があり、これは規制の遅延を招いたり、費用が高いことが証明されたりする可能性がある。たとえ私たちが成功しても、私たちの製造能力はコスト超過、意外な遅延、設備故障、労働力不足、自然災害、電力故障と多くの他の要素の影響を受ける可能性があり、これらの要素は私たちが製造戦略を実現する期待的なメリットを阻止し、私たちの業務に実質的な悪影響を与えるかもしれない。

細胞治療製品の製造には、先進的な製造技術と技術制御の開発を含む大量の専門知識と資本投資が必要である。細胞治療製品のメーカーは生産中によく困難に直面し、特に初歩的な生産の拡大に直面している。これらの問題は生産コストと生産量の困難、品質管理の困難、候補製品の安定性と品質保証テスト、合格者の不足、及び厳格に実行されている連邦、州、地方と外国法規の遵守を含む。FDAは，規制が遅れ，製品発表挑戦，不足あるいは生産能力制限を招く可能性のある細胞療法製造施設を規制する際に，制限的な方法をとる可能性がある。

私たちの現在の製造戦略はCMOとiCTCです。現在、私たちの製品と候補製品も無錫と以前のモフェットから製造されています。また，米国赤十字やARCと協力し，彼らがGMPの承認を得た施設を利用し，我々自身の施設を運営し，TILの生産飼育層細胞を製造した。TILの製造過程は生物原料の供給とGMP施設の維持に大きく依存しており，GMP施設は我々の製造施設に高品質な細胞を提供して最終製品を製造することができる。TIL細胞治療製造業者に必要な材料は、これらのタイプのデバイスおよびソースの限られた数しかない。♪the the theiCTCとわれわれのCMOは無菌製造施設であり，TIL細胞療法生産のクリーンルームを運営しており，TIL細胞療法は汚染，労働力，職業安全，規制，気候と環境リスクの影響を受け，生産を妨害する可能性がある。製品、候補製品、またはそのコンポーネントの商業規模製造中に当社のCMOSが遭遇する任意の問題または遅延は、FDAの承認の遅延をもたらす可能性があり、または製品にとって、許容可能なコストで商業バッチまたはそのような数を生産する能力を弱める可能性があり、これは、私たちの候補製品の臨床開発および製品商業化の遅延、阻止または損害をもたらす可能性があり、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。また、私たちまたは私たちの商業製造業者が合理的なコストで候補製品に必要な商業数量を適時に渡すことができなければ、私たちの製品に対する需要を満たすことができない可能性が高く、潜在的な収入を損失します

39

カタログ表

また，CMOを使用し続けると，既存のCMOとの関係を維持することができず，他や代替CMOとの関係を構築することができない可能性がある.私たちの製品と候補製品は他の製品や候補製品と製造施設を競争するかもしれない。CGMP規制の下で運営されているメーカーの数は限られており、それらは私たちのために製品を製造してくれる能力があり、そうしたいと思っています。もし私たちのCMOが私たちの生産を停止したら、臨床試験と商業供給のために十分な数の候補製品を得ることに遅延があります。さらに、私たちのCMOはこのような合意を違反、終了、または更新しないかもしれない。もし私たちが代替製造施設を探す必要があれば、これは承認されれば、規制部門の承認を得たり、私たちの候補製品をマーケティングする能力に深刻な影響を与えるだろう。すべての新しい手配の商業条項は私たちの既存の手配の割引に及ばないかもしれません。必要な技術と工芸の譲渡に関連する費用は高いかもしれません。

第三者製造商会に依存してリスクをもたらし、もし私たちが自分で候補製品を製造すれば、私たちはこれらのリスクの影響を受けません

また、私たちが開発する可能性のある製品の製造プロセスや施設はiCTCおよび/または私たちのCMOは、FDAおよび外国規制機関の承認プロセスを受け入れる必要があり、私たちまたは私たちのCMOは、cGMPを含むすべての適用可能なFDAおよび外国規制機関の要求を満たし続ける必要がある。CGMP要求には，品質管理，品質保証および記録とファイルの保守が含まれる.FDAと他の規制機関は施設を検査することでこのような要求を実行する。製造施設はFDAの事前承認検査を受けなければならず，これらの検査は我々がBLASを含む当社のマーケティング申請をFDAに提出した後に行われる。メーカーはまた、上場承認後の検査を含むFDAや他の規制機関の継続的な規制を受けている。また，我々は我々のCMOと協力して，BLAを支援するために必要なすべての化学，製造，制御文書をタイムリーに提供し，承認前検査を行わなければならない.私たちまたは私たちのCMOがFDAまたは他の外国規制機関の承認前検査のすべての側面を通過することに成功することは保証されない。

私たちの製造施設やCMOの製造施設は、私たちの規範、cGMP、および他のFDA、州、外国の規制要件に適合できないかもしれません。生産プロセスの不良な制御は、外来試薬または他の汚染物質の導入、または候補製品の性能または安定性を無意識に変化させる可能性があり、これらの変化は最終製品試験では検出できない可能性がある。私たちまたは私たちのCMOがFDAや他の規制機関が許容できる規格に適合した製品を確実に生産できない場合、または厳格な規制要件に基づいて、このような製品を商業化するために必要な承認を得ることができないか、または維持することができないかもしれません。規制部門の承認を得た後であっても，我々の製品については，規制部門の承認を得ても，我々の候補製品については，我々または我々のCMOがFDAや他の規制機関が許容できる仕様に従って承認された製品を生産し，製品が発売可能な要求を満たすのに十分な数の製品を生産したり，将来の潜在的な需要を満たすことが保証されない.製造要件から逸脱した場合、我々または第三者の実施には高価および/または時間がかかる可能性があり、臨床試験または商業販売の一時的または永久的な一時停止、または施設の一時的または永久的な閉鎖を含む場合がある。私たちまたは私たちと契約を締結した第三者に課せられたどのような救済措置も、私たちの業務に実質的な損害を与える可能性があります。

私たちがCMOを使用し続けている範囲でも、私たちは私たちの製品と候補製品の製造に最終的な責任を持っています。これらの要求を守らないことは、罰金と民事と刑事罰を含む、私たちの製造業者や私たちに対する規制執行行動を引き起こす可能性があり、これは監禁、一時停止、または生産制限を招く可能性があります

40

カタログ表

禁止、遅延または承認製品または承認された製品の補充剤、臨床試験の一時停止または終了、警告または命名されていない手紙、規制当局が生物安全問題について公衆の通信を警告すること、製品の輸出入の許可を拒否すること、製品の差し押さえ、差し押さえまたはリコール、操作制限、民事虚偽声明法による訴訟、会社の誠実な合意、法令に同意するか、または製品の承認を撤回することを拒否する。

これらの挑戦のいずれも臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いは1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、私たちの候補製品の承認を延期し、商業化努力を損害し、私たちの商品コストを増加させ、そして私たちの業務、財務状況、運営結果と成長の将来性に不利な影響を与える必要がある。

細胞ベースの療法および生物学的製剤は、生物学的原材料(生細胞を含む)、製造のための化学物質および試薬、試薬、専用装置、および他の特殊な材料の利用可能性に依存し、これらの材料は、許容可能な条項で私たちに提供できないか、または全く得られない可能性がある。私たちは治療場所、限られた製造業者、独占サプライヤー、または限られた数量のサプライヤーに依存するか、または依存する可能性があり、これは私たちが製品を製造し、供給する能力を弱めるかもしれない。

私たちの製品と候補製品を製造するには、生細胞と製造のための他の生物学的原材料、化学品、試薬が必要です。多くの試薬、すなわち、私たちの製造中に化学反応または生物学的反応を引き起こすための物質、および他の特殊な材料および装置であり、いくつかは、商業生物製剤の生産を支援するために、資源および経験の限られた小さな会社によって製造または供給される。私たちは現在、限られた数のサプライヤーに依存して、私たちの候補製品を製造するためのいくつかの材料と設備を提供しています。その中のいくつかのサプライヤーは生物製薬会社がcGMP下で生産した臨床試験と商業製品を支持する能力がないかもしれない、あるいは装備が不足している可能性があり、私たちの需要を支持できないかもしれない。私たちもこれらのサプライヤーの多くと供給契約を締結していません。受け入れ可能な条件や供給契約をまったく得られないかもしれません。したがって、私たちは臨床または商業製造を支持する重要な材料と設備の受け入れに遅延があるかもしれない。

各生物学的原料(生細胞を含む)、製造のための化学物質および試薬、装置および材料について、私たちは、将来的に治療場所、限られた製造業者、唯一の供給源、または限られた数の供給者に依存し、可能性がある。これらのサプライヤーのうちのいずれかから製品を調達し続けることができないのは、サプライヤーの規制行動または要求、サプライヤーが経験した不利な財務または他の戦略的発展、労使紛争または不足、意外な需要または品質の問題を含む多くの問題が、候補製品の需要を満たす能力に悪影響を及ぼす可能性があり、これは、私たちの製品販売および運営結果、または私たちの臨床試験を行う能力に悪影響および実質的な影響を与える可能性があり、いずれも私たちの業務を深刻に損なう可能性があるからである。

私たちが私たちの製造過程を発展させ、拡大するにつれて、私たちはこの過程の一部として、いくつかの材料と設備の権利と供給を得る必要があると予想される。私たちは商業的に合理的な条項でそのような材料の権利を得ることができないかもしれないし、これらの材料の権利を得ることができないかもしれません。もし私たちがそのような材料を使用したり、適切な代替品を見つけることを避けるために商業的に可能な方法で私たちのプロセスを変えることができなければ、これは私たちの業務に大きな悪影響を与えます。他の材料や設備を使用するために私たちのプロセスを変えることができても、このような変化は、私たちの臨床開発および/または商業化計画の遅延をもたらす可能性がある。すでに臨床試験の候補製品にこのような変更が発生した場合、変更は、この2つの操作を同時に実行する必要があるかもしれない離体するより高度な臨床試験を行う前に，比較可能な研究を行い，患者からより多くのデータを収集する。

著者らの現在の製品は疾病治療の新しい方法を代表しているが、私たちの他の潜在的な候補製品は疾病を治療する新しい方法を代表するため、著者らの候補製品の開発、市場受容度、第三者精算カバー範囲と商業潜在力について多くの不確定性が存在する。

ヒト免疫治療製品は新しい治療方法である。これは比較的に新しく、絶えず拡大する新型治療干与措置領域であるため、著者らの候補製品は開発、マーケティング、精算と商業潜在力の面で多くの不確定性が存在する。臨床試験期間の長さ、FDAが免疫療法製品の安全性、有効性、純度と効力を確定するために臨床試験に参加することを要求する患者の数を保証することができず、これらの臨床試験で発生したデータがFDAによって受け入れられ、発売承認を支持することも保証されない。FDAは、私たちが提出した任意のBLAを決定するためにいつもよりも長い時間を必要とし、承認決定を支持するために私たちの候補製品に十分なデータ、情報、または経験がないと最終的に決定する可能性があるかもしれない。FDAはまた、私たちの候補製品とより多くの経験を得るまで、REMSのような追加的な上場後の研究またはリスク管理計画を実施することを要求するかもしれない。最後に、使用を増加させた後、私たちの候補製品は期待された効果がないことや予期しない副作用があり、最初または持続的な規制承認およびビジネスの見通しを危うくする可能性があることが発見されるかもしれない。

41

カタログ表

私たちの候補製品の製造は予想よりも困難であり、私たちの臨床試験または商業供給のために十分な数の私たちの候補製品を生産できないことを発見するかもしれません(承認されたら)。また、私たちの製造技術の複雑さと新規性のため、私たちの候補製品を生産することができるメーカーの数は限られています。もし私たちのどの契約メーカーも私たちの候補製品を生産しなければ、もし私たちが代替品を見つけることができれば、私たちは代替品を探すのに時間がかかるかもしれない。

我々の製品提供方法が医師や患者に広く受け入れられることは保証されず，政府機関や第三者医療保険会社が推薦された候補製品に精算保険を提供したいという保証もない。また、私たちは、私たちの候補製品の潜在的な商業市場規模に関する確認可能な内部マーケティングデータを得ておらず、現在の独立マーケティング調査も、現在の候補製品または任意の未来の候補製品の商業市場の潜在的規模を確認するために得られていない。我々の現在の候補製品および将来の任意の候補製品は、様々な疾患を治療する新しい方法を代表するので、いずれにしても、これらの候補製品の潜在的収入を正確に推定することは困難である可能性がある。したがって、私たちは商業市場の不確定な候補製品の承認を得ようとするために多くの資金を費やすかもしれない。私たちが成功的に開発したどの製品の市場もまた製品のコストに依存するだろう

細胞ベースの療法は、保険カバーを得るのにもっと長い時間を要するかもしれないが、私たちは特殊な政府計画を申請し、製品承認のための市場準備をする可能性があるが、医療保健提供者、保険会社、あるいは他の第三者が私たちの製品を迅速な費用率で清算することを確保することはできない。支払人から私たちの製品から保険を受けても、治療センターの保険は手術、化学療法、その他の人員の配備と入院需要に関連する総看護費用を支払う必要があります。これは、一部の費用のみを支払う可能性のある政府支払人を含む、治療センターと他の支払人との間の調整を許可する必要があるだろう。もしわれわれの治療センターが速やかにカバーを得ることに成功しなければ，われわれの治療は吸収が遅い，あるいは不安定あるいは限られている可能性がある。

現在の候補製品を商業的に製造するコストを確実に推定するための十分な情報はありませんが、これらの製品を製造する実際のコストは、これらの製品の商業可能性に重大かつ不利な影響を与える可能性があります。私たちの目標は私たちの治療法を製造して提供する費用を減らすことだ。しかし、私たちがこれらのコストを受け入れられるレベルに下げることができない限り、私たちは商業的に実行可能な製品を開発することができないかもしれない。私たちの方法に基づいて製品の開発に成功して商業化したり、私たちの製品を生産する材料のために適切で経済的な源を見つけなければ、私たちは利益を上げることができなくなり、これは私たちの普通株の価値に実質的な悪影響を与えるだろう。

われわれのTIL細胞療法やわれわれの他の療法は，第三者から提供された他の薬剤とともに患者に提供される可能性がある。このような共同治療の費用は、治療の総コストを増加させる可能性があり、私たちの治療と他のエージェントとの間の精算分配問題を招く可能性があり、これらは、政府または個人第三者医療保険会社から共同治療の精算範囲を得る能力に影響を与える可能性がある。

第2世代製造プロセスまたは我々が選択した他のプロセスがFDAまたはより効率的に適合することは保証されず、TIL製品の製造コストを低減する。

我々は，現在のcGMPプログラムに適合した自己TILを産生および選択する方法と，現在のcGMPプログラムに適合した自己TILを大規模に生産する改良された方法を開発·開発している。我々はすでに新しい、より効率的なTIL製造技術を開発し、この技術は以前のプロセスよりも効率的で、費用対効果があり、しかも自動化の程度が高いと信じている。我々の製品の物理的および/または化学的属性のcGMP施設における生産と制御は多くの不確実性と困難な影響を受けている。新しい治療方法として、TILの製造と製品発表は複雑であり、業界範囲の自己細胞治療挑戦と遅延と意外な拒否を招く可能性のある新しい規制要求に従って発展しなければならない。私たちはビジネス規模で私たちの細胞療法候補製品を生産したことがありません。私たちのパートナーもそうです。したがって、第二世代プロセスまたは私たちが選択した任意の未来のプロセスが、製品を商業的に実行できるようにするのに必要なコストまたは数量生産が適用法規の要求に適合する製造プロセスであることは保証されない。また，我々と我々の第三者メーカーは，FDAがその施設検査計画で実行している現行のcGMP法規を遵守し続けなければならないであろう。もし私たちの工場やこれらのメーカーのどの工場も承認前検査でFDA基準に適合する十分な保証が証明できなければ、FDAが私たちの製品を承認することは承認されません。CGMPと海外法規の要求を遵守するために、私たちと私たちのどの第三者メーカーも、私たちの製品が適用される規格と他の要求に適合することを保証するために、生産、記録保存、品質管理に時間、お金、エネルギーをかける義務があります。もし私たちまたは私たちのどの第三者製造業者もこのような要求を遵守できなかったら、私たちは規制行動の影響を受けるかもしれない。私たちがこのような製造プロセスを開発できるか、あるいは私たちのパートナーがその後このような生産施設を設立·運営できることは保証できません。

42

カタログ表

私たちの業務には大きな製品責任リスクがあります。私たちに製品責任訴訟を提起すれば、正当な理由があるか否かにかかわらず、重大な責任を招く可能性があり、私たちの製品および/または候補製品の商業化を制限または停止することが要求される可能性がある。

私たちの候補人体試験製品の臨床テストと製造のため、私たちは固有の製品責任リスクに直面しており、現在私たちはもっと大きなリスクに直面しています。私たちは製品を商業化し、製品の品質テストと発表に参与するからです。例えば、私たちの製品および/または候補製品が臨床試験、製造、マーケティング、または販売中に引き起こされ、知覚されたり、非難されたり、または他の態様では適切でないことが発見された場合、私たちは、試験参加者または患者が不良な結果を起こしやすいかどうかにかかわらず、起訴される可能性がある。さらに、医師および/または病院が私たちの製品または治療法を使用する上で十分な訓練を受けていない場合、臨床的にも商業化されていても、彼らは私たちの製品または関連製品を私たちの療法に乱用または無効に使用する可能性があり、これは患者の不満な結果または患者の負傷を招く可能性がある。任意のこのような製品責任クレームは、製造欠陥、設計欠陥、品質管理措置欠陥、製品固有の危険、不注意、厳格な責任、および/または保証違反の告発を含むことができる。州消費者保護法によると、クレームも主張することができる。治療学に基づく集団訴訟でも多くの判決が下されており，これらの訴訟は思わぬ副作用を有している。もし私たちが製品責任クレームを自己弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招くか、あるいは私たちの製品および/または候補製品の商業化を制限または停止することが要求されるかもしれない。成功的な防御であっても、多くの財政的で管理的な資源が必要だ。事件がどうであっても最終的な結果がどうであろうと、賠償責任は次のようになるかもしれない

潜在的な製品責任クレームを防止するために、許容可能なコストおよび/または保証範囲で十分な製品責任保険を得ることができず、これは、私たち単独または会社パートナーと開発した製品の商業化を阻止または阻害する可能性がある。私たちの保険証書にも各種の損害賠償額と/或いは損害賠償額があるかもしれません。私たちは保険範囲或いは保険会社が保険範囲に対して論争のある製品責任或いは人身傷害クレームを受けていない制約を受けるかもしれません。さらに、私たちの製品責任に対するいかなるクレームも、合理的かどうかにかかわらず、私たちの製品責任保険料率の増加または将来の保険範囲を確保できない可能性があります。私たちは現在製品責任保険がありますが、私たちは私たちの開発段階に適していると思いますが、私たちは任意の承認された製品のマーケティングをカバーするために、より高いレベルを得る必要があるかもしれません。さらに、私たちは、裁判所が裁決した、または和解協定で協議された、私たちの保険範囲の制限を超えているか、または私たちの保険カバー範囲内にない金額を支払わなければならないかもしれません。私たちは、これらの金額を支払うために十分な資本を得ることができないか、または得ることができません。より多くの臨床試験を開始するとともに、承認された可能性のある候補製品を商業化することにより、保険カバー範囲を増やす必要があると予想されます。もし私たちが私たちの製品責任保険を増加させることが慎重であると判断すれば、私たちは受け入れ可能な条項でこのような増加した保険を得ることができないか、あるいは全く得られないかもしれない。保険カバー市場はますます高くなり、私たちの臨床プロジェクトと商業化努力の規模拡大に伴い、保険カバーのコストは増加する。また、私たちと会社の協力者との合意により、製品責任損失の賠償を受ける権利があっても、何かクレームがあれば、この賠償は利用できないか十分である可能性があります。

私たちに対するいかなるクレームも、その是非にかかわらず、私たちの財務状況を深刻に損なう可能性があり、私たちの管理層および他の資源に圧力を与え、任意のこのようなクレーム対象製品の商業化または販売見通しに悪影響を与え、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

43

カタログ表

私たちは他のバイオテクノロジーと製薬会社と非営利機関からの激しい競争に直面している。

がん治療分野の競争は激しく、技術発展の急速な歩みが競争を激化させている。他の人の研究と発見は突破を招くかもしれません。これは私たちの製品がどんな収入を生む前に時代遅れになるかもしれません。いくつかの製品は承認されており、現在開発中であり、これらの製品は私たちが開発している製品と競争する可能性がある。私たちの多くの潜在的な競争相手は私たちよりも多くの研究開発能力と承認、製造、マーケティング、財務、管理資源と経験を持っています。私たちの競争相手は

競合療法は臨床探索試験において良好な臨床治療効果を有するため，他組織からの強力な直接競争に直面することが予想され，これらの組織は以前抗PD−1/PD−L 1療法を受けた患者に対する先進的なT細胞療法を開発している。特に，Agenus，万春医薬，百時美施貴宝，メルク，Nektar治療会社，Checkmate製薬会社，Daiichi Sankyo，衛材，Exelixis，Moderna，OncoSec Medical，Replimune，Regeneron製薬会社，ファイザー，Genmabなど，他社が開発した新療法と競合することが予想される。Instil Bio，Achilles Treeutics，KSQ Treeutics，Obsidian Treeutics，Immatics，TILT BioTreatetics，WindMIL Treeutics，GRIT Biotech，Lyell免疫抗生物質，細胞生物医学集団などが開発した他のTIL細胞療法とも競合している可能性がある。Adaptimmune Treeutics，ALaunos Treeutics，Intima Bioscience，Marker Treateutics，Turnstone Biologics，Neogeneらが開発した製品を含む遺伝子工学T細胞受容体に基づく療法や新しい抗原に対して設計されたTIL細胞療法と競合する可能性がある。これまで、これらの技術は主に悪性血液病に適用されてきたが、それらの固形腫瘍適応への応用は著者らと競争する可能性がある。安進，アスリコン，百時美施貴宝，メルク，ファイザー，Regeneron製薬，羅氏，BioNTechらから提供された免疫療法の競争に直面する可能性もある。Alkermes，Werewolf，Nektar Treeutics，Merck，Sanofi，Neoleukin Treeutics，他社が開発している新しいIL−2療法からの競争にも直面する可能性がある。これらの会社の多くの会社と私たちの既存と潜在的な他の競争相手は、私たちよりも強力な研究開発能力と財務、科学、監督、製造、マーケティング、販売、人的資源と経験を持っています。我々の多くの競争相手は，開発，承認，商業化に成功したいくつかの治療製品を持っているか，あるいは米国や国際規制機関の承認を得ている。私たちの競争相手は私たちよりも早く規制部門のその製品の承認を得るかもしれません。これは競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を築くことにつながるかもしれません。

アメリカやヨーロッパの大学や公立や私立研究機関も潜在的な競争相手です。例えば、オランダ癌研究所、コペンハーゲンヘレフ大学病院とマンチェスター大学は3期M 14 TIL臨床試験を行っており、転移性黒色腫患者におけるTILと標準ipilimumabの治療効果を比較している。M 14 TIL臨床試験の結果は2022年9月にヨーロッパ医学腫瘍学学会大会で発表された。これらの大学や公立や私立研究機関には主に教育目標があるが，独自技術を開発し，FDAが承認した他の療法や我々の技術や製品の開発に必要となる可能性のある信頼できる特許保護につながる可能性がある。

私たちの主導的製品Amagviは転移性黒色腫の治療のために承認された治療法であり、他の癌を治療する候補薬でもある。現在，検査点阻害剤や化学療法を用いて治療後に病状が悪化した患者を含む黒色腫や他の癌の治療に様々な代替療法が開発されている会社が多い。そのため、アンタヴィは黒色腫と他の癌治療分野で複数の会社からの激しい競争に直面している。アンタヴィに対する規制機関の承認を得た後であっても、競争相手の製品の供給と価格は、私たちの療法に対する需要と価格を制限するかもしれません。もし価格競争や医者が他の治療法から私たちの製品に転換したくない場合、あるいは医師が他の新しい治療法、薬物または生物製品に転換した場合、あるいは私たちの製品を限られた状況で使用するように保留することを選択した場合、私たちの業務計画を実施できないかもしれません。

44

カタログ表

製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。初期段階にある会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり、特に大手·成熟会社との協力により手配されている。これらの第三者は合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験のために臨床試験場と患者登録を構築し、補充或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。

私たちの製品と候補製品の市場機会の予測は正確ではないかもしれません。私たちの製品と候補製品の実際の市場は私たちが予想したより小さいかもしれません。

我々が目標としている進行癌の人数および転移性または癌を切除できない亜群および我々の製品や候補製品の治療から利益を得る可能性のある人数の予測は，我々の信念と推定に基づいている。これらの推定は，科学文献，診療所調査，患者基金会あるいは第三者の市場研究を含む様々な源から来ており，不正確であることが証明されている可能性がある。また，新たな研究や新しい療法の承認は，これらの癌の推定発症率や流行率を変化させる可能性がある。患者数は予想より少ないかもしれない。さらに、私たちの製品および候補製品の潜在的にアドレス指定可能な患者集団は限られているかもしれないし、または私たちの製品または候補製品を使用した治療を受け入れられない可能性があり、これらの治療コストの精算は、私たちの治療コストおよび第三者支払者によって制限される可能性もある。例えば、アンタヴィの最初の目標は、転移性黒色腫を有する患者の一部であると予想される。私たちの製品や候補製品がかなりの市場シェアを獲得していても、潜在的なターゲット層が少ないため、規制部門のより多くの適応の承認を得なければ、決して利益を達成しないかもしれない。

もし私たちの製品と候補製品が承認されれば、効果的なマーケティングと販売能力を確立できないかもしれないし、第三者と合意して私たちの製品や候補製品をマーケティングして販売することができないかもしれないので、相当な製品収入を生み出すことができないかもしれません。

私たちは現在、私たちのビジネス戦略に焦点を当てた小型ビジネスチームを持っていますが、バイオ製薬製品をマーケティング、販売、流通するための大型商業インフラはありません。私たちの製品を商業化するためには、私たちのマーケティング、販売、流通能力を確立しなければなりません。あるいは第三者とこれらのサービスを実行することを手配しなければなりません。これには時間と大量の財務支出が必要であり、私たちはこれに成功できないかもしれません。販売チームを効率的に構築し、マーケティング·販売インフラを構築することができても、私たちの販売チームとマーケティングチームは、私たちの現在または未来の候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。ある程度、私たちは第三者に依存して規制の承認を受けた任意の製品を商業化し、彼らの販売活動の制御は少なくなり、彼らが適用される法律や規制要求を遵守できなければ、私たちは責任を問われる可能性があります。

