カタログ表

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アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

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表：20-F

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(マーク1)

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あるいは…。

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☒1934年証券取引法第13項又は15(D)項に基づいて提出された年次報告

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本財政年度末まで十二月三十一日, 2022

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あるいは…。

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あるいは…。

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この幽霊会社の報告が必要な事件の日付：適用されません

日本から日本への移行期については、日本は引き続き中国へ移行する

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手数料書類番号001-36622

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PROQR Treeutics N.V.

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

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♪the the theオランダ

(登録成立または組織の司法管轄権)

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Zernikedreef 9

2333 CKレトン

♪the the theオランダ

(主にオフィスアドレスを実行)

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ジュリアン·デックス最高財務官

電話：+3188 166 7000

メール：jdekkers@proqr.com, Zernikedreef 9, 2333 CKレトン、オランダ

(会社の連絡先名、電話、電子メールおよび/またはファックス番号および住所)

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この法第12(B)項に基づいて登録又は登録される証券：

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この法第12(G)項に基づいて登録又は登録される証券：

ありません

(クラス名)

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同法第15(D)節に基づいて報告義務を有する証券：

ありません

(クラス名)

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年度報告までの期間終了時の発行者毎の資本または普通株の流通株数を説明した。

普通株、1株当たり0.04ユーロ：80,817,079

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登録者が証券法規則第405条で定義されている有名な経験豊富な発行者であるかどうかをチェックマークで示す。

◻*はい、違います⌧ 違います。

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この報告が年次報告または移行報告である場合、登録者が1934年“証券取引法”第13または15(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示してください。

◻*はい、違います⌧ 違います。

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注：上記のチェックボックスを選択することは、1934年の証券取引法第13または15(D)節に基づいて報告書の提出を要求した任意の登録者がこれらの条項に基づいて負う義務を免除しない。

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再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間内に)1934年の証券取引法第13または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示す。

⌧ はい、そうです   ◻*いいえ

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再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示す。

⌧ はい、そうです   ◻*いいえ

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再選挙マークで登録者が大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者か新興成長型会社かを示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申請者”、“加速申請者”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。(1つを選択)：

もしある新興成長型会社がアメリカ公認会計原則に従ってその財務諸表を作成する場合、登録者が延長された過渡期間を使用しないことを選択したかどうかをチェック番号で示す場合、取引法第13(A)節に提供される任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守する ◻

“新又は改正財務会計基準”とは、財務会計基準委員会が2012年4月5日以降に発表したその会計基準編纂の任意の更新を意味する。

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる。 ☒

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証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する ◻

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これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の幹部が関連回復中に§240.10 D−1(B)に基づいて受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す。

◻

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登録者が本文書に含まれる財務諸表を作成する際にどのような会計基盤を使用しているかをチェックマークで示す

前の質問に答えたときに“その他”をチェックした場合は、登録者がどの財務諸表項目に従うかをチェックしてください。

◻17項、第3項◻第18項：

これが年次報告書である場合は、登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで表示してください(取引法第12 B-2条で定義されているように)。

☐*はい、違います⌧*いいえ

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我々の業務に関連する重大なリスクとその他のリスクの概要

私たちの業務は多くの重大なリスクと不確実性の影響を受けており、当社の業務を評価する際には、本20-F年度報告または本年度報告第I部分3.D項“リスク要因”に記載されているリスクおよび不確実性を含むこれらのリスクおよび不確実性を認識すべきである。これらのリスクは以下のリスクを含むが、これらに限定されない

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以上まとめた重大なリスク及びその他のリスクは、“リスク要因”の節で議論された完全なリスク要因のテキストと、本年度報告に記載された他の情報(我々の総合財務諸表及び関連説明を含む)と、米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に提出された他の文書とを併せて読まなければならない。もし実際にこのような重大かつ他のリスクと不確定要素が発生した場合、私たちの業務、将来性、財務状況、経営結果は重大な悪影響を受ける可能性がある。以上の概要または本年度報告の他の部分的に完全に説明されたリスクは、私たちが直面している唯一のリスクではない。私たちは今知らないか、あるいは現在どうでもいいと思っている他のリスクや不確定要素は、私たちの業務、将来性、財務状況、経営結果にも重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

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序言：序言

本稿では，ProQR Treateutics N.V.2022年12月31日までのForm 20−F年次報告(年次報告)に必要な情報を含む。文脈が別に説明されていない限り、本年度報告で言及されている“ProQR Treateutics N.V.”、“ProQR Treateutics”、“ProQR”、“We”、“Our”、“Our”、“Us”、“Company”および類似名称は、いずれもProQR Treateutics N.V.を指し、これはオランダ法に基づいて設立された会社であり、適切な場合にはその合併子会社を指す。

国際財務報告基準に基づく情報

年次報告書には、2022年12月31日、2022年12月31日、2021年12月31日までの監査財務諸表および2022年12月31日、2021年12月31日および2020年12月31日までの年度監査された財務諸表が、国際会計基準理事会(IASB)が発表した国際財務報告基準(IFRS)に基づいて作成されている。

非GAAP情報

我々の財務状況、経営結果とキャッシュフローを紹介し、討論する時、管理層はいくつかの非公認会計基準の財務測定基準を使用する。これらの非公認会計基準財務計量を孤立的に同等の国際財務報告基準計量の代替方法と見なすべきではなく、最も直接比較可能な国際財務報告基準計量と一緒に使用すべきである。

為替レート

本年度報告で言及された“ドル”または“$”はいずれも米国の法定通貨であり、言及されたすべての“ユーロ”または“ユーロ”は欧州経済と通貨同盟の通貨である。今まで、私たちの業務は主にEUで行われており、私たちはユーロで私たちの帳簿と記録を保存しています。私たちはユーロで財務諸表を作成し、ユーロは会社の機能通貨だ

価値情報を公正に承諾する

我々の財務状況を列記する際には、適用される会計基準に基づいて、公正価値が各種項目の計量に用いられる。これらの公正な価値は、あるような市場価格に基づいており、信頼できると考えられるソースから得られる。これらの値は、時間の経過とともに変化する可能性があり、貸借対照表の日付のみ有効であることに注意されたい。見積や見える時価が存在しない場合には，公正価値は推定モデルを用いて推定され，この推定モデルはその目的に適していると考えられる。それらは経営陣に将来の発展について大きな仮定を求めるものであり、これらの発展自体が不確定であるため、実際の発展から外れる可能性がある。使用された重要な仮定は財務諸表に開示される。場合によっては、経営陣が公正な価値を決定することを支援するために独立した推定値を得る。

商標

当社の業務運営には、“ProQR”、“Aximer”、“三叉戟”および当社のロゴを含む様々な商標や商号が使用されています。本年度報告で引用されて言及または合併された第三者の他の商標または商号は、それぞれの所有者の財産である。便宜上、本年度報告の商標および商号は、使用されない、または使用することができる^SMしかし、このような言及は、そのそれぞれの所有者が法律を適用して許容される最大程度の権利を主張しないいかなる指標と解釈されるべきではない。私たちは、私たちが他の会社との関係、または私たちの支援や賛助を示唆するために、他の会社の商標や商号を使用したり展示したりするつもりはありません。

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前向き陳述に関する警告的言語

本年度報告書には、1933年“証券法”(改正)第27 A節(“証券法”)および1934年“証券取引法”(改正)第21 E節の意味に適合する重大なリスクと不確実性に関する前向きな陳述が含まれている。展望性陳述は主に第一部分、項目4.B“業務概要”、第一部分、項目3.Dに記載されている。“リスク要因”と第1部、第5項。“経営と財務回顧及び展望”であるが、本年度報告の他の部分にも含まれている。前向き陳述は、一般に、“目標”、“予想”、“信じ”、“推定”、“予想”、“意図”、“可能”、“計画”、“予測”、“プロジェクト”、“目標”、“潜在”、“将”、“将”、“可能”、“すべき”、“継続”またはこれらの用語の否定を含む言葉を含む陳述として識別することができる。または、すべての前向き陳述がこれらの識別語を含むわけではないが、将来に関する陳述を識別することを意図した他の類似用語である。これらの表現は既知および未知のリスク、不確定性および他の重要な要素に関連し、私たちの実際の結果、活動レベル、業績または業績を招く可能性があり、これらの前向き表現の中で明示または示唆する情報とは大きく異なる。本年度報告に含まれる前向き陳述は、本年度報告が発表された日までに我々が把握した情報に基づいており、本年度報告の各前向き陳述には合理的な基礎があると信じているが、これらの陳述は、現在知られている事実と要因と、私たちの将来の予想との組み合わせに基づいており、これらの事実や要因を決定することはできないことを想起させていただきます。

本質的に、展望的陳述は、イベント、競争動態、および業界変化に関連し、将来起こり得るまたは起こらない可能性のある経済状況に依存するので、リスクおよび不確実性を含む、または起こり得る時間が予想よりも長いまたは短いからである。本年度報告書に含まれるすべての展望的陳述には合理的な基礎があると信じていますが、展望的陳述は未来の業績の保証ではなく、既知と未知のリスク、不確実性、および他の場合によっては私たちの制御範囲を超えている要素に関連していることを想起させます。既知および未知のリスク、不確実性および他の要因は、sepofarsen(前身はQR−110)、ultevursen(前身はQR−421 a)、または我々のRNA編集プラットフォームまたは我々の任意のパイプライン計画の研究および(臨床前)開発に関連する結果、表現または成果を含む、我々の実際の結果、表現または成果をもたらす可能性があり、我々の予想とは大きく異なる。これらの前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

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また、私たちの業績、業績、財務状況、流動性、および私たちが経営している業界の発展がこれらの前向きな陳述と一致していても、それらは将来の結果や発展を予測できないかもしれない。差異を招く可能性のある要因には、持続的な新冠肺炎の大流行が私たちの業務、運営、戦略、目標および予想マイルストーンに与える影響に関するリスクと不確実性の予想、私たちが計画中の研究活動、進行および計画中の臨床試験を行う能力、現在または未来の候補薬の臨床供給、現在または将来の承認製品の商業供給、および現在または将来の承認製品の発売、マーケティングおよび販売、ならびに必要な監督管理承認を得て維持し、患者を私たちの計画に組み込む臨床試験の能力、規制機関との追加的な相互作用および未来の監督管理への期待、第三者との協力への依存が含まれる。我々の開発プロジェクトのビジネス潜在力及び本報告書及び他の米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に提出された文書に含まれるリスク要因に示されている他のリスクを評価する

多くの要因により、実際の結果は、本報告の“リスク要因”部分と本年度報告の他の部分に列挙されたリスクを含む、我々の前向き陳述とは大きく異なる可能性がある

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我々が本年度報告で作成した任意の前向き陳述は、当該等の陳述の日にのみ有効であり、本年度報告日以降のイベントや状況を反映したり、アクシデントの発生を反映するために当該等の陳述を更新する義務はない。

本年度報告には，業界出版物から得られた市場データと業界予測が含まれている。このようなデータは多くの仮定と制限と関連があり、あなたにこのような推定を過度に重視しないように想起させる。本年報に掲載されている市場地位，市場機会，市場規模情報はほぼ信頼できると信じているが，このような情報は本質的に正確ではない.

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第I部

項目1：役員、上級管理者、コンサルタントの身分

適用されません。

2つ目：見積統計と予想スケジュール

適用されません。

3つ目：重要な情報

A. [保留されている]

適用されません

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B.資本化と負債

適用されません。

C.報酬を提案し使用する理由

適用されません。

D.リスク要因

閣下は，本年度報告内の他の場所の財務諸表及び関連付記を含む，以下に述べるリスク及び不確定要因，及び本年度報告内のすべての他の資料を慎重に考慮すべきである。以下に説明するリスクと不確実性は私たちが直面している唯一の危険と不確実性ではない。私たちは意識していないか、または現在、実質的な他のリスクや不確実性ではないと考えているか、また私たちの業務に悪影響を及ぼす重要な要素になる可能性がある。実際に以下のいずれかのリスクが発生すれば、我々の業務、財務状況、経営結果、将来の見通しは実質的な悪影響を受ける可能性がある。

私たちの資本需要と財務状況に関連するリスク

私たちは赤字の歴史があるバイオ製薬会社です。私たちは予測可能な未来に引き続き大きな損失を受け、永遠に利益を達成したり維持したりすることができないかもしれません。これは私たちの普通株の時価低下を招く可能性があります。

著者らは経営歴史が限られている生物製薬会社であり、著者らの独自のRNA編集プラットフォーム技術を利用してRNAに基づく療法の発見と開発に従事しており、この技術は多くの治療領域で新しい候補製品の開発に応用できる。2012年2月の成立以来，Leber先天性メラニン沈着症(LCA)用sepofarsen，Usher症候群用ultevursen，常染色体優性遺伝性網膜色素変性のためのQR−1123など，遺伝性網膜疾患の候補製品の開発に多くの資源が投入されてきた。従来の資源はFuchs内皮角膜ジストロフィーの治療にも用いられていたQR−504 a，嚢胞性線維化のためのeluforsen，投資中止，水疱性表皮剥離症のためのQR−313が剥離されている。2022年8月、我々は我々の戦略を発表し、私たちの資源を私たちのRNA編集プラットフォームの開発に集中させる。そこで，sepofarsenとultevursenの臨床開発，QR−1123とQR−504 aの開発を終了し，現在これらのプログラムを開発するパートナーを探している。しかし、私たちは私たちがこのような候補製品の開発のためのパートナー関係を構築することを保証できない。私たちが設立されて以来、私たちは深刻な運営損失を抱えてきた。2022年12月31日現在、2021年12月31日現在、2020年12月31日までの年間純損失はそれぞれ64，891，000ユーロ、61，680，000ユーロ、46，614，000ユーロです。2022年12月31日まで、私たちの累計赤字は380，677，000ユーロです。私たちのほとんどの損失は私たちの研究や開発計画に関する費用と私たちの業務に関する一般的かつ行政的コストによるものです。私たちのRNA編集プラットフォームは

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開発の初期段階では，新技術の開発と新技術に基づく候補製品に固有の失敗リスクに直面している。

これまで，我々が発生した唯一の物質収入は，政府研究補助金と協力協定から得られてきた。私たちが製品販売から収入を得ることができるかどうかは、私たちが私たちのRNA編集プラットフォームを利用して候補製品の開発に成功し、その後、これらの候補製品の監督管理承認を得て、彼らと将来開発、許可または買収可能な任意の他の候補製品を商業化し、新しい協力協定を締結し、既存または未来の協力協定に基づいてマイルストーンと特許使用料支払いを生成することに成功した。

私たちの候補製品が規制部門の承認を得ることに成功したとしても、私たちはこれらの候補製品のいずれかがいつ私たちに収入をもたらしてくれるのか分からない。予測可能な未来には、私たちはいかなる製品収入も発生しません。私たちは予測可能な未来に、RNA編集プラットフォームと候補製品の研究開発コスト、臨床前研究と臨床試験、及び候補製品の規制承認手続きのコストにより、私たちは引き続き重大な運営損失を発生することを予想します。未来の損失額は不確実だ。私たちが利益を達成する能力(あれば)は、私たちのRNA編集プラットフォームを利用して候補製品を開発する能力、私たちまたは任意の現在または未来のパートナーが候補製品の開発に成功する能力、候補製品を市場に出して商業化する規制承認を得て、商業的に合理的な条項で任意の承認された製品を製造し、任意の承認された製品のための販売およびマーケティング組織または適切な第三者代替品を確立する能力、および商業活動に資金を提供するのに十分な資金を調達する能力に依存する。もし私たちまたは現在または未来のパートナーが私たちの1つまたは複数の候補製品を開発して商業化できない場合、または承認された候補製品の販売収入が不足している場合、私たちは利益を達成できなくなり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちが候補製品から収入を得る能力は他の多くの要素にも依存しています

さらに、製品開発に関連する多くのリスクおよび不確実性のため、我々の候補製品が開発過程で進展できない可能性があるリスクを含む、私たちが開発活動を一時停止または停止した製品候補製品の場合のように、またはその期待用途に安全でないことが証明された場合、FDA、EMAまたは他の規制機関は、追加の臨床試験または臨床前研究を必要とする可能性があり、または開発過程で確実に進展した製品候補製品の実施承認後に要求される可能性がある。

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私たちは支出が増加した時間や金額を予測することもできないし、私たちがいつ達成したり利益を維持できるかを予測することもできない。このような過程を完成させることができても、私たちの候補製品の商業化に関連した巨額のコストが生じることが予想される

私たちはultevursenと協力してさらに発展しようとしていることから、私たちが抗盲基金(FFB)と合意した合意によると、私たちは3380万ドルまでの特許使用料を支払うかもしれません。部分は協力で、部分は商業化です。また，Ultevursenの協力は，そのパートナーに類似したコミットメントに取り組むことを要求し，FFBの特許使用料の少なくとも一部に対して連帯責任を負うことを承諾しなければならない.これらの取引のより多くの詳細については、本年度報告その他の部分に記載されている“項目5.業務と財務審査及び展望”と財務諸表付記を参照されたい。

私たちが販売している候補製品から収入を得ることができても、あるいは私たちの協力パートナーから印税を得ることができれば、利益を得ることができなくなり、運営を継続するために追加の資金が必要になるかもしれません。もし私たちが利益を達成できなかったり、持続的に利益を上げることができなかったら、計画通りに運営を続けることができず、運営を減らすことを余儀なくされる可能性があり、これは私たちの普通株の時価低下を招く可能性がある。

私たちは私たちの運営に資金を提供する追加の資金が必要であり、必要な融資を得ることができなければ、私たちは候補製品の開発と商業化を達成できないだろう。

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。私たちは引き続き大量の現金を使ってさらなる研究と開発を行う予定で、私たちのAximerプラットフォームと、私たちの候補製品に関する臨床前テストと臨床試験を含み、私たちの候補製品のための規制許可を求め、私たちの規制承認を得た任意の候補製品を発売し、それを商業化し、アメリカ、EU、その他のいくつかの市場にサービスするために、私たち自身の商業組織を構築することを含む。2022年12月31日まで、私たちは94，775，000ユーロの現金と現金同等物を持っている。私たちが2022年8月に戦略更新の一部として発表した現在の運営計画によると、既存の現金と現金等価物は、2026年までの予想される運営レベルに資金を提供するのに十分であると信じている。しかし、私たちの将来の資本需要と既存の資源が私たちの運営を支援する期限は私たちが予想していたのとは大きく違うかもしれない。私たちの毎月の支出水準は新しいものと進行中の開発や会社活動によって異なります。我々のRNA編集プラットフォームおよび候補製品の開発に成功したことに関連する時間および活動の長さは非常に不確定であるため、候補製品の開発および候補製品に関連する任意の承認されたマーケティングおよび商業化活動に必要な実際の資金を推定することはできない。私たちの将来の短期的かつ長期的な資金需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

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私たちは許容可能な条件で追加資金を提供するかどうか、あるいは根本的にできないかどうかを確認することができない。もし私たちが受け入れられる金額や条項で追加資本を調達できない場合、私たちはRNA編集プラットフォームのような1つまたは複数の製品または候補製品または1つまたは複数の他の研究開発計画(例えば、RNA編集プラットフォーム)の開発または商業化を大幅に延期、削減または停止しなければならないかもしれない。より多くの資本を調達するために、私たちは私募と公開、債務融資、戦略的パートナーシップと連合、許可手配の組み合わせを求めることができるかもしれない。株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する範囲内で、既存の所有権権益は希釈される可能性があり、そのような融資の条項は、清算または既存の株主権利に悪影響を及ぼす他の特典を含む可能性がある。私たちはまた、他の場合が望ましいのではなく、現在または未来の1つまたは複数の候補製品のためのパートナーを探すことを要求されるかもしれないし、あまり有利でない条項でパートナーを探したり、不利な条項で私たちの権利を許可したりすることができます。そうでなければ、私たちは私たち自身の技術または製品候補の開発または商業化を求めます。

2012年に設立されましたが、最近RNA編集プラットフォームに業務重点を再配置する計画を発表しましたが、私たちの業務や戦略の将来の生存能力を評価することは難しいかもしれません。

私たちは2012年2月に設立され、2012年5月に運営を開始し、その後は主に製品や技術的権利の獲得と開発、協力を含めた候補製品の開発活動に集中しています。私たちは時々私たちの戦略を修正して、最近2022年8月に、私たちは私たちのRNA編集プラットフォームだけに集中して、眼科領域から撤退する計画を発表しました。したがって、もし私たちがより長い運営歴史、研究開発計画、臨床開発におけるより多くの経験や市場で承認された製品を持っていれば、私たちの未来の成功、業績、あるいは生存能力のいかなる予測もそれほど正確ではないかもしれない。

私たちまたは私たちが依存している第三者は、自然災害および/または世界的な衛生大流行の悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務、財務状況、および運営結果は悪影響を受ける可能性がある

予想できないまたは悲劇的な事件の発生は、極端な天気事件や他の自然災害、人為災害または流行病または流行病の出現を含み、その規模に応じて、国と地方経済に異なる程度の損害を与える可能性があり、私たちの運営中断を招き、私たちの財務状況と運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの地域に関連する人為的災害、流行病、その他の事件は似たような影響を及ぼす可能性がある。自然災害、健康大流行、または私たちの制御範囲を超えた他の事件が発生した場合、オフィスおよび/または実験室空間の全部または大部分を使用することができず、私たちの製造施設や私たちの第三者契約製造業者の製造施設のような重要なインフラを損傷させたり、運営や供給を中断したりすることができなくなり、長い間私たちの業務を継続することは難しいかもしれません。

新冠肺炎疫病の影響は私たちの業務と財務業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

新冠肺炎疫病の持続的な影響は著者らの臨床試験或いは臨床前研究に不利な影響を与える可能性があり、著者らは患者の募集と維持及び主要な調査人員と現場スタッフの能力を含み、これらの人は医療保健提供者として、新冠肺炎に対するリスクの開放は更に大きい。我々の開発活動を継続できるようにするための緩和プログラムを実施しているが，これらのプログラムが引き続き成功する保証はなく，新たな変種の出現により，患者や患者を募集する予定の国/地域で発生する感染者数のさらなる急増を防ぐために，我々の業務への実質的な悪影響を避けることも保証されていない。症例数が急激に増加すれば，病院資源が新冠肺炎患者の治療に優先され，旅行を制限することが期待できる。さらに，新たな隔離や旅行制限が患者の行動を阻害したり，医療サービスを中断したりする場合，ProQRの将来の候補製品目標の適応を有する患者は，我々の試験に参加したくないか，あるいは臨床試験プログラムを遵守できない可能性がある。新冠肺炎の制限は，われわれの臨床試験に依存する第三者契約研究機関(CRO)の運営にも悪影響を及ぼす可能性がある。また、新冠肺炎は影響を及ぼす可能性があります

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私たちの第三者メーカーの運営は、私たちの候補製品の供給を遅延させたり中断したりする可能性があります。新冠肺炎の大流行が始まって以来、新冠肺炎のいくつかのワクチンはすでにアメリカ食品と薬物管理局の緊急使用許可を得て、その中のいくつかは後に発売許可を得た。未来にはより多くのワクチンが許可されたり承認されるかもしれない。これにより生じるワクチンの需要や1950年の“国防生産法案”や同様の外国立法によって徴用された製造施設や材料の可能性は，我々の臨床試験に必要な製品が材料や製造槽を得ることを困難にする可能性があり，これらの試験の遅延を招く可能性がある。私たちは現在、私たちのサプライチェーンが影響を受けているとは思わないが、私たちが未来に供給中断を経験しないという保証はない。新冠肺炎は、患者の登録や治療または臨床試験の時間および実行に悪影響を与え続ける可能性があり、これは、私たちの将来の臨床試験活動のコストの高い遅延をもたらす可能性があり、これは、規制部門の承認を得て、私たちの将来の候補製品を商業化する能力に悪影響を与え、私たちの運営費用を増加させ、私たちの業務や財務業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

また、新冠肺炎は政府が隔離、旅行制限、企業閉鎖を含むウイルスの伝播を制御する重大な措置を取った。症例数が再び大幅に増加すれば，政府は同様の措置をとることが予想される。私たちは、私たちのほとんどの従業員に遠隔作業を要求すること、世界各地での従業員のすべての不要な旅行を一時停止すること、業界活動や仕事に関連する会議に遠隔参加することを含む、ウイルスの私たち従業員へのリスクを最小限に抑えるための一時的な予防措置を講じる必要があるかもしれません。このような措置は私たちの業務に否定的な影響を及ぼすかもしれない。例えば、従業員の遠隔作業を要求することは、私たちの運営の効率および有効性を低下させ、ネットワークセキュリティイベントのリスクを増加させる可能性がある。新冠肺炎はまた、世界金融市場の変動を招き、世界経済の減速を脅かしており、これは魅力的な条項でより多くの資本を調達する能力にマイナス影響を与え、さらには全く影響を与えない可能性がある。

新冠肺炎がどの程度引き続き著者らの業務、運営結果と財務状況に影響を与えるかは未来の発展に依存し、これらの発展は高度な不確定性を持っており、例えば新しい疫病の発生、出現する可能性のある新冠肺炎の重症度に関する新しい情報、出現する可能性のある感染率とワクチン接種作業に影響を与える可能性のある新しいウイルス株、ワクチン安全性に関する発展或いは見方、あるいは新冠肺炎の制御とその影響を治療する行動の範囲と有効性、ワクチン接種活動と封鎖措置などを含む。また、新冠肺炎症例の再発或いは追加波は他の広範或いは更に深刻な影響をもたらす可能性があり、具体的には感染率が最も高い地域に依存する。現在、潜在的な業務閉鎖や中断の範囲や深刻さを予測することはできませんが、私たちが接触している任意の第三者が長期業務閉鎖または他の中断を経験した場合、現在計画されている方法およびスケジュールに従って業務を展開する能力は大きな負の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、および財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

我々の候補製品の開発と規制承認に関するリスク

私たちの業務は私たちの候補製品の成功にある程度かかっている。私たちが候補製品の臨床開発を成功させ、規制部門の承認を得ることができるか、あるいは商業化に成功するかどうかは決定できない。

我々の業務は、NTCPに対する胆汁うっ滞症AX−0810およびB 4 GALT 1の心血管疾患AX−1412を含む、我々のAximer技術を使用した初期導管計画によって生成された任意の候補製品を含む、規制部門が1つまたは複数の候補製品を承認し、それを商業化する能力にある程度依存する。しかし、候補薬の開発は長く、不確実で高価であり、私たちがこのような目標を達成することを保証することはできない。例えば，過去には，我々の眼科製品の組合せにおける候補製品の開発や，従来の嚢胞性線維化に用いられてきた製品の開発に取り組んできたが，現在ではこれらの製品の開発を続けるつもりはない。2022年2月、私たちはSepofarsen 2/3期の重要な試験の主な結果がその主要な終点に達していないことを発表した

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また，2022年4月の戦略更新の一部として，常染色体優性遺伝性網膜色素変性(ADRP)に対するQR−1123計画とFuchs内皮角膜ジストロフィーに対するQR−504 a計画の早期臨床試験を休止し，われわれの遺伝性網膜疾患チューブに関する他のすべての研究活動を休止した。2022年8月にはRNA編集プラットフォームの開発に重点と資源を移すことを発表しました

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Sepofarsenとultevursenの臨床開発を終了するとともに，パートナーを探してこれらの計画をさらに継続し，最終的により広範な眼科製品の組合せに関するすべての活動を終了する。

私たちの未来の候補製品の臨床試験、製造とマーケティングはアメリカ、EUと他の司法管轄区の多くの政府機関の広範かつ厳格な審査と監督を受けることになり、私たちはこれらの司法管轄区で私たちの候補製品をテストし、承認されれば、私たちの候補製品を販売するつもりです。任意の候補製品の商業販売の規制承認を得る前に、各目標適応において使用されることが安全かつ有効であり、小児科群を含む特定の患者集団に使用可能であることを、前臨床試験および臨床試験によって証明しなければならない。この過程には数年の時間がかかる可能性があり、上場後の研究と監督を含む可能性があり、これは既存の資金以外に大量の資源を支出する必要があるだろう。米国やEUが大量に開発中の承認待ち薬物のうち，一部のみがFDAやEMAの規制承認手続きを成功させ，商業化されている。したがって、私たちが必要な資金を得ることができても、私たちの研究、開発、臨床計画に資金を提供し続けることができても、私たちのどの候補製品も開発や商業化に成功するかどうかを決定することはできません。

さらに、第三者パートナーがsepofarsen、ultevursen、QR−1123またはQR−504 aの進展を回復するか、または将来的に私たちの候補製品の新しい臨床計画を開始する場合、これらの候補製品の成功した臨床開発、規制承認および商業化には、追加または新しい臨床前および臨床試験、ならびに実質的な追加的または新たな臨床開発および規制承認が必要となり、その後、商業化が許可される。他のどの候補製品の重要な試験も完成するのに数年かかります。もしあれば。

私たちが期待している時間内に新薬研究申請(IND)やIND修正案などの申請を提出して、私たちの候補製品の臨床試験を開始することができないかもしれません。たとえFDAや同様の外国の規制機関が継続することを許可していないかもしれません。

私たちは予想された時間内に私たちの候補製品にINDまたは同様の申請を提出できないかもしれない。例えば、INDをサポートする研究では、製造遅延や他の遅延に遭遇する可能性がある。さらに、INDまたは同様の申請の提出がFDAまたは同様の外国の規制機関が臨床試験の開始を許可することをもたらすか、または開始されると、臨床試験の一時停止または終了をもたらすという問題は生じないと判断することはできない。また，これらの規制機関がINDや同様の申請に規定されている臨床試験の設計·実施に同意しても，これらの規制機関が将来彼らの要求を変えないことは保証できない。これらの考慮は、既存のINDの修正案、または新しいINDまたは同様の出願として、我々が提出する可能性のある新しい臨床試験に適用される。私たちが予想していた時間内にINDまたは同様の申請を提出できなかったり、私たちの試験を開始する許可を得られなかった場合、私たちの臨床試験を適時に完成させたり、私たちの製品を商業化することを阻止することができます。

