アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表格10-K

1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された年次報告

2022年12月31日までの財政年度

あるいは…

☐	1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された移行報告

から への過渡期

委員会ファイル第001-41599号

Genelux社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

デラウェア州		77-0583529
(明またはその他の司法管轄権 会社や組織)		(税務署の雇用主 識別番号)

ダウンタウンスイート230号2625号

カリフォルニア州西湖村91361

(主にオフィスアドレスを実行)

(郵便番号)

(805) 267-9889

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

クラスごとのタイトル		取引 記号		各取引所名 それに登録されている
普通株は一株当たり0.001ドルの価値があります		GNLX		ナスダック株式市場有限責任会社(ナスダック資本市場)

同法第12条(G)により登録された証券：なし

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。はい、違います

登録者が当該法第13又は15(D)条に基づいて報告書を提出する必要がない場合は，複選マークで示してください。はい、違います

再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内に(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間内に)1934年の証券取引法第13または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示す。はい、違います

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示す。はい、いいえ、☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法ルール12 b−2における大型加速申告会社、加速申告会社、小報告会社、新興成長型会社の定義を参照されたい

大型加速ファイルサーバ		☐		ファイルマネージャを加速する		☐
非加速ファイルサーバ				規模の小さい報告会社
				新興成長型会社

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間 を使用しないことを選択したか否かをチェック番号で示して、“取引所法案”第13(A)節に提供される任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守してください

登録者が報告書を提出したか否かを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ·オクスリ法案”(“米国法典”第15編7262(B)節)第404(B)条に基づいて財務報告書の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この内部統制は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する

これらのエラーのより真ん中に再記述があるかどうかをチェックマークで示すことは、登録者の任意の幹部が関連する回復中に受信したインセンティブベースの報酬を§240.10 D−1(B)に従って回復分析する必要があるかどうかを示す。☐

登録者が空殻会社であるかどうかをチェックマークで表す(br}法案第12 b-2条で定義される)。はい、違います

登録者の普通株の2023年3月27日の終値によると、登録者の非関連会社が保有する普通株の総時価は約5.051億ドルである

2023年3月27日現在、発行済み普通株は24，553，470株である

引用で編入された書類

本年度報告Form 10−K第III部分引用登録者は，その2023年株主総会に提出された最終委託書のいずれかの情報であり，登録者は2022年12月31日までの財政年度終了後120日以内に第14 A条 に基づいてこの依頼書(2023年依頼書)を提出する予定である。引用により本10-K表に明示的に含まれる情報を除いて，2023年に依頼書は本10-K表の一部として提出されたとはみなされない

Genelux社

表格10-Kの年報

2022年12月31日までの年度

カタログ表

				ページ番号.
第1部					1
第1項。		業務.業務			1
第1 A項。		リスク要因			63
項目1 B。		未解決従業員意見			133
第二項です。		属性			133
第三項です。		法律訴訟			134
第四項です。		炭鉱安全情報開示			134
第II部					135
五番目です。		登録者普通株，関連株主事項及び発行者が株式証券を購入する市場			135
第六項です。		保留されている			136
第七項。		経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析			137
第七A項。		市場リスクの定量的·定性的開示について			151
第八項です。		財務諸表と補足データ			151
プロジェクト9		会計·財務開示面の変更と会計士との相違			151
第9条。		制御とプログラム			151
プロジェクト9 B		その他の情報			152
プロジェクト9 C		検査妨害に関する外国司法管区の開示			152
第三部					152
第10項。		役員·幹部と会社の管理			152
第十一項。		役員報酬			153
第十二項。		特定の実益所有者の担保所有権及び経営陣及び関連株主の事項			153
十三項。		特定の関係や関連取引、取締役の独立性			153
14項です。		チーフ会計士費用とサービス			153
第4部					153
第十五項。		展示品と財務諸表の付表			153
第十六項。		表格10-Kの概要			156
サイン					156

i

前向き陳述に関する特別説明

このForm 10−K年次報告(本年度報告)には，連邦証券法 が“1995年個人証券訴訟改革法”に基づく安全港条項に基づいて制定された前向き陳述が含まれている。本年度報告に含まれる歴史的事実の陳述を除いて、本年度報告に含まれるすべての陳述は、私たちの将来の運営結果および財務状況、業務戦略、研究開発コストに関する陳述を含む；私たちの唯一の候補製品Olvi-Vecに対する臨床試験の予想時間、コスト、および進行；Olvi-Vecの規制申請と承認の時間と可能性；私たちはOlvi-Vecを商業化する能力(承認されれば)；Olvi-Vecの定価と精算(承認されれば)、戦略協力の潜在的なメリットと私たちの戦略計画の能力、将来の運営のタイミングと成功の可能性、計画、管理目標；予想製品開発仕事の未来の結果、及び私たちが予想した未来の融資需要は、すべて展望性陳述である。これらの陳述は既知および未知のリスク、不確定性および他の重要な要素に関連し、私たちの実際の結果、業績または成果は展望性 陳述中の明示的または暗示的な任意の未来の結果、業績または業績と大きく異なることを招く可能性がある

場合によっては、あなたは、可能性、すべき、予想、計画、予想、可能、意図、目標、プロジェクト、想定、信じ、推定、予測、継続、またはこれらの用語の否定、または他の同様の表現によって、前向きな陳述を識別することができる。本年度報告書の展望的な陳述はただ予測だけだ。私たちのこれらの展望的な陳述は主に私たちの現在の未来の事件と財務傾向の予想と予測に基づいており、これらの事件と財務傾向は私たちの業務、財務状況、運営結果に影響を与える可能性があると考えられる。これらの展望的陳述は、本年度報告が発表された日までの状況のみを代表し、本年度報告で“リスク要因”と題する“経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析”の節および本年度報告の他の部分で述べた大量のリスク、不確実性、仮説の影響を受ける。展望性陳述は固有にリスクと不確実性の影響を受けているため、その中のいくつかのリスクと不確実性は予測または定量化できず、いくつかは私たちが制御できないので、あなたは未来のイベントの予測としてこれらの前向き陳述に依存してはならない。私たちの展望性陳述に反映された事件と状況は実現できない或いは発生する可能性があり、実際の結果は 展望性陳述で予測された結果と大きく異なる可能性がある。しかも、私たちは持続的な環境で運営している。新たなリスク要因や不確定要因が時々出現する可能性があり、管理職がすべてのリスク要因や不確定要因を予測することは不可能である。法律の適用に別の要求がない限り、私たちは、任意の新しい情報、未来のイベント、状況の変化、または他の理由による、本明細書に含まれる任意の前向きな陳述を公開または修正する義務を負いません。しかし、私たちが本年度報告日後に時々アメリカ証券取引委員会(SEC)に提出した報告書に述べられているbr要因とリスクを検討しなければなりません

また、私たちが考えている声明と類似した声明は、関連テーマに対する私たちの信念と意見を反映している。これらの 陳述は，本年度報告日までに我々が把握した情報に基づいており，これらの情報はこれらの陳述に合理的な基礎を提供していると考えられるが，これらの情報は限られているか不完全である可能性がある.私たちの声明は私たちが得られる可能性のあるすべての関連情報について詳細な調査や検討が行われたことを示すために読まれてはいけない。このような陳述は本質的に不確実であり、あなたにこのような陳述に過度に依存しないように想起させる

私たちの業務に関するリスクの概要

私たちは私たちの業務に関連するリスクと不確実な要素に直面しており、その多くは私たちがコントロールできない。私たちのビジネスに関連するいくつかの重大なリスクは

•

私たちは設立以来大きな損失を被っており、予測可能な未来には、私たちは重大で増加していく損失を被って、私たちは永遠に利益を達成できないかもしれません

•

私たちは私たちの候補製品の開発を進めるために多くの追加資金が必要になります。これらの製品は受け入れ可能な条項で提供できないか、あるいは全く提供できないかもしれません。この必要な資金が得られなければ、私たちは私たちの製品開発計画、潜在的な商業化努力、または他の運営を延期、制限、減少、または中止させることを余儀なくされるかもしれない。

•

私たちの候補製品は臨床前と臨床開発段階にあり、商業販売への使用が許可されておらず、永遠に監督管理部門の許可を得ないか、あるいは商業上実行可能な製品になる可能性がある

•

私たちの候補製品は癌を治療する新しい方法に基づいており、候補製品開発の時間とコストを予測することは困難である

II

•

私たちは現在、臨床開発のための候補製品、Olvi-Vecしかありません。この候補製品が臨床開発に失敗した場合、我々の業務に悪影響を与え、同じ治療法に基づく他の候補製品の開発を中止することが要求される可能性がある

•

臨床前と臨床開発は1つの長くて高価な過程に関連し、不確定な結果と厳格な法規があり、各種の原因で遅延が出現する可能性がある

•

候補製品の製造やレシピを変更することは、追加コストや遅延を招く可能性があります。

•

もし私たちが必要な数量の候補製品を適時に生産して発表することができない場合、あるいは生物製薬メーカーに適用される厳格な法規を遵守できない場合、私たちは任意の候補製品の開発と商業化の面で遅延に直面したり、需要を満たすことができず、潜在的なbr}収入を損失する可能性がある

•

もし私たちが詐欺や法の乱用を含めて連邦と州医療保険法を守らなければ、私たちは重大な処罰に直面する可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、将来性は実質的な損害を受けるだろう

•

私たちは厳格で変化しているアメリカと外国の法律、法規、規則、契約義務、政策、その他のデータプライバシーやセキュリティに関する義務の制約を受けています。私たちは、そのような義務を履行できなかったことが、規制調査または行動、訴訟、罰金および処罰、業務中断 、名声損害、収入または利益損失、顧客または販売損失、および他の不利な業務結果をもたらす可能性があると考えている

•

もし私たちが私たちの技術と製品の知的財産権を獲得し、維持し、保護できなければ、あるいは私たちの知的財産権が不足していれば、私たちの競争地位は損なわれる可能性がある

•

私たちは私たちの最高経営責任者兼会長社長を含む私たちの重要な人員に強く依存している。もし私たちが高素質の人材を誘致、激励、維持することに成功できなければ、私たちの業務戦略を成功的に実施することができないかもしれない

•

不利な市場と経済状況は、私たちの業務、財務状況、経営業績、株価、見通しに深刻な悪影響を及ぼす可能性がある

•

公衆衛生危機、例えば大流行、新冠肺炎の大流行を含む、或いは類似の爆発は著者らの臨床前研究と臨床試験、業務、財務状況と運営結果に実質的な不利な影響を与える可能性がある

•

私たちの普通株の市場価格はずっと非常に不安定で、多くの私たちがコントロールできない状況のため、私たちの普通株価格は引き続き変動する可能性があり、これは私たちの株主に大きな損失をもたらす可能性があります

三、三、

第1部

プロジェクト1.ビジネス

概要

Geneluxは臨床末期生物製薬会社であり、侵襲性及び/又は治療困難な固形腫瘍タイプを有する患者のために次世代腫瘍溶解ウイルス免疫療法パイプラインを開発することに集中している。著者らの最先端の候補製品Olvi-Vec (Olvimulogene Naniacirefvec)はワクシニアウイルス(VACV)の特許改良株であり、VACVは安定したDNAウイルスであり、大きな工学能力を持っている。われわれはOlvi−VECによる白金系薬剤耐性/難治性卵巣癌(PRROC)の第2期臨床試験のあらかじめ設定された終点に達している。著者らの独自のスクリーニング技術と発見と開発プラットフォーム(CHOICE)を利用して、著者らは広範な候補腫瘍溶解VACV免疫治療製品バンク を開発した。これらの薬物は、局所(例えば、腹腔内)、局所および全身(例えば、静脈)投与経路を含む医師好みの投与技術によって、単一治療および併用治療環境において多様な腫瘍タイプに潜在的な実用的価値を提供する。著者らのCHOICEプラットフォーム及び大量の臨床と臨床前データの支持を通じて、著者らは一連の治療方案を開発し、標準看護療法(化学療法を含む)に対する反応が顕著でない或いは満足していない患者の高度が満たされていない医療需要を満たすことができると信じている。このライブラリーからOlvi−Vecを選択し，強力な腫瘍溶解特性(腫瘍細胞溶解)を含み，免疫系の固有と適応腕を活性化し，腫瘍微小環境において有利な変化を生じる潜在的な抗腫瘍特性を有すると考えられた。Olvi-Vecによる個性化とマルチモード免疫活性化の設計目的はウイルス治療単独と他の既存の治療方式と結合して臨床上意義のある抗腫瘍反応を産生することである。Olvi-VECは現在腫瘍溶解治療領域全体の最先端の臨床開発計画を代表しており、ウイルス免疫療法の非局部(即ち、非腫瘍内)投与に関連していると信じている

2019年9月、著者らは深刻な前治療のPRROC患者におけるOlvi-Vecの単腕開放ラベル1 b/2期臨床試験 を完成した。これまで，この試験のデータは，単一療法の全身抗腫瘍反応と後続化学療法の臨床反応が記録されていることを示している。そのほか、用量制限性毒性(DLT)或いは最大耐容量(MTD)に達しておらず、最もよく見られる副作用はインフルエンザ様症状と腹痛である。2015年11月、記録された進行性疾患(PD)(すなわちIV期癌)患者におけるOlvi−Vecの開放ラベル第1段階臨床試験を完了した。我々のこの研究のデータは，Olvi−Vec治療後に腫瘍成長率が変化し，Olvi−Vecが様々な癌に有効である可能性があり，特に非小細胞肺癌(NSCLC)を含む肺疾患と診断された癌であることを示している。また，MTDには至らず，Olvi−Vec静注は耐性が良好であったようであった。また，固形臓器癌患者におけるOLVI−VECの開放ラベル，非ランダム1期臨床試験を完成した。著者らのこの研究のデータは、Olvi-Vecの大量と濃縮静脈注射は血液中の持続的なウイルス薬物動態(PK)を招き、腫瘍組織の感染と免疫細胞の浸透を招くことを示した

われわれの臨床試験結果と米国食品医薬品局(FDA)との検討に基づき，2022年1月にPRROCのOlvi−Vec第3段階に臨床試験を登録して我々の案を正式に提出し，2022年5月の案改正案で微小な解明修正を行った。私たちはまた2021年に私たちの新しい内部製造プロセスに2つの研究新薬(IND)申請修正案を提出し、私たちの新しい内部プロセスで生産された製品とPRROCのOlvi-Vec第2段階臨床試験で使用された製品と比較可能性を証明することを試みた。私たちは2021年12月と2022年2月にFDAの 製造修正案に関するコメントに対応した。2022年7月、私たちの臨床試験で使用された分析方法に対するFDAの追加的なコメントを受け、応答した。われわれのOlvi−VecはPRROCの第3段階登録臨床試験で2022年第3四半期に 登録を開始した

2021年9月、私たちはNewsoara生物製薬有限公司(Newsoara)と許可協定(Newsoara許可)を締結し、この協定に基づいて、中国大陸、台湾、香港、およびOlvi-Vecを含むNewsoaraの中国での研究、開発、商業化、またはOlvi-Vecの開発の独占許可を授与した

1

マカオは，すべてのヒトの診断，予防，治療用途(Newsoara領域)に用いられている。Newsoaraライセンスによると、Newsoaraはまた、海外でNewsoaraで開発され、商業化され、Newsoaraを利用して開発された任意の派生製品を開発、商業化することができる独占的で印税付きのライセンスを付与してくれます。また，Newsoaraはビジネス上の合理的な努力を用いて，Newsoara油田を適用した 地域で許可製品を研究，開発，製造して商業化し，このような活動に関するすべてのコストや支出を独自に負担しなければならない。FDAの許可により、私たちはOlvi-Vec腫瘍溶解VACVの静脈内注射の有効性と安全性を評価するために、2023年上半期に開放ラベル、ランダム、制御された2期臨床試験を開始する予定であり、その後、Newsoaraがすべての資金を提供する国家総合癌ネットワーク(NCCN)ガイドラインに基づいて米国再発NSCLC患者を治療する。私たちは現在開放されているINDの下でこの試験を行う予定で、規制の許可を得て、アメリカのNewsoaraと中国と共に地域を越えた臨床試験を開始する可能性があります。Newsoaraは2023年上半期に再発小細胞肺癌患者におけるOlvi−Vecの第一段階臨床試験を開始し，その後中国で再発非小細胞肺癌と再発卵巣癌の臨床試験を開始することも予想される

私たちの選択発見プラットフォームを通じて、私たちはすでに広範な潜在的候補製品バンクを開発し、内部またはパートナー関係を通じてより多くのヒトおよび動物の健康応用のための腫瘍溶解免疫療法製品の開発を計画している。重要なことは，われわれの腫瘍溶解免疫療法候補製品であるbrは既製の個人化免疫療法である。言い換えれば，異なる患者に同じウイルス製品を使用しているが，産生された細胞免疫反応はその患者独自の新しい抗原に対するものである。例えば， はOlvi−Vecを除いて，我々のライブラリから開発された他の候補品にはV 2 ACT免疫療法とV−VET 1がある。我々は，VVAX Biomedical Inc.(TVAX)とV 2 ACT Treateutics，LLC(V 2 ACT)を設立し，V 2 ACT候補製品を開発して商業化することを目的とした合弁企業であり，V 2 ACT免疫療法は腫瘍溶解ウイルス(例えばOlvi−Vec)と新規抗原開始癌養子細胞療法(NACT)を組み合わせている

V 2 ACT免疫療法は，余分な生物経路を用いてこのような経路の治療阻害を克服し，臨床再発をきたす可能性があるため，単一細胞経路を遮断する標的療法や，単一抗原や少量の新しい抗原に依存するワクチンなど，他の方法よりも有意に優れている可能性が考えられる。また，他のいくつかの個人化免疫療法と比較して，われわれの製造能力はコスト効果と効率があり，これらの個人化免疫療法は各患者に単独の製品製剤を提供する必要があり，コストが高いと信じている。2020年10月，V 2 ACTはIND申請を提出し，FDAの認可を得て1 b/2 a期臨床試験を開始し，V 2 ACT免疫療法を新たに診断された手術切除可能な膵癌の治療法として検討した。このbr臨床試験はまだ開始されていない

2021年11月、2022年2月と2022年4月の改訂後、Elias Animal Health LLC(Elias)とbr}許可協定(Elias許可)を締結し、この協定に基づいて、Eliasに世界的な研究、開発、使用、販売、要約販売、販売、輸入、その他の方法で非ヒト動物(Elias Field)癌診断、予防と治療にV-VET 1溶解ウイルスを含む任意およびすべての獣医製品を商業化する許可を与えた。Eliasライセンスによると、Eliasはまた、Eliasが開発したデータと結果を用いて、Elias領域以外の任意の治療性ウイルスを開発、商業化、開発することができる独占的、全額支払い、免除ライセンスを付与してくれた。また，Eliasは商業的に合理的な努力 を用いて許可製品を研究·開発し，それを商業化し，Elias領域の許可製品の規制承認に必要なすべての研究と臨床試験を含むこのような活動に関連するすべてのコストと支出を独自に負担する必要がある

2

以下の表に我々の臨床開発の流れをまとめた

1

商業権利

1 a Genelux： グローバル(大中国を除く)；Newsoara(大中国)

1 bV 2 ACT免疫療法：世界(大中国を除く)

1 cELIASグローバル

2	私たちは3期臨床試験で1人目の患者を募集した

3	著者らが以前に完成した固形腫瘍患者にOlvi-Vecを静脈内投与した第一段階臨床試験の結果に基づき、著者らはOlvi-Vec治療再発NSCLCの第二段階臨床試験を開始する予定である

4	Newsoaraはすでに中国医療製品協会にINDと案を提出した。

5	V 2 ACTはこの候補製品のアクティビティINDを持つ.1 b/2 a期の臨床試験はまだ開始されていない

6	エレアスは治験を開発しています

私たちはロマリンダ大学の学術チームが2001年に創立したもので、このチームはAladar A.Szalay博士が指導し、Aladar A.Szalay博士は遺伝子制御のモニタリング及び発光タンパク質或いは蛋白質融合を用いて全細胞と生体画像を行う上で国際的に公認されたリーダーである。著者らは経験豊富な業務指導チームを結成し、腫瘍治療において豊富な経験を持ち、候補製品の臨床前研究から臨床開発と商業化を推進することを含む。Thomas D.Zindrick，J.D.，最高経営責任者兼会長総裁は以前、アメーテック治療ソリューション会社で総裁兼最高経営責任者と取締役br職を務め、安進会社では協理副総裁、総法律顧問、最高経営責任者を含む様々な幹部管理職を務め、陶氏化学会社で責任がますます増加する法律職を担当した。取締役チーフ独立取締役ジェームズ·L·テリーは、アボットで複数の役員を務めており、その中にはユニバーサル医薬執行副総裁、Sugen，Inc.で総裁を務め、百時米施貴宝社(Bristol-Myers Squibb Company)やファイザー(Pfizer)が管理職を務めている

3

私たちの戦略

私たちの戦略は腫瘍溶解ウイルスの臨床開発における深い内部能力を利用して、リードする免疫療法会社を創立し、各種の癌を治療するための次世代製品を発見、開発、商業化することであり、固形腫瘍を含み、その中の多くの癌は最も治療しにくい癌の一つである。私たちは臨床プロジェクトの実行と成功に集中し、時間が経つにつれて、私たちの組織を完全に統合された治療会社に建設します。私たちの戦略の重要な要素は

•

臨床開発を通じて著者らの主要な候補製品Olvi-Vecを推進し、監督部門の承認を求めた。2022年1月、私たちは正式にFDAに私たちの計画を提出し、私たちの無作為対照3期登録臨床試験のために、約186名のPRROC患者の腹膜腔内注射Olvi-Vecを関連し、2022年5月の方案修正案で微小な明確な修正を行った。我々の中華民国でのOlvi-Vec第3段階登録試験は2022年第3四半期に登録を開始した

•

私たちの内部製造施設を利用して、私たちの内部製造能力を拡大して強化する。私たちは強力な内部薬物開発と製造能力を持っており、カリフォルニア州サンディエゴに独自のcGMP製造工場を設立し、運営しています。様々な製品のcGMPを生産するために使用されています。br}私たちの工場はcGMP材料を生産しており、承認されれば、私たちの後続のOlvi-Vec臨床試験とOlvi-Vecの初期商業開始に使用する予定です。私たちは引き続き私たちの製造能力を高めることに投資する予定です。

•

我々の戦略パートナーNewsoaraと共にOlvi-Vecの臨床と商業開発を支援し、中国に臨床試験の設計と起動を提案し、調整し、製品供給と技術移転を提供するそれは.FDAの許可により、2023年上半期にOlvi-Vec腫瘍溶解VACVの静脈内注射の有効性と安全性を評価するための2期開放ラベル無作為対照臨床試験を開始し、NCCNガイドラインに基づいて米国再発NSCLC患者の治療を開始し、この試験はNewsoaraがすべての資金を提供する予定である。私たちは現在開放されているINDの下でこの試験を行う予定で、規制の許可を得た場合、Newsoaraとともに米国と中国で多地域臨床試験を開始する可能性がある。Newsoaraは2023年上半期に再発小細胞肺癌患者におけるOlvi-Vecの第1段階臨床試験を開始し、中国で再発非小細胞肺癌と再発卵巣癌の試験を開始することも予想される。Newsoaraはこれらのすべての試験を支援する

•

Olvi-Vecと私たちの他の候補人類治療製品のために、重要な地理的地域で重要な経済と商業権利を維持しながら、より多くの開発と商業協力を求めている。私たちは私たちの候補製品のアメリカでの権利を保留し、腫瘍学に集中した商業組織を発展させ、br}内部および/または契約資源を持つつもりだ。経済的に魅力がある場合には，有力なバイオ製薬会社と独自に開発·商業化が不可能な地域で戦略的パートナーシップを構築することで，候補製品の開発と商業化を加速させ，患者が我々の製品に触れることができるようにしようとしている

•

著者らの精選発見プラットフォームを利用して、多種の免疫機序に対する腫瘍学候補製品の組み合わせを構築し、そしてこれらの候補製品を臨床開発に応用した。著者らは持続的な製品開発と私たちのCHOICEプラットフォームによるVACV候補製品への投資を通じて、腫瘍溶解ウイルス免疫治療領域における著者らのリードを強化し続ける予定である。著者らは少なくとも1つの次世代リゾチームウイルスを臨床に導入し、広範な癌を治療するために、送達と多種の免疫機序をさらに最適化し、活性化することを目的としている

•

我々の合弁企業V 2 ACTを支援してV 2 ACT免疫療法の臨床と商業開発を行い，臨床試験の設計と起動にアドバイスと協調を提供し，技術移転とオプションの契約支援サービスを提供する。V 2 ACTは，新たに診断された手術切除可能な膵癌を治療する1/2 a期試験において，V 2 ACT免疫療法の臨床研究で活発なINDを有している。この臨床試験はまだ開始される計画がない。私たちとTVAXは私たちのそれぞれの臨床、監督と製造能力を利用して効果的にこの計画を開発し、それによって戦略的に私たちの新しい免疫治療プラットフォームを構築して、強力なパイプを構築するつもりである

•

Elias開発と商業化V-VET 1をサポートし、臨床試験の設計と起動にアドバイスと協調を提供し、技術移転とオプションの契約製造を提供する2021年11月、私たちはEliasにV-VET 1臨床プロジェクトの世界的な独占許可を授与した。現在，V-VET 1のEliasへの技術移転を完了している

4

免疫腫瘍学的背景と既存の治療法の限界

癌は広範な疾患であり、これらの疾患の中で、正常細胞は迅速かつ制御されない細胞分裂状態に転化し、通常腫瘍を引き起こす。癌は体内の特定の組織、例えば肺や卵巣から起源し、疾病の発展に伴い、癌はよく拡散或いは転移し、制御しなければ死亡を招く可能性がある。腫瘍は多くの細胞から構成され、癌細胞とヒト自身の免疫細胞を含む。腫瘍の組成とタイプは特定の癌の侵襲性を決定し，治療に対する感受性を決定し，最終的に患者の予後を決定する

歴史的に見ると、癌の治療は手術切除、細胞毒性化学療法と/或いは放射線治療に限られている。しかしながら、これらの治療は、すべての癌細胞が死滅または患者から除去される可能性があるわけではなく、残された癌細胞が時間の経過とともに標準的なケア治療に耐性を生じる可能性があるため、長期的な解決策ではない

別の潜在的な癌治療方法は、個々の腫瘍に対する特定の遺伝子変化によって免疫系を活性化し、腫瘍を除去するために患者の免疫系を再配向することである

免疫系は多くの異なる細胞タイプを含み、2種類に分けられる：先天性免疫系の細胞と獲得性免疫系の細胞。先天性免疫システムは1種の第一線の、普遍的に存在する、非特異的な防御機序であり、1組の異なる細胞に関連し、これらの細胞はいかなる異物、特に微生物病原体と寄生虫及び腫瘍細胞に対して迅速な反応を産生することができる。後天性免疫系は特定の外来或いは突然変異蛋白(抗原と呼ばれる)に対する第二の防御線であり、天然免疫系がシグナルを放出して活性化し、獲得性免疫系から細胞を募集する時、それはトリガされる。適応免疫系はT細胞とB細胞からなり，免疫記憶を形成するため，初期抗原の再入力時に活性化される。免疫系の先天性と適応性成分の活性化は，ヒトが有効な抗癌免疫反応を誘導するために必要であると考えられる

最近、ある患者の抗癌免疫反応を活性化または調節するための免疫腫瘍療法が発展している。残念ながら、多くの患者はこれらの治療を受ける資格がないか、これらの治療に反応しない。例えば、一般に、約15%~60%の患者のみが免疫チェックポイント阻害剤(ICIS)に反応し、再発性卵巣癌またはプログラム死リガンド陰性の癌のようないくつかの癌タイプでは、応答率は10%未満である。これらの療法はいくつかの患者の癌治療レベルを向上させたが、多くの人はまだ十分な治療を受けていない

腫瘍抗癌治療には多くの防御機序があり，これが癌患者が通常最初の治療に反応するが，腫瘍が再成長すると再発するためである。これらの防御機構を克服するためには，既存の治療のすべての潜在力を解放するために多様な行動機序が必要であると考えられている。現在の看護標準の局限性を考慮して、伝統的な癌療法でも比較的に新しい免疫腫瘍療法でも、依然として新しい治療方案が切実に必要であり、癌患者にもっと良い臨床結果を提供する

先天性免疫系や後天性免疫系を活性化することにより強力な抗腫瘍反応を刺激する療法の大きな機会が見られ，癌細胞が後続治療を受けやすくすることで免疫抑制の腫瘍微小環境が変化することが見られた。これには，標準ケア療法に抵抗力のある癌細胞を感作させることが含まれている

腫瘍溶解免疫療法はウイルスを用いて腫瘍に選択的に複製し，正常組織に複製して癌を治療するのではない。ウイルス免疫治療はウイルス腫瘍溶解の方式によって免疫原性腫瘍細胞を死亡させ、その治療利点はすべての腫瘍の新しい抗原を免疫系に暴露することである。腫瘍新抗原は正常組織と比較して腫瘍において唯一無二であり，癌の進行過程で発生する遺伝子変化の結果であるからである。免疫原性腫瘍細胞死亡は先天性と獲得性免疫反応を誘発し、そして持続的な抗腫瘍免疫を確立し、現有の腫瘍と今後形成する可能性のある腫瘍の更なる破壊を招く。ウイルス免疫療法は現在最も有望な方法であり，免疫系の複数の腕を活性化し，癌患者の予後を改善することができると考えられる

5

癌はアメリカと世界で2番目によく見られる死因であり、心血管疾患に次ぐ。米国癌協会(ACS)は，2022年には190万の新たな癌症例が診断される予定であり，2022年には約60.9万人が癌で死亡すると推定している。この推定には，癌登録機関への報告を必要としない基底細胞癌や扁平上皮癌，膀胱癌以外の原位癌(非浸潤性癌)は含まれていない。国際癌研究機関(IARC)の推計によると，2020年には世界で約1930万の新たな癌症例があり，それに応じて癌死亡者数は1000万と推定されている

数十種類の新しい治療法が発売されたにもかかわらず，死亡率は引き続き上昇すると予想される。根治性治療は癌幹細胞を含むすべての癌細胞を除去する必要があり、これは現在系統的治療では実現できない目標である。多くの患者にとって、現在の全身治療は増加のメリットを提供しているが、大きな毒副作用もある。一連の人類癌のより安全、より有効な治療に対して、巨大な満足されていない医療需要が存在している

Genelux方法

腫瘍溶解VACV

我々は我々の治療と診断プラットフォームの主幹としてVACVを利用した。VACVは正ポックスウイルス属のメンバーであり，単一の直鎖DNAゲノムを含む。VACVは他の大型DNAウイルスと同様に大きな複雑さを示し，他のウイルスに比べて宿主複製への依存が少ない。いくつかのVACV株のDNAゲノムはすでに配列測定され、約150~200個の蛋白質をコードすることを発見した。VACV粒子は大量のウイルス酵素と関連因子を含み、ウイルスが宿主細胞質内で機能的メッセンジャーリボ核酸(RNA)を産生できるようにする。したがって，VACVは宿主細胞の機能とは高度に独立しており，そのゲノムはウイルス粒子を産生するために必要な大部分のタンパク質をコードしており，ウイルス粒子はウイルスの感染性形式である

われわれの方法はVACVの作用機序に基づいており，以下のような臨床応用に適したリゾチームウイルスの特徴を有していると考えられる

•

既知の受容体に依存することなく、どのタイプの癌細胞にも感染することができる

•

複数の外来遺伝子発現の挿入容量が大きい(>25 kb)；

•

遺伝的安定性が高い

•

既知の自然寄主が欠けています

•

人間が自然に発生する病気とは関係ありません

•

細胞質に保持する(宿主ゲノムに統合することで変異誘発を軽減する可能性)；

•

生命周期が短く、特徴が明確である

•

強力な溶解能力、高い複製、増殖能力

•

独特の炎症促進ケモカイン/サイトカインと他のアポトーシス/サイトカインを上昇させる；

•

Th 1型免疫(細胞)反応を誘導し，これは癌を殺す最適な免疫反応である；

•

耐性が良く，副作用発生率が低く，従来は天然痘根絶のワクチン接種運動の基幹としてbrが使用されていた

•

限られた事前に存在する免疫力(時間の経過とともに免疫接種は1970年代に一般集団で終了)； と

•

高レベルの活性ウイルスを大規模に生産しやすい

6

行動メカニズム

腫瘍溶解ワクチンウイルス免疫療法、例えばOlvi-Vecは、多種の特性を有し、他の抗腫瘍療法とは異なり、いわゆる免疫冷腫瘍を熱腫瘍に転化する能力を含む

腫瘍細胞VACVのウイルス感染は、正常細胞と比較して、自然な走向性を示したり、腫瘍細胞を選択的に標的化する機序に寄与すると考えられることにより、特定の細胞に効率的に感染する能力を示す。

•

細胞走性異なる系統または種の培養細胞において観察されるウイルス複製は、許容される、半許容または流産であってもよいことを意味する。ポックスウイルスと哺乳動物細胞の結合と進入は有効な過程である。ウイルスの複製効率を影響する細胞内イベントは細胞周期状態、系統と分化状態、宿主トランス作用転写因子の獲得性及びその固有の抗ウイルス状態を含む。有糸分裂刺激の静止細胞はウイルスの複製に有利であることが証明されている；そのため、VACVは増殖細胞(例えば腫瘍細胞)により有効に複製する可能性が予想される

•

組織走性特定の宿主器官或いは組織でよく観察されるウイルス複製レベルの増加を指し、これは細胞の走性を媒介する要素及び組織特異性抗ウィルス反応の影響を受ける可能性がある。VACVは比較的大きな粒子(直径350 nm)であり，ウイルスを循環外に転移させるために漏れた血管系(開窓)が必要である。腫瘍中の異常な血管新生シグナルは血管系の漏れと蛇行を招く。したがって，全身投与後，VACVは腫瘍に優先的に伝達または標的化される。

増幅と腫瘍溶解が腫瘍細胞に入ると，VACV顆粒は細胞質中で急速に複製される。このような拡大効果が生じる理由は

•

損傷した免疫モニタリングインターフェロン経路の下方制御などの免疫過程の損害を指し、免疫系の細胞はこの経路を通じて細菌やウイルスなどの外来病原体、あるいは癌前と癌細胞を探し、識別する。腫瘍組織の免疫抑制性質は1つの仮想的な避風港を創造し、腫瘍組織におけるVACVの生存に有利であり、免疫系の妨害を受けることがない。また，細胞抗ウイルス経路にはこのような欠陥があるため，癌細胞も生まれつきウイルス感染を受けやすい。実際，インターフェロン経路における特定の欠陥は，腫瘍溶解ウイルス治療感受性の潜在的バイオマーカーと考えられている

•

遺伝修飾ウイルスゲノムの1つまたは複数の遺伝子が不活性化され、さらに が腫瘍組織におけるVACVの正常組織における複製よりも優位性を増強することを指す。例えば、チミジンキナーゼ(TK)遺伝子の不活化はウイルスを宿主細胞ヌクレオチドに依存させ、静止した正常細胞よりも宿主細胞ヌクレオチドが急速に分裂した腫瘍細胞で獲得しやすい

ウイルス複製は最終的に腫瘍細胞の壊死(腫瘍溶解)を招き、成熟したウイルス粒子を腫瘍に放出する。これらの新たに放出されたウイルス粒子は，隣接する腫瘍細胞を感染させて死滅させることで繰り返される。腫瘍溶解過程は傍観者細胞の殺傷と腫瘍関連血管系のウイルス変化を招くこともできる

ウイルス顆粒や腫瘍抗原の放出は腫瘍溶解過程においても身体の免疫系を利用して癌に対抗する。ウイルス粒子が腫瘍細胞を破壊し始めると、腫瘍は患者特有の新しい抗原を含む腫瘍抗原と腫瘍細胞破片を放出し、そうでなければ、それらは免疫系に隠れている可能性がある。この壊死細胞死の過程は危険な細胞内マーカー，すなわち危険関連分子パターン(DAMP)を放出し，ウイルスは病原体関連分子パターン(PAMP)を産生する

免疫刺激は複数のパターンで受容体とPAMPの放出を認識して天然免疫系を活性化し，各受容体はインターフェロンの産生を引き起こし，ナチュラルキラー細胞を活性化する。天然免疫活性化は適応抗癌免疫のトリガーにも寄与し，この免疫では抗原提示細胞(APC)が感染した腫瘍に吸引される。APC内化癌抗原は，新規抗原を含み，ドレナージされたリンパ節に送り返され，そこで抗原をT細胞に渡す

腫瘍消退-T細胞はその後、全身で同じ抗原を有する癌細胞を探し、遠隔の腫瘍沈着を破壊し、増強した腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)は多くの固形腫瘍癌の生存改善と関係があるため、増殖と系統分散が準備されている。そのため、腫瘍溶解は重要なステップであるが、抗腫瘍免疫刺激と免疫細胞記憶を発展させると、腫瘍溶解(すなわち持続的なウイルス存在)を行う必要はない。腫瘍微小環境中の炎症性低下もその後の化学療法或いは標的治療時に抗腫瘍反応を開始或いは増強することができる

7

以下の図に上記 因子に基づくOlvi−Vecの期待作用機序を示す

そのパラダイムを変える生物学に鑑み、VACVはウイルス免疫療法のすべての力を放出し、癌の治療方式を根本的に変える可能性があると信じている

発展計画

著者らは腫瘍溶解免疫療法の臨床と臨床前候補製品のパイプラインを開発しており、腫瘍学における多くの重要な未満足の医療需要を満たす可能性がある。具体的には、著者らの臨床と臨床前候補製品は腫瘍細胞を選択的に殺し、患者の腫瘍新抗原に対して強力な免疫反応を誘導することを目的としている

重要なのは，我々の腫瘍溶解免疫療法製品は既製の個人化免疫療法である。言い換えれば，異なる患者に同じウイルス製品を使用しているが，産生された細胞免疫反応はこの患者独自の新しい抗原に対するものと予想される

我々の方法は、余分な生物学的経路を使用してこのような方法の治療阻害を克服し、臨床再発を引き起こす可能性があるので、単一細胞経路を遮断する標的療法または単一抗原または少量の新しい抗原に依存するワクチンなど、他の抗癌免疫活性化方法と比較して顕著な利点を提供する可能性があると考えられる。また，他のいくつかの個人化免疫療法と比較して，われわれの製造能力はコスト効果と効率があり，これらの個人化免疫療法は各患者に単独の製品製剤を提供する必要があり，コストが高いと信じている

我々の技術は、ウイルス、細菌および哺乳動物細胞(例えば幹細胞)などの遺伝子工学生物の使用に広く基づいており、これらの生物は腫瘍に治療と診断構造を提供する。この方法の深さと広さは腫瘍生物学の生物学的機序に対して更に深い科学的理解を可能にし、そして未来の発見と著者らの臨床導管の拡張を許す可能性がある

主な候補製品：Olvi-Vec

著者らの現在の開発重点は著者らのリード候補製品Olvi-Vec(USAN：olvimulogene nanivenirefvec；実験室名：GLV-1 H 68； 以前はGL-ONC 1と呼ばれていた)、これはVACVの遺伝安定、弱毒化リススターウイルス製剤研究所(LIVP)株である

私たちは3つの外来遺伝子発現カセットを統合することでLIVP菌株を改造したRUC-緑色蛍光蛋白(融合遺伝子)レニラルシフェラーゼと緑色蛍光タンパク質)Lacz(VI-ガラクトシダーゼ遺伝子由来大腸菌.大腸菌)と；グサ (-グルクロン酸配糖酵素由来大腸菌.大腸菌)不必要な牛痘遺伝子を選択的に妨害する(F 14.5 Lチミジンキナーゼ(伝統的な知識)とヘマグルチニン(は)です。次の表にLIVP菌株のゲノム修飾の記述を示す

8

遺伝子座		変わる		遺伝子.遺伝子		理理
F 14.5 L		失活する		5.5 K仮想タンパク質F 14.5 L		より高い腫瘍選択性があります
		挿入		Renillaルシフェラーゼ-Aequorea緑 蛍光蛋白(RUC−GFP)		感染の視覚検査 細胞毒性 高免疫応答
J 2 R		失活する		チミジンキナーゼ		腫瘍選択性
		挿入		-ガラクトシダーゼ(大腸菌.大腸菌)		高免疫反応 酵素プロドラッグ療法
A 56 R		失活する		赤血球凝集素		伝染性を下げる
		挿入		-グルクロニダーゼ大腸菌.大腸菌)		高免疫反応 酵素プロドラッグ療法

OLVI−VECの臨床研究進展

臨床前研究の結果によると，多くの癌の治療にOlvi−Vecが開発されており，これらの結果は，Olvi−Vecが複数の腫瘍細胞を感染·直接死滅させる可能性があることを示している体外培養そして体内にある抗腫瘍免疫反応を起こしますOlvi−Vecはこれまでに複数の早期および中期臨床試験で検討されており，これらの試験は領域，局所，システム投与により単一療法として他の療法と組み合わせて約150名の様々な癌型の患者で行われている。われわれのすべての臨床試験はデータを生成し、これらのデータは私たちの未来の臨床戦略と試験設計に参考を提供し、複数の適応と投与方法に関連している

私たちのすべての臨床試験では、投与経路、投与レジメン、癌タイプにかかわらず、Olvi-Vecは：

•

耐性は良好であり，単回投与でも周期ごとに複数回投与しても，いずれの試験においてもMTDに達しておらず，ウイルスが環境に入る重大な問題も認められなかった

•

感染と選択的に腫瘍細胞を殺し、抗腫瘍反応を開始し、腫瘍微小環境を調節し、ある腫瘍を化学療法に再敏感させることを含む

•

単一療法環境において、疾患制御(腫瘍成長減少を含む)、無進展生存期間(PFS)、総生存期間(OS)、および他の臨床的利益においてウイルス用量依存性の利点が観察された

•

併用環境では化学療法活性の増強を示した

•

また，Olvi−Vecを全身応用した臨床試験では，Olvi−Vecは： であった

•

高用量および濃縮用量により，あらかじめ存在する抗牛痘抗体レベルを克服することが可能であることが示された；

•

輸液後2時間でも血液循環中に生ウイルスが検出され，遠位転移に到達するのに十分な時間であると考えられた

•

腫瘍組織に感染し、循環中の腫瘍細胞を減少させることができる

9

以下の表では，これまでに約150名の患者にOlvi−Vecを用いた臨床試験をまとめた

臨床試験のまとめ

協議 番号をつける

裁判にかける 日取り

指示する

情態が穏やかである 路線.路線

投与量と 養生法

数量： 病人

治療する． 相関SAE (3-5年生)

第1段階目標/ 第2段階端末

結果は…

GL-ONC 1-002/MA(イギリス：フェーズ1-NCT 00794131)

11/19/08~11/14/15

末期固形腫瘍

静脈輸液としての単一療法

第1段階：第1~5 b群：単剤/周期，28日周期 投与量：1×105最大3×10までのPFU9PFU キュー6と ^ 多用量/ サイクル-28サイクル 投与量：1.667×107PFU~1.667×108PFU ×3日/サイクル連続 ステップ1 b：複数回/単回用量/周期 28、14または7日/サイクル1剤：1.667×109PFU×3日連続 周期2~6回：単回投与、1回3×109PFUまたは5×109PFU/サイクル

43

第一段階： 列5(1×10)の1(1)名の患者のうち3つの治療に関連する重篤な副作用(SAE)9PFU)： レベル3下腿疼痛3級左足硬直3級動脈塞栓 キュー5 a(3×10)では，1(1)名中1例の治療関連SAEがあった9PFU)： アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(肝酵素)レベル3 第一段階乙： 8 cキュー中1(1)名の患者に治療関連SAEが1例発生した(周期1：3剤@1.667× 109PFUごとに 109各PFU)： レベル3気道閉塞−気管

主な目標： 安全性と耐性を評価する 第二目標：原発腫瘍と転移性疾患の抗腫瘍活性、感染と複製；及び抗ワクシニアウイルス免疫反応を評価する

耐性は良好であり，MTDには達しなかった。 静脈経路を介して伝達される複数の大量のウイルス： (A)証明が可能である： (I)拡張PK(中和抗体克服)、(Ii)ウイルス感染の確認、投与部位遠位の腫瘍部位および循環中の腫瘍細胞における複製、(Iii)炎症促進反応の誘導および適応免疫の活性化の誘発 (B)ウイルス用量依存性の全体的生存利益、特に原発肺癌または他の肺転移を有する腫瘍タイプの患者において、抗腫瘍活性および臨床的利益を産生することができることが証明された。評価可能なこのような肺疾患患者22名のうち、低い累積用量を受けた11名の患者のMOSは4.6カ月であり、高い累積用量を受けた11名の患者のMOSは16.8カ月であった(p =0.026)；分析をさらに拡張した場合、5人の患者 最高累積線量を受けた11名の患者のうち，累積線量のMOSは4.6カ月，MOSは20.9カ月であった(p = 0.002).

10

臨床試験のまとめ

協議 番号をつける

裁判にかける 日取り

指示する

情態が穏やかである 路線.路線

投与量と 養生法

数量： 病人

治療する． 関わる SAE (3年生- 5)

第1段階目標/ 第2段階端末

結果は…

GL-ONC 1-003/MSK(米国：第1段階(調査員後援)-NCT 0176739)

2013年1月11日から2001年1月20日まで

悪性胸水は悪性胸膜中皮腫や転移性疾患に関連している

胸膜腔内カテーテルの単一療法

単剤、3回連続で完成 投与量：1×107PFU~6×109Pfu (多用量列)

18

治療に関するSAEは報告されていない(レベル3−5)

主な目標：推奨される第2段階用量の決定 第二目標：胸腔内投与の安全性と耐性を評価する；腫瘍感染と複製；免疫反応；および可能な治療効果

耐性は良好で、用量制限毒性がなく、MTDに達していない ウイルスの脱落は検出されなかった 複数回の大量静脈内投与後、ウイルスの有用性と胸水中のPKを確認した 腫瘍組織にウイルス感染と複製が存在することが確認されました 記録良好な履歴データと比較して，上皮様亜型中皮腫患者の生存優位の傾向が確認された。すべての上皮様サブタイプ患者の平均総生存期間(MOS)は22.3カ月であり，歴史的14カ月と比較して再手術していない患者ではMOSが23.4カ月，再手術患者ではMOSが22.3カ月，歴史的MOSが19カ月であった。

11

臨床試験のまとめ

協議番号

裁判にかける 日取り

指示する

情態が穏やかである 路線.路線

投与量と 養生法

数量： 病人

治療する． 関わる SAE (3年生- 5)

PH 1目標/ PH 2端末

結果は…

GL-ONC 1-004/TUE(ドイツ：フェーズ1-NCT 01443260)

11/29/11~03/10/15

腹膜癌症

単一療法は腹膜腔内カテーテルとして輸送されます

1回の治療(28日ごと)、最大4サイクル 投与量：1×1071×10までのPFU9PFU/ 周期

9

キュー1(1×10)のうち1(1)名の患者に治療関連SAEが1例発生した7PFU)： レベル3疲労

主な目標：最大耐容量の決定 副次的目標：第2段階の推奨用量/スケジュールの決定；抗腫瘍活性；腫瘍感染と複製の評価；抗ワクシニアウイルス免疫反応の評価

耐性は良好で、用量制限毒性がなく、MTDに達していない 腫瘍組織中のウイルス感染と複製および腫瘍細胞の腫瘍溶解を確認し、炎症促進反応と抗腫瘍免疫反応を誘導する 抗腫瘍活性が確認された：1回以上投与した6名の患者のうち，67%の患者がRECIST 1.1でSDを示した(そのうちの1人はChoi基準によりPRを示した)。

GL-ONC 1-005/UCSD(米国：フェーズ1-

09/05/11から

新診断

共同治療と

1、2、または最大4つの治療

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治療に関するSAEはありません

主な目標：安全性と評価

耐性は良好であり，MTDには達しなかった。

NCT 01584284)

03/10/15

頭頸部癌

シスプラチン静脈または団注と放射線治療

投与量：3×108最大3×10までのPFU9PFU

(レベル3-5)レポート

耐性.耐性 副次的：目標：ウイルス脱落の評価 腫瘍感染と複製を評価し治療結果を評価します

ウイルスの脱落は検出されなかった (一)ウイルス感染と腫瘍組織複製の確認および(二)炎症促進反応とT細胞活性化経路の誘導 90%(17/19)ORRが確認された[CR 77%(13/17)]良好な記録のある履歴データと比較して，PFSとOS有利：HPV陰性IV期患者の1年無進展生存率(PFS)は66%，1年総生存率(OS)は86%であり，歴史データに対してIII期とIV期患者を含めて1年PFSは60%，1年OSは70%であった。

12

臨床試験のまとめ

協議番号

裁判にかける 日取り

指示する

情態が穏やかである 路線.路線

投与量と 養生法

数量： 病人

治療する． 関わる SAE (3年生- 5)

PH 1目標/ PH 2端末

結果は…

GL-ONC 1-011/UCSD(米国：第1段階(調査員後援)-

03/21/16~03/25/20

固形臓器癌

静注としての新しい補助単一療法

1週間目に1日3~5回治療します

5

治療に関連したSAEはない(レベル3-5)

主な目標：患者の安全性と耐性を評価する

耐性は良好で，用量制限毒性や未達成MTDはなかった

NCT 02714374)

静脈注射後手術で腫瘍を切除する

投与量：2×109PFU×1日5剤または2，3，5×109PFU

すでに報告した

手術を受けています 副次的な目標：腫瘍感染と複製を評価する 抗牛痘ワクチン及び抗腫瘍免疫応答の評価

全身送達経路の実行可能性を実証した：(I)ウイルス注入完了後数時間血液循環中に生ウイルスを検出した；(Ii)腫瘍組織におけるウイルスの感染と複製；および(Iii)より多くの腫瘍浸潤性リンパ球をウイルス感染の腫瘍組織に誘導する

GL-ONC 1-021/AHCI(米国：EAP-NCT 03420430)

02/05/18-現在

末期がん(実体)

静脈内投与としての単一療法

1週間目に1日3~5回治療します

8

治療に関連したSAEはない(レベル3-5)

主な目標：安全性と耐性の評価

耐性は良好で，用量制限毒性や未達成MTDはなかった

腫瘍と血液癌)

投与量：2×109PFU×1日5剤または2，3，5×109PFU

すでに報告した

副次的目標：臨床的利益を評価する

単一療法と免疫化学療法の客観的反応と臨床的メリットを確認した。Olvi−Vecが用意した免疫化学療法を受けた固形腫瘍患者3名のうち，臨床的に有意な抗腫瘍効果が2名あった。

13

臨床試験のまとめ

協議番号

裁判にかける 日取り

指示する

情態が穏やかである 路線.路線

投与量と 養生法

数量： 病人

治療する． 関わるSAE(3年生-5)

PH 1目標/PH 2端末

結果は…

GL-ONC 1-015/AHCI(米国：フェーズ1 b/2-NCT 02759588)

05/03/16-現在

プラチナ 薬剤耐性/ 耐火物 卵巣.卵巣 癌は 卵管 癌や 主たる 腹膜.腹膜 癌病

IP融合AS 単一療法 あるいはそれは 組み合わせ 以下のように治療する カルボプラチン 二重体 化学療法 ± ベバシズマブ

3 × 109PFU × 2 連続 日数1× 1010PFU× 2 連続 2.5日× 1010 × 2 連続 日数

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7つの治療法- 相関SAE 6年以内に起こりました (6)患者： 2名の患者 キュー1中(3× 109PFU×2 輸液)： 3年生 吐く 脱水する 三(3) 入院した患者 キューA(3× 109PFU×2 輸液)： 3年生 嘔吐×2 患者レベル3 腹痛がする レベル 3 拒食症 1名の患者 キューC(3× 109PFU×2 輸液)： レベル3疲労

メインエンドポイント： ステップ1 b：評価 安全性と耐性 第2段階AおよびB群： 進捗状況を評価します 自由に生きる 2期キューC& D：全面的な評価 応答率は RECIST 1.1および 探索的目標： 全ての人：感染症 複製と癌 細胞を殺す 腫瘍免疫 返事をする Olvi-Vecの存在 腫瘍組織を通って VPA、 免疫組織化学 &qPCR；確定 高血圧性脳脊髄炎の予後価値 循環中の腫瘍細胞

主端点を満たす いい許容度、ありません 投与量制限毒性 MTDには達していません 確かな傾向は 有利なPFS、ORR オペレーティングシステムです 中央値 PFS(MPFS)は11.0 数ヶ月ORRは 54%、オペレーティングシステム15.7% 月数と 調べられる証拠がある 歴史的データ月月 4.5までのMPFS 数ヶ月の間の患者は 前の行に迫る 治療 (歴史上、 MPFSは普通 1回ごとに減少する その後の行数 心理治療です。 探索的目標： ウイルス式伝播 感染と 腫瘍中の複製 組織と腫瘍術 腫瘍細胞の数は 確認されたウイルスは 介在性変調 腫瘍免疫 微環境 抗腫瘍作用を誘導する 免疫反応

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臨床プロジェクト発展戦略

以前に行った腹腔内研究(NCT 01443260)は1つの第一段階試験であり、各種の投与方案をテストし、そして主に各種固形腫瘍の安全性と耐性及び翻訳抗腫瘍効果を評価することを目的とした。この研究の結果は，われわれの1 b/2期研究(NCT 02759588)への進出を支持し，薬剤耐性/難治性卵巣癌に入ることを支持していると考えられ，第三段階登録臨床試験への移行を支持していると考えられる

以前に行った静脈試験(NCT 00794131；NCT 01584284；NCT 02714374；NCT 03420430)はすべて第一段階試験であり、各種の投与方案をテストし、主に各種の固形腫瘍の安全性と耐性及び翻訳抗腫瘍効果を評価することを目的とした。これらの研究の結果は、多種の固形腫瘍タイプにおけるOlvi-Vec静脈投与の進展を支持していると信じている。FDAの許可により、2023年上半期にOlvi-Vec腫瘍溶解VACVの静脈内注射の有効性と安全性を評価するための2期開放、ランダムおよびbr}対照臨床試験を開始し、その後、NCCNガイドラインに基づいて米国再発NSCLC患者の治療を行い、この試験はNewsoaraによってすべての資金を提供する予定である。私たちは現在開放されているINDの下でこの試験を行う予定で、規制の許可を得た場合、Newsoaraとともに米国と中国で多地域臨床試験を開始する可能性がある。Newsoaraは2023年上半期に再発性小細胞肺癌患者におけるOlvi−Vecの第一段階臨床試験を開始し，その後中国で再発性非小細胞肺癌と再発卵巣癌の試験を開始することも予想される

計画の系統的投与試験の推定登録者数を以下に示す

スポンサー？スポンサー		裁判場所		指示する		臨床分期		病人(推定)		ランダム化
		アメリカです。		再発性非小細胞肺癌		第二段階		~138		2:1
		中国		再発性OC		第1段階/第2段階		~150		2:1
				再発性非小細胞肺癌		第1段階/第2段階		~150		2:1
				再発性小細胞肺癌		第1段階/第2段階		~150		片腕

以前行った胸腔内研究(NCT 0176739)はInvestigatorからスタートした第一段階の試験であり、各種の投与方案をテストし、主に各種の固形腫瘍の安全性と耐性及び翻訳抗腫瘍効果を評価することを目的とした。試験結果はOlvi−Vec胸膜内系投与，特に悪性胸膜中皮腫にさらに検討する価値があると考えられるが，我々の資源を上記の他の臨床開発プロジェクトに投入することが決定した

卵巣癌項目

モニタリング、疫学と最終結果計画(SEER)データベースの推定によると、卵巣癌はアメリカ女性癌死亡の第五大よく見られる原因である。GLOBOCAN 2020(IARCにより作成)によると、2020年に全世界で313，959例の卵巣癌症例と207，252例が死亡し、2018年に全世界で60万人近くの女性が卵巣癌と診断された5年以内に生存している(5年罹患率)。2035年には世界の年間発症率は371，000人に増加し，死亡者数は254，000人に増加すると報告されている。米国癌協会は，2022年までに米国では卵巣癌約19880例が新たに増加し，約12810例が卵巣癌で死亡すると推定している。SEERデータベースによると、2019年に米国では233，565人の女性が卵巣癌(治癒した女性を含む)を患っていると推定されている。治療に反応する人の多く(約80%)が再発する。疾患再発後の平均総生存期間は12カ月以下であり，単剤化学療法を用いた

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GlobalData(2019)のデータによると、2018年の卵巣癌市場の米国、EU 5(イギリス、ドイツ、フランス、イタリア、スペイン)と日本の7つの主要市場における価値は18億ドルで、次の10年間で67億ドルに増加し、複合年間成長率(CAGR)は14.4%と予想されている。北米は卵巣癌の診断と治療の世界市場を主導しており、ヨーロッパは第二の市場である。人口高齢化により、アジア太平洋地域は今後数年で高成長が予想され、中国とインドは最も成長の速い市場である

