カタログ

序言：序言

万春医薬会社は2014年にケイマン諸島の法律に基づいて免除会社に登録された。文意が別に指摘されている以外に、すべて“私たち”、“私たちの”、“万春医薬”、“私たち”、“当社”及び類似の呼称に言及する時、すべて当社内部の再編が完了する前の大連万春生物科技有限会社或いは本アメリカ子会社の前持株会社の万春生物科学技術及びその合併子会社、及び当社が2015年7月20日に内部会社の再編が完了した後の万春医薬及びその合併子会社を指す。別の説明がない限り、本年度報告20-F表で言及されている“ドル”、“ドル”、“ドル”はいずれもドルを指し、“人民元”はいずれも中国の法定通貨人民元を意味する。本20-F表年報で言及されている“中華人民共和国”または“中国”はすべて人民Republic of Chinaを指す。

前向きに陳述する

このForm 20-F年次報告書には、私たちの経営陣の信念と仮定と、私たちの経営陣が現在把握している情報に基づく前向きな陳述が含まれています。私たちはこれらの展望性陳述に反映される予想は合理的であると考えているが、これらの陳述は未来の事件或いは私たちの未来の財務表現に関連し、既知と未知のリスク、不確定要素とその他の要素に関連し、私たちの実際の結果、活動レベル、業績或いは業績を招く可能性があり、これらの展望性陳述中に陳述或いは暗示した任意の未来の結果、活動レベル、業績或いは成果とは大きく異なる。

歴史的事実以外のすべての陳述は前向きな陳述だ。これらの展望的陳述は、改正された1933年証券法第27 A条又は改正証券法及び1934年改正証券取引法第21 E条下の“安全港”条項及び1995年の“個人証券訴訟改革法”の規定に基づいてなされている。場合によっては、前向きな陳述は、“可能”、“予想”、“すべき”、“予想”、“意図”、“計画”、“予想”、“信じ”、“推定”、“予測”、“予測”、“潜在”、“継続”またはこれらの用語または他の同様の用語の否定的意味によって識別することができる。これらの声明はただ予測に過ぎない。あなたは展望的な陳述に過度に依存してはいけません。それらは既知と未知のリスク、不確実性、および他の要素に関連しているので、これらの要素は場合によっては私たちがコントロールできず、結果に大きな影響を与えるかもしれません。実際の結果がこれらの前向き陳述や示唆の結果と大きく異なる可能性のある具体的なリスクについては，“第3項.重要な情報−D.リスク要因”と本年度報告における20−F表の他の部分を参照されたい。これらのリスクまたは不確実性のうちの1つまたは複数が発生した場合、または私たちの基本的な仮定が正しくないことが証明された場合、実際のイベントまたは結果は、前向き陳述における示唆または予測と大きく異なる可能性がある。どんな展望的声明も未来の業績に対する保証ではない。本年度報告書のForm 20-Fおよび本年度報告書で引用されたForm 20-Fの文書を完全に読み、私たちの実際の未来の結果が、これらの前向きな陳述または示唆された任意の未来の結果と実質的に異なる可能性があることを理解しなければなりません。

本年度報告におけるForm 20−Fに関する前向きな陳述は、以下の記述を含むが、これらに限定されない

本20−F年度報告“項目3.主要な情報であるD.リスク要因”の項目は、我々が受けている主要または有および不確定要素について言及しており、本20−F年度報告に記載されている任意の前向き陳述を評価する際には、これらの要因を考慮すべきである。

本年度報告Form 20-Fにおける展望的陳述は、Form 20-F年次報告書が発表された日までの私たちの観点のみを代表しており、新しい情報、未来のイベント、または他の理由でいかなる前向きな陳述を公開または修正する義務はありません。私たちはその後に発生した事件と事態の発展が私たちの観点を変化させると予想している。しかし、私たちは未来のある時点でこのような前向きな陳述を更新することを選択するかもしれないが、私たちは現在、法律の要求が適用されない限りそうするつもりはない。したがって、あなたはこのような前向きな陳述に依存して、本年度報告書20-F表の日付までの私たちの任意の日付の観点を代表してはいけません。

このForm 20-F年度報告書には、業界出版物から得られた市場データと業界予測が含まれている。このようなデータは多くの仮定と制限と関連があり、あなたにこのような推定を過度に重視しないように想起させる。この20-F表年報に掲載されている市場地位、市場機会及び市場規模資料は大体信頼できると信じているが、これらの資料自体は正確ではない。

第I部

適用されません。

適用されません。

適用されません。

適用されません。

リスク要因の概要

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

私たちの候補製品の臨床開発に関するリスク

私たちの候補製品の規制承認に関するリスク

私たちの候補製品の商業化に関するリスクは

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちの第三者への依存に関するリスクは

私たちの業界、業務、運営に関するリスク

私たちが中国でビジネスをしているリスクは

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

私たちの経営の歴史は限られていて、これは現在の業務を評価し、私たちの将来の業績を予測することを難しくするかもしれません。

万春生物科学技術は私たちのアメリカ子会社の元持株会社で、2010年に設立された。これまで、私たちの業務は主に組織と会社のための人員、業務計画、資金の調達、私たちの知的財産権の組み合わせを構築し、プリプリンの権利の保護、およびプリブリンの動物研究と臨床試験を行うことに集中してきた。著者らの現在の治療方案は多種の適応のためのプリブリンを含み、CINを非小細胞肺癌の直接抗癌剤として予防し、ドセタキセルと併用する時、及び一連の臨床と臨床前免疫腫瘍候補製品を含む。大規模な重要な臨床試験を成功させ、規制部門の承認を得て、商業規模の薬物を製造したり、第三者代表を配置したり、商業化に必要な販売やマーケティング活動を成功させたりする能力があることは証明されていない。私たちはまだ規制部門から私たちの候補製品の承認を得ておらず、それを商業化する能力も見せていない。私たちは商業販売を許可された製品もなく、製品販売から何の収入も得ていない。したがって、私たちの業務と将来の業績の見通しを評価することは難しい。

我々は，高度に満足されていない医療ニーズ患者の臨床結果を改善するための革新的な癌療法の開発に焦点を当てている。私たちの限られた経営歴史、特に癌治療分野の急速な発展を考慮すると、現在の業務と将来の業績の将来性を評価することが困難になるかもしれません。私たちの短い歴史は私たちの未来の業績や生存能力に対するどんな評価も重大な不確実性の影響を受けるようにした。ビジネス活動を支援できる会社への転換を求める中で、急速な発展分野で初期段階にある会社がしばしば遭遇するリスクや困難に直面することになる。また、新しい業務として、経験が限られているため予見できない費用、困難、合併症、遅延に遭遇する可能性が高いかもしれません。もし私たちがこのような危険と困難に成功的に対応できなければ、私たちの業務は影響を受けるだろう。

私たちが設立して以来、私たちは各時期に純損失が発生し、予測可能な未来に純損失が続くと予想される。

薬品開発は高度に投機的であり、大量の前期資本支出が必要であり、候補製品が監督管理の許可を得られないため、商業実行可能性を実現し、患者、医者と支払人に受け入れられる重大なリスクである。私たちは大部分の財政資源を研究開発に投入し、動物研究と臨床試験を含む。今まで、私たちは製品販売から何の収入も得ていません。私たちは持続的な運営に関連する重大な開発とその他の費用を発生し続けています。したがって、私たちは利益を上げておらず、2010年の設立以来、どの時期も赤字になっている。2019年12月31日、2020年、2021年12月31日までの年度まで、純損失4030万ドル、6380万ドル、6820万ドルをそれぞれ報告し、2020年12月31日と2021年12月31日までの累計赤字はそれぞれ2兆778億ドルと3.42億ドルだった。我々のほとんどの運営損失は，我々の研究開発計画に関するコストと我々の運営に関する一般的かつ行政的コストによるものである.私たちは予測可能な未来に損失を被ることが予想され、私たちが引き続き私たちの候補製品を開発し、規制部門の承認を求め、承認された薬物を商業化し始めるにつれて、これらの損失は増加するだろう。通常，発見から患者治療に利用可能な新薬の開発には数年を要する。私たちは予測できない費用、困難、複雑な状況、遅延、その他の未知の要素に直面する可能性があり、これらの要素は私たちの支出を増加させ、私たちの収益能力に不利な影響を与えるかもしれない。私たちの将来の純損失の規模は私たちの業務を管理する能力にある程度依存するだろう。もし私たちの候補製品が臨床試験で失敗した場合、あるいは規制部門の承認を得なかった場合、あるいは承認され、市場の承認を得られなかった場合、私たちは決して利益を上げないかもしれない。例えば、2021年11月には、NDAに対するFDAの完全な返信を受け取り、CINの予防のためにプリプリンとG−CSFの併用を許可することを要求した。FDAと密接に協力し，CIN予防適応の将来可能な臨床と規制経路を考えたいが，FDAの承認を得ることに成功できない可能性があり，重大な損失を招く可能性がある。私たちが未来に利益を達成しても、私たちはその後の時期に利益を維持できないかもしれない。私たちの以前の損失と予想された未来の損失はすでに私たちの株主権益と運営資本に悪影響を与え続けるだろう。

私たちの研究と開発費用は引き続き大幅に増加することを予想しています。私たちは現在行われている臨床試験、現在の候補製品と私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品に投資し続けるからです。米国での候補製品の規制経路を決定した後、商業化パートナーを探すか、内部商業化能力を確立するかを評価します。そのため、予測可能な未来には、重大かつ増加していく運営損失と負のキャッシュフローを受け続けることが予想される。これらの損失はすでに私たちの株主権益、財務状況、キャッシュフロー、運営資本に重大な悪影響を与え続けるだろう。

私たちは私たちの未来の運営に資金を提供するために追加的な資金を得る必要があるだろう。もし私たちがそのような融資を受けることができなければ、私たちは私たちの現在または未来の候補製品の開発と商業化を達成できないかもしれない。

私たちは株式発行、株主、第三者融資(銀行ローンを含む)および協力手配を通じて私たちの業務に資金を提供します。私たちは普通株と優先株を発行し、礼来会社の協力支払いを通じて、私たちの子会社SEED治療会社やSEEDの運営に資金を提供します。2021年12月31日現在、我々は約2.96億ドルの株式融資、1020万ドルの非持株発行、530万ドルの種子優先株発行、210万ドルの銀行ローンを調達し、そのうち60万ドルは2021年7月に免除され、150万ドルは2022年3月に返済され、250万ドルの第三者ローンは250万ドルで、うち100万ドルは株式投資、150万ドルは返済され、1440万ドルの株主ローンに転換された。その中の600万ドルはすでに返済して、840万ドルはすでに私たちのアメリカ子会社の前持株会社の万春生物科学技術は私たちの内部再編によって2015年7月20日に負担して、礼来会社は種子会社に1，000万ドルを前払いして、江蘇恒瑞製薬有限会社は私たちの一部の株式子会社大連万春布林製薬有限会社或いは江蘇恒瑞製薬有限会社に約3100万ドルを前払いした。私たちの候補製品は規制審査、重大なマーケティング努力と大量の投資を完成して、それから私たちに任意の製品の販売収入を提供することができます。

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。2019年12月31日現在、2020年と2021年12月31日までの年間、私たちの経営活動に用いられる現金純額はそれぞれ4，820万ドル、4，370万ドル、4，720万ドルです。新たな候補製品を発見するために多くの資金を費やし，候補製品の臨床開発を進めていく予定である。私たちは恒瑞と協力して、プリプリンを大中国で商業化した。我々が米国での候補製品の規制経路を決定した後、商業化パートナーを探すか、米国や世界の他の地域のための内部商業化能力を構築するかを評価する。

私たちは私たちの未来の運営に資金を提供するために追加的な資金を得る必要があるだろう。CINを予防するためのNDA承認を支援し、潜在的なNSCLCのNDA申請を支援するために、任意の追加の臨床試験の規制要件を満たすために、FDAが必要とする可能性のある追加の臨床試験を行うために追加の資金を調達する必要があります。また、将来の候補製品の開発と商業化を達成するために追加の資金を得る必要があります。また、私たちの運営費用と他の契約約束額は大きく、今後も増加すると予想される。

私たちの未来の資金需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

私たちは株式と債務融資、潜在的な許可と協力手配、そして規制の承認を得た後に製品を販売することで、将来の現金需要に資金を提供することができる。私たちが追加的な株式証券を発行することは、私たちの既存の株主の株式を希釈させるかもしれない。商業ローンを獲得し、これらのローンが利用可能であると仮定すると、私たちの負債と将来の現金約束を増加させるだろう。全体的な市場状況とFDAの完全な返信は私たちが資本市場から融資を求めることを難しくするかもしれない。私たちは合理的な条項で資金調達を完了できないかもしれないし、資金調達を根本的に終わらせることができないかもしれない。もし私たちが受け入れられると思われる金額と条項で融資を受けることができなければ、業務と未来の成功は実質的で不利な影響を受けるだろう。もし私たちが必要な時や魅力的な条件下で資金を集めることができなければ、私たちは私たちの研究開発計画や将来の商業化努力を延期、減少または廃止することを余儀なくされるだろう。私たちは必要な時に追加的な資金を得ることができず、これは私たちの業務を深刻に損なうかもしれない。

追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

私たちは株式と債務融資、潜在的な許可と協力手配、そして規制の承認を得た後に製品を販売することで追加資金を求めるかもしれない。どの株式や株式リンク証券の発行も、私たちの株主の株式を深刻に希釈させる可能性がある。追加債務の発生や特定の持分証券の発行は、固定支払義務の増加をもたらす可能性があり、追加債務を生成したり、追加株式を発行する能力が制限されたり、可能な知的財産権を得る能力が制限されたり、業務を展開する他の可能性のある能力に悪影響を与える可能性のある他の運営制限をもたらす可能性があります。また、追加株式証券を発行したり、このような証券を発行したりする可能性は、我々普通株の市場価格の下落を招く可能性がある。もし私たちが資金を調達するための協力や許可手配を達成すれば、不利な条項で私たちの技術や候補製品の権利を放棄することを第三者に与えることができるかもしれないという不利な条項を受け入れることを要求されるかもしれません。そうでなければ、私たちはより有利な条項を得ることができるかもしれません。

私たちは現在製品販売から収入を得ていないので、永遠に利益を上げないかもしれない。

私たちの収入と収益を創出する能力は、私たちが候補製品の開発を成功させ、必要な規制承認を得る能力と、私たちが開発する可能性のある未来の候補製品の能力に依存します。現在、商業販売に使用できる薬剤はありません。私たちは、私たちの候補製品と任意の未来の候補製品を商業化することで、引き続き大量かつ増加した損失を招くと予想している。私たちの候補製品はすべて中国、アメリカ、EU、あるいは任意の他の司法管轄区で発売されて承認されていません。私たちの候補製品は決してこのような承認を得ないかもしれません。私たちが収入を創出し、利益を達成する能力は、私たちの候補製品と私たちが開発した任意の未来の製品の開発を完成させ、必要な規制承認を得ること、および私たちの薬物を生産·成功的に販売する能力に依存する。

私たちの1つまたは複数の候補製品または1つまたは複数の将来の候補製品が監督管理許可およびマーケティング許可を得て商業販売のために使用されても、潜在的製品は、以下の点で成功しない限り、収入を全く生じない可能性がある

しかも、私たちが利益を達成して維持する能力は私たちが発生した時間と費用の金額にかかっている。FDA、NMPA、EMA、または他の同様の規制機関が現在の予想に基づいて検討することを要求すれば、私たちの費用は大幅に増加するかもしれない。私たちの候補製品が商業販売のために承認されても、これらの薬物の商業発売に関連した巨額のコストが生じることが予想される。

たとえ私たちが開発する可能性のある製品を販売することで収入を生み出すことができても、私たちは持続可能な基礎の上で利益を得ることができないかもしれないし、利益を全く得られないかもしれない。もし私たちが利益を上げて利益を維持できなければ、わが社の価値を下げ、私たちの普通株の市場価格に悪影響を与え、これは私たちの資金調達、業務の拡大、あるいは運営を継続する能力を弱化させ、あなたの投資損失の全部または一部を招く可能性があります。

私たちの候補製品の臨床開発に関するリスク

われわれはプリブリンの成功に大きく依存しており，多様な適応のために開発されている。プリプリンや私たちが開発した他の候補製品の臨床試験は成功しないかもしれない。もし私たちがプリプリンや私たちの他の任意の候補製品を商業化できない場合、あるいはそうする過程で重大な遅延に遭遇すれば、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。

私たちの業務と製品販売に関連した収入を生成する能力(あれば)は、プリプリンと、私たちが開発する可能性のある他の任意の候補製品の開発成功、規制承認、商業化に依存するだろう。私たちは現在の候補製品を開発するために多くの精力と財力を投入し、他の候補製品に投資する予定です。プリプリンと他の潜在的な候補製品の成功は多くの要素に依存するだろう

私たちは規制承認と商業化をタイムリーに達成できず、甚だしきに至っては達成できないかもしれない。もし私たちの候補製品が承認され、および/または商業化に成功する能力に重大な遅延が発生すれば、私たちの業務を深刻に損なうことになり、私たちは私たちの運営を継続するために十分な収入とキャッシュフローを生成できないかもしれない。

FDAがG-CSFと連携してCINのNDAを予防することを許可しない場合、またはFDA’このような適応に対するプリブリンの機密協定の審査または承認が大幅に延期または延長された場合、またはこのような適応におけるプリブリンの継続開発が大幅に延期または終了されれば、私たちの業務および経営業績は大きな悪影響を受ける可能性がある。

2021年11月、私たちはプリプリン連合G-CSF予防CINに関するFDAから完全な返信を受けた。FDAは、申請の審査期間が完了したことを示す完全な返信を発表したが、申請は現在の形で承認されることはできない。完全な返信の中で、FDAは、単一登録試験(保護性-2段階3)の結果は利益を証明するのに十分ではなく、CIN適応を支持する実質的な証拠要求を満たすために第二の良好な制御試験が必要であることを指摘した。著者らはFDAと密接に協力し、CIN予防適応の将来可能な臨床と制御経路を考慮することを望んでいる。FDAがCINのプリプリン連合G-CSFを予防するためのNDAを承認していない場合、またはFDAがこのような適応のためのプリブリンのNDAの審査または承認が著しく延期または延長されたか、またはプリプリンの継続開発が著しく延期または終了された場合、これは、私たちの業務、財務状態、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼすであろう。

われわれの現在のすべての臨床試験はプリブリンの複数の適応に関連しており，より多くの候補製品を決定または発見する努力では成功しない可能性がある。私たちの資源と資金を得るルートが限られているので、私たちは多くの適応に適応するために、過去に決定されたプリブリンを優先的に発展させなければならない。もし私たちが現在プリプリンに基づく候補製品が実行可能な製品になれなければ、私たちの業務は不利な影響を受けるだろう。

将来的にはプリブリン以外の他の治療機会を探索しようとしているが、現在私たちは3つの候補製品と1つの薬物開発プラットフォームしか決定しておらず、プリブリンを含まず、これらの候補薬物の臨床試験はまだ始まっていない。プリブリンはNPBSIPO Liquiating TrustまたはNereusから得られたものであり、私たち自身が開発したものではない。私たちが最終的に成功するかどうかにかかわらず、候補製品を開発するには大量の技術、財力、人的資源が必要だ。我々の研究計画と著者らの協力者の研究計画は、最初は潜在的な適応および/または候補製品の決定に希望を示す可能性があるが、様々な原因で臨床開発結果を生成できなかった

私たちの財務と管理資源が限られているため、特定の適応の研究計画と製品候補に重点を置いています。私たちは私たちの努力と資源を潜在的な候補製品または最終的に成功しないことが証明された他の潜在的な計画に集中するかもしれない。私たちはまた、他の候補製品を探す機会を放棄または延期すること、または後に、より大きな商業的潜在力またはより大きな成功可能性を有することが証明された他の兆候を示す可能性がある。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。

したがって、私たちは内部研究計画を通じて私たちの候補製品のための追加の治療機会を決定したり、適切な潜在的候補製品を開発することができないかもしれません。これは、私たちの将来の成長と将来性、または私たちの協力に実質的な悪影響を及ぼすかもしれません。

われわれが臨床試験で患者を募集する際に困難に遭遇すると，われわれの臨床開発活動は延期されたり，他の悪影響を受けたりする可能性がある。

臨床試験方案に基づいて適時に臨床試験を完成し、他の事項以外に、著者らが十分な数の試験基準に符合する患者を募集する能力があるかどうかに依存し、試験終了前にずっと試験中に残っている。著者らの臨床試験では、著者らは適切な患者を募集と維持する困難に遭遇する可能性があり、原因は多くある

われわれの臨床試験で十分な数の患者を募集することができても，患者登録の遅延はコスト増加を招く可能性があり，あるいは計画された臨床試験の時間や結果に影響を与える可能性があり，これらの試験の完了を阻止し，候補製品開発を進める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

最近のロシアとウクライナの間の敵対行動と補助事態の発展は私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちのCIN臨床試験の一部(保護-1と保護-2)はロシアとウクライナで行われた。現在、ロシアやウクライナではいかなる臨床試験も行われていないにもかかわらず、最近の両国間の敵対行動は、患者募集の困難やサプライチェーン中断が私たちのコストを増加させ、将来の計画の臨床開発活動を混乱させる可能性があるため、これらの司法管轄区域での将来の臨床試験を避けることを要求するかもしれない。また、最近のロシアとウクライナ間の敵対行動は世界金融市場に大きな影響を与えており、有利な条件で資金を調達する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

臨床薬物開発は長く高価な過程に関連しており、この過程のどの段階でも失敗する可能性がある。われわれの臨床試験における経験は限られており，早期研究と試験の結果は将来の臨床試験では再現されない可能性がある。

臨床試験費用は高く、完成には数年かかるかもしれないし、臨床試験過程中にいつでも失敗する可能性がある。我々の候補製品の動物研究と早期臨床試験の結果は後期臨床試験の結果を予測できない可能性がある。CIN予防では2/3期臨床試験(保護−1と保護−2)と晩期非小細胞肺癌(ダブリン−3)の3期臨床試験を行い，小細胞肺癌(SCLC)を治療する三連療法の1期と2期臨床試験を開始し，いくつかの癌適応でBRAIN 1期研究を行ったが，プリブリンとドセタキセルの併用に関する1/2期臨床試験は行わず，101号研究も行っていない。研究101はNereusによって行われ，このような1/2期臨床試験がほぼ完了した後，Nereusからプリブリンを獲得した。動物試験と初歩的な臨床試験で進展を得たが、臨床試験後期段階の候補製品は期待された安全性と有効性特徴を示すことができないかもしれない。場合によっては、多くの要因により、同じ候補製品の異なる試験間の安全性および/または有効性結果に有意差が存在する可能性があり、レジメンに規定された試験手順の変化、患者集団の大きさおよびタイプの差(遺伝的差異を含む)、患者の投与レジメンに対するコンプライアンス、および患者退学率を含む。後期試験の結果も早期試験とは異なる可能性があり，このような試験はより多くの臨床試験地点や他の国/地域や言語に関連しているからである。また，臨床試験の設計はその結果が製品の承認を支持するかどうかを決定することができるが，臨床試験設計における欠陥は臨床試験の進展が良好で重大な費用が生じるまで明らかにならない可能性がある。

製薬と生物技術業界のいくつかの会社は高級臨床試験で重大な挫折を受け、早期の試験で人を奮い立たせる結果を得たが、証明の有効性或いは不良の安全性概況が不足しているためである。潜在製品に対する臨床試験はよく、開発努力を続けることは現実的ではない或いは実行不可能であることを表明する。例えば，101号研究の第2段階部分では，プリブリンガドセタキセル治療を受けたすべての患者の生存率の改善は統計学的に有意ではなかった。われわれは，プリブリンとドセタキセルの併用による晩期非小細胞肺癌治療の3期臨床試験(ダブリン−3号(以前は第103号研究))を継続することにしたが，これは特定の患者サブセットの一時的な分析に基づいており，FDAとの検討に基づいて修正した。これまでのサブセット分析に基づき，ダブリン−3では，白金ベースの化学療法に少なくとも1回失敗し，測定可能な病変を有する末期または転移性NSCLC患者を募集した。このように第3段階試験を設計することは、実験結果が我々が予想していたのとは異なるリスクを増加させる可能性がある。プリブリンダブリン−3とドセタキセルの併用による末期非小細胞肺癌治療の結果は統計学的に有意な治療効果を示したが，様々な潜在的原因，例えばこの研究の米国患者集団への適用性から，プリブリンのこの適応を承認できる保証はない。さらに、我々が行ったハイリスク化学療法(保護−2(従来は研究106)と呼ばれる)の予防によるCINの3期または任意の追加試験、または我々が行った他の試験は、これらの適応のうちの1つまたは両方の場合、NMPAまたはFDAがプリプリンを承認することを支持しない可能性がある。もしこのような状況が発生した場合、私たちは任意の失敗した試験を1つ以上の新しい試験で置き換える必要があり、これは大量の追加費用を必要とし、商業化の重大な遅延を招き、私たちの業務、財務状況、キャッシュフロー、および運営結果に大きな悪影響を及ぼすだろう。

我々の候補製品の臨床試験がFDA、NMPA、EMAまたは他の同様の規制機関を満足させる安全性および有効性を証明できなかった場合、または積極的な結果が生じなかった場合、私たちは、最終的に私たちの候補製品の開発および商業化を完了することができない中で追加のコストや遅延を生じる可能性がある。

規制機関の許可を得て任意の候補製品を販売する前に、私たちの候補製品の人体上の安全性と有効性を証明するために、広範な臨床試験を行わなければならない。臨床試験費用が高く，設計と実施が困難であり，完成まで数年かかる可能性があり，失敗する可能性もある。著者らの1つまたは複数の臨床試験の失敗はテストの任意の段階で発生する可能性があり、臨床試験の成功中期結果は必ずしも成功の最終結果を示唆するとは限らない。過去、患者はプリブリンによるいくつかの副作用が出現し、吐き気、嘔吐、疲労、発熱、腫瘍疼痛と一過性血圧上昇を含み、将来患者は類似或いは異なる副作用が出現する可能性があり、これは監督部門の承認を延期或いは阻止する可能性がある。私たちと私たちの契約研究機関あるいはCROは良好な臨床実践要求またはGCPを遵守しなければならない。これはFDA、NMPA、EMAおよび他の類似規制機関が臨床開発中のすべての薬物に対して実行する法規とガイドラインである。規制当局は，試験スポンサー，主要調査者，試験地点を定期的に検査することでこれらのGCPを実行している。GCPを遵守するコストが高い可能性があり、もし私たちまたは私たちのいかなるCROも適用されたGCPを遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられるかもしれません。FDA、NMPA、EMA、または同様の規制機関は、私たちの上場申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれません。

臨床試験中や臨床試験の結果では、規制部門の許可を得たり、候補製品を商業化したりすることを延期または阻止する可能性がある多くの予期しない事件に遭遇する可能性がある

もし私たちの候補製品に対して、現在予想されている以上の追加の臨床試験または他の試験を行うことを要求されたら、もし私たちが候補製品の臨床試験または他の試験を成功させることができなければ、もしこれらの試験または試験の結果が陽性でないか、またはわずかな陽性である場合、またはそれらが安全問題を引き起こす場合、私たちは：

テストや承認の遅延は私たちの薬物開発コストを増加させるかもしれない。いずれの臨床試験が計画通りに開始されるかどうか，再構成が必要かどうか，予定通りに完成するかどうか，あるいは全く知られていない。臨床試験では陰性あるいは不確実な結果が生じる可能性がある。しかも、このような裁判は予想以上に延期されたり進行されたりするかもしれない。私たちの臨床試験の完成を遅延させることは私たちのコストを増加させ、私たちの候補製品の開発と承認過程を遅くし、私たちの製品販売と収入を創造する能力を危険にさらし、私たちはテストと承認過程を完成するのに十分な資金がないかもしれない。これらのすべての事件は、私たちの業務、財務状況、見通しを深刻に損なう可能性があり、私たちの候補製品が規制部門の承認を得ることができない、あるいは私たちの競争相手が私たちの前に薬物を市場に出すことを可能にし、それによって私たちが承認された後に薬物を商業化する能力を弱めることを可能にする。

私たちの候補製品の規制承認に関するリスク

FDA、NMPA、EMA、および他の同様の規制機関の規制承認過程は長く、時間がかかり、本質的に予測不可能であり、もし私たちが最終的に監督部門が現在の候補製品または私たちが開発する可能性のある未来の候補製品の承認を得ることができなければ、私たちの業務は深刻な損害を受けるだろう。

FDA、NMPA、EMA、または司法管轄区域に適用される同様の規制機関から、各薬剤を販売する規制の承認を受けない限り、候補製品を商業化することはできない。特定の司法管轄区域内で目標適応のための任意の候補製品の商業販売の規制承認を得る前に、私たちは、動物研究および制御された良好な臨床試験において、候補製品がこの目標適応に使用されることが安全かつ有効であり、製造施設、プロセス、および制御が十分であることを証明し、FDAが米国の承認に満足させなければならない。

FDA、NMPA、EMA、および他の類似規制機関の承認を得るのに要する時間は予測できないが、通常は動物研究と臨床試験開始後数年後に必要であり、監督機関のかなり大きな裁量権を含む多くの要素に依存する。また、承認政策、法規或いは承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は監督管理機関によって異なる可能性があり、候補製品の臨床開発過程で変化する可能性がある。私たちはどんな候補製品に対する規制部門の承認を受けていない。2021年11月、NDAに対するFDAの完全な返信を受け取り、CINの予防のためにプリプリンとG-CSFの併用を許可することを要求した。私たちの既存の候補製品や私たちが将来発見または買収する可能性のある任意の候補製品は、規制部門の承認を決して得られないかもしれない。私たちが一つの管轄区域で規制を受けても、私たちは他の管轄区域で承認を得ることができないかもしれないし、私たちは同じ適応や同じ条件で承認されないかもしれない。

私たちの候補製品は様々な理由でFDA、NMPA、EMA、または同様の規制機関の規制承認を得ることができない可能性があります

また、プリブリンに対するCINの予防と非小細胞肺癌治療の末期臨床試験(中国の多くの患者を含む)は、米国で提出された秘密協定文書に規制リスクをもたらす可能性がある。私たちの非小細胞肺癌臨床試験(ダブリン-3号)は559人の患者のうち、中国の患者は約87%、米国とオーストラリアの患者は13%である。我々のCIN臨床試験(保護−1および保護−2)は約500名の患者で行われ，そのうちの約50%の患者が中国におり，50%の患者が米国，ロシア，ウクライナにいる。米国人の中で利益を示さなければ，我々の研究結果が第3段階の研究データが集約される可能性のある評価を支持しない場合，あるいは組み込まれた患者集団が米国の看護基準や，他の潜在的な反対意見を反映していない場合，実験結果は米国患者に適用されない可能性があり，FDAは我々のNDAを承認しない可能性がある。

FDAは米国のマーケティング申請を支援するために単一国の外国データを使用することに賛成しないと表明した。最近、FDAは中国独自の臨床試験を通じて研究を行っている免疫療法製品のマーケティング申請を承認することを拒否した。この製品のマーケティング応用を評価するために開催されたFDA諮問委員会会議のブリーフィング文書は、現在単一国家試験からの外国データに基づいてFDAに提出されるマーケティング申請の傾向は、第一選択の多地域臨床試験方法に反することを指摘し、問題のある単一国家臨床試験からのデータは米国人口とアメリカ医療実践に適用できないことを指摘した。FDAが我々の臨床試験が類似の問題の影響を受けていると判断した場合、追加の臨床試験が必要となる可能性があり、これは多大な費用を費やし、プリプリンに対するFDAの上場承認の遅延を招くか、またはプリプリンに対する私たちのNDAの承認を拒否する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、および運営結果に大きな悪影響を及ぼすだろう。

FDA、NMPA、EMA、または同様の規制機関のいずれかは、目標適応の承認を支援するための追加の臨床前研究または臨床データを含むより多くの情報を必要とする可能性があり、これは、承認および私たちの商業化計画を延期または阻止するか、または開発計画を放棄することに決定する可能性がある。例えば、我々が2021年11月に受信した完全返信では、FDAは、単一登録試験(保護-2段階3)の結果が利益を証明するのに不十分であり、CIN適応をサポートする実質的な証拠要件を満たすために第2の厳密に制御された試験が必要であることを示している。もし私たちが承認されれば、規制部門は私たちが要求しているものよりも少ないか制限された私たちの候補製品を承認するかもしれない。例えば，FDAは扁平上皮と非鱗状NSCLCを異なる疾患と見なしているため，NSCLCにおける3期試験結果からは，いずれかの疾患の承認しか得られない可能性がある。監督管理当局はまた、高価な発売後の臨床試験或いは他の発売後の要求の表現に基づいて承認することができ、あるいはラベルによる候補製品の商業化の成功が障害となる候補製品を承認することができる。さらに、我々の候補製品が不良副作用またはセキュリティ問題を生じる場合、FDAは、リスク評価緩和戦略またはREMSの確立を要求する可能性があり、またはNMPA、EMA、または同様の規制機関は、同様の戦略の確立を要求する可能性がある。例えば，このような戦略は，我々の候補製品の流通を制限し，患者や医師教育を要求したり，他の煩雑な実施要求を加えたりする可能性がある。

前述のいずれかまたは同様の状況は、私たちの候補製品のビジネス見通しに実質的な損害を与える可能性がある。

規制当局が私たちの候補製品の安全性または有効性を評価するために追加的な時間または研究を必要とする場合、私たちの1つまたはすべての候補製品または目標適応の規制承認は大幅に延期されるか、または得られない可能性がある。

私たちは計画通りに私たちの候補製品の開発を完成させたり、私たちが開発する可能性のある未来の製品候補製品の開発を開始したり、完成することができないかもしれません。我々は、CINを予防するためのNDA承認を支援し、プリブリンとドセタキセルとの併用NSCLC(ダブリン-3)の第3段階臨床試験を完了し、潜在的なNSCLCのNDA申請を支援するために、FDA要求の任意の追加の臨床試験を行うために追加の資金を調達する必要がある。私たちは、候補製品または任意の未来の候補製品の必要な承認ステップを達成するために、将来的に十分な資金を得ることができるかもしれない。

著者らの候補製品の安全性と有効性を証明するために必要な動物研究と臨床試験は時間も高価であり、完成するには数年或いはそれ以上の時間を要する。米国、中国、ヨーロッパまたは他の市場では、臨床試験の遅延、規制承認または規制承認申請が拒否されることは、多くの要因によって引き起こされる可能性がある

規制要求および指導は、臨床試験開始後または監督許可申請を提出した後に、臨床試験案を修正したり、これらの変化を反映するために、監督管理機関に適用される他の材料に提出したりする必要があるかもしれない。修正案は，IRBsや倫理委員会に臨床試験案を再提出して再検討することを要求する可能性があり，臨床試験の完了に要するコストや時間が増加する可能性がある。

CIN(保護-1および保護-2)における2/3期試験および末期NSCLC(ダブリン-3)における我々の3期試験の結果は、候補製品の提出または承認のマーケティング申請をサポートするのに不十分である可能性がある。FDA、NMPA、EMA、または他の規制機関は、より多くの被験者を募集するか、またはより多くの臨床試験を行うことを要求するかもしれません。

2021年11月、私たちはプリプリン連合G-CSF予防CINに関するFDAから完全な返信を受けた。完全な返信の中で、FDAは、単一登録試験(保護性-2段階3)の結果は利益を証明するのに十分ではなく、CIN適応を支持する実質的な証拠要求を満たすために第二の良好な制御試験が必要であることを指摘した。我々のプリブリン連合G−CSF予防CINのNDAは現在米国国家食品·薬物管理局の審査を受けている。FDAと同様に、NMPA、EMA、または他の規制機関は、CINにおける2つの2/3期試験の結果が、このような適応を承認するのに十分であるとは思わないかもしれない。FDA、NMPA、EMA、または他の規制機関も、NSCLCに対する一期3期試験の結果が、このような適応を承認するのに十分であるとは考えていないかもしれない。特に、FDAは通常、1つの薬物を承認するために2つの重要な臨床試験を必要とする。しかし、腫瘍学領域では、FDAはある場合、深刻に医療需要を満たしていない場合にのみ1つの3期臨床試験を行い、薬物を承認することが要求される。FDAは通常、単一の臨床試験が重要な試験として十分であるとは考えず、それが非常によく制御されない限り、そして死亡率、不可逆的な発病率或いは潜在的に深刻な結果を持つ疾病の予防に臨床意義があることを証明し、しかも実践中或いは倫理的に検証性研究を行うことは不可能である。FDAから通知されているが、1つの2/3期試験は、(I)高い統計学的結果を有し、(Ii)関連亜群において一致した生存の臨床的有意な影響、および(Iii)許容可能な利益−リスクプロファイルは、FDAが通常2つの重要な臨床試験を必要とするため、抗癌薬としてプリブリンを承認するのに十分である可能性があり、NDA提出前にNSCLCのより大規模または複数の臨床試験、またはこのような適応の承認要求として要求される可能性がある。3期NSCLC試験で有利な結果が得られても，FDAはより多くの被験者を募集したり，より多くの臨床試験を行うことを要求する可能性があり，より大きな試料量や異なる臨床研究設計に関与する可能性があり，特にFDAが3期NSCLC試験の結果がNDA提出を支持するには不十分であると考えられる場合もある。

FDA、NMPA、EMA、または他の規制機関が追加的な研究を必要とする場合、私たちは上場承認過程でより多くのコストと遅延を招くことになり、利用可能な資源よりも多くの資源を必要とするかもしれない。さらに、FDA、NMPA、EMA、または他の規制機関は、成功したNDAまたは同様のマーケティングアプリケーションに必要な要素に対して異なる意見を持つ可能性があり、これは、開発、規制、または商業化戦略を変更する可能性がある。

2017年10月、中国共産党中央弁公庁、中国国務院は“審査評価審査制度改革の深化による薬品医療機器の革新の促進に関する意見”を通達した。この意見は、臨床に必要な薬品或いは医療機器に対して、審査過程を加速しなければならないことを提出した。(一)有効に治愈できない深刻な生命に危害を及ぼす疾病の治療に応用すること、或いは(二)公衆衛生を切実に必要とする薬品或いは医療器械に対して、その臨床試験の早、中期指標が治療効果と潜在臨床価値を示すのは、条件的にその上場を許可することができ、上場を希望する会社は適用の要求に従ってリスク制御計画を制定し、研究を行うべきである。2020年11月19日、“薬品条件審査技術指導原則(試行)”が薬品評価センター(CDEと略称する)によって発表され、当日から施行された。本公告は、生命を深刻に脅かす疾病と公衆衛生に必要な薬物の定義を規定し、申請者とCDEが発売後に承諾して完成した研究とその他の内容について討論し、共通認識を達成することを要求しているが、発売後の臨床研究計画の提出、予定完了日、臨床研究報告の提出日、発売後のリスク制御計画などを含むが、これらに限定されない。また、2019年12月1日、新たに改正された“人民Republic of China薬品管理法”または“中華人民共和国薬品管理法”の施行が開始された。“中華人民共和国薬品管理法”は繰り返し、(一)有効に治愈できない深刻かつ生命に危害を及ぼす疾病を治療するための薬物、或いは(二)公共衛生が必要な薬物は、条件的に承認することができ、条件はこれらの薬物の臨床試験指標はこれらの薬物が治療効果と潜在的な臨床価値を有することを表明する。すでに条件付き承認を得た薬品に対して、当該薬品の発売許可所持者は相応のリスク管理措置を採用し、そして規定の期限内に要求に従って関連研究を完成しなければならない。もし研究が規定された期限内に要求通りに完成できなかった場合、あるいはその利益がデメリットより大きいことを証明できなかった場合、最悪の場合は薬品発売許可証を取り消される可能性がある。国家市場監督管理総局が2020年1月22日に発表した新たに改訂された“薬品登録管理規定”はさらに上述の条件付き審査メカニズムを採用し、2020年7月1日から施行した。新しく改正された“薬品登録規定”は“中華人民共和国薬品管理法”が規定した上場許可所持者が果たすべき義務を再確認し、そして更に、条件が許可された薬品は関連発売後の臨床研究が完成した後に補充申請の形式で申告しなければならないと規定した。我々の2つの臨床試験、保護-1と保護-2の陽性結果に基づいて、著者らは2021年3月に中国がプリブリンとG-CSFの併用によるCIN予防を許可するための秘密保持協定を提出した。

私たちの候補製品は、不良事象や、その規制承認を遅延または阻止し、承認されたラベルの商業イメージを制限するか、または任意の規制承認後に重大な負の結果をもたらす可能性のある属性を引き起こす可能性があります。

私たちの候補製品または私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品によって引き起こされる有害事象は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止をもたらす可能性があり、より限られた適応、制限ラベルまたはFDA、NMPA、EMA、または他の同様の規制機関の規制承認遅延または拒否を引き起こす可能性がある。プリブリンによる副作用は、吐き気、嘔吐、疲労、発熱、腫瘍疼痛と一過性血圧上昇を含むことができるが、これらに限定されない。我々のどの開発段階での実験結果も，有害事象の深刻さや流行率が高いことを示す可能性があり，受け入れられない.このような状況が発生した場合、私たちの実験は一時停止または終了する可能性があり、FDA、NMPA、EMA、または他の同様の規制機関は、私たちの任意またはすべての目標適応を承認する候補製品の開発を停止または拒否するように命令することができる。プリブリンは著者らの現在すべての3種類の候補臨床製品の有効成分であり、そして著者らの現在のすべての臨床試験に影響を与える。したがって、プリプリンがもたらしたどんな深刻な影響も、私たちの現在のすべての候補製品に否定的な結果をもたらすだろう。薬物に関連する不良事件はまた患者募集或いは被験者が試験を完成する能力に影響を与える可能性があり、潜在的な製品責任クレームを招く可能性があり、そして私たちの名声、業務、財務状況と業務の将来性を深刻に損なう可能性がある。

さらに、もし私たちが現在または未来の1つまたは複数の候補製品が規制部門の承認を得て、私たちまたは他の人が後にこのような薬物による副作用を発見した場合、多くの潜在的な重大な負の結果を引き起こす可能性がある

これらの事件のいずれも、特定の候補製品に対する市場の受け入れ度を達成または維持することを阻止することができ、承認されれば、私たちの業務、運営結果、および将来性を深刻に損なう可能性がある。

また，われわれのプリブリンとドセタキセルや他の化学療法薬を併用した臨床試験のような併用治療は，独自の有害事象に関与しており，単一療法の有害事象に比べてこれらの有害事象が進行する可能性がある。これらのタイプの有害事象は、私たちの候補製品によって引き起こされる可能性があり、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期または停止をもたらす可能性があり、より限られた適応または制限ラベルを引き起こすことができ、またはFDA、NMPA、EMA、または他の同様の規制機関の規制承認を延期または拒否する可能性がある。我々の実験結果は，有害事象の深刻さや流行率が高いことを示している可能性があり，受け入れられない.