FDA、EMA、および類似の外国規制機関の規制承認過程は長く、時間がかかり、本質的に予測不可能であり、もし私たちが最終的に私たちの候補製品のために規制承認を得ることができなければ、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。

私たちは、FDAのNDA承認や欧州委員会のMAA承認をそれぞれ得るまで、またはこれらの国の必要な承認を得るまで、米国やEUで私たちの候補製品を販売することは許可されていません。NDAをFDAに提出するか、または任意の候補製品を承認するためにMAAをEMAに提出する前に、臨床前および毒理学研究、ならびに概念検証研究および候補製品の第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験を完了する必要がある。臨床開発に成功した候補製品のためにマーケティング申請を提出する予定であるが，タイムリーあるいは全くそうしない保証はない。臨床計画の開始と完了に成功し、NDAまたはMAAの承認を得ることは、複雑で、長く、高価で不確実なプロセスであり、FDA、EMAまたは他の同様の外国の規制機関は、多くの理由で、私たちの候補製品の承認を延期、制限、または拒否する可能性がある

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これらの要素の多くは、私たちがコントロールできないものであり、規制部門の承認を得て、私たちの候補製品をマーケティングする能力を危険にさらす可能性があります。私たちが規制承認を求める上でのどのような挫折も、私たちの業務と見通しに実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちは私たちの薬物発見協力から資源と現金投資の見返りを達成しないかもしれない。

私たち自身の候補製品ラインの開発に加えて，商業化前のバイオテクノロジー会社や大手製薬会社が含まれている可能性がある薬物発見·開発にも従事している協力者のための薬物発見活動を行っている。これらの協力の下で、私たちは、1つ以上の指定された標的に活性を有する分子、および他の資源を識別するための、私たちの薬物発見プラットフォームおよびプラットフォームの専門家の利点を提供するかもしれない。この点を考慮すると、私たちは、将来的に(I)株式投資、(Ii)前払い費用、および/または(Iii)オプション費用、薬物発見目標が特定の開発、規制または商業販売マイルストーンを達成する際の現金マイルストーン支払い、および潜在的な特許使用料を受信し、受信する可能性がある。私たちの薬物発見協力から費用と支払いを得ることができず、リターンを実現する能力は、以下のリスクを含むが、これらに限定されないいくつかのリスクの影響を受ける

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将来の候補製品の臨床前研究または計画または将来の臨床試験の開始または完了失敗または遅延は、私たちのコスト増加を招く可能性があり、収入を創出し、継続する能力を遅延、阻止、または制限する可能性がある。

臨床前研究および臨床試験の成功は、NDAをFDAに提出するか、またはEMAにMAAを提出し、最終的に私たちの候補製品を承認し、商業マーケティングを行うための前提条件である。臨床試験は高価で、設計と実施が困難であり、完成には何年もかかるかもしれないし、結果はまだ確定していない。候補製品は臨床開発のどの段階でも意外に失敗する可能性がある。科学的実行可能性、安全性、有効性、絶えず変化する医療看護標準とその他の変数のため、候補製品の歴史失敗率は非常に高い。私たちの将来の臨床試験が予定通りに開始または完了するかどうかはわかりませんが、できれば、臨床試験の開始と完成はいくつかの原因で遅延または阻止される可能性があります

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臨床試験も中期結果の不明確或いは負のため延期或いは終了される可能性がある。また、臨床試験は著者ら、FDA、EMA、IRBsがIRBsが臨床試験を監督する場所で一時停止または終了し、関連する臨床試験を監督するデータ安全監視委員会(DSMB)の提案に基づいて、あるいは他の監督機関によって以下の要素によって一時停止または終了することができる

著者らの未来の候補製品の早期臨床試験と臨床前テストの陽性結果は必ずしもこれらの候補製品の後続の臨床試験結果を予測できるとは限らない。候補製品の後期臨床試験で積極的な結果を得ることができなければ、規制部門の承認を得て商業化することに成功できないかもしれない。

私たちは時々私たちの候補製品の臨床前研究と臨床試験結果を発表するかもしれない。我々の候補製品の早期臨床試験と前臨床試験の陽性結果体外培養そして体内にある必ずしも後期臨床試験の結果を予測できるとは限らないかもしれない。製薬と生物技術業界の多くの会社は臨床前と早期臨床試験で積極的な結果を得た後、後期臨床試験で重大な挫折を経験し、私たちは類似した挫折に直面しないことを確定できない。これらの挫折は，他にも，すでに臨床試験を行った場合の臨床前発見や臨床試験で行われた安全性や有効性観察によるものであり，有害事象を含む。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、依然としてFDA或いはEMAの許可を得られなかった。もし私たちが任意の候補製品の臨床試験で積極的な結果を得ることができなければ、これらの候補製品の開発スケジュールと規制承認および商業化の将来性、およびそれに応じた私たちの業務および財務の見通しは重大な悪影響を受けるだろう。

また、私たちのいくつかの臨床試験はすでに将来的に“開放ラベル”試験設計を利用する可能性がある。オープンタグ“臨床試験”とは、患者および研究者の両方が、患者が研究製品候補を受け入れているかどうかを知っているかどうか、または既存の承認薬またはプラセボを意味する。最も典型的なのはオープンラベル臨床試験です

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候補の研究製品のみをテストし，異なる用量レベルで試験を行う可能性がある。開放ラベル臨床試験は様々な制限を受けており，これらの制限は任意の治療効果を誇張する可能性があり，開放ラベル臨床試験中の患者が治療を受ける際に知られているからである。オープンラベル臨床試験は“患者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち患者が症状が改善したと考えているのは，実験的治療を受けていることを意識しているだけである。また，早期臨床研究に選ばれた患者には，通常最も重篤な患者が含まれており，新たな治療法が採用されているにもかかわらず，症状は必ず改善する可能性がある。また，オープンラベル臨床試験は，“調査者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち臨床試験の生理結果を評価·審査する人は，どの患者が治療を受けているかを知り，その知識を知っている場合に治療群の情報をより有利に解釈することが可能である。プラセボまたは能動対照を用いた制御された環境で研究を行った場合、オープンラベル試験の結果は、我々の任意の候補製品の将来の臨床試験結果を予測できない可能性がある。

FDA、EMAまたは他の適用規制機関の規制要求やガイドラインの変化、あるいは私たちの臨床前または臨床開発活動中に発生した意外な事件は、要求の変化を招く可能性があり、これは私たちのコスト増加を招き、私たちの開発スケジュールを延期する可能性がある。

規制要求の変化、あるいはFDA、EMAまたは他の適用規制機関の指導、適用規制機関が適用する追加の臨床前または臨床研究要求、あるいは私たちが臨床前または臨床開発過程で発生した意外な事件は、私たちに研究方案の修正を強要したり、追加の研究や試験を行ったり、あるいは私たちの臨床前と臨床研究および全体開発戦略に関連する遅延を招く可能性があり、これらはすべて私たちの候補製品の開発コストを増加させる可能性がある。FDA、EMA、または他の適用可能な規制機関が私たちに要求している場合、またはスタート後に臨床試験を再設計または再構成することを自発的に決定した場合、私たちは遅延に遭遇する可能性がある。我々の臨床試験案の改訂は，適用された規制機関やIRBsまたは倫理委員会に再提出する必要がある可能性があり，臨床試験のコスト，時間および/または成功に悪影響を及ぼす可能性がある。もし著者らがいかなる臨床試験の受け入れ可能な臨床試験設計或いは統計分析計画についてFDA、EMA或いは他の適用可能な監督機関と一致できなければ、著者らの臨床開発は延期される可能性がある。さらに、FDA、EMA、または他の適用可能な規制機関は、市場応用を支援するための重要な試験を含む追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれない。もし私たちがどんな臨床試験の完了を延期したり、あるいは追加の臨床試験を要求されたら、私たちの候補製品の商業的な将来性が損なわれる可能性があり、私たちが製品の収入を作る能力は延期されるだろう。

我々のRNA技術は開発·試験されている疾患適応では検証されておらず，適切な製品の開発や生産につながらない可能性がある。

我々はRNA編集プラットフォームと一連の候補製品を開発しており、これらの独自のRNA技術を用いて満足されていない遺伝疾患を治療している。メッセンジャーリボ核酸を標的として機能蛋白の生産を回復することはユニークな方法であり，小分子，遺伝子治療，他の治療法に比べて優れていると考えられる。しかし，我々が候補製品の開発に努める基礎を形成する科学研究は初歩的であり，限られている.私たちの化合物の作用機序は私たちの今日の仮定とは違うかもしれない。また，我々が開発した分子は，薬物が標的組織に到達するのに要する一定期間，ヒト内で安定した能力を維持する能力，あるいは細胞壁を介して標的組織内の細胞に入って効率的に伝達する能力など，薬物の有効性に必要ないくつかの特性を備えていない可能性がある。私たちはこのような物件を導入しようとする多くの資金を使うかもしれないが、決して成功しないかもしれない。例えば、私たちは私たちの新しいRNA編集プラットフォームを発見し、開発していますが、私たちの資源をこれらのRNA編集プラットフォームに集中させています。これは2022年8月の戦略更新の一部ですが、私たちの技術を利用して実行可能な候補製品を作成し、あるいはこれらの候補製品を開発して規制部門の承認を提出することができることは保証されません。また，RNA技術に基づく候補製品はヒトにおいて実験室研究や動物とは異なる化学的および薬理学的特性を示す可能性がある。私たちの候補製品が動物研究で成功した結果を得ても、それらは人類に異なる化学と薬理特性を示す可能性があり、予測できない、無効または有害な方法でヒト生物システムまたは他の既存の治療方法と相互作用する可能性がある。著者らのRNA技術は不必要な免疫反応或いは免疫原性を引き起こす可能性があり、これは著者らの候補製品の治療効果を中和し、患者の有害な結果を招く可能性がある。したがって、私たちは決して適切な製品の開発に成功しないかもしれません。逆に、私たちは利益を上げることができないかもしれません。私たちの普通株の価値は下がります。

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オリゴヌクレオチドモデルに基づく承認された療法は多いが，我々がADARを用いた新しい編集機構の背後にある編集技術に基づく承認された療法はない。これは私たちの候補製品の規制承認過程の複雑さ、不確実性、そして長さを増加させるかもしれない。私たちまたは未来のパートナーはどんな候補製品を市場に出して商業化するかの承認を得ることができない。私たちまたは協力者が規制部門の承認を得ても、承認の対象は私たちが予想していたほど広くないかもしれないし、重大な使用または配布制限や安全警告を含むラベルが必要になる可能性がある。私たちまたは協力者は、承認を得るために追加的または予期しない臨床試験を行うことを要求されるか、または監督部門の承認を維持するために上場後試験要求を受ける可能性がある。もし私たちのRNA技術が無効で安全でないこと、または商業的に不可能であることが証明された場合、私たちのプラットフォームおよびパイプ全体はほとんど価値がなく、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼすだろう。

アメリカとEU以外の管轄区域で規制の承認を得られなければ、私たちの候補製品はこれらの管轄区で販売できないだろう。

米国やEU以外の管轄地域で我々の製品をマーケティング·販売するためには、単独のマーケティング承認を得、多くの異なる規制要求を遵守しなければならない。米国およびEU以外の規制承認プロセスは、通常、FDAおよびEMA承認の取得に関連するすべてのリスクを含むが、追加的なテストに関連する可能性がある。私たちはアメリカとEU以外の承認を得るために第三者と協力する必要があるかもしれない。また、世界各地の多くの国では、製品の同国での販売を承認する前に、製品の精算を承認しなければならない。私たちはもしあれば、アメリカとEU以外の規制機関の承認をタイムリーに得られないかもしれない。米国やEUで承認されても、FDAやEMAの承認は、他の国や管轄区域の規制機関も承認することを保証することはできない。同様に、米国およびEU以外の1つの規制機関の承認も、他の国または管轄区域の規制機関またはFDAまたはEMAの承認を確保することはできない。私たちはマーケティング承認を申請できないかもしれないし、どの市場でも私たちの製品を商業化するために必要な承認を得ることができないかもしれない。他の外国司法管轄区域規制機関の私たちの候補製品の承認を得ることができなければ、これらの候補製品のビジネス見通しは著しく低下する可能性があり、私たちの業務の見通しは低下する可能性がある。

FDAが私たちの候補製品に指定した画期的な療法は、より速い開発や規制審査や承認過程をもたらさない可能性があり、私たちの候補製品が発売承認される可能性も増加しないかもしれない。

私たちは未来に私たちの候補製品のための画期的な治療指定を求めるかもしれない。画期的な治療法は、単独または1つまたは複数の他の薬剤との併用治療が深刻または生命を脅かす疾患または状態を治療することを意図した薬剤として定義され、初歩的な臨床証拠は、薬剤が1つまたは複数の臨床的に重要な終点で既存の療法よりも実質的に改善されている可能性を示す可能性があることを示している。画期的な治療法として指定された候補製品に対して，FDAと試験スポンサーとの相互作用やコミュニケーションは，臨床開発の最も有効な方法を決定するのに役立つとともに，無効な制御案中の患者数を最小限に抑えることができる。FDAによって画期的な治療法に指定された候補品も加速承認を得る資格がある可能性がある。

画期的療法に指定されたのはFDAの裁量権である。したがって，我々のいずれの候補製品も画期的療法として指定された基準に適合していると考えても，FDAは同意せず，このような指定を行わないことにした可能性がある。画期的な治療法指定の有用性は，2012年の“食品·医薬品局安全·革新法案”の成立に伴い確立され，FDAは薬物を画期的な治療法に指定する基準に関するガイドラインを発表しているが，候補品がFDAのこのような指定の資格基準に適合することは確保できない。いずれにしても，FDAの従来の手順に従って承認を考慮した薬物と比較して，候補製品に対する画期的な治療指定を受けることは，より速い開発過程，審査または承認を招くことはなく，FDAの最終承認も確保できない可能性がある。さらに、我々の1つまたは複数の候補製品が画期的な療法の条件に適合していても、FDAは、製品がこのような資格条件を満たしていないことを後で決定したり、FDAの審査または承認を決定する期間が短縮されない可能性がある。

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私たちはAximer RNA編集プラットフォームを指定されたプラットフォーム技術として指定することを求めるかもしれませんが、私たちはこのような指定を受けないかもしれません。たとえそうしても、そのような指定はより速い開発、規制審査、または承認過程をもたらすことができないかもしれません。

我々のAximer RNA編集プラットフォームを指定プラットフォーム技術として指定することを求めることができる。“2022年食品および薬物総合改革法案”(FDORA)によれば、以下の場合、医薬品または生物製品またはそれによって使用されるプラットフォーム技術は、指定されたプラットフォーム技術として指定される資格がある：(1)プラットフォーム技術がNDAまたはBLAによって承認された薬物使用に組み込まれているか、または許可された薬物の発起人またはそのような薬物出願に提出されたデータ参照権が付与された発起人によって提出された初期証拠は、プラットフォーム技術が品質、製造または安全に悪影響を与えることなく、1つ以上の薬物使用に組み込まれる可能性があることを示している。(3)適用者が提出したデータまたは情報は、プラットフォーム技術の導入または利用が薬物開発または製造過程および審査過程に顕著な効率をもたらす可能性があることを示している。スポンサーは、IND出願を提出した間または後の任意の時間に、IND出願を要求対象とするプラットフォーム技術を組み込むか、または使用する指定されたプラットフォーム技術としてFDAに指定することを要求することができる。指定された場合、FDAは、プラットフォーム技術を使用または組み込まれた薬物の任意の後続の元のNDAまたはBLAの開発および検討を加速することができる。我々のAximerプラットフォームがこのような指定の基準を満たしていると考えても，FDAは同意せず，このような指定を付与しないことにする可能性がある.さらに、プラットフォーム技術のこのような指定を得ることは、薬物開発がより速く、FDA審査がより速く、またはFDAの承認を得ることを保証することはできない。さらに、FDAが指定されたプラットフォーム技術がもはや指定された基準を満たしていないと判断した場合、FDAは指定を取り消す可能性がある。

私たちの候補治療は新しい作用機序に基づいており、開発とその後に規制承認を得る時間とコスト(あれば)を予測することは困難である。

私たちはすでに私たちの新しいRNA編集プラットフォームを発見し、開発しており、私たちの資源をこれらのRNA編集プラットフォームに集中させているが、これは私たちの2022年8月の戦略更新の一部であるが、私たちの技術を利用して実行可能な候補製品を作成し、あるいはこれらの候補製品を開発して監督部門の承認を提出できることは保証されない。また，RNA技術に基づく候補製品はヒトにおいて実験室研究や動物とは異なる化学的および薬理学的特性を示す可能性がある。私たちの候補製品が動物研究で成功した結果を得ても、それらは人類に異なる化学と薬理特性を示す可能性があり、予測できない、無効または有害な方法でヒト生物システムまたは他の既存の治療方法と相互作用する可能性がある。著者らのRNA技術は不必要な免疫反応或いは免疫原性を引き起こす可能性があり、これは著者らの候補製品の治療効果を中和し、患者の有害な結果を招く可能性がある。したがって、私たちまたは私たちのパートナーは、私たちのプラットフォームに基づく適切な製品の開発に決して成功しないかもしれません。逆に、私たちは利益を上げることができず、私たちの普通株の価値は低下するかもしれません。

また，FDAとEMAのRNAによる療法の経験は比較的限られている。これは私たちの候補製品の規制承認過程の複雑さ、不確実性、そして長さを増加させるかもしれない。私たちまたは未来のパートナーはどんな候補製品を市場に出して商業化するかの承認を得ることができない。私たちまたは協力者が規制部門の承認を得ても、承認の対象は私たちが予想していたほど広くないかもしれないし、重大な使用または配布制限や安全警告を含むラベルが必要になる可能性がある。私たちまたは協力者は、承認を得るために追加的または予期しない臨床試験を行うことを要求されるか、または規制承認を維持するために発売後試験要求の制約を受ける可能性がある。もし私たちのRNA技術が無効で安全でないこと、または商業的に不可能であることが証明された場合、私たちのプラットフォームおよびパイプ全体はほとんど価値がなく、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼすだろう。

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私たちの第三者への依存に関するリスク

パートナーが私たちと合意した義務を終了または履行できなかった場合、私たちの候補製品の商業化は(承認されれば)延期または終了される可能性がある。

承認されれば、私たちは候補製品開発と商業化の協力手配の側であり、将来私たちは時々この手配を追求するかもしれない。我々は、我々のRNA技術を開発し、我々のAximer計画または計画を含む、我々のRNA技術を開発し、商業化するために、派生、外部許可、またはパートナー関係を含む戦略的代替案を実行し、考慮し続けている。例えば、2021年、私たちは礼来社(Lilly)と許可と研究協力協定を締結し、2022年に改訂を行い、私たちの協力を拡大し、潜在新薬の発見、開発と商業化に集中し、主に末梢神経系と中枢神経系および代謝性疾患に応用されている。もし私たちのどのパートナーも未来の製品候補商業化の協力計画や同様の計画において、私たちとの協力計画に十分な時間と資源を投入していなければ、私たちはその計画の潜在的な商業的利益を意識していないかもしれません。私たちの運営結果は大きな悪影響を受ける可能性があります。さらに、そのようなパートナーが私たちとの合意に違反または終了した場合、私たちの候補製品の商業化は延期、削減、または終了される可能性があります。

現在および将来の協力の潜在的収入の大部分は、規制マイルストーンの支払いまたは薬品販売が支払うべき特許使用料を達成するような支払いを含むか、または支払い可能である可能性がある。私たちがこれらの協力の下で得ることができる記念碑的な収入と印税収入は、私たちの協力者が新製品の開発、発売、マーケティング、販売に成功する能力にかかっているだろう。また，パートナーは第三者と合意することを決定し，我々の技術を用いて協力開発した製品を商業化することが可能であり，我々が得る可能性のあるマイルストーンや印税収入(あれば)を減少させる可能性がある.将来のパートナーは、私たちの製品や技術を使って製品を開発したり、効果的に商業化することができないかもしれません

さらに、競争は、パートナーが私たちの候補製品に対する関心および約束に負の影響を与える可能性があり、そのため、候補製品の商業化を延期または他の方法で負の影響を与える可能性がある。既存または将来の協力パートナーが上記のいずれかの理由で当社の候補製品を開発できなかった場合、または効果的に商業化された場合、私たちの運営結果および財務状況に大きな悪影響を及ぼすことになります。

私たちは第三者メーカーとサプライヤーに依存して、私たちは第三者に依存して私たちの候補製品の臨床前、臨床、商業供給を生産するつもりです。

私たちは第三者に依存して私たちの研究開発、臨床前と臨床試験用品に材料と部品を提供し、製造を行う。私たちは製造施設を持っていないし、このような部品や材料の供給源も提供しない。私たちの研究開発、臨床前と臨床開発薬物と他の材料の供給が制限されないこと、中断され、いくつかの地理的区域或いは品質が満足できるか、或いは受け入れ可能な価格で供給を継続することを保証することはできない。特に，我々の薬品調製メーカーのどの交換にも大量の努力と専門知識が必要となる可能性があり，合格した代替品の数が限られている可能性がある。

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候補製品の製造過程はFDA、EMA、その他の外国規制機関の審査を受けなければならない。サプライヤーとメーカーは適用された製造要求を満たし、監督機関の要求する厳格な施設とプロセス検証テストを受けて、cGMPなどの監督基準に適合しなければならない。もし私たちの任意のサプライヤーや製造業者がこのような要求を遵守できなかった場合、または品質、時間、または他の側面での私たちの義務を履行できなかった場合、または私たちの部品や他の材料の供給が他の理由で限られたり中断したりした場合、私たちは自分で材料を製造することを余儀なくされるかもしれませんが、私たちは現在能力や資源を持っていない、あるいは他の第三者と合意していますが、たとえ私たちが全くそうできなくても、合理的な条項でそうすることができないかもしれません。場合によっては、私たちの候補製品を製造するために必要な技術的スキルまたは技術は、元の製造業者固有または独自である可能性があり、困難に遭遇する可能性があり、またはそのようなスキルまたは技術を他方に譲渡することを禁止する契約制限が存在する可能性があり、実行可能な代替案が存在しない可能性がある。これらの要素は、私たちの製造業者への依存を増加させ、あるいは他の第三者が私たちの候補製品を生産するために、その製造業者のライセンスを取得することを要求するだろう。もし私たちが何らかの理由でメーカーの交換を要求された場合、新しいメーカーの施設とプログラムが品質基準とすべての適用された法規とガイドラインに適合しているかどうかを確認するように要求されます。我々はまた、例えば比較可能な研究を製造することによって、任意の新しい製造業者または製造プロセスが、以前にFDA、EMAまたは他の規制機関に提出された仕様に従って私たちの候補製品を生産することを検証する必要がある。新メーカーや製造プロセスの検証に関する遅延は、タイムリーまたは予算内で候補製品を開発する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちが規制部門の任意の候補製品の承認を得たら、私たちは引き続き第三者メーカーに依存すると予想される。私たちが第三者とすでにまたは将来製造手配を達成した範囲内で、私たちはこれらの第三者に依存して、品質管理と保証に関する要求を含む契約と監督管理の要求に適合する方法でその義務を適時に履行する。もし私たちが候補製品の第三者製造を獲得したり維持したり、商業的に合理的な条項でそうすることができなければ、私たちは候補製品の開発と商業化に成功できないかもしれない。もし私たちまたは第三者が私たちの製造要件を実行できなかった場合、様々な態様で私たちのビジネスに悪影響を及ぼす可能性があります

もし私たちが臨床前と臨床研究所に依存している第三者が契約要求に従って実行していなければ、法規或いは法律要求を満たしていない、あるいは予想された期限を逃した場合、私たちの開発計画は延期される可能性があり、それによって私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性に重大な悪影響を与える。

著者らはCROと顧問による著者らの候補製品の設計、実施、監督と臨床前研究を監視し、そしてCRO、臨床データ管理組織、機構と臨床研究者に依存して著者らの未来の臨床試験を行う予定である。私たちと私たちのCROは、FDAによって実行された良好な実験室規範(GLP)および良好な臨床規範(GCP)、ならびに欧州経済地域(EEA)加盟国の主管当局および同様の外国の規制機関のガイドラインを遵守しなければならず、患者の健康、安全および権利が臨床開発過程で保護され、研究データの完全性を確保するために、様々な法規を遵守しなければならない。規制機関は，研究スポンサー，主要調査者，研究地点を定期的に検査することで，これらの要求を遵守することを確保している。もし私たちまたは私たちの任意の研究者やCROが適用された要求を遵守できなかった場合、私たちの研究で生成されたデータは信頼できないと考えられるかもしれません。FDA、EMA、または他の同様の外国規制機関は、追加的な研究を要求するかもしれません。私たちには不可能です

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特定の規制機関が検査を行った後、この規制機関は、私たちの任意の研究がこのような要求に適合していることを確認するだろう

私たちのCROは私たちの従業員ではなく、私たちとこのようなCROとの合意に基づいて私たちに提供された救済措置を除いて、私たちは彼らが私たちが行っている研究に十分な時間と資源を投入しているかどうかを制御できない。CROがその契約の責務または義務を成功裏に履行できなかった場合、または予期された期限内に達成できなかった場合、または彼らが得た研究データの品質または正確性が、我々の方案、法規の要求または他の理由を遵守できなかった場合、私たちの臨床前または臨床研究は延長、延期、または終了される可能性がある。

私たちが第三者に依存し続けてきたので、私たちがこのような機能を履行する内部能力は限られている。これらの機能をアウトソーシングすることは、第三者が私たちの基準で実行できない可能性があり、結果がタイムリーに生じない可能性があり、または全く実行できない可能性があるリスクに関連する。また、第三者サービス提供者を使用して、これらの側に独自の情報を開示することを要求することは、これらの情報が流用されるリスクを増加させる可能性がある。私たちの現在の従業員数は比較的少なく、これは私たちが第三者サービスプロバイダを識別し監視するために使用できる内部資源を制限している。将来的に第三者サービスプロバイダの業績を識別して管理することができなければ、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。私たちがCROとの関係を慎重に管理していても、私たちが将来このような挑戦や遅延の影響を受けないという保証はありませんし、これらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を与えないという保証はありません。

私たちが商業的に合理的な条項で受け入れられる第三者と契約を結ぶことができない場合、またはこれらの第三者が彼らの契約義務を履行していない場合、臨床前または臨床研究を行うための法律および法規の要件を満たしていない場合、または予想される最終期限内に完了する場合、私たちの研究は延期され、他の側面で悪影響を受ける可能性がある。いずれにしても、私たちのすべての研究が実験の全体的な調査計画と案に従って行われていることを確実にする責任がある。

顧客と第三者支払者との関係は、刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声損害、利益および将来の収益の減少に直面する可能性がある反リベート、詐欺および乱用、および他の医療法律法規の制約を受けることになります。

医療保健提供者、医師、第三者支払人は、私たちが市場の承認を得た任意の候補製品の推薦と処方の中で主要な役割を果たしている。私たちの将来の第三者支払者や顧客との手配は、私たちがマーケティング、販売、流通を制限する可能性があり、マーケティングによって承認された製品の業務または財務スケジュールと関係を制限する可能性があり、広範に適用される詐欺や乱用、他の医療法令に直面する可能性があります。バイオ製薬会社として、医療サービスの転転を制御したり、連邦医療保険、医療補助または他の第三者支払者に請求書を発行したりすることはできません。いくつかの詐欺や乱用、および患者の権利に関連する連邦および州医療法律法規は、現在も将来も私たちの業務に適用されます。適用される連邦と州医療法律と法規によると、私たちの運営能力に影響を与える可能性のある制限は、

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生物製薬製品の流通は、生物製薬製品の不正販売を防止するために、広範な記録保存、許可、貯蔵と安全要求を含む追加の要求と条例を遵守しなければならない。

ヨーロッパ経済地域(EEA)内の国と私たちが将来その中で私たちの製品を販売するかもしれない他の国は、イギリス、カナダ、ブラジルを含むが、これらに限定されず、類似した法律法規がある。ヨーロッパ経済圏では、このような法律部分はEUの法律に基づいているにもかかわらず、それらは国によって異なる可能性がある。医療や業界の特定，EUや各国の一般的な法律，法規，業界規範は，政府関係者や医療従事者とのインタラクション，医療データの処理を制限している。このような法律や法規のいずれにも従わないことは刑事責任や民事責任を招く可能性がある。

私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合するように努力することは、多くのコストに関連することを確実にします。政府当局は、私たちの業務実践が現在または未来に適用される詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規に関連する現行または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。私たちの業務が上記の任意の法律または他の私たちに適用される可能性のある任意の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、返還、監禁、名誉損害、政府援助の医療計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外され、私たちの業務を削減または再構築し、これらの法律違反に関する告発を解決するために会社の誠実な合意または他の合意の制約を受けた場合、追加の報告義務および監督に直面する可能性があります。もし私たちがそれと業務往来があることを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体が適用法を遵守していないことが発見された場合、彼らは同様の処罰を受けるかもしれない。また，我々が米国以外で開発した任意の候補製品の承認や商業化も，上記の医療保健法や他の外国法の外国等価物に制約される可能性がある。このすべては私たちの業務運営能力と財政的業績を損なう可能性がある。