内部研究と分析によると、著者らは現在の製品のアメリカにおける市場潜在力を推定し、発売承認(2029年)から5年以内に、PRROC患者におけるOlvi-Vecの第三段階登録臨床試験による初期ラベル適応は約2.5億ドルの売上を達成する。卵巣癌の初期市場機会(早期患者または再治療患者の潜在的治療を含まない)を評価するために、我々は、公開された利用可能なデータソース(例えば、SEER、Datamonitor)を振り返り、関連する卵巣癌患者の人口(年間発症率および流行範囲から)および各特定の年の卵巣癌市場シェアを乗じることによって、Olvi-Vec治療を受ける患者数を決定する。米国で毎年アドレス指定可能なPRROC患者数は約10，000人と推定されている。Olvi-Vecの主要な市場は最初にPRROC患者がアドレス指定可能な人群であると仮定し、成功すれば、彼らは著者らの第3段階登録臨床試験によって生成された予想される製品ラベル と一致する治療を得る資格があり、そうでなければ、現在の看護治療標準に従って白金系薬物治療を受けるであろう。これらの仮定から，年間約1250名の患者がOlvi−Vecの治療を受けると推定され，この適応に対して開発されている類似製品の推定によると，この薬物の価格は患者1人当たり年間20万ドルとなる。Olvi−Vecの導入と白金系薬物の本来の資格を満たしていない腫瘍の再感作が期待されることに伴い，実践が変化し，アドレス指定可能なPRROC患者数が増加することが予想されるが，現在のOlvi−Vec市場シェア仮説は考慮されていない。私たちの予測は多くの仮説、リスク、不確実性の影響を受け、これらの仮説、リスク、そして不確実性は、予測が私たちの現在の推定よりも小さくなる可能性がある

米国では，すべての段階で卵巣癌と診断された患者は通常手術治療を受け，白金ベースの併用化学療法(白金)を行う。多くの新しく診断された患者は白金(いわゆる白金感受性)に反応し し、多くの白金感受性患者は維持性ポリADPリボポリメラーゼ治療を受ける資格がある。残念ながら，最初に白金系薬剤に反応した患者の多くは再発し，さらなる白金系薬剤治療に抵抗力を有する。標準的なPRROC治療は非常に姑息性であり、単剤非白金類化学療法にプラス或いはベバシズマブを加えないことに依存する。白金耐性卵巣癌では，単一薬物治療は通常10%~15%の総有効率(OOR)，3~4カ月のPFSおよび約12カ月のOSをもたらす。Hoffmann-La Rocheが後援した単剤非白金類化学療法にアバスチン(ベバシズマブ)を加えて白金類薬剤耐性卵巣癌患者を治療した研究において、ベバシズマブの添加はPFSを倍近く増加させた；しかし、OSの3.3ケ月の改善(13.3ケ月は16.6ケ月)に対して統計学的意義がなかった。非白金系単薬療法とベバシズマブの併用はPFSの有意な増加を示した

手術と化学療法方案を最適化し、そして標的治療を含む臨床試験を開始したが、大多数の末期PRROC患者は不幸に再発し、最終的に化学療法耐性を産生した。また，中毒により，よく見られる治療法は依然として患者の生活の質の低下と関係があることが重要である。PRROCの治療選択は非常に限られており、卵巣癌の生存期間を延長する上で限られた進展しか得られなかった。標準化学療法と比べ、まだ承認されていない治療方法はPRROC患者の全体生存時間を明らかに延長できる。IV期浸潤性上皮性卵巣癌を有する女性の5年生存率はわずか17%程度であった。そのため、上皮性卵巣癌の内在と獲得性化学療法の薬剤耐性問題を解決するために、新しい治療方法を開発する必要がある

転移性卵巣癌の主要な表現は広範な腹膜転移であり、末期によく手術範囲を超える。腹膜転移は，その巨大な表面積と限られた空間内に入りやすいため，Olvi−VECの潜在的な理想的な感染標的であると考えられる。私たちは治療が困難な疾患を代表し、重大な満足されていない医療需要を代表するため、私たちの最初の登録経路適応としてPRROCを選択し、高用量と濃縮されたOlvi-Vecを腹腔内投与によって許可した

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卵巣上皮癌，卵管癌と原発腹膜癌は同一組織に形成され，同様に治療されている。これらの癌は確定診断時に末期になることが多い。あまりよく見られない卵巣腫瘍タイプは卵巣生殖細胞腫瘍と卵巣低悪性潜在能力腫瘍を含む。上皮性卵巣癌は依然として最も致命的な婦人科悪性腫瘍であり、これは比較的に遅い発見、固有と獲得性の化学療法耐性、及び相対的に安定なゲノム組成により、低突然変異負担、マイクロサテライト安定の特徴と稀なPD-L 1染色を有する

ステップ1 b/2(GL-ONC 1-015/AHCI研究)

Olvi−Vecの1 b/2期臨床試験を行い，2日間連続した単輪治療にOLVI−VECを大量投与した。登録参加患者は登録時に深刻な前治療(中央値は前の4つの治療経路)を受け、PDを有し、PRROCを有し、通常の化学療法に対する反応は比較的に悪かった

臨床試験の1 b段階部分で、11名の患者は前の2回の用量増加 キューで治療を受けた。Olvi−Vec耐性は良好であり，一時的な夜間インフルエンザ様症状を認めた。治療過程中に毎日静脈水和することは症状を緩和し、脱水を防止することができる。臨床あるいは血清学的指標ではウイルスに関連する重篤な臓器毒性は認められず，MTDにも達しなかった

臨床試験の第2段階では，Olvi−Vec患者の治療を目的としたbr列，用量1 b段階の第1列を施行し，約6週間後に白金系薬剤からなる化学療法レジメン(+/−ベバシズマブ)を受けた。Olvi−Vec治療耐性は良好であり，これまでの1 b期結果と一致していた

Olvi−Vec単一療法

以下の作用機序が観察された：(1)直接溶解するウイルスは腫瘍内に定植·複製し，腹水中の腫瘍細胞を死滅させ，循環中の腫瘍細胞を減少させる；および(2)免疫療法ウイルスはCD 8+T細胞の腫瘍浸潤を増強し、腫瘍特異的T細胞反応(TSTcR)を産生することによって免疫活性化を誘導する。腹水細胞学的解析により，腫瘍細胞の殺傷と減少，免疫細胞の同時大量増加が確認された

下図に異なる患者間に観察された典型的な腫瘍細胞と免疫細胞動態(すなわち，治療前(W 1 D 3)腹水中の著明な腫瘍細胞群はウイルス注射後数日(W 1 D 5，治療後2日)で除去されるとともに，ウイルス治療(W 2 D 10，治療後7日)後に免疫細胞の増加が認められた)。この腫瘍細胞や免疫細胞の動態は腹腔に限られていない

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典型的な患者では，インターフェロン−g(インターフェロン−g)ELISPPOT試験により，OLVI−VEC単独治療後30週間でも良好かつ持続的なTSTcRが検出されることが確認された。以下の図に示すように、この患者は前9種類の化学療法レジメンの厳格な前治療を受け、最後の方案はペメトレキセドによる治療ができず、著者らの研究に組み入れた時、CTスキャンは迅速なパーキンソン病を示した。患者の末梢血単核細胞サンプルではTSTcRは検出されなかった。RECIST 1.1標準により、患者はその後客観的に有効、即ち部分緩和(PR)を実現し、測定標準は患者腫瘍標的区の最大直径総和(SLD)がOlvi-Vec単一治療から明らかに減少した。固形腫瘍反応評価標準(RECIST)1.1は成人と児童癌の臨床試験において固形腫瘍の治療反応を客観的に評価する標準方法である。RECIST 1.1完全応答(CR)、PR、安定疾患(SD)とPDを以下のように定義する

カテゴリー		説明する
完全な反応		全ての腫瘍病変は消失しました
部分応答		目標直径の合計の30%以上を減らす
安定期疾患		減少する
進行性疾患		目標直径の合計の20%以上を増やす

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以下の図に示すように，より重要なことに，われわれはELISPPOT分析により患者の血液中に有利かつ持続時間の長いTSTcRがCTスキャンによりPRを客観的に緩和する時間と一致することを確認した

腫瘍の細胞毒性Tリンパ細胞(CTL)とCD 4+補助T細胞の活性を増強することはずっと免疫治療策略の主要な目標であり、そしてウイルス治療の強力な免疫活性化作用及び免疫治療としての潜在力を強調した。特に、免疫排除表現型とは、高レベルのT細胞と他の免疫細胞が腫瘍辺縁に集まっているが、悪性細胞巣に侵入できず、通常炎症性或いは熱性表現型ではなく、比較的に悪い疾病結果と関係があり、後者は腫瘍内免疫細胞が豊富であり、そして腫瘍細胞と直接結合する

ウイルス誘導CD 8+T細胞の腫瘍組織への進入を検討するため，ウイルス治療前後(後続化学療法開始前)の成対腫瘍生検組織の多重免疫組織化学分析を行った。次の図では，代表的な2名の患者において，ウイルスは大量のCD 4+とCD 8+T細胞の腫瘍組織への進入を誘導していることが示されている。両患者とも再発癌があり，その後の白金系化学療法後，RECIST 1.1により客観的な緩解が得られ，PFSはそれぞれ11.4カ月と13.0カ月延長した

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対腫瘍生検組織におけるCD 4+とCD 8+T細胞浸潤を多重免疫組織化学的に検討するとともに，HALOTM浸潤ヒストグラム上で描出された腫瘍−間質界面(x軸上に0とする)と関係の遠いT細胞数を解析し，x軸方向左側の負の値は腫瘍 領域，右側の正の値は非腫瘍間質領域を示した。代表的な5名の患者では，CD 4+およびCD 8+T細胞はいわゆる左移動を生じ，腫瘍領域(すなわち間質から離れて)により深く入った。以下の図に上記のCD 8+データを示す

試験の1 b期とbr期の2段階で単一療法の臨床的有意な抗腫瘍効果が認められた

以下の図に示すように、試験の1 b段階で、臨床受益率(CR+PR+SD) は11名の患者の中の8名(73%)；11名の患者の中で4名(36%)の目標皮膚損傷のSLDは縮小し、RECIST 1.1は実証した；38名の単一の目標皮膚損傷の中で17名(45%)が縮小し、SLDが減少した4名の患者の中で、すべての目標皮膚損傷の大きさは縮小した

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以下の図に示すように，15週の標準偏差は55%(11例中6例)，11例中4例(キュー1の3例とキュー2の1例)のPFS延長は，それぞれ23，35，59(PR確認)と71週であった。また，4名(プラトゥーン1の2名とキュー2の2名)は，即時化学療法レジメンに比べてPFSが2倍以上増加していることを示した

Olvi−Vec免疫化学療法開始

Olvi−Vec免疫化学療法を受けた患者は白金ベースの治療に対する反応性を示し，従来薬剤耐性や難治性と考えられていた。以下の図に示すように、これは、CTスキャンによって決定されたRECIST 1.1規格およびGCIG CA−125反応基準によって決定されるORR、および反応持続時間、PFSおよびOSによって決定される反応持続性など、複数の治療効果評価終点(化学療法前ベースラインに基づく)によって記録される

重要なことは，従来と比較してOlvi−Vec免疫化学療法を受けた患者は通常有意な臨床的メリットを示し，特にRECIST 1.1のOORでは(54%)，持続的な有効率，中位PFS(11.0カ月)，中位OS(15.7カ月)であり， は歴史的にRECIST 1.1の予想ORRが となることである

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試験結果はあらかじめ定義された閾値を超え，すなわち評価可能患者28名中13名以上(最低43%)がRECIST 1.1の客観的反応を示し，全体として次の図に示すようにRECIST 1.1で評価可能な21名中13名(54%)がRECIST 1.1の客観的反応を示した

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次の図では，3つの例示的な難治性白金(すなわち最終白金治療中の進行)の結果を示し，登録時に進行性疾患と予想される短い期待寿命が出現した。すべての患者のPFSはそれぞれ以前のいずれかの線を超え、そして目標br部分緩和を実現し、Olvi-VEC免疫化学療法は意義のある臨床メリットがあることを表明した

Olvi-Vec免疫化学療法を受けた多くの患者が示した臨床的利益は彼ら自身の前回の治療(PFS 11.0ケ月対4.5ケ月)を超え、表現状態を維持或いは改善した。歴史的に，再発性卵巣癌患者はその後の治療ごとにPFSの減少を経験することが知られている。後続治療経路の有効性はPFS比率を用いて記述されており，いずれの1.3以上の比率も臨床的意義があると考えられている。左側Kaplan−Meyer生存曲線はOlvi−Vec前中位PFSが4.5カ月，Olvi−Vec後が11.0カ月であった。右の数字は，74%の患者が効果線の左側にあることを示しており，これまでの治療経路に対してOlvi−Vecが開始した免疫化学療法が臨床的意義を有することを示している

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重要なことは，患者全体の生存率の中央値が早期治療レジメンの歴史的生存率を超えていることである。また，患者の20%が長期生存者であり，これは通常臨床的に有益な免疫療法のマーカーと考えられている

オービー免疫化学療法の潜在的作用機序

このような白金耐性/難治性疾患を大量に前処理した群では，高応答率と有意に延長したPFSが腫瘍溶解VACVと化学療法/ベバズマブとの相互感作機序の結果である可能性が考えられる

その可能な機序の1つは，Olvi−Vecが腫瘍(Neo)抗原に対する免疫活性化を開始し，細胞毒性化学療法による免疫原性細胞死により免疫活性をさらに増強することである

Olvi-Vecに基づく免疫治療を化学療法と結合することは、確立された腫瘍に対して特殊な臨床的利益を有する可能性があり、それはその後の細胞毒性化学療法(最初にウイルスを介したワクチン接種)が交差してアポトーシスを呈する腫瘍によって腫瘍抗原特異的CD 8+T細胞免疫反応を増加させる

カルボプラチン/パクリタキセル/ゲムシタビンもMDSCやT−reg活性を消失させることにより腫瘍誘導免疫抑制を減少させることが知られている。免疫原性細胞の死亡と化学療法抑制シグナルの除去は共にウイルス誘導の抗腫瘍免疫を増強し、連合方案のウイルス誘導免疫化学療法の臨床応用として信頼できる理論根拠を提供した

著者らは、連合治療方案は有効かつ穏健な機序を確立し、それによって観察された臨床結果を産生すると信じている。特に、Olvi-Vecの腫瘍溶解活性は、腫瘍抗原(新規抗原を含む)および機能的アジュバントとしてウイルスがコードする外因性抗原(ワクシニアウイルスタンパク質およびウイルスがコードするトランスジェニック産物を含む)の放出および免疫原性提示を放出することによって抗腫瘍免疫を開始する。その後の細胞毒性化学療法薬物は更に免疫原性細胞の死亡を招き、抑制シグナルをキャンセルし、それによってウィルス誘導の抗腫瘍免疫を強力に増強した。ウイルスによる免疫化学療法は，他の治療困難な癌適応において強力で持続的な臨床的メリットを生じる可能性が信じられている

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もう一つの可能な機序はSTAT 1の上昇であり、その中でOlvi-Vecを介したSTAT 1の上昇は薬剤耐性腫瘍を化学療法に再敏感させる可能性がある。高レベルのSTAT 1蛋白，およびSTAT 1誘導ケモカインや上皮内CD 8+T細胞の浸潤は卵巣癌化学療法反応の改善とより良いPFSに関与している

Olvi−VecはCD 8+T細胞や腫瘍内侵襲を活性化することにより，免疫開始や遺伝子発現プロファイルの変化により腫瘍微小環境を変化させる過程で重要な役割を果たしていると考えられる。CD 8+エフェクターT細胞は活性化されたSTAT 1シグナルにより，卵巣癌間質を介した化学療法耐性の除去に重要な役割を果たしている

Olvi-Vec治療が患者の腫瘍微小環境に与える影響を表現するため、著者らは対(ウイルス治療前後)の腫瘍生検組織に対して遺伝子発現分析を行い、その中に770個の遺伝子を含み、これらの遺伝子は腫瘍、微小環境と免疫反応の間の複雑な相互作用に関連する。注目すべきは，観察された遺伝子発現が通常積極的な抗腫瘍治療効果に関与していることである。例えば，インターフェロン経路ではSTAT 1の遺伝子発現が有意に上昇し(p=0.008)， は観察されたウイルス誘導CD 8+T細胞の腫瘍内への流入と結合し，卵巣癌の白金耐性除去におけるOlvi−Vecの潜在的役割を共に支持している

PRROC開発計画：第3段階登録試験

Olvi−Vec免疫化学療法は末期卵巣癌患者に対する化学療法の影響を克服できることを想定しており，そうでなければ緩和ケアや歴史的反応率の低い薬剤の使用を考慮している。2021年3月にFDAと行われた第2段階終了会議期間中に，われわれが計画した第3段階臨床試験の登録試験としての潜在力を検討し，その後，PRROCで第3段階登録試験を開始した。この試験は開放ラベルの無作為対照設計(2：1ランダム化)であり、登録後6ケ月以内に最後の白金治療を受けた患者(すなわち再び白金治療を受けて無効な患者)に組み入れられた。実験ARM患者は単周期(両剤)のOlvi−Vec腹腔注射を受け，約4週間後に白金ベースの併用ベバシズマブの併用療法を受け，維持治療を行った。積極的に対照したARM患者は白金類薬物二重結合プラスベバシズマブの方案を受け、その後維持治療を行う。登録された患者は約186人。

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次図に第3段階登録試験の研究設計をまとめる

我々は，2022年1月にOlvi−VecがPRROCの第3段階に臨床試験を登録する案をFDAに正式に提出し，2022年5月の案改正案で微小な解明修正を行った。2021年12月と2022年2月、我々は、新しい内部製造プロセスのIND修正案に対するFDAの意見に応え、私たちの新しい内部プロセスで生産された製品が、PRROCのOlvi-Vec第2段階臨床試験で使用されている製品と比較可能であることを証明しようとした。2022年7月，われわれの臨床試験で用いられている分析方法に関するFDAのコメントに対応した。我々は中華民国のOlvi−Vec第3段階登録臨床試験を2022年第3四半期に登録した

システム管理計画

ウイルス免疫療法の静脈内投与は、通常発見および治療が困難な微小転移を含む患者のすべての腫瘍の治療を可能にするため、多くの腫瘍患者の看護基準を潜在的に向上させることができる魅力的な方法である。歴史的に見ると、臨床実践中に腫瘍溶解ウイルスを静脈注射することはいくつかの免疫学的挑戦と潜在的な制限が存在する。Olvi−Vec静注を検討したいくつかの臨床試験では，単一療法としての複数周期や化学療法との併用など，有望なデータが生じている

第1段階臨床試験(GL−ONC 1−002)/MA

著者らは開放的、非ランダムな第一段階の臨床試験を行い、末期固形腫瘍患者に対して単一静脈治療を行う時、Olvi-Vecの安全性と臨床活性を評価する。患者は、異なる用量レジメンおよび異なる総累積用量を使用する異なるキューに登録される。43名の患者が治療を受けた

すべての患者は試験に入り、パーキンソン病を記録した。多くの患者はIV期癌と，一部のIII期癌を示している。これらの患者は試験に入ると，これまでの治療に失敗し，病態が悪化した。ベースライン腫瘍画像と比較して、早期から末期までの13名の患者は8、12、13、24週と48週間に及ぶコンピュータ断層撮影(CT)にSDの放射証拠がある

CTスキャンにより、Olvi-Vec治療後の腫瘍成長率は明らかな変化があった。この場合，患者以前のPDS治療は失敗したが，Olvi−Vec治療後に腫瘍成長は有意に減少した。パーキンソン病患者とSD患者のOSを比較した。統計学的には両群間に有意差が認められ(p=0.024)，PD試験に入った患者群ではOlvi−Vec療法が潜在的な臨床的メリットを有することが示唆された。Olvi−Vec静注耐性は良好であり，本試験ではMTDには至らなかった

腫瘍定植

免疫組織化学は腫瘍生検組織におけるウイルスの定植を実証した

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抗腫瘍サイトカイン/ケモカインおよびバイオマーカーの一過性上昇

Olvi−Vec静注の免疫刺激作用を明らかにするため，治療後8日目のサイトカインレベルとベースラインレベルを免疫分析した。全体的に，この試験のデータは炎症反応の概要を示している

急性期反応物、サイトカインとケモカインを含む炎症とTh-1型関連免疫反応に参与する各種蛋白質レベルの上昇。ウイルス治療後、いくつかのインターフェロン-gまたはインターロイキン1(IL-1)によって誘導されるタンパク質は、IP-10、ITAC、MCP-2またはMCP-4(IL-1およびTNFによって誘導される)を含む著しく増加したa)、これらのすべては、インターフェロン-γ誘導因子IL-18の増加を除いて、ウイルス治療後のインターフェロン-γおよびIL-1レベルの上昇を間接的に示している

CD 4+とCD 8+細胞亜群の増加

著者らは末梢血単球免疫細胞反応がOlvi-VEC治療反応に与える潜在的な影響を研究した。著者らは各末梢血単核細胞亜群のベースラインよりの変化とOlvi-Vec治療反応との関係を観察し、評価可能な患者のみを分析に入れた。7人のSD患者のうち6人の患者は、オービー治療後8日目にCD_4+CD_(69+)細胞(新たに活性化されたCD_4+細胞)の増加を示したが、PD患者のベースラインおよび治療後8日目にこれらの細胞の濃度に有意差はなかった(p=0.028)。同様に，SD患者のCD 8+CD 3+CD 69+細胞(新たに活性化したCTL)もPD患者と比較して上昇傾向にあった(p=0.13)。興味深いことに，SD患者7例中6例はCD 19+細胞(Bリンパ球)が低下したが，PD患者10例中5例はBリンパ球レベルが低下し，2例は変化なく，3例はB細胞レベルが上昇した

循環腫瘍細胞感染

Olvi−Vec治療を受けた選定患者の血液をCellSearchシステムを用いて解析し，GFP蛍光検出によるOlvi−Vec感染を許容した循環腫瘍細胞を解析した

抗ワクシニアウイルス抗体力価患者の臨床的メリットがあります

抗ワクシニアウイルス抗体価のベースラインとOlvi−Vec抗腫瘍活性との可能な関係を検討した。この試験に参加した患者はPDで治療できなかった。43例の治療を受けた患者のうち、27例はCTによる評価が可能であり、そのうち13例は治療後少なくとも12~24週間にSDが出現した。他の14人の患者は12週間時にパーキンソン病が出現した。著者らはこれらの患者を低、中、高用量群に分け、ベースライン抗ニキビ苗力価(NAB)が治療後に彼らのSDまたはPD状態に影響を与えないか、または影響しない可能性があるかどうかを検査した。1回目のウイルス接種後約8日まで抗牛痘ウイルス力価は安定しており，ウイルスの繰り返し投与後も増加しないことが分かった

中等量レベルでのみ、著者らはSDとPD患者のベースラインNABに統計学的有意差があることを発見し、これはベースラインNABがウイルス治療の結果に影響することを表明した。中間用量レベルでは、ベースラインNABが低いまたは存在しない患者はSDに傾向があり、ベースラインNABが高い患者はPD(p=0.007)に傾向する。低用量レベルでは、より低いベースラインNAB力価はSD状態と有意な相関がなく、より高いベースラインNABレベルはPD状態を示唆しない(p=0.18)。このような低い用量が副次的な治療である可能性が高いので理解できる。大量群は対照群と比較し、統計学的有意差がなかった(p=0.74)。これは、以前に存在したベースラインNABレベルにかかわらず、高用量のウイルスがNABを効率的に中和することができるので、ベースラインNAB力価の存在がウイルス治療に対して有意な抑制または副作用を予測しないことを示唆している

投与量依存の臨床的利益

OLVI-VEC静脈投与は数ケ月を超え、末期固形腫瘍患者の単一療法として、標準的な看護選択肢がなく、複数の静脈周期がOSのウイルス用量依存性臨床利益を示した。以下の分析の目的のために、ウイルス用量は、すべての期間において各患者によって受信された総累積用量で表される。上述したように、43例の末期固形腫瘍患者は本研究で治療を受けた

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次の図では，43名の患者のうち，最低累積用量を受けた21名の患者の中位OSは6.2カ月であったのに対し，最高累積用量を受けた患者23名の中位OSは9.7カ月であった。その結果，OSは高用量群に傾斜する傾向にあった

次の図では、難治性原発肺癌および/または他のタイプの肺転移を有する治療を受けた総集団における22人の評価可能な患者の結果をさらに示す。図1では，22名の患者のうち，最低累積用量を受けた11名の患者の中位OSは4.6カ月であったのに対し，他の11名の最高累積用量を受けた患者の中位OSは16.8カ月であった。その結果，高用量群ではOSに有意な優位性が認められた(p=0.026)。図2において，さらに分析を拡張したところ，22名の患者のうち，最低累積用量を受けた5名の患者の中位OSは4.6カ月であったのに対し，最高累積用量を受けた11名の患者の中位OSは20.9カ月であった。その結果，高用量群ではOSに有意な優位性が認められた(p=0.002)

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この研究のデータは，Olvi−Vecは多くの癌に対して活性である可能性があり，特に原発性肺癌による肺疾患や他の癌型の肺転移は，免疫活性化前に最初に静脈投与され，その後複数周期持続する可能性が示唆されている

第一段階臨床試験(GL-ONC 1-011/UCSD)

著者らは開放的で非ランダムな第一段階の臨床試験を行い、1周期にOlvi-Vecを連続的に複数日間静脈注射し、術前の固形臓器癌患者の新しい補助治療とした。この研究の目的は固形腫瘍患者において1種のより積極的な用量方案をテストし、手術前の1週間から1ケ月の1周期内に、数日連続して高用量のbr}ウイルスを静脈注射することである。その目的は患者から生体サンプルを取得し分析することである。これらの手術は治療目的のため，抗腫瘍活性のデータは得られていない。br}静脈治療は耐性が良好であり，DLTSの報告はない

中和抗体動態推奨最適投与レジメン

Olvi−Vec治療前後に血液中の抗ポックスウイルス抗体(NAB)レベルを測定した。5名中3名は8日目に大量のNABが検出され(この3名中2名は5日目にNABレベルが低かった)，他の2名はその時点でNABレベルに達しなかった。したがって、これらのデータは、ポックスウイルスNABに対する有意な中和作用がなく、ウイルスの静脈内注射(例えば、数日連続；さらには1日複数回)を可能にする少なくとも5日間の機会ウィンドウがある可能性があることを示している。長期フォローアップデータを有する患者の中で、NABレベルは治療後6ケ月に低レベルに戻り、ベースラインレベルに近づいた。このデータは，より長い時間で服薬を繰り返すことが可能であることを示している。全体的に，これらのデータは，4日間連続した治療計画がウイルス伝達の効率と診療所手配の利便性をバランスさせる可能性を示していると考えられる

患者は術前に新しい補助環境下でウイルス治療を受けているため，主に治療目的のためであり，これらの患者のOlvi−Vecに対する治療反応は確認できない。しかし、この研究のデータは、高用量と濃縮Olvi-Vec(最大5日間連続)を静脈注射することは、血液中のウイルスの薬物動態を招き、感染と免疫細胞の腫瘍組織への浸透を招くことを示している

拡張アクセス計画(GL-ONC 1-021/AHCI)

著者らはAdvent Health癌研究所でオープンで非ランダム化の拡大参入研究を行い，その間，Olvi−Vecを1周期で連続して進行癌患者に複数回静脈内投与し，これらの患者には標準的な看護や他の臨床試験の資格がなく，そうでなければホスピスを提供する

静脈治療は耐性が良好であった。拡大獲得レジメンでのウイルスを受けたため，生物サンプリングが制限され，腫瘍生検材料も収集されなかった

Olvi−Vec開始免疫化学療法を受けた固形腫瘍患者3名のうち，2人に臨床的に著明な抗腫瘍効果が認められ，4名目は現在治療を受けており，結果は公表されていない。臨床的に有意な結果を有する2名の患者の症例報告を示す

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症例報告患者#21 A-04：肺と肝転移を伴う高レベルの膵臓癌患者は毎日連続5回Olvi-Vecの静脈注射を受けた。Olvi−Vec単一治療のCTスキャン記録を静脈内投与したRECIST 1.1により，癌バイオマーカーCA 19.9の59%低下と目標PR(目標病変面積はOlvi−Vec前より38%減少)を実現し，次図に示すようにPFSは18週であった。その後の疾病進展後、患者はその後化学療法を受け、そして再びRECIST 1.1を通じてPR(化学療法前のベースラインから-30%減少した目標病変の大きさ)を実現し、CA 19.9は83%低下し、PFSは31週間低下した

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症例報告患者#21 A−06：末期再発転移性子宮頸癌合併肺転移患者も毎日5回連続したオヴィ−ビック静注を受けた。患者は疾患進展があり，登録時の先行検査と比較して両側多発性肺腫瘍結節の大きさが増加した。Olvi-Vec治療後、治療後6週間の最初のCTスキャンは彼女の腫瘍病変の成長停止を示した；彼女の疾病は24週間安定した。その後，ウイルス治療後も白金二重結合とベバシズマブ治療を継続し，被験者はPRが治療を必要としていると評価した。この患者のPFSは70週，持続OSは36カ月以上と良好であった。彼女が現在治療している内科腫瘍学者は，必要に応じてOlvi−Vecウイルス療法を再検討することを提案している

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この試験のデータは，卵巣以外の癌にOlvi−Vec免疫化学療法を静脈内投与し，白金系薬剤以外の治療案を組み合わせることが有用である可能性を示唆している

Olvi−Vec免疫化学療法による再発性非小細胞肺癌の治療

われわれが静脈内投与を予定している最初の適応は再発性非小細胞肺癌である。非小細胞肺癌は最もよく見られる肺癌タイプであり、すべての肺癌診断の80%-85%を占める。最もよく見られる非小細胞肺癌タイプは扁平上皮癌、大細胞癌と腺癌である。転移性非小細胞肺癌の予後は比較的に悪い。例えば，IV期NSCLC患者の5年間OS率は5%未満である。診断段階にかかわらず再発疾患の生存率は類似しており，中央値OSはそれぞれ6.6カ月(I期)，6.7カ月(II期)，6.9カ月(III期)であった。初発または再発したIV期患者の中位OSは4.9カ月であった

再発や末期非小細胞肺癌を経験した患者は治療選択がほとんどなく，化学療法や精密癌薬でしか治療できなかった。最もよく使われる方案はシスプラチン或いはカルボプラチンを含む；他のいくつかの非小細胞肺癌の治療に許可された薬物の一つと結合した；ペメトラセ、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン或いは長春瑞浜。ベバシズマブ或いはレームモノクロナルは化学療法薬物パクリタキセルとカルボプラチンと併用し、FDAによって末期非鱗状細胞肺癌の第一線の治療に許可された

再発末期非小細胞肺癌の治療と管理に進展があったにもかかわらず、非小細胞肺癌は依然として高度に満足されていない医療需要であり、治療結果を改善するための新しい治療方法が必要であり、特に標的治療および/または免疫治療のドライバ変異のない患者、または以前の治療に抵抗力を持つ患者である。Datamonitor 2021年のデータによると，2029年までに非小細胞肺癌の7つの主要市場(米国，EU 5カ国，日本)における市場規模は390億ドルに達すると予想される。人口高齢化に伴い、非小細胞肺癌市場の増加はある程度事故事例の増加に推進される。また，高価な免疫腫瘍学や標的パイプライン薬物は新たな治療法の採用を推進し，第一線およびそれ以降の治療持続時間を延長することが期待される。我々の内部研究と公開利用可能なデータソースの分析によると、私たちは、私たちの既存製品のアメリカ市場潜在力と、日常的なNSCLCにおけるラベル拡張を推定し、2029年には少なくとも10億ドルに達する。私たちの予測は多くの仮説、リスク、不確実性の影響を受け、これらの仮説、リスク、不確実性は私たちの現在の予測よりも予測を小さくする可能性がある

再発性非小細胞肺癌発展計画：第二段階臨床試験

われわれのGL−ONC 1−002/MAとGL−ONC 1−021/AHCI臨床試験では，肺疾患(原発または転移)患者に有望なデータが生じたため，再発NSCLCをOlvi−Vec免疫化学療法の第1登録経路適応として選択した。他の腫瘍内投与で重複投与が困難なウイルスとは異なり，Olvi−Vecを静脈内投与して肺に特に注目されているのは，初回効果(すなわち注射後にウイルスが心臓に到達し，まず肺に転送される)であると考えられる。臨床前研究において、著者らはOlvi-Vecウイルスの静脈内投与が多種の腫瘍タイプの遠位肺転移を根絶できることを繰り返し観察した

FDAの許可により、2023年上半期に開放ラベル、ランダム、制御された2期臨床試験を開始し、Olvi-Vec腫瘍溶解VACVの静脈内投与の有効性と安全性を評価し、NCCNガイドラインに基づいて米国再発NSCLC患者を治療する予定であり、この試験はNewsoaraがすべての資金を提供する。私たちは現在開放されているINDの下でこの試験を行う予定で、監督部門の許可を得た場合、ニューソラ社と中国と共にアメリカで多地域臨床試験を開始する可能性がある。Newsoaraは2023年上半期に再発小細胞肺癌患者におけるOlvi−VECの第一段階研究を開始し，その後中国で再発非小細胞肺癌と再発卵巣癌の試験を開始することも予想される

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Olvi−Vecの他の潜在適応症

我々の臨床前と臨床データは，液体あるいは(転移性)固形腫瘍患者におけるOlvi−Vecの広範な発展を支持し，単一療法あるいは他の療法と併用すると信じている。われわれの現在の計画は，静注により多くの適応を求めることで，われわれの臨床開発計画を拡大することである。他の適応は，血液(他の白血病/リンパ腫)，乳癌，結腸癌，腎臓癌，肺癌，前立腺癌，皮膚癌(黒色腫)を含むOlvi−Vecが臨床前研究で活性を示した20種類以上の主要ヒト癌の中から選択される

例えば、1つの計画拡張は、難治性および/または看護基準に耐えられない患者において、原発肺癌を有するか、または乳癌、結腸癌、前立腺癌、肉腫、膀胱癌、神経芽細胞腫および腎芽細胞腫などの他の原発腫瘍から転移した肺癌を有するOlvi-Vecのバスケット試験を行うことである可能性がある

第2のプロジェクト拡張は、卵巣癌のような第一線の環境におけるOlvi-VECの潜在的治療利益を評価するための臨床試験を含むことができる。この点で、著者らは臨床前研究においてOlvi-Vecと白金化合物の併用の潜在的なメリットを観察し、完成した第一段階の臨床試験においてOlvi-Vecとシスプラチンと放射線の連合を新たに診断された頭頸部癌患者の第一線の治療方案とした。OLVI−VEC耐性は良好であり，PFSとOSで良好な傾向を示した

著者らは、免疫反応を誘導する潜在力は腫瘍の成長を制御し、腫瘍の拡散を防止し、手術による腫瘍を切除する能力を高め、手術の需要を減少し、再発を減少或いは遅延させる重要な機序を代表する可能性があると考えられる

私たちはまた地域交付を通じてより多くの適応を求めることができるかもしれない。潜在的な適応は虫垂、結腸直腸癌と胃癌、他の婦人科悪性腫瘍と腹膜中皮腫を含む

Newsoaraとのライセンス契約

2021年9月、私たちはNewsoara BioPharma Co.Ltd.(Newsoara)とライセンス契約(Newsoara許可)を締結し、この合意に基づいて、私たち はNewsoaraの研究、開発、商業化、または利用(I)がOlvi-Vecを含むが、V-VET 1(ライセンスウイルス)を含まないが、(Ii)由またはすべての腫瘍溶解ウイルスを付与した

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有効成分として許可ウイルスを含む(許可製品)；(Iii)NewsoaraまたはNewsoaraを代表して開発された(A)ワクシニアウイルス主幹を有する任意のウイルス；(B)我々のいかなる特許も開示またはカバーされていない；および(C)治療目的を有する遺伝子機能を含む修飾(許可ウイルスと比較して) (派生分子)；(Iv)誘導分子を有効成分として、または誘導分子を有効成分として含む任意の最終形態の任意の薬剤製品(誘導製品)であって、いずれの場合も、すべてのヒトの診断、予防および治療用途(ニューソラ油田)のための中国(この地域、中国大陸、台湾、香港およびマカオを含む)において使用される。Newsoaraの許可を与えて許可製品に対して印税を徴収し，派生製品に対しては印税を免除する.Newsoaraライセンスによると、Newsoaraはまた、海外でNewsoaraが開発し、商業化し、開発した任意の派生製品を開発することを可能にする独占的で印税付きのライセンスを授与してくれました

Newsoaraライセンスの条項によると、私たちはこれまでNewsoaraから合計500万ドルの前払いを受けた。FDAが私たちの卵巣癌の第3段階臨床試験を許可した後、Newsoaraは600万ドルを追加的に支払った。また、Newsoaraは、製品にいくつかの開発、規制、ビジネスマイルストーンが出現した場合に、合計1億605億ドルにのぼる追加開発とビジネスマイルストーンの支払いと、製品の純売上を許可する印税を支払う義務があり、そのパーセント範囲は1桁の中央値から青少年中期(Newsoara印税)である。Newsoaraライセンス使用料条項は、ライセンス製品および地域内の各地域について、当該ライセンス製品がその地域で初めて商業販売された日から以下の最後の発生日までの期間を意味する：(A)この地域で我々が制御する最後の満了特許(適用可能な特許期間延長を含む)、この特許は、(I)発行されたライセンス製品(その中に含まれるライセンスウイルスを含む)をカバーする有効な声明を含む。および物質を含む組成物およびその製造および使用方法)または(Ii)が、その中に含まれる許可ウイルス配列の保留有効な請求項を含む；(B)この地域での許可製品の初めての商業販売の10周年、および(C)この地域における許可製品のすべての規制排他的満了

もし私たちが海外でNewsoaraが開発した任意の派生製品を開発して商業化することを決定したら、私たちはNewsoaraに一定のマイルストーン費用と印税を支払うように要求されるだろう

そのパートナーシップは、私たちとNewsoaraが平等に代表する4人のメンバーで構成された管理委員会によって管理されている。管理委員会レベルの議論が発生した場合、Newsoaraは、Newsoara油田製品のこの地域での開発、製造、または商業化に関するすべての事項の最終決定権を所有し、NewsoaraによるNewsoara油田および/または地域以外の製品に大きな悪影響を及ぼす可能性のある決定を拒否する権利がある

Newsoaraはビジネス上の合理的な努力を用いて，Newsoara油田を適用した 地域で許可製品を研究，開発，製造して商業化し，このような活動に関するすべてのコストと支出を独自に負担しなければならない。また，ニューソラ社は商業的に合理的な努力を用いなければならず，米国の臨床地点では非小細胞肺癌のOlvi−Vecでマルチセンターの第二段階臨床試験を行い，中国とニューソラ社はこのような試験の費用を担当する。Newsoaraの開発作業は最初にOlvi-Vecに重点を置き，Olvi-Vecがこの地域で承認されたか，または双方がOlvi-Vecの開発を放棄するまで，NewsoaraはNSCLCやPRROC でいかなる派生製品も開発してはならない

Newsoaraライセンスは、事前に終了しない限り、Newsoara版税が満了するまで、製品および国/地域に基づいて継続される。それぞれの当事者は、他方が治癒されていない実質的な違約によって、または他方が破産した場合にNewsoaraライセンスを終了することができる。さらに、Newsoaraが任意の許可された特許に疑問を提起した場合、Newsoara許可を終了する可能性があり、Newsoaraは、便宜上、特定の期限がNewsoara許可を終了することを事前に通知する可能性がある

ウイルスと新規抗原誘導の養子細胞療法(V 2 ACT免疫療法)

V 2 ACT免疫療法は独自の適応が知られていない個人化免疫療法であり、癌組織中の癌新抗原特異的効果T細胞の数量と効果を安全に最大化することを目的としている。これは免疫治療方式、新しい抗原起動効果器T細胞免疫療法(NACT)と腫瘍溶解免疫療法(最初はOlvi-Vec)を結合し、いずれの療法も広範な臨床前と臨床概念検証データの支持を得ており、各種癌適応の1期と2期臨床試験を含む。V 2 ACT免疫療法はV 2 ACTによって開発され，V 2 ACTはTVAXと我々の合弁企業である

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免疫療法は1)サイトカイン(例えばインターロイキン2、インターフェロン)、2)ワクチン(例えばBCGワクチン、BCGワクチン)、3)ICIS(例えばipilimumab、pembrolizumabとnivolumab)；4)腫瘍溶解ウイルス(例えばT-VEC)；および5)CAR T細胞転移(例えばYescarta)に細分化できる。すべての薬物はある患者集団で著しい治療成功を得ており、挙げた例はFDAが許可した製品である。免疫療法の組み合わせは，それらの適用範囲を拡大し，全体の治療効果を向上させることができると考えられている

V 2 ACT免疫療法は，5つのサブクラスのうち4つのクラスの薬物の利点を組み合わせることを目的としている。新しい抗原特異性養子T細胞療法とOlvi-Vecは癌細胞を殺すことと患者の生存を延長する上で異なる、潜在的な協同機序を採用した。過継転移腫瘍の新しい抗原特異的効果T細胞はすでに多種の癌を治療する有効な方法であることが証明された。腫瘍組織に関連する免疫抑制を減少させることは過継転移の新しい抗原特異的効果T細胞の抗癌効果を増加させることができる。癌細胞を溶解する以外に、Olvi-VECは腫瘍組織内で急性炎症反応を誘導し、免疫微環境を調節し、それによって養子転移の新しい抗原特異的効果T細胞の効果を増強することができる

以下の図はV 2 ACT免疫療法の潜在的な協同作用と作用機序を述べた

V 2 ACT免疫療法の科学的基礎は以下のとおりである

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患者のがんは手術で切除されたそれは.臨床的利益のための手術は癌組織を除去し，弱毒化した自己癌細胞ワクチンの製造に用いられている

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ワクチン接種シリーズは、新たな抗原起動T細胞を産生する。患者自身の新規抗原を含む癌細胞を強力な免疫アジュバントと組み合わせて免疫接種を行うと免疫反応が生じ、患者体内に大量の予め設定された癌新規抗原特異的効果T細胞前駆体を産生する

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濃縮したT細胞を血液から採取した採血から得られた免疫細胞を体外でT細胞活性化剤で刺激し，新たな抗原特異的効果性T細胞前駆体を有効性T細胞に変換し，その数を増加させる

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腫瘍溶解VACVを注入したOlvi-Vecは選択的に癌組織に入り、i)癌細胞を殺す；ii)免疫刺激性急性炎症反応を産生し、これはホットスポットであり、過継転移の新しい抗原特異的効果T細胞の抗癌効果に対する受容性を増加させる；iii)抗癌免疫反応を増強した

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個性的なキラーT細胞を再注入しますそれは.体外で活性化された新しい抗原特異的エフェクターT細胞 は全身の癌組織に運ばれ、癌組織に入り、一連の癌細胞殺傷を産生する免疫イベントを引き起こし、これらの免疫イベントは低用量のインターロイキン2と共に増殖し、注入された癌新抗原特異的エフェクターT細胞の持続増殖を刺激する

新規抗原誘導養子細胞療法(NACT)

NACTはOlvi−VECを除いてV 2 ACT免疫療法のもう一つの成分である

臨床前研究に成功した後，ヒトでNACTの1/2 a段階概念検証研究を行った。これらの研究は，研究者が立ち上げ，大学が後援したINDとTVAXが後援したINDの下で行われた

これらの研究では、弱毒化自己癌細胞および免疫アジュバントを接種した患者は、通常、様々な癌タイプにおいて検出可能な免疫反応を産生する。具体的には，130名の患者に弱毒化自己癌細胞107個と顆粒−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を2回接種した。患者は弱毒化した自己癌細胞を用いて遅発性過敏反応皮膚試験を行い、適応性T細胞を介した免疫反応を産生する。平均陽性百分率は89%±3%(推定平均±標準偏差)であった。次の表にこの研究の結果を示す

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単一腕2 a期臨床試験では、転移性腎癌患者は、弱毒化自己癌細胞/免疫アジュバントワクチンおよびインビトロで活性化されたT細胞と抗CD 3およびT細胞増殖刺激因子との養子細胞治療との組み合わせを受けた。客観的臨床緩解率は25%(5例PR、4例CR)、9例の患者はすべて長期生存であった。次の図にこの実験の履歴照合データに対する結果を示す

膵癌開発計画：第1/2 a期試験

GlobalData(2021)のデータによると，毎年全世界の膵癌発症率は495，773例であり，466，003例の死亡によるものである。世界の膵癌の5年生存率は2014年から2018年にかけて2%から9%に上昇した。米国癌協会は、2022年に米国で62，210例の膵癌患者が追加され、そのうち49，830人が膵臓癌で死亡すると推定している。GLOBOCANの2020年のデータによると、8大市場(米国、EU、日本、中国都市)の膵臓癌市場は2029年までに8.2%の中等複合年成長率で41億ドルに増加すると予想されている

膵臓癌は膵臓中の2種類の細胞から発展することができる：外分泌細胞と神経内分泌細胞、例えば膵島細胞。局部末期疾患患者(中位生存期間9-15ケ月)の生存率は転移性疾患患者(3-6ケ月)より明らかに良かった。残念ながら膵癌は通常遅く出現し，一部の膵癌患者のみが発症時に手術切除可能な疾患があり，手術の臨床的メリットが期待される

化学療法は主にゲムシタビンであり、末期疾患患者の主要な治療手段である。標的治療とチェックポイント抑制治療は他のいくつかの形態の癌に有効であることが証明されているが，膵癌への利益はわずかであることが重要である。膵癌の外科や内科的治療は進歩したにもかかわらず，5年生存率はやや向上した

2020年10月，V 2 ACTはFDAのIND認可を得，1 b/2 a期臨床試験を開始し，V 2 ACT免疫療法を新たに診断され手術切除可能な膵癌の治療法として検討する。この臨床試験はまだ開始される計画がない。この実験は25名の患者を募集することを目的としている。すべての患者は手術を受けて原発癌の全部または一部を切除する。その後，V 2 ACT免疫療法を受ける。この1/2 a期研究は、より大きな2 b期臨床試験を設計するために、このような組み合わせの初歩的な安全性と有効性データを得ることを目的としている。次図に計画中の1/2 a期臨床試験の研究設計をまとめた

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TVAX Biomedical，Inc.と合弁企業を設立する

有限責任会社協定

2019年1月には，TVAXとの合弁企業としてV 2 ACT免疫療法の開発と商業化を目的としたV 2 ACTを設立した。合弁会社は、2021年6月に締結された改正および再署名された“有限責任会社協定”(LLC協定)の管轄を受けており、この協定は、吾らおよびTVAXにそれぞれ50%の所有権権益、同じ投票権および管理権および責任、管理する4人管理委員会における平等な代表権、およびV 2 ACTの利益および損失を平均的に分担する。これまでV 2 ACTの費用は低く，資金は我々とTVAXのV 2 ACTへの同等の出資からであり，この状況は予見可能な未来に続くことが予想される

LLCプロトコルは、管理委員会の多数票が一般業務事項を承認する必要があり、V 2 ACTの合併または合併およびV 2 ACTおよびV 2 ACTの全部またはほぼすべての資産を売却、レンタル、交換、または他の方法で処理することを含む、br}メンバーの絶対多数票の特定の重大な取引を承認する必要がある。割り当て可能な現金がある場合は、管理委員会によって四半期ごとに決定され、比例してメンバーに割り当てられる。メンバーの所有権権を譲渡するには、付属会社または相続人に譲渡するのではなく、他のメンバーの同意を得る必要がある。LLC プロトコルは，V 2 ACTはメンバが絶対多数票で通過した後に解散し，その他の指定イベントを規定している

V 2 ACTとのライセンスプロトコル Treateutics

2021年6月、我々はV 2 ACTとライセンス契約(V 2 ACT許可)を締結し、これにより、(A)許可されたbr}ウイルスおよび(B)ヒト癌(製品)の自己または異体癌特異的Tリンパ球(T細胞療法)の診断、予防および治療のための任意の癌治療製品、プログラムまたは方法を研究、開発および商業化するために、V 2 ACTに我々の固有腫瘍溶解ウイルス(許可ウイルス)の世界的なbr非独占的、全額支払い、免版税許可を付与した。V 2 ACT単独またはその分被許可者により適用分野内の製品のすべての研究，開発，製造，商業化活動に責任を負う。V 2 ACTは，ビジネス上の合理的な努力を用いて適用分野の製品を研究，開発，製造，商業化し，このような活動に関するすべてのコストと費用を独自に負担する必要がある.私たちはライセンス特許を準備、提出、起訴、維持、強制執行、擁護する唯一の権利と自由裁量権を持っており、費用は私たちが負担します。二零二一年九月二十六日、V 2 ACTとTVAXは許可協定第一修正案を締結し、これにより地域は大中国(すなわち大陸部中国、香港、マカオ及び台湾)を除く世界地域と定義された

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V 2 ACTライセンスによれば、V 2 ACTライセンスがV 2 ACTライセンスの発効日から18ヶ月以内に任意の製品の任意の人体臨床試験を開始することができない場合、またはそのような任意のヒト臨床試験を開始してから18ヶ月以内に任意の被験者に投与できない限り、私たちおよびその付属会社(買収側を除く)は、任意の開発、商業化、製造、輸入および/または輸出活動に直接または間接的に従事してはならない、または任意の第三者と任意の製品に関連する任意のこのような活動について任意の協力または許可協定を達成することができない。ライセンスウイルスを独立製品として，あるいは非T細胞療法の任意の製品と組み合わせて商業化または開発した

V 2 ACTライセンスにより，V 2 ACTは，適用分野の製品研究，開発，製造において許可されたbr}ウイルスに関するいくつかの研究，開発および/または製造サービスを実行することを要求することができる

他方が治癒していない実質的な違約や破産した場合には，双方ともV 2 ACTライセンスを終了することができる。また，V 2 ACTが任意の許可の特許を疑問視した場合，V 2 ACT許可を終了することができ，V 2 ACTは指定された事前通知期間内にV 2 ACTを終了することができるので便宜上 とすることができる

V 2 ACT治療会社とTVAX間のライセンス契約

2021年6月、TVAXはV 2 ACTとライセンス契約(TVAX許可)を締結し、これにより、TVAXは、(A)任意のウイルスベースの癌治療方法および(B)ヒト癌(製品)の診断、予防および治療のための任意のT細胞治療方法および(B)ヒト癌(製品)の診断、予防および治療のための許可T細胞治療を研究、開発および商業化結合するために、V 2 ACTにその独自T細胞治療(T細胞治療を許可)を付与する。また，TVAXはV 2 ACTに独占的(さらにはTVAXとその付属会社)，全額支払い，印税免除の許可を付与しており，この許可はウイルスと細胞療法を組み合わせた適用分野の製品の研究，開発，商業化に関連している。V 2 ACT単独またはその分被許可者により適用分野内の製品のすべての研究，開発，製造，商業化活動に責任を負う。V 2 ACTは，ビジネス上の合理的な努力を用いて適用分野の製品を研究，開発，製造，商業化し，このような活動に関するすべてのコストと費用を独自に負担する必要がある.二零二一年九月二十六日、V 2 ACTとTVAXは許可協定第一改正案を締結し、これにより地域を中国地区(すなわち大陸部中国、香港、マカオ及び台湾)を除くグローバル地域と定義した

TVAXは、唯一の権利および裁量権(br}準備、提出、起訴、維持、強制執行、および許可を擁護する特許(併用療法特許を除く)を有し、費用および費用を支払う。TVAXは引き続きそのコストと費用で起訴·維持併用療法特許 を継続するが，V 2 ACTの要求に応じて併用療法特許の特許訴訟をV 2 ACTに移管しなければならない

TVAX ライセンスによれば、V 2 ACTがTVAXライセンスの発効日から18ヶ月以内に任意の製品の任意のヒト臨床試験を開始することができない場合、またはそのようなヒト臨床試験を開始してから18ヶ月以内に任意の被験者に投与できない限り、TVAXおよびその付属会社(買収側を除く)は、任意の開発、商業化、製造、輸入および/または輸出活動に直接または間接的に従事することができないか、または任意の第三者と任意の製品に関連する任意のこのような活動について任意の協力または許可協定を行うことができない。本eスポーツ禁止条項は、TVAXが許可されたT細胞療法を独立製品として、または非治療性ウイルスの任意の製品と組み合わせて開発、商業化または利用する能力を制限または制限しない

TVAX許可により，V 2 ACTは，適用分野の製品研究，開発，製造において許可されたT細胞治療に関する研究，開発および/または製造サービスをTVAXに要求することができる

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他方の治癒されていない実質的な違約については、双方はTVAXライセンス を終了するか、または破産した場合にTVAXライセンスを終了することができる。さらに、V 2 ACTが任意の許可された特許に疑問を提起した場合、TVAXはTVAX許可を終了することができ、V 2 ACTは指定された事前通知期間内にTVAX許可を終了することができる

OLVI−VECの臨床前研究

我々の臨床前研究によると、Olvi-Vecは多種の腫瘍細胞を感染と直接殺す潜在力があることを示している体外培養そして体内にある抗腫瘍免疫反応を起こします我々の臨床前動物データは、臨床前モデルにおいて試験された20種類以上の主要液体および固体癌タイプの回帰および除去を示し、例えば、既知の化学療法耐性または放射線耐性を有するような非常に治療困難と考えられるいくつかの癌を含む。著者らはまた、腫瘍溶解免疫治療と臨床で使用されている化学療法、免疫と放射線治療を結合することは治療効果を高める潜在力があることを証明した

体外細胞毒性研究

米国国立衛生研究院と行った臨床前研究では，ウイルスが異なる癌タイプの大量の細胞系で複製できることが証明された。私たちは様々な点で体外培養細胞毒性研究により、Olvi-Vecはヒト腫瘍細胞において正常細胞よりも有効に感染と複製できることが示唆された。例えば私たちは体外培養細胞培養実験では，線維肉腫細胞系におけるOlvi−Vecの殺腫瘍(空斑形成)効率と初代真皮線維芽細胞における空斑形成効率を比較した。非癌の初代真皮線維芽細胞と比較して，線維肉腫腫瘍細胞は優先的な感染と殺傷作用を有する

臨床前研究(GLV−1 H 68)

Olvi−Vec(実験室名：GLV−1 H 68)の臨床前研究に基づき，Olvi−Vecは化学療法や放射線治療の抗腫瘍効果を増強する潜在力を有するだけでなく，細胞や標的治療(例えば，免疫チェックポイント阻害剤や共刺激分子)などの免疫療法を増強する潜在力を有すると信じられている

リンパ腫：局部腫瘍放射線治療後の免疫調節検査点抑制剤VACVの作用

進行リンパ腫を模擬した同遺伝子悪性血液病動物モデルにおいて，単一薬物とチェックポイント阻害剤と放射線としての併用薬として特許VACV(GLV−6 b 500)の活性を測定した。マウスリンパ腫A 20細胞をBALB/cマウス両側皮下に接種し，17日目より局所照射，瘤内VACV(IRR−VACV)と瘤内抗CTLA−4モノクロナル抗体(IRR−VACV−CTLA 4)による右側腫瘍の治療を開始した。IRR-VACV-CTLA 4方案はすでに腫瘍の根治或いは縮小はすでに治療した腫瘍と未治療腫瘍及び生存期間の延長の方面で最も効果が良く、IRR-VACV方案はその次である

精選発見プラットフォーム

著者らの独自選択発見プラットフォームは著者らの腫瘍溶解免疫療法製品開発計画の基礎であり、構想から臨床試験の開始まで迅速に新しい候補製品を開発できるようにすることを目的とした。この発見プラットフォームは著者らが収集した各種のVACV株に基づいて、多種の選択標準に基づいて、体外(例えば、ウイルス複製率、プラークの大きさ、遺伝子組換え発現効率など)を含む。体内(例えばウイルス力価、抗腫瘍活性、安全性など)

遺伝子工学によって、組換え菌株は、遺伝子組換え発現のタイミングおよび強度を調節するために、単一または複数の外因性治療および/または診断遺伝子を異なる合成プロモーターまたは天然プロモーターの下で発現することができる。私たちは、毒性、腫瘍選択性、および必要な診断および/または治療潜在力を低下させることによって、例えば、免疫反応を開始する経路におけるいくつかの重要なポイントにおいて機能することを目的とした、必要なトランスジェニックおよび特定の親ウイルス株からカスタマイズされたウイルスを生成することができる

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著者らはすでに広範な腫瘍溶解ワクチン免疫治療臨床候補方案 を産生した。我々はすでに500種類以上の異なるバージョンのVACVを製造し、110種類以上の遺伝子組換えを搭載し、免疫調節と細胞殺傷特性を含む様々な工学特性を持っている。以下の表に記載されているトランスジェニックを用いて複数のタイプの腫瘍を治療するために、プラットフォームから誘導される1つまたは複数の療法 を開発する予定である

Olvi-Vecの開発によって得られた知識と経験を利用して、著者らは私たちの卵巣癌第三段階登録試験と非小細胞肺癌第二段階臨床試験を開始した後、少なくとも1種の追加の候補製品を指名し、指名後にINDの毒理学研究を開始する予定である

次世代製品候補者を指名する選択基準は、著者らの現在と未来のOlvi-Vec使用の臨床前と臨床経験にある程度基づく。動物モデルの臨床前観察に基づいて、腫瘍細胞をより効率的に溶解させ、免疫系を刺激することができ、および/または静脈投与後に腫瘍部位に到達する能力を増強することができる臨床候補薬を評価する

