アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

本財政年度末まで十二月三十一日2022

あるいは…。

移行期になります 至れり尽くせり

依頼書類番号：001-31326

ELOXX製薬会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

アーセナル通り480番地

水城, マサチューセッツ州 02472

(主な行政事務室住所と郵便番号)

(781) 577-5300

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)により登録された証券：なし

登録者が証券法第405条に規定する有名な経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで表示してください。はい、そうです☐ 違います。 ☒

登録者がこの法第13又は15(D)条に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示す。はい、そうです☐ 違います。 ☒

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13または15(D)節に提出されたすべての報告を提出したかどうか、および(2)このような提出要求を過去90日以内に遵守してきたかどうかを、再選択マークで示すはい、そうです ☒違います☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです ☒違います☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。“加速申告会社”、“大型加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義は、取引法第12 b-2条を参照されたい。

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オキシリー法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいて財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意のエンタルピーCER幹部が相関回復期間内に§240.10 D−1(B)に基づいて受信したインセンティブベースの補償に基づいて回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(同法第12 b-2条で定義される)。はい、そうです☐違います☒

2022年6月30日，すなわち登録者が最近完成した第2四半期の最終営業日には，登録者の非関連会社が保有する投票権のある株の総時価は$である16,650,960この日のナスダック資本市場での同株の終値に基づく。

2023年3月28日までに 2,166,356登録者の普通株は、1株当たり額面0.01ドルで、発行された。

ELOXX製薬会社

カタログ

i

前向き陳述に関する特別説明

Eloxx PharmPharmticals，Inc.およびその子会社を本稿では総称して“我々”，“Eloxx”または“会社”と呼ぶ.ハイパーリンクやサイトを提供するのは便宜上、参考にしてください。Eloxxは外部サイトの安全や内容に何の責任も負わない。

本Form 10−K年次報告(“年次報告”)および米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)に提出された他の文書(引用で本明細書に組み込む)には、1995年の“個人証券訴訟改革法案”の定義に適合する前向き声明が含まれている。改正後の1933年証券法第27 A節(“証券法”)と改正後1934年証券取引法第21 E節(“取引法”)に含まれる前向き陳述の安全港条項にこれらの前向き陳述を組み込む予定である。本年度報告に含まれる現在と歴史的事実の陳述以外に、著者らの臨床計画、戦略、未来運営、未来の財務状況、未来の収入、予想コスト、見通し、計画と管理目標の予想試験時間と結果に関する陳述を含むが、すべて前向きな陳述である。上述した内容を制限することなく、場合によっては、“目標”、“可能”、“将”、“将”、“すべき”、“予想”、“探索”、“計画”、“予想”、“可能”、“意図”、“目標”、“プロジェクト”、“考慮”、“信じる”、“推定”、“予測”、“潜在”、“求める”などの用語によって、前向き陳述を識別することができる。または“継続”またはこれらの用語の否定または他の同様の表現は、すべての前向き表現がこれらの語を含むわけではないが、これらの用語を含む。いかなる展望的陳述も未来の結果、業績或いは成果の保証ではなく、このような陳述に過度に依存することを避けるべきである。

展望的な陳述は私たちの経営陣の信念と仮定と私たちが現在把握している情報に基づいている。この信念と仮定は正しいことが証明されるかもしれないし，正しいことが証明されない可能性もある.さらに、このような前向き表現は、多くの既知および未知のリスク、不確実性および仮定の影響を受け、第1の部分1 A項で決定された要素を含むが、これらに限定されない様々な要因のため、実際の結果は、前向き表現において明示または示唆された結果とは大きく異なる可能性がある。“リスク要因”と第2部、項目7。“経営陣の財務状況や経営結果の議論と分析”これらのリスクと不確実性は含まれているが、これらに限定されない

しかも、私たちは持続的な環境で運営している。新たなリスク要因や不確定要因が時々出現する可能性があり、経営陣がすべてのリスクや不確定要因を予測することは不可能である。

II

私たちは展望性陳述に反映された予想が合理的だと信じているが、私たちは未来の結果、活動レベル、業績或いは成果を保証することができない。あなたは未来の事件の予測として前向きな陳述に依存してはいけない。すべての展望的陳述は本年度報告書が発表された日にのみ発表される。法的要求がない限り、私たちは、いかなる義務も負わないことを明確にし、そのような陳述日後のイベントまたは状況を反映するために、任意の前向き陳述の任意の改訂結果を公開するか、または予期されるか否かにかかわらず、イベントの発生を反映する。この点では，このような前向き声明に過度に依存しないように読者に注意し，これらの声明は発表日の状況しか説明できないからである.

市場と業界データ

本年度報告および引用によって本明細書に組み込まれた他の文書は、業界出版物および第三者による研究、調査および研究から得られた統計データおよび他の業界および市場データを含む。業界出版物および第三者研究、調査および研究は、一般に、それらの情報は、そのような情報の正確性または完全性を保証しないにもかかわらず、信頼できるソースから得られることを示している。著者らはこれらの業界の出版物と第三者研究、調査と研究は信頼できると信じているが、著者らは独立にこのようなデータを確認しておらず、その内容に対して無責任である。また，経営陣の見積りは，公開的に得られる情報，彼らの我々の業界に対する理解，およびそれらの情報や知識に基づく仮定に基づいており，これらの情報や知識は合理的であると考えられる.これらのデータは、様々な要因により、本年度報告の“前向き陳述”および第1部1 A項“リスク要因”に記載された要因を含む、高度な不確実性およびリスクの影響を受けるいくつかの仮説および制限に関する。このような要素と他の要素は私たちの未来の業績が私たちの仮定と見積もりと大きく違うことをもたらすかもしれない。

三、三、

リスク要因の概要

以下は私たちの普通株投資に対する主なリスクの概要だ。この要約は私たちが直面しているすべての危険を列挙していない。以下に概説するリスクの他の議論は、第1部1 A項“リスク要因”に含まれており、我々の普通株への投資決定の前に、本年度報告および米国証券取引委員会に提出された他の文書における他の情報を慎重に考慮すべきである。

四

部分 I

第1項B有用性

会社の概要

著者らはリボソーム調節科学に従事する臨床期生物製薬会社であり、著者らの革新したTurbo-ZM化学技術プラットフォームと著者らの新型アミノグリコシドバンクを利用して新型経口小分子リボソーム調節剤(“RMAS”)と真核糖体選択性配糖体(“ERSgs”)を開発し、希と超稀な遺伝病の治療に応用し、これらの疾病の患者は点無意味遺伝子突然変異を持ち、早期停止コドンと全長以下の蛋白質を招く。ナンセンス変異により影響を受けたメッセンジャーRNA(“メッセンジャーRNA”)中の早期停止コドンは，逆にメッセンジャーRNAのタンパク質合成を撹乱し，タンパク質の全長よりも少ない。これらの変異を有する患者の結果は，ミスセンス変異を有する患者よりもはるかに悪い。

我々は，ELX−02(皮下投与)によるAlport症候群の臨床前計画，ZKN−013による劣性ジストロフィー(“RDEB”)と境界性水疱性表皮剥離症(“JEB”)と家族性腺腫性ポリープ症(“FAP”)を吸入する臨床前新薬(“IND”)計画と，ELX−02を吸入して1種類の嚢胞性線維化(“CF”)を治療するIND作動段階計画を含む複数の計画を準備している。われわれも様々な早期発見段階の計画があり，CFや腫瘍学である。私たちの計画の推進に伴い、私たちは積極的に私たちのルートを拡大し、私たちのプラットフォームのために設計した化合物のために他の珍しい疾患の新しい適応を探すことを計画している。米国食品医薬品局(FDA)は、ナンセンス変異CF患者の迅速チャネルの治療のためにELX-02を許可した。また、FDAは2020年7月にELX-02孤児薬物指定をCF治療に許可し、欧州薬品管理局(EMA)の積極的な意見に基づいて、欧州委員会は2018年9月にELX-02孤児薬物指定を許可した。

2022年3月には，Alport症候群の治療に用いられるIV型コラーゲンの回復のためにELX−02を皮下投与することを発表した。ナンセンス変異のAlport症候群は遺伝性腎臓疾患であり，米国では50，000名の新生児に1人が発生している。これは3つのIV型コラーゲンサブタイプのうちの1つの損失によるものである。この疾患の特徴は，患者の尿中の血(血尿)と蛋白(蛋白尿)であり，進行性腎臓疾患，聴力損失，眼異常をきたすことである。2022年11月，われわれはELX−02によるAlport症候群治療の第2段階単一療法臨床試験を開始し，2023年2月に第1群患者が入選したことを発表した。ELX−02治療は，細胞中のIV型およびII型コラーゲン，およびわれわれの2期嚢胞性線維化試験における臨床活性を含む多くの臨床前モデルで全長タンパク質の回復が証明されている。2023年2月、私たちは第1群の患者がこの第2段階試験で用量を受けたことを発表した。私たちがこれまでに行った研究結果は体内にあるIV型コラーゲンの回復により腎機能が改善し，耐性用量で高いレベルの腎臓薬が得られることが示唆され，Alport症候群におけるELX−02の臨床開発が支持されている。この第2段階試験の目標は，8名までのIV型コラーゲン(COL 4)遺伝子にナンセンス変異を生じたAlport症候群患者の用量制御である。患者は2ケ月の薬物を服用し、3ケ月のフォローアップを行う。安全な主要な終点以外に、蛋白尿の肝心な二次治療効果の終点は2週間ごとに測定を行う。条件を満たした患者では，Col IV蛋白の誘導も2カ月終了時に測定する。2023年上半期にTOPLINE結果が発表される予定だ。

また，ナンセンス変異を有するRDEB/JEBおよびFAP患者の治療のための経口薬としてZKN−013を進めている。RDEBおよびJEBはまれな皮膚疾患であり、VII型コラーゲン(RDEB)およびLAMB 3(JEB)タンパク質変異を特徴とする。米国，日本，西欧の主要市場では，約4000人の患者にこれらの疾患のナンセンス変異が存在すると推定されている。患者は深刻な皮膚お傷、傷口と内部損害を受け、皮膚癌と深刻な栄養不良のリスクを増加させる。FAP患者のAPC遺伝子変異は結腸ポリープの増殖を招き，治療を行わないと結腸癌や他の関連癌をきたす可能性がある。これらの疾患を治療するための疾患修正療法は現在承認されていない。ZKN-013は患者細胞において強力なVII型コラーゲン修復能を示し、一連の変異の5%-10%のタンパク質修復に匹敵する。APCの治療は2つの独立した研究でも見られます最小FAP患者の潜在的な治療効果を評価する有効なモデルとして、ZKN-013治療は8週間の治療はポリープ数を減少させ、ポリープの大きさを減少させ、そして生存率を著しく高めることができる。2023年3月24日、RDEBを治療するためのZKN−013のINDを提出した。

2022年9月，嚢胞性線維化財団(“CFF”)と協議した後，少なくとも1つの無意味(“類CF”)変異を有するCF患者の治療のためにELX−02皮下注射の開発を中止した。この決定は我々のELX−02とiVacaftorの第2段階試験を併用したものであり，iVacaftorは承認された薬物であり，現在“Kalydeco”の商標で販売されており，あるCF患者の治療に用いられている

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二次治療効果の終点に達しなかった、即ち塩素化汗濃度(SCC)はベースラインより低下或いは力呼気量パーセンテージ(FEV 1)はベースラインより改善した。我々がこれまでに完成した第2段階研究と類似した生物活性の強力な証拠を見続けたことは，2021年11月にELX−02による治療1週間後にベースラインより汗塩化物濃度が低下したことを報告している。1種類のCF患者において統計的に有意な臨床的メリットが乏しいのは，肺組織中の薬物濃度がわれわれの臨床前研究と一致した治療効果に必要な濃度より有意に低いためと考えられる。ELX−02は第二段階試験で耐性が良好であり，臨床用量1.5 mg/kgでも薬物に関する副作用はなかった。将来を展望して，肺組織で実現可能な薬物濃度が皮下投与より100倍以上高いため，1種類のCF患者の吸入療法としてELX−02のみを開発する予定である。我々は1種類のCFにおけるELX−02吸入INDイネーブル研究を完了したが，さらなる臨床開発はCFFの資金に依存する。

Zikani治療会社を買収する。

2021年4月1日、当社はその革新的なTurbo-ZMを用いて、臨床前開発とリボソーム変調科学に従事するZikani治療会社(以下、Zikaniと今回の買収、すなわちZikani合併)を買収したＴＭ化学技術プラットフォームは，限られた疾患を選択する潜在療法として新しいRMASを開発した。ターボ·ZMＴＭプラットフォームの設計は新しい化合物を迅速に合成できるように設計されており、これらの化合物は最適化され、疾患特異的な方法でリボソームを調節することができる。ターボ·ZMＴＭ合成化学プラットフォームは新型の経口マクロライド類小分子を設計することができ、良好な治療指数を有する高効率経口調節剤である。マクロライド系抗生物質は細菌中のタンパク質の合成を抑制する。

私たちの技術は

私たちはリボソームが遺伝病に転化する可能性を放出するために努力している。リボソーム形成翻訳機序、遺伝子配列から機能蛋白を産生する；リボソームサブユニットを調節することは多種の疾病を治療する方法を提供した。私たちは、2つの特定の欠陥を解決するためにリボソームを調節することに集中している：(1)多くのまれな疾患に関連するナンセンス変異と、(2)癌を引き起こすリボソーム変異。

私たちはTurbo-ZM？化学技術プラットフォームと私たちの新しいアミノグリコシドライブラリーを用いて新しい小分子RMAとERSGsを開発しており、それらは独特にナンセンス変異とリボソーム変異を是正することに位置している。36種類のまれな疾患のうち、マクロライドおよびアミノグリコシド系抗生物質がナンセンス変異中のタンパク質を回復する能力の臨床的および臨床的前結果が証明されている。これらの分子はタンパク質の翻訳を選択的に阻止する能力も示している。しかし、顕著な安全性、耐性と交付制限は人類疾病の更なる発展を阻害した。著者らのRMAとERSG分子は伝統的なマクロライド類とアミノグリコシド系抗生物質よりもっと安全で、もっと有効で、もっと伝達しやすいように設計され、それによってその臨床将来性を実現する。

無義突然変異

ナンセンス突然変異は、早期停止或いは停止コドンとも呼ばれ、DNA配列中の一点突然変異であり、それは遺伝的か、或いは後天的に獲得され、翻訳過程の早期終了を招き、蛋白質が切断或いは欠損される。リボソームは一度に1つのアミノ酸のタンパク質を製造し、一連のコドンと呼ばれる3つのヌクレオチドで指定される。ナンセンス変異はアミノ酸のコドンを“停止”シグナルのコドンに変更し，機能喪失の切断タンパク質を形成する.

1つまたは2つの対立遺伝子でナンセンス変異と診断された患者は，これらの変異による障害に対する承認された治療法がないため，高度に満足されていない医療ニーズを代表していると考えられる。ナンセンス突然変異は嚢胞性繊維化、Alport、多嚢胞性腎症、RDEB、JEBとFAPなどの多くの遺伝性疾患と関係がある。ヒト遺伝子突然変異データベースによると、ナンセンス突然変異は特定の遺伝病患者の約12%を占めている。ナンセンス突然変異による疾病表現型は通常他のタイプの突然変異による疾患表現型よりも深刻であり、これらの突然変異は通常タンパク質の生産或いは機能の完全な喪失を招くからである。一般に，対症療法や緩和ケアを除いて，これらの疾患には特殊な治療法はない。

ナンセンス突然変異の通読は自然に発生する過程であり、三ヌクレオチド暗号構造中の冗長性に起因することができる。通読中に、典型的な健康アミノ酸であるか、または相同に近い代替アミノ酸であるかは、翻訳の継続をもたらす。ELX-02のようなRMAとERSGは

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リボソームを調節することで通読の可能性を高める。我々のRMAおよびERSGライブラリー中の複数の化合物は、早期停止コドンの読み取りを示すことを目的としている。

駆動要素 癌におけるリボソーム変異

癌におけるリボソームタンパク質やリボソーム修飾因子の喪失や増加は発癌蛋白の翻訳により癌を進展させることができる。これらの改変リボソームは構造的に異なり，Turbo−ZMプラットフォームを用いて設計された合理的に設計されたマクロライドによって選択的に標的化することができる。活性スクリーニングされた化合物はいくつかの先導とヒットを決定しており，結腸癌や小細胞肺癌患者の臓器系化合物では有望な結果を示し，cMYCの過剰発現が特徴である。

現在のデータは、ELX-02の潜在的な役割メカニズムをサポートしています

ELX-02はゲンタマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質に基づいて設計された新型研究性ERSGであり、真核糖体に対して更に高い選択性を持っている。細菌感染によりアミノグリコシド系薬剤で治療した患者では，真核細胞の通読活性が早期に観察された。しかし，有望な通読活性の臨床観察にもかかわらず，アミノグリコシド系抗生物質の通読療法としての使用が制限されており，アミノグリコシド系抗生物質は長期投与後に腎臓や耳に障害を与える可能性がある。耳毛細胞と腎臓近位小管細胞に対するアミノグリコシド系抗生物質の影響は、これらの細胞中のミトコンドリア蛋白の産生抑制に部分的に起因する可能性がある。プロトリボソームやミトコンドリアリボソームとの親和性が著しく低下したため，ERSG化合物はアミノグリコシド類に関連する抗生物質活性をほとんど認めなかった。実験室テストでは，ゲンタマイシン(古典的なアミノグリコシド系抗生物質)と比較して，ELX−02の抗菌活性は100倍低下し，ナンセンス変異に対する直読活性は9倍向上した。この結果は，真核細胞細胞質リボソームに対して高い選択性を示したためと考えられる。ERSGsは真核細胞質リボソームに対して選択性を有し，ミトコンドリアリボソームとの親和性が著しく低下していることから，ERSGsは慢性使用のために許容可能な安全性と耐性を示す可能性が信じられている。我々のERSG化合物ライブラリーは，より良い通読活性を示し，ミトコンドリアリボソーム障害の可能性を低下させ，より良い安全性を有する可能性があると信じている。

修復したタンパク質を定量ポリメラーゼ連鎖反応(“qPCR”)，ウエスタンブロット分析，免疫蛍光により正確に位置決めし，細胞における化合物のサブセットを評価した。われわれの全体的な仮定と一致して，ライブラリー中の分子はmRNA(担体対照群に比べて用量依存性が30倍増加した)と関連蛋白(標準化全長蛋白は担体対照群より4.7倍増加)およびタンパク質の適切な亜細胞局在を有意に増加させた。私たちの全体的な作用機序仮説を支持することに加えて、これらの研究は、化合物を介した図書館全体の通読能力をさらに評価するために、このシステムにおいてロバストな(z‘因子=0.88)高スループット検出方法を開発することを可能にする。

活動範囲

私たちは現在次の計画分野に集中している。

無義変異を伴うAlport症候群

Alport症候群は1種の主要な遺伝性腎臓疾患であり、全世界で155，000から215，000名の患者が影響を受けると推定され、その原因はCOL 4遺伝子突然変異によるCOLIV蛋白の切断或いは間違った義である。85%の患者がX連鎖で15%の患者が劣性変異を持っていると推定されています

Alport患者の約6%がCOL 4遺伝子のナンセンス変異を持ち，COLIV蛋白を切断した。70個以上のナンセンス変異が説明されている。ALPORTは進行性疾患であり、COLIV蛋白の欠乏により糸球体基底膜が脆弱(或いはない)を招く。Alport患者の血液(血尿)と尿蛋白(蛋白尿)レベルが高かった。これは逆に線維化、腎機能喪失(EGFR)を招き、最終的に腎不全を招く。Alportの治療法は現在承認されておらず，50%のナンセンス変異患者は18歳までに腎機能を失う。

ELX−02のAlport患者への皮下注射の第二段階試験の治療効果を評価している。この第二段階試験の目標は8名までのCOL 4遺伝子無意味突然変異のAlport症候群患者の用量制御である。患者は2ケ月の薬物を服用し、3ケ月のフォローアップを行う。安全な主要な終点以外に、蛋白尿の肝心な二次治療効果の終点は2週間ごとに測定を行う。条件を満たした患者でも，4型コラーゲンの誘導は2カ月終了時に測定した。2023年上半期にTOPLINE結果が発表される予定だ。

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劣性栄養不良性水疱性表皮剥離症と境界性水疱性表皮剥離症

水疱性表皮剥離症(EB)はまれな遺伝性皮膚病であり，皮膚が非常に脆弱になる。皮膚のどんな傷や摩擦も痛みの水泡を引き起こす。RDEBとJEBはEBの2つの主要なタイプである。

RDEBはCOL 7 A 1蛋白をコードするCOL 7 A 1遺伝子変異によるものである。COL 7 A 1遺伝子はコラーゲンのコードに関与しており，コラーゲンは表皮の皮膚底層への付着に寄与している。私たちの目標はCOL 7 A 1のナンセンス突然変異だ。これらの遺伝子はCOL 7 A 1のすべての突然変異の約30%-40%を占めている。

JEBの最もよく見られる原因はLAMA 3，LAMB 3とLAMC 2遺伝子変異である。LAMA 3、LAMB 3とLAMC 2遺伝子は1種の蛋白質のコードに参与し、この蛋白質は皮膚の強化と安定に重要な役割を果たしている。我々の目標はLAMB 3遺伝子のナンセンス変異であり，全変異の約70%を占める。

乳児出生時には通常広範な水泡や皮膚欠損領域が出現し，通常は出生時の創傷によるものである。多くのRDEB患者は35歳までに皮膚癌を発症し，JEB患者の平均死亡率は18カ月であった。RDEBは全世界の約4，000名のナンセンス突然変異患者に影響し、現在まだ承認されていない治療方法である；治療は姑息性である。

ZKN−013は，RDEB/JEBのナンセンス変異を解決するために，我々の計画における主なTurbo−ZMに基づく分子である。

家族性腺腫性ポリープ症(FAP)

FAPはAPC蛋白をコードするAPC遺伝子変異によるものであり，APC蛋白は腫瘍抑制作用を果たし，細胞成長の早すぎや暴走を防止する。ポリープは被験者10代の頃から進行していることが特徴である。これらのポリープは高い癌化傾向にある。そのため、患者は思春期或いは成年早期に予防性結腸切除術を受け、結腸直腸癌の発展を防止する。

FAPを解決する計画は、ZKN−013および他の開示されていない化合物を含むTurbo−ZMベースのRMAを含む。

研究と開発計画

次の表は私たちの計画パイプラインをまとめています

Alport症候群に対するELX−02の開発案

2022年3月、我々はAlport症候群の治療のためのCol IVタンパク質の回復のためのELX-02を事前に皮下投与することを発表し、ナンセンス変異を有するまれな腎臓疾患、まれな腎臓疾患である。2022年11月，ELX−02によるAlport症候群治療の第2段階単一療法臨床試験を開始し，2023年1月に第1群患者を募集し，2023年2月に第1群患者が服薬したことを発表した。ナンセンス変異のAlport症候群は遺伝性腎臓疾患であり，米国では50，000名の新生児に1人が発生している。これは3つのIV型コラーゲンサブタイプのうちの1つの損失によるものである。この疾患の特徴は，患者の尿中の血(血尿)と蛋白(蛋白尿)であり，進行性腎臓疾患，聴力損失，眼異常をきたすことである。ELX−02治療は，細胞中のIV型およびII型コラーゲン，およびわれわれの2期嚢胞性線維化試験における臨床活性を含む多くの臨床前モデルで全長タンパク質の回復が証明されている。私たちがこれまでに行った研究結果は体内にある研究する．

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IV型コラーゲン回復後の腎機能の改善，および耐性用量で高レベルの腎臓薬物を得る能力は，Alport症候群におけるELX−02の臨床開発を支持している。臨床前研究では，タンパク質レベルの低い全長IV型コラーゲンを欠損したAlportマウスをタンパク質回復療法で治療したAlportマウスでは，腎機能と生存率が有意に改善した。ELX−02は細胞系で6%から15%のIV型コラーゲン修復が証明されている。別のまれな腎臓疾患であるシスチン病を有するマウスに対するELX−02の治療もシスチンレベルの低下をもたらし、シスチンレベルは疾患改善のマーカーである。腎臓におけるELX−02の薬物レベルは血漿中の約50倍であった。したがって，われわれの目標用量は0.75 mg/kgであり，われわれが以前ELX−02とIVAVAFTORで行った第二段階CF試験における患者投与量の半分であり，腎臓中のELX−02レベルは蛋白質回復レベルを招き，Alport患者の蛋白尿を減少させるのに十分である可能性があり，これが腎機能改善の鍵となる終点であると信じている。この第二段階試験の目標は8名までのCOL 4遺伝子無意味突然変異のAlport症候群患者の用量制御である。患者は2ケ月の薬物を服用し、3ケ月のフォローアップを行う。安全な主要な終点以外に、蛋白尿の肝心な二次治療効果の終点は2週間ごとに測定を行う。条件を満たした患者でも，4型コラーゲンの誘導は2カ月終了時に測定した。TOPLINEの結果は2023年上半期に発表される予定であり，腎蛋白尿減少の奏効率の著明な改善が認められれば，重要な臨床試験に入る予定である。

ZKN−013−RDEBとJEAB

ZKN−013は，RDEB/JEBのナンセンス変異を解決するために，我々の計画における主なTurbo−ZMに基づく分子である。既存の第三者データは，ゲンタマイシンを評価する第三者臨床研究を含む我々の開発計画に道を開いている。これらの研究では，ゲンタマイシン治療を受けた患者の傷口閉鎖率は約70%，水泡イベントは約70%減少した。

臨床前結果はRMASの機能性コラーゲン回復の潜在力を支持し、そのレベルは大量のゲンタマイシンに相当する。INDを有効にする前研究が完了し，2023年3月24日にRDEB治療のためのZKN−013のINDを提出した。

FAP

ZKN−013はFAPの体内と体外臨床前活性においても良好な将来性を示した。既存の第三者データは，エリスロマイシン，マクロライド系抗生物質，セレキシブの第三者臨床研究結果の評価を含む我々の開発計画に道を開いている。これらの研究では，エリスロマイシン治療を受けた患者は6カ月後の12カ月後にポリープ数とポリープ負担(ポリープ面積)が約50%減少し，1日400 mg/日のセレキシブ治療6カ月後にポリープ数と大きさが約30%減少した(プラセボ服用患者と比較)。

ある臨床前研究において，APCマウスモデルにおけるZKN−013の活性を評価した最小ZKN−013はポリープ数(未治療マウスと比較して)が40%減少し，ポリープ負担(未治療マウスと比較して)が約50%，生存率(未治療マウスと比較)が50%低下したことを示した。これらの結果は，ZKN−013がFAP患者の治療のさらなる開発を支持していると考えられる。著者らはZKN-013と他のRMA治療のナンセンス変異を有するFAP患者の潜在力を評価し続けた。

ELX−02−1クラスCF計画

2022年9月，嚢胞性線維化財団(“CFF”)と協議した後，少なくとも1つの無意味(“類CF”)変異を有するCF患者の治療のためにELX−02皮下注射の開発を中止した。この決定は著者らのELX-02とiVacaftorを併用した第二段階試験後に行われ、iVacaftorは1種の許可された薬物であり、現在市場であるCF患者の治療に応用され、商標は“Kalydeco”であるが、副次的な治療効果の終点に達していない、即ちベースラインから塩素化汗濃度(SCC)を低下させるか、或いはベースラインから力呼気量パーセンテージ(FEV 1)を改善する。我々がこれまでに完成した第2段階研究と類似した生物活性の強力な証拠を見続けたことは，2021年11月にELX−02による治療1週間後にベースラインより汗塩化物濃度が低下したことを報告している。1種類のCF患者において統計的に有意な臨床的メリットが乏しいのは，肺組織中の薬物濃度がわれわれの臨床前研究と一致した治療効果に必要な濃度より有意に低いためと考えられる。ELX−02は第二段階試験で耐性が良好であり，臨床用量1.5 mg/kgでも薬物に関する副作用はなかった。

将来を展望して，肺組織で実現可能な薬物濃度が皮下投与より100倍以上高いため，1種類のCF患者の吸入療法としてELX−02のみを開発する予定である。我々は1種類のCFにおけるELX−02吸入INDイネーブル研究を完了したが，さらなる臨床開発はCFFの資金に依存する。

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我々のRMAとERSGライブラリによる持続的な早期発見計画

私たちはRMAとESGライブラリの潜在力を探索し続けていますTurbo-ZMを使ってRMAライブラリを拡張していますＴＭプラットフォームは、私たちの早期発見作業で他の珍しい病気や癌に広がっている。我々は，様々な細胞系や動物癌モデルにおいて有望な早期体外と体内結果を観察し，現在の努力を支持している。

知的財産権

特許組合

我々が許可および所有している特許の組み合わせには、我々のパイロット化合物ELX−02(従来、NB 124と呼ばれている)および40種以上の他の通読誘導化合物に関連する特許および出願、ならびにこれらの化合物の製造および使用方法が含まれる。以下に我々の各特許シリーズを簡単に紹介する.

