アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表：10-K

(マーク1)

☒1934年証券取引法第13又は15(D)節に基づいて提出された年次報告

本年度まで十二月三十一日, 2022

あるいは…。

☐1934年証券取引法第13節又は第15節に基づいて提出された移行報告

過渡期：_

手数料書類番号：001-38105

180生命科学社です

(登録者の正確な氏名はその定款に定められている)

登録者の電話番号は、 市外局番を含む：(650) 507-0669

同法第12(B)項に基づいて登録された証券：

同法第12(G)項により登録された証券：

ない。

チェックマークは、登録者が証券法第405条に規定する有名な経験豊富な発行者であるか否かを示す。はい、そうです☐   違います。 ☒

登録者が当該法第13節又は第15節(D)節に基づいて報告書を提出する必要がない場合は，複選マークで示してください。はい、そうです☐   違います。 ☒

登録者 (1)が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求された短い期間内)に1934年の“証券取引法”第13または15(D)節に提出されたすべての報告を再選択マークで示し、(2)過去90日間、登録者 はこのような提出要求を遵守してきたはい、そうです ☒いいえ、違います☐

登録者 が過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような文書の提出および掲示を要求されたより短い時間内に)登録者 が過去12ヶ月以内に提出されたかどうかをチェックマークで示すことは、S-T規則405条(本章232.405節)に従って提出されたすべての対話データファイルを電子的に提出するはい、そうです ☒いいえ、違います☐

再選択マークで登録者 が大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者、小さい報告会社か新興成長型会社かを示します。 参照してください“大型加速ファイルサーバは” “ファイルマネージャを加速する“と”小さな報告会社 “と”新興成長型会社“取引法第12 B-2条にある。

新興成長型会社である場合、登録者が、取引法第13(A)節に従って提供された任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守するために、延長された移行期間を使用しないことを選択したかどうかをフックで示す☐

登録者 がその経営陣が“サバンズ-オキシリー法案”(“米国法典”第15編7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告を内部統制する有効性について報告書を提出したか否かを再選択マークで示し、その監査報告を作成または発表する公認会計士事務所の財務報告書の内部統制に対する有効性を証明した☐

証券がこの法(Br)12(B)節に基づいて登録されている場合は、届出文書に含まれる登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤りを反映して訂正されたか否かをチェックマークで示してください☐

これらのエラー のより真ん中に再記載が必要であるかどうかをチェックマークで示すことは、登録者の任意の幹部が関連回復中に受信したインセンティブベースの報酬を§240.10 D−1(B)に従って回復分析する必要がある☐

登録者 が空殻会社であるかどうかをチェックマークで表す(“取引法”第12 b-2条で定義される)。はい、そうです☐いいえ、違います☒

登録者が最近完成した第2財期の最終営業日までに，登録者の非関連会社が保有する投票権と無投票権普通株の総時価を$とする25,377,272それは.非関連会社が保有する株式の総時価を計算するために、すべての流通株を非関連会社が保有していると仮定していますが、私たちの役員、取締役、および5%以上の株主が保有している株式は除外します。5%以上の株主については、当該株主が共同経営会社であるとは考えていない。これらの株主が当社に対していかなる支配権を行使しているか、または発行された普通株の10%以上を保有していない限り、事実および状況が示されない限り、これらの株主は当社に対して任意の支配権を行使することができる。これらの仮定は、すべての役員、br取締役、および5%以上の株主が実際にわが社の関連会社であることを認めるとみなされるべきではありません。あるいは、他の人がわが社の関連会社と見なすことができる人はいません。本年度報告の表格10-Kの第3部第12項には、我々の上級管理者、取締役及び主要株主の持株状況に関するさらなる情報が参考に組み込まれている。

2023年3月31日までに3,746,906発行と発行の普通株式

引用で編入された書類

登録者は，その2023年度株主総会の最終委託書の一部について(“2023年依頼書)本年度報告書の表格10-K第III部分(明記)を参照して組み込む。2023年に依頼書は、本報告に関連する会計年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出される

カタログ

語彙表

以下は、本報告で使用されるいくつかの用語の縮約および定義であり、これらの用語は、一般に製薬およびバイオテクノロジー産業で使用される

“ACABrは患者保護と平価医療法案を指し、通常は平価医療法案と略称され、ニックネームはオバマ医療改革であり、これはアメリカの連邦法規であり、多くの権利と保護を提供し、医療保険をより公平で、理解しやすくし、br補助金(通過)を提供する保険料税額控除“と”コスト分担を減らす“)を負担しやすくするために。この法律は、より多くの低所得者をカバーするための医療補助計画も拡大している。

“鎮痛剤Brは痛みを緩和するために設計された薬物である。

“安達Brは、審査および承認可能な後発薬製品のためにFDAに提出されたデータを含む簡略化された新薬出願を意味する。

“抗腫瘍壊死因子Brは腫瘍壊死因子に対する生理的反応を抑制する薬剤である。

“BLABrは、FDAが販売およびマーケティングのための新しい生物を承認することを提案する米国の生物学的スポンサーが正式に提案したFDAの生物製品許可証申請を意味する。

BPCIAとは、生物製品の価格競争と革新法を意味する。

“カンナビノイド“ 中国で発見された平均化合物大麻草.は、本出願明細書で使用する場合、大麻br植物において発見されたTHCを含まない化合物を意味する。

“中央商務区大麻ビスフェノールは、大麻植物から抽出された大麻中の有効成分である。CBDはTHCの非精神活性酸化分解産物である。

“CBG“大麻フェノールは、大麻植物において発見された化合物の一種である。

“CCMO は、中央委員会Mensgenebonden Onderzoek(CCMO)、またはヒト被験者研究に関連する中央委員会であり、オランダのヒト被験者に関する医学研究の審査および管理を担当する組織を意味する。

“CHMP“br”とは，ヒト用薬品委員会であり，前身は特許薬品委員会であり，欧州薬品管理局の委員会であり，この機関の人用薬品に関するすべての問題に対する意見の述べを担当している。

“細胞質“br”とは，HHS内の連邦機関であり，医療保険計画 を管理し，州政府と協力して医療補助を管理する医療保険·医療補助サービスセンターである。

“コルチコステロイドBrは体内の炎症を低下させる薬である。

“CRO“br”とは，研究サービスを契約形式でアウトソーシングし，製薬，バイオテクノロジー，医療機器業界を支援する契約研究機関である。

“シクロスポリンA“br”は“制御物質法”、すなわちアメリカ連邦薬品政策を制定する法規を指し、この法規によると、ある物質の製造、輸入、所有、使用と流通が規制されている。

“CTABrは、特定の国での臨床試験の許可を得るために、国家監督管理機関に提出された臨床試験申請を意味する。医薬品研究に必要な情報を含むアプリケーションです。 CTAの目的は、 製品の承認を得るために、衛生当局に臨床試験に関するすべての重要な詳細を提供することです。

“DEA“麻薬取締庁とは、米国司法省に属する米国連邦法執行機関であり、その任務は米国内の麻薬密売と流通に打撃を与えることである。

“EMA“br”とは欧州薬品管理局を指し、これはEUが薬品評価と監督を担当する機関である。

“EU”とは EUのことです。

“FDC法案Brとは連邦食品、薬物と化粧品法案を指し、これは1938年に国会で可決された米国法であり、FDAが食品、薬品、医療機器、化粧品の安全を監督することを許可した。

“林業局Brは、米国衛生·公衆サービス部の連邦機関である米国食品医薬品局を意味する。FDAは、人間および獣薬、生物製品および医療機器の安全性、有効性および安全性を確保し、米国の食品供給、化粧品、および放射線製品の安全を確保することによって公衆の健康を保護する責任を負う。

“FS肩関節凍結とは，肩関節の硬直と痛みのことである。

“GCPBrは国際品質基準である良好な臨床実践を意味し、その後、政府はそれをヒト被験者の臨床試験に関連する法規に変換することができる。GCPは国際人用薬品登録技術要求調整委員会(ICH)に従い，臨床研究の倫理面で厳しいガイドラインを実行している。

“プロス“br”は良好な実験室操作規範を指し、非臨床健康と環境安全研究計画、実行、モニタリング、記録、アーカイブと報告の組織過程と条件に関連する品質体系である。

“GMPBrは、FDAがFDA法の許可に基づいて公布した良好な生産実践法規を意味する。これらの法的効力を有する規定は薬品、医療機器、一部の食品と血液のメーカー、加工業者と包装業者に積極的な措置を取り、その製品の安全、純粋と有効を確保することを要求している。

“HHS“米国衛生·公衆サービス部は、衛生部とも呼ばれ、米国連邦政府の内閣級部門であり、すべてのアメリカ人の健康を保護し、基本的な人間サービスを提供することを目標としている。

“HIPAA は1996年の“健康保険携帯性と責任法案”を指し、この法案の目標は、人々が健康保険を獲得しやすくし、医療情報の機密性と安全性を保護し、医療保健業界が行政コストをコントロールするのを助けることである。

“HMGB 1Brは、ヒトHMGB 1遺伝子によってコードされるタンパク質である高遷移率族タンパク質1を意味する。活性化マクロファージと単球は炎症のサイトカインメディエーターとしてHMGB 1を分泌する。

IBD“は、炎症性腸疾患を指し、慢性消化管炎症に関連する疾患を記述するための包括的な用語である。

“工業“ とは研究性新薬申請のことである。臨床試験を開始する前に、研究は承認されなければならない。研究者が人体で薬物を研究したい場合には，研究用新薬やIND申請や請求をFDAに提出しなければならない。INDアプリケーション は、例えば、FDAがこの療法が人体で安全であるかどうかを決定することができるように研究結果、薬物がどのように製造されているか、誰が製造されているか、その中に何が入っているか、その安定性はどうかなど、いくつかの情報を含まなければならない。審査計画中の臨床 研究の詳細な大綱は、人々が不必要なリスクに直面する可能性があるかどうかを決定するための研究案と呼ばれ、臨床試験を行う知識と技能を有するかどうかを決定するための臨床試験 チームの詳細な情報が含まれていなければならない。

“単独で識別可能な健康情報 HIPPAは、個人から収集された人口統計情報を含む健康情報のサブセットの情報として定義し、(1)保健提供者、健康計画、雇用主または保健情報交換によって作成または受信された情報、 および(2)個人の過去、現在または未来の身体または心理的健康または状態に関する情報、個人への健康ケア、または過去、現在または将来の個人への医療の支払い、および(A)個人識別を識別する情報；または(B)情報が個人の識別情報を決定するために使用されることができると信じる合理的な根拠がある。

“IRBBrとは、ヒト被験者に関連する生物医学研究の審査および監督を担当する正式に指定されたグループである機関審査委員会を意味する。FDAの規定によれば、IRBは、(承認を得ることを確実にするために)、または研究を承認する権利があり、修正を要求する権利がある。このグループ審査は，人間の研究対象者の権利や福祉の保護に重要な役割を果たしている。

“医療補助“brは、収入および資源の限られた人たちが医療費を支払うのを助ける米国の連邦および州医療保険計画である。Medicaidはまた、老人ホームケアおよびパーソナルケアサービスを含む、通常Medicareカバー範囲内にない福祉を提供する。

“医療保険“br”は米国の国家医療保険計画である。主に65歳以上のアメリカ人に医療保険を提供しているが、社会保障管理局が決定した障害状態のある若者や末期腎臓疾患や筋萎縮性側索硬化症(ALSまたはLou Gehrig病)を有する人にも医療保険を提供している。

“MHRA“br”は薬品と保健製品の監督管理機関であり、イギリスの衛生と社会保健部の一つの執行機関であり、薬品と医療機器の有効かつ受け入れ可能な安全を確保することを担当している。

“資材需要計画“br”とは、1つのEU加盟国で付与され、他のEU加盟国で認められた市場許可である相互承認手続きを意味する。

“NDA“br”はFDAの新薬申請を意味し、これは米国の薬品スポンサーがFDAに新薬の販売およびマーケティングのための新薬を承認することを正式に提案するツールである。

“NIHR“br”は国家健康研究所がイギリスの政府機関であり、健康と看護方面の研究に資金を提供することを意味し、brはヨーロッパ最大の国家臨床研究資金提供者である。

“孤児薬名“ は医療疾患を治療するために開発された薬剤であり，これらの疾患は非常にまれであるため，政府の助けがなければ を生産することは利益にならない。

“ステップ1Br試験は通常、薬物を最初に健康なヒト被験者に導入し、安全性、用量耐性、吸収、代謝、分布、および除去をテストする。癌のような深刻または生命に危険な疾患の候補薬剤の場合、特に候補薬剤が生まれつき毒性が大きすぎて道徳的に健康ボランティアに使用できない可能性がある場合、最初の人体試験は通常患者で行われる。

“第二段階Br試験は通常限られた患者群で臨床試験を開始し、目的は可能な副作用と安全リスクを確定し、候補薬物の特定の目標疾患に対する治療効果を初歩的に評価し、そして用量 耐性と最適投与量を決定することである。第2段階試験はさらに：2 a段階と2 b段階試験-2 a段階に分けられ、用量要求に特化している。少数の患者は用量-反応関係、すなわち用量増加に関連する反応増加が存在するかどうかを評価するために、異なる数量の薬物を投与された。そのほか、最適な投与量の頻度を検討した；2 b期試験は専門的に厳格なテスト薬物の治療、予防或いは疾病の診断における治療効果を設計した。

“第3段階Br試験とは、拡大した患者群における投与量、臨床治療効果と安全性をさらに評価するために、地理的に分散した臨床試験地点で臨床試験を行うことである。これらの臨床試験は候補薬物の全体的なリスク-収益比を確定し、監督管理の承認と製品ラベルに十分な基礎を提供することを目的としている。

“第4段階Br試験は、異なる集団における薬剤のbr効果および長期使用に関連する任意の副作用に関するより多くの情報を収集するために、承認条件として行われる必要がある研究である。

“理学療法Brは患者の活動能力，機能，福祉を回復，維持，最大限に利用した治療である。

“POCD“ は術後認知機能障害/精神錯乱のことである。

“ラ“関節リウマチのこと。

“REMSBrは、薬物の利点がそのリスクよりも大きいことを保証するために、深刻な安全問題が存在するいくつかの薬剤の薬物安全計画を要求することができるリスク評価および緩和戦略を意味する。

“政制事務局長Brは、炎症性疾患および疼痛の治療のためのCBDのような合成医薬レベル分子、非精神活性カンナビノイド化合物の近似物または類似体である合成カンナビノイド類似体を意味する。

“スポンサー？スポンサー“brは、FSC法案および関連法規適用条項の遵守に対する責任を含む、出願人または薬品スポンサー、すなわち新薬の販売に責任を負う個人または実体を意味する。”本明細書で使用されるように、用語“保険者”は、この用語を使用する文脈に応じて、私たちのIPOの保証人、KBLIV保証人有限責任会社を指すこともできることに留意されたい。

“THCBrは、大麻の主要な精神活性成分であるテトラヒドロカンナビノールを意味する。

“腫瘍壊死因子Brとは腫瘍壊死因子であり，身体の炎症反応の一部である。

前向き情報に関する警告声明

本年度報告は表 10-K(以下は“報告”と略称する)を採用し、連邦証券法で規定された展望性陳述を含み、1995年“プライベート証券訴訟改革法”が指摘した前向き陳述を含む。場合によっては、 “予想”、“信じ”、“継続”、“可能”、“推定”、“予想”、“可能”、“可能”、“進行中”、“計画”、“潜在”、“予測”、“プロジェクト”、“ ”、またはこれらの用語の否定または他の同様の用語によって前向き表現を識別することができる。前向き陳述は、将来の業績または結果の保証ではなく、必ずしもその業績または結果を実現する時間または時間に対する正確な指示でもない。展望的陳述は、陳述を行う際に得られる情報に基づいて、既知および未知のリスク、不確定要素、および他の要素に関連し、これらのリスク、不確定要素、および他の要素は、本報告の第1 A項の“リスク要因”のタイトルに記載された情報を含む、本報告の前向き陳述によって明示または示唆された情報と実質的な差 をもたらす可能性がある。前向き 陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

本報告の任意の展望的陳述 は、既知と未知のリスク、不確実性および他の要素に関連して、未来の事件または私たちの未来の財務表現に対する私たちの現在の見方を反映しており、私たちの実際の結果、業績または成果は、これらの展望的陳述に明示的または暗示されている任意の未来の結果、業績または業績とは大きく異なる可能性がある。これらの不確実性を考慮して、あなたはこれらの展望的陳述に過度に依存してはならない。本稿に含まれるすべての前向き陳述は，本報告を提出した日の のみを指す.会社または会社を代表して行動することができるすべての後続の書面および口頭前向き陳述は、上記の警告的声明によって明確に制限されている。法律には別の規定がある以外に、私たちは未来に新しい情報があってもbrを利用できるいかなる理由でもこれらの前向きな陳述を更新または修正する義務を負いません。

第 部分I

プロジェクト1.ビジネス

序言：序言

一般情報

本年度報告に含まれる表格10−Kに含まれる情報は、本報告の末尾に含まれる連結財務諸表と関連付記とともに読まなければならない。

参照してください“語彙表“br}は、本報告書で使用されるバイオテクノロジー産業の略称および定義されたリストを表示する。

この報告書では私たちのロゴと私たちのいくつかの商標と商号が使用されている。本報告には，他人の財産に属する商標，商号，サービスマーク も含まれる.便宜上、本報告で言及された商標、商標名、およびサービスマークは、( およびSM記号を有しない場合がある。私たちの商標、商標、およびサービスマークについて言及することは、私たちが適用法律の下で私たちの権利または適用許可者の権利(あれば)を最大限に主張しないことを意味するわけではなく、適用法律の下で他の知的財産権の所有者が彼らの権利を主張しないことを最大限主張しないということではない。私たち は、任意の他社との関係、または私たちの裏書きやスポンサー を暗示するために、他社の商標や商品名を使用または展示するつもりはありません。

本報告で使用される市場データおよびいくつかの他の統計情報は、独立した業界出版物、市場研究会社の報告、または信頼できると考えられる他の独立したソースに基づいているが、私たちは、本報告で提供されるいかなる市場または調査データも委託していない。業界出版物および第三者研究、調査および研究は、一般に、彼らのbr情報は、このような 情報の正確性または完全性を保証しないにもかかわらず、信頼できると考えられるソースから得られることを示している。私たちは本報告書に含まれるすべての開示に責任があり、私たちはこれらの業界の出版物と第三者研究、調査、および研究が信頼できると信じている。本報告ではいかなる第三者情報に関するいかなる誤った陳述も知らないが，彼らの推定，特に予測に関する推定は，多くの仮説に関連しており，リスクやbr}の不確実性の影響を受け，様々な要因によって変化する可能性がある“と題するリスク要因 “この報告書の内容。このような要素と他の要素は私たちの未来の業績が私たちの仮定と見積もりと大きく違うことをもたらすかもしれない。本稿に含まれるいくつかの市場や他のデータ，および競争相手が180生命科学会社に関するデータも，我々の好意的な推定に基づいている.

私たちの財政年度は12月31日に終わるだろう。中間業績は四半期ごとに発表され、それぞれ3月31日、6月30日、9月30日までの第1四半期、第2四半期、第3四半期であり、ここでは12月31日までの四半期を私たちの第4四半期と呼ぶ。2022年度とは2022年12月31日現在の年度を指し、2021年度は2021年12月31日現在の年度を指す。

株を逆分割する

2022年12月15日、180生命科学会社株主特別総会において、会社株主は、会社の第2回改正と再改訂された会社登録証明書の修正案を承認し、私たちの普通株の発行済み株式と発行済み株を逆方向に株式分割し、1株当たり額面0.0001ドル、4対1と20対1の間で、4対1と20対1を含み、具体的な割合は我々の取締役会またはその正式に許可された委員会が自ら決定する。改正案が承認されてから2023年12月15日までのいつでも(“株主管理局”)。2022年12月15日、会社取締役会(“取締役会”)は、株主管理局と共に、我々の普通株の逆株式分割に影響を与える割合が1：20(“逆 株式分割”)である2つ目の改正と再署名した会社登録証明書の修正案を承認した。

特別会議と取締役会の承認に続いて、私は2022年12月15日にデラウェア州州務卿に改訂及び再改訂された2つ目の会社登録証明書(“改訂証明書”)を提出し、株式の逆分割を実施した。修正案証明書のコピーは、添付ファイル3.1として本ファイルに添付され、参照によって本明細書に組み込まれる。

改訂証明書 によると、逆株式分割は2022年12月19日午前12：01に発効した。アメリカ東部時間(“発効時間”). 会社の普通株式或いは公共株式証株式の取引記号“ATNF”及び“ATNNW”は変更がなく、 は株式の逆分割に関係している。

改訂証明書brは、私たちの普通株の許可株式数を減少させず、私たちの普通株の額面を変更することもなく、私たちの普通株の投票権や他の条項も修正していません。

逆株式分割に関する断片的な株式は発行されておらず，登録されている株主はもともと断片的な株式を獲得する権利があり， はその断片的な株式を最も近い全体の株式に丸める権利がある.

本報告は20株1株逆分割の影響を遡及的に反映している。

定義する

文脈が に別の規定を要求しない限り、参照“会社は、” “私たちは、” “私たちは、” “私たちの、” “180人の生活”, “180 ls“と”180生命科学社特に180生命科学会社とその合併した子会社を指す。“への引用”KBL線“2020年11月6日までの会社を指す(議論と定義は以下の通り)。

また，文脈 に別の要求がある以外は，本報告の目的のみである：

どこで他の情報を見つけますか

年度，四半期， と現在の報告，依頼書，その他の情報をSECに提出した。私たちのSECファイルはインターネット を介してSECサイトで公衆に提供することができます。サイトは：Wwwv.sec.govこのような報告がSECに報告された後、またはSECに提供された直後に無料でダウンロードすることができ、アドレスは投資家”—“アメリカ証券取引委員会の届出書類”—“すべてのSEC届出書類“私たちのサイトのホームページの住所は：Wwwww.180 life ciences.comそれは.また、私たちの秘書に口頭または書面で私たちがSECに提出した文書のコピーを無料で提供することができ、本報告の表紙に規定されている住所と電話で秘書に連絡することができます。私たちのサイトの住所はWwwww.180 life ciences.comそれは.当サイト上の情報または当サイトを介してアクセス可能な情報は、参照によって本報告に組み込まれていないので、本報告の一部とみなされてはならない。

会社の概要

我々は臨床段階バイオテクノロジー会社であり，カリフォルニア州パロアルトに本部を置き，革新的な研究と適切な併用療法を採用することにより，慢性疼痛，炎症，線維化に満足していない医療ニーズに対する治療法の開発に専念している。わが社はバイオテクノロジーと製薬分野の世界をリードする何人かの科学者によって設立された。私たちの世界的に有名な科学者マーク·フェルドマン教授、ローレンス·スタンマン教授、最近亡くなったラファエル·メフラム教授、ジョナサン·ロスバード博士、ジャグディップ·ナンチャハル教授は薬物発見に豊富な経験と重大な成功を持っている。これらの科学者はオックスフォード大学(“オックスフォード”)、スタンフォード大学(“br}”)とエルサレムヘブライ大学(“ヘブライ大学”)から来ており、管理チームは早期医療会社の援助と成長に豊富な経験を持っている。Raphael Mechoulam教授は2023年3月に亡くなったが、彼のヘブライ大学での研究は、本稿の後の“SCASプラットフォーム”の部分で述べたように、他の科学者によって継続されている。

私たちは3つの異なる製品 開発プラットフォームを持っていて、異なる疾病或いは医療条件に集中して、異なる要素、分子或いは蛋白質に対して、 は以下の通りである

我々の主要な候補製品 は最近イギリスで2 a期と2 b期の概念検証臨床試験を完了した。オランダ は早期Dupuyten筋拘縮症であり，手掌線維結合組織の発育に関与する疾患である。現在，われわれは，計画中の術後認知機能低下の第2段階試験，計画中の肩凍結の第2段階試験など，抗腫瘍壊死因子プラットフォーム下でのいくつかの適応の臨床試験のみを計画または行っている。同社はbr患者を募集して肩凍結可能性試験を行っており，イギリスの規制機関が緩やかな募集試験の終了を要求しているため，9名の患者で募集を終了した。実験終了の結果は，将来的にはより多くの参加者を募集するために別の実験を行う必要がある可能性があることを意味する.我々の3つの製品開発プラットフォームのうち，1つのみがSCASプラットフォームであり，カンナビノール(CBD)(大麻やテトラヒドロカンナビノール(THC)ではなく)に関連する製品に関連しており，SCASプラットフォームでの適応や製品については米国や海外での臨床試験は行われていない。著者らは現在SCAとα7 nAChRプラットフォームのための臨床前研究と開発活動を行っている。

業務戦略

我々の目標は，慢性疼痛，炎症，線維化に関する我々の研究を以下の戦略で利用することである

製品開発プラットフォームの概要

以下の表は，現在臨床試験段階にある製品と適応を含む，我々の3つの製品開発プラットフォームの製品と適応をまとめたものである。

*MHRAおよびCCMOおよび関連する認可された道徳委員会から得られた、イギリスおよびオランダにおける臨床試験の規制承認。brは現在、いかなる製品の発売申請または上場承認要求もFDAに提出されていない

2021年12月1日，br社はDupuyten‘s Constraint 2 b期臨床試験の正面頂線データを発表した。

2023年2月22日，会社は凍肩実行可能性試験の患者募集を中止することを発表し，イギリスの規制機関が緩やかな募集試験の終了を要求したため，9名の患者の募集を終了した。実験終了の結果は， は将来，より多くの参加者を募集するために別の実験を行う必要がある可能性があることを意味する.

製品開発プラットフォーム は、以下でより詳細に説明する。

線維化と抗腫瘍壊死因子プラットフォーム

著者らの抗腫瘍壊死因子(TNF)プラットフォームは著者らの完全子会社180 Treeutics L.P.(“180 LP”)から始まった。このプラットフォームは，炎症性疾患や線維化の分子機序の研究や，腫瘍壊死因子を線維化のメディエーターとして発見し，他の免疫駆動疾患に焦点を当てている。この研究は1980年代にわれわれの連合議長Marc Feldmann教授によって最初に行われ，関節リウマチ(RA)患者組織の分析に基づいていた。同様の方法を活動性線維化患者のヒト疾患組織の分析に応用しており，この研究はオックスフォードのJagDeep Nanchahal教授(彼もわれわれの臨床諮問委員会議長)がリードしており，我々が開発している新たな治療標的や方法の決定につながっている。教授たち。Nanchahal とFeldmannは他の科学者と協力して，抗炎症薬開発における彼らの経験と専門知識 を利用して抗腫瘍壊死因子療法の新たな応用を探索している。われわれは，抗腫瘍壊死因子薬，例えばアダリアモノクロナル抗体が，Dupuytren筋拘縮，肩凍結や術後認知機能障害/精神錯乱(POCD)などの新たな適応に積極的に作用することを証明することを求めている。

著者らが臨床開発した最初の候補製品 は手の早期線維化を治療するための潜在的な薬物Dupuytren‘s Constraintであり、 は現在イギリス或いはEUではまだ承認されていない治療法である。クロストリジウム溶解菌由来のコラゲナーゼは，米国で末期Dupuytren筋拘縮症の治療に許可されている。提案された治療は，抗腫瘍壊死因子抗体アダリアモノクロナル抗体を早期疾患組織に局所投与することにより実施される。Dupuyten‘s Constraintの2 a期臨床試験結果は2018年7月に発表され、この試験は恵康信託、イギリス衛生部と同社が支持を提供した。この研究は，積極的な組織反応 が抗線維化機序を示し，指導用量の後続試験を示している。最も有効な投与量と製剤を決定した後，これらの積極的な概念検証データに基づいて，同社は恵康信託基金やイギリス衛生部とともに早期デュプイトレン筋拘縮症患者に対する2 b期試験を開始した。最初の計画は138名の患者を1：1の割合でランダムに分配し，3カ月ごとにアダマブまたはプラセボ注射を4回受け，ベースラインから合計18カ月間追跡観察を開始することであった。恵康信託の追加資金支援のもと、2 b期試験は2019年4月に174人の患者募集を完了し、2017年2月に服薬を開始した。最後の患者は2019年4月に登録された。早期デュプイトレン筋拘縮症に対する2 b期臨床試験が完了した。2021年12月1日、同社は試験の頂線データを公表し、超音波スキャン結節硬度の主要な終点と結節サイズの副次的終点は統計学的に有意差があることを示した。関連された深刻な不良事件は発生しなかった。すべての結果はすでに同業者審査の定期刊行物に提出され、発表後に発表される。この線維化と抗腫瘍壊死因子製品開発プラットフォームにより，凍結した肩，肝，肺線維化，POCDの潜在的治療法を開発するためのbr研究も行われている。

以下のグラフは抗腫瘍壊死因子プラットフォーム下で現在の提案に基づく現在と未来の臨床試験の時間スケジュールをまとめた。

著者らはすでにイギリス薬品と保健品監督局(MHRA)とオランダ中央委員会Mensgenebonden Onderzoek(CCMO)及び関連認可道徳委員会の監督許可を得て、抗腫瘍壊死因子プラットフォーム下の適応のみに対してイギリスとオランダで臨床試験を行う。現在、抗腫瘍壊死因子プラットフォーム下のいかなる適応或いは製品に対してアメリカ食品と薬物管理局(FDA)に発売申請或いは発売許可要求を提出していない。2022年3月29日、抗腫瘍壊死因子プラットフォームによる早期Dupuyten病治療の臨床試験の臨床結果評価を検討するために、C型会議の開催要請をFDAに提出した。FDAは2022年4月26日に会議要求を承認し、会議の代わりに書面回答 を提供することに同意した。FDAは2022年6月9日、結節の硬度と大きさがこのような研究の適切な終点を構成するかどうかを疑問視する上述の書面回答を提供した。FDAは“提案された結節硬度と結節の大きさの結果指標 は患者の感覚、機能或いは生存状況を測定する臨床結果指標ではないようであり、 はあなたの未来の登録研究においてこれらの指標が治療効果の展示を支持する必要がある”と明確に表明した

2023年2月22日，会社は凍肩実行可能性試験の患者募集を中止することを発表し，イギリスの規制機関が緩やかな募集試験の終了を要求したため，9名の患者の募集を終了した。実験終了の結果は， は将来，より多くの参加者を募集するために別の実験を行う必要がある可能性があることを意味する.

HMGB 1計画

私たちの取引先HMGB 1：プロジェクト は2021年11月2日にオックスフォード大学の技術許可を得た。われわれのHMGB 1計画は線維化と抗腫瘍壊死因子プラットフォームに属する。著者らはすでにHMGB 1が1種の治療標的であり、多数の内因性成体幹細胞に作用し、現在或いは未来の損傷に対する生理的再生反応を加速することを確定した。これらの知見は幹細胞生物学や再生医学分野と広く関連しており，NASHの肝臓再生など組織修復を促進する治療法が提案されている。

この技術はジャグディップ·ナンチャハル教授がオックスフォード大学の実験室で許可を得る前に開発された。HMGB 1の開発はまだ初期段階であるため， 我々はマイルストーンと開発スケジュールを評価している.HMGB 1の許可には肝線維化の先行候補開発 がある。私たちのHMGB 1計画は緩やかに推進され続けている。この分子結合の分子動力学は極めて複雑であり、主要な候補を決定するために、より広範な研究が必要かもしれない。

HMGB 1プラットフォーム下のいかなる製品或いは適応について関係当局の監督管理許可を求め或いは獲得していない。

SCASプラットフォーム

私たちのSCASプラットフォームは私たちの完全子会社CannBioRex PharmPharmticals Corp.(“CBR Pharma”)から始まり、その創始者、故Mechoulam教授とFeldmann教授が共同で努力した。このプラットフォームは、炎症性疾患および疼痛の治療のためのCBDのような近距離または遠隔の非精神活性大麻類似体の開発に専念する。これらの開発はフェルドマン教授とMechoulam教授の20年間の協力の結果であり、フェルドマン教授はRAとその後の炎症性疾患の治療に使用され、抗腫瘍壊死因子療法を発見し、商業化した。これは現在世界で最も売れている薬物カテゴリーである。Mechoulam教授は世界有数の大麻化学の専門家であり、THC、CBD、その後の内因性カンナビノイドの識別に成功した。私たちはオックスフォードケネディ研究所の研究チーム(Feldmann教授、Richard Williams教授と他の人からなる)とヘブライ大学の研究チーム(Avi Domb教授、Amnon Hoffman教授と他の人からなる)と協力して、新薬を生産し、それらをテストし、それらの摂取を最適化し、疾病目標に伝達している。合成化合物に基づく新規経口活性鎮痛と消炎薬の開発を目的とし，慢性疾患の治療を目的としている。これらの合成化合物を総称して“人工合成されたCBD類似体“(”規制計画協定“)。われわれの主な開発目標は関節炎および慢性·再発性疼痛であり，われわれの副次的開発目標は糖尿病/糖尿病神経病変，線維筋痛，多発性硬化症，肥満，脂肪肝である。

現在、SCASプラットフォーム下の任意の製品或いは適応について関係当局の監督管理許可を求め或いは獲得していない。

α7 nAChRプラットフォーム

私たちの取引先α7 nAChR：プラットフォーム は私たちの完全子会社KatExcoから始まり、その創始者はそこで確定したα7 nAChR：アルツハイマー病やパーキンソン病などの疾患に関連するアミロイドの重要な受容体であるα7 nAChR：脳の神経細胞や免疫系の重要な細胞表面に発現している。ジョナサン·ロスバード博士とスタンマン教授の研究により，経口薬物の小分子はこの受容体に結合し，炎症性疾患を潜在的に減少させることが示唆された。ロスバード博士とスタンマン教授も証明したα7 nAChR：多発性硬化症や関節リウマチの動物モデルや心臓発作や脳卒中を減少させる上で重要である。私たちの取引先α7 nAChR：製品開発プラットフォームは現在開発に集中しているα7 nAChR：炎症性疾患の治療に用いられるアゴニストは，最初は禁煙後に起こる潰瘍性大腸炎であった。

今のところ関係部門に監督部門の許可を求めたり、許可を得たりしていませんα7 nAChR プラットフォーム。

候補製品

私たちは慢性疼痛、炎症と繊維化の治療のための広範かつ多様な候補製品ルートを構築することを試みている。私たちの候補製品は以下の要素選択に基づいて開発されている：満たされていない医療需要を満たす潜在力；著者らの臨床前研究と開発仕事によって確定された開発可能性；測定しやすい検証された監督端末に基づいて概念検証を迅速に実現する潜在力； 及び巨大な商業潜在力。

抗腫瘍壊死因子プラットフォームDupuyten筋拘縮症

概要

Dupuyten筋拘縮症は，手線維化とも呼ばれ，進行性で治癒できない疾患であり，手掌に線維索が出現することが特徴であり，通常は指環や/または小指に影響を与え，通常は複数の関節に影響を与え，けいれんや影響を受けた指を伸ばすことができない。医師の前に出現した場合，症状には手掌に結節が出現することが含まれており，これは無痛である可能性もあり，痛みの可能性もあり，通常患者を不安にさせ，収縮した指の機能を失っている可能性がある。現在のところ承認されていない治療案 は，症状が出現した早期疾患患者に用いられている。

手術はDupuytren筋拘縮症患者の標準的な治療法であるが，回復期や再発リスクの延長に関与している。

我々は，以前に承認され，いくつかの自己免疫性br条件にHumiraブランドで使用されており，早期Dupuytren筋拘縮症の治療のための抗腫瘍壊死因子治療用モノクロナル抗体の使用を変化させることにより療法 を開発している。オックスフォード大学の研究により、1種の抗腫瘍壊死因子の機序は筋芽細胞の増殖を緩和或いは防止でき、それによって手掌中の繊維結節/索状物の形成と成長を招き、そして手指痙攣を招く可能性がある。著者らはすでに2 b期の臨床試験を通じて開発計画を推進し、複数回の病巣内注射が疾病の進展と機能改善に与える影響を評価した。

末期疾患を有するDupuyten患者は主に整形外科或いは整形外科医師によって治療され、痙攣が手の機能に影響する時、彼らは侵襲性干与に依存する。現在の治療選択は開放手術(筋膜切開術或いは筋膜切開術)と侵襲性の小さい針状腱膜切開術(NA)或いはコラゲナーゼ注射を含む。侵襲性の小さい手術は，収縮した臍帯の完全性を破壊することを目的としているため，指を伸ばすことができる。不幸にも、このような選択は高い再発率と関連がある。医学界とDupuytren患者群の末期疾病結果に対する不満、及び早期/痙攣前段階での干与の選択が不足していることは、早期干与に対する医療需要がまだ満たされていないことを表明した。

Dupuyten財団のデータによると、Dupuytenの罹患率はアメリカ人口の7%に達すると推定されている。財団によると、約300万人の患者が治療すべきミオクローヌス症を患っていると推定されているが、そのうちの10%から20%の患者しか治療されていない。治療不足の原因には、使用可能な介入措置のタイプ、不良な長期結果、および精算障害が含まれている可能性がある。

2021年末に8名の整形外科/整形外科医師に対して行った初歩的なインタビューの中で、外科医師と患者は末期筋拘縮症が発展する前に非侵襲性方式でこの疾病を治療し、病状の更なる発展を制限し、機能を保留し、侵襲性手術を防止或いは延期することを強く望んでいる。この満たされていない需要を解決するための外科医の基本原理に対する外科医の反応は全体的に積極的であり，抗腫瘍壊死因子化合物の機械的概念は納得できると考えられている。調査を受けた多くの手外科医から見ると，非侵襲的で安全な製品特性はadalimumabを重要な治療選択とし，現在通常治療されているよりも広い患者に適している可能性がある。すでに発表されたデータが臨床治療効果と安全性を支持すると仮定し、アダリアモノクロナル抗体は手術、針状腱膜切開術或いはコラゲナーゼの魅力的な代替案となると信じている。また，現在治療を受けていない多くの早期患者において潜在的な用途があると信じている。

初期(これらの医師インタビューのフィードバック)と二次研究によると、Red Sky Partnersは、最初のラベルは明らかな筋拘縮を有する患者に集中し、その中でアダリマブは結節を軟化させ、進展を制限することは、現在の治療方法とは高度に異なり、アメリカでは毎年3億~3.5億ドルの収入を産生することができると結論した。より重要なのは、安全で非侵襲的な治療を提供し、機能を改善する機会を提供することは、治療可能な人々を著しく拡大する可能性があり、より多くの患者が治療を求め、より多くの医師が患者に別の選択を提供し、彼らの疾患が進展するかどうかを待つために、治療可能な人々を著しく拡大する可能性がある。これは彼らが今日できないことだ。このような製品の位置づけは最初の市場機会の2~3倍の収入機会を創出することができる。