私たちの製品のマーケティングに加えて、より広いコミュニティから患者を得ることができ、私たちの治療法を使用する方法を提供する認可された治療センターを設立する必要があります。候補製品の承認を得ることができても、十分な治療センターが多くの患者に私たちの製品を提供することを承認できないかもしれません。また、私たちの治療を安全に実施する施設を持っている病院がない地域もある。したがって、私たちは限られた治療センターで私たちの製品を発売することしかできないかもしれません。これは最終的に私たちの製品の受容度を減少させるかもしれません。私たちの治療センターを許可して監督するためのチームがありますが、私たちと各治療センターが大量の資源と投資を提供する必要があるかもしれません。そのほか、治療センターの入社プロセスは複雑である可能性があり、広範な訓練、技術設備とプロセスの協調が必要である。認可されると、治療センターは、その訓練、施設、および治療能力が十分に維持されることを確保するように要求されるだろう。

生物製薬製品のマーケティング、販売と流通における経験は限られており、商業インフラの建設と管理は重大なリスクに関連している。私たちが開発する可能性のある任意の製品をマーケティングするために、包括的な医療コンプライアンス計画を含むビジネス能力を確立し、開発することは、高価で時間がかかり、任意の製品の発表を遅らせるかもしれませんが、私たちはこの能力を開発することができないかもしれません。私たちまたは私たちの協力者は、マーケティング、販売、商業支援者を募集、採用、訓練、管理、維持するために、他の製薬とバイオテクノロジー会社と競争しなければならないだろう。もし私たちが商業インフラを開発できなければ、現在または未来の候補製品を商業化できないかもしれないが、これは私たちが製品収入を作る能力を制限するだろう。現在または未来の製品および候補製品を商業化し、相当な製品収入を生成することを阻害する可能性がある要因は、

45

カタログ表

もし私たちの製品や候補製品が広い市場で受け入れられなければ、私たちが彼らの販売から生じる収入は限られるだろう。

PROIL会議が終わるまで^®2023年5月に買収された時、私たちはどんな候補製品も商業化したことがない。私たちの製品と候補製品が適切な監督管理機関の許可を得てマーケティングと販売に使用された後であっても、それらは医師、患者、第三者支払人、医学界の他の人の受け入れを得ることができない可能性がある。規制当局の承認を得た製品や候補製品が十分な市場受容度を得ていなければ、顕著な製品収入を生み出したり、利益を達成することができない可能性がある。医学界、患者と第三者支払人の私たちの製品と候補製品に対する市場受容度は多くの要素に依存し、その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできない。例えば，医師は通常患者を交換することを望まず，患者も既存の療法から切り替えることを望まない可能性があり，新たな，より効果的あるいはより安全な療法が市場に参入しても同様である。

教育医療界や第三者支払者が私たちの製品や候補製品のメリットを知るには大量の資源が必要かもしれませんし、成功しないかもしれません。もし私たちのどんな製品や候補製品も十分な市場受容度に達していなければ、私たちは著しい収入を生むことができないかもしれません。私たちは利益を上げることができないかもしれません。私たちのすべての製品と候補製品の市場受容度は多くの要素に依存します

46

カタログ表

私たちの教育医療界と第三者支払者が私たちの製品や候補製品のメリットを知る努力は大量の資源を必要とするかもしれませんし、決して成功しないかもしれません。医学界が我々の製品や候補製品を受け入れてその承認に対する適応が安全かつ有効であっても，医師や患者はこのような製品や候補製品を即座に受け入れず，徐々に承認適応として治療を受ける可能性がある。もし私たちが現在または未来の製品と候補製品が承認されたが、医師、患者、そして第三者支払者で十分な受容度に達していなければ、私たちは候補製品から意味のある収入を得ることができないかもしれないし、利益を上げることができないかもしれない。

私たちの製品と候補製品は予想よりも早く競争に直面するかもしれない。

BPCIAの公布は生物類似と交換可能な生物製品を承認するために短い道を開いた。簡略化された規制経路は、生物類似体と既存ブランド製品との類似性に基づいて、それを“交換可能”な生物類似体として指定することを含む、FDAのための生物類似生物製品を審査および承認する法的権威を確立する。BPCIAによると，FDAは生体類似製品の申請を承認することができず，最初のブランド製品がBLAによって承認されて12年後に発効する。しかしながら、同じスポンサー、製造業者、許可者、利益の前身または他の関連エンティティによって提出されたいくつかの変更および承認されたBLAの追加、およびその後に提出された出願は、12年の排他的期間に適合しない。

私たちの製品と候補製品はBPCIAの12年の専門期間を得る資格があるかもしれない。しかしFDAは私たちの製品や 候補製品は競争製品の参考製品となり、予想よりも早く生物類似競争の機会を創出する可能性がある。また、この規制排他期は、単純化された方法ではなく、自社の従来のBLAを通じて規制承認を求めることを阻止していない。将来の立法の結果として，排他的期限の短縮に努めてきたため，この排他的期限を変更することも可能である.私たちが最初に許可を得た製品がBPCIAの一定期間の独占特許期間を取得しても、後続製品が製品構造に安全性、純度、または効力に影響を与える修正がなければ、これらの製品の追加的な独占経営期間を得ることはできないかもしれない。さらに、承認されると、生物類似体が私たちのいずれかの参考製品をどの程度置換するかは、非生物製品の伝統的な模造薬代替と類似しており、これはまだ発展中のいくつかの市場および規制要因に依存するかどうかは不明である。連邦医療保険B部分は提供者に参考製品の同じパーセンテージ、平均販売価格或いはASPを値上げとして支払うことで、生物模倣薬の使用を奨励し、いずれの製品も精算される。互換性が確定していない場合には，支払者は生物製品を参考にするのではなく生体模倣薬を優先する可能性もある。

提案された独自ブランド製品名に対するFDAの承認を得る必要があり、これに関連するどんな失敗や遅延も、私たちのビジネスに悪影響を及ぼす可能性があります。

米国特許商標局(USPTO)の正式商標登録を取得したか否かにかかわらず、私たちの製品や候補製品のために使用されるどの名称もFDAの承認を得る必要があると考えています。FDAは通常、他の製品名と混同される可能性を評価することを含む、提案された製品名を検討する。FDAがある製品名が医学的主張を適切に示唆していないと考えたり、治療効果を誇張したりする場合、それはその製品名に反対する可能性もある。FDAが私たちが提案した任意の独自製品名に反対する場合、私たちは私たちの製品および/または候補製品のための代替名を採用することを要求されるかもしれません。代替名称を採用する場合、私たちは、製品および/または候補製品の任意の既存の商標出願の利点を失い、適用商標法の資格に適合し、第三者の既存の権利を侵害せず、FDAのために受け入れられる適切な製品名を識別するために、多くの追加資源を必要とする可能性がある。私たちは新しい商標のための成功したブランド表示をタイムリーにまたは根本的に確立することができないかもしれないが、これは私たちが製品や候補製品を商業化する能力を制限するだろう。

承認の条件として，FDAは様々な上場後の要求や上場後の研究を要求する可能性があり，いずれも多くの時間，精力，お金を投入する必要があり，ビジネスの見通しを制限する可能性がある。

バイオライセンスの一つの条件として，FDAは承認されたBLASのスポンサーにREMSと第4段階研究を含めた様々な上場後要求を要求する権利がある。例えば、著者らはFDAと検証性試験を達成し、抗PD-1末期黒色腫後のLifeileucelの完全な承認を支持し、私たちはTILVANCE-301と呼ぶ。著者らは2022年第4四半期にランダム第3段階TILVANCE-301試験の起動活動を開始した。もし私たちの候補製品が承認されたら、FDAは私たちの候補製品が安全で純粋で効果的であることを確実にするために、類似または追加の承認後の要求を必要とすることを決定するかもしれない。ある程度、私たちはいかなる承認を確立し、実施する必要があります

47

カタログ表

要求するには、私たちは多くの時間、エネルギー、そしてお金を投入する必要があるかもしれない。この承認後の要求はまた、私たちの製品と候補製品のビジネスの見通しを制限する可能性があります。

私たちは私たちの組織の規模と能力を拡大する必要があり、私たちはこのような成長を管理する時に困難に直面するかもしれない。

私たちの運営は私たちの幹部と研究開発に従事する従業員のサービスに依存している。役員や上級研究者のサービスを失うと、私たちの製品開発計画や研究開発が遅れる可能性があります。私たちの業務計画に基づいて私たちの業務を発展させるために、研究、製造、臨床試験管理、規制事務、販売とマーケティング方面の人員を含むもっと多くの合格者を募集しなければなりません。私たちは、私たちが最近計画している運営を支援するために、必要な従業員の採用と採用に引き続き努力している

例えば、私たちは新しいCEOを募集し続けている。しかし、生物技術と生物製薬業界の会社の間の合格従業員に対する競争は非常に激しく、私たちが必要な高技能従業員を誘致、採用、維持、激励できる保証はない。今後の成長は、経営陣のメンバーにより多くの重大な責任を負わせるだろう

私たちの将来の財務業績と候補製品を商業化する能力は、将来のどんな成長の能力を効果的に管理するかにある程度依存し、私たちの経営陣はまた、これらの成長活動を管理するために、不比例な注意を日常活動から移しなければならないかもしれない。

現在、予測可能な未来に、私たちはいくつかの独立した組織、コンサルタント、コンサルタントに大きく依存していくつかのサービスを提供するだろう。これらの独立した組織、コンサルタント、コンサルタントのサービスが必要な時に適時に提供され続けることは保証されず、合格した代替者を見つけることも保証されない。さらに、私たちのアウトソーシング活動を効率的に管理できない場合、あるいはコンサルタントが提供するサービスの品質、適合性、または正確性が何らかの理由で影響を受ける場合、私たちの臨床試験は延長、延期、または終了される可能性があり、私たちは規制機関の候補製品の承認を得ることができないか、または他の方法で私たちの業務を推進することができないかもしれません。私たちは、既存のコンサルタントを経済的に合理的な条件で管理したり、他の適任な外部請負業者やコンサルタントを見つけることができるという保証はありません。

もし私たちが新入社員の雇用やコンサルタントや請負業者チームを拡大することで効果的に組織を拡大できなければ、私たちの候補製品のさらなる開発と商業化に必要な任務を成功させることができない可能性がありますので、私たちの研究、開発、商業化の目標をタイムリーにまたは根本的に達成できないかもしれません。

私たちは第三者に依存して、流通、政府価格報告、顧客サービス、売掛金管理、現金催促、不良事件報告に関連するサービスなど、私たちの商業化された任意の製品に多くの基本サービスを提供するかもしれません。もしこれらの第三者の表現が予想に適合していない場合、あるいは法律や法規の要求に従わない場合、私たちの現在または未来の製品の商業化能力は重大な影響を受け、規制制裁を受ける可能性がある。

私たちは、現在または未来の製品の販売および流通に関連する様々な機能を実行するために第三者サービスプロバイダを保持することができ、これらの機能の重要な側面は私たちの直接制御されないだろう。これらのサービスプロバイダは、流通、顧客サービス、売掛金管理、および現金入金に関連するキーサービスを提供することができる。もし私たちがサービス提供者を残していれば、私たちの製品在庫を彼らに委託して処理することを含む、それと他のサービスを提供してくれる第三者プロバイダに大きく依存します。これらの第三者サービス提供者が適用される法律法規を遵守できない場合、予想される期限までに完了できなかった場合、または私たちに対する契約義務を履行していない場合、またはその施設で有形または自然な損害に遭遇した場合、ビジネスニーズを満たすために製品を納入する能力は深刻な損害を受けることになり、規制された法執行行動の影響を受ける可能性があります。

また，第三者を招いて有害事象報告，セキュリティデータベース管理，我々の候補製品に関する医療情報要求，関連サービスに関する様々な他のサービスを提供してくれる可能性がある。これらのサービスプロバイダが維持するデータの品質や正確性が不足している場合、またはこれらの第三者が有害事象報告に関連する規制要件を遵守していない場合、規制制裁を受ける可能性がある。

48

カタログ表

また、第三者と契約を結び、様々な政府計画に規定されている定価情報を計算し、報告することができる。第三者が要求に応じて価格を適時に報告したり、調整したり、あるいは私たちの財務記録中の取引データから政府の定価情報を計算する際にミスした場合、私たちの割引とリベート責任に影響を与え、規制制裁または虚偽請求法案の訴訟を受ける可能性があります。

私たちは私たちの製品に対する需要を満たすために、私たちの製造能力を成功的または十分に拡大することができないかもしれない。

以上のように，我々は我々の細胞療法候補製品をビジネス規模で生産したことはなく，我々のパートナーも同様である。私たちはICTC工場および/または私たちの契約メーカーの無錫の製造能力を拡大する予定だ。生産規模を拡大するには追加の検証研究が必要である可能性があり、生産能力の論証と/或いは比較可能性研究を含み、すべての研究はFDAの審査、潜在的な検査と承認を経なければならない。また、現在の中国との地政学的緊張関係は、契約メーカーの無錫製造能力を拡大する能力に影響を与える可能性がある。最近、バイデン政府は中国に対する複数の行政命令に署名した。2022年9月12日に署名された“生物技術と生物製造革新を推進し、持続可能、安全かつ信頼できるアメリカ生物経済を構築する”という行政命令は製薬業に影響を与え、アメリカ国内の薬品製造を奨励する可能性がある。また、米国議会は最近発表された“生物安全法案”のような立法提案を提出し、中国会社と医薬製品の開発や製造について契約を締結することを阻止することを目的としている。最後に、2024年2月、衆議院中国共産党特別委員会主席とベテランメンバー、マイク·ガラゲル衆院議員とラジャ·クリヒナモオティ上院議員およびゲイリー·ピーターズ上院議員とビル·ハグティ氏が政府に書簡を送り、無錫の親会社薬明カント株式会社と付属会社薬明生物を国防省の中国軍事会社リスト(1260 Hリスト)、商務部の工業·安全保障局実体リストおよび財政部の非SDN中国軍工企業リストに登録することを要求した。バイデン政府はまだこの手紙に行動していないが、先に述べた無錫エンティティのいずれかまたは2社を上記のいずれかまたはすべてのリストに追加することは、私たちと無錫のMSAに実質的な影響を与える可能性がある。

いずれにしても、私たちの製造能力のいかなる拡張も、必要な製造経験を持つ技術者を雇用し、維持するために、多くの追加資金を投入する必要があるだろう。したがって、私たちは私たちの候補製品の製造能力を成功または十分に向上させたり、私たちの製造技術を修正することができないかもしれません。もし私たちが候補製品の製造能力の向上に成功しなければ(FDAの承認や適用された生産能力制限の不足、またはその他の理由により)、それによって生じる生産能力制限は、私たちの運営結果や財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また，ICTC工場の製造能力を成功または十分に向上させ，タイムリーまたは経済的に需要を満たすことができなければ，あるいは需要をまったく満たすことができなければ，第三者メーカーの表現や生産能力に依存する可能性がある。したがって、私たちは第三者メーカーの生産能力制限、困難、コスト増加、性能中断のリスクに直面しており、このような状況が発生すれば、私たちの未来の製品の可用性、発売および/または販売、および私たちの運営結果および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの候補製品開発に関するリスク

私たちは私たちの候補製品の成功に依存しており、これらの候補製品が開発に成功し、監督管理の承認を得たり、商業化に成功することを保証することはできない。

私たちは現在二つの製品が商業販売を許可されています。我々は現在の製品および/または候補製品を開発するために多くの精力と財力を投入しており、アンタヴィ、LN-145、IOV-4001、IOV-2001、IOV-3001を含み、既存の候補製品および私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品に大量の資金を投入し続けると予想される。私たちの業務は私たちの候補製品の成功的な開発と商業化に依存する。私たちの将来の収入創出能力は、私たちが開発し、規制部門の承認を得て、私たちの候補製品を商業化する能力に大きく依存しています。私たちは現在、開発中の製品を販売することから収入を得ていません。私たちはこれらの潜在的な製品を開発したり、商業化することができないかもしれません。

私たちの候補製品はもっと多くの臨床と非臨床開発、監督許可、商業製造手配、商業組織の構築、重大なマーケティング努力と更なる投資を必要とし、製品販売から任意の収入を得ることができる。私たちは現在或いは未来の臨床試験のスケジュールを守ることを保証できません。これらの試験は多種の原因で延期或いは完成しないかもしれません。新冠肺炎の大流行の負の影響を含むかもしれません。また，治療時間の長さや治療中に患者に提供する支持的治療により，細胞治療製品の開発にかかるコストが高い可能性がある。支持性治療はコストと患者の生存能力に影響する可能性があり、獲得性を制限する可能性がある。

49

カタログ表

FDAや同様の外国規制機関の規制承認を得るまで、私たちは私たちの候補製品をマーケティングしたり普及させたりすることは許されず、私たちは私たちの多くの候補製品の規制承認を得ることができないかもしれないし、私たちの候補製品を商業化することに成功した規制承認を可能にするかもしれない。FDAの承認を得ず、商業化に成功するための要件を備えておらず、候補製品の商業化に成功していなければ、予測可能な未来には、米国でこれらの候補製品から収入を得ることができず、収入を得ることさえできなくなるだろう。私たちの候補製品が承認され、商業化される上でのどんな重大な遅延も、私たちの業務や財務状況に大きな悪影響を及ぼすだろう。

著者らの製品は治療センターとの協調と協力に依存し、これらの治療センターは手術プログラムを実行し、リンパ消費化学療法を獲得し、提供し、癌末期のためよく健康状態が悪い患者に他の看護を提供する。この看護協調は臨床試験環境とビジネス環境において複雑である。不足のため、著者らの治療センターはリンパ消耗化学療法薬のような必要な供給を得ることができないかもしれない。商業化すれば、私たちの製品は私たちの訓練センターの能力と、センターが適切な患者を選択し、複雑な治療方案を提供する能力に大きく依存するだろう。われわれはTIL製品や関連療法の経験が限られている医師に依存する可能性がある。病院の研修や正確に従わなければならない流れの提供に努めているが，すべての施設が看護協調の様々な面で高いレベルの役割を果たしていることは確保できない。患者がわれわれの治療を受けたり待ったりする際には，疾患の進行中に進展したり，われわれの製品や支持療法による重篤な有害事象を経験したりする可能性がある。

私たちが2023年3月にlifileucelに関するローリングBLAの提出を完了し、2023年5月にFDAに受け入れられるまで、私たちは以前にFDAに任意の候補製品のBLAを提出したことがなかったか、または外国当局よりも同様のマーケティング申請を提出したことがあり、私たちの現在または未来の任意の候補製品が臨床試験で成功したり、監督部門の承認を得ることができるかどうかは決定できない。また，既存またはより成熟した療法と比較するBLAを提出していないにもかかわらず，FDAがこれらの比較から製品承認を決定することは望ましくないが，FDAはこれらの比較をわれわれのTIL細胞療法を承認するか否かの決定に組み込む可能性がある。FDAはまた、競合製品の承認を考慮することも可能であり、これは、彼らが我々のBLA文書を審査しながら治療パターンを変更し、臨床データまたは臨床試験設計要件の変化を含む以前に、臨床データまたは臨床試験設計要件の変化を含む、FDA審査要求の変化をもたらす可能性がある。このような挑戦と変化は私たちのBLA記録文書の承認を延期したり撤回する必要があるかもしれない。

私たちの候補製品は、予期しない不良事件の発生や臨床試験で主要な終点に到達できなかったことを含む、製品開発のどの段階に固有の失敗リスクの影響を受けやすい。また，我々の候補製品は臨床試験で成功しても，規制部門の承認を得られない可能性がある。

関連する規制機関の承認を得たら、候補製品から収入を得る能力は私たちの能力にかかっています

50

カタログ表

​

単一試薬として使用される候補製品の開発と比較して，承認された製品と組み合わせて使用される候補製品の開発は，より多くの挑戦や異なる挑戦をもたらす可能性がある。

我々は現在，IL−2を用いたプログラムの一部として脂肪細胞を開発している。私たちと私たちの協力者はまた、Pembrolizumab、ipilimumab、nivalumabなどのTIL細胞療法や他の製品を臨床試験している。別の製品と組み合わせて使用する候補製品の開発に挑戦をもたらす可能性がある。例えば、FDAは、任意の観察された効果に対する各製品および候補製品の貢献を評価するために、より複雑な臨床試験設計を使用することを要求することができる。これらの臨床試験の結果は，いずれの積極的な結果もすでに承認された製品によるものであることを示している可能性がある。さらに、製品承認後、FDAは、相互結合使用の製品が共同使用のために交差標識されなければならないことを要求する可能性がある。さらに、組合せ製品の場合、FDAの審査プロセスはより複雑になる可能性があり、特に複雑な治療法に関連する場合、遅延を引き起こす可能性がある。もし私たちが承認された製品に権利がなければ、これはこの要求を満たすために別の会社と協力する必要があるかもしれない。また，市場の承認を得られれば，承認された製品に関する開発が，この組合せの臨床試験およびビジネスの将来性に影響を及ぼす可能性がある。このような開発には、承認製品の安全性または有効性の概要の変更、承認製品の利用可能性の変更、およびケア基準の変更が含まれる場合があります。

高速チャネル製品指定、BTD、または候補製品開発を促進する他の指定は、より速い開発またはより速い規制審査または承認プロセスをもたらすことがなく、我々の製品候補が上場承認を得る可能性を増加させることもないかもしれない。

著者らはFDAによって転移性黒色腫と転移性子宮頸癌のLifeileucel、及び末期黒色腫のためのLifeileucelとPembrolizumabの併用を許可された。転移性子宮頸癌患者の脂肪細胞のBTDと末期黒色腫患者の脂肪細胞RMATの称号を獲得した。私たちは現在または未来の他の候補製品のための迅速なチャネルまたは突破的な認証を求めるかもしれない。FDAは候補製品開発を促進する指定を受け入れるかどうかを決定する権利がある。したがって、私たちが私たちの候補製品の一つが指定された基準を満たしていると信じても、FDAは同意しないかもしれない。いずれの場合も、FDA通常の手順に従って承認を考慮した候補製品と比較して、候補製品のこのような指定を受けることは、より速い開発プロセス、審査または承認をもたらすことなく、FDAの最終承認上場を保証することもできない可能性がある。さらに、FDAはこのような製品がこれ以上指定された条件を満たしていないと決定するかもしれない。

Lifileucelは、黒色腫IIB-IV期および腫瘍が2 cmを超える子宮頸癌患者においてODDを獲得したが、この称号を維持し、任意の他の候補製品のこれらの称号を得ることができるか、または専門期間を含む任意の対応する福祉を得ることができるか、または維持することができる保証はない。

われわれは米国で悪性黒色腫IIB−IV期と腫瘍が2 cm以上の子宮頸癌患者のLifeileucel治療のためのODDを受けた。私たちはまた適切な時に私たちの他の候補製品のためにODDを求めることができる。しかし、私たちが指定した候補製品を開発する指示が孤立基準を満たしていなければ、変なものが失われる可能性があります。さらに、製品承認後、FDAが指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、孤児排他性が失われる可能性がある。我々が孤立した排他性を獲得しても，この排他性は異なる製品が同じ条件で承認され，同一製品が異なる条件で承認されることができるため，競争から製品を効率的に保護することができない可能性がある.孤児製品が承認された後であっても、FDAはその後、同じ主要分子特徴を含む製品を承認することができる

51

カタログ表

FDAが後者の製品が臨床的に良いと結論した場合、より安全またはより有効であることが証明されているか、または患者ケアに大きく貢献している場合があるからである。

また，FDAは同一適応の複数の同じ製品にオッズを付与する可能性がある。もう一つのスポンサーが私たちの候補品と同じ指定製品に対するFDAの承認を得て、同じ適応にしようとした場合、少なくとも7年以内にアメリカでこの適応の製品を発売することを禁止されます。“孤児薬品法”の排他的条項に関する裁判所の明確な意味に関する裁決への対応として，FDAはその孤児薬物法規や政策の様々な面を再評価する可能性がある。FDAが孤児の薬物規制や政策をいつ、どのように変えるかはわかりませんし、何の変化が私たちの業務にどのように影響する可能性があるかもわかりません。FDAがその孤児の薬物法規と政策を変更する可能性があることによって、私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性は損害を受ける可能性がある。

臨床試験に関連するリスク

臨床試験地点を含む第三者に依存する必要があるため，リスクに直面する可能性がある。

私たちは第三者に深刻に依存して臨床試験を行う。われわれの臨床試験の歴史は限られており，会社として上場承認を得るために必要な申請の提出や支援には経験がない。上場承認を得るためには、各治療適応に対する広範な臨床前と臨床データと支持情報を監督機関に提出し、この適応に対する候補製品の安全性、純度と効力を決定する必要がある。上場承認を確保するには，適用される規制機関に製品製造過程に関する情報を提出し，適用された規制機関が製造施設や臨床試験地点を検査する必要がある。臨床試験費用は高価であり，完成まで数年かかる可能性があり，その結果自体も確定していない。臨床試験では，いつでも失敗する可能性がある。新冠肺炎が大流行しているため、現在臨床試験を行っている機関と研究サイトは一定期間内に正常な臨床試験の運行を回復できない可能性があり、あるいは未来に研究に参加することを選択しない可能性がある。さらに、臨床試験は延期されるかもしれないし、将来的には実行が難しいかもしれない。

著者らは臨床試験と臨床試験に転化した臨床前資産の開発に経験のあるチームを募集した；しかし、1つの会社として、著者らは細胞治療製品を完成する肝心な臨床試験或いは臨床前免疫治療製品を開発する経験は限られている。一部は経験が不足しているため、著者らが行っている肝心な臨床試験が時間通りに完成するかどうか、著者らの計画或いは期待によって進展が得られるかどうか、あるいは著者らの計画中の臨床試験が適時に起動或いは起動されるかどうか、著者らの計画或いは期待によって進展が得られるかどうか、あるいは時間通りに完成するかどうか(完成すれば)を確定することができない。

大規模な臨床試験は大量の財務と管理資源を必要とし、そして第三者の臨床研究者、CRO、CMO或いは顧問に依存する。第三者臨床研究者、CRO或いはCMOに依存することは私たちに制御できない遅延と挑戦に直面させる可能性がある。TILでTILを作る以外はiCTCは、米国とヨーロッパのCMOに依存してTILを生産し、私たちの臨床試験と承認後の商業用途に使用している。これらの異なる施設の製品または私たち自身の製造施設で治療された患者の臨床結果が私たちの製品登録に含まれているか、または使用が許可されることを可能にするために、異なる施設で生産された製品間に十分な比較性があることを証明することはできないかもしれないi発射時の四塩化炭素。さらに、私たちのCMOは、彼らの業務中断、キー従業員または原材料供給中断を含む、TILを生産することができないか、または他の方法で私たちへの義務を履行できないかもしれません。