ELX−02については，我々の主要材料カバー範囲は，2013年8月29日にTechnion Institute for Research and Development Ltd.(“TRDF”)と締結された研究とライセンス契約(“Technionプロトコル”)に基づいて独占的に許可された最初の特許シリーズから来ている。この一連の特許には、2022年12月31日現在、米国、ヨーロッパ、カナダ、香港、インド、イスラエル、日本で取得された特許と、米国とイスラエルで出願されている特許とが含まれている。ファミリーにおいて発行された特許は、ELX-02および他の通読誘導化合物、ならびに開示された化合物に関連する医薬組成物および該化合物および組成物を使用して、嚢胞性線維症、新好酸性膀胱病、DMD、運動失調-毛細血管拡張症、ヘラー症候群、血友病AおよびB、アーサー症候群および泰-サックスを含む、早期停止コドン変異に関連する遺伝病を治療する方法に関する。このシリーズが発行されたか、または将来発行される可能性のある特許は、現在、私たちが取得する可能性のあるいかなる延期も含まれていない2031年に満了する予定だ。TRDFとの研究およびライセンスプロトコルに従って許可された第2の特許シリーズは、Rett症候群を治療するためにELX-02および他の通読誘導化合物を使用すると主張する発行された米国特許を含む。

我々は、ELX-02を使用または製造する特定の方法に追加的な保護を提供する可能性があり、主要物質組成物特許の予想期限を超える2つの特許シリーズを持っている。

これらのファミリーの最初の方法は、ELX−02および他の通読誘導化合物を大規模に合成する方法に関する。この一連の特許には、2022年12月31日現在、米国、オーストラリア、イスラエル、インド、日本で取得された特許と、米国、ヨーロッパ、ブラジル、カナダ、中国香港、インドで出願中の特許が含まれている。このシリーズが発行されたか、または将来発行される可能性のある特許は、現在、私たちが取得する資格がある可能性のある延長期間は含まれていない2038年に満了する予定だ。

第2のファミリーは、網膜色素変性、アーサー症候群、スティックラー症候群、虹彩欠乏症、Leber先天性メラニンおよび脈絡膜血症を含む、ELX−02および他の直読誘導化合物を用いて無意味変異に関連する様々な眼疾患を治療する方法である。この一連の申請は、2022年12月31日現在、米国、ヨーロッパ、オーストラリア、カナダ、中国、香港、イスラエル、日本、メキシコ、マレーシア、ニュージーランド、フィリピン、シンガポール、南アフリカ、韓国の未定申請を含む。この一連から発行されたどの特許も現在、私たちが資格を得る可能性のあるいかなる延長期間も含まれていない2039年に満了すると予想されている。

TRDFとの研究およびライセンスプロトコルに従って許可された他の3つの特許シリーズは、より多くの通読誘導化合物を対象としている。

これらのファミリーの最初のものは、ELX-03(以前はNB 84と呼ばれていた)および他の通読誘導性化合物に対する請求項、ならびに医薬組成物および該化合物および組成物を用いて遺伝性疾患を治療する方法のための請求項を含み、嚢胞性線維症、DMD、運動失調-毛細血管拡張、ヘラー症候群、血友病A、血友病B、アーサー症候群、および泰-サックスを含む。この一連の特許は、2022年12月31日現在、米国、欧州、カナダ、インド、イスラエル、日本で取得された特許と、米国での係属中の出願とを含む。このシリーズが発行されたか、将来発行される可能性のある特許は、現在、私たちが取得する資格がある可能性のある追加延長期間は含まれていない2027年と2028年に満了する予定です。

第2のクラスは、ELX-10(以前はNB 157と呼ばれていた)および他の通読誘導化合物および医薬組成物およびそれらの使用に対する請求項を含む。この一連の特許には、2022年12月31日現在、米国、オーストラリア、中国、インド、イスラエル、日本で取得された特許と、米国、ヨーロッパ、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、香港、イスラエル、日本で出願中の特許が含まれている。この一連の発行されたまたは将来発行される可能性のある特許は、現在、私たちが取得する資格がある可能性のある延長期間は含まれていない2036年に満了する予定だ。

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第3のカテゴリーは、追加の通読誘導化合物および医薬組成物およびそれらの使用に関する請求項を含む。この一連の特許は、2022年12月31日現在、オーストラリアで取得された特許と、米国、ヨーロッパ、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、EAPO、香港、インド、イスラエル、日本、マレーシア、メキシコ、ニュージーランド、シンガポール、韓国で処理されている出願を含む。この一連の発行されたまたは将来発行される可能性のある特許は、現在、私たちが取得する可能性のあるいかなる延期も含まれていない2038年に満了する予定だ。

私たちが許可して所有している特許の組み合わせには、Turbo-ZMに関連する特許とアプリケーションも含まれていますＴＭ最適化可能な化合物は、疾患特異的な方法でリボソームを調節することができる。ターボ·ZMＴＭ化合物はマクロライド系化合物である。最もよく見られるマクロライド系抗生物質は経口アジスロマイシン，エリスロマイシン，クラリスロマイシンであり，良好な安全性を有し，細菌中のタンパク質合成を抑制することが証明されている。ジカーニーのターボ·ZMまでＴＭ化学技術では，マクロライド系化合物は半合成しかできず，抗生物質への応用が制限されている。

2015年2月10日の許可協定によると、我々はハーバード大学(“ハーバード”)の総裁とフェロスから4つの特許家族の許可を取得し、その後、2020年3月31日に大環状ラクトンおよびこれらのマクロライドの製造および使用方法の保護を要求する改訂および再記述を行った。これらの家族が発行する特許は、私たちが資格を得る可能性のあるいかなる延期も含まれていない2034年、2035年、2036年にそれぞれ満期になると予想される。

我々は3つの特許ファミリーを共有しており，ハーバード大学は他のマクロライド系薬剤，およびこれらのマクロライド系薬剤の製造と使用方法を主張している。これらの家庭には、米国、ヨーロッパ、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、インド、インドネシア、イスラエル、日本、メキシコ、ニュージーランド、シンガポール、南アフリカ、韓国の待機申請が含まれている。この一連の特許から発行される任意の特許は、現在、私たちが資格を得ることができるいかなる延長期間も含まれていない2038年と2039年にそれぞれ満期になると予想されている。特許家族の1つは私たちの先行Turbo-ZM-ZKN-013のための請求項を含むＴＭ化合物。

特許期間を延長する

米国特許の有効期間は、その最初の発効出願日から20年であり、すべての維持費が支払われたと仮定し、特許は最終的に放棄されず、特許は行政および/または裁判所手続きによって無効と宣言されない。外国特許の期限はそれぞれ異なるが，通常は最も早い有効出願日から20年である。場合によっては、米国と特定の外国特許の有効期間を延長することができる。

米国では、特許審査中の米国特許商標局の行政遅延の補償である特許期限調整(“PTA”)によって特許期限を延長することができる場合がある。私たちは、ELX-01および他の関連通読誘導化合物に関連する私たちの独占ライセンス特許のPTAを受け取り、この特許の有効期間を2027年から2028年に延長した。しかし、私たちは私たちの未来のどんな特許にもPTAを付与するかどうか分からない。

FDAによって承認された医薬品については、特定の法律および法規の要件を満たす場合、1984年の“医薬品価格競争および特許期限回復法”(略称Hatch-Waxman Act)によれば、承認された製品、承認された製品を製造する方法または製品の承認された使用方法をカバーする米国特許の有効期限を延長することができる。ハッジ·ワックスマン法は、製品開発及びFDA規制審査の過程で失われた有効特許期間の補償として、特許期間を最大5年間延長することを規定している。PTEは特定製品の初承認にのみ適用され、回復期を含む総特許期間はFDA承認日から14年を超えてはならず、特定の規制審査期間内に1つの特許しか延長できない。EUでは，欧州医薬品局(EMA)の承認後に補充保護証明書(SPC)を付与することにより，特許有効期間を最大5年に延長する類似のメカニズムが存在する。他の管轄区域にも似たような規制拡張があるかもしれない。ELX−02または我々の他の通読誘導化合物がFDA、EMAまたは他の外国規制機関の承認を得た場合、特許が特許期間を延長する資格がある場合、承認された製品、使用方法、または製造方法を含むこれらの特許期間および他の特許期間の延長を申請する。しかし、私たちは私たちが現在発表している特許や未来のどの特許にもそのような延期を与えることを保証できない。

ビジネスの秘密と技術ノウハウ

ERSGに基づく我々の技術プラットフォームについては，主にビジネス秘密と技術ノウハウに依存して我々のプラットフォームの独自性を保護している.しかし、商業秘密と技術的ノウハウを保護することは難しいかもしれない。私たちは従業員と秘密保持協定を締結することで、私たちのノウハウとプロセスを保護することを求めています

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コンサルタント科学コンサルタント請負業者ですまた、私たちはまた、私たちのビルの実体安全と、私たちの情報科学技術システムの実体と電子安全を維持して、私たちのデータ、技術ノウハウと商業秘密の完全性とセキュリティを確保するために努力しています。私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信がありますが、合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済措置がないかもしれません。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。私たちのコンサルタント、請負業者、または協力者が、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利について論争が生じる可能性がある。

許可協定

Technion Research and Development Foundation Ltd.(“TRDF”)と締結した研究·許可協定

二零一三年八月二十九日に、吾らはTRDFと技術協定を締結し、アミノグリコシド系薬物に関連するいくつかの技術の特許譲渡及び研究周期の延長、及び早すぎる変異停止によるヒト遺伝病を治療するアミノグリコシド系薬剤の再設計、及びこの技術の更なる研究成果を反映して、このような技術に基づく製品を開発し、商業化するために、さらに改訂及び補完された。技術協定“は、TRDFの発明、TRDF特許権、共同発明および共同特許権におけるTRDFの権益、ならびにTRDFが所有するいくつかの材料および研究成果に再許可および使用料許可を付与する権利があるが、任意のヒト疾患または疾患の予防、診断または治療分野の製品に限定される独占的、世界的に譲渡不可能な許可を提供する。許可の見返りとして、TRDF(I)は、私たちまたは私たちのうちの1つに特定の所定の目標を達成することができるときに、各許可製品について記念碑的な支払いを支払う：第2段階の臨床研究では患者の最初の投与時に100，000ドル(私たちは2020年にELX-02にTRDFに支払う)、重要な研究では患者の初回投与時に1，000，000ドル、新薬申請(NDA)を初めて提出した場合には5，000，000ドルを支払う。(2)総純売上高のうち中央桁パーセント以下の特定の特許権使用料((A)大手製薬またはバイオテクノロジー会社への再許可の場合、または(B)第三者に特許使用料を支払う場合、または(C)第三者が模造薬を商業化する場合)；および(3)任意の非特許権使用料は、可収入のうち2桁に低い数百分を分配する。記念碑的な支払いのほか、毎年許可証下の研究活動を支援することを約束し、現在年間10万ドルの金額が推定されている。TechnionプロトコルはさらにTRDFに追加の優先購入権を与え，1回目の脱退事件まで，投資金額は提案投資で調達しようとしている資金の5%までとなる.脱退活動が終了する前に、TRDFはまた、秘密または利益衝突などのいくつかの制限の下で取締役会観察者を任命する権利がある。さらに、技術協定が発効した日のTRDFのすべての特許出願費用と、いくつかの条件が発生した場合の過去数十万の新イスラエルシェケルの特許出願費用を補償する。

“技術プロトコル”によれば、TRDFは、技術および他の非営利研究機関が、この技術を教育目的にのみ使用する権利を保持する。また，首席研究員のバソフ教授が行っている研究プロジェクトはカバー化合物(プロトコルの定義による)に関連しており，これらのプロジェクトは米国国家衛生研究院やNIHが援助し，アラバマ大学やミシガン大学からサブボーナスを提供しており，このような研究プロジェクトは我々の合意条項による研究と重なる可能性がある。このような重複のいずれかの場合、このような研究の作業成果は、“米国法典”第35編第200-212節または“米国連邦法典”第37編第401節およびその後に規定されるいくつかの義務を含む、このような賞の条項および条件に制限される。いずれのTRDF発明も“米国法典”第35編201節で定義された“主題発明”である場合。

ライセンス契約は、上述したいずれかのそのような許可製品のすべての支払い義務が満了するまで、個々の製品および個々の国に基づいて十分に有効でなければならない。満期後、私たちは全額、世界的、非排他的、永久的、撤回不可能な許可(再許可を付与する権利がある)を持ち、特定の材料および研究成果を使用することができ、任意のヒト疾患または疾患分野の製品の予防、診断または治療に限定される。

ジカーニー総裁とハーバード大学アカデミー会員の間の許可協定

2015年2月10日、ジカーニーはハーバード大学に特定の特許権を有することを許可する合意に達した。この許可協定はその後、2020年3月31日に改正され、再説明された。ハーバードは米国、EU、日本で承認された各許可製品の合計360万ドルにのぼる臨床と規制マイルストーンの支払いを得る権利がある。当社には、ライセンス製品ごとに何らかの販売マイルストーンが発生した場合にハーバード大学に追加の印税を支払う義務があり、最高1桁の印税パーセントを支払うことが義務付けられています。印税の割合は製品とこのような許可製品が

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当社がハーバード大学から許可したいくつかの特許権内の有効なクレームでカバーされています。また，会社は特許権や任意の収入を再許可することができ，会社はあるマイルストーン事件の実現まで，許可収入の20%から30%までの費用をハーバード大学に支払う義務がある。2022年または2021年には特許使用料記録がありません。

同協定によると、会社はハーバード特許権権益の下で世界独占特許権使用料許可を有し、ハーバード専有技術権益の下で非独占世界特許権使用料許可を有し、その分野内でのみ開発、製造、製造、使用、販売、輸出入許可製品を提供する。

ハーバード大学は、それ自身および他の非営利研究機関が、上述した付与された許可範囲内で非商業研究、教育および学術目的のためにのみ特許権を実践する権利を保持しているが、ハーバード大学または任意のそのような非営利研究機関が任意の第三者(任意の営利スポンサーを含む)に任意の権利を付与することを許可し、いかなる商業目的のために、この分野で使用するための任意の特許品の開発、製造、マーケティング、または販売を含む任意の特許権を実践または利用することを許可すると解釈することはできない。米国連邦政府は、“米国法典”第35編第200-212節及び第37編第401節以降の規定により特許権の権利を保持し、及び本協定で付与された任意の権利は、“米国法典”第200−212節又は“米国連邦法典”第37編第401及び以後の各節で許可された権利よりも大きい。修正とみなされるだろう。

製造業

ELX-02は現在の良好な製造規範(“cGMP”)条件下で製造するように設計され、製剤はガラス瓶中の無菌凍結液体或いは凍結乾燥粉である。ELX−02は必要に応じて適切な希釈または再建後に腸外皮下注射で投与するように設計されている。

私たちは臨床バッチELX-02または他の臨床前候補製品の製造または流通施設を所有または運営していない。私たちは現在依存しており、引き続き第三者の生産、包装、ラベル貼り、販売ELX-02、および私たちが開発する可能性のある任意の他の候補薬に依存することが予想される。

私たちは違う薬と薬品製造業者を招いた。私たちは現在の規模で私たちの臨床製品に充填と塗装サービスを提供することができるメーカーと協力関係を構築した。今後の臨床試験を支援するためには，我々の臨床製品をより高いバッチ能力を有するメーカーに製造·発表する必要がある。

私たちの現在のすべての候補薬は低分子量の有機化合物だ。私たちが私たちの先導化合物を選択したのは、潜在的な有効性と安全性だけでなく、合成しやすく、出発材料のコストが合理的だからである。ELX−02は、信頼性があり、再使用可能な合成プロセスを用いて製造される。私たちは現在、細菌発酵によって生産された重要な原材料を生産するために単一の第三者製造源を使用しているが、このような生産の他のいくつかの許容可能な供給源を決定した。

私たちは現在、具体的な供給スケジュールと数量予想を含む第三者メーカーからELX-02の臨床供給を獲得している。もしあるメーカーがどんな理由でも私たちに提供できない場合、私たちは私たちが招聘した他のメーカーから適用された製品やサービスの供給を得ることを求めるだろう。もし私たちが現在合格している製造業者から適用可能な供給を得ることができなければ、私たちのすべてのアウトソーシングサービスには多くの潜在的な代替製品があると信じている；しかし、私たちは代替サプライヤーを決定して認証すると同時に、臨床試験を推進する上で遅延に遭遇するかもしれない。

政府の監督管理

アメリカ連邦、州と地方各級及びその他の国の政府当局は薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、販売促進、広告、流通、マーケティングと輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行った。新薬は新薬申請(“NDA”)プログラムを通じてFDAの承認を得なければ、アメリカで合法的に発売することができる。私たちは、任意の第三者請負業者と共に、私たちの製品および候補製品の研究または承認を求める国/地域規制機関の様々な臨床前、臨床、および商業承認要件を満たすことを要求されるだろう。規制の承認を得て、その後、適用される連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。

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アメリカの薬物開発プロセスは

米国では，FDAは連邦食品，薬物，化粧品法案(“FDCA”)とその実施条例に基づいて薬物を規制している。規制の承認を得て、その後、適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。FDAが米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

臨床前開発段階は、通常、化学、配合および安定性の実験室評価、および動物における候補製品の毒性を評価する研究を含み、その後の臨床試験を支援するために努力する。臨床前研究の進行はGLP法規を含む連邦法規と要求の制約を受けている。

米国で最初の候補製品の臨床試験が開始される前に，試験スポンサーはINDをFDAに提出しなければならない。INDはFDAがヒトに研究薬の使用を許可する要求である。IND提出の中心焦点は臨床研究の全体的な研究計画と方案である。INDには動物や体外培養候補製品の毒理学、薬物動態学、薬理学および薬効学的特徴を評価する研究、化学、製造および制御情報、ならびに候補製品の使用をサポートする任意の利用可能なヒトデータまたは文献。INDはヒト臨床試験が始まる前に発効しなければならない。INDはFDAが30日以内に提案された臨床試験に対して安全懸念または問題を提起しない限り、FDA受信後30日以内に自動的に発効する。この場合，INDは臨床的に放置される可能性があり，INDスポンサーやFDAは臨床試験が開始される前に未解決の問題や問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDA認可による臨床試験の開始につながる可能性があり，そうでない可能性もある。

臨床試験は、試験スポンサーによって雇用されていないか、または試験スポンサーによって制御されていない医師である、合格した調査者の監督の下で、ヒト被験者に研究薬を投与することを含み、すべての研究対象に任意の臨床研究への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験はプロトコルに基づいて行われ，その中で研究の目標，被験者の安全性を監視するためのパラメータ，評価する有効性基準が詳細に説明されている。製品開発中に行われる各後続の臨床試験および後続の任意のレジメン修正は、既存のINDに個別に提出されなければならない。INDは活発であるが、前回の進展報告以来行われた臨床試験と非臨床研究結果の進展報告をまとめ、他の情報以外に、少なくとも毎年1回の書面IND安全報告をFDAに提出しなければならず、その中でFDAと調査者に書面IND安全報告を提出しなければならず、深刻かつ意外な疑わしい不良事件を理解し、他の研究結果は同じ或いは類似の薬物に暴露することは人類に対して重大なリスクがあることを表明し、動物或いは体外試験結果は人類に対して重大なリスクがあることを表明し、及び方案或いは研究者のマニュアルに列挙された深刻な疑わしい不良反応の発生率と比較して、任意の臨床重要な疑わしい副作用の発生率は増加する。

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また，臨床試験を行うことを推奨する各地点の独立したIRBまたは倫理委員会は，その場所で臨床試験を開始する前に任意の臨床試験の計画およびそのインフォームドコンセントを審査·承認し，完成まで研究を監視しなければならない。規制当局、IRB、またはスポンサーは、対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、または試験がその目標を達成する可能性が低いことを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止することができる。いくつかの研究はまた、臨床研究スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループの監視を含み、このグループは、研究のいくつかのデータへのアクセスに基づいて、研究が指定されたチェックポイントで行うことができるかどうかを許可するデータ安全監視委員会と呼ばれ、被験者に受け入れられない安全リスクまたは他の理由があると判定された場合、治療効果を示さない場合、臨床試験を停止する可能性がある。現在行われている臨床研究や臨床研究結果を公的登録センターに報告することに関する要求もあり，臨床試験サイト：gov.

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複或いは合併する可能性がある

場合によっては、FDAは、製品が承認された後に追加の臨床試験を自発的に実施して、製品に関するより多くの情報を得ることを要求する可能性がある。これらのいわゆる4期研究は，最初の市場承認後に行われる可能性があり，治療適応が予想される患者の治療からより多くの経験を得るために利用される可能性がある。場合によっては，FDAはNDAを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行することができる。

また，新薬開発期間中，スポンサーはいつかFDAと会う機会がある。これらの要件は、INDを提出する前、第2段階の終了時、および秘密協定の提出前にある可能性がある。他の時間に会議を開催することを要求することができます。これらの会議は，スポンサーにこれまで収集してきたデータに関する情報を共有する機会を提供し，FDAにアドバイスを提供し，スポンサーとFDAに次の段階の開発について合意することができる。スポンサーは通常、第二段階試験終了時の会議を用いて第二段階臨床結果を検討し、新薬承認を支持すると考えられる重要な第三段階臨床試験計画を提出する。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、薬物化学と物理特性に関する追加情報を開発し、cGMPの要求に基づいて最終的に商業量産製品のプロセスを決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産できる必要があり、また、メーカーは最終薬物の身分、強度、品質、純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

アメリカの審査と承認の流れ

すべての適用された法規要件に基づいて必要なすべてのテストが成功したと仮定し，製品開発，臨床前および他の非臨床研究および臨床試験の結果，製造過程の記述，薬物化学の分析テスト，提案されたラベルおよびその他の関連情報は，その製品の発売承認を要求するセキュリティプロトコルの一部としてFDAに提出される。データは、製品使用の安全性および有効性を試験するための会社によって支援された臨床研究から来ることができ、独立した調査者によって開始された研究を含む多くの代替源から来てもよい。免除または免除が適用されない限り、機密協定を提出するには相当な使用料が支払われなければならない。

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そのほか、“小児科研究公平法”はスポンサーに大多数の薬物、新しい有効成分、新しい適応、新しい剤形、新しい投与方案或いは新しい投与経路に対して小児科臨床試験を行うことを要求している。PREAによれば、NDAおよびサプリメントは、スポンサーが延期または免除を受けていない限り、小児科評価を含まなければならない。要求された評価は、すべての関連する小児科亜集団において主張される製品の適応の安全性および有効性を評価し、各安全で有効な小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートしなければならない。スポンサーまたはFDAは、小児科亜群の一部または全部の小児科臨床試験の延期を要求することができる。延期は、小児科臨床試験が完了する前に、成人で使用を許可する準備ができていることを発見するか、または小児科臨床試験が開始される前に追加の安全性または有効性データを収集する必要があることを含むいくつかの理由があるかもしれない。FDAは、必要な評価を提出できなかった、延期された最新の状況を維持し、または小児科処方承認要求を提出できなかった任意のスポンサーに、規定に適合しない手紙を送信しなければならない。

FDAは、届出を受ける前に、提出後の最初の60日以内にすべてのNDAを予備審査して、それらが十分に完全であるかどうかを決定し、FDAの実質的な審査を可能にすることは、NDA届出を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求することができる。この場合、秘密協定と追加情報を再提出しなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。出願が提出されると、FDAの目標は、提出日から10ヶ月以内に新しい分子実体薬のNDAの標準審査を完了することである。FDAがセキュリティプロトコルを検討する目的の1つは、製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定すること、およびその製造が製品の特性、強度、品質、および純度を確保し維持するのに十分であるかどうかを決定することである。

FDAは新薬の申請を諮問委員会に提出するかもしれない。諮問委員会は，臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件でアドバイスを提供すべきかを担当する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。秘密協定を承認する前に、FDAは通常、製品を生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMPに適合していることを決定し、要求された仕様で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCPに適合することを確実にするために、通常、1つまたは複数の臨床場所を検査する。

FDAがNDAを評価し、研究製品および/またはその薬物を生産する製造施設を検査した後、FDAは承認書または完全な返信(CRL)を発行することができる。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。CRLは、NDAでFDAによって発見されたすべての欠陥を記述するが、FDAが、申請をサポートするデータが承認をサポートするのに不十分であると判断した場合、FDAは、最初に必要な検査および/または提案されたタグを審査することなくCRLを発行することができる。CRLを発行する際に、FDAは、新しい臨床研究または補足情報を要求すること、または明らかにすることを含む、NDAが承認された条件下にあるように、申請者に可能な行動を提案する可能性がある。任意の要求された補足情報が提出されたにもかかわらず、FDAは最終的に、その申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。

1つの製品が規制部門の承認を受けた場合、このような承認は特定の適応が付与され、製品が発売される可能性のある指定用途の制限をもたらす可能性がある。例えば、FDAは、製品の利点がそのリスクよりも大きいことを確実にするために、リスク評価および緩和戦略(“REMS”)を有するNDAを承認する可能性がある。REMSは、既知または潜在的な薬物に関連する深刻なリスクを管理し、薬物の安全な使用を管理することによって、患者がそのような薬物を継続的に得ることができるようにするための安全戦略であり、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全使用を保証する要素を含むことができる。FDAはまた，提案されたラベルを変更したり，適切な制御や仕様を作成したりすることを条件に承認することも可能である.FDAはまた、製品の商業化後の安全性と有効性をさらに評価し、監視するために、1つまたは複数の第4段階上場後の研究とモニタリングを要求する可能性があり、これらの発売後の研究の結果に基づいて製品のさらなる販売を制限する可能性がある。

開発と審査計画を加速する

FDAは合格した候補製品に一連の迅速な開発と審査計画を提供した。例えば、Fast Track計画は、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療するための候補製品の審査プロセスを加速または促進し、疾患または状態を解決する満たされていない医療需要の潜在力を示すことを目的としている。高速チャネル指定は，製品と研究中の特定の適応の組合せに適している.Fast Track候補製品のスポンサー

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開発期間中に適用されるFDA審査チームとより頻繁なインタラクションを行う機会は，秘密保持プロトコルを提出すると，候補製品が優先審査を受ける資格がある可能性がある.高速チャネル候補製品もスクロール審査を行う資格がある可能性があり、この場合、FDAは、完全な出願を提出する前にNDAを考慮する審査部分をスクロールすることができ、スポンサーがNDA部分を提出するスケジュールを提供した場合、FDAはNDAの部分を受け入れることに同意し、スケジュールが許容可能であると判断し、スポンサーはNDAの第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことができる。

重篤または生命に危険な疾患や状況を治療しようとする候補品も，その開発や審査を加速するための画期的な療法指定を受ける資格がある可能性がある。予備臨床証拠が、候補製品が単独または1つまたは複数の他の薬物または生物製品と組み合わせて使用される可能性があることを示す場合、候補製品は、1つまたは複数の臨床重要終点において、既存の治療法よりも実質的な改善を示す可能性があり、例えば、臨床開発早期に観察された実質的な治療効果を示す場合、候補製品は突破的治療称号を得ることができる。この指定には、Fast Track計画のすべての機能と、第1段階で開始されたより密集したFDA相互作用および指導と、高度な管理者の参加を含む候補製品開発および審査を加速する組織約束とが含まれる。

迅速なチャネル指定および/または画期的な治療指定を有する候補製品を含むFDA承認を提出する任意の薬物マーケティング申請は、優先的な審査および承認の加速など、FDAのFDAの審査および承認プロセスを加速することを意図している他のタイプの計画の資格に適合する可能性がある。候補製品が、深刻なまたは生命を脅かす疾患または状態の治療を意図しており、承認された場合、そのような疾患または状態の既存の代替品と比較して、安全性または有効性の点で有意な改善を提供する場合、NDAは、優先審査を受ける資格がある。新しい分子実体NDAについて、優先審査指定は、FDAの目標が、標準審査下の10ヶ月ではなく、60日の申請日後6ヶ月以内に上場申請に行動することを意味する。

さらに、深刻または生命を脅かす疾患または状態の治療における安全性および有効性を研究する候補製品については、臨床利益を合理的に予測することができる代替終点、または不可逆発病率または死亡率の前に測定することができ、不可逆発病率または死亡率または他の臨床的利益を合理的に予測することができる臨床終点に対して有効であることを決定する際に、病状の重症度、希少性または流行率、および代替治療を利用可能または不足することを考慮しながら、承認を加速することができる。承認を加速する条件として、FDAは通常スポンサーに十分かつ良好な制御を行う上場後の臨床研究を要求し、不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益に対する期待影響を検証と記述する。スポンサーが必要な上場後研究を適時に行うことができなかった場合、あるいはこのような研究が予測の臨床的利益を検証できなかった場合、加速承認された製品は迅速な脱退プログラムの影響を受ける可能性がある。また、FDAは現在、承認を加速させる条件として宣伝材料を事前承認することを求めており、製品商業発売の時期に悪影響を及ぼす可能性がある。

高速チャネル指定、画期的な治療指定、優先審査、承認の加速は承認基準を変更することはありませんが、開発や承認過程を加速する可能性があります。製品候補が1つまたは複数の計画の条件に適合していても、FDAは、その製品がもはや資格条件を満たしていないと後で決定するか、またはFDAの審査または承認を決定する期間が短縮されない可能性がある。

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法によれば、FDAは、まれな疾患または状態を治療するための薬剤を孤児として指定することができ、このような疾患または状態は、米国では患者数が20万人未満であるか、または米国での患者数が20万人を超え、米国での販売から米国での薬剤開発および販売コストを回収することができないと定義されている。秘密保持協定を提出する前に、指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児の使用を開示する。

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孤児の薬物名を有する製品が、その後、そのような名称を有する疾患の特定の有効成分に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児製品の排他性を得る権利があり、これは、FDAが完全なNDAを含む他の出願を承認しない可能性があり、限られた場合でなければ、同じ疾患または状態の同じ薬剤を7年以内に販売することを意味する。例えば、孤児薬物排他性を有する製品に対する臨床的優位性を示すか、またはFDAは、指定された薬物の疾患または状態を有する患者の需要を満たすために十分な数の孤児薬を得ることができることを証明していないことを発見する。孤児薬物排他性は、FDAが同じ疾患または状態に対する異なる薬物、または異なる疾患または状態に対する同じ薬物を承認することを阻止しない。孤児薬を指定する他の利点は、いくつかの研究の税金控除とNDA申請使用料の免除を含む。

指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認されれば，孤児薬物の排他性は得られない可能性がある。さらに、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または上述したように、第2の出願人が、その製品が孤児排他性を有する承認製品よりも臨床的に優れていることを証明する場合、または製品を承認する製造業者が、まれな疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国における孤児薬の独占営業権を失う可能性がある。

承認後に要求する

FDAによって生産または流通を許可された薬品は、記録保存、副作用報告、定期報告、製品サンプリングと流通、および製品の広告と販売促進に関連する要求を含むFDAの普遍的かつ持続的な規制を受けなければならない。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの事前審査および承認を経なければならない。どんな発売された製品についても、継続的な年間計画費用があります。医薬品メーカーおよびその下請け業者は、FDAとある州機関に彼らの機関を登録し、FDAとある州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMPのコンプライアンスを理解しなければならない。これは、私たちと私たちの第三者メーカーにいくつかの手続きと文書要求を加えている。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，変更の重要性により，FDAが事前に承認して実施する必要がある可能性がある。FDAの規定では，cGMPから外れた状況を調査·是正し，報告要求を行うことも求められている。そのため、メーカーは生産と品質管理の分野で時間、お金、精力をかけ続け、cGMPやその他の法規遵守性を維持しなければならない。

規制要件や基準が守られていない場合、あるいは製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品には、予期されない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または規制要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招く可能性がある；新しい安全リスクを評価するために発売後研究または臨床研究を実施すること、またはREMS計画に従って流通制限または他の制限を実施することが可能である。他の他の潜在的な結果には

