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1 米国血液学会（ASH）の第65回年次総会および博覧会、2023年12月9〜12日、米国カリフォルニア州サンディエゴ、アルタ研究の4年間のフォローアップ、重症血友病の成人を対象としたフィテルパルボベック（PF-07055480/SB-525）遺伝子治療の第1/2相試験 A Thomas J Harrington1、Adam サーマス2、ネイサン・ヴィスウェシュワル3、アンドリュー・D・リービット4、バーバラ・A・コンクル5、ジェレミー・ルポン6、グレゴリー・ディ・ルッソ6、リージョン・ツェン7、マリア・デ・ロス・アンヘレス・レサ8、フローレンス・ガン9、デルフィーヌ・アガソン9、フランク・プロンスキー6、ディディエ・ルーイ10*、ベッティーナ・M・コクロフト10*、アニー・ファング8、スティーブン・アーキン11 1マイアミ大学ミラー医学部（フロリダ州マイアミ）; 2カリフォルニア大学デービス校（カリフォルニア州サクラメント）; 3サウスフロリダ大学フロリダ州タンパ; 4カリフォルニア大学サンフランシスコ校（カリフォルニア州）; 5ワシントン出血性疾患センターとワシントン大学（ワシントン州）; 6Pfizer Inc（ペンシルベニア州カレッジビル）; 7Pfizer Inc（ニュージャージー州ピーパック）; 8Pfizer Inc ファイザー社（ニューヨーク州ニューヨーク）、9ファイザー社（パリ、フランス）、10サンガモ・セラピューティクス（カリフォルニア州ブリスベン）、11ファイザー社（マサチューセッツ州ケンブリッジ）*調査時1054

2 • F8遺伝子の病原性多様体によって引き起こされ、FVIII活性が不十分になるまれな出血障害 • 現在の治療法は、外因性FVIIIによる補充療法または新しい模倣ベースの二重特異性抗体療法による補充療法で、どちらも静脈内投与またはSC投与による頻繁な投与が必要です1 • FVIII活性を軽度（5％から50％以上）に維持すると、重症血友病A2患者の治療成績が改善されます。A血友病は治療範囲が広く、根底にある遺伝子の欠陥が1つあるため、遺伝子治療の理想的な候補です3 血友病AFVIII=第8因子、IV=静脈内、SC=皮下 1。スリバスタバA、他。血友病 2020; 26 (補足6): 1-158. 2.ホワイトGC、他トロンブ・ヘモスト 2001; 85:560. 3.リービークFWG、他。ブラッド 2021; 138:923-931。

3 • AAVベクターを介した遺伝子導入により、改変された機能的なF8コード配列を肝細胞に送達し、その後、外因性FVIIIがない場合に出血イベントを防ぐ可能性のあるレベルでFVIIIを合成します。• ジャイロクトコジーン・フィテルパルボベック（旧SB-525またはPF-07055480）は、B-DOMを運ぶ肝向性rAV6ベクターです血友病に対するジロクトコジーン・フィテルパルボベック遺伝子治療 A AAV =アデノ関連ウイルス; bp =塩基対; FVII=第VIII因子; ITR =逆終末リピート; IV =静脈内; RAAV6=組換えアデノ随伴ウイルス血清型6; SP=シグナルペプチドSB-525肝臓特異的プロモーターモジュール5' ITRヒューマンファクターVIII Bドメイン欠失導入遺伝子ポリA 5132 bp 3' ITRSP

4 • 重症血友病A Altaの成人（18歳以上）におけるジロクトコゲン・フィテルパルボベックの安全性と忍容性を評価するための第1/2相、単回投与、多施設、用量範囲試験：研究対象集団と設計AAV6 =アデノ関連ウイルス血清型6; FVIII=第VIII因子の主な除外基準 •AAV6キャプシドに対する中和活性および/またはFVIIIの阻害剤 • FVIII補充療法に対する過敏反応の歴史 •肝機能障害の病歴 •ステロイド禁忌参加者：62ヶ月のスクリーニング〜8〜10週間安全性/効率評価：約60か月（1年目以降は6か月ごと）用量エスカレーションコホート拡大コホート1 9e11 vg/kgコホート1 2e12 vg/kgコホート3 1e13 vg/kgコホート4 3e13 vg/kg