私たちの動物健康計画は

癌は犬の主な死因であり、アメリカの犬飼育者が最も関心を持っているペットの健康問題でもある。手術を除いて、現在利用可能な犬癌の治療方法は通常限られた生存利益を提供する

米国国立癌研究所癌研究センター比較腫瘍学プロジェクトは，米国では毎年600万匹ものペット犬と600万匹のペット猫が癌と診断されていると報告している。2026年までに獣医腫瘍学市場は9.094億ドルに達し，北米が主導的な地位を占めると予想されている

V-VET 1(実験室名：LIVP 6.1.1)は著者らの主要な動物保健候補製品であり、遺伝子特徴、獣医級複製能力を有する腫瘍溶解VACVであり、1種の自然弱毒化分離株である

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V-VET 1-001/CVS(犬獣腫瘍研究)

V−VET 1は複数周期で単回静注として計11名の犬類患者に投与された犬癌研究を行った

われわれはいつでも治療に関連する有意な血液学的毒性は認められなかった。イヌの皮疹の報告はなく，ウイルスレベルの伝播の報告もなかった。犬患者のサンプルは陰性であり、これらの患者はウイルス感染後に鼻スワブと皮膚損傷スワブを採集し、そしてウイルス空斑試験を行った。最高用量群の犬は、ウイルス注射後10分で口腔スワブを採取し、第1周期、3日目、第2周期1日目にウイルスを検出した。今回の用量増加試験では、試験した4用量レベルのうち最高用量(3×109 pfu/25 kg体重)でもMTDは検出されなかった

以下の表に，評価可能な犬科患者11名の個人最適全体反応をまとめた。

腫瘍タイプ		全部で何匹の犬がいますか				最適な全体的な応答
肥満細胞腫			2				PR×1/SD×1
骨肉腫			2				2標清
軟部組織肉腫			4				SD×3/PD×1
肛門腺癌			2				2標清
T細胞リンパ腫			1				広報×1
全体的な反応			11				2 PR/8 SD/1 PD

PR=部分寛解/SD=安定疾患/PD=進行性疾患

全体的に、異なる腫瘍タイプの患者に抗腫瘍反応と疾病制御の証拠を記録した。これらの患者はリンパ腫と肥満細胞腫にそれぞれ2つの客観的反応(PR)，OORは18%，疾患コントロール率(CR+PR+SD)は91%(10/11)であった

Eliasとのライセンス契約は

2021年11月、2022年2月と2022年4月の改訂後、Elias Animal Health LLC(Elias)とライセンス契約(Elias許可)を締結し、この協定に基づいて、Eliasの世界的な独占許可を付与し、その研究、開発、使用、販売、要約、販売、輸入、その他の方法で商業化され、腫瘍溶解ウイルスV-VET 1を含むすべての獣医製品を許可し、非ヒト動物の癌(Elias Field)を診断、予防、治療する。brはElias許可に基づき、Eliasは私たちに独占的、独占的に付与されている。Elias開発のデータと結果を用いてElias分野以外の任意の治療用ウイルスの全額支払いと免版税許可を開発，商業化，開発した

Elias許可の条項によると，Eliasはいくつかの開発と販売マイルストーンを支払い，許可製品の純売上高(Elias Royalty)中の桁パーセント範囲の中間 1桁の印税を支払う義務がある.Elias印税条項は、(I)そのような製品がこの国/地域で初めて商業販売されて10周年、(Ii)製品(製品またはその中の任意の構成要素の構成、製造または使用を含む)をカバーする国/地域のライセンス特許の最後の有効な権利要件が満了するまで継続される。 および(Iii)この製品の国/地域におけるすべての規制排他的満了

Eliasは商業的に合理的な努力をして、許可製品を研究、開発し、それを商業化し、このような活動に関連するすべてのコストと支出を独自に負担し、Elias領域の許可製品の監督許可を得るために必要なすべての研究と臨床試験を含む。私たちはEliasとElias分野で許可製品の開発と製造を開始できるように技術移転計画を作成した。現在，V-VET 1のEliasへの技術移転を完了している

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Eliasライセンスは、事前に終了しない限り、Elias印税が満了するまで、各国/地域 に基づいて有効に維持されるであろう。簡単のために、EliasはEliasライセンスを終了するために事前に書面で通知する権利がある。他方が治癒していない実質的な違約または他方が破産した場合には、いずれもEliasライセンスを終了する権利がある。また、Eliasが任意の許可された特許に疑問を提起すれば、私たちは事前にEliasに書面で通知した後、直ちにElias許可を終了することができる

競争

生物技術と製薬業界の特徴は技術の迅速な進歩、競争の激しさと専有権に対する高度な重視である。私たちは製薬、生物製薬、バイオテクノロジー会社、大学と民間、公共研究機関を含む多くの源からの激しい競争に直面している。私たちの多くの潜在的な競争相手は、単独でも、またはその戦略的パートナーと共に、私たちよりも多くの財務、技術、および他の資源、例えば、より大きな研究開発、臨床、マーケティング、および製造組織を持っているかもしれない。バイオテクノロジーと製薬業界の合併と買収は、より多くの資源を数の少ない競争相手に集中させる可能性がある

私たちは癌を治療する次世代ウイルス免疫療法の開発に専念している。我々が開発·商業化に成功したどのウイルス免疫療法も，既存療法や将来出現する可能性のある新しい療法と競争する

癌治療分野の競争形式は多種多様であり，異なる分子標的や生物系に対して異なる技術を採用している。他社がマーケティングや競争に集中している癌治療法は、一般に以下のように分類されていることが知られています

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腫瘍溶解ウイルス免疫療法は、FDAが承認した唯一の腫瘍溶解免疫療法Amgen s Imlyic(Talimogene Laherparepvec)を含み、それは初回手術後に再発した黒色腫患者の切除できない皮膚、皮下と結節病変の局所治療に許可され、他のいくつかの適応のために開発されており、他の開発中の腫瘍溶解ウイルス、例えばアスリカン(AstraZeneca)、Boehringer Inglheim、CG Oncology，Inc.，Candel Treeutics，Inc.，Daiichi Sankyo Company，Limited，DNAtrix，Inc.，Johnson&Johnson，Onck，Incoccs，Incoccus，Inogc.大塚ホールディングス、PsiOxus治療株式会社、Regeneron製薬会社(Regeneron)、Replimune Group，Inc.，SillaJen社(Sillajen)，Targoax USA，Transgene SA(Transgene)，Turnstone Biologics Corp.(Turnstone Biologics)とVyriad，Inc

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臨床開発において承認された免疫治療抗体および免疫治療薬、抗体薬物、安進社が開発しているもの、およびZiopharm Oncology，Inc.(ZIOPHARM Oncology)などのIL-12に重点を置いた免疫腫瘍会社を含む二重特異性T細胞活性化剤を含む

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個人化ワクチンと、Advaxis Inc.，Agenus，Inc.，アスリコン，バイエルン北欧A/S社，BioNTech SE，Genocea Biosciences，Inc.，Gritstone Oncology，Inc.，HEAT Biologics，Inc.，Iovance BioTreateutics，Inc.(Iovance)，IMV，Inc.，Moderna，Sotio A.S.，Transgene，Turnstone BiologicsおよびVBIワクチン会社が開発している新しい抗原療法を含む腫瘍新抗原に対するワクチンを含む癌ワクチン

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Iovanceが開発中のTILと，BMS，GIlead Sciences，Inc.およびノワ製薬(ノワール)の商業的療法，T細胞受容体およびNK細胞療法を含むBMS，Gilead Sciences，Inc.およびノワ製薬(ノワール)の商業化され開発されたCAR T細胞療法を含む細胞ベース療法；

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BMS、Checkmate製薬会社、Chinook治療会社、グラクソ·スミスクライン(グラクソ·スミスクライン)、IDRA製薬会社、メルク社、モロガン社、Nektar治療社、TriSalus Life(Br)Sciences、UroGen Pharma，Inc.が開発されている薬剤など、天然免疫を活性化するための療法、例えばインターフェロン遺伝子刺激タンパク質(STING)およびToll様受容体(TLR)に対する療法；

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伝統的な癌療法は、化学療法、手術、放射線治療、標的治療を含む。

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これらの技術および化合物は、遺伝子の上方制御および下方制御、過剰活性な保護因子、増殖因子および免疫系、または伝統的な化学療法および放射線方式で癌を広範に攻撃するなど、非常に特定の標的に集中することができる。私たちの候補製品が発売されれば、これらの既存の治療案と直接競争するのではなく、大きく補充されると信じている

私たちはVACVに基づく療法を開発している他のいくつかの会社があることを知っている。我々の知る限り，VACVに基づく唯一の臨床製品は第1段階の臨床開発を超えており，SillaJenとTransgeneが共同開発したPexa−Vecである。PEXA-VECはOlvi-Vecの製品特徴と異なり、異なるVACV株と異なる遺伝子組換えを含む。2019年8月，SillaJenはPexa−Vec末期肝癌治療の3期Phocus試験の中止を発表し，無効であった

他の会社は他の癌を治療するための競争療法の開発に集中しており、これらの癌は通常以下の治療群に属することが知られている

非小細胞肺癌

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化学療法薬にはカルボプラチン(16社製)，長春瑞浜(6社製)，パクリタキセル(7社製)，パクリタキセル(15社製)，アドリアマイシン塩酸塩(13社製)，およびCelgeneのAbraxane，Eli Lilly‘s Gemzar，Eli{br>Lilly’s Alimtaがある

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BRAF(v-Rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子相同B)キナーゼ阻害剤は、ノワール社のTafinlarとノワール社のMekinistを含む

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ALK(間変性リンパ腫キナーゼ)阻害剤であって、ファイザーのXalkori、ノワールのZykadia、遺伝子テークのAlecensa、武田製薬会社のAlunbrig、およびファイザーのLorbrenaを含む

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EGFR(表皮増殖因子受容体)阻害剤であって、アスリコンのTagrisso、アスリコン/Teva 製薬工業有限会社のIressa、Astellas Pharma Inc./中外製薬会社/羅氏/遺伝子テークのTarceva、ベーリンガーインゲルハイム製薬会社のgilotrif、ファイザーのVizimprosと礼来社のPortrazza を含む阻害剤

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GenentechのRozlytrek、ベイヤ社のVitrakvi およびノワールのTabrectaを含むTRK(プロミオシン受容体キナーゼ)阻害剤

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礼来社のRetevmoおよびBlueprint Medicines/RocheのGavretoを含むRET(トランスフェクション中に再編成)キナーゼ阻害剤

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遺伝子テークのアバスティンと安進のアバシ(シスプラチンとパクリタキセルとの併用)と礼来社のCyramza(ドセタキセルとエルロチニブとの併用)を含む抗血管新生薬

膵臓癌

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化学療法薬にはフルオロウラシル(6社製)，遺伝子テイクのヒロダ，礼来社のGemzar，ファイザーのCamptosar，グラクソ史克のWellcovorin，CelgeneのAbraxane，益普生生物製薬有限会社のOnivydeとセノフィのEloxatinがある

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標的治療には，アスリカン/ロ氏/遺伝子テークのTarceva，アスリカンのLynparza，Loxoの腫瘍学的Vitrakviがある

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免疫療法はメルクのKeytrudaを含む

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卵巣癌

私たちは他社がbr}PRROCを含む卵巣癌治療の競争療法の開発に集中していることを知っている

現在市場で販売されている卵巣癌製品には、シスプラチン(18社製)、カルボプラチン(22社製)、パクリタキセル(19社製)、およびセノフィ−アンバンテ(セノフェイ)テソ帝、Celgene Corp.(Celgene)Abraxane、Esai Inc.(Esai)Hexalen、羅氏ホールディングス(Roche)ヒロダ、ロー氏/遺伝子技術会社(Roche/Genentech、Inc.)、(Genentech)アヴァスティヌス、百特医療(Baxter Healthcare)、シクロホスファミド(Etoposide、Etoposide、JOLzer(Eltema Elzar)、Camtesi Eltosech、Camtalthareグラクソ·スミスクラインのAlkeran，SandozのToptecan，実験室のPierre Fabre‘s Navelbine，GSKのZejula，アスリコンのLynparzaとClovis OncologyのRubra

PRROC登録試験またはその後に開発された候補製品には、以下のようなものが含まれる

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ミビツキシマブ、免疫遺伝子会社葉酸受容体結合抗体薬物結合体

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Nemvaleukin Alfa，Alkermes Plc.の工学的インターロイキン2

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Upifitamab rilsodotin，Mersana治療会社のナトリウム依存性リン酸輸送体結合抗体薬物結合体

製造と流通

私たちは経験豊富な管理チームを結成し、生物、ウイルス、遺伝子療法の開発と製造に豊富な経験を持っている。我々 は強力なVACVインターワークフロー開発と製造能力を持っている.Olvi−Vec臨床開発と同時に，cGMP材料生産を最適化するための大規模な製造プロセスを開発してきたが，高生産量と低い全体的な商品コストをもたらすことが予想される。我々は，外部契約を用いて鶏胚線維芽細胞でOlvi−Vecを生産することから，哺乳動物細胞生産システムを用いてより大規模な製造を行うために，我々の内部製造施設を構築することに移行した。製品は収穫，精製されバイアルに入れ，−70°C正負10°Cの温度に保持した

カリフォルニア州サンディエゴ7569平方フィート建築の長期賃貸契約に署名し、臨床試験と商業開始の供給を確保するために、私たち自身の製造施設を設立し、配備しました。この施設は、実験室、クリーンルーム、ボトル間、および原料を受け入れて準備し、cGMPおよび他のすべての適用可能な法律および法規に従って薬品および薬品を製造するために設置された設備を含む。このビルには追加の拡張スペースがある

私たちの原材料と設備サプライヤー及び契約実験室と協定を維持して、分析開発と検証、原材料テスト、薬品と薬品放出テスト及びbr}安定性テストなどのサービスを提供します。また、第三者と臨床材料のラベル、包装、流通契約を締結し、将来的には規制部門の承認を得たことを前提に、商用Olvi-Vec製品をそうする予定です。私たちは原材料と設備供給者 と長期供給計画を締結していません

私たちは引き続き私たちの内部開発能力に投資して、重要な内部製造専門知識を構築して、私たちのパイプを支援します。VACV免疫治療計画の候補製品を生産する際に競争優位になるように、私たちの独自プロセスの改善に投資していく予定です

販売とマーケティング

私たちの候補製品は販売が許可されていません。もし私たちの候補製品が市場の承認を得たら、私たちはアメリカで単独またはパートナーと商業化し、他の地域の製薬やバイオテクノロジーパートナーと協力することができるようにするつもりです。私たちは現在、販売、マーケティング、商業化能力がなく、このような活動を展開している会社としての経験もありません。しかし，我々の候補製品の臨床開発における進歩に伴い，時間の経過とともに必要な能力やインフラを構築する予定である。臨床データ、機会の大きさ、必要な商業インフラの大きさは私たちの商業化計画と決定に影響を与えるだろう

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知的財産権

私たちの成功は、私たちの業務に非常に重要だと考えているノウハウ、発明、改善を保護し、強化することにかかっており、内部開発でも第三者から許可を得ても、知的財産権を求め、維持、擁護しようと努力しています。私たちはアメリカと他の管轄区域の特許、商標、著作権と商業秘密法律、秘密手続きと契約条項に依存して、私たちの独自技術と私たちのブランドを保護します。また、従業員とセキュリティ協定や発明譲渡契約を締結し、コンサルタントや他の第三者とセキュリティ協定を締結し、ノウハウの使用を厳格に制御しています

私たちは、発行された特許と特許出願の下で私たちに権利が付与されれば、競争優位性を提供すると信じている。2022年12月31日現在、我々の特許組み合わせは、発行された米国特許19件、係属中の米国特許1件、発行された外国特許20件、係属中の外国特許2出願、および1つのPCT出願を含み、これらの出願は、概して、私たちの現在および潜在的な将来の製品の構成およびその使用方法に関連する

以下に述べるように，4802シリーズ宣言は，Olvi-Vecと我々の他の技術を異なる観点からカバーしている.米国Olvi-Vecの特許保護は2031年まで延長される可能性があり、規制機関が特許請求を発表したことの影響を受けない

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この一連の特許は、チミジンキナーゼ(TK/J 2 R)遺伝子、赤血球凝集素(HA/A 56 R)遺伝子、およびF 3(F 14.5 Lとも呼ばれる)遺伝子部位の3つの遺伝子部位の修飾を含む組換え牛痘ウイルスに対する請求項を含む。4802シリーズで承認されたクレームは、改良ワクシニアウイルスを含む単離細胞、改良ワクシニアウイルスを含む医薬品(ワクチンを含む)、改良ワクシニアウイルスと抗癌剤との組み合わせ、および改良ワクシニアウイルスを投与することによって癌細胞を除去する方法を含む。特許を取得したのは，米国，オーストラリア，カナダ，中国，ヨーロッパ(イギリス，フランス，ドイツ，イタリア)，日本，メキシコである。米国特許は2026年と2024年に満期になり、1つの米国特許は2026年11月29日に満了し(米国特許番号7588767)、他の米国特許と米国以外の特許は2024年6月18日に満期となり、規制延期を必要としない

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4816？シリーズには5つの米国特許が牛痘ウイルスに対して発行されており、これらの特許は、診断または治療タンパク質をコードする牛痘ウイルス、ウイルスおよび化学療法化合物の組み合わせ、ウイルスを含む単離された細胞、およびウイルスを注射する治療法を対象としている。これらの特許は2027年と2028年に満期となり，特許期間 の調整や延長を必要としない

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4832？シリーズ：LIVPのクローン分離株は、比較的低い毒性および/または高い抗腫瘍活性を示し、したがって、LIVPクローン分離株に対する係属中の出願および付与された特許がある可能性のある次世代の臨床候補を含む。これらの特許は2032年4月に満了され、特許期限調整(米国で)および/または規制延期は何もない

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腫瘍溶解ウイルスの感染性を増加させるための米国特許が発行されている。この特許は2035年9月に満了し，特許期間調整(米国で)および/または規制延期はない

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4849？シリーズには、生物反応器中で宿主細胞を培養することを含むウイルスの製造方法 に関する、発行された米国特許および係属中のPCT出願がある。PCTの出願は米国出願が承認された後に提出されたものであり，公表されておらず，米国特許の優先権を要求していない。米国特許は2038年に満期になり、PCT出願が発表された任意の特許は2040年に満了する予定であり、特許期限の調整や延長はない

4832、4847、および4849シリーズは、V-VET 1および関連する他の技術を異なる角度からカバーする請求項を含む。V-VET 1の米国における特許保護 は2032年4月に満了し、特許期限調整(米国)および/または規制延期はない

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上記に加えて、私たちは他のいくつかの特許出願シリーズを持っていて、私たちはこれらの特許出願が発表されれば、私たちの知的財産権に実質的な価値をもたらすと信じています

2016年，TVAXはV 2 ACT 免疫療法を含むPCT申請を提出した。申請は国有化され、米国、欧州、日本での申請が待っている。この一連の特許は2037年に満了する予定であり，いかなる特許期間の調整や延長も行われない

私たちが1つ以上の関連仮特許出願を提出した12ヶ月以内に非臨時特許出願を提出する前に、未来のいかなる臨時特許出願も発行された特許になる資格がない。もし私たちがいかなる非臨時特許出願をタイムリーに提出しなければ、私たちは私たちの臨時特許出願に関連する優先日と、私たちの臨時特許出願に開示された発明に対する任意の特許保護を失うかもしれない

私たちは私たちの臨時特許出願に関連する非臨時特許出願をタイムリーに提出しようとしているが、私たちの将来の任意の特許出願が、私たちを効果的に保護する技術や私たちの製品を効果的に保護する候補特許の発行につながるかどうか、あるいは私たちが将来発行する任意の特許が他の人が競争製品を商業化することを効果的に阻止するかどうかを予測することはできない。私たちは第3の方向の米国特許商標局が提出した以前の技術の発行前提出を受け入れる必要があるかもしれない。科学文献で発見された発表は、実際の発見よりも遅れがちであり、米国および他の司法管轄区域の特許出願は、通常、提出後18ヶ月以内に発行されるか、または特許として発表されるまでは全く発行されない場合がある。したがって、私たちは、私たちが係属中の特許出願で保護を要求した最初の発明であるか、または私たちがそのような発明のために特許保護を申請した最初の会社であることを確認することができない

また、私たちはビジネス秘密と技術ノウハウ、持続的な技術革新と許可機会に依存して、私たちの競争地位を発展、強化し、維持しています。私たちは、私たちの専門情報を保護し、私たちの協力者、従業員、コンサルタントとの秘密協定、および私たち従業員との発明譲渡協定の一部を使用することを求めています。我々はまた，選定されたコンサルタントとセキュリティプロトコルや発明譲渡プロトコルを締結している.これらのプロトコルは、我々の独自の情報を保護し、発明譲渡プロトコルの場合、第三者との関係によって開発された技術の所有権を付与することを目的としている。このような合意は違反されるかもしれないし、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済策がないかもしれない。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られているか独立して発見されるかもしれない。もし、私たちの協力者、従業員、およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連またはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利について議論される可能性がある。私たちはまた、私たちのオフィスや情報技術システムの物理的安全を保護することで、私たちの固有の情報を保護します

私たちのビジネス成功はまた第三者の独占権を侵害しないことにある程度依存するだろう。いかなる第三者特許を発行するかは、私たちの開発または商業戦略、または私たちの候補製品またはbrのプロセスを変更し、許可を得るか、またはいくつかの活動を停止することを要求するかどうかは確定できません。私たちは、任意のライセンス契約に違反したり、将来の候補製品を開発または商業化するために必要な独占権許可を得ることができず、私たちに不利な影響を与える可能性があります

米国特許期限は市場との排他性を回復する

個別特許の期限は特許を取得した国の法的期限に依存する。私たちが提出したほとんどの国/地域では，特許期間は最初に非臨時特許出願が提出された日から20年である。しかしながら、特許によって提供される実際の保護は、製品によって異なり、特許のタイプ、そのカバー範囲、規制に関連する拡張の利用可能性、特定の国における法的救済の利用可能性、および特許の有効性および実行可能性を含む多くの要因に依存する

FDAが候補製品を承認する時間、期限、および詳細によると、スポンサーのいくつかの米国特許は、1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法”によって限られた特許期間を延長する資格がある可能性がある。Hatch−Waxman修正案は、製品開発及びFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、最長5年間の特許回復期限を許可する

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しかし，特許期限回復は特許の残存期間を製品承認日から計14年に延長することはできない。特許期間回復期間は，一般にINDの発効日とBLA提出日との間の時間の半分であり，BLA提出日とその出願が承認されるまでの時間を加える。承認された生物製品に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は特許が満了する前に提出されなければならない。しかも、与えられた特許は単一の製品に基づいて1回だけ延期されることができる。特許延期出願はFDAがこの製品を承認してから60日以内に提出されなければならない。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期間の延長または回復の出願を審査·承認する

他の管轄区域も欧州連合(EU)，イギリス，日本，中国を含む特許期間を延長することができる

BPCIAは、FDAによって許可された生物参照製品と高度に類似しているか、または交換可能であることが証明された生物製品のための短い承認経路を作成した。生物類似性は以前FDAが許可した製品を参照するのに十分であり、臨床不活性成分に微小な差があるにもかかわらず、生物製品と参考製品は安全性、純度と効力の面で臨床的に意義のある差がないことを要求する。生物類似性は分析研究、動物研究、および少なくとも1つの臨床試験によって証明されなければならず、FDAの免除を必要としない。参照製品と生物類似製品は作用機序、使用条件、投与経路、剤形と強度の面で区別しなければならない。生物学的類似製品がより高い基準に達し、参照製品と同じ臨床結果を生成することができ、複数回投与された製品の場合、生物学的類似製品および参照生物製剤は、安全リスクを増加させることなく、または参照生物学的製剤の独占使用と比較して治療効果のリスクを低下させることなく、以前に投与された後に交換されることができる場合、以前に承認された製品と交換することができると見なすことができる

参考生物は12年の独占経営権を付与され，参考製品が初めて許可を得た日から計算し，参考製品が許可された日から4年以内に生物類似物の申請を提出してはならない。しかしながら、承認されたBLAのいくつかの変更および補足、ならびに同じスポンサー、製造業者、許可者、関心のある前身 または他の関連エンティティによって提出された後続の出願は、12年の排他期間に適合しない。公衆衛生サービス法(PHSA)は、特許保護を有する参照製品を保護する条項をさらに含む。生物類似製品スポンサーおよび参照製品スポンサーは、特許に対して法的挑戦をすべきかどうかを決定するために、いくつかの特許および製品情報を交換することができる。情報交換をめぐる交渉結果によると、参考製品スポンサーは生物類似製品スポンサーに対して特許侵害訴訟および禁止訴訟を提起することができる。生物学的に類似した出願人は，当該特許に対する宣言的判決を求める訴訟を提起することもできる

生物学的類似保護は、EU、イギリス、日本を含む他の司法管轄区で提供されることができる

また，膵癌のようないくつかの適応は，孤児やまれな疾患の条件に適合する可能性がある製品を開発する予定である。FDAの上場承認後、孤児薬物の資格を満たした製品は7年間の独占経営権を得る資格がある。米国では、まれな疾患の定義は、200，000人未満に影響を与えることであり、スポンサーが、薬物の1つまたは複数の特性のために、残りの疾患を有する残りの人が適切な薬物使用対象ではないことを証明した場合、スポンサーは、特定の疾患または状態に罹患している人のサブセットのみに孤児の薬物状態を申請することができ、そうでなければ、疾患は200，000人以上に影響を与えるであろう。他の管轄区域では、EU、イギリス、日本を含め、孤児薬物の地位を得ることもできる

商標

私たちは私たちが発表され、係属中の商標の下での権利が重要で価値があると信じており、私たちは私たちの商標権を求め、維持し、守るつもりだ

Genelux？は、EU、イギリス、中国、その他のいくつかの国から発行された商標登録の標的です

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私たちの未登録商標は？CHOICE

政府規制と製品審査

米国では，FDAは連邦食品，薬物と化粧品法案(FDCA)，PHSAおよびこれらの法律を実施する法規や指導文書に基づいて生物製品の規制を行っている。他の事項に加えて、FDCA、PHSAおよびその対応する法規は、生物製品の検出、製造、安全、純度、効力、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、流通、報告、広告、およびその他の販売促進活動にも関連する。生物製品のヒト臨床試験を行う前に，FDAの同意を得る必要がある。バイオ製品が発売される前に、FDAの許可を得なければならない。規制の承認を得て、その後、適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ

アメリカの生物製品開発プロセスは

どの生物製品も米国で合法的に販売されるためにFDAの許可を得なければならない。FDAがバイオ製品候補製品が米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のものを含む

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FDAの良好な実験室実践(GLP)の規定と適用の実験動物の人道使用要求或いはその他の適用規定に基づいて、臨床前実験室テストと体内研究を完成した

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FDAに新薬(IND)の研究申請を提出し、FDAが30日以内に反対意見を提出しない限り、人体臨床試験の開始を許可した

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独立機関審査委員会(IRB)の許可により、各臨床試験を開始する前に各臨床サイトに対して審査を行う

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FDAの“良好な臨床実践”(GCP)規定に基づいて、十分かつ制御された人体臨床試験、および人体研究対象およびその健康情報を保護する任意の追加の要求を行って、提案された候補生物製品の安全性、純度および効力を決定して、その期待される用途に供する；

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非臨床試験および臨床試験結果からの安全性、純度および有効性の実質的な証拠を含む市販承認のための生物製品ライセンス申請(BLA)をFDAに提出する準備ができ、提出される

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適用される場合、製品はFDA諮問委員会によって検討される

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現在の良好な製造仕様(CGMP)の要件に適合することを評価し、施設、方法、および生物学的候補製品の識別、安全性、強度、品質、効力、および純度を維持するのに十分な施設、方法、および制御を保証するために、生物学的候補製品を生産するための1つまたは複数の製造施設の検査を良好に完了させる

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FDAは、BLAを支持するデータを生成する非臨床および臨床試験場所を監査することが可能である

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BLAに対する使用料およびFDAの審査および承認、またはライセンスを支払う

候補製品のテストと承認プロセスには大量の時間、精力、財力が必要だ。FDAの上場前の審査要求を満たすには通常長年の時間を要し、実際の所要時間は製品或いは疾病のタイプ、複雑性と新規性によって大きく異なる可能性がある。人体で任意の候補生物製品をテストする前に、候補製品は臨床前テストを経なければならない。臨床前試験は、非臨床研究とも呼ばれ、製品の化学、毒性と調合に対する実験室評価、及び体内研究を含み、候補製品の潜在的安全性と活性を評価し、そして治療使用の理論基礎を確立する。臨床前試験の進行はGLPを含む連邦法規と要求に適合しなければならない

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臨床試験と同時に、会社は通常いくつかの長期の臨床前テスト、例えば生殖不良事件と発ガン性の動物テストを完成しなければならず、また薬物化学と物理特性に関するより多くの情報を開発し、cGMP要求に基づいて商業数量の薬物製造技術を決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、また、メーカーは最終薬物製品の特性、強度、品質と純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない

臨床試験スポンサーは臨床前試験の結果を生産情報、分析データ、任意の利用可能な臨床データ或いは文献及び提案された臨床方案と共にFDAに提出し、INDの一部としなければならない。IND提出後も，いくつかの臨床前試験が継続される可能性がある。INDはFDAが受け取ってから30日以内に自動的に発効し、それ以前にFDAが提案した臨床試験に対して懸念或いは問題を提出しなければ、人体研究対象が不合理な健康リスクに直面することを心配し、臨床試験を保留することを含む。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。FDAはまた、臨床試験の前または期間の任意の時間に、安全考慮または規定に適合しない理由で、候補生物製品の一部または全部の臨床休止を実施することができる。FDAが臨床一時停止を強制した場合、試験はFDA許可なしに再開されず、その後、FDA許可の条件下でのみ再開される可能性がある。したがって，INDの提出がFDAの臨床試験開始を許可するか，あるいは開始すると，そのような研究を部分的あるいは完全に一時停止または終了させるという問題は生じないと判断できない

INDでのヒト臨床試験

臨床試験は、合格した調査者の監督の下で健康ボランティアまたは患者に研究製品を提供することに関連し、これらの調査者は、通常、試験スポンサーまたは試験スポンサーの制御下に雇われていない医師である。臨床試験は書面による研究案に基づいて行わなければならず，その中で試験の目標，被験者の選択と排除，試験手順，安全性をモニタリングするためのパラメータ，評価すべき有効性基準，統計分析計画を詳細に説明しなければならない。各スキームおよびスキームの任意の修正は、INDの一部としてFDAに提出されなければならない

また，臨床試験はすべての対象に臨床試験への参加を求めるインフォームドコンセントの提供と，臨床試験に参加する各研究地点のIRBまたは中央IRBによる審査·承認を含む連邦法規およびGCP要求に従って行わなければならない。IRB は試験参加者の福祉や権利の保護を担当し，臨床試験に参加した個人のリスクが最低に低下したかどうか，期待収益に対して合理的かどうかなどの項目を考慮している。IRBはまた、各臨床試験対象またはその法律代表によって署名されなければならないインフォームドコンセントの形式および内容を承認し、研究案を審査および承認し、完成まで臨床試験を監視しなければならない

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複或いは合併する可能性がある

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第一段階ですこの生物候補製品は，最初に少量の健康なヒトbr被験者に導入され，安全性，用量耐性，吸収，代謝，分布，排泄のテストが行われ，可能であれば，その有効性を早期に知ることができる。いくつかの深刻または生命を脅かす疾患の候補製品について、特に候補製品がその固有毒性のために健康ボランティアに道徳的に服用できない可能性がある場合、最初の人体テストは通常患者で行われる

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第二段階それは.生物候補製品は限られた患者集団で評価を行い、可能な副作用と安全リスクを確定し、候補製品の特定の目標疾患に対する治療効果を初歩的に評価し、そして用量耐性、最適用量と用量計画を決定する

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第3段階それは.第3期臨床試験は、一般に重要な研究または登録研究と呼ばれ、一般に、データを提供する研究を意味し、FDAまたは他の関連規制機関は、これらのデータを使用して生物製品を承認するかどうかを決定する。第3段階研究では、生物学的製品候補薬物は、通常、適切かつ制御された良好な臨床試験において、許可のために製品の有効性および安全性を統計的に確認するために十分なデータを生成するために、複数の地理的に分散された臨床試験場所で拡大された患者集団に適用される。これらの臨床試験は候補製品の全体的なリスク/収益比を確定し、製品ラベルに十分な基礎を提供することを目的としている

承認後の臨床試験は，4期臨床試験と呼ばれることがあり，予備承認後に行うことができる。これらの臨床試験は期待される治療適応患者の治療からより多くの経験を得るために用いられ、特に長期安全フォローアップに用いられる

臨床開発のすべての段階において、監督管理機関はすべての臨床活動、臨床データと臨床試験調査人員に対して広範なモニタリングと監査を行うことを要求している。臨床試験結果を詳細に説明する年次進展報告はFDAに提出しなければならない

書面のIND安全報告は迅速にFDAと調査者に提出しなければならない：深刻かつ予期しない不良事件；他の研究、体内実験室テストまたは体外テストからの任意の発見は、ヒト被験者に重大なリスクがあることを示している；あるいは任意の臨床上深刻な疑わしい副作用の発生率は方案または研究者マニュアルに記載されているより増加している。スポンサーは15日以内にINDセキュリティ報告書を提出し，スポンサーがその情報有資格報告を確定した後でなければならない。スポンサーはまた、スポンサーが初めて情報を受け取ってから7日以内に、任意の意外な致命的あるいは生命に危害を及ぼす疑いのある副作用をFDAに通知しなければならない。スポンサーが獲得した以前に提出されたINDセキュリティ報告に関する他の関連情報 は、後続のINDセキュリティ報告として提出されなければならない。このような報告は主催者がメッセージを受け取ってから15日以内に提出しなければならない

いくつかの臨床試験に関する情報は，研究の記述や，場合によっては，その臨床試験サイト上で公開するために，特定の時間枠内で米国国立衛生研究院(NIH)に提出しなければならない。1つまたは複数の深刻または生命を脅かす疾患または疾患を診断、監視または治療するための研究製品の製造業者または販売業者は、他の比較可能または満足できる治療レジメンがない場合には、同情使用と呼ばれることがある使用権限を拡大する要求を評価および応答するために、開示された利用可能な政策を有しなければならない

そのほか、いくつかの臨床試験は臨床試験スポンサーが組織した独立した合格専門家グループが監督し、このグループは蓄積されたデータを定期的に審査し、試験の持続安全性について研究スポンサーにアドバイスを提供する。このグループはまた，臨床試験の持続的有効性と科学的価値を評価するために中間データを審査する可能性がある。このグループは臨床試験中に非盲データへの特別なアクセスを得ており，発起人は受け入れられない安全リスクがあると判断した場合に臨床試験を停止することを提案することができる

被験者や他の理由は，効果を示さなかった場合である

FDAが臨床試験がFDAの要求に沿って行われていないと考えている場合や，臨床試験患者に対して受け入れられないリスクとなっている場合，FDAは随時臨床試験の一時的あるいは永久的な停止を命じたり，他の制裁を加えたりすることができる。IRBの要求または試験が被験者に意外な深刻なダメージを与えることができなかった場合、IRBは現場の臨床試験を一時的または永久的に停止することを要求することもできる。FDAやIRBも臨床試験に条件を加えることができる。臨床試験スポンサーも被験者がリスクに直面し、有利な結果の不足或いは業務優先順位が変化するため、臨床試験を中止することを選択する可能性がある

CGMP要求 に該当する

生物製品メーカーは、品質管理と品質保証、記録とファイルの維持を含む、適用されるcGMP法規を遵守しなければならない。メーカーや他のこのような製品の製造·流通に参加する企業もFDAや に

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いくつかの州政府機関です国内でも海外の製造企業でも，初めて製造過程に参加する際にFDAに登録して付加情報を提供しなければならない。機関はcGMP要求や他の法律の遵守を確保するために、政府当局の定期的な抜き打ち検査を受ける可能性がある。問題の発見は、政府エンティティが承認されたBLAの製品、製造業者、または所有者に制限を加え、製品を市場からリコールすることを要求するまで延長する可能性がある。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していると判断しない限り、BLAを承認せず、要求された仕様内で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分である

臨床試験と同時に、会社は通常追加の臨床前研究を完成し、候補生物製品の物理的特徴に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて最終的に商業量産候補製品の流れ を決定しなければならない。外来製剤の導入や生物製品の使用による他の有害事象のリスク低減を支援するために，PHSAは属性が正確に定義できない製品の生産制御の重要性を強調した。生産技術は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、他の要求以外に、スポンサーは最終生物製品の特性、強度、品質、効力と純度をテストするための方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，候補生物製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない

他国で行われる可能性のある臨床試験については，上場認可の獲得を目指し，同等のcGMP要求と他国が実施する規制規則がある

米国FDAの審査·承認手続き

必要な臨床および前臨床試験が成功したと仮定すると，前臨床試験および臨床試験の結果 は，製品CMCに関する詳細な情報とともに，陰性または不明確な結果や陽性発現，アドバイスのラベルなどを含み，BLAの一部としてFDAに提出され，製品の1つまたは複数の適応の販売承認を依頼する

改正された“処方薬使用料法案”(PDUFA)によると，BLAごとに相当な使用料を伴う必要がある。FDAは毎年PDUFAユーザ料金を調整する。PDUFAは承認された生物製品に年間計画費も徴収している。場合によっては、小企業が最初に申請した出願料を免除することを含む費用を免除または減免することができる。また，孤児薬として指定された候補品については，その候補品が非孤児適応も含まれていない限り，BLASで使用料を評価することはない

さらに、“小児科研究公平法”(PREA)によれば、新しい活性成分、適応、剤形、投与レジメンまたは投与経路のBLAまたは補充BLAは、すべての関連小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価し、各安全で有効な小児科亜群に対する投与および投与をサポートするための十分なデータを含まなければならない。さらに、FDAが小児科癌の成長または進行実質に関連する分子標的を決定する成人癌治療候補製品の申請については、スポンサーは、潜在的な小児科タグに情報を提供するために、適切な処方を使用して臨床的意義を有する小児科研究データを生成することを目的とした分子標的小児科癌研究の報告書を申請しなければならない。FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することを許可することができる。孤児製品もPREA要求の影響を受けない

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FDAは、提出後60日以内にBLAを審査し、機関がその届出を受ける前にほぼ完了したかどうかを決定する。FDAは、それが不完全であるか、または提出時に適切に審査できないと考えられる任意のBLAの提出を拒否することができ、より多くの情報の提供を要求することができる。この場合，BLAと付加情報 を新たに提出しなければならない.再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると，FDAはBLAの深い，実質的な審査を開始する

FDAは、他の事項に加えて、提案された候補製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうか、許容可能な純度プロファイルを有するかどうか、および候補製品がcGMPに従って生産されるかどうかを決定して、候補製品の識別、安全性、強度、品質、効力および純度を確保および保存するためにBLAを審査する。FDAは、新しい生物製品または生物製品の申請を諮問委員会に提出することができ、一般に、申請を承認すべきかどうか、およびどのような条件下で申請を承認すべきかを審査、評価および提案するための臨床医および他の専門家を含むグループである。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。製品承認中に、FDAはまた、候補製品の安全な使用を確保するために、リスク評価および緩和策(REMS)が必要であるかどうかを決定する。REMSは、製品の利益が潜在的リスクよりも大きいことを確実にするために、専門ラベル以外のリスク最小化戦略を使用する。REMSが必要かどうかを決定するために、FDAは、製品を使用する可能性のある集団の大きさ、疾患の重症度、製品の予期される利益、予期される治療持続時間、既知または潜在的有害事象の重篤性、および製品が新しい分子実体であるかどうかを考慮するであろう。REMSは、制限された配布方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、および安全な使用を保証する要素を含むことができる。FDAがREMSが必要であると結論した場合，BLAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならず，必要であればFDAはREMSのないBLAを承認しないであろう

BLAを承認する前に、FDAは候補製品を生産する施設を検査するだろう。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していると判断しない限り、候補製品を承認せず、候補製品が要求された仕様内で一貫して生産されることを保証するのに十分である。さらに、BLAを承認する前に、FDAは通常、IND試験要求およびGCP要求に従って臨床試験が行われることを確実にするために、1つまたは複数の臨床サイトを検査する

BLAおよび関連情報によれば、生産施設の検査結果を含み、FDAは承認書または完全な返信を発行することができる。許可書はこの生物製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。完全な応答文は、一般に、提出中の不足点を概説し、FDAが出願を再検討するために、多くの追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。BLAを再提出する際に、これらの不足点がFDAによって満足的に解決された場合、FDAは承認書を発行する

候補製品が規制部門の承認を得た場合、承認は特定の疾患および用量に限定される可能性があり、または使用適応が制限される可能性がある。さらに、FDAは、いくつかの禁忌症、警告、または予防措置を製品ラベルに含めることを要求する可能性がある。FDAは、製品流通、処方、またはREMS形態での調剤に制限および条件を適用することができ、または他の方法で任意の承認範囲を制限することができる。FDAはまた発売後の臨床試験を要求する可能性があり、時々第四段階の臨床試験と呼ばれ、生物製品の安全性と有効性を更に評価することを目的とし、そして商業化された承認製品の安全性を監視するためにテストと監督計画を要求する

5年ごとに、FDAはPDUFA下のBLAS審査において具体的な業績目標を確定することに同意した。現在の目標の1つは，FDAがBLA届出を受けてから10カ月以内に基準BLASを審査し，6カ月以内に優先BLASを審査し，審査決定を行うことである。FDAは常にその基準とBLASを優先するPDUFA目標日を満たすわけではなく，その審査目標 が時々変化する可能性がある。FDAがPDUFA目標日の前の最後の3ヶ月以内に提出中に提供された情報に関する追加の情報または明確化を要求またはBLAスポンサーが要求する場合、審査プロセスおよびPDUFA目標日を3ヶ月延長することができる

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承認後に要求する

承認された後も、承認された製品の年間計画使用料要求は引き続き存在するが、孤立製品は含まれていない場合もある

FDAは承認後も生物製品の厳格かつ広範な監督管理を継続しており，特にcGMP 要求面である。製造業者は、品質管理と品質保証、記録とファイルのメンテナンスを含むcGMP法規に適用される要求を遵守しなければならない。PHSAは外来製剤導入により増加するリスクの低減を支援するために，属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調している。PHSAはまた、FDAが公共健康に危険がある場合に直ちに許可証を一時停止することを許可し、不足と重要な公衆衛生需要が発生した場合に製品を準備または調達し、伝染病がアメリカと各州の間で導入または伝播することを防止するために法規の制定と実行を許可する

生物製品に適用される他の承認後要求は、配布製品の識別、効力、純度および全体的な安全性に影響を与える可能性のあるcGMP偏差、記録保存要求、不良反応の報告、最新の安全と治療効果情報の報告、および電子記録と署名要求の遵守を含む。BLAが承認された後、この製品はまた正式なロット発表が必要になる可能性がある。製品がFDAによって正式に発表された場合、製造業者は、各製品のサンプルをFDAに提出し、バッチの生産履歴およびバッチについて行われたすべての試験結果の要約を示す放出スキームを提示する。FDAはまたロット製品を発表する前にいくつかの製品に対して一定の検証性テストを行う可能性がある。そのほか、FDAは生物製品の安全性、純度、効力と有効性について監督管理標準に関連する実験室研究を行った

さらに、製造業者および承認された治療薬の製造および流通に参加する他のエンティティは、現在のcGMPおよび他の要件に適合することを確実にするために、その機関をFDAおよびいくつかの州機関に登録し、その製品をリストし、FDAおよびこれらの州機関の定期的な公告および抜き打ち検査を受けて、現在のcGMPおよび他の要件に適合することを確実にしなければならない。メーカーは、現在のcGMPを維持するために、生産と品質管理の分野に時間、お金、エネルギーを投入し続けなければならない。もしある会社が監督基準を守らなかった場合、もし同社が初歩的なマーケティング後に問題に遭遇した場合、あるいは後に以前に意識していなかった問題が発見された場合、監督管理機関は製品の承認を撤回したり、製品のリコールを要求することができる。さらに、製造プロセスまたは施設の変更は、一般に、実施前にFDAの承認または通知を得る必要があり、新たな適応および追加のラベル宣言を追加するなど、承認された製品の他のタイプの変更も、FDAのさらなる審査および承認が必要である

また、“薬品品質と安全法”は生物製薬製品メーカーに対して製品追跡と追跡に関する義務を規定している

FDAがBLAを承認した後，年次報告や偏差報告を含む不良事象報告と定期報告を提出する必要がある。もし後に製品に以前に未知の問題が存在することが発見された場合、意外な重症度や頻度の不良事件、あるいは製造過程、あるいは法規要求を遵守できなかった場合、重大な法規行動を招く可能性がある。このような行動には、承認保留申請の拒否、免許取り消しまたは免許取り消し、臨床試験の一部または全部の一時停止または終了、警告状、無見出し手紙、ネットレター、宣伝材料またはラベルの修正、訂正情報の提供、上場後の要求の実施(追加的な検出の必要、流通の実施、または再生可能エネルギー管理制度による他の制限の実施を含む)、製品のリコール、製品の差し押さえまたは拘束、輸入または輸出の許可の拒否、生産または流通の完全または部分的な一時停止、FDA禁止、禁止、罰金、同意法令、企業誠実協定、一時停止および一時停止が含まれる可能性がある

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Brは政府契約から除外され、既存の政府契約下の命令を拒否し、連邦と州医療保健計画から除外され、原状回復、返却、罰金と監禁を含む民事または刑事罰、不良宣伝、その他の不利な結果を招く

スポンサーはまた、製品承認のためのラベルに記載されていない用途または入院者のための製品(ラベル外使用と呼ばれる)を普及させることを禁止するようなFDAの広告および販売促進要件を遵守しなければならない。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律や法規を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。非ラベル使用の促進に関連する違反は、連邦および州医療詐欺および乱用および他の法律、および州消費者保護法に違反していることを告発する調査につながる可能性がある。しかしながら、会社は、一般に、FDAによって承認された製品ラベルと一致する真の情報および非誤解性情報を共有する可能性がある。以前未知の問題が発見されたり、適用された規制要求を遵守できなかったりすると、 は製品の販売を制限したり、その製品を市場からリコールしたりし、民事または刑事制裁を受ける可能性がある

製品開発プロセス、承認プロセスまたは承認後の任意の時間に適用される米国の要求を遵守できなかった場合、出願人または製造業者は、行政または司法民事または刑事訴訟および負の宣伝に直面する可能性がある。これらの行動には、承認待ちの申請または補充申請の拒否、承認撤回、臨床保留、IRBの臨床試験の一時停止または終了、警告または無タイトルの手紙、製品のリコール、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金または他の金銭的処罰、政府契約の拒否、広告の強制訂正、またはヘルスケア提供者とのコミュニケーション、取り締まり、原状回復、利益の返還、または他の民事または刑事罰が含まれる可能性がある

他の国では、実質的に同じ要件および制御は、一般に、マーケティング許可申請を提出するように適用され、承認後に、そのようなマーケティング許可を保有するように適用される

他の医療法律法規

我々の業務活動は、研究、販売、販売促進、流通、医学教育および製品承認後の他の活動を含むが、これらに限定されないが、FDAのほかに、医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)と衛生資源·サービス管理局、退役軍人事務部、国防部、州、地方政府を含む米国の多くの連邦と州の監督·法執行機関の監督管理を受ける。医療保健提供者と第三者支払者は上場承認された薬品の推薦と使用に主な役割を果たしている。第三者支払者、既存または潜在的な顧客および紹介源(ヘルスケア提供者を含む)との配置は、マーケティングによって承認された製品の業務または財務的配置および関係を制限するために、広く適用される詐欺および法令の乱用によって制約されており、これらの法律法規は、臨床研究、マーケティング、販売および流通を行うことを制限する可能性がある。適用される連邦と州医療保険の法律と法規によると、このような制限は以下のように含まれる

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他の事項に加えて、個人および実体が知られている場合に、現金または実物の形態で直接または間接的に現金または実物の形態で報酬を請求、受け入れ、提供または支払うことを禁止し、個人の紹介または購入を誘導または誘導し、注文または推薦 が連邦医療保健計画(例えば、MedicareおよびMedicaid計画)に従って支払うことができる任意の商品またはサービスを禁止する連邦反バックル法規。この法規は、一方では医薬品製造業者であり、他方では、処方者、購入者、処方マネージャー、および他の個人および実体間の配置に適用されると解釈される。“保健と教育和解法案”(総称して“ACA”)によって改正された“患者保護と平価医療法案”は連邦“反リベート法規”の意図要求を改正し、個人または実体がこの法規またはこの法規に違反する具体的な意図を実際に理解する必要がなく、違反行為を実施できるようにした

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連邦民事および刑事虚偽クレームは、民事FCAおよび民事通貨罰法律を含み、個人または実体が虚偽または詐欺的な連邦医療保険、医療補助または他の第三者支払人の支払い請求を故意に提出または提出することを禁止し、連邦政府への支払い義務を減少または隠蔽することを禁止する。いくつかのマーケティング行為は、ラベル外の販売促進を含み、FCAにも関連する可能性がある。また、ACAは連邦反リベート法規に違反して発生した物品やサービスを含むクレームがFCA目的の虚偽または詐欺的クレームを構成する判例法を編纂した

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連邦医師は日光法案を支払い、この法案は、いくつかの薬品、器具、生物製品および医療用品のメーカーがMedicare、Medicaidまたは児童健康保険計画の下で支払いを受けることができることを要求するが、具体的な例外を除いて、毎年Medicare&Medicaidサービスセンター(CMS)に医師(医師、歯科医師、視光師、足科医師および脊医を含むと定義される)、いくつかの他の医療専門家(例えば医師アシスタントと看護師)、教育病院、医師および他の医療保健提供者およびその直系親族が所有する所有権および投資権益に関する支払いおよび他の価値移転の情報を報告することを要求する

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1996年の“健康保険携帯·責任法案”(HIPAA)は、虚偽または詐欺的な言い訳、陳述または約束の方法で医療福祉計画が所有または保管または制御する任意の金銭または財産を取得する計画を知り、故意に実行または実行しようとすることを禁止し、支払人が公共であっても私人であっても、医療福祉を提供または支払いする上で、医療福祉計画を故意に流用または窃取し、医療保健犯罪に対する刑事調査を故意に阻害することを禁止する。医療事項に関連する医療福祉、物品またはサービスの交付または支払いを任意のトリックまたは手段で隠蔽するか、または任意の重大な虚偽陳述を行う。さらに、ACAは、個人または実体が法規または法規違反の具体的な意図を実際に知る必要がなく、違反を実施することができるように、HIPAAの下のいくつかの刑法の意図要求を修正した

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州および外国の法律は、任意の第三者支払人(商業保険会社を含む)が精算する物品またはサービスに適用可能な反リベートおよび虚偽クレーム法律のような上記の各連邦法律と同等であり、州法律は、製薬会社に製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインおよび連邦政府が発行した関連コンプライアンスガイドラインを遵守すること、または医療保健提供者および他の潜在的な転換源への支払いを他の方法で制限することを要求し、州法律は、医薬品メーカーに医師および他の医療保健提供者への支払いおよび他の価値移転および薬品定価および/またはマーケティング支出に関する情報を報告することを要求する。そして、医薬品販売代表登録を要求する州および地方法律、および場合によっては健康情報のプライバシーおよび安全を管理する州法律は、多くの法律が互いに大きく異なり、同じ効果を有さない可能性があり、コンプライアンス作業を複雑化させる可能性がある

もし私たちのすべての製品が海外で販売されている場合、私たちは似たような外国の法律法規を遵守することができます。その中には、例えば、適用される発売後の要求、安全監視、詐欺防止、法律の乱用、企業コンプライアンス計画の実施、医療保健専門家への支払いまたは価値移転を報告することが含まれている可能性があります。

上記の法律または任意の他の政府の法律および法規に違反することは、br行政、民事および刑事罰、損害賠償、罰金、業務の削減または再編、連邦および州医療計画から除外されたこと、返還、契約損害、名誉損害、利益および将来の収益の減少、監禁、および個人が会社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けた場合、これらの法律違反に関する告発を解決するための追加の報告要件および監督を含む重大な処罰をもたらす可能性がある。また，ブランド処方薬メーカーにとっては，業務活動や業務手配が適用される医療法律法規に適合することを確保する努力が費用がかかる可能性がある

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保証と精算を請け負う

私たちが規制承認を受ける可能性のあるどの製品のカバー範囲や精算状態にも、大きな不確実性がある。米国では、規制部門の承認を得て商業販売のための任意の候補製品の販売は、保証範囲の可用性と第三者支払者の十分な精算にある程度依存する。第三者支払者には、MedicareとMedicaid、管理式医療保健提供者、個人医療保険会社、その他の組織のような政府当局と米国の医療計画が含まれる。これらの第三者決済者は医療製品やサービスの精算を減らすようになってきている。支払者が薬品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、支払者が薬品に支払う支払率を設定するプロセスと分離することができる。第三者支払者は、承認リストまたは処方表上の特定の医薬製品に保証範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の適応のすべての薬剤を含まない可能性がある。また，医療コストの抑制は連邦と州政府の優先順位となっており，薬品価格はこの努力の重点となってきた。アメリカ政府、州立法機関と外国政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、これらの計画は価格制御、精算に対する制限と模造薬代替の要求を含む。価格制御とコスト制御措置、および既存の統制·措置を講じている司法管轄区域でより厳しい政策をとることで、我々の純収入や業績をさらに制限することができる

支払者が薬品に保険を提供することを決定することは、適切な精算比率 を承認することを意味するわけではない。また、薬品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。そのため、保証範囲の確定過程は通常時間がかかり、高価な過程であり、各支払人にそれぞれ私たちの製品を使用する科学と臨床支持を提供する必要があるが、保証範囲と十分な精算が一貫的に応用されるか、あるいは最初に得られることを保証することはできない

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安全性と有効性に加えて、第三者決済者は価格に挑戦し、医療製品やサービスの医療必要性と費用対効果を検討することが増えている。新指標は、平均販売価格、平均メーカー価格、実際の 調達コストなど、販売率の基礎としてよく用いられる。許可販売が許可される可能性のある製品の保険や精算を得るためには、規制承認を得るのに必要な費用に加えて、製品の医療必要性と費用効果を証明するために、高価な薬物経済学的研究が必要である可能性がある。第三者支払者が、ある製品が他の利用可能な療法と比較して費用対効果がないと考えている場合、彼らは承認後にその製品をその計画下の福祉として保証しないかもしれない、または、保証レベルが会社がその製品を販売して利益を得るのに十分ではないと思う場合がある

政府や第三者支払者が十分な保証範囲や精算を提供できない場合、私たちまたは私たちの協力者が規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の候補製品の適正性が影響を受ける可能性がある。また，米国の管理式医療への重視度も向上しており，薬品定価の圧力が増加し続けることが予想される。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。私たちまたは私たちの協力者が規制の承認を受けた1つまたは複数の製品が有利な保証範囲とbr精算状態を獲得したとしても、将来的にはあまり有利ではない保証政策と精算料率が実施される可能性がある。医療支払者および提供者が実施しているコスト制御措置および任意の医療改革は、承認された候補製品を販売する私たちの収入を著しく減少させる可能性がある。私たちは私たちがbr第三者保険を獲得して維持できるか、あるいは私たちの候補製品にすべてまたは部分的に十分な精算を提供することができる保証はありません

EUでは、定価と精算計画は国/地域によって異なる。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。いくつかの国は追加的な研究を完成し、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較することを要求するかもしれない。EU加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、製品を市場に投入する会社の収益力を直接または間接的に制御する制度 をとることもできる。他の会員国は会社が自分の製品価格を作ることを許可したが、会社の利益を監視した。医療コストの下振れ圧力が大きくなる。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。また、一部の国では、低価格市場からの国境を越えた輸入品に競争圧力がかかり、一国国内の定価を下げる可能性がある。価格制御や精算制限がある国/地域 は、割引された精算や定価手配は許可されていません

医療改革

米国や一部の外国司法管区は、医療システムを変更するための一連の立法·規制提案を検討または公布しており、そのあり方は、製品販売の収益性に影響を与える可能性がある。米国や他の地方の政策立案者や支払者の中で，医療システムの変革を推進し，前述したような医療コストの抑制，質の向上，参入拡大の目標を実現することに大きな興味がある。アメリカでは、生物製薬業界はずっとこれらの努力の重点であり、連邦と州立法brイニシアティブの著しい影響を受けており、薬品と生物製薬製品の定価、カバー範囲と精算を制限することを目的としたイニシアティブ、特に政府が援助した医療保健計画の下で、政府の薬品定価の制御を強化することを含む

例えば、2010年3月、ACAは、医療保険を獲得する機会を拡大し、医療支出の増加を減少または制限し、詐欺や乱用に対する救済措置を強化し、医療·医療保険業界への透明性要件を増加させ、医療産業に税金を徴収し、追加の医療政策改革を実施するための法律となっている

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特定の政府医療計画におけるそれらの市場シェアに応じてこれらのエンティティ間で分担される、指定されたブランドの処方薬および生物製剤を製造または輸入する任意のエンティティに控除できない年間費用を徴収する

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医療補助薬品リベート計画によると、メーカーが支払わなければならない法定最低リベートはそれぞれブランドと模倣薬メーカーの平均価格の23.1%と13.0%に増加した