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FDAは薬品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を密接に規制している。1社はFDAが承認したラベルの規定に基づいて、安全性と有効性、純度、効力に関する声明しか提出できない。FDAと他の機関は非ラベル用途の普及を禁止する法律法規を積極的に施行している。これらの要求を守らないことは、否定的な宣伝、警告状、改正広告、および潜在的な民事と刑事罰を招く可能性がある。医師は彼らの独立した専門医学判断に基づいて、製品ラベルに記載されていない用途と、私たちのテストとFDAが許可した用途とは異なる合法的に利用可能な製品のために処方することができる。医師は，異なる場合，このような非ラベル使用が多くの患者の最適な治療法であると考えるかもしれない。FDAは医者が治療を選択する時の行動を規範化しない。しかし、FDAは製品ラベルの外使用問題に対する製造業者のコミュニケーションを制限した。しかしながら、会社は、FDAによって承認された製品ラベルと一致する真で誤解されない情報を共有するかもしれない。

マーケティング排他性

FDCAによって許可された市場排他性条項は、いくつかのマーケティング申請の提出または承認を延期する可能性がある。FDCAは新しい化学実体秘密協定の承認を得た最初の申請者に5年間のアメリカ国内の非特許データ排他期を提供した。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，薬物は新しい化学実体であり，活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。排他的期間内に、FDAは、同じ活性部分に基づく別の薬剤の簡略化された新薬出願(“ANDA”)またはNDAの審査のための同じ活性部分に基づく別の薬剤の簡略化された新薬出願(“ANDA”)またはNDAの審査を、505(B)(2)条(505(B)(2)NDA)に従って提出されないか、または受け入れない可能性があり、出願人が法定の権利参照承認に必要なすべてのデータを所有していない場合、またはそれと同じ適応のためのものであるか、または別の適応のためのものであるか。しかしながら、出願がイノベーターNDA所有者がFDAに記載された特許のうちの1つを含む特許が無効または未侵害証明である場合、4年後に出願することができる。

FDAが、出願人が行っているまたは後援する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究を除く)が、既存の薬剤の新しい適応、用量または強度のような承認申請に不可欠であると考えている場合、FDCAは、NDAに3年間の市場排他性、または既存のNDAの補充を提供することもできる。この3年間の排他性は、この薬剤が新しい臨床研究に基づいて承認された修正のみを含み、FDAがANDAまたは505(B)(2)NDAを許可することは禁止されておらず、元の適応または使用条件の有効成分を含む薬剤のために使用される。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なセキュリティプロトコルを提出する出願人は、安全かつ有効であることを証明するために、任意の臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照するために必要な権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

小児科専門権は米国で利用可能な別のタイプのマーケティング専門権である。スポンサーがFDAの書面要求に応じて児童に臨床試験を行う場合、小児科排他性規定は別の排他期に加えて6ケ月のマーケティング排他性を追加する。書面出願の発表はスポンサーに述べた臨床試験を要求しない。

外国監督管理

私たちは臨床試験を行い、アメリカ以外の多くの司法管轄区で私たちの未来の製品を販売することを計画しています。これらの司法管轄区域の多くは、原則として米国と似たような臨床試験、製品承認、承認後の規制プロセスを持っています。そのため、FDAの候補製品の承認を得るか否かにかかわらず、外国や経済地域(例えばEU)の比較可能な規制機関の承認を得て、これらの国や地域で臨床試験や製品の販売を開始しなければなりません。臨床試験、製品許可、定価と精算を管理する審査手続きと要求は地によって異なり、時間はFDA承認の時間より長い或いは短い可能性がある。

EU規制制度の下で、会社は集中的または分散されたプログラムを通じてマーケティング許可申請を提出することができる。孤児薬、生物技術で生産された薬物、およびエイズ、癌、神経変性疾患または糖尿病の治療のための薬物については、集中化手続きは強制的であり、それらの高度に革新的な薬物は選択可能であり、規定は1つだけ付与される

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すべての連合会員国に対する効果的なマーケティング許可。中央手続きに加えて、EUには、それぞれの国にそれぞれ申請と承認決定を提出する必要がある国家化された手続きがあり、申請者がいくつかの国に同じ申請を提出し、同時に承認を得ることができる分散された手続きと、申請者が1つの国に申請を提出して審査を行い、他の国が最初の決定を受け入れるか拒否することができる相互承認手続きとがある。

他のアメリカの医療保険法やコンプライアンスの要求は

私たちは現在、市場で販売されている製品は何もありませんが、承認され、商業化された後、連邦政府および私たちが業務を行っている州と外国司法管轄区当局の追加医療法規と法執行の制約を受けます。米国では、このような法律は、州および連邦反リベート、詐欺および乱用、虚偽声明、価格報告、および医師および他の登録医療専門家への支払いまたは他の方法での価値移転に関する透明性の法律および法規を含むが、これらに限定されない。

他の事項に加えて、連邦反リベート法規は、任意の個人またはエンティティが、購入、レンタル、注文または購入、レンタル、注文または購入の手配、レンタルまたは注文、Medicaid、Medicaidまたは他の連邦医療計画に従って精算可能な任意の物品またはサービスの見返りとして、故意に、または故意に現金または実物で直接または間接的に、公開的または間接的に提供、支払い、請求、または任意の報酬を受け取ることを禁止する。報酬という単語は価値のあるものを含むと広く解釈されている。また，個人や実体は，法規や法規違反の具体的な意図を実際に知る必要がなく，違反行為を実施することができる.逆リベート法規は、一方では薬品メーカーであり、他方では処方者、購入者、処方マネージャーの間の手配に適用されると解釈される。いくつかの法的例外と規制避難所がいくつかの一般的な活動を保護することは起訴されない。例外や安全港の範囲は狭く，処方，購入または推奨の報酬を誘導するために告発される可能性があるやり方に関連しており，例外や安全港の資格を満たさなければ審査される可能性がある。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たしていないことは、このような行為自体が“反リベート条例”に規定された不法行為であることを意味するわけではない。代わりに、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。

他の事項に加えて、連邦虚偽申告法は、連邦政府に支払いまたは承認を要求するために、または虚偽記録または陳述を作成、使用するか、または虚偽記録または陳述の作成または使用をもたらし、連邦政府に虚偽または詐欺的クレームの材料を提供するために、任意の個人または実体が連邦政府に故意に提出するか、または虚偽請求の提出を引き起こすことを禁止する。2009年の“詐欺法執行·回収法案”の改正により、クレームには、米国政府に提出された金銭又は財産に対する“任意の請求又は要求”が含まれている。また，連邦虚偽申告法によると，連邦反リベート法規違反による物品やサービスを含むクレームは虚偽または詐欺的クレームを構成している。

1996年に米国連邦健康保険携帯·責任法案(HIPAA)も新しい連邦刑法を制定し、計画を知りながら故意に実行または実行しようとし、虚偽または詐欺的な口実、陳述または約束の方法で任意の医療福祉計画(プライベート第三者支払者を含む)が所有または制御または保管している任意の金銭または財産を詐欺または獲得し、故意にトリック、計画または装置によって重大な事実を偽造、隠蔽または隠蔽し、または医療福祉、プロジェクトまたはサービスの提供または支払いに関連する重大な虚偽、架空または詐欺的陳述を行うことを禁止した。反リベート法規と同様に、個人や実体は、法規や法規違反の具体的な意図を実際に知ることなく違反行為を実施することができる。また、多くの州では、同様の詐欺や法規や法規の乱用があり、医療補助や他の州が計画して精算するプロジェクトやサービスに適用され、あるいはいくつかの州では、支払者にかかわらず適用される。

さらに、連邦医師支払陽光法案およびその実施条例の要件は、連邦医療保険、医療補助または児童健康保険計画(いくつかの例外を除いて)に支払うことができる薬品、器具、生物および医療用品のあるメーカーは、医師(医師、歯科医師、光線師、足科医および脊椎マッサージ師を含む)、ある非医師従事者(医師アシスタント、看護師従業員、臨床看護師、麻酔科医アシスタント、登録看護師麻酔科および登録看護師助産師を含む)および教育病院、医師およびその直系親族が持っているいくつかの所有権および投資権益に関する何らかの支払いまたは他の価値移転に関する情報を毎年報告している。

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上記のいずれかの連邦および州医療保険法に違反するか、または私たちに適用される任意の他の政府法規は、民事、刑事および/または行政処罰、損害賠償、罰金、返還、連邦医療保険および医療補助などの政府計画から除外されること、禁止、個人通報者が政府名義で提起した個人訴訟、契約損害、名声損害、行政負担、利益および将来の収益の減少、および業務の削減または再編を含む重大な処罰をもたらす可能性がある。

保証と精算を請け負う

いかなる薬品の販売はある程度第三者支払者のこのような製品に対する保証程度に依存し、例えば連邦、州と外国政府医療保健計画、商業保険とホスト医療組織、及び第三者支払人のこのような製品の精算レベルに依存する。任意の新たに承認された製品の保険範囲や精算状態には重大な不確定性があり，特に遺伝子治療製品については，医療保険や医療補助サービスセンター(CMS)や米国の他の第三者支払者は統一的な引受·精算政策を確立していない。そのため，決定する.提供されるべき補償範囲と金額に関する決定は個々の計画に基づいて行われる。1つの第三者支払人はある特定の製品を保証することを決定し、他の支払人もその製品に保証を提供することを確保することはできない。したがって、保証範囲決定プロセスは、製造業者が製品の使用のために各支払人に単独で科学的および臨床的支援を提供する必要がある可能性があり、これは時間のかかるプロセスである可能性があり、保証範囲および十分な補償を一貫的に適用すること、または最初に十分な補償を得ることを保証することができない。医師の監督下で管理されている製品については、このような薬物が高い価格に関連することが多いため、保険および適切な補償を得ることは特に困難である可能性がある。また，製品自体やその製品を使用した治療やプログラムは単独では精算できない可能性があり，医師の使用に影響を与える可能性がある。

また、第三者決済者はますます薬品とサービスの精算を減少させている。米国政府と州立法機関は価格制御、保険と精算に対する制限及び模造薬代替の要求を含むコスト制御計画を引き続き実施している。第三者支払者は薬品の安全性と有効性を疑問視するほか、徴収された価格に挑戦し、医療の必要性と薬品の費用効果を審査することにますます挑戦している。価格制御及びコスト制御措置、並びに既存の制御及び措置を講じている司法管区において、より限定的な政策をとることにより、任意の製品の販売をさらに制限することが可能となる。いかなる製品の第三者精算または第三者支払者が製品を保証しないと決定したかを減らすことは、医師の使用や患者のその製品に対する需要を減少させる可能性がある。

国際市場では，精算や医療保険支払い制度は国によって異なり，多くの国で特定製品や治療法に価格上限が設定されている。例えば、欧州連合は、その国の健康保険制度が補償を提供する医療製品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御するために、その加盟国に様々な選択を提供している。加盟国は医薬製品の具体的な価格を承認することができ、私たちが医薬製品を市場に投入する収益力に対して直接或いは間接的な制御制度をとることもできる。薬品は外国の低価格製品からの競争に直面する可能性があり、これらの製品は薬品に対して価格規制を実施し、輸入した外国製品と競争する可能性もある。また，1つの製品が医学的に合理的であることは保証されず，特定の適応が必要であり，第三者支払者がコスト効果があると考えている製品は保証されず，保険があっても適切な精算レベルが決定される保証はなく，第三者支払人の精算政策がメーカーが製品を販売する能力に悪影響を与えない保証はない。

医療改革

アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。政府当局や他の第三者支払者は、特定の医療製品やサービスのカバー範囲や精算金額を制限し、政府医療計画や他の医療資金を削減し、新たな支払い方法を適用することでコストを抑制しようとしている。例えば，2010年3月に“平価医療法案”(Affordable Care Act，略称ACA)が公布され，既存の政府医療計画に影響を与え，新たな計画の発展を招いた。上記の条項以外に、ACAが製薬業に対して重要な意義を持つ条項は以下の通りである

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ACAのいくつかの側面は公布以来、司法、行政、そして国会の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はACAに対する最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療の獲得を制限する既存の政策や規則を審査し、再考するよう指示した。バイデン政府の他の医療改革措置(あれば)が我々の業務にどのように影響するかは不明である。

さらに、ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。これらの変化には、各年度にプロバイダに支払われる連邦医療保険総額が2%減少し、2013年4月1日に施行され、その後の法規の立法改正により、追加の国会行動がとられない限り、2020年5月1日から2022年3月31日まで一時的に支払いを一時停止し、2022年4月1日から2022年6月30日まで1%減少することが有効となる。また、2013年1月2日、2012年の“米国納税者救済法”が法律に署名し、病院を含むいくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険を減らし、政府が提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。最近，総裁·バイデンは2021年3月11日に“2021年米国救援計画法案”に署名し，2024年1月1日から法定の医療補助薬品還付上限を廃止し，現在の上限は薬品メーカーの平均価格の100%である。

アメリカでも、処方薬のコストはかなりの討論テーマとなってきた。国会はすでにいくつかの調査を行い、製品定価の透明性の向上、価格設定とメーカー患者計画との関係の審査、政府の薬品に対する計画補償方法の改革を目的とした立法と規制イニシアティブと行政命令を行っている。国会議員とバイデン政権は、このような措置をとる可能性は定かではないにもかかわらず、立法や行政措置を継続して処方薬コストを抑制すると述べた。例えば、“より良い法案を再構築する”ことが可決された場合、米国衛生·公衆サービス部内に薬品価格交渉計画を確立することを含む実質的な薬品価格改革が導入され、製造業者にいくつかの選択された薬物の徴収交渉の“最高公平価格”を要求するか、または規定を遵守しないために消費税を支払うこと、および連邦医療保険BおよびD部分に基づいて支払われるいくつかの薬品の製造業者に対する税金還付要求を確立することが含まれる。再構築より良い法案が制定されなければ、類似または他の薬品定価提案が将来の立法に現れる可能性がある。

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米国の個別州も、価格または患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコストの開示および透明性措置を含む薬品の価格設定を制御するための法規を立法と実施することにより、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。

これらの新しい法律は、私たちが承認された任意の製品のカバー範囲と価格を追加の下振れ圧力に直面させ、私たちの業務を深刻に損なう可能性があると予想しています。医療保険や他の政府が計画している精算のどの減少も、個人支払者の支払いのような減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの製品の商業化を阻止するかもしれない。さらに、さらなる立法や規制がある可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果を損なう可能性があります。

データプライバシーとセキュリティ法

多くの州、連邦、および外国の法律、法規、標準は、健康に関連する個人情報および他の個人情報の収集、使用、アクセス、秘密およびセキュリティを規定しており、現在または将来的には、私たちの運営または私たちのパートナーの運営に適用される可能性がある。アメリカでは、データ漏洩通知法、健康情報プライバシーと安全法、および消費者保護法律と法規を含む多くの連邦と州の法律法規が、健康に関連する個人情報と他の個人情報の収集、使用、開示と保護を規範化している。また、いくつかの外国法は、健康に関するデータを含む個人データのプライバシーおよびセキュリティを管理する。特に、“一般データ保護条例2016/679”(以下、“一般データ保護条例”と称する)と個別ヨーロッパ諸国の実行立法は、あるタイプの臨床試験データを含む自然人の個人データの処理および移転に関する具体的なコンプライアンス義務を規定している。プライバシーとセキュリティ法律、法規、その他の義務は絶えず変化し、互いに衝突し、コンプライアンス作業を複雑化させ、調査、訴訟あるいは行動を招き、重大な民事および/または刑事罰およびデータ処理の制限を招く可能性がある。

競争

私たちの産業競争は激しく、迅速で重大な技術変化の影響を受けている。革新的な発見に基づく新しい治療法と治療方法は絶えず出現している。

私たちの潜在的な競争相手は、私たちの化合物と同じ生物過程に影響を与えることを目的とした目標に従事する可能性があり、私たちの研究候補薬と同じ適応の製品を開発している可能性がある公共および民間会社、製薬会社、バイオテクノロジー会社である。潜在的な競争相手はまた、学術機関、政府機関、他の公共および個人研究組織、および研究を展開し、特許保護を求め、および/または研究、開発、製造および商業化のための協力手配を確立する慈善リスク慈善組織を含む可能性がある。

私たちと比べ、私たちの多くの競争相手は研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理の許可とマーケティング承認製品を獲得する方面でより多くの財務資源、技術資源と専門知識を持っている。これらの競争相手はまた合格した科学と管理人員を募集と維持し、臨床試験場所を確立し、臨床試験のために患者を登録する方面で著者らと競争している。したがって、私たちの競争相手は私たちよりも早く、または効率的に製品を商業化することができ、これは私たちの競争地位、私たちの候補薬物が承認されれば市場受容度を獲得し、維持する可能性、そして私たちの製品から相当な収入を創出する能力に影響を与えるだろう。

もし私たちの競争相手が私たちが開発したどの製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より手頃な製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。ELX-02と私たちの他の候補製品の成功に影響する重要な競争要素はそれらの目標疾病に対する影響、競争製品に対する優勢、長期安全性、利便性、価格及び政府と他の第三者支払人が提供する保険と精算である。

いくつかの会社はナンセンス変異の抑制と翻訳通読を増強する分子の研究と開発に参加している。しかし，ELX−02は臨床開発におけるCFTRナンセンス変異の治療に用いられる唯一の候補薬であり，CFTRは嚢胞性線維化の根本的な原因であると考えられる。ELX-02の他の競争は他の計画から来ている可能性があり、これらの計画は特定のものではないCFTR突然変異種ですが他のメカニズムで動作しています

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従業員と人的資本管理

2022年12月31日までに、私たちはアメリカに15人の従業員、イスラエルには3人の従業員がいます。私たちは私たちが従業員と仲がいいと信じている。私たちの目標を達成するために、私たちは引き続きトップレベルの人材を誘致して維持しなければならない。人材を誘致し、引き留めるために、私たちの会社を安全でリターンのある職場にするために努力し、強力な報酬、福祉、健康、健康計画の支援の下で、私たちの従業員は彼らのキャリアの中で成長し、発展する機会がある。

私たちはセクハラや他の差別的なセクハラを含むどんな形の差別もない包括的な環境を維持するために努力している。私たちの従業員は秘密ホットラインを含めて様々なチャンネルで不当な行為を通報することができる。

2022年12月31日現在、私たちの従業員の44%は女性、56%は男性です。私たちは、すべての従業員が参加し、企業の成功に貢献する機会を与え、彼らの技能、経験、独特の視点で重要視されている多元化された包括的な職場の創造と維持に取り組んでいる。私たちは違う観点、観点、背景、そしてコミュニケーション方法を求めて尊重する。

私たちはしばしば、私たちの報酬実践と福祉計画を、同種の業界や同業者の報酬実践と福祉計画、および私たちの施設がある地理的地域の報酬実践と福祉計画と比較します。私たちは私たちの給与と従業員福祉に競争力があり、私たちが組織全体で合格した従業員を引き付けて維持することができると信じている。賃金のほか、従業員福祉には、年間自由支配可能なボーナス、株式奨励、米国従業員の401(K)計画、医療と保険福祉、健康貯蓄と柔軟な支出口座、有給休暇、帰省休暇、柔軟な勤務時間手配などが含まれる。

その他の事項

企業情報

私たちはデラウェア州の法律に基づいて設立された。私たちの主な実行事務室はマサチューセッツ州ウォータータウンアーセナル路480号にあります。郵便番号：02472、電話番号は(7815775300)。私たちの普通株はナスダック資本市場に上場して、コードは“ELOX”です

インターネット上で提供される情報は

私たちのインターネットアドレスはWwww.eloxxpharma.comそれは.当社のForm 10-K年次報告、Form 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告書、依頼書、およびこれらの報告書のすべての修正は、これらの資料を米国証券取引委員会に電子的に提出するか、または電子的に提出した後、合理的で実行可能な範囲内でできるだけ早く当サイトの“投資家-財務および届出”部分を介して無料で提供することができます。当社のウェブサイトに掲載されているか、本サイトで取得可能な情報は、引用で本年度報告書に組み込まれることはなく、本年度報告の一部でもありません。また、米国証券取引委員会には、電子的に提出された報告書、依頼書、情報声明、その他の発行者に関する情報が含まれたサイト(www.sec.gov)が設置されている。

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第1 A項RISK要因

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。私たちの普通株式を購入することを決定する前に、以下に説明するリスクと不確実性、および本10-K表の年次報告書の他のすべての情報をよく考慮しなければなりません。次のいずれかの可能な不利な事件が実際に発生すれば、現在の計画通りに業務を展開できない可能性があり、財務状況や経営業績が損なわれる可能性があります。また、次のいずれかの事件が発生したため、私たちの普通株の取引価格は下落する可能性があり、あなたは投資の全部または一部を損失する可能性があります。私たちが今知らないことや私たちが現在どうでもいいと思っている他の危険もまた私たちの業務を損なう可能性がある。

薬物発見，開発，規制承認と商業化に関するリスク

私たちは私たちの主要な候補製品ELX-02の成功に大きく依存している。ELX-02が開発過程で積極的な成果を得ていない場合や，何らかの実質的な開発遅延に遭遇した場合，ELX-02のビジネス実行可能性や我々の業務に悪影響を与える可能性がある.

私たちは今のところ販売を許可していません。著者らは主にELX-02の研究開発に大量の精力と財力を投入し、ELX-02は現在著者らが臨床開発中に唯一の候補製品である。われわれはすでに臨床前候補薬物組合への投資を増やしているが，他の分子の臨床開発への進出は推進されていない。2022年9月、我々は、少なくとも1つのナンセンス変異を有する1種類のCF患者に対して、ELX-02第2段階共同臨床試験のTOPLINE結果を発表した。ELX−02とイソニアジドの併用試験はその治療効果の終点に統計学的有意差がなかったため，CFにおけるELX−02のすべての開発を休止した。ELX−02は現在，ナンセンス変異のAlport症候群患者の2期試験で評価されている。これはAlport症候群に対する既知の最初の臨床研究であり，その成功は保証されていない。

我々は，この研究の短期的な良好な効果結果に大きく依存し，ELX−02と同社の資金を開発し続けている。我々が利益を達成し維持する能力は、規制部門の承認を得て、ELX-02および任意の将来の候補製品を単独でも第三者と協力しても商業化することに成功している。ELX−02および任意の他の候補製品の成功は、以下のいくつかの要因に依存する

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その多くの要素は私たちがコントロールできないことであり、私たちが多くの時間と資源をかけてELX-02や任意の他の候補製品の開発と承認を求めても、私たちは決して規制部門の承認を得ないかもしれない。もし私たちがタイムリーでないか、あるいは規制部門の承認を得なければ、私たちは私たちの現在または未来の候補製品を商業化することができない重大な遅延に直面する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちの事業の成功は、当社が会社に資金を提供し、将来製品から収入を創出する能力を含めて、これは数年以内には起こらないと予想され、もしあれば、私たちが開発した候補製品の成功開発といかなる最終的な商業化にも大きく依存するだろう。私たちの現在の候補製品、そして私たちが開発した任意の未来の候補製品は、追加の臨床前と臨床前開発、臨床前と製造活動の管理が必要になり、アメリカと他の市場でのマーケティング許可、価格設定と精算当局にコスト効果を証明し、現在の良好な製造規範(“cGMP”)に基づいて十分な臨床開発と商業生産の製造供給を得る あるいは…。 米国以外の同様の規制要求は、商業組織を構築し、大量の投資と重大なマーケティング努力を経て、製品販売から任意の収入を得ることができる。私たちはまた、持続可能で、反復可能で拡張可能な製造プロセスの開発、またはビジネスパートナーへのプロセスの移転において遅延に遭遇する可能性があり、これは、私たちの臨床試験を完了することを阻止するか、またはタイムリーに、または利益を得て、私たちの候補製品を商業化することを阻止するかもしれない。実施前に、生産プロセスまたは施設の変更は、FDAのさらなる比較可能な分析および承認を必要とし、これは、一貫性および持続的な安全性および有効性を証明するために、我々の臨床試験および候補製品の開発を延期する可能性があり、移行研究を含むより多くの臨床試験を必要とする可能性がある。

私たちは以前、FDAや同様の外国規制機関に任意の候補製品の新薬申請(“NDA”)を提出したことがない。NDAまたは他の関連規制申告文書は、候補製品が各所望の適応に対して安全かつ有効であることを決定するために、広範な臨床前および臨床データおよび支持情報を含まなければならない。セキュリティプロトコルまたは他の関連する規制文書はまた、製品の化学、製造、および制御に関する重要な情報を含まなければならない。私たちは私たちの現在または未来の候補製品が臨床試験で成功するかどうか、あるいは規制部門の承認を得るかどうかを確認することができない。また、彼らが臨床試験で成功しても、私たちの候補製品や任意の未来の候補製品は規制部門の承認を得られない可能性がある。もし私たちが現在または未来の候補製品が規制部門の承認を得られなければ、私たちは運営を続けることができないかもしれない。規制部門の承認を得て候補製品を販売することに成功したとしても、私たちの収入は、規制承認を得て各候補製品に対して商業権を持つ地域の市場規模と、製品の可用性を競争し、第三者精算や医師の採用に十分なものがあるかどうかにある程度依存するだろう。

臨床前と臨床薬物開発は長く高価な過程であり、結果は不確定である。私たちの臨床前と臨床計画は遅延または永遠に推進されない可能性があり、これは私たちの臨床開発をさらに推進し、適時に監督管理の承認を得たり、私たちの候補製品を商業化する能力に不利な影響を与え、これは私たちの業務に悪影響を与える可能性がある。

規制機関が私たちの候補治療製品の商業流通の許可を得る前に、私たちあるいは協力者は広範な臨床前研究と臨床試験を行い、私たちの候補製品の人体上の安全性と有効性を証明し、FDA、EMAと私たちが私たちの候補製品をマーケティングしようとしている司法管轄区の他の適用規制機関を満足させなければならない。臨床試験費用は高く、時間がかかり、しかも不確定性が存在する。大量に開発されている薬物のうち，一部のみが臨床試験に成功し，より少ない部分がFDAなどの外国規制機関の承認を得て商業化されている。したがって、私たちが必要な資金を得て私たちの研究、開発、臨床プロジェクトを支援し続けることができても、ELX-02、ZKN-013、あるいは私たちの将来の任意の候補製品が開発または商業化に成功することを保証することはできません。

著者らの候補製品の臨床前研究と早期臨床試験の結果は後期臨床試験の結果を予測できないかもしれない。臨床開発後期段階の候補製品は期待された安全性と有効性特徴を示すことができない可能性があり、すでに臨床前研究と初歩的な臨床試験を通じて進展を得たにもかかわらず。バイオ製薬業界のいくつかの会社は高度臨床で大きな挫折を経験した

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早期の試験では奮い立つ結果が得られたにもかかわらず，治療効果や安全性の欠如による試験であった。したがって、私たちまたは任意の開発パートナーは、最終的に、任意の適応の承認を得るのに十分な満足できる臨床安全性および有効性データを規制機関に提供することができないかもしれない。

しかも、私たちは候補製品の臨床試験で遅延に遭遇するかもしれない。進行中の臨床試験が予定通りに完了するかどうか，あるいは行われている臨床試験が時間どおりに開始されるかどうか，再設計が必要かどうか，時間どおりに患者を募集するかどうか，あるいは予定通りに完成するかどうかはわからない。新薬(IND)や類似の申請の提出がFDA或いは他の監督管理機関が臨床試験の適時な開始を許可することを可能にするかどうかを確定することもできない。また、規制当局がこのような臨床試験を一時停止または終了させる可能性があるという問題が生じる可能性がある。臨床試験は様々な原因で遅延する可能性があり、以下の方面に関連する遅延を含む

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また，新冠肺炎の大流行による中断は，われわれが新冠肺炎の大流行に対応するために臨床試験登録を一時停止することを含み，将来的にわれわれが開始，登録，計画中や進行中の臨床試験を開始する際にこのような困難や遅延に遭遇する可能性を増加させる可能性がある。著者らのアルポート症候群二期試験の設計は患者に治療効果の結果を達成できない可能性があり、著者らは著者らが重大な追加コストが発生するかどうか、追加の資源がかかるかどうか、あるいは追加の規制要求の制約を受けることができず、新しい冠肺炎に関連する中断を含み、その中のいずれも著者らの財務状況と運営結果に重大な不利な影響を与える可能性がある。

臨床試験はFDAや他の適用規制機関の法的要求，法規やガイドラインに従って行わなければならず，これらの政府機関や臨床試験を行う医療機関の倫理委員会やIRBsの監督を受けなければならない。臨床試験が、我々、臨床試験のデータ安全監視委員会、FDA、または任意の他の規制機関によって一時停止または終了された場合、またはそのような試験を行う機関のIRBsまたは倫理委員会が、その臨床研究者およびその審査を受けた場所の参加を一時停止または終了する場合、遅延に遭遇する可能性がある。このような機関は、様々な要素のために臨床試験を一時停止または終了する可能性があり、これらの要素は、監督管理要求または著者らの臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかったこと、FDAまたは他の監督機関の臨床試験操作または試験場所の検査を行うことができなかったことによる臨床一時停止、予見できない安全問題または副作用、候補製品の使用のメリット、政府法規または行政措置の変化、または十分な資金の不足を含む。

また，われわれのいずれの臨床試験にも参加していないが，われわれの慈悲使用政策(通常は個人の主治医による単患者IND)によりわれわれの候補薬を受け入れている個人の重大な有害事象は，われわれが行っている臨床試験の一部またはすべての臨床休止を招く可能性がある。臨床放置は，放置解除までにわれわれの研究で新しい患者を募集できず，その後患者を募集することがより困難になる可能性がある。そのほか、臨床保留は方案の再設計、資格標準の変更とコスト増加を招く可能性があり、その中のいずれも著者らが予想した開発スケジュールに不利な影響を与え、そして著者らの臨床プロジェクトの成功を脅かす可能性がある。

また、海外で臨床試験を行うことは、私たちの候補製品のために行われているかもしれないように、追加のリスクをもたらし、私たちの臨床試験の完成を遅らせるかもしれない。これらのリスクには，外国に登録された患者が医療サービスや文化的慣習の違いにより臨床案を遵守できなかったこと，外国規制計画に関する追加行政負担を管理すること，およびこのような外国に関連する政治的·経済的リスクがある。

もし私たちの候補製品の任意の臨床試験の完成が遅れたら、私たちの候補製品の商業将来性と創造能力は損害を受ける可能性があります。また、臨床試験を完成するいかなる遅延も私たちのコストを増加させ、私たちの製品開発と審査過程を緩和し、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を脅かす可能性がある。このような状況のいずれも私たちの業務、財務状況、および見通しに悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、臨床試験の開始または完了遅延をもたらす要因は、最終的に私たちの候補製品が規制部門の承認を得ることを拒否される可能性もある。