私たちの候補製品が規制機関の承認を得ても、私たちは持続的な規制義務と持続的な規制審査の制約を受けることになり、これは多くの追加費用を招く可能性があり、もし私たちが規制要求を遵守していない場合、あるいは私たちの候補製品に予期せぬ問題が発生した場合、私たちは処罰を受けるかもしれない。

もし私たちの候補製品または私たちが開発した任意の未来の候補製品が承認された場合、それらは製造、ラベル、包装、貯蔵、広告、販売促進、サンプリング、記録保存、上場後研究、および安全性、有効性および他の上場後情報を提出することを含む持続的な法規要求の制約を受け、アメリカの連邦と州要求、および他の司法管轄区域の同様の規制機関の要求を含む。

薬品メーカーとメーカーの工場はFDA、NMPA、EMAと類似の監督管理機関の広範な要求を遵守しなければならず、アメリカで品質管理と製造プログラムが現在の良好な製造規範或いはcGMP法規に符合することを確保することを含む。したがって、私たちの契約製造業者は、任意の秘密協定、他のマーケティング申請で行われた約束、および検査意見に対する以前の応答を含むcGMPの遵守状況および約束の遵守状況を評価するために、持続的な審査および検査を受けるであろう。したがって、私たちと私たちと協力している他の人たちは、製造、生産、品質管理を含むすべての規制コンプライアンス分野で時間、お金、エネルギーをかけ続けなければならない。

私たちの候補製品に対して得られた任意の規制承認は、その薬剤が発売される可能性のある承認指示用途の制限または承認条件によって制限される可能性があり、または、候補製品の安全性および有効性を監視する第4段階の臨床試験および監視を含む、コストの高い上場後試験または他の上場後要求を含む可能性がある。FDAはまた、REMS計画を私たちの候補製品を承認する条件とすることを要求することができ、または私たちの候補製品を承認した後に新しいセキュリティ情報が発生した場合、これは、配布方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールを制限するような、長期患者フォローアップ、薬物使用ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または安全使用を確保する他の要素の要求を必要とする可能性がある。さらに、FDA、NMPA、EMA、または同様の規制機関が私たちの候補製品を承認した場合、例えば、承認後に行われた任意の臨床試験について、安全および他の上場後の情報および報告、登録、およびGCPおよびcGMPの要件に適合し続けることを遵守しなければならない。

規制要求や基準を遵守していない場合，あるいは薬物発売後に問題が発生した場合，FDAは同意法令の施行を強制したり，承認を撤回したりする可能性がある。承認後、私たちの候補製品には、予期しない深刻さや頻度の有害事象、または私たちの第三者製造業者または製造プロセス、または規制要件を遵守できなかったことが、新たなセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルを改訂すること、新しいセキュリティリスクを評価するために発売後研究または臨床研究を実施すること、またはREMS計画に従って流通制限または他の制限を実施することをもたらす可能性があることが発見された。他の他の潜在的な結果には

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。承認の適応と承認のラベルの規定に基づいてのみ薬物を普及させることができる。FDA、NMPA、EMAなどの監督管理部門はラベル外使用を禁止する法律法規を積極的に実行し、ラベル外使用を不当に普及させていないことが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。

FDA、NMPA、EMA、および他の規制機関の政策は変化する可能性があり、私たちはアメリカや海外の将来の立法または行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、または程度を予測することができない。もし私たちが既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができなければ、あるいは私たちが規制適合性を維持できなければ、私たちは私たちが得る可能性のあるいかなる規制承認も失う可能性があり、私たちは利益を達成したり維持することができないかもしれない。

私たちの候補製品の商業化に関するリスクは

もし私たちが必要な規制承認を得ることができない場合、あるいは私たちの候補製品を商業化することができなくなり、私たちの収益能力は深刻な損害を受けるだろう。

私たちは現在、規制部門の許可を得て、中国、アメリカ、EU、あるいは他のどの国でも販売されていない候補製品はありません。私たちは決して適切な薬を持っていないかもしれません。私たちの業務は、候補製品の開発を適時に完成させ、監督部門の承認を得て商業化に成功する能力に大きく依存している。FDA、NMPA、EMA、および同様の規制機関の規制承認を最初に得ない限り、候補製品を商業化することはできない。プリプリンは現在2つの臨床開発プロジェクトで研究されている。1つは，抗癌治療として2021年8月に報告されたトップクラスの最終データであり，2021年9月にヨーロッパ医学腫瘍学会(ESMO)，非小細胞肺癌(ダブリン−3)からの3期試験に提出され，2022年後半に中国のNDA申請が提出される予定であり，将来の臨床的·規制的経路についてFDAとの議論が開始されている。もう一つはCINの予防であり、私たちは2021年3月にアメリカと中国で機密協定申請を提出し、この申請はアメリカ食品薬品監督管理局と国家食品薬品監督管理局の優先審査地位を獲得した。我々は2021年11月にCIN予防に関するFDAの完全返信を受け取り，NDAはNMPAの審査中である。そのほか、プリブリンはすでに臨床前モデルといくつかの研究者が開始した研究(1/2期試験)において研究を行い、免疫腫瘍学薬物と結合した治療潜在力を検討した。これらの試験と将来の試験は成功しない可能性があり，規制機関はこれまで行われてきた動物研究や臨床試験に関する我々の結論に同意しないかもしれない。

目標適応のための任意の候補製品の商業販売の規制承認を得る前に、動物研究および制御された良好な臨床試験において、候補製品が目標適応のために安全かつ有効であり、製造施設、プロセス、および制御が十分であることを証明しなければならないことはFDAを満足させなければならない。米国の承認に対して、NDAは、各目標適応に対する候補製品の安全性と有効性を決定するために、広範な臨床前研究および臨床データおよび支持情報を含まなければならない。秘密協定はまた薬物の化学、製造、そして制御に関する重要な情報を含まなければならない。秘密協定の承認を得ることは長く、高価で不確実な過程であり、承認を得ることができないかもしれない。FDAはまた私たちが提出した申請を受け入れないことを決定するかもしれない。

米国以外の規制機関、例えばEMAや新興市場の規制機関、中国など、商業販売のための薬物を承認する要求もあり、これらの地域が発売される前に、これらの要求を遵守しなければならない。各国の規制要求には大きな違いがある可能性があり、私たちの候補製品の発売が延期または阻止される可能性がある。一国で行われる臨床試験は、他の国の規制部門に受け入れられない可能性があり、一国で規制承認を得ることは、他のどの国でも規制承認を得ることを意味するものではない。承認の流れは国によって異なり、追加の製品テストと検証、追加の行政審査期間に関連する可能性があります。非米国規制機関の承認を求めるには追加の動物研究や臨床試験が必要かもしれないが、これは高価で時間がかかる可能性がある。非米国の規制承認プロセスには、FDA承認を得るのと類似したリスクと、司法管轄区域に適用される特定のリスクが含まれる可能性がある。これらのすべての理由で，非米国規制部門の承認をタイムリーに得ることができないか，あるいは個々の目標適応の承認を得ることができない可能性がある(あれば)。

具体的には、中国の案では、国家薬品監督管理局は、中国国内外で発売されていない革新的な化学薬物申請を1種類、海外で発売されている薬品申請を5種類に分類している。これまで、薬物が海外で承認されていなければ、多くの本土会社が国内で生産した薬品申請は1種類に分類されていた。中国食品薬品監督管理局が2016年3月に発表した“化学薬品登録種別改革案”によると、多くの多国籍製薬会社の薬品登録申請は現在の第5類である。国家薬品監督管理局は2020年6月に“化学薬品登録分類と申請材料要求に関する通知”(2020年7月発効)を発表し、改革方案が提出した化学薬品分類原則を再確認し、第5類のサブ分類に対して小幅な調整を行った。この2種類には異なる承認経路がある。中国市場では、1種類の薬物登録経路が5種類の薬物登録経路よりも速く、有効であると考えられています。各社は中国で臨床試験を行う前に、臨床試験申請の承認を得なければなりません。候補製品が特定の基準に適合する場合、この登録経路は、迅速な審査および承認メカニズムを有する。輸入薬品の登録経路は第5類に属し、通常は更に複雑で、しかも絶えず変化している。中国の5種類の登録申請は薬品が国家薬品監督管理局の許可を得て、主要な薬品監督機関(例えばFDA或いはEMA)が発行した薬品証明書(CPP)を獲得した後にしか提出できない。私たちは、“改革方案”、2020年に改正された“薬品登録規定”と“化学薬物登録分類及び申請材料要求に関する通知”に基づいて、私たちの主導資産であるプリプリンは中国の1種類の薬物とみなされるだろう。プリプリンは中国あるいは国外で発売されたことがないからだ。本年度報告20−F表までの日付は，NMPAのCIN予防適応でプリブリンに対するセキュリティプロトコルが受け入れられ，1種類に指定されている。しかし、米国国家薬品監督管理局は、私たちのすべての候補製品に1種類の称号を授与しないかもしれないし、撤回される可能性があり、あるいはより速い開発や監督審査や承認過程を招くことがないかもしれない。カテゴリー1の指定も、規制部門の承認を受ける可能性を増加させることはできません。

2015年8月、国務院は“薬品と医療機器の審査プロセスの改革に関する意見”という声明を発表し、その中には医薬業界に有利になる可能性のある政策変化がいくつか含まれている

2015年11月、全人代常務委員会は“国務院がいくつかの地区で上場許可所持者制度の試験と関連問題を展開することを許可する決定”を発表し、国務院が北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、広東、四川などの地区で上場許可所持者制度の試験を展開することを許可し、そして国務院に薬品登録種別の改革を行うことを許可した。2018年10月、全人代常務委員会は“複数の地域で薬品上場許可証所持者制度の試験期間を延長することに関する決定”を発表し、試験期間を2018年11月4日から2019年11月4日に延期した。

2015年11月、中国食品薬品監督管理局は“薬品登録審査のいくつかの政策に関する通知”を発表し、臨床試験の審査プロセスを簡略化と加速する可能性のある以下の政策を更に明確にした

2017年12月、中国食品薬品監督管理局は“薬品の革新を奨励し、優先審査制度を実行することに関する意見”を発表し、さらにある臨床試験或いは薬品登録審査の過程を加速する可能性がある以下の政策を明らかにし、これらの政策は私たちに利益を与えるかもしれない

2016年3月、元中国食品薬品監督管理局は上述したような改革方案を発表し、化学薬物応用の再分類について概説した。新しい分類の下で、中国内外の許可を得ず、中国で生産しようとしている革新薬物は依然として第1種類であるが、中国以外で中国で発売許可を求めることを許可した薬物は現在5種類目である。国家薬品監督管理局は2020年6月に“化学薬品登録分類と申請材料要求に関する通知”(2020年7月発効)を発表し、改革案が提出した化学薬品分類原則を再確認し、第5類の分類を比較的に小さく調整した。このような規則によると、5.1類は革新化学薬と改善された化学新薬であり、5.2類は模倣化学薬品である。これらの製品はすでに海外で発売されなければならないが、中国ではまだ承認されていない。

2016年5月、国務院弁公庁は“薬品上場授権者制度の試験展開に関する通知”、即ち41号通知を発行し、薬品上場授権者制度がついに実施されたことを示している。第41号通知は北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、広東、四川などの地区の薬品研究開発機構と研究専門家が薬品登録申請者を務め、薬品臨床試験と薬品発売申請を提出することを許可した。41号通知発効日後に新たに登録された薬品については，出願人が薬品臨床試験又は薬品上場申請を提出すると同時に薬品発売許可所持者となる出願を提出することを許可する。2016年7月、中国食品薬品監督管理局は“薬品上場許可所持者制度の試験事業の展開に関する通知”を発表し、第41号通知に規定された申請手続きをさらに規定した。2017年8月、中国食品薬品監督管理局は“薬品発売許可所持者制度試験の推進に関する事項に関する通知”を通達した。薬品発売許可所持者制度の試験を推進し、薬品発売許可所持者の権利と義務を明確にし、薬品生産過程の品質管理システムを健全化し、薬品生産経営サプライチェーン責任制を健全化するため、特に本通知を発表した。2018年10月、全人代常務委員会は“複数の地域で薬品上場許可所持者制度の試験期間を延長することに関する決定”を発表し、試験期間を2018年11月4日から2019年11月4日まで延長した。

2019年12月1日、新たに改正された“中華人民共和国薬品管理法”が正式に施行され、薬品上場授権者制度が全国範囲で正式に実施されたことを示している。“中華人民共和国薬品管理法”によると、企業と薬品研究開発機構を上場授権者として、薬品生産企業を招聘して薬品を生産することを許可する。また、薬品の発売許可保持者は薬品の品質保証システムを構築し、薬品の非臨床研究、臨床試験、薬品の生産経営、発売後の研究及び薬品の不良反応のモニタリング、報告と処理などの仕事を担当すべきであると規定した。

また、中国薬品管理法は、薬品登録審査過程において、早急に必要な臨床薬物と重大な伝染病、孤児疾患などの疾病の予防と治療のための新薬を優先すべきであると規定している。

2020年1月22日、国家市場監督管理総局は改訂後の“薬品登録管理規定”を発表し、2020年7月1日から施行した。新しく改訂された“薬品登録規定”によると、以下の重大な臨床価値を有する薬品は優先的に薬品の発売審査手続きを享受することができる：(1)臨床で必要な薬品と革新薬品及び重大な伝染病と孤児疾病を予防·治療するために開発した改良新薬；(2)児童の生理特徴に符合する児童薬品の新品種、剤形と規格；(3)疾病予防制御に必要なワクチンと革新ワクチン；(4)突破的治療薬品使用過程中の薬品；(5)条件審査要求に符合する薬品；(6)国家薬品監督管理局が更に規定したその他の情況。薬品登録申請者は国家薬品監督管理局に確認した後、薬品発売申請を提出すると同時に薬品優先審査申請を提出することができる。薬品発売許可優先プログラムを享受する薬品申請に対して、薬品発売審査期限は130営業日と規定した。2020年7月7日、国家薬品監督管理局は“薬品上場証明書優先審査議定書(試行)”を発表し、優先審査の手続きと詳細条件を規定し、同時に“薬品革新の奨励に関する意見”に代わって、中国食品薬品監督管理局が優先審査制度を実行することを示唆した。

国家薬品監督管理局は更に臨床試験の審査許可高速車線と薬品登録経路に関する詳細な政策を発表し、“中華人民共和国薬品管理法”と“薬品登録規定”の実施を促進する可能性があり、著者らは国家薬品監督管理局の審査プロセスは時間の経過とともに絶えず完備されると予想している。また，この承認手続きがどのように実施されるかは国家環境保護局のさらなる実践が待たれており，現時点では不明である。したがって，プリブリンがこれらのプロジェクトに参加する資格があるかどうかは不明であり，あれば最終的にどのような利点を提供する可能性があるかは不明である。

開発、監督部門の候補製品に対する承認を得て、それを商業化する過程は長く、複雑で、コストが高く、アメリカと中国国内外でもそうであり、しかも承認されない可能性がある。私たちの候補製品が規制部門の承認に成功したとしても、どの承認も承認された適応の使用を大幅に制限するか、または製品ラベルに予防措置、禁忌または警告を含むことを要求するか、または高価で時間のかかる承認後の臨床研究、監視、または他の措置を承認条件として要求する可能性がある。我々の候補製品の任意の商業販売が承認された後、製造プロセス、ラベルまたは製品宣言の変化のような薬物のいくつかの変化は、FDA、NMPAおよびEMA、および同様の規制機関の追加的な審査および承認を必要とする可能性がある。しかも、私たちのどんな候補製品の規制承認も撤回される可能性がある。もし私たちが1つ以上の司法管轄区域で私たちの候補製品のために規制された承認を得ることができない場合、または任意の承認に重大な制限や条件が含まれていれば、私たちの目標市場は減少し、私たちの候補製品のすべての市場潜在力を達成する能力は損なわれるだろう。さらに、私たちは、私たちの候補製品または私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品を開発し続けるために、十分な資金を得ることができないか、または十分な収入およびキャッシュフローを生成することができないかもしれない。

たとえ私たちのすべての候補製品が監督部門の許可を得ても、それらは医者、患者、第三者支払人と医学界の他の人が商業成功に必要な市場受容度を達成できないかもしれない。

もし私たちの任意の候補製品または私たちが開発した任意の未来の候補製品が監督部門の許可を得た場合、それはまだ医師、患者、第三者支払人、および医学界の他の人の十分な市場受容度を得ることができないかもしれない。例えば，現在の癌治療法，例えば化学療法や放射線治療，現在の好中球減少症治療は医学界で成熟しており，医師はこれらの治療法に依存し続け，我々の候補製品を除外する可能性がある。さらに、医者、患者、そして第三者支払人は私たちの製品ではなく、他の新製品をもっと好むかもしれない。もし私たちの候補製品が十分な受容度に達していなければ、顕著な製品販売収入が生じないかもしれませんし、利益を上げることができないかもしれません。もし私たちの候補製品が商業販売に使用されることが許可されれば、市場の受け入れ度は多くの要素に依存するだろう

もし私たちの候補製品が承認されたが、医師、患者、病院、癌治療センターあるいは医学界の他の人の市場認可を得ることができなければ、私たちは相当な収入を得ることができないだろう。たとえ私たちの薬物が市場で受け入れられても、私たちの薬物よりも人気があり、より安い精算を得て、より費用効果があり、あるいは私たちの薬物を時代遅れにする新製品や技術が発売されたら、私たちは時間の経過とともに市場受容度を維持することができないかもしれない。

私たちのどんな商業化努力も、第三者や内部との手配を通じて、販売、マーケティング、流通能力を発展させることを要求するだろう。もし私たちの候補製品をマーケティングして販売するために第三者と合意できない場合、あるいはマーケティングと販売能力を確立することができなければ、製品販売収入を生み出すことができないかもしれません。

私たちは現在内部販売、マーケティング、そして流通能力を持っていない。

中国では，恒瑞と大区中国で独占商業化と共同開発協定を締結し，プリブリンを商業化し，CINの予防と非小細胞肺癌の治療，および任意の追加適応を許可されれば。“プロジェクト4.会社情報--B.業務概要--商業化”を参照。プリブリンはすでにアメリカ国家薬品監督管理局に突破的治療の称号を授与された。また、プリブリンは2017年の国家科学技術重大プロジェクト中国の地位、すなわち2017年度の援助を獲得した。2017年の許可により、プリブリンは中国で国家薬物重点審査評価リストに登録された。“中華人民共和国国民経済と社会発展第13次五カ年計画綱要”あるいは“Republic of China第13次五カ年計画要綱”によると、政府は新薬の研究、開発と生産を奨励し、許可された新薬は優先的に国家保険制度に組み入れられる。薬物の承認と中国政府との成功した価格設定交渉を待つ前に、この地位はプリブリンを国家保険制度に組み入れるのに役立つ可能性があり、これは患者とのより迅速な接触と精算を可能にすると信じている。“中華人民共和国国民経済と社会発展第14次五年計画綱要”或いは“中華人民共和国国民経済と社会発展第十四次五年計画綱要”によると、政府は革新薬品、ワクチンと医療器械の加速審査メカニズムを完備し、孤児の疾病と臨床に必要な疾病を治療する薬品と医療器械の審査を強化し、海外で販売する臨床至急必要な新薬と医療器械の国内販売を促進する。しかし、プリブリンが中国で販売を承認されても、完全な商業化や国家保険制度下の精算への移行に成功することはできないかもしれない。私たちは価格設定を交渉した経験がなく、価格設定について合意できないかもしれない。

米国や世界の他の地域では、我々の候補製品の米国での規制経路を決定した後、商業化パートナーを探すか、内部商業化能力を確立するかを評価し、プリプリンを商業化し、CINを予防し、NSCLCを治療する。

私たちは他の製薬会社と協力計画を立てたり維持することができないかもしれません。私たちがそうすることができても、これらの製薬会社には有効なマーケティング能力や私たちの業務に必要な他の能力がないかもしれません。私たちが得たどんな収入もこのような第三者の努力にかかっていて、これは成功しないかもしれない。また、他の製薬会社と達成できる手配の性質により、彼らのマーケティングや販売活動にほとんど支配権がない可能性があり、私たちの製品販売収入は私たち自身が候補製品を商業化する収入よりも低いかもしれません。私たちは私たちの候補製品の販売とマーケティングを助けるために第三者を探している時も競争に直面しています。

プリプリンをマーケティングするために私たち自身の商業組織を設立するには、大量の資本支出、資源と時間を管理する必要があるだろう。私たちは他の製薬とバイオテクノロジー会社と競争して、採用、採用、研修、マーケティングと販売員を維持しなければならないだろう。

第三者製薬会社と関係を構築したり、関係を維持したりして、いかなる製品の商業化に成功したり、内部販売や商業流通能力を発展させることができなければ、製品販売収入を生み出すことができない可能性がある。

私たちは激しい競争に直面しており、これは他の人たちが私たちよりも早く、あるいはより成功的に薬物を発見、開発、または商業化することにつながるかもしれない。

新薬の開発と商業化競争は激しい。私たちの現在の候補製品は競争に直面しており、将来的には開発や商業化を求める可能性のある任意の候補製品も、世界各地からの主要な製薬会社や専門製薬やバイオテクノロジー会社の競争に直面することになるだろう。現在，多くの大手製薬やバイオテクノロジー会社が薬物をマーケティング·販売しているか，あるいは癌治療用の薬剤を開発しており，これらの薬剤のために候補製品を開発している。“プロジェクト4.会社情報-B.業務概要--競争”を参照。これらの競合的薬物および療法のいくつかは、我々の方法と同じまたは類似した科学的方法に基づいており、他のいくつかは、全く異なる方法に基づいている。潜在的な競争相手はまた学術機構、政府機関とその他の公共と個人研究組織を含み、これらの組織は研究を展開し、特許保護を求め、研究、開発、製造と商業化のための協力手配を確立する。また，癌遺伝子タンパク質を分子接着技術でユビキチンリガーゼで標識してこれらのタンパク質を破壊しても，この技術を用いて癌遺伝子タンパク質を標的化·破壊することを検討している癌治療の代替方法が研究されている。“プロジェクト4.会社に関する情報−B.業務概要−その他計画”を参照

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のある任意の薬物よりも安全で、より効果的で、副作用が少ない、より便利で、より安価な薬物を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。私たちの競争相手はまた、FDA、NMPA、EMA、または他の同様の規制機関の薬物の承認を私たちよりも早く得ることができ、これは、私たちの競争相手が私たちが市場に参入したり、私たちの規制承認を遅らせることができる前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。

私たちと比較して、私たちが競争しているか、あるいは将来競争する可能性のある多くの会社は、研究開発、製造、動物試験、臨床試験を行い、監督管理許可とマーケティング承認薬物を獲得する上で、より多くの財務資源と専門知識を持っている。製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模の小さい会社や他のスタートアップ会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配されている。これらの第三者は合格した科学と管理人員を募集と維持し、臨床試験場を構築し、患者を募集して臨床試験を行い、補充或いは必要な技術を獲得する上で著者らと競争を展開している。

私たちは承認された薬品候補製品が予想以上に早く競争に直面する可能性があることを求めるつもりだ。

機密協定の下で承認された薬品(中国の薬品を含む)は、私たちの候補製品のように、承認されれば、予想よりも早く模倣薬競争に直面する可能性がある。2012年に可決された“後発薬使用料改正案”と2012年の“食品·薬物管理局安全·革新法案”は、FDAの後発薬審査計画に数億ドルの資金をもたらす使用料計画を確立した。ユーザーの有料計画からの資金は、FDAと後発薬業界の交渉が達成した業績目標に加えて、FDAの審査と後発薬申請を承認する時間枠組みを大幅に短縮する可能性がある。

また、各司法管轄区域では時々立法と監督管理提案が出現し、模造薬の早期かつ迅速な承認を更に奨励する。例えば、FDAは2017年に、処方薬市場の完成率を増加させ、低コストの後発薬の参入を促進するための一連の提案を含む薬品競争行動計画を発表した。いずれかのそのような提案が法律または政府法規または他の規制行動によって実施されれば、いずれかが承認されれば、我々の製品候補製品の競争が増加する可能性がある。例えば、FDAは薬品競争行動計画に関する一連の指導的文書を発表した。

私たちの製品のために十分な精算範囲を得なければなりません。私たちの候補製品や私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品を商業化することに成功します。

もし私たちの候補製品や私たちが開発する可能性のある未来の候補製品をマーケティングするために必要な承認を得たら、私たちはまだ政府と他の第三者支払人に補償医師と患者が私たちの製品を管理して使用することを申請する必要があります。新たに承認された医療薬は、それらがカバーされるかどうか、それらの清算レベルにかかわらず、大きな不確実性に直面している。政府や連邦医療保険を含む他の医療保険支払者は，カバー範囲の制限や精算レベルを制限することで医療コストを抑制しようとしている。私たちの候補製品や私たちが開発する可能性のある未来の候補製品が規制機関の承認を得ても、政府や他の第三者支払人は保証を拒否するかもしれないし、提供される可能性のある精算料率は、私たちが薬物を供給するコストを支払うのに十分ではないか、あるいは私たちが期待している薬物収入を提供することができないかもしれない。彼らはまた、薬を管理する医師に医者の費用を支払うのに十分ではないマーケティング率を設定したり、他の方法で処方を抑制する動力を提供したりすることもできる。1つの第三者支払者が補償を提供することを決定し、他の第三者支払者も補償を提供するか、または同じレベルの補償を提供することを保証することはできない。さらに、カバー範囲および精算料率が決定されると、それらは将来的に変更または撤回される可能性がある。もし政府や他の医療支払者が私たちの候補製品または私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品に十分な補償レベルを提供できなければ、彼らの市場受容度を低下させ、私たちの成長を制限し、私たちの収入と運営結果に影響を与える可能性がある。また、保険の確立や精算の遅れは、私たちの候補製品の商業化を延期し、私たちの成長、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼすだろう。

多くの国では、中国と多くのヨーロッパ諸国を含め、価格は現地で規制されている。これらの管轄区域では、製品の上場承認を受けた後、政府当局と価格交渉を行うのにかなりの時間がかかる可能性がある。したがって、特定の国で薬品の規制承認を得ることができるかもしれませんが、価格規制の制約を受けて、これらの規制は、私たちの薬物商業発売を延期または阻止し、その国/地域からその薬剤を販売することができる収入(あれば)に悪影響を与えることができます。直接および間接価格制御の存在および私たちの候補製品への圧力は、私たちの財務見通しと業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

最近公布された立法と将来の立法は、私たちが規制部門の承認を得て、私たちの候補製品を商業化する難しさとコストを増加させ、私たちが得る可能性のある価格に影響を与えるかもしれない。

中国、アメリカ、EU、その他のいくつかの司法管轄区では、医療システムに関する立法と監督管理の面でいくつかの変化が発生し、いくつかの変化を提出し、これらの変化は私たちの候補製品の規制承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規範化し、規制承認を得た候補製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。

2010年3月、オバマ前総裁は“患者保護·平価医療法案”、2010年の“医療·教育和解法案”、あるいは“平価医療法案”に署名し、医療保険の許容性を拡大し、医療支出の増加を減少または制限し、詐欺や乱用に対する救済措置を強化し、医療·医療保険業界の新たな透明性要求を増加させ、医療業界に新たな税費を徴収し、追加的な医療政策改革を実施することを目的とした包括的な法律である。

“平価医療法案”の条項の中で、私たちの潜在的な候補製品に重要な条項は以下の通りです

また、“平価医療法案”が公布されて以来、米国では他の立法改正も提出され、可決された。例えば、2018年に両党予算法などは、ほとんどの連邦医療保険薬物計画におけるカバーギャップを埋めるために、2019年1月1日に施行される“平価医療法案”を改正し、2019年から医薬品メーカーが処方薬コストを割引しなければならない割合を現行法の50%から70%に引き上げなければならない。

“平価医療法案”や将来講じられる可能性のある他の医療改革措置は，より厳しいカバー基準を招き，承認された任意の薬物の価格に追加的な下振れ圧力をもたらす可能性が予想される。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの薬物の商業化を阻止するかもしれない。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。“平価医療法案”のいくつかの条項はまだ十分に実施されていないが、いくつかの条項は司法と国会の挑戦を受けている。例えば、米議会やトランプ前総裁は、“平価医療法案”の全部または一部の廃止や改正に多くの努力をしている。2017年5月、米国衆議院は“2017年米国医療法案”(American Health Care Act of 2017、略称AHCA)を可決し、この法案は“平価医療法案”の多くの条項を廃止する。参議院はAHCAや同様の措置を検討しているが，可決されなかったが，国会は平価医療法案の内容を廃止または代替するためにさらなる立法を検討する可能性がある。また、トランプ前総裁は2017年12月に法律となった税改正法案、すなわち減税と雇用法案に署名し、平価医療法案の個人医療保険認可を廃止したことが、平価医療法案の重要な構成要素とされている。そのため、“平価医療法案”やその内容に代わるいかなる法律の廃止、改正、あるいは私たちの業務への全面的な影響はまだ不明である。承認後の要求を拡大し、医薬品の販売や販売促進活動を制限するための立法·規制提案がなされている。私たちは、より多くの立法変化が公布されるかどうか、総裁·バイデンが他の計画を提出するかどうか、FDAの法規、指導、解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化が私たちの候補製品の規制承認にどのような影響を与えるかもしれない(もしあれば)。また、米国議会のFDA承認過程に対するより厳格な審査は、規制承認を著しく延期または阻止する可能性があり、より厳しい製品ラベルと上場後のテストとその他の要求の影響を受ける可能性がある。米国では、公衆や政府も、米国上院および連邦·州検事の審査を含む薬品コストと薬品価格戦略の審査を強化している。米国議会と多くの州の立法機関は立法を考慮しており、これらの立法は薬品製造業者がその製品の価格を徴収することを許可されているか、あるいは薬品の価格設定のやり方の透明性の向上を要求する可能性がある。また、2018年5月、前総裁·トランプ氏は“トランプ政権の薬品価格の引き下げと現金コスト削減の青写真”、すなわち“青写真”を発表した。その中のいくつかの措置および他の提案された措置は追加の立法許可によって発効する必要があるが、国会とバイデン政府は薬品コストを制御するために新しい立法および/または行政措置を求め続けると表明した。例えば、バイデン政府の処方薬価格設定計画は衆議院で可決された“再建より良い法案”の一部であり、連邦医療保険が連邦医療保険B部分とD部分である高コスト処方薬の価格を交渉することを許可し、連邦医療保険との価格交渉を拒否する製薬業者に消費税を徴収し、連邦医療保険と個人保険の年間薬品価格の上昇を制限し、連邦医療保険D部分の公式を再設計するためのインフレリベートを要求することを目的としている。青写真中のいくつかの提案、及び青写真以来提出された関連薬品の価格設定措置は、製薬業の運営と精算に重大な変化を招く可能性がある。これらまたは他の変化のいずれかが実施されるかどうかはわかりません。もしそうであれば、もしそれらがアメリカで承認されれば、私たちの候補製品に受け取ることができる価格に影響を与えるかどうかはわかりません。

私たちは、適用される米国連邦および州逆控除法、虚偽申告法、医師支払い透明性法、詐欺および乱用法、または同様の医療および安全法律法規の制約を直接または間接的に受ける可能性があり、これは、私たちを刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声被害、および利益および将来の収入の減少に直面させる可能性がある。

医療提供者、医師、そして他の人たちは、私たちが規制の承認を得た任意の製品の推薦と処方で主な役割を果たすだろう。もし私たちの候補製品がFDAの承認を得て、アメリカでこれらの薬物を商業化し始めたら、私たちの業務は連邦反リベート法規、連邦虚偽クレーム法案、医師支払い日光、その他の開示法律を含む様々な連邦と州詐欺と乱用法律の制約を受ける可能性があります。これらの法律は私たちの潜在的な販売、マーケティング、患者援助、教育計画などに影響を及ぼすかもしれない。また、私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州のデータプライバシーと安全規制によって制限されるかもしれない。私たちの運営能力に影響を与える可能性のある法律には

これらの法律および同様の法律は改正または再解釈される可能性があり、実施条例は私たちの業務に大きな影響を与える可能性がある方法で修正または再解釈される可能性がある。例えば、元トランプ政権は2020年末にいくつかの反リベート法規の安全港の改正を含む最終規則を発表したが、これらの規則の実施は、2021年1月に発表された規制凍結とこれらの規則に挑戦する訴訟の影響を受け続ける可能性がある。さらに、他に加えて、私たちは、上記の各医療保険法の州および非米国等価物によって制約される可能性があり、いくつかの法律の範囲は、より広いまたは異なる可能性があり、任意の支払人に適用される可能性がある。アメリカの多くの州は連邦反リベート法規のような法律を通過しており、その中のいくつかの法律は転換患者が任意の出所で精算された医療サービスを受けるのに適しており、政府支払人だけでなく、個人保険会社を含む。また、いくつかの州は、製薬会社に、2003年4月の総監察長室の製薬メーカーに関するコンプライアンス計画ガイドラインおよび/または米国の製薬研究および製造業者の医療専門家との相互作用に関するガイドラインを遵守することを求めている。いくつかの州ではまた、他のマーケティング制限を実施したり、製薬会社にその州へのマーケティングまたは価格開示を要求したりしており、一部の州では独自のデータプライバシーおよびセキュリティ対策が採択されている。このような州の要求を守るために何が必要なのかは曖昧であり、もし私たちが適用された州の法律要求を守らなければ、私たちは罰や他の結果を受けるかもしれない。

これらの法律の範囲が広く、法定例外状況と選択可能な避難港が限られていることから、私たちの将来のいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。しかも、最近の医療改革法案はこのような法律を強化した。例えば、“平価医療法案”は他に加えて、連邦反リベート法規や刑事医療詐欺法規の意図要求を改正した。このような修正の結果として，個人や実体は，これらの法規やこれらの法規に違反する具体的な意図を実際に知る必要がなくなり，違反行為を実施することができる.また，“平価医療法”では，“虚偽申告法”については，連邦“反リベート条例”違反による物品やサービスを含むクレームが虚偽や詐欺的クレームを構成することが規定されている。

詐欺や法律に違反した行為は、連邦医療保険や医療補助のような連邦および州医療計画の罰則、罰金または排除または一時停止、米国政府との契約の禁止など、刑事または民事制裁を受ける可能性がある。また、連邦“虚偽申告法”やいくつかの州の虚偽申告法によると、個人は米国政府を代表して訴訟を起こす権利がある。

私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合するように努力することは、多くのコストに関連することを確実にします。政府当局は、私たちの業務やり方が現在または未来に適合していないと結論するかもしれないが、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規の適用に関する現行または未来の法規、法規または判例法に関連している。もし私たちにこのような訴訟を提起した場合、私たちは私たちの権利を弁護したり、維持することに成功しませんでした。これらの訴訟は、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、返還、罰金、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保健計画から除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益減少、および将来の収益減少、および私たちの業務を削減することを含むかもしれません。これらは、私たちの業務運営能力および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。また，我々の任意の候補製品の米国国外での承認と商業化は，上記の医療保健法や他の非米国法の非米国等価物の制約を受ける可能性もある。

もし私たちがそれと業務往来があることを期待している任意の医師または他の提供者または実体が適用されない法律に適合していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。これは私たちの業務運営能力と運営結果に悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちの知的財産権の組み合わせの一部は現在、ライセンス特許として発表されていない未解決の特許出願を含み、もし私たちの係属中の特許出願が発表されなかった場合、私たちの業務は悪影響を受けるだろう。もし私たちの技術や薬物のために特許保護を得ることができなければ、私たちの競争相手は私たちと類似または同じ技術や薬物を開発し、商業化する可能性があり、私たちの技術と薬物を商業化することに成功する能力は不利な影響を受ける可能性がある。

私たちの成功は、私たちが米国、中国、他の国で私たちの独自技術および候補製品の特許保護を獲得し、維持する能力に大きく依存する。2022年3月21日現在、我々は、プリブリンおよびプリブリン類似体に対する19件の米国特許を有しており、それらの合成および肺癌を含む様々な疾患の治療におけるそれらの使用。また、日本、韓国、中国、ヨーロッパなど39カ国·地域で輸出特許のライセンスを取得した。これらの米国特許は2023年から2037年の間に満期になる予定であり、特許期間の回復は含まれていない。我々は14のファミリーの特許出願が出願されており、これらの特許は、好中球減少の低減のためのプリブリン、RAS変異腫瘍および脳腫瘍の治療のためのプリブリン、プリブリンの様々な形態、プリブリンと検査点阻害剤との併用、プリブリンの免疫治療に関連する有害事象の低減、プリブリンの微小管結合化合物の治療、プリブリンの投与レジメン、血小板減少の治療、プリプリンとG−CSF併用治療、プリブリンの上皮増殖因子受容体の治療、またはEGFR、変異型腫瘍、および免疫反応の刺激におけるプリブリンの使用に関する。もしこのような申請が本当に発行された場合、それらの名義は2033年から2039年の間に満了するだろう。われわれには，プリブリンによる鉄障害の治療には，プリブリンを用いた免疫チェックポイント阻害剤やファルニキピロリン酸合成酵素(FPPS)との併用，プリブリンと抗CD 47薬の併用による癌治療のための未解決の特許協力条約，PCTの3つがある。これらのPCT出願に優先することを要求する出願が発行された場合、それらの名義は2040年から2041年の間に満了する。

いくつかの管轄区域(例えば、米国およびヨーロッパ)で発行された特許については、このような特許期限延長を取得する適用要件を満たす限り、特許期限延長を取得して特許期限日を延長する権利がある可能性がある。我々の特許地位を保護するために，米国で特許出願を提出し，PCTを介して我々の業務に重要であると考えられる新技術や候補製品に関する特許出願を提出した。この過程は非常に時間がかかり、私たちはすべての必要または望ましい特許出願をタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。我々は，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性もある.

