ALNY-20231231誤り2023会計年度00011786701Http：//Fasb.org/us-GAAP/2023#その他の負債は現在ではありませんHttp：//Fasb.org/us-GAAP/2023#その他の負債は現在ではありません0.0034941Http：//Fasb.org/us-GAAP/2023#その他の非運用収入支出Http：//Fasb.org/us-GAAP/2023#その他の非運用収入支出1.53300011786702023-01-012023-12-3100011786702023-06-30ISO 4217：ドル00011786702024-02-09Xbrli：共有00011786702023-12-3100011786702022-12-31ISO 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Membersアメリカ-公認会計基準：連携性手配メンバーアルニー：Blackstone生命科学のメンバー2020-08-012020-08-310001178670Alny：HELIOSBフェーズ3臨床試験メンバーアメリカ-公認会計基準：連携性手配メンバーアルニー：Blackstone生命科学のメンバー2020-08-012020-08-310001178670アメリカ-公認会計基準：連携性手配メンバーアルニー：Blackstone生命科学のメンバーALNY：ALNAGTステージ2臨床試験メンバー2020-08-012020-08-310001178670アメリカ-公認会計基準：連携性手配メンバーアルニー：Blackstone生命科学のメンバーALNY：ALNAGTステージ3臨床試験メンバー2020-08-012020-08-310001178670アメリカ-公認会計基準：連携性手配メンバーアルニー：Blackstone生命科学のメンバーAlny：VutrisiranMembers2020-08-012020-08-310001178670Alny：発展のマイルストーンのメンバーアルニー：Blackstone生命科学のメンバー2023-09-012023-09-300001178670アメリカ-公認会計基準：連携性手配メンバーアルニー：Blackstone生命科学のメンバーALNY：ALNAGTステージ2臨床試験メンバー2023-09-012023-09-300001178670アルニー：Blackstone生命科学のメンバー2023-12-310001178670米国-公認会計基準：派生メンバー2021-12-310001178670米国-公認会計基準：派生メンバー2022-01-012022-12-310001178670米国-公認会計基準：派生メンバー2022-12-310001178670米国-公認会計基準：派生メンバー2023-01-012023-12-310001178670米国-公認会計基準：派生メンバー2023-12-310001178670アメリカ-公認会計基準：販売一般と管理費用メンバー2023-01-012023-12-310001178670アメリカ-公認会計基準：販売一般と管理費用メンバー2022-01-012022-12-310001178670アメリカ-公認会計基準：販売一般と管理費用メンバー2021-01-012021-12-310001178670Alny：TimeBasedRestratedStockUnitsMembers2023-01-012023-12-310001178670Alny：TimeBasedRestratedStockUnitsMembers2022-01-012022-12-310001178670Alny：TimeBasedRestratedStockUnitsMembers2021-01-012021-12-310001178670Alny：PerformanceBasedRestratedStockUnitsMember2023-01-012023-12-310001178670Alny：PerformanceBasedRestratedStockUnitsMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：PerformanceBasedRestratedStockUnitsMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2023-01-012023-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：他の株式計画のメンバーは2023-01-012023-12-310001178670Alny：他の株式計画のメンバーは2022-01-012022-12-310001178670Alny：他の株式計画のメンバーは2021-01-012021-12-310001178670Alny：TimeBasedRestratedStockUnitsMembers2023-12-310001178670Alny：PerformanceBasedRestratedStockUnitsMember2023-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2023-12-310001178670Alny：他の株式計画のメンバーは2023-12-310001178670米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2022-12-310001178670米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2023-01-012023-12-310001178670米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2023-12-310001178670Alny：PerformanceBasedRestratedStockUnitsMember2022-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2023-01-012023-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2022-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2022-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2023-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2021-01-012021-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2023-01-012023-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2022-01-012022-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2021-01-012021-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーSRT：最小メンバ数2023-01-012023-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーSRT：最大メンバ数2023-01-012023-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーSRT：最小メンバ数2022-01-012022-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーSRT：最大メンバ数2022-01-012022-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーSRT：最小メンバ数2021-01-012021-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーSRT：最大メンバ数2021-01-012021-12-310001178670Alny：株インセンティブ計画2，000と18歳のメンバー2022-05-012022-05-310001178670Alny：NotFullValueAwardMember2023-12-310001178670米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2023-12-310001178670Alny：AdditionalEquityAwardsAvailableForFutureGrantMember2023-12-310001178670Alny：EmployeStockPurche ePlanMember2023-12-310001178670Alny：EmployeStockPurche ePlanMember2020-12-3100011786702020-01-012020-12-310001178670Alny：EmployeStockPurche ePlanMember2020-01-012020-12-310001178670Alny：EmployeStockPurche ePlanMember2023-01-012023-12-310001178670Alny：EmployeStockPurche ePlanMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：EmployeStockPurche ePlanMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：FullValueAwardMember2023-12-31Alny：施設0001178670Alny：BMRSixSeven Five WestKendallLeaseMembers2018-05-012018-05-010001178670Alny：BMRSixSeven Five WestKendallLeaseMembers2023-01-012023-12-31Alny：オプション0001178670Alny：BMRSixSeven Five WestKendallLeaseMembers2023-12-310001178670アルニー：3つ目の街のレンタルメンバー2023-01-012023-12-310001178670アルニー：3つ目の街のレンタルメンバー2023-12-310001178670Alny：OneHundredAndOneMainStreetLeasesMembers2023-01-012023-12-310001178670Alny：OneHundredAndOneMainStreetLeasesMembers2023-12-3100011786702022-07-12Alny：特許Alny：訴訟は00011786702023-08-09アルニー：議論のある任期は00011786702023-08-2100011786702023-08-302023-08-3000011786702023-05-2600011786702023-09-30アルニ：ケス0001178670アルニー：連邦のメンバーは2023-12-310001178670アメリカ-公認会計基準：州と地方法律法規のメンバー2023-12-310001178670アルニー：連邦のメンバーはAlny：ResearchAndDevelopment OrphanDrugAndStateInvestmentsTaxCreditMember2023-12-310001178670アメリカ-公認会計基準：州と地方法律法規のメンバーAlny：ResearchAndDevelopment OrphanDrugAndStateInvestmentsTaxCreditMember2023-12-310001178670Alny：外国人メンバー2023-12-310001178670Alny：A 401 kMatchingPlan 1メンバー2023-01-012023-12-310001178670Alny：A 401 kMatchingPlan 2メンバー2023-01-012023-12-3100011786702023-10-012023-12-31 アメリカです
アメリカ証券取引委員会
ワシントンD.C.，20549
_____________________________________________________________________________________________
表：10-K
_____________________________________________________________________________________________ | | | | | |
| ☑ | 1934年証券取引法第13又は15(D)節に基づいて提出された年次報告 |
本財政年度末まで十二月三十一日, 2023
あるいは…。 | | | | | |
| ☐ | 1934年証券取引法第13又は15(D)節に提出された移行報告書 |
日本から日本への移行期については、イギリス政府と日本政府との過渡期である
手数料書類番号001-36407
_____________________________________________________________________________________________
アルナム製薬会社は
(登録者の正確な氏名はその定款に記載)
_____________________________________________________________________________________________ | | | | | | | | |
デラウェア州 (明またはその他の司法管轄権 会社や組織) | | 77-0602661 (税務署の雇用主 識別番号) |
ケンデル西通り675番地, ヘンリー·テメル広場ケンブリッジ大学, 体積量02142
(主な行政事務室住所)(郵便番号)
登録者の電話番号、市外局番を含む：(617) 551-8200
同法第12(B)節により登録された証券： | | | | | | | | | | | | | | |
| クラスごとのタイトル | | 取引コード | | 登録された各取引所の名称 |
| 普通株は、1株当たり0.01ドルです | | ALNY | ナスダック株式市場有限責任会社 |
この法第12(G)節により登録された証券：なし
_____________________________________________________________________________________________
登録者が証券法第405条規則で定義されている有名な経験豊富な発行者であるかどうかをチェックマークで示すはい、そうです***☐
登録者が当該法案の第13節又は第15節(D)節に基づいて報告書を提出する必要がない場合は、複選マークで示してください。*は、**違います。 ☑
再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間内に)1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです***☐
再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内に)S−T規定(本章232.405節)第405条の規則に従って提出されることを要求する各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです***☐
登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小報告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速ファイルサーバ | ☑ | | ファイルマネージャを加速する | ☐ |
| 非加速ファイルサーバ | ☐ | | 規模の小さい報告会社 | ☐ |
| | | 新興成長型会社 | ☐ |
新興成長型企業であれば、登録者が取引法第13(A)節に従って提供された任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守するために、延長された移行期間を使用しないことを選択するかどうかを再選択マークで示す。☐
登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる。はい、そうです☑*☐
証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者が届出中の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示す☐
これらのエラーのより真ん中に何か再記述が必要かどうかをチェックマークで示します
第240.10 D-1(B)節の規定により、登録者のいずれかの執行官は、関連回復期間中に受信した補償に基づいている。☐
登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(同法第12 b-2条で定義される)☐*☑
登録者の非関連会社が保有する登録者普通株の総時価は、1株当たり額面0.01ドルであり、普通株が2023年6月30日に終値したときの最終販売価格に基づいて、約#ドルである23.65十億ドルです。上記の計算のみでは，登録者のすべての役員および行政者は登録者の連属会社と仮定している。
2024年2月9日に登録者は125,945,793普通株式を発行しました。
引用で編入された書類
登録者は，登録者が2023年12月31日財政年度終了後120日以内に第14 A条に基づいて証券取引委員会に提出する2024年年次総会最終委託書の一部の内容を引用して本表第II部，第5項及び第III部10−Kに組み込む予定である。
アルナム製薬会社は
表格10-Kの年報
2023年12月31日までの年度
カタログ
| | | | | | | | |
第1部 |
第1項。 | 商売人 | 5 |
第1 A項。 | リスク要因 | 43 |
項目1 B。 | 未解決従業員意見 | 79 |
プロジェクト1 C。 | ネットワーク·セキュリティ | 79 |
第二項です。 | 特性 | 81 |
第三項です。 | 法律手続き | 81 |
第四項です。 | 炭鉱安全情報開示 | 81 |
|
第II部 |
五番目です。 | 登録者普通株市場、関連株主事項、発行者による株式証券の購入 | 82 |
第六項です。 | 保留されている | 83 |
第七項。 | 経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析 | 83 |
第七A項。 | 市場リスクの定量的·定性的開示について | 91 |
第八項です。 | 財務諸表と補足データ | 92 |
第九項です。 | 会計·財務開示面の変化と会計士との相違 | 131 |
第9条。 | 制御とプログラム | 131 |
プロジェクト9 B。 | その他の情報 | 131 |
プロジェクト9 Cです。 | 検査妨害に関する外国司法管区の開示 | 132 |
|
第三部 |
第10項。 | 役員、行政、会社の管理 | 133 |
第十一項。 | 役員報酬 | 133 |
第十二項。 | ある実益所有者の担保所有権及び経営陣及び株主に関する事項 | 133 |
十三項。 | 特定の関係や関連取引、取締役の独立性 | 133 |
14項です。 | チーフ会計士費用とサービス | 133 |
|
第4部 |
第十五項。 | 展示品と財務諸表の付表 | 134 |
第十六項。 | 表格10-Kの概要 | 139 |
サイン | 140 |
| | |
| | |
“Alnylam”、ONPATTRO®、AMVUTTRA®ジワラリー®、OXLUMO®“アルナム法”®そしてIkariaはAlnylam製薬会社の商標と登録商標です。私たちのマーク、商標、サービスマークはAlnylamの財産です。本年度報告でForm 10−K形式で出現した他のすべての商標またはサービスマークは，それぞれの所有者の財産である。
前向き陳述に関する警告説明
このForm 10-K年度報告書には、連邦証券法、改正された1933年証券法第27 A条、および改正された1934年証券取引法第21 E条に適合する前向きな陳述が含まれている。我々は、これらの展望的陳述を“1995年個人証券訴訟改革法”の前向き陳述に関する安全港条項に組み入れ、これらの安全港条項を遵守するために本声明を含めるつもりである。本年度報告10-K表では，歴史的事実に関する陳述を除いて，他のすべての陳述は前向き陳述である.場合によっては、前向きな陳述は、“可能”、“そうである”、“すべき”、“可能”、“予想”、“計画”、“意図”、“予想”、“信じ”、“推定”、“予測”、“潜在”、“継続”などの用語、またはこれらの用語または他の同様の用語の負の意味によって識別されることができる。これらの前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない
•ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMO，Leqvioを含むRNAi療法の承認と研究の可能性についての見方® (Inclisiran)、Fitusiran、Zilebesiran；
•私たちはより多くのグローバル規制文書を提出し、ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、およびLeqvioに関する私たちの協力者の計画を継続する予定です
•VutrisiranのHELIOS-B期3期臨床試験の潜在的結果、および私たちは将来、ATTRアミロイドーシス合併心筋症の治療のためのAMVUTRA(Vutrisiran)の規制承認を獲得する能力；
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio、または任意の未来製品の潜在市場規模と商業化成功への期待;
•ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO、または任意の未来製品の規制承認、定価と精算、およびLeqvioおよびFitusiranにおける私たちの協力者の能力を獲得し、維持することができます
•私たちが開発したプロジェクトは珍しい病気や流行疾患を含むプロジェクトです
•私たちの新しい技術は私たちのIkariaプラットフォームと私たちの製品エンジンを肝外組織を含む能力に拡張することを含む製品イメージを改善することができます
•私たちが現在期待している臨床試験やこれらの試験データの報告に対する期待は
•規制申請の時間および規制機関との相互作用または行動または提案は、臨床試験の設計、開始、タイミング、継続および/または進行に影響を与える可能性があり、または追加の臨床前および/または臨床試験、または規制承認の時間または可能性をもたらす可能性がある
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、または私たちの任意の候補製品(または私たちの協力者が開発および商業化している他の製品または候補製品)、私たちまたは彼らの契約メーカーまたは私たちまたは私たちの協力者がONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMOまたは他の製品を製造および供給する際の任意の遅延、中断、または故障；
•新型コロナウイルスまたは新冠肺炎、全世界大流行、新冠肺炎の新興または未来の変種または任意の未来の大流行または公衆衛生突発事件が私たちの財務業績、業務と運営(製造、サプライチェーン、研究開発活動およびパイプライン計画を含む)に対する直接的または間接的な影響に関連するリスク、および私たちの業務に対する他の潜在的な影響；
•ウクライナと中東の持続的な衝突の影響は、私たちの臨床試験の中断を含む
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、または私たちの任意の候補製品(または私たちの協力者が開発および商業化している他の製品または候補製品)、私たちまたは彼らの契約メーカーまたは私たちまたは私たちの協力者がONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMOまたは他の製品を製造および供給する際の任意の遅延、中断、または故障；
•私たちは世界の商業インフラの建設と利用を続けています
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMOおよびLeqvioのビジネス成功および私たちの、LeqvioまたはFitusiranに関する私たちのパートナーがそのような製品と競争する能力に影響を及ぼす可能性がある競合製品
•私たちは成長と運営費用の能力を管理しています
•今後5年間の私たちの見方と計画はアルナムP5x252025年末までに一流のバイオテクノロジー会社になることを含め、戦略とこの戦略に関する指標を実現する意図
•現在の現金残高は将来の株式融資を必要とすることなく自己持続可能なイメージを実現することができると信じています
•現在の現金、現金等価物、および販売可能な株式および債務証券の予想時間長は、現在の運営計画に基づく運営をサポートします
•第三者製品の開発、製造、流通に依存しています
•私たちの会社の協力への期待は、潜在的な将来の許可料と、既存または未来の合意の下でのマイルストーンと特許使用料を含む
•私たちの知的財産権を獲得し保護する能力は
•私たちは合格した重要な経営陣と科学者、開発、医療と商業者、コンサルタントと顧問を引きつけて維持し、私たちのことを成功的に実行することができますアルナムP5x25戦略
•訴訟の結果には，ファイザー社，BioNTech SE，Moderna社に対する特許侵害訴訟，あるいは他の法的手続きや政府調査の結果が含まれている
•アメリカやアメリカや他の国の規制動向
•法律法規の影響
•私たちの競争相手と私たちの産業の発展と関連している
•私たちは私たちの支払い義務を履行し、私たちの債務(私たちの転換手形を含む)の利息を返済したり、それを再融資したり、必要な範囲で私たちの転換手形の任意の転換支払い現金を支払うことができます
•オプション当事者および/またはそれらのそれぞれの連属会社の上限償還取引への影響および予想される市場活動の予想
•その他のリスク及び不確定要因には、本年度報告表格10−K第1部1 A項“リスク要因”に列挙されたリスク及び不確定要因が含まれる。
このような危険は万象的ではない。本年度報告におけるForm 10-Kの他の部分には、当社の業務および財務業績に悪影響を及ぼす可能性のある他の要因が含まれている可能性があります。しかも、私たちの運営環境は競争が激しく、変化が迅速だ。新しいリスク要素が時々出現し、管理層はすべてのリスク要素を予測することができず、私たちはすべてのリスク要素が私たちの業務に与える影響を評価することができず、あるいは任意の要素あるいは要素の組み合わせは実際の結果がいかなる前向き陳述に含まれる結果と大きく異なる程度を招く可能性がある。本年度報告の10-K表の任意の前向きな陳述は、私たちの未来の事件および私たちの業務と未来の財務表現に対する現在の見方を反映しており、既知と未知のリスク、不確定性および他の要素に関連しており、これらのリスク、不確定性および他の要素は、私たちの実際の結果、業績または成果がこれらの前向きな陳述と明示的または暗示的な任意の未来の結果、業績または達成とは大きく異なる可能性がある。実際の結果が現在の予想と大きく異なることをもたらす可能性のある要因は、第I部分第1 A項“リスク要因”と、本年度報告10−K表の他の部分に記載されている要因とを含む。このような不確実性を考慮して、あなたはこのような前向きな陳述に過度に依存してはいけない。法的要求がない限り、私たちは未来に新しい情報があっても、これらの前向きな陳述を任意の理由で更新または修正する義務がない。しかし、私たちがアメリカ証券取引委員会(アメリカ証券取引委員会)に提出した報告書で行われた任意のさらなる開示を参考にすることをお勧めします。
このForm 10-K年度報告書には、業界出版物および第三者研究、調査、および研究から得られたデータが含まれている可能性がある。業界出版物および第三者研究、調査および研究は、一般に、それらの情報は、そのような情報の正確性または完全性を保証しないにもかかわらず、信頼できるソースから得られることを示している。本Form 10-K年次報告書には、業界出版物および第三者研究、調査および研究から得られた任意のデータは信頼できると信じているが、このようなデータは独立して確認されていない私たち自身の内部推定および研究に基づくデータも含まれている可能性がある。このような第三者データおよび我々の内部推定および研究は、第1の部分1 A項“リスク要因”および本年度報告10−K表の他の部分で説明された要因を含む様々な要因の高度な不確実性およびリスクの影響を受ける。これらの要因や他の要因は，本年度報告でForm 10−Kで示した結果とは大きく異なる結果となる可能性がある。
第I部
プロジェクト1.ビジネス
概要
Alnylam製薬会社(Alnylam，WE，OURあるいは著者らとも呼ばれる)は全世界の商業段階の生物製薬会社であり、リボ核酸干渉或いはRNAiに基づく新しい治療法を開発した。RNAiは細胞内に自然に存在する生物学的経路であり、配列特異性サイレンシングと遺伝子発現制御に用いられる。RNAi経路を利用することを通じて、著者らは1種類の新しい革新薬物を開発し、RNAi療法と呼ばれる。RNAi療法は小干渉RNA或いはsiRNAから構成され、メッセンジャーRNA或いはメッセンジャーRNAを有効に沈黙することによって伝統的な薬物上流の機能を発揮し、メッセンジャーRNA或いはメッセンジャーRNAは疾病の原因或いは経路に関連するタンパク質をコードし、それによってそれらの製造を阻止する。まれかつ流行的な疾患を有する患者への看護を変える可能性がある革命的な方法であると信じている。これまで、私たちがこの革命的な方法を推進する努力は、5つのRNAiに基づく一流薬物ONPATTROの承認を得た®(Patisiran)，AMVUTTRA®(Vutrisiran)、ギブラリー®(ジヴォシラン)、OXLUMO®(Lumasiran)とLeqvio®(Inlisiran)
我々の研究と開発戦略は，ヒト疾患の原因や経路に関する遺伝子検証である。SiRNAの肝臓送達は、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)結合方法または脂質ナノ粒子(LNP)を用いて達成される。中枢神経系やCNSや眼(眼伝達)に伝達するために，親油性リガンドとしてヘキサデカン(C 16)部分に基づく別の結合方法を用いた。2023年の間、私たちは引き続き心臓、骨格筋と脂肪組織がsiRNAsを伝達する方法を推進した。我々の重点は，高度に満たされていない需要が存在する臨床適応，遺伝子検証された目標，第一段階臨床研究における臨床活動を評価するための早期バイオマーカー，および薬物開発，規制承認，患者参入と商業化の定義可能な経路である。
2021年初めに私たちはアルナムP5x25 戦略的には、2025年末までにトップクラスのバイオテクノロジー会社に転換する予定です。使用アルナムP5x25私たちの目標は、持続可能な革新を通じて、世界各地の患者に変革性の珍しい、特効と精選された流行疾患薬を提供するとともに、優れた財務業績を提供することである。具体的には、2025年を以下のように終わらせる予定です
病人.病人：世界で50万人以上がRNAi療法を使っています
製品6種または6種以上のまれかつ流行的な疾患の発売製品
パイプ.パイプ：20以上の臨床プロジェクトのうち10個以上が末期であり、毎年4つ以上のIND
性能2025年までに所得複合年成長率は40%
収益性：期間内に持続可能な非公認会計原則を達成して利益を得る
2023年年末、著者らはこれらの目標を実現する上で著しい進展を得て、現在5種類の発売製品と10余りの臨床計画があり、その中にいくつかの後期開発段階にある計画を含み、稀、専門科と精選された流行適応に関連している
ONPATTROは米国食品医薬品局(FDA)により成人遺伝性チロキシンを介したアミロイドーシス(HATTR)合併多発性神経障害の治療に許可されており，EUやEUでもONPATTROが1期または2期多発性神経障害を有する成人患者のhATTRアミロイドーシスの治療に許可されており，日本ではTTR型家族性アミロイドーシス合併多発性神経障害の治療が承認され，ブラジルを含む他の多くの国や地域で承認されている。2022年8月，われわれはApollo−B期3期研究Patisiran(ONPATTROの非ブランド名)の心筋症を有するATTRアミロイドーシス患者における陽性結果を報告し，2022年12月にPatisiranに関する補充新薬申請，あるいはsNDAをATTRアミロイドーシス合併心筋症の潜在的治療法としてFDAに提出した。2023年9月13日、FDAの心血管および腎臓薬物諮問委員会(CRDAC)は9：3の投票結果で、Patisiranの心筋症に伴うチロキシンアミロイドーシス(またはATTRアミロイドーシス)の治療におけるメリットはリスクよりも大きいと考えた。しかし，2023年10月6日にFDAは完全な返信，あるいはCRLを発表し，PATSIRANが心筋症を伴うATTRアミロイドーシスに臨床的意義がないことを示したため，PATSIRANのsNDAは現在の形では承認されなかった。CRLには臨床安全性，研究進行，薬物品質や製造に関する問題は認められなかった。Patisiranは依然としてブラジル衛生管理局(ANVISA)の監督審査を受けて、ONPATTROが心筋症を伴うATTRアミロイドーシスの治療に使用されていることを決定している
AMVUTTRAは米国で成人hATTRアミロイドーシス合併多発性神経障害の治療に許可され，EUやイギリスまたはイギリスでは成人1期または2期多発性神経障害患者のhATTRアミロイドーシスの治療が許可され，日本ではTTR型家族性アミロイドーシス合併多発性神経障害の治療が許可され，ブラジル，アルゼンチン，スイス，カナダを含む他の国·地域で承認されている。他の地域の規制申請は継続されており、現在、2024年以降に書類を提出することが審査または計画されている。
GIVLAARIは米国で成人急性肝硬化症の治療に許可され、EUでは12歳以上の成人や青少年のAHPの治療が許可され、他のいくつかの国ではブラジルを含む
カナダ、オーストラリア、スイス、日本。ギヴォシラン(GIVLAARIの非ブランド薬物名)の他の地域での規制申請は2024年以降に提出されることを待っているか計画されている
OXLUMOは米国で原発性高草酸尿症1型(PH 1)の治療に許可されており，小児および成人患者の尿および血漿シュウ酸レベルを低下させ，EUおよびイギリスでは全年齢群のPH 1の治療に許可されている。OXLUMOもブラジル、スイス、カナダ、イスラエル、カタールで承認されており、他の地域のより多くの規制申請は2024年以降に提出されるのを待っているか、または計画されている。
Leqvio(Inclisiran)は私たちの5つ目の製品であり、著者らの協力者であるノワ製薬またはノワール社によって開発と商業化されており、高コレステロール血症または混合性脂質異常を有する成人を治療するための欧州委員会(EC)のマーケティング許可を得ており、FDAのマーケティング許可を得て、飲食と最大耐性スタチン類薬物の補助薬として、ヘテロ性家族性高コレステロール血症(HeFH)または臨床動脈粥状硬化性心血管疾患(ASCVD)を有する成人の治療に使用され、これらの人は低密度リポ蛋白質コレステロール(LDL-C)をさらに低下させる必要がある。FDAは2023年7月にLeqvioの適応拡大を承認し，高密度リポ蛋白や心疾患のリスクが増加している成人を含めた治療を行った。Leqvioは2023年第3四半期に中国と日本で承認され、2024年1月末現在、Leqvioは90カ国以上で承認されている。
私たちの発売製品のほかに、私たちにはいくつかの後期調査プロジェクトが潜在的な商業化に向かっている。これらの計画には，心筋症を伴うATTRアミロイドーシス(野生型または遺伝性)の治療のためのVutrisiran(AMVUTTRAの非ブランド薬物名)，血友病の治療のためのFitusiran，著者Genzyme Corporation，セノフィ社またはセノフィによって提案されたFitusiran，および補体媒介疾患の治療のためのシミシラン，Regeneron PharmPharmticals，Inc.またはRegeneronとpozlimabを組み合わせた3期重症筋無力症と発作性睡眠ヘモグロビン睡眠性研究が進められている。
私たちの一部としてアルナムP5x25この戦略によると、流行疾患を治療する変革性薬物の開発を含む、様々な将来の成長原動力がある。Leqvioに加えて，Zilebesiran，レニン(AGT)に対する研究的皮下注射RNAi療法が進められており，高血圧治療に開発されている。2021年11月に行われているZilebesiran第1段階臨床試験の積極的な中期データを報告し，Zilebesiranのカルティエ第2段階臨床試験を開始した。アルカディア-1の設計は、単一療法としてチベシランを評価するために、四半期ごとと2年ごとに異なる用量を投与することである。Kardia−2は，ジベシランの2年ごとの服用の安全性と有効性を評価することを目的としており，血圧が標準的な看護抗高血圧薬の十分なコントロールが得られていない患者に併用療法として用いられている。2023年9月，カディア−1の背線陽性結果を報告した。2024年初めにアルカディア−2のTOPLINE結果を報告する予定である。2023年7月、私たちはF.Hoffmann-La Roche Ltd.とGenentech、Inc.または総称して羅氏と協力と許可協定、あるいは羅氏の協力と許可協定を締結し、この協定に基づいて、私たちは世界戦略協力、共同開発と商業化Zilebesiranを構築した。私たちと羅氏との協力は、以下の“私たちの協力と許可戦略”のタイトルの下でより詳細に説明される
我々はまたALN−APPを進めており，アミロイド前駆体蛋白に対する研究的RNAi療法であり，アルツハイマー病やアミロイド脳血管疾患の治療に開発されている。2023年、早発性アルツハイマー病患者における進行中のALN-APPの第1段階研究の単回漸増用量部分の積極的な中期結果を報告する。これらの結果は、中枢神経系伝達のための著者ら独自のC 16-siRNA結合プラットフォームの最初のヒト翻訳を確立し、RNAi療法を用いてヒトの脳で遺伝子サイレンシングを行った最初の臨床実証でもある
私たちをさらに支援するためにアルナムP5x25私たちの戦略と変化するリスク状況を考慮して、私たちは依然として、私たちのグローバル構造を最適化し、キー市場で実行するために、私たちの価値観に一致した業績を向上させ、私たちの文化を強化し続けるなど、私たちのグローバルインフラの持続的な発展に集中しています。私たちは発展と強化を推進するために私たちのグローバルコンプライアンス計画に集中し続けていますアルナムP5x25策略。私たちのコンプライアンス計画は、私たちの世界的なビジネス行動と道徳的基準に基づいて、私たちの従業員と私たちと協力する人が、私たちの価値観に沿って適用された法律や法規を遵守して私たちの戦略を実行し、リスクを低減することを目的としている。リスク評価と監視、政策、手続きと指導、訓練とコミュニケーション、専用資源、および第三者関係、調査と修復などの活動を支援するシステムとプロセス、私たちの計画と関連する制御措置は、私たちの世界業務の業務プロセス、構造と制御を強化し、道徳的意思決定能力を強化することを目的としている。
RNAi治療における私たちの専門知識と広範な知的財産権に基づいて、私たちはRegeneron、羅氏、ノワール(2020年に私たちの協力者The Medicines Company、またはMDCOを買収した)、セノフィ、Vir Biotech、Inc.またはVir、Dicerna PharmPharmticals、Inc.(2021年12月にノンドA/Sに買収された)、またはDernica、PeptiDream、Inc.，またはPeptiDreamを含む有力な製薬と生命科学会社と協力して、私たちの開発と商業化努力を支持した.
転換可能優先手形
2022年9月、元金総額10.4億ドルの1.00%転換可能優先債券を発行し、2027年に満期となりました。事前に両替、償還、または購入しない限り、その債券は二零二七年九月十五日に満了する。2027年6月15日までに、チケット所有者は、特定の場合および特定の時間内にそのチケットを変換する権利がある。2027年6月15日からその後、債券保有者は、満期直前の第2の予定取引日の取引終了前のいつでも債券の両替を選択することができる。私たちは私たちの選択に基づいて、現金を支払うか、現金を渡すか、私たちの普通株の株または現金と普通株の組み合わせで任意の手形変換を決済します。
債券発行では、吾らは1186百万元(支出を含む)を支払い、複数の債券の初期購入者やそのそれぞれの連属会社やいくつかの他の金融機関と私的に協議した封印取引、あるいは取引を封印して取引を催促した。普通株の1株当たりの市価(上限催促取引条項で測定)が上限催促取引の実行価格(最初は手形の株式交換価格に対応)を上回り、手形換算率とほぼ類似した希薄化調整が必要であれば、上限催促取引は一般に手形転換時の潜在的な希薄化を減らすことができる。上限のあるコール取引の上限価格は最初に1株424.00ドルとなり、これは私たちの普通株が2022年9月12日に最終報告した1株212.00ドルの割増価格に基づいて約100%に相当し、上限のあるコール取引の条項に基づいて何らかの調整を行う可能性がある。しかし、上限催促取引条項で測定された普通株1株当たりの市価が上限催促取引の上限価格を超えると、手形を転換する際には、その市価が上限を超えて取引を催促する上限価格まで薄くなる。
Blackstoneとの信用協定によると，債券発売で得られた純額のうち約7.62億ドルで借金を返済し，前払い保険料を含め，残りの純額を一般企業用途に指定している。
2023年のポイントと最新のハイライト
TTR専営権
•ONPATTRO(Patisiran)とAMVUTTRA(Vutrisiran)−hAttrアミロイドーシス合併多発性神経障害
◦ONPATTROとAMVUTTRA 2023年通年で実現された世界の純製品収入はそれぞれ3.545億ドルと5.578億ドル
◦2023年12月31日現在，世界的にONPATTROやAMVUTTRAを用いて商業治療を行っているのは4，060名を超える多発性神経障害を有するhATTRアミロイドーシス患者である
•Vutrisiran –HATTR型アミロイドーシス合併多発性神経障害
◦HELIOSランダム治療延長期の9カ月間の結果−多発性神経障害を伴うhATTRアミロイドーシス患者におけるvutrisiranの研究を紹介した
•辛抱強い – ATTR型アミロイドーシス合併心筋症
◦Apollo−B期3期研究Patisiranの心筋症を伴うATTRアミロイドーシス患者に対する18カ月の結果を紹介した
◦Apollo−B期3期研究Patisiranの心筋症を伴うATTRアミロイドーシス患者における開放ラベル延長期の中期分析の新たな24カ月結果を紹介した
◦FDAからPatisiran用sNDAを取得したCRLはATTRアミロイドーシス心筋症の治療に用いられる
•Vutrisiran−Attrアミロイドーシス合併心筋症
◦HELIOS−Bステージ3期研究vutrisiranの統計解析計画の更新が発表され，主要·副次的な終点構造および研究曝露の更新が含まれており，Topline結果は2024年6月末または7月初めに発表される予定である
•ALN−TTRsc 04−Attrアミロイドーシス
◦健康ボランティアで行われた第1段階研究の初期背線試験結果は陽性であった
商業·後期パイプライン
•ギヴォシラン(GIVLAARI)−急性肝性ポルフィリン症−
◦2023年12月31日までの年度で確認されたGIVLAARIの世界純収入は2.193億ドル
◦2023年12月31日現在、世界で650人以上の患者がGIVLAARIビジネス治療を受けている
•OXLUMO(Lumasiran)−1型原発性高シュウ酸尿症
◦2023年12月31日までに確認されたOXLUMOの世界純収入は1.098億ドル
◦2023年12月31日現在、世界で430人以上の患者がOXLUMO商業治療を受けている
•Leqvio(Inclisiran)−高コレステロール血症(ノワール社と提携)
◦私たちのパートナーであるノワール社は引き続きLeqvioを発売し、患者の入院、参入障害の除去と医学教育の強化に専念しています
•Fitusiran-血友病(セノフィと協力)
◦我々の協力者であるサイノフィは，血友病AやBの治療に用いられ，阻害剤の使用の有無にかかわらず，2024年にNDAをFDAに提出する予定であるFitusiranの3期ATLAS−OLE研究の積極的なデータを報告している
早期と臨床前管
•Zilebesiran -高血圧だ
◦カルティエ−2期2期研究の登録を完了し，ジベシランが制御されていない高血圧患者において別の降圧薬と併用した場合の安全性と有効性を評価した
◦ジベシランのカルティエ−1期2期用量範囲研究報告の陽性背線結果
•ALN-アプリ −脳アミロイドーシスと常染色体優性遺伝性アルツハイマー病
◦ALN-APPが早発性アルツハイマー病患者において行われている単回漸増用量部分研究の陽性中期結果を報告した
◦FDAは、進行中のALN-APP第1段階研究の多用量部分(B部分)の開始を許可したと発表した
企業のハイライト
•金融
◦2023年までに24.4億ドルの現金、現金等価物、有価証券を持つ
•業務.業務
◦ロー氏とグローバル戦略協力を達成し、Zilebesiranを共同開発·共同商業化する
RNAi治療は新しい革新的な薬です
RNAi治療の研究進展
近年，RNAi療法を標的器官や細胞に効率的に輸送する上で大きな進展が得られており，Alnylamはこの進歩のリーダーであると信じている。この成功は私たちが実現できると信じていますアルナムP5x25 この戦略に基づき、著者らは持続可能に、有機的に変革性の希少、専門と流行疾病薬物を創造と商業化し、世界各地の患者に利益を与え、同時に強力な財務業績を提供し、それによって2025年末までに生物技術方面のリードを実現することを望んでいる。
LNPsを用いたRNAi療法の提供に早期の努力が集中しており、siRNA分子が特定の脂質系製剤に封入されている。この技術は静脈投与を通じて全身投与を実現することができ、そして有効、迅速かつ持続的な標的遺伝子サイレンシング及びこれまでに行われた臨床研究と著者らの商業経験における鼓舞的な耐性と関係がある。私たちの最初の商業製品ONPATTROはLNPsで調製された。
同時に，我々はGalNAcという糖分子をsiRNA分子に結合させる先進的な特許技術を持っている。このようなもっと簡単な投与方法は著者らの候補薬物をより便利に皮下投与でき、肝臓発現の標的遺伝子に対して、これは著者らのプラットフォームの重要な方面である。われわれの増強安定化学，あるいはESC，GalNAc結合体投与プラットフォームの結果から，われわれの臨床結果から，月1回，四半期ごと，さらには年2回の皮下投与レジメンを支持する可能性が考えられる。薬効と耐久性の向上，および広範な治療指数により，この結合プラットフォームは我々の薬物開発の主な方法となっており，我々が最近承認した薬物AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMO，Leqvioはこのプラットフォームを利用して強力な検証を行っていると信じている。我々の次世代増強安定化学−Plus，あるいはESC+，GalNAc−結合体は先進的な設計特性を利用して，効力と耐久性を維持しながら特異性をさらに向上させ，さらに広範な治療指数を6倍まで向上させた。著者らはこのESC+設計の第一弾研究RNAi療法zilebesiran(以前のALN-AGT)とElebsiran(以前のALN-HBV 02)に基づいてすでに臨床に入っており、著者らは初歩的な結果が鼓舞されると信じている。
私たちが行っている他のプラットフォームの改善は、毎年の用量スキームによって強力な標的ノックダウンを達成することができる化学革新を含むIkariaプラットフォームを含みますそれは.このプラットフォームは心臓代謝、中枢神経系、腫瘍とウイルス疾患に潜在的な応用価値がある可能性があると信じており、2023年12月、私たちはALN-TTRsc 04の第一段階研究の積極的な初歩的な結果を発表し、この研究は私たちのIkaria技術を利用して、ATTRアミロイドーシスを治療するためのRNAi療法を開発している。
我々のプラットフォーム増強はまた、脳および脊髄への送達および眼送達を含む共役ベースの肝外送達方法を追求するために堅固な基礎を提供した。2022年7月私たちの出版物は自然バイオテクノロジーげっ歯類と非ヒト霊長類において親油性リガンドとしてヘキサデカン(C 16)部分に基づく別の共役方法を用いたデータ，および概念検証やPOCを示した。C 16結合体提供
強力なCNSノックダウンは、広範な生物分布と比較的に長い作用時間を有し、この技術はRegeneronと記念碑的な協力を行い、眼とCNSの治療標的及び選定された肝臓標的を解決することによって、各種疾患に対するRNAi療法の発展を促進することができる。筋肉や脂肪細胞の投与を含めた他の肝外投与法を進めている。さらに，PeptiDreamと協力して，より広範な肝外組織にRNAi療法を標的とするためのポリペプチド−siRNA結合体を発見·開発するために，ポリペプチドおよび抗体に基づく方法を探索し，siRNAを新たな組織に配向送達している
最後に、著者らは引き続き人類遺伝学を利用して私たちの努力を推進し、患者に革新的な薬物をもたらす。我々は，新たな遺伝子検証された目標のソースを支援し，遺伝情報データベースへのアクセスを確保するためにイギリスバイオバンクと関係を構築した。また，将来の健康会社との協力関係は，ヒト遺伝学への投資をさらに促進し，イギリス各地から500万人もの成人を募集する研究計画の設計·実施を支援している。さらに、著者らは新しい遺伝子標的を発見する能力があることを証明し、著者らは著者らの方法、投資と遺伝子検証標的に対する約束は著者らの成功率を高め、臨床試験を簡略化し、そして希、特殊と特定の流行疾患を有する患者のための精確な薬物の開発を加速する可能性があると信じている
RNAi療法は簡略化と高効率な新しい革新薬物を代表すると信じている。我々はすでに我々の研究候補薬物の複数の臨床試験でヒトPOCを実現し，現在5つの商業的に承認された製品があり，我々の薬物開発方法を検証した。さらに私たちは私たちの複製可能でモジュール化されたプラットフォームが私たちを支持すると信じていますアルナムP5S x 25この戦略の下で、著者らは持続可能に、有機的に変革性の希少、専門と流行疾病薬物を創造と商業化し、世界各地の患者に利益を与え、同時に強力な財務業績を提供し、それによって2025年末までに生物技術方面のリードを実現することを望んでいる。
私たちの製品ライン
著者らの広範なパイプラインは、5種類の承認された製品と多種の末期と早期研究RNAi療法を含み、いくつかの疾病領域が満足されていない需要を満たし、そして希、専門科と特定の流行疾病の適応をカバーした。私たちは以下で私たちのビジネスと臨床段階のパイプラインについてより詳細に説明する。以下に述べる研究療法は臨床発展の異なる段階にあり，これらの療法に関する科学的情報が初歩的かつ調査されている。これらの研究療法はいずれもFDA，EMAあるいは任意の他の衛生当局の承認を得ておらず，これらの研究療法の安全性や有効性について何の結論も出すべきではない。
次の表は2024年2月1日現在の我々のビジネス製品と後期·早期開発計画を示しています
上の表に示すように，これまでONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMOの上場承認を受けており，ノ華社はLeqvioの承認を得ており，各地域ごとにこのような地域で承認された特定の適応があり，より多くの規制申請が待っている。
私たちのTtr専門権は
副甲状腺ホルモンアミロイドーシス(Attr)について
ATTRアミロイドーシスは稀な、深刻で、生命に危害を及ぼす多系統疾患であり、hATTRアミロイドーシスと野生型ATTR或いはwtATTRアミロイドーシスを含み、それぞれ遺伝性(TTR遺伝子変異)と非遺伝性(老化)原因によって引き起こされる。Attrアミロイドーシスでは，誤って折り畳まれたttr蛋白は多くの器官や組織型にアミロイド線維として集積している。HATTRアミロイドーシスは感覚神経と運動神経病変、自律神経病変と心臓症状を含むことができ、深刻な満足されていない医療需要であり、顕著な発病率と死亡率を有し、全世界で約50，000人が影響を受けている。診断後の中位生存期間は4.7年であり，心筋症を示す患者の生存期間は低下した(3.4年)。WtATTRアミロイドーシスは主に心筋症と心不全症状であるが、患者も心臓外アミロイド沈着による他の表現が出現する可能性がある。この病気は世界の20万~30万人に影響を及ぼすと推定されている。
オペレータ： (Patisiran)
ONPATTRO(Patisiran)はRNAi標的TTRを静脈注射する治療薬物である。その設計目的はTTRmRNAを標的とし，TTR蛋白合成前にTTR蛋白の産生を減少させることである。ONPATTROは肝臓中のTTRの産生を遮断し、体内組織中の蓄積を減少させ、それによって疾病の進展を阻止或いは改善することができる
Patisiranはすでに米国、EU、日本で孤児薬物の称号を獲得しており、具体的な孤児薬物の称号は国/地域によって異なる。
オペレータ： (Patisiran)−hATTR型アミロイドーシス合併多発性神経障害
ONPATTROはFDAが承認した最初のRNAi療法であり、アポロ3期研究のデータに基づいて、私たちが初めて発売許可を得た製品となった。ONPATTROは米国やカナダで成人hATTRアミロイドーシス合併多発性神経障害の治療に用いられている。ONPATTROはEU，スイス，ブラジル，イスラエルでは1期または2期多発性神経障害を有する成人のhATTR型アミロイドーシスの治療に用いられており，日本では多発性神経障害を伴うTTR型家族性アミロイドーシスの治療に用いられている
PATSISPN(ONPATTROの非ブランド名)もT 60 AやV 122 I変異による多発性神経障害のhATTRアミロイドーシス患者に対する4期研究で評価されている
患者−心筋症に伴うアミロイドーシス
2022年12月，アポロ−B期3期研究の陽性結果に基づき，ATTRアミロイドーシス心筋症の治療にsNDA for ONPATTROをFDAに提出した。FDAは2023年10月6日にCRLを発行し、PatisiranのsNDAが現在の形で承認されないことを示した。2023年，ブラジルはONPATTROによるATTRアミロイドーシス合併心筋症の治療に関するsNDA申請を提出し，他の地域でラベル拡張を行うつもりはない。
アポロ-B第3段階研究は
2022年、アポロ-B期3期研究は、心筋症を伴うATRアミロイドーシス患者に対するPatisiranの有効性および安全性を評価するためのランダム、二重盲検、プラセボ対照の3期臨床試験であり、プラセボと比較して12カ月で6分間歩行試験(6-MWT)の主要終点に達し、Patisiranの中央値の差はプラセボと比較して14.7 m(p値0.0162)であったと発表した。この研究もその第一の副次的終点に達し、カンザスシティ心筋症アンケート全体要約(KCCQ-OS)得点によって測定され、健康状況と生活の質の面で統計的に顕著かつ臨床的に意義のあるメリットがあることを示し、プラセボの最小二乗平均差は3.7点(p値0.0397)であり、患者に有利である。12ヶ月間のプラセボ対照の予備分析中に、PATSIRANはまた、プラセボと比較して心臓安全面の懸念がないことを含む、心筋症を有するATTRアミロイドーシス患者において鼓舞的な安全性および耐性を有することを示した。大多数の有害事象或いは副作用の重症度は軽度或いは中等度である
2023年11月，アポロ−Bステージ3研究のオープンラベル拡張(OLE)期間の探索的データを中期分析した新たな結果を報告した。24ヶ月間の研究結果は、二重盲検期間内に観察された6-MWTおよびKCCQ-OSがそれぞれ機能能力、健康状態および生活の質に有利な影響を与え、OLE中にPatisiran治療を継続的に受けることを示した。Patisiran治療を受けた24ケ月の患者もそれぞれNT-ProBNPとトロポニンIレベルの相対的な安定を維持したようであり、この2つの指標はそれぞれ心臓ストレスと損傷を測定した。二重盲検期のプラセボからOLE期に移行したPatisiranの患者は、24カ月目にこれらの同じ終点の疾患の進行が遅いか、または相対的に安定していることを示した。Apollo−B研究の設計初志は，Patisiranとプラセボとの間の心臓結果のメリットを示すためではないが，全因死亡と入院の傾向を総合することは有利であるが，統計学的意義や，二重盲期とOLE期の死亡率分析はないという証拠がある。
AMVUTRA(Vutrisiran)
AMVUTTRA(Vutrisiran)は皮下投与の標的TTRのRNAi治療薬物である。その急速なノックアウトにより，TTRmRNAを標的化してサイレンシングすることができ，製造前にTTRタンパク質の産生を減少させることができる。AMVUTRAは、四半期皮下投与を可能にするために、効力および高代謝安定性を向上させるために、我々のESC+送達プラットフォームを利用する
Vutrisiranはすでにアメリカ、EU、日本で孤児薬物の称号を獲得した；具体的な孤児薬物の称号は国/地域によって異なる。
AMVUTRA(Vutrisiran)−hATTR型アミロイドーシス合併多発性神経障害
2022年6月，AMVUTTRAはFDAにより成人hATTRアミロイドーシス合併多発性神経障害の治療に許可され，HELIOS−Aステージ3研究の陽性9カ月の結果に基づいており，hATTRアミロイドーシス合併多発性神経障害患者におけるAMVUTTRAの有効性と安全性を評価した。AMVUTTRAは2022年9月にEUとイギリスで承認され，1期または2期多発性神経障害を有する成人患者のhATTRアミロイドーシスの治療に用いられ，日本では多発性神経障害を伴うTTR型家族性アミロイドーシスの治療のために承認された。2022年12月、AMVUTTRAはブラジルで成人hATTRアミロイドーシスの治療に許可された。AMVUTTRAは2023年にアルゼンチン、スイス、カナダの規制を受け、1期または2期の多発性神経障害を有する成人のhATTRアミロイドーシスの治療に使用され、他のいくつかの国で発売された。現在、より多くの地域の規制申請を検討しており、2024年により多くの申請を提出する予定だ。
太陽神-第3段階研究
HELIOS-A段階3試験は2018年末に開始され、hATTRアミロイドーシス患者に対するランダム開放ラベル段階3研究である。主な終点は9ケ月時に修正された神経病変損傷採点+7あるいはmNIS+7が以前に完成したPatisiranアポロ第3段階研究の外部プラセボ対照群と比較した平均変化であり、ONPATTROの承認はこの研究に基づいている。9ケ月時の2つの副次的終点はノーフォーク糖尿病神経病変生活の質アンケートによって評価された生活の質の変化であり、10 m時間測定歩行テストによって評価された点数と歩行速度は、両者とも外部プラセボと比較した。9ケ月時にNT-proBNPのベースラインよりの変化を探索的終点と評価した。18ヶ月間に追加の二次および探査終点を評価した。また，18カ月の治療期間後，すべての患者が42カ月のVutrisiran治療を受ける資格があり，無作為延長治療の一部であり，Vutrisiran 25 mgを1回または6カ月ごとにVutrisiran 50 mgにランダムに分類された9カ月後，vutrisiranは主要とすべての副次的終点に達し，プラセボと比較して神経病変，生活の質(QOL)と歩行速度で統計的に有意に改善した。
2023年2月，HELIOS−A無作為治療拡張またはRTE部分研究のTOPLINE結果を報告し，9カ月目まで持続した。9カ月間の平均血清TTR値の低下が証明されたように、2年に1回の50 mgレジメン(VS 25 mg四半期毎)の非劣勢が確立された。Vutrisiranはまた許容可能なセキュリティプロファイルを見せ続けている。RTE研究では，患者が研究を終了した後，6人が死亡し，そのうち5人は50 mgの半年群，1人は25 mgの四半期群で発生した。研究薬に関与していると考えられる死亡は1例もなかった。我々はまた，2年間の投与間隔が終わりに近づいたときに観察された血清TTR値の回復の動態，既存のVutrisiran 25 mg四半期レジメンの強力な商業表現，およびALN−TTRSC 04の持続的な革新に専念する機会を考慮して，2年に1回の用量データの提出の規制決定を求めない戦略決定を発表した。
Vutrisiran−Attrアミロイドーシス合併心筋症
現在行われているHELIOS−Bステージ3研究では，VutrisiranがATTRアミロイドーシス合併心筋症患者を潜在的に治療する方法として開発されている。
Helios-B第3段階研究
HELIOS-B期3期研究は2019年末に始まり、ランダム、二重盲検、プラセボ対照の多中心研究であり、心筋症を伴うATTRアミロイドーシス(野生型或いは遺伝性)患者に対するvutrisiranの治療効果と安全性を評価することを目的とした。患者は1：1の割合で無作為に25 mgのvutrisiranまたはプラセボを皮下注射として受け、3カ月に1回、最長36カ月間持続した。主要な終点は全原因死亡率と繰り返し発生する心血管イベントの複合終点におけるvutrisiranとプラセボの治療効果を評価する。2024年2月、HELIOS-B統計分析計画を更新し、両群で主要終点を並行してテストすることを発表した：全体群と研究参加時にタファミディを服用していない患者群を登録し、これを単一療法群と呼ぶ。単一治療群は研究参加患者の約60%を占めている。二次終点には、6-MWTにおけるベースラインの変化、KCCQ-OSにおけるベースラインの変化、全因死亡率、およびニューヨーク心臓協会カテゴリにおけるベースラインの変化、および評価されている他の探査終点が含まれる。著者らはまた2024年2月に、著者らはこの研究の最低フォローアップ時間を30ケ月から33ケ月に増加し、可変フォローアップ時間は36ケ月であることを発表した。HELIOS-B研究に参加した人数は
大幅に早期に完了し，33カ国·地域の123活性化部位にATTRアミロイドーシス患者655名がいた。HELIOS−B研究の背線結果は2024年6月末か7月初めに発表される予定である。
ALN−TTRsc 04−Attrアミロイドーシス
ALN−TTRsc 04は開発中のRNAi療法であり，ATTRアミロイドーシスの治療に用いられており，われわれのIkaria技術を用いて年に1回投与すると，90%以上の標的遺伝子を沈黙させる可能性がある。2023年12月、健康ボランティアで行われたALN−TTRsc 04の第1段階研究の初歩的な結果を発表した。単剤300 mgのALN−TTRsc 04は15日目に急速ノックダウンに達し，平均90%以上低下した。29日目にはピーク平均TTR 97%，180日目には平均TTR 93%が持続した。これまでに評価されたすべての用量レベルにおいて，ALN−TTRsc 04の単回用量耐性は良好であり，研究薬物に関連する副作用は認められなかった。
これらの初歩的な結果は、ALN−TTRscc 04が90%を超える最大TTR減少および年1回の用量を提供する可能性があることを示している。第一段階の研究が行われている。より多くのデータは用量レベルと方案の選択に役立ち、心筋症ATTRアミロイドーシス3期研究に情報を提供し、この研究は2024年末頃に始まると予想される。
私たちの他の発売製品は
ギヴォシラン(GIVLAARI)−急性肝性ポルフィリン症(AHP)
われわれのRNAi療法，GIVLAARI(ギヴォシラン)は，最初に承認されたGalNAc結合RNA療法である。GIVLAARIの動作原理は，誘導された肝アミノアセチルプロピオン酸合成酵素1 mRNAを特異的に減少させ，AHP発作や他の疾患発現に関連する毒素を減少させることである。米国ではジバタリン(Givosiran)の皮下注射が成人AHPの治療に許可されている。GIVLAARIはFDAが優先順位審査に基づいて審査を行い、これまで米国で画期的な治療や孤児薬の指定を受けていた。2020年3月、欧州委員会はGIVLAARIのEUでのマーケティング許可を承認し、12歳以上の成人と青少年のAHPの治療に用いられた。GIVLAARIはRですEMAの加速評価に基づいて審査され、以前に承認されました連合の良質な薬と孤児薬の名前。私たちはブラジル、カナダで成人AHPを治療するためのGIVLAARIの追加マーケティング許可を取得し、日本、アルゼンチン、オーストラリア、スイス、台湾で成人と青少年AHPを治療するためのGIVLAARIのマーケティング許可を取得した。私たちはまた、イスラエル、コロンビア、メキシコ、クウェートでジヴォシラン(GIVLAARIの非ブランド薬物名)の規制承認を申請し、2024年以降のより多くの規制申請が待っているか計画中だ。
AHPは1種の極めて稀な遺伝性疾患であり、その特徴は生命を脅かす可能性のある発作であり、一部の患者にとって、慢性表現は日常機能と生活の質に負の影響を与える。AHPは急性間欠性，遺伝性，雑色性，アミノケトン吉草酸脱水酵素欠損型の4種類に分類される。米国やEUでは約3000人のAHP患者が活動期疾患と診断されていると推定されている。各タイプのAHPは遺伝的欠陥によるものであり，この欠陥は肝臓中のヘム生合成経路における酵素欠乏をもたらす。AHPの仕事や出産適齢女性への影響は比例せず，この疾患の症状は大きく異なる。深刻な、原因不明の腹痛は最もよく見られる症状であり、四肢、背部或いは胸痛、吐き気、嘔吐、意識不明、焦慮、てんかん発作、四肢無力、便秘、下痢或いは尿色の濃くなる或いは発赤を伴うことができる。AHP症状とバイタルサインの非特異性はよくウイルス性胃腸炎、過敏性腸症候群と虫垂炎などの他のもっとよく見られる疾患に対する誤診を招く。そのため、AHP患者は15年に及ぶ確定診断を待つことができる。また，AHPの長期合併症や合併症には，高血圧，慢性腎臓疾患あるいは肝細胞癌を含む肝疾患が含まれている可能性がある。
OXLUMO(Lumasiran)−1型原発性高シュウ酸尿症 (PH 1)
OXLUMOはヒドロキシ酸オキシダーゼ1或いはHAO 1に対するRNAi治療であり、PH 1を治療するために開発された。HAO 1はエタノール酸オキシダーゼ、またはGOをコードし、これはPH 1の病原性欠陥の上流の酵素である。OXLUMOはHAO 1 mRNAの分解とGOの合成を減少することによって作用を発揮し、GOは肝臓シュウ酸の産生を抑制でき、シュウ酸はPH 1の臨床表現を招く有毒代謝物である。OXLUMOはわれわれのESC−GalNAc−共役技術を用いて、皮下投与により高い効力と耐久性を持たせ、広範な治療指数を有する
2020年11月、ヨーロッパ共同体はヒト用薬品委員会(CHMP)の積極的な意見に基づいて、OXLUMO(Lumasiran)のすべての年齢層でPH 1を治療するマーケティング許可を許可した。OXLUMOは以前EMAに加速評価と良質な称号を与えられ、EUで孤児の称号を獲得した。また、2020年11月にOXLUMO(Lumasiran)皮下注射は、小児および成人患者の尿シュウ酸レベルを低下させるためにFDAによってPH 1の治療に許可された。OXLUMOはFDAにより優先度審査により審査され，これまで画期的な治療，孤児薬物とまれな小児科疾患の指定が得られてきた。FDAはOXLUMOの承認のもと，小児科まれな疾患優先審査券を発行してくれた。私たちはまた、ブラジル、イギリス、スイス、カナダ、イスラエル、カタールでのOXLUMOの追加マーケティング許可を受け取り、他の地域の規制申請が待っており、2024年以降により多くの申請を提出する予定だ。
PH 1は極めてまれな遺伝病であり、アメリカとヨーロッパでは、100万人に1~3人が影響を受けると推定されている。PH 1の特徴は肝臓におけるシュウ酸の過剰産生である。過剰なシュウ酸は腎臓と尿路にシュウ酸カルシウム結晶を沈着させ、疼痛と再発の腎結石と腎カルシウム沈着症を引き起こす可能性がある。腎障害はシュウ酸カルシウムによる尿細管毒性，シュウ酸カルシウムの腎臓への沈着及びシュウ酸カルシウム結石による尿路閉塞によるものである。PH 1は腎機能の進行性低下と関係があり、これは疾病を悪化させ、過剰なシュウ酸が再び有効に排出できないため、その後シュウ酸の骨、目、皮膚と心臓における蓄積と沈着を招き、深刻な疾病と死亡を招く。OXLUMOが発売されるまで，治療選択は高水和作用，結晶阻害剤，少数の特定遺伝子の患者にピリドキシン(ビタミンB 6)の使用に限られていた。これらの措置はシュウ酸過剰の問題を十分に解決できず、逆に避けられない腎不全の進展を遅らせることに役立ち、二重あるいは順序肝/腎移植の架け橋としての透析強化の必要性を遅らせることに役立つ。肝移植は潜在代謝欠陥を解決する唯一の干与措置であるが、高発病率と死亡率及び生涯免疫抑制と関係がある。OXLUMO承認までPH 1薬物療法は承認されていなかった。
アメリカとEUにおけるOXLUMOの監督許可はPH 1患者で行われたLUMASHRANの照明Aと照明Bの第三段階の肝心な研究の積極的な結果に基づいている。Lumasiranはまた、すべての年齢層のPH 1末期PH 1患者で行われた照明-C-全世界3期研究に参加し、これにより、FDAは血漿シュウ酸レベルを低下させるためにPH 1患者の治療にラベルを拡張することを許可した。また、EMAのCHMPは2022年9月末期PH 1患者のLALINATE-Cデータに基づいて、OXLUMOの発売許可に対して積極的な意見を提案した
Leqvio(Inclisiran)遺伝性高コレステロール血症
我々のRNAi治療Leqvioは著者らの協力者であるノワール社によって開発され、商業化され、第一種であり、低密度リポ蛋白を低下させる唯一のsiRNA療法(あるいはRNAi療法)であり、高度流行疾患のために許可された最初のRNAi療法でもある。Leqvioは1種の皮下注射のRNAi療法であり、標的は枯草桿菌/信頼性9型原蛋白変換酵素、即ちPCSK 9であり、RNAiの作用機序を通じて低密度リポ蛋白-Cレベルを低下させ、そしてASCVD患者の予後を改善することに役立つかもしれない。ASCVDは致命的な心血管疾患である。2020年12月，CHMPが積極的な意見を発表した後，ヨーロッパ共同体は食事の補助薬としてLeqvio(Inclisiran)を承認し，原発性高コレステロール血症(ヘテロ接合子家族性と非家族性)や混合性血脂異常を有する成人の治療に用いられた：スタチン系薬の最大耐容量が低密度リポ蛋白目標を達成できない患者にスタチン系薬やスタチン系薬と他の脂質低下療法を併用したり，スタチン系薬が不耐性やスタチン系薬物禁忌の患者で他の降脂薬を単独あるいは併用したりした。2021年12月、FDAは、飲食の補助薬としてLeqvioを許可し、低密度リポ蛋白-Cを追加的に低下させる必要がある成人HeFHまたは臨床ASCVDの治療に最大限耐性を有する。FDAは2023年7月にLeqvioの適応拡大を承認し，高密度リポ蛋白や心疾患のリスクが増加している成人を含めた治療を行った。Leqvioは米国でもホモ接合子家族性高コレステロール血症(HoFH)を治療する孤児薬物指定を受けている。Leqvioは2023年第3四半期に中国と日本で承認され、2024年1月末現在、Leqvioは90カ国以上で承認されている。
全世界で約1億人が脂質低下治療を受け、主にスタチン類薬物であり、低密度リポ蛋白-Cと関連する死亡、非致命的心筋梗塞と非致命的脳卒中或いは関連事件のリスクを低下させる。しかし、心血管イベントの残留リスクは依然として存在し、スタチン類薬物はよく知られている局限性と関係がある。まず，すべての被験者が臨床事象予防の最適な保護に関する低密度リポ蛋白レベルに達しているわけではない。次に，すべての被験者がスタチンに耐えられるわけではなく，すべての被験者がスタチンを十分な量で服用できるわけでもない。第三に、観察的研究により、50%以上の患者はスタチン系薬物治療を6ケ月以上堅持していないことが分かった。スタチン類薬物は単独或いは他の脂質低下薬と併用しているにもかかわらず、現在上昇した低密度リポ蛋白-Cを管理するための治療法は一部の被験者では依然として不足している。特に冠状動脈性硬化症と/或いは糖尿病或いは家族高コレステロール血症歴のある患者は、彼らのリスクが最も高く、最も密集した治療が必要である。現在の低密度リポ蛋白レベルを低下させて心血管リスクを低下させる治療方法以外に、他の治療選択に対する需要はまだ満たされていない。
2013年2月、我々はMTCO(ノワ製薬と2020年1月に買収)と許可と協力協定を締結し、協定に基づいて、MTCOに独占的な世界的許可を付与し、PCSK 9に対するRNAi療法を開発、製造、商業化し、高コレステロール血症および他のヒト疾患の治療に使用することを許可した。MTCOを買収した後、ノワール社はMDCO協定に規定されているすべての権利と義務を持っている。MDCOプロトコルの説明は，以下の“我々の連携と許可戦略”というタイトルに含まれる
Leqvioの監督申告と承認は穏健なOrion臨床開発計画の積極的な結果に基づいており、この計画は3600人以上の患者の中で低密度リポ蛋白と安全性を低下させる状況を評価する全面的な臨床試験を含む。この第三段階計画は，これまでに行われてきた研究的RNAi治療計画の中で最大規模の臨床計画である。最近の1回は2023年8月にノファ社がその3期開放ラベル拡張Orion−8試験の結果を発表した結果，スタチン系薬物治療を除いて年2回(初期投与後と3カ月後)LeqvioがASCVD患者に持続的な低密度リポ蛋白−C低下を提供し，ASCVDあるいはHeFHのリスクを増加させることが示唆された。
心血管結果試験、Orion-4、およびノファ社が開始したVICTORION-2-予防を含む複数の追加の3期試験が現在行われている。
他の末期臨床開発計画
フェトゥスラン-血友病
Fitusiranは抗トロンビンまたはATに対する研究的皮下注射RNAi療法であり，血友病AおよびBの治療に用いられ，阻害剤の使用と不使用が著者のセノフィによって提案されている。FitusiranはATレベルを低下させることを目的とし、出血を防止するために十分なトロンビン生成を促進することを目的としている。ATは不活化トロンビンと他の凝固因子を通じて作用し、そしてフィブリン凝塊の形成過程を制限することによって正常止血に重要な役割を果たす。
血友病は遺伝性出血性疾患であり，十分なレベルのトロンビンを産生して有効なフィブリン凝塊を形成する能力に潜在的な欠陥があり，関節，筋肉，主要内臓の繰り返し出血をきたすことを特徴とする。血友病環境でATを低下させることは十分なレベルのトロンビン産生を促進する可能性があり，有効なフィブリン凝塊の形成と出血防止に必要である。この理論はヒト遺伝データに支持されており，ヒト遺伝子データはAT欠乏症を含む親血栓変異の共遺伝が血友病の出血を減少させる可能性を示唆している。著者らはこの方法は血友病患者の出血を予防する独特かつ革新的な策略であると信じている。
全世界で約20万人が血友病Aと血友病Bを患っている。現在の血友病患者に対する標準治療には，不足している凝固因子を予防あるいは必要に応じて置換することが含まれており，トロンビン生成能の一時的な回復を引き起こす可能性がある。しかし、現在の因子代替治療では、血友病患者は、その代替因子に対する中和抗体や阻害剤を発展させるリスクに直面しており、これは非常に深刻な合併症であり、3分の1までの重症血友病A患者および一部の血友病B患者に影響を与える。阻害剤を産生する人は、代替因子治療に無効になり、出血事件で入院する可能性が2倍に増加する。
Fitusiranは現在ATLAS第3段階計画の評価を受けている。セノフェイは2021年12月にFitusiranに対してATLAS−A/BとATLAS−INHの三期研究を行い，2022年7月にセノフィはATLAS−PPX第三段階研究の陽性結果を公表し，月に1回のFitusiran(80 Mg)の重篤な血友病AあるいはBを有する成人と青少年に対する有効性と安全性を評価し，これらの成人と青少年は以前に先期因子やバイパス薬物予防治療を受けていた。2023年、セノフィはFitusiranのATLAS-OLE第3段階延長研究の積極的な結果を発表し、血友病AまたはB患者におけるFitusiranの安全性および一貫した出血保護が阻害剤の使用の有無にかかわらず有意に改善されたことを示した。具体的には，血栓形成のリスクは低下し，一般血友病群で報告されている割合に相当する。セノフィは2024年にFitusiranの秘密協定をFDAに提出する予定だ。Fitusiranは米国とEUの血友病AとBを治療する孤児薬物の称号を得た。
2018年1月には、セノフィと2014年の協力およびALN-AT 3グローバルライセンス条項を改訂し、2019年4月にさらに改訂されたALN-AT 3グローバルライセンス条項をA&R AT 3ライセンス条項と呼び、この条項によると、セノフィはFitusiranおよび任意のバックアップ製品を開発および商業化する世界的な権利を持っている。改訂された2014年のセノフィ協力、およびA&R AT 3許可条項は、以下のタイトル“私たちの協力と許可戦略”の下で記述されている
Cemdisiran−補体媒介疾患
Cemdisiranは皮下注射の研究的RNAi療法であり，補体経路中のC 5成分に対して補体媒介疾患の治療に用いられている。補体システムは宿主防御の保護機序として免疫において中心的な役割を果たしているが、その失調は一連のヒト疾患を招き、免疫グロブリンA腎症(IgAN)、重症筋無力と陣発性睡眠性ヘモグロビン尿などを含む
2022年6月，成人IgAN患者の第二段階研究に単一療法として用いたTOPLINE陽性結果を発表した。2022年11月，RegeneronはCemdisiran単一療法計画からの離脱を選択する権利を行使した。Cemdisiranは現在3期IgAN治療の準備状態にあり，さらなる開発の選択を評価している。重症筋無力症と陣発性睡眠性ヘモグロビン尿の3期研究では，われわれの協力者RegeneronもRegeneronを併用した抗C 5モノクロナル抗体pozlimabを評価している。Regeneronの単一療法計画からの脱退決定は，Regeneronが単独の許可プロトコルに従って行っているシチリアとpozlimabの併用開発の努力に影響を与えない。
早期臨床開発計画
Zilebesiran(前ALN−AGT)−高血圧
ZilebesiranはAGTに対する研究性皮下注射RNAi治療薬であり，高需要群における高血圧の治療に開発されている。アンギオテンシン変換酵素はレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の最上流の前駆体であり、下落は明らかな血圧調節作用を有し、その抑制作用はすでに実証されている
抗高血圧作用。Zilebesiranは肝臓AGTの合成を抑制し，AGT蛋白の持続的な減少を招き，最終的に血管収縮因子アンジオテンシンIIの減少を招く可能性がある。
高血圧は1種の複雑な多要素疾患であり、臨床上の大多数の主要なガイドラインはそれを収縮圧が140 mm Hgより大きい及び/或いは拡張圧が90 mm Hgより大きいと定義し、アメリカ心臓病学会/アメリカ心臓協会ガイドラインは高血圧を収縮圧が130 mm Hgより大きいと定義し、及び/或いは拡張圧が80 mm Hgより大きいと定義した。世界で10億人以上が高血圧を患っている。米国のみでは，成人の約47%が高血圧を有しており，薬物治療を受けている患者の半分以上が血圧目標レベル以上を維持している。抗高血圧薬物が使用可能であるにもかかわらず、大量の医療需要が満たされておらず、特に現有の毎日の経口薬物のコンプライアンス率が非常に低いこと、及び毎日のピークと低谷効果を考慮すると、血圧コントロールが一致せず、脳卒中、心臓病発作と早期死亡のリスクが増加する。特に，多くの高度に満たされていない需要環境において，高血圧の新しい方法は，服薬コンプライアンスの悪い患者や高い心血管リスクを有する患者を含む追加の開発重点が必要である。
ジベシランのカルティエ-1とカルティエ-2期の臨床研究はそれぞれ2021年6月と11月にスタートした。Kardia−1の設計目的は，単一療法としてジベシランを四半期ごとと2年ごとに異なる用量で服用しているのに対し，カルディア−2は2年ごとに服用しているジベシランの随伴療法としての安全性と有効性を評価しており，これらの患者の血圧は標準的な看護降圧薬の十分なコントロールが得られていない。2023年9月には，Zilebesiranが主要終点に達し，評価を受けた2つの最高単回用量のプラセボと比較して，治療3カ月で収縮圧が15 mm水銀以上低下したカルディア−1の背線試験陽性結果を報告した2023年7月にカディア−2段階2研究の患者募集を完了したと発表した2024年初めにTOPLINE結果が発表される予定だ。
2023年7月、私たちは羅氏と協力し、Zilebesiranを共同開発し、共同商業化することを発表した。この協力の一部として，新たな2期研究，Kardia−3を含む臨床開発計画の更新を発表し，コントロールされていない高血圧と高心血管リスク患者に対する多剤併用研究である。アルカディア−3臨床研究は2024年に開始される予定である
Elebsiran(前ALN-HBV 02(VIR-2218))-慢性B型肝炎と丁型肝炎ウイルス感染
Elebsiran(前身はALN-HBV 02(VIR-2218))は皮下投与の研究的RNAi療法であり、B型肝炎ウイルスゲノムに対して慢性B型肝炎感染の治療に用いられ、この治療法は著者らの協力者Virによって進められている。ElebsiranはB型肝炎表面抗原を含むすべてのB型肝炎ウイルス蛋白の発現を抑制することを目的としている。世界の人口のほぼ3分の1は以前か現在B型肝炎ウイルスに感染している。世界範囲内で、2.5億人を超える慢性B型肝炎ウイルスに感染し、毎年100万人が慢性B型肝炎合併症、例えば肝硬変と肝細胞癌で死亡すると推定されている。現在の治療方案は生涯抑制性抗ウイルス療法を含む。宿主の免疫反応を回復するために安全かつ便利な新しい療法が非常に必要であり、限られた治療コース後にウイルスを制御することは機能的治癒の定義である。
Elebsiranの安全性と有効性は現在行われている第二段階試験で研究されており、2022年6月、VIRは初歩的な結果を報告し、六剤方案は両剤方案よりもっと大きく持続的なB型肝炎表面抗原減少を提供し、すべての参加者は試験期間中に>1 log 10 IU/mLの減少を実現した。また、2022年にVIRはElebsiranとペグ化インターフェロン-αの2期連合試験、およびVIR-3434とインターフェロンとの三連試験を継続し、各試験はB型肝炎ウイルスの連合治療の潜在力を評価した。Elebsiranはまた1つの第2段階研究において探索を行い、ElebsiranとVIR-3434を単一療法と慢性丁型肝炎ウイルス(HDV)患者の併用治療として評価した。VIRは2024年にB型肝炎ウイルスの第二段階研究のもっと多くの結果を報告する予定である。ElebsiranはVirの協力者とともに追加の臨床試験も行っている。第三段階研究が始まる前に、私たちはELEBSIRANの利益共有スケジュールに参加することを選択する権利がある
ALN−APP−アルツハイマー病と脳アミロイドーシス
ALN-APPは鞘内注射のRNAi治療薬物であり、アミロイド前駆体蛋白(APP)を標的とし、Regeneronと協力して開発されており、アルツハイマー病(AD)と脳アミロイド血管病(CAA)の治療に応用されている。APPの生産量を増加し、或いはその切断の遺伝子突然変異を変化させることは早発性AD、早発性CAA或いは両者を兼ねている。ALN-APPの設計目的は中枢APP mRNAの合成を減少させ、APP蛋白とすべての下流APP由来の細胞内と細胞外切断産物の合成を減少させ、アミロイドβ蛋白(Aβ)を含む。APP蛋白の産生を減少させることはADとCAA中の凝集した細胞外アミロイド沈着のAβポリペプチドの分泌を減少させ、そして神経細胞内のAPP切断産物を減少させ、後者は神経原繊維交絡の形成を誘発し、そしてAD神経細胞の機能障害を招く。ALN-APPは我々のC 16共役技術を利用した最初のプログラムであり、この技術は中枢神経系細胞への送達を増強し、臨床開発に入ることができる
2022年初めに早発性AD患者でALN−APPの第1段階研究を開始し，2023年4月と2023年7月に行われている第1段階研究の単回漸増用量部分の積極的な中期結果を報告した。第1段階研究のA部分では，単剤ALN−APPがさらに探索されている。また、この研究の多用量部分、すなわちB部分は、A部分からの患者を募集しており、規制部門の許可を得ており、カナダで継続することができ、カナダ、A部分の大部分である
臨床試験患者が入選した。2024年2月、FDAは、米国の場所で第1段階研究のB部分を開始することを許可したことを発表した。FDAは、第1段階研究における複数回の用量が、B部分で探索される予定のすべての用量レジメンをカバーする6ヶ月毎に180 mgを投与できることを確認した。米国は依然として、より高いまたはより頻繁な用量レジメンの一部の臨床休止を維持している。著者らは2024年末にAD第一段階研究のB部分多用量初期データを報告し、2024年末あるいは前後にAD第二段階研究を開始する予定である
2024年初めにCAAでALN-APPの第2段階研究を開始する予定である。
ALN−HSD−非アルコール性脂肪性肝炎
ALN−HSDはHSD 17 B 13に対する皮下投与に対する研究的RNAi療法であり，われわれの協力者Regeneronによって開発され，NASHの治療に用いられている。NASHは高度に流行する慢性肝疾患であり，炎症や肝細胞障害は肝臓脂肪蓄積によるものである。NASHは非アルコール性脂肪性肝疾患と呼ばれる疾患のサブセットであり，これらの疾患は進行性線維化，肝硬変，肝細胞癌をきたす可能性がある。合併症は肥満，メタボリックシンドローム，2型糖尿病である。米国では約1600万人がNASHを有しており，肥満率の上昇によりNASHの罹患率が上昇している。NASHは今後10年以内に先進国の肝臓移植の主な適応となると予想される。NASH治療薬は現在のところ承認されていない。
2022年9月，われわれはRegeneronと健常ボランティアとNASH患者で行ったALN−HSD第一段階研究の陽性結果を報告した。2022年12月，さらにこれらの結果を述べ，臨床開発の継続を支援する強力な目標参加度と安全性を証明した。2022年末に私たちは-ALN-HSDのさらなる開発と商業化のため、第2段階から，RegeneronはALN−HSD計画の開発と商業化をリードする
他の早期と臨床前計画は
これらの計画に加えて，2型糖尿病に対するALN−KHKとNASHに対するALN−PNPを含む他の早期パイプライン計画を進めている。我々は2023年に各ALN−KHKとALN−PNPプロジェクトにCTAを提出した。2024年には、私たちの有機製品エンジンから3つの新しい研究新薬申請、またはIND、またはCTAを提出する予定です。2024年まで肝外分娩の進展を継続し，Regeneronとの連携の下でわれわれの中枢神経系プロジェクトを推進し，他の肝外分娩計画を進めていく予定である。
私たちの協力と許可戦略
著者らの業務戦略は変革性希、専門科と特定流行疾患に対する一連のRNAi治療製品の開発と商業化である。この戦略の一部として，我々の研究的RNAi治療計画を進めるための追加的な協力と許可合意を達成し，資源，能力，資金を得る手段として期待している。著者らの協力戦略は協力を形成し、私たち自身と著者らの協力者に重大な価値を創造し、RNAi療法を新しい革新薬物として推進することである。私たちは、これらの協力が、現金、許可料、株式投資、研究開発、販売およびマーケティング支援および/または資金、マイルストーン支払い、および/またはRNAi療法に基づいて販売される特許使用料または利益共有の形態で財務的支援を提供することを期待している
以下は私たちの主な協力の簡単な説明だ。
製品協力
再生者2019年4月、著者らはRegeneronと全世界戦略協力を達成し、眼と中枢神経系に発現する治療標的と、肝臓に発現するいくつかの精選標的を解決することによって、各種疾患に対するRNAi療法を発見、開発、商業化し、著者らはこれをRegeneron協力と呼ぶ。Regeneron連携はマスタプロトコルによって管轄され，このメインプロトコルはRegeneronメインプロトコルと呼ばれ，2019年5月に発効する
2019年8月、RegeneronとCemdisiranの開発継続をカバーする(I)協力プロトコルを締結し、我々のC 5 siRNAは現在第3段階にあり、IgANのための単一療法として準備されており、(Ii)補体媒介疾患に対する抗C 5抗体-siRNA組み合わせの評価を含む許可プロトコルを準備しており、RegeneronのpozlimabとCemdisiranの組み合わせを評価することを含む
Regeneronの協力条項によると、著者らはRegeneronと独占的に協力し、最初の5年間の研究期間内に眼部と中枢神経系疾患に対するRNAi療法を発見し、更に最大5年、即ち初期研究期間を延長することができる。Regeneronの協力はまたいくつかの肝臓発現遺伝子に対するRNAi治療計画を含み、著者らが以前発表したRegeneronとの協力を含めて、慢性肝疾患NASHを治療するRNAi療法を確定する。著者らはすべてのまだ協力していない肝臓ガイド臨床と臨床前パイプラインプロジェクトに対して広範な全世界の権利を保留した
Regeneronは、眼病に対するすべてのプロジェクトの開発と商業化(限られた例外を除く)をリードし、双方が合意した許可合意条項に基づいて、いくつかの潜在的なマイルストーンと特許権使用料支払いを得る権利がある。著者らとRegeneronは順番にCNSと肝臓プロジェクトを指導し、先頭に立って全世界の発展と商業責任を保留する
C 5補体を介した疾患に対する計画については，シルセラン単一療法開発の制御を保持しているが，Regeneronはシミシーラン併用製品の開発をリードしている。C 5連携協定によると，Regeneronは2022年11月に権利行使を決定し，シチリア単一療法をさらに開発しないことを選択して商業化することを通知した。したがって，Regeneronは単一療法計画のコストと潜在的な将来利益を共有するのではなく，我々単独ですべての開発と商業化コストを担当し，Regeneronは純売上高で2桁の階層印税を得る資格がある。C 5ライセンスプロトコルによれば、Cemdisiranは組合せ製品の一部として使用され、Regeneronは独自にすべての開発および商業化コストを負担し、任意の潜在的な組合せ製品販売から2桁の低使用料と3.25億ドルまでの商業マイルストーンを得る。C 5ライセンスプロトコルは，RegeneronがC 5連携プロトコルによる脱退を選択した影響を受けない.