また，FDAや他の規制機関の臨床試験に関する政策が変わる可能性があり，追加の政府法規が公布される可能性がある。例えば，欧州連合(“EU”)の臨床試験に関する規制構造が最近変化している。EU臨床試験条例(“CTR”)は2014年4月に採択され、EU臨床試験指令が廃止され、2022年1月31日に施行された。臨床試験指令は、各加盟国で主管する国家衛生当局および独立した倫理委員会に単独の臨床試験申請(“CTA”)を提出することを要求しているが、CTRはすべての関連加盟国に申請を提出することのみを要求する集中的な手続きを導入している。CTRはスポンサーがそれぞれ主管当局と道徳委員会に意見書を提出することを許可した

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会員国たちは、すべての会員国が単一の決定を下すことをもたらす。CTAの評価手続きも統一されており、すべての関連加盟国による共同評価を含み、道徳基準を含む各加盟国が個別にその領土に関する具体的な要求を評価する。各会員国の決定は集中されたEUポータルサイトを通じてスポンサーに伝達される。CTAが承認されると，臨床研究開発は継続可能である。CTRは3年間の過渡期が予想される。進行中の臨床試験と新たな臨床試験がCTRによってどの程度制御されるかはそれぞれ異なる。2022年1月31日までに“臨床試験指令”によるCTAの臨床試験については，“臨床試験指令”は過渡期に基づいて3年間適用される。また，スポンサーは2023年1月31日までに臨床試験指令やCTRに基づいてCTAを提出することを選択することができ，許可されれば，これらのCTAは2025年1月31日までに臨床試験指令によって管轄される。その時まで、行われているすべての裁判は拷問禁止条約の規定に制限されるだろう。我々と我々の第三者サービスプロバイダ(例えば臨床研究機関(“CRO”)がCTR要求を遵守することは、我々の開発計画に影響を与える可能性がある。

もし私たちが既存の要求の変化にゆっくりあるいは適応できない場合、あるいは新しい要求を採用したり、臨床試験を管理する政策を採用すれば、私たちの発展計画も影響を受ける可能性がある。

私たちと私たちのパートナーは連邦と州医療保健詐欺、乱用、および虚偽請求法律法規の制約を直接または間接的に受ける可能性がある。もし私たちや私たちのパートナーがこのような法律を完全に遵守できないか、または完全に遵守できなければ、私たちは巨額の処罰に直面するかもしれない。

米国や他の地域の医療提供者、医療機関、機関、医師および第三者支払者は、マーケティングの承認を得た任意の候補製品を推薦し、処方する上で主な役割を果たす。私たちの現在と未来と私たちの協力者、医療専門家、医療機関と機関、主要な調査者、コンサルタント、顧客と第三者支払者との間の配置は、連邦反リベート法規および連邦虚偽クレーム法案を含むが、これらの法律は、私たちが研究、販売、マーケティング、流通、マーケティングの承認を得た任意の候補製品の業務または財務手配と関係を制約するかもしれない、広範に適用される詐欺と乱用、および他の医療保健法律に直面するかもしれない。また，連邦政府および我々が業務を行っている州や外国司法管轄区が医師や他の医療専門家に行っている薬品定価支払いやその他の価値移転については，透明性の法律や法規の制約を受ける可能性がある。私たちの運営能力に影響を与える適用連邦、州、外国医療法は以下に含まれていますが、これらに限定されません

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我々の内部運営と将来の第三者の業務配置が適用される医療法律や法規に適合することを確保することは、多くのコストに及ぶ。従業員の不正行為や業務違反を常に識別し、阻止できるわけではなく、不正行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できない可能性があり、あるいはこのような法律や法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動や訴訟から私たちを保護することができるかもしれない。

私たちの運営が上記の任意の法律または任意の他の私たちに適用される可能性のある政府の法律および法規に違反していることが発見された場合、私たちは、違反、返却、監禁、契約損害、名声損害、利益減少、および私たちの業務の削減または再編に関する告発を解決するために、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、政府援助から除外された医療計画(例えば、MedicareおよびMedicaid)または他の国または司法管轄区域の同様の計画の外、誠実な監督および報告義務を受ける可能性がある。さらに、このような行動を防御するには費用がかかり、時間がかかる可能性があり、多くの人的資源が必要となる可能性がある。したがって、私たちが私たちに提起される可能性のあるいかなる訴訟も防ぐことに成功しても、私たちの業務は損害を受ける可能性がある。

ELX-02およびZKN-013を含む候補製品は、有害事象を引き起こす可能性があり、またはその規制承認または任意の承認のラベルまたは市場受容度の範囲を遅延または阻止または制限する可能性のある他の特性を有する。

私たちの候補製品(例えば、ELX-02およびZKN-013)による副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止を招く可能性があり、FDAまたは他の同様の外国の監督管理機関が規制承認を拒否する可能性がある。臨床試験を行っている間、患者は彼らの研究医に疾病、傷害、不快感を含む彼らの健康変化を報告した。一般に、研究されている候補製品がこれらの状況をもたらしているかどうかを決定することは不可能だ。私たちのテストの時に

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我々の候補製品がより大きく、より長く、より広範な臨床試験において、または規制承認を得た後、これらの候補製品の使用がより広くなった場合、患者は、以前の試験で観察された疾患、傷害、不快感および他の有害事象、および従来の試験では発生しなかったか、または検出されなかったことを報告する。多くの場合，研究製品が大規模臨床試験で試験を行った後，あるいは承認後に患者にビジネス規模の製品を提供した後にのみ，副作用を検出することができる場合がある。

ELX−02、ZKN−013、または他の候補製品の臨床開発過程において、我々の臨床試験結果(または私たちの同情に基づいて薬物を受容する個人が経験した重大な有害事象)は、許容できない深刻かつ一般的な副作用を明らかにする可能性がある。例えば，ELX−02の前臨床試験では，投与量が臨床試験で予想された投与量を超えた後，われわれが試験した動物の腎臓毒性が観察された。このようなまたは他の副作用のため、私たちの臨床試験は一時停止または終了される可能性があり、開始を許可することさえできず、FDAまたは同様の外国の規制機関は、私たちの任意またはすべての目標適応の候補製品の開発を停止または拒否するように命令するかもしれない。薬物に関連する副作用は、患者の募集または患者の試験完了能力に影響を与える可能性があり、あるいは潜在的な製品責任クレームを招く可能性がある。もし私たちが任意の臨床試験または商業化努力を延期、一時停止または終了することを要求された場合、これらの候補製品の商業的将来性が損なわれる可能性があり、それらまたは私たちが開発した他の候補製品から製品収入を創出する能力が延期またはキャンセルされる可能性がある。

さらに、もし私たちの1つ以上の候補製品が発売許可を得て、私たちまたは他の人が後にこのような製品による不良副作用を発見した場合、多くの潜在的な重大な負の結果を招く可能性がある

これらの事件のいずれも、特定の候補製品に対する市場の受け入れ度を達成または維持することを阻止することができ、承認されれば、私たちの業務、運営結果、および将来性を深刻に損なう可能性がある。

FDAからELX-02の孤児薬物指定を獲得したとしても、嚢胞性線維症、膀胱癌、MPS IおよびRett症候群の治療のために使用されていても、私たちは孤児薬物指定の利点を維持できないか、あるいはELX-02あるいは私たちの任意の他のAlport症候群または他の適応候補製品の孤児薬物市場の独占経営権を得ることができないかもしれない。

アメリカを含む管轄区の規制当局がありますEUは比較的少ない患者群の薬物を米国で孤児薬，EUで孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によれば、1つの薬剤がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAは孤児薬として指定することができる。米国では、まれな疾患または疾患の定義は、通常、患者数が20万人未満であるか、または米国では患者数が20万人を超えるが、米国では、米国の販売から薬剤開発コストを回収することができる合理的な期待はない。秘密保持協定を提出する前に、指定孤児薬を申請しなければならない。

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同じように、連合では、医薬製品が孤児に指定されることができる。これは、生命または慢性衰弱に危険な疾患を診断、予防または治療することを目的とした製品に適用され、または申請時に、EUにおけるこのような疾患の影響の割合が万分の5以下であるか、またはその製品に孤児身分によるメリットがない場合、必要な投資が合理的であることを証明するためにEUで十分な見返りが生じる可能性は低い。また、EUで孤児の称号を得るためには、EUで許可されて販売されている疾患を満足できる診断、予防または治療方法がないことを証明する必要があり、またはそのような方法があれば、製品はこのような疾患の影響を受けている人に大きな利益を与えるであろう。EUで適用される専門期間は10年だ。薬物が5年目の終了時に指定された孤児薬の基準を満たさなくなった場合、または薬物が市場排他性をもはや有さなくなるために十分な収益性を有する場合、欧州特許期間を6年に短縮することができる。

FDAはすでにELX-02の孤児薬物名を許可し、嚢胞性線維症、MPS I、Rett症候群とシスチン症の治療に用いられている。私たちは私たちの他の候補品とAlport症候群と他の適応のための孤児薬の称号を求めるかもしれない。米国では，孤児薬を指定することで一方が臨床試験費用，税収割引，申請費の減免のために贈与資金を提供する機会などの財政的奨励を受ける権利がある。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、この薬剤の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児用途を開示する。

さらに、孤児の薬物名を有する薬物がその後、その名称の適応を有するFDAの最初の発売許可を得た場合、薬物は、一定期間内に市場排他期を得る権利があり、これにより、FDAは、同じ疾患または状態に対する同一の薬物の別の発売申請をその期間内に承認することができない。米国での適用期間は7年である。限られた場合、孤児薬物の排他性は、例えば孤児に対して排他的な製品に対する臨床的優位性を示す可能性があり、薬物の販売を許可された基本NDAが撤回された場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な薬剤数を保証できない場合。

候補製品の孤立薬物排他性を獲得しても，この排他性は競合から候補薬物を効果的に保護できない可能性があり，異なる薬物が同じ疾患や疾患のために承認される可能性があるからである。さらに、孤児薬が承認された後であっても、適用された規制当局が、より安全で、より効果的であることが証明されているため、後の薬物が臨床的に優れていると結論した場合、適用される規制当局は、その後、別のスポンサーからの同じまたは同様の薬物を承認することができる。孤児薬物を指定することは薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。

FDAの迅速なチャネル指定は、私たちに任意の候補製品を付与しても、より速い開発や規制審査や承認過程を招くことはなく、私たちの候補製品が上場承認される可能性を増加させることはありません。

2021年8月27日、著者らは、ナンセンス変異を有する嚢胞性線維症患者の治療のためのELX-02の迅速チャネル指定を得た。重症または生命に危険な疾患の治療に使用される薬剤が使用され、そのような疾患が満たされていない医療ニーズを解決する可能性を示す場合、薬物スポンサーは、迅速チャネル指定をFDAに申請することができる。Fast Track候補製品のスポンサーは，製品開発期間中に適用されるFDA審査チームとより頻繁なインタラクションを行う機会があり，セキュリティプロトコルを提出すると，候補製品が優先審査を受ける資格がある可能性がある.高速チャネル候補製品もスクロール審査を行う資格がある可能性があり、この場合、FDAは、完全な出願を提出する前にNDAを考慮する審査部分をスクロールすることができ、スポンサーがNDA部分を提出するスケジュールを提供した場合、FDAはNDAの部分を受け入れることに同意し、スケジュールが許容可能であると判断し、スポンサーはNDAの第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことができる。FDAは広い自由裁量権を持っていて、この称号が与えられているかどうか。ある特定の候補製品がこの認証を受ける資格があると信じていても、FDAがこの認証を承認することを保証することはできません。私たちが高速チャネル認証を受けたとしても、私たちは従来のFDAプログラムよりも速い開発過程、審査、または承認を経験しないかもしれない。FDAが我々の臨床開発プロジェクトのデータが高速チャネルの指定をサポートしなくなったと考える場合，その指定を撤回する可能性がある。高速道路指定された多くの薬は承認されなかった。

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私たちの臨床試験への患者の募集や募集が困難であることが発見されるかもしれませんが、このような試験の完了が明らかに遅れたり、1つ以上の臨床試験を放棄したりする可能性があります。

臨床試験の成功とタイムリーな完成には十分な数の被験者を募集する必要がある。我々が行ったこれらの試験や他の試験は，登録時間が予想より長い，被験者の退出や有害事象など，様々な原因で遅延する可能性がある。このような種類の開発は私たちが実験を延期したり、さらなる開発を中断させることを招くかもしれない。私たちの臨床試験は、私たちの候補製品と同じ治療分野での他の臨床試験と競争し、この競争は、私たちの試験に参加することを選択する可能性のある患者の中には、私たちの競争相手のうちの1つによる試験に参加することを選択するかもしれないので、利用可能な患者の数およびタイプを減少させる。われわれの臨床試験案では，一般に患者が同一の適応の複数の臨床試験に参加してはならず，利用可能な被験者プールを制限することが求められている。

いくつかのまれな疾患に加えて、我々の臨床研究の資格基準は、患者に測定可能な特定の特徴を有することが要求され、彼らの疾患はあまり深刻ではないので、既存の研究参加者のプールをさらに制限する。具体的には，我々の候補製品が治療を目的としているいくつかの疾患はまれで超まれであり，これらの疾患を有する患者の一部のみが臨床試験に参加する資格があると予想される。ELX−02はターゲット群が少なく，患者数が確定していないため，我々の開発計画を完成させるために患者を識別しなければならず，規制部門の承認を得る可能性があり，承認されればELX−02の商業化に成功する。

私たちのどの計画も臨床開発を完成させるのに十分な数の患者を決定し、規制部門の承認を求め、承認されれば候補製品を販売する保証はありません。米国，日本，ヨーロッパ，その他の地域の患者総数は予想を下回る可能性があり，ELX−02治療を受けられない可能性があり，あるいは新たな患者の識別が困難になってきている可能性があり，これらはわれわれの手術結果や業務に悪影響を及ぼすであろう。現在または未来の任意の臨床試験に参加するのに十分な数の患者を募集し、募集することができないことは、重大な遅延を招くか、または1つ以上の臨床試験を完全に放棄する必要があるかもしれません。これは、候補製品を開発する能力に影響を与え、私たちの業務、運営結果、および財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。患者の入選は多くの要素に依存しています

また，進行中の新冠肺炎の大流行はすでに行われており，将来的にわれわれの臨床試験の登録に悪影響を及ぼす可能性がある。著者らは最近コネチカット州でELX-02を用いた第二段階単一療法研究に重大な遅延が発生したが、その原因はハイリスク群に不必要なリスク暴露を避けるためであり、著者らの研究データの完全性を維持し、全世界の医療保健提供者が患者の安全を確保する約束を支持するために、著者らは新冠肺炎の大流行に対応するために登録を一時停止せざるを得なかった。2022年11月1日、私たちはAlport症候群の第2段階臨床試験の募集を開始することを発表した。われわれは試験開始に遅延を経験しており，われわれの臨床試験地点の人員配置挑戦やこれらの地点に関する資源不足に関与している。登録遅延または目標通りの登録を完了できなかったことによる将来の追加コストは重大である可能性があり、私たちの財務状況および運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

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著者らが時々発表或いは公表した臨床試験の一時、“背線”と初歩的なデータはより多くの患者データの獲得に従って変化する可能性があり、そして監査と検証手続きの制限を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

著者らは時々著者らの臨床前研究と臨床試験の初歩的或いは主要なデータを公開開示する可能性があり、これらのデータは当時使用可能なデータの初歩的な分析に基づいて、特定の研究或いは試験に関連するデータに対してより全面的な審査を行った後、結果及び関連する発見と結論は変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、すべての利用可能なデータを十分に評価する機会がないか、または十分に評価する機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を下した。したがって、私たちの報告の裏線または予備結果は、同じ研究の将来の結果と異なる可能性があり、またはより多くのデータを受信して十分に評価されると、異なる結論または考慮要因がこれらの結果を合格させる可能性がある。ベースラインと初歩データは依然として監査とチェック手続きを受けなければならず、これは最終データが私たちが以前公表したトップライン或いは初歩データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、バックラインおよび予備データは慎重に表示されなければならない。

私たちはまた時々私たちの臨床前研究と臨床試験の中期データを開示することができる。私たちが完成する可能性のある臨床試験の中期データは、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、あるいは私たちの臨床試験の患者が彼らの疾患の他の治療を継続するにつれて、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクを受ける可能性がある。初期または中期データと最終データとの間の不利な違いは、私たちのビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります。しかも、私たちまたは私たちの競争相手が中間データを開示することは私たちの普通株の価格変動を招くかもしれない。

さらに、規制機関を含む他の人は、私たちの仮定、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品または製品の承認または商業化、およびわが社の全体的な状況に影響を与える可能性がある。さらに、開示された特定の研究または臨床試験に関する情報を選択することは、一般に、広範な情報に基づいており、あなたまたは他の人は、私たちが開示に含めるために重要な情報または他の適切な情報として決定することに同意しない可能性がある。もし私たちの報告書の中期、バックライン、または予備データが実際の結果と異なる場合、または規制機関を含む他の人が達成された結論や解釈に同意しない場合、私たちが承認され、私たちの候補製品を商業化する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、将来性、または財務状況に悪影響を及ぼすかもしれない。

FDAと同様の規制機関の規制承認過程は長く、時間がかかり、本質的に予測できないが、もし私たちが最終的に規制部門の私たちの候補製品の承認を得ることができなければ、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。

FDAと類似規制機関の承認を得るのに要する時間は予測できないが、通常は臨床試験開始後数年後に必要であり、監督機関のかなり大きな適宜決定権を含む多くの要素に依存する。また、承認政策、法規、あるいは承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は候補製品の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。FDAから規制部門のNDA承認を受けるまで、私たちまたは未来のパートナーは、私たちの候補製品を米国で販売することを許可しません。同じように、EUでは、私たちの候補製品はマーケティング許可を得た後にのみ市場に投入されることができる。

米国、ヨーロッパ、または他の管轄区域で候補製品を商業化する承認を得る前に、私たちまたは私たちの協力者は、厳格に制御された臨床試験から大量の証拠を取得し、これらの候補製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であることをFDAまたは他の規制機関に満足させなければならない。非臨床研究と臨床試験の結果は異なる方法で解釈できる。私たちの候補製品の非臨床的または臨床的データが有望だと信じていても、これらのデータはFDAおよび他の規制機関の承認を支持するのに十分ではないかもしれない。FDAまたは他の規制機関はまた、承認前または承認後に私たちの候補製品に対して追加の臨床前研究または臨床試験を行うことを要求することができ、または私たちの臨床開発計画の要素に反対する可能性がある。

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FDAまたは任意の外国の規制機関または機関は、私たちの候補薬物製品の承認を遅延、制限、または拒否することができ、または追加の非臨床または臨床試験を行うことを要求することができ、または以下の理由を含む様々な理由で計画を放棄することができる

大量に開発されている薬物のうち、一部だけが規制承認手続きに成功し、商業化を実現している。長い承認過程と将来の臨床試験結果の予測不可能性は、私たちの業務、運営結果、将来性を深刻に損なう規制部門の承認を得られず、私たちの候補製品を販売する可能性があります。

また、私たちが承認されても、規制機関は、私たちが要求しているものよりも少ないか限られた候補製品の適応を承認することができ、私たちの製品のために請求しようとしている価格を承認しないかもしれませんが、高価な発売後の臨床試験(第4段階臨床試験を含む)の表現および/またはREMS計画の実施によって承認されるかもしれません。これは、承認後の安全な薬物使用を確保するために必要かもしれません。規制当局はまた、適応または患者数が私たちが最初に要求したよりも限られた候補製品を承認することができ、または承認ラベルは、候補製品の商業化に成功するために必要または所望のラベル宣言の候補製品を含まない。上記のいずれの場合も、私たちの候補製品のビジネス見通しに実質的な損害を与える可能性があります。

販売やマーケティング能力を確立できない場合や、規制部門の承認を得た任意の候補製品をマーケティング·販売するために第三者と合意できない場合には、いかなる収入も発生できないかもしれません。

私たちは私たちの候補製品や他の製品を販売してマーケティングした経験がありません。私たちの臨床開発計画によって生成された任意の製品を商業化し、規制部門の承認を得ることに成功するためには、私たち自身でも他の人の助けでも、これらの能力を開発する必要があります。私たちは他の実体との協力を求めて、彼らのマーケティングと流通能力を利用するかもしれませんが、もしあれば、割引条項でそうすることができないかもしれません。将来のパートナーが私たちの将来の製品を商業化するのに十分な資源を投入しておらず、必要なマーケティング能力を自ら開発することができなければ、私たちの業務を維持するのに十分な製品収入を生み出すことができないだろう。私たちは現在広範で資金的に十分なマーケティングと販売業務を持っている多くの会社と競争するだろう。マーケティングや販売機能を実行するための内部チームや第三者の支援がなければ、これらのより成熟した会社との競争に成功することもできず、任意の候補製品の商業化に成功することもできないかもしれない。

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私たちの候補製品が規制部門の承認を得ても、それらは重大な上場後の監督要求と監督を受けるだろう。

私たちが入手可能な任意の候補製品の規制承認は、候補製品の安全性および有効性を監視するために、規制機関および監督機関に報告書を提出することを要求し、特定の年齢層の使用制限、警告、予防措置または禁忌症に関連する重大な制限を含む可能性があり、承認後の研究またはリスク管理要件を重く含む可能性がある。例えば、FDAは、私たちの候補製品を承認するためにREMSを必要とすることができ、これは、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師トレーニングおよびコミュニケーション計画、または安全な使用を保証する他の要素を必要とする可能性がある。さらに、FDA、EMA、または他の規制機関が私たちの候補製品を承認した場合、私たちの候補製品の製造プロセス、ラベル、包装、流通、有害事象報告、貯蔵、広告、販売促進、輸入、輸出、および記録保存は、広く持続的な規制要件を受けるだろう。これらの要求には，安全性や他の上場後の情報や報告，登録の提出，および承認後に行われた任意の臨床試験においてcGMP要求やGCPを継続的に遵守することが含まれている。また、医薬品メーカー及びその施設は、cGMP法規や類似基準に適合することを確保するために、FDAや他の規制機関の持続的な審査と定期的な抜き打ち検査を受けている。私たちまたは規制機関が、予想されていない深刻度または頻度の不良事象、または製品の製造施設に問題があるような以前に未知の問題があることを発見した場合、規制機関は、製品のリコールを要求するか、または市場から製品を撤回するか、または生産を一時停止することを含む、製品、製造施設、または私たちに制限を加えることができる。また、適用される法規の要求を守らなければ、わが社は行政または司法制裁を受ける可能性があります

上記のいずれかの事件や処罰が発生すると、候補製品を商業化し、収入を創出する能力を抑制する可能性があり、対応するために多くの時間と資源が必要となり、負の宣伝が生じる可能性がある。

さらに、FDAおよび他の規制機関の政策は変わる可能性があり、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布されるかもしれない。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度も予測できない。もし私たちが既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、あるいは規制コンプライアンスを維持できない場合、私たちは法執行行動の影響を受ける可能性があり、利益を達成したり維持したりすることができないかもしれない。

FDAと他の規制機関は非ラベル使用の普及を禁止する法律法規を積極的に実行している。

もし私たちの候補製品が承認され、私たちがこれらの製品のラベル外用途を不正に普及させたことが発見されれば、私たちは重大な責任を負うかもしれない。FDAおよび他の規制機関は、処方薬製品(例えば、私たちの候補製品)に対する販売促進声明を厳格に規制する可能性がある

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承認しました。特に、製品は、製品が承認されたラベルに反映されるように、FDAまたは他の規制機関によって承認されていない使用に使用されてはならない。もし私たちが候補製品のマーケティング承認を得たら、医者は承認されたラベルと一致しない方法で患者に処方するかもしれない。もし私たちがこのようなラベル外の使用を普及させることを発見されたら、私たちは重大な責任を負うかもしれない。米連邦政府は、ラベル外使用の不当な普及の疑いがある会社に巨額の民事と刑事罰金を科し、いくつかの会社がラベル外販売促進に従事することを禁止している。FDAはまた、企業に同意法令または永久禁止を締結し、これらの法令または永久禁止に基づいて、特定の販売促進行為を変更または制限することを要求する。もし私たちが私たちの候補製品の普及を成功的に管理できなければ、承認されれば、私たちは重大な責任を負う可能性があり、これは私たちの業務や財務状況に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

資金不足や世界的な健康問題によるFDAや他の政府機関や外国の規制機関の中断は、重要な指導部や他の人員の採用、保留または配置の能力を阻害する可能性があり、あるいは新製品や修正された製品のタイムリーまたは根本的な開発、承認、商業化を阻止することは、私たちの業務にマイナス影響を与える可能性がある。

FDAと外国の監督管理機関が新製品を審査·承認する能力は、政府予算と資金レベル、法定、規制と政策の変化、FDAのキーパーソンの雇用と保留、ユーザー費用の支払いを受ける能力、およびFDAと外国の監督管理機関が通常の機能を履行する能力に影響を与える可能性のある他の事件を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、FDAと外国規制機関の平均審査時間は近年変動している。また，他の研究開発活動を援助する政府機関への政府の援助は政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である。EMAのアムステルダムへの移転およびそれによって生じる人員変動のようなFDAおよび他の機関の中断は、新薬または承認された薬物の修正が必要な政府機関による審査および/または承認に要する時間を遅らせる可能性もあり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす。例えば、ここ数年間、米国政府は何度か閉鎖されており、FDAのようないくつかの規制機関は、FDAのキー従業員を休暇にし、キー活動を停止しなければならない。

また，新冠肺炎の流行に対応するため，米国食品薬品監督管理局は2020年3月に国内製造施設の定例監督検査を一時的に延期した。その後，2020年7月にFDAは国内外の製造施設のある現場検査を再開したが，リスクに基づく優先順位制度を守らなければならない。FDAはこのリスクに基づく評価システムを利用して，いつどこで優先国内検査を行うかを決定するのを助けるのが最も安全である。また，FDAは2021年4月15日に，ある薬物製造施設や臨床研究場所などの施設を自発的に遠隔インタラクション評価する計画を記述した指導文書を発表した。ガイドラインによれば、FDAがタスクの必要性および旅行制限に応じて遠隔評価を決定することが適切である場合、FDAは、そのような遠隔インタラクション評価を要求することができる。FDAは2021年7月に国内施設の標準検査運転を再開した。最近、アメリカ食品と薬物管理局は引き続きその検査活動の変化を監視と実施し、その従業員と監督管理会社の安全を確保し、絶えず変化する新冠肺炎疫病に適応する。新冠肺炎疫病に対して、アメリカ以外の監督管理機関も類似した制限或いはその他の政策措置を取った。政府が長期的に停止している場合、または世界的な健康問題がFDAまたは他の規制機関の定期検査、審査または他の規制活動を阻害し続けている場合、FDAまたは他の監督管理機関が私たちの規制提出を適時に審査し、処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

競争相手の発展は私たちの製品や技術を時代遅れにしたり、競争力を欠いたりする可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況に重大な悪影響を及ぼすだろう。

私たちの競争相手は、大手製薬会社、学術機関、政府機関、その他の公共·民間研究機関と協力している製薬会社です。私たちの候補製品は私たちの競争相手が開発している既存の療法と潜在療法と競争せざるを得ないだろう。さらに、もし私たちの競争相手が私たちの候補製品よりも安く、より効果的で、あるいはより安全な製品を開発·販売すれば、私たちのビジネス機会は減少または消滅する可能性がある。他社は臨床前や臨床開発の異なる段階で候補製品があり，我々も候補製品の開発を求めている疾患の治療に用いられている。その中のいくつかの潜在的な競争薬物は開発面で私たちの候補製品よりも先進的で、もっと早く商業化されるかもしれない。私たちが効果的な薬物の開発に成功しても、私たちの製品は競争相手が生産した製品と成功的に競争できないかもしれない。

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私たちのほとんどの競争相手は、単独でもパートナーとも、より大きな研究開発計画、従業員、施設を運営しており、私たちよりもはるかに多くの財務資源と、以下の経験を著しく豊富に持っている

これらの組織はまた、合格者、買収、合弁候補者、その他の協力を誘致するために私たちと競争している。

競争相手の努力や競争相手活動の追求は、私たちの業務に予期せぬコストをもたらす可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

もし私たちが私たちの候補製品を開発して商業化できなければ、私たちの業務は不利な影響を受けるだろう。

私たちの戦略の重要な要素の一つは一連の新製品を開発して商業化することだ。私たちは内部研究計画と新製品開発の戦略的協力を通じてこれを行うことを求めている。新製品候補を決定する研究計画は、最終的に任意の候補製品を決定したか否かにかかわらず、大量の技術、財政、人的資源を必要とする。我々の研究計画は当初、潜在的な候補製品の決定に希望を示す可能性があるが、多くの原因で臨床開発のための候補製品を生成できなかった

私たちが開発または商業化できなかった任意の候補製品は、私たちの業務、運営結果、および財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

任意の候補製品を商業化することができても、保険や十分な精算が得られない可能性があり、あるいはこれらの候補製品は不利な価格設定法規や第三者保険·精算政策の制約を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なうことになる。

薬品監督管理の審査、定価と精算の規定は国によって異なる。一部の国は薬品の販売価格が発売前に承認されることを要求している。多くの国で、定価審査期間は発売が承認された後から始まる。一部の外国市場では、処方薬製品の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。したがって、特定の国で製品の規制承認を受ける可能性がありますが、その後、価格規制の制約を受け、これらの規制は私たちの製品の商業発表を延期し、長い間延期される可能性があり、その製品の国/地域での販売から生じる収入にマイナスの影響を与えることができます。不利な価格設定制限は、私たちの候補製品が規制部門の承認を得ても、1つ以上の候補製品への投資を回収する能力を阻害する可能性がある。

私たちがどの製品を商業化することに成功した能力はまた、政府当局、個人健康保険会社、他の組織などの第三者支払者がこれらの製品と関連治療に保険と十分な補償を提供する程度にある程度依存するだろう。たとえ私たちが成功しても

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1つまたは複数の製品を市場に出す場合、これらの製品は費用効果があるとみなされない可能性があり、どの製品の精算金額も競争に基づいて私たちの製品を販売させるのに十分ではないかもしれません。米国では、引受と精算に統一された政策がなく、支払者によって引受と精算が大きく異なる可能性がある。第三者支払者は，自分の精算料率を設定する際には通常連邦医療保険の引受政策や支払制限に従うが，連邦医療保険の確定に加えて，独自の方法や承認の流れもある。したがって、保証範囲の決定プロセスは通常、時間がかかり、高価なプロセスであり、私たちの候補製品を使用するために単独で各支払人に科学的かつ臨床的な支援を提供する必要があるが、保証範囲と十分な補償が一致するか、または最初に得られる保証はない。私どもが開発した任意の候補製品のカバー範囲と精算金額についての決定は支払者ごとに行います。1人の支払人が1つの薬品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその薬品に保険と適切な補償を提供することを保証することはできない。新たに承認された薬品の精算には大きな遅延がある可能性があり、カバー範囲はFDAや同様の外国の監督管理機関がこの薬品を承認する目的よりも限られている可能性がある。