著者らは第三者CROと臨床試験サイトに依存して、著者らの候補製品の臨床試験を行い、監視と監視した。CRO，臨床データ管理組織，医療機関，独立審査組織，臨床調査者など第三者に依存して臨床試験を行う予定である。私たちは彼らの活動に合意しているが、私たちは彼らの実際の表現に影響が限られており、彼らの活動のいくつかの側面しかコントロールできない。これらの第三者がその契約義務の履行に成功しなかった場合、または予想される期限内に完了できなかった場合、私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。私たちの候補製品の将来の承認を支援するために必要な臨床試験を遅延または完了できない可能性があり、または候補製品のマーケティング承認または商業化をタイムリーにまたは根本的に得ることができない可能性があります。さらに、これらのプロトコルは、第三者が履行できなかったことを含む様々な理由で終了する可能性がある。もし私たちが代替手配を達成する必要があれば、私たちの製品開発活動を延期し、私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれません。

私たちの開発活動でこのような第三者への依存はこのような活動に対する私たちの統制を減少させるだろう。しかし、私たちは私たちのすべての研究が適用された合意、法律、法規、科学的基準に従って行われることを確実にする責任があり、私たちのCRO、臨床試験場所、および他の第三者への依存は私たちのこれらの監督責任を免除しない。例えば，我々の個々の臨床試験が一般的な規定に従って行われることを確保していく責任がある

52

カタログ表

臨床試験の研究計画とプロトコルは、著者らの臨床前研究が適切な良好な実験室実践或いはGLPに従って行われることを確保する。さらに、FDAおよび類似の外国監督機関は、データおよび報告の結果が信頼性かつ正確であることを保証し、臨床試験参加者の権利、完全性およびセキュリティを保護するために、臨床試験結果を行い、記録し、報告する良好な臨床実践またはGCPを遵守することを要求する。規制当局は，臨床試験スポンサー，臨床研究者，臨床試験場所，CMOを含む何らかの第三者の定期検査(FDAへのBLA書類提出後の承認前検査を含む)を行うことでこれらの要求を実行する。もし私たち、私たちのCRO、臨床試験場所、または他の第三者が適用されたGCPまたは他の法規要件を遵守できなかった場合、私たちまたは彼らは強制的に実行または他の法的行動を取られる可能性があり、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAまたは同様の外国の規制機関は追加の臨床試験を要求するかもしれない。特定の規制機関が検査を行った後、この監督機関は私たちのいかなる臨床試験がGCP規定に適合しているかどうかを確認することを保証することはできません。

また，われわれの臨床試験はcGMP製候補品を用いて行わなければならない。私たちが遵守できなかったり、私たちのCMOがこれらの規定を遵守できなかった場合、私たちは臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは規制の承認過程を延期します。また，特定の臨床試験を指定された時間範囲で登録し，いくつかの完了した臨床試験の結果を政府助成データベースClinicalTrials.govに発表することも求められている。そうしなければ、法執行行動と否定的な宣伝につながるかもしれない。

また，われわれの臨床試験はcGMP製候補品を用いて行わなければならない。私たちが遵守できなかったり、私たちのCMOがこれらの規定を遵守できなかった場合、私たちは臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは規制承認過程を延期します。私たちはまた、指定された時間範囲でいくつかの臨床試験を登録し、いくつかの完了した臨床試験の結果を政府援助データベースClinicalTrials.govに発表することを要求されている。そうしなければ、法執行行動と否定的な宣伝につながるかもしれない。

我々のCRO、臨床試験サイト、および他の第三者も他のエンティティと関係がある可能性があり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性があり、彼らはまたこれらのエンティティのための臨床試験または他の治療開発活動を行っている可能性があり、これは私たちの競争地位を損なう可能性がある。また、これらの第三者は私たちの従業員ではなく、私たちと彼らとの合意によって私たちに提供された救済措置を除いて、彼らが私たちが行っている臨床、非臨床、臨床前計画に十分な時間と資源を投入するかどうかを制御することができない。これらの第三者が法規の要求または私たちが規定した規程に従って契約の職責を成功裏に履行し、予想された期限内に私たちの臨床試験を完了または行うことができなかった場合、それらが交換する必要がある場合、または彼らが得たデータの品質または正確性が私たちの規程、法規の要求、または他の理由に従わなかった場合、私たちの臨床試験は繰り返し、延長、遅延、または終了する可能性があり、私たちは候補製品のマーケティング承認を得ることができないか、または遅延する可能性があり、候補製品の商業化に成功する努力を遅らせることができないかもしれない。あるいは私たちや彼らは規制された法執行行動の影響を受けるかもしれない。したがって、私たちの運営結果と私たちの候補製品のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収入を創出する能力が延期される可能性がある。もし私たちが将来第三者サービスプロバイダの業績を識別して管理することができなければ、私たちの業務は実質的で不利な影響を受ける可能性がある。

もし私たちがこのような第三者との任意の関係が終わったら、私たちは代替計画や商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。より多くの請負業者を交換または増加させることは、追加コストに関連し、管理時間と重点を必要とする。しかも、新しい第三者が仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって、遅延が発生する可能性があり、これは私たちが予想される開発スケジュールを満たす能力を損なうかもしれない。第三者サービス提供者との関係を慎重に管理しているにもかかわらず、将来的に同様の挑戦や遅延に遭遇しないことは保証されず、これらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および運営の将来性や結果に大きな悪影響を与えないことも保証されない。

私たちはまた他の第三者が私たちのために行ってくれた臨床試験に依存して私たちの製品を製造して輸送する。これらの第三者のいかなる表現失敗も、私たちの候補製品の臨床開発やマーケティング承認を延期することができ、あるいは承認されれば、私たちの候補製品の商業化は、追加の損失をもたらし、潜在的な製品収入を奪う可能性がある。

53

カタログ表

私たちの臨床試験は大きな遅延に遭遇するかもしれません 予想されるタイムライン上での臨床試験は、追加の臨床試験を行うことが要求されるか、またはFDAからのフィードバックに基づいて現在または将来の臨床試験を修正することが要求される可能性がある。

臨床テストは高価で時間がかかり、不確実性も存在する。私たちは現在または未来の臨床試験が計画通りに行われるか、あるいは私たちの任意の候補製品が監督部門の承認を得ることを保証することはできない。われわれは第三者と協力して，転移性黒色腫，頸部，頭頸部，非小細胞肺癌患者の臨床試験，その他の適応の臨床試験を開始した。著者らは黒色腫に対する重要な臨床試験C-144-01の登録を完了し、2022年6月に独立審査委員会(IRC)が読み取った初期Cohort 4データがこの臨床試験の主要な終点に達したと発表した。2023年3月、転移性黒色腫の成人患者の治療のためにBLAをFDAに提出する承認が完了し、FDAは2023年5月にBLAを受けた。私たちは2024年2月16日にBLAの承認を受けた。われわれは新たな適応と既存の臨床試験で新たな臨床試験を開始する予定である。これらの臨床試験の進展に伴っても，このような臨床試験の一時停止や中止を要求する問題が生じたり，1つのキューの結果が以前のキューとは異なる可能性がある。例えば，我々の他の重要な臨床試験の登録速度は予想よりも遅い可能性があり，これはFDAへのBLAの提出を延期するか，競合他社が我々のBLA提出戦略を変更する可能性のある承認を得ることを可能にする可能性がある。また、様々な理由で、私たちの臨床試験は一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久的に一時的に一時的または永久例えば，FDAは2023年12月22日にIOV−Lun−202試験を一時停止し，最近報告されている非清髄性リンパ浄化プレコンディショニングに関連する可能性のある5段階(致命的)の重篤な有害事象に対応し，臨床休止中にIOV−Lun−202の新規患者の登録とLN−145治療案を一時停止した。1つまたは複数の臨床試験の失敗はテストの任意の段階で起こる可能性があり、私たちの将来の臨床研究は成功しないかもしれない。臨床開発または製品承認の成功またはタイムリーな開始または完了を妨げる可能性があるイベントは、

54

カタログ表

私たちは他の学術、製薬、バイオテクノロジー、生物製薬実体と協力して臨床と臨床前研究を行うこともでき、これらの実体の中で、私たちの技術を私たちの協力者の技術と組み合わせることができる。臨床試験の管理、契約交渉、様々な同意を得る必要があるため、連合臨床試験で使用される治療薬は追加の承認を得る必要があるため、このような協力は追加的な遅延を受ける可能性がある。これらの併用療法は追加的なテストと臨床試験が必要になり、追加のFDA規制承認が必要となり、将来の費用コストが増加するだろう。

臨床前と臨床開発を成功させることができない場合は、私たちの追加コストを招き、あるいは私たちの収入を作る能力を弱める可能性がある。さらに、私たちが私たちの候補製品を製造変更すれば、私たちは私たちの修正された候補製品をより早いバージョンに関連付けるために追加的な研究を行うことを要求されるかもしれません。これらの変化は、FDAの承認または通知を必要とする可能性があり、予期される効果を生じない可能性があり、またはFDAは、アプリケーションをサポートするために製品の以前のバージョンのデータを受け入れない可能性があり、それによって、私たちの臨床試験または計画を延期するか、または追加の臨床試験または臨床前研究を行う必要がある。例えば、私たちが初めて提出したBLAには私たちのGen 2製造プロセスが含まれていますが、将来的には、当社のGen 3製造プロセスや当社のPD-1選択TIL製造プロセスのような他の製造プロセスの商業化が求められるかもしれません。これらの製造プロセスの商業化には予期せぬ結果があり，追加の開発と製造作業や追加の臨床試験や臨床前研究が必要であり，あるいはBLAの不承認につながる可能性がある。

55

カタログ表

臨床試験の遅延は、私たちの製品の特許保護の任意の期限を短縮する可能性があり、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にする可能性があり、これは候補製品を商業化する能力を弱める可能性があり、私たちの業務と運営結果を損なう可能性がある。

監督管理機関は審査過程中にかなりの自由裁量権を持っており、いかなる申請を受け入れることを拒否することができ、著者らのデータが承認を得るのに十分ではなく、追加の臨床前、臨床或いはその他の研究を行う必要があることを決定することもできる。規制承認に必要な臨床前研究と臨床試験の数量とタイプも候補製品、候補製品に対する疾病或いは状況及び任意の特定の候補製品に適用する法規によって異なる。承認政策、法規或いは承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は候補製品の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。私たちが将来開発を求める可能性のあるどの候補製品も、私たちまたは任意の未来のパートナーが製品販売を開始するために必要な適切な規制承認を得ることができないかもしれません。開発の完了が遅れたり、必要な承認が得られなかったりすることは、私たちまたは私たちの任意の協力者がどのような候補製品からも収入を得る能力に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、これは私たちの財務状況に重大な損害を与え、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの臨床試験を完成するにはより長い時間とより多くのコストが必要かもしれないし、私たちは根本的に完成できないかもしれない

予算と計画の目的で，将来の臨床試験の開始日，およびわれわれが行っている臨床試験の継続と完了日を予測した。しかし，多くの要因は，試験に参加した臨床医や臨床機関のスケジュールと衝突し，臨床試験資格基準に適合する患者を識別·募集する上での困難，および行われている新冠肺炎の大流行は，重大な遅延を招く可能性がある。私たちは計画通りに私たちのいかなる製品に関連する臨床試験を開始したり、あるいはこれらの試験を成功させないかもしれません。

著者らは現在、Iovance TIL単一療法とTIL併用療法の末期と早期治療環境における黒色腫、子宮頸癌、頭頚部と肺癌患者に対する全体的な安全性と有効性、及び著者らの遺伝子組換えTIL細胞療法IOV-4001と著者らの末梢血リンパ球(PBL)技術による血液悪性腫瘍の治療効果を評価するために、会社が協賛する7つの臨床試験を募集している。しかし，様々な理由から，臨床試験では患者登録の困難に遭遇する可能性がある。我々が他の研究で患者を募集したり治療したりする能力、またはこれらの研究の持続時間またはコストは、予備臨床結果を含む様々な要因の影響を受ける可能性があり、その中には、我々が行っている第2段階研究の有効性および安全性結果が含まれている可能性があるが、これらの臨床試験の最終分析には反映されない可能性がある

例えば，我々の現在の臨床試験は“オープンラベル”試験設計を採用している。オープンラベル試験とは、患者も研究者も、患者が試験物を受けているかどうか、または既存の承認薬またはプラセボを知っていることであり、研究者において選択バイアスをもたらす可能性がある。われわれの第2段階開放ラベル研究では，研究者は患者参加者の選択に大きな裁量権を持っていた。ある臨床試験の初歩的なデータは全体的に積極的であるが、これらのデータは必ずしも中期或いは最終結果を代表するとは限らず、新しい患者は適用された治療方案を通じて循環する必要があるからである。臨床試験の継続に伴い、研究者は初期群の成功或いは感知成功に基づいて、初期患者群より進展が速い癌患者を優先的に選択する可能性がある。癌の進展が比較的に速い患者は治療に対する反応が比較的に悪い可能性があるため、中期治療効果データは患者の応答率或いはその他の評価指標の低下を示す可能性がある。試験の継続に伴い、研究者は彼らの方法を患者群に転換する可能性があり、これは最終的に初歩的なデータ中の中期と最終治療効果データがすべて低下することを招く可能性があり、あるいは逆に、進展の速い癌患者は臨床試験によって淘汰され、代わりに比較的に末期の癌患者は、中期治療効果データが低下した後に最終治療効果データは増加する。著者らの臨床試験において、開放ラベル設計による研究者の選択偏差の機会は十分な処理が得られない可能性があり、そして著者らの初歩的な結果の臨床試験データの低下或いは歪みを招く可能性がある。私たちのオープンラベル研究の結果によると、FDAの承認のために私たちの製品の開発に成功するために、1つ以上の後続または支持的な研究を行う必要があるかもしれない。バイオテクノロジー，製薬，医療機器業界の多くの会社が早期開発に積極的な成果をあげた後，後期臨床試験で大きな挫折を経験しており，このような挫折に直面しないことは確認できない。

そのほか、臨床試験規程に基づいて適時に臨床試験を完成し、それ以外に、著者らが臨床試験が終了するまで十分な数の患者を募集する能力に依存し、著者ら或いは著者らの協力者が新冠肺炎の大流行の制限の下で臨床試験を行う能力を含む。また、我々の臨床試験は、私たちの臨床試験に参加することを選択する可能性のある患者のうちの1つによる臨床試験に参加することを選択する可能性があるので、他の臨床試験と同じ治療分野での製品の候補を争うことになる。したがって，臨床試験が計画的あるいは計画的に行われることは保証されない。患者登録の遅延はコスト増加を招く可能性があり、あるいは時間に影響を与える可能性がある

56

カタログ表

我々が行っている臨床試験や計画中の臨床試験の結果は，これらの臨床試験の完成を阻害し，候補製品開発を進める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは医療機関、学術機関或いはCROに依存して、著者らの製品に関連する臨床試験のいくつか或いはすべての方面を行い、監督或いは監視したい。これらの臨床試験の時間やその他のコントロールは，完全にわれわれ自身による臨床試験よりも少ないであろう。もし私たちがどんな計画でも臨床試験を開始したり、完成できなかったり、遅延に遭遇した場合、私たちの株価と現在の計画通りに業務を展開する能力が損なわれる可能性があります。

私たちは現在私たちのCMOに依存しなければならないと予想していますiCTCは我々が臨床試験に用いた養子細胞療法と生物製品を生産した。もし彼らが開始したり完成しなかったり、あるいは私たちの細胞療法や他の生物学的製品の生産に遅延があれば、私たちが計画した臨床試験は延期され、これは私たちの株価と現在の計画通りに業務を展開する能力に悪影響を与えるだろう。

臨床試験は高価で、時間がかかり、しかも設計と実施が困難であり、著者らの臨床試験コストはもっと伝統的な治療技術或いは薬物製品より高い可能性がある。

臨床試験費用が高く、設計と実施が困難であり、一部の原因はそれらが厳格な監督管理要求を受けているからである。我々の候補製品は新しい細胞治療技術に基づく候補製品を含み、異なる患者のために生産されているため、広範な研究と開発が必要であり、相当な製造コストが必要であると予想される。また，再発/難治性癌患者の治療や我々の候補製品の治療による可能性のある潜在的副作用のコストが高い可能性がある。一部の臨床試験サイトは連邦医療保険、医療補助、あるいは他の第三者支払人に私たちの臨床試験に参加する患者の一部または全部の費用を受け取ることができないかもしれないし、これらの第三者支払人から保証範囲を得ることもできず、これらの臨床試験サイトは私たちにこのような費用を支払うことを要求するかもしれない。そのため、著者らの患者一人当たりの臨床試験コストはより伝統的な治療技術或いは薬物製品よりはるかに高いかもしれない。さらに、私たちが提案する個人化製品候補は、いくつかの複雑でコストの高い製造と加工ステップに関するものであり、そのコストは私たちが負担するだろう。腫瘍切除を受ける可能性があるが最終的に輸液を受けていない患者に製品の製造コストを支払う責任もある。著者らの最終的なスクリーニングと臨床試験に組み入れた患者数、及び著者らが必要とする可能性のある臨床試験の数量によって、著者らの全体的な臨床試験コストはもっと伝統的な治療方法より高いかもしれない。

私たちの臨床試験は私たちの候補製品の安全性と有効性を十分に証明できないかもしれません。これは規制部門の承認と商業化を阻止または延期します。

私たちの候補製品の臨床試験、そして私たちの製品の製造とマーケティングは、アメリカと他の国の政府機関の広範かつ厳格な審査と監督を受けるであろう。これらの国と地域では、私たちの候補製品をテストし、マーケティングするつもりだ。私たちの任意の候補製品の商業販売が規制部門の承認を得る前に、私たちは長い、複雑で高価な臨床前試験と臨床試験を通じて、私たちの候補製品が各目標適応において安全で効果的であることを証明しなければならない。私たちの候補製品は生物薬物製品として規制されているため、私たちはそれらが安全で、純粋で有効であり、その目標適応に使用できることを証明する必要がある。各候補製品は、その目標患者集団およびその目標用途において十分なリスクおよび収益状況を証明しなければならない。製品の許可に必要なリスク/収益状況はこれらの要素によって異なり、腫瘍の縮小を示す能力だけでなく、十分な反応持続時間、疾患進行の遅延、および/または生存の改善も含む可能性がある。例えば、私たちの候補製品を使用する応答率は、十分な応答持続時間が証明されない限り、規制部門の承認を得るのに十分ではない可能性がある。規制当局は最終的に私たちが選択した終点に同意しないかもしれないし、私たちの研究や臨床試験結果が製品承認を支持していないことを発見するかもしれない。臨床試験費用は高価であり，完成まで数年かかる可能性があり，その結果自体も確定していない。臨床試験では，いつでも失敗する可能性がある。患者数の少ないわれわれの候補製品の臨床前研究や早期臨床試験の結果は後期臨床試験の結果を予測できない可能性があり，適用された臨床試験完了後の結果も予測できない可能性がある。臨床試験からの初歩的、単一列或いは頂線結果は最終的な臨床試験結果を代表できないかもしれない。1組の患者または一連の治療における研究結果は、別のグループの患者または治療経路で得られた結果を予測できない可能性があり、科学的および医学文献で報告されている様々なヒト臨床試験の結果は、臨床試験で得られた結果を示すことができないかもしれない。臨床前研究と初歩的な臨床試験で進展を得たが、臨床試験後期段階の候補製品は期待した安全性と有効性特徴を示すことができないかもしれない。臨床前研究も安全性問題を含む不利な候補製品の特徴を掲示する可能性がある。

我々の候補製品が予想しているように，患者をもとに処理·管理された製品の結果は，多くの他の薬物のような既製品の結果よりも大きな変異性がある可能性が予想される。通常，候補製品が臨床試験で失敗することによる自然流出率は極めて高い。臨床試験後期候補製品

57

カタログ表

臨床前研究と初歩的な臨床試験を通じて進展を得たが、期待された安全性と有効性を示すことができないかもしれない。早期の臨床試験で人を奮い立たせる結果を得たにもかかわらず、治療効果の不足或いは受け入れられない安全性の問題のため、生物製薬業界の多くの会社は高級臨床試験の中で重大な挫折を受けた。臨床試験を開始した候補製品の多くは規制機関の商業化承認を得たことがない。

ある場合、多くの要素のため、同一候補製品の異なる臨床試験間の安全性或いは有効性結果は有意差が存在する可能性があり、方案中に規定された臨床試験プログラムの変化、患者群の大きさとタイプの差異、臨床試験方案の変化と臨床試験方案に対する遵守及び臨床試験参加者の退学率を含む。私たちの現在と未来の臨床試験の結果は成功しないかもしれない。また，臨床試験に欠陥があれば，臨床試験の進展が良好になるまで明らかになる可能性がある。また、著者らは現在、私たちの候補製品を他の腫瘍学製品と一緒に使用することを計画しているため、上場承認に必要な臨床試験を設計、実施、解釈することは、私たちが単独で開発した候補製品よりもはるかに複雑かもしれない。

また，このような臨床試験が成功しても，FDAや外国の規制機関が我々のように結果を解読することは保証されず，候補製品を承認に提出する前に，より多くの臨床試験が必要となる可能性がある。もし臨床試験の結果がFDAあるいは外国の監督管理機関を満足させてマーケティング申請を支持することができない場合、私たちは私たちの候補製品の潜在的な承認を支持するために、獲得できない可能性のある大量の資源をかけて追加の臨床試験を行う必要があるかもしれない。

転移性黒色腫、非小細胞肺癌、子宮頸癌および頭頸部癌の治療のためのTILを含む、我々の候補製品の臨床試験の初歩的な結果を報告した。これらの初歩的な結果はORRのような治療効果の評価を含み、サンプル量が小さいため、大きな変化リスクがある可能性があり、そして患者の評価或いは更に多くの患者がこれらの臨床試験に参加するにつれて変化する可能性がある。これらの結果は不利である可能性があり、私たちの以前の報告書に逆行し、および/または私たちの候補製品が規制部門の承認または商業化を得ることを延期または阻止することは、私たちが初歩的な治療効果結果を報告した候補製品を含む。段階的拡大が予想される臨床試験では、例えばシモン氏の2段階設計の研究を使用して、これらの結果は、第1段階の初期治療効果閾値を達成できなかった可能性がある。そのほか、これらの臨床試験と候補製品の他の治療効果の測定基準はそれほど有利ではないかもしれない。

われわれが臨床試験で患者を募集する際に困難に遭遇すると，われわれの臨床開発活動は延期されたり，他の悪影響を受けたりする可能性がある。

彼らの計画によると、臨床試験を適時に完成させることは、十分な数の患者を募集する能力があるかどうか、あるいは第二段階の臨床試験から重要な計画の類似患者まで、臨床試験が終了するまで臨床試験に残る。我々は臨床試験で患者を募集する際に困難や遅延に遭遇する可能性があり、原因は多くあります

58

カタログ表

また，我々の臨床試験は，我々の臨床試験に参加することを選択する可能性のある患者のいくつかが競争相手による試験に参加することを選択する可能性があるため，我々の臨床試験と同じ治療分野での製品の候補を他の臨床試験と争うことになる。合格臨床研究者の数は限られているため、著者らは競争相手と同じ臨床試験地点でいくつかの臨床試験を行い、このような臨床試験地点で私たちが臨床試験を行うことができる患者数を減少させることが予想される。さらに、私たちの候補製品はよりよく使われる癌治療方法と異なるため、潜在的な患者と彼らの医師は、患者を任意の未来の臨床試験に参加させるのではなく、化学療法や承認された免疫療法などの伝統的な療法を使用する傾向があるかもしれない。さらに、潜在的な参加者は、彼らの腫瘍切除からTIL再注入までの患者間の時間の長さのため、他の臨床試験に参加することを選択するかもしれない。著者らの臨床方案の修正は著者らの試験の登録或いは結果に影響する可能性があり、著者らが研究する患者群をさらに定義するための修正を含む。

われわれの臨床試験で十分な数の患者を募集することができても，患者登録の遅延や人口規模が小さいとコスト増加を招く可能性があり，あるいは計画された臨床試験の時間や結果に影響を与える可能性があり，これらの臨床試験の完了を阻止し，候補製品開発を進める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

著者らの候補製品は不良副作用或いはその他の特性を招く可能性があり、その臨床開発を阻止し、その監督管理の承認を阻止し、その商業潜在力を制限し、或いは深刻な負の結果を招く可能性がある。

われわれの臨床試験結果は副作用や予期せぬ特徴の重症度と流行度を示す可能性がある。私たちの候補製品による不良副作用は、私たち、IRBs、DSMBまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止を招く可能性があり、より厳しいラベルやFDAまたは他の同様の外国の規制機関が規制承認を延期または拒否する可能性がある。私たちが製品の承認を得ても、このような承認は、製品の発売または流通の可能性のある使用適応の制限、重大な安全警告(箱の警告、禁忌および予防措置を含む)を有するラベル、商業化に成功するために必要または必要な声明が含まれていないラベル、またはコストの高い発売後のテストおよび監視要件、または製品の安全性または有効性を監視するためのリスク評価および緩和策またはREMSを含む他の要求、さらには、現在または将来の候補製品を商業化し、販売からの収入を得ることを阻止するために、我々の製品ラベルに不利な情報が含まれているかどうかに依存する可能性がある。

もし私たちの候補製品が開発中に受け入れられない毒副作用が出現した場合、私たち、IRB、DSMBまたはFDAなどの外国の監督管理機関は私たちに臨床試験を停止するように命令することができ、私たちの臨床試験を一時停止することを命令することができ、または私たちの製品候補を任意またはすべての目標適応のために承認することを拒否することができる。受け入れられない毒性が出現した場合、FDAまたは同様の外国の規制機関も追加のデータ、臨床または臨床前研究を要求する可能性がある。私たちは、リスク/収益の観点から、副作用または他の特徴がそれほど一般的ではなく、それほど深刻ではない、またはより容易に受け入れられるように、開発を放棄するか、または候補製品の開発をいくつかの用途またはサブグループに制限する必要があるかもしれない。われわれの臨床試験や製品に関連する毒性は，他の療法で治療されていない患者や他の療法で進展していない患者では，より大きな患者群でTIL細胞療法を用いて臨床試験を行う能力に悪影響を及ぼす可能性もある。

治療に関連する副作用は、患者が被験者を募集または登録して臨床試験を完了する能力に影響を与える可能性があり、または潜在的な製品責任クレームを引き起こす可能性がある。TIL細胞療法(併用療法を含む)が引き起こす可能性のあるこのような毒性は、例えば、血小板減少症、身震い、貧血、発熱、発熱、好中球減少症、下痢、好中球減少症、嘔吐、低血圧、および呼吸困難を含む。例えば、2018年10月のC−144−01臨床試験の更新には、2つのレベル5治療緊急有害事象が含まれている。また、毒副作用、有害事象或いは副作用をコントロールできず、アドバイス或いはその他の予防措置を取らなかったことは、患者の死亡或いは負傷を招く可能性がある。さらに、患者への傷害が治療されていない可能性のある医師が適切に認識または処置する

59

カタログ表

個人化された細胞治療に関連する治療は、通常、一般の患者集団および医療従事者において遭遇しないからである。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

もし私たちの実験が成功しなければ、私たちの製品は商業化できないだろう。

我々の研究と開発計画は，初期段階のいくつかの段階を含む臨床開発の異なる段階にある。私たちは広範な臨床試験を通じて、私たちの製品の人体上の安全性と有効性を証明しなければならない。テスト中またはテスト中に、私たちは多くの予見できないイベントに遭遇する可能性があり、これらのイベントは、これらに限定されないことを含むが、私たちの製品の商業化を遅延または阻止する可能性がある

​

臨床試験は非常に高価で、何年もかかるかもしれないし、結果も確定していない。我々のTIL養子細胞療法の臨床試験から結果を知るのには12カ月以上かかるかもしれない。我々の臨床試験から収集したデータは、FDAが固形腫瘍の治療のためのTILベースの製品候補を承認するのに十分ではないかもしれない。私たちが開発している製品の臨床試験は予定通りに終わらないかもしれませんが、FDAは最終的に私たちの候補製品を商業販売に承認しないかもしれません。開発中の候補製品の安全性と有効性を十分に証明できなければ、規制部門のこれらの製品の承認を得ることができず、収入の創出や利益の実現を阻止することになるかもしれない。

第三者に関わるリスク

私たちは第三者から新しい技術の許可を得ることができないかもしれない。

私たちの知的財産権の組み合わせの一つの要素は、NIHや他の機関を含む第三者から追加の権利と技術的許可を得ることです。私たちは私たちが確定したか、あるいは将来確定する可能性のある権利と技術を許可することができません。私たちが製品開発を完了したり、他の製品を開発する能力に重大な悪影響を及ぼすかもしれません。NIHや他の機関を含む第三者から任意の追加の権利や技術の許可を得ることに成功する保証はありません。より多くの権利と許可を得ることができなければ、他の候補製品を開発する計画に悪影響を及ぼす可能性があり、コストを増加させ、私たちのこのような他の製品の開発に関連するタイムラインを延長する可能性がある。

NIH、Moffitt、Novartis、Clinigen、Cellectisとの許可や買収協定によると、私たちは私たちの許可権を維持するために、大量の特許使用料と一度の基準支払いを支払う必要があります。

NIH，Moffitt，Novartis，Clinigen，Cellectisとの細胞療法や免疫療法技術を用いた許可や買収合意によると，我々は現在，許可や買収の技術を利用して我々の製品の収入を販売していることに基づいて，各エンティティに大量の基準支払いと特許権使用料を支払う必要がある。これらの支払いは、これらのライセンス契約に基づいて商業化を求める任意の製品の全体的な収益力に悪影響を及ぼす可能性がある。NIH，Moffitt，Novartis，Cellectisの許可協定下での我々の許可権を維持するためには，我々の候補製品を開発する際には，いくつかの特定のマイルストーンを満たす必要があるが，何らかの治癒条項を遵守しなければならず，lifileucelによる黒色腫治療を承認した後にClinigenにマイルストーン支払いを支払う必要がある。私たちがこのようなマイルストーンをタイムリーに達成できるか、または根本的に成功的に達成できないという保証はない。

60

カタログ表

我々は第三者に依存して我々の研究，開発，製造活動を支援するため，これらの第三者の努力とこれらの第三者との成功的な協力能力に支配されている.