我々とRegeneronは，最初の研究期間内に，Regeneronの協力の下で30もの目標に対する計画を推進する予定である.2020年7月，RegeneronはALN−APP上で共同開発/共同商業化の選択肢を行使し，我々がリードする遺伝性脳アミロイド血管病と常染色体優性遺伝性アルツハイマー病の治療に開発中の研究的RNAi療法である。私たちはまたRegeneronと一緒に複数の他の計画を推進した
Regeneron協力に関するより多くの情報は、当社の業務の継続的または予想される財務および会計影響を含むものであり、本年度報告書10-K表第2部第8項“財務諸表および補足データ”の付記4、協力からの純収入を参照してください。
羅氏それは.2023年7月，我々は羅氏とロ氏協力と許可協定を締結し，合意に基づき，全世界戦略協力を構築し，ジベシランを含む医薬製品を共同開発した。羅氏の協力と許可協定によると、羅氏(I)が世界でzilebesiranを開発し、米国でzilebesiranを商業化する共通の独占権利、(Ii)米国国外でzilebesiranを商業化する独占的権利、および(Iii)米国国外でzilebesiranを開発·商業化する非独占的な製造権利を付与した。羅氏の協力と許可協定によると、羅氏は3.1億ドルを前払いし、特定の開発、規制、販売マイルストーンの実現に応じて最高25億ドルの支払いまたは支払いを得る資格がある。
我々は、羅氏が主に米国海外規制機関がZilebesiranを承認する任意の開発活動を支持することを前提として、羅氏の協力と許可協定が発効した日から全世界開発計画に含まれる臨床試験を含む高血圧治療のためのZilebesiranの臨床開発をリードしている。私たちは40%を担当し、羅氏は全世界の規制機関がZilebesiranの開発活動を承認することによって生じる開発コストの60%を支持し、羅氏が単独で主に米国海外規制機関が承認したすべての費用を支持することを前提としている。我々と羅氏は、主に米国の規制承認を支援するために生じるすべての費用を分担する。それでも、羅氏の協力と許可協定が発効した日から、現在行われているZilebesiran臨床試験に関する費用を独自に負担する。
ロー氏はZilebesiranの米国国外での商業化に関する費用を完全に担当し、米国以外の純売上高に応じて段階的、2桁低い特許権使用料を支払う。私たちと羅氏は米国でのZilebesiranの利益と損失(商業化コストを含む)を折半する。
当社の業務の継続的または予想される財務および会計への影響を含む羅氏の協力およびライセンス契約に関するより多くの情報は、本年度報告書10-K表第2部第8項“財務諸表および補足データ”の付記4“共同純収入”を参照されたい。
ノファ社です2013年2月、我々とMDCOは、PCSK 9に対するRNAi療法を高コレステロール血症および他のヒト疾患の治療のために開発、製造および商業化することを可能にする独占的な世界的許可をMDCOに付与する許可および協力協定に署名した。MDCOプロトコルによると、MDCOプロトコルに規定されている第1段階が完了するまでInlisiranを開発する責任があり、費用は私たちが負担します。2015年末、MDCOはInlisiranのすべての開発と商業化の責任を自費で担った。2020年1月にMTCOはノワール社に買収され，2020年12月，欧州委員会は成人高胆汁症の治療にLeqvio(Inclisiran)の使用を許可したCHMPの積極的な意見によると，エリテマトーデスあるいは混合性脂質異常が出現した。2021年12月、Leqvioは、成人HeFHまたは臨床ASCVDの治療のためにFDAによって承認された食事の補充とスタチン類の最大耐性として. FDAは2023年7月にLeqvioの適応拡大を承認し，高密度リポ蛋白や心疾患のリスクが増加している成人を含めた治療を行った
MDCOプロトコルに関するより多くの情報は、当社の業務への持続的な財務および会計への影響を含みますので、pを参照されたい本年度報告第2部第8項“財務諸表及び補足データ”のForm 10−Kに記載されている付記4“協力純収入”を参照されたい。
サイノフィです2014年1月、著者らはセノフィとグローバル戦略協力を達成し、RNAi療法を発見、開発し、それを商業化し、孤児疾患を治療し、2014セノフィ協力と呼ばれた。 2014年のセノフィの協力は、米国とセノフィが2012年10月に達成した前回の協力に代わって、PATSIRANおよびRevusiranを含む日本およびアジア太平洋地域のhATTRアミロイドーシスの治療のためのTTRに対するRNAi療法の開発と商業化を目的としている。
2018年1月、私たちはセノフィと2014年のセノフィ協力の修正案を達成した。2018年のセノフィ協力修正案に署名するとともに、セノフィと独占TTR許可とAT 3許可条項を締結しました。そのため、我々はONPATTRO、AMVUTTRA、任意のバックアップ製品を含むすべてのTTR製品の世界的なさらなる開発と商業化を追求する独占的な権利を持っており、セノフィはFitusiranと任意のバックアップ製品の世界的なさらなる開発と商業化を追求する独占的な権利を持っている。2018年改正案と独占TTRライセンスによると、セノフィは、(I)ONPATTROの米国、カナダ、西欧以外の地域における年間純売上高に基づいて、時間の経過とともに最高25%の特許権使用料を取得する資格があり、独占TTRライセンスが発効した日から日本におけるONPATTROの年間純売上高特許権使用料が25%に設定され、(Ii)AMVUTTRAの世界年間純売上高の15%~30%の分級特許権使用料(セノフィがFitusiranで不足している特許権使用料と一致する)を取得する資格がある。以下に述べる2019年4月に締結された“協力修正案”は、上記(I)~(Ii)項に記載された条項にいかなる変更もなされておらず、これらの条項は依然として完全に有効である。
2019年4月、私たちとセノフィは、研究とオプション段階を終了するために、2014年のセノフィ協力協定をさらに修正し、A&R AT 3許可条項に基づいてAT 3許可条項を修正し、再記述し、いくつかのビジネス条項を修正することに同意しました。Fitusiranの材料協力条項は変化がない。A&R AT 3許可条項によると、Fitusiranの全世界の年間純売上高の15%~30%に基づく分級特許権使用料と、セノフィ制御に基づく任意のバックアップ製品の世界年間純売上高の最高15%の分級特許権使用料を取得する資格があり、いずれの場合も、セノフィ、その付属会社およびその分が許可者によって制御されている。2019年改正案とA&R AT 3許可条項に入ることについて、INDを有効にする研究が終了するまで、不開示のまれな遺伝病の選定研究資産を自費で進めることに同意した。これらの研究を終えた後、私たちは自費でこれらの資産をセノフィに移した。その後、セノフィはこのような資産の将来の潜在的な開発と商業化コストのすべてに資金を提供する。この資産が承認されれば、世界の純売上高で2桁の階層印税を得る資格があるだろう。
VIR.2017年10月に，吾らはVIRと連携および許可プロトコル，あるいはVIRプロトコルを締結し，これにより，吾らはVIRに独占許可を付与し，VIRプロトコルに掲載されているいくつかの排除された分野以外のすべての用途や目的のために，開発，製造および商業化Elebsiran(前身はALN-HBV 02)を目的としている.また，VIRに最大4つの追加のRNAi療法プロジェクトの独占的選択権を付与し，感染症の治療にも用いた
戦略融資協力
黒石です2020年4月、著者らはBlackstoneのある付属会社と戦略融資協力を達成し、著者らのRNAi療法の発展を加速した。協力では、Blackstoneは、Leqvio販売に関連する50%の特許使用料および75%の商業マイルストーンの購入、7.5億ドルまでの第1の留置権優先保証定期融資、2020年8月に決定された融資プロトコルに基づいてvutrisiranおよびzilebesiran(前身はALN-AGT)を開発するための10億ドルの支払いを約束した10億ドルを含む最大20億ドルの融資を提供することに同意した。2021年11月、BlackstoneはZilebesiranの第2段階臨床試験資金に加入することを選択し、ある患者登録のハードルに達した後、2600万ドルまでの資金を提供することを約束した。戦略融資協力の一部として、Blackstoneは私たちの合計1億ドルの普通株も購入した。当社の連結財務諸表の付記5および付記10を読んでください。これらの付記は、本年度報告書のForm 10-Kの第II部分第8項“財務諸表および補足データ”に含まれており、Blackstoneとの取引の詳細を知るために、当社の業務の継続的な財務および会計への影響を含めています。
その他の協力と許可協定
私たちは、協力と許可を通じて手配する機会を評価し、探索し、特定の製品や病気の分野を推進するために、新たな協力に入る可能性があると考えている。RNAi分野の知的財産権を得るための許可協定も締結した。また，RNAi療法の交付は従来我々の研究活動の重要な目標であったため，我々は他の会社や学術機関と様々な協力と許可手配を達成し，様々なLNP交付技術を含む交付技術を獲得し，将来的にはこのような合意を締結して製品や技術を獲得する可能性がある
以下は私たちが締結したいくつかの他の協力と許可協定の簡単な説明だ。
Dicerna製薬会社 2020年4月、私たちはDicernaと特許交差許可協定を締結し、この協定によると、双方は交差許可がそれぞれ私たちのLumasiran計画とDicernaのnediran計画に関連する知的財産権であり、各知的財産権がPHの治療に使用されることに同意した。さらに2020年4月にはWEとDicernaが
2021年12月)はアルファ-1肝疾患を治療する研究RNAi療法の開発と商業化協力を設立した。開発と商業化プロトコルにより，われわれのALN−AAT 02とDicernaのBelcesiran(従来のDCR−A 1 AT)はいずれも1/2段階の開発中であり，α−1肝疾患の治療に用いられることが探索されている。2023年12月、私たちはDicernaから通知を受け、2024年5月に発効した開発と協力協定に基づいて、無断で終了権利を行使しました
PeptiDream社は2021年7月、私たちは、RNAi療法を肝臓以外の組織に送達するための様々な機会を創出するために、ポリペプチド-siRNA結合体を発見および開発するための許可および協力プロトコルをPeptiDreamと締結した。この協力により，両社は協力してポリペプチドを選択·最適化しており，標的細胞に発現する受容体との特定の相互作用により，小さなsiRNA分子を広範な細胞タイプや組織に配向輸送している。協力条項によると、PeptiDreamのペプチド発見プラットフォームのための受容体セットを選択する。PeptiDreamは、各受容体のためにポリペプチドを選択、最適化、および合成する。そしてポリペプチド-siRNAコンジュゲートを作製して実行します体外培養そして体内にある最終ポリペプチド選択を支持する研究
ノワ製薬です2022年1月 我々はノバ社とノワール許可協定と呼ばれる協力と許可協定を達成したことを発表し、この合意に基づいて、我々はノバ社に末期肝疾患に対するsiRNAの開発、製造、商業化の世界的独占許可を授与し、機能性肝細胞再生を促進するための治療方法の開発を招き、肝不全患者に移植の代替案を提供する可能性がある。協力条項によると、ノワール社が開発した標的特異的分析方法を用いて潜在的なsiRNAを開発·試験する。主要候補が決定されると、ノワール社はさらなる開発と臨床研究を行う。ノワール許可協定によると、私たちは前払い費用を受け取り、いくつかの開発、法規と商業マイルストーンを実現する際にマイルストーンの支払い、および許可製品の純売上高の等級別印税を獲得する可能性もあり、範囲は高桁から10代以下の2桁まで数百分
エオニス製薬会社2015年1月、私たちはIonis PharmPharmticals、Inc.またはIonisと第2回改訂と再記述の戦略協力および許可協定を締結し、私たちは2015年7月にこの協定、または2015年Ionis協定をさらに修正した。2015年のIonis協定は8種類の疾病目標に関するある新しい独占目標知的財産権交差許可を規定し、各会社に4つのプロジェクトの独占RNA治療許可権を提供し、双方が最初に2004年に締結し、2009年に改訂と再記載した既存の非独占技術交差許可を2019年4月まで延長した。2015年のIonisプロトコルに基づき，Ionisは4つの目標に対するオリゴヌクレオチド療法の化学，モチーフ，機序，目標特定知的財産権の独占，低桁版税許可を与えてくれた。交換として，我々の化学，モチーフ，機構，目標特定の知的財産権を含む4つの目標に対するオリゴヌクレオチド療法の独占的，低桁の印税許可をIonisに付与した。最初の合意によると、Ionisは、以前に開示された技術アクセス料、私たちの協力計画に参加した費用、および私たちの未来のマイルストーンと私たちが支払ったIonis知的財産を含む計画の使用料と引き換えに、アンチセンスモチーフおよびメカニズムおよび二本鎖RNAi製品のオリゴヌクレオチド化学に関連する特許権を許可してくれた我々は，我々の開発計画や協力にIONISの知的財産権を使用する権利があり，IONISは，IONISが積極的な役割を果たす協力環境でない限り，RNAi機構によって動作するための二本鎖RNA製品の発見，開発および商業化のために，これらの特許下のライセンスを他の組織に付与しないことに同意している逆に、交換として、Ionisは著者らのある知的財産権を組み入れたRNAi計画にオプション費用、未来のマイルストーンと特許権使用料を支払うために、著者らはIonisにアンチセンスモチーフと機序及びオリゴヌクレオチド化学に関連する特許権を独占的に許可し、研究、開発と商業化一本鎖アンチセンス療法、一本鎖RNAi療法と二本鎖RNAi化合物を研究する。Ionisはまた、非排他性に基づいて限られた数の治療標的に対する二本鎖RNAi薬物を開発と商業化する許可証を獲得した
知的財産権、専有権、排他性
私たちは多くの努力と資源を投入し、私たち自身の発明を許可し、特許出願を提出し、私たちの商業秘密と技術ノウハウを保護することで、RNAi治療製品や交付技術に関連すると考えられる強力な知的財産権の地位を確立する。このような点で、私たちは一連の特許、特許出願、および他の知的財産権を蓄積した
•SiRNAsの構造と用途の基本的な側面は、治療としてのそれらの使用、およびRNAiに関連する機序を含む
•SiRNAを化学的に修飾して、その治療および他の用途の適合性を向上させる
•治療および診断を含む、特定の標的に対するsiRNAsの組成およびその使用方法
•炭水化物、親油性および他の結合体、ならびにカチオン性リポソームおよび他の送達担体を含むsiRNA結合体の分野における送達技術；
•私たちは候補製品と上場製品のすべての側面を開発し、私たちの上場製品に関連する商標に対して追加レベルの保護を提供します。
我々の上場製品の特許や商標に加えて、関連司法管轄区域のデータや孤児排他性を含む、我々の発売製品のすべての利用可能な規制排他性を得ることを求めています
重要な特許と規制の排他性
私たちは一般的に物質の組成とその用途に対する特許と特許出願によって私たちの候補製品を保護する。以下は、米国や欧州で販売されている製品をカバーする当社が所有または制御している精選ライセンス特許の要約です。
オペレータ：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特許番号 | 国/地域* | 特許タイプ | 期日まで** | 所有者/許可者 |
| 8168775 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 8/10/2032 | アルネラム |
| 8334373 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 5/27/2025 | アルネラム |
| 8741866 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 10/20/2029 | アルネラム |
| 9234196 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 10/20/2029 | アルネラム |
| 8802644 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 10/21/2030 | ヤマヤマモモ |
| 8158601 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 11/10/2030 | ヤマヤマモモ |
| 2937418 | ヨーロッパ.ヨーロッパ | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 8/28/2033 | アルネラム |
| 2344639 | ヨーロッパ.ヨーロッパ | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 10/20/2029 | アルネラム |
| 2440183 | ヨーロッパ.ヨーロッパ | 物質の組成 | 10/21/2030 | ヤマヤマモモ |
_________________________________________
*ここには、米国およびヨーロッパの厳選されたライセンス特許が示されています。米国、ヨーロッパ、および他の国/地域で付与され、出願されている特許も提供される可能性がある。
** ここに記載されている満期日は、付与されたまたは予期された特許期間延長および補足保護証明書を含むが、利用可能な小児科延長は含まれていない.
また，我々は2018年8月10日にFDAの承認を得るとともに，FDAはONPATTRO孤児薬物独占経営権，あるいはODEと呼ばれ，2025年8月10日まで有効である。我々が2018年8月26日に取得したEMA承認について，EMAは2028年8月26日までONPATTROマーケティング独占経営権とODEを付与した
AMVUTRA
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特許番号 | 国/地域* | 特許タイプ | 期日まで** | 所有者/許可者 |
| 8106022 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 12/12/2029 | アルネラム |
| 8828956 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 12/4/2028 | アルネラム |
| 9370581 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 12/4/2028 | アルネラム |
| 9399775 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 11/16/2032 | アルネラム |
| 10131907 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 8/24/2028 | アルネラム |
| 10208307 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 7/28/2036 | アルネラム |
| 10570391 | アメリカです | 物質の組成 | 11/16/2032 | アルネラム |
| 10612024 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 8/14/2035 | アルネラム |
| 10683501 | アメリカです | 使い方 | 7/28/2036 | アルネラム |
| 10806791 | アメリカです | 物質の組成 | 12/4/2028 | アルネラム |
| 11286486 | アメリカです | 使い方 | 7/28/2036 | アルネラム |
| 11401517 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 8/14/2035 | アルネラム |
| 3301177 | ヨーロッパ.ヨーロッパ | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 11/16/2032 | アルネラム |
| 3329002 | ヨーロッパ.ヨーロッパ | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 7/28/2036 | アルネラム |
_________________________________________
*ここには、米国およびヨーロッパの厳選されたライセンス特許が示されています。米国、ヨーロッパ、および他の国/地域で付与され、出願されている特許も提供される可能性がある。
**ここに記載されている有効期限には、可能な特許期間の延長、補足保護証明書、または小児科延長は含まれていません。
また，我々は2022年6月13日にFDAの承認を得るとともに，FDAは2027年6月13日までAMVUTRAの新たな化学実体またはNCE独占経営権を付与した。我々が2022年9月15日に取得したEMA承認について、EMAは2032年9月15日までAMVUTTRAマーケティング独占経営権とODEを付与した。
ジワラリー
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| 特許番号 | 国/地域* | 特許タイプ | 期日まで** | 所有者/許可者 |
| 8106022 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 12/12/2029 | アルネラム |
| 8828956 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 12/4/2028 | アルネラム |
| 9133461 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 5/14/2033 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 9150605 | アメリカです | 物質の組成 | 8/28/2025 | エオニス製薬会社 |
| 9631193 | アメリカです | 使い方 | 3/15/2033 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 9708615 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 3/8/2024 | アルネラム |
| 10119143 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 10/3/2034 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 10125364 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 3/15/2033 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 10131907 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 8/24/2028 | アルネラム |
| 10273477 | アメリカです | 物質の組成 | 3/8/2024 | アルネラム |
| 2836595 | ヨーロッパ.ヨーロッパ | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 4/10/2033 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 2336317 | ヨーロッパ.ヨーロッパ | 物質の組成 | 6/14/2024 | アルネラム |
_________________________________________
*ここには、米国およびヨーロッパの厳選されたライセンス特許が示されています。米国、ヨーロッパ、および他の国/地域で付与され、出願されている特許も提供される可能性がある。
** ここに記載されている満期日には、可能な特許期間延長、補足保護証明書、または小児科延長は含まれていない。
また、我々は2019年11月20日にFDAの承認を得るとともに、FDAはGIVLAARI NCEから2024年11月20日までとODEから2026年11月20日までの独占経営権を付与した。我々が2020年3月2日に取得したEMA承認について，EMAはGIVLAARIマーケティング独占経営権とODEを2030年3月2日まで付与した。
OXLUMO
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特許番号 | 国/地域* | 特許タイプ | 期日まで** | 所有者/許可者 |
| 8106022 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 12/12/2029 | アルネラム |
| 8828956 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 12/4/2028 | アルネラム |
| 9828606 | アメリカです | 物質の組成 | 12/26/2034 | ディセナ製薬会社は |
| 10131907 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 8/24/2028 | アルネラム |
| 10435692 | アメリカです | 使い方 | 12/26/2034 | ディセナ製薬会社は |
| 10465195 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 12/26/2034 | ディセナ製薬会社は |
| 10478500 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 10/9/2035 | アルネラム |
| 10487330 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 12/26/2034 | ディセナ製薬会社は |
| 10612024 | アメリカです | 物質の組成 | 8/14/2035 | アルネラム |
| 10612027 | アメリカです | GB/T 14949.7−1993物質の組成と使用方法 | 8/14/2035 | アルネラム |
| 3087184 | ヨーロッパ.ヨーロッパ | 物質の組成 | 12/26/2034 | ディセナ製薬会社は |
_________________________________________
*ここには、米国およびヨーロッパの厳選されたライセンス特許が示されています。米国、ヨーロッパ、および他の国/地域で付与され、出願されている特許も提供される可能性がある。
** ここに記載されている満期日には、可能な特許期間延長、補足保護証明書、または小児科延長は含まれていない。
また，我々は2020年11月23日にFDAの承認を得るとともに，FDAはOXLUMO NCEから2025年11月23日までの独占経営権と，ODEから2027年11月23日までの独占経営権を付与した。我々が2020年11月19日に取得したEMA承認について，EMAは2030年11月19日までOXLUMOマーケティング独占経営権とODEを付与した。
商標
私たちは私たちの企業ブランドと製品を保護するために商標を申請した。一般的に、私たちはアメリカ、ヨーロッパ、そして世界の他の場所で商標申請を適切に提出するつもりだ。米国および他の主要国·地域における複数の未決商標出願のほかに、Alnylamを含むが、これらに限定されない商標を米国に登録した® AlnylamマークやONPATTRO®ONPATTROマークAMVUTTRA®AMVUTTRAマーク、GIVLAARI®GIVLAARIマーカーとOXLUMO®OXLUMOマークです
競争
医薬市場の競争は激しく、数百社の会社は新薬の発見、開発とマーケティングを競っている。私たちは、大量の資源を持つ超大型グローバル製薬会社から、資源と専門知識が私たちに相当するバイオテクノロジー会社まで、資源と専門知識が私たちが現在持っているよりも少ないバイオテクノロジー会社まで、一連の既存と潜在的な競争相手に直面している。私たちの大多数またはすべての薬物開発計画については、他の会社のマーケティングおよび/または開発において、1つまたは複数の競争相手の計画があると信じている。場合によっては、競争プロジェクトを持つ会社は、より多くの資源や専門知識を得る機会があり、これらのプロジェクトでは私たちよりも進んでいるかもしれない。
私たちの業務の全体的な競争のために
私たちが直面している競争は3つに分類できます
•RNAiやmicroRNA治療製品の開発に取り組んでいる他の会社は
•RNAiと同様に、特定の遺伝子から複製されたmRNAを標的にすることで、それらの活動を沈黙させようとするアンチセンス技術と呼ばれる会社を開発した
•我々が販売している製品や治療法と同じ疾患を治療するための市場製品および開発計画。
RNAi治療製品の開発に努力している他のいくつかの会社があることを知っている。その中のいくつかの会社は私たちと同様に、薬物として化学合成のsiRNAsの開発を求めている。他の人は遺伝子療法の方法に従っています
標的は合成された外因性導入遺伝子で患者を治療することであり、これらの遺伝子は細胞内でsiRNAに類似した分子を産生することを目的としている。
化学合成siRNAs研究に従事する会社は矢印製薬会社及びその協力者の武田製薬有限会社、ヤンソン製薬会社、グラクソ·スミスクラインと安進、クォーク製薬会社、F·ホフマン-ラロー氏有限会社、Silence Treateutics社及びその協力者のアスリコン、江蘇漢索製薬集団有限会社とMallinckrodt社、Arbutus Biophma Corp.とSylentis、Sylentis、S.A.UとSylentis及び諾と諾徳会社及びその協力者Boehringer IngheimとEli Lilly and Companyを含む。
競争構造は引き続き拡大し、より多くの会社が上述の方法を用いてRNAi治療製品の開発に専念する計画を開始し、RNAi治療またはより効果的なRNAi薬物開発または交付技術のより速い開発をもたらす可能性がある。
RNAi療法の競争薬を発売しています
家族性アミロイドーシスONPATTROとAMVUTTRAのほか，現在承認されているhATTRアミロイドーシス治療薬には，エオニス社が販売しているTEGSEDI(Inotersen)，ファイザー社が販売しているVyndaqel/VYNDAMAX(タファミディス)，Ionisとアスリコン社が最近承認したWainua(Eplontersen)がある。もし我々のHELIOS−B期臨床試験が陽性であり，Vutrisiranが監督部門の許可を得ていれば，Vutrisiranは心筋症を伴うATTRアミロイドーシスの治療に許可され，これらの承認された薬物はONPATTROとAMVUTTRAと競合し，成人hATTRアミロイドーシス合併多神経障害の治療，心筋症を伴うATTRアミロイドーシス合併心筋症の治療に用いられると信じられている。また，BridgeBio製薬会社やBridgeBio社が開発し，FDAが非特許合意申請を受けたAcoramidis，Intellia治療会社とRegeneron社が開発し，第3段階臨床開発にあるNTLA−2001，ノボノルド社が開発し，第2段階臨床開発にあるNNC−6019，神経免疫社とアスリコンにより開発され，第1段階臨床開発にあるNI006など，心筋症を有するATTRアミロイドーシスの治療のための他の候補製品も開発されている。
急性肝性門脈症GIVLAARIは米国とEUでAHPの治療に許可されている。AHPの予防治療法は他に承認されていない。しかし，Recordati S.p.Aには2種類の製品があり，PANHEMATINとNORMOSANGは，それぞれ米国とEUで承認され，急性ポルフィリン発作の治療に用いられ，一部の医師はラベル外にこれらの療法を処方してAHPを予防する可能性がある。
原発性高草酸尿症OXLUMOが米国およびEUで原発性高草酸尿症(PH)1型の治療に許可されていることに加えて、現在使用されている他の治療方法は、高水和作用、経口クエン酸塩、および両肝/腎移植を含む。移植は高価な侵襲性手術であり、大きな発病率と死亡率のリスクがある。OXLUMOとこれらの追加的な治療法に加えて，ノボノルドの製品RIVFLOZAは2023年9月にPH 1の治療に承認され，2024年に発売される予定である。また、BridgeBio、Chinook治療会社、BioMarin製薬会社を含むいくつかの会社は、PHを治療する臨床開発における研究薬を持っています。これらの承認された製品や候補製品が承認されれば、OXLUMOと競争すると信じています
高コレステロール血症です米国やEUで高コレステロール血症の治療に許可されているLeqvioのほか，安進(Repatha)，セノフィ社(Sa PRALUENT)，アマーリン社(Vascepa)，Esperion治療会社(NEXLETOL)，Regeneron(EVKEEZA)を含む高コレステロール血症治療用製品がいくつか承認されている。またいくつかの会社は異なる臨床開発段階にある高コレステロール血症を治療する研究薬を持っており、Lib治療会社、メルク社、江蘇恒瑞製薬有限会社、Ionis社、矢印会社、Verve治療会社を含む。
血友病。第8因子代替製品、第9因子代替製品、半減期延長因子代替製品、および第8因子をシミュレートする二重特異性抗体を含むいくつかの承認された血友病治療用製品がある。阻害剤を用いた個体治療には、阻害剤の使用および非使用を含むVIIa因子代替製品および活性化プロトロンビン複合体濃縮物、および第8因子をシミュレートする二重特異性抗体が承認されている。また、阻害剤の使用および非使用を含む新たな革新分子が開発されている。一部の会社はまた、ウイルスのような粒子を用いて特定の遺伝子の機能断片を血友病患者の肝細胞に送達する遺伝子治療製品を積極的に開発している。Fitusiranが血友病治療の規制承認を受けた場合，これらの承認された製品および承認された候補製品がFitusiranと競合する可能性があると考えられる。
他の競争
最後に，我々の候補製品が早期臨床開発，臨床前開発と発見計画で対象としている疾患には，アルファ−1肝疾患，B型肝炎，高血圧，アルツハイマー病，CAA，NASHと2型糖尿病があり，現在薬物が市場あるいは臨床開発の異なる段階にある。これらの製品と候補製品はすでに発売されているにもかかわらず、著者らはまだ十分な医療需要が満たされておらず、著者らの研究性RNAi治療計画の進歩を保証するのに十分であると考えられる。
規制事項
アメリカの規制面での考え
薬品及びその輸送システムの研究、テスト、製造とマーケティングはアメリカと世界の他の地区で広範な監督管理を受けている。アメリカでは、医薬品はFDAによって厳格に規制されている。連邦食品、薬物と化粧品法案、またはFDCA、および他の連邦と州の法規と法規は、他のほかに、薬品の研究、開発、テスト、承認、製造、貯蔵、記録保存、報告、ラベル、マーケティング、流通を管理する。適用される規制要求を守らないことは，会社に様々な行政や司法制裁を受けさせ，試験や薬品販売に必要な承認を得たり維持したりすることができない可能性がある。他にも、これらの制裁は、警告状、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または一部の一時停止、臨床隔離、禁止、罰金、民事処罰、または刑事起訴を含むことができる。
新薬製品が米国で発売される前に通常必要なステップは、非臨床実験室試験、動物試験、および処方研究を含み、INDをFDAに提出することであり、このINDは、米国の臨床試験が開始される前に発効しなければならず、各臨床地点で各試験を開始する前に、機関審査委員会またはIRBによって承認され、十分かつ制御された臨床試験を完了し、FDAに対して承認を求める適応および他の使用条件が安全かつ有効であることを決定し、NDA(または承認製品の補充NDA)をFDAに提出することを含む。FDA審査、およびFDA審査および守秘協定の承認のための機密協定を受ける。FDAの上場前承認要求を満たすには通常数年を要するが，製品の複雑さや疾患の性質によって大きく異なる可能性がある。政府の規制は、かなりの期間にわたって候補製品の販売を延期、制限、または阻止し、会社の活動にコストの高い手続きを適用する可能性がある。早期臨床試験の成功は必ずしも後期臨床試験の成功を確保できるとは限らない。臨床活動から得られたデータは、候補製品に対する私たちの臨床試験から得られたデータを含むが、必ずしも決定的ではなく、他の解釈の影響を受ける可能性があり、規制部門の承認を延期、制限、さらには阻止する可能性がある。製品が監督部門の許可を得ても、その後、製品には商業用途、臨床或いは非臨床データ或いは製造問題からの新しい安全リスクを含む以前に未知の問題が存在することが発見され、この製品が制限され、甚だしきに至っては完全に市場から撤退する可能性がある。
非臨床試験と臨床試験
非臨床試験は製品化学と調合の実験室評価、及び候補製品の潜在的安全性と有効性を評価する動物試験を含む。非臨床試験と試験に使用する化合物配合は適用される連邦法規と要求に適合しなければならず、場合によってはFDAの良好な実験室実践要求と動物福祉法を含む。非臨床試験の結果は、化学、製造および制御またはCMC、情報、分析および安定性データ、提案された臨床試験方案および他の情報と共にINDの一部としてFDAに提出される。INDが発効するまでヒト臨床試験は開始されない可能性がある。
INDはFDAがスポンサーに提案された調査(S)が臨床的に棚上げされたことを通知しない限り，FDAが受領してから30日後に発効する。もしFDAが臨床保留或いは一部の臨床保留を強制的に実施すれば、FDAの懸念は臨床試験が開始される前に解決されなければならず、そうでなければFDAは臨床開発計画或いは臨床試験の他の変更を強制的に実行することができる(S)。IND検討過程は重大な遅延と費用を招く可能性がある。私たち、IRBまたはFDAは、進行中の臨床試験をいつでも一時停止、終了、重大な修正、制限、または強制することができる。FDAが臨床一時停止を強制した場合，FDA認可がない場合には，臨床試験は開始または再開できず，その後臨床試験はFDA認可の条項に基づいてのみ開始または再開される
臨床試験は合格した研究者の監督の下で、健康なボランティア或いは患者に1種の研究用新薬を服用することに関連する。臨床研究は，試験目標と評価する安全性と有効性基準を詳細に説明するシナリオで行った。米国では，人体試験に関するすべての案がINDの一部としてFDAに提出されなければならない。さらに、臨床試験は連邦法規と要求に適合しなければならず、一般に良好な臨床実践、またはGCPと呼ばれ、データの完全性を確保し、試験参加者の権利、安全、および福祉を保護する。他の事項に加えて、GCPは、すべての研究対象が任意の臨床研究に参加する前にインフォームドコンセントを提供し、臨床試験に参加する各機関の適切な構成のIRBに、機関が任意の臨床試験を開始する前に計画を審査および承認し、試験期間全体にわたって継続的な審査を行うことを要求する。他の事項以外にも，IRBは研究対象に提供される研究案とインフォームドコンセント情報を審査·承認しなければならない。
NDAを支持する臨床試験は通常3つの連続段階で行われ，この3段階が重なる可能性があり，合併する可能性もある。
•第1段階、すなわち最初に健康なヒト対象または患者に薬剤を導入した場合、薬剤の試験は、主に用量の増加に関連する安全性、耐性、薬物動態、薬理作用、および新陳代謝を評価することである。
•第二段階は通常、最適な用量と用量方案を評価し、可能な副作用と安全リスクを決定し、研究中の適応の薬物治療効果に初歩的な支持を提供するために、限られた患者集団で試験を行うことに関連する。
•第三段階の臨床試験は、拡大した患者集団におけるこの薬物の臨床治療効果、副作用および安全性をさらに評価し、通常は地理的に分散した臨床試験場所であり、この薬物の全体的な利益-リスク関係を確立し、この薬物のラベルに十分な情報を提供する。
任意の候補薬剤の第1段階、第2段階、または第3段階試験は、任意の指定された期間内に成功できない可能性がある(あれば)。FDAは、米国で行われた3つの臨床試験段階の各段階の進行を密接に監視する。FDAは、その時点で蓄積されたデータおよびFDAによる研究に参加した被験者のリスク/利益比率の評価に基づいて、試験を適宜再評価、変更、一時停止、または終了することができる。IRBまたは臨床試験スポンサーはまた、被験者または患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、様々な理由で臨床試験または一部の臨床試験を随時修正、一時停止または終了することができる。FDAはまた、製品承認の条件として、追加の臨床試験、非臨床評価、または生産過程における変更を要求または要求することができる。最後に，スポンサーは，米国国立衛生研究院(NIH)が管理する政府サイトClinicalTrials.gov上で，行われているいくつかの臨床試験の情報を公開することを求められている。
新薬申請
我々が開発した任意の候補RNAi製品は，ATTRアミロイドーシス，AHP，PH 1，高コレステロール血症の治療にも，我々の臨床開発や非臨床発見計画における様々な適応も，生物とみなされない新薬としてFDAによって規制されるため，生物製品許可プロトコルやBLAではなくNDAが必要となると信じている。新薬が米国で商業流通を開始する前に、FDAはNDAを承認しなければならない。NDAは、上述したような広範な非臨床、臨床および他の試験の結果、ならびに製品薬理、CMC情報、提案ラベルおよび他の情報に関連するデータアセンブリを含まなければならない。さらに、新しい有効成分、新しい適応、新しい剤形、新しい投与レジメン、または新しい投与経路のセキュリティプロトコルは、一般に、場合によっては延期または全部または部分的に免除される可能性があるが、すべての関連小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価するデータを含まなければならない。
秘密協定を準備して提出する費用は巨大だ。改訂されたPDUFAにより，セキュリティプロトコルごとに申請料が付与されなければならない.2024年度には、臨床データを必要とする各NDAの申請料は約400万ドルである。PDUFAは承認された処方薬製品ごとに年間計画費を徴収しており，2024年度の年会費は約417，000ドルである。FDAは毎年PDUFAユーザ料金を調整する。場合によっては、費用減免と例外が選択されることができる。また，孤児薬に指定された製品については，国家薬品監督管理局は申請費用を評価せず，国家薬品監督管理局も孤児適応を含まない限りである。FDAは、届出を受ける前に、提出後の60日前にすべてのNDAを予備審査して、それらが十分に完全であるかどうかを決定し、実質的な審査を行うことができる。この間，FDAはNDA申請を受け入れるかどうかを決定する前に，より多くの情報の提供を要求する可能性がある.FDAがNDAが完全ではなく、実質的な審査を許可しないと判断した場合、それは提出決定を拒否する声明を発行し、FDAはNDAを実質的に審査しないだろう。提出された申請が受け入れられれば、FDAはNDAの深い審査を開始する。FDAは、NDAレビューの完了時間に関する具体的な業績目標に同意しており、これらの目標に拘束力がないにもかかわらず、FDAが常にこれらの目標を達成しているわけではない。FDAは、より多くの情報を提供すること、または提示で提供される情報を明らかにすることを要求し、これは、しばしば、審査プロセスを大幅に延長する。FDAは、新薬製品または安全性または有効性の問題がある医薬製品について、通常、独立した臨床医および他の専門家を含むグループの形態で、審査、評価を行い、申請が承認されるべきかどうかについて提案する諮問委員会に申請を提出することができる。FDAは諮問委員会の審査を放棄することができ、諮問委員会の提案に制約されないが、常にそのような提案に従っている。FDAは通常、生産施設、方法および制御が薬物の識別、強度、品質および純度を維持するのに十分であり、現在の良好な生産実践またはcGMP要求に適合する法規に適合することを保証するために、承認前に検査を行う。また，FDAはキー研究に関与する選定された臨床試験地点に対して生物研究モニタリング検査を行うことが多く，データの完全性の確保や適用されるGCP要求に適合し，スポンサーのGCP検査も可能である。
FDAがNDAの評価および様々な検査に有利である場合、FDAは、薬剤の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する承認状を発行する可能性がある。承認された適応は出願人が提示したものよりも狭い可能性があり，臨床試験で研究されている人よりも狭い可能性がある。NDA承認の条件として、FDAは、薬物の安全性または有効性を監視するために、承認後評価(第4段階試験と呼ばれることがある)または他の監視を要求することができ、ボックス警告のようなラベル制限、および/またはリスク評価および緩和戦略(REMS)による流通および使用制限を含む他の条件を適用することができ、これらのすべては、製品の潜在的な市場および収益性に実質的な影響を与える可能性がある。承認されると、規制要件が遵守されていない場合、または最初のマーケティング後に安全または他の問題が発見された場合、製品承認はさらに制限または撤回される可能性がある。
承認後の規則
機密協定が承認されると、製品は、製造施設登録および製品リスト、有害事象報告、他の定期報告の提出、現場要求を含むいくつかの承認後に要求される制約を受ける
警報、記録保存、製品サンプリング、配布。また、FDAは処方薬製品や生物製品の販売促進の声明を厳格に規制している可能性がある。特に、FDAは、一般に、医薬品または生物製品のFDA承認されていない使用のための製薬会社の普及を禁止し、これは、製品の承認ラベルに反映され、提供された薬物有効性情報をバランスさせるために重要なセキュリティ情報を提供することが要求される。さらに、FDAは、1つの製品が安全性または有効性の面で他の製品よりも優れていることを含む、任意の安全性または有効性宣言が確認されることを要求する。ある程度、市場の私たちの製品に対する受容の程度は、既存の治療法に対するそれらの利点に依存し、私たちが優勢主張を宣伝または他の方法で宣伝する能力の任意の制限、またはそのような主張の証拠を提供するために追加的な高価な臨床試験を要求することは、私たちの製品の販売または私たちのコストに悪影響を及ぼす可能性がある。私たちはまた、承認されたアプリケーションの変化を超えて、FDAによって承認された製品の任意の変化を通知しなければならない。製品、そのラベル、またはその製造のいくつかの変更は、FDAの承認を事前に得る必要があり、これらの変更をサポートするためにさらなる臨床調査を行う必要があるかもしれない。このような承認は高価で時間がかかる可能性があり、承認されなければ、FDAは修正された製品として商業流通を許可しないであろう。
NDA提出に対するFDAの評価、GCP検査、または製品の製造施設検査が有利ではない場合、または制限(例えば、新規冠肺炎に関連する制限を含む)によって達成できない場合、FDAは、申請に対する行動を延期するか、またはNDAの承認を拒否し、完全な返信を発行することができる。完全な返信状は、FDAが出願中に発見した欠陥を記述し、出願人がこれらの欠陥を解決するために取ることができる行動を提案する可能性がある。他の事項に加えて、そのような行動は、追加的な安全性または有効性研究を行うことを含むことができる。しかしながら、この追加的なテストが完了したり、追加の要件の情報が提出されたりしても、FDAは最終的に、その出願が承認された規制基準を満たしていないことを決定する可能性がある。限られた例外を除いて、FDAは、以前に提案を提供したか、またはスポンサーに約束した可能性があるにもかかわらず、NDAの承認を拒否することができる。
私たちの候補製品のいくつかは医療設備と考えられる専門薬物送達システムを使用して管理する必要があるかもしれない。私たちは、承認または承認された薬物送達システムに依存して、私たちのような薬物を類似の生理的部位に送達することができ、または場合によっては、私たちの候補製品を送達するために、合法的に利用可能な装置の設計またはラベルを修正する必要があるかもしれない。FDAは、我々の候補製品と専用の薬物送達システムとを組み合わせた製品として使用することができ、これは、NDAのような単一の出願によってこの組み合わせを承認することを可能にすることができる。場合によっては、FDAは、修正されたデバイスを個別に、追加的に承認し、または許可する必要がある可能性がある。FDAが修正されたデバイスを別個に、追加的に承認または許可することを要求する場合、FDAは、上場前承認申請またはPMA、510(K)許可または初めからやり直すソートは，改装設備のリスク分類と合法的に販売される述語機器の可用性に依存する.第三の医療機器はPMAの承認が必要であり，これらの機器は生命維持や生命維持のための機器や何らかの埋め込み型機器を含むリスクの高い機器であり，これらの機器の情報が不足しており，一般的な制御や特別な制御による機器の安全性や有効性を合理的に保証することはできない。PMASは、この装置がその予期される用途に対して安全かつ有効であることを保証するために、十分に有効な科学的証拠を含まなければならない。カテゴリーIIの医療機器の多くは，“食品·薬物規制法”510(K)条に基づいて許可を得る必要があり，これらの中等リスクに属する機器は，合理的な安全かつ有効性保証を提供するために特別な制御が必要である。FDAに提出された510(K)文書は、デバイスがPMA要求によって制限されない合法的に市販されている述語デバイスと実質的に等しいことを示している。実質同値とは，デバイスが述語デバイスと同じ期待用途を持ち，かつ(A)述語デバイスと同じ技術的特徴を持つこと，あるいは(B)異なる技術的特徴が新たな安全性や有効性の問題を起こさないことを意味し，データはそのデバイスが述語デバイスと同様に安全かつ有効であることを示している.このような合法的に販売されている述語装置が存在しない場合，出願人はその装置に低または中程度のリスクがあると考え，出願人は出願を提出することができる初めからやり直す分類は、FDAに要求された要求であり、FDAは、デバイスの安全性および有効性を合理的に保証するために必要ないくつかの一般的な制御および特殊な制御(適用される場合)に基づいて、デバイスをクラスIまたはクラスIIに分類することを要求する。さらに、FDAが私たちの製品と共に使用する送達デバイスが別個の、追加の承認または許可を必要とし、配信デバイスが別の会社に属することを要求する場合、私たちは、デバイスの必要な変更を実施し、上述した任意の追加の承認または許可を得るために、同社の協力が必要である。必要に応じて、このような追加的な承認または許可、および他社の協力を得ることは、マーケティング承認を得るコストを大幅に延期し、増加させる可能性があり、逆に候補製品の商業的可能性を低下させる可能性がある。私たちが以前に承認されていなかった薬物送達システムに依存する場合、私たちは上記の要求以外のFDAの追加的なテストと承認要求の制約を受ける可能性がある。組合せ製品として規制されている任意の製品については、上述したNDAによって承認された製品の承認後の要求に加えて、例えば、デバイスに関連するいくつかのAEまたはデバイス障害およびデバイス品質システム要件を報告するような医療機器成分の承認後の要求に準拠する。同様に、私たちが単独の医療機器許可または承認の下で販売交付システムを販売する場合、製造施設登録および設備リスト要件、AEおよび故障報告、報告の訂正または除去、品質システム要件および記録保存を含む医療機器の発売後に要求される制約を受ける。
縮約申請書及び505(B)(2)申請書
NDAが承認されると、それがカバーする製品は市販薬となり、潜在的な競合他社は、NDAまたはANDAまたは505(B)(2)申請の簡略化の承認をサポートするために、これらの薬剤に依存することができる。ANDAは通常、同じ強度、剤形、および用量の同じ有効成分を有する医薬品に短い承認経路を提供する
発売製品と同じ投与経路は、適切なテスト(放棄しない限り)によって、発売製品と生物学的同等性があり、発売製品と同じラベルを有することが証明されている(ある例外的な場合を除く)。このように承認された薬物は通常市販製品の後発薬と呼ばれ，通常薬剤師が元の発売薬のために処方された処方に基づいて代替することができる。第505(B)(2)項の出願は、出願人が所有しておらず、参照する権利のないデータに部分的に依存するセキュリティプロトコルである。このような申請は一般的に以前に承認された医薬製品を変更するためのものだ。
ANDAおよび505(B)(2)出願の承認は、列挙された薬物の特許および非特許排他性によって延期される可能性がある。連邦法では、FDAが、バイオアベイラビリティ研究に加えて、新しい臨床研究が出願人によって行われ、承認申請に重要であると判断された場合、以前に承認された活性部分(薬物作用を担当する分子またはイオン)を含む市販製品が承認された後、3年間の排他性があると規定されている。この3年間の排他性は、新しい剤形または適応のような新しい臨床研究に不可欠な承認条件のみを含む。したがって，3年間の排他的保護は通常，臨床試験で承認される以前に承認された薬物製品の変化を必要とし，一般にFDA承認ANDAまたは505(B)(2)このような変化のない薬物製品の模倣薬申請は禁止されていない。
連邦法では，NCEを含む薬物が承認された後，NCEは5年間の排他期があることも規定されている。NCEは活性部分を含む薬物であり，以前NDAでFDAの承認を得たことがなかった。上場薬品がNCE排他性を有する場合、上場薬品に関するANDA及び505(B)(2)出願は、発売薬品が承認されてから5年以内にFDAに提出することができず、上場特許への挑戦証明、すなわち第4段落証明(以下さらに議論する)が含まれていない限り、ANDA又は505(B)(2)出願は、発売薬の承認を受けて4年後に提出することができる。5年および3年の排他性は、完全なNDAの提出または承認を遅らせることはないが、完全なNDAを提出する申請者は、安全性および有効性を証明するために必要なすべての非臨床研究および臨床試験の参照権を取得することを要求されるであろう。
また，市販薬に関するANDAや505(B)(2)の申請を提出した申請者は，FDA出版物“承認された薬物製品とその治療同等性評価”(通常はオレンジブックと呼ばれる)に記載されている市販薬の各特許について認証を行う必要がある。しかしながら、使用方法特許については、出願人は、特許の承認を求めるために必要な使用ではなく、認証を行うことを示す声明を提出することができる。これらの認証(および宣言)は、FDAがANDAまたは505(B)(2)の出願をいつ承認するかに影響を与える。ANDAまたは505(B)(2)出願人が、記載された特許の満了前にその製品(すなわち、第3段落認証)を販売することを意図していないことを証明する場合、FDAは、関連特許が満了する前にANDAまたは505(B)(2)出願の有効な承認を承認しないであろう。ANDAまたは505(B)(2)出願人が、記載された特許が無効であり、強制的に実行できないか、またはその提案製品によって侵害されないことを証明する場合、それは、特許が満了する前に承認(すなわち、第4段落の認証)を求めており、いくつかの他のステップが行われている場合、ANDAまたは505(B)(2)出願の承認は、30ヶ月が経過するまで、または特許紛争が解決されるまで、FDAが承認しないであろう。具体的には，法規に規定された手続により，ANDA又は505(B)(2)出願人は，一定期間内に列挙された製品スポンサー及び特許所有者にその特許挑戦の通知を提供しなければならない。通知を受けて45日以内に特許侵害訴訟が提起された場合、FDAは、30ヶ月が経過するまで(場合によっては延長または短縮される可能性がある)まで、ANDAまたは505(B)(2)出願を有効に承認することができないか、または関連する特許が無効であるか、強制的に実行されていないか、または侵害されていないことを裁判所の裁決または和解命令によって証明することができない。しかしながら、裁判所の裁決または和解命令が関連特許を有効に保持または宣言し、強制的に実行可能であり、侵害される場合、ANDAまたは505(B)(2)出願は、これらの特許が満了するまで承認されない可能性がある。特許所有者が上記45日間以内に特許侵害訴訟を提起していない場合、ANDAまたは505(B)(2)出願は、別のリストに記載された特許または規制排他期間によって阻止されない限り、FDAが審査に成功した後すぐに承認を得ることができる。
孤児薬名
改正孤児医薬品法によれば、FDAは、米国で20万人未満または20万人を超える影響を与え、米国で米国の販売から薬物開発コストを回収することを合理的に期待していない孤児薬の称号を米国の販売から回収することができる。孤児適応のNDAまたはsNDAを提出する前に、孤児薬物指定を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の識別およびその潜在的な孤児の使用を開示する。もし適用されれば、私たちは私たちのいくつかの候補製品のために孤児薬物の称号を申請するつもりだ。例えば，FDAはATTRアミロイドーシスを治療する方法としてPatisiranとvutrisiranの孤児薬物名を承認し，ギヴォシランはAHPの治療法，LumasiranはPH 1の治療法，inclisiranはHoFHの治療法としている。
孤児薬物指定を有する製品が、その後、このような指定された疾患に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAが、限られた場合を除いて、完全なNDAを含む、別のスポンサーが同じ適応のために“同じ薬物”を販売する他の任意の出願を7年以内に承認できないことを意味する。小分子薬の場合、FDAは、“同一の薬物”を、同じ活性部分を含み、以前に承認された孤児薬と同じ用途を有する薬剤として定義する。…の目的のため
大分子薬物の場合、FDAは“同一の薬物”を同じ主要な分子構造特徴を含むと定義しているが、必ずしもすべての同じ構造的特徴を有するとは限らず、以前に承認された薬剤と同じ使用のための薬剤である。上記の定義にもかかわらず，“臨床的には”孤児薬より優れている薬物は“同じ薬物”とは考えられないため，孤児薬物の排他性に阻止されることはない。1種の薬物が以前に承認された孤児薬物より臨床的に優れていることを証明するために、スポンサーはこの薬物がより有効、より安全或いは患者看護に重大な貢献をすることを証明しなければならず、以前承認された製品よりも顕著な治療優位性を提供した。
FDAの規定により，指定された孤児薬物の用途は，孤児薬物指定や規制承認を得る適応の範囲を超えてはならず，孤児薬物排他性を得てはならない。しかし2021年の米国第11巡回控訴裁判所の判決はCatalyst製薬会社はBecera事件を訴えました孤児薬物排他性範囲のより広い解釈により、孤児薬物排他性阻止FDAは、同じ薬物が同一の孤児に対して疾患または状態を指定する別のマーケティング申請を7年以内に承認すると考えられている。FDAが2023年1月に適用しないと発表したにもかかわらず触媒.触媒この事件の論争事実以外の決定は触媒.触媒FDA孤児の薬物関連決定に未来に挑戦する前例になるかもしれない。立法は提出されたが、まだ採択されていないが、この立法はFDA条例に規定されている孤児薬物排他的範囲を編纂することになり、#年に採択された第11巡回裁判所の解釈ではない触媒.触媒.
さらに、FDAが孤児薬物指定要求に重大な欠陥があると後に判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすために十分な数の薬剤を使用可能であることを確保できない場合、または製造業者が他の申請の承認に同意することを選択した場合、孤児薬の排他性を失う可能性がある。
小児科研究計画
FDCA要求は、新しい活性成分、新しい適応、新しい剤形、新投与レジメンまたは新しい投与経路を含む医薬または生物製品がマーケティング申請を提出することを計画するスポンサーは、第2段階会議の終了後60日以内に、またはスポンサーとFDAとの間の合意に従って予備小児科研究計画またはPSPを提出しなければならない。市販申請で求められた適応が指定された孤児使用範囲内であれば，孤児薬指定を有する薬物はこれらの要求に制限されない。PSPは、可能な場合には、研究目標および設計、年齢グループ、関連する終点および統計方法、またはそのような詳細な情報を含まない理由、および小児科研究データの提供要件およびFDAによって規定される他の情報の一部を免除することを要求する任意の小児科研究の概要を含むスポンサー計画によって行われる1つまたは複数の小児科研究の概要を含まなければならない。FDAとスポンサーは最初のPSPについて合意しなければならない。非臨床研究，早期臨床試験および/または他の臨床開発計画から収集したデータに基づいてPSPの変更を考慮する必要があれば，スポンサーは合意した初期PSPに対する修正案を随時提出することができる。しかしながら、場合によっては、合意された初期PSPが非臨床的および/または小児科臨床研究を含み、これらの研究がNDA、BLAまたは補足材料を提出する前に完了すべきであった場合、スポンサーがこれらの合意された研究を直ちに完了できなかった場合、スポンサーが提出を拒否する可能性がある
“小児科研究公平法”によって制約されたNDA、BLASまたは補充申請については、小児科研究の延期が要求される場合、スポンサーは、申請に合意された初期PSPを含まなければならない。このような要求の承認または拒否に関する最終決定は、マーケティング申請を承認する際に審査局によって行われる。
高速通路計画
FDAは特定の基準に符合する新薬と生物製品の開発と審査過程を促進し、加速することを目的とした迅速なチャンネル計画を持っている。具体的には、新薬および生物製品が重篤または生命に危険な疾患の治療を目的とし、このような疾患が満たされていない医療需要を解決する潜在力を示す場合、またはその製品が合格した感染症製品に指定されている場合には、迅速チャネル指定を受ける資格がある。高速チャネル指定は，この製品とその研究中の特定の適応に適している。新薬または生物製品のスポンサーは、製品の臨床開発中の任意の時間に、FDAがこの薬物または生物製品をFast Track製品として指定することを要求することができるが、その後、Fast Trackによって指定された多くの特徴が適用されなくなるため、NDA前またはBLA前の会議よりも遅くないことが好ましい。高速チャネル指定は，FDAとの頻繁なインタラクションに機会を提供し，薬物開発と審査を加速させ，NDAをスクロール審査する機会を提供した。もし適用されれば、私たちは私たちのいくつかの候補製品のための高速チャネル認証を申請するつもりだ。例えば、FDAはPatisiranによるhATTRアミロイドーシス治療のFast Track称号を授与し、この称号は2018年8月に承認され、成人hATTRアミロイドーシス合併多発性神経障害の治療に用いられ、またvutrisiranによるhATTRアミロイドーシス合併多発性神経障害の治療のFast Trackの称号を与え、この称号は2022年6月に承認された。
Fast Trackによって指定された薬剤または生物学的製品を取得するには、優先審査および承認の加速など、FDAの開発および審査を加速するための他のタイプの計画に参加する資格がある。高速チャネル指定は承認基準を変更することはなく，必ずしも開発や承認の流れを速めるとは限らない.
優先審査
薬物または生物学的製品が重篤な疾患を治療し、承認された場合、既存の治療方法と比較して、疾患の治療、診断または予防の安全性または有効性に重大な改善を提供する場合、医薬または生物学的製品を優先的に検討する資格がある。優先審査は、小児科研究報告、合格した感染症製品、または優先審査証明書と共に提出された薬剤の任意の申請またはサプリメントに従ってラベル変更を行ういくつかのサプリメントにも適用される。FDAが優先審査指定を有する出願に行動する目標は，受信日から10カ月ではなく，新規分子実体を含む薬剤を除いてこれらの期間で2カ月増加することである
優先審査は承認の基準を変えることはなく、必ずしも制定や承認過程を加速させるとは限らない。
承認を加速する
FDAは、臨床利益を合理的に予測する可能性が高い、または不可逆的な発病率または死亡率よりも早く測定可能な臨床終点に基づいて、不可逆的な発病率または死亡率または他の臨床利益への影響を合理的に予測する可能性が高く、病状の深刻性、希少性または流行率、および代替治療の利用可能性または不足を考慮しながら、深刻または生命に危険な疾患または病状の製品を承認する可能性がある。FDAは、通常、既存の治療方法よりも議論されている候補製品が有意な治療利益を提供する場合に使用促進承認を保持する。加速された承認を得た製品は、一般に、製品の臨床的利益を確認するために、1つまたは複数の承認後の研究を行うことを要求することを含むいくつかの発売後に要求される制約を受けており、これは、職務調査で達成されなければならない。2022年食品·薬物総合改革法案(FDORA)によると、FDAは現在、このような試験を承認前または承認を加速させた製品の承認日後の特定の期間で行うことを適宜要求されている。FDORAによれば、FDAは、加速された承認の下で承認された薬物または適応の承認を撤回することができ、例えば、検証試験が製品の予期される臨床的利益を検証できなかった場合、またはスポンサーが関連製品に関連する虚偽または誤った宣伝材料を伝播することができる。FDORAはまた、承認後の研究を行うことができなかったこと、またはこのような研究の進捗報告をFD&C法案の禁止行為リストに提出することができなかったことを意味し、これは、私たちの行動によっても第三者の行動によっても、私たちが提起した法執行行動に根拠を提供する可能性があり、これは、弁護コストが高くなる可能性があり、または私たちの弁護が成功しない可能性があることを意味する。さらに、FDAは、使用前に承認を加速する条件として宣伝材料を事前に提出することを要求しており、製品の商業発表を制限または延期する可能性がある
承認の加速は承認基準を変更することはなく，開発や承認過程を加速するとは限らない.