5 ALTA：エンドポイントAE=有害事象、FVIII=第VIII因子、SAE=重篤な有害事象•AEとSAEの発生率•循環FVIII活動の変化主要評価項目 •FVIII補充療法の使用におけるベースラインからの変化 •出血エピソードの頻度と重症度の変化 •FVIII阻害剤レベルの測定 •体液中のベクター流出副次エンドポイント

6 特徴的なコホート 1 9e11 vg/kg n=2 コホート 2 2e12 vg/kg n=2 コホート 3 1e13 vg/kg n=2 コホート 4 3e13 vg/kg n=5 すべての参加者 N=11 年齢、年齢平均 (SD) 30.5 (9.2) 35.5 (16.3) 32.0 (1.4) 26.8 (6.3) 30.0 (7.9)) 中央値 30.5 35.5 32.0 29.0 30.0分、最大24、37 24、47 31、33 18、34 18、47 性別、n (%) 男性 2 (100) 2 (100) 2 (100) 5 (100) 11 (100) 人種、n (%) アジア人 — 1 (50) — — 1 (9) 白 2 (100) 1 (50) 2 (100) 4 (80) 9 (82) その他 — — — 1 (20) 1 (9) 民族、n (%) ヒスパニック系またはラテン系 — — — 2 (40) 2 (18) ヒスパニック系またはラテン系ではない 2 (100) 2 (100) 2 (100) 3 (60) 9 (82)アルタ:参加者の人口統計学的特徴データカット:08SEP2023 最大値=最大値; 最小値=最小値; vg=ベクターゲノム

7 11人の参加者が投与され、全員が3年間（156週間）のフォローアップを完了しました。4人は5年間、5人は4年後に研究をやめ、1人は3年後に研究をやめ、1人はフォローアップを失いました（5年目）Alta: フォローアップ期間参加者はフォローアップに負けました。* 参加者は3年目（156週目）以降のフォローアップの継続に同意しませんでした。# 参加者は研究を早め（4年目）に終了しました。a In コホート4、2/5人の参加者が4.5年（234週目）を完了し、2人が4年後（208週）を完了し、1人が3年後に研究をやめました（156週目）。VG =ベクターゲノム。フォローアップ期間（年）コホート1（9e11 vg/kg）コホート2（2e12 vg/kg）コホート3（1e13 vg/kg）コホート4a（3e13 vg/kg）* * # 1 2 3 4 5

8 MedDRA優先期間コホート2 2e12 vg/kg n=2コホート 4 3e13 vg/kg n=5 すべての参加者 N=11 n (%) イベント数 n (%) イベント数 n イベント数 n イベント数任意の治療関連イベント 2 (100) 5 4 (80) 22 6 (55) 27 グレード 3/4 AE 0 0 1 (20) a 1 1 1 (9) 1 ALT が増加しました b 2 (100) 3 (60) 10 5 (46) 13 ASTを1 (50) 2 (40) 3 3 (27) 5 ピレキシブ 0 0 0 3 (60) 3 (27) 3 (27) 3 (27) 3 (27) 3 (27) 3 (27) 3 (2) 2 (18) 2 (18) 2 筋肉痛 0 0 1 (20) 1 (9) 1 低血圧 0 0 1 (20) 1 1 (9) 1 疲労 0 0 1 (20) 1 (9) 1 (9) 1 VIIIレベルがb 0 0 1 (20) 1 (9) 1 • 治療関連の有害事象は報告されていませんコホート1と3の参加者の場合 •コホート4の5人の参加者のうち4人で、投与後1日以内に発生する輸液関連反応が報告されました。頻脈（グレード1、n = 2）、発熱（グレード1と2、n = 3）、低血圧（グレード3、n=1）Alta：治療関連の有害事象。1人の参加者がグレード3の低血圧を経験しました治験薬に関連すると考えられ、24時間以内に治療することで解消されたSAEとグレード2の発熱。bは特に重要なAEを示します。AE =有害事象; ALT =アラニントランスアミナーゼ; AST =アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ; SAE =重篤な有害事象; vg =ベクターゲノム