第二段階臨床試験

著者らの完全子会社180 LPは恵康信託とイギリス衛生部と共にDupuytren‘s Constraintの2 a期臨床試験に資金を提供し、この試験は実験薬物の臨床試験設計を採用し、陽性の組織反応、及び後続試験の指導投与量と耐性を示した。このデータは2018年6月に発表された。

2 a期試験では28名の患者を募集し，そのうち8名が15 mg(Mg)群，12名が35 mg群，8名が40 mg群に割り当てられたACTA 2、COL 1 A 1、COL 3 A 1何度も何度もCDH 11それは.プラセボ群(1.51±0.09 ng/g)と比較して，アダマブ40 mg治療を受けた患者(1.09±0.09 ng/αg総蛋白)のμ−SMA蛋白発現レベルは有意に低下した(p=0.006)。プラセボ群(817±78 pg/μg)と比較して，40 mg群(474±84 pg/μg総蛋白)のI型前コラーゲン発現レベルも有意に低下した(p=0.019)。2つの深刻な有害事象があり、いずれも研究薬とは関係がないと考えられている。この用量範囲の検討では，アダリムマブ40 mg投与により0.4 mlで筋線維芽細胞表現型が低下し，2週間でα−SMAとI型前コラーゲンの発現が減少した。

最も有効な投与量と製剤を決定した後，これらの積極的な概念検証データに基づいて，同社は恵康信託基金やイギリス衛生部とともに，早期デュプイトレン筋拘縮症患者に対する2 b期試験を開始した。最初の計画は138名の患者を1：1の割合でランダムに分配し，3カ月ごとにアダマブまたはプラセボ注射を4回受け，ベースラインから合計18カ月間追跡観察を開始することであった。2 b期試験はWellcome Trustとイギリス衛生部が資金援助し、180 LPが出資してこの薬剤を購入し、2019年4月に174人の患者の募集を完了し、2017年2月にイギリスとオランダのグローニンゲンで服薬を開始した。

早期Dupuyten筋拘縮症に対する2 b期臨床試験が完了した。2021年12月1日、同社は試験の頂線データを公表し、このデータは、超音波スキャンの結節硬度の主要な終点と結節の大きさの副次的な終点が を満たし、統計学的意義があることを示した。関連された深刻な不良事件は発生しなかった。全研究結果は2022年4月29日に“柳葉刀リウマチ学”誌に発表された。

他の候補製品や適応

潜在的な治療法に加えて，上記Dupuyten筋拘縮症を治療する薬剤が開発されており，肩凍結などの他の線維化疾患の治療に用いられる抗腫瘍壊死因子の使用を変化させることが求められている。フェルドマン教授は20世紀80年代の研究により、抗腫瘍壊死因子は1種の有効な抗炎症薬であり、多種の可能な用途を有し、その後様々な形式の炎症性関節炎と炎症性腸疾患(IBD)及びその他の適応のために許可された。それ以来，現在世界で最も売れている薬物種別“br}抗腫瘍壊死因子療法が生じ，2022年11月3日に発表された研究報告世界報告によると，2022年のこの薬物の価値は427億ドルである。広く知られ広く使用されている治療薬であるアダリマブを用いることにより，研究·開発過程は過去20年間に数百万人の患者で広く使用されているため，既存の安全性に関する製品情報によって切断される可能性がある。

凍った肩

肩こりは，癒着性嚢炎とも呼ばれ，極めて苦痛や虚弱な疾患であり，睡眠を含めた個人の日常活動に影響を与える。アメリカ国立衛生研究院のデータによると、肩こりは40歳から60歳の人の中で最もよく見られます。brによると、2%から5%の人がある程度肩こりの影響を受け、女性の肩こりは男性よりもよく見られると推定されています。糖尿病患者では特に肩凍結が出現する可能性がある：約10%から20%の人がこの病気になるが，なぜこのようなことが発生したのかは不明である。また，肩凍結者の約20%は別の肩部で同様の問題が生じるであろう。2010年に発表された“肩肘”に発表された記事によると、30%に達する糖尿病患者は肩凍結が出現すると推定されており、この群では、症状はより持続的で頑固であることが多い。

疼痛を中心とした炎症期には，鎮痛剤，理学療法，コルチコステロイド注射治療が一般的である。持続的に硬直した患者は二次ケアに移行される可能性があり，麻酔，水拡張や外科関節鏡下で手技により被膜が放出される可能性がある。現在承認されていない標的治療は，イギリス国立健康研究所と協力し，疾患の早期疼痛を中心とした炎症段階で患者brを募集し，抗腫瘍壊死因子の局所投与の可能性を検討している。この局所注射抗腫瘍壊死因子による凍結肩治療の第二段階臨床試験は2021年6月に準備段階を開始した。NIHRはオックスフォード大学に250，000 GBの贈与を付与し，brの実行を支援しており，臨床試験場所が決定中である。その会社はこの実験を支援するために追加的な資金を提供している。2022年5月、イングランドは早期肩こりを有する男性と女性を募集し、大型無作為対照試験の実行可能性を確定し、関節内に抗腫瘍壊死因子(Adalimumab)を注射することが痛みを軽減し、痛みを主とする早期肩こり患者の機能を改善できるかどうかを評価し、この試験はanti-Freaze-F試験と呼ばれている。逆Freaze−F実験 はオックスフォード大学が行い，最初に84名の参加者の募集を求めた。新冠肺炎と該当スタッフの空きにより国家衛生条例システムが滞って承認が遅延した後、9名の参加者を募集して試験に参加し、2023年2月中旬まで続いた。その後、国家衛生研究院の研究回復とリセット計画により、著者らは新冠肺炎期間中に求人サイトを開設し、十分な参加者を募集することはかなりの挑戦に直面しているため、実験の進展は遅い。そこで，NIHRは首席調査員に裁判を終了させ，さらなる募集を要求した。これまで登録された参加者は彼らのbr注射を受け、既定のプランに従ってフォローする。同社は以前、無料延期を要請していたが、拒否された。 実験が終了した結果は、将来的により多くの 参加者を募集するために別の実験を行う必要がある可能性があることを意味する。

ヒト肝線維化

肝繊維化は瘢痕組織が正常肝組織に代わるため、器官に与える長期損害である。このことが最もよく見られる原因は，非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)であり，非アルコール性脂肪肝(NFL)や非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む。“自然評論”が2016年に発表した記事によると、非アルコール性脂肪肝は約30%の米国人口に影響を与えている。約2%のNFL患者と約15%から20%のNASH患者は肝硬変，肝線維化，主要な健康問題に進展している。

われわれの知る限り，NASHを治療する方法は現在のところ承認されていない。したがって、私たちは効果的な予防治療を作ることに大きな潜在的市場があると信じている。共同市場研究会社のデータによると、2018年に肝線維化を治療する市場は約130億ドルで、2022年には約200億ドルに増加し、年間複合成長率(CAGR)は11%を超えると予想されている。われわれは2020年第2四半期にヒト肝臓試料に基づくNASHの臨床前研究を開始した。

術後認知機能低下(POCD)

POCDはよく見られる神経精神症候群であり、注意力、意識と認知障害と定義され、短時間で発展し、一日で変動する。寛骨骨折患者ではPOCD発生のリスクが特に高い。イギリスの2018年国家監査データによると、すべての寛骨骨折患者の25%が精神錯乱を患っている。POCDは機能予後が悪く，生活の質の低下と入院期間の延長と関係がある。寛骨骨折患者が精神錯乱後に死亡する可能性は入院患者の2倍であり，老人ホームに設置される必要がある可能性は入院患者のほぼ4倍である。POCDも長期的な認知障害と密接に関連している

寛骨骨折は老年患者と医療保健システムが直面している主要な挑戦の一つである。2017年に発表された“柳葉刀公衆衛生”によると、米国とヨーロッパでは、寛骨骨折は平均2.7%の中高年人口の健康予想寿命損失に関連している。寛骨骨折患者の平均年齢は83歳，身体虚弱であり，3分の2は女性であった。彼らの30日間の死亡率は7%であり、パーキンソン病や多発性硬化症の診断と類似した健康関連生活の質が低下し続けている。様々な研究によると，心臓手術後13−40%の患者にPOCDが発生する。米国では年間500，000例の心内直視手術と450，000例の股関節手術があり，高齢者にとってPOCD治療の有益な療法はこれらの患者に大きなメリットを与える。著者らは2023年第2四半期または第3四半期にPOCDに対する抗腫瘍壊死因子を使用した第2段階研究を開始し、患者の募集を開始する予定である。ケネディリューマチ研究信託基金はこの潜在的な用途を保護する特許を承認した。

SCASプラットフォーム

概要

カンナビノイドは大麻植物から抽出された化合物である。大麻に含まれる2種類の主要大麻類はCBDとTHCである。草本大麻の使用に関する精神反応を引き起こすカンナビノイド系化合物が知られているが，これらのbr特性を有するカンナビノイド系化合物はない。ここ数十年来、重大な科学進歩は新しい植物由来のカンナビノイドと内因性カンナビノイドシステムの発見を招いた。ヒト内因性カンナビノイド系には、カンナビノイド受容体1(“CB 1”)とカンナビノイド受容体2(“CB 2”)の少なくとも2種類のカンナビノイド受容体がある。CB 1受容体は脳の中で最も広く発現するG蛋白共役受容体の一つと考えられ、脳の中で運動と姿勢制御、痛みと感覚知覚、記憶、認知、感情及び自主と内分泌機能に関連する領域は特に豊富である。CB 1受容体も周囲組織に認められ、末梢神経と非神経組織、例えば筋肉、肝臓組織と脂肪などを含む。CB 2受容体は主に免疫系の組織に発現し、カンナビノイドの免疫効果を媒介すると考えられている。CBDはCB 1受容体と相互作用せず，CB 2受容体の弱アゴニストのみである。CBDは人体内の他の重要な神経伝達物質と神経調節系と相互作用し、一過性受容体電位チャネル、アデノシン取り込みとセロトニン受容体を含む。大量のカンナビノイドの深遠と多様な薬理作用は大麻類薬物の多くの適応と疾病領域の開発に巨大な潜在力を提供したが、研究の複雑性も増加した。

SCA計画については，ヘブライ大学やオックスフォード大学とbr合意を達成しており，これらの合意に基づき，ある目標適応を治療するための新しいSCAを開発·特徴づけ，早期臨床試験を行う予定である。ヘブライ大学とオックスフォード大学と締結した研究協定により、私たちはヘブライ大学とオックスフォード大学に研究機関を設立し、ヘブライ大学で設計と合成された新しい大麻類化合物の開発と試験を促進する。ヘブライ大学の研究室はこれらの化合物を合成し、初歩的な治療効果と安全性研究を行う。

ヘブライ大学でこれらの初歩的な研究が完了すると，化合物はオックスフォード大学のリチャード·ウィリアムズ教授に送られ，そこでさらなる評価が行われ，最も潜在力のある臨床治療効果と商業開発の候補薬が決定される。その後、著者らは先導化合物の臨床開発を支持し、最終的に第二段階の臨床試験に入り、br}慢性疼痛と炎症適応の臨床実用性を確定する。

研究の重点は安全と耐性の良好な化合物を開発し、鎮痛と免疫調節活性を有し、そして現在下流の炎症過程に対する治療方法と協同作用ができることである。予備研究と開発を行った後，brが最も有望な化学誘導体を選択して1/2期臨床試験に入り，成功した毒性研究を待った。また，我々はすでに動物研究からCBDの2種類の鉛含有固体用量経口製剤を決定し，健康なヒトボランティアの薬物動態分析を促進する準備を進めている。

候補品や適応症

経口的で比較的安全な抗炎症薬，特に鎮痛特性を有する薬剤には，満たされていない需要があると考えられる。SCAはこれらの需要を満たす可能性があると信じており、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、乾癬、肥満および脂肪肝、および様々な苦痛の状態の治療のための新しい、経口可能で特許出願可能な候補薬brの開発を開始している。我々のSCA方面の仕事は現在臨床前開発段階にある。

医療用大麻は、植物由来の化合物の複雑な混合物であるため、関心のある活性化合物の一致レベルを提供するか、または他の天然化合物のレベルを制御することは困難である。そこで，これらの医療用大麻の有害問題を解決するために，非植物由来の経口特殊用途大麻に取り組んでいる。成功すれば，これらのSCAは承認された薬物製品となり，強力な一致と安全な投与量を提供し，患者の摂取量を慎重に制御することができる。

SCAの開発と臨床研究は、SCAが医療用大麻に対していくつかの重要な利点を持つことを明らかにすると信じている

これらの利点に加えて、科学的二重盲検臨床試験でSCAを試験することは、大麻化合物の治療的使用に対する医師の懸念を軽減するのに役立つ。この変化は，これらの薬物療法を獲得する患者数を増加させる可能性がある。臨床試験が成功すれば、SCAは多くの潜在的な市場と適応を私たちの目標とすることができ、その中には慢性と再発性疼痛、糖尿病、骨関節炎、肥満と脂肪肝を有する患者を含む。

α7 nAChRプラットフォーム

概要

我々の2人の首席科学者，スタンマン教授とロスバード博士は，以前にアミロイドの重要な受容体の1つであり，α7 nAChRと呼ばれ，アルツハイマー症やパーキンソン病などの疾患に関与していることが発見された。α7 nAChRは脳神経細胞と免疫系の細胞表面に発現している。ロスバード博士とスタンマン教授による研究では，経口薬である小分子がこの受容体に結合し，炎症性疾患を減少させるのに有効であることが示唆されている。Rothbard博士とSteinman教授は，この受容体は多発性硬化症や関節リウマチ動物モデルや心臓発作や脳卒中の疾患を減少させる上で重要であることを証明している。

高濃度の小分子熱ショックタンパク質の役割を理解しようと努力しています(“SHSP多発性硬化症患者の大脳病変に認められる)は，多発性硬化症，心臓と網膜虚血および脳卒中の動物モデルにおいて(I)免疫抑制と(Ii)治療作用を有することを意識させた。1つの重要な認識は，タンパク質や小ペプチドからなるアミロイド線維がsHSPと同様の生物学的反応を示すことである。線維およびsHSPはマクロファージ(“MΦ”)および制御性B細胞に特異的に結合して活性化する。架橋と沈殿実験では，両種ともnAChRに結合し，JAK 2/STAT 3シグナル伝達を介していることが示唆された。ニコチンによる実験的自己免疫性脳脊髄炎(“EAE”)の治療は，われわれの治療法と同様の免疫抑制パターンを誘導し，EAEモデルで試験時に多発性硬化症(MS)の治療に承認された多くの薬剤に匹敵する臨床前効果を示すことが認識された。つまり，これらの観察は，小分子α7 nAChRアゴニストを経口投与して炎症や自己免疫疾患を治療する戦略の開発に根拠を提供している。

α7 nAChRのα7サブユニットは内因性免疫抑制経路の構成部分であり、この経路において、迷走神経の活性化はアセチルコリンの分泌を刺激し、更にα7 nAChRをMΦsに結合し、Bリンパ細胞を調節する。MΦsの活性化は免疫抑制低下[br}を起動して炎症促進サイトカインの減少を招き、BとT細胞の活性化を抑制し、炎症を制御する。

関節リウマチのような自己免疫疾患では，重篤な炎症が関節を破壊し，多発性硬化症では脳が重要な神経回路の破壊を受け，身体の免疫系が逆に自分の組織を攻撃する。粥状動脈硬化から痛風までの他の疾患も不必要な自己免疫攻撃の所見を示した。

α7 nAChR の活性化はJAK 2とSTAT 3に関連するシグナルの低下を招き、マクロファージが免疫抑制表現型 に変化し、IL-10を産生する。IL−10は炎症性サイトカイン，特に腫瘍壊死因子，IL−1，IL−6を減少させることが知られている。そのため、α7 nAChRアゴニストは抗腫瘍壊死因子治療の補充であるべきであり、これは1種類の新しい経口薬物の開発に可能性を開拓し、これらの薬物 は抗炎症性であるが、既存の薬物、例えば非ステロイド性抗炎症薬、COX 2阻害剤、メトトレキサートとJAK阻害剤よりずっと安全である。これは、α7 nAChRアゴニストが様々な過程を遮断するために必要な重要な経路ではなく、内因性調節経路を活性化しているからである。市場機会はいくつかの大きさのバイオテクノロジー会社がα7 nAChRに対する一連の経口部分アゴニストの開発における複雑で高価な努力から来ている。これらの化合物は広範な臨床前評価を経て、2670人の被験者を含む18の研究で使用された。

これらの薬剤は一般的に安全であることが証明されているが、神経および精神疾患(すなわちアルツハイマー病および統合失調症)の試験では無効である。アルツハイマー病および統合失調症認知障害に対する無作為、プラセボ対照臨床試験では、化合物 はその主要な終点に到達できなかった。

我々は、これまでのこれらの研究をもとに、潜在的にこのファミリーにおいて、関節リウマチ、炎症性腸疾患、再発性および進行性多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、痛風および骨関節炎を含む一連の炎症および自己免疫徴候の治療のための免疫抑制薬として特許出願可能なα7 nAChR類似体を開発する予定である。我々の科学者は，マクロファージ上のα7受容体や制御性Bリンパ球がこれまで開発されてきた薬物の標的とは異なることを発見した。

候補品や適応症

我々は，製薬会社によって定義されている多くの既知のアゴニストの非特許類似体をスクリーニングすることにより，α7 nAChRの経口小分子アゴニストを同定，特徴づけ，合成し，特許を出願する予定である。この仕事をEvotec GmbHにアウトソーシングする予定であり，統合された早期発見組織であり，我々は過去に協力し，イオンチャネルやトランスポーターに特化し，目的化合物から先導化合物までの専門技術と科学専門知識を顧客に提供してきた。

安全性と有効性評価計画により，臨床前開発の候補を選択し，臨床研究を開始する可能性のある前奏として，その後FDAに新薬研究申請(IND)を提出する可能性がある。我々がそのα7 nAChR開発プラットフォームのために設計した第1の目標適応は禁煙誘導の潰瘍性大腸炎である。

アウトソーシングと製造業

著者らは現在著者らの臨床試験をアウトソーシングしており、これらの試験はイギリスエジンバラオックスフォード大学とオランダグローニンゲンで行われ、抗腫瘍壊死因子プラットフォーム下のいくつかの適応のみに関連している。われわれの臨床試験を引き続きアウトソーシングし，(1)抗腫瘍壊死因子プラットフォーム，オックスフォード大学，オランダグローニンゲンでの試験，(2)SCASプラットフォームの場合，ヘブライ大学とオックスフォード大学での臨床試験，および(3)以下の場合に臨床試験を行う予定であるα7 nAChRプラットフォーム、未定です。

私たちはまた、SCAがヘブライ語大学とα7 nAChRはEvotec GmbHによって生産され、抗腫瘍壊死因子プラットフォームは既製のadalimumabを使用する。また、私たちの製品は良好な製造仕様(GMP)レベルに達し、認可された契約研究機関(CROS)によって生産されることが予想される。

材料協定

私たちは、潜在的な候補製品を開発するために、異なる大学や各方面と材料研究·許可協定(“br}”研究協定“)を締結しました。私たちはまた、このような研究に協力するために、異なる科学者と他の材料コンサルティング·コンサルティングサービス協定(”コンサルティングプロトコル“) を締結しました。

研究協定の概要

研究協定はヘブライ大学とオックスフォード大学とのbr協定を含む。抗腫瘍壊死因子プラットフォームに対して、オックスフォード大学と締結した研究協定に基づいて、当社はbr出資出資して抗腫瘍壊死因子プラットフォームに対する研究を行うことができる。その見返りに、会社は独占的なbrオプションを獲得し、研究協定によって生成された任意の知的財産権を許可する。また、私たちはオックスフォード大学のいくつかの知的財産権を独占的に許可したライセンス契約を締結した。

SCA計画については，ヘブライ大学やオックスフォード大学とbr合意を達成しており，これらの合意に基づき，ある目標適応を治療するための新しいSCAを開発·特徴づけ，早期臨床試験を行う予定である。ヘブライ大学とオックスフォード大学と締結した研究協定により、私たちはヘブライ大学とオックスフォード大学に研究機関を設立し、ヘブライ大学で設計と合成された新しい大麻類化合物の開発と試験を促進する。

研究プロトコルはそれぞれ 以下のとおりである.

ヘブライ大学との研究協定は

2018年5月13日、我々の完全子会社CBR Pharmaは、Yissm Research Development 社(“Yissm”)と研究·許可協定(“2018ヘブライ語協定”)を締結し、この合意に基づいて、YissmはCBR Pharmaに特定の特許(“2018ヘブライ語許可特許”)、技術ノウハウおよび研究成果(総称して“2018ヘブライ語ライセンス技術”)を開発および商業化するために、CBR Pharmaにグローバル独占許可(“2018ヘブライ語ライセンス”)を付与した(“2018ヘブライ語ライセンス技術”)。製品を流通または販売し、すべて2018年ヘブライ語許可技術を使用して、肥満、疼痛、炎症および関節炎を含む任意およびすべての獣医およびすべてのヒト疾患を治療するために使用される(“2018領域”)。

“2018ヘブライ語 プロトコル”によると、Yissmは2018年のヘブライ語許可が付与されたにもかかわらず、ヘブライ大学を代表して(I) をヘブライ大学自身の研究および教育目的のために製造し、2018年のヘブライ語許可技術を使用および実践する権利を保持する；(Ii) 許可または2018年ヘブライ語ライセンス技術を他の学術および非営利研究組織に2018年以外の研究または商業的応用のために任意の第三者に譲渡する。

2018年ヘブライ語プロトコル は、CBR Pharmaが2018年のヘブライ語ライセンス技術に2018年の分野の開発のための1つまたは複数の再ライセンスを付与する権利があることをさらに規定している。

2018年ヘブライ語ライセンス技術の権利、所有権および権益 はYissmのみに帰属し、CBR Pharmaは2018年ヘブライ語プロトコルの条項のみに従って、 によって付与された2018年ヘブライ語ライセンスの権利を保有および使用する。

CBR Pharmaは2018年のヘブライ語許可の対価格として、Yissmに75，000ドルの許可料を支払い、毎年の許可維持費 (“br}”)を継続して支払うことに同意したライセンス維持費“)50，000ドルは、2019年5月1日から始まり、その後毎年5月1日になります。 ライセンス維持費は返金されませんが、毎年5月1日から4月30日までの製品純売上高により、毎年の印税から差し引くことができます。

Yissmはまた化合物の研究と合成に同意し，オックスフォード大学やヘブライ大学の追加研究により，CBR Pharmaはこれらの化合物を用いて経口活性鎮痛および消炎薬を開発する。化合物はヘブライ大学からオックスフォードに運ばれ、臨床前研究に使用され、痛みと炎症に対する治療効果を決定する。

2018年にヘブライ語許可技術由来化合物に関していくつかのマイルストーンに達した後、CBR PharmaはYissmに一定のbrを支払う義務があるが、以下に限定されない

CBR Pharmaは(I)純売上高前5億ドルの3%に相当する印税と，(Ii)純売上高が5億ドル以上に達した後の純売上高の5%をYissm に支払う。

CBR Pharma株主がその普通株式を売却するか、または2018年ヘブライ語プロトコルを譲渡する場合、CBR Pharmaは、そのような会社の取引に従って受信された対価格の5%の費用をYIsmに支払う義務がある。初公募株や上場活動では，CBR Pharmaは取引完了とともに，完全希釈に基づいてYIsmに発行済み普通株の5%に相当する登録普通株と発行済み普通株を発行することが義務付けられている。2020年11月6日に完成した業務合併は上場活動とされており，これにより，会社は業務合併終了前にYissmに12，028株の普通株 を発行した。研究·許可協定に基づいてYIsmに発行された株式についてのより多くの情報は、付記11-承諾およびまたは事項および付記12-株主 現在の2022年12月31日までの財務諸表の権益を参照されたい。

CBR Pharmaはまた がYissmに特許費用(最高30，000ドル)を返済することに同意した。

YissmとCBR Pharmaはまた、修正案によって延長されている2019年5月までの12ヶ月間に40万ドルの予算を提供する研究プロジェクトを構築することに同意した。

2018ヘブライ語協定は終了する：(I)2018年ヘブライ語ライセンス特許の最後の満了、 (Ii)任意の規制機関または政府機関によって付与された任意の製品の最後の独占特許権が満了する；(Iii)20年連続してどの国/地域でもいかなる製品の商業販売もない；または(Iv)2018ヘブライ語協定の条項に従って独自技術の独占ライセンスを取得することを選択した場合、その独占ライセンスは満了する。

2019年11月11日、CBR PharmaはYissmと追加の研究および許可協定(“2019ヘブライ語協定”)を締結し、この合意に基づいて、YissmはCBR Pharmaに ある特許(“2019ヘブライ語許可特許”)、独自技術および研究成果(総称して“2019ヘブライ語許可技術”、および2018ヘブライ語許可技術“ヘブライ語許可技術”)を開発および商業化するために、CBR PharmaとYissmとを締結し、 開発、製造、マーケティング、流通、修理、および製品、製品、および研究成果を提供した。これらのすべては、2019年のヘブライ語許可技術[br}の範囲内で使用される：(I)Li、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄およびアルミニウムなどの一価、二価および三価金属、例えばLi、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄およびアルミニウムなどの一価、二価および三価金属を含むマリファノール金属塩、経口および外用のための医薬製剤；およびbr(2)肥満、疼痛、炎症および関節炎を含む任意およびすべての獣医およびヒトの医療状態を含む大麻化学誘導体を管理するための医薬製剤(“2019年実地”)。

“2019年ヘブライ語協定”によると、Yissmは2019年のヘブライ語許可を付与したにもかかわらず、ヘブライ語大学を代表して、以下の権利を保持する：(I) は、ヘブライ大学独自の研究および教育目的のために、2019年のヘブライ語許可技術を作成し、使用し、実践するが、商業目的のためには ではなく、2019年のヘブライ語許可技術に含まれる任意の独自技術または未発表の特許情報の秘密brを遵守する；(Ii)2019年のヘブライ語ライセンス技術を他の学術および非営利研究機関 2019年ヘブライ語ライセンス技術を非商業研究のために許可または他の方法で譲渡し、2019年ヘブライ語ライセンス技術に含まれる任意の独自技術または発表されていない特許情報の秘密規定を遵守する；および(Iii)2019年のヘブライ語ライセンス技術を2019年以外の研究または商業用途に任意の第三者に譲渡することを許可するか、または2019年のヘブライ語ライセンス技術に含まれる任意の独自技術または未発表の特許情報を秘密にしなければならない。

2019年ヘブライ語プロトコル はさらに、CBR Pharmaは、2019年の分野での開発 のために、2019年のヘブライ語許可技術に1つまたは複数の再許可を付与する権利があると規定している。

2019年ヘブライ語ライセンス技術のすべての権利、所有権、および権益 はYissmのみに帰属し、CBR Pharmaは2019年ヘブライ語プロトコルの条項のみに従って2019年ヘブライ語許可に従って付与された権利を保有し、使用する。

2019年ヘブライ語ライセンス技術は、(I)2019年ヘブライ語ライセンス特許の最後の満了、(Ii)任意の規制機関または政府機関によって付与された任意の製品の最後の独占特許権の満了、(Iii)20年連続の満了に適用される特許延長期間を加え、その間、どの製品もどの国/地域でも商業販売されていない場合に終了する。または(Iv)“2019年ヘブライ語協定”の条項に基づいて独自技術の独占許可を取得することを選択した場合、その独占許可が満了したときに。

2020年1月1日、CBR Pharma とYissmはYissm で特定の分子の新しい派生商品について追加的な研究を行うことが規定されている2018年ヘブライ語協定の最初の修正案を締結した。第1改正案の条項によると、会社は2019年5月1日から毎年Yissmに200，000ドルを支払い、35%の追加大学管理費用を加え、各教授が18ヶ月以内に行う追加研究に使用する。追加的な研究は2021年4月に終了し，成功可能な薬物送達方法を研究·開発した後にさらなる臨床前作業が行われる予定であり，後期開発段階にある。

オックスフォード大学との研究協定

2013年11月1日、当社の完全子会社180 LPが契約を締結しました(最初のオックスフォード合意は)オックスフォード大学と協力し、これにより、180 LPはオックスフォード大学のDupuytren‘s Constraintの抗腫瘍壊死因子の再定位の研究と開発を支援する。

最初のオックスフォード協定によると、各お金はプロジェクトの異なるマイルストーンでISIS革新(現在オックスフォード大学革新)に支払われ、以下のように概説される

有効なクレームが存在する任意の国/地域では、ISIS Innovationには、純売上高の0.5%に相当する印税、他の国/地域での純売上高の0.25%、および180 LPに基づいて許可技術によって付与されたすべてのサブライセンスおよび他の契約項の下またはそれに関連するすべての前払い、マイルストーンおよび他の一括払いに7.5%の費用収入印税を支払う資格がある。事前に終了しない限り、最初の“オックスフォードプロトコル”は、指定された特許出願が、発行された特許、係属中の特許出願または補足のbr保護証明書として有効である限り、またはより長いものを基準として20年の有効期間を有する。

2018年8月15日、イングランドとウェールズ法に基づいて設立された会社CannBioRex Pharma Limited(“CannU.K。)は、我々の完全子会社CBR Pharmaの完全子会社brと研究契約を締結しました(2つ目のオックスフォード合意は“オックスフォード大学と協力し、この合意に基づき、CBR Pharma(CannU.K.)オックスフォード大学がヘブライ語ライセンス技術から開発したSCAの研究と開発を賛助する。オックスフォード大学、ヘブライ大学製SCAはすでに確立された臨床前モデルで鎮痛と抗炎症効果テストを行っている。

2つ目のオックスフォード協定によるとオックスフォード大学は研究プロジェクトを実施しました研究プロジェクト)SCAに基づく臨床開発は、抗炎症および免疫調節特性を有することが知られている。この研究プロジェクトの目的は、ヘブライ大学で合成された化合物を開発し、特徴付けることであり、慢性疼痛、関節リウマチおよび他の慢性炎症性疾患を治療する方法を創造し、最終的に監督部門の許可を得て、2022年中下旬またはその後に早期臨床試験をできるだけ早く開始することである。第2のオックスフォード協定の初期期限は1年であり、2019年3月22日から開始されるが、事前に終了しない限り、2020年3月31日または各当事者が合意した任意の遅い日まで修正によって延長される。二番目のオックスフォード協定は2020年3月31日以降は延長されず、CannUKとオックスフォードの関係は引き続き維持され、次のようにオックスフォードと他の協定が締結された。

英国政府は研究プロジェクトのスポンサーとして、2つ目のオックスフォード協定に基づいてオックスフォード大学に以下の金を支払った

2020年9月18日、CannU.K. はオックスフォード大学と別の研究協定(“第三牛津協定”)を締結し、この合意に基づいて、CannUKのスポンサーはオックスフォード大学のNanchahal教授が指導して繊維化のメカニズムを研究した。この協定によると、カナダ政府は最初に100，000ドルを提供し、その後、リン·ウィリアムズ博士の給料と消耗品を支援するために6ヶ月ごとに資金を提供した。

カナダ連合王国は発起国として、第3項オックスフォード協定に基づいてオックスフォードに以下の金を支払うことに同意した

2020年9月21日、CannU.K. はオックスフォード大学と別の研究協定(“第4項オックスフォード協定”)を締結し、協定によると、CannUKは3年以内にオックスフォード大学が炎症性疾患を治療するための新しい大麻素由来新化学実体(NCEs)を開発と特徴づけることに同意し、患者における早期臨床試験を開始した。

カナダ連合王国は発起国として、第4項オックスフォード協定に基づいてオックスフォードに以下の金を支払うことに同意した

2022年3月22日、CannU.K. は第4項オックスフォード協定の修正案に署名し、研究期間を2023年12月31日まで延長し、追加費用を支払うことなく、2023年12月31日に延長した。

2021年5月24日、カナダ政府はオックスフォード大学と別の研究協定(“第五項オックスフォード協定”)を締結し、この協定に基づいて、カナダ政府はオックスフォード大学で多中心、無作為、二重盲検、平行グループの研究を展開し、抗腫瘍壊死因子注射による成人肩周囲炎疼痛主導期の治療の実行可能性研究を行う。

カナダ連合王国は発起国として、第5項オックスフォード協定に基づいてオックスフォードに以下の金を支払うことに同意した

オックスフォード許可協定

2021年11月3日、オックスフォード大学革新有限公司と独占ライセンス契約を締結しました(“オックスフォード許可協定)により、肝臓再生のためのHMGB 1分子に関するいくつかの特許を取得する権利がある。

オックスフォードライセンス協定によると、会社は以下の支払い条項に同意する

スタンフォード大学許可協定

2018年5月8日、我々の完全子会社KatExcoの完全子会社Katexo PharmPharmticals は、ラン·スタンフォード初級大学(“Stanford”)取締役会とオプション協定(“Stanfordオプション”) を締結し、この合意に基づいて、スタンフォード大学はKatExco にいくつかの発明の開発および商業化の独占許可を得るオプションを付与した。スタンフォードのオプションに対する対価格として，Katexoはスタンフォードに10，000ドル(“オプション支払い”)を支払い，ライセンス発行費用プロトコルに基づいて入金することができる。

2018年7月25日(“Stanford 発効日”)、KatexoはStanfordオプションを行使し、Stanfordと独占ライセンス契約(“Stanfordライセンス契約”)を締結した。この特許によれば、Katexoは、(I)自己免疫脱髄のアルファB結晶タンパク質 および(Ii)B-1細胞およびマクロファージを活性化することができるアミロイド線維を形成し、自己免疫および神経変性疾患に対して抗炎症および治療作用を有する6つのアミノ酸のポリペプチドを形成することに関連するいくつかの米国特許の権利を取得する(“スタンフォード大学特許”)。われわれは先導化合物の臨床開発を支持し，最終的に第1期と第2期臨床試験において潰瘍性大腸炎の潜在的臨床用途を決定する。

スタンフォードライセンス協定によれば、スタンフォードライセンス特許によって付与された権利を除いて、スタンフォードのいかなる権利(知的財産権を含む)もKatExcoに付与されない。

KatExcoはスタンフォード許可特許を付与する価格として、オプション支払いを含めてスタンフォードに50，000ドルの初期費用を支払った。同社はスタンフォード大学に5574株の普通株を発行し、これらの株式の価値を説明する手紙を提供した。スタンフォード大学に発行された株式の一部はその後、私たちの首席科学官と連合席会長を含む5人に割り当てられた。

スタンフォード発効日の最初のbr周年からその後の各記念日から、KatExcoは最初と2回目の記念日にスタンフォード大学に年間20，000ドルのライセンス維持費を支払い、その後の各記念日にスタンフォード大学に40，000ドルを支払う。また，Katexoは，(I)第2段階試験開始時に100，000ドルを支払うこと，(Ii)FDAが初めてbr製品を承認した場合に500，000ドルを支払うことを含む支払い義務がある(“許可を得た製品)スタンフォードライセンス特許によって生成され、(Iii)その後の新規ライセンス製品当たりの費用は250，000ドルである。純売上高の2.5%で計算された特許使用料(計算方式はKatExcoまたはその再許可者、その流通業者または指定者がスタンフォードライセンス特許に基づく製品の販売、譲渡または他の処置から得られた毛収入から5%を差し引く)。さらに、Katexoは、スタンフォード大学が2018年3月3日以降に発生した任意の干渉および/または再審査を含むスタンフォード大学ライセンス特許のすべての特許費用を相殺するために、スタンフォード大学に51，385ドルを返済した。

私たちは30日間の通知を提供することでスタンフォード許可プロトコルを理由なく終了することができる。コントロール権変更の場合、スタンフォード許可プロトコルを譲渡した後、Katexoはスタンフォードに200，000ドルの制御権変更費用を支払う義務がある。スタンフォード大学ライセンス協定はまた、スタンフォード大学が、最大(I)10%または(Ii)スタンフォード大学でKatexoの所有権権益に比例する割合の非公開発行Katexo持分を維持する権利があることを規定している。スタンフォードライセンス契約に関連してStanfordに発行された株式は、Stanfordと一部の株式を取得した5名の個人がKatexo株の2.11%の総所有権を獲得し、2019年7月までに180 LP、Katexo、CBR Pharmaがそれぞれ会社再編を完了し、180 LP、Katexo、CBR Pharmaが180 LS(“同社”)の完全子会社となった再編成する“) 本プロトコルの下で“ビジネス会社法”です(ブリティッシュコロンビア州)

“Evotecプロトコル”

2018年6月7日、当社の完全子会社であるKatExcoは、いくつかの 研究サービスを実行するためにEmotecが保持されているリーディングCRO EvotecとEvotecプロトコルを締結しました。Evotec協定によると、共同プロジェクトの目標(“Evotecプロジェクト)の目的は、ヒトChrFam 7 a受容体および機能を薬理的に刺激する小分子を識別することである。Evotecプロジェクトは24カ月間に2段階で行われ，指導委員会が資源を割り当て，この委員会は四半期ごとにEvotecプロトコルの各当事者が平等に制御している。

“研華技術協定”に記載されているいくつかの免除 を除いて、Katexoは研華がそのサービス実行中に構想、発明、発見または製造するすべての知的財産権を持っているが、研華が所有または制御する知的財産権を除いて、これらの知的財産権は研華プロトコルの下で提供されるサービスで使用される既存の技術とコンポーネントに関連する。

Evotecプロトコルの最低支払金額は4，937，500ドル，最高支払い金額は5，350，250ドルである.この計画は2019年中に停止され、会社 は2023年に研華と再交渉する予定だ。2022年12月31日までに、会社は研華科技に約110万ドルを支払った。

“ペトカナ協定”

2018年8月20日、私たちはMarc Feldmann(私たちの共同執行議長)とYissm教授によって設立されたプライベート会社(“Petcannaプロトコル”)とPetcanna Pharma Corp.(“Petcanna”)と再許可契約(“Petcanna合意”)を締結した。

Petcannaプロトコルによれば、著者らは、シクロヘキセン化合物に関連し、Petcannaプロトコル(“Petcanna IP”)に列挙されたいくつかの特許brを商業用途のために商業用途に付与し、製造、販売、または獣医医療 疾患(最初は骨性関節炎)を治療するための製品にPetcanna IPを使用する製品を開発、製造、販売することができる。

Petcannaは再許可の対価格として、2018年第4四半期に約9，000，000株のPetcannaの普通株を発行することに同意した。本書類の提出日まで、Petcannaはまだどの株主にも株式を発行しておらず、運営も開始されていない。私たちは85%の株式 を保留し、15%の株式をYissmに譲渡するつもりだ。もしYIsmがこのような株を受け入れなければ、私たちはYissmにそのような株の当時の公平な時価の15%を支払う義務があるだろう。PetcannaはまたPetcannaにPetcanna IPを含む製品の純売上高について1%の印税を支払う。

はい、Petcanna IPの所有権と権益 は、Petcanna IPのいかなる改善も含めて、完全にわが社に属します。

Petcanna合意の当事者が別途書面の約束を持っていない限り、Petcannaプロトコルは以下の状況が発生した時に終了する：(I)最後のPetcanna知的財産権の満了日、(Ii)任意の監督管理機関または政府機関が付与した任意の製品の独占経営権が最終的に満了した日、および(Iii)連続20(20)年の間にいかなる製品の初の商業販売もない。“製品”および“最初の商業販売”という用語は、Petcannaプロトコルの定義に適用される。 Petcannaに今回の許可を付与する能力は、(I)YIsmがすべての適用当事者からそれに割り当てられたヘブライ語特許出願に必要な権利を有し、(Ii)YIsmがヘブライ語協定の条項に従って許可を付与することができ、ヘブライ語特許出願および任意の関連特許がヘブライ語ライセンスプロトコルおよびPetcannaプロトコルのそれぞれの条項の下で有効かつ良好な状態を維持することができることに依存する。

ケネディ許可協定

2019年9月27日、我々の完全子会社180 LPは、ケネディリウマチ研究信託基金(“ケネディ”)と独占許可協定(“ケネディ許可協定”)を締結し、ケネディは、再許可を付与する権利、および研究、開発、販売、または任意の医薬品(I)を製造する権利を含む180 LPに、ケネディリウマチ研究信託基金(“ケネディ許可特許”)と独占許可協定(“ケネディ許可協定”)を締結した。ケネディ許可協定による許可なしにケネディ許可特許を侵害するか、または(Ii)抗体断片または抗体由来抗体を含む抗体の製造、使用、輸入、または販売であって、ケネディ許可協定による許可なしにケネディ許可特許を侵害し、疾患の診断、予防および治療および条件を含むすべてのヒト用途のために、抗体の研究、開発、製造、使用、輸入、または販売。

ケネディ許可協定によれば、ケネディは、ケネディが許可した特許およびその付属会社、従業員、学生、および他の研究者が、このような研究および開発のための外部支援を受ける権利と、同じ目的で二次許可を付与する権利とを含む、ケネディ許可の世界的範囲内で永久的、撤回不可能、非排他的、非排他的、印税免除、再許可可能な権利を保持し、ケネディ許可のための特許およびその付属会社、従業員、学生、および他の研究者が教育および研究開発を行う目的のためにケネディ許可特許を侵害する可能性のある任意の行為を実施する。

ケネディライセンス特許を付与する代償として，180 LPはケネディに60，000 GBの前払い費用を支払い，ケネディに純売上高に相当するbrから(I)初年度純売上高10億ドルの純売上高の1%と，(Ii)純売上高が10億ドルに達した後の純売上高の2%，およびすべての再許可収入の25%をケネディに支払う。条件は，印税を構成する金額に応じて，再許可収入の割合が，このような再許可又はその付属会社が販売している製品の最初の累計純売上高の1%を下回ってはならないこと，及びこのような再許可又はその付属会社が販売している製品の累計純売上高が10億ドルを超える部分の2%を下回ってはならないことである。

ケネディに支払われる特許権使用料の有効期限は、(I)ケネディ許可特許に含まれる適用国/地域の開発された特許をカバーする製品の最後の有効な主張、(Ii)当該製品のbr}国/地域における規制の排他性が失効する、または(Iii)当該製品がその国で初めて商業販売される10年以内に満了する。

私たちは90日間の通知を提供することで、ケネディ許可協定を理由なく終わらせることができる。

Kinexum協定

2023年1月13日、我々は通常の業務中にKinexumと契約(“MSA”)を締結した。MSAによると，Kinexumは条件付き上場許可(CMA)と上場承認申請(MAA)に関する援助を会社に提供し，会社 はアダリアモノクロナル治療を計画している進行性早期Dupuytren病に関する申請をMHRAに提出する予定である。Kinexum契約に関連するコストを含め、同社は、MHRA申告および他の規制準備に関する活動のために、2023年9月30日までの3四半期の累計支出約900，000，000ドル~1，000，000ドルを予定している。

相談協議

問合せプロトコル は以下のとおりである.