私たちが待っている特許出願は、このような出願を待っている米国または非米国の管轄地域で特許を発行しないかもしれない。これらの出願のいずれかが確実に特許を発行しても、第三者はその有効性に疑問を提起する可能性がある。さらに、私たちは、第三者が私たちの候補製品との競争に成功することを阻止するために、これらの特許で十分な特許請求範囲を得ることができないかもしれない。私たちの特許出願が特許の形で発表されても、それらの発表形態は私たちに何の意味のある保護を提供してくれず、競争相手が私たちと競争することを阻止したり、他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれたりしないだろう。私たちの競争相手は、類似または代替技術または候補製品を非侵害的に開発することによって、私たちの特許を迂回することができるかもしれない。特許の発行はその範囲、有効性、または実行可能性に対して決定的ではなく、私たちの特許は米国と海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。このような挑戦は、特許主張の縮小、無効、または実行不能をもたらす可能性があり、これは、類似または同じ候補技術および製品の使用を阻止または阻止する能力、またはそれを商業化する能力を制限するか、または我々の技術および候補製品の特許保護期間を制限する可能性がある。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちの特許の組み合わせは、他の会社が私たちと似ているか同じ候補製品を商業化することを排除するために、私たちに十分な権利を提供していないかもしれない。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

世界各地で候補製品を申請、起訴、維持、保護する特許は、私たちにとって目を引くほど高価かもしれないし、いくつかの非米国国の知的財産権は米国とは異なる範囲と実力を持っている可能性がある。また、いくつかの非米国国の法律は知的財産権の保護程度は米国連邦や州法よりも劣る。したがって、私たちは、米国以外のすべての国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または非米国の管轄地域で私たちの発明を使用して製造された薬品を販売したり、輸入したりすることを阻止できないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区で私たちの技術を使用して彼ら自身の薬物を開発し、さらに他の侵害薬物を私たちが特許保護を持っているが執行権はアメリカの司法管轄区の他の管轄区に輸出することができます。これらの薬物は私たちの候補製品と競争する可能性があり、私たちの特許権や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

ある司法管轄区域では、多くの会社が知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。一部の国の法律制度は特許、商業秘密、および他の知的財産権の実行を支持しておらず、これは私たちがこれらの管轄区域で私たちの特許や他の知的財産権の侵害を阻止したり、流用したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争薬を販売することを困難にするかもしれない。非米国の管轄地域で私たちの特許や他の知的財産権を強制的に執行する訴訟は、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面に移す可能性がある。

また、このような訴訟は、私たちの特許が無効と発表され、強制執行できない、または狭義に解釈できないリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者が私たちに侵害または流用クレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

私たちは私たちの知的財産権を保護したり実行したりする訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。もし法廷またはUSPTOなどの非米国当局の前で挑戦された場合、私たちの候補製品に関連する特許権は無効または実行不可能と認定される可能性がある。

競争相手は私たちの特許権を侵害したり、流用したり、他の方法で私たちの知的財産権を侵害したりする可能性がある。侵害または不正使用に対抗するためには、将来的には、私たちの知的財産権を強制または保護し、私たちの商業秘密を保護し、または私たち自身の知的財産権または他の人の独自の権利の有効性と範囲を決定するために、訴訟を提起する必要があるかもしれない。これは高くて時間がかかるかもしれない。私たちは侵害者からの任意のクレームに対しても、私たちが彼らの知的財産権を侵害していると主張するように、これらの当事者に反クレームを促す可能性があります。私たちと潜在的な多くの競争相手は、彼らの知的財産権を実行および/または保護するために、私たちよりも多くの資源を投入する能力を持っている。したがって、私たちは努力したにもかかわらず、私たちは第三者が私たちの知的財産権を侵害したり流用したりすることを防ぐことができないかもしれない。訴訟は巨額のコストと管理資源の移転を招く可能性があり、これは私たちの業務や財務業績を損なう可能性がある。さらに、侵害訴訟では、裁判所は、私たちが所有している特許権または他の知的財産権が無効であるか、または強制的に実行できないと判断することができ、または、我々の特許権または他の知的財産権が関連する技術をカバーしていないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否することができる。任意の訴訟手続きにおける不利な結果は、私たちの特許と、将来私たちの係属中の特許出願から発行される可能性のある任意の特許が無効にされるか、強制的に実行できないか、または狭い解釈される可能性があるリスクに直面する可能性がある。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、私たちのいくつかの機密情報はこのような訴訟中に開示によって漏洩する可能性がある。

もし私たちが第三者に対して私たちの特許を強制的に執行するために法的訴訟を提起した場合、または将来私たちの特許出願から発行される可能性のある候補製品に関連する任意の特許があれば、被告はそのような特許権が無効であるか、または強制的に実行できないと反訴することができる。米国の特許訴訟では、被告が特許を無効または強制執行できないと主張する反訴が一般的であり、第三者は様々な理由に基づいて特許が無効または強制執行できないと断言することができる。第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。このようなメカニズムには、一方的な再審、当事者間の審査、付与後の審査、派生と非米国司法管轄区における同等の手続き、例えば反対手続きが含まれている。このような訴訟は、私たちの候補製品をカバーして保護しないように、私たちの特許が撤回または修正される可能性がある。例えば、私たちの特許の有効性については、私たち、私たちの特許弁護士、および特許審査員が起訴中に意識していない無効な以前の技術が存在する可能性がある。もし被告が無効および/または強制執行できない法的主張に勝った場合、私たちは私たちの候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うだろう。このような特許保護の喪失は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちは、特に法律が米国のようにこれらの権利を十分に保護していないかもしれない国では、私たちの商業秘密や機密情報が盗用されることを防ぐことができないかもしれない。また、知的財産権訴訟に関連する大量の発見により、私たちのいくつかの機密情報は、このような訴訟中に開示によって漏洩する可能性がある。

私たちは私たちの特許と他の知的財産権発明権のクレームに疑問を受けるかもしれない。

私たちは現在、私たちの特許の発明権や私たちの知的財産権の所有権に疑問を提起するクレームに遭遇していませんが、私たちは将来、元従業員、協力者、または他の第三者が発明者または共同発明者として私たちの特許または他の知的財産権において権利を持っているというクレームを受ける可能性があります。例えば、私たちの候補製品開発に参加するコンサルタントや他の人の義務衝突によって在庫紛争が生じる可能性があります。訴訟はこれらと他の挑戦在庫のクレームに対抗するために必要かもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護できなかった場合、金銭損害賠償の支払いに加えて、私たちの特許権や他の知的財産権の独占所有権や使用権などの権利を失う可能性があります。このような結果は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

もし私たちが第三者の知的財産権侵害を起訴されれば、このような訴訟は費用が高く時間がかかり、私たちの候補製品の開発や商業化を阻止または延期する可能性がある。

私たちのビジネス成功は私たちが第三者の特許や他の知的財産権の侵害を避けることにある程度かかっている。バイオテクノロジーと製薬産業では、特許と他の知的財産権に関する多くの訴訟がある。我々が候補製品を開発する分野には，第三者が所有する発行済み特許や未解決特許出願が多く存在する.バイオテクノロジーや製薬業界の拡張や特許の発行に伴い，我々の候補製品は他人の特許権侵害のクレームを引き起こすリスクが増加する可能性がある。

第三者は私たちが許可されていない状況で彼らのノウハウを使用していると主張するかもしれない。我々が現在知らない第三者特許、すなわち、私たちの候補製品の使用または製造に関連する材料、製剤、製造方法、または治療方法の請求項が存在する可能性がある。特許出願が発行されるまでに数年かかる可能性があるため、現在処理されている特許出願が存在する可能性があり、これらの出願は、我々の候補製品が発行された特許を侵害する可能性がある。さらに、第三者は将来的に特許を取得し、私たちの技術を使ってこれらの特許を侵害したと主張するかもしれない。管轄権のある裁判所が、私たちの任意の候補製品の製造プロセス、製造過程で形成された任意の分子または任意の最終薬物自体をカバーするために、任意の第三者特許を所有している場合、そのような特許の所有者は、適用特許に基づいて許可を得るか、またはそのような特許が満了するまで、最終的に無効または実行不可能であると判断されない限り、その候補製品を商業化することを阻止することができるかもしれない。同様に、管轄権のある裁判所が任意の第三者特許を有し、共同療法または患者が方法を選択することを含む、私たちの処方、製造プロセス、または使用方法の様々な態様をカバーする場合、任意の特許の所有者は、許可を得ること、使用を制限すること、またはその特許が満了するまで、または最終的に無効または実行不可能であると判断されない限り、適用可能な候補製品を開発し、それを商業化する能力を阻止することができるかもしれない。上記のいずれの場合も、このような許可は、商業的に合理的な条項では得られないか、または全く得られない可能性がある。

私たちの知的財産権を侵害して私たちに訴訟を起こした第三者は禁止または他の衡平法の救済を受ける可能性があり、これは私たちの1つ以上の候補製品の開発と商業化を阻止するかもしれない。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、当社の業務における従業員資源を大量に移転することになる。私たちの侵害または流用クレームが成功した場合、故意の侵害の場合の3倍の損害賠償と弁護士費を含め、第三者から1つ以上のライセンスを取得し、印税を支払うか、または私たちの侵害候補製品を再設計することが不可能であるか、または大量の時間とお金の支出を必要とする可能性があるかもしれない。このような訴訟のいずれかで不利な結果が生じた場合、訴訟なしでさえ、第三者からライセンスを取得して、私たちの研究を進めたり、候補製品の商業化を許可したりする必要があるかもしれません。必要なライセンスは全く取得できないかもしれないし、商業的に合理的な条項では得られないかもしれない。もし私たちがそのような許可を得ることができなければ、私たちは私たちの1つ以上の候補製品をさらに開発して商業化することができず、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。特許侵害請求を解決するために、または訴訟前に紛争を解決するために、ライセンス契約を締結することを選択することもできます。このようなライセンス契約は、印税や他の費用の支払いを要求する可能性があり、これは、私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

解決策が私たちに有利であっても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を発生させる可能性があり、私たちの技術者および/または管理者の正常な責任を分散させる可能性があります。さらに、公聴会、動議、または他の一時的な手続きまたは事態の発展の結果を公開発表する可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスであると考える場合、私たち普通株の市場価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や法的手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源を持っているので、私たちよりもこのような訴訟や訴訟の費用を効率的に負担するかもしれない。特許訴訟または他の訴訟の開始と継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

発行された特許の定期維持費は，特許有効期間内にいくつかの段階で米国特許商標局および他の特許機関に支払われなければならない。米国特許商標局および様々な非政府特許機関は、特許出願中にいくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の条項を遵守することを要求する。多くの場合、適用される規則に基づいて、滞納金を支払うことによって、または他の方法で失効を是正することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効を招き、関連法ドメインの特許権の一部または全部を喪失させる可能性がある。特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性のある不正事件には、規定された期限内に公式行動に対応できなかったこと、費用が支払われていなかったこと、および適切に合法化され、正式な文書が提出されなかったことが含まれる。この場合、私たちの競争相手が市場に参入する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちの特許条項は私たちの候補製品と業務を効果的に保護するのに十分ではないかもしれない。

私たちが出願したほとんどの国/地域では、米国を含め、発行された特許の有効期間は、一般に、適用国/地域非臨時特許出願の最初の出願日から20年である。様々な延期があるかもしれないが、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。私たちの候補製品が特許を取得しても、薬物の特許有効期限が満了すると、他社からの競争や後発薬の競争に直面する可能性がある。プリンブリン物質組成物、その合成および使用を付与する米国特許計画は、潜在的な特許期間回復を含まず、2023年から2037年の間に満了する予定である。私たちが発行した特許または私たちの未解決特許出願で発行される可能性のある特許が満了した後、潜在的な競争相手にこのような特許権を主張することができなくなり、私たちの業務および運営結果は不利な影響を受ける可能性があります。

もし私たちがハッジ·ワックスマン修正案や他の国/地域のような立法によって追加的な保護を受けなければ、私たちの候補製品に関連する特許の期限を延長すれば、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。

我々の候補製品に対するFDAの規制承認の時間、期限、および詳細によれば、私たちの1つ以上の米国特許が発行されれば、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”(Hatch-Waxman修正案と略称する)に従って限られた特許期間を回復する資格がある可能性がある。ハッジ·ワックスマン改正案は、薬物開発やFDA規制審査の過程で失われた特許期間の補償として、特許期間を最大5年間延長することを許可している。しかし，特許期間の延長は特許の残存期間を延長することができず，FDAが薬物を承認した日から合計14年を超えることはできず，特定の薬物は1つの特許しか延長できない。

特許期間の延長出願は，米国特許商標局とFDAの承認を得る必要がある。適用の最終期限内に出願を提出できなかったこと，関連特許が満了する前に出願を提出できなかったことや適用の要求を満たしていなかったことなどにより延期が得られなかった可能性がある。しかも、特許保護の適用期間や範囲は私たちが要求しているものよりも短いかもしれない。もし私たちが特定の特許を得ることができない特許期間が延長されていない場合、あるいはどのような延長の期間が私たちが要求しているのよりも短い場合、私たちが私たちの薬物を独占的に販売する権利がある期間は短縮され、私たちの競争相手は競争薬の承認をより早く受ける可能性があり、私たちの収益能力は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

特許法の変更は特許の全体的な価値を低下させ、候補製品を保護する能力を弱める可能性がある。

私たちの成功は知的財産権、特に特許権に大きく依存する。特許の取得および実施は、技術的複雑性と法律的複雑性との両方に関連するため、コストが高く、時間がかかり、内在的な不確実性を有する。また、米国は最近、広範囲な特許改革立法を公布し、実施している。米国最高裁判所の最近の裁決は、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱める。このような事件の結合は，我々の将来の特許取得能力の不確実性の増加に加えて，いったん特許を取得する価値(あれば)の不確実性をもたらしている.米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の決定によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それにより、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちの既存の特許と将来獲得可能な特許を強制的に執行する能力を弱める可能性がある。例えば、この場合、アソークです。分子病理学はMyriad Genetics，Inc.を訴える。しかし、米国最高裁判所は、天然物質に対するいくつかの主張は特許を申請できないと判断した。私たちが現在私たちの候補製品に対して発行している特許と、私たちの保留特許出願から発行される可能性のあるいかなる特許もこの決定によって無効と認定されるとは思いませんが、裁判所、アメリカ議会、またはアメリカ特許商標局の将来の裁決は、私たちの特許権の価値に影響を与える可能性があります。外国司法管区の法律は同様の変化がある可能性があり、私たちの特許権や他の知的財産権の価値に影響を与える可能性があります。

もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの商業と競争の地位は損なわれるだろう。

私たちが発表した特許と係属中の特許出願に加えて、私たちは、私たちの競争的地位を維持し、私たちの候補製品を保護するために、非特許技術、技術、および他の独自の情報を含む商業秘密に依存しています。私たちは、これらの商業秘密を保護することを求めています。一部は、これらの商業秘密に触れることができる当事者と秘密保護協定を締結することによって、例えば、私たちの従業員、会社協力者、外部科学協力者、協賛研究者、契約製造業者、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者です。私たちはまた私たちの従業員とコンサルタントと秘密と発明または特許譲渡協定を締結します。しかし、このような当事者たちのいずれかは、このような合意に違反し、私たちの固有の情報を開示する可能性があり、私たちはこのような違反について十分な救済措置を得ることができないかもしれない。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかる可能性があり、結果は予測できない。もし私たちのビジネス秘密が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らがその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がなく、私たちの競争地位は損なわれるだろう。

私たちは私たちの従業員がその前の雇用主によって言われた商業機密を間違って使用したり開示したりしたと告発されるかもしれない。

私たちは、私たちの従業員が私たちのために働いているときに他人の固有情報やノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちは、商業秘密または他の固有情報を含む、私たちまたはこれらの従業員が、そのような任意の元雇用主の知的財産権を使用または開示しているという疑惑を受ける可能性がある。これらの事項や私たちの上級管理職の合意に関連した脅威や未解決のクレームがあることはわかりませんが、将来的にはこのようなクレームに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれません。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。このようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

また、私たちは通常、知的財産権開発に参加する可能性のある従業員、コンサルタント、請負業者に、このような知的財産権を譲渡する協定に署名することを要求していますが、実際に私たちが自分の知的財産権を開発しているすべての側とこのような合意を実行することができない可能性があり、このような知的財産権の所有権について私たちにクレームを出したり、私たちにクレームをつけたりする可能性があります。もし私たちがこのようなクレームを起訴したり、弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権を失う可能性がある。このようなクレームの起訴や抗弁に成功しても、訴訟は巨額の費用を招き、私たちの経営陣や科学者の注意を分散させる可能性がある。

私たちは買収とライセンス内で私たちの開発プロセスを取得したり維持するために必要な権利を得ることができないかもしれない。

私たちの計画はその後、第三者が保有する独占権を使用する必要がある他の候補製品を含む可能性があるので、私たちの業務の成長は、これらの独占権を使用するライセンスまたは他の権利を取得して維持する能力があるかどうかにある程度依存する可能性があります。私たちは、私たちが決定した第三者から、任意の成分、使用方法、または他の第三者知的財産権を得ることができるかもしれない。第三者知的財産権の許可·買収は競争分野であり、より多くの老舗企業が魅力的であると考えられる第三者知的財産権許可または買収戦略をとる可能性がある。これらの老舗会社は私たちより競争優位を持っているかもしれません。それらの規模、現金資源及びより強い臨床開発と商業化能力のためです。

しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。私たちはまた私たちの投資が適切な見返りを得るための条項の許可や第三者知的財産権を得ることができないかもしれない。もし私たちが必要な第三者知的財産権を得ることに成功しなければ、私たちの業務、財務状況、成長の見通しは影響を受ける可能性がある。

私たちの第三者への依存に関するリスクは

私たちは第三者に依存して動物研究と臨床試験を行う。もしこれらの第三者がその契約の責務を成功的に履行できない場合、あるいは予想される期限までに完了することができなければ、規制機関から候補製品の承認を得られないか、商業化される可能性があり、私たちの業務は深刻な損害を受ける可能性がある。

我々は，我々が行っている臨床前研究と臨床計画のデータを監視·管理する第三者CROに依存し，計画してきた。私たちはこれらの側面に依存して私たちの動物研究と臨床試験を実行し、彼らの活動のいくつかの側面だけを制御する。しかし、私たちは私たちのすべての研究が適用された合意、法律と法規の要求、そして科学的な基準に従って行われ、私たちのCROへの依存が私たちの規制責任を免除しないことを確実にする責任がある。私たちと第三者、例えば私たちのCROは、実験室手続きおよび危険材料および廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理および処理を管理する法律と法規を含む多くの環境、健康および安全な法律と法規によって制約されている。

プリブリン薬物物質または医薬製品の製造は危険材料の使用に関するものだ。私たちは私たちの契約製造パートナーと第三者と契約を結び、これらの材料と廃棄物を処理する。私たちはこのような材料が汚染や傷害をもたらす危険を除去することができない。もし危険な材料の使用による汚染や傷害があれば、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負うかもしれません。どんな責任も私たちの保険範囲を超えている可能性があります。私たちはまた民事や刑事罰金と処罰に関連した巨額の費用を発生させるかもしれない。危険材料の使用や接触により従業員が負傷したコストや支出を支払うために労働者賠償保険を維持しているが、潜在的な責任を負うには不十分である可能性がある。私たちは私たちが生物または危険材料を貯蔵、使用、または処分することによって、私たちに提出された環境責任や有毒侵害の請求に保険を維持することはできない。

そのほか、その他の事項以外に、著者ら及び第三者は安全作業条件、製品管理及び環境保護を含む多くの国際、国家、市政及び地方環境、健康及び安全法律及び法規を遵守しなければならない。しかし、環境と社会的法律法規はますます厳しくなっている。世界的に環境や社会問題への関心が高まっており、中国はこれらの分野でより厳しい基準や新たな規定をとる可能性がある。未来に発生する規制の変化の程度は、私たちの費用を増加させるかもしれない。また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。このような現行または未来の法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。私たちがこれらの法律法規を遵守しないことは、巨額の罰金、処罰、または他の制裁を招く可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来の成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

われわれ，われわれの臨床研究者とわれわれのCROはGCPを遵守しなければならないが，これはFDA，NMPA，EMA，その他の類似規制機関がわれわれの臨床開発におけるすべての薬物に対して実行する法規とガイドラインである。規制当局は，試験スポンサー，主要調査者，試験地点を定期的に検査することでこれらのGCPを実行している。もし私たち、私たちの臨床研究者、または私たちの任意のCROが適用されたGCPを遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられるかもしれません。FDA、NMPA、EMAまたは同様の規制機関は、私たちの上場申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれません。特定の監督管理機関の検査を受けた後、この監督管理機関は著者らの1つ以上の臨床試験がGCP規定に符合しないことを確定することができる。また，われわれの臨床試験はcGMP規定により生産された薬剤を用いて行わなければならない。私たちがこれらの規定を遵守しないことは、私たちが臨床試験を繰り返す必要があるかもしれないが、これは規制部門の承認過程を遅らせるだろう。

場合によっては、私たちのCROは私たちとの合意を終わらせる権利がある。もし私たちがこれらの第三者CROとの任意の関係が終了すれば、私たちは代替CROと合意したり、商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。また，われわれのCROはわれわれの従業員ではなく，CROが行っている臨床や臨床前研究に十分な時間と資源を投入していなければ，このようなCROとの合意による救済措置しか提供できない。CROまたは臨床研究者がその契約の義務または義務を成功裏に履行できなかった場合、または予想された期限内に達成できなかった場合、もし彼らが交換する必要がある場合、または彼らが得た臨床データの品質または正確性が私たちの臨床方案、法規の要求または他の理由に従わなかった場合、私たちの臨床試験は延長、遅延または終了される可能性があり、私たちは規制機関の私たちの候補製品の承認または商業化に成功することができないかもしれない。したがって、私たちの運営結果と私たちの候補製品のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収入を創出する能力が延期される可能性がある。

CROを交換または追加することは、追加のコストをもたらし、管理時間と労力を必要とします。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって，遅延が生じ，期待される臨床開発スケジュールを満たす能力に大きな影響を与える可能性がある。私たちはCROとの関係を慎重に管理しているにもかかわらず、私たちは将来的に似たような挑戦や遅延に直面する可能性があり、これらの遅延や挑戦は私たちの業務、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちは第三者に依存して私たちの候補製品を生産したいです。承認されれば、第三者に依存して私たちの候補製品の製造過程を行うつもりです。第三者が私たちに十分な数の製品を提供できない場合、あるいは許容可能な品質レベルや価格で製品を提供できない場合、私たちの業務は損なわれる可能性があります。

薬品の製造は複雑であり、先進的な製造技術と技術制御の開発を含む大量の専門知識と資本投資が必要である。私たちは外部サプライヤーに頼って供給品の製造と私たちの候補製品を加工するつもりです。私たちはまだ私たちの候補製品を商業規模の製造や加工をしていません。そして私たちの候補製品のためにそうすることができないかもしれません。

私たちの第三者製造業者への期待に依存して、私たちは次のようなリスクに直面します

これらのリスクの各々は、私たちの臨床試験の完了またはFDA、NMPA、EMA、または他の同様の規制機関の私たちの任意の候補製品の承認を遅延または阻止する可能性があり、コスト上昇をもたらし、または私たちの候補製品の商業化に悪影響を及ぼす可能性がある。

第三者メーカーやサプライヤーに頼って候補製品を生産するほか，第三者による候補製品のいくつかの仕様テストを行い，患者に渡す。もしこれらのテストが適切でなければ、テストデータは信頼できず、患者は深刻な傷害のリスクに直面する可能性があり、FDA、NMPA、EMA或いはその他の類似の監督管理機関は欠陥が修復されるまで、わが社に重大な制限を加える可能性がある。

現在、私たちの製造活動の原材料は複数の供給源の供給者によって供給されている。私たちはメーカーやサプライヤーと薬品材料を供給する協定を締結しており、これらのメーカーやサプライヤーは私たちの需要を満たすのに十分な能力があると思います。しかも、私たちはこのような供給を提供するのに十分な代替源があると思う。しかし、もし供給が中断されたら、私たちの業務に実質的な損害を与えるだろう。

私たちはプリブリンの現在の処方で使用されている安定剤Kolliphor HS 15の唯一の供給者としてバスフSEに依存している。もしバスフSEがKolliphor HS 15を供給できないか，供給したくなければ，私たちはバスフSEに代わることができず，プリブリンの再調製が要求される。FDAとの議論によると、Kolliphor HS 15の使用を継続しながら別のレシピを求める。私たちの候補製品の再作成は、これらに限定されないが、任意の代替エージェントのサプライヤーは、関連する規制機関の評価を経て、または関連する規制機関の資格を取得しなければならないことを含むが、これらに限定されず、この過程で、私たちは供給中断を経験する可能性がある。このような再開発は重大な遅延を招き、私たちの1つ以上の候補製品の全体的な活動を減少させることが予想される。そのようなサプライヤーと割引条項を交渉する時、私たちはまた成功しないかもしれない。したがって、私たちの財務状況と経営業績は不利な影響を受けるかもしれない。

薬品メーカーは生産過程において困難に直面することが多く，特に規模の拡大や縮小，生産過程の検証，生産過程の信頼性の確保(汚染なしを含む)の面である。これらの問題は、物流および輸送、生産コストおよび生産量の困難、品質管理(製品の安定性を含む)、製品テスト、オペレータミス、合格者の可用性、および厳格に実行されている連邦、州、非米国法規の遵守を含む。さらに、私たちの候補製品供給または製造施設で汚染物質が発見された場合、これらの製造施設は汚染を調査し、修復するために長い時間を閉鎖する必要があるかもしれない。将来的には安定性の故障や私たちの候補製品製造に関連する他の問題が発生する可能性がある。また，資源制限，労使紛争，あるいは不安定な政治環境により，我々のメーカーは製造困難に遭遇する可能性がある。もし私たちのメーカーがこれらの困難に遭遇したり、彼らの契約義務を履行できなかったりすれば、臨床試験中の患者に私たちの候補製品を提供する能力が脅かされる。例えば、バスフSEは十分な量の安定剤をタイムリーに生産できない可能性がある。臨床試験供給のいかなる遅延或いは中断は臨床試験の完成を延期する可能性があり、臨床試験計画の維持に関連するコストを増加し、そして遅延した時間帯に基づいて、著者らは追加費用で新しい臨床試験を開始或いは完全に臨床試験を中止することを要求する。

私たちはすでに形成され、将来的に協力、戦略同盟、買収を形成したり、許可手配を達成したりする可能性がありますが、私たちはこれらの手配のメリットを意識していないかもしれません。

私たちはすでに形成され、将来的に戦略連合を形成したり、合弁企業や協力を作成したりすることが可能だ。私たちはまた、贈呈された製品、知的財産権、技術または業務を得ることができ、または第三者と追加のライセンス契約を締結することができ、これは、私たちの候補製品および私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品の開発および商業化に関する私たちの努力を補完または強化すると信じています。これらの関係のいずれも、非日常的な費用や他の費用を発生させ、私たちの短期的および長期的な支出を増加させ、私たちの株主の権益を希釈する証券を発行したり、私たちの管理と業務を混乱させたりすることを要求することができる。また、適切な戦略的パートナーを探す上で激しい競争に直面しており、交渉過程は時間がかかり複雑である。また、私たちの候補製品のための戦略的パートナーシップや他の代替計画を構築する努力は成功しない可能性があります。なぜなら、協力努力の開発段階が早すぎると考えられる可能性があるので、第三者は私たちの候補製品が安全性と有効性を示す必要な潜在力を持っていると思わないかもしれません。第三者と協力して候補製品を開発·商業化すれば、その候補製品の将来成功した制御権の一部または全部を第三者に譲ることが予想される。

さらに、私たちの候補製品に関する協力は、多くのリスクに直面する可能性があります

したがって、もし私たちが協力合意と戦略的パートナー関係を達成すれば、私たちの薬品、もし私たちがこれらの取引を私たちの既存の業務と会社文化と組み合わせることに成功できなければ、私たちはこのような取引のメリットを実現できないかもしれません。これは私たちのスケジュールを延期したり、他の方法で私たちの業務に悪影響を与えるかもしれません。戦略的取引または許可証の後、私たちはそのような取引の合理的な収入または特定の純収入を証明することができないかもしれない。もし私たちが適時に、受け入れ可能な条項によって、または適切なパートナーと合意できない場合、私たちは候補製品の開発を削減し、その開発計画または私たちの1つまたは複数の他の開発計画を減らしたり、その潜在的な商業化を延期したり、いかなる販売またはマーケティング活動の範囲を縮小したり、または私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。もし私たちが自分で援助して開発や商業化活動に従事することを選択すれば、私たちはより多くの専門知識と追加的な資本を得る必要があるかもしれないが、これらは私たちが受け入れられない条件や根本的には得られないかもしれない。もし私たちが協力できず、必要な開発や商業化活動を展開するのに十分な資金や専門知識がなければ、私たちの候補製品をさらに開発したり、市場に出したり、製品販売収入を生成することができない可能性があります。これは、私たちの業務の見通し、財務状況、運営結果を損なうことになります。

著者らはすでにカリフォルニア大学サンディエゴ校(UCSD)とカリフォルニア大学サンディエゴ校の従業員兼首席研究員のLyudmila Bazhenova博士と研究者による臨床試験協定を達成し、ワシントン大学と研究者によるプリブリン連合百時美施貴宝PD-1抗体nivalumabの転移性非小細胞肺癌患者の1/2期研究に関連する臨床研究合意に達した。ワシントン大学の研究は用量レジメンの終点に達したため，研究地点は閉鎖されている。我々はまた，Hoosier癌研究ネットワーク会社やロッグス大学と研究者による研究協定を締結し，研究者による1期と2期の臨床試験に関連し，プリブリン，nivolumab，CTLA−4抗体ipilimumabからなる三連療法を用いて小細胞肺癌を治療した。また、テキサス大学MD Anderson癌センターあるいはMD Anderson癌センターと賛助研究協定を締結し、放射線治療と免疫チェックポイント抗体にプリブリンを加えるメリットを評価する研究と関係がある。著者らはすでにMD Andersonと賛助の臨床研究協定を締結し、このプロトコルは研究者が開始したプリブリン連合放射/免疫治療がPD-1或いはPD-L 1標的抗体進展後に一部の末期悪性腫瘍患者に対して行った1/2期研究と関係がある。“プロジェクト4.会社情報-B.業務概要-プリブリン、著者らの主要な候補薬物であるプリブリンと抗癌適応免疫腫瘍学薬物の結合--研究者は免疫腫瘍学におけるプリブリンの研究を開始した”これらの合意の各々は、研究で使用されるプリプリンに資金支援と使用を提供し、これらの研究に関連するいかなる知的財産権の開発も要求しないことを規定している。著者らの子会社SEEDはまた、標的タンパク質分解(TPD)によって治療利益をもたらす新しい化学実体を発見し、開発するために、礼来社と研究協力と許可協定を締結した。また，我々の子会社である万春プリンは，プリプリンのより多くの適応を開発するために，恒瑞と独占商業化と共同開発合意を達成している。

私たちの業界、業務、運営に関するリスク

私たちが提案できる販売促進声明は制限される可能性があり、承認されれば、重大な規制や法執行のリスクを招くことなく、競争療法に関する情報を使用してプリブリンを普及またはマーケティングすることができない可能性がある。

FDAや連邦貿易委員会(FTC)を含む複数の米国政府機関がFDAが承認した医療製品の宣伝や広告を規制している。宣伝材料と声明には虚偽や誤解があってはならない。他の面では，FDAは販促声明を“確実な証拠”を持って支持しなければならないことを要求しており，これには十分な良好なコントロールの臨床試験が必要である。販促クレームはまた、医療製品のリスクと収益の間の“公平なバランス”を反映しなければならない。FDAは，十分な制御が良好で対面比較実験支援がなければ，“虚偽と誤り性”と主張していることを発見した。

比較クレームを否定することは正面試験に基づく声明ではなく、責任者をFDA或いはFTC法執行行動から保護するのに十分ではない可能性がある。虚偽と誤解性の広告と販売促進は連邦食品、薬物、化粧品法案(FDCA)に違反し、警告状、禁止令、民事処罰、刑事起訴を含むがこれらに限定されない責任者を制裁させた。また，条例によると，責任のある側が競合薬物，装置または生物の面で虚偽または誤った誘導性の陳述をした場合，その製品は誤ったブランドに貼られる。

私たちの中国内線のプリプリンに対する私たちの権利は限られている。

万春プリンは一部の持株子会社であり、中国プリプリンの知的財産権を保有している。私たちは現在間接的に万春プリンの57.97%の株式を持っている。万春布林の37.99%の株式は私たちの最高経営責任者蘭·Huangと私たちの主要株主の賈林清が所有する中国有限責任会社の万春生物科学技術が保有し、残りの4.04%の株式はいくつかの他の投資家が持っている。したがって、私たちが完全に親会社として受け取ることはできません、そして、私たちが持っている任意のお金は、Dr.Huang、ジャさんおよび上述の投資家から間接的に利益を得るであろう。したがって、万春ブリングによって生成された任意の割り当ては、完全に私たちの親会社として受け取ることはできません。また、中国の法律、規則、法規によると、私たちが中国に登録している子会社は、それぞれの純資産の一部を配当金として株主に移転する能力が制限されている。中国では、登録株や資本積立金口座も抽出が制限されている。これらの制限された純資産は2021年12月31日までゼロである。

私たちの未来の成功は私たちがCEOと他の主要な行政人員を維持し、合格した人員を誘致、維持、激励できるかどうかにかかっている。

私たちは私たちの創始者、取締役会長兼最高経営責任者Huang博士、そして私たちの管理と科学チームの他の主要なメンバーに非常に依存している。私たちは私たちのほとんどの幹部と正式な雇用協定を持っているが、これらの合意は私たちの幹部が私たちとの雇用関係をいつでも終わらせることを阻止しない。私たちは私たちの役員や他の職員たちに“キーパーソン”保険を提供しない。これらの人たちの誰かを失ったサービスは、研究、開発、商業化目標の達成を阻害する可能性がある。

価値のある従業員をわが社に引き付けるために、賃金や現金インセンティブのほか、時間の経過とともに付与され、特定の業績目標を達成することに基づいて株式インセンティブを提供します。時間が経つにつれて、これらの株式付与による従業員への価値は、私たちの一般株価変動の大きな影響を受ける可能性があり、これらの変動は私たちの制御範囲を超えており、いつでも他社が提出したより利益のある見積もりを相殺するのに十分ではないかもしれない。私たちは私たちの重要な従業員と雇用契約を持っているにもかかわらず、事前に通知するかどうかにかかわらず、私たちのどの従業員もいつでも退職することができる。

合格した科学、臨床、販売とマーケティング担当者やコンサルタントを募集し、維持することも私たちの成功の鍵となるだろう。また、私たちは科学と臨床コンサルタントを含むコンサルタントとコンサルタントに依存し、私たちの発見と臨床前研究開発と商業化戦略の制定を助けてくれます。役員や他の重要な従業員やコンサルタントのサービスを失うことは、研究開発と商業化目標の達成を阻害し、業務戦略を成功させる能力を深刻に損なう可能性がある。

また、幹部や主要従業員やコンサルタントを交換することは困難かもしれませんし、私たちの業界では開発に成功し、規制部門の承認を得て候補製品を商業化するために必要なスキルや経験を持っている個人数が限られているので、時間がかかるかもしれません。この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬と生物技術会社の間の類似人員に対する競争を考慮して、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの肝心な人員或いは顧問を採用、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。

私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面している。私たちのコンサルタントやコンサルタントは、私たち以外の雇用主に雇われる可能性があり、他のエンティティと締結された相談または相談契約に基づいて約束することができ、これは、私たちが彼らを得る機会を制限するかもしれない。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちが成長戦略を推進する能力は制限されるだろう。

2022年1月、FDAが最近NDAに完全な返信を出したため、私たちのいくつかの資源を現金滑走路の延長と長期持続可能性の維持に再集中させる組織簡素化計画を発表したので、プリプリンとG-CSFの併用によるCIN予防の承認を求めた。この簡素化された計画はいくつかの職員たちに影響を及ぼす部隊計画を減らすことを含む。このような組織の簡素化は、部隊削減計画の影響を直接受けていない従業員の自然減員を増加させる可能性がある。

私たちの長期成長戦略を満たすためには、私たちの組織の規模と能力を拡大する必要があり、私たちは私たちの成長を管理する上で困難に直面するかもしれない。

2022年3月21日現在、私たちは76人のフルタイム従業員がいます。これらの人のうち、45人がフルタイムの研究·開発·実験室業務に従事し、31人が常勤一般·行政機能に従事している。2022年3月21日現在、私たちは32人の従業員が中国にいて、44人がアメリカにいます。私たちはまた、非常勤従業員の独立請負業者を招いて運営に協力していく可能性があります。私たちの発展と商業化計画と戦略の発展に伴い、効果的な情報開示と財務制御を確立し、維持し、当社のコーポレートガバナンス実践の中で変更する必要があります。今後の成長は、経営陣のメンバーにより多くの重大な責任を負わせるだろう

私たちの将来の財務業績と候補製品を商業化する能力は、私たちが将来の成長を効果的に管理する能力にある程度依存し、私たちの経営陣はまた、これらの成長活動を管理するために、不比例な注意を日常活動から移しなければならないかもしれない。

現在、予測可能な未来に、私たちはいくつかの独立した組織、コンサルタント、コンサルタントに大きく依存していくつかのサービスを提供するだろう。これらの独立した組織、コンサルタント、およびコンサルタントは、必要なときに適時に提供することができないかもしれませんが、この場合、私たちは合格した代替者を見つけることができないかもしれません。さらに、私たちのアウトソーシング活動を効率的に管理できない場合、あるいはコンサルタントが提供するサービスの品質や正確性が何らかの理由で影響を受ける場合、私たちの臨床試験は延長、延期、または終了される可能性があり、私たちは規制機関の候補製品の承認や他の方法で私たちの業務を進めることができないかもしれません。さらに、私たちは、私たちの既存のコンサルタントを経済的に合理的な条件で管理したり、他の適任な外部請負業者やコンサルタントを見つけることができないかもしれません。

ある既存の従業員を維持し、将来の潜在的な新入社員を誘致し、私たちのコンサルタントや請負業者チームを利用することで、私たちの組織を効果的に維持することができなければ、私たちの候補製品のさらなる開発と商業化に必要な任務を成功させることができない可能性がありますので、私たちの研究、開発、商業化の目標を達成できないかもしれません。

当社の従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、およびサプライヤーは、規制基準および要件を遵守しないことを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、サプライヤーの詐欺、不正行為、または他の不正活動のリスクに直面している。このような当事者の不正行為は、FDAおよび他の類似した非米国規制機関の法律を遵守することができなかった故意、無謀、および不注意な行為を含む可能性があり、FDAおよび他の類似した非米国規制機関に真実、完全かつ正確な情報を提供すること、私たちが制定した製造基準を遵守すること、米国の医療詐欺および乱用法律および同様の非米国詐欺的不正行為法律を遵守すること、または財務情報またはデータを正確に報告すること、または許可されていない活動を私たちに開示することができる。もし私たちの候補製品がFDAの承認を得て、米国でこれらの薬物の商業化を開始すれば、私たちはアメリカの法律によって直面する可能性のあるリスクが著しく増加し、私たちはこのような法律を遵守することに関連するコストも増加する可能性がある。これらの法律は現在著者らの主要な研究者と研究患者の活動、及び臨床試験患者の募集過程で得られた情報の使用、及び提案と将来の販売、マーケティングと教育計画に影響を与える可能性がある。特に、医療製品やサービスの普及、販売およびマーケティング、および医療業界のいくつかの商業的配置は、詐欺、リベート、自己取引、および他の乱用行為を防止するための広範な法律によって制限されている。これらの法律および法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、構造および手数料、特定の顧客インセンティブ計画、および他のビジネススケジュールを制限または禁止する可能性があります。

従業員や他の当事者の不正行為を常に識別し、阻止することができるわけではなく、このような活動を発見し、防止するための予防措置は、未知または管理不可能なリスクや損失を効果的に制御することができないか、またはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができないかもしれない。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの行動は巨額の罰金や他の制裁を加えることを含めて、私たちの業務に大きな影響を与えるかもしれない。

有効な内部統制システムを維持できなければ、私たちの財務状況や経営結果を正確かつタイムリーに報告できない可能性があり、これは投資家の信頼に悪影響を与え、私たちの普通株価値に影響を与える可能性がある。

上場企業として、財務報告書の内部統制を維持し、このような内部統制におけるいかなる重大な弱点も報告することが求められている。2002年“サバンズ-オキシリー法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404条は、財務報告の内部統制の有効性を評価し、決定し、財務報告の内部統制の管理報告書を提供することを要求する。サバンズ·オクスリー法案はまた、財務報告の内部統制に関する管理報告書を独立公認会計士事務所が証明することを求めており、ある程度、“私たちのビジネススタートアップ企業法案”や“雇用法案”で定義されている“新興成長型企業”ではなく、大規模加速申請者や加速申請者とみなされている。私たちは、私たちが新興成長型会社である限り、私たちの独立公認会計士事務所は、財務報告の内部統制に関する管理報告書を証明しないと予想しています。

我々の経営陣は、最高経営責任者と財務責任者の参加の下、本報告で述べた期間終了までの開示制御および手順(“取引所法案”第13 a-15(E)条で定義されているような)の有効性を評価し、2021年12月31日に我々の開示制御および手続きが発効すると結論した。私たちは過去に私たちの財務報告の内部統制に重大な欠陥があることを発見し、将来私たちの財務報告の内部統制にはより多くの重大な欠陥や重大な欠陥があることが発見されるかもしれない。より広く言えば、サバンズ-オキシリー法案404条の要求を遵守できなければ、財務報告の内部統制に有効であると断言できない場合、または将来必要に応じて、私たちの独立公認会計士事務所が財務報告の内部統制の有効性について意見を述べることができなければ、投資家は私たちの財務報告の正確性と完全性に自信を失う可能性があり、私たちの普通株式の市場価格は悪影響を受ける可能性があり、私たちは証券取引所、米国証券取引委員会、または他の規制機関の調査対象となる可能性があり、追加の財務および管理資源が必要になる可能性がある。

私たちは国際的にビジネスをする危険に直面している。

私たちは様々な国で業務を展開し、これらの国で業務を展開したいと思っていますが、これらの市場で私たちの製品を販売することができないかもしれませんし、これらの市場のための新製品の開発に成功することもできません。私たちは国際的にビジネスをする他のリスクに直面するかもしれません

また、私たちが業務を展開している外国では、政治や経済不安定、国際敵対行動、外交·貿易関係の変化など、一般的な地政学的リスクに直面しており、これらのリスクは顧客の在庫レベルや消費者購入に影響を与える可能性があり、これは私たちの業績変動を招き、純売上高が低下する可能性があります。国際的に業務を展開する任意の1つまたは複数のリスクの発生は、単独でも全体的にも、我々の業務および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちがアメリカの“海外腐敗防止法”や他の反賄賂法律を遵守できなければ、私たちの名声は損なわれる可能性があり、私たちは罰を受け、巨額の費用を支払い、私たちの業務、財務状況、運営結果に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちは一般に、業務を獲得または保留するために、米国ではない役人に不正な金を支払うことを禁止している“海外腐敗防止法”の制約を受けている。私たちはまた他の管轄区域の反賄賂法律、特に中国によって拘束されている。私たちの業務の拡大に伴い、“海外腐敗防止法”や他の反賄賂法の私たちの業務への適用性が増加します。私たちは反賄賂に対する規則的な手続きと統制措置を監督して、従業員や代理人の無謀や犯罪から私たちを守ることができないかもしれません。もし私たちが自分の意図的または意図的な行為または他の人の行為のために適用された反賄賂法律を遵守できなかった場合、私たちの名声が損なわれる可能性があり、私たちは刑事または民事処罰、他の制裁および/または巨額の費用を招く可能性があり、これは、私たちの財務状況、運営結果、キャッシュフロー、および将来性を含む、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

業務中断は私たちの将来の収入と財務状況を深刻に損害し、私たちのコストと支出を増加させるかもしれない。

我々の業務および我々の第三者研究機関協力者、CRO、サプライヤーおよび他の請負業者およびコンサルタントの業務は、地震、電力不足、電気通信故障、コンピュータウイルス破壊、重大なコンピュータシステム故障、水不足、洪水、ハリケーン、台風、火災、極端な天気条件、医学流行病、国際敵対行動および他の自然または人為的災害または業務中断の影響を受ける可能性があり、私たちは主にこれらの状況に自己保険を提供する。また、私たちは私たちの第三者研究機関の協力者が私たちの候補製品を研究·開発することに部分的に依存しており、彼らは政府の閉鎖や資金撤回の影響を受ける可能性がある。このような業務中断の発生は、私たちの運営と財務状況を深刻に損害し、私たちのコストと支出を増加させる可能性がある。私たちは私たちの候補製品を生産して加工するために第三者メーカーに依存する。これらのサプライヤーの運営が人為的または自然災害または他の業務中断の影響を受ける場合、候補製品の臨床供給を得る能力が妨害される可能性がある。私たちの契約メーカーの業務の大部分は一つの工場に設置されています。火災、自然災害、停電、通信障害、無許可進入またはその他のイベントにより、当社または契約製造業者の開発または研究施設の中断時間が破損または延長され、候補製品の一部またはすべての開発を停止または遅延させる可能性があります。

私たちは衛生流行病、大流行、そして他の疫病と関連したリスクに直面しており、これは私たちの行動を深刻に混乱させるかもしれない。

新冠肺炎の発生により、政府は企業とオフィスの閉鎖、個人の隔離、旅行禁止など、世界的に重大な措置を実施した。新冠肺炎拡散の影響、業務中断の持続時間、関連する財務影響は現在合理的には推定できず、私たちの業務はこれらの影響の悪影響を受ける可能性がある。例えば，我々のウクライナでの臨床試験の患者募集数は2020年に新冠肺炎疫病の深刻な影響を受け，募集地点は他の臨床地点に移された。われわれは臨床試験における患者登録においても軽微な遅延を経験しており，世界的に保護−2とダブリン−3研究の患者登録を達成する能力に影響を与えていない。また、私たちは第三者CROに依存して、私たちが行っている臨床前および臨床プロジェクトのデータを監視し、管理しているが、大流行は彼らが私たちのプロジェクトに十分な時間と資源を投入する能力に影響を与えるかもしれない。もしこれらのサプライヤーの運営が新冠肺炎の影響を受けるならば、私たちが候補製品の臨床供給を獲得する能力も妨害される可能性がある。また，新冠肺炎により，医療センターでの不必要な活動に不安を感じるのが一般的である。そのため、著者らの臨床試験とある規制文書の予想データ読み取りの予想スケジュールは負の影響を受ける可能性がある。例えば，新冠肺炎のため，臨床試験データの処理に軽微な遅延を経験した。また、新冠肺炎に関連する制限やその他の状況は、更に私たちの臨床或いは製造施設の審査前検査の遅延を招く可能性があり、それによって、私たちの候補製品の監督審査と審査スケジュールを遅延させた。

私たちの本社はアメリカニューヨークに設置されていて、北京と大連に業務があります。中国、私たちの一部の従業員は上海にいます。私たちはまたアメリカ、中国、オーストラリア、ロシア、ウクライナで臨床試験を行っている。したがって、私たちは不利な影響のいずれか1つ以上の場所の要素の影響を受けやすい。情勢は依然として不安定で発展を続けているため、現在新冠肺炎が私たちの業務全体に長期的な影響を与えることは確定できない。新冠肺炎のワクチンが開発されているが，このようなワクチンは持続的に有効ではない可能性があり，ワクチンを得るのに時間がかかり，有意義な規模で受け入れられることが予想される。その蔓延を抑制し、経済を安定させる措置が奏効しなければ、我々の業務、経営業績、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