突破的治療指定
薬物または生物学的製品が、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療することを意図し、初歩的な臨床証拠が、1つまたは複数の臨床的重要な終点で既存の療法よりも実質的な改善を示す可能性があることを示す場合、医薬または生物学的製品は、突破的療法として指定されることができる。スポンサーは、薬物または生物製品の臨床開発期間中のいつでも、第2段階会議が終了する前に、その薬物または生物製品を画期的な療法として指定することを要求することが好ましい。指定された場合、FDAは、製品開発中にスポンサーと面会し、開発計画が可能な限り有効であることを確保するために、製品マーケティング申請の開発および審査を加速させるために、製品マーケティング申請の開発および審査を加速させるために行動し、上級マネージャーおよび経験豊富な審査者を学際的な審査に参加させ、FDA審査チームに学際的プロジェクト担当者を割り当て、開発計画の効率的な審査を促進し、審査グループとスポンサーとの間の科学的な連絡人として、臨床試験の設計が可能な限り有効であることを確保し、マーケティング申請のスクロール審査を可能にする措置をとるべきである。FDAは2018年8月にPatisiranの画期的な治療指定を承認し，2019年11月にGivosiran，2020年11月にLumasiranを承認した。もし適用されれば、私たちは私たちの他のいくつかの候補品のための画期的な治療指定を申請するつもりだ。
小児科希少病指定と優先審査券
FDCAは，“まれな小児科疾患”の予防·治療を奨励するための新薬や生物製品開発の計画に基づき，スポンサーにまれな小児科疾患優先審査券(PRV)を提供する。まれな小児科疾患は、出生から18歳までの個人に主に影響を与える任意の稀かつ深刻または生命に危害を及ぼす疾患である。この計画によると、まれな小児科疾患薬物を申請する発起人は、後続のヒト薬物申請の優先審査のためにクーポン券を取得する資格がある可能性がある。FDAは、スポンサーが稀な小児科疾患製品申請を提出する前に、稀な小児科疾患の指定を要求することを提案する。この珍しい小児科疾患指定はスポンサーがPRVを獲得することを保証しない。スポンサーがそのマーケティング申請においてこのような証明書の提供を要求し、申請が資格基準に適合する場合、FDAは、マーケティング申請が承認された後にPRVを付与する。入賞すればPRVを無制限に譲渡することができます
PRVを使用するまでの回数.まれな小児科疾患PRV計画は2012年に最初に作成され、国会はPRV計画を2024年9月30日まで延長し、2024年9月30日までに稀な小児科疾患指定を受けた薬物については、PRVが2026年9月30日まで承認される可能性がある。FDAは2020年11月にLumasiranのNDAを承認した後，まれな小児科疾患PRVをわれわれに授与した。
薬品の保証範囲，定価と精算
私たちが規制部門の許可を得た任意の製品のカバー範囲と精算状態には、重大な不確実性がある。米国や他の国では、規制部門の承認を得て商業販売を行う可能性のある任意の製品の販売は、第三者決済者が精算できるかどうかにある程度依存する。第三者支払者には、政府ヘルスケア計画、管理型ヘルスケア提供者、個人健康保険会社、その他の組織が含まれる。私たちが監督管理の承認を受けた任意の薬品の保証範囲と精算状態はこれらの第三者支払人の間で大きく異なる可能性がある。第三者支払者は、承認されたリストまたは処方表上の特定の医薬製品に保証範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の疾患または状態のためのすべての薬剤を含まない可能性がある。第三者支払者は保険を提供することができるが，このような保険には厳しい制限が加えられており，例えばまず代替治療を試みることが求められている。支払者が薬品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、支払者が薬品のために支払う価格または販売率を決定するプロセスと分離することができる。保険を取得する資格があるということは、任意の薬物がすべての場合に精算されることを意味するものではなく、または精算の費用は、研究、開発、製造、販売および流通、または特定のサプライヤーが薬物を獲得するコストを含む製造業者のコストをカバーする。第三者支払者は、価格を検討し、医療製品やサービスの医療必要性および費用効果、ならびにそれらの安全性および有効性を検査するようになってきている。支払者が精算金額を決定する際に考慮する可能性のある要因には、製品および/または製品の使用度が含まれる
•健康計画下の保障福祉
•安全で効果的で医学的に必要なものです
•特定の患者に適しています
•他の製品と比較して臨床的に優れているか治療的に有利であるか
•費用対効果があります
•実験的でも調査的でもない。
メーカーは、FDAの承認を得るために必要な研究以外に、製品の臨床価値とコスト効果を証明するための医療保健経済研究を含む追加の研究を行う必要があるかもしれない。候補製品は医学的に合理的、必要、または費用効果があると考えられないかもしれない。第三者支払人は、価格に基づいて所定の割引を提供し、薬品の料金を下げたり、精算金額を求めたりすることを製薬会社に求めるようになってきている。たとえ製品に保険があっても、支払人が薬品に保険を提供することを決定することは十分な販売率を提供することを意味するわけではない。十分な第三者補償の不足は、競争に基づいて現在または将来の製品(S)を販売するのに十分な価格レベルを阻害するか、または製品開発投資の適切なリターンを達成するのに十分である可能性がある
我々が販売しているいくつかの薬物は，ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMOを含む医師や他の医療専門家の監督下で外来管理を行う必要がある。現在適用されている米国の法律によると、以下の場合、通常自己投与されていない薬物(注射薬を含む)は、連邦医療保険B部分計画の保証範囲に適合する可能性がある
•彼らは医師サービスの偶発的な出来事です
•公認された医療実践基準に従ってその治療を与える疾患または傷害の診断または治療には、それらは合理的かつ必要である
•それらはFDAによって承認され、他の法的要求に適合した。
米国連邦、州、地方政府および外国政府は、処方薬コストを含む医療コストの増加を制限する政策を制定し、考慮し続けている。具体的には、米国議会は最近、処方薬の定価についていくつかの調査を行い、連邦と州立法を提出し、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革することを提案した
例えば、連邦レベルでは、2022年8月、“2022年インフレ削減法案”(IRA)が署名されて法律となっている。他にもアイルランド共和軍の主な規定は以下の通りです
•アイルランド共和軍は、価格上昇幅がインフレを超えた連邦医療保険B部分とD部分の薬物のリベートをメーカーに要求した
•2025年からIRAは受益者の最高自己負担コストを大幅に低減し，メーカーに新たに構築したメーカー割引計画により，D部分参加者ブランド薬物処方コストの10%を補助し，自己最高限度額を下回っており，自己最高限度額に達するとメーカーに20%の補助金を要求することで，連邦医療保険D部分下の“ドーナツ穴”を解消した。
•アイルランド共和軍は薬局福祉マネージャーのリベートを受益者に渡すことを要求するリベート規則を延期した
•IRA Directsは連邦医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)がある連邦医療保険B部分とD部分製品について価格上限交渉を行うことを許可している。具体的には，アイルランド共和軍の価格交渉計画は，他の交渉選択基準でそれぞれ承認された少なくとも7年または11年の高支出単一由来薬物と生物製品，まず2026年から連邦医療保険D部分から支払われた10種類の高コスト薬剤，次いで2027年の15種類のD部分薬剤，2028年の15種類のB部分またはD部分薬剤，および2029年以降の20種類のB部分またはD部分薬剤に適用される。交渉価格は法定最高価格を上限とするだろう。アイルランド共和軍の価格交渉プログラムには、孤児薬名のみの薬物のようないくつかの法定免除があり、その名称範囲内の1つ以上の適応のみが承認されている。アイルランド共和軍の価格交渉計画は現在法的挑戦を受けている。
IRAを遵守しないメーカーは、民事罰金や潜在的な消費税を含む様々な処罰を受ける可能性がある。アイルランド共和軍は，衛生·公衆サービス部長やHHS部長が最初の数年間，規制ではなく指導によってアイルランド共和軍の多くの規定を実施することを許可した。アイルランド共和軍の影響は製薬業に大きな影響を与えることが予想され，他の影響に加えて，薬品メーカーが受け取ることができる価格や，薬品メーカーが承認された製品から補償を得ることが可能である
バイデン政府は、処方薬の価格を下げることが急務だと述べた。2022年10月14日，総裁·バイデンは行政命令に署名し，米国人の処方薬コストを低減した。この指令に対する応答として、HHS部長は、医療保険と医療補助革新センターは新しいモデルを開発しており、連邦医療保険と医療補助下の薬品コストを下げることを目的とし、FDAと協議し、承認された薬物のために新しい支払い方法を設計し、適時に検証性試験を完成させ、発売後の安全性と有効性データの獲得を奨励し、臨床治療効果が確認されていない薬物に対する連邦医療保険の支出を減少させることを目標としていると発表した；自己給付D部分コスト上限を1種類の薬物ごとに毎月2ドルの模造薬リストを作成し、結果に基づく細胞と遺伝子治療プロトコルを管理する新しい方法を確立する。バイデン総裁はまた、2021年7月9日に行政命令に署名し、低コストの後発薬や生体模倣薬の開発と市場参入を支援し、公共医療保険案の制定を支援する立法改革を支援することを含む政府の政策を確認した。その他の事項以外に、この行政命令は、米国衛生·公衆サービス部(HHS)長官に、処方薬の定価が高すぎる行動への打撃に関する報告を提供し、模倣薬の承認枠組みを引き続き明確にし、改善し、いかなる阻害模倣薬競争の確定と解決、国内薬品サプライチェーンの強化、連邦政府が薬品に支払う価格を低下させ、この業界の価格詐欺を解決する努力を決定し、解決するよう指示した。この行政命令はまた、2003年の“医療保険処方薬、改善·現代化法案”およびFDA実施条例に基づいて第804条の輸入計画を策定することを提案した州とインディアン部族との協力をFDAに指示した。FDAは2020年9月24日にこのような実施条例を発表し、2020年11月30日に発効し、各州のカナダ薬品輸入計画の制定と提出に指導を提供した。これに応じて、カナダ当局はカナダの薬品供給を不足から守るための規定を採択した。FDAは2024年1月5日、フロリダ州衛生保健管理局の医薬品輸入提案を承認した。これはフロリダ州がカナダからある処方薬の輸入を便利にするための第一歩である。これらの政策や規則のさらなる発展や変化が私たちの業務にどのように影響するかを予測することはできない
保険会社は薬物獲得を制限する計画や政策を採用し，患者の自己負担費を増加させることが増えている。米国では，患者が承認した製品を獲得し負担できるようにするために(S)，製薬業者は患者支援計画や条件に適合した患者の自己負担クーポン計画を含めて様々な計画を利用して支援する可能性がある。2019年4月25日、CMSは、適切な後発薬が使用可能でない場合に、薬品メーカーが提供する任意の形態の直接支援を用いてコスト分担のために支払う金額を適用する保険会社が“平価医療法案”に計上しなければならないコスト分担の年間制限を明らかにする規定を発表した。CMSは2020年5月4日、適用を許可する保険会社が、医薬品メーカーからの支援を“平価医療法案”のコスト分担の年間制限から除外するかどうかを柔軟に決定する規定を発表した。2023年9月29日、米コロンビア特区地方裁判所は2020年の規定を却下した。保険会社の自己負担クーポンおよび患者支援計画に関する政策の変化および/または新しい立法または規制行動の導入および発行は、これらの自己クーポン計画および患者支援計画を制限または他の方法で負の影響を与える可能性があり、これは、影響を受けた製品を使用する患者の減少をもたらす可能性があり、それにより、製薬メーカーの販売、業務、および財務状態に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。
州レベルでは、政府は薬品の価格設定を制御するための立法と法規を考慮し続けている。その中のいくつかの措置は価格制限、精算、割引、製品参入、
これらの措置には、薬品の価格、コスト、販売開示および透明性要件の実施、他の国からの薬品の輸入を許可すること、大口購入を奨励することが含まれる。
医療詐欺と乱用
連邦および州法は、一般に、患者または他の医療関連業務の交換のために、リベート、賄賂、または他の報酬の支払いまたは受信を禁止している。例えば、連邦反リベート法規は、患者の紹介または購入を誘導し、MedicareおよびMedicaidを含む連邦医療計画によって精算された保健製品およびサービスを提供、支払い、請求または受け取ること、または任意の賄賂、リベート、または他の報酬を提供、支払い、請求、または受信することを禁止する。この連邦法違反は、監禁、罰金、評価、連邦医療保険、医療補助、その他の連邦医療計画から除外されることを含む重大な処罰を招く可能性がある。製造業者を除外することはどんな連邦医療計画がその製品にお金を支払うのを防ぐだろう。連邦反リベート法以外に、多くの州には独自の法律があり、連邦反バックル法に類似しているが、いかなる連邦或いは州医療保健計画業務に関与しているか否かにかかわらず、適用可能である。
さらに、連邦および州の虚偽請求法は、第三者支払者に虚偽または詐欺的な支払い請求を提出するか、または提出することを禁止している。例えば、連邦虚偽請求法案、またはFCAは、任意の個人またはエンティティに責任を負うことを要求し、医療補助および医療保険を含む虚偽または詐欺的な連邦医療計画支払い請求を意図的かつ意図的に提出するか、または提出させることを含む。“海外腐敗防止法”によって提起されたいくつかの訴訟、すなわち私たちがよく知っている“qui tam”訴訟は、“密告者”や“密告者”が政府を代表して提起することができ、これらの個人は、その実体が政府に支払う任意の罰金や和解金額を分担することができる。虚偽請求法によれば、メーカーは、クレームを政府に提出しなくても、クレームを出した顧客にその製品に関するエラーコードや請求書の提案を提供することによって、またはクレームを出した顧客とのバックオフ手配やラベル外販売促進などによって、虚偽クレームを提出することが発見されるため、責任を問われる可能性がある。また，政府は，FCAについては，米国連邦反リベート法規違反による物品やサービスを含むクレームが虚偽や詐欺的クレームを構成していると断言できる。一部の州にも虚偽請求法があり、いくつかの法律は、医療補助および/または商業保険によって精算された物品またはサービスのクレームに適用される可能性がある。これらの連邦や州詐欺や法律の乱用によると、制裁には民事罰金や刑事罰金、政府医療計画から除外され、監禁されている可能性がある。
米国で1977年に改正された“反海外腐敗法”(FCPA)および米国司法管轄区でない同様の反賄賂法は、会社およびその役員、役員、従業員、中間者が業務を獲得または保留する目的で非米国当局者に不正な金を提供または支払うことを一般的に禁止している。“海外腐敗防止法”違反は、罰金、返還、監禁を含む大量の民事·刑事罰·救済措置を招く可能性がある。
連邦陽光法案は製造業者に医療提供者に支払われたいくつかの金をCMSに報告することを要求する。多くの州の法律は，他の医療提供者への支払いや他の価値移転に関する類似情報の報告を製薬業者に要求している。いくつかの州はこのような支出を完全に禁止している。一部の州の法律はまた、会社にマーケティング行為基準を採用することを要求し、会社はその製品の定価情報を開示し、あるいは薬品販売代表は許可を得なければならない。医療補助薬品還付計画は製薬業者が衛生と公衆サービス部部長と締結することを要求し、実際に全国的な還付協定があり、各州がメーカーが医療補助患者に提供する外来薬物として連邦マッチング資金を獲得する条件としている。多くのブランドの処方薬や生物製品の最低基本医療補助税還付は，メーカー平均価格の23.1%，すなわちAMPである。
薬品が連邦医療保険B部分と医療補助計画の下で連邦補償を獲得或いは直接アメリカ政府機関に販売するために、メーカーは連邦供給スケジュールに従ってその革新製品を提供し、法定と監督管理要求に符合する価格で購入し、340 B薬品定価計画に参加する資格のある実体に割引を提供しなければならない。製品を与えるのに必要な340 B割引は，メーカーから報告されたAMPと医療補助返金金額から計算される。
以上のように、私たちは、これらの法律に適合した業務戦略と運営を支援するためのグローバルコンプライアンス計画を維持しています。
法律や政策が起こりうる変化
時々、国会は薬品の承認、製造、マーケティングを管理する法定条項を著しく変える可能性がある立法を起草して提出する。さらに、FDAの法規およびガイドラインは、機関によってしばしば修正または再解釈され、その方法は、私たちの業務および私たちの候補製品、および私たちが商業化する可能性のある任意の製品の開発に大きな影響を与える可能性がある。より多くの立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAの法規、ガイドライン、解釈が変わるかどうか、またはそのような変化がどのような影響を与える可能性があるかは予測できない。連邦予算の不確実性或いは支出削減はFDAの能力を低下させ、必要な監督審査の持続時間を延長し、臨床研究支出の獲得可能性を減少させる可能性がある。
私たちは今と未来の業務がずっと続いていて、様々な他の法律と規制によって制限され続けるだろう。安全な作業条件、実験室のやり方、動物実験用途および購入、貯蔵、移動、輸入、輸出、および危険または潜在的な危険物の使用と処分に関する様々な法律、条例、提案
物質は私たちの活動に適用されるか、または適用されるかもしれない。上述したように、将来の立法や行政行動による可能性のある政府規制の程度を正確に予測することはできない。
EUの規制面での考慮
EUでは、医薬製品は発売前と発売後にEUと国家監督管理機関の広範な監督管理を受けている。
臨床試験
EU医療製品の臨床試験は，EUと国家法規および国際協調会議(ICH)のGCPに関するガイドラインに基づいて行わなければならない。臨床試験の発起人がEU内で成立していない場合には、EU内のエンティティをその法定代表者として指定しなければならない(試験中でないすべてのEU加盟国がこの規則を適用しないことを選択した場合、EUでの連絡者のみが必要である)、この人は、新たなEU臨床試験条例の下で発起人の義務を遵守することを確保し、この条例で規定されているすべての通信の受信者となるべきである。スポンサーは臨床試験保険証書を購入しなければならず，多くのEU諸国では，スポンサーは臨床試験で負傷したいずれの研究対象にも“非のない”賠償を提供する責任がある。
臨床試験を開始する前に，スポンサーは主管当局のCTA承認や，独立倫理委員会の積極的な意見を得なければならない。他の事項を除いて、CTAの申請は試験案のコピーと被調査薬品の生産と品質情報を含む調査薬品ファイルを含まなければならない。CTAに提出された試験案または他の情報のいずれかの重大な修正は、関係主管当局および道徳委員会に通知するか、またはその承認を得なければならない。
2022年1月31日に施行される新しいEU臨床試験条例によると、1つの国家当局が申請の科学的審査を指導し、加盟国間の情報共有および意思決定を増加させる集中的な申請手続がある(以前のEU臨床試験指令と比較して、以前のEU臨床試験指令は、試験を行うEU各加盟国の主管当局への単独申請を要求している)。すべての関連会員国たちは任意のCTAに対する倫理的検討を引き続き完了するだろう。
CTAが承認されると，製品，患者群，調査段階，研究地点と調査者，臨床試験の他に関する情報が主管当局によって公開される。臨床試験の結果は発起人が主管当局に提出しなければならず，小児科第一段階試験以外は，遅くとも小児科臨床試験終了後6カ月以内に公表するか，試験終了後12カ月以内に公表しなければならない。
医薬製品の開発過程において、欧州薬品管理局とEU内の国家薬品監督機関は開発計画について対話と指導を行う機会を提供した。環境管理の分野では，これは通常科学的アドバイスの形で行われており，これはCHMPの科学提言ワーキンググループによって提供されている。すべての科学的提案手続きは費用を発生させるだろう。EMAの提案は通常，品質(CMCテスト)，非臨床試験と臨床研究，薬物警戒計画やリスク管理計画などの問題に基づいて提供される。関連製品の未来のいかなるMAAについても、法的拘束力がないことを提案します。
マーケティング許可
必要な臨床テストを完成した後、私たちはマーケティングの許可を得て、薬品をEU市場に投入することができます。関連する製品の種類に応じて、様々な申請手続きが選択できます。すべての申請プログラムは、製品の製造と品質に関する詳細な情報の提出、非臨床研究および臨床試験情報を含む汎用技術文書フォーマットの申請を必要とする。EUはますます透明性を高める傾向があり、現在生産或いは品質情報は通常機密情報として保護されているが、EMAと国家監督機関は現在マーケティング許可ファイル中の多くの非臨床と臨床情報を開示し、マーケティング許可獲得後の情報自由要求に応答するために、完全な臨床研究報告を含む責任がある。2016年10月から、集中マーケティング許可を付与、拒否、または撤回したMAAの後、EMAは、当機関のウェブサイト上で臨床データ(臨床研究報告を含む)を発表するようになったが、限られた編集および不公平な商業使用から保護するプログラムを遵守しなければならない。
このような集中的なプログラムはEU全体で効果的なマーケティング許可を生成し、さらに(各国実施決定後)ノルウェー、アイスランド、リヒテンシュタインで、これらの国はEU加盟国と共に欧州経済区(European Economic Area、略称EEA)を構成している。申請者はEMAにMAAを提出し，CHMPを含む関連科学委員会が審査を行う。EMAはCHMP意見をECに転送し，ECはマーケティング許可を付与するかどうかを決定するための基礎として用いる.以下の薬剤の場合、集中手順が実行されなければならない：(1)バイオテクノロジープロセスに由来する、(2)HIV/エイズ、癌、糖尿病、神経変性疾患、ウイルス性疾患または自己免疫疾患および他の免疫機能障害などの特定の疾患を治療するための新しい活性物質を含む、(3)孤児薬であるか、または(4)遺伝子または細胞療法薬などの高度治療薬。適用することができます
これらの種類に属さない薬品については、薬品管理局が(I)関連薬品が新しい活性物質を含むことに同意する限り、(Ii)薬品は重大な治療、科学或いは技術革新であり、或いは(Iii)集中プログラムによる薬品の許可は公衆健康に有利であり、申請者は自発的に薬品管理局に集中上場許可申請を提出することができる。
集中的な手続きのない医薬製品については、出願人は、(1)単一のEU加盟国で上場許可を得た国の手続き、(2)2つ以上のEU加盟国で同時に出願を提出する、の3つの手続きのうちの1つを介してMAAを国家薬品監督管理機関に提出しなければならない。(3)製品が少なくとも1つの他のEU加盟国で許可されている場合、EU加盟国は、公共健康に深刻な危険があることが発見されない限り、他のEU加盟国の既存の許可を認めるように要求されたプログラムを使用しなければならない相互認識プログラム。国家手続きは一つの会員国にのみ適用される；第2の会員国で申請が提出されると、相互承認または分散手続きをトリガする。
EUの中央手続きでMAAを評価する最長期限は210日であった。しかしながら、このスケジュールは、すなわち、申請者がCHMPによって提起された質問に答えるときに追加の書面または口頭情報を提供するクロック停止を含まないので、プロセス全体は通常1年以上を必要とする。特殊な場合、1種の医薬製品が公共衛生と治療干与に対して重大な意義があると予想される場合、即ちこの疾患を治療するのに十分な適切な代替治療方法が不足しているか、或いは十分ではなく、新製品が非常に高い治療効果を有することが期待される場合、CHMPは加速評価を承認する可能性がある。この場合，環境管理局は150日以内にCHMPの意見を出すことを確保している。EMAは2018年8月にEUで集中手順に従って承認されたPATSIRANの加速評価を承認した。
データ独占性
後発薬のMAAは臨床前研究と臨床試験の結果を含む必要はなく、規制データの排他性が満了した参考製品の上場許可に含まれるデータを参考にすることができる。新しい活性物質を含む医薬製品の発売が許可された場合、この製品は8年間のデータ独占期間から利益を得ることになり、その間、規制機関は、製品データに言及された模倣薬MAA、および他の2年間の市場排他性を受け入れず、その間、このような模倣薬は市場に投入されてはならない。もしこの製品が許可された最初の8年間に、1種の新しい治療適応が承認され、その臨床治療効果は既存の治療法より明らかに優れていれば、2年間の市場専門期間は3年に延長する可能性がある。
生体模倣薬、すなわち参考医薬製品と類似しているが、模倣薬の定義に適合しない生物医薬製品については、例えば、原材料または製造技術の違いによる特殊な制度がある。このような製品については，適切な臨床前研究や臨床試験の結果を提供しなければならず，EMAのガイドラインは異なるタイプの生物製品に提供される補足データのタイプを詳細に説明している。遺伝子や細胞療法医薬製品のような複雑な生物製品に対しては，このようなガイドラインがないため，これらの製品の生体模倣薬がEUで承認される可能性は低い。しかし，EMAのガイドラインは，将来的には当時得られた科学的知識や規制経験に基づいてこれらの提案を考慮することを指摘している。
孤児医薬製品
EMAの孤児薬物製品委員会(COMP)は、EU 10，000人当たり5人以下に影響を及ぼす生命または慢性衰弱疾患の診断、予防または治療のための製品の開発を促進するために、孤児薬物製品の指定を提案する可能性がある。さらに、生命に危害を及ぼす、深刻な虚弱または深刻かつ慢性疾患の診断、予防または治療のための製品については、インセンティブ措置がなければ、EUでの販売が、医薬製品を開発するための必要な投資が合理的であることを証明するのに十分でない可能性が高い場合、指定を得ることができる。COMPは、関連製品が関連する適応に関して既存の承認製品よりも有意な臨床的利益を有する場合にのみ、またはそのような疾患を満足できる診断、予防または治療方法がない場合にのみ、孤児医薬製品の指定を推奨することができる。委員会の肯定的な意見によると、欧州委員会は孤児の地位を与える決定を採択した。COMPは、EMAがMAAを検討しながら孤児状態を再評価し、この製品が孤児基準をもはや満たさない場合(例えば、その間に新製品の適応が承認され、製品よりも大きな利点があることを示す納得できるデータがないので)、この段階で孤児状態を撤回する可能性がある。孤児薬品の称号は一方に経済奨励を獲得させる権利があり、例えば費用を下げたり、費用を免除したりし、マーケティング許可を得た後に10年間の市場独占経営権を付与する。その間、主管当局は、(I)第2の薬品が許可された孤児製品よりも安全で、より効果的で、または臨床的により良い限り、同一の治療適応のための任意の類似薬を受け入れまたは承認してはならない；(Ii)認可製品の販売許可書保持者が第2の孤児薬品申請に同意しない限り、または(Iii)許可製品の販売許可書保持者が十分な孤児薬を供給することができない。孤児薬品指定基準がもはや満たされていない場合、この製品が十分に利益があることを証明するのに十分であり、孤児指定の維持が合理的であることを証明するのに不十分である場合、この期間は6年に短縮されることができる。Patisiran、2018年8月にEUで承認、givosiran、2020年3月にEUで承認、Lumasiran、承認
2020年11月にEUで、そして2022年9月にEUで承認されたvutrisiranとFitusiranは孤児医薬製品の称号を与えられた。
承認後にコントロールする
上場許可の保有者は薬物警戒システムを構築·維持し，薬物警戒を担当する資格のある個人を指定し，このシステムの監督を担当しなければならない。主な義務は深刻な副作用が疑われる報告を加速させ、安全更新報告書を定期的に提出することを含む。
すべての新しいMAAは、企業が実施するリスク管理システムを記述し、製品に関連するリスクを最小限に防止または低減するための措置を記録したリスク管理計画またはRMPを含まなければならない。規制当局はまた、販売許可の条件として特定の義務を規定することができる。このようなリスク最小化措置または認可後の義務は、追加の安全監視、PSURsのより頻繁な提出、または追加の臨床試験または認可後の安全性研究を含むことができる。RMPおよびPSURsは通常，アクセスを要求する第三者に利用可能であるが，限られた編集を行う必要がある.
製品のすべての広告および販売促進活動は、承認された製品特性要約と一致しなければならないため、すべてのラベル外の販売促進活動は禁止されます。連合はまた消費者に直接向けた処方薬の広告を禁止する。薬品広告や販売促進の一般的な要求はEU指令に基づいて制定されているが、詳細は加盟国ごとの法規によって管理されており、各国が異なる可能性がある。
製造業
医療製品はEUでしか製造できない、または他の国からEUに輸入され、主管国当局の製造許可所有者によって行われる。製造業者または輸入業者は、各製品がEUの商業流通または臨床試験に使用される前にEUのcGMP標準に従って生産されていることを証明するために、1人の合格者を担当しなければならない。製造施設は主管当局の定期検査を受け，cGMPに適合することを確保しなければならない。
定価と精算
各国政府はその定価と精算規則及び国家医療システムの制御を通じてEU医療製品の価格に影響を与え、これらのシステムは消費者にこれらの製品の大部分のコストを支払っている。いくつかの法域はプラスリストとネガティブリスト制度を実行し、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができる。精算または定価の承認を得るために、その中のいくつかの国は臨床試験の完成を要求する可能性があり、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較する。他の会員国たちは会社が自分の薬品価格を固定することを許可するが、会社の利益を監視する。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が非常に大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。
他の管轄区域における新規薬物化合物の規制
アメリカとEUの法規のほかに、私たちは臨床試験と私たちの製品の任意の商業販売と流通を含む他の司法管轄区の様々な法規の制約を受けています。特に、2023年の間、私たちは世界の複数の司法管轄区域で私たちの商業製品のための規制承認を申請し、2024年により多くの国で規制を行うことを計画しており、これらの司法管轄区域と私たちが記録した他の国の具体的な法規を守らなければならない。これらの法規は複雑である。
私たちの製品がFDAの承認を得たかどうかにかかわらず、私たちはすべてまたは大多数の外国の規制機関がこれらの国で臨床試験を開始したり、その製品を販売する前に必要な承認を受けなければならない。米国以外のある国でも類似したプログラムがあり，CTAの提出を求めており，ヒト臨床試験開始前のINDに似ている。CTAが一国の要求に応じて承認されると，臨床試験開発は継続可能である。同様に，オーストラリアのすべての臨床試験は倫理委員会が臨床試験提案を審査·承認する必要があり，同委員会は倫理と科学を組み合わせた審査過程を提供する。
例えば，カナダでは，臨床試験目的での販売や輸入薬品の認可はCTAで得られている。カナダ衛生部(カナダ規制薬品研究、テスト、製造およびマーケティングの監督機関)は、臨床試験(例えば、第1段階から第3段階までの臨床試験と比較バイオアベイラビリティ研究)を目的として、カナダで許可されていない薬品を販売または輸入し、提案用途が既存のマーケティング許可範囲を超えた場合に、臨床試験のための発売薬品を販売または輸入する必要がある。また，研究倫理委員会あるいはREBはカナダの臨床試験の進行を監督することに関与しており，カナダ衛生部はREBに臨床試験地点ごとの臨床試験案とインフォームドコンセントを承認し，その地点で試験を開始することを求めている。開始後，他の事項を除いて，カナダ衛生部とREBSは臨床試験の安全データをモニタリングし，試験過程全体で提出された重篤な副作用を評価した。現在行われている臨床試験の変更、案やインフォームドコンセントの変更が推奨されている場合、追加のカナダ保健省およびREBの提出および審査が必要となり、このような変更が実施される可能性がある。カナダ衛生部は，試験の進行が適用法やGCPの要求に適合しているかどうかを確認するための現場検査を行うことができる。REBは以下の事項について条件を加えることができる
臨床試験の進行は，倫理的問題やプライバシー配慮などの問題を解決するために，試験に用いたインフォームドコンセント表の修正が求められる可能性がある。
同様に，ブラジルでは，本邦でヒト臨床試験を行うには，CTAのような認可や倫理委員会の承認に加え，試験の開始も生物安全委員会の承認に依存する可能性があり，臨床試験が遺伝子組換え生物とその誘導体の商業使用に関連する限り，遺伝子組換え生物とその誘導体の使用や輸送，受信，実験室間の譲渡，輸出入に加えて，遺伝子工学技術や方法を使用することが含まれている可能性がある。
ブラジルでは、国家研究倫理委員会は人類被験者に関連する研究方案に対して倫理評価を行う最高権威であり、高度に複雑な研究方案(及び特殊な特別テーマ領域、例えば人類遺伝学、人類生殖、原住民人口と国際協力研究)と衛生部が提出した研究プロジェクトを分析する権利がある。同時に、研究倫理委員会(CEP)は低複雑性と中程度の複雑性の研究方案を担当する地域的な機関であり、この国のすべての人類被験者に関連する研究プロジェクトの門戸である。ヒトで行われる臨床試験はCEP/CONEPシステムの承認を得なければならない。研究対象によっては，臨床研究は両機関の承認を得なければならない。場合によっては、臨床試験はまた、国家衛生監督局(ANVISA)の承認を得なければならず、特に、新しい薬品の承認を支持することを目的とした場合、または既存のマーケティング許可を修正することを目的としている場合がある。
ブラジルの臨床研究法規は試験に参加した被験者に対して大きな保護作用があるため、スポンサーは参加者に広範かつ全面的な保護を提供し、臨床試験で負傷した被験者に対する賠償を確保しなければならない。場合によっては、臨床試験終了時に、スポンサーは、試験期間中に有効であることが証明された最適な予防、診断、および治療法を得るために、参加者に無料かつ無制限の機会を提供することを要求される可能性もある。超まれな疾患と診断された患者に係る試験では，現在，試験後の薬物供給をANVISA承認後5年間に制限している。臨床試験方案の複雑さを考慮して、ブラジルは現在このテーマに関する新しい法律を検討している。一つの法律法案は現在最終処理段階にあり、すぐにその国のこのテーマに新しい輪郭をもたらすはずだ。臨床試験を管理する要求や手順は国によって異なる。しかし，いずれの場合も臨床試験はGCPに従って行われなければならず，GCPは世界医学協会の“ヘルシンキ宣言”，適用法規要求およびICHが臨床試験におけるGCPのために制定したガイドラインに由来する。
薬品の発売審査手続きも国によって異なり、追加テストの要求に関連する可能性がある。所要時間は、FDA承認に要する時間とは異なる可能性があり、FDA承認を得るのに要する時間よりも長い可能性がある。そのため、関連申請を提出した後、外国規制機関から必要なマーケティング承認を得ることには大きな遅延が生じる可能性がある。また、外国政府は最近、メーカーがその管轄範囲内でマーケティング申請を提出することを奨励し、優遇された精算料率の制定を含む様々なインセンティブを提供している。カナダでは，カナダ保健省が規制審査時間のサービス基準を策定しているが，これらは規制機関から受けた目標や推定スケジュールを正常に予想できるため，場合によっては遅延が生じる可能性がある。ブラジルでは，ヒト臨床試験の承認を開始するのに180日から360日を要する可能性があり，発売承認過程自体に通常9~12カ月を要する。一方、多くの国は方案を制定し、ある種類の薬品の審査を加速した。例えば、ブラジルでは、稀な疾患を治療するための薬剤は、優先審査から利益を得ることができ、6ヶ月未満で発売承認を得ることができる。
マーケティング許可については、ある薬品がカナダで販売されると、カナダ衛生部は薬品識別番号或いはDINを発表し、多くの場合、コンプライアンス通知或いはNOCを発表する。新薬提出に対して満足できる審査を行った後、新薬の薬品スポンサーに国家薬品許可証を発行する。公式承認を表明するためにDINを発表し、スポンサーがカナダでこの薬を販売することを許可した。DINはカナダで剤形で販売されているすべての薬品を一意に識別する8桁の数字である。カナダで生物薬(革新生物製剤でも生物模倣薬でも)の発売認可を求める場合には，追加的な義務を果たさなければならない。他の薬品に必要な情報に加えて、生物製品の規制提出は、製品の純度および品質の確保を助けるために、より詳細な化学および製造情報を含まなければならない。製造過程におけるわずかな違いは、異なる最終製品をもたらす可能性があるため、スポンサーは、その監督が提出した文書に製造方法の詳細を含まなければならない。ライセンスおよびライセンスに加えて、または医薬品のような既存のライセンスおよびライセンスの修正は、カナダで医薬品を販売または輸入することができる前に、修正する必要があるかもしれない
ブラジルでは、ANVISAは新薬申請に対して満足できる審査を行った後、上場許可を許可した。一般的に、上場許可の有効期限は10年であり、この期限の終了時に更新しなければならない。場合によっては、ANVISAがマーケティング許可を持っている会社と約束条項を締結した後、不完全な臨床研究情報に基づいてマーケティング許可を付与する可能性がある。この場合、マーケティング許可の初期有効期間は3年であり、ANVISAは追加情報を提供することを条件に更新される可能性がある。製品の識別については、連邦登録番号に加えて、多くの場合、製品は分子の名称(ブラジルまたは国際非特許名であるDCBまたはDCI)によって識別および処方されるが、革新的な薬物の場合、それらは商標によって識別されることもできる。
製品の定価と精算もそれぞれ違います。カナダ特許薬品の定価は特許薬品価格審査委員会(PMPRB)によって制御され，この委員会の規制機関はカナダ特許法下の特許薬品条例に基づいて設立されている。PMPRBはカナダ独自の規制機関だ。過去数年間、私営軍事·公共政策研究局は、私営軍事·公共政策研究センターの定価審査過程と関連基準を含む重大な変化を経験し、引き続き大きな変化を経験するだろう。その他の各種監督機関もカナダ公共援助薬品の定価に参与し、その中にカナダ薬品と衛生技術機関、国家卓越サービス協会、汎カナダ薬品定価連盟と公共支払人(例えば連邦、省と地区公共薬品計画)を含む。カナダの各省と地域には、薬品の定価と精算、卸売業者と薬局の許可引き上げ、適用される薬代、および薬局へのリベートと専門手当の提供が禁止または許可されているかどうかに関する独自の法律および/またはガイドラインがある。カナダで販売されている医薬品のうち、約44%は公共医薬品計画によって支払われ、残りは個人によって支払われる(例えば、個人保険によって支払われるか、または個人によって自己負担される)。公開市場での薬品定価と比べ、個人市場での薬品定価は監督管理が少ない。カナダは一般的な国(すなわち単一支払人)の公共薬品保険計画を公布する可能性があり、これは薬品の定価と精算に影響を与える可能性がある；このような立法をいつ通過できるかどうかはまだ不明である。
ブラジルでは，価格上限は政府によって規制されており，発売前には，最高価格は薬品市場規制会議所(CMED)の承認を得なければならず，技術·経済基準に基づいて，公共·個人市場で薬品を販売する最高価格を決定する部門間機関である。場合によっては、公共部門は、購入された製品がCMED以前に作成されたリストに、または裁判所の命令を遵守することを前提として、購入時に強制的な割引を得ることができる。
ブラジルの公衆衛生システムはその全人口に無料の治療と看護を提供することを目的としているため、公共調達は特定のプログラムに従って、薬品が患者に無料で配布される前にシステムの処方に入れることを要求している。しかし、これは自動的なプロセスではなく、治療を公衆衛生システムに組み込む要求に応じて、この要求は販売許可保持者によって提出されるか、または厚労省自身によって提出されなければならない。この要求は国家技術合併委員会によって詳細に分析され，治療の費用便益が証明されれば公的システムに組み込むことができる。公共衛生システムに製品を導入するには、製品を購入することが可能になるために、政府と新たな価格交渉を行う必要があるかもしれない。患者は公共衛生システムでカバーされていない製品、特に高価な製品を得るために政府に対して法的行動をとる可能性がある。この問題はブラジルで広く議論されており，特に上級裁判所では，連邦，州あるいは市政府が大量の薬品供給に関する司法請求を提出しているためである。
もし私たちが適用される外国監督管理要求を遵守できない場合、私たちは罰金、規制許可の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、経営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。カナダでは、連邦“食品·薬物法”またはF&DA(薬品の生産、輸入、ラベル、流通、販売のすべてを管理する)およびその法規の違反は、通知状、是正措置の計画、公共提案、私たちの許可証または製品許可に対する追加制限、リコール、差し押さえ、押収、没収、廃棄、拒否、一時停止、取り消し、取り消し、または登録を含む様々な法執行行動をとる可能性がある。F&DA違反の場合，カナダ衛生部は規制不遵守によるリスクの重症度に基づいて最適な関与レベルを決定している。場合によっては、規制法執行反応はコンプライアンスを達成するのに適しておらず、カナダ保健省は、F&DAによる潜在的な刑事犯罪を調査し、および/またはF&DAおよびカナダ刑法下の犯罪に関連する法執行部門を起訴に提出する可能性がある。刑事訴訟法には刑事条項が記載されており、罰金、監禁、または両方を併有することが許される
ブラジルの立法もまた同じ危険を事前に見た。法律要件に違反して輸入、ラベル貼り、マーケティング、流通または登録製品に違反して衛生法規を遵守しない場合、スポンサーは法律規定の制裁を受け、ANVISAは警告状、行動要求の是正、許可証または製品に対する追加制限、リコール、差し押さえ、製品の没収および廃棄、拒否、一時停止、取り消し、許可証またはマーケティング許可など、違反行為によって構成されるリスクの性質と深刻さに基づいて制裁を実施する。ブラジルの刑法によると、潜在的な刑事犯罪を調査する可能性もある。
危険材料
我々の研究、開発と製造過程は危険材料、化学品と放射性材料の制御使用に関連し、廃棄物製品を生成する。私たちは危険材料や廃棄物を使用、製造、貯蔵、運搬、処分する際には、連邦、州、地方の法律法規を守らなければならない。私たちはこのような法律法規を遵守する費用がそれほど大きくないと予想する。
製造業
我々はこれまで，IND毒理学研究や臨床試験のための薬物物質，Patisiran製剤の原料薬製品を我々自身の施設で限られて生産してきた。私たちはいくつかの第三者と契約を結びました
側契約生産組織、あるいはCMOは、著者らの臨床前毒理学研究、臨床と商業供給の需要を満たすために、薬物物質、薬物製品と製造品を供給するために使用される。我々は今後数年間，ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMOなどの第三者CMOに依存して薬物物質や薬物製品を供給し，我々の他の候補製品を発売し，我々の協力者のニーズを満たすことを含む他の候補製品に依存する予定である。2015年には，アンジェレン技術社(Agilent Technologies，Inc.)との製造サービス協定を改正し，アンジェレンが我々の第三者合意におけるいずれかの衝突義務に適合した場合に，我々の臨床開発に必要なある製品に必要な特定の割合の有効薬物成分と，双方が将来合意する可能性のある他の製品を提供することを規定した。この合意によると、私たちは四半期ごとに製品のスクロール予測を提供することを要求され、その一部は拘束力のある確定注文とみなされるだろう。アンジェレンは、そのような決定された注文の中で指定された数量で製品を供給することができ、各予測に残っている非拘束性部分の最高一定パーセントを保証するために、十分な生産能力を予約することを要求される。我々の第三者合意に規定されているいかなる衝突義務にも適合することを前提として、私たちはまた、特定の最低購入約束を含む特定の特定の条項に適合するために、誠意に基づいてアンジェレンと特定の製品について個別の商業製造供給協定を締結することに同意する。現在，アンジェレンはONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARIの有効薬物成分の独占メーカーであり，ONPATTRO，AMVUTRA，GIVLAARIを供給する製造サービスプロトコルをアンジェレンと締結している。アンジェレン供給協定によると、私たちは四半期ごとにスクロール予測を提供することを要求され、その一部は拘束力のある確定注文とみなされるだろう。アンジェレンは、そのような決定された注文の中で指定された数量に従って、各予測された残りの非拘束性部分のパーセンテージと、毎年指定されたバッチ数とを含む、私たちの商業および臨床製品を供給できることを保証するために、十分な生産能力を確保する必要がある
2012年、著者らはマサチューセッツ州ケンブリッジ市に製造工場を設立し、Patisiran配合原料薬製品を生産するGMP能力と技術を開発し、末期臨床試験と商業供給に用いた。予測可能な未来には，我々はこの工場でONPATTROのための製剤原料薬製品の商業供給を継続する予定である。商業ロットのONPATTROおよび私たちが開発を求める可能性のある他の任意の薬物は、FDA法規および他の連邦、州および地方法規、および同様の外国法規に適合する施設およびプロセスで生産されなければならない
2020年にはマサチューセッツ州ノートンにあるGMP製造工場の建設と資格認証が完了し，現在我々は臨床計画のための薬物物質を生産し，最終的には商業用途用の薬物物質を生産する予定である。2020年12月、GMP運営を開始し、この施設は、今後数年で複数の新たな早期プロジェクトの生産を開始し、後期および将来的に選定されたビジネスプロジェクトを支援するための製造能力を提供することができると信じています。
私たちは、私たちの第三者CMOと私たちの既存の内部製造施設を通じて、私たちの現在の臨床開発と商業需要、私たちのパートナーの需要を満たすのに十分な製造能力があると信じています。私たちは、私たちが現在外部に設立している供給能力に加え、私たちが臨床前開発を支援するために開発した内部能力、私たちの既存のPatisiran製剤原料薬製品施設と私たちのノトン製造施設は、私たちと私たちの協力者の今後数年間の期待需要を満たすのに十分であると信じている。私たちは薬品と薬品生産の生産能力を監視し、私たちとCMOとの供給協定と新しい供給協定の納期は私たちと私たちの協力者が現在期待している需要を満たすために追加の生産能力を得ることができると信じている。また、私たちの製品は規模化生産ができ、生産と調達効率があり、これは商業競争力のあるコストにつながると信じています。
商業運営
2018年から、私たちは新しい革新的な薬物の開発に関連する様々な挑戦を克服することに成功しました。例えば、薬物送達問題を解決し、治療効果の有効性と持続性を示すために、私たちのRNAi療法を最適化し、私たちの研究製品の安全性と臨床有効性を証明するために全面的な臨床試験を設計·実施した後、私たちは会社の旅の次の部分を開始しました：規制部門の承認に基づいて、条件に合った必要な患者に触れるために私たちのRNAi療法を発売します。そのため、複数の地域にまたがる複数の製品発表を順次管理することを目的として、グローバルビジネス運営を構築し、拡大し続けている。ここ数年間、私たちはビジネス能力を建設し、私たちが蓄積した内部知識を利用して、幅広い業界経験を持つ才能のある人を招聘し、自分の製品を商業化し、世界の重要な国のパートナーと協力できるようにしてきた。これらの商業活動の進行は、規制部門の承認と、私たちがすでにまたは未来に戦略パートナーと合意したことに依存し続けるであろう。現在、私たちの最初の5つの承認された製品と私たちの後期臨床計画については以下の通りである
•我々のATTRアミロイドーシス専門権については，ONPATTROとAMVUTTRAのグローバル開発と商業化権利を有している
•私たちの超希少特許経営権については、GIVLAARIとOXLUMOを開発·商業化する世界的な権利を持っている
•Leqvioについては、2020年1月にノワールに買収されたMDCOのグローバル開発と商業化の権利を付与した
•Fitusiranについては、セノフィがFitusiranおよび任意のバックアップを開発および商業化するグローバル権利を有しており、これは、2018年のセノフィ協力および関連製品特定許可条項の改正によるものである。
私たちの候補製品の開発過程全体で、私たちは患者を私たちがしているすべての仕事の中心に置くことに集中してきた。私たちが商業化に移行するにつれて、このような患者への関心は続いている。ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMO，および我々が内部商業化を進めている計画は，まれ，特殊，特定の流行疾患に集中しており，ONPATTRO，AMVUTRA，GIVLAARI，OXLUMO，将来の製品を成功させるために検証されたと考えられる戦略を実行してきた。さらに2025年末までに一流のバイオテクノロジー会社になる計画の一部としてアルナムP5x25戦略的には，我々は現在RNAi治療をまれな疾患から専門的な方向に発展させ，流行疾患を選択する機会を推進している。Leqvioは流行疾患(高コレステロール血症)の治療に最初に承認されたRNAi薬であり、承認から、RNAi治療方案の支持は高血圧、NASH、糖尿病を含むまだ満足されていない大量の需要がある流行疾患に拡張すると信じている。私たちは最終的に流行疾患への拡張を支援するために、世界的な商業組織とインフラを拡大している。
米国の商業支払者や特定の州の医療補助計画と価値に基づく合意またはVBAを締結することを含む積極的な市場参入戦略を持っている。2024年初めまでに，我々は複数の商業支払人と55個のVBAを完成し，その中でONPATTRO 14個，AMVUTTRA 13個，GIVLAARI 15個，OXLUMO 15個であった。GIVLAARIに対するVBAでは，流行率に基づく調整を導入し，計画群で決定された患者数が予想される疾患流行率を超える場合にはバックオフを支払い，超まれな疾患背景に存在する未知の状況を解決する。OXLUMOの場合、私たちは患者需要調整と呼ばれる新しいVBAコンポーネントを確立し、その効果は、計画メンバーが使用した平均薬瓶数が既定の閾値を超えた場合に、リベートを支払うことによって、幅広い患者の年齢グループにわたって使用される薬物により大きな予算確実性を提供することである。他の支払人と引き続き私たちが販売している製品について交渉します。米国以外では，患者参入において大きな進歩を遂げていると信じ，直接精算や販売業者との協力により，60以上の市場でTTR(ONPATTRO，AMVUTTRA)とUltra Rare(OXLUMOとGIVLAARI)療法を発売している。また、我々はAMVUTTRAが主要発射市場で採用した強い勢いを鼓舞し、世界市場が引き続き拡大することを予想している。
私たちは世界の商業組織の重要な構成要素を強化し続けており、開発と規制承認に成功した場合、世界各地で私たちの商業承認製品を発売することに成功し、予想されるより多くのRNAi療法のビジネス発売に準備している。商業承認された製品については、2023年を通して、私たちのビジネス能力を建設し続け、これらの能力を世界のより多くの国に拡張し続けています。著者らは引き続き集中的な商業チームを構築し、マーケティング、販売、患者接触、患者サービス、流通と製品精算の面で豊富な経験を持っている。我々はまた，適切な品質システム，コンプライアンス政策，システム，プログラムを統合·強化し，世界的な商業販売を支援し，患者を中心とした計画を構築するために内部システムやインフラを実施している。
最終的には，我々の商業承認製品のために構築された商業インフラを利用して，心筋症を有するattrアミロイドーシス患者におけるvutrisiranの潜在的な発売も支援し，HELIOS−B期臨床試験が陽性であると仮定し，vutrisiranが心筋症を伴うattrアミロイドーシス患者の治療に使用することを規制部門の承認を得る予定である。多くの地域/国/地域については、戦略的パートナー、流通業者、または契約販売チームを利用して、製品の商業化を支援することも選択することができます。私たちの目標は、商業的に承認された製品を発売する上での積極的な経験を引き続き利用して、成功した製品を発売し続けることです。
医療事務
我々のグローバル医療事務組織は，利害関係者の参加，データ発信，医療保健専門教育を通じて我々の努力を進め，最終的に診断と患者看護の改善を実現している。まず，患者集団やコミュニティを参加させ，疾患意識を高め，Alnylam Actを支援するなどの独立した第三者遺伝子検出項目を含む患者診断を増加させるように努力した。これらの能力の拡張可能な枠組みがあれば，我々の世界的な医療事務組織は有利な地位にあり，流行疾患に拡張できると信じている。
人的資本管理
2023年12月31日現在、約2100人のフルタイム従業員を雇用しており、そのうち約1650人が米国で雇用され、約450人が米国以外で雇用されている。私たち米国にいる従業員には労働組合代表もおらず、集団交渉合意のカバー範囲もなく、従業員との関係が良いと信じている。2023年の間、私たちは約100人のフルタイム従業員を増やすことで私たちの能力を強化した。新入社員を採用することは、私たちの研究、臨床と臨床前パイプライン開発、および私たちの医療事務、製造と商業化能力、商業、コンプライアンス、法律、臨床開発と運営、研究、医療事務、製造および一般とを含む様々な機能と重要な措置を支持するためである
行政機能。我々は2024年にさらに多くの従業員を増加させる予定であり、これらの分野での私たちの能力と能力をさらに強化し、私たちの地理的カバー範囲を拡大することに重点を置いている。私たちは引き続き私たちが承認した薬物を世界的に発売し、ATTRアミロイドーシス患者のためのvutrisiranを発売することが可能な準備をして、私たちのHELIOS-B段階臨床試験が陽性であると仮定し、vutrisiranは規制部門の許可を得て、ATTRアミロイドーシス心筋症の治療に使用する
従業員の知的資本、技能と経験は私たちの業務の重要な推進力であり、私たちの未来の見通しの鍵でもあると考えています。私たちは多くの製薬と生物技術会社、大学、政府実体と他の研究機関からの合格人材に対する激しい競争に直面しており、私たちの未来の成功は私たちが引き続き高技能従業員を誘致し、維持する能力に大きく依存すると信じている。合格した応募者を当社に誘致し、従業員を引き留めるために、基本給と現金目標ボーナスからなる総奨励案を提供します。目標は50歳から60歳までですこれは…。地理的位置に基づく市場百分率、包括的な福祉プログラム、および従業員一人一人の公平な報酬。年間現金ボーナス目標は職などをもとに、基本給のパーセンテージで伝達される。株式補償の支給は学年レベル、地理的位置、表現に基づいている。幹部にとって、任意の実際のボーナス支払いは完全に会社の目標に対する私たちの表現に基づいており、他のすべての従業員に対しては、個人業績と企業業績(あるいは地域或いは国家商業業績指標、状況に応じて決定される)の組み合わせに基づいている。
全世界の商業段階の生物製薬会社として、私たちは患者に革新、安全と有効な薬物を提供する長期的な成功と能力に多元化と包容性のある従業員チームが必要であると信じている。私たちは組織の各レベルの多様性を重視し、そして引き続き私たちの多様性、公平と包容性計画を私たちの全従業員チームに拡張することに集中して、以下の方面から：マネージャーたちと協力して、多様化、高業績チームを構築する戦略を制定する；私たちがすべての背景からの多様な人材を誘致、育成と維持することを確保する；わが社内部の無意識偏見に対する認識を高め、そして会社、業界或いは社会の代表的に不足している個人からなる親和性グループ、例えば女性、LGBTQ+コミュニティメンバーと有色人種を支持する。また、私たちは開放的な文化を誇り、同僚を尊重し、従業員の健康と福祉を重視し、職業発展を促進している。私たちは様々な方法で従業員の成長と発展を支援し、グループ訓練、個人指導、指導、会議への出席、授業料の払い戻しを含む。私たちの管理層は毎年従業員の敬業度調査を行い、人力資本管理テーマについて取締役会に報告を提出し、企業文化、多元化、公平と包摂性、従業員の発展と維持、及び給与と福祉を含む。同様に、私たちの取締役会は定期的にこれらの事項に関する重要な意思決定について意見を提供し、従業員の給与と福祉、人材保留と発展に関する決定を含む。
企業情報
Alnylam製薬会社はデラウェア州の会社で、2003年5月に設立された。Alnylamアメリカ会社は私たちの完全子会社の一つであり、デラウェア州の会社でもあり、2002年6月に設立され、私たちの初期法人実体である。私たちの主な行政事務室はマサチューセッツ州カンブリッジ、ヘンリー·A·テメル広場、西ケンデル通り675号、郵便番号：02142、私たちの電話番号は(617)5518200です。
投資家情報
インターネットのサイトがありますサイトはHttp：//www.alnylam.com。我々のサイト上の情報は本Form 10-K年次報告に引用的に組み込まれていないため，本Form 10-K年次報告の一部と見なすべきではない.我々のサイトアドレスは本年度報告のForm 10-Kに含まれており，非アクティブな技術参考のみとしている.我々は、1934年の証券取引法第13(A)または15(D)節に提出または提出された報告書に基づいて、我々の10-K表年次報告、10-Q表四半期報告、および現在の8-K表報告、およびこれらの報告書の修正を含み、電子的に米国証券取引委員会または他の方法で提出された後、合理的に実行可能な場合には、できるだけ早く私たちのウェブサイトを通じて無料で取得することができる。私たちはまた、私たちのウェブサイトで、私たちの監査委員会、人員、文化と給与委員会、指名とコーポレートガバナンス委員会、科学と技術委員会の定款、そして私たちのコーポレートガバナンス基準と商業行為と道徳基準を提供します。さらに、私たちは、米国証券取引委員会規則に基づいて開示される必要がある私たちの商業行為および道徳基準の任意の修正または免除を私たちのウェブサイトで開示するつもりです。
米国証券取引委員会は、米国証券取引委員会に電子的に提出されたAlnylamおよび他の発行者に関する報告書、依頼書および情報声明、その他の情報を含む相互接続サイトを維持している。アメリカ証券取引委員会のサイトの住所はHttp：//www.sec.gov。
第1 A項。リスク要因
私たちの証券に投資することは高度な危険と関連がある。当社および業務を評価する際には、本Form 10-K年度報告書に引用または合併された他の情報に加えて、当社の連結財務諸表および関連説明、および“経営陣の財務状況および経営結果の検討”を含むリスク要因を慎重に考慮しなければなりません。もし実際に次のいかなるリスクが発生した場合、あるいは私たちが現在知らないか、あるいは現在重要ではないと考えている追加リスク、私たちの業務、将来性、経営業績、あるいは財務状況
状況は実質的で不利な影響を受けるかもしれない。この場合、私たちの普通株の取引価格は下がる可能性があり、あなたは投資の全部または一部を失うかもしれません。
私たちの業務に関する重大なリスクの概要
私たちの業務は多くのリスクと不確実性の影響を受けており、次節でこの点をより詳細に議論します。他にも、これらのリスクには以下の主なリスクが含まれている
業務に関連するリスク−我々の財務業績に関するリスク−
•私たちが承認した製品や未来の製品のマーケティングや販売は成功しないかもしれませんし、期待した成功に及ばないかもしれません。AMVUTTRAの承認適応を拡大できないかもしれません
•私たちは赤字の歴史があり、永遠に利益を上げないかもしれないし、利益を上げ続けるかもしれない。
•私たちは私たちの研究、開発、そして商業化活動を続けるために多くの資金が必要になるだろう。
•Leqvioと関連したどんな否定的な発展も、私たちが未来に受け取った特許権使用料とマイルストーン支払いに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。
私たちの第三者への依存に関するリスク
•私たちは既存のものを維持したり、他の会社と新しい協力関係を構築することができないかもしれません。これらの会社は、私たちのいくつかの候補製品の開発と商業化に商業的かつ科学的な能力と資金を提供することができます。
•もし任意の協力者が私たちと合意した義務を実質的に修正、終了、または履行できなかった場合、私たちのいくつかの候補製品の開発および商業化は延期または終了される可能性がある。
•私たちは引き続き私たちの製造能力と資源を増加させたいと思っています。私たちはこのような専門知識を開発し、または第三者に依存して私たちの製品を製造するために大量のコストを負担しなければなりません。
•我々は第三者に依存して臨床試験を行い，これらの第三者がその義務を履行できなければ，我々の開発計画は悪影響を受ける可能性がある。
管理運営に関するリスク
•もし私たちが合格した重要な経営陣や科学者、開発、医療·商業者、コンサルタント、コンサルタントを引き付けて引き留めることができなければ、私たちが業務計画を実施する能力は不利な影響を受ける可能性がある。
•私たちは、主に発見、臨床試験、臨床開発に従事しているアメリカとヨーロッパの会社から、アジア、ラテンアメリカ、中東などの多くの地域で多様な薬物を開発し、商業化するグローバル会社に発展するため、私たちの業務を成功させることは難しいかもしれない。
業界関連リスク−我々の候補製品の開発，臨床試験，規制承認，および承認された製品の商業化に関連するリスク−
•私たちまたは私たちの協力者が開発したどの候補製品も開発に失敗する可能性があり、あるいはそのような候補製品が商業的に実行できない程度に延期される可能性がある。
•私たちまたは私たちの協力者は、私たちまたは私たちの協力製品候補品のためにアメリカや外国の規制機関の承認を得ることができないかもしれませんので、私たちまたは私たちの協力者はこれらの候補製品を商業化できないかもしれません。
•私たちや私たちの協力者たちが規制の承認を受けても、私たちの製品は持続的な規制を受けるだろう
•法執行部門が私たちが未承認の候補製品に関するビジネス活動に従事していることを告発したり、適用法規に違反した方法で私たちの商業承認製品を普及させたりすれば、私たちは重大な責任を招く可能性がある。
•私たちや私たちの協力者が規制機関の承認を得て私たちの候補製品をマーケティングしても、市場はこれらの候補製品が商業発売時に受け入れられないかもしれません。これは私たちの利益を達成することを阻止するかもしれません。
•私たちは多製品商業会社であり、引き続き大量の財務と管理資源を投入して、私たちのマーケティング、販売、市場参入、流通能力を建設し続け、私たちの世界的なインフラをさらに構築し、私たちの努力は成功しないかもしれない。
•私たちが現在販売しているか、あるいは将来開発される可能性のあるいかなる薬物も、不利な定価法規、第三者精算やり方、あるいは医療改革措置の制約を受け、私たちの業務を損なう可能性がある。
特許、ライセンス、ビジネス秘密に関するリスク
•もし私たちが私たちの発見のために特許保護を獲得して実行できなければ、私たちの候補製品を開発して商業化する能力は損なわれるだろう。
•私たちは第三者所有者から特許権を付与します。これらの所有者がそのようなライセンスベースとしての特許を適切に、または成功的に取得、維持または実行していない場合、私たちの競争的地位が損なわれる可能性がある。
•他の会社や組織は、私たちの特許権に挑戦したり、製品の開発や商業化を阻止する特許権を主張したりすることができます。
•もし私たちが知的財産権訴訟や権利決定に関する他の訴訟に巻き込まれた場合、私たちが行っているファイザー社、ファイザー社、Moderna社またはModerna社に対する特許侵害訴訟を含めて、私たちは巨額のコストと支出を生じる可能性があり、私たちの訴訟や訴訟であれば、私たちは重大な損害賠償責任を負うことができ、あるいは私たちの製品開発と商業化努力を停止することを要求される可能性があります。
•もし私たちがいかなるライセンスまたは関連協定の義務を履行できなかった場合、私たちは損害賠償金の支払いを要求され、私たちのRNAi技術を開発、商業化、保護するために必要なライセンスまたは他の権利を失う可能性がある。
競争に関連するリスク
•医薬市場の競争が激しい。もし私たちまたは私たちの協力者が既存の薬物、新しい治療法、および新しい技術と効果的に競争できなければ、私たちまたは私たちの協力者は、私たちまたは私たちの協力者が開発した任意の薬物を商業化することに成功できないかもしれない。
•私たちと私たちの協力者は他社からの競争に直面しており、これらの会社は私たちと類似した技術を使って新薬や技術プラットフォームを開発し、新興技術を使用する会社に努力しています。
私たちの普通株に関するリスクは
•私たちの株価はずっと不安定で、将来も変動する可能性があり、私たちの普通株への投資は価値低下を受ける可能性がある。
•我々と我々の協力者の臨床開発活動および競争相手の臨床開発活動の結果が定期的に発表され続け，我々の普通株の価格が大幅に変動する可能性が予想される。
私たちの転換可能なチケットに関するリスク
•私たちは私たちの借金を返済するのに十分なキャッシュフローがないかもしれない。
•債券の現金交換に対応したり、債券に重大な変動が発生した場合には現金と交換するために必要な資金を調達する能力がない可能性がある
•債券の条件転換機能がトリガされると、私たちの流動資金に悪影響を及ぼす可能性があります。
私たちの業務に関わるリスク
私たちの財務業績に関わるリスク
私たちが承認した製品または任意の未来の製品のマーケティングと販売は成功しないかもしれません。あるいは期待した成功に及ばないかもしれません。私たちはAMVUTTRAを含むいくつかの商業製品の承認適応を拡大できないかもしれません。
私たちはすでに4種類の商業製品を発売しましたが、私たちが承認した製品のマーケティングと販売に成功したかどうか、あるいはAMVUTTRAを含むいくつかの商業製品の承認適応の拡大に成功したかどうかを予測できません。例えば，2022年8月と9月に，PatisiranのApollo−B期3期臨床試験の陽性安全性と有効性の結果を報告し，心筋症を伴うATTRアミロイドーシス患者の機能容量と生活の質に対するPatisiranの影響を評価することを目的とした。12カ月後のApollo−B結果は，ATTRアミロイドーシス合併心筋症患者の潜在的治療仮説としてTTRを標的としたRNAi療法が検証されたと信じているが，2023年10月にFDAはPatisiranによるATTRアミロイドーシス合併心筋症治療のためのsNDAのCRLを発表し，PatisiranによるATTRアミロイドーシス合併心筋症治療の臨床的意義は確立されていないことから，sNDAはその提出形式で承認されることはできない
私たちのビジネス計画を実行し、2025年末までに利益を上げる一流のバイオテクノロジー会社を構築し、私たちのアルナムP5x25戦略とこの戦略に関連する指標は、私たちが承認した製品の承認適応を成功させ、販売することに加えて、成功する必要があります
•製品開発活動を展開し、肝臓、中枢神経系、眼、肺、脂肪および筋肉送達siRNAを含むRNA干渉および関連組織および細胞への新しい技術を利用し続ける
•強力な知的財産権の組み合わせを確立し、維持する
•私たちの候補製品の開発と商業化に対する規制機関の承認を得て、私たちが許可した製品と私たちが商業化した他の製品をマーケティングすることに成功した
•私たちの製品のために顧客を引き付けて引き留めます
•成功した協力関係を構築し維持すること
•臨床試験、規制承認、商業化によりコストと費用が増加した場合、私たちの支出を管理する。
もし私たちが上記の目標を達成できなければ、私たちは候補製品を開発し、私たちが承認した製品または任意の未来の製品を商業化することに成功し、資金(必要であれば)、債務の返済、財務自給自足の実現、または私たちの業務を継続することができないかもしれない。
私たちは赤字の歴史があり、永遠に利益を上げないかもしれないし、利益を上げ続けるかもしれない。
設立以来、私たちは深刻な運営損失を経験した。2023年12月31日現在、私たちの累計赤字は70.1億ドルです。これまでに、米国、EU、世界の他の多くの国で4つの製品を発売し、2024年以降により多くの国で商業許可された製品を発売すると予想されているにもかかわらず、運営から利益や正のキャッシュフローを得ることは決してないかもしれない。2023年12月31日までの1年間にONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMOの販売純製品収入12.4億ドルを確認した。2019年は我々の運営赤字ピーク年であると考えられるが，引き続き年度運営損失を招き，今後数年以内に大量の資源が必要となると予想され，RNAi療法の発見·開発に力を入れて商業化し，2025年末の財務自給自足を目指すからである。私たちは、現在の現金、現金等価物、および売却可能な株式および債務証券、ならびにマイルストーンおよびLeqvio販売の特許権使用料を含む製品販売と既存の協力から生じる収入は、将来の持分融資を必要とすることなく、自己持続可能なイメージを実現させることができるはずだと信じているが、私たちは、製品、協力、および特許使用料収入を生成する能力によってこの目標を達成する。私たちが現在と未来に商業的に承認された製品の収入を販売する以外に、私たちは今後数年間、私たちが生み出した任意の収入の一部が、ロ氏、ノワール、Regeneron、セノフィ、Virなどの製薬やバイオテクノロジー会社との協力を続けることが予想される。既存の連携を維持し、新しい連携を確保し、維持し、連携協定の下での義務を履行できるかどうか、または既存または新しい協力に基づいて支払いを得るために達成または実現する必要がある任意のマイルストーンを実現することができるかどうかを決定することはできません。また、私たちは、ノワール社を含めて、私たちの協力合意の下での彼らの義務を成功的に履行し、協力と印税収入を創出してくれるパートナーを確認することができません。
利益を維持し、利益を維持するためには、巨大な市場潜在力を持つ新候補製品の発見、開発、商業化に成功しなければならない。これは私たちが一連の挑戦的な活動の中で成功した上で、持続的なプラットフォーム革新、臨床前テストと臨床試験開発段階を含み、私たちの新製品候補製品のために監督管理の許可と精算、及び私たちが許可した製品の製造、マーケティングと販売を含むことを要求する。利益を達成するのに十分な収入は決して生まれないかもしれません。たとえ私たちが確実に利益を達成しても、四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれません。もし私たちが持続的に利益を上げることができなければ、私たちの普通株の市場価格は下落するかもしれない。また、私たちは資金を調達し、業務を拡大し、より多くの候補製品を開発したり、運営を継続することができないかもしれない。
私たちは私たちの研究、開発、商業化活動を続けるために多くの資金が必要になるだろう。もし私たちが予想したよりも多くの資金が必要なら、私たちはいくつかの活動を厳格に制限し、大幅に削減し、または停止する必要があるかもしれない。
私たちはすでに私たちのRNAi技術を開発するために大量の資金を使用して、私たちの候補製品の臨床前テストと臨床試験、ならびに私たちの4つの承認された製品と他の任意の商業販売が許可された製品を含む大量の資金を必要とします。私たちの候補製品の開発成功に関連する時間の長さや活動範囲は私たちが予想していたより長い可能性があるため、私たちの候補製品を開発して商業化するのに必要な実際の資金を見積もることはできません。
私たちは2019年が私たちの運営損失のピーク年であると信じ、私たちの現在の現金、現金等価物、販売可能な株式と債務証券、および私たちがノワールから得られるマイルストーンとLeqvio販売特許使用料を含む製品販売と現在の協力から生じる収入を予想し、将来の株式融資を必要とすることなく、自己持続可能な財務状況を実現することができると信じている。それにもかかわらず私たちの未来の資本要求と
私たちの既存の資源が私たちの運営を支持する期限は私たちが現在予想しているのとは違うかもしれない。私たちの予想は一連の要素に基づいています。その中の多くの要素は、私たちの制御範囲内で予測することが難しいか、またはそうではありません
•私たちの研究開発プロジェクトの進展は、珍しい病気や流行疾患のプロジェクト、規制機関がこれらのプロジェクトを推進する必要があるかもしれない
•現在と将来の協力者は、zilebesiranの開発と商業化に関するマイルストーンと特許権使用料、ノバ社のLeqvio商業化に関するマイルストーンと特許使用料の支払いを含むマイルストーン、特許権使用料、その他のお金(ある場合)の時間、領収書、金額を支払う
•私たちは、より多くの協力および/または新しいビジネス計画を維持し、構築する能力
•私たちの新しい技術と肝外組織における私たちの納入努力の能力を推進することに成功し、私たちの製品の概要を改善することができるかもしれない
•私たちの臨床前と臨床研究の開始と完成、規制の承認を得て、私たちの候補製品の世界的な商業化に準備し、第三者知的財産権ライセンスの取得と維持に必要な資源、時間、コスト
•私たちは自分たちの製造施設をタイムリーで経済的に効率的に設立し、維持し、運営することができます
•私たちは臨床試験候補製品と商業販売製品を製造したり、第三者と契約してこれらの製品を製造することができます
•将来のいかなる流行病または公衆衛生突発事件または中東とウクライナの持続的な衝突が臨床前研究または臨床試験の開始または完成、ならびに私たちの製品または候補製品供給に与える影響；
•特許請求の範囲の準備、提出、起訴、維持および実行に必要なリソース、時間、およびコスト；
•私たちの業務活動の過程で生じる法的活動に関連するコストは、訴訟および政府調査、および任意のこのような法的紛争および調査において満足できる結果を得る能力を含む
•承認された製品および潜在的製品の販売マイルストーンおよび特許使用料(あれば)の時間、収入および金額；
•規制審査過程の結果と私たちはLeqvioを含む印税の製品の商業成功を得る権利がある。
もし私たちがこのような要素の推定、予測、財政的指針が正しくなければ、私たちは私たちの運営計画を修正し、未来に追加資金を求める必要があるかもしれない。これは、協力手配、公共またはプライベート株式発行または債務融資、特許使用料または他の金銭化取引、またはこれらの資金源のうちの1つまたは複数の組み合わせによって達成することができる。私たちは受け入れ可能な条項や追加的な資金を得ることができないかもしれない。
私たちが未来に行わなければならないかもしれないどんな資金調達の条項も私たちの株主の持株や権利に悪影響を及ぼすかもしれない。もし私たちが株式証券を発行することでより多くの資金を調達すれば、私たちの既存の株主の権益をさらに希釈するだろう。また、私たちに追加資金を提供する条件として、将来の投資家は既存の株主よりも高い権利を要求され、付与される可能性がある。
もし私たちが追加の資金が必要だが、このような資金をタイムリーに得ることができなければ、私たちは私たちの1つ以上の研究開発プロジェクトを大幅に延期したり、削減したり、あるいは私たちの世界の商業インフラのさらなる発展を延期または制限することを要求される可能性があり、長期戦略目標を達成する能力が延期されたり弱体化したりする可能性がある。私たちはまた、協力者や他の人との手配を通じて資金を求めることを要求されるかもしれません。これらの手配は、私たちのいくつかの技術、候補製品、または製品の権利を放棄することを要求するかもしれません。そうでなければ、私たちは自分で追求します。
私たちはノワールのLeqvioのグローバル販売の一部の特許権使用料と商業マイルストーンを売却したが、私たちはLeqvioの将来の特許権使用料と商業マイルストーン支払いの残りの部分を保留する権利があり、Leqvioに関連するどんな負の発展も、私たちがこれらの支払いを受けることに大きな悪影響を及ぼす可能性がある。
2020年4月にはBlackstoneに支払うべき特許使用料の50%をBlackstoneに販売します。ノバ、その関連会社、レクビオMDCO協定に基づいて私たちに支払われた商業マイルストーンの支払いの75%ですBlackstoneがグローバル販売を受けていなければレクビオ少なくとも等しい10億ドル2029年12月31日までに、Leqvio特許使用料におけるBlackstoneの資本は2030年1月1日から55%に増加する(私たちの資本は45%に減少する)。したがって、Leqvio販売に悪影響を及ぼすいかなる要素も、私たちがこの時間枠内で10億ドルのハードルを返済する能力に影響を与える可能性があり、これは逆に私たちが保持する権利のあるLeqvio特許使用料の割合に否定的な影響を与えるだろう
Leqvio販売に悪影響を及ぼす可能性のある要因は、
•ASCVDのための新しい療法や製品代替製剤の開発に取り組んでいる会社
•患者、医学界、または第三者支払人はLeqvioを受け入れない
•安全性、有効性、または精算問題のようなLeqvioに関連する任意の負の発展；
•特許または独自の権利に関連する任意の紛争、または許可および協力協定の下での任意の紛争；
•外貨為替レートの変動
•Leqvioの販売を制限または禁止する不利な規制または立法開発、例えば、Leqvioの使用制限または安全に関連するラベル変更は、強化されたリスク管理計画を含む。
もしLeqvioの販売収入が予想を下回った場合、私たちは現在予想されている商業マイルストーン支払いおよび/または特許権使用料を受け取ることができないかもしれません。私たちの業務、見通し、経営業績、および財務状況は実質的な悪影響を受けるかもしれません。
ロシアとウクライナ間の持続的な軍事衝突に関連する地政学的リスクは、私たちの臨床試験を含む、私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。
ロシアがウクライナに侵入し、米国、EU、その他の国が制裁を実施することを含む世界的な反応は、世界の商業中断と経済変動を招き、私たちの臨床試験を含む私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。ウクライナ紛争による敵対行動の不確定な性質、規模と持続時間は、制裁報復性ネットワーク攻撃が世界経済と市場に与える潜在的な影響を含み、市場の変動と不確定性の増加を招き、これは引き続き私たちの業務と運営に影響を与える可能性のあるマクロ経済要素に悪影響を与える可能性がある
さらに、ウクライナの持続的な衝突は私たちのいくつかの契約研究機関(CRO)がウクライナのある場所で臨床試験を行う能力を混乱させた。私たちはこの衝突が私たちが予定通りに臨床試験を行い、完成する能力にどのような全体的な影響を与えるかを確定することができない。しかし、私たちの臨床試験の中断は、私たちの臨床開発計画と私たちの候補製品の潜在的な許可または承認を著しく遅らせる可能性があり、これは私たちのコストを増加させ、私たちの候補製品を商業化することに成功する能力を危うくする可能性がある。
財務諸表および/または私たちの予測指針を作成する際に行われた推定や私たちが依存している仮説が不正確であることが証明されれば、私たちの実際の結果は、私たちの予測および対応項目に反映される結果とは異なる可能性がある。
私たちの総合財務諸表はアメリカ公認の会計原則または公認会計原則に基づいて作成されています。これらの連結財務諸表を作成する際には、私たちの資産、負債、収入および費用の報告金額、私たちが計算すべき費用金額、または資産と負債に関する開示に影響を与えるために、推定と判断を下す必要がある。私たちの見積もりは歴史的経験とこのような状況で合理的だと思う様々な他の仮定に基づいています。しかし、私たちはあなたに私たちの推定やその背後にある仮定が正しいということを保証することはできません。
また、製品販売、協力および特許使用料収入の予想に関する財務指導、およびGAAPと非GAAP組合の研究開発および販売、一般および管理費用を随時発表しており、これらの指導は、我々の経営陣の推定および判断に基づいている。もしどんな理由でも、私たちの製品販売、収入および/または支出が私たちのガイドラインと実質的に異なる場合、私たちは私たちが公開発表した財務指導を調整しなければならないかもしれない。例えば、2022年4月には、2022年製品総合純収入の指導範囲を引き下げ、2022年10月には、協力·特許権使用料収入の指導範囲を低減した。もし私たちが達成できなかったら、あるいは私たちが公開して開示した財務指針や私たちの業務に対する他の期待を変更または更新することを要求されたら、私たちの株価は下落するかもしれません。
私たちの現金、現金等価物、有価証券の投資はリスクの影響を受け、これらのリスクは損失を招き、これらの投資の流動性に影響を与える可能性がある。
2023年12月31日まで、24.4億ドルの現金、現金等価物、有価証券を持っています。歴史的に、私たちはこれらの資金を高級会社の手形、商業手形、アメリカ政府が発行または保証した証券、預金証書、通貨市場基金に投資し、私たちの投資政策の基準に適合し、私たちの投資政策の重点は私たちの資本を保護することです。会社の手形にはドル建ての外国債券も含まれている可能性がある。このような投資は一般的な信用、流動性、市場、そして金利リスクの影響を受ける。私たちはこのような投資の公正な価値で損失を達成するか、またはこれらの投資を完全に損失するかもしれないが、これは私たちの財務状況に否定的な影響を及ぼすだろう。また、私たちの投資が支払いを停止したり、私たちに支払われた利息金額を減らしたりすれば、私たちの利息収入は低下するだろう。私たちのポートフォリオに関する市場リスクは、私たちの経営業績、流動性、財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。
外貨為替レートの変動は私たちの経営業績に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。
私たちの製品が、私たちのパートナーによっても商業化されても、これらの司法管轄区でマーケティング許可を得ることで、アメリカ以外からの収入が増加すると予想されています。私たちの主な外貨は