私たちの従業員は規制基準や要求を遵守しないことを含む不適切な行為や他の不適切な活動に従事する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは従業員詐欺や他の不適切な行為の危険に直面している。従業員の不正行為は、FDAまたはEMA法規または他の外国規制機関の類似法規を故意に遵守しないこと、FDA、EMAまたは他の外国規制機関に正確な情報を提供すること、特定の製造基準を遵守すること、米国連邦および州医療保健詐欺および乱用法律法規、および外国規制機関が制定および実行するような類似の法律法規に準拠し、財務情報またはデータを正確に報告することができなかったこと、または許可されていない活動を開示することを含む可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、リベート、自己取引、その他の乱用を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。従業員の不当行為はまた臨床試験過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。私たちはすでに“商業行為と道徳基準”を通過して実施しているが、常に従業員の不正行為を識別し、阻止することができるわけではなく、“商業行為と道徳基準”の実行に関する従業員訓練など、このような行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御することができない可能性があり、またはそのような法律や法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができる。もし私たちにこのような行動を取ったら、私たちは私たち自身を弁護したり、私たちの権利を維持することに成功せず、これらの行動と任意の巨額の罰金や他の制裁は私たちの業務と運営結果に大きな影響を及ぼすかもしれない。

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私たちの製薬会社とのパートナー関係は私たちの業務に非常に重要だ。もしこれらの会社がこれらの合意に従って薬の開発に成功できなければ、私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれない。

2022年12月に礼来社と締結された改訂および再記述の研究および協力協定によると、礼来社は、化合物を開発し、ProQRプラットフォームに基づく製品を開発し、商業化するために、ProQRのAximerプラットフォームIPのいくつかの独占的および非独占的権利を付与されている。もし礼来会社がさらなる開発やその後の商業化を行わないかできないと決定した場合、私たちはこの協力に関する記念碑的支払いや特許権使用料収入を受け取ることができず、私たちの収入に大きな影響を与える可能性があります

眼科資産のための1つ以上の戦略的パートナーシップを見つけることはできないかもしれません私たちに魅力的な条項や全く魅力的でない条項を作るために。

Aximerプラットフォームの開発に専念する私たちの戦略の一部として、私たちは、短期的な価値を生成するために、1つまたは複数の第三者が協力して私たちの眼科資産を開発するか、またはそのような資産を他の方法で売却または譲渡することを求めるつもりだ。これらの戦略的取引の構造は、事前支払い、許可料、マイルストーン支払い、および下流特許使用料の受信を含む様々なものがある可能性がある。しかしながら、私たちがそのような戦略的パートナーを見つけることができるか、または彼らとそのような取引を達成することができるか、または他の方法で私たちの眼科資産を販売または転送することができる保証はない。もし私たちがこれをすることができなかったら、私たちはこれらの資産に関連したいかなるこのような支払いも受けず、これらの資産からいかなる短期的な価値も得られないだろう。たとえ私たちがこれらの資産のためにパートナーを見つけることに成功しても、これらのパートナーがその臨床終点に合った臨床試験を行うことができるかどうかは確定せず、関連国の監督管理許可と市場参入を得る。パートナーが製品の商業化に成功しなければ、このような製品の純販売印税は受けないだろう。さらに、もし私たちがこれらの資産を本当に売却したり譲渡したりすれば、私たちはSepofarsenとUltevursenの開発時に受け取ったいくつかの贈与を返済する責任があるかもしれない。

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちは、私たちの知的財産権を侵害する第三者との法的訴訟に巻き込まれる可能性があり、その結果は不確実であり、私たちの業務成功に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちはAximerに関する法律手続きを含む、私たちの知的財産権に挑戦する法的手続きに時々巻き込まれるかもしれない。例えば、1つまたは複数の第三者は、これらの知的財産権を無効にすることを求めることができる。私たちの成功は私たちの発明のために特許保護を獲得し、維持し、実施する能力にある程度依存するだろう。私たちは特許出願を起訴することに成功できないかもしれない。特許が発行または付与された場合、私たちは反対意見および/または第三者が開始した他の許可後の手続きによってこれらの特許を維持できない可能性があり、私たちはこれらの特許を侵害する他の会社に対して訴訟を提起しないことを決定するか、または様々な方法で訴訟を提起するかもしれない。例えば、私たちは現在、日本とヨーロッパで私たちのAximerプラットフォームに関連する特許の反対に直面している。もし私たちがこれらの反対意見の中で私たちの特許を守ることに成功できなければ、私たちはAximerとこれらの司法管轄区域でAximerによって開発された候補製品に対する特許保護を失うかもしれない。また、知的財産権は、それぞれの分野の完全な排他性を提供してくれない可能性があり、これは、第三者が競合製品や技術を開発することを可能にし、私たちの業務に悪影響を与え、将来性を損なう可能性があります。

私たちは第三者所有者または被許可者から私たちの眼科プロジェクトの特許権許可を得て、知的財産権許可における私たちの義務を履行できなければ、眼科資産協力の前提条件としての権利を失う可能性があります。

私たちはある候補製品のために第三者知的財産権の許可を得て、私たちは彼らの開発を続けるための第三者パートナーを探しています。Leber先天性Amaurosisについては，Radboud大学医学センター(Radboud)が所有するグローバル独占再許可と印税許可，Inserm Transfer(Inserm)が持つエクソンスキップを引き起こすアンチセンスオリゴヌクレオチド商業販売の特許権許可を持っているCE P 2 90プロメッセンジャーリボ核酸。Usherの場合、私たちはRadboudが所有するグローバル独占再許可と特許権使用料許可を持っており、商業販売によるエクソンスキップのアンチセンスオリゴヌクレオチドを持っていますUSH 2 aプロメッセンジャーリボ核酸。ADRPに対しては，Ionis PharmPharmticals，Inc.が持つグローバル独占特許権を有し，変異ロドプシン(P 23 H)mRNAを標的とするGapmerの商業用途に用いられている。Fuchs内皮角膜

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栄養不良に加えて，Vico Treeutics B.V.が所有する世界的に独占的な再許可と印税許可を有し，FECDのアンチセンスオリゴヌクレオチドの予防·治療のための使用を行っている

私たちの許可手配は勤勉、開発、規制と商業化のマイルストーン、特許使用料、保険、その他の義務を私たちに強要する。もし私たちが2022年8月に発表した戦略更新の一部として一時停止した眼科製品の組み合わせの計画を含むこれらの義務を履行できなかった場合、許可者はこれらの合意を終了する権利がある可能性があり、これは、これらの計画のための戦略的パートナーを探す能力を阻害するか、または合意下の他の不利な結果または支払い義務をもたらす可能性がある。このような状況は，任意のこのようなプロトコルによって開発された候補製品の価値に実質的な悪影響を与える可能性があり，逆に戦略的パートナーを探す能力に影響を与える.

私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

発行された特許の定期維持費は、特許有効期間内にいくつかの段階で米国特許商標局(US PTO)、欧州特許庁(EPO)、および他の外国特許機関に支払われなければならない。米国特許事務室、欧州特許庁、および様々な外国国または国際特許代理機関は、特許出願中にいくつかのプログラム、文書、費用支払い、およびその他の同様の規定を遵守することを要求する。多くの場合、適用規則に従って滞納金を支払うことによって、または他の方法でミスを訂正することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願が放棄または失効され、関連する法域特許権の一部または全部の喪失をもたらす可能性がある。特許権の放棄または失効を招く可能性のある不正事件には、我々の国際特許出願に基づいて国および地域段階の特許出願がタイムリーに提出されなかったこと、規定された期間内に公式行動に応答できなかったこと、費用が支払われていなかったこと、および適切に合法化され、正式な文書が提出されなかったことが含まれるが、これらに限定されない。もし私たちまたは私たちの許可者が私たちの候補製品をカバーする特許や特許出願を維持できなければ、私たちの競争相手は市場に入ることができるかもしれません。これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすでしょう。

私たちまたは私たちのライセンシーまたは任意の未来のパートナーまたは戦略パートナーは、特許または他の固有の権利の侵害を告発するか、または特許または他の固有の権利を無効にしようとする第三者のクレームまたは訴訟を受ける可能性があり、私たちの特許または他の固有の権利を保護または強制するために訴訟に訴える必要があるかもしれない。これらのすべては、高価で、時間がかかり、遅延したり、私たちの候補製品の開発および商業化を阻止したり、または私たちの特許および他の独自の権利を危険にさらしている可能性がある。

私たちまたは私たちのライセンシーまたは任意の未来のパートナーまたは戦略パートナーは、特許または他の独占権の侵害または流用によって第三者からクレームを受ける可能性がある。私たちのライセンスまたは協力協定によると、私たちは通常、私たちの知的財産権侵害による私たちのライセンシーまたは協力者の損害を賠償し、損害を受けないようにする義務があります。もし私たちまたは私たちの許可者、または任意の未来のパートナーまたは戦略パートナーが第三者の特許または他の知的財産権の侵害を発見された場合、もし私たちが故意の侵害を発見された場合、私たちは3倍の損害賠償金を含む可能性がある損害賠償金の支払いを要求される可能性がある。さらに、私たちまたは私たちのライセンシー、または任意の未来のパートナーまたは戦略パートナーは、第三者の許可を求めるか、または要求されることを選択することができ、これらのライセンスは、全くない場合には、受け入れ可能な条項で提供できない可能性がある。許容可能な条項で許可を得ることができても，これらの権利は非排他的である可能性があり，これは我々の競争相手が我々に許可する同じ技術や知的財産権を獲得する可能性がある.もし私たちが必要な許可を得ることができなければ、私たちまたは任意の未来のパートナーは、私たちの技術に基づいて候補製品を効果的に販売することができないかもしれません。これは、私たちが収入を創出したり、利益を達成する能力を制限し、私たちの運営を維持するのに十分な収入を生成することを阻止するかもしれません。さらに、私たちは、私たちの特許や他の知的財産権を保護または実行するために、クレームを出したり、訴訟を提起したりする必要があることを発見することができるかもしれない。私たちが特許や他の専有権に関連する任意の訴訟や他の手続きを弁護したり、訴訟を提起する費用は巨大かもしれません。たとえ解決策が私たちに有利であっても、訴訟はかなり長い間私たちの経営陣の注意をそらすでしょう。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に受けるかもしれない。特許訴訟または他の訴訟の開始と継続による不確実性は、私たちの研究開発努力を延期し、私たちが運営を継続する能力を制限する可能性がある。

さらに、私たちが第三者に対して私たちの製品または技術をカバーする特許を強制的に執行するために法的訴訟を提起した場合、被告は私たちの特許を無効または強制執行できないと反訴することができる。特許訴訟では

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アメリカとほとんどのヨーロッパ諸国では、被告が無効または実行不可能だと主張する反訴はありふれている。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな、または実施できないなど、いくつかの法定要件のいずれかを満たすことができなかったと言われている可能性がある。主張を実行できない理由は，特許起訴に関連する者が起訴中に米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり，誤った声明をしたりしたためかもしれない.特許訴訟の間、法律が無効と主張した後の結果は予測できない。例えば、有効性の問題については、私たちは無効な以前の技術がないとは確信できないが、私たちと特許審査員は起訴中にこれを知らない。被告が勝訴した場合、私たちは、私たちの1つまたは複数の製品または私たちのプラットフォーム技術のいくつかの態様の特許保護を少なくとも部分的にさらに全部失うだろう。このような特許保護の喪失は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。もし競争相手が私たちの特許や他の知的財産権を合法的に侵害することなく私たちが保護された技術を中心に設計すれば、特許や他の知的財産権も私たちの技術を保護することができない。

第三者は、私たちが彼らの知的財産権を侵害したことを告発する法的訴訟を提起する可能性があり、その結果は不確実であり、私たちの業務成功に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの業務は、私たちの候補製品を開発、製造、販売する能力と、第三者の固有の権利を侵害することなく、当社のノウハウを使用する能力に依存します。私たちの候補製品とその製造、使用、販売、販売、提供、または米国またはヨーロッパ経済地域に輸入されたどの国も第三者特許を侵害したと認定されないことを保証することはできません。したがって、私たちは、連邦地域裁判所の訴訟、または米国特許商標局の介入または認可後の訴訟、または外国裁判所の訴訟または外国特許庁の訴訟を含む、我々の製品および技術に関連する将来の対抗訴訟または知的財産権訴訟の当事者になる可能性がある。第三者は既存の特許または将来付与される可能性のある特許に基づいて私たちに侵害請求をするかもしれない

また、これまで身元不明の第三者が私たちに権利侵害を請求し、最終的に第三者の知的財産権侵害が発見された場合、私たちは製品や技術を開発し、商業化するために第三者からライセンスを取得することを要求される可能性があります。しかし、私たちは商業的に合理的な条項や適切な許可を得ることができないかもしれない。我々が許可を得ることができても，非排他的である可能性があり，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるようにする.私たちは裁判所の命令を含めて権利侵害技術や製品の商業化を停止させることを余儀なくされるかもしれない。しかも、このような訴訟や訴訟では、私たちは金銭損害賠償責任を負うことができる。権利侵害の発見は、候補製品を商業化することを阻止したり、いくつかの業務運営を停止させたりする可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。第三者が私たちが彼らの機密情報や商業秘密を盗用したと主張した場合、私たちの業務に似たような負の影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちが特許権を付与した第三者がこれらの許可に基づく特許を正確に、または成功的に獲得、維持または強制しなかった場合、または彼らが他人のいかなる競争権を保持または許可している場合、私たちの競争地位および業務の見通しは不利な影響を受ける可能性がある。

私たちの成功は、これらの権利の独自性または非独自性を考慮することなく、私たちの許可された知的財産権の特許保護を取得、維持、実行する能力があるかどうかにある程度依存するであろう。私たちの許可者たちは私たちに付与された特許出願を起訴することに成功しないかもしれない。特許が発行または付与されても、私たちの許可者はこれらの特許を維持できない可能性があり、これらの特許を侵害した他の会社に訴訟を提起しないことを決定するか、または私たちの訴訟よりも力が小さいかもしれません。また，ライセンスプロトコルは，それぞれの分野で運営する完全な自由を提供してくれない可能性があり，第三者が競合製品を開発することを可能にする.私たちが許可する知的財産権の保護または独占的権利がなければ、他社は販売のために実質的に同じ製品を提供する可能性があり、これは私たちの競争業務の地位に悪影響を与え、私たちの業務の将来性を損なう可能性があります。

もし私たちがビジネス秘密や他の固有情報の漏洩を十分に防ぐことができなければ、私たちの技術と製品の価値は大幅に縮小するかもしれない。

私たちは特に特許保護が適切ではないか、または入手不可能だと思う場合に、ビジネス秘密に依存して私たちのノウハウを保護する。しかし、商業秘密は保護することが難しい。私たちは秘密協定にある程度依存しています

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当社の従業員、コンサルタント、外部科学協力者、スポンサー研究者、契約製造業者、サプライヤー、および他のコンサルタントと共に、私たちのビジネス秘密および他の独自の情報を保護します。これらのプロトコルは、機密情報の漏洩を効果的に防止することができない可能性があり、機密情報を不正に開示することなく適切な救済措置を提供できない可能性がある。さらに、私たちは私たちが私たちの商業秘密に可能または接触したすべての当事者とこのような合意を実行したという保証はない。

私たちと秘密協定に署名したどちらもこの協定に違反し、私たちのビジネス秘密を含めて私たちの固有の情報を漏洩する可能性があり、私たちはこのような違反について十分な救済措置を得ることができないかもしれない。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。しかも、米国国内外のいくつかの裁判所は商業秘密をあまり望んでいないか、または保護したくない。もし私たちのいかなる商業秘密が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らまたは彼らがそのような商業秘密を漏らした人がその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手または他の第三者に漏洩された場合、または競争相手または他の第三者によって独立して開発された場合、私たちの競争地位は損なわれる可能性がある。

私たちは、私たちまたは私たちの従業員またはコンサルタントが、私たちの従業員またはコンサルタントの元の雇用主またはその顧客のいわゆる商業機密を誤って使用または開示したと非難されるかもしれない。これらのクレームの弁護コストは高いかもしれませんが、私たちがそうしなければ、私たちは金銭損害賠償の支払いを要求され、貴重な知的財産権や人員を失う可能性があります。

私たちの多くの従業員は以前、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含む大学やバイオテクノロジーや製薬会社に雇われていた。現在、私たちに対するクレームは未解決であるにもかかわらず、私たちは将来、これらの従業員または私たちが意図していない、または他の方法でその前の雇用主の商業秘密または他の固有情報を使用または漏洩するというクレームを受ける可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。重要な研究者や彼らの仕事の成果を失うことは、候補製品を商業化する能力を損なう可能性があり、あるいは商業化することを阻止することは、私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

私たちの世界各地でのすべての候補製品の申請、起訴、そして特許擁護の費用は目を引くほど高いだろう。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発することができ、また、他の侵害製品を私たちが特許保護を持っているが法執行力がアメリカに及ばない地域に輸出することもできる。これらの製品は、私たちが特許を発行していない司法管轄区域で私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許主張や他の知的財産権は、それらの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

ある外国司法管轄区では、多くの会社が知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許や他の知的財産権保護の実行、特に生物製薬に関連する特許保護を支持しておらず、これにより、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争製品を販売することを困難にする可能性がある。例えば、米国貿易代表事務所の特別301報告書(2022年4月~2022年)は、インドや中国を含むいくつかの国を決定し、特許権調達·法執行上の課題を報告している。1989年以降、インドと中国を含むいくつかの国が毎年この報告書に登録されている。したがって、ある外国の管轄区域で私たちの特許権の訴訟手続きを強制的に執行することは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移す可能性がある。

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私たちの候補製品の商業化に関するリスク

もし私たちの候補製品がマーケティングおよび商業化のために承認された場合、私たちは自ら販売、マーケティング、流通能力を開発することができないか、または受け入れ可能な条項でこれらの機能を履行するために第三者と合意できなければ、このような未来の製品を商業化することに成功することはできないだろう。

私たちの候補製品が承認されても、私たちは現在販売、マーケティング、流通能力、あるいは経験がありません。また，我々のRNA技術や計画を開発し，商業化するために，アウトソーシング許可，派生またはパートナー関係を考慮する予定である。もし私たちの候補製品が承認されれば、私たちは第三者と協力して、販売、マーケティング、流通能力を提供し、このような製品を商業化したり、内部でこれらの能力を開発したりする必要があり、これは高価で時間がかかるだろう。もし私たちがこのような能力を持つ第三者に依存して私たちの製品をマーケティングすることを決定したり、パートナーと共同で製品を普及させることを決定したら、私たちはこれらの第三者とマーケティングと流通手配を確立し、維持する必要があり、私たちが受け入れ可能な条項や根本的にそのような計画を達成できないという保証はありません。第三者のマーケティングまたは流通スケジュールを達成する際に、私たちが得た任意の収入は、第三者の努力に依存し、これらの第三者が私たちの製品に対して十分な販売および流通能力を有することを保証することができないか、または任意の承認された製品に対する市場の受け入れに成功することは保証されない。もし私たちが私たちの製品を直接マーケティングすることを決定すれば、私たちは大量の財務と管理資源を投入して、技術専門長と流通、管理とコンプライアンスをサポートする能力を持つマーケティングと販売チームを発展させる必要があります。もし私たちが将来承認されたどの製品を商業化することに成功できなければ、私たち自身も第三者を通じても、私たちの業務、財務状況、運営結果、見通しは実質的な悪影響を受ける可能性がある。

私たちは、私たちの目標適応のために候補製品を開発したか、または可能性のある実体からの競争に直面している。もしこれらの会社が私たちよりも早く技術や候補製品を開発し、あるいは彼らの技術、納入技術を含めて、より効果的であれば、私たちは開発と商業化に成功する能力を持っています。私たち自身もパートナーとも、私たちの候補製品は不利な影響を受ける可能性がある。

薬品の開発と商業化競争は激しい。我々は，様々な多国籍製薬会社や専門バイオテクノロジー会社や大学や他の研究機関が開発している技術と競争している。私たちの競争相手は、私たちの候補製品と競争する候補製品やプロセスを開発し、開発しているか、または開発しているかもしれません。競争的治療には、医学界によって承認され、受け入れられた治療法と、市場に参入する可能性のある任意の新しい治療法が含まれる。かなりの数の製品が現在開発中であり、将来的に商業的に使用される可能性があり、製品候補の開発を試みる可能性のある条件を治療するために使用される可能性があると信じています。項目4.B：“業務概要--競争”には潜在競争相手の概要が掲載されている。

私たちの多くの競争相手は私たちよりも多くの財務、技術、製造、マーケティング、販売、資源または経験を持っています。もし私たちが任意の候補製品の承認を得ることに成功すれば、私たちは私たちの製品の安全性と有効性、私たちの製品の管理の容易さ、患者が比較的新しい投与経路を受け入れる程度、これらの製品が規制によって承認された時間と範囲、製造、マーケティングと販売能力の可用性とコスト、価格、精算範囲、特許地位を含む多くの異なる要素に基づく競争に直面するかもしれない。私たちと競争する製品は、私たちが開発する可能性のある任意の製品よりも効率的で、より安全で、より安価で、またはより効率的なマーケティングおよび販売を含む、より良い治療代替案を提供することができます。我々が候補製品を開発·商業化する費用を回収する前に、競争力のある製品は、私たちが開発したいかなる製品も時代遅れまたは競争力を持たないかもしれない。これらの競争相手はまた私たちの従業員を募集する可能性があり、これは私たちの専門レベルと業務計画を実行する能力にマイナスの影響を与える可能性がある。また，われわれの臨床研究では，同じ患者群を競合する可能性があり，適切な候補者数が少なく，遅延やコストが増加する可能性がある。

たとえ私たちの候補製品を商業化することができても、私たち自身もパートナーと協力しても、これらの製品は第三者支払者から保険と十分な補償を受けることができない可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。

多くの患者にとって，政府や個人支払者が精算を提供することは，高価な治療費を支払うことができる鍵である。私たちの候補製品の販売は、もし私たちまたはパートナーの承認を得たら、

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これらの候補製品の費用は、健康維持、管理医療、薬局福祉、および同様の医療管理組織によってどの程度支払われるか、または政府健康管理部門、個人健康保険会社、および他の第三者支払人によって精算される。精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られている場合、私たちまたは私たちの協力者は、任意の候補製品の商業化に成功できないかもしれません。保険を提供しても、承認された精算金額が十分に高くない可能性があり、十分な投資リターンを実現するために十分な価格設定を確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません

新たに承認された製品の保険カバーと精算に関する不確実性が大きい。アメリカでは、新薬精算に関する主な決定は通常医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)によって行われ、CMSはアメリカ衛生と公衆サービス部の一つの機関であり、CMSが新薬を決定するかどうか及びどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算するか。個人支払者はCMSに大きく従う傾向がある。CMSが我々のような根本的な新製品の精算にどのような決定を下すかを予測することは難しい。これらの新製品には既定のやり方や前例がないからだ。しかも、ヨーロッパの精算機関はCMSよりもっと保守的かもしれない。例えば、一部の抗がん剤はアメリカで精算が許可されているが、あるヨーロッパ諸国ではまだ精算されていない。支払人が精算を決定する際に考慮する要素は、製品が(I)その健康計画下での保険福祉、(Ii)安全、有効、および医学的に必要であるかどうか、(Iii)特定の患者に適しているか、(Iv)費用効果、および(V)試験的でも研究的でもないことに基づく。

医者の薬物製品の期待使用もまた価格に影響を及ぼすだろう。例えば，CMSは全国カバー範囲決定行政プログラムを起動することができ，連邦医療保険下で治療製品のどのような用途が精算でき，どの用途が精算できないかを決定するプログラムである。この確定過程は長くなる可能性があり、長い期間をもたらす可能性があり、その間に特定の製品の将来の精算が不確定である可能性がある。

米国以外、特に欧州連合加盟国では、処方薬の定価は政府によって規制されている。これらの国では，製品の発売許可を受けた後，政府当局と価格交渉を行ったり，衛生技術評価プログラムを成功させたりするのにかなりの時間を要する可能性がある。また、費用抑制措置の一部として、各国政府や他の利害関係者は価格や補償レベルにかなりの圧力をかける可能性がある。ある国は会社が自分の薬品価格を固定することを許可しているが、会社の利益を監視している。政治、経済、規制面の事態は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉が継続される可能性がある。欧州連合の各加盟国が使用する参考定価と平行分配、あるいは低価格と高価な加盟国との間の裁定は、価格をさらに下げることができる。いくつかの国では、私たちまたは私たちの協力者は、精算または価格設定の承認を得るために、私たちのRNA技術候補を他の既存療法の費用対効果と比較するために、臨床試験または他の研究を要求される可能性がある。第三者支払者や主管当局が割引を公表することは、公布国や他の国の価格や補償レベルにさらなる圧力を与える可能性がある。マーケティングを許可された候補製品が入手できない場合、または範囲または金額に制限されている場合、または定価が満足できないレベルに設定されている場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、または見通しは悪影響を受ける可能性がある。

また、米国や海外の政府および他の第三者支払者が医療コストを制限または低減するための努力は、これらの組織が承認された新製品の保証範囲や精算レベルを制限する可能性があるため、候補製品に十分な支払いを提供できない可能性がある。私たちは、管理型ヘルスケアの傾向、ヘルスケア組織の日々の影響力、および追加の法的変化により、私たちの任意の候補製品の販売に関する定価圧力に直面することを予想しています。全体的に，医療コストの下振れ圧力は非常に大きくなり，特に処方薬，外科手術，その他の治療が行われている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。

私たちのどの候補製品もマーケティング承認を得ても、幅広い市場受け入れを得ることができない可能性があり、それは私たちがその販売から得た収入を制限するだろう。

私たちの任意の候補製品の商業成功は、FDA、EMAあるいは他の監督機関の許可を得たら、医学界のこの製品に対する認識と受け入れの程度に依存する

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医師、患者、患者の権益は団体と医療支払者を提唱する。市場が私たちの候補製品を受け入れるかどうかは、承認されれば、多くの要素に依存する

最近制定された将来の立法は、不利になる可能性のある価格設定法規や他の医療改革措置を含み、候補製品のマーケティング承認を得て商業化の難しさとコストを増加させ、私たちが得る可能性のある価格に悪影響を及ぼす可能性がある。

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムのいくつかの立法や規制改革および提案された改革について、私たちの候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限したり、マーケティング承認を得た任意の候補製品を収益的に販売する能力に影響を与えたりする可能性がある。

米国では，2003年の“連邦医療保険処方薬，改善と近代化法案”(“連邦医療保険現代化法案”)が連邦医療保険D部分計画を構築し，この計画の下で任意の治療種別に含まれる薬物数を制限することを許可した。連邦医療保険現代化法案は、そのコスト低減措置を含めて、私たちまたは協力者が獲得した任意の承認された製品の保証範囲と販売率を低下させる可能性がある。また，個人支払者は，自分の精算料率を設定する際には，通常連邦医療保険カバー政策や支払制限に従っている。したがって，医療保険現代化法案によるいかなる精算減少も，個人支払者の支払いの類似した減少を招く可能性がある。

2010年3月、“平価医療法案”(ACA)が公布され、政府と民間保険会社が医療保険に融資する方式を大きく変え、アメリカのバイオ製薬業界に重大な影響を与えた。ACAはブランド処方薬製品を生産または輸入した会社に高額な年会費を徴収する。医療保険を獲得する機会を拡大し、医療支出の増加を減少または制限し、医療詐欺や乱用に対する救済措置を強化し、医療·医療保険業界の新たな透明性要件を増加させ、追加的な医療政策改革を実施することを目的とした多くの新条項も含まれており、これらはいずれも私たちの業務にマイナス影響を与える可能性がある。その他の事項以外に、それは生物製品をより低コストの生物模倣薬の潜在競争を受けさせ、340億薬品割引計画に符合する実体タイプを拡大し、新しい方法を導入し、医療補助薬物リベート計画に基づいてメーカーが吸入、輸液、点滴、移植或いは注射した薬品の税金還付を計算する；メーカーが医療補助薬物リベート計画の下で不足している最低医療補助リベートを増加し、リベート計画を参加参加に拡大した

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連邦医療補助管理の医療保健組織は、あるブランドの処方薬メーカーに対する年間費用と税収を構築し、新しい連邦医療保険D部分保証不足割引計画を作成し、この計画によると、メーカーはその保証空白期間内に条件を満たす受益者に適用ブランド薬品交渉価格の70%の販売時点割引を提供することに同意しなければならず、メーカーの外来薬として連邦医療保険D部分保証の条件に組み込まれている。ACAは薬品と医療機器の定価に下り圧力をかけ続ける可能性があり、特に連邦医療保険計画の下で、私たちの監督管理負担と運営コストを増加させる可能性がある。

公布以来、ACAのいくつかの方面に対して多くの司法、行政、行政と立法方面の挑戦を提出した。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、作業要求を含む医療補助モデル項目および免除計画の再検討、医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策の再検討、医療補助またはACAによる医療保険の取得を制限する既存の政策および規則の見直しを指示する。バイデン政府の他の医療改革措置や他の挑戦，ACAの廃止または代替の努力(あれば)が我々の業務にどのように影響するかは不明である。

また、ACAが公布されて以来、米国は他の立法と規制改革を提案し、採択した。例えば：

また、米国の薬品価格決定方法に対する立法と法執行への関心もますます大きくなっている。政府はメーカーがその販売製品に価格を設定する方式に対して更に厳格な審査を行い、これによりアメリカ議会は数回の調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険制度下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査することを目的とした

いくつかの措置および他の提案された措置は、発効するために追加の立法許可を必要とするかもしれないが、バイデン政府と国会は、薬品コストを制御するために新しい立法および/または行政措置を求め続けると表明している

例えば、2022年の“インフレ率低減法案”(IRA)のいくつかの条項は私たちの業務に異なる程度の影響を与え、その中には2025年から連邦医療保険D部分の受益者の自己負担上限を2，000ドルに下げることを含む；連邦医療保険D部分のいくつかの薬物に新しいメーカーの財務責任を適用する；アメリカ政府はある高コストの薬物と生物製品の連邦医療保険B部分とD部分の価格上限について交渉することを許可し、模造薬や生物類似競争が存在しない；会社はある価格がインフレより速い薬品の連邦医療保険へのリベートを要求し、薬局福祉マネージャーが費用を受け取ることができるリベート規則を延期する。

将来的に採用される可能性のあるこれらおよび他の医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、私たちまたはパートナーが受け取る任意の承認された薬物の価格に追加のダウン圧力を与える可能性があり、これは私たちの候補製品の顧客に悪影響を与える可能性があると予想している。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある

また、承認後の要求を拡大し、薬品の販売や販売促進活動を制限するための立法·規制提案を行った。私たちは、より多くの立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAの法規、ガイドライン、解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化が私たちの候補製品の上場承認にどのような影響を与える可能性があるかどうかを決定することはできない。またアメリカ議会は審査を強化しました

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FDAの承認過程は上場承認を大幅に延期または阻止し、より厳しい製品ラベルと上場後の条件とその他の要求の制約を受ける可能性がある。

アメリカの個別州もますます積極的に立法と実施を通じて、価格或いは患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコストの開示と透明性措置を含む薬品と生物製品の定価を制御するための法規を実施しており、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、運営結果、財務状況、見通しを損なう可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これは私たちの製品の最終需要を減らしたり、私たちの製品の価格設定に圧力を与える可能性があります。これは私たちの業務、運営結果、財務状況、将来性にマイナスの影響を与えるかもしれません。

EUでは、同様の政治、経済、規制発展は、私たちまたは私たちの協力者が私たちの現在または任意の未来の製品を利益的に商業化する能力に影響を及ぼすかもしれない。価格およびコスト制御措置に圧力を加え続けることに加えて、欧州連合または加盟国レベルの立法発展は、多くの追加要求や障害を招き、我々の業務コストを増加させる可能性がある。欧州連合で保健サービスを提供することは、保健サービスの確立と運営、薬品の定価と精算を含み、ほぼ完全に国家の法律と政策の問題であり、欧州連合の法律や政策の問題ではない。この点で，各国政府と保健サービス提供者は，保健および製品定価や補償を提供する上で異なる優先順位や方法を持っている。しかし、全体的に、大多数の欧州連合加盟国の保健予算制限は、関連保健サービス提供者が薬品の定価と精算を制限した。加えて、製品の開発·マーケティングを希望するEUや国の規制負担が増加しており、これは、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規制し、マーケティング承認を得た任意の製品を事業化する能力に影響を与える可能性がある。国際市場では，精算や医療保険支払い制度は国によって異なり，多くの国で特定製品や治療法に価格上限が設定されている。

外国、連邦と州の各レベルはすでに立法と監督管理提案を引き続き提出することが可能であり、医療保健の獲得性を拡大し、医療保健コストをコントロール或いは低減することを目的としている。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの製品の商業化を阻止するかもしれない。これらの改革は、私たちが開発に成功し、規制承認を得る可能性のある候補製品の予想収入に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの全体的な財務状況や候補製品を開発する能力に影響を及ぼす可能性がある。

私たちのどの候補製品も規制部門の承認を得ても、彼らは将来の開発と規制の困難に直面する可能性があり、広範な承認後の監督管理要求と審査を受ける。

もし私たちの任意の候補製品が規制機関の承認を得た場合、私たちと任意の承認された候補製品は、FDA、EMA、外国監督機関の広範な持続的な要求と審査を受けることになり、これらの要求と審査は、安全および他の発売後の情報の製造、品質管理、さらなる開発、ラベル、包装、貯蔵、流通、安全監視、輸出入、広告、販売促進、記録保存、報告に関連する。どの製品の安全状況も承認された後、FDA、EMA、および同様の外国の監督管理機関の密接な監視を受け続ける。FDA、EMAまたは同様の外国監督機関が私たちの任意の候補製品を承認した後に新しいセキュリティ情報を知った場合、これらの監督機関はラベルの変更やリスク管理戦略の確立を要求し、製品の指示用途やマーケティングに重大な制限を加え、可能なコストの高い承認後の研究または発売後の監督に対して持続的な要求を実施するか、または強制リコールを実施する可能性がある。

また、治療製品の製造業者およびその施設は、cGMP法規に適合することを確実にするために、FDA、EMA、および他の規制機関の持続的な審査および定期検査を受けている。ある商業処方薬製品については、メーカーとサプライチェーンに関連する他の当事者も満足しなければならない

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電子、相互操作可能な製品追跡および追跡システムを確立し、偽、移動、盗難、および故意に混合された製品、または米国での販売に適していない他の製品をFDAに通報する。もし私たちまたは監督管理機関が、ある製品に以前に未知の問題、例えば意外な深刻性や頻度の不良事件、またはその製品の製造施設に問題があることを発見した場合、監督管理機関は、製品のリコールを要求するか、市場から製品を撤回するか、または生産を一時停止することを含む、製品、製造施設、または私たちに制限を加える可能性がある。もし私たち、私たちの候補製品、あるいは私たちの候補製品の製造施設が適用される規制要求を守らなければ、規制機関は他の措置を取るかもしれません

上記のいずれの事件や処罰の発生も、製品を商業化したり、収入を創出したりする能力を抑制することができる。

私たちは反腐敗法、そして輸出規制法、税関法、規制法、その他私たちの業務を管理する法律を守らなければならない。もし私たちがこれらの法律を守らなければ、私たちは民事または刑事処罰、他の救済措置、法的費用を受ける可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちの業務は、イギリスの“2010年収賄法”(“収賄法”)、米国“反海外腐敗法”(FCPA)、その他、私たちが業務を展開し、将来業務を展開する可能性のある国/地域に適用される反腐敗法を含む反腐敗法を遵守しなければならない。“収賄法”、“海外腐敗防止法”および他の同様の法律は、一般に、業務を獲得または保留し、またはいくつかの他の商業的利益を得るために、私たち、私たちの役人、私たちの従業員および中間者に賄賂を与え、または政府関係者または他の人に他の禁止されたお金を支払うことを禁止する。もし私たちが将来販売、マーケティング、流通活動に従事すれば、私たちは“収賄法”や“反海外腐敗法”に違反する可能性のある複数の司法管轄区域で業務を展開する可能性があり、私たちは第三者との協力や関係に参加する可能性があり、これらの第三者の行為は私たちに“収賄法”、“海外腐敗防止法”または現地反腐敗法に規定された責任を負わせるかもしれない。また、将来の規制要求の性質、範囲、影響を予測することはできず、私たちの国際業務はこれらの要求によって制約される可能性があり、現行の法律が管理または解釈される可能性がある方式を予測することもできない。

また、私たちは、私たちの国際業務を管理する他の法律と法規を遵守しなければなりません。イギリス、アメリカ政府とヨーロッパ連合当局が管理する法規、適用される輸出規制法規、国と個人に対する経済制裁、税関要求と通貨両替法規、総称して貿易規制法、および反マネーロンダリング法を含む。

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私たちが貿易統制法を含む“反収賄法”、“海外腐敗防止法”または他の法律要件を含むすべての適用された反腐敗法律を遵守することを完全かつ効果的に保証することはできない。もし私たちが“収賄法”、“海外腐敗防止法”、他の反腐敗法、貿易統制法、または反マネーロンダリング法を遵守しなければ、私たちは刑事と民事処罰、返還と他の制裁と救済措置、そして法的費用を受ける可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、流動性に悪影響を及ぼすかもしれない。同様に、イギリス、米国、または他の当局が“収賄法”、“海外腐敗防止法”、他の反腐敗法、貿易統制法または反マネーロンダリング法に違反する可能性があるいかなる調査も、私たちの名声、業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちが監督部門の許可を得て、自分で販売、マーケティング、あるいは流通活動を展開すれば、私たちは複数の管轄区域で私たちの候補製品をマーケティングすることができます。これらの司法管轄区では、私たちの運営経験が限られているか、あるいは運営経験がなく、より多くの商業と経済リスクの影響を受ける可能性があり、これらのリスクは私たちの財務業績に影響を与える可能性があります。

もし私たちが規制部門の承認を得たら、私たちは私たちの製品のマーケティング、開発、流通について経験が限られているか、または経験のない司法管轄区で自分たちの候補製品を販売することができます。いくつかの市場はかなりの法律と規制の複雑さを持っており、私たちはこのような市場を制御する経験がないかもしれない。私たちは国際的にビジネスを展開する際に様々な固有のリスクに直面します

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FDA、EMA、および他の規制機関は、非ラベル使用の普及を禁止する法律法規を積極的に実行している。もし私たちが非ラベル用途を不当に普及させることが発見されたら、私たちは重大な責任を負うかもしれない。

FDA、EMA、その他の規制機関は厳格な規制を受け、承認されれば、処方薬に対する販売促進主張を行う可能性がある。特に、製品は、製品によって承認されたラベルに反映されるように、FDA、EMA、または他の同様の規制機関によって承認されていない使用に使用されてはならない。もし私たちの候補製品が市場の承認を得たら、医者は承認されたラベルと一致しない方法で彼らの患者に処方するかもしれない。もし私たちがこのようなラベル外の使用を普及させることを発見されたら、私たちは重大な責任を負うかもしれない。

アメリカでは、連邦と州法規によって、許可されていない販売促進に従事している製品がラベル外用途に使用されても、私たちを虚偽声明訴訟に直面させる可能性があり、これは民事と刑事処罰、罰金、これらの製品の販売促進や流通を実質的に制限する方法の合意を招く可能性がある。これらの虚偽請求法規は、任意の個人が連邦政府を代表して製薬または医療機器会社に対して訴訟を提起することを可能にし、虚偽または詐欺的クレームを提出することを告発するか、または連邦医療保険または医療補助などの連邦計画による支払いのために、そのような虚偽または詐欺的クレームの提出を引き起こすことを可能にする連邦虚偽クレーム法案を含む。もし政府が訴訟に勝ったら、個人は任意の罰金や和解資金を分担するだろう。2004年以来、“虚偽請求法”の製薬と医療機器会社に対する訴訟は数量と広さで大幅に増加し、いくつかの販売やり方に基づく重大な民事と刑事和解を招き、非ラベル薬物の使用を促進した。訴訟のこのような増加は、会社が虚偽クレーム訴訟を弁護し、罰金の支払いと和解または元に戻らなければならないこと、重い報告とコンプライアンス義務の遵守に同意し、連邦医療保険、医療補助、その他の連邦と州医療保健計画から除外されるリスクを増加させる。もし私たちが私たちが承認した製品を合法的に普及させなければ、私たちはこのような訴訟を受けるかもしれません。もし私たちがこのような訴訟に成功しなければ、これらの訴訟は私たちの業務、財務状況、運営結果に実質的な悪影響を及ぼすかもしれません。

税務機関の不利な決定や税務条約、法律、規則または解釈の変化は、私たちの業務、経営業績、財務状況、キャッシュフローに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

オランダの税収法や法規、わが社の管轄権、そして私たちが現在住んでいる州の税収目的が変わる可能性があり、税法の施行も変化する可能性があります。しかも、ヨーロッパと他の税金法律法規は複雑で、異なる解釈の影響を受けている。私たちは私たちの説明が正確であるか、責任のある税務機関が私たちの観点に同意するかを確認することができない。もし私たちの税務立場が税務機関の疑問を受けたら、私たちは追加の納税義務を生じるかもしれません。これは私たちの運営コストを増加させ、私たちの業務、財務状況、そして運営結果に実質的な悪影響を及ぼすかもしれません。

経済協力開発機構(OECD)が行っている税ベース侵食と利益移転(BEPS)プロジェクトにより、私たちが業務を展開している司法管区の税法はさらに変化する可能性がある。OECDは、我々が業務を展開しているいくつかの司法管轄区域をカバーしている加盟国連合を代表しているか、または将来的にその中に業務を設立することができる司法管轄区を選択することができる。OECDは、企業の租税回避につながる可能性があると考えられる税制内の問題を解決するための提案を含む行動計画を検討している。私たちが事業を展開している司法管轄区域は、BEPSイニシアティブや彼ら自身の懸念に反応し、税金立法を制定し、私たちの納税義務を増加させ、私たちまたは私たちの株主に悪影響を与える可能性があります。

私たちの組織、構造、運営に関連するリスク

私たちの管理委員会や監督会のメンバーおよび私たちの主要株主とその関連会社は、私たちの会社に対して大きな支配権を持っており、他の利害関係者が会社の事務に影響を与える能力を制限し、会社の統制権の変更を延期または阻止する可能性があります。

当社管理委員会及び監督会メンバー及び当社の主要株主及びその共同経営会社の保有株式は、当社が発行した普通株の重大な所有権を合算して代表します(“第7.A項”参照)

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大株主“)。したがって、これらの株主が一緒に行動すれば、彼らは私たちの管理と事務に影響を与え、私たちの株主に承認された事項の結果を制御することができ、私たちの管理委員会と監督会のメンバーを選出し、私たちのすべてまたはほとんどの資産を売却、合併、合併または売却することができるだろう。これらの株主は他の投資家とは異なる普通株権益を持っている可能性があり、これらの株主集中投票権は私たちの普通株価格に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、このような所有権集中は、以下のように私たちの普通株の市場価格に悪影響を及ぼす可能性がある

当社の経営陣及び監事会及び当社の主要株主及びその共同経営会社が当社が発行した普通株を保有していることについては、“7.A.主要株主”を参照されたい。

合格した肝心な管理と技術者を引き付け、維持することができなければ、私たちの業務計画を実施する能力を弱めることになる。

私たちの成功は重要な管理者たちと他の専門家たちの持続的なサービスに大きく依存する。1人以上の管理委員会のメンバーまたは他の重要な従業員またはコンサルタントを失うことは、私たちの研究開発計画を延期し、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に実質的な損害を与える可能性がある。私たちの主要な管理者たちが私たちの業界で築いた関係は、私たちが特に彼らに依存して私たちと協力し続けるようにした。また，我々の候補製品や技術は高度な技術性と，規制承認過程の専門性を持つため，我々技術者の継続的なサービスに依存している.私たちの管理委員会と主要従業員は私たちに持続的なサービスを提供する義務がないので、彼らは罰を受けることなく、いつでも私たちとの雇用やサービスを終了することができますが、事前に必要な通知を出す必要があります。私たちの未来の成功は私たちが引き続き他の高い素質の科学、技術と管理者、及び臨床テスト、製造、政府監督と商業化の専門知識を持つ人員を誘致し、維持することに大きく依存する。注目すべきは、2023年、RNA編集技術プラットフォームに対する日々と独占的な関心を考慮して、野心的な求人計画を制定し、これは私たちの人材を誘致する能力をより高いリスク要素に直面させることである。私たちは他の会社、大学、公共、民間研究機関、政府実体、その他の組織からの人員競争に直面している。

私たちは私たちの運営を維持するために従業員と良い関係を維持しなければならない。私たちと従業員の関係の悪化は私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。

2022年4月と8月には、従業員総数の約50%の削減を含む会社戦略の更新を発表しました。我々がこの削減を行うことにしたのは，我々の最新の業務戦略に基づいて我々の内部資源需要を評価した結果である.この削減は組織全体のコスト削減措置を表し，我々のキャッシュ滑走路を拡大し，我々の開発努力を我々のRNA編集技術プラットフォームに完全に集中させることを目的としている.これらの行動は2023年3月に終了し、私たち他の従業員の仕事保障に大きな不確実性をもたらし、私たちの組織全体の従業員の士気を損なう可能性があり、私たちの採用と維持努力を損なう可能性があり、わが社と経営陣の注意を分散させ、彼らが私たちの業務戦略を実行できなくなる可能性がある。私たちの従業員と良好な関係を維持し、組織全体で効率的かつ効率的に運営することは、私たちの運営と成功に重要です。このような関係を維持したり、余剰労働力の減少や運営の複雑さによる不確実性を管理することに成功しなければ、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。

私たちは私たちの成長と事業の拡大を管理する上で困難に直面するかもしれない。

私たちの薬物開発での経験は限られている。私たちの候補製品が入って、臨床前研究を通じて進展するにつれて、私たちは私たちの開発、監督と製造能力を拡大するか、あるいは他社と契約を結ぶ必要があります

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組織は私たちにこのような能力を提供してくれる。将来的に、私たちは協力者やパートナー、サプライヤー、および他の組織とのより多くの関係を管理しなければならないと予想される。私たちが運営と未来に成長する能力を管理することは、私たちの運営、財務、管理制御、報告システム、手続きを引き続き改善することを要求するだろう。私たちは、我々の管理情報および制御システムを効果的またはタイムリーに改善することができず、既存のシステムおよび制御における不足点を発見することができるかもしれない。

欧州連合と連合王国のデータ収集と使用は、個人情報の使用、処理および国境を越えた移転に関する限定的に規定された制約を受ける.

我々はEUに関する“一般資料保護条例(EU)2016/679”(以下、“EU GDPR”と呼ぶ)を含む多数の私隠及び資料保護に関する法律及び法規を遵守しなければならない。連合王国のEU離脱(“Brexit”)に伴い、EUのGDPRは連合王国の法律(“UK GDPR”)に組み込まれている。プライバシー問題への規制の関心が高まっていることや，個人データ処理に関する世界的な法律法規が拡大し複雑になっていること(プライバシー，人工知能の利用，デジタルプラットフォームの運営，デジタルサービスの提供に関することを含む)にともない，業務内のデータ収集や利用に関する潜在的リスクが高まる可能性が予想される.さらに、プライバシー、セキュリティ、人工知能の使用、デジタルサービスおよびデータ保護に関する新しい法律または法規が登場する可能性があり、これらの法律または法規は将来適用される可能性がある。このようなデータ保護法律または法規の増加および変更の性質および程度、およびそれらが会社の適用または可能性に与える影響は、不確実である。

私たちに適用されるデータ保護法は、個人データを収集、増加、分析、使用、転送、共有する能力に影響を及ぼす。例えば、EU GDPRおよび英国GDPRは、他の義務および要求に加えて、(I)組織が個人から得られた同意にどのように収集し、依存してその個人データを処理するかについて要求を加える；(Ii)個人データの処理に関する情報を個人に提供する義務を課す；(Iii)組織に個人データ保護当局および/または個人に個人データ違反行為を通報するように要求する。(4)健康データ、人種または民族血統を開示するデータ、および遺伝データを含むいくつかのカテゴリのデータ(すなわち、“敏感情報”または特別なカテゴリデータ)の処理に追加の要求を加える。EU GDPRおよび英国GDPRはまた、個人にいくつかの権利を付与するが、組織によって処理された個人データのコピーへの要求およびアクセス、不完全な場合の不正確な個人データの修正または記入、反対または制限、および個人データの削除を要求することを含むいくつかの制限を受ける必要がある。

規制当局はプライバシーやデータ保護に関する法律法規に違反した行為に巨額の罰金を科すことができる。例えば、EU GDPRやイギリスGDPRが規定している何らかの義務を守らないと、4%以上の罰金を招く可能性がある。当社の前会計年度の世界売上高は2，000万ユーロ(EU GDPRによる)または1，750万GB(イギリスGDPRによる)であり、高いものを基準としている。EU GDPRおよびイギリスGDPR、および個人データ保護の強化に関連する他の法律または法規の変化は、データ保護に関連する潜在的な罰金規模および製品およびサービスを提供するコストが、私たちの業務慣行を変化させる可能性があり、私たちが運営する管轄区域で何らかのサービスを提供することを阻止する可能性があることを意味します。私たちは、適用される法律および法規を遵守することを保証するための契約、政策、および手続きを実行しているが、私たちの従業員、請負業者、パートナー、サービスプロバイダ、または代理店が、このような法律および法規または私たちの契約、政策、および手続きに違反しないことを保証することはできない。また、個人データのプライバシーに対する公衆の見方や基準は急速に変化する可能性があり、私たちの名声、規制機関が既存の法律を実行する方法に影響を与える可能性があり、あるいは規制機関が個人データを処理したり、特定の製品やサービスを提供する能力を制限する可能性がある法規や法律を制定することに影響を与える可能性がある。

EU GDPRやイギリスGDPRおよび他の適用されるデータ保護法も個人データの国際移転に制限を加えている。例えば、欧州経済地域や連合王国以外のデータを不適切な国に転送するためには、EU GDPRとイギリスGDPR(場合によっては)は、適切な移行機構の確立を要求し、実質的に同レベルのデータ保護を確保するための追加ステップを要求する可能性がある。これらの譲渡機構は変化する可能性があり、新しいまたは修正された譲渡機構を実施するか、または実質的に同じ保護を確保することは、追加費用および増加する可能性のある契約遵守リスクに関連する可能性がある。立法者、政府、規制機関、または裁判所が国際振込に追加的な制限を加えた場合、顧客にサービスを提供し、従業員の内部処理を提供する操作が中断される可能性がある

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情報です。これらの制限はまた、個人データの国際移転を行う上での私たちの義務を増加させ、追加費用とより多くの規制責任を招く可能性がある。

イギリスが離脱したにもかかわらず、EUとイギリスのGDPRはほぼ一致している。現在，EU GDPRとイギリスGDPRの間で最も影響を与える分岐点は，上記の転移機構に関与している。今後は行政負担の面も含めてさらなる食い違いがあるかもしれない。英国はそのデータ改革法案で、EU GDPR導入の大きな変化となる同国のデータ保護法の枠組みを改革する計画を発表した。これは追加的なコンプライアンスコストを招く可能性があり、私たちの全体的なリスクを増加させる可能性があります。私たちはもうEUとイギリスで統一的な方法を取ることができないかもしれないので、私たちは新しい枠組みと一致するように私たちのプロセスと手続きを修正する必要があります。

私たちがアメリカのデータ保護法律や法規を守らないことは、政府が私たちに法執行行動を取って重罰を科し、私たちの経営業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

アメリカ連邦と州レベルにもプライバシーと安全問題を解決するために多くの法律と立法と規制措置があり、いくつかの州のプライバシー法の適用範囲はHIPAAと関連法規よりもっと広い。例えば、カリフォルニアは“カリフォルニア消費者プライバシー法”(CCPA)を公布し、カリフォルニアの消費者のために新しいプライバシー権(法律で定義されているような)を創造し、カリフォルニア住民の個人情報を処理するエンティティに対してより多くのプライバシーと安全義務を規定している。CCPAは、カバーする会社が、そのデータ収集、使用、および共有アプローチに関するいくつかの開示を消費者に提供し、影響を受けたカリフォルニア住民に、特定の個人情報販売または移転から撤退することを選択する方法を提供することを要求する。CCPAは2020年1月1日に施行され、2020年7月1日にカリフォルニア州総検察長によって強制執行される。CCPAは、違反行為に対する民事処罰と、いくつかの個人情報損失を招くデータ漏洩行為に対する個人訴権を規定している。このような個人的な訴権はデータ流出訴訟の可能性と関連リスクを増加させるかもしれない。現在保護されている健康情報は例外であり，1996年の“健康保険携帯性と責任法案”(HIPAA)と臨床試験条例の制約を受けているが，CCPAは我々の業務活動に影響を与える可能性がある。CCPAの実行と実施には依然として不確実性が存在し，我々の業務が個人データや保護された健康情報に関する変化する規制環境の影響を受けやすいことを示している

また、カリフォルニア州の投票イニシアティブであるカリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)が2020年11月に可決され、2023年1月1日に施行された。CPRAは立法がカバーする会社に追加的な義務を課し、いくつかの敏感な個人情報における消費者の権利を拡大することを含むCCPAに重大な改正を行った。CPRAはまた、CPRAによって改正されたCCPAを実施し実行する権限を付与された新しい国家機関を作成した。CPRAによって修正されたCCPAの影響は重大である可能性があり、私たちのデータ収集または処理やり方および政策を修正し、規制法および/または訴訟における私たちの潜在的なリスクを遵守し、増加させるために、大量のコストと支出を生成する必要があるかもしれない。

他の州の法律は似たようなプライバシー義務を規定しており、より多くの州がCCPAのような立法を制定する可能性があると予想される。バージニア州、ユタ州、コロラド州、コネチカット州はすでに似たような法律が採択された。CCPAは一連の新しい連邦と州レベルのプライバシー立法の提案を促進した。このような提案された立法が通過されると、追加の複雑性、要求変化、制限、および潜在的な法的リスクが増加する可能性があり、コンプライアンス計画、影響戦略、および以前の有用なデータの利用可能性に追加のリソースを投入する必要があり、コンプライアンスコストの増加および/またはビジネス実践および政策の変化をもたらす可能性がある。

私たちはますます情報技術システムに依存しており、私たちのシステムおよびインフラは、ネットワークセキュリティホールやデータ漏洩を含むいくつかのリスクに直面しており、これは逆に、EU GDPRおよびイギリスGDPRを遵守できなかったと認定され、罰金や規制法執行行動を招く可能性がある。

私たちは、私たちのパートナーと第三者が提供する支援を含めて、技術システムとインフラにますます依存して、私たちの業務を支援しています。例えば、私たちはしばしば、大量のデータ(機密、商業、個人、および他の敏感な情報を含む)を収集、使用、記憶および送信、開示、および他の方法で処理するのを助けるために、私たちの技術システムおよびインフラに依存する。私たちはまた製造、規制コンプライアンス、そして様々な他の事項のシステムに依存している。

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クラウドを含む技術の日々の使用および発展、ならびに第三者への依存は、私たちの技術システム、インフラおよび製品に格納された機密情報の意図的、意図的および/または不正な暴露、伝播、および/または破壊のためにより多くの機会を創出する。我々のコンピュータシステム、サーバ、および他の技術システム(および私たちが使用する第三者システム)は、障害、中断、ネットワークおよび他のセキュリティ攻撃、システム障害、不正アクセス、および他のイベントの影響を受けやすい。ネットワークや他の攻撃を含むセキュリティ脅威はますます複雑になり，頻繁で適応性が強くなっている.例えば、私たちは人員情報が無意識に会社の従業員に広く提供された事件を経験した。これに応じて、私たちは規制機関に必要な報告書を提出し、これらの情報システムが不正かつ意図的にアクセスされないようにするための救済措置を取った。このような脆弱性は、私たちの技術システムおよびインフラストラクチャに危険を及ぼす可能性があり、個人および/または敏感な個人情報(敏感な個人情報を含む)を許可されていない第三者に曝露する可能性があり、および/または、そのようなデータの永久的な損失をもたらす可能性がある。データや情報技術の保護に投資していますが、私たちの努力が私たちのシステムの故障、侵入、または他の事件を防止したり、適用されるすべてのセキュリティとプライバシーの法律、法規、基準を遵守することを保証することはできません。私たちはまた、関係緊張、コスト増加(セキュリティ対策、救済措置または他の態様)、訴訟(集団訴訟および株主派生訴訟を含む)、または他の負の結果(株価下落を含む)、侵入、ネットワークおよび他のセキュリティ攻撃、産業スパイ活動、恐喝ソフトウェア、電子メールまたは釣り詐欺、マルウェアまたは他のネットワーク事件を受ける可能性があり、これらは、内部でも私たちの第三者プロバイダまたは他のビジネスパートナーでも、私たちのシステムインフラを危険にさらしたり、データ漏洩を引き起こす可能性があります

いくつかのサイバーセキュリティ事件は予防が難しいかもしれない。たとえば，サプライチェーンイベントが広く使用されているソフトウェアでは従来未知の脆弱性が一般的になってきており，最近のLog 4 jイベントが一例である.サプライチェーン脆弱性のいかなる影響も知られていないが，必ずしもLog4 jに限定されるとは限らないが，これらは最近発生した事件であり，攻撃の全範囲は不明である.したがって、私たちはLog4 jと他のサプライチェーンの脆弱性によって生じるセキュリティホールに遭遇する可能性があり、これは残留リスクである。

私たちはデータや情報技術および関連訓練に投資していますが、私たちの努力は、私たちのシステムに重大な障害、攻撃、侵入、または他のネットワーク事件を防止すること、または敏感な個人情報を使用する第三者サービスプロバイダに関連する法律、法規、基準を含む、すべての適用可能なセキュリティおよびプライバシー法律、法規および基準を遵守することを保証することはできません。

我々の内部コンピュータシステム、または私たちのCROまたは他の請負業者またはコンサルタントのシステムは、故障やセキュリティホールに遭遇する可能性があり、これは、私たちの製品開発計画を深刻に中断させる可能性があり、EU GDPRおよびイギリスGDPRに準拠できなかったと認定され、罰金を招き、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。

セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、私たちの情報技術および他の内部インフラシステム、ならびに私たちのCROおよび他の請負業者およびコンサルタントのシステムは、コンピュータウイルス、ネットワーク攻撃、および許可されていないアクセス、自然災害、テロ、戦争、および電気通信および電気故障の破壊を受けやすい。我々の情報技術や他の内部インフラシステムの可用性が大きく中断され，パートナーとの連携が中断され，我々の研究や開発が遅れる可能性がある.例えば、私たちの候補製品に関する臨床前または臨床データの損失は、私たちの開発と規制申告作業の遅延を招き、私たちのコストを著しく増加させる可能性がある。任意の中断またはセキュリティホールが、許可されていない開示、アクセスまたは意外または不正な損失、廃棄、変更または破損、または機密または独自の情報を不適切に開示した場合、私たちは、適用されるEU GDPRまたは英国GDPR(データが個人データを含む場合)に準拠できなかったために罰金を科されることを含む責任を招く可能性があり、私たちの候補製品の開発が延期される可能性があります。

私たちの現在の行動は主に一つの場所に集中しており、その場所に影響を与えるどんな事件も実質的な不利な結果をもたらす可能性がある。

私たちの現在の業務は主にオランダのレトンにある私たちの工場にある。洪水、火災、爆発、地震、極端な天気状況、医療流行病、電力不足、通信故障或いはその他の自然或いは人為的事故或いは事件などの意外な事件は、私たちがこれらの施設を十分に利用できないことを招き、私たちの業務運営能力に重大な悪影響を与える可能性があり、特に日常生活において、重大な意義を持っている

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私たちの財政と経営状況に否定的な影響を及ぼす。これらの施設を使用できないとコスト増加、候補製品の開発遅延、私たちの業務運営が中断する可能性があります。私たちのリスク管理政策の一部として、私たちは私たちの業務に適していると思うレベルに保険範囲を維持します。しかし、これらの施設で事故や事件が発生した場合、保険金額がどんな損害や損失を補うのに十分な保証はできません。もし私たちの施設が事故や事件、あるいはどんな他の理由でも作動できなければ、短い時間であっても、私たちのいかなる研究開発プロジェクトも損害を受ける可能性があります。