ジャグディップ·ナンチャハル教授諮問協定

2021年2月25日、私たち(後に合意に加入したCannBioRex Pharma Limited)は、JagDeep Nanchahal教授と相談協定を締結し、2021年2月22日、2020年12月1日に施行された(改訂された相談協議“)”南チャハル教授は2014年以来ずっと当社と/あるいはその子会社にサービスを提供しており、現在当社の5%を超える株主であり、私たちの臨床諮問委員会の議長でもある。

2021年3月31日、私たちは南チャハル教授とコンサルティング協定第1修正案を締結し、2021年2月25日に南チャハル教授と締結した諮問協定を修正し、イングランドとウェールズに設立され登録される会社CannBioRex Pharma Limited(“CannBioRex Pharma Limited”)を登録したCannBioRex社)と、契約先である自社間接全額付属会社を更新し、CannBioRexが支払うべきNanchahal教授への現金支払いを規定するために、税務目的で、 CannBioRexが当該合意のいくつかの他の条項の契約者となることを規定し、当該合意の 条項に基づいて支払うべきいくつかの現金ボーナスの時間について規定する。

Nanchahal教授は外科医br科学者であり、よく見られる疾患の分子機序の確定に集中し、そして彼の発見を早期臨床試験に転化する。彼はイギリス医学研究委員会が援助した博士号を取得し、当時ロンドンの医科学生で、外科訓練期間中に外部から資金援助された実験室グループを指導していた。米国とオーストラリアで顕微外科と手外科の奨学金を修了した後、帝国工科大学の上級講師に任命された。彼の研究の重点は内因性幹細胞の標的化と繊維化の減少を通じて組織再生を促進することである。2013年、彼のチームは、一般的な手線維性疾患であるDupuytren筋拘縮症を治療する標的として、抗腫瘍壊死因子(TNF)薬を決定した。彼は現在恵康信託基金と衛生部が援助した2 b期の臨床試験を指導し、局部抗腫瘍壊死因子の早期デュプイテルン筋拘縮症患者に対する治療効果、及び早期肩周囲炎患者に対する臨床試験を評価している。彼は根拠に基づく医学の支持者であり、NICE複雑と非複雑骨折指導発展グループの中で唯一の整形外科メンバーでもある。彼は2020年に出版された“開放性骨折管理基準”を書いたグループのメンバーの一人である。これはこれらの深刻な負傷患者の看護を促進することを目的としたオープンソース出版物である。

相談br協定によると、南チャハル教授は合意期間内に当社の顧問を務めることに同意し、当社の最高経営責任者および/または取締役会が時々要求すべきサービスを提供するが、これらに限定されない：(1)Dupuytren筋拘縮症、肩凍結および術後精神錯乱/認知衰退領域での臨床試験、および(2)肝と肺線維化を含む他の線維化疾患の実験室研究(総称して“と呼ぶ)サービス.サービス”).

サービス提供の代償として，会社(CannBioRex Pharma Limitedにより)は，合意期間内にNanchahal教授に毎月15，000ポンド(約20，800ドル)を支払うことに同意し，23，000ポンド(約32，000ドル)に増加し，締め切り(A)Dupuyten‘s Constraint(RIDD)2 b期臨床試験データが公表された日，および(B)社が1，500万ドルを超える資本調達に成功した日である。その後、費用は毎年増加し、取締役会が許可した他の臨床試験と実験室研究の進展状況を反映する。同社はまた，同業者評議誌にbrを発表するためにDupuytren収縮臨床試験データを2021年12月に提出することに同意し，Nanchahal教授に総額100，000ポンドのボーナス (“ボーナス1”)を支払い，ボーナスは2021年12月に支払う。また、これまでに完成した仕事については、RIDD(Dupuyten‘s)試験の採用を含め、会社はNanchahal教授に434，673ポンド(約605，000ドル)を支払うことに同意した(“ボーナス2”)。Nanchahal教授が当選した時、ボーナス2はNanchahal教授の選択で少なくとも50%(50%)以上、1株当たり60.00ドル、または付与された日の株価(低い者を基準)に少なくとも50%(50%)以上支払われ、残りはポンドで支払われる。2020年12月1日(“帰属日”)の後、会社が債務または持分を売却することによって少なくとも1，500万ドルの追加資金を調達した場合、ボーナス2，000，000ドルを稼いだとみなされ、その帰属日までに計算、満期、または支払うべきではない。当社は帰属日から30暦以内に第2期ボーナスを支払わなければならない。最後に，Nanchahal教授は別の使い捨てボーナス(“ボーナス3”)を獲得し，金額は5，000ポンド(約7，000ドル)であり，第1人の患者を第2期凍結肩試験，もう1つの使い捨てボーナス(“ボーナス4”)，金額5，000ポンド(約7，000ドル)を募集し，第2期精神錯乱/POCD 試験に参加するために1人目の患者を募集する。2021年3月30日、会社はNanchahal教授に217，337ポンドの代わりに5，035株の会社普通株を発行し、2021年4月15日、会社はNanchahal教授に1，886株会社の普通株を発行し、82，588ポンドの代わりにした。会社はNanchahal教授が株式を発行することで合計30万ポンドの要求を得ることに同意するために1500万ドルを調達しなければならないことも免除された。Nanchahal教授は、ボーナス2が支払うべき残り134，673ポンドが会社で少なくとも1，500万ドルの追加資金を調達して支払うことに同意した。2021年8月23日、Nanchahal教授の要求に応じて、会社は残り31%(または134，749ポンド、または184，606ドル)のボーナス2に対する対価格として、1株当たり60.00ドルの価格に基づいて、Nanchahal教授3，077株の普通株の発行に同意した。これらの株式は、株主の承認を得た会社2020年総合インセンティブ計画に基づいて発行されている。

2022年4月27日から、CannBioRexとJagDeep Nanchahal教授と“諮問協定第2修正案”(“第2 Nanchahal修正案”)を締結した。“ナンチャハル修正案”によると、Nanchahal教授は、2022年3月1日から11月1日まで、会社がデュプイトレン病2 b期の臨床試験のデータを受けた後(編集と最終承認を待たなければならない)、彼の月費は23，000 GBに増加し、増加した4，000 GBと毎月19，000 GBは会社の給料に応じて現金で支払うことが条件であることに同意した。2022年または(B)取締役会は、当社の手元にこの等課税金を支払うのに十分な現金があると判断しましたが、当社は最低15，000，000ドル(“資金確定日”)を調達してから支払うことを予想しており、すべての課税金が満期になると予想されています。

2022年12月28日、CannBioRexとNanchahal教授と諮問協定第3修正案(“第3 Nanchahal修正案”)を締結した。 第3 Nanchahal修正案は、この協定に基づいてNanchahal教授に支払う毎月現金費用を2022年12月31日までその月23，000 GB/月を維持し、相談協定有効期間(2023年1月1日から相談契約終了まで)を35，000 GB/月(総称して“費用”)に増加させることを規定している。第三条南チャハル修正案はまた、費用は会社の取締役会または報酬委員会の提案に基づいて毎年調整され、取締役会または報酬委員会は増加した金額を決定する際に、イギリスの消費者物価指数や南チャハル教授の会社の使命推進への貢献などを考慮すると規定されている。br}第三の南チャハル修正案はまた、会社がbrの原因以外のいかなる理由で相談合意を終了した場合、南チャハル教授は終了日の月費12ヶ月に相当する一次支払いを得る権利があると規定している。

上記の規定にもかかわらず、会社の取締役会または報酬委員会は、時々Nanchahal教授に現金、株式、またはオプション形式の追加ボーナスを支給することができる。

コンサルティング契約の初期期限は3年であり、その後3年間継続して、合意の規定に従って終了するまでです。 のいずれも12ヶ月前に相談契約の終了を書面で通知することができます(ただし、会社が合意を終了する権利は、南チャハル教授が諮問協定の規定の役割を履行できなかった場合にのみ行使されます)。(A)Nanchahal教授が効率的で勤勉にサービスを履行することを怠ったり、合意に基づいて付与された任意の同意を含む合意規定の義務に違反した場合、会社は直ちに上記の決定を下すことができる。(B)Nanchahal教授 は、任意の詐欺または不誠実な行為、またはその行為(サービスの履行または他の態様にかかわらず)が、Nanchahal教授、当社またはその任意の連属会社の名誉を損なわせる可能性があるか、または逮捕可能な罪(非監禁処罰された道路交通犯罪を除く)、または(C)Nanchahal教授を破産させるか、またはその債権者と任意の手配または和解を達成させる可能性がある。もしコンサルティング契約がbr社によっていかなる理由で中止された場合、南チャハル教授は12ヶ月の費用を得る権利があり、金額は終了日の12ヶ月である。

コンサルティング協定には、南チャハル教授の12ヶ月の競争禁止と非入札義務が含まれており、彼が会社の業務に積極的に従事しているどの国のどこでも会社のbrとの競争を禁止しているが、オックスフォード大学での研究を含む例外的な場合は除外されている。コンサルティング協定はまた、一般的な秘密および発明譲渡条項(Br)を含み、各条項は、会社が以前に複数の大学(オックスフォード大学、南チャハル教授が手、整形および再建外科教授を担当している)との既存の合意によって制限されている。

マーク·フェルドマンとのサービス契約です

2018年6月1日，CannBioRex Pharma Limited(“CannBioRex”)は我々の執行連合議長Marc Feldmann Ph.D.教授とサービス協定 (“Feldmann雇用協定”)を締結した。フェルドマン雇用協定によると、サー·フェルドマンはCannBioRexの会長、最高経営責任者兼取締役CEO、あるいはその身分に応じた他のポストに就く。サー·フェルドマンの役割には、彼が担当している役割の慣用的な役割が含まれている。サー·フェルドマンは毎年115，000ポンドの報酬を得ており、年間報酬は取締役会が審査し、適宜ボーナスを得る資格があるかどうかを取締役会が決定する。CannBioRexはまたサー·フェルドマンの出張と他のビジネス費用を精算する。

フェルドマン雇用協定によると、サー·フェルドマンが創造した、またはその雇用に関連するすべての知的財産権は、CannBioRexに属し、帰属する。

フェルドマン雇用協定は、フェルドマン卿が在任中にいかなる競争企業のために働くか、または他の企業の株式を保有することを禁止する慣例の非競争条項を含むが、彼とその家族の実益権益の合計がこの種類の証券の5%を超えない場合、彼は上場会社の証券を保有または実益することができる。

サー·フェルドマンはまた、契約終了後12ヶ月以内に(“契約終了後期限”)イギリスまたは任意の他の国/地域の競争的ビジネスまたは潜在的な合弁企業に任意の身分で参加することを禁止されている。解約期間後、彼はCannBioRexおよびその付属会社の顧客、あるいは彼が雇われている間に活動に参加している任意の会社、あるいは彼が機密情報を持っている任意の会社から業務を誘致してはならない。フェルドマン教授はさらに、契約解除後にサプライヤーを誘導または誘導しようと試みることによって、CannBioRexのビジネス関係を妨害しないことを約束した。彼はまた、退職後の間にいかなるCannBioRex従業員を誘導または誘導しようとしないかに同意した。フェルドマン雇用協定は一般的な守秘義務と守秘義務、病気休暇、そして休暇を含む。

フェルドマン雇用協定 には固定期限がない。どちらも9ヶ月前に書面通知を出して本プロトコルを終了することができます。CannBioRexも書面で通知され，フェルドマン雇用協定を随時終了し，直ちに発効することができる。もしCannBioRexが9ヶ月の書面通知を提供せずにサー·フェルドマンの採用を終了した場合、彼は9ヶ月に彼に通知する権利があると通知した基本賃金に相当する支払いを得る権利があるだろう。フェルドマン雇用協定の適用法 はイングランド法である。

取締役会は、当社の報酬委員会(および/または報酬委員会)の提案または単独の提案に基づいて、時々(株式、オプション、現金または他の形態の代価で)フェルドマン教授にボーナスを支給することを適宜決定することができる。

2021年11月17日、取締役会は報酬委員会の提案に基づき、サー·フェルドマンの年収を22.5万ドルに引き上げた

CannBioRexとフェルドマン卿は2022年4月27日から諮問協定改正案を締結し、この協定によると、2022年3月1日からフェルドマン卿の賃金を225，000ドル(100%)削減し、資金で日計を決定し、減少した金額を支払うことに同意した。

ローレンス·スタンマン医学博士諮問協定

2021年11月17日およびbrは2021年11月1日から当社と共同議長Lawrence Steinman，M.D.がコンサルティングプロトコル(“コンサルティングプロトコル”)を締結した。コンサルティング協定によると、Steinman博士は会社にいくつかのコンサルティングサービスを提供することに同意しているが、これらに限定されず、会社の戦略目標の定義と設定、買収と合併候補の積極的な 探し、および会社の´7 nAChRプラットフォーム (総称して“サービス”と呼ぶ)に対して主要な科学的責任を持っている。本プロトコルの期限は1年(“初期期限”)であり、双方が初期期限または任意の自動継続期間の終了前に少なくとも30日前に他方に書面通知を発行していない場合、プロトコルは初期期限後に1年間自動的に延長しなければならない(各期間は“自動継続期間” および初期期限はすべての自動継続条項(あれば))とともに、継続要求(以下に述べる )を遵守しなければならない。(I)スタンマン博士が自動継続開始日直前の会社株主年次総会で取締役会(“取締役会”)メンバーに再選されることを条件に、自動継続期間を延長することしかできない。(Ii)取締役会は、自動継続期間を適用する連合席議長(またはこの適用自動継続期間前に他の人を連合席議長に任命できなかった)および(Iii)Steinman博士が引き続きその職責を履行し、当社の´7 nAChRプラットフォームの科学発展(“継続要求”)を担当することを確認した。コンサルティング協議も以下の早い期日ですぐに満了する： (I)Steinman博士はもはや連合席議長を務めなくなり、私たちの´7 nAChRプラットフォームに主要な科学責任を負う日ではない；および(Ii)当社(取締役会の多数のメンバー(Steinman博士を含まない)が取締役会会議で投票証明した)または(2)Steinman博士(Steinman博士が取締役会に書面通知証明を出した)に要求された任意の早い日である。さらに、Steinman博士がサービスの実行を拒否することができない場合、会社は事前通知を必要とすることなく、相談プロトコルを直ちに終了することができ、他方が相談プロトコルのいかなる実質的な規定に違反している場合には、事前に通知することなく、相談プロトコルを直ちに終了することができる。

会社は合意期間内にSteinman博士に毎年225，000ドルを支払うことに同意し、2021年4月1日からの旧報酬と新報酬との差額である43，750ドルを一度に支払うことに同意した。コンサルティング協定によると、Steinman博士は、取締役会の書面による承認を得ない限り、合意期間内に会社と競合しないことに同意し、いくつかの慣用的な秘密条項および発明譲渡要件に同意する。諮問協定は終了後に12ヶ月の非入札禁止があります。

Steinman博士は2021年12月8日、1，250株の会社普通株を購入する株式オプションを付与され、期限は10年である；行使価格は日会社普通株に付与された公平な市場価値に等しく、1株79.00ドル、br}は会社の2020年総合激励計画の制約を受ける。また、2022年から、コンサルティング契約の有効期間内の毎年、会社は取締役会が将来承認した場合、Steinman博士に125，000ドルの持分補償 を支払う。将来の株式付与は48ヶ月以内に付与され、その計画に基づいて行われるだろう。将来付与される時間、株式付与の性質(例えば、RSU、PSU、限定株など)将来の株式価値の任意の変動は、会社報酬委員会および/または監査委員会によって提案され、取締役会によって承認される。

2022年4月27日から発効した当社はSteinman博士と諮問協定を改訂し、2022年3月1日からSteinman博士の賃金を56，250ドル(25%)削減し、資金確定日 に計上してこの減少した金額を支払うことに同意した。

知的財産権

私たちの成功は、私たちの候補製品、技術、およびノウハウの独自の要素を保護する能力があるかどうか、他人の固有の権利を侵害することなく運営され、他人の挑戦と反対を防ぎ、他の人が私たちの固有の権利を侵害することを防止する能力があるかどうかに大きく依存する。私たちはすでに米国、イギリス、ヨーロッパ、および他の国/地域で私たちのノウハウのための特許保護を求め続けている。2023年3月31日現在、私たちの知的財産権の組み合わせは、公開および/または係属中の特許請求の範囲、医薬製剤、薬物送達およびSCAの治療用途、ならびに独占的権利を有するパートナーが所有する特許を含む場合、技術的ノウハウおよび商業秘密を含む16個の特許シリーズを含む。

米国内では、私たちおよび/または私たちのパートナーは、発表された12件の特許および12件の積極的に起訴されている係属中の特許出願を許可している。米国以外では，EUが単一司法管轄区域であると仮定し，また12件の発行済み特許と23件の係争特許出願が積極的に起訴されている。私たちの政策は、業務発展に重要だと考えている技術、発明、改善のために特許保護を求めることですが、特許保護を得るコストが技術のビジネス潜在力によって合理的であると考えている場合にのみ、一般的には、私たちが大きなビジネス機会が存在すると考えている司法管轄区域に限られています。私たちはまた、商標、商業秘密、ノウハウ、持続的な革新に依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持しています。

個別特許の期限 は，特許を取得した国/地域に依存する.我々が出願を提出したほとんどの国/地域では，特許期間は が非臨時特許出願を提出した最初の日から20年である。米国では，特許期限は特許期限を調整することで延長することができ，これは特許権者が米国特許商標局により補償するためである(“USPTO)、 が特許を付与するか、または1つの特許が別の特許よりも最終的に放棄された場合、短縮することができる。

FDAによって承認された薬物の特許期間も延長される資格があり、これは、FDA規制審査中に失われた期限の補償として回復期限を可能にする。1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法”(“ハッジ-ワックスマン法”)は、特許満了後最大5年間の延長を許可した。特許期間の延長の長さは，薬物が規制審査を受ける時間の長さと関係がある。特許延長の残り期間は、製品承認日から14年を超えることができず、かつ、承認薬物に適用される特許を延長することしかできない。ヨーロッパおよび他の非米国司法管轄区域にも同様の条項があり、承認薬物をカバーする特許の有効期限 を延長する。

私たちが発行された特許および独自の情報を取得する権利を保護するためには、権利侵害第三者に対して訴訟を提起し、brを使用して、裁判所または公聴会に参加して、これらの特許または他の固有の権利の範囲および有効性を決定する必要があるかもしれない。

私たちはまた商業秘密に基づいて私たちの機密と固有の情報を保護する。私たちの政策は、私たちの従業員、コンサルタント、外部科学協力者、賛助された研究者、他のコンサルタントが私たちと雇用やコンサルティング関係を開始したときに秘密協定 を実行することを要求しています。

私たちの正常な運営過程で、私たちは時々知的財産権に関する訴訟や他の論争事項やクレームの側になるだろう。

180 LSの研究開発およびライセンスプロトコル

180 LSは、エルサレムヘブライ大学およびオックスフォード大学を含む研究および許可協定を当事者と締結している。これらのプロトコルの情報については、“を参照されたい”材料協定“、上の図。

競争

以下に我々の候補製品開発プラットフォームと潜在候補製品ごとの競争環境について説明する.

デュプイトレン筋拘縮症

われわれの治療は早期のDupuyten筋拘縮症に対するものであり，現在のところ承認されていない治療法は知られていない。現在の治療方法は主に末期のDupuyten筋拘縮、すなわち指が不可逆的に手のひらにカールすることに集中している。手術は依然として典型的な標準治療方法であるが、比較的に長い術後回復は侵襲性の小さい技術の発展を推進した。Auxiliumにより開発された薬剤XIAFLEXは，多くの患者の副作用が比較的軽いにもかかわらず，筋拘縮を生じた患者に有効であることを示している。もう一つの方法は末期臍帯を針で切断することであり、2018年に“整形外科雑誌”と“関節外科”(米国)に発表された比較臨床試験のデータによると、コラゲナーゼと経皮針刺筋膜切開術の再発率は2年以内に類似している。br}は米国国家健康研究所健康技術評価計画によって援助された臨床試験である。この研究は現在イギリスで行われており，手術治療デュプイトレン筋拘縮症とコラゲナーゼ治療の費用対効果を比較している。この研究の目的は，(I)コラゲナーゼ注射によるこの疾患の治療が手術と同様に有効かつ安全であるかどうか，および(Ii)の2つの治療法のコストを決定することである。

政制事務局長

を買収した後GW製薬会社そのEpidiolex(カンナビノール)とSativex(THCとCBD)の特許経営権は、Jazz製薬(アイルランド)， Jazz Pharmaは大麻ジオール分野の重要な参加者となっている.Epidiolexは承認されたカンナビノール経口溶液であり、Draves症候群(以前は乳児期重症ミオクローヌスてんかんと呼ばれていた)、Rett症候群とLennox-Gastaut症候群を含む一連の児童てんかん疾患のてんかん発作の治療に用いられる。Jazz PharmaはEpidiolexがステッチ−ウェーバー症候群に有効であるかどうかを探索しており，この症候群は血管発育異常による出生時の脳，皮膚，眼に欠陥が出現し，より広く言えば自閉症スペクトラム障害に有効である。Jazz Pharmaが協賛した臨床試験では，多発性硬化症，潰瘍性大腸炎，クローン病などの自己免疫疾患に対するEpidiolexの有効性が試験されている。全般的に、これらの努力は最も広範な大麻ジオール臨床計画を代表する。

私たちの知る限り、複数の会社は大麻治療分野で活動しており、その候補製品の規制承認を求めている

A 7 nAChR

TNFa(Humira)やTNpa受容体(Remicade)に対する抗体と核酸アプタマーは注射可能な試薬であり，その固有の性質 には臨床的限界がある。経口生物利用のTNFa阻害剤は抗体やアプタマー戦略の天然補充試薬である。brは治療試薬によって作用パターンが異なれば特に魅力的である。抗体もアプタマーもTNFaシグナルを妨害するために設計されているが，経口生物利用薬は迷走神経と大脳免疫系インターフェースを活性化することが知られているA 7ニコチン型アセチルコリン受容体アゴニスト である。

経口生物に利用可能なTNpa分泌阻害剤を開発する180 LS計画は激しい競争に直面している。最も突出しているのは，関節リウマチ，乾癬性関節炎，若年性特発性関節炎，軸性脊椎性関節炎，潰瘍性大腸炎，アトピー性皮膚炎および円形脱毛症の治療に許可されているJAK阻害剤集合(Xeljanz，Cibinqo，OLumant，Rvoq，Jyeleca)である。作用パターンはJak−Stat経路を抑制することであり，主にTNFaを含む各種炎症性サイトカインを分泌することが知られているマクロファージ系の細胞にある。これらの試薬のビジネス成功は，経口生物利用型製品の開発の重要性を実際に支援している。これらの薬物はアセチルコリン受容体経路に関与していない。Attenua Pharma、一家は とα7 nAChRアゴニストBradaniclineは、慢性咳の治療の第2段階臨床試験においてCoda Treateutics社によって得られ、計画が中止された。

電子会社は競争と見なすことができ、あるいは巨大な概念検証と見なすことができる。多くの点で，α7 nAChR計画 は迷走神経への化学刺激と考えられ，各適応は電気刺激から利益を得るべきであり，化学刺激に従うべきであるからである。炎症性適応が承認された製品に最も近い会社はSetPoint 医療会社であり，炎症性腸疾患や関節リウマチを治療する活性薬を有していることが知られている。彼らの装置はマイクロ刺激器brインプラントであり，頸部左側の小さな切り口を介して全身麻酔下で迷走神経を手術する。予期しない結果，短い電気パルスにより炎症性サイトカインの減少時間が約8−10時間延長する。

最後の考えは，α7 nAChRアゴニストを最初に開発した各大手製薬会社が計画を立て直すことができ，炎症適応の臨床試験に用いることである。

電子会社 は競争と見なすことができ、あるいは巨大な概念検証と見なすことができる。多くの点で、α7 nAChR計画は迷走神経への化学刺激と見なすことができるので、電気刺激から利益を得る各適応は化学刺激に従うべきである。

最後に，最初にα7 nAChRアゴニストを開発した大手製薬会社ごとに計画を立て直すことができ，臨床試験に応用した。

政府の監督管理

著者らはすでにイギリス薬品と保健品監督局(MHRA)とオランダ中央委員会Mensgenebonden Onderzoek(CCMO)及び関連認可道徳委員会の監督許可を得て、抗腫瘍壊死因子プラットフォーム下の適応のみに対してイギリスとオランダで臨床試験を行う。2 b期Dupuytenの収縮臨床試験の成功結果から，MHRAに提出された条件付きマーケティング許可申請を準備している。現在，我々はbrといかなる会議も開催しておらず，抗腫瘍壊死因子プラットフォーム下のいかなるbr適応や製品に関する申請や承認要求も米国食品医薬品局(FDA)に提出していない。

FDA承認プロセス

米国では，薬品や生物製品を含む製薬製品はFDAによって広く規制されている。アメリカ連邦食品医薬品化粧品法案(FDC法案)によると、a薬物“含むと定義する”ヒトまたは他の動物疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防のための物品“と”物品(食品を除く)は、ヒトまたは他の動物の身体構造または任意の機能に影響を与えることが意図されている。USC 321(G)。すべての薬物と同様に、生物製品はヒト疾患の治療、予防、または治癒にも使用される。しかし、化学合成された小分子薬物とは異なり、小分子薬物は明確な構造を持ち、徹底的に表現することができるが、生物製品は通常生体材料(例えば人、動物あるいは微生物)から抽出され、構造が複雑であるため、常に十分に表現されている。米国の“公衆衛生サービス者法案”(以下、“PHS法案”)は生物製品を生物製品と定義しているウイルス、治療血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分または誘導体、感作製品または類似製品…ヒトの病気や状況の予防、治療、または治癒に適している。42 USC 262(I)。FDAの法規および政策は、生物製品には、血液由来製品、ワクチン、体内診断アレルギー製品、免疫グロブリン製品、細胞または微生物を含む製品、およびほとんどのタンパク質製品が含まれることが決定されている。PHS法案によって制限されている生物製品もbrの定義に適合している麻薬問題FDC法案によると。生物製品は薬物のサブセットであるため、両者ともFDC法案条項によって規制されている。しかし、PHS法案第351条に基づいて生物製品のみが許可されているが、一部の治療用タンパク質製品はPHS法案ではなくFDC法案505条によって許可されている。)

FDC法案、PHS法案とその他の連邦と州法規は薬品と生物製品の研究、開発、テスト、製造、貯蔵、記録保存、審査、ラベル、普及とマーケティング、流通、承認後の監視と報告、サンプリングと輸入を管理する。適用される米国の要件を遵守しないことは、臨床的封印、FDAが未解決のNDAまたはFDAの承認を拒否するバイオ製品ライセンス申請(BLAS)または承認されたNDA/BLASの補充、承認撤回、警告状、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的停止、禁止、罰金、民事処罰、および刑事起訴のような様々な行政または司法制裁を受ける可能性がある。

米国の薬物と生物開発は通常，臨床前実験室と動物試験，すなわちFDAにINDを提出し，このINDは臨床試験を開始する前に発効しなければならない。商業承認のためには、スポンサーは、提案ラベルにおいて規定、推薦、または提案された条件下での薬物/生物の使用が安全であることを証明するために、合理的に適用されるすべての方法の十分なテストを提出しなければならない。スポンサーはまた、一般に、FDAの安全性、有効性および薬物または生物学的製品の純度および効力基準に適合することを含む、提案されたラベルに規定され、推奨され、または提案された使用条件下で、FDAの安全性、有効性および薬物または生物学的製品の純度および効力基準に適合することを証明するために、十分な制御良好な臨床試験を含む実質的な証拠を提出しなければならない。FDA上場前の審査要求を満たすには通常数年の時間が必要であり、実際の所要時間は候補製品或いは疾病のタイプ、複雑性と新規性によって大きく異なる可能性がある。

臨床前試験は候補製品の化学成分、調合と毒性に対する実験室評価、及び候補製品の特性と潜在安全性と有効性を評価する動物試験を含む。臨床前試験の進行は必ず連邦法規と要求に符合しなければならず、FDAの良好な実験室規範(“GLP”)、良好な臨床規範(“GCP”)とbr}良好製造規範(“GMP”)法規及びアメリカ農業部が1996年の動物福祉法を実施した法規を含む。臨床前試験の結果はINDの一部として他の情報とともにFDAに提出され，候補製品化学，製造と制御に関する情報，提案された臨床試験案が含まれている。IND提出後，生殖毒性や発ガン性の動物試験など，長期的な臨床前試験を継続する可能性がある。

ヒト臨床試験が開始されるまで，各INDを提出してから30日以内に待つ必要がある。FDAがこの30日間にINDに対して臨床 を実施していない場合、またはINDを一時停止または他の方法でレビューまたは疑問視した場合、INDは発行されたとみなされ、INDで推奨されている臨床試験 は開始することができる。

臨床試験は、合格した研究者の監督の下で健康ボランティアまたは患者に研究中の新薬/生物製剤を提供することに関する。臨床試験は、(I)GCPを遵守しなければならない。これは、患者の権利および健康を保護し、臨床試験発起人、管理者および監督者の役割を決定するための国際基準および米国の法律要件であり、(Ii)他の連邦法規を遵守すること、および(Iii)試験目標、安全性を監視するためのパラメータ、および評価すべき有効性基準を詳細に説明するための方案である。米国患者の検出および後続案の修正に関連するすべてのスキームは、INDの一部としてFDAに提出されなければならない。

FDAが臨床試験がFDAの要求に沿って行われていないと考えている場合や，臨床試験患者に対して受け入れられないリスクとなっている場合，FDAはいつでも一時的，brあるいは永久的に臨床試験を停止させたり，他の制裁を加えたりすることができる。臨床試験患者の試験案とインフォームドコンセント情報は機関審査委員会にも提出しなければならない(“IRB“)， は承認を待つ.IRBはまた、臨床試験の開始を阻止することができ、またはIRBの要求を遵守できないために、現場の臨床試験の一時的または永久的な停止を要求するか、または他の条件を適用する可能性がある。

上場承認を得るためにNDA/BLASを支持する臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われるが、特定の場合、この3つの段階は重複または異なる可能性がある。第1段階では、まず、健康なヒト対象または患者に薬物/生物学的製剤を導入し、次いで、新陳代謝、薬物動態、薬理作用、用量増加に関連する副作用を評価し、可能な場合に有効性の早期証拠を評価するために、薬物/生物学的製剤を試験する。第二段階は、一般に、特定の適応、用量耐性および最適用量に対する薬物/生物学的製剤の有効性を決定し、よく見られる副作用および安全リスクを決定するために、限られた患者集団で試験を行うことを含む。第二段階評価において、化合物が有効性および許容可能な安全性を証明した場合、より多くの患者の臨床治療効果および安全性に関する追加情報を得るために第三段階試験を行い、通常は地理的に分散した臨床試験場所である。FDAが薬物/生物の全体的な利益-リスク関係を評価し、薬物/生物のラベルに十分な情報を提供することを可能にする。多くの場合，FDAは薬物/生物の治療効果を証明するために十分かつ良好にコントロールされた2つの3期臨床試験を必要とする。しかしながら、FDAは、場合によっては、他の確証的証拠を有する単一の3期試験で十分である可能性があると判断するかもしれない。場合によっては、FDAは、様々な集団における薬剤の生物学的効果および長期使用に関連する任意の副作用に関するより多くの情報を収集するための承認条件として、上場後研究、いわゆる第4段階研究を要求することができる。薬物/生物製品によるリスクにより，他の発売後の要求brが課せられる可能性がある。

“21世紀治療法案”で提出された患者のより多くの薬物開発と評価需要を満たす具体的な要求に応えるために、FDAは“重点薬物開発ガイドライン発表計画”を発表し、この計画によると、FDAは一連のガイドラインを発表し、利害関係者がどのように患者と看護人員の患者体験データとその他の関連情報を収集し、提出し、医療製品開発と監督決定を行うために、漸進的な方法で患者と看護人員の患者体験データとその他の関連情報を収集と提出することを目的とする。これらのガイドラインは、信頼性があり、意義のある患者と看護者の意見を収集し、使用するために、brシステム方法の進歩と使用を促進し、それによって、医療製品の開発と監督決定に情報を提供することが予想される。FDAはこれまで、これらの問題について計画中の4つのガイドラインのうち3つを発表してきた。患者を中心とした薬物開発と評価問題がより優先され，臨床試験設計において がより重要な要素となり，前進していくことが予想される。

必要な臨床試験が完了した後，新薬申請(“NDA”)/BLAを作成しFDAに提出する。米国で候補製品の販売を開始する前に、FDAの承認を得る必要がある。NDA/BLAは、すべての臨床前、臨床および他の試験の結果、および候補製品の薬理、化学、製造、br}および対照に関連するデータアセンブリを含まなければならない。秘密プロトコル/BLAの準備と提出の費用はかなり高い.連邦法によると，NDA/BLAの提出の多くはアプリケーション使用料を支払う必要があり，2023年度の費用は約320万ドル(臨床データが必要な場合)である。

FDAはNDA/BLAを受信した日から60日の時間があり、この機関の敷居 に基づいて申請が十分に完全であるかどうかを決定し、実質的な審査を許可して、申請を受け入れるかどうかを決定する。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い検討を始めるだろう。“処方薬使用者費用法案”によると、FDAはNDA/BLASのいくつかの業績目標を審査することに同意した。 FDAの現在の業績目標は、FDAが受信後10ヶ月以内に90%の基準(非優先)NDA/BLASの審査を完了し、優先NDA/BLASについては6ヶ月以内に審査を完了することを要求しているが、新しい分子実体/参照生物については、基準と優先NDA/BLASは2ヶ月以内の審査を追加する。1つの薬剤/生物学的薬剤が、深刻または生命に危険な疾患または状態において満たされていない医療ニーズを解決した場合、優先的に審査する資格がある。FDAは、いくつかの遅延された情報を考慮するために、または提出中に提供された情報を明らかにすることを目的とした情報を明らかにするために、標準審査および優先審査の審査プロセスをさらに3ヶ月延長することができる。このようなスケジュールはFDAに法的拘束力がない。

FDAはまた、新薬/生物製品または安全性または有効性の問題を提起する薬物/生物製品の出願を諮問委員会に提出することができ、この委員会は、一般に、申請を承認すべきかどうかを審査、評価、および提案するために、臨床医および他の専門家からなるグループである。FDAは諮問委員会の提案によって制限されていないが、それは一般にそのような提案に従っている。 NDA/BLAを承認する前に、FDAは通常、GCPに適合することを保証するために1つまたは複数の臨床サイトを検査する。

さらに，FDAは製造薬の1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、GMPsに適合しない限り候補製品を承認しないであろうし、NDA/BLAは、この薬剤が安全かつ有効であることを証明するデータを含み、または研究された適応の安全性、純度、および効力基準に適合することを証明するデータを含むであろう。

FDAがNDA/BLAと製造施設を評価した後，FDAは承認状または完全な返信を発行する。完全な返信状(Br)は、一般に、提出中の不足点を概説し、FDAが出願を再検討するために、大量の追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。FDAがNDA/BLAを再提出する際にこれらの欠陥を満足的に処理した場合、FDAは承認書を発行する。FDAは、含まれる情報のタイプに依存して、2~6ヶ月以内に90%の再提出を検討することを約束した。任意の要求の追加情報が提出されているにもかかわらず、FDA は最終的に、その申請が承認の規制基準を満たしていないことを決定する可能性がある。

医薬/生物学的薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。NDA/BLA承認の条件として、FDAはリスク評価と緩和策を必要とする可能性がある(“br}FDAREMS)が、薬物/生物学的利益が潜在的リスクよりも大きいことを保証するのを助ける。REMSは，薬物ガイドライン，医療専門家のコミュニケーション計画，安全使用を確保する要素(ETASU)を含むことができる。ETASUは、処方または調剤のための特殊なトレーニングまたは認証、特定の場合にのみ調剤、特殊な監視、および患者登録簿の使用を含むことができるが、これらに限定されない。REMSに対する要求は薬物/生物の潜在市場と収益力に重大な影響を与える可能性がある。また、候補製品の承認には、薬物/生物の安全性や有効性を監視するために、大量の承認後のテストと監視が必要となる可能性がある。一旦承認されると、規制基準に適合していることが維持されていない場合や、予備発売後に問題が発見された場合、候補製品の承認は撤回される可能性がある。

COVID公衆衛生緊急事態申告期間中、COVID公衆衛生緊急事態FDAは、ある種類の製品に対して法執行自由裁量権を行使し、緊急使用許可(EUA)を発行することを規定し、多くの製品がFDAの正式な通常許可或いは許可なしに市場に入ることができ、またFDAの資源を非COVID関連製品から抽出することができるようにした。それ以降、米国政府は2023年5月11日から突発的な公衆衛生事件を終了することを発表したため、EUASの許可またはCOVID緊急事態に基づいてbr法執行の自由裁量権を付与した製品は、従来の承認要求に戻る可能性がある。

臨床試験情報の開示

FDA規制されたいくつかの製品(処方薬/生物製品を含む)の臨床試験のスポンサーは、米国国家衛生研究院が維持している公共ウェブサイトに特定の臨床試験情報を登録して開示しなければならない。登録の一部として，製品候補，患者br群，研究段階，研究場所や研究者，臨床試験の他に関する情報が公開されている。スポンサーもまた、完成後にこのような実験の結果を開示する義務がある。これらの試験結果を提出する締め切り スポンサー証明書が承認されていない製品を求めている場合，あるいは が1年以内に承認された製品の新適応を申請すれば，最大2年間延長することができる.競合他社は公開された情報を用いて我々の開発計画の設計や進捗に関する知識を獲得することができる.