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吸入、注入、点滴、移植または注射された薬物について、医療補助薬品バックル計画の下で製造業者が不足しているバックルを計算する方法

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メーカーの医療補助税還付責任を、医療補助管理に登録されている医療機関に登録されている個人に配布する保険薬品に拡大し、

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医療補助計画の資格基準を拡大し、他を除いて、各州が連邦貧困レベル133%以下の収入を有するある個人に医療補助brを提供することを許可し、それによってメーカーの医療補助リベート責任を潜在的に増加させる

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連邦医療保険D部分の保険切欠き割引計画は、メーカーは現在保証間隔期間内に条件を満たす受益者に適用ブランド薬品交渉価格の70%割引を提供することに同意しなければならず、メーカーの外来薬物として連邦医療保険D部分で保険を受ける条件である

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公衆衛生サービス薬品の定価計画の下で割引を受ける資格のある実体を拡大する； と

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患者を中心とした結果研究所では，優先事項を監督·決定し，臨床的有効性比較研究を行うとともに，このような研究に資金を提供している

ACAのいくつかの側面は行政、司法、そして国会の挑戦を受けている。例えば、2021年6月17日、米国最高裁は、議会が個人強制令を廃止したため、ACA全体が違憲であると弁明する手続き理由に基づく挑戦を却下した。また、米国最高裁判所が裁決を下す前に、バイデン大統領は2021年1月28日に行政命令を発表し、ACA市場を通じて医療保険を得ることを目的とした特殊な保険加入期間を開始した。行政命令はまた、作業要求を含む医療補助モデル項目および免除計画の再検討、医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策の再検討、医療補助またはACAによる医療保険の取得を制限する既存の政策および規則の見直しを指示する。また、バイデン大統領は2022年8月、ACA市場での個人の保険購入に対する増強補助金を2025年計画年に延長することを含む2022年インフレ削減法案(IRA)に署名した。IRAは2025年から新たに設立したメーカー割引計画により受益者の最高自己負担コストを大幅に低減し，Medicare Part D計画下のドーナツ穴を解消した

ACA以来、アメリカはまた他の立法改正を提案し、採択した。例えば、2011年の“予算制御法案”作成の流れにより、2013年4月に施行された各年度において、提供者に支払われる医療保険支払いは自動的に2%減少し、BBAやインフラ投資·雇用法案が成立した後、追加の国会行動がとられない限り、2031年まで有効となる。現在の立法によると、医療保険支出の実質減幅は2022年の1%から本自動減額の最終年度の4%まで様々になる

処方薬と生物製品コストの上昇を受けて、アメリカ政府は薬品定価のやり方の審査を強化し、これは行政命令、国会調査及び提案と公布された連邦と州立法を招き、これらの立法は製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画製品の精算方法を改革することを目的としている。連邦レベルでは、トランプ大統領はいくつかの手段を用いて、連邦予算提案、行政命令、政策措置を含む薬品定価改革を提出または実施している。例えば、2020年7月24日と2020年9月13日に、トランプ政権は処方薬の定価に関するいくつかの行政命令を発表し、政府のいくつかの提案を実施しようとしている。FDAは2020年9月に最終規則と指導意見を同時に発表し，輸入行政命令の一部を実施し，各州に建設とbrを提供した

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カナダ薬品輸入計画を提出します。また、2020年11月20日、HHSは製薬メーカーからD部分までの計画スポンサーの値下げ安全港保護を廃止し、法律が値下げを要求しない限り、直接または薬局福祉マネージャーを通過する法規を決定した。この規則はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい安全港を創出し、薬局福祉マネージャーと製造業者との間のいくつかの固定費用スケジュールのための新しい安全港を創出する。その規定の施行は2032年に延期された。また、2021年3月11日、総裁·バイ登は“2021年米国救援計画法案”に署名し、2024年1月1日から、単一源と革新多源薬に対する法定医療補助薬品還付上限を廃止し、現在この上限は薬品メーカー平均価格の100%である。2021年7月、バイデン政府は米国経済における競争を促進する行政命令を発表し、その中には処方薬に対する条項が複数ある。バイデンの行政命令に応えるために，2021年9月9日，HHS は高薬価に対応する総合計画を発表し，その中で薬品定価改革の原則を概説し，国会が推進できる様々な潜在的立法政策と，HHSがこれらの原則を推進するための潜在的な行政行動を示した。また、アイルランド共和軍は衛生と公衆サービス部部長に薬品価格交渉計画(以下は計画と略称する)を確立し、IRAが確立した基準に基づいて、連邦医療保険BとD部分がカバーするいくつかの単一源処方薬と生物製品の価格を下げるように指示した。この計画によると、衛生·公衆サービス部部長は、選択された薬剤のリストを公表し、メーカーと最高公平価格(MFP)を交渉する。2026年から，すなわちこの計画の1年目には，10種類のD部分薬や生物製品に数量が制限される。2029年以降、D部分およびB部分がカバーする薬物および生物製品の数は20種類に増加する。HHSと製造業者との間の合意は、1つの薬剤または生物が交渉目的のための選択された薬剤とみなされなくなるまで有効である。本計画で規定された協議価格を守らないメーカーには消費税 が徴収され、選定薬品の総売上高の割合に基づいて最高95%に達し、民事罰金を受ける可能性がある。また，アイルランド共和軍は連邦医療保険B部と医療保険D部分にリベートを徴収し，インフレを超える価格上昇を懲罰した。また、バイデン政府は2022年10月14日に追加の行政命令を発表し、HHS報告はどのように連邦医療保険と医療補助革新センターをさらに利用して新しいモデルをテストし、連邦医療保険と医療補助受益者の薬品コストを下げることを指示した

州レベルでは、アメリカ各州はますます立法を通じて、価格或いは患者の精算制限、割引、ある製品への参入とマーケティングコスト開示の制限、およびbr透明性措置を含む薬品と生物製品の定価を制御するための法規を制定し、実施しており、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。一部の第三者支払者は、このような治療法を使用する医療提供者に精算するために、新しいまたは革新的な設備または療法の保証範囲を予め承認しておく必要がある

これらの取り組みや将来とりうる他の医療改革措置，および管理型ヘルスケアの傾向や管理型ヘルスケア組織の影響力は，より厳しいカバー基準とより低い精算を招く可能性があり，承認された任意の製品の価格に追加的な下振れ圧力をもたらす可能性が予想される。連邦医療保険や他の政府援助計画のいかなる精算減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。現在と将来のコスト制御措置や他の医療改革を実施することは、私たちの運営に悪影響を及ぼす可能性があり、収入を創出し、利益を達成し、あるいは私たちの候補製品を商業化することができることを阻止することができる

データのプライバシーとセキュリティ

私たちの通常のビジネスプロセスでは、私たちは、個人情報、知的財産権、商業秘密、および私たち自身または他の第三者によって所有または制御される独自の情報を含む、個人情報、知的財産権、商業秘密、および私たち自身または他の第三者によって所有または制御される固有情報を含む機密および敏感な情報を収集、受信、処理、生成、使用、送信、アクセス、保護、保護、処置、送信および格納(集団処理)する。したがって、私たちは、連邦、州、地方および海外の法律、法規、ガイドライン、業界基準、外部および内部プライバシーおよびセキュリティポリシー、契約要件、およびデータプライバシーおよびセキュリティに関連する他の義務を含む多くのデータプライバシーおよびセキュリティ義務を受ける可能性があります。これらの枠組みは変化しており，潜在的な 相互衝突の義務が課せられる可能性がある.このような義務は、連邦貿易委員会法、2020年にカリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)(総称してCCPAと呼ぶ)によって改正された2018年カリフォルニア消費者プライバシー法、 を含むことができるが、これらに限定されない

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EU一般データ保護条例2016/679(EU GDPR)、EU GDPRは、2018年のEU(離脱)法案(UK GDPR)第3節、電子プライバシー指令、盗聴法により連合王国法の一部を構成しているためである。また、HITECH改訂されたHIPAAは個人が識別できる健康情報のプライバシー、安全と伝送に対して具体的な要求を提出した。また、米国内のいくつかの州、例えばバージニア州、コロラド州、コネチカット州、ユタ州など、全面的なデータプライバシー法が制定されており、連邦、州、地方の各レベルでも類似した法律が考慮されている

EU GDPR、イギリスGDPR、CCPAは個人情報処理に関する日々の厳格かつ発展していく規制枠組みの例であり、 は私たちのコンプライアンス義務と任意の不規則なリスクを増加させる可能性がある。欧州データプライバシーおよびセキュリティ法律(EU GDPRおよびイギリスGDPRを含む)は、特に欧州経済地域(EEA)またはイギリス個人からの健康関連データの処理において、これらの法律によって拘束されている会社に重大かつ複雑なコンプライアンス義務を課している。そのほか、CCPAはカリフォルニア住民に属する消費者、業務代表と従業員の個人情報に適用され、保証企業に対して具体的な要求を提出し、毎回違反して最高7500ドルの行政罰金を科すことができ、そしてあるデータ漏洩の影響を受けた個人訴訟人が重大な法定損害賠償 を取り戻すことを許可する。また，CPRAはCCPAの要求を拡大した。また、アメリカ連邦と州消費者保護法は、私たちが個人情報をどのように処理するか、個人が私たちがその個人情報を処理する方法を選択する権利があるかを正確かつ公平に説明することを要求することができるかもしれない

リスク要因節を参照してください。私たちはデータプライバシーやセキュリティに関連して厳格かつ変化しているアメリカと外国の法律、法規、規則、契約義務、政策、その他の義務を守らなければなりません。私たちが実際にまたはそのような義務を履行できなかったことは、規制の調査または行動、訴訟、罰金および処罰、私たちの業務運営中断、名声損害、収入または利益損失、顧客または販売損失、および私たちが受けているまたは受ける可能性のある法律および法規、ならびにこれらの法律および法規に関連する業務リスクに関するより多くの情報を得るために、他の不利な業務結果をもたらす可能性があると考えられている

法規を付加する

これらの規定に加えて，州や連邦の環境保全と有害物質に関する法律は，“職業安全と健康法”，“資源保護と回収法”，“有毒物質制御法”を含めて，我々の業務に影響を与える。これらの法律や他の法律は，様々な生物，化学，放射性物質の使用，処理，処分を管理しており，これらの物質は作業，作業から発生する廃棄物に用いられている。もし私たちの操作が環境汚染を招いたり、個人を危険物質に暴露したりすれば、私たちは損害賠償と政府罰金の責任を負うかもしれない。他の国も同様の法律を採択し、似たような義務を規定している

アメリカの“海外腐敗防止法”

米国の“反海外腐敗法”(FCPA)は、海外業務を獲得または保留したり、公的な身分で働いている人に影響を与えるために、米国の会社や個人が何らかの活動に従事することを禁止している。任意の外国政府職員、政府職員、公共国際機関の職員または従業員、政党または政治候補に支払いを提案し、任意の価値のあるものを支払うことを提案または許可することは、業務を取得または保持するため、または公的身分で働く人に影響を与えることが不法であることを目的とする。FCPAの範囲には，外国の国有または付属病院，大学や研究機関の医療専門家とのインタラクションが含まれている。“海外腐敗防止法”はまた、証券が米国に上場する会社に会計規定を遵守し、会社(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿や記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために適切な内部会計制御システムを制定·維持することを要求する。“海外反腐敗法”に違反する活動は、米国国外で完全に発生しても、刑事や民事、罰金、監禁、引き渡し、監督、政府契約の資格停止と取り消し、既存の政府契約による命令の拒否を招く可能性がある

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他の国も同様の法律を採択し、類似したまたはより広範な義務を規定している

人的資本資源

会社の目標と期待を実現するためには、トップレベルの人材を誘致し、維持し続けることが重要だ。人材を誘致し、引き留めるために、私たちの会社を安全でリターンのある職場にし、私たちの従業員が彼らのキャリアの中で成長し、発展し、強力な報酬、福祉、健康計画の支持を得て、私たち従業員の間につながりを作る計画を通じて支持するように努力しています

2022年12月31日現在、私たちは15人のフルタイムとアルバイトをしており、そのうち3人は博士または医学博士号を持っている。その中で、8人の従業員は研究開発と製造に従事し、残りの従業員は管理と行政人員である。私たちのどの従業員も集団交渉協定の制約を受けず、労働組合や労働組合代表の制約も受けない。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う

私たちの業務の成功は根本的に私たちの従業員の福祉と関係があります。したがって、私たちは彼らの健康、安全、そして健康に努力している。私たちは、従業員が健康状態を改善または維持し、彼らが健康行動に参加することを奨励することを含む、様々な革新的で柔軟かつ便利な健康および健康計画を私たちの従業員およびその家族に提供することを含み、これらの福祉は、従業員が勤務時間を離れる必要がある活動において安心することができるか、またはツールおよび資源を提供することによって彼らの心身の健康を支援することができ、可能な場合には、自分の福祉をカスタマイズして自分および家族のニーズを満たすことができるように選択を提供する。新冠肺炎疫病に対応するため、著者らは重大な改革を実施し、著者らはこれらの改革は従業員及び著者らのコミュニティの最適な利益に符合し、そして政府法規に符合すると考えている。これは私たちの職員たちが家で働くことを可能にすることを含む

私たちは従業員のニーズを満たすのを助けるために報酬と福祉計画を提供する。これらの計画には、賃金のほかに、潜在的な年間自由支配可能ボーナス、株式奨励、401(K)計画、医療·保険福祉、有給休暇、帰省休暇、柔軟な勤務時間手配などが含まれている

企業情報

私たちは2001年9月にデラウェア州で登録設立された。私たちの主な実行事務室はカリフォルニア州西湖村にあり、郵便番号：91361、ダウンスカット路2625225 Suit 230、私たちの電話番号は(8052679889)。私たちは2023年1月に初公募株(IPO)を完成し、私たちの普通株はナスダック資本市場に上場し、コードはGNLXである

私たちは“雇用法案”の定義に適合した新興成長型会社です。(1)財政年度の最終日(A)私たちの初公募5周年(2028年12月31日)の後、br(B)私たちの年間総収入が少なくとも12.35億ドル、または(C)大型加速申告者とみなされるまで、新興成長型会社であり続ける。これは，我々の非関連会社が保有する普通株の時価が前年6月30日と(2)の3年前に10億ドルを超える転換不能債券を発行した日が7億ドルを超えたことを意味する

利用可能な情報

我々は、改正された1934年証券取引法(取引法)の情報要求を遵守し、それに応じて10-K表の年次報告、10-Q表の四半期報告、8-K表の現在の報告、および取引法第13(A)または15(D)節に提出または提供されたこれらの報告の修正案を米国証券取引委員会に提出しなければならない。また、米国証券取引委員会には、発行者に関する材料が含まれているサイトも設けられており、これらの発行者は、私たち自身のような文書を米国証券取引委員会に電子的に提出している

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私たちはwww.genelux.comでウェブサイトを維持しています。私たちは定期的にこのサイトで私たちのニュースコピーと私たちの他の情報を公開しています。我々が米国証券取引委員会に提出した届出書類は、米国証券取引委員会に電子的に届出または米国証券取引委員会に提供された後、合理的で実行可能な範囲内でできるだけ早くウェブサイトを通じて無料で提供される。当サイトに含まれる情報は、本Form 10-K年次報告書や米国証券取引委員会に提出された他の文書の一部でもなく、引用的に本報告に組み込まれているわけでもないので、依存すべきではありません

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第1 A項。リスク要因です

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。私たちの普通株を購入、保有または売却するかどうかを決定する前に、当社の財務諸表および今年度の報告書の末尾に関する説明、および経営陣の運営結果および財務状況の検討および分析を含む本年度報告書の他のすべての情報と共に、以下のリスクおよび不確実性を慎重に考慮しなければなりません。以下のいずれかのリスクが発生すれば、我々の業務、財務状況、経営業績、株価、見通しは重大な悪影響を受ける可能性がある。この場合、私たちの普通株の価格は下落するかもしれません。あなたは投資の一部または全部を失うかもしれません。以下に説明するリスクと不確実性は私たちが直面している唯一の危険と不確実性ではない。私たちは現在、どうでもいい他のリスクと不確実性が私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があるということを知らないか、考えていない

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

設立以来、私たちは重大な損失を受けており、予測可能な未来には、私たちは重大で増加している損失を受け、私たちは永遠に利益を達成したり維持することができないかもしれない

著者らは臨床段階の生物製薬会社であり、これまで、私たちの業務は主に組織と配備会社、業務計画、資金の調達、作成、評価と開発、私たちの知的財産権の組み合わせの構築、潜在的な候補製品の決定、臨床前研究を行い、臨床試験と製造を開始することに集中している。また、組織として、臨床開発の成功、監督管理の承認、商業規模製品の製造、商業化に成功するために必要な販売およびマーケティング活動を成功させる能力は示されていない。私たちは商業許可された製品販売から何の収入も得られず、重大な運営損失が発生した。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ520万ドルと1640万ドルだった。2022年12月31日までの累計赤字は1兆898億ドル。私たちは予測可能な未来に、私たちは重大で増加していく運営損失を受け続けると予想する。私たちのこれまでの損失は、予想された将来の赤字に加え、株主赤字や運営資本に悪影響を与え続けるだろう

私たちは、あっても、製品の商業化に数年かかると予想している。我々の による純損失は四半期や年度によって大きく変動する可能性がある。私たちは次の場合、私たちの費用が大幅に増加すると予想している

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私たちの主要候補製品Olvi-VecのPRROCの第3段階での臨床試験の登録を推進します。

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他の癌適応におけるOlvi−Vecの計画と将来の臨床試験を開始した

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新しい候補製品を発見と開発し、研究開発活動、臨床前研究と臨床試験を展開した

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私たちの候補製品のために臨床前、臨床、商業用品を製造します

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私たちの内部製造施設の拡大とアップグレードを含む私たちの内部製造能力を拡大し強化します

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臨床試験に成功した候補製品のために規制の承認を求める；

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私たちの知的財産権の組み合わせを維持し、拡大し、保護する

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研究開発、臨床、科学、管理者を増任する

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業務、財務、および管理情報システムおよび人員を増加させる

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販売、マーケティング、流通インフラを構築し、私たちが規制承認を受ける可能性のある任意の候補製品を商業化し、私たち自身または他の会社と協力して商業化し、

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上場企業として運営される追加法律、会計、その他の費用を招く

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利益を達成し、利益を維持するためには、相当な収入を生み出す製品の商業化を成功させ、最終的に実現しなければならない。これは著者らが一連の挑戦的な活動の中で成功することを要求し、臨床前テストと臨床試験を完成し、監督部門の候補製品に対する承認を得、及び著者らがマーケティング許可を得る可能性のある製品の製造、マーケティングと販売を含み、そして任意の発売後の要求を満たす。私たちはただこのような活動の大多数の発展段階にいるだけだ。私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、利益を達成するのに十分な収入が生まれないかもしれない。たとえ私たちが確実に利益を達成したとしても、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが実現して利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、業務を拡大し、研究開発を維持し、さらには運営を継続する能力を弱める可能性がある。私たちの会社価値の低下は株主損失の全部または一部の投資を招く可能性もあります

私たちは私たちの候補製品の開発を進めるために多くの追加資金が必要になります。これらの製品は受け入れ可能な条項で提供できないか、あるいは全く提供できないかもしれません。必要な資金が得られなければ、私たちは私たちの製品開発計画、潜在的な商業化努力、または他の運営を延期、制限、減少、または中止させることを余儀なくされるかもしれない

バイオ製薬候補製品の開発は資本集約型である。設立以来、私たちの運営は多くの現金を消費した。私たちは引き続き大量の資金をかけて臨床前と臨床開発を継続し、監督部門に現在と未来の候補製品 の承認を求める予定である。Olvi-Vecを含めて、私たちが開発した任意の候補製品のマーケティング承認を得ることができれば、単独または他社と協力してこのような製品を発売し、商業化するために多くの追加資金が必要になります。私たちが行っている、予想されている、そして未来の臨床試験の設計と結果は高い不確実性があるため、私たちが開発した任意の候補製品の開発と商業化に成功するのに必要な実際の金額を合理的に見積もることができません

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存しています

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Olvi-Vecと私たちの他の候補製品と計画の範囲、進捗、結果とコスト、及び臨床前研究と臨床試験を行う範囲、進捗、結果とコストを研究と開発した

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臨床試験が成功すれば、Olvi-Vecと私たちが開発した未来の候補製品の発売承認を得るタイミングと関連するコスト；

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未来の協力の成功は

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マーケティング、販売、流通コストを含む承認された製品の商業化活動コスト

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私たちの現在と計画されている製造活動のコストと時間を確立し、装備して運営します；

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Olvi-Vecと将来の臨床試験候補製品の発売、承認、商業化のためのコスト

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私たちは、戦略的許可または他の手配と、このようなbr協定の財務条項の能力を確立し、維持する

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任意の未来の候補製品のためにFDAおよび任意の他の規制承認のコスト、時間、および結果を求める；

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請求項の準備、提出、起訴、保守、拡張、弁護および実行に関連する費用は、訴訟費用および訴訟結果を含む

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私たちは将来の製品のために医療保険を確立し維持し、十分な精算を受けることができます

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当社未来製品(ある場合)の販売時間、領収書、販売金額、または使用料

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競争する癌療法や他の不利な市場の発展が現れています

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私たちは、私たちの候補製品開発を支援する人員を含む、運営システムと私たちの合格者を誘致、採用、維持する能力を強化するために努力している

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上場企業に関連するコスト

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私たちは肝心な管理層を維持し、科学、技術、医療と商業者の需要と能力を採用します。

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私たちの施設の拡張や実験室空間の建設に関するコスト；および

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最近アメリカの信用と金融市場の中断と変動の影響及び新冠肺炎の大流行の全体的な影響

私たちの開発努力について、私たちは外部資金源や他の支援を約束していない。私たちが十分な製品収入を生成して私たちの現金需要を満たすことができる前に、私たちは、公共または私募株式発行と債務融資の組み合わせ、あるいは潜在的な協力、戦略連合、許可手配、その他の計画のような他の資本源を通じて、私たちの将来の現金需要に資金を提供する予定です。私たちの研究開発計画によると、初公募株の純収益に、既存の現金残高を加えて、IPO終了後少なくとも12ヶ月以内に計画した運営費と資本支出需要に資金を提供できるようになると予想されています。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは予想よりも早く利用可能な資本資源を枯渇させるかもしれない。また、私たちの期待と任意の未来の臨床試験の設計と結果は高い不確実性があるため、Olvi-Vecあるいは任意の未来の候補製品の開発と商業化に成功するのに必要な実際の金額を合理的に見積もることができない。私たちの既存の現金残高はOlvi-Vecまたは任意の他の候補製品の開発を完了するのに十分ではないかもしれない。したがって、私たちは私たちの業務目標を達成するためにもっと多くの資金を得る必要があるだろう

私たちは商業許可された製品販売から何の収入も得られなかったし、永遠に利益を上げないかもしれない

私たちが製品販売から収入を得て利益を得ることができるかどうかは、私たちが単独で、または未来のパートナーとの開発に成功し、私たちの開発計画を商業化するために必要な規制承認を得る能力にかかっています。私たちは商業販売が許可されていない製品も、商業承認された製品販売から何の収入も発生していません。候補製品の商業販売のマーケティング承認を得るまで、商業承認された製品販売から何の収入も生じないと予想されます。私たちが収入を創出し利益を達成する能力は私たちが一連の目標を達成できるかどうかに大きくかかっています

•

Olvi-Vecを含む候補製品と計画の研究、臨床前と臨床開発を完成し、新しい候補製品を決定し、開発した

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私たちの臨床試験を完成するための任意の候補製品は市場の承認を得ます。

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Olvi-Vecおよび将来の候補製品のために、既存または将来の製造プロセスによって生成された製品を使用して販売するために、規制部門の承認を得て、当社の既存の製造施設および/または第三者との供給および製造関係の確立および維持によって、

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販売チームやマーケティング、医療事務、流通インフラを構築することによって、または協力者や流通業者と協力することで、マーケティングの承認を得た候補製品を発売し、商業化する

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私たちの未来の製品のために医療保険と十分な精算を確立して維持します。

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可能な治療案として開発された候補製品に対する市場の受け入れを得る；

•

競争的な技術や市場の発展に対応しています

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新しい候補製品を決定、評価、取得、開発します

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私たちが参加する可能性のある任意の協力、許可、または他の手配で有利な条項を交渉し、このような協力で私たちの義務を履行する

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特許、商業機密、およびノウハウを含む、私たちの知的財産権の組み合わせを維持、保護、拡大し、

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合格した人材を引きつけ、採用し、引き留める

Olvi-Vecや私たちが開発した任意の将来の候補製品が商業販売のために承認されても、私たち自身または他人と協力する任意のこのような候補製品を商業化することにより、巨額のコスト が生じることが予想される。FDAまたは同様の外国の規制機関が、現在予想されている研究ではなく、生産プロセスやアッセイの変更、または臨床、非臨床、または他のタイプの研究を実行することを要求する場合、私たちの費用は予想を超える可能性がある

もし私たちがOlvi-Vecまたは任意の未来の候補製品の販売の規制承認を得ることに成功すれば、私たちの収入は、私たちがマーケティングの承認を得た地域の市場規模、製品の受け入れ可能な価格、任意の価格で精算する能力、および私たちがその地域の商業権を持っているかどうかにある程度依存するだろう。もし私たちの潜在的な患者数が私たちが推定したほど多くなければ、監督部門が承認した適応は私たちが予想していたより狭く、私たちの候補製品のラベルには重要な安全警告が含まれており、規制機関は重いまたは制限的な流通要求を加えたり、競争、医師の選択または治療ガイドラインを通じて合理的に治療を受ける患者数を縮小したりして、私たちはそのような製品の販売から著しい収入を得られないかもしれない。もし私たちがどんな承認された製品を販売しても収入を得ることができなければ、私たちは利益を達成するために阻止されたり、深刻に遅延されたりするかもしれない

追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません

もし私たちが普通株または転換可能な証券または普通株に変換可能な証券を売却することで追加資本を調達する場合、私たちの株主所有権資本は希釈される可能性がある。私たちが未来に行う任意の債務融資は、利用可能であれば、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を発表するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する制限的な契約に関連する可能性がある。もし私たちが許可や第三者との協力計画を通じてより多くの資金を調達すれば、私たちは私たちの製品候補製品に対する貴重な権利を放棄したり、私たちに不利な条項で許可を付与しなければならないかもしれない。私たちはまた、より早い段階で候補製品のためのパートナーを探すこと、または候補製品または 私たちが自ら開発または商業化する技術を求める権利を放棄することを要求されるかもしれない

必要に応じて受け入れ可能な条項で資金を得ることができない場合、現在または将来の候補製品の製品開発および商業化を延期、制限または終了させる可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。追加融資を得るには、私たちの管理職が多くの時間をかかり、彼らの注意を日常活動から移すかもしれません。これは、私たちの管理層がOlvi-Vecや任意の未来の候補製品を監督する能力に悪影響を及ぼす可能性があります

私たちが独立して登録した公共会計士事務所の報告書は持続的な経営の説明段落を含む

私たちの独立公認会計士事務所は、2022年と2021年12月31日までおよび2021年12月31日までの財務諸表に関する報告書には、継続的に経営する企業として継続的に経営する能力があるかどうかに大きな疑問があるという説明が含まれています。もし私たちが必要な時に追加資本を調達できなければ、私たちの業務、財務状況、経営業績は実質的で不利な影響を受けるだろう

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私たちは私たちの開発を延期し、私たちの活動を制限し、研究開発コストを下げることを余儀なくされるかもしれません。もし私たちが経営を続けることができなければ、私たちは私たちの資産を清算しなければならないかもしれませんが、私たちが清算や解散で受け取った資産価値は、私たちの財務諸表に反映された価値よりも著しく低いかもしれません。私たちの独立公認会計士事務所は持続経営説明段落に加入し、私たちは現金資源が不足しており、持続的な経営企業として継続できない可能性があり、これは私たちの株価と私たちの新しい資本の調達、第三者との許可や協力手配、あるいは他の契約関係、あるいは他の方法で私たちの発展戦略を実行する能力に大きな悪影響を及ぼすかもしれない

製品発見·開発·規制承認に関するリスク

我々の技術プラットフォームに基づいて開発された候補製品は限られており，ビジネス価値のある製品を開発できるかどうかは分からない

私たちの業務の成功は主に私たちの選択プラットフォームに基づいて新しい候補製品を識別し、これらの候補製品の開発に成功して商業化する能力があるかどうかにかかっています。Olvi−Vecの臨床前と臨床研究結果は有望であるが，これまで臨床試験に進出した唯一の候補品である。我々はまだ成功しておらず，Olvi-Vec商業化の有効性や安全性の証明に成功していない可能性もある.私たちはまた、私たちの選択プラットフォームを使用してOlvi-Vec以外の他の候補製品を決定することができない可能性があり、私たちの任意の候補製品は、有害な副作用を有することが証明される可能性があり、または他の特徴を有する可能性があり、追加の臨床試験が必要であるか、または候補製品が販売できないか、またはbr}マーケティング承認を得ることができない可能性がある。特に，我々のすべての候補製品は我々の選択プラットフォームから来ているため，我々のいずれの開発計画の失敗も，我々の他の計画が成功する可能性があまりない，あるいは我々の発見プラットフォームは不可能であると思われる可能性がある.同様に、他社が我々の方法と同様の方法を使用しようとする場合、その不利な発展は、私たちのDiscoveryプラットフォームおよび最終候補製品の実際または期待価値および潜在力に悪影響を及ぼす可能性がある

上記のいずれかの事件が発生すれば、任意の候補製品を発見、開発、商業化する能力が損なわれる可能性があり、わが社の価値は大幅に縮小する可能性がある

私たちの候補製品は臨床前と臨床開発段階にあり、商業販売への使用が許可されておらず、永遠に監督管理部門の許可を得ないか、あるいは商業上実行可能な製品になる可能性がある

私たちのすべての候補製品は研究、臨床前、あるいは臨床開発中です。私たちはまだ候補製品の開発を完了していません。私たちは今何の収入も発生していません。そして私たちは永遠に適切な製品を開発できないかもしれません。登録は2019年9月に完了し、私たちは私たちの第2段階の臨床試験の複数のデータ読み取り(2022年末まで最終的な長期読み取りになると予想される)を報告し、これはオープンラベルの単一アーム研究であり、PRROC患者における主要な候補製品Olvi-Vecの応用である。我々の中華民国でのOlvi-Vec第3段階登録試験は2022年第3四半期に登録を開始した

FDAの許可により、2023年上半期に開放ラベル、ランダム、制御された2期臨床試験を開始し、Olvi-Vec腫瘍溶解VACVの静脈内投与の有効性と安全性を評価し、NCCNガイドラインに基づいて米国再発NSCLC患者を治療する予定であり、この試験はNewsoaraがすべての資金を提供する。私たちは現在開放されているINDの下でこの試験を行う予定で、監督部門の許可を得た場合、ニューソラ社と中国と共にアメリカで多地域臨床試験を開始する可能性がある。Newsoaraは2023年上半期に再発小細胞肺癌患者におけるOlvi−Vecの第一段階臨床試験を開始し，その後中国で再発非小細胞肺癌と再発卵巣癌の臨床試験を開始することも予想される

そのほか、著者らは一連の腫瘍溶解VACV構造があり、これらの構造は発見と臨床前開発の早い段階から中期段階にあり、永遠に臨床段階の開発或いは発売許可に入らないかもしれない。私たちは製品収入を作る能力(数年以内には出現しないと予想しています)、もしあれば、私たちの候補製品がマーケティング承認を得て商業化に成功することに依存して、単独でも他人と協力しても、私たちのどの候補製品もマーケティング承認を得る保証はありません。私たちの候補製品の商業流通の市場承認を得る前に、私たちまたは未来のパートナーは広範な臨床前テストと臨床試験を行い、私たちの候補製品の人体における安全性と有効性を証明しなければならない

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私たちの現在と未来の候補製品の成功は以下の を含むいくつかの要素に依存するだろう

•

臨床前研究と臨床試験を円満に完成した

•

私たちの財政と他の資源は必要な臨床前研究と臨床試験を完成するのに十分である

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私たちが計画した臨床試験や将来の臨床試験を受けるINDS/IND修正案；

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臨床試験の登録に成功しました

•

著者らの臨床試験の成功データはFDAが私たちの候補製品がターゲット群において受け入れ可能なリスクを持っていることを支持した-利益プロファイルの結論を得た

•

適用された規制機関から規制とマーケティングの承認を得る

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私たちの製品の特許および商業秘密保護または規制排他的候補製品を取得して維持します

•

私たちの既存または未来の製造施設、または私たちが供給スケジュールを確立する必要がある1つまたは複数の第三者製造業者の施設で、私たちの既存または未来の製造プロセスを使用して、私たちの候補製品の臨床および商業生産を行うために、規制部門の承認を得る

•

私たちの候補製品の商業販売を開始することに成功し、承認されれば、単独販売でも他社との協力でも

•

もし患者、医療界、第三者支払者が承認すれば、私たちが開発した任意の製品とそのメリットと用途を受け入れます

•

他の治療法と効果的に競争し

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医療保険を獲得し維持し，第三者支払者から十分な精算を受けること；および

•

承認後、製品の持続的に許容可能な安全状況を維持する

もし私たちがこれらの要素のうちの1つまたは複数をタイムリーにまたは根本的に達成できなければ、私たちは重大な遅延に遭遇したり、私たちの候補製品を商業化することに成功しなかったりする可能性があり、これは私たちの業務に深刻な損害を与えるだろう

私たちは現在一つの候補製品Olvi-Vecだけが臨床開発段階にある。この候補製品が臨床開発に失敗した場合、我々の業務に悪影響を与え、同じ治療法に基づく他の候補製品の開発を中止することが要求される可能性がある

私たちは私たちの腫瘍溶解VACVプラットフォームに多くの精力と財力を投入して、特に私たちのリード候補製品Olvi-Vecの開発に投入した。2019年9月、私たちはPRROC患者におけるOlvi-Vecの2期臨床試験のみを完了し、これは開放ラベルの単一アーム研究である。私たちは中華人民共和国のOlvi-Vec第3段階登録 を2022年第3四半期に登録し始めました。Olvi−Vecは我々の他の候補製品と同様に，製品開発のどの段階においても固有の失敗リスクの影響を受けやすく，予期せぬあるいは受け入れられない有害事象の発生や臨床試験での治療効果の証明ができなかったことを含む。FDAに上場申請を提出する前に、私たちはこのような試験を成功的に完了しなければならない

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候補品であるOLVI−VECのIND申請のみを提出した。TVAXと我々の合弁企業V 2 ACTもV 2 ACT免疫療法に独自のINDを提出しており，OLVI−VECとワクチン増強養子細胞療法を組み合わせた療法であり，新たに診断された手術切除可能な膵癌の治療に用いられている。V 2 ACT免疫療法については，臨床試験を開始する計画はない。私たちは以前、候補製品のバイオ製品ライセンス申請(BLA)をFDAに提出したこともなく、類似した外国機関に類似した規制承認文書を提出したこともなく、私たちの候補製品が臨床試験で成功したり、監督部門の承認を得たりするかどうかを確認することはできない。また，我々の候補製品はbr臨床試験で成功しても，規制部門の承認が得られない可能性がある

Olvi−Vecは我々の腫瘍溶解VACVプラットフォームに基づいているため，われわれの腫瘍溶解VACVプラットフォームの何らかの潜在的な問題によりOlvi−Vec開発に失敗した場合，この治療法に基づくすべての候補製品の開発中止が要求される可能性がある。Olvi-Vecや私たちの将来の他の候補製品の開発を中止することを要求された場合、またはいずれかの製品が規制部門の承認を得られなかったり、十分な市場承認を得られなかったりすれば、利益を達成するために阻止されたり、深刻に遅延されたりする可能性がある。代替治療法に基づく他の候補製品の開発に成功する保証はない

私たちの候補製品は癌を治療する新しい方法に基づいており、これは候補製品開発の時間とコストを予測することを困難にする

私たちのbrは私たちの腫瘍溶解VACVプラットフォームに基づいて、すべての研究と開発努力を候補製品に集中させ、これは斬新なプラットフォームである。われわれはヒト癌患者でのみOlvi−Vecの臨床開発を行い，犬癌患者ではV−VET 1の臨床開発を行った。私たちの未来の成功は私たちの腫瘍溶解VACVプラットフォームの成功開発にかかっている。私たちが未来に遭遇するどんな開発問題も重大な遅延や意外なコストを招く可能性があり、私たちはこのような 開発問題を解決できないかもしれない。不利な臨床前または臨床試験結果を含む開発問題に遭遇した場合、FDAまたは外国規制機関は、私たちの臨床開発を一時停止または部分的に一時停止したり、候補製品の承認を拒否したり、より多くの情報、テストまたは試験を必要とする可能性があり、製品開発を著しく延期し、私たちの開発コストを著しく増加させる可能性があります。また，要求された情報や実験をFDAに提供することができても，FDAがそれらを受け入れたり，候補製品を承認したりする保証はない.私たちはまた、持続可能で反復可能で拡張可能な製造プロセスの規制承認を開発および取得する上で遅延に遭遇する可能性があり、または製品発表分析、他のテストおよび製造方法、および私たちの設備および施設の開発または鑑定および検証において遅延に遭遇する可能性があり、これは、臨床試験の完了またはbr}が私たちの候補製品をタイムリーまたは利益的に商業化することを阻止する可能性がある

そのほか、FDAと類似の外国監督機関の臨床試験要求及びこれらの監督機関は候補製品の安全性と有効性を決定するための標準であり、潜在製品のタイプ、複雑性、意外性と期待用途と市場によって大きく異なる。FDAと類似の外国の監督管理機関はウイルス免疫療法を承認する上で経験が限られている。これまでFDAが承認したウイルス免疫療法であるtalimogene laherparepvec(イモネク)のみであった。承認されたウイルス免疫療法は承認後の研究及び製造、流通と普及に関連する要求を含む広範な承認後の監督管理要求を受ける可能性がある。私たちはこのような要求を満たすために多くの時間と資源を投入しなければならないかもしれない

臨床前と臨床開発は1つの長くて高価な過程に関連し、不確定な結果と厳格な法規があり、各種の原因で遅延が出現する可能性がある

FDAの承認を得て新しい生物製品を販売するためには，安全性および人体における純度と効力(すなわち有効性)を証明しなければならない。これらの要求を満たすためには，十分かつ良好な制御の臨床試験が必要である。候補製品の臨床試験を開始できる前に、米国で計画されているINDを支援するために、広範な臨床前試験と研究を完成させなければならない。我々は現在1つの候補製品のみがヒト臨床開発において評価されている，すなわちOlvi−Vecである。また，FDAはINDによるV 2 ACT免疫療法の臨床試験を許可しているが，まだ開始されていないか，あるいは現在臨床試験の開始が計画されている。われわれの残りの候補製品 は臨床前開発段階であり，INDを有効にした研究では評価されておらず，失敗のリスクが高い。私たちには不可能です

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私たちの臨床前テストと研究或いは臨床試験のいくつかの適時な完成或いは結果は、FDAが私たちが提出した臨床計画を受け入れるかどうか、或いは私たちの臨床前テストと研究或いは臨床試験の結果が最終的に私たちの計画の更なる発展を支持するかどうかを予測できない。したがって，期待した時間内にINDや同様の臨床前計画申請を提出できるかどうかは確認できず，できればINDや同様の申請の提出がFDAや他の規制機関が臨床試験の開始を許可することを決定することはできず，計画された臨床試験が時間どおりに開始されるか，あるいはわれわれが行っている臨床試験が予定通りに完了することを保証することはできない

臨床前テストと臨床開発を行うことは長く、時間がかかり、しかも高価な過程である。時間長は、プログラムのタイプ、複雑さ、および新規性によって大きく異なることができ、各プログラムは、一般に数年またはそれ以上の時間であってもよい。われわれが直接臨床前テストや研究を行っているプロジェクトに関する遅延は，追加の運営費用を発生させる可能性がある。さらに、私たちは、いくつかのプロジェクトの臨床前テストや研究に関連する遅延の影響を受ける可能性があり、これらのプロジェクトは、私たちがコントロールできない潜在的な未来のパートナーの責任である。候補製品の臨床前研究および臨床試験の開始および完成速度は、例えば、多くの要因によって遅延する可能性がある

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臨床試験の開始をサポートするために十分な臨床前または他の体内または体外データを生成することができない

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臨床前IND研究で観察された意外毒性は，ヒト臨床試験において安全用量を決定する可能性を排除した

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規制機関の臨床用品の承認を得て、臨床用品の生産或いは製造を遅延させる；

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遅延と規制機関は研究や試験設計について合意した

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規制当局は、他の類似しているが承認された製品や出版された科学文献の安全性と有効性に関する以前の研究結果に依存することを許さない

70

私たちは臨床試験を開始したり完成したりすることで遅延に遭遇するかもしれない。私たちはまた、進行中または将来の臨床試験中または結果として多くの予見不可能なイベントを経験することができ、これらの試験は、上場承認またはOlvi-Vecまたは任意の将来の候補製品を商業化する能力を遅延または阻止する可能性がある

•

新冠肺炎の大流行に関連する遅延または失敗は、臨床サイトの閉鎖、患者登録遅延、患者が治療を受ける前に退出する(例えば、カテーテル移植失敗)、患者の治療停止または後続のアクセスまたは試験方案の変更を招く可能性がある

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規制機関または機関審査委員会(IRBs)は、私たちまたは私たちの研究者が臨床試験を開始し、予想される試験地点で臨床試験を行うか、または試験案を修正することを許可してはならないか、または私たちの臨床試験案を修正または修正することを要求することができる

•

我々は、予想される試験場所および/または契約研究機関(CRO)と許容可能な臨床試験契約または臨床試験案の合意を達成する上で、遅延または合意に到達できない可能性がある

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私たちの候補製品の臨床試験は否定的または不確定な結果をもたらす可能性があり、あるいは私たちの研究は必要な統計的意義レベルに達しない可能性があり、私たちは決定または監督機関が追加の臨床試験を要求したり、製品開発計画を放棄したりすることができるかもしれない

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オービー·ウィックのためのカテーテル移植は成功しませんでした

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私たちの候補製品の臨床試験に必要な患者の数は、私たちが予想していたよりも多いかもしれません。これらの臨床試験の登録人数は、私たちの予想よりも遅いかもしれません。または参加者は、これらの臨床試験を脱退したり、予想よりも高い比率でフォローを失ったり、あるいは私たちのライバルによってスポンサーされた代替臨床試験に参加することを選択することができます。これらの候補製品は、私たちの候補製品と同じ適応を持っています

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第三者請負業者は、法規の要求や臨床試験案を遵守していないか、または私たちに対する契約義務をタイムリーに履行できなかったり、完全に履行されていないか、または追加の臨床試験現場監視を要求される可能性がある

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製造遅延；

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私たち、規制機関、またはIRBsは、法規要件を遵守しないこと、または参加者が受け入れられない健康リスク、副作用、Olvi-Vecと臨床試験対象に投与された任意の他の治療薬との間の緊急薬物相互作用または製品候補の他の意外な特徴の発見、または生物学的、化学的または機械的に類似した治療または治療候補薬の発見による不良効果を含む、様々な理由で私たちまたは私たちの研究者に臨床研究の一時停止または終了を要求する可能性がある

•

開発期間内に上場審査政策が変化する可能性があり、著者らのデータは上場承認を得るのに十分ではない

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法規または条例を改正することもでき、新しい法規または条例を採用することもできる

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提出された製品申請については、監督審査の流れで変更することができます；

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私たちの候補製品の臨床試験コストは、私たちが予想していたよりも高いかもしれないし、臨床試験や製品製造を行うのに十分な資金がないかもしれないし、BLAなどの外国の規制機関の同等の許可を提出した後にFDAが要求する大量の使用料を支払うことができるかもしれない

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候補製品の供給や品質、あるいは候補製品の臨床試験に必要な他の材料が不足しているか、不十分である可能性があります

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FDAまたは同様の外国の規制機関は、私たちと臨床および商業供給契約を締結する第三者メーカーの製造プロセスまたは施設を承認できない可能性がある

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私たちは決定することができますか、または規制機関は、追加の臨床試験、分析、報告、データまたは前臨床試験を行うか、または製品開発計画を放棄することを要求するかもしれません

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私たちは規制機関やIRBsと私たちの臨床試験の範囲、設計または実施について合意できないかもしれません。FDAまたは同様の外国の監督機関は、さらなる研究が非現実的または財務的に慎重でないように、私たちの研究設計を変更することを要求するかもしれません

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監督機関は最終的に私たちの臨床前研究或いは臨床試験の設計或いは進行に同意しない可能性があり、brは彼らが製品候補の承認を支持しないことを発見した

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新しい研究者や臨床試験サイトの追加が遅れたり、br個の臨床試験サイトの撤回に遭遇する可能性があります

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著者らの研究に参加した患者は彼らの資格を詐称したり、臨床試験方案を守らない可能性があり、患者を研究或いは臨床試験から削除し、臨床試験に必要な登録規模を増加させ、或いはその持続時間を延長する必要がある

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データおよび結果の解釈に関する規制問題や分岐が存在する可能性があり、または私たちの候補製品に関する新しい情報が出現する可能性がある

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FDAまたは同様の外国の規制機関は、終点を含む私たちの試験設計に同意しないかもしれない、または前臨床研究および臨床試験データの解釈、または候補製品の利点がその安全リスクを超えていないことを発見する

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FDAあるいは類似の外国の監督管理機関は外国の臨床試験地点からの研究データを受け入れない可能性がある

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FDAや同様の外国の規制機関は私たちの予想適応に同意しないかもしれない；

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FDAまたは同様の外国の規制機関は、臨床および将来の商業用品の製造プロセスまたは私たちの製造施設に問題があることを承認またはその後発見できない可能性がある

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我々の候補製品の臨床試験から収集されたデータは、FDAまたは同様の外国の規制機関を満足させるのに不十分である可能性があり、外国の司法管轄区域でBLAまたは他の同様の提出を提出すること、または米国または他の場所で規制の承認を得ることを支持することができない可能性がある

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FDAまたは同様の外国規制機関は、私たちの候補製品を決定するために、私たちが予想していたよりも長い時間を必要とするかもしれない；および

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例えば、活性比較剤グループにおいて決定された応答率が予想よりも長く、および/またはより高いため、または実験医薬グループにおいて決定された応答率が予想よりも短くおよび/または低いことを含む、候補製品が現在または現在または将来開発されている競合療法よりも優れていることを証明することはできないかもしれない

例えば，2021年3月の第2段階終了会議でFDA は，計画したOlvi−Vec第3段階登録臨床試験のための規制認可を提出する際に，我々の新たな内部製造プロセスで生産された製品と第2段階臨床試験で使用された製品との比較性を証明しなければならないことを通知した。FDAとの議論によると、私たちは2021年6月28日に私たちの新しい製造プロセスのIND修正案をFDAに正式に提出し、2021年8月18日にデータを提出して、哺乳動物細胞で作製されたOLVI-VECが鶏胚線維芽細胞(CEF)細胞で調製されたOLVI-VECと比較可能であることを証明した。2021年11月17日，我々IND製造修正案に関するFDAの情報要請を受け，2021年12月1日に対応した。2022年2月16日、2021年に提出されたIND修正案のCMC部分に関する追加意見を受け取りました。私たちは2022年2月24日に最後の質問に対する追加的な答えを提出した。2022年7月、我々の臨床試験で使用された分析方法に対するFDAのコメントを受け、応答した

私たちは中華人民共和国のOlvi-Vec第3段階登録 を2022年第3四半期に登録し始めました。FDAは、我々の第3段階臨床試験レジメンについてさらなるコメントを発表する可能性があり、哺乳動物細胞で生産されたOlvi-VECはCEF細胞で生産された材料と比較可能ではない、および/または私たちのINDを臨床に応用する可能性があると結論するかもしれない

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少々お待ちください。著者らのINDを臨床保留状態に置くことは著者らの第三段階の登録臨床試験の開始遅延を招く可能性がある。FDAの許可を得たか、または得られなかったいかなる遅延も、著者らの3期の臨床試験を行うことは、Olvi-Vecから収入を得る能力に重大な悪影響を与える可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、株価と将来性に重大な損害を与える可能性がある

もし私たちが臨床テストやマーケティング承認の面で遅延に遭遇すれば、私たちの製品開発コストも増加し、現在あるいは未来の任意の候補製品のテストと承認プロセスを完成するのに十分な資金がないかもしれない。私たちは臨床試験を達成するために追加の資金を得る必要があるかもしれないし、私たちの製品の可能な商業化のために候補製品を準備する必要があるかもしれない。われわれが現在計画している臨床前試験や臨床試験を超える必要があるかどうか，計画通りに開始するかどうか，再構成が必要かどうか，予定通りに完成するかどうか，あるいは全く完成しないかどうかを知らない。任意の前臨床研究または臨床試験に関連する重大な遅延brはまた、候補製品を商業化する独占的な権利を有する任意の期限を短縮すること、または私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にし、候補製品を商業化することに成功する能力を弱化させ、私たちの業務および運営結果を損なう可能性がある。さらに、臨床試験の遅延を招く或いは招く要素の多くは、最終的に私たちの任意の候補製品の発売を拒否させる可能性がある。著者らの臨床開発計画のいかなる遅延も著者らの業務、財務状況と運営結果を深刻に損害する可能性がある

もし私たちが臨床試験の患者登録過程で遅延や困難に遭遇したら、必要な規制承認を受けることは を遅延したり阻止したりする可能性がある

FDAや外国規制機関の要求に応じて十分な数の合格患者を見つけて募集することができなければ、これらの試験に参加することができなければ、私たちの候補製品の臨床試験を開始または継続できない可能性がある

患者登録は臨床試験時間の重要な要素であり、それは多くの要素の影響を受け、患者群の大きさと性質、患者と臨床場所の接近程度、臨床試験の資格標準、臨床試験の設計、競争的臨床試験及び臨床医師と患者が研究している候補製品の他の利用可能な治療法に対する潜在的なbr優勢に対する見方を含み、著者らが調査している適応に許可される可能性のある任意の新薬を含む

彼らの計画に基づいて臨床試験を適時に完成させ，他の要因に加えて，研究が終了するまで十分な数の患者を募集する能力に依存している。様々な理由から，臨床試験では患者の登録や温存の困難に遭遇する可能性がある。患者の登録は多くの要素に依存している

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調査を受けた疾患の承認治療法の有用性と有効性；

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問題のある試験の患者資格基準；

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Olvi-Vecと臨床試験対象が服用している任意の他の治療薬との間の緊急薬物相互作用、新冠肺炎または他の健康状態への感染、または隔離を含む、登録対象が試験終了前に退出するリスク；

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過カテーテル植え込み失敗による関連試験から特定の研究部位のリスク ；

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研究を受けた製品候補製品のリスクと収益を感知する

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臨床試験への参加を促進するために努力しています

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医者の患者は治療法を変え

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治療中および治療後に患者の能力を十分に監視する；

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潜在患者に臨床試験場所の近似性と可用性を提供する

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どんな理由でも同意を撤回する

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合意設計の予見不可能な制限；

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スポンサーおよび/または関連規制機関は修正案を要求する。

また，我々が計画している臨床試験は，我々の候補製品と同じ治療領域を有する製品を他の臨床試験と争う可能性があるが，この競争は，われわれの試験に参加することを選択する可能性のある患者の一部が競争の臨床試験に参加することを選択する可能性があるため，使用可能な患者数やタイプを減少させるであろう

私たちは期待と未来の臨床試験のために十分な数の患者を募集することができず、これはbrの重大な遅延を招くか、あるいは1つ以上の臨床試験を完全に放棄する必要があるかもしれない。私たちの臨床試験の登録遅延は私たちの候補製品の開発コストを増加させる可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性に不利な影響を与える可能性がある。また、新冠肺炎の流行による中断は私たちの辛抱強い学生募集困難に遭遇する可能性を増加させる可能性がある

臨床前研究と早期臨床試験の結果は未来の臨床試験結果を予測できないかもしれない

著者らの主要な候補製品Olvi-Vecについて、著者らは登録を完了し、著者らは2020と2021年の第二段階臨床試験の複数回のデータ読み取り値を報告し、最終読み取り値は2022年末に公表される予定である。我々の中華民国でのOlvi-Vec第3段階登録試験は2022年第3四半期に登録を開始した。我々の腫瘍溶解VACVプラットフォーム が産生する可能性のある他の候補製品は臨床前開発が行われている。PRROC適応については，Olvi−Vecの臨床試験を少なくとも1回行うことが求められ，適用された規制機関にマーケティング申請を提出することができる。臨床開発費用は高価であり，完成までに数年かかる可能性があり，その結果自体は不確定である。Olvi−Vecの臨床試験における発現は，われわれが予想していたように，特にわれわれの開放，ランダム，制御された3期登録臨床試験では，最終的に腫瘍に異なるか影響を与えない可能性があり，われわれの予想とは異なる作用機序を有する可能性があり，最終的に安全かつ有効であることが証明される可能性がある

Olvi−Vec以前の臨床試験結果，および我々が開発した任意の他の候補製品の臨床前研究や早期臨床試験の結果は，後続や後期臨床試験の結果を予測できない可能性がある。製薬やバイオテクノロジー業界の多くの会社が早期開発に積極的な成果をあげた後，登録段階の臨床試験で大きな挫折を経験し，類似した挫折に直面する可能性がある。臨床試験の設計は，その結果が製品の承認を支持しているかどうかを決定することができ，臨床試験の進展が良好になるまで，臨床試験設計における欠陥は明らかにならない可能性がある。著者らは登録段階の臨床試験を設計した経験がなく、臨床試験を設計と実行して上場承認を支持できないかもしれない。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすい。多くの会社は彼らの候補製品は臨床前研究と臨床試験で満足できると思っているが、まだ候補製品のマーケティング の許可を得られなかった。私たちまたは未来のパートナーが私たちの候補製品の臨床試験結果が発売承認に値すると思っていても、FDAまたは類似の外国規制機関は同意しない可能性があり、私たちの候補製品の発売を許可しない可能性がある

ある場合、同一候補製品の異なる臨床試験の安全性或いは有効性に有意差が存在する可能性がある(br}原因は非常に多く、方案に規定されている試験プログラムの変化、患者群の大きさとタイプの差異、臨床試験方案の変化と遵守状況、異なる場所での臨床試験の異なる情況、医療実践の変化、FDAの機関ガイドライン或いは優先度に基づく要求(3期臨床試験に対してもっと厳しい可能性がある)、臨床試験参加者の中退率及び生産過程中の変化を含む。また，われわれのいずれの臨床試験の設計にも問題があれば，われわれの結果が影響を受ける可能性がある。臨床試験が後期段階に入るまで，このような欠陥は認められないかもしれない

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著者らは時々公表或いは公表した臨床試験の中期、背線と初歩データは更に多くの患者データの出現に従って変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある

著者らは時々私たちの臨床試験の中期、背線或いは初歩データを公開開示する可能性があり、これらのデータは当時利用可能なデータの初歩的な分析に基づいて、特定の研究或いは試験に関連するデータに対してより全面的な審査を行った後、結果及び関連する発見と結論は変化する可能性がある。データ分析の一部として、仮説、推定、 計算、結論も行いますが、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または機会がないかもしれません。したがって、他のデータを受信して十分な評価を行うと、私たちの報告書の中期、最新、または予備結果は、同じ研究の将来の結果とは異なる可能性があり、または異なる結論または考慮要因が、これらの結果を合格させる可能性がある。中間データ、バックラインデータ、および予備データは、まだレビューおよび検証プログラムを受ける必要があり、これは、最終データが私たちが以前に発表した予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、このようなデータは慎重に確認されなければならない。私たちはまた臨床試験の中間データを時々開示するかもしれない。著者らが完成する可能性のある臨床試験の中期、全線と初歩データは患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い実質的に変化するリスクが発生する可能性がある。初期、中期、またはバックラインデータと最終データとの間の不利な差は、私たちのビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります

さらに、規制機関を含む他の人は、私たちの仮定、推定、計算、結論または 分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品または製品、およびわが社の全体的な商業化に影響を与える可能性がある。さらに、私たちが開示された特定の研究または臨床試験に関する情報を選択することは、一般に、広範な情報に基づいており、あなたまたは他の人は、私たちが決定した材料または他の適切な情報が私たちの開示に含まれることに同意しない可能性があり、私たちが開示しないことを決定した任意の情報は、最終的には、特定の製品、候補製品、または私たちの業務に関する将来の決定、結論、観点、活動、または他の態様に対して重要な意味を有すると考えられるかもしれない。もし私たちが報告した中期、バックライン、または予備データが実際の結果と異なる場合、または規制機関を含む他の人が結論に同意しない場合、私たちは承認され、Olvi-Vecおよび任意の未来の候補製品を商業化する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、将来性、または財務状況を損なう可能性がある

我々の現在または将来の候補製品の深刻な有害事象、副作用(Olvi-Vecと臨床試験対象が使用する任意の他の治療薬との間の緊急薬物-薬物相互作用を含む)または他の予期しない特性が開発中または承認後に発見される可能性があり、これはそれらの開発を停止するか、または私たちの臨床開発計画の中断を招き、規制機関が私たちの候補製品の承認を拒否するか、または発売承認後に発見された場合、マーケティング許可を取り消したり、候補製品の使用を制限したりする可能性がある