私たちは現在、大部分の製造業務をアウトソーシングする戦略なので、私たちは製品および/または候補製品を製造するために第三者に非常に依存しています。私たちはまた他の会社から一部の技術許可を得た。私たちは私たちの契約メーカーに頼って大量の臨床試験と製品の商業化に必要な材料を生産するつもりです。第三者製造業者は時間、数量、または品質の面で私たちの需要を満たすことができないかもしれない。十分な必要な材料供給を得るために許容可能な条項で契約を締結できない場合、または製造業者との関係で遅延または困難に遭遇した場合、私たちの臨床試験および/または商業化作業は延期され、規制部門の承認または私たちの製品の発売および後続販売のための製品の提出が延期される可能性がある。どのような遅延も私たちの収入と潜在的な収益を減少させる可能性がある。

また，TIL製造の改善と臨床試験の新たな適応TIL細胞療法の開発への取り組みを補完するために，政府や学術研究機関，医療機関およびNCI，Moffitt，Cellectis，エール大学，ノワール社などの企業パートナーと協力している。私たちはまた未来にもっと多くの第三者協力協定を締結し続けるつもりだ。しかし、私たちは追加的な協力計画を交渉することに成功できないかもしれない。これらの関係を構築すれば，これらの関係は科学的あるいは商業的に成功しない可能性があり，あるいは患者を募集できない可能性があり，これまでの協力で発生した。これらと将来の協力および共同開発計画の成功は、私たちのパートナーが私たちの許可および開発協定の下で取引相手の権利、利益、および私たちの許可および開発合意を履行する方法や程度を表現することができないか、または望まないことを含む、多くのリスクおよび不確実性の影響を受ける可能性がある。協力手配各方面間の臨床開発と商業化問題における相違は適用製品及び/又は候補製品の開発過程或いは商業化過程の遅延を招く可能性があり、場合によっては、協力手配を終了することもある。協力合意のいずれも最終決定権がなければ，これらの相違は解決が困難である可能性がある.

未来の協力努力について、私たちは適切な協力者を探す上で激しい競争に直面している。私たちが協力について最終的な合意に到達できるかどうかは、他の事項に加えて、協力者の資源と専門知識の評価、協力の条項と条件、提案された協力者のいくつかの類似したまたは独特な要素の評価にかかっている。

生物製薬会社と他の第三者との協力はしばしば他方によって中止されたり、終了されることが許される。このような終了や満了は私たちの財務に悪影響を与え、私たちの商業的名声を損なう可能性がある。どんな協力も以下のリスクを含む多くのリスクをもたらす可能性がある

61

カタログ表

いずれかの第三者パートナーが我々との合意を違反または終了したり、その活動をタイムリーに展開できなかった場合、私たちが開発している候補製品の商業化は延期または完全に阻止される可能性がある。我々の協力者は，彼らの戦略的重点を変え，代替技術を求めたり，代替製品を開発したりし，彼ら自身も他者とも協力し，我々が協力して計画している疾患に対する治療法を開発する手段となる可能性がある。私たちの製品のマーケティングにおける私たちの協力者の有効性はまた私たちの収入と収益に影響を与えるだろう。

私たちの協力者たちはまた適用された規制要求を遵守することを要求されるので、私たちと同じリスクに直面するだろう。もし彼らがこれらの要求を持っていないか、遵守できない場合、私たちは彼らの研究によって生成されたデータを使用して、私たちの将来の研究やマーケティングアプリケーションを支援することができないかもしれない。協力者たちが規定を守らないことはまた彼らと私たちを規制法執行行動に直面させるかもしれない。

私たちが期待したように私たちのパートナーとの協力に成功する保証はありません。私たちの現在または未来の協力は予想通りに完了し、私たちの現在の候補製品の規制承認を支持することができないか、または任意の実行可能な他の製品および/または候補製品をもたらすことができます。例えば、これらの協力者が私たちとは異なる製造プロセスを使用したり、私たちとは異なる製品を使用して研究を行ったりすれば、彼らの研究によって生成された結果は、私たちの現在または未来に私たちの製造プロセスを採用する研究では見られないかもしれず、彼らの研究によって生成された結果は、私たちの候補製品が承認されることを支持しないかもしれない。

もし私たちが受け入れ可能な条項で適切なパートナーを獲得したり、維持することができない場合、私たちは候補製品の開発を減らしたり、その開発計画や私たちの1つ以上の他の開発計画を減らしたり、製品および/または候補製品の商業化を延期したり、いかなる販売またはマーケティング活動の範囲を縮小したり、あるいは私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。

我々は、他の療法と組み合わせて使用するために、TIL細胞療法の新しい適応を承認、改善、開発するために、政府、学術および企業パートナーまたは機関に依存し、新しいTIL製造方法を評価し、製造プロセスが私たちの制御範囲内にないため、結果は不正確または信頼できない可能性がある。

我々自身の研究やプロセス開発努力に加え，政府，学術研究機関，企業パートナーと協力し，TILの製造を改善し，新たな適応に適したTIL細胞療法の開発を求めている。2017-2020年に、私たちはMoffitt、MDACCおよび他の会社との協力を継続することを発表し、臨床試験および臨床前研究においてTIL細胞治療のための新しい固形腫瘍および血液学的適応を評価し、場合によっては新しいTILの製造方法も評価する。これらの協力の結果は、私たちの候補製品のより高度な臨床試験を行うために、または他の方法で、私たちの現在または将来の候補製品に関する予測または決定を分析または行うために、FDAに提出されたIND文書をサポートするために使用されることができる。しかし，我々の協力の大部分は外部実験室で行われており，どのように研究を行ったり報告したりするかを完全に制御したり，TIL製品を製造するための製造方法を完全に制御することができないため，このような研究結果を現在または将来の製品や候補製品に対する結論，予測または決定の基礎として用いる可能性があり，これらの研究結果が不正確または信頼できない可能性があり，あるいはそのような研究結果を我々の製品や提案の適応に起因させると，たとえこのような帰罪が不適切であっても，我々に負の影響を与える可能性がある.例えば，MoffittやMDACCと協力して，我々の製品とは異なるTIL製品を用いて臨床試験を行っているが，これらの臨床試験の結果が否定的であれば，株価や我々の製品開発計画に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、第三者データを使用して、私たちの候補製品を分析し、結論を出したり、予測または決定を下したりすることができます。これらは不完全、不正確、または

62

カタログ表

そうでなければ頼りにならない。これらのエンティティは、製品、施設、または規制承認過程における私たちの優先順位を加速させることができないため、私たちの活動に遅延や他の制限が生じる可能性があります。

私たちの業務に関わる他のリスクは

私たちの現在のビジネスラインと、私たちが経営しているバイオテクノロジー業界は、私たちのビジネス計画や将来性を評価することが困難になっています。

私たちの現在の業務範囲では、限られた運営履歴しかなく、これらの歴史に基づいてわが社に投資する決定をすることができます。わが社の将来は現在、当社の経営陣や取締役会によって時々修正される可能性があるため、業務計画を実行する能力にかかっています。私たちは合理的な業務計画と研究開発戦略があると信じていますが、私たちは限られた運営歴史しか私たちの計画と仮定を検証していないので、投資家は私たちの成功の可能性を評価することができません。

私たちは大量の商業前資産を持つ商業生物製薬会社に通常関連する問題、費用、困難、合併症、遅延に直面しており、その多くは私たちがコントロールできるものではない。したがって、我々の将来性は、1つの市場参入者が多く、競争の激しい業界の中で技術を開発する新しい企業を構築することがよく遭遇するリスク、費用、困難を考慮すべきである。私たちの規模と限られた資源のため、私たちは商業生物製薬会社がよく遭遇する多くのリスクと不確定性を克服することに成功することができないかもしれません。これらの会社は大量の商業前資産を持っていて、急速に発展する免疫治療分野に関連しています。我々はまた，革新技術に基づく新製品の開発から商業化への移行に関するリスクに直面している。私たちが私たちの業務を成功的に発展させるという保証はない。

我々の内部コンピュータシステム、または私たちの契約研究組織または他の請負業者またはコンサルタントが使用するシステムは、故障したり、セキュリティホールに遭遇したりする可能性がある。

セキュリティ対策が取られているにもかかわらず、私たちの内部コンピュータシステムおよび私たちの契約研究組織および他の請負者およびコンサルタントのコンピュータシステムは、コンピュータウイルス、無許可および許可されたアクセス、自然災害、テロ、戦争、および電気通信および電気故障の破壊を受けやすい。このような事件が発生して我々の運営が中断されると，我々の薬物開発計画が中断される可能性がある。例えば、候補製品の完了または行われている臨床試験における臨床試験データの損失は、我々の規制承認作業を遅延させる可能性があり、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。任意の中断またはセキュリティホールが、私たちのデータやアプリケーションを紛失したり、破損したり、機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、任意の候補製品のさらなる開発が延期される可能性があります。

我々はTIL細胞治療患者の保護鎖と身分鎖を追跡するための専門的な情報技術システムを維持している。他の自己細胞療法と同様に，患者の安全に極めて重要であり，我々がBLAに提出した文書で概説した要求でもある。これは私たちが患者の特定の健康情報を保存して維持することを要求する。患者の健康および個人データの保存に関連するリスクは、ネットワーク脅威および規制責任および審査を増加させる可能性がある。我々は業界標準のセキュリティシステムを持ち，プライバシー制御を維持しているにもかかわらず，これらの情報を脅かす事件が発生する可能性がある.規制や民事訴訟リスクに加えて、これらのデータを正確に維持できなければ、患者の損失を招いたり、患者の看護を提供する能力を弱めたりする可能性がある。

私たちは情報技術、システム、インフラ、そしてデータに依存する。

私たちは情報技術システム、インフラ、そしてデータに依存している。我々の計算機システムの多様性と複雑さは，サービス中断や破壊，悪意の侵入，ランダム攻撃を生まれつき容易にする.同様に、第三者、従業員、請負業者、または他の人のデータプライバシーまたはネットワークセキュリティホールは、私たちの知的財産権、商業秘密または従業員、患者または他のビジネスパートナーの個人情報を含み、許可されていない人または公衆にさらされる可能性がある敏感なデータをもたらす可能性があります。サイバー攻撃の頻度、複雑さ、強度が増加している。露烏紛争はまた世界的にネットワークセキュリティの危険を増加させる可能性がある。ネットワーク攻撃には、サービスの信頼性に影響を与え、データの機密性、プライバシー、完全性、および利用可能性を脅かすために、有害なマルウェアの配備、サービス拒否、恐喝ソフトウェア、社会工学、および他の手段が含まれる可能性がある。私たちの業務と技術パートナーは似たようなリスクに直面しており、彼らのシステムのいかなるセキュリティホールも私たちのセキュリティ態勢に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちはデータや情報技術インフラを保護するために投資し続けていますが、私たちまたは私たちのパートナーやサプライヤーの努力がサービス中断を防ぐことを保証することはできません。または、私たちのシステムにおいて私たちの業務および運営に悪影響を及ぼす可能性があることを識別し、および/またはキーまたは敏感な情報の損失をもたらす脆弱性を識別することは、財務、法律、ビジネス、または名声を損なう可能性があります。さらに私たちの責任は

63

カタログ表

保険の種類または金額は、セキュリティホール、ネットワーク攻撃、および他のネットワークセキュリティ関連違反に対する私たちのクレームをカバーするのに十分ではないかもしれません。

私たちまたは私たちが依存している第三者が重要な製造施設、臨床試験地点が集中あるいは他の業務を運営している地域では、私たちの業務は新冠肺炎の大流行を含む衛生流行病の影響を受ける可能性がある。ニュークラウン肺炎の流行は、カリフォルニア州サンカルロスに位置する本部、ペンシルバニア州フィラデルフィアの製造工場(これまで州行政命令および原位置停止令の制約を受けてきた)、私たちの臨床試験場所での業務または運営、および他のメーカー、契約研究組織またはCRO、または私たちと業務を往来している他の第三者の業務または運営を含む、私たちの業務に実質的な影響を与える可能性がある。

私たちの業務は、私たちが事務所、製造施設、臨床試験場所が集中しているか、あるいは他の業務運営が集中している地域で衛生流行病の悪影響を受け、私たちが依存している臨床試験場所、第三者メーカー、CROの運営が深刻に中断される可能性があります。例えば、2019年12月から、1種の新型コロナウイルス株の新冠肺炎が武漢、中国で出現し、米国といくつかのヨーロッパ諸国を含む複数の国に伝播することが報告されている。2020年3月、世界保健機関は新冠肺炎を全世界疫病と発表し、アメリカは新冠肺炎疫病を国家緊急状態と発表した。同様に、この間、カリフォルニア州は新冠肺炎の蔓延に関する緊急事態を発表し、旧金山湾区の6県の衛生官は、私たちのサンカルロス本部があるサンマテオ県を含む現地避難命令を発表した。さらに、2020年3月19日、カリフォルニア州知事、州公共衛生官、およびカリフォルニア公共衛生部取締役は、カリフォルニア州に住むすべての個人がその居住地に無期限滞在(許可を容易にするために必要な活動を許可するためにいくつかの例外的な状況によって制限されている)を命令し、新冠肺炎の大流行の影響を軽減する。2020年と2021年には、州と地方政府が似たような行政命令を発表し、全米の大部分の司法管轄区域が非常事態を宣言した。2022年4月、上海の港や空港は新冠肺炎の再発により閉鎖され、同市は封鎖され、輸出入活動が中断された。米国では，多くの行政命令が撤回されているが，同社は依然として警戒しており，より多くの行動が必要かどうかを決定するために行われている新冠肺炎の流行を注視し続けている。

新冠肺炎の疫病または他の感染性疾患は、米国および他の国/地域の第三者製造工場の人員に影響を与える可能性があるか、または材料の利用可能性またはコストが私たちのサプライチェーンを中断する可能性があるため、隔離、定位置避難、または同様の政府命令に関連する問題が発生する可能性があり、またはそのような命令、閉鎖または他の業務運営制限が発生する可能性があると考えられる。また、著者らの臨床試験は新冠肺炎疫病の影響を受ける可能性がある。病院資源が新冠肺炎の大流行に対する優先順位のため、臨床サイトの起動、患者登録と患者モニタリングは遅延する可能性がある。一部のサイトはこれ以上患者に臨床試験を行う機会を提供しないかもしれない。もし隔離が患者の行動を阻害したり、医療サービスを中断したりすれば、一部の患者は臨床試験方案を遵守できない可能性がある。われわれの臨床試験期間中には，患者がわれわれの治療を受けた後も予想される後続アクセスを逃す可能性があり，将来の患者訪問で是正されない可能性もあり，このような患者のデータが臨床試験データから除外される可能性がある。同様に，患者，主要な研究者，現場スタッフを募集·維持する能力があり，医療提供者として，新冠肺炎の大流行を引き起こすウイルスへの曝露が増加し，われわれの臨床試験運営に悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎疫病はまた著者らが治療していない患者を臨床試験に参加する能力に影響する可能性があり、これらの患者はより大きな病院で臨床試験に参加するのではなく、現地の治療センターが提供する標準看護療法を求める可能性があるからである。

私たちは引き続き新しい冠肺炎疫病が私たちの現在と未来の業務に与える影響(もしあれば)、私たちの監督管理申告スケジュールと戦略、そして私たちが商業発売のための準備状況を含めて監視し続けます。新冠肺炎ワクチンはどこでも得られるが、新冠肺炎の大流行(未来の変種を含む)がどの程度著者らの業務、運営結果、財務状況と著者らの未来の戦略計画にどの程度影響するかはまだ不明であり、疫病の未来の発展は高度に不確定であり、予測もできない。新冠肺炎の深刻性及び新冠肺炎の抑制或いはその影響に対応する行動などに関する新しい情報が絶えず出現している。新冠肺炎の大流行が長い間続くにつれて、私たちまたは私たちの請負業者は、私たちのCMOを含めて、旅行と対面相互作用に対するいかなる制限や資源制限も、私たちの規制戦略や商業発表準備にマイナスの影響を与える可能性がある。新冠肺炎疫病はまたアメリカ食品と薬物管理局及び適時に著者らの監督管理報告書類を審査し、最終的にBLAを承認するために必要な承認前検査を行う能力に影響する可能性がある。私たちは現在、FDAの運営と私たちが計画した規制提出の関連時間にどのように影響を受けるかを予測できない。

64

カタログ表

私たちが国際データ保護の法律と法規を遵守しないことは、政府が私たちに法執行行動と重大な処罰を取り、私たちの経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

EU、加盟国、その他の外国司法管轄区域は、スイス、イギリス、カナダを含め、すでにデータ保護法律と法規を通過し、私たちに重大なコンプライアンス義務を課している。また，EU個人健康データの収集と使用は従来EUデータ保護指令の条項によって管轄されており，2018年5月にEU一般データ保護条例やGDPRに置き換えられた。GDPRの範囲は広く，個人データに関する個人の同意，個人に提供される情報，個人データのセキュリティと秘密，データ漏洩通知，個人データ処理に第三者プロセッサを使用することなどがいくつか要求されている

GDPRはまた、個人データをEUから米国に移すことに対して厳格な規定を実施し、法執行機関を提供し、最高2000万ユーロの罰金や違反会社の世界年収の4%を含む違反行為に巨額の処罰を加えた。GDPRの要求は第三者取引だけでなく，我々と子会社との間の情報伝達にも適用される.GDPRの実施は，臨床試験を含む個人データの処理における我々の責任と責任を増加させ，将来的にはGDPR遵守を確保するための追加的なメカニズムを構築する必要がある可能性があり，経営陣の注意を分散させ，業務コストを増加させる可能性がある。さらに、データプライバシーおよびセキュリティに関する新しい規制または立法行動(適用される業界基準とともに)は、私たちの業務コストを増加させる可能性があります。もし私たちが任意のEU加盟国または他の司法管轄区域のデータ保護法に従わなかった場合、その国または他の司法管轄区のデータ保護当局は罰金に加えて、制裁当局が決定した期間内にその国または他の司法管轄区域からデータ当事者の個人データを転送および/または処理することを禁止することを含む可能性がある。私たちはデータ対象の個人データを送信および/または処理することができず、これは制裁中にEU加盟国または他の司法管轄区域で私たちの製品の臨床試験を阻止するかもしれない。制裁期間中、私たちはEU加盟国や他の管轄区域で臨床試験を行うことができず、私たちの製品の開発コストを延期し、増加させ、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。このような点で、米国、EU、その他の管轄区域には、プライバシーやデータ保護に関連する新たな提案された法律、法規、業界基準が継続されることが予想され、これらの将来の法律、法規、基準が私たちの業務にどのような影響を与える可能性があるかを決定することはできません。

私たちが州および/または国家データ保護法律法規を遵守しないことは、政府が私たちに法執行行動を取って重罰を科し、私たちの経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

連邦や州レベルではプライバシーや安全問題を解決するための他の法律や立法や規制措置が多く、一部の州のプライバシー法の適用範囲は“健康保険携帯と責任法案”(HIPAA)や関連法規よりも広い。例えば、カリフォルニア州では最近、2020年1月1日に施行され、最近では2023年1月1日に施行される“カリフォルニアプライバシー法”(California Consumer Privacy Act、略称CCPA)が制定され、最近では2023年1月1日に施行される“カリフォルニアプライバシー権法案”(California Privacy Rights Act、CPRA)が改正·拡大されている。CCPAやCPRAなどの法案は、保険会社のために新たなデータプライバシー義務を創出し、その情報を開示しない権利を選択することを含むカリフォルニア住民に新たなプライバシー権を提供している。CCPAはまた、特定のデータ漏洩に対して法定損害賠償を有する個人訴権を作成し、それにより、データ漏洩に関連するリスクを潜在的に増加させる

法律には限られた例外が含まれており，法律で規定されている臨床試験の一部として収集されたいくつかの情報が含まれているにもかかわらず，状況に応じて個人情報の処理に影響を与えたり，影響を与えたりする可能性がある。カリフォルニアの立法機関がCPRAをどのように追加的に修正するか、あるいはどのように説明するのかは不明だ。したがって，CCPAとCPRAの影響は重大であり，我々のデータ処理手法を修正し，遵守するために多くのコストと費用を発生させる必要があるかもしれない

もし私たちが将来の買収や戦略協力に従事すれば、これは私たちの資本要求を増加させ、私たちの株主を希釈し、私たちに債務を発生させたり、負債を負担したり、他のリスクに直面させたりする可能性がある。

相互補完製品、知的財産権、技術、または業務の許可または買収を含む様々な買収および戦略的パートナーシップを評価することができます。潜在的な買収や戦略的パートナーシップは、多くのリスクをもたらす可能性がある

65

カタログ表

将来の戦略買収の規模や性質に応じて、追加資本を調達する必要がある資産や業務を買収したり、経験の限られた業務を経営したり管理したりする可能性があります。より大規模な買収を行うには、買収に資金を提供するための追加資本を調達する必要があり、融資活動に関連するリスクに直面することになる。買収し、その後、より大きな新しい業務を運営することで、私たちの管理、運営、報告コスト、負担も増加します。また、買収を行えば、希釈証券を発行し、債務を負担または発生させ、巨額の一次費用を発生させ、重大な将来の償却費用を招く可能性のある無形資産を買収することができる。また、適切な買収機会を見つけることができない可能性があり、これは、私たちの業務発展に重要である可能性のある技術や製品を発展させたり、獲得したりする能力を弱める可能性がある。また、何らかの戦略的買収機会を求めることができても、このような買収が速やかに完了する保証はなく(あれば)、そのような取引所を完成させるために必要なすべての条件が満たされる保証はなく、必要なすべての規制承認を得ることを含む。

私たちは現在、経済不確定と資本市場の混乱の時期にあり、地政学的不安定、ロシアとウクライナ、イスラエルとハマスの間の持続的な軍事衝突、記録的なインフレはこれに大きな影響を与えている.ウクライナと中東の衝突、地政学的緊張情勢、あるいは記録的なインフレが世界経済と資本市場に与えるいかなるマイナス影響も、私たちの業務、財務状況、運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

地政学的緊張がエスカレートし、ロシアとウクライナ間の軍事衝突が始まった後、米国と世界市場は動揺と混乱を経験している。2022年2月24日、ロシア軍がウクライナへの全面的な軍事侵入を発動したという情報がある。進行中の軍事衝突の持続時間と影響の高さは予測できないが、ウクライナ東部の衝突は大口商品価格、信用と資本市場の大幅な変動、及び全世界のインフレ記録的なサプライチェーンの中断を含む市場混乱を招く可能性がある。私たちはインフレ、ウクライナ情勢、世界的な資本市場を監視し続け、私たちの業務への潜在的な影響を評価している。

ロシアのウクライナ侵攻は世界経済に否定的な影響を与え、影響を受け続ける可能性がある。ロシアのウクライナ侵攻により、米国、EU、イギリス、その他のG 7国などはロシアのある業界や政党に実質的な金融·経済制裁を実施した。ロシアへの輸出もまた広範囲に制限されている。これらの措置には、(I)ロシアの主要銀行に対する全面的な金融制裁、(Ii)重大な商業利益と政府関係を有するロシア個人を追加的に特定すること、(Iii)ロシアの軍事活動に参加する個人と実体を特定すること、(Iv)輸出規制と貿易制裁を強化し、ロシアの様々な商品の輸入を制限する能力がある。ロシアの軍事行動とそれに伴う制裁は、世界経済や金融市場に悪影響を与え続け、資本市場の不安定化と流動性の不足を招き、より多くの資金を得ることを難しくする可能性がある