私たちの国際業務は私たちを様々な運営リスクに直面させて、私たちがこれらのリスクを管理できなければ、私たちの運営結果に悪影響を及ぼすかもしれません。

国際的に業務を展開しているため、私たちは大きな運営リスクに直面している

FDAや他の政府機関の資金不足は、重要な指導部や他の人員を採用して保持する能力を阻害する可能性があり、これは逆に新製品のタイムリーな開発や商業化を阻止したり、これらの機関が私たちの業務運営に依存する可能性のある正常な業務機能を履行することを阻止したりする可能性があり、これは私たちの業務にマイナスの影響を与える可能性がある。

FDAが新製品を審査·承認する能力は、政府予算と資金レベル、肝心な人員の雇用と維持及びユーザー費用の支払いを受ける能力、及び法律、法規と政策の変化を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。また、私たちの行動に依存する可能性のある他の機関への政府の援助は、研究開発活動に資金を提供する機関を含め、政治プロセスの影響を受け、このプロセスは本質的に不安定で予測不可能である。

FDAや他の機関の中断も、新薬が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。例えば、ここ数年間、米国政府は何度か閉鎖されており、FDAのようないくつかの規制機関は、FDAや他の政府の重要な従業員を休暇にし、キー活動を停止しなければならない。政府が長期的に停止すれば、FDAが私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。さらに未来の他の政府の停止は

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米国証券取引委員会などの機関も、私たちの公開申告書類の審査を延期することで私たちの業務に影響を与える可能性があり、これは逆に公共資本市場への私たちの能力を延期したり阻害したりする可能性がある。他の国の規制機関(EMAを含む)の類似した発展は、私たちの上場承認申請と私たちの業務に類似した影響を与える可能性があります。

私たちの現金と現金等価物の投資はリスクの影響を受け、これらのリスクは損失を招き、これらの投資の流動性に影響を与える可能性がある。

2022年12月31日まで、私たちは94，775，000ユーロの現金と現金同等物を持っている。今まで、私たちの現金と現金等価物は主に元の満期日が12ヶ月以下の貯蓄と預金口座に入金されました。貯蓄と預金口座に少量の利息収入が発生し、もしあれば。2020年、2021年、そして2022年に、私たちのいくつかのユーロ貯蓄口座は私たちに少量の利息支出を要求する。将来のどんな投資にも定期預金、社債、通貨市場基金、政府証券が含まれるかもしれませんが、これらはすべて私たちの現金管理政策に適合しています。このような投資は一般的な信用、流動性、市場、そして金利リスクの影響を受ける。例えば、連合の金利は負の値になる可能性がある。私たちはこれらの投資の公正な価値で損失を達成したり、これらの投資を完全に損失したりする可能性があり、これは私たちの財務諸表に負の影響を与えるだろう。

また、もし私たちの投資が私たちに支払われた利息金額の支払いを停止したり減らしたりすれば、私たちの利息収入は影響を受けるだろう。私たちのポートフォリオに関連するどの市場リスクの実現も、私たちの運営結果、流動性、財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは重大な外国為替リスクに直面しているかもしれない。

私たちが発生した一部の費用、および将来得られる可能性のある収入は、私たちの機能通貨(すなわちユーロ)以外の通貨、特にドルで計算される。そのため、私たちの経営結果とキャッシュフローは外貨為替レートの変動の影響を受けるため、外貨両替リスクに直面しています。私たちは現在、特定の外貨とユーロの間の未来の為替レートの不確実性を防ぐためにヘッジ取引に従事していない。したがって、例えば、ドルのユーロに対する上昇は、私たちの現金と現金等価物の通貨を予想される現金流出流量とできるだけ一致させるために、私たちの支出に否定的な影響を与えるかもしれない。私たちは外貨変動の影響を予測できません。将来外貨変動は私たちの財務状況、経営業績、キャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの業務には重大な製品責任リスクがあり、私たちが十分な保険を得る能力は私たちの業務、財務状況、運営結果、あるいは将来性に実質的な影響を与える可能性があります。

私たちの候補製品を臨床前研究、臨床試験、そして私たちの任意の候補製品に使用して(承認されれば)、私たちは製品責任クレームのリスクに直面させます。患者、医療提供者、または他の販売または他の方法で私たちの候補製品に接触した人は、私たちに製品責任クレームを提起するかもしれません。例えば、私たちが開発したすべての製品が製品テスト、製造、マーケティング、または販売中にダメージを与えたり、不適切なことが発見されたと言われた場合、私たちは起訴されるかもしれない。このような製品責任クレームは、製造欠陥、設計欠陥、製品固有の危険(アルコールまたは他の薬物との相互作用の結果を含む)、不注意、厳格な責任、および保証違反の告発を含む可能性がある。州消費者保護法によると、クレームも主張することができる。もし私たちが製品責任クレームの制約を受けて、自分を弁護することができなければ、私たちは大きな責任を招くかもしれない。また、是非曲直や最終結果にかかわらず、製品責任クレームは、次のような結果になる可能性がある

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私たちは私たちの臨床試験のために製品責任保険を維持する必要があるだろう。保険範囲がますます高くなると、私たちを損失から守るために、合理的な費用や十分な金額でこのような保険を得ることができないかもしれません。予期せぬ副作用を有する薬物に基づく集団訴訟では，すでに多くの判決が下されている。いかなる製品責任訴訟や他の訴訟のコストも、解決が私たちに有利であっても、巨大であり、特に私たちの業務規模や財務資源を考慮している可能性がある。私たちに提出された製品責任クレームあるいは一連のクレームは私たちの株価を下落させる可能性があります。もし私たちがこのようなクレームに対抗できなかった場合、それによって生じる判決は私たちの保険範囲を超えて、私たちの財務状況、業務と見通しは重大な不利な影響を受ける可能性があります。

私たちは純営業損失を利用して将来の課税収入を相殺する能力が制限されるかもしれません。

私たちがオランダで純営業損失(“NOL”や“税損”)を使用する能力は現在限られており、さらに制限される可能性がある。2022年1月1日に施行されるオランダ所得税法によると、税収損失は無期限に繰り越すことができる。しかし、最初の100万ユーロの課税利益と比較して、所与の年に損失の相殺は限られるだろう。この額を超える課税利益は、損失は最大でこの額の50%を超えるしかない。2022年12月31日まで、私たちは合計377.9ユーロの税収損失繰越があり、将来の課税利益を相殺することができます。

もう一つのリスクは、法規の変化により、NOLの使用を一時停止するなど、私たちの既存のNOLが満期になるか、将来の所得税債務を相殺できない可能性があることだ。このような理由で、私たちが利益を達成しても、私たちはNOLの大きな部分を使用できないかもしれない。

会計規則や条例の変化、またはその解釈は、不利な会計費用を招いたり、私たちの報酬政策を変更することを要求したりする可能性がある。

バイオ製薬会社の会計方法と政策は、収入確認、研究開発と関連費用、株式に基づく給与会計政策を含み、関連会計当局および米国証券取引委員会の審査、解釈、指導を受けなければならない。会計方法または政策の変更、またはその解釈は、本年度報告に含まれる財務諸表を含む、私たちの財務諸表を再分類、再陳述、または他の方法で変更または修正する必要があるかもしれない。

私たちの普通株式所有権に関連するリスク

私たちは私たちの普通株の市場価格を予測できない。したがって、投資家は彼らが普通株を購入したり、それ以上の価格で私たちの普通株を売ることは難しいかもしれない。

私たちの株の活発な取引市場は持続できないかもしれない。私たちの普通株の時価は時々縮むかもしれない。これらと他の要素のため、投資家は彼らが株式を購入したかそれ以上の価格で私たちの株を転売することができないかもしれない。活発な市場の不足は、彼らが株を売却したい時間や彼らが合理的だと思う価格で私たちの株を売却する投資家の能力を弱めるかもしれない。活発な市場の不足はまた私たちの株の公正な市場価値を下げるかもしれない。また、活発でない市場は、普通株を売却することで資金を調達する能力を弱める可能性もあり、普通株を犠牲にして戦略的パートナー関係を達成したり、会社や製品を買収する能力を弱める可能性がある。私たちの株の市場価格は変動する可能性があり、投資家は彼らの投資の全部または一部を損失するかもしれない。

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私たちの普通株の取引価格は大きく変動する可能性があり、様々な要素によって大幅に変動する可能性があり、その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできない。例えば、私たちの普通株の価格は2015年3月16日終値で記録的な1株27.60ドルに達し、2022年5月11日終値になると1株0.56ドルに下落した。“リスク要因”の節と本年度報告の他の部分的に議論された要因に加えて、これらの要因には、以下のような要因が含まれる

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また，株式市場，特に製薬やバイオテクノロジー会社は，極端な価格や出来高変動を経験しており，これらの会社の経営業績に関係なくあるいは比例しない場合がある。私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。これらの“リスク要因”に記載されたリスクを含む上記の任意のリスクまたは任意の広範な他のリスクを達成することは、我々普通株の市場価格に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちがナスダック上場基準を守ることができなければ、私たちの普通株はナスダック株式市場から撤退するかもしれません。あなたの株式転売は重大な制限に直面するかもしれません。

私たちが未来にナスダックで発売されることができるという保証はない。例えば、2022年5月、私たちは普通株の取引価格が30取引日連続して1株1ドルの最低購入価格要求に達していないというナスダックから通知を受けた。我々は180日間のコンプライアンス期間を獲得し，少なくとも10取引日連続で1株当たり少なくとも1.00ドルの終値を実現することで，コンプライアンスを再獲得した。2022年10月、我々は上場場所をナスダック世界市場からナスダック資本市場に移転し、ナスダックの構想である180日間の追加コンプライアンス期間を獲得した。2022年12月2日、ナスダックは私たちが最低入札価格規則を再遵守したことを知らせてくれた。しかし、生物科学技術株の株価変動は大きく、私たちが将来ナスダック資本市場での上場を維持できる保証はない。

もし私たちがナスダック資本市場の上場基準を遵守できなければ、私たちの普通株は取引所から退市し、私たちの普通株価格への悪影響を含む多くの負の影響を招く可能性があり、私たちの普通株の流動性が減少し、連邦政府の州証券法に対する優先購入権を失うこと、合意中の契約違反、融資を得ることのより大きな困難を含むかもしれない。退市の場合、私たちはナスダックの上場要求を遵守するために行動しますが、私たちが取ったどのような行動も、私たちの普通株の再上場を許可し、市場価格を安定させたり、私たちの普通株の流動性を改善したり、私たちの普通株が将来ナスダックの最低入札要求を割ってしまうことを防止したり、将来ナスダックの上場要求に合わないことを防止することを保証することはできません。もし私たちがナスダックの上場要求を守ることができない場合、私たちは他の市場または取引所でこれらの証券を取引する資格、例えばOTCQBまたはOTCQXを求め、これらの市場は組織的でない取引業者間の場外取引市場であり、ナスダック資本市場または他の国の証券取引所よりも明らかに低い流動性を提供する。

不安定な市場と経済状況は、私たちの業務、財務状況、私たちの普通株の取引価格に深刻な悪影響を及ぼすかもしれない。

世界の信用と金融市場は過去数年間に極端な変動と破壊を経験し、流動性と信用供給の深刻な減少、消費者自信の低下、経済成長の低下、失業率の上昇と経済安定の不確定性を含む。私たちは、世界経済状況は依然として特に不安定で不確定であり、各国政府が大流行と経済低迷及び持続的なサプライチェーン問題とインフレ圧力に対応するために開始した財政刺激計画の影響も、最近と予想された政治、立法と規制条件の変化によるものであり、その中に国際貿易と税収を含み、回復不均衡或いは世界経済の再低迷は私たちが予想した規模とスケジュールに従って臨床試験を行う能力に負の影響を与える可能性があると考えている。信用と金融市場のさらなる悪化と経済状況への自信が起こらない保証はない。私たちの全体的な業務戦略は、このような経済低迷、動揺したビジネスまたは政治環境、または持続不可能で不安定な市場状況のいずれかの悪影響を受ける可能性がある。現在の株式と信用市場が悪化すれば、任意の必要な債務や株式融資を得ることがより困難になり、コストがより高く、希釈程度が高くなる可能性がある。適時に有利な条件で任意の必要な融資を得ることができなければ、私たちの成長戦略、財務業績、株価に実質的な悪影響を与える可能性があり、臨床開発計画の延期または放棄を要求する可能性がある。さらに、我々の現在の1つまたは複数のサービスプロバイダ、製造業者、および他のパートナーは、経済低迷の中で生き残ることができない可能性があり、これは、私たちが時間通りに、予算通りに運営目標を達成する能力に直接影響する可能性がある。私たちの収益性や戦略が全体的な経済状況の低迷や変動の負の影響を受けると、私たちの業務や運営結果は大きな悪影響を受ける可能性があります。

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証券や業界アナリストが不正確または不利な研究報告を発表したり、我々の業務に関する研究報告の発表を停止したりすれば、我々の株価や取引量が低下する可能性がある。

私たちの普通株の取引市場は、証券や業界アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告にある程度依存している。私たちの証券や業界アナリストが私たちの普通株格付けを引き下げたことを報道したり、私たちの業務の不正確または不利に関する研究報告を発表したりすれば、私たちの株価は下落する可能性がある。また、これらのアナリストのうちの1人以上がわが社への報道を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、私たちの普通株に対する需要が減少する可能性があり、これは私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある。

私たちの既存の株主が公開市場で私たちの普通株を大量に売ることは私たちの株価を下落させるかもしれません。

もし私たちの既存株主が公開市場で私たちの普通株を大量に売却する意向を示したり、私たちの普通株の取引価格が低下する可能性があります。また、異なる帰属付表の条文の許可の範囲内で、購入株式規約の制限を受けていない相当数の普通株は、資格があるか、または公開市場で販売する資格がある。これらの追加的な普通株が公開市場で販売されている場合、またはそれらが売却されると考えられている場合、私たちの普通株の取引価格は低下する可能性がある。

私たちが将来の融資で私たちの普通株を売却すれば、株主はすぐに希釈を経験するかもしれないので、私たちの株価は下落するかもしれません。

私たちは時々追加的な普通株を発行したり、私たちが負担する可能性のある将来の融資を含めて私たちの普通株に転換できる証券を発行するかもしれない。例えば、2022年12月、私たちは礼来会社と拡大した許可と研究協力により、礼来社に9，381，586株を発行し、14，122，000ユーロの毛収入を生み出した。2021年9月、会社は最初の協力により礼来社に3989，976株を発行し、23，223，000ユーロの総収益を生み出した。2021年4月、会社は15，923，077株の普通株の包売公開を完了し、発行価格は1株6.50ドルであった。今回発行された総収益は88，115，000ユーロである。

2021年11月、Cantor Fitzgerald&Co.と普通株を市場で発行し、最高総発行価格は75，000，000ドルである販売協定を締結した

2022年9月、ProQRはPontifax Medison FinanceとKreos Capitalに対する債務を返済し、返済されていないすべての元金と受取利息を返済した。私たちが以前PontifaxとKreosとの融資手配について、私たちは株式引受証を発行し、合計679，628株の普通株を購入し、行使価格は7.00ドルから12.00ドルの間だった。これらの株式承認証は彼らの5年間の経済寿命が満了するまで有効になるだろう。

上記の発行および将来的に私たちの普通株または普通株に変換可能な証券は、私たちの棚登録声明や私たちのATM施設を含めて、私たちの株主は直ちに希釈を経験する可能性があるので、私たちの株価は下落する可能性があります

私たちは予測可能な未来に私たちの普通株に現金配当金を支払わないと予想されるので、資本付加価値(あれば)が私たちの株主の潜在的な収益の唯一の源になるだろう。

私たちは普通株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務の成長と発展に資金を提供します。したがって、私たち普通株の資本増価(あれば)は私たちの株主が予測可能な未来に唯一の収益源になるだろう。

私たちは2014年9月から発売されました。すべての要求を遵守することは私たちのコストを増加させ、追加の管理資源と適格な会計·財務者が必要であり、私たちはこれらのすべての義務を履行できないかもしれない。

上場企業として、私たちは巨大な法律、会計、行政、その他のコストと支出に直面している。例えば、2002年の“サバンズ-オクスリ法案”、2010年の“ドッド·フランク法案”、“オランダ金融規制法”とその公布されたルール、および米国証券取引委員会とナスダックのルールおよび“オランダ社ガバナンス基準”(DCGC)を遵守することは、私たちの法律、監査、財務コンプライアンスコストの持続的な増加を招くと予想される。“証券”

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1934年に改正された取引法(“取引法”)は、他の事項に加えて、当社の業務及び財務状況に関するいくつかの定期的な報告書の提出を要求しています。私たちはまた2002年サバンズ-オキシリー法案404節の監査人認証要件を守らなければならない。第404条を遵守するコストが高く、経営陣の注意が他の業務に移行する可能性があり、これは我々の業務及び運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある

我々には現在内部監査チームがなく、適切な上場企業の経験や技術会計知識を持つ会計·財務者をより多く募集し続ける必要があり、そのような人員の採用·維持は困難である可能性がある。私たちの内部統制にどのような適切な変更を実施するかは、私たちの役員、上級管理者、従業員に対して特定のコンプライアンス訓練を行う必要があるかもしれません。既存の会計制度を修正するためには大量のコストが必要であり、完成するにはかなりの時間がかかります。しかしながら、これらの変化は、私たちの内部制御の十分性を効果的に維持することができない可能性があり、そのため、正確な財務諸表または他の報告書をタイムリーに作成することができず、私たちの運営コストを増加させ、私たちの業務運営能力を深刻に損なう可能性がある。

効果的な財務報告内部統制制度を構築し、維持することができなければ、私たちは私たちの財務結果を正確に報告したり、不正を防止することができないかもしれない。したがって、株主は私たちの財務や他の公開報告書に自信を失う可能性があり、これは私たちの業務と私たちの普通株の取引価格を損なうだろう。

財務報告に対する効果的な内部統制は、信頼できる財務報告を提供するために必要であり、適切な開示制御や手順とともに詐欺を防止することを目的としている。必要な新しい制御措置や改善された制御措置を実施できなかったり、実行中に遭遇した困難は、私たちの報告義務を履行できない可能性があります。さらに、2002年の“サバンズ-オキシリー法案”404節に基づいて行われた任意のテスト、または私たちの独立公認会計士事務所がその後に行った任意のテストに基づいて、財務報告の内部統制における私たちの欠陥を明らかにすることができ、これらの欠陥は実質的な弱点と考えられているか、または私たちの財務諸表を前向きまたは追跡的に変更する必要があるか、またはさらなる関心または改善が必要な他の分野を発見する必要があるかもしれない。悪い内部統制はまた、投資家が私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性があり、これは私たちの普通株の取引価格にマイナス影響を与える可能性がある。

私たちの管理委員会は、私たちの内部統制とプログラムの有効性を毎年評価することを要求されていますが、もし私たちが国内申告機関になったら、四半期ごとにこれらの統制の変化を開示することを要求されます。404節によると、私たちの独立公認会計士事務所は、財務報告書の内部統制に対する私たちの有効性を証明しなければならない。私たちの内部統制の有効性の独立した評価は、私たちの経営陣の評価では発見できないかもしれない問題を発見するかもしれません。私たちの内部統制で発見されなかった重大な欠陥は財務諸表の再説明を招く可能性があり、救済費用が発生することを要求します。

私たちの開示統制と手続きはすべてのミスや詐欺を阻止したり検出できないかもしれない。

私たちは取引法の特定の報告書の要求事項を守らなければならない。我々の開示制御および手続は、“取引所法案”に基づいて提出または提出された報告書において開示を要求する情報が蓄積され、SEC規則および表で指定された期間内に管理層、記録、処理、まとめおよび報告に伝達されることを合理的に確保することを目的としている。任意の開示制御およびプログラムまたは内部制御およびプログラムは、発想および動作がどのように完全であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証を提供することしかできず、制御システムの目標が達成されることを確保することしかできないと信じている。これらの固有の限界は，意思決定過程における判断が誤りである可能性があり，簡単な誤りや誤りによって故障が発生する可能性があるという現実を含む.さらに、ある人の個人的な行動、2人以上の結託、または無許可超越制御は、制御を回避することができる。したがって，我々の制御システム固有の制限により，誤りや詐欺による誤った陳述や開示不足が発見されることなく発生する可能性がある.

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外国の民間発行者またはオランダ会社への投資に関するリスク

私たちは外国の個人発行者であるため、私たちはアメリカの依頼書規則の制約を受けず、“取引法”の報告義務の制約を受けており、ある程度、これらの義務はアメリカ国内の上場企業よりも緩やかで、発生が少ない。

取引法によると、私たちは外国の個人発行者の地位を持つ非アメリカの会社です。私たちは取引法に規定されている外国の個人発行者の資格を満たしているので、私たちはこのような事項についてオランダの法律法規の制約を受け、証券取引委員会に四半期財務情報を提供しようとしていますが、私たちは“取引法”にアメリカ国内の上場企業に適用されるいくつかの条項に制限されていません

また、外国人個人発行者は、各事業年度終了後120日前にForm 20−F年報を提出する必要はなく、加速提出者である米国内発行者は、各事業年度終了後75日以内にForm 10−K年報の提出を要求される。外国の個人発行者も“公平開示条例”の制約を受けず、発行者が重大な情報を選択的に開示することを防止することを目的としている。したがって、我々の株主は、非外国民間発行者会社の株主に同等の保護を受けることができない可能性がある。

もしアメリカ連邦所得税の目的で、私たちが受動的な外国投資会社として描写されれば、私たちの普通株のいくつかのアメリカ保有者は不利な税金結果を受ける可能性がある。

一般に、任意の納税年度において、私たちの総収入の少なくとも75%が受動的収入である場合、または私たちの資産価値の少なくとも50%は、受動的収入を生成するための資産または現金を含む受動的収入を生成するために保有される資産に起因することができ、米国連邦所得税目的のための受動的外国投資会社(PFIC)として記述される。これらのテストに関して、受動的収入には、配当金、利息、投資性財産の売却または交換の収益、および賃貸料および特許権使用料以外の賃貸料および特許使用料が含まれ、これらの収入は、貿易または事業を積極的に展開することに関連する関係者から得られる。もし私たちがPFICと同定されたら、私たちのアメリカの株主は、私たちの普通株を売却して達成された収益が資本収益ではなく、アメリカの保有者が私たちの普通株から受け取った配当に適した優遇金利を失うこと、そして私たちの分配と株式販売収益に利息費用を受け取ることを含む不利な税金結果を受けるかもしれない。より多くの情報は項目10.E：“課税”を参照する。

私たちの資産の時価は私たちの普通株の市場価格を大きく参考にして確定する可能性があり、科学技術会社の市場価格が特に安定していないことから、普通株の市場価格は変動する可能性があり、大きな変動がある可能性がある。また、私たちの収入と資産の構成は、以前に発行された任意の現金から調達した現金を含む、現金を使用する方法と速度の影響を受けるだろう。我々の総資産の平均価値と我々の収入構成から，2022納税年度はPFICであると考えられる。しかし，PFICとしての地位は毎年行われる事実集約型決定であり，本納税年度，前あるいは未来納税年度のPFIC地位については何の保証も提供できない。

いずれの課税年度にPFICとみなされれば、米国の保有者に必要な情報を提供し、“適格選挙基金”(QEF)選挙を行う予定だ。

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私たちの株主の権利と責任はオランダの法律によって管轄されており、いくつかの重要な点では米国の法律で規定されている株主の権利と責任とは異なる。

私たちの会社事務は私たちの定款、私たちの内部規則、オランダに登録されている会社を管理する法律によって管轄されています。オランダの法律によると、私たちの株主の権利と私たちの監督会のメンバーの責任はいくつかのアメリカ司法管轄区の法律とは違う。職責を履行する際に、オランダの法律は、私たちの管理委員会と監督会に、私たちの株主の利益だけではなく、ProQR治療会社、その株主、従業員、他の利害関係者の利益を考慮することを要求している。また、オランダの会社として、株主総会のための依頼書を募集したり、依頼書を準備したりする必要はありません。オランダ法では米国式の依頼書募集に規制制度はなく，オランダ法では委託書による投票が許可されているにもかかわらず，依頼書募集はオランダで広く用いられているビジネスではない。また、株式保有者の権利及び株主の多くの権利、例えば株主権利の行使に関連して、オランダ法及び当社の定款によって管轄されており、米国法の下での株主権利とは異なる。例えば，オランダ法では，会社合併や合併時に支払う対価格に異議を唱えたい会社株主評価権は付与されていない.

私たちは外国の個人発行者の身分を失う可能性があり、これは私たちに取引法の国内報告制度を遵守することを要求し、巨額の法律、会計、その他の費用を発生させるだろう。

私たちは外国の個人発行者なので、アメリカ国内発行者に適用される“取引法”のすべての定期的な開示と現在の報告要件を遵守する必要はありません。私たちの現在の外国人個人発行者としての地位を保つためには

もし私たちがこの地位を失ったら、私たちは外国の個人発行者に対する要求よりも詳細で広いアメリカ国内発行者の要求に適用される“取引法”報告書や他のアメリカ国内発行者の要求を遵守することを要求されるだろう。

私たちはまたアメリカ証券取引委員会とナスダックの様々な規則に基づいて私たちの会社のガバナンスのやり方を変えることを要求されるかもしれません。米国証券法によると、米国内の発行者に適用される報告書の要求を遵守することが要求されれば、私たちが直面している規制やコンプライアンスコストは、外国の個人発行者として発生するコストよりもはるかに高くなる可能性がある。したがって、私たちは、外国の個人発行者の地位を失うことは、私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動をより時間とコストを高くし、より多くの会計、財務、法律員を雇う必要があるかもしれないと予想している。また、米国国内発行者に適用される規制を遵守することが要求されれば、取締役や上級管理者責任保険を獲得することがより困難かつ高価になり、低減された保証範囲の受け入れや大幅な保証コストの発生が要求される可能性があると予想される。このような規制はまた私たちが合格した監督会のメンバーを引き付けて維持することをもっと難しくするかもしれない。

私たちは現在、国際財務報告基準に基づいて、いくつかの重要な点で米国公認会計基準とは異なる私たちの財務業績を報告している。

現在、私たちは国際財務報告基準(IFRS)に基づいて私たちの財務諸表を報告します。国際財務報告基準と米国公認会計原則との間には、収入確認、株式ベースの報酬支出、所得税、1株当たり収益に関する差を含むいくつかの重大な違いが存在する可能性がある。したがって、私たちの財務情報と報告書の収益が米国公認会計基準に基づいて作成されていれば、それらは大きく異なる可能性がある。さらに、法的要件が適用されない限り、IFRSと米国公認会計基準との間の入金を提供するつもりはありません。したがって、私たちが国際財務報告基準に基づいて作成した財務諸表と、米国公認会計基準に基づいて財務諸表を作成した会社とを有意義に比較することはできないかもしれません。

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私たちの会社規約やオランダ会社法の条項は、私たちに有利な買収要約を阻止し、管理委員会や監督会の変更や更迭の試みを阻止または挫折させる可能性があります。

わが社の規約のいくつかの条項は、第三者が私たちの統制権を獲得したり、私たちの管理委員会や監督会を変更したりすることを難しくする可能性があります。これらの規定には

さらに、オランダの法律によると、私たちの管理委員会と監督会は会社と私たちの業務の利益に応じて行動する必要がある。取締役会は、私たちの業務の持続可能な成功を促進することによって、私たちと私たちの業務のための長期的な価値を創出することを含む、私たちのすべての利害関係者の利益を考慮しなければならない。取締役会は私たちの戦略を決定し、私たちの戦略的方向を選択する責任がある。そうする際には、状況に応じて、提案された買収や他の戦略的提案を考慮しないことを決定することができ、たとえその提案が大多数の株主の支持を得ても、および/またはより多くの株主価値を創出するであろう。取締役会はまた、オランダ会社法および“オランダ会社統治規則”(DCGC)の一般的な権力に基づいて、(特別な)防御機構を使用して、例えば、職務調査を提供しないこと、および/または株主提案と協力しないことによって、株主総会で我々の戦略を変更する可能性のある決議を採択する(特別な)防御機構を使用することができる。例えば、取締役会は、DCGCに規定されている最長180日の応答時間および/またはオランダ法定の最長250日の反省期間を引用して、株主維権者が取締役会構成および/または敵意買収企図の変更を求めることに応答することができる。

上述したように、私たちは反買収措置を取って、保護基金に永久的かつ再行使可能なコールオプションを付与し、保護基金がある条件下で上述の数量の優先株を獲得する権利を与えた。このような優先株の発行は保護財団が引受選択権を行使した後に行われ、株主の同意を必要としない。この措置は私たちの買収をより困難または魅力的にするため、私たちの株主は支配権の変更から利益を得ることができないかもしれないし、私たちの普通株式市場価格に大きな悪影響を及ぼす可能性のある支配権プレミアムの変化を実現することもできないかもしれない。

私たちは“オランダ企業統治規則”のすべてのベストプラクティス条項を遵守する義務もない。これは私たちの株主の権利に影響を及ぼすかもしれない。

オランダの会社として、私たちは“オランダの会社管理規則”(DCGC)に制約されている。“株主総会条例”には，規制管理委員会，監督会と株主(すなわち株主総会)との関係の原則と最良慣行条文が掲載されている。DCGCは“守るか解釈するか”の原則に基づいている.したがって、会社はオランダが提出した年間報告書で彼らが遵守しているかどうかを開示することを要求された

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DCGCの規定を満たしています。もし彼らがこれらの規定を守らなければ(例えば、ナスダックの要求と衝突するため)、私たちは遵守しない理由を与えることを要求される。