今まで、Olvi-Vecは私たちが人体でテストした唯一の候補品だった。最先端の試験はPRROCで行った開放ラベル，単腕1 b/2期臨床試験である。登録は2019年9月に完了し、2020年と2021年の複数回のデータ読み取りを報告し、最終的な長期読み取りは2022年末になると予想されています。また，われわれはこれまで異なる適応下で，異なる投与経路と異なる投与レジメンを用いて，5つの第1段階臨床試験と1つの拡大アクセス計画(EAP)を行った。われわれの試験では，異なる投与経路から観察された最も一般的な治療関連毒性は発熱，嘔気，身震い，疲労であり，われわれの腹腔内投与試験で観察された他のよく見られる治療関連毒性は腹痛と腹部膨満感であった。著者らがOlvi-Vecを引き続き開発し、任意の未来の候補製品の臨床試験を開始することに伴い、深刻な不良事件、不良副作用或いは意外な特徴が出現或いは報告される可能性があり、著者らは放棄した

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これらの候補製品は、またはその開発をより狭い用途または集団に制限しており、これらの集団では、深刻な有害事象、副作用、または他の特徴はあまり一般的ではなく、リスク-収益の観点からは、あまり深刻ではないか、またはより容易に受け入れられる。われわれの候補製品が最初に早期臨床試験で希望を示したとしても，治療の副作用は通常大型3期臨床試験試験を行った後にのみ検出され，承認後に患者に商業規模を提供した後にのみ検出される場合がある。場合によっては、重篤な不良または予期せぬ副作用が候補品または他の因子によって引き起こされるか、特に他の疾患を有し、他の薬剤を服用している可能性がある腫瘍学的対象において決定することが困難である可能性がある。開発中に深刻な不良または予期しない副作用が発見され、brが私たちの候補製品に起因すると決定された場合、または私たちの候補製品と試験対象に提供される任意の付随療法との間の薬物-薬物相互作用の結果に起因する場合、私たち、FDAまたは同様の外国の規制機関またはIRBsおよび他の審査エンティティは、臨床試験を中断、延期または停止し、より厳しいラベル、リスク評価および緩和策(REMS)、またはFDAまたは同様の外国の規制機関が規制承認を延期または拒否する可能性がある。FDAまたは同様の外国の規制機関も要求する可能性があり、または私たちは、私たちの登録基準の制限、使用停止基準の使用、研究設計の調整、またはデータ監視委員会によるセキュリティデータの監視などを含む可能性がある臨床開発中に有害事象を管理する戦略を自発的に作成することができる。FDAまたは同様の外国の規制機関による追加のデータまたは情報の任意の要求は、私たちの候補製品の承認を大幅に遅延させる可能性もあります

薬物に関連する副作用brはまた、被験者の募集または被験者の試験を完了する能力に影響を与えるか、または潜在的な製品責任クレームをもたらす可能性がある。これらの状況のいずれも、私たちの業務、財務状況、および将来性に大きな損害を与える可能性があります。

さらに、もし私たちの1つ以上の候補製品が発売許可を得て、私たちまたは他の人が後にこのような製品による不良副作用 を発見した場合、多くの潜在的な重大な負の結果を招く可能性がある：

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規制部門はこのような製品の承認を取り消すことができる

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規制部門はラベルに警告を追加することを要求するかもしれない

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このような副作用のリスクを概説し、br患者に配布するための薬品使用ガイドラインを作成する必要があるかもしれない

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私たちは製品のマーケティングを一時停止させたり、製品を市場から除去することを決定したりすることができます。

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私たちは製品の管理方法を変えることを要求されるかもしれない

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私たちは罰金、禁止、あるいは刑事または民事処罰を受けるかもしれない。

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私たちは起訴され、患者への傷害に責任を負うかもしれない

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製品の競争力は低下するかもしれないし、私たちの名声は影響を受けるかもしれない

治療に関連する副作用は、患者が試験を完了する能力を募集したり登録したり、あるいは潜在的な製品責任クレームを引き起こす可能性がある。これらの事件のいずれも、(承認されれば)特定の候補製品に対する市場の受け入れ度を達成または維持することを阻止することができ、私たちの業務、財務状況、br}運営結果、株価、および見通しを深刻に損なう可能性がある

私たちの多くの候補製品は、第三者薬物および/またはデバイスと一緒に使用されると予想され、その中のいくつかはまだ開発中であり、そのような薬剤および/またはデバイスの供給、規制状態、または規制承認の制御は限られているか、または制御権がない

化学療法および細胞療法および標的療法(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)、または医療デバイス(例えば腹膜カテーテル)を含む他の腫瘍学的療法と組み合わせて使用するための候補製品を開発する予定である。例えば第3段階登録臨床試験では

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[br]オヴィ-ビック(Olvi-Vec)腹膜腔内(カテーテル)投与は、白金ベースの化学療法対およびベバシズマブ(例えばアバスチン)と組み合わせて投与された。私たちは、白金薬剤および他の化学療法薬、ベバシズマブまたは任意の他の組み合わせ製品(例えば、細胞および標的治療)と共に使用する候補製品を開発および最終的に商業化する能力があるかどうか、およびデバイス(例えばカテーテル)と共に使用する能力があるかどうかは、商業的に合理的な条項で臨床試験のためにそのような薬剤およびデバイスを得る能力に依存し、承認された場合、これらの薬剤およびデバイスが商業化された製品と共に使用できるかどうかに依存する。現在または潜在的な将来のビジネス関係 が商業的に合理的な条項であるか、または安定したこのような薬物またはデバイスを提供してくれるかどうかを決定することはできない

新しい成功したビジネス関係を維持または確立できなかった任意の費用、または白金および他の化学療法薬、ベバシズマブ、または任意の他の組み合わせ製品または市場上の任意のデバイスの費用を購入することは、私たちの開発時間を延期し、私たちのコストを増加させ、私たちの候補製品を商業的に実行可能な療法として開発する能力を脅かす可能性がある。いずれかが発生した場合、我々の業務、財務状況、運営結果、株価、見通しは実質的な損害を受ける可能性がある

また，他の製品や候補製品と組み合わせて使用する候補製品の開発は，単一エージェント候補製品が直面しない課題をもたらす可能性がある.我々の候補製品については、白金および他の化学療法薬、ベバシズマブ、または任意の他の組み合わせ製品または任意のデバイスと共に使用される可能性があり、FDAは、任意の観察された効果に対する各製品および候補製品の貢献を評価するために、より複雑な臨床試験設計を使用することを要求するかもしれない。これらの試験の結果は，Olvi−Vecと任意の他の療法との相互作用に関連する有害事象が存在するか，あるいはこれまでのいずれの積極的な試験結果も，われわれの候補品ではなく併用療法によるべきであることを示している可能性がある。さらに、製品承認後、FDAは、共同使用のために相互に使用される製品または装置の交差標識を要求する可能性がある。私たちが他の製品や設備に権利がない場合、これはそのような要求を満たすために第三者と協力する必要があるかもしれない。第三者から協力を得る能力は、FDA要求に応答する能力に影響を与える可能性があり、これは、規制承認を得る能力に影響を与える可能性がある。また，市場の承認を得られれば，他の製品や設備に関連した開発が臨床試験やビジネスの将来性に影響を与える可能性がある。このような開発には、他の製品またはデバイスのセキュリティまたは有効プロファイルの変更、承認された製品またはデバイスの利用可能性の変更、およびケア基準の変更が含まれる場合があります

白金系薬剤および他の化学療法薬の任意の将来の協力者または供給業者、または私たちの候補製品と組み合わせて使用される任意の他の製品または使用される任意のデバイスが、商業的に合理的な条項またはその製品をタイムリーに提供しない場合、私たちは、これらの製品へのアクセスの代替案を決定する必要がある。これは、私たちの臨床試験が延期され、候補製品のビジネス機会を制限する可能性があり、この場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しが深刻な損害を受ける可能性があります

私たちは候補製品のルートを拡大して適切な製品を開発する努力は成功しないかもしれません。

私たちは最初に私たちの主要候補製品Olvi-Vecを開発する予定だ。私たちは単独であるいは私たちのパートナーと協力して、他の候補製品の臨床開発を行う予定です。新製品候補製品を確定する研究プロジェクトには大量の技術、財力と人的資源が必要である。他の候補製品の開発、市場の承認を得て商業化するためには大量の追加資金が必要であり、医療製品開発固有の失敗リスクに直面する。私たちは開発過程でこれらの追加候補製品 のいずれかを進めることに成功することを保証することはできません

FDAや同様の外国規制機関の承認を得て、癌治療のための候補製品をより多く販売することができても、どのような候補製品も商業化に成功し、市場に広く受け入れられているか、または他の商業的に利用可能な代替製品よりも有効であることを保証することはできません。もし私たちが他の候補製品の開発に成功して商業化できなければ、私たちのビジネス機会は制限されるかもしれません。私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、見通しは深刻な損害を受ける可能性があります

77

特定の候補製品または適応を追求するために限られたリソースがかかる可能性があり、より有利またはより成功する可能性のある候補製品または適応を利用することはできない

私たちの財務と管理資源が限られているため、私たちは私たちの研究計画を優先して、私たちの製品 候補製品をある適応の潜在的治療に重点を置く必要がある。したがって、私たちは他の候補製品を探す機会を放棄または延期するか、または後により大きな商業潜在力を有することが証明された他の兆候を探す機会を放棄または延期するかもしれない。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。私たちの現在と未来の研究開発計画および特定の適応候補製品への支出はいかなる商業的に実行可能な製品も発生しないかもしれない

さらに、追加のライセンス内や開発段階の資産や計画を買収することが求められる可能性があり、これは私たちに追加的なリスクをもたらすだろう。将来性のある候補製品を決定、選択、獲得するには大量の技術、財務、人的資源の専門知識が必要である。このような努力は、特定の候補製品の実際の取得または許可をもたらすことができない可能性があり、これは、何のメリットも生じることなく、我々の管理職の時間およびリソース支出の分流をもたらす可能性がある。例えば、最終的に承認された製品の計画を決定できなければ、最終的には投資収益をもたらさない製品を評価、買収、開発するために大量の資本や他の資源がかかる可能性がある

もし私たちが発表と予想された時間範囲で私たちの製品開発目標を達成しなければ、私たちの候補製品の商業化は延期されるかもしれないので、私たちの株価は下落するかもしれません

薬物開発自体に危険と不確実性がある。私たちは ：

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INDを支持する臨床前研究を完成させるか、または現在の良好な製造規範(CGMP)の要求に適合する製造技術および関連分析方法を開発し、私たちが発表した時間範囲内で私たちの予想または未来の臨床試験を開始または完成させる

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私たちの期待または未来の臨床試験を支持するために十分な臨床候補製品の供給を得る；

•

私たちが発表した時間範囲で臨床試験を開始し

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任意の臨床試験を完了またはタイムリーに完了するために、十分な数の被験者を登録し、維持する；または

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私たちが発表した時間範囲ですべての完成した臨床試験のデータを収集して分析します。

我々の見積りと比較して，我々の開発マイルストーンの実際の時間は大きく異なる可能性があり，場合によっては制御できないためである.もし私たちが発表した時間範囲で私たちの目標を達成できなければ、私たちの候補製品の商業化は延期される可能性がありますので、私たちの普通株の株価は下落する可能性があり、あなたの投資はすべての を失うかもしれません

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たとえ著者らが必要な臨床前研究と臨床試験を完成しても、発売承認過程は高価で、時間と不確定であり、私たち或いは私たちの既存或いは未来の任意の潜在的なパートナーの承認を阻止し、Olvi-Vec、V-VET 1、V 2 ACT免疫療法と著者らが開発した任意の他の候補製品 を商業化することを阻止するかもしれない

我々が開発する可能性のある任意の現在または未来の候補製品およびその開発および商業化に関連する活動は、設計、テスト、製造、安全、効果、記録保存、ラベル、貯蔵、承認、広告、販売促進、販売、流通を含み、FDAと米国の他の規制機関、および他の国/地域の類似機関によって全面的に規制されている。候補製品のマーケティング承認が得られなければ、指定された司法管轄区域で候補製品を商業化することはできないだろう。私たちはまだどの司法管轄区域の規制機関からもいかなる候補製品の販売の許可を得ていません。私たちは将来開発を求める可能性のあるどの候補製品も規制部門の承認を得られないかもしれません

上場承認を得るためには、各治療適応に対して広範な臨床前と臨床データと支持情報を監督機関に提出し、この適応に対する候補製品の安全性と有効性を確定する必要がある。上場承認を得るためには，製品製造過程に関する情報を監督機関に提出し，監督機関が生産施設と臨床試験地点を検査する必要がある。FDAや同様の外国規制機関から任意の候補製品の承認を得ていなければ、このような候補製品を米国や他の司法管轄区で商業化することはできないだろう。もし私たちの候補製品が承認と商業化の面でどの司法管轄区域でも重大な遅延が発生すれば、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価と将来性は深刻な損害を受けるだろう。候補品が承認されても、彼らは可能です

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指定された用途または販売可能な患者集団の制限、流通制限、または他の承認条件；

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ブロック警告を含む重要なセキュリティ警告を含む

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重大禁忌症や予防措置を含め、患者数を減らす可能性があります。

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商業化に成功するために必要または必要なラベル宣言によって承認されていない；

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製品の安全性または有効性を監視するためにREMSを提出することを含む、高価な上場後のテストおよび監視要件、または他の要件を含む、または

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深刻な安全問題で市場から撤退したことは承認されて初めてわかります。

米国と国外でマーケティング許可を得る過程はコストが高く、成功しても数年を要し、また司法管轄区域内と異なる司法管轄区の間には大きな差がある可能性があり、これらの要素には関連する候補製品のタイプ、複雑性、新規性が含まれている。規制審査に必要な臨床前研究と臨床試験の数量とタイプ も候補製品、候補製品に対する疾病或いは状況及び任意の特定の候補製品に適用する法規によって異なる。Br開発中の市場承認政策の変更、追加法規または法規の変更、または各提出された製品申請に対する規制審査の変更は、承認を遅延させたり、br}申請を拒否したりする可能性があります。FDAと他国の類似機関は承認過程において大きな自由裁量権を有しており、いかなる申請も拒否することができ、私たちのデータが承認を得るのに十分ではなく、追加の臨床前、臨床、あるいは他の研究を行う必要があると決定することもできる。そのほか、臨床前と臨床試験から得られたデータの異なる解釈は候補製品の発売許可を延期、制限或いは阻止する可能性がある。私たちの製品候補製品は、私たちが製品販売を開始するために必要な適切な規制承認を得ることができないかもしれません。あるいは、私たちが最終的に得た任意のマーケティング承認が制限されたり、制限されたり、承認された後の約束を受けて、それによって、br承認された製品が商業的に不可能になる可能性があります

もし私たちが承認を得る上で遅延に遭遇した場合、あるいは私たちが開発する可能性のある現在または未来の候補製品の承認を得ることができなければ、これらの候補製品の商業的見通しが損なわれる可能性があり、私たちが収入を作る能力は深刻な損害を受けるだろう

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われわれは米国でOlvi−Vec再発性非小細胞肺癌治療の第二段階臨床試験を行う予定であり，我々のパートナーNewsoaraとの多地域臨床試験の一部として中国で行われる可能性がある。しかし、FDAと他の外国の同業者はこのような試験のデータを受け入れない可能性があり、この場合、私たちの開発計画が延期され、私たちの業務に実質的な損害を与える可能性があります

FDAの許可により、著者らは2023年上半期にOlvi-Vec腫瘍溶解VACVの静脈内注射の有効性と安全性を評価し、NCCNガイドラインに基づいてアメリカ再発NSCLC患者を治療する2期開放、無作為と対照臨床試験を開始する予定であり、この試験はNewsoaraがすべての資金を提供する。我々は現在開放されているINDの下でこの試験を行う予定であり，規制の許可を得た場合，米国でNewsoara と中国とともに多地域臨床試験を開始する可能性がある。Newsoaraは2023年上半期に再発小細胞肺癌患者に対するOlvi−Vecの第1段階臨床試験を開始し，中国で再発非小細胞肺癌と再発卵巣癌に対する試験を開始することも予想される

FDAや同様の外国規制機関が米国や他の管轄地域以外で行われている臨床試験を受けた研究データは，何らかの条件によって制限される可能性があり，まったく受け入れられない可能性もある。また，海外の研究データが承認の唯一の根拠としようとしなくても，FDAは上場承認申請の支援としてデータ を受け入れず，研究設計が良好であり，良好な臨床実践(GCP)要求に適合しない限り，FDAは必要と考えた場合に現場検査により研究データを検証することができる。多くの外国の規制機関もまた似たような承認要求を持っている。また、このような外国裁判は、裁判を行う外国司法管轄区域に適用される現地法によって管轄される。FDAまたは同様の外国規制機関が適用司法管轄区域以外で行われた試験データを受け入れることは保証されない。FDAまたは任意の類似した外国の規制機関がこのようなデータを受け入れない場合、それは追加の試験を必要とすることになり、これは高価で時間がかかる可能性があり、私たちが開発する可能性のある現在または未来の候補製品が適用される司法管轄区域で商業化承認を得られない可能性がある。

中国と米国で発生した臨床データはFDAと中国以外の外国の同業者に受け入れられると信じており，米国で第3段階臨床試験を開始し，米国で追加の第2段階臨床試験を行う必要はなく，登録臨床試験を行うことが可能となる。しかし，FDAや適用された外国当局がOlvi−Vecで計画されている第2段階臨床試験のデータを受け入れる保証はない。FDAや適用される外国当局がこのようなデータを何も受け入れなければ、私たちは追加の第2段階臨床試験を要求されるかもしれません。これは高価で時間がかかり、私たちの開発計画のいくつかの側面を遅らせることは、私たちの業務を損なう可能性があります

アメリカ以外で臨床試験を行うことで、以下のようなリスクを含むより多くのリスクに直面させます

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他の外国の規制要件；

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海外の製造、税関、輸送、倉庫の要求を守る

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医療実践と臨床研究における文化的違い

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一部の国では知的財産権の保護力が弱まっている

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FDAまたは同様の外国規制機関の規制承認は、承認された特定の適応および条件に限られており、許可されていないまたはラベル外の用途への任意の製品の使用を促進すると決定された場合、私たちの名声や業務が損なわれ、巨額の罰金、刑事罰、禁止、または他の法執行行動を受ける可能性がある

私たちが市場で承認された任意の候補製品について、私たちは広告と販売促進に関する要求を守らなければならない。治療学に関する宣伝情報は各種の法律と法規によって制限され、FDA、司法省、衛生·公衆サービス部、監察長事務室、州総検察長、国会議員と公衆の持続的な審査を受けている。FDAまたは同様の外国規制機関が候補製品に対して規制承認を発行する場合、規制承認は、製品が承認された特定の用途および適応に限定される。もし私たちの候補製品の予期される用途または適応がFDAの承認を得ることができない場合、私たちはこれらの適応および用途(ラベル外用途と呼ばれる)のためにそれらを販売または普及させない可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しは実質的に損なわれるだろう。私たちはまた、私たちが開発した任意の製品のためのいかなる声明も、私たちの製品を他社の製品と比較する声明を含むことを十分に確認しなければなりません。そして、販売促進および広告内容に関するFDAの厳しい要求を守らなければなりません

米国の監督管理機関は通常、医師が医療実践中にbr治療の行為を選択することを制限或いは規範化しないため、医師はその独立した医療判断に基づいて、製品ラベルに記載されていない用途および監督機関によって許可された臨床試験試験の用途とは異なる用途として製品処方を選択することができる。しかし、規制機関はラベル外使用に関する生物製薬会社のコミュニケーションを制限している。そのため，FDAで特に承認されていない適応やbr用途の製品のマーケティングや普及が禁止されている

もし私たちが開発する可能性のあるすべての製品を不法に普及させることが発見されたら、私たちは重大な責任と政府の罰金を負うかもしれません。FDAや他の機関は、製品普及に関する法律法規、特にラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており、不適切な製品普及が発見された企業は重大な制裁を受ける可能性がある。連邦政府は不当販売促進の疑いのある会社に巨額の民事と刑事罰金を科し、いくつかの会社がラベル外販売促進に従事することを禁止している。FDAはまた、企業に同意法令または永久禁止を締結し、これらの法令または永久禁止に基づいて、特定の販売促進行為を変更または制限することを要求する

米国では、バイオ製薬製品の販売促進はFDAの追加的な要求と販売促進声明の制限を受けている。我々の1つまたは複数の候補製品が上場承認された後、FDAは、私たちの販売促進活動が製品販売促進に関連する法規および政策に違反していると判断した場合、警告状または無タイトル書簡の発行、許可された製品の一時停止または市場からの撤回、リコールの要求、民事罰金の支払い、資金の返還、経営制限の実施、禁止または刑事起訴、その他の法執行行動を含む、br販促材料の修正、または規制または他の法執行行動の影響を受けるように要求することができる。同様に、外国司法管轄区の業界法規は、会社が何らかの販売促進活動に従事することを禁止する可能性があり、各国の監督管理機関はこのような法規に違反する行為を強制的に執行し、民事処罰を科す可能性がある。もし私たちが規制と法執行行動の対象になれば、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、見通しは実質的に損なわれるだろう

米国では許可されていない製品販売促進活動に従事しており，承認された後，非ラベル用途への使用は，虚偽声明や連邦や州法規下の他の訴訟に直面する可能性もある。これらには，民事や刑事罰や罰金を招く可能性がある詐欺や乱用や消費者保護法が含まれており，br政府当局との合意は，治療製品の普及や流通や業務の展開を実質的に制限している。これらの制限には、会社の誠実な合意、連邦および州医療計画への参加の一時停止または排除、および政府契約の一時停止と廃止、既存の政府契約による命令の拒否が含まれる可能性がある。これらの薬品や生物製品メーカーに対する虚偽請求法案(FCA)訴訟は数量と広さで大幅に増加し、ある販売行為とラベル外用途の普及に関連するいくつかの重大な民事と刑事和解を招き、金額は30億ドルに達した。また、FCA訴訟は、メーカーが個人支払者が詐欺的なマーケティングやり方に基づいて提出した後続クレームに直面する可能性がある。訴訟の増加は生物製薬会社が虚偽クレーム訴訟を弁護し、和解罰金を支払わなければならないリスクを増加させた

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Brまたは原状回復、および刑事と民事処罰は、重い報告とコンプライアンス義務を遵守することに同意し、連邦医療保険、医療補助または他の連邦と州医療保健計画から除外される。もし私たちが法に基づいて承認された製品を普及させなければ(もしあれば)私たちはこのような訴訟を受けるかもしれません。もし私たちがこのような訴訟に成功しなければ、これらの訴訟は私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しに実質的な悪影響を及ぼすかもしれません

私たちの候補製品のために司法管轄区でマーケティング承認を得て維持することは、他の管轄区域でその候補製品のマーケティング承認を得ることに成功するということではなく、私たちが国際的に私たちの製品をマーケティングすることを阻止するかもしれません

1つの管轄区で私たちの候補製品の上場承認を獲得し、維持することは、私たちが他の管轄区で上場承認を獲得または維持できることを保証することはできませんが、1つの管轄区で上場承認を獲得できなかったり、遅延したりすることは、他の司法管轄区のマーケティング承認の流れにマイナス影響を与える可能性があります。例えば、FDAが候補製品の発売を承認したとしても、比較可能な外国の監督管理機関は、候補製品のこれらの国での製造、マーケティング、普及を承認しなければならない。承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区で行われる臨床試験は他の管轄区の監督機関によって受け入れられない可能性があるため、米国と異なるか、または米国の要求と行政審査期限よりも大きい場合があり、追加の臨床前研究または臨床試験を含む。米国以外の多くの管轄区では、候補製品は先に精算許可を得てから、その管轄区で販売を許可することができる。場合によっては，製品のために受け取る価格も承認する必要があると考えられる.外国の臨床試験からのデータが米国での上場承認の唯一の根拠となることを意図している場合、FDAは、(I)このデータが米国の人口および米国の医療実践に適用されない限り、外国のデータのみに基づいて申請を承認することはない。(Ii)この試験は、GCP規定に従って公認された能力を有する臨床研究者によって行われる。また (Iii)データは，FDAによる現場検査を必要とせずに有効であると考えられたり，FDAがこのような検査を行う必要があると考えられた場合，FDAは現場検査や他の適切な手段でデータを検証することができる

米国以外の管轄区の監督管理機関は候補製品を承認する要求があり、私たちはこれらの要求を守らなければこれらの管轄区でマーケティングを行うことができない。外国のマーケティングの許可を得て、外国の法規の要求を遵守することは、私たちに重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、私たちの製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性があります。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できず、および/またはそれに応じたマーケティング承認を得ることができなければ、私たちの目標市場は減少し、候補製品のすべての市場潜在力を達成する能力は損なわれるだろう。もし私たちが任意の候補製品の承認を得て、最終的にその製品を海外市場で商業化すれば、複雑で変化する外国の監督管理、税金、会計、法律要求を遵守する負担、および一部の外国の知的財産権保護の減少を含む追加のリスクと不確定要素に直面するだろう

私たちの候補製品が規制機関の承認を得ても、持続的な義務と持続的な規制審査の制約を受けることになり、これは多くの追加費用を招き、私たちが製品を製造し、マーケティングする方法を制限する可能性があります

我々が上場承認を得た任意の候補製品は、この製品の製造プロセス、承認後の臨床データ、ラベル、包装、流通、不良事件報告、貯蔵、記録、輸出、輸入、広告、マーケティングおよび販売促進活動に関連する要求を含むFDAまたは同様の外国監督機関の広範かつ持続的な要求と審査を受ける。これらの要件はまた、生産偏差および報告、登録および上場要件、年会費の支払い、製造、品質管理、品質保証に関連するcGMP要件の継続遵守、およびそれに応じた記録および文書メンテナンス、ならびに承認後に行われる任意の臨床試験のGCPを含む、安全および他の上場後の情報の提出を含む

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FDAと同様の外国規制機関は、承認後も任意の製品の安全プロファイルを密接に監視し続ける。FDAまたは同様の外国規制機関が、私たちの任意の候補製品が承認された後に新しいセキュリティ情報を認識した場合、彼らは承認を撤回し、公共安全警報を発表し、ラベルの変更を要求するか、またはREMSまたは同様の戦略を確立し、製品の指示用途またはマーケティングに重大な制限を加えるか、または費用の高い承認後の研究または発売後の監督に持続的な要求を加える可能性がある。このような制限はこの製品の販売を制限することができる

私たちは、私たちの契約製造業者を含め、当社の任意のサプライヤーまたはパートナーと、cGMPおよび他のFDA法規の要件を監視し、確保するために、FDAの定期的な抜き打ち検査を受ける可能性があります。申請所持者はさらにFDAに通知し，変更の性質に応じて，FDAによる製品や製造変更の事前承認を得なければならない

さらに、以前未知の有害事象が後に発見された場合、または製品が以前に想像していたほど有効ではなかった場合、または私たちの製品、製造業者、または製造プロセスに他の問題が存在したり、承認前および後に規制要求を遵守していなかったりすると、様々な負の結果が生じる可能性がある

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このような製品の製造、流通、またはマーケティングの制限

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ブラックボックス警告、禁忌症、予防措置、および承認された適応または使用の制限などの必要な追加警告を含むラベルの制限

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宣伝映画の修正

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訂正情報を発表します

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発売後の研究やその他の臨床試験が要求される

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臨床試験は一時停止または終了しました

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再生可能エネルギー管理システムまたは同様の戦略の要件を確立または修正すること

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候補製品の管理方法を変更し

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患者や被験者に損害を与える責任

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名誉毀損

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製品競争力が低下する

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警告状、無見出しの手紙、またはネットの手紙

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販売を停止したり製品を市場から撤退させたりする者は

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規制当局は、候補製品に関する警告または他のセキュリティ情報を含む安全警報、親愛なる医療提供者への手紙、プレスリリース、または他の を発表する

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私たちが提出した保留申請または承認済み申請を承認する補充申請を拒否します。

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製品をリコールする

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罰金、利益または収入の返還、

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上場承認の一時停止または撤回

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会社の製品の輸出入を許可することを拒否しました

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製品は差し押さえられたり差し押さえられたりします

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FDAは、政府契約の資格を取り消し、一時停止し、既存の政府契約、連邦医療保健計画、同意法令または会社の誠実な合意に基づく命令を拒否する

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監禁を含む民事または刑事処罰の命令または適用を禁止する

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これらの事件のいずれも、特定の候補製品に対する市場の受容度を達成または維持することを阻止または維持することができ、またはその製品を商業化するコストおよび費用を大幅に増加させる可能性があり、さらに、そのマーケティングおよび販売から相当な収入を得ることを延期または阻止する可能性がある。これらのbrイベントのいずれも、さらに私たちの運営および業務に他の重大かつ悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および将来性に悪影響を及ぼす可能性があります

FDAの政策または同様の外国規制機関の政策は変更される可能性があり、追加の政府法規が公布される可能性があり、これらの法規は、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止、制限、または延期し、私たちの候補製品の適切性を制限したり、追加の規制義務を課したりする可能性がある。医療実践と看護基準の変化は私たちの候補製品の即売性にも影響を与える可能性がある

もし私たちが既存の要求、看護基準、あるいは新しい要求や政策の変化に適応できない場合、あるいは私たちがコンプライアンスを維持できない場合、私たちは私たちが得る可能性のあるいかなるマーケティング承認も失い、規制された法執行行動の影響を受ける可能性がある

もし上記のいずれかの行動が発生したら、私たちは利益を達成することを阻止または大幅に延期されるかもしれない。また、承認後の法規を遵守するコスト は、私たちの運営や業務にマイナス影響を与える可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、見通しに悪影響を及ぼす可能性があります

製造業に関するリスク

私たちは様々な製造リスクに直面しています。どのリスクも私たちのコストを大幅に増加させ、候補製品の供給を制限する可能性があります

バイオ製薬製品の製造には、先進的な製造技術とプロセス制御の開発を含む大量の専門知識と資本投資が必要である。ウイルス免疫療法の生産過程は、著者らの候補製品を含み、特に複雑で、時間がかかり、監督管理が厳しく、コストが高い

治療薬物メーカーは生産中によく困難に直面し、特に初歩的な生産を拡大する上で、このようなリスクは：

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候補製品の安定性と品質保証試験を含む品質管理；

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合格者や重要な原材料や部品が不足している

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製造過程中の製品損失は、汚染、設備故障或いは 設備の設置或いは操作の不適切、オペレータのミスによる損失を含む。正常製造プロセスとの微小な偏差でも生産量の低下、製品欠陥、その他の供給中断を招く可能性がある。もし私たちの製品中または私たちの製品を製造する製造施設で微生物、ウイルス、または他の汚染が発見された場合、このような製造施設を閉鎖して汚染を調査および修復するために長い時間が必要かもしれない。

•

私たちの候補製品を製造する製造施設は、設備故障、労働力と原材料不足、自然災害、停電、および多くの他の要因の悪影響を受ける可能性がある

•

私たちの製品の製造運営に影響を与える不利な発展は、出荷遅延、在庫不足、ロット故障、製品の撤回やリコール、あるいは私たちの候補製品供給の他の中断を招く可能性があります。私たちはまた、在庫を解約し、規格に適合しない製品候補ロットのための他の費用および支出を発生させたり、コストの高い救済措置を取ったり、よりコストの高い製造代替案を求めなければならない可能性がある

候補製品は臨床前研究から後期臨床試験まで承認と商業化のために開発されたため、開発計画の様々な側面(例えば、製造方法と調合)はこの過程で変更して、過程と結果の最適化に努力することは非常に一般的である

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製品候補製造または配合の変更は、追加の コストまたは遅延をもたらす可能性がある

我々は以前，ワクチンを専門に生産する第三者契約製造組織(CMO)を招聘し，これまでのすべての臨床試験のために臨床レベルのOlvi−Vecを生産した

私たちはカリフォルニア州サンディエゴで建物を借りて、重要な研究と商業発射の供給を確保するために、独自の製造施設を設立し、配備した。このビルは私たちの製品と候補製品のサプライチェーンの重要な側面をコントロールし、より多くの拡張空間を持つことを目的としている

我々は，閉じた哺乳動物細胞をベースとした生産システムを用いて大規模生産を行う新しいプロセスを開発した。この過程は我々の製造施設で実施されており，Olvi−Vecや他の臨床製品の生産を目指し，我々のその後の臨床試験や我々の商業発売に用いられている。コストを抑え、規模を実現し、加工時間を短縮し、製造成功率を高めることやその他の理由で、開発や商業化過程の異なる段階で、私たちの製造施設とプロセスをさらに変更することも可能である。製造面の変化は，第三者サプライヤーから取得した原材料，部品，サービスを変更する必要がある可能性がある。もしサプライヤーがこれらの供給品或いはサービスを提供できない場合、あるいは供給品或いはサービスの獲得を遅延させる場合、臨床或いは商業製品供給品の生産を遅延させる

これらの変更は予想される目標を達成できないリスクがあり、これらの変更はすべて私たちの候補製品の表現が異なり、私たちの計画または未来の臨床試験結果に影響を与える可能性がある。場合によっては、哺乳動物細胞の製造に変更するような施設または製造プロセスの変更は、FDAまたは同様の外国の規制機関に通知する必要があり、またはその許可を得る必要があり、これは延期されるか、または決して受信されないかもしれない。より高度な臨床試験を行う前に、そのような変化は、早期臨床段階または試験早期に使用される製品と臨床後期または試験後期に使用される製品との比較可能性を示すために、追加のインビトロまたは臨床試験を必要とする可能性もある。例えば，2019年8月9日にFDAと開催されたC型会議と2021年3月に開催された第2段階終了会議では，我々が計画している第3段階臨床試験を支援するための製品製造プロセスの変更計画を検討した。FDAは、CEF生産製品と哺乳動物細胞製製品との間の比較可能性を検討するために、3期製品の化学、製造、および制御情報を提出するように指示した。FDAとの議論によると、私たちは2021年6月28日に私たちの新しい製造プロセスのIND修正案を正式に提出し、2021年8月18日にデータを提出して、哺乳動物細胞で調製されたOlvi-VecがCEF細胞で調製されたのと比較可能であることを証明した。私たちは2021年11月に製造修正案に関するFDAの意見を受け取り、2021年12月に対応した。また、2022年2月に、製造修正案に関するFDAの他の意見 を受け取り、返信しました。2022年5月、私たちは修正された議定書を提出し、それをわずかに明確に修正した。2022年7月、私たちの臨床試験で使用された分析方法に対するFDAの追加的なコメントを受け、応答した。我々 はFDAが最終的にデータと情報が完全で満足できることを発見するかどうか分からない

FDAがこれらの製品に比較可能性を有することに同意しても，これらの製品は実際に異なることを示し，我々が行っている，計画中，あるいは将来の臨床試験結果に影響を与える可能性がある。これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いはbr研究を行う必要があり、1つ或いは複数の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、私たちの候補製品の承認を延期し、及び/或いは私たちの製品販売と収入を創造する能力を脅かす必要がある

将来的にはCMOに依存して大規模なOlvi−Vec製造を行う可能性がある。適切なCMOを決定して契約を締結できなかったり，彼らが我々への義務を履行できなかったりすることは，Olvi-Vecをタイムリーに開発したり，それを商業化する能力に影響を与える可能性がある

FDA、州、または同様の外国規制機関が私たちの候補製品を生産するために私たちの製造施設を承認しない場合、または将来そのような承認を撤回する場合、あるいは私たちの既存の施設が私たちのバッチ要件を満たすことができない場合、私たちは代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちが規制承認を得たり、私たちの候補製品を開発したり、マーケティングする能力に深刻な影響を与えます。いずれの代替製造施設も必要な設備や材料を得る必要があり，第三者メーカーであれば必要な製造技術も必要であり，多大な時間と投資が必要となる可能性がある。私たちはまた商業供給のために任意の製造施設を使用するためにFDAの承認を受けなければならない

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この場合、私たちは適切な第三者関係を構築する必要があるかもしれない。私たちは私たちの任意の候補製品や計画のための製造関係や他の代替計画を作ることができないかもしれない。私たちが開発したどの候補製品も他の製品や候補製品と競争して生産施設を競争します。CGMP規制の下で運営されているメーカーの数は限られており、彼らは私たちのウイルス製品を製造して充填してくれる能力があり、そうしたいと思っている

第三者サプライヤーに依存していくつかの製造活動を行うことは、これらの活動の制御を減少させるが、すべての必要な法規を遵守することを確保する責任は免除されない。場合によっては、このような第三者プロバイダは私たちとの契約を終了する権利があるかもしれない。第三者プロバイダが私たちとの契約を終了した場合、または契約義務の履行に成功しなかった場合、予想される期間内に完了するか、または法規要件に従ってOlvi-Vecまたは任意の他の候補製品を生産するか、または第三者プロバイダとの間に分岐がある場合、代替プロバイダを決定し、資格同定を行う必要がある可能性があり、これらのプロバイダは、既製または許容可能な条項で提供されていない可能性がある。この場合、将来のIND提出を支援するために必要な臨床前研究 ，承認に必要な臨床試験、およびOlvi-Vecまたは任意の他の候補製品の商業供給を完了または遅延させることができず、それによって、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に負の影響を与える可能性がある

もし私たちが要求した数量の任意の候補製品を適時に生産して発表できない場合、あるいはバイオ製薬メーカーに適用される厳格な法規を遵守できない場合、私たちは任意の候補製品の開発と商業化の面で遅延に直面したり、需要を満たすことができず、潜在的な収入を失う可能性がある。

私たちは予測可能な未来に私たちの臨床試験と商業製品供給を自ら生産するつもりだ。私たちは現在私たちの臨床試験に使用されている生産工場しかない。私たちの臨床製品の供給は限られているか、中断されているか、あるいは品質が満足できるか、あるいは受け入れ可能な価格で供給され続ける可能性がある。必要な品質基準を満たす私たちのbr候補製品の十分な供給を得る上でのどんな遅延も、私たちの開発や商業化を遅らせる可能性があります

私たちは私たちの規格、適用されたcGMP要求、または他のFDA、州または外国規制機関が私たちの候補製品に対して臨床試験と商業供給の要求を行うことができないかもしれませんし、FDAと同様の外国規制機関の検査を受けることになります。これらの要求は私たちの製造設備とプロセスの同定と検証を含む。私たちが行っている製造業務を効率的に管理し、これらの要求を守るために必要な内部専門知識や資源を開発、保持、獲得することはできないかもしれません。生産過程の不良制御は、外来試薬や他の汚染物質の導入、または候補製品のbr特性や安定性の意外な変化をもたらす可能性があり、これらの変化は最終製品試験では検出できない可能性がある。私たちの規格やFDAや他の規制機関の厳しい規制要件に適合した材料の製造に成功しなければ、私たちの製造施設の規制承認を確保したり維持することができません。このような偏差は、特に運営、品質、規制、施設、および情報技術に関連する分野で、特に費用がかかり、および/または時間がかかる可能性がある私たちが実施する救済措置を必要とする可能性もある。私たちに課せられた任意のこのような救済措置は、臨床試験を一時的または永久的に一時的または永久的に閉鎖することを含むことができ、私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある

定期的な規制検査を含む適用される規制要件を遵守できないことは、私たちまたは私たちの原材料とコンポーネントサプライヤーに対する規制執行行動(罰金と民事と刑事罰を含む)、禁錮刑を含む)、生産の一時停止または制限、製品の承認または承認の延期または拒否、製品の補充、臨床封印、または

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臨床試験の終了、警告または無見出しの手紙、規制当局は候補製品の安全問題について公衆に警告を発し、製品の輸入または輸出の許可を拒否し、製品の差し押さえ、差し押さえまたはリコール、操作制限、法令に同意し、製品の承認撤回、環境または安全事件、およびその他の責任を負う。もし私たちの失敗や私たちの原材料やコンポーネントサプライヤーが適用された法律や他の理由に従わなかったため、供給された任意の数の安全が影響を受けた場合、私たちは規制部門の候補製品の承認や商業化に成功することができないかもしれません

候補製品またはコンポーネントの商業規模製造において我々が遭遇する任意の問題または遅延は、製品開発スケジュールおよびFDAまたは同様の外国規制機関の候補製品の承認遅延をもたらす可能性があり、または許容可能なコストおよび品質で商業ロットまたはそのような数を生産する能力を弱める可能性があり、これは、任意の候補製品の臨床開発および商業化遅延、阻止または損害を招き、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しに実質的な損害をもたらす可能性がある

第三者依存に関するリスク

私たちは依存していて、引き続き第三者供給と品質に依存して、私たちの候補製品の成分と私たちの製造過程のコンポーネントをテストする予定です

私たちは私たちの候補製品、薬品、薬品の製造を担当していますが、原材料とbrに依存するコンポーネントサプライヤーはリスクをもたらします

•

私たちの製造活動のいくつかの側面の制御を減らしています

•

適用可能なプロバイダおよびサービスプロトコルを終了または更新しない方法または時間は、私たちにとってコストが高いか、または損害をもたらす

•

私たちの第三者サプライヤーとサービスプロバイダは私たちと彼らとの合意に違反する可能性があります。

•

私たちの第三者サプライヤーとサービスプロバイダは適用された法規要件を遵守できませんでした；

•

当社の業務または運営とは無関係な場合には、製造業者またはサービスプロバイダの倒産を含む第三者プロバイダおよびサービスプロバイダの運営中断をもたらす

•

私たちの個人情報は、私たちのビジネス秘密とノウハウを含む盗用される可能性があります。

私たちが開発する可能性のある候補製品または候補製品にコンポーネントを提供することができないか、または拒否することができない場合、私たちの臨床開発または商業化努力を延期、阻止または損害する可能性がある。さらに、私たちは、原材料、設備構成要素または設備または組み合わせ製品を製造するサプライヤーから長期的な約束または価格保証を得ていません。特に、私たちサプライヤーのどんな変化も大量の努力と専門知識を必要とするかもしれません。合格した代替製品の数が限られている可能性があるからです。また，どのような新しい取り決めの条項もそれほど有利ではない可能性があり，技術やプロセスに関する譲渡コストが高い可能性がある

これらの事件のいずれも、臨床試験の遅延またはbrが監督部門の承認を得ることができず、任意の候補製品を商業化に成功させる能力に影響を与えるか、または他の方法で私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しを損なう可能性がある。その中のいくつかの事件は、禁止、リコール、差し押さえ、または製品生産の完全または部分的な一時停止を含む、FDAまたは他の規制機関が行動する基礎となる可能性がある

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私たちは引き続き第三者に依存して、著者らの臨床前研究と臨床試験を行い、監視し、監視することが予想される。これらの第三者のパフォーマンスが満足できない場合、締め切り前にこのような試験を完了できなかった場合、または規制要件を遵守できなかった場合、規制部門による私たちの候補製品または将来開発される可能性のある他の候補製品の承認を得ることができない可能性がある

著者らは第三者CRO、研究サイトとその他の機関に依存して著者らの候補製品に対して、著者らの臨床前研究と臨床試験を監視、監視と監視する。CRO、臨床データ管理組織、医療機関、臨床研究者などの第三者に依存して、著者らの臨床前研究と臨床試験を行う予定である。私たちは彼らの活動に合意があるにもかかわらず、私たちは彼らの実際の表現に影響が限られていて、彼らの活動のいくつかの側面しかコントロールできない。これらの第三者がその契約義務の履行に成功しなかった場合、または予想される期限内に完了できなかった場合、私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。私たちの候補製品の将来の承認を支援するために必要な研究が遅延または完了できない可能性があり、または候補製品のマーケティング承認または商業化をタイムリーにまたは根本的に得ることができない可能性があります。さらに、これらのプロトコルは、第三者が履行できなかったことを含む様々な理由で終了する可能性がある。もし私たちが代替手配を達成する必要があれば、私たちの製品開発活動は延期され、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価とbrの見通しは実質的な損害を受ける可能性があります

我々の開発活動におけるこれらの第三者への依存は，これらの活動に対する我々の制御を減少させるであろう.しかし、私たちは私たちのすべての研究が適用された合意、法律、法規、そして科学的基準に従って行われ、私たちの第三者への依存が私たちの規制責任を免除しないことを確実にする責任がある。例えば、私たちは引き続き、私たちのすべての実験が試験の全体的な調査計画と案に従って行われることを確保する責任を負います。われわれの前臨床試験brがFDAの良好な実験室操作規範(GLP)に基づいて行われることも確保しなければならない。さらに、FDAおよび同様の外国の規制機関は、データおよび報告の結果が信頼性および正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性、および機密性を保護するために、臨床試験結果を行い、記録し、報告する基準を遵守することを要求する。監督当局は定期的に試験スポンサー、臨床研究者、試験地点を検査することでこれらの要求を実行する。もし私たちまたは私たちの任意の第三者が適用されたGCPまたは他の規制要件を遵守できなかった場合、私たちまたは彼らは強制執行または他の法的訴訟を受ける可能性がある。例えば，我々の実験で生成されたデータは適切な収集や記録が得られていない可能性があるため，信頼できないと考えられ，FDAや同様の外国規制機関は研究結果が不十分であると結論し，追加的な研究が求められている

さらに、第三者調査者のいくつかの財務的利益がある財務的ハードルを超えたり、他の基準を満たしている場合、私たちはこれらの利益を報告することを要求されるだろう。FDAまたは同様の外国の規制機関は、利益相反が存在する可能性のある調査者による臨床試験データの完全性を疑問視する可能性がある

与えられたbr規制機関が検査した後、この規制機関は、私たちの任意の試験が適用された規制要件に適合しているかどうかを確認することを保証することはできません。また，われわれの臨床試験はcGMP 法規により生産された候補製品を用いて行わなければならない。これらの規定を遵守しなければ、私たちは臨床試験を繰り返す必要があるかもしれないが、これは規制部門の承認過程を遅らせるだろう。私たちはまた、指定された時間範囲内にいくつかの臨床試験を登録し、いくつかの完了した臨床試験の結果を、1つまたは複数の政府援助データベース(例えば、ClinicalTrials.gov)上で公表することを要求される。そうしなければ、法執行行動と否定的な宣伝につながるかもしれない

私たちと協力する第三者も他のエンティティと関係がある可能性があり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性があり、彼らはまたこれらのエンティティのための実験または他の治療開発活動を行っている可能性があり、これは私たちの競争地位を損なう可能性がある。また、このような第三者は私たちの従業員ではなく、私たちとこのような第三者との合意によって得ることができる救済措置を除いて、私たちは彼らが彼らをコントロールできないかどうかを制御することができません

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Brは私たちが行っている臨床、非臨床、臨床前計画に十分な時間と資源を投入する。これらの第三者が法規の要求または私たちが規定した規程に従って契約の責務を成功裏に履行していない場合、予想される締め切り内に私たちの臨床前研究または臨床試験を完了または実施していない場合、それらが交換する必要がある場合、または彼らが得たデータの品質または正確性が私たちの規程、法規の要求、または他の理由に従わなかったために損害を受けた場合、私たちの試験は重複、延長、遅延または終了される可能性があり、私たちは候補製品の上場承認を得ることができないか、または遅延する可能性がある。私たちの候補製品の商業化に成功することができないか、遅延することができるかもしれない；あるいは私たちまたは彼らは規制された法執行行動の影響を受けるかもしれない。したがって、私たちの運営結果と候補製品のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収益能力が延期される可能性があります。もし私たちが未来に第三者サービスプロバイダの業績を識別して管理することができなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、見通しは深刻な損害を受ける可能性があります

もし私たちがこれらの第三者との任意の関係 が終了すれば、私たちは他のサプライヤーと手配を達成できないか、または商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。他の第三者の交換または追加は追加コストに関連し、 時間および重点を管理する必要がある。しかも、新しい第三者が仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって、遅延が発生する可能性があり、これは私たちが予想される開発スケジュールを満たす能力を損なうかもしれない

私たちはまた、私たちが行った臨床試験の候補製品を保存し、配布するために他の第三者に依存するだろう。私たちの販売業者のどんな業績ミスも、候補製品の臨床開発、マーケティング承認、または商業化を遅らせる可能性があり、これは追加の損失を招き、私たちの潜在的な製品収入を奪う可能性があります

私たちは将来的にいくつかの協力プロトコルと戦略連合に参加して、私たちの候補製品の潜在力を最大限に発揮することができ、私たちはこのような協力や連合の期待収益を達成できないかもしれない。私たちは将来的に私たちの候補製品との協力を継続したいが、このような取引の潜在的なメリットを実現できないか、あるいは実現できない可能性があり、私たちの開発と商業化計画を変更または延期する可能性がある

私たちは、他の戦略連合、合弁企業または協力を結成したり、または第三者と他の許可手配を達成したりする可能性があり、これらの手配は、私たちが開発した候補製品の開発および商業化を補完または強化すると考えられます。これらの取引は、未知の債務を負担し、業務を中断し、管理層を移転する時間と注意を管理することを含む、多くの運営および財務リスクをもたらす可能性がある。私たちはまた、戦略的取引や許可証の後に、私たちの合意をもたらす収入や他の期待利益を達成するかどうかを確認することができない。また，任意の連携 スケジュールの成功は，我々の協力者の努力と活動に依存する可能性がある.協力者は通常、彼らがこのような手配に適用される努力と資源を決定する上で大きな裁量権を持っている。協力手配各方面間の臨床開発と商業化問題における相違は開発過程の遅延或いは適用候補製品の商業化を招く可能性があり、場合によっては、協力 手配を終了することもある。もし双方が最終決定権を持っていなければ、このような相違は解決しにくいかもしれない

もし私たちがビジネス的に合理的な条件下で未来の協力を築くことができなければ、私たちの1つ以上の他の開発計画の開発と商業化計画を変えなければならないかもしれない

私たちは適切な他の協力者を探すことで激しい競争に直面している。私たちがどんな協力についても最終的に合意できるかどうかは、協力者の資源と専門知識の評価、協力を提案する条項と条件、アドバイスの協力者の多くの要素の評価にかかっています。

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もし私たちがタイムリーに、受け入れ可能な条項で、または適切なパートナーと合意できない場合、私たちは候補製品の開発を削減し、その開発計画または私たちの1つまたは複数の他の開発計画を削減し、その潜在的な商業化を延期したり、販売またはマーケティング活動の範囲を縮小したり、または私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。もし私たちが自分で開発または商業化活動を支援し、負担することを選択した場合、私たちは追加の専門知識と追加的な資本を得る必要があるかもしれないが、これらは受け入れ可能な条項で私たちに提供できないかもしれない、あるいは全く得られないかもしれない。もし私たちが協力することができず、必要な開発や商業化活動を行うのに十分な資金や専門知識がなければ、私たちの候補製品をさらに開発したり、市場に出したり、私たちの製品プラットフォームを開発し続けることができないかもしれません。私たちの業務は実質的な悪影響を受ける可能性があります

私たちの現在と未来のいかなる協力も成功を保証することはできず、すべての協力にはリスクがあり、私たち自身が活動するリスクよりも大きい

私たちは現在、TVAX、Newsoara、Eliasとの協力、および私たちが将来Olvi-Vecまたは私たちの他の候補製品に参加する可能性のある協力は、多くのリスクをもたらすかもしれません

•

協力者は期待通りに義務を履行していないかもしれない

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パートナーは、規制部門の承認を得た候補製品を開発および商業化してはならない、または臨床試験結果、パートナー戦略の重点または利用可能な資金の変化または外部要因(例えば、買収)に基づいて、資源の移転または相互競争の優先順位を創造するために、開発または商業化計画を継続または更新しないことを選択することができる

•

協力者は臨床試験を延期し、臨床試験計画に資金不足を提供し、臨床試験を停止或いは候補製品を放棄し、新しい臨床試験を繰り返し或いは行うことができ、或いは新しい候補製品の調合に臨床試験を要求することができる

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協力者は製品候補の規制申請をタイムリーに提出できないかもしれない

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協力者は、すべての適用された法規要件を遵守していないか、またはすべての適用された法規要件に従ってセキュリティデータを報告していない可能性があり、これは彼らまたは私たちが規制された法執行行動の影響を受ける可能性がある

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協力者は、我々の製品または候補製品と直接または間接的に競合する製品を独立して開発または第三者と開発することができ、協力者が競争力のある製品がより開発に成功する可能性があると思う場合、または私たちよりも経済的に魅力的な条項で商業化することができる。

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私たちと協力して発見された候補製品は、私たちの協力者によって彼ら自身の候補製品や製品と競争されるかもしれません。これは、協力者が資源を投入して私たちの候補製品を商業化することを停止する可能性があります

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私たちの1つまたは複数の候補製品にマーケティングおよび流通権限を持ち、規制承認を得た協力者は、候補製品または製品をマーケティングおよび流通するのに十分なリソースを投入していない可能性がある

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特許権、契約解釈、または第一選択開発プロセスにおける相違を含む協力者との相違は、候補製品の研究、開発または商業化の遅延または終了をもたらす可能性があり、候補製品に対して追加の責任を負うこと、またはbr訴訟または仲裁を引き起こす可能性があり、いずれも時間がかかり高価になる可能性がある

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協力者は、私たちの知的財産権を正確に維持したり守ったりすることができないかもしれないし、訴訟を招くために私たちの固有の情報を使用して、私たちの知的財産権または固有の情報を無効にしたり、潜在的な訴訟に直面させたりする可能性がある

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協力者は第三者の知的財産権を侵害する可能性があり、これは私たちを訴訟と潜在的な責任に直面させるかもしれない

また、本年度報告書に記載されている製品開発、規制承認、商業化に関するすべてのリスクは、現在または将来の任意のパートナーの活動にも適用されます

生物製薬会社と他の第三者との協力はしばしば他方によって中止されたり、終了されることが許される。このような終了または満了は、私たちの財務に悪影響を与え、私たちの商業的名声を損なう可能性がある

もし私たちがすでにまたは可能ないかなる協力も製品の開発と商業化に成功できない場合、または私たちの協力者がその後私たちとの合意を終了した場合、私たちはこのような協力の下でいかなる将来の研究資金やマイルストーンや印税支払いも得られないかもしれない。もし私たちが合意によって予想された資金を受け取っていなければ、私たちの候補製品の開発は延期されるかもしれません。私たちは私たちの候補製品と私たちのbr製品プラットフォームを開発するために追加の資源が必要かもしれません

さらに、私たちの任意の協力者が業務統合に参加した場合、協力者は、それに許可された任意の候補製品の開発または商業化を弱化または終了させる可能性がある。もし私たちの協力者の一人が私たちとの合意を終了すれば、私たちはもっと新しい協力者を誘致することが難しく、企業や金融界での私たちの名声は悪影響を受ける可能性があることが発見されるかもしれない

私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面している。我々が任意の連携について最終合意を達成する能力は，協力者の資源や専門知識の評価，連携を提案する条項や条件，提案した協力者の多くの要因に対するbr}評価に依存する

受け入れ可能な条項で適切なパートナーと合意できない場合、または合意が全く達成できない場合、候補製品の開発を削減し、その開発計画または私たちの1つまたは複数の他の開発計画を減少または延期し、その潜在的な商業化を延期したり、販売またはマーケティング活動の範囲を縮小したり、または私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならない可能性がある。もし私たちが自分で開発または商業化活動を支援し、負担することを選択した場合、私たちは追加の専門知識と追加的な資本を得る必要があるかもしれないが、これらは受け入れ可能な条項で私たちに提供できないかもしれない、あるいは全く得られないかもしれない。もし私たちが協力することができず、必要な開発や商業化活動を行うのに十分な資金や専門知識がなければ、私たちの候補製品をさらに開発したり、市場に出したり、私たちの製品プラットフォームを開発し続けることができないかもしれません。私たちの業務は実質的な悪影響を受ける可能性があります

資金不足や世界的な健康問題によるFDAや他の政府機関の中断は、重要な指導部や他の人員の採用や保持の能力を阻害したり、新製品やサービスの開発や商業化を他の方法で阻止したりする可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある

FDAの新製品の審査と承認能力は様々な要素の影響を受ける可能性があり、政府予算と資金のレベル、肝心な人員の雇用と維持及びユーザーの費用支払いを受ける能力、及び法律、法規と政策の変化を含む。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。また，研究開発活動を援助する他の政府機関への政府の援助は政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である

FDAや他の機関の中断も、新薬審査および/または必要な政府機関の承認に要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。例えば、過去数年間、2018年12月22日から35日間を含めて、米国政府は何度も閉鎖されており、FDAのような規制機関は、キー従業員を休暇させ、キー活動を停止しなければならない。政府が長期的に停止すれば、FDAが提出した規制文書をタイムリーに審査·処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

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また、アメリカ食品と薬物管理局とアメリカ以外の監督管理機関はbr制限或いはその他の政策措置を取って新冠肺炎の大流行に対応し、資源を移転し、彼らの定例提出への関心を延期した。政府が長期的に停止している場合、または世界的な健康問題がFDAまたは他の規制機関の定期的な検査、審査または他の規制活動を阻害する場合、FDAまたは他の監督管理機関が私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

商業化に関連するリスク

私たちまたは私たちの協力パートナーが、私たちが規制部門の承認を得た任意の候補製品を商業化することに成功しなかった場合、あるいは商業化に大きな遅延が生じた場合、私たちの業務は深刻な損害を受けるだろう

もし私たちまたは私たちの協力パートナーが適用された規制機関からOlvi-Vecまたは任意の他の候補製品のマーケティング承認を得ることに成功すれば、私たちがどのような製品からも収入を創出する能力は、以下の点での私たちの成功に依存するだろう

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このような製品の商業販売を単独または他人と協力して展開する；

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成功したマーケティングに必要または望ましいと主張し、そのような製品をマーケティングする能力を阻害する安全または他の制限を含まない承認されたラベルを受信する

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マーケティング、販売、普及活動を通じてこのような製品に対する市場の需要を創出する；

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このような製品を米国で商業化するために、販売チームを募集、訓練、配置したり、第三者と契約を締結したりする

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第三者とパートナーシップを構築するか、またはマーケティング許可を得た外国市場でそのような製品を普及および販売するために、第三者にライセンスを提供する

•

十分な数量、受け入れ可能な品質とコストでこのような製品を製造し、市場投入と今後の商業需要を満たす

•

商業的に合理的な条項で卸売業者、流通業者、共同購入組織と合意を確立し、維持する

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このような製品に対する特許と商業秘密保護および規制排他性を維持する；

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患者、医療界、第三者支払者のこのような製品の市場受け入れを実現する；

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このような製品のために第三者支払者のカバーと適切な補償を実現する

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このような保険および第三者支払者の適切な補償なしに自己負担料金を支払うことを希望させる

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他の治療法と効果的に競争し

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市場投入後、このような製品の持続可能な安全状況を維持する

もし私たちが上記のいずれもできなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、見通しは実質的な損害を受けるだろう

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私たちは、他の生物製薬やバイオテクノロジー会社、学術機関、政府機関、他の研究機関からの激しい競争に直面しており、これは、他の人が私たちよりも早く製品を発見、開発、商業化したり、私たちよりも製品のマーケティングに成功したりする可能性がある。もし彼らの候補製品が私たちのより安全で効果的であることが証明されたら、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない

癌免疫治療製品の開発と商業化の特徴は技術の迅速な進歩、競争の激しいことと専有権に対する高度な重視である。私たちは現在の候補製品の面で競争に直面しており、将来的に開発または商業化を求める可能性のある任意の候補製品の面でも、世界の主要な生物製薬会社、専門バイオ製薬会社、バイオテクノロジー会社からの競争に直面するだろう。現在、多くの大型バイオ製薬やバイオテクノロジー会社が製品をマーケティング·販売しているか、ウイルス免疫療法や癌ワクチン方法を含む固形腫瘍を治療するための製品が開発されている。潜在的競争相手 はまた学術機構、政府機関とその他の研究を行い、特許保護を求め、研究、開発、製造と商業化のために協力手配を確立する公共と個人研究組織を含む

多くの会社が癌治療の競争療法を開発しており，これらの会社は通常以下の治療群に分類されていることが知られている

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リゾウイルス免疫療法は，米国食品·薬物管理局が承認した唯一の腫瘍溶解免疫療法Amgen s Imlyic(Talimogene Laherparepvec)を含み，初回手術後に再発した黒色腫患者では切除できない皮膚，皮下，結節病変の局所治療が承認され，他のいくつかの適応が開発されており，アスリーカン，バーリンガー−インゲルハイム社，CG Oncology，Inc.，Candel治療社，第一三共株式会社，DNAtrix社，強生，メルク社(メルク社)，Oncolytics Biotech社，Oncotus社，Onsutus社，Osutka社などが開発している。PsiOxus治療有限会社、Regeneron製薬会社、Replimuneグループ会社、SillaJen社(Sillajen)、Targoax USA、Transgene SA、Turnstone Biologics Corp.，Vyriad，Inc.