日本円、ユーロ、ポンドです。ドルが特定の外貨に対して弱くなれば、私たちの収入は増加し、純収入に積極的な影響を与えるが、私たちの全体的な支出は増加し、マイナスの影響を与える。逆に、ドルが特定の外貨に強くなれば、私たちの収入は減少し、純収入にマイナス影響を与えるが、私たちの全体支出は減少し、積極的な影響を与える。例えば、2022年の間、ドルはある外貨に対して強くなり、私たちは為替レートが私たちの国際収入に不利な影響を経験した。為替レートの持続的な変動は私たちの経営業績や財務状況に影響を与え続ける可能性がある。
税法の変化は私たちの業務、見通し、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります
私たちの業務は多くの国際、連邦、州、その他の政府の法律、規則と法規の制約を受けて、これらの法律、規則と法規は私たちの経営業績に不利な影響を与えるかもしれません。税金と税金政策の変化、税率の変化、新税法あるいは改正された税法の解釈を含み、これらの単独または組み合わせは私たちの有効な税率を上昇させる可能性があります。米国では，連邦，州，地方所得税に関するルールが立法手続きに関与する者や米国国税局，米国財務省の審査を受け続けている。税法の変化(これらの変化は追跡力を持つ可能性がある)は、私たちまたは私たちの普通株の所有者に悪影響を及ぼすかもしれない。近年、このような変化は多く発生しており、未来も変化し続けるかもしれない。将来の税法の変化は、私たちの業務、見通し、経営業績、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。
また、経済協力開発機構、あるいは経済協力開発機構、欧州共同体、および我々と我々の付属機関が業務を行う個別税務管区は、最近、多国籍企業の税務に関する問題を集中的に議論している。経済協力開発機構は、基地侵食と利益移転に対抗するために、合意した国際規則を制定することを目的としたその全面的な計画を発表した。また、OECD、欧州共同体、個別国は、デジタル経済を考慮した国間で税権をどのように分配するかを検討している。したがって、我々およびその付属会社が存在する米国および他の国の税法は、予想または遡及に基づいて変化する可能性があり、どのような変化も、私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。
私たちは私たちの業務に関連した追加税金を発生させるかもしれない。
私たちはアメリカと私たちが運営している外国司法管轄区で所得税を払わなければならない。我々の世界的な納税義務を決定する際には重大な判断が必要であり，我々の有効税率は課税管区ごとの適用法定税率と相対収益に基づいている。私たちは法律適用に関する重大な管理判断の不確定税務状況の負債を記録する。国内または海外の税務機関は、私たちと私たちの子会社が運営する税法に適用される税法の解釈に同意しないかもしれません。あるいは、私たちは納税申告書で特定の税務問題について取る可能性がある立場です。したがって、財務諸表を作成する際に推定された課税額を超える納税評価や判断は、私たちが報告した有効税率や私たちのキャッシュフローに大きな悪影響を及ぼす可能性があります。さらに、他の要因は、各国の収益力の組み合わせの変化、株式ベースの報酬の税収影響(一部は私たちの株価に依存しているので、私たちのコントロール範囲内ではない)、税金法律や法規の変化を含む、私たちの有効税率に悪影響を及ぼす可能性があります。例えば、OECDの世界的な反税ベース侵食モデルは、最低税率の実施を含む事業を展開する国の税法に影響を与えている。これらまたは他の法律法規またはその解釈の変化は、私たちの有効な税率またはキャッシュフローに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。
新冠肺炎及びその変種の未来のいかなる爆発、或いは未来の他の流行病或いは突発公共衛生事件は、直接或いは間接的に著者らの業務、運営業績と財務状況に不利な影響を与える可能性がある。
将来、私たちは新冠肺炎の中断、あるいは将来の大流行や公衆衛生緊急事態に遭遇する可能性があり、これらは承認された製品を商業化することに成功する能力を含む私たちの業務と運営に影響を与える可能性があるため、商業販売面での期待を達成できないかもしれない。さらに、既存または潜在的な患者が新冠肺炎または将来の大流行または公衆衛生緊急事態のために治療を延期することを決定した場合、承認された製品に対する患者の需要の減少に遭遇する可能性もある。今後の疫病または公衆衛生突発事件による業務中断は、人員不足、原材料または他のサプライチェーン不足、生産減速、交付システム中断を含み、私たちの承認製品を十分に製造し、私たちの要求された数量で候補製品を生産するために、私たちまたは私たちの協力者がアメリカと海外で依存する第三者に悪影響を及ぼす可能性もあり、これは私たちの商業化努力、私たちの研究開発活動、そして私たちの候補製品の潜在的な商業化を損なう可能性がある
また、臨床前活動と起動計画中の臨床試験を適時に完成できるかどうかは、利用可能な臨床前と臨床試験場、研究者と調査員、募集と登録が可能な患者或いは健康ボランティアの被験者、及び監督機関の人員があるかどうかに依存し、これは全世界の健康問題の不利な影響を受ける可能性があり、例えば新冠肺炎の大流行或いは任意の未来の大流行或いは公衆衛生緊急事態である。我々は，すでに新冠肺炎の影響を再び受ける可能性のある地域で候補薬物製品の臨床前活動と臨床試験を継続することを計画しており，新冠肺炎の大流行とその変種のいかなる灰色再発もわれわれが行っている臨床試験の各方面および2024年に開始される予定の臨床試験と臨床前研究に影響を及ぼす可能性がある。
全世界の衛生監督機関も新冠肺炎の大流行或いは未来の公共衛生突発事件のために運営を中断する可能性があり、これは審査、検査と許可のスケジュールに影響する可能性がある。2020年3月に国内外の施設に対する検査は基本的に保留されて以来、FDAは常規のモニタリング、生物研究モニタリングと審査前検査を含む大流行前の検査活動の回復に努力している。FDAが、マーケティング申請を承認するために検査を行わなければならないと判断し、旅行制限のために審査期間内に検査を完了することができず、機関が遠隔相互作用評価が十分であると判断しない場合、FDAは、通常、状況に応じて申請に完全な返信を発行するか、または検査を完了することができるまで行動を延期することを意図していると表明している。
新冠肺炎或いは未来のいかなる流行病或いは突発公衆衛生事件が著者らの業務に与える最終的な影響はまだ確定されていないが、このような流行病或いは突発公衆衛生事件は単独或いは他の事件と共に発生したいかなる負の影響も、本文で議論した他のリスク要素を悪化させる可能性がある。新冠肺炎、あるいは未来のいかなる流行病或いは突発公共衛生事件が私たちの運営、財務業績と株価に負の影響を与える程度は高度の不確定と予測できない未来の発展に依存する。
私たちの第三者への依存に関するリスク
既存の協力関係を維持できない場合や、候補製品の開発や商業化にビジネスや科学的能力や資金を提供できる他の会社と新たな協力を行うことができなければ、私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。
私たちは現在、私たちが日々増加しているRNAi療法導管がもたらすすべての機会を推進する十分な能力或いは能力がない。したがって、私たちはすでに第三者パートナーと協力しており、私たちはいくつかの地域および/またはいくつかの候補製品にこのような能力と能力を提供できると信じており、将来的にこのような協力を行う予定です。具体的には，我々は現在，セノフィ，ノワール，Regeneron，Vir，ノーとノッド，ロ氏などと積極的な協力を行い，我々が開発している様々な製品や候補製品をカバーしている。
このような協力の中で、私たちは現在、私たちの将来の協力者が臨床開発、規制事務および/またはマーケティング、販売、および流通において実質的な能力を提供することを期待しているかもしれない。私たちのいくつかの協力の下で、私たちはまた、私たちの協力者がいくつかの地域または世界的な範囲で私たちのいくつかの候補製品を開発、マーケティング、および/または販売することを望んでおり、私たちはこれらの協力者の開発、販売、マーケティング、および流通活動の制御が限られているか、または制御権がない。私たちの未来の収入はこのような第三者の努力の成功に大きく依存するかもしれない。例えば、私たちは(I)Regeneronのすべての眼病に対するプログラム(限られた例外を受けている)に完全に依存し、他のCNSや肝臓計画に依存する可能性があり、(Ii)ノファ社が世界的にLeqvioを開発して商業化すること、(Iii)セノフィが世界的にFitusiranを開発して商業化すること、および(Iv)ロー氏社が米国国外でZilebesiranを商業化することに依存する。上記(I)~(Iv)項で述べた各協力において、製品の販売から特許使用料を得る権利があり、場合によっては商業的なマイルストーンを得ることもできる。もし私たちの協力者が開発および/または商業化努力で成功しなければ、私たちの未来の関連製品または候補製品からの収入は不利な影響を受けるかもしれない。例えば，2020年12月，ノワールはFDAから完全な返信を受け取り，FDAがPDUFA行動日までにNDAを承認できないことを宣言し，第三者製造施設の検査に関する条件が解決されていないためである。Leqvioは最終的に2021年12月にFDAの承認を得たが、完全な返信の解決は、承認マイルストーンと潜在的な米国特許使用料の遅延支払いを招いた。上述したように、私たちがBlackstoneと合意した合意によると、Blackstoneが私たちが受け取ったLeqvio販売に関する印税収入が2029年末までに特定のレベルに達していなければ、Blackstoneは2030年からより高い印税パーセンテージを得る権利があり、これは2030年からの印税収入に悪影響を及ぼすだろう。
様々な要因のため、私たちは私たちに有利な条項で未来の協力に成功することができないかもしれません。これらの要素は、私たちが新しい技術(Ikariaプラットフォームを含む)が製品を改善する能力、私たちがいくつかの組織または疾病分野で私たちの技術の人体上の概念検証に成功した能力、特定の候補製品の安全性と有効性を証明する能力、私たちが第三者にRNAi療法を製造または製造させる能力、私たちの知的財産の組み合わせの実力、および/または私たちの知的財産の組み合わせが直面している挑戦または潜在的な挑戦に対する懸念を含む。私たちがこのような新しい協力を得ることに成功しても、例えば、候補製品の開発や承認が延期され、私たちの知的財産権の有効性や範囲に挑戦すれば、支払人から十分な補償を得ることができず、承認された薬物の売上が私たちの予想を下回ったり、協力者が戦略的重点を変えたりすれば、私たちはこれらの新しい協力を維持できないかもしれない。
さらに、新たな協力協定の締結を遅延させた任意の遅延は、いくつかの候補製品の開発および商業化を阻止または延期する可能性があり、またはこれらの候補製品が最終的に市場に投入される場合、その競争力を低下させ、逆に私たちの業務、見通し、経営業績、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。
いくつかの候補製品のために、私たちはRegeneron、羅氏、ノワール、Vir、Dicerna、およびセノフィとの協力など、薬物開発および商業化のすべてまたは一部のコストに資金を提供する協力に合意した。しかし、私たちはいくつかの他のプロジェクトについて追加的な協力を行うことができないかもしれないし、私たちが確実に獲得した任意の協力協定の条項は私たちに不利かもしれない。もし私たちが未来の協力に入る努力で成功しなければ
私たちの1つまたは複数の候補製品の配置については、私たちは、これらの候補製品または他の候補製品を内部で開発するのに十分な資金または他の資源を持っていないかもしれない、またはこれらの候補製品を市場に投入する。この場合、私たちはこれらの候補製品から収入を得ることができなくなり、これは私たちの業務、見通し、経営業績、財務状況に実質的な損害を与えるだろう。
もし任意の協力者が私たちとの合意の下で実質的に修正、終了、または履行できなかった場合、私たちの候補製品の開発および商業化は延期または終了される可能性がある。
私たちの協力者の能力と資金への依存は、任意の協力者が私たちとの協力協定を大幅に修正または終了したり、その合意の下での義務を履行できなかった場合、私たちの業務が悪影響を受ける可能性があることを意味します。私たちの現在または未来の協力は、もしあれば、科学や商業で成功しないかもしれない。将来的には、協力者が開発した技術または製品の所有権に関する議論が生じる可能性があり、これは、私たちが影響を受ける候補製品の開発および商業化の能力に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの現在の協力は、私たちの未来のどの協力も相手の重大な違約によって協力を中止することを可能にすると予想している。さらに、便宜上、場合によっては、私たちの協力者は、協調または協調下の特定の計画に対して追加の停止権を有する可能性がある。例えば、世界でのInlisiranの開発と商業化に関するInlisiranとの間の合意は、ノバが4ヶ月前の書面通知後にいつでも終了することができ、ノワールが便宜のために合意を終了した場合、ノファは合意に基づいて、その(またはMDCO)活動中に開発された特定の技術の下で許可を付与しなければならないが、許可使用料は双方の間で協議されることを前提としている。また，ノバ社がMTCOライセンスプロトコルに対してとったいかなる不利な行動や，ノバ社とMTCOライセンス契約について発生したトラブルは，Blackstoneプロトコルと規定された義務を履行する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちが商業的なパートナーを失ったら、私たちは新しいパートナー(条件は私たちの既存のパートナーに及ばないかもしれない)、あるいは内部で拡大された販売、流通、マーケティング能力を誘致しなければならないことになり、私たちは大量の財務と管理資源を投入する必要があるだろう。
また、協力者と技術や他の事項の所有権について議論したり、契約違反やその他の理由で私たちとの協力を終了したり、影響を受けた製品や候補製品を研究、開発および/または商業化しないことを決定した場合、候補製品の開発を延期する可能性があり、候補製品を開発するために追加の会社資源が必要となり、拡張された販売およびマーケティング能力をより速い時間で開発することが要求され、新たな協力者を誘致することが難しくなり、ビジネスおよび金融界における私たちのイメージに悪影響を与える可能性がある。
さらに、協力者、または協力者制御権変更または協力協定が第三者に譲渡された場合、後継エンティティまたは譲受人は、MDCOおよびノワールの場合、その利益に適合すると決定することができる：
•代替技術を求めたり、代替製品を開発したり、それ自身でも他の人と協力しても、これらの製品は私たちと協力している製品と競争力があるかもしれないし、私たちとの協力の約束に影響を与える可能性がある
•より高い優先度の計画を追求したり、その開発計画の重点を変更したりすることは、協力者の私たちへの約束に影響を与える可能性がある
•それが営業権を持っている場合、私たちがいない場合に開発された候補製品ではなく、私たちの候補製品をマーケティングするために、より少ないリソースを投入することを選択する。
いずれかの場合、1つまたは複数の製品または候補製品の開発および商業化は、そのような開発および商業化を単独で継続するのに十分な財力または能力がない可能性があるので、延期、削減または終了される可能性がある。
私たちは引き続き私たちの製造能力と資源を増加させたいと思っています。私たちはこのような専門知識を開発し、または第三者に依存して私たちの製品を製造するために大量のコストを負担しなければなりません。
私たちは、私たちの製造能力を拡大してきましたが、私たちが承認した製品を商業化し続けるためには、現在の候補製品を開発し続け、規制承認を申請し、承認された場合に将来の製品を商業化するためには、私たちの内部製造能力および/または契約または他の方法で必要な外部製造能力を発展させていく必要があります。歴史的には，我々の内部製造能力は体外や体内実験のための材料を小規模に生産することに限られており，現在の良好な製造実践基準やcGMPによるこのような材料の生産は要求されていない。2012年、我々は末期臨床試験と商業供給のためのPatisiran配合原料薬を製造するためのcGMP能力とプロセスを開発した。また，2020年にはマサチューセッツ州ノートンに位置するcGMP製造工場の建設と資格認証が完了し，早期臨床開発のための薬物物質を生産し，将来的に晩期臨床開発や商業用途のための医薬物質を生産することが可能である。
現在、私たち自身は限られた数の臨床試験薬物物質しか生産できません。そうでなければ、私たちは引き続き第三者CMOに依存して追加の薬物物質を生産して、私たちのすべての臨床と商業用途の薬物製品は第三者CMOに依存することを要求します。我々のsiRNA治療製品を生産する専門知識を世界的に持っているCMOの数は限られており、私たちは現在、限られた数の北米とヨーロッパのCMOに依存して私たちの製品と候補製品を生産しています。製薬生産には固有のリスクが存在し、私たちのCMOが私たちの納期要求を満たすか、あるいは私たちの需要を満たすのに十分な数の材料を提供する能力に影響を与える可能性があり、もし私たちのCMOがそれができなければ、私たちの臨床試験を延期し、私たちの商業供給を脅かす可能性があり、私たちの追加費用を招く可能性がある。私たちの将来の需要を満たすためには、より多くのCMOと契約を締結する必要があるかもしれませんが、これらの代替サプライヤーは限られているかもしれませんし、容易に入手できないかもしれません。あるいは私たちは合理的な条項とタイムリーな方法で彼らと合意できないかもしれません
合成siRNAの製造に加えて、siRNAを関連細胞または組織タイプに送達するために必要な技術、例えばLNPsまたはコンジュゲートまたは他の薬物送達技術に関する追加の製造要件がある可能性がある。場合によっては、私たちが使用する交付技術は、高度に特化されているか、または独自であり、技術および/または法的理由のために、1つまたは限られた数の潜在的製造業者のみが、そのような交付技術を使用することができる可能性がある。さらに、私たちが技術を提供する拡張は非常に困難であり、および/または多くの時間を必要とする可能性がある。このような規模拡大や製造における私たちの経験も限られており、限られた数の第三者に依存することが求められており、これらの第三者はタイムリーに納入できないかもしれない、あるいは全く渡されない可能性がある。もしメーカーが私たちの配送技術を正確に製造できなかった場合、そして/あるいは私たちのsiRNAsを制定して配送のために制定しなかった場合、製品の使用不能、供給遅延と薬品不足を招く可能性がある。また、私たちのメーカーは他の会社と供給を争っています。これらのメーカーは契約義務に違反したり、これらのメーカーと紛争したりして、私たちの発見と開発作業の遅延、そして私たちにもたらす追加費用を招くことになります。
私たち自身の製造施設を建設して製造能力を発展させる上で、私たちはすでに多くの支出を費やしており、将来的にも顕著な追加支出が生じることが予想される。また、私たちはまた、私たちの施設に人員を配置するために、合格した従業員を募集、採用、訓練し続ける必要があるかもしれない。もし私たちが十分な数の材料を生産できない場合、あるいは私たちの施設が将来問題に直面した場合、私たちはまた代替サプライヤーを探す必要があるかもしれませんが、これらの代替サプライヤーは見つけることができないかもしれません。あるいは私たちは合理的な条件で彼らとタイムリーに合意できないかもしれません。私たちが限られた数のCMOに依存して、私たちの商業製品と臨床候補製品を供給し、私たち自身の施設の持続的な使用を考慮すると、私たちの製品製造のいかなる遅延や挫折も、持続的な臨床および商業供給を阻害する可能性があり、これは、私たちの業務、将来性、経営業績、または財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、もし私たちまたは私たちの協力者がCMOに私たちの候補製品を供給することに依存すれば、供給のいかなる遅延や中断も、私たちまたは私たちの協力者の候補製品の研究開発活動や潜在的な商業化に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。
私たちの製品の製造プロセスと私たちが開発する可能性のある他の候補品はすべてFDAと外国規制機関の承認手続きを受け入れなければなりません。私たちは適用されるすべてのFDAと外国規制機関の要求を満たし、これらの要求を満たすことができるCMOと契約を締結する必要があります。任意のCMOが必要な規制機関の要求を満たすことができない場合、規制申請の提出を遅延させるか、または私たちまたは現在または未来のパートナーの任意の候補製品の規制承認の取得を遅延させる可能性がある。例えば2022年4月には我々vutrisiran NDAに対して提出された改正案として，FDAは第三者二次包装とラベル施設の待機検査分類問題を解決するためにNDAの審査スケジュールを延長した。また、任意の候補製品に対して必要な規制承認が得られれば、我々のビジネスパートナー、商業供給に必要な材料を生産する可能性がある第三者に依存することも予想されます。
私たちが第三者とすでにあるいは将来製造手配がある限り、私たちは未来にこれらの第三者に依存してその義務を適時に履行し、品質管理と品質保証に関する要求を含む契約と法規の要求に符合する。CMOが予想通りにその義務を履行できなかった場合、または、私たち自身が候補製品のすべてまたは一部を製造した場合、私たちの製造要求を実行できなかった場合、様々な態様で私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります
•私たちまたは私たちの現在または未来の協力者は、開発中の候補製品の臨床試験を開始または継続できないかもしれない
•私たちまたは私たちの現在または未来のパートナーは、私たちの候補製品の使用のために規制申請の提出を遅延させるか、または規制の承認を得ることができるかもしれない
•協力者の協力を失うかもしれません
•私たちの施設とCMOの施設、そして私たちの製品は規制機関の検査の対象になる可能性があり、これはマイナスの結果が生じ、供給遅延を招く可能性があります
•私たちは、流通を停止したり、一部または全部のロットの製品をリコールしたり、臨床試験地点から臨床試験材料を回収するための行動をとることを要求されるかもしれない
•最終的に、私たちは私たちの候補製品と製品に対する臨床と商業の需要を満たすことができないかもしれない。
我々は第三者に依存して臨床試験を行い，これらの第三者がその義務を履行できなければ，我々の開発計画は悪影響を受ける可能性がある。
私たちは独立した臨床研究者、CROと他の第三者サービスプロバイダに依存して、私たちの管理、監視、そして他の方法で私たちの臨床試験を実行するのを助ける。私たちは、特定の第三者と契約し、立地、登録、監視、監査、およびデータ管理サービスを含むいくつかのサービスを提供するために、継続して契約する予定です。このような調査者たちとCROは私たちの従業員ではなく、私たちは彼らが私たちのプロジェクトに投入する時間と資源の制御が限られている。これらの第三者は他のエンティティと契約関係にある可能性があり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性があり、これは私たちの計画から彼らの時間と資源を奪うかもしれない。私たちはこれらの当事者たちに深刻に依存しているにもかかわらず、私たちは彼らの活動の限られた側面だけをコントロールしているので、私たちはこれらの第三者が私たちに対するすべての契約義務、法規と他の法律要求、そして私たちの内部政策と手続きを十分に履行することを保証することはできない。しかし、私たちは私たちのすべての研究が適用された合意、法律、法規、そして科学的基準に従って行われ、私たちの第三者への依存が私たちの規制責任を免除しないことを確実にする責任がある。私たちと私たちのCROは、適用される良好な臨床実践またはGCP要求を遵守しなければならない。これらの要求は、FDAおよび類似の外国監督機関が臨床開発において私たちの候補製品に対して実行する法規およびガイドラインであり、要求に適合しないいかなる状況を解決するためのタイムリーな是正措置をとる。規制機関は，試験スポンサー，主要調査者，試験地点を定期的に検査することにより，マーケティング申請の審査に関する方式を含めて，これらのGCP要求を実行する。もし私たちまたは私たちのいかなるCROも適用されたGCP要求を遵守できなかった場合、またはそのような是正措置を取ることができなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDA、EMA、PMDAまたは他の外国の規制機関は、私たちの上場申請を承認する前に追加の行動をとるか、または追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれない。将来特定の規制機関が検査を行う際に、この規制機関は、私たちの任意の臨床試験がGCP規定に適合しているかどうかを確認することは保証できません。
もし私たちの第三者サービスプロバイダがどんな理由でも彼らの義務を十分かつタイムリーに履行できない場合、または私たちの臨床試験データの品質と正確性が第三者サービスプロバイダが私たちの方案や法規の要求に従わなかったことによって損害を受けた場合、または第三者サービスプロバイダが締め切り前に完了できなかった場合、私たちの開発計画および/または上場承認の規制審査は延期または終了される可能性があります。したがって、私たちの業務、見通し、経営業績、財務状況はすべて損なわれ、私たちの株価はマイナスの影響を受ける可能性があります。
著者らの候補製品が人体上でIND応用或いは他の司法管轄区の類似応用の安全性と有効性を支持するために臨床試験を行う前に、私たちは動物研究を含む臨床前研究を完成しなければならない。また、著者らは第三者サービス提供者に依存してこのような臨床前研究のためにある材料を調達した。臨床前研究を完成させる能力は，このような研究所を行うために必要な動物や他の用品を得る能力に依存する。もし私たちがこれらの供給を得ることができなければ、私たちはこれらの臨床前研究をタイムリーにあるいは根本的に達成できないかもしれない。例えば、我々のいくつかのINDを有効にする毒理学および他の研究は、一般に人々のRepublic of Chinaおよびカンボジアから輸入されたいくつかの非ヒト霊長類動物を必要とし、様々な要因により、これらの非ヒト霊長類動物の供給は2022年に制限される。臨床前研究を行うのに十分な非ヒト霊長類動物を得る上で遅延があれば，臨床前研究を完成させる能力が損なわれる可能性があり，他の管轄地域でIND申請や類似申請を提出する時間が遅れる可能性があり，影響を受ける候補製品の開発スケジュールに悪影響を及ぼすであろう。
管理運営に関するリスク
もし私たちが合格した重要な経営陣や科学者、開発、医療·商業者、コンサルタント、コンサルタントを引き付けて引き留めることができなければ、私たちが業務計画を実施する能力は不利な影響を受ける可能性がある。
私たちは私たちの上級管理職と私たちの科学、臨床、販売、そして医療者に非常に依存している。私たちの上級管理職メンバーのサービスを失うことは、製品開発や商業化や他の業務目標の実現を大幅に延期または阻害し、株価に悪影響を及ぼす可能性があります。私たちと主要者たちの雇用協定は予告なく終了することができる。私たちは私たちの誰の従業員にもキーパーソン生命保険をかけません。
過去数年間、私たちの従業員数は大幅に増加し、未来にはもっと多くの従業員が増加することが予想され、私たちは多くの製薬とバイオテクノロジー会社、大学、政府実体と他の研究機関からの合格人材に対する激しい競争に直面しており、その中の多くの機関は私たちよりも多くの資源を持って合格した人材を誘致し、奨励する。また、私たちが承認した製品を商業化することに成功できなければ、質の高い販売やマーケティングの専門家を引き付け、維持することができない可能性があり、合格した販売やマーケティングの専門家を引き付けることができなければ、承認された製品や任意の未来の製品の商業化能力にマイナスの影響を与えることになる。そのため、私たちが増加している研究開発や世界的な商業化努力や計画を支援するために適切な合格者を引き付けることができない可能性があり、それができなければ、将来の業務計画を実施する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。
私たちは、主に発見、臨床前試験、臨床開発に従事しているアメリカとEU会社から、多様な製品を開発し、商業化するグローバル企業に発展していくため、私たちの業務の拡大に成功することは難しいかもしれない。
私たちが引き続き私たちの製品の商業発表を承認し、私たちが開発している候補製品の数を増やすにつれて、私たちは引き続きアメリカでの業務を拡大し、アジアやラテンアメリカを含むEUや他の地域での業務をさらに発展させる必要があります。これまでに4つの製品に対する規制部門の承認を得ており、世界の複数の地域でこれら4つの製品を発売しており、より多くの規制申告と押し出すことで、これらの製品のカバー範囲を拡大し続けています
ここ数年間、私たちの従業員の数は大幅に増加し、私たちは承認された製品の商業化に集中し、私たちのアルナムP5x25 策略。この成長は私たちの行政と運営インフラに圧力を与えているので、私たちは私たちの成長を支援し、アメリカ、EU、日本、ラテンアメリカ、その他の地域での私たちのグローバル業務を展開するために、追加的および/または新しいインフラと能力を開発し続けなければならないだろう。もし私たちが商業的に合理的な条件でこれらの追加的なインフラを開発したり、私たちの成長に適応するのに十分な空間を得ることができなければ、私たちの業務は否定的な影響を受けるかもしれない。私たちが承認した製品の商業化が継続されるにつれて、私たちが開発した候補製品が進出し、臨床試験を通じて推進されるにつれて、私たちは引き続き世界的な開発、規制、製造、品質、コンプライアンス、マーケティングと販売能力を拡大し、あるいは他の組織と契約を締結し、これらの能力を提供していく必要があります。また，我々の業務が拡大するにつれて，様々な協力者，サプライヤー，流通業者，他の組織とのより多くの関係を管理することに成功する必要がある.私たちが運営と将来成長を管理する能力は、私たちの運営、財務と管理制御とシステム、報告システムとインフラ、道徳とコンプライアンス機能、政策と手続きを引き続き強化することを要求するだろう。私たちは、我々の管理情報および制御システムを効果的またはタイムリーに強化することができず、既存のシステムおよび制御における不足点を発見することができるかもしれない。
ソーシャルメディアの使用は危険と挑戦をもたらす。
ソーシャルメディアは私たちの臨床開発計画と私たちの研究RNAi療法を交流するために使用されています。治療のための疾患を開発しています。私たちは適切だと思うソーシャルメディアを利用して、私たちが承認した製品の商業化努力を実現しています。もし私たちの未来の製品が承認されれば、私たちは私たちの未来の製品に対して同じことをするつもりです。生物製薬業界のソーシャルメディア実践は発展し続けており，このような使用に関する法規や規制ガイドラインも発展しているが，常に明確ではない。このような発展は、不確実性と、我々の業務に適用される法規を遵守しないリスクをもたらし、私たちに対する潜在的な規制行動、およびラベル外マーケティングまたは他の禁止活動に関する訴訟の可能性をもたらす。例えば、私たちの臨床段階候補者の場合、患者は、進行中の盲目的臨床研究における彼らの経験をレビューするためにソーシャルメディアチャネルを使用して、またはいわゆる有害事象、すなわちAEを報告することができる。このような開示が発生した場合、研究学生募集に悪影響を及ぼす可能性があり、適用されるAE報告義務を監視して遵守することができないか、またはソーシャルメディアによる政治的および市場的圧力の下で私たちの業務を守ることができない可能性があります。これは、私たちの研究製品に対する発言が制限されているからです。インターネット上のブログまたはサイト上の投稿を含む任意のオンラインプラットフォーム上で、敏感な情報や私たちの否定的または不正確な投稿またはコメントを適切に開示しないリスクもあり、これらの情報は迅速に伝播し、私たちの名声に悪影響を及ぼす可能性がある。もしこのような事件が発生したり、私たちが適用された法規を遵守できなかった場合、私たちは責任を負い、規制行動に直面したり、私たちの業務に他の損害を与える可能性があります。
システムに障害があったり、許可されていないか、不適切に使用されたり、私たちのシステムにアクセスしたりした場合、私たちの業務および運営は影響を受ける可能性があります。
私たちの業務はますます私たちの情報技術システムとインフラに依存している。私たちは、知的財産権、独自のビジネス情報(高度に敏感な臨床試験データを含む)、および個人情報を含む、当社のビジネス運営に関連する敏感な情報を収集し、格納し、送信します。このような情報の安全維持は私たちの運営と業務戦略に必須的だ。その中のいくつかの情報は、組織犯罪集団、“ハッカー活動家”、患者団体、不満を抱く現職または元従業員、および他の人を含む広範な動機および専門知識を有する第三者によって不正にアクセスおよび使用される可能性がある。サイバー攻撃はますます複雑になっており、セキュリティ対策を講じているにもかかわらず、私たちの情報技術やインフラは、従業員のミスや汚職を含む、このような攻撃を受けやすいかもしれません。
サイバーセキュリティ事件の普遍性とサイバー犯罪のリスクは複雑であり，進化し続けている.私たちは、私たちの情報システムの安全と完全性を維持するために大きな努力をしており、セキュリティホールや中断のリスクを管理するための様々な措置を検討しているが、私たちのセキュリティ努力と措置が有効であること、または意図したセキュリティホールや中断が成功したり、損害を与えないことを保証することはできない。セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、私たちの内部コンピュータシステムおよび私たちの請負業者、コンサルタント、および協力者のコンピュータシステムは、コンピュータウイルス、許可されていないまたは不適切なアクセスまたは使用、自然災害、流行病または公衆衛生緊急事態、テロ、戦争(ウクライナおよび中東の持続的な衝突を含む)、ならびに電気通信および電気故障の破壊または中断を受けやすい。そのような事件は私たちの運営中断を招くかもしれない。例えばPre-Rateの損失は
臨床試験データまたは私たちの候補製品からの完成または行われている臨床試験のデータは、私たちの規制申告と開発作業の遅延、および私たちの製品の商業化の遅延を招き、私たちのコストを著しく増加させる可能性がある。私たちのシステムの任意の中断、セキュリティホール、または無許可または不適切な使用またはアクセスにより、私たちのデータが失われたり破損したり、患者、従業員またはサプライヤー情報を含む機密または独自の情報が不適切に開示された場合、影響を受けた個人および政府機関に通知義務を負う可能性があります。責任は、患者、協力者、従業員、株主、または他の第三者が提起する可能性のある訴訟、および個人情報のプライバシーおよび安全を保護する外国、連邦、州法律に基づいて、候補製品の開発および潜在的な商業化が延期される可能性があります。
さらに、クラウド技術をますます使用することは、これらの第三者および他の運営リスクを増加させ、クラウドまたは他の技術サービスプロバイダが、そのシステムを十分に保護できず、ネットワーク攻撃を防止することができず、私たちの運営を混乱させ、流用、腐敗、または機密または適切な情報の損失を招く可能性がある。従業員の遠隔作業はサイバー攻撃の危険を増加させる。遠隔作業は、ネットワーク釣り攻撃および他のセキュリティ脅威のようなネットワークセキュリティ関連イベントを受けやすい可能性のあるリスクを増加させる。
私たちの業界に関わるリスクは
私たちの候補製品の開発、臨床テストと規制承認、そして私たちが承認した製品の商業化に関するリスク
私たちまたは私たちの協力者が開発したどの候補製品も開発に失敗する可能性があり、あるいはそのような候補製品が商業的に実行できない程度に延期される可能性がある。
監督管理機関が私たちの候補製品の商業流通を承認する前に、私たちは自費で広範な非臨床試験と臨床試験を行い、私たちの候補製品の人体における安全性および/または有効性を証明しなければならない。非臨床と臨床テストは高価で、設計と実施が困難で、完成するのに数年かかるかもしれず、しかも結果は不確定であり、しかも候補製品の歴史失敗率は非常に高い。我々は現在，第3段階開発の内部·連携計画，いくつかの早期臨床計画を含む複数の臨床開発計画を持っている。しかし、私たちは臨床試験と規制承認を通じて私たちの任意の候補製品をさらに進めることができないかもしれない。
私たちが臨床試験に入る場合、候補製品の非臨床試験または早期または後期臨床試験の結果は、後続の対象または候補製品または任意の他の候補製品の後続のヒト臨床試験で得られる結果を予測できない可能性がある。例えば，vutrisiranのHELIOS−B期3期臨床試験を行っており，vutrisiranによる心筋症を伴うATTRアミロイドーシス患者の心臓所見の潜在力を検討している。Vutrisiranは多発性神経障害を有するhATTRアミロイドーシス患者で陽性結果を示すが，HELIOS−Bの結果が陽性であるか，あるいはHELIOS−Bの結果がvutrisiranが心筋症を伴うattrアミロイドーシス患者の治療に承認されることを支持することは確認できない。臨床研究による薬物は高い失敗率を持っている。製薬と生物技術業界の多くの会社は早期の研究で有望な結果を得ても、臨床開発方面で依然として重大な挫折に遭遇したが、著者らの臨床開発中のいかなるこのような挫折はVutrisiran方面の挫折を含み、すべて私たちの業務、将来性、経営業績と財務状況に重大な不利な影響を与える可能性がある。また、我々が承認した製品と現在の候補製品は新しい送達技術を採用しているが、Inlisiranを除いて、これらの技術は人体臨床試験で広く評価されておらず、安全かつ有効であることが証明されている。
また，われわれが計画·進行しているいくつかの臨床試験には“開放ラベル”試験設計を採用した。オープンタグ“臨床試験”とは、患者および研究者の両方が、患者が研究製品候補を受け入れているかどうかを知っているかどうか、または既存の承認薬またはプラセボを意味する。最も典型的には，オープンラベル臨床試験は候補の研究製品のみをテストし，異なる用量レベルで試験を行う可能性がある。開放ラベル臨床試験は様々な制限を受けており，これらの制限は任意の治療効果を誇張する可能性があり，開放ラベル臨床試験中の患者が治療を受ける際に知られているからである。したがって，オープンラベル臨床試験は“患者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち患者が症状が改善したと考えているのは，実験的治療を受けていることを意識しているだけである。また，オープンラベル臨床試験は，“調査者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち臨床試験の生理結果を評価·審査する人は，どの患者が治療を受けているかを知り，その知識を知っている場合に治療群の情報をより有利に解釈することが可能である。プラセボまたは能動対照を用いた盲目的に制御された環境で研究を行う場合、開放ラベル試験の結果は、我々の任意の候補製品の将来の臨床試験結果を予測できない可能性がある。
さらに、我々、FDA、または他の適用可能な規制機関、機関審査委員会またはIRBまたは同様の外国審査委員会または委員会は、そのような試験に参加する健康ボランティア対象または患者が受け入れられない健康リスクに直面していると考える場合を含む、様々な理由で候補製品の臨床試験の開始または一時停止を随時遅延させることができる。他の理由に加えて、候補製品または関連製品の臨床試験における健康ボランティア対象または患者に対する不良副作用は、我々の決定をもたらす可能性があり、またはFDAまたは外国規制機関が臨床試験の一時停止または終了を決定するか、または規制機関の場合、適応の任意またはすべての使用適応の特定の製品候補製品の承認を拒否する可能性がある。
新製品候補製品の臨床試験は、製品候補製品が治療しようとしている疾患を有する患者と、他の資格基準に適合する患者とを含む十分な数の患者を登録する必要がある。患者の入院率は多種の要素の影響を受け、患者の人数、患者の年齢と情況、疾病の段階と重症度、他の研究薬物が同じ疾病或いは情況を治療する臨床試験、方案の性質、患者が臨床場所に近いかどうか、関連疾病が有効な治療方法があるかどうか、及び臨床試験の資格標準を含む。既存の承認治療および他の開発されている研究治療の有用性のため、私たちまたは私たちの協力者は、私たちの臨床試験を登録する困難に直面する可能性がある。例えば，2018年11月，募集挑戦により，非定型溶血性尿毒症症候群の治療の第二段階研究を中止し，われわれのシミセランの臨床開発を異なる適応に集中させたことを発表した。患者募集の遅延または困難、または試験参加者の困難を維持することは、既存の承認治療または他の研究治療の獲得可能性、または流行病または他の公衆衛生突発事件の影響を含む安全問題を含み、コスト増加、開発時間の延長または臨床試験の終了を招く可能性がある。
これまで、著者らのRNAi療法は著者らの臨床試験において全体的な耐性は良好であったが、新たな安全発見が出現する可能性がある。深刻な有害事象(SAE)および/または有害事象(AEs)の発生は、私たち、私たちのパートナー、FDAまたは外国の監督管理機関が候補製品の臨床試験を一時停止または終了させる可能性があり、影響を受ける候補製品の臨床および/または規制スケジュールに負の影響を与える可能性がある。例えば，2016年10月にRevusiran計画を中止し，2017年9月に行われているFitusiran研究のすべての用量を一時停止することを発表し，第2段階OLE研究でFitusiran治療を受けた患者に発生する致命的な血栓性SAEのさらなる検討を待っている。最近，2020年10月にセノフィは，ATLAS 3期計画に関与した患者の非致命的血栓事件の報告を評価するために，進行中のFitusiran臨床研究のすべての用量を自発的に休止した。既存のデータを評価し，規制機関と調整した後，患者が行っている臨床研究では，改訂された案に基づいてFitusiranの服用を再開し，2021年10月，セノフィは，進行中の第3段階研究に改訂された用量案が導入されたため，Fitusiranの潜在的提出日が2024年に延期されたと発表した。さらに、SAEおよび/またはAEsの発生はまた、FDAまたは外国規制機関が適応の任意またはすべての使用適応の特定の候補製品の承認を拒否すること、または任意の承認製品のラベルを制限することをもたらす可能性がある
さらに、SAEおよび/またはAEsの発生はまた、FDAまたは外国規制機関が適応の任意またはすべての使用適応の特定の候補製品の承認を拒否すること、または任意の承認製品のラベルを制限することをもたらす可能性がある。
臨床試験にはIRBsや米国以外の独立倫理委員会の審査，監督，承認が必要であり，これらの委員会は臨床研究を審査し，ヒト被験者の権利や福祉を保護していく。IRBまたは倫理委員会の承認を得ることができないか、または遅延することは、臨床試験の開始および完了を阻止または延期する可能性があり、FDAまたは外国の規制機関は、上場申請をサポートするために、IRBまたは倫理委員会の初期および持続的な審査および承認を受けない臨床試験からのいかなるデータまたは情報も考慮しないことを決定する可能性がある。
私たちの候補製品は臨床試験中に問題に遭遇する可能性があり、私たち、IRB、倫理委員会あるいは監督機関がこれらの臨床試験を延期、一時停止または終了させるか、あるいはこれらの臨床試験のデータ分析を延期または混同させる可能性がある。もし私たちの候補製品がこのような問題に遭遇した場合、私たちは影響を受けた候補製品または私たちの任意の他の候補製品を開発し続けるために必要な財務資源がないかもしれない。私たちはまた、影響を受けた候補製品または私たちの他の任意の候補製品との協力計画を失ったり、達成できないかもしれない。
私たちの1つ以上の臨床試験はテストのどの段階でも失敗する可能性がある。非臨床試験および臨床試験過程中、または非臨床試験および臨床試験過程のため、私たちは多くの予見できない事件に遭遇する可能性があり、これらの事件は私たちの臨床開発スケジュールを延長し、規制部門の承認を延期または阻止するか、あるいは候補製品を商業化する能力を含むかもしれない
•私たちの非臨床試験または臨床試験は陰性または不確定な結果をもたらす可能性があり、私たちは決定または監督機関が追加の非臨床試験または臨床試験を要求するかもしれないし、潜在力のある項目を放棄するかもしれない
•IND出願または同様の外国出願の提出を遅延させるか、または予期される試験場所で臨床試験を開始するために、または臨床試験が開始されると、臨床試験を一時停止または終了するために、規制機関またはIRBs/倫理委員会の必要な承認を得ることができないか、または承認されなかった
•IRBや道徳委員会、FDA、または同様の外国の規制機関は、私たちの臨床試験の範囲または設計について私たちに適用される条件を提供する
•IRBまたは倫理委員会を招いて臨床試験を監督する上で問題に遭遇したり、IRBまたは倫理委員会の臨床試験の承認を得たり維持したりする上で問題がある
•患者の募集とボランティアの臨床試験への参加を遅延し、臨床試験に使用できる患者とボランティアの数とタイプは変わりやすく、新冠肺炎の大流行、未来の大流行或いは公衆衛生緊急状況及びウクライナの持続的な衝突を含む
•人為的または自然災害または流行病、流行病または突発的な公衆衛生事件または他の業務中断による中断；
•患者やボランティアの臨床試験での高中退率
•私たちの臨床試験または私たちと類似した他の候補製品の臨床試験の陰性または非決定性結果
•私たちの臨床試験に必要な候補製品材料または他の材料の供給または品質が不足しているか、または新冠肺炎または未来の大流行または公衆衛生緊急事態のために臨床供給が中断または遅延した
•臨床試験費用は予想以上だった
•私たちが承認した製品を服用している患者、臨床試験参加者、または私たちの製品または候補製品に類似した薬剤を使用する個人が遭遇する深刻かつ予期しない薬物関連副作用；
•私たちの候補製品の臨床試験中の効果は良くなかったり失望したりしました
•FDAまたは他の規制機関は、臨床試験場所または任意の臨床または非臨床調査記録に対する不利な検査および審査；
•我々の第三者請負業者または調査者は、GCPおよびcGMPを含む法規要件を遵守できなかったか、または他の方法でその契約義務をタイムリーに履行できなかったか、または全く遵守しなかった
•一般的な臨床試験または特に私たちの技術に追加的な規制監視を適用することを含む、政府または規制遅延および規制要件、政策およびガイドラインの変化；または
•FDAと似たような外国の規制機関のデータに対する解釈は私たちとは違う。
私たちが候補製品の臨床試験を成功的に達成したとしても、所与の候補製品は、試験中の疾患を治療するための安全かつ有効な方法であることが証明されないかもしれない。
私たちまたは私たちの協力者は、私たちまたは私たちの協力製品候補品のためにアメリカや外国の規制機関の承認を得ることができないかもしれませんので、私たちまたは私たちの協力者はこれらの候補製品を商業化できないかもしれません。
私たちと協力する候補製品は広範な政府法規の制約を受けており、これらの法規は薬品の研究、テスト、開発、製造、安全性、有効性、承認、記録保存、報告、ラベル、貯蔵、定価、マーケティングと流通などと関連している。新薬が発売される前に、アメリカと多くの外国司法管轄区で厳格な非臨床試験と臨床試験、及び広範な監督管理許可手続きを成功に完成する必要がある。これらと他の規制要件を満たすことは高価で、時間がかかり、不確定であり、予期しない遅延が生じる可能性がある。私たちと私たちの協力者が開発している候補製品は、私たちまたは私たちの協力者がこれらの製品を販売するために必要な規制承認を得ることができないかもしれないし、Vutrisiranの場合、現在承認されている適応ではなく、より広い適応で販売されることになるだろう。FDAまたは他の規制機関も、臨床試験において候補製品のために生成されたデータが、規制承認申請の承認を支持するのに十分ではないと判断する可能性がある。例えば，Apollo−B期3期研究における心筋症を有するATTRアミロイドーシス患者に対するPatisiranの積極的な結果を報告し，FDAのCRDACから9：3の投票結果を得たが，PatisiranはAtrアミロイドーシス合併心筋症の治療におけるメリットがリスクよりも大きいと考えられたが，2023年10月にFDAはCRLをPatisiranに対するsNDAへの応答として発表し，sNDAは現在の形で承認されないことを示した。
FDAおよび他の規制機関の承認を得るのに要する時間は予測不可能であるが、通常は臨床試験開始後数年が必要であり、これは候補製品のタイプ、複雑性、および新規性に依存する。FDAとその外国の同業者が私たちを監督する際に使用する基準は常に予測可能あるいは統一的な方法で適用されるわけではなく、時間の経過とともに変化する可能性がある。私たちは非臨床と臨床活動からのデータのいかなる分析も規制機関の確認と解釈を得る必要があり、これは監督部門の承認を延期、制限、あるいは阻止する可能性がある。私たちまたは私たちの協力者はまた、将来の立法または行政行動、または製品開発、臨床試験、およびFDA規制審査中のFDA政策の変化など、新しい政府法規による予期しない遅延またはコスト増加に遭遇する可能性がある。立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAや外国の法規、指導や解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化の影響(あれば)が何であるかは予測できない。
私たちまたは私たちのパートナーが開発している候補製品は新しい薬物カテゴリーを代表しているため、FDAとその外国の同業者はこれらの薬物について明確な政策、やり方、あるいはガイドラインをまだ制定していない。政策、実践、またはガイドラインの不足は、私たちまたは私たちの協力者が提出する可能性のある任意の規制文書のFDAの検討を阻害または緩和する可能性があります。さらに、FDAは、私たちまたは私たちの協力者が予想していないかもしれない要求を定義することによって、これらの提出に応答するかもしれない。このような対応は、私たちまたは私たちの協力候補製品開発過程における重大な遅延とコスト増加を招く可能性があります。さらに、心筋症を伴うATTRアミロイドーシスを治療するためのvutrisiranを含む、我々または私たちの協力者が承認されたいくつかの疾患の承認された治療方法を求めることができるので、
私たちまたは私たちの協力者が規制承認を得るために承認を申請する場合、私たちまたは彼らは、私たちが開発したこれらの疾患を治療するための候補製品が安全かつ有効であるだけでなく、既存の承認された製品よりも安全かつ/またはより効果的であることを臨床試験によって証明する必要があるかもしれない。FDA、EMA、および同様の外国規制機関の動作中断または遅延は、私たちまたは私たちが協力している候補製品の審査、検査、および承認スケジュールに影響を与える可能性があります。新冠肺炎突発公共衛生事件の期間中、アメリカ食品と薬物管理局はそのユーザーの有料業績目標に基づいて適時に医療製品の申請を審査し、そして肝心な任務の国内外の検査を行い、製造施設がアメリカ食品と薬物管理局の品質標準に符合することを確保するように努力した。そのほか、新冠肺炎突発公共衛生事件の期間中、FDAはその申請に対する規定検査を完成できないため、多くの会社は完全な回復状を受け取ることを発表した。FDAは2020年12月にInlisiranに対するノワールのNDAに関するCRLを発表し，施設検査に関する条件が解決されていないため，PDUFA行動日までにNDAを承認できないことを宣言した。2021年7月、ノワール社は完全な返信を解決するためにInlisiran NDAをFDAに再提出し、FDAはLeqvio(Inlisiranが米国で販売している商標名)を承認したと発表した。2021年12月に。Leqvio承認の遅延はマイルストーンと特許使用料収入の遅延を招く。FDA、EMA、または同様の外国規制機関の任意の類似の中断または遅延は、私たちまたは私たちの協力者が私たちまたは私たちの協力者の候補製品の規制承認を得るための努力に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、これは私たちの業務、将来性、経営業績、または財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、FDAは、完全な返信を発行することを含む、我々または私たちの協力者の候補製品に関連する追加の臨床または他のデータまたは情報の提供を規制することを要求することができ、可能性がある施設検査を要求することを含む、我々または私たちの協力者に追加の臨床または他のデータを提出するか、または他の条件を適用することを要求するかもしれない。このようなデータや情報を提出したり，どのような検査を完了したりしても，FDAはNDAが承認基準を満たしていないと最終的に決定する可能性がある.
私たちの候補製品または私たちの協力候補製品のために必要な承認を得るための任意の遅延または失敗は、私たちまたは私たちの協力者が将来承認を求める可能性のある任意の候補製品から収入を得る能力に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。例えば，FDAは最近PatisiranのsNDAに対するCRLに応答しているため，ATTRアミロイドーシス合併心筋症を治療する薬剤として，Patisiranのために製品収入を創出する能力が負の影響を受ける。さらに、任意の製品マーケティングの規制承認は、私たちまたは私たちの協力者がその製品を販売する承認用途の制限、またはラベルまたは他の制限を受ける可能性があり、これは、そのような各製品の市場機会を制限し、私たちの業務、見通し、経営業績および財務状況、および私たちの株価に負の影響を与える可能性があります。さらに、FDAは、そのNDA審査の一部としてリスク評価および緩和戦略(REMS)計画を要求する権利があり、または承認された後、承認された薬物の配布または使用に、特定の医師または専門的な訓練を受けた医療センターの処方を制限し、治療をいくつかの安全な使用基準に適合する患者に制限し、治療を受けた患者に登録することを要求することができる。EUでは、私たちまたは私たちの協力者は、リスク管理計画と呼ばれる同様の計画を採用することを要求される可能性があり、私たちの製品は、処方および供給の制限、上場後の安全性または有効性の研究、または患者および/または処方者の教育材料の配布などの特定のリスク最小化措置の影響を受ける可能性がある。いずれの場合も、これらの制限と制限は、私たちの製品の市場規模を制限し、第三者支払者の精算に影響を与える可能性があります。
私たちはまた多くの外国の監督管理要求の制約を受けて、その中には臨床試験の進行、製造とマーケティング許可、定価と第三者精算を含む。外国の監督管理審査手続きは国によって異なり、上述したFDA承認に関連するすべてのリスクと、外国司法管轄区の現地法規を満たすことによるリスクを含む。FDAの承認は米国以外のどの規制機関の承認も確保しておらず、その逆も同様である。
私たちや私たちの協力者が規制の承認を受けても、私たちが販売している製品は持続的な規制を受けるだろう。もし私たちまたは私たちの協力者がアメリカと外国の持続的な要求を守らなかったら、私たちの承認は制限されたり撤回されたりする可能性があり、私たちは他の処罰を受けるかもしれません。このような場合、私たちの業務は深刻な損害を受けることになります。
私たちまたは私たちの協力者が開発する可能性のある製品(私たちの4つの承認された製品を含む)が任意の予備規制の承認を得た後、私たちの薬物製品の商業化後に報告された不良薬物経験と臨床結果を審査することを含む持続的な監督を受ける。これには、我々が承認した製品または承認条件として、または他の方法で同意した他の製品の安全性および有効性を監視するための、上場後の試験または監視のいずれかの結果が含まれる。ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、およびOXLUMOのための規制承認、および私たちの任意の候補製品のための任意の規制承認は、AMVUTRAを含む任意の拡張ラベルを含む市場の承認用途に使用可能な製品によって制限される可能性がある。他の持続的な規制要件は、安全および他の上場後の情報と報告、登録と上場の提出、および我々が承認後に行った任意の臨床試験のcGMP要件およびGCP要件を含む良好な実践品質ガイドラインと法規を継続的に遵守することを含む。また，我々の候補製品の臨床試験を継続しようとしており，米国以外の管轄地域での我々の候補製品の販売承認を求める予定であるため，これらの管轄区域の規制要求を遵守し，遵守しなければならない。
FDAは重大な上場後の権力を持っており、例えば、新しい安全情報に基づいてラベルを変更することを要求し、発売後の研究或いは臨床試験に使用製品に関連する深刻な安全リスクを評価することを要求し、市場からこの製品をリコールすることを要求する。FDAはまた、承認された製品の流通または使用にさらなる要求または制限を加える可能性がある承認後のREMS計画を要求する権利がある。私たちが承認した製品が商業用途に使用される場合、私たちまたは他の人は、以前に未知の副作用または既知の副作用が、臨床研究または以前の発売後の段階よりも頻繁または深刻である可能性があると判断することができる
•私たちが承認した製品の売上は当初の予想を下回っているかもしれない
•私たちが承認した製品に対する規制承認は制限されたり撤回される可能性がある
•私たちは医師、薬剤師、病院に製品警告状や現場警報を送ることを決定または要求されるかもしれません
•他の非臨床的または臨床的研究、ラベルの変更、REMS計画の使用または製造プロセス、仕様、および/または施設の変更が必要とされる場合があります
•政府は集団訴訟を含めて調査や訴訟をし、私たちに訴訟を提起するかもしれない。
上記のいずれの場合も、私たちが承認した製品の販売を減少または除去し、私たちの費用を増加させ、そのうちの1つ以上の製品を商業化することに成功する能力を弱めることができる。
私たちが承認した製品といくつかの現在の候補製品を生産するためのCMOと製造施設は、私たちのケンブリッジ工場、ノートン工場、及びアンジェレンと他のCMOの工場を含み、FDAと他の監督機関の定期的な審査と検査を受ける。例えば、アンジェレンとケンブリッジにある私たちの工場は、ONPATTROとGIVLAARIの規制承認申請を審査する際にFDAとEMAの監督検査を受け、その後、私たちが他の地域で提出した1つ以上の製品の規制承認申請に対して同様の検査を行うことが可能です。我々または我々のCMOの製造プロセスまたは施設において任意の新しいまたは以前に未知の問題が発見された場合、承認の遅延または将来の製品の市場からの撤回を含む薬物またはCMOまたは施設の制限をもたらす可能性がある。例えば，CMO施設におけるFDAの定例検査により検査分類が未定であるため，vutrisiranの規制提出を修正し，我々のPDUFA目標日とAMVUTTRAのFDA承認を延期した。我々は，商業用のPatisiran製剤原料薬を製造するためのcGMP能力およびプロセスを開発し，2020年に臨床および最終商業用途のための生薬のcGMP製造施設の建設を完了したが，将来的にはより大きな商業規模で材料を製造する能力や能力がない可能性がある。臨床試験材料を作ることもできますし第三者と契約してこれらの材料を製造してくれることもできますCMO依存はリスクをもたらし，我々が自分で製品を製造すれば，適用されるCMOに依存して法規を遵守することも含めてこれらのリスクの影響を受けない。
もし私たちまたは私たちの協力者、CMOまたはサービスプロバイダが、私たちの製品のマーケティングを求めるアメリカまたは外国の司法管轄区域で適用される持続的な規制要件を遵守できなかった場合、私たちまたは彼らは罰金、警告状、臨床試験の一時停止、FDAまたは外国の監督管理機関が未解決の申請または承認された申請の承認を拒否し、規制の承認を一時停止または撤回し、製品のリコールと差し押さえ、製品の輸出入の許可、経営制限、禁止、民事処罰、刑事起訴などを拒否する可能性がある。
法執行部門が私たちが未承認の候補製品に関するビジネス活動に従事していることを告発したり、適用法規に違反した方法で私たちの商業承認製品を普及させたりすれば、私たちは重大な責任を招く可能性がある。
医師は、製品ラベルに記載されていない用途およびFDAまたは他の適用規制機関によって承認された用途とは異なる承認医薬製品の処方を発行する権利がある。非ラベル使用は医学専門科でよく見られる。FDAおよび他の承認薬品の規制機関は、医師の薬品使用実践または治療選択を規制しないが、FDAおよび他の規制機関は、ラベル外使用に関するメーカーの通信を規制し、ラベル外販売促進、およびその代理人を含む虚偽または誤ったラベルまたは販売促進材料を伝播することを禁止する。メーカーおよびその代理人は、非ラベル用途のための薬品を宣伝してはならないし、薬品を宣伝する際に承認された製品ラベルに合わない情報を提供してはならない。例えば，成人hATTRアミロイドーシス合併多発性神経障害以外のいかなる適応の治療にも米国でONPATTROやAMVUTTRAが普及していない可能性がある。FDAおよび他の規制·法執行機関は、ラベル外用途の普及や上場承認されていない製品の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており、将来的に不適切なマーケティングや私たちの任意の商業製品の普及が発見された場合、このような商業製品販売促進活動に関連する禁止救済、巨額の罰金または処罰、その他の法律または公平な制裁を含む広範な民事、行政、刑事罰を受ける可能性がある。いかなる不利な決定、発見、告発、または法執行、または規制自由裁量の行使は、私たちの業務、将来性、経営結果、および財務状況を損なう可能性がある。その他の内部又は政府調査又は法律又は規制手続は、個人訴訟当事者が提起した訴訟を含めて、結果とすることも可能である。
製品普及に関連する法規があるにもかかわらず、FDAと他の監督機関は会社がその製品について真実、非誤解性と非販売性の科学的な交流を行うことを許可し、私たちはすべての適用法律と監督管理指導を遵守して医学教育活動に従事し、医療保健提供者とコミュニケーションを行うつもりである。それにもかかわらず、FDA、他の適用可能な規制機関、競争相手、および他の第三者は、これらの規定を遵守していないと考える可能性があり、このような規定が適合していないことを証明すれば、私たちの核心業務の財務および管理資源を名声または移転し、私たちの業務、将来性、経営業績、または財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、いかなる脅威や実際の政府の法執行行動や第三者の訴訟も否定的な宣伝を生じる可能性があり、これは私たちの製品に対する需要を減少させ、大量の資源を投入することを要求する可能性があり、そうでなければ、これらの資源は私たちの業務の他の側面に有効に使用されることができる。
私たちの医学教育努力に加えて、私たちは患者が私たちの商業的に許可された製品治療を受けるのを助けるために患者支援サービスを提供します。メーカーはますます政府調査患者支援計画の重点となっており、このようなサービスを通じて医師や/あるいは患者に不正な誘因を提供し、連邦医療保険、医療補助、その他の政府計画を通じて政府資源を不当に利用していないという疑惑があるからである。連邦反リベート法規や/または連邦虚偽請求法案などの法律に違反していることが発見された会社は、民事·行政処罰、刑事制裁、政府プロジェクトへの参加から除外される可能性がある重大な責任に直面する。
以下に述べるように、私たちは依然として、適用法律に適合したこれらの計画および活動の実行を支援することを目的とした私たちのグローバルコンプライアンス計画に集中している。
私たちまたは私たちの協力者が規制機関の承認を得て私たちの候補製品をマーケティングしても、市場は私たちの候補製品が商業発売時に受け入れられないかもしれません。これは私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。
私たちが開発している候補製品は新しい技術や治療法に基づいている。医師、第三者支払人、消費者などの医薬市場の主要な参加者は、RNAi技術に基づく治療結果を改善するための製品を受け入れないかもしれない。したがって、医学界や第三者支払人が私たちの製品を受け入れて使用するように説得したり、優遇された精算を提供したりすることはもっと難しいかもしれません。
私たちの製品の市場受容度に大きな影響を与える他の要素は
•私たちはどのような上場承認の時間、任意の承認の条項、そして承認された国/地域を受け取ります
•臨床試験で証明されたような候補製品の安全性と有効性，代替療法(あれば)との比較，
•私たちの候補製品の相対的な利便性、投与案、管理の簡便さ
•患者が潜在的な新しい投与経路または新しいまたは異なる治療方法および作用機序を受け入れることを望むかどうか
•私たちの医師教育プログラムは成功しました
•政府と第三者支払人が返済するのに十分なのかどうか
•私たちの製品の価格、特に代替療法と比較して、このような価格と将来実施される可能性のある価格に対する市場の見方と
•我々が開発した候補製品は，治療を目的とした疾患の代替有効な治療法の有用性，およびこれらの治療法の相対リスク，収益およびコストである。
例えば，ONPATTROで使用されている静脈投与モデルは事前投与であり，医師および/または患者はこのモデルを容易に採用しない可能性があり，このモデルは成人hATTRアミロイドーシス合併多発性神経障害の治療に他の選択と競合できない可能性があり，Ionisがいくつかの国で販売されているinotersenを含み，ファイザー社がいくつかの国で販売されている皮下投与，あるいはタファミディがファイザー社によって販売され，錠剤として販売されている。さらに、Fitusiranは血友病を治療する新しい方法を表し、この方法は医師、患者、および彼らの介護者に受け入れられにくいかもしれない。HELIOS−B期3期臨床試験で積極的な結果が得られたと仮定すると，vutrisiranは心筋症を伴うATTRアミロイドーシスの治療に承認されれば，市場受容度に類似した挑戦に直面する可能性がある。
私たちは多製品商業会社であり、引き続き大量の財務と管理資源を投入し、引き続き私たちのマーケティング、販売、市場参入と流通能力を建設し、さらに私たちの世界的なインフラを構築する予定だ。もし私たちがこれらの能力を開発し拡大し続けることができなければ、私たちは私たちの現在と未来の製品を商業化することに成功できないかもしれない。
我々は2018年8月に第1回製品の承認を得て、過去数年間でマーケティング、販売、市場参入、流通能力を確立した。承認されれば、私たちは現在、第三者に頼っていくつかの地域で私たちのいくつかの候補製品を発売し、マーケティングする予定です。しかし私たちはONPATTRO AMVUTTRAを商業化しています
GIVLAARIとOXLUMOは，承認されれば，世界の主要市場で他の候補製品を自ら商業化する予定である。そこで、我々はすでに内部マーケティング、販売、市場参入、流通能力を開発しており、私たちのコア製品戦略の一部として、最初はアメリカ、ヨーロッパ、日本で、世界的に拡張されており、これは大量の財務·管理資源を必要とし続けている。我々が自らマーケティング、販売、市場参入、流通機能を果たす製品には、ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、および私たちが開発に成功し、私たちがその開発権と商業化権利を保持している未来の製品について、私たちは多くの追加のリスクに直面する可能性があります
•私たちの世界的な販売、マーケティング、管理インフラと能力を拡張して保持します
•世界中の従業員を募集し訓練し管理し監視しています
•任意の特定の製品および/または任意の特定の地理的領域で生成された収入を考慮して、既存のマーケティングまたは販売チームのコストをさらに発展または利用することは、不合理である可能性がある；
•私たちの直販とマーケティング努力は成功しないかもしれない。
もし私たちが現在と未来の製品のグローバルマーケティング、販売、市場参入、流通能力を引き続き発展させ、拡大することができなければ、私たちは第三者に依存せずに私たちの製品を商業化することに成功することができない。
多発性神経障害，AHP，PH 1を伴うhATTRアミロイドーシスの患者数は少なく，正確な確定は得られていない。実際にこれらの疾患に罹患した人数が予想より少ない場合、あるいはこれらの疾患に対する認識を高めていなければ、診断が改善されなければ、私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況は不利な影響を受ける可能性がある。
私たちが商業化を開始する時、私たちはONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、または任意の未来製品の潜在市場規模の推定は、監督管理機関の承認の指示によって、私たちの業務計画に重大な変化をもたらす可能性があり、私たちの業務、将来性、運営結果、財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性があることを含む、ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、または任意の未来製品の潜在市場規模の推定は実質的に異なる可能性がある。また，疾患認識の向上と関連疾患状態の診断改善への取り組みが新冠肺炎大流行の影響を受けている。例えば，2020年と2021年には，中等教育機会の減少，大会やシンポジウムに参加する医師の減少，医師参加の機会の全体的な減少が見られる。大多数の孤児疾病のように、もし私たちがこれらの疾病に対する人々の認識を高めることに成功し、診断レベルを高めることができなければ、私たちの業務、将来性、経営業績或いは財務状況に実質的な不利な影響を与える可能性があり、利益を実現することは更に困難或いは不可能になる
私たちが現在販売或いは未来に開発する可能性のあるいかなる製品も不利な定価法規、第三者精算やり方或いは医療改革措置の影響を受ける可能性があり、それによって私たちの業務、将来性、経営業績と財務状況を損害する。
新薬の発売承認、カバー範囲、定価と精算を管理する規定は国によって異なり、変化する可能性がある。一部の国は薬品の販売価格が承認されてから発売されることを要求している。多くの国で、価格設定審査期間は市場許可または製品許可の承認の後に始まる。一部の外国市場では、処方薬の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。私たちが承認した製品のマーケティングと販売、そして私たちのいくつかの候補製品が後期開発段階に入るにつれて、私たちはこれらの法規を積極的に監視しています。しかし、私たちの候補製品のいくつかは現在開発の初期段階にあり、このような法規やそのような開発計画のいかなる変化の影響も数年以内に評価できないだろう。私たちはまた、特定の国/地域で、私たちが承認した1つ以上の製品を含む規制機関の製品の承認を得ることができるが、その後、価格規制または価格制御の制約を受けることができ、これらの規制または価格制御は、私たちの製品の商業発表を遅らせることができ、および/または基準価格の理由により、その製品のその国/地域および他の国/地域での販売で生じる可能性のある収入に負の影響を与えることができる。
政府や第三者支払者が医療コストを抑えたり低減したりする努力や，ヘルスケアの獲得可能性を拡大するための立法や規制提言は，製薬·バイオ製薬会社の業務や財務状況に影響を与え続けると考えられる。米国では，薬品定価は政府や公衆から監督され，改革を呼びかけており，米国政府はコストを抑えるための立法や規制改革に集中し続けている。具体的には、アメリカ議会は最近処方薬に対して数回の調査を行い、連邦と州立法と法規を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険制度下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革することを目的とした。これらの進展は、ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO、または将来の製品を割引価格で販売する能力に直接または間接的に影響を与える可能性がある。
例えば、連邦レベルで、アイルランド共和軍はいくつかの条項を含み、私たちの業務に様々な程度に影響を及ぼすだろう。例えば、連邦医療保険のB部分またはD部分の薬のコストがレートよりも速い場合、IRAはリベートの支払いを要求するかもしれません
インフレの影響。また，新たに設計されたD部分福祉構造では，IRA前の福祉設計に比べて，連邦医療保険D部分がカバーする任意の承認された製品に対するコスト分担責任が著しく増加する可能性がある。Ireland共和軍の価格交渉計画によると、FDAはStargardt病の治療にvutrisiranを承認し、連邦医療保険価格交渉におけるAMVUTTRAの孤児免除を失うことになる。そこで，2022年10月にはvutrisiranによるStargardt病に対する検討の3期臨床試験は行わないことを発表した。IRAを遵守しないメーカーは、民事罰金や潜在的な消費税を含む様々な処罰を受ける可能性がある。アイルランド共和軍が私たちの業務と医療産業全体に及ぼす影響はまだ発展し続けており、私たちの会社や私たちの産業に追加的な悪影響を及ぼす可能性がある。アイルランド共和軍は製薬業に大きな影響を与え、私たちが受け取ることができる価格と私たちの製品が得ることができる精算、その他の影響を下げる可能性があると予想される。
また，バイデン政府は処方薬価格の低下が優先順位であると述べているが，バイデン政府が策定した処方薬価格低減政策の影響は知られていない。例えば、医療保険·医療補助革新センターは、FDAの加速承認経路で承認された薬物のための新しい支払い方法の設計、自己給付D部分コスト上限が1薬剤当たり月2ドルの模造薬リストを作成すること、結果に基づく細胞および遺伝子療法プロトコルを管理するための新しい方法を確立することを含む、連邦医療保険および医療補助下の薬品コストを低減するための新しいモデルを開発している。バイデン政府が処方薬の価格を下げるためにどのような追加措置をとるかもしれないし、これらの措置の影響も知らない。いくつかの措置および他の提案された措置は、発効するために追加の立法許可を必要とする可能性があり、現米大統領政府はこれらの措置を撤回または他の方法で変更する可能性があるが、現在の米国大統領政府も国会も、薬品コストを制御するための新たな措置を求め続けると表明している。
州レベルでは、政府は薬品の価格設定を制御するための法規を立法と実施することでますます積極的になっている。その中のいくつかの措置は、価格の制限、精算、割引、製品参入およびマーケティング、薬品価格、コストおよびマーケティング開示および透明性要件の実施、他の国からの輸入を許可すること、および大量購入を奨励することを含む。例えば、2024年1月5日、FDAはフロリダ州衛生保健管理局の薬品輸入提案を承認し、フロリダ州がカナダからある処方薬の輸入を便利にするための第一歩である。カナダと最恵国または最恵国モデルからの薬品の輸入は、私たちの商業的に許可された製品の価格に重大で不利な影響を与えるかもしれない。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。私たちはアメリカや他の国が将来取る可能性のある医療改革措置を予測できない。連邦、州、外国の立法と規制はさらに発展する可能性があり、米国が行っている措置は薬品価格の圧力を増加させると予想される。これらの改革は、私たちの1つまたは複数の承認された製品、または私たちが開発に成功し、規制承認を得る可能性のある他の候補製品の予想収入に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの業務、将来性、経営業績および財務状況、および候補薬剤を開発する能力に影響を及ぼす可能性がある。
私たちが承認した製品または任意の未来の製品の商業化に成功できるかどうかは、政府衛生行政部門、個人健康保険会社、その他の組織などの第三者支払人がこれらの製品と関連治療に保険と精算を提供する程度にある程度依存するだろう。我々が承認した1つ以上の製品および上場承認を得ることができる他の任意の製品は、医学的に必要またはコスト効果に適合していないと考えられない可能性があり、精算された金額は、競争に基づいて製品(S)または任意の将来の製品を販売することができ、または私たちの製品開発投資から適切なリターンを達成するのに十分ではないかもしれない。新たに承認された薬物のカバー範囲には大きな遅延がある可能性があり，カバー範囲はFDAや外国の規制機関がこの薬剤を承認する目的よりも限られている可能性がある。さらに、保険を受ける資格があることは、いかなる薬物がすべての場合に精算されるか、または精算の費用が、研究、開発、製造、販売、および流通を含む、または特定のサプライヤーが製品を購入するコストをカバーすることを意味するわけではない。もし適用されれば、新薬の一時支払いも私たちのコストを支払うのに十分ではないかもしれないし、永久的にならないかもしれない。精算は、すでに発売され、カバーされ、精算されたより低コストの薬物に基づく可能性があり、他のサービスの既存の支払いに組み込まれる可能性があり、予算制限やデータの欠陥を反映する可能性がある。政府の医療計画や個人支払者が要求する強制的な割引やリベート、および将来、販売価格が米国より低い国から薬品を輸入することを制限する法律の緩和により、薬品の純価格を下げることができる。特にEU、イギリス、日本、中国のような特定の市場の政府は、介護場所で消費者に低(またはゼロ)直接コストで医療を提供するため、大きな単一支払者として、価格を調節したり、他のコスト制御メカニズムを実施したりする権利がある。また，米国では管理型医療への重視度が向上しており，薬品価格は引き続き下振れ圧力に直面することが予想される。保証政策、第三者精算料率と薬品定価規定は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。
ますます、政府や個人保険計画のような第三者支払者を患者や医療提供者に精算し、製薬会社に所定の価格表価格割引を提供することを求め、求めている
薬品の料金を下げたり精算したりします。アメリカでは、40件以上の価値ベースの合意を締結し、より多くのVBAを商業健康保険会社と交渉しています。これらの合意の目標は、私たちの報酬が、私たちの商業的に承認された製品が実世界環境で私たちの臨床試験で証明された結果に相当する能力を提供することに基づいており、合意の構造が、私たちが承認した製品が実世界で使用する性能を財務条項に関連付けることである。支払者とこれらの合意についてパートナー関係を構築することも、人々が私たちの製品の価値に自信を持たせ、患者の保険決定を加速させるためである。もし私たちが私たちの製品に受け取った支払いやそのような製品に提供された精算が私たちの重大な開発や他のコストを満たすのに十分でない場合、あるいは精算が拒否された場合、私たちの投資リターンは悪影響を受ける可能性があります。さらに、私たちは任意の値上げではなく、持続的な科学革新によって成長を達成しようとしていることを公開した。具体的には、顕著な価値駆動要因がなければ、都市消費者消費価格指数(現在約3.4%)によって決定されるインフレ率を超える上場承認された製品の価格を上昇させることはないと宣言した。私たちの患者が理念に触れることは、私たちの未来に私たちの1つ以上の製品を販売することから生じる収入にも悪影響を及ぼすかもしれない。
保険会社は薬物獲得を制限する計画や政策を採用し，患者の自己負担費を増加させることが増えている。米国では，患者が承認した製品(S)の使用や支払いを支援するために，患者支援計画や条件に適合した患者の自己支払いクーポン計画を含む様々な計画を利用することが可能である。自己クーポンおよび最大化計画のような自己保証クーポンおよび患者支援計画(例えば、代替資金計画)に関する保険会社の政策変化および/または新しい立法または規制行動の導入および発行は、これらの自己クーポン計画および患者支援計画を制限または他の方法で負の影響を与える可能性があり、これは、影響を受けた製品を使用する患者の減少をもたらす可能性があり、したがって、私たちの販売、業務、および財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。
私たちはアメリカとある外国の輸出入規制、制裁、禁輸、反腐敗法、反マネーロンダリング法律法規の制約を受けている。このような法的基準を守らないことは国内と国際市場での私たちの競争能力を弱めるかもしれない。私たちは違反によって刑事責任と他の深刻な結果に直面するかもしれないし、これは私たちの業務を損なうかもしれない。
我々は、米国輸出管理条例、米国税関条例、米国財務省外国資産制御弁公室により実施された様々な経済·貿易制裁条例、改正米国1977年の反腐敗法、米国“米国法典”第18編201節に含まれる米国国内賄賂法規、米国旅行法、米国愛国者法、英国2010年収賄法、その他適用される反賄賂及び反マネーロンダリング法を含む輸出規制及び輸入法律法規を遵守している。腐敗防止法は、公共または民間部門の受信者の行為または決定に不正に影響を与えるため、または業務を得るために、任意の他の不正な利益を得るために、会社およびその官僚、取締役、従業員、代理人、請負業者および他の第三者代表が直接または間接的に許可、承諾、提供、請求または支払い、または任意の他の価値のあるものを請求することを禁止するために広く解釈されている。私たちは時々第三者を招いてアメリカ国外で臨床試験を行い、私たちの製品を海外に販売し、および/または必要な許可、許可証、特許登録、その他の規制承認を得るかもしれない。私たちは政府機関や政府付属病院、大学、その他の組織の役人や従業員と直接または間接的な相互作用を持っている。私たちは、私たちが明確に権限を持っていなくても、または実際にそのような活動を理解していなくても、私たちを代表する代理、請負業者、および第三者代表の腐敗または他の不法活動に責任を負わなければならないかもしれない。上記の法律法規に違反するいかなる行為も、巨額の罰金と処罰、名誉損害、その他の不良結果を招く可能性がある。
私たちは依然としてこれらの法律とその規制の活動に集中し、以下に述べるように、私たちの業務が彼らの要求に応じて運営できるようにするためのグローバルコンプライアンス計画を維持しています。
米国以外の政府は厳格な価格制御を実施する可能性があり、これは私たちの収入に悪影響を及ぼす可能性がある。
処方薬の価格設定も米国以外の政府によってコントロールされている。これらの国では、製品の規制承認を受けた後、政府当局との価格交渉にはかなりの時間がかかる可能性がある。いくつかの国で精算或いは定価の承認を得るために、私たちは臨床試験を行う必要があるかもしれないが、私たちの候補製品の費用効果を他の利用可能な治療法と比較することは時間もかかり、高価である。もし私たちの製品が精算を得られない場合、あるいは範囲や金額が制限されている場合、あるいは定価が満足できないレベルに設定されている場合、収入と収益性が損なわれる可能性があります。