また、2023年10月7日、ハマス武装勢力やその他のテロ組織メンバーはガザ地区からイスラエル南部国境に浸透し、民間人や軍事目標に対して一連のテロを起こした。その後、ハマスはイスラエルとガザ地区の境界沿いにあるイスラエルの人口と工業センターに大規模なロケット弾攻撃を起こした。襲撃直後、イスラエルの安全内閣はハマスに宣戦布告し、ガザ地区内の様々な目標に空爆を発動した。イスラエル政府はその後、ガザ地区北部の100万人以上の住民に避難を呼びかけ、ガザ地区への地上侵入を開始した。他のテロ組織および/または地域組織も、レバノンヒズボラや西岸のパレスチナ軍事組織を含む敵対行動に参加し、衝突拡大を招く可能性がある。イスラエルが現在ハマスと戦っている戦争の強度や持続時間の予測は困難であり、このような戦争が世界経済に与える経済影響も予測が困難である。

現在中国との地政学的関係も緊張している。最近、バイデン政府は中国に対する複数の行政命令に署名した。特別な行政命令の1つはバイオテクノロジーと生物製造革新を推進し持続可能な発展を実現することです

66

カタログ表

2022年9月12日に署名された“安全·保障米国生物経済法案”は、米国国内の製薬製品の製造を奨励するため、製薬業に影響を与える可能性がある。また、国会は最近制定された“生物安全法”という法案のような立法提案を提出し、中国の会社と医薬製品の開発や製造について契約を締結することを阻止することを目的としている。中国とのいかなる追加的な行政行動、立法行動、または潜在的な制裁は、私たちと無錫のMSAを含む、現在の製造パートナーおよび私たちと彼らとの合意に重大な影響を与える可能性がある。例えば、2024年2月、衆議院中国共産党特別委員会主席とベテランメンバーのマイクと衆院議員、ラジャ·クリヒナモオティ衆院議員およびゲイリー·ピーターズ上院議員とビル·ハグティ氏は政府に書簡を送り、無錫の親会社薬明カント株式会社と付属会社薬明生物を国防省の中国軍事会社リスト(1260 Hリスト)、商務部の工業·安全保障局実体リスト、財政部の非SDN中国軍工企業リストに組み入れることを要求した。バイデン政府はまだこの手紙に行動していないが、先に述べた無錫エンティティのいずれかまたは2社を上記のいずれかまたはすべてのリストに追加することは、私たちと無錫のMSAに実質的な影響を与える可能性がある。

これまで、私たちの業務は、ロシアとウクライナやイスラエルとハマスの間で持続的な軍事衝突、地政学的緊張、あるいは記録的なインフレの実質的な影響を受けていないにもかかわらず、私たちの業務や私たちのサプライヤーやメーカーの業務が短期的かつ長期的にどの程度影響を受けるか、あるいは衝突がどのような方法で私たちの業務に影響を与える可能性があるかを予測することはできない。ウクライナと中東の衝突の程度と持続時間、地政学的緊張、記録的なインフレ、制裁、それに伴う市場混乱は予測できないが、巨大かもしれない。このようないかなる中断もまた、本明細書に記載された他のリスクの影響を拡大する可能性がある。

私たちは通貨為替レートの変動のリスクに直面しており、これは私たちの財務業績とキャッシュフローに負の影響を与えるかもしれない。

PROILの獲得に伴い^®2023年5月、私たちの業務の一部はアメリカ以外の地域で展開されます。さらに、私たちは手続きに基づいていくつかの未来の支払いを要求された^®黒色腫の治療が承認されたときにClinigenに記念碑的な支払いを支払うことと、Proilベースの将来の繰延対価格および配当金を含む非ドル建て買収協定^®販売します。そのため、私たちは将来のマイルストーン支払いの外貨変動を含む外貨為替レートの不利な変動のリスクに直面している。業務実践の発展に伴い、これらのリスク開放は時間の経過とともに変化する可能性があり、それらは私たちの運営結果、財務状況、キャッシュフローに実質的な悪影響を与える可能性がある。私たちは現在外貨為替レート変動に対する主なリスクの口はヨーロッパ、イギリスとアジアの非ドル建て販売、そして私たちの運営子会社の非ドル建て運営費用とある資産と負債に関連しています

気候変化或いは気候変化に対応する法律、法規或いは市場措置は私たちの業務、運営結果、キャッシュフローと将来性にマイナス影響を与える可能性がある。

気候変動は，我々の業務や運営結果，キャッシュフロー，見通しに負の影響を与える可能性があると考えられる。私たちは、物理的リスク(例えば、極端な天気条件や海面上昇)、低炭素経済への移行リスク(例えば、追加の法律または法規要件、技術変化、市場リスクおよび名声リスク)、および気候変動に関連する社会および人間の影響(例えば、人口流出所および健康および福祉への損害)に直面している。これらのリスクは急性(短期)であってもよいし，慢性的(長期)であってもよい。

気候変化の悪影響は、ハリケーン、竜巻、野火(干ばつによる激化)、洪水と酷暑のような自然災害と極端な天気事件の頻度と深刻さの増加を含む。極端な天気と海面上昇は私たちの施設と私たちのサプライヤーの施設に物理的リスクを構成しています。このようなリスクには，施設の実際の破損，在庫損失または破損，およびこのような自然災害や極端な天気イベントによる業務中断による損失がある.気候変動による他の潜在的な物理的影響には，ある地域で良質な水を得る機会の減少や生物多様性の喪失があり，将来の製品開発に影響を及ぼす可能性がある。このような危険は私たちの運営とサプライチェーンを混乱させるかもしれないし、これはコスト増加を招くかもしれない。

気候変化の影響及び環境への影響を防止、軽減又は適応するために、新しい法律又は法規要求を公布することができる。これらの規制は司法管轄地域によって異なる可能性があり、新しいまたは拡大された炭素価格や税収、増加したコンプライアンスコスト、温室効果ガス排出への制限、新技術への投資、増加した炭素開示と透明性、新しい建築規範および公共事業システムの再設計を満たすための施設のアップグレードを招く可能性があり、これは私たちが使用する電力とエネルギーコストを含む私たちの運営コストを増加させるかもしれない。私たちのサプライチェーンは同じ過渡的なリスクの影響を受ける可能性があり、増加した費用を私たちに転嫁するかもしれない。

67

カタログ表

環境、社会、そして統治問題は私たちの業務と名声に影響を及ぼすかもしれない。

政府当局、非政府組織、顧客、投資家、外部利害関係者および従業員は、多様性および包括性、気候変化、水、包装の回収可能性または回収可能性、およびプラスチックゴミなどの環境、社会および管理またはESG問題に敏感になっている。このようなESG問題への関心は、新たな要求をもたらす可能性があり、これは、我々の製品の開発、製造、および流通に関連するコスト増加をもたらす可能性がある。私たちの競争能力はまた、より環境に優しい製品、パッケージ、またはサプライヤーのやり方に対する需要が増加しているか、または顧客の期待や需要を満たすことができないなど、顧客の選好および要求変化の影響を受ける可能性がある。ESG業績の改善に努力していると同時に、私たちが無責任に行動している場合、または、医薬品およびワクチンの公平な獲得、製品の品質と安全、多様性および包摂性、環境管理、地域コミュニティへの支援、企業統治および透明性、および私たちの運営における人的資本要因を解決することを含む、重要なESG分野で責任を持って行動していないと考えられる場合、代理コンサルティングサービス、および私たちのブランドおよび名声が損なわれることを含む株主の負の反応に直面する可能性がある。もし私たちが投資家、顧客、および他の利害関係者のESGに対する期待に達していなければ、私たちの製品に対する需要の減少、顧客の流失、および私たちの業務および運営結果に対する他の負の影響を経験するかもしれない。

政府の規制に関連するリスク

私たちは高価で時間がかかる可能性があり、予期しない遅延を受ける可能性がある広範な規制を受けている；私たちのいくつかの製品および/または候補製品が規制された後であっても、これらの製品および/または候補製品は規制困難に直面する可能性がある。

私たちの製品、潜在製品、細胞加工と製造活動はすべてアメリカFDAと他の国の類似機関の全面的な監督管理を受けている。FDAおよび他の必要な規制承認(外国承認を含む)を得るプロセスはコストが高く、通常は長年の時間を必要とし、関連する製品のタイプ、複雑性、および新規性によって大きく異なる可能性がある。また、規制機関は、私たちの技術や製品に経験が不足している可能性があり、規制審査過程を延長し、私たちの開発コストを増加させ、それらの商業化を延期または阻止する可能性がある。

アンタヴィまでTILを用いなかった養子細胞療法はFDAに承認されていた。したがって、私たちの技術に基づく製品の商業化に成功した例はない。また、規制承認を得るために必要な申請の提出と処理に必要な経験が限られており、これがあれば、FDA承認をタイムリーに得る能力を阻害する可能性がある。私たちは細胞療法を採用した製品に対するFDAの承認手続きを終えた。FDAの承認を得る前に、私たちは私たちの潜在的な製品を商業化することができないので、FDAの承認を遅延したり、FDAの承認を得ることができない場合は、私たちの業務を損なうことになります。

もし私たちが上場承認を得る前または後の任意の段階で規制要求を遵守できなかった場合、私たちは承認保留申請の拒否、販売または許可証の取り消し、承認の撤回、臨床一時停止または臨床試験の終了、警告状、見出しのない手紙、宣伝材料やラベルの修正、訂正情報の提供、追加の検出の必要性、REMSによる流通またはその他の制限、製品のリコール、製品の差し押さえまたは拘束の実施、輸入または輸出の許可の拒否、生産または流通の完全または部分的な一時停止、FDA禁止、禁止、罰金、などの一連の規制結果に直面する可能性がある。法令、会社の誠実な合意、政府契約および既存の契約の下での新しい命令の受け入れ禁止、連邦および州医療計画から除外された、原状回復、罰金および監禁、および不利な宣伝、およびその他の不利な結果を含む民事または刑事罰に同意する。さらに、私たちは私たちの製品や候補製品を宣伝するために必要または必要なラベル宣言を得ることができないかもしれない。私たちはまた発売後の試験を要求されるかもしれない。また、私たちまたは他の人が私たちの任意の細胞療法で発売された後に副作用が発見された場合、あるいは製造問題が発生した場合、規制承認を撤回し、私たちの製品を再調製する必要があるかもしれません。

FDAの監督管理審査過程は長くて時間がかかり、著者らは臨床開発と著者らの候補製品の監督管理審査の面で重大な遅延に遭遇する可能性がある。

私たちは2023年3月に脂肪細胞を得るために初めてFDAへの転動BLAの提出を完了した。FDAは私たちのアンダ次元のBLAを受け入れました^ＴＭ2023年5月の末期黒色腫患者のために使用され、脂質細胞優先審査を受ける。FDAは最初に2023年11月25日をPDUFAによって決定された目標行動日に指定したが，FDAは最近2024年2月24日を改訂された目標行動日に再割り当てした。BLAは、各必要な適応の候補製品の安全性および有効性を決定するために、広範な臨床前および臨床データおよび支持情報を含まなければならない。我々の候補製品のBLA提出と予想スケジュールは、これまでFDAから受信した各候補製品に関する通信の解釈に基づいており、

68

カタログ表

FDAから他の通信が受信された場合、修正されるだろう。したがって、私たちはFDAが追加的なBLASを承認する遅延に出会うかもしれない。

​

我々は，我々のLN−145とLifeileucel候補品をそれぞれ用いて末期非小細胞肺癌と子宮頸癌の登録試験を行う予定であることを発表した。これらの試験は末期非小細胞肺癌症例ではIOV−LUN−202キュー1と2，子宮頸癌症例ではC−145−04キュー2と呼ばれ，現在進行中であり，FDA公式会議とコミュニケーションのテーマとなっている。例えば，FDAは2023年12月22日にIOV−Lun−202試験を一時停止し，最近報告されている非清髄性リンパ浄化プレコンディショニングに関連する可能性のある5段階(致命的)の重篤な有害事象に対応し，臨床休止中にIOV−Lun−202の新規患者の登録とLN−145治療案を一時停止した。これらの適応におけるLimileucelやLN−145候補製品の登録経路の見方は，これまでのFDAとのコミュニケーションの解釈と，このようなコミュニケーションを解決するための我々の努力に基づいており，正しくないかもしれない。われわれの臨床試験がBLA提出を支持する可能性のある声明についても，われわれの調整後の臨床試験がFDAの追加的な要求とフィードバックを満たしていると仮定している。また，FDAの将来のフィードバック，競争環境の変化や他の規制機関の投入に応じて，これらの臨床試験の登録人数をさらに調整する必要があるかもしれない。議定書の改正は今まで報告されてきた結果に悪影響を及ぼすかもしれない。これらの変化は、独立した審査委員会の実施およびアッセイ検証および実施をもたらす可能性があり、これらの臨床試験のデータは、最終的に製品承認をサポートしない可能性があり、これらのすべては、私たちが現在予想しているlifileucelおよびLN-145候補製品の開発および承認スケジュールに重大な遅延をもたらすか、またはそれらが承認されることを阻止する可能性がある。彼は言いました

BLAはまた，製品の化学，製造，制御に関する重要な情報を含まなければならない。私たちは私たちの候補製品の新規性が規制部門の承認を得る上でさらなる挑戦をもたらすと予想している。例えば，FDAは癌細胞療法のビジネス開発における経験が限られている。私たちが受けた転移性子宮頸癌のBTD指定を利用してAmagviの開発と商業化に成功できないかもしれません^ＴＭこのような兆候があるからだ。私たちはFDAと私たちのC-145-04臨床試験についてFDAとの会議と将来の会議を含めて、私たちの会議の結果について一致できないかもしれない。また、先に開示したように、Iovanceは2022年末からLifeucelとPembrolizumabの併用による一線転移性黒色腫の検証性3期臨床試験TILVANCE-301を開始した。FDAは以前、免疫チェックポイント阻害剤ナイーブ転移性黒色腫の治療のためのlifileucelとpembrolizumabの迅速な追跡指定を許可した。しかし、私たちの候補製品の規制承認経路は不確実で複雑で高価で長く、承認されないかもしれない。彼は言いました

様々な原因で、私たちは計画の臨床試験を完成する時にも遅延に遭遇する可能性があります。登録を増やす必要があることによる遅延を含めて、以下の点に関連する遅延を含む

もし医師が患者を募集して私たちの候補製品の臨床試験に参加すれば、安全性と有効性のファイルが確立された既存の治療案を出すのではなく、まだ解決されていない倫理的な問題があれば、私たちも遅延に遭遇する可能性がある。さらに、臨床試験は、法規の要求または私たちの臨床規程に基づいて臨床試験を行うことができなかったこと、FDAまたは他の監督機関が臨床試験操作または臨床試験場所の検査を行うことによる臨床休止を実施することを含む、著者ら、FDAまたは他の監督機関によって行われているIRBsの一時停止または終了、またはDSMBの提案によって一時停止または終了する可能性がある。政府法規や行政行為の変化或いは臨床試験を継続するのに十分な資金が不足している。もし私たちが経験したら

69

カタログ表

私たちの候補製品のいかなる臨床試験の終了または遅延は、私たちの候補製品のビジネスの将来性を損害し、私たちの製品収入を作る能力を遅らせるだろう。また、臨床試験を完成するいかなる遅延も私たちのコストを増加させ、私たちの製品開発と審査過程を緩和し、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を危険にさらす。

一つの管轄区域で私たちの候補製品に対する規制承認を獲得し、維持することは、私たちが他の管轄区域で私たちの候補製品の規制承認を得ることに成功するという意味ではない。

米国外で私たちの製品をマーケティングして販売するためには、私たちまたは私たちの第三者パートナーは、単独のマーケティング承認を獲得または維持し、多くの異なる法規要件を遵守する必要があるかもしれません。1つの管轄区域で私たちの候補製品の規制承認を獲得し、維持することは、他の管轄区域で規制承認を得ることができるか、または維持できる保証はなく、1つの管轄区で規制承認を得ることができなかったり、遅延したりすることは、他の管轄区の監督審査過程に悪影響を及ぼす可能性がある。承認政策と要求は管轄区域によって異なる可能性がある。例えば、FDAが候補製品の発売を承認しても、外国司法管轄区の比較可能な監督管理機関は、候補製品のこれらの国での製造、マーケティング、普及を承認しなければならない。承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区域で行われる臨床研究は他の管轄区の監督機関によって受け入れられない可能性があるため、米国と異なるか、または米国の要求と行政審査期限よりも大きい場合があり、追加の臨床前研究または臨床試験を含む。米国以外の多くの管轄区では、候補製品は先に精算許可を得てから、その管轄区で販売を許可することができる。場合によっては、私たちが私たちの製品のために受け取る価格もまた承認されなければならない。私たちまたは私たちの協力者は、国際司法管轄区で私たちの候補製品のために規制承認を申請することができないか、または米国以外の規制機関の承認をタイムリーに得ることができないかもしれない(もしあれば)。FDAや他の規制機関もまた、以前に承認された製品の承認を撤回する可能性がある。

私たちはまた他の国でマーケティング申請を提出することができる。米国以外の管轄区域の監督管理機関は候補製品の承認に要求があり、私たちはこれらの管轄区が発売される前にこれらの要求を守らなければならない。外国の監督管理の承認を得て、外国の規制要求を遵守することは、私たちに重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、私たちの製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性がある。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できず、および/または適用されたマーケティング承認を得られなければ、私たちの目標市場は減少し、私たちの候補製品の市場潜在力を十分に発揮する能力は損なわれるだろう。

もし私たちの候補製品が規制機関の承認を得たら、継続的な規制義務と持続的な規制審査を遵守し続けることになり、これは多くの追加費用を招く可能性があり、もし私たちが規制要求を遵守できなかったり、予期しない製品候補問題に遭遇した場合、私たちは処罰を受けるかもしれない。

私たちの候補製品のために得られたどの規制承認も、候補製品の安全性と有効性を監視するために、持続的な監督が必要になるだろう。FDAはまた、薬剤ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または分配方法の制限、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような安全な使用を確保する他の要素を必要とする可能性があるREMSに私たちの候補製品を承認することを要求する可能性がある。FDAは承認後の4期研究を要求する可能性もある。また、FDAおよび同様の外国規制機関は、承認後も、任意の製品の安全状況を密接に監視し続ける。FDAまたは同様の外国規制機関が、我々の任意の候補製品が承認された後に新しいセキュリティ情報を認識した場合、彼らは、ラベルの変更またはREMSまたは同様の戦略の確立を要求し、製品の指示用途またはマーケティングに重大な制限を加えるか、またはコストの高い可能性のある承認後の研究または発売後の監督に継続的な要求を加える可能性がある。このような制限はこの製品の販売を制限することができる。

さらに、私たち、私たちの請負業者と私たちの協力者は、製品設計、テスト、臨床試験および臨床前研究承認、製造過程と品質、ラベル、包装、流通、不良事件と偏差報告、貯蔵、広告、マーケティング、販売促進、販売、輸入、輸出、安全および他の上場後情報および報告の提出に関する要求、例えば、私たちの候補製品の偏差報告、企業登録、製品発売、年間ユーザー費用、記録保存など、FDAのコンプライアンスを引き続き担当します

私たちは、私たちの契約製造業者を含め、当社の任意のパートナーと、FDAの定期的な抜き打ち検査を受けて、監督と規制要件の遵守を確保する可能性があります。申請所持者はさらにFDAに通知し，変更の性質に応じて，FDAによる製品や製造変更の事前承認を得なければならない。承認後の法規を遵守するコストは、私たちの経営業績や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

70

カタログ表

その後、私たちの候補製品には、予想されていなかった深刻度や頻度の不良事件を含む以前に未知の問題が存在し、製品は以前に想像していた効果に及ばず、私たちの第三者メーカーや製造プロセスに問題が発生したり、規制要求を遵守できなかったりすることが発見され、他を除いて、招く可能性がある

これらの事件のいずれも、さらに私たちの運営および業務に他の重大かつ不利な影響を与える可能性があり、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しを深刻に損なう可能性があります。

FDAや他の規制機関の政策は変わる可能性があり、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布されるかもしれない。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化に適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、あるいは私たちが規制適合性を維持できない場合、私たちは私たちが得る可能性のあるマーケティング承認を失う可能性があり、他の規制された法執行行動の影響を受け、利益を達成したり維持することができないかもしれない。

もし私たちが詐欺と乱用、情報プライバシーとセキュリティ法律を含む連邦と州の医療保健と促進法を守らなければ、私たちは重大な処罰に直面する可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性は不利な影響を受ける可能性がある。

バイオ製薬会社としては、連邦AKS、連邦民事·刑事FCA、民事罰金法令、医療補助薬品返却法令、その他の価格報告要求、1992年の退役軍人医療法案、1996年の連邦医療保険携帯·責任法案(医療情報技術経済学と臨床健康法案改正)、1977年の“反海外腐敗法”、2010年の“患者保護·平価医療法案”および同様の州法を含む多くの連邦·州医療法律を遵守しなければならない。私たちが医療サービスの紹介を制御したり、Medicare、Medicaid、または他の第三者支払者に直接課金することはできなくても、いくつかの詐欺および乱用および患者の権利に関連する連邦および州医療法律法規は、現在および将来、私たちの業務に適用される。もし私たちが適用されるすべての詐欺や乱用法律を守らなければ、私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州の強制執行を受けるかもしれない。

法律法規は複雑な処方薬の価格設定情報の計算と報告を要求し、コンプライアンスは私たちに大量の資源に投資し、価格報告インフラを開発することを要求し、あるいは第三者の計算と報告に依存して私たちの薬品の定価を報告する。CMSに報告された価格は認証されなければならない。不適切な活動は、エージェント機関への過大な料金の徴収、代理機関への低すぎるリベートの支払い、または機関がプロバイダに高すぎる費用を支払うことをもたらすFCAリスクに直面する。

71

カタログ表

もし私たちまたは私たちの業務が任意の連邦または州医療保健法または私たちに適用される任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、返還、政府契約資格の剥奪、既存の契約下の注文の拒否、米国連邦または州医療保健計画への参加禁止、会社の誠実な合意、および私たちの業務の削減または再編を含む罰を受ける可能性があり、これらはいずれも私たちの業務運営能力および財務業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体(私たちの協力者を含む)が適用法を遵守していないことが発見された場合、彼らは刑事、民事または行政制裁を受ける可能性があり、政府の医療計画への参加から除外されることを含むが、これは私たちの業務に大きな影響を与える可能性もある。

特に、私たちが私たちの候補製品を不法に普及させることが発見されたら、私たちは重大な責任と政府の罰金に直面するかもしれない。私たちと私たちの任意のパートナーは、私たちまたは彼らがマーケティング承認を得た任意の候補製品に関する広告および販売促進に関する要求を守らなければならない。治療学に関連する宣伝コミュニケーションは各種の法律と法規の制限を受け、FDA、司法省、衛生と公衆サービス部監察長事務室、州総検察長、国会議員と公衆の持続的な審査を受けた。FDAまたは同様の外国規制機関が候補製品の規制承認を発表した場合、規制承認は、製品が承認された特定の用途および適応に限定される。もし私たちの製品および候補製品の予期される用途または適応がFDAの承認を得られない場合、私たちの製品は、非ラベル用途と呼ばれる私たちの製品をマーケティングしたり、普及させたりすることができず、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。また、当社の製品を他社の製品と比較する声明を含め、当社の製品に対するいかなる声明も十分に証明することができ、販売促進や広告内容に関するFDAの厳しい要求を遵守しなければなりません。

医師は、製品ラベルに記載されていない用途および臨床試験で試験され、規制機関によって承認された用途とは異なる製品処方を選択することができるが、我々は、FDAによって特別に承認されていない適応および用途マーケティングおよび製品の普及として禁止されている。これらの非ラベル用途は医学専門科でよく見られ、異なる場合にはある患者に対する適切な治療を構成する可能性がある。アメリカの監督管理機関は通常、医師が医療実践の中で治療を選択する行為を制限或いは規範化しない。しかし、規制機関はラベル外使用に関する生物製薬会社のコミュニケーションを制限している。

FDAや他の機関は、製品普及に関する法律法規、特にラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており、不適切な製品普及が発見された企業は重大な制裁を受ける可能性がある。連邦政府は不正販売促進の疑いのある会社に巨額の民事と刑事罰金を科し、いくつかの会社がラベル外販売促進に従事することを禁止している。FDAはまた、企業に永久禁止の同意法令を締結することを要求しており、これらの法令により、特定の販売促進行為が変更または制限される。したがって、私たちと私たちのどのパートナーも、承認されていない適応や用途のために、私たちが開発したどんな製品も普及させることができないだろう。

米国では、連邦や州法規によると、承認された後、ラベル外用途への使用が許可されていない製品の普及に従事することは、詐欺、乱用、消費者保護法を含む虚偽声明や他の訴訟に直面させる可能性があり、これは、民事および刑事罰や罰金、政府当局との合意を招く可能性があり、これらの合意は、会社誠実協定などを介して、治療製品の普及または流通や業務を展開する方法を実質的に制限し、連邦および州医療計画への参加を一時停止または排除し、既存の契約に基づく将来の注文を拒否する政府契約を禁止する。これらの虚偽請求法規は、任意の個人が連邦政府を代表してバイオ製薬会社に対して訴訟を提起することを可能にし、虚偽または詐欺的クレームの提出を告発するか、または他人にこのような虚偽または詐欺的クレームを提出させ、連邦医療保険または医療補助などの連邦計画によって支払うことを可能にする連邦民事虚偽請求法案を含む。政府が介入して訴訟に勝つことを決定した場合、個人は任意の罰金や和解資金の収益を共有する。もし政府が介入を拒否すれば、個人は単独で起訴されるかもしれない。これらの薬品と生物製品メーカーに対する虚偽請求法案訴訟は数量と広さで大幅に増加し、いくつかの重大な民事と刑事和解を招き、金額は30億ドルに達し、ある販売行為とラベル外使用の促進に関連している。また、虚偽請求法案の訴訟は、個人支払者が詐欺的マーケティングに基づく後続クレームにメーカーを直面させる可能性がある。訴訟の増加は、生物製薬会社が虚偽クレーム訴訟を弁護し、和解罰金の支払いや原状回復、刑事と民事処罰、重い報告とコンプライアンス義務の遵守に同意し、連邦医療保険、医療補助または他の連邦と州医療保健計画から除外されるリスクを増加させた。もし私たちまたは未来のパートナーが私たちが承認した製品を合法的に普及させなければ(もしあれば)私たちはこのような訴訟を受けるかもしれません。もし私たちがこのような訴訟に成功できなければ、これらの行動は私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼすかもしれません。

72

カタログ表

有効なコンプライアンス計画は，これらの法律違反による調査·起訴のリスクを低減することができるにもかかわらず，これらのリスクを完全に解消することはできない。しかも、適用された連邦と州詐欺法の遵守を達成して維持することは費用が高いことが証明されるかもしれない。これらの法律に違反して私たちにとった行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。

いくつかの細分化された市場における私たちの候補製品のカバー範囲と精算範囲は限られているか、使えないかもしれません。これは私たちの候補製品を利益的に販売することを難しくするかもしれません。