迅速な承認指定と承認の加速

もし私たちの候補薬物/生物がFDA迅速チャネル計画の要求に適合すれば、この計画を通じて私たちの候補薬物/生物を加速させることを求める。FDAは薬物/生物製品の開発と審査を加速する計画があり、これらの薬物/生物製品は深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは病状を治療することを目的としているが、有効な治療方法がなく、そしてこの疾病が満足されていない医療需要を解決する潜在力を示した。迅速チャネル計画によれば、新薬/生物候補のスポンサーは、薬剤/生物候補薬物のIND届出と同時にまたは後に、特定の適応の候補薬剤/生物を迅速チャネル薬剤/生物として指定するようにFDAに要求することができる。FDAは、スポンサー要求を受けてから60日以内に、候補薬剤/生物が迅速チャネル指定を受ける資格があるかどうかを決定しなければならない。他の利点に加えて、FDAとより頻繁に相互作用させることができれば、FDAは、申請が完了する前に、高速チャネル薬/生物のNDA/BLA 部分の審査を開始する可能性がある。出願人が残りの情報を提出するスケジュールを提供し、FDAがスケジュールを承認し、出願人が適用された使用料を支払った場合、スクロール審査を行うことができる。しかしながら、FDA審査申請の期間目標は、NDA/BLAの最後の部分が提出されてから開始される。また，FDAが迅速チャネル指定が臨床試験中に出現したデータの支持を得なくなったと考えた場合，その指定を撤回する可能性がある。

FDAの加速承認規定によれば、FDAは、臨床利益を合理的に予測することが可能な代替終点に基づいて、または不可逆的な発病率または死亡率の前に測定可能な臨床終点に基づいて、既存の治療よりも意義のある治療のメリットを患者に提供することができる医薬/生物学的製剤を承認することができ、br}病状の重症度、希少性または流行度、および代替療法の利用可能性または不足を考慮して、不可逆的な発症率または死亡率または他の臨床的利益に合理的な影響を及ぼす。

臨床試験において、代替終点は疾病或いは状況の実験室或いは臨床バイタルサインの測定であり、患者の感覚、機能或いは生存状況に対する直接測定の代わりになる。代替終点は通常、臨床終点より簡単あるいは迅速に測定を行う。この上で承認された薬物/生物候補薬物は、臨床治療効果を確認するために、4期または承認後の臨床試験を完成することを含む厳格な発売後コンプライアンス要求を遵守しなければならない。必要な承認後研究が行われなかったか、または発売後の研究中に臨床的利益が確認されなかった場合、FDAは、薬物/生物を市場からの撤回を加速させることを可能にする。FDAが別途通知しない限り、承認が加速された製品/生物については、出願人は、発売承認後120日以内に配布または出版するために、販売促進ラベルおよび広告を含むすべての宣伝材料のコピーを承認前審査期間内にFDAに提出しなければならない。上場承認後120日後、FDAから別の通知がない限り、出願人は、少なくとも最初にラベルを発行するか、または最初に広告を発行する予定時間 の30日前に宣伝材料を提出しなければならない。

突破的治療指定

FDAのFAST 追跡計画と同様に，われわれの候補薬物/生物がFDAの画期的な治療指定を得る要求に適合すれば，この計画によりわれわれの薬物/生物候補を加速させることを求める。FDAの画期的な治療指定計画brは、深刻な或いは生命に危害を及ぼす疾患或いは状況の治療を加速する製品の開発と審査を加速することを目的としている。“食品および薬物管理局安全·革新法案”によれば、突破療法は、1つまたは複数の他の薬物/生物製品との併用治療のための、または生命に深刻な疾患または状態を危険にさらすことを目的とした薬物/生物製剤として定義され、初歩的な臨床証拠は、薬物/生物療法が臨床的意義を有する1つまたは複数のbr終点において、例えば臨床開発早期に観察される重大な治療効果のような既存の治療法よりも顕著な改善を示す可能性があることを示す。この指定は、高速チャネル指定のすべての機能 と、より密なFDA相互作用およびガイダンスとを含む。画期的な治療指定は，加速承認と優先審査とは異なる 状態であるが，関連する 基準を満たせば，同一の候補製品を付与することも可能である.FDAは、迅速に会議を開催し、提案を提供し、画期的な治療法の開発と審査承認の申請を加速するなど、いくつかの行動を取らなければならない。すべての画期的な治療指定の出願は、受信後60日以内に検討され、FDAは、この要求を承認または拒否するであろう。

また，“21世紀治療法案”は再生医学高度療法(RMAT)の称号を創設した。RMATは再生薬の一種として適している。ある細胞療法、治療用組織工学製品、ヒト細胞および組織製品、およびいくつかの組み合わせ製品のスポンサーがbr}が深刻または生命に危険な疾患または状態を治療するために使用することを意図しており、初歩的な臨床証拠がある場合、薬物が疾患または状態が満たされていない医療需要を解決する可能性があることを示す場合、その薬物製品のRMAT称号を得ることができる。発起人は研究用新薬申請を提出する際または後にこの要求を提出することができる。

RMATが指定したbr製品のスポンサーは，FDAとより多くかつより早いインタラクションを行う資格があり，突破的な指定 療法のスポンサーとのインタラクションのようなものである。しかも、それらは優先的な検討を受けて承認を加速させる資格があるかもしれない。RMAT指定製品のスポンサーとの会議は、長期的な臨床的利益の代替物または中間終点を合理的に に基づいて予測するのに適しているかどうか、または大量のサイトから得られたデータに依存するかどうかを検討することを含むことができる。

承認が得られると、適切なとき、FDAは、臨床証拠、臨床研究、患者登録、または電子健康記録のような他の真の証拠源を提出することによって、より大きな検証データセットを収集することによって、または承認前にすべての治療を受けた患者を承認後に監視することによって、加速承認の下で承認後の要求を満たすことを可能にすることができる。

迅速なチャネル指定、承認の加速、優先審査、画期的な治療指定は承認基準を変更することはありませんが、開発や承認の流れを加速させる可能性があります。FDAがそのうちの1つの指定を承認しても，FDAは後でこの薬物/生物製品が資格条件を満たしていないと決定する可能性がある。

みかん本発売と特許認証

1984年の“医薬品価格競争および革新法”(通称“ハッジ·ワックスマン法案”)によるFDC法案の改正によれば、秘密協定を介して薬物承認を求める場合、出願人は、出願人の候補製品または主張されている候補製品使用方法をカバーする各特許をFDAにリストしなければならない。1つの薬剤が承認された後、医薬出願に記載された各条件に適合する特許は、FDAによって承認された治療同等性評価を有する医薬製品において発行され、一般にbr}オレンジマニュアルと呼ばれる。オレンジマニュアルに記載されている薬物は、簡略化されたbr新薬申請者が特殊認証を行わなければなりません(“安達)は、薬物の模倣バージョンのために、または505(B)(2)出願と呼ばれる混合出願の出願者 によって出願される。ANDAは候補薬品のマーケティングを規定し、この候補薬品は参考に発売された革新薬物と同じ強度と剤形の有効成分を有し、そしてすでに参考発売された薬物と生物学的同等性 を有することが証明された。生物学的同等性試験の要求(無免除)を除いて、ANDA申請者は、その候補薬物の安全性または有効性を証明するために、臨床前または臨床試験または提出結果を必要としない。このようにして承認された薬物は、一般に“と呼ばれる汎用等価物“br”に列挙された薬物は，治療上は列挙された薬剤と同様と考えられ，通常は元に列挙された薬剤のために書かれた処方 によって薬剤師が代替することができる。

ANDA申請者は、FDAのオレンジマニュアルにおいて承認された候補製品のために記載された任意の特許をFDAに証明することを要求される。具体的には、出願人は、(I)必要な特許情報がまだ提出されていないこと、(Ii)記載された特許が期限が切れていないこと、(Iii)に記載されている特許が満了していないが、特定の日に期限が切れ、特許が満了した後に承認を求めること、または(Iv)に記載された特許が無効であるか、または新製品候補製品の侵害を受けないことを証明しなければならない。ANDA申請者も1部提出することができる“第八節声明“、その提案されたANDAタグが、記載された使用方法特許を証明するのではなく、特許使用方法に関するいかなる言語も含まない(または刻まれた)ことを証明する。

出願人が列挙された特許に挑戦していない場合、ANDA出願は、参照製品を要求するすべての特許が期限切れになったときに承認されるであろう。

新製品候補製品が承認された候補製品に列挙された特許を侵害しないか、又はそのような特許が無効又は強制的に実行できない認証を第4項認証と呼ぶ。ANDA出願人が第4項の認証をFDAに提供した場合、ANDAがFDAに届出を受けた後、出願人はまた、NDA及び特許所有者に第4項の認証の通知 を送信しなければならない。そして、NDAおよび特許所有者は、第(Br)IV段認証の通知に対して特許侵害訴訟を提起することができる。第4項の認証通知を受けてから45日以内に特許侵害訴訟を提起すると、30ヶ月前、特許満了、訴訟和解、侵害事件におけるANDA出願人に有利な裁決または裁判所の他の命令まで、FDAがANDAを承認することを自動的に阻止する。

スポンサーはまた、出願人が完全な安全性および有効性文書に基づいて医薬製品の承認を求めることを可能にする厳格な秘密協定経路である505(B)(2)条を介して医薬品の販売バージョンを求めることができ、いくつかの文書は文献からまたは他の人によって行われる可能性があり、出願人に対して参考にする権利がない。国家医薬品監督管理局“第505条(B)(2)の医薬品の出願は、新たな適応または新しい剤形のような以前に承認された医薬品を修正することができる。505(B)(2)節の申請 は、505(B)(2)の申請者によって得られた以前に承認された薬物の修正を支援する情報に加えて、以前に承認された薬物の安全性および有効性に関するFDAの調査結果に依存する可能性がある。準備505(B)(2)申請 は、新しいデータおよび情報に完全に基づいて秘密保護プロトコルを準備するコストおよび時間よりも低い可能性がある。第505条(B)(2)条出願 は、ANDAと同様の特許認証プログラムを遵守しなければならない。

新しい化学実体排他性と臨床研究排他性

NDAで新しい 化学実体(“NCE)、すなわち、FDAが任意の他のセキュリティプロトコルで承認された活性部分を含まない薬剤であって、5年間の市場排他性を得る薬剤であり、その間にFDAは、NCE薬剤バージョンの参照を承認するための薬剤の承認を求めるために、ANDAまたは505(B)(2)申請 を受け取ることができない。薬物のいくつかの変更、例えば、承認を必要とする新しい臨床研究のパッケージ挿入に新しい適応 を追加することは、その間にFDAが変更を含むANDAまたは505(B)(2)出願の3年間の排他的期間を承認することができないことに関連する。

第IV段落認証が提出された場合、ANDAまたは505(B)(2)の申請は、NCE排他性満了の1年前に提出することができる。Orange Bookに記載されている特許 がなければ，第IV段認証がない可能性があるため，排他期間満了 までANDAや505(B)(2)を提出することはできない.

植物薬の場合、FDA は、活性部分が1つ以上の主成分であるか、または全体として複雑な混合物であることを決定することができる。この決定は、任意の5年間の独占特許権の効用に影響し、任意の潜在的模倣薬競争相手は、この薬剤が原始植物薬と同じ能力であることを証明するであろう。

505(B)(1)の安全性および有効性を証明するために必要なすべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験の参照権を前提として、5年および3年の排他性は、FDAが排他的期間内に505(B)(1)バージョンの薬物出願を承認することを排除しない。

孤児指定と排他性

FDAは、米国で200，000人未満のまれな疾患または疾患を治療するための薬剤を付与することができ、または米国で200，000人を超える影響を与え、そのような疾患または疾患を治療する薬剤の開発および製造のコストが米国での販売から回収されることを合理的に期待できない場合、孤児の薬物名を付与することができる。

孤児薬物指定は、一方が臨床研究コスト、税収優遇、ユーザー費用減免に贈与資金を提供する機会などの財政的インセンティブを得る権利がある。孤児薬物指定は、監督審査と承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。さらに、特定の薬物を取得した孤児薬物指定NDAまたはBLA申請者が最初に孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAが限られた場合でなければ、同じ適応で米国で同じ薬物 を販売する他の出願を7年以内に承認しない可能性があることを意味する。孤立薬物排他性は、FDAが同じ疾患または状態に対する異なる薬剤、または異なる疾患または状態に対する同じ薬剤を承認することを妨げるものではない。

小児科研究と排他性

NDAおよびBLASは、各安全で有効な小児科亜集団に対する薬剤の用量および投与をサポートするために、すべての関連する小児科の集団において新薬製品が主張される適応の安全性および有効性を評価するためのbrデータを含まなければならない。br}FDAは、申請者の要求に応じて、一部または全部の小児科データの提出を成人のために許可された後に延期することを許可することができ、またはいくつかの基準が満たされた場合、すべてまたは部分的な免除を承認することができる。小児科開発計画に関する議論は随時FDAと議論することができるが，通常は2期会議終了とNDAやBLAの提出との間の任意の時間に行われる。法規が別途要求されない限り、小児科データに対する要求は、孤児に指定された適応が付与されたいかなる薬剤にも適用されない。

小児科固有権は、米国における別のタイプの非特許固有権であり、FDAのいくつかの要件、例えばFDAが小児科集団における新薬の使用に関連する情報が健康利益をもたらす可能性があると判断し、出願人が特定の時間範囲内でFDA要件の研究を実行および報告することに同意する場合、このタイプの非特許固有権を付与することができる。小児科専門権は6ケ月の専有期間 を増加させ、スポンサーのこの有効部分に対するすべての既存のマーケティング専門権と特許を終了した。これは特許期間の延長ではないが、NDAまたはBLAスポンサーデータに依存した別の出願をFDAが受け入れまたは承認できない規制期間を効果的に延長する。

生物製品排他性と生体模倣薬

2010年の患者保護および平価医療法案、またはBPCI法案は、PHS法案第351(K)節に基づいてPHS法案第351(K)節に基づいてPHS法案第351(A)節によって許可されたFDA許可の参照生物製品と類似または交換可能であることが証明された生物学的許可経路として、PHS法案351(K)節に基づいて副題を含む。

参考製品が初めて許可された日から，参考生物には12年の市場独占経営権が付与され，この間，参考製品生物に類似した351(K)申請は承認されない可能性がある。参照生物はまた、4年間のいわゆるデータ排他性を付与され、その間、審査のために、参照製品の生物学的類似体の351(K)申請を提出することはできない。簡略化承認経路に従って提出された最初の生物学的製品が参照製品と交換可能であると決定されたことに基づいて、簡略化承認経路に従って提出された他の生物学的製品に対して排他的 を有し、より短い時間を基準として、(I)最初の商業マーケティングの1年後、(Ii)法的挑戦がない場合、(Ii)承認後18ヶ月、(Iii)申請が提出された場合、出願人 は、訴訟の決議から18ヶ月後、または(Iv)42ヶ月以内に訴訟が行われている場合、出願が承認されてから42ヶ月後である。

生物特許情報

小分子薬物とは異なり，小分子薬物では，出願人はそのNDAや何らかのサプリメントの特許情報を提出する必要があるが，生物製品の許可を求める出願人は，そのBLAやサプリメントに特許情報を提出する必要はない。また，小分子薬物とは異なり，小分子薬については，ANDAと505(B)(2)NDAの承認は，NDA医薬製品の発売特許状況を参照して影響を受け，現在第351(K)条の生体類似製品出願の承認は，特許紛争解決のための様々なプロセスと脱フックしている。生物学的に類似した申請者は、決定された特許リストを決定して訴訟するために、生物製品価格競争に参加するか否かと革新法(BPCIA)の特許訴訟条項、通称“特許の舞”と呼ばれる特許リストを選択することができる。しかし、“オレンジマニュアル”に記載されている小分子が発売薬や特許を参照しているのとは異なり、FDAの許可生物製品リスト(通称“紫書”)には特許の手続きが記載されていない。2020年12月、米議会は“生物製品特許透明法”(BPPT)を公布した(当初は“紫書連続性法案”で“小霊通法案”第351(K)(9)条を創設する形で導入された)。この部分は，生物製品参考資料brスポンサーが生物類似出願人に特許リストを提供することを要求しており，BPCIA特許訴訟プログラムの一部として現在30日以内にこれらのリストをFDAに提出しなければならず，また，FDAは2021年6月からPurple Bookデータベースにこれらのリスト(および の任意の改訂または更新)を公開しなければならない

特許期間を延長する

NDAまたはBLAの承認後，関連薬物または生物特許の所有者は，最長5年間の特許延期を申請することができる。許容される特許期間の延長期間は、製品試験段階の半分(IND提出とNDAまたはBLA提出との間の時間)と のすべての審査段階(NDA提出と承認との間の時間、最長5年)である。FDAが、出願人が職務調査を経て承認を求めていないと判断した場合、時間 を短縮することができる。展示期間後の総特許期間は14年を超えてはならない。

出願段階で満了する可能性のある特許については，特許所有者は臨時特許延期を申請することができる。臨時特許延期は特許期間を1年延長することができ、最大4回更新することができる。一時特許が付与されるたびに延期され，承認後特許延期は1年減少する.米国特許商標局(USPTO)の取締役は，特許出願延期された特許に含まれる製品 が承認される可能性が高いことを確認しなければならない。秘密保持プロトコルやBLAを提出していない薬物 は一時的な特許延期を得ることができない。

広告と販売促進

NDAまたはBLAが承認されると， 候補はいくつかの承認後に要求される制約を受ける.例えば、FDAは、直接消費者向け広告、ラベル外販売促進、業界スポンサーの科学と教育活動、およびインターネットに関連する販売促進活動の基準と法規を含む、薬品と生物製品の承認後のマーケティングと販売促進を密接に規制する。

薬品や生物製品は承認の適応と承認されたラベルの規定に基づいてしか販売できない。

承認後に変更する

適応、ラベルまたは製造プロセスまたは施設の変更を含む承認申請において決定されたいくつかの条件を変更するには、新しいNDA/BLAまたはNDA/BLA補充物の提出およびFDAの承認が必要である。新しい 適応に対するNDAサプリメントは通常，オリジナル申請と類似した臨床データが必要であり，FDAはNDAサプリメントの審査にNDAと同様のプログラムや行動 を使用している。

有害事象報告とGMPコンプライアンス

FDAがNDAまたはBLAを承認した後，有害事象報告を加速し，定期的な有害事象報告を提出することが要求される。FDAはまた、承認製品の効果を監視するために、いわゆる第4段階試験、REMSおよび監督を要求することができ、またはFDAは、承認時に条件を付加して、その製品の流通または使用を制限する可能性がある。また，品質管理，薬品製造，包装，ラベルプログラムは承認された後もGMPに適合し続けなければならない。医薬品製造業者と彼らのいくつかの下請け業者はFDAと特定の州機関に彼らの工場を登録しなければならない。FDAの登録要求エンティティはFDAの定期抜き打ち検査を受け，その間，FDAは製造施設を検査し，GMPに適合しているかどうかを評価する。そのため，メーカーは生産や品質管理の分野で時間，お金，労力をかけ続け， でGMPに適合したままでなければならない。もしある会社が監督管理基準を遵守できなかった場合、もし同社が最初のマーケティング過程で問題に遭遇した場合、あるいは後に以前に発見されなかった問題が発見された場合、監督管理機関は製品の審査を撤回し、警告状を出し、製品のリコールを要求し、あるいは他の法執行行動を取ることができる。

特殊プロトコル評価

スポンサーは特別合意に基づいてFDAとの合意を評価することができる(“スパ.スパ)は、治療効果宣言の主な根拠を形成するための臨床試験の必要な設計および規模に関するプロセスである。その業績目標によると、FDAは提案試験が十分であるかどうかを評価する要求を受けてから45日以内に90%の方案を評価することを約束しており、この評価は議論と要求により多くの情報を提供する可能性がある。提案した実験開始前にSPA要求 を提出しなければならず，実験開始前にすべての未解決問題を解決しなければならない.書面合意に達したら、それは記録され、行政記録の一部になるだろう。FDA法案およびFDAが法定要求を実施するガイドラインによると、SPAは通常、FDAに対して試験設計に拘束力があるが、限られた場合を除いて、例えば、FDAが研究開始後に安全性または有効性を決定するために重要な重大な科学的問題を発見した場合、案評価時に意識されていない公衆衛生問題が発生し、スポンサーとFDAが書面で変更に同意した場合、または研究スポンサーがFDAと合意した案に従わなかった。

規制対象物質

改正された“規制物質輸出法”(“シクロスポリンA)および実施条例は、規制された物質の登録、安全、記録保存および報告、貯蔵、製造、流通、配布、輸入およびその他の要件を実施し、米国麻薬取締局によって監督される(br})DEA“)”DEAは連邦機関であり、制御物質の監督管理を担当し、生産、輸入、輸出、流通、制御物質の個人或いは実体の研究或いは配布に規制要求を遵守し、制御物質の移転と濫用を防止することを要求する。

DEAは規制されたbr物質を付表I、II、III、IVまたはV物質とし、具体的にはこの物質の医療効力と乱用の潜在力に依存する。br}は現在医療用途に使用可能であることが認められ、発売が許可された薬品は別表II、III、IVまたはV物質とすることができ、その中で付表II物質の濫用の可能性が最も高く、身体や心理への依存度が最も高く、付表V物質の濫用と依存の相対的な可能性が最も低い。DEAはマリファノールを含むいくつかの薬品 を付表Vに入れた。

国家薬品監督管理局が表I制御物質を含む薬剤を承認した後，この物質は別表II，III，IVあるいはV物質に再配置しなければ発売できない。2015年11月25日に公布された“新医療療法規制透明性向上法”およびその施行された法規は、NDA承認後のDEA再配置プロセスの時間に関する不確実性を除去し、この規定によれば、メーカー は、以下の遅い日後にその製品を販売することができる：(1)DEAがFDAから科学的およびbr}医療評価および計画提案を受けた日、または(2)DEAがFDAからFDAからその薬剤の通知を受けた日。この法案はまた、7年間の孤児排他期がNDAまたはDEAスケジュールの承認から始まり、遅い時間を基準とすることを明らかにした。これは孤児の昔の状況を変えました“時計.時計FDAのNDA承認後に運転を開始し， この製品がDEA計画完了後に発売されたとしても。

CSAは任意の制御物質を製造，流通，分配，輸入または輸出する施設を毎年DEAに登録しなければならないことを要求している。輸入と製造活動は単独で登録する必要があり，各登録認可登録者が処理可能な制御物質の具体的なスケジュール である。DEAは、制御対象物質の登録を発行する前に、制御対象物質の安全、記録保存、報告、処理を審査するために、すべての生産施設を検査する。具体的な安全要求は，従事する商業活動のタイプや処理される制御物質のタイプ，形式，数量によって異なる。

また，各州 には，制御物質に対する許可，分配，分配，記録保存，報告要求を含む独自の制御物質法律法規がある。州薬局委員会や同様の当局は州ごとの制御物質の使用を管理している。規制対象物質の損失や移転等の適用要件を遵守しないことは、行政罰金、一時停止又は許可証の取り消し、民事及び刑事責任を招く可能性がある。

イギリス/ヨーロッパ/世界の他の地域の政府規制

米国の法規brを除いて、私たちは現在も将来も、臨床試験および任意の商業販売(定価および精算を含む)、および私たちの製品の流通(承認されれば)を含む、私たちの流通パートナーを通じて、他の司法管轄区域の様々な法規を遵守するだろう。

製品がFDAの承認を得ているか否かにかかわらず、これらの国/地域で臨床試験またはマーケティングを行う前に必要な承認を得るためには、米国以外の国/地域の規制機関でbrを開始しなければならない。

EUでは、医薬製品は発売前と発売後にEUと国家監督管理機関の広範な監督管理を受けている。国家レベルの他の規則は規制された物質の製造、輸入、輸出、貯蔵、流通、販売にも適用される。多くのEU加盟国では、医薬製品を担当する規制当局も規制物質に責任を持っている。しかし、責任 はいくつかの会員国で分離されている。通常、EUで制御物質を含む医薬製品を生産または流通する会社は、国家主管機関が発行する制御物質許可証を持ち、具体的なbr記録保存と安全義務に制限される必要がある。メンバーbr国に出入りする各貨物は単独の輸入または輸出証明が必要である。

イギリスでは、薬品は薬品と保健製品監督局の広範な監督管理を受けている(“MHRA“)、衛生·社会保健省が後援する執行機関である。MHRAは公衆の健康に有益な革新と研究開発を支持するほか、薬品、医療器械と輸血に用いる血液成分が適用の安全、品質と治療効果標準に符合することを確保することによって監督管理を行う。

臨床試験と上場承認

米国 以外のある国/地域の流れは ヒト臨床試験を開始する前に臨床試験申請を提出することが要求されており，INDと非常に類似している。例えば，EU/欧州経済圏では，EU/欧州経済区で行われているすべての臨床試験について，臨床試験申請(“CTA”)は単一入口ポータルサイト(“CTI”)を介して提出されなければならない。CTAが一国の要求に応じて承認され，ある会社が道徳委員会の良好な承認を得ると，臨床試験開発はその国で行うことができる。

2014年4月臨床試験条例(EU)は“臨床試験指令2001/20/EC ”(“前の指令”)の代わりに第536/2014号(“新条例”)を採択した。臨床試験規則がEU/欧州経済区全体で一致することを確保するため、EUはEU/欧州経済区加盟国に直接適用する“規定”として、新しい臨床試験立法を採択した。新法規は、スポンサーに、許可プロセスを簡略化したオンラインポータルサイトである、すべてのEU/欧州経済圏加盟国計画のための単一CTAを提出することを要求する。CTIS許可手続きは2つの部分から構成されている：加盟国は共同で協力して第1の部分評価を行い、第2の部分は各加盟国によって個別に評価される。これは，これまでの指令 によると，スポンサーは試験を行う各国の国当局の単独承認を求めなければならないため，大きな変化である。新法規 は2022年1月31日に施行された−同じ日からこれまでの指令が廃止された−1年間の過渡期 (2023年1月31日まで)が導入され，その間，スポンサーは 以前の指令によって管轄された旧制度か新しいCTIに基づいて新たなCTAを提出するかを選択することができる。移行期間の後，2023年1月31日からスポンサーは新法規に基づいて臨床試験を申請しなければならず，2025年1月31日には，先の指令により承認されたすべての進行中の臨床試験が新法規brに移行する必要がある。

イギリスでは，これまでの指令 (ヒト用薬物(臨床試験)法規2004/1031による)が適用されている。2020年1月31日、イギリスがEUを離脱し、“2018年EU(離脱)法”(略称EUWA)が正式に発効した。EUWA第1節は、EU法の英国への適用を許可してきた“1972年欧州共同体法”(ECA 1972)を廃止した。しかし、EUWA第1 A節は過渡期にECA 1972(改正された形式)の効力の大部分を保持し、第1 B節ではEUが要求した英国立法 を保持している。したがって，EUWAの実際の効果は，イギリスには適用されていない新条例 を廃止したが，先の指令を保持していることである。本節で言及されたイギリスは主にイギリスを意味する。北アイルランド議定書第182条の規定により、EU/欧州経済圏が北アイルランドで制定されたいくつかの管理基準は廃止されていないため、場合によっては適用される。現在，北アイルランド議定書の新たな交渉が行われており，2023年に改正される予定である。イギリスでは，臨床試験を計画する際には，MHRAの承認を得なければならない。“ヒト用薬品(臨床試験)条例”2004/1031とMHRAが提供した他の適用指導文書によると，CTAは提出しなければならず，研究用薬品ファイルや他の支援情報から提供されなければならない。また，担当倫理委員会がイギリスの臨床試験申請に積極的な意見を発表した後にのみ，臨床試験を開始することができる。

臨床試験、製品許可、定価、精算を管理する要求と流れは国/地域によって異なり、EUの基本法規の国が実施されているにもかかわらず、EU加盟国はすでにある程度の法律協調を持っている。すべての場合、臨床試験はGCPに関する国際協調会議のガイドラインと他の適用される法規の要求に従って行われなければならない。

規制部門の承認を得るためには，イギリスやEU/欧州経済圏の国/地域の市場に薬物を投与するためには，上場許可申請を提出しなければならない。このアプリケーション は米国のセキュリティプロトコルに類似しており，国/地域に特定された文書要求である点が異なる.すべての出願プログラムは，製品製造や品質に関する詳細な情報の提出，非臨床·臨床試験情報の提出を含む汎用技術文書形式の出願が必要である。国家認可手続き(関連するEU/欧州経済圏加盟国で有効な医薬品上場許可をもたらす)の使用に加えて、(I)集中認可手順、(Ii)相互認識手順、または(Iii)分散手順を使用してEU/欧州経済圏で使用可能な医薬品を使用することができる。イギリスは、EU/欧州経済地域で使用可能なこれら3つの認可方法を提供しない。イギリスでは、医薬品は、(I)革新的許可およびアクセス経路を使用することによって、MHRAによって(I)150日間評価経路を評価することができる。(3)“スクロール審査” 新製品およびバイオテクノロジー製品の評価経路，(4)欧州委員会(EC)決定依存手順，(V)分散および相互承認依存手順，または(Vi)北アイルランドで許可された販売許可の“制限されないアクセス”経路 。

欧州委員会は、EU全体およびアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェーでの有効な販売許可を促進するために、人間の薬物を集中的に承認する手続きを制定し、これらの国はEU加盟国 とともに欧州経済区を構成した。申請者はヨーロッパ医薬品局(EMA)にマーケティング許可申請を提出し、関連する科学委員会が審査を行い、多くの場合人用薬品委員会(“CHMP“。 欧州医薬品局(”EMA)CHMP意見を欧州委員会に転送し、欧州委員会は、マーケティング許可を付与するか否かを決定するための基礎として使用する。この手続きは欧州委員会によって付与された単一のマーケティング許可がEU全体およびアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェーで有効であることをもたらした。以下のヒト薬物の場合、集中手順は強制的である：(I)遺伝子工学のようなバイオテクノロジープロセスに由来し、(Ii)HIV/エイズ、癌、糖尿病、神経変性疾患、自己免疫および他の免疫機能障害およびウイルス疾患などの特定の疾患の治療のための新しい活性物質を含み、(Iii)公式に指定されている孤児薬“(ヒトまれな疾患のための薬剤) および(4)遺伝子治療、体細胞治療または組織工学薬などの先進的な治療薬。ヒト薬物(A)が2004年11月20日に承認されていない新しい活性物質を含むことに同意する場合、(B)重大な治療、科学的または技術的革新を構成するか、または(C)集中型プログラム下の許可がEU一級患者の利益に適合する場合、集中型プログラムは、申請者の自発的な要求の下で、上記のカテゴリに属さないヒト薬物にも使用することができる。イギリスではEU集中プログラムを使用することはできないが，2023年12月31日までにMHRAはEU集中プログラム下の欧州共同体で承認され，分散と相互承認のプログラム依存認可薬を利用することができる。2023年12月31日以降，MHRAは新たな国際薬物依存枠組み制度を構築しようとしている。

EUの中央手続き によれば、EMAがマーケティング許可申請を評価する最長期限は210日(CHMPによって提起された質問に応答するために出願人によって追加的な書面または口頭情報を提供する時間を含まない)、 の後に、欧州委員会によって実際のマーケティング許可が採用される。

特殊な場合、CHMPは加速評価を承認する可能性があり、すなわち治療革新の観点から1種の医薬製品は重大な公共健康利益を有することが予想され、これは3つの累積標準によって定義される：治療すべき疾患の深刻さ；適切な代替治療方法の不足、および極めて高い治療効果が期待される。この場合，環境保護局 はCHMP意見の評価を150日以内に完了することを確保し，その後意見を発表する。

集中的に手続きされていない医薬製品の場合、出願人は、以下の3つの手順のうちの1つを介して、国家薬品監督管理機関に上場許可申請を提出しなければならない：(I)相互認識手順(製品が少なくとも1つの他のEU/欧州経済圏加盟国で許可されている場合、その手続きを使用しなければならず、EU/欧州経済区加盟国に、公衆の健康に深刻なリスクがあることが発見されない限り、別のEU/欧州経済区加盟国に既存の許可を付与することを要求する)。(Ii) 分散手順(2つ以上のEU/欧州経済圏加盟国で同時に出願を提出する)または(Iii)国家認可手続き(単一のEU/欧州経済圏加盟国におけるマーケティング許可をもたらす)。

条件付きマーケティング許可

欧州委員会は満たされていない医療需要を満たす薬品に条件付き上場許可を与える可能性がある。このマーケティング許可は、許可を実行する際に課せられたいくつかのアクティビティ(例えば、進行中または新しい研究を完了するか、または追加の データを収集する)を前提として行われる である。これは、出願人が客観的で確認可能な理由および特定の理由に基づいて、通常の使用条件下での医薬品の有効性および安全性に関する包括的なデータを提供することができず、以下のすべての基準を満たすのに適している

条件付きマーケティング許可 の有効期間は1年で、毎年更新することができます。

イギリス(イングランド、br}スコットランド、ウェールズ)では、MHRAは2021年1月1日から発効する国の条件付きマーケティング許可を導入し、規範化している；北アイルランドでは、条件付きマーケティング許可の申請はEMAに提出されなければならない。イギリス計画はEU計画と同じ資格基準 を持っている。

相互認識プログラム

相互認識プログラム (‘’資材需要計画)を承認することは、EU/欧州経済圏内の個別の国の販売許可を促進する別の方法である。基本的にMRPは，強制的な集中プログラムではないすべてのヒト薬物に適用可能である。MRP は、ほとんどの従来の医薬製品に適用され、製品が1つまたは複数の加盟国で許可されている場合、その製品を使用しなければならない。

MRPの特徴は、他のEU/欧州経済圏加盟国のマーケティング許可を得るために、注文 において参照として使用される加盟国の既存のマーケティング許可に基づいて確立されることである。MRPでは、医薬品のマーケティング許可は、EU/欧州経済地域の1つまたは複数の加盟国に存在しており、その後、他の加盟国では、初期マーケティング許可を参照することによって、他の加盟国でマーケティング許可申請を行う。最初にマーケティング許可を得た会員国はbr参考会員国として機能するだろう。その後、販売許可を申請した加盟国は、関連加盟国として許可されなければならない。 関連加盟国は、それらが公衆健康に深刻なリスクとならない限り、参照加盟国の既存の許可を承認する許可を付与しなければならない。

MRPは、EU/欧州経済圏加盟国がそれぞれの国家マーケティング許可を相互承認する原則に基づいている。出願人は、加盟国のマーケティング許可を参照して、他の会員国でマーケティング許可を申請することができる。この場合、参照会員国は、その薬剤に関する既存の評価報告書を90日以内に更新する必要がある。評価が完了した後、報告書のコピー、および承認された製品特性要約、ラベル、および包装チラシがすべての関連加盟国に送信される。そして、関連加盟国は、加盟国の決定と製品特性、ラベル、包装チラシの要約を参照する90日間の期間がある。契約を確認してから30日以内に全国マーケティング許可を付与しなければなりません。

いずれの会員国も潜在的な深刻な公共健康リスクを理由に加盟国の販売許可を参照することを拒否した場合、問題は調整グループに提出される。60日間の期限内に、会員国は合意に達するために調整グループ内ですべての努力をしなければならない。もし失敗したら、手続きはEMA科学委員会に仲裁に提出されるだろう。そして、EMA委員会の意見を欧州委員会に転送して、意思決定過程を開始する。集中型プログラムと同様に，この過程は各欧州委員会本部長とヒト医薬製品常設委員会に諮問する必要がある。

データ独占性

イギリスおよびEUでは、後発薬のマーケティング許可申請は、臨床前および臨床試験の結果を含む必要はないが、 は、規制データ排他性期限切れの参照製品のマーケティング許可に含まれるデータを参照することができる。新しい活性物質を含む医薬製品にマーケティング許可を付与する場合、この製品はbrの8年間のデータ独占期間から利益を得ることができ、その間、監督機関はこの製品データに関連する模倣薬マーケティング許可申請を受け入れない可能性があり、他の2年間の市場独占期間を受け、その間、このような模造薬は市場に投入することができない。最初の8年以内に新しい治療適応が承認され、既存の療法と比較して有意な臨床的利益があれば、2年間の期間は3年に延長される可能性がある。