一部の国では、EU加盟国や日本を含め、処方薬の定価は政府によってコントロールされている可能性がある。他の国は処方薬の価格設定に対して似たような接近をするかもしれない。これらの国では、製品の規制承認を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。また、政府や他の利害関係者は、コスト制御措置の一部として、価格や補償レベルにかなりの圧力を加えることができる。また、政治、経済、規制の発展は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、保険や補償を受けた後、定価交渉が継続される可能性がある。各国で使用されている参考定価と平行配分、あるいは低価格と高価な国の間で裁定を行うことで、価格をさらに下げることができる。私たちはそのような価格と精算が私たちや私たちの協力者たちに受け入れられるかどうかを確信できない。出版する
第三者支払者や当局が提供する割引は、出版国や他の国の価格や精算水準にさらに圧力をかける可能性がある。価格設定が満足できないレベルに設定されている場合、または私たちの製品が精算されていない場合、または範囲または金額に制限されている場合、私たちまたは私たちの協力者の販売収入および私たちが承認した製品または任意の未来の製品のこれらの国/地域における潜在的な収益力は負の影響を受けるだろう。特許または他の排他的製品が満期になると、価格の低い模造薬または生物類似製品からの競争がより激しくなるので、私たちはまた、価格を引き締める価格制御の影響を受ける可能性がある。一部の政府はすでに政策を取って、処方製品を模造薬に変換して、コストを下げる。
もし私たちまたは私たちの協力者、CMOまたはサービスプロバイダが医療法律法規またはプライバシー、データ保護および情報セキュリティに関する法的義務を遵守できなかった場合、私たちまたは彼らは法執行行動の影響を受ける可能性があり、これは私たちの製品を開発、マーケティング、販売する能力にマイナスの影響を与え、私たちの名声を損なう可能性がある。
医療提供者、医師、そして第三者支払者は、私たちが市場の承認を得た任意の製品の推薦と処方の中で主要な役割を果たしている。私たちの既存と将来の第三者支払者や顧客との合意は、私たちがマーケティング、販売、流通製品の業務または財務配置や関係を制限する可能性がある広範に適用される詐欺や乱用、および他の医療法律や規制に直面する可能性があります。適用される連邦と州医療法律法規の制限は
•米国連邦反リベート法規は、個人または実体が直接または間接的に、現金または実物の形態で直接または間接的に現金または実物の形態で直接または間接的に請求、受領、提供、または任意の報酬(任意のリベート、賄賂またはリベートを含む)、または見返りとして、任意の商品、施設、物品またはサービスを購入、レンタル、注文、手配または推薦して、連邦医療保険および医療補助計画のような連邦医療保険および医療補助計画に基づいて全部または部分的な支払いを行うことを禁止する。個人や実体は連邦反リベート法規を実際に知る必要はなく、この法規に違反する具体的な意図を持つ必要もなく違反を実施することができる。違反者は民事と刑事罰金と処罰、監禁に処せられ、政府医療計画から除外される。また、政府は、連邦FCAまたは連邦民事罰金については、連邦反リベート法規違反による物品やサービスを含むクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成していると断言できる。
•米国連邦虚偽申告法では、個人またはエンティティが、MedicareまたはMedicaidのような政府によって援助された計画(例えば、MedicareまたはMedicaid)の提出を意図的に提出することを禁止する虚偽または詐欺的クレームの作成、使用、または虚偽記録または陳述の作成または使用、連邦政府への虚偽または詐欺的クレームの作成、または連邦政府への支払いの義務を回避、減少または隠蔽するための虚偽陳述を行うことを含む。FCAによると、メーカーが政府支払人に直接クレームを提出していなくても、虚偽や詐欺的なクレームを“原因”とされていれば、責任を問われる可能性がある。FCAはまた、“密告者”としての個人代表が連邦政府を代表して訴訟を起こし、FCA違反を告発し、任意のお金を共有して取り戻すことを許可している。罰金は請求金額の3倍で、民事罰金が追加されます。
•連邦民事罰金法は、他の事項を除いて、連邦医療保険又は医療補助受益者に報酬を提供又は移転する行為に対して民事罰金を科し、もしこの人が知っている又は知っている場合は、例外が適用されない限り、受益者の連邦医療保険又は医療補助精算可能サービスの特定の提供者、従事者又は提供者の選択に影響を及ぼす可能性があることを知っている。
•1996年の連邦健康保険可搬性および責任法案、またはHIPAAは、他の条項に加えて、任意の医療福祉計画をだまし取ろうとする計画を意図的かつ意図的に実行または実行しようとすることを禁止するか、または虚偽または詐欺的な言い訳、陳述または約束によって、任意の医療福祉計画の所有、またはその規制または統制下の任意の金銭または財産を得ることを禁止し、支払人(例えば、公共または個人)にかかわらず、医療福祉計画に関連する任意の事項において、故意かつ故意に偽造し、医療福祉、物品またはサービスの提供または支払いに関連する重要な事実を任意のトリックまたは手段で隠蔽または隠蔽するか、または任意の重大な虚偽陳述を行う。連邦反リベート法規と同様に、一人またはエンティティは、法規または法規に違反する具体的な意図を実際に理解することなく、HIPAA違反と判断することができる。
•“健康情報技術促進経済·臨床健康法”及びその実施条例により改正された“健康情報技術促進経済と臨床健康法”は、個人が健康情報を識別できるプライバシー、安全と伝送に関する要求を規定し、影響を受けた個人と監督当局に特定の個人識別可能な健康情報の安全に違反する行為を通報することを要求している。
•連邦“平価医療法案”は、薬品、機器、生物および医療用品メーカー(Medicare、Medicaidまたは児童健康保険計画(いくつかの例外を除く)の場合を除く)に対して、毎年オープン支払い計画に従って衛生および公共サービス部に医師(医師、歯科、検眼師、足科医師および脊椎マッサージ師を含む)、いくつかの非医師提供者、例えば医師アシスタントや看護師従業員、教育病院などの非医師提供者、および医師およびその所有権および投資権益を含む任意の支払いまたは他の“価値移転”に関する情報を衛生および公共サービス部に報告することが規定されている
直系親族。情報をタイムリーで正確かつ完全に提出できなかったことは民事罰金を招く可能性がある。
•連邦価格報告法は、製造業者に複雑な価格指標を計算し、政府プロジェクトに報告することを要求し、これらの報告の価格は、承認された製品の精算および/または割引を計算するために使用することができる。
•連邦政府機関に製品を価格設定して販売する連邦法律と法規要件に適用される。
•連邦消費者保護·不正競争法は、市場活動や消費者を損なう可能性のある活動を広く規制している。
•上述した連邦法律のそれぞれと同様の州および外国法律は、EU法律において、医療専門家に任意の実物のプレゼントまたは利益を処方するための誘因としての提供を禁止する法律、医療専門家および機関に支払われたお金の開示を要求する国家透明性法律、データプライバシー法、および商業保険会社および他の非連邦支払者に適用される反リベートおよび虚偽クレーム法律、強制企業規制コンプライアンス計画の要求、および政府補償計画、患者データプライバシーおよび安全に関する法律を含む。
•欧州プライバシー法には、一般データ保護条例と呼ばれる2016/679号条例、またはEU GDPR、および英国法に変換されたEU GDPR、英国GDPR、総称してGDPR、電子プライバシー命令(2002/58/EC)、およびこれらの法規が施行された国家法、およびイギリスの2003年の公共電子通信条例、ならびに日本、ブラジルおよび他の地域のプライバシー法が含まれている
•2020年にカリフォルニアプライバシー権法案が改正された2018年カリフォルニア消費者プライバシー法、または総称してCCPAと呼ばれ、他の条項を除いて、カリフォルニア住民にその個人情報をアクセス、訂正、携帯、削除する権利、および様々な選択脱退の権利が与えられる。CCPAはまた、プライバシー通知の維持、合理的なセキュリティ慣行の実施、データ処理業者との契約に特定の条項を含むなど、規制されている企業に様々な義務を課している。CCPAはまた、(規則の制定を含む)実施およびCCPAを実行する権限を付与された新しい国家機関を作成した。CCPAは違反行為に対する民事処罰と、データ漏洩に対する限られた個人訴権を規定している。
•また、CCPAと同様の包括的プライバシー法は他の10州以上で公布され、他のいくつかの州で提案されている。3つの州はまた、特定の消費者健康データの収集および共有について明確な同意を得、消費者健康データを販売する許可を得ること、および消費者健康データプライバシー政策を維持することなど、規制されたエンティティに州包括プライバシー法以外の追加義務を課す“消費者健康データ”を規制する法律を公布した。ワシントンが消費者健康データを規制する法律は個人的な訴権を含む。CCPAや他の州プライバシー法の影響は重大である可能性があり、私たちのデータ収集や実践と政策を修正し、多くのコストと支出を生成し、規制法および/または訴訟に直面する潜在的なリスクを増加させるために、私たちが直面している潜在的なリスクを増加させる必要があるかもしれない。
いくつかの州の法律はまた、製薬業者に製薬業の自発的コンプライアンスガイドラインと連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求し、また、メーカーに医師および他の医療保健提供者への支払いまたはマーケティング支出と定価情報に関する情報を報告することを要求している。国や外国の法律も健康情報のプライバシーやセキュリティを管理しており，その多くは互いに大きく異なり，HIPAAに奪われないことが多く，コンプライアンス努力を複雑化させている。
私たちの業務が上記のいずれかの要求に違反していることが発見された場合、私たちは、民事または刑事罰(個人監禁を含む)、刑事起訴、金銭損害賠償、削減または再構成、または政府契約、医療精算または他の政府計画(MedicareおよびMedicaidを含む)に参加することから除外されるか、または衛生·公衆サービス部監察長オフィスまたはOIGと企業誠実協定を強制的に実施することができ、いずれも、私たちの業務、将来性、運営結果、または財務状況に実質的かつ不利な影響を及ぼす可能性がある。過去4年間、私たちの4つの製品は、アメリカ、EU、他の多くの地域でビジネスが発売された後も、私たちのグローバルコンプライアンスインフラの強化に集中していますとともに、規制部門の承認を得ることを前提として、より多くの国で私たちの製品を発売するための準備をしています。有効なコンプライアンス計画は，これらの法律違反による調査·起訴のリスクを低減することができるにもかかわらず，これらのリスクを完全に解消することはできない。より多くの情報については、“法執行機関が私たちが承認されていない候補製品に関するビジネス活動に従事しているか、または適用法規に違反して私たちの商業承認製品を普及させていると判定した場合”というタイトルのリスク要因を参照してください。私たちは大きな責任を負うことができます。私たちの不正の疑いや疑いのある行動は、私たちの巨額の法的費用を招く可能性があり、私たちの弁護が成功しても、私たちの経営陣の業務運営への関心を移す可能性があります。さらに、お金、時間、そして資源の面で、適用された法律と法規を達成し、継続的に遵守することは私たちにとって高価かもしれない。
もし私たちまたは私たちの協力者、CMO、またはサービスプロバイダが適用される連邦、州、または外国の法律または法規に従わなかった場合、私たちは法執行行動の影響を受ける可能性があり、これは私たちが承認した製品または任意の未来の製品の開発、マーケティング、販売に成功する能力に影響を与え、私たちの名声を損なう可能性があり、私たちの製品に対する市場の受容度を低下させる可能性がある。他にも、これらの法執行行動には民事と刑事処罰が含まれており、最高で刑事起訴に達し、罰金、医療保険補償プログラムから除外され、監禁されている。
さらに、連邦、州、および外国の法律または法規は変化する可能性があり、私たち、私たちの協力者、CMO、および/またはサービスプロバイダは現在コンプライアンスである可能性がありますが、私たちは解釈、現行の業界標準、または法律構造の変化によってコンプライアンスに適合しないかもしれません。
会社の資金支援を受ける第三者患者援助計画は、政府や規制機関の審査強化の対象となっている。OIGはガイドラインを策定し，製薬業者が医療保険患者に共同支払い援助を提供する慈善組織への寄付が合法であることを提案し，これらの組織が真の慈善機関であり，メーカーから完全に独立し，メーカーに支配されず，一致した財務基準に基づいて先に得られた方法で申請者に援助を提供し，援助をドナーの製品の使用にリンクさせないことを前提としている。しかし、患者支援プロジェクトへの寄付は否定的に宣伝され、政府の複数の法執行行動の対象となっており、これらの寄付は他のコストの低い代替製品ではなく、ブランド薬品を普及させるために使用されているという疑惑があるからである。具体的には，近年，政府が様々な連邦や州法に基づいて患者援助計画の合法性を疑問視しているため，複数の和解が生じている。私たちは、経済的に困難な患者が保険料、共同支払い、共同保険の義務を履行するのを助けるために、独立した慈善基金に寄付を提供し続ける可能性がある。もし私たちがそうすれば、私たちまたは私たちの寄付受給者が関連する法律、法規、または変化する政府の指導に違反していると考えられた場合、私たちは損害賠償、罰金、処罰または他の刑事、民事または行政処罰または法執行行動を受ける可能性がある
私たちは政府の規制やプライバシー、データ保護、情報セキュリティに関する他の法的義務に制約されており、消費者保護法の制約を受けており、これらの法律は私たちのマーケティング行為を規範化し、不公平または詐欺的な行為ややり方を禁止している。私たちは実際にこのような義務を守らないと私たちの業務を損なう可能性があると思う。
GDPRは個人データのコントローラとプロセッサに対して厳格な要求を提出し、“特殊カテゴリデータ”に対する特殊な保護を含み、ヨーロッパ経済区とイギリスに位置するデータ対象の健康、生物識別と遺伝情報を含む。さらに、GDPRは、健康、遺伝子、および生体認証データ処理に関連する法律のような追加国家法律を制定するための欧州経済圏加盟国に広範な権利を提供しており、これは、このようなデータの使用および共有の能力をさらに制限するか、または私たちのコストを増加させ、私たちの業務および財務状態を損なう可能性がある
GDPRの要求や欧州経済圏加盟国やイギリスの関連国データ保護法を遵守しないと、GDPRから少しずれる可能性があり、世界の年収4%までの罰金、または2000万ユーロ(イギリスGDPR、1750万リアルによる)を招き、金額の大きい者を基準にして、また、訴訟および/または負の宣伝の対象となる可能性があり、これは私たちの名声や業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。GDPRの実施により，データ保護制度が遵守されることを確保するために複数の措置が実施される必要がある。GDPR(I)は私たちが彼らの個人データをどのように処理し、彼らの権利をどのように行使するかをデータ当事者に通知することを要求し、(Ii)個人データを処理するための有効な法的基盤を確保することを要求し(これが同意すれば、同意を得る要求はより高いハードルを有する)、(Iii)敏感な個人データ(すなわち健康データ)を大規模に処理するためにデータ保護官を任命することを要求し、(Iv)欧州経済地域およびイギリス全体に強制的なデータ漏洩通知要求を導入し、(V)私たちの処理活動の記録を保存し、リスクの高い処理が存在する場合にデータ保護影響評価を記録することを要求し、(Vi)サービスプロバイダと契約を締結した場合、追加の義務を負うことを要求し、(Vii)個人データを保護するために適切な技術および組織措置をとることを要求し、(Viii)ポリシー、プログラム、訓練、およびデータ監査を含む適切なプライバシー管理を行うことを要求する。
GDPRは，個人データをヨーロッパ経済圏やイギリスから米国や他の十分なプライバシー保護を提供していないと考えられる地域に移行するために厳しいルールを実施していることに注意されたい.過去、米国の会社はEU-米国、イギリス-米国、スイス-米国のプライバシーの盾の枠組みに依存することができ、個人データをEUとイギリスから米国に合法的に移転する基礎とすることができた。2020年7月、欧州連合裁判所(CJEU)はC-311/18事件(データ保護専門家がFacebookとMaximillian Schremsを訴えた。あるいはSchrems II)は、プライバシーシールドが米国に送信されたEU個人データを十分に保護できなかったことを理由に、EU-米国プライバシーシールドの無効を宣言した。同決定では、CJEUは欧州共同体が公表した標準契約条項(SCC)が有効であると考えている。しかし、CJEUは、SCCによる移転は、受入国の法律がEUと“ほぼ同じ”保護を提供することを確保し、移転した個人データを保護するためにケースベースで評価する必要があると判断し、企業にこのような基準を満たしていない場合に補完的な措置をとることを求めている。欧州データ保護委員会(EDPB)はその後、2021年6月に発表されたガイドラインでは、このような補完措置が何でなければならないかを述べ、補完措置がない場合には、同等の保護を提供できない場合、企業は個人データの移転を回避または停止すべきであると指摘した。2021年6月4日、欧州共同体は、CJEU Schrems II決定で決定された問題を解決し、締約国が新しいSCCsを実施する際に必要な譲渡評価に関するさらなる詳細を提供するための新版SCCsを発表した。しかし人々はまだSCCや他の
このようなメカニズムはもっと多くの挑戦に直面するだろう。同様に，2020年9月，スイスデータ保護機関はスイス−米国プライバシーシールドフレームワークがスイス−米国データ転送の有効なメカニズムではないことを認定し，スイスから個人データを転送する機構としてのSCCの有効性に疑問を投げかけた。SCCはEU-米国データストリームのために私たちのプライバシー盾認証の代替案を提供しているが、この決定(およびその後に発表されたいくつかの規制指導)は、全体的にEU-米国データストリームの正当性を疑わせる。適用されるデータ保護法により、個人データをEUから米国に移転できない能力や移転能力に対する激務制限は、私たちの臨床試験を行う能力を阻害する可能性があり、私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。英国はEUの新たなSCCの制約を受けないが，英国からの転送を許可する国際データ転送プロトコルや国際データ転送付録である独自の転送機構を発表している.2022年3月25日、EUと米国は、失効したプライバシーの盾の代わりに、新たな“大西洋横断データプライバシー枠組み”の政治的合意を発表した。この枠組みは、Schrems IIでCJEUが提起した懸念を解決するための新たな拘束性保障措置を導入した。2023年7月10日、欧州委員会は、EU-米国のデータプライバシーの枠組みと呼ばれるデータプライバシーの枠組みの十分性決定を採択したと発表した。十分な決定の結論は、新しい枠組みの下で、米国はEUから米国会社に移行した個人データに対して十分な保護を提供することを確保することであり、欧州委員会は、したがって、個人データは、追加のデータ保護保障措置を確立することなく、EUからその枠組みに参加する米国会社に安全に流れることができると述べている。EU−米国データプライバシーの枠組みは定期審査を受け，欧州委員会が他の欧州データ保護機関や米国当局とともに行われ，第1次審査は十分性決定により1年以内に行われる。EU裁判所はすでに訴訟を提起し、EU-米国のデータプライバシー枠組みの有効性に疑問を提起し、現在も審理を待っている。
欧州経済圏加盟国はGDPRから部分的にずれている可能性のあるGDPRを実施するために国家法律を実施しており，欧州経済圏加盟国の主管当局のGDPR義務の解釈は国によってやや異なる可能性があり，EUは統一された法的環境では動作しないと予想される。また、イギリス政府は現在、“データ保護とデジタル情報法案”や“イギリス法案”をイギリス立法手続きに導入している。イギリス法案の目的はイギリスの離脱後のデータ保護制度を改革することだ。成立すれば、英国法案の最終版は、英国と欧州経済圏データ保護制度との類似点をさらに変える可能性がある。2024年の英国総選挙は英国法案の成立を延期する可能性が予想される。
私たちがヨーロッパ経済区やイギリスの個人行動(すなわち臨床試験を行う)を監視する司法管轄区域内では，現地のデータ保護機関の監督を受けている。私たちは多くの第三者に依存して私たちのサービスを提供し、その中のいくつかの第三者代表は私たちのEUおよび/またはイギリス個人の個人データを処理します。私たちはすべてのこのようなプロバイダと契約を締結したり、契約を締結しようとしています。これらの手配によると、プロバイダは私たちの指示だけに基づいて個人資料を処理し、十分な技術と組織安全措置が適切であることを保証するために最善を尽くしている責任があります。
私たちはまた、電子マーケティングやクッキーに関するヨーロッパプライバシー法を変化させている。EUは“電子プライバシー指示”(2002/58/EC)の代わりに新しい規則を使用しており、これらの規則は、これ以上の公布を必要とすることなく、各欧州加盟国の法律で直接実施される。電子プライバシー条例は2018年5月25日(GDPRとともに)に採択される予定だったが、欧州立法手続き中である。2019年11月22日、欧州連合理事会常駐代表委員会は法規草案を否決した；いつ、さらには新しい法規が採択されるかどうかは不明だ。私たちはまたカナダなどの他の国の現行と変化するプライバシー法の制約を受けている。
アメリカと国際データ保護の法律と法規を遵守することは、私たちが契約の中でより多くの義務を負い、私たちがデータを収集、使用、開示する能力を制限し、場合によっては、ある司法管轄区における私たちの運営能力にも影響を与えることができる。これらの法律法規を遵守しないことは、政府の法執行行動(民事、刑事および行政処罰を含む可能性がある)、個人訴訟および/または負の宣伝をもたらす可能性があり、私たちの経営業績および業務に負の影響を与える可能性がある。さらに、私たちまたは私たちの潜在的な協力者が個人情報を取得する臨床試験被験者、従業員および他の個人、およびこの情報を共有する提供者は、情報を収集、使用、および開示する能力を制限する可能性がある。私たちがプライバシー権を侵害していると主張し、データ保護法を遵守できなかったり、私たちの契約義務に違反したりして、私たちが責任を負わなくても、弁護の費用が高く、時間がかかり、否定的な宣伝を招き、私たちの業務を損なう可能性があります。
私たちが連邦政府からサービス、精算あるいは資金を得る能力は連邦支出とサービスが減少する可能性のある影響を受ける可能性があり、私たちの側はこのような変化に効果的に適応できないことは私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に重大な影響を与える可能性がある。
2011年の“予算抑制法案”によると、国会は2013年から2021年までの少なくとも1.2兆ドルの赤字削減措置を採択できず、大多数の連邦プロジェクトの自動削減を引き起こした。これらの削減には，2013年から会計年度ごとにプロバイダに支払われる連邦医療保険総額が2%にも減少することが含まれている。その中のいくつかの自動削減が実施されており，医師，病院，他の医療保健提供者への医療保険支払いの減少を招いている。2018年の両党予算法案を含む同法規の改正立法により、国会が追加行動をとらない限り、これらの削減は2030年まで有効となる。コロナウイルス援助、救済、経済安全法、その後の立法によると、これらの削減は2020年5月1日から2021年12月31日までの間停止されている
新冠肺炎が大流行した。支払い停止後、2022年4月1日から1%の支払いを下げ、2022年6月30日まで続いた。2%の下げ幅は2022年7月1日に回復した。2012年の“米国納税者救済法”は，いくつかの医療サービス提供者に支払う連邦医療保険を減少させ，政府が提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。これらの新しい法律は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で、私たちが承認される可能性のある製品、または私たちが規制承認を得る可能性のある任意の候補製品の価格、または私たちの製品または任意の未来の製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。
国会前に講じられた支出削減行動，国会の政府資金レベルでの相違，政府債務レベルが高いこと，および連邦医療保険受託者がこれらの計画の現在の構造の持続可能性に対する警告は，関連計画の資金が途切れず/持続的に増加することを保証していないことを示している。連邦贈与と契約に割り当てられた金額は減少またはキャンセルされる可能性がある。これらの削減はまた、関連機関が薬物研究開発、製造、マーケティング活動を適時に審査·承認する能力に影響を及ぼす可能性があり、これは、私たちが承認した製品の開発、マーケティング、販売、および私たちが開発する可能性のある他の製品の能力を遅らせる可能性がある
340 B薬品定価計画または他のアメリカ政府定価計画の下での義務を履行できなければ、私たちは追加の精算要求、処罰、制裁、罰金を受ける可能性があり、これは私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。
私たちはアメリカで340 B薬品定価計画、医療補助薬品リベート計画及びその他の連邦と州政府定価計画に参加して、いくつかの政府医療保健計画を通じて私たちの製品に保険を提供します。これらの計画は通常、私たちの製品をこれらの計画の受益者に分配する時、ある支払人に割引を提供したり、リベートを支払うことを要求します。このような計画はまた特定の価格報告要件を含む他の要求事項を強要するかもしれない。このような政府定価計画によると、私たちの義務はよく変化し、計画要求は曖昧になることが多い。政府にタイムリーかつ正確な情報を提供できなかったこと、正確な返金を支払うことができなかったこと、または正確な割引価格を提供できなかったことなど、これらの計画下の義務を履行できなかったことで処罰される可能性がある。これらの計画の遵守および将来のこれらの計画の変更は、大量のコストと資源を消費する可能性があり、私たちの業務、将来性、運営結果、財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。
私たちの業務では、製品責任クレームのリスクが大きい。もし私たちが十分な保険を受けることができなければ、私たちの製品責任に対するクレームは私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼすかもしれません。
私たちの業務は私たちを人類治療製品の開発、テスト、製造とマーケティング過程に固有の重大な潜在的製品責任リスクに直面させます。製品責任クレームは私たちの臨床開発計画の完成を延期したり阻止したりするかもしれません。このようなクレームは製品責任保険のすべてのカバー範囲内にない可能性があります。さらに、製品責任クレームは、FDAが私たちが承認した製品、当社の製造プロセスおよび施設、または当社のマーケティング計画の安全性および有効性を調査し、当社の製品をリコールしたり、これらの製品が使用可能な承認適応を制限したり、承認を一時停止または撤回したりする可能性があります。是非曲直や最終結果にかかわらず、責任クレームは、私たちの製品に対する需要の減少、私たちの名声が損なわれたこと、関連訴訟の弁護コスト、管理職の時間と私たちの資源が移転されたこと、実験参加者や患者への巨額のお金の奨励、そして私たちの株価の下落を招く可能性がある。私たちは現在製品責任保険があります。これは私たちが承認した製品のマーケティングと販売を含めて、私たちの発展段階に適していると思います。私たちが持っているか得ることができるどんな保険も潜在的な責任に十分な保険を提供できないかもしれない。しかも、臨床試験と製品責任保険はますます高くなっている。したがって、私たちは製品責任クレームによる損失から私たちを保護するために合理的なコストで十分な保険を得ることができないかもしれません。これらの損失は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。
私たちの従業員は監督管理基準と要求或いはインサイダー取引違反行為を含む不当な行為或いはその他の不当な活動に従事する可能性があり、これは私たちの業務、将来性、経営業績と財務状況を深刻に損害する可能性がある。
私たちは従業員詐欺や他の不適切な行為の危険に直面している。従業員の不正行為は、医療詐欺および乱用、および米国および海外の反リベート法律法規を含む政府法規を故意に遵守しないこと、または財務情報またはデータを正確に報告することができなかったこと、または不正な活動を私たちに開示することを含む可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の乱用行為を防止するための広範な法律法規によって制約されている。“リスク要因”というタイトルのように、“私たちまたは私たちの協力者、CMOまたはサービスプロバイダが医療法律法規を遵守していない場合、あるいはプライバシー、データ保護、情報セキュリティに関連する法的義務がなければ、私たちまたは彼らは法執行行動の影響を受ける可能性があり、これは、私たちの製品を開発、マーケティング、販売する能力にマイナスの影響を与え、私たちの名声を損なう可能性があります”これらの法律と法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他の業務手配を制限または禁止する可能性がある。従業員の不正行為はまた、不正取引を含む臨床研究過程で得られた情報の不適切な使用に関連する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。私たちはグローバルコンプライアンス計画を維持し、その発展に集中し続けています
機能を強化しています私たちの計画には、リスク評価と監視、従業員および第三者が善意の問題や懸念を提起することを奨励する率直な文化と、潜在的な懸念を審査および救済し、決定するために定義されたプロセスとシステムが含まれる。しかしながら、従業員の不正行為を識別し、阻止することは常に可能ではなく、私たちがそのような行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、またはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができない可能性がある。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの行動は、巨額の罰金や他の制裁を加えることを含む、私たちの業務、見通し、経営業績、財務状況に大きな影響を及ぼすかもしれない。
もし私たちが環境、健康、人間の安全を保護する法律を守らなければ、私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況は不利な影響を受ける可能性がある。
私たちの研究、開発、製造は危険材料、化学品、そして様々な放射性化合物の使用に関するものだ。私たちはケンブリッジとノートンの施設に大量の可燃性と有毒化学品を保持しています。これらの化学品は私たちの研究、開発と製造活動に必要なものです。これらの危険材料の使用，製造，貯蔵，運搬，処置については，連邦，州，地方の法律法規を遵守しなければならない。私たちはケンブリッジとノートン工場でこれらの材料を保存、処理、処分するプログラムはケンブリッジ市、ノトン町、マサチューセッツ州連邦とアメリカ労働部職業安全と健康管理局の関連ガイドラインに符合すると信じている。我々がこれらの材料を処理·処分するセキュリティプログラムは，適用法規の基準に適合していると信じているが，これらの材料による意外な汚染や傷害のリスクは除去できない。もし事故が発生したら、私たちはそれによる損害に責任を負うかもしれないし、損失は大きいかもしれない。私たちはまた多くの環境、健康と職場の安全法律と法規の制約を受けて、それらの実験室プログラムを管理し、血液伝播病原体に接触し、生物危険材料を処理する法律と法規を含む。
これらの材料の使用により従業員の負傷により生じる可能性のあるコストや支出を支払うために労働者補償保険を維持しているが、潜在的な責任に十分な保険を提供できない可能性がある。私たちは私たちが生物、危険または放射性物質を貯蔵したり処分したりすることによって、私たちが提起した環境責任や有毒侵害に対して保険を維持することはできません。未来には私たちが運営する他の連邦、州、そして地方法律に影響を及ぼすことができるかもしれない。私たちはこれらの法律や法規を守るために巨額のコストを招くかもしれません。もし私たちがこれらの法律や法規に違反したら、私たちは巨額の罰金や処罰を受けるかもしれません。
特許、ライセンス、ビジネス秘密に関するリスク
もし私たちが私たちの発見のために特許保護を獲得して実行できなければ、私たちの候補製品を開発して商業化する能力は損なわれるだろう。
私たちの成功は、米国や他の国の特許および他の知的財産権法律に基づいて開発された独自の成分、方法、および技術を保護する能力があるかどうかにある程度依存しており、他の人が私たちの発明や独自の情報を不正に使用することを防止することができる。しかし、私たちは私たちが提案した製品を製造して商業化するために必要な特定の特許の専有権を持っていないかもしれない。いくつかの米国特許出願は、2000年11月29日までに提出された出願、またはその日以降に提出された海外で提出されない出願など、特許発行前には秘密であるため、第三者は、これらの出願を知らずに、我々の係属中の特許出願がカバーする主題の特許出願を提出する可能性があり、我々の特許出願には、これらの出願の優先権がない可能性がある。このような理由や他の理由で，必要な特許権を得ることができず，必要な排他性を失う可能性がある.さらに、私たちまたは私たちの協力者は、私たちまたは私たちの協力者が承認した1つまたは複数の製品をマーケティングするために、第三者特許下の許可を得ることを要求されることができ、または将来の製品をさらに開発して商業化するか、または私たちまたは私たちの協力者が開発している候補製品を開発し続けることができる。もし私たちが許可を得ることができない場合、または合理的な条項で許可を得ることができない場合、私たちまたは私たちの許可された人は、影響を受けた製品を販売したり、必要な活動を行うことができないかもしれません。
私たちの戦略は私たちが私たちの発見を迅速に識別し、特許保護を求める能力にかかっている。さらに、協力の一部として、私たちは、第三者パートナーに依存して、私たちが共同開発したノウハウに関する特許出願を提出することができる。特許保護を受ける過程は高価で時間がかかる。もし私たちまたは私たちの現在または未来の協力者がすべての必要かつ望ましい特許出願を合理的なコストでタイムリーに提出して起訴できなければ、私たちの業務は不利な影響を受ける可能性がある。私たちと私たちの協力者たちは私たちの独占権を保護しようと努力しているにもかかわらず、許可されていない当事者たちは私たちが独自だと思う情報を入手して使用することができるかもしれない。発行された特許は有効であると推定されているが、これは、その特許が有効性チャレンジで生き残っているか、または強制的に実行可能であることを保証していない。私たちが取得した、または未来に取得された任意の特許は、私たちの知的財産権を中心に設計しようとする各方面の挑戦、無効宣言、実行不可能と判断、または回避される可能性がある。さらに、サードパーティまたは米国特許商標局またはUSPTOは、当社の特許または特許出願に関する干渉手順を開始することができる。私たちの特許または特許出願に提起された任意の挑戦、発見された実行不可能、無効、または回避は、費用が高くなり、私たちの管理層が多くの時間と労力を投入する必要があり、第三者の許可方向に支払われたマイルストーンおよび/または使用料を減少またはキャンセルし、私たちの業務に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。
私たちが処理している特許出願は発行された特許を生成しないかもしれない。私たちを含む製薬やバイオテクノロジー会社の特許地位は通常不確実であり、複雑な法律と事実考慮に関連している。米国特許商標局およびその外国の同業者が特許を付与するために使用する基準は、常に予測可能または統一的に適用されるわけではなく、変更される可能性がある。同様に、米国および外国では、我々のバイオテクノロジー発明を含むバイオテクノロジー発明が獲得する最終的な保護の程度は依然として不確定であり、特許庁、裁判所、立法者が決定する保護範囲に依存する。また，米国議会と国際司法管轄区域では特許法改正の様々な側面が定期的に検討されている。例えば、米国発明法またはAIAは、米国特許法を多く修正している。公布されたいかなる修正も、特許侵害者が実質的な損害賠償を要求する能力を追及することを含む、発見に十分な保護を提供できない場合、私たちの業務は悪影響を受ける可能性がある。2013年3月に発効したAIAの主な条項は、米国の特許実践を先発明から先出願制度に変更した。もし私たちが競争相手が同じ発明について申請を提出する前に発明を提出できなかった場合、私たちは競争相手が申請日までにその発明を持っていることを証明する証拠を提供することができなくなり、したがって、私たちの発明の特許保護を受けることができないだろう。医薬品又はバイオテクノロジー特許において付与又は許可された権利要件の標的及び範囲についても、統一されたグローバル政策はない。
したがって、私たちは未来の私たちの専有権の保護の程度を知らないし、私たちまたは他の人に発行される任意の特許が許容されるクレーム範囲も知らない。私たちも特許によって保護されていないビジネス秘密、ノウハウ、技術にある程度依存して、私たちの競争地位を維持しています。特許によって保護されていない商業秘密、技術ノウハウまたは他の技術が競合他社に開示されたり、競合他社によって自主開発されたりする場合、私たちの業務、将来性、経営業績、および財務状況は重大な悪影響を受ける可能性がある。
広範な特許範囲およびすべての利用可能な規制の排他性を獲得し、維持することができず、また、我々の候補製品および製品をカバーする特許の特許期間を最大限に回復または延長することができなかったことは、排他性および模倣薬の進入を失うことを招き、市場シェアおよび/または収入の損失を招く可能性がある。
私たちは第三者所有者から特許権を付与します。これらの所有者がこれらの許可に基づく特許を適切にまたは成功的に取得、維持または強制していない場合、私たちの競争的地位および業務、将来性、経営業績、および財務状況は損なわれる可能性がある。
私たちは多くのライセンスの締約国であり、これらのライセンスは、私たちの業務に必要または有用な第三者知的財産権を得る権利がある。特に，Ionis，Arbutus，Dicernaなどからライセンスを取得した.私たちはまた未来に第三者知的財産権の追加許可を得るつもりだ。
私たちの成功は、私たちの許可された知的財産権の特許保護の能力、特に私たちが独占的な権利を獲得した特許を取得し、維持し、実行することにある程度依存するであろう。私たちの許可者たちは私たちが許可した特許出願を起訴することに成功できないかもしれない。これらの特許出願について特許を発行しても，我々の許可者はこれらの特許を維持できない可能性があり，これらの特許を侵害する他の会社に対して訴訟を提起しないか，あるいは我々のように積極的に訴訟を提起しないことに決定する可能性がある.私たちが許可した知的財産権の保護がなければ、他社は実質的に同じ製品を販売する可能性があり、これは私たちの競争業務の地位に悪影響を与え、私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況を損なう可能性があります。さらに、私たちは様々な第三者許可に基づいて私たちの権利を私たちの協力者に再許可した。これらの再許可権利に対するいかなる損害も、私たちの協力協定での収入の減少をもたらし、または私たちの1つまたは複数の協力者が合意を終了させる可能性がある。
他の会社や組織は、私たちの特許権に挑戦したり、製品の開発や商業化を阻止する特許権を主張したりすることができます。
RNAiは比較的新しい科学分野であり、その商業開発はすでに多くの異なる特許と個人がこの分野で特許保護の特許出願を獲得することを求めている。我々はすでにRNAi特許の許可と発行を取得し、その中の多くの特許の許可を独占的に第三者から取得した。私たちが所有または許可しているアメリカと世界各地の重要な市場の発行された特許と未解決特許出願は、RNAi療法の発見、開発、製造と商業化に関連する多くの異なる方法、組成と過程を要求している。
具体的には、我々は、治療薬としてのsiRNAsの構造および用途の基本的な態様をカバーするが、これらに限定されない一連の特許、特許出願、および他の知的財産権を有し、治療および他の用途に適した能力を向上させるためにsiRNAsを化学修飾すること、特定の疾患を治療するための薬物としての特定の標的に対するsiRNAs、炭水化物結合体およびカチオン性リポソーム領域のような送達技術、および私たちの特定の開発候補プログラムのすべての態様を含む。
RNAi療法分野の成熟に伴い，特許出願は世界各地の国家特許庁によって全面的に処理されている。どの特許が発行されるか，および彼らが特許を発行した場合，いつ発行されるか，誰に付与されるか，および何を要求するかについては，不確実性がある。干渉、再審及び反対手続、並びにRNAi分野の特許権に関連する各特許庁の認可前及び認可後の審査手続などの重大な訴訟及び他の手続がある可能性が高い。しかも、第三者は私たちの特許の有効性に疑問を提起するかもしれない。例えば第三者が提出した
欧州特許庁は，我々が所有している特許EP 2723758に反対し，RNA干渉成分およびAngptl 3を沈黙させる方法について，承認された権利要件は無効であると弁明している。2021年2月の口頭公聴会の後、この特許は撤回された。欧州特許庁の決定は2021年6月に控訴通知を提出し，2023年11月に口頭公聴会を行った後，控訴は却下され，特許は依然として撤回された。2022年3月、欧州特許庁は、RNAi組成物およびサイレンケトン既糖キナーゼの方法について、特許の撤回を求める我々が所有する特許EP 3105332に反対する第3の方向を提案した。さらに、2023年2月、第3方向欧州特許庁は、特許の撤回を要求する“修飾リボ核酸製剤”という我々の特許EP 336775に反対する文書を提出した。これらのプログラムで口頭聴聞が行われる時間は欧州特許庁によって決定される予定である。また、Inlisiranに関連する2つの中国特許(ZL 20138006393.5およびZL 201810143112.0)の有効性は、第三者中国から疑問視されている。中国国家知的財産権局はこのほど、特許番号を確認する決定を出した。ZL 20138006393.5特許全体有効，特許番号：私たちが提出したクレームの改訂バージョンによると、ZL 201810143112.0はまだ有効です。私たちは欧州特許庁や他の場所でより多くの反対意見を提出し、私たちのポートフォリオにおける他の特許や特許出願に他の挑戦を提起する予定だ。多くの場合、私たちまたは私たちの相手は控訴する可能性があり、いくつかの管轄区域でこれらの特許を控訴できない最終判決を下すのに数年かかるかもしれない。これらおよび他の訴訟の時間および結果は不確定であり、私たちが未解決および発表された特許権利要件の特許性および範囲をうまく守ることができなければ、私たちの業務、見通し、経営業績、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。たとえ私たちの権利が直接挑戦されなくても、紛争は私たちの知的財産権を弱化させる可能性がある。私たちの第三者が私たちの知的財産権を回避または無効にするいかなる試みの弁護は私たちにとってコストが高いかもしれません。私たちの経営陣が多くの時間と精力を投入する必要があるかもしれません。そして私たちの業務、将来性、経営業績と財務状況、およびRNAi分野での私たちの成功競争の能力に実質的な悪影響を及ぼすかもしれません。
発行され出願されている多くの特許要件は、私たちのsiRNA製品がオリゴヌクレオチド化学および修飾を必要とし、これらの製品は、zilebesiranおよびfitusiran、ならびに私たちの他のパイプライン製品を含む、私たちまたは私たちの協力者によって開発されている末期候補治療薬である。標的遺伝子または遺伝子の一部が開発したいsiRNA薬物に関連している可能性があると主張されている多くの特許もある。さらに、主張側は、私たちのsiRNA候補治療または発売製品のために、または将来の製品をさらに開発および商業化するために、または私たちまたはパートナーが開発している候補製品を開発し続けることが必要である可能性があるので、公開および係属中の特許出願が存在する可能性があり、これらの特許出願は、法廷手続きまたは他の態様で私たちに提示されるかもしれない。したがって、1つまたは複数の組織が、私たちが許可を必要とする可能性のある特許権を保有するか、または私たちに不利になる可能性のある特許権を保有する可能性がある。もしこれらの組織が合理的な条項によって、または私たちのような特許権の許可を全く付与しないことを拒否した場合、および/または裁判所が、私たちが主張するこのような特許権を必要とすると判断した場合、ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARIまたはOXLUMO、またはそのような特許カバーの研究および開発または他の活動を含む当社の製品を販売することができないかもしれない。例えば、2017年から2018年までの間、Silence Treateutics plcまたはSilenceはイングランドとウェールズ高等裁判所を含む複数の司法管轄区域でクレームを出し、私たちと私たちの完全子会社Alnylam UK Ltd.を共同被告とした。SilenceはONPATTROがSilenceの1つ以上の特許を侵害したことを含む様々な疑惑を告発した。私たちやSilenceもまたこの知的財産権紛争について多くの関連訴訟を提起した。2018年12月、私たちはSilenceと和解と許可合意に達し、特許侵害、特許無効、違約などの問題について世界的に行われているすべてのクレーム、行政訴訟、規制訴訟を解決しました。
もし私たちが知的財産権訴訟や権利決定に関連する他の手続きに巻き込まれると、巨額のコストと費用が発生する可能性があり、このような訴訟や私たちに対する訴訟では、重大な損害賠償責任を負うことができ、あるいは私たちの製品開発と商業化努力の停止を要求される可能性があります。
第三者は私たちが彼らの特許権を侵害したことを起訴するかもしれない。例えば、2017年10月、Silenceはイギリスで私たちを起訴し、私たちまたはMDCOが開発しているONPATTROおよび他の研究RNAi療法がSilenceの1つ以上の特許を侵害していることを告発した。2018年12月、私たちとSilenceは私たちの間で行われているすべての訴訟を解決した。第三者はまた、私たちがその機密または固有の情報を不正な方法で取得または使用していると主張することができる
さらに、第三者は私たちの特許が特許可能かもしれない発明権に疑問を提起するかもしれない。例えば、2011年3月、ユタ大学は、私たち、Max Planck Gesellschaft Zur Foerderung Der Wisenschaften e.V.およびMax Planck Innovation、Max Planck、Whitehead、MIT、およびマサチューセッツ大学に対して訴訟を提起し、ユタ州の教授が私たちの特定のライセンス特許の唯一の発明者であるか、または共同発明者であると主張した。ユタ州はTuschl特許の在庫、指定されていない損害賠償、その他の救済を求めている。数年の法廷訴訟と証拠発見を経て、裁判所は私たちの即時判決動議を承認し、ユタ州法律の損害賠償要求を却下した。この訴訟と以下に述べるDicerna訴訟が未解決の間、私たちは巨額の費用を発生して、すべての事件で、訴訟は私たちの経営陣と他の資源の注意を移しました。そうでなければ、私たちは他の活動に従事します。
私たちは、私たちに発行または許可された特許を強制的に実行するために訴訟に訴えたり、他人の固有の権利の範囲および有効性を決定したり、私たちの固有の情報および商業秘密を保護する必要があるかもしれない。例えば、2015年第2四半期に、私たちはメルク社(Merck Sharp&Dohme Corp.)から購入したRNAi資産の権利を保護するために、Dicernaに対して商業秘密流用訴訟を起こした。2018年4月、私たちとDicernaは私たちの間の訴訟ですべてのクレームを解決した。はい
2022年3月、我々は米国デラウェア州地域裁判所にそれぞれファイザー社とModerna社を起訴し、双方が新冠肺炎メッセンジャーリボ核酸ワクチンの製造および販売中に米国特許第11，246，933号特許または‘933号特許を侵害したことを賠償することを発表した。ファイザーはBioNTech SEやBioNTechの訴訟に参加して反訴した。2022年7月、我々はまたデラウェア州アメリカ地区裁判所に訴訟を提起し、それぞれファイザー/バイオテクノロジーとModernaが米国特許番号11，382，979または‘979を侵害したことを起訴した。裁判所はこの2つの特許を1つの訴訟に統合し、それぞれファイザー/生物科学技術とModernaに対して、2つの特許の開廷日を2024年11月とした。2023年5月26日、我々はデラウェア州でファイザーとModernaに対して追加訴訟を提起し、デラウェア州アメリカ地区裁判所に米国特許番号11，590，229の侵害について損害賠償を求めることを求めた。この特許に加えて，我々は最近ファイザーとModernaに対する訴訟で米国特許番号11，633，479および11，633，480を追加し，ファイザーのみに米国特許番号11，612，657を提起した.2023年8月9日、米国デラウェア州地方裁判所は、“933および979特許で使用されている3つの係争用語の意味を考慮するためのマクマン公聴会を開催し、2023年8月21日、裁判所は、3つの用語のうち2つを解釈する命令を発表し、第3の用語の裁決を延期した。その後、私たちはModernaと共同で、2023年8月30日に裁判所によって入力され、2023年9月7日に、2022年Moderna訴訟における権利推定判決に対して連邦巡回控訴裁判所に控訴する2つの特許不侵害の最終判決に同意した。請求項構築された裁決は、2023年5月26日にModernaに対して提起された訴訟の特許に影響を与えず、この事件は計画通りに行われており、裁判日は2025年下半期と予想される。2023年9月、私たちとファイザー/BioNTechは、2022年の訴訟と2023年の訴訟を一つの事件に統合することに同意し、裁判日を2024年11月から2025年上半期に延期する必要があり、最終スケジュールは裁判所が決定する。2024年1月4日、ファイザー/BioNTech合併事件は最終クレーム期限を説明するための公聴会を開催し、最終裁決は未定であった。上記特許は，新冠肺炎遺伝子ワクチンの成功の基礎である我々の生分解性カチオン脂質に関するものである。
訴訟や他の方法で私たちの知的財産権を保護する時、第三者は私たちが彼らに私たちの権利を不当に主張したと主張するかもしれない。例えば、2017年8月、Dicernaは上記の商業秘密訴訟で私たちへの反訴を増やすことに成功し、私たちの訴訟代表が手続きを乱用し、権利侵害がその業務に関与していると主張した。また、2017年8月、Dicernaはマサチューセッツ州アメリカ地域裁判所で私たちを提訴し、私たちがセルマン独占禁止法に基づいて独占を企てていることを告発した。上述したように、2018年4月、私たちとDicernaは私たちの間の訴訟ですべてのクレームを解決した。
さらに、いくつかの許可および協力協定において、私たちは、知的財産権または合意の対象に関連する訴訟によって生じるいくつかの費用について、ある第三者に賠償を提供することに同意した。このような知的財産権に関する任意の訴訟や他の手続きが私たちにもたらすコストは巨大である可能性があり、解決策が私たちに有利であっても、訴訟は私たちの経営陣の努力を分散させるだろう。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に受けるかもしれない。いかなる訴訟や法的手続きの開始と継続による不確実性は、私たちの研究、開発、商業化努力を延期し、私たちが運営を継続する能力を制限する可能性がある。
いずれか一方が独自技術を作成したり使用したりして知的財産権を侵害したり、他の方法で知的財産権を侵害したりすることに成功した場合、これらの当事者の特許権を故意に侵害していることが発見された場合、3倍の損害賠償金を含む可能性がある損害賠償金の支払いを余儀なくされる可能性がある。私たちが支払わなければならないかもしれない任意の損害賠償を除いて、裁判所は禁止令を出して、私たちに侵害活動を停止するか、あるいは請求者から許可証を得ることを要求することができます。いかなる特許に要求されるいかなる許可も商業的に合理的な条項で提供することができないか、または全く提供できない。また，このような許可は多くの場合排他的ではないため，我々の競争相手は我々が許可を得たのと同様の技術を得ることができる.もし私たちが必要な許可を得られず、特許をめぐって設計できなければ、私たちは私たちのいくつかの技術や製品を効果的にマーケティングすることができないかもしれません。これは私たちが収入を作ったり、利益を達成する能力を制限し、私たちの運営を維持するのに十分な収入を生むことを阻止するかもしれません。さらに、私たちのいくつかの協力は、私たちの知的財産権許可が私たちに支払うべき使用料が、関連分野で競争またはより高い知的財産権を持つ第三者に支払う協力者が支払う金額によって相殺される可能性があり、協力によって開発された製品の収入が大幅に減少する可能性があると予想している。
もし私たちがいかなる許可または関連協定の義務を履行できなかった場合、私たちは損害賠償金の支払いを要求され、開発、商業化、私たちのRNAi技術および私たちが承認した製品および候補製品を保護するために必要な許可または他の権利を失う可能性がある。
私たちの現在の許可、そして私たちが未来に達成したどんな許可も、私たちに様々な開発、商業化、資金、マイルストーン、印税、勤勉、再許可、保険、特許起訴と強制執行、そして他の義務を課すかもしれない。もし私たちがこれらの義務に違反したり、許可された知的財産権を無許可で使用したりする場合、私たちは損害賠償金の支払いを要求される可能性があり、許可側は許可を終了したり、許可を非排他的にする権利がある可能性があり、これは、私たちが許可技術を開発、製造、販売、販売許可技術がカバーすることができない、あるいは競争相手が許可技術を得ることができるようにする可能性がある。さらに、莫大なコストおよび/または業務中断を招く可能性があり、許可者側がこのようなライセンス違反行為を告発することを防止するために、私たちの管理者の注意を分散させることができる。例えば、2018年6月、Ionisは、2018年1月にセノフィとの協力協定および関連する独占TTR許可およびAT 3許可条項を再構成したため、金を滞納していると主張する通知を送ってくれた。Ionisは技術を借りていると主張しています
アクセス料，またはTAFsは，付与された権利と我々に支払われたセノフィ再構成に関する金額に基づいている.IONISはその後、契約違反を含む米仲裁協会ボストン事務所に私たちに対する仲裁要求を提出した。2020年第2四半期に仲裁手続きを完了した後、仲裁チームは2020年10月に一部の裁決を下し、より多くの情報を提供することを求めた。仲裁チームは2020年12月に最終裁決を下し、Ionisがセノフィ組換えで得たいくつかの権利についてTAF要求(ただしIonisが要求したTAF金額を拒否した)を認定することを支持し、Ionisが同一組換えで受け取った記念碑的支払いのTAF要求を拒否することに有利である。陪審員の最終裁決はまた判決前の利息と弁護士費に関するIonisの要求を拒否した。専門家グループの最終判決によると、私たちは2021年1月にIonisに4120万ドルを支払った
さらに、私たちの許可者は私たちに許可されていない知的財産権を所有したりコントロールしたりする可能性がありますので、その是非にかかわらず、私たちは私たちが許可者の権利を侵害しているか、または他の方法で侵害しているというクレームを受ける可能性があります。また、承認された製品や将来の製品の販売のために請求される印税義務の金額は現時点では確認できませんが、金額は大きいかもしれません。私たちの将来の印税義務の金額は、私たちがこのような製品で使用する技術と知的財産権に依存するだろう。したがって、私たちが製品を開発して商業化することに成功しても、私たちは利益を達成したり維持することができないかもしれない。
従業員や他の人と締結された秘密保持協定は、商業秘密や他の独自情報の漏洩を十分に防ぐことができない可能性がある。
私たちのノウハウとプロセスを保護するために、私たちは、私たちの協力者、従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、CMO、外部科学協力者、スポンサー研究者、および他のコンサルタントと締結された秘密協定にある程度依存しています。これらのプロトコルは、機密情報の漏洩を効果的に防止することができない可能性があり、機密情報を不正に開示することなく適切な救済措置を提供できない可能性がある。また、他の第三者は、商業秘密および独自の情報を独立して発見することができ、この場合、第三者にいかなる商業秘密権も主張することはできない。私たちの独占権の範囲を実行して確定するには、高価で時間のかかる訴訟が必要となる可能性があり、商業秘密保護を獲得または維持できなければ、私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。
競争に関連するリスク
医薬市場の競争が激しい。もし私たちまたは私たちの協力者が既存の薬物、新しい治療法、および新しい技術と効果的に競争できなければ、私たちまたは私たちの協力者は、私たちまたは私たちの協力者が開発した任意の薬物を商業化することに成功できないかもしれない。
医薬市場の競争は激しく、変化は迅速である。多くの大手製薬·バイオテクノロジー会社、学術機関、政府機関、その他の公共·民間研究組織は、私たちが狙っている同じ疾患を狙ったり、期待したりしている新薬を開発している。私たちの多くの競争相手は
•私たちが持っている財力、技術、人材よりもはるかに多い
•臨床前試験、臨床試験を行い、監督管理の許可及び製造、マーケティングと薬品販売の面で更に豊富な経験を持っている
•以前にテストまたは受け入れられた技術に基づく候補製品；
•承認されたか、または後期開発段階にある複数の製品；
•私たちの目標市場で有力な会社や研究機関と協力しています。
私たちは医学界から承認され受け入れられた薬物からの激しい競争に直面し、これらの薬物は私たちが薬物を開発する可能性のある条件を治療するために使用される。また，現在いくつかの薬物が開発されており，将来的には商業的に使用される可能性があり，薬物開発を試みる可能性のある疾患の治療に用いられる可能性がある。これらの薬物は、私たちが開発し、商業化した任意の製品よりも効率的で、より安全で、より安価で、より便利な管理、またはより効率的なマーケティングおよび販売の可能性がある
例えば，われわれのHELIOS−Bステージ3の臨床·法規制承認が積極的な結果を得ていると仮定すると，我々が開発しているATTRアミロイドーシス合併心筋症治療のためのRNAi療法vutrisiranは，ファイザーが販売しているVyndaqel/VYNDAMAX(TaFamidis)と競合し，後者は現在この疾患の治療に承認されている。また，BridgeBioは2023年7月に3期臨床試験の陽性結果を発表し，Acoramidisは心筋症を伴うATTRアミロイドーシスの治療にTTR安定剤であり，2024年2月にFDAがNDA申請を受けたことを発表した。BridgeBioはまた、欧州医薬品局はすでにそのマーケティング許可申請を受け入れ、より多くの世界的な監督管理申請を提出する準備をしていると発表した。NTLA−2001を含む心筋症を伴うATTRアミロイドーシスの治療のための早期開発段階の候補製品もあり，Intellia治療会社とRegeneronによって開発されており，第3段階の臨床開発であり，NNC−6019は，ノとノドによって開発されており，第3段階の臨床開発であり，NI006は，神経免疫会社とアスリーカンによって開発されており，第1段階の臨床開発にある
発展する。これらの薬剤のいずれかからの競争と，心筋症を伴うATTRアミロイドーシス患者の治療に用いられる市場に参入する可能性のある他の追加新薬の競争に直面することが予想される
ONPATTROとAMVUTTRAはある司法管轄区でいくつかの多発性神経障害を伴うhATTRアミロイドーシス患者の治療に許可されている。この疾患の治療のための他の承認された製品としては，Vyndaqel/VYNDAMAX(TaFamidis)とIonisによって開発·販売されたTEGSEDI(Inotersen)が知られている。また，FDAは2023年12月，多発性神経障害を伴うhATTRアミロイドーシス患者の治療にエオニスとアスリーカンが協力して開発した薬物WAINUA(Eplontersen)を承認した。臨床開発の異なる段階では，多発性神経障害を伴うhATTRアミロイドーシス患者の治療のための候補製品もある。ONPATTROとAMVUTTRAは多発性神経障害を有するhATTRアミロイドーシス患者の治療において競争力のある製品を継続していると信じているが，ONPATTROおよび/またはAMVUTTRAはこれらの製品や候補製品や他の製品と有利な競争ができない可能性があるため，ビジネス成功が得られない可能性がある。
もし私たちまたは私たちの協力者が候補製品の開発に成功し、承認されれば、私たちと私たちの協力者は多くの異なる要素に基づく競争に直面するだろう
•代替療法に対する私たちまたは私たちの協力者の製品の安全性と有効性(できれば)
•私たちまたは私たちの協力者の製品が使用できる容易さと、患者が比較的新しい投与経路を受ける程度
•これらの製品に対する規制承認の時間と範囲
•製造、マーケティング、販売能力の利用可能性とコスト
•承認された代替療法に対する私たちの協力者の製品の価格は
•精算範囲
•特許地位。
PH 1を治療する異なる臨床開発段階の候補製品はOXLUMOと競合し，OXLUMOは我々のRNAi療法であり，米国とEUでこの疾患の治療に許可されており，2023年9月にPH 1の治療に承認され，2024年に発売予定であるノボノルドの製品RIVFLOZA(Nedosiran)を含むことが知られている。RIVFLOZAはDicernaによって開発された月1回のRNAi皮下治療法である。2020年4月、私たちとDicernaはお互いにLumasiranとDicernaのnediranに関連する知的財産権の非独占的交差許可を授与した。また，いくつかの会社ではBridgeBio，Chinook治療会社，BioMarin製薬会社などPH 1を治療する研究薬が臨床開発されている
私たちの競争相手は、上に列挙した任意の要素または他の要素に基づいて、私たちまたは私たちの協力者が開発した任意の製品よりも顕著な優位性を持つ製品を開発したり、それを商業化したりするかもしれません。さらに、私たちの競争相手は、より大きな製薬会社やバイオテクノロジー会社と協力したり、資金を獲得したりすることができ、私たちと私たちの協力者に対する利点を提供してくれます。したがって、私たちの競争相手は製品商業化の面で私たちまたは私たちの協力者よりも成功するかもしれません。これは私たちの競争地位と業務、将来性、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。競合製品は、私たちまたは私たちの協力者が開発したどんな製品も時代遅れになったり、競争力がなくなったりして、私たちの候補製品の開発と商業化の費用を回収することができるかもしれません。これらの競争相手はまた私たちの従業員を募集する可能性があり、これは私たちの専門レベルと私たちのビジネス計画を実行する能力にマイナスの影響を与えるかもしれない。さらに、我々と私たちの協力者は、先進的な医療機器の使用など、薬物に対する需要を低減または除去する既存および新しい治療法からの競争に直面している。私たちと私たちの協力者が狙っている疾患に対して新しい医療機器や他の治療法を開発することは、私たちまたは私たちの協力者の候補製品を競争力、時代遅れ、または経済的に不足させるかもしれない。
私たちと私たちの協力者は他社からの競争に直面しており、これらの会社は私たちと類似した技術を使って新薬や技術プラットフォームを開発し、新興技術を使用する会社に努力しています。もしこれらの会社が私たちや私たちの協力者よりも薬を開発する速度が速い場合、あるいは送達技術を含む彼らの技術の方が効果的であれば、私たちと私たちの協力者が私たちの製品を商業化することに成功する能力は不利な影響を受ける可能性がある。
私たちが直面している競争薬の競争に加えて、私たちと私たちの協力者は他社からの競争に直面しており、これらの会社は私たち自身の技術とより直接競争する技術を使って新薬を開発することに取り組んでいます。RNAi治療製品の開発に努力している他のいくつかの会社があることを知っている。その中のいくつかの会社は私たちと同様に、薬物として化学合成のsiRNAsの開発を求めている。他の人は遺伝子療法の方法に従っており，細胞内でsiRNAのような分子を産生することを目的とした合成された外因性導入遺伝子で患者を治療することを目指している。化学合成siRNAに取り組んでいる会社は、矢印およびその協力者、武田製薬有限会社、ヤンソン製薬会社、グラクソ·スミスクラインと安進、クォーク製薬会社、ロー氏社、プライス治療会社およびその協力者、アスリコン、江蘇ハンソ製薬集団有限公司およびMallinckrodt plc、Arbutus、Sylentisおよびノボノルドおよびその協力者であるブリンガー·インゲルハイムおよび礼来会社を含むが、これらに限定されない。またIonis，Benitec Biophma Ltd.，Arrohead，Arbutusに
クォーク，Sylentis，他社は，これらの会社の下で，限られた数の標的に対して独立してRNAi療法を開発することができる。これらの会社のいずれも私たちよりも早く、効率的にそのRNAi技術を開発することができるかもしれない。また、我々が合意した結果として、武田は非独占的許可を得ており、矢印はノワールの譲受人として、我々の技術のいくつかの側面へのアクセスを含む30個の遺伝子標的の特定の独占許可を得ている
私たちと私たちの協力者はアンチセンス薬の開発に取り組む会社とも競争していますRNAi療法と類似し、アンチセンス薬物はmRNAを標的とし、特定の遺伝子の活性を抑制する。Ionisの完全子会社Akcea Treateutics，Inc.はアンチセンス薬物inotersenの発売許可を得て、この薬物は1期或いは2期多発性神経障害を有する成年hATTRアミロイドーシス患者の治療に用いられる。Ionisが開発したいくつかのアンチセンス薬はすでに承認され、現在発売されており、Ionisは複数のアンチセンス製品の候補製品が臨床試験を行っている。Ionisはまた、臨床および臨床前研究において、このような許可されたGalNAc技術を使用しないアンチセンス薬と比較して、より低い用量でより高い効力を有することが証明された、我々が許可したリガンド結合GalNAc技術を用いてアンチセンス薬を開発している。アンチセンス薬物とアンチセンス技術の発展は特定の遺伝子を沈黙する薬物を標的とするmRNAsの第一選択技術になる可能性がある。
RNAiと特定の製品における競争に加えて、関連細胞や組織タイプにsiRNAを送達するための安全で有効な方法の発見と開発の激しい競争に直面している。もし我々の競争相手が関連する細胞や組織タイプにsiRNAを伝達する安全で効率的な方法を開発すれば、競争製品を商業化することに成功する能力は悪影響を受ける。また、第三者は、民間企業や学術実験室を含む関連タイプの細胞や組織にsiRNAを送達する安全で効率的な方法を発見·開発するために大量の資源を費やしている。私たちのいくつかの競争相手は私たちよりもはるかに多くの資源を持っていて、私たちの競争相手が第三者開発の交付解決策の独占使用権について交渉すれば、私たちの候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。
私たちの普通株に関するリスクは
私たちの株価はずっと不安定で、将来も変動する可能性があり、私たちの普通株への投資は価値低下を受ける可能性がある。
私たちの株価はずっと不安定で、未来も不安定かもしれない。2023年1月1日から2023年12月31日まで、私たちの普通株取引価格は1株当たり148.10ドルから242.39ドルの間です。一般的な株式市場、特にバイオテクノロジー会社の市場は、極端な価格と取引量の変動を経験しており、この変動は往々にしてある会社の経営業績とは無関係である。私たちの普通株の未来の市場価格は多くの要素の重大な悪影響を受けるかもしれません
•私たちの四半期収益発表に含まれる情報は、私たちまたは私たちの協力者の商業化製品または候補製品の更新、私たちの製品および協力純収入、完了した期間の運営費用、および将来の期間に関する財務指導を含みます
•既存または新しい競争力のある製品または技術の成功；
•私たちまたは私たちの協力者の製品または候補製品に対する規制行動
•私たちまたは私たちの競争相手は重大な買収、協力、合弁企業、協力、または資本約束を発表します
•私たちまたは私たちの協力者の他の候補製品の臨床試験の時間と結果
•私たちの開発プロジェクトの協力を始めたり中止したりします
•私たちや私たちの協力者の開発計画は失敗したり中断したりします
•競争相手の候補製品の臨床試験の結果
•アメリカや他の国の法規や法律の発展
•特許出願、発行された特許または他の固有の権利に関連する発展または紛争；
•キーパーソンの採用や退職
•私たちの候補製品や臨床開発計画に関連する費用レベルは
•私たちや私たちの協力者はより多くの候補製品や製品の結果を開発しようと努力しています
•財務結果または開発スケジュールの実際または予想される変化；
•追加的な資金調達努力が発表されるか、または予想される
•私たち、私たちの内部人、または他の株主は私たちの普通株を売却します
•私たちの財務業績や私たちと似ていると思われる会社の財務業績の違い
•私たちの証券アナリストの推定や提案をカバーする任意の変更；
•医療支払い制度の構造を変え
•製薬とバイオテクノロジー部門の市場状況
•一般的な経済、産業、市場状況；
•“リスク要因”の節で述べた他の要因。
従来、証券会社の集団訴訟は、その証券市場価格が下落した後に提起されることが多かった。このリスクは生物製薬会社と特に関連しており，これらの会社は近年大幅な株価変動を経験している。例えば、2019年9月、私たちと私たちの一部の現職と元役員と役員、そして私たちの2017年11月に株式発行の引受業者が連邦証券法違反で起訴されました。この問題は最終的に解決されたが、私たちは未来のような訴訟の目標になるかもしれない。私たちの証券訴訟は巨額の費用を招き、私たちの経営陣の関心と資源を分散させる可能性があり、これは私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に深刻な損害を与える可能性があります。私たちは責任保険を維持している；しかし、訴訟に関連する任意の費用や費用が私たちの保険範囲を超えている場合、私たちはこれらの費用の一部または全部を直接負担することを余儀なくされる可能性があり、これはかなり大きいかもしれない。また、私たちは、私たちの証券発行の上級管理者、取締役、引受業者を含むいくつかの訴訟に関連する第三者に賠償する義務がありますが、これらの義務は保険範囲内ではない可能性があります。
私たちの普通株の大量の株を公開市場に売却し、私たち、私たちの高級管理者や取締役、あるいは私たちの重要な株主を含めて、私たちの普通株の価格を下落させる可能性があります。
私たちの少数株主は私たちの普通株を安く大量に持っている。2023年12月31日現在、私たちの七大株主実益は私たちの普通株流通株の50%以上を持っています。もし私たち、私たちの高級管理者や役員、あるいは私たちの大株主が公開市場で私たちの普通株を大量に売却した場合、あるいはこのような売却が発生する可能性があると考える人がいれば、私たちの普通株の市場価格は不利な影響を受ける可能性があります。私たちの主要株主が普通株を売却することは、将来的に私たちが適切だと思う時間と価格で株式または株式関連証券を売却して資金を調達することをより困難にするかもしれない。
私たちの管理文書やデラウェア州法律の反買収条項は、私たちの買収をより困難にする可能性があり、これは私たちの株主に有利になる可能性があり、私たちの株主が現在の管理職や取締役会のメンバーを交換または罷免しようとすることを阻止するかもしれません。
会社登録証明書や定款における条項は、私たちの買収、または私たちの経営陣または取締役会メンバーの変更を延期または阻止する可能性があります。他にもこれらの条項には
•私たちの取締役会のすべてのメンバーが選挙で生まれないように分類された取締役会を設立します
•書面で同意し、株主の行動を禁止する
•我々の取締役会が株主の承認を得ずに優先株を発行することを許可することは、潜在的な敵意の買収者の株式を希釈し、取締役会の承認されていない買収を効果的に防止するための“毒丸”を制定するために使用される可能性がある
•取締役会の決議案を採択してこそ、私たちが許可した役員数を変更することができる。
•株主特別会議を開催する人数を制限する
•私たちのすべての株主が私たちの定款または定款の特定の条項の少なくとも75%の投票権を修正または廃止する権利のある所有者の承認を得ることを要求します
•株主が取締役会から取締役を更迭する方法を制限する
•私たちの取締役会メンバーを選挙し、株主会議で行動できる事項を提出するために事前通知要求を設定します。
また、私たちはデラウェア州に登録して設立されたので、私たちはデラウェア州会社法第203条の規定によって管轄されています。この条項は、規定された方法で合併または合併が承認されない限り、私たちが発行した議決権のある株を15%以上保有している人が取引日後3年以内に私たちと合併または合併することを禁止しています。提案された合併や買収が一部の株主によって有益であると考えられても、これらの規定は適用されるだろう。
我々と我々の協力者の臨床開発活動および競争相手の臨床開発活動の結果が定期的に発表され続け，我々の普通株の価格が大幅に変動する可能性が予想される。
私たちと私たちの協力者の製品と候補製品または競争製品または潜在的な競争製品候補製品に関するいかなる新しい情報も、投資家の私たちの将来の見通しに対する見方に大きく影響を与えます。私たちは、
我々の協力者と我々の競争相手は，薬物開発計画に関する最新の情報を定期的に提供しており，通常はプレスリリース，電話会議，医学会議で述べられている。これらの定期的な更新は、一般に、私たちまたは私たちの競合他社による臨床試験の中期または最終結果、および/または規制申告および提出に対する私たちまたは私たちの競争相手の期待、ならびに私たちの製品または候補製品、競合製品または潜在的競合製品候補の将来の臨床開発に関する情報を含む。我々の薬物開発計画に関する情報を発表する時間は、しばしば私たちのコントロールを超え、私たちの臨床試験からデータを受信する時間と、製薬会社が医学会議中に臨床データを開示する普遍的な選好の影響を受ける。さらに、開示された我々の臨床試験または競合他社の臨床試験に関する情報は、最終データではなく、一時的なデータに基づく可能性があり、これらのデータは、説明が困難である可能性があり、いかなる場合も最終結果を正確に予測できない可能性がある。このような情報の発表は私たちの普通株の価格変動を招くかもしれない。例えば，2021年末にBridgeBioがAcoramidisがATTRアミロイドーシス合併心筋症を治療した第3段階臨床試験A部分の結果を公開したところ，われわれの株価は負の影響を受けた。
私たちの転換可能なチケットに関するリスク
私たちは私たちの借金を返済するのに十分なキャッシュフローがないかもしれない。
2023年12月31日現在、私たちの未返済手形元金総額は10.2億ドルです。この債券の金利は年利1.00厘に固定されており、2023年3月15日から半年ごとに配当され、それぞれ年5月15日および9月15日に配当される。私たちは計画通りに元金を支払う能力があるかどうか、利息を支払うこと、または私たちの債務(債券を含む)の再融資を行う能力があるかどうか、あるいは任意の手形について現金を支払う能力があるかどうかは、私たちの未来の表現にかかっていますが、これは私たちがコントロールできない経済、金融、競争、その他の要素の影響を受けています。私たちの業務は将来的に運営から十分なキャッシュフローを生み出して債務返済や必要な資本支出を行うことはできないかもしれません。もし私たちがそのようなキャッシュフローを生成できない場合、私たちは資産の売却、再編債務、または煩雑または高度に希釈される可能性のある条項で追加の債務融資または株式資本を得るような1つまたは複数の代替案を採用することを要求されるかもしれない。私たちが未来のどんな債務を再融資する能力は、当時の資本市場と私たちの財務状況にかかっているだろう。私たちはこのような活動のいずれにも従事できないかもしれないし、理想的な条件でこれらの活動に従事することができないかもしれません。これは私たちの債務不履行をもたらす可能性があります
しかも、私たちの債務に加えて、私たちの他の財務的義務と契約約束に加えて、他の重要な結果が生じるかもしれない。例えばこれは
•アメリカと世界経済、業界、競争状況の不利な変化、政府規制の不利な変化の影響を受けやすくします
•事業や産業の変化を計画または対応するための私たちの柔軟性を制限する
•負債の少ない競争相手に比べて劣勢になります
•私たちが買収、運営資金、その他の一般会社の目的のためにより多くの資金を借り入れる能力を制限し、
•わが社を買収する魅力を下げたり難易度を上げたりします。
これらの要素のいずれも、私たちの業務、見通し、経営業績、財務状況を損なう可能性がある。さらに、もし私たちが追加的な債務を発生すれば、私たちの業務に関連するリスクと、私たちが債務を返済または返済する能力が増加するだろう。
債券の現金交換に対応したり、債券に重大な変動が発生した場合には現金と交換するために必要な資金を調達する能力がない可能性がある
債券保有者は、当行が債券に重大な変動(規制債券の契約を参照)が発生した場合に、購入した債券本金額の100%に等しい買い戻し価格で、別途加算及び未払い利息(あれば)を要求する権利がある。転換債券の場合、私等が普通株式のみを交付して当該等転換を決済することを選択しない限り(いかなる断片的な株式の交付の代わりに現金を支払うことも含まれない)、吾等は転換している債券について現金を支払わなければならない。私たちは十分な利用可能な現金を持っていないかもしれないし、私たちが提出された手形や転換された手形の買い戻しを要求された時に融資を受けることができるかもしれない。また、私たちが債券を買い戻したり、債券を変換する際に現金を支払う能力は、法律、規制機関、または私たちの将来の債務に関する合意によって制限される可能性があります。吾等は、当該等手形の契約規定により当該等手形を買い戻すことができなかった場合に手形を買い戻すこと、又は当該契約の規定に従って後日当該等手形を両替する際に支払うべきいかなる現金を支払うことができなかったかは、当該契約項下の違約を構成する。債券を管理する契約やそれ自体の違約を根本的に変えることにより、私たちの将来の債務を管理する合意によって違約につながる可能性もあります。適用される通知または猶予期間の後に関連債務の返済を加速させる場合には、債務の償還や債券の買い戻し、または転換時に現金を支払うのに十分な資金がない可能性がある
債券の条件転換機能がトリガされると、私たちの流動資金に悪影響を及ぼす可能性があります。
債券の条件付転換機能がトリガされると、債券保有者は、指定期間内に自己の選択に応じて随時債券を変換する権利がある。もし1つ以上の所持者がチケットを変換することを選択した場合、私たちが選択しない限り
もし私たちが普通株式の株式だけを渡して私たちの転換義務(細かい株式を渡すのではなく現金を支払うことを除く)を履行すれば、私たちは現金を支払うことで私たちの転換義務の一部または全部を決済することを要求されます。これは私たちの流動性に悪影響を及ぼす可能性があります。また、所有者が彼らの手形を転換することを選択しなくても、適用される会計規則により、長期負債ではなく、手形の返済元金の全部または一部を流動負債に再分類する必要がある可能性があり、これにより、私たちの運営資本の純額が大幅に減少する。
手形と関連した取引は私たちの普通株の価値に影響を及ぼすかもしれない。
債券の一部または全部の転換は、当該債券を変換する際に私たちの普通株式を交付して、転換義務を履行する限り、既存株主の所有権権益を希釈します。場合によっては、債券保有者は、後日債券を交換することを選択することができる。もし手形所有者が彼らの手形を転換することを選択すれば、私たちは彼らに私たちの普通株の株式を大量に渡すことで、私たちの転換義務を返済することができ、これは私たちの既存の株主の希釈につながる。
また、手形の発行については、ある金融機関やオプション取引相手と上限催促を行った。一般に、上限のある催促配当金は、任意の変換または決済手形のときに、普通株に対する潜在的な償却を減少させることができ、および/または、変換された手形元金を超える現金支払いを相殺することができ、そのような減値および/または相殺は上限によって制限される必要がある。
上限に対して催促される初期ヘッジを確立する際に、オプション相手側またはそのそれぞれの連合会社は、債券定価と同時にまたは直後に、私たちの普通株および/または購入された普通株について様々な派生取引を行う。
オプション当事者またはそのそれぞれの連合会社は、時々その対を調整することができ、債券満期日前に二次市場取引において、私たちの普通株式に関連する様々な派生取引を締結または解除することができ、および/または私たちの普通株または他の証券を購入または販売することができる(吾などの選択権行使が上限催促の関連部分を終了する場合、債券の任意の転換、私は購入日の買い戻し債券、任意の償還日、または私などのログアウトした任意の他の日付を基本的に変更した後にそうする可能性が高い)。この活動は私たちの普通株式市場価格の低下および/または変動性の増加をもたらす可能性がある。
私たちは、上記の取引が手形価格または私たちの普通株式価格に及ぼす可能性のある潜在的な影響の方向または程度についていかなる陳述または予測もしない。また，吾らはオプション取引相手がその等の取引に参加することや，その等の取引が開始されると，通知なしに終了することはないことを示している.