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臨床開発で承認された免疫治療抗体および免疫治療薬、抗体薬、安進社が開発しているもの、Ziopharm Oncology Inc.などのIL-12に集中している免疫腫瘍会社を含む二重特異性T細胞活性化剤；

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Advaxis，Inc.，Agenus Inc.，AstraZeneca，バイエルン北欧A/S社，BioNTech SE，Genocea Biosciences，Inc.，Gritstone Oncology，Inc.，HEAT Biologics，Inc.，Iovance BioTreateutics，Inc.，IMV Inc.，Moderna，Sotio A.S.，Transgene SA，Turnstone Biologics Inc.およびVBI Vaccines Inc.から開発された新しい抗原療法を含む個人化ワクチンおよび腫瘍新抗原に対するワクチンを含む癌ワクチン；

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Iovanceが開発している腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)と、BMS、Gilead Science Inc.およびノワ製薬が商業化されているT細胞受容体およびNK細胞療法を含む、BMS、Gilead Science Inc.およびノワ製薬が商業化されているCAR T細胞療法を含む細胞ベース療法；

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BMS、Checkmate製薬会社、Chinook治療社、グラクソ·スミスクライン、IDRA製薬会社、メルク社、モロガン社、Nektar治療社、TriSalus Life(Br)Sciences、UroGen Pharma Inc.が開発されている薬剤、例えばインターフェロン遺伝子刺激タンパク質(STING)およびToll様受容体(TLR)に対する天然免疫活性化を目的とした療法；

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伝統的な癌療法は、化学療法、手術、放射線治療、標的治療を含む。

私たちは他のいくつかの会社がVACVに基づく療法を開発していることを知っている。我々の知る限り，VACVに基づく唯一の臨床製品 は第1段階の臨床開発を超えており，SillaJenとTransgeneが共同開発したPexa−Vecである。PEXA-VECはOlvi-Vecと異なる製品特性を持ち、異なるVACV株と異なる遺伝子組換えを含む。2019年8月，SillaJenはPexa−Vec末期肝癌治療の3期Phocus試験の中止を発表し，無効であった

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我々のいくつかの候補製品は、異なる作用機序を有する他の薬剤と併用される可能性があるが、それらが発売されれば、それらは現在市販されている、または癌の開発にも使用されているいくつかの薬物と競合するであろう。これらの薬物と効果的に競争するために、私たちの候補製品は単独または他の薬物との併用時に、これらの競争相手と比較して、私たちの候補製品が臨床治療効果と安全性の面で優れていることを証明する必要がある

もし私たちの競争相手が私たち単独または他の療法と共同開発した任意の製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少ない、より管理しやすい、またはより安い製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや同様の外国の規制機関からその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。また、多くの場合、私たちの競争能力は、第三者支払人の保証範囲と補償決定の影響を受ける可能性がある

私たちと比較して、私たちが競争しているか、あるいは将来競争する可能性のある多くの会社は、研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理許可とマーケティング承認製品を獲得する上で、より多くの財務資源と専門知識を持っている。バイオ製薬とバイオテクノロジー業界の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。早期会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり、特に大型および成熟会社との協力によって手配される可能性があります。これらの第三者は、合格した科学·管理者の募集と保留、臨床試験場所と臨床試験患者登録の確立、および私たちの計画と相補的または必要な技術を開発または獲得する面で私たちと競争しています。もし私たちがこれらの会社との競争に成功できなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、見通しは実質的な損害を受ける可能性がある

効果的なマーケティング、販売、流通能力を確立できない場合、あるいは第三者と合意して私たちの候補製品をマーケティングして販売することができなければ、それらが承認されれば、私たちが生成する収入は制限される可能性があり、私たちは永遠に利益を上げないかもしれない

私たちは現在、マーケティング、販売、流通のために開発可能などんな製品のための商業インフラも持っていません。もし私たちの候補製品が市場で承認されれば、私たちは私たち自身の製品または他のパートナー(他の地域の製薬やバイオテクノロジーパートナーも含むかもしれない)と私たちの候補製品を商業化するつもりだ。私たちの製品を商業化するためには、私たちのマーケティング、販売、流通能力を確立したり、第三者とこれらのサービスを実行しなければなりません。私たちがそうすることは成功しないかもしれない。私たちが自分のマーケティング能力を発展させることを決定すれば、製品発表や承認の前に費用を発生させ、販売チームを募集し、マーケティングと販売インフラを発展させる可能性があります。FDAや同様の外国規制機関の要求やその他の理由で商業発表が遅延した場合、私たちの候補製品の販売から任意の収入を達成することができる前にこれらの費用を発生させる。販売チームを効率的に雇用し、マーケティングや販売インフラを開発することができても、私たちの販売チームやマーケティングチームは、私たちの候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。これは費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティング担当者を維持したり再配置できなければ、私たちの投資は損失します

私たちはまた、第三者マーケティングや販売組織と協力して、任意の承認された候補製品を商業化することを決定することも可能であり、この場合、製品収入を創出する能力が制限される可能性がある。もし私たちが第三者に依存して私たちが規制承認された任意の製品を商業化すれば、私たちが得た収入は私たち自身がこれらの製品を商業化するよりも少なくなる可能性があり、これは私たちの将来性に実質的な損害を与える可能性がある。また，我々の商業化努力に参加する任意の他の第三者の販売活動の制御は少なくなり，適用される法律や法規の要求を遵守できなければ責任を問われる可能性がある

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私たちはこれまで生物製薬製品のマーケティング、販売、流通の面で経験がなく、商業インフラの構築と管理に重大なリスクがある。コンプライアンス計画を含めてビジネス能力を確立して発展させ、私たちが開発する可能性のある任意の製品をマーケティングすることは、高価で時間がかかり、どの製品の発表を遅らせるかもしれませんが、私たちはこの能力を開発することができないかもしれません。著者らは腫瘍学に集中した会社を含む他の生物製薬と生物技術会社と競争しなければならず、br募集、採用、訓練、管理とマーケティングと販売人員を維持し、これは高価で時間がかかり、任意の製品の発表を延期する可能性がある。私たちの販売能力を発展させることはまた資源や管理者の製品開発への注意を移す可能性があります

もし私たちがマーケティングと販売インフラを開発できなければ、私たちの候補製品を商業化できないかもしれません。これは私たちの製品収入を作る能力を制限し、私たちの業務、財務状況、運営業績、株価、見通しに実質的な損害を与えるかもしれません。製品の商業化を阻害する可能性のある要因は、

•

十分な数の有効な販売とマーケティング担当者を募集、訓練、管理、維持することができない；

•

販売員は医師に接触したり、十分な数の医師を訓練して、私たちの候補製品のメリットを知ることができません

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様々な地理的位置に分散された販売チームやマーケティングチームを効果的に監視することはできません

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研修者(販売およびマーケティング担当者を含む)に関するコンプライアンス事項および彼らの行動を監視する費用；

•

政府や個人健康計画を含む第三者支払者の保険と十分な補償を得ることができない

•

保険や第三者支払者の十分な補償がない場合、患者は自腹を切りたくない

•

この製品が承認された臨床適応と、私たちがこの製品に提出する可能性のある声明；

•

承認された製品ラベルに含まれる制限または警告は、配布または使用制限 ；

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FDAまたは同様の外国規制機関によって適用される任意の配布および使用制限、または強制REMSまたは自発的リスク管理計画の一部として同意する任意の制限；

•

私たちの人員は、販売やマーケティング担当者を含めて、適用法律を守らない責任です。

•

販売員にはセット製品が不足しており、より広い製品ラインを持つ会社に対して競争劣勢になる可能性がある

•

独立した販売およびマーケティング組織または採用契約販売組織の作成に関連する予測不可能なコストおよび費用

たとえ私たちのすべての候補製品が市場の許可を得ても、彼らは医者、患者、病院、癌治療センター、第三者支払人と医学界の他の人が商業成功を得るために必要な市場受容度を達成できないかもしれない。私たちが彼らの販売から得た収入は限られているかもしれないし、私たちは永遠に利益を上げないかもしれない

私たちはどんな候補製品も商業化したことがない。たとえ私たちのbr候補製品が相応の監督機関のマーケティングと販売許可を得ても、それらは医者、患者、第三者支払人と医学界の他の人の受け入れを得ることができない可能性がある。もし私たちが規制機関の承認を得た候補製品が十分な市場受容度を得られなければ、私たちは利益を達成するために阻止されたり、深刻に遅延されたりするかもしれない。医学界、患者と第三者支払人の私たちの候補製品に対する市場受容度は多くの要素に依存し、その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできない。例えば、医師は通常、彼らの患者を交換することを望まないが、患者は、新しい治療法およびより効果的またはより安全な治療法が市場に参入しても、既存の治療法から切り替えることを望まないかもしれない

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教育医療界や第三者支払者が我々のbr候補製品のメリットを知るには大量の資源が必要である可能性があり，成功しない可能性がある。もし私たちのすべての候補製品が承認されたが、十分な市場受容度に達していなければ、私たちは利益を達成することを阻止または大幅に延期するかもしれない。私たちが発売許可を得た任意の製品の市場受容度は多くの要素に依存するだろう

•

私たちの製品の治療効果は他の癌療法との組み合わせも含めて

•

私たちの製品はそれと組み合わせて使用されるかもしれない任意の癌療法の商業成功；

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私たちの製品またはそれと共同管理されている製品に関連する有害事象の流行率と深刻さ

•

私たちの製品が承認された臨床適応とその製品について承認されたクレームがあるかもしれません

•

FDAによって承認された製品ラベルまたは外国は、規制機関によって承認されたラベルに含まれる制限または警告よりも、我々の製品が他の競合製品よりも限定的である可能性のある制限または警告を含むことができる

•

我々の製品の目標適応の看護基準を変更し、FDA承認または外国規制機関よりも承認されれば、私たちが提案する可能性のある任意の声明のマーケティング影響を減少させる可能性がある

•

私たちの製品とそれと共同管理する任意の製品の相対的な利便性と管理容易性

•

治療コストと代替治療または治療の経済的および臨床的利益との比較；

•

連邦医療保険と医療補助を含む個人保険会社や政府医療計画のような第三者支払者は、保険と十分な補償を受けることができる

•

私たちの製品を承認されたレシピに入れることができます

•

このような保険や第三者支払者の適切な補償がない場合、患者は自己負担金を支払うことを希望する

•

第三者支払者は、保証と十分精算に必要な価格割引を受けるために必要です。

•

私たちの製品のマーケティングと流通の範囲と実力

•

使用または後に承認される可能性のある代替療法の安全性、有効性、および他の潜在的利点、ならびに獲得性；

•

FDAまたは同様の外国規制機関は、私たちの製品またはREMSまたは自発的リスク管理計画の一部として実施される製品の流通および使用制限に同意する

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私たちの製品が発売されるタイミングや競争力のある製品

•

競争力のある価格で私たちの製品を売ることができます

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対象患者群が新たな療法を試みる意欲と，医師がこれらの治療法を処方する意欲

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私たちの原材料サプライヤーとサービスサプライヤーの支持度と力

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私たちの製品と共同管理している任意の製品を販売する会社の行為；

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他の新製品の承認

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私たちの製品またはそれと共同管理されている任意の製品の負の宣伝、または競合製品の肯定的な宣伝；および

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潜在的な製品責任クレーム

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私たちの候補製品の潜在市場規模は推定しにくいです。もし私たちのいかなる仮定が正確でなければ、私たちの候補製品の実際の市場は私たちが推定したものより小さいかもしれません。もし私たちが開発したすべての候補製品の市場機会が私たちが思っているより小さければ、私たちの潜在収入は不利な影響を受ける可能性があり、私たちの業務は影響を受けるかもしれない

我々の候補製品の潜在市場機会は推定が困難であり，これはわれわれ候補製品と併用した薬物や競合療法や治療法の成功に大きく依存する。特に，ウイルス免疫療法の市場機会は推定が困難であり，新興分野であるため，FDAが承認したウイルス免疫療法，すなわちT−VECのみであり，広く市場に受け入れられていない。これらの疾患に罹患している人の数および候補製品治療から利益を得る可能性があるこれらの疾患患者のサブセットの予測は、推定に基づいている。潜在的な市場機会の推定は、業界知識および出版物、第三者研究報告、および他の調査を含む可能性がある多くの仮定に基づいている。我々の内部仮定は合理的であると信じているが，これらの仮定は我々の経営陣の重大な判断に関連しており，本質的には不確実であり，その合理性は独立したメッセージ源の評価を得ていない.これらの推定は正しくないことが証明される可能性があり，新しい研究はこれらの疾患の推定発症率や流行率を変化させる可能性がある。アメリカ、ヨーロッパ、その他の地域の患者数は予想を下回る可能性があり、患者は私たちの製品治療を受けられないかもしれない。もしどんな仮定が不正確であることが証明されたら、私たちの候補製品の実際の市場は私たちの潜在的な市場機会の推定よりも小さくなるかもしれない。また，我々が開発したどの候補製品も標的疾患を治癒する可能性があるため，患者から経常的収入を得ることができず，根治療法により患者群の罹患率を枯渇させる可能性がある

免疫腫瘍学領域の負の発展は公衆の著者らの腫瘍溶解VACVプラットフォームと著者らの候補製品(Olvi-Vecを含む)に対する見方を損害し、そして著者らの業務に負の影響を与える可能性がある

私たちの候補製品の商業成功は癌ウイルス免疫療法に対する公衆の受容度にある程度依存するだろう。我々の候補製品の臨床試験における有害事象は、Olvi−Vec、またはbrのような製品を開発する他の臨床試験における有害事象、およびそれによって生じる宣伝、および将来免疫腫瘍学の分野で発生する可能性のある任意の他の負の発展を含み、競合他社の治療法に関連する、または我々のbr製品と共同管理される製品を含む他の負の発展は、Olvi−Vecまたは我々が開発する可能性のある任意の他の候補製品の需要を減少させる可能性がある。これらの事件はまた、一時停止、中止、臨床一時停止、または私たちの臨床試験の修正を招く可能性がある。公衆の認知が癌免疫療法を用いて安全でないという説の影響を受けると，我々の療法や競争相手の療法に関連していても，我々の候補製品は公衆や医学界にbrの潜在的な臨床試験対象が受け入れられない可能性があり，われわれの臨床試験への参加を勧められる可能性がある。したがって、私たちは私たちの開発計画の実行を継続できないか遅延させることができないかもしれない

我々の候補製品は腫瘍溶解VACVを含むため、抗癌ワクチンまたは他のウイルスベース免疫療法製品の臨床試験の不利な発展は、免疫腫瘍学分野の他の非ウイルス系製品と比較して、Olvi-Vecまたは我々の他の候補製品に比例しない負の影響を与える可能性がある。我々は我々の治療性ウイルスの生物学的特性や，他の薬物やヒト免疫や他の防御システムとの相互作用を完全に理解しておらず，臨床試験で我々の製品 候補製品の安全性と有効性を証明できない可能性がある。治療性ウイルスは新しいもので、私たちはまだこれらのウイルスの生物学的特徴を決定している。そのほか、著者らはヒト免疫系の著者らの治療性ウイルスに対する反応を研究しており、免疫系はその殺腫瘍効果を制限する上で作用する可能性がある。私たちはまた治療性ウイルスと私たちの治療過程がどれだけ毒性があるか分からない。また，個々の患者の癌形成を引き起こすすべての因子は不明であり，これらの因子はすべての腫瘍を唯一無二としている。我々の治療ウイルスの新規性と科学的不確実性，およびヒト癌患者間の独自性について は，我々の候補製品の開発に成功しなかったか，あるいは臨床試験においてその安全性と有効性を証明するリスクを増加させた。我々の候補製品の開発に成功しても，我々の候補製品は多くの患者群で治療効果を生じない可能性がある

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免疫腫瘍学或いは生物製薬業界の将来の負の発展はまた政府のより厳格な監督管理、より厳格なラベル要求、及び著者らの製品テスト或いは承認の潜在的な規制遅延を招く可能性がある。Olvi-Vecまたは私たちの他の候補製品のマーケティング承認を得るコストを延期または増加させる可能性があります

私たちの知的財産権に関するリスクは

もし私たちが私たちの技術と製品候補製品の知的財産権を獲得、維持、保護できない場合、あるいは私たちの知的財産権が不足していれば、私たちの競争地位は損なわれる可能性がある

私たちの商業成功は私たちの腫瘍溶解VACVプラットフォーム、Olvi-Vec、V-VET 1、V 2 ACT免疫療法と私たちの他の候補製品 を含む、アメリカと他の国/地域で私たちの技術に関連する特許と他の知的財産権保護を獲得し、維持する能力があるかどうかにある程度依存する。私たちはまた、ビジネス秘密、著作権、商標法、および従業員および第三者との秘密、許可、その他の合意にある程度依存しており、これらは限られた保護のみを提供しています。私たちは、私たちの技術や製品候補に関連する特許出願を米国と海外で提出し、起訴することで、私たちの独自の地位を保護することを求めています

バイオテクノロジーと製薬会社の特許地位は通常高度に不確定であり、複雑な法律と事実問題 に関連し、近年多くの訴訟のテーマとなっている。したがって、私たちが許可した特許と私たちが持っている任意の特許の発行、範囲、有効性、実行可能性、そして商業的価値は非常に不確実だ。私たちの固有の権利を保護するための私たちの措置は、米国内でも海外でも、私たちの固有情報が盗用されたり、私たちの知的財産権を侵害したりするのを防ぐのに十分ではないかもしれない

さらに、審査プロセスは、これらの出願が発行された場合、得られる可能性のある特許保護範囲を制限することができる係属中の特許出願の権利要件を縮小することを要求する可能性がある。私たちの未決および将来の特許出願は、私たちの候補製品の全部または一部を保護するために、または他の候補競合製品の商業化を効果的に阻止するために、特許発行を招くことができないかもしれない。特許の範囲はまた特許発行後に再解釈することができる。私たちが発行する特許によって付与される可能性のある権利は、私たちが求めている独自の保護または競争優位性を提供することができないかもしれません。私たちの特許出願が特許の形で発表されても、それらの発表形態は私たちに何の意味のある保護を提供してくれず、競争相手が私たちと競争することを阻止したり、他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれたりしないだろう。もし私たちの技術やOlvi-Vec、V-VET 1、V 2 ACT免疫療法または私たちの他の候補製品のために特許保護を獲得し、維持することができない場合、または取得した特許保護範囲が十分でない場合、私たちの競争相手は非侵害的に私たちの製品よりも類似または優れた製品を開発および商業化することができ、Olvi-VEC、V-VET 1の商業化に成功し、V 2 ACT免疫療法または私たちの他の候補製品および将来の技術は不利な影響を受ける可能性があります。私たちはまた、私たちの開発および商業化活動の過程で生じる発明の特許可能な側面を識別できない可能性があります。そうでなければ、特許保護を受けることができません

さらに、特許起訴プロセスは高価で、時間がかかり、複雑であり、私たちはすべての必要または理想的な特許出願を合理的なコストまたはタイムリーに提出、起訴、維持、実行または許可することができないかもしれない。私たちは、私たちの研究開発成果にアクセスできる機密または特許可能な当事者(例えば、私たちの従業員、協力者、および他の第三者)と秘密保護および秘密協定を締結しているにもかかわらず、これらの当事者のいずれかは、合意に違反し、特許出願を提出する前にそのような成果を開示する可能性があり、それによって、特許保護を求める私たちの能力を脅かす可能性がある。私たちはまた、特許保護を得るために、私たちの研究·開発努力における特許出願可能な側面をタイムリーに決定できない可能性がある

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我々が選択したプラットフォームとOlvi−Vecおよび我々の他の候補製品におけるコア技術については，米国仮特許協力条約(PCT)と国家段階で特許が発行されており，出願は承認中であり，少なくとも米国，欧州特許条約(EPC)および 日本に出願が提出されている。2022年12月31日現在、我々の特許組み合わせは、発行された米国特許19件、係属中の米国特許1件、発行された外国特許20件、係属中の外国特許2出願、および1つのPCT出願を含み、これらの出願は、概して、私たちの現在および潜在的な将来の製品の構成およびその使用方法に関連する。V 2 ACTには、係属中の米国特許出願と2つの係属中の非米国特許出願がある。私たちが1つまたは複数の関連する臨時特許出願を提出した12ヶ月以内に非臨時特許出願を提出する前に、任意の未来の臨時特許出願は、 が発行された特許になる資格がない。もし私たちがいかなる非臨時特許出願を直ちに提出しなければ、私たちは私たちの臨時特許出願の優先日と、私たちの臨時特許出願に開示された発明の任意の特許保護を失うかもしれない。私たちは私たちの臨時特許出願に関連する非臨時特許出願をタイムリーに提出しようとしているが、私たちの将来の任意の特許出願が、私たちを効果的に保護する技術やOlvi-Vec、V-VET 1、V 2 ACT免疫療法または他の候補製品の特許の発行につながるかどうか、あるいは私たちが将来発行する任意の特許が他社が競争製品の商業化を効果的に阻止するかどうかを予測することはできない。私たちは、第三者が事前に発表した既存技術を米国特許商標局(USPTO)に提出する必要があるかもしれない。 科学文献の発見発表は、通常、実際の発見よりも遅れているが、米国および他の管轄地域の特許出願は、通常、提出後18ヶ月後に発行されるか、または場合によっては、それらが特許として発行されるまで発行されない。したがって、私たちは、私たちが係属中の特許出願で保護を要求した最初の発明であるか、または私たちがそのような発明のために特許保護を申請した最初の会社であることを確認することができない

我々の係属中の出願は、そのような出願において要求される発明を実行する第三者に対して強制的に実行することはできず、brのような出願の特許要件が侵害される第三者活動をカバーしない限り、強制的に実行することはできない。特許の発行は、その発明性、範囲、有効性、または実行可能性に決定的ではないため、第三者の許可または将来所有する発行された特許は、反対手続き、派生手続き、ライセンス後審査を含む米国および海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある各方面間訴訟手続きや訴訟を検討し、介入します。このような訴訟は、特許保護の喪失、そのような特許の請求の縮小、またはそのような特許の無効または実行不可能をもたらす可能性があり、これは、他人が類似または同じ製品を使用することを阻止するか、またはそれを商業化する能力を制限するか、または我々の技術の特許保護期間を制限する可能性がある。私たちの特許発明、商標、および他の知的財産権の不正使用を防止することは高価で、時間がかかり、困難であり、場合によっては不可能である可能性がある。場合によっては、公開された特許主張に関連する侵害行為であっても、任意のそのような侵害行為を証明することがより困難である可能性があるが、第三者の我々の知的財産権への侵害または流用を検出することは困難または不可能である可能性がある。もし私たちが私たちの知的財産権を獲得し、維持し、保護することができなければ、私たちの競争優位性は損なわれ、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

私たちが合意の義務を履行できなければ、これらの合意により、第三者から知的財産権の許可を得ることができたり、許可側との業務関係が中断されたりすることができ、私たちの業務に非常に重要な知的財産権を失う可能性があります

私たちは、私たちの研究開発活動を推進したり、現在または未来の候補製品を商業化することを可能にするために、他の会社からライセンスを取得する必要があるかもしれない。私たちはこのような許可協定のいずれも、様々な開発、勤勉、商業化、そして他の義務を私たちに強要すると予想している。私たちは努力しましたが、私たちの許可側は、私たちがこのようなライセンス協定に規定されている義務に深刻に違反しているため、許可プロトコルを終了し、任意のこのようなライセンスプロトコルの下で知的財産権を開発し、商業化するために含まれる製品および技術の能力を廃止または制限する可能性があると結論するかもしれません。このような許可が終了した場合、または基礎特許が予期される排他性を提供できなかった場合、競争相手または他の第三者は、規制部門の承認を求めて、私たちと同じ製品 を販売する権利があり、候補製品の開発と商業化を停止することを要求される可能性がある。上記のいずれも、我々の競争地位、業務、財務状況、br}運営結果、および将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

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また，ライセンスプロトコルにより， を含む知的財産権紛争が発生する可能性がある

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ライセンスプロトコルによって付与された権利範囲および他の解釈に関する問題；

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私たちの候補製品、技術、およびプロセスは、ライセンス契約に拘束されていないライセンス側の知的財産権をどの程度侵害しているか

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我々の協力開発関係に基づいて特許と他の権利を再許可する；

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私たちのライセンス契約の下での職務義務と、どのような活動がこれらの職務義務を満たしていますか；

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私たちの許可者と私たちおよび私たちのパートナーは、知的財産権を共同で創造または使用することによって生成された発明およびノウハウの発明および所有権；

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特許技術発明の優先権

さらに、第三者の知的財産権または技術を許可するプロトコルは複雑である可能性があり、このようなプロトコルのいくつかの条項は、様々な解釈の影響を受ける可能性がある。起こりうる任意の契約解釈の相違の解決は、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利と考えられる範囲を縮小するか、または関連協定の下での私たちの財務または他の義務を増加させる可能性があり、いずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、およびbrの見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また、我々が許可している知的財産権をめぐる紛争が、商業的に許容可能な条項で現在の許可スケジュールを維持する能力を阻害したり、弱体化したりすれば、影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができない可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある

私たちの独自の情報とノウハウの機密性を保護できなければ、私たちの技術と製品の価値は悪影響を受ける可能性があります

特許保護を求めることに加えて、私たちは、商業機密、ノウハウ、および機密および固有情報を保護することを含む他の固有の権利に依存する。私たちのビジネス秘密と独自の情報を秘密にするために、私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、協力者、請負業者、br、および私たちのビジネス秘密にアクセスする権利のある他の第三者と秘密保持協定を締結します。私たちの従業員やコンサルタントとの合意はまた、個人従業員またはコンサルタントが私たちにサービスを提供する過程で構想されたどの発明も私たちの独自の財産になると規定している。しかし、私たちはすべての場合にこのような合意を得ることができないかもしれないし、私たちとこのような合意を持っている個人は彼らの条項を守らないかもしれない。知的財産権譲渡は自動的に実行されない可能性があり、あるいはbr譲渡協定が違反される可能性があり、私たちは第三者にクレームを出すことを余儀なくされたり、私たちが私たちの知的財産権の所有権とみなされていることを決定するために、彼らが私たちが提起したクレームに対して抗弁する可能性があります。さらに，我々のビジネス秘密や他の機密固有情報が漏洩しないことや，競合他社が我々のビジネス秘密や独立開発と実質的に同じ情報やbr技術を他の方法で取得しないことを決定することはできない.私たちの商業秘密または独自の情報を不正に使用または漏洩した場合、これらの合意を取得しても、特に私たちの商業秘密または他の機密情報を意味のある保護を提供することができない可能性がある。私たちの従業員、コンサルタント、または請負業者が、私たちのために働いているときに第三者が所有する技術またはノウハウを使用する場合、関連する発明の権利について、私たちと第三者との間で議論が生じる可能性があります

許可されていない場合、私たちの秘密協定に違反することを含む、私たちの機密情報を使用または開示する場合、十分な救済措置がない可能性がある。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。しかも、米国国内外のいくつかの裁判所は商業秘密をあまり望んでいないか、または保護したくない。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手または他の第三者によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らがこのbr技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。競争相手または他の第三者が私たちの商業秘密を漏らしたり、私たちの商業秘密を独立して開発することは、私たちの競争地位を損ない、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および将来性に実質的な損害を与える可能性があります

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第三者は、私たちが彼らの知的財産権を侵害していることを告発する法的訴訟を提起する可能性があり、その結果は不確定であり、私たちの業務を損なう可能性がある

私たちのビジネス成功は、当社の能力と、将来の任意のパートナーがOlvi-Vecおよび他の候補製品を開発、製造、マーケティング、販売する能力と、第三者の知的財産権および独自の権利を侵害、流用、または他の方法で侵害することなく、私たちの関連するノウハウを使用する能力に依存します。バイオテクノロジーと製薬産業の特徴は特許と他の知的財産権に関する広範な訴訟だ。私たちは、現在および任意の他の未来の候補製品の知的財産権に対する対抗手続きや訴訟の当事者になるか、妨害手続き、許可後審査、各方面間米国特許商標局の手続きを審査して派生させる。第三者は、既存の特許または将来付与される可能性のある特許に基づいて、侵害または他の知的財産権クレームを請求することができる。我々が開発候補を求める分野には，第三者が所有する米国や外国から発行された特許や未解決特許出願 が多く存在する.バイオテクノロジーや製薬業界の拡張やより多くの特許の発行に伴い、第三者特許権侵害のクレームを受けるリスクが高まる可能性がある。もし私たちが第三者の知的財産権を侵害していることが発見され、そのような知的財産権が無効または強制的に実行できないことを証明できなかった場合、Olvi-Vecおよび私たちの他の候補製品の開発、製造、商業化を継続するためには、第三者からライセンスを取得する必要があるかもしれない。しかし、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。私たちが許可を得ることができても、それは非独占的である可能性があり、競争相手や他の第三者が私たちに許可された同じ技術にアクセスできるようにするためには、大量の許可と印税を支払う必要があるかもしれない。私たちはまた、Olvi-Vecや私たちの他の候補製品の開発、製造、商業化を中止することを裁判所の命令を含めて強制される可能性がある。さらに、このような訴訟または訴訟において、特許または他の知的財産権の故意の侵害が発見された場合、私たちbrは、3倍の損害賠償および弁護士費を含む重大な金銭的損害に責任を負うと認定される可能性がある。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、株価、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。もし第三者が私たちが彼らの機密情報や商業秘密を盗用したと主張すれば、私たちの業務に類似した重大な悪影響を及ぼす可能性がある。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、当社の業務における従業員資源を大量に移転することになる

私たちに請求する当事者たちは、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に受けることができるかもしれない。さらに、知的財産権訴訟や行政訴訟に関連する大量の発見要求により、私たちのいくつかの機密情報が開示によって漏洩する可能性がある。さらに、任意の訴訟の開始および継続によって生じる任意の不確実性は、追加資金を調達する能力に重大な悪影響を及ぼすか、または他の方法で私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある

また、私たちは私たちの候補製品と会社が開発した製品を組み合わせて開発することを計画しています。これらの製品は私たちが許可証を持っていないあるいは許可証を持っている実体が持っている特許または許可証によってカバーされているかもしれません。この組み合わせが推奨される製品パッケージにラベル説明が必要な場合、私たちは、OLVI-VECまたは私たちの他の候補製品の管理提案をカバーする第三者特許を侵害していると告発されるか、または責任を負うことが要求される可能性がある。この場合、私たちは、必要または必要な包装ラベルを使用するために、他の会社または機関からライセンスを取得する必要があるかもしれません。これらのラベルは、商業的に合理的な条項で提供できないか、または全く使用できない可能性があります

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私たちは世界的に私たちの知的財産権と独自の権利を保護できないかもしれない。

世界各地で私たちの技術を申請、起訴、擁護する特許は目を引くほど高価であり、米国以外のいくつかの国での知的財産権は米国の知的財産権を広く持っていないかもしれない。また、一部の外国の法律や実践は米国の連邦や州法律のように知的財産権を保護していない。したがって、私たちは、米国以外のすべての国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または他の管轄区域で私たちの発明を使用して製造された製品を販売または輸入することを阻止することができないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して彼ら自身の製品を開発および/または製造することができ、他の侵害製品を私たちが特許保護を持っているが法執行力がアメリカに及ばない地域に輸出することができるかもしれない。これらの製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許声明や他の知的財産権は私たちの製品との競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません

ある外国司法管轄区では、多くの会社が知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密および他の知的財産権保護、特に生物製薬に関連する特許保護の付与または実行を支持しておらず、これは、私たちが特許を得ることを困難にしたり、私たちの特許の侵害を阻止したり、これらの国で競合製品を販売したり、私たちの知的財産権および一般的な独自の権利を侵害したりする可能性がある。外国の管轄区域で私たちの知的財産権と独自の権利を強制的に執行する訴訟手続きは巨額のコストを招く可能性があり、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移すことは、私たちの特許を無効または狭義に解釈されるリスクに直面させる可能性があり、私たちの特許出願を発行できないリスクに直面させ、第三者が私たちにクレームを提起する可能性がある。私たちは私たちが起こしたいかなる訴訟でも勝利しないかもしれないし、brによって判断された損害賠償または他の救済措置は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちの知的財産権および独自の権利を世界各地で保護し、実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著な商業的優位性を得るのに十分ではないかもしれません

また、ある外国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護できない可能性があり、これらの外国の法律も変化する可能性がある。例えば、治療方法および製造プロセスは、いくつかの司法管轄区域では特許を申請できない可能性があり、特許可能性の要求はいくつかの国で異なる可能性がある。さらに、生物類似製品製造業者または他の競争相手は、複雑で長く、高価な訴訟または訴訟に参加することを要求するために、私たちの特許の範囲、有効性、および実行可能性に挑戦する可能性がある

また，多くの国に強制許可法があり，これらの法律により特許権者は第三者に許可を強制的に付与される可能性がある。多くの国は政府機関や政府請負業者に対する特許の実行可能性を制限している。これらの国では，特許権者の救済措置が限られている可能性があり，このような特許の価値を大きく低下させる可能性がある。もし私たちが第三者に私たちの業務に関連する任意の特許の許可を与えなければ、私たちの競争地位が損なわれる可能性があり、私たちの業務と運営結果は不利な影響を受ける可能性があります

特許保護の獲得と維持は、政府特許機関が提出した様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求 を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある

米国特許商標局および各種外国政府特許機関は、特許出願中にいくつかのプログラム、文書、費用支払いおよび他の同様の条項を遵守し、特許発行後にそれを維持することを要求する。例えば、特許および特許出願が発行された定期維持費、継続費、年会費、および様々な他の政府費用 は、通常、私たちが許可を得た特許または私たちが所有する任意の特許の有効期間内に米国特許商標局および外国特許代理機関に支払われなければならない。場合によっては、私たちは将来の許可パートナーに依存して、これらの 要求を守るために必要な行動をとるかもしれません

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許可された知的財産権を尊重する。適用規則によれば、遅延金を支払うことによって、または他の方法で一定期間にわたって非意図的ミスを修復することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効を招き、関連する司法管轄区域の特許権利の一部または全ての喪失をもたらす可能性がある。特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性のある不正事件には、規定された期限内に公式行動に応答できなかったこと、費用が支払われていなかったこと、および適切に合法化されず、正式な文書が提出されなかったことが含まれるが、これらに限定されない。私たちの製品やプログラムをカバーする特許や特許出願を取得して維持することができなければ、Olvi-Vecや私たちの他の候補製品と同じまたは類似した製品を競争相手が販売することを阻止できない可能性があり、これは私たちの業務に大きな悪影響を及ぼす可能性があります

米国や他の管轄区特許法の変更は特許の全体的な価値を低下させる可能性があり，Olvi−Vec，V−VET 1，V 2 ACT免疫療法や他の候補製品を保護する能力を弱める可能性がある

他のバイオ製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に大きく依存しています。バイオ製薬業界での特許の獲得と実施は技術的な複雑さと法律的な複雑さにも関連しているため、コストが高く、時間がかかり、本質的に不確定です。米国または私たちが特許保護を所有または求める他の管轄区域の特許法または特許法解釈の変化 は、特許出願をめぐる起訴および発表された特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性がある。2011年9月16日に米国で法律となった“Leahy-Smith America発明法”(Leahy-Smith Act)に署名することを含む米国および他の国/地域の特許改革立法は、私たちの特許出願の起訴および私たちが発表した特許の執行または保護に関する不確実性およびコストを増加させる可能性がある。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。これらの条項は、特許出願起訴方式に影響を与える条項を含み、既存技術を再定義し、競争相手に特許の有効性に挑戦するために、より効果的かつ費用効果的な方法を提供する。これらの措置には、第三者が特許訴訟中に米国特許商標局に既存技術を提出することを可能にすることと、米国特許商標局が管理するライセンス後プログラム(ライセンス後審査を含む)によって特許有効性を攻撃することを可能にする追加のプログラムとが含まれる各方面間審査と派生手続き。2013年3月以降、“Leahy-Smith Act”によれば、米国は、第1の発明者が第1の発明者に出願する制度に移行し、この制度の下で、他の法定要件を満たすと仮定して、第1の特許出願を提出した発明者は、第三者が第1の発明によって要求された発明であるか否かにかかわらず、発明の特許を得る権利がある。しかし、Leahy-Smith法案およびその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴および私たちが発表した特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらのすべては、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

近年、米国最高裁判所はいくつかの特許事件に対して裁決を下し、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小するか、場合によっては特許所有者の権利を弱めるかを決定している。米国議会、米国裁判所、米国特許商標局、および他の国の関連立法機関の将来の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それによって、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちの既存の特許と私たちが将来獲得する可能性のある特許を強制的に執行する能力を弱める可能性がある

私たちは私たちの知的財産権を保護または強制的に執行する訴訟に巻き込まれる可能性があり、これは高価で、時間がかかり、成功しない可能性があり、私たちの業務の成功に重大な悪影響を及ぼすかもしれない

競争相手は、私たちが許可した特許または私たちが所有している任意の特許を侵害するか、または盗用または他の方法で私たちの知的財産権を侵害する可能性がある。将来的には、私たちの知的財産権を強制または擁護し、私たちの商業秘密を保護したり、私たち自身の知的財産権または他の人の独自の権利の有効性と範囲を決定するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちが第三者に対して法的訴訟を起こして、私たちの候補製品をカバーする特許を強制的に執行する場合、被告は私たちの候補製品をカバーする特許を無効および/または実行できないと反訴することができる。アメリカの特許訴訟で被告は

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は無効および/または実行不可能と主張する反訴が一般的である.有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな、書面記述、または有効化されていないことを含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たすことができなかったと言われている可能性がある。主張を実行できない理由は，特許起訴に関連する者が起訴中に米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり，誤った陳述をしたりしたためかもしれない.法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。私たちのライセンス特許と私たちが将来持っている任意の特許は、優先権や他の知的財産権に関連した紛争に関連するかもしれない。第三者によって引き起こされるか、または我々によって提起されるか、または米国特許商標局によって発表される干渉または派生プログラムは、我々の特許または特許出願に関連する発明の優先権を決定するために必要である可能性がある。また、 第三者は、私たちが所有または許可している知的財産権の有効性や範囲を疑問視するために、法的訴訟を提起することができる。このような手続きは高くて時間がかかるかもしれない。私たちの現在と潜在的な多くの競争相手 は、知的財産権に関する訴訟や訴訟を行うために、私たちよりも多くの資源を投入する能力がある。私たちはこのような訴訟や訴訟手続き を十分に展開するのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。したがって、私たちは努力したにもかかわらず、私たちは第三者が私たちの知的財産権を侵害したり流用したりすることを防ぐことができないかもしれない。訴訟や他の知的財産権関連の訴訟は、巨額のコストと管理資源の移転を招く可能性があり、これは私たちの業務や財務業績を損なう可能性がある。さらに、侵害訴訟では、裁判所は、私たちが所有しているか、許可されている特許が無効または強制的に実行できないと判断することができ、または、私たちの特許が関連技術をカバーしていないことを理由に、他方の論争のある技術の使用を阻止することを拒否することができる。任意の訴訟または他の知的財産権関連訴訟の不利な結果は、私たちの1つまたは複数の特許を無効が宣言されるか、強制的に実行できないか、または狭い解釈される危険性に直面させる可能性がある

また，米国の知的財産権訴訟は大量の発見を必要とするため，我々のいくつかの機密情報はこのような訴訟中に開示により漏洩される可能性がある.公聴会、動議、または他の一時的な手続きの結果、またはそのような任意の手続きの事態の発展も公表される可能性がある。証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスであると考える場合、私たちの普通株の株価に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの臨床試験を継続し、私たちの研究計画を継続し、第三者から必要な技術許可を得たり、開発パートナー関係を構築して、私たちの候補製品を市場に出す能力に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、株価、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります

私たちは、私たち、私たちの従業員、または任意の未来の協力者が彼らの知的財産権を流用したと主張したり、私たち自身の知的財産権を持っていると主張したりする第三者のクレームを受けるかもしれない

私たちの高度管理チームを含め、私たちの多くの従業員は、以前、大学や他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われたり、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含めて相談を提供したりしていました。その中のいくつかの人は、私たちの上級管理チームの各メンバーを含み、このような以前の雇用またはコンサルティング協定に関連する専門権、秘密およびスポーツ禁止協定または同様の協定に署名し、そのような合意に従って達成された作業に関連する知的財産権の所有権を契約第三者に譲渡する。私たちは、私たちの従業員が仕事中に使用されないこと、彼らの知的財産権、独自情報またはノウハウのために主張すること、または他人の知的財産権、固有情報またはノウハウを盗用することを保証するために努力しているが、私たちは、商業秘密または他の固有情報を含む、私たちまたはこれらの従業員が使用していると主張し、そのような個人の現職または前任雇用主の知的財産権を流用または開示していると非難される可能性がある。このようなクレームを弁護するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失ったり、損害を受けたりする可能性がある。このような知的財産権は第三者に付与することができ、私たちの技術または製品を商業化するためには、第三者から許可を得る必要があるかもしれません。このようなライセンスは商業的に合理的な条項では得られないかもしれないし、全く得られないかもしれない。このようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。上記のいずれも、我々の業務、財務状況、br}経営業績、株価、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある

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もし私たちまたは私たちの従業員が間違って使用したり、第三者の機密情報を開示したり、競争相手との競争禁止または入札協定に違反した場合、私たちは損害賠償を受ける可能性があります

私たちは、上級管理職を含む、私たちまたは私たちの従業員が、前の雇用主または競争相手または他の人が報告している商業機密または他の機密情報を無意識にまたは他の方法で使用または漏洩したと告発されるかもしれない。私たちは、私たちの従業員およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他の人の知的財産権、独自の情報、技術的ノウハウ、または商業秘密を使用しないことを保証するために努力しているが、私たちは、従業員が彼らの競争禁止または競業禁止協定の条項に違反しているか、または私たちまたはこれらの個人が、以前の雇用主、競争相手、または他の当事者のいわゆる商業秘密または他の固有情報を意図的にまたは他の方法で使用または開示しているという疑惑を受ける可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。もし私たちがこれらのクレームに対する抗弁に失敗した場合、裁判所は、金銭的損害賠償を要求することに加えて、Olvi-Vecおよび私たちの他の候補製品に重要な技術または機能の使用を禁止することができ、これらの技術または機能が、以前の雇用主、競争相手、または他の当事者の商業秘密または他の固有情報を含むことが発見されたか、または由来することを前提とすることができる。このような技術や機能を採用できないことは、私たちの業務に大きな悪影響を与え、Olvi-Vecや他の候補製品の商業化に成功することを阻害する可能性があります。さらに、私たちはこのようなクレームによって貴重な知的財産権 権利または人員を損失する可能性がある。さらに、このような訴訟やその脅威は、私たちが従業員やコンサルタントを雇う能力に悪影響を及ぼすかもしれない。キーパーソンまたは彼らの作業製品の流出は、Olvi-Vecおよび他の候補製品の開発および商業化の能力を阻害または阻害する可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しに悪影響を及ぼす可能性があります

もし私たちの技術をカバーする任意の発行された特許を取得した場合、法廷やUSPTOなどの外国の規制機関で疑問が提起されれば、そのような特許は無効または強制執行できないことが発見される可能性がある

もし私たちまたは私たちの許可パートナーのうちの1つが第三者に対して法的訴訟を提起して、私たちの任意の技術をカバーする特許を強制的に執行する場合、被告は私たちの候補製品をカバーする特許が無効または強制執行できないと反訴することができる。米国の特許訴訟では、被告が特許の無効または強制執行不可能と主張する反訴はありふれており、第三者は様々な理由に基づいて特許が無効または強制執行できないと断言することができる。有効性を疑問視する理由には、新規性の欠如、明らかな、または実施できないことを含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たすことができなかったと言われていることが含まれる可能性がある。主張を実行できない理由は，他にも，特許起訴に関連する者が起訴中に米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり，誤った陳述をしたりすることである可能性がある.第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。この仕組みには再検査が含まれています各方面間審査、認可後の審査、介入手続き、派生手続き、外国司法管轄区の同等の手続き、例えば反対手続き。このような訴訟は、Olvi-Vec、V-VET 1、V 2 ACT免疫療法、および私たちの他の候補製品をカバーして保護しないように、私たちの特許を撤回、キャンセル、または修正する可能性があります。法的に無効と強制執行できないと断言した後の結果は予測できない。例えば、私たちが許可した特許または私たちが将来獲得した任意の特許の有効性については、私たち、私たちの特許弁護士、または私たちの許可パートナーのbr}特許弁護士および特許審査員が起訴中に知らなかった無効な以前の技術を決定することはできない。もし第三者が無効および/または実行不可能な法的主張に勝てば、私たちはOlvi-Vec、V-VET 1、V 2 ACT免疫療法、および私たちの他の候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うだろう。このような特許保護の喪失は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない

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特許条項は、製品における私たちの競争地位を十分な時間で保護するのに十分ではないかもしれませんが、生物製品として承認を求める候補製品は、予想よりも早く競争に直面する可能性があります

特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が適時に支払われる場合、特許の自然有効期限は、通常、米国で最初の非臨時出願日から20年である。様々な延期があるかもしれないが、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。私たちの候補製品をカバーする特許を取得しても、特許有効期限が満了すると、模倣薬や生体模倣薬を含む競争製品からの競争に直面する可能性がある。Olvi-Vecおよび我々の他の候補製品のような新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちが持っている特許と許可された特許の組み合わせは、他社が私たちと類似または同じ製品 を商業化することを排除するのに十分な権利を提供してくれないかもしれない

米国では，1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法” は特許期間が特許正常満了後最大5年間延長されることを許可しているが，製品承認日後の14年を超えてはならず，これは承認の適応(または延長期間中に承認された任意の他の適応(br})に限定されている。しかし、適用当局は、米国のFDAおよびUSPTO、および他の国/地域の任意の同等の規制機関を含み、このような 延期が利用可能かどうかの評価に同意しない可能性があり、私たちの特許延期の承認を拒否するか、または私たちが要求するよりも限られた延期を承認する可能性がある。このような状況が発生した場合、私たちの競争相手は、私たちの臨床と臨床前データを参考にすることによって、開発と臨床試験への投資を利用し、他の場合よりも早く彼らの製品を発売する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、株価と将来性に大きな悪影響を及ぼすかもしれない

2009年の“生物製品価格競争と革新法”(BPCIA)の公布は、2010年に“保健·教育調整法”(総称してACAと呼ぶ)によって改正された“患者保護と平価医療法”(br})の一部であり、生物類似と交換可能な生物製品を承認するために簡略化された道を開いた。簡略化された監督管理経路はFDAのために生物類似生物製品を審査と承認する法律権威を確立し、既存のブランド製品との類似性に基づいて、生物類似物を交換可能な生物製品に指定することを含む。BPCIAによると、バイオ類似製品の申請は、最初のブランド製品がBLAによって承認されて12年後にのみFDAの承認を得ることができる。しかしながら、同じスポンサー、br}製造業者、許可者、関心のある前任者、または他の関連エンティティによって提出されたいくつかの変更および承認されたBLAの追加、およびその後に提出された出願は、12年の固有期間に適合しない

Olvi−Vecと 我々の他の候補製品はすべてバイオ製品候補製品である。私たちのすべての候補生物製品は市場独占経営権を獲得し、アメリカでは12年、ヨーロッパでは10年、他の市場では顕著な持続期間となると予想される。しかし、これらの候補製品をカバーする特許の有効期間は、特定の国が付与した適用市場排他性を超えてはならない。例えば、米国では、私たちの特定の生物製品をカバーするすべての特許が12年の市場独占権が満期になる前に満了すれば、第三者は私たちの生物学的製品が承認された4年後に生物類似製品のマーケティング申請を提出することができ、FDAは私たちの生物製品が承認された12年後に直ちに申請を審査し、その生物類似製品の発売を許可し、その後、生物類似スポンサーは直ちにマーケティングを開始することができる。代替的に、第三者は、私たちの生物製品が承認された後の任意の時間に類似または同じ製品の完全なBLAを提出することができ、FDAは、類似または同じ製品を直ちに審査および承認することができ、第三者は、私たちの特定の生物製品をカバーするすべての特許が満了した後に、類似または同じ製品の販売を開始することができる

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もう一つの危険は、このような排他性が未来に変わるかもしれないということだ。例えば、国会の行動または他の行動によって、将来の提案予算、国際貿易協定、および他の手配または提案を含むため、この排他性は短縮される可能性がある。また，FDAは我々の候補製品を競合製品の参考製品とすることを考慮しない可能性があり，これは予想よりも早く生物類似競争のための機会を創出する可能性がある。承認されると、生物類似体が私たちのいずれかの参考製品をどの程度置換するか、その方法は非生物製品の伝統的な模倣薬代替に類似しており、これはまだ発展中のいくつかの市場と規制要素に依存するかどうかは不明である。支払者は生物製品を参考にするのではなく，生物模倣薬を優先的に精算する可能性もあり，互換性が決定されなくてもよい

もし私たちが私たちの候補製品の予想される規制排他期間を受け取っていない場合、またはFDAまたは外国の監督管理機関が私たちの候補製品と類似した任意の生物類似、交換可能、または他の競争製品を承認した場合、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは興味のある市場で知名度を作ることができないかもしれません。私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれません

私たちの現在または未来の商標または商号は、挑戦、侵害、回避される可能性があり、または汎用商標または記述商標として発表されるか、または他の商標を侵害していると判断される可能性がある。私たちはこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護できないかもしれないし、これらの名前の使用を停止させることができないかもしれません。私たちは関心のある市場で潜在的なパートナーや顧客の名前の承認を得るために必要です

商標登録過程で、私たちは米国特許商標局または他の外国司法管轄区から私たちの出願の拒絶を受けることができる。私たちはこのような拒否に答える機会があるだろうが、私たちはこの拒否を克服できないかもしれない。また，米国特許商標局や多くの外国司法管轄区の類似機関では，第三者は係属中の商標出願に反対し，登録商標の抹消を求める機会がある。私たちの商標に反対またはキャンセル訴訟を提起するかもしれませんが、私たちの商標は引き続き存在できないかもしれません。もし私たちが私たちの商標と商号に基づいて名称を確立することができなければ、私たちは効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれない。私たちは私たちの商標と商品名を販売業者のような第三者に許可するかもしれない。これらのライセンス契約は、私たちの商標や商号をどのように使用するかに指導原則を提供する可能性がありますが、ライセンシーは、これらの合意に違反したり、私たちの商標およびビジネス番号を乱用したりすることで、私たちの権利を危険にさらしたり、私たちの商標や商号に関連する商標を弱化させたりする可能性があります

さらに、私たちが登録しているかどうか、または商標として登録しているかどうかにかかわらず、私たちが米国の候補製品で使用しているどんな名前もFDAの承認を受けなければならない。ヨーロッパにも似たような要求がある。FDAは、通常、他の製品名と混同される可能性がある可能性を評価することを含む、提案された製品名を検討する。FDA(または外国司法管轄区の同等の行政機関)が私たちが提案した任意の独自製品名に反対する場合、適用商標法の資格に適合し、第三者の既存の権利を侵害せず、FDAのために受け入れられる適切な代替名を決定するために、多くの追加のリソースが必要となる可能性がある。さらに、多くの国では、商標登録を所有し維持することは、高級商標所有者がその後に提起した侵害クレームに対して十分な弁護を提供できない可能性がある。時々、競争相手や他の第三者は、私たちと同様の商号や商標を採用して、ブランド表示を確立する能力を阻害し、市場の混乱を招く可能性があります。さらに、他の登録商標または商標の所有者は、我々の登録または未登録商標または商号の変異体を含む商号または商標侵害クレームを提起することができる。もし私たちが商標侵害クレームを主張する場合、裁判所は私たちが主張する商標が無効または強制執行できない、または私たちが商標侵害を主張する側が関連商標に対して優先的な権利を持っていると判断する可能性がある。この場合、私たちは最終的にこのような商標の使用を中止することを余儀なくされるかもしれない

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政府の規制に関連するリスク

もし私たちが詐欺や法の乱用を含めて連邦と州医療保険法を守らなければ、私たちは重大な処罰に直面する可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、将来性は実質的な損害を受けるだろう

私たちの現在と将来の医療保健提供者、第三者支払者、顧客、および他の人との手配は、広く適用される医療詐欺や乱用、および他の医療保健法律に直面する可能性があり、これは、マーケティングの承認を得た任意の製品の研究および販売、マーケティング、流通のための私たちの業務または財務スケジュールと関係を制限するかもしれません。私たちの運営能力に影響を与える可能性のある連邦、州、外国の医療法規は含まれていますが、これらに限定されません

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他の事項に加えて、個人および実体が故意にbrを要求し、故意に要求、受信、提供または提供または任意の報酬(任意のリベート、賄賂またはリベートを含む)を支払うことを禁止し、直接または間接的、公開的または隠蔽的に現金または実物の形態で誘導または見返りとして、個人のbrを介して購入、レンタル、注文または推薦することができる連邦医療保険および医療補助計画(例えば、連邦医療保険および医療補助計画)に従って、すべてまたは一部の費用を支払う可能性のある任意の商品、施設、物品またはサービスを提供する

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民事FCAおよび連邦民事通貨罰法を含むが、これらに限定されない連邦民事および刑事虚偽申告法であって、個人または実体が虚偽または詐欺的連邦資金支払い申請の提出を意図的にまたは提出することを禁止し、故意に虚偽記録または陳述を引き起こすことを禁止し、虚偽または詐欺的クレームに対して実質的な意味を有し、連邦政府への資金支払い義務を回避、減少または隠蔽することを含む、連邦民事および刑事虚偽申告法

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HIPAAは、他の事項に加えて、任意の医療福祉計画を詐欺するか、または虚偽または詐欺的な口実、陳述または約束によって、任意の医療福祉計画が所有または保管または制御する任意の金銭または財産を得るために、計画またはトリックを故意に実行または実行しようとすることを禁止し、支払者(例えば、公共または個人)にかかわらず、医療違反行為の刑事調査を故意に阻害し、任意のトリックまたは装置の重要な事実を故意に偽造、隠蔽または隠蔽し、または任意のbrの重大な虚偽をさせる。医療福祉の提供または支払い、医療に関連するプロジェクトまたはサービスに関する架空または詐欺的陳述