国内外の市場で、私たちの候補製品が承認されれば、その販売は保証範囲の可用性と第三者支払人の十分な精算に依存する。このような第三者支払者には、MedicareおよびMedicaid、管理型ヘルスケア提供者、個人健康保険会社および他の組織のような政府健康計画が含まれる。また、私たちの候補製品は癌治療の新しい方法を代表しているため、私たちの候補製品の潜在的な収入を正確に見積もることができません。

自分の病状に医療サービスを提供する患者は通常，第三者支払者によってその治療に関連する費用の全部または一部を精算する。政府医療計画(連邦医療保険や医療補助など)や商業支払者から保険と十分な補償を受けることは，新製品の受容度に重要である。

政府当局と第三者支払人は彼らがどのような薬と治療と費用をカバーするかを決定する。カバー範囲の決定は臨床と経済標準に依存する可能性があり、より成熟或いはより低コストの治療代替物がすでに利用可能であるか、あるいはその後利用可能な場合、これらの標準は新薬製品に不利である。精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、私たちの候補製品は競争で不利になる可能性があり、私たちまたは私たちの協力者は私たちの候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。保険が提供されても、承認された精算金額は、私たちまたは彼らの投資の十分な見返りを達成するために、私たちまたは私たちの協力者が十分な市場シェアを確立したり、維持したりするのに十分ではないかもしれない。あるいは、有利な補償条項を得るためには、価格に妥協し、コストに対する十分な利益率を達成することを阻止する必要があるかもしれない。第三者支払者の精算は、製品使用状況の決定を含むが、第三者支払者の製品使用状況の決定を含む多くの要因に依存する可能性がある

政府や他の第三者支払人から製品の保証と精算承認を得ることは時間がかかり高価な過程であり、支払人に私たちの製品の使用を支援する科学的、臨床的、費用効果的なデータを提供する必要があるかもしれない。特定の製品の保険を受けても，それによる精算支払率は利益を実現したり維持したりするのに不十分である可能性があり，あるいは患者が受け入れられないと考える高い共済額が必要となる可能性がある。また、上記の要素は依然として政策と規制討論の焦点であり、これまで、これらの要素は永久的な政策変化に向かう可能性があることを示しており、この傾向は継続しやすく、定価に多かれ少なかれ有利な影響を与える可能性がある。患者は保険を提供しない限り、私たちの候補製品を使用することはあまりできません。そして、私たちの候補製品を支払うのに十分なコストの大部分を精算します。

米国では、第三者支払者の間に統一された製品保証や精算政策はない。そのため、製品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。そのため、保証範囲の決定過程は通常時間がかかり、高価な過程であり、私たちの候補製品を使用するためにそれぞれ各支払人に科学と臨床支持を提供する必要があり、保証と十分な補償を得ることができない。

薬物の価格も取引種別によって異なる。政府の顧客から徴収される価格は最高限度額を含めて価格規制されており、民間機関は共同購入組織を通じて割引を受ける。政府医療計画や個人支払者が要求する強制的な割引やリベートは，薬品の純価格をさらに低下させる可能性がある。市場の場合、同一単位の異なる顧客に多重割引を提供することも珍しくなく、例えば施設介護提供者への購入割引や彼らに費用を支払う健康計画のリベートは、元の販売の純現金化を減少させる。

73

カタログ表

さらに、連邦計画は、NDAまたはBLAで販売されている医薬品製造業者に罰を加えることを計画しており、商業価格の増加速度が消費者物価指数-Urbanを超える場合、強制的な追加リベートおよび/または割引の形態で処罰されることができ、これらのリベートおよび/または割引は、商業価格を向上させる能力に影響を与える可能性がある。規制機関や第三者支払者は、特定の薬物のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしており、これは、私たちまたは私たちの協力者が私たちの候補製品を販売する収益性に影響を与える可能性があります。これらの支払者は、私たちの製品が費用効果があると思わないかもしれませんし、私たちの顧客や私たちのパートナーは保険や精算を受けることができないかもしれません。あるいは、私たちの製品(あれば)を競争に基づいてマーケティングするのに十分ではないかもしれません。コスト制御計画は、私たちまたは私たちのパートナーの低下、割引、または私たちまたは彼らが製品のために制定する可能性のある価格の一部をもたらす可能性があり、これは製品の収入が予想を下回ることになる可能性があります。もし私たちの製品の実際の価格が低下した場合、あるいは政府や他の第三者支払者が十分な保険や補償を提供していない場合、私たちの収入と利益の見通しは影響を受けるだろう。また，最近や行われている一連の薬品定価に関する国会公聴会はバイオ製薬業界への高い関心を集め，政治や公衆圧力の可能性をもたらし，それによる立法や政策変化の可能性が不確実性をもたらしている。

保険が承認されたと仮定すると、それによる精算支払率が十分高くない可能性がある。支払者が私たちの候補製品に最高金額の支払いを要求したり、精算を受けにくくしたりすると、プロバイダは私たちの候補製品よりも安い療法を選択するかもしれません。また，支払者が高額な共同賠償を要求すると，受益者は処方を拒否し代替療法を求める可能性がある。私たちは発売後の研究を行い、任意の未来の製品のコスト効果を証明し、病院と他の目標顧客及びその第三者支払い者を満足させる必要があるかもしれない。そのような研究は私たちが多くの管理時間と財政と他の資源を投入する必要があるかもしれない。私たちの未来の製品は最終的に費用効果があると思われないかもしれない。十分な第三者保険や精算が得られない可能性があり、製品開発投資の適切なリターンを実現するために十分な価格レベルを維持することができる。

第三者決済者は，国内でも海外でも，政府のものでも商業的でも，ますます複雑な方法を開発して医療コストを抑えている。また、第三者支払人は、より高いレベルの証拠を提供し、新技術のメリットと臨床結果を証明し、徴収された価格に挑戦することを要求する。私たちと私たちのパートナーは、私たちまたは彼らが商業化したどの候補製品も保険を受けることができることを保証することができません。もしあれば、販売率が十分かどうか。また、現在、販売価格が米国より低い国からの薬品の輸入を制限する法律が変化すれば、薬品の純精算はさらに減少する可能性がある。もし私たちが政府援助と個人支払者から保険と十分な支払率を迅速に得ることができなければ、私たちが上場承認を得た任意の候補製品は、私たちの経営業績、製品の商業化に必要な資金を調達する能力、私たちの全体的な財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

連邦と州レベルはすでに立法と監督管理提案を継続し、医療保健の獲得性を拡大し、医療コストを抑制或いは低減することを目的としている。私たちは未来に取られる可能性のある計画を予測できない。政府、保険会社、医療組織、その他の医療サービスを管理する支払人は、医療コストの抑制または低減、および/または価格規制の実施に努力し続けており、悪影響を及ぼす可能性がある

連邦医療保険や他の政府計画精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性があり、これは私たちの将来の収益性に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの候補製品にとって、特別な挑戦は、主に入院環境に使用されるという事実から来ている。入院精算は一般的に厳格な包装規則に依存しており、これは私たちの候補製品が単独で支払うことがないことを意味するかもしれない。さらに、入院費用率を設定するためのデータは、通常、数年前のデータであり、私たちの候補製品管理に関連するすべての追加治療コストは考慮されない。私たちの候補品のような免疫療法の精算のための特殊なルールがなければ、病院では治療費を支払うのに十分な精算が得られない可能性があり、私たちの候補製品を採用することに悪影響を及ぼすだろう。

74

カタログ表

私たちは新しい立法、規制提案、医療支払者計画に支配されており、これらは私たちのコンプライアンスコストを増加させ、私たちの製品をマーケティングし、パートナーを獲得し、資金を調達する能力に悪影響を及ぼすかもしれない。

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する立法や規制改革、提案された改革は、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規制し、マーケティング承認を得た任意の製品の収益性に影響を与える可能性がある。私たちは、現在の法律、および将来取られる可能性のある他の医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、私たちまたは私たちの協力者が受ける可能性のある任意の承認された製品の価格に追加の下振れ圧力をもたらす可能性があると予想している。

2010年に改正された“患者保護と平価医療法案”(Patient Protection and Affordable Care Act，ACAと略称する)がアメリカとある外国の司法管轄区で公布されて以来、医療保健システムの立法と監督管理は多くの変化が発生し、私たちの製品販売の利益能力に影響を与える可能性がある。2011年8月、“2011年予算制御法案”(Budget Control Act Of 2011)などの法案は国会のための支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年までの間に少なくとも1.2兆ドルの赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、立法をいくつかの政府プロジェクトに自動的に削減することを触発した。これには，各年度にプロバイダに支払われる連邦医療保険総額が2%減少し，2013年4月1日から施行され，2024年まで有効となる。2015年に両党予算法案は2%の自動減額を2025年に延長した。2013年1月、“2012年米国納税者救済法”(American納税者救済法、ATRAと略す)が承認され、いくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険を減らすことが含まれ、主に病院、画像センター、癌治療センターを含む病院の外来設置と補助サービスに注目し、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。2017年1月20日、トランプ政権は、ACAに基づいて権力と責任を有する連邦機関がACAの実施を放棄、延期、付与免除、または延期することを指示する行政命令に署名し、ACAのいずれかが州、個人、医療保健提供者、医療保険会社または薬品または医療機器メーカーに財政的または規制的負担をもたらす条項を提供するため、いくつかの最終法規はまだ発効していない。2017年12月，国会はACAが要求する個人医療保険認可を廃止し，ACAの他の内容をさらに立法廃止することを検討する可能性がある。2017年末、CMSは病院に支払う340 B計画外来薬品の支払い金額を減らす規定を公布し、一部の州は透明性法律を制定し、メーカーに薬品価格と値上げ情報を報告することを要求した。2021年6月、最高裁はカリフォルニア州がテキサス州を訴えた事件で意見を述べ、ACAの合憲性を支持した

将来的にはより多くの連邦と州医療改革措置が取られる可能性があり、これはより厳格なカバー基準を招き、規制負担と運営コストを増加させ、私たちの薬品の純収入を減少させ、私たちの開発努力の潜在的なリターンを減少させ、私たちが受けた任意の承認薬物の価格のより大きな下振れ圧力を招く可能性がある。州と連邦の二級で、人々もますます薬品の価格に注目して、追加の定価制御を実施する可能性が高く、これは私たちの業務、財務状況と運営結果を損なう可能性があります。例えば、カリフォルニア州などでは薬品価格の上昇を抑制するための透明性法律が制定され始めており、政府の交代に伴い、総裁·バイデン氏が行政命令を発表する可能性があり、これまでの行政による薬品定価の行動を変える可能性がある。私たちは提案の潜在的な影響を監視し続け、最近連邦と州レベルで処方薬コストを下げる立法を公布した。例えば、2022年8月、総裁·バイデンは“インフレ低減法案”に署名し、連邦医療保険計画下の薬品の保険と支払い方式に対して重大な改革を行い、価格上昇がインフレ率より速い薬品に対して経済処罰を設立し、連邦医療保険D部分計画を再設計し、メーカーにある薬品福祉のためにより多くの責任を負うことと、2026年からある連邦医療保険D部分の薬物のための政府価格を制定し、2028年から連邦医療保険B部分の薬物に価格を設定することを要求した。私たちはIreland共和軍が私たちの業務に及ぼす可能性のある影響を評価している(もしあれば)。連邦医療保険や他の政府医療計画の精算のいずれの減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの製品の商業化を阻止するかもしれない。

承認後の要求を拡大し、薬品の販売や販売促進活動を制限するために、立法と監督管理提案を提出することも可能である。私たちは、より多くの立法変化が公布されるかどうか、FDAの法規、ガイドライン、解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化が私たちの候補製品の上場承認にどのような影響を与える可能性があるかどうかを判断することができません(もしあれば)。また、FDA承認過程に対する国会のより厳格な審査は、上場承認を著しく延期または阻止し、より厳しい製品ラベルと上場後のテストとその他の要求の制約を受ける可能性がある。

さらに、製薬業を変えるための他の政策、立法、そして規制提案がある。アメリカ政府、州立法機関と外国政府実体はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算制限を含む

75

カタログ表

模倣薬代替ブランド処方薬のカバー面と要求を示しています政府の統制と措置、既存の統制と措置を持つ司法管轄区域で制限政策を強化することは、私たちの候補製品を保険範囲から除外または制限し、薬品の支払いを制限する可能性がある。私たちはこれらと他の連邦と州レベルの処方薬コストを下げる提案の潜在的な影響を監視し続けている。

州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。

米国連邦や州医療立法の将来の行方を予測することはできませんこれらの立法は医療の獲得性を拡大し、医療コストをコントロールまたは低減することを目的としています。ACAおよび法律または規制枠組みのどのようなさらなる変化も、私たちの収入を減少させたり、コストを増加させたりする可能性があり、私たちの業務、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性もあります。

米国以外の政府は厳しい価格制御を実施する傾向があり、これがあれば私たちの収入に悪影響を及ぼす可能性がある。

国際市場では，精算や医療保険支払い制度は国によって大きく異なり，多くの国で特定製品や療法に価格上限が設定されている。一部の国、特にEUとイギリスの国では、処方薬の定価は政府によってコントロールされている。これらの国では、製品の発売許可を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。いくつかの国で保険と精算或いは定価の承認を得るために、私たちは臨床試験を行う必要があるかもしれません。私たちの候補製品の費用効果を他の利用可能な療法と比較します。私たちの製品が第三者支払者によって費用効果があると思われる保証はなく、十分な精算レベルが保証されていないし、第三者支払人の精算政策が利益を得て製品を販売する能力に悪影響を与えない保証もありません。もし私たちの製品が精算を受けられない場合、あるいは範囲や金額が制限されている場合、あるいは定価が満足できないレベルに設定されている場合、私たちの業務は損害を受ける可能性があり、実質的かもしれません。

当社の従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、およびサプライヤーは、規制基準および要件を遵守しないことを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは、従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、サプライヤーが従業員詐欺や他の不正活動を行うリスクに直面している。これらの当事者の不正行為には、FDAおよび他の同様の外国規制機関の法律に準拠できなかったこと、FDAおよび他の類似外国規制機関に真実、完全かつ正確な情報を提供すること、私たちが制定した製造基準を遵守すること、米国および同様の外国詐欺的不正行為法律を遵守する医療詐欺および乱用法律を遵守すること、または財務情報またはデータを正確に報告すること、または不正活動を開示することを含む、故意、無謀および/または不注意な行為が含まれる可能性がある。もし私たちの候補製品がFDAの承認を得て、アメリカでこれらの製品を商業化し始めたら、私たちのこのような法律の下での潜在的なリスクは著しく増加し、私たちはこのような法律を遵守することに関連するコストも増加する可能性がある。これらの法律は私たちの現在の主要な研究者と患者の活動、提案と未来の販売、マーケティングと教育計画に影響を与える可能性がある。特に、医療製品やサービスの普及、販売およびマーケティング、および医療業界のいくつかの商業的配置は、詐欺、リベート、自己取引、および他の乱用行為を防止するための広範な法律によって制限されている。これらの法律法規は、幅広い価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、構造および手数料(S)、特定の顧客インセンティブ計画、および他のビジネススケジュールを制限または禁止する可能性があります。これらの法的拘束を受けた活動は，患者を募集して臨床試験を行う過程で得られた情報の不正使用に関するものである。

私たちは“行為と道徳的基準”を採択しましたが、常に従業員の不正行為を識別し、阻止できるわけではありません。不正行為を発見し防止するための予防措置は、未知または管理不可能なリスクや損失を効果的に制御できないか、またはこのような法律や法規を遵守できないことによる政府の調査や他の行動や訴訟から私たちを保護することができない可能性があります。私たちの業務計画が適用される医療保険法に適合することを確保する努力は巨額のコストに及ぶ可能性がある。政府および法執行当局は、私たちまたは私たちの従業員、コンサルタント、協力者、請負業者、またはサプライヤーの業務実践が、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規を解釈する現在または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちにこのような訴訟を提起し、私たちが私たちの権利を弁護または維持することに成功しなかった場合、これらの行動は、民事、刑事と行政処罰、損害賠償、返還、罰金、Medicare、Medicaidおよび他の連邦医療保健計画への参加から除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益減少と将来の収益、コンプライアンス合意、製品承認の撤回、および私たちの業務の削減、その他の可能性があることを含む、私たちの業務に重大な影響を与えるかもしれません

76

カタログ表

私たちの業務運営能力と運営結果に悪影響を与えます。また，我々の任意の候補製品の米国国外での承認と商業化は，上記の医療保健法や他の外国法の外国等価物の制約を受ける可能性もある。

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちは、私たちの特許が人かもしれない特許を保護または強制する訴訟に巻き込まれるか、または私たちの製品が特許を侵害していることを告発する訴訟に巻き込まれるかもしれません。これは高価で、時間がかかり、成功しないかもしれません。

競争相手は私たちの許可側の特許を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、私たちは費用が高く時間がかかるかもしれない侵害請求を要求されるかもしれない。さらに、侵害訴訟では、裁判所は、私たちの1つまたは複数の特許が無効または強制執行できないと判断するか、または私たちの特許が関連技術をカバーしていないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否することができる。任意の訴訟または弁護手続きにおける不利な結果は、私たちの1つまたは複数の特許が無効であることが宣言されるか、強制的に実行できないか、または狭義の解釈に直面するリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発行できないリスクに直面させる可能性がある。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、当社の業務における従業員資源を大量に移転することになる。もし私たちに対する侵害クレームが成功した場合、私たちは私たちの製品を製造、使用、販売することを禁止されるかもしれません、または故意の侵害の3倍の損害賠償と弁護士費、第三者から1つ以上の許可証を取得すること、印税を支払うこと、または私たちの侵害製品を再設計することを含む大量の損害賠償を支払わなければならないかもしれません。あるいは大量の時間とお金の支出が必要かもしれません。

発行された特許の定期維持費は、特許有効期間内にいくつかの段階で米国特許商標局(USPTO)および外国特許機関に支払われる。米国特許商標局および各種外国政府特許機関は、特許出願過程において、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の条項を遵守することを要求する。多くの場合、適用規則に従って滞納金を支払うか、または他の方法で不注意を是正することによって失効を是正することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願が放棄または失効され、関連法ドメインの特許権の一部または全部の喪失をもたらす可能性がある。特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性のある不正事件には、規定された期限内に公式行動に応答できなかったこと、費用が支払われていなかったこと、および適切に合法化され、正式な文書が提出されなかったことが含まれるが、これらに限定されない。この場合、私たちの競争相手が市場に参入する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちは特許や他の知的財産権に関する訴訟や他の訴訟で巨額の費用を招くかもしれない。

知的財産権に関する訴訟や他の手続きが私たちにもたらすコストは、私たちに有利な問題を解決しても巨大である可能性がある。私たちのいくつかの競争相手はより多くの資源を持っているので、複雑な特許訴訟費用に耐えることができるかもしれない。もし私たちに対する訴訟があれば、私たちは運営を続けることができないかもしれない。

もし第三者が特許出願を提出したり、私たちも権利を使用または主張する技術を要求する特許を取得した場合、私たちは発明の優先権を決定するために、米国特許商標局の干渉手続きに参加する必要があるかもしれない。私たちは私たちが発行した特許と処理されなければならない出願に関する妨害訴訟に参加することを要求されるかもしれない。介入手続きの不利な結果のため、私たちはこの技術の使用を中止したり、優勢な第三者から許可権を得ることを要求されるかもしれない。この場合、勝利者たちは商業的に許容可能な条項で私たちにライセンスを提供しないかもしれない。

法廷または米国特許商標局で疑問が提起された場合、私たちの候補製品に関連する発行された特許は、無効または実行不可能と認定される可能性がある。

私たちまたは私たちの許可パートナーのうちの1つが第三者に対して法的訴訟を提起して、私たちの候補製品のうちの1つをカバーする特許を強制的に執行する場合、被告は、私たちの候補製品をカバーする特許が無効であり、および/または実行不可能であることを反訴することができる。米国の特許訴訟では、被告が特許の無効および/または強制執行できないと主張する反訴はありふれており、第三者は様々な理由に基づいて特許が無効または強制的に実行できないと断言することができる。第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。このようなメカニズムには、再審、贈与後審査、外国司法管轄区の同等の訴訟手続(例えば、反対訴訟手続)が含まれる。例えば、2021年11月24日、欧州特許庁は、私たちの3601533号欧州特許B 1に対して反対手続きを開始した。この反対手続きや米国や外国の管轄区域で出現する可能性のある任意の同様の手続きは、私たちの特許がこれ以上私たちの候補製品をカバーしないように修正される可能性がある。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。例えば、有効性の問題について、私たちは無効な以前の技術がないことを確認することはできないが、私たち、私たちの特許弁護士、特許審査員は起訴中にこれを知らない。もし被告や3人目が

77

カタログ表

一方が法的に無効および/または実行不可能な断言が優勢であれば、私たちの候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うだろう。このような特許保護の喪失は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

もし私たちが私たちの所有権を保護できなければ、私たちは効果的な競争や利益運営ができないかもしれない。

私たちの成功は、私たちが許可し、開発可能な特許および他の固有の権利を維持し、実行する能力、および他人の固有の権利を侵害することを回避する能力にある程度依存する。私たちのいくつかの知的財産権は他の実体から許可されているので、このような特許と特許出願の準備と起訴は私たちによって実行されているわけでもなく、私たちの統制下でもない。また，我々が経営しているバイオテクノロジー分野の特許請求範囲に関連する特許法はまだ発展しているため，我々の業界の特許地位は他のより成熟した分野に劣る可能性がある。生物技術会社の特許地位は非常に不確定である可能性があり、複雑な法律と事実問題に関連し、その重要な法律原則はまだ解決されていない。バイオテクノロジー特許で許容される特許請求の範囲の広さについては，これまで一貫した政策は現れていない.

特許の発行は、その有効性または実行可能性に対して決定的ではなく、NIH、MoffittまたはMDACCのいずれか一方または私たちが特許の強制執行を試みた場合、および/またはそれらが法廷または他の手続きで挑戦された場合、特許の有効性に挑戦するために海外司法管轄区で訴訟を提起する可能性がある場合、NIH、MoffittまたはMDACCから取得された特許をどの程度保護するかは決定されない。特許庁が特許を発行した後，第3者はその有効性又は実行可能性に異議を唱えることができる。競争相手は私たちの特許に挑戦することに成功するかもしれないし、挑戦はそのカバー範囲を制限することにつながるかもしれない。また，特許の有効性維持や侵害防止のための訴訟の費用が高い可能性がある。もし訴訟結果が私たちに不利なら、第三者は私たちに支払う必要がなく、私たちの特許発明を使用することができるかもしれない。また、競争相手は私たちの特許を侵害したり、設計革新によって特許技術を避けることに成功したりする可能性がある。このような活動を防ぐためには、私たちは訴訟を提起しなければならないかもしれない。私たちが特許権侵害を阻止することに成功したとしても、これらの訴訟は高価であり、時間と他の資源を消費する。さらに、裁判所が私たちの特許を無効と判断する可能性があり、私たちは相手が発明を使用することを阻止する権利がないというリスクがある。もう一つのリスクは，我々の特許の有効性が支持されても，裁判所は相手の活動が我々の特許の範囲内にない，すなわち我々の特許を侵害しないことを理由に，相手を阻止することを拒否することである.