DCGCは、政府が認可した証券取引所に上場するすべてのオランダ企業に適用され、オランダでも他の場所でもナスダックを含む。私たちは“地域管理委員会”のすべての最善の接近法規定を守らない。これは私たちの株主の権利に影響を与える可能性があり、彼らはDCGCを完全に遵守するオランダ社の株主と同じ保護レベルを得られないかもしれない。

場合によっては、対応するアメリカ国内のコーポレートガバナンス実践ではなく、適用されたオランダのコーポレートガバナンス実践を遵守することを可能にするナスダック株式市場ルールに依存する予定であり、したがって、私たちの株主権利は、アメリカ国内発行者の株主としての権利とは異なるであろう。

普通株がナスダック資本市場に上場する外国の個人発行者として、私たちは場合によってはナスダック市場規則の対応する要求ではなく、オランダのコーポレートガバナンスのやり方に従うことが許される。ナスダックの要求ではなく自国のやり方に従うことを選択した外国の個人発行者は、発行者のいる国の独立弁護士の書面声明を事前にナスダックに提出し、発行者のやり方が自国の法律によって禁止されていないことを証明しなければならない。さらに、外国の個人発行者は、米国証券取引会に提出された年間報告書で、それが従わなかったすべての要求を開示し、そのような要件ではなく、従う母国のやり方を説明しなければならない。我々は、株主総会に適用される定足数の要求と、株主総会への委託書の提供について、対応する米国内のコーポレートガバナンスのやり方ではなく、オランダのコーポレートガバナンスのやり方に従うつもりである。オランダの法律と一般的に受け入れられているビジネス慣行によると、我々の定款は、株主総会に一般的に適用される定足数要件を規定していない(オランダの法律規定を除く)。株主総会の議題やその他の関連文書を株主に提供しようとしているにもかかわらず，オランダ法では募集依頼書に関する規制制度はなく，依頼書の募集はオランダで一般的に受け入れられているビジネス慣行ではない。したがって、私たちの株主はナスダック社の管理規則によって提供される同等の保護を受けることができないかもしれない。

投資家が獲得する可能性のある私たちに対するアメリカや他の外国の判決は、オランダで私たちに施行することは難しいかもしれない。

私たちはオランダの法律登録に基づいて設立された。私たちは現在アメリカでは限られた業務しかありません。私たちの資産の大部分は現在オランダにある。私たちのほとんどの管理委員会、監督会、官僚たちはアメリカ以外のところに住んでいる。したがって、投資家は、米国内で当該等の者に法的手続き文書を送達することができない場合や、米国連邦証券法の民事責任条項による判決を含む、米国裁判所で当該者又は当社に対する法律手続きを実行することができない可能性がある。また，オランダ裁判所が米国連邦証券法のみに基づいてオランダに管轄権を有する裁判所に提起した原始訴訟において，当社または我々の任意の取締役社長や監督取締役に民事責任を要求するかどうかは不明である。

米国とオランダには現在、仲裁裁決以外の民商事判決を相互に認め、執行する条約はない。したがって、米国裁判所による最終支払い判決は、米国証券法に完全に基づいているか否かにかかわらず、オランダで自動的に認められたり強制されたりすることはない。オランダで実行可能な判決を得るために、米国の裁判所に最終的かつ決定的な判決を下された側は、オランダの管轄権のある裁判所にクレームを出すことを要求される。その当事者はオランダ裁判所にアメリカ裁判所が下した最終判決を提出することができる。オランダ裁判所が米国裁判所の管轄権が国際的に受け入れられる理由に基づいており、適切な法的手続きを遵守していると認定した場合、オランダ裁判所は原則として、オランダの公共政策の原則に違反しない限り、米国裁判所の判決に拘束力を持たせるであろう。オランダの裁判所は懲罰的賠償や他の判決を認めて実行することを拒否するかもしれない。また、オランダ裁判所は、米国裁判所が与えた損害賠償金額を減少させ、必要に応じて損害賠償を認め、実際の損失または損害を補償することができる。米国裁判所のオランダでの判決の執行と承認は、オランダ民事訴訟法の規定によって完全に管轄されている。

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上記の条約の欠如に基づいて、米国投資家は、米国連邦証券法による判決を含む、私たちまたは私たちの管理委員会または監督会のメンバー、代表または本明細書で言及したオランダまたはアメリカ以外の国の住民のいくつかの専門家に対して、米国裁判所で得られた任意の民商事判決を実行することができないかもしれない。

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4つ目：会社の状況

A.会社の歴史と発展

ProQR Treateuticsはバイオテクノロジー会社であり，重篤，まれかつよく見られる疾患に対するRNA療法の開発により生活を変えることに取り組んでいる。私たちは私たちの独自のAximerRNA編集プラットフォーム技術を推進することに集中している。

ProQRは，Daniel·デポール，ジェラルド·プラテンブルク，故ヘンリー·テメル，ディンコ·ヴァレリオによって2012年に創設された。2014年9月18日から、私たちの普通株はナスダックに看板を掲げて上場した。それらは現在ナスダック資本市場に上場しており、株式コードは“PRQR”である。2022年12月31日現在、株式公開と私募株式証券の公開により4.35億ユーロの総収益を集めた。また、私たちは私たちのプロジェクトを支持する患者組織、個人貸金人、政府機関から寄付金、ローン、その他の資金を獲得しました。基金会抗盲基金とオランダ政府の革新的な信用計画の下での援助を含みます。

我々の法定名称はProQR Treateutics N.V.であり，2012年2月21日にオランダで登録設立された。2014年9月23日、私たちは民間有限責任会社から上場有限責任会社に再編した。私の会社はオランダ商会オランダ貿易登録所に登録されています(商号ヴァン·ド·カーマー·ヴァン·クパンデル五四六零七九零号で降ります。私たちの会社はオランダのレトンに本部を置いています。私たちの本部と登録事務所の住所はZernikedreef 9，2333 CK Leiden、オランダ、電話番号+31 88 166 7000です。私たちのアメリカ事務所はアメリカマサチューセッツ州カンブリッジ市のメインストリート245番地にあります。郵便番号は02142です。アメリカの代理店の名前と住所はアンドリュー·モリスで、住所はアメリカマサチューセッツ州カンブリッジ市のメインストリート245番地、郵便番号は02142です。

米国証券取引委員会は、米国証券取引委員会に電子的に提出された報告書、依頼書、情報声明、ProQRなどの発行者に関する他の情報を含む相互接続サイトを維持している。このサイトのサイトはwww.sec.govです。Www.ProQR.comに会社のサイトがあります。当社のサイトで見つかったり、当社のサイトを介してアクセス可能な情報は、参考にして本年度報告に組み込むことはなく、本年度報告の一部と見なすべきでもなく、本年度報告における当社サイトへの引用は非アクティブテキスト参照のみである。

B.業務概要

我々はバイオテクノロジー会社であり，高度に満たされていない医療ニーズの疾患の影響を受けた患者や家庭の生活を改善するための変革的なRNA療法の創造に取り組んでいる。これを実現するために，我々は独自のAximerリボ核酸編集プラットフォーム技術を進めている.このようなRNA編集機序を通じて作用する薬物は1種類の新しい革新薬物となり、広範な治療領域に適している可能性が信じられている。私たちの深いRNA専門知識と私たちの強力な知的財産権の地位を利用して、私たちはこれらのRNA編集療法を開発し、私たちは“編集オリゴヌクレオチド”あるいはEONSと呼ばれ、各種の人類疾患の治療に応用するプラットフォームを推進している。

Aximerはeonsを用いて高度に特異的かつ的確な方式でヒト細胞に存在するADAR(RNAに作用するアデノシンデアミナーゼ)と呼ばれる分子機序を利用してRNAのモノヌクレオチド変化を媒介する。Aximerプロモーターは、内因性発現のADARを募集して指導することを目的としており、RNA中のアデノシン(A)をイノシン(I)-イノシンに変更してオルニチン(G)に翻訳する。この方法は、病原性変異を有するRNAを正常(野生型)RNAに訂正し、疾患を予防するために変異を導入し、タンパク質発現を調節するか、または疾患の予防または治療に役立つ新しい機能を有するようにタンパク質を変化させるために使用することができる。

2014年にAximer RNA編集技術を発見して以来、著者らはすでにADAR編集領域にリードした知的財産権を構築し、設計基本規則を定義し、治療用途のための化学成分を最適化した

我々の研究開発戦略の重点は，我々のAximerプラットフォームを用いて新たなRNA編集療法を開発し，高度に満たされていない医療需要の疾患に対応することである。私たちが最初に注目したのは

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人類遺伝学に対する研究により、突然変異の導入或いは是正は患者にメリットをもたらす可能性がある。早期臨床活動を評価し，目標参加の証拠，確立された臨床関連終点，既存の検証された交付技術を利用する能力を確立するために，良好なバイオマーカーを有する領域を優先した。われわれの最初のパイプライン計画として，タウリン酸ナトリウム共輸送ポリペプチド(NTCP)を標的とした胆汁うっ滞性疾患AX−0810とβ−1，4−ガラクトシルトランスフェラーゼ1(B 4 GALT 1)を標的とした心血管疾患AX−1412が進められている

著者らの完全なパイプラインプロジェクトを推進する以外に、著者らは2021年9月に礼来会社と全世界の許可と研究協力を達成し、著者らのAximer RNA編集プラットフォームは疾病を治療する新薬標的を臨床開発と商業化に進展させるために使用されている。パートナーシップは最初は5つの目標に重点を置き、2022年12月には10の目標に拡大し、さらに15の目標に拡大することを選択することができる。

私たちはこのプラットフォームがより多くの候補治療薬を生成する巨大な潜在力を持っていると信じている。そこで，さらなる有益な協力や戦略的パートナーシップの機会を評価し，候補製品を効率的に推進し，患者への薬物投与を目指している。

私たちの三叉戟プラットフォームを含む他の初期段階のRNA編集プラットフォーム技術があります。著者らの三叉戟RNA偽デオキシリボ核酸プラットフォームは、11%のヒト遺伝病を引き起こすナンセンス変異と早期停止コドン(PTC)を抑制することを目的としている。すべての早期停止コドンには尿配糖体が含まれているため，尿配糖体の偽尿酸性化はこれらの無意味コドンをセンスコドンに変換する。三叉戟技術は内因性発現の偽尿路機序と誘導RNAを利用して、配列特異性の方式で無意味メッセンジャーRNA(MRNA)を介した衰退(NMD)を抑制し、PTCの通読を促進する。三叉戟技術はPTCsによる遺伝病に応用される可能性がある。

Aximerと三叉戟のRNA編集プラットフォームはすべてProQRまたは著者らの学術協力者と共同発明した新規、独自のRNA技術である。著者らはこれらの技術をめぐって広範な知的財産権を構築し、RNA領域の有力な学術専門家と共に、これらの技術の発展を推進し続けている。

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治療応用用RNA編集

過去数十年間、RNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(AON)は治療薬として使用されてきた。ProQRの科学者たちは、証明されたオリゴヌクレオチドモードを用いて新しい作用機序を募集する新しい方法を発明した

RNAは転写と呼ばれる過程で産生され，DNA中の遺伝情報がRNAに複製される。そして，RNA中の情報を青写真として翻訳と呼ばれる過程でタンパク質を生産する。翻訳が発生する前に、RNAはいくつかの方法で処理することができる。1つの方法は、RNAコード中の特定のヌクレオチドまたはアルファベットの変更を含むRNA編集である。RNA編集は自然に発生する過程であり、産生した蛋白質の正常な運行を確保するのに役立つ。機能が少し違うタンパク質を作ることもできます

一般的なRNA編集タイプは、図1に示すように、アデノシン(Aと略す)がイノシン(Iと略す)に変更されるA-to-I編集であり、ヌクレオチド対は、RNAにおいて二本鎖構造を生成する。二本鎖RNA構造が発見されADARを介して結合し，ADARは細胞中に自然に存在する。そして、アダルはそれをISに編集し、リボソームはそれをGまたはオルニチンと読むことができる。このプロセスは“A~I”編集と呼ばれ、AをGに機能的に変えることができる。ProQRの科学者は2014年、ヒト内因性ADARを募集するという考えに基づいて構想されたAximerを発明し、図1 bに示すEonsを用いて、RNA中で単一のA~Iの変化を高度に具体的かつ的確に行う。

図1 a：RNA編集は自然に発生するプロセスであり、ADARはそれによってAからIへの編集を実行する。

[図1 b]ProQRのAximer RNA編集技術プラットフォームは、eons募集および内因性発現ADARを使用してRNA中のA~Iを編集し、次いでGに翻訳し、それによって高度な特異的な編集を達成する。​

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RNAには1600万を超える既知の位置があり、ADARは全身でA~I編集を実行しており、これは複数の疾患領域に対する強力な潜在的治療機序を表していると信じている。Aximerは1種類の新しい薬物を産生する可能性があり、稀な疾病を治療することもできるし、需要を満たしていない流行疾病を治療することもできる。

私たちの戦略

著者らはAximerをプラットフォームとして推進し、RNA編集に基づく新しい革新薬物を開発しており、著者らはこの薬物は現在適切な治療選択が不足している広範な疾病を治療する潜在力があると信じている。著者らの斬新な独自RNA編集プラットフォーム技術はAximerと三叉戟と呼ばれ、オリゴヌクレオチドを用いてRNA中の一ヌクレオチドを編集する新しい方法である。Aximer技術はより多くの場合に適用可能だと信じています

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この遺伝子は20，000種類以上の発病突然変異を有し、蛋白質の機能を変化させることを目的としているため、遺伝性と非遺伝性疾患に対して潜在的に広範な適用性がある。突然変異是正以外に、Aximerは蛋白質の発現を調節或いは蛋白質を変化させる潜在力を有し、それによって疾病の予防或いは治療を助ける新しい機能を持たせる。私たちが臨床段階に入ってから、私たちは私たちのプラットフォームを最適化し続けるつもりだ。私たちの戦略の重要な要素は

私たちが独立して開発し、承認し、商業化できると考えられる候補製品、適応、地理的位置の開発権と商業化権利を残すことで、パイプライン価値を最大化することを求めています。このほか，他の候補製品，例えばより一般的な適応，適応，地理的位置のための製品については，早期臨床概念検証後に潜在的なパートナー関係を選択的かつ日和見的に求める予定である。

新しいAximer RNA編集技術プラットフォーム

アンチセンスオリゴヌクレオチド、あるいはAONと呼ばれ、過去数十年間治療薬として使用されてきた。著者らのAximer RNA編集技術は編集オリゴヌクレオチド或いはeONに基づいて、内因性ADAR酵素(RNAに作用するアデノシンデアミナーゼ)を募集し、高度特異性と的確な方式でRNA中の単一アデノシンをイノシン(A-to-I)に変化させることを目的とした。この技術は人類人口の中で病気を引き起こす2万以上のG-to-A変異を逆転させることができる。体外と体内の研究により、EonsはmRNA G-to-A突然変異の是正に普遍的に適していることを表明した。この技術はまた、タンパク質の発現を調節したり、タンパク質を変化させたりして、疾患の予防または治療に役立つ新しい機能を提供することを目的としている。このような適用性により、Aximerは数百種類以上の遺伝性と非遺伝性疾患を治療する潜在力があると信じている。

一連の目標の中でこの2つをお見せします体外培養そして体内にあるプラットフォーム-Aximer RNA編集技術プラットフォームの概念検証は、関連する高級種を含む細胞モデル、有機化合物、および動物モデルを含む

たとえば，様々な神経系目標において，Aximerはすでに図2に示すように複数のモデルで概念証明を示している体内にあるマウスモデルでは50%までの編集が観察されました体内にある非ヒト霊長類動物(NHP)で報告されている。

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図2：神経系において，Aximerによる異なるモデルの編集と標的報告のオリゴヌクレオチドの一致編集体内にある非ヒト霊長類も含まれています

肝原性疾患に関連する様々な標的において，Aximerはすでに図3に示すように複数のモデルで概念証明を示している体内にあるマウス肝臓標的モデルで明らかにされており，NHPモデルの研究が行われている。

人体テストに翻訳すれば、私たちはこの編集活動が私たちの技術の潜在力を支持すると信じ、私たちのAximerプラットフォームに基づく候補製品を臨床段階に進めることを計画している。

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図3：一連の肝臓標的では体外培養そして体内にあるAximer編集オリゴヌクレオチドを用いて編集活性を観察した。

私たちのパイプは

我々はAximerをプラットフォームとして推進しており、RNA編集に基づく新しい革新的な薬物を開発している。私たちの最初の目標は肝源性疾患に注目することであり、いくつかの重要な特徴がある

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我々の最初のパイプライン計画には，NTCPの胆汁うっ滞性疾患に対するAX−0810とB 4 GALT 1の心血管疾患に対するAX−1412がある。次の12カ月間は，これらのプロジェクトの非臨床概念検証データを提供する予定であり，次の18カ月でCTAに入るために翻訳データの更新を提供する予定である。2024年末/2025年初めにこれらの計画を臨床試験に進める予定である。

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NTCPに対する胆汁うっ滞性疾患のAX−0810

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胆汁うっ滞性疾患の概要

胆汁うっ滞症は胆管機能障害による胆汁酸の肝臓への蓄積によるものであり，肝細胞障害をきたす。これらの疾病の結果は壊滅的である可能性があり、そして掻痒、皮膚乾燥、疲労、痛み、体重減少などの多くの他の問題を含む一人の生活の質に著しく影響する可能性がある。治療を行わないと損傷は異なる段階を経て線維化から肝硬変になり，最終的に肝不全や肝癌のリスクが増加する。原発性硬化性胆管炎(PSC)と胆道閉鎖(BA)の2形態の胆汁うっ滞性疾患では肝移植が必要であることが多く，医療ニーズは満たされていない。

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PSCは炎症を引き起こす疾患であり，通常30歳から40歳で診断され，よりよく見られるのは男性(66%)である。北米やヨーロッパでは8万人がPSCを患っており，罹患率は1~9と推定されている

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10万人ごとに。この場合胆管線維化や硬化をきたし，胆汁酸の肝臓への有毒蓄積を引き起こす。

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BAは新生児を影響する小児科疾患であり、胆管欠損或いは欠陥によって引き起こされる。この場合，有害な胆汁酸が肝臓に蓄積し，生命早期に肝硬変に急速に進展する。北米とヨーロッパでは20000人がBAを有しており，西洋世界では10，000人から15，000人の新生児に1人がBAを有していると推定されている。

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現在の治療環境の限界

現在，PSCやBAを治療する薬剤は承認されていない。PSCにとって肝移植は生存延長の唯一のエビデンスのある治療選択である。しかし，肝移植を受けた患者のうち，20%から40%の患者がPSCを回復でき，移植を行わない中位生存期間は21年であった。BAにとっては，生命の最初の数週間に手術を行うことがゴールドスタンダードな治療法である。しかし，このような手術を受けた多くの患者は依然として生命早期に肝移植を行う必要がある

NTCPに対する胆汁うっ滞性疾患のAX−0810

肝細胞は主に腸−肝再取り込み循環から胆汁酸を得る。この過程は主にタウリン酸ナトリウム輸送ポリペプチド(NTCP，SLC 10 A 1)と呼ばれるトランスポーターによって実行され，胆汁酸を門脈循環から肝臓に輸送する。研究により、NTCPを抑制することは有毒胆汁酸レベルを低下させ、肝臓損傷マーカー(繊維化、胆管細胞増殖、アルカリホスファターゼ或いはALP、アラニントランスアミナーゼ或いはALT)を改善し、炎症バイオマーカー(サイトカイン)を低下させることによって肝機能を改善することができる。

AX−0810はAximerに対するRNA編集オリゴヌクレオチドであり，NTCP機能を抑制することにより肝臓における胆汁酸の再吸収を減少させることを目的としている。NTCPにおける機能喪失(LOF)変異体は自然に一部の人に発生し，胆汁うっ滞に関連する症状を引き起こすことはない。この発見は，我々の方法が安全であり，有毒胆汁酸の肝臓への蓄積を減少させる可能性を示唆している。また，NTCPにおけるLOF変異体は，便や尿中への胆汁酸の排泄を増加させることにより胆汁酸の体内からの除去を促進し，胆汁酸の硫酸塩化と呼ばれ，胆汁酸の溶解度を増強し，胆汁酸の腸管への吸収を減少させる。その作用機序から，AX−0810は胆汁うっ滞性疾患の経過を変化させ，肝硬変や肝不全などの合併症を遅延あるいは予防し，関連症状を緩和する可能性があると考えられる。

B 4 GALT 1を標的とした心血管疾患治療AX−1412

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心血管疾患の概要

心血管疾患(CVD)は心臓と血管の健康状況を影響するグループであり、例えば粥状動脈硬化は心臓病発作、心不全と脳卒中などの深刻な問題を招くことができる。世界保健機関(WHO)はすでに不健康な飲食、運動不足、喫煙と過剰飲酒を心臓病と脳卒中の主要な行為リスク要素として確定し、高血圧、コレステロール、血糖レベルと肥満を含む中等リスク要素を増加したが、これらに限定されない。

心血管疾患は全世界の障害と死亡に至る主要な原因であり、全世界範囲内の重大な健康問題になっている。世界保健機関の2021年の報告によると、毎年約1800万人が心血管疾患で死亡し、全世界の死亡者数の32%を占めている。米国心臓協会では，2035年までに1.3億人を超える成人が何らかの形の心血管疾患を有すると推定している

現在の治療の現状と限界

心血管疾患の治療には、コレステロールおよび血圧レベルを低下させる薬剤の服用が含まれる。最もよく見られる薬物はスタチン類薬物、エゼブラブとPCSK 9阻害剤である。これらの薬物は主に低密度リポ蛋白質コレステロールレベルの低下に用いられる。他の治療方法、例えばアンギオテンシン変換酵素3阻害剤は、低密度リポ蛋白レベルの高い患者の心臓病の残留リスクを低下させることができる。しかし，これらの療法があっても，35%未満の高密度リポ蛋白レベルの米国人のみがガイドライン提言の目標レベルを達成している。低密度リポ蛋白質コレステロールレベルが臨床目標に達した時でも、心血管イベントは発生する。多くの患者も長期にわたって服薬を継続することは困難であり，50%未満の患者のみが心血管イベント発生2年後に低密度リポ蛋白を低下させる薬物を服用している。また，5%から10%の患者はスタチンの大量投与に耐えられず，主に筋肉痛によるものであった。

B 4 GALT 1を標的とした心血管疾患治療AX−1412

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カタログ表

AX-1412は1種の潜在的な標的方法を代表してB 4 GALT 1のRNAを編集し、機能喪失を招き、低密度リポ蛋白-cとフィブリノーゲンレベルを同時に下げることによって心血管疾患を予防する将来性のある策略である。最近の遺伝子による解析では，B 4 GALT 1ではまれなタンパク質機能喪失変異と予測される有害ミスセンス変異が冠動脈疾患のリスク低下に関与していることが示唆されている。また、β-1，4-ガラクトシルトランスフェラーゼ1 B 4 GALT 1遺伝子中の1つの特殊なミスセンス変異(p.Asn 352 Ser)はアミシュ人に普遍的に存在し、低レベルの低密度リポ蛋白と心血管疾患と関係がある。

これらの遺伝子変異の有益な影響は，アポリポタンパク質B 100とフィブリノーゲンおよび免疫グロブリンGとトランスフェリンの低ガラクト糖化によるものであり，心血管疾患リスク増加の独立駆動因子と考えられている。しかし，注目すべきは，B 4 GALT 1ノックアウトはマウスモデルの半致死性や重篤な発育異常をきたすことが示唆されており，B 4 GALT 1を抑制することは可能な治療法ではないと考えられる。

いくつかの方法は、低密度リポ蛋白-cとアポリポタンパク質Bレベルを低下させることを含む心血管疾患のリスクを低下させることができるが、フィブリノーゲンレベルを低下させることは、この巨大な人口の中で満足されていない医療需要の患者に追加の利点を提供するかもしれない。フィブリノーゲン減少法は単独治療としても，他の治療の補助治療としても可能である。

我々はAximer標的RNA EON AX−1412を開発し，B 4 GALT 1を編集することで心血管疾患を解決している。B 4 GALT 1機能欠損変異に対するRNA編集はアポリポタンパク質B 100とフィブリノーゲンの低ガラクト糖化を招くことによって、心血管疾患の危険要素に対して積極的な作用を与えることができる。その作用機序により、AX-1412は1種の斬新で独特な方法であり、低密度リポ蛋白とフィブリノーゲンレベルを下げることによって、最終的に心血管疾患の残留リスクを低下させ、それによって心血管疾患を治療すると考えられる

B 4 GALT 1に対するAX−1412を早期臨床概念検証段階に進め，この計画との連携を図る予定である。

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私たちの初期/探索計画は

我々のAximer EON法により，CVDのための未開示標的のAX−1005，非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のためのAX−2911，肥満および2型糖尿病のためのAX−0601，まれな代謝疾患のためのAX−9115，まれな神経変性疾患のためのAX−2402，および我々が開発している複数の他の標的を含む他の早期研究プロジェクトが複数行われている。

私たちのパートナーシップ戦略

我々の業務戦略は我々のAximer RNA編集プラットフォーム技術に基づいて開発され、最終的に広範なRNA療法パイプラインを開発し、商業化することである。我々は最初に胆汁うっ滞性疾患や心血管疾患などを含む肝原性疾患に基づく内部チューブの開発に焦点を当てた。このプラットフォームは肝臓以外に広く適用されていると信じており，Aximer戦略を推進する一部として，Aximerに基づくプロジェクトを進めるために，より多くの協力や許可合意を達成し，資金や能力を獲得する手段として期待されている。

礼来会社の全世界許可と研究協力の重点は著者らのAximer RNA編集技術を利用して遺伝性疾患を発見、開発と商業化治療する潜在新薬であり、重点は中枢神経系(CNS)と末梢神経系(PNS)である。このパートナーシップは2021年に設立され、最初は最大5つの目標に集中していた。2022年12月、パートナーシップは最大10個の目標に拡大され、さらに5つの目標を選択する権利がある。合意条項によると、私たちは礼来会社から1.25億ドルの前金を獲得し、礼来会社が追加5つの目標の選択権を行使すれば、5000万ドルを追加する。約37億5千万ドルのマイルストーンと、潜在的な製品販売の印税を得る資格もある

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私たちはこのプラットフォームが戦略的取引の側面でさらに大きな潜在力を持っていると信じている。

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眼科資産

2022年8月、私たちの戦略をAximer RNA編集技術の進歩に特化し、私たちの眼科プロジェクトと協力することにしました。このようなプロジェクトと協力する過程が進行中だ。

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競争

製薬業の競争は激しく、迅速で重大な技術変革の影響を受けている。私たちの潜在的な競争相手は大型製薬、バイオテクノロジー、専門製薬と後発薬会社、学術機関、政府機関と研究機関を含む。著者らの候補製品の商業成功を影響する肝心な競争要素は治療効果、安全性と耐性、交付、信頼性、投与の利便性、臨床研究の患者募集、価格と精算である可能性がある。私たちの多くの既存または潜在的な競争相手は、私たちよりも多くの財力、技術、人的資源を持っており、候補製品の発見と開発、FDA、EMAおよび他の規制機関の製品の承認およびこれらの製品の商業化の面で著しく多くの経験を持っている。製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの少数の競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。したがって、私たちの競争相手は私たちよりもFDAやEMAの治療の承認を得ることに成功し、広範な市場で受け入れられるかもしれない。私たちの競争相手の製品は、私たちが商業化する可能性のある任意の製品よりも効果的で、あるいはより効率的にマーケティングと販売することができ、私たちの治療法を時代遅れにしたり、開発と商業化費用を回収することができる前に競争力を失う可能性があります。

我々の競争相手はRNA編集分野でも類似した技術を研究しているが、遺伝子編集と遺伝子治療領域および他のタイプの治療方法、例えば小分子、タンパク質代替或いは抗体でもある

人的資本資源

私たちは情熱と約束を信じ、様々な業界と約35の異なる国籍からなるProQRiansからなる強力なチームを構築し、彼らは挑戦を迎え、私たちにサービスする患者のために変えることに力を入れることができる。私たちは積極的に思いやりの雰囲気を作り、このような雰囲気の中で、私たちは仕事を愛し、生産的で幸せな生活を維持しています。ProQRでは、私たちはエンパワーメント、自己発展、創造性、そしてコミュニティ意識を育成する。

雇用主として、私たちはそのような労働力の価値を本当に信じており、このような労働力の中で、様々な背景から来た人たちが個人や職業で自分を発展させることを奨励されている。これは私たちの平等な性別バランスの指導グループとより広い職員チームに反映される。私たちは、楽しくてエネルギッシュな人が、彼らがすくすくと成長している環境でうまく協力することが、非凡で畏敬の念を抱くことになると信じている。

私たちは、どの従業員、候補者、または求職者も、人種、年齢、障害、妊娠、宗教、性別同意および表現、性的指向、結婚または民事パートナーの地位によって不利な待遇を受けないことを確実にするために努力している。ProQRでは，個人差や様々な形の貢献が認められ重視されている包容的な文化を作りたいと考えている.