我々の内部コンピュータシステム、または私たちのCROまたは他の請負業者またはコンサルタントが使用するシステムは、故障したり、セキュリティホールに遭遇したりする可能性があります。

セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず，我々の内部計算機システムおよび我々のCROや他の請負者やコンサルタントの計算機システムは，コンピュータウイルスや不正アクセスの破壊を受けやすい.我々の知る限り，これまでこのような重大なシステム故障やセキュリティホールを経験したことはないが，このような事件が発生して我々の運営が中断されると，我々の開発計画や業務運営の実質的な中断を招く可能性がある.例えば、完成した或いは未来の臨床試験の臨床試験データの紛失は著者らの監督管理の承認作業を遅延させ、著者らのデータの回復或いは複製のコストを著しく増加させる可能性がある。同様に，我々は我々の第三者研究機関協力者に部分的に依存して候補製品を研究·開発し，他の第三者に依存して我々の候補製品を製造して臨床試験を行い，彼らのコンピュータシステムに関連する類似イベントも我々の業務に大きな悪影響を与える可能性がある.任意の中断またはセキュリティホールが、私たちのデータやアプリケーションを紛失したり、破損したり、機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発および商業化は延期される可能性があります。

私たちに製品責任訴訟を提起すれば、私たちは多くの責任を負い、候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。

私たちの候補製品が臨床テストを行うため、私たちは固有の製品責任リスクに直面しています。どんな薬物を商業化すれば、私たちはもっと大きなリスクに直面します。例えば、私たちの候補製品が臨床試験、製造、マーケティング、または販売中に傷害をもたらすと思われるか、または他の態様では不適切であることが発見された場合、私たちは起訴されるかもしれない。このような製品責任クレームは、製造欠陥、設計欠陥、薬物固有の危険について警告、不注意、厳格な責任、または保証違反の告発を含む可能性がある。州消費者保護法によると、クレームも主張することができる。もし私たちが製品責任クレームで自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招いたり、私たちの候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。成功的な防御であっても、多くの財政的で管理的な資源が必要だ。事件がどうであっても最終的な結果がどうであろうと、賠償責任は次のようになるかもしれない

潜在的な製品責任クレームを防止するために、許容可能なコストで十分な製品責任保険を得ることができず、これは、私たち単独またはパートナーと開発された薬物の商業化を阻止または阻害する可能性がある。私たちが現在保険を受けている製品責任保険の最高保険金額は合計約680万ドルですが、このような保険の保険金額が足りないかもしれません。このような保険を維持できないかもしれません。あるいは合理的な費用で追加または交換保険を受けることができないかもしれません(あれば)。私たちの保険証書にも様々な例外があるかもしれません。私たちは製品責任クレームの影響を受けるかもしれません。私たちは保険範囲を持っていません。私たちは私たちの保険範囲の制限を超えたり、私たちの保険カバー範囲内でない裁判所の裁決または和解合意で達成された任意の金額を支払う必要があるかもしれません。私たちはこれらの金額を支払うために十分な資本を持っていないか、または得ることができません。私たちが未来の会社のパートナーと合意しても、私たちは損害賠償を受ける権利があります。何かクレームがあれば、この賠償は利用できないか十分かもしれません。

私たちの保険範囲は限られていて、私たちの保険範囲を超えたすべてのクレームは私たちの巨額の費用と資源移転を招く可能性があります。

私たちは財産保険証書を維持し、保証建物及びその内装、設備、事務家具と在庫の有形損傷或いは損失を維持します。私たちの雇用主責任保険は一般的に従業員の死亡または労災保険を含む。私たちの場所で発生した第三者に関連するいくつかの事件と、取締役および上級管理者に対する何らかの法的行動による損失または前払い弁護費用を含む公的責任保険もあります。私たちは私たちの高級管理者やキーパーソンのために“キーパーソン”生命保険や業務中断保険に加入しません。私たちの保険カバー範囲は固定資産損失や従業員の負傷のいかなるクレームを支払うのに十分ではないかもしれません。私たちの保険範囲を超えた私たちの施設や人員に対するいかなる責任や損傷、あるいはそれによるいかなる責任や損傷も、私たちに巨額のコストと資源移転を招く可能性があります。

為替レートの変動は外貨両替損失を招く可能性があり、投資価値を大幅に下げる可能性があります。

私たちの一部の支出、そして未来に得られる可能性のある収入は、すべてドル以外の通貨、特に人民元である。そのため、私たちの経営結果とキャッシュフローは外貨為替レートの変動の影響を受けるため、外貨両替リスクに直面しています。例えば，われわれの臨床試験活動の大部分は米国以外で行われており，関連コストで試験を行っている国の現地通貨が発生し，これらのコストは通貨レート変動の影響を受ける可能性がある。私たちは現在、特定の外貨とドルの間の未来の為替レートの不確実性を防ぐためにヘッジ取引に従事していない。私たちが臨床試験を行っている国では、ドルの通貨に対する価値の低下は私たちの研究開発コストにマイナス影響を与える可能性がある。外国為替変動は予測できず、私たちの財務状況、経営業績、キャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性がある。

人民元のドルやその他の通貨に対する価値は変動する可能性があり、中国や他の非米国政府がとる外貨政策などの政治的·経済的条件の変化の影響を受ける可能性がある。中国、米国またはその他の政府政策は、今後の人民元、ドル、その他の通貨間の為替レートに影響を与え、我々の業務に悪影響を及ぼす可能性がある。中国政府は依然として巨大な国際圧力に直面しており、より柔軟な通貨政策を要求しており、これにより人民元対ドルレートがより大きく変動する可能性がある。私たちのコストはドル、人民元、オーストラリアドルとユーロで計算して、私たちの大部分の金融資産はドルで価格を計算します。私たちの業務がドルを人民元に両替する必要がある程度では、人民元のドル高は私たちが獲得する人民元金額に悪影響を与えるだろう。逆に、私たちが私たちの人民元をドルに両替して私たちの業務あるいは他の商業目的に使用することを決定すれば、ドルの人民元の上昇は私たちが獲得するドル金額にマイナスの影響を与えます。

私たちの投資は損失につながる可能性のあるリスクの影響を受ける。

2021年12月31日と2020年12月31日までに、それぞれ4160万ドルと1.095億ドルの現金を持っています。私たちは現金を様々な金融商品に投資することができます。主に短期投資レベル、利下げツールです。2021年12月31日と2020年12月31日まで、私たちの短期投資はそれぞれ3070万ドルとゼロです。このすべての投資は信用、流動性、市場、そして金利リスクの影響を受ける。このようなリスクは、私たちの現金、現金等価物、および投資を持つ金融機関の倒産または深刻な財務的苦境を含み、私たちの流動性損失、私たちの投資減価、将来的に重大な損失または長期完全損失投資を達成する可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、流動性、および財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの金利リスクの開放は、私たちが預金から稼いだ利息収入と株主ローンから試算した利息支出の変動によって生まれました。リスクを管理するために、私たちの現金は私たちが高い信用品質を持つと考えられる金融機関に保管されている。私たちは私たちの現金状況が私たちを過度なリスクに直面させないと信じているが、未来の投資は市場価値の不利な変化の影響を受けるかもしれない。

私たちの開示統制と手続きはすべてのミスや詐欺を阻止したり検出できないかもしれない。

私たちは現在取引法の報告書の要求を受けている。我々の開示制御および手続きは、取引所法案に基づいて提出または提出された報告書において、開示された情報が蓄積され、管理層に伝達され、米国証券取引委員会規則および表に指定された期間内に記録、処理、まとめ、報告されることを合理的に確保することを目的としている。任意の開示制御およびプログラムまたは内部制御およびプログラムは、発想および動作がどのように完全であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証を提供することしかできず、制御システムの目標が達成されることを確保することしかできないと信じている。

これらの固有の限界は，意思決定過程における判断が誤りである可能性があり，簡単な誤りや誤りによって故障が発生する可能性があるという現実を含む.さらに、ある人の個人的な行動、2人以上の結託、または無許可超越制御は、制御を回避することができる。したがって，我々の制御システム固有の制限により，誤りや詐欺による誤り陳述が発生し，発見されない可能性がある.

私たちが中国でビジネスをしているリスクは

現在の国際経済関係の緊張は私たちの臨床試験過程、私たちの運営コストと私たちの業務成長にマイナス影響を与える可能性がある。

最近、米国と中国の緊張関係のような国際経済関係の緊張が高まっている。2018年7月以降、米国政府は、中国から輸入されたいくつかの製品に、中国の不公平な貿易行為を罰するために、特定の医療機器を含む追加、新しいまたはそれ以上の関税を課すことを提案し、提案している。中国の対応は、ある医療機器を含む米国から輸入されたいくつかの製品に追加、新たなまたはそれ以上の関税を課すことだ。2019年5月、米国政府は2000億ドル相当の中国輸入品に25%の関税を引き上げることを発表し、中国の対応はある米国商品に比較的小規模な関税を課すことであり、米国商品に追加関税を課すことを提案した。2019年6月1日、中国が2019年5月に発表した中国に負けた600億ドルの米国商品への追加関税が発効した。2019年7月9日、米国政府は一部の癌医療機器を含む110種類の中国製品に対して2018年7月6日に増加した25%の関税を免除すると発表した。この免除の有効期限は1年で、2019年7月9日から始まる。2019年8月、米国政府は総3000億ドル相当の中国輸入品に関税を課すことを提案し、その一部は2019年9月に実施される予定だ。2019年9月1日、発表されたように、米国政府は1250億ドルを超える中国の輸入品に関税をかけている。逆に、中国は中国に輸出された750億ドルの米国商品に追加関税を課している。2019年9月2日、中国は輸入関税問題について世界貿易機関に訴えた。2019年9月11日、中国は一部の抗がん剤を含む16種類の米国製品に対して最初の関税免除を実施することを発表した。2019年10月11日、米政府は、両国が2020年1月15日に署名した“第1段階合意”を達成したと発表した。それにもかかわらず、この合意が貿易戦争の経済圧力をどの程度緩和するかは不明だ。

既存と未来の措置により、私たちの臨床試験は影響を受けたり延期されたりする可能性がある。臨床試験を行うコストも増加する可能性がある。同様に、私たちは臨床試験や他の研究を支持するサプライチェーンもまた否定的な影響を受ける可能性がある。また、貿易戦争により、規制の承認を得たり、候補製品を商業化したりする上で、より多くの不確実性に直面する可能性があります。緊張のエスカレートは貿易関係にさらに影響を与え、世界経済の全体的な成長の鈍化を招く可能性がある。そのため、私たちの業務、財務状況、経営業績もマイナスの影響を受ける可能性があり、中米経済関係は引き続き悪化する可能性がある。

海外の監督管理機関は中国の調査や証拠取得が困難かもしれない。

米国でよく見られる株主クレームや規制調査は、中国では通常法律や実用性の観点から追及することは困難である。例えば、中国では、規制調査や中国以外で提起された訴訟に必要な情報を提供することには重大な法律や他の障害がある。中国当局は他の国や地域の証券監督管理機関と規制協力メカニズムを構築し、国境を越えた監督管理を実施することができるが、相互実務的な協力メカニズムがなければ、このような米国証券監督管理機関との協力は効率的ではない可能性がある。また、2020年3月に施行された“中国証券法”第177条又は第177条によると、海外証券監督管理機関は、中国国内で直接調査又は証拠取得活動を行ってはならない。第百七十七条の詳細な解釈や実施細則は公表されていないが、海外証券監督管理機関は中国内部で直接調査や検証活動を行うことができず、自分の利益を保護する上での困難をさらに増加させる可能性がある。

中国の製薬業界は高度な規制を受けており、これらの規定は変化する可能性があり、私たちの薬品の承認と商業化に影響を与える可能性がある。

中国の医薬業界は政府の全面的な監督管理を受けており、新薬の審査、登録、製造、包装、許可とマーケティングを含む。中国における現在及び計画における我々の業務活動に適用される規制要件の検討については、第4項.会社情報−B.業務概要−政府法規−中国法規を参照されたい。近年、中国の医薬業界に関する監督管理の枠組みは重大な変化が発生し、私たちはそれが引き続き重大な変化が発生することを予想している。このような変更や修正は、私たちの業務のコンプライアンスコストを増加させたり、中国での候補製品の開発や商業化の成功を遅延させたり、現在中国で薬物の研究開発や製造に及ぼすメリットを減少させたりする可能性があります。中国当局は製薬業界の法律を実行する上でますます警戒されており、私たちまたはパートナーが適用される法律や法規を遵守できなかったり、必要な許可や許可を取得して維持できなかったりすることで、中国での業務活動の一時停止または終了を招く可能性がある。私たちは私たちの戦略と方法が中国政府の政策と一致すると信じているが、私たちの戦略と方法が引き続き一致することを保証することはできない。

中国政府の政治·経済政策や中国と米国の関係の変化は、私たちの業務、財務状況、経営業績、私たちの普通株の市場価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは中国に広範な業務を持っているため、私たちの業務、経営結果、財務状況と見通しは、中国の経済、政治、法律と社会条件、あるいは中国とアメリカや他の国家政府との関係変化の影響を大きく受ける可能性がある。貿易政策、条約、政府法規、関税の面で、米国と中国の間の未来の関係には重大な不確定性がある。中国の経済は先進国の経済と多くの違いがあり、政府が参加する数量、発展レベル、成長速度、外貨規制と資源配置を含む。

中国の経済は過去40年間に著しい成長を経験したにもかかわらず、異なる地域と異なる経済部門の成長はバランスがとれていない。中国政府は様々な措置を講じて経済発展を奨励し、資源配置を誘導している。その中のいくつかの措置は中国全体の経済に有利になるかもしれないが、私たちにマイナスの影響を与えるかもしれない。例えば、私たちの財務状況や経営結果は、政府の資本投資のコントロールや現在私たちに適用されている税収規制の変化の悪影響を受ける可能性があります。また、過去に中国政府は利上げを含むいくつかの措置を実施して経済成長速度をコントロールしてきた。これらの措置は中国の経済活動を減少させる可能性があり、これは私たちの業務や経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

また、中国政府は、ある業界(例えば、教育やインターネット業界)に重大な影響を与える新しい政策を発表し、今後私たちの業界に関する法規や政策を発表する可能性を排除することはできません。これらの法規や政策は、中国で業務を継続するために中国当局の追加許可を得ることを要求する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、経営業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

また、中国政府が最近発表した声明は、政府が中国で重要な業務を持っている会社の海外市場での上場に対する監督とコントロールを強化する意向があることを示している。例えば、2021年7月、中国政府は中国に本部を置く企業の中国海外融資に新たな指導意見を提供し、可変利益実体と呼ばれる手配を通じた。2021年12月24日、中国証監会は“国務院の国内会社の海外証券発行上場管理に関する規定(意見募集稿)”と“国内会社海外証券発行上場届出管理方法(意見募集稿)”を発表し、公開意見を求め、締め切りは2022年1月23日である。米国証券取引委員会はまた、米国証券取引委員会に証券登録を求める中国の会社に対して、より厳しい開示要求を実施している。私たちにはVIE構造はありませんが、私たちは中国に幅広い業務を持っているため、将来的には中国、アメリカ、あるいは他の法律法規が中国で広範な業務を持っている会社の融資や他の活動に制限を加え、私たちの業務や運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。国内や国際投資の観点から見れば、中国のビジネス環境が悪化したり、中国とアメリカや他の政府との関係が悪化したりすれば、中国政府は私たちの運営に介入する可能性があり、中国とアメリカでの業務、および私たちの普通株の市場価格も悪影響を受ける可能性がある。

アメリカと中国の法規の変化は私たちの業務、私たちの経営業績、私たちの融資能力、そして私たちの普通株の市場価格に悪影響を及ぼすかもしれません。

米国証券取引委員会を含む米国政府は声明を発表して行動し、米国と国際関係が変化し、中国製のある製品に数回の関税を課すこと、中国にある制裁と制限を実施すること、および中国で重要な業務を持っている会社の審査を強化することを含む米国や中国と関連のある会社に影響を与える。新しい立法、行政命令、関税、法律または法規、および新しい立法、行政命令、関税、法律または法規がどの程度通過するかどうかは不明であり、どのような行動が米国または中国、私たちの業界、または私たちと重大な関連のある会社にどのような影響を与えるかも不明である。私たちはアメリカと中国で臨床活動と業務運営を行っています。大量の中国業務を有する企業の審査、資本規制または関税の強化を含む国境を越えた関係および/または国際貿易における政府のいかなる不利な政策も、科学者および他の研究開発者の採用、薬物開発に関連する原材料の輸出入、私たちの融資能力、または私たちの普通株の市場価格に影響を与える可能性がある。また、米国証券取引委員会は、主に中国で大量の業務を有する会社を対象としたいくつかの声明を発表している。例えば、2021年7月30日、米国証券取引委員会のジャンスラー議長は中国の最近の事態の発展について投資家保護に関する声明を発表し、声明によると、ジェスラーは米国証券取引委員会の従業員に中国業務が重大な会社の届出文書に対して的確な追加審査を要求したと述べた。声明はまた、VIE構造を持つ会社の固有のリスクについて言及した。私たちはVIE構造もなく、中国の制限された外資所有権によって制限された業界にもいない。しかし、会社が米国証券取引委員会に提出した定期報告やその他の文書は、米国証券取引委員会の強化された審査を受ける可能性があり、このような追加的な審査は、米国での有効な融資能力に影響を与える可能性がある。

米国証券取引委員会の2021年7月30日の声明への対応として、中国証監会は2021年8月1日に発表した。“中米の監督管理機関は相互尊重、協力の原則に基づいて、引き続きコミュニケーションを強化し、中国の渡米上場会社の監督管理に関する問題を適切に解決し、安定した政策予想を形成し、市場のために良性のルール枠組みを創造すべきだと考えている”と述べた。中国証監会は引き続き投資家、会社、関連部門を含む異なる利害関係者と密接に協力し、政策と実施措置の透明性と確実性をさらに促進するが、それはずっと開放されており、会社が関連法律法規に基づいて国際或いは国内市場で上場することを選択させることを強調している

もし新たな立法、行政命令、関税、法律および/または法規が実施されれば、既存の貿易協定を再交渉すれば、米国または中国政府が最近の米中緊張のために報復行動を取った場合、または中国政府が米国で行われた証券発行により多くの監督と制御を加える場合、これらの変化は私たちの業務、財務状況および経営業績、資本調達能力、および私たちの普通株の市場価格に悪影響を及ぼす可能性がある。

中国の法律、規則、そして規制の解釈と実行には不確実性がある。

私たちの業務の一部は私たちの中国子会社を通じて中国で行われており、中国の法律、法規、法規の制約を受けています。私たちの中国子会社は外商投資中国に適用される法律、法規、法規の制約を受けている。中国の法制度は成文法規に基づく民法制度である。

1979年、中国政府は経済事務を全面的に管理する法律、法規と規則体系を公布し始めた。過去40年間の立法全体効果は中国の各種形式の外商投資に対する保護を著しく強化した。しかし、中国はまだ完全な法律体系を形成しておらず、最近公布された法律、規則、法規は中国の経済活動のあらゆる面をカバーするのに十分ではないかもしれないし、中国の監督管理機関の重大な解釈を受ける可能性がある。特に、これらの法律、規則、および条例は比較的新しいため、公表された決定の数が限られているため、これらの決定は拘束力がなく、法律、規則、規則および条例は、これらの法律、規則および条例をどのように実行するかに関する規制機関に重大な裁量権を与えることが多く、これらの法律、規則および条例の解釈と実行は不確実性に関連し、一致せず予測できない可能性がある。また、中国の法律体系はある程度政府政策と内部規則に基づいており、その中のいくつかは適時に公表されておらず、さらには全く公表されておらず、追跡力を持っている可能性がある。したがって、私たちは違反が発生してから、私たちがこのような政策と規則に違反していることを認識しなければならないかもしれない。

中国のいかなる行政訴訟と裁判所訴訟も長引く可能性があり、巨額のコストと資源の分流と管理注意力の移転をもたらす可能性がある。中国の行政と裁判所当局は法定と契約条項の解釈と実施に大きな自由裁量権を持っているため、行政と裁判所訴訟の結果および私たちが享受する法的保護レベルを評価することは、より発達した法制度よりも難しいかもしれない。これらの不確実性は、私たちが締結した契約を実行する能力を阻害し、私たちの業務、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

中国住民投資オフショア会社に関する中国の規定は、私たちの未来の中国住民受益者あるいは私たちの中国子会社に責任を負わせたり、処罰を受けたりして、私たちが中国子会社に出資する能力を制限したり、私たちの中国子会社を制限したりする可能性がある’登録資本を増加させたり、利益を分配する能力がある。

2014年7月4日、国家外国為替管理局は“国内住民の海外投融資と特殊目的担体往復投資外貨管理に関する問題に関する通知”、すなわち“国家外国為替管理局第37号通知”を発表した。外匯局第37号通知は、中国住民が海外投資と融資を目的として、直接或いは間接的にオフショア実体を設立或いは間接的に制御し、その合法的に所有している資産或いは国内企業における持分或いはオフショア資産或いは利益は、外匯局第37号通知の中で“特殊目的担体”と呼ばれ、現地外匯局支店に登録しなければならないことを要求した。外管局第37号通達はさらに、特別目的担体にいかなる重大な変化が発生した場合、例えば中国個人出資の増減、株式譲渡或いは交換、合併、分立或いはその他の重大な事件は、改訂登録すべきであることを要求した。特殊目的担体権益を持つ中国株主が必要な外為局登録を完了できなかった場合、この特殊目的担体の中国子会社はオフショア親会社への利益分配が禁止され、後続の国境を越えた外国為替活動が禁止される可能性があり、この特殊目的担体がその中国子会社に追加資本を注入する能力が制限される可能性がある。また、上記の各種外管局登録要求を遵守しなければ、中国の法律により、外国為替規制逃れにより責任を負う可能性がある。

吾らは当社の株主であるHuang博士と賈林清さんと董亮さんは、外管局第37号通達で指示された中国住民だと信じている。Huang博士や賈林清さんや董亮さんは外管局第37号通達に基づき外貨登録を完了していますが、吾らはその3人の株主および我々の他の実益所有者に対して支配権を持っていませんが、吾らの中国住民実益所有者はそうではない可能性があり、または将来的には外管局第37号通達およびその後の実施規則を遵守しない可能性があります。中国住民実益所有者は、外管局第37号通告及びその後続実施規則に基づいてその安全登録を適時に登録又は改訂することができなかったか、又はわが社の将来の中国住民実益所有者が外管局第37号通告及び後続実施規則に規定された登録手続きを遵守できなかった場合、当該等の実益所有者又はわが中国子会社に罰金及び法的制裁を科す可能性がある。また、外管局第37号通達は、この規定や将来のオフショアや国境を越えた取引に関するいかなる規定がどのように中国の関連政府部門によってどのように解読、改訂、実施されるかを明らかにしておらず、これらの規定がどのように私たちの業務運営や将来の戦略に影響を与えるかを予測することもできない。関連要求を登録または遵守できなかったことも、私たちの中国子会社に追加資本を提供する能力を制限し、私たちの中国子会社が私たちに配当金を分配する能力を制限する可能性がある。これらのリスクは将来的に私たちの業務、財務状況、そして運営結果に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たち従業員の株式激励計画に関する中国の法規を守らないいかなる行為も、中国の計画参加者や私たちに罰金やその他の法律制裁を受ける可能性がある。

わが社及びその役員、幹部及びその他の中国に1年間連続して居住し、限定株又はオプション権を獲得する取締役、役員及びその他の従業員は、外匯局が2012年2月に発表した“国内個人の海外上場会社株激励計画への参加に関する問題に関する外国為替管理に関する通知”を適用し、通知に基づいて、海外上場会社の株式激励計画に参加する中国公民又は非中国公民が中国に1年間連続して居住する従業員、取締役、監事及びその他の管理者は、限られた例外を除いて、国内の合格代理機関を通じて外国為替局に登録しなければならない。この機関は当該海外上場会社の中国子会社であり、いくつかの他の手続きを完了する可能性がある。また、海外受託機関を招聘して株式オプションの行使や売却、株式や権益の売買を処理しなければならない。外国為替局の登録を完了できなかった場合は罰金や法的制裁を受ける可能性があり、持分インセンティブ計画に基づいて配当金やそれに関連する販売収益を支払う能力、または中国の外商投資企業に追加資本を注入する能力を制限し、私たちの外商投資企業が私たちに配当金を分配する能力を制限する可能性もある。私たちはまた規制面の不確実性に直面しており、これは中国の法律に基づいて取締役と従業員のために追加の株式激励計画を実施する能力を制限する可能性がある。

また、国家税務総局は従業員の株式オプションまたは制限株に関する通知を発表した。これらの通知によると、中国で働く従業員が株式オプションまたはその制限的な株式帰属を行使すると、中国個人所得税が徴収される。海外上場会社の中国子会社は、従業員の株式オプション又は制限株式に関する書類を税務機関に申告し、従業員がその株式オプション又は制限株式に関連する個人所得税を代理納付する義務がある。従業員が所得税を納めていない場合、あるいは中国子会社が適用される所得税を源泉徴収できない場合、中国子会社は税務機関や他の中国政府部門の制裁に直面する可能性がある。

将来、私たちはオフショア現金と融資需要に資金を提供するために、私たちの主要な運営子会社の配当金と他の配当金分配にある程度依存するかもしれない。

私たちはケイマン諸島に登録して設立された持ち株会社で、将来は私たちの主要な運営子会社の配当金と他の株式分配にある程度依存して、私たちのオフショア現金と融資需要を満たすことができます。私たちの株主への配当金と他の現金分配、会社間融資に資金を提供し、中国以外で発生する可能性のあるいかなる債務の返済と私たちの費用を支払うのに必要な資金を含む。我々の中国子会社およびいくつかの他の子会社に適用される法律、規則および法規は、適用される会計基準および法規に従って決定された留保収益(ある場合)から配当金を支払うことのみを許可する。

中国の法律法規によると、私たちが中国に登録している各子会社は毎年、このような積立金の総金額が登録資本の50%に達するまで、その税引後利益から10%を法定積立金として抽出しなければならない。法定積立金が以前の年度の損失(あれば)を補うのに不十分であれば、子会社は法定積立金を計上する前に、その年の利益で赤字を補うべきである。株主の適宜決定により、法定積立金を計上した後、中国会計基準に基づいてその税引き後の利益の一部を適宜積立金に振り込むことができる。これらの法定積立金と自由に支配可能な積立金は、登録された持分とともに、現金配当金として分配してはならない。これらの法律、規則、規定により、私たちが中国に登録して設立した子会社は、それぞれの純資産の一部を配当金として株主に移転する能力に制限されている。また、中国では、登録株や資本公積口座の抽出も制限されている。これらの制限された純資産は2021年12月31日までゼロである。

“中華人民共和国企業所得税法”あるいは“企業所得税法”及びその実施細則はいずれも2008年1月1日に施行され、その後いくつかの改正を行い、その中で、中国からの外国企業が得た、例えば中国子会社がその非中国住民企業の持分所有者に支払う配当金は、通常10%の税率で中国源泉徴収税を徴収し、このような外国投資家の登録司法管轄区域が中国と異なる源泉徴収手配を規定しない限り、税収条約を締結することが規定されている。そのため、私たちの中国子会社が私たちに支払った配当金は10%の税率で中国の源泉徴収税を支払う予定です。

大陸部中国と香港特別行政区の所得に対する二重課税の回避及び脱税防止に関する手配或いは香港税務条約によると、万春医薬(香港)有限会社或いはわが中国付属会社の株主である万春医薬香港は香港税務住民として私たちの中国経営付属会社から受け取った配当金は5%の税率で源泉徴収税を徴収することができる。香港税務条約によると、いくつかの条件の規定の下で、受取人が香港税務住民であり、かつ配当の実益所有者であることを証明できれば、中国実体の配当金はこの引き下げられた予定税率を得ることができる。万春医薬香港は現在、香港税務局の香港税務住民証明書を持っていないため、引き下げられた源泉徴収税率を得ることができない可能性がある。

また、もし私たちが中国の子会社で将来自分の名義で債務が発生すれば、債務を管理する道具は、親会社である私たちに配当金や他のお金を支払う能力を制限することができるかもしれない。将来的に我々の子会社が親会社として配当金または他の支払いを割り当てる能力のいかなる制限も、私たちの業務に有益な投資または買収、配当金の支払い、または他の方法で私たちの業務に資金を提供し、業務を展開する能力に実質的かつ不利な制限を与える可能性がある。

“企業所得税法”によると、私たちは中国住民企業とみなされ、25%の税率で私たちの全世界の課税所得額に中国税を納める可能性がある。

企業所得税法によると、中国以外に設立され、中国内部に“事実上の管理機関”がある企業は“常駐企業”とされており、企業所得税の面で中国企業に似た扱いを受けていることを意味する。企業所得税法施行細則は“事実上の管理機関”を“企業の生産経営、人員、会計、財産に対して実質的かつ全面的な管理·制御を行う管理機関”と定義している。また、“事実管理機構に基づいて中制御オフショア会社企業が中華人民共和国税務住民企業であることを確定することに関する通知”或いは第82号通知は、ある中制御オフショア会社企業、即ち外国或いは地区の法律に基づいて登録された企業であり、その主要な持株株主は中国企業或いは企業グループの企業であり、例えば以下の各項目はすべて中国に位置又は居住し、住民企業に分類される：日常生産、経営と管理を担当する高級管理者と部門；財務と人事決定機関；キー財産、会計帳簿、会社印鑑と取締役会、株主総会紀要；そして半数以上が投票権を持つ上級管理者や役員。国家統計局は2011年7月27日、“中国資本海外登録住民企業所得税管理方法(試行)”を発表し、2011年9月1日から施行し、2018年6月15日に改訂を行い、第82号通知の実施をさらに指導した。公告45は中国住民企業の地位確定に関連するいくつかの問題を明らかにし、どの主管税務機関がオフショア登録の中国住民企業地位の確定、及び確定後の管理を担当しているかを含む。2014年、国家税務総局は“海外で登録した中制御企業がその実際の管理機関によって国内企業の関連問題と認められたことに関する公告”を発表し、認定国内企業の行政手続きに関する規定を補充したが、82号通知では国内企業に対する分類基準は変わらない。

私たちの知る限り、オフショア持ち株会社の会社構造は私たちの会社構造と似ていて、中国税務機関に中国の“住民企業”と認定されていません。したがって、私たちの会社や私たちのいかなる海外子会社も中国住民企業とみなされるべきだとは思いません。

もし中国税務機関が私たちのケイマン諸島持株会社が住民企業であると認定すれば、いくつかの不利な中国税収結果が生じる可能性があり、私たちは私たちの全世界の課税所得額に25%のEITを徴収し、EIT報告義務を負う必要があるかもしれない。この場合、私たちの中国子会社が親会社として支払ってくれた配当金は、中国の源泉徴収税を支払う必要がないかもしれません。

私たちの外国投資家に支払う配当金は中国の源泉徴収税を支払う必要があるかもしれませんが、私たちの外国投資家が私たちの普通株を売却する収益は中国税を支払う必要があるかもしれません。

もし私たちが中国住民企業、例えば“-企業所得税法によると、私たちは中国住民企業とみなされ、25%の税率で私たちの世界の課税所得額に中国税を納めることができる”とすれば、私たちの普通株が支払う配当金と私たちの普通株が達成したいかなる収益も、中国内部からの収入とみなされるかもしれない。そのため、非中国住民企業の一般株主に支払う配当金は10%の税率で中国源泉徴収税(非中国個人普通株主であれば20%)を支払う可能性があり、非中国住民企業一般株主が私たちの普通株を譲渡することで実現した収益は10%の税率で中国税を納める可能性がある(非中国個人一般株主であれば20%)。もし私たちまたは私たちが中国以外に設立した任意の子会社が中国住民企業とみなされていれば、私たちの普通株の所有者が中国が他の国や地域と締結した所得税条約や協定のメリットを享受できるかどうかは不明である。もし私たちの非中国投資家に支払った配当金やこのような投資家に私たちの普通株の収益を譲渡するには中国税を支払う必要があります。あなたの普通株への投資価値は大幅に低下する可能性があります。

中国住民企業の株式を間接的に譲渡したり、中国で設立された非中国会社の他の資産を譲渡したり、中国で設立された非中国会社の他の資産に帰属したりする上で、我々と我々の株主は不確実性に直面している。

2015年2月3日、国家税務総局は“非中国住民企業の間接譲渡資産に関する企業所得税問題に関する公告”または“公報7”を発表した。この公告によると、非中国住民企業は“間接譲渡”“中国課税資産”は、中国住民企業の持分を含み、このような手配に合理的な商業目的がなく、中国企業の所得税納付から逃れるために設立されたものであれば、再定性し、中国の課税資産を直接譲渡すると見なすことができる。そのため、このような間接移転から得られる収益は中国企業所得税を納める必要があるかもしれない。取引手配に“合理的な商業目的”があるかどうかを確定する際に考慮すべき要素は、オフショア企業の株式に関する主要な価値が中国の課税資産に由来するかどうか、オフショア企業の資産が主に中国への直接或いは間接投資であるかどうか、あるいはその収入が主に中国から来ているかどうか、オフショア企業及びその直接或いは間接的に中国課税資産を持っている子会社が真の商業性質を持っているかどうか、これはその実際の機能とリスク開放から証明することができる；商業モデルと組織構造の存在期限；直接譲渡中国課税資産による取引の回復可能性；そしてこのような間接譲渡と適用される税金条約や似たような配置の税金状況。2017年10月17日、国家税務総局は“源から非住民企業所得税の源泉徴収に関する国家税務総局の公告”すなわち第37号公告を発表し、2017年12月1日から施行した。37号公報はさらに、非住民企業所得税の代理徴収のやり方と手順を明らかにした。

超過納付適用税金は譲渡先に違約利息を負担させます。公告7の規定により、投資者が株式を売却して得られる収益は中国企業所得税を納付する必要がなく、当該等の株式は公開証券取引所取引により得られる。しかし、公告7によると、非中国住民企業が公共証券取引所以外で私たちの普通株を売却するには、中国企業所得税を納める必要がある可能性がある。

公告7の適用には不確実性がある。税務機関は、公告7が我々のオフショア子会社の株式の売却や中国の課税資産に関する投資に適用されると判断する可能性がある。譲渡先と譲り受け側は納税申告や差し止め代行義務を履行する必要があるかもしれませんが、私たちの中国子会社は申告協力を要求される可能性があります。さらに、我々、非住民企業および中国子会社は、公告7を遵守するために貴重な資源を要求される可能性があり、または、私たちおよび非住民企業が公告7に基づいて、私たちの前および将来の再編または我々オフショア子会社の株式の売却に課税すべきではないと判断することは、私たちの財務状況や経営業績に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

公告7によると、中国税務機関は譲渡された課税資産の公正価値と投資コストとの差額に応じて納税資本利益に応じて調整する権利がある。もし中国税務機関が公告7/公告37に基づいて取引の課税所得額を調整すれば、私たちはそのような潜在的な買収や処分に関連する所得税コストが増加し、これは私たちの財務状況や経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

両替の制限は私たちが収入を有効に利用する能力を制限するかもしれない。

中国政府は人民元の外貨両替を規制し、場合によっては中国の送金通貨に対して規制を実施している。私たちの未来の収入の一部は人民元で価格を計算するかもしれない。使用可能な外貨の不足は、私たちのオフショア実体が配当金を支払うか、他のお金を支払うか、あるいは他の方法で私たちの外貨債務を履行するために、私たちの中国子会社が私たちのオフショア実体に十分な外貨を送金する能力を制限するかもしれない。人民元は現在、“経常項目”の下で両替することができ、“経常項目”には貿易·サービス関連の外国為替取引が含まれているが、“資本項目”では両替できず、“資本項目”には岸子会社から入手可能な融資を含む外国直接投資や融資が含まれている。現在、我が国外商投資企業の中国子会社は、外国為替局の許可を得ずに、一定の手続きに従って外貨購入を要求して“経常項目”の決済を行うことができる。しかし、中国の関連政府部門は、将来的に外貨を購入して経常口座取引を行う能力を制限または撤廃する可能性がある。私たちの将来の収入の一部は人民元で価格を計算する可能性があるので、いかなる既存と未来の通貨両替制限は、人民元で発生した収入を利用して中国以外の業務活動に資金を提供したり、外貨で私たちの株主に配当金を支払う能力を含めて私たちの株主に制限するかもしれません。資本項目下での外国為替取引は依然として制限されており、外管局や他の関連中国政府部門の承認や登録を得る必要がある。これは私たちが子会社のための債務や株式融資を通じて外貨を獲得する能力に影響を及ぼすかもしれない。

最近の中国の米国上場企業をめぐる訴訟と負の宣伝は、私たちがより厳格な監督審査を受け、私たちの普通株の取引価格にマイナスの影響を与える可能性があり、その運営結果、財務状況、キャッシュフロー、見通しを含む、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

米国に上場する中国事業会社をめぐる訴訟や負の宣伝は、このような会社の株価にマイナス影響を与えていると考えられる。複数の株式に基づく研究機関が中国会社に関する報告を発表し、これらの機関は中国の会社管理のやり方、関連側の取引、販売方法、財務諸表などを審査し、これらのやり方は全国取引所の特別調査と株式停止を招いた。私たちのどのような審査に対しても、その望ましくない点にかかわらず、管理資源と精力の分流、デマに対して自分を弁護する潜在的なコスト、私たちの普通株取引価格の低下と変動、および取締役と高級管理者の保険料の増加を招き、その運営結果、財務状況、キャッシュフロー、将来性を含む、私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

“外国持ち株会社問責法”によると、私たちの普通株はカードを外したり、アメリカでの取引が禁止されたりする可能性があります。私たちの普通株は、米国での退市や取引停止、またはそれが退市または禁止されている脅威は、あなたの投資の価値および/または流動性に重大かつ不利な影響を与える可能性があります。さらに、PCAOBは、私たちの監査人に対して全面的な検査や調査を行うことができず、このような検査や調査から得られた利益を投資家に奪われている。

“外国会社の責任追及法案”が2020年12月18日に公布された。HFCAAは、米国証券取引委員会が発行者が3年連続でPCAOB検査を受けていない公認会計士事務所が発行した監査報告を提出したと確定した場合、米国証券取引委員会は発行者の証券が米国全国証券取引所または場外取引市場での取引を禁止すべきであると規定している。

米国上場企業の監査役およびPCAOBに登録されている事務所として、我々の監査役は、本年度報告20−F表の他の部分に含まれる監査報告を発表する独立公認会計士事務所であり、米国の法律に基づいて、PCAOBが法律に基づいて定期的に検査を行い、適用される専門基準に適合しているか否かを評価する。我々の監査人は中国大陸に位置しているため、監査事務所リストに含まれており、PCAOBは1つ以上の当局の大陸中国での職位により全面的な検査や調査ができないため、PCAOBの決定を受け、現在PCAOBの検査を受けていないと考えている。

2021年5月、PCAOBは提案された規則6100を発表し、“HFCAA下の取締役会決定”を発表し、パブリックコメントを求めた。提案された規則は、PCAOBが司法管轄区域に位置する1つまたは複数の当局によって取られた立場のために、司法管轄区域に位置する完全に登録された公共会計士事務所を検査または調査することができないかどうかを決定する際に使用するためのフレームワークを確立するためのHFCAAにおけるPCAOBの責任に関する。提案された規則は2021年9月22日にPCAOBによって採択され、2021年11月5日に米国証券取引委員会の承認を得た。2021年12月2日、米国証券取引委員会は最終改正案を可決し、“海外腐敗防止法”における開示と提出要求を実施し、この改正案によると、発行者が公認会計士事務所が発行した監査報告を含む年次報告を提出した場合、PCAOBは外国司法管轄区のある当局の立場で当該発行者を完全に検査または調査できないと考えており、米国証券取引委員会はその発行者を証監会が認定した発行者と認定し、3年連続で証監会が認定した発行者と認定された後に取引禁止を実施する。もし私たちが欧州委員会が認定した出荷業者と認定され、“未検査”の年があれば、私たちが直ちに救済措置を取ることができる保証はない。2021年12月16日、PCAOBは、中国当局がこの2つの司法管轄区の職にあるため、PCAOBに登録されている会計士事務所を完全に検査または調査することができず、大陸部と香港に本部を置く中国を決定する報告書を発表した。

2021年6月22日、米国上院は、米国衆議院で可決され法律に署名すれば、HFCAAを改正し、HFCAA下の上場と取引禁止をトリガするために必要な連続不検査年数を3年から2年に減少させる“外国会社問責法案”を可決した。

米国証券取引委員会は、私たちの監査人がPCAOBの検査を受けなければ、これらのルールや指導が私たちに影響を与える可能性がある追加のルールや指導意見を提示するかもしれない。例えば、2020年8月6日、総裁の金融市場ワーキンググループは、当時の米国総裁に、中国会社の重大なリスクから米国投資家を保護することに関する報告書を発表した。本報告は、PCAOBに法定任務を履行するのに十分なチャネルを提供していない司法管轄区の会社を解決するために、米国証券取引委員会に5つの提案を実施することを提案する。これらの提案の中のいくつかの概念は“HFCAA”の公布に従って実行された。しかし、その中のいくつかの提案はHFCAAよりもっと厳しい。例えば、ある会社がPCAOB検査を受けなければ、会社の退市前の過渡期は2022年1月1日に終了することを報告する。

米国証券取引委員会はすでに、米国証券取引委員会のスタッフがHFCAAの実施に関する規則のための総合的な提案を作成し、工務課の報告書への提案を行っていると発表した。米国証券取引委員会がいつルール制定を完了するかは不明であり、これらのルールがいつ発効するか、PWGの提案が採択される(あれば)。米国証券取引委員会はまた、HFCAAの認証と開示要求に適応するために、各種年次報告表を修正することを発表した。もし私たちの監査人がPCAOBの検査を受けなければ、追加的な法規や立法要求や指導意見が私たちに影響を与えるかもしれない。HFCAAの要求に加えて、この可能な法規や指導の影響は不確定であり、この不確実性は、私たちの普通株の市場価格が重大で不利な影響を受ける可能性がある。

PCAOBは私たちの監査人を検査したり、全面的に調査することができないので、もし私たちが3年連続で委員会が指定した発行者に決定されたら、私たちはカードを取られるかもしれません。私たちの普通株はアメリカでの取引を禁止されるかもしれません。このような退市はあなたが私たちの普通株を売却または購入する能力を大幅に弱化させ、潜在的な退市に関連するリスクと不確実性は私たちの普通株価格にマイナスの影響を与える可能性がある。また、このような退市は、受け入れ可能な条項で資金を調達する能力に深刻な影響を与える可能性があり、それは、私たちの業務、財務状況、および将来性に大きな悪影響を及ぼすことになるかもしれない。