第三者が特許出願を提出する場合、または技術も我々の許可者(S)または将来の任意の特許出願において使用または主張されると主張する特許が付与された場合、私たちは、米国発明によって最初に法的に拘束された特許または特許出願の発明優先権を決定するために、米国特許商標局の干渉プログラムに参加することを要求される可能性があり、または、米国発明者先行出願法によって拘束された特許または特許出願の派生プログラムを決定するために、米国特許商標局の派生プログラムに参加することを要求される可能性がある。私たちは、我々が発行した特許および係属中の出願に関連するこのような干渉または派生手続に参加することを要求される可能性がある。干渉プログラムまたは派生プログラムにおける不利な結果のため、我々は、技術の使用を停止するか、または支配的な第三者から許可権を得ることを要求される可能性がある。この場合、勝利者たちは商業的に許容可能な条項で私たちにライセンスを提供しないかもしれない。

私たちは、他の会社が私たちが許可したほとんどの同じ知的財産権を許可したり、他の方法で私たちのビジネスモデルと運営をコピーすることを阻止することはできません。

TILに基づく癌治療製品を開発するためのいくつかの知的財産権はNIHによって許可されている。米国国立衛生研究院が発行または出願している特許は、黒色腫、乳癌、ヒトパピローマウイルス関連癌、膀胱癌および肺癌に対する独占特許である。NIHが以前に許可されていなかったこと，あるいはNIHがその後他のバイオテクノロジー会社にNIHライセンス契約に基づいて我々に提供してくれた非独占技術の一部またはすべてを許可しないことは保証されない。また，NIHライセンス契約のうちの1つの係属中の米国特許出願はNIHが独占的に所有しているわけではない。NIHライセンス契約のいくつかの処理されるべき米国特許出願の共通所有者が以前に他のバイオテクノロジー会社に許可されていなかったこと、またはその後、共同所有者が他のバイオテクノロジー会社に私たちが利用可能な技術の一部または全部を許可しないことを保証することはできない。これらの知的財産権の共同所有権は、私たちが法廷で知的財産権を実行する能力に問題が生じ、1つのエンティティの他のエンティティに対する責任問題が生じるだろう。

NCI、Moffitt、MDACC、および他の機関はTIL細胞療法を使用して転移性黒色腫および他の適応を治療しているので、彼らの方法およびデータはまた第三者が使用することができ、彼らは私たちのビジネスラインに入り、私たちと競争することを望んでいるかもしれない。第二世代製造プロセスを除いて、私たちは現在、第三者が私たちの業務計画をコピーしたり、他の方法で私たちと直接競争したりすることを防止するために使用することができる製品の組み合わせ全体の独占的な権利を持っていません。我々のCRADAによって開発可能な他の技術は独占的に許可されている可能性がありますが、私たちの既存の独占的権利は保証されておらず、他社が私たちとの競争を防止し、実質的に類似した製品を開発するのに十分です。

78

カタログ表

私たちの技術を使用することは潜在的に他人の権利と衝突するかもしれない。

私たちの潜在的な競争相手や他の人たちは私たちに対して強制的に執行できる特許権を持っているか得ることができます。もし彼らがそうすれば、私たちは私たちの製品を変更して、許可料を支払ったり、活動を停止することを要求されるかもしれない。もし私たちの製品が他人の特許権と衝突した場合、第三者は私たちまたは私たちの協力者、ライセンシー、サプライヤー、または顧客に損害賠償を要求し、製造、使用、およびマーケティングの影響を受けた製品を禁止することを求めることができます。これらの法律行動が成功した場合、任意の潜在的損害賠償責任(故意侵害の3倍の損害賠償および弁護士費を含む)を除いて、影響を受けた製品を製造、普及、またはマーケティングし続けるために許可証を得る必要があるかもしれない。私たちはいかなる法的訴訟でも勝利しないかもしれないし、特許の下で必要な許可は受け入れ可能な条項では得られないかもしれないし、全く得られないかもしれない。

私たちは私たちの主要候補製品の特許見通しについて広範な操作自由(FTO)分析を行った。我々の製造プロセス，我々の主要なTIL製品，および将来のプロセスおよび製品のFTO分析を継続しているにもかかわらず，特許出願は18カ月以内に公表されず，特許出願の請求項は時間とともに変化する可能性があるため，どのFTO分析も詳細とは考えられない。また、バイオテクノロジーにおける特許や他の知的財産権は依然として発展している分野であり、多くのリスクと不確実性を持っている。したがって、私たちは私たちが他人の権利と衝突せずに私たちの候補製品を販売できることを確実にすることができないかもしれない。

米国特許法の変化は特許の全体的な価値を低下させ、製品を保護する能力を弱める可能性がある。

他の細胞治療や生物製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に依存している。生物製薬業界で特許を獲得と実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、しかも内在的な不確定性を持っている。また、米国は最近、広範囲な特許改革立法を公布し、実施している。米国最高裁判所の最近の裁決は、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱める。我々の将来の特許取得能力に関する不確実性の増加に加えて，このようなイベントの結合は，いったん特許を取得する価値に関する不確実性をもたらしている.米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の決定によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それにより、私たちが新しい特許を獲得したり、既存の特許および将来獲得可能な特許を実施する能力を弱める可能性がある。私たちが所有または許可したいかなる特許もこの決定によって無効と認定されるとは信じていないが、裁判所、米国議会、またはUSPTOの将来の裁決がどのように私たちの特許価値に影響を与えるかを予測することはできない。

私たちの外国の知的財産権は限られていて、世界的に私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

私たちはアメリカ以外に限られた知的財産権を持っています。世界のすべての国/地域で候補製品特許を申請、起訴、保護する費用は目を引くほど高くなり、私たちのアメリカ以外のいくつかの国の知的財産権はアメリカの知的財産権が広くないかもしれません。また、いくつかの外国の国の法律はアメリカの連邦や州法律のように知的財産権を保護していません。そのため、私たちは第三者がアメリカ以外のすべての国で私たちの発明を実施することを阻止できないかもしれません。または私たちの発明を使用して製造された製品を米国または他の管轄区域で販売または輸入する。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して彼ら自身の製品を開発し、さらに私たちの特許保護を持っている地域に他の侵害製品を輸出することができますが、法執行力はアメリカほど強くありません。これらの製品は私たちの製品と競争する可能性があり、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権保護の実行、特に生物製薬製品に関する保護を支持しておらず、これは、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争製品をマーケティングすることを困難にする可能性がある。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

79

カタログ表

私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、または独立請負業者が第三者の機密情報を誤って使用または開示することに関するクレームを受けるかもしれない。

私たちは第三者と私たちの従業員と請負業者から機密と固有の情報を受け取った。しかも、私たちは他のバイオテクノロジーや製薬会社に以前雇われていた個人を雇っている。私たちは、私たちまたは私たちの従業員、コンサルタント、または独立した請負業者が無意識に、または他の方法でこれらの第三者または私たちの従業員の元雇用主の機密情報を使用または漏洩したと指摘されるかもしれない。訴訟はこのようなクレームを抗弁したり追及するために必要かもしれない。例えば、私たちが現在行っている訴訟は、私たちが提起しているいくつかの商業機密の窃取、秘密規定違反、関連反訴に関する反訴に関するものだ。これらのクレームを解決することに成功したとしても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や従業員の注意を分散させる可能性がある。

私たちの証券に関するリスクは

私どもの上級管理者、役員、主要株主は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が必要な事項を大きく制御することができます。

私どもの上級管理職、役員、主要株主は現在実益が私たちが発行した議決権のある株の大きな部分を持っています。したがって、このような株主たちは能力があり、私たちの会社の決定に影響を与え続ける能力があるかもしれない。現在の所有権レベルを考慮して、これらの株主は、株主の承認を必要とする事項の一部または全部を決定することができるかもしれない。例えば、これらの株主は、取締役選挙、会社登録証明書または定款の改正を制御または影響することができ、または任意の合併、資産売却、または他の重大な会社取引を承認することができる。この程度の制御は、我々普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止する可能性があり、これらの提案や要約は、私たちの株主の一人としての最適な利益に合致していると考えられるかもしれません。

私たちの株価は変動する可能性があり、私たちの株主の私たちの株への投資は値下がりするかもしれない。

私たちの普通株の市場価格は変動する可能性があり、多くの要素によって大幅に変動する可能性があります

あなたは未来の株式発行や他の株式発行のために未来の希釈を経験するかもしれない。

私たちは未来に追加的な資本を調達しなければならないかもしれない。追加資本を調達するために、私たちは将来、追加の普通株または普通株または普通株に交換可能な他の証券を、現在の普通株価格よりも低い価格で提供することができるかもしれない。さらに、将来的に株式または他の証券を購入する投資家は、既存の株主よりも高い権利を持つ可能性がある。我々は、将来の取引において、追加の普通株または変換可能または普通株に交換可能な証券の1株当たり価格を、投資家が以前に発行したときに支払う1株当たり価格よりも高いか、または下回る可能性がある。このような発行は私たちの既存の株主の大量の希釈をもたらす可能性がある。

80

カタログ表

将来私たちの普通株の公開市場での販売は私たちの株価を下落させるかもしれません。

私たちの普通株を大量に売却したり、これらの売却が発生する可能性があると考えたりするため、私たちの株価は下落する可能性がある。これらの売却、あるいはこれらの売却が起こりうる可能性は、将来的に私たちが適切だと思う時間と価格で株式証券を売却することをより困難にする可能性もある。

2023年12月31日までに、256，135，715株の普通株流通株があります。さらに、私たちは25，589，659株の普通株等価物を持っており、これらのツールが株式オプションの帰属要求に応じて、または従業員の株式購入計画の購入または優先株の転換によって発行された普通株に行使または変換された場合、発行された普通株の数を増加させる。これらの普通株等価物を発行して売却する株は、私たちの普通株の取引価格を下げる可能性があります。2019年6月10日、わが社の登録証明書が改正され、私たちの普通株の認可株式数を150，000，000株から300，000，000株に増加させ、これは私たちの株主が当日に承認したものです。2023年6月16日、当社の登録証明書が修正され、私たちの普通株の認可株式数を300，000，000株から500，000，000株に増加させ、この修正は2023年6月6日に私たちの株主の承認を得ました。

さらに、将来的には、融資、買収、訴訟和解、従業員手配、または他の態様のために、追加の普通株または他の普通株に変換可能な株式または債務証券を発行することができるかもしれない。例えば、2023年7月、私たちは23，000，000株の普通株を発行して、引受の公開発行に関連して、将来私たちは私たちの自動保留登録声明に基づいて追加の株を提供するかもしれません。将来の発行は私たちの既存株主の大量希釈を招き、私たちの株価を下落させる可能性がある。

株や業界アナリストがわが社に関する研究や報告を発表しない場合、または彼らが私たちまたは私たちの株に不利または誤った意見を発表した場合、私たちの株価や取引量は低下する可能性がある。

私たちは株式アナリストの研究報告がありますが、報道を維持しなければ、私たちの株式の市場価格は悪影響を受ける可能性があります。もし私たちを追跡したアナリストが私たち、私たちのビジネスモデル、私たちの知的財産権、または私たちの株式表現に不利または間違った意見を発表した場合、または私たちの臨床試験と運営結果がアナリストの期待に達しなかった場合、私たちの株価も下落する可能性がある。一人以上のアナリストが私たちの報告書を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、私たちは金融市場で可視性を失う可能性があり、これは私たちの株価や取引量を低下させ、私たちの将来の融資を行う能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちが効果的な財務報告内部統制制度を維持できなければ、私たちは私たちの財務結果を正確に報告できないかもしれない。したがって、私たちは規制機関の制裁や調査および/または株主訴訟を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損ない、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性がある。

公的報告会社として、2002年の“サバンズ-オキシリー法案”を含む様々な規制要求に制約されており、この法案は、私たちの経営陣の財務報告に対する内部統制を評価し、報告することを要求している。しかし、今後数年間、私たちのテストまたは私たちの独立公認会計士事務所のその後のテストは、私たちの内部統制の欠陥を明らかにする可能性があり、私たちはサバンズ-オキシリー法案404条の要求を毎年遵守できるようにタイムリーな救済を要求されるだろう。もし私たちが毎年サバンズ-オキシリー法案404条の要求を守ることができなければ、私たちはアメリカ証券取引委員会、ナスダック、または他の規制機関の制裁や調査を受ける可能性があり、これは追加の財務と管理資源を必要とし、私たちの普通株の市場価格に悪影響を及ぼすかもしれない。しかも、私たちの内部統制には重大な欠陥があり、投資家が私たちの財務報告に自信を失ってしまう可能性がある。

私たちは今、将来も、連邦や州証券や関連法律行動の影響を受けて、これらの行動が私たちの経営業績や業務に悪影響を及ぼす可能性があります

連邦や州証券や関連法律の行動は巨額のコストを招き、私たちの経営陣の注意を他の業務から移行させる可能性があり、これは私たちの業務を深刻に傷つけたり、私たちの名声に影響を与えたりする可能性がある。私たちは将来のクレームを正当化することに成功できないかもしれないし、保険収益がこのようなクレームの任意のコストまたは責任を支払うのに十分である保証はない。

​

例えば、2020年12月11日、原告Leo Shumacherはデラウェア州衡平裁判所(Court Of Chancery)に株主デリバティブと呼ばれる訴訟を提起し、私たちが名義被告、そして現取締役であることを告発した。起訴状は、受託責任と不当所得クレームに違反し、私たちのいくつかの非執行役員への過剰補償に関連し、当社を代表して指定されていない損害賠償を求めています。各方面はすでに提案された提案に同意した

81

カタログ表

和解は、2022年6月15日に裁判所に提出された。双方は2022年11月17日の公聴会後も和解に努力し続け、裁判所は公聴会で各方面により多くのステップを取ることを求め、最終的に和解を承認するかどうかを決定することができる。この訴訟と他の未来の訴訟の結果はまだ確定されていない

​

我々の取締役会は、既存の株主を希釈し、彼らの投票権及び他の権利を損なう効果がある1つ以上の系列優先株を株主の承認なしに追加発行することができる。

改訂された会社登録証明書の発行許可は最大50，000，000株の“空白小切手”優先株(うち17，000株のみがAシリーズ転換可能優先株として発行され、11，500，000株はBシリーズ転換可能優先株として発行されます)、その名称、権利、優先オプションは当社の取締役会によって時々決定されます。我々の取締役会は、株主の承認なしに、配当金、清算、転換、投票権、または普通株主の利益を希釈したり、その投票権を損なう可能性のある他の権利を含む一連または複数の優先株を発行する権利がある。一連の優先株を発行することは、制御権の変化を阻止、延期、または防止する方法として使用することができる。例えば、私たちの取締役会は投票権や他の権利や割引を持つ優先株を発行する可能性があり、これはわが社の支配権を変更する試みの成功を阻害する可能性があります。

私たちは予測可能な未来に現金配当金を支払わないと予想しているので、投資家が現金配当金を獲得することを望むなら、私たちの株を購入すべきではない。

私たちは普通株の任意の現金配当金や分配を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、運営を支援し、拡張のための資金を提供するために、私たちの将来の収益を維持しようとしているので、予測可能な未来に、私たちは私たちの普通株に現金配当金を支払うことはないと予想される。

私たちの定款文書とデラウェア州法律の条項は、私たちの株主が私たちの経営陣を変えようとしていることを阻止または挫折させ、私たちの持株権獲得の努力を阻害するかもしれないので、私たちの普通株の市場価格はもっと低くなるかもしれません。

改訂、改訂、再記載された会社登録証明書には、第三者がわが社の支配権を獲得したり、買収しようとしたりすることが困難になる可能性があり、あなたや他の株主が制御権の変更が有利であると考えていてもよい。例えば、私たちの取締役会は、最大38，483，000株の追加優先株を発行し、私たちの株主がさらに投票したり、何の行動もすることなく、優先株の価格、権利、優遇、特権、制限を決定する権利があります。優先株の発行は支配権取引の変更を延期または阻止する可能性がある。したがって、私たちの普通株の市場価格と私たちの株主の投票権と他の権利は不利な影響を受けるかもしれない。優先株の発行は他の株主の議決権支配権を失う可能性がある。

また、デラウェア州会社法第2203節の反買収条項に制約されており、この条項は、デラウェア州会社がこれらの会社の特定株主と特定の業務合併を行うことを禁止することで、会社買収を規制している。これらの規定は潜在的な買収提案を阻害する可能性があり、制御権取引の変更を延期または阻止する可能性がある。彼らはまた、他の人が私たちの普通株に対して買収要約を提出することを阻止する効果があり、あなたの最適な利益に合致する可能性のある取引を含むかもしれません。これらの規定はまた、私たちの経営陣が変化することを阻止したり、投資家が私たちの株式に支払う価格を制限したりする可能性がある。

当社の登録証明書が改訂された後、デラウェア州衡平裁判所が私たちの株主のために開始する可能性のある特定のタイプの訴訟および訴訟の唯一および独占フォーラムを指定し、これは、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争において有利な司法フォーラムを得ることができる株主の能力を制限することができる。

改正された会社登録証明書は、限られた例外を除いて、デラウェア州衡平裁判所は、(1)私たちを代表して提起された任意の派生訴訟または法的手続きとして、(2)私たちまたは私たちの株主、債権者または他の構成員の受託責任に違反すると主張するいかなる訴訟として、(3)デラウェア州会社法、当社の会社登録証明書、または私たちの改正された定款の任意の規定に基づいて、私たちにクレームを提起する任意の訴訟の唯一かつ独占的なフォーラムである。あるいは(四)内務主義によって管轄されている他の私に対するクレームの行為。当社の株式の権益を購入又はその他の方法で取得した者又は実体は、当社の上記会社の登録証明書の規定に了承され、同意したものとみなされる。このような裁判所条項の選択は、私たちまたは私たちの役員、役員、または他の従業員とのトラブルに有利だと思うクレームを司法裁判所で株主が提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、役員、および従業員に対するこのような訴訟を阻止することができるかもしれない。しかも、この裁判所条項の選択は契約の排他的な範囲を排除しない

82

カタログ表

証券法または取引法に基づいて提起された任意の訴訟の連邦または同時管轄権。取引法第27条は，連邦政府が取引法又はその下の規則及び条例を実行するために生じた任意の義務又は責任に対して提起されたすべての訴訟に対して排他的連邦管轄権を有すると規定されている。したがって、排他的法廷条項は、取引法に規定されているいかなる義務や責任を執行するための訴訟にも適用されず、連邦裁判所が排他的管轄権を持つ他のいかなるクレームにも適用されない

また、証券法第22条は、連邦裁判所及び州裁判所は、“証券法”又はその下の規則及び条例により生じる任意の義務又は責任を執行するために提起されたすべての訴訟に対して同時管轄権を有すると規定している。したがって、専属裁判所条項は、証券法で規定されているいかなる義務または責任を執行するための訴訟にも適用されず、連邦裁判所と州裁判所が同時に管轄権を有する他のいかなるクレームにも適用されない。

これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

私たちの改正と再記述の規約における条項は、私たちまたは私たちの役員、上級管理職、または従業員とトラブルが発生したときに有利な司法フォーラムを得る能力を制限することができます。

私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、私たちが改正して再記載した定款規定は、米国連邦地域裁判所は、証券法に基づいて訴因を提起する任意の苦情を解決する独占裁判所となる。この条項は、私たちの株主が証券法に基づいてアメリカ連邦裁判所以外の任意の裁判所にクレームを出す能力を制限し、これは最終的に私たちの株主に不利またはコストが高い可能性がある。それにもかかわらず、裁判所(デラウェア州の州裁判所を除く、最近このような条項の有効性を維持している)がこのような条項を実行するかどうか、投資家が連邦証券法とその下の規則や法規の遵守を放棄できるかどうかには、まだ不確実性がある。また、専属裁判所の規定は証券法に基づくクレームにのみ適用され、“取引法”による訴訟には適用されず、後者はすでに専属裁判所として連邦裁判所に管轄されている。

もし裁判所が私たちが改正して再説明した法律のこれらの条項が1つまたは複数の特定のタイプの訴訟または法律手続きに適用されないことを発見した場合、またはそれを実行できない場合、私たちは他の管轄区域でそのような問題の解決に関連する追加費用を発生する可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼすかもしれない。これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

項目1 B.未解決の作業者意見

ない。

​

プロジェクト1 C.ネットワークセキュリティ問題

私たちは生物製薬業界を経営しており、この業界は様々なネットワークセキュリティリスクに直面しており、知的財産権窃盗、詐欺、恐喝、従業員、第三者サプライヤーまたは顧客への傷害、プライバシー法違反およびその他の訴訟と法律リスク、および名声リスクを含む、私たちの業務、財務状況および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

​

リスク管理と戦略

​

我々は，ネットワークセキュリティ脅威からの重大なリスクを評価，識別，管理するプロセスを策定し，これらのプロセスは我々の全体的なリスク管理プロセスに統合されている.*これらのプロセスは、第三者サービスプロバイダの使用に関連するネットワークセキュリティ脅威のリスクを識別および評価することを含む。検出または報告された任意のネットワークセキュリティイベントに対する応答は、イベントの性質および規模を評価し、私たちの内部ポリシーおよびプログラムに基づいて重症度を分割するために、我々のコンピュータセキュリティイベント応答グループ(CSIRT)によって指導される。事件の深刻さに応じて、我々の最高経営責任者、最高財務官、外部法律顧問、および財務および投資家関係組織の一部のメンバーを含む適切なレベルの管理職メンバーは、通知を受けて適切な行動をとるであろう。また、情報技術チームは、必要に応じてCEOや他の上級管理職メンバーに定期的な報告を提供し、必要に応じて取締役会監査委員会に定期的な報告を提供する。これらの報告は、我々のネットワークリスクおよび脅威の最新の状況と、以前に発見および/または報告されたネットワークセキュリティイベントの状態(ある場合)とを含む。主要サプライヤーとも積極的に接触しています

83

カタログ表

私たちの情報セキュリティ政策と手続きの有効性を評価し強化するための持続的な努力の一部として、業界参加者および情報·法執行部門。

​

我々は、定期的にテストされたネットワークセキュリティ脅威による重大なリスクを評価、識別、管理するために、様々なツールおよび方法を使用している。また、定期的な脆弱性スキャン、浸透テスト、脅威情報フィードを使用して、ネットワークセキュリティの態勢と性能を監視し、評価し続けています。これらの活動および任意の重要な行動の結果は、少なくとも四半期ごとに報告され、必要に応じて取締役会監査委員会、我々の最高経営責任者、および上級管理職の主要メンバーにより頻繁に報告される。私たちの職員たちはまた彼らが私たちのサイバーセキュリティ政策に対する訓練を理解して完了したことを証明しなければならない。

​

本報告日まで、これまでのいかなるサイバーセキュリティ事件も含め、ネットワークセキュリティ脅威の重大なリスクは発見されておらず、これらのリスクは、私たちの業務戦略、運営結果、または財務状況に大きな影響を与えている。しかしながら、本年度報告第1部1 A項“リスク要因”の下で議論されているように、ネットワークセキュリティ脅威は、我々の運営結果や財務状況への潜在的な影響を含む多重リスクとなっている。“第1 A項を参照してください--”我々の内部コンピュータシステム、または私たちの契約研究組織または他の請負業者またはコンサルタントが使用するシステムは、故障したり、セキュリティホールに遭遇したりする可能性があります“と”私たちは情報技術システムインフラやデータに依存しています参照によって本プロジェクト1 Cに組み込まれる。サイバーセキュリティの脅威がより複雑かつ協調的になるにつれて、私たちは私たちのビジネス戦略を追求しながら、私たちの保護措置を修正し、強化し続けるために、より多くの資源を使う必要があるかもしれない

管理：

監査委員会は会社の取締役会が採択した書面規約に基づいて運営されている。監査委員会は、他の事項に加えて、ネットワークセキュリティ脅威からの重大なリスクを評価、識別、管理するための内部制御を含む内部制御システムを監視する。監査委員会はまた、ネットワークセキュリティ脅威からの重大なリスクを評価、識別、管理するための内部制御を含む社内制御の十分性および有効性を担当する。監査委員会が登録者がネットワークセキュリティの脅威にさらされている重大なリスクを評価·管理する上での役割のさらなる情報については、本プロジェクト1 C下の“リスク管理と戦略”を参照されたい。

我々のサイバーセキュリティ専門チームはインフラ·セキュリティ副総裁がリーダーであり，ITチームの他のメンバーとともに製薬や非製薬業界のサイバーセキュリティ分野で豊富な経験を持ち，その多くが専門的なセキュリティ認証を受けている。ITチームは、私たちの全体的なネットワークセキュリティリスク管理計画に主な責任があり、私たちの内部ネットワークセキュリティ担当者と、私たちが招聘した外部ネットワークセキュリティコンサルタントを監視します。登録者がネットワークセキュリティの脅威にさらされている重大なリスクを評価·管理するための管理層の役割に関するさらなる情報は、本プロジェクト1 C下の“リスク管理と戦略”を参照されたい。

​

2つ目：香港政府香港政府香港不動産

サンカルロス本部レンタル

2021年2月8日、カリフォルニア州サンカルロス工業路825号にある既存の建物の400号スイート内に実験室とオフィス、すなわち新しい本社レンタルを建設する賃貸契約を締結しました。新しい本部賃貸契約によると、私たちは現在私たちの本社住宅地として使われているビルの中で約49，918平方フィートのレンタルスペースを借りました。新本社リースは2022年1月から発効し、初期レンタル期間は120カ月。新本部賃貸には、レンタル期間を60ヶ月延長する選択権が含まれており、ある条件の下で新本部賃貸契約で述べた市価で行使することができる。

レンタル料減免のため、レンタル料発効日後210日から、私たちが新本社レンタル約に基づいて支払う毎月の基本レンタル料は約30万ドルで、年ごとに3%増加します。私たちはまた公共地域の維持などの運営費用を支払う責任がある。

84

カタログ表

新本社賃貸の全レンタル期間内の最低賃貸料支払い総額は3，670万ドルで、その中には、私たちが一度に5年延長することに関するレンタル料支払いは含まれていません。また、レンタル者は820万ドルまでのテナント改善手当を提供しており、これまでにこのテナント改善手当に関する補償を計810万ドル受けている。私たちはこのテナント改善手当に関連した追加補償を受けないと予想される

商業製造施設協定

2019年5月28日、ペンシルベニア州フィラデルフィアにある必要に応じて建設された商業製造施設、実験室、オフィスを借りるリース契約を締結しました。商業製造施設のレンタルによると、ペンシルバニア州フィラデルフィアRoulevard 300番地の建物でIovance細胞治療センターと呼ばれる約136，000平方フィートの空間をレンタルしましたiCTCです。このプロジェクトの建設iCTCは2019年7月に開始され、2021年第3四半期にデバッグ活動といくつかのテナント改善を完了しました。商業製造施設レンタルは、レンタル期間を延長するオプションを含み、方法は、満期日の少なくとも18ヶ月前に事前に所有者に書面通知を行い、商業製造施設レンタルに記載されているいくつかの条件で行使することができ、すなわち初期期限に追加された場合、総期限は359ヶ月である。

商業製造施設のレンタルによると、私たちの毎月の基本レンタル料は約30万ドルで、最初の10年の年間成長率は2%です。その後1レンタル年の初日から、レンタル期間の残り時間内に、毎月のレンタル料の年間増幅は10年平均消費物価指数の2%または75%以上となる。私たちはまた公共地域維持のような運営費用を支払う責任がある。

タンパレンタル会社

私たちの研究開発施設の敷地は八，六七三平方フィートで、フロリダ州タンパ市の南フロリダ大学研究パークにあります。協定によると、これらの施設のレンタル期間は2024年12月までで、毎月約20，500ドル。2020年6月には、レンタル可能スペースをさらに13，139平方フィートに増加させ、2025年6月5日までのレンタル期間を月約34，500ドルに延長する賃貸契約を修正しました。2021年12月22日、2025年6月5日まで2731平方フィートのスペースを追加レンタルする第2の改正案に署名し、既存のレンタルスペースと同時に終了した。テナントが住宅地改造を完了した後、毎月の賃貸料は約45000ドル

フィラデルフィアオフィスビルレンタル

2019年5月2日、私たちはペンシルバニア州フィラデルフィアで約1，500平方フィートのオフィススペースを2019年7月1日までレンタルし、レンタル料は月2，000ドルで、そして毎月11，063ドルの初期レートで約4，500平方フィートのオフィススペースをレンタルし、3年間、年間成長率は2.5%であることを合意した。2021年9月1日には、レンタル期間を2025年7月31日まで3年間延長し、月約11，900ドルとし、2022年6月1日から発効する協定を締結したが、年間成長率は2.5%である。

2020年8月1日、ペンシルベニア州プリマス会議の約2，965平方フィートのトレーニング施設スペースを月約6，500ドルでレンタルすることで合意した

オランダのオフィスビルレンタル

2023年7月28日、オランダ·アムステルダムの衛星オフィススペースを月約5400ユーロでレンタルすることに合意しました。レンタル期間は12ヶ月です。このようなプロトコルは、現在の期限が終了する前に3ヶ月以上の通知がキャンセルされない限り、自動的に更新される

​

既存の施設は現在の需要に対応するのに十分であると信じていますが、後日も商業的に合理的な条項で、適切な追加用地を提供します。

​

第3項：訴訟手続：訴訟手続

本年度報告表格10-K第3部第15項に記載されている総合財務諸表に添付されている15に記載されている資料は、ここに組み込まれて参考となる。私たちが参加する法的手続きには、重大な事項を構成する事項はない

85

カタログ表

本年度報告に記載されている10−K表に記載されている当社が2023年12月31日までの総合財務諸表付記11に掲載されている本プロジェクトに組み込まれている項目は除く。

​

第4項：鉱場安全情報開示

適用されません。

​

​

第II部

第5項：上場企業による普通株式市場の設立、関連株主事項と発行者による株式証券の購入

市場情報

私たちの普通株はナスダック世界市場で取引され、コードは“IOVA”です

株主.株主

2023年12月31日現在、私たちの普通株には約17人の登録保有者がいます。

配当をする

私たちは私たちの普通株式または任意の他の証券の任意の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは、私たちの業務運営のために、すべての利用可能な資金と任意の将来の収益を維持し、予測可能な未来に現金配当金を支払わないと予想しています。未来に現金配当金を派遣する(あれば)は取締役会が各種の要素を考慮した後に適宜決定し、これらの要素は私たちの財務状況、経営業績、現在と予想される現金需要を含む。

私たちのAシリーズ転換可能優先株の条項によると、私たちは、私たちAシリーズの転換可能な優先株の所有者が最初にAシリーズの転換可能な優先株の1株当たり発行された株の等額配当を受け取るか、または同時に受信しない限り、任意の種類またはシリーズの株の任意の配当金(普通株が普通株に対応する配当金を除く)を発表、支払いまたは配布してはならない。

私たちのBシリーズ転換可能優先株の条項によると、私たちのAシリーズ転換可能優先株、普通株、または他の一次証券の配当(普通株形式を除く)がA系列転換可能優先株、普通株または他の一次証券の株に支払われた場合、保有者は、私たちAシリーズの転換可能な優先株、普通株または他の一次証券が実際に支払う配当(普通株形式の配当を除く)に相当する株式の配当を得る権利があり、配当の形態は、私たちA系列の転換可能な優先株、普通株、または他の一次証券の配当と同じである。Bシリーズ転換可能優先株株は他の配当金を支払うことができず、前の文に同時に該当しない限り、私たちAシリーズ転換可能な優先株、普通株、または他の一次証券の株に配当金(普通株形態の配当)を支払うことはできない。

株式証券の未登録販売量

ない。

普通株買い戻し

2023年12月31日までの年間では、株の買い戻しはありません。

86

カタログ表

株式表現グラフ

​

次の図は2018年12月31日以来の私たちの普通株式の総累積株主リターンと2つの指数の比較を示している：ラッセル3000指数とナスダックバイオテクノロジー指数。次の図に示す株主リターンは必ずしも未来の業績を代表するとは限らず、将来の株主リターンについていかなる予測もしたり認めたりしません。

​

​

株式報酬計画情報

我々の株式報酬計画に関する情報は，2024年株主総会のために用意された依頼書に引用することにより，本10−K表年次報告に関する財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出する。

​

第6項：第1項、第2項[保留されている]

​

プロジェクト7.財務総監管理職の財務状況と経営成果の検討と分析

以下、我々の経営結果と財務状況の検討と分析は、当社の財務諸表及び本報告の他の部分に掲げる財務諸表の付記とともに読まなければなりません。私たちの議論は、私たちの計画、目標、期待、および意図のようなリスクおよび不確定要素に関連する現在の予想に基づく前向きな陳述を含む。様々な要因の影響により、実際の結果およびイベントの時間は、“ビジネス”部分および本報告の他の部分で説明された要素を含むこれらの前向き陳述において予想されるものと大きく異なる可能性がある。“可能”，“会”，“可能”，“可能”，“会”，“すべき”，“期待”，“予定”，“計画”，“予想”などの語を用いる “信じる”、“推定”、“予測”、“プロジェクト”、“目標”、“潜在力”、“継続”、“進行中”、“目標”、“予測”、“指導”、“展望”、またはこれらの用語の否定または他の同様の表現は、すべての前向き表現がこれらの語を含むわけではないが、前向き表現を識別する。本報告に含まれるすべての前向き記述は，本報告が発表された日に我々が把握した情報に基づいており，法的に別途要求がある限り，このような前向き記述を更新する義務は負わない.