私たちは閉鎖された通話の取引相手の危険に支配されている。
オプション相手側は金融機関であり、いずれかまたはすべての機関が上限のコールオプションで違約するリスクに直面する。私たちのオプション取引相手の信用リスクの開放は何の担保もないだろう。過去の世界経済状況は、多くの金融機関が実際にまたは考えられていた失敗や財務困難を招いた。オプション取引相手が破産手続きに直面すれば，そのプログラム中の無担保債権者となり，その債権は，そのオプション取引相手との上限催促における我々のリスクの開口に相当する.私たちのリスク開放は多くの要素に依存しますが、一般的に、私たちのリスク開放性の増加は市場価格と私たちの普通株の変動性の増加と関係があります。さらに、オプション取引相手が約束を破ると、私たちは不利な税金結果と、現在予想されている普通株よりも多くの希釈を受ける可能性がある。私たちはオプション取引相手の財政的安定性や生存能力を何も保証することができない。
現金で決済可能な転換可能な債務証券の会計方法、例えば手形は、我々が報告した財務業績に大きな影響を与える可能性がある。
私たちの総合貸借対照表に手形を反映する会計方法、計算手形の利息支出、および私たちの報告の希釈後の一株当たり収益に私たちの普通株の関連株式を反映する会計方法は、私たちの報告収益と財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。
2020年8月、財務会計基準委員会は会計基準の更新を発表し、ASU 2020-06と呼び、変換可能な手形に適用されるいくつかの会計基準を簡略化した。ASU 2020-06は2022年1月1日から私たちに施行されます。
ASU 2020-06によると，手形は総合貸借対照表に負債として反映され，初期帳簿額面は手形の元本金額に等しく，発行コストを差し引いたものである.会計目的については、発行コストは債務割引とされ、手形期限内に償却して利息支出とする。この償却により、会計上手形確認のための利息支出は、手形のために支払う現金利息支出よりも大きくなることが予想され、状況に応じて報告書の純収益の減少や報告書の純損失の増加を招く。
また、ASU 2020-06の規定によると、手形に関連する普通株式は“転換すれば”の方法を用いて私たちの希釈後の1株当たり収益に反映されています。この方法によれば、1株当たりの収益を希釈することは、結果が逆になる限り、報告期間の開始時に普通株式のみに変換されると仮定するのが一般的である。IF変換方法の適用は、私たちが報告した希釈後の1株当たり収益を将来の利益程度まで減少させる可能性があり、会計基準は将来的に変化する可能性があり、私たちの希釈後の1株当たり収益に悪影響を与える可能性がある。
また、手形の両替が任意の条件を満たしている場合には、適用される会計基準に基づいて、長期負債ではなく、手形の負債額面を流動負債に再分類しなければならない可能性がある。所持者が実際にチケットを変換していなくても，再分類が必要となる可能性があり，我々が報告する運営資本を大幅に減少させる可能性がある.
項目1 B。未解決従業員意見
適用されません。
プロジェクト1 C。ネットワーク·セキュリティ
リスク管理と戦略
私たちは、私たちの全体的なリスク管理プロセスと戦略に統合され、私たちの上級経営陣と取締役会監督の直接参加を得る機能的、企業範囲を超えたネットワークセキュリティ計画を持っています。私たちのネットワークセキュリティ計画は業界標準の独占的なキーセキュリティ制御に基づいている。当社が直面している最大のリスクは、ネットワークセキュリティに関するリスクを含み、当社の企業全体リスク管理計画に含まれており、この計画は、当社のコンプライアンスおよび内部監査機能部門が議長を務める職能横断グループによって管理されています。
我々のネットワークセキュリティが我々の情報システムに与える脅威や関連コストに及ぼす重大なリスクを評価，識別，管理するために，我々のネットワークセキュリティ計画は脆弱性管理およびリスク低減，検出と予防を優先する.この計画の一部として，第三者セキュリティ運営センターを用いて異常行動を継続的に監視する.また，情報セキュリティに特化した第三者コンサルタントとともに年間ネットワークセキュリティリスク評価を行い，状況に応じてリスク評価における提案を我々のネットワークセキュリティ戦略に組み込む.このリスク評価過程は、私たちの業務の性質、私たちの内部と外部の利害関係者の要求、および新しいおよび出現しているリスクを含む業界の傾向とリスクを考慮している。ネットワークセキュリティ情勢を評価し続けることで、当社のリスクに最も影響を与える可能性が高いことを識別し、対応するための的確な戦略を策定した。私たちはまた、私たちのイベント対応計画をテストし、強化するために、少なくとも年に1回のネットワークセキュリティイベントデスクトップ演習を行う
我々のネットワークセキュリティ計画は、キー情報システムの破壊を検出し、防止し、敏感な情報の損失または操作を最大限に減少させ、ネットワークセキュリティイベントを効果的に修復し、ネットワークセキュリティイベントから回復し、法規および開示要求の遵守を確保することを目的としている。私たちの流れによると、サイバーセキュリティ事件が発生した時、私たちは機能を越えたイベント応答グループを招集し、そのメンバーは事件の深刻さによって決定されるが、すべての場合には私たちの情報技術、法律、会計部門の代表が含まれている。このような機能を越えた代表は、ネットワークセキュリティ事件に対応する際に異なる視点と専門知識を利用し、事件の潜在的な財務、法律、運営と名声の影響を分析することができ、それによって私たちが賢明な意思決定を行い、適切な行動をとることができるようにする。このイベント応答フレームワークはまた、定量的および定性的要因を考慮しながら、適切な対応を決定するために、所定の基準に従ってネットワークセキュリティイベントの深刻さおよびイベントの重要性を迅速に評価することを可能にする。そして、深刻度に応じて確定した事件を関連管理チームに報告し、重要性と有効な緩和過程を迅速に確定する。もし私たちが一つの事件が実質的ではないと確信すれば、私たちはそれの後続の発展を監視し続けるつもりだ
我々はまた，第三者サービス提供者を我々の業務運営の正常な部分として利用している.これらの第三者サービスプロバイダは、私たちのシステムおよび/または敏感な情報にアクセスする権利があるかもしれない。我々の第三者サービスプロバイダによるネットワークセキュリティリスクに対応するために、我々は、第三者サービスプロバイダの敏感な情報の潜在的漏洩に関するリスクを評価し、監視し、これらのリスクを定期的に再評価する。我々は，各第三者サービスプロバイダがアクセス可能なデータの重要度と感度に基づいて，我々の第三者サービスプロバイダを重要度ごとに分類し，その上でリスクに基づく方法を用いて各第三者サービスプロバイダが実施するセキュリティ対策を検討する.さらに、業界標準ネットワークセキュリティプロトコルの遵守をさらに支援するために、特定の第三者サービスプロバイダからデータセキュリティおよびプライバシーに関する証明報告を定期的に取得する。
また，企業範囲のリスクや重大なサイバーセキュリティ事件にさらされるリスクを最大限に削減するために，毎年従業員に対してネットワークセキュリティ意識訓練や教育を行っている.私たちの従業員に必要な知識やスキルを提供することで、私たちの組織内でネットワークセキュリティ意識を持つ文化を育成する予定です。
私たちは保険を維持し、物理攻撃、ネットワークセキュリティ攻撃、またはセキュリティホールにつながる可能性のある部分的な損失と損害に保険を提供します。この保険にはいくつかの例外があり、攻撃や侵入によるすべての損失や損害は含まれていない可能性がある。したがって、事故に関連した費用は保険範囲内ではない可能性がある。
サイバーセキュリティリスクが戦略と成果に及ぼす影響
私たちの業務運営および顧客やサプライヤーとの関係は技術に大きく依存しており、私たちの技術システムのどんな故障や中断も私たちの業務に大きなマイナス影響を与える可能性があります。例えば、私たちは、知的財産権、独自のビジネス情報(高度に敏感な臨床試験データを含む)、および個人情報を含む、当社のビジネス運営に関連する敏感な情報を収集し、格納し、送信します。このような情報の安全維持は私たちの運営と業務戦略に必須的だ。これらの情報がネットワークセキュリティ攻撃または不正アクセスまたは使用を受けた場合、私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、潜在的な法的結果、責任、コスト、名声被害を緩和する可能性があります。ネットワークセキュリティ事件を管理することは、経営陣の注意力や資源を通常の業務運営から移すこともある。
我々の現在のネットワークセキュリティ計画は，ネットワークセキュリティホールを防ぐのに十分な措置を提供しており，全体的に我々のリスクを低下させていると考えられる.しかし、ネットワークセキュリティ脅威は絶えず変化し、より頻繁かつ複雑になり、広範な専門知識と動機を持つ個人団体によって製造され、それらを発見し、成功させることの難しさを増している。私たちはすでに私たちの業務と技術システムを保護し、監視と改善の文化を構築する措置を取っているが、ネットワークセキュリティ攻撃と脆弱性の変化は、これらの保護措置が常に有効ではない可能性があることを意味する。しかし、当社の経営陣は、本Form 10-K年次報告がカバーする期間内に、これまでのいかなるネットワークセキュリティイベントによる脅威も含めて、当社に重大な影響を与えるか、または当社の業務戦略、経営実績、財務状況を含む会社に重大な影響を与える可能性があることを決定しました。
統治する
私たちの取締役会はサイバーセキュリティリスク管理と私たちのサイバーセキュリティ計画の監視を担当しています。取締役会の指名とコーポレートガバナンス委員会は、管理層の情報技術政策の実行を監督し、ネットワークセキュリティリスクを識別、評価、管理、監視する計画を検討し、管理層と議論することを含む、我々の情報システムに関連するリスクを監視することを支援する。技術戦略、物理とネットワークセキュリティ脅威評価、新たに発生した問題と関連イニシアティブを指名と会社管理委員会は定期的に審査する。また、取締役会の監査委員会は、取締役会の開示制御及びプログラムの監督を調整し、適切な内部統制、リスク評価政策及びプログラム、イベント対応計画及び報告メカニズムを有することを確保する。指名と会社管理委員会は適宜取締役会と監査委員会とネットワークセキュリティリスクに関する事項について調整する。
我々の取締役会は，我々のネットワークセキュリティ計画の実行を我々の首席情報セキュリティ官であるCISOに依頼し，我々のネットワークセキュリティ計画の日常管理を担当している.我々のCISOは複数の業界で25年を超える情報セキュリティと情報技術リスク専門知識を持ち、金融、製造、医療保健と生命科学を含み、CSSP、CRISC、CISMを含む業界標準認証を持っている。私たちのCISOと私たちの最高情報官(CIO)は、ネットワークセキュリティイベント、セキュリティ計画の更新、持続的なリスクに関するデモを少なくとも年に2回、当社の取締役会または指名とコーポレートガバナンス委員会に提供し、必要に応じてより多くの更新を提供しています。私たちのCISOは定期的に著者らの上級指導チームと会議を行い、準備、事故、緩和と救済方面の指標を審査する。また、私たちの内部監査チームは定期的に私たちのシステムとサイバーセキュリティプロセスを監査し、監査結果は監査委員会と私たちの上級管理チームに報告されます
我々は、最高経営責任者、最高財務官、および財務、法律、会計、会社コミュニケーションおよび投資家関係からの上級指導者を含む情報開示委員会を設立しているが、これらに限定されないが、投資家関係および会社コミュニケーションを含む。開示委員会は、会社の米国証券取引委員会申告文書の審査·承認に積極的に参加し、このような申告文書における情報の重要性を審議し、タイムリーな基礎の上で当該情報の開示状況を決定する。CISOは必要に応じて、重要な結論に影響を与える可能性のある後続の変化を決定するために、必要に応じて開示委員会にネットワークセキュリティに関連する事項を簡単に紹介し、状況に応じて指名と会社管理委員会にこれらの情報を提出する
項目2.財産
私たちの業務は主にマサチューセッツ州のケンブリッジ、スイスのズガー、イギリスのメデンヘード、オランダのアムステルダムと日本の東京に設置されています。次の表は、2024年1月31日までにレンタルまたは所有しているいくつかの施設を紹介します。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 位置 | | 主な用途 | | 近似値
広場の素材 | | レンタルする
締め切り： | | オプションを更新する |
| マサチューセッツ州カンブリッジシケント街675号ヘンリー·A·テメル広場 | | 会社本部と主要研究機関 | | 295,000 | | | 2034年1月 | | 2，5年の任期 |
3番街300番地
マサチューセッツ州カンブリッジ | | オフィススペースと追加の研究施設 | | 129,000 | | | 2034年1月 | | 2，5年の任期 |
101番街
マサチューセッツ州カンブリッジ | | オフィススペース* | | 61,000 | | | 2024年3月と2026年6月 | | 1つのレンタルは約5年間のレンタル期間です |
ビジネスロード20号
マサチューセッツ州ノートン | | GMP生産 | | 200,000 | | | 適用されない | | 適用されない |
コンコルド通り665番地
マサチューセッツ州カンブリッジ | | GMP製造** | | 15,000 | | | 2027年9月 | | 1年の任期 |
Grafenauweg 4
6300ズーガー、スイス | | 国際本部 | | 14,500 | | | 2028年3月 | | 1年の任期 |
ブレウィックの門
メデンヘードブレウィック路
バークシャー、イギリス | | 事務スペース | | 21,500 | | | 2026年5月 | | ありません |
智慧十字タアントニオ·ヴィヴァルディストラット150
オランダアムステルダム | | 事務スペース | | 12,500 | | | 2025年4月 | | 1年の任期 |
盈科広場
1-チャーム-11-1丸の内千代田区
日本の東京 | | 事務スペース | | 16,900 | | | 2025年5月 | | ありません |
_________________________________________
*RREEF America REIT II Corpと締結されたキャンセル不可能な不動産賃貸契約に基づき、マサチューセッツ州ケンブリッジ市メインストリート101号12階と13階にあるオフィススペースをレンタルしました。PPPは、日付が2015年4月15日、または賃貸契約である。2020年9月30日には，第12層と第13層の借約期間をさらに5年延長し，2026年6月30日まで賃貸借契約第1改正案を締結した。また、2024年3月に期限が切れ、延期されないメインストリート101号の10階にある単独賃貸契約があります。
*ONPATTRO(PATSIRAN)配合原料薬製品をこの場所で生産します。
上記の地点に加えて、私たちの運営と成長を支援するために、アメリカ国内外の複数の地点に小型オフィスを持っています。
将来的には、より多くの施設をレンタル、運営、購入、または建設し、これらの施設で拡大した研究、開発、製造活動を展開し、将来のビジネス運営を支援する可能性があります。私たちは現在賃貸契約が私たちに提供するすべての空間が予測可能な未来の需要を満たすと信じています。もし必要であれば、私たちは商業的に合理的な条件で追加の空間を提供します。
項目3.法的手続き
係属中の法律手続の重大な問題に関する議論については、本年度報告書10-K表第2部第8項“財務諸表及び補足データ”付記13“引受及び又は事項”と題する“訴訟”と題する章を読み、この表を参照して本項目に組み込む。
プロジェクト4.鉱山安全開示
適用されません。
第II部
項目5.登録者普通株式市場、関連株主事項、発行者による株式証券の購入
市場情報
私たちの普通株はナスダック世界の精選市場で取引され、コードは“ALNY”です
記録保持者
2024年1月31日現在、24人の普通株式保有者がいる。私たちの多くの株は仲介人や他の機関の代表株主が保有しているため、これらの記録保持者に代表される受益者の総数を見積もることはできません。
株式表現グラフ
以下の業績グラフおよび関連情報は、“請求材料”とみなされてはならないし、米国証券取引委員会または米国証券取引委員会への“届出”とみなされてはならないし、引用によってこのような情報が1933年証券法または1934年証券取引法(両方とも改正された)に規定されている任意の未来申告文書に組み込まれてはならない。
以下の比較株式表現グラフは、2018年の最終取引日に100ドル投資して2023年の最終取引日に終値した場合の、各普通株と選定指数の5年間累積株主総リターン(配当再投資があれば)を比較しています。次の図に反映される株価表現は，必ずしも将来の株価表現を示唆しているとは限らない.
5年間累計総収益の比較
アルナム製薬会社では
ナスダック総合リターンとナスダックバイオテクノロジーの総リターン
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 12/31/2018 | | 12/31/2019 | | 12/31/2020 | | 12/31/2021 | | 12/30/2022 | | 12/29/2023 |
| アルナム製薬会社は | $ | 100.00 | | | $ | 157.96 | | | $ | 178.26 | | | $ | 232.59 | | | $ | 325.95 | | | $ | 262.53 | |
| ナスダック総合リターン | $ | 100.00 | | | $ | 136.69 | | | $ | 198.10 | | | $ | 242.03 | | | $ | 163.28 | | | $ | 236.17 | |
| ナスダック生物技術の総リターンは | $ | 100.00 | | | $ | 125.11 | | | $ | 158.17 | | | $ | 158.20 | | | $ | 142.19 | | | $ | 148.72 | |
プロジェクト6.保留
適用されません。
プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析
概要
著者らは全世界の商業段階の生物製薬会社であり、RNAiに基づく新型療法を発見、開発、製造と商業化している。著者らの商業製品と広範な研究RNAi療法パイプラインは希、専門と精選の流行適応に集中している。
第1部第1項で述べたとおりである.このForm 10−K年次報告書では，現在5つの製品が発売承認されており，1つの協力製品と，潜在的な商業化に向けた複数の後期研究プロジェクトが含まれている。第1部では、第1項である。ビジネスはまた、2023年および2024年までに当社の発売製品および臨床開発計画に関連した重要なイベントの概要を見つけることができます。
2002年に運営を開始して以来、重大な損失が発生し、2023年12月31日までに累計70.1億ドルの赤字を計上した。歴史的に見ると、著者らが発生した損失は主に研究開発活動、獲得、申請と知的財産権の拡大及び販売、一般と行政コストに関連するコストから来ている。我々の研究プラットフォームに関連する研究·開発活動、我々の薬物開発計画(臨床試験および製造コストを含む)、後期臨床および商業能力(グローバルビジネス運営を含む)、私たちの特許組合の持続的な管理と成長、協力、および一般会社活動の計画支出により、追加の運営損失が生じることが予想される。2019年は我々の運営赤字ピーク年であると考えられるが，引き続き年度運営損失を招き，今後数年以内に大量の資源が必要となると予想され，RNAi療法の発見·開発に力を入れて商業化し，2025年末の財務自給自足を目指すからである。予見可能な未来には，我々の経営業績は引き続き変動することが予想されるため，期間間の比較に依存して未来期間の結果を予測すべきではない.
我々は現在，複数の治療分野に集中する計画があり，2023年12月31日現在，4種類の商業化製品ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMOから主に米国とヨーロッパで世界製品収入を得ている。しかしながら、我々が行っている開発作業は成功しない可能性があり、他の製品および/または将来的にONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、または任意の他の承認された製品の販売を開始することができないかもしれない。近年、私たちの総収入の大部分は羅氏、Regeneron、ノワールとの協力による協力収入から来ている。我々が承認した製品の商業販売収入と将来の製品の潜在的販売収入に加えて、今後数年間、潜在的資金源は既存および新たな戦略的協力から部分的に継続していくことが予想される。このような協力には、我々のパートナーであるノバ社がLeqvioを販売する特許使用料、および株式または債務を売却する収益を含む、我々の許可者側の許可および他の費用、援助の研究開発、マイルストーン支払いおよび製品販売の特許権使用料を含むか、または将来的に含まれる可能性がある
経営成果
以下のデータは，我々の行動結果をまとめたものである
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| | 十二月三十一日までの年度 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (百分率を除いて千単位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 変更率 | | $Change | | 変更率 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 総収入 | | $ | 1,828,292 | | | $ | 1,037,418 | | | $ | 844,287 | | | $ | 790,874 | | | 76 | % | | $ | 193,131 | | | 23 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 運営コストと支出 | | $ | 2,110,467 | | | $ | 1,822,490 | | | $ | 1,552,939 | | | $ | 287,977 | | | 16 | % | | $ | 269,551 | | | 17 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 運営損失 | | $ | (282,175) | | | $ | (785,072) | | | $ | (708,652) | | | $ | 502,897 | | | (64) | % | | $ | (76,420) | | | 11 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 純損失 | | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | | | $ | 690,914 | | | (61) | % | | $ | (278,332) | | | 33 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
2022年実績の検討および2021年実績との比較については、2023年2月23日に米国証券取引委員会に提出された2022年12月31日現在の会計年度10-K表年次報告書の“経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析”を参照されたい。
経営成果に関する議論
収入.収入
総収入には以下の内容が含まれる
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日までの年度 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (百分率を除いて千単位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 変更率 | | $Change | | 変更率 |
| 製品純収入 | | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | | | $ | 347,145 | | | 39 | % | | $ | 232,191 | | | 35 | % |
| 協力からの純収入 | | 546,185 | | | 134,912 | | | 180,953 | | | 411,273 | | | 305 | % | | (46,041) | | | (25) | % |
| 特許権使用料収入 | | 40,633 | | | 8,177 | | | 1,196 | | | 32,456 | | | 397 | % | | 6,981 | | | * |
| 合計する | | $ | 1,828,292 | | | $ | 1,037,418 | | | $ | 844,287 | | | $ | 790,874 | | | 76 | % | | $ | 193,131 | | | 23 | % |
*は、期間内の百分率変動率が500%を超えることを示します。 |
純製品収入
製品と地域別では、製品純収入には以下が含まれている
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (百分率を除いて千単位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 変更率 | | $Change | | 変更率 |
| オペレータ： | | | | | | | | | | | | | |
| アメリカです | $ | 97,739 | | | $ | 246,748 | | | $ | 213,210 | | | $ | (149,009) | | | (60) | % | | $ | 33,538 | | | 16 | % |
| ヨーロッパ.ヨーロッパ | 210,916 | | | 224,063 | | | 190,435 | | | (13,147) | | | (6) | % | | 33,628 | | | 18 | % |
| 世界の他の地域 | 45,891 | | | 86,797 | | | 71,092 | | | (40,906) | | | (47) | % | | 15,705 | | | 22 | % |
| 合計する | 354,546 | | | 557,608 | | | 474,737 | | | (203,062) | | | (36) | % | | 82,871 | | | 17 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| AMVUTRA | | | | | | | | | | | | | |
| アメリカです | 411,169 | | | 82,521 | | | — | | | 328,648 | | | 398 | % | | 82,521 | | | 適用されない |
| ヨーロッパ.ヨーロッパ | 70,898 | | | 4,214 | | | — | | | 66,684 | | | * | | 4,214 | | | 適用されない |
| 世界の他の地域 | 75,771 | | | 7,060 | | | — | | | 68,711 | | | * | | 7,060 | | | 適用されない |
| 合計する | 557,838 | | | 93,795 | | | — | | | 464,043 | | | 495 | % | | 93,795 | | | 適用されない |
| | | | | | | | | | | | | |
| ジワラリー | | | | | | | | | | | | | |
| アメリカです | 141,954 | | | 115,659 | | | 92,747 | | | 26,295 | | | 23 | % | | 22,912 | | | 25 | % |
| ヨーロッパ.ヨーロッパ | 57,498 | | | 48,670 | | | 30,895 | | | 8,828 | | | 18 | % | | 17,775 | | | 58 | % |
| 世界の他の地域 | 19,799 | | | 8,815 | | | 4,173 | | | 10,984 | | | 125 | % | | 4,642 | | | 111 | % |
| 合計する | 219,251 | | | 173,144 | | | 127,815 | | | 46,107 | | | 27 | % | | 45,329 | | | 35 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| OXLUMO | | | | | | | | | | | | | |
| アメリカです | 38,159 | | | 27,698 | | | 18,876 | | | 10,461 | | | 38 | % | | 8,822 | | | 47 | % |
| ヨーロッパ.ヨーロッパ | 60,025 | | | 37,915 | | | 38,949 | | | 22,110 | | | 58 | % | | (1,034) | | | (3) | % |
| 世界の他の地域 | 11,655 | | | 4,169 | | | 1,761 | | | 7,486 | | | 180 | % | | 2,408 | | | 137 | % |
| 合計する | 109,839 | | | 69,782 | | | 59,586 | | | 40,057 | | | 57 | % | | 10,196 | | | 17 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 製品純収入総額 | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | | | $ | 347,145 | | | 39 | % | | $ | 232,191 | | | 35 | % |
2023年12月31日までの年度で純製品収入が2022年12月31日までの年度と比較して増加したのは，主にAMVUTTRAが2022年第3四半期に発売されたが，患者がAMVUTTRAに移行したため，ONPATTROへの需要が減少し，その増加を相殺したためである。追加的な増加はGIVLAARIとOXLUMOを服用した患者の増加と関連している。
2023年12月31日現在、2023年及び2022年12月31日までの各製品収入手当及び準備金種別の残高及び活動については、本年度報告第2部第8項“財務諸表及び補足データ”における連結財務諸表付記3を参照されたい。
協力純収入と印税収入
協調純収入および特許権使用料収入には、以下が含まれる
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (百分率を除いて千単位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 変更率 | | $Change | | 変更率 |
羅氏 | $ | 337,802 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 337,802 | | | 適用されない | | $ | — | | | 適用されない |
| Regeneron製薬会社 | 100,468 | | | 87,844 | | | 113,226 | | | 12,624 | | | 14 | % | | (25,382) | | | (22) | % |
| ノワ製薬 | 86,727 | | | 43,159 | | | 49,120 | | | 43,568 | | | 101 | % | | (5,961) | | | (12) | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 他にも | 21,188 | | | 3,909 | | | 18,607 | | | 17,279 | | | 442 | % | | (14,698) | | | (79) | % |
協力からの総純収入 | $ | 546,185 | | | $ | 134,912 | | | $ | 180,953 | | | $ | 411,273 | | | 305 | % | | $ | (46,041) | | | (25) | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 特許権使用料収入 | $ | 40,633 | | | $ | 8,177 | | | $ | 1,196 | | | $ | 32,456 | | | 397 | % | | $ | 6,981 | | | * |
2023年12月31日までの1年間で，協力の純収入が2022年12月31日までの年度に比べて増加しているのは，主にロ氏とノワールとの合意で確認された収入によるものである。2023年に、私たちは羅氏との協力と許可協定に基づいて、7月に署名された3億378億ドルの収入を確認した
2023年には、我々のノワール協力協定に基づき、2022年に比べて、特定の商業化や規制マイルストーンの実現に関連した収入が3000万ドル増加することを確認した。
2022年12月31日までの年度と比較して，2023年12月31日までの年間で特許権使用料収入が増加しているのは，我々のパートナーであるノファ社がLeqvioの世界純売上高から稼いだ特許権使用料が増加しているためである。
我々の協力からの純収入と特許権使用料収入の確認は，協力者精算の作業レベル，我々の協力合意のマイルストーンの実現，Leqvio販売に関する特許権使用料など様々な要因に依存する。2023年に比べて2024年には連携からの純収入が低下することが予想され，これは主に我々の羅氏連携と許可プロトコル確認の収入減少によるものである。我々は2024年の特許使用料収入が2023年よりも増加すると予想しているが，これは，我々のパートナーであるノワール社がLeqvioの世界純売上高から稼いだ特許権使用料収入が増加し続けているためである
我々が確認した連携収入は，総コストの見積りにある程度基づいている.これらの推定は，我々の歴史的経験，現在の契約要求，および開発や製造活動の予測計画を反映している。私たちは実際に発生したコスト、契約条項、さらに予測された変化に基づいてこれらの見積もりを調整します。このような推定数の変化は，調整期間中の収入や収益に大きな影響を与える可能性がある。
運営コストと支出
業務コストと支出には以下のことが含まれる
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (百分率を除いて千単位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 変更率 | | $Change | | 変更率 |
| 販売原価 | $ | 268,216 | | | $ | 140,174 | | | $ | 115,005 | | | $ | 128,042 | | | 91 | % | | $ | 25,169 | | | 22 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 商品販売コストが製品純収入の割合を占める | 21.6 | % | | 15.7 | % | | 17.4 | % | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 協力コストと印税 | 42,190 | | | 28,643 | | | 25,139 | | | 13,547 | | | 47 | % | | 3,504 | | | 14 | % |
| 研究開発 | 1,004,415 | | | 883,015 | | | 792,156 | | | 121,400 | | | 14 | % | | 90,859 | | | 11 | % |
販売、一般、行政 | 795,646 | | | 770,658 | | | 620,639 | | | 24,988 | | | 3 | % | | 150,019 | | | 24 | % |
| 合計する | $ | 2,110,467 | | | $ | 1,822,490 | | | $ | 1,552,939 | | | $ | 287,977 | | | 16 | % | | $ | 269,551 | | | 17 | % |
販売原価
2023年12月31日までの1年間で、製品純収入に占める販売コストの割合は21.6%に増加したが、2022年12月31日までの年間は15.7%であり、主な原因は以下の通りである
•AMVUTTRA純売上高が支払うべき特許権使用料の数量と比率を向上させた。我々のパートナーは世界の年間純売上高の15%から30%に基づく分級印税を取得する資格があるため、2023年のAMVUTTRA純売上高の増加は、より多くの純売上高とより高い適用印税分級料率を招いた
•超過と時代遅れ費用の増加は主に生産承諾の廃止およびONPATTRO在庫の減少によるものであり，これらの在庫は将来の需要のために生産されており，これらの需要はPatisiranを用いた心筋症を有するATTRアミロイドーシス患者の治療に関連しており，米国の規制機関の承認を得ていない。
2023年に比べて、2024年には私たちの商品販売コストが製品純収入に占める割合が変化すると予想しています。2023年に比べて2024年には我々が販売する商品コストが増加することが予想され，これは主に製品純売上高の増加と特許権使用料の増加が予想されるためである。
協力コストと印税
2023年12月31日までの年度では，2022年12月31日までの年度と比較して協力コストや特許権使用料が増加しているが，これは，特定の製品製造や臨床試験を支援するために，我々の協力者に供給されるGalNAc材料の需要が増加し，ノ華が許可製品の純売上高に応じて第三者に支払う特許権使用料が増加したためである。
私たちの協力コストと印税は2023年に比べて2024年に低下すると予想されていますが、これは主に、私たちの協力者が独立生産材料に移行し始めるにつれて、私たちの協力者に供給されるGalNAc材料の需要が減少し、特定の製品製造を支援するためです。
研究と開発
研究と開発費用には以下が含まれている
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日までの年度 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (百分率を除いて千単位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 変更率 | | $Change | | 変更率 |
| 臨床研究と対外サービス | | $ | 485,732 | | | $ | 438,418 | | | $ | 418,985 | | | $ | 47,314 | | | 11 | % | | $ | 19,433 | | | 5 | % |
| 報酬と関連 | | 260,423 | | | 225,589 | | | 196,134 | | | 34,834 | | | 15 | % | | 29,455 | | | 15 | % |
| 入居率と他のすべての費用 | | 160,987 | | | 126,847 | | | 108,622 | | | 34,140 | | | 27 | % | | 18,225 | | | 17 | % |
| 株に基づく報酬 | | 97,273 | | | 92,161 | | | 68,415 | | | 5,112 | | | 6 | % | | 23,746 | | | 35 | % |
合計する | | $ | 1,004,415 | | | $ | 883,015 | | | $ | 792,156 | | | $ | 121,400 | | | 14 | % | | $ | 90,859 | | | 11 | % |
2022年12月31日までの年度と比較して，2023年12月31日までの年度で研究·開発費が増加した要因は以下のとおりである
•研究開発パイプラインや開発費用、報酬、関連費用の増加を支援するために従業員が増加したため、
•われわれのカルディア−1とカルディア−2の臨床研究が完全登録に達し、これらの臨床活動に関連する生産ロットに関連する追加コストに伴い、主にZilebesiranに関連する臨床研究と外部サービスが増加した。2022年に比べてALN−TTRsc 04などの他の計画の臨床試験や我々が行っている早期開発研究に関するコストも高い
•入居率や他のすべてのコストが増加しているのは，インフラや他の専門サービスに関するコスト上昇が原因であり，増加している臨床足跡を支援している。
2023年12月31日，2023年12月31日および2022年12月31日までの年度中に，我々の協力合意下での推進活動に関連して，臨床製品の製造を含めた研究開発費が発生し，主に外部開発や臨床費用に関連している
以下の表では、提携契約に直接起因する研究開発費をパートナーごとにまとめ、これらの費用の収入を確認しました
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
羅氏 | | $ | 44,620 | | | $ | — | | | $ | — | |
| Regeneron製薬会社 | | 77,444 | | | 43,002 | | | 73,411 | |
| 他にも | | 4,951 | | | 1,172 | | | 15,575 | |
| 合計する | | $ | 127,015 | | | $ | 44,174 | | | $ | 88,986 | |
販売、一般、行政
販売、一般、行政費用には以下の費用が含まれています
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日までの年度 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (百分率を除いて千単位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 変更率 | | $Change | | 変更率 |
報酬と関連 | | $ | 298,888 | | | $ | 273,262 | | | $ | 224,237 | | | $ | 25,626 | | | 9 | % | | $ | 49,025 | | | 22 | % |
*コンサルティングと専門サービス | | 226,664 | | | 226,941 | | | 201,841 | | | (277) | | | — | % | | 25,100 | | | 12 | % |
入居率と他のすべての費用 | | 145,687 | | | 131,967 | | | 97,259 | | | 13,720 | | | 10 | % | | 34,708 | | | 36 | % |
株に基づく報酬 | | 124,407 | | | 138,488 | | | 97,302 | | | (14,081) | | | (10) | % | | 41,186 | | | 42 | % |
合計する | | $ | 795,646 | | | $ | 770,658 | | | $ | 620,639 | | | $ | 24,988 | | | 3 | % | | $ | 150,019 | | | 24 | % |
2023年12月31日までの年度では、2022年12月31日までの年度に比べて販売、一般、行政費が増加しており、これは主に従業員数の増加とAMVUTTRAを含めた我々の戦略的成長を支援する他の投資が世界で発売されているためである
2023年に比べて、2024年の研究開発費および販売、一般、管理費用は増加すると予想されています。私たちは引き続き私たちのプラットフォームとパイプラインを推進して開発し、私たちの候補製品(協力計画を含む)を後期開発段階に推進し、規制提出書類を準備し、私たちの世界の商業とコンプライアンスインフラを拡張し続け、私たちの商業製品をより多くのに発売するからです
市場、規制部門が承認したと仮定する。しかし、いくつかの費用は、生産ロットの時間、臨床試験登録と結果、候補製品や計画の監督審査、株式ベースの補償費用によって変化することが予想され、これは、業績に基づく報酬を得る可能性が決定されたからである。
その他の収入
その他(費用)収入には：
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| | 十二月三十一日までの年度 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (百分率を除いて千単位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 変更率 | | $Change | | 変更率 |
| 利子支出 | $ | (121,221) | | | $ | (155,968) | | | $ | (143,021) | | | $ | 34,747 | | | (22) | % | | $ | (12,947) | | | 9 | % |
| その他の費用、純額 | | | | | | | | | | | | | |
| 利子収入 | 95,561 | | | 24,808 | | | 1,579 | | | 70,753 | | | 285 | % | | 23,229 | | | * |
| 有価証券の実現と未実現収益 | (16,944) | | | (33,312) | | | 55,695 | | | 16,368 | | | (49) | % | | (89,007) | | | (160) | % |
| 発展誘導負債の公正価値変動 | (90,997) | | | (94,659) | | | (38,433) | | | 3,662 | | | (4) | % | | (56,226) | | | 146 | % |
| 他にも | (17,741) | | | (6,204) | | | (19,312) | | | (11,537) | | | 186 | % | | 13,108 | | | (68) | % |
| 債務返済損失 | — | | | (76,586) | | | — | | | 76,586 | | | (100) | % | | (76,586) | | | 適用されない |
| 合計する | $ | (151,342) | | | $ | (341,921) | | | $ | (143,492) | | | $ | 190,579 | | | (56) | % | | $ | (198,429) | | | 138 | % |
*は、期間内の百分率変動率が500%を超えることを示します。 |
2023年12月31日までの年度は，2022年12月31日までに比べて他の支出総額が低下しており，主に我々の売却可能債務証券の市場金利上昇により利息収入が増加し，転換可能優先手形の金利が以前のBlackstoneが保有していたクレジット手配の金利よりも優遇されて利息支出が減少したことと，2022年に確認されたBlackstoneクレジット合意の終了により7，660万ドルの損失が生じたためである。
流動性と資本資源
次の表は私たちのキャッシュフロー活動をまとめています
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 | | $Change | | |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
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| 提供された現金純額(使用)： | | | | | | | | | | | | | |
| 経営活動 | $ | 104,156 | | | $ | (541,274) | | | $ | (641,693) | | | $ | 645,430 | | | | | $ | 100,419 | | | |
| 投資活動 | $ | (336,350) | | | $ | 169,354 | | | $ | (273,300) | | | $ | (505,704) | | | | | $ | 442,654 | | | |
| 融資活動 | $ | 172,131 | | | $ | 425,753 | | | $ | 1,247,118 | | | $ | (253,622) | | | | | $ | (821,365) | | | |
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経営活動
2023年12月31日までの年間で，経営活動が提供する純現金は，2022年12月31日までの年度と比較して増加しており，主に羅氏協力や許可協定に関する310.0億ドルの前払いを受けたことと，Regeneronが我々の中枢神経系計画ALN−APP早期臨床開発期間の何らかの基準を達成するために支払った1億ドルであり，また，製品販売から増加した現金収入は運営資金支払いに関連した現金支出によって相殺されている。
投資活動
2023年12月31日までの年度では，投資活動のための純現金が2022年12月31日までの年度より増加しており，主に売却可能債務証券に投資する現金が増加し，我々の売却可能債務証券に関する純活動が原因である。
融資活動
融資活動が提供する現金純額は、2022年12月31日までの年度と比較して、2022年12月31日までの年度内に低下しており、主に2022年に受信した現金の増加により、転換可能債券の発行を含む1.362億ドルの返済、Blackstoneが保有する信用手配や2022年9月の購入上限上昇取引後の純額の返済、普通株の発行と株式オプション行使やその他のタイプの株式に関する純収益の増加によるものである。
追加資本要求
我々は現在，複数の治療分野に集中する計画を持っており，2023年12月31日までに規制部門の承認を得て，4種類の製品を発売している。しかし、我々が行っている開発作業は成功しない可能性があり、将来的にはAMVUTTRAを含む任意の他の製品の販売や承認された製品の承認適応の拡大に成功することができないかもしれません。また，我々の研究プラットフォーム，我々の薬物開発計画に関連する研究·開発活動の計画支出(臨床試験および製造コストを含む)，後期臨床，製造，商業およびコンプライアンス能力(グローバル業務を含む)，我々の知的財産権の持続的な管理と成長(我々の特許の組み合わせを含む)，協力および一般会社活動により，損失が生じ続けると予想される。
私たちの現在の運営計画によると、2023年12月31日まで、私たちの現金、現金等価物、有価証券は、製品販売と現在の協力から発生すると予想されている現金に加えて、少なくともForm 10-K年次報告書を提出してからの今後12ヶ月以内の短期資本と運営需要を満たすのに十分であると信じています。最近と予想される運営及びその他の資本需要は、上記の事項のほかに、以下の項目を含む
•2023年12月31日現在、賃貸義務を経営する将来の賃貸支払いに関する金額は合計4.18億ドルで、そのうち4360万ドルは今後12ヶ月以内に支払う予定です。
2023年の資本支出の現金流出は6220万ドル、2022年は7210万ドル。私たちは2024年に資本支出が増加し、私たちの製造と生産能力需要の増加を支援すると予想している。
•今後の長期債務に関する金額は合計10.2億ドルであり、今後12カ月以内に元金を返済することはないと予想される。
•2023年には、将来の特許使用料の売却に関する債務関連支払いは約2，160万ドルであり、このうち5，820万ドルが今後12カ月以内に支払われると推定される。
•2023年12月31日現在、発展マイルストーンの実現に関連してBlackstoneに支払うべき金額は8，450万ドルであり、このうち2，110万ドルは今後12カ月以内に支払われる。
2002年に運営を開始して以来、大きな損失が生じており、2023年12月31日現在、累計70.1億ドルの赤字となっています。2023年12月31日現在、24.4億ドルの現金、現金等価物、有価証券を持っているが、2022年12月31日現在の現金、現金等価物、有価証券は21.9億ドルである。
本10−K表年次報告第I部第1 A項“リスク要因”には、多くの要因がより詳細に記載されているため、ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMOを商業化し、より多くの候補製品の開発、臨床試験、製造、および(承認された場合)それを商業化するために、現在予想よりも早い大量の追加資金が必要となる可能性がある。
重要な会計政策と試算
私たちの財務状況と経営結果の討論と分析は私たちの連結財務諸表に基づいています。これらの報告書は公認会計基準に基づいて作成されています。我々の連結財務諸表を作成する際には、連結財務諸表における資産、負債、収入および費用に影響を及ぼす報告金額、または資産および負債の開示に影響を及ぼす推定および判断を行う必要がある。異なる仮定または条件の下で、実際の結果はこれらの推定値とは異なる可能性があり、我々が報告した結果に実質的な影響を与える可能性がある。我々の重要な会計政策は、本年度報告10-K表の他の場所の総合財務諸表付記により全面的に記述されているが、以下の会計政策は、総合財務諸表を作成する際に使用する判断と推定を理解するために最も重要であると考えられる
純製品収入
私たちの純製品収入はお客様が私たちの製品をコントロールする時に確認して、ある手当と課税項目に関連する可変対価格を差し引く。報告期間内に販売された製品に関するコンポーネントの備蓄と，報告期間終了時の流通チャネル在庫中の残存製品の見積もりを契約条項に基づいて記録し，これらの製品を合格したヘルスケア提供者に販売することを予想している。私たちは四半期ごとに私たちの推定を更新し、私たちが調整期間中に必要な調整を決定したことを記録します。
私たちの製品収入手当や課税項目の推定は、返金の影響を最も大きく受けており、これは、私たちが製品を購入した顧客から直接受け取る価格よりも低い価格で合格した医療提供者に製品を販売する政府と他のエンティティとの契約約束であり、最終定価が交渉されていないため、最終定価が交渉されていないため、米国の医療補助計画や他の国/地域の同様の計画を含む。私たちはまた、いくつかの商業支払者によって締結された価値ベースの合意またはVBAに関連する潜在的なリベートに直面している。
期待値方法を用いて、一連の可能な対価格金額のうちの確率的重み付け金額の総和、または最も可能な金額方法であり、これは、一連の可能な対価格の中で最も可能な金額であり、我々の製品収入に関連する可変対価格を推定する。私たちは期待値方法を使用して、記憶容量に応じて使用料金、いくつかのリベート、および他のインセンティブの可変対価格を推定し、いくつかのリベートおよび取引割引および手当については、最も可能な金額方法を使用する。
これらの見積もり数字は10%増加または減少するごとに、純売上高が約1300万ドル増加または減少する。
協力からの純収入
私たちは協力協定を通じて収入を稼ぎ、これらの合意は私たちの協力者が私たちの技術プラットフォームを利用して候補製品を開発することを可能にします
会計基準に従って主題606を編纂し、顧客との契約収入またはASC 606と計算された連携スケジュールの要素については、履行義務を決定し、比較的独立した販売価格に基づいて受信されることが予想される総対価格を各履行義務に割り当てる。独立販売価格を決定する重要な仮定は、予測収入、開発スケジュール、人員コスト販売率、各ライセンス予想が追求する目標或いは適応の期待数量、割引率及び技術と監督管理が成功する確率を含む可能性がある。個々の履行義務に関する収入は，約束された商品やサービスが我々に移行する協力者の制御であり，この制御はある時点または時間とともに発生することを確認した.制御権が時間の経過とともに移行する場合、収入は、貨物またはサービス移転の進捗を最も記述できる計量方法を使用して確認され、例えば、貨物またはサービス移転の発生中に発生する実際のコストに基づいて、予想される総コストに対して収入が確認される。我々は各報告期間で進展と関連投入の測定基準を評価し，それによる収入調整はいずれも累積追跡をもとに記録した。確認待ち収入は、取引総価格に実際に発生した費用を乗じて予想費用総額で割ることに等しい
取引価格が10%上昇または下落するごとに、協力者の純収入はそれに応じて約4，300万ドル増加または減少する。貨物またはサービス譲渡期間中に発生する予想総コストは10%増加または減少し、協力者の純収入に影響を与え、それに応じて約3，900万ドル減少または増加する。
将来の特許使用料の販売に関する責任
私たちは将来の特許使用料の売却を債務融資に関する負債として入金します。私たちは引き続きキャッシュフローが生じるため、大量の参加を続けています。将来の特許権使用料販売に関する負債の利息は、関連特許権使用料ストリームの有効期限内に有効金利方法を用いて確認される。
将来の特許使用料および関連支払利息の販売に関連する負債は、将来の特許権使用料と合意の有効期間内に支払われる予定の商業マイルストーンの推定値に基づいており、Leqvioグローバル純収入に対する第三者の予測を使用してこの推定値を決定する。Leqvio社のグローバル販売の進展に関する新しいデータまたは販売情報が利用可能である場合、第三者予測は定期的に更新される。推定収入の増加、減少、または時間の変化は、将来の特許権使用料販売に関する負債を計算する際に採用される金利に影響を与える
金利の10%増加または減少は、将来の特許使用料販売に関連する負債を約3390万ドル増加または減少させることになる。
発展誘導負債
2020年8月，我々はBXLS V BodyGuard−PCP L.P.とBXLS Family Investment Partnership V−ESC L.P.(総称してBlackstone Life Scienceと呼ぶ)と共同開発プロトコルを締結し，この合意に基づき，Blackstone生命科学は我々の2つの心臓代謝プロジェクトvutrisiranとzilebesiranの臨床開発に最大1.5億ドルの資金を提供する。Blackstone生命科学がVutrisiranとZilebesiranのある臨床開発コストを援助する費用として、私たちはVutrisiranとZilebesiranの特定のマイルストーンの実現時にBlackstone生命科学に成功に基づく固定支払いを支払い、Vutrisiranの10年間の純売上に対して1%の特許使用料を受け取ることに同意した。
開発派生ツールの負債は公正な価値で入金され、私たちのBlackstone生命科学の未来予想支払いに対する現在の推定を代表する。発展デリバティブ負債は、融資契約の契約条項に基づいて、キャッシュフローを推定する確率加重現在値に基づいている。開発由来負債を決定する際に最も重要な仮定は，vutrisiranとzilebesiranの臨床開発と規制承認の成功確率，および我々の現在の借金コストである。成功確率と借入コストの見積もりは，合理的で支援可能であると考えられる仮定に基づいており，管理職の判断が必要である。実際の結果はこれらの推定値と大きく異なる可能性がある.
最近の会計公告
本年度報告第II部第8項“財務諸表及び補足データ”表格10-Kの総合財務諸表付記2を参照して、最近の会計声明の説明を理解する。
第七A項。市場リスクの定量的·定性的開示について
金利リスク-ポートフォリオ。私たちは、一部の現金を、私たちのポートフォリオに関連する現金等価物や販売可能債務証券を含む多元化固定金利および変動金利証券に投資し、これらの証券は金利リスクの影響を受ける。一般的な金利水準の変化は私たちのポートフォリオの公正な価値に影響を及ぼすかもしれない。全体的な経済で金利が上昇すれば、私たちが持っている資産は値下がりするかもしれない。2023年12月31日と2022年12月31日までに、私たちの保有資産の収益率曲線全体の金利が100ベーシスポイント上昇したと仮定すると、私たちの保有資産の公正価値に非実質的な低下が生じます。
外貨両替リスク。私たちの海外業務のため、私たちは外貨為替レート変動のリスクに直面しています。主にユーロと円をドルに両替します。世界市場の変動は私たちの外貨開放に積極的または消極的な影響を与える可能性がある。現在のリスク開放は主に製品純収入、運営コストと支出及び貸借対照表金額から来ている。そのため、私たちの製品がアメリカ以外で販売されている国/地域、私たちまたは私たちのパートナーが開発費用の国/地域の為替レートが大きく変化したり、私たちが運営費用が発生した国/地域の為替レートが大きく変化したりして、私たちの経営業績や財務状況に影響を与えます。米国以外の売上高の継続的な増加と、国際業務の拡大に伴い、外国為替ヘッジやその他の戦略を含めて潜在的な措置を評価して、外国為替リスクを低減していきます。
項目8.財務諸表と補足データ
連結財務諸表索引 | | | | | |
| ページ |
独立公認会計士事務所レポート(PCAOB ID)238) | 93 |
2023年12月31日と2022年12月までの連結貸借対照表 | 95 |
2023年12月31日現在、2022年と2021年12月31日までの総合経営報告書と全面赤字報告書 | 96 |
2023年まで、2023年、2022年、2021年12月31日までの年度株主(損失)権益総合レポート | 97 |
2023年、2023年、2022年、2021年12月31日までの統合現金フロー表 | 98 |
連結財務諸表付記 | 99 |
独立公認会計士事務所報告
アルナム製薬会社の取締役会と株主へ
財務諸表と財務報告の内部統制に関するいくつかの見方
我々は、Alnylam PharmPharmticals，Inc.およびその子会社(“当社”)の2023年12月31日と2022年12月31日までの連結貸借対照表、および2023年12月31日までの3年度の関連総合経営表と全面損益表、株主(損失)権益表と現金流動表を監査した(総称して“総合財務諸表”と呼ぶ)。テレデビル委員会(COSO)協賛組織委員会が発表した“内部統制-総合枠組み(2013)”で確立された基準に基づき、2023年12月31日までの財務報告内部統制を監査した。
上記の総合財務諸表は、米国公認の会計原則に従って、当社の2023年12月31日現在、2023年12月31日と2022年12月31日までの財務状況、および2023年12月31日までの3年度の経営実績とキャッシュフローを公平に反映していると考えられる。また，COSOが発表した“内部制御−総合枠組み(2013)”で確立された基準に基づき，2023年12月31日現在，会社はすべての実質的な面で財務報告に対して有効な内部統制を実施していると考えられる。
意見の基礎
当社経営陣は、このような総合財務諸表の作成、有効な財務報告内部統制の維持、財務報告内部統制の有効性の評価を担当しており、9 A項の経営陣の財務報告内部統制年次報告書に含まれている。私たちの責任は、私たちの監査に基づいて、会社の合併財務諸表と会社が財務報告の内部統制に対して意見を述べることです。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。
私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、連結財務諸表に重大なミスがないかどうか、エラーによるものであっても詐欺であっても、すべての重大な点で財務報告に対する有効な内部統制が維持されているかどうかを決定するために、合理的な保証を得るために監査を計画し、実行することを要求する。
我々の連結財務諸表の監査には、連結財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであっても詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれる。これらの手続きは、連結財務諸表中の金額および開示に関する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、合併財務諸表の全体列報の評価も含まれています。我々の財務報告の内部統制の監査には、財務報告の内部統制を理解すること、重大な弱点があるリスクを評価すること、評価されたリスクテストに基づいて内部統制の設計と運営有効性を評価することが含まれる。私たちの監査はまた、私たちがこのような状況で必要だと思う他の手続きを実行することを含む。私たちは私たちの監査が私たちの意見に合理的な基礎を提供すると信じている。
財務報告の内部統制の定義と限界
会社の財務報告に対する内部統制は、公認された会計原則に基づいて、財務報告の信頼性と外部目的の財務諸表の作成に合理的な保証を提供することを目的としたプログラムである。会社の財務報告に対する内部統制は、(1)合理的で詳細かつ正確かつ公平に会社の資産を反映した取引および処分の記録を維持することに関連している、(2)公認された会計原則に従って財務諸表を作成するために取引が必要とされている合理的な保証を提供し、会社の収入および支出は会社の経営陣および取締役の許可のみに基づいて行われる、という政策と手続きを含む。および(Iii)財務諸表に重大な影響を与える可能性のある不正買収、使用または処分会社の資産を防止またはタイムリーに発見することについて合理的な保証を提供する。
その固有の限界のため、財務報告書の内部統制は誤った陳述を防止したり発見できない可能性がある。また，将来的にどのような有効性評価を行うかの予測は，条件の変化により制御不足のリスクが生じる可能性があり，あるいは政策やプログラムの遵守度が悪化する可能性がある.