孤児医薬製品

EMAの孤児薬品委員会(“COMP)は、生命または慢性衰弱に危害を及ぼす疾患の診断、予防または治療を目的とした製品の開発を促進するために、指定孤児医薬製品を推奨することができ、EUの10，000人当たり5人以下に影響を与える。さらに、生命に危害を及ぼす、深刻な虚弱または深刻かつ慢性疾患の診断、予防または治療のための製品、およびインセンティブがない場合、製品のEUでの販売は、医療製品を開発するための必要な投資を証明するのに十分ではない可能性が高く、孤児の称号が与えられる。関連する製品が関連する適応において既存の承認された製品よりも顕著な臨床的利益を有する場合にのみ、COMPは指定孤児薬品を推薦することができる。委員会の肯定的な意見によると、欧州委員会は一般的に30日以内に孤児の身分を与える。欧州委員会の決定草案がCOMPの意見と一致しない場合、COMPは、EMAが発売許可申請を審査しながら孤児状態を再評価し、薬物が孤児基準を満たさなくなった場合(例えば、新製品が適応のために承認され、新製品が新製品に顕著な利益を有することを証明するデータがないため)、孤児状態は で撤回される可能性がある。孤児薬品に指定された側は、費用の減免または費用の減免などの財政的奨励を受ける権利があり、発売許可を得てから10年間の市場独占経営権を得る権利がある。この期間、主管部門は、同じ治療適応のための任意の類似の医薬製品を受け入れたり承認したりしてはならない。brは、その製品が顕著な臨床的利益を有していない限り、または元の孤児薬の発売許可保持者が十分な数の薬物を供給できない場合である。孤児薬品指定基準を満たさなくなった場合、この期間は、製品の利益が十分に高いことを証明することを含む6年に短縮される可能性があり、市場排他性を維持するのが合理的であることを証明するのに不十分である。

EU/ヨーロッパ経済地域孤児名 は北アイルランドまで延びている。そうでなければ、イギリス離脱後のイギリスでは、孤児薬品の指定申請はMHRAに提出され、MHRAはEUと同じ実質的な基準と同等の実質的な効力を採用する(ただし、EUの手続きとは異なり、早期の孤児指定を得ることは不可能である；指定申請はイギリスのマーケティング許可申請 と同時に提出されなければならない)。1つの医薬製品がEUで孤児として指定された場合、MHRAにイギリス 孤児マーケティング許可申請を提出することができ、EU孤児指定がない場合、MHRAに全イギリス(北アイルランドを含む) 孤児マーケティング許可申請を提出することができる。

小児科発展

EUやイギリスでは、新しい医薬製品を開発する会社は小児科研究計画に同意しなければならない(“ピップ)であり、例えば、関連疾患または状態が成人においてのみ発生するため、免除が適用されない限り、PIPに従って小児科臨床試験を行わなければならない。製品のマーケティング許可申請は、申請免除または延期が承認されない限り、PIPによる小児科臨床試験の結果を含まなければならず、この場合、小児科臨床試験は遅く完了しなければならない。PIPによる小児科臨床試験により発売許可を得た製品は、補充保護証明書によって6ケ月の保護期限 を延長する資格がある(もしそれがカバーする製品が承認時に条件を満たす場合)。この小児科奨励は特定の条件に制限されており，PIPに適合するデータを開発·提出する際には自動的に獲得されない。

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もし私たちが適用された外国の監督管理要求を遵守できなかった場合、私たちは罰金、臨床試験の一時停止、brの一時停止、監督管理の承認撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、経営制限、刑事起訴などの処罰を受ける可能性がある。

また，多くの国は1961年麻酔薬単一条約と1971年精神薬条約の締約国であり，大麻抽出物を含む麻酔物質の国際貿易と国内規制を管理している。国/地域はその条約義務brを解釈して履行する可能性があり、これは、これらの国/地域で私たちの候補製品のマーケティング承認を得ることに法的障害をもたらす可能性がある。これらの国/地域 は、私たちの候補製品の発売を可能にするために、またはその法律法規を修正することを望まないか、または が法律法規をこのように修正するのに長い時間を要するかもしれない。この場合、私たちは近い将来、あるいはこれらの国/地域で私たちの製品を販売することができないだろう。

精算する

米国での薬品の販売は、政府医療計画、商業保険、管理医療機関のような第三者支払者が製品コストを支払う程度にある程度依存する。これらの第三者支払者は医療製品やサービスの料金にますます大きな挑戦をしている。また，医療コストの抑制は連邦と州政府の優先順位となっており，薬品価格はこの努力の重点となってきた。アメリカ政府、州立法機関と外国政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、これらの計画は価格制御、使用管理と後発薬代替要求を含む。価格制御とコスト制御措置、および既存の統制·措置を講じている司法管轄区では、より厳しい政策を採用することで、我々の純収入や業績をさらに制限する可能性がある。もしこれらの第三者決済者が私たちの未来の製品が他の利用可能な療法と比較して費用効果があると思わない場合、彼らは私たちの製品をその計画下の福祉として承認された後に私たちの製品をカバーしないかもしれない。あるいは、もし彼らがそう思うなら、支払いレベルは私たちの利益に基づいて私たちの製品を販売するのに十分ではないかもしれない。

2003年“医療保険処方薬品、改善と現代化法案”(“MMA)は、Medicare受益者向け処方薬の流通および定価を要求し、Medicare第D部分下の処方薬福祉を大幅に拡張することを含む。 D部分によれば、Medicare受益者は、個人実体によって提供される処方薬計画を登録することができ、これらの計画は、外来処方薬保険を提供する。D部分は独立した処方薬福祉計画と処方薬保険を通じてMedicare Advantage計画の補充として提供することができる。連邦医療保険A部やB部と異なり，D部のカバー範囲は標準化されていない。D部分処方薬計画発起人はすべての保証を受けたD部分薬物に支払う必要がなく、各薬物計画は自分の薬物処方表を開発することができ、それがどの薬物及びレベル或いはレベルをカバーするかを決定することができる。しかし、D部分処方薬処方は、カバーされたD部分薬剤の各治療カテゴリおよびカテゴリの薬剤を含む必要があるが、必ずしも各カテゴリまたはカテゴリのすべての薬剤 またはカテゴリを含むとは限らない。D部分処方薬計画で使用されるどの処方も薬局と治療委員会によって開発され、審査されなければならない。br政府の処方薬の一部のコスト支払いは、マーケティング許可を得た製品に対する需要を増加させる可能性がある。しかし、D部分処方薬計画がカバーする製品のいかなる交渉価格も、他の方法で得られた価格よりも低い可能性がある。また，MMAは連邦医療保険受益者の薬品福祉にのみ適用されているが，個人支払者は自分の支払率を設定する際には通常 連邦医療保険カバー政策と支払制限に従っている。MMAによるいかなる支払いの減少も、非政府支払者の支払いの同様の減少をもたらす可能性がある。

2009年2月17日、オバマ総裁は“2009年米国回復と再投資法案”を法律に署名した。この法律は連邦政府 に資金を提供し、同一疾患の異なる治療法の有効性を比較する。この研究は衛生·公共サービス部、医療保健研究と品質局と国家衛生研究院が監督し、研究状況と関連支出に関する定期報告を国会に提出しなければならない。比較有効性研究の結果は、公共または個人支払者に対する保険政策ではないが、このような結果をどのように回避するかは不明であり、研究が我々の候補製品の販売に何らかの影響を与える場合、そのような製品または治療のための条件が研究のテーマである場合には不明である。有効性研究を比較すると，競争相手の 製品が優位であることが示されれば，我々の候補製品の販売にも悪影響を与える可能性がある.私たちの候補製品の第三者精算減少brあるいは第三者支払者は、私たちの候補製品をカバーしないことを決定することは、医師の候補製品に対する使用を減少させ、私たちの販売、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を与える可能性がある。

患者保護·平価医療法案は，2010年に“医療·教育負担能力調整法案”により改正された(総称してACA“ は2010年3月に公布された。ACAを公布する目的は未加入者のカバー範囲を拡大することであり、同時に全体の医療コストを制御することである。医薬製品では，他の事項に加えて，ACAは医療補助計画がカバーする薬品の業界リベート を拡大·向上させ，連邦医療保険D計画のカバー要求を変更した。まだACAの製薬会社への影響を完全に予測することはできません。多くのACA改革はまだ完成していない法定条項を実施するために詳細な法規を公布する必要があるので、医療保険·医療補助サービスセンターは公開されており、発表されたACA法規や政策を分析して、変更すべきかどうかを決定しています。さらに、米国最高裁はACAの大部分の合憲性を維持しているにもかかわらず、一部の州はACAのいくつかの条項を実施しない意向を示しており、一部の国会議員はACAの廃止に努力している。これらのチャレンジは，ACAの一部として実施される変更の不確実性 を増加させる.また，ACAに対する現在の法的挑戦や，ACA廃止への国会の努力は，ACAの一部として公布された立法変化の不確実性を増加させている。

そのほか、一部の外国の国/地区では、薬品の提案定価は必ず承認されなければ、合法的に発売されることができない。薬品の定価管理の要求は国によって異なる。例えば、いくつかのEU司法管轄区はプラスリストとネガティブリスト制度を実施しており、このような制度の下で、製品 は価格を取り決めてから販売することができる。精算または定価の承認を得るためには、その中のいくつかの国/地域の臨床試験を完成し、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較する必要があるかもしれない。他の会員国たちは会社が自分の薬品価格を固定することを許可するが、会社の利益を監視する。各国の定価制度のこのような差 はEU加盟国間の価格差をもたらす可能性がある。薬品に対して価格制御や精算制限を行うことが保証されないいかなる国/地域でも、私たちのどの製品に対しても割引の精算と定価手配が許可されています。歴史的に見ると、EUで発売された製品は米国の価格構造に沿っていない。EUでは、全体的な医療コスト、特に処方薬の下振れ圧力が大きくなっている。そのため，新製品の参入ハードルが高くなり，政府や他の公共あるいは個人支払者から精算されていない薬品を使用することは不可能である。

他の医療法やコンプライアンス要件は

米国では，FDAに加えて，我々の活動は，CMS，米国衛生·公衆サービス部の他のbr部門(例えば，監察長室)，米国司法省br，司法省内の個別の米国検事室，州や地方政府など，様々な連邦，州，地方当局によって規制されている可能性がある。例えば、販売、マーケティング、科学/教育補助計画は、“社会保障法案”、“虚偽クレーム法案”、“健康保険携行性と責任法案”のプライバシー条項、および同様の州法の反詐欺·乱用条項に適合しなければならない。 定価と返却計画は、1990年の“総合予算調節法”および1992年の“退役軍人医療法案”の医療補助税還付要求に適合しなければならない(“VHCA)は、各条が修正されている。将来の製品が連邦供給スケジュールの許可ユーザ に使用可能である場合、他の法律および要件が適用される。VHCAによると、製薬会社はアメリカ退役軍人事務部とアメリカ国防省、公衆衛生サービスとある個人公共衛生サービス指定実体を含む複数の連邦機関に特定のbr薬品を提供しなければならず、MedicareとMedicaidを含む他の連邦援助計画に参加することができる。さらに、米国国防総省がそのTRICARE計画に提供するいくつかの調達は、返金システムによって割引価格を提供しなければならない。VHCA参加により、定価データを提出し、複雑な法定公式に基づいて割引とリベートを計算し、連邦調達法規に管轄される政府調達契約を締結する必要がある。

製品を商業的に流通させるためには、ある州で製品を州のメーカーおよびディーラーに搬送することを含む州の法律を遵守しなければならない。この法律は、そのようなメーカーまたは卸売業者が州に営業場所がなくても、1つの州に薬品の製造業者および卸売業者を登録することを要求する。いくつかの州はすでに立法を公布し、製薬会社のマーケティングコンプライアンス計画を確立し、州政府に定期報告を提出し、定期的に販売とマーケティング活動を公開するか、あるいはその販売代表を登録することを要求した。いくつかの州はまた他の法律を公布し、いくつかの他の販売とマーケティング行為を禁止する。私たちのすべての活動は連邦と州消費者保護および不正競争法律によって制限される可能性があります。 同様に、これらの活動は、EUまたはEU加盟国の法律または私たちが製品を運営、製造または流通する他の国/地域の法律に基づいて、許可または許可要件または他の法律要件によって制限される。

環境法遵守のコスト

私たちの運営は、空気や水中への汚染物質排出の法律、危険物質と廃棄物の管理と処分、汚染された場所の整理など、様々な連邦、州、地方、外国の環境法律によって規制されている。私たちが将来環境法に違反したり、環境法に基づいて責任を負うと、整理費用、罰金、民事または刑事制裁、第三者損害や人身傷害クレームなど、巨額のコストを招く可能性があります。私たちは環境法を遵守するためのいかなるコストや影響を知らない。

気候変動に関する法規

我々の業務は医薬製品の研究·開発に集中しており，その大部分の研究·開発は我々の施設外で行われ，アウトソーシング契約研究機関や大学が行っている。したがって、私たちは気候変化に関するどんな規制も私たちの運営に影響を与えないと予想する。

しかし，より頻繁で悪天候イベントや水供給挑戦が発生する可能性があり，我々のパートナーや将来のサプライヤーの施設に影響を与える可能性がある。私たちは将来気候変動によって私たちのパートナーと未来のサプライヤーの施設やサプライチェーンに実際のリスクを与えないという保証はありません。私たちは潜在的な天気関連リスクや他の自然災害に対する私たちの脆弱性を定期的に検討し、それに応じて私たちの評価を更新する。私たちの審査によると、これらの潜在的なリスクは現在、私たちの運営に実質的な ではないと思います。

従業員と人的資本管理

2023年3月31日現在、私たちと私たちの子会社の全5人のフルタイム従業員がいます。従業員の1人はイギリスに、4人の従業員はアメリカにいる。

また，限られた数の臨時アルバイト従業員や科学コンサルタント，コンサルタント，サービスプロバイダを雇用し，主に学術機関や契約研究組織を介している。

私たちは一度も労働を停止したことがなく、私たちの従業員たちは集団交渉協定のカバー範囲にもいないし、労働組合代表もいない。私たちは私たちが従業員と良い関係を持っていると信じている。

私たちの人的資本資源br目標は識別、採用、維持、激励と統合既存と新入社員、コンサルタントとコンサルタントを含む。私たちの株式と現金インセンティブ計画の主な目的は、株と現金に基づく報酬奨励を付与することで、これらの人々を激励してできる限りのことをし、私たちの目標を実現することで、株主価値と会社の成功を増加させることです。

企業の歴史

形成する

私たちは2016年9月7日に設立され、デラウェア州の法律に基づいて設立された空白小切手会社です。私たちの設立の目的は、合併、資本株式交換、株式購入、資産買収などの他の同様の業務と1つまたは複数の運営企業との合併を実現することです。brは設立以来、潜在的な目標企業を決定するための努力は特定の業界に限定されないにもかかわらず、医療および関連健康業界の運営会社の買収に集中しています。

初公募株

2017年6月7日、当社初公開(“初公募株)、当社は、2017年6月23日の引受業者選挙後に引受業者に売却された1，500，000株を含む11，500，000株を1株10.00ドルの買い取り価格で売却し、その超過配給選択権を十分に行使し、毛収入115，000，000ドルを生成した。どれも“職場.職場会社普通株の20分の1 を含め、企業合併完了後に会社普通株の20分の1を得る権利(br})そうだそうだ)と、引当可能な引受権証と、会社普通株の40分の1株を購入することができるbr(“株式証を公開する“)”各公共株式承認証は所有者に1/40ドル当たり5.75ドルの使用価格で1株の普通株を購入する権利を持たせる^{これは…。}1株(1株当たり230.00ドル)は、調整することができます。 公募株式証を行使する際に断片的な株式を発行しません。公開株式証は初公募完了から12ヶ月で行使でき、業務合併完了後5年(2025年11月6日)に満了する。

会社は30日前に通知した後、公共株式証1部当たり0.01ドルの価格ですべて及び一部の公共株式証明書を償還することができる(“30日間両替期間 )は、普通株が償還通知日前の第3取引日に終了した30取引日以内の任意の20取引日以内の最終販売価格が1株360.00ドル以上である場合にのみ、当該等公開株式証明書に関する普通株式の有効登録声明があり、30日間にわたる償還期間内に当該普通株式に関する現行目付説明書があることが条件となる。もし会社が上述したように公共株式証の償還を要求した場合、会社管理層は公共株式証の行使を希望するすべての所有者に要求する権利があるだろう“現金ベースがありません。“すべての所有者がその公共持分証を行使することを要求するかどうかを判断する際に”現金のない上に経営陣は、会社の現金状況、発行された公開株式証の数、公開株式証を行使した後に発行された最高数の普通株が会社株主に与える希薄な影響など、他の要因を考慮する。企業合併が完了した後、各権利保持者は1/200(1/200) 普通株式を獲得する。権利交換時には，断片的な株式は発行されていない.

私募する 

IPOが終了すると同時に、KBLIVホールディングスLLC(“スポンサー？スポンサー“)，引受業者は合計450，000個の未登録 単位を購入した(”個人単位“)は、単位あたり10.00ドル、私募で4，500，000ドルの毛収入を生む。また、2017年6月23日、当社は1単位10.00ドルで追加52，500個の個人単位の販売を完了し、これらの単位は保証人と引受業者がbrを購入し、毛収入525，000ドルを生成した。このうち，保証人は377，500個のプライベートユニットを購入し，引受業者は125，000個のプライベートユニットを購入した.個人単位からの収益は、信託口座に保有するIPOの純収益に加算される信託口座“)”個人単位(その構成要素証券を含む)は、企業合併(以下の定義を参照)が完了してから30日後、プライベート単位内に含まれる引受権証(“その構成要素証券を含む)が譲渡、譲渡または売却されてはならない(”私募株式証明書“償還することはできません。保証人、引受業者、またはその譲り受けを許可された人が所有すればいいです。私募株式引受証が保証人、br引受業者又はその譲渡許可者以外の者が所有している場合、この等持分証は自社で償還することができ、この等持分者は初回公開発売先に含まれる引受権証と同じ基準で行使することができる。また、私募株式権証が引受業者又はその指定者又は共同経営会社が所有している限り、IPOに関連する登録声明の発効日から5年後に行使することはできない。そうでなければ，私募株式証の条項や条項は，IPO単位の一部として販売されている引受権証の条項と同じであり，純現金決済条項はない.

業務合併

2019年7月25日、私たちは“企業合併協定”(随時改訂)を締結しました企業合併協定“)、KBL と連結子会社(”合併子)、180生命科学会社(f/k/a 180生命科学会社)(“180“)、Katexo 製薬会社(”Katexo)、CannBioRex製薬会社(CBR製薬)、180 Treateutics(br}L.P.(‘’180 LPKatexoやCBR Pharmaと一緒に180社の子会社180生命科学と一緒に180の締約国)と180の締約国株主代表としてLawrence Pemble株主代表“)”業務統合協定に記載されている業務統合(“業務合併2020年11月6日に閉鎖され終業する)。 業務合併協議(これを含む)により、合併子会社は180社に合併し、そのうち180社は引き続き存続実体と当社の完全子会社としている(合併する“)”取引が終了する前に、180生命科学社はデラウェア州でその登録証明書の改訂証明書を提出し、その名称を180生命会社に変更し、わが社(私たちが業務合併に入る際にKBL合併会社IVと呼ばれ、私たちの会社名を180生命科学社に変更しました)。

180は2019年1月28日にデラウェア州で登録設立されました。業務合併が終了する前に、180は3つの子会社で運営されている：180 LP、デラウェア州有限組合企業で、2013年9月6日に設立された。Katexoは、2018年3月7日にカナダブリティッシュ·コロンビア州に登録設立された会社、およびCBR Pharmaは、2018年3月8日にカナダブリティッシュ·コロンビア州に登録設立された会社である。

2019年7月，180および180 LP，KatexoとCBR Pharmaはそれぞれ1つの会社再編を完了し，これにより，180 LP，Katexo，CBR Pharmaは180 LS(再編成する“)”KatexoとCBR Pharmaに関する会社再編計画は合意に基づいて完了した“ビジネス会社法”です(ブリティッシュコロンビア州)

2020年11月6日( )“締め切り)であり、当社は2020年11月5日に株主特別総会を開催して業務合併を完了し、会議では当社株主が業務合併の提案を審議し、承認する。業務合併契約(含まれる)によれば、合併付属会社は、180と合併して180に組み込まれ、180は、存続エンティティおよび当社としての完全子会社として継続される。合併は2020年11月6日に施行されます(この場合、 有効時間また，マージの終了を本稿ではと呼ぶ終業するこれまで，180社はデラウェア州で会社登録証明書改訂証明書を提出し，その名称を180生命会社に変更したが，KBL合併会社第4社は180生命科学会社と改称した。

発効時期には、発効時間前に発行および発行された普通株1株当たりの権利を自動的に当社の約8.41892株の普通株を受け取る権利に変換し、1株当たり額面0.0001ドル(このなどの普通株は企業合併協定により180名の普通株株主に発行することができる)合併対価株“)”これまでに180名の普通株主に合計874，737株の普通株を合併対価株式として発行しており、信託 株式を含む(以下の定義)。同様に、発効時間前に発行·発行された180株の優先株の1株当たり基礎株式は、1株会社のC類特別投票権株式または1株会社のK類特別投票権株式(当該等株式、)に変換される特別議決権株“)”特別投票権株式は、その所有者が、任意の特定の事項、命題または問題について、カナダ子会社CannBioRex Puracheco ULCおよびKatexo Puracheco ULCがそれぞれ時々発行する交換可能な株式数に相当する総投票権を獲得する権利を有するようにする。

統合の結果として， 既存の交換可能株式(総称して“と呼ぶ)交換可能株交換可能株式を管理するCannBioRex Puracheco ULCまたはKatexo Puracheco ULC(Br)の定款における株式条項に基づいて，合併の交換比率を乗じて交換可能普通株となるように調整した。交換可能株式は、株式保有者が経済的に普通株式保有者に相当する配当金及び他の権利を獲得する権利を有することを可能にし、交換可能株式保有者は会社の株主会議で投票する権利がある。交換可能な株式交換時にその保有者に発行するために、合計264株の普通株式を予約する。

業務合併協定によると、合併対価株式のうち52，500株(当該等株式、預かり取り分“)ホスト·アカウントに入金されました(”第三者預かり口座)企業合併協定下での会社の賠償権利の担保及び独占支払い源として、これらの権利は、企業合併終了後12ヶ月以内に同じ株主に発行される予定であったが、クラウス博士のこれらの株式に対するクレームはまだ行われている。

業務合併により、180の前株主が当社の持株株主となり、180は当社の完全子会社 となる。この事業合併は逆合併とみなされるため、180は会計·財務報告において買収側とみなされる。

取引が終了したため、会社は信託口座(定義は以下参照)から9，006，493ドルの資金を抽出し、40，824株の株式を償還した。

株を逆分割する

2022年12月15日、180生命科学会社株主特別総会において、会社株主は、会社の第2回改正と再改訂された会社登録証明書の修正案を承認し、私たちの普通株の発行済み株式と発行済み株を逆方向に株式分割し、1株当たり額面0.0001ドル、4対1と20対1の間で、4対1と20対1を含み、具体的な割合は我々の取締役会またはその正式に許可された委員会が自ら決定する。改正案が承認されてから2023年12月15日までのいつでも(“株主管理局”)。2022年12月15日、会社取締役会(“取締役会”)は、株主管理局と共に、我々の普通株の逆株式分割に影響を与える割合が1：20(“逆 株式分割”)である2つ目の改正と再署名した会社登録証明書の修正案を承認した。

特別会議と取締役会の承認に続いて、私は2022年12月15日にデラウェア州州務卿に改訂及び再改訂された2つ目の会社登録証明書(“改訂証明書”)を提出し、株式の逆分割を実施した。修正案証明書のコピーは、添付ファイル3.1として本ファイルに添付され、参照によって本明細書に組み込まれる。

改訂証明書 によると、逆株式分割は2022年12月19日午前12：01に発効した。アメリカ東部時間(“発効時間”). 会社の普通株式或いは公共株式証株式の取引記号“ATNF”及び“ATNNW”は変更がなく、 は株式の逆分割に関係している。

改訂証明書brは、私たちの普通株の許可株式数を減少させず、私たちの普通株の額面を変更することもなく、私たちの普通株の投票権や他の条項も修正していません。

逆株式分割に関する断片的な株式は発行されておらず，登録されている株主はもともと断片的な株式を獲得する権利があり， はその断片的な株式を最も近い全体の株式に丸める権利がある.

本報告は20株1株逆分割の影響を遡及的に反映している。

会社の構造

次の図は私たちの現在の組織構造を示しています

私たちについて

私たちの主な実行オフィスはカリフォルニア州パロアルト、94306、ElCamino Real、Bld.4、Suite 200にあり、電話番号は(650)507-0669です。ウェブサイトを維持していますWwwww.180 life ciences.comそれは.私たちは、私たちのウェブサイトの情報や私たちのウェブサイトを介してアクセスできる情報を引用することによって本報告書に組み込まれていません。あなたはそれを本報告の一部と見なしてはいけません

私たちの起業法を開始します

2012年4月、JumpStart 私たちの企業創業法案(“JOBS法案”)が法律として制定されました。その他の事項を除いて、“雇用法案”は、“新興成長型企業”は、5年に及ぶ期間内に特定の財務開示と管理要求を免除し、小企業に新たな融資形態を提供すると規定している。2022年12月31日、私たちはもはや“新興成長型会社”ではない。

第1 A項。リスク要因です

リスク要因をまとめる

私たちは私たちの業務に関連するリスクと不確実性に直面しており、その多くのリスクと不確実性は私たちがコントロールできない。特に、私たちの業務に関連するリスクは、

あなたは私たちの普通株に投資することに大きな危険があるということを知らなければならない。私たちの普通株に投資することを決定する前に、あなたはこのような危険要素を慎重に考慮しなければならない。

以下のいずれかの リスクが発生した場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、または他の見通しは重大な悪影響を受ける可能性があり、 のいずれのリスクの発生も私たちの成功可能性に大きな影響を与える可能性がある。このような状況が発生すれば、私たちの普通株の市場価格(あれば)が下落する可能性があり、潜在投資家は私たちの普通株へのすべてまたは一部の投資を失うことになる。

私たちの業務、財務状況、経営結果は、以下に述べるリスクと不確定要素を含む様々なリスクと不確実性の影響を受ける。本節で議論する要因 は，単独でも総合的にも，我々の実際の結果が期待や歴史的結果と大きく異なる要因をもたらす可能性がある.私たちの業務、財務状況、または運営結果はこのようなリスクのいずれかの重大な悪影響を受けるかもしれない。このすべての要素を予測したり識別することは不可能だ。したがって、以下のリスク要因の説明は、我々の業務に適用されるすべての潜在的リスクまたは不確実性について完全な議論ではない。

私たちの業務運営に関するリスク

私たちの現在の現金残高は、2023年第2四半期まで、私たちの計画中の業務運営に資金を提供するのに十分です。利用可能な追加資本がなければ、計画された業務運営を実行できない可能性があり、計画された業務運営の変更を余儀なくされる可能性があり、または株主に悪影響を及ぼす可能性のある他のbr行動をとる可能性がある。

私たちは臨床段階バイオテクノロジー会社で、現在収入がありません。したがって、私たちの業務は、私たちが計画している業務運営に資金を提供するために必要な現金を生成しません。 私たちは、(I)FDAおよび/またはMHRAによって承認された製品を開発し、そのような製品を商業化すること、 (Ii)私たちの候補製品に関する研究開発活動に資金を提供し、規制部門の承認を得ること、(Iii)私たちの知的財産権を保護すること、(Iv)高い人材を誘致し、維持すること、(V)競争圧力に効果的に対応すること、 および(Vi)補足業務または技術を取得することを必要とする。

私たちの将来の資本需要 は、(I)私たちの研究、開発、商業化努力に関連する範囲、持続時間および支出 ；(Ii)私たちのプロジェクトの持続的な科学的進歩、(Iii)潜在的な協力または許可取引の結果、 があれば、(Iv)競争技術の発展、(V)私たちの特許地位、および(Vi)私たちの製品の規制承認 過程を含む多くの要素に依存する。

公開または私募株式発行、債務融資または戦略連盟、許可手配を通じて大量の追加資金を調達し、計画中の業務運営に資金を提供する必要があります。私たちはもしあれば、私たちに有利な条項で追加的な資金調達を得ることができないかもしれない。一般的な市場状況、および持続的な新冠肺炎の大流行、利上げおよびインフレ、および世界的な衝突(例えば、ウクライナとロシアの間の持続的な衝突)、および米国の債務上限問題で議会が行き詰まっているか、または将来的に予算の相違によって米国政府の停止を招く可能性のある潜在的な影響は、資本市場から融資を求めることを困難にする可能性があり、どの融資条項も私たちの株主の保有量や権利に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、私たちが株式証券を発行することで追加資金を調達すれば、私たちの株主がさらに希釈することになり、彼らの投資価値を大きく希釈することができるかもしれない。任意の株式融資は、私たちが発行した転換可能な証券または行使可能な証券の転換または行使価格を低下させる可能性もあり、これは、大量の追加の普通株式 の発行(または潜在的発行)をもたらす可能性がある。また、私たちに追加資金を提供する条件として、将来の投資家は、既存の株主よりも高い権利を要求し、付与される可能性がある。債務融資(実行可能であれば)は、限定的な契約に関連する可能性があり、これは、将来の業務活動を展開する私たちの柔軟性を制限する可能性があり、破産が発生した場合、株式証券所有者が私たちの資産の任意の割り当てを受ける前に支払う可能性がある。私たちは、私たちの技術または候補製品の権利を放棄すること、または連合、合弁企業、または合意を通じてbrライセンスを付与することを要求されるかもしれません。条項は、追加資金を調達するために私たちに不利です。もし が十分な資金がない場合、私たちは私たちのbr業務に関連する1つまたは複数の計画活動を延期、減少またはキャンセルしなければならないか、または私たちの運営を終了しなければならないかもしれない。このような行動は私たちの普通株の市場価格を下げるかもしれない。

私たちは追加的なbr資本が必要になりますが、これは商業的に受け入れ可能な条項では得られないかもしれません。これは、持続的な経営を継続することができる企業としての私たちの能力があるかどうかに対する疑問を引き起こします。

2022年12月31日までの累計赤字は107，408，545ドル，運営資本は3，270，608ドルであり，2022年12月31日までの年度の純損失は38，726，259ドル，運営活動に使用された現金は12，127，585ドルであった。2023年3月29日現在、私たちの手元の現金は約270万ドルです。合併財務諸表を作成する際には、会社は引き続き経営を続ける企業とすると仮定しています。私たちは収入が発生していないので、私たちは債務返済と運営コストの支払いのために大量の資本を調達する必要がある。同社は最近、2022年7月(650万ドルの総収益)と2022年12月(600万ドルの総収益)に株式売却で資金を調達したが、追加の必要な資本を調達できる保証はなく、これらの資本が優遇条項で獲得される保証もない。

競争の激しい業界で、私たちは新しい企業を発展させるために固有のすべての重大なリスクに直面している。長期的な運営歴史と私たちの市場の新しい性質が不足しているため、私たちはすべての関連する収入フローを含む当社の業務戦略を成功するまで、運営損失が予想される。私たちは収益性を達成したり、相当な収入を生み出すことができないかもしれない。

私たちの現在の毎月の現金需要支出は約900，000ドルだ。全体的に、私たちは、私たちの製品の研究開発とマーケティングを支援し、拡大し、将来の臨床試験を支援し、債務を返済するために大量の追加資本資金を必要とし、追加設備と開発コスト、支払い義務、オフィス空間、業務管理システムの資本支出を提供し、私たちが計画している製品収入フローが完全に実施され、私たちの運営コストを相殺し始めるまで、他の運営コストを支払うと信じています。

私たちが設立して以来、私たちは株式と債務融資の収益で私たちの運営に資金を提供してきた。私たちは流動性の問題を経験したが、その理由の一つは、私たちが受け入れ可能な条件で十分な資本を調達する能力が限られているからだ。私たちは従来、普通株に転換可能な株式と債務融資を売却して私たちの運営に資金を提供し、このリスクを減らすための多くの努力を投入してきた。予測可能な未来には、私たちは株式を発行して私たちの運営に資金を提供し、私たちの運営費用に資金を提供する必要があると予想される。もし私たちが運営利益を実現できない場合、あるいは私たちが他の形態の融資を得ることに成功しなかった場合、私たちは運営費用の削減と現金節約の代替措置を評価しなければならない。

これらのことは，本稿で述べた監査人が発行した日から今後12カ月以内に経営を継続する能力があるかどうかが疑われる。付随する総合財務諸表はアメリカで一般的に受け入れられている持続経営会計原則に基づいて作成され、この原則は正常業務過程における資産現金化と負債返済を考慮したものである。したがって，総合財務諸表には資産回収性や負債分類に関するいかなる調整も含まれておらず，会社が経営を継続できなければ，これらの調整が必要となる可能性がある。本明細書に含まれる連結財務諸表には、持続的な経営脚注も含まれる。

しかも、可能性がある限り、私たちの取締役会は非現金対価格を使用して義務を履行しようと試みるだろう。多くの場合、非現金 対価格には、私たちの普通株の制限株式、優先株、または私たちの普通株式を購入する承認証が含まれると考えられます。br}私たちの取締役会は、株主の行動や投票を行わない権利がありますが、ナスダックの規則と規定を守らなければなりません(任意の取引が、私たちが当時発行した普通株の20%を超える普通株または私たちが当時発行した株式の20%以上に相当する投票権を発行する場合は、一部の例外を除く)場合は、株主の承認を得る必要があります。すべてまたは部分的に許可されているが発行されていない普通株、優先株または株式承認証を発行して、普通株 を購入する。また、私たちは、私たちの普通株の株式を売却することで資金を調達しようとすることができ、将来的には市場を下回る価格で販売されるかもしれない。これらの行動は、既存の株主の所有権利益を希釈することになり、普通株の帳簿価値をさらに希釈する可能性があり、このような希釈は実質的である可能性がある。このような発行は、株式が既存の管理層を支援するために努力している当事者またはエンティティに発行される可能性があるので、既存の管理職が私たちのコントロールを維持する能力を強化するのに役立つかもしれない。

私たちは大きな流動性需要を持っていて、増加しており、追加的な資金が必要だ。

新たな研究開発計画、臨床試験、持続的な製品商業化努力と将来の候補製品の発売により、研究開発、管理、行政費用(法律費用を含む)、運営のための現金は引き続き大幅に増加し、将来的には大幅に増加する可能性がある。私たちは、潜在的な規制部門のマーケティング申請の承認を支援し、将来の候補製品の商業化に資金を提供するために、私たちの運営を支援するために、より多くの資金を調達する必要があります。

私たちの将来の資金需要の額と時間は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

私たちは、複数のソース(例えば、キャッシュフローの運営およびさらなる公開および/または非公開発行の収益)から私たちの将来の資本需要に資金を提供することが予想されていますが、これらの資金源のいずれも割引条項で提供されるか、または全く提供されないことを保証することはできません。また 上記のすべてのソースから資金を集めることができても、調達した金額は私たちの将来の資本需要を満たすのに十分ではないかもしれません。

私たちはbrの追加的な資本を調達する必要があるかもしれません。これらの資本は優遇的な条件で獲得できないかもしれません。もしあれば、私たちの株主の株式を希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの業務運営能力に悪影響を与えたりします。

私たちは深刻または長期的な経済低迷のようなマクロ経済状況による追加融資を私たちに有利な条項で得ることができないかもしれない。資本市場の中断、不確実性、または変動は、私たちの資本コストを増加させたり、事業運営に必要な資金を調達する能力を制限したりする可能性がある。中断は、FRBの政策と行動、為替レート懸念、インフレ、経済低迷または不確定性、通貨政策、金融機関の倒産、米国債務管理懸念、および政府の閉店、欧州と世界の主権債務懸念、その他の世界的または地政学的事件またはその他の要素を含む米国債務上限と予算紛争によって引き起こされる可能性がある。現在のマクロ経済状況は米国銀行業界に負の影響を与えており、例えば、最近のシリコンバレー銀行とSignature Bankの閉鎖とFDIC倒産である。私たちはこれらの銀行には何の口座もなく、これらの銀行との業務関係もありませんが、これらのような事態の発展は米国銀行システムによる他の中断が私たちにマイナスの影響を与える可能性があります。

我々の運営結果 は貨幣価値変動の悪影響を受ける可能性がある.