また、精算を受ける資格があるということは、いかなる薬物製品もすべての場合に精算されることを意味するわけではなく、あるいは精算の費用率は、研究、開発、製造、販売、流通を含む私たちのコストを補うのに十分である。患者や医療提供者に精算する第三者支払者は、製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供することを要求し、薬品の課金価格の低減や精算金額を求めるようになってきている。私たちが開発した任意の製品のための価格、あるいはこれらの製品に提供される保険と補償ができれば、私たちの開発や他のコストに比べて不十分であり、私たちの投資リターンは悪影響を受ける可能性があります。

適用すれば、新薬製品の一時精算レベルも私たちのコストを支払うのに十分ではないかもしれませんし、恒久的にはならないかもしれません。販売率は、精算された低コストの薬品によって許可された支払いに基づいて、他のサービスの既存の支払いに統合される可能性があり、予算制限または連邦医療保険データの欠陥を反映する可能性がある。第三者支払者が要求する強制的な割引またはリベート、および将来的に米国価格よりも低い価格で販売される可能性のある国からの輸入薬品の法律の緩和により、薬品の純価格が低下する可能性がある。医師の監督下で投与される価格が高いため、私たちの候補製品のために保険と十分な補償を得ることは特に難しいかもしれない。同様に，我々の候補製品は医師が管理する注射剤であるため，製品自体が単独で精算される可能性もあるし，できない可能性もある。逆に、管理医は、私たちの製品を使った治療やプログラムを提供することで精算されないかもしれません。

私たちが開発し、規制承認を受ける可能性のある候補製品については、第三者支払者から保険と十分な補償を迅速に得ることができず、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

現在と未来の法律は、私たちと任意の未来のパートナーが私たちの候補製品のマーケティング承認を得て、それを商業化する難しさとコストを増加させ、私たちまたは彼らが獲得する可能性のある価格に影響を与えるかもしれない。

アメリカでは、医療費用を統制するための多くの立法計画が続いているだろう。2010年に可決された“患者保護·平価医療法案”(Patient Protection and Affordable Care Act，略称ACA)は、政府と民間保険会社が医療サービスに資金を提供する方式を大きく変えた。その他の事項を除いて、ACAは医療補助計画の資格と商業健康保険を獲得する機会を拡大し、医療補助薬品返却計画の下でメーカーが不足している最低医療補助返却点を増加させ、返却計画を医療補助管理に参加する医療保健組織の個人に拡大し、あるブランドの処方薬メーカーに対する年会費と税収を構築し、新しい連邦医療保険D部分カバーギャップ割引計画を普及させた。ACAはまた資金を支出して臨床有効性の比較研究を行い、この研究がどのように医療保険のカバーと精算に影響するかは不明であるが、新しい情報がどのように他の第三者支払者の政策に影響するかは不明である。

ACAのいくつかの側面は公布以来、司法、行政、そして国会の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はACAに対する最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療の獲得を制限する既存の政策や規則を審査し、再考するよう指示した。バイデン政府の他の医療改革措置(あれば)が我々の業務にどのように影響するかは不明である。

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さらに、ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。これらの変化には、各年度に提供者に支払われる連邦医療保険総額が2%減少し、2013年4月1日に施行され、その後の法規の立法改正により、2020年5月1日から2022年3月31日まで一時的に一時停止されることを除き、2030年まで有効となる。現在の立法によると、2022年4月1日から2022年6月30日まで、連邦医療保険支出の実質的な減少幅は1%から1%まで様々であり、追加の国会行動が取られない限り、本自動減額の最終年度では最高3%削減できる。また、2013年1月2日、2012年の“米国納税者救済法”が法律に署名し、病院を含むいくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険を減らし、政府が提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。最近，総裁·バイデンは2021年3月11日に“2021年米国救援計画法案”に署名し，2024年1月1日から法定の医療補助薬品還付上限を廃止し，現在の上限は薬品メーカーの平均価格の100%である。

米国以外の地域でも同様の事態が発生しており，欧州連合を含め，そこの保健予算制限により関連保健サービス提供者の薬品の定価や精算が制限されている。いくつかのEU加盟国で精算や定価の承認を得るためには、私たちの候補製品の費用対効果を現地の看護標準と考えられる他の療法と比較する研究が必要かもしれない。

政府はまた新冠肺炎の流行に対応するためにもっと多くの行動をとる可能性がある。米国の将来の立法や行政行動、特に最近の大統領選挙や他の任意の司法管轄区域で生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちまたは私たちが接触する可能性のある任意の第三者が既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、または新しい要求や政策を採用することができない場合、または私たちまたはそのような第三者が規制適合性を維持できない場合、私たちの候補製品は得られた可能性のあるいかなる規制承認も失う可能性があり、私たちは利益を達成したり維持することができないかもしれない。

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

私たちは設立以来、大きな運営赤字が発生しており、予測可能な未来には、引き続き重大な運営損失を受けると予想されています。私たちは絶対に達成したり利益を維持したりしないかもしれない。

設立以来、我々の経営活動は純損失と負キャッシュフローの歴史があり、2022年12月31日までの累計赤字は2兆744億ドルであった。私たちの運営資金は主に株式証券、二番目にローンと贈与から来ている。私たちはほとんどの財政資源と努力を研究と開発に投入した。もしあれば、規制部門の候補製品の商業化の承認を得るのにも数年かかると予想される。私たちは予測可能な未来に巨額の費用と運営損失が続くと予想している。私たちの純損失は四半期ごとと毎年大きく変動するかもしれません。私たちの費用は大幅に増加すると予想されています

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私たちは製品販売から何の収入も得られなかったし、永遠に利益を上げないかもしれない。利益を達成して維持するためには、私たちとパートナーは巨大な市場潜在力を持つ1つ以上の候補製品を開発し、最終的に商業化しなければならない。これは、私たちの候補製品の臨床前研究と臨床試験を完成させ、これらの候補製品のためにマーケティング許可を獲得し、製造、マーケティング、販売を獲得する可能性のある候補製品を確保し、マーケティング承認を得る可能性のある候補製品の保証範囲と精算を確保し、任意の発売後の要求を満たすことを含む一連の挑戦的な活動で成功することを要求する。私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、利益を達成するのに十分な収入や十分な収入が生まれないかもしれない。もし私たちが実現して利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、研究開発努力を維持し、業務を拡大し、あるいは運営を継続する能力を弱める可能性がある。その会社の価値の低下は投資家の投資の全部または一部を失う可能性もある。

私たちは多くの追加資金が必要になるだろう。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは私たちの製品開発計画や商業化努力を延期、減少、または廃止することを余儀なくされるだろう。

我々が行っている活動に関連する費用が増加することが予想され，特に臨床試験の研究·開発，継続·開始，ELX−02の上場承認を求める場合，未完成の許可協定に基づいて記念碑的な支払いを義務化する。また、現在または将来の任意の候補製品がマーケティング承認を受けた場合、承認された製品の販売、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の商業化費用が発生すると予想される。私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

潜在的な候補製品を決定し、臨床前研究と臨床試験を行うことは時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、完成するのに数年かかり、私たちは永遠に必要なデータ或いは結果を生成して、いかなる現在或いは未来の候補製品の発売許可を得るか、或いは製品販売を実現することができないかもしれない。しかも、私たちの候補製品が承認されれば、商業的成功を得られないかもしれない。私たちのビジネス収入は、もしあれば、私たちが数年以内に商業的に得られないと予想される製品を販売します。もしなければ。

したがって、私たちは以前に株式公開と債務融資を行ってきたにもかかわらず、私たちの持続的な運営に関連して多くの追加資金を必要とし、私たちの目標を達成するだろう。しかし、私たちの既存の現金と現金同等物は、このような活動を展開するのに十分ではないことが証明されるかもしれない。もし私たちが必要な時や魅力的な条件下で資金を集めることができなければ、私たちは私たちの研究開発計画、製品組み合わせの拡張、または将来の商業化努力の延期、減少、または廃止を余儀なくされるだろう。私たちは受け入れ可能な条項で十分な追加融資を受けることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。また、有利な市場条件や戦略的考慮のため、私たちが私たちの運営計画を実行するのに十分な資金があると思っても、追加の融資を求めることができるかもしれない。もし私たちが十分な資金を得ることができない場合、リストラや特定の開発計画の削減を含む運営費用の削減や延期が含まれる可能性がある様々な選択を評価し、私たちの運営や財務業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

絶えず変化する環境と市場状況、その中のいくつかは会社のコントロール範囲を超えて、私たちの能力を損なうかもしれませんtYは私たちの既存の現金と現金等価物と投資を取得し、直ちに主要サプライヤーと他の人に支払います。

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私たちは主要金融機関の口座に私たちの現金と現金等価物を保持しています。これらの機関の預金は保険限度額を確実に超えることができます。市場状況はこのような機関の生存能力に影響を及ぼすかもしれない。もし私たちが現金と現金等価物を維持しているどの金融機関が倒産すれば、連邦保険や保護金額を超える預金を損失する可能性があり、また、未保険の資金をタイムリーにまたは根本的に得ることができる保証はない。このような資金を得ることができない場合や遅延されたどんな状況も、私たちの業務と財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの相次ぐ運営赤字は私たちが経営を続けている企業として経営を続ける能力を大きく疑っています。

2022年12月31日までの純損失は3610万ドルで、2022年12月31日までの累計赤字は2兆744億ドルだった。予見可能な未来には，我々の候補製品の研究，開発，臨床前研究や臨床試験および我々の行政組織に関するコストにより，運営損失が継続することが予想される。私たちは私たちの運営に資金を提供し、私たちの戦略を継続するために多くの追加資金を必要とし、より多くの資金を得るための一連の選択を求めるつもりだ。私たちの2022年12月31日の現金と現金等価物は、少なくとも今後12ヶ月以内に、現在および計画中の業務に資金を提供するのに十分ではないと考えられる。これらのことは，本年度報告書10−K表に掲載されている総合財務諸表発表日から1年以内に経営を継続する能力があるかどうかを非常に疑問視する。

私たちは戦略的協力や株式発行など、様々な資金源を模索しており、私たちの業務に資金を提供している。もし私たちが戦略的協力および連合(既存の協力パートナーを含む可能性がある)を通じてより多くの資金を調達すれば、私たちは私たちの技術または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないか、または私たちに不利な条項でライセンスを付与しなければならないかもしれない。私たちが株式を売却することで追加資本を調達する程度では、私たちの既存株主の所有権権益は希釈され、既存の株主の権利に悪影響を及ぼす他の特典が必要になる可能性がある。もし私たちが上記の取引を通じて十分な資金を集めることができなければ、私たちは現在の運営計画で考慮している費用を削減する必要があるかもしれません。私たちは私たちの製品開発努力を延期、制限、減少、または中止することを要求されるかもしれません。あるいは私たちは私たちが自分で開発とマーケティングをしたいと思っていた候補製品の権利を与えることができます。上記の計画が成功しなければ、私たちは経営を続けることができません。あなたの会社への全部または一部の投資を損失するかもしれません。

追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

これまで、私たちが相当な製品収入を生み出すことができれば、私たちは株式と債務融資、新しい協力、戦略連合、許可手配を達成することで、私たちの現金需要を満たす予定です。私たちは約束された外部資金源を持っていない。私たちが株式を売却することで追加資本を調達する場合、例えば2021年5月に普通株を公開発行したり、私たちの市場計画(“ATM計画”)に従って普通株を発行したり、債務証券を転換したりすることで、投資家の所有権権益が希釈され、これらの証券の条項は、清算または投資家の普通株主としての権利に悪影響を及ぼす可能性のある他の優遇を含むことができる。債務融資が可能であれば、関連する可能性のある合意は、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、特定の行動をとる能力を制限または制限する契約を含み、私たちの資産の全部または一部を保証することができる。しかも、Herculesが定期的な融資によって資金を獲得する条件は、私たちが規定された期間内に特定の臨床と株式マイルストーンを達成しなければならないということだ。例えば、2022年8月15日現在、同社はHercules定期融資項目の第2回前払いのマイルストーン要求に達していないため、同社はこの資金を得ることができない。私たちが未来に達成する可能性のあるどんな債務協定にも似たような融資制限が含まれるかもしれない。もし私たちが第三者と新しい協力、戦略連合、または許可手配を達成することで資金を調達すれば、私たちは私たちの技術、将来の収入源、研究計画、または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれないし、私たちに不利になる可能性のある条項で許可を与えなければならないかもしれない。もし私たちが株式や債務融資を通じて、あるいは必要に応じて協力、戦略連合、または許可手配を通じてより多くの資金を調達できない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了するか、あるいは私たちが自分で開発とマーケティングをより望んでいた候補製品を開発し、マーケティングする権利を与える必要があるかもしれない。

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私たちは未来に私たちの債務契約を守り続けることができないかもしれない。

Hercules定期融資協定には、企業に最低合格現金残高を630万ドルから1，000万ドル(2022年8月15日と2022年12月31日までに発効した1，000万ドル)に常に維持することを要求し、追加債務の発生を制限し、(Ii)配当金の支払いまたは何らかの分配を行うこと、(Iii)私たちの資産を処分すること、留置権を付与すること、または私たちの資産を担保または(Iv)私たちの業務の性質を根本的に変える能力を含む通常の肯定的かつ否定的な契約が含まれている。このような協約にはいくつかの例外的な状況と制限条件がある。年末後、すなわち2023年3月7日、条項の改正と750万ドルの元金返済に伴い、2023年3月7日現在、この最低合格現金残高は225万ドルに低下した。私たちがこれらの金融契約に違反し、第三者貸主の免除または容認を得られなかった場合、このような違約または失敗は、Hercules定期融資項目の未返済借金の返済を加速させるか、または第三者貸手が適用法に従って所有する可能性のある他の権利または救済措置の行使を加速させる可能性がある。免除や容認、あるいは力神の定期融資の下での未返済の借金を保証することはできない 当社が受け入れ可能な条項で再融資に成功します。

予測可能な未来に、私たちは配当金を支払うつもりはない。

私たちは普通株のいかなる配当金も発表したり支払ったりしたこともなく、予測可能な未来にどんな配当金を支払うつもりもない。私たちは私たちの将来のすべての収益を維持して、私たちの業務運営と一般会社の用途に使うと予想しています。さらに、Hercules定期融資協定の条項は、私たちが配当金を支払うか、いくつかの分配を行うことを制限する。未来に配当金を送るかどうかは、私たちの取締役会が自ら決定するだろう。

私たちの債務と債務超過義務は私たちのキャッシュフローに悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちはHerculesの定期融資の元金の返済、私たちの将来の業務で発生した現金、私たちの既存の現金、そして私たちのATM計画や他の未来の株式融資からの潜在的な追加現金収益を含む私たちの債務超過義務を履行するつもりだ。私たちの負債は、私たちの予想キャッシュフローの大部分を債務返済に使用することを要求し、他の目的に利用可能な予期されるキャッシュフローを減少させ、私たちの業務や競争産業の変化を計画または対応する際の柔軟性を制限することを含む重大な追加的なマイナス影響を与える可能性があります。これらの義務を履行するのに十分な現金が生まれず、元金の返済を含めて既存の現金を使用して債務超過義務に資金を提供する必要がある場合、研究開発計画を延期または削減しなければならない可能性がある。

私たちの業務と運営に関するリスク

私たちは引き続き機会を探して、戦略的措置を通じて私たちの業務を拡大する。私たちは機会を探したり、私たちの戦略基準に合った取引を完成させる努力は成功しないかもしれません。私たちは完成した買収、協力、または他の戦略取引の期待的な利益を達成できないかもしれません。

私たちの業務戦略は私たちの候補製品と能力を拡大することを含む。私たちは潜在的な合併、買収、協力、ライセンス内の機会を定期的に評価し、これらの機会は私たちのパイプラインや製品供給を拡大し、私たちの研究開発計画を強化することを予想しています。

私たちは未来の戦略的取引に参加するかもしれないが、これは私たちに追加的な負債、約束、または巨額の費用を発生させるかもしれない。どのような取引も、潜在的なリスクおよび不確実性を適切に評価し、任意の新しい技術、製品および/またはビジネスを統合し、私たちの基本的な目標を達成するのに十分な収入(前払い、マイルストーンおよび/または特許使用料を含む)を生成する能力があるかどうかに依存する。

行われた任意の戦略的取引は、予測不可能な開発コスト、スケジュール遅延、規制承認の挑戦、および商業市場の機会に関連する不確実性をもたらす可能性があり、いずれも、取引の期待価値を実現できず、私たちの業務および財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの現在と未来の潜在的な成長を効果的に管理するためには、私たちのグローバル従業員基盤と、私たちの運営と財務プロセスを強化し、発展させ続けなければなりません。私たちを支持する成長戦略は

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研究、開発、販売、マーケティング、製造、私たちの業務の他の分野への投資を含む大量の資本支出と管理資源が必要です。私たちの事業を発展または拡大し、任意の買収事業、または任意の買収可能な製品は、私たちの大量の資本投資を必要とするかもしれない。私たちはこのような必要な資金がないかもしれないし、受け入れ可能な条件で私たちにこのような資金を提供できないかもしれない。当社の株式株式を売却したり、自社株に変換可能な証券を売却したりすることで資金を調達することも求められる可能性があり、既存の株主のわが社における所有権を希釈する可能性があります。

私たちの業務は訴訟、政府調査、そして法執行行動の影響を受けるかもしれない。

私たちは複数の司法管轄区で運営され、業界は高度な規制を受けており、私たちはアメリカあるいは外国の司法管轄区域の様々な事務で訴訟、政府調査と法執行行動を受ける可能性があり、知的財産権、監督管理、製品責任、環境、通報者、Qui Tam、虚偽声明、プライバシー、反賄賂、反賄賂、証券、商業、就職、その他の業務展開によって生じる可能性のあるクレームと法的手続きを含むが、これらに限定されない。これらの行動または訴訟のいずれも、企業が巨額の費用、罰金、罰金、または重い制限を支払うことをもたらす可能性があり、いずれも、私たちの業務、運営結果、および財務状態に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは追加的な税金を負担しなければならないかもしれない。

私たちはアメリカとイスラエルで連邦、州、そして地方税を払わなければならない。私たちの税務状況と私たちの世界的な税金支出を評価する際には、重大な判断が必要だ。通常の業務過程では、多くの活動や取引がある最終納税決定は不確定である。また、私たちの納税義務と有効税率は、関連税収、会計、その他の法律、法規、原則、解釈の変化(所得税関係に関連する変化を含む)、私たちの収益が法定税率の低い司法管轄区で予想より低い、法定税率の高い司法管轄区で予想より高い、外貨為替レートの変化、あるいは私たちの繰延税金資産と負債推定値の変化の悪影響を受ける可能性があります。私たちは他の司法管轄区で監査を受けるかもしれないが、これらの管轄区は私たちに対する追加税金を評価するかもしれない。私たちの税務推定は合理的だと信じていますが、任意の税務監査や訴訟の最終決定は、私たちの以前の税務支出や課税項目と大きな違いがある可能性があり、これは私たちが決定した1つ以上の期間の経営業績やキャッシュフローに大きな悪影響を及ぼすかもしれません。

私たちの業務は広範囲な公衆衛生流行病と他の私たちがコントロールできない要素の影響を受けるかもしれない。

公衆衛生流行病や広く発生した伝染病は私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。いかなる伝染性疾病の発生及びその他の不利な公共衛生事態の発展、例えば新冠肺炎の大流行はすべて著者らの運営に影響する可能性があり、具体的には未来の事態の発展に依存し、これらの事態の発展は高度な不確定性を持っており、私たちのコントロール範囲を大きく超えており、正確に予測することもできない。これらの不確定要素は、疫病発生の持続時間、出現する可能性のある疾病の重症度に関する新しい情報、およびその影響を制御または治療する行動を含み、私たちの運営に悪影響を及ぼす可能性があり、その中には、私たちの臨床試験の進行、従業員の流動性と生産性、施設の一時閉鎖、臨床試験場所、私たちの製造能力、およびCROなどの第三者サービス提供者を含み、これらはすべて私たちの業務と私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎の大流行も著者らの臨床試験の進行に不利な影響を与えた。例えば、2020年3月25日、著者らは新冠肺炎の大流行に対応するために臨床試験の登録を一時停止することを発表し、ハイリスク群の中で不必要な接触を避け、著者らの研究データの完全性を維持し、全世界の医療保健提供者が患者の安全を確保する約束を支持する。2020年6月17日、著者らは嚢胞性繊維化の第二段階臨床試験がイスラエルとヨーロッパで登録を回復し、2020年8月12日にアメリカで登録を再開したと発表した。新冠肺炎疫病のアメリカと他の地方での持続に伴い、著者らは更に多くの中断を経験する可能性があり、これは著者らの業務、臨床前研究と臨床試験に深刻な影響を与える可能性がある。

私たちは多くの異なるプライバシーやセキュリティ法律の制約を受ける可能性があり、私たちが守らなければ、罰や名声の損害を招き、私たちの財務状況や運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは、データのプライバシーと個人情報(健康情報を含む)の保護に関する法律と法規によって制限されている。プライバシーとデータ保護の立法と規制構造は引き続き発展し、人々はますます私たちの業務に影響を与える可能性のあるプライバシーとデータ保護問題に注目している。アメリカでは州安全違反通知法、州健康情報プライバシー法、

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連邦と州消費者保護法は、個人情報の収集、使用、開示及び転送に要求を提出する。これらの法律のすべては裁判所と政府機関の異なる解釈を受けて、私たちに複雑なコンプライアンス問題をもたらしてくれた。もし私たちが実際にまたは適用された法律と法規を遵守できなかった場合、否定的な宣伝、政府の調査と法執行行動、第三者のクレームと私たちの名声の損傷を招く可能性があり、いずれも私たちの業務、財務状況、運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの運営と業務の増加に伴い、私たちは新しいまたは追加のデータ保護法律と法規の制約または影響を受け、規制機関のより厳しい審査や関心に直面する可能性がある。アメリカでは、2009年に“経済と臨床健康情報技術法案”によって改正されたHIPAA及びその公布された法規(総称してHIPAAと呼ぶ)は、他の事項のほかに、個人が健康情報を識別できるプライバシー、安全、伝送と違反報告に関連するいくつかの基準を規定している。我々の現在の行為は，HIPAAが定義している“保証エンティティ”や“業務パートナー”であるとは考えていないため，HIPAAの直接規制を受けていないが，故意にHIPAAの許可または許可されていない方法で保証エンティティから個人の身分の健康情報を取得したり，HIPAAに違反する行為を協力したり教唆したりすることで，刑事罰を含む罰や制裁を受ける可能性がある.

また，ある州ではプライバシーやセキュリティに関する法律法規が可決され，健康に関する個人情報や他の個人情報のプライバシー，処理，保護が管理されている.これらの法律と法規は、異なる裁判所や他の政府当局によって解釈され、私たちおよび未来の顧客と戦略パートナーに潜在的な複雑なコンプライアンス問題をもたらすだろう。例えば、2018年カリフォルニア消費者プライバシー法(CCPA)が2020年1月1日に施行された。CCPAはカリフォルニアの消費者のためのプライバシー権を創出し、ある個人情報を処理するエンティティのプライバシーとセキュリティ義務を増加させた。CCPAは違反行為に対する民事処罰と，データ漏洩に対する個人訴権を規定しており，データ漏洩訴訟が増加すると予想される。また、カリフォルニア州では最近、“カリフォルニアプライバシー権法案”(“CPRA”)が可決された。CPRAはCCPAを大幅に改訂し、カバーする企業に追加の消費者権利プログラム、データ使用の制限、より高いリスクデータの新しい監査要件、および敏感なデータを選択するいくつかの用途を含む追加のデータ保護義務を課す。また、新たなカリフォルニア州データ保護機関を作成し、実質的な法規の発行を許可し、プライバシーや情報セキュリティ法執行の強化につながる可能性がある。大部分の規定は2023年1月1日に施行され、追加のコンプライアンス投資と潜在的なビジネスプロセスの変化が必要となる可能性がある。バージニア州、ユタ州、コネチカット州、コロラド州でも同様の法律が可決され、他の州や連邦政府も同様の法律を提出し、米国のより厳しいプライバシー立法の傾向を反映している。このような法律の公布は相互衝突の要求があり、コンプライアンスを挑戦的にする可能性がある。もし私たちがHIPAA、CCPA、CPRA、または他の国内プライバシーおよびデータ保護法律の制約または影響を受けた場合、これらの法律の要求を遵守できなかったために負う任意の責任は、私たちの財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

他の多くの国でも個人情報の収集、使用、転送を管理する法律が制定されたり、制定されたりしている。EU加盟国と他の司法管轄区はデータ保護法律と法規を通過し、重大なコンプライアンス義務を規定している。例えば，2018年5月に“一般データ保護条例”(GDPR)が施行され，欧州経済圏(EEA)内の個人データの処理に厳しい要求が出された。GDPRを遵守しなければならない企業は、より強力なデータ保護要件の規制法執行、および不正があれば2000万ユーロまたは不適合会社の世界年収の4%までの罰金が科される可能性があるコンプライアンス義務およびリスクに直面しなければならない。その他の規定を除いて、“個人資料保護法”規定は、“個人資料保護法”によって規定された個人資料を、それなどの個人資料を十分に保護することが発見されていない第三国に移し、2020年7月、EU裁判所(“裁判所”)は、組織がいかに合法的に個人資料をEU/欧州経済地域から米国に移転するかを制限し、国際移転の目的のためにプライバシーシールドを無効にし、標準契約条項(“SCC”)の使用にさらに制限を加えることである。欧州委員会は2021年6月4日にCJEUの決定と欧州データ保護委員会からの提案を説明するために改訂されたSCCSを発表した。2021年9月27日から、改訂されたSCCは関連する新しいデータ伝送に使用されなければならない；既存の標準契約条項の手配は2022年12月27日までに改訂された条項に移転しなければならない。新しいSCCは個人データをヨーロッパ経済区以外の地域に移すのにのみ適用され、イギリスには適用されない。連合王国情報コミッショナー事務室は、連合王国GDPRに従って連合王国からデータ転送を行うための新しいデータ転送標準契約を公表した。2022年9月21日から、関連データ転送については、この新しい文書は強制的であり、既存の標準契約条項の手配は、2024年3月21日までに新しい文書に移行しなければならない。修正された条項がすべてのタイプのデータ送信のために使用可能であるかどうか、特にそれらがGDPRによって制約された非ヨーロッパ経済地域エンティティへのデータ送信のために使用可能であるかどうかに関して、いくつかの不確実性が存在する。監督部門がさらなる指導意見を発表するにつれて

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私たちの個人データ出力機構が、SCCを使用できない場合を含む場合、および/または法執行行動を開始すると、追加のコスト、クレームおよび/または規制調査または罰金を受ける可能性があり、および/または、他の方法で私たちが運営している国と地域の間で個人データを転送できない場合、これは、サービスを提供する方法、地理的位置、または私たちの関連システムおよび業務の分離に影響を与え、私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

2021年初め以来、英国のEU離脱の過渡期が終了した後、改正された英国2018年データ保護法とともに、英国国内法にGDPRが保持されている英国GDPR(以下、英国GDPR)の制約も受けている。英国GDPRは、1，750万ポンドまでの罰金や違反会社の前財政年度の世界年収の4%を含むGDPRや同様の罰則規定とは異なる義務を課しており、金額の大きい者を基準としている。連合王国とEUのデータ保護法のいくつかの面での関係はまだ不明であり、欧州委員会は追加的な保障措置を必要とすることなく、英国に有利な十分な決定を採択し、データをEU加盟国から連合王国に移転できるようにした。しかし、欧州委員会がこの決定を再評価、更新、延長しない限り、イギリスの十分な決定は2025年6月に自動的に無効になる。英国政府は2021年9月、英国の離脱後に英国データ保護法の広範な改革を提案したことについて諮問を開始し、2022年6月に今回の諮問への対応を公表した。英国のデータ保護制度のいかなる重大な変化も、欧州委員会が英国の十分な決定を審査する可能性があり、欧州委員会が連合王国が個人データに十分な保護を提供しなくなったと考えるならば、連合王国はその十分な決定を失う。私たちが他の国や司法管轄区域に拡張し続けるにつれて、私たちは追加の法律と法規の制約を受けるかもしれません。これらの法律と法規は私たちが業務を展開する方法に影響を与えるかもしれません。

EUはまた、プライバシーと電子通信に関する条例(“電子プライバシー条例”)を提案し、採択されれば、電子通信における個人データの使用に新たな義務、特にオンライン追跡技術や直接マーケティングの面で新たな義務を課す。また、EUは2022年1月31日に施行されたEU臨床試験条例を採択した。この規定は臨床試験によるデータの使用に新たな義務を課し，ヨーロッパ患者に臨床試験に関する情報を得る機会を与えている。GDPR、イギリスGDPR、電子プライバシー法規、EU臨床試験法規、および他の国/地域のプライバシーまたはデータセキュリティに関する法律、規則または法規を遵守できなかったか、または遵守できなかったと考えられることは、重大な規制処罰および罰金を招く可能性があり、パートナー、協力者、および他の第三者支払者と締結された契約に影響を与え、私たちの名声、業務、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

適用される法律、法規、基準、私たちの契約義務、および他の法的義務を遵守するために努力しているにもかかわらず、これらの要求は、異なる司法管轄区域で不一致な方法で修正、解釈、適用される可能性があり、お互いまたは私たちが遵守しなければならない他の法的義務と衝突する可能性がある。私たちまたは私たちの従業員、代表、請負業者、コンサルタント、協力者、または他の第三者は、そのような要求を遵守できなかったか、またはプライバシーおよびセキュリティ問題を十分に解決できなかったと考えられ、根拠がなくても、私たちの追加コストおよび責任を招き、私たちの名声を損なう可能性があり、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