重要な監査事項
以下に述べる重要な監査事項とは、合併財務諸表を当期監査する際に生じる事項であり、当該事項は、監査委員会に伝達または要求され、(I)総合財務諸表に対して大きな意味を有する勘定または開示に関し、(Ii)は、特に挑戦的、主観的または
複雑な判断。重要監査事項の伝達は、総合財務諸表に対する私たちの全体的な意見をいかなる方法でも変えることはなく、以下の重要な監査事項を伝達することによって、重要な監査事項又はそれに関連する勘定又は開示について個別の意見を提供することもない。
将来の特許使用料とビジネスマイルストーンの販売に関する責任
総合財務諸表付記2及び付記5に記載されているように、将来の特許権使用料及び関連利息支出の売却に関する負債は、管理層が現在将来の特許権使用料及び有効期間内に支払うことが予想される商業マイルストーンの推定に基づいて決定される。将来の特許使用料の販売に関する負債の利息は実金利法で確認され、利息支出が確認される。経営者は、予想される支払いを定期的に評価し、将来推定された支払いの金額または時間が以前の推定と大きく異なる範囲内で、経営陣は、将来の特許使用料販売に関連する負債を調整し、関連する非現金利息の支出を確認することによって、任意のこのような変化を説明する。経営陣の合意有効期間内にBlackstoneに支払われると予想される将来の金額の推定は、Leqvioの推定世界純売上高に基づいている。同社は2023年12月31日現在、将来の特許使用料販売に関する負債13.8億ドルを記録し、2023年12月31日までの年度内に将来の特許使用料販売に関する負債1.066億ドルの利息支出を確認した
将来の特許使用料やビジネスマイルストーンの販売に関する責任を実行する手続が重要な監査事項であると認定する主な考慮要因は、経営陣が将来の特許権使用料やビジネスマイルストーンの支払いの時期や金額の推定を策定する際に下した重大な判断である。これは逆に、監査人が実行手順および監査証拠を評価する上で高度な判断と努力をもたらし、これらの監査証拠は、将来支払うことが予想される特許使用料および商業マイルストーンの推定、およびLeqvioの世界的な純売上を推定するための第三者データの選択に関するものである
この問題を処理することは、統合財務諸表に対する私たちの全体的な意見を形成するための実行手順および評価監査証拠に関するものである。これらのプログラムは、将来の特許使用料およびビジネスマイルストーンの責任に関する制御の有効性をテストすることを含み、経営陣が将来の特許権使用料および商業マイルストーンの推定時間および額を策定するプロセスの制御を含む。これらのプログラムには、(I)将来の特許権使用料およびビジネスマイルストーン推定時間および金額を評価するプログラムと、(Ii)将来予想される特許使用料およびビジネスマイルストーン推定を作成する際に管理層が使用する重大な仮定を評価するための合理性とをさらに含み、これらの推定は、Leqvioグローバル純売上を推定するための第三者データを選択することに関連する。経営陣がLeqvioグローバル純売上を推定するための第三者データの選択に関する仮定を評価することは、業界データとの整合性を考慮して、経営陣の使用の仮定が合理的であるかどうかを評価することに関する。
/s/普華永道会計士事務所
ボストン、マサチューセッツ州
2024年2月15日
2003年以来、当社の監査役を務めてきました。
カタログ表
アルナム製薬会社は
合併貸借対照表
(千単位で、1株当たりを除く)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日 |
| 2023 | | 2022 |
| 資産 | | | |
| 流動資産： | | | |
| 現金と現金等価物 | $ | 812,688 | | | $ | 866,394 | |
| 売却可能債務証券 | 1,615,516 | | | 1,297,890 | |
| 有価証券 | 11,178 | | | 28,122 | |
| 売掛金純額 | 327,787 | | | 237,963 | |
| 在庫品 | 89,146 | | | 128,962 | |
| 前払い費用と他の流動資産 | 126,382 | | | 132,916 | |
| | | |
| 流動資産総額 | 2,982,697 | | | 2,692,247 | |
| 財産·工場·設備·純価値 | 526,057 | | | 523,494 | |
| 経営的リース使用権資産 | 199,732 | | | 215,136 | |
| 制限的投資 | 49,391 | | | 49,390 | |
| その他の資産 | 72,003 | | | 66,092 | |
| 総資産 | $ | 3,829,880 | | | $ | 3,546,359 | |
負債と株主赤字 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 売掛金 | $ | 55,519 | | | $ | 98,094 | |
| 費用を計算する | 713,013 | | | 545,460 | |
| リース負債を経営する | 41,510 | | | 41,967 | |
| 収入を繰り越す | 102,753 | | | 42,105 | |
| 将来の特許使用料の売却に関する責任 | 54,991 | | | 40,289 | |
| 流動負債総額 | 967,786 | | | 767,915 | |
| 賃貸負債を経営し，当期分を差し引く | 243,101 | | | 261,339 | |
| 繰延収入，当期分を差し引く | 188,175 | | | 193,791 | |
| 転換債 | 1,020,776 | | | 1,016,942 | |
| | | |
| 将来の特許使用料の売却に関する負債は，現在の部分を差し引く | 1,322,248 | | | 1,252,015 | |
| その他負債 | 308,438 | | | 212,580 | |
| 総負債 | 4,050,524 | | | 3,704,582 | |
引受金及び又は有事項(付記13) | | | |
株主赤字： | | | |
優先株、$0.011株当たりの額面は5,000授権株と違います。2023年12月31日と2022年12月31日までの発行済株式 | — | | | — | |
普通株、$0.011株当たりの額面は250,0002023年12月31日と2022年12月31日までの認可株式125,7942023年12月31日現在の発行済みおよび発行済み株123,9252022年12月31日現在の発行済み株式と発行済み株 | 1,259 | | | 1,240 | |
| 追加実収資本 | 6,811,063 | | | 6,454,540 | |
| その他の総合損失を累計する | (23,375) | | | (44,654) | |
| 赤字を累計する | (7,009,591) | | | (6,569,349) | |
株主総損失額 | (220,644) | | | (158,223) | |
総負債と株主赤字 | $ | 3,829,880 | | | $ | 3,546,359 | |
付記はこれらの連結財務諸表の構成要素である。
カタログ表
アルナム製薬会社は
合併経営報告書と全面赤字
(千単位で、1株当たりを除く)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 運営説明書 | | | | | |
| 収入： | | | | | |
| 製品純収入 | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | |
| 協力からの純収入 | 546,185 | | | 134,912 | | | 180,953 | |
| 特許権使用料収入 | 40,633 | | | 8,177 | | | 1,196 | |
| 総収入 | 1,828,292 | | | 1,037,418 | | | 844,287 | |
| 運営コストと支出： | | | | | |
| 販売原価 | 268,216 | | | 140,174 | | | 115,005 | |
| 協力コストと印税 | 42,190 | | | 28,643 | | | 25,139 | |
| 研究開発 | 1,004,415 | | | 883,015 | | | 792,156 | |
| 販売、一般、行政 | 795,646 | | | 770,658 | | | 620,639 | |
| 総運営コストと費用 | 2,110,467 | | | 1,822,490 | | | 1,552,939 | |
| 運営損失 | (282,175) | | | (785,072) | | | (708,652) | |
| その他(費用)収入： | | | | | |
| 利子支出 | (121,221) | | | (155,968) | | | (143,021) | |
| 利子収入 | 95,561 | | | 24,808 | | | 1,579 | |
| その他の費用、純額 | (125,682) | | | (134,175) | | | (2,050) | |
| 債務返済損失 | — | | | (76,586) | | | — | |
| その他の費用の合計 | (151,342) | | | (341,921) | | | (143,492) | |
| 所得税前損失 | (433,517) | | | (1,126,993) | | | (852,144) | |
| 所得税支給 | (6,725) | | | (4,163) | | | (680) | |
| 純損失 | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | |
| 普通株1株当たり純損失--基本損失と赤字 | $ | (3.52) | | | $ | (9.30) | | | $ | (7.20) | |
| 加重平均普通株、普通株基本純損失と希釈後の1株当たり純損失の計算に用いる | 124,906 | | | 121,689 | | | 118,451 | |
| | | | | |
| 全面損失表 | | | | | |
| 純損失 | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | |
| その他の全面収益(損失)： | | | | | |
| 有価証券の未実現収益 | 11,018 | | | (7,840) | | | (1,978) | |
| 外貨換算収益 | 11,922 | | | (5,274) | | | 11,398 | |
| 固定収益年金計画、税引き後純額 | (1,661) | | | 1,719 | | | 943 | |
| その他全面収益合計 | 21,279 | | | (11,395) | | | 10,363 | |
| 総合損失 | $ | (418,963) | | | $ | (1,142,551) | | | $ | (842,461) | |
付記はこれらの連結財務諸表の構成要素である。
カタログ表
アルナム製薬会社は
合併株主権益報告書
(単位は千で、シェアは含まれていない)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通株 | | その他の内容
支払い済み
資本 | | 積算 他にも 総合損失 | | 積算
赤字.赤字 | | 合計する
株主の
(赤字)権益 |
| 株 | | 金額 | | | | |
| 2020年12月31日の残高 | 116,427 | | | $ | 1,164 | | | $ | 5,644,074 | | | $ | (43,622) | | | $ | (4,585,369) | | | $ | 1,016,247 | |
| 普通株式オプションを行使し，源泉徴収税を差し引いた純額 | 2,978 | | | 30 | | | 232,456 | | | — | | | — | | | 232,486 | |
| 株式計画に基づいて普通株を発行する | 777 | | | 8 | | | 13,623 | | | — | | | — | | | 13,631 | |
| 株に基づく報酬費用 | — | | | — | | | 168,300 | | | — | | | — | | | 168,300 | |
| その他総合収益 | — | | | — | | | — | | | 10,363 | | | — | | | 10,363 | |
| 純損失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (852,824) | | | (852,824) | |
| 2021年12月31日現在の残高 | 120,182 | | | 1,202 | | | 6,058,453 | | | (33,259) | | | (5,438,193) | | | 588,203 | |
| 普通株式オプションを行使し，源泉徴収税を差し引いた純額 | 3,103 | | | 32 | | | 263,580 | | | — | | | — | | | 263,612 | |
| 株式計画に基づいて普通株を発行する | 640 | | | 6 | | | 13,719 | | | — | | | — | | | 13,725 | |
| 株に基づく報酬費用 | — | | | — | | | 237,399 | | | — | | | — | | | 237,399 | |
| 転換可能債券の購入に関する上限コールオプション | — | | | — | | | (118,611) | | | — | | | — | | | (118,611) | |
| その他総合損失 | — | | | — | | | — | | | (11,395) | | | — | | | (11,395) | |
| 純損失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (1,131,156) | | | (1,131,156) | |
| 2022年12月31日現在の残高 | 123,925 | | | 1,240 | | | 6,454,540 | | | (44,654) | | | (6,569,349) | | | (158,223) | |
| 普通株式オプションを行使し，源泉徴収税を差し引いた純額 | 1,162 | | | 12 | | | 114,237 | | | — | | | — | | | 114,249 | |
| 株式計画に基づいて普通株を発行する | 707 | | | 7 | | | 16,421 | | | — | | | — | | | 16,428 | |
| 株に基づく報酬費用 | — | | | — | | | 225,865 | | | — | | | — | | | 225,865 | |
| その他総合収益 | — | | | — | | | — | | | 21,279 | | | — | | | 21,279 | |
| 純損失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (440,242) | | | (440,242) | |
| 2023年12月31日現在の残高 | 125,794 | | | $ | 1,259 | | | $ | 6,811,063 | | | $ | (23,375) | | | $ | (7,009,591) | | | $ | (220,644) | |
付記はこれらの連結財務諸表の構成要素である。
カタログ表
アルナム製薬会社は
統合現金フロー表
(単位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 経営活動のキャッシュフロー： | | | | | |
| 純損失 | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | |
| 非現金調整は、純損失と経営活動で使用されている現金純額を照合する | | | | | |
| 減価償却および償却 | 54,054 | | | 44,468 | | | 47,567 | |
| 経営リースに関する償却と利息の増加 | 42,977 | | | 41,082 | | | 42,127 | |
| 将来の特許使用料の売却に関する負債の非現金支払利息 | 106,554 | | | 104,200 | | | 116,562 | |
| 株に基づく報酬 | 221,680 | | | 230,649 | | | 165,717 | |
| 有価証券の実現済みと未実現損失(収益) | 16,944 | | | 33,312 | | | (55,695) | |
| 債務返済損失 | — | | | 76,586 | | | — | |
| 発展誘導負債の公正価値変動 | 90,997 | | | 94,659 | | | 38,433 | |
| 他にも | 433 | | | 479 | | | 19,243 | |
| 経営性資産と負債変動状況： | | | | | |
| 売掛金純額 | (87,939) | | | (45,597) | | | (101,799) | |
| 在庫品 | 18,367 | | | (34,136) | | | (26,415) | |
| 前払い費用と他の資産 | (9,029) | | | (38,507) | | | (32,093) | |
| 売掛金、売掛金、その他の負債 | 80,840 | | | 191,769 | | | 88,240 | |
| リース負債を経営する | (46,502) | | | (43,171) | | | (40,352) | |
| 収入を繰り越す | 55,022 | | | (65,911) | | | (50,404) | |
| 経営活動提供の現金純額 | 104,156 | | | (541,274) | | | (641,693) | |
| 投資活動によるキャッシュフロー： | | | | | |
| 家屋·工場·設備を購入する | (62,211) | | | (72,059) | | | (76,372) | |
| 有価証券を購入する | (1,823,501) | | | (1,976,961) | | | (1,656,114) | |
| 有価証券の売却と満期日 | 1,553,800 | | | 2,231,568 | | | 1,463,550 | |
| 制限投資満期による収益 | 58,475 | | | 89,951 | | | 41,975 | |
| 購入制限投資 | (58,475) | | | (98,451) | | | (42,141) | |
| その他の投資活動 | (4,438) | | | (4,694) | | | (4,198) | |
| 投資活動が提供する現金純額 | (336,350) | | | 169,354 | | | (273,300) | |
| 資金調達活動のキャッシュフロー： | | | | | |
| 株式オプションとその他のタイプの株式を行使して得られる収益純額 | 147,464 | | | 259,360 | | | 246,268 | |
| 転換可能債券収益、純額 | — | | | 1,016,111 | | | — | |
| | | | | |
| 転換可能債券の購入に関連する上限付きコールオプション | — | | | (118,611) | | | — | |
| 将来の特許使用料の収益を売却する | — | | | — | | | 500,000 | |
| 派生製品の収益を開発する | 24,667 | | | 31,000 | | | 19,600 | |
| 定期ローンの収益 | — | | | (762,107) | | | 500,000 | |
| その他の融資活動 | — | | | — | | | (18,750) | |
| 融資活動が提供する現金純額 | 172,131 | | | 425,753 | | | 1,247,118 | |
| 現金、現金等価物および限定現金に及ぼす為替レート変動の影響 | 6,391 | | | (7,430) | | | (9,018) | |
| 現金、現金等価物、および制限的現金純増加 | (53,672) | | | 46,403 | | | 323,107 | |
| 期初現金、現金等価物、および限定現金 | 868,556 | | | 822,153 | | | 499,046 | |
| 現金、現金等価物、制限された現金、期末 | $ | 814,884 | | | $ | 868,556 | | | $ | 822,153 | |
| キャッシュフローの追加開示： | | | | | |
| 利子を支払う現金 | $ | 32,118 | | | $ | 45,235 | | | $ | 24,657 | |
| | | | | |
| 非現金投資活動の追加開示： | | | | | |
| 資本支出は売掛金と売掛金に計上される | $ | 3,805 | | | $ | 5,213 | | | $ | 13,599 | |
| | | | | |
付記はこれらの連結財務諸表の構成要素である。
1. 業務的性質
Alnylam製薬会社(Alnylam，WE，OURあるいは我々とも呼ばれる)は2002年6月14日に運営を開始し，バイオ製薬会社としてリボ核酸干渉(RNAi)による新しい療法の開発と商業化を求めている。著者らは著者らの会社の戦略を推進することに力を入れ、即ち多製品、全世界、商業の生物製薬会社を創立し、深さと持続可能なRNAi療法の臨床パイプラインを持ち、未来の成長を実現し、そして持続可能な革新と患者への巨大な影響に強力な有機研究エンジンを提供する。設立以来、著者らはずっと発見、開発と商業化RNAi療法に集中しており、方法はRNAi領域で強力な知的財産権の地位を確立し、維持し、リードする製薬と生命科学会社と戦略連盟を設立し、許可協定を通じて収入を創造し、そして最終的に全世界範囲内で独立或いは著者らの戦略パートナーとRNAi療法を開発し、それを商業化する。私たちは、ほとんどの努力を業務計画、研究、開発、製造、ビジネス努力、知的財産権の取得、申請、拡大、管理と技術者の募集、資金調達に投入します
2021年初めに私たちはアルナムP5x25 戦略的には、2025年末までにトップクラスのバイオテクノロジー会社に転換する予定です。使用アルナムP5x25持続可能な革新によって世界各地の患者に変革的なまれかつ流行的な疾患薬を提供するとともに、非凡な財務業績を提供し、利益を推進することを目標としている。
2023年12月31日までに5人発売された製品は1つは協力製品と、潜在的な商業化に向けた複数の後期研究プロジェクト。私たちは現在世界的に以下のように製品収入を得ています四つ商業化製品は，ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMOであり，主に米国や米国やヨーロッパにある。
2. 重要会計政策の概要
列報根拠と合併原則
添付されている連結財務諸表はAlnylamとその完全子会社の運営状況を反映している。すべての会社間口座と取引はキャンセルされた。
予算の使用
米国公認の会計原則に従って財務諸表、またはGAAPを作成し、合併財務諸表の日付の資産および負債額、または有資産および負債の開示、ならびに報告期間内の収入および費用の報告金額に影響を与えるために、管理層に推定および仮定を要求する。私たちの総合財務諸表では、私たちの在庫推定と関連準備金、将来の特許使用料販売に関する負債、開発派生負債、所得税、繰延税金資産推定免税額、収入確認、研究開発費、株式ベースの報酬に関する推定と仮定を使用します。私たちは歴史的経験と合理的と考えられる様々な他の仮定に基づいて推定します。実際の結果はこれらの推定とは異なる可能性がある。推定数の変化は既知期間の報告結果に反映されている。
流動性
私たちの現在の運営計画によると、2023年12月31日まで、私たちの現金、現金等価物、および有価証券は、少なくとも本10-K年度報告書を提出してから12ヶ月以内の運営資金と運営需要を満たすのに十分であると信じている。
信用リスクと重要な顧客の集中度
私たちを集中的な信用リスクに直面させる可能性のある金融商品は主に現金、現金等価物、および有価証券を含む。私たちのほとんどの現金、現金等価物、有価証券は、2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日まで、高格付け金融機関を介して通貨市場基金、預金証書、商業手形、会社手形、米国政府が支援する企業証券、米国国債に投資されている。会社の手形にはドル建ての外国債券も含まれている可能性がある。私たちの投資政策によると、投資は各発行者の集中度制限に制限される。
私たちの収入は、2023年、2023年、2022年、2021年12月31日までの年間で、主に顧客への製品販売と戦略パートナーとの協力によるものです。2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日、2021年12月31日までの年度まで、私たちの売掛金総額には、主に顧客が支払うべき製品販売金と戦略パートナーが含まれています。
次の表は、私たちの合併毛収入の10%以上を占めるお客様をまとめています
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 総エージェントA | 28 | % | | 33 | % | | 27 | % |
羅氏 | 15 | % | | * | | * |
| Regeneron製薬会社 | * | | * | | 11% |
__________________________________________
*10%未満および/または適用年度でないお客様を代表します
次の表は、満期金額が連結売掛金総額の10%以上を占めるお客様をまとめています
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日まで |
| 2023 | | 2022 |
| ノワ製薬 | 18 | % | | * |
| 総エージェントA | 16 | % | | 32 | % |
| 総エージェントB | * | | 10 | % |
| | | |
__________________________________________
*10%以下を表しています
公正価値計量
公正価値とは、計量日に市場参加者間の秩序ある取引において資産を売却するか、または負債を移転して受け取る価格を意味する。一般に、一次投入によって決定された公正価値は、アクティブ市場上の同じ資産または負債の見積もり(調整されていない)を利用する。二次投入によって決定された公正価値は、見積もり(調整後)、金利、収益率曲線のような観察可能なデータ点を利用した。第3レベル投入によって決定された公正価値は、資産または負債の観察不可能なデータ点を利用し、資産または負債が市場活動(ある場合)がほとんどない場合を含む。公正な価値階層は重要な投入の最低水準によって決定される。
有価証券と現金等価物投資
私たちは余分な現金残高を取引可能な債務証券に投資し、私たちが証券を購入した時の事実と状況に基づいて、私たちの投資を満期まで持っているか、売ることができるかに分類します。私たちは、2023年12月31日、2023年12月、2022年12月31日まで、すべての債務証券投資を、現在の業務利用可能資金への投資を表すため、売却および流動資産に分類します。著者らは各資産負債表の日に公正価値報告に従って債務証券を売却することができ、その公正価値計量データは独立定価サービスから来て、そしていかなる未実現保有損益(公正価値調整)を累積他の総合損失に計上する。損益は特定の確認方法で決定され，他の費用純額に計上されている。公正価値の任意の調整が売却可能債務証券の価値低下を反映していれば、すべての利用可能な証拠を考慮して減価損失があるかどうかを評価し、存在すれば、私たちの総合経営報告書と全面損失を計上することで投資の市価を計上する。2023年12月31日、2022年、または2021年12月31日までの年間で、販売可能な債務証券に関する減価費用は何も記録されていません。購入の日から原始期限までが90三日以上、購入した日から、原始期限を超えた場合90三日間です。私たちの現金等価物は通常、商業手形、会社手形、アメリカ政府が支持する企業証券、アメリカ国債、通貨市場基金、預金から構成される。
我々は有価証券投資(権益会計方法による入金或いは被投資先の合併を招く投資を除く)を計量し、この投資は公正価値によって計量し、この投資は公正価値によって計量し、公正価値変動を他の費用の中で確認し、総合経営報告書と全面赤字の中で純額を計算する。
売掛金
私たちは契約条項に基づいて売掛金を記録し、顧客の流通サービスに対する手当、即時支払い割引と払い戻しを差し引く。2023年12月31日、2023年12月、2022年12月31日まで、予想沖販売の見積もりによると、不良債権準備は実質的ではないと判断した。標準的な支払い条件があります。普通大体のところに要求します30至れり尽くせり90何日ですか。私どもの総合貸借対照表上の売掛金純額には、開票されたと開票されていない連携売掛金と特許権使用料売掛金も含まれています。
在庫品
在庫は、コストまたは推定可能な正味値のうちのより低い者で計量され、いつ私たちの通常の運用期間内(短期)または(長期)消費が予想されるかに基づいて分類される。我々は標準コストベースを用いており，これは先進的な先出しに基づいて決定された近似コストである.在庫コストにはすべての原材料、直接転換コスト、間接費用が含まれている。研究および開発または商業目的のために使用可能な原材料および中間材料は、これらの材料が消費されるまで、または他の方法で研究および開発のために割り当てられるまで在庫に分類される。材料が研究·開発に用いられていれば，確定すると研究·開発費として支出される。
商業販売によって在庫コストを回収する可能性があると判断されると、在庫コストを資本化します。これらの要因は、(I)任意の特殊な届出状態を考慮して、すべての必要な規制承認を受ける可能性があること、(Ii)関連工場の製造過程が予想される検証時間(まだ完了していない場合)、(Iii)在庫の予想満了時間、(Iv)輸送要求および精算状況を含む製品のタイムリーな流通および販売の物流または商業制限を阻害する可能性があること、(V)競争構造および定価を含む現在の市場要因、(Vi)脅威または予期される訴訟課題、(Vii)同様の製品または製剤の承認履歴、および(Viii)FDA(または他の適切な規制機関)の製品の安全性および有効性に関する通信。在庫コストを資本化する前に、研究開発費などのコストを私たちの総合経営報告書と全面損失に記録します。
我々は資本化在庫の回収可能性の四半期評価に基づいて、在庫を潜在過剰、時代遅れあるいは時代遅れ在庫の可変純資産値に減少させた。私たちは定期的に在庫レベルを検討して、どの在庫が予想販売前に満期になる可能性があるか、あるいはどの在庫のコストベースがその推定可現価値を超えているかを確定し、状況に応じてその在庫を減記します。
不動産·工場および設備
財産·工場と設備は減価償却累計を差し引いたコストで申告する.減価償却費用は資産の予定耐用年数内に直線的に記録される。建設工事は，未投入物件，工場や設備の建設や改善による金額を反映している。ある長期資産の建設コストには、関連資産の推定使用年数内に償却される資本化利息が含まれる。資産の廃棄または売却のコストおよび減価償却は、対応する資産種別から除外され、任意の損益は、当社の総合経営報告書および全面損失表で確認されます51.6百万、$39.1百万ドルとドル36.8私たちの財産、工場、設備に関する減価償却費用はそれぞれ100万ユーロです。
財産、工場と設備の推定使用年数は以下の通りである
| | | | | | | | |
| 資産種別 | | 使用寿命 |
| 実験室装置 | | 5 |
| コンピュータ装置及びソフトウェア | | 3-10年 |
| 家具と固定装置 | | 5 |
| 賃借権改善 | | 資産寿命やレンタル期間が短い |
| 製造設備 | | 7-15年 |
| 建物.建物 | | 40年.年 |
賃貸借証書
私たちは手配に存在する事実と状況に基づいて、一つの手配が契約開始時にレンタル契約であるかどうかを決定します。私たちのすべてのレンタル契約は経営的レンタルに分類されます。WEは私どもの総合貸借対照表に経営リース資産と賃貸負債を記録します。経営リース資産は私たちがレンタル期間内に関連資産を使用する権利を代表し、経営リース負債は私たちの賃貸手配による賃貸金の支払い義務を代表する。経営リース資産及び経営リース負債は、開始日にレンタル期間内のリース支払いの現在値に基づいて確認される。私たちの大部分のレンタルは暗黙的な金利を提供していないため、レンタル負債を経営することを決定する際に、開始時に得られる情報に基づいて、私たちの増額借入金利を推定します。レンタル支払いのレンタル料金はレンタル期間内に直線法で確認します。短期レンタル、またはレンタル期間が12年のレンタル
発効日から数ヶ月以下の資産は、この待遇の影響を受けず、レンタル期間内に直線的に確認される。
臨床対策プロジェクト
私たちは、私たちが受け取った製品または私たちが生成したサービスに関連する計算すべき負債、特に行われている臨床前研究および臨床試験に関連する負債を記録し、サービスプロバイダがまだ請求書を受け取っていない場合、またはこれらの契約下の課金条項が私たちの期末までの作業実行時間と一致しない場合。これらのコストは主に第三者の臨床管理コスト、実験室と分析コスト、毒理学研究と研究者費用に関連する。これらのコストの評価は主観的な過程であり，研究開発計画，その間に提供されるサービス，関連活動の経験，および第三者サービス契約の期待期限(適用すれば)を知ることによって判断する必要がある.決済時には、これらのコストは、我々の連結財務諸表に計上すべき金額と大きく異なる可能性があります。私たちの歴史的計画プロジェクトの見積もりは私たちの実際の費用と実質的な差がない。
収入確認
約束された商品やサービスの制御権が顧客に譲渡された場合、その金額は、これらの商品やサービスと交換するために、私たちが期待していた対価格を反映していることを確認します。収入確認を決定するために、(I)顧客との契約を決定するステップ(S)、(Ii)契約における履行義務を決定するステップ(S)、(Iii)可変対価格(ある場合)を含む取引価格を決定するステップ、(Iv)契約に取引価格を割り当てる履行義務(S)、および(V)履行義務を満たす場合に収入を確認する(S)の5つのステップを実行する。私たちが顧客に譲渡する権利がある商品やサービスの交換価格が徴収可能と決定された場合にのみ、五段階モデルを契約に適用します。
契約開始時に、契約がASC主題606、顧客との契約収入、またはASC 606の範囲内で決定されると、各契約内で約束された商品またはサービスが異なるかどうかを評価し、したがって、個々の義務履行を表す。異なる商品およびサービスが異なるバンドルが識別されるまで、異なる商品およびサービスと他の約束された商品およびサービスとの組み合わせではないと判断される。そして、取引価格(顧客から取得する権利があると予想される対価格金額、約束された商品やサービスと引き換えに)を各履行義務に割り当て、各履行義務を履行する際に関連収入を確認する。私たちの各契約の取引価格の推定には、私たちが獲得する権利が予想されるすべての可変ペア価格が含まれています。
私たちの価格権が無条件の時、金額は売掛金として記録されます。契約開始時の予想が顧客への支払いから顧客への譲渡承諾された貨物またはサービスまでの期間が1年を超えない場合、契約に重要な融資部分があるかどうかは評価しない。もし私たちが確認すべき資産の予想償却期間が1年以上かそれ以下の金額であれば、契約が発生したときに契約を得るための増額コストを支出する。2023年12月31日と2022年12月までに違います。I don‘私たちはどんな契約を得るためのいかなる費用も資本化しなかった。
純製品収入
私たちの純製品収入はお客様が私たちの製品をコントロールする時に確認して、ある手当と課税項目に関連する可変対価格を差し引く。我々は、一連の可能な対価格金額のうちの確率的重み付け金額の総和、または最も可能な金額方法であり、一連の可能な対価格の中で最も可能な金額であり、我々の製品販売に関連する可変対価格を推定する期待値方法を使用する。著者らは期待値方法を用いて、あるリベート、返金、製品返品とその他の激励措置の可変対価格を推定し、最も可能な金額法を用いていくつかのリベート、取引割引と手当を推定する。
報告期間内に販売された製品に関するコンポーネントの備蓄と，報告期間終了時の流通チャネル在庫中の残存製品の見積もりを契約条項に基づいて記録し，これらの製品を合格したヘルスケア提供者に販売することを予想している。私たちは四半期ごとに私たちの推定を更新し、私たちが調整期間中に必要な調整を決定したことを記録します。以下は製品収入に関する可変対価格の構成要素である
記憶容量に応じて料金を計算する：我々は、政府および他のエンティティとの契約約束によって生じる義務、すなわち、製品を購入した顧客から直接受け取る価格よりも低い価格で合格した医療提供者に製品を販売することを推定する。お客様は私たちに支払われた製品価格と合格医療提供者の販売価格との差額に基づいて料金をいただきます
戻ってきて：政府計画によると、私たちは、最終定価が交渉されていないために推定リベートを累積している国を含む、米国の医療補助計画や他の特定の国の同様の計画を含めて割引義務を守らなければならない。私たちはまた、ある商業支払者と締結された価値ベースの合意によってリベートを得ることができる。関連製品収入を確認した同時期にリベート準備金を記録し、製品収入を減少させ、総合貸借対照表の課税費用に流動負債を計上した。我々の
リベート推定は，法定割引率，期待使用率あるいは推定された治療患者数に基づく(場合による)。
貿易割引と手当：顧客に製品販売の通常の請求書割引を提供して、タイムリーに支払い、顧客が提供してくれたいくつかのデータの費用のような流通サービスのための費用を支払います。私たちの顧客はこれらの割引と費用を得て、関連収入を確認する時に総生産額と売掛金からこれらの割引と費用を全額差し引くと思います。
製品返品：製品が破損したり、欠陥があったり、期限が切れたりした場合、お客様に製品返品権利を提供し、各顧客プロトコルで“期限切れ”を定義します。私たちは私たちの販売履歴に基づいて返品する製品の数量を推定します。
他のインセンティブ：他のインセンティブは、商業保険を有し、自己援助が許可されている州に住む患者に自己援助を提供することを含む。私たちは予想された顧客人口統計に基づいて私たちの製品の平均共済援助額を推定し、このような金額を私たちの総合貸借対照表の課税費用に記録します。
協力からの純収入
私たちは協力協定を通じて収入を稼ぎ、これらの合意は私たちの協力者が私たちの技術プラットフォームを利用して候補製品を開発することを可能にします。我々の重要な連携プロトコルの詳細は付記4，連携純収入を参照されたい.各協力者について、私たちは各合意の下での私たちの重要な業績義務を含む私たちの収入確認について議論します
契約の開始時に、私たちは、このようなスケジュールが双方による共同運営活動に関連するかどうかを決定するために、ASC 606またはASC主題808−協調スケジュールまたはASC 808の範囲内にあるかどうかを評価し、これらの当事者は、活動の積極的な参加者であり、重大なリスクおよびリターンに直面し、特にそのような活動の商業成功に依存する。この評価は手配中のすべての当事者の責任に基づいて行われる。複数の要素を含むASC 808の範囲内の協調配置の場合、最初に、どの要素がASC 808の範囲内にあり、どの要素がASC 606の範囲内にあるかを決定する。アメリカ会計基準第808条によって計算された協力手配の要素に対して、類比権威会計文献或いは合理的と理性的な政策選択を応用することによって、適切な確認方法を確定し、一致して適用する。
ASC 606に入金された連携手配要素については、履行義務を決定し、相対的に独立した販売価格に基づいて受信されると予想される総対価格を履行義務毎に割り当てる。吾らが予想するように変動対価格を受け取ることや、変動対価格を組み入れることで手配確認による累積収入金額が大幅に逆転する可能性が高い場合、変動対価格は総対価格、例えば業績に基づくマイルストーンに計上される。各協力計画の下で受信予定の総対価格の推定値は各報告期間に更新され、収入のどの調整も累積追跡に基づいて記録される。私たちの知的財産権ライセンスは、私たちの知的財産権ライセンスが、私たちの協力手配における主要な価値駆動要素であるため、販売に基づく特許使用料とマイルストーン支払いを、ベース販売が発生する前に受信されると予想される総対価格から除外します。
独立販売価格を決定する重要な仮定は、収入、開発スケジュール、人員コスト販売率、割引率及び技術と監督管理が成功する確率を予測することを含む可能性がある。個々の履行義務に関する収入は，約束された商品やサービスが我々に移行する協力者の制御であり，この制御はある時点または時間とともに発生することを確認した.制御権が時間の経過とともに移動する場合、収入は、進行を測定する方法を使用して確認され、この方法は、商品またはサービスの移転を好ましく説明する。我々は各報告期間で進展と関連投入の測定基準を評価し，それによる収入調整はいずれも累積追跡をもとに記録した
受信されたコストは、ASC 808またはASC 606収入確認基準の要件を満たしておらず、付随する総合貸借対照表に繰延収入として記録され、そのような収入が確認されるであろう私たちの最適な推定に基づいて、短期(12ヶ月未満)または長期(12ヶ月を超える)繰延収入に分類される。
販売原価
販売コストには、それぞれの期間の製品収入に関連する在庫を生産および分配するコスト(生産および分配に関連する従業員の賃金関連および株式ベースの給与支出、送料および間接管理費用を含む)、当社の製品純収入に応じて支払われる第三者特許権使用料、および当社の製品販売に関連する無形資産の償却が含まれます。貨物販売コストにはまた、超過または時代遅れの在庫調整費用、異常コスト、吸収されていない製造および間接費用、および製造差異に関連するコストが含まれる可能性がある。
協力コストと印税
協力コストと印税には、当社が提携者に商業薬品供給(GalNAc材料のような)を提供することによるコストと、ライセンス製品の純売上高に第三者の印税が不足している。
所得税
私たちは貸借対照法に従って所得税を計算します。この方法によると、繰延税金資産と負債は、既存の資産と負債の財務諸表の帳簿金額とそれぞれの課税基準との差に基づいて確認された将来の税金の結果を推定します。繰延税金資産と負債は、これらの臨時差額の年間の現行税率で予想されるように回収または決済されます。既存の証拠の重みに基づいて、一部または全部の繰延税金資産が現金にならない可能性が高い場合は、推定値控除を提供します。
不確定な税務倉位はいくつかの確認と計量基準に制限されなければならないが、管理層のこのような倉位の評価は、税務機関がその技術的利点に基づいて疑問を提起した場合、その倉位を維持する可能性が50%を超える。不確定な税収状況の性質はしばしば非常に複雑であり、変化する可能性があり、論争の金額が大きくなる可能性がある。我々は，内部経験，判断，専門顧問の協力を利用して，不確定税収の測定に対して累積確率評価を行った。私たちは四半期ごとに一連の要素に基づいてこれらの不確定な税務状況を再評価し、これらの要素は事実や状況の変化、税法の変化、監査中の問題と新しい監査活動を含むが、これらに限定されない。これらの要素のどんな変化も、税金優遇の確認または税金規定に対する追加料金をもたらす可能性がある。
研究と開発費
私たちは研究と開発費用を発生した費用として記録した。研究開発費には、賃金、株式ベースの給与支出、福祉およびその他の運営コスト、施設、供給、外部サービス、臨床試験および製造コスト、私たちの協力計画に関連するいくつかのコスト、私たちの研究開発運営に直接関連する管理費用、および技術許可を得るコストが含まれています。
私たちは特定の技術を使用する権利についていくつかの許可協定を締結した。ライセンス条項には、前金、年間保守支払い、特定のイベントに基づくマイルストーン支払い、および製品販売の印税が含まれる場合があります。まだ技術的実現可能性に達していないライセンス技術を取得し、維持するためのコストを徴収し、発生した研究·開発費用以外に将来の代替用途がない。ライセンス料に関する研究開発費コスト$は，2023年，2023年，2022年，2021年12月31日までの年間で徴収されている5.8百万、$7.3百万ドルとドル16.8それぞれ100万ドルです
株に基づく報酬
私たちの株式インセンティブ計画と従業員株式購入計画では、株式ベースの報酬支出を確認しました。私たちは公正な価値で従業員に付与されたすべての株式奨励を計算し、奨励帰属期間の補償費用を確認した。記録する株式ベースの補償金額を決定するには、付与日までの株式奨励の公正価値を推定する必要がある。Black-Scholes推定モデルを用いて、株式オプション付与期限内の期待株価変動および株式オプションの期待期限を含むが限定されない主観的仮説を入力する必要がある株式オプション付与日の公正価値を計算する。従業員に付与される制限的な株式奨励の公正価値は、付与された日の1株当たりの終値に基づいている
私たちのいくつかの制限的な株式奨励には業績条件が含まれており、これらの条件は予め指定された臨床開発、監督、商業および/または財務業績事件の成果に基づいている。各イベントの結果には内在的なリスクと不確実性があるため、積極的な結果はイベントが実現されるまで待たなければならない可能性があり、個々の業績条件の実現が可能であると判断された場合には、業績に基づく制限的な株価報酬の価値を認識するようになり、この決定には経営陣の重大な判断が必要となる。可能な日には、累積費用追跡を記録し、残りの費用は残りのサービス期間内に償却します。
将来の特許使用料の販売に関する責任
私たちは将来の特許使用料の売却を債務融資に関する負債として入金します。私たちは引き続きキャッシュフローが生じるため、大量の参加を続けています。将来の特許権使用料販売に関する負債の利息は、関連特許権使用料ストリームの有効期限内に有効金利方法を用いて確認される。
将来の特許使用料および関連支払利息の販売に関連する負債は、将来の特許権使用料と合意の有効期間内に支払われる予定の商業マイルストーンの推定値に基づいており、Leqvioグローバル純収入に対する第三者の予測を使用してこの推定値を決定する。予想される支払いを定期的に評価し、将来予想される支払いの金額や時間が以前の推定と大きく異なる場合、将来の特許使用料販売に関する負債や前向き確認に関連する非現金利息の支出を調整することで、このような変化を計上します。
発展誘導負債
発展派生負債は融資契約の契約条項に基づいて現金流量を推定する確率で現在値を加重して公正価値で入金する。負債は四半期ごとに再計量し、価値変動を総合経営報告書に記入した他の費用と全面赤字を公正に許容する。
総合損失
総合損失は純損失と純損失に含まれない株主損失の何らかの変動から構成される。我々は、有価証券価値の変化、他の全面損失における外貨換算調整(機能通貨がドルでなければ)および我々の固定収益年金計画の計画資産および予想福祉義務による公正価値のいくつかの変化を含む、ある有価証券の未実現損益を他の全面損失に計上する。
普通株1株当たり純損失
普通株1株あたりの基本純損失は、発行された普通株の加重平均数で純損失で割ったものを計算します。1株当たりの純損失を計算する方法は，純損失を普通株の加重平均と期間内に発行された希釈潜在普通株等価物で割ることである。1株当たり純損失を希釈する計算では、純損失は転換可能債務の利息支出を差し引くように調整される。潜在的普通株は、制限された株式単位への帰属、購入権の行使(その後、発行済み株式の買い戻しに使用されたと仮定する)、および期間内に未償還転換可能債務転換(報告の最初の期間または発行日(例えば、より後のような)に転換可能であると仮定する)に転換可能な株式を含む。潜在普通株に組み入れることは逆赤字となるため、純損失が発生した時期には、希釈後の普通株1株当たり純損失は普通株1株当たりの基本純損失と同じである。
次の表は、1株当たりの普通株純損失を計算することから除外された潜在的普通株(在庫株を対価する前または変換方法である場合)を示している
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 12月31日まで |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 普通株購入オプション、業績に基づく株式オプションを含む | 7,422 | | | 8,424 | | | 10,015 | |
| 業績に基づく制限的普通株式を含む非帰属限定普通株式 | 2,058 | | | 1,487 | | | 1,210 | |
| 転換債 | 3,616 | | | 3,616 | | | — | |
| 合計する | 13,096 | | | 13,527 | | | 11,225 | |
市場情報を細分化する
著者らは単一の報告部門で運営し、即ちRNAi療法の発見、開発と商業化である。私たちの管理報告と一致して、私たちの運営結果は合併に基づいて報告され、支部報告に使われています。2023年12月31日と2022年12月31日まで、私たちのほとんどの合併物件、工場と設備純資産はアメリカ業務から来ています。2023年、2023年、2022年、2021年12月31日までの年度では、協力からの純収入は米国によるものです。地理的位置別の製品純売上高に関する情報は、注釈3を読んでください。
最近の会計公告
2023年12月、財務会計基準委員会(FASB)は、会計基準更新2023-09を発表し、所得税開示の改善について、実体にその有効税率調整に関する分類情報、および司法管轄区域で支払われる所得税の拡大情報を開示することを要求した。開示要求は予想に基づいて実施され、遡及適用を選択することができる。この基準は2024年12月15日以降の会計年度に施行され、早期採用が許可されている。私たちは現在新しい基準に関連した開示要件を評価している。
2023年11月、FASBは会計基準更新2023-07、支部報告(主題280)：報告可能支部開示の改善を発表し、主に重大な支部費用の追加開示によって報告可能な支部開示要求を改善することを目的とした。この基準は，2023年12月15日以降に開始される財政年度と，2024年12月15日以降に開始される財政年度内の移行期間に適用され，早期採用が許可されている。これらの修正は、財務諸表に記載されている以前のすべての期間にさかのぼって適用されるべきである。私たちは新しい基準に関連した開示要求を評価している。
3. 製品純収入
製品純収入は、製品販売の地理的地域によって分類され、以下を含む
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| オペレータ： | | | | | | |
| アメリカです | | $ | 97,739 | | | $ | 246,748 | | | $ | 213,210 | |
| ヨーロッパ.ヨーロッパ | | 210,916 | | | 224,063 | | | 190,435 | |
| 世界の他の地域 | | 45,891 | | | 86,797 | | | 71,092 | |
| 合計する | | 354,546 | | | 557,608 | | | 474,737 | |
| | | | | | |
| AMVUTRA | | | | | | |
| アメリカです | | 411,169 | | | 82,521 | | | — | |
| ヨーロッパ.ヨーロッパ | | 70,898 | | | 4,214 | | | — | |
| 世界の他の地域 | | 75,771 | | | 7,060 | | | — | |
| 合計する | | 557,838 | | | 93,795 | | | — | |
| | | | | | |
| ジワラリー | | | | | | |
| アメリカです | | 141,954 | | | 115,659 | | | 92,747 | |
| ヨーロッパ.ヨーロッパ | | 57,498 | | | 48,670 | | | 30,895 | |
| 世界の他の地域 | | 19,799 | | | 8,815 | | | 4,173 | |
| 合計する | | 219,251 | | | 173,144 | | | 127,815 | |
| | | | | | |
| OXLUMO | | | | | | |
| アメリカです | | 38,159 | | | 27,698 | | | 18,876 | |
| ヨーロッパ.ヨーロッパ | | 60,025 | | | 37,915 | | | 38,949 | |
| 世界の他の地域 | | 11,655 | | | 4,169 | | | 1,761 | |
| 合計する | | 109,839 | | | 69,782 | | | 59,586 | |
| | | | | | |
| 製品純収入総額 | | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | |
2023年12月31日、2023年12月、2022年12月31日現在、製品収入に関する純売掛金は$210.1百万そして$203.8百万それぞれ“売掛金純額”に計上する
次の表は、製品ごとの収入手当と準備金種別の残高と活動をまとめています
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日まで |
| (単位：千) | 記憶容量に応じて料金と割引をご利用ください | | 貿易割引と手当 | | 返品準備金その他のインセンティブ | | 合計する |
| 期初残高 | $ | 191,772 | | | $ | 2,450 | | | $ | 14,776 | | | $ | 208,998 | |
| 今期の販売に関する準備金 | 367,005 | | | 18,500 | | | 19,487 | | | 404,992 | |
| 今年度の売上高期間になされたローンまたは支払い | (147,749) | | | (16,137) | | | (15,134) | | | (179,020) | |
| 前年度販売期間中の貸方又は支払 | (85,356) | | | (1,696) | | | (1,977) | | | (89,029) | |
| 合計する | $ | 325,672 | | | $ | 3,117 | | | $ | 17,152 | | | $ | 345,941 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日まで |
| (単位：千) | 記憶容量に応じて料金と割引をご利用ください | | 貿易割引と手当 | | 返品準備金その他のインセンティブ | | 合計する |
| 期初残高 | $ | 120,682 | | | $ | 522 | | | $ | 10,112 | | | $ | 131,316 | |
| 今期の販売に関する準備金 | 245,236 | | | 13,085 | | | 15,249 | | | 273,570 | |
| 今年度の売上高期間になされたローンまたは支払い | (108,185) | | | (10,310) | | | (9,850) | | | (128,345) | |
| 前期販売中の貸方または支払い | (65,961) | | | (847) | | | (735) | | | (67,543) | |
| 合計する | $ | 191,772 | | | $ | 2,450 | | | $ | 14,776 | | | $ | 208,998 | |
4. 協力からの純収入
コラボレーションの純収入は以下のとおりである
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
羅氏 | | $ | 337,802 | | | $ | — | | | $ | — | |
| Regeneron製薬会社 | | 100,468 | | | 87,844 | | | 113,226 | |
ノワ製薬 | | 86,727 | | | 43,159 | | | 49,120 | |
| | | | | | |
| 他にも | | 21,188 | | | 3,909 | | | 18,607 | |
| 合計する | | $ | 546,185 | | | $ | 134,912 | | | $ | 180,953 | |
以下の表に、私たちの連携協定に関する売掛金と契約負債残高を示します
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日まで |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 |
“売掛金純額”に掲げる売掛金 | $ | 99,576 | | | $ | 32,342 | |
“繰延収入”に掲げる契約負債 | $ | 290,763 | | | $ | 235,528 | |
私たちが確認した収入は$40.5百万ドルとドル55.5年末までの年度中に2023年12月31日と2022年12月31日契約負債残高をそれぞれ入れるとこの時期の始まりです。
当期に契約負債から確認された収入を決定するために、まず、収入がその残高を超えるまで、期首未返済の個人契約負債残高に収入を分配する。これらの契約の追加価格が今後の期間に受信された場合、報告期間内に確認されたすべての収入が、その期間の新しい対価格部分に適用されるのではなく、期初契約負債に最初に適用されると仮定する。
次の表はタイプ別に研究開発費を提供していますが、これらの費用の収入を確認しました。これらの費用は、私たちの協力契約に直接起因し、協力者によって区分されています
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (単位：千) | 臨床試験と生産 | | 対外サービス | | 他にも | | 臨床試験と生産 | | 対外サービス | | 他にも | | 臨床試験と生産 | | 対外サービス | | 他にも |
羅氏 | $ | 39,320 | | | $ | 2,337 | | | $ | 2,963 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 再生 | 38,220 | | | 5,836 | | | 33,388 | | | 12,926 | | | 2,141 | | | 27,935 | | | 24,989 | | | 840 | | | 47,582 | |
| 他にも | 1,970 | | | 790 | | | 2,191 | | | 156 | | | 679 | | | 337 | | | 10,311 | | | 775 | | | 4,489 | |
| 合計する | $ | 79,510 | | | $ | 8,963 | | | $ | 38,542 | | | $ | 13,082 | | | $ | 2,820 | | | $ | 28,272 | | | $ | 35,300 | | | $ | 1,615 | | | $ | 52,071 | |
上の表に列挙されたプロトコルによって生成される研究および開発費用は、(1)臨床製品の製造を含む臨床費用、(2)コンサルティングサービスおよび実験室用品およびサービスを含む外部サービス、(3)専門サービス、施設および間接費用分配を含む他の費用、および私たちの相手側に発行された補償および関連費用の合理的な推定を含み、これらの費用の純収入が由来であることを確認する
協力する。私たちは、2023年、2023年、2022年、2021年12月31日までの年間で、私たちの協力協定に関する材料販売、一般、管理費は発生していません。
製品協力
羅氏
2023年7月21日，すなわち発効日に，F.Hoffmann−La Roche Ltd.やGenentech，Inc.あるいは総称して羅氏と協力·許可協定や羅氏協定を締結し，この合意に基づき，羅氏とグローバル戦略協力を構築し，ジベシランを含む医薬製品を共同開発した。Zilebesiranは肝臓に発現するアンギオテンシンに対するわれわれの研究であるsiRNA療法であり，現在高血圧治療の第二段階臨床試験にある
ロー氏協定によれば、我々は、羅氏(I)が世界的にzilebesiranを開発し、米国でzilebesiranを商業化する共通の独占権利を与え、(Ii)米国以外の地域でzilebesiranを商業化する独占的権利、羅氏分野と呼ばれ、(Iii)羅氏地域でzilebesiranを開発および商業化するためのzilebesiranを生産する非独占的権利を付与する。羅氏合意について、羅氏は払い戻しできない前金#ドルを支払った310.01000万ドルです。さらに私たちは最高$を得る資格があります1.24具体的な発展と規制マイルストーンの実現状況に基づいて支払いまたは支払いがあり、最高3億ドルに達する1.28200億ドルの販売ベースのマイルストーンです
私たちはZilebesiranの世界的な臨床開発をリードするつもりだ。私たちは40%を担当します40)、ロー氏は残りの60%を担当します(60世界的な規制機関がzilebesiranの開発活動による開発コストの%)を承認することを支援する。私たちは羅氏と山分けします50/50)Zilebesiranの規制承認を支援するために行われる開発活動によって生じるすべての費用は、増分開発活動が必要な場合には、共同商業化領土内でのみ行われる。増量開発活動が必要であれば，羅氏社は開発活動の展開で発生したすべての費用を独自に負担し，主に羅氏地域の規制承認を支援するためである。規制部門の承認を経て、羅氏は羅氏地域でZilebesiranを商業化する独占権利を持ち、適用される特許権使用料の期限内に、Zilebesiranの各国·製品における純売上高に基づいて、等級別、低2桁の特許権使用料を支払ってくれる。私たちと羅氏は共同商業化の分野でZilebesiranを共同商業化し、二等分する(50/50)損益(商業化コストを含む)
羅氏は事前に書面で通知した場合にはいかなる理由でもいかなる理由でも羅氏合意を終了する権利があるが、終了通知が第1の発展マイルストーンの後と第3の発展マイルストーンが実現する前に発生すれば、羅氏は私たちに#ドルの停止費を支払う必要がある50.01000万ドルです。また，どちらも他方の重大な違約や破産により羅氏合意を中止することができるが，治癒期が必要である。その条項に従って早期に終了しない限り、“ロ氏協定”は、発効日から発効し、各国および個々の製品に基づいて満了するまで有効に維持される：(A)ロー氏地域では、適用国/地域でその製品の適用印税期限が満了したとき、(B)共同商業化地域では、適用製品の共同商業化努力期間が満了したとき。
薬物開発の不確実性および薬物開発の高い歴史的失敗率により，羅氏合意により，羅氏から何のマイルストーン，特許権使用料あるいは利益シェアを得ることはない可能性がある。
我々は羅氏合意を評価し、羅氏協定にはASC 606の範囲内の内容が含まれていると結論した取引先と契約した収入ASC 808と協力手配.
発効日までに、我々は、ASC 606の範囲に基づいて評価する以下の約束を羅氏協定で決定した：(I)zilebesiranを世界的に開発し、共同商業化分野で商業化されたzilebesiranの共同独占許可、羅氏地域での開発と商業化目的でのみ羅氏地域でzilebesiranを生産する非独占的許可、および羅氏地域でzilebesiranを商業化する独占的許可、総称して羅氏許可義務と呼ばれる。(Ii)規制支援部門は、zilebesiranの開発サービスを承認し、羅氏開発サービス義務と呼ばれる。そして(三)Zilebesiran既存の製造プロセスの技術移転を羅氏技術譲渡義務と呼ぶ。♪the the the三つ羅氏合意下の履行義務を総称して羅氏履行義務と呼ぶ.
我々はまた，ロ氏合意に概説されたいくつかの選択肢が義務を履行する実質的な権利を代表するかどうかを評価し，これらの選択肢はいずれも羅氏に実質的な権利を伝達していないため，羅氏合意における単独の義務履行とはみなされないと結論した。
上記の承諾を評価し，羅氏許可義務，羅氏開発サービス義務，羅氏技術譲渡義務がサプライヤーと顧客の関係を反映していることを決定したため，ASC 606の範囲内の履行義務を代表した。羅氏の許可義務は機能的知的財産権とみなされ、羅氏は単独であるいはそれと一緒にすることができるので、契約下の他の約束とは異なる
他の既存の資源ですライセンスは同時に交付されるので、それらは契約開始時に義務を履行するとみなされる。羅氏開発サービス義務は独特と考えられているが，羅氏はサービス開発や我々が合意開始時に譲渡したライセンスから利益を得ることができるからである.Zilebesiranは臨床開発の第二段階にあるため，開発サービスは初期知的財産権の重大な修正やカスタマイズは行われないと予想される。RNAiプラットフォームの進歩と第三者契約製造組織を利用してzilebesiranを製造するため、羅氏は合意開始時に譲渡した製造許可証から利益を得ることができるので、羅氏の技術移転義務は異なる。したがって、それぞれは、契約開始時にASC 606の範囲に従ってクライアントと締結された契約のうちの1つの別個の履行義務を表す
Zilebesiranの米国における共同商業化に関連する協力活動は、ASC 808の範囲内の単独の会計単位であると考えられる。私たちも羅氏も商業化活動の積極的な参加者であり、重大なリスクとリターンに直面しているので、これは手配中の活動の商業成功に依存する
ロ氏合意の開始時、ASC 606によって決定された取引価格は$であった857.02000万ドルが含まれています310.01百万ドルの前金と1ドル547.0追加の可変対価格は、開発と製造サービス及び羅氏履行義務に関する技術移転の費用によって返済される羅氏開発サービス義務と羅氏技術譲渡義務に割り当てられた可変対価格はコスト発生時にのみ収入として確認されているため，累積収入が大きく逆転する可能性は低いことが確認された私たちはこのような活動の精算金額を決定するために期待値方法を使用する。これらの潜在的な支払いに関連する高度な不確実性とリスクにより、開発や規制マイルストーンに関連する任意の可変対価格は完全に制限されていると考えられるため、確認された累積収入金額が大きく逆転しない可能性が高いと断言できないため、取引価格から除外されていることを確認した。また、特許権使用料および販売マイルストーンは、知的財産権許可のみに関連しているので、取引価格には、ASC 606による販売または使用に基づく特許使用料例外は含まれていないと判断した
羅氏履行義務ごとに見積もりの独立販売価格を制定し、定期的にこのような製品を独立して販売すれば、どのような価格で販売するかを決定することを目的としています。我々は，主に基礎許可や活動に関する期待将来キャッシュフローの確率重み付き現在値に基づいて，羅氏許可義務の推定独立販売価格を策定した.このような見積りを作成する際には，判断を用いて予測収入を決定し，適用される市場状況や関連する実体特定要因，成功の可能性，Zilebesiranの開発に要する時間および割引率を考慮する.我々は羅氏開発サービス義務と羅氏技術譲渡義務に含まれるサービスと臨床供給の推定独立販売価格を制定し、主にサービス履行に必要な努力レベル、フルタイム従業員のコストと期待承諾に相当する資源に合理的な利益率を加えた
我々は，羅氏開発サービス義務と羅氏技術譲渡義務の推定精算に関する可変対価格を履行義務ごとに割り当てるが，可変報酬の条項は具体的には履行義務の履行努力に関連しているため，可変対価格をそれぞれの履行義務に完全に割り当てることは，ASC 606が契約中のすべての履行義務と支払い条項を考慮した場合の分配目標に適合している.私たちは固定的な前払い価格を割り当てました#ドル310.0固定対価格の価値として，羅氏許可義務の全価値は100，000，000ドルであり，開発と規制マイルストーン，販売のマイルストーンと特許権使用料に基づく期待価値に加えて，これらは現在制限されているか，販売と使用に基づく特許権使用料の例外的な制限を受けており，羅氏許可義務に基づく独立販売価格に近い。したがって，契約中のすべての履行義務と支払条項を考慮した場合，固定された前期対価格を羅氏許可義務に完全に割り当てることはASC 606の割当目標を満たす.
羅氏許可義務は羅氏への譲渡を許可したある時点で履行される。ライセンスの支配権は発効日に譲渡され、羅氏はライセンスの使用を開始し、そこから利益を得ることができる。羅氏開発サービス義務については、義務総推定コストに対する発生したコストに基づく入力法を用いて、一定期間の比例業績を測定し、発生した努力が予想される総努力の割合を占めることを決定する方法である。この比率は債券に割り当てられた取引価格に適用される。経営陣は私たちの見積もりを作成する過程で重要な判断を適用した。私たちは各報告期間の終了までの取引価格を再評価する。
次の表は，履行義務ごとに割り当てられた取引価格，および期間の収入活動をまとめたものであり，単位は千：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 分配取引価格 | | | | 年内に確認した収入 | | | | |
| 契約義務を履行する | | 2023年12月31日まで | | | | 2023年12月31日までの年度 | | | | |
| 羅氏許可義務 | | $ | 310,000 | | | | | $ | 310,000 | | | | | |
| 羅氏発展サービス義務 | | 545,000 | | | | | 23,974 | | | | | |
羅氏の技術移転義務 | | 2,000 | | | | | — | | | | | |
| | $ | 857,000 | | | | | $ | 333,974 | | | | | |
2023年12月31日現在，羅氏履行義務に割り当てられた取引価格総額は$である523.01000万ドルは，サービス提供時に羅氏合意の条項で確認される予定である
Regeneron製薬会社
2019年に、著者らはRegeneronと全世界戦略協力を達成し、眼と中枢神経系(CNS)に発現する治療標的、及び肝臓に発現するいくつかの精選標的を解決することによって、各種疾病に対するRNAi療法を発見、開発と商業化し、著者らはRegeneron協力と呼ばれている。Regeneron連携はマスタプロトコルによって管理され，Regeneronマスタプロトコルと呼ぶ.Regeneronメインプロトコルについては，Cemdisiranの継続開発をカバーしたRegeneronと(I)連携プロトコルを締結し，我々のC 5小干渉RNA，あるいはsiRNA，現在C 5補体媒介疾患のための単一療法，および(Ii)Regeneronのpozlimabとcemdisiranの組み合わせを評価することを含む抗C 5抗体−siRNA組み合わせのC 5補体媒介疾患の評価を行っている。
Regeneronの協力条項によると，我々はRegeneronと独占的に協力しており，最初の研究期間中に眼部と中枢神経系疾患を治療するRNAi療法が発見され，時間は約30分であった5年これを初期研究用語と呼ぶ.Regeneronは，初期研究期間(研究期限延長期間と呼び，初期研究期間，研究期間とともに)を複数の超過期間に延長することを選択することができる5年研究期間延長費は$300.01000万ドルです。Regeneronの協力はまたいくつかの肝臓発現遺伝子に対するRNAi治療計画を含み、著者らが以前発表したRegeneronとの協力を含み、慢性肝疾患非アルコール性脂肪性肝炎を治療するRNAi療法を決定する。私たちはすべての他の非協力的な肝臓指導臨床と臨床前パイプラインプロジェクトの広範な全世界の権利を保持している。Regeneron連携は，各当事者が同数の代表で構成された共同指導委員会で管理されている。
Regeneron率いる眼病に対するすべてのプロジェクトの開発と商業化(限られた例外状況に制限されている)は、双方が合意した許可合意条項に基づいて、いくつかの潜在的なマイルストーンと特許権使用料支払いを得る権利がある。著者らはRegeneronと順番にRegeneronの協力でカバーしたCNSと肝臓プロジェクトを指導し、先頭に立って全世界の開発と商業責任を保留した。このようなCNSとLIVE計画については，我々もRegeneronも先頭候補選択で協力することを選択することができ，双方は合意の形で合意しており，この合意により，両社はその計画下のすべての開発と商業化活動のすべてのコストと利益を平均的に分担することになる。非先頭側が与えられたCNSやLIVE計画について連携協定を締結しないことを選択した場合，我々とRegeneronはその計画について許可プロトコルを締結し，許可プロトコルについては先頭側が“被許可側”となる.CNSやLIVE計画の先頭側が協調協力プロトコルを締結しないことを選択すると，我々とRegeneronはその計画について許可プロトコルを締結し，計画の指導権は他方に委譲され，前非先頭側は許可プロトコルにおける“被許可側”となる.
C 5補体を介した疾患に対する計画については，Cemdisiran単一療法開発の制御を保持しているが，Regeneronは連合製品開発の先頭である。C 5連携協定によると，Regeneronは2022年11月に権利行使を決定し，シチリア単一療法をさらに開発しないことを選択して商業化することを通知した。したがって、Regeneronはもう単一療法計画の費用と潜在的な未来利益を私たちと共有しない。私たちは引き続き合意で規定された義務を履行し、すべての開発と商業化コストを独自に負担する。Regeneronは純売上高で2桁の階層印税を得る資格がある。C 5ライセンスプロトコルによれば，Cemdisiranを組合せ製品の一部として用いる場合，Regeneronは独自にすべての開発と商業化コストを担当し，2桁以下の印税と最高$を得る325.0どんな潜在的な組み合わせ製品も販売しています。会計目的でC 5共同連携プロトコル，C 5ライセンスプロトコル，メインプロトコルが統合され，単一プロトコルとみなされる.
Regeneronメインプロトコルについては，Regeneronは#ドルを前払いしている400.01000万ドルです。2023年には100.0われわれのCNS計画ALN−APPの早期臨床開発期間中に，特定の基準を満たす100万マイルストーンの支払いを行った。私たちにはガンダムを得る資格があります100.0眼科プロジェクトの早期臨床開発期間中に，ある基準に達すると100万ドルの記念碑的支払いが得られる。私たちとRegeneron計画は計画を30最初の目標は5年最初の研究学期の間、Regeneronの協力の下で。すべての計画についてRegeneronは私たちに$を提供してくれます2.5計画開始時に100万ドルの資金を得て追加的に2.5主要候補者を決定するための1000万ドルの潜在収入は約$です30.0Regeneron協力が安定した状態になるにつれて、毎年1.5億ドルの発見資金が提供されている。
便宜上，RegeneronはRegeneronメインプロトコルを終了する権利がある90日“通知。Regeneronメインプロトコルの終了は，その時点で有効な許可プロトコルや協調プロトコルの期限に影響を与えない.また、どちらも他方の重大な違約または債務不履行のためにRegeneron主プロトコルを終了することができる。Regeneronメインプロトコルは，その条項によって早期に終了しない限り，(A)そのプランが終了したプランとなるまで，または(B)双方がそのプランについて許可プロトコルや協調プロトコルを締結するまで，各プランに対して有効である.Regeneronメインプロトコルには、様々な陳述、保証、契約、紛争のアップグレードと解決メカニズム、賠償、およびこのような取引がよく使われる他の条項が含まれている。
その後に締結された任意の許可協定について、被許可者は、通常、共同製品の開発および商業化に関連するコストおよび支出を自ら負担する。許可側は、ある開発および/または商業化マイルストーン支払いを許可側に支払い、総額は最高$に達する150.0それぞれの協力製品は100万ドルを得ることができる。また，ライセンス契約に基づいて適用される連携製品を初めて商業販売した後，被許可側は低い2桁から一定の階層印税を支払う必要がある20%は、連携製品の年間総売上高に応じてライセンス側に支払いますが、慣例的に減少しなければなりません。
その後達成された任意の協力合意について、私たちとRegeneronは開発と商業化活動のすべてのコストと利益を折半するだろう。私たちの占める費用の精算は、総合経営報告書と全面赤字の中で研究と開発費用の減少として確認されます。一方がその脱退権利を行使する場合，先頭側は適用される共同連携プロトコル項下の連携製品の開発や商業化に関するすべてのコストと支出を担当するが，指定された点数でコストを分担し続ける必要がある.一方が協力連携協定の下で初めて適用された連携製品を商業的に販売した後，その脱退権利を行使すれば，先頭側は低い2桁から一定の分級使用料を支払わなければならない20コラボレーション製品の年間純売上高総額と選択脱退権利を行使する時間に応じて、慣例的に移行費用の減額と選択脱退移行費用の減額を選択し、他方に%を支払う。
薬物開発の不確実性と薬物開発の高い歴史的失敗率のため、もし私たちが脱退権利を行使すれば、私たちはRegeneronメインプロトコル、C 5ライセンスプロトコル、または任意の未来のライセンスプロトコル、または任意の協力プロトコルに従ってRegeneronから任意の追加のマイルストーンまたは特許権使用料支払いを得ることができないかもしれない。
Regeneron協力での義務としては，(I)研究許可と研究サービス，総称して研究サービス義務，(Ii)併用療法に対するCemdisiranのグローバルライセンス，および製造と供給，および開発サービス義務，総称してC 5許可義務，および(Iii)Cemdisiran単一療法の開発，製造，商業化活動，C 5 Co−Co義務がある。
研究許可証は研究サービスと区別がなく、主にRegeneron単独で利益を得ることができない、或いは他の資源を合理的に利用できないため、許可証は専門知識を獲得する道、特にRNAi技術に関連する専門知識を提供するため、Regeneron協力を実行する時、市場にはまだこのような技術がない。同様に，Cemdisiranの併用療法のためのグローバルライセンスは，Regeneronが供給を受けていない場合にはライセンスの価値から単独で利益を得ることができないため，製造および供給およびサービス開発義務と変わらない。
また、Regeneronが2022年11月にその権利選択を行使してCemdisiran単一療法のさらなる開発と商業化から撤退することを決定する前に、Cemdisiran単一療法協力協定はASC 808の範囲に属し、私たちとRegeneronはすべて開発と製造活動の積極的な参加者であり、重大なリスクとリターンに直面しているため、これらのリスクとリターンは手配活動の商業成功に依存する。Regeneronはその選択がその手配から脱退する権利を行使することを決定し、Regeneronの役割が変化し、その手配の下で重大なリスクとリターンに直面した。したがって、私たちはその計画がこれ以上協力計画を代表しないと確信する
このスケジュールは、このスケジュールの下で開発および製造活動を提供する義務を果たしているので、ASC 606における仕入先-顧客関係を代表している。C 5連合会社の債務に割り当てられた取引価格
時間の経過とともに、決定された履行義務に対する発生したコストの推定総コストに基づいて、発生した努力が予想される支出の総努力の割合を占めることを決定することによって、会計単位を確認する入力法が使用される。
取引総額はドルで構成されている400.0研究サービス義務とC 5許可義務に関する研究、開発、製造および供給活動の前払いおよび追加可変価格。私たちはこのような活動の精算金額を決定するために期待値方法を使用する。Cemdisiranの併用療法の世界的許可に関する販売に基づく特許権使用料やマイルストーンに関連するいかなる可変対価格も制限されていることが確認され，取引価格から除外された。また，眼科プロジェクトの早期臨床開発期間中に，何らかの基準に達していれば，将来のマイルストーン支払いを得る資格がある。私たちはまた、いくつかの目、CNSまたは肝臓目標(ある場合)のために、将来の商業販売の特許権使用料を得る資格があるが、これらの金額は、候補薬を決定した後、その後に許可プロトコルフォーマットに署名してRegeneronに許可を付与して初めて、このような金額を得る資格があるので、Regeneron協力項の下での可変対価格は含まれていない。このようなその後に付与された許可は、ASC 606での個々の取引を表すであろう
我々は適用される会計指導に基づいて初期取引価格を各会計単位に割り当て、単位は以下の通りである
| | | | | | | | | | | | | | |
| 契約義務を履行する | | 独立販売価格 | | 分配取引価格 |
| サービス義務を研究する | | $ | 130,700 | | | $ | 183,100 | |
| C 5許可義務 | | $ | 97,600 | | | 92,500 | |
| C 5連帯責任 | | $ | 364,600 | | | 246,000 | |
| | | | $ | 521,600 | |
取引価格は債務ごとの相対的な推定に基づいて独立販売価格を債務に割り当てるものであり、経営陣はこれを大きく判断した。我々は，主に各特定計画に関連する各ライセンスの予想将来キャッシュフローの確率に基づいて現在値を重み付けし，サービス義務とC 5ライセンス義務に含まれるライセンスを検討するために推定された独立販売価格を作成した.このような見積りを作成する際には，吾らは予測収入を決定する際に判断を適用し，適用される市場状況や関連する実体特定要因，ライセンスごとに期待される目標や適応の期待数，成功の可能性，関連ライセンスによる候補製品の開発に要する時間および割引率を考慮している。吾らは主に進行するサービス及び/又は製造した商品の性質及び関連コストの見積もりに基づいて、個々の責任に含まれるサービス及び/又は製造及び供給の推定独立販売価格を作成している(状況によります)。C 5 Co-Co債券の推定独立販売価格は、Regeneronが獲得する権利があると予想される将来のキャッシュフローの現在値を推定することによって作成される。このような見積りを作成する際には，求める適応，これらの適応の予測収入，成功の可能性，割引率を判断を用いて決定する.
ASC 606に規定されている研究サービス義務、C 5許可義務、およびC 5 Co-Co義務については、総推定コストに対して決定された義務のコストに基づいて、各決定された義務が総推定コストに対して発生するコストに基づいて、各四半期に発生する仕事量が予想される総仕事量に占める割合を決定することによって、入力法を使用して一定期間の割合を測定する。この比率は各債務に割り当てられた取引価格に適用される。経営陣は私たちの見積もりを作成する過程で重要な判断を適用した。これらの推定数のいずれの変化も，その変化期間中に累積追跡として確認される.各報告期間終了までの取引価格を再評価し、2023年12月31日現在、取引総価格は$に決定されました675.8100万ドル1，000万ドル増加しました116.92022年12月31日から100万ドル。成約価格が上昇したのは主にドルによるものだ100.0私たちは2023年に100万個のマイルストーンを獲得しました。私たちはCNS計画の早期臨床開発においていくつかの標準、ALN-APPを達成したからです。取引価格は、2023年12月31日現在、開発、製造、供給活動に関連する前金と可変対価格からなる。本プロトコルにより確認された収入は連携収入として入金される.
次の表は、適用される会計指導に基づいて各会計単位に割り当てられる取引価格と、期間の収入活動と貸借対照表日までの繰延収入(千単位)をまとめたものである
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 分配取引価格 | | 収入を繰り越す | | |
| 契約義務を履行する | | 2023年12月31日まで | | 2023年12月31日まで | | 2022年12月31日まで | | |
| サービス義務を研究する | | $ | 305,700 | | | $ | 63,400 | | | $ | 26,200 | | | |
| C 5許可義務 | | 124,100 | | | 27,500 | | | 7,000 | | | |
| C 5連帯責任 | | 246,000 | | | 186,200 | | | 193,600 | | | |
| 合計する | | $ | 675,800 | | | $ | 277,100 | | | $ | 226,800 | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 年内に確認した収入 | |
| 契約義務を履行する | | 2023年12月31日までの年度 | | 2022年12月31日までの年度 | | 2021年12月31日までの年度 | | |
| サービス義務を研究する | | $ | 80,200 | | | $ | 28,600 | | | $ | 37,600 | | | |
| C 5許可義務 | | (15,100) | | | 32,500 | | | 44,600 | | | |
| C 5連帯責任 | | 7,400 | | | 20,080 | | | 18,900 | | | |
| 合計する | | $ | 72,500 | | | $ | 81,180 | | | $ | 101,100 | | | |
2023年12月31日現在，残りの研究サービス義務，C 5許可義務，C 5 Co-Co義務に割り当てられた取引価格総額は$である334.7サービス提供時にRegeneron連携条項でこの数字を確認する予定であるが，我々の義務範囲を変更する可能性のある戦略選択を評価した後，より早くこれを確認する可能性がある.Regeneron連携に関する繰延収入は，総合貸借対照表において収入予想によって確認された期間が当期または非当期に分類される.
ノワ製薬
2013年のMedicines社との提携
2013年2月、私たちはMedicines Company(MDCO)と許可と協力協定を締結し、この協定に基づいて、MTCOに独占的な世界的許可を与え、その開発、製造および商業化を許可し、Inlisiranを含む高コレステロール血症および他のヒト疾患の治療のために、枯草菌/枯草菌毒素原9(PCSK 9)に対するRNAi療法を許可した。本プロトコルをMTCO許可プロトコルと呼び，このプロトコルは本プロトコルの日付で改訂されている.2020年、ノワ製薬またはノワールはMDCOの買収を完了し、MDCO許可協定下のすべての権利と義務を担った。
2023年12月31日までに$を稼いでいます120.0何百万ものマイルストーンが完成した後、私たちは追加的な$を得る権利があります60.0百万ドルの商業化のマイルストーンですまた、以下の範囲の印税を得る権利があります10最高パーセント20ノワール、その関連会社、およびライセンシーに基づくライセンス製品の世界的な年間純売上は、特定の場合には減少する可能性があります。薬品開発の不確実性と薬品開発の高い歴史的失敗率により、MDCO許可協定によると、私たちはいかなる追加のマイルストーン支払いも受けない可能性があり、将来の特許権使用料は予想を下回る可能性がある。
合意条項に従って早期に終了しない限り、MTCOライセンス契約は、任意の国/地域の任意のライセンス製品の最終ライセンス使用料期限が満了したときに、ライセンス製品及び国/地域に基づいて満了し、ライセンス使用料期限は、(1)ライセンス製品に関する最後の有効特許権主張期限が満了したとき、(2)MDCOライセンス契約で定義された規制排他的期限が満了したとき、及び(3)ライセンス製品が当該国/地域初の商業販売12周年であったときと定義される。2029年までに、私たちのコア技術特許はほとんどの国で満期になり、MDCOライセンス契約下のライセンス製品をカバーすると思います。また、MTCOライセンスプロトコルの下でライセンス製品をカバーするLeqvio(Inclisiran)特定製品特許は、任意の特許期間の延長および/またはそのような延長が得られる国/地域の規制遅延のために、そのような期間を延長する任意の追加保護証明書を含む2027~2036年の間に米国およびヨーロッパで満了すると推定される。さらに、未来には協力に関連したより多くの特許出願が提出されるかもしれない。
他方が重大な違約を是正できなかった場合、または他方が特許に関連する挑戦を提起した場合、いずれか一方はMTCO許可プロトコルを終了することができる。また、ノバ社は4ヶ月前に書面で通知した後、いつでも無断で合意を終了する権利がある。
MDCO許可契約期間内に、他方の事前書面の同意を得ず、いずれか一方は、任意の国/地域でPCSK 9遺伝子のための任意の製品(Alnylam用)および任意のsiRNA製品(ノワール用)を研究、開発または商業化するために、または関連会社または第三者との研究、開発または商業化、または任意の第三者に許可を付与してはならないが、他方の書面による同意はないが、MDCO許可協定の条項を遵守しなければならない。
2018年には、供給および技術移転プロトコルを含むMTCO許可プロトコルで決定された履行義務を完了しましたが、特定の材料供給の追加注文を受け続けています。約束貨物としてのこのような注文は、ノワール社がそのサプライヤーを通じて自ら生産できるため、他の履行義務とは異なると考えられる。このような注文は個別のプロトコルとみなされ、任意の関連収入は制御権の移行時に確認される。未稼ぎの将来のマイルストーンは取引価格に含まれておらず、実現不可能と考えられているため、制限されている。販売ベースの特許使用料(マイルストーンを含む)に関連するいかなる対価格も、関連販売が発生したときに確認され、主にMDCOに付与されたライセンスに関連すると決定されたので、取引価格からも除外される。
他にも
以上で議論した連携プロトコルのほかにも，現在の我々の運営実績や財務状況には重要ではない様々な連携プロトコルがある.これらの合意の条項によれば、私たちは、将来発生する様々なイベント(例えば、様々な開発および商業マイルストーンを達成する際に)に依存して、これらのイベントを組み合わせることが重大である可能性がある、または私たちが受け取る可能性のある追加の金額を要求される可能性がある。私たちはまた巨額の研究と開発費用を発生または清算する可能性がある。また、これらの連携に関連する任意の製品が販売を許可された場合、将来の販売で印税の支払いまたは受領を要求される可能性があります。しかし、このようなお金の支払いまたは受信は未来に発生する様々なイベントに依存する。
5. 将来の特許使用料の売却に関する責任
2020年4月、BXボディーガード版税有限会社(黒石の関連会社)やBlackstone印税と売買契約を締結し、Blackstoneはこの合意に基づいてBlackstoneの印税を買収した50MDCO、その関連会社または再許可者が、MTCOライセンス契約に従ってInlisiran(またはブランド医薬品Leqvio)および任意の他のライセンス製品の純売上に支払うべき特許権使用料または特許使用料利息の割合、および75MDCOライセンス契約に基づいて支払われた商業マイルストーン支払いの%は、特許権使用料権益、すなわち購入の権益と一緒になる。Blackstone特許権使用料が2029年12月31日までに特許権使用料権益に関する支払いを受けていない場合、少なくとも$に相当する1.0010億ドルの黒石特許使用料が得られます552030年1月1日からの特許権使用料権益の%です。Blackstoneは購入した権益を売却する代償として#ドルの特許使用料を支払った1.001000億ドルです
私たちはすべてのInlisiran知的財産権を所有または制御し、購入された権利の発生に関連するいくつかの持続的な製造および供給義務を担当する。私たちの持続的な参加により、MTCO許可協定に基づいて支払われるべき任意の特許権使用料と商業マイルストーンを、私たちの総合運営報告書の収入と全面的な損失として計算し、今回の取引の収益を負債として総合貸借対照表に記録していきます
将来の特許使用料販売に関連する負債の償却を決定するためには、購入契約の有効期間内にBlackstone特許権使用料に支払われる将来の総金額を見積もる必要がある。これは1ドルです1.00契約実行時に記録された1000億ドルの債務は、これらの特許権使用料と商業マイルストーン支払いの総額に増加し、購入協定の有効期間内の利息支出となる。2023年12月31日現在、この総利息支出の推定により、有効年利率は8%です。これらの推定に含まれる仮定は，実行時に記録された金額にも影響を与え，将来的に確認される利息支出にも影響を与える
Blackstone特許使用料を支払った後、債務残高は購入契約の有効期限内に有効に返済されます。各報告期間の具体的な返済時間と金額は異なるかもしれない。Leqvioの世界的な純収入の大幅な増加または減少は、将来の特許使用料、利息支出、返済期限に関する負債の販売に大きな影響を与える。私たちはBlackstone特許権使用料の予想される支払いを定期的に評価し、このような支払いの金額や時間が私たちの最初の推定と大きく異なる場合、将来の特許権使用料の販売に関連する貸借対照および関連する利息支出を前向きに調整します。
2023年12月31日現在、将来の特許使用料の売却に関する負債の帳簿価値は#ドルである1.3830億ドル、決済コストを差し引いた純額10.01000万ドルです。将来の特許使用料の売却に関連する負債の帳簿価値は、2023年12月31日の公正価値に近く、将来の特許使用料および商業マイルストーンの現在の推定に基づいており、これらはレベル3投入とみなされている
次の表に将来の特許使用料の販売に関する負債活動を示し，単位は千である
| | | | | | | | |
2021年12月31日現在の帳簿価値 | | $ | 1,188,103 | |
| 利子支出が確認された | | 107,601 | |
| 支払い | | (3,400) | |
2022年12月31日までの帳簿価値 | | 1,292,304 | |
| 利子支出が確認された | | 106,554 | |
| 支払い | | (21,619) | |
2023年12月31日までの帳簿価値 | | $ | 1,377,239 | |
6. 公正価値計量
次の表は、私たちの金融資産と負債に関する情報を提供し、これらの資産と負債は日常的に公正な価値に基づいて計量され、このような公正な価値を決定するための評価技術の公正価値レベルを示す
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (単位：千) | | 12月31日まで
2023 | | 市場オファーを活発にする
(レベル1) | | 重要な観察可能入力
(レベル2) | | 観察できない重要な入力
(レベル3) |
| 金融資産 | | | | | | | | |
| 現金等価物： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | 166,059 | | | $ | 166,059 | | | $ | — | | | $ | — | |
| アメリカ国債 | | 30,712 | | | — | | | 30,712 | | | — | |
| | | | | | | | |
| 商業手形 | | 2,685 | | | — | | | 2,685 | | | — | |
| | | | | | | | |
| 会社手形 | | 762 | | | — | | | 762 | | | — | |
| 売却可能な債務証券： | | | | | | | | |
| アメリカ国債 | | 862,022 | | | — | | | 862,022 | | | — | |
| アメリカ政府が支援する企業証券 | | 441,341 | | | — | | | 441,341 | | | — | |
| 会社手形 | | 252,350 | | | — | | | 252,350 | | | — | |
| 商業手形 | | 56,216 | | | — | | | 56,216 | | | — | |
| 預金証書 | | 3,587 | | | — | | | 3,587 | | | — | |
| | | | | | | | |
| 有価証券 | | 11,178 | | | 11,178 | | | — | | | — | |
| 制限現金(通貨市場基金) | | 1,210 | | | 1,210 | | | — | | | — | |
| 金融資産総額 | | $ | 1,828,122 | | | $ | 178,447 | | | $ | 1,649,675 | | | $ | — | |
| 金融負債 | | | | | | | | |
| 発展誘導負債 | | $ | 324,941 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 324,941 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (単位：千) | | 12月31日まで
2022 | | 市場オファーを活発にする
(レベル1) | | 重要な観察可能入力
(レベル2) | | 観察できない重要な入力
(レベル3) |
| 金融資産 | | | | | | | | |
| 現金等価物： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | 270,394 | | | $ | 270,394 | | | $ | — | | | $ | — | |
| アメリカ国債 | | 44,817 | | | — | | | 44,817 | | | — | |
| アメリカ政府が支援する企業証券 | | 41,763 | | | — | | | 41,763 | | | — | |
| 商業手形 | | 22,350 | | | — | | | 22,350 | | | — | |
| 預金証書 | | 3,289 | | | — | | | 3,289 | | | — | |
| 会社手形 | | 1,024 | | | — | | | 1,024 | | | — | |
| 売却可能な債務証券： | | | | | | | | |
| アメリカ国債 | | 820,913 | | | — | | | 820,913 | | | — | |
| アメリカ政府が支援する企業証券 | | 230,770 | | | — | | | 230,770 | | | — | |
| 会社手形 | | 208,284 | | | — | | | 208,284 | | | — | |
| 商業手形 | | 36,793 | | | — | | | 36,793 | | | — | |
| 預金証書 | | 1,130 | | | — | | | 1,130 | | | — | |
| 有価証券 | | 28,122 | | | 28,122 | | | — | | | — | |
| 制限現金(通貨市場基金) | | 1,197 | | | 1,197 | | | — | | | — | |
| 金融資産総額 | | $ | 1,710,846 | | | $ | 299,713 | | | $ | 1,411,133 | | | $ | — | |
| 金融負債 | | | | | | | | |
| 発展誘導負債 | | $ | 209,277 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 209,277 | |
2023年12月31日、2023年、2022年12月31日までの年間で、一級と二級金融資産の間に移転はなかった。総合貸借対照表に反映される現金，売掛金，純額，その他の流動資産，売掛金と売掛金の帳簿金額は，その短期満期日により公正価値に近い。
7. 取引可能債務証券
次の表は私たちの有価証券をまとめています
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日まで |
| (単位：千) | 償却する
コスト | | 毛収入
実現していない
収益.収益 | | 毛収入
実現していない
損 | | 公正価値 |
| アメリカ国債 | $ | 892,237 | | | $ | 1,085 | | | $ | (588) | | | $ | 892,734 | |
| アメリカ政府が支援する企業証券 | 440,915 | | | 1,000 | | | (574) | | | 441,341 | |
| 会社手形 | 252,487 | | | 945 | | | (320) | | | 253,112 | |
| 商業手形 | 58,901 | | | — | | | — | | | 58,901 | |
| 預金証書 | 3,587 | | | — | | | — | | | 3,587 | |
| | | | | | | |
| 合計する | $ | 1,648,127 | | | $ | 3,030 | | | $ | (1,482) | | | $ | 1,649,675 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日まで |
| (単位：千) | 償却する
コスト | | 毛収入
実現していない
収益.収益 | | 毛収入
実現していない
損 | | 公正価値 |
| アメリカ国債 | $ | 870,033 | | | $ | 79 | | | $ | (4,382) | | | $ | 865,730 | |
| アメリカ政府が支援する企業証券 | 275,610 | | | 24 | | | (3,101) | | | 272,533 | |
| 会社手形 | 211,398 | | | 16 | | | (2,106) | | | 209,308 | |
| 商業手形 | 59,143 | | | — | | | — | | | 59,143 | |
| 預金証書 | 4,419 | | | — | | | — | | | 4,419 | |
| 合計する | $ | 1,420,603 | | | $ | 119 | | | $ | (9,589) | | | $ | 1,411,133 | |
総合貸借対照表における分類された売却可能債務証券の公正価値は以下のとおりである
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日まで |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 |
| 現金と現金等価物 | $ | 34,159 | | | $ | 113,243 | |
| 売却可能債務証券 | 1,615,516 | | | 1,297,890 | |
| 合計する | $ | 1,649,675 | | | $ | 1,411,133 | |
8. その他の資産負債は細かいことを示している
在庫品
在庫の構成部分の概要は以下のとおりである
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日まで |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 |
| 原料.原料 | $ | 23,346 | | | $ | 22,315 | |
| Oracle Work in Process | 76,963 | | | 113,783 | |
| 完成品 | 25,123 | | | 25,606 | |
| 総在庫 | $ | 125,432 | | | $ | 161,704 | |
2023年12月31日と2022年12月までに36.31000万ドルと300万ドルです32.7長期在庫はそれぞれ私たちの総合貸借対照表の他の資産に含まれています。これらの在庫は私たちの正常な運営周期外で消費されることが予想されるからです。
財産·工場·設備·純価値
財産、工場、設備、純資産には、
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日まで |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 |
| 建物.建物 | $ | 271,651 | | | $ | 269,322 | |
| 賃借権改善 | 235,411 | | | 230,848 | |
| 実験室装置 | 107,147 | | | 82,586 | |
| 製造設備 | 47,976 | | | 45,311 | |
| コンピュータ装置及びソフトウェア | 35,616 | | | 33,370 | |
| 建設中の工事 | 30,099 | | | 14,595 | |
| 家具と固定装置 | 12,153 | | | 11,832 | |
| 土地 | 9,080 | | | 9,080 | |
| 749,133 | | | 696,944 | |
| 減算：減価償却累計 | (223,076) | | | (173,450) | |
| 合計する | $ | 526,057 | | | $ | 523,494 | |
費用を計算する
計算すべき費用には以下が含まれている
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日まで |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 |
| 製品の返却と割引 | $ | 345,941 | | | $ | 208,998 | |
| 報酬と関連 | 122,170 | | | 130,690 | |
| 臨床前臨床試験生産 | 111,503 | | | 94,702 | |
| 許可と協力協定 | 58,282 | | | 31,680 | |
| コンサルティングと専門サービス | 21,155 | | | 19,848 | |
| 他にも | 53,962 | | | 59,542 | |
| 合計する | $ | 713,013 | | | $ | 545,460 | |
現金、現金等価物、および限定現金
次の表は、統合現金フロー表に示されている統合貸借対照表で報告されている現金、現金等価物、および限定的な現金の入金を提供します
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 12月31日まで |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 現金と現金等価物 | $ | 812,688 | | | $ | 866,394 | | | $ | 819,975 | |
| 他の資産に含まれる制限された現金総額 | 2,196 | | | 2,162 | | | 2,178 | |
| 統合現金フロー表に示されている現金、現金等価物、および限定的な現金総額 | $ | 814,884 | | | $ | 868,556 | | | $ | 822,153 | |
その他の総合収入を累計する
以下の表は、構成部分別の累積その他総合(損失)収入の変化をまとめたものである
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (単位：千) | 合弁企業の投資損失 | | 固定収益年金
図によると，税後の純額 | | 債務が収益を実現しない 証券 | | 外貨換算
調整、調整 | | その他の合計を累計する 総合収益 |
2021年12月31日現在の残高 | $ | (32,792) | | | $ | (2,811) | | | $ | (1,630) | | | $ | 3,974 | | | $ | (33,259) | |
| 再分類前の他の全面的損失 | — | | | — | | | 11 | | | (5,274) | | | (5,263) | |
他の包括的損失から再分類された金額 | — | | | 1,719 | | | (7,851) | | | — | | | (6,132) | |
純その他総合損失 | — | | | 1,719 | | | (7,840) | | | (5,274) | | | (11,395) | |
2022年12月31日現在の残高 | (32,792) | | | (1,092) | | | (9,470) | | | (1,300) | | | (44,654) | |
| 改叙前のその他の全面的な収入 | — | | | — | | | (6) | | | 11,922 | | | 11,916 | |
| 他の全面収益から再分類された金額 | — | | | (1,661) | | | 11,024 | | | — | | | 9,363 | |
その他総合収益純額 | — | | | (1,661) | | | 11,018 | | | 11,922 | | | 21,279 | |
2023年12月31日現在の残高 | $ | (32,792) | | | $ | (2,753) | | | $ | 1,548 | | | $ | 10,622 | | | $ | (23,375) | |
9. 転換債
2027年満期の変換可能優先チケット
2022年9月12日に私たちは私募を始めました900.0元金総額は3，000，000元です12027年に満了した変換可能な優先チケットまたは初期チケットの割合。2022年9月13日、このような発売の初期購入者は追加購入ドルの選択権を行使した135.0私たちの元金総額は百万ドルです1%2027年満期の変換可能優先チケット、または追加チケット、総称してチケットと呼ばれる初期チケットとともに、
債券元金総額に達する1.041000億ドルです債券は期日2022年9月15日の契約または契約に基づいて発行される。契約は慣用的な契約を含み、いくつかの違約事件を並列に明らかにし、その後このような手形は即時満期と対応と宣言され、そしていくつかのタイプが当社の破産或いは債務返済不能事件に関連し、その後このような手形は自動的に満期と対応することができる。
事前に両替、償還、または購入しない限り、このロットの債券は2027年9月15日に満期になる。この債券は2022年9月15日から利上げされ、利息率は12023年3月15日から毎年3月15日と9月15日に半年ごとに借金のパーセンテージを支払う。手形は2027年6月15日以降に手形所持者が選択して両替することができる。チケットは、2027年6月15日までに、以下の場合にのみ両替可能である：(1)2022年12月31日までのカレンダー四半期以降に開始される任意のカレンダー四半期内(かつ、このカレンダー四半期期間のみ)、少なくとも場合20以下の期間内の取引日(連続の有無にかかわらず)30前のカレンダー四半期の最終取引日が終了し、それを含む連続取引日がそれ以上である130各適用取引日の換算価格の割合；(2)5人いつでも後の営業日の間10個債券の取引日ごとに$1，000元金あたりの取引価格の連続取引日期間10個連続取引日の期間が少ない98当該取引日：(3)吾等が任意又は全部の債券を償還するか否か、又は(4)管限債券の契約に記載された特定会社事件が発生した場合。私たちは私たちの選択に基づいて、現金、普通株、現金と普通株の組み合わせを支払うか渡すことで、任意の手形変換を決済します。
債券の為替レートは，最初は1，000ドルあたり債券元金3.4941株普通株を持ち，初期交換株価に相当する約1，000ドルであった286.201株当たり普通株。債券の予備交換株価割増は約35$以上の割合212.00前回報告された普通株販売価格は2022年9月12日です。換算率は契約条項によって場合によっては調整することができる。
私たちは2025年9月20日までに債券を償還しないかもしれない。私たちは等額の現金に両替できます1002025年9月20日以降、私たちの選択権に基づいて、償還された債券元金の割合に、債券の全部または一部の未払い利息を加え、普通株の最終報告販売価格が少なくとも130当時有効だった換算価格の%は、少なくとも20任意期間の取引日(連続するか否かにかかわらず)30取引日期間。債券には債務返済基金がありませんので、定期的に債券を償還したり、解約したりする必要はありません。
もし私たちが契約プロトコルによって定義された根本的な変化を経験すれば、いくつかの条件の規定の下で、所有者は私たちにすべてまたは任意の一部の手形を現金で買い戻すことを要求することができます。その基本的な変更は買い戻し価格に等しい100購入した債券元金のパーセンテージを、別途加算及び未払い利息とする。また、特定の会社イベントが満期日前に発生した場合、または償還通知を発行した場合、その会社のイベントに関連する所有者変換手形の所持者を選択するために所定の金額の変換率を増加させる。債券保有者が債券を転換することを許可する条件は本四半期には満たされていない
これらの手形は2023年12月31日現在、長期負債に分類され、発行コストを差し引いて$となる14.2百万ドルは合併貸借対照表にあります。2023年12月31日現在、手形の推定公正価値は約ドルである1.021000億ドルです公正価値は、2023年12月31日までの期間中の100元当たりの最終投資活発価格(第2級)に基づいて決定される。債券は額面別に発行され、債券発行に関連するコストは債券契約期間内の利息支出に償却される。手形の有効金利は2023年12月31日現在1%.