PCAOBが中国国外で他の監査会社に対して行った検査では、これらの会社の監査プログラムと品質制御プログラムに欠陥が存在し、これらの欠陥は検査過程の一部として解決され、未来の監査品質を高める可能性がある。もしPCAOBが私たちの監査人を検査したり、全面的に調査することができない場合、私たちと私たちの普通株の投資家はこのようなPCAOB検査のメリットを奪われるだろう。また、PCAOB検査を受けた監査人と比較して、PCAOBは監査人を検査または全面的に調査することができず、私たちの独立した公認会計士事務所監査プログラムまたは品質制御プログラムの有効性を評価することをより困難にし、投資家および潜在投資家が監査プログラムおよび報告された財務情報および私たちの財務諸表の品質に自信を失う可能性がある。

追加的な救済措置を押し付けたら“4大”アメリカ証券取引委員会が提起した行政訴訟で、私たちの独立公認会計士事務所を含む中国の会計士事務所はこれらの会計士事務所を告発しました’米証券取引委員会が文書提示要求について設定した具体的な基準を満たしていなければ、将来の財務諸表を“取引法”の要求に応じて速やかに提出できない可能性がある。

2012年12月、米国証券取引委員会は、私たちの独立公認会計士事務所を含む中国の5つの会計士事務所に対して行政訴訟を提起し、監査作業の下書きや他の米国証券取引委員会が調査している他の中国会社に関する文書の提示を拒否したと告発した。2014年1月22日、これらの会計士事務所に命じ、うち4つの会計士事務所が米国証券取引委員会の前で6ヶ月間勤務することを命じた予備行政法が発表された。米国証券取引委員会の審査·承認を得ない限り、この決定は最終決定でも法的効力もない。2月12日、中国の会計士事務所4社が米国証券取引委員会に上訴し、この決定を不服とした。2015年2月、我々の独立公認会計士事務所を含む4つの中国会計士事務所は、米国証券取引委員会の前に執行能力を一時停止されることを回避するために、米国証券取引委員会に非難と罰金を支払うことに同意した。これらの会社がそれぞれの顧客にサービスを提供し続ける能力は和解協定の影響を受けない。和解協議は、これらの事務所に詳細な手続きに従い、中国証監会を通じて米国証券取引委員会に中国事務所の監査文書を閲覧する方法を提供することを求めている。和解条項によると、和解が成立して4年後、この4つの中国に本部を置く会計士事務所に対する基本訴訟手続きは却下されたとみなされているが、偏見がある。4年の大台は2019年2月6日に発生した。

米国証券取引委員会が中国の4つの会計士事務所にさらに挑戦するかどうかは予測できないが、米国の監督管理機関が監査の原稿に米国の法律を遵守しているかどうか、あるいはこのような挑戦の結果、米国証券取引委員会の停職などの処罰を招くかどうかは予測できないが、これらの会計士事務所が追加的な救済措置を受けていれば、米国証券取引委員会が財務諸表を提出する能力に影響を受ける可能性がある。米国証券取引委員会が行政訴訟を再開すれば、最終結果に応じて、中国で主要業務を有する米国上場企業は、中国業務を保留することが困難または不可能である監査人を発見する可能性があり、財務諸表が可能な退市を含む取引所法の要件を満たしていないと判断する可能性がある。また、これらの監査会社に対する訴訟に関するいかなる負のニュースも、投資家が中国に本社を置く米国上場企業に不確実性をもたらす可能性があり、私たちの普通株の市場価格は悪影響を受ける可能性がある。

私たちの独立公認会計士事務所が拒否された場合、一時的であっても、アメリカ証券取引委員会の前に勤務する能力があり、また、別の公認会計士事務所を見つけて財務諸表を監査して意見を出すことができず、私たちの財務諸表は取引法の要件を満たしていないと判断することができる。このような決定は、最終的には、私たちの普通株がナスダック資本市場で退市すること、または米国証券取引委員会で登録をキャンセルすること、または両方を合併することをもたらす可能性があり、これは、米国での私たちの普通株の取引を大幅に減少または効果的に終了させることになる。これらは、私たちの普通株の市場価格に実質的な悪影響を与え、米国での普通株の取引を大幅に減少または効果的に終了させるだろう。

私たちがデータ保護の法律や法規を守らないことは、政府が私たちに法執行行動と重大な処罰を取り、私たちの経営業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

世界的な個人情報の収集、使用、保護、共有、移転、その他の処理の規制枠組みは急速に変化しており、予測可能な未来にはまだ不確定である可能性がある。私たちが大中華区中国と他のアジア市場で運営しているほとんどの司法管轄区の監督管理機関はすでに実施され、個人データ保護に関する立法と監督管理提案を検討している。

中国の監督管理部門はすでにデータ保護に関する立法と規制提案を実施し、考慮している。例えば、2017年6月に施行された“中華人民共和国ネットワークセキュリティ法”や“ネットワークセキュリティ法”は、中国のために初の国家レベルデータ保護制度を作成し、ネットワーク事業者に適用され、中国国内のすべてのインターネットまたは他の情報ネットワークを介してサービスを提供する組織が含まれる可能性がある。

私たちは維持せず、将来も中国患者の個人が健康情報を識別できるように維持するつもりはない。しかし、私たちは臨床試験のための未識別または仮名の健康データを現地法規に基づいて収集し、維持している。これらのデータは、個人データまたは重要なデータと見なすことができる。中国が中国データに対する主権をますます強調することに伴い、臨床試験のための未識別或いは仮名の健康データの出口伝送は“ネットワーク安全法”、“データ安全法”(以下のように定義する)、“個人情報保護法”(以下のように定義する)及び各種の実施法規と標準を含む新しい国家安全法制度の制約を受ける可能性がある。

ネットワーク安全法と“国家医療ビッグデータ標準、安全とサービス方法(試行)”或いは“健康医療ビッグデータ管理方法”によると、ある個人情報、重要データと健康医療ビッグデータは必ず中国政府が行った或いは確定した安全評価を経てから、中国外で伝送することができる。中国政府は、2017年に発表された“個人情報と重要データの越境移転安全評価方法(意見募集稿)”や2019年に発表された“個人情報越境移転安全評価方法(意見募集稿)”などのいくつかの規定草案を提出し、評価の手続きを明確にし、より詳細なコンプライアンス要求を規定しており、場合によっては、このような情報とデータが中国国外で転送される前に、政府の承認を受ける必要がある。

また、中国全国人民代表大会常務委員会(SCNPCと略称する)は2021年6月10日に“人民Republic of Chinaデータ安全法”を公布し、2021年9月1日から施行した。“データセキュリティ法”は，データ処理活動に従事するエンティティと個人に対してデータセキュリティとプライバシー義務を規定し，データ分類と階層保護制度を導入している.データ分類の根拠は、経済と社会発展におけるデータの重要性であり、これらのデータが改ざん、廃棄、漏洩または不正に取得または使用された場合、国家安全、公共利益または個人または組織の合法的権益に損害の程度をもたらすことが予想される。セキュリティ評価メカニズムには、2021年8月に公布され、2021年11月1日に施行された個人情報保護法にも含まれ、ある個人情報の越境移転を監督するためのものである。

“個人情報保護法”は、個人情報処理に適用されるデータプライバシーと保護要求のセットを規定し、データ保護コンプライアンス義務を中国国内の組織と個人を含む個人情報の処理、中国国内の個人情報の処理に拡大し、処理の目的が中国国内の個人に製品やサービスを提供すること、あるいは中国国内の個人行為を分析·評価することである。個人情報保護法はまた、キー情報インフラ事業者と個人情報処理実体が処理する個人情報が中国サイバー空間監督管理機関が設定した数のハードルに達した場合、中国が生成或いは収集した個人情報を中国に保存し、中国ネットワーク空間監督管理機関を通じてこのような個人情報の安全評価を行わなければならないと規定している。最後に、個人情報保護法は、深刻な違反行為に対して5000万元または前年の年収5%に達する巨額の罰金を科すことを提案し、主管部門に関連活動の一時停止を命じられる可能性がある。私たちは維持せず、将来も中国患者の個人が健康情報を識別できるように維持するつもりはない。しかし、私たちは臨床試験のための未識別または仮名の健康データを現地法規に基づいて収集し、維持している。

“ネットワークセキュリティ法”と“データセキュリティ法”によると、データセキュリティとネットワークセキュリティリスクを監視し、適切に対応できるように、全面的なデータとネットワークセキュリティ管理制度を構築し、維持しなければならない。私たちは、私たちのデータ処理活動とネットワーク使用によるリスクに対応するために、分類して適切な措置をとる必要があるだろう。私たちは、影響を受けた個人と適切な中国の規制機関に通知し、任意のデータセキュリティとサイバーセキュリティ事件に対応する義務がある。このようなシステムの構築と維持には多大な時間、労力、コストが必要であり、必要に応じてこのようなシステムを構築し、維持することは、私たちの法的義務を遵守することを保証することができないかもしれません。私たちが投資したにもかかわらず、このようなシステムは私たちを完全に保護することができないかもしれませんし、私たちが直面しているすべてのデータセキュリティおよびネットワークセキュリティのリスクやイベントに適切に対応または緩和することができます。また、“データセキュリティ法”によると、政府当局はディレクトリの形で“重要データ”に分類されたデータを決定し、より高いレベルの保護で処理·処理を行う。“ネットワークセキュリティ法”や“データセキュリティ法”は重要なデータの概念を明確に定義していない.法定要求を遵守するためには，重要なデータを持っているかどうかを確認し，地方政府や部門が発表する予定の重要なデータリストを監視し，リスク評価を行い，適用規制機関に報告する義務を遵守することを確保する必要がある。私たちはまた、私たちが重要なデータを処理することに関する業務敏感またはネットワークセキュリティ敏感な詳細を規制機関に開示することを要求される可能性があり、オフショア受給者(外国許可者を含む)と重要なデータを共有するため、または中国以外の司法および法執行部門と中国に格納されたデータを共有するために、政府の安全審査または政府の承認を得る必要があるかもしれない。中国以外の司法·法執行部門が中国に格納されたデータの提供を要求した場合、必要な政府安全審査や必要な政府の承認を得ることができず、外国当局の要求を満たすことができない可能性がある。潜在的な法的義務紛争は中国内外での私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

最近、中国が指導するネット信弁はいくつかの中国インターネット会社が米国証券取引所で初めて公募株(IPO)に行動した。その理由は、国家安全リスクと不当な中国データ主体の個人情報の収集と使用の疑いがあるからである。公式公告によると、この行動は“国家安全法”、“ネットワーク安全法”、“ネットワーク安全審査方法”に基づいて開始され、これらの法律法規は“国家データ安全リスクを防止し、国家安全を維持し、公共利益を守る”ことを目的としている。また、2021年12月28日、中国が指導する国家ネット信弁などの多部門は共同で新たに改訂された“ネットワーク安全審査方法”を発表し、その中で、インターネットプラットフォーム経営者は100万人を超えるユーザーの個人情報を持っており、海外証券取引所に上場しようとしているのは、ネットワーク安全審査を受けなければならないと規定している。新たに改訂された“ネットワークセキュリティ審査方法”は2022年2月15日から施行される。2021年11月14日、中国指導者のネット信弁は“データ安全管理方法意見募集稿”を公表し、その中で、百万以上のユーザーの個人情報を処理するデータ処理業者が海外で上場し、国家安全に影響或いは影響を与える可能性のあるデータ処理業者が香港で上場し、ネットワーク安全審査を申請しなければならないと規定した。データセキュリティ対策草案はまだ採択されておらず、将来採択される正式なバージョンにさらなる実質的な変化があるかどうかは不明であるため、これらの措置草案がどのように制定、解釈、または実施されるか、およびそれらがどのように私たちに影響を与えるかは決定されない。ネットワークセキュリティ審査要求や法執行行動がどれだけ広く，生命科学部門全体にどのような影響を与えるか，特に当社にどのような影響を与えるかは不明である。中国の監督管理機関は、規定を守らない会社に罰金や運営停止の処罰を科す可能性があり、米国株式市場から撤退する可能性がある。

国家安全法制度は個人情報と人類の健康関連データに対してより厳格なデータ現地化要求を提出し、そして私たちは個人情報と人類の健康関連データを中国に移転する前に、ネットワーク安全或いはその他の安全審査を経て、政府の許可或いは認証を獲得し、或いはある契約保護を実施しなければならないことを要求した。したがって、私たちまたは私たちの顧客、サプライヤー、臨床試験場所、医薬パートナーおよび他の第三者が中国で収集、生成または処理した個人情報、重要なデータ、および健康および医療データは、このようなデータの現地化要求と強化された監督と制御の制約を受ける可能性がある。これらの要求を遵守するために、中国にローカルデータセンターを設立し、セキュリティ評価を行ったり、中国政府の必要な承認を得たりして、このような制御された情報やデータを中国国外に送信することは、私たちの運営コストを著しく増加させたり、中国内外での業務運営の遅延や中断を招いたりする可能性がある。変化する国家安全法制度の規制解釈と実行は、運営やコンプライアンスコストの増加を招き、継続的な監視を求め、必要に応じて私たちの運営、政策、手順を変更することが求められる。もし私たちの業務または私たちのCRO、許可者またはパートナーの業務がこれらの要求に違反していることが発見された場合、私たちはデータの紛失や使用、製品の監督管理の承認の遅延、中国へのデータの移転ができない、私たちの契約要件を守れない、名声が損なわれた、または処罰される可能性があります。行政、民事と刑事処罰、損害、罰金、および私たちの業務を削減または再編します。いずれかの状況が発生すれば、我々の業務運営能力や財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

国務院弁公庁は2018年3月に“科学データ管理方法”を採択し、科学データの収集、提出、保存、利用、秘密と安全に規範的な枠組みを提供した。科学データは自然科学、工学と技術分野の基礎研究、応用研究、実験と発展によるデータとして定義されている。科学研究活動のモニタリング、モニタリング、実地研究、検査とテストのための原始データと派生データも含まれている。すべての研究実体によって生成された科学データは、政府資金によって作成または管理された研究機関、高等教育機関および企業、または国家秘密、国家安全または社会公共利益に関連する任意の源によって援助されたものを含み、中国政府が指定したデータセンターに提出して統合されなければならない。科学的データの開示は規制機関によって検討されるだろう。

科学データの定義はかなり広いが、中国政府はまだ更なる指導意見を発表しておらず、臨床研究データが科学データの定義に属するかどうかを明らかにする。中国政府は生命科学会社に臨床研究データをどの政府が指定したデータセンターにアップロードすることを要求しておらず、臨床研究データの国境を越えた転送と共有を阻止していないことが分かった。現在、研究や開発活動を行う際に政府資金を使用するつもりはありませんが、将来的には何らかの形の政府援助や支援を求めることになるかもしれません。私たちはこの分野の法律と規制の発展に密接に注目して、科学的データをどのように解釈するかを理解することを計画しており、私たちは追加の規制要求を遵守し、このような要求の範囲(あれば)は不明であるにもかかわらず、私たちの許可者や外国の監督管理機関と臨床研究データを共有する必要があるかもしれない。

また、ある特定の業界の法律法規は中国の個人データの収集と移転に影響を与える。例えば、2019年7月1日から施行される国務院が公布した“ヒト遺伝資源管理条例”、すなわち“ヒト遺伝資源管理条例”は、収集に適用され、生物バンク；ヒト遺伝資源を使用して、器官、組織、細胞および他のヒトゲノム、遺伝子および他の遺伝物質を含む材料の遺伝材料、または中国生物標本；および派生データは、中国生物標本(中国生物標本とともに、中国生物標本と呼ばれる)であり、このような物品を外国当事者に提供する。“岸と海外の実体及び個人が設立或いは実際に制御する在岸及びオフショア機関は、中国でのいかなる中国由来の高GRの収集又は生物バンクの収集、及び中国からこのような中国由来の高GRを提供することを禁止する。中国の締約国は、いくつかの高GRの収集とすべての高GRのバイオバンクの承認を事前に得る必要がある。中国生物サンプルのいかなる輸出或いは国境を越えた譲渡も許可を得る必要があり、中国締結方向外国締約国或いはそれによって設立或いは実際に制御された実体譲渡派生データはまた、中国側が譲渡前に中国人類遺伝資源管理弁公室(HGRAO)にデータコピーを提出し、届出を行い、通知届出番号を得て譲渡する必要がある。“HGR条例”はまた、外国側当事者が中国側当事者が国際協力に十分に参加することを確保し、中国側当事者とすべての記録とデータを共有することを要求している。

もし中国側がデータ保護の法律、法規、実践基準を守らなければ、私たちの研究データは許可されていない人によって取得され、不適切に使用されたり、開示されたり、廃棄されたりすれば、私たちは私たちの機密情報を失い、訴訟と政府の法執行行動の影響を受ける可能性がある。これらの法律は、私たちまたは私たちの協力者の実践と一致しない方法で解釈および応用される可能性があり、関連して行われている臨床試験の一時停止または新しい試験の開始の遅延、中国由来のHGR、行政罰金の没収、違法な所得の返還または一時的または永久的に私たちまたは私たちの協力者の実体と担当者のさらなる臨床試験を禁止する可能性があり、それによって、事実上禁止されている実体が中国で新しい臨床試験を開始することを禁止する。現在まで、HGRAOはいくつかのHGR違反事件を開示してきた。あるケースでは、制裁された一方は多国籍製薬会社の中国子会社であり、同社は特定の未承認の研究を行うためにCROにある生物製剤を不正に転移させていることが発見された。HGRAOはこの多国籍製薬会社の中国子会社に修正措置を要求し、HGRAOが修正結果に満足するまで、HGRAOに任意の臨床試験申請を提出することを禁止し、禁止解除前に中国で新しい臨床試験を開始することができなかった。別の事件では、多国籍製薬会社の中国子会社が招聘したCROが、HGRAOの承認を加速するために道徳委員会の承認を偽造したことが発見された。この多国籍製薬会社の中国子会社とCROはそれぞれ6~12ヶ月以内に新しい申請を開始することを禁止されている。

中国HGRのコントロールを更に強化するため、全人代常務委員会は2020年12月26日に“人民刑法Republic of China修正案”を発表し、2021年3月1日から施行し、中国HGRを不法に収集し、中国HGRを中国国外に不法に移転し、安全審査評価を経ずに中国HGRを外国当事者或いはその設立或いは実際にコントロールする単位に移した行為を犯罪とした。上記のいずれかの違法行為を犯した個人は、規制、刑事拘留、最高7年の懲役および/または刑事罰金を受けることができる。2020年10月、全人代常務委員会は“人民Republic of China生物安全法”を採択し、2021年4月15日から施行した。“中華人民共和国生物安全法”はHGRと生物資源の安全監督管理を含む完全な制度を確立して中国の生物安全関連活動を規範化する。“中華人民共和国生物安全法”は初めて中国がその生物安全資源に対して主権を持つことを明確に宣言し、さらに“生物安全条例”を認可し、中国が海外機関に対して中国由来の生物安全資源を使用するために確立した基本的な監督管理原則と制度を認めた。“中華人民共和国生物安全法”はハイリスク遺伝子組換えに対していかなる具体的な新しい監督管理要求を提出していないが、これは中国の最高立法機関が通過する法律であるが、それは中国が存在するハイリスク遺伝子組換えの主要な監督機関である科学技術部--あるいは最大、明らかにより多くの権力と裁量権を与えてハイリスク遺伝子組換えを監督するため、中国由来のハイリスク遺伝子組換えの全体的な監督管理構造は変化し、より厳格かつ複雑になることが予想される。また、中国などではデータ保護法の解釈や適用は不確定で変化していることが多い。

また、米国では、連邦および州レベルで、香港、マカオ、シンガポール、韓国、台湾、タイを含む当社のライセンス製品候補製品の開発·商業化を計画し、計画している大陸以外の地域では、プライバシー、個人情報保護、データセキュリティに関する法律法規の制約を受けています。安全違反通知法、健康情報プライバシー法、および消費者保護法を含む多くの法律および法規、健康に関連する個人情報および他の個人情報の収集、使用、開示、および保護を管理する。これらの法律の多変性性と変化しつつある状態を考慮して、私たちは新しい要求の正確な解釈の不確実性に直面しており、私たちは規制機関や裁判所がその解釈で要求するすべての措置を成功させることができないかもしれない。

私たちは、これらのデータ保護と譲渡法律法規が将来的に規制機関からより多くの関心と注目を受けることが予想され、私たちは引き続き不確実性に直面する、すなわち、中国、アメリカ、そして私たちが業務を計画または展開する他の国/地域で変化していくデータ保護、プライバシー、セキュリティ法的義務を遵守するための努力が十分であるかどうか。

もし私たちが適用された法律および法規を遵守できなかったか、または遵守できなかった場合、名声の損傷や政府の実体、個人、または他の人が私たちに訴訟を提起したり、行動したりする可能性がある。これらの訴訟や行動は、私たちに重大な民事或いは刑事罰と負の宣伝を受けさせ、ある個人情報の遅延或いは移転停止或いは没収を招き、行われている臨床試験の一時停止或いは新しい試験の開始を招き、私たちに業務のやり方を変更し、コストを増加させ、私たちの業務、将来性、財務状況、運営結果に実質的な損害を与えることを要求する。さらに、私たちと将来の顧客、サプライヤー、医薬パートナー、および他の第三者との関係は、私たちに対する任意の訴訟または行動、または適用法(EU一般データ保護法規、ネットワークセキュリティ法、およびHGR法規を含む)によって彼らに課せられた現在または未来のデータ保護義務の負の影響を受ける可能性がある。さらに、個人情報(健康情報を含む)に影響を与えるデータ漏洩や適用要件を遵守できなかったことは、大量の管理リソース、法律および財務リスク、および名声被害を招く可能性があり、これは、私たちの業務および運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。また、“データ安全法”による法的不確実性や中国政府の最近の行動は、米国市場での証券の後続発行への参加を含む、有利な条件で資金を調達する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。たとえ私たちのやり方が法的挑戦を受けなくても、プライバシー問題に対する見方は、有効かどうかにかかわらず、私たちの名声やブランドを損なう可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの普通株の取引価格は変動するかもしれません。これはあなたに大きな損失をもたらすかもしれません。

私たちの普通株の取引価格は変動する可能性があり、様々な要素によって大幅に変動する可能性があり、その多くの要素はコントロールできません。また、他の主要業務が中国に位置する米国上場企業の市場価格の表現や変動は、我々普通株の価格や取引量の変動に影響を与える可能性がある。その中のいくつかの会社は著しい変動を経験した。これらの中国会社株の上場時あるいは上場後の取引表現は、投資家の他のアメリカに上場している中国会社に対する全体的な感情に影響を与える可能性があり、それによって私たちの普通株の取引表現に影響を与える可能性がある。

市場と業界の要素を除いて、特定の商業的な理由で、私たちの普通株の価格と取引量は非常に不安定になる可能性があります

これらの要素のいずれも、私たちの普通株の取引量と取引価格に重大で突然の変化をもたらす可能性がある。従来、ある会社の証券市場価格が変動した後、株主は通常、同社に対して証券集団訴訟を起こしていた。私たちが集団訴訟に巻き込まれれば、経営陣の注意を分散させる可能性があり、不利な裁決が下されれば、私たちの財務状況や運営結果に大きな悪影響を及ぼすことになる。

また，株式市場や小型製薬やバイオテクノロジー会社は極端な価格や数量変動を経験しており，これらの変動はこれらの会社の経営業績に関係なくあるいは比例しないことが多い。私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。また、私たちがコントロールできない金融市場に関連する要素は、私たちの普通株価格を迅速かつ意外に下落させる可能性がある。

公開市場で私たちの普通株を大量に販売したり売ることは私たちの普通株価格を大幅に下落させる可能性があります。

公開市場で私たちの普通株や他の株式証券を売却したり、これらの売却が発生する可能性があると考えたりすることは、私たちの普通株の市場価格を大幅に低下させる可能性がある。2022年3月1日まで、私たちは38，928，922株の普通株が発行されました。これらの株式のうち、17，232，397株の普通株は証券法に基づいて登録されており、当社“連属会社”以外の者が自由に譲渡することができ、制限または登録を受けず、残りの発行済み株式は証券法に基づいて登録されておらず、有効な登録声明または既存の免除登録要求に基づいて発売または販売することができる。もしこれらの株が公開市場で販売されている場合、あるいはそれらが売却されると思われれば、私たちの普通株の取引価格は低下する可能性がある。

私たちは予測可能な未来に配当金を発行しないと予想されているので、あなたは普通株の価格上昇に依存して投資収益を得なければなりません。

私たちは私たちの利用可能な資金と収益の大部分(すべてでなければ)を保留し、私たちの業務の発展と成長に資金を提供するつもりだ。したがって、私たちは予測可能な未来に何の現金配当金も送らないと予想している。したがって、あなたは私たちの普通株への投資を未来の配当収入の源として依存してはいけない。

私たちの取締役会は配当金を分配するかどうかについて大きな裁量権を持っている。私たちの株主は一般決議で配当を発表することができるが、配当は取締役会が提案した額を超えてはならない。私たちの取締役会が配当金を発表して支払うことを決定しても、将来の配当の時間、金額、形式(あれば)は、私たちの将来の経営業績とキャッシュフロー、私たちの資本要求と黒字、私たちが子会社から得た割り当て金額(あれば)、私たちの財務状況、契約制限、取締役会が関連していると思う他の要素に依存します。したがって、貴社の私たち普通株への投資リターンは、普通株の将来のいかなる価格付加価値にも完全に依存する可能性があります。私たちの普通株は値上がりしないかもしれませんし、普通株を購入した時の価格さえ維持しないかもしれません。普通株への投資は報われないかもしれませんし、普通株へのすべての投資を失う可能性もあります。

私たちはケイマン諸島の免税会社です。ケイマン諸島法律の株主権利に対する司法判例は米国の法律よりも限られているため、株主が持つ株主権利は米国の法律下のものよりも少ない可能性がある。

当社の会社事務は、当社が改訂及び再記述した組織定款の大綱及び細則(時々改正されることがあります)、ケイマン諸島会社法(改正された)及びケイマン諸島一般法又は会社法によって管轄されています。株主が取締役を提訴する権利，少数株主の訴訟および取締役の受託責任はケイマン諸島普通法の管轄を大きく受けている。ケイマン諸島の一般法の一部は，ケイマン諸島の比較的限られた司法判例やイギリス一般法に由来しており，これらの裁判所の裁決はケイマン諸島の裁判所に説得力があるが，拘束力はない。ケイマン諸島の法律によると、私たちの株主の権利と役員の受託責任は、米国のある司法管轄区域の法規や司法前例のように明確に確立されていない。特に、ケイマン諸島の証券法システムは米国よりも発達している。米国のいくつかの州、例えばデラウェア州、会社法機関はケイマン諸島よりも完備されており、司法解釈も十分である。また、ケイマン諸島会社は米連邦裁判所で株主派生訴訟を起こす資格がないかもしれない。

また、ケイマン諸島免除会社の株主として、ケイマン諸島法律によると、我々の株主は、一般的に会社の記録を調べる権利がない(我々の組織定款大綱や定款細則、私たちの担保および抵当登記簿および私たち株主の特別決議を除く)、または私たちのメンバー登録簿の写しを得る。私たちの改正と再記述された組織規約によると、私たちの取締役は、私たちの株主がどのような条件で当社の記録を閲覧できるかを決定する権利がありますが、これらの記録を株主に提供する義務はありません。これは、株主が発議するために必要な任意の事実を決定するために、または依頼書競争について他の株主に依頼書を募集するために必要な情報を得ることを困難にする可能性がある。ケイマン諸島の免除会社として、私たちはアメリカ連邦裁判所でデリバティブ訴訟を提起する資格がないかもしれません。したがって、もしあなたが損害を受けた場合、あなたがアメリカ連邦裁判所で訴訟を提起する方法は、あなたが自分の利益を保護する能力を制限するかもしれません。また、ケイマン諸島会社の株主は、米連邦裁判所で株主派生訴訟を起こす資格がない可能性がある。

上記の理由により、公衆株主は、管理職、取締役会メンバー、または持株株主の行動に直面した場合、米国会社である公衆株主よりも自分の利益を保護することが困難になる可能性がある。

あなたはあなたの利益を保護する上で困難に直面するかもしれません。あなたがアメリカ連邦裁判所を通じてあなたの権利を保護する能力は制限されるかもしれません。なぜなら私たちはケイマン諸島の法律登録によって成立し、私たちの一部の役員はアメリカ以外に住んでいます。

私たちはケイマン諸島で免除会社として登録した。私たちの取締役の一部はアメリカ国外に住んでいて、彼らの資産の大部分はアメリカ国外にあります。したがって、あなたの権利がアメリカ証券法や他の方面から侵害されていると思うなら、あなたはケイマン諸島や中国で私たちやこれらの個人に訴訟を提起することが難しいか不可能かもしれません。あなたがこのような訴訟を提起することに成功しても、ケイマン諸島と中国の法律は、私たちの資産や私たちの役員や上級管理者に対する資産の判決を実行できないかもしれません。ケイマン諸島は、管轄権を有する外国裁判所の外国通貨判決を一般的に認め、執行するにもかかわらず、関連論争の是非を再検討することなく、米国または中国で得られた判決の法定承認を認めていないが、(1)判決に対する違約金の支払い責任を判定債務者に課すこと、(2)最終的であること、(3)税収、罰金、または罰金には触れないことを条件とする。そして(4)は何らかの方法で得られたものでもなく，自然正義やケイマン諸島の公共政策に違反した強制執行でもない.

私たちの会社の行動は私たちの役員、役員、その他の主要株主によって大きくコントロールされています。彼らは重要な会社事務に大きな影響を与えることができます。これは私たちの普通株の価格を下げ、普通株のプレミアムを得る機会を奪う可能性があります。

2022年3月1日現在、私たちの役員、役員、私たちの普通株の10%以上を持つ株主実益は、私たちの約42.05%の普通株を持っています。当社の行政総裁Huangおよび主要株主の賈林清さんも、万春生物科学技術実益を通じて万春プリン37.99%の株式を所有しています。これらの株主が一緒に行動すれば、取締役の選挙や重大な合併、買収、その他の商業合併取引などの事項の承認に大きな影響を与える可能性がある。このような所有権の集中は、わが社の支配権変更を阻害、延期、または阻止する可能性もあり、これは、わが社の株主がわが社を売却する過程で割増の機会を獲得し、私たちの普通株の価格を下げるという二重の影響を与える可能性がある。私たちの他の株主が私たちの普通株式保有者を含めて反対しても、このような行動は取られるかもしれない。しかも、この人たちは私たちから彼ら自身や他の人たちにビジネス機会を移すかもしれない。

上場企業として、私たちの運営コストが増加し、私たちの経営陣は、新しいコンプライアンス措置やコーポレートガバナンス実践を実施するために多くの時間を投入する必要があります。

上場企業として、私たちは巨額の法律、会計、その他の費用を招いた。サバンズ-オクスリ法案、ドッド-フランクウォール街改革と消費者保護法案、ナスダック資本市場の上場要求、その他の適用される証券規則と法規は上場企業に対して様々な要求を提出し、有効な開示、財務制御、会社管理のやり方を確立と維持することを含む。私たちの経営陣と他の人たちはこのようなコンプライアンス計画に多くの時間を投じた。

“サバンズ·オキシリー法”第404条によると、本年度報告書のForm 20-Fに関連する当社の経営陣が提出した財務報告書の内部統制に関する報告書を提出しなければならない。しかし、私たちはまだ新興成長型企業であるにもかかわらず、私たちの独立公認会計士事務所が発表した財務報告書の内部統制に関する認証報告書を含むことは要求されません。“サバンズ-オキシリー法”404条を遵守するために、私たちは費用が高く、挑戦的な財務報告書に対する私たちの内部統制の過程を記録して評価する過程に参加した。この点では、外部コンサルタントを招聘することが可能な内部資源を投入し続け、財務報告内部制御の十分性を評価·記録することにより、財務報告内部制御の十分性を評価·記録し、適宜ステップ改善制御プログラムを採用し、テストにより制御がファイルのように機能しているかどうかを検証し、財務報告内部制御の継続報告及び改善手順を実施する。私たちが努力したにもかかわらず、私たちは規定された時間枠内で結論を出すことができないかもしれない、すなわち、私たちは財務報告書の内部統制に有効であり、サバンズ-オキシック法404条の要求に適合するかもしれない。1つまたは複数の重大な弱点を発見すれば、財務諸表の信頼性に対する自信を失った金融市場の不良反応を招く可能性がある。

私たちは家族です“新興成長型会社”新興成長型企業に適用されるより低い開示要求を利用して、我々の普通株の投資家への吸引力を低下させる可能性がある。

私たちはJOBS法案で定義されている“新興成長型企業”であり、サバンズ-オックス法404(B)条の監査人認証要件の遵守が要求されないこと、役員報酬と株主承認までに承認されていない金パラシュート支払いに対する非拘束性相談投票の要求を免除することなど、“新興成長型会社”ではない他の上場企業に適用される様々な報告要件のいくつかの免除を利用する予定である。私たちは投資家が私たちがこのような免除に依存する可能性があるために私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株取引市場はそれほど活発ではなくなる可能性があり、私たちの普通株の価格はもっと変動するかもしれない。私たちは私たちがこれ以上新興成長型会社ではないまで、このような報告書免除を利用するかもしれない。私たちは、2022年12月31日、つまり2017年3月14日5周年以降の会計年度の最後の日まで、新興成長型会社となります。

外国の個人発行者として、私たちは米国証券法で規定されている多くの規則に制約されておらず、米国会社よりも米国証券取引委員会に提出することが許可されている情報が少ない。これは私たちの普通株式保有者が得ることができる情報を制限するかもしれない。

我々は、米国証券取引委員会規則および条例で定義されている“外国個人発行者”であるため、米国内で組織された上場企業のすべての開示要求に適用される制約を受けない。例えば、取引法第14節以下の米国委託書規則を含む、取引法に基づいて登録された証券の委託、同意または許可に適用される開示義務および手続き要件を規範化した取引法下のいくつかの規則の制約を受けない。また、我々の上級管理者及び取締役は、我々の証券を購入及び販売する際には、取引法第16条及び関連規則の報告及び“短期”利益回収条項の制約を受けない。また，米国国内発行者のように頻繁にあるいは迅速に米国証券取引委員会に定期報告や財務諸表を提出する必要はなく，取引法に基づいてForm 10−Q四半期報告や現在のForm 8−K報告を提出することも要求されない。そのため、私たちが外国の個人発行者ではないよりも、わが社に関する公開情報が少ない。

外国の個人発行者として、私たちは会社の管理問題にいくつかのナスダック資本市場会社の管理上場基準とは大きく異なる母国のやり方を採用することを許可された。これらのやり方は、当社が上場基準を完全に遵守している場合に比べて、株主への保護が少ない可能性があります。

ナスダック資本市場に上場する海外民営発行者として、私たちは会社の管理上場基準の制約を受けている。しかし、規則は私たちのような外国の個人発行者が自国の会社管理慣行に従うことを可能にする。ケイマン諸島のある会社の管理やり方は会社の管理上場基準とは大きく異なるかもしれない。例えば、ケイマン諸島の法律によると、毎年年次株主総会を行う必要はありません。私たちは通常、母国の年次会議に関するやり方に従っており、2021年に年次株主総会を開催していません。我々は2021年3月15日に特別株主総会を開催し、株主に2017年総合インセンティブ計画(以下の定義)の承認を求めた。株主の承認を必要とする事項がある場合にのみ、将来的に年次株主総会を開催することを予想しています。

現在、私たちはナスダック資本市場会社の上場基準を完全に遵守し、引き続き完全に遵守し続けるつもりだ。また、上記の年次総会慣例を除いて、我々のコーポレートガバナンス慣行は、米国国内会社がナスダック株式市場規則に準拠しているコーポレートガバナンス慣行と有意差はない。しかし、私たちは未来に特定の母国の接近法に従うことを選択するかもしれない。そのため、米国国内発行者に適用されるコーポレートガバナンス上場基準に比べて、我々の株主が得る可能性のある保護は少ない。

私たちは未来に外国の個人発行者の地位を失うかもしれないし、これは多くの追加的な費用と支出を招くかもしれない。

私たちは現在、外国のプライベート発行者の資格を満たしていますが、外国のプライベート発行者の地位の決定は、発行者が最近完成した第2四半期の最終営業日に行われていますので、次回の決定は2022年6月30日に行われます。

将来的に、私たちが関連する決定日に外国の個人発行者の地位を維持するために必要な要求を満たしていなければ、私たちは外国の個人発行者の身分を失う。例えば、私たちの50%以上の証券をアメリカ住民が保有していれば、私たちの経営陣や取締役会のメンバーの50%以上がアメリカ住民や市民であり、私たちは外国の個人発行者の身分を失う可能性がある。

アメリカ証券法によると、私たちのアメリカ国内発行者としての規制とコンプライアンスコストは、外国の個人発行者としてのコストよりもはるかに高いかもしれません。もし私たちが外国の個人発行者でなければ、私たちはいくつかの点で外国の個人発行者が利用できる表よりも詳細で広いアメリカ国内発行者テーブルの定期報告書と登録説明書をアメリカ証券取引委員会に提出することを要求されるだろう。私たちは、米国内の発行者に関連するコーポレートガバナンスのやり方に適合するために、私たちのいくつかの政策の修正を要求されるだろう。また、私たちは、依頼書の募集に関連する手続き要求の免除のような、米国証券取引所が外国の個人発行者に提供するいくつかの企業統治要求の免除に依存できない可能性がある。

私たちはもっと大きな証券集団訴訟の危険に直面しているかもしれない。

歴史的に見ると、証券集団訴訟は通常、ある会社の証券市場価格が下落した後に提起される。このリスクは，バイオテクノロジーやバイオ製薬会社が近年大幅な株価変動を経験しているため，特に我々と関連している。もし私たちが起訴されれば、巨額のコストを招き、経営陣の注意と資源を移す可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性がある。

アメリカ連邦所得税の目的で、私たちは受動的な外国投資会社、あるいはPFICと呼ばれるかもしれません。これは私たちのアメリカ株主に不利なアメリカ連邦所得税の結果をもたらすかもしれません。

米国連邦所得税の場合、以下のいずれかの課税年度において、米国連邦所得税委員会と呼ばれる非米国会社は、(I)総収入の少なくとも75%が“受動的収入”であるか、または(Ii)その資産価値の少なくとも50%(通常は四半期平均値から決定される)が、受動的収入を生成するために所有されているかまたは所有する資産に起因することができる。私たちが個人私募株式投資会社であるかどうかは、課税年度終了後毎年行われている事実決定です。この決定は、我々の収入と資産の構成、および私たちの資産価値に依存する(通常、私たちの普通株の公開価格を参考にして決定され、普通株価格が大幅に変動する可能性がある)。

2021年12月31日までの納税年度ではPFICに分類されていない可能性が高いと考えられるが，数年前はPFICに分類されており，将来的には再びPFICに分類される可能性があり，米国株主に不利な米国連邦所得税結果をもたらす可能性がある。2022年12月31日までの本納税年度は，我々のPFIC地位は納税年度終了後に決定される。本課税年度または将来のいかなる課税年度内に、私たちは個人投資会社にならないことを保証できません。

もし私たちがアメリカ株主が私たちの普通株を保有する任意の納税年度のPFICであれば、これらのアメリカ株主は、私たちの普通株を売却して達成された収益を含む不利なアメリカ連邦所得税の結果の影響を受ける可能性があり、資本利益ではなく、個人アメリカ株主にとって、私たちの普通株から受けた配当に適した優遇料率が失われ、私たちの利息費用が私たちの分配と私たち普通株の販売収益に適用される。また。もし私たちが米国株主が私たちの普通株を持っている任意の納税年度のPFICであれば、これらのアメリカ株主にとっては、次の年にPFICに分類される上記テストのいずれにも適合しなくてもPFICとみなされ続ける。“付加情報-E.税金-米国連邦所得税の考慮事項”を参照してください

米国国税局(IRS)は、米国連邦所得税を納めるために米国会社とみなされるべきではないという結論に同意しないかもしれない。

米国の現行の連邦所得税法によると、会社は通常、その組織や会社の管轄内の税務住民とされている。したがって、ケイマン諸島の法律に基づいて設立された会社として、米国連邦所得税については、通常、非米国会社に分類されるべきである(したがって、非米国税務住民にも分類されるべきである)。しかし、場合によっては、改正された1986年の米国国税法第7874条またはこの法典によると、米国国外で設立された会社は米国会社とみなされる(したがって、米国税務住民とみなされる)。

2015年7月、私たちは内部再編を完了した。内部再編時の有効な規則によると、内部再編は、規則第7874条に基づいて米国連邦所得税の目的とされている米国会社にはつながらないと予想される。しかし，第7874条の規則や例外は複雑であり，事実や法的不確実性の影響を受けているため，米国連邦所得税会社とみなされない保証はない。“項目10.添付情報-E.税務-米国連邦所得税の注意事項-万春医薬会社の米国連邦所得税に関する居住税”を参照してください

万春医薬は2014年11月21日にケイマン諸島の法律により免除会社として登録された。2015年7月、私たちは内部再編を完了した。

私たちの主な実行事務室はニューヨーク自由街二十八号、三十九階、NY 10005にあります。電話番号は+1(646)3056387です。ケイマン諸島の登録事務所はケイマン諸島KY 1-1002 Grand Cayman KY 1-1002郵便ポスト10240号港湾広場4階ハニス信託(ケイマン)有限会社のオフィスにあります。わが社のアメリカでの代理はCT Corporation System、郵便番号：10005、郵便番号：ニューヨーク、自由街28号、42階です。私たちのサイトはwww.beyondspringpharma.comです。当社サイトに掲載されているか、本サイトで取得可能な情報は、本20-F表年次報告の一部を構成しておらず、参考までに含まれていません。

初公開、同時方向性増発、後続融資と業務発展

2017年3月には、初公募と同時に行われた私募を完了し、引受割引と手数料および費用と支出を差し引いた後、初公募株から174，286株の普通株を売却することと、今回の私募で2，541，048株の普通株を売却することから引受割引と手数料およびその他の発売費用を差し引く前に、5430万ドルの総収益を得た。私たちの普通株はナスダック資本市場に上場し、コードは“BYSI”です

2018年5月、著者らはいくつかの第三者投資家と複数の合意を締結し、739，095株の普通株を発行し、1株当たり額面0.0001ドル、総現金代価は2，000万ドルあるいは1株当たり2，706ドルであった。これまで、私たちは融資から1，400万ドルを獲得し、2021年10月に投資家から投資に関連して発行された221，729株の普通株を渡してくれましたが、私たちは現金の対価格を受け取っていません。