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米国連邦食品、薬物、および化粧品法案では、医薬品、生物製品、および医療機器への偽またはブランドの貼り違いを禁止することが含まれている

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連邦医師支払い透明性要件は、医師支払い日光法案と呼ばれることがあり、Medicare、Medicaidまたは児童健康保険計画(いくつかの例外を除く)に支払いを提供するいくつかの医薬品、装置、バイオ製品および医療用品の製造業者は、医師(医師、歯科、視光師、足科医師および脊医を含むと定義される)、他の医療専門家(例えば、医師アシスタントおよび看護師従業員)および教育病院支払いまたは他の価値移転に関する情報を毎年Medicare&Medicaid Services(CMS)に報告することを要求するACAおよびその実施条例に基づいて作成される。これらの医師とその直系親族が持っている所有権と投資権益です

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同様の州および外国反リベートおよび虚偽クレーム法律は、販売またはマーケティング手配および個人保険会社を含む非政府第三者支払人によって精算される医療項目またはサービスに関するクレームに適用可能であり、または支払人にどのように適用されるかにかかわらず、州法律は、製薬会社に製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインおよび連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求する；州および地方法律は、医薬品メーカーに医師および他の医療保健提供者への支払いおよび他の価値移転に関する情報またはマーケティング支出を報告することを要求する；州法律は、薬品定価に関する情報を報告することを要求する。そして薬品販売代表登録を要求する州と地方法律。

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もし私たちまたは私たちの業務が任意の連邦または州医療保健法に違反していることが発見された場合、または私たちに適用される任意の他の政府の法律または法規が、重大な民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、返還、監禁、一時停止、禁止政府契約、および既存の政府契約による命令を拒否し、米国連邦または州医療計画への参加から除外される可能性があります。もし私たちが会社の誠実協定または同様の合意の制約を受けて、違反疑惑、契約損害、名声損害、名声損害、損害を解決するために、利益と将来の収益の減少、および私たちの業務の縮小または再編は、いずれも私たちの業務運営能力および私たちの財務業績に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体が適用法律を遵守していないことが発見された場合、重大な刑事、民事または行政制裁を受ける可能性があり、米国連邦または州医療計画への参加から除外されることを含むが、これはまた私たちの業務に大きな影響を与える可能性がある

有効なコンプライアンス計画は，これらの法律違反により調査·起訴されるリスクを低減することができるにもかかわらず，リスクを完全に解消することはできない。しかも、このような法律の遵守を達成して維持することは費用が高いことが証明されるかもしれない。私たちのこれらの法律違反に対するいかなる行為も、私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を発生させ、私たちの経営陣の注意を私たちの業務運営からそらす可能性があります

政府または第三者支払者が候補製品に十分な保険、精算および支払率を提供できない場合、または健康維持組織または長期介護機関が使用コストが低いか、またはより価値があると考えられる療法を選択する場合、私たちの収入および収益の見通しは制限されるであろう

国内と海外市場では、私たちの製品の販売は、保証範囲の可用性と第三者支払人の十分な精算または承認された製品調合の配置にある程度依存するだろう。このような第三者支払者には、政府健康計画(例えば、MedicareおよびMedicaid)、管理型ヘルスケア提供者、私営健康保険会社、および他の組織が含まれる。カバー範囲の決定は、臨床的および経済的基準に依存する可能性があり、より成熟またはより低コストの治療代替製品が利用可能またはその後に利用可能である場合、これらの基準は、我々の製品が同じカテゴリにおいて唯一無二であっても、新しい治療製品をサポートしない。第三者支払者は精算レベルを確立する。したがって、保険を提供しても、承認された精算金額は、私たちまたは彼らの投資の十分な見返りを達成するために、十分な市場シェアを確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません。精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、私たちの候補製品は競争で不利になる可能性があり、私たちの候補製品の商業化に成功できないかもしれません。あるいは、有利な補償条項を得るためには、価格に妥協し、コストに対する十分な利益率を達成することを阻止する必要があるかもしれない。私たちは、適切な価格設定または規定された位置をタイムリーに取得または維持または維持できなかったか、または有利な価格でそのような規定された位置を得ることができず、私たちの収入に負の影響を与える可能性がある

第三者支払者のカバー範囲や新たに承認された治療薬の精算に関する不確実性が大きい。新治療製品の発売承認、定価、精算は国/地域によって異なる。現在および将来の立法は、承認要求を大幅に変更する可能性があり、追加コストがかかり、承認遅延 を招く可能性があります。一部の国は治療薬の販売価格の承認を要求し、それを発売することができる。多くの国で、定価審査期間はマーケティングまたは製品許可を承認した後から始まる。一部の国外市場では、処方薬の生物薬品の定価は初歩的な承認を得た後でも、政府の持続的なコントロールを受けている。したがって、特定の国/地域での製品のマーケティング承認を得ることができるかもしれませんが、その後、価格br法規の制約を受けて、これらの規制は製品の商業発表時間を遅らせることになり、長い間、その国/地域で製品を販売することによって生じる収入に悪影響を及ぼす可能性があります。不利な価格設定制限は、私たちの候補製品が市場承認を得ても、1つ以上の候補製品への投資を回収する能力を阻害する可能性がある。候補製品を商業化する能力は，これらの製品や関連治療の保証範囲と精算範囲にある程度依存し，第三者支払者から得られる

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医療産業の重要な傾向の1つは、米国でも他の場所でもコストを抑えることだ。第三者決済者は，外国でも国内でも，政府のも商業的にも，処方の使用を含めて医療コストを制御する複雑な方法を開発している。1つの製品を処方から除外することまたは他の制限は、患者集団および他の集団の薬物使用に大きな影響を与える可能性がある。そのため、製薬会社は競ってその製品の処方を獲得し、通常、より良い治療効果、より良い患者の使いやすさ或いはより少ない副作用、及び治療の全体的なコストなどの独特な製品 特性に基づいている。ある第三者支払人は会社に価格を設定した上で事前に確定した割引を提供することを要求し、 は第一選択薬品リストを使用して競争類の中でもっと大きな割引を利用して、類内の治療差別化要素を無視して、治療料金に挑戦しており、そして 業績目標に従って価格優遇を交渉している。また，第三者決済者は，新技術のメリットと臨床結果のより高いレベルのエビデンスをますます必要としており，他の療法と基準を比較し，性能に基づく割引を求め，受け取った価格に挑戦している。商業化されたどの候補製品にもカバー範囲があることを確実にすることはできません。もしあれば、精算料率は十分ですか。支払者が私たちの候補製品に最高額のbrを支払うことを要求したり、精算を受けにくいように制限を加えたりすれば、プロバイダは私たちの候補製品よりも安い治療法を選択することができる。また，支払者が高額な共同賠償が必要であれば， 受益者は代替療法を求めることができる。著者らは発売後の研究を行い、任意の製品のコスト効果を証明し、病院、その他の目標顧客及び第三者支払い者を満足させる必要があるかもしれない。このような 研究は私たちが大量の管理時間、財力、そして他の資源を投入する必要があるかもしれない。私たちの製品は最終的に費用効果があると思われないかもしれない。十分な第三者保険と精算が得られない可能性があり、製品開発投資の適切なリターンを実現するために十分な価格レベルを維持することができる

また、米国では、第三者支払者の間に統一された製品保証や精算政策はない。そのため、製品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。また、将来の保険·精算は米国や国際市場でより多くの制限を受ける可能性があると考えられる。規制部門の承認を受けた製品や候補製品の第三者カバー範囲や精算範囲は、米国や国際市場で十分に補償されたり、十分な補償が得られない可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、見通しに悪影響を及ぼす可能性があります

新たに承認された治療薬の保証や精算にも遅延がある可能性があり、保証範囲はこの製品がFDAなどの外国監督管理機関の許可を得た適応よりも限られている可能性がある。このような遅延により、製造業者は、患者が薬剤を得ることができることを確実にするために、限られた時間内にカバー遅延または中断に遭遇した患者に新しい承認された薬剤を無料で提供することが一般的になってきている。さらに、精算を受ける資格があることは、すべての場合に任意の治療費用が支払われることを意味するわけではなく、または支払いの費用は、研究、開発、製造、販売、および流通を含む私たちのコストをカバーする。適用すれば，新療法の臨時精算レベルもわれわれの費用を支払うのに十分ではない可能性があり，一時的なものかもしれない。販売率は、例えば、製品の使用や使用の臨床環境に応じて異なる可能性がある。販売率は、低コスト製品のために設定された精算レベルに基づいてもよく、他のbrサービスの既存の支払いに組み込まれてもよい

私たちがマーケティングの承認を得た任意の候補製品に対して、第三者支払者から迅速に保険と十分な精算を受けることができなければ、私たちの経営業績、製品の商業化に必要な資金を調達する能力、および私たちの全体的な財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります

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私たちは新しい立法、規制提案、第三者支払者計画の影響を受けており、これらは私たちのコンプライアンスコストを増加させ、私たちの製品のマーケティング、パートナーの獲得、資金調達能力に悪影響を及ぼす可能性がある

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する立法や法規の変更、提案された変更は、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規範化し、マーケティング承認を得た任意の製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。現在の法律および将来採用される可能性のある他の医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、私たちが受け取る可能性のある任意の承認された製品の価格に追加の下り圧力をもたらすことが予想されます。

例えば，ACAは2010年3月に採択され，医療が政府や民間保険会社が資金を提供する方式を大きく変更し，米国製薬業に大きな影響を与え続けている

ACAのいくつかの側面は行政、司法、そして国会の挑戦を受けている。例えば、2017年に公布された非公式名称は、2019年1月1日からACAがある個人に対して実施した税ベースの分担責任支払いを廃止する条項を含む“2017年減税·雇用法案”(The Tax Act)の立法であり、これらの個人は1年の全部または一部で合格した医療保険を維持できなかったことが一般的に個人強制と呼ばれている。2021年6月17日、米国最高裁はACAが完全に違憲であり、個人強制要求が国会で廃止されたため、手続き理由に基づく挑戦を却下した。また，米国最高裁判所が裁決を下す前に，総裁·バイデンは2021年1月28日にACA市場による医療保険の取得を目的とした特殊な保険加入期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、作業要求を含む医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再検討、医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得に不必要な障害をもたらす政策を含む、特定の政府機関に、医療保健の取得を制限する既存の政策およびルールを検討するように指示する。また、2022年8月16日には、ACA市場で医療保険を購入した個人への増強補助金を2025年計画年に延長することを含む2022年インフレ削減法案(IRA)に総裁·バイ登が署名した。IRAは2025年から新たに設立したメーカー割引計画により受益者の最高自己負担コストを大幅に低減し，Medicare Part D計画下のドーナツ穴を解消した。ACAは未来に司法や国会で挑戦される可能性がある。このような挑戦やバイデン政府の医療改革措置がACAと我々の業務にどのように影響するかは不明である

“ACA”以来、米国はまた他の立法改正を提案し、採択した。例えば、2011年の“予算制御法案”作成の流れにより、2013年4月の発効以来、各年度に提供者に支払われる医療保険金額は自動的に2%減少し、2018年の両党予算法案(BBA)とインフラ投資·雇用法案が成立した後、国会がさらに行動しない限り、2031年まで有効となる。現在の立法によると、医療保険支出の実際の減幅は2022年の1%から本自動減額の最終年度の最高4%まで様々になる

さらに、生物製薬産業を変えるための他の立法と規制提案がある。例えば、2013年に“薬品品質と安全法”は生物製薬製品メーカーに対して製品追跡とbr}追跡に関する義務を規定した。さらに、製造業者は、偽造、移転、窃盗、および故意に偽を混合した製品に対して、人間に深刻な健康不良結果をもたらし、詐欺取引の対象として、または他の理由で流通に適していない製品に対して、合理的に深刻な健康結果または死亡をもたらす可能性がある製品調査、検疫、処置および通知責任を有する

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連邦追跡と追跡要求を遵守することは、私たちの運営費用を増加させ、大きな行政負担をもたらす可能性がある。これらおよび他の新しい提案の結果として、私たちは、私たちの現在の運営方法を変更し、追加の福祉を提供したり、私たちの契約スケジュールを変更したりすることを決定することができます。いずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性があります

処方薬や生物製品価格の上昇を受けて、米国政府は薬品定価のやり方の審査を強化した。このような審査は大統領行政命令、国会調査brを招き、連邦と州立法を提出し、公布し、製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画製品の精算方法を改革することを目的とした

連邦レベルでは、トランプ政権はいくつかの手段を用いて、連邦予算提案、行政命令、政策措置を含む薬品定価改革を提出または実施している。例えば、トランプ政権は処方薬の定価に関するいくつかの行政命令を発表し、政府のいくつかの提案を実施しようとしている。FDAは2020年9月に最終規則と指導意見を同時に発表し，輸入行政命令の一部を実施し，各州がカナダからの薬品輸入計画の策定と提出に道を提供した。また、2020年11月20日、アメリカ衛生·公衆サービス部(HHS)は、製薬業者からD部分計画スポンサーへの値下げ安全港保護を廃止し、法律が値下げを要求しない限り、直接或いは薬局福祉マネージャーを通じて法規を決定した。この規則はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい安全港を創出し、薬局福祉マネージャーと製造業者との間のいくつかの固定費用スケジュールのための新しい安全港を創出する。その規定の施行は2032年に延期された。2021年3月11日、総裁·バイ登は“2021年米国救援計画法案”に署名し、2024年1月1日から、単一源と革新多源薬物の法定医療補助薬品還付上限を廃止し、現在は薬品メーカーの平均価格の100%である。2021年7月、バイデン政府は米国経済における競争を促進する行政命令を発表し、その中には処方薬に対する条項が複数ある。バイデンの行政命令に応えるために，2021年9月9日，HHSは高薬価に対応した総合計画を発表し，その中で薬品定価改革の原則を概説し，国会がとりうる様々な潜在立法政策と，HHSがとりうる潜在行政行動がこれらの原則を推進することを示した。また、アイルランド共和軍は、連邦医療保険B部分とD部分がカバーするいくつかの単一源処方薬と生物製品の価格を下げるために、衛生と公衆サービス部部長に薬品価格交渉計画(以下計画と略称する)を確立するように指示し、その根拠はIRAが確立した基準である。この計画によると、衛生·公衆サービス部部長は、選択された薬剤のリストを公表し、メーカーと最高公平価格(MFP)を交渉する。2026年，すなわちこの計画の1年目から，数はbrを10種類のD部分薬物と生物製品に制限した。2029年までに、その後の数年間、D部分およびB部分がカバーする薬物および生物製品の数は20種類に増加する。HHSと製造業者との間の合意は、1つの薬剤または生物が交渉目的のための選択された薬剤とみなされなくなるまで有効であるであろう。本計画で規定された協議価格を遵守しないメーカーは消費税を徴収され，その根拠は薬品総売上高の95%と可能な民事罰金を選定することである。また，アイルランド共和軍は連邦医療保険B部分とD部分にリベートを徴収し，インフレを超える価格上昇を懲罰した。また、バイデン政府は2022年10月14日に追加の行政命令を発表し、HHS報告がどのように連邦医療保険と医療補助革新センターをさらに利用して連邦医療保険と医療補助受益者の薬品コストを下げる新しいモデル をテストすることを指示した

州レベルでは、立法機関はますます立法を通じて、価格或いは患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコストの開示と透明性措置を含む薬品と生物製品の定価を制御するための法規を立法し、実施しており、場合によっては、他の国からの輸入と大量調達を奨励することを目的としている

連邦医療保険および他の医療保険資金のさらなる減少をもたらす可能性のある法律または法規を含む任意の新しい法律または法規は、承認されれば、私たちの製品の顧客に実質的な悪影響を与え、それに応じて私たちの運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

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ACAおよび将来採用される可能性のある他の連邦および州医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、規制負担と運営コストを増加させ、私たちのバイオ製薬製品の純収入を減少させ、私たちの開発努力の潜在的なリターンを減少させ、私たちが受け取った任意の承認製品の価格の追加的な下振れ圧力を減少させる可能性があると予想している。連邦医療保険や他の政府医療計画の精算のいずれの減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト制御措置や他の医療改革を実施することは、製品を商業化し、収入を生み出すことを阻止する可能性があり、利益を達成することを阻止または著しく遅延させる可能性がある

米国の“海外腐敗防止法”やその他の反腐敗法律、輸出入規制法、税関法、制裁法、その他の我々の業務を管理する法律を守らなければならない。もし私たちがこれらの法律を守らなければ、私たちは民事または刑事罰、および他の結果を受ける可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、brの運営業績、株価、および見通しに悪影響を及ぼすかもしれない

私たちの運営は、米国の“反海外腐敗法”(FCPA)や、私たちが業務を展開している国·地域に適用される他の反腐敗法律を含む反腐敗法律によって拘束されている。“海外腐敗防止法”および他の腐敗防止法は、一般に、私たちおよび私たちの従業員および中間者の許可、承諾、提供、br提供、公共または民間部門の受取人の腐敗または不当な支払い、または任意の他の価値のあるものを請求または直接または間接的に受け入れることを禁止する。私たちは私たちがこのような活動を明確に許可していなくても、私たちの人員や仲介機関の腐敗や他の不法活動に責任を負わなければならないかもしれない

私たちはまた私たちの国際業務を管理する他の法律と法規を受けて、適用される輸出入規制法規、国家と個人に対する経済制裁、反マネーロンダリング法、税関要求と貨幣両替法規を含み、総称して貿易規制法と呼ばれています

私たちは私たちが適用されるすべての反腐敗法律または他の法的要件(貿易統制法を含む)を遵守することを確実にすることを保証することはできない。もし私たちが適用される反腐敗法律や貿易規制法を遵守しなければ、私たちは刑事と民事処罰、返還と他の制裁と救済措置、そして法的費用を受ける可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、経営業績、株価、見通しに悪影響を及ぼすかもしれない。また、我々の国際業務が将来受ける可能性のある規制要求の性質、範囲、または影響を予測することはできず、既存の法律が管理または解釈される可能性のある方法を予測することもできない。米国または他の当局が反腐敗法または貿易規制法に違反する可能性のあるいかなる調査も、私たちの名声、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、および見通しに悪影響を及ぼす可能性がある

私たちは厳格で変化しているアメリカと外国の法律、法規、規則、契約義務、政策、データのプライバシーや安全に関する他の義務の制約を受けています。私たちが実際にまたはそのような義務を履行できなかったことは、規制調査または行動、訴訟、罰金および処罰、業務運営中断、名声損害、収入または利益損失、顧客または販売損失、および他の不利な業務結果をもたらす可能性があると考えられている

米国では、連邦、州、地方政府は、データ漏洩通知法、個人データプライバシー法、消費者保護法(例えば、連邦貿易委員会法第5条)および他の同様の法律 (例えば、盗聴法)を含む多くのデータプライバシーおよびセキュリティ法律を公布している。例えば、HITECHによって改訂されたHIPAAは、個人が識別可能な健康情報のプライバシー、セキュリティ、および伝送に対して具体的な要求を提出する。我々は，HIPAAのプライバシーやセキュリティ要求に制約された臨床試験データを取得する研究機関を含む第三者から健康情報や他の個人 情報を取得する可能性がある.我々は現在HIPAA下の保証実体や商業パートナーであるとは考えていないため，HIPAAの直接規制を受けていないが，誰もが知っている場合にHIPAAが保証しているヘルスケア提供者や研究機関から個別に識別可能な健康情報を受信しており，そのヘルスケア提供者や研究機関がHIPAAの要求を満たしていない場合には，誰でもHIPAAの刑事条項によって起訴される可能性がある

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Brは，協力教唆または共謀の原則に基づいて個人の身分健康情報を開示する要求である。別の例として、2018年カリフォルニア消費者プライバシー法案(CCPA)は、カリフォルニア州住民に属する消費者、商業代表、および従業員の個人情報に適用され、カバーされた企業にプライバシー通知において具体的な開示を提供し、カリフォルニア州住民がその個人データに関連するいくつかの要件を尊重することを要求する。CCPAは違反行為に対する行政処罰(毎回の違反は最大7500ドルに達する)を許可し、あるデータ漏洩の影響を受けた個人訴訟当事者が法定損害賠償を取り戻すことを許可する。CCPA はいくつかの臨床試験で処理されたデータを免除したが、CCPAはコンプライアンスコストを増加させ、私たちが維持しているカリフォルニア住民の他の個人データに関する潜在的な責任を増加させた。また、2020年に“カリフォルニアプライバシー権法案”(CPRA)は、CPRAを実施·実行するための新たなカリフォルニアプライバシー保護局を設立し、個人が個人情報を訂正する新たな権利を追加することを含むCCPAの要求を拡大した。他の州はデータプライバシー法を公布したり提案したりした。例えば，バージニア州では消費者データ保護法が可決され，コロラド州では2023年に施行されるコロラド州プライバシー法案が可決された。CCPAのように，これらの州も臨床試験環境で扱ういくつかのデータを免除しているが，これらの事態はさらにコンプライアンス作業を複雑化させ，我々と我々が依存する第三者の法的リスクやコンプライアンスコストを増加させている

米国以外では、ますます多くの法律、法規、業界標準がデータプライバシーとセキュリティに適用されている。例えば，EU GDPR，イギリスGDPR，スイス連邦データ保護法は個人データの処理に厳しい要求をしている。例えば、EU GDPRによると、政府規制機関は、データ処理を一時的または最終的に禁止し、最大2000万ユーロまたは世界年収4%の罰金を科す可能性があり、金額が大きい者を基準とする。さらに、会社は、法的許可によってその利益を代表する様々なデータ主体または消費者保護組織によって提起された個人データの処理に関連する個人訴訟に直面する可能性がある

通常の業務の過程で、個人データをヨーロッパおよび他の司法管轄区域から米国または他の国/地域に移すことができる。ヨーロッパと他の司法管轄区は、データの現地化または他の国への個人データの移転を制限するための法律を公布した。特に，EEAやイギリス は，米国や他のプライバシー法が不十分と考えられる国への個人データの転送を大きく制限している.他の司法管轄区域はそのデータの現地化と国境を越えたデータ転送法に対して類似の厳格な解釈を採用する可能性がある

現在、欧州経済地域およびイギリスの標準契約条項のような欧州経済地域およびイギリスから米国への個人データの移転に使用するための様々なメカニズムがあるが、これらのメカニズムは法的挑戦を受けており、これらの措置が個人データを合法的に米国に移転することができるか、または依存できる保証はない

もし私たちが合法的な方法で個人データをヨーロッパ経済区、イギリスまたは他の司法管轄区域からアメリカに移していない場合、あるいは合法的な移転の要求が煩雑すぎる場合、私たちの業務中断または降格、一部またはすべての業務またはデータ処理活動を他の司法管轄区に巨額の費用で移転する必要があり、より多くの規制行動に直面し、巨額の罰金と処罰、データを送信できず、パートナー、サプライヤー、その他の第三者と協力できないことを含む深刻な不利な結果に直面する可能性があり、これはヨーロッパ経済区で臨床試験活動を行う能力を制限するかもしれない。イギリスや他の場所、そして私たちが経営業務を処理または移転するために必要な個人データを禁止する禁止令。いくつかの欧州規制機関は、EUとイギリスのGDPR及びその国境を越えたデータ移転制限に違反した疑いがあるため、企業が個人データをヨーロッパ経済区あるいはイギリスに移転することを阻止した

さらに、業界団体によって採用されている業界基準 を含む契約上、データプライバシーおよびセキュリティ義務に制限される可能性があり、将来的には新しいデータプライバシーおよびセキュリティ義務によって制約される可能性がある。例えば、EU GDPRおよびCCPAのようないくつかのプライバシー法は、会社がそのサービスプロバイダに特定の契約制限を適用することを要求する。さらに、私たちまたは私たちの潜在的協力者が情報を取得する臨床試験対象、およびこの情報を共有するプロバイダは、契約上、情報の使用および開示能力を制限する可能性がある

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プライバシーポリシー、マーケティング資料、その他のデータプライバシーとセキュリティに関する声明 を発表します。もしこのような政策、材料、または声明が私たちの接近に欠陥があることが発見された場合、透明性の欠如、詐欺的、不公平または非現実的な陳述が発見された場合、私たちは規制機関の調査、法執行行動、または他の不利な結果を受けるかもしれない

データプライバシーやセキュリティに関する義務は急速に変化しており，ますます厳しくなり，規制の不確実性をもたらしている。さらに、これらの義務は、法ドメイン間で不一致または衝突する可能性がある異なる適用および解釈される可能性がある。これらの義務の準備と遵守には大量の資源が必要であり，我々の情報技術，システム，実践，および個人データを処理する任意の第三者を代表する情報技術，システム，実践を変更する必要があるかもしれない

我々は，適用されるすべてのデータプライバシーやセキュリティ義務を遵守しようと努力しているにもかかわらず，失敗することがある(あるいは 失敗と見なす).また、私たちが努力しているにもかかわらず、私たちが依存している人や第三者がこのような義務を履行できない可能性があり、これは私たちの業務運営に悪影響を及ぼす可能性があります。もしこのような失敗が詐欺的、不公平、または私たちの実際のやり方に合わないことが発見された場合、私たちの業務運営とコンプライアンス状態に負の影響を与える可能性があり、潜在的な外国、地方、州、連邦行動に直面させる可能性がある。例えば、第三者 加工業者が適用される法律、法規、または契約義務を遵守できなかったことは、私たちの業務運営能力を不能または中断すること、および政府の実体または他の機関が私たちに提起した訴訟を含む悪影響をもたらす可能性がある。もし私たちがデータのプライバシーとセキュリティ義務を解決できなかったり、遵守できなかったと思われた場合、私たちは深刻な結果に直面する可能性がある。これらの結果は、政府の法執行行動(例えば、調査、罰金、処罰、監査、検査など)、訴訟(階級に関連するクレームを含む)、追加の報告要件および/または監視、個人データの処理を禁止すること、個人データの廃棄または使用を命令すること、および会社管理者を監禁することを含むことができるが、これらに限定されない。これらの事件のいずれも、顧客流出、業務中断または休止(関連する臨床試験を含む)、個人データの処理または特定の司法管轄区域での業務の展開ができないこと、製品を開発すること、または製品を商業化する能力が限られていること、任意のクレームまたは クエリのために時間および資源をかけて弁護すること、負の宣伝、または私たちの業務を修正または再構成することを含む、私たちの名声、業務または財務状態に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

環境、健康および安全法律法規に違反したり、環境、健康および安全法律法規に基づいて責任を負う場合、私たちは罰金、処罰、または他のコストに直面する可能性があり、これは私たちの業務の成功に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります

私たちは多くの連邦、州と地方の環境、健康と安全法律法規の制約を受けて、実験室の手続き、危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理及び汚染場所の整理を管理する法律法規を含む。私たちの業務は、感染剤および様々な放射性化合物などの化学品および生物学的材料を含む、危険および可燃性材料の制御された生産、貯蔵、使用および処置に関する。私たちは、罰金、処罰、その他の制裁、調査と整理費用、第三者クレームを含む、私たちの運営や財産に関連する環境要求に違反したり、環境要求に応じて責任を負うことによって巨額のコストを発生させます。我々は通常第三者と契約を結び，我々の運営中の危険な材料や廃棄物を処分するが，これらの材料による汚染や傷害のリスクを除去することはできない。もし私たちが危険な材料を使用して汚染や損傷をもたらしたら、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負い、いかなる責任も私たちの資源の範囲を超える可能性がある。私たちはまた、民事や刑事罰金や処罰に関連する巨額の費用を招く可能性があり、これらの材料の使用を減らし、さらには私たちの施設や運営を閉鎖するかもしれません

危険材料の使用による従業員の負傷により生じる可能性のあるコストや支出を支払うために労働者補償保険を維持しているにもかかわらず、潜在的な責任を負うには不十分である可能性がある。私たちは私たちの製造施設だけを保証して、私たちの他の施設を保証することはできませんが、私たちが生物や危険材料を貯蔵したり処分したりすることによって、私たちに与えられた環境責任や有毒侵害に対する請求は、私たちの製造施設の特殊な事件や事故をカバーするのに十分ではないかもしれません

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私たちの業務と運営に関するリスク

私たちは私たちの最高経営責任者兼会長社長を含む私たちの重要な人員に強く依存している。もし私たちが高素質の人材を誘致、激励、維持することに成功できなければ、私たちの業務戦略を成功的に実施することができないかもしれない

競争の激しい生物技術と製薬業界における私たちの競争能力は私たちが高い素質管理、科学と医療人員を誘致、激励し、維持する能力にかかっている。私たちは私たちの経営陣、特に私たちの従業員のサービスに高く依存しています。Thomas Zindrick、J.D.，私たちのCEO兼会長社長を含みます。彼らの薬物発見と開発経験およびバイオ製薬会社の全体管理経験は，代替が困難であると考えられる。私たちのすべての従業員は好きなような従業員だから、私たちのどの幹部もいつでも退職することができる。私たちは今のところ誰もキーパーソン保険に加入していません。私たちのキーパーソンや他の役員、キーパーソン、科学や医療コンサルタントのサービスを失うことや、適切な代替者を見つけることができず、私たちの研究や開発目標を遅延させ、私たちの業務を損なう可能性があります

私たちの業務のために合格した従業員、コンサルタントと顧問を募集し、維持し、科学と技術者を含むことも、私たちの成功の鍵となるだろう。我々は南カリフォルニアの施設で業務を展開しており、南カリフォルニアは多くの他の生物製薬会社と多くの学術と研究機関の所在地である。技術人材に対する競争は非常に激しく、離職率が高い可能性がある。多くの製薬と生物技術会社及び学術機構の技術人材に対する競争を考慮して、著者らは受け入れ可能な条件で人材を誘致と維持することができないかもしれない。そのほか、臨床前研究、臨床試験或いは上場承認申請で成功できなかったことは、合格者の採用と保留をもっと挑戦的になる可能性がある。一部の幹部、重要な従業員、コンサルタント、コンサルタントのサービスを採用したり失うことは、私たちの研究開発と商業化目標の進展を阻害し、私たちの業務、財務状況、運営結果、株価、見通しに実質的な悪影響を与える可能性がある

価値のある従業員をわが社に引き付けるために、給料と現金奨励のほか、時間とともに付与された株式オプションを提供しています。時間が経つにつれて、これらの株式付与による従業員への価値は、私たちがコントロールできない株価変動の大きな影響を受ける可能性があり、他社が提供するより利益のある見積もりを相殺するのにいつでも十分ではない可能性がある。私たちは私たちの重要な従業員と従業員の合意を持っていますが、これらの協定は自由に雇うことができます。これは、私たちのどの従業員も通知したり、通知せずにいつでも私たちの仕事を離れることができることを意味します。私たちはこのすべての個人の生命や私たちの他のすべての従業員の生命のために重要な人物保険証書を維持しない

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私たちは私たちの組織の規模を拡大し続ける必要があり、私たちはこのような成長を管理する上で困難に直面する可能性があり、これは私たちの運営を混乱させるかもしれない

2022年12月31日現在、私たちは15人のフルタイムとアルバイト従業員 を持っており、そのうち8人の従業員が研究開発と製造に従事している。私たちの発展と商業化計画と戦略の発展、そして私たちの上場企業運営への移行に伴い、私たちは追加の 管理、運営、販売、マーケティング、財務、その他の人員が必要だと予想しています。今後の成長は、経営陣のメンバーにより多くの重大な責任を負わせるだろう

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より多くの従業員を識別し、採用し、統合し、維持し、激励する

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私たちの候補製品に対する臨床、FDA、および同様の海外監督審査の流れを含む、私たちの内部開発作業を効果的に管理し、同時に、請負業者および他の第三者に対する契約義務を遵守し、

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私たちの運営、財務と管理制御、報告システムとプログラムを改善します。

私たちの将来の財務業績とOlvi-Vec、V-VET 1、V 2 ACT免疫療法、および私たちが開発した任意の他の候補製品を商業化する能力は、私たちが将来の成長を効果的に管理する能力にある程度依存し、私たちの経営陣はまた、これらの成長活動を管理するために、不比例な注意を日常活動から移しなければならないかもしれない

私たちは現在、予測可能な未来に何らかのサービスを提供するために、いくつかの独立した組織、コンサルタント、およびコンサルタントに大きく依存し続けるであろう。これらのサービスは基本的に臨床試験管理と製造のあらゆる面を含む。必要な時に、独立した組織、コンサルタント、コンサルタントのサービスが適時に提供されるか、あるいは合格した代替者を見つけることができるということを保証することはできません。さらに、私たちのアウトソーシング活動を効率的に管理できない場合、あるいはbrコンサルタントが提供するサービスの品質や正確性が何らかの理由で影響を受ける場合、私たちの臨床試験は延長、延期、または終了される可能性があり、Olvi-Vecおよび私たちの他の候補製品の上場承認を得ることができないかもしれません。私たちは私たちの既存のコンサルタントを経済的に合理的な条件で管理したり、他の適任な外部請負業者やコンサルタントを見つけることができる、あるいは全くできないということを保証することはできません

もし私たちが合格した新入社員を雇用し、私たちのコンサルタントや請負業者チームを拡大することで、私たちの組織を効果的に拡大することができなければ、私たちはOlvi-Vecと私たちの他の候補製品のさらなる開発と商業化に必要な任務を実行することに成功しないかもしれないので、私たちの研究、開発、商業化目標を達成できないかもしれません。

もし私たちが将来の買収や戦略協力に従事すれば、これは私たちの資本要求を増加させ、私たちの株主を希釈し、私たちの債務または負債を発生させ、私たちを他のリスクに直面させる可能性がある

相互補完製品、知的財産権、技術、または業務の許可または買収を含む様々な買収および戦略的パートナーシップを評価することができます。潜在的な買収や戦略的パートナーシップは、多くのリスクをもたらす可能性がある

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業務費と現金需要が増加した

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追加の債務や負債を負担しています

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株式証券を発行し

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買収された会社の業務、知的財産権、製品を吸収し、新しい人員の統合に関する困難を含む

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我々の経営陣の関心を既存の製品計画や計画からこのような戦略的合併や買収を求めることに移した

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肝心な従業員の保留、肝心な人員の流失及び私たちの肝心な業務関係を維持する能力の不確実性 ；

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そのような取引の他方に関連するリスクおよび不確実性は、その当事者の将来性、そのコンプライアンス状態、およびその既存製品または候補製品およびマーケティング承認を含む；

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私たちは買収の目標を満たすために、買収された技術および/または製品から十分な収入を得ることができず、関連する買収や維持コストを相殺することさえできない

また、私たちが買収を行えば、希釈性証券を発行し、債務を負担したり、発生したりして、巨額の一次費用が発生し、重大な将来の償却費用を招く可能性のある無形資産を買収する可能性がある。さらに、私たちは適切な買収機会を見つけることができないかもしれません。これは、私たちの業務発展に重要かもしれない技術や製品を発展させたり、獲得したりする能力を弱めるかもしれません。上記のいずれも、我々の業務、財務状況、経営結果、株価、見通しに実質的な損害を与える可能性がある

不利な市場と経済状況は、私たちの業務、財務状況、経営業績、株価、見通しに深刻な悪影響を及ぼす可能性がある

我々の運営結果 は、世界経済とグローバル金融市場の全体的な状況の悪影響を受ける可能性がある。深刻または長期的な経済低迷は、必要に応じて許容可能な条件で追加資本を調達する能力の低下を含む、私たちの業務に様々なリスクをもたらす可能性がある。経済が疲弊したり下落したりすることは、私たちのサプライヤーに圧力を与え、供給中断を招く可能性もある。上記のいずれも私たちの業務を損なう可能性があり、現在の経済環境や金融市場状況が私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のあるすべての方法を予見することはできません

大流行などの公衆衛生危機、進行中の新冠肺炎の大流行、あるいは未来の類似の疫病は著者らの臨床前研究と臨床試験、業務、財務状況と運営結果に実質的な不利な影響を与える可能性がある

2020年3月、世界保健機関は新冠肺炎を全世界流行病と発表し、アメリカは新冠肺炎を全国緊急状態と発表した。新冠肺炎の大流行に対応するため、アメリカの大部分の地区はすでにいくつかの政府命令とその他の公衆衛生指導措置を実施して、私たちのオフィス、臨床試験場所と私たちが依存している第三者を含む。新冠肺炎の疫病が2020年上半期に蔓延することに伴い、著者らの臨床試験サイトはそれが患者看護に与える影響が最も大きいと報告した。施設は通常通り業務を展開する準備ができていないため、十分な臨床評価、健康診断とテストが不足し、或いは大幅に減少した。私たちの臨床試験サイトはさらに、彼らの機関は2020年下半期から疫病状況によりよく適応していると報告している。また、私たちの製造サプライチェーンが中断され、発注材料の受信が遅延され、私たちの生産スケジュールが遅延された。私たちは今すべての発注材料を受け取っているが、将来遅延が発生するかどうか、あるいはどの程度遅延が生じる可能性があるかどうかは不明である

著者らの臨床開発スケジュールに対するいかなる更なる負の影響も著者らの業務、財務状況と運営結果に実質的な悪影響を与える可能性がある。また、在宅勤務政策を実施し、在宅勤務可能な従業員がそうすることを許可し、実験室や製造施設で働く必要がある従業員は交代で勤務し、一度に集まる人数を減らす。ビジネス旅行は一時停止され、対面ではなく、オンラインおよび電話会議技術が仮想会議を行うために使用された。著者らはすでにbr措置を取って著者らの研究開発プロジェクト活動の安全を確保し、同時にすでに実験室仕事を組織して新冠肺炎伝播のリスクを下げる。私たちの在宅勤務者への日々の依存は、生産効率に悪影響を及ぼす可能性があり、あるいは 中断、遅延、または他の方法で私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。例えば、私たちの人員が家で働いているため、私たちの人員が実験室で行う必要があるいくつかの研究活動は延期されるかもしれない

新冠肺炎の大流行または類似の流行病、および関連する政府命令および他の公衆衛生指導措置により、私たちはすでに未来に私たちの臨床前研究、臨床試験、業務、財務状況および運営結果に実質的な悪影響を与える可能性のある中断を経験する可能性がある。潜在的な中断は含まれる可能性があるがこれらに限定されない：

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患者を臨床試験に参加させるのは遅延したり困難です

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臨床現場の開始と臨床現場調査員と臨床現場スタッフの募集の遅延或いは困難を含む臨床試験の遅延或いは困難を開始或いは拡大する

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新冠肺炎に感染したり、他の健康状態に感染したり、隔離されたために著者らの臨床試験から退出した患者の比率を増加させる

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連邦、州或いは地方政府、雇用主と他の人が強要或いは提案した旅行制限或いは臨床試験被験者の訪問中断により、テーマデータと臨床研究終点の収集と完全性に影響を与える可能性があり、臨床試験現場データのモニタリングと有効性、安全性と翻訳データの収集、処理と分析などの重要な臨床試験活動の中断を招く可能性がある

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医療資源を臨床試験の進行から移し，われわれの臨床試験場所である病院や臨床試験を支援してくれた病院スタッフを別の場所に移すことを含む

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現場スタッフの制限及びCROとサプライヤーの予見できない状況のため、臨床前試験と研究の遅延或いは中断；

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FDAと同様の外国規制機関の運営中断または遅延；

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人員不足、生産の減速または停止、および配信システムの中断のため、第三者サプライヤーが提供する当社の候補製品の受信を中断または遅延させます

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従業員または他の資源は制限されており、そうでなければ、従業員または彼らの家族が病気になったこと、従業員が出張または大量の人との接触を避けることを望んでいること、在宅勤務への依存が増加していること、学校閉鎖または公共交通が中断されていることを含む、私たちの臨床試験および臨床前仕事に集中するだろう

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新冠肺炎の大流行への対応の一部として，法規の変化は臨床試験を行う方法を変更することが要求される可能性があり，意外なコスト，あるいは臨床試験を完全に停止する可能性がある

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従業員資源が限られているか、あるいは政府または請負業者の人員が休暇を余儀なくされているため、監督機関、道徳委員会と他の重要な機関と請負業者との必要な相互作用に遅延が生じている

現在行われている新冠肺炎の全世界的な大流行が、私たちの臨床前活動、臨床試験、業務、財務状況、運営結果にどの程度影響を与える可能性があるかは、将来の事態の発展に依存し、これらの事態は高度な不確実性を有し、現在予測できない。例えば、疾患の最終的な地理的伝播、疫病発生の持続時間、旅行制限、および米国における社会的距離および隔離または封鎖またはワクチンの発売、企業閉鎖または業務中断、および米国が疾患を制御および治療するための行動の有効性など、疫病を制御または治療するための行動の有効性。これらの分野と他の分野の将来の発展は私たちの臨床試験、業務、財務状況と運営結果に重大な不確定性とリスクをもたらした

私たちの情報技術システムまたはデータまたは私たちが依存する第三者の情報技術システムまたはデータが破壊された場合、私たちは、規制調査または行動を含むが、規制調査または行動に限定されないが、訴訟、罰金および処罰、私たちのビジネス運営の中断、名声損害、収入または利益損失、顧客または販売損失、および他の不利な結果を含むが、このような損害によって生じる不利な結果を経験する可能性がある

私たちの通常のビジネスプロセスでは、識別されていない個人データ(例えば、健康関連データ)、知的財産権、独自商業情報、および商業機密 (総称して敏感情報)を含む独自、機密、および敏感なデータを処理することができる

ネットワーク攻撃、インターネットベースの悪意のある活動、オンラインおよびオフライン詐欺、および他の同様の活動は、私たちの敏感な情報および情報技術システム、ならびに私たちが依存する第三者システムの機密性、完全性、および可用性を脅かす。このような脅威は一般的であり、増加し続けており、brはますます検出が困難になり、従来のコンピュータハッカー、ハッカー活動家、組織的犯罪脅威行為者、人員(例えば、窃盗または乱用によって)、 を含む様々なソースから来ている

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成熟した民族国家、そして民族国家が支持する行動者。一部の行為者は現在、地政学的な理由で軍事衝突と防御活動を組み合わせた民族国家行為者を含むサイバー攻撃に従事し、継続することが予想される。戦争と他の重大な衝突の間、私たちと私たちが依存している第三者は、回復的なネットワーク攻撃を含むこれらの攻撃の高いリスクを受けやすいかもしれません。これは、私たちのシステムと運営、サプライチェーン、ならびに私たちの商品やサービスを生産、販売、流通する能力を実質的に乱す可能性があります。私たちおよび私たちが依存する第三者は、社会工学攻撃(ネットワーク釣り攻撃を含む)、悪意コード(例えば、ウイルスおよびワーム)、マルウェア(高度な持続的脅威侵入の結果を含む)、サービス拒否攻撃(証明書充填のような)、証拠取得、人員不正行為またはエラー、恐喝ソフトウェア攻撃、サプライチェーン攻撃、ソフトウェアエラー、サーバ障害、ソフトウェアまたはハードウェア障害、データまたは他の情報技術資産の損失、br広告ソフトウェア、電気通信障害、地震、火災、洪水、および他の同様の脅威を含むが、様々な変化する脅威を受けている。脅迫ソフトウェア攻撃は、組織的な犯罪脅威行為者、民族国家と民族国家が支持する行為者を含み、ますます普遍的かつ深刻になっており、著者らの運営の深刻な中断、臨床試験中断、データ損失(臨床試験に関連するデータを含む)、収入、名声損害と資金流用を招く可能性がある。恐喝支払いは恐喝ソフトウェア攻撃の否定的な影響を軽減するかもしれないが、例えば、適用された法律または法規によってそのような支払いが禁止されているため、私たちはそのような支払いを望んでいないか、または支払うことができないかもしれない

ますます多くの従業員が私たちのオフィスやネットワークの外でネットワーク接続、コンピュータと設備を使用して、家の中、途中と公共の場所で仕事をすることを含めて、遠隔仕事はますます一般的になり、私たちの情報技術システムとデータのリスクを増加させた

将来的または過去のビジネス取引(例えば、買収または統合)は、私たちのシステムが買収または統合されたエンティティシステムおよび技術に存在する脆弱性の負の影響を受ける可能性があるので、追加のネットワークセキュリティリスクおよびbr}脆弱性に直面する可能性がある。また，このような 買収や統合されたエンティティを職務調査する際には発見されなかったセキュリティ問題が発見される可能性があり，会社を我々の情報技術環境やセキュリティ計画に統合することは困難である可能性がある

我々は、情報技術インフラストラクチャ、クラウドベースのインフラストラクチャ、暗号化および認証技術、従業員電子メール、コンテンツおよび他の機能をクライアントに配信する第三者プロバイダを含む、様々な環境において敏感な情報を処理するために、第三者サービスプロバイダおよび技術に依存してキー業務システムを実行する。これらの第三者情報セキュリティ実践を監視する能力は限られており、これらの第三者には十分な情報セキュリティ対策がない可能性がある。もし我々の第三者サービスプロバイダがセキュリティイベントや の他の中断に遭遇した場合、私たちは不良な結果に遭遇する可能性がある。もし私たちの第三者サービスプロバイダが私たちに対するプライバシーや安全に関する義務を履行できなかった場合、損害賠償を受ける権利があるかもしれませんが、どの賠償も私たちのbr損害を補うのに十分ではないかもしれません。あるいはこのような賠償を回収できないかもしれません。さらに、サプライチェーン攻撃の頻度と深刻さが増加しており、私たちのサプライチェーンまたは私たちの第三者パートナーの第三者およびインフラが脅かされていないという保証はありません

以前に決定されたまたは同様の脅威は、セキュリティイベントまたは他の 中断をもたらす可能性がある。セキュリティイベントまたは他の中断は、許可されていない、不正、または意外に取得、修正、廃棄、紛失、変更、暗号化、開示、または私たちの敏感な情報へのアクセスをもたらす可能性がある。セキュリティイベントまたは他の中断は、私たち(および私たちが依存する第三者)が製品を提供する能力を破壊するかもしれません。例えば、完了したか、または計画されている臨床試験における臨床試験データの損失は、我々の規制承認作業の遅延をもたらす可能性があり、データを回復または複製するコストを著しく増加させる

私たちは大量の資源を費やしたり、私たちの業務活動(私たちの臨床試験活動を含む)を修正したりして、安全事故の防止を試みるかもしれません。特定のデータプライバシーおよびセキュリティ義務は、私たちの情報技術システムおよび敏感な情報を保護するために、特定のセキュリティ対策、すなわち業界標準または合理的なセキュリティ対策を実施し、維持することを要求する可能性があります

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我々は，我々のシステムを安全事故から保護するための物理的，電子的，組織的安全対策を構築しているが，これらの措置が有効である保証はない。我々は，脆弱性を利用するための脅威やbr技術がしばしば変化し，複雑であるため，我々の情報技術システムにおける脆弱性を検出·修復する措置をとっている.したがって、このような脆弱性は利用されることができるが、セキュリティイベントが発生した後に検出される可能性がある。このような抜け穴は私たちの業務に重大な危険をもたらす。さらに、私たちはこのような決定された抜け穴を解決するための救済措置を制定して配置することに遅延があるかもしれない

適用されるデータプライバシーとセキュリティ義務は、関連利害関係者にセキュリティイベントを通知することを要求する可能性があります。このような開示は費用が高く、そのような要求を開示または遵守しないことは悪い結果をもたらす可能性がある。もし私たち(または私たちが依存する第三者)がセキュリティイベントを経験したり、セキュリティイベントを経験したと思われたりすれば、私たちは悪い結果を経験するかもしれない。これらの結果は、政府の法執行行動(例えば、調査、罰金、処罰、監査および検査)、追加の報告要件および/または監視、敏感な情報(個人データを含む)の処理への制限、訴訟(カテゴリクレームを含む)、賠償義務、負の宣伝、名声損害、通貨資金移転、私たちの業務中断(データ利用可能性を含む)、財務損失、および他の同様の損害を含む可能性がある。セキュリティ事件とそれに伴う結果は、顧客が私たちの製品の使用を停止し、新しい顧客が私たちの製品を使用することを阻止し、私たちの業務成長と運営能力にマイナスの影響を与える可能性がある。

私たちの契約には責任制限が含まれていない可能性があり、あっても、私たちの契約における責任制限 が私たちのデータプライバシーやセキュリティ義務に関する責任、損害、またはクレームから私たちを保護するのに十分であることは保証されません。私たちの保険範囲が私たちのプライバシーと安全慣行によって生じる責任から私たちを保護または軽減するのに十分か、または私たちを保護するのに十分かどうかは確認できません。私たちはこのような保険が商業的に合理的な条項や根本的に存在しない、あるいはそのような保険が未来のクレームを支払うと判断することはできません

セキュリティイベントに遭遇することに加えて、第三者は、共通のbrソース、データ仲介人、または他の方法から、私たちに関する敏感な情報を収集、収集、または推定することができ、これらの情報は、私たちの組織に関する競争に敏感な詳細を漏洩し、私たちの競争優位性または市場地位を破壊するために使用される可能性がある

私たちは潜在的な製品責任のリスクに直面しており、私たちのクレームが成功すれば、私たちは重大な責任を招く可能性があり、任意の承認された製品および/または私たちの候補製品の商業化を制限しなければならない

臨床試験で私たちの候補製品を使用して、私たちが監督部門の許可を得たいかなる製品を販売することは、私たちを製品責任クレームのリスクに直面させます。私たちは人体臨床試験において、私たちの候補製品テストに関連する固有の製品責任リスクに直面しており、私たちの研究者の行為や不注意に関する責任を含み、もし私たちが開発する可能性のある任意の候補製品を商業的に販売すれば、私たちはより大きなリスクに直面するだろう。例えば、私たちが開発した任意の候補製品が臨床試験、製造、マーケティング、または販売中に傷害を与えたと言われ、または不適切が発見された場合、私たちは起訴されるかもしれない。このような製品責任クレームは、製造欠陥、設計欠陥、製品固有の危険、不注意、厳格な責任、または保証違反の告発を含む可能性があります。州消費者保護法によると、クレームも主張することができる。私たちの製品を使用、管理、または販売する消費者、医療提供者、または他の人は、私たちに製品責任を請求するかもしれません。もし私たちがこのようなクレームを自己弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を負うか、私たちの候補製品の商業化を制限することを要求されるだろう。成功的な防御であっても、多くの財政的で管理された資源が必要だ。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

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私たちの製品および/または候補製品の需要の減少による収入損失

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私たちのビジネス的名声や財務的安定を損なうことは

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関連訴訟費用

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患者や他のクレーム者に巨額のお金の報酬を提供し

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経営陣の注意をそらす

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臨床試験参加者の退出と臨床試験場所或いは全臨床計画の終了の可能性がある

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私たちの候補品を商業化することはできません

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メディアの顕著な否定的な関心は

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私たちの株価は下落しました

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規制当局による調査と法執行行動；

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製品のリコール、撤回またはラベル、マーケティングまたは販売促進制限は、br}上場承認の撤回を含む

私たちは私たちの業務運営に十分な保険を提供したと信じている。しかし、私たちの保険カバー範囲は私たちを精算しないかもしれないし、私たちが受ける可能性のある費用や損失を清算するのに十分ではないかもしれません。また、保険範囲はますます高くなり、将来私たちは責任による損失から私たちを守るために、合理的なコストや十分な金額で保険 を維持することができないかもしれない。臨床試験や商業製品の販売を含めて保険カバー範囲を拡大しようとしていますが、FDAや同様の外国規制機関から開発されている製品の承認を得ていれば、発売が許可されている製品のために商業的に合理的な製品責任保険を得ることができないかもしれません。許容可能なコストで十分な製品責任保険を得ることができず、我々が開発した製品の商業化を阻止または阻害する可能性がある。治療学に基づく集団訴訟で多額の判決が下されることがあり，これらの訴訟には思わぬ副作用が生じる。成功した製品責任クレームあるいは私たちに対する一連のクレームは私たちの株価を下落させる可能性があり、もし判決が私たちの保険カバー範囲を超えたら、私たちの現金を減少させ、私たちの業務、財務状況、br}運営結果、株価と見通しに実質的な損害を与える可能性があります

私たちの従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、首席調査員、CMOまたはCROは、規制基準および要求およびインサイダー取引を遵守しないことを含む不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があり、これは私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性があります

私たちは従業員詐欺や他の不適切な行為の危険に直面している。従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、主要な調査者、CMOまたはCROの不正行為は、故意、無謀、不注意、またはFDA法規を遵守できなかったこと、適用された詐欺および乱用法律の遵守、FDAへの正確な情報の提供、連邦計画を正確に計算するために必要な価格設定情報、財務情報またはデータを正確に報告すること、または許可されていない活動を開示することを含む可能性がある。このような不正行為はまた臨床試験過程で不当に使用或いは歪曲して得られた情報に関連する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。このような不正行為を常に識別し、阻止できるわけではなく、私たちがそのような活動を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、またはそのような法律や法規に準拠していないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができないかもしれない。また、通報者は、政府がクレームに価値がないと思っていても、および/または介入を拒否しても、このようなクレームに対する弁護費用を招くことを要求する可能性があるFCA訴訟を提起する可能性がある。また、個人や政府は、発生しなくても、このような詐欺や他の不正行為を告発する可能性があるというリスクに直面している。もし私たちにこのような訴訟を提起し、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの訴訟は、重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、返還、可能なbrを加えて、米国連邦医療計画、誠実な監督と報告義務を排除して、違反疑惑、監禁、契約損害、名声損害、利益減少と将来の収益、そして私たちの業務を削減するために、私たちの業務を排除するかもしれません

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私たちは大量の純営業損失(NOL)の繰越と研究開発税収控除を発生して、私たちは私たちの純営業損失の繰越と研究開発税収の免除を利用して、未来の納税を減らす能力は制限されるか制限されるかもしれません

著者らは大量のNOL繰越と研究開発税収控除(R&D相殺)を発生し、これは著者らが成立して以来損失が発生し、研究活動を展開した結果である。2022年12月31日まで、私たちの連邦と州NOLの繰り越しはそれぞれ約1.32億ドルと1.0億ドルだった。予測可能な未来には、私たちは製品販売から収入 を得ないことが予想され、私たちは決して利益を達成しないかもしれない。我々の米国連邦NOL繰越は2018年1月1日までの納税年度に発生し，赤字年度以降の20納税年度に繰り越すことができる。これらのNOL繰越は満期になる可能性があり、未使用であり、将来の所得税債務の相殺にも使えない。現行法によると，2017年12月31日以降の納税年度に発生する米国連邦NOL総額は2，230万ドルであり，無期限繰り越しが可能であるが，2020年12月31日以降の納税年度に発生する米国連邦NOLの利用は限られている。2022年12月31日まで、連邦と州の研究開発信用の繰り越しがあり、それぞれ260万ドルと200万ドルです。私たちのアメリカ連邦研究開発信用繰越は20の納税年度を繰り越すことができます。この期間に使用されていない場合、これらの研究開発信用繰越は満期になる可能性があり、未使用であり、将来の所得税負債 を相殺するために使用することができない。現行法によると、カリフォルニア州の研究開発は使用まで無期限に継続する

“規則”第382節と第383節及び州法律の相応の規定によると、会社に所有権変更が発生した場合、会社が変更前の純資産繰越と研究開発控除を使用して変更後の収入と税金をそれぞれ相殺する能力が制限される可能性がある。これらの規則の場合、私たちの株の少なくとも5%を保有する1つまたは複数の株主または株主団体が、3年間のスクロール期間中の最低持株率に基づいて50ポイント以上増加した場合、通常、所有権変更が発生する。これらのルールの適用は、将来の課税所得額や納税義務を相殺するために毎年使用できるNOLや研究開発控除繰越額を制限する可能性があります。さらに、州レベルでは、NOLの使用を一時停止または制限する時期がある可能性があり、これは州の課税税を加速または永久的に増加させる可能性がある

私たちのNOLと研究開発の繰越免除はアメリカと州税務当局の審査と可能な調整を受けます

財務報告書を適切かつ効果的な内部統制を維持することができなければ、正確かつタイムリーな財務諸表を作成する能力が損なわれる可能性がある

私たちは財政報告書に対する内部統制を維持することを要求された。我々は、2024年12月31日までの財政年度から、財務報告の内部統制の有効性について、財務報告の内部統制に対する経営陣の有効性を報告するために、サバンズ-オキシック法第404条の要求に基づいて、財務報告の内部統制に対する我々の有効性を報告できるように、システムおよびフロー設計評価およびテストを行わなければならない。これは、私たちの会計および財務機能 を拡張し、多くの管理努力を費やすために、多くの追加の専門費用と内部コストを生成する必要があるだろう。初公募までは，指定された期限内に我々の内部制御をテストすることが要求されなかったため，これらの報告要求をタイムリーに満たす困難に遭遇する可能性がある

もし私たちがサバンズ-オキシリー法案404条の要求を適時に守ることができなければ、財務報告書に対して適切かつ効果的な内部統制を維持できなければ、私たちはタイムリーで正確な財務諸表を作成できないかもしれない。このような状況が発生すれば、私たちの投資家は私たちが報告したbr財務情報に自信を失う可能性があり、私たちの株式市場価格は下落する可能性があり、私たちはアメリカ証券取引委員会、ナスダック、または他の規制機関の制裁や調査を受けるかもしれない