セキュリティホール、ネットワーク攻撃、または他の中断は、私たちに責任を負わせ、私たちの業務と名声に影響を与える可能性があります。

私たちの業務はますます私たちの情報技術システムとインフラに依存している。知的財産権、独自の業務情報、個人情報を含む、ビジネス運営に関連する敏感な情報を収集し、保存し、送信します。このような情報の安全維持は私たちの運営と業務戦略に必須的だ。その中のいくつかの情報は、組織犯罪集団、“ハッカー活動家”、患者団体、不満を抱く現職または元従業員などを含む広範な動機および専門知識を有する第三者犯罪攻撃の魅力的な目標となる可能性がある。ネットワーク攻撃の複雑さは絶えず向上しており、我々はセキュリティ対策を講じているにもかかわらず、我々の情報技術システムおよび当社の第三者サービスプロバイダ、戦略パートナーおよび他の請負業者またはコンサルタントのシステムは、コンピュータウイルスおよびマルウェア(例えば、恐喝ソフトウェア)、悪意コード、自然災害、テロ、戦争、電気通信および電気故障、ハッカー攻撃、ネットワーク攻撃、ネットワーク釣り攻撃および他の社会工学計画、従業員の窃盗または乱用、人為的エラー、詐欺、拒否またはサービス降格攻撃、複雑な民族国家および民族国家によって支持される行為者、または当組織内部者が許可されていないアクセスまたは使用の攻撃および破壊を受けやすい。私たちの組織内部システムにアクセスする権利があります

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新型肺炎の流行により、私たちは従業員の在宅勤務を許可することを含む業務慣行を変えた。そのため、私たちはますます私たちの情報技術システムに依存して私たちの業務を運営しています。私たちが業務を効率的に管理する能力は、クラウド技術を使用することを含む、私たちの情報技術システムとデータの安全性、信頼性、十分性に依存しています。遠隔使用情報システムの増加は、セキュリティホール、停電、従業員が利用できない、非会社のセキュリティデバイスの使用、ネットワーク釣りやハッカー活動の増加を含む、様々な原因で当社の業務が中断する可能性のあるリスクを増加させます。しかし，これらの措置がとられているにもかかわらず，変化する情報ネットワークの脅威パターンにより，ネットワーク攻撃によるデータ漏洩を受ける可能性がある.どのような侵入も、私たちのネットワークを危険にさらす可能性があり、そこに格納されている情報がアクセス、公開、紛失、または盗まれる可能性がある。もし私たちのシステムが破壊されたら、私たちは侵入をタイムリーに発見できないかもしれない。妥協案が決定されても、攻撃者が法医学的証拠を検出し、検出し、除去し、または混同するための事件または違反を回避するために、攻撃者がますます多く使用していることを十分に調査または修復することができないかもしれない。

私たちの業界の他の会社と同様に、私たちと私たちのサービスプロバイダは、マルウェアやコンピュータウイルスを含むサイバー攻撃やセキュリティ事件を時々受けています。これまで重大なシステム障害，事故，セキュリティホールに遭遇していなかったと考えられるが，このような事件が発生して我々の運営が中断されると，患者や他のデータや情報漏洩を招く可能性があり，承認された製品の販売(あれば)を失い，患者，投資家，ビジネスパートナーの名声被害と自信喪失を受ける可能性がある。このような事件は、影響を受けた個人および政府機関に対して通知義務、法的クレームまたは訴訟手続きを負担し、個人情報のプライバシーおよび安全を保護する連邦および州法律に基づいて責任を負う可能性がある。これらの事件のいずれか、または私たちがこのような情報を維持している私たちのサプライヤーのうちの1つを代表して発生した同様のイベントは、私たちの業務が実質的な損害を受け、私たちの運営結果が悪影響を受ける可能性があります。

私たちの既存の一般的な責任およびネットワーク責任保証書は、私たちが直面しているセキュリティホールに関連する任意の潜在的なクレームの一部のみを保証しないか、または私たちが適用する可能性のあるすべてまたは任意の部分の責任を賠償するのに十分ではないかもしれません。私たちはまた、安全事故や脆弱性に起因する可能性のある潜在的な重大な損失を補うために、私たちの既存の保険範囲が許容可能な条項または金額で提供され続けるか、または保険会社が未来のクレームを拒否しないかを決定することもできない。したがって、私たちおよびサービスプロバイダーのネットワークセキュリティ対策が、不正なアクセス、攻撃(複雑なネットワーク攻撃を含む可能性があります)、および私たちの従業員および第三者サービスプロバイダのデータの不適切な処理を防ぐことができない場合、私たちの名声、業務、運営結果、および財務状況は悪影響を受ける可能性があります。

著者らは現在、未来に第三者に依存して著者らの臨床前研究と臨床試験を行うことを依存し、支持することを計画している。これらの第三者がその契約責任を正確かつ成功的に履行することができない場合、または予想される最終期限までに完了することができなければ、規制部門から私たちの候補製品の承認を得たり、商業化することができない可能性がある。

著者らはすでに、医療機関、CRO、CMO、コンサルタントと戦略パートナーなどの独立した研究者と協力者を利用し、依存し続けることを計画しており、著者らの臨床前研究と臨床試験を展開し、支持している。したがって，これらの臨床前研究や臨床試験の進行，時間と完成および開発のデータ管理の直接制御は減少する。しかし、私たちは私たちのすべての研究が適用された合意、法律と法規の要求、そして科学的な基準に従って行われ、私たちの第三者への依存が私たちの規制責任を免除しないことを確実にする責任がある。我々およびこれらの第三者は、FDAおよび同様の外国規制機関が臨床開発において候補製品に対して実行する法規およびガイドラインであるGCP要求を遵守することを要求されている。規制機関は，試験スポンサー，主要調査者，試験地点を定期的に検査することでこれらのGCP要求を実行する。もし私たちまたはこれらの第三者のいずれかが適用されたGCP法規を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAまたは同様の外国の規制機関は、私たちの上場申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれない。検査後、これらの監督機関は私たちのいかなる臨床試験がGCP規定に適合しているかどうかを確認することを保証することはできません。また，われわれの臨床試験はcGMP規定により生産された薬剤を用いて行わなければならない。私たちの失敗やこれらの第三者がこれらの規定を遵守できなかった場合、私たちは臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは規制承認過程を延期します。さらに、その中のいずれかの第三者が連邦または州詐欺および乱用または虚偽クレーム法律法規または医療プライバシー·セキュリティ法に違反した場合、私たちの業務は巻き込まれる可能性がある。

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また、これらの研究者とCROは私たちの従業員ではなく、契約を除いて、私たちの候補製品や臨床試験に投入される資源の数を時間を含めて制御することはできません。これらの第三者はまた、私たちの競争相手を含む他の商業実体と関係があるかもしれません。彼らはまた、これらの実体のための臨床試験や他の製品開発活動を行っているかもしれません。これは、彼らが私たちを代表する表現に影響を与えるかもしれません。独立した研究者またはCROが私たちの候補製品を開発するのに十分な資源を投入できなかった場合、またはCROがその契約の義務または義務を成功裏に履行できなかった場合、または予想された締め切り前に完了した場合、彼らが交換する必要がある場合、または彼らが得た臨床データの品質または正確性が私たちの臨床方案、法規の要求、または他の理由に従わなかった場合、私たちの臨床試験は延長、遅延、または終了する可能性があり、私たちは規制機関の私たちの候補製品の承認または商業化に成功することができないかもしれない。したがって、私たちの運営結果と候補製品のビジネス見通しは損なわれ、私たちのコストは増加する可能性があり、私たちの収入を作る能力は延期されたり、完全に排除されたりする可能性がある。

もし治癒されていない重大な違約が発生したら、私たちのCROは私たちとの合意を終わらせる権利がある。また、私たちの臨床試験に参加した被験者の安全が合意を終了する必要があることを合理的に証明できれば、債権者の利益のために一般的に譲渡するか、または清算されれば、私たちのCROのいくつかは私たちとの合意を終了することができる。もし私たちがこれらの第三者CROとの任意の関係が終了すれば、私たちは代替CROと合意したり、商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。CROを交換または追加することは、追加のコストをもたらし、管理時間と労力を必要とします。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって，遅延が生じ，期待される臨床開発スケジュールを満たす能力に実質的な影響を与える可能性がある。さらに、CROは、より高い作業負荷を吸収するために、または我々の需要をサポートするために追加の容量を負担する能力が不足している可能性がある。私たちはCROとの関係を慎重に管理しているにもかかわらず、私たちが未来に似たような挑戦や遅延に遭遇しないこと、またはこれらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を与えないという保証はない。

我々は第三者と契約を結び，臨床前研究と行われている臨床試験のために候補製品を製造し，より多くの臨床試験を行い，最終的に商業化する予定である。このような第三者への依存は、許容可能なコストで十分な数の候補製品または薬物またはそのような数を得ることができないリスクを増加させ、これは、私たちの開発または商業化努力を延期、阻止、または損害する可能性がある。

私たちは現在、私たちの候補製品供給を生産し、開発に使用するためのインフラや内部能力を持っていない、あるいは承認されれば、最終的に商業化に使用される。私たちは依存し、引き続き第三者メーカーに依存して、臨床前研究と臨床試験のための候補製品を生産することが予想される。私たちはこの製造業者たちと長期的な供給協定を持っていない。しかも、私たちの候補製品の原材料は場合によっては単一源の供給者から来ます。もし私たちの任意の候補製品または任意の未来の候補製品が任意の理由(製造、供給または貯蔵問題、または他の理由にかかわらず)によって意外に供給を失った場合、私たちは、未解決または行われている臨床試験の遅延、中断、一時停止または終了、または再起動または反復が要求される可能性がある。例えば、新冠肺炎疫病が製品と候補製品を開発するために十分な供給を得る能力に対する影響の程度はウイルス伝播の重症度と持続時間に依存し、新冠肺炎を抑制或いはその影響を治療するための行動に依存する。

私たちは引き続き第三者メーカーに依存して市場の承認を得た任意の候補製品に商業的な供給を提供したい。私たちは第三者製造業者と必要な合意を維持または確立することができないかもしれないし、受け入れ可能な条項でそうすることができないかもしれない。たとえ第三者製造業者と合意できても、第三者メーカーに依存することは、追加的なリスクをもたらす

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活性薬物物質や完成品を生産するcGMP規制については，生産過程のすべてを完全に制御することはできず，我々の契約製造パートナーに依存してcGMP規定を遵守している。第三者メーカーは、cGMP法規や米国以外の類似した法規要件を遵守できない可能性がある。もし私たちの契約メーカーが私たちの規格やFDAの他の厳格な規制要件に適合した材料を生産することに成功しなければ、彼らはその製造施設の上場承認を確保および/または維持することができないだろう。しかも、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することを制御することはできません。FDA、EMA、または同様の規制機関が、私たちの候補製品を生産するためにこれらの施設を承認しない場合、または将来的にそのような承認を撤回する場合、私たちは代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちの候補製品を開発、獲得、またはマーケティングする能力に深刻な影響を与えます。私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規に従わないことは、罰金、禁止、民事処罰、遅延、承認の一時停止または撤回、許可証の取り消し、候補製品または薬物の差し押さえまたはリコール、運営制限、および刑事起訴を引き起こす可能性があり、いずれも候補製品または薬物の供給に重大な悪影響を与え、私たちの業務および運営結果を損なう可能性があります。私たちは現在、将来的に他人が私たちの候補製品や薬物を生産することへの依存が、私たちの将来の利益率と、私たちが適時かつ競争力のある上場で承認された候補製品の商業化能力に悪影響を及ぼす可能性があると予想している。

私たちの未来の成功は私たちが肝心な従業員、顧問と顧問を維持する能力、及び合格者を吸引、維持、激励する能力にかかっている。

私たちの業務の成功は私たちが科学、臨床、製造と商業組織の中で引き続き私たちの高級管理者と他の素質の高い人員を誘致し、維持する能力に大きく依存している。生物製薬産業はこのような種類の人員に対して激しい競争を持っている。私たちの業務は専門化とグローバル化であり、私たちは多くの地域で高い素質の人材を誘致し、維持しなければならない。私たちは私たちの候補製品を開発、製造、商業化するために必要な素質の高い人員を引き続き吸引し、維持することができないかもしれない。もし私たちの採用と維持作業が成功しなかった場合、あるいは私たちの採用作業が期待された時間よりも長い場合、私たちの業務は損なわれる可能性がある。著者らは肝心な人材を誘致と維持する方面で困難に直面する可能性があり、原因は非常に多く、管理層の変動、1つ或いは複数の後期プロジェクトの表現不良或いは中断、競争相手の採用、或いは新冠肺炎疫病或いはその他の原因による求人と採用過程の遅延を含む。私たちは私たちの業務に必要な人員を雇用したり保留したりすることができないし、このような人員の流出が私たちの財務状況や業務結果に実質的な影響を与えないことを保証することはできません。

私たちは上級管理職の主要な会員たちに非常に依存している。私たちは私たちのすべての幹部と雇用協定や招聘書を締結したが、彼らの誰もがいつでも私たちの仕事を離れることができる。私たちの業務のために他の合格した従業員、コンサルタント、コンサルタントを募集し、維持し、科学と技術者を含むことも、私たちの成功の鍵となるだろう。技術人材に対する競争は非常に激しく、離職率が高い可能性がある。多くの製薬会社とバイオテクノロジー会社が似たようなスキルを持つ人を争っているため、受け入れ可能な条件で人材を引き付けることができないかもしれない。そのほか、臨床前研究或いは臨床試験で成功できなかったことは、合格者の採用と維持に更に大きな挑戦に直面する可能性がある。役員、重要な従業員、コンサルタント、コンサルタントを募集したり失うことができないサービスは、私たちの研究、開発、商業化目標の進展を阻害する可能性があります。もし私たちが高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちは成功的に開発、製造、あるいは私たちの候補製品を商業化することができないかもしれない。

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我々は最近，ジカーニ合併に関する変動を含む組織全体のキー機能の管理層や他のキーパーソンの変動を経験した。経営陣や他のキーパーソンの変動は、私たちの業務を混乱させる可能性があり、どのような混乱も、私たちの運営、計画、成長、財務状況、または運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。また、経営陣の新メンバーは、私たちの業務計画や機会について異なる見方を持つかもしれませんが、これは、新しい業務機会に集中したり、既存の業務計画の重視を減らしたり、変更したりすることにつながる可能性があります。また、私たちの経営陣メンバーや組織全体の重要な機能の他のキーパーソンが彼らの役割を果たすことができない場合、私たちの業務戦略および/または私たちの運営はマイナスの影響を受ける可能性があります。

知的財産権に関するリスク

私たちの知的財産権を十分に保護したり、第三者特許を取得したりする権利がなければ、私たちの知的財産権の価値は縮小し、私たちの業務、競争地位、経営結果は影響を受けるだろう。

2022年12月31日現在、私たちは米国および海外で66件の発行済み特許と101件の未解決特許出願を持つことができるかもしれませんが、これには米国の臨時出願は含まれていません。しかしながら、係属中の出願については、特許出願の提出は、私たちが特許を取得することを意味するものではなく、または最終的に取得される任意の特許は、特許出願に要求されるように広く、または私たちの技術を保護するのに十分である。現在決定されている特許出願に必要ないかなる修正も、この特許出願の承認を延期する可能性があり、これは、私たちの業務、運営結果、および財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、現在または未来に発行された特許の失効または強制実行が不可能になる可能性があり、または既知または未知の以前の技術、特許出願における欠陥、または技術のオリジナリティの欠如を含む、未解決の特許出願が承認されない可能性がある。私たちの競争的地位と将来の収入は、私たちの能力と私たちのライセンシーと協力者が私たちの候補製品、方法、プロセス、その他の技術のために特許保護を獲得し、維持し、私たちのビジネス秘密を保護し、第三者が私たちの独占権を侵害することを防止し、第三者の独占権を侵害することなく運営する能力にある程度依存するだろう。しかし予測できません

私たちの製品や技術をカバーする特許権が十分に広くない場合、それらは私たちに十分な独自保護や、類似した製品や技術を持つ競争相手のための競争優位性を提供できないかもしれません。さらに、米国特許商標局または外国特許庁が我々または我々のライセンス者に特許を発行する場合、他の人は特許に挑戦したり、特許を回避したりする可能性があり、または特許庁または裁判所は特許無効を宣言する可能性がある。したがって、私たちが持っているいかなる特許も、または第三者から第三者に取得または許可されたいかなる特許も、私たちの競争相手や私たちの特許を侵害する人に対していかなる保護も提供できない可能性があります。

しかも、私たちの特許の寿命は限られている。我々の先導化合物ELX−02については，我々の主要物質組成特許シリーズが発行または将来発行される可能性のある特許は現在2031年に満了する。我々は、ELX−02およびELX−02を用いて様々な眼疾患を治療する特定の方法を製造するための特許ファミリーが出願されており、これらのファミリーが発行する可能性のある任意の特許は、それぞれ2038年および2039年に満了すると予想される。しかしながら、これらの出願は発行されない可能性があり、たとえそれらが発行されても、生成された特許は、競争相手がその製品を発売することを意味的に阻止するために、十分なカバー範囲を提供しない可能性がある。我々は、例えば、他の使用または製造方法、特定の製剤またはELX-02と他の治療薬との組み合わせを含むように、ELX-02に関連するより多くの特許保護を将来的に求めることができるかもしれない。しかし、私たちが係属中の特許シリーズと同様に、私たちが未来に提出したいかなる出願も、私たちの資産を十分に保護するために十分なカバー範囲をもたらすことができないかもしれない。

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ELX-02の上場承認に対するFDAの期間、持続時間、および条件によると、私たちの1つ以上の特許は、“ハッジ·ワックスマン法案”に基づいて特許期間を5年間延長する資格がある可能性がある。しかし、私たちが試験段階または規制審査中に職務調査を行うことができず、適用の最終期限内に延期を申請できなかった場合、または適用の要求を満たすことができなかった場合、延期を受けることはできないかもしれない。しかも、延期の長さは私たちが要求したものより短いかもしれない。各承認製品は1つの特許のみを延長することができ、延長された総特許期間は承認後14年を超えることができず、承認された薬物、承認された薬物使用方法又は承認された薬物製造方法に関する権利要件のみを延長することができる。もし私たちが特許期限の延長を得ることができない場合、あるいはこのような延長の期限が私たちが要求したものよりも短くなれば、ELX-02特許権を実行できる期限は短縮され、競争相手はより早く承認され、競争相手の製品を市場に出すことができるかもしれない。したがって、私たちは適用された製品からの収入が減少するかもしれない。また、このような状況が発生すれば、私たちの競争相手は私たちの開発と試験への投資を利用して、私たちの臨床と臨床前データを参考にして、事前に彼らの製品を発売して、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。

もし私たちが新しい特許を得ることができなければ、私たちの既存の特許を維持し、私たちの商業秘密や他の知的財産権のセキュリティと専門性を保護することができれば、私たちの業務と競争地位は損なわれる可能性がある。

私たちの成功は、私たちの候補製品の特許および規制保護を獲得して維持する能力があるかどうか、私たちの商業秘密および他の固有の権利を保護し、第三者の固有の権利を侵害することなく運営し、第三者が私たちの権利を回避することを防止する能力があるかどうかにかかっている。開発と規制承認を通じて新しい候補製品を市場に出すには大量の時間と費用がかかるため、重要な新技術、製品と技術のために特許と商業秘密保護を獲得することは特に重要である。

私たちはすでに所有権やライセンスを通じて特許を取得したり、特許を実施する権利を未来に獲得しているかもしれない。私たちの特許出願はアメリカや他の国での特許の発行につながらないかもしれない。私たちの特許は私たちの製品に十分な保護を提供できないかもしれない。第三者は私たちの特許に挑戦するかもしれない。もし私たちの任意の特許が縮小されたり、失効されたり、強制的に実行できない場合、競争相手は私たちと類似した製品を開発·販売する可能性があり、これらの製品は私たちの特許権と衝突したり、私たちの特許権を侵害したりすることはなく、私たちの財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。私たちはまた、政府組織、病院、大学、あるいは他の教育や研究機関の研究を援助し、協力することができる。このような研究パートナーは、このような協力によって開発された技術または製品に独占的な権利を与えることを望まないかもしれない。他の当事者と協力して開発した技術や製品の権利について紛争が生じる可能性があるリスクもある。私たちの候補製品のテストと開発は高価で時間がかかる。たとえ私たちが特許を取得して維持しても、特許が私たちの製品を模倣製品から保護するのに十分でなければ、私たちの業務は深刻な損害を受ける可能性があります。

米国や他の地域では，生物製薬製品や方法の特許保護範囲や範囲に重大な法的問題がある。したがって，我々が所有または許可している特許出願が特許として発行されるかどうか，あるいは我々が発行した特許が競争相手に対して意味のある保護を提供するかどうかを判断することはできない.特許が発行されると、米国と他の国の行政·司法手続きの挑戦を受けることになる。このようなプログラムには，再審査，当事者間の審査，認可後審査，米国特許商標局の介入手続き，欧州特許庁および他の非米国特許庁の反対手続きが含まれる。訴訟を通じて私たちの特許と他の知的財産権を強制的に執行、擁護、または取得する必要があるかもしれない。どんな行政訴訟や訴訟も、私たちが大量の資源を投入する必要がある可能性があり、特定の特許または他の固有の権利の範囲、有効性、または実行可能性に悪影響を及ぼす可能性があり、具体的には結果に依存する。

さらに、私たちの業務は、私たちが商業秘密保護として使用する敏感な技術、技術、および独自の化合物を使用する必要がある。しかし、私たちはまた、サプライヤー、外部科学者、他の生物製薬会社との協力に深刻に依存したり、その協力の潜在力を議論したりする可能性がある。協力と潜在的な協力に対する討論は私たちの商業秘密を暴露する大きな危険を持っている。もし私たちのビジネス秘密が暴露されれば、私たちの競争相手に有利になり、私たちのビジネスの見通しに悪影響を及ぼすだろう。

もし私たちが他人が所有している特許を侵害していることが発見された場合、私たちは特許所有者に損害賠償金を支払い、および/または許可証を取得して、私たちの候補製品を製造、販売、または開発し続けることを余儀なくされるかもしれない。もし私たちが許可証を得ることができなければ、私たちは私たちの候補製品の製造、販売、あるいは開発を禁止されるかもしれないが、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。

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もし私たちが第三者の権利を侵害した場合、私たちは製品の販売を阻止され、損害賠償金の支払いを余儀なくされ、巨額のコストを招き、私たちの業務、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性のある訴訟を弁護することが要求されるかもしれない。

今まで、私たちは第三者の権利侵害請求を受けていない。しかし、私たちの候補製品が臨床試験と商業化に入るにつれて、もし本当にあれば、私たちと私たちの候補製品の大衆イメージが向上し、このような声明が生じる可能性がある。このようなクレームを弁護し、私たちに不利な判決が発生すると、予期しないコストを招き、私たちの業務や競争地位に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。もし私たちの製品、方法、プロセス、他の技術が他の側の独占権を侵害したら、私たちは大量のコストを発生させるかもしれません

このようなイベントに関連した任意のコストまたは当社の製品を開発または販売できないことは、当社の業務、運営結果、および財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちが依存している秘密保護協定は違反される可能性があり、実行が困難かもしれないが、これは私たちの業務と競争の地位に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちの政策は、私たちの請負業者、コンサルタント、コンサルタント、研究協力者を含む第三者と機密情報を開示しないことに関する合意を締結し、従業員およびコンサルタントの雇用中に私たちの従業員およびコンサルタントの考え、開発、発見、および発明の権利を開示および譲渡することを要求する協定を主張することである。しかし、このような合意は実行が難しいかもしれないし、費用も高い。さらに、私たちの請負業者、コンサルタント、コンサルタント、研究協力者が私たちの任意のプロジェクトに関連して知的財産権を適用または独立して開発した場合、知的財産権の独占権紛争が発生する可能性がある。紛争が発生した場合、裁判所は権利が第三者に属すると判断する可能性があり、私たちを実行する権利は費用が高く予測できない可能性がある。さらに、私たちは、ビジネス秘密およびノウハウに依存して、従業員、請負業者、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者と秘密協定を締結することによって、これらの秘密およびノウハウを部分的に保護しようとしています。私たちは保護措置を取ったにもかかわらず、私たちはまだ次のような危険に直面している

私たちの機密協定に違反したり、私たちがこのような合意を効果的に実行できなかった行為は、私たちの業務と競争の地位に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちが許可協定の要求を満たすことができなければ、私たちは候補製品の権利を失う可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちはTRDFとの許可協定に依存して、私たちのいくつかの候補製品の知的財産権を維持する。私たちの許可協定は、この合意の下での私たちの権利を維持するために、私たちにお金を支払い、義務を履行することを要求する。本プロトコルは，プロトコルの対象となる特許の全ライフサイクルにわたって有効であるか，関連製品が初めて商業販売されてから数年以内に他のライセンス技術に対して有効である.

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さらに、私たちは特定の特許出願の提出と起訴と、私たちに付与されたいくつかの特許を維持する費用を担当しています。もし私たちが許可協定の下の義務をタイムリーに履行しなければ、私たちは私たちのノウハウに対する権利を失う可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、および財務状況に大きな悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちは私たちの知的財産権を保護または強制的に執行する訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しない可能性があり、私たちの業務の成功に悪影響を及ぼすかもしれない。

競争相手または他の第三者は、私たちの特許または他の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害する可能性がある。もし私たちまたは私たちの許可者のうちの1つが第三者に対して法的訴訟を提起して、私たちの製品または候補製品をカバーする特許を強制的に執行する場合、被告は私たちの特許が無効または強制執行できないと反訴することができる。米国やヨーロッパの特許訴訟では，被告が無効または実行不可能と主張する反訴が一般的である。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな書面記述の欠如、または実施されていないことなど、いくつかの法定要件のいずれかを満たすことができなかったと言われている可能性がある。第三者は、特許の起訴中に、その起訴に関連する個人が関連情報を隠したり、誤った陳述をしたりしたので、私たちの特許が強制的に実行できないと主張するかもしれない。第三者によって引き起こされるか、または我々によって提起されるか、または米国特許商標局によって発表される干渉または派生プログラムは、我々の特許または特許出願に関連する発明の優先権を決定するために必要である可能性がある。特許訴訟では、無効かつ執行不可能な主張に関する訴訟結果は予測できない。被告の法律が無効または強制執行できないと主張した場合、私たちは、私たちの製品および候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うことになり、これは、第三者が私たちの技術または製品を商業化し、私たちに支払うことなく、直接競争することを可能にすることができ、または第三者特許権を侵害することなく、第三者特許権を侵害することなく、私たちの製品、候補製品または技術を製造または商業化することができるように、勝利者側から許可権を得ることを要求するかもしれない。被告が法的に無効または実行不可能と主張できなくても、私たちの特許主張は、被告や他の人に対してそのような主張を実行する能力を制限すると解釈される可能性がある。さらに、もし私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さや強度が脅かされていれば、会社が私たちと協力し、私たちの候補製品を許可、開発、または商業化することを阻止するかもしれない。したがって、私たちは努力したにもかかわらず、私たちは第三者の侵害、流用、または他の方法で私たちの知的財産権を侵害することを防ぐことができないかもしれない。したがって、私たちが最終的に勝訴したり、早い段階で和解が成立したりしても、このような訴訟は私たちに予期せぬ費用をもたらす可能性がある。もし競争相手が私たちの特許や他の知的財産権を侵害することなく私たちが保護された技術を中心に設計すれば、私たちの特許や他の知的財産権も私たちの技術を保護しないだろう。

私たちは、侵害、妨害または派生手続き、付与後審査、およびUSPTOまたは他の司法管轄区の同様の対抗訴訟または訴訟の当事者間の審査を含む第三者クレームの影響を受ける可能性がある。これらの主張に法的根拠がないと考えても、裁判所は、これらの第三者特許が有効で、実行可能であり、侵害されていると判断することができ、そのような特許の所有者は、適用された特許によって許可されたか、またはこれらの特許が満期になるまで、または最終的に無効または実行不可能と判定されない限り、適用可能な製品または候補製品を商業化することを阻止することができるかもしれない。特許出願が発行されるまでに数年かかる可能性があるため、現在処理されている特許出願が存在する可能性があり、これらの出願は、我々の製品、候補製品、または技術が発行された特許を侵害する可能性がある。さらに、第三者は将来的に特許を取得し、私たちの技術を使ってこれらの特許を侵害したと主張するかもしれない。裁判所が保有する任意の第三者特許が私たちの製品、候補製品、または技術の様々な態様をカバーしている場合、そのような特許の所有者は、その特許が満期になるまで、または最終的に無効または実行不可能であると判断されるまで、適用可能な製品または候補製品を商業化することを禁止することができる。

また、このようなクレームを弁護することは、私たちに巨額の費用を発生させ、成功すれば、第三者の特許権侵害が発見された場合、大量の損害賠償金を支払うことになる可能性があります。これらの損害には、印税、増加した損害(3倍の損害かもしれない)、弁護士費が含まれる可能性があり、もし私たちがこれらの権利を故意に侵害していることが発見されたら。さらに、私たちに特許侵害訴訟が提起された場合、私たちが訴訟の対象となる製品、候補製品または技術に関連する開発、製造、または販売活動は延期または終了される可能性があり、私たちにクレームを出した当事者は禁止または他の平衡法の救済を受ける可能性があるからだ。特許侵害請求のため、または潜在的な侵害クレームを回避するために、第三者の許可を求めるか、または多くの使用料または費用を支払う必要があるか、または私たちの知的財産権の下で交差許可を付与することを要求されることが選択される可能性がある。このようなライセンスは合理的な条項で提供されないかもしれないし、全く提供されないかもしれない。もし私たちが受け入れ可能な条項で許可を得ることができなければ、私たちは阻止されるかもしれない

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私たちの1つまたは複数の製品または候補製品を商業化したり、そのような製品または候補製品の修正を余儀なくされたり、私たちの業務運営のいくつかの態様を停止させたりすることは、私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。私たちはまた、第三者の知的財産権を侵害しないように、私たちの製品、候補製品、または技術を再設計または修正することを余儀なくされる可能性があります。これは、私たちの重大なコストや遅延、または再設計または修正が不可能である可能性があり、または技術的に不可能かもしれません。

私たちが最終的に勝っても、これらの事件のいずれも私たちが大量の財務と管理資源を移転する必要があるかもしれない。そうでなければ、私たちは私たちの業務に投入することができるだろう。知的財産権訴訟は、その結果にかかわらず、負の宣伝を招き、潜在的な顧客に悪影響を与え、製品の出荷遅延を招くか、または私たちの製造、輸入、マーケティング、または他の方法で私たちの製品または候補製品を商業化することを禁止する可能性がある。このような訴訟や訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動に利用できる資源を減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や法的手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らの財政資源がはるかに大きいので、私たちよりもこのような訴訟や訴訟の費用を効果的に負担するかもしれない。特許訴訟または他の訴訟の開始および継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの業務および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの地域業務に関するリスク