2019年5月21日、公開市場販売契約を締結しました^SMJefferies LLCを販売エージェントまたはエージェントとし、この販売プロトコルは、2020年2月7日に改訂されたか、または改訂された販売プロトコルは、我々の“市場割引”計画またはATM計画に関連する。販売契約によると、吾らは時々代理店を通じて合計最大2，202，080株の普通株を発売·販売することができる。本年度報告Form 20−Fの日までに，ATM計画により630，228株の普通株を売却し，総収益は1，320万ドルであった。

2019年6月と7月、私たちの一部の株式を持っている中国子会社の万春布林と万春生物科学技術はEfung Capitalをはじめとするある投資家にその株式或いは株式購入を売却することで最終合意に達した。持分購入契約によると、万春プリンは万春プリンの3.38%の株式を売却し、総現金対価は人民元7，000万元、または約1，010万ドルであり、その後発売費用を差し引く。

2019年7月、私たちは1回の引受発行を完了し、2，058，825株の普通株を売却し、引受割引と手数料、その他の発行費用を差し引く前に、3500万ドルの毛収入を得た。

2019年10月と11月に、1回の貸切発行を完了し、1，908，996株の普通株の売却から引受割引と手数料、その他の発行費用を差し引く前に、2，580万ドルの毛収入(引受業者の追加株式購入の選択権の行使を含む)を得た。

2020年6月には、1回のパッケージ発行と1回の同時指向増発を完了し、2，604，115株の普通株式の売却から引受割引と手数料およびその他の発行費用を差し引く前に、3，390万ドルの総収益(引受業者の追加株式購入の選択権の行使を含む)を獲得した。

2020年11月には、8，625，000株の普通株から引受割引と手数料、その他の発行費用を差し引く前に、8，630万ドルの毛収入(引受業者の追加株式購入の選択権を含む)を獲得した。

2020年11月、我々の子会社SEEDは礼来会社と研究協力と許可協定を締結し、TPDを通じて治療効果を産生できる新しい化学実体を発見と開発し、SEEDは1500万ドルの前払い現金と初期株式投資を獲得した。SEEDはまた，最高約7.8億ドルの潜在的臨床前と臨床開発，規制，ビジネスマイルストーン，および協力による製品純売上高の分級特許権使用料を得る資格がある。“プロジェクト4.会社に関する情報-B.業務概要-その他の計画-SEEDの標的蛋白分解(TPD)プラットフォーム”を参照

2021年8月、我々の株式の一部は中国子会社の万春布林と恒瑞と独占商業化と共同開発協定を締結し、ブリブリンの大中国でのさらなる開発と商業化を実現した。合意条項によると、万春プリンは恒瑞に独占的権利を付与し、大陸部中国及び香港、マカオ及び台湾を含む大中国市場で商業化及びプリブリンを共同開発する。万春プリンはブリブリンの大中国市場における製造権を保持し、プリブリンの同などの市場でのすべての販売純収益を獲得する。恒瑞は四半期ごとに所定の割合の純売上高を獲得する。万春プリンは2億元(約3100万ドル)の前金を獲得し、11億元(約1億71億ドル)にのぼる監督·販売マイルストーンを獲得する。恒瑞はブリブリンの大中国市場での商業化のすべての費用を担当する。合意条項によると、万春プリンはプリプリンの最初の2つの適応の100%臨床と監督管理コストを担当する：CINと非小細胞肺癌(EGFR野生型)の第二/三線治療の予防。恒瑞は大中国市場におけるプリブリンの追加適応に50%の臨床開発コストを提供し、そして1つの連合指導委員会が臨床戦略と優先事項を監督する。“プロジェクト4.会社情報--B.業務概要--商業化”を参照

要約.要約

我々は臨床段階のグローバルバイオ製薬会社であり，革新的な癌療法の開発に専念し，高度に満たされていない医療ニーズの高い患者の臨床結果を改善する。我々の主要資産であるプリブリンは一流の選択的免疫調節微小管結合剤(SIMBA)であり，多くの癌適応の“薬物パイプライン”として開発されている。我々はまだ3種類の小分子免疫剤を開発しており，現在臨床前段階にある。また，我々の子会社SEEDは，独自の標的タンパク質分解(TPD)プラットフォーム，あるいは“分子ガム”技術を利用して，内部研究開発と協力により革新的な治療剤を開発している。種子会社は礼来会社と協力して、この独特なTPDプラットフォームを通じて新しい化学実体を発見と開発し、それによって治療効果を産生する。

まず、私たちは、CINの予防における潜在的利益を決定するために、パイオグリプチンを含むプリブリン単独またはG−CSFとの併用を検討している。2020年9月、この組み合わせはFDAとNMPAの画期的な治療称号を獲得した。保護性の2期3期登録研究結果に基づき，2021年3月にプリブリン連合G−CSF予防CINのNDAをFDAとNMPAに提出した。FDAと国家食品薬品監督管理局はNDA申請を受け入れ、優先審査地位を持っている。FDAは2021年11月、プリブリン連合G-CSFによるCIN予防の完全な返信を発表した。国家食品薬品監督管理局はCIN予防適応のNDAを審査している。

次に，プリブリンは抗癌薬としてドセタキセルと併用して非小細胞肺癌，EGFR野生型の二線および三線治療(ダブリン−3期3登録研究)のために使用されている。ダブリン-3号研究はすでに559人の患者の全世界募集を完了し、この研究の最終陽性背線結果は2021年8月と2021年9月にESMOで発表され、中国は2022年下半期にNDA申請を提出する可能性がある。

最後に，プリブリンは研究者による試験を行っており，様々な免疫腫瘍剤との併用治療の潜在力を研究しており，これらの薬剤は，1)カリフォルニア大学サンディエゴ校とワシントン大学でPD−1抗体nivolumabを併用して非小細胞肺癌を治療する，2)ロッグス大学と米国の他の臨床センターでnivolumabとCTLA−4抗体ipilimumabを併用して小細胞肺癌を治療する，3)PD−1あるいはPD−L 1抗体と放射線治療MD Anderson癌センターの各種癌を併用する。

私たちの主な執行事務所はニューヨークに設置され、ニュージャージー州、ペンシルベニア州、北京と大連、中国にも事務所が設置されている。私たちはケイマン諸島に登録して設立した。著者らの管理チームは生物、化学、薬物研究開発、臨床開発、監督管理と資本市場の面で豊富な経験と能力を持っている。

プリブリン私たちの主な候補薬は

プリブリンは海洋微生物から発見された天然化合物から抽出した一流の新しい小分子である。それは1種の選択的免疫調節微小管結合剤(SIMBA)であり、多種の治療機会を提供することができる。プリブリンは相対的に低分子質量の小分子薬物であり、製造は比較的に簡単である。プリプリンなどの天然産物とその誘導体の1つの利点は，他の人が類似した活性を有する構造の異なる分子を発見することが困難である可能性があることである。

プリブリンは免疫防御タンパク質を誘発しますHSPCへの影響は，プリブリンはCINを予防するだけでなく，患者循環中のCD 34+細胞を増加させることができると解釈できる。プリブリンは潜在的な“薬物チューブ”として様々な免疫腫瘍学的薬物と結合して広く研究されており，これらの薬剤はPD−1/PD−L 1抗体の効果を増強する可能性がある。このメカニズムの解明は，我々，バーゼル大学，マサチューセッツ州総病院とMD Andersonとの長年の協力努力である。

全体的に言えば，本年度報告20−F表の日付までに，プリブリンは700名以上の進行癌患者に使用されており，これまで全体的な耐性は良好であった。完成して行われている臨床試験からのデータから，プリブリンは末期NSCLCの治療とCIN予防に進む道があると考えられる。

プリブリンは子宮頚上皮内腫瘍を予防する

CIN概要

好中球減少症は好中球の血中濃度が異常に低い白血球であり，骨髄中の異常破壊率や白血球合成率の低さによる可能性がある。好中球減少症はその重症度によって分類されるが，重症度は通常好中球数に依存する。好中球絶対数は500個/mm~3(0.5×109/L)以下は4級好中球減少症であり、好中球数は500~1000個/mm~3(0.5~1.0×109/L)は3級好中球減少症である。好中球数が低い患者は細菌感染と敗血症が発生しやすく、これは癌患者の発病率と死亡率の重要な原因である。癌予防·コントロールセンターのデータによると，米国では年間6万人を超える患者が発熱による好中球減少症で入院しており，CIN領域で改善結果を提供できる製品の成長機会を表している。これらの患者の死亡率は9%から18%であった。

好中球減少は大多数の化学療法の重要な制限要素である。現在、好中球減少症を治療する標準はG-CSFに基づく生物薬物であり、G-CSFは好中球増殖、分化と成熟を刺激するヒト増殖因子である。1991年にNeupogen(非格司ティム)が承認されて以来、G-CSFを用いたCINの治療或いは予防は看護の基準となってきた。G−CSFはフィグリチウムとポリエチレングリコールモノクロナル抗体を含み，後者は長時間作用性のフィグリチウムである。単一療法G-CSFは深刻な好中球減少症(DSN)の持続時間を短縮したが、80%を超える患者は依然として4級好中球減少を経験し、これは化学療法の相対用量強度の減少、化学療法方案の低下、化学療法計画の延期と化学療法停止の最もよく見られる原因であり、これらはすべて患者の長期生存結果に負の影響を与える。また，G−CSFは化学療法の同日には投与できなかったが，単一療法G−CSF産生骨髄拡張は骨痛をきたした。発売後の患者調査によると、59%から71%の患者が骨痛を経験したことが報告されており、その約4分の1の患者が痛みが深刻であると述べている

2018年から2040年までの間に、第1周期化学療法の数は53%増加すると予想される。IQVIAからの業界報告(NPSデータ，2020年1月から12月)によると，現在米国CIN市場規模は約40億ドルであり，単位数は増加している。国家総合癌ネットワーク(NCCN)ガイドラインの変化に伴い、CINを予防する中等リスク化学療法患者を含み、潜在市場は100%以上増加し、著者らは腫瘍学者が引き続きこれらの中等リスク患者をより積極的に予防することに伴い、市場は引き続き増加することが予想され、これらの患者はCIN人口の約37%を占める。最新のNCCNガイドラインによると、米国では化学療法患者の70%以上がCINを予防する資格がある。IQVIA MidasとTF Securitiesの報告によると、中国のG-CSF販売収入は毎年約30%増加し、2019年の総売上高は人民元50億元(約7.8億ドル)、2020年は80億元(約12億ドル)となっている。中国は4種類の長期効果G-CSFしか承認しておらず、2019年の総売上高は30億元(約4.7億ドル)、2020年は人民元52億元(約8.2億ドル)となった。恒瑞の衰えないG-CSFは“中国”のベストセラートップ3にランクインした。

しかし，G−CSF治療の主な利点は化学療法後2週目である。化学療法後1週間は“好中球減少の脆弱性ノッチ”と考えられ，発熱性好中球減少，感染，入院，死亡を含む75%を超えるCIN関連臨床合併症が発生した。プリプリンは，CINの発生と発展を第1週に予防することにより，この“好中球減少脆弱性ギャップ”を埋める可能性がある。したがって，プリブリンとG−CSFの併用は化学療法サイクル全体で患者を最大限に保護できると考えられ，保護的な2期3登録研究で証明された。

保護−2期3期研究は，プリブリンとG−CSFを併用してCINを予防するためのNDA提出を支援する登録研究である。NDAの提出はこの研究の積極的なデータに基づいており，プリブリンとパイグリプチンの併用はパイグリチウム単独よりもCIN予防の利点を示していることが示唆された。この研究は主な終点に達し，4級好中球減少症の予防に統計的に有意な改善が認められ(13.6%から31.5%，p=0.0015)，DSNや好中球絶対計数，あるいはANC最低点を含むすべての重要な副次的終点に達した。また，併用は発熱性好中球減少症の発生率と重症度，発熱性好中球減少症患者の発生率や入院期間などの臨床合併症を減少させた。この連合薬の耐性は良好で、パイ非グレル群と比べ、併用薬の4級治療緊急不良事件は20%以上減少した。NDAが提出した報告には5つの支持性試験があり，これらの試験は1200名以上の患者において，各種化学療法レジメンと癌患者のCIN予防が一致していることを示している。

これまで，プリブリンのCIN予防効果は6つの臨床試験で確認されており，研究101，ダブリン−3，保護−1(2期と3期)と保護性2(2期と3期)は，化学療法後1週間にCIN早期利益を予防するデータと一致している。

保護性-1(プリブリン単薬治療と派非格司代替薬治療)

研究101で観察された臨床資料と著者らがFDAと検討した結果から，CINにおける2段階2/3試験の設計を改善した。最初の試験名はPROTECTURE-1であり、プリブリン単一療法とパイグリタグリプチン単一療法の2/3期試験であり、アメリカ、中国、ロシアとウクライナで行われた2期と3期の研究において、160名の患者はドセタキセル(高リスク因子を有する中等熱好中球減少症化学療法)の治療を受け、これらの癌は末期乳癌、ホルモン難治性前立腺癌と末期非小細胞肺癌患者を含む。

この試験の主要な終点はDSNが最初の化学療法周期において標準治療薬物Neulasta(1種のポリエチレングリコールモノクロナル抗体、1種の長時間効果G-CSF)と比べて遜色ないことである。DSNは患者に4級好中球減少が出現した日数を表す。臨床的に意義のあるDSNは1日未満であった。

2020年9月に“米国医学会腫瘍学”誌に発表された保護性−1期研究では，55名の非小細胞肺癌患者が初日(化学療法当日)にプリブリンを20 mg/平方メートルの用量で服用し，21日前の周期における重篤な好中球減少症(4級)の発生率あるいは発生率は1剤ニューラスター(6 Mg)を服用した患者と同様であった。プリブリンやNeulasta治療を受けた患者の14%に4級好中球減少が認められた。この結果は，4段階好中球減少発生率に基づく明確な用量反応と第2段階部分で見られたDSNである試験第3段階の推奨用量が40 mg(20 mg/平方メートルに相当)であることを決定した。また，保護−1の第二段階では，プリブリンは血小板減少を減少させることが証明され，早幼顆粒球や未成熟好中球データからNeulastaよりも良好な免疫状態を示した。

保護−1における評価の副次的な終点の1つは骨痛の減少である。骨痛はこのような患者にとって重要な問題であり、多くの患者の治療停止を招く。保護−1の第2段階では，20 mg/平方メートルプリプリン治療を受けた患者の骨痛の割合はNeulastaを用いた患者(35%)より少なかった(11%，または3日目から0%)。

保護−1の第2段階でNeulasta治療を受けた患者では，半数近く(45%)が第1周期で血小板減少症(いずれのレベル)を認めたのに対し，20 mg/m 2プリブリン治療を受けた患者では0%であった。プリブリンの血小板保護作用も全4サイクルで統計的に行われている。全4サイクルにおいて，ドセタキセルとプリブリン治療を受けた患者は，ドセタキセルやニューラスター治療を受けた患者と比較して，臨床的に有意な血小板減少症の発生率が低かった(p=0.019)。

さらに，われわれのデータは，プリブリンがG−CSFやPlerixaforとは異なる作用機序によりCD 34+前駆細胞を末梢血に動員することが，造血細胞移植に新たな選択を提供している可能性が示唆された。我々は、プリブリンの使用および使用を含む血中CD 34+細胞数を、ドセタキセル治療前および治療8日目の複数時点のCD 34+レベルを測定することによって評価した。プリブリン用量あたりの0日目と8日目には，少なくとも9名の患者がCD 34+検出を行った。プリブリン治療を受けた患者は8日目にCD 34+レベルが統計学的に上昇し、用量依存関係(p を呈した

保護性-1(二重盲検、能動対照)の第3期部分に、105例の非小細胞肺癌、乳癌と前立腺癌患者を組み入れ、DSNを主要な終点とし、プリブリンとNeulastaのCIN予防におけるメリットを比較した。保護性-1の第3段階は第1周期でDSNの非劣勢とNeulastaの主要な終点に達し、2018年12月に105名の患者が登録した予め指定された中期分析において統計学的意義があった。この結論は2019年1月に米国NCCN好中球減少症管理ガイドライン創設メンバーとCrawford博士が主宰したデータと安全モニタリング委員会会議で実証された。

保護-2(プリブリン+ペフィグリス用とペ非グレル用)

第二の試験、保護性-2は、プリブリン連合骨髄抑制化学療法方案の2/3期試験であり、この方案はテソ帝(ドセタキセル)、アドリアマイシン(アドリアマイシン)とシクロホスファミド(シクロホスファミド)の3種類の薬物からなり、中国とウクライナの336名の固形腫瘍(乳癌)患者の中で行った。この試験は，プリブリンとNeulasta(6 Mg)(プリブリン/Neulastaの組み合わせ)の奏効率を比較し，Neulasta単一療法と比較した奏効率の優位性を測定し，プロトコルにより4級好中球減少症予防比率が主な終点であった。

保護−2の第2段階部分に115名の患者を募集した。2018年10月，プリプリン/Neulasta併用治療によるレベル3と4級好中球減少の持続時間は臨床的に有意であり，第1周期では重篤な好中球減少(レベル3と4級好中球減少)がなかった患者率は統計学的に有意に増加し，骨痛は統計的に有意に減少し，第1周期におけるNeulasta単一療法に比べて免疫抑制が少なかった第2段階データを公表した。また，プリブリン/Neulasta併用投与は良好な耐性を有し，心臓安全に問題はなかった。われわれのデータは，プリプリンとNeulastaの併用は，好中球とリンパ球比率が5未満の患者のパーセンテージを低下させることにより，Neulastaの免疫抑制状況(p を逆転させたことを示している

保護性-2試験の第三段階(二重盲検、自主対照、登録優勢研究)の中で、221名の患者が入選し、プリブリンと派グリプチンの連合薬品使用と派グリプチン単独によるCIN予防効果を評価した。この研究はTAC治療を受けた乳癌患者におけるプリブリン(40 mg、1日目用量)とパイグリプチン(6 mg、2日目用量)と単量のパイグリプチン(6 mg、2日目用量)の安全性と有効性を比較することを目的としている。主な終点は4級好中球減少症を予防する比率であり，これは感染，菌血症，感染，発熱と死亡率が高いことと関連している。文献によると，TACとポリエチレングリコールモノクロナル抗体治療を受けた患者は依然として約83−93%の4級好中球減少の発生率，あるいは7−17%の患者が4級好中球減少を予防している。副次的終点はDSN周期1を含み、これはすべての生物類似G-CSF承認研究の伝統的な主要な終点である。また，重篤な好中球減少症の発生率と持続時間を評価した。文献によると，重篤な好中球減少により80%の患者が感染1週目に死亡し，48%が発熱，50%の人が感染する。

保護性-2期3登録研究により、すべての主要と重要な終点に符合するポリエチレングリコール単独使用と比べ、プリブリンとポリジフィグリスの併用によるCINの予防は優勢であることを示した。併用群(プリブリン+ポリエチレングリコール単用、n=111)とポリエチレングリコール群(ポリエチレングリコール単独使用、n=110)によるCIN予防効果の比較結果は以下の通りである。

われわれの保護−2研究の積極的な結果に基づき，上記の他の5つの臨床研究の支持を得て，プリプリンとG−CSFを併用してCINを予防するためのNDA申請がFDAとNMPAに受け入れられた。われわれが探している適応は，“非髄系悪性腫瘍患者に骨髄抑制化学療法レジメンを併用してCINを予防する”における広範なラベルであり，FDAとNMPAの画期的な治療指定を得た適応である。FDAは2021年11月、プリブリン連合G-CSFによるCIN予防の完全な返信を発表した。国家食品薬品監督管理局はCIN予防適応のNDAを審査している。

プリプリンは末期非小細胞肺癌を治療しました

非小細胞肺癌疾患の概要

米国国立癌研究所のデータによると，米国では毎年約23万人の患者が肺癌と診断されている。肺癌患者の予後は比較的に悪く、5年生存率はわずか18.6%であった。肺癌はアメリカの癌死亡の主要な原因であり、全世界の健康問題でもあり、毎年約180万人が肺癌と診断されている。世界の約3分の1の肺癌患者は中国で、2015年に中国で確定診断された肺癌症例は約70万例である。腫瘍細胞の組織学的形態によって、これらの肺癌は通常2群-小細胞肺癌と非小細胞肺癌に分けられ、それらは異なる化学療法方法を用いて治療を行う。非小細胞肺癌は肺癌症例の約87%を占めている。世界の非小細胞肺癌市場は毎年10%の速度で増加しており、2021年と2026年の売上高はそれぞれ267億ドルと446億ドルと予想されている。中国では，2015年から2019年までの間に非小細胞肺癌新発例は66.9万例から76.1万例に増加し，2030年までに新発例は100万例以上に達すると予想されている。Frost&Sullivanのデータによると、中国では、2018年に非小細胞肺癌目標薬物の売上高が127億元(約20億ドル)、2019年には208億元(約33億ドル)、2020年には291億元(約46億ドル)に達した。

肺癌は通常臨床経過が遅いときに診断され，身体の他の組織に転移しているためである。これらの晩期症例では治療は治癒せず，患者は通常系統療法を用いて治療を行う。最初の治療は通常シスプラチンなどの広範な化学療法薬に基づいている。しかし，多くの患者はこれらの薬剤の使用に関連した全体的な生存増加はわずか2カ月であったため，長期的な利点は得られなかった。他の治療法はいくつかの大きく分類されています

チロシンキナーゼ阻害剤はEGFR突然変異患者にのみ有効である。EGFR野生型患者はアジア非小細胞肺癌人口の約70%を占め、西洋非小細胞肺癌人口の約85%を占める。4つの療法のみが二線および三線非小細胞肺癌患者のEGFR野生型のために承認された。この4つの療法にはPD−1/PD−L 1抗体，ペメトラセ，ドセタキセル，Ramucirumabにドセタキセルが含まれており，これらの治療法の治療効果は限られており，中位総生存期間(OS)は約6~12カ月である。

これらの療法のいずれも顕著な利点を提供する可能性があるが，特定の限界もある。例えば，ドセタキセルは40%までの患者に好中球減少症をきたす。ペメトレキセノールはドセタキセルと比較して生存益が限られている(OSのリスク比は0.99)。Ramucirumabは新血管形成を防止または緩和する抗血管新生剤であり，ドセタキセルと併用した場合，OSの発症率はやや増加し(1.4カ月，OSのリスク比は0.86)，併用では49%の重篤な好中球減少が認められた。二、三線非小細胞肺癌患者はすべて末期癌患者であり、病状は比較的に弱く、深刻な好中球減少率は比較的に高く、患者の生活の質に深刻な影響を与える。最後に，nivolumabなどの検査点阻害剤は非小細胞肺癌で有意な活性を示したが，この活性は20%未満の患者に限られていた。したがって，多くの薬剤が非小細胞肺癌の治療に利用可能であるにもかかわらず，非小細胞肺癌では新たな治療法が必要であると考えられる。

また，現在の治療パターンの変化に伴い，PD−1抗体とペメトレキセド(Keytruda+白金+ペメトレセ)はNSCLCの第一線の治療として承認されているため，患者がこの治療に失敗した場合(約50%)，第2および第3の線でPD−1またはPD−L 1抗体やペメトレキセドを使用することはできない。これにより，これらの患者の治療選択は，ドセタキセルとRamucirumabにドセタキセルを加えた2種類のドセタキセルによる療法のみに縮小した。両療法とも生存収益は限られており，重篤な好中球減少の発生率が高く(>40%)，プリブリンとドセタキセルの併用治療はいずれも改善を目指している。

プリプリンは末期非小細胞肺癌を治療しました

プリブリンは1種の選択的免疫調節微小管結合剤(SIMBA)であり、それは免疫防御蛋白EF-H 1を活性化し、そして樹状細胞成熟とT細胞活性化(La Sala 2019；Kashyap 2019)を招き、抗癌に応用する。抗癌研究では、高地球環境基金-H 1免疫署名の患者は免疫署名の低い患者よりも長く生きている(Kashyap 2019)。

末期と転移性非小細胞肺癌の1/2期(研究101)

1/2期試験の2期部分の主な目的は、末期二線および三線非小細胞肺癌患者において、プリブリンとドセタキセルの併用治療とドセタキセル単独治療の潜在的な抗癌効果を評価することである。この試験は米国，オーストラリア，アルゼンチン，チリ，ブラジル，インドで163名の末期非小細胞肺癌患者を募集した。試験に参加した患者は切除不能，局所末期あるいは転移性癌を有しており，一部の患者では全身に拡散しなくても隣接リンパ節に拡散することを意味している。このような患者では，肺に測定可能な病変がない可能性がある。

希望治療或いはITT群に対して、的確な患者選択がなく、試験はプリブリンとドセタキセルの併用はドセタキセル単独治療と比較して統計的に全体の生存率を著しく改善する主要な終点に達しておらず、連合治療はドセタキセル単独治療と比べて軽微な1.2ケ月の生存期間のメリットしかなかった。しかし、著者らは1組の測定可能な肺病変患者(プリブリン機序標的患者)を確定し、これらの患者の中で、ドセタキセル単一治療と比べ、プリブリンとドセタキセルの連合治療は抗腫瘍活性を増強する可能性があり、生存期間は4.6ケ月延長した。この機序に基づくサブセット分析では，プリブリン併用ドセタキセルを服用した患者の中位OSは11.3カ月であったのに対し，ドセタキセルのみを用いた患者の中位OSは6.7カ月であった。また，プリブリン併用ドセタキセル治療群の客観的有効率(OOR)は18.4%であったが，ドセタキセル単独群の客観的有効率は10.5%であった。この亜群には各群38名の患者のみが含まれており，OS上統計学的有意差は得られなかった(p=0.29)。プリブリンとドセタキセルの併用治療を受けた患者も12.7カ月の有効期間であったのに対し，ドセタキセル単薬治療を受けた患者は1カ月のみであった(p=0.049)。このサブセット分析は2017年アメリカ臨床腫瘍学会-癌免疫治療学会(ASCO-SITC)会議で口頭陳述の形式で提出され、会議の5つのハイライトの一つに選ばれた。

末期と転移性非小細胞肺癌の3期治療(研究103またはダブリン−3)

2016年6月、著者らは1つの3期試験(ダブリン-3)をスタートし、これはランダム、能動対照、患者単盲の全世界試験であり、559名の二線と三線非小細胞肺癌患者を募集し、EGFR野生型、肺病変は測定できる。患者はドセタキセル(D，75 mg/m)で静脈点滴し，21日を1周期とした² 1日目)とプリプリン(P，30 mg/m²1日目および8日目)またはドセタキセル(D，75 mg/mのみ)² 初日に)。この研究はアメリカ、中国、オーストラリアで行われている。

主な終点は，ドセタキセル単独患者と比較して，プリブリンとドセタキセルを服用した患者の総生存率である。二次終点は、4級好中球減少、OOR、無進行生存期間またはPFS、生存期間が2年以上、生存期間が3年以上の患者のパーセンテージ、反応持続時間、化学療法周期および生活の質を含む。私たちは559人の患者をこの研究に参加した。

1回に約439名の患者が死亡した事件では，試験の最終背線結果は2021年8月と2021年9月にESMOで報告された。ITT群ではOSの主な終点(連合(DP)：n=278；ドセタキセル(D)：n=281)に達した。次に背筋の結果をまとめた

メイン端末(オペレーティングシステム、ITTパッド)：

重要なサブ端末(ITT人口)：

抗癌適応におけるプリブリン併用免疫腫瘍薬の使用

臨床前研究はすでにプリブリンのいくつかの免疫系の刺激に関連する斬新かつ面白い活性を確定し、これはプリブリンが他の免疫腫瘍剤の活性を増強する能力と一致する。著者らはこれらの研究において、プリブリンが抗癌免疫活性化過程における複数の早期ステップに作用し、特に腫瘍抗原特異的T細胞を腫瘍に活性化と動員することを観察した。他の免疫腫瘍学的薬物活性を刺激する上でのプリブリンの潜在的作用は，以下に述べるいくつかの研究者による1/2段階試験で探索されている。

免疫腫瘍学の概要

免疫系は腫瘍細胞を識別と除去することができる；しかし、腫瘍はチェックポイント経路を調節することによって免疫反応を避けることができることがある。その1つの経路はPD−1によって駆動され，PD−1は免疫T細胞に発現する受容体である。いくつかの腫瘍、例えば黒色腫、肝細胞癌、結腸直腸癌および非小細胞肺癌は、35%~100%の細胞がPD-L 1を過剰発現し、これはPD-1に天然に結合する化合物である。PD−L 1とPD−1の結合は免疫活性化を抑制し，腫瘍は免疫系の破壊から逃れることができる。Nivalumab(Opdivo)のようなPD-1に対する免疫検査点癌療法は、黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌、および肝細胞癌の治療のために許可されている。Nivalumabは一部の腫瘍に非常に有効であるが、腫瘍は多種の経路に依存して免疫系から逃避し、多くの腫瘍を引き続き増殖させる。

多くの癌の治療法と同様に，通常は治療効果を向上させるために併用治療が必要である。2020年、治療効果の向上に基づいて、PD-1抗体nivolumabとCTLA-4抗体ipilimumabの組み合わせが黒色腫の治療のために承認された。しかし、この連合治療はレベル3およびレベル4の不良事象の増加をもたらし、55%の併用治療患者がこのような状況を発生したのに対し、nivolumab単独で治療した患者とipilimumab単独で治療した患者の割合はそれぞれ16.3%と27.3%であった。Nivalumabのような免疫チェックポイント阻害剤にプリブリンを添加することは，重篤な有害事象発生率を増加させることなく活性を増加させたり，免疫に関連する副作用を潜在的に減少させたりする可能性が考えられる。

免疫腫瘍学におけるプリブリンを支持する臨床前研究データ

Nivolumabのようなチェックポイント阻害剤は、免疫過程全体の比較的遅い段階で−T細胞が癌細胞を認識する際に、免疫系の障害を緩和する。対照的に、臨床前研究により、プリブリンは免疫活性化過程中に複数のステップを前に免疫系を活性化するため、検査点阻害剤の活性を補充する可能性があることが示唆された。すでに発表されていることと発表されていない臨床前研究データは，プリブリンは樹状細胞提示癌抗原を増加させ，樹状細胞増殖を刺激し，ヘルパーT細胞レベルを増加させ，免疫抑制制御性T細胞レベルを低下させることで癌細胞に対する免疫反応を刺激できることを示している。多くの活性の中のどの活性或いはどの活性の組み合わせがプリブリンの免疫刺激活性に重要であるかは不明であるが、動物モデルにおける活性はPD-1チェックポイントに対する許可された免疫腫瘍学薬物nivalumabのような他の免疫腫瘍剤に匹敵する。

その一例は免疫能の高いマウスの結腸癌モデル(MC 38)である。プリプリンとPD−1抗体の組み合わせによる腫瘍は対照動物の腫瘍より約25%小さく，PD−1抗体とCTLA−4抗体の組み合わせのレベルと類似していた。プリブリン、PD−1抗体およびCTLA−4抗体の三重組み合わせによる腫瘍は、任意の他の研究薬またはその研究組み合わせで治療された動物の腫瘍よりも小さく、賦形剤対照群より約40%小さかった。

もう一つの例はPD−1無反応性腫瘍モデルであり，このモデルはスティーブン·リン博士がMD Andersonの実験室で行った。2020年6月、アメリカ癌研究協会仮想年会で、この臨床前研究の結果は“プリブリン、1種の微小管安定剤、免疫放射線治療と結合することによって樹状細胞成熟とCD 8 T細胞浸透を増強し、腫瘍制御を改善する”と題するポスターデモで強調された。データのハイライトは：

樹状細胞の活性化は次のステップで免疫腫瘍学薬物の治療効果を増強するキーポイントであると考えられる。活性化した樹状細胞は外来腫瘍抗原をT細胞に送達し，腫瘍指向免疫攻撃を誘導する。そのため、免疫過程における樹状細胞活性化という重要なステップを免疫検査点抑制療法の既定効果と結合し、臨床上の全体的な抗癌治療効果の向上が期待できる。著者らの抗癌策略は樹状細胞とT細胞を活性化し、検査点を結合して抑制し、そして放射線治療の新しい抗原と免疫活性化を産生する利点を増加させることであり、プリプリンは逆転腫瘍がPD-1/PD-L 1抗体に反応しないキーポイントである。これらのデータは，この三連療法が抗PD−1/PD−L 1標的治療に失敗したり進展したりした患者を助ける可能性が強く示唆されており，深刻な満足されていない医療ニーズであると信じている。

研究者は免疫腫瘍学におけるプリブリンの研究を開始した

私たちはすでにプリブリンが臨床プロジェクトにおいて他の免疫腫瘍学の薬物活性を刺激する作用を探索し続けることを計画している

UCSDは2016年9月、研究者によるプリブリンとnivalumabの併用による転移性非小細胞肺癌患者の1/2期試験に参加する第1人の患者を募集した。UCSDは2022年4月1日までに18名の患者を募集している。さらに，フレッド·ハッジはワシントン大学とともに，以前の2回の治療に失敗した末期非小細胞肺癌患者の治療のための研究者によるプリブリン併用nivalumabの1/2期試験を開始した。ワシントン大学の研究は用量レジメンの終点に達したため，研究地点は閉鎖されている。この2つの試験の初歩的なセキュリティデータは2018年1月のASCO-SITC会議で発表された。評価した10名の患者では，併用治療耐性は良好であり，免疫に関する重篤な副作用は発生しなかった。2名の患者のみが免疫関連不良事件が出現し，1名の患者に1級事件が出現し，もう1名の患者にレベル2事件が出現した。

2018年10月、我々は、プリブリン、nivalumab(PD-1抗体)およびipilimumab(CTLA-4抗体)からなる三連療法を用いて二線および三線小細胞肺癌を治療する研究者による臨床試験の開始を発表した。この試験は10大癌研究連盟により行われ，この1/2期共同研究の第1段階では，ニュージャージー州ロッグス癌研究所と米国他の臨床センターで16名の患者を募集した。この研究では，プリブリンの添加がPD−1とCTLA−4抗体の免疫関連副作用の減少をもたらすかどうか，治療効果相乗効果を提供しているかどうかを調べた。2021年6月のASCO会議で、私たちはこの研究の陽性第一段階データを公表し、この研究は13名の二線及び以上の小細胞肺癌におけるPD-1/PD-L 1初治或いは薬剤耐性腫瘍の評価可能な患者に関連し、プリブリン連合nivalumabとipilimumabのOORは46%であった。また，プリブリン併用投与は腫瘍を免疫腫瘍療法に再感受性させることができ，従来PD−1/PD−L 1阻害剤で進展しており，ORRは43%であった。

2021年10月、私たちはこの研究者による研究の第2段階で第1人の患者を募集した。26人までの組織学的または細胞学的に確定診断された広範な小細胞肺癌患者は、少なくとも1つの白金系化学療法レジメンおよびチェックポイント阻害剤の後に進行し、プリプリン+nivalumab+ipilimumabの三重組み合わせを受ける。第二段階研究中の患者は、疾患が進展し、受け入れられない毒性が出現するまで、あるいはプロトコルで規定された治療停止の原因の一つになるまで治療を継続する。

2018年7月、我々はMD Andersonとスポンサー研究協定を締結し、放射線治療および免疫チェックポイント抗体に基づいてプリブリンを加える利点を評価した。臨床前研究により、プリブリン+放射+PD-1抗体三連療法は動物モデル腫瘍の縮小(100%腫瘍縮小)、腫瘍樹状細胞の成熟促進と腫瘍T細胞浸潤の増加などの面で明らかな優勢があることを表明した。

2021年6月、私たちはMD Andersonでこの1/2期研究を行った最初の患者、プリブリン+PD-1/PD-L 1抗体および放射線治療を用いた7つの異なる癌タイプのPD-1またはPD-L 1抗体治療が進行した患者の治療に使用した。癌タイプは膀胱癌、黒色腫、Merkle細胞癌、マイクロサテライト不安定-高癌(任意の組織学)、非小細胞肺癌、腎細胞癌と小細胞肺癌を含む。このプログラムは最近更新され、以前の抗PD-1/PD-L 1モノクロナル抗体治療+/-化学療法+/-化学療法または抗CTLA 4治療+/-第1段階でさらなる治療が必要な場合に進展する可能性がある検査点阻害剤の承認を得た腫瘍タイプが組み込まれている。プリブリン放射線治療は、免疫チェックポイント阻害剤の難治性腫瘍の免疫チェックポイント阻害剤耐性を逆転させ、免疫チェックポイント阻害剤単独による放射線治療よりも大きな反応を生じると信じられている。

その他の計画

プリブリンと免疫腫瘍学薬物を結合した治療潜在力を探索する以外に、著者らは一連の臨床前免疫腫瘍学候補製品を持ち、そして著者らの研究協力者を利用してこれらの計画を推進する。

BPI−002プログラム

我々のBPI−002計画は，T細胞の共刺激を増加させる経口小分子製剤に基づいている。その薬物動態学的半減期が短いため、CTLA-4阻害剤とPD-1/PD-L 1阻害剤の併用などの生物半減期が比較的に長い薬物と比べ、それは免疫関連不良事象をよりよく管理する潜在力を持っている。臨床前癌モデルでは，BPI−002は単一治療として検査点阻害剤と併用して有意な抗癌効果を示した。研究性新薬、あるいはINDと呼ばれ、製造と安全テストに関する研究と努力を開始した。

BPI−003プログラム

我々のIKKプログラム、BPI-003は、新しいIKK小分子阻害剤、プロテインキナーゼに基づく。IKKはいくつかの腫瘍細胞の生存に参与し、多種の腫瘍生存因子サイトカインと成長因子の産生にも参与している。われわれのIKK阻害剤は多くの膵癌動物モデルにおいて良好な活性を示した。

BPI-004プログラム

我々のBPI−004計画は，免疫細胞を含まない腫瘍が免疫系に浸透するように腫瘍細胞の新たな抗原産生を誘導する小分子に焦点を当てている。ヒト癌の大部分は免疫系が認識できる抗原を産生しない。したがって，これらの腫瘍は患者の免疫反応と相互作用することにより作用する治療には反応しない。例えば，これらの腫瘍はPD−1阻害剤の治療には反応しない。腫瘍細胞の抗原産生を誘導する治療方法であって、これらの癌をPD-1阻害剤に反応させる可能性がある治療方法。

種’S標的タンパク質分解(TPD)プラットフォーム

原因蛋白が早期分解として標識されている別の疾患を治療する方法も検討されている。この方法は，ユビキチンE 3リガーゼと呼ばれるタンパク質を用いて原因タンパク質の破壊を標的化し促進する。分解を誘発するために、標的タンパク質は特定のユビキチンリガーゼによってポリユビキチンとして標識される。ポリユビキチンはサイトプロテアソーム機構の指標タグとして，標的蛋白が破壊されるべきであることを示している。標的タンパク質を標識する1つの方法は，我々独自の“分子ガム”技術を用いてユビキチンリガーゼを標的タンパク質に結合させることである。

著者らはすでに子会社SEEDを設立し、この独特なTPD技術プラットフォームを探索し、“分子ゴム”を利用して設計し、以前薬物治療ができなかったと考えられていた目標を攻撃した。包括的な知的財産権組合の支持の下で，SEEDの使命は新たなタンパク質分解療法を創造することで人類の健康に積極的に影響し，現在患者とその家族が限られた様々な重篤な疾患を治療することである。この分野の世界をリードする学術専門家との持続的な協力を通じて、種子会社は潜在的な臨床と商業成功の道にますます多くの新薬候補薬物導管を構築している。

2020年11月、SEEDは礼来社と研究協力と許可協定、即ち協力協定を締結し、TPDを通じて治療利益を産生できる新しい化学実体を発見し、開発した。

協力協定の条項によると、種子会社は1500万ドルの前払い現金と初期持分投資を獲得した。SEEDはまた，最高約7.8億ドルの潜在的臨床前と臨床開発，規制，ビジネスマイルストーン，および協力による製品純売上高の分級特許権使用料を得る資格がある。

今回の協力では、私たちと私たちのいくつかの子会社は、あるプラットフォーム技術に関連するいくつかの契約および知的財産権を種子会社に譲渡し、私たちは種子会社にユビキチンプラットフォーム技術に関連する知的財産権および他の材料のいくつかの権利の独占的再許可を与えた。

私たちと礼来社はまた、種子会社と株式購入契約を締結し、種子会社の優先株を購入した。Seedは，我々とSeed Technology Limitedに合計1，194，030株のA−1系列優先株を売却するか，あるいは我々の多数の株式間接子会社(総称してBYSIエンティティと呼ぶ)にSEED Technologyを売却し，礼来社に1，990，000株のA−2系列優先株を売却することに同意し，1株当たりの現金購入価格は2.5125ドルである。初歩的に取引を完了した後、比亜迪実体がすでに保有している株式を計上した後、比亜迪実体は換算後の基準で計算し、種子全体の64.4%の株式を保留する。また、協力合意で述べたいくつかのマイルストーンが完了した後、いくつかの条件を満たしおよび/または免除した場合、比亜迪実体は集団で1，194，028株のA-1シリーズ優先株を購入し、礼来会社は1，990，000株のA-2シリーズ優先株を追加購入し、1株当たりの現金購入価格は1株2.5125ドルである。取引完了後、BYSIエンティティはSEEDの約60.1%の流通株権益を保有し、換算後基準で計算する(従業員持株計画または同様の手配によって保留可能ないかなる株式も含まれていない)。

私たちのパイプは

次の表に我々の製品開発ルートの現在の状況をまとめた。

私たちの戦略

商業化する

2021年8月、我々の株式の一部は中国子会社の万春布林と恒瑞と独占商業化と共同開発協定を締結し、ブリブリンの大中国でのさらなる開発と商業化を実現した。合意条項によると、万春プリンは恒瑞に独占的権利を付与し、大陸部中国及び香港、マカオ及び台湾を含む大中国市場で商業化及びプリブリンを共同開発する。万春プリンはブリブリンの大中国市場における製造権を保持し、プリブリンの同などの市場でのすべての販売純収益を獲得する。恒瑞は四半期ごとに所定の割合の純売上高を獲得する。万春プリンは2億元(約3100万ドル)の前金を獲得し、11億元(約1億71億ドル)にのぼる監督·販売マイルストーンを獲得する。恒瑞はブリブリンの大中国市場での商業化のすべての費用を担当する。合意条項によると、万春プリンはプリプリンの最初の2つの適応の100%臨床と監督管理コストを担当する：CINと非小細胞肺癌(EGFR野生型)の第二/三線治療の予防。恒瑞は大中国市場におけるプリブリンの追加適応に50%の臨床開発コストを提供し、そして1つの連合指導委員会が臨床戦略と優先事項を監督する。

米国や世界の他の地域では、米国における候補製品の規制経路を決定した後、商業化パートナーを探すか、内部商業化能力を確立するかを評価します。

知的財産権

著者らの候補製品及びその使用方法の独自性質と保護は著者らの開発と商業化新薬戦略の重要な構成部分であり、以下に述べる。私たちはすでに米国特許を取得し、米国および他の国で私たちのいくつかの候補製品に関連する特許出願を提出し、これらの製品および私たちの他の候補製品や技術のために追加的な特許保護を求めている。