これらの固有の制約には，意思決定における判断が誤りである可能性があることと，簡単な誤りや誤りによって故障が発生する可能性があることがある.例えば、私たちの役員または役員は、意図せずに新しい関係や手配を開示できなかった可能性があり、必要な関連側取引開示を行うことができませんでした。さらに、制御は、特定の人の個人的な行動、2人または複数の人のタンデム、または許可されていないカバー制御によって回避されることができる。したがって，我々の制御システム固有の制約により，誤りや詐欺による誤り陳述 が発生して発見されない可能性がある

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私たちの開示制御と手続きはすべてのエラーや詐欺を阻止または検出できない可能性があります。

私たちは“取引所法案”の定期報告書の要求事項を守らなければならない。我々は、取引所法案に基づいて提出または提出された報告書に開示されなければならない情報が蓄積され、管理層に伝達され、米国証券取引委員会規則および表で指定された期間内に記録、処理、まとめ、報告されなければならないことを合理的に保証するために、開示制御およびプログラム を設計しなければならない。任意の開示制御およびプログラムまたは内部制御およびプログラムは、発想および操作がどんなに綿密であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証を提供することしかできず、制御システムの目標が達成されることを確保することができると信じている。私たちは私たちの内部財務と会計制御システムと手続きの弱点を発見するかもしれません。これは私たちの連結財務諸表に重大なミスを招く可能性があります。私たちの財政報告書に対する内部統制はすべてのミスと詐欺を阻止したり検出したりしないだろう。すべての制御系の固有の制限により，どの制御評価も誤りや不正による誤り陳述が発生しないことは絶対に保証されず，すべての制御問題や不正イベントが検出されることは絶対に保証されない

これらの固有の制約には，意思決定における判断が誤りである可能性があり，簡単な誤りや誤りによって故障が発生する可能性があるという現実がある.例えば、私たちの役員または役員は、意図せずに新しい関係や手配を開示していない可能性があり、br要求の関連者取引開示を行うことができません。さらに、ある人の個人的な行動、2人以上の結託、または無許可超越制御は、制御を回避することができる。したがって，我々の制御システムに固有の 制約により，検出されることなく，誤りや詐欺による誤り陳述が発生する可能性がある

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの普通株の活発化、流動、そして秩序的な取引市場は持続できないかもしれない

私たちのIPOが2023年1月に完了するまで、私たちの普通株は市場を公開していない。私たちの株の活発な取引市場は持続できないかもしれない。もし私たちの普通株の株式取引が活発でなければ、あなたは迅速にあるいは市場価格であなたの株を売ることができないかもしれません。これらと他の要素のため、あなたはあなたが持っている私たちの普通株br株を転売できないかもしれません。また、活発でない市場は、普通株を売却することで資金を調達する能力を弱める可能性があり、戦略的パートナーシップを達成したり、私たちの普通株を対価格で会社や製品を買収する能力を弱める可能性があります

私たちの経営業績は投資家や証券アナリストの予想よりも大幅に変動したり、下落したりする可能性があり、いずれの場合も私たちの株価変動や下落を招く可能性がある

私たちの経営業績は四半期変動の影響を受けると予想されていますが、将来の経営業績を予測することは困難です。私たちの純損失と他の経営業績は様々な要素の影響を受けます

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私たちの現在および任意の未来の候補製品に関連する研究開発および商業化活動の時間、コスト、および投資レベル は時々変化する

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私たちが今未来の製造施設と関連している総費用は、設立、装備、運営されている

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我々の現在および将来の候補製品を製造するコストは、FDAおよび同様の外国規制機関のガイドラインおよび要求、生産数量、およびサプライヤーと合意された任意の合意の条項によって異なるかもしれない

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前臨床研究および将来の臨床試験の結果、または将来の臨床試験または資金支援を、私たち、未来の協力者または許可パートナーによって追加または終了すること；

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私たちは、任意の協力、許可、または同様のスケジュールを実行し、私たちは、既存または未来のスケジュールに従って支払いまたは支払いを受信することができる時間、またはそのような任意の既存または未来のスケジュールを終了または修正することができる

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私たちが関連する可能性のある任意の知的財産権侵害訴訟または異議、介入、または撤回手続き

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キーパーソンの増減

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買収、剥離、剥離、合弁企業、戦略投資あるいは業務戦略の変化など、私たちの戦略決定

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もし私たちの候補製品が規制部門の承認を得たら、この承認の条項と市場受容度、およびそのような候補製品の需要

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私たちの候補製品の規制動向に影響を与えます

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会計公告の変更または会計政策の変更；

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これらの株式報酬を評価するための基礎となる変数の変化は、私たちが確認しなければならない費用の大きさが変化し、

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潜在的な予測不可能な業務中断は私たちの費用や支出を増加させるだろう

これらの要因は、私たちの四半期と年間運営業績に大幅な変動と予測不可能を招く可能性があります。したがって，我々の運営結果を段階的に比較することは意味がないかもしれない.投資家たちは私たちの過去の業績を私たちの未来表現の指標として依存してはいけない

このような変化性および予測不可能性はまた、業界または金融アナリストまたは投資家の任意の時期に対する期待を満たすことができない可能性がある。もし私たちの収入や経営業績がアナリストや投資家の予想よりも低い場合、または私たちが市場に提供するいかなる予測よりも低い場合、または私たちが市場に提供する予測がアナリストや投資家の予想よりも低い場合、私たちの普通株の価格は大幅に下落する可能性がある。私たちが提供する可能性のある以前に公開された収入および/または収益案内に到達したとしても、そのような株価下落は起こる可能性がある

私たちの普通株の市場価格は大きく変動する可能性があり、これは私たちの普通株の購入者に大きな損失を与える可能性がある

多くの要素のため、私たちの普通株の市場価格はすでに大幅に変動し続ける可能性があり、その中のいくつかの要素は私たちのコントロールを超えている可能性がある。これらの要素にはこれらに限定されない

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·空振りスクイズ

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ブログ、文章、伝言板およびソーシャルメディア、および他のメディアを含む証券アナリストまたは他の第三者のコメント

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大株主は当社の普通株頭寸を脱退するか、わが社の普通株の中の空株数を増減させます

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財務と経営業績の実際または予想変動

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進行中の新冠肺炎の大流行に関連するリスクと不確実性

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私たち、競争相手、産業に対する大衆の否定的な意見、そして

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全体的に大盤が変動する

株式市場、特に製薬、生物製薬と生物技術株式市場は極端な価格と出来高変動を経験し、これらの変動は往々にして発行者の経営業績と関係がないか比例しない。特に，製薬，バイオ製薬，バイオテクノロジー会社の取引価格の変動が大きく，最近のいくつかの例に注目すると，最近のいくつかの初公募株以降，株価は極端に上昇し，その後急速に価格が下落し，株価変動は会社の業績に関係なく，特に上場規模の比較的小さい会社であるようである。例えば、2023年3月7日、私たちの普通株は1株39.27ドルのディスク高値と26.26ドルの安値を経験した。また、2023年1月26日から2023年3月27日まで、我々普通株のナスダック資本市場における終値は5.56ドルから30.35ドルに低下し、1日当たりの出来高は約7000株から1545800株に達した。この間、私たちの財務状況や経営業績には、価格変動や取引量を説明できる大きな変化は何も現れていない。このような広範囲な市場変動は私たちの普通株の取引価格に悪影響を及ぼすかもしれない。特に、我々普通株の大部分はすでに空売り者によって取引され続けており、これは私たち普通株の需給に圧力を与え続け、その市場価格の変動性にさらに影響を与える可能性がある。また、これらの要素および他の外部要素は、私たちの普通株の市場価格と需要の変動を招き続ける可能性があり、これは投資家がいつでも普通株を売却することを制限または阻止する可能性があり、そうでなければ、私たちの普通株の流動性にマイナス影響を与える可能性がある

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また、私たち普通株の取引量が低ければ、購入や売却数が比較的少ない人は私たちの普通株の価格に影響を与えやすい。このような低い取引量は我々の普通株の価格を大幅に変動させる可能性もあり、どの取引日 の取引日にも大きなパーセントの価格変動が生じる。私たちの普通株の保有者も、彼らの投資をいつでも清算できないかもしれないし、取引量が低いために低価格で販売される可能性があります。私たちの普通株の市場価格の下落はまた、私たちが追加普通株や他の証券を発行する能力と、私たちが将来追加融資を得る能力に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの普通株の活発な市場が発展したり持続するという保証はない

私たちの普通株の市場価格は多くの要素の影響を受けるかもしれません

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私たちのOlvi-Vec臨床試験、私たちの臨床前研究、そして任意の他の未来の臨床開発計画の結果と任意の遅延は、新冠肺炎の大流行に関連するいかなる遅延を含む

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財務結果、発展スケジュール又は証券アナリストの提案に関する推定の実際又は予想変化

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私たちの開発計画の連携、許可、または同様の手配を開始または終了します；

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我々の競争相手は重大な買収、戦略的パートナーシップ、合弁企業、協力、あるいは資本約束を発表した

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私たちの開発計画は失敗したり中断したりしました

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Olvi-Vecと他の候補製品を商業化することができます承認されればアメリカ国内でも海外でも独立しても第三者と協力して

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私たちのパートナーと協力者は、その許可製品をbr候補製品に商業化することに成功した

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細胞および標的治療のような、私たちの任意の候補製品と共同管理される薬物に関連する発展または挫折；

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アメリカや他の国の法規や法律の発展

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特許出願、発行された特許または他の固有の権利に関連する発展または論争；

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キーパーソンの採用や退職

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Olvi-Vecの開発と私たちが開発可能な他の候補製品の開発に関する費用レベル；

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Olvi-Vecおよび他の候補製品と競争する既存および潜在的な未来製品の臨床試験結果を含む、当社の業界競争構造の変化

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私たちは未来の成長能力を十分に支持しています

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私たちの財務業績あるいは私たちと似ていると思われる会社の財務業績の違い；

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将来の会計公告や会計政策の変更

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私たちが追加的な資金調達努力をすることを宣言したり予想したりする

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私たち、私たちの内部人、または他の株主は私たちの普通株を売却します

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市場が対立したりロックプロトコルが満期になったり

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私たちの株に関する提案と証券アナリストの見積もりやアドバイスの変更(あれば)；

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医療支払い制度の構造を変え

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製薬とバイオテクノロジー部門の市場状況

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アメリカと国外の全体的な経済、政治と市場状況及び金融市場の全体的な変動は、新冠肺炎の大流行と銀行倒産を含む

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投資家たちは私たちと私たちの業務に対する一般的な見方をしている

これらおよび他の市場および業界要素は、任意の株価上昇を含む、私たちの普通株の市場価格および需要を迅速かつ大幅に変動させる可能性があり、私たちの実際または予想される経営業績および財務状況や将来性にかかわらず、潜在的投資家が私たちの普通株の急速な変化の価値を評価することを制限、阻止、または困難にしたり、株式を買収した価格で彼らの株を売却したりする可能性があり、そうでなければ、私たちの普通株の流動性に負の影響を与える可能性がある

私たちは私たちの普通株に配当金を支払うつもりはないので、どんな見返りも私たちの株の価値に限定されるだろう

あなたは私たちの普通株への投資に依存して配当収入を提供してはいけない。私たちは現在、事業発展、運営、拡張のための将来の収益を維持し、予測可能な未来にはいかなる現金配当金も発表または支払うことはないと予想している。したがって、株主のいかなる見返りもその株の付加価値に限定され、これはその投資リターンを実現する唯一の方法であるため、決して起こらないかもしれない

私たちの主要株主と経営陣は私たちのかなりの割合の株を持っていて、株主が承認した事項に大きな統制を加えることができます

私たちの役員と取締役は、私たちの発行済み株式の5%以上を保有する株主に加えて、実益は私たちの普通株に相当するかなりの割合の株式を持っています。したがって、これらの株主はこの所有権地位 を通じて私たちに影響を与える能力がある。この株主たちは株主の承認を必要とするすべての事項を決定することができるかもしれない。例えば、これらの株主は、取締役選挙を制御し、私たちの組織文書を修正したり、任意の合併、資産の売却、または他の重大な会社取引を承認することができます。これは、私たちbrの株主の1つとしての最適な利益に合致すると考えられる私たち普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止する可能性があります

私たちの取締役会の一部は私たちの主要株主の代表だから、利益衝突が発生するかもしれません。

私たちのいくつかの主要株主またはその付属会社は、直接または間接的に私たちと競争する会社に投資することができる投資基金または他の投資ツールである。これらの関係により，大株主やその関連会社の利益が他の株主の利益と衝突する可能性があるが，そのような大株主の代表である我々の取締役会メンバー はこのような衝突では公正ではない可能性がある.私たちは、私たちの役員と取締役が下したすべての決定が、彼らの職責と義務に応じて、すなわち公平かつ誠実に処理し、私たちと私たちの株主の最良の利益で行動し、すべての従業員、幹部、および役員に適用される利益衝突条項を含む私たちの行動規範を遵守することを期待しています

私たちの既存株主が公開市場で相当数の普通株を売却することは私たちの株価を下落させる可能性があります

ロックや他の法律による転売制限が失効した後、私たち普通株の大量株は公開市場で販売される可能性があります。これらの売却、あるいは市場で大量の株式保有者が株を売却しようとしているとの見方は、我々の普通株の市場価格を低下させる可能性がある。2023年3月27日現在、我々の普通株流通株は24，553，470株である。これらの株式のうち、我々がIPOで関連会社以外の普通株に売却し、ロック合意に拘束されていない737，203株の普通株以外の普通株のみが公開市場で自由に取引することができ、制限されない

IPOに関連するロックプロトコルは、2023年7月24日に満了する。ロック契約が満期になると、最大24，553，470株の普通株が公開市場で販売される資格があり、そのうち7，910，426株は取締役、役員、他の関連会社が保有し、改正された1933年証券法(証券法)第144条に規定された出来高制限を受ける。また、普通株式の株式

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我々の従業員福祉計画によれば、未償還オプションまたは将来の発行のために予約された株式に制限され、様々な帰属スケジュール、ロックプロトコル、および証券法第144条および第701条に規定されている範囲で公開市場で販売する資格がある。これらの追加的な普通株が公開市場で販売されている場合、またはそれらが売却されると考えられている場合、私たちの普通株の取引価格は低下する可能性がある

また、21，888，804株を保有する私たちの普通株の保有者は、証券法 により彼らの株式を登録する権利がありますが、上記180日間の販売禁止期間協定を遵守しなければなりません。証券法によるこれらの株式の登録は、証券法第144条で定義されているように、これらの株式を証券法第144条で定義されるように自由に取引することができるが、関連会社が保有する株式を除く。これらの株主のどの証券売却も私たちの普通株の取引価格に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

将来的には、私たちの株式インセンティブ計画によると、私たちの株主の所有権パーセンテージをさらに希釈し、私たちの株価を下落させる可能性があることを含む、私たちの普通株または普通株購入権を売却して発行することができる

将来的には，臨床試験，商業化努力，研究開発活動の拡大，上場企業の運営に関するコストなど，我々の計画運営を継続するために多くの追加資本が必要となると予想される。資本を調達するために、私たちは1回または複数回の取引で時々決定された価格および方法で普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売することができる。もし私たちが普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売する場合、投資家はその後の売却によって深刻に希釈される可能性がある。このような売却はまた、私たちの既存株主への実質的な希釈をもたらす可能性があり、新しい投資家は、私たちの普通株式保有者よりも優先的な権利、優遇、および特権を得ることができる

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私たちの2022年計画によると、私たちの経営陣は私たちの従業員、役員、コンサルタントに株式オプションを付与する権利があります。また、我々の2022年計画によると、発行のために予約された普通株式数は毎年1月1日に自動的に増加し、2024年1月1日から2032年1月1日(2032年1月1日を含む)まで続き、前年の12月31日に発行された普通株式総数の5%や、取締役会が決定した少ない数の株を増加させる。また、我々のESPPによれば、2024年1月1日から2032年1月1日まで、発行のために予約された普通株式数は、例年の1月1日に自動的に増加する：(I)自動増資日前のカレンダー月最終日に発行された普通株式総数の1%、および(Ii)株式であり、このような増資日の前に、増加した普通株式数が第(I)および(Ii)項に規定された金額よりも少ないと判断することができる。我々の取締役会が将来付与可能な株式数を毎年増加させないことを選択しない限り、私たちの株主は追加的な希釈を経験する可能性があり、これは私たちの株価を下落させる可能性がある

私たちは新興成長型会社と小さな報告会社であり、新興成長型会社とより小さい報告会社に適用される報告要求はbrを低下させ、これは私たちの普通株の投資家に対する魅力を低下させる可能性がある

私たちは“雇用法案”の定義に適合した新興成長型会社です。私たちが新興成長型企業であり続ける限り、私たちは、2年間の監査財務諸表の提供のみが許可されていること、および任意の必要な監査されていない中期財務諸表を含むいくつかの免除を利用することができ、本年度報告における財務状況および経営結果の検討および分析に応じて減少することができ、サバンズ-オックスリー法案第404条によれば、財務報告の内部統制は、私たちの独立公認会計士事務所が監査する必要がなく、本年度報告および定期報告および委託書における役員報酬に関する開示義務を減少させることができる。そして、役員報酬および株主承認前に承認されなかったいかなる黄金パラシュート支払いについても拘束力のない諮問投票を行うことを免除する要求がある。私たちはこれらの免除を利用して、私たちのIPO 5周年(すなわち2028年1月25日)以降の財政年度の最終日まで、あるいは私たちが新興成長型会社ではなくなるまで、より早いものを基準とすることができる。もし私たちが取引法規になれば12 b-2で定義された大規模加速申請者、私たちの年間総収入が12.35億ドルを超える、あるいは私たちが任意の3年間に10億ドルを超える転換不可能債券を発行することを含むもっと早い事件が発生した場合、私たちはこの5年の期限が終わる前に新興成長型会社になることを停止する

雇用法案によると、新興成長型企業は、これらの基準が民間企業に適用されるまで、新たな会計基準の採用や改正された会計基準の採用を延期することもできる。私たちは、私たち(I)が新興成長型会社または(Ii)が“雇用法案”に規定されている延長移行期間から脱退する日(早い者を基準とする)を明確かつ撤回できなくなるまで、“雇用法案”に規定されているこの延長移行期間を使用することを選択した

私たちも“取引法”で定義されているように、規模の小さい報告会社です。私たちがもはや新興成長型会社でなくても、私たちは規模の小さい報告会社であり続けることができ、これは、サバンズ-オキシリー法案404条を遵守する必要がない監査役認証要件を含む、新興成長型企業が得ることができる多くの同じ免除を利用することができ、役員報酬に関する開示義務を減らすことができるだろう。私たちの非関連会社が保有する投票権と無投票権普通株が、私たちの第2四半期の最終営業日に2.5億ドルを下回るか、または最近終了した会計年度の年収が1，000万ドル未満であり、私たちの非関連側が保有する投票権と無投票権普通株が、私たちの第2四半期の最終営業日に7.00億ドルを下回る限り、私たちはこれらの大規模なbrを利用して開示することができる。投資家たちは私たちがこのような免除に依存するかもしれないので、私たちの普通株の吸引力の低下を発見するかもしれない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない

当社の会社登録証明書の改正及び再記述の法律及びデラウェア州法律の条項は、当社の買収をより困難にする可能性があり、これは私たちの株主に有利である可能性があり、私たちの株主が現在の経営陣を交換または更迭しようとすることを阻止するかもしれません

129

当社の会社登録証明書の改訂と再記載、当社の定款およびデラウェア州法律の改正および再記述の条項は、あなたがプレミアム取引を得る可能性があることを含む、株主が有利と思う合併、買収、または他の制御権変更を阻止、延期、または阻止する可能性があります。これらの条項はまた、投資家が将来私たちの普通株に支払いたいかもしれない価格を制限し、それによって私たちの普通株の市場価格を下げる可能性がある。また、我々の取締役会が責任を持って我々の管理チームのメンバーに命じているため、これらの規定は、株主が取締役会のメンバーを交換する難しさを増やすことで、現在の経営陣の任意の試みを交換または罷免することを阻害または阻止する可能性がある。他にもこれらの条項には

•

分類取締役会を設立して、すべての取締役会のメンバーが一度の選挙で生まれたわけではありません。

•

取締役会の決議で当社が許可した取締役数の変更のみを許可します。

•

取締役会から取締役を罷免することを制限する方法

•

株主提案の事前通知要求を作成し、株主総会と取締役会の指名で行動することができる

•

株主行動は正式に開催された株主総会で行わなければならず、私たちの株主が書面の同意の下で行動することを禁止しなければならない

•

私たちの株主による株主特別会議の開催を禁止します

•

私たちの取締役会が株主の承認を得ずに優先株を発行することを許可することは、株主権利計画、または潜在的な敵意の買収者の株式を希釈し、私たちの取締役会の承認されていない買収を効果的に防止するために使用されるかもしれない；および

•

少なくとも66.2/3%の株主の承認が必要であり、私たちのすべての株主は、私たちの定款または定款のいくつかの条項を修正または廃止するために投票する権利があるだろう

また、私たちはデラウェア州に登録して設立されたので、私たちはデラウェア州会社法第203条の規定によって管轄されています。この条項は、私たちが議決権を持っている株の15%以上を発行している人が取引の日から3年以内に私たちと合併または合併することを禁止しています。合併または合併が所定の方法で承認されない限り。これらの規定は潜在的な買収提案を阻害する可能性があり、制御権取引の変更を延期または阻止する可能性がある。彼らはまた、他の人が私たちの普通株に対して買収要約を提出することを阻止する効果があり、あなたの最適な利益に合致する可能性のある取引を含むかもしれません。これらの規定はまた、私たちの経営陣の変動を阻止したり、投資家が私たちの株式に支払う価格を制限したりする可能性があります

私たちが改訂して再説明した会社登録証明書は、デラウェア州衡平裁判所とアメリカ合衆国連邦地域裁判所は、私たちと私たちの株主とのほとんどの紛争の独占的なフォーラムになると規定し、これは、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争を処理するために、私たちの株主が有利な司法フォーラムを得ることを制限するかもしれない

私たちが改訂して再説明した会社の登録証明書は、デラウェア州衡平裁判所はデラウェア州成文法または一般法の下で以下のタイプの訴訟または手続きの独占法廷であることを規定する

•

私たちが提起した任意の派生訴訟や法的手続きを代表する

•

受託責任に違反するいかなる行為も主張する

•

デラウェア州会社法に基づいて、私たちが改訂し、再説明した会社証明書、または私たちが改正して再説明した定款に基づいて、私たちにクレームを提起した任意の訴訟；

•

内政原則によって管轄されている私たちのクレームに対するいかなる行為も主張する

この規定は、“取引法”に規定されている義務や責任を実行するための訴訟には適用されません。

130

また、証券法第22条は、連邦裁判所と州裁判所は、このようなすべての“証券法”訴訟に対して同時に管轄権を持っていると規定している。したがって、州裁判所と連邦裁判所はこのようなクレームを受理する管轄権を持っている。複数の管轄区でクレームを提訴せざるを得ないことや、異なる裁判所が不一致や逆の裁決を下す脅威などの考慮要因を回避するために、我々が改正·再記述したbr社証明書はさらに規定されており、米国連邦地域裁判所は証券法に基づいて提出された任意の訴因を解決するための独占的なフォーラムとなる。デラウェア州裁判所はこのような選択の裁判所条項が表面的に有効であることを確定したが、いくつかの州の初審裁判所はすでにこのような条項を実行し、証券法のクレームを主張する訴訟は連邦裁判所で提起しなければならないが、控訴裁判所がこのような条項の実行可能性を確認することを保証することはできず、株主はまだ専属裁判所条項が指定された場所以外の場所でクレームを提出することを求めることができる。このような状況下で、私たちは、私たちが改訂して再記載した会社登録証明書の独占フォーラム条項の有効性と実行可能性を強力に維持することを期待しています。これは、他の管轄区域でこのような訴訟を解決することに関連する多くの追加費用を必要とする可能性があり、これらの規定は、これらの他の管轄区の裁判所によって実行される可能性がある

もし裁判所が私たちが改正して再記載した会社証明書の中の独占的な裁判所条項が訴訟で適用されないか、実行できないことを発見した場合、私たちは州裁判所または州と連邦裁判所の訴訟証券法のクレームに関連するさらなる重大な追加費用を発生させる可能性があり、これは私たちの業務、brの財務状況、運営結果、および見通しを損なう可能性がある。さらに、この排他的な裁判所条項は、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または他の従業員と紛争することに有利だと思うクレームを司法裁判所で株主が提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、上級管理者、および他の従業員に対する訴訟を阻止する可能性がある

一般リスク因子

上場企業として、私たちの運営コストは大幅に増加し、私たちの経営陣は新しいコンプライアンス措置とコーポレートガバナンス実践を実施するために多くの時間を投入する必要があります

上場企業として、大量の法律、会計、その他の費用が発生しますが、これは私たちが民間会社として発生していないことです。我々は、我々の業務および財務状況に関する年間、四半期、および現在の報告書を米国証券取引委員会に提出することを要求する取引法に制限された報告要求を受ける。また、“サバンズ-オクスリ法案”および米国証券取引委員会とナスダックが後に“サバンズ-オクスリ法案”を実施するために採択された規則は、効率的な情報開示と財務制御の確立と維持を要求し、コーポレートガバナンスのやり方を変更することを含む上場企業に重大な要求を提出した。また、2010年7月には“ドッド·フランクウォール街改革·消費者保護法”(“ドッド·フランク法案”)が公布された。テレス·フランク法案には重要な会社管理と役員報酬に関する条項があり、米国証券取引委員会はこれらの分野で報酬 や代理アクセスのような追加的な規則を取ることを要求している。新興成長型会社と小さい報告会社はいくつかの要求を免除することができるが、私たちは予算や計画よりも早くこれらの要求を実施し、意外なbr費用を発生させる必要があるかもしれない。株主急進主義、現在の政治環境、および現在の高度な政府介入と規制改革は、大量の新しい法規と開示義務を招く可能性があり、これは追加のコンプライアンスコストを招き、現在予想できない方法で業務を運営する方法に影響を与える可能性がある

私たちは上場会社に適用される規則制度が私たちの法律と財務コンプライアンスコストを大幅に増加させ、いくつかの活動をより時間と高価にすると予想している。これらの要求が私たちの経営陣や人員の注意を他の業務事項から移すと、私たちの業務、財務状況、運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。増加したコストは私たちの純収益を減少させ、あるいは私たちの純損失を増加させ、他の業務分野のコストを下げたり、私たちの製品やサービスの価格を向上させることを要求するかもしれません。例えば、これらの規則や法規は、取締役や上級管理者責任保険を獲得することをより困難かつ高価にすることが予想され、同じまたは同様の保証範囲を維持するために大量のコストを発生させることが要求される可能性がある。私たちは、これらの要求に応答して生成される可能性のある追加コストの金額や時間を予測または推定することができない。これらの要求の影響は、私たちの取締役会、取締役会委員会、または役員に参加することをより難しくし、合格した人を引き付け、維持することを可能にするかもしれない

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私たちの財務インフラを構築できず、私たちの会計システムと制御を改善することは、上場企業の財務報告と内部統制要求を遵守する能力を弱める可能性があります

上場企業として、私たちはますます厳格な規制環境で運営され、これは私たちにサバンズ-オクスリ法案、ナスダック資本市場規制、アメリカ証券取引委員会の規則、拡大された開示要求、加速された報告要求、そしてより複雑な会計規則を遵守することを要求する。“サバンズ-オキシリー法”に要求される会社責任は、財務報告及び開示制御及び手続の会社監督及び適切な内部統制の確立を含む。効果的な内部統制は信頼できる財務報告書を作成するために必要であり、財務不正防止を助けるためにも重要である。2024年12月31日までの財政年度から、経営陣がサバンズ·オクスリ法案404条の要求に応じて、この年度の10-Kフォーム 文書で財務報告の内部統制に対する有効性を報告できるように、財務報告の内部統制のシステムおよびプロセス評価およびテストを行わなければならない。初公募までは，指定された期限内に内部制御をテストすることが要求されなかったため，これらのbr報告の要求をタイムリーに満たすことが困難になる可能性がある

私たちの会計と財務機能、インフラを構築する過程には、多くの追加の専門費用、内部コスト、管理作業が必要になると予想される。例えば、財務、会計、人的資源、その他の機能の管理を強化し、簡略化するために、新しいシステムを実施する必要があると予想される

しかし，このようなシステムは，システムを効率的に利用するために多くのプロセスやプログラムを完成させる必要がある可能性があり，大量のコストを招く可能性がある.これらのシステムを実装または使用するいかなる中断または困難も、私たちの制御に悪影響を与え、私たちの業務を損なう可能性があります。また、このような中断や困難は、意外なコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。また、内部財務および会計制御システムおよびプログラムの脆弱性が発見される可能性があり、これらの脆弱性は、私たちの財務諸表に重大なミスを招く可能性があります。私たちの財政報告書に対する内部統制はすべてのミスと詐欺を阻止したり発見したりしないだろう。制御システムは、設計や動作がどんなに良くても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証しか提供できず、制御システムの目標が実現できることを保証する。すべての制御システムの固有の制限により，どの制御評価も，誤りや不正による誤り陳述が発生しないことや，すべての制御問題や不正イベントを検出できることを絶対に保証することはできない.もし私たちがサバンズ-オキシリー法案404条の要求を適時に遵守できない場合、あるいは適切で効果的な内部統制を維持できなければ、財務諸表をタイムリーかつ正確に作成できないかもしれない。信頼できる財務報告を提供したり、詐欺を防止することができなければ、私たちの業務と運営結果が損なわれる可能性があり、投資家は私たちの報告された財務情報に自信を失う可能性があり、私たちのbrはナスダック、SEC、または他の規制機関の制裁や調査を受ける可能性がある

将来の財務会計基準や実践の変化は、不利かつ意外な収入変動を招き、私たちが報告した運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある

将来の財務会計基準の変化は、不利で予期せぬ収入変動を招き、私たちが報告した財務状況や運営結果に影響を与える可能性がある。米国の財務会計基準は絶えず審査されており、過去には常に新しい声明と声明に対する異なる解釈が出現し、将来また が出現することが予想される。したがって、私たちは私たちの会計政策を変えることを要求されるかもしれない。これらの変化は、私たちの財務状況や運営結果に影響を与えたり、このような財務状況や運営結果を報告する方式 に影響を与える可能性があります。我々は発展する基準に適合するように資源を投入する予定であり、この投資は一般的かつ行政費用を増加させ、管理時間と注意力を業務活動からコンプライアンス活動 に移す可能性がある。“経営陣の財務状況と経営成果の議論と分析”の一節および“最近の会計声明”を参照

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私たちまたは私たちの顧客に不利な税金法律または法規の変化は、私たちの業務、キャッシュフロー、財務状況、または経営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性があります

新しい収入、販売、使用、または他のbr税金法律、法規、規則、法規または条例は随時公布される可能性があり、これは私たちの業務運営および財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、既存の税金法律、法規、規則、法規または条例は、私たちに解釈、変更、修正、または適用されるかもしれない。例えば、税法、コロナウイルス援助、救済、経済安全法、および“インフレ低減法”は米国税法に多くの重大な改正を行っている。国税局と他の税務機関の将来のこのような立法に対する指導は私たちに影響を与える可能性があり、そのいくつかの側面は未来の立法で廃止または修正されるかもしれない。また，各州 が連邦税法にどの程度適合しているかは不明である。会社の税率の変化、わが業務に関連する繰延税項純資産の現金化、外国収益の課税および税法や将来の改革立法下の費用控除brは、私たちの繰延税金資産の価値に実質的な影響を与える可能性があり、重大な一次費用を招く可能性があり、将来のアメリカでの税金支出を増加させる可能性があります

もし証券アナリストが私たちの業務に関する研究や報告書を発表しない場合、あるいは彼らが私たちの株に対する否定的な評価を発表すれば、私たちの株価は下落する可能性がある

私たちの普通株の取引市場は、業界や金融アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告にある程度依存するだろう。私たちは産業や金融アナリストの研究報告書を絶対に得られないかもしれない。もしアナリストがいないか少ないアナリストが私たちを報道し始めたら、私たちの株の取引価格は下がるかもしれない。たとえ私たちがアナリストの報告を得たとしても、もし私たちの業務を追跡している一人以上のアナリストが私たちの株に対する評価を引き下げたら、私たちの株価は下落するかもしれない。もしこれらのアナリストのうちの1つ以上が私たちの株を追跡することを停止すれば、私たちは市場で私たちの株への可視性を失う可能性があり、これは逆に私たちの株価を下落させる可能性がある

私たちはナスダックの持続的な上場の要求を満たしていないので私たちの普通株の撤退を招くかもしれません

もし私たちがナスダックの持続的な上場要求、例えば会社の管理要求や最低終値要求を満たすことができなければ、ナスダックは私たちの普通株を撤退させる措置を取るかもしれない。このような退市は私たちの普通株の価格にマイナス影響を与える可能性があり、あなたが望む時に私たちの普通株を売却または購入する能力を弱めるかもしれません。退市事件が発生した場合、私たちが上場要求を遵守するために取ったいかなる行動も、私たちの普通株の再上場を許可し、市場価格を安定させたり、私たちの普通株の流動性を高めたり、私たちの普通株がナスダックの最低購入価格要求を割ったり、将来ナスダックの上場要求に合わないことを防止することを保証することはできません

私たちは証券集団訴訟の影響を受けるかもしれない

過去、証券集団訴訟は上場企業の証券市場価格が下落した後に提起されることが多かった。このリスクは生物製薬会社と特に関連しており，これらの会社は近年大幅な株価変動を経験している。もし私たちがこのような訴訟に直面すれば、巨額のコストを招き、経営陣の注意と資源を移す可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります

項目1 B。未解決の従業員意見。

ない

第2項. 属性

私たちの現在の会社の本社はカリフォルニア州西湖村にあり、4，050平方フィートのオフィス空間があります。同施設の賃貸借契約は2027年7月に満期となる。また、私たちはカリフォルニア州サンディエゴで6880平方フィートをレンタルして、研究開発と薬物開発実験室とオフィススペースのために使用しました。レンタル契約は2023年2月に満了します。カリフォルニア州サンディエゴで私たちの製造業務と私たちの翻訳科学実験室を含む7569平方フィートの施設も借りました。レンタル契約は2028年9月に満期になりますが、私たちはレンタルを5年延長することを選択することができます。カリフォルニア州レイドランズに商業オフィスがあります。面積は一，八八四平方フィートです。この施設のレンタルは月ごとに行われています

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私たちは私たちの既存の施設と計画中の施設が私たちの現在の需要を満たすのに十分で、私たちの賃貸契約は商業的に合理的な条項を更新することができ、あるいは未来に適切な代替空間が利用できると信じている

プロジェクト3.法的訴訟

私たちは現在未解決の訴訟に巻き込まれている。我々が現在関与している未解決の法的訴訟の結果は正確には予測できないが，この最終結果が我々の業務や財務業績に大きな悪影響を与えるとは考えられない。しかし、最終的な結果にかかわらず、訴訟は弁護と和解コスト、管理資源の分流、私たちの名声とブランドへの損害などの要素によって私たちに悪影響を及ぼす可能性がある

将来、私たちは、知的財産権、データプライバシーおよびデータ保護、プライバシーおよび他の侵害行為、不法または反感の内容、消費者保護、証券、雇用、契約権利、民事権利侵害、虚偽または誤った広告、または私たちの業務に関連する他の法律クレームに関する法律手続き、クレーム、調査、および政府調査を含む、他の実際および/または脅威の法的手続き、クレーム、調査、および政府調査に巻き込まれる可能性がある

プロジェクト4.鉱山安全情報開示

適用されません

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第II部

第5項：登録者普通株市場、関連株主事項、発行者が株式証券を購入する

普通株市場

私たちの普通株はナスダック世界市場で発売されています。コードはGNLXですか？私たちのIPOが完了するにつれて、私たちの普通株は2023年1月26日に取引を開始します。これまで、私たちの普通株はまだ公開取引市場を設立していなかった

記録保持者

2023年3月27日現在、私たちの普通株は約1，544人の株主がいます。この数値には、その株式が街の名義で保有されている利益所有者は含まれていない

配当をする

私たちは私たちの普通株に現金配当金を発表したり、支払ったりすることもなく、予測可能な未来にどんな現金配当金を支払うことも期待していない

IPO募集資金の使用状況

2023年1月25日、当社が改訂したS-1表登録説明書(第333-265828号文書)は、当社普通株で初めてbrを公開発売することを発表し、これにより、当社は計2，500，000株の当社普通株を登録し、その中で2，653，000株を売却し、引受業者がbr追加株式を引受する選択権を部分的に行使し、一般に1株6ドルで公衆に引受し、総収益は1，590万ドルである。今回の発行は2023年1月30日に終了した。今回のIPOの引受割引と手数料の総額は約140万ドルです。私たちは発行費用の面で約210万ドルの追加コストが発生し、私たちが支払った引受割引と手数料を加えると、総手数料とコストは約350万ドルです。したがって，引受割引，手数料，発売費用を差し引いて得られた推定純発行収益 は約1，240万ドルであり，その中には引受業者の超過配給選択権の一部が含まれている.私たちの任意の役員または上級管理職(または彼らの連絡先)または私たちの任意の種類の持分証券を10%以上所有している人、または任意の他の関連会社に発売費用を支払うことはない。Benchmark Company，LLCとArcadia Securities，LLCの子会社Brookline Capital Marketsが今回のIPOの共同簿記管理人を担当している

2023年3月27日現在、初公募株の収益は一切使用されていません。私たちは、初公募株の純収益を利用して私たちの臨床プロジェクトを推進し、私たちの製造能力を拡大し、資本支出、他社費用、補充技術や資産の買収を含む可能性がある運営資本および一般会社用途に使用されることを予想しています。私たちは現在補完技術や資産の買収に関する合意や約束を持っていない。私たちが実際に支出した時間と金額は運営キャッシュフローを含む多くの要素に基づくだろう

このような用途に先立って、純収益残高を様々な短期、有利子、投資レベルの証券に投資し、引き続き投資を計画している。我々が規則424(B)に従って2023年1月26日に米国証券取引委員会に提出した登録説明書の一部に開示されている最終入札説明書に開示されている用途と比較して、我々の初公開株式取得資金の計画用途は実質的に変化していない

株式補償計画に基づいて発行された証券

当社の株式報酬計画に関する情報は、本年度報告第3部第12項を参照して、参照により本明細書に組み込まれています。

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最近売られている未登録証券

以下は，我々が2022年1月1日から発行している未登録証券の情報である.私たちが受け取ったこのような証券の対価格 と、免除登録を申請する証券法条項に関する情報も含まれています

(1)2022年5月、普通株式承認証所持者は、1株当たり0.03ドルの行使価格で合計3333株の引受権証を行使し、収益は100ドルであった

(2)2022年8月、普通株承認株式証所持者は1株9.00ドルの行使価格で合計13，333株の株式承認証を行使し、得られた収益は120，000ドルであった

(3)2022年9月、吾らはいくつかの従業員、顧問及び取締役に株式オプションを付与し、合計238，299株の自社普通株を購入し、行使価格は1株9.00ドル及び10.50ドルであったが、購入株式の再定価に制限されなければならない

(4)2022年12月、我々はある投資家に株式引受証を発行し、1株当たりの初期発行価格の90%に相当する使用価格 でたかだか一定数の普通株を購入した

(5)2022年1月1日から2022年12月31日まで、我々は、2009年株式インセンティブ計画(2009年計画)および2019年持分インセンティブ計画(2019年計画、2009年計画およびそれ以前の計画とともに)に基づいて株式brオプションを付与し、加重平均発行価格で1株10.40ドルで、我々の普通株247，785株を従業員、取締役、コンサルタントに購入する。2022年1月1日から2022年12月31日まで、従業員、取締役、コンサルタントを付与するオプションを行使する際には、普通株発行はありません

第(1)から(4)項に記載の証券の要約、販売及び発行は、証券法第4(A)(2)条(又はその公布された法規D)に基づいて登録免除とみなされ、認可された投資家への証券発行は公開発行に関与しないためである。各取引において、証券の受給者は、その任意の流通に関する目的や販売のためではなく、投資のために証券を購入するだけであり、これらの取引で発行された証券には、適切な図例が貼られている。ルールD規則501によれば、これらの取引の各証券受給者は認可された投資家であり、販売業者がこれらの取引に参加していない

第(5)項に記載の証券の要約、販売及び発行は、“証券法”に基づいて登録されることを免除されているとみなされ、取引は、第701条又は第4(A)(2)条に規定する補償福祉計画及び補償に関する契約に基づいて行われるため、投資家に発行証券の公開発行を認めないためである。このような証券の受給者は私たちの従業員、役員、または真のコンサルタントであり、Preor計画に従ってこれらの証券を獲得した

これらの取引で発行された証券には適切な図例が貼られている。これらの取引のすべての証券受給者は、雇用、業務、または他の関係を通じて私たちに関する情報を得ることができる

転換可能優先株と転換可能元票を償還する際に普通株を発行する

2023年1月25日、当社の初公募が完了した後、 (I)私たちが当時発行していなかった償還可能優先株のすべての株式を自動的に8，355，610株の普通株に変換し、(Ii)いくつかの転換可能元票とそれに基づいて計算及び未払いの利息及び融資費用を自動的に4，134，367株の普通株に変換し、(Iii)我々Hシリーズ優先株のいくつかの儲け及び未払いの配当を発行し、この等債務を272，101株に償還した。普通株 は，証券法第3(A)(9)節または第4(2)節で規定された証券法登録要求の免除を受けずに発行される

プロジェクト6.保留

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項目7.経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析

以下の議論と分析を読む際には、選定された財務データおよび本年度報告書の他の部分に含まれる我々の財務諸表および関連説明を組み合わせるべきである。本議論および分析および本年度報告の他の部分は、リスク、不確実性、および仮定、例えば、私たちの計画、目標、期待、および意図に関する陳述に関する現在の信念に基づく前向きな陳述を含む。我々の実際の結果および選択されたイベントの時間は、これらの 前向き陳述で記述または示唆された場合とは大きく異なる可能性があり、これは、本年度報告におけるリスク要因および他の態様で述べた要因を含むいくつかの要因の結果である。あなたは本年度報告書のリスク要素部分をよく読んで、実際の結果が私たちの展望的陳述とは大きく異なる重要な要素を招く可能性があることを理解しなければならない。なお、“前向きな陳述に関する特別な説明”と題する章を参照されたい

概要

Geneluxは臨床末期生物製薬会社であり、侵襲性及び/又は治療困難な固形腫瘍タイプを有する患者のために次世代腫瘍溶解ウイルス免疫療法パイプラインを開発することに集中している。我々の最先端の候補製品Olvi-VecはVACVの特許改良株であり、VACVは安定したDNAウイルスであり、大きな工学能力を持っている。PRROCで行ったOlvi−Vec第2段階臨床試験のあらかじめ設定された終点に達している。著者らのCHOICEプラットフォームを利用して、著者らはすでに大量の分離と改造した腫瘍溶解牛痘ウイルス免疫治療候補製品バンクを開発した。医師が好む投与技術によって、局所(例えば、腹腔内)、局所および全身(例えば、静脈)投与経路を含み、単一療法および併用療法環境において、これらの薬剤は、様々な腫瘍タイプにおいて潜在的な実用的価値を有する。著者らのCHOICEプラットフォーム及び大量の臨床と臨床前データの支持を通じて、著者らは一連の治療方案を開発し、標準看護療法(化学療法を含む)に対する反応が顕著でない或いは満足していない患者の高度が満たされていない医療需要を満たすことができると信じている。このライブラリーからOlvi−Vecを選択し，強力な腫瘍溶解特性(腫瘍細胞溶解)を含む潜在的な抗腫瘍特性を有し，腫瘍微小環境において有利な変化を生じるために免疫系の固有および適応腕を活性化すると考えられた。Olvi-Vecによる個性化とマルチモード免疫活性化は単独と他の既存の治療方式と結合して臨床上意義のある抗腫瘍反応を産生することを目的としている。Olvi−VECは現在，腫瘍溶解治療領域全体の中で最も先進的な臨床開発計画を代表しており，ウイルス免疫療法の非局所投与(例えば，非腫瘍内投与)に関与していると信じている

設立以来、私たちの運営は私たちの会社、業務計画、資金調達、買収と開発、私たちの知的財産権の組み合わせの構築、潜在的な候補製品の決定、臨床前と臨床研究と製造に集中してきた。私たちは販売を許可された製品もなく、製品販売から何の収入も得ていません

設立以来、私たちは重大な運営損失が発生した。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ520万ドルと1640万ドルだった。2022年12月31日までの累計赤字は1兆898億ドル。私たちは予測可能な未来に、私たちが臨床前と臨床開発を通じて私たちの現在と未来の候補製品を推進し、薬品と薬品の供給を製造し、監督機関が私たちの現在と未来の候補製品に対する承認を求め、私たちの知的財産権の組み合わせを維持と拡大し、より多くの研究開発と業務人員を招聘し、上場企業として運営することに伴い、私たちは引き続き巨額かつ増加している費用と運営損失を招くことを予想している

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2020年3月、世界保健機関は新冠肺炎を全世界流行病と発表し、アメリカは新冠肺炎が全国緊急状態に入ることを発表した。新冠肺炎疫病に対応するために、アメリカの大部分の地区はすでにいくつかの政府命令とその他の公衆衛生指導措置を実施して、私たちのオフィス、臨床試験地点、私たちが依存している第三者の場所を含む。新冠肺炎の疫病が2020年上半期に蔓延することに伴い、著者らの臨床試験サイトは患者看護への影響が最も大きいと報告した。施設 は通常通り業務を展開する準備ができていないため、十分な臨床評価、健康診断とテストが不足している、あるいは大幅に減少している。われわれの臨床試験サイトはさらに，2020年下半期から彼らの施設が大流行によりよく適応していると報告している。また、在宅勤務政策を実施し、在宅勤務可能な従業員がそうすることを許可し、製造施設で働く必要がある従業員は交代で勤務し、一度に集まる人数を減らす。ビジネス旅行は一時停止され、対面ではなく、オンラインおよび電話会議技術が仮想会議を行うために使用された。著者らはすでに措置を取って著者らの研究開発プロジェクト活動の安全を確保する同時に、すでに実験室仕事を組織して新冠肺炎伝播のリスクを下げる。私たちの在宅勤務者へのより多くの依存は、生産性に否定的な影響を与えるかもしれないし、混乱、遅延、または他の方法で私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない

私たちが臨床開発に成功し、規制機関から候補製品の承認を得ない限り、商業的に承認された製品販売から収入を得ることはありません。また、規制部門の候補製品の承認を得て、第三者商業化パートナーシップに加入していなければ、製品販売、マーケティング、製造、流通活動を支援するために私たちの商業化能力を発展させることに関連した巨額の費用が生じることが予想されます

したがって、私たちは私たちの持続的な運営を支援し、私たちの成長戦略を実施するために多くの追加資金を必要とするだろう。私たちが製品販売から相当な収入を得ることができる前に、私たちは、公開または私募株式発行および債務融資または他のソース(例えば、潜在的な協力協定、戦略連合、許可手配)によって、私たちの運営に資金を提供する予定です。私たちは必要に応じて許容可能な条項で追加資金を調達することができないかもしれないし、そのような他の合意や 手配を達成することができないかもしれない。私たちが必要な時に資金を調達したり、このような合意に達しなかったりすることは、私たちの業務、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります

私たちの独立公認会計士事務所は、2022年と2021年12月31日までの年次財務諸表に関する私たちの報告書には、継続的に経営し続ける企業としての能力があるかどうかに大きな疑問があるという説明が含まれています。私たちが評価したより多くの情報については、私たちの年間財務諸表付記1を参照してください

2022年12月31日まで、私たちの現金残高は40万ドルです。2022年12月31日以降、普通株の初公募株を完成させ、約1240万ドルの純収益を得た。IPOの収益に私たちの手元の現金を加えると、IPO終了から少なくとも12ヶ月間続くと予想される

TVAX Biomedical，Inc.と合弁企業を設立する

2019年1月，合弁企業としてTVAXとV 2 ACT免疫療法の開発とテストを目的としたV 2 ACTを設立した。合弁企業 は、2021年6月に締結された改訂と再署名された有限責任会社協定によって管轄され、この協定は、私たちとTVAXにそれぞれ50%の所有権権益、同じ投票権と管理権および責任、管理4人管理委員会における平等代表権 を提供し、V 2 ACTの損益を平等に分担する。これまでV 2 ACTの費用は低く，資金は我々とTVAXのV 2 ACTへの同等の出資から来ており，我々 はこの状況が予見可能な未来に続くことを予想している

2022年12月31日現在，我々の合弁パートナーはV 2 ACTとDe Minimis財務活動にはほとんど経営活動がなく，これらの活動はすべて我々の合弁パートナーが日常的にコントロールしている.会計目的で、吾らは合弁企業を非合併付属会社と見なし、2022年12月31日および2021年12月31日までの年間合わせて10万ドル以下のすべての支出が発生した支出の中に列挙されている。本文書が提出された日まで、当該合弁企業もいかなる重大な第三者承諾もしていない

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経営成果の構成部分

純売上高

2021年12月31日までの年間では、収入源の記録は何もない。2022年12月31日と2021年12月31日までの年間で、NewsoaraとEliasとの許可協定に基づいて、私たちは合計990万ドルの前金とマイルストーン支払いを受けました(この金額はNewsoara支払いの10%を差し引いた外国所得税の純額です)。2021年12月31日現在，この日までにこれらの合意下の何らかの義務が達成されていないため，収入 確認はこれらの業績義務を履行する際に確認することにした。したがって、2021年12月31日現在、これらの契約下の任意の収入の確認を延期し、受け取った450万ドルの現金が繰延収入として記録されている。2022年12月31日までの年間で、Newsoara協定に基づき、製造技術の譲渡を完了し、これまでに履行義務を完了し、関連収入1，100万ドルを確認し、そのうちの10%の110万ドルの外国所得税が外国所得税として計上されています。どんな場合でも、私たちは許可協定に従って受け取った990万ドルを返済する必要はない。2022年12月31日までの年間で、Elias協定により、製造技術の譲渡を完了し、これまでに業績義務を達成し、関連収入6，000，000ドルを確認しました

運営費

私たちの運営費用には(I)研究開発費と(Ii)一般と行政費用が含まれています

研究開発費

研究開発費は主に私たちの研究開発活動によるコストを含み、私たちのbr製品候補発見仕事と私たちの研究計画下の臨床前と臨床研究を含み、その中には：

•

従業員関連費用には、私たちの研究開発者の給料、福祉、株式給与費用が含まれています。

•

私たちが研究と開発および臨床前と臨床活動を行う第三者に代わって行う研究に資金のコストを提供する

•

私たちの現在または未来の候補製品に関連する薬品生産コストと薬品供給コスト；

•

我々の候補製品に対する臨床前研究と臨床試験のコスト

•

研究開発活動に関連する相談費と専門費は、非従業員に対する株式給与を含む

•

私たちの研究室を維持するコストは、実験室用品の購入と臨床前研究で使用される非資本設備を含む

•

臨床法規を遵守するためのコスト

•

施設コストとその他の分担費用は、施設賃貸料とメンテナンス費用、保険、減価償却、その他の用品費用を含む

研究·開発コストは発生時に費用を計上する。いくつかの活動のコストは，我々のサプライヤーから提供された情報などのデータを用いて，我々の臨床前や臨床研究や実行された他のサービスの進捗 を分析する特定のタスク達成の進捗を評価したうえで確認される.任意の報告期間終了時の課税費用残高を確定する際に重大な判断と推定を行う

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私たちの候補製品が開発に成功するかどうかは大きな不確実性を持っている。現在または将来の候補製品開発を完了するために必要な作業の性質、時間、および推定コストを合理的に推定または知ることはできない。もし私たちの候補製品が承認されれば、いつ(もしあれば)大量の現金純流入が私たちの候補製品の販売から始まることも予測できません。これは、以下のような不確実性を含む、候補製品の開発に関連する多くのリスクと不確実性のためである

•

私たちが行っている研究活動や任意の臨床前研究と臨床試験その他の研究と開発活動の範囲、進捗、費用

•

適切なセキュリティプロファイルを構築すること

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臨床試験の登録に成功しました

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私たちの候補製品が臨床試験で安全性と有効性を示しているかどうか

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関連規制部門の上場承認を受けた

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商業製造能力の確立、または第三者製造業者との手配；

•

私たちの製品の特許と商業秘密保護および規制排他的候補製品を獲得して維持します

•

単独または他の会社と協力して、承認された後に候補製品を商業化する；および

•

すべての規制が承認された後、製品の持続的に許容可能な安全状況

これらの変数のいずれかの結果は、現在および将来の候補製品の開発のために変化し、これらの候補製品開発に関連するコストおよびスケジュールを著しく変化させるであろう

研究開発活動 は我々の業務モデルの核心である.臨床開発後期段階にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補品よりも高い開発コストを有しており，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間が増加しているためである。予測可能な未来には，臨床試験を開始し，現在と将来の候補製品の開発を継続するにつれて，研究·開発コストが大幅に増加することが予想される。しかし，我々 は現在商業化により費用を正確に予測することが可能であるとは考えていない.私たちの任意の候補製品の商業化成功に関連する要素はたくさんあり、未来の試験設計と各種法規要求を含み、その中の多くの要素は現在私たちの開発段階に基づいて正確に確定できない。また、私たちがコントロールできない未来のビジネスと規制要因は、私たちの臨床開発計画と計画に影響を及ぼすだろう

一般と行政費用

一般および行政費用には、株式ベースの報酬を含む行政、財務および会計、業務発展、運営および行政職者の賃金、および報酬に関連する他の費用が含まれる。その他の重要なコストには、知的財産権および会社の事務に関連する法的費用、br会計費用、採用コスト、および人員を補充するためのコンサルタントコスト、保険コスト、出張コスト、研究開発費に計上されていない施設および事務関連コストが含まれる専門サービスおよび相談費が含まれています

今後の研究開発活動(将来の臨床プロジェクトを含む)の期待成長を支援するための業務の拡張に伴い、将来的には一般的かつ管理費が増加することが予想される。これらの増加には、より多くの人員の雇用に関連する増加費用と、外部サービス提供者に支払う費用と、その他の費用とが含まれる可能性がある。SEC規制の遵守に関する監査、法律、規制、税務関連サービスのコスト、全国証券取引所に上場する企業に適した上場基準、取締役や上級管理者保険料、投資家関係コストなど、上場企業に関する費用が増加することも予想される。また、いずれかの候補製品が規制部門の承認を得て第三者商業化協力に参加していない場合には、製品販売、マーケティング、流通活動を支援するための販売·マーケティングチームの設立に関連した巨額の費用が発生することが予想される

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経営成果

2022年と2021年12月31日終了年度比較

次の表は、2022年12月31日と2021年12月31日までの年間運営結果(単位：千)をまとめたものです

		2022年12月31日				十二月三十一日 2021
収入.収入		$	11,068			$	—
運営費用：
研究開発			9,078				6,319
一般と行政			5,003				8,294
総運営費			14,081				14,613
運営損失			(3,013	)			(14,613	)
利子支出			(1,150	)			(1,221	)
債務割引償却			(258	)			(196	)
融資コスト			—				(398	)
購買力平価を免除してローンの収益に対処する			314				—
転換支払手形決済収益			—				50
外国所得税の準備前の損失を計上する			(4,107	)			(16,378	)
外国所得税の支給			(1,100	)			—
純損失		$	(5,207	)		$	(16,378	)

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研究と開発費

次の表は、2022年12月31日と2021年12月31日までの年間の研究開発費(単位：千)をまとめたものです

研究開発費：		2022年12月31日				十二月三十一日 2021
従業員の給与と関連費用		$	1,531			$	1,414
株の報酬			368				957
製造と実験室材料その他の費用			937				810
アウトソーシング製造サービス			908				770
臨床と規制費用			3,252				400
減価償却を含む施設関連の費用			1,278				1,137
相談料			746				797
その他の費用			58				34
研究開発費総額		$	9,078			$	6,319

2022年と2021年12月31日までの年度の研究開発費はそれぞれ910万ドルと630万ドルで280万ドル増加し，44%増加した。異なる時期間の有意差は以下のとおりである

•

2022年の株式報酬支出が60万ドル減少したのは、これまでに付与された株式オプションの費用償却を完了したことが主な原因である

•

2022年の諮問および規制費用が290万ドル増加したのは、主にPRROCの第3段階での臨床試験準備の登録に関連した費用のためである

一般と行政費用

次の表は、2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の一般と行政費用(単位：千)：をまとめています

一般的かつ行政的費用：		2022年12月31日				十二月三十一日 2021
従業員の給与と関連費用		$	1,520			$	1,225
株式オプションの修正費用を含む株価報酬			2,047				3,314
専門サービス			290				1,719
施設関連の費用			319				293
保険料			334				316
相談·契約労務費			305				1,082
その他の費用			188				345
一般と行政費用総額		$	5,003			$	8,294

2022年と2021年12月31日までの年度の一般および行政支出はそれぞれ500万元および830万元で、330万元または40%減少した。異なる時期間の有意差は以下のとおりである

•

2022年の従業員報酬に関する支出が30万ドル増加したのは、主に2021年第4四半期に採用され、2022年まで続くためである

•

2022年の株式報酬支出が130万ドル減少したのは、主に2021年の株式オプション修正コスト ；

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