私たちはドル以外の通貨で を支出する。同社のレポート通貨はドルです。ある子会社のビットコインはカナダドル(“CAD”)またはポンド(“GBP”)である。これによる換算調整は，株主資本の中で他の全面的な収益を累積する構成要素として確認されている.包括収益は、所有者投資または所有者への分配以外のすべてのソースの実体権益変動 として定義され、上述した外貨換算調整 を含む。当社は2022年および2021年12月31日までに他の全面(赤字)収入 を記録し、それぞれ(3，702，963ドル)および180，554ドル(外貨換算調整)となった。

外貨収益 と外貨建て取引(会社間取引を含む)による損失を経営実績 に計上する。同社は2022年と2021年12月31日までの年度にそれぞれ(12，777ドル)と(69ドル)外貨取引(赤字)を確認した。このような金額は、添付されている総合経営報告書と全面赤字のうち、一般費用と行政費用に分類されている。

私たちが支払う費用(そして将来収入を得る)の通貨とドルの間の価値変化は、不利なbr費用が私たちの損益表に記録される可能性があります。

グローバル経済状況 は会社の業務、経営業績、財務状況、成長に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

インフレ、成長減速または衰退、新たな関税または増加した関税、財政·通貨政策の変化、信用の引き締め、より高い金利、高い失業率、為替変動、および米国議会が米国債務上限問題で行き詰まっているか、または将来の米国政府が予算分岐によって停止する可能性のある潜在的な影響を含む不利なマクロ経済状況は、会社の運営、費用、資本獲得の機会、および会社計画における将来の製品の市場に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。また、消費者自信と支出は、金融市場の変動、負の金融情報、不動産と抵当ローン市場の状況、収入或いは資産価値の低下、燃料とその他のエネルギーコストの変化、労働力と医療コスト、その他の経済要素の不利な影響を受ける可能性がある。

また、世界や地域の経済状況の不確実性 や低下は、会社の資金源、サプライヤー、パートナーに大きな影響を与える可能性がある。潜在的な影響には、財務不安定；会社の将来計画された製品の運営と購入を支援するために信用を得ることができない；および債務不履行が含まれる。

経済環境の低迷は、当社の株式売却や新債発行能力が制限され、流動資金を減少させ、当社の金融商品の公正価値を低下させる可能性もある。上記及びその他の経済要因は、当社の業務、経営業績、財務状況及び成長に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの業界とより広範なアメリカ経済は2022年に予想以上のインフレ圧力を経験し、これはサプライチェーンの持続的な中断、労働力不足、地政学的不安定と関係がある。これらの状況が続けば、将来の経営業績やキャッシュフローは実質的な悪影響を受ける可能性がある。

供給制限、サプライチェーンの中断、需要の増加、アメリカの労働力の十分な雇用に関連する労働力不足、高インフレとその他の要素により、“2022カレンダー2022”のある材料、製品と輸送コストが大幅に上昇した。供給と需要brは，複数の地政学的事件(ロシアとウクライナ間の持続的な衝突を含む)により世界的なエネルギー供給が中断され，ファンダメンタルズはさらに悪化している。サービス、材料と輸送コストも相応に増加し、アメリカ各地に普遍的に存在するサプライチェーンとインフレ問題は運営コストの増加を招いた。最近のサプライチェーン制限とインフレ圧力は私たちの運営コストに悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの将来の製品コスト、コンサルティングコスト、支出にマイナスの影響を与える可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、キャッシュフローに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

経済的不確実性 は、私たちが資本を獲得する機会に影響を与え、および/またはそのような資本のコストを増加させる可能性がある。

世界経済状況が引き続き動揺し、不確定である理由は、将来の経済状況に対する消費者の自信、景気後退と貿易戦争への懸念、エネルギー価格、金利変動、消費信用の獲得可能性とコスト、政府刺激計画の可用性とタイミング、失業率レベル、インフレ上昇、税率、およびウクライナとロシアの間で2022年2月に開始された戦争、および議会が米国債務上限問題で膠着状態に陥っているか、または未来の米国政府が予算の相違によって停止する可能性のある潜在的な影響を含む。これらの状況は依然として予測不可能であり，将来の資金調達能力に不確実性 をもたらしている。必要な資金が将来的に利用できなくなったり、コストが高くなったりすれば、私たちの業務、将来の運営結果、および財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

特定の訴訟事項に関連する合併前役員および上級管理職保険証の下のいかなる金額も受け取っていないかもしれません。

2022年6月29日、KBLの合併前役員及び高級社員保険証書保証人AmTrust 国際保険者DAC(“AmTrust”)は、米国カリフォルニア州北区地域裁判所 に当社に対する宣言的救済訴訟(“宣言的救済行動”)を提起し、取締役及び上級職員保険リストの下でのAmTrustの義務の申告を要求した。救済発表訴訟では，AmTrustは合併により当社は対象保険証書下の被保険者ではなく，当社がAmTrustへの回収費用が合併前に発生した事項 に及ぶことを求めているにもかかわらず，AmTrustが主張している。2022年9月20日、当社はAmTrustに対して、AmTrustが対象取締役と上級管理者保険リストに基づいて当社に対して負担している保険責任に違反し、少なくとも200万ドルの補償性損害賠償、および適用される懲罰的賠償を要求する答弁と反訴を提起した。また，会社 はその超過保険引受会社自由専門保険会社(“自由”)に対して第三者訴えを行い，AmTrustが当社の保険責任金額を使い切った後，自由もその保険契約範囲の履行を要求される.AmTrustは2022年10月25日に会社反訴に対する回答 を提出し，自由会社は2022年10月27日に第三者苦情に対する回答を提出した。

2022年11月22日、会社はAmTrustとFreedomに対する簡易裁決動議を提出した。*動議は十分なプレゼンテーションを得て、2023年3月9日に公聴会 を行った。裁判所はこの事件を受理し、まだ裁決が下されていない。当社はAmTrustを起訴する理由が強いと信じていますが、当社がこの訴訟で勝つ保証はありません

私たちは私たちの未来の候補製品の成功に依存しており、その中のいくつかは規制部門の承認や商業化に成功しないかもしれない。

私たちの成功は、私たちの開発計画を通じて、私たちの将来の候補製品の開発と商業化に成功する能力にかかっています。デュプテロン筋拘縮症の候補製品の治療と、私たちの線維化治療および抗腫瘍壊死因子、CBD誘導体、およびα7 nAChR開発プラットフォームによって開発された他の任意の候補製品を含む。私たちはアメリカや他の場所で規制部門の承認を受けた製品を開発することができないかもしれない。FDA、MHRA、EMA、または任意の他の規制機関がこれらの 候補製品を承認することは保証されない。

著者らが未来の候補製品の商業化に成功できるかどうかは、著者らが臨床前と他の非臨床研究と臨床試験を成功的に完成できるかどうか、及びFDA、MHRA、EMAと類似の外国監督機関の監督管理許可を得ることができるかどうかに依存する。規制過程における遅延は、私たちの業務、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちが任意の潜在的製品から収入を得ることができるかどうかは、私たちが規制部門の承認を得て、多くの他の要求を満たすことができるかどうかにかかっており、私たちは決して収入を生み出すことに成功したり、利益を達成したりすることはできないかもしれない。

私たちが利益を達成して利益を維持する能力は、私たちが収入を作ったり、他の業務発展計画を実行したりする能力にかかっています。私たちが規制部門の承認を得て、私たちが開発または開発可能な候補製品 を商業化することに成功しない限り、私たちは相当な収入(あれば)が生じないと予想される。ある程度、成功した商業化は多くの重要なマイルストーンを実現する必要があり、臨床試験で安全性と有効性を証明し、これらの候補製品の監督管理許可、製造、マーケティングと販売を獲得し、あるいは他の合意に達して私たちが監督管理許可を得ることができる製品を商業化し、任意の発売後の要求を満たし、そして個人保険あるいは政府支払人から私たちの製品の精算を得ることができる。これらの活動に関連する不確実性とリスクのため、私たちは収入の時間と金額(あれば)、さらなる損失の程度、またはいつ利益を達成する可能性があるかを正確かつ正確に予測することができない。私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、私たちは私たちが利益を達成するのに十分な収入を生むことができないかもしれない。たとえ私たちが利益を達成したとしても、私たちは四半期や年間収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。

私たちは利益を達成できず、利益を維持することは私たちの普通株の市場価格を下げる可能性があり、資金を集め、業務を拡大し、私たちの製品を多様化したり、運営を継続する能力を弱める可能性があります。

我々は最近業務を拡大しており，将来的には組織の規模や複雑さを増加させる必要があり，成長戦略の管理や成長戦略の実行に困難がある可能性がある。

私たちの現在の管理、人員、そしてシステムは私たちの業務計画と未来の成長を支援するのに十分ではないかもしれない。私たちは、将来の製品に対して第1、第2、第3段階の臨床試験を行い、商業組織および商業インフラを構築するために、フルタイム従業員に相当する人数を増やす必要がある。これらの将来の活動により、私たちの業務運営の複雑さは大幅に増加すると予想される。私たちは、私たちの計画の研究、開発、製造、製造、商業化活動を支援するために、私たちの科学、製造、販売とマーケティング、管理、コンプライアンス、運営、財務、その他の資源を発展させ、拡大する必要があるだろう。

私たちは私たちの運営、成長、様々なプロジェクトを効果的に管理する必要があります

私たちは、コンプライアンス計画、臨床試験管理、法規制事務、製剤開発、および他の薬物開発機能に関連するタスクを含む複数のタスクを当社のために複数のタスクを実行し続けています。私たちの成長戦略は、これらおよび将来の他のタスクを実施するために、コンサルタントや請負業者への使用を拡大する必要があるかもしれません。もし私たちが新入社員の募集やコンサルタントや請負業者の使用を拡大することで私たちの組織を効果的に拡大することができなければ、私たちは私たちが計画した研究開発、製造、商業化活動を効果的に実行するために必要な任務を実行できない可能性があるため、私たちの研究、開発、商業化目標を実現できない可能性がある。

私たちは、以前に記載された財務諸表および/またはそのような再説明をもたらす前の管理職のいくつかの行動に責任を負う。

我々は、2020年12月31日に現在のForm 8−K報告書を提出し、2021年2月3日に別の現在のForm 8−K報告書を提出し、業務統合前に発見されたKBL関連事項のため、いくつかの歴史的財務諸表が信頼できないことを発表した。そこで、このような財務諸表にエラーがあるため、2020年6月30日までの3ヶ月と6ヶ月と、2020年9月30日までの3ヶ月と9ヶ月の財務諸表を再記述した。これらのエラーは、証券取引委員会に提出されたこのような財務諸表が2020年6月30日と2020年9月30日までの元の四半期報告書で発見されたbr}である。これらの再記述はKBL経営陣の行為の結果であり、KBL経営陣の責任でもあると考えられるが(いずれも当社に雇われ続けることはない)、私たちbrはこのような重述のために株主訴訟、SEC行動、罰金と処罰、格付け引き下げ、マイナス宣伝、および重要な顧客、従業員、管理者の誘致と維持の困難を受ける可能性がある。また、我々の証券 の取引価格は、財務諸表を再報告する必要がない同様の場合の会社よりも低い可能性がある。

重大な一次取引によるプロセスを適切に調整することができず、財務諸表の誤った陳述を招く可能性がある。

私たちの年間監査過程で、私たちは記録する前に、brにエラーが発生したことを発見し、私たちの公共株式証明書の公正な価値が一部誇張された。このエラーは2022年の財務諸表提出前に訂正されました。2022年12月31日までの財務諸表の株式証明書の公正価値は正しく述べられていると信じていますが、類似したミスは私たちの財務状況と運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、前期または未来の財務諸表を再申告する必要があるかもしれません。  

今後しばらくの間、運営結果は大きく変わるかもしれない。

私たちの財務結果は予測できません。他の原因によって変動する可能性があります。その理由は、私たちの未来の候補製品の商業販売、私たちの製品開発目標とマイルストーンの実現状況、臨床試験登録と費用、研究開発費用、および契約製造と契約が支払いの時間と性質を研究することです。我々のコストの大部分は年ごとにあらかじめ定められており， の部分は我々の研究開発コストが高いためである.このため、将来の収入の小幅低下は第1四半期の財務業績に比例しない影響を与える可能性がある。

私たちは私たちの重要な人員と従業員を引きつけて維持する能力に依存している。

私たちの未来の成長と成功は、私たちが従業員を募集、維持、管理、激励する能力にかかっている。私たちは私たちの最高経営責任者ジェームズ·N·ウディ博士、私たちの共同議長マーク·フェルドマン卿博士、ローレンス·スタンマン医学博士、私たちの最高科学者ジョナサン·ロスバード博士、私たちの科学者ジャグディップ·ナンチャハルなど、私たちの現在の管理と科学者に非常に依存している。経験豊富な管理職を採用したり引き留めることができないことは、私たちの業務計画を実行する能力に悪影響を与え、私たちの経営業績を損なう可能性があります。私たちの業務は専門的な科学と管理性質を持っているため、私たちは私たちの合格した科学、技術と管理者を誘致し、維持する能力に大きく依存している。生物技術領域の合格人材に対する競争は非常に激しく、私たちは引き続き業務発展に必要な合格者を誘致し、維持することができないかもしれない、あるいは適切な後継者を募集する。

私たちの製造過程で発生する問題 私たちの未来の化学実体、製造法規を守らない、あるいは私たちの製造コストが意外に増加して、私たちの業務、運営結果、財務状況を損なう可能性があります。

私たちは、商業用途および臨床試験のために、将来のCBDデリバティブおよびα7 nAChR計画における候補製品の製造と供給を担当している。我々の将来の候補製品の製造はGMPと国際司法管轄区の他の法規要求 を遵守する必要がある。私たちが未来の候補製品を製造することに成功した能力は、厳格なbr制御プロセスとプログラムの下で、製品情報、改ざん防止証拠、偽造防止機能を含む完成品およびラベルと包装を製造することに含まれる。さらに、私たちは臨床試験ロットと上場ロットを含む私たちのロット間の化学的一貫性を確実にしなければならない(承認されたら)。このような一致性を証明するためには、典型的な生産制御と臨床データが必要かもしれない。私たちはまた私たちのロットが複雑なバージョン仕様に適合することを確実にしなければならない。もし私たちが規制規範に従って私たちの未来の候補製品を生産できない場合、あるいは私たちの製造プロセスが破損、br損失、その他の原因で中断されたり、私たちの製造施設の規制検査に合格できなかった場合、私たちは臨床試験のために需要を満たしたり、十分な製品を提供できない可能性があり、これはまた、将来の候補製品をタイムリーに商業化したり、コスト競争力を持つ能力を損なう可能性がある(もしあれば)。

私たちは私たちの候補製品の需要を満たすために私たちの製造能力を開発し、拡張することができないかもしれません。FDA、MHRAまたは他の外国の規制機関は、私たちまたは私たちの契約メーカーの施設が私たちの製品と候補製品 を生産するのに適していることを受け入れないかもしれません。私たちの製造過程のどんな問題も、私たちの業務、運営結果、財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

我々とCelltrion Healthcareとの了解覚書 は双方の最終合意に至らない可能性がある.

2021年9月、私たちは生物製薬会社Celltrion Healthcareと拘束力のない了解覚書を締結し、私たちが行っている抗腫瘍壊死因子製品の開発のための生物類似薬を供給した。これまで双方はこのような関係について最終的な合意に達しておらず，最終的には予想された条項に沿ってこのような合意に達しない可能性がある.もし私たちがCelltrion Healthcareと双方の同意の最終条項を達成できない場合、私たちは抗腫瘍壊死因子生物類似薬物の代替供給業者を見つける必要があり、私たちは代替供給者を見つけることができないかもしれない、あるいはこの代替供給業者が要求する条項は現在予想されている割引に及ばないかもしれない。上記のいずれの状況も、私たちの業務、運営結果、および財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは、私たちよりも多くの資源と経験を持つ会社からの激しい競争に直面することが予想され、505(B)(2)条の申請に従って私たちの製品をマーケティングしようとする競争相手の競争に直面する可能性があります。

製薬業界は競争が激しく、変化が速い。ますます多くの競争相手と潜在的な競争相手が市場に参入するにつれて、この業界は絶えず拡大し、発展している。これらの競争相手と潜在的な競争相手の多くはわが社よりも多くの財務、技術、管理、研究開発資源と経験を持っている。その中のいくつかの競争相手と潜在競争相手は薬品開発においてわが社よりも多くの経験を持っており、検証プログラムと 規制事項を含む。また、開発が成功すれば、私たちの将来の候補製品は、大手brや有名会社が提供する製品と競争し、これらの会社はわが社や私たちの協力パートナーよりも多くのマーケティングや販売経験と能力を持っています。特に，Insys Treateutics，Inc.は乳児痙攣を治療するCBDを開発している(はい。“)、および潜在的な の他の兆候。Zgenix社はすでに2つのDrave症候群を治療する小用量フェンフルラミン3期試験の陽性データを報告し、すでにこの製品によるLennox Gastaut症候群の3期試験を開始した。Biocodexは最近FDAの監督管理許可を得て、Dravet症候群を治療する薬物司チプタール(Diacomit)に応用した。わが社よりも多くの資源を持つ他の会社は将来的に似たような計画を発表するかもしれません。さらに、医療用大麻業界の会社は、FDA承認されていないCBD製剤を提供しており、これは、私たちの将来の候補製品と競争しようとするかもしれない。

私たちの多くの競争相手は以下の点で顕著に多くの財務と技術資源、経験、専門知識を持っている

私たちの業界の主な競争要因は：

さらに、競合他社 は、わずかに縮約されたbr}セキュリティプロトコルである505(B)(2)条を介して、私たちの医薬品バージョンの販売を申請することができる。国家医薬品監督管理局“第505条(B)(2)条：以前に承認された薬剤の新しい適応または新しい剤形のような修正された医薬品に代表される出願を提出することができる。505(B)(2)節−出願は、以前に承認された薬剤の安全性および有効性の調査結果 および505(B)(2)出願人によって得られた、以前に承認された薬剤修正をサポートする情報 に依存する可能性がある。準備505(B)(2)申請は、新しいデータおよび情報に完全に基づいて秘密保護プロトコルを準備するよりもコストが低く、時間が少ない可能性がある。第505条(B)(2)条：出願はANDAと同様の特許認証手続を遵守しなければならない。

もし私たちが競争に成功できなければ、私たちのビジネス機会は減少し、私たちの業務、運営結果、財務状況は実質的な損害を受ける可能性がある。

私たちの将来の候補製品 が承認されれば、予想される市場受容度に達しない可能性があり、新製品から収入を創出する能力を制限しています。

製品開発が成功し、規制部門の承認を得ても、私たちが十分な収入を生むことができるかどうかは、医師と患者の私たちの製品に対する受け入れの程度にかかっている。もし私たちの未来の候補製品が必要な規制承認を得たら、それらは予想される市場受容度と収入レベルに達するという保証はできません。市場のいかなる製品に対する受容度は多くの要素に依存し、適応声明、監督機関が製品ラベル上で要求する警告及び新しい 競争製品を含む。市場受容度は、商業用途における有効性と安全性の持続的な展示、医師 が製品を発行したいかどうか、第三者支払人(例えば政府医療計画と個人第三者支払人)の精算状況、製品価格、監督管理機関が規定する任意の承認後のリスク管理活動の性質、競争、 およびマーケティングと流通支援の影響を受ける可能性がある。また，米国での流通は，精算支援センターと閉鎖流通ネットワークで契約した専門薬局の適切な表現に依存する。発表時の非効率的あるいは非効率的な米国流通モデルは需要を満たすことができず、収入損失を招く可能性がある。一方の国/地域における製品の成功および受容度は、他の国/地域での活動の負の影響を受ける可能性がある。もし私たちの方法をアメリカ市場の臨床試験に適応させて、EMA、MHRAまたは他のヨーロッパ規制機関のbr需要を満たすことができない場合、あるいはヨーロッパの定価と精算交渉や決定を支持するために必要な衛生経済学と結果研究データを生成することができなければ、私たちはEMA/欧州委員会またはMHRAから私たちの製品のマーケティング許可を得ることが困難かもしれませんし、私たちのbr製品は国レベルで定価と精算承認を得ることが困難かもしれません。市場が私たちの製品を受け入れることを阻害したり制限したりする要素は、私たちの業務、運営結果、財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

われわれの抗腫瘍壊死因子や線維化計画におけるすべての特許は使用方法特許であり，われわれの許可を得ずに生体類似薬の使用につながる可能性がある。

著者らの最先端の薬物開発プラットフォームの成功は著者らの使用方法特許の実行可能性に依存しており、現在市場には多くの生物類似の抗腫瘍壊死因子br薬物があるからである。もし私たちが組成物特許を取得し、これらの特許を強制的に実行できなければ、私たちが抗腫瘍壊死因子プラットフォームから収入を産生する能力は大きく制限される可能性があり、競争相手は私たちの研究を利用して競争相手の薬物を市場に投入する可能性があり、これは私たちの市場シェアを減少させる。

我々のほとんどのライセンスプロトコルは、そのようなライセンス知的財産権を使用および/または使用する権利を許可者および/または取引相手に提供する。

私たちのほとんどのライセンスプロトコル は、そのようなライセンス知的財産権を使用および/または利用する権利を許可者および/または取引相手に提供し、場合によっては、そのような知的財産権、ノウハウ、および研究成果の所有権も彼らに提供する。したがって、私たちは私たちの許可協定のある当事者 と競争するかもしれません。彼らは私たちの候補製品を貨幣化、販売、または流通する独占的な権利を持っていないかもしれません。 は使用および販売地域によって制限されるかもしれません。上記のいずれかまたは全部は、私たちの運営およびキャッシュフロー結果に重大な悪影響を与え、最終的には私たちの証券の価値に影響を与える可能性があります。

更に多くの患者データの出現に伴い、著者らの臨床試験中の中期データ、TOPLINEデータと初歩データは変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

著者らは時々私たちの臨床前研究と臨床試験の初歩的、中期或いは主要なデータを公開開示する可能性があり、これらのデータは当時使用可能なデータに対する初歩的なbr分析に基づいており、結果と関連する結果と結論は患者登録と治療の継続及び更に多くの患者データの獲得に従って変化する可能性がある。例えば、任意の候補製品に対する臨床前試験、第1段階および第2段階の臨床試験のいずれの積極的な結果も、必ずしもこのような候補製品の計画brまたは将来の臨床試験の結果を予測できるとは限らない。製薬と生物技術業界の多くの会社は臨床前と早期臨床開発で積極的な成果を得た後、臨床試験で重大な挫折に遭遇し、著者らは私たちが類似した挫折に直面しないことを確定することができない。これらの挫折は，臨床試験進行中の臨床前発見や臨床試験における安全性や有効性観察(有害事象を含む)などによるものである。前の初期データまたは中間データと将来の中期データまたは最終データとの間の不利な差は、私たちのビジネスの将来性を大きく損なう可能性があります。臨床前研究や臨床試験完了後にbr背線データを公表することも可能であり，特定の研究や試験に関するデータをより網羅的に審査すると，これらのデータが変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、仮定、推定、計算、および結論を、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれない。したがって，我々が報告した 中期，背線または予備結果は，同じ研究の将来の結果と異なる可能性があり，あるいは他のデータを受信して十分な評価を行った後，異なる結論や 考慮要因がこれらの結果を合格させる可能性がある。初期、中期、またはバックラインデータも引き続き審査および検証手順を受けることになり、これは、最終データが私たちが以前に発表したbrデータと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データ が利用可能になる前に、予備データ、中期データ、およびバックラインデータを慎重に見るべきである。

さらに、規制機関を含む他の機関は、私たちの仮定、評価、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品または製品の承認または商業化 およびわが社の全体的な状況に影響を与える可能性がある。さらに、私たちが開示する特定の研究または臨床試験に関する情報を選択することは、一般的に広範な情報に基づいており、あなたまたは他の人は、私たちが開示に含めるために重要な情報または他の適切な情報として決定することに同意しない可能性がある。そのほか、著者らの臨床データの解釈或いは著者らは臨床前の体外と体内モデルに基づいて得られた結論は不正確であることが証明される可能性があり、臨床前と臨床データは異なる解釈と分析の影響を受ける可能性があるため、しかも多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できるbrと考えているが、依然としてFDAの承認或いはヨーロッパ 委員会が授与した上場許可を得られなかった。

もし私たちが将来の臨床試験で積極的な結果を得られなかった場合、このような候補製品の開発スケジュール、規制承認と商業化の将来性、および対応する私たちの業務と財務の見通しは、実質的な悪影響を受けるだろう。

私たちのマーケティング経験は限られていて、未来の候補製品が承認されても、私たちはそれらを商業化することに成功できないかもしれません。

私たちが収入を作る能力は、最終的には、承認された製品を販売し、十分な第三者精算を得る能力にかかっている。私たちは今私たちの製品をマーケティングして販売した経験がありません。私たちの未来の製品の商業成功は、医者が私たちの未来の製品を患者に提供する意志、支払者が私たちの未来の製品に支払う意欲と能力、実現された価格設定レベル、患者の未来の製品に対する患者の反応、および私たちの未来のマーケティングパートナーが販売を創造する能力を含む、私たちの未来の製品の商業成功は多くの私たちがコントロールできない要素に依存する。将来的に私たちの未来の製品またはFDA、MHRA、または他の規制機関によって承認された任意の候補製品を商業化することに成功するために、必要な人員、システム、br手配および能力を確立または維持することができる保証はない。成功したマーケティング、販売、精算能力を確立または維持できなかった場合、あるいは第三者と成功したマーケティング計画を達成できなかった場合、私たちの製品収入は影響を受ける可能性がある。

もし私たちが将来承認した任意の製品の価格が低下した場合、あるいは政府や他の第三者支払人が保険を提供しておらず、十分な精算レベルがなければ、私たちの収入と利益の見通しは影響を受けるだろう。

病状を治療するために処方された患者は、通常、その処方薬に関する費用の全部または一部を第三者支払者によって精算される。国際市場の精算制度は国や地域によって大きく異なり、精算は通常国/地域に基づいて承認されなければならない。政府医療保健計画(例えばMedicareとMedicaid)と商業支払者のカバー範囲と十分な精算は新製品の受容度に重要である。カバー範囲の決定は、臨床的および経済的基準に依存する可能性があり、より成熟またはより低い治療代替製品が利用可能になった場合、またはその後に利用可能である場合、これらの基準は歓迎されない。将来の候補品のために保険を受けても，それによる精算料率 は，患者が受け入れられないほど受け入れられないほど高い共同支払いを必要とする可能性がある。保険を提供していない場合や患者の費用の大部分を支払うのに十分でない場合、患者は私たちの将来の候補製品を使用しないかもしれません。

また，我々の将来の候補製品の米国市場では，第三者支払者の薬物処方が得られるかどうか，あるいは第三者支払者が保証·精算の薬物リストを提供するかどうかに大きく依存する。業界競争はこのような調合 に組み入れられることは往々にして製薬会社に下振れ価格圧力をもたらす。さらに、価格の低い後発薬または他の代替品がある場合、第三者支払者は、その処方に特定のブランド薬を含むことを拒否するか、または他の方法で患者のブランド薬 の使用を制限することができる。

第三者支払者は、海外でも国内でも、政府のものでも商業的でも、ますます複雑な方法を開発して医療コストをコントロールしている。現在の環境は会社に圧力を与え、製品の定価が適切と思われる価格より低いことを要求している。もし私たちが最適化価格より低い価格で未来の候補製品を販売すれば、私たちの未来の収入 と全体の成功は負の影響を受けるかもしれない。また、米国では、第三者支払者の間に統一された薬品引受や精算政策はない。そのため、私たちの将来の候補製品の保証範囲とbrの精算は支払先によって異なる可能性があります。そのため、保証範囲決定過程は通常時間がかかり、高価な過程であり、私たちのbrを使用して未来の候補製品を使用するために単独で各支払人に科学と臨床支持を提供する必要があるが、保証範囲を獲得することは保証されない。もし私たちが将来の候補製品の保証範囲と十分な支払いレベルを得ることができない場合、医師は彼らがどれだけ処方されるか、あるいはどのような場合にこれらの製品を処方または管理するかを制限するかもしれず、患者は購入を拒否するかもしれない。これは私たちが候補製品を商業化することに成功する能力に影響を与え、私たちの収益性、運営結果、財務状況、将来の成功に悪影響を及ぼす可能性がある。

また、候補製品の開発と商業化について第三者と協力することを選択した場合、私たちのパートナーは、精算承認を得る可能性を高めるために、私たちの製品のbr価格を下げることを選択するかもしれません。多くの国/地域では、精算が承認される前にのみ、製品が商業的に使用されることができ、ある国/地域では、交渉過程が12ヶ月を超える可能性がある。さらに、ある国/地域の価格決定および精算決定は、他の国/地域の決定の影響を受ける可能性があり、これは、他のいくつかの国/地域の強制値下げおよび/または追加の精算制限をもたらす可能性があり、これは、販売および利益に悪影響を及ぼす可能性がある。もし、国/地域が実施する価格が、私たちまたはパートナーが利益を得るのに十分でない場合、パートナーは、これらの国/地域での製品の発売を拒否したり、製品を市場からリコールしたりすることを拒否する可能性があり、販売および収益性に悪影響を及ぼす。

業務中断は将来の候補製品の開発過程を遅延させ、私たちの製品販売を混乱させる可能性があります。

私たちの将来の製造施設、在庫、実験室施設は火災、窃盗、その他の原因で失われ、将来の候補製品の需要を満たしたり、製品開発活動を継続したり、業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。パートナーに商業製品を供給できないことは、パートナーが製品供給責任 を負担する権利があることを含む不良な結果を招く可能性がある。私たちがこのような業務中断を賠償するために保険を受けても、このような保険は、在庫のいかなる重大な財産や意外な損失によって私たちの業務に与える損害を完全に補償するのに十分ではないかもしれません。

もし私たちの製品に対する責任訴訟が成功すれば、私たちは大量の責任を負い、私たちの将来の候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。

私たちは私たちの製品責任に対するクレームや訴訟を受けたことがありませんが、私たちは人体臨床試験で私たちの未来の候補製品をテストすることに関連する潜在的な製品責任リスクに直面しています。そして私たちは未来に私たちのマーケティングと流通の司法管轄区でクレームリスクに直面します。私たちがアメリカと他のところで商業マーケティングと私たちの製品の流通を始めた時、私たちはもっと多くの人からのクレームに直面するかもしれません。 将来、個人は私たちの未来の候補製品の一つが被害を与えたと主張する責任クレームをするかもしれない。私たちは適切だと思う予防措置をとる予定ですが、私たちにどんな製品責任訴訟を起こしても、重大な責任は避けられないかもしれません。集団訴訟や予期せぬ副作用を有する薬物に基づく個人訴訟では多額の判決が下された。私たちは保険を購入して製品責任を負うことを計画していますが、製品責任クレームに対して会社の弁護に成功できなければ、あるいはこのような保険カバー範囲が不足していれば、私たちは大量の責任を負います。是非曲直或いは最終結果にかかわらず、責任クレームはすべて私たちの製品に対する需要の減少、名声損傷、臨床試験参加者の脱退、訴訟コスト、製品リコールコスト、金銭 賠償、責任保険コストの増加、収入損失と業務中断を招く可能性がある。

私たちの従業員は以前または将来、監督管理基準と法律要求の違反を含む不当な行為または他の不当な活動に従事する可能性がある。

私たちは従業員詐欺や他の不適切な行為の危険に直面している。従業員の不正行為は、FDA、米国証券取引委員会または監察長事務室の規定を故意に遵守しないこと、または任意の他の適用規制機関の規定を遵守しないこと、FDAまたは米国証券取引委員会に正確な情報を提供していないこと、米国証券取引委員会の届出文書に正確な情報を開示していないこと、適用された製造基準を遵守していないこと、他の連邦、州または外国の法律法規、情報またはデータを正確に報告すること、または許可されていない活動を開示することを含むことができる。従業員の不当行為はまた不適切な使用情報に関連する可能性があり、臨床試験過程で得られた情報、あるいは薬品の不正流用を含む可能性があり、これは政府の調査と私たちの名声を深刻に損害する可能性がある。私たちは“道徳的基準”を採択したにもかかわらず、従業員の不適切な行為がいつも識別されて阻止されるわけではない。これらの禁止された活動を検出し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、または政府の調査またはそのような法律や法規を遵守しないことによる他の行動または訴訟から私たちを保護することができない可能性がある。もし私たちの会社にこのような行動を取ったら、私たちは私たちの会社を守ることに成功したり、私たちの権利を維持することができませんでした。これらの行動は、巨額の罰金や他の制裁を加えることを含めて、私たちの業務に大きな影響を与える可能性があります。

米国の“海外腐敗防止法”やその他の反腐敗法律、輸出規制法、税関法、制裁法、その他の我々の業務を管理する法律を守らなければならない。もし私たちがこれらの法律を守らなければ、私たちは民事または刑事処罰、他の救済措置、法的費用を受ける可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼすかもしれない。

我々の業務は米国の“反海外腐敗法”(“反腐敗法”)を含む反腐敗法律によって拘束されている“反海外腐敗法”)と、私たちが業務を展開している国/地域に適用される他の反腐敗法律。“海外腐敗防止法”およびこれらの他の法律は、一般に、私たちの会社、私たちの従業員および仲介機関が政府関係者または他の人に贈賄、収賄、または他の禁止されたお金を支払い、ビジネスのbrを獲得または保留し、またはいくつかの他の業務的利点を得ることを禁止している。私たちと私たちのビジネスパートナーは、“海外腐敗防止法”に潜在的に違反するリスクのある多くの司法管轄区で業務を展開しており、私たちは第三者との協力や関係に参加しており、これらの第三者の行為は、“海外腐敗防止法”や現地の反腐敗法律で規定されている責任を負わせる可能性がある。さらに、私たちは将来の規制要求の性質、範囲、または効果を予測することができず、私たちの国際業務はこれらの要求によって制約される可能性があり、既存の法律が管理または解釈される可能性がある方式を予測することもできない。

私たちはまた、アメリカ、カナダ、イスラエル、イギリス政府とEU当局が管理する法規、適用される輸出規制法規、国と人員に対する経済制裁、税関要求と通貨両替法規を含む、私たちの国際業務を管理する他のbrの法律と法規に制限されています。総称して貿易規制法律と呼ばれています。

しかし、“海外腐敗防止法”や他の法律要件、貿易統制法を含むすべての適用された反腐敗法律を遵守することを完全に効果的に確保することは保証されません。もし私たちが“海外腐敗防止法”や他の反腐敗法律や貿易規制法を遵守しなければ、私たちは刑事と民事処罰、返還と他の制裁と救済措置、そして法的費用を受ける可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、流動性に悪影響を及ぼす可能性がある。同様に、米国や他の当局によるいかなる潜在的な“海外腐敗防止法”違反、その他の反腐敗法律の調査も、私たちの名声、業務、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

セキュリティホール、データ損失、および他の中断は、私たちの業務に関連する敏感な情報を危険にさらし、私たちが重要なbr情報にアクセスすることを阻止したり、私たちに責任を負わせたりする可能性があり、これは私たちの業務と私たちの名声に悪影響を及ぼす可能性があります。

通常の業務プロセスでは、法律で保護された患者健康情報、クレジットカード情報、私たち従業員に関する個人識別情報、知的財産権、および独自の業務情報を含む敏感なデータを収集して保存したい。これらの重要な情報のセキュリティ処理、保存、維持、転送は、私たちの運営および業務戦略に重要であり、私たちはこれらの情報を保護するために大量のリソースを投入します。不正なアクセスや漏洩から敏感な情報を保護する措置をとっているにもかかわらず、私たちの情報技術およびインフラは、ハッカーの攻撃を受けやすいか、従業員のミス、汚職、または他の中断によるウイルス、侵入または中断、またはプライバシーおよびセキュリティ規定の遵守におけるミスを受けやすい可能性がある。このようなウイルス、侵入、または中断は、私たちのネットワークに危険を及ぼす可能性があり、そこに格納されている情報は、許可されていない当事者のアクセス、開示、紛失、またはbrによって盗まれる可能性がある。我々は，このようなセキュリティイベントやプライバシーやセキュリティ規定に違反する行為を防止し，必要に応じて検出·対応するための措置を策定した.しかしながら、将来的には、そのような情報のアクセス、開示、または他の損失は、HIPAAおよびEU一般データ保護条例のような個人情報のプライバシーを保護する法律に基づいて法的クレームまたは訴訟を引き起こす可能性がある(“GDPR)、政府の法執行行動、規制処罰。許可されていないbrのアクセス、紛失、または伝播は、私たちのサンプルの処理、テスト結果の提供、セキュリティデータの共有と監視、支払人または患者への支払い、顧客支援サービスの提供、研究開発活動の提供、会社の財務情報の処理と準備、私たちの業務の様々な一般的および行政的側面を管理する能力を含む可能性があり、私たちの名声を損なう可能性があります。これらはいずれも、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

すべてのEU加盟国に適用されるGDPRは、データ保護ルール違反に対する巨額の罰金を含み、新たで変化するデータ保護ルールの遵守を保証するための追加のメカニズム を確立することを要求する可能性がある。GDPRは複雑な法律であり、監督指導はまだ発展中であり、 はGDPRを臨床試験にどのように応用するか、あるいは私たちがそこから個人データを得ることができる他の取引に関する背景 を含む。GDPRは私たちのコンプライアンスコストを増加させ、より大きな法的リスクをもたらす。

私たちの研究開発計画と候補製品は開発中です。したがって、私たちは私たちの候補製品の開発や商業化に成功するかどうかを予測できない。

私たちの臨床段階の候補製品および私たちの他の候補薬はbrが商業化される前に大量のさらなる投資と規制承認が必要になるだろう。私たちのすべての候補製品はFDA、MHRA或いは他の類似外国監督機関の標準と要求に符合する臨床試験設計が必要であり、私たちの臨床試験のために適切な終点と患者、及びbr}追加の臨床開発、臨床前と製造活動の管理、監督管理の許可を得、製造供給を獲得し、商業組織を設立し、大量の投資と重大なマーケティング仕事を選択し、その後、私たちは製品販売から任意の収入を得ることができる。FDA、MHRA、または他の同様の外国規制機関の規制承認を得るまで、私たちは私たちの候補製品のマーケティングや普及を許可することはできませんし、私たちはいかなる候補製品の規制承認も得られないかもしれません。その時、私たちの候補製品が必要な規制承認を得る可能性があれば、私たちの候補製品に関連する疾患を治療する看護基準が変化している可能性があるので、私たちの全面的な承認計画を修正する必要があり、私たちの製品の商業的受容度は看護基準の変化によって制限される可能性があります。

私たちが必要なbr資金を獲得したり、協力を確立したりして、私たちの候補製品やパイプライン資産を後期臨床開発できるようにしても、このような臨床開発が成功するかどうか、あるいは規制部門の承認を得るかどうか、あるいは私たちの任意の候補製品を商業化して収入を生み出すことができるかどうかを決定することはできません。臨床前試験と早期臨床試験の成功は後の臨床試験が成功することを確保できず、臨床試験過程は著者らの製品 候補製品がその提案の用途に対して安全かつ有効であることを証明できない可能性がある。このようなどんな失敗も、私たちが任意の1つまたは複数の候補製品のさらなる開発を放棄し、他の候補製品の開発を遅延させる可能性がある。臨床試験後期段階の候補製品は必要な安全性と有効性特徴を示すことができないかもしれないが、すでに臨床前研究と初歩的な臨床試験を通じて進展を得たが。我々の臨床試験のいかなる遅延または終了も遅延し、FDAへの任意のNDAの提出を阻止することができ、 がMHRAにマーケティング許可申請(MAA)または条件マーケティング許可(CMA)を提出するか、または同様の許可をFDAに提出することを阻止し、最終的に私たちの候補製品を商業化し、製品収入を生成する。

私たちは以前にFDAやMAAまたはCMAに任意の候補製品のNDAを提出したことがなく、またはMHRAに同様の薬品承認文書を提出したことがあり、 であり、私たちの任意の候補製品が規制部門の承認を受けるかどうかを確認することはできない。また，我々の候補製品は臨床試験で成功しても，規制部門の承認が得られない可能性がある。もし私たちの候補製品が規制部門の承認を得られなければ、私たちは運営を続けることができないかもしれない。私たちが規制部門の承認を得て私たちの1つ以上の候補製品 を販売することに成功したとしても、私たちの収入は、必要に応じて私たちの製品候補製品と、規制部門の承認を得て商業権を持つ地域の市場規模をセットで診断するために、私たちまたは私たちの協力者と将来の協力者が規制部門の承認を得る能力があるかどうかにある程度依存する。もし私たちが狙っている患者亜群市場が私たちが予想しているほど大きくなければ、承認されれば、私たちはこのような製品の販売から相当な収入を得られないかもしれない。

さらに、我々が開発した任意の候補製品 が、他の既存療法と組み合わせて使用するために発売承認または商業化されても、我々 は、FDA、MHRAまたは他の同様の外国規制機関が、私たちの候補製品と組み合わせて使用される可能性のある療法の承認を取り消す可能性があるか、またはこれらの既存療法が安全性、有効性、製造、または供給問題を生じる可能性があるリスクを引き続き担う。

私たちの候補製品の商業化に成功した場合、承認されれば、市場が認められるかどうかに依存し、十分な承認 を得ることができず、相当な収入を得ることができない可能性がある。

我々の候補製品brが開発に成功し，規制部門の承認を得ても，医師，患者，医療保険支払者(例えば，個人保険会社や政府および他の助成者や医療界)の市場認可を得ることができない可能性がある。私たちのどの製品に対する市場の受け入れ度は多くの要素に依存するだろう

疾患指標は、疾患のより小さいサブセットとすることができ、異なる疾患サブセットが定義されるとき、それをますます小さい指標として解析することができる。このような病気のますます精密な説明は否定的な結果をもたらすかもしれない；承認された適応を作ることを含めて、それは小さすぎて、私たちは実行可能な市場がない。将来の技術が、大規模な重要な研究のための特徴とは異なる方法で疾患を記述することを可能にする場合、これらの研究を無効にするか、またはその有効性を低下させる可能性があり、 の全部または一部の研究を繰り返す必要があるかもしれない。将来の技術はより良い予後能力を提供する可能性があり，新たな治療法が必要と予想される患者の割合を減少させる可能性がある。規制部門の承認後であっても、1つの製品はその後、安全ではないか、またはその主張の効果がないことが証明され、その広範な使用を阻止したり、市場からの撤退を要求したりする可能性がある。

私たちは開発と商業化協力の構築に成功しないかもしれませんが、これは私たちが候補製品を開発する能力に悪影響を与え、製品を開発することを禁止するかもしれません。

製薬製品を開発し，臨床試験を行い，規制承認を得，製造能力やマーケティング承認を確立する製品は高価であるため，我々は将来的により多くの資源や経験を持つ会社との協力を求め，我々の候補製品を開発して商業化していくことが可能である。財務的または科学的な制限のために、私たちはまた、私たちの候補製品を研究および/または開発し、それを商業化するために、他の協力協定を締結する必要があるかもしれない。このような協力を確立して達成することは不可能かもしれないし、問題があるかもしれない。私たちが優遇条項でこのような追加的な協力を確立することができることは保証されないし、もしあれば、私たちの現在または未来の協力計画が任意の特定の候補製品または指示のために成功または維持されることを保証することもできない。もし私たちが適切なパートナーと私たちの候補製品の持続的な開発と商業化について成功したbr合意に到達できなければ、私たちは増加したコストに直面する可能性があり、私たちは商業的に開発できる候補製品の範囲と数量を制限することを余儀なくされるかもしれません。あるいはこれらの候補製品を商業化する地域 を制限し、適切なパートナーを見つけることができない製品や計画を商業化することができないかもしれません。もし私たちが成功した協力を実現できなかったら、私たちの経営業績と財務状況は実質的なbrと不利な影響を受けるだろう。

さらに、任意の協力協定の条項は、他の第三者との、または異なる適応、疾患または地理的位置で許可証または製品を開発する能力を制限すること、または候補製品の開発または商業化において私たちに追加的な義務を課すことを含む、他の製品に関する私たちの活動を制限するかもしれない。私たちがbrまたは協調協定に違反する任意の条項を遵守できない場合、協力者は、そのような合意 を全部または部分的に終了する権利があるか、または損害賠償を求める権利があるかもしれない。

私たちの協力および許可br協定は非常に複雑で、各当事者間でいくつかのデータ、ノウハウ、および知的財産権の所有権を共有または分割することに関連しています。したがって、私たちの協力者は、私たちまたは私たちのbrの他の協力者とは異なるいくつかの条項を説明するかもしれません。これは、協力者との意外または意図しないトラブルを引き起こす可能性があります。また，これらのプロトコルは， の他の連携，連携，あるいは合併や買収を困難にする可能性がある.