私たちが事業を展開している地域では、潜在的な政治的·経済的不安定が私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちのアメリカでの業務に加えて、私たちは現在、イスラエルにある地域業務を通じていくつかの研究と臨床開発活動を行っています。私たちはまたオーストラリアの供給者たちと合法的な存在と契約を維持している。将来、私たちは状況に応じて、私たちの存在と業務を他の場所に拡張するかもしれない。したがって、私たちが業務を展開している他の国や地域の政治的·経済的状況は、私たちの運営に直接影響を与える可能性がある。

特に，中東地域の不安定は，その地域の国間に存在する政治や貿易関係を悪化させ，行動を困難にする可能性がある。さらに、私たちの保険には、中東の安全情勢に関連するイベントや、それによる業務中断によって発生する可能性のある損失は含まれていません。イスラエル政府は過去にテロや戦争行為による直接的な被害の回復価値を保証していたが、この政府の保証範囲が維持される保証はない、あるいは維持すれば十分である 当方による損害については全額賠償します。

しかも、過去に、イスラエルとイスラエルの会社は経済的にボイコットされた。いくつかの国はまだイスラエルとイスラエル会社との業務往来を制限している。私たちはアメリカに本社を置く会社ですが、これらの制限的な法律と政策は私たちの経営業績、財務状況、または業務拡張に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの研究開発活動とプロジェクトはイスラエル政府の援助を受けた。このような贈与の条項は、将来的に特許権使用料を支払うことを要求することができ、場合によっては、特許使用料の支払いに加えて、罰金を支払うことを要求する場合がある。

私たちの研究·開発事業の最初の資金の一部はイスラエル革新局(IIA)の特許使用料贈与から来ています。私たちはIIAから合計260万ドルの資金を得て、私たちの技術を開発するために使用した。このような贈与に対して、私たちは特定の特許使用料(課税利息を含む)を支払う必要があり、最大280万ドルに達する。私たちは、改正された第5744-1984号工業法におけるイスラエルの研究、開発、技術革新を奨励する要求、およびこれらの過去の贈与に関する関連条例(“研究開発法”)を遵守しなければならない。もし私たちが研究開発法を守らない場合、私たちは以前に受け取ったいくつかの贈与および/または利息と罰金の返還を要求される可能性があり、刑事告発を受けるかもしれない。

このような贈与については、IIA贈与を用いて開発された任意の製品やサービスを販売することにより生じる収入の中から、特定権使用料を低~中桁の税率で支払うことが義務付けられており、最高額は、受け取った贈与収益の償還に計上すべき利息に等しい。まだ始まっていません

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これらの特許使用料の支払い義務は、私たちはまだ収入が発生していないので、私たちは利息を含むこのような未来の特許使用料に対して280万ドルを支払うか債務があります。

研究開発法及び先行贈与の条項は、国際投資機関の事前承認を経ずに、ある技術ノウハウ及び贈与資金で開発された製品の製造権又は製造権をイスラエル国外に譲渡することを制限する。したがって、研究開発法に基づいて、我々の技術的側面がIIAの援助の下で開発されたと考えられる場合、イスラエル国内外の第三者にノウハウを譲渡および/または譲渡するか、またはイスラエル国外の製造または製造権を譲渡することは、IIAの適宜の承認を必要とする可能性があり、IIAにより多くの使用料および/または追加の金額を支払うことをもたらす可能性がある。さらに、IIAは、私たちが技術や開発をイスラエル以外の任意の配置に移すことを可能にするいくつかの条件を適用するかもしれない。このような承認はIIAの承認を得ない可能性があり、適用されたいかなる条件も会社に受け入れられない可能性がある。

研究開発法及びその公布された条例は、IIAがサポートする技術又はノウハウをイスラエル国外に譲渡し、譲渡された技術又はノウハウの価値、IIAがサポートする金額、IIAがサポートする研究プロジェクトの完了時間及びその他の要因に基づいて追加金を支払うことができ、最大で贈与額の6倍を超えないことを規定している。このような制限と支払い要求は、私たちがイスラエル国外で私たちの技術資産やアウトソーシングを売却したり、イスラエル国外の任意の製品や技術に関連する開発または製造活動を移転する能力を弱めるかもしれない。さらに、我々の株主は、イスラエル国外へのIIA資金開発の技術またはノウハウの譲渡に関する取引において、入手可能な対価格がIIAに支払う必要がある任意の金額を減少させる可能性がある。研究開発法によると、私たちの義務と制限は時間制限を受けず、勝手に終わらせることはできません。本稿の日付まで、私たちはIIAの贈与に関連する印税の支払いを要求されていません。

譲渡されたサービス発明権に対する従業員の報酬または特許権使用料のクレームを受ける可能性があり、これは訴訟を招き、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは私たちの従業員と協定を締結し、協定によると、彼らはその雇用または採用の範囲内で作られたいかなる発明も私たちに譲渡するか、または私たちが独占的に所有することに同意し、従業員はいかなる権利も保持しない。私たちの知的財産権の大部分は私たちの従業員が私たちのために働く過程で開発されたものだ。イスラエル第5727−1967号特許法(“特許法”)によると、従業員がある会社に雇用されている間に発想した発明は、雇用主に属する“職務発明”とみなされ、従業員と雇用主との間に従業員の職務発明権を与える具体的な合意はない。特許法はまた，雇用主と従業員の間にこのような合意がない場合，イスラエル補償·使用料委員会(“委員会”)−特許法に基づいて構成された機関は，従業員がその発明によって報酬を得る権利があるかどうかを決定しなければならないと規定している。委員会の以前の決定は、従業員が職務発明の報酬を得る権利を自発的に放棄できるかどうか、このような放棄が強制的に実行できるかどうかという不確実性をもたらした。また、委員会は、職務発明の補償及び使用料を取得する権利を放棄することができても、免除は具体的でなければならないと判断した。その後の法廷事件はこのような問題について明確な明確化を提供しなかった。

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの株価は変動する可能性があり、私たちの普通株を購入した人は大きな損失を受けるかもしれない。

私たち普通株の取引価格はずっと不安定で、未来は引き続き変動し、広範な変動の影響を受ける可能性がある。多くの要素は、私たちまたは私たちの競争相手の経営結果の変動、臨床試験結果、あるいは私たちの候補製品に関連する有害事象、私たちまたは私たちの競争相手の製品開発、法律の変化、医療、規制、税収または知的財産権法、知的財産権発展、買収または他の戦略取引、財務または運営推定または予測の変化、および私たちの投資家が私たちに期待していない見方を示したり、達成していないことを含む、私たちの株価に影響を与える可能性がある。我々を含む多くのバイオ製薬会社の普通株取引価格は極端な価格や出来高変動を経験しており，その株が影響を受けた会社の経営業績とは無関係な場合がある。また，証券市場では個別会社の経営表現とは無関係な重大な価格や出来高変動がしばしば発生している。このような市場変動はまた私たちの普通株の市場価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

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私たちはナスダック資本市場の持続的な上場要求を満たすことができず、私たちの普通株が銘柄を取られる可能性があります。

もし私たちがナスダック資本市場の持続的な上場要求、例えば最低終値要求を満たすことができなければ、ナスダックは私たちの普通株を撤退させる措置を取るかもしれない。

例えば、2022年1月3日、吾らはナスダック証券市場上場資産部(“ナスダック上場資格”)から手紙を受け取り、過去30営業日連続で、私たちの普通株の終値は“ナスダック上場規則”第5450(A)(1)条に規定されているナスダック世界市場での上場継続に必要な1株当たり最低購入価格(“最低買取価格要求”)を下回っていることを通知した。ナスダック上場規則第5810(C)(3)(A)条によると、同社は180グレゴリオ暦の日寛期限を与えるか、または2022年7月5日まで、最低入札値要求の遵守を回復する。私たちの普通株が180日の猶予期間内に10営業日連続の最低終値が1株当たり少なくとも1.00ドルであれば、最低入札価格要求を満たすことになる。当社は2022年7月5日まで最低入札価格要求の遵守を再開していないため、当社はナスダック資本市場への上場期間をさらに180暦延長するか、または2023年1月2日に最低入札価格要求を再遵守することを申請した。2022年7月7日、ナスダックは弊社に、ナスダック資本市場上場の申請が承認され、ナスダックは当社の延期請求を承認したことを弊社に通知した。

2022年12月1日、私たちは私たちの普通株に対して40株1株の逆株式分割を行った株を逆分割する“)”2022年11月30日に開催される株主特別会議で(“特別会議“)会社株主は、特別会議後に会社の改訂及び再改訂された会社登録証明書を適宜改訂することを許可する提案を承認した(”会社登録証明書)は、当社普通株のすべての流通株に対して逆株式分割を行う。2022年11月30日、特別会議の後、会社取締役会は40株1株の逆株分割を承認した。2022年12月1日、会社はデラウェア州州務卿に改訂証明書を提出した(改訂証明書)“デラウェア州州務卿と会社登録証明書を改訂して、逆株式分割を実施します。逆株式分割は米国東部時間2022年12月1日午後5時に発効した。

2022年12月19日、我々はナスダック上場資格通知を受け、2022年12月2日から2022年12月16日まで、私たちの普通株の終値は11営業日連続で1株1.00ドル以上を維持した。そのため、当社は上場規則第5550(A)(2)条の遵守を再開しましたので、この件は終了しました。上場規則第5550(A)(2)条を再遵守したにもかかわらず，遵守し続けることができる保証はない。

また、2022年10月11日に、吾らはナスダック上場資格者から吾等に通知を受け、過去30営業日連続で、当社がナスダック上場規則第5500(B)(2)条に規定されている自社上場証券の最低金額は“ナスダック上場規則”第5500(B)(2)条に規定されているナスダック資本市場への上場継続の最低3，500万ドル要求(“最低時価要求”)を下回っていることを通知した。ナスダック上場規則第5810(C)(3)(C)条によると、会社は180暦、すなわち2023年4月10日まで、最低時価要求を再遵守する。2023年4月10日までのコンプライアンス期間内に、我々の最低MVLSが10(10)営業日連続の最低終値が3500万ドル以上であれば、最低時価要求を満たすことになる。2023年4月10日までのコンプライアンス期間内に最低時価要求を再遵守できなかった場合、ナスダックは書面通知を出し、会社の普通株が取得されることを通知します。その際、当社はどのような離市についても陪審員に控訴することを決定することができる。私たちはMVLSを積極的に監視し、利用可能な選択を評価して、最低時価要求を再遵守しています。しかし、私たちが180日間のコンプライアンス期間内に最低時価要求を再遵守できる保証はない。

私たちの普通株がナスダックから退市することは将来優遇条件で資金を集めるのが難しくなるかもしれません。このような退市は、私たちの普通株の価格にマイナス影響を与える可能性があり、私たちの普通株の売却または購入を希望する時に私たちの普通株を売却または購入する能力を弱める可能性があります。また、私たちがナスダックから撤退すれば、私たちの普通株は保証証券として認められなくなり、私たちは私たちが証券を提供する州ごとに規制されるだろう。また、上場継続に必要な最低時価要求の遵守を回復するためのいかなる行動も、将来的にナスダックの上場要求を遵守しないことを防止することは保証されない。私たちがナスダック資本市場の他の上場要求を守っているという保証もない。

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一般リスク因子

私たちの財務統制と上場企業の要求を維持し、改善することは、私たちの資源を緊張させ、経営陣の注意を分散させ、私たちの適格な取締役会のメンバーを引き付け、維持する能力に影響を与える可能性がある。

上場企業としては、取引法、2002年の“サバンズ-オキシリー法案”(以下、“サバンズ-オクスリー法案”)とナスダック株式市場ルールの報告要件を遵守しなければならない。これらの規則および条例の要求は増加し、いくつかの活動をより困難にし、時間をかけたり、高価にしたり、私たちの人員、システム、および資源に不必要な圧力をもたらす可能性があることを含む、私たちの法律および財務コンプライアンスコストを引き続き著しく増加させるだろう。その他の事項を除いて、取引法は、私たちの業務および財務状況に関する年間、四半期、および現在の報告書を提出することを要求します。

“サバンズ-オキシリー法案”(Sarbanes-Oxley Act)は、財務報告書の開示制御と手続きおよび内部統制を維持することを要求している。私たちが十分な内部財務と会計統制と手続きを持っていることを確保し、これらの統制と手続きを維持することは、常に再評価が必要な高価で時間のかかる仕事だ。サバンズ·オキシリー法404条または404条は、経営陣がこれらの制御の有効性を報告できるように、財務報告の内部統制を毎年評価することを要求している。第404条の要件については、文書及びテストの一部として、重大な欠陥、重大な欠陥、又はさらなる注意又は改善が必要な他の分野を決定することができる私たちの内部統制をテストする。

私たちの内部統制に適切な変更を実施するには、私たちの役員、高級管理者、従業員に対する専門的なコンプライアンス訓練が必要かもしれません。より多くの財務、会計、その他の人員を雇用する必要があり、私たちの既存の会計システムを修正するために多くのコストが必要であり、完成するにはかなりの時間がかかります。しかしながら、これらの変化は、私たちの内部制御の十分性を効果的に維持することができない可能性があり、またはそのために正確な財務諸表をタイムリーに作成できない場合は、私たちの運営コストを増加させ、私たちの業務を運営する能力を深刻に損なう可能性があります。また、適切な内部統制は、信頼できる財務報告書を作成するために必要であり、詐欺防止を支援するためにも重要である。したがって、第404条の要求を満たすことができないことは、投資家が財務諸表の信頼性に自信を失い、ひいては私たちの普通株の市場価値を低下させる可能性がある。

私たちは純営業損失を利用して将来の課税収入を相殺する能力が制限されるかもしれません。

2022年12月31日まで、私たちはアメリカ連邦と州の純営業損失繰越(NOL)があり、それぞれ1.592億ドルと2590万ドルで、連邦研究税収は810万ドルに転換した。ある米国のNOLは2023年から2037年まで満期になり、税収控除は2026年から2041年まで満期になることを検討する。これらの米国連邦NOLには、2017年の減税と雇用法案(TCJA)の発効日後に発生した8410万ドルのNOLが含まれており、これらのNOLは期限切れの影響を受けない。TCJAによると、2018年と今後数年間に発生する連邦NOLは無期限に繰り越すことができますが、繰り越すことはできず、所与の年に発生した最高80%の課税収入を相殺する資格しかありません。米国各州がTCJAの純営業損失ルールをどの程度遵守しているかは不明である。

一般に、改正後の“1986年米国国税法”(以下“法典”と略す)第382条の規定により、会社が所有権変更が発生した場合、その所有権変更前のNOLを利用して将来の課税所得額を相殺する能力が制限される。私たちは過去に所有権の変化を経験したかもしれない。株式所有権の後続の変化のため、私たちは未来にもっと多くの所有権変化を経験するかもしれないが、その中のいくつかは私たちがコントロールできるものではないかもしれない。私たちはまだ私たちの分析を終えていないにもかかわらず、私たちの連邦NOLは未来の課税収入を相殺するために大幅に減少する可能性が高い。この減少額は，既存の推定免税額を同等と相殺することで相殺される.また、私たちの州が将来の州収入を相殺するために使用できる不良ローンも同様に減少する可能性があり、これは既存の推定免税額を同等にし、相殺する調整によって相殺されるかもしれない。現在の評価免税額の相殺調整を考慮すると、いかなる所有権変更も我々の総合財務諸表に大きな悪影響を与えないと予想される。2022年12月31日現在、イスラエルのNOL金額は1.01億ドルで、無期限に繰り越している。

私たちのNOLを利用する能力は満期前にこれらの利用可能なNOLを相殺するために十分な収益を得ることができるかどうかにかかっています。しかも、私たちが利益を達成しても、私たちは部分NOLを利用できないかもしれない。

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私たちの役員、幹部、主要株主と関連実体は私たちのかなりの割合の株式を持っていて、彼らは投資家が私たちの株主の最適な利益に合わないと思うかもしれないという決定を下すかもしれません。

当社の取締役、行政者、主要株主及び共同経営会社は、当社のかなりの割合の普通株を合算し、当該等の者が保有するオプション及びその他の派生証券を発効させる。したがって、彼らの中の何人かまたは全員が一緒に行動すれば、彼らは私たちの取締役会の選挙と私たちの株主の承認を必要とする問題の結果に大きな影響を与えることができるだろう。このような所有権の集中が遅延したり、他の株主がわが社の支配権を変更する傾向にあることを阻止する可能性があります。これは、例えば、株主がその株式によって現在の市場価格よりも高い割増取引を得る可能性があるなど、他の株主に有利な取引の完了を阻止する可能性がある。

将来的に私たちの株式インセンティブ計画に基づいて、私たちの株主の所有率をさらに希釈し、私たちの証券の価格を下落させる可能性があることを含む、私たちの証券を売却して発行する権利、または私たちの証券を購入する権利。

未来には私たちが計画している業務を継続するための追加的な資金が必要になるだろう。私たちが株式証券や私たちのATM機計画を発行することで追加資本を調達する限り、この計画によると、最大5000万ドルの普通株を売ることができ、私たちの株主は深刻な希釈を経験するかもしれない。私たちは売るかもしれない 普通株式、転換可能証券または他の株式証券の1回または複数回の取引における価格および方法は、私たちが時々決定する。もし私たちが1回または複数回の取引で普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売する場合、既存の投資家はその後の売却によって大幅に希釈される可能性があり、新しい投資家は私たちの既存の株主よりも高い権利を得るかもしれない。

我々の2018年の持分インセンティブ計画によると、私たちの経営陣は、従業員、取締役、コンサルタントに株式オプションおよびその他の持分ベースの奨励を付与することを許可されています。2022年12月31日現在、個人保有株式奨励購入または我々普通株を受け入れた株式総数は249，403株である。もし私たちの取締役会が将来付与可能な株式数(発行された普通株の5%)を毎年最大額増加させることを選択すれば、私たちの株主は追加的な希釈を経験する可能性があり、これは私たちの株価にマイナス影響を与える可能性がある。

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項目1 B取消解析Dスタッフコメント

ない。

第二項ですニュースオペラ？オペラ

私たちの主な実行事務室は現在マサチューセッツ州ウォータータウンアーセナル路480号にあり、約9，000平方フィートのレンタルオフィス空間があり、レンタル期間は2024年2月までで、レンタル期間をさらに3年間延長することができます。私たちはまたイスラエルのレホバートで追加的なオフィススペースを借りた。私たちの既存の施設は、現在の業務ニーズを満たすのに十分であり、必要に応じて適切な追加または代替空間を提供して、私たちの将来のオフィス空間の需要を満たすと信じています。

第三項です法律.法律訴訟手続き

私たちは、通常の業務プロセスで発生する様々な訴訟および法的手続きに時々巻き込まれる可能性があり、それには、当社の知的財産権およびその使用に関連する、または当社の知的財産権およびその使用、顧客クレーム、雇用慣行および従業員クレーム、および私たちの運営によって生じる他の事件に基づく訴訟が含まれているかもしれません。私たちは現在、私たちが当事者であるか、私たちの財産が標的であるかのいずれかの重大な保留法的手続きを知らない。しかし、私たちは未来のいくつかの時点で正常な業務過程で訴訟に巻き込まれるかもしれない。経営陣が適切であると判断した場合には、未決訴訟のために十分な準備金を財務諸表に記録します。訴訟は内在的不確実性の影響を受け、どのような事件の不利な結果も、私たちの名声、運営、および私たちの財務運営結果または全体の財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。また、私たちが受ける可能性のあるいかなる訴訟も、私たちの上級管理職の大量の参加を必要とし、私たちの業務と運営に対する管理層の注意をそらすことができるかもしれません。

第四項です鉱山安全TY開示

ない。

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部分第2部：

五番目です登録者普通株·関連株式市場持株者事項と発行者による持分証券の購入

普通株式市場情報

2022年7月7日から、私たちの普通株はすでにナスダック資本市場で取引され、取引コードは“ELOX”である。2018年4月26日から2022年7月6日まで、私たちの普通株はナスダック世界市場で取引され、取引コードはELOXである。2018年4月26日まで、我々の普通株式はOTCQB市場で取引され、取引コードは“ELOX”です。

所持者

2023年3月21日現在、私たちの普通株は約90人の登録保有者がいます。この数字には“ストリート名”や受益者は含まれておらず、彼らの株式は銀行、ブローカー、金融機関、および他の被命名者によって登録されて保有されている。

最近売られている未登録証券

ない。

発行者または関連購入者が持分証券を購入する

2022年12月31日までの第4四半期に、私たちの普通株は買い戻しがありませんでした。

配当政策

設立以来、私たちは私たちの普通株に配当金を支払わなかったし、予測可能な未来にも、私たちは何の配当金も支払うつもりはなかった。私たちは、私たちが達成可能などんな収益も残って、会社の成長に資金を提供すると予想している。将来の配当発表は私たちの取締役会選挙によって決定され、私たちの収益、資本要求、財務状況、全体的な経済状況、および取締役会が関連すると考えている他の要素に依存するだろう。

第六項です[r保存された]

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第七項経営陣の議論と分析F財務状況と業務成果

あなたは私たちの財務状況と経営結果の以下の議論と分析、ならびに私たちの連結財務諸表と関連する付記、本年度報告書にForm 10-K形式で出現した他の財務情報を読むべきです。本議論および分析に含まれるいくつかの情報または本Form 10−K年次報告における他の情報は、リスクおよび不確実性に関する前向きな陳述を含む、我々の業務計画および戦略に関する情報を含む。“前向きな陳述に関する特別な説明”を参照されたい。本年度報告10-K表“第I部分第1 A項-リスク要因”の一部に記載された要因を含む多くの要因の影響により、我々の実際の結果は、以下の議論および分析に含まれる前向き陳述に記載されている、予測または示唆された結果とは大きく異なる可能性がある。

2022年と2021年を比較した財務状況と業務結果の検討と分析は以下の通りである。2021年と2020年と比較した財務状況及び経営結果の検討については、我々2021年年次報告における項目7を参照し、“経営陣の財務状況及び経営結果の検討及び分析”は、以下に述べるを除く。

会社の概要

著者らはリボソーム調節科学に従事する臨床期生物製薬会社であり、著者らの革新したTurbo-ZM化学技術プラットフォームと著者らの新型アミノグリコシドバンクを利用して新型経口小分子リボソーム調節剤(“RMAS”)と真核糖体選択性配糖体(“ERSgs”)を開発し、希と超稀な遺伝病の治療に応用し、これらの疾病の患者は点無意味遺伝子突然変異を持ち、早期停止コドンと全長以下の蛋白質を招く。ナンセンス変異は、影響を受けたメッセンジャーRNA(メッセンジャーRNA)中の早期停止コドンを招き、さらにメッセンジャーRNAのタンパク質合成を乱し、全長に満たないタンパク質を引き起こす。これらの変異を持つ患者の結果は、ミスセンス変異の患者よりもはるかに深刻である。

我々は，ELX−02(皮下投与)によるAlport症候群の臨床前計画，ZKN−013による劣性ジストロフィー(“RDEB”)と境界性水疱性表皮剥離症(“JEB”)と家族性腺腫性ポリープ症(“FAP”)を吸入する臨床前新薬(“IND”)計画と，ELX−02を吸入して1種類の嚢胞性線維化(“CF”)を治療するIND作動段階計画を含む複数の計画を準備している。嚢胞性線維化や腫瘍学的様々な早期発見段階の計画もある。私たちの計画の推進に伴い、私たちは積極的に私たちのルートを拡大し、私たちのプラットフォームのために設計した化合物のために他の珍しい疾患の新しい適応を探すことを計画している。米国食品医薬品局(FDA)は、ナンセンス変異CF患者の迅速チャネルの治療のためにELX-02を許可した。また、FDAは2020年7月にELX-02孤児薬物指定をCF治療に許可し、欧州薬品管理局(EMA)の積極的な意見に基づいて、欧州委員会は2018年9月にELX-02孤児薬品指定を許可した。

2022年3月には，Alport症候群患者の治療にIV型コラーゲンの回復のためにELX−02を皮下投与することを発表した。ナンセンス変異のAlport症候群は遺伝性腎臓疾患であり，米国では50，000名の新生児に1人が発生している。これは3つのIV型コラーゲンサブタイプのうちの1つの損失によるものである。この疾患の特徴は，患者の尿中の血(血尿)と蛋白(蛋白尿)であり，進行性腎臓疾患，聴力損失，眼異常をきたすことである。2022年11月，我々はAlport症候群の潜在的治療のためのELX−02の第2段階単一療法臨床試験を開始し，2023年1月，第1陣の患者が入選したことを発表した。ELX−02治療は，細胞中のIV型およびII型コラーゲン，およびわれわれの2期嚢胞性線維化試験における臨床活性を含む多くの臨床前モデルで全長タンパク質の回復が証明されている。われわれがこれまで行ってきた体内研究では，IV型コラーゲン修復は腎機能を改善し，耐性用量で高いレベルの腎臓薬が得られることが示唆されており，これらの結果はAlport症候群におけるELX−02の臨床開発を支持していると信じている。この第二段階試験の目標は8名までのCOL 4遺伝子無意味突然変異のAlport症候群患者の用量制御である。患者は2ケ月の薬物を服用し、3ケ月のフォローアップを行う。安全な主要な終点以外に、蛋白尿の肝心な二次治療効果の終点は2週間ごとに測定を行う。条件を満たした患者でも，4型コラーゲンの誘導は2カ月終了時に測定した。2023年上半期にTOPLINE結果が発表される予定だ。

また，経口薬としてナンセンス変異を有するRDEB/JEBおよびFAP患者の治療に用いられるZKN−013を進めている。RDEBおよびJEBは、VB型コラーゲン(RDEB)およびVII型コラーゲンを特徴とする珍しい皮膚疾患である

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LAMB 3(Jeb)蛋白。米国，日本，西欧の主要市場では，約4000人の患者にこれらの疾患のナンセンス変異が存在すると推定されている。患者は深刻な皮膚お傷、傷口と内部損害を受け、皮膚癌と深刻な栄養不良のリスクを増加させる。FAP患者のAPC遺伝子変異は結腸ポリープの増殖を招き，治療を行わないと結腸癌や他の関連癌をきたす可能性がある。これらの疾患を治療するための疾患修正療法は現在承認されていない。ZKN-013は患者細胞において強力なVII型コラーゲン修復能を示し、一連の変異の5%-10%のタンパク質修復に匹敵する。著者らはまた2つの独立した研究において、APCMinマウスに対する治療はFAP患者の潜在的な治療効果を評価する有効なモデルであり、ZKN-013治療8週間はポリープ数、ポリープの大きさを減少させ、そして生存率を著しく高めることができることを発見した。われわれは2023年3月24日にRDEBの治療のためにZKN−013のINDを提出した。

2022年9月，嚢胞性線維症財団(“CFF”)と協議した後，少なくとも1つのナンセンス変異(“クラス1 CF”)を有する嚢胞性線維症(“CF”)患者の治療のためにELX−02皮下注射の開発を中止した。この決定は著者らのELX-02とiVacaftorを併用した第二段階試験後に行われ、iVacaftorは1種の許可された薬物であり、現在市場であるCF患者の治療に応用され、商標は“Kalydeco”であるが、副次的な治療効果の終点に達していない、即ちベースラインから塩素化汗濃度(SCC)を低下させるか、或いはベースラインから力呼気量パーセンテージ(FEV 1)を改善する。我々がこれまでに完成した第2段階研究と類似した生物活性の強力な証拠を見続けたことは，2021年11月にELX−02による治療1週間後にベースラインより汗塩化物濃度が低下したことを報告している。1種類のCF患者において統計的に有意な臨床的メリットが乏しいのは，肺組織中の薬物濃度がわれわれの臨床前研究と一致した治療効果に必要な濃度より有意に低いためと考えられる。ELX−02は第二段階試験で耐性が良好であり，臨床用量1.5 mg/kgでも薬物に関する副作用はなかった。将来を展望して，肺組織での薬物濃度が皮下投与より100倍以上高いため，1種類のCF患者の吸入療法としてELX−02のみを開発する予定である。我々は1種類のCFにおけるELX−02吸入INDイネーブル研究を完了したが，さらなる臨床開発はCFFの資金に依存する。

Zikani治療会社を買収する。

2021年4月1日、当社はその革新的なTurbo-ZMを用いて、臨床前開発とリボソーム変調科学に従事するZikani治療会社(以下、Zikaniと今回の買収、すなわちZikani合併)を買収したＴＭ化学技術プラットフォームは，限られた疾患を選択する潜在療法として新しいRMASを開発した。ターボ·ZMＴＭプラットフォームの設計は新しい化合物を迅速に合成できるように設計されており、これらの化合物は最適化され、疾患特異的な方法でリボソームを調節することができる。ターボ·ZMＴＭ合成化学プラットフォームは新型の経口マクロライド類小分子を設計することができ、良好な治療指数を有する高効率経口調節剤である。マクロライド系抗生物質は細菌中のタンパク質の合成を抑制する。

合併契約および計画の条項に基づいて、当社は、Zikaniのすべての発行および発行された株式資本(“合併対価”)と交換するために、189，920株の普通株式を発行する。Zikani合併は資産買収に計上され、買収の検討·開発は直ちに費用を計上している。

経営成果

2022年と2021年12月31日終了年度比較

次の表のドルの金額は千単位です

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研究開発費

2022年12月31日までの年間研究·開発費は2370万ドルだったが、2021年12月31日までの年間は2290万ドルと80万ドル増加した。この増加は，主にAlportやCFF援助の活動に関連する臨床試験費用が10万ドル増加し，施設や研究開発に関する間接費用が80万ドル増加したが，臨床前研究や開発活動に関する下請け業者，コンサルタント，実験室用品費用が10万ドル減少したためである。

一般と行政費用

2022年12月31日までの年間では、一般·行政費は1070万ドルだったが、2021年12月31日までの年間は2040万ドルと980万ドル減少した。この減少は主に賃金や他の人事関連コストが340万ドル減少したためであるが，会社の従業員数の減少や何らかの機能のアウトソーシングによる専門·相談費支出が10万ドル増加したのは，主に元幹部が2021年にオプションを改正し，株式ベースの報酬支出が610万ドル減少し，施設やその他の一般·行政間接費用が40万ドル減少したためである。

現在行われている研究と開発を買収する

2021年12月31日までの年間買収された研究開発(“IPR&D”)支出2，270万ドルは、買収された資産の推定公正価値とZikaniのIPR&Dの買収に関連する代価を含む。買収された資産は研究および開発段階にあるため、他の将来的な用途はないことが決定され、2022年12月31日までの年度はすでに知的財産権の買収と発展支出として支出されている。