動物福祉

規制機関は，新薬が人体で試験できる前に，動物における安全性と有効性(可能であれば)を証明しなければならないことを求めている。われわれの臨床前研究では，科学研究の倫理，質，信頼性，適用性のため，動物の福祉は我々にとって非常に重要である。質の高い(科学的)研究を確保するためには，動物福祉が不可欠である。ProQRは，3 R原則(削減，改善，置換)を積極的に遂行することにより，必要な動物の数を減少させ，使用動物の不快感や苦痛を最大限に減少させ，動物研究の代替案を可能な限り使用することに取り組んでいる。

他に選択肢がない場合にのみ動物実験が行われます例えばシリカゲルで披露されています体外培養あるいは…離体する研究します。研究設計を評価し，研究目標を実現するために必要な動物数を減らす機会を決定する。小規模な試験的(耐性)研究を展開することにより、革新的な新技術とモデリング方法を用いることにより、著者らはさらに動物研究の雄心の減少、改善、代替を追求した。

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実行する前に、(機関または国)動物ケアと使用委員会の承認を得る必要がある体内にある彼らの研究です

外部協力者が契約して私たちの体内にある臨床前研究は、契約研究組織(CRO)とも呼ばれ、彼らの専門知識、品質と実験室動物看護と認証に基づいて選択される

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福祉です。CRO施設は契約前に私たちの審査を経て、動物の住宅、飼育、福祉が最高の国際基準を満たすことを確保します。住宅，畜産業，動物ケアを担当する者は十分かつ関連した書面教育を受けなければならない。

製造と供給

ProQRは臨床または商業医薬製品を生産するGxP製造施設を所有または運営していない。従来，臨床で使用されていた薬物物質や薬物製品の製造は，サービスプロトコルに基づいて承認されたサプライヤーにアウトソーシングされていた。

現在、Aximerプラットフォームの発見と初歩的な臨床前段階を支持する小規模な非GxP薬物物質と薬物製品ロットの生産はすべて著者らの内部実験室で行われている。製品組み合わせの進展に伴い、より大規模なバッチおよび臨床に使用しようとしているバッチは、段階的に適切なサービスプロトコルに従って承認されたサプライヤーによって生産されるであろう。

私たちのサプライヤー管理戦略は私たちが現在と未来の製品の組み合わせの需要を満たすのに十分な能力があることを確実にするだろう。CGMP条件に基づいて、我々の候補製品を製造することを選択した契約製造組織は、技術専門長、施設および設備管理、文書、データ完全性、製造過程および制御、人員、品質管理、および品質保証など、実施された広範な法規に適合することを保証するために評価および監査された。

知的財産権

私たちは、現在および未来の技術プラットフォーム、私たちの候補製品、およびその使用方法および製造プロセス、ならびに私たちの業務に重要なビジネス的意義を有する任意の他の発明または特許および商業秘密保護を発見および維持することを含む、様々な方法によって私たちの技術プラットフォームおよび候補製品を保護するために努力しています。我々は，国内および国際特許保護を獲得し，新たな商業価値のある発明に関連する特許出願をタイムリーに提出し，我々の知的財産権の組合せを拡大するために特許権を内向きできるかもしれないことを求めている.

私たちのビジネス成功は、私たちの現在と未来の技術プラットフォームと候補製品のための特許と商業秘密保護の獲得と維持、そして私たちの特許権を第三者の挑戦から保護することにある程度依存するだろう。私たちは、第三者の活動をカバーする有効かつ実行可能な特許権を持っているかどうかに、第三者の製造、使用、販売または輸入を阻止または阻止する能力は、ある程度に依存します。

私たちは、私たち自身または私たちのライセンス内の任意の未解決特許出願に特許を付与するかどうか、または将来可能かもしれない任意の特許出願を持っているかもしれないし、私たち自身またはライセンス内の任意の特許または将来所有または許可される可能性のある任意の特許が私たちの技術を保護するのに役立つことを保証することはできません。私たちの知的財産戦略やポートフォリオに関するリスクに関するより多くの情報は、“リスク要因-私たちの知的財産権に関連するリスク”を参照されたい。

特許権

私たちは建設してきて、私たちの特許組合を建設し続けるつもりだ。可能な場合、私たちは、私たちの技術プラットフォームおよび候補製品およびその製造、調製、および使用のための多層的な特許保護を求めるか、または計画している。米国に加えて、費用対効果がある可能性があると考えている国や地域で特許出願を提出し、これらの出願を提出する予定です。

個別特許の期限は特許を取得した国の法的期限に依存する。私たちが提出または計画して提出するほとんどの国/地域では，特許期間は非臨時特許出願が最初に提出された日から20年である。米国では，特許期限の延長は特許期限調整により延長することができ，これは特許権者が米国特許商標局の特許付与時の行政遅延による損失を補償するためである。しかしながら、一方の特許の所有者が最終的に別の特許を放棄した場合、米国特許の有効期限が短縮される可能性がある。また、場合によっては、米国の特許は特許期間を延長する資格がある可能性がある

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特許活性成分又は活性成分使用遅延承認上場を承認した特許権者に対して賠償を行う。ヨーロッパでは、特許が有効成分マーケティング許可を取得して損失した時間を補償するために補充保護証明書を取得する資格がある可能性があるという同様のメカニズムもある。

我々のAximer計画に関する特許権

ProQRのAximer RNA編集技術プラットフォームは、eonsを用いて内因性発現のADARを募集し、指導し、RNA中のAをIに編集し、その後、それをGに翻訳し、それによって高度な特異性の編集を実現する。2014年にProQRが最初の発明を構想して以来、私たちは私たちのAximerプラットフォームに関連する知的財産権のために特許出願を提出してきた。その多くは、ADARの過剰発現または人工ADAR募集システムを必要とすることなく、内因性ADARの募集を治療用RNA編集のために誘導することを可能にする特定の機能を有すると主張している。そのほか、著者らは強力な知的財産権の地位を持っており、RNAの中でRNA編集を行うことができ、それによって広範な治療領域で機能変化を産生し、或いは機能喪失変化を得ることができる。私たちは、私たちが完全に所有している知的財産権、または私たちの研究協力者と共同で提出された知的財産権に依存し続けている。

我々のAximer計画については，2015年から2021年までに以下の国際特許出願を提出し，そのうちのいくつかはそれぞれの国際段階の後に国や地域特許出願で継続されている

PCT/EP 2015/080347--カナダ(CA 2，968，336)、中国(ZL 2017)、ヨーロッパ(EP 3234134 B 1)、イスラエル(IL 252386)、日本(JP 6718872)、ニュージーランド(ニュージーランド73182)、ロシア(RU 271506)、南アフリカ(ZA 201580069286.1/03464)、米国(10，676，737ドル)を授与します。オーストラリア、ブラジル、インド、アメリカでは未定です(区画申請)。これらの出願によって生成された任意の特許の有効期間は、少なくとも2035年まで延長されると予想される。

PCT/EP 2017/065467--日本(7074345円)、韓国(10-2418185ウォン)と米国(10，988，763ドル)に授与されます。オーストラリア、カナダ、中国、ユーラシア大陸、ヨーロッパ、イスラエル、ニュージーランド、アメリカでは未定です(更新申請)。これらの出願によって生成された任意の特許の有効期間は、少なくとも2037年に延長されると予想される。

PCT/EP 2017/071912--ヨーロッパ(EP 3507366 B 1)、日本(JP 2019-511856)、ニュージーランド(ニュージーランド751483)、韓国(KR 10-2501980)、南アフリカ(ZA 2019/01016)、米国(US 10，941，402)で授与されます。オーストラリア、カナダ、中国、インド、アメリカでは未定です(更新申請)。これらの出願によって生成された任意の特許の有効期間は、少なくとも2037年に延長されると予想される。

PCT/EP 2018/051202−米国で取得された(11，274，300ドル)。ヨーロッパでは未解決のままです。この出願によって生成された特許の有効期限は少なくとも2038年まで延長されると予想される。

PCT/EP 2019/062163-は、オーストラリア、カナダ、ヨーロッパ、日本、ニュージーランド、米国で出願中です。これらの出願によって生成された任意の特許の有効期限が発行されれば、少なくとも2039年まで延長される予定です。

PCT/EP 2020/053283-オーストラリア、カナダ、ヨーロッパ、イスラエル、ニュージーランド、米国で出願中です。これらの出願によって生成された任意の特許の有効期限が発行されれば、少なくとも2040年まで延長されると予想されています。

PCT/EP 2020/059369-オーストラリア、カナダ、中国、ヨーロッパ、イスラエル、日本、ニュージーランド、米国で出願されています。これらの出願によって生成された任意の特許の有効期限が発行されれば、少なくとも2040年まで延長されると予想されています。

PCT/EP 2020/060291-オーストラリア、カナダ、ヨーロッパ、イスラエル、ニュージーランド、および米国で出願中である。これらの出願によって生成された任意の特許の有効期限が発行されれば、少なくとも2040年まで延長されると予想される。

PCT/US 2020/037580南アフリカで配布されています(ZA 2021/09497)。オーストラリア、カナダ、中国、ヨーロッパ、イスラエル、インド、日本、ニュージーランド、アメリカでは未定です。私たちは共同申請者としてカリフォルニア大学の取締役会とともにこの申請を提出しました。Aximerプロジェクトでは，米国カリフォルニア大学デイビス校のPeter Beal博士と協力した。このような出願によって生成された任意の特許の有効期間が少なくとも2040年に延長されると予想される。

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PCT/EP 2021/070535-オーストラリア、カナダ、ヨーロッパ、日本、および米国で出願中である。これらの出願によって生成された任意の特許の有効期限が発行されれば、少なくとも2041年まで延長されると予想される。

私たちの三叉戟計画に関する特許権

私たちの三叉戟計画について、私たちは2019年にヌクレオチド特異的偽尿酸に適したアンチセンスオリゴヌクレオチドに関する国際特許出願(PCT/US 2019/024282)を提出した。南アフリカ(ZA 2020/05217)には特許が付与されており、オーストラリア、カナダ、中国、欧州、イスラエル、インド、日本、ニュージーランド、米国の出願が現在承認されている。これらの出願によって生成された任意の特許の有効期間は、少なくとも2039年に延長されると予想される。

商業秘密

特許保護に加えて、私たちは商業秘密と技術ノウハウに依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持しています。ビジネス秘密と技術的ノウハウを保護することは難しいかもしれない。しかし、私たちは、従業員やコンサルタントと秘密や発明譲渡協定を締結するなどして、私たちのビジネス秘密や技術ノウハウを保護することを求めています。私たちはまた、私たちの場所や情報のセキュリティを実施し、維持し、私たちのビジネス秘密およびノウハウへのアクセスを制限することで、私たちのビジネス秘密およびノウハウの機密性を保護しようとしています。

許可協定

2019年2月、私たちはニューヨークのロチェスター大学と合意し、ロチェスター大学のいくつかの特許権に基づいて、アンチセンスオリゴヌクレオチドの分野で世界的な独占、印税負担、再許可可能な許可を得て、偽尿配糖体によるヌクレオチド特異的RNA編集のために使用した。このライセンス契約には、会社のいくつかの職務義務と、マイルストーン支払いが含まれており、三叉戟計画に関する会社の知的財産権を補完している。本ライセンスプロトコルにより支払われるべき印税は低いビット数である.

規制事項

政府規制と製品審査

アメリカ連邦、州と地方各級及びその他の国の政府当局は私たちが開発している製品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、販売促進、広告、流通、マーケティング、輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行った。

アメリカの薬物開発プロセスは

アメリカでは、FDAは連邦食品、薬物と化粧品法案(FDCA)及びその実施条例と他の連邦、州と地方法規と条例に基づいて薬品を監督する。規制の承認を得て適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発過程，承認過程又は承認後のいずれかの場合，出願人が適用される米国の要求を遵守できない場合には，行政又は司法制裁を受ける可能性がある。これらの制裁には、FDAの未解決申請の承認拒否、承認撤回、臨床棚上げ、命名されていないまたは警告状、製品のリコール、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還、返還、または民事または刑事罰が含まれる可能性がある。FDAが米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

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テストと承認過程には大量の時間、精力と財力が必要で、私たちは直ちに私たちの製品候補製品を承認するかどうかを確定することができません。

開発する候補薬が決定されると，臨床前試験段階に入る。臨床前試験は製品の化学、毒性、調合と安定性の実験室評価、及び動物研究を含む。INDスポンサーは、臨床前試験の結果を、生産情報、分析データ、および任意の利用可能な臨床データまたは文献と共にINDの一部としてFDAに提出しなければならない。スポンサーはまた、初期臨床試験の目標、安全性を監視するためのパラメータ、および初期臨床試験が治療効果評価に適している場合に評価される有効性基準を詳細に説明するプロトコルを含まなければならない。IND提出後も，いくつかの臨床前試験が継続される可能性がある。INDはFDAが受領した30日後に自動的に発効し、FDAが提案された臨床試験に対して懸念または問題を提起しない限り、30日以内に試験を保留する。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。FDAも臨床試験の前または期間のいつでも、安全考慮または規定に符合しない理由で臨床一時停止を実施することができ、そしてある種類の薬物中のすべての薬物製品に対して臨床一時停止を実施する可能性がある。FDAはまた、一部の臨床的保留を実施することができ、例えば、特定の持続時間または特定の用量の臨床試験の開始を禁止する。

GCP規定によると、すべての臨床試験は1人以上の合格研究者の監督の下で行わなければならない。これらの規定には，すべての対象者に任意の臨床試験に参加する前に書面でインフォームドコンセントを提供することが求められている。さらに、どの機関が任意の臨床試験を開始する前に、IRBは計画を審査および承認しなければならず、IRBは少なくとも毎年継続的な審査および再認可を行わなければならない。内部審査委員会が考慮している事項は，臨床試験に参加した個人が直面するリスクが最小に減少しているかどうか，期待利益と比較して合理的であるかどうかである。IRBはまた、臨床試験に関する情報および同意書を承認し、これらの情報および同意書は、各臨床試験対象またはその法的代表に提供されなければならず、完成まで臨床試験を監視しなければならない。

各新しい臨床レジメンおよびレジメンの任意の修正は、FDA審査を提出し、IRBs承認を提出しなければならない。プロトコルは臨床試験の目標、投与手順、被験者の選択と排除基準、治療効果を評価するパラメータ、および被験者の安全性を監視するためのパラメータを詳細に説明した。

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複或いは合併する可能性がある

第一段階ですこの製品は最初に少量の健康な人体被験者または患者に導入され、テストが行われた 安全性、用量耐性、吸収、代謝、分布および排泄のために使用され、可能な場合に有効性の早期証拠を得る。深刻な病気や命を危険にさらす製品の中で特に

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製品が疑われたり、有毒であることが避けられない場合、最初の人体テストは患者に行われる可能性がある。

第二段階です限られた患者群で臨床試験を行い、可能な副作用と安全リスクを決定し、 この製品の特定の標的疾患に対する治療効果を初歩的に評価し、用量耐性及び最適な投与量と方案を確定した。

第三段階です臨床試験を行い、投与量、臨床治療効果と安全性を更に評価する 患者の集団ですこれらの臨床試験は製品の全体的なリスク/利益関係を確定し、製品ラベルに十分な基礎を提供することを目的としている。

承認後試験は，第4段階臨床試験と呼ばれることがあり，最初の上場承認後に行われる可能性がある。これらの試験は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るために用いられている。場合によっては，FDAはNDAを承認する条件として第4段階臨床試験を強制的に要求する可能性がある。

臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも毎年FDAに提出されなければならない。スポンサーが情報有資格報告を確定した後の15のカレンダー日には、深刻かつ意外な疑わしい有害事象、任意の臨床上重要な深刻な疑わしい副作用の発生率が方案または研究者マニュアルに記載されているよりも増加するか、または他の研究または動物からのものであるか、または他の研究または動物からのものであるか、または他の研究または動物からのものであるために、FDAおよび調査者に書面のIND安全報告書を提出しなければならない体外培養テストによると、この製品の薬に触れる人は大きなリスクがある。スポンサーはまた、スポンサーが初めて情報を受け取ってから7日以内に、任意の意外、致命的、あるいは生命に危害を及ぼす疑いのある副作用をFDAに通知しなければならない。第1段階、第2段階、および第3段階試験は、任意の指定された期間内に成功しない可能性がある(あれば)。FDA或いはスポンサーはいつでも様々な理由で臨床試験を一時停止或いは中止することができ、研究対象或いは患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む。同様に、1つの臨床試験が委員会の要求に従って行われない場合、または薬剤が患者に予期せぬ深刻な傷害を与えた場合、IRBは、その所在機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。さらに、いくつかの臨床試験は、データ安全監視委員会または委員会と呼ばれる臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監督される。このグループは，実験のあるデータへのアクセスにより，許可試験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかを決定する.

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、製品の化学と物理特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて商業大量生産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、その中で、メーカーは最終製品の特性、強度、品質、純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

臨床試験で検討されている薬物は，臨床試験以外の場合に個別患者に提供される可能性があり，使用範囲の拡大や“共感的使用”と呼ばれる。会社にその研究製品にもっとアクセスする機会を提供することは要求されていない。しかしながら、ある会社がその研究製品を参入拡大に使用することを決定した場合、FDAは、すべての拡張参入の要求を審査し、治療を継続できるかどうかを決定する。FDCAによれば、重篤な疾患または状態を治療するための1つまたは複数の研究製品のスポンサーは、例えば、個々の患者がそのような研究薬を取得する要求を評価および応答することに関するその政策をそのウェブサイト上に掲示することによって、開示されなければならない。この要求は，薬物研究の2期または3期試験の初回開始時の比較的早い者，あるいは薬物獲得画期的療法，迅速チャネル製品または再生先進療法の指定後15日(適用すれば)に適している。

アメリカの審査と承認の流れ

製品開発、臨床前研究と臨床試験の結果、および製造プロセスの記述、薬物の分析テスト、提案されたラベルとその他の関連情報は、新薬NDAの一部としてFDAに提出され、この製品の発売許可を要求した。秘密保持契約を提出するには

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相当な使用料を支払う；いくつかの限られた場合、このような費用の免除を受けることができる。例えば、機関は、小企業またはその付属機関が審査の最初のヒト薬物申請を提出する申請料を免除するであろう。承認された秘密保持協定の保有者は、処方薬製品計画の年間費用も支払う必要がある。

FDAは、それらが届出を受ける前に十分に完全であり、実質的な審査を行うことができることを確実にするために、提出されたすべてのNDAを審査する。FDAは秘密協定の申請を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合、秘密協定と追加情報を再提出しなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAは、製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定し、その製造がcGMPに適合するかどうかを決定して、製品の識別、強度、品質、および純度を保証するためにセキュリティプロトコルを検討する。セキュリティ協定を承認する前に、FDAは、通常、製品を生産しているか、または生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。FDAは、その申請を承認すべきかどうか、どのような条件下で承認すべきかを決定するために、諮問委員会にNDAを提出することができる。諮問委員会は臨床医や他の科学専門家を含む専門家グループであり、FDAの要求時にアドバイスとアドバイスを提供する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を考慮するだろう。

承認プロセスが長く困難であり、適用される規制基準が満たされていない場合、または追加の臨床データまたは他のデータや情報が必要とされる可能性があり、FDAはNDAの承認を拒否する可能性がある。このようなデータや情報を提出しても，FDAはNDAが承認基準を満たしていないことを最終的に決定する可能性がある.臨床試験から得られたデータはつねに決定的ではなく，FDAのデータ解釈は我々の同じデータに対する解釈とは異なる可能性がある。FDAが現在の形のNDAを承認しないと決定した場合、FDAは完全な返信を発行するだろう。完全な返信は、一般に、NDAにおいてFDAによって発見されたすべての特定の欠陥を記述し、承認前にこれらの欠陥を満足的に解決しなければならない。決定された欠陥は微小である可能性があり、例えば、ラベル変更が必要であるか、または重大であり、例えば、追加の臨床試験が必要である。さらに、完全な返信状は、出願人がとり得る、申請を承認条件に置くための提案行動を含むことができる。完全な返信が発行された場合、出願人は、機密協定を再提出し、手紙で発見されたすべての不足点を解決するか、または申請を撤回するか、または聴聞機会を要求することができる。

ある製品が規制部門の承認を得た場合、承認は特定の患者および用量に明らかに限定される可能性があり、または使用の適応が制限される可能性があり、これは製品の商業的価値を制限する可能性がある。さらに、FDAは、いくつかの禁忌症、警告、または予防措置を製品ラベルに含めることを要求する可能性がある。さらに、FDAは、NDA承認後の薬物の安全性および有効性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究を要求することができ、商業化された承認された製品の安全性を監視するための試験および監視計画を要求する可能性がある。FDAは、リスク評価および緩和策(REMS)計画を承認の条件とすることを要求する可能性があり、これは、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような患者の長期フォローアップ、薬物使用ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または安全使用を確保する他の要素の要求を必要とする可能性がある。

迅速な承認指定と承認の加速

FDAはある基準を満たす新薬の審査過程を加速または促進することを目的とした高速チャネル計画を持っている。具体的には、新薬が1種の深刻な或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは病状を治療することを目的とし、この疾病の医療需要はまだ満たされておらず、そしてこの疾病が満たされていない医療需要を解決する潜在力を示した場合、迅速なチャンネル指定を受ける資格がある。高速チャネル指定は，製品と研究中の特定の適応の組合せに適している.新薬のスポンサーは、INDの提出と同時にまたはその後の任意の時間に、FDAが迅速チャネル製品として薬剤を指定することを要求することができ、FDAは、スポンサーの要求を受けてから60日以内に、候補薬剤が迅速チャネル指定を受ける資格があるかどうかを決定しなければならない。他の利点に加えて，FDAとより頻繁なインタラクションが可能であれば，FDAは申請完了前にFast Track薬のNDA部分の審査を開始する可能性がある。出願人が秘密協定の各部分を提出するスケジュールを提供し、出願人が適用された使用料を支払った場合、スクロール審査を行うことができる。しかし、FDA審査申請の期間目標は最後の1ヶ月まで開始されなかった

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秘密保持協定の部分を提出しました。また，FDAが高速チャネルの指定が臨床試験中に出現したデータの支持を得なくなったと考えると，FDAはその指定を撤回する可能性がある。

FDAの加速承認規定によれば、FDAは、患者に既存の治療よりも意義のある治療利益を提供する深刻または生命に危険な疾患に対する薬剤を承認することができ、その基礎は、臨床利益を合理的に予測する可能性のある代替終点、または不可逆的な発病率または死亡率よりも早く測定することができる臨床終点であり、不可逆的な発症率または死亡率または他の臨床的利益への影響を合理的に予測することができ、同時に、病状の深刻性、希少性または流行率、および代替療法の利用可能性または不足を考慮することである。臨床試験において、代替終点は1つのマーカーであり、例えば1つの疾病或いは状況の実験室或いは臨床症状の測定は、臨床利益を予測できると考えられるが、それ自体は臨床利益の測定基準ではない。代替終点は通常、臨床終点よりも容易または迅速に測定される。その上で承認された候補薬物は厳格な発売後のコンプライアンス要求を守らなければならず、承認完了後の臨床試験を含み、臨床終点への影響を確認するために4期試験と呼ばれることがある。また、2022年の食品·薬物総合改革法案(FDORA)によると、FDAは、承認前または承認が加速された製品が承認された日後の特定の期間内に行うことを適宜要求する可能性がある。FDORAによれば，FDAはプロセスを加速する権限を増加させ，職務遂行に必要な承認後研究や上場後研究期間中に臨床的利益を確認することで承認を加速させた薬物や適応の承認を撤回することができる。加速法規によって承認された候補薬物のすべての宣伝材料はFDAの事前審査を経なければならない。

画期的な指定

1つの医薬製品が、深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療することを意図しており、1つまたは複数の臨床的重要な終点で既存の療法よりも実質的な改善を示す可能性があることを予備的な臨床証拠が示す場合、医薬製品は突破的療法として指定することができる。スポンサーは、INDの提出と同時にまたはその後の任意の時間に、ある医薬製品を画期的な療法として指定することを要求することができ、FDAは、スポンサーの要請を受けてから60日以内に、候補薬剤が画期的な治療法指定を受ける資格があるかどうかを決定しなければならない。指定された場合、FDAは、製品開発中にスポンサーと面会し、開発計画の臨床前および臨床データを収集する効率が可能な限り高いことを確保するために、製品開発中にスポンサーとの面会を含む製品発売申請の開発および審査を加速させるために行動し、高度なマネージャーと経験豊富な審査者を学際的な審査に参加させ、FDA審査チームに学際的プロジェクト担当者を割り当て、開発計画の有効な審査を促進し、審査グループとスポンサーとの間で科学的な連絡役として機能し、臨床試験の設計が可能な限り有効であることを確保するための措置をとるべきである。

プラットフォーム技術指定

FDORAによれば、(1)プラットフォーム技術がNDAまたは生物製品ライセンス出願またはBLAによって許可された薬物使用に組み込まれているか、または許可された薬物のスポンサーによって提出された予備証拠、またはそのような薬物出願に提出されたデータ参照権が付与されたスポンサーによって提出された予備証拠は、プラットフォーム技術が品質、製造または安全に悪影響を与えることなく、1つ以上の薬物使用に組み込まれる可能性があるか、または1つ以上の薬物使用によって使用される可能性があることを示すFDORAによれば、指定されたプラットフォーム技術として指定される資格がある。(3)適用者が提出したデータまたは情報は、プラットフォーム技術の導入または利用が薬物開発または製造過程および審査過程に顕著な効率をもたらす可能性があることを示している。スポンサーは、IND出願を提出した間または後の任意の時間に、IND出願を要求対象とするプラットフォーム技術を組み込むか、または使用する指定されたプラットフォーム技術としてFDAに指定することを要求することができる。指定された場合、FDAは、プラットフォーム技術を使用または組み込まれた薬物の任意の後続の元のNDAまたはBLAの開発および検討を加速することができる。プラットフォーム技術の状態を指定することは、薬物開発がより早くあるいはFDAの承認を得ることを保証することはできない。さらに、FDAが、指定されたプラットフォーム技術がもはやそのような指定された基準に適合していないと判断した場合、FDAは、指定を取り消すことができる。

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優先審査

FDAは、FDAが新しい分子実体の申請に行動する目標日をFDAが申請を受けてから6ヶ月とするNDA優先審査指定を付与することができる。既存療法と比較して推奨されている製品が，重篤な疾患の治療，診断または予防の安全性や有効性の面で有意に改善することが証明されていれば，優先審査を行う。優先審査の基準を満たしていない場合、出願はFDAが申請を受けてから10ヶ月の標準FDA審査期間の制約を受ける。優先審査の指定は、承認された科学/医学基準または承認を支援するために必要な証拠の質を変更しません。

小児科希少病優先審査券

FDAは、米国では20万人未満に影響を与える稀な疾患または疾患の適応を治療または予防する可能性があり、一般的に新生児、乳児、児童、および青少年と呼ばれる年齢層を含む、出生から18歳までの人に主に影響を与える深刻または生命に危害を及ぼす疾患である。FDCAによれば、スポンサーが稀な小児科疾患の予防または治療のための製品のNDA承認を取得し、いくつかの追加基準を満たす場合、稀な小児科疾患優先審査証明書、すなわちPRVを取得する資格がある。PRVは、異なる製品のためのマーケティング申請を後続するために、加速された時間範囲内で優先審査を得ることができる。PRVは、最初のスポンサーから他のスポンサーに売却または譲渡し、使用前にさらに任意の回数譲渡することもできる。2020年12月27日、小児科希少病優先審査クーポン券計画は延期された。現在の法定日没条項によると、FDAは、2024年9月30日以降、スポンサーが薬物または生物を有するまれな小児科疾患指定のみであり、この指定が2024年9月30日までに付与された場合にのみ、承認された小児科希少疾患製品申請にクーポン券を発行することができる。2026年9月30日以降、FDAはいかなる稀な小児科疾患優先審査クーポンを付与しない可能性がある。国会はFDAが稀な小児科疾患の優先審査証明書を付与する権限をさらに延長する可能性がある。

承認後に要求する

我々がFDAの承認を得たどの製品も、記録保存要求、製品副作用の報告、FDAへの最新の安全と治療効果情報の提供、製品サンプルと流通要件、特定の電子記録と署名要件の遵守、およびFDAの宣伝および広告要件を含むFDAの持続的な規制を受けるであろう。FDAは、上場製品のラベル、広告、販売促進、その他のタイプの情報を厳格に規制している。製品は承認された適応と承認されたラベルの規定でしか販売促進できません。また，メーカーはcGMP要求を遵守し続けなければならず，これらの要求は広く，遵守を確保するためにはかなりの時間，資源，継続的な投資が必要である.さらに、製造プロセスの変更は、通常、FDAの承認を得て事前に実施する必要があり、新たな適応および追加のラベル宣言を追加するなど、承認された製品の他のタイプの変更も、FDAのさらなる審査および承認を受ける必要がある。

承認製品の製造·流通に参加するメーカーおよび他のエンティティは、FDAおよびある州機関にその工場を登録し、cGMPおよび他の法律を遵守することを確実にするために、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。CGMP要求は、製品の生産、加工、滅菌、包装、ラベル付け、貯蔵、および輸送を含む製造プロセスのすべての段階に適用される。製造業者は、製品が規格および法規基準に適合することを保証し、発表前に各製品ロットまたはロットの試験を行うために、検証されたシステムを構築しなければならない。処方薬や生物製品医薬品サプライチェーンに関与するメーカーや他の側は，製品追跡と追跡要求を遵守し，偽，流用，窃盗，故意に偽を混入した製品や本来米国での流通に適していない製品をFDAに通報しなければならない。

規制要求を遵守していない場合や、製品発売後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。その後、ある製品が以前知られていなかった問題はこの製品が制限され、甚だしきに至っては完全に市場から撤退する可能性があることを発見した。また、規制要件を守らないことは、罰金のような行政や司法行動につながる可能性があるが、タイトルはない

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または警告状、臨床試験の一時停止、製品の差し押さえ、製品の差し押さえ、または輸出入製品の許可の拒否、承認待ちの申請または補充剤の拒否、マーケティングまたは製造の制限、禁止または民事または刑事罰。

国会は時々草案、提出、立法を通過し、これらの立法はFDA規制製品の承認、製造、マーケティングの法定条項を著しく変える可能性がある。新しい立法に加えて、FDAの法規、ガイドライン、および政策は、当機関によってしばしば、私たちの業務や私たちの候補製品に大きな影響を与える可能性がある方法で修正または再解釈される。さらなる立法やFDA法規や政策変化、およびこれらの変化の影響が公布または実施されるかどうかは予測できない(あれば)。