第三者に買収された協力者が、私たちの連携に悪影響を及ぼす可能性のある契約条項の変更を試みない保証はありません。 買収会社も、私たちの契約の条項や譲渡を受け入れず、合意の終了を求めることができるかもしれません。私たちのどのパートナーも、契約、制限、および/またはライセンス契約条項に違反する可能性があり、私たちは紛争に陥って、私たちは他のパートナーとの合意に違反する可能性があります。

内部でまたはパートナーを通じて販売およびマーケティング能力を確立しなければ、私たちの候補製品を商業化することに成功することはできません。

私たちは私たちのすべての候補製品のために適切な販売とマーケティング担当者、そして協力者を見つけることができないかもしれません。マーケティングと販売能力の発展には大量の支出、管理資源、時間が必要となる。このような販売チームを構築するコストは、任意の潜在的な製品収入を超える可能性があり、あるいは私たちのマーケティングと販売努力は失敗する可能性がある。もし私たちが内部マーケティングおよび販売能力をタイムリーにまたは根本的に発展させることができない場合、または受け入れ可能な条項で第三者とマーケティングおよび販売スケジュールを達成できない場合、私たちは承認された製品を効果的にマーケティングおよび販売することができない可能性があり、これは私たちが収入を創出し、利益を達成することができないだろう。また、候補製品の開発に成功し、規制部門の承認を求めることができなければ、内部マーケティングや販売能力を開発することができない可能性がある。

私たちは第三者請負業者とサービスプロバイダに依存して、私たちの開発計画のいくつかの側面を実行するつもりだ。これらの協力者が許容可能な時間範囲で品質の適切なサービスを提供できなければ，我々の開発計画の遅延や失敗を招く可能性がある.

私たちはある機能、テストとサービスを第三者、パートナー、医療機関と協力者にアウトソーシングし、生産を協力者および/または契約メーカーにアウトソーシングすることを計画しており、私たちは第三者に品質保証、臨床監視、臨床データ管理、監督管理の専門知識を提供することに依存する。特に、私たちは私たちの臨床試験を実行するために私たちのパートナーに依存している。このような個人または組織が約束または許容可能な品質基準に従って機能、テスト、薬品供給またはサービスを提供できることは保証されず、 であり、私たちの製品またはプロセスの開発に重大な遅延が生じる可能性がある。特に、いくつかの第三者サービスプロバイダ は、新冠肺炎の流行による中断によって、運営またはリストラを減少させること、または他の原因を含む契約義務を履行できない可能性があり、場合によっては、契約義務を遵守しないことがサービスプロバイダが制御できない要因によるものである場合、私たちの請求権は限られている可能性がある。

私たちの業務は私たちの候補製品の成功に高い 依存しています。もし私たちが臨床開発を成功させることができなければ、規制部門の私たちの1つ以上の候補製品の承認を得ることができない、あるいはそれを商業化することができない、あるいはもし私たちがこの点で遅延に遭遇した場合、私たちの業務は深刻な被害を受けるだろう。

私たちの将来の成功と私たちの候補製品から相当な収入を生み出す能力brは数年以内には起こらないと予想されています。これは、最近イギリスで2 b期の臨床試験に成功し、手掌線維結合組織の発育に影響を与えるbr}DupuytenのConstrature候補製品を含む、規制部門の承認を得て、私たちの1つ以上の候補製品を商業化する能力に依存しています。私たちの他のすべての候補製品は比較的に早いbr開発段階にあり、製造、臨床前テスト、臨床開発及び1つ以上の司法管轄区域の監督審査と承認の面で大量の追加投資を行う必要がある。もし私たちの任意の候補製品が安全や効果の問題、br}の開発遅延や規制の問題、あるいは他の問題に遭遇したら、私たちの開発計画と業務は実質的に損害を受けるだろう。

私たちは私たちの候補製品を開発し続ける財力がないかもしれない。臨床試験を完了しても、私たちは他の問題に直面する可能性があり、規制部門が私たちの候補製品を承認したり、商業化を阻止したりすることを延期したり、阻止したりする可能性があります

商業販売の前に、私たちの候補製品は、臨床前研究、臨床試験およびFDA、EMA、MHRAおよび/または他の適用可能な外国規制機関の承認を含む追加的かつ時間のかかる開発作業を必要とする。すべての候補製品は薬品開発固有の失敗リスク が発生しやすく，このような候補製品を含めて十分に安全かつ有効であることが証明されず，規制機関の承認を得ることができない可能性がある。さらに、承認されたこのような製品 は、経済的に生産または生産され、商業化に成功したり、市場に広く受け入れられたり、または他の商業代替製品よりも有効であることを株主に保証することはできない。

私たちの製品ラインを開発するには大量の資源が必要であり、資金を得る能力に応じて、いくつかの候補製品の開発を他の候補製品よりも優先しなければならない。さらに、私たちは、より利益があるかもしれない、またはより成功する可能性のある候補製品または指示に限られたリソースを使用することができないかもしれない。

我々は，(1)抗腫瘍壊死因子を検討する新たな臨床機会，(2)経口投与の決定，(α7ニコチン型アセチルコリン受容体アゴニストの小分子としてのbr}の3つの異なる計画があり，および(3)臨床前に開発された異なる段階にある特許可能なCBD類似体の決定，br}は最初に鎮痛剤として使用される。我々の候補製品開発には大量の資源が必要であるため，特定の疾患や疾患経路に集中し，どの候補製品を追求し推進するか，各候補製品に割り当てられる資源数を決定しなければならない。特定の候補製品または治療分野に研究、開発、協力、管理および財務資源を割り当てる決定は、実行可能な商業製品の開発を招くことがなく、より良い機会から資源を移転することが可能である。もし私たちが任意の候補製品の生存能力や市場潜在力について不正確な判断をしたり、製薬業界の傾向を曲解したりすれば、私たちの業務、財務状況、運営結果は重大な悪影響を受ける可能性がある。したがって、(I)可能な商業製品または利益の市場機会を利用できない可能性があり、(Ii)他の候補製品または他の疾患および疾患経路とのビジネスチャンスを求めることを放棄または延期することが要求される可能性があり、これらの製品または疾患または疾患経路は、私たちが選択した製品よりも大きな商業潜在力を有することが証明される可能性があり、または(Iii)私たちに有利な場合には、協力、許可、または他の印税配置によって、そのような候補製品の貴重な権利brを放棄して、独占的な開発および商業化権利 を維持することができる。

我々の臨床試験のスケジュールは様々な要素の影響を受ける可能性があり、どの遅延も現在の業務戦略を実行する能力に悪影響を与える可能性がある。

臨床試験は費用が高く，設計と実施が困難であり，完成まで数年かかる可能性があり，結果はまだ確定していない。私たちの候補製品の開発とテストのどの段階でも、私たちは臨床試験の遅延に遭遇する可能性がある。われわれが計画している臨床試験は時間どおりに開始されない可能性があり，有効な設計がない可能性があり，十分な数の被験者を募集することもなく，時間どおりに完成しない可能性もある。

臨床試験の遅延または不成功をもたらす可能性のあるイベントは、

もし私たちの候補製品の任意の臨床試験の開始または完了が上記の任意の原因やその他の原因で延期されれば、私たちの開発コストは増加する可能性があり、私たちの承認過程は遅延する可能性があり、商業発売後と特許保護が満期になるまでのいつでも時間が短縮される可能性があり、競争相手は私たちの前に製品を市場に出すことができるかもしれません。これらの事件のいずれも、私たちの候補製品のビジネス潜在力を損なう可能性があり、私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの候補製品の臨床試験は、患者が経験する可能性のあるすべての可能な副作用を明らかにすることができないかもしれない。

臨床試験は潜在患者集団の代表的なサンプルで行われ、これらのサンプルは顕著な変異性を有する可能性がある。臨床試験は限られた数の被験者と接触製品の有限持続時間に基づいて設計 を通じて確定し、潜在的な統計的意義に基づいて、任意の候補製品の計画安全性と有効性を実現できるかどうかを決定した。いずれの 統計サンプリングの結果と同様に、候補製品のすべての副作用が発見される可能性があることを保証することはできず、候補製品に長時間接触する患者数が有意に増加した場合にのみ、より完全な安全性 プロファイルを決定することができる可能性がある。また，より規模の大きい臨床試験であってもまれな重篤な副作用を決定できない可能性があり，あるいはそのような研究の持続時間は，これらのイベントが発生する可能性のある時間を決定するのに不十分である可能性がある。我々の製品を用いて治療した患者は，承認されると副作用が生じる可能性があり，FDA，MHRAまたは他の規制機関は追加のセキュリティデータを要求する可能性があり，我々の候補製品承認を得るための条件である。もし私たちのbr候補製品が発売された後に安全問題が発生したり、発見されたりすれば、私たちは私たちの製品ラベルの修正、私たちのbr製品のリコール、さらには私たちの製品に対する承認を撤回することを要求するかもしれません。

失敗は我々の薬物開発のどの段階でも起こる可能性がある 。

私たちは、規制機関による私たちの候補薬物の承認を得ることを遅延または阻止することができるかもしれないが、これらに限定されないが、これらに限定されない、テスト期間またはテスト結果において多くの予見不可能なイベントに遭遇する可能性がある

我々は第三者 に依存してわれわれの臨床前研究と臨床研究と試験を行い，彼らが我々の義務を履行しなければ，追加適応の承認を得られない可能性がある。

われわれは現在，臨床前研究や臨床研究や試験を独立して行う能力がなく，これまで第三者契約 研究や政府組織や医療機関に依存して研究や試験を行わなければならなかった。私たちの第三者開発活動への依存はこれらの活動に対する私たちの統制を減少させた。これらの第三者は計画通りに活動を達成できない可能性があり，あるいは法規的要求やわれわれの研究設計に従ってわれわれの臨床前研究および臨床研究や試験を行うことができない可能性がある。これらの第三者がその契約責任を成功的に履行できない場合、または予想される期限までに完了すれば、悪影響を受ける可能性があり、規制部門の承認を得て適応を商業化する努力が延期される可能性がある。

我々が の他の当事者と一緒に研究を行うと，この実験に関するすべての決定を制御できない可能性がある.我々が研究設計，研究時間などで相手と食い違いがあれば，我々の薬物開発計画に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々も第三者に依存して我々の研究や実験のデータを管理しているが，我々の個々の研究や実験がその全体的な調査計画と案に基づいて行われていることを確認する責任がある.そのほか、FDAと外国監督機関は、良好な実験室規範(GLP)と良好な臨床実践(GCP)、 を含む適用された法規と標準を遵守することを要求し、このような研究と試験の結果を記録し、報告し、データと結果が信頼性と の正確性を確保し、人体研究と試験参加者が十分に保護されることを確保する。我々の第三者への依存は我々のこれらの義務や要求を解除しておらず，これらの要求を満たさなければ，規制部門の他の適応に対する承認を得ることができない可能性がある。

私たちは成功するために、流通と生産能力や関係を開発し、維持しなければならない。

私たちは独立生産でも第三者製造業者とも製造スケジュール(あれば)を達成することに成功しないかもしれません。また、もし任意のメーカーが私たちとの業務往来を停止したり、遅延、供給不足、あるいは生産能力の需要が大きすぎる場合には、十分な数の製品をタイムリーにあるいは根本的に得ることができない可能性がある。製造者およびそのサプライヤーは、場合によってはFDAが実行する現行守秘協定約束および現行良好製造規範(CGMP)および要求、および他の国/地域の類似した要求を遵守しなければならない。メーカーがこれらの要求を遵守できなかったことは 製品を提供する能力に影響を与える可能性がある。私たちは第三者契約メーカーに依存するつもりですが、最終的に私たちの製品がcGMPに従って生産されることを確実にする責任があります。さらに、当社の第三者製造業者の1つまたは複数の工場の承認前検査または他の検査が行われた場合、FDAは、工場がcGMPに適合していないと判断し、工場を製造業者とするいかなるマーケティング申請も承認されない可能性があり、またはbr}工場がcGMPに適合し、FDAの成功した再検査が完了するまで承認を延期する可能性がある。

製造問題、製造施設に影響を与える自然災害や流行病や契約メーカーの損失は、私たちのbr運営を中断し、販売損失を招く可能性があります。しかも、私たちは第三者に依存して私たちの製品を生産するために必要な原材料を提供するつもりだ。サプライヤーへのいかなる依存も、重要な材料が得られない可能性があること、生産コスト、交付スケジュール、信頼性、品質の制御を減少させることを含むいくつかのリスクに関連する可能性がある。サプライヤー問題は未来の契約製造によるいかなる意外な中断 も製品の出荷が遅延する可能性があり、私たちの商品を販売するコストを増加させ、販売損失を招く可能性がある。もし私たちのサプライヤー が私たちに十分な薬物を供給できなければ、候補薬物の商業化に成功した能力に重大な悪影響を及ぼすかもしれない。

他の候補製品を発見し，開発して商業化できなければ，我々の業務を発展させることができず，我々の戦略目標を実現する能力も影響を受けるであろう.さらに、私たちは私たちの固有の治療法ではないかもしれないいくつかの治療法を商業化することを求めることもできる。

我々は現在候補製品の開発と商業化が最初の重点であるが，長期成長戦略の一部として 他の候補製品の開発を計画している。我々が計画した製品は他の用途の潜在的な適用性がある可能性があると信じているが，これらの他の用途についてはいかなる臨床試験も行われていないため，他の用途のための候補製品の開発に成功していない可能性がある。また，我々は，より多くの候補製品を発見し決定するために，基礎研究に資金と資源を投入する予定である.これらの研究計画 は最終的に任意の候補製品を決定するか否かにかかわらず，技術，財政，人的資源を必要とする。我々の研究計画 は当初，潜在的な候補製品の決定に希望を示す可能性があるが，多くの原因で臨床開発のための候補製品 が生じなかったことには，以下の理由が含まれている

予想される時間範囲で所期の開発·商業化目標を達成できなければ、候補製品の開発·商業化が遅れる可能性があり、我々の業務·運営結果が損なわれる可能性がある。

計画目的のため、私たちは各種の科学、臨床、法規と他の製品開発目標の完成時間を推定することを求めています。 これらのマイルストーンは、科学研究と臨床試験の開始或いは完成、法規届出書類の提出、或いは商業化目標に対する期待を含むかもしれません。私たちは、進行中の臨床試験の完了、他の臨床計画の開始、br市場の承認、または製品の商業発表のようないくつかのマイルストーンの予想される時間を時々公開するかもしれない。その中の多くのマイルストーンの潜在的な実現は、私たちの制御範囲内ではないかもしれません。 これらのマイルストーンの各々は、予想通りに実現できなければ、それぞれのマイルストーンの潜在的な実現時間が私たちの推定と大きく異なることをもたらす可能性があります

もし私たちが予想された時間範囲でいかなる発表されたマイルストーンも達成できなければ、私たちの候補製品の開発と商業化は延期される可能性があり、私たちの業務と運営結果は損害を受ける可能性があり、私たちの株価表現に負の影響を与える可能性がある。参照してください“業務.業務“ より多くの情報を知る.

もし私たちが唯一の供給源に依存して私たちの製品を生産すれば、私たちはサプライヤーの生存能力の影響を受けるかもしれない。

私たちは複数のサプライヤーから私たちの製品を調達しようと努力するつもりだ。私たちはまた、私たちの製品のどのサプライヤーとも契約を結び、彼らに契約の中で私たちの要求を満たす義務を負わせるつもりです。しかし、もし私たちが供給者に依存している場合、その供給者が私たちの要求を満たすことができないか、または満たさない場合(どのような理由でも)、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。

私たちは私たちの候補薬物を生産する規模を十分に拡大できないかもしれない。

私たちは、第三者製造業者と協力しても、私たち自身であっても、タイムリーまたは費用対効果のある方法で、または全くできない、私たちの候補薬物の製造能力を十分な方法で増加させることに成功することができないかもしれない。もし契約製造業者が私たちの候補薬物の製造過程を改善した場合、私たちはこれらの改善された知的財産権を所有していないか、または共有しなければならないかもしれない。

大規模な生産には追加的な検証研究が必要となる可能性があり，これらの研究はコストが高く，FDAの審査と承認を得なければならない。さらに、候補薬剤自体の固有特性、または候補薬剤と製造および包装中に添加される他の成分との組み合わせ、または完成品または活性医薬成分の輸送および貯蔵中に添加される他の成分の固有属性により、これらの拡大活動中に品質問題が生じる可能性がある。もし私たちが私たちの任意の候補薬剤を十分な品質と数量で大規模に生産することに成功できなければ、その候補薬剤の開発および任意の最終薬物製品の規制承認や商業発売が延期される可能性があり、あるいは供給不足が発生する可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

我々の業務 は，持続的かつ将来的な潜在的なグローバル衝突に関するリスクの影響を受けている。

現在、ロシアとウクライナの間の紛争は続いており、軍事活動の進行と追加制裁に伴い、両国間の戦争は変化し続けている。この戦争は、経済や世界の金融市場にますます影響を与え、インフレ上昇やグローバル·サプライチェーンの中断など、持続的な経済課題を悪化させている。この衝突は現時点では我々の財務会計や報告に実質的な影響を与えないと考えられるが，我々の将来影響を受ける程度は不確定かつ予測不可能なイベントの性質や持続時間に大きく依存し，我々の業務は影響を受ける可能性がある.さらに、将来のグローバル衝突または戦争は、インフレ上昇およびグローバル·サプライチェーンのさらなる中断を含むが、これらに限定されないさらなる経済的課題をもたらす可能性がある。したがって、持続的なロシア/ウクライナ紛争および/または将来の他の世界的衝突は、運営費用の増加および/または将来の任意の収入減少をもたらす可能性があり、さらに、私たちの運営結果およびキャッシュフローに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

我々の将来の候補製品の開発と規制承認に関するリスク

臨床試験は高価で、時間がかかり、不確定であり、しかも変化、遅延或いは終了が発生しやすい。臨床試験の結果は異なる解読ができる。

抗炎症薬を製造するための3つの異なる項目がある：(1)抗腫瘍壊死因子を研究する新しい臨床機会、(2)経口投与の決定、α7ニコチン型アセチルコリン受容体アゴニストの小分子としてのbr}の決定、および(3)最初に鎮痛剤として使用されるCBDの特許類似体の決定。しかし，これらの計画は，関連する臨床試験を含めて高価で時間のかかるbrであり，設計や実施は困難である。

監督管理機関は著者らが提出した臨床試験設計を受け入れない可能性があり、著者らとは異なる方式で臨床試験結果を分析或いは解釈する可能性がある。たとえ我々の臨床試験結果が有利であっても，そのいくつかの将来の候補製品の臨床試験は数年続くと予想され，完成にはより長い時間がかかるかもしれない。また、FDA、MHRAまたは他の規制機関は、州、地方、外国当局またはIRBを含み、我々の機関の試験については、いつでもその臨床試験 を一時停止、延期、または終了することができ、追加の臨床試験を行うことを要求し、特定の臨床試験持続時間が最初に計画されたものよりも長いことを要求し、その開発計画を変更することを要求し、異なる 順序で候補製品に対して臨床試験を行うために、例えば、同じ候補製品の2つの試験を並行して実行するのではなく、段階的な方法で実施する。または、以下の理由を含む、制御された物質の調達および処理に必要な登録および割当量の割り当てを様々な理由で一時停止または終了する可能性があり、いずれも、私たちの業務、財務状態、および経営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

我々の臨床試験に患者を参加させることは困難であることが発見されるかもしれないが，候補製品の臨床試験を延期あるいは阻止する可能性がある。

患者を確定し、それを著者らの候補製品の臨床試験に参加させることは著者らの成功に非常に重要である。私たちの臨床試験の時間は私たちが条件に合った患者を募集して私たちの候補製品のテストに参加する速度に依存します。私たちはいくつかの臨床試験で遅延に遭遇し、未来にも似たような遅延に遭遇する可能性がある。これらの遅延はコスト増加、製品開発遅延、あるいは臨床試験の完全終了を招く可能性がある。

十分な数の患者を識別、募集、募集することができないか、または研究において多様性を実現するために必要なまたは必要な特徴を有する患者は、予想される時間内に臨床試験を完了することができない可能性がある。患者登録は、様々な要因の影響を受ける可能性があるが、これらに限定されない

特に，われわれの候補製品のいずれも患者池の限られた疾患であり，臨床試験に利用できることを評価する予定である。私たちの臨床試験の資格基準は利用可能な研究参加者をさらに制限するだろう。さらに、患者の発見と診断の過程は高価であることが証明される可能性がある。われわれの臨床試験中の主治医も彼らの医学決定権を使用する可能性があり，われわれの臨床試験に参加した患者はわれわれの研究から撤退し，代替療法を試みることを提案している。また，隔離やその他の制限により，行われている新冠肺炎の大流行は，患者の臨床試験地点への能力や意思に影響を与える可能性があり，われわれの臨床試験の登録に悪影響を及ぼす可能性がある。

合意に基づいて必要な条件に適合する患者を募集することができなければ、FDAやEMA、MHRAまたは他の規制機関が要求する臨床試験に参加できなければ、臨床試験を開始または継続できない可能性がある。私たちが外国で臨床試験計画を開始、登録、完成することに成功する能力は、外国で業務を展開するために独自の多くのリスクの影響を受ける

計画通りの臨床試験を行うのに十分な数の患者を募集することが困難であれば，進行中や計画中の臨床試験を延期，制限または終了する必要がある可能性があり，いずれも臨床試験を遂行する能力や最終的な手術結果に悪影響を及ぼす。

もし私たちの会社が既存の法規を遵守できなかったら、私たちの名声と経営業績を損なうかもしれません。

私たちはアメリカ、ヨーロッパ、カナダのすべての市場、あるいは私たちの製品候補が承認中の市場で、アメリカ連邦、州、外国政府の広範な規制を受けて、私たちはこれらの市場で私たちの製品を販売することを計画しています。

FDAのGLP，GCPおよびGMP要件，薬物警戒要件，広告および販売促進制限，報告および記録保存要件，およびヨーロッパにおけるそれらの同等の要件を含むすべての法規要件を遵守しなければならない。私たちまたは私たちのサプライヤーがFDA承認前または承認後の要求を含む適用された法規を遵守できなかった場合、FDAまたは他の外国規制機関はわが社を制裁する可能性があります。医薬品がFDAまたは他の主管部門の許可を得ても、監督管理機関は製品の指示用途やマーケティングに重大な制限を加えたり、コストが高い可能性のある発売後の試験に持続的な要求を提出したりする可能性がある。私たちの米国で承認される可能性のある候補製品brは、製造、ラベル、包装、貯蔵、流通、輸入、輸出、広告、販売促進、サンプリング、記録、および連邦および州要件を含む安全および他の発売後情報の提出を含む持続的な法規要件の制約を受けるだろう。また，メーカーやメーカーの工場は，品質管理や製造プロセスがGMPに適合することを確保することを含むFDAの広範な要求を遵守しなければならない。したがって、私たちと私たちの契約製造業者は、GMPのコンプライアンスを評価するために、持続的な審査と定期的な検査を受けることになります(将来的に契約メーカーが指定された場合)。したがって、私たちと私たちと協力している他の人たちは、製造、生産、品質管理、品質保証を含むすべてのコンプライアンス分野で時間、お金、エネルギーをかけなければならないだろう。また、いくつかの副作用や生産問題をFDAに報告し、当社の製品の広告や販売促進に関する要求を遵守することが求められます。処方薬に関する販売促進情報は様々な法律や法規によって制限されており，製品承認のラベル中の情報と一致しなければならない。EUと私たちが運営する他の市場にも似たような制限と要求 がある。

もし監督管理機関が製品に以前に未知の問題、例えば意外な深刻性または頻度の不良イベントが存在することを発見した場合、または製品を生産する施設に問題があるか、または製品の販売促進、マーケティングまたはラベルに同意しない場合、製品または当社に制限を加えて、製品の市場からの撤退を要求することを含むことができる。もし私たちが適用される規制要件を遵守できない場合、規制機関または法執行機関は警告状を発行し、民事または刑事罰を適用し、規制の承認を一時停止し、私たちが行っている任意の臨床試験を一時停止し、承認すべき申請を拒否し、または私たちが提出した承認された申請の補充、私たちの運営に制限を加え、製品を差し押さえたり、差し押さえたり、製品のリコールを要求する可能性がある。

また、私たちの将来の製品はDEAによって規制される可能性があり、“制御物質法”や他の場所の類似法に基づいている。DEA計画 は、薬物がNDA承認日後に患者に使用可能である可能性がある場合に、このプロセスが遅延する可能性があり、このようなDEAプロセスの時間および結果 が不確定である別個のプロセスである。別に参照してください“規制された物質に関するリスク“と、以下を参照。

また，違法行為の疑いに対する政府のいかなる調査にも対応するために多くの時間と資源が必要となる可能性があり，負の宣伝が生じる可能性がある.現行の規制要件を遵守しないいかなる行為も、私たちがbrを商業化し、私たちの将来の候補製品から収入を得る能力に深刻な影響を与える可能性がある。規制制裁を実施したり、規制承認を撤回したりすれば、我々の業務価値や経営業績は悪影響を受ける可能性がある。

私たちがこれらの法律に違反する行為は、たとえ私たちが弁護に成功しても、私たちに巨額の法的費用を発生させ、私たちの経営陣の業務運営に対する注意を移し、私たちの名声を損なう可能性があります。我々はコンプライアンス作業に大量の資源 を投入する予定であり，このような支出は予測不可能である.変化する法律、法規、基準も不確実性、より高い費用、保険コスト を増加させる可能性がある。そのため，継続的に発展する基準を遵守するためにすべての合理的に必要な資源を投入する予定であり，この投資 は管理や行政費用の増加を招き，管理時間と注意を創造活動からコンプライアンス活動に移行させる可能性がある。

私たちは連邦、州、外国の医療法律法規の制約を受けて、このような医療法律法規の実施或いは変更は私たちの業務と運営結果に不利な影響を与える可能性がある。

アメリカとある外国の司法管轄区では、すでに複数の立法と規制提案が医療保健システムを変えることを目的としており、 は私たちの未来の候補製品を販売する能力に影響を与える可能性がある。もし私たちがこれらの法律のいずれかまたは任意の他の連邦、州、または外国法規に違反していることが発見された場合、私たちは行政、民事および/または刑事罰、損害賠償、罰金、個人監禁、連邦医療計画、および私たちの業務の再編を受けるかもしれない。その中のどれも私たちの業務と財務業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。これらの法律の多くは裁判所の十分な解釈を得ていないため、私たちはそのうちの1つ以上の規定に違反するリスクが増加していることが発見された。私たちがこれらの法律に違反する行為は、私たちが最終的に弁護に勝っても、巨額の法的費用が発生し、私たちの経営陣の注意を業務運営から移すことになります。また、多くの外国、特にEU諸国では、処方薬の定価が政府によって規制されている。

一部の外国の国では、薬品の提案定価は承認されなければならず、それから合法的に発売されることができる。各国の薬品定価に対する要求は千差万別である.

例えば、いくつかのEU司法管轄区 はプラスリストとネガティブリスト制度を実施し、精算価格を合意した後にのみ、製品を市場で販売することができる。Br精算或いは定価審査を得るためには、その中のいくつかの国は臨床試験を完成し、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較する必要があるかもしれない。他の会員国は会社が自分の薬品価格を制定することを許可するが、会社の利益を監視して制御する。各国の価格設定メカニズムのこのような違いはEU加盟国間の価格差をもたらすかもしれない。薬品に対して価格制御や精算制限を実行する国/地域が私たちのいかなる製品に対しても優遇的な精算と定価手配を許可することは保証されません。歴史的に見ると、イギリスとEUで発売された製品は米国の価格構造に沿っていない。イギリスとEUでは、医療コストの全体的な下振れ圧力が大きくなり、特に処方薬が大きくなっている。そのため，新製品への参入のハードルが高くなっており，患者が政府の精算されていない薬物製品を使用する可能性は低い。私たちは海外からの低価格製品の競争に直面するかもしれません。これらの製品は薬品に対して価格規制を実施しています。また、輸入外国製品は私たちが将来販売する可能性のあるどの製品とも競争する可能性があり、これは私たちの収益性にマイナスの影響を与えるかもしれない。

具体的には，米国では，2010年の“平価医療法案”や将来とりうる他の医療改革措置が，より厳しい保証基準をもたらす可能性があり，承認される可能性のある任意の製品の価格に追加的な下押し圧力を与える可能性があると予想される。ACAのいくつかの態様に司法的挑戦が提起され、ACA の代わりにいくつかの立法が廃止および/または部分的に廃止および/または代替しようとしており、私たちは将来的にACAにより多くの挑戦と改正を提起することが予想される。現在，ACAが我々の将来の業務に与える全面的な影響 は不明である.米国の医療業界における政府の役割の拡大は、処方薬製品の削減、精算または規制の承認を得た他の任意の製品の価格に一般的な下振れ圧力をもたらし、製品利用率を低下させ、私たちの業務や運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。連邦医療保険や他の政府計画の精算を削減することは，個人支払者の支払いの類似した減少を招く可能性がある。コスト制御措置や他の医療改革を実施することは、私たちが収入を創出し、利益を達成することを阻止することができ、あるいは規制の承認を得る可能性のある任意の未来の候補製品を商業化するかもしれない。

拡大参入研究から得られた情報は、会社が後援する臨床試験における私たちの将来の候補製品の治療効果を確実に予測できず、承認を制限する可能性のある有害事象を招く可能性がある。

我々が現在支持している拡大参入研究 は制御されておらず，個別の研究者が行い，通常GCP を厳密に守らないことは，いずれもプラセボ対照試験とは異なる治療効果をもたらす可能性がある。このような研究は規制審査の有効性の逸話的証拠だけを提供する。これらの研究には参考になる対照や比較群は含まれておらず，この 患者データは研究結果としてまとめたり報告することを目的としていない。また，このような少数の患者からのデータは大きな変数を持つ可能性がある。これらの研究から得られた情報には，我々と独立した調査者がデータに適用する統計原理を選択し，システム評価会社が後援した臨床試験の治療効果によって収集されたデータや，これらの試験に適用可能な他の統計原理で評価されたデータを確実に予測できない可能性がある。これらの情報に依存して私たちの臨床試験を設計することは、治療効果を証明するために試験が十分に設計できず、私たちの将来の候補製品の承認を求める能力を遅延または阻害する可能性がある。

拡張アクセス計画 は，規制審査に支援的なセキュリティ情報を提供する.これらの研究を行っている医師は、私たちが支援している試験所の研究条件を超えた条件の子供を含む、合意と一致しない方法で、私たちの将来の候補製品 を使用するかもしれません。許可計画中の被験者が遭遇したいかなる有害事象や反応も、私たちの将来の候補製品 に起因する可能性があり、理想的なラベルを通じて規制承認を得る能力を制限することができないかもしれません。

候補薬物の臨床試験による失敗率は高かった。

一般に，臨床試験による候補薬は高い失敗率を有している。われわれの臨床試験は重大な挫折に遭遇する可能性があり，製薬やバイオテクノロジー業界の他のいくつかの会社の経験に類似しており，早期の試験でもエキサイティングな結果が得られている。また，臨床試験の結果が積極的であると考えても，FDA，MHRAや他の規制機関はデータの解釈に同意しない可能性がある。もし私たちが候補製品の臨床試験から否定的な結果を得たり、潜在的な化学、製造、制御問題、あるいは他の障害に関連する他の問題が発生した場合、私たちの未来の候補製品が承認されていない場合、私たちは私たちの運営を継続するために十分な収入や資金を得ることができない可能性があり、現在の業務計画を実行する能力は実質的に損なわれる可能性があり、業界や投資界での名声は深刻な損害を受ける可能性がある。また，われわれは臨床試験を正確に設計，起動，完成することができず，われわれの臨床試験の時間と結果，われわれの候補薬物の承認を求める能力に負の影響を与える可能性がある。

連邦または州の“詐欺および乱用”法律または他の管轄区域の同様の法律に違反していることが発見された場合、私たちはbrの罰金の支払いを要求され、および/または連邦または州医療計画への参加を一時停止される可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼすかもしれない。

アメリカでは、連邦および州医療保健計画における詐欺や乱用を減らすことを目的とした反バックル法、虚偽申告法、その他の法律を含む様々な連邦および州医療保健“詐欺および乱用”の法律の制約を受けている。これは、私たちの会社、特に私たちの製品がアメリカで商業化に成功したときに影響を与える可能性がある。1987年に“連邦医療保険と医療補助患者保護法”または連邦反リベート法令brは、処方薬メーカー(またはそれを代表する側)を含む誰でも、インフォームドコンセントや故意の場合に請求、受け入れ、受け入れ、規定されている。連邦医療計画(例えば、MedicareまたはMedicaid)に従って支払われる特定の薬剤の処方を含む、原資産業務を導入するための任意の報酬を提供または支払うこと。連邦法によると、安全港と呼ばれるいくつかの手配は連邦反リベート法規に違反しないと考えられている。すべての適用要件に基づいて我々の業務スケジュールを構築することを求めているが，特定の場合にどのように適用されるかを正確に決定することは困難である.したがって、私たちのやり方は連邦“反リベート法規”と“連邦虚偽申告法”の挑戦を受けるかもしれない。詐欺および法律違反の行為は、罰金および/または連邦および州医療保健計画(例えば、MedicareおよびMedicaid)の排除または一時停止、および米国政府との契約の禁止を含む刑事および/または民事制裁を受ける可能性がある。また，個人は連邦“虚偽申告法”やいくつかの州の虚偽申告法に基づいて政府を代表して訴訟を起こす権利がある。

私たちはこれらの法律を守るために私たちの業務手配を組織したと信じていますが、政府は私たちがこれらの法律に違反したことを非難したり、判定したりするかもしれません。 もし私たちがこれらの法律のうちの1つに違反していることが発見された場合、私たちは罰金の支払いを要求される可能性があり、連邦または州医療計画に参加することを一時停止または排除される可能性があり、私たちの業務、運営結果、および財務状況は不利な影響を受ける可能性がある。

EU加盟国や他の国にも反リベート法があり、権利侵害の場合に処罰を加えることができ、一部の司法管轄区では、競争相手もこの処罰を実行することができる。

深刻な有害事象(Br)または他の安全リスクは、私たちの将来の候補製品の承認を放棄し、阻止し、阻止し、または制限することを要求することができ、許可されたラベルまたは市場受容度の範囲を制限するか、またはすでに発売された製品のリコールまたは上場承認を失うことをもたらす可能性がある。

もし私たちの未来の任意の製品 の任意の候補製品が任意の商業販売承認の前または後に、深刻なまたは予期しない副作用を引き起こす場合、または誤用、乱用または転移などの他の安全リスクに関連する場合、多くの潜在的な重大な負の結果を引き起こす可能性がある：