私たちの成功は、私たちの候補製品および他の商業的重要性を有する製品、技術、発明およびノウハウのために特許および他の独自保護を取得および維持する能力、ならびに私たちの特許(私たちがすでにまたは可能性のある特許出願から得られた任意の特許を含む)を擁護し、実行する能力、私たちの商業秘密の機密性を保護し、他の当事者が効果的かつ実行可能な特許および独自の権利を侵害することなく運営する能力に大きく依存するであろう。

2022年3月21日現在、私たちは40の管轄区域で122件の特許を所有しているか、または共同で保有しており、21件の発行された米国特許を含む。私たちはまた、係属中の米国の非臨時特許出願14件と、他の管轄区域で係属中の対応する特許出願と、5つの係属中の米国仮特許出願とを有している。また，PCTによるプリブリンやプリブリン類似体に関する3つの未解決国際特許出願を有しており，プリプリンを用いた鉄障害の治療，プリブリンを用いた免疫チェックポイント阻害剤およびFPPS阻害剤との併用による癌の治療，プリブリンと抗CD 47薬の併用による癌の治療に向けて米国や他の管轄地域でこれらの出願を提出する予定である。私たちはまた、BPI-002に関連する未解決の国際特許出願を持っており、米国および他の司法管轄区で全国特許出願を提出する予定である。

2022年3月21日現在、私たちの特許組み合わせは、プリブリンおよびプリブリン類似体、それらの合成、および様々な疾患の治療における使用のための発行された19件の米国特許を含む。特に、私たちは15件の発行された米国特許を持っており、プリプリンの物質組成、プリブリンの合成方法、プリブリンの多形体、およびポリブチリンを用いて様々な疾患を治療する方法、ポリセタキセルによる好中球減少症およびいくつかの他のCIN、様々な癌、例えば肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、骨髄腫、RAS変異腫瘍、脳腫瘍と真菌感染、およびプリプリンを用いて細胞増殖を抑制し、微小管解離を促進し、腫瘍血管崩壊を誘導する方法に関する。これらの米国特許は2023年から2037年の間に満期になる予定だったが、潜在的な特許期間の回復は含まれていなかった。特許組合はまた、日本、韓国、中国、ヨーロッパ、その他の国を含む39の外国司法管轄区で付与された対応特許を含む。

個別特許の期限は、これらの特許を取得する国によって異なる可能性がある。私たちが出願したほとんどの国/地域では、米国を含め、発行された特許の有効期間は、一般に、適用国/地域非臨時特許出願の最初の出願日から20年である。米国では、特許期限調整によって特許の期限を延長することができ、この調整は、米国特許商標局の行政遅延が、起訴中の特許出願人自身の遅延を超えていることを示すために特許の期限を延長することができ、または、1つの特許が共通所有特許の満期日が早いために最終的に放棄された場合、短縮することができる。さらに、場合によっては、FDA規制審査中に実際に失われた期間の一部を再取得するために、医薬製品が与えられた特許の期限を回復(延長)することができる。しかし，回復期は5年を超えることはできず，回復期を含む総特許期はFDA承認後14年を超えてはならない。私たちは私たちのアメリカ特許をプリブリンに拡張したり、適切な時にそれを使用することを求める計画だ。

一部の外国司法管轄区域でも、規制遅延の補償として似たような延期がある。特許によって提供される実際の保護は、特許のタイプ、そのカバー範囲、特許期間の延長または調整の利用可能性、特定の国の法的救済の利用可能性、および特許の有効性および実行可能性を含む多くの要因に依存する。特に、EUと日本は最大5年間の延期を提供するかもしれない。私たちは適切な時に期限の延長を求める予定です。

さらに、我々が開発·商業化しようとしているバイオテクノロジーや製薬製品や方法の特許地位は、複雑な法律や事実問題に関連して一般的に不確実である。これまで、米国はこのような特許によって許容される権利要求の広さについて一貫した政策を制定していない。米国以外の特許保護範囲はさらに不確定である。米国および他の国の特許法または特許法解釈の変化は、私たちの発明を保護し、私たちの知的財産権を実行する能力をさらに弱める可能性があり、より広く言えば、知的財産権の価値に影響を与える可能性がある。

さらに、私たちは、私たちの候補製品に対するいくつかの発行された特許を取得しているが、私たちは、私たちの係属中の特許出願から発行される可能性のある特許請求の広さ、または他の会社が所有する特許および特許出願から発行される可能性のある権利要件の広さを予測することができない。数年来、私たちは私たちが重点的に開発した分野で大量の科学と商業研究を行い、他の各方面はこれらの分野に関連するいくつかの発行された特許と未解決の特許出願を持っている。米国および他の場所では、特許出願は、通常、優先日から18ヶ月後にのみ公表されるが、科学または特許文献で発見された公表は、通常、潜在的に発見された日よりもはるかに遅い。したがって、私たちの現在の候補品と同様の薬物、および私たちが開発する可能性のある任意の未来の薬物、発見または技術の特許および特許出願は、私たちの候補製品の商業化を阻止することができるかもしれない。

バイオテクノロジーと製薬産業の特徴は特許と他の知的財産権に関する広範な訴訟だ。私たちが候補製品や技術の独自の地位を維持して強化する能力があるかどうかは、有効なクレームを成功させ、承認された後にこれらのクレームを実行できるかどうかにかかっている。私たちは私たちが現在持っている、提出または許可可能な任意の未解決特許出願が任意の特許の発行につながるかどうか分からない。私たちが所有または将来獲得可能な公開特許は、挑戦、無効、または回避される可能性があり、任意の発行特許に基づいて付与される権利は、独自の保護または同様の技術を有する競争相手との競争優位性を提供してくれない可能性がある。さらに、私たちの競争相手は、私たちの特許を侵害することなく、類似した薬物を独立して開発し、商業化するか、または私たちの技術、ビジネスモデル、または戦略を複製することができるかもしれない。私たちが開発する可能性のある薬物の臨床開発と規制審査には多くの時間がかかるため、私たちの任意の候補製品が商業化できる前に、どの関連特許も商業化後に短期的に満期または有効に維持される可能性があり、それによって、どのような特許のいかなる利点も弱める可能性がある。

いくつかの限られた場合、私たちは商業秘密および非特許技術に依存して、私たちの技術の様々な側面を保護するかもしれない。しかし、商業秘密は保護するのが難しいかもしれない。コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者とセキュリティ協定を締結し、従業員と発明譲渡協定を締結することによって、当社のノウハウおよびプロセスを保護することを求めています。また、私たちは私たちのビルの実体安全と、私たちの情報科学技術システムの実体と電子安全を維持して、私たちの資料と商業秘密の完全性とセキュリティを維持することに力を入れています。私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信がありますが、合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済措置がないかもしれません。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。私たちのコンサルタント、請負業者、または協力者が、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利について論争が生じる可能性がある。

私たちの商業的成功はまた他の当事者たちの所有権を侵害しないことにある程度依存するだろう。もし他の会社の特許が私たちの候補製品のいくつかの態様に関連しているか、または関連している場合、ビジネス戦略の開発を変更し、私たちの候補製品やプロセスを再設計し、許可を得たり、いくつかの活動を停止する必要があります。このようなライセンスは合理的なビジネス条項では得られないかもしれないし、全く得られないかもしれません。これは、私たちの候補製品の開発を中止したり、商業化したりすることを要求するかもしれません。また、私たちは、任意のライセンス契約に違反したり、私たちの候補製品を開発または商業化するために必要な独占権許可を得ることができなかったりすることは、私たちに大きな悪影響を与えます。もし他の人が米国で準備して提出した特許出願もまた、私たちが提出した特許出願の技術を要求するか、または他の方法で私たちの特許に挑戦することを望む場合、私たちは、要求された発明のような優先権またはそのような特許出願の有効性、ならびに私たち自身の特許出願および発行された特許を決定するために、米国特許商標局および他の特許庁の干渉、認可後審査、当事者間の審査、派生または他の手続きに参加しなければならないかもしれない。

これらのリスクや知的財産権に関する他のリスクに関するより多くの情報は，“第3項.キー情報であるD.リスク要因である我々の知的財産権に関するリスク”を参照されたい

競争

私たちの産業競争は激しく、迅速で重大な変化に直面している。私たちの開発と商業化経験、ビジネス戦略、突破的治療指定地位、科学知識、業界関係は私たちに競争優位を提供してくれると信じていますが、私たちは製薬とバイオテクノロジー会社(専門製薬会社を含む)、模倣薬会社、学術機関、政府機関、研究機関からの競争に直面しています。

現在，多くの大手製薬やバイオテクノロジー会社が薬物をマーケティング·販売しているか，あるいは癌治療用の薬剤を開発しており，これらの薬剤のために候補製品を開発している。EGFR野生型の非小細胞肺癌では、PD-1およびペメトレキセドはすでに一線治療に入っており、Ramucirumab/ドセタキセルとドセタキセルの併用のみが、二線/三線NSCLCの治療のために有効に承認されている。百時美施貴宝社とメルク社は現在それぞれOpdivo(Nivolumab)とKeytruda(Pembrolizumab)をマーケティングと販売しており、この2種類の薬物はいずれもPD-1阻害剤である。礼来社は現在Cyramza(Ramucirumab)をマーケティング·販売している。また，いくつかの追加薬物は現在第3段階臨床試験を行っており，非小細胞肺癌の第2および第3ラインの治療法として，規制部門の承認を得ていれば競争相手になる可能性がある。

著者らはプリブリンを抗癌薬物として開発する策略はその独特な機序を有効な樹状細胞成熟剤とし、腫瘍抗原特異性T細胞の活性化を招くことである。プリブリンは有効に全世界環境基金-H 1を活性化し、免疫防御蛋白であり、それはいくつかの癌患者の生存時間を延長できることが証明された。プリブリンの免疫機構は、より多くのT細胞を増加させること、または癌細胞を殺すために“ガスを打つ”ことに有効であり、知られているPD-1/PD-L 1抗体は、T細胞に“癌細胞を見ること、または”破損を放出すること“を可能にすることができる。そのため、プリブリンとPD−1/PD−L 1抗体の併用は抗癌効果を高める可能性がある。

好中球減少症はG−CSFによる予防または治療が可能であり，G−CSFは好中球の生存，増殖，分化を促進するタンパク質である。組換えG-CSF療法は通常CINの予防と治療に応用され、例えば短時間作用薬物フィグリタゾン(Neupogen)と長時間作用薬物ポリエチレングリコール非グリタゾン(Neulasta)である。これらの競争療法の主なメーカーは安進会社である。他に承認された長時間作用G−CSFにはCoherusのUdenyca，MylanのFulPhila，SandozのZitenzo，ファイザーのNyvepriaがあり，これらはすべてNeulastaの生体模倣薬である。また，G 1治療会社のCOSELA(Triaciclib)は小細胞肺癌におけるCINの治療に承認されている。

プリプリンとG−CSFの併用は，G−CSFとの併用であるため，老舗G−CSFメーカーとの最小競争に直面すべきであると考えられ，プリプリンとG−CSFの併用は，約30年後にCIN予防看護基準を向上させる最初の治療法となる可能性がある。

機能障害のタンパク質を分子ガム技術でユビキチンリガーゼで標識してこれらのタンパク質を破壊しても，この技術を用いて機能障害のタンパク質を標的·破壊することを検討している会社もある。

私たちと比べて、私たちの多くの競争相手はより長い経営歴史、より良い知名度、より強力な管理能力、より良いサプライヤー関係、より多くの技術者と販売チーム、そしてより多くの財務、技術、あるいはマーケティング資源を持っている。製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。もし私たちの競争相手が、私たちの現在の候補製品または私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品よりも効率的で、より安全またはより低いコストの製品または他の新しい療法を開発または販売する場合、または私たちが現在の候補製品または任意のそのような未来の候補製品の承認を得るよりも早く規制部門の承認を得ることができれば、私たちのビジネス機会は減少または消失する可能性がある。私たちの成功は競争製品よりも安全で効果的な候補製品の組み合わせを識別、開発、管理する能力にある程度基づいているだろう。

政府の監督管理

アメリカ連邦、州と地方各級及びその他の国の政府当局は薬品の研究と臨床開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、販売促進、広告、流通、承認後のモニタリングと報告、マーケティング、定価、輸出入などに対して広範な監督管理を行った。一般的に、1種の新薬が発売できる前に、大量にその品質、安全性と有効性を証明するデータを得なければならず、これらのデータを組織して各監督管理機関の要求を満たし、各監督管理機関特有のフォーマットを採用して、監督管理機関の審査を提出し、監督管理機関の許可を得る。この過程は非常に長くて高価で、成功するかどうかはまだ確定されていない。

薬品はまた他の連邦、州、そして地方の法律法規によって制限されている。規制の承認を得て、その後、適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発過程，承認過程又は承認後のいずれかの場合，出願人が適用される法規の要求を遵守できない場合は，行政又は司法処罰を受ける可能性がある。他の行動に加えて、これらの制裁は、規制当局が承認保留申請の拒否、承認の撤回、臨床封印、無タイトルまたは警告状、自発的な製品のリコールまたは市場からの撤回、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、弁護士資格の取り消し、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還、返還、または民事または刑事罰を含むことができる。このような行政や司法法執行行動は私たちに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

アメリカの監督管理機関

アメリカ政府の規制と製品の承認

アメリカ連邦、州と地方の各級政府当局は著者らが開発している薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、普及、広告、流通、承認後のモニタリングと報告、マーケティング、輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行った。アメリカでは、FDAはFDCA及びその実施条例に基づいて薬品の監督管理を行い、FDCAと公衆衛生サービス法及びその実施条例に基づいて生物製品の監督管理を行う。

国会は時々草案、提出、立法を通過し、これらの立法はFDA規制製品の承認、製造、マーケティングの法定条項を著しく変える可能性がある。新しい立法に加えて、FDAの法規や政策は、当機関によってしばしば改正または再解釈され、その方法は、私たちの業務および私たちの候補製品、または私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品に大きな影響を与える可能性がある。さらなる立法やFDA法規や政策変化、およびこれらの変化の影響が公布または実施されるかどうかは予測できない(あれば)。

アメリカの薬物開発プロセスは

規制の承認を得て、適切な連邦、州、地方法規と条例を遵守する過程を維持するには、多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発過程、承認過程または承認後の任意の時間に適用される米国の要求を遵守できなかった場合、申請者が行政または司法制裁を受けたり、自発的な製品のリコールを招いたりする可能性がある。行政または司法制裁には、FDAによる未解決申請の承認拒否、承認撤回、臨床棚上げ、命名されていないまたは警告状、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還、返還、または民事または刑事罰が含まれる可能性がある。FDAが米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

テストと承認プロセスには多大な時間、労力、財力が必要であり、私たちの候補製品または私たちが開発する可能性のある未来の候補製品の任意の承認がタイムリーに承認されるかどうかを保証することはできません(もしあれば)。

開発する候補薬物製品が決定されると，非臨床試験段階に入る。非臨床試験は製品の化学、毒性、調合と安定性に対する実験室評価、及び臨床前研究を含む。INDスポンサーは、ヒトの任意の試験を開始する前に、INDの一部として、非臨床試験の結果を、製造情報、分析データ、および任意の利用可能な臨床データまたは文献と共にFDAに提出しなければならない。INDスポンサーはまた、臨床試験の目標、投与手順、被験者の選択と排除基準、安全性を監視するためのパラメータ、および最初の臨床試験が治療効果評価に適している場合に評価すべき有効性基準を詳細に説明するプロトコルを含まなければならない。IND提出後も，いくつかの非臨床試験が継続される可能性がある。INDはFDAが受領した30日後に自動的に発効し、FDAが提案された臨床試験に対して懸念または問題を提起しない限り、30日以内に試験を保留する。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。安全考慮または規定に適合しないために、FDAはまた、臨床試験の前または期間の任意の時間に臨床一時停止を強制的に実施することができ、特定のカテゴリーの製品中のすべての製品に対して臨床一時停止を強制的に実施することができる。FDAはまた、一部の臨床的保留を実施することができ、例えば、特定の持続時間または特定の用量の臨床試験の開始を禁止する。

われわれの現在の臨床試験は2つのINDで行われている。研究員主導の臨床試験に関する調査者は異なるINDで行われています

GCP規定によると、すべての臨床試験は1人以上の合格研究者の監督の下で行わなければならない。これらの規定には，すべての対象者に任意の臨床試験に参加する前に書面でインフォームドコンセントを提供することが求められている。また，臨床試験に参加する各機関を代表する内部審査委員会は，その機関が任意の臨床試験の計画を開始する前にその計画を審査·承認しなければならず，この委員会は少なくとも年に1回継続的な審査と再承認を行わなければならない。内部審査委員会は、臨床試験に参加する個人が直面するリスクが最小限に低減されているかどうか、期待利益について合理的であるかどうかを含む、臨床試験被験者の権利を保障する責任がある。IRBはまた、臨床試験に関する情報および同意書を承認し、これらの情報および同意書は、各臨床試験対象またはその法的代表に提供されなければならず、完成まで臨床試験を監視しなければならない。各新しい臨床レジメンおよびレジメンの任意の修正は、FDA審査を提出し、IRBs承認を提出しなければならない。

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複或いは合併する可能性がある

臨床試験結果を詳細に説明する進展報告は少なくとも毎年FDAに提出しなければならず、安全報告は15日以内にFDAと臨床調査者に提出しなければならず、深刻かつ意外な疑わしい有害事象、任意の臨床上重要な深刻な疑わしい副作用の発生率は方案或いは研究者マニュアルに記載された増加、或いは他の研究或いは動物或いは体外試験からの任意の発見を含み、候補薬物に暴露された人類は重大なリスクがあることを表明した。また、スポンサーは情報を受け取ってから7日以内にFDAに任意の意外な致命的あるいは生命に危害を及ぼす疑いのある副作用を通知しなければならない。第1段階、第2段階、および第3段階試験は、任意の指定された期間内に成功しない可能性がある(あれば)。FDA或いはスポンサーはいつでも様々な理由で臨床試験を一時停止或いは中止することができ、研究対象或いは患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む。同様に、臨床試験がIRBの要求に従って行われない場合、または製品が対象に予期せぬ深刻なダメージを受けることに関連している場合、IRBは、その機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の臨床前研究を完成し、また製品の化学と物理特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて最終的に商業大量生産製品の技術を確定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の製品薬品ロットを生産できる必要があり、他の事項以外に、メーカーは最終製品の特性、強度、品質と純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，製品薬物がその棚期間内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

アメリカの審査と承認の流れ

製品開発，非臨床研究と臨床試験の結果，および製造プロセス，製品の分析テスト，提案に関するラベルやその他の関連情報に関する他の詳細な情報は，NDAの一部としてFDAに提出され，この新薬の発売承認を要請した。改正された処方薬使用料法案によると、申請者はFDAに審査NDAの費用を支払わなければならない。これらの使用料や商業製造機関や承認された製品に必要な年会費が高くなる可能性があります。セキュリティプロトコル審査費だけで現在290万ドルを超えることができ，時間とともに増加する可能性が高い.ユーザ費用要求は、いくつかの限られた延期、免除、および減免によって制限される。

FDAは、提出後60日以内に提出されたすべてのNDAを検討して、それらが届出を受ける前に十分に完全であり、実質的な審査を行うことができることを保証する。FDAは秘密協定の申請を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合、秘密協定と追加情報を再提出しなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。

提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAの既定の目標は、6ヶ月以内に90%が“優先”状態とされたNDA出願を審査することであり、提案された製品が治療、診断または重篤な疾患の予防における安全性または有効性の面で著しく改善されることを示す証拠があれば、90%が“標準”状態とされている出願を10ヶ月以内に審査し、審査決定を行うことである。しかしながら、FDAはこれらの既定の目標範囲内で薬物を承認しない可能性があり、その審査目標は時々変わる可能性がある。FDAがNDAを審査する目的の1つは，製品がその期待用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定することである。FDAはまた、製品の特性、強度、品質、純度を確保するために、この製品の製造がcGMPに適合しているかどうかを評価する。セキュリティ協定を承認する前に、FDAは、通常、製品を生産しているか、または生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。FDAはまた、その申請を承認すべきかどうか、どのような条件下で承認すべきかを決定するために、諮問委員会にNDAを提出することができる。諮問委員会は臨床医や他の科学専門家を含む専門家グループであり、FDAの要求時にアドバイスとアドバイスを提供する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を考慮するだろう。

承認プロセスが長く困難であり、適用される規制基準が満たされていない場合、または追加の臨床データまたは他のデータや情報が必要とされる可能性があり、FDAはNDAの承認を拒否する可能性がある。このようなデータや情報を提出しても，FDAはNDAが承認基準を満たしていないことを最終的に決定する可能性がある.臨床試験から得られたデータはつねに決定的ではなく，FDAのデータ解釈は我々の同じデータに対する解釈とは異なる可能性がある。FDAが現在の形のNDAを承認しないと決定した場合、FDAは完全な返信を発行するだろう。完全な返信は、一般に、NDAにおいてFDAによって発見されたすべての特定の欠陥を記述し、承認前にこれらの欠陥を満足的に解決しなければならない。決定された欠陥は微小である可能性があり、例えば、ラベル変更が必要であるか、または重大であり、例えば、追加の臨床試験が必要である。さらに、完全な返信状は、出願人がとり得る、申請を承認条件に置くための提案行動を含むことができる。完全な返信が発行された場合、出願人は、機密協定を再提出し、手紙で発見されたすべての不足点を解決するか、または申請を撤回するか、または聴聞機会を要求することができる。

1つの製品が規制部門の承認を得た場合、この承認は、特定の疾患および用量に明らかに限定される可能性があり、または使用の適応が制限される可能性があり、これは、製品の商業的価値を制限する可能性がある。さらに、FDAは、いくつかの禁忌症、警告、または予防措置を製品ラベルに含めることを要求する可能性がある。さらに、FDAは、NDA承認後の製品の安全性および有効性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究を要求することができ、商業化された承認された製品の安全性を監視するための試験および監視計画を要求する可能性がある。FDAはまた、制限された配布方法、患者登録および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または他の安全使用を確保する要素によってのみ、NDAがリスクを低減するためのREMSを有することを承認することができると結論する可能性がある。

承認後に要求する

我々がFDAの承認を得たどの製品も、記録保存要求、製品副作用の報告、FDAへの最新の安全と治療効果情報の提供、製品サンプルと流通要件、特定の電子記録と署名要件の遵守、およびFDAの宣伝および広告要件を含むFDAの持続的な規制を受けるであろう。FDAは、上場製品のラベル、広告、販売促進、その他のタイプの情報を厳格に規制している。製品は承認された適応と承認されたラベルの規定でしか販売促進できません。また，メーカーはcGMP要求を遵守し続けなければならず，これらの要求は広く，遵守を確保するためにはかなりの時間，資源，継続的な投資が必要である.さらに、製造プロセスの変更は、通常、FDAの承認を得て事前に実施する必要があり、新たな適応および追加のラベル宣言を追加するなど、承認された製品の他のタイプの変更も、FDAのさらなる審査および承認を受ける必要がある。

承認製品の製造·流通に参加するメーカーおよび他のエンティティは、FDAおよびある州機関にその工場を登録し、cGMPおよび他の法律を遵守することを確実にするために、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。CGMP要求は、製品の生産、加工、滅菌、包装、ラベル付け、貯蔵、および輸送を含む製造プロセスのすべての段階に適用される。製造業者は、製品が規格および法規要件に適合することを保証し、発表前に各製品ロットまたはロットの試験を行うために、検証されたシステムを構築しなければならない。私たちは依存し、引き続き第三者に依存して、私たちの候補製品と私たちが開発する可能性のある未来の候補製品の臨床数を生産することが予想されます。将来のFDAと州検査では、私たちの契約メーカー工場のコンプライアンス問題が発見されるかもしれませんが、これらの問題は生産や流通を混乱させたり、是正するために大量の資源が必要になる可能性があります。

規制要求を遵守していない場合や、製品発売後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。その後、1つの製品に以前未知の問題が存在し、その製品のマーケティングが制限され、甚だしきに至っては完全に市場から撤退する可能性があることを発見した。さらに、規制要件を遵守しないことは、罰金、無タイトルまたは警告状、臨床試験の一時停止、製品差し押さえ、製品の輸出入許可の許可または拒否、指定された申請または補充剤の承認の拒否、マーケティングまたは製造の制限、禁止または同意法令、または民事または刑事罰、または自発的な製品リコールを引き起こす可能性がある行政または司法行動をもたらす可能性がある。

特許期間回復と市場排他性

FDAが私たちの候補製品または私たちが開発する可能性のある任意の未来の製品の使用を許可する時間、期限、および詳細によれば、私たちのいくつかの米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”(一般にHatch-Waxman Actと呼ばれる)に従って限られた特許期間を延長する資格があるかもしれない。ハッジ·ワックスマン法案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、最長5年間の特許回復期限を許可する。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期は、一般にINDの発効日とNDAの提出日との間の時間にNDA提出日とその出願が承認されるとの間の時間の半分を加えるが、この審査期限は、出願人が職務調査を行わない任意の時間内に短縮される。承認された製品に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は特許が満了する前に提出されなければならない。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期間の延長または回復の出願を審査·承認する。将来，可能であれば，臨床試験の期待長と関連するNDAの提出に関連する他の要因に基づいて，現在保有しているいくつかの特許出願の現在の満期日後に特許期間を回復させる予定であるが，このような延期は得られないかもしれない。

FDCAにおける市場排他性条項はまた、いくつかの申請の提出や承認を延期する可能性がある。FDCAは新しい化学実体秘密協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内の非特許マーケティング排他性を提供した。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，薬物は新しい化学実体であり，活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。排他期間内に、FDAは、出願人が承認のために必要なすべてのデータを合法的に参照する権利を有していない場合、FDAは、薬剤の別のバージョンのために別の会社に提出された簡略化された新薬出願またはANDAまたは505(B)(2)NDAを受け入れない可能性がある。しかしながら、出願が特許無効または非侵害の証明を含む場合、4年後に提出することができる。FDAが、出願人が行っているまたは後援する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究を除く)が承認申請に不可欠であると考えている場合、FDCAはまた、NDA、505(B)(2)NDAまたは既存のNDAの補充のために、既存の薬剤の新しい適応、用量または強度のような3年間の市場排他性を提供する。この3年間の排他性には，新たな臨床研究に関する使用条件のみが含まれており，FDAが原始活性物質を含む薬物のANDAを承認することは禁止されていない。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なNDAを提出する申請者は、安全性および有効性を証明するために、すべての非臨床研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

臨床試験情報の開示

FDA規制製品(薬物を含む)の臨床試験スポンサーは、www.Clinicaltrials.gov上で公開して得ることができるいくつかの臨床試験情報を登録して開示しなければならない。製品、患者集団、調査段階、研究場所と研究者、および臨床試験の他の方面に関する情報は、その後、登録の一部として公開される。スポンサーも完成後にその臨床試験の結果を開示する義務がある。これらの試験結果の開示は，研究中の新製品や新適応が承認された後に延期することができる。競争相手はこれらの公開された情報を用いて開発計画の進捗状況を知ることができる.

薬品の保証範囲，定価と精算

私たちが規制承認を受ける可能性のあるどの製品のカバー範囲や精算状態にも、大きな不確実性がある。米国では、規制部門の承認を得て商業販売を行う可能性のある任意の製品の販売は、保証範囲の可用性と第三者支払者の補償にある程度依存する。第三者支払者には、政府当局、管理医療サービス提供者、個人健康保険会社、その他の組織が含まれる。支払者が製品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、支払者が製品のために支払う支払率を設定するプロセスと分離することができる。第三者支払者は、承認されたリストまたは処方表上の特定の製品に保証範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の適応のすべての製品を含まない可能性がある。また、支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。製品開発への投資の適切な見返りを実現するために、十分な価格レベルを維持することができる十分な第三者精算がないかもしれない。

第三者決済者は、価格、医療製品およびサービスの医療必要性および費用効果、ならびにそれらの安全性および有効性を検討することにますます挑戦している。承認販売される可能性のある製品の保険や精算を得るためには、任意の製品の医療の必要性や費用効果、規制承認を得るのに必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。私たちの候補製品、または私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品は、医学的に必要または費用効果があると考えられないかもしれない。第三者支払者が、製品が他の利用可能な療法と比較して費用対効果があると思わない場合、彼らは承認後にその製品をその計画の下の福祉としてカバーしないかもしれない、または、支払いレベルが会社にその製品を販売させて利益を得るのに十分ではない可能性があると思う場合がある。

アメリカ政府と州立法機関はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算制限、ブランド処方薬の模倣薬の代替を要求し、薬品定価やり方の透明性を高めることを含む。例えば、“平価医療法案”に含まれる条項は、薬品の収益性を低下させる可能性があり、例えば、医療補助計画を精算する薬品のリベートを増加させ、医療補助リベートを医療補助管理の医療計画に拡大し、ある連邦医療保険D部分受益者に対して強制的に割引し、製薬会社の連邦医療保健計画における販売シェアに基づいて年会費を徴収する。公衆と政府もまた、米国上院および連邦と州検事を含む薬品コストと薬品価格戦略の審査を強化した。2018年5月、前総裁のトランプ氏は“青写真”を発表し、“青写真”以来提案されてきた関連薬品の定価措置は、医薬業界に運営と精算面の大きな変化をもたらす可能性がある。その中のいくつかの措置および他の提案された措置は追加の立法許可によって発効する必要があるが、国会とバイデン政府は薬品コストを制御するために新しい立法および/または行政措置を求め続けると表明した。例えば、バイデン政府の処方薬価格設定計画は衆議院で可決された“再建より良い法案”の一部であり、連邦医療保険が連邦医療保険B部分とD部分である高コスト処方薬の価格を交渉することを許可し、連邦医療保険との価格交渉を拒否する製薬業者に消費税を徴収し、連邦医療保険と個人保険の年間薬品価格の上昇を制限し、連邦医療保険D部分の公式を再設計するためのインフレリベートを要求することを目的としている。政府の統制と措置、および既存の制御と措置を有する司法管轄区域で制限的な政策を強化することは、私たちの候補製品を含む薬品への支払いを制限する可能性があり、あれば。

政府や第三者支払者が十分な保険や補償を提供できない場合、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の製品の適正性が影響を受ける可能性がある。また，米国のコスト制御措置への重視度が向上しており，薬品定価の圧力を増加させ続けることが予想される。引受政策や第三者精算料率も随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。

他の医療法とコンプライアンス要件

もし私たちの製品が規制部門の承認を得たら、私たちは医療業界の詐欺や乱用に対する様々な連邦や州法律の制約を受けるかもしれない。このような法律は私たちが提案した販売、マーケティング、そして教育計画などに影響を及ぼすかもしれない。また、私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州の患者プライバシー法規によって制限されるかもしれない。私たちの運営能力に影響を与える可能性のある法律には

“平価医療法案”は詐欺や乱用法の適用範囲を拡大し，それ以外にも連邦“反リベート法規”の意図要求と，米国連邦法典第42編1320 a−7 b節に記載されている適用される刑事医療詐欺法規を改正した。法定修正案によると、個人または実体は、この法規やその法規に違反する具体的な意図を実際に知る必要がなくなり、違反行為を実施することができる。また，“平価医療法”では，連邦“反リベート条例”違反による物品やサービスのクレームが含まれており，“虚偽請求法”や“民事罰金法”については，虚偽や詐欺的クレームを構成している。これらの法律および同様の法律は、さらなる改正または再解釈を受ける可能性があり、実施条例は、我々の業務に大きな影響を与える可能性がある方法で改正または再解釈される可能性がある。例えば、2020年11月、米国衛生·公衆サービス部は、連邦反リベート法規を改正する規則を発表したが、これらの規則の実施は、現政府が2021年1月に発表した規制凍結とこれらの規則に挑戦する訴訟の影響を受け続ける可能性がある。多くの州は連邦反リベート法規のような法律を通過しており、その中のいくつかは連邦医療保険と医療補助計画だけではなく、転介患者に任意の出所精算の医療項目或いはサービスを得るのに適している。

支払者に直接クレームを提出しないにもかかわらず、連邦虚偽クレーム法案および他の医療保健法によると、メーカーが顧客に不正確な請求書やコード情報を提供したり、ラベル外で製品を宣伝したりすることによって“原因”とみなされて虚偽または詐欺的クレームを提出しているとみなされた場合、メーカーは責任を追及される可能性がある。また、製品を報告する卸売業者や推定小売価格、医療補助フィードバック情報を計算するための価格や他の製品連邦、州、第三者精算に影響を与える情報、製品の販売やマーケティングなど、今後の活動は、虚偽請求法案の審査を受けることになる。虚偽請求法案違反の処罰には，政府が実際に受けた被害の3倍，強制民事処罰が加えられており，連邦医療計画から除外される可能性がある。適用される民事罰金はインフレによって年ごとに増加する；2021年12月13日から1つの虚偽クレームに対する罰金は11，803ドルから23，607ドルの間である。また，連邦虚偽請求法は民事法規であるにもかかわらず，虚偽請求法違反を招く行為にも様々な連邦刑事法規が関与している可能性がある。また，個人は連邦虚偽申告法に基づいて訴訟を起こす能力があり，ある州では連邦虚偽申告法に倣って法律が制定されている。

患者保護と“平価医療法案”

2010年3月に公布された“平価医療法案”には、米国政府や民間保険会社が医療に資金を提供する方法が著しく変更されたり、大幅に変更されたりする措置が含まれている。“平価医療法案”の製薬業にとって最も重要な条項は以下のとおりである

これらの規定に加えて、“平価医療法案”にはいくつかの機関が設置されており、これらの機関の仕事はある薬品の市場に将来的な影響を与える可能性がある。その中には，患者を中心とした結果研究所が設立され，優先順位を監督·決定して臨床有効性比較研究を行うこと，連邦医療保険·医療補助サービスセンター内の医療保険·医療補助革新センターを設立し，革新的な支払い·サービス交付モデルをテストし，連邦医療保険·医療補助支出を低減することである。

“平価医療法案”は挑戦されてきており，現在もこの法案の全部または一部の廃止や改正に努めている。2016年11月の米大統領選以来、米議会およびトランプ前総裁は、平価医療法案の全部または一部を廃止または修正するために多くの努力をしてきた。例えば、トランプ前総裁は2017年12月に法律となった“減税·雇用法案”に署名し、“平価医療法案”の個人医療保険認可を廃止し、この法案は“平価医療法案”の重要な構成要素とされている。また，2018年12月，米国テキサス州北区地方裁判所は，(I)税法の一部として関連税罰が国会で廃止され，個人強制令が違憲である，(Ii)個人強制令は平価医療法案の他の部分と分離できないため，平価医療法案全体が無効と判断した。2019年12月、米国第五巡回控訴裁判所は下級裁判所の裁決を維持し、その後米国最高裁判所に上訴した。2021年6月17日、米国最高裁は、州および個人原告はACAの個人権限条項に挑戦する資格がないと判断し、このような判決では、最高裁は、この条項の有効性またはACA全体の有効性に関するより大きな憲法問題を考慮していない。そのため、“平価医療法案”やその内容に代わるいかなる法律が私たちの業務に与える全面的な影響はまだ不明である。これらの法律や他の法律は医療資金のさらなる減少を招く可能性があり，いずれかの承認を得られれば，我々候補製品の顧客に実質的な悪影響を与える可能性がある。既存の法律を実施したり、医療や他の立法改革に基づいて追加法律を公布することが私たちの業務に与えるすべての影響を予測することはできませんが、私たちが承認されれば、私たちの製品の精算を減らしたり、私たちの製品のカバー範囲を制限する立法や法規が、医療提供者がどれだけ開いたり、どのような場合に私たちの候補製品を発行したり管理したりすることに悪影響を及ぼす可能性があると信じています。

中国の監督管理

中国では、私たちはますます複雑になっている法律と規制環境で運営されている。私たちは様々な中国の法律、規則、法規の制約を受けて、これらの法規は私たちの業務の多くの方面に影響を与えている。この部分は、私たちの業務と運営に関する主な中国の法律、規則、法規をまとめている。

中国食品薬品監督管理局通則

中国では、国家薬品監督管理局は薬品及び医療機器と設備の管理を監視·監督している。国家薬品監督管理局の主要な職責は：新薬、模倣薬、輸入薬品と漢方薬に対して審査、登録と審査を行う；薬品と医療機器の製造、輸出と輸入許可証の許可と発行；薬品生産と流通企業の設立を許可する；化粧品、薬品と医療設備監督管理の行政法規と政策を制定する；これらの製品に関連する重大な事故を処理することを含む。地方省級薬品監督管理部門は本行政区域内の薬品監督管理を担当している。

1984年全国人民代表大会常務委員会が公布した“中華人民共和国薬品管理法”は、それぞれ2001年、2013年、2015年と2019年に改正され、及び2002年に国務院が公布した“中華人民共和国薬品管理法実施方法”は、それぞれ2016年と2019年に改正され、薬品管理の法律枠組みを規定し、薬品の研究、開発と製造を含む。

“中華人民共和国薬品管理法”はそれぞれ2001年2月、2013年12月、2015年4月と2019年8月に改正された。改訂の目的は薬品の監督と管理を強化し、人が使用する薬品の品質と安全を確保することである。改正された“中華人民共和国薬品管理法”は薬品の開発、生産、経営、応用と監督管理活動に適用される。それは医療機関の薬物製剤の管理及び薬品の開発、研究、製造、流通、包装、定価と広告の枠組みを規範と規定した。最新に改正された“中華人民共和国薬品管理法”は薬品の発売許可保持者制度に組み入れられ、いくつかの薬品が条件的に薬品の発売審査手続きを許可或いは優先的に享受できることを再確認し、臨床試験の許可に対していわゆる黙示許可制度を実行し、そしていくつかの証明要求を取り消した。国務院が公表した改正後の“中華人民共和国薬品管理法実施方法”は2002年9月から施行され、それぞれ2016年と2019年に改正され、改正後の“中華人民共和国薬品管理法”に対して詳細な実施規定が制定された。

これらの規定により、著者らは非臨床研究、臨床試験、新薬生産において関連規定を遵守する必要がある。

非臨床研究の良好な実験室実践認証

動物研究の質を高めるため、中国食品薬品監督管理局は2003年に“非臨床実験室良好な実験室操作管理方法”を公布し、2017年7月に改訂を行い、GLP認証計画を実施し始めた。2007年4月、CFDAは“良好な実験室操作規範認証措置に関する通知”を発表し、即ちCFDA第214号通知であり、NMPAが非臨床研究機関の認証を担当することを規定した。中国薬品監督管理局第214号の通知によると、国家薬品監督管理局は機構の組織管理、研究者、設備と施設及び非臨床薬物プロジェクトの運営と管理状況に基づいて、この機関が薬物非臨床研究を行う資格があるかどうかを決定する。すべての要求が満たされていれば，国家薬監局はGLP証明書を発行し，結果は国家薬監局のウェブサイトで公表される。

現在，われわれが行っているすべての項目について，Joinn実験室が運営するNMPA認証GLP実験室と連携し，NMPAの要求に応じてGLP後の研究を行っている。

臨床試験と新薬生産を承認する

国家市場監督管理総局が2020年に発表した“薬品登録管理規定”、2020年6月に国家薬品監督管理局の“化学薬品登録分類及び申請材料の要求に関する通知”、2019年全国人民代表大会常務委員会が公布した“薬品管理法”、2009年に中国薬品監督管理局が発表した“新薬登録特別審査規定に関する通知”、中国薬品監督管理局が2013年に発表した“薬品臨床試験情報発表プラットフォームに関する通知”によると、臨床試験と新薬生産は以下の手続きに従わなければならず、いくつかの承認を取得しなければならない。

良好な臨床試験実践

臨床試験の品質を高めるため、中国薬品監督管理局は2003年8月に“薬品臨床実践品質管理方法”を公布した。“薬品臨床実践品質管理規程”によると、臨床試験は考察された薬物の作用、副作用及び/或いは吸収、分布、代謝と排泄状況を証明或いは掲示するために、被験者(患者或いは健康ボランティア)に対して行った薬物システム研究である。臨床試験の目的はこの薬物の治療効果と安全性を確定することである。

2020年4月、国家薬品監督管理局と国家衛生健康委員会は改訂後の“薬品臨床実践品質管理規則”を公布し、そして2020年7月から施行し、臨床試験の品質と人体被験者の安全を更に確保する。改訂後の“薬品臨床実践品質管理細則”は中国臨床試験の設計と実施に対して全面的、実質的な要求を提出した。特に、改訂後の“薬品臨床実践品質管理規則”は研究対象の保護を強化し、臨床試験で採集した生物サンプルの制御を強化した。

改訂後の“薬品臨床実践品質管理規則”はまた、臨床試験に参加する研究者とセンターの資格と要求を規定し、(I)臨床試験センターの専門認証、臨床試験の専門知識、訓練経験と能力を含み、要求に応じて最新の履歴書と関連資格文書を提供することができる；(Ii)試験方案、研究者マニュアルと申請者が提供した試験薬物に関する情報を熟知し、遵守する；(Iii)改訂された“薬品臨床実践品質管理規則”と臨床試験に関連する法律法規を熟知し、遵守する。(4)研究者が署名した仕事分配授権表のコピーを保存する；(5)研究者と臨床試験センターは申請者組織の監督検査と薬品監督部門の検査を受けるべきである；(6)研究者と臨床試験センターは他の個人或いは機関が臨床試験に関連する責任と機能を担うことを許可し、その個人或いは機関の合格を確保し、そして完全な手続きを確立し、職責と機能を十分に履行し、信頼できるデータを生成することを確保すべきである。

臨床試験応用

研究機構は非臨床研究を完成した後、必ず臨床試験を申請した後に臨床試験を行うことができる。

2018年7月24日、国家薬品監督管理局は“薬物臨床試験の審査プロセスの調整に関する公告”を発表し、その中で、申請を受理し、申請費を納付した日から60営業日以内に、CDEに申請を提出し、しかもCDEのマイナス或いは疑わしい意見を受けていない者は、臨床試験がすでに承認されたとみなすことを規定した。

2019年12月1日、新たに改正された“中華人民共和国薬品管理法”が施行され、上記黙示許可制度を国家立法レベルに組み入れた。規定によると、国務院医療製品行政主管部門は臨床試験申請を受理した日から60営業日以内に承認の有無を決定し、そして決定を臨床試験申請者に通知しなければならない；期限を過ぎて臨床試験申請者に通知しなかった者は、承認とみなす。

2020年1月22日、国家市場監督管理総局は改訂された“薬品登録管理規定”を発表し、2020年7月1日から施行した。“規定”によると、疾病管理センターは受理した日から60営業日以内に臨床試験申請を許可するかどうかを決定しなければならない。期限が過ぎて出願人に通知されなかった者は，承認とみなす。