87

カタログ表

概要

​

我々は商業段階の生物製薬会社であり、ヒト免疫システムの能力を利用して異なる癌細胞を識別と破壊することによって、個々の患者に対する個性的な治療方法を採用し、癌を治療する変革的な方法を開拓した。われわれの使命は固形腫瘍患者に腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)細胞療法を革新、開発と提供する全世界の先頭者となることである。私たちの生物製品ライセンス申請が最近承認されたことに伴い、私たちはアメリカで発売されたamagvi(Lifeucel)を実行しています。これは私たちの自己TIL細胞治療プラットフォームの最初の製品であり、同時にProilもマーケティングしています^®アンタヴィ治療方案に使用されている1種のインターロイキン2またはインターロイキン2製品(Aldesil)。AMTAGVIは、以前にPD-1閉鎖抗体で治療されていた切除不能または転移性黒色腫の成人患者を治療するための腫瘍由来自己T細胞免疫療法であり、BRAF V 600変異が陽性である場合、BRAF阻害剤を用いてMEK阻害剤を添加または添加しない。この指標は，全応答率(OOR)終点に基づく加速承認の下で承認された.この適応の持続的な承認は、将来の検証性試験における臨床的利益の検証と記述に依存する可能性がある。Amagviは最初であり、米国食品医薬品局(FDA)の許可を得た唯一の固形腫瘍癌に対する一次個人化T細胞療法である。アンタグヴィとインターロイキン原^®リンパの枯渇も含む治療計画の一部である。

IovanceはTIL細胞療法の承諾に基づいて成立しており，これまで国立癌研究所(NCI)を含む学術センターの単中心臨床試験で証明されてきた。著者らの多中心試験、斬新なTIL製品、製造技術、設備と生物分析プラットフォームはすでにTIL細胞療法を商業的に実行可能な治療方法に転換し、より多くの癌患者はこのような治療法を得ることができる。

我々は、各患者特有のポリクローナルT細胞を活性化させ、数十億細胞に増殖させ、凍結保存された個人化治療を産生することができる集中的で拡張可能な独自の22日間製造プロセスを用いてAMTAGVIおよび我々が研究しているTIL細胞療法を使用した

我々の開発パイプラインには，固形腫瘍癌の追加治療環境におけるTIL細胞療法のマルチセンター試験がある。我々は，従来標準看護療法を受けていた末期疾患患者や，TILと標準看護療法を組み合わせて，疾患早期患者の予後を潜在的に改善するためのTIL単一療法を検討している。これらの試験は、我々のTIL細胞療法が第一線の末期黒色腫および標準ケア化学療法免疫療法後に進行非小細胞肺癌の補充BLAまたはsBLAのために使用されることを支持するために行われている2つの登録試験を含む。TILを用いた次世代療法，例えば遺伝子組換えTIL細胞療法も開発されている。

企業戦略

TIL細胞療法を革新し開発し提供する世界のリーダーになりました

我々の使命は固形腫瘍患者のためのTIL細胞療法の革新、開発と提供の全世界の先頭になることである。我々は，ヒト免疫系を用いて個々の患者の異なる癌細胞を認識·破壊する能力を利用して，このような変性的な方法で癌を治療している。AMTAGVIのアメリカでの発売と著者らのパイプラインの推進を通じて、著者らはTIL細胞療法の開発とTIL治療方案の最適化に絶えず革新し、癌患者の生命を延長と改善することに取り組んでいる

私たちの先行製品を商業化することに成功しましたアンタグヴィ™抗PD−1後の治療のための末期黒色腫

​

著者らの急務はAMTAGVIをアメリカで商業化し、抗PD-1後末期黒色腫患者の治療に応用し、著者らは2024年2月16日にアメリカ食品と薬物管理局の許可を得た。我々は経験豊富なマーケティング，支払者アクセスと流通チーム，腫瘍学と細胞療法において豊富な経験を持つ販売チームを有している。私たちの医療チームはまた、現場で重要なオピニオンリーダーであるKOLを訓練し、アンタ次元とTIL細胞療法を理解し、私たちの臨床結果を展示し、発表した。私たちの現場チームのメンバーの半分以上が細胞治療経験を持っている。

アンタヴィの4つの主要分野は

88

カタログ表

​

予測の需要を満たすために商業生産の準備を整える

私たちはFDAの承認を得た最初のTIL細胞治療製品の会社です。私たちはアメリカで集中的で拡張可能で、商業的に実行可能なTIL製造プロセスを持つ唯一の会社だと信じています。これまでに700人以上の患者が複数の適応のIovance TIL細胞治療製品の治療を受けており，これらの製品は我々の独自のプロセスを用いて生産されている。Iovance TIL細胞療法は，我々の製造工場であるIovance細胞治療センターで生産され，商業用途と臨床試験に用いられているiCTC、および契約製造組織またはCMO

毎年数千人の癌患者を治療する能力を構築していますiCTCは、TILの製造に特化した最初の集中型および拡張可能な現在の良好な製造仕様、またはcGMPである。ペンシルバニア州フィラデルフィアにあり面積13.6万平方フィートですiCTCも既存の最大の細胞治療製造施設の一つである。以下の位置でさらに拡張するiテロ対策委員会が進行中で、これはこの能力を大幅に向上させるだろう。一番近いところi複数の空港のCTCはTIL細胞療法の治療センターへの交付を促進したiCTCは北米とヨーロッパのTIL細胞療法の物流と交付をカバーする予定である。独自の施設を持つことで，製造能力や製品品質を制御し，供給や配送面の物流を管理し，プロセス改善を実施し，開発·商業化可能なTIL細胞療法の潜在的なコスト効果を実現することができる。今後のTIL製造プロセスや，次世代治療や技術を探索しており，開発スケジュールやコストをさらに簡略化する可能性がある。♪the the theiCTCは、既存のハウジング空間内で将来の拡張を可能にする柔軟な設計を有し、将来の成長および容量需要をサポートするために、隣接するブロック上での建設を選択することができる。彼は言いました

2018年には，我々の第2世代TIL製造プロセスを用いて，TIL製品を凍結保存するとともに，TIL製造期間を22日間に減少させた。第二世代プロセスはFDA承認のための臨床試験を支援するためのアンタヴィの製造に用いられており，我々が行っている臨床試験の多くは第二世代プロセスを使用している。

アンタヴィは商業生産のために許可されましたiCTCです。しかも、私たちのCMOは私たちの内部製造を補完するために生産能力を増加させることを許可された。私たちは私たちのコスト構造を真剣に管理し、私たちの製品を生産する長期的なコストを下げる計画です。関連プロトコルの詳細は本年度報告Form 10−KにおけるTIL細胞療法の研究，開発，製造，許可プロトコル部分を参照されたい

アメリカで初めて末期黒色腫を治療するTIL細胞療法が発売されました

アンタヴィ

2024年2月16日、米国食品医薬品局は、以前PD-1閉鎖抗体で治療されていた切除不能または転移性黒色腫の成人患者の治療のためのAmagvi(Lifeucel)の使用を許可し、BRAF V 600変異が陽性である場合、BRAF阻害剤を用いてMEK阻害剤を添加または添加しない。承認はC-144-01臨床試験の安全性と有効性の結果に基づく。C-144-01臨床試験は世界的なマルチセンター試験であり、適用すれば末期黒色腫患者におけるアンタヴィの応用を研究し、これらの患者は以前にPD-1抗療法と標的治療を受けたことがある。我々は2023年3月にBLA提出を完了し，FDAは2023年5月にこの文書の優先審査を受けた。抗PD-1末期黒色腫後に満たされなかった需要と最初の臨床データによると、lifileucelは2018年にFDAの再生医学高度治療(RMAT)の称号を獲得したことがある。

AMTAGVIは特許技術を用いて製造され、患者の腫瘍の一部から独特のT細胞を収集し、増殖させることができる。アンタヴィは患者の数十億のT細胞を体内に送り返して癌に対抗します治療プランの一部として、ATCSは患者にアンタヴィを実施し、治療レジメンはリンパ濾過と短期高用量前アルブミン治療を含む^®白血球(ALDIL)。

アンタヴィ治療には3つの重要なステップがある

89

カタログ表

これまで，抗PD−1治療後，FDAが承認していないこのような治療環境下での末期黒色腫の治療法である

エリスロポエチン^®

2023年5月にProilのグローバル中継権を獲得しました^®そして、Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited、Clinigen、Inc.(私たちはClinigenと総称する)のこれらの権利および関連業務から生じる製造、供給、および商業化収入。プロキニンの所有権^®IovanceがTIL細胞治療をめぐるサプライチェーンと物流を確保し、Proilの商品コストと臨床試験費用を低減することができるように追加の収入源を提供する^®TIL細胞療法と併用した。

エリスロポエチン^®アンタヴィ治療レジメンのためのIL−2製品である。エリスロポエチン^®アメリカで転移性黒色腫と転移性腎細胞癌を治療する成人も監督部門の許可を得た。エリスロポエチン^®この薬はまた、転移性腎細胞癌および/または転移性黒色腫患者の治療に使用するために、世界の多くの国で許可を得ている。

​

平屋 細胞.細胞 T末期、転移性或いは切除不能固形腫瘍の臨床研究進展

TIL細胞治療はT細胞に基づく免疫治療技術プラットフォームであり、患者特有の細胞を利用して各患者の独特な各種癌細胞を識別し、攻撃する。他の細胞療法と異なるのは、著者らの個人化T細胞療法はある腫瘍によく見られる単一或いは少量の共有抗原標的に作用し、著者らの個人化T細胞療法はポリクローナル、或いは患者或いは腫瘍特有の各種の新しい抗原に対してである。このポリクローナル細胞療法は多くの固形腫瘍癌に適している可能性が信じられ，その多くは患者特有の免疫標的である。著者らのTIL細胞治療プラットフォームと製造技術はすでにアメリカ食品と薬物管理局が許可したアンタヴィを通じて初歩的に検証した

著者らはTIL細胞が末期黒色腫、子宮頸癌、非小細胞肺癌と頭頸部扁平上皮癌を治療する全世界多中心臨床試験を研究した。現在行われている学術協力や，政府や他のパートナーを通して，他の腫瘍タイプや治療環境におけるTIL細胞治療の次の最前線を検討している

90

カタログ表

次世代TIL治療製品候補

​

著者らの次世代技術プラットフォームは3つの重要な措置を通じてTIL細胞治療の結果を最適化することを目的としている：遺伝子修飾、効力と新しい治療方案。

知的財産権

我々は、内部で開発され、第三者から許可を得る有力な知的財産権の組合せを構築した。我们目前拥有60多项与TIL细胞疗法有关的美国专利，包括针对多种癌症的组合物和治疗方法的专利，例如美国专利号10，130，659；10，166，257；10，272，113；10，363，273；10，398，734；10，420，799；10，463，697；10，517，894；10，537，595；10，639，330；10，646，517；10，656，517；10，653，723；10，695，372；10，894，063；10，905，718；10，918，666；10，925，900；10，933，094；10，946，044；10，946，045；10，93，046；10，953，047；11，007，225；11，007，226；11，013，770；11，026，974；11，013，723；10，695，372；10，894，063；10，933，094；10，946，044；10，946，045；10，933，046；10，953，047；11，007，225；11，007，226；11，013，770；11，036，974；11，040，070；11，932，070；11，933，094；11，946，044；11，946，045；10，953，046；10，953，047；11，007，225；11，007，226；11，013，770；11，026，974；11，040，070；11，932，070；11，933，094；11，946，044；11，946，045；10，953，046；10，953，047；11，007，225；11，007，226 611，304，979；11，304，980；11，311，578；11，337，998；11，344，579；11，344，580；11，344，581；11，351，197；11，351，198；11，351，199；11，364，266；11，369，637；11，384，337；11，433，097；11，517，592；11，529，372；11，541，077；11，713，446；11，819，517；および11，866，688。そのうち40件以上の特許は私たちの第2世代TIL製造プロセスに関連しており、これらの特許の期限は2038年1月まで延長されると予想され、これには可能な特許期限の延長や調整は含まれていない。我々が所有し許可されている知的財産権の組み合わせは、TIL、骨髄浸潤性リンパ球(MIL)および末梢血リンパ球(PBL)療法、凍結腫瘍TIL技術、TILおよびTIL成分の消化、方法およびプロセス、TIL、MILおよびPBL療法の製造方法、TIL細胞治療および製造における共刺激分子およびT細胞調節分子の使用、免疫チェックポイントの遺伝子ノックアウトを含む安定かつ瞬間的なトランスジェニックTIL細胞療法、サイトカインバンドルTIL細胞療法、ICISとTIL細胞療法の併用方法、TIL選択技術、および患者亜群の治療方法をさらに含む。

経営成果の構成部分

​

収入.収入

​

PROILを買収した後^®2023年5月あるいは買収してプロライルを販売し始めました^®それは.エリスロポエチン^®現在，多くの治療分野や適応の多くの積極的な研究が行われており，TIL細胞療法とともにいくつかの腫瘍学的適応で検討されている。エリスロポエチン^®我々のTIL細胞治療プログラムの一部でもあり、アンタヴィ(Lifeileucel)を含み、著者らの多くの臨床試験に応用されている。2023年12月31日までの年間収入はプロライル社の製品売上高^®主にアメリカ以外の特許市場で、これまでプロライルの製品は販売されていません^®アメリカ市場で

​

91

カタログ表

最近のBLAの承認に伴い、私たちは私たちの製品Amagviを販売することから収入を得る予定です。しかしアンタヴィス·プロライルのような収入は^®総合財務諸表発行および本年度報告が10−K用紙で提出された日から12カ月以内には，大きな意味を持たない可能性がある。私たちが将来収入を作る能力はアンタヴィを成功的に発売する能力があるかどうかにかかっています^® 商業と市場計画^®そして、私たちの候補製品の開発を完了し、規制部門の承認を得た。

​

コストと支出

​

販売コスト

​

販売コストにはプロビリンコストが含まれています^®Proilの購入と販売に直接関連する在庫とその他のコスト^®それは.また、株権を買収して価値が増加した償却費用^®開発した技術に関する在庫や買収の無形資産を販売コストに計上する。

​

研究開発

​

研究·開発費には，人員や施設に関する費用，臨床試験費用，製造·プロセス開発費用，研究費，その他の相談サービスを含む外部契約サービスが含まれている。研究·開発コストは発生時に費用を計上する。将来の研究開発活動のための貨物またはサービスのための払戻不可能な前払いは、貨物の交付または関連サービスの提供中に償却を延期するが、回収可能な程度に応じて評価されなければならない。

​

臨床開発費用は研究と開発費用の重要な構成部分である。我々は第三者と契約を締結した歴史があり，これらの第三者代表は我々の候補製品の持続開発に関する様々な臨床試験活動を行っている。これらの契約の財務条項は交渉が必要で、契約によって異なり、支払いの不均衡を招く可能性がある。我々は，契約研究機関や臨床試験地点と締結した協定に基づき，これまでに完了した単一試験の見積もり作業に基づいて，第三者による臨床試験活動にコストと支出を計上すべきである。著者らの臨床試験と候補製品開発の持続時間、コストと時間は複数の要素に依存し、試験参加患者数、各患者の試験コスト、試験に含まれる地点数、患者の中止率、患者フォローアップの持続時間、候補製品の有効性と安全性、及び合格患者を募集するのに要する時間長を含むが、これらに限定されない

​

予見可能な未来には，様々な候補製品の臨床試験を継続するにつれ，研究·開発費が増加していくことが予想される。Amagviの承認により、私たちの研究開発費は減少し、商業活動と販売、一般、行政費用は増加すると予想されます^ＴＭ(Lifeileucel)。しかし、現在または将来の臨床前計画および候補製品の臨床試験の持続時間および完成コストを決定することは困難である。

​

販売、一般、行政

​

販売、一般および行政費用は、主に、株式ベースの給与を含む行政、財務、調達、法律、投資家関係、施設、業務発展、マーケティング、商業、情報技術および人的資源機能者の賃金およびその他の関連費用を含む。その他の重大なコストには、研究開発費に計上されていない施設コスト、会社事務や知的財産権に関する法律費用、保険、ナスダック上場規則の維持と米国証券取引委員会が要求する上場企業費用、投資家関係コスト、会計とコンサルティングサービス費用が含まれる。一般および行政コストは発生時に計上されるが，第三者が提供する上記の支出に関するサービスについては，提供するサービスの状況を監察し，そのサービス提供者から見積りを受け取り，実コストを知った後にその計上項目を調整する方法である.

​

販売、一般、管理費用はアンタグビーとMARKET PROILの発売に伴い増加すると予想されています^®そして、私たちの業務全体の成長を支援するために、予想される内部一般および行政チームの拡張を実行します。

​

​

​

92

カタログ表

利子収入，純額

​

利息収入は、私たちの利息現金と投資残高からの純収益です。

​

所得税割引

​

所得税の利益はイギリスでの業務と関連した繰延税項目の実現と関連がある。

​

​

2023年と2022年12月31日までの4年度の経営実績

​

​

収入.収入

​

2023年12月31日までの年間収入は120万ドルで、Proilの製品販売に完全に関係しています^®アメリカ以外の特許市場では、Proilのグローバル権利買収が完了した後^®2023年5月。これまでプロライルの製品は販売されていません^® アメリカ市場では買収時に十分なPRILがあります^®既存の流通業者の在庫は米国市場の需要を支援する。2022年12月31日までの会計年度には何の収入もない。

コストと支出

次の表は、私たちのコストと費用の期間変化をまとめています

​

​

販売コスト

2023年12月30日までの年間販売コストは1070万ドルで、100万ドルの在庫コストとプロライト販売に関する棚卸コストが含まれています^®そして970万ドルの償却費用は、買収の一部として記録された開発技術無形資産に使われている。2022年12月31日までに年間販売コストはありません。

​

研究開発費

2023年12月31日までの1年間、研究開発費は2022年12月31日までの1年間より4930万ドル増加し、17%増となった。増加の要因は，(I)賃金および関連支出が4，000万元増加したことであり，研究開発者の採用を増やして我々の製造業務を支援しているためであるiCTCと臨床開発活動，(2)製造コストを1，030万ドル増加させ，生産と資格の増加を支援するiCTCキットは商業生産準備のために使用され、(Iii)臨床試験費用が700万ドル増加したのは、主に私たちの第3段階TILVANCE-301臨床試験を開始したため、(Iv)施設と関連費用は590万ドル増加し、減価償却、メンテナンス、環境モニタリング、その他の主要なものを含むiCTC拡張は、私たちの臨床活動および研究連合コストを支援するために、私たちの情報技術インフラの拡大に関連する許可コストを含む、製造能力を拡大し、(V)他のコストを240万ドル増加させることを目的としている。これらの支出は、(1)株式報酬支出が1，530万ドル減少したことは、主に平均株価の低下と、(2)出版物や医療会議のような旅行や医療活動に関連する費用の100万ドルの減少によるものである。

93

カタログ表

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。臨床開発後期にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補品よりも高い開発コストを有しており，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間の増加によるものである。私たちは私たちの研究開発費を大きく2つに分類します：直接と間接です。また，直接研究と開発費用については，さらに費用を“TIL，併用治療を含む”，“次世代”，および“他の臨床，臨床前，開発中の研究計画”に分類した。直接研究と開発費用については，我々の臨床前と臨床開発候補対象に直接起因する特定プロジェクト研究と開発費用を追跡し，これらの候補項目が選ばれてさらなる開発が行われている。このような直接研究·開発費用には，TIL製造に関連する第三者契約費用および臨床前·臨床試験活動がある。

​

すべての残りの研究と開発費用は間接研究と開発費用に分類される。この間接的な

研究開発費には、従業員の給料と福祉、株式ベースの給与、私たちの内部活動を補完するコンサルティングや契約サービス、私たちの施設に関するコストが含まれています。

​

研究開発費(単位：千)を治療分野別にまとめた表

​

​

販売、一般、行政費用

​

2023年12月31日までの1年間、販売、一般、行政費用は2022年12月31日までの年間より280万ドル増加し、3%増となった増加の要因は，(1)賃金総額と関連費用が1，260万ドル増加した原因は，全体の業務や関連会社のインフラの増加を支援するために従業員数が増加したこと，(2)専門費用と出張費用がProilに関する費用を含めて500万ドル増加したことである^® 統合する。これらの増加は、(I)株式報酬支出が610万ドル減少したことは、主に平均株価の低下、(Ii)知的財産権に関する法的費用の430万ドルの減少、および(Iii)マーケティング、広告、およびソフトウェア許可コストを含む他のコストが440万ドル減少したためである

​

利子収入，純額

​

利息収入は私たちの利息現金と投資残高から来ます。純利息収入は1010万ドル増加し337%増加しました主に金利上昇と我々のポートフォリオが米国国債や通貨市場基金のような利上げ投資に転じたためだ。

94

カタログ表

所得税割引

​

2023年12月31日までの年間所得税優遇は350万ドルであり、英国事業関連繰延税項目の税収割引を実現した結果である。2022年12月31日までの年度は何の福祉や費用も記録されていない。

​

純損失

​

​

2023年12月31日までの会計年度は、2022年12月31日現在の事業年度に比べて4810万ドル増加し、12.0%増となった我々の純損失の増加は，我々の研究·開発活動，新たに開始された臨床試験の持続的な拡大，および我々の労働力や会社インフラの全体的な増加，および我々のlifileucel商業化前活動によるものである。私たちはさらに臨床と内部研究開発計画や実行に投資するにつれて アンタグヴィ™Vtの..エリスロポエチン^®業務統合、そして臨床と内部開発計画。

2022年と2021年12月31日までの3年度の経営実績

収入.収入

2022年12月31日と2021年12月31日までの年度収入記録はない。

​

コストと支出

​

次の表は、私たちのコストと費用の期間変化をまとめています

​

研究開発費

​

2021年12月31日までの年度と比較して、2022年12月31日までの年間研究開発支出は3570万ドル増加し、14%増となった。増加の要因は，(I)賃金および関連費用が2390万ドル増加し，株式ベースの報酬費用が940万ドル増加したのは，研究開発従業員の募集が増加し，計画中の臨床開発活動を支援するため，(Ii)ICTC関連の減価償却費用と我々の新しい会社本部オフィスの拡張を含む施設関連費用の1620万ドル増加，(Iii)臨床活動を支援する前の実験室用品や消耗品の支出増加により，研究·研究連合活動が350万ドル増加したためである。(Iv)患者宣伝、医師外展、出張は270万元増加して、私たちの計画の商業発売を支持します。(V)私たちの臨床および製造活動を支援するために私たちの情報科学技術インフラを拡張することに関連するナンバープレート費用は240万元増加しますiCTCです。臨床試験薬物コストを含む臨床試験コストの1，740万ドルの減少と，われわれの臨床試験のキーキューの登録完了により製造コストが500万ドル減少し，これらの増加を部分的に相殺した

私たちは私たちの研究開発費を大きく2つに分類します：直接と間接です。また，直接研究開発費については，さらに以下のサブカテゴリに分類した：“TIL，組合せを含む

95

カタログ表

“治療”、“次世代”および“他の臨床、臨床前および研究プロジェクトが開発中”である。直接研究と開発費用については，我々の臨床前と臨床開発候補対象に直接起因する特定プロジェクト研究と開発費用を追跡し，これらの候補項目が選ばれてさらなる開発が行われている。このような直接研究·開発費用には，TIL製造に関連する第三者契約費用および臨床前·臨床試験活動がある。

すべての残りの研究と開発費用は間接研究と開発費用に分類される。このような間接研究開発費には、従業員の給料と福祉、株式ベースの給与、私たちの内部活動を補完するコンサルティングや契約サービス、私たちの施設に関するコストが含まれています。これらの費用は、任意の単一プロジェクトと直接バンドルされず、一般に複数のプロジェクトに配置される。したがって、私たちは特定のプロジェクトに基づいてこのような費用に関する情報を保存しないつもりだ。

研究開発費(単位：千)を治療分野別にまとめた表