もし私たちがいつでも製品が参加者に受け入れられないリスクを構成していると思っている場合、あるいは予備データが私たちの将来の候補製品が規制部門の承認を得られないか、商業化に成功しない可能性が高いことを示している場合、私たちは自発的にbrを一時停止したり、私たちの臨床試験を中止したりすることができます。br}製品の商業販売の承認を受けた後、もし 製品の使用や接触が不良な健康結果や死亡を招く可能性があると考えた場合、私たちは自発的に市場から製品を撤回またはリコールすることができます。これまで、私たちはまだ撤回、リコール、または他の行動を取っておらず、自発的または強制的に承認された製品を市場から除去してきた。また、規制機関、IRBまたはデータ安全監視委員会が、臨床試験が適用された法規の要求に従って行われていないと判断したり、参加者に対して受け入れられないセキュリティリスクを構成していると判断した場合、規制機関、IRBまたはデータ安全監視委員会は、いつでも私たちの臨床試験を一時的または永久的に停止することを提案したり、臨床試験で研究者の使用を停止することを要求したりすることができる。br}規制機関、IRBまたはデータ安全監視委員会は、私たちが臨床試験を一時的または永久的に終了することを要求していないが、将来の候補製品の臨床試験を一時的または永久的に停止または停止させることを選択または強制された場合、この製品のビジネスの見通しは損なわれ、私たちが製品から製品の収入を得る能力は延期またはキャンセルされる可能性があります。 さらに、これらの事件のいずれも警告やタブーのようなラベル宣言を引き起こす可能性があります。さらに、このようなイベントやbrを貼り付けることは、私たちまたは私たちのパートナーが影響を受けた製品に対する市場の受容度を獲得または維持することを阻止し、私たちの将来の候補製品の商業化コストを大幅に増加させ、わが社または私たちのパートナーがこれらの製品を商業化することによって収入を生成する能力を弱める可能性がある。

将来の候補製品のためのREMSの開発は、承認プロセスの遅延を招く可能性があり、追加の規制要求 を増加させる可能性があり、これは、将来の候補製品の米国での商業化能力に影響を与え、それらの市場潜在力を低下させる可能性がある。

FDAがREMSをNDAを承認する条件として要求することなく、将来の任意の候補製品のためのNDAを承認したとしても、FDAが新しいセキュリティ情報を知り、薬物の利益が潜在的リスクよりも大きいことを保証するためにREMSを必要とする場合、FDAは承認後に任意の将来の候補製品にREMSを提供することを要求する可能性がある。REMS要素には，薬品使用ガイドライン，医療専門家のコミュニケーション計画，および安全な使用を確保する要素が含まれていることができる(“ETASU“)”ETASUは、処方または調剤のための特殊なトレーニングまたは認証、特定の場合にのみ調剤、特殊な監視、および患者登録簿の使用を含むことができるが、これらに限定されない。また、製品承認には、薬物の安全性や有効性を監視するために、大量の承認後のテストと監視が必要となる可能性がある。私たちは乱用、誤用、移転、および他の潜在的な安全問題よりも収益が大きいことを確実にするために、私たちの未来の候補製品のためにREMSを採用する必要があるかもしれない。FDAが将来の候補製品の管理可能なREMS を承認する保証はありません。これは、米国で将来の候補製品の商業化に成功する能力に大きな制限を与える可能性があります。REMS承認プロセスの遅延は、NDA承認プロセスの遅延を招く可能性があります。さらに、REMSの一部として、FDAは、製品の処方、流通、および患者使用の制限のような重大な制限を実施することを要求する可能性があり、これは、将来の候補製品を効果的に商業化する能力に深刻な影響を与え、それらの市場潜在力を著しく低下させ、それによって、私たちの業務、財務状態、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。最初のREMが厳格な制限でなくても、もし私たちの未来の候補製品が発表後に深刻な乱用/非医療 使用または不正チャネルから移転された場合、これはより厳しいREMSを含む負の規制結果を招く可能性がある。

FDAと外国機関のような規制審査の流れは冗長で、時間がかかり、本質的に予測できず、もし私たちが最終的に私たちの候補製品のために監督管理の許可を得ることができなければ、私たちの業務は深刻な損害を受けるだろう。

FDAの規制の承認なしに、私たちは米国で商業化、マーケティング、普及、または任意の候補製品を販売してはいけない。EMAやMHRAのような外国の規制機関も同様の要求を実施している。FDAや類似外国当局の承認を得るのに要する時間は本来予測不可能であるが，通常は臨床試験開始後数年が必要であり，規制機関のかなりの裁量権を含む多くの要因に依存する。また，候補製品の臨床開発過程では，承認政策，法規あるいは承認を得るために必要な臨床データのタイプや数が変化する可能性があり，管轄区域によって異なる可能性がある。私たちはこれまで、Dupuyten‘s Constraintの早期治療のための最先端の候補製品、または任意の他の候補製品 を得るために、FDAにセキュリティ協定または比較可能な外国規制機関に同様の薬品承認申請を提出していない。私たちはもっと多くの臨床前研究と臨床試験を完成して、私たちの製品の人体上の安全性と有効性を証明して、私たちはこれらの承認を得ることができます。

臨床試験は費用が高く，設計や実施が困難であり，完成には数年かかる可能性があり，結果自体も確定していない。我々が提出した任意の臨床試験設計がFDA，MHRAまたは他の類似した外国の規制機関によって受け入れられるか，あるいは臨床試験が計画通りに行われるか，あるいは時間どおりに完了することは保証されない(あれば)。我々の最初および潜在的な他の候補製品の臨床開発は、臨床試験中または広範な患者集団で治療効果が証明されなかったことを含む任意の開発段階固有の失敗リスクの影響を受けやすく、深刻な、医学的または商業的に許容できない有害事象が発生し、合意または適用された法規要件を遵守できなかったこと、ならびにFDA、MHRAまたは任意の他の類似した外国規制機関が候補製品が開発または承認できない可能性があると判断した。可能なことは、私たちのどの候補製品が有益な効果を持っていても、臨床評価過程でこの効果が検出されないことであり、これは、私たちの臨床試験の規模、持続時間、設計、測定、進行または分析を含む1つまたは複数の要因が原因である。 は逆に、同じ要因により、私たちの臨床試験は、その候補製品の明らかなプラス効果、すなわち が実際のプラス効果よりも大きいことを示す可能性がある(あれば)。同様に，われわれの臨床試験では，候補製品の毒性や耐性 を検出できないか，あるいは候補製品の有毒や耐性が悪いと誤って考えられている可能性があるが，事実はそうではない。深刻な有害事象またはSAEまたは他の悪影響および耐性問題は、議論された候補製品の受け入れを阻害または阻止する可能性がある。

私たちの現在と未来の製品候補製品は、以下の理由を含む様々な理由で規制部門の承認を得ることができないかもしれない

この長い承認過程 や臨床試験結果の予測不可能性は，規制部門の承認を得ることができず，我々が開発した任意の候補製品 を市場に出すことができず，我々の業務，運営結果，見通しに深刻な被害を与える可能性がある。FDA、MHRA、または他の同様の外国当局は、承認過程において大きな自由裁量権を有し、私たちが開発した任意の候補製品がいつ、または規制承認を受けるかどうかを決定する。我々の候補製品の将来の臨床試験から収集されたデータが有望であると信じていても，これらのデータはFDAや任意の他の規制機関の承認を支援するのに不十分である可能性がある。

さらに、私たちが承認されても、規制機関は、私たちの要求された範囲以下またはそれ以上の適応を承認することができ、私たちが製品のために徴収しようとしている価格を承認しない可能性があり、承認は、高価な発売後の臨床試験の表現に依存するか、または候補製品のラベルを承認する可能性があるが、ラベルには、候補製品の商業化に必要または必要な声明は含まれていない。上記のいずれの場合も、私たちの候補製品のビジネス見通しに実質的な損害を与える可能性があります。

私たちの第三者への依存に関するリスク

私たちの既存の協力 計画および将来達成可能ないかなる計画も成功しない可能性があり、これは、将来の候補製品を開発し、それを商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは、私たちの将来の候補製品を開発したり、商業化したりするために、製薬やバイオテクノロジー会社とより多くの協力計画を達成することを求めている可能性があります。我々の将来の候補製品については，米国や国際的に有力な製薬会社やバイオテクノロジー会社と各候補製品について選択的に協力することと比較して，我々自身の商業化権利を保持する利点に応じて，新たな計画を選択的に行う可能性がある。私たちが協力協定を締結することを決定した範囲では、私たちは適切なパートナーを探す上で激しい競争に直面し、 私たちが確立する可能性のある任意の協力または他の手配の条項は私たちに不利になるかもしれない。

私たちが参加するどんな既存または未来の協力 も成功しないかもしれない。我々の協調スケジュールの成功は，我々の協力者の努力や活動 に大きく依存する.協力者は通常、彼らがこれらの協力の仕事と資源に適用されることを決定する上で大きな裁量権を持っている。協力手配各方面間の開発、知的財産権、監督管理或いは商業化問題における相違は適用候補製品の開発過程或いは商業化過程の遅延 を招く可能性があり、場合によっては、協力手配を終了することもある。双方の が最終決定権を持たなければ，これらの分岐は解決が困難である可能性がある.このような終了または満了のいずれも、私たちの商業的名声を損なう可能性があり、その財務に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは限られた数のサプライヤーに材料とコンポーネントを提供して、私たちの未来の候補製品を生産することを望んでいます。これらのbrサプライヤーを失ったり、彼らが適時に私たちに供給することができなくて、私たちの現在と未来の生産能力の遅延を招き、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは限られた数のサプライヤーに依存して、私たちの未来の候補製品を製造するために必要な材料とコンポーネントを提供する予定です。したがって、私たちは未来に十分な数の重要な材料と構成要素を得ることができないかもしれない。仕入先の遅延や中断はまた、私たちの業務、運営結果、そして財務状況を損なう可能性があります。また、新規仕入先との関係構築に必要な納期が長くなる可能性があり、新仕入先に切り替えなければならない場合、需要を満たす上で遅延が生じる可能性があります。新しいサプライヤーの資格を獲得し、場合によっては規制承認を得るためにかかる時間と労力は、追加コスト、資源移転、または製造生産量の低下を招く可能性があり、いずれも私たちの運営結果にマイナスの影響を与える。私たちの単一ソースサプライヤーへの依存は、私たちのサプライヤーが生産または納品を停止または減少する可能性があり、彼らは政府の調査と規制行動の影響を受ける可能性があり、より長い時間内に生産能力を制限または阻止し、価格を向上させたり、再交渉条項を再交渉したりする可能性がある；私たちのサプライヤーは借金を支払うことができないかもしれない；私たちは許容可能な条項や適時または根本的に適切な代替サプライヤーを見つけることができないかもしれない；供給問題による遅延は私たちの名声を損なう可能性があり、私たちの顧客を落胆させ、未来の需要を満たすために私たちの競争相手に転向させる可能性がある。

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちは私たちの未来の候補製品や私たちのノウハウを市場で十分に保護できないかもしれない。

私たちの成功は、私たちが特許を取得し、私たちのビジネス秘密を保護し、他人の独占権を侵害することなく運営する能力にある程度依存するだろう。私たちは、特許、商業秘密保護(すなわち、ノウハウ)と秘密保護協定の組み合わせによって、私たちの未来の候補製品の知的財産権を保護する。製薬分野における特許の優位性は複雑な法律や科学的問題に関連しており，不確実である可能性がある。適切な状況で、私たちは私たちの製品と技術のいくつかの側面のために特許保護を求めている。世界的に特許を申請、起訴、保護する費用は目を引くほど高いかもしれない。

私たちの政策は巨大なビジネス機会を持つ司法管轄区域で商業的潜在力のある特許技術を探すことです。しかし，特許保護は我々が開発しているいくつかの製品や技術には適用できない可能性がある.もし私たちが保護、br保護、または強制的に私たちの特許を実行するために多くの時間とお金をかけなければならない場合、他の人が持っている特許をめぐって設計することができるかもしれないし、高額な費用、特許、または他の他人が所有する独自の権利を支払う必要があるかもしれないし、私たちの業務、運営結果、および財務状況は損害を受ける可能性がある。私たちは特許を申請できる他の独自製品を開発しないかもしれない。本稿の発表日まで、私たちは多くの許可された特許と承認されている特許を含む広範な特許の組み合わせを持っています。

薬品br製品の特許地位は複雑で不確定である。私たちの未来の候補製品の特許保護範囲と程度は特に確定していません。私たちの未来の候補製品は大麻植物ではなく、薬物化学に基づいています。特許保護が求められているが， は適切な場合には，他の事項に加えて，その特定の配合の物質成分，その使用方法，製造方法についても，これら先に知られているCBD誘導体の物質成分保護 自体が得られないことはない。私たちは私たちが未来に開発した製品が私たちが発見可能な合成化合物に基づいていると予想する。私たちは、米国、ヨーロッパ、および他の国/地域で独自技術、将来の候補製品、それらの使用方法、および製造方法のために特許保護を求め続けているにもかかわらず、それらのいずれかまたは全部が有効な特許保護を受けていない可能性がある。もし私たちのどの製品も特許を発行していないために承認され販売されていれば、競争相手が私たちの商業製品の非ブランドバージョンを商業化する能力が深刻な損害を受け、淘汰される可能性がある。

わが社や他社が将来の候補製品に関する情報を発表することは、これらのbr製品や候補製品に関する特許の取得または強制実行を阻止する可能性があります。また、他の人は、類似した製品を独立して開発する可能性があり、私たちの製品を複製したり、私たちの特許権を巡って設計したりする可能性があります。さらに、私たちが発行したどんな特許も反対され、および/または無効または実行不可能だと宣言される可能性がある。もし私たちが私たちの知的財産権を十分に保護できなかったら、私たちは会社からの競争に直面するかもしれません。これらの会社は私たちの未来の候補製品と競争するために汎用製品を作成しようとしています。私たちはまた会社からの競争に直面するかもしれません。これらの会社が開発した製品は私たちの未来の候補製品とほぼ似ていますが、私たちのどの特許もその製品をカバーしていません。

多くの会社は外国司法管轄区の知的財産権を保護、保護、実行する上で重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許および他の知的財産権の強制執行、特に薬品に関連する権利を支持しておらず、これは、私たちの特許を侵害したり、私たちの独占権を侵害する方法で競争製品を販売することを阻止することを困難にする可能性がある。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟は巨額のコストを招く可能性があり、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移します。

もし第三者がわが社が使用している知的財産権が彼らの知的財産権を侵害していると主張すれば、私たちの運営利益は悪影響を受ける可能性がある。

米国内および海外では、製薬業界の特許および他の知的財産権に関する多くの訴訟がある。私たちは時々、第三者が所有している特許、商標、著作権または他の知的財産権を侵害しているという通知を受ける可能性があり、他の会社が将来、私たち、私たちの商業パートナー、または私たちが許可しているいかなる第三者独自技術にもこのような侵害を提起しない保証はない。特許または他の知的財産権の侵害が発見された場合、または第三者から特許または他の知的財産権の許可を取得または更新できなかった場合、またはその許可技術の第三者に他の第三者の特許または他の知的財産権の侵害が発見された場合、損害賠償金を含む損害賠償金の支払いを要求される可能性があり、最高で損害賠償金の3倍まで発見または評価することができ、侵害が故意であることが発見された場合、特定の製品の生産を一時停止したり、私たちの製品を再設計したり、可能であれば、あるいは私たちは特定の新製品市場に入ることができないかもしれない。このようなクレームはいずれも費用が高くなる可能性があり、経営陣の注意と資源を弁護して移転するのに多くの時間がかかる。したがって、私たちの競争地位は影響を受ける可能性があります。 また、私たちが何らかの理由で有効なセキュリティ協定や譲渡協定を拒否または締結できなかった場合、私たちはその発明やその知的財産権を持っていない可能性があり、私たちの製品は十分な保護を受けられないかもしれません。したがって、私たちは私たちの未来の任意の候補製品やその商業化が第三者の知的財産権を侵害しないことを保証することはできない。

ビジネス秘密や他の独自の情報漏洩を十分に防ぐことができなければ、私たちの技術や製品の価値は大幅に縮む可能性がある。

私たちは、特に特許保護が不適切であるか、または入手不可能であると考えられる場合に、ビジネス秘密brに依存して私たちのノウハウを保護する。しかし、商業秘密は保護することが難しい。私たちは、現在および元従業員、コンサルタント、外部科学協力者、協賛研究者、契約メーカー、サプライヤー、および他のコンサルタントと締結された秘密協定に部分的に依存して、私たちのビジネス秘密 および他の固有情報を保護します。これらのプロトコルは、機密情報の漏洩を効果的に阻止できない可能性があり、機密情報を不正に漏洩させた場合に適切な救済措置を提供できない可能性がある。さらに、私たちは私たちが可能であるか、または私たちの商業秘密に訪問したすべての当事者とこのような合意を実行したという保証はない。私たちまたは彼らとこのような合意に署名したいずれの当事者も、その合意に違反し、私たちのビジネス秘密を含む独自の情報を漏洩する可能性があり、私たちは、そのような違反に対して十分な救済措置を得ることができないかもしれない。

一方が商業秘密を不法に開示したり流用したりする疑惑を強制することは困難で、高価で時間がかかり、結果は予測できない。また、米国国内外のいくつかの裁判所は商業秘密をあまり望んでいないか、または保護したくない。もし私たちの任意の商業秘密 が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは、彼らまたは彼らがそのような商業秘密を漏らした人がその技術または情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちのビジネス秘密がbrに漏れたり、競争相手や他の第三者によって独立して開発されたりすれば、私たちの競争地位は損なわれるだろう。

特許保護の満期やbrの喪失は、私たちの将来の収入や運営収益に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは、私たちの候補製品を発見、開発、製造、販売する際に、特許、商標、商業秘密、および他の知的財産権保護に依存しています。特に、特許保護は、私たちの候補製品の開発と最終商業化の過程で非常に重要です。我々の候補製品をカバーする特許は通常市場排他性を提供しており，これは我々の候補製品 が利益を得る確率を高めるために重要である.

線維化および抗腫瘍壊死因子計画に関連する特許は2033年に満了するが、ほとんどの特許組み合わせの寿命はより長い。私たちは、これらの特許の背後にある技術を保護する可能性のある追加の特許カバー範囲を求めているが、 がこのような追加の特許保護を付与することが保証されていないか、またはこれらの特許が付与されている場合、これらの特許を侵害しないか、またはそれが強制的に実行可能であることを侵害しない。 たとえ私たちが特許を得ることに成功しても、特許の寿命は限られている。米国では，実用プログラム特許の自然失効期間は通常出願後20年である.様々な延期を使用することができる；しかし、特許の有効期間およびその提供される保護は限られている。もし私たちの候補製品が特許保護がなければ、私たちはこのような方法と組成物からの模造バージョンの競争に直面するかもしれない。

もし私たちが特許期間を延長することで“ハッジ·ワックスマン改正案”によって保護されなければ、私たちの業務は損なわれる可能性がある。

私たちのビジネス成功は、私たちの候補製品に対して、アメリカや他の国/地域で特許や他の知的財産権を取得し、維持する能力に大きく依存するだろう。新候補製品の開発、テスト、規制審査に要する時間を考慮すると、候補製品を保護する特許は、候補製品の商業化開始前または直後に満了する可能性がある。私たちは米国で特許期間の延長を求める予定であり，もしあれば，特許を提訴した他の国/地域でも延長を求める予定である。

私たちの候補製品の時間、持続時間、およびFDA上場承認の具体的な状況によると、私たちの1つ以上の米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”(“ハジ-ワックスマン修正案”と略称する)に従って限られた 特許期間延長またはPTEを得る資格がある可能性がある。Hatch−Waxman修正案は、開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、特許回復期間が特許正常満了後最大5年となることを可能にし、これは、特許がカバーする承認された適応 (および延長期間内に承認される可能性のある他の適応)に限定される。この延期は、承認された製品、製品の承認された用途、または製品の製造方法をカバーする特許に限定される。しかし、米国のFDAとUSPTO、および他の国/地域の任意の同等の規制機関を含む当局は、このような延期が利用可能かどうかの評価に同意しない可能性があり、私たちの特許延期の承認を拒否する可能性があり、または は私たちが要求したよりも限られた延期を承認するかもしれない。我々は，適用された 締め切り内に出願できなかったこと，関連特許が満期になる前に出願できなかったこと，または適用要求を満たしていなかったことなどから延期が得られなかった可能性がある.さらに、 が適用される期間または提供される特許保護範囲は、私たちの要求よりも小さい可能性がある。たとえ私たちがbr延期を得ることができても、特許期間はFDAの上場承認を得る前または直後に満期になる可能性がある。もし私たちが既存特許のbr満期日を延長できない場合、あるいはより長い満期日の新しい特許を得ることができなければ、私たちの競争相手は私たちの開発と臨床試験への投資を利用して、私たちの臨床と臨床前データを参考にして、私たちの特許が満期になった後に競争相手製品の承認を得て、他の場合よりも早く彼らの製品を発売することができるかもしれない。

規制された物質に関するリスク

制御物質 は各国の立法によって異なり，ある国/地域の立法は将来の製品を販売する能力 候補製品を制限または制限する可能性がある。

多くの国は1961年麻酔薬単一条約と1971年精神薬条約の締約国であり，この2つの条約は大麻抽出物を含む麻酔薬の国際貿易と国内規制を管理している。各国はその条約義務brを解釈して履行する可能性があり，これは我々の将来の製品がこれらの国でマーケティング承認を得ることに法的障害をもたらす可能性がある。これらの国/地域 は、私たちの将来の製品の発売を可能にするために、またはその法律法規を修正することを望まないか、または法律法規のこのような改正を達成するのに時間がかかるかもしれない。この場合、私たちは近い将来、またはこれらの国/地域で私たちの未来の候補製品 を販売することができないだろう。

我々が開発している候補製品 は米国の制御物質法律法規の制約を受ける可能性があり，これらの法律法規を遵守しない場合やこれらの法律法規を遵守するコストは，臨床 開発期間中も承認後も，我々の財務状況にも，我々の業務運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々が開発している候補製品には，1970年の米国連邦制御物質法案やCSAで定義された制御物質が含まれている可能性がある。薬品としての制御物質はCSAの高度な規制を受けており、CSAは他の事項のほかに、DEA管理のいくつかの登録、製造割当、安全、記録、報告、輸入、輸出とその他の要求 を規定している。DEAは制御物質を5つの付表に分けた：付表I，II，III，IVまたはV物質。付表 i定義により，物質は高い濫用の可能性があり，現在はない“公認医療用途“米国では、LASK は医療監督下で使用される安全性を受けており、米国で処方、販売、販売されてはならない。米国で使用が許可されている制御物質含有薬品は、付表II、III、IVまたはVとされており、付表II物質は乱用または依存する可能性が最も高い物質とされており、付表V物質はこのような物質の中で乱用の相対的リスクが最も低い物質と考えられている。

大麻は別表一規制物質であるが，米国で医療用途のための大麻または大麻抽出物を含む製品は，FDAの承認が適合しているので別表2~別表5に登録しなければならない“公認医療用途“要求。もし私たちの未来の任意の候補製品がFDAの承認を受けたら、DEAは手配決定を下すだろう。FDA、DEA、または任意の外国規制機関が、私たちの将来の候補製品が乱用の可能性があると判断した場合、私たちが現在予想しているよりも多くの臨床データまたはbr}の他のデータを生成して、物質がどの程度乱用の可能性があるかどうかを決定する必要があるかもしれません。これは、コストを増加させ、および/または製品の発表を延期する可能性があります。

研究を行う施設では，これらの活動を実行するためには， 製造，配布，輸入，輸出または配布制御物質を登録(許可)しなければならず，DEAに必要な安全，制御，記録保存，報告，在庫機構を有しており，薬物 の紛失や転移を防止している。調剤施設は3年ごとに更新されなければならないほか，これらの施設は毎年更新登録されなければならない。DEAはある規制対象物質を処理する登録機関を定期的に検査している。必要な登録を得ることは、私たちの未来の製品の輸入、製造、または流通遅延を招くかもしれない。また， はCSAを遵守できず，特にCSAを遵守しないことにより損失や移行が起こり，規制行動 を招く可能性があり，これは我々の業務，財務状況，運営結果に実質的な悪影響を与える可能性がある.DEAは民事処罰を求め、必要な登録の更新を拒否したり、制限、一時停止、またはこれらの登録の手続きを開始したりすることができる。場合によっては、違反は刑事訴訟を引き起こす可能性がある。

各州でも制御物質法律法規が制定された。州制御物質法律は通常連邦法律を反映しているが，各州は単独の司法管轄区であるため，将来の候補製品を個別に手配する可能性もある。州スケジュールは、連邦規制によって承認された任意の製品の商業販売を延期する可能性があり、不利なスケジュールは、このような製品の商業的魅力に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。私たちまたは私たちのパートナーはまた、臨床試験または商業販売のための制御された物質を取得、処理、配布するために、単独の州登録、許可または許可を取得しなければならず、適用された規制要件を満たしていない場合、DEAの要求に加えて、各州が強制的に執行し、制裁するか、または連邦法律 に基づいている可能性がある。

我々の製品は米国では制御物質である可能性があるため，米国で臨床試験を行うためには，我々の各研究サイトはDEAに研究案 を提出し，DEA研究者登録を取得して維持し，これらのサイトが我々の製品を処理·分配し，我々の輸入業者から製品を入手することを可能にしなければならない。DEAが1つまたは複数の研究サイトへの研究登録の許可を延期または拒否する場合、臨床試験は著しく遅延する可能性があり、私たちは臨床試験サイトを失う可能性がある。臨床試験の輸入業者はまた輸入業者の登録と毎回の輸入許可証を取得しなければならない。

この分野はまだ完全に統一されていないので、EU加盟国のマリファナに関する立法はそれぞれ違う。例えばドイツでは大麻は規制物質として規制されていますBit ubungsmitel)であり、その処理には特定の許可が必要である。

アメリカや海外では、医療や娯楽用大麻の合法化と使用が私たちの業務に影響を与える可能性がある。

医療や娯楽用大麻製品の使用において，米国は大きく変化している。Worldpoplulationreview.comのデータによると，FDAの承認されていない大麻製品 は連邦法で定義された付表I物質であり，連邦法律により大麻の保有と使用は許可されていないが(DEA登録により研究目的のため除外)，少なくとも39州とコロンビア特区が州法を公布し，医療目的で大麻の所有と使用を許可しており，少なくとも19州とコロンビア特区が娯楽目的である。2018年に成立した米国農業法案は、大麻植物から抽出したいくつかの材料“br”のTHC含有量が極めて低いことを廃止した。私たちの業務はオンラインや薬局大麻会社とは異なるにもかかわらず、将来的に許可された販売、流通、使用、保険精算はFDAで承認されていない大麻製品の立法が私たちの業務に影響を与える可能性がある。

会計リスク

私たちの名誉と無形資産は過去に減価され、未来の減価リスクの影響を受けている。

以下のリスク要因で述べたように，2022年12月31日までの年間で，我々の営業権と進行中の研究開発には重大な減価費用が計上されている。

2022年12月31日現在、私たちの無形資産は約1，070万ドルで、私たちの総資産の55%を占めている。当社は、無期限無形資産と営業権の潜在的減値 を少なくとも年に1回評価し、状況の発生や変化が減値の可能性を示す証拠がある場合に評価を行う。公正な価値を評価する際に使用される多くの要素は管理職の制御範囲内ではなく、将来的に変化する可能性が高いと仮定し、推定する。これらの変化は将来の減値を招く可能性がある。 社は減値を引き起こす可能性のある重要なイベントと状況は以下の通りであると考えている

無形資産の帳簿価値が上記の1つまたは複数の指標の存在により回収できない可能性があることを示す兆候がある場合、資産の帳簿価値がその公正価値を超える場合には、減価損失を確認する。営業権に減値の兆候がある場合、営業権の帳簿金額がその暗黙的公正価値を超えた場合、減値損失を確認する。

その時点または将来の他の時間に存在する状況の変化、または会社がその無期限無形資産または営業権の適切な推定値を評価する際の仮定および推定に関連する多くの変数の変化は、将来的には、このような費用が私たちのキャッシュフローに影響を与えないにもかかわらず、将来報告される運営実績および株主権益に悪影響を及ぼす会社に減価費用を記録することを要求する可能性がある。

私たちは過去、br、および未来に商業権や買収を含む長期資産や無形資産を損なう可能性があり、研究と開発が行われている。

状況や状況が変化して帳簿価値が回収できない可能性があることを示すたびに、当社は長期資産およびいくつかの識別可能資産(無形資産を含む)の減値を審査する。長期的に使用されているbrまたは無形資産(営業権および買収における研究開発を含む)の帳簿価値が回収できず、その推定された公正価値を超える場合、すなわち減値が存在する。営業権とは、企業合併で買収された資産と負債の購入価格と公正価値との差額を意味する。当社は毎年商業権を審査し、あるいは状況と状況が変化した時により頻繁に商業権を審査して、定性要素を初歩的に考慮して、報告単位の公正価値がその帳簿金額(営業権を含む)よりも少ない可能性があるかどうかを確定し、これを数量化分析が必要かどうかを決定する基礎とする。報告単位の公正価値がその帳簿価値よりも低い可能性が よりも大きいと判定された場合、商誉 の減少を確認するために定量化分析が行われる。

2021年12月31日現在、上場株の終値は1株78.00ドルであり、2022年の間に会社単一報告単位の時価は大幅に低下した。当社の上場株の時価は、2022年3月31日、2022年6月30日、2022年9月30日、2022年12月31日まで、それぞれ1株51.80ドル、16.96ドル、13.30ドル、3.39ドルに下落したため、当社は2022年9月30日と2022年12月31日までの売上高を定量的に分析し、減値を評価することを選択した。当社はその単一報告単位の公正時価を確定し、そしてこの価値を報告単位の帳簿価値と比較し、営業権が2つの計量日にすべて減値されたことを確定した。2022年9月30日と2022年12月31日まで、帳簿価値はそれぞれ公平市場価値より18，872，850ドルと14，674，428ドル高かった。営業権減額を確認するために、会社は第3四半期と第4四半期末にこれらの金額の損失 を記録し、2022年12月31日までの年間収益表では営業権減価損失33，547，278ドルを示した。さらなる情報については、F−1ページからの連結財務諸表の“付記5--無形資産および長期資産減価” を参照されたい。

無形資産と進行中の研究開発(“IP R&D”)資産とは、2019年7月16日に再編によって得られた技術に割り当てられた公正な価値であり、これらの技術はまだ技術可能性に達しておらず、将来的にも他の用途はない。関連する研究開発プロジェクトが完成または放棄されるまで、無期限とされている。知的財産権研究開発資産が無期限存続とみなされている間に、当社は知的財産権研究開発資産の公正価値がその帳簿額面より低い任意の事件或いは状況変化を発見した場合、毎年減値テストを行い、あるいはより頻繁に減値テストを行う。開発が完了し(通常は規制部門の承認後に完了)、企業が知的財産研究開発資産に関連する製品を商業化することができる場合、これらの資産は、使用寿命が決定されたとみなされ、その時点での推定使用寿命に基づいて償却される。もし開発を中止または放棄すれば、当社は知的財産権研究開発資産の帳簿価値がその推定公正価値を超えて計算され、知的財産権研究開発資産に関連するすべてまたは部分的な減価費用を計上することができる。

2022年12月31日現在、貸借対照表上の知的財産権研究開発資産の帳簿金額は12，405，084ドル(それぞれ自社のCBR Pharma子会社とその180 LP子会社に関連する帳簿金額1，462，084ドルと10，943，000ドルを含む)である。年末までに第三者から得られた推定値によると、当社の知的財産権研究開発資産の公正時価は9，063，000ドル(ただし、br}は当社のCBR Pharma子会社および180 LP子会社との公正価値がそれぞれ0ドルと9，063，000ドルを含む)に決定された。 は本計量日に、CBR Pharmaと180 LP子会社の資産の帳簿価値はそれぞれ公正市場価値より1，462，084ドルと1，880，000ドル高い。そこで、経営陣は総合知的財産権研究開発資産減額3，342，084ドルを確定し、減額を確認するため、当社は2022年第4四半期にこの金額に赤字を計上し、損益表では知的財産権研究開発資産減価損失を示した。2022年12月31日まで、そのCBR Pharma子会社 及び180個のLP子会社の知的財産権研究開発資産残高はそれぞれゼロと9，063，000ドルに低下した；減値後の総合知的財産権研究開発資産残高 は9，063，000ドルであった。詳しくは、F-1ページから始まる連結財務諸表の“付記5--無形資産と長期資産減価”を参照されたい。

私たちの普通株の取引価格が持続的に低迷していることは、私たちの報告単位にさらなる大きな減価を強いる可能性があり、これは私たちの資産価値に重大な影響を与え、私たちの証券価値を低下させる可能性がある。また、私たちの過去および未来は、私たちの無形資産の減値、買収を含めて行われている研究と開発が必要であり、実質的である可能性があることが確認されるかもしれない。1つの期間で確認された減少値は、私たちの普通株の将来的な価値が増加しても、その後の期間に出荷されない可能性がある。私たちは過去に、買収が行われている研究開発および営業権を含む追加の長期資産および/または無形資産減価を将来的に生成する可能性があり、これは実質的である可能性がある。

私たちは統制と手続き、そして財務報告書の内部統制を開示する上で私たちの大きな弱点を発見した。救済措置を講じなければ、効果的な開示制御や手続き、財務報告の内部統制を確立し、維持することができず、財務諸表に重大な誤報が発生し、私たちの報告や財務義務を履行できない可能性があり、いずれも私たちの財務状況や私たちの証券の取引価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

企業経営陣は、我々の最高財務官を含め、トレデビル委員会後援組織委員会(COSO)が“内部統制-総合枠組み”(2013)で提案した基準を用いて、2022年12月31日までの社内統制の有効性を評価した。

経営陣は、これらの基準に基づき、2022年12月31日現在、社内統制の一部は発効していないと結論した。具体的には、経営陣の結論は以下のような重大な弱点に基づいている

重大な欠陥は財務報告内部制御の欠陥或いは欠陥の組み合わせであるため、合理的な可能性があり、会社の年度或いは中期財務諸表の重大な誤報を適時に防止或いは発見できない可能性がある。したがって、重大な弱点は私たちが報告した財務情報に重大なミスを含む危険を増加させる。制御の設計または操作が管理層または従業員がその指定された機能を実行する正常な過程中に直ちに誤った陳述を防止または発見することを許可しない場合、制御欠陥が存在する。

財務報告に対する有効な開示 の制御プログラムと効率的な内部制御を維持することは、信頼できる財務諸表を作成するために必要であり、当社は、このような制御における重大な弱点を早急に是正することに取り組んでいる。しかし、これらの重大な弱点をいつ救済するか、または将来より多くの重大な弱点が発生しない保証はありません。重大な弱点を救済できなかった場合や、財務報告の内部統制に新たな重大な弱点が発生した場合は、私たちの財務諸表に重大なミスが発生し、私たちの報告および財務の義務をタイムリーかつ正確に履行できなくなる可能性があります。もし私たちの財務諸表が正確でなければ、投資家は私たちの運営について完全に理解していないかもしれません。あるいは私たちが報告した財務情報に自信を失ってしまうかもしれません。同様に、私たちの財務諸表がアメリカ証券取引委員会とナスダックの要求に従ってタイムリーに提出されなければ、私たちはこれらの当局の深刻な結果に直面するかもしれない。上記のいずれの場合も、それは私たちの業務、私たちの財務状況に重大な悪影響を及ぼすか、または私たちの普通株式と引受権証の取引価格に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、私たちがこの欠陥(または未来の任意の他の欠陥)を補うことができなかったり、私たちの開示統制と手続きおよび私たちの内部統制の十分性を維持できなかった場合、私たちは規制審査、民事または刑事罰、または株主が私たちまたは私たちの経営陣に訴訟を提起する可能性があります。

私たちは、発見された重大な弱点を補うために、または私たちの財務諸表が財務報告書の十分な内部統制を実施および維持することができないこと、またはこれらの制御を実施および維持することによって、未来に任意の追加的な重大な弱点または再記述が生じることを保証することができない。

また、将来的には、財務報告書の効果的な内部統制を行っていると結論できなければ、あるいは私たちの独立登録公共会計事務所が財務報告の内部統制の有効性について保留していない意見(将来必要となる程度)を提供できない場合、投資家は私たちの財務諸表の信頼性に自信を失う可能性があり、これは私たちの株価の下落を招く可能性がある。報告要件を遵守できなかったことは、米国証券取引委員会またはナスダック(状況に応じて)または他の規制機関の制裁および/または調査を受ける可能性もある。

また、我々が我々の制御プログラムやプログラムを強化することに成功しても、これらの制御プログラムは、違反 を防止または識別したり、米国証券取引委員会に提出された財務諸表や定期報告の公正な列報を促進するのに十分ではない可能性がある。これは私たちが以前の財務諸表を再説明する必要があるかもしれない。

新しい会計基準や解釈を採用するため、私たちが報告した運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

新たな会計ルールや解釈を含む会計ルールの変化を実行し、遵守することは、私たちが報告した財務状況や経営業績に悪影響を与えたり、将来報告される経営業績に予期せぬ変動を招いたりする可能性があります。

私たちの普通株式と引受権証に関連するリスク

私たちの普通株の市場価格はずっと非常に不安定で、私たちがコントロールできない場合が多いため、私たちの普通株は変動し続ける可能性があります。

多くの要素のため、私たちの普通株の市場価格はずっと変動していて、引き続き大幅に変動するかもしれません。その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできないかもしれません。これらの要因 は含まれるが、これらに限定されない

株式市場、特に私たちの株価は最近極端な価格や出来高変動を経験しており、これらの変動は往々にしてこれらの会社やわが社の経営業績に関係なく、あるいは比例しないことが多い。例えば、2022年の間、私たちの普通株の販売価格は、分割後調整後の高値1株80.70ドル(2022年1月5日)から安値1.18ドル(2022年12月23日)まで様々である。この間、私たちの財務状況や経営業績は何の大きな変化もなく、このような価格変動や取引量を説明することはできませんでした。しかし、私たちは既存の株主権益を希釈した株式を販売しました。これらの広範な市場変動 は我々の証券の取引価格に悪影響を及ぼす可能性がある.さらに、これらおよび他の外部要因は、私たちの普通株の市場価格や需要を大幅に変動させ続ける可能性があり、これは、私たちの株主が持っている私たちの普通株をいつでも販売することを制限または阻止する可能性があり、そうでなければ、私たちの普通株の流動性に悪影響を及ぼす可能性がある。

第三者によって発表されたパブリックメディア(ブログ、文章、伝言板、ソーシャルメディア、および他のメディアを含む)によって提供される情報 は、会社とは無関係な声明を含む可能性があり、信頼できないか、または不正確である可能性がある。

私たちは、第三者がブログ、伝言板、ソーシャルメディア、および他のメディアを含めて、私たちの業務に関する多くの情報を伝播していることを認識している。第三者が報告したこのような情報は正確ではない可能性があり、私たちの証券の大幅な変動を招き、最終的には私たちの普通株または他の証券価値の低下を招く可能性がある。

私たちの未償還オプションと引受権証は私たちの証券の取引価格に悪影響を及ぼす可能性があります。

2022年12月31日まで、私たちは(I)加重平均発行権価格で1株84.63ドルで合計162，956株の普通株を購入できる既発行株式オプションを持っている；(Ii)加重平均行権価格で1株33.94ドルで3，435，728株の普通株を購入できる発行済株式証を持っている。オプションおよび引受権証の有効期間内に、保有者は、所有権リスクを負うことなく、私たち普通株の市場価格上昇から利益を得る機会がある。発行済み証券の行使時に発行株も我々の既存株主の所有権利益を希釈する。