特許期間回復と市場排他性

FDAが私たちの候補製品の使用を許可した時間、期限、および詳細によると、私たちのいくつかの米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”(一般にHatch-Waxman修正案と呼ばれる)に従って限られた特許期間の延長を受ける資格がある可能性がある。ハッジ·ワックスマン改正案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、特許回復期間を最長5年とすることを許可している。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期は、一般にINDの発効日とNDAの提出日との間の時間の半分にNDAの提出日とその出願が承認されるとの間の時間を加えるが、出願人が職務調査を行っていない任意の時間内に審査期間が短縮される。承認された薬物に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は特許が満期になる前に提出されなければならない。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期限の延長または回復の出願を審査·承認する。将来、私たちは、臨床試験の期待長および関連する秘密協定の提出に関連する他の要因に依存して、現在の満期日以降の特許寿命を延長するために、現在所有または許可されているいくつかの特許出願のための特許期間を回復することを意図しているが、このような延期が承認される保証はない。

FDCAにおける市場排他性条項はまた、いくつかの申請の提出や承認を延期する可能性がある。FDCAは新しい化学実体秘密協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内の非特許マーケティング排他性を提供した。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，薬物は新しい化学実体であり，活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。排他期間内に、FDAは、出願人が承認のために必要なすべてのデータを合法的に参照する権利を有していない場合、FDAは、薬剤の別のバージョンのために別の会社に提出された簡略化された新薬出願またはANDAまたは505(B)(2)NDAを受け入れない可能性がある。しかしながら、出願が特許無効または非侵害の証明を含む場合、4年後に提出することができる。FDAが、出願人が行っているまたは後援する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究を除く)が承認申請に不可欠であると考えている場合、FDCAはまた、NDA、505(B)(2)NDAまたは既存のNDAの補充のために、既存の薬剤の新しい適応、用量または強度のような3年間の市場排他性を提供する。この3年間の排他性には，新たな臨床研究に関する使用条件のみが含まれており，FDAが原始活性物質を含む薬物のANDAを承認することは禁止されていない。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なセキュリティプロトコルを提出する出願人は、安全かつ有効であることを証明するために、必要なすべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

アメリカでは、小児科専門権は別のタイプの専門権だ。小児科固有権が付与された場合、既存の特許権または特許認証に起因する法定承認遅延に追加の6ヶ月を提供する。この6ヶ月間の専門権は、他の排他的保護または特許遅延終了時から、FDAが発表したこのような臨床試験の“書面請求”によって小児科臨床試験を自発的に完了することによって付与することができる。

孤児薬

孤児医薬品法によると、FDAは、まれな疾患または疾患の治療に使用される薬剤を孤児薬として指定することができる--米国では20万人未満または20万人を超える疾患または疾患に影響を与える

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米国における個人であり、米国でこのような疾患や疾患を治療する薬剤の開発·製造を合理的に期待していないコストは、製品の販売から回収される。秘密保持協定を提出する前に、指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、この薬剤の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児用途を開示する。孤児薬物の指定は、監督審査と承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。FDAによって承認されたFDA孤児薬物の称号を有する特定の疾患または疾患の特定の活性成分を治療するための最初のNDA申請者は、この適応に対して米国で7年間の独占営業期間を取得する権利がある。7年間の独占期間内に、FDAは、限定された場合を除き、例えば、第2の出願人が優れた安全性、優れた治療効果、または患者ケアへの重大な貢献を示すことによって、孤児薬物排他性を有する製品に対するその製品の臨床的利点を証明するために、同じ疾患または状態のための他の薬剤発売出願を承認しない可能性がある。孤児薬物排他性は、FDAが同じ疾患または状態に対する異なる薬物、または異なる疾患または状態に対する同じ薬物を承認することを阻止しない。孤児薬を指定する他の利点は、いくつかの研究の税金控除とNDA申請使用料の免除を含む。

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小児科情報

改正された2003年の“小児科研究平等法”によると、新薬または新薬補充剤は、すべての関連小児科亜群で薬物が主張する適応の安全性と有効性を評価し、薬物に対して安全かつ有効な各小児科亜群の投与量と投与を支持するための十分なデータを含まなければならない。FDCA要求は、新しい活性成分、新しい適応、新しい剤形、新しい投与レジメンまたは新しい投与経路を含む医薬製品がマーケティング申請を提出することを計画するスポンサーは、第2段階会議終了後60日以内に、またはスポンサーとFDAとの間の合意に従って予備小児科研究計画またはPSPを提出しなければならない。最初のPSPは、研究目標および設計、年齢群、関連する終点および統計方法、またはそのような詳細な情報を含まない理由、ならびに小児科研究データおよび支援情報の提供を延期または完全または部分的に免除することを要求する任意の要件を含む、スポンサー計画によって行われる1つまたは複数の小児科研究の概要を含まなければならない。FDAは、申請者の要求に応じて、データの提出を延期するか、または全部または一部の免除を与えることを許可することができる。FDAとスポンサーはPSPについて合意しなければならない。臨床前研究，早期臨床試験および/または他の臨床開発計画から収集したデータに基づいて小児科計画の変化を考慮する必要があれば，スポンサーは合意した初期PSPに対する修正案を随時提出することができる。

臨床試験情報の開示

FDAによって規制された製品(薬物を含む)のいくつかの臨床試験のスポンサーは、www.Clinicaltrials.gov上で公開して得ることができるいくつかの臨床試験情報を登録して開示しなければならない。そして，登録の一部として，製品，患者群，調査段階，試験地点と調査者および臨床試験の他に関する情報が公開されている。スポンサーも完成後にその臨床試験の結果を開示する義務がある。これらの試験結果の開示は，研究中の新製品や新適応が承認された後に延期することができる。競争相手はこれらの公開された情報を用いて開発計画の進捗状況を知ることができる.

薬品の保証範囲，定価と精算

私たちが規制承認を受ける可能性のある任意の薬品のカバー範囲と精算状態には、大きな不確実性が存在する。米国では、規制部門の承認を得て商業販売を行う可能性のある任意の製品の販売は、保証範囲と第三者支払者の精算にある程度依存する。第三者支払者には、政府当局、管理医療サービス提供者、個人健康保険会社、その他の組織が含まれる。支払者が薬品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、支払者が薬品に支払う支払率を設定するプロセスと分離することができる。第三者支払者は、承認されたリストまたは処方表上の特定の医薬製品にカバー範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の適応のすべての薬剤を含まない可能性がある。また，支払者が薬品に保険を提供することを決定することは，適切な返済率を承認することを意味するものではない。製品開発への投資の適切な見返りを実現するために、十分な価格レベルを維持することができる十分な第三者精算がないかもしれない。

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第三者決済者は、価格、医療製品およびサービスの医療需要および費用便益、ならびにそれらの安全性および有効性を検討することに挑戦するようになっている。許可されて販売される可能性のある任意の製品の保険および補償を得るためには、任意の製品の医療ニーズおよび費用効果を証明し、規制承認を得るのに必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。私たちの候補製品は医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。第三者支払者が、製品が他の利用可能な療法と比較して費用対効果があると思わない場合、彼らは承認後にその製品をその計画の下の福祉としてカバーしないかもしれない、または、支払いレベルが会社にその製品を販売させて利益を得るのに十分ではない可能性があると思う場合がある。

アメリカ政府と州立法機関はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算制限とブランド処方薬の代わりに模造薬を要求することを含む。例えば、2010年に“医療·教育調整法案”により改正された“患者保護·平価医療法案”は、総称して“平価医療法案”(ACA)と呼ばれ、医薬品の収益性を低下させる可能性のある条項、例えば、医療補助計画で精算される薬品のリベートの増加、医療補助リベートを医療補助管理に拡大するヘルスケア計画、ある連邦医療保険D部分の受益者強制割引、製薬会社の連邦ヘルスケア計画における販売シェアに応じて徴収される年会費が含まれている。政府の統制と措置、既存の統制と措置を講じた司法管轄区域で制限的な政策を強化することは、薬品支払いを制限する可能性がある。

政府や第三者支払者が十分な保険や補償を提供できない場合、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の製品の適正性が影響を受ける可能性がある。また，米国のコスト制御措置への重視が増加しており，薬品定価の圧力を増加させ続けることが予想される。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。

他の医療法とコンプライアンス要件

もし私たちの製品が規制部門の承認を得たら、私たちは医療業界の詐欺や乱用に対する様々な連邦や州法律の制約を受けるだろう。このような法律は私たちが提案した販売、マーケティング、そして教育計画などに影響を及ぼすかもしれない。また，連邦政府と我々が米国で業務を行っている州の患者プライバシー規制や，EUやイギリスのGDPRのような米国以外のプライバシー立法の適用を同時に受ける可能性がある.私たちの運営能力に影響を与える可能性のある法律には

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医療立法改革

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムの立法や規制に多くの変化が生じており、製品販売の収益性に影響を与える可能性がある。特に，2010年にACAが公布され，その中で他を除いてコストを低減することで生物製品を潜在的な競争に直面させた

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バイオ模倣薬；医療補助薬品還付計画の下でメーカーが不足しているリベートを計算する新しい方法を解決し、吸入、輸液、点滴、インプラントまたは注射の薬物を計算するための新しい方法を解決した；大多数のメーカーが医療補助薬品還付計画の下で借りた最低医療補助税金還付を増加させ、医療補助薬品還付計画を医療補助管理の看護組織に登録された個人の処方に拡大し、メーカーにあるブランドの処方薬に新しい年会費と税を徴収することを要求した。新しいMedicare Part D引受切欠き割引計画を作成し、メーカーは保証不足期間中に条件を満たす受益者に50%(2018年両党予算法によって70%に増加し、2019年1月1日から発効)の販売時点割引を提供することに同意しなければならず、メーカーの外来薬物としてMedicare Part Dの条件を組み込む；そして連邦政府の比較有効性研究の計画を増加させるために激励を提供する。

ACAのいくつかの側面は公布以来、司法、国会、行政面の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査、および医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策を含む医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査および見直し、医療補助またはACAによる医療保険のカバー範囲を制限する既存の政策およびルールを再検討するように指示する。バイデン政府の他の医療改革措置や他の挑戦，ACAの廃止または代替の努力(あれば)が我々の業務にどのように影響するかは不明である。

また、米国の薬品価格決定方法に対する立法と法執行への関心もますます大きくなっている。具体的に、政府はメーカーがその販売製品に価格を設定する方式に対して更に厳格な審査を行い、アメリカ議会はいくつかの調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険制度下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査した。連邦レベルでは、総裁·バイデンは2021年7月9日に行政命令に署名し、政府の政策、すなわち(I)処方薬と生物製品価格を下げる立法改革を支持し、連邦医療保険の薬品価格交渉を許可し、インフレ上限を設定し、低コスト模造薬と生物模倣薬の開発と市場参入を支持すること、および(Ii)公共医療保険オプションの制定を支持することを確認した。その他の事項に加えて、行政命令は、処方薬の価格設定が高すぎ、国内の薬品サプライチェーンの強化、連邦政府の薬品支払いの価格低下、業界価格詐欺の解決のための行動を説明する報告書をHHSに提供するよう指示し、2003年の“連邦医療保険処方薬、改善と現代化法案”およびFDAの実施条例に基づいて第804条の輸入計画を制定する州とインディアン部族との協力を提案するようFDAに指示した。FDAは2020年9月24日にこのような実施条例を発表し、2020年11月30日に発効し、各州のカナダ薬品輸入計画の制定と提出に指導を提供した。2020年9月25日、CMSは、この規則に基づいて輸入された州の薬品は、社会保障法第1927条に基づいて連邦還付を受ける資格がなく、メーカーは“最適価格”や平均メーカー価格の目的でこれらの薬品を報告しないと声明した。これらの薬剤はカバーされた外来薬とは考えられないため，CMSはさらに，これらの薬剤の全国平均薬物調達コストは公表されないと述べている。実施すれば、カナダからの薬品輸入は私たちの任意の候補製品の価格に実質的かつ不利な影響を与えるかもしれない。また、2020年11月30日、HHSは薬品メーカーがD部分でスポンサー値下げを計画している安全港の保護を廃止し、法律が値下げを要求しない限り、直接あるいは薬局福祉マネージャーを通過する法規を発表した。この規定はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい避難港を作成し、薬局福祉マネージャーと製造業者との間のいくつかの固定料金手配のための避難港を作成する。裁判所の命令により，上記避難港の除去·追加が延期され，2022年“インフレ低減法案”はこの規則の実施を2032年1月1日に延期した。いくつかの措置および他の提案された措置は、発効するために追加の立法によって許可される必要があるかもしれないが、バイデン政府はこれらの措置を撤回または他の方法で変更する可能性があるが、バイデン政府と国会は、薬品コストを制御するために新しい立法および/または行政措置を求め続けると表明している。

他の廃止や代替措置が法律となれば，最終的には医療保険を持つ個人の減少，および/または保険を持つ個人が提供する福祉はそれほど寛大ではない可能性がある

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したがって、ACAのすべての影響、それの内容を代替する任意の法律、またはそれをめぐる廃止または置換は、私たちの業務の政治的不確実性についてまだ不明である。政府の統制と措置、既存の統制と措置を講じた司法管轄区域で制限的な政策を強化することは、薬品支払いを制限する可能性がある。

また、2022年8月に法律に署名した“2022年インフレ削減法案”(IRA)にも実質的な薬品定価改革が含まれており、アメリカ衛生と公衆サービス部内で薬品価格交渉計画を確立することを含み、メーカーにある精選された高コスト単一源薬物と生物製品に対して交渉の“最高公平価格”を要求し、模造薬或いは生物類似競争ではない。アイルランド共和軍は確かに孤児薬を交渉計画から除外したが、このような薬には珍しい病気の名前と適応があることを前提としている。アイルランド共和軍はまた、連邦医療保険B部分とD部分によって支払われたいくつかの薬品のメーカーに対してインフレリベート支払い要求を確立し、インフレを超える価格上昇を処罰した；いわゆるD部分カバー不足を除去し、メーカーにD部分の薬物に割引を提供することを要求した。“インフレ低減法”の薬品定価条項を守らなければ、巨額の罰金を科すことができる。承認されれば、2022年のインフレ削減法案はまた、候補製品に対する価格と獲得の精算を低下させ、私たちの収益性を低下させ、私たちの財務状況、運営結果、成長の見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。“2022年インフレ率低減法案”が我々の業務や製薬業界全体に与える影響は不明である。米国や海外の将来の立法、行政、司法、または行政行動によって生じる可能性のある追加政府規制の可能性、性質、程度を予測することもできない。

EUの規制

欧州連合(EU)による薬品とそのメーカーの製品開発，規制承認手続き，安全モニタリングの方式は米国とほぼ同じである。したがって、上述した議論の多くの問題は連合にも同様に適用される。しかも、医薬製品はEUの各加盟国の広範な価格と補償規定の制約を受けている。

臨床試験許可

米国の場合と同様に，EUの臨床前と臨床研究の各段階は重要な監督管理によって制御されている

2014年4月，EUは2022年1月31日に従来の臨床試験指令2001/20/EC(指令)に代わる新たな臨床試験条例(EU)第536/2014号(条例)を採択した。新条例の一時的な条項は，2025年1月31日までに行われているすべての臨床試験を新条例に移行しなければならないと規定している。

この規定はEU以前の臨床試験承認制度を徹底的に改革した。具体的には、この条例は、EUの臨床試験の承認を簡略化し、簡素化することを目的として、すべての加盟国に直接適用される(これは、各加盟国で国家立法を実施する必要がないことを意味する)、EUの臨床試験の承認を簡略化および簡素化することを目的としている。例えば，新条例は単一切り口(臨床試験情報システム)を用いた申請手続きの簡略化を規定し，臨床試験申請評価の最終期限を厳格に規定している。

イギリスの離脱移行期間が終了した後、イギリスの薬品監督機関の薬品と医療保健製品監督機関(MHRA)は引き続きイギリスで臨床試験を行うことを許可した。イギリスはすでに“2004年ヒト用薬物(臨床試験)条例”(改正)を通過し、現在廃止された“臨床試験指令”を国家法律に組み入れた。長期的には、イギリスの臨床試験に対する規制がEUの新法規をどの程度反映するかは定かではないが、2023年3月、MHRAはイギリスの臨床試験立法の改善と強化のための一連の提案に対する諮問の詳細な応答を発表した2022年初めに運行されましたMHRAは，彼らは現在，コンサルティングに対する詳細な反応に適合するために，イギリスの臨床試験立法を更新するための新たな立法を進めていると述べている。新立法の主な目的は，イギリスでの試験を容易にし，イギリスで行われる臨床試験の透明性を増加させ，試験をより患者中心にするためのより柔軟な制度を提供することである。

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素数ラベル

PRIMEはEMAが開始した自発的な計画であり、満たされていない医療需要に対する薬物開発の支持を強化することを目的としている。この計画の重点は、既存の治療方法よりも大きな治療利点を提供することができ、または治療選択のない患者に利益を得ることができる薬剤である。これらの薬物はEMAが優先薬とされている。この計画は開発中の薬品に対して開放されており、申請者は集中プログラムを通じて上場許可を申請しようとしている。この計画の基礎は有望な薬物開発業者との相互作用と早期対話を強化し、開発計画を最適化し、評価を加速し、薬物応用の評価を加速することである。Prime計画下の薬品は発売許可申請時に加速的な評価を受けることが期待される。研究開発過程において、もし1種の薬物が資格標準に符合しなくなったら、Prime計画下の援助を取り消すことができる。

Prime計画を受けるかどうかは，申請者が早期臨床データに基づいて，この薬物が満たされていない医療ニーズのある患者に利益をもたらす可能性があることを証明する能力に依存する。学術界とマイクロ、中小企業(SME)からの申請者は納得できる非臨床データと初歩臨床試験の耐性データに基づいてより早く申請することができる。

Primeのために候補薬を選ぶとEMAは

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上場承認

EUの監督管理制度によると、上場承認は中央手続きや国家手続きによって獲得することができる。集中化手続きの結果、現在27カ国である欧州連合加盟国と欧州経済圏の他の加盟国(アイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェー)に対する有効な単一マーケティング許可が与えられた

イギリスは2020年1月31日にこれ以上EU加盟国ではない。イギリスの販売認可制度のさらなる資料については、ご参照くださいイギリスのマーケティング承認--イギリス離脱後の制度 下の部分です。

改正された(EC)第726/2004号条例によれば、いくつかのタイプの製品については、(EC)第141/2000号条例に従って孤児医療製品として指定された製品、バイオテクノロジーによって生産された薬剤、先進的な治療薬(遺伝子治療、身体細胞治療または組織工学薬)、およびHIV、エイズ、癌、神経変性疾患、糖尿病、自己免疫および他の免疫機能障害、ならびにウイルス性疾患の治療のための新しい活性物質を示す薬剤を含む薬剤は、集中管理されなければならない。他の製品が新たな活性物質を含む場合、または重大な治療、科学的または技術革新的な製品、またはEUの公衆衛生上の利益に適合する製品を構成する場合、CHMPは他の製品の集中プログラムの使用を許可する権利もある。SepofarsenとUltevursenがEUで孤児の称号を与えられたことを考慮して、現在彼らは集中手続きを行う資格がある。

上場許可出願またはMAAでは，出願人は製品の品質，安全性，有効性を適切かつ十分に証明しなければならない。中央手続きにより，CHMPは他の委員会とともに，受理の可否に関する任意の事項に対する環境管理協会の意見の起草を担当する可能性がある

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集中プログラムに従って提出された文書、例えば承認、変更、一時停止または上場許可の撤回に関する意見、および薬物警戒。

CHMPや他の委員会も指導を担当し，我々の候補製品に適用可能な多くのガイドラインを発表した。これらのガイドラインは、EMAが考慮する製品開発と評価に関連する要素について追加の指導を提供し、他に、特定の症例に必要な臨床前研究、MAAに提出すべき製造と制御情報、および患者の長期治療効果および潜在的副作用を監視および評価するために必要な承認後措置を含む可能性がある。これらのガイドラインには法的拘束力はないが，我々の任意の候補製品の承認を得るためには，これらのガイドラインを遵守する必要がある可能性が高いと考えられる。

中央手続きの下で、衛生·公衆サービス部が重大な影響評価を評価する最長期限は、有効な申請を受信した210日後であり、タイマ停止を含まず、出願人は、その間に、衛生·公衆サービス部からの質問に答えるために、補足情報または書面または口頭解釈を提供しなければならない。タイミングを停止することは、MAAを評価する時間フレームを210日を超えるように大幅に延長する可能性がある。出願人が公衆に大きな利益を有する製品について上場許可申請を提出することが予想される場合、特に治療革新の観点から、出願人は、評価手続きを加速することを要求することができる。CHMPがこの要求を受け入れる場合、210日間の評価期限は150日(クロック停止を含まない)に減少するが、CHMPが申請が加速評価に適していないと考える場合、中央プログラムの標準時限に回復することができる。

CHMPが製品の品質，安全性，有効性が十分に証明されていると結論すれば，積極的な意見をとることになる。これは欧州委員会に送られ、後者は決定を作成するだろう。加盟国と協議した後、欧州委員会はEU全体に有効な決定を採択し、マーケティング許可を付与した。上場許可はいくつかの条件によって制約される可能性があり、これらの条件は、許可後の安全性および/または有効性研究を含むことができるが、これらに限定されない。

連合立法はまた規制データと市場排他性制度を規定する。改正された(EC)第726/2004号条例第14(11)条と改正された2001/83/EC指令第10(1)条によると、上場許可を得た後、完全かつ独立したデータパケットによって承認された革新医薬製品は、8年間のデータ独占期間と2年間の市場独占期から利益を得る。データ排他性はこれらの革新製品の生物模倣薬模倣製薬の許可申請者がEUで模倣薬或いは生物類似MAを申請する時、参考製品が初めてEUで許可を得た日から8年以内に、この参考製品のファイルに含まれる革新者の臨床前と臨床試験データを参照する。追加の2年間の市場独占期間内に、模倣薬または生物類似製品のマーケティング許可申請を提出し、許可することができ、革新者のデータを参照することができるが、市場独占経営権が満了するまで、いかなる模倣薬や生物類似薬品もEU市場に入ることができない。この10年前の8年間に、マーケティング許可者またはMAHが1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年全体の期間は最大11年に延長され、許可前の科学的評価では、これらの適応は既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができると考えられる。1つの製品がEMAによって革新的な医薬製品とみなされることは保証されず、しかも製品はデータ独占性を得る資格がない可能性がある。1つの化合物が革新的な医薬製品と考えられても、革新者がデータ排除期間を得ることができるように、別の会社は、同社がMAAベースのマーケティング許可を得たことを前提として、薬物試験、臨床前試験、および臨床試験を含む完全な独立したデータパケットを有することを前提とする

(EC)第1901/2006号条例により、付加規則は小児科用薬品に適用される。潜在的奨励措置には、(EC)第469/2009号条例により発行された任意の補充保護証明書を6ヶ月延長することが含まれているが、関連製品が改正(EC)第141/2000号に基づいて孤児医薬品として指定されている場合は含まれていない。逆に、(EC)第1901/2006号条例により追加保護を受ける資格がある孤児医薬製品に指定された薬品は、孤児医薬製品に適用される条件に応じて、(EC)第141/2000号条例により付与された10年間の市場専門期間を12年に延長することができる。

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イギリスのマーケティング承認--イギリス離脱後の制度

現在イギリスはEUを離れており、MHRAはイギリスの独立した薬品と医療機器規制機関であり、任意の決定を行い、以前EMAによってEUレベルで実行されていた任意の機能を実行する(EUプログラムによって提出されたマーケティング許可申請が北アイルランドで製品を販売する決定を除いて)

イギリスはEUの批准発売手続きに含まれなくなり(北アイルランド議定書によると、北アイルランドは中央許可手続きによってカバーされ、一時的に分権または相互承認手続きによって北アイルランドを関係加盟国とすることができる)、イギリスで薬品を販売するには単独のマーケティング許可が必要である。2021年1月1日に効果的な集中マーケティング許可を得たすべての医薬製品は、イギリスのマーケティング許可に自動的に変換される(許可所有者がこのような変換から脱退することを選択しない限り)

イギリスのマーケティング許可の申請を決定する際に、2021年1月1日から3年間、MHRAは欧州委員会が中央手続きを通じて新しいEUマーケティング許可を承認する決定に依存する可能性がある。これはいわゆるヨーロッパ共同体意思決定依存手続きだ。2023年1月24日、MHRAは、2024年1月1日から新たな国際認可枠組みを実施し、イギリスのマーケティング許可の申請を考慮する際に、マーケティング許可の承認に関するEMAおよびいくつかの他の規制機関の決定を考慮すると発表した。MHRAはまた、イギリスまたはイギリスでマーケティング許可を付与するために、分散または相互承認(ただし、純粋な国家手続きではない)プログラムによってEU加盟国で承認されたマーケティング許可を考慮する権利がある。

2023年2月27日、イギリス政府と欧州委員会は、北アイルランド議定書、すなわち“ウィンザー枠組み”と呼ばれる新たな手配の代わりに、原則的な政治的合意を発表した。この新しい枠組みはイギリスの医薬製品に対する規制を含む北アイルランド議定書下の既存制度を根本的に変えた。特に，MHRAはイギリス市場(大ブリテンおよび北アイルランド連合王国)に輸送されたすべての医薬製品を承認することを担当するが，EMAは北アイルランドへの医薬製品の輸送を承認する上で何の役割も果たすことはない。MHRAは、イギリスで販売されているすべての医薬製品のイギリス範囲での単一マーケティング許可を付与し、製品がイギリス各地で単一パッケージおよび単一ライセンスで販売できるようにする。ウィンザー枠組みがEU-イギリス連合委員会の承認を得たら、イギリス政府とEUは立法措置を制定し、法律にする。

“孤児指定規則”

EUでは，改正された(EC)条例第141/2000号では，製品の発起人が証明できれば，

(EC)第847/2000条例は、製品が孤児医薬品に指定されている基準の実行をさらに規定している。発売許可申請を提出する前に，製品を孤児薬品として指定する申請を製品開発の任意の段階で提出しなければならない。欧州委員会は孤児をsepofarsen(EU/3/16/1641)、ultevursen(EU/3/18/1973)、QR-411(EU/3/17/1853)に指定した。

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孤児に指定された側は、費用を削減したり、費用を免除したり、マーケティング許可を付与した後、10年間の市場排他性を付与するなど、経済的奨励を受ける権利がある。この市場排他期間内に、欧州医薬品管理局、欧州委員会またはEU加盟国のどの主管当局も、“類似医薬製品”の申請や販売許可の付与を受け入れることができない。類似医薬製品“の定義は、承認された孤児医薬製品に含まれる1つ以上の類似活性物質を含む医薬製品であり、同じ治療適応のためのものである。しかし、5年目の終了時に関連製品が指定された孤児の基準を満たしていないことが決定された場合、例えば、既存の証拠によれば、製品の利益が十分に高く、市場排他性を維持することが合理的であることを証明するのに不十分であれば、この10年は6年に短縮されることができる。上述の規定があるにもかかわらず、以下の場合、同じ治療適応に対して、類似した医薬製品に対して発売許可を与えることができる

(EC)第847/2000条例は、“臨床優位性”概念の定義を規定している。孤児を指定することは規制審査と承認過程の持続時間を短縮しないだろう。

英国では2021年1月1日より単独の孤児指定手続きの採用が開始された。現在、指定孤児に対するイギリスの要求はEUの要求を基本的に反映している(唯一異なるのは、これらの要求はイギリス市場にのみ適用される--例えば、イギリス孤児の流行率が万分の5を超えなければ)。EU制度との主な違いは、イギリスが発売前に許可された孤児の称号を持っていないということだ。逆に、MHRAはマーケティング許可申請を承認するかどうかを決定する際に孤児のアイデンティティについて決定する。

EUと同様に、孤児の地位を持つ薬品は、製品がイギリスで初めて承認された日から、10年にわたる市場排他性から利益を得ることになる。

製造·製造業ライセンス

加盟国の法律に組み込まれた第2003/94/EC号指令によると、研究用医薬品および承認された薬品の生産は、単独のメーカー許可証を取得しなければならず、cGMP要求を厳格に遵守しなければならず、その安全性および身分を確保するために、薬品の製造、加工および包装に使用される方法、施設、および制御措置を規定する。メーカーは少なくとも1つは連合で彼らに長期的で持続的にサービスを提供する合格者たち。合格者は最終的に市場に投入されたすべての完成品がcGMPと上場許可或いは研究薬品ファイルに規定された規格に従って生産されたことを証明する責任がある。施設の強制登録とこれらの施設の検査によりcGMP要求を実行する。これらの要求を遵守しないことは、供給を中断し、遅延、意外なコストと収入損失を招く可能性があり、申請者を潜在的な法律或いは監督管理行動に直面させる可能性があり、警告状、生産の一時停止、製品の差し押さえ、禁止行動或いは可能な民事と刑事罰を含むが、これらに限定されない。

イギリスの離脱移行期間が終了した後、指令2003/94/ECの規定はイギリス全体で維持されている(ただし、イギリスの離脱後の背景で効果的に動作することを保証するために適用される改正が必要である)。英国-EU貿易·協力協定には、cGMP検査と文書の相互承認に関する条項も含まれている。

広告.広告

EUとイギリスでは、処方薬の普及は、EUと国家立法および自律規制(業界法規)を含む厳格な規制と統制を受けている。広告法には，他にも消費者向けの処方薬広告を禁止することが含まれている。すべての処方薬広告

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カタログ表

製品によって承認された製品特性要約と一致しなければならず、真実で、正確で、バランスがとれていなければならず、誤解性を持たない必要がある。処方薬は承認前やラベルの外に広告を出してはならない。一部の司法管轄区域は処方薬のすべての宣伝材料が事前に内部または外部監督審査と承認を受けなければならないことを要求している。

その他の規制要件

医薬製品の発売許可の保有者はそのMAHの身分のため、法律上いくつかの義務を履行する義務がある。MAHは、このような許可が適切なファイル記録があり、MAHが法的責任および責任を維持する限り、関連するタスクの実行を第三者、例えば流通業者またはマーケティングパートナーに委託することができる。

MAHの義務には