国内の第一種類の薬品特別審査

国内の第1類新薬は第一選択プログラムを獲得する資格があります

国家薬品監督管理局が2020年に公布した“薬品登録規定”によると、薬品は3種類に分けられ、即ち化学薬品、生物製品と漢方薬である。そして、国家薬品監督管理局が2020年6月29日に公表し、2020年7月1日から施行する“化学薬品登録分類と申請材料要求に関する通知”に基づいて、化学薬品を5種類に分類した。1種類の薬物はどの国にも発売されていない新薬である。本年度報告20−F表までの日付は，米国国家食品薬品監督管理局に提出されたCIN予防適応でプリブリンに対する秘密保持協定が受け入れられ，1種類に指定されている。

改正された“薬品登録規定”によると、生命に深刻な危害を及ぼす疾患又は生活の質に深刻な影響を与える疾患のための新薬臨床試験期間中に、他に有効な治療方法がない場合、又は当該新薬が既存の治療方法よりも明らかな臨床的優位性を有することを証明する十分な証拠があれば、出願人は突破的な治療薬プログラムを申請することができる。画期的な治療薬物プログラム下の臨床試験は、以下の優先権を有することができる：(1)申請者は薬物臨床試験の重要な段階でCDEにコミュニケーション申請を提出することができ、CDEは審査者と申請者とのコミュニケーションを手配すべきである；(2)申請者は段階的にCDEに研究材料を提出することができる；(3)CDEは既存の研究材料に基づいて、次の研究方案に対して意見或いは提案を提出し、申請者にフィードバックすべきである。2020年12月10日、国家薬品監督管理局は改訂後の“薬品開発と技術審査評価コミュニケーション管理方法”を発表し、コミュニケーションの手順を詳細に規定した。

改訂後の“薬品登録規定”によると、以下の重大な臨床価値を有する薬品は優先的に薬品の発売審査手続きを享受することができる：(一)臨床で必要な薬品と革新薬品及び重大な伝染病と孤児疾病を予防·治療するために開発した改善新薬；(2)児童の生理特徴に符合する児童薬品の新品種、剤形と規格；(三)疾病予防と制御に必要なワクチンと革新ワクチン；(四)突破的な治療薬物プログラム中の薬品；(五)条件審査要求に符合する薬品；(六)国家薬品監督管理局が更に規定したその他の情況。薬品登録申請者は国家薬品監督管理局に確認した後、薬品発売申請を提出すると同時に薬品優先審査申請を提出することができる。薬品発売許可優先プログラムを享受する薬品申請に対して、薬品発売審査期限は130営業日と規定した。2020年7月7日、国家薬品監督管理局は“突破的治療薬物審査認可議定書(試行)”、“薬品上場申請条件付き承認承認議定書(試行)”と“薬品上場証明書優先審査議定書(試行)”を発表し、それぞれ突破的治療薬物手続きと優先審査手続き、上場条件付き承認条件に符合する薬品の手続き規則、優先審査の手続きと細則を規定した。

プリブリンはすでにアメリカ国家薬品監督管理局から突破的な治療称号を授与され、これは私たちがもっと早く中国で許可を得、そしてもっと早く治療方法を患者にもたらすことができるかもしれない。

5種類の薬物に対する1種類の新薬の優位性

“改革案”制定前、第三類薬品はすでに多国籍企業によって海外で販売されていたが、中国ではまだ承認されていない薬品であり、現在“改革方案”に基づいて第三類薬品を第五類薬品に再分類している。国家薬品監督管理局は2020年6月に“化学薬品登録分類及び申告材料の要求に関する通知”(2020年7月から施行)を発表し、“改革方案”が提出した化学薬品分類原則を再確認し、第5類の亜類に対して小幅な調整を行った。この規則によると、5.1類は革新化学薬品と改良新薬、5.2類は模倣薬であり、すべて国外で発売されるべきであるが、中国ではまだ承認されていない。5種類の薬品を申請するのと比べ、1種類の国産新薬を申請する登録経路はもっと単刀直入である。国家薬品監督管理局が2020年12月10日に発表した“薬品登録規定”と“薬品開発と技術審査評価のコミュニケーション管理方法”によると、突破的な治療薬物のプログラムと優先プログラムを承認する者は、臨床試験と発売申請を優先的に処理し、そしてCDEとのコミュニケーションを強化する。

対照的に、国家薬品監督管理局が2020年に公布した“薬品登録管理規定”によると、第5種類の薬品の登録経路は複雑かつ絶えず変化している。第5種類の薬物申請は会社がNDAの許可を得て、主要な監督機関(例えばFDA或いはEMA)の許可を得たCPP後にしか提出できない。多国籍企業は多地域の臨床試験を申請する必要があるかもしれないが、これは会社が中国患者と看護標準に適した臨床試験を設計する柔軟性がないことを意味する。また，さらに地元臨床試験の要求は数年の市場参入を延期し，国際NDAの承認を得る可能性がある。また、国務院が2015年8月に発表した“薬品と医療機器の審査手続きの改革に関する意見”によると、これは未来の立法と国家薬品監督管理局の審査の指導意見であり、すでに国外で発売された薬品は将来中国の法律で規定された新薬に指定されなくなる可能性があるため、いかなる新薬優遇待遇を受けることができない可能性がある。この指導意見を徹底して実行するため、2016年3月、元中国食品薬品監督管理局は“改革方案”を発表し、“薬品登録規定”に規定されている化学薬品登録種別を変更した。元中国食品薬品監督管理局が発表した“改革方案解釈”によると、新薬とは中国或いは国外で発売されたことのない薬物を指す。国家薬品監督管理局が2020年に公布した“薬品登録管理規定”と国家薬品監督管理局が2020年6月29日に公表し、2020年7月1日から施行する“化学薬品登録分類と申請材料の要求に関する通知”に基づいて、新薬解釈も採用された。

私たちの候補製品はすべて新しい治療剤で、私たちの現在のすべての候補製品は第一種類の申請プログラムに属すると予想されます。規制枠組みの前に、臨床開発の各段階を開始する前に単独の臨床試験申請を承認することが要求されているが、2015年12月、CFDAは、プリブリンとドセタキセルの併用による非小細胞肺癌の直接抗癌薬とCINを予防するすべての段階の臨床試験を含むわれわれの臨床試験申請を承認した。

レビューと承認プロセスの変更

2015年8月、国務院は“薬品と医療機器の審査プロセスの改革に関する意見”を発表し、医薬業界に有利になる可能性のある政策変化をいくつか提出した

2017年12月、中国食品薬品監督管理局は“薬品の革新を奨励し、優先審査制度を暗黙的に承認することに関する意見”を発表し、さらに優先審査範囲を規定した。次の薬品は優先的に審査と承認を受ける権利がある

2020年7月7日、国家薬品監督管理局は“突破的治療薬物審査評価議定書(試行)”、“薬品上場申請条件付き審査審査議定書(試行)”と“薬品上場証明書優先審査議定書(試行)”を発表し、“薬品革新の奨励に関する意見”に代わり、優先審査制度を隠れている。

2016年5月、国務院弁公庁は41号通知を印刷配布し、薬品上場授権者制度がついに実施されたことを示した。第41号通知は北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、広東、四川などの地区の薬品研究開発機構と研究専門家が薬品登録申請者を務め、薬品臨床試験と薬品発売申請を提出することを許可した。41号通知発効日後に新たに登録された薬品については，出願人が薬品臨床試験又は薬品上場申請を提出すると同時に薬品発売許可所持者となる出願を提出することを許可する。2016年7月、中国食品薬品監督管理局は“薬品上場許可所持者制度の試験事業の展開に関する通知”を発表し、第41号通知に規定された申請手続きをさらに規定した。2017年8月、中国食品薬品監督管理局は“薬品発売許可所持者制度試験の推進に関する事項に関する通知”を通達した。本通知は薬品発売許可所持者制度の試験を推進し、薬品発売許可所有者の権利と義務を明確にし、薬品生産過程の品質管理システムを健全化し、薬品生産経営サプライチェーン責任制を完備することを目的としている。2018年10月、全人代常務委員会は“複数の地域で薬品上場許可所持者制度の試験期間を延長することに関する決定”を発表し、試験期間を2018年11月4日から2019年11月4日まで延長した。

2019年12月1日、新たに改正された“中華人民共和国薬品管理法”が正式に施行され、薬品上場授権者制度が全国範囲で正式に実施されたことを示している。“中華人民共和国薬品管理法”によると、企業と薬品研究開発機構を上場授権者として、薬品生産企業を招聘して薬品を生産することを許可する。また、薬品の発売許可保持者は薬品の品質保証システムを構築し、薬品の非臨床研究、臨床試験、薬品生産経営、発売後の研究と不良反応のモニタリングなどを担当すべきであると規定した。

また、中国薬品管理法は、薬品登録審査過程において、臨床不足薬品と重大な伝染病、孤児疾病などの疾病の予防と治療に用いる新薬を優先すべきであると規定している。

2020年1月22日、国家薬品監督管理局は改訂後の“薬品登録管理規定”を発表し、2020年7月1日から施行した。改訂後の“薬品登録規定”によると、以下の重大な臨床価値を有する薬品は優先的に薬品の発売審査手続きを享受することができる：(1)臨床で必要な薬品と革新薬品及び重大な伝染病と孤児疾病を予防·治療するために開発した改良新薬；(2)児童の生理特徴に符合する児童薬品の新品種、剤形と規格；(3)疾病予防制御に必要なワクチンと革新ワクチン；(4)突破的な治療薬品使用プログラム中の薬品；(5)条件審査要求に符合する薬品；(6)国家薬品監督管理局が更に規定したその他の情況。薬品登録申請者は国家薬品監督管理局に確認した後、薬品発売申請を提出すると同時に薬品優先審査申請を提出することができる。薬品発売許可優先プログラムを享受する薬品申請に対して、薬品発売審査期限は130営業日と規定した。2020年7月7日、国家薬品監督管理局は“薬品上場証明書優先審査議定書(試行)”を発表し、優先審査の手続きと詳細条件を規定し、同時に“薬品革新の奨励に関する意見”に代わって、中国食品薬品監督管理局が優先審査制度を実行することを示唆した。

2021年3月11日、全人代は14、5計画を発表し、その中で、政府は革新薬品、ワクチンと医療器械の加速審査メカニズムを完備し、孤児の疾病と臨床に必要な疾病を治療する薬品と医療器械の審査を強化し、海外で販売されている臨床早急に必要な新薬と医療器械の国内販売を促進することを規定した。

2021年4月27日、国務院弁公庁は“薬品監督能力建設の全面的な強化に関する実施意見”を発行した。それは当局の技術的検討能力を向上させなければならないと規定している。地域協調発展戦略の需要に着目し、現有の監督管理資源を統合し、漢方薬材、生物製品(ワクチン)検査機構の設置を最適化し、専門技術能力を強化する。革新薬品と臨床で必要な薬品、医療機器の研究開発協同作業メカニズムを完備し、新技術の応用と新製品の研究開発を奨励する。専門家諮問委員会の審査決定作用を十分に発揮し、法律に基づいて専門家の意見、評価結果と評価報告を公開すべきである。コミュニケーション方式とルートを完備し、革新薬物と医療機器大会のコミュニケーション頻度を増加させ、申請者に対する技術指導とサービスを強化する。臨床で緊急に必要な海外上場薬品の輸入制度を完備する。

非コンプレックス基準

中国案では、1つの薬物は主要な終点で優位性を示すことなく、監督部門の承認を得る可能性がある。逆に、1つの薬剤がその主要終点で非劣勢を示し、第2の終点で優位性を示す場合、その薬剤の使用が承認される可能性がある。

承認または条件付き承認を加速する

2017年10月、中国共産党中央弁公庁、国務院は“審査評価審査制度改革の深化による薬品医療機器の革新の促進に関する意見”を通達した。本意見は、他の事項を除いて以下の事項を規定している

2017年12月、中国食品薬品監督管理局は“医療需要を満たしていない薬品条件審査技術ガイドライン”の意見募集稿を発表し、それに対して更なる改訂を行い、“医療需要を満たしていない薬品条件審査技術ガイドライン”と改名し、2019年11月にCDEによって再発表され、公衆の意見を求めた。2019年11月19日、CDEは“薬品条件付承認技術指導原則公告(試行)”を発表し、当日から施行した。本公告は生命を厳重に危害する疾病と公共衛生需要の薬物の定義を規定し、申請者とCDEに発売後に承諾して完成した研究とその他の内容について討論し、共通認識を達成することを要求し、発売後の臨床研究計画の提出、予定完成日、臨床研究報告の提出日と上場後のリスク制御計画などを含むが限定されない。

2019年12月1日、新たに改正された“中華人民共和国薬品管理法”が施行され始め、同法は繰り返し、(一)有効に治癒できない深刻かつ生命に危害を及ぼす疾病を治療するための薬品、あるいは(二)公衆健康を改善する必要がある薬品は、条件的に承認することができ、条件はこれらの薬物の臨床試験指標が治療効果と潜在的な臨床価値を示すことである。すでに条件付き承認を得た薬品に対して、当該薬品の発売許可所持者は相応のリスク管理措置を採用し、そして規定の期限内に要求に従って関連研究を完成しなければならない。もし研究が規定された期限内に要求通りに完成できなかった場合、あるいはその利益がデメリットより大きいことを証明できなかった場合、最悪の場合は薬品発売許可証を取り消される可能性がある。

2020年1月22日、国家薬品監督管理局は改訂後の“薬品登録管理規定”を発表し、2020年7月1日から施行した。改訂後の“薬品登録規定”は上述の条件付き審査メカニズムを採用し、上述の2種類の薬品以外に、国家衛生健康委員会が確定した重大な突発公共衛生事件に対応するために必要なワクチン或いはその他の評価された利益がデメリットのワクチンよりも大きく、条件承認も可能である。薬品の条件が承認された後、上場許可所持者は相応のリスク管理措置を採用し、規定期限内に要求に従って臨床試験などの関連研究を完成し、そして補充申請の形式でこの薬品登録を申請しなければならない。

2020年10月17日、改正された“中華人民共和国特許法”は全国人民代表大会常務委員会によって発表され、2021年6月1日から施行される。改正後の“中華人民共和国特許法”では，新薬の発売承認にかかる時間を補償するために，特許行政部門は特許権者の請求に基づいて，中国が上場を承認した新薬に関する発明特許に対して特許権期限の補償を与えることが規定されている。

2020年7月7日、国家薬品監督管理局は“薬品上場申請条件付き審査認可議定書(試行)”を発表し、条件付き審査の手続きと具体的な条件を規定した。

2021年3月12日、全人代は“十四五計画”を印刷配布し、その中で、革新薬物、ワクチン、医療機器の加速審査メカニズムを完備することを規定した。臨床で必要な或いは珍しい病気用薬品、医療機器の審査を推進する。臨床で緊急に必要な海外発売新薬と医療機器の輸入にも便利を提供しなければならない。

臨床試験の4段階

臨床試験は第1段階、第2段階、第3段階、第4段階を含む。第1段階は最初の人体臨床薬理学と安全性評価研究を指す。第二段階は候補薬物の患者特定適応下の治療効果と安全性の初歩的な評価であり、第三段階の臨床試験の設計に証拠と支持を提供し、そして投与方案を確定する。第三段階とは，1つの薬物の治療効果を確認するための臨床試験である。第三段階は、目標適応を有する患者に対する薬物の治療効果と安全性をさらに検証し、薬物の全体的な利益-リスク関係を評価し、最終的に薬物登録申請の審査に十分な証拠を提供するために使用される。第四段階とは、新薬が広く使用されている時の発売後の研究であり、この薬物の広範な使用時の治療効果と副作用を評価し、一般の人や特定の集団で使用した場合の全体的な利益-リスク関係を評価し、投与量の調整などを指す。2020年7月1日、改正された“薬品登録規定”が発効し、最新バージョンはこの4段階の定義を削除した。

薬物臨床勤務認証

臨床試験の品質を高めるため、中国薬品監督管理局は2003年8月に“薬品臨床実践品質管理方法”を公布し、2020年4月23日に国家薬品監督管理局と国家衛生委員会(前身は衛生部或いは国家衛生と計画出産委員会)によって更なる改訂を行った。改訂後の“薬品臨床実践品質管理方法”は2020年7月1日から施行される。

2004年2月、中国食品薬品監督管理局は“薬品臨床実践機構の認証方法に関する通知(試行)”を発表し、国家薬品監督管理局が臨床試験機関の認証を担当し、国家衛生健康委員会がその職責範囲内の臨床試験機関の認証仕事を担当することを規定した。“薬品臨床勤務機関の認証方法に関する通知(試行)”に基づいて、国家薬品監督管理局と国家衛生健康委員会は機関の組織管理、研究者、設備施設、管理制度と標準操作規則の評価に基づいて、機関が薬物臨床試験を展開する資格を持っているかどうかを決定した。すべての要求が満たされた場合、国家薬監局はGCP認証を発行し、結果は国家薬監局のサイトで公表される。

2019年12月1日，新たに改正された“中華人民共和国薬品管理法”が施行され，薬品臨床試験機関が届出制を実施することが規定され，上記証明は施行されなくなった。これにより、国家薬品監督管理局と国家衛生健康委員会は2019年11月29日に共同で“薬品臨床試験機関管理規定の発表に関する公告”を発表し、薬品臨床試験機関GCP認証制度を届出制に変更し、“薬品臨床実践機関認証方法に関する通知(試行)”を凌駕した。臨床試験機関は自己或いは第三者に薬物臨床試験を展開する資格があるかどうかを評価することを委託しなければならない。このような評価がこの機関が条件を満たしていると判断した場合、国家薬監局が動作する新たに構築された届出システムに申請を提出する必要がある。

新薬申請

臨床試験の第1段階、第2段階、および第3段階が完了した後、出願人は国家薬監局に機密協定の承認を申請しなければならない。そして，国家薬監局は国家薬監局CDEが提供した総合評価意見に基づいて，申請を承認するか否かを決定した。プリブリンとドセタキセルの併用による非小細胞肺癌治療の臨床試験申請はすでに中国で承認され、2016年6月に臨床試験を開始した。私たちの薬品が中国市場で生産と販売できる前に、私たちは秘密保護協定の承認を得なければならない。

良好な製造規範

中国の臨床あるいは製品販売のためのすべての施設と技術は国家薬品監督管理局が制定したcGMPガイドラインに従って操作しなければならない。適用された要求を守らなければ、生産終了と巨額の罰金を招く可能性がある。国家薬品監督管理局は2018年7月に“臨床試験薬品使用良好生産規範”(意見募集稿)を発表し、臨床試験薬品使用の品質管理、人員、施設設備、包装などの方面に対して要求を提出した。そのような露出草案はまだ施行されていない。

動物試験許可証

1988年11月に国務院の許可を得て国家科学委員会によって公表され、2011年1月、2013年7月と2017年3月に改正された“実験動物事務管理条例”、及び2001年12月にMOSTなどの監督部門が発表した“動物実験証明書(試行)管理方法”に基づいて、動物実験を行うには“実験動物使用証明書”が必要である。申請者は以下の条件を満たさなければならない

国際多センター臨床試験条例

2015年1月30日、中国食品薬品監督管理局は“国際多センター臨床試験ガイドライン(試験)の発表に関する通知”を発表し、2015年3月1日から施行し、国際多センター臨床試験の中国における応用、実施と管理を規範化するために指導を提供することを目的とした。多センター臨床試験ガイドラインによると、国際多センター臨床試験申請者は同じ臨床試験方案を使用して、異なるセンターで同時に臨床試験を行うことができる。申請者は国際多センター臨床試験資料を利用して国家薬品監督管理局に国家薬品監督管理局の許可を申請する予定であり、“中華人民共和国薬品管理法”及びその実施条例、“薬品登録管理規定”と関連法律法規の要求に符合する以外に、以下の要求を満たすべきである

国際多センター臨床試験は国際通行のGCP原則と倫理要求に従うべきである。申請は臨床試験結果の真実性、信頼性と信頼性を保証すべきである；研究者は関連する臨床試験を行う資格と能力を備えるべきである；倫理委員会は試験に対して持続的な審査を行い、被験者の利益と安全を保護すべきである。国際多中心臨床試験の実施前に、申請者は臨床試験を行う地方法規の要求に従って臨床試験の許可を獲得或いは記録を完成し、そしてNMPA薬物臨床試験情報プラットフォームに登録し、すべての主要な研究者、臨床試験機関の情報を開示しなければならない。

申請者は国際多中心臨床試験データを用いて中国新薬の研究開発を支持する時、ICH-CTD(国際協調会議-汎用技術文書)の内容とフォーマットの要求に従って、完全な全世界臨床試験報告、統計分析報告とデータベース、及び関連支持データを提出すべきである；同時に同時にグループ化研究成果の総括と比較分析を行うべきである。

2020年4月、国家薬品監督管理局と国家衛生健康委員会は改訂後の“薬品臨床実践品質管理規則”を公布し、2020年7月から施行した。改訂後の“薬品臨床実践品質管理規則”は多センター臨床試験を開始する要求をまとめ、即ち多中心臨床試験を開始する前に：(一)申請者はすべての臨床試験に参加するセンターが試験規程に符合することを確保すべきである；(二)申請者は各センターに同じ試験方案を提供し、各センターは同じ臨床試験と実験室データ統一評価基準と同じ病例報告表ガイドラインに符合すべきである；(3)各センターは同じ病例報告表を使用して試験期間中の各人体被験者のデータを記録すべきである。(4)臨床試験を開始する前に，各センター研究者の役割を明確にするための書面が必要である，(5)出願人は各センター研究者間のコミュニケーションを確保すべきである。

国際多センター臨床試験で得られた臨床試験データを利用して、著者らは不必要な重複臨床試験を避けることができ、それによって中国のNDA過程を更に加速することができる。

患者を集めて利用する’人間の遺伝資源と派生データ

1998年6月、衛生部は元衛生部と共同で“中国人類遺伝資源管理暫定方法”を制定した。2015年7月、衛生部は“人類遺伝資源のサンプリング、採集、取引、出力審査サービスガイドライン”を発表し、その中で、外国実体は臨床試験中に患者の人類遺伝資源を収集と使用し、そのオンラインシステムを通じてHGRAOに事前に許可すべきであると規定した。

2017年10月、科学技術部は“人類遺伝資源の行政審査の最適化に関する通知”を発行し、中国薬品の上場許可を求めることを目的として人類の遺伝資源を利用する審査プロセスを簡略化した。

2019年5月、国務院は“HGR条例”を発表し、内外の実体が研究協力を展開する審査要求を規定した。この新規定によると，臨床研究地点で中国患者の生物試料を用いて国際臨床試験を行う際には，このような生物試料を中国以外の地域に輸出することには触れない新たな届出制度(従来の事前承認方法とは逆)が実施される。このような臨床試験を行う前に，バイオ殺虫剤のタイプ，数量，用途が規定された通知書類をHGRAOに提出する必要がある。輸出に関する基礎科学研究の国際協力では，中国患者の生物試料を収集，使用，外転移するにはHGRAOの事前承認が必要である。

2020年10月、全人代常務委員会は“中国生物安全法”を公布し、2021年4月15日から施行された。中国生物安全法は“中国生物安全条例”が規定した監督管理要求を再確認するとともに、中国人類の遺伝資源の収集、保存或いは輸出の疑いのある外国実体に対する行政罰金を大幅に高める可能性がある。

データプライバシーとデータ保護

中国はネットワークセキュリティ、データ保護、個人情報(個人健康情報を含む)に対する監督管理を絶えず強化している。例えば、2020年5月に全国人民代表大会によって公布され、2021年1月に施行される“中華人民共和国民法典”では、自然人の個人情報は法律で保護されていると規定されている。いかなる組織や個人が他人の個人情報を取得する必要がある場合は，合法的に取得し，情報の安全を確保し，他人の個人情報を不正に収集，使用，加工，転送してはならず，他人の個人情報を不正に売買，提供，公開してはならない.

2016年11月、全人代常務委員会は“ネットワークセキュリティ法”を公布し、2017年6月から施行した。“ネットワークセキュリティ法”は、ネットワーク運営者がネットワークセキュリティ保護に関するいくつかの機能を履行し、ネットワーク情報管理を強化することを要求する。例えば、“ネットワークセキュリティ法”によると、キー情報インフラのネットワーク事業者が中国国内で運営している間、一般に中国国内で収集·生成された個人情報や重要なデータを格納すべきである。ネットワーク運営者は，個人情報を収集·利用する際には，“ネットワークセキュリティ法”の規定に従い，合法的，正当，必要な原則を遵守しなければならない.ネットワーク運営者は，個人情報を収集·利用し，収集·使用ルールを公表し，収集·使用の目的，方式，範囲を明示し，個人情報を収集する人の同意を得るべきである。ネットワーク事業者は，それが提供するサービスとは無関係な個人情報を収集してはならないし，法律，行政法規の規定に違反したり，それと合意したりした合意に違反して個人情報を収集·使用してはならず，法律，行政法規の規定とそれと合意した合意に従って蓄積された個人情報を処理してはならない.ネットワークオペレータは、その収集された個人情報を開示、改ざんまたは廃棄してはならない、または個人情報を収集していない人は、特定の人の識別および情報が回復されることを防止するために情報が処理されていない限り、その情報を他人に開示することに事前に同意してはならない。個人発見ネットワーク事業者は、個人情報が法律、行政法規又は経営者と個人との間の合意に違反していることを収集し、使用する場合、ネットワーク事業者にその個人情報を削除することを要求する権利があり、ネットワーク事業者が収集して蓄積したこのような情報に誤りがあることを発見した場合、ネットワーク事業者に修正を要求する権利がある。オペレータは情報を削除したり、エラーを修正する措置を取らなければならない。いかなる個人や組織も，盗みやその他の不正な方法で個人情報を取得してはならず，不正に販売したり，他人に個人情報を提供したりしてはならない.

2018年7月、国家衛健委員会は“健康医療ビッグデータ管理方法”を公布し、健康医療ビッグデータの標準管理、安全管理、サービス管理に対して指導思想と原則を提出した。“健康と医療ビッグデータ管理方法”によると、中華人民共和国公民が中華人民共和国国内で発生した医療データは国家の国家戦略安全と中華人民共和国公民の生命健康利益の目的から管理と使用を行うことができ、前提は国家が中華人民共和国公民それぞれの知る権利、使用権と個人プライバシー権を保障することである。

2021年12月28日、中国サイバー空間管理局、国家発展改革委員会などの多部門は共同で“ネットワークセキュリティ審査方法”を発表し、2022年2月15日から施行され、2020年4月公布、2020年6月から施行される“ネットワークセキュリティ審査方法”に代わって実施される。“ネットワーク安全審査方法”によると、肝心な情報インフラ経営者はインターネット製品とサービスを購入し、インターネットプラットフォーム経営者は国家の安全に影響を与える或いは影響する可能性のあるデータ処理活動に従事し、必ずネットワーク安全審査を行い、百万以上のユーザーの個人情報を持っていて、外国証券取引所に上場しようとしているインターネットプラットフォーム経営者はネットワーク安全審査を受けなければならない。

2021年6月、全人代常務委員会は“データ安全法”を公布し、2021年9月1日から施行された。“データセキュリティ法”は，データの重要性に応じてデータ保護の階層制度を構築した。“重要データ”に属するデータは政府当局が目録の形で決定し、より高いレベルの保護を与えるべきだ。具体的には、“データセキュリティ法”では、重要なデータの処理者は“データセキュリティ担当者”と“管理部門”を指定してデータセキュリティを担当しなければならないと規定されている。また、この情報処理業者は、そのデータ活動のリスクを定期的に評価し、関係監督部門に評価報告を提出しなければならない。“データセキュリティ法”は比較的新しいため、その解釈と実施にはまだ不確実性が存在する。

2017年に発表された“個人情報と重要なデータ越境移動安全評価方法(意見募集稿)”、2019年に発表された“個人情報越境移動安全評価方法(意見募集稿)”、2021年8月に公布された“個人情報保護法”、2021年11月1日に施行された“データ越境移転安全審査方法(意見募集稿)”を含むデータプライバシーやデータ保護に関する追加法規、ガイドライン、措置が通過または発効すれば、いずれもコンプライアンス要求がより厳しい傾向にあることを示している。個人健康情報を中国に送信する前に、安全評価と審査を行う必要がある。

私たちの子会社は中国にあるので、私たちは中国のネットワークとデータ保護制度の要求を守らなければならない。また、私たちの正常な業務過程で、私たちの臨床試験被験者、顧客、中国人従業員の個人情報を含む個人情報を収集して保存します。私たちは、中国以外の子会社、許可者、パートナー、または請負業者とこのような個人情報を共有する必要があるかもしれない。中国のネットワークやデータ保護制度は進化しつつあり、私たちはこれらの要求を守るための努力が十分であるかどうかという不確実な要素に直面し続けている。我々は，これらの要求を維持するためのコンプライアンスプロトコルや制御を開発·維持しているが，これらのプロトコルや制御を開発·維持するコストは高い.また，我々のCRO，許可側，パートナーもこれらの法律を遵守することを要求されており，我々が彼らと合意した合意はこれらの要求を遵守することを要求しているが，これらの要求を完全に遵守できない可能性があるリスクがある.

“中華人民共和国企業所得税法”とその実施

企業所得税法及びその実施細則はあるハイテク企業が一定の資質基準を満たす場合に優遇された企業所得税税率を享受することを許可する。私たちの中国子会社はこのような税金優遇を受けました。

2016年3月23日、財政部、国家税務総局は“営業税の増値税徴収試験事業の全面的な押しのけに関する通知”を通達した。2016年5月1日から、中国税務機関は営業税の代わりにすべての地域と業界で付加価値税を徴収している。2008年11月に国務院が公布し、2016年と2017年にそれぞれ改正された“中華人民共和国付加価値税暫定条例”第2条第2項に含まれていない貨物と有形財産レンタルサービスを提供し、営業税税率と17%に代わる付加価値税の税率を6%適用し、2018年5月1日から2019年3月31日まで16%に調整し、2019年4月1日から13%に調整した。増値税一般納税者が課税期間中に販売する貨物又は提供される課税労務に納められる増値税は、当該期間の増値税を差し引いた当該期間のピン増値税純残高である。

知的財産権に関する条例

特許

一般情報

“中華人民共和国特許法”(最近2020年10月に改正された)とその実施細則(最近一度改正された二零一零年1月)によると、中国の特許は3種類に分類され、すなわち発明特許、実用新案特許及び意匠特許である。発明特許とは、製品、方法、またはその改善に対して提案された新しい技術方案であり、実用新案は、製品の形状、構造または両方の組み合わせに対して提案された実行可能な新しい技術方案であり、外観設計特許は、ある製品の全体または部分に対して形状、パターンまたは両方の組み合わせ、および色、形状、パターンの組み合わせにおいて美学的に工業応用に適した新しい設計を意味する。“中華人民共和国特許法”によると，特許保護期間は特許出願の日から計算される。実用新案や意匠に関する特許は最初の出願日から10年以内に有効であり，意匠に関する特許は最初の出願日から15年以内に有効であり，発明に関する特許は最初の出願日から20年以内に有効である。中華人民共和国特許法は“先出願”の原則，すなわち同一発明が複数人で特許を出願した場合，先に特許を出願した者が特許を取得する。

また，新薬の発売承認にかかる時間を補償するために，特許行政部門は特許権者の請求に基づいて，中国が上場を承認した新薬関連発明特許に特許権期限補償を与える。補償期間は5年を超えてはならず，特許権は新薬の発売が許可された日からの総有効期間は14年を超えてはならない。

2008年に改正された“中華人民共和国特許法”と比較して，2020年改正後の“特許法”の変化は，(1)発明者や設計者の職務発明に関するインセンティブメカニズムを明らかにしたこと，(2)意匠特許の期限を延長したこと，(3)新たな“開放許可”制度を構築したこと，(4)インターネットサービスプロバイダのネットワーク特許侵害に対する連帯責任を強化したこと，(5)特許侵害事件の立証責任配分を改善したこと，(6)特許侵害の賠償を増加させたこと，である。(7)特許出願審査における中国国家知的財産権局の遅延を補償するための特許期限調整。

既存の特許は、新規性の欠如、および/または技術的に創造性の欠如、および特許出願上の欠陥を含む、様々な要因のために失効または強制的に実行できない可能性がある。中国の考えでは、特許は新規性、創造性、そして実用性を持たなければならない。中国特許法によれば、新規性とは、特許出願が提出される前に、中国国内外のいずれの出版物においても同じ発明又は実用新案が開示されておらず、また、同じ発明又は実用新案を記載する出願が中国内外で任意の他の方法で開示されていないことを意味し、同じ発明又は実用新案を記載する出願を特許当局に提出し、出願日後に発表された特許出願書類又は特許文書に記録されている。発明ステップとは、従来技術と比較して、発明が顕著な実質的な特徴を有し、顕著な進歩を表し、実用新案が実質的な特徴を有し、任意の進歩を表すことであり、実用適用性とは、発明または実用新案が製造または使用可能であり、積極的な結果をもたらす可能性があることを意味する。中国の特許は国家知的財産権局に提出された。通常，国家知的財産権局は出願後18ヶ月に発明特許公告を公表し，出願人は公告時間の短縮を要求することができる.出願人は，出願日から3年以内に国家保監局に実質審査を申請しなければならない。

“中華人民共和国特許法”第19条は，中国で完成した発明又は実用新案は，いかなる出願人(中国の会社及び個人だけではない)が中国国外で特許出願を提出する前に，まず国家知的財産権局に提出して秘密審査を行わなければならないと規定している。この要求を遵守しないことは、主題発明または実用新案のいずれかの中国特許を拒否することになる。国家知的財産権局が増加した機密審査要求は、中国で研究開発活動を行ったり、研究開発活動を中国サービスプロバイダにアウトソーシングしたりする外国会社の懸念を引き起こしている。現在、国家知的財産権局が許可した発明特許15件、出願中の発明特許22件を取得している。

特許法執行

特許権者の同意を得ずに特許を無断で使用し，他人の特許を偽造し，又は他の特許権侵害行為に従事する場合は，侵害者の侵害責任を追及する。他人に属する特許を偽造する深刻な犯罪は刑事罰を受ける可能性がある。

特許権者の特許権侵害により紛争が発生した場合，中国の法律は当事者にまず双方の協議による紛争解決を試みることを求めている。しかし，協議ができない場合は，特許権者又は当該特許が侵害されたと考えられる利害関係者は，特許行政に関する行政部門に民事訴訟を提起することができ，特許行政機関に行政申し立てを行うこともできる。中国裁判所は，特許権者又は利害関係者の請求に基づいて，訴訟を提起する前又は訴訟中に予備禁止を発することができる。侵害損害賠償は，特許権者が侵害行為により受けた損失又は侵害者が侵害行為から得た利益に基づいて計算される。このように損害賠償を決定することが困難であれば、契約許可項における許可料の合理的な倍数を使用して損害賠償を決定することができる。故意に特許権を侵害した場合，賠償額は前項の規定により決定された額の1~5倍である。特許権者の損失、侵害者の利益及び特許の許可料が確定しにくい場合には、人民法院は特許権の種類、侵害性質及び筋等の要因に基づいて、3万元以上500万元以下の賠償額を決定することができる。他の管轄区域と同様に、注目すべき例外を除いて、中国案の特許権者は、その特許が侵害されたことを証明する責任がある。しかし、新製品の製造方法の発明特許の所有者がその特許を侵害したと主張した場合、告発された侵害者は、その侵害がないことを証明する立証責任がある。私たちが知っている限り、私たちはいかなる第三者特許を侵害する論争も存在しない。

医療特許強制許可

“中華人民共和国特許法”によると，公衆衛生の目的のために，国家特許庁は特許薬品を生産して中国に輸出する関連国際条約でカバーされている国又は地域に強制許可を付与することができる。

無許可製造、使用、販売または輸入特許薬の免除

“中華人民共和国特許法”は，無許可製造，使用，販売又は輸入特許薬品に対して5種類の例外を規定している。次の場合はいずれも特許権侵害とはみなさず，誰も勝手に次の特許薬品を製造，使用，販売，輸入してはならない

しかしながら、“中華人民共和国特許法”に規定されている特許薬品が無許可製造、使用、販売又は輸入免除を理由に特許薬品を使用しても、特許権者の許可を得ていない場合は、いかなる商業目的のために当該等の特許薬品を製造、使用、販売又は輸入してもならない。

商標

商標は1982年8月23日に採択され、1993年2月22日、2001年10月27日、2013年8月30日と2019年4月23日に改正された“中華人民共和国商標法”または“中華人民共和国商標法”、および2002年8月3日に国務院が採択され、2014年4月29日に改正された“中華人民共和国商標法実施条例”によって保護されている。国家知的財産権局商標局は商標登録を行い，登録商標の有効期間は10年であり，最初または任意の継続展の10年の期限が満了した場合，さらに10年の期限を与える。“中華人民共和国商標法”は商標登録に対して“先届出”原則を実行する。

商業秘密

1993年9月に公布され、2017年11月と2019年4月23日にそれぞれ改正された“中華人民共和国反不正競争法”によると、商業秘密とは、公衆に知られていない、商業価値のある技術情報、商業経営情報、その他の商業情報を指し、その権利者はすでにそれに対して相応の秘密保護措置を講じている。

本法では，経営者が(1)窃盗，教唆，脅迫，電子侵入などの不正な手段で合法所有者又は所有者から商業秘密を取得する方法をとることを禁止する，(2)前項(1)項で不正に取得した商業秘密の漏洩，使用，使用又は許可，(3)守秘義務又は合法所有者又は所有者の商業秘密秘密の要求に違反し，商業秘密の漏洩，使用又は他人の商業秘密の使用を許可する方法；(四)他人が権利者の商業秘密を使用することを指示、誘導、他人の獲得、漏洩、使用または許可するのは、守秘義務または合法的所有者または権利者の商業秘密に対する秘密保持の要求に違反する。企業法人以外の自然人、法人その他の非法人組織が前項の規定に違反した場合は、商業秘密を侵害するとみなす。第三者は、前項に規定する違法行為を知っているか、又は知るべきであるが、他人の商業秘密を取得、使用又は漏洩した者は、当該第三人が他人の商業秘密を横領したと認定することができる。商業秘密が侵害された当事者は行政改正を申請することができ、監督部門は違法行為を制止することができ、侵害者に10万元以上100万元以下の罰金を科すことができ、重大な侵害行為を構成する場合は、50万元以上500万元以下の罰金を科すことができる。あるいは、商業秘密が流用された者は、商業秘密流用による損失や損害の賠償を求める訴訟を中国裁判所に提起することができる。

商業秘密を保護するための措置には、口頭、書面協定、または他の合理的な措置が含まれており、合法的な所有者または所有者の従業員、またはそれと業務往来のある人が商業秘密を秘密にすることを要求する。合法的な所有者または権利者が他人に商業秘密を保存し，合理的な保護措置をとることを要求する者は，請求者に商業秘密を守る責任がある.

外国為替と配当分配に関する規定

外国為替監督管理

“外貨管理条例”は中国が外貨両替を管理する主要な条例であり、最近改正されたのは2008年8月である。中国の外貨規定によると、経常項目の支払い、例えば貿易やサービスに関する外国為替取引は、外貨で支払うことができ、外国為替局の事前承認を必要とせず、特定の手続き要求を遵守する。対照的に、人民元を外貨に両替して中国から送金して外貨ローンの返済などの資本支出を支払う場合には、相応の政府部門の承認や登録を得る必要がある。

2012年11月、外匯局は“外商直接投資外貨管理政策の更なる整備と調整に関する通知”を発表し、現行の外貨管理手続きを大幅に整備·簡略化した。本通知によると、設立前費用口座、外国為替資本口座、担保口座などの各種専用外国為替口座の開設は、外国投資家が中国の人民元収益に再投資し、外商投資企業がその外国株主に外貨利益と配当金を送金し、外国為替局の承認や確認を必要とせず、同一実体が異なる省に複数の資本口座を開設することができ、これまでは不可能であった。また、外匯局は2013年5月に“海外投資家の国内直接投資外貨管理規定に関する通知”及びセット文書を発表し、外匯局或いはその地方支店が海外投資家の中国直接投資に対する管理に対して登録管理方式を採用し、銀行の中国直接投資に対する外国為替業務は、外匯局及びその支店が提供した登録情報で処理しなければならないことを明らかにした。

外匯局が2014年1月10日に発表した“資本項目下の外貨管理政策の更なる改善と調整に関する通知”によると、2014年2月10日から施行され、国内機関の利益流出の管理はさらに簡略化された。原則として，銀行が国内機関が5万ドル以下の同値利益の流出を処理する場合には，取引伝票を審査する必要はない.同値5万ドル以上の利益流出を行う際には、原則として銀行が国内機関の財務監査報告と検資報告を審査することを要求しないが、取引の真実性の原則に従って、今回の利益流出に関連する取締役会利益分配決議(あるいはパートナー利益分配決議)及びその納税届出表の原本を審査しなければならない。利益が流出するたびに、銀行は関連税務届出表の原本に印鑑と裏書きを加え、利益流出の実際の金額と日付を明記しなければならない。

2015年3月30日、外匯局は“外商投資企業の外国為替資金決済管理方法の改革に関する通知”、すなわち“外為局第19号通知”を発表し、2015年6月1日から施行した。外匯局第19号通知によると、外商投資企業の外国為替資金は適宜決済することができ、即ち外商投資企業の資本項目の中で現地外匯局が貨幣出資権益(又は銀行記帳登録)を確認した外国為替資金は、外商投資企業の実際の経営ニーズに応じて銀行で決済することができる。このような情状と和解の割合は一時的に100%に決定された。外国為替資本から両替された人民元は指定された口座に入金され、外商投資企業がその口座からさらに支払う必要がある場合、依然として証明書類を提供し、銀行と審査手続きを行う必要がある。

また、外管局第19号通知は、外商投資企業が資金を使用するには企業経営範囲内の真実、自己使用の原則を堅持しなければならないと規定している。外商投資企業の資本金と外商投資企業が決済を通じて取得した人民元資金は、以下の用途に使用することができない

2016年6月9日、外匯局は“資本項目決済管理政策の改革と規範化に関する通知”、すなわち“外管局第16号通知”を発表し、同日から施行した。外管局第16号通知によると、外商投資企業の外国為替資金、外債、海外上場で調達した資金は適宜決済することができ、銀行で決済することもできる。このような情状と和解の割合は一時的に100%に決定された。外貨両替に関連した人民元は指定口座に入金され、国内企業はさらにこの口座から支払う必要があれば、依然として証明書類を提供し、銀行と審査手続きを行う必要がある。

また、外管局第16号通知は、国内企業の資金使用は企業経営範囲内の真実、自己使用の原則を堅持しなければならないことを再確認した。国内企業が決済を通じて取得した資本項目の外貨収入と人民元は以下の用途に使用することができない