9 • 11人の参加者で合計116件の治療誘発AE（すべての因果関係）が発生しました。•6人の参加者で27件の治療関連AEが発生しました。最も一般的なのは、— ALTの増加：5人の参加者に13件のイベント（コホート2と4）— ASTの増加：3人の参加者（コホート2と4）で5件のイベント（コホート2と4）•コホート4の5人の参加者のうち4人がALT/のために7日以上のコルチコステロイド治療を必要としました AST上昇（検査基準による）; すべて介入で解決 — LFT上昇は徐々に変化するコルチコステロイドで管理されました（中央値：56日、範囲：7〜135日）— コホート4の参加者はいませんでしたは65週目からステロイドを必要としていました。すべてのALT値は正常範囲（フォローアップ範囲：156〜234週間）で、肝臓MRIによる所見は正常です（追跡範囲：104〜208週間）•コホート4の1人の参加者が、ベクター注入の完了から約6時間後にグレード3の低血圧とグレード2の発熱の治療関連のSAEを経験しましたが、イベントは治療で完全に解消しました•いいえ FVIII阻害剤の開発が確認されました •血栓性イベント、腫瘍性イベント、異常なAFP、および/または肝腫瘤は報告されていません Alta: 安全性概要AE=有害事象; AFP =アルファフェトプロテイン、ALT =アラニントランスアミナーゼ、AST =アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、FVIII =第VIII因子、LFT =肝機能検査、SAE =重篤な有害事象

10 アルタ：FVIIIアクティビティ（コホート4の参加者）軽度の範囲：> 5％から50％。2023年9月のデータカットから入手可能な最新のFVIII値。VIII =ファクターVIII。中央研究所で発色アッセイで測定 5% 50% 100% 研究週週 78 n=4 週 104 n=5 週 130 n=4 週 156 n=5 週 182 n=4 週 208 n=4 中央値、平均、% 40.1、49.0 16.3、25.4 12.3、34.7 11.8、25.5 12.7、23.1 7.6、26.6

11 注入後：全体の平均ABR = 1.4 全体のABRの中央値 = 0.0 注入後：全体の平均AIR = 5.0 全体のAIRの中央値 = 0.4 Alta：ABRとAIR（コホート4の参加者）ABRは、（治験薬注入の3週間後に始まるすべての出血エピソードの数）/（観察期間（年単位）で計算されます。AIRは次のように計算されます：（治験薬注入の3週間後に開始されるFVIII補充療法の注入回数）/（観察期間（年単位））。ABR =年間出血率; AIR =年間注入率。注入前注入後 0 50 100 150 200 A n u a li z e d i u s io n R a te (A IR) 平均:119.3 意味:5.0 注入前 0 5 10 15 20 25 A n u a li z e d B le e d in g R a te (A B R) 意味:8.8 意味:1.4

12 • 注入後最初の1年間に出血イベントが0件発生しました • フォローアップ期間全体の中央値と平均（SD）ABR = 0.0と1.4（2.82）（n = 3年以上のフォローアップで参加者5人）•5人中3人（60％）は出血を経験しませんでした •2人の参加者は外因性FVIIIによる治療を必要とする出血イベントを経験しました。すべての出血イベントは注入後67週目以降に発生し、治療された出血イベントは25件でした 1人の参加者 (#02) で:外傷性11人、自然発生8人、不明6人 — 1人の参加者 (#03) に対象関節で1回の出血イベント:状況不明•FVIII活性の維持（発色分析で測定）— 4.5年間のフォローアップを受けた参加者2人：軽度（6.8％）から正常（90.9％）の範囲— 4年間のフォローアップの参加者2人：軽度（8.4％）、1人はFVIII活性 BLOQ — 1人の参加者が3年間のフォローアップ後に研究を去りました：軽度（11.8％）•コホート4の参加者はプログマイティに再開していませんフィラキシスアルタ：出血イベント（コホート4）ABRは次のように計算されます：（治験薬注入の3週間後に始まるすべての出血エピソードの数）/（観察期間（年単位））。ABR =年間出血率; BLOQ =定量化限界以下; FVIII=第VIII因子

13 • 重症血友病Aの参加者にジロクトコゲン・フィテルパルボベック遺伝子療法を単回注入したところ、一般的に忍容性が高く、それに伴ってFVIIIレベル、一過性AEが上昇し、最高用量コホート（3e13 vg/kg）の平均ABRが1.4増加しました。•ジロクトクトクトクトの有効性やその他の長期的影響の持続性を評価するには、追加のフォローアップが必要です肝臓全体の健康への影響など • 血友病Aの参加者を対象としたジロクトコジーン・フィテルパルボベックの第3相試験（NCT04370054）が進行中であり、より長期的なデータを提供する予定です安全性と耐久性の結論 ABR=年間出血事象、AE=有害事象、FVIII=第VIII因子、vg=ベクターゲノム