上限のコール取引
2022年9月、初期手形の定価と初期購入者が追加手形を購入する選択権を行使することについて、個人協議のトップコールオプション取引、またはトップコールオプション取引を締結した。従来の逆希釈調整によると、上限のあるコール取引は、最初に手形ベースとなる普通株の数を含む。トップされたコール取引の上限価格は最初は$です424.001株当たり、これはプレミアム価格に相当します100前回報告した普通株価格$より212.002022年9月12日に1株当たり、上限に基づいて取引条項を催促して若干の調整を行わなければならない。私たちは約$を使いました118.61，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，
私たちは上限のあるコールオプション取引を評価し、それらが手形と別々に計算されるべきだと判断した。ドルのコスト118.62023年12月31日現在、購入上限催促取引の100万ドルは、上限催促取引が自分たちの株にリンクし、株主赤字に分類される基準を満たしているため、総合貸借対照表における追加実収資本の減少に計上されている。
10. 発展誘導負債
2020年8月，BXLS V BodyGuard-PCP L.P.とBXLS Family Investment Partnership V-ESC L.P.(総称してBlackstone Lifeと呼ぶ)と融資プロトコルと呼ばれる共同開発プロトコルを締結した
科学、このプロトコルによると、Blackstone生命科学は最大$を提供する150.02つの心臓代謝プロジェクトvutrisiranとzilebesiranの臨床開発に100万ドルの資金を提供した。Vutrisiranについて、Blackstone生命科学社は最大の提供を約束しました70.0HELIOS−Bステージ3臨床試験に関する開発コストを援助するために100万ドル。2021年11月、Blackstone生命科学会社はZilebesiranの第二段階臨床試験を援助することを選択し、ある患者の登録のハードルに達した後、最高ドルまで援助することを約束した26.01000万ドルです。また，Blackstone生命科学は権利があるが，最高$を提供する義務はない54.0Zilebesiranの3期臨床試験に関する開発コストは100万ドルであった。Blackstone生命科学が最終的に提供する資金の額は、著者らが各臨床試験において特定の開発マイルストーンを実現することに依存する。Blackstoneと当社との連携については、vutrisiranとzilebesiranの開発と商業化を独自に担当します。
Blackstone生命科学助成vutrisiran臨床開発コストの対価格として、Blackstone生命科学に支払うことに同意しました1AMVUTTRA(Vutrisiran)純売上高の印税パーセント10年間ATR-心筋症治療後の最初の商業販売開始のためのvutrisiranの規制部門の承認、および最大2.5彼らの投資に1年以上かけて2年制特定の国家監督管理機関がATTR-心筋症に対するvutrisiranの使用を許可した後のしばらく以内に、その後強制的にリコールされた後に市場から撤退しない限り。Blackstone生命科学助成Zilebesiran第二段階臨床開発コストの対価格として、私たちはBlackstone生命科学にガンダムを支払うことに同意しました3.25彼らの第2段階投資に4年制Zilebesiranの第二段階臨床試験の成功後のしばらくの間、Zilebesiranの持続的な発展に影響を与えるいくつかの規制事件が発生しない限り。2023年9月、私たちはZilebesiranのKardia-1段階2研究に関する積極的な背線結果を発表し、発展マイルストーンの実現、すなわち$をトリガした84.5Blackstoneに支払われた16億ドルの同値四半期支払いは4年それは.Blackstone生命科学助成Zilebesiran第三段階臨床開発コストの対価格として、私たちはBlackstone生命科学に最高の支払いを支払うことに同意しました4.5彼らの第3段階投資に4年制Zilebesiranは、強制リコール後に市場から撤退しない限り、特定の国が規制機関の承認を得てからしばらくの間、。
いくつかの例外を除いて、私たちの融資合意下での支払い義務は、私たちが持っているvutrisiranおよびzilebesiranに関連する知的財産権上の保証資本と、私たちが資金を入金する銀行口座の保証権益によって保証されるだろう。
私たちとBlackstone生命科学はそれぞれ相手が破産したり似たような手続きで融資合意全体を終わらせる権利がある。私たちとBlackstone生命科学はそれぞれ、相手が治癒していない重大な違約行為、またはいくつかの患者の健康と安全の理由で、または製品の臨床試験が完了した後に指定された主要市場国の監督管理許可を得ない場合に、すべてまたは2種類の製品に関する援助協定を終了することができる“援助協定”を終了することができる。さらに、Blackstone生命科学は、プロトコルに従ってお金を支払うか、製品を開発または商業化する能力に影響を与えるいくつかのイベントが発生した場合、または私たちの制御権が変化した場合に、援助プロトコルを完全に終了する権利がある。共同指導委員会が製品のすべての開発計画を終了することを選択した場合、その製品がいくつかの臨床終点に達していない場合、またはvutrisiranについてのみ、特許侵害の疑いがあるために指定された主要市場でvutrisiranの開発または商業化を禁止すれば、Blackstone生命科学は、製品に関連する援助協定を終了することもできる。場合によっては、Blackstone Life Sciencesから受信した開発資金またはその倍数に相当する金額をBlackstone Life Sciencesに支払う義務があり、場合によっては、終了後に監督部門のZilebesiranまたはVutrisiranの承認を得た場合、Blackstone Life Sciencesに上記の金額を支払う義務があるか、またはAMVUTRAの場合には上記の特許使用料を支払う義務があるかもしれません。
私たちはASC 815項目の資金合意を担当しています派生ツールおよびヘッジ派生負債として、公正な価値で計量され、Blackstone生命科学に支払う時間に依存して、私たちの総合貸借対照表の課税費用または他の負債に記録されている。再計量発展による負債による公正価値変動は、我々の総合経営報告書と全面赤字に他の費用を計上している。
派生負債は、2023年12月31日、2023年12月、2022年12月31日まで、公正価値レベルで第3級財務負債に分類される。推定方法は、(I)Blackstone生命科学支払いの可能性と時間を得るために開発マイルストーンを実現すること、(Ii)規制部門の承認を得てBlackstone生命科学に支払う可能性と時間、(Iii)対、を含む、いくつかの観察できないレベル3の重要な情報を組み合わせた
AMVUTTRA純売上高が支払うべき特許権使用料は、規制機関がATTR-心筋症を承認したと仮定し、(Iv)我々の借入コスト(11%)、および(V)Blackstone Life Scienceの借金コスト(6%).
次の表は、発展派生負債に関する活動を示しており、単位は千である
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2021年12月31日現在の帳簿価値 | | $ | 83,618 | |
| 資金契約に基づいて受け取った金額 | | 31,000 | |
公正価値変動から記録された損失 | | 94,659 | |
2022年12月31日までの帳簿価値 | | 209,277 | |
| 資金契約に基づいて受け取った金額 | | 24,667 | |
公正価値変動から記録された損失 | | 90,997 | |
2023年12月31日までの帳簿価値 | | $ | 324,941 | |
11. 株主損失額
株に基づく報酬
次の表は、運用コストおよび費用に含まれる株式ベースの報酬支出をまとめたものである
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| 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研究開発 | $ | 97,273 | | | $ | 92,161 | | | $ | 68,415 | |
| 販売、一般、行政 | 124,407 | | | 138,488 | | | 97,302 | |
| 合計する | $ | 221,680 | | | $ | 230,649 | | | $ | 165,717 | |
次の表は、報酬タイプ別に株式ベースの報酬費用をまとめています
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| 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
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| 時間に基づく制限株式単位 | $ | 55,169 | | | $ | 12,791 | | | $ | 4,231 | |
| 業績に基づく限定株式単位 | 63,879 | | | 102,925 | | | 39,943 | |
| 時間に基づく株式オプション | 99,165 | | | 114,901 | | | 118,635 | |
| その他持分計画 | 7,652 | | | 4,057 | | | 6,235 | |
| 差し引く：株式ベースの報酬費用を在庫に資本化する | (4,185) | | | (4,025) | | | (3,327) | |
| 合計する | $ | 221,680 | | | $ | 230,649 | | | $ | 165,717 | |
以下の表は、確認されていない株式ベースの報酬支出、推定された没収金額、およびその支出が確認される予定の加重平均期間を報酬タイプ別にまとめています
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| 2023年12月31日まで |
| 未確認料金は、想定罰金を差し引いた純額(千) | | 加重平均確認期間(年) |
| 賞タイプ： | | | |
| 時間に基づく制限株式単位 | $ | 125,118 | | | 2.14 |
| 業績に基づく限定株式単位* | $ | 1,792 | | | 0.13 |
| 時間に基づく株式オプション | $ | 124,825 | | | 2.04 |
| その他持分計画 | $ | 3,306 | | | 0.55 |
__________________________________________
*関連する帰属イベントが発生する可能性があると決定されていない業績ベースの限定的な株式単位は含まれていない。
時間に基づく制限株式単位と報酬
次の表は、業績に基づく制限的な株式単位を含まない時間ベースの制限株式単位および報酬の活動をまとめています
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| 単位数(単位：万) | | 加重平均付与日公正価値(1株当たり) |
| 2022年12月31日現在の未返済債務 | 292 | | | $ | 165.27 | |
| 賞をもらう | 922 | | | $ | 188.78 | |
| 釈放されました | (126) | | | $ | 164.47 | |
| キャンセルします | (63) | | | $ | 186.25 | |
| 2023年12月31日現在の未返済債務 | 1,025 | | | $ | 185.24 | |
業績に基づく限定株式単位
次の表は、業績に基づく制限的な株式単位の活動をまとめています
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| 単位数(単位：万) | | 加重平均付与日公正価値(1株当たり) |
| 2022年12月31日現在の未返済債務 | 1,195 | | | $ | 144.77 | |
| 賞をもらう | 439 | | | $ | 190.01 | |
| 釈放されました | (472) | | | $ | 139.38 | |
| キャンセルします | (129) | | | $ | 150.02 | |
| 2023年12月31日現在の未返済債務 | 1,033 | | | $ | 165.82 | |
2023年と2022年に付与された業績ベースの制限株式単位は、1年制私たちの従業員、文化および給与委員会によって承認された特定の臨床開発、規制、商業および/または財務業績活動の授与日および業績記念日。
時間に基づく株式オプション
次の表は、業績ベースの株式オプションは含まれていない時間ベースの株式オプションの活動をまとめています
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| オプション数(単位：千) | | 加重平均行使価格 | | 加重平均残契約期間(年) | | 内在的価値を集める |
| 2022年12月31日現在の未返済債務 | 7,868 | | | $ | 120.59 | | | | | |
| 授与する | 412 | | | $ | 192.68 | | | | | |
| 鍛えられた | (1,068) | | | $ | 99.43 | | | | | |
| キャンセルします | (252) | | | $ | 148.27 | | | | | |
| 2023年12月31日現在の未返済債務 | 6,960 | | | $ | 127.11 | | | 5.96 | | $ | 451,402 | |
| 2023年12月31日から行使可能 | 5,042 | | | $ | 114.14 | | | 5.21 | | $ | 390,672 | |
| すでに帰属しているか、または2023年12月31日に帰属する予定です | 6,803 | | | $ | 126.23 | | | 5.90 | | $ | 447,000 | |
付与された株式オプションの加重平均公正価値は#ドルである96.53, $80.65そして$82.592023年、2022年および2021年12月31日までの年度の1株当たり収益。行使された株式オプションの内在的価値は$である107.0百万、$289.3百万ドルとドル247.82023年、2022年、2021年12月31日までの年度はそれぞれ100万ドル。私たちは新しく発行された普通株で株式オプションの行使を満たしている。
業績に基づく株式オプション
下表は、我々の持分計画に基づいて付与された業績に基づく株式オプションの活動をまとめたものである
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| オプション数(単位：千) | | 加重平均行使価格 | | 加重平均残契約期間(年) | | 内在的価値を集める |
| 2022年12月31日現在の未返済債務 | 556 | | | $ | 97.28 | | | | | |
| 授与する | — | | | $ | — | | | | | |
| 鍛えられた | (94) | | | $ | 88.01 | | | | | |
| キャンセルします | — | | | $ | — | | | | | |
| 2023年12月31日現在の未返済債務 | 462 | | | $ | 99.16 | | | 3.04 | | $ | 42,632 | |
| 2023年12月31日から行使可能 | 462 | | | $ | 99.16 | | | 3.04 | | $ | 42,632 | |
2023年12月31日、2022年、2021年12月31日までの年間で、0, 0そして197,102業績に基づく株式オプションをそれぞれ付与する。行使された業績株式オプションの内在的価値は$である9.7百万、$74.4百万ドルとドル40.22023年、2022年、2021年12月31日までの年度はそれぞれ100万ドル。私たちは新しく発行された普通株で業績に基づく株式オプションの行使を満たしています。
株式オプションの推定仮定
付与された日には，株式オプションの公正価値はBlack-Scholesオプション定価モデルを用いて推定されるという仮定に基づいている.私たちの予想株価変動率は私たちの上場株の歴史的変動性に基づいていると仮定します。期待寿命仮説は私たちの履歴データに基づいている。配当率の仮定は、私たちが現金配当金を支払ったことがなく、現在現金配当金を支払う意図もないということに基づいている。各贈呈金に使用される無リスク金利は、期待寿命に似たツールのゼロ額面金利に等しい。
次の表は、付与された従業員株式オプションのブラック·スコアーズ推定値仮説入力をまとめた
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| 十二月三十一日までの年度 |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 無リスク金利 | 3.5 - 4.1% | | 1.3 - 4.2% | | 0.4 - 1.4% |
| 期待配当収益率 | — | | | — | | | — | |
| 期待オプション寿命 | 5.1 - 7.0年.年 | | 5.1 - 7.0年.年 | | 5.4 - 6.8年.年 |
| 予想変動率 | 49 - 60% | | 50 - 60% | | 58 - 63% |
在庫計画
2022年5月、我々の株主は、2018年の株式インセンティブ計画の改訂および再記載、または2018年の計画の改訂および再発表を承認し、その計画に基づいて発行される株式数を増加させる6,000,000株式です。改正·再改訂された2018年計画は、株式オプション、制限株式および制限株式単位(総称して制限株式奨励と呼ぶ)、株式付加価値権、および他の株式ベースの奨励を付与し、代替可能な株式プールを有することを規定している。完全価値報酬ではない報酬はすべて指定されています1つは各株が奨励された普通株、及びすべての全価値奨励は、限定的な株式奨励又は他の株式に基づく奨励と定義され、各普通株がその全価値奨励を獲得した1.5株と計算される。
2023年12月31日までの合計18,256,842私たちの株式計画によると、普通株は購入する発行済み株式オプションを含めて発行されます7,422,183普通株2,057,874公開された限定株式単位は8,168,918追加配当金に利用可能な普通株式と607,867著者らの改訂及び再予約された2004年従業員の株式購入計画、或いは改訂及び再予約されたESPPによると、将来付与可能な株式。各株式オプションは10長年の発行。従業員に付与される時間ベースの株式オプションは通常付与される25与えられた日1周年の株式比率と6.25その後3カ月連続して終了するごとに株式の割合を完全に帰属するまで保有する.従業員に付与される制限株式単位は通常付与される3年制この間、株式の3分の1は授与日の連続3周年記念日の毎日に帰属する
従業員株購入計画
2004年、私たちは2004年の従業員株購入計画を採択し、2017年、私たちの株主は改訂されたESPPを承認した。2020年、株主は発行を許可された株式数を増加させる改正ESPP改正案を承認しました1,965,789株式です。改訂され再改訂されたESPP(改訂)によると
期間は6か月発行終了時には、従業員は発行期間中に賃金を差し引くことで普通株を購入することができる。1株当たりの買い取り価格は発行期間終了ごとに以下の両者の中で小さいものに等しい85発行期間の開始または終了時に、私たちの普通株の終値の%です。私たちは発表しました108,905そして119,2852023年12月31日まで、2023年12月31日、2022年12月31日までの年度の株式。
我々は、ブラック·スコアーズオプション定価モデルを採用し、従業員株式オプション付与と同様の方法を用いて、付与日または発行期間の初日に、改訂および再改訂によるESPPによって発行される株式の公正価値を推定する次の表は、従業員の株式購入計画に基づいて付与された株式購入権のBlack-Scholes推定仮定入力をまとめたものである
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| 十二月三十一日までの年度 |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 無リスク金利 | 5.1% - 5.4% | | 1.4% - 4.5% | | 0.03% - 0.06% |
| 期待配当収益率 | — | | | — | | | — | |
| 期待オプション寿命 | 61か月 | | 61か月 | | 61か月 |
| 予想変動率 | 34% - 39% | | 53% - 71% | | 41% - 46% |
優先株
私たちは多くのことを許可しました5,000,000*優先株、$0.011株当たり額面は，発行に用いる.優先株は、投票権、配当権、転換権、償還特権、清算優先権を含む当社取締役会が発行時に決定する権利、優先権、特権、制限を持つ。2023年12月31日と2022年12月31日までに違います。優先株の株式を発行した。
12. 賃貸借証書
重要賃貸借契約概要
レンタルしております三つマサチューセッツ州ケンブリッジ市にある事務と実験室施設は、基本的に私たちのすべての重要なレンタル義務を代表しています。以下にこれらの重要な賃貸契約の概要を示す
ケンデル西通り675番地
私たちはBMR-675 West Kendall Street、LLCあるいはBMRからマサチューセッツ州ケンブリッジ市西ケンデル街675号にあるオフィスと実験室空間を借り、約取消不可能な不動産賃貸を借ります。賃貸契約は2018年5月1日から施行され、ビル改善工事がほぼ完了した後、2019年2月1日から月ごとにレンタル料を支払い、15数年で、継続料金をお選びいただけます二つ5年制すべての条項があります。この等オプションの行使は合理的に確定しているわけではないため，2023年12月31日までの総合貸借対照表の経営リース負債には計上しない。
3番街300番地
マサチューセッツ州ケンブリッジ市第三街300号に位置するオフィスと実験室空間をレンタルし、著者らとARE-MA Region No.928、LLCまたはARE-MAとの間の取消不可能な不動産賃貸契約によると、日付は2003年9月26日で、改訂された。レンタル期間は2034年1月31日に満了しますので、更新が選択できます二つ5年制すべての条項があります。この等オプションの行使は合理的に確定しているわけではないため，2023年12月31日までの総合貸借対照表の経営リース負債には計上しない。
101番街
RREEF America REIT II社と締結した取消不可能な不動産賃貸契約に基づき，マサチューセッツ州ケンブリッジ市メインストリート101号の何階にもオフィススペースを借りた。PPP、またはRREEFは、2015年に締結された。2020年、私たちはレンタル契約を修正しました。この協定によると、2階建てのレンタル期間はさらに5年延長して、2026年6月まで延長して、更新する権利があります1つは5年制学期です。このオプションの行使は合理的に確定されていないため、2023年12月31日現在の総合貸借対照表上の経営リース負債には計上されていない。また、2024年3月に期限が切れ、延期されないメインストリート101号の追加フロアに関する単独賃貸契約があります
その他の賃貸借開示
上記のような私たちの施設レンタルには、一般に、所有者が、指定された時間内に、このようなレンタルのいずれかの義務に違反した場合、または私たちが破産または債務を相殺しない場合にレンタルを終了することができる慣例条項が含まれています。レンタル契約には、レンタルガイドによって説明されなければならないいかなる制限やチェーノも含まれていません。
すべての不動産賃貸の下で、運営費用を含む総賃貸料支出は#ドルです61.6百万、$58.6百万ドルとドル59.52023年、2022年、2021年12月31日までの年度はそれぞれ100万ドル。
次の表は、2023年12月31日までに締結された使用権賃貸資産に関する運営費用に含まれるコストをまとめています
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| リースコストを経営する | | $ | 46,367 | | | $ | 45,789 | | | $ | 45,359 | |
| 可変リースコスト | | 20,278 | | | 17,614 | | | 18,271 | |
| 合計する | | $ | 66,645 | | | $ | 63,403 | | | $ | 63,630 | |
短期賃貸コストは、2023年12月31日と2022年12月31日までの年間では重要ではない。
総合貸借対照表に経営リース負債計量と総合キャッシュフロー表に経営活動における経営リース負債変動を計上した現金支払純額は#ドルであった46.5百万ドルとドル43.12023年12月31日までと2022年12月31日までの年度はそれぞれ100万ドル。2023年12月31日現在の全リースの加重平均残存期間と加重平均割引率は9年和8%、2022年12月31日現在10年和8%です。
2023年12月31日現在、総合貸借対照表に記載されている取消不可経営リースの将来の賃貸支払いと経営賃貸負債の帳簿金額との入金は以下の通りである
| | | | | |
| 12月31日までの年度 | |
| 2024 | $ | 43,587 | |
| 2025 | 46,369 | |
| 2026 | 40,648 | |
| 2027 | 39,006 | |
| 2028 | 38,358 | |
2029年以降 | 210,073 | |
| 未割引賃貸負債総額 | 418,041 | |
| 計上された利息を差し引く | (133,430) | |
| 割引された賃貸負債総額 | $ | 284,611 | |
| |
| 当期経営賃貸負債 | $ | 41,510 | |
| 非流動経営賃貸負債 | 243,101 | |
| 合計する | $ | 284,611 | |
13. 引受金とその他の事項
技術的許可とその他の約束
私たちは第三者から私たちの研究過程と私たちが開発する可能性のある他の製品でいくつかの技術と情報を使用する権利を獲得しました。関連するライセンスや技術協定によると、私たちは様々な合意条項に従って許可者側の指定者に一定の固定金を支払う必要があります。その中の多くの合意条項は私たちが許可した基礎知的財産権の残りのライフサイクルと一致する。2022年12月31日現在、我々が今後5年間に既存のライセンス契約に基づいて固定的かつ支払い可能な約束を支払うことは重要ではない。
法律事務
私たちの業務過程で、私たちは時々、次の事項を含む訴訟、仲裁、または他の法的手続きの側になることができます。私たちが参加する可能性のあるクレームおよび法的手続きは、私たちの製品または候補製品に関連する特許の範囲、有効性または実行可能な挑戦、および他の人が持っている特許の範囲、有効性、または実行可能な挑戦を含む。これらのクレームには、第三者が私たちが彼らの特許を侵害したと主張したり、私たちのライセンスに違反したり、これらの第三者と合意した他の合意が含まれています。このような法的手続きの結果は、是非曲直にかかわらず、本質的に不確実だ。しかも、訴訟と関連事項は費用が高くて、私たちの注意をそらすかもしれない
管理と他の資源、そうでなければ他の活動に従事するだろう。もし私たちがこのような法的訴訟に勝つことができなければ、私たちの業務、運営結果、流動性、財務状況は不利な影響を受けるかもしれない。私たちの法律費用に対応する会計政策は、当該等の費用を発生した費用と確認することです。
特許侵害訴訟
2022年3月、我々はそれぞれ米国デラウェア州地域裁判所に訴訟を提起し、(1)ファイザー社とその子会社Pharmacia&Upjohn Co.LLC(総称してファイザーと呼ぶ)と(2)Modernaとその子会社ModelTX，Inc.とModerna米国社(総称してModernaと呼ぶ)を起訴した。これらの訴訟は、ファイザーおよびModernaが、そのメッセンジャーリボ核酸新冠肺炎ワクチンの製造および販売中に米国特許11，246，933または‘933を侵害する行為を賠償することを要求する。この特許は同社の生分解性カチオン脂質に関連しており，これらのカチオン脂質は新冠肺炎メッセンジャーリボ核酸ワクチンの成功の基礎である。
私たちはファイザーとModernaがそれぞれ‘933特許を侵害した判決と、侵害を補償するのに十分な損害賠償を求めているが、いずれの場合もファイザーとModernaが私たちの特許脂質を無許可に使用する合理的な特許権使用料、および裁判所が判決する可能性のある利息と費用を下回っていない。提出された起訴状で言ったように、私たちはこのような訴訟で禁止救済を求めないつもりだ。
2022年5月23日、Modernaは部分却下動議を提出し、第1498(A)条に基づいて主張した積極的な抗弁を行った。私たちはModernaが大量の非政府販売があり、政府契約が2022年4月に満了することを理由に、2022年5月27日に対応し、彼らの動議に反対した。Modernaは2022年6月13日に対応し，部分動議が第1498(A)条に基づいて提出されたこれらの販売クレームを却下することを要求した。
2022年5月27日、ファイザーは私たちの苦情に回答し、これらの告発を否定し、無効と非侵害抗弁を主張した。また，ファイザーは訴訟でBioNTech SEを追加し，反訴を加え，我々の特許が特許乱用により無効であると主張する宣言的判決と，第2のクレームを求めた。私たちは彼らの弁護と反訴に望ましくない点がないと考え、2022年6月10日に対応し、私たちの主張の有効性と彼らの特許乱用クレームの望ましくない点について実質的な論点を提起した。
2022年7月12日、私たちはそれぞれファイザー社とModerna社に対して訴訟を提起し、ファイザー社とModerna社がそのmRNA新冠肺炎ワクチンを製造と販売する過程でアメリカ特許11，382，979あるいは‘979特許を侵害したことを賠償することを要求した。双方は同意した二つ特許数：1つはModernaとファイザー/バイオテクノロジーに対する訴訟。
2023年2月8日，我々は米国特許庁から通知を受け，第3の特許は2023年2月28日に発行され，米国特許番号は11，590，229，すなわち‘229号であり，我々もファイザーとModernaの新冠肺炎ワクチンがこの特許を侵害していると考えている。2023年2月15日、我々は、ファイザーおよびModernaに対する既存の案件にその特許を追加する動議を裁判所に提出し、2023年4月26日、裁判所は公聴会を開催し、Modernaが第1498(A)条に基づいてこれらの販売クレームを却下する部分動議を却下し、当時審理中の訴訟に‘229特許を追加した動議、およびModernaが提出した動議、すなわちModerna以前の無効論点を補完するために、Modernaの以前の無効論点を追加するためにModernaのいくつかの無効論点を却下した
2023年5月26日、私たちはデラウェア州でファイザーとModernaに対してより多くの訴訟を提起し、“229特許侵害”の賠償を要求した。この特許に加えて，最近のファイザーとModernaに対する訴訟では，米国特許番号11，633，479および11，633，480を追加し，ファイザーのみの米国特許番号11，612，657を追加した
2023年8月9日、米国デラウェア州地方裁判所はマクマン公聴会を開催した三つ‘933および’979特許で使用される論争のある用語。2023年8月21日裁判所は説明命令を出しました二つのです三つ3期目の裁決は延期され、2024年1月4日に行われる証拠公聴会を待って、最終裁決は未解決となった。そしてModernaと共同で最終審判決が侵害されないことに同意しました二つ私たちの特許は、このような判決は、2023年8月30日に裁判所によって入力され、2023年9月7日に、Modernaに対する最初の訴訟で、連邦巡回控訴裁判所に権利要求の解釈裁決を控訴する。クレーム解釈裁決は影響しない1つは2023年5月26日にModernaに対して提起された訴訟中のすべての特許は、裁判所が設定したスケジュールに従って行われている。
♪the the the二つファイザーに対する単独訴訟はまだ行われており、第3クレーム期限の判決を基準としている。2023年9月、私たちとファイザーは2022年と2023年の訴訟を合併することに同意した1つはこの事件は裁判日を2024年11月から2025年上半期に変更する必要があり、最終スケジュールは裁判所が決定する。
完済する
私たちが会社と締結する可能性のある知的財産権を得る許可協定については、これらの会社が協定の下で許可された知的財産権に関連するいくつかの損害を賠償することを要求される可能性があります。このような合意によれば、私たちは、ライセンス知的財産権に関連するいくつかの訴訟費用を含む、ライセンス契約または基礎知的財産権に関連する任意の訴訟費用の支払いを担当することができる。私たちも正常な業務過程で締結されたいくつかの合意の当事者であり、これらの合意には典型的な条項が含まれています。すなわち、以下のような状況が発生した場合には、このような合意の他の当事者に賠償する義務があります
いくつかの事件は、訴訟や他の法的手続きを含む。さらに、私たちは、例えば、最近終了した政府調査を含む、脅威、保留、または完了した訴訟手続きのために、私たちの上級職員および取締役が支払う支出、判決、罰金、消費税、および和解金額を賠償することに同意しており、その上級職員または取締役の1人が一方として参加しているか、またはその上級職員または取締役の身分、または上記のような身分で行動したときに行われた任意の行動によって、いくつかの制限を受けている。これらの賠償費用は販売費用、一般費用、行政費用に計上される。
このような補償条項によると、私たちが未来に負う可能性のある最大の責任は不確実だ。私たちは、このようなすべての賠償条項の下での潜在的負債の推定総公正価値が最低であることを確認し、2022年12月31日または2021年12月31日まで、このような賠償条項に関連する負債を記録していない。
14. 所得税
所得税前損失の国内外の構成は以下の通りである
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 国内では | $ | (450,311) | | | $ | (1,148,604) | | | $ | (794,729) | |
| 外国.外国 | 16,794 | | | 21,611 | | | (57,415) | |
| 所得税前損失 | $ | (433,517) | | | $ | (1,126,993) | | | $ | (852,144) | |
所得税準備金には以下の内容が含まれる
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 現在準備している： | | | | | |
| 国内では | $ | 4,022 | | | $ | — | | | $ | 293 | |
| 外国.外国 | 3,416 | | | 5,596 | | | 3,154 | |
| 総当期に準備する | 7,438 | | | 5,596 | | | 3,447 | |
| 繰延収益： | | | | | |
| 国内では | — | | | — | | | — | |
| 外国.外国 | (713) | | | (1,433) | | | (2,767) | |
| 繰延収益総額 | (713) | | | (1,433) | | | (2,767) | |
| 所得税引当総額 | $ | 6,725 | | | $ | 4,163 | | | $ | 680 | |
2023年12月31日までの年間で、私たちは所得税の純支出9ドルを記録した6.7百万ドルです。この資金は主に#ドルで構成されている4.0州が現在準備している百万ドルは3.4百万ドルの外国流動準備金は#ドルで相殺された0.71.3億ドルの外国繰延準備金。
繰延所得税は、財務報告目的のための資産と負債の帳簿金額と所得税との一時的な違いの税収影響を反映している。繰延税項の純資産の全部または一部を現金化するかどうかがわからない場合、私たちは推定値を設定します繰延税項目の純資産の構成要素は以下のとおりである
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日まで |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 |
| 繰延税金資産： | | | |
| 純営業損失が繰り越す | $ | 803,221 | | | $ | 803,251 | |
| 研究と開発その他の信用の繰り越し | 417,446 | | | 381,032 | |
| 将来の特許使用料を販売します | 353,974 | | | 326,183 | |
| リース責任 | 66,558 | | | 67,242 | |
| 収入を繰り越す | 74,704 | | | 59,437 | |
| 繰延補償 | 67,150 | | | 52,989 | |
| 無形資産 | 697,784 | | | 264,564 | |
| 資本化研究と開発支出 | 285,411 | | | 206,727 | |
| 他にも | 132,529 | | | 133,376 | |
| 繰延税金資産総額 | 2,898,777 | | | 2,294,801 | |
| 繰延税金負債： | | | |
| 財産·工場·設備·純価値 | (21,503) | | | (12,786) | |
| 有価証券の未実現収益 | (2,277) | | | (5,728) | |
| 使用権資産 | (46,021) | | | (46,819) | |
| 繰延所得税会計方法変更 | — | | | (24,995) | |
| 繰延税金資産評価準備 | (2,817,395) | | | (2,193,633) | |
| 繰延税項目純資産 | $ | 11,581 | | | $ | 10,840 | |
私たちの有効所得税税率は法定の連邦所得税率とは異なり、以下のようになる
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| アメリカ連邦の法定金利で計算します | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 連邦の影響を差し引いた州税 | 8.6 | | | 6.0 | | | 5.2 | |
| 株に基づく報酬 | 3.9 | | | 4.4 | | | 4.6 | |
| 税金控除 | 6.7 | | | 2.7 | | | 4.5 | |
| 差し引かれない補償 | (3.0) | | | — | | | — | |
| 他の永久品 | 0.8 | | | (1.5) | | | (1.0) | |
| 外貨利回り | (0.7) | | | (0.5) | | | (1.7) | |
| バミューダ税法制定 | 85.9 | | | — | | | — | |
| 特定の知的財産権の内部再編 | 12.6 | | | — | | | 20.1 | |
| 他にも | 1.7 | | | (0.8) | | | (0.1) | |
| 金利変化による繰延のリスコアリング | 5.1 | | | (0.4) | | | 1.1 | |
| 推定免税額 | (144.1) | | | (31.3) | | | (53.8) | |
| 有効所得税率 | (1.5) | % | | (0.4) | % | | (0.1) | % |
私たちは私たちの繰延税金資産の現金化に影響を及ぼす肯定的で否定的な証拠を評価した。適用された会計基準によると、私らは、ある海外付属会社に関する繰延資産を除いて、私などはすべての繰延税金資産の利益を実現できない可能性が高いと結論している。したがって、私たちはアメリカ、バミューダ、スイスでの繰延税金資産に推定準備金を計上した。私たちは引き続き大部分の純営業損失と他の繰延税金資産に対して評価準備金を維持しています。累積損失の歴史があるからです。私たちは四半期ごとに私たちの繰延所得税資産の推定準備を再評価し、正と負の証拠をトレードオフして、繰延税金資産の回収可能性を評価します。私たちの最近の財政的表現と私たちの未来の予測によると、私たちは推定手当の全部または一部の逆転を記録するかもしれない。しかし，どのような変化も実際の表現や他の要因の影響を受け，これらの要因はその時点で積極的または消極的な証拠を提示する可能性がある
評価の結果。推定免税額は#ドル増加した623.8百万、$384.6百万ドルとドル459.32023年、2022年、2021年12月31日までの年度はそれぞれ100万ドル。我々の推定準備金の増加は，主に2023年12月31日までの年度の資本化研究開発コストと内部開発の知的財産権，2022年12月31日までの年度の追加純運営損失と，主に2021年12月31日までの年度の将来の特許権使用料販売に関する負債によるものである。
2023年12月31日現在、私たちの連邦と州の純営業損失繰越(NOL)はドルです2.7410億ドル3.1810億ドルはそれぞれ将来の課税収入を減らすために使用される。連邦NOLは$912.02017年までに生成された100万ドルは、利用されない限り、2037年までに異なる数で満了します。残りの連邦NOLは$1.832017年以降に発生した10億ドルは、相殺のために無期限に繰り越されます80未来の他のすべての納税年間課税所得額のパーセンテージ。使用しない限り、州NOLは2043年までに異なる数量で満了することになる。2023年12月31日まで、私たちは連邦と州の研究開発を持っていて、孤児薬と州投資税の繰越免除$を含みます376.7百万ドルとドル62.1それぞれ2043年に異なる日に満了する将来の納税義務を減らすために使用することができます。私たちはこれらの資産を現金化することができないため、純営業損失と繰り越しの税収控除に対する推定準備金があります。国税法や類似州の規定による所有権変更には、普通株の公開発行による変更が含まれており、将来の課税所得額や税負担を相殺するために使用できる連邦と州の営業純損失と税収控除控除額が制限される可能性がある。限度額の額は、国税法第382節及び同様の国の規定に基づいて決定される。私たちは2023年12月31日までの所有権変更を分析しました。この分析に基づいて、私たちのどの連邦と州税収属性も第382節の制限によって満了して利用されないとは思いません。
2023年12月31日までにスイスのNOLは$です382.4将来の課税収入を減らし、これらの収入は利用されない限り、2030年までに異なる額で満期になるだろう。私たちは私たちの歴史的損失を考慮して、私たちがこれらの資産を達成することができないので、私たちは私たちのスイスNOLに評価手当を持っている。
バミューダ政府は2023年12月27日、“企業所得税法”を“2023年企業所得税法”を公布し、バミューダに企業所得税制度を導入し、法定税率は15%となり、2025年1月1日から施行された。この変化の前に、会社はバミューダで所得税を納める必要がなく、同法への移行に伴い、経済転換調整はあるバミューダ資産の税基を公平な市場価値で構築することを要求した。会社所得税法が公布された後、バミューダで識別可能な無形資産の公平な市場価値を決定し、私たちの総合財務諸表で繰延税金資産を確認した。私たちは過去の損失が生じ、将来の損失が予想されるため、この繰延税金資産に全額推定準備金を計上した。
私たちは米国会計基準第740条の所得税の不確実性に関する会計基準を適用する。私たちの所得税に関連する準備金は、私たちの税務申告または立場で得られた税金優遇がどれだけ実現され、最終的に維持される可能性があるかどうかの決定に基づいており、税務機関はその技術的優位性に基づいて、いくつかの確認と測定基準の制限を受けて疑問を提起する。私たちは所得税支給で税金優遇に関する潜在的な利息と罰金を確認した。2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日まで、潜在的な利息や罰金を含む所得税に関する準備金は、実質的なものではない。
アメリカでの全額推定手当のため、私たちが確定していない所得税の額は私たちの有効税率に影響を与えません。
2023年12月31日現在、私たちの海外子会社の未送金収益は約$です45.0百万ドルです。私たちはこれらの収益のためにアメリカ所得税や外国源泉徴収税を計算していません。私たちの現在の意図はこれらの収益をアメリカ以外に永久的に再投資することです。これらの収益の納税義務も実質的ではありません。納税責任を引き起こす可能性のあるイベントは、分配、再構成、または再構成、および/または税法変化を含むが、これらに限定されない。
2020年から2023年までの納税年度は依然として主にアメリカの主要な税務管轄区で審査することができ、2020年前に発生した純営業損失と税収控除の繰越は国税局あるいは州税務機関の審査後に調整することができるが、もしそれらがすでにあるいは今後一定期間内に使用される場合。
15. 従業員福祉計画
我々は、国税法第401(K)条に基づいて、条件を満たす米国人従業員が所得税の目的で補償を延期することができる退職貯蓄計画を維持する。従業員の支払いはアメリカ連邦所得税が許容する最高限度額内に制限されている。この計画は任意のマッチングを許可して、金額は最高です100参加者1人あたりの初めての割合は2支払補償のパーセンテージ印加50参加者1人当たりの次の割合は4報酬の%に貢献しました私たちの401(K)貯蓄計画に関連する費用は主に私たちの相応の支払いで構成されています
また、米国以外のある国·地域の従業員のための固定福祉計画を維持し、現地の法律要件を適用した退職福祉計画を含む。福祉債務は予想福祉債務に対応し、その割引純現在値は、勤務年数、期待昇給、年金調整に基づいて計算される
このような計画の納付と定期福祉純コストは，2023年，2023年，2022年，2021年12月31日までの年度で合計#ドルの支出が生じている17.5百万、$16.5百万ドルとドル13.1それぞれ100万ドルです
項目9.会計·財務開示における会計担当者の変化と相違
ない。
第9条。制御とプログラム
制御とプログラムを開示する
我々の経営陣は、CEO(最高経営責任者)と執行副総裁、最高財務責任者(CEO)総裁の参加の下、2023年12月31日現在の開示制御プログラムの有効性を評価した。取引法第13 a-15(E)及び15 d-15(E)条の規則に定義されている“開示制御及び手続”という言葉は、取引法に基づいて提出又は提出された報告において開示を要求する会社の制御及びその他の手続を意味し、米国証券取引委員会規則及び表が指定された期間内に記録、処理、集約及び報告されることを確実にすることを目的としている。開示制御及び手続は、取引所法案の提出又は提出された報告書に基づいて企業が開示を要求する情報が蓄積されていることを確保し、その主要幹部及び主要財務官を含む適切な管理層に伝達して、開示要求に関する決定をタイムリーに行うことを目的としているが、制御及び手続に限定されない。経営陣は、どのような制御やプログラムが、どんなに設計や操作が良くても、その目標を実現するために合理的な保証を提供するしかないことを認識しており、管理部門は、可能な制御とプログラムのコスト-利益関係を評価する際にその判断を運用しなければならない。2023年12月31日までの開示統制とプログラムの評価に基づいて、我々の最高経営責任者兼執行副総裁兼財務官総裁は、この日までに、私たちの開示制御および手続きは合理的な保証レベルで有効であると結論した。
経営陣財務報告内部統制年次報告書
私たちの経営陣は財務報告書の十分な内部統制を確立して維持する責任がある。1934年に公布された証券取引法の規則13 a-15(F)または15 d-15(F)によると、財務報告の内部統制は、私たちの主要幹部と主要財務官が設計またはその監督の下で、私たちの取締役会、管理層、その他の人員によって実施されるプログラムと定義され、公認された会計原則に基づいて財務報告の信頼性と外部目的の財務諸表の作成に合理的な保証を提供するために、以下の政策と手続きを含む
•私たちの資産を合理的、詳細、正確かつ公平に反映した取引および処置の記録を保存することと関連がある
•一般的に受け入れられている会計原則に基づいて財務諸表を作成し、私たちの収支が管理層と取締役の許可のみに基づいて行われることを確保するために、必要に応じて取引を記録することを確保する合理的な保証を提供する
•財務諸表に重大な影響を及ぼす可能性のある不正取得、使用、または処分について、財務諸表に重大な影響を与える可能性のある資産の防止またはタイムリーな発見について合理的な保証を提供します。
その固有の限界のため、財務報告書の内部統制は誤った陳述を防止したり発見できない可能性がある。将来的にどのような有効性評価を行うかの予測には，条件の変化により制御が不十分になる可能性がある，あるいは政策やプログラムを遵守する程度が悪化する可能性があるというリスクがある.
我々の経営陣は、2023年12月31日までの財務報告内部統制の有効性を評価した。この評価を行う際には，管理層はトレデビル委員会(COSO)スポンサー組織委員会が#年に提案した基準を用いた内部制御--統合フレームワーク (2013).
我々の評価によると、我々の経営陣は、2023年12月31日現在、財務報告に対する内部統制がこれらの基準に基づいて有効であると結論している。
我々の2023年12月31日現在の財務報告内部統制の有効性は、独立公認会計士事務所普華永道会計士事務所が監査しており、この報告書は本稿に含まれている。
内部制御の変化
2023年12月31日までの四半期内に、財務報告の内部統制には何の変化もなく、これらの変化は、私たちの財務報告の内部統制に大きな影響を与えたり、合理的になったりする可能性があります
プロジェクト9 B。その他の情報
私たちの上級職員と役員は10 b 5-1取引計画を採用しています
2023年12月31日までの財政四半期内に、私たちの役員または上級管理者通過するあるいは…終了しました各用語は、条例S−K 408項で定義される“ルール10 b 5−1取引計画”または“非ルール10 b 5−1取引スケジュール”である。
プロジェクト9 Cです。検査妨害に関する外国司法管区の開示
適用されません。
第III部
プロジェクト10.役員、役員、および企業管理
我々の2024年年次総会依頼書に組み込まれている情報を引用することにより，本10−K表年次報告に関する財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会にこの依頼書を提出する。
プロジェクト11.役員報酬
我々の2024年年次総会依頼書に組み込まれている情報を引用することにより，本10−K表年次報告に関する財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会にこの依頼書を提出する。
プロジェクト12.特定の実益所有者および経営陣の保証所有権および株主に関する事項
我々の2024年年次総会依頼書に組み込まれている情報を引用することにより，本10−K表年次報告に関する財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会にこの依頼書を提出する。
株式補償計画に基づいて発行された証券
我々は，2023年12月31日までの会計年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に最終的な依頼書を提出する予定であり，ここでは委託書と呼ぶ.本プロジェクトに要求される当社の株式報酬計画に関する情報は、ここに組み込まれ、委託書“株式報酬計画情報”の節に記載されている情報を参照する。
第十三項：特定の関係及び関連取引、並びに取締役の独立性
我々の2024年年次総会依頼書に組み込まれている情報を引用することにより，本10−K表年次報告に関する財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会にこの依頼書を提出する。
プロジェクト14.チーフ会計士費用とサービス
我々の2024年年次総会依頼書に組み込まれている情報を引用することにより，本10−K表年次報告に関する財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会にこの依頼書を提出する。
第IV部
項目15.表および財務諸表の添付表
(A)(1)財務諸表
以下、本報告の一部として、“第8項--財務諸表及び補足データ”の下に記載される連結財務諸表
| | | | | |
| ページ |
独立公認会計士事務所報告(PCAOB ID 238) | 93 |
2023年12月31日と2022年12月までの連結貸借対照表 | 95 |
2023年12月31日現在、2022年と2021年12月31日までの総合経営報告書と全面赤字報告書 | 96 |
2023年まで、2023年、2022年、2021年12月31日までの年度株主(損失)権益総合レポート | 97 |
2023年、2023年、2022年、2021年12月31日までの統合現金フロー表 | 98 |
連結財務諸表付記 | 99 |
(A)(2)付表リスト
要求された情報は適用されないか、または連結財務諸表に記載されているため、連結財務諸表のすべての付表は省略される。
(一)(三)展示品リスト
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| 展示品番号： | | 展示品 |
| | |
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| 2.1*† | | 登録者，Sirna Treateutics，Inc.，Merck Sharp&Dohme Corp.の間で2014年1月10日に署名された株式購入契約は，ある特定の規定の目的のみであり，Merck&Co.Inc.(登録者として2014年5月9日に提出された2014年3月31日までの四半期報告FORM 10-Q(文書番号：0001-36407)の添付ファイル2.1が提出され，引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 3.1 | | 登録者は、登録証明書(2019年4月26日に提出された登録者現在の報告テーブル8−Kの添付ファイル31 C(文書番号：0001−36407)を再記述し、参照により本明細書に組み込む) |
| | |
| 3.2 | | 第二次改訂·再改訂の登録者定款(登録者として2020年11月5日に提出された10-Q表四半期報告書(第001-36407号書類)2020年9月30日までの四半期報告書の添付ファイル3.1提出、引用により本明細書に組み込む) |
| | |
| 4.1 | | 普通株式株式を証明する証明書サンプル(S-1表登録者として説明書添付ファイル4.1アーカイブ(ファイル番号：333-113162)を登録し、参照して本明細書に組み込む) |
| | |
| 4.2 | | 株式説明(登録者として2020年2月13日に提出された2019年12月31日現在の10-Kフォーム年次報告(ファイル番号001-36407)の添付ファイル4.2を提出し、引用により本明細書に組み込む) |
| | |
| 4.3 | | 登録者とニューヨーク·メロン銀行の受託者としての契約は，期日は2022年9月15日(登録者として2022年10月27日に提出されたForm 10-Q四半期報告の添付ファイル4.1(書類番号001-36407)であり，2022年9月30日までの四半期期間は，引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 4.4 | | 2027年に満了した1.00%の変換可能優先手形フォーム(登録者として2022年9月16日に提出された8-Kフォームの現在の報告(ファイル番号001-36407)の添付ファイル4.2を提出し、参照によって本明細書に組み込む) |
| | |
| 10.1** | | 2004年株式インセンティブ計画(登録者として2014年8月8日に提出された10-Q表四半期報告書の添付ファイル10.1(2014年6月30日までの四半期ファイル番号：0001−36407)を改訂·再作成し、参照により本明細書に組み込む) |
| | |
| 10.2** | | 改訂された2004年株式インセンティブ計画下の奨励株式オプション協定と非法定株式オプション協定の表(2014年8月8日に提出された登録者として2014年6月30日までの四半期報告10-Q表(文書番号：0001−36407)添付ファイル110.2が提出され、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.3** | | 2回目の改訂·再改訂された2009年株式インセンティブ計画(登録者として2017年8月9日に提出された2017年6月30日までの四半期10-Q表四半期報告書の添付ファイル10.1(文書番号：0001-36407)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展示品番号： | | 展示品 |
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| 10.4** | | 2回目の改訂·再改訂された2009年株式インセンティブ計画下の奨励株式オプション協定、非法定株式オプション協定、制限株式協定および制限株式単位奨励協定のフォーマット(登録者が2017年8月9日に提出した2017年6月30日までの四半期10-Q表四半期報告書の添付ファイル10.2(文書番号：0001-36407、本明細書に組み込む) |
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| 10.5** | | 非計画誘因付与非法定株式オプション契約フォーム(登録者として2016年11月3日に提出された2016年9月30日までの四半期報告10-Qフォーム(ファイル番号：0001-36407)添付ファイル110.1は、参照として本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.6** | | 2004年従業員株購入計画を改訂·改訂する(登録者として2019年5月2日に提出した2019年3月31日までの四半期報告FORM 10-Q(ファイル番号：0001-36407)の添付ファイル110.1を参照として本明細書に組み込む) |
| | |
| 10.7** | | 改訂された2004年従業員株購入計画修正案(登録者として2020年8月6日に提出された2020年6月30日までの四半期10-Q表四半期報告書(書類番号001-36407)の添付ファイル10.6が提出され、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.8** | | 2018年株式インセンティブ計画の改訂と再作成(登録者として2022年7月28日に提出された2022年6月30日までの四半期10-Q表四半期報告書(ファイル番号001-36407)の添付ファイル10.1は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.9** | | 改訂された2018年株式インセンティブ計画下の奨励株式オプションプロトコル、非法定株式オプションプロトコル、制限株式プロトコル、および制限株式単位奨励プロトコルのフォーマット(登録者として2018年8月2日に提出された2018年6月30日までの四半期報告10-Qテーブル(ファイル番号001-36407)の添付ファイル10.2アーカイブをアーカイブし、参照により本明細書に組み込む) |
| | |
| 10.10 | | 改訂された2018年株式インセンティブ計画下の非法定株式オプション協定表(登録者として2022年2月10日に提出された2021年12月31日現在の10-Kフォーム年次報告(ファイル番号001-36407)の添付ファイル10.11アーカイブは、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.11** | | 改訂された2018年株式インセンティブ計画下の株式単位奨励プロトコルテーブル(登録者として2022年2月10日に提出された2021年12月31日現在の10-Kフォーム年次報告(ファイル番号001-36407)の添付ファイル10.12アーカイブを参照して本明細書に組み込む) |
| | |
| 10.12** | | 改訂された2018年株式インセンティブ計画下の役員業績株単位奨励プロトコル表(登録者として2023年5月4日に提出された2023年3月31日現在の第10-Q四半期報告書(ファイル番号001-36407)の添付ファイル10.1が提出され、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.13** | | 改訂された2018年株式インセンティブ計画の下で役員限定株式単位奨励プロトコル表(登録者として2023年5月4日に提出された2023年3月31日までの四半期10-Q四半期報告書(書類番号001-36407)の添付ファイル10.2が提出され、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.14** | | 改訂された年間奨励計画(登録者として2021年2月11日に提出された2020年12月31日現在の10−K表年次報告書の添付ファイル10.12(第001−36407号書類)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.15** | | 登録者とイフォン·L·グリンストリット博士が2021年12月14日に締結した雇用契約(登録者として2021年12月20日に提出された8−Kフォーム現在報告の添付ファイル10.1提出(書類番号001−36407)を参照して本明細書に組み込む) |
| | |
10.16** | | 登録者とジョン·M·マラガノール博士が2021年10月26日に締結した書簡協定(登録者が2021年10月28日に提出した8−Kフォーム現在報告の添付ファイル10.1提出(文書番号001−36407)として、参照により本明細書に組み込む) |
| | |
10.17** | | 登録者とIndrani L.Franchiniが2022年1月14日に締結した書簡協定(登録者として2022年4月28日に提出されたForm 10-Q四半期報告の添付ファイル10.1(文書番号001−36407)は，2022年3月31日までの四半期，引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.18** | | Alnylam PharmPharmticals，Inc.およびAkshay K.Vaishnaw，M.D.，Ph.D.が2023年7月31日に署名した書簡協定(登録者として2023年8月3日に提出された8−Kフォーム現在報告の添付ファイル10.1提出(文書番号001−36407)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.19** | | 登録者とPhillip A.Sharp，Ph.D.との間で2006年3月1日に署名され改訂された諮問協定(2013年2月19日に提出された登録者として2012年12月31日までの年度10−K表年次報告書の添付ファイル10.16(文書番号000−50743)は、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展示品番号： | | 展示品 |
| | |
| | |
10.20** | | 登録者と医学博士デニス·A·オセロが2012年4月20日に署名した諮問協定(登録者として2012年4月23日に提出された8−K表現在の報告書の添付ファイル110.1提出(文書番号：8000−50743)を参照して本明細書に組み込む) |
| | |
10.21** | | 取締役及び役人賠償協議表(登録者として2016年8月4日に提出された10-Q表四半期報告(アーカイブ番号：0001-36407)2016年6月30日までの四半期報告添付ファイル110.1は、参考として本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.22** | | 制御プロトコル変更テーブル(登録者として2017年11月7日に提出された2017年9月30日までの四半期報告10-Qテーブル(ファイル番号：0001-36407)添付ファイル110.1は、参考として本明細書に組み込む) |
| | |
| 10.23 | | リースは，日付は2003年9月26日であり，登録者と三百第三街有限責任会社との間で締結されている(登録者登録声明としてS-1表添付ファイル110.15(アーカイブ番号：333-113162)にアーカイブされ，これに統合されて参考となる) |
| | |
| 10.24 | | “賃貸借契約第一修正案”は、日付が2006年3月16日であり、登録者及び有限責任会社ARE−MA地域番号：2006年3月16日に提出された(登録者として2006年3月17日に提出された8−K表現在の報告書の添付ファイル第10.1号(文書番号：00000−50743)を提出し、参照により本明細書に組み込む) |
| | |
| 10.25 | | 第二次借約修正案は、日付が2009年6月26日であり、登録者及び有限責任会社ARE−MA地域番号：2009年6月28日に提出された(登録者として2009年8月7日までに提出された2009年6月30日までの四半期登録者の10-Q表四半期報告書の添付ファイル110.4(文書番号：00000−50743)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.26 | | 第3次借約修正案は、日付が2010年5月11日であり、登録者とAre−MAとの間の地域番号：Are−MA，LLC(登録者として2010年8月5日までに提出された2010年6月30日までの四半期間の登録者である10−Q表四半期報告の添付ファイル10.2(文書番号：00000−50743)がアーカイブされ、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.27 | | 第四次借約修正案は、日付が2011年11月4日であり、登録者及び有限責任会社ARE−MA地域番号：第10028号(登録者として2012年2月13日~13日に提出された2011年12月31日までの年間登録者年次報告書第10000−50743号書類添付ファイル110.19)を提出し、引用により本明細書に組み込む) |
| | |
| 10.28 | | 第5回借約修正案は、日付が2014年3月27日であり、登録者と有限責任会社ARE−MA地域番号第Q 28号との間の書類(登録者として2015年1月9日に提出された2014年3月31日現在の四半期報告10-Q/Aの修正案の第1号の添付ファイル110.5(文書番号：001−36407号)が提出され、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.29 | | “賃貸借契約第六改正案”は，日付が2018年8月14日であり，登録者とARE−MA地域との間で，LLC第28号である。(登録者として2018年11月7日に提出された2018年9月30日までの四半期報告Form 10-Qの添付ファイル10.1(ファイル番号001-36407)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.30† | | BMR−Fresh Pond Research Park LLCと登録者との間で2012年2月10日に締結されたリース(登録者として2012年5月3日に提出されたForm 10−Q四半期報告書(文書番号：00000−50743)は、2012年3月31日までの四半期報告添付ファイル110.2が提出され、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.31 | | BMR-Fresh Pond Research Park LLCと登録者との間で2016年8月2日に締結されたリース第1改正案(登録者として2016年11月3日に提出された2016年9月30日までの四半期報告10-Q表の添付ファイル10.2(文書番号：0001-36407)は、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.32 | | BMR-Fresh Pond Research Park LLCと登録者の間で2021年4月28日に締結された2つ目の借約修正案(登録者として2021年8月3日に提出された10-Q表四半期報告の添付ファイル10.1(ファイル番号001-36407)は、2021年6月30日までの四半期、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.33 | | RREEF America REIT II Corp.間のレンタル日は2015年3月18日であった。購買力平価と登録者は、日付が2015年4月16日の“レンタル第1改正案”によって改訂された(登録者として2015年8月7日に提出された2015年6月30日までの四半期報告10-Q表(書類番号：0001-36407)添付ファイル110.5が提出され、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.34 | | 2018年9月27日、登録者とRREEF America REIT II社との間の第2次賃貸改正案。PPPです。(登録者として2018年11月7日に提出された2018年9月30日までの四半期報告Form 10-Qの添付ファイル10.2(ファイル番号001-36407)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展示品番号： | | 展示品 |
| | |
| | |
| 10.35 | | RREEF America REIT II Corp.間のレンタル日は2015年5月5日であった。購買力平価と登録者(登録者として2015年8月7日に提出された2015年6月30日までの四半期報告10-Q表(文書番号：0001−36407)の添付ファイル110.6は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.36 | | 登録者がRREEF America REIT II社と締結した賃貸第1改正案。PPP日付は2020年9月30日です。(登録者として2020年11月5日に提出された2020年9月30日までの第10-Q表四半期報告(ファイル番号001-36407)の添付ファイル10.3は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.37 | | BMR−675 West Kendall Street LLCと登録者との間で2015年4月3日に締結されたリース契約(2015年8月7日に提出された登録者四半期報告Form 10−Q(文書番号：0001−36407)の添付ファイル110.7については、2015年6月30日までの四半期期間について参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| 10.38 | | 20 Commerce LLCと登録者との間で2016年2月10日に締結された売買協定(登録者として2016年5月4日に提出された2016年3月31日までの四半期報告FORM 10-Q(ファイル番号：0001-36407)添付ファイル110.3が提出され、参照によって本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.39† | | 登録者とINEX PharmPharmticals Corporation(現在はArbutus Biophma Corporation，権益相続人として)が2007年1月8日に発効した再許可協定(2011年2月18日に提出された登録者が2010年12月31日までの10-K表年次報告書の添付ファイル10.38(文書番号：00000-50743，本明細書に組み込む) |
| | |
10.40† | | 2009年7月27日までに登録者、ブリティッシュコロンビア大学、Acuitas治療会社(元AlCana Technologies，Inc.)によって署名された協賛研究協定(登録者として2011年6月29日に提出された8-K表現在の報告書の添付ファイル110.1(文書番号：8000-50743)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.41† | | 補足協定は、登録者Arbutus Biophma Corporation(前Tekmira製薬会社)、Protiva BioTreateutics Inc.，ブリティッシュコロンビア大学、Acuitas Treateutics Inc.(前AlCana Technologies，Inc.)によって署名され、2009年7月27日に施行された。(登録者として2011年6月29日に提出された8-K表現在の報告書の添付ファイル110.2(文書番号：8000-50743)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.42† | | 登録者，ブリティッシュコロンビア大学，Acuitas治療会社(前AlCana Technologies，Inc.)が2009年7月27日に署名した協賛研究協定の第1号修正案は，2011年7月27日であった。(2011年11月3日に提出された登録者として、2011年9月30日までの四半期報告書10-Q表の添付ファイル110.1(文書番号：20000-50743)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.43† | | 登録者、Arbutus Biophma Corporation(前身はTekmira PharmPharmticals Corporation)とProtiva BioTreateutics Inc.の間で2012年11月12日に署名された交差許可協定(登録者として2023年2月23日に提出された2022年12月31日現在の10−K表年次報告書の添付ファイル10.41(文書番号001−36407)は、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.44† | | 2012年11月12日現在、Arbutus Biophma Corporation(前身はTekmira製薬会社)、Protiva BioTreateutics Inc.，登録者とAcuitas Treateutics Inc.(前身はAlCana Technologies，Inc.)の間で調印された和解協定と包括解放協定(登録者として2013年2月19日に提出された2012年12月31日現在の10-K表年次報告書(文書番号：00000-50743)の添付ファイル110.51を参照して本明細書に組み込む) |
| | |
10.45† | | 登録者とRegeneron PharmPharmticals，Inc.の間で2019年4月8日に署名された投資家契約(登録者として2019年8月6日に提出されたForm 10-Q四半期報告(文書番号001-36407)の添付ファイル10.7，2019年6月30日までの四半期，引用により本明細書に組み込む) |
| | |
10.46† | | 登録者とRegeneron PharmPharmticals，Inc.との間の主な合意は、日付が2019年4月8日であり、協力協力協定の形式および許可協定の形式を含み、その証拠物として(2019年8月6日に提出された登録者として2019年6月30日までの四半期報告10-Q表(文書番号001-36407)の添付ファイル10.8が提出され、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.47*† | | 登録者とRegeneron PharmPharmticals，Inc.の間で2023年4月10日に締結された2019年4月8日までの主協力協定の第1号修正案(登録者として2023年8月3日に提出された2023年6月30日までの四半期10-Q表(文書番号001−36407)の四半期報告の添付ファイル10.1提出は，引用により本稿に組み込む) |
| | |
10.48† | | 製薬会社と登録者との間で2013年2月3日に署名された許可及び協力協定(登録者として2023年2月23日に提出された2022年12月31日現在の10−K表年次報告書の添付ファイル10.46(書類番号001−36407)は、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展示品番号： | | 展示品 |
| | |
| | |
10.49 | | 登録者及び医薬品会社が2019年11月22日に署名した許可及び協力協定改正案(登録者として2020年2月13日に提出された2019年12月31日現在の10−Kフォーム年次報告書(書類番号001−36407)の添付ファイル10.50が提出され、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.50† | | 登録者及び医薬品会社が2022年10月31日に署名した許可及び協力協定第2号改正案(登録者として2023年2月23日に提出された2022年12月31日現在の10−K表年次報告書の添付ファイル10.48(書類番号001−36407)は、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.51† | | 登録者とサイノフィGenzyme(前身はGenzyme Corporation)との間で2014年1月11日に署名された主協力協定(登録者として2014年5月9日までに提出された2014年3月31日までの四半期報告10-Q表の添付ファイル110.4(文書番号：0001−36407)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.52† | | 登録者とセノフィGenzyme(前Genzyme Corporation)との間で2014年1月11日に発効した主協力協定の改正案第1号(登録者として2015年11月9日に提出された2015年9月30日までの四半期10-Q表四半期報告の添付ファイル10.1(文書番号：0001-36407)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.53† | | 登録者とGenzyme Corporationとの間で2018年1月6日に締結された2014年1月11日の主連携協定の第2号改正案は，第1号改正案により改正された(2018年5月4日に提出された登録者として2018年3月31日までの四半期10-Q四半期報告の第10.1号文書(文書番号001-36407)は，引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.54† | | 2019年1月11日までに締結された主協力協定の第3号改正案は、登録者とGenzyme Corporationとの間の第1号改正案と第2号改正案(2019年8月6日に提出された登録者として2019年6月30日までの第10-Q四半期報告の第10.3号文書(第001-36407号文書)を参照して本明細書に組み込む) |
| | |
10.55† | | 登録者とGenzyme社が2018年1月6日に締結した独占ライセンス契約(登録者として2018年5月4日に提出されたForm 10-Q四半期報告(書類番号001-36407)2018年3月31日までの四半期報告の添付ファイル10.2は、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.56† | | 登録者とGenzyme Corporationとの間で2019年4月8日に締結されたALN-AT 3グローバルライセンス条項(登録者として2019年8月6日までに提出された2019年6月30日までの四半期報告書10-Q表の添付ファイル10.4(ファイル番号001-36407)を改訂し、引用して本明細書に組み込む) |
| | |
10.57† | | 2015年1月8日Ionis PharmPharmticals，Inc.(前身はIsis PharmPharmticals，Inc.)間の第2回改訂と再署名の戦略協力と許可協定登録者(登録者として2015年5月8日に提出された登録者として2015年3月31日までの四半期報告10−Q表(文書番号：0001−36407)の添付ファイル110.2は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.58† | | 登録者とIonis PharmPharmticals，Inc.(前身はIsis PharmPharmticals，Inc.)が2015年1月8日に改訂·再署名された第2回改正と再署名の戦略協力·許可協定(日付は2015年7月13日の改正案第1号)(登録者として2015年11月9日に提出された2015年9月30日までの四半期報告書10-Qテーブル(ファイル番号：0001-36407)の添付ファイル110.2は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.59† | | 登録者とアンジェレン技術社が改訂·再署名した2015年7月6日から施行された開発·製造サービス協定(登録者として2015年11月9日までに提出された2015年9月30日までの四半期報告FORM 10-Qの10.3号文書(文書番号：0001−36407)は、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.60† | | 登録者とアンジェレン技術会社との間の製造サービス協定は2018年3月28日に施行された(登録者として2018年5月4日に提出された2018年3月31日までの四半期報告書10-Q表(書類番号001-36407)の添付ファイル10.4が提出され、参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.61† | | BXボディーガード特許権使用料有限会社と登録者が2020年4月10日に締結した売買協定(登録者として2020年8月6日に提出したForm 10-Q四半期報告(書類番号001-36407)の添付ファイル10.2，2020年6月30日までの四半期，引用により本明細書に組み込む) |
| | |
10.62* | | BXボディーガード特許権使用料会社と登録者が2022年10月31日に締結した売買協定改正案(登録者として2023年2月23日に提出された2022年12月31日現在の10-K表年次報告書の添付ファイル10.60(書類番号001-36407)は、引用により本明細書に組み込まれる) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展示品番号： | | 展示品 |
| | |
| | |
10.63*† | | 登録者とBXLS V BodyGuard-PCP L.P.とBXLS Family Investment Partnership V-ESC L.P.が2020年8月15日に締結した共同開発協定(登録者として2020年11月5日までに提出された2020年9月30日までの四半期報告10-Q表(文書番号001-36407)の添付ファイル10.1は，引用により本稿に組み込む) |
| | |
10.64*† | | 登録者とBXLS V BodyGuard-PCP L.P.とBXLS Family Investment Partnership V-Esc L.P.が2021年11月23日に署名した共同開発協定第1号改正案(登録者として2022年2月10日に提出された2021年12月31日現在のForm 10-K年次報告の添付ファイル10.70(文書番号001-36407，本稿に組み込む) |
| | |
10.65† | | 登録者とF.Hoffmann-La Roche Ltd.とGenentech，Inc.の間で2023年7月21日に署名された協力および許可協定(登録者として2023年11月2日に提出されたForm 10-Q四半期報告の添付ファイル10.1(ファイル番号001-36407)は、2023年9月30日までの四半期に参照により本明細書に組み込まれる) |
| | |
10.66† | | Dicerna PharmPharmticals，Inc.と登録者が2020年4月3日に署名した特許交差許可協定(登録者として2020年8月6日に提出されたForm 10-Q四半期報告(文書番号001−36407)の添付ファイル10.1，2020年6月30日までの四半期，引用により本明細書に組み込む) |
| | |
10.67 | | 電話取引確認表(登録者が2022年9月16日に提出した8−K表第001−36407号書類の現在報告の添付ファイル10.1参照) |
| | |
| 21.1# | | 登録者の子会社 |
| | |
| 23.1# | | 独立公認会計士事務所普華永道会計士事務所同意 |
| | |
| 31.1# | | 執行首席幹事2002年“サバンズ-オキシリー法”第302節規則13(A)-14(A)/15 d-14(A)による認証 |
| | |
| 31.2# | | 2002年サバンズ-オキシリー法第302節規則13(A)-14(A)/15 d-14(A)に基づく最高財務官の認証 |
| | |
| 32.1# | | CEOは2002年“サバンズ-オックススリー法案”906節で採択された“アメリカ法典”第18章1350節の認証に基づいて |
| | |
| 32.2# | | 首席財務官2002年“サバンズ·オックススリー法案”第906節で可決された“米国法典”第18章1350節の証明 |
| | |
97# | | 報酬に基づく誤り補償の政策を取り戻す |
| | |
| 101.SCH番号 | | イントラネットXBRL分類拡張アーキテクチャ文書 |
| | |
| 101.Cal# | | インラインXBRL分類拡張計算リンクライブラリ文書 |
| | |
| 101.実験番号 | | XBRL分類拡張ラベルLinkbase文書を連結する |
| | |
| 101.前の# | | インラインXBRL分類拡張プレゼンテーションLinkbaseドキュメント |
| | |
| 101.定義番号 | | インラインXBRL分類拡張Linkbase文書を定義する |
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| 104 | | カバーインタラクションデータファイル(フォーマットは、添付ファイル101に含まれる適用分類拡張情報を含むイントラネットXBRLである) |
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| * | | S−K法規第601(B)(2)項の規定により、本展示品の付表、展示品と同様の支援添付書類又は協定は省略される。登録者は、任意の漏れたスケジュールまたは同様の添付ファイルの補足コピーを証券取引委員会に提供することを要求しなければならない。 |
| ** | | 表格10-K第15(A)項の規定により、管理契約又は補償計画又は手配は証拠として本契約を提出しなければならない。 |
| † | | 米国証券取引委員会の規則によれば、本展覧会の一部の内容(星番号で表される)は省略されているが、このような情報(I)は実質的ではないので、(Ii)公開開示されていれば、登録者に競争損害を与える可能性がある。 |
| # | | 本局に提出します。 |
項目16.表格10-Kの概要
ない。
サイン
1934年“証券取引法”第13又は15(D)節の要求に基づいて、登録者は、2024年2月15日に以下の署名者代表登録者が本報告に署名することを正式に許可した。
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| アルナム製薬会社は |
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| 差出人： | | /S/イフォン·L·グリンストリット，MBCHB |
| | | イーフォン·L·グリンストリットMBCHB |
| | | 最高経営責任者 |
1934年の証券取引法の要求に基づき、2024年2月15日現在、以下の登録者が登録者として本報告書に署名した。
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| 名前.名前 | | タイトル |
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| /S/記者イフォン·L·グリンストリット，MBCHB | | 役員と最高経営責任者 |
| イーフォン·L·グリンストリットMBCHB | | (首席行政主任) |
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| /記者S/記者ジェフリー·V·ボルトン | | 執行副総裁、首席財務官 |
| ジェフリー·V·ボルトン | | (首席財務会計官) |
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| /S/アメリカ医学博士デニス·A·オセロ | | 役員.取締役 |
| デニス·A·オセロ医学博士 | | |
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| 作者：キャロライン·R·ベルトジ博士 | | 役員.取締役 |
| キャロライン·R·ベルトジ博士です | | |
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| /S/CEOマイケル·W·ボニー | | 役員.取締役 |
| マイケル·W·ボニー | | |
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| /S/アメリカ医学博士オリヴィル·ブランディグール | | 役員.取締役 |
| オリヴィル·ブランディコール医学博士 | | |
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| /S/アメリカ医学博士マーガレット·A·ハンブルク | | 役員.取締役 |
| マーガレット·A·ハンブルク医学博士 | | |
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/S/記者ピーター·N·ケロッグ | | 役員.取締役 |
ピーター·N·ケロッグ | | |
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| /S/記者David E.I.ピオット | | 役員.取締役 |
| デヴィッド·E·I·ピート | | |
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| /S/ジョン·コリーン·F·リタン | | 役員.取締役 |
| コリン·F·リタン | | |
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| /S/記者エイミー·W·シュルマン | | 役員.取締役 |
| エイミー·W·シュルマン | | |
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| /S/著者フィリップ·A·シャープ、博士。 | | 役員.取締役 |
| フィリップ·A·シャープ博士 | | |
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| /S/アメリカ医学博士エリオト·シーゲル | | 役員.取締役 |
| エリオットSigal医学博士博士です | | |