その他の費用(収入)，純額

2022年12月31日までの年間では、他の費用160万ドルを記録していますが、2021年12月31日までの年間70万ドルと90万ドル増加しています。2022年の増加は主に当社が利息支出が70万ドル増加したことを確認したためであり、これは利息収入が30万ドル増加したこととオーストラリアの研究開発税収控除額10万ドルが金利と債務元金の増加を相殺したためだ。当社は2021年に購買力平価融資の免除(以下以下参照)に関する債務弁済収益が80万ドルであることを確認し、当社が2021年9月にSVBから得た前回の定期融資未返済額の償還に関する債務弁済損失30万ドルを相殺した。

流動性、資本資源、持続的経営

設立以来、私たちは重大な運営損失を受けた。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ3610万ドルと6670万ドルだった。2022年12月31日までの累計赤字は274.4ドルです。これまで、私たちの運営資金は主に株式資本投資、次いでローンと贈与から来ていた。私たちはほとんどの財政資源と努力を研究と開発に投入した。私たちは数年かかるかもしれませんが、もしあれば、規制部門の承認を得て、製品を商業化する準備ができています。予見可能な将来には，研究，候補製品の開発，臨床前研究や臨床試験，我々の行政組織などに関するコストにより，巨額の費用や運営損失を招き続けることが予想される。収益性ビジネスへの成功的な移行は、私たちのコスト構造をサポートするのに十分な収入水準を達成することにかかっている。私たちの純損失は四半期ごとと毎年大きく変動するかもしれません。私たちは次のような状況で、私たちの費用が増加するかもしれないと予想している

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私たちは利益を達成しない限り、利益を達成しないかもしれないが、私たちは引き続き私たちの運営に資金を提供するために追加の現金を集める必要があるだろう。2022年12月31日現在，我々の現金と現金等価物は1920万ドルであり，我々の現在と計画中の業務を維持するには不十分であり，少なくとも本年度報告Form 10−Kを提出してから12カ月以内であると考えられる。私たちは私たちの運営に資金を提供するために追加的な資本を調達する必要があるということは保証されないだろう。これらの条件を合わせることで、これらの総合財務諸表発表後1年以内に継続して経営を続ける企業としての能力に大きな疑いを抱かせることができると結論しました。私たちの独立公認会計士事務所は、2022年12月31日までの年度総合財務諸表報告においても、私たちが経営を続けている企業として存在し続ける能力に大きな疑いを示しています。本年度報告書の他の部分に含まれる財務諸表の作成仮説会社は、このような不確実性の結果生じる可能性のある調整は含まれていない継続的な経営企業として継続する。

さらに、前述したように、私たちはHerculesと融資と安全協定を締結し、元金総額は3，000万ドルに達し、その中で2022年12月31日までに1，250万ドルの資金が提供された。残りの部分では、750万ドルは2022年8月15日までしか使用できません。私たちはもう使用できません。1000万ドルは2023年4月1日に使用されるかもしれません。これは大力神投資委員会の全権承認にかかっています。定期融資には通常の肯定と消極的な契約が含まれており、いつでも最低合格現金残高を維持しなければならず、金額は630万ドルから1000万ドルの間(2022年8月15日と2022年12月31日までに発効した1000万ドル)に合格した売掛金を加算することが求められている。2023年3月7日の年末に、私たちは融資と保証協定の条項を修正し、この条項によると、750万ドルの未返済元金を返済し、2023年3月7日現在、合格現金残高の最低要求は225万ドルに低下した。2023年9月1日に開始された定期ローン前払いの残り500万ドルの未返済元金残高に利息を加えて元金支払いを要求され、最終満期日は2025年4月1日となる。

前述したように，2022年3月にわれわれは嚢胞性線維化基金(“CFF”)と1590万ドルにのぼる資金を付与し，進行中のELX−02の嚢胞性線維化財団における世界第2段階の臨床開発を援助することで合意した。私たちは2022年3月に700万ドルの前金を受け取り、2022年9月に150万ドルのマイルストーン支払いを追加した。2022年9月、CFFはこのプロジェクトのさらなる開発を援助しないことを決定し、残りの740万ドルの報酬とすべての皮下送達ELX-02のさらなる開発は終了された。

経営者は、個人または公的債務または株式融資取引を介して将来の事業に資金を提供しようとしており、戦略パートナーとの手配や他のソースからより多くの資金を求めることが可能である。大きな疑いを引き起こす状況を緩和するのに十分な資金があるかどうかは、経営陣の統制範囲内でもなく、発生する可能性があると評価することもできない。もし私たちが十分な資金を得ることができない場合、私たちは現在の運営計画で予想される支出を削減することを含む可能性がある代替案を評価し、私たちは私たちの製品開発努力を延期、制限、減少、または中止することを要求されるかもしれません。あるいは、私たちが自分で開発し、マーケティングしたいと思っていた候補製品の開発とマーケティングの権利を与えることは、私たちの運営と将来の見通しに大きな悪影響を及ぼすかもしれません。

主な融資活動

借金活動

2021年9月30日、著者らはHercules Capital，Inc.(“Hercules”または“融資者”)と融資および保証協定(“Hercules定期融資協定”)を締結し、Herculesは3ロットを含む3，000万ドルの定期融資(“Hercules Term Loan”)を当社に提供することに同意し、2022年12月31日までに1，250万ドルを調達した。残りの部分では、750万ドルは2022年8月15日にのみ使用可能であり、当社はもはや使用できなくなり、1000万ドルは2023年4月1日までに使用できるが、Hercules投資委員会の全権承認を経なければならない。私たちは合意の18ヶ月前に月ごとに元金を返済していない利息を支払うだけで、あるマイルストーンに達すると、さらに12ヶ月延長される可能性があります。定期融資前払い金のいずれの未返済金も、早急に返済しなければ、2025年4月1日に満期になって支払うことになる。開ける

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私たちが一部の未返済債務を返済する任意の日に、当社は元の元金の6.55%に相当する費用を貸主に支払わなければならない。

Hercules定期融資協定には、通常の肯定と否定契約が含まれており、最低合格現金残高を630万ドルから1000万ドル(2022年8月15日と2022年12月31日までに発効した1000万ドル)に合格した売掛金を常に維持することが求められている。2022年12月31日現在、私たちはすべての債務協約を遵守しているが、上記固有の不確実性は、今後12ヶ月間これらの条約を遵守し続ける能力に影響を及ぼす可能性がある。もし私たちが私たちの財務契約に違反し、第三者貸主の免除または容認を得ることができなかった場合、このような違約または失敗は、Hercules定期ローンの下の未返済借金の返済を加速させるか、または第三者貸手が適用法に従って所有する可能性のある他の権利または救済措置の行使を加速するかもしれない。免除または容認が与えられることや、力神定期融資項の下の未返済借金が当社が受け入れ可能な条項に従って再融資に成功することは保証されません。

2023年3月7日、大力神定期融資協定改正案に署名した。改正が発効した条件として、750万ドルの未返済元金(前払割増は生じない)を返済し、残りの未返済定期ローン立て替えを500万ドルに削減した。2023年9月1日に開始された定期ローン前払いの残り500万ドルの未返済元金残高に利息を加えて元金支払いを要求され、最終満期日は2025年4月1日となる。また、最低合格現金残高を630万ドルから1000万ドル(2022年12月31日現在1000万ドル)に合格売掛金の債務契約を加えたまま維持することが求められており、2023年3月7日現在で225万ドルに減少しており、会社が2023年5月31日またはそれまでに少なくとも2000万ドルの株式投資を調達した場合、債務契約はさらに0ドルに減少する可能性がある。

2022年3月、CFFと合意し、CFFとの以前の資金奨励を改訂し、CFの世界第2段階で行われているELX-02の臨床開発を支援するために、1590万ドルまでの資金を付与した。私たちは2022年3月に700万ドルの前金を受け取り、2022年9月に150万ドルのマイルストーン支払いを追加した。2022年9月、CFFはこのプロジェクトへの資金提供を継続しないことを決定し、現在の合意により、残りの740万ドルは会社に提供できなくなる。ELX-02の商業化に成功した後、CFFの実際の資金レベルに応じて、将来の販売ステップに応じてCFFに販売マイルストーンと特許使用料を支払います。2022年12月31日現在、私たちはCFFから2021年の合意に関連した210万ドルの資金を得る資格があります。

2019年1月30日、我々はシリコンバレー銀行(“SVB”)及びWestRiver革新融資基金VIII，L.P.(“貸主”SVB)と融資及び担保協定(“融資協議”)を締結した。融資協議の条項及び条件に基づいて、貸手は吾等に1，500万ドルの定期融資を提供する。私たちは2020年2月1日からローンの未返済元金残高を支払い、36ヶ月の平均分割払いを開始しました。貸金下の未返済金は2023年1月1日に満期になって対応している。2021年9月30日、Hercules定期融資の第1回前払い資金について、当社は、670万ドルの元金、90万ドルの最終満期日払い、10万ドルの早期停止費を含む、Hercules融資協定に基づいて受け取った資金の中から、670万ドルの元金、90万ドルの最終満期日払い、10万ドルの早期停止費を含めて全額返済した。債務発行コスト、引受権証の推定値、最終満期支払い90万ドルは債務割引として記録されており、ローン満期日の利息支出に計上されている。残りの20万ドルの未償却債務割引と早期停止費は債務清算損失とされ、2021年12月31日までの年度経営報告書に含まれる他の収入と支出が含まれている。

2020年4月には、2020年のコロナウイルス援助、救済および経済保障法案(“CARE法案”)に基づいてSVBと米小企業管理局(“SBA”)支給小切手保護計画(“PPP”)での融資協定を締結し、80万ドルの融資収益(“PPP融資”)を獲得した。“CARE法案”の関連条項と条件に基づいて、賃金や他のカバー可能な費用の支払いにローン収益を使用します。PPPローンの年利率は1.0%である。購買力平価計画の条項によると、2021年9月3日に購買力平価ローンがすべて免除され、会社は2021年12月31日までの年間で80万ドルの債務返済収益を確認した。

株式融資

2021年9月30日，吾らはSVB Leerink，LLC(“SVB Leerink”)と販売契約を締結し，この合意により，当社は時々“市場での発売”計画(“ATM計画”)を通して最大5，000万ドルの普通株(“ATM株式”)を発売·販売することができ，この計画によりSVB Leerinkが販売代理を務めることになった。“販売契約”に基づき、当社は販売を設定します

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ATM株は、発行するATM株の数、販売を要求する時間帯、いずれかの取引日に販売可能なATM株式数の制限、及び販売されない任意の最低価格を含む。当社はATM計画に基づいていかなる株式も売却する義務はありません。2022年12月31日現在、会社はATM計画に基づいていかなる株も売却していない。

2021年5月13日、私たちは1株54.00ドルで958，333株の普通株の公開発行を完了し、約5180万ドルの毛収入を得て、310万ドルの引受割引と手数料、80万ドルの発売費用を差し引いた。

イスラエル革新局(IIA)からの政府支出

私たちはこれまでに国際投資局から合計260万ドルの研究と発展助成金を得てきた。2022年12月31日または2021年12月31日までの年間、私たちは何の贈与も受けていません。

IIAと締結された研究開発協定と適用の法律によると、IIAに資金開発の候補製品を提供する最終顧客に3%の特許使用料を支払わなければならず、金額はIIA研究開発贈与の100%に相当し、12ヶ月のLIBOR金利に基づく利息を加えなければならない。IIAが提供する資金で開発された候補製品の販売がなければ、特許権使用料を支払ったり、贈与金を返済する義務はありません。

私たちは2022年12月31日まで、特許使用料の支払いを開始しておらず、受け取ったか計算すべき特許使用料に参加または義務があり、総額280万ドルに達しており、LIBOR利息を含む。

キャッシュフロー

次の表は、各期間の現金源と用途(千単位)をまとめています

我々の経営活動は，2022年12月31日と2021年12月31日までにそれぞれ3180万ドルと3500万ドルの現金を使用している。運営に使用される現金は主に非現金プロジェクト調整後の純損失と運営資本の変化に由来する。2022年12月31日までの1年間で、私たちの純損失は3，610万ドルで、一部は非現金費用によって部分的に相殺され、非現金費用は主に株式ベースの給与支出300万ドル、減価償却費用10万ドル、賃貸資産償却60万ドル、債務償却50万ドルと関係がある。2021年12月31日までの1年間で、私たちの純損失は6670万ドルで、一部は非現金費用によって相殺され、非現金費用は主にZikani合併から得られた2270万ドルの研究開発に関連しており、920万ドルは株による給与支出、10万ドルの減価償却費用、80万ドルの賃貸資産の償却、40万ドルの債務償却に関連している。

2021年12月31日までの1年間、投資活動が提供した現金は、主にZikani合併の一部として得られた210万ドルの現金に関連している。2022年12月31日までの年間で、10万ドル以下の設備を購入する以外に大きな投資活動はない。

我々の融資活動は、2022年12月31日と2021年12月31日現在、それぞれ880万ドルと5080万ドルの現金を提供している。2022年12月31日までの1年間、融資活動が提供する現金純額には、主に協力パートナーから受け取った880万ドルの前金が含まれている。2021年12月31日までに、融資活動が提供する現金純額は、主に、2021年5月に普通株を公開発売して得られた純額4，770万ドル、パートナーから受け取った前金290万ドル、Hercules定期融資から受け取った現金純額1，190万ドル、SVB定期融資元金および返済および最終ローンで相殺された1，130万ドル、および帰属制限株式単位の清算に関する30万ドルを含む。

重要な会計政策と重大な判断と見積もり

我々の財務状況と経営結果の検討と分析は、米国公認会計原則(“米国公認会計原則”)に基づいて作成された我々の総合財務諸表と本年度報告書の他の部分に含まれる付記に基づいている。仕事の準備をする

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これらの年度連結財務諸表は、連結財務諸表の日に報告された資産および負債額、または有資産および負債の開示および報告期間内の費用に影響を与えるために、推定および判断を要求する。私たちは持続的な基礎の上で私たちの推定と判断を評価する。私たちはこれらのプロジェクトに対してモニタリングと分析を行い、事実と状況の変化を理解し、これらの推定は未来に重大な変化が発生する可能性がある。我々は歴史的経験や当時の状況では合理的な様々な他の要因を推定していると考えられるが，これらの要因の結果は資産や負債の帳簿価値を判断する基礎となっており，そのような資産や負債の帳簿価値は他の源から容易に見られるものではない。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある。

我々の重要な会計政策は、本年報の他の部分の総合財務諸表付記2により全面的に記述されているが、以下の計算すべき費用、計算すべき臨床試験コスト、契約研究負債に関する会計政策は、私たちの財務状況と運営結果を十分に理解し、評価する最も重要な会計政策であると考えられる。

計算すべき費用、計算すべき臨床試験費用及び契約研究負債

財務諸表作成過程の一部として、私たちは計算すべき費用を見積もる必要がある。このプロセスは、私たちを代表して提供されるサービスを決定することと、各貸借対照表の日付までに提供されるサービスのレベルと、これらのサービスのために生成される関連コストとを我々の財務諸表において推定することとを含む。我々の現在の業務に鑑み，我々の経営業績に大きな影響を与える可能性のある計上すべき項目の主な不確実性分野は，契約メーカーへの臨床薬品生産に関するサービス料と，我々の臨床前研究や臨床試験に関する契約研究機関のサービス料である。上記のすべてのサービス料について、私たちが提供するサービスの状況と時間に対する理解は私たちの見積もりに最も影響を与えます。私たちのほとんどのサービスプロバイダは、契約研究機関を含めて、私たちが提供するサービスのために借金の領収書を発行します。私たちが発生し始めたいくつかのコストを決定していない場合、またはある特定の時期に提供されるサービスのレベルまたはそのようなサービスのコストを過小評価または過大評価している場合、私たちがその間に報告した費用は過小評価または過大評価されるであろう。我々は現在、事実および状況変化に基づく任意の推定変化の影響を我々の経営報告書に直接反映しており、この変化は既知である。

我々の臨床試験に関連する契約研究機関の手配は、通常、プロジェクト開始前または予想されるサービス提供期間中に所定のマイルストーンに従って支払いを行うことに規定されている。私たちは見積もり完了時間内に提供された各種サービスに基づいてこれらの手配に関する費用を確認します。サービス開始日、ある特定の日または以前に提供されるサービスレベル、およびそのようなサービスの費用は、主観的判断に基づいて決定されることが多い。私たちは私たちが知っている事実と状況に基づいて、契約条項と私たちのサービス表現の持続的なモニタリングに基づいてこれらの判断をします。2022年12月31日と2021年12月31日までの年間で，複数の契約研究機関と合意し，これらの手配に基づき，これらの機関は複数の報告期間内にサービスを提供することを約束した。これらのスケジュールに関連する費用を確認することは，これらの組織がこれらのスケジュールの下で構成部分を履行する時間の期待に基づいている.一般に，これらの構成要素には，試験の設立，モニタリング試験，終了試験，結果データの準備費用が含まれている。臨床試験における患者登録に関する費用は，患者の試験登録に伴い蓄積される。

本年度報告に記載されている財務報告期間については、実際にコストが発生する時間は、我々が想定しているこのようなコストの時間と大きな差はない。このような状況を考慮して、私たちは将来の費用を見積もり、費用を計算すべきだと判断するやり方が将来的に合理的に変わる可能性があるとは思わない。

表外手配

2022年12月31日と2021年12月31日まで、私たちは、S-K法規303項の定義に基づいて、私たちの財務状況、財務状況、収入または支出、運営結果、流動性、資本支出または資本資源に対して、私たちの財務状況、財務状況、収入または支出、経営業績、流動性、資本支出または資本資源に現在または未来の影響を与える可能性がある表外手配は何もありません。

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第七A項。定量と定性IVEが市場リスクを開示

S-K条例第10(F)(1)項で定義された比較的小さい報告会社に適用される比例調整の開示要求に基づいて、不要である

第八項です財務諸表Sと補足データ

本プロジェクトに要求される連結財務諸表及び補足データは、本年度報告第15項に記載され、参考として本プロジェクトに組み込まれる。

第九項です口座の変化と口座との不一致会計と財務情報開示の専門家

本プロジェクトで要求された資料は以前に本プロジェクトで提供されており，現在当社の現在の報告を参照して本プロジェクトに組み込まれているForm 8-Kは2022年7月15日にSECに提出された。

第9条制御するプログラムがあります

制御とプログラムの有効性の制限

我々は、取引法に基づいて提出または提出された報告書に開示すべき情報を確保するために、開示制御および手順(“取引法”第13 a-15(E)および15 d-15(E)条で定義されるように)を維持し、(1)SECの規則および表に規定されている時間内に報告を記録、処理、集計、および報告すること、(2)開示に必要な決定をタイムリーに行うために、我々の経営陣に蓄積して伝達することを目的とする。

我々の開示制御およびプログラムを設計·評価する際に、管理層は、任意の制御およびプログラムは、設計および動作がどんなに良好であっても、予想される制御目標を達成するために合理的な保証を提供することしかできないことを認識している。さらに、開示制御およびプログラムの設計は、リソース制限が存在することを反映しなければならず、管理層は、そのコストに対する可能な制御およびプログラムの利益を評価する際に判断することを要求する。

情報開示制御とプログラムの管理職の評価

本年度報告で述べた期間が終了した時点で、我々の経営陣は、最高経営者及び臨時財務官の参加の下で、我々の開示制御及び手続の有効性を評価した。この評価に基づき、我々の最高経営責任者と臨時最高経営責任者は、2022年12月31日に合理的な保証水準で有効であると結論した。

経営陣財務報告内部統制年次報告書

私たちの経営陣は、“取引法”ルール13 a-15(F)および15 d-15(F)で定義されている当社の財務報告に対する十分な内部統制の確立と維持を担当しています。その固有の限界のため、財務報告書の内部統制は誤った陳述を防止したり発見できない可能性がある。また，将来的にどのような有効性評価を行うかの予測は，条件の変化により制御不足のリスクが生じる可能性があり，あるいは政策やプログラムの遵守度が悪化する可能性がある.我々の経営陣は、最高経営責任者と最高財務官の監督の下、テレデビル委員会後援組織委員会が発表した“内部統制-総合枠組み(2013)”に規定されている基準に基づいて、2022年12月31日までの財務報告内部統制の有効性を評価した。この評価に基づき、我々の経営陣は、2022年12月31日現在、財務報告の内部統制が合理的な保証水準で有効であると結論した。

64

公認会計士事務所認証報告

本年度報告には、非加速申請者であるため、我々の独立公認会計士事務所の財務報告内部統制に関する証明報告は含まれていません。

財務報告の内部統制の変化

2022年12月31日までの四半期内に、財務報告の内部統制(“外国為替法案”第13 a-15(F)および15(D)-15(F)条の定義による)に大きな影響を与えなかったか、または合理的に財務報告の内部統制に大きな影響を与える可能性のある変化はなかった。

プロジェクト9 B他にも情報

ない。

プロジェクト9 Cです。 検査を妨害する外国司法管轄区域を開示する。

適用されません。

65

部分(三)

第10項役員·幹部が休会するICERSと会社管理

以下は、2023年3月30日現在の我々の取締役会と役員についての情報です

本第10項に要求するその他の資料は、当社が本年度報告に含まれる財政年度終了後120日以内に提出する当社2023年株主総会の最終委託書を参考にして組み込まれる。

第十一項実行と開発直角補償

第11項に要求される情報は、本年度報告書に含まれる財政年度終了後120日以内に提出される2023年株主総会のために提出される最終委託書に含まれる。

第十二項Owneの保証所有権の一部はRSと経営陣および関連株主について

第12項に要求される情報は、本年度報告書に含まれる財政年度終了後120日以内に提出される2023年株主総会のために提出される最終委託書に含まれる。

十三項何らかの関係や関連があります取引と取締役の独立性

第13項に要求される情報は、本年度報告書に含まれる財政年度終了後120日以内に提出される2023年株主総会のために提出される最終委託書に含まれる。

14項です元金口座TING料金とサービス

第14項に要求される情報は、本年度報告書に含まれる財政年度終了後120日以内に提出される2023年株主総会のために提出される最終委託書に含まれる。

66

部分IV.IV

第十五項展示品とフィンランド社会決算表

第15(A)項

一財務諸表

本プロジェクトに要求される財務諸表は，本年度報告F−1ページから単独の節で提出される。

(2)財務諸表添付表

別表を必要とする条件が存在しないため，必要な資料が本年度報告F−1ページからの財務諸表や付記に含まれているため，付表は省略されている。

(三)展示品：

本年度報告の最後に“展示品索引”に掲載されている展示品は，本年度報告のアーカイブの一部として参考にしている。

第15項(B)項

上記(A)(3)項を参照されたい。

項目15(C)財務諸表付表

上記(A)(2)を参照。

第十六項表10-Kの概要

適用されません。

67

展示品索引

68

69

70

71

*アーカイブをお送りします。

**関数で提供されます。

“連邦判例アセンブリ”第17節200.80(B)(4)および24 b-2条に要求される機密待遇。本展示品の秘匿部分は省略されており，対応するマークが作成されている.機密処理要求に基づき，秘密部分は米国証券取引委員会に個別に提出されている.

#は、テーブル10-K第15項(B)の要件に従って提出された管理契約または補償計画またはスケジュールを示します

S-K規則601(B)(2)項により，付表は省略されている.ロッカスターは、米国証券取引委員会の要求に応じて、任意の漏れたスケジュールのコピーを追加提供することに同意した。

72

標札すきま

改正された1934年“証券取引法”第13又は15(D)節の要求に基づいて、登録者は、正式に許可された署名者がそれを代表して本報告書に署名することを正式に手配した。

本報告書は、改正された1934年の証券取引法の要求に基づき、以下の者によって登録者の身分及び日付で以下のように署名された。

73

ELOXX製薬会社そして付属会社

連結財務諸表索引

F-1

“インディペンデント”ENT公認会計士事務所

Eloxx製薬会社とその子会社の株主と取締役会へ

財務諸表のいくつかの見方

私たちは添付されているEloxx製薬会社とその子会社の総合貸借対照表を監査した。(“当社”)2022年12月31日までの年度に関する総合経営報告書、株主権益及び現金流量、及び関連付記(“総合財務諸表”と総称)。総合財務諸表は，すべての重要な面で当社の2022年12月31日までの財務状況と，同年度までの経営結果とキャッシュフローを公平に反映しており，米国公認の会計原則に適合していると考えられる。

当社は、2021年12月31日までの年度の財務諸表を、付記2で述べた逆株式分割に関する列報変動を総合財務諸表に適用するように遡及調整する前に、他の監査人が監査しているが、同等監査師が2022年3月30日に提出した報告書は、当該等報告書に対して保留のない意見を表明している。また、連結財務諸表付記2で述べたように、逆株式分割を適用した列報の変化をたどるために、2021年財務諸表の調整を検討した。私たちはこの追跡調整が適切であり、適切に適用されたと思う。しかし、トレーサビリティ調整以外に、吾らは当社の2021年度総合財務諸表を審査、審査または適用するいかなるプログラムも受けていないため、私らは2021年度の全体総合財務諸表に対して意見を発表したり、他の形式の保証をしたりすることはない。

持続的経営の不確実性

添付されている総合財務諸表の作成仮説会社は引き続き経営を継続する企業となる。総合財務諸表付記1に記載されているように、当社は2022年12月31日に経営活動の純損失および負現金流量の歴史があり、2022年12月31日に累積損失を記録した。当社は予想可能な未来に経営純損失および負キャッシュ流量を継続し、その運営および債務契約を支援するための追加運営資金が必要であり、少なくとも総合財務諸表発行日後の今後12ヶ月以内に。上記固有の不確実性は、同社が今後12カ月以内に債務契約を遵守し続ける能力に影響を与える可能性がある。これらの問題は、経営を続ける企業として存続する能力を大きく疑わせている。付記1は、これらの事項における経営陣の計画も説明しています。連結財務諸表には、このような不確実性の結果によって生じる可能性のあるいかなる調整も含まれていません。

意見の基礎

これらの連結財務諸表は会社の経営陣が責任を負う。私たちの責任は私たちの監査に基づいて会社の総合財務諸表に意見を発表することです。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。

私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、連結財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査することを求められておらず、私たちも招聘されて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解することが求められていますが、社内財務報告の内部統制の有効性について意見を述べるためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない。

我々の監査には、連結財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであっても詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれる。これらの手続きは、連結財務諸表中の金額および開示に関する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、合併財務諸表の全体列報の評価も含まれています。私たちは私たちの監査が私たちの観点に合理的な基礎を提供すると信じている。

重要な監査事項

以下に述べる重要な監査事項とは、合併財務諸表を当期に監査して生じた事項であり、当該事項は、監査委員会に伝達又は要求され、かつ(1)

F-2

財務諸表に重要な勘定または開示、および(2)私たちの特に挑戦的、主観的、または複雑な判断に関する。重要監査事項の伝達は、総合財務諸表に対する私たちの全体的な意見をいかなる方法でも変えることはなく、以下の重要な監査事項を伝達することによって、重要な監査事項又はそれに関連する勘定又は開示について個別の意見を提供することもない。

計算すべき研究と開発費用−臨床試験費用と契約研究負債−

総合財務諸表別注2で述べたように、当社は臨床試験コスト及びその臨床前及び臨床試験に関連する研究開発費による契約研究負債を推定すべきである。同社は、2022年12月31日までのサービス開始日とサービスレベルに基づいてこれらのコストを確認し、計量する。このようなサービスの費用は通常主観的判断によって決定され、管理層が完成進捗を何らかの見積もりを下す必要がある。

研究·開発費用、特に契約研究機関に関連する臨床試験コストと契約研究負債の会計をキー監査事項として決定する。これには、様々な重大な推定数の評価も含まれており、管理層がこれらの計算すべき負債を評価するための仮説も含まれている。このような評価要求は、管理層がデータを収集する方法の合理性を評価するために監査プログラムを実行する際に、契約研究機関が提供するサービスの決定、累積された臨床試験コストおよび契約研究負債の根拠の仮定を含む、多くの監査人の判断とより大きな努力を必要とする。

この問題を処理することは、統合財務諸表に対する私たちの全体的な意見を形成するための実行手順および評価監査証拠に関するものである。他にも、これらのプログラムには、

F-3

“インディペンデント”ENT公認会計士事務所

Eloxx製薬会社の株主と取締役会に。

財務諸表のいくつかの見方

総合財務諸表付記2で検討した株式の逆分割に関する遡及調整の影響に先立って、Eloxx製薬会社とその子会社(“当社”)2021年12月31日現在の総合貸借対照表、2021年12月31日現在の関連総合経営報告書と全面赤字、株主権益と現金流量、および関連付記(総称して“財務諸表”と呼ぶ)を監査した(財務諸表付記2で議論された株式逆分割に関する遡及調整影響前の2021年財務諸表は本財務諸表付記2には示されていない)。財務諸表付記2で検討した株式逆分割に関する遡及調整の影響を前に，財務諸表はすべての重大な面で会社が2021年12月31日までの財務状況および2021年12月31日までの年度の運営結果とキャッシュフローを公平に列記しており，米国公認の会計原則に適合していると考えられる。

吾らは財務諸表付記2に記載した株式の逆分割に関する遡及調整を審査、審査または適用するいかなるプログラムも行っていないため、吾らは当該等の遡及調整が適切に適用されているか否か及び発表意見を適切に適用しているか否か、あるいは任意の他の形式の保証を行っていない。このような追跡的な調整は他の監査員によって監査される。

意見の基礎

これらの財務諸表は会社の経営陣が責任を負う。私たちの責任は私たちの監査に基づいて会社の財務諸表に意見を発表することです。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。

私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査することを求められておらず、私たちも招聘されて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解することが求められていますが、社内財務報告の内部統制の有効性について意見を述べるためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない。

我々の監査には、財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであれ詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれています。これらの手続きは、財務諸表中の金額および開示に関連する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、財務諸表の全体列報を評価することも含まれています。私たちは私たちの監査が私たちの観点に合理的な基礎を提供すると信じている。

経営を続ける企業

2021年の財務諸表を作成する際には、当社は引き続き経営を継続する企業とすると仮定します。同社は2021年12月31日現在、経営により経常赤字が発生し、定期融資に要求される何らかの財務契約を守り続けることができないリスクに直面しており、継続経営企業としての能力が疑われている。2021年の財務諸表には、この不確実性の結果がもたらす可能性のあるいかなる調整も含まれていません。

/s/ 徳勤法律事務所

ボストン、マサチューセッツ州

2022年3月30日

2018年以来、当社の監査役を務めてきました。2022年、私たちは前身監査人になった。

F-4

ELOXX製薬会社そして付属会社

合併B割当書

(金額は千単位で、1株当たりおよび1株当たりのデータは